Harrison - Medicina Interna - 18Ed - Vol 1

18a edição

MEDICINA I N T E R N A de LONGO FAUCI KASPER HAUSER VOLUME 1

JAMESON

Mc Gravu Hill

LOSCALZO artmed

ALGORITMO PARA MANEJO DOS PACIENTES ALERGIA, IMUNOLOGIA, REUMATOLOGIA

NUTRIÇÃO CLÍNICA

FIG. 317-4 Investigação diagnostica e tratam ento da rin ite ............. 2717

FIG. 76-1

Tomada de decisão para indicar suporte nutricional especializado.......................................................................... 613

FIG. 79-1

Algoritmo para decisões terapêuticas básicas em relação a pacientes com anorexia nervosa ou bulim ia n erv o sa.....................................................................639

FIG. 319-2 Diagnóstico e terapia inicial do LES................................ 2729 F I6.324-1

Algoritmo de tratam ento para síndrom e de Sjõgren............................................................................. 2773

FIG. 326-1

Algoritmo para abordagem de um paciente com suspeita de diagnóstico de vasculite.......................2788

FIG. 329-8 Tratam ento do paciente com possível sarcoidose.......... 2811 FIG. 329-9 Tratam ento da sarcoidose a g u d a ............................. ......2812 FIG. 329-10 Abordagem à doença crônica.............................................2812 FIG. 331 -1

Algoritmo para o diagnóstico de queixas m usculoesqueléticas........................................................ 2819

FIG. 331 -2 Algoritmo para análise das condições musculoesqueléticas mais com uns.................................. 2820 FIG. 331 -6 Algoritmo para uso e interpretação da aspiração e da análise do líquido sinovial........................................ 2826

EMERGÊNCIA E TERAPIA INTENSIVA FIG. 223-1

Algoritmo para evacuação de vítimas em massa de acidente radioativo.........................................................1792

FIG. 223-3

Diretrizes gerais para tratam ento de vítimas de radiação..................................................................................1795

FIG. 267-2

Abordagem ao paciente em choque................................ 2198

FIG. 268-5

Algoritmo para tratam ento inicial da SD RA................ 2209

FIG. 272-2

Tratam ento de emergência para paciente com choque cardiogênico.......................................................... 2234

FIG. 273-3A Algoritmo para fibrilação ventricular.............................2244

CARDI0L0GIA

FIG. 273-3B Algoritmo para bradiarritm ia/assistolia.........................2244

FIG. 8.2

Algoritmo para avaliação de risco cardíaco e estratificação de pacientes subm etidos a cirurgia não cardíaca.............................................................................. 64

FIG. 275-4

FIG. 226.1

Abordagem alternativa à solicitação im ediata de ecocardiografia para avaliação de sopro cardíaco........ 1819

Predição de prognóstico em sobreviventes com atosos............................................................................. 2258

END0CRIN0L0GIA E METABOLISMO

FIG. 229.24 Fluxograma para escolha do exame inicial com estresse para pacientes com dor torácica........................ 1851

FIG. 49-2

Algoritmo para avaliação e diagnóstico diferencial de hirsutism o.......................................................................... 383

FIG. 234.4

FIG. 339-6

Tratam ento do prolactinom a........................................... 2889

FIG. 339-7

Tratamento da deficiência de horm ônio do crescimento em a d u lto s.....................................................2893

FIG. 339-9

Tratam ento da acrom egalia...............................................2895

FIG. 237.1 FIG. 237.4 FIG. 237.7

Algoritmo para tratam ento de pacientes com insuficiência cardíaca crônica e redução da fração de ejeção................................................................................ 1909 Estratégia para tratam ento para pacientes com estenose m itral e sintomas leves...................................... 1932 Estratégia para tratam ento de pacientes com insuficiência m itral não isquêmica crônica g rave........ 1935 Estratégia para tratam ento de pacientes com estenose aórtica crônica grave...........................................1940

FIG. 339-10 Tratam ento da síndrom e de Cushing..............................2899 FIG. 339-11 Tratam ento de massa hipofisária não fu ncionante.... 2901 FIG. 342-9

Avaliação do paciente com suspeita de síndrom e de C ushing............................................................................2947

FIG. 237.10 Estratégia para tratam ento de pacientes com insuficiência aórtica crônica grave.................................. 1945

FIG. 342-11 C onduta em pacientes com suspeita de excesso de

FIG. 243.1

Avaliação do paciente com cardiopatia isquêmica conhecida ou suspeita........................................................2002

FIG. 342-12 Conduta no paciente com massa suprarrenal

Algoritmo para tratam ento de pacientes com cardiopatia isquêm ica.........................................................2012

FIG. 342-15 Conduta no paciente com suspeita de

Algoritmo para avaliação da necessidade de implante de cardioversor/desfibrilador..........................2033

FIG. 344-11 Triagem para m icroalbum inúria..................................... 2983

FIG. 243.2 FIG. 245.6

m ineralocorticoides........................................................... 2950 incidentalm ente descoberta............................................. 2953 insuficiência su p rarren al...................................................2959

FIG. 344-13 Elementos essenciais no tratam ento abrangente do diabetes tipo 2................................................................ 2995

FIG. 344-14 Controle glicêmico do diabetes tipo 2 ........................... 2999

GENÉTICA CLÍNICA FIG. 63-3

Algoritmo para aconselham ento genético.........................522

FIG. 83-6

Algoritmo para teste genético em família com predisposição ao câncer....................................................... 670

FIG. 345-2

Falência autônom a associada à hipoglicem ia no diabetes com deficiência de insulina...............................3006

FIG. 346-5

Algoritmo para avaliação de paciente com ginecom astia........................................................................3020

FIG. 346-6

Algoritmo para avaliação de paciente com hipogonadism o....................................................................3021

FIG. 353-6 Algoritmo para avaliação de pacientes com

FIG. 115-3 Curso do desenvolvim ento da trom bocitopenia induzida por heparina........................................................... 968

hipercalcem ia......... ..............................................................3110

FIG. 357-3 Algoritmo para triagem da hem ocrom atose associada ao gene HFE........................................................3166

FIG. 118-1

Classificação dos fárm acos antitrom bóticos.....................988

FIG. 276-2 Investigação de pacientes com câncer e dor nas costas...............................................................................2270

FIG. 276-4 Abordagem ao paciente sob risco elevado de

GASTRENTEROLOGIA E HEPAT0L0GIA FIG. 38-2

Abordagem para avaliação de paciente com disfagia... 299

FIG. 40-2

Algoritmo para tratam ento da diarréia a g u d a...............312

FIG. 40-3

A lgoritm o para tratam ento da diarréia crônica............ 315

FIG. 40-4

Algoritmo para tratam ento da constipação ...................318

FIG. 41 -1

Algoritmo sugerido para pacientes com hem orragia gastrintestinal superior a g u d a ......................322

FIG. 41 -2

Algoritmo sugerido para pacientes com hem orragia gastrintestinal inferior aguda........................323

FIG. 42-1

Avaliação do paciente com icterícia..................................325

desenvolver síndrom e da lise tu m o ra l............................ 2275

DOENÇAS INFECCIOSAS E HIV/AIDS FIG. 124-4 Emprego das ecocardiografias transesofágica e transtorácica no diagnóstico.............................................1057

FIG. 127-3 Algoritmo para tratam ento de pacientes com abscessos intra-abdom inais utilizando drenagem percu tân ea............................................................................. 1081

FIG. 128-1 Algoritm o clínico para abordagem do paciente com diarréia infecciosa ou intoxicação alim entar bacteriana adquirida na co m u n id ad e ............................. 1086

FIG. 293-12 Visão global da dispepsia de início recente................... 2451 FIG. 301 -1 Algoritmo para avaliação das provas hepáticas

FIG. 151 -1

Esquema das relações entre a colonização por Helicobacter pylori e as doenças do trato gastrintestinal alto entre indivíduos de países desenvolvidos....................................................................... 1262

FIG. 151 -2

Algoritmo para conduta na infecção por Helicobacter pylori............................................................... 1264

FIG. 173-2

Algoritm o para tratam ento das várias manifestações agudas ou crônicas da borreliose de L ym e............................................................. 1405

an o rm ais............................................................................... 2525

FIG. 302-1 Algoritmo para avaliação dos testes hepáticos cronicam ente a n o rm a is.....................................................2528

FIG. 307-3 Algoritmo para tratam ento da hepatite alcoólica...........2591 FIG. 308-3

Controle da hem orragia por varizes reco rre n te .......... 2599

FIG. 308-5

Tratam ento da ascite refratária........................................2601

FIG. 312-1

Abordagem diagnostica gradativa por etapas ao paciente com suspeita de pancreatite crônica..........2631

FIG. 189-33 Síndrom e aguda do H IV ....................................................1543 FIG. 189-37 Algoritmo para investigação da diarréia dos

HEMATOLOGIA E0NC0L0GIA

pacientes H lV -positivos.....................................................1552

FIG. 195-5

FIG. 57-17 Classificação fisiológica da an em ia.................................... 454

Algoritmo para profilaxia pós-exposição contra a raiva........................................................................ 1615

FIG. 57-18 Abordagem ao diagnóstico de pacientes com policitem ia...............................................................................457

FIG. 86-2

Diagnóstico e tratam ento de pacientes com neutropenia febril.................................................................. 719

FIG. 88-1

Avaliação de paciente com adenopatia cervical............... 734

FIG. 89-3

Abordagem ao nódulo pulm onar solitário........................ 741

FIG. 89-4

Algoritmo para tratam ento de câncer de pulm ão de não pequenas células....................................................... 744

FIG. 89-6

Algoritmo de tratam ento de câncer de pequenas células.......................................................................................746

FIG. 90-1

Abordagem para m assa m am ária palpável........................755

FIG. 90-2

A técnica do “diagnóstico tríplice” ......................................756

FIG. 90-3

C onduta para tratam ento do cisto m am ário.....................756

FIG. 90-4

Abordagem para anorm alidades detectadas à m am ografia............................................. .............................. 756

FIG. 92-1

Algoritmo para tratam ento do carcinom a hepatocelular.......................................................................... 781

FIG. 95-2

Algoritmo para avaliação diagnostica de hom ens........... 798

FIG. 99-2

Algoritmo de tratam ento para CPO de adenocarcinom as e adenocarcinom as pouco diferenciados..........................................................................824

FIG. 99-3

NEFR0L0GIA FIG. 45-5

Abordagem diagnostica para hiponatrem ia...................345

FIG. 45-6

Abordagem diagnostica para hipern atrem ia .................349

FIG. 45-7

Abordagem diagnostica para hipopotassem ia...............355

FIG. 45-8

Abordagem diagnostica para h iperpotassem ia.............358

FIG. 48-2

Algoritmo para avaliação e tratam ento dos pacientes com disfunção erétil...........................................376

FIG. 282-2

Algoritmo padrão dos prim eiros cuidados pós-transplante em receptor de rim ...............................2332

FIG. 289-1

Abordagem diagnostica para obstrução do trato urinário na insuficiência renal inexplicável................. 2398

NEUROLOGIA E PSIQUIATRIA FIG. 369-2

Avaliação de paciente adulto com crise epiléptica.... 3259

FIG. 369-3

Tratam ento farmacológico do estado de mal epiléptico tônico-clônico generalizado em adultos.... 3268

FIG. 370-1

Tratam ento clínico do acidente vascular encefálico e do acidente isquêm ico tran sitó rio ............................. 3271

Algoritmo de tratam ento do CPO espinocelular...........825

FIG. 104-3 Fisiopatologia da crise falciform e........................................855 FIG. 109-2 Fluxograma para terapia da leucem ia mieloide aguda recém -diagnosticada.................................................911

FIG. 372-7

Algoritmo do tratam ento da doença de Parkinson.... 3327

FIG. 380-4

Tomada de decisão terapêutica na esclerose m últipla.................................................................................3406

Conduta em pacientes sob suspeita de infeção do sistema nervoso c entral................................................3411

FIG. 262-1 Com o decidir se há necessidade de exames de

FIG. 381 -2

Fisiopatologia das complicações neurológicas da meningite bacteriana..........................................................3413

FIG. 262-4 Exames de imagem para diagnóstico de trom bose

FIG. 384-1

Abordagem à avaliação diagnostica das neuropatias periféricas.......................................................3449

FIG. 262-5 Tratam ento agudo da trom boem bolia pulm onar..........2174

FIG. 386-2

Algoritmo para tratam ento da miastenia gravis..........3484

FIG. 381 -1

FIG. 387-2

Avaliação diagnóstica da fraqueza persistente.............3488

FIG. 391-1

Diretrizes para tratam ento clínico do transtorno depressivo m aior.................................................................3538

PNEUMOLOGIA FIG. 33-3

Algoritmo para avaliação do paciente com d isp n éia... 280

FIG. 34-2

Gráfico - avaliação da hem optise........ ............................ 286

FIG. 250-1

Algoritmo para avaliação de paciente com hipertensão pulm onar inexplicada................................. 2077

imagem para estabelecer o diagnóstico..........................2171 venosa profunda e embolia p u lm u n a r........................... 2174

FIG. 263-1 Investigação diagnóstica dos derram es pleurais............2178

APRESENTAÇÕES SISTÊMICAS FIG. 9-2

Evoluções clínicas com uns e incom uns nos últim os dias de pacientes term inais....................................................82

FIG. 18-1

Abordagem ao paciente com febre de origem obscura clássica......................................................................162

FIG. 22-3

Algoritm o para pesquisa diagnóstica inicial de um paciente com fraq u eza......................................................... 184

FIG. 30-2

Algoritmo para avaliação da perda auditiva.................... 249

FIG. 56-1

Algoritmo para diagnóstico de paciente com fotossensibilidade................................................................. 446

SUMÁRIO PARTE I: Introdução à Medicina Clínica 1

Prática da Medicina..........................................................................2

SEÇAO 2

16 Febre e Hipertermia....................................................................... 143

Os organizadores

2

Questões Globais em Medicina..................................................... 9

Charles A. Dinarello/Reuven Porat

17 Febre e Exantema...........................................................................148

Jim Yong Kim/Paul Farmer/foseph Rhatigan

3

Tomada de Decisão em Medicina Clínica..................................19

Elaine T. Kaye/Kenneth M. Kaye

©

Daniel B. Mark/John D. Wong

4

Triagem e Prevenção de Doenças.............................................. 29 Princípios de Farmacologia Clínica............................................ 33

18 Febre de Origem Obscura............................................................. 158 Jeffrey A. Gelfand/Michael V. Callahan

19

Dan M. Roden

6

Distúrbios Clínicos Durante a Gravidez..................................... 55 Robert L. Barbieri/John T. Repke

8

Avaliação Clínica do Paciente Cirúrgico....................................62 Wei C. Lau/Kim A. Eagle

9

Cuidados Paliativo e Terminal...................................................... 67 Ezekiel J. Emanuel

10

Segurança e Qualidade no Cuidado deSaúde.......................... 85 David W. Bates

e1 Atenção Primária em Países de Baixa e Média Rendas e2 Medicina Complementar, Alternativa e Integrativa Josephine P. Briggs/Stephen E. Straus

e3 Economia dos Cuidados Médicos Joseph P. Newhouse

e4 Disparidades Raciais e Étnicas no Cuidado de Saúde Joseph R. Betancourt/Alexander R. Green

&

SEÇÃO 3 20 21 22 23 24 »

12

DorTorácica..................................................................................102

25

Dor Abdominal............................................................................. 108 William Silen

14

Cefaleia..........................................................................................112 Peter J. Goadsby/Neil H. Raskin

15

Dor nas Costas e no Pescoço.....................................................129 John W. Engstrom/Richard A. Deyo

e8 Videoteca de Distúrbios da Marcha Confusão e D elirium ..................................................................... 196 S. Andrew Josephson/Bruce L. Miller

26

Afasia, Perda de Memória e Outros Distúrbios Cerebrais Focais.............................................................................202 M.-Marsei Mesulam

e9 Perda de Memória Bruce L. Miller/Indre V. Viskontas

e10 Afasia Progressiva Primária, Perda de Memória e Outros Distúrbios Cerebrais Focais Maria I.uisa Gorno-Tempini/Jennifer Ogar/Joel Kramer/Bruce Miller/Gil Rabinovici/Maria Carmela Tartaglia

27 Distúrbios do Sono..........................................................................213 Charles A. Czeisler/John W. Winkelman/Gary S. Richardson

SEÇÃO 4

Distúrbios de Olhos, Orelhas, Nariz e Garganta

28 Doenças Oculares...........................................................................224 Jonathan C. Horton

Thomas H. Lee

13

Equilíbrio................................. 192

Gail Kang?Nicholas B. Galifianakis/Michael Geschwind

SE Ç Ã 01 Dor: Fisiopatologia e Tratamento................................................93

Distúrbios da Marcha e do Lewis Sudarsky

e6 Neoplasia Durante a Gestação

James P. Rathmell/Howard L. Fields

Dormência, Formigamento e Perda Sensorial..........................186 Michael J. Aminoff/Arthur K. Asbury

&

11

Fraqueza e Paralisia......................................................................181 Michael J. Am inoff

e5 Questões Éticas em Medicina Clínica

PARTE II: Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Tontura e Vertigem........................................................................ 178 Mark F. Walker/Robert B. Daroff

Dan L. Longo

^

Síncope...........................................................................................171, Roy Freeman

Bernard Lo

(&

Disfunções do Sistema Nervoso

SUMÁRIO

Tim Evans/Kumanan Rasanathan

©

Hipotermia e Geladura..................................................................165 Daniel F. Danzl

Saúde da Mulher............................................................................50 Andrea Dunaif

7

e7 Atlas de Exantemas Associados à Febre Kenneth M. Kaye/Elaine T. Kaye

Gary ). Martin

5

Alterações na Temperatura Corporal

(&

e11 Vídeo Biblioteca de Neuro-Oftalmologia Shirley H. Wray

29 Distúrbios do Olfatoe do Paladar..................................................241 Richard L. Doty/Steven M. Bromley

30 Distúrbios da Audição....................................................................248 Anil K. Lalwani

xxix

31

32

Faringite, Sinusite, Otite e Outras Infecções do Trato Respiratório Superior..................................................................255

49

Michael A. Rubin/Larry C. Ford/Ralph Gonzales

50

Hirsutismo e Virilização..............................................................380 David A. Ehrmann

Distúrbios Menstruais e Dor Pélvica........................................384 Janet E. Hall

Manifestações Orais das Doenças........................................... 267 Samuel C. Durso

0

e12 Atlas de Manifestações Orais das Doenças Sistêmicas

SEÇÃO 9

Alterações Cutâneas

Samuel C. Durso/Janet A. Yellowitz

51

SEÇAO 5 33

Alterações nas Funções Circulatória e Respiratória

52

53

35 36

55

Farmacodermias.......................................................................... 432 Kanade Shinkai/Robert S. Stern/Bruce U. Wintroub

56

e13 Abordagem ao Paciente com Sopro Cardiaco Patrick T. 0 ’Gara/Joseph Loscalzo

37

Doenças de Pele Imunologicamente Mediadas.................... 424 Kim B. Yancey/Thomas J. Lawley

Edema............................................................................................. 290 Eugene Braunwald/Joseph Loscalzo

©

54

Hipoxia e Cianose..........................................................................287 Joseph Loscalzo

Manifestações Cutâneas das Doenças Sistêmicas..............405 Jean L. Bolognia/Irwin M. Braverman

34 Tosse e Hemoptise.........................................................................282 Patricia Kritek/Christopher Fanta

Eczema, Psoríase, Infecções Cutâneas, Acne e Outras Doenças de Pele Comuns............................................................395 Leslie P. Lawley/Calvin O. McCall/Thomas J. Lawley

Dispnéia..........................................................................................277 Richard M. Schwartzstein

Abordagem ao Paciente com Doença de Pele.......................389 Thomas J. Lawley/Kim B. Yancey

Fotossensibilidade e Outras Reações à Luz.......................... 440 Alexander G. Marneros/David R. Bickers

®

Palpitações....................................................................................295

e16 Atlas de Manifestações Cutâneas das Doenças Internas Thomas J. Lawley/Robert A. Swerlick

Joseph Loscalzo

S E Ç A 0 10

SEÇÃO 6 38

57

40

SUMÁRIO

43

60

Daniel S. Pratt/Marshall M. Kaplan

Dan L. Longo

^0

Aumento do Volume Abdominale Ascite...................................330

^

Alterações na Função Renal e no Trato Urinário

Azotemia e Anormalidades Urinárias........................................334

61

e14 Atlas de Biópsias Renais e Sedimentos Urinários

62 63

Prática da Genética na Medicina Clínica................................ 519 Susan Miesfeldt/J. Larry Jameson

e15 Desequilíbrios entre Líquidos e Eletrólitos e Desequilíbrios entre Ácido e Base

e18 DNA Mitocondrial, Doenças e Traços Hereditários Karl Skorecki/Hanna Mandei 64

Microbioma Humano.................................................................... 526 Jeffrey I. Gordon/Rob Knight

Hipercalcemia e Hipocalcemia.................................................. 360 Sundeep Khosla

47

Distúrbios Cromossômicos........................................................ 509

David B. Mount

David B. Mount/Thomas D. DuBose, Jr.

46

Princípios da Genética Humana.................................................486

Stuart Schwartz/Terry Hassold

Agnes B. Fogo/Eric G. Neilson

Distúrbios Hidreletrolíticos..........................................................341

PARTE III: Genética, Ambiente e Doenças /. Larry Jameson/Peter Kopp

Julie Lin/Bradley M. Denker

(&

Distúrbios de Granulócitos e Monócitos..................................472 Steven M. Holland/John I. Gallin

e17 Atlas de Hematologia e Análise de Esfregaços do Sangue Periférico

SEÇÃO 7

45

Linfadenopatia e Esplenomegalia.............................................465 Patrick H. Henry/Dan L. Longo

Icterícia...........................................................................................324

Kathleen E. Corey/Lawrence S. Friedman

44

59

Hemorragia Gastrintestinal................ ........................................320 Loren Laine

42

Sangramento e Trombose...........................................................457 Barbara Konkle

Diarréia e Constipação.................................................................308 Michael Camilleri/Joseph A. Murray

41

58

Náuseas, Vômitos e Indigestão...................................................301 William L. Hasler

Anemia e Policitemia...................................................................448 John W. Adamson/Dan L. Longo

Disfagia...........................................................................................297 Ikhuo Hirano/Peter J. Kahrilas

39

Alterações Hematológicas

Alterações na Função Gastrintestinal

^0

Acidose e Alcalose........................................................................363

e19 Biologia de Sistemas na Saúde e na Doença Joseph Loscalzo

Thomas D. DuBose, Jr.

SEÇÃO 8 48

Disfunção Sexual.......................................................................... 374 Kevin T. McVary

XXX

PARTE IV: Medicina Regenerativa

Alterações na Função Sexual e na Reprodução 65

Biologia da Célula-Tronco. Minoru S. H. Ko

.536

66

Células-Tronco Hematopoiéticas.............................................. 539

88

67

68

Aplicações da Biologia das Células-Tronco na Prática Clínica................................................................................ 543

89

John A. Kessler

90

69

Câncer de Mama........................................................................... 754 Marc E. Lippman

91

Câncer do Trato Gastrintestinal................................................. 764 Robert J. Mayer

Engenharia Tecidual.....................................................................552 David M. Hoganson/Howard I. Pryor, Il/Joseph P. Vacanti

Neoplasias de Pulmão................................................................. 737 Leora Horn/William Pao/David H. Johnson

Terapia Gênica na Medicina Clínica......................................... 547 Katherine A. High

Cânceres de Cabeça e Pescoço................................................. 733 Everett E. Vokes

David T. Scadden/Dan L. Longo

92

Tumores do Fígado e do Trato Biliar......................................... 777 Brian I. Carr

♦ 70

PARTE V: Envelhecimento Demografia Mundial do Envelhecimento................................ 556

93 94

Biologia do Envelhecimento......................................................562

95

Problemas Clínicos do Envelhecimento.................................. 570

Doenças Benignas e Malignas da Próstata............................ 795 Howard I. Scher

George M. Martin

72

Carcinomas de Bexiga e de Células Renais........................... 790 Howard I. Scher/Robert J. Motzer

Richard Suzman/John G. Haaga

71

Câncer de Pâncreas......................................................................786 Irene Chong/David Cunningham

96

Câncer de Testículo....................................................................... 806 Robert J. Motzer/George J. Bosl

Luigi Ferrucci/Stephanie Studenski

97

Cânceres Ginecológicos...............................................................8 10 Michael V. Seiden

* 73

PARTE VI: Nutrição

98

Necessidades Nutricionais e Avaliação da Dieta...................588

Shreyaskumar R. Patel/Robert S. Benjamin

Johanna Dwyer

74

Deficiência e Excesso de Vitaminas e Oligominerais...........594

99

Desnutrição e Avaliação Nutricional........................................ 605

100

Douglas C. Heimburger

76

Nutrição Enteral e Parenteral Terapêutica.............................. 612 Bruce R. Bistrian/David F. Driscoll

TI

Biologia da Obesidade................................................................ 622

78

Avaliação e Tratamento da Obesidade.................................... 629 Robert F. Kushner

79

J. Larry Jameson/Dan L. Longo

101

Síndromes Paraneoplásicas: Neurológicas............................. 833 Josep Dalmau/Myrna R. Rosenfeld

^

e20 Timoma Dan L. Longo

102 Conseqüências Tardias do Câncer e do seu Tratamento......838 Carl E. Freter/Dan L. Longo

Transtornos Alimentares.............................................................636 B.

80

Síndromes Paraneoplásicas: Endocrinológicas/ Hematológicas.................................................. ............................ 8 26

Timothy Walsh/Evelyn Attia

SEÇÃO 2

SUMÂRI0

Jeffrey S. Flier/Eleftheria Maratos-Flier

Carcinoma de Sítio Primário Desconhecido............................ 821 Gauri R. Varadhachary/James L. Abbruzzese

Robert M. Russell/Paolo M. Suter

75

Sarcomas Ósseos e das Partes Moles e Metástases Ósseas....................................................................... 81 7

Distúrbios da Hematopoiese

Emagrecimento Involuntário.......................................................641 Deficiência de Ferro e Outras Anemias Hipoproliferativas ..844

Russell G. Robertson/J. Larry Jameson

John W. Adamson

104

PARTE VII: Oncologia e Hematologia 105

SEÇÃO 1

Distúrbios Neoplásicos

Abordagem ao Paciente com Câncer...................................... 646 Dan L. Longo

82

Prevenção e Detecção Precoce do Câncer............................. 655

107

85

87

109

Câncer de Pele.............................................................................. 723

Leucemias Mieloides Aguda e Crônica.....................................905 Meir Wetzler/Guido Marcucci/Clara D. Bloomfield

110

Neoplasias das Células Linfoides..............................................919 Dan L. Longo

Infecções em Pacientes com Câncer...................................... 712 Robert Finberg

PolicitemiaVera e Outras Doenças Mieloproliferativas.......898 Jerry L. Spivak

Princípios do Tratamento do Câncer.........................................689 Edward A. Sausville/Dan L. Longo

86

10f

Biologia Celular e Angiogênese do Câncer............................. 672 Dan L. Longo

Anemia Aplásica, Mielodisplasia e Síndromes Relacionadas à Insuficiência da Medula Óssea..................... 887 Neal S. Young

Genética do Câncer...................................................................... 663 Pat J. Morin/Jeffrey M. Trent/Francis S. Collins/Bert Vogelstein

84

Anemias Hemolíticas e Causadas por Perda Sanguínea Aguda........................................................................... 872 Lucio Luzzatto

Jennifer M. Croswell/Otis W. Brawley/Barnett S. Kramer

83

Anemias Megaloblásticas........................................................... 862 A. Victor Hojfbrand

106 81

Hemoglobinopatias....................................................................... 852 Edward J. Benz, Jr.

^0

e 2 i Neoplasias Malignas Hematológicas Menos Comuns Dan L. Longo

Walter J. Urba/Carl V. Washington/Hari Nadiminti

xxxi

111

D is tú rb io s de P la s m ó c ito s ................................................................ 936 Nikhil C. Munshi/Dan L. Longo/Kenneth C. Anderson

112

Amiloidose.................................................................................... 945 David C. Seldin/Martha Skinner

113

130

Jeanne M. Marrazzo/King K. Holmes

^ 0 e23 Complicações Infecciosas de Queimaduras Lawrence C. Madoff/Florencia Pereyra

Biologia e Terapia Transfusionais............................................. 951

e24 Complicações Infecciosas de Mordeduras

Jeffery S. Dzieczkowski/Kenneth C. Anderson

114

Infecções Sexualmente Transmissíveis: Considerações Gerais e Abordagem Clínica.................................................... 1095

Lawrence C. Madoff/Florencia Pereyra

Transplante de Células Hematopoiéticas................................ 958 Frederick R. Appelbaum

SEÇAO 3 SEÇÃO 3 115

Distúrbios da Hemostasia

Infecções Associadas ao Tratamento Médico....................... 1112 Robert A. Weinstein

Distúrbios das Plaquetas e da Parede Vascular....................965 Barbara Konkle

116

131

Síndromes Clínicas: Infecções Nosocomiais

132

Infecções em Pacientes de Órgãos Transplantados............1120 Robert Finberg/Joyce Fingeroth

Distúrbios da Coagulação.......................................................... 973 Valder R. Arruda/Katherine A. High

117

Trombose Arterial e Venosa.......................................................983

SEÇÃO 4

Jane E. Freedman/Joseph Loscalzo

118

Agentes Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos...............................................................................988

133

Abordagem ao Tratamento das Doenças Bacterianas

Tratamento e Profilaxia das Infecções Bacterianas............1133 Gordon L. Archer/Ronald E. Polk

Jeffrey I. Weitz

SEÇÃO 5

PARTE VIII: Doenças Infecciosas 134

Doenças Causadas por Bactérias Gram-Positivas

Infecções Pneumocócicas.........................................................1151 David Goldblatt/Katherine L. 0 ’Brien

SEÇAO 1

Considerações Básicas sobre as Doenças Infecciosas

119 Introdução às Doenças Infecciosas: Interações Patógeno-Hospedeiro................................................................1007 Lawrence C. Madojf/Dennis L. Kasper

135 136 137 138

139

&

140

Tétano........................................................................................... 1197 C. Louise Thwaites/Lam Minh Yen

141

e22 Diagnóstico Laboratorial das Doenças Infecciosas Alexander J. McAdam/Andrew B. Onderdonk

Infecções por Listeria monocytogenes........................ ....... 1194 Elizabeth L. Hohmann/Daniel A. Portnoy

123 Recomendação de Saúde para Viagens Internacionais.......1042 Jay S. Keystone/Phyllis E. Kozarsky

Difteria e Outras Infecções Causadas por Corinebactérias e Espécies Relacionadas............................. 1188 William R. Bishai/John R. Murphy

122 Princípios de Imunização e Uso de Vacinas...........................1031 Anne Schuchat/Lisa A. Jackson

Infecções Enterocócicas........................................................... 1180 Cesar A. Arias/Barbara E. Murray

121 Abordagem ao Paciente Febril Infectado Agudamente Enfermo........................................................................................1023 Tamar F. Barlam/Dennis L. Kasper

Infecções Estreptocócicas.........................................................1171 Michael R. Wessels

120 Mecanismos Moleculares da Patogênese Microbiana........1013 Gerald B. Pier

Infecções Estafilocócicas......................................................... 1160 Franklin D. Lowy

Botulismo......................................................................................1200 Jeremy Sobel/Susan Maslanka

142

Gangrena Gasosa e Outras Infecções porClostridium.......1204 Amy E. Bryant/Dennis L. Stevens

SEÇAO 2

Síndromes Clínicas: Infecções Adquiridas na Comunidade SEÇÃO 6

124

Endocardite Infecciosa............................................................. 1052 AdolfW . Karchmer

125

Dennis L. Stevens

126

128

Infecção por Clostridium difficile, Incluindo Colite Pseudomembranosa................................................................... 1091 Dale N. Gerding/Stuart Johnson

Infecções Gonocócicas............................................................. 1220 Sanjay Ram/Peter A. Rice

145

Infecções por Haemophilus e M oraxella...............................1228 Timothy F. Murphy

146

Doenças Diarreicas Infecciosas Agudas e Intoxicação Alimentar Bacteriana..................................................................1084 Regina C. LaRocque/Edward T. Ryan/Stephen B. Calderwood

129

144

Infecções e Abscessos Intra-Abdominais............................. 1077 Miriam J. Baron/Dennis L. Kasper

Infecções Meningocócicas....................................................... 1211 Andrew J. Pollard

Osteomielite................................................................................. 1071 Alan D. Tice

127

143

Infecções da Pele, dos Músculos e dos Tecidos Moles......1064

Doenças Causadas por Bactérias Gram-Negativas

Infecções Causadas pelo Grupo HACEK e por Outras Bactérias Gram-Negativas...........................................1233 Tamar F. Barlam/Dennis L. Kasper

147

Infecções por Legionella........................................................... 1236 Miguel Sabria/Victor L. Yu

148

Coqueluche e Outras Infecções por Bordetella.................... 1241 Scott A. Halperin

149

150

Doenças Causadas por Bacilos Gram-Negativos Entéricos.......................................................................................1246

172

Thomas A. Russo/James R. Johnson

173

Febre Recorrente........................................................................ 1397 Mark S. Dworkin

Borreliose de Lyme..................................................................... 1401 Allen C. Steere

Infecções por Acinetobacter....................................................1258 David L. Paterson/Anton Y. Peleg

1 51

Infecções por Helicobacter p ylo ri........................................... 1261 John C. Atherton/Martin J. Blaser

152

Infecções Causadas por Espécies de Pseudomonas e Microrganismos Relacionados................................................. 1266

SEÇÃO 10 174 Riquetsioses.................................................................................1407 David H. Walker/J. Stephen Dumler/Thomas Marrie

Reuben Ramphal

153

Salmonelose...............................................................................1274

175 Infecções por Micoplasmas.......................................................1417 R. Doug Hardy

David A. Pegues/Samuel I. Miller

154

Shigelose..................................................................................... 1281

176 Infecções por Chlamydia............................................................1421 Charlotte A. Gaydos/Thomas C. Quinn

Philippe Sansonetti/Jean Bergounioux

155

Infecções por Campylobacter eMicrorganismos Relacionados...............................................................................1286 Martin J. Blaser

156

177 Virologia Médica..........................................................................1432

Cólera e Outras Vibrioses......................................................... 1289 Mattew K. Waldor/Edward T. Ryan

157 158

Fred Wang/Elliott Kieff

Brucelose.....................................................................................1296

Quimioterapia Antiviral, Excluindo os Agentes Antirretrovirais............................................................................. 1442

Michael J. Corbel/Nicholas J. Beeching

178

Lindsey R. Baden/Raphael Dolin

Tularemia..................................................................................... 1301 Richard F. Jacobs/Gordon E. Schutze

159

SEÇÃO 11

Peste e Outras Infecções por Yersinia................... >.............1305 Michael B. Prentice

SEÇÃO 12 179

Infecções

por Herpesvírus Simples................................1453

Lawrence Corey

160

Infecções por Bartonella, Incluindo a Doença da Arranhadura do Gato..................................................................1314

180

Michael Giladi/Moshe Ephros

161

Donovanose................................................................................ 1320

Infecções

por Vírus Varicela-Zóster................................1462

Richard J. Whitley

181

Nigel 0 ’Farrell

Infecções por Vírus Epstein-Barr, Incluindo a Mononucleose Infecciosa......................................................... 1467 Jeffrey I. Cohen

182 Citomegalovírus e Herpesvírus Humanos Tipos 6 ,7 e 8...1471

SEÇÃO 7

Martin S. Hirsch

162 Nocardiose....................................................................................1322 Gregory A. Filice

183 Molusco Contagioso, Varíola doMacaco e Outras Infecções por Poxvírus............................................................... 1476 Fred Wang

163 Actinomicose............................................................................... 1326 Thomas A. Russo

184 Infecções por Parvovírus............................................................1478

164 Infecções Causadas por Microrganismos Anaeróbios Mistos...................................................................... 1331

Kevin E. Brown

185 Infecções por Papilomavírus Humanos................................... 1481

Dennis L. Kasper/Ronit Cohen-Poradosu

SEÇÃO 8 165

SEÇÃO 13

Tuberculose................................................................................. 1340 Mario C. Raviglione/Richard J. 0 ’Brien

166

186

Infecções Respiratórias Virais Comuns..................................1485 Raphael Dolin

Hanseníase................................................................................. 1359 Robert H. Gelber

167

Richard C. Reichman

187

Influenza............................................................................................... .......1493 Raphael Dolin

Infecções MicobacterianasNão Tuberculosas...................... 1367 Steven M. Holland

168

Agentes Antimicobacterianos..................................................1371 Max R. 0 ’Donnell/Jussi J. Saukkonen

SEÇÃO 9 169

188

Treponematoses

189 Endêmicas......................................1389

Sheila A. Lukehart

171

Leptospirose...............................................................................1392 Joseph M. Vinetz

Retrovírus Humanos................................................................. 1500 Dan L. Longo/Anthony S. Fauci

Sífilis............................................................................................ 1380 Sheila A. Lukehart

170

S E Ç Ã 014

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência Humana: Aids e Distúrbios Relacionados............................ 1506 Anthony S. Fauci/H. Clifford Lane

SEÇAO 15 190

Infecções Causadas por Vírus de RNA

Gastrenterite Viral......................................................................1588

210 211

Umesh D. Parashar/Roger I. Glass

191

e27 Atlas de Esfregaços Sanguíneos de Malária e Babesiose

Enterovírus e Reovírus..............................................................1593 Sarampo......................................................................................1600

Nicholas J. White/Joel G. Breman

212

Rubéola (Sarampo Alemão).....................................................1605

213

Caxumba......................................................................................1608

214

Raiva e Outras Infecções Causadas por Rabdovírus........1611

215

Alan C. Jackson

197

Vírus Marburg e Ebola............................................................. 1633 Clarence J. Peters

Infecções Intestinais Causadas por Protozoários e Tricomoníase................................................................................. 1729 Peter F. Weller

196 Infecções Causadas por Vírus Transmitidos por Artrópodes e Roedores.............................................................. 1617 Clarence J. Peters

Infecções por Toxoplasma .............................................................. 1722 Kami Kim/Lloyd H. Kasper

Steven Rubin/Kathryn M. Carbone

195

Doença de Chagas e Tripanossomíase.................................. 1716 Louis V. Kirchhoff/Anis Rassi, Jr.

Laura A. Zimmerman/Susan E. Reef

194

Leishmaniose.............................................................................. 1709 Shyam Sundar

William J. Moss

193

Babesiose.................................................................................... 1706 Edouard Vannier/Jeffrey A. Gelfand

Jeffrey I. Cohen

192

Malária.......................................................................................... 1688 Nicholas J. White/Joel G. Breman

SEÇÃ0 19 216

Infecções Causadas por Helmintos

Triquinelose e Outras Infecções Teciduais por Nematódeos.................................................................................. 1735 Peter F. Weller

SE Ç Ã 016 198

Infecções Causadas por Fungos

200

218 219

Coccidioidomicose.....................................................................1643 Blastomicose..............................................................................1646

220

Infecções por Cestódios........................................................... 1759 A. Clinton White, Jr./Peter F. Weller

Stanley W. Chapman/Donna C. Sullivan

202

Esquistossomose e Outras Infecções por Trematódeos................................................................................. 1752 Adel A.F. Mahmoud

Neil M. Ampel

201

Filaríase e Infecções Correlatas............................................. 1745 Thomas B. Nutman/Peter F. Weller

Histoplasmose........................................................................... 1640 Chadi A. Hage/L. Joseph Wheat

Infecções por Nematódeos Intestinais..................................1739 Peter F. Weller/Thomas B. Nutman

Diagnóstico e Tratamento das Infecções Fúngicas............1637 John E. Edwards, Jr.

199

217

Criptococose...............................................................................1648 Arturo Casadevall

203

PARTE IX: Terrorismo e Medicina Clínica

Candidíase...................................................................................1651 John E. Edwards, Jr.

204

Aspergilose.................................................................................1655

221

David W. Denning

205

Mucormicose.............................................................................. 1661

222

Brad Spellberg/Ashraf S. Ibrahim

206

Micoses Superficiais e Micoses Sistêmicas Menos Comuns........................................................................... 1665

Bioterrorismo Microbiano...................................................... 176 8 H.

Clifford Lane/Anthony S. Fauci

Bioterrorismo Químico.............................................................. 1779 Charles G. Hurst/Jonathan Newmark/James A. Romano, Jr.

223

Terrorismo Nuclear.................................................................... 1 788 ZeligA. Tochner/Eli Glatstein

Carol A. Kauffman

207

Infecção por Pneumocystis.......................................................1671 A.. George Smulian/Peter D. Walzer

SE Ç Ã 017

Infecções Causadas por Protozoários e Helmintos: Considerações Gerais

e25 Diagnóstico Laboratorial das Parasitoses Sharon L. Reed/Charles E. Davis

208 Fármacos Usados no Tratamento de Parasitoses............... 1675 Thomas A. Moore

e26 Farmacologia dos Agentes Usados no Tratamento de Parasitoses Thomas A. Moore

SE Ç Ã 018

Infecções Causadas por Protozoários

209 Amebíase e Infecção por Amebas de Vida Livre................ 1683 Samuel L. Stanley, Jr.

PARTE X: Doenças do Sistema SEÇÃO 1

Introdução as Doenças Cardiovasculares

224 Biologia Básica do Sistema Cardiovascular......................... 1798 Joseph Loscalzo/Peter Libby/Jonathan Epstein

225 Epidemiologia das Doenças Cardiovasculares..................... 1811 Thomas A. Gaziano/J. Michael Gaziano

226 Abordagem ao Paciente com Possível Doença Cardiovascular.............................................................................1817 Joseph Loscalzo

SEÇÃO 2

Diagnóstico dos Distúrbios Cardiovasculares

227 Exame Físico do Sistema Cardiovascular Patrick T. 0'Gara/Joseph Loscalzo

1821

228

Eletrocardiografia....................................................................... 1831

245

Ary L. Goldberger

9 e28

Elliott M. Antman/Joseph Loscalzo

Atlas de Eletrocardiograma

Ary L. Goldberger

229

246

Métodos Não Invasivos de Aquisição de Imagem Cardíaca: Ecocardiografia, Cardiologia Nuclear eTC /R M ........................................................................................1840

9 e29 Atlas de Diagnóstico Cardíaco não Invasivo por Imagem Rick A Nishimura/Panithya Chareonthaitawee/Matthew Martinez

Cateterismo Cardíaco Diagnóstico e Angiografia Coronariana.......... ,....................................................................1853 Jane A. Leopold/David P. Faxon

SEÇÃO 3 231

Intervenções Coronarianas Percutâneas e Outros Procedimentos Intervencionistas............................... 2035 David P. Faxon/Deepak L. Bhatt

9 e33

Atlas de Revascularização Percutânea

Jane A. Leopold/Deepak L. Bhatt/David P. Faxon

Rick A. Nishimura/Panithaya Chareonthaitawee/ Matthew Martinez

230

Infarto do Miocárdio com Supradesnivelamento do Segmento de S T .................................................................... 2021

247

Doença Vascular Hipertensiva.................................................2042 Theodore A. Kotchen

248

Doenças da Aorta........................................................................2060 Mark A. Creager/Joseph Loscalzo

249

Doenças Vasculares dos Membros.........................................2066 Mark A. Creager/Joseph Loscalzo

250

Distúrbios do Ritmo

Hipertensão Pulmonar.............................................................. 2076 Stuart Rich

Princípios de Eletrofisiologia...................................................1860 David D. Spragg/Gordon F. Tomaselli

232

PARTE XI: Distúrbios do Sistema Respiratório

Bradiarritmias.............................................................................1867 David D. Spragg/Gordon F. Tomaselli

233

Taquiarritmias.............................................................................1878

SEÇÃ01

Francis Marchlinski

9

e30 Atlas das Arritmias Cardíacas

Diagnóstico dos Distúrbios Respiratórios

251 Abordagem ao Paciente com Doençado Sistema Respiratório.................................................................................2084

Ary L. Goldberger

Patricia Kritek/Augustine Choi

SEÇAO4 234

Distúrbios do Coração

252 Distúrbios da Função Respiratória..........................................2087

Douglas L. Mann/Muralli Chakinala

235

Transplante Cardíaco e Circulação Assistida Prolongada................................................................................... 1916

253 Procedimentos Diagnósticos nas Doenças Respiratórias................................................................................2094 Anne L. Fuhlbrigge/Augustine M. K. Choi

9

e34 Atlas de Imagens do Tórax Patricia Kritek/John J. Reilly, Jr.

Cardiopatias Congênitas no Adulto........................................ 1920 John S. Child/Jamil Aboulhosn

237

Cardiopatia Valvar...................................................................... 1929 Patrick 0 ’Gara/Joseph Loscalzo

238

254

Miocardiopatia e Miocardite....................................................1951 Lynne Warner Stevenson/Joseph Loscalzo

239 240

SEÇAO 2

Doenças do Pericárdio...............................................................1971

Pneumonite de Hipersensibilidade e Infiltrados Pulmonares com Eosinofilia.....................................................2 1 16

Eugene Braunwald

Alicia K. Gerke/Gary W. Hunninghake

255

Tumores e Lesões Traumáticas no Coração........................ 1979

256

e31 Manifestações Cardíacas de Doenças Sistêmicas

257

Doenças Vasculares

Patogenia, Prevenção e Tratamento da Aterosclerose

1983

259 260

e32 Atlas de Aterosclerose

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica.................................... 2151 John J. Reilly, Jr./Edwin K. Silverman/Steven D. Shapiro

1992

261

1998

262

243

Cardiopatia Isquêmica........................ .................................

244

Angina Instável e Infarto do Miocárdio sem Supradesnivelamento de Segmento ST............................. 2015

Doenças Pulmonares Intersticiais......................................... 2 1 60 Talmadge E. King, Jr.

Robert H. Eckel Elliott M. Antman/Andrew P. Selwyn/Joseph Loscalzo

Christopher P. Cannon/Eugene Braunwald

Fibrose Cística............................................................................ 21 47 Richard C. Boucher

Peter Libby

Síndrome Metabólica............................................................

Bronquiectasia e Abscesso Pulmonar.................................. 21 42 Rebecca M. Baron/John G. Bartlett

Peter Libby

242

Pneumonia.................................................................................. 2130 Lionel A. Mandell/Richard Wunderink

258

SEÇÃO 5

Doenças Pulmonares Ocupacionais e Ambientais.............. 2121 John R. Balmes/Frank E. Speizer

Eric H. Awtry/Wilson S. Colucci

9

Asma............................................................................................ 2 1 02 Peter J. Barnes

Eric H. Awtry/Wilson S. Colucci

241

Doenças do Sistema Respiratório

SUMÁRIO

Sharon A. Hunt/Hari R. Mallidi

236

Edward T. Naureckas/Julian Solway

Insuficiência Cardíaca e Cor pulm onale................................1901

Trombose Venosa Profunda e Tromboembolia Pulmonar....................................................................................... 21 70 Samuel Z. Goldhaber

263

Distúrbios da Pleura e do Mediastino................................... 21 78 Richard W. Light

XXXV

264

283 Doenças Glomerulares................................................................2334

Distúrbios da Ventilação...........................................................2182

Julia B. Lewis/Eric G. Neilson

John F. McConville/Julian Solway

265

284 Doença Renal Policística e Outros Distúrbios Tubulares Hereditários................................................................2355

ApneiadoSono.......................................................................... 2186 Neil J. Douglas

266

David J. Salant/Craig E. Gordon

Transplante de Pulmão.............................................................2189

285 Doenças Tubulointersticiais do Rim......................................... 2367

Elbert P. Trulock

Laurence H. Beck/David J. Salant

286 Lesão Vascular do R im ...............................................................2375

PARTE XII: Medicina Intensiva seção

1

Stephen C. Textor/Nelson Leung

287 Nefrolitíase.....................................................................................2382

W B B S B G IS B Ê S

267 Abordagem ao Paciente com Doença Crítica...............

John R. Asplin/Fredric L. Coe/Murray J. Favus

288 Infecções do Trato Urinário, Pielonefritee Prostatite.......... 2387

2196

Kalpana Gupta/Barbara W. Trautner

John P. Kress/Jesse B. Hall

268

Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo.............

e35 Cistite Intersticial/Síndrome da Bexiga Dolorosa

2205

John W. Warren

Bruce D. Levy/Augustine M. K. Choi

269

Suporte Ventilatório Mecânico.........................................

289 Obstrução do Trato Urinário.......................................................2396

2210

Julian L. Seifter

Bartolome R. Celli

!

1 Choque e Parada Cardíaca

270 Abordagem ao Paciente com Choque............................

\

^

PARTE XIV: Distúrbios do Sistema Gastrintestinal

2215

Ronald V. Maier

271

Sepse Grave e Choque Séptico........................................

2223

seção

1

Robert S. Munford

272

Choque Cardiogênico e Edema Agudo de Pulmão......

2232

290 Abordagem ao Paciente com Doença Gastrintestinal... ....2402 William L. Hasler/Chung Owyang

Judith S. Hochman/David H. lngbar

273

Colapso Cardiovascular, Parada Cardíaca e Morte Súbita Cardíaca......................................................

291 2238

Robert J. Myerburg/Agustin Castellanos

Louis Michel Wong Kee Song/Mark Topazian

9 292

Doenças do Esôfago............................................................. ....2427 Peter J. Kahrilas/Ikuo Hirano

Coma............................................................................................2247

293

Allan H. Ropper

275

e36 Endoscopia Gastrintestinal Louis Michel Wong Kee Song/Mark Topazian

SEÇÃO 3 274

Endoscopia Gastrintestinal................................................. ....2409

Doença Ulcerosa Péptica e Distúrbios Relacionados.... ....2438 John Del Valle

Terapia Intensiva Neurológica,IncluindoEncefalopatia Hipóxico-lsquêmica e Hemorragia Subaracnóidea............. 2254 J. Claude Hemphill, IlI/Wade S. Smith/Daryl R. Gress

294

Distúrbios de Absorção........................................................ ....2460 Henry J. Binder

9

e37 Teste de Schilling Henry J. Binder

SEÇÃO 4 276

j

295

Emergências Oncológicas........................................................2266 Rasim Gucalp/Janice Dutcher

Doença Inflamatória Intestinal........................................... ....2477 Sonia Friedman/Richard S. Blumberg

296 Síndrome do Intestino Irritável.......................................... ....2496 Chung Owyang

297

277

Biologia Celular e Molecular do R im ................................

298 Insuficiência Vascular Mesentérica.................................. ....2510 Susan L. Gearhart

2280

Alfred L. George Jr./Eric G. Neilson

278 Adaptação do Rim à Lesão Renal...................................... Lesão Renal Aguda............................................................... Doença Renal Crônica..........................................................

281

SEÇÃO 2 2308 301

Anil Chandraker/Edgar L. Milford/Mohamed H. Sayegh

Abordagem ao Paciente com Doença Hepática........

2520

Marc Ghany/Jay H. Hoofnagle

2322

302 Avaliação da Função Hepática.......................................

Kathleen D. Liu/Glenn M. Chertow

282 Transplante no Tratamento da Insuficiência Renal

300 Apendicite Aguda e Peritonite........................................... ....2516 William Silen

Joanne M. Bargman/Karl Skorecki

Diálise no Tratamento da Insuficiência Renal.................

Obstrução Intestinal Aguda................................................. ....2513

2293

Sushrut S. Waikar/Joseph V. Bonventre

280

299

William Silen

2289

Raymond C. Harris/Eric G. Neilson

279

Doença Diverticular e Distúrbios Anorretais Comuns.... ....2502 Susan L. Gearhart

PARTE XIII: Distúrbios dos Rins e das Vias Urinárias

2527

Daniel S. Pratt!Marshall M. Kaplan

2327 303

Hiperbilirrubinemias........................................................ Allan W. Wolkoff

2531

304

Hepatite Viral Aguda..................................................................2537

323

Jules L. Dienstag

305 306

324 325

308

326

£

9

e40 Atlas das Síndromes Vasculíticas Carol A. Langford/Anthony S. Fauci

e38 Atlas de Biópsias Hepáticas 327

Jules L. Dienstag/Atui K. Bhan

309

Doenças Genéticas, Metabólicas e Infiltrativasque Afetam o Fígado..........................................................................2603

328

Policondrite Recidivante........................................................... 2802 Carol A. Langford

Transplante de Fígado.............................................................. 2606

329

Sarcoidose................................................................................... 2805 Robert P. Baughman/Elyse E. Lower

Jules L. Dienstag/Raymond T. Chung

311

Síndrome de Behçet.................................................................. 2801 Haralampos M. Moutsopoulos

Bruce R. Bacon

310

Síndromes de Vasculite............................................................ 2785 Carol A. Langford/Anthony S. Fauci

Cirrose e suas Complicações..................................................2592 Bruce R. Bacon

Espondiloartrites......................................................................... 27 74 Joel D. Taurog

Hepatopatia Alcoólica............................................................... 2589 Mark E. Mailliard/Michael F. Sorrell

Síndrome de Sjõgren.................................................................27 70 Haralampos M. Moutsopoulos/Athanasios G. Tzioufas

Hepatite Crônica.........................................................................2567 Jules L. Dienstag

307

John Varga

Hepatite Tóxica e Induzida por Medicamentos.................... 2558 Jules L. Dienstag

Esclerose Sistêmica (Esclerodermia)e Distúrbios Relacionados............................................................................... 27 57

Doenças da Vesícula Biliar e dos Duetos Biliares.............. 2615

330

Norton J. Greenberger/Gustav Paumgartner

Febre Familiar do Mediterrâneo eOutras Febres Hereditárias Recorrentes.......................................................... 28 14 Daniel L. Kastner

SEÇÃO 3 312

Abordagem ao Paciente com Doença Pancreática.............2629

SEÇÃO 3

Norton J. Greenberger/Darwin L. Conwell/Peter A. Banks

313

Pancreatites Aguda e Crônica................................................. 2634

331

Norton J. Greenberger/Darwin L. Conwell/Bechien U. W u/ Peter A. Banks

Abordagem aos Distúrbios Articulares e Musculoesqueléticos..................................................................2818 John J. Cush/Peter E. Lipsky

332

Osteoartrite...................................................................................2828 David T. Felson

PARTE XV: Distúrbios das Articulações e Tecidos Adjacentes

333

Introdução ao Sistema Imune..................................................2650

335

Complexo de Histocompatibilidade Principal...................... 2685

336

337

Distúrbios Periarticulares das Extremidades........................ 2860 Carol A. Langford/Bruce C. Gilliland

e39 Imunodeficiências Primárias (ou Secundárias) Associadas a Outras Doenças Alain Fischer

♦

SEÇÃO 2 317

Artrite Associada à Doença Sistêmica e Outras Artrites.............................................................................. 2852 Carol A. Langford/Brian F. Mandell

Doenças de Imunodeficiências Primárias............................ 2695 Alain Fischer

9

Fibromialgia................................................................................. 2849 Leslie J. Crofford

Gerald T. Nepom

316

Artrite Infecciosa........................................................................2842 Lawrence C. M adojf

Barton F. Haynes/Kelly A. Soderberg/Anthony S. Fauci

315

Ralph Schumacher/Lan X. Chen

SUMÁRIO

334

SEÇÃ01 314

Gota e Outras Artropatias Associadas a Cristais................. 2837 H.

Alergias, Anafilaxia e Mastocitose Sistêmica.........

2707

PARTE XVI: Endocrinologia e Metabolismo

SEÇ Ã01

K. Frank Austen

318

Autoimunidade e Doenças Autoimunes..................

2719

338

Betty Diamond/Peter E. Lipsky

319

Lúpus Eritematoso Sistêmico....................................

2724

339

Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídio..................

2736

340

Artrite Reumatoide.......................................................

2738

341

Febre Reumática Aguda..............................................

2752

2876

Distúrbios da Neuro-Hipófise........................................

2902

Distúrbios da Glândula Tireoide...................................

2911

J. Larry Jameson/Anthony P. Weetman

Ankoor Shah/E. William St. Clair

322

Distúrbios da Adeno-Hipófise e do Hipotálamo........

Gary L. Robertson

Haralampos M. Moutsopoulos/Panayiotis G. Vlachoyi annopoulos

321

2866

Shlomo Melmed/J. Larry Jameson

Bevra Hannahs Hahn

320

Princípios de Endocrinologia........................................ /. Larry Jameson

342

Distúrbios do Córtex Suprarrenal................................

2940

Wiebke Arlt

Jonathan R. Carapetis

343

Feocromocitoma..............................................................

2962

Hartmut P. H. Neumann

xxxvii

UH

344

Diabetes Melito.......................................................................... 2968

365

345

H ipoglicem ia........................................................................................ 30 03 Philip E. Cryer/Stephen N. Davis

346

Distúrbios dos Testículos e do Sistema Reprodutor Masculino.....................................................................................3010

Defeitos Hereditários do Transporte de Membrana............3220 Nicola Longo

Alvin C. Powers

9 e41

Atlas de Manifestações Clínicas das Doenças Metabólicas

J. Larry Jameson

Shalender Bhasin/J. Larry Jameson

347

Janet E. Hall

348

Transição da Menopausa e Terapia Hormonal Pós-Menopausa.......................................................................... 3040 JoAnn E. Manson/Shari S. Bassuk

349

Tumores Endócrinos do Trato Gastrintestinal e do Pâncreas..............................................................................3056 Robert T. Jensen

351

SEÇÃO 1 366

Distúrbios que Afetam Múltiplos Sistemas Endócrinos................................................................................... 3072

367

9 9

353

Doenças das Glândulas Paratireoides e Homeostasia do Cálcio.............................................................. 3096

e42 Exame de Triagem Neurológica e43 Vídeo Atlas de Exames Neurológicos Detalhados Martin A. Samuels

368

Exames de Neuroimagem nos Distúrbios Neurológicos................................................................................ 3240 William P. Dillon

9 F. Richard Bringhurst/Marie B. Demay/Stephen M. Krane/ Henry M. Kronenberg

Abordagem ao Paciente com Doença Neurológica........... 32 33

Daniel H. Lowenstein

SEÇÃO 2 Osso e Metabolismo Mineral na Saúde ena Doença.........30 82

Biologia de Doenças Neurológicas........................................ 3224

Daniel H. Lowenstein/Joseph B. Martin/Stephen L. Hauser

Camilo Jimenez Vasquez/Robert F. Gagel

352

Diagnóstico de Distúrbios Neurológicos

Stephen L. Hauser/M. Flint Beal

Distúrbios do Desenvolvimento Sexual................................ 3046 John C. Achermann/J. Larry Jameson

350

PARTE XVII: Distúrbios Neurológicos

Sistema Reprodutor Feminino: Infertilidade e Contracepção...............................................................................3028

e44 Atlas de Neuroimagens Andre Furtado/William Dillon

9

e45 Exames Eletrodiagnósticos nos Distúrbios do Sistema Nervoso: EEG, Potenciais Evocados e EMG Michael J. A m inoff

9

e46 Técnica de Punção Lombar Elizabeth Robbins/Stephen L. Hauser

John T. Potts, Jr./Harald Jüppner

354

Osteoporose................................................................................ 3 1 20 Robert Lindsay/Felicia Cosman

SUMÁRIO

355

SEÇÃO 2 369

Doença de Paget e outras Displasias Ósseas..................... 3 1 3 6 Murray J. Favus/Tamara J. Vokes

Doenças do Sistema Nervoso Central

Crises Epilépticas e Epilepsia.................................................. 3251 Daniel H. Lowenstein

370

Doenças Vasculares Encefálicas............................................3270 Wade S. Smith/Joey D. English/S. Claiborne Johnston

SEÇÃO 3 356

372

Hemocromatose..........................................................................3162 Porfirias....................................................................................... 3167

373

Distúrbios do Metabolismo das Purinas e das Pirimidinas............................................................................ 3181

374

Doença de Wilson.......................................................................3188

375

Doenças de Depósito Lisossomal............................................3191

376

Robert Hopkin/Gregory A. Grabowski

362

Doenças de Depósito do Glicogênio e OutrosDistúrbios Hereditários do Metabolismo dos Carboidratos...................3198 Distúrbios Hereditários do Tecido Conectivo........................3204

37 7

Distúrbios Hereditários do Metabolismo dos Aminoácidos em Adultos...........................................................3214 Nicola Longo

Neuralgia do Trigêmeo, Paralisia de Bell e Outros Distúrbios dos Nervos Cranianos............................................ 3360 Distúrbios da Medula Espinal................................................. 3366 Stephen L. Hauser/Allan H. Ropper

378

Concussão e Outros Traumatismos Cranianos....................3377 Allan H. Ropper

Darwin J. Prockop/John F. Bateman

364

Distúrbios do Sistema Nervoso Autônomo........................... 3351

M. Flint Beal/Stephen L. Hauser

Priya S. Kishnani/Yuan-Tsong Chen

363

Esclerose Lateral Amiotrófica e Outras Doenças do Neurônio Motor..................................................................... 3345

Phillip A. Low/John W. Engstrom

George J. Brewer

361

Distúrbios Atáxicos.................................................................... 3335

Robert H. Brown, Jr.

Christopher M. Burns/Robert L. Wortmann

360

Warren Olanow/Anthony H.V. Schapira

Roger N. Rosenberg

Robert J. Desnick/Manisha Balwani

359

Doença de Parkinson e Outros Distúrbios dos Movimentos................................................................................. 3317 C.

Lawrie W. Powell

358

Demência..................................................................................... 3300 William W. Seeley/Bruce L. Miller

Distúrbios do Metabolismo das Lipoproteínas.................... 3145 Daniel J. Rader/Helen H. Hobbs

357

371

379 Tumores Primários e Metastáticos do Sistema Nervoso...3382 Lisa M. DeAngelis/Patrick Y. Wen

380

Esclerose Múltipla e Outras Doenças Desmielinizantes....3395 Stephen L. Hauser/Douglas S. Goodin

xxxviii

381

Meningite, Encefalite, Abscesso Cerebral e

Empiema...3410

395

382

Meningite Crônica e Recorrente.............................................3435

9

Doenças Devidas a Príons........................................................3441 Stanley B. Prusiner/Bruce Miller

PARTE XVIII: Intoxicação, Overdose de Drogas e Envenenamento

SEÇÃO 3 384

Síndrome de Guillain-Barré e Outras Neuropatias Mediadas Imunologicamente....................................................3473 Stephen L. Hauser/Anthony A. Amato

386

Howard Hu

9 396

Distúrbios Causados por Picadas de Serpentes Venenosas e Exposições a Animais Marinhos......................3566 Paul S. Auerbach/Robert L. Norris

397

Distrofias Musculares e Outras Miopatias............................3487

Infestações por Ectoparasitos e Picadas e Ferroadas de Artrópodes.......................................................... 3576 Richard J. Pollack

Anthony A. Amato/Robert H. Brown Jr.

388

e50 Intoxicação e Overdose por Fármacos ou Drogas Mark B. Mycyk

Miastenia Gravis e Outras Doenças da Junção Neuromuscular........................................................................... 3480 Daniel B. Drachman

387

e49 Intoxicação por Metais Pesados

Neuropatia Periférica................................................................ 3448 Anthony A. Amato/Richarcl J. Barohn

385

e48 Doenças Neuropsiquiátricas em Veteranos de Guerra Charles W. Hoge

Walter J. Koroshetz/Morton N. Swartz

383

Dependência de Nicotina......................................................... 3560 David M. Burns

Karen L. Roos/Kenneth L. Tyler

Polimiosite, Dermatomiosite e Miosite com Corpúsculos de Inclusão........................................................... 3509

PARTE XIX: Doença das Altas Altitudes e Doença Descompressiva

Marinos C. Dalakas

9

e47 Questões Especiais Relativas à Avaliação Neurológica para Pacientes Hospitalizados

&

S. Andrew Josephson/Martin A. Samuels

e51 Doença das Altitudes Buddha Basnyat/Geoffrey Tabin

e52 Medicina Hiperbárica e do Mergulho Michael H. Bennett/Simon J. Mitchell

SEÇÃO 4 389

Síndrome de Fadiga Crônica..................................................3519

Apêndice:

Gijs Bleijenberg/Jos W.M. van der Meer

SEÇÃO 5

Valores Laboratoriais de Importância Clínica........... 3585

Alexander Kratz/Michael A. Pesce/Robert C. Basner/ Andrew J. Einstein

9

e53 0 Laboratório Clínico em Cuidados de Saúde Modernos

390

Biologia dos Transtornos Psiquiátricos.................................. 3522 Robert O. Messing/John H. Rubenstein/Eric J. Nestler

391

Transtornos Mentais.................................................................. 3529 Victor I. Reus

SEÇÃO 6 392

9

Álcool e Alcoolismo................................................................... 3546

Maria A. Yialamas/William Corcoran/Gyorgy Frendl

9

394

Abuso e Dependência deOpioides......................................... 3552

e55 Tutorial de Procedimentos Médicos: Toracocentese Charles A. Morris Andrea Wolf

9

Marc A. Schuckit

393

e54 Tutorial de Procedimentos Médicos: Colocação de CateterVenoso Central

e56 Tutorial de Procedimentos Médicos: Paracentese Abdominal Maria A. Yialamas/Anna Rutherford/Lindsay King

9

Thomas R. Kosten

e57 Tutorial de Procedimentos Médicos: Intubação Endotraqueal

Cocaína e Outras Drogas Comumente Usadas.....................3556

Charles A. Morris/Emily Nelson Maher

Nancy K. Mello/Jack H. Mendelson

SUMÁRIO

Anthony A. Killeen

índice......................................................................................................... 1-1

xxxix

PARTE I Introdução à Medicina Clínica 1 Prática da Medicina ............................................ ............... 2

9 Cuidados Paliativo e Term inal..............................................

2 Questões Globais em Medicina ........................... .................9

10 Segurança e Qualidade no Cuidado de Saúde..................

3 Tomada de Decisão em Medicina Clínica................ ............. 19

9 9 9 9 9 9

4 Triagem e Prevenção de Doenças ....................... ............. 29 5 Princípios de Farmacologia Clínica....................... ............. 33

6 Saúde da Mulher................................................ ............. 50 7 Distúrbios Clínicos Durante a Gravidez................. ............. 55 8 Avaliação Clínica do Paciente Cirúrgico............... ............. 62

e1 Atenção Primária em Países de Renda Baixa e Média e2 Medicina Complementar, Alternativa e Integrativa e3 Economia dos Cuidados Médicos e4 Disparidades Raciais e Étnicas no Cuidado de Saúde e5 Questões Éticas em Medicina Clínica

e6 Neoplasias Durante a Gestação

CAPÍ TULO

1

Prática da Medicina Os organizadores ■ O MÉDICO MODERNO Não se pode conferir a um ser hum ano nenhum a oportunidade, ne­ nhum a responsabilidade ou obrigação m aior do que a de tornar-se médico. Ao cuidar de pessoas que sofrem, [o médico] precisa ter ha­ bilidade técnica, conhecimento científico e compreensão humana... Tato, solidariedade e compreensão são o que se espera do médico, pois o paciente não é um a mera coletânea de sinais, sintomas, f u n ­ ções desordenadas, órgãos lesionados e perturbações das emoções. [O paciente] é humano, tem medos e esperanças, busca alívio, ajuda e tranquilização. — Harrisons Principies o f Internai Medicine, 1950 A prática da m edicina m udou de m aneira significativa desde que surgiu a prim eira edição deste livro há m ais de 60 anos. O advento da genética m olecular, biologia m olecular e fisiopatologia molecular, novas técnicas sofisticadas de obtenção de im agem e avanços na bioinform ática e na tecnologia da inform ação con trib u íram para um a explosão de inform ações científicas que m udaram fundam entalm en­ te a m aneira com o os m édicos definem , diagnosticam , tratam e p re ­ vinem um a doença. Esse crescim ento do conhecim ento científico é contínuo e está acelerando. O uso dissem inado de prontuários eletrônicos e da In ternet al­ teraram a m aneira com o os m édicos praticam a m edicina e trocam inform ações. Assim com o a luta do m édico para integrar as grandes quantidades de conhecim ento científico na prática diária, é im p o r­ tante lem brar que o objetivo final da m edicina é evitar a doença e tratar os pacientes doentes. Apesar dos m ais de 60 anos de avanços científicos desde a prim eira edição deste livro, é fundam ental ressal­ tar que cultivar a estreita relação entre o m édico e o paciente ainda é a parte principal da assistência m édica bem -sucedida.

A ciência e a arte da medicina O raciocínio dedutivo e a tecnologia aplicada form am a base para a solução de m uitos problem as clínicos. Avanços espetaculares na bio­ química, na biologia celular e na genôm ica, juntam ente com técnicas de obtenção de im agem recém -desenvolvidas, possibilitam acesso às partes m ais internas da célula e propiciam u m a janela para os locais m ais rem otos do corpo. Revelações sobre a natureza dos genes e as células isoladas abriram as po rtas p a ra a form ulação de u m a nova base m olecular p ara a fisiologia dos sistemas. C ada vez mais, os m é­ dicos estão aprendendo de que m aneira m udanças sutis em m uitos genes diferentes podem afetar a função das células e dos organism os. Os pesquisadores estão com eçando a decifrar os com plexos m ecanis­ m os pelos quais os genes são regulados. Os m édicos desenvolveram um a nova análise do papel das células-tronco na função tecidual n o r­ m al e no desenvolvim ento do câncer, da doença degenerativa e de outros distúrbios, bem com o seu papel em ergente no tratam ento de determ inadas doenças. O conhecim ento a dquirido a p a rtir da ciên­ cia da m edicina já m elhorou, e sem dúvida m elhorará ainda mais, a com preensão dos m édicos com relação aos com plexos processos de doença e fornecerá novas abordagens para o tratam en to e a p re ­ venção de doenças. Todavia, a capacidade de aplicação da tecnologia laboratorial mais sofisticada e de uso da m odalidade terapêutica mais m oderna não faz um bom médico. Q uando o paciente apresenta problem as clínicos desafiadores, o m édico eficaz deve saber reconhecer os elem entos cruciais de um a anam nese e exame físico complexos, para solicitar os exames labora­ toriais, de im agem e diagnósticos adequados e extrair os resultados

relevantes da extensa lista de dados que se im prim e do com putador, a fim de fu ndam entar sua decisão de “tratar” ou “observar”. D efinir quando um indício clínico deve ser m ais bem investigado ou des­ cartado com o um a “pista falsa”, e p o n d e rar se um exam e, m edida preventiva ou tratam ento proposto acarreta riscos m aiores do que a própria doença são avaliações essenciais que um m édico habilido­ so precisa realizar várias vezes ao dia. Essa com binação de conhe­ cim ento clínico, intuição, experiência e discernim ento define a arte da medicina, que é tão necessária à prática m édica quanto um a base científica sólida.

■ HABILIDADES CLÍNICAS Anamnese A história escrita de um a doença deve incluir todos os fatos da vida do paciente que tiverem im portância clínica. Os eventos recentes d e ­ vem receber m ais atenção. Em algum m om ento no início, o paciente deve ter a o p ortunidade de relatar a sua própria história da doença, sem interrupções freqüentes, e, quando for conveniente, receber do m édico expressões de interesse, incentivo e empatia. Q ualquer fato a que o paciente se refira, p o r m ais trivial ou aparentem ente irrelevante que pareça, pode ser a chave da resolução do problem a clínico. Em geral, som ente os pacientes que se sentem à vontade com o m éd i­ co fornecerão inform ações com pletas e, portanto, fazer o paciente sentir-se o m ais à vontade possível contribui substancialm ente para a obtenção de um a história adequada. Um a história esclarecedora é m ais do que um a relação ordenada de sintom as; ao ouvirem o paciente, atentando para a m aneira com o ele descreve seus sintom as, os m édicos p odem ter um a percepção valiosa do problem a. As inflexões da voz, a expressão facial, gestos e atitudes, isto é, a “linguagem corporal”, pode revelar indícios im ­ portantes acerca do significado dos sintom as para o paciente. Com o os pacientes variam em sua sofisticação clínica e sua capacidade de recordar fatos, a história clínica deve ser, sem pre que possível, confir­ m ada. A história social tam bém pode fornecer indícios im portantes acerca dos tipos de doença que devem ser levados em consideração. A história fam iliar não apenas identifica distúrbios m endelianos ra ­ ros em um a família, com o tam bém revela, com frequência, fatores de risco para distúrbios com uns, tais com o doença cardíaca coronariana, hipertensão e asma. Um a história fam iliar com pleta pode exigir a colaboração de vários fam iliares para assegurar com pletude e exa­ tidão e, um a vez registrada, ela pode ser im ediatam ente atualizada. O processo de obtenção da anam nese oferece a o p ortunidade de se observar o com portam ento do paciente e de se detectarem aspectos que devem ser explorados em m ais detalhes ao longo do exame físico. O próprio ato de obter a anam nese proporciona ao m édico um a o p o rtu n id a d e de estabelecer ou intensificar a ligação singular que form a a base ideal da relação m édico-paciente. Esse processo ajuda o m édico a desenvolver um a ideia sobre com o o paciente percebe sua doença, suas expectativas com relação aos m édicos e ao sistem a de assistência m édica e as im plicações sociais e financeiras da doença do paciente. Em bora situações de assistência m édica possam im por p ro ­ blem as de tem po nas consultas dos pacientes, é im portante não fazer a anam nese com pressa, pois isso pode levar o paciente a acreditar que o que ele está relatando não é im portante para o médico e, assim, ocultar inform ações relevantes. O sigilo da relação m édico-paciente não pode ser enfatizado em excesso.

Exame físico O objetivo do exam e físico é identificar os sinais físicos da doença. A im portância dessas indicações objetivas da doença é fortalecida quando elas confirm am u m a alteração funcional ou estrutural já su ­ gerida pela anam nese do paciente. Em alguns casos, porém , os sinais físicos podem ser a única evidência de um a doença. Deve-se realizar o exam e físico de m aneira m etódica e cu id a­ dosa, levando em consideração o conforto e o p u d o r do paciente. Em bora a atenção m uitas vezes seja o rientada pela anam nese para

exames geralm ente são repetidos para se certificar de que a an o rm a­ lidade não representa um erro do laboratório. Se confirm ada, é im ­ p o rtan te considerar o significado potencial dessa anorm alidade no contexto do estado do paciente e dos dem ais resultados laboratoriais. O desenvolvim ento de estudos de im agem tecnicam ente m elho­ rada com m aior sensibilidade e especificidade é um a das áreas da m edicina que avançam m ais rapidam ente. Esses exames fornecem in ­ form ações anatôm icas notavelm ente detalhadas que podem ser c ru ­ ciais na tom ada de decisão clínica. A ultrassonografia, as cintilografias com um a variedade de isótopos, a TC, a RM e a tom ografia p or emissão de pósitrons beneficiaram os pacientes ao superarem técni­ cas m ais antigas e invasivas e ao abrirem novas perspectivas de diag­ nóstico. Sabendo-se da capacidade e da rapidez com que os exames de im agem p odem conduzir a um diagnóstico, é ten tad o r solicitar um a série deles. Todos os m édicos tiveram experiências em que os exames radiológicos revelaram achados que levaram a um diagnós­ tico inesperado. Não obstante, os pacientes precisam subm eter-se a cada um desses exames, e o custo adicional de exam es desnecessários é considerável. Além disso, a pesquisa de um achado anorm al pode ser associada a risco e/ou gasto e pode levar ao diagnóstico de um problem a irrelevante ou incidental. O m édico hábil deve aprender a utilizar esses instru m en to s poderosos de diagnóstico de m aneira criteriosa, sem pre considerando se os resultados m odificarão o trata­ m ento e beneficiarão o paciente.

Exames diagnósticos

A m edicina baseada em evidências refere-se ao conceito de que as decisões clínicas são form alm ente sustentadas p o r dados, de prefe­ rência oriundos de experim entos clínicos prospectivam ente proje­ tados, random izados e controlados. Essa abordagem contrasta de m aneira drástica com a experiência pessoal isolada, que pode, m uitas vezes, ser tendenciosa. A m enos que tenham em m ente a im portância de se usarem estudos m aiores e m ais objetivos para a tom ada de deci­ sões, m esm o os m édicos m ais experientes podem ser influenciados p or experiências recentes com pacientes selecionados. A m edicina baseada em evidências to rn o u -se um a p arte cada vez m ais im p o r­ tante da prática rotineira da m edicina e tem levado à publicação de inúm eras diretrizes clínicas.

Os m édicos estão se to rn an d o cada vez m ais dependentes de um a am pla variedade de exam es laboratoriais para resolver problem as clínicos. E ntretanto, o acúm ulo de dados laboratoriais não exim e o m édico das responsabilidades de observar, exam inar e estudar cuida­ dosam ente seu paciente. Além disso, é essencial avaliar as lim itações dos exames diagnósticos. Em virtude da sua natureza im pessoal, da sua com plexidade e de sua aparente precisão, os exames laboratoriais costum am adquirir um a aura de autoridade, independentem ente da sua falibilidade, dos instrum entos utilizados e das pessoas que os rea­ lizam ou interpretam . Os m édicos devem p o n d erar os custos que os procedim entos laboratoriais envolvem, em com paração com o valor das inform ações que eles p oderão obter. R aram ente se solicita apenas um exam e laboratorial. Em vez disso, os m édicos costum am solicitar “baterias” de exames, os quais são, com frequência, com provadam ente úteis. Por exemplo, as anor­ m alidades da função hepática po d em fornecer a pista de sintom as inespecíficos com o fraqueza generalizada e fadiga fácil, sugerindo o diagnóstico de um a doença hepática crônica. Às vezes, um a única anorm alidade, tal com o um nível sérico do cálcio elevado, indica determ inada doença, com o hiperparatireoidism o ou câncer oculto. O uso criterioso dos exames de triagem , tal com o de colesterol da lipoproteína de baixa densidade, pode ser bastante útil. Um conjunto de determ inações laboratoriais pode ser realizado de m aneira conve­ niente em um a única am ostra, a custo relativam ente baixo. Os exa­ mes de triagem são mais inform ativos quando direcionados às d oen­ ças ou aos distúrbios com uns, e quando seus resultados orientam a necessidade de outros exames ou intervenções úteis que podem ser dispendiosos. De um lado, os exames bioquím icos com binados com testes laboratoriais simples, com o hem ogram a, exam e da urina e ve­ locidade de hem ossedim entação, com frequência oferecem indícios im portantes acerca da existência de um processo patológico. Por o u ­ tro lado, o m édico deve aprender a avaliar anorm alidades ocasionais detectadas p or exames de triagem que nem sem pre significam um a doença im portante. A investigação aprofundada após a detecção de um a anorm alidade laboratorial isolada em um paciente que está bem quanto aos demais aspectos quase sem pre é inútil e im produtiva. Pelo fato de m uitos exam es serem realizados ro tineiram en te com o tria ­ gem, não seria incom um se um ou dois deles apresentassem ligeiras alterações. Caso não haja suspeita de um a doença subjacente, esses

Prática da Medicina

o órgão ou parte enferm a do corpo, o exam e físico de um novo p a ­ ciente deve estender-se da cabeça aos pés, em um a busca objetiva po r anorm alidades. Se o exam e físico não for sistem ático e for realizado de m aneira consistente de paciente em paciente, segm entos im p o r­ tantes podem ser inadvertidam ente om itidos. Assim com o acontece com os detalhes da anam nese, os resultados do exam e físico devem ser registrados no m om ento em que forem detectados, não horas de­ pois, quando estariam sujeitos a distorções provocadas p or falhas de m em ória. A habilidade de estabelecer o diagnóstico físico é fruto da experiência, m as não é som ente a técnica que determ ina o sucesso na detecção de sinais da doença. A identificação de algum as petéquias dispersas, de um sopro diastólico suave ou de um a pequena m assa no abdom e não é um a questão de olhos e ouvidos apurados ou dedos m ais sensíveis, m as de ter a m ente alerta a essas alterações. C om o os sinais físicos podem sofrer alterações com o tem po, o exam e fí­ sico deve ser repetido tantas vezes quantas a situação clínica exigir. Com o há exam es diagnósticos altam ente sensíveis, em especial as técnicas de obtenção de imagem, pode ser ten tad o r colocar m enos ênfase no exame físico. Na verdade, m uitos pacientes são atendidos pela prim eira vez após um a série de exam es diagnósticos já ter sido realizada e depois que os resultados já são conhecidos. Esse fato não pode im pedir o m édico de fazer um exam e físico com pleto, pois há achados clínicos que frequentem ente estão presentes e “escaparam ” aos exam es diagnósticos anteriores ao exam e físico. O ato de exam i­ nar (tocar) o paciente tam bém oferece um a oportu n id ad e para co­ m unicação e pode ter efeitos confortadores que alim entam a relação m édico-paciente.

■ PRINCÍPIOS DA ASSISTÊNCIA AO PACIENTE Medicina baseada em evidências

Diretrizes clínicas Organizações profissionais e órgãos governam entais estão desenvol­ vendo diretrizes form ais para a prática clínica, na tentativa de ajudar os m édicos e outros profissionais de saúde a tom ar decisões d iagnos­ ticas e terapêuticas que sejam baseadas em evidências, tenham boa relação custo-benefício e sejam m ais apropriadas para um paciente e um a situação clínica em particular. À m edida que o conjunto de evidências da m edicina aum enta, as diretrizes p odem constituir um a estrutura útil para o tratam en to dos pacientes que apresentam d e ­ term inados diagnósticos ou sintom as. As diretrizes podem proteger os pacientes - principalm ente os que não têm acesso adequado aos serviços de saúde - evitando que recebam um a assistência abaixo dos padrões ideais. T am bém podem proteger os profissionais conscientes de acusações indevidas de erro m édico; e po d em proteger a socie­ dade dos custos excessivos associados ao uso abusivo dos recursos m édicos. E ntretanto, há lim itações associadas às diretrizes clínicas, pois elas tendem a sim plificar excessivam ente as com plexidades da m edicina. Além disso, grupos com perspectivas diferentes podem desenvolver recom endações divergentes com relação a questões b á ­ sicas com o a necessidade de se realizar triagem m am ográfica das m ulheres po r volta dos 40 anos ou ensaio do antígeno prostático es­ pecífico do soro de h om ens de m ais de 50 anos de idade. Por fim, as diretrizes não levam em conta - e não se espera que o façam —, as especificidades de cada pessoa e da sua doença. O desafio para o m édico é in co rp o rar à sua prática clínica as recom endações úteis oferecidas p or especialistas, sem aceitá-las às cegas ou ficar excessi­ vam ente constrangido p or elas.

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Tomada de decisão clínica

Introdução à Medicina Clínica

A tom ada de decisão clínica é um a responsabilidade im p o rtan te do m édico e ocorre em cada estágio do processo de diagnóstico e tratam ento. Envolve a solicitação de exam es adicionais, pedidos de pareceres e decisões acerca do prognóstico e do tratam ento. Esse p ro ­ cesso requer conhecim entos profundos da fisiopatologia e da história natural das doenças. C onform e já descrevem os, a tom ada de deci­ são clínica deve basear-se em evidências, de m odo que os pacientes alcancem o benefício pleno do conhecim ento científico disponível para os médicos. A form ulação do diagnóstico diferencial requer não apenas conhecim ento amplo, m as tam bém a capacidade de avaliar as probabilidades relativas das diversas doenças. A aplicação do m étodo científico, incluindo a form ação de hipótese e a coleta de dados, é essencial no processo de aceitação ou rejeição de um d eterm inado diagnóstico. A análise do diagnóstico diferencial é um processo iterativo. À m edida que novas inform ações ou resultados laboratoriais são obtidos, o grupo dos processos de doenças que devem ser considera­ dos p ode ser reduzido ou am pliado de m aneira apropriada. A despeito da im portância da m edicina baseada em evidências, boa parte da tom ada de decisões m édicas baseia-se em um bom dis­ cernim ento clínico - processo que é difícil de quantificar ou m esm o de avaliar em term os qualitativos. Os m édicos devem recorrer ao seu conhecim ento e à sua experiência para p o n d erar os fatores conheci­ dos juntam ente com as incertezas inevitáveis e a necessidade de usar um julgam ento fundam entado; essa síntese da inform ação é p a rticu ­ larm ente im portante quando não há bases de evidências disponíveis. Diversos instrum entos quantitativos podem ser valiosos para a sín­ tese das inform ações disponíveis, tais com o exames de diagnóstico, o teorem a de Bayes e os m odelos estatísticos m ultivariados. Os exames diagnósticos servem para reduzir a incerteza em torno de um diag­ nóstico ou prognóstico em um dado indivíduo e ajudam o m édico a decidir o m elhor tratam ento para o problem a em questão. A bateria de exames diagnósticos com plem enta a anam nese e o exam e físico. A precisão de um determ inado exam e é averiguada d eterm inando-se a sua sensibilidade (taxa de verdadeiros positivos) e a sua especifici­ dade (taxa de verdadeiros negativos), além do valor preditivo de um resultado positivo e negativo. O teorema de Bayes utiliza inform ações sobre a sensibilidade e a especificidade de um exame, bem com o a probabilidade pré-exam e de um diagnóstico, para definir m atem a­ ticam ente a probabilidade pós-exam e do diagnóstico. Problem as clínicos m ais complexos podem ser analisados p o r m eio de modelos estatísticos multivariáveis, que em geral fornecem inform ações alta­ m ente precisas até m esm o quando vários fatores estão atuando de m aneira individual ou conjunta para afetar o risco de um a doença, a evolução desta, ou a resposta ao tratam ento. E studos que com pa­ raram o desem penho de m odelos estatísticos com o desem penho de clínicos experientes docum entaram precisão equivalente, porém os m odelos tendem a ser m ais consistentes. Assim, os m odelos estatísti­ cos m ultivariados podem ser especialm ente úteis para clínicos m enos experientes. Ver o Cap. 3 p a ra um a discussão m ais com pleta sobre a to m a d a de decisões em m edicina clínica.

Prontuários eletrônicos A confiança cada vez m aior nos com putadores e a força da tecnologia da inform ação estão desem penhando u m papel cada vez m ais im por­ tante na m edicina. Os dados laboratoriais são obtidos quase univer­ salm ente p or m eio de com putadores. M uitos centros m édicos atuais dispõem de prontuários eletrônicos, prescrições com putadorizadas e distribuição de m edicam entos p o r código de barras. A lguns des­ ses sistem as são interativos e oferecem lem bretes ou alertas de erros m édicos potenciais. De m uitas m aneiras, o sistem a de cuidados de saúde está deixando para trás outras indústrias na adoção de tecnolo­ gia de informação. Os prontuários eletrônicos apresentam potencial extraordinário para fornecer acesso rápido a inform ações clínicas, estudos de imagem, resultados laboratoriais e m edicam entos. Esse tipo de inform ação tem valor inestim ável para os contínuos esforços para aum entar a qualidade e m elhorar a segurança do paciente. Em condições ideais, os prontuários do paciente devem ser facilm ente transferidos por m eio do sistem a de saúde, fornecendo acesso co n ­

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fiável a dados e inform ações relevantes da anam nese. E ntretanto, as lim itações da tecnologia e preocupações com a privacidade e o cus­ to continuam a lim itar a utilização em larga escala dos prontuários eletrônicos na m aioria dos locais de atendim ento. Deve-se tam bém enfatizar que a tecnologia da inform ação é m eram ente um a ferra­ m enta e nunca pode substituir as decisões clínicas que são m ais bem tom adas pelo m édico. C om relação a isto, o conhecim ento clínico e a com preensão das necessidades do paciente, com plem entados por instrum entos quantitativos, ainda parecem ser o m elhor m étodo de se tom ar decisões na prática da m edicina.

Avaliação de resultados Os clínicos geralm ente adotam parâm etros objetivos e facilm ente m ensuráveis para avaliar o resultado de um a intervenção terapêutica. Por exemplo, os achados do exam e físico ou um exame laboratorial - tais com o o valor da pressão arterial, a perviedade de um a artéria coronária à angiografia ou o tam anho de um a m assa em um exame radiológico - fornecem inform ações im portantíssim as. C ontudo, os pacientes geralm ente buscam auxílio p o r m otivos subjetivos, ou seja, desejam obter alívio da dor, preservar ou recuperar um a função e desfrutar a vida. Os com ponentes do estado de saúde ou da qualidade de vida do paciente incluem conforto físico, capacidade de realizar atividades físicas, funções pessoal e profissional, atividade sexual, função cognitiva e sensação geral de saúde. C ada um a dessas áreas im portantes pode ser avaliada por entrevistas estruturadas ou ques­ tionários especialm ente desenvolvidos. Essas avaliações tam bém for­ necem parâm etros úteis, pelos quais o m édico pode aquilatar a com ­ preensão subjetiva do paciente acerca da sua lim itação e a resposta ao tratam ento, sobretudo em enferm idades crônicas. A prática da m e­ dicina deve considerar e integrar os resultados objetivos e subjetivos.

Saúde e doença da mulher Em bora estudos epidem iológicos e experim entos clínicos pregressos tenham predom inantem ente enfocado os hom ens, estudos mais re­ centes incluíram mais m ulheres, e alguns, com o o W om ens H ealth Initiative, abordaram exclusivam ente as questões de saúde da mulher. Existem diferenças significativas entre os sexos nas doenças que afli­ gem tanto hom ens com o m ulheres. A inda há m uito a aprender nessa área, e estudos em andam ento devem au m en tar a com preensão dos m édicos sobre os m ecanism os de diferenças de sexo no curso e no desfecho de determ inadas doenças. Ver o Cap. 6 para u m a discussão m ais com pleta sobre a saúde da m ulher.

Assistência ao paciente idoso A proporção relativa de indivíduos idosos nas populações de nações desenvolvidas tem crescido consideravelm ente nas últim as décadas e continuará a crescer. Nesse aspecto, a prática da m edicina continuará sendo bastante influenciada pelas necessidades de assistência médica dessa crescente população idosa. O m édico precisa com preender e avaliar o declínio da reserva fisiológica associado ao envelhecimento, a dim inuição das respostas dos idosos às vacinações, tais com o aque­ las contra a gripe, as diferentes respostas do idoso às doenças com uns e os distúrbios que com um ente ocorrem nessa população, com o de­ pressão, dem ência, fragilidade, incontinência urinária e fraturas. Ver Parte 5, Caps. 70,71 e 72.

Erro médico Um relatório do Institute o f M edicine propôs um a m eta ambiciosa de reduzir as taxas de erro m édico e au m en tar a segurança dos pacien­ tes com a criação e im plem entação de m udanças fundam entais nos sistem as de assistência m édica. Reações m edicam entosas adversas ocorrem em pelo m enos 5% dos pacientes hospitalizados, e a inci­ dência aum enta com o uso de um grande núm ero de fármacos. Seja qual for a situação clínica, é responsabilidade do m édico em pregar as m edidas terapêuticas com sabedoria, p o nderando sua ação bené­ fica, os perigos potenciais e o custo. T am bém é responsabilidade dos hospitais e das organizações de assistência m édica criar sistemas que reduzam o risco e garantam a segurança dos pacientes. Os erros de m edicação podem ser reduzidos p o r m eio de sistem as de prescrição

que elim inem equívocos de leitura ou escrita. A im plem entação de sistemas de controle de infecções, a adoção de protocolos de lavagem das m ãos e a supervisão cuidadosa do uso de antibióticos podem re­ duzir ao m ínim o as complicações de infecções hospitalares.

0 papel do médico no consentimento informado do paciente

Abordagem aos prognósticos sombrios e da morte N enhum problem a é m ais angustiante do que o diagnóstico de um a doença incurável, principalm ente quando a m orte prem atura for ine­ vitável. O que deve ser dito ao paciente e seus familiares? Q ue m edi­ das devem ser tom adas para se m anter a vida? O que pode ser feito para preservar a qualidade de vida? E m bora se possa argum entar em contrário, não há um a regra inflexível determ inando que o paciente deve saber “tudo” im ediata­ m ente, m esm o que seja um adulto com responsabilidades familiares significativas. Entretanto, a abertura e a honestidade com o pacien­ te são obrigatórias. Um paciente tem de saber o curso esperado da doença para fazer planos e preparações adequadas. O paciente deve participar da tom ada de decisão com um a com preensão dos objeti­ vos do tratam ento (cura ou paliação), os efeitos da doença e os p ro ­ váveis efeitos do tratam ento. O m édico sensato e perspicaz geralm en­ te se orienta pela percepção do que e em que m om ento o paciente deseja saber. As crenças religiosas do paciente tam bém podem ser consideradas. O indivíduo precisa ter a o p o rtu n id ad e de conversar com o m édico e fazer perguntas. O paciente pode achar m ais fácil com partilhar seus sentim entos sobre a m orte com seu m édico, que provavelm ente é m ais objetivo e m enos em otivo do que os familiares. C om o disse W illiam Osler, “um a coisa é certa: não cabe ao m édico a tarefa de vestir a toga negra e, assum indo a função de juiz, aniquilar a esperança de nenhum paciente”. M esm o quando o paciente pergunta diretam ente “Estou m orrendo?”, o m édico deve tentar determ inar se isso é um pedido de inform ação ou de tranquilização. Só a com unica­ ção sincera entre m édico e paciente p ode sanar essa dúvida e orientar o profissional sobre o que e com o dizer. O m édico deve oferecer ou providenciar apoio em ocional, físico e espiritual e ser compassivo, tranqüilo e franco. H á m uito a ganhar com a tom ada de m edidas concretas. A dor deve ser adequadam ente controlada, a dignidade hum ana deve ser preservada e o isolam en­ to da fam ília e dos amigos íntim os deve ser evitado. Esses aspectos da assistência tendem a ser m enosprezados nos hospitais, nos quais a interferência dos aparelhos utilizados para su sten tar a vida pode distrair as atenções que deveriam estar voltadas para o indivíduo com o um todo e acabar concentrando as atenções na doença p o ten ­ cialm ente fatal, em um a batalha que será perdida de qualquer m odo. D iante de um a doença term inal, o objetivo da m edicina deve passar de curar para cuidar, no sentido m ais am plo do term o. P rim um succurrere, prim eiram ente apressar-se para fornecer ajuda, é um p rin ­

■ A RELAÇÃO MÉDICO-PACIENTE A importância da estreita relação pessoal entre médico e paciente não pode ser enfatizada de maneira m uito forte, pois em um núm e­ ro extraordinariamente grande de casos tanto o diagnóstico quanto o tratamento dependem diretam ente dela. Uma das qualidades es­ senciais do médico é o interesse pelo ser humano, pois o segredo da assistência ao paciente está em cuidar dele.

Prática da Medicina

Os princípios fundam entais da ética m édica requerem que os m é ­ dicos atuem de acordo com o m elhor interesse do paciente e respei­ tem a autonom ia dele. Isto é p articularm ente relevante na questão do consentim ento inform ado. A m aioria dos pacientes tem conhe­ cim ento m édico lim itado e depende das recom endações de seus m é­ dicos. Os m édicos precisam respeitar a autonom ia de seus pacientes, descrevendo totalm ente as alternativas de assistência e os riscos, os benefícios e as prováveis conseqüências de cada alternativa. Deve-se ter um cuidado especial para assegurar que um m édico que busca o consentim ento inform ado do paciente não tenha um conflito de interesse real ou aparente envolvendo ganho pessoal. Solicita-se que os pacientes assinem um form ulário de consenti­ m ento para essencialm ente qualquer procedim ento diagnóstico ou terapêutico. Nesses casos, é especialm ente im portante que o paciente entenda com clareza os riscos e os benefícios desses p ro ced im en ­ tos; esta é a definição de consentimento informado. Ao m édico cabe a responsabilidade de explicar os procedim entos de m aneira clara e com preensível e certificar-se de que o paciente entende a natureza da intervenção e os riscos e benefícios a eles associados. O m edo do desconhecido, que é inerente à hospitalização, pode ser atenuado p o r essas explicações.

cípio norteador. Q uando estiver atendendo um paciente term inal, o m édico deve estar preparado para fornecer inform ações aos fam ilia­ res e para lidar com o sofrim ento deles e, às vezes, o sentim ento de culpa que eles têm. É im portante que o m édico tranqüilize a família de que foi feito o possível. Ver o Cap. 9 p a ra u m a discussão m ais com pleta sobre c u idado term inal.

— Francis W. Peabody, 1881-1927 Os m édicos jam ais devem esquecer que os pacientes são seres hum anos, são seres individuais, com problem as que quase sem pre transcendem suas queixas físicas. Os pacientes não são “casos” ou “adm issões” ou “doenças”. Os pacientes não fazem os tratam entos falharem ; os tratam e n to s falham em beneficiar os pacientes. Esse aspecto é p a rticu larm en te im p o rta n te nesta era de alta tecnologia na m edicina clínica. A m aioria dos pacientes é ansiosa e tem medos. Os m édicos devem in sp irar confiança e devem confortar, e nunca ser arrogantes. U m a atitude profissional, aliada ao calor h um ano e à franqueza, pode fazer m uito para aliviar a ansiedade e incentivar os pacientes a partilharem todos os aspectos de sua história clínica. Em patia e com paixão são as características essenciais de um m édico atencioso. Seja qual for a atitude do paciente, o m édico precisa con­ siderar a situação em que a doença ocorre - em term os não apenas do paciente em si, m as tam b é m de seus am bientes familiar, social e cultural. A relação m édico-paciente ideal baseia-se no conheci­ m ento com pleto do paciente, n a confiança m ú tu a e na capacidade de com unicação.

Dicotomia da medicina interna na internação e no ambiente ambulatorial O am biente h ospitalar m u d o u radicalm ente nas últim as décadas. Hoje, os setores de em ergência e as unidades de cuidados intensivos desenvolveram -se a p onto de identificar e tratar os pacientes critica­ m ente doentes, possibilitando a eles sobreviver a doenças antigam en­ te fatais. H á um a pressão crescente para se reduzir o tem po de estada no hospital e tratar distúrbios complexos em am bulatório. Essa tra n ­ sição foi conduzida não apenas pelos esforços para reduzir os custos, m as tam bém pela disponibilidade de novas tecnologias no am bulató­ rio, tais com o cateteres de obtenção de im agem e cateteres percutâneos p ara infusão de antibióticos ou para nutrição de longo prazo, p ro ­ cedim entos cirúrgicos m inim am ente invasivos e evidências de que os resultados frequentem ente m elhoram q uando se m inim iza a hospita­ lização do paciente internado. Os hospitais atualm ente consistem em m últiplos níveis distintos de cuidado, tais com o setor de emergência, salas de procedim entos, unidades de observação noturna, unidades de cuidados intensivos e unidades de cuidados paliativos, além dos leitos clínicos tradicionais. U m a conseqüência dessa diferenciação tem sido o surgim ento de novas especialidades, tais com o a m ed i­ cina de em ergência, intensivistas, hospitalistas e o cuidado term inal. Além disso, esses sistem as frequentem ente envolvem “transferências” do am biente am bulatorial para o am biente de internação, da unidade de cuidados intensivos para o an d ar de m edicina geral e do hospi­ tal para o am bulatório. O bviam ente, um dos im portantes desafios da m edicina in tern a é m an ter a continuidade do cuidado e o fluxo das inform ações du ran te as transições, que am eaçam a tradicional relação interpessoal entre o m édico e o paciente. No am biente atual, equipes de m édicos, especialistas e outros profissionais de saúde fre­ quentem ente substituem a interação pessoal entre m édico e paciente. O paciente pode beneficiar-se bastante da colaboração efetiva entre alguns profissionais de saúde; contudo, é dever do médico principal ou prim ário (o que fe z o prim eiro atendim ento) do paciente fornecer orientação coesa durante um a doença. Para vencer esse desafio, o

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m édico prim ário tem de estar fam iliarizado com as técnicas, as habilidades e os o bjeti­ vos dos m édicos especialistas e profissionais de saúde associados. O m édico prim ário tem de assegurar que o paciente será beneficiado pelos avanços científicos e pela qualificação dos especialistas quando estes são necessá­ rios, em bora detenha a responsabilidade das principais decisões relativas ao diagnóstico e ao tratam ento.

Introdução à Medicina Clínica

Avaliação da experiência do paciente no hospital Para a m aio ria dos indivíduos, o h o sp ital é u m am biente in tim id ad o r. O s p acientes hospitalizados veem -se cercados de jatos de ar, botões e luzes reluzentes; invadidos p o r tu b o s e fios; e im p o rtu n a d o s p o r inúm eros m em b ro s da equipe de assistência m édica - enferm eiros, auxiliares de enferm agem , auxiliares de m édicos, assistentes sociais, Figura 1.1 Uma típica cerimônia do “jaleco branco” em uma faculdade de Medicina onde os alunos tecnólogos, fisio terap eu tas, e stu d an tes de são apresentados às responsabilidades da assistência ao paciente. (Fotografia cortesia de Suzanne Camarata m edicina, m édicos residentes, m édicos de Photography, com autorização.) a ten d im en to e consultores e m uitos outros. Eles p odem ser tran sp o rtad o s para lab o ra tó ­ ao lidar com pacientes cuja cultura, cujo estilo de vida, cujas atitudes rios especiais e locais para realização de exa­ e valores diferem daqueles do m édico, são apenas algum as das ca­ m es p o r m eio de im agem repletos de luzes piscantes, sons estranhos racterísticas de um m édico hum anitário. Todo m édico será, m uitas e profissionais desconhecidos; p odem ser deixados desacom panha­ vezes, desafiado pelos pacientes que evocam respostas em ocionais dos p o r algum tem po; podem ser obrigados a dividir o q uarto com fortem ente negativas ou positivas. Os m édicos devem estar alertas a o utros pacientes que já têm seus pró p rio s problem as. N ão ad m ira suas próprias reações com esses pacientes e situações e devem m oni­ que os pacientes possam perder seu senso de realidade. Os m édicos to rar e controlar de m aneira conscienciosa seu com portam ento, de que conseguem avaliar a experiência no hospital a p a rtir da p e rs­ m odo que o m aior interesse do paciente continue sendo a principal pectiva do paciente e fazem um esforço p ara desenvolver um a forte m otivação para suas ações em todos os m om entos. relação pessoal com ele, p o r m eio da qual são capazes de orientá-lo Um aspecto im p o rtan te do cuidado do paciente envolve um a d u ran te essa experiência, podem tran sfo rm a r um a situação estresavaliação da ‘qualidade de vida” do paciente, um a avaliação subjetiva sante em algo m ais tolerável. do que cada paciente valoriza m ais. Essa avaliação requer conheci­ m ento detalhado, às vezes íntim o do paciente, o que, em geral, só Tendências na prestação da assistência médica: um desafio para pode ser obtido p or meio de conversas ponderadas, sem pressa, e fre­ o médico humanitário quentem ente repetidas. As pressões de tem po sem pre am eaçam essas M uitas tendências na prestação de assistência m édica conduzem a interações, m as não devem dim inuir a im portância da com preensão um cuidado clínico im pessoal. Essas tendências, algum as das quais e da busca em atender as prioridades do paciente. já foram m encionadas, incluem ( 1) esforços vigorosos para reduzir os custos cada vez m ais altos da assistência m édica; (2) o núm ero ■ 0 MÉDICO DO SÉCULO XXI: A EXPANSÃO DAS FRONTEIRAS crescente de program as de assistência gerenciada, que têm a in te n ­ A era da “ômica”: genômica, epigenômica, proteogenômica, ção de reduzir custos, m as nos quais o paciente p o d e ter poucas microbiômica, metagenômica, metabolômica opções de escolher u m m édico ou consultar esse m édico de m aneira constante; (3) confiança crescente em avanços tecnológicos e in fo r­ Na prim avera de 2003, foi anunciada a seqüência com pleta do genom atização para m uitos aspectos do diagnóstico e do tratam ento; (4) m a hum ano, dando-se início oficialm ente à era genômica. E ntretan­ necessidade de inúm eros m édicos envolvidos no cuidado da m aio­ to, m esm o antes dessa realização m arcante, a prática da m edicina h a ­ ria dos pacientes que estão gravem ente doentes; e (5) aum ento do via se desenvolvido com o resultado de percepções obtidas a p artir de n ú m ero de ações judiciais p o r m á prática, algum as das quais são um a com preensão do genom a hum ano, assim com o dos genom as de justificáveis devido a erro m édico, m as outras refletem expectativa um a am pla variedade de m icróbios, cujas seqüências genéticas foram irreal p o r parte de m uitos pacientes de que a sua doença será curada se torn an d o am plam ente disponíveis com o resultado dos espetacu­ ou de que não haverá com plicações d u ran te o curso de doenças ou lares avanços das técnicas de sequenciam ento e da inform ática. Um procedim entos complexos. exemplo é a identificação rápida da influenza p o r H 1N 1 com o um a Em virtude dessas m udanças no sistem a de saúde, é um grande doença pandêm ica potencialm ente fatal e o desenvolvim ento rápido desafio para os m édicos m anter os aspectos hum anitários da assis­ e dissem inação de um a vacina protetora eficaz. Hoje, os perfis de ex­ tência m édica. O A m erican Board o f Internai M edicine, trabalhando pressão gênica estão sendo usados para orientar a terapia e inform ar juntam ente com o A m erican College o f Physicians - A m erican Soo prognóstico para inúm eras doenças; o uso de genotipagem está for­ ciety of Internai M edicine e European Federation o f Internai M edici­ necendo um novo m eio de avaliação do risco de determ inadas d oen­ ne, publicou um a Carta sobre o Profissionalismo Médico que ressalta ças, assim com o um a variação na resposta a inúm eros fármacos; e os três princípios m uito im portantes no contrato entre os m édicos e a m édicos estão com eçando a com preender m elhor o papel de deter­ sociedade: ( 1) a prim azia do b em -estar do paciente (2) autonom ia m inados genes na causalidade de determ inadas condições com uns, do paciente, e (3) justiça social. As faculdades de m edicina adequa­ tais com o obesidade e alergias. Apesar desses avanços, os cientistas dam ente enfatizam , de m aneira substancial, o profissionalism o do ainda estão engatinhando no que diz respeito à com preensão e utili­ m édico (Fig. 1.1). As qualidades hum anísticas de um m édico têm de zação de com plexidades da genôm ica no diagnóstico, na prevenção englobar integridade, respeito e compaixão. A disponibilidade, a ex­ e no tratam ento de doenças. A tarefa dos m édicos é com plicada pelo pressão da preocupação sincera, a vontade de dedicar um tem po para fato de que os fenótipos em geral são determ inados não pelos genes explicar todos os aspectos da doença e um a atitude sem julgam ento isoladam ente, m as pela interação de fatores genéticos e am bientais. 6

A globalização da medicina Os m édicos devem ser conhecedores das doenças e dos serviços de saúde além do local em que trabalham . As via­ gens internacionais têm im plicações na dissem inação de doenças e não é incom um que doenças endêm icas em d e te rm in a ­ das regiões sejam observadas em outras regiões após um paciente ter viajado para esses locais e retornado. Os pacientes têm m ais acesso a especialidades exclusivas ou experim entos clínicos em centros m é­ dicos distantes e o custo da viagem po d e ser com pensado pela q u a­ lidade da assistência nesses locais distantes. Assim com o qualquer outro fator que influencia aspectos globais da m edicina, a Internet transform ou a transferência de inform ações clínicas em todo o m u n ­ do. Essa m udança vem acom panhada da transferência de habilidades tecnológicas por m eio da telem edicina e consultas internacionais so­

bre im agens radiológicas e am ostras patológicas. Ver o Cap. 2 p a ra u m a d iscussão com pleta das questões m undiais.

Medicina na Internet De m odo geral, a In tern e t teve um efeito m uito positivo na prática da m edicina; um a am pla variedade de inform ações está disponível, quase instantaneam ente, para m édicos e pacientes pelo com putador pessoal, a qualquer m o m en to e de q ualquer lugar do m undo. Esse m eio de com unicação abarca um e norm e potencial para distribuição de inform ações atuais, diretrizes de prática, conferências sobre as­ suntos atualíssim os, conteúdos de periódicos, livros (incluindo este texto) e com unicações diretas com outros m édicos e especialistas, expandindo a profu n d id ad e e a am plitude das inform ações d isp o ­ níveis para o m édico sobre o diagnóstico e cuidado dos pacientes. Os periódicos m édicos atualm ente são acessíveis online, oferecendo fontes rápidas de novas inform ações. Esse m eio tam bém serve para reduzir a lacuna de inform ações percebida pelos m édicos e presta­ dores de serviços de saúde em áreas rem otas do m undo, trazendo-as para u m contato direto e o p o rtu n o com os últim os progressos da assistência m édica. Os pacientes tam bém estão se voltando para a In ternet em n ú ­ m ero cada vez maior, a fim de a dquirir inform ações sobre sua doença e terapias e para p articipar de grupos de apoio. Os m édicos, cada vez m ais, deparam -se com a possibilidade de lidar com pacientes que chegam com inform ações sofisticadas sobre suas doenças. Com rela­ ção a isso, o m édico se vê desafiado de m aneira positiva a se m anter atualizado sobre as últim as inform ações relevantes e servir com o um “editor” para os pacientes na m edida em que eles navegam p or essas fontes de inform ação aparentem ente interm ináveis, cuja acurácia e validade não são uniform es. Um problem a bastante im portante é que quase tudo pode ser p u ­ blicado na Internet, o que facilita a fraude no processo de revisão p or pares, processo essencial nas publicações acadêm icas. Os m édicos ou pacientes que entram na In ternet em busca de inform ações m édicas devem estar cientes desse risco. Apesar dessa lim itação, o uso apro­ priado da Internet está revolucionando o acesso às inform ações pelos m édicos e pacientes e, nesse aspecto, é um grande benefício que não estava disponível para os prim eiros profissionais.

Prática da Medicina

N a verdade, os pesquisadores apenas com eçaram um a investigação superficial das possibilidades que a era da genôm ica fornecerá à p rá ­ tica da m edicina. Tam bém tem havido um rápido progresso em outras áreas da m edicina m olecular. A epigenôm ica é o estudo de alterações nas proteínas da crom atina e histona e m etilação de seqüências de DNA que influenciam a expressão gênica. As alterações epigenéticas estão associadas a inúm eros cânceres e outras doenças. O estudo de todo a biblioteca de proteínas produzidas em um a célula ou órgão e sua re ­ lação com a doença é cham ada proteôm ica. A proteôm ica atualm ente é reconhecida com o m uito mais complexa do que era originalm ente considerada, aum entando o repertório dos 30.000 genes no genom a h um ano p or entrelaçam ento alternativo e processam ento pós-translacional, bem com o p or um núm ero crescente de m odificações pós-translacionais, m uitos deles com conseqüências funcionais exclusi­ vas. A presença ou ausência de proteínas específicas na circulação ou em células está sendo explorada para fins de diagnóstico e rastreio de doenças. A microbiômica é o estudo da flora bacteriana de um a pes­ soa. Pesquisas interessantes sugerem que a com posição da flora do colo pode desem penhar um papel na obesidade e em outras doenças. M etagenômica, da qual a microbiômica é u m a parte, é o estudo do genom a de espécies am bientais que têm o potencial de influenciar a biologia hum ana direta ou indiretam ente. Um exem plo é o estudo da exposição a m icroorganism os em am bientes de fazenda que poderia ser responsável pela m enor incidência de asm a entre crianças criadas em fazendas. A metabolômica é o estudo da gam a de m etabólitos nas células ou órgãos e as m aneiras com o são alterados em estados de doenças. O próprio processo de envelhecim ento pode deixar pegadas m etabólicas reveladoras que possibilitam a previsão (e possivelm ente a prevenção) de disfunção e doença. Parece provável que os padrões associados à doença serão p ro cu rad o s em lipídios, carboidratos, m em branas, m itocôndrias e outros com ponentes vitais das células e tecidos. Toda essa inform ação representa um desafio para a aborda­ gem reducionista tradicional ao pensam ento clínico. A variabilidade dos resultados em diferentes pacientes, juntam ente com o grande n ú ­ m ero de variáveis que podem ser avaliadas, cria dificuldades na iden­ tificação de doenças pré-clínicas e definição dos estados de doença de m aneira inequívoca. Assim, as ferram entas da biologia de siste­ mas estão sendo aplicadas às inúm eras inform ações agora obtidas de cada paciente e pode fornecer novas abordagens para classificar as doenças. Para um a discussão m ais com pleta de u m a abordagem de sistem as com plexos a doenças h um anas, v er Cap. e l9 . A rapidez desses avanços pode parecer devastadora para a p rá ­ tica do m édico. E ntretanto, ele tem um papel im p o rtan te a desem ­ p e n h ar p ara assegurar que essas poderosas tecnologias e fontes de novas inform ações sejam aplicadas com sensibilidade e inteligência para o paciente. C om o a “ôm ica” é u m cam po de desenvolvim ento m uito rápido, os m édicos e outros profissionais de saúde têm de con­ tinuar a estudar a fim de que possam aplicar esse novo conhecim ento em benefício da saúde e do b em -estar de seus pacientes. O exam e genético requer aconselham ento sensato baseado na com preensão do valor e das lim itações dos exames, assim com o as im plicações de seus resultados para indivíduos específicos. Ver o Cap. 63 p a ra um a discussão m ais com pleta sobre o exam e genético.

Expectativas do público e responsabilidade O nível de conhecim ento e sofisticação com relação às questões de saúde por parte do público em geral tem aum entado rapidam ente nas últim as décadas. C om o resultado, suas expectativas para com o sis­ tem a m édico em geral e com os m édicos em particular aum entam . O público espera que os m édicos tenham a proficiência em seus cam ­ pos, que estão em rápida evolução (a ciência da m edicina), e ao m es­ m o tem po considerem as necessidades específicas dos seus pacientes (a arte da m edicina). Assim, os m édicos são responsáveis não apenas pelos aspectos técnicos da assistência que prestam , m as tam bém pela satisfação dos seus pacientes com o serviço prestado e com os custos da assistência. Em m uitas partes do m undo, crescem as dem andas para que os m édicos justifiquem a m aneira com o praticam a m edicina, atenden­ do a certos padrões estabelecidos pelos governos federal e locais. A hospitalização dos pacientes cujos custos de assistência m édica são reem bolsados pelo governo e outros terceiros está sujeita a audito­ ria. Assim, o m édico vê-se obrigado a justificar a causa e a duração da internação de um paciente, caso esta fuja a certos padrões “m é­ dios”. A autorização para reem bolso baseia-se cada vez mais na do cu ­ m entação da natureza e da com plexidade da doença, refletida pelos elem entos da anam nese e do exam e físico docum entados. Cada vez mais, cresce o m ovim ento pelo “pagam ento p o r desem penho”, que procura vincular o reem bolso à qualidade da assistência. O propósito desse m ovim ento é m elhorar os padrões da assistência m édica e con­ ter os custos explosivos da assistência médica. Tam bém se espera que os m édicos forneçam com provação da sua com petência, p or m eio de educação m édica continuada, que é obrigatória, revisão de p ro n ­ tuários dos pacientes, m anutenção da certificação ou renovação da habilitação para exercer a profissão.

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Ética médica e novas tecnologias

Introdução à Medicina Clínica

O rápido andam ento dos avanços da tecnologia tem profundas im ­ plicações para as aplicações clínicas que vão além de seus papéis tra ­ dicionais de evitar, tratar e curar doenças. A clonagem , a engenharia genética, a terapia gênica, as interfaces hom em -com putador, a nanotecnologia e as drogas sintéticas têm o potencial de m odificar a predisposição herdada de desenvolver certas doenças, selecionar ca­ racterísticas desejadas em em briões, aum entar o desem penho “n o r­ m al”, substituir tecidos com defeitos e prolongar consideravelm ente o tem po de vida. Em razão de seu treinam ento exclusivo, os m édicos têm a responsabilidade de ajudar a dar form a ao debate sobre os usos apropriados dessas novas técnicas e os lim ites que devem ser coloca­ dos a elas.

0 médico como eterno estudante D esde o m om ento em que os m édicos term in am a graduação em M edicina seus destinos com o m édicos serão de “eterno estudantes”, e o m osaico de seu conhecim ento e experiências n ão term inam nunca. Esse conceito p ode ser ao m esm o tem po estim ulante e angustiante. É estim ulante porque os m édicos continuarão a am pliar o conhecim en­ to, que pode ser aplicado em seus pacientes; é angustiante porque os m édicos percebem que nunca saberão tanto q uanto querem ou precisam saber. Na m elhor das hipóteses, os m édicos transform arão esse sentim ento de angústia em energia para continuar a aperfeiço­ ar e concretizar seu potencial com o m édicos. C om relação a isto, é responsabilidade do m édico buscar sem pre novos conhecim entos, lendo, participando de conferências e cursos, e consultando colegas e a Internet. M uitas vezes, essa é um a tarefa difícil para um tra b a ­ lhador ocupado; contudo, esse com prom isso com a aprendizagem c ontínua é parte integrante da prática m édica e tem de ser colocado com o prioridade.

0 médico como cidadão Ser m édico é um privilégio. A capacidade de aplicar as habilidades de alguém para o benefício de seres hum anos é um a vocação nobre. A relação m édico-paciente é inerentem ente desequilibrada na distribui­ ção de poder. À luz da influência de um médico, ele deve estar sempre consciente do im pacto potencial daquilo que faz e fala e deve sem pre se esforçar para despir-se de preconceitos e preferências individuais para encontrar o que é m elhor para o paciente. Na m edida do possí­ vel, um médico tam bém deve tentar atuar dentro de sua com unidade para prom over a saúde e aliviar o sofrim ento. O cum prim ento dessas m etas começa por um exemplo saudável e continua em ações que p o ­ dem ser adotadas para prestar cuidados necessários, m esm o quando a com pensação financeira pessoal pode não estar disponível. G.H.T. Kimble escreveu: “Já basta [uma pessoa] ser ignorante, pois isto a ex­ clui do com ércio de m entes [das pessoas]. É, talvez, pior que [pes­ soa] seja pobre, pois isso a condena a um a vida de passagem e intrigas onde não há tem po para os sonhos e nem trégua para o cansaço. Mas o que certam ente é pior é que um a [pessoa] fique doente, pois isso im pede que faça algum a coisa pela [sua] pobreza ou ignorância.” Uma m eta para a m edicina e seus praticantes é esforçar-se para fornecer os m eios pelos quais o pobre possa deixar de ficar doente.

Aprendizagem da medicina Passaram -se cerca de 100 anos desde a publicação do Relatório Flexner, um estudo original que transform ou a educação m édica e enfa­ tizou os fundam entos científicos da m edicina, bem com o a aquisição de habilidades clínicas. Em um a era de crescente inform ação e acesso à sim ulação m édica e de inform ática, m uitas escolas estão im plem en­ tando novos currículos que enfatizem a aprendizagem ao longo da vida e a aquisição de com petências no trabalho em equipe, habili­ dades de com unicação, prática baseada no sistem a e profissionalis­ mo. Essas e outras características do currículo da escola de m edicina fornecem a base para m uitos dos tem as destacados neste capítulo e espera-se que possibilitem aos m édicos a evolução da com petência para a proficiência e depois para a m estria com experiência e apren­ dizagem progressivas.

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Em um m om ento em que a quantidade de inform ação que se deve dom inar para exercer a m edicina continua a se expandir, pres­ sões cada vez m aiores tanto dentro com o fora da m edicina tem p ro ­ duzido restrições rigorosas sobre a quan tid ad e de tem po que um m édico em form ação pode passar no hospital. C onsiderou-se que os benefícios associados à continuidade dos cuidados m édicos e obser­ vação do progresso do paciente ao longo do tem po foram ultrapassa­ dos pelas tensões de longas horas sobre os estagiários e os erros rela­ cionados à fadiga que eles com eteram ao cuidar dos pacientes. Assim, os m édicos em form ação tinham lim ites estabelecidos no núm ero de pacientes que podiam atender de um a vez, o n úm ero de novos p a ­ cientes que poderiam avaliar em um dia e o n úm ero de horas que poderiam dispender no hospital. Em 1980, os residentes de m edicina trabalhavam no hospital mais de 90 horas p o r sem ana, em m édia. Em 1989, suas horas foram restritas a não m ais que 80 p or sem ana. As horas dos m édicos residentes dim in u íram ainda m ais em cerca de 10% entre 1996 e 2008, e em 2010, o A ccreditation C ouncil for G raduate M edicai Education (ACGM E) im pôs restrições sobre horas de serviço contínuas no hospital para os residentes do prim eiro ano (16 horas/turno). O im pacto dessas m udanças continua sendo ava­ liado, mas há poucas evidências de que os erros m édicos dim inuíram com o conseqüência. Um subproduto inevitável de m enos horas no trabalho é um aum ento no núm ero de “transferências” de responsa­ bilidade p or um paciente de um m édico para outro. Essas transferên­ cias m uitas vezes envolvem a transição de um m édico que conhece bem o paciente, tendo avaliado o paciente na adm issão, a um m édico que conhece o paciente m enos bem . É im perativo que se lide com essas transições de responsabilidade com cuidado e rigor com todas as inform ações relevantes trocadas e reconhecidas. A questão sobre a cobertura não se lim ita aos m édicos em treinam ento de graduação. O m édico que tem um a prática m édia trabalhou 54 horas p o r sem ana no período de 1996-1998 e 51 horas p o r sem ana em 2006-2008.

Pesquisa, ensino e prática da medicina O título doutor provém do latim docere, “ensinar”, e os m édicos de­ vem com partilhar inform ações e conhecim entos m édicos com seus colegas, com estudantes de m edicina e profissionais afins, bem com o com seus pacientes. A prática da m edicina depende da som a dos conhecim entos m édicos que, p o r sua vez, estão baseados em um a cadeia inin terru p ta de descobertas científicas, observações clínicas, análises e interpretações. Os avanços da m edicina dep en d em da aquisição de inform ações novas, p o r m eio da pesquisa, e a m elho­ ra da assistência m édica exige a dissem inação dessas inform ações. C om o parte das responsabilidades sociais m ais am plas, o m édico deve estim ular seus pacientes a participarem das pesquisas clínicas éticas e rigorosam ente aprovadas, caso não lhes acarretem riscos, desconforto ou inconvenientes inaceitáveis. N o entanto, os m édicos que participam de pesquisas clínicas devem estar atentos aos po ten ­ ciais conflitos de interesses entre seus objetivos de pesquisa e suas obrigações com cada paciente; o m elhor interesse do paciente sempre deve ter prioridade. Roubar da natureza os segredos que desconcertaram filósofos de todos os tempos, vasculhar em suas fontes as causas das doenças, correlacionar os grandes reservatórios de conhecimento, para que es­ tejam facilm ente disponíveis para a prevenção e a cura das doenças - estas são as nossas ambições. — W illiam Osler, 1849-1919

BIBLIOGRAFIA MH et al: Internai medicine residency training in the 21 st century: Aligning requirements with professional needs. Am J Med 118:1042,2005 C o o k e M et al: American medicai education 100 years after the Flexner Report. N Engl J Med 355:1339, 2006 C o u n c i l o n G r a d u a t e M e d i c a l E d u c a t i o n : Thirteenth Report: Physician Education for a Changing Health Care Environment. U.S. Department of Health and Human Services, Washington, DC H u n t e r DJ et al: From Darwin’s finches to canaries in the coal mine—mining the genome for new biology. N Engl J Med 358:2760,2008 Charap

WA: Medicai education as moral formation: An Aristotelian account of medicai professionalism. Perspect Biol Med 53:87, 2009 L o s c a l z o J et al: Human disease classification in the postgenomic era: A complex systems approach. Mol Syst Biol 3:124,2007

K in g h o r n

CAPÍ TULO

Questões Globais em Medicina Jim Yong Kim Paul Farmer Joseph Rhatigan POR QUE SAÚDE GLOBAL? Tem -se enfatizado que a saúde global não é um a disciplina, e sim, na verdade, um a coleção de problem as. U m grupo im p o rtan te de estudiosos definiu saúde global com o o estudo e a prática preocupa­ dos em m elhorar a saúde de todas as pessoas e em atingir igualdade na saúde em todo o m undo, com ênfase na abordagem de proble­ m as que são transnacionais. N enhum a revisão pode fazer m ais do que identificar os principais problem as enfrentados ao se aplicar a m edicina baseada em evidências em locais de pobreza extrem a ou além das fronteiras nacionais. Esse capítulo apresenta os principais organism os internacionais que abordam esses problem as, identifica as barreiras m ais significativas à m elhora da saúde de pessoas que até hoje, de um m odo geral, ainda não tiveram acesso a m edicam entos m o dernos e resum e os dados baseados na população relacionados com os problem as de saúde m ais com uns enfrentados pelas pessoas que vivem na pobreza. Exam inar problem as específicos — principal­ m ente a Aids (Cap. 189), m as tam bém a tuberculose (TB, Cap. 165), m alária (Cap. 210) e doenças essenciais não transm issíveis — ajuda a avivar as discussões sobre as barreiras à prevenção, diagnóstico e assistência, assim com o sobre os m eios de superá-las. Em seguida, o capítulo discute o papel dos sistem as de saúde e o problem a da “fuga de cérebros” nesses sistem as. Ele encerra com a discussão sobre a equidade da saúde global, recorrendo a noções de justiça social que já foram fundam entais na saúde pública internacional, m as que, nas últim as décadas, deixaram de ter atenção.

BREVE HISTÓRIA DAS INSTITUIÇÕES DE SAÚDE GLOBAL A preocupação com a saúde além das fronteiras nacionais teve início há m uitos séculos, antecedendo a peste negra e outras pandem ias. A prim eira organização fundada explicitam ente para resolver os p ro ­ blem as de saúde além -fronteiras foi o Pan A m erican Sanitary Bureau, que foi form ado p o r 11 países das A m éricas em 1902. O principal objetivo do que mais tarde iria se to rn ar a Pan A m erican Health Organization era o controle de doenças infecciosas nas Am éricas. Uma preocupação especial era a febre am arela, que conduzia um percurso fatal por m eio de grande parte das A m éricas do Sul e Central, tendo representado um a am eaça à construção do C anal do Panam á. Em 1948, as Nações U nidas form aram a p rim eira instituição de saúde verdadeiram ente global: a O rganização M undial da Saúde (OM S). Em 1958, sob a égide da OMS e em consonância com um foco de longa data sobre as doenças transm issíveis que atravessam fronteiras, os líderes na saúde global iniciaram o esforço que levou ao que alguns veem com o o m aior sucesso da saúde internacional: a erradicação da varíola. Os opositores foram surpreendidos quando a cam panha de erradicação da varíola, que envolveu funcionários de saúde p ú ­ blica em todo o m undo, m ostrou-se bem -sucedida em 1979 durante a G uerra Fria. A influência da OMS d im inuiu du ran te a década de

1980. No início da década de 1990, m uitos observadores argum enta­ ram que, com seus recursos financeiros m uito superiores e relações estreitas, se desiguais, com os governos dos países pobres, o Banco M undial suplantou a OMS com o a m ais im portante instituição m ultilateral que trabalha na área da saúde. Um dos objetivos declarados do Banco M undial era ajudar os países pobres a identificar intervenções “custo-efetivas” dignas de apoio público internacional. Ao m esm o tem po, o Banco M undial incentivou m uitas dessas nações a reduzir os gastos públicos em saúde e educação com o parte de program as, de ajuste estrutural, desacreditados que foram im postos com o condição de acesso ao crédito e assistência p or m eio de instituições financeiras internacionais com o o Banco M undial e o Fundo M onetário Interna­ cional (FMI). Ao m esm o tem po, houve um ressurgim ento de m uitas doenças, incluindo a m alária, tripanossom íase, esquistossom ose, na África. Tuberculose, um a doença em inentem ente curável, perm ane­ ceu com o principal causa infecciosa de m orte de adultos do m undo. Meio m ilhão de m ulheres p o r ano m orreu no parto durante a últim a década do século XX, e algum as das m aiores instituições filantrópi­ cas ou de financiam ento do m u n d o concentraram -se na saúde global. A Aids, descrita pela p rim eira vez em 1981, precipitou um a m udança. Nos EUA, o advento desta doença infecciosa fatal recen­ tem ente descrita m arcou o auge de um a série de eventos que tro u ­ xeram descrédito à g randiloqüência do “fechar os livros” sobre as doenças infecciosas. Na África, que surgiria com o o epicentro glo­ bal da pandem ia, a doença pelo H IV posteriorm ente enfraqueceu os program as de controle da TB, enquanto a m alária continuou a ceifar m uitas vidas, com o sem pre. No início do século XXI, as estim ativas são de que estas três doenças sozinhas tenham m atado 6 m ilhões de pessoas p or ano. Novas pesquisas, novas políticas e novos m ecanis­ m os de financiam ento foram exigidos. Na últim a década, surgiram im portantes instituições de saúde global m ultilaterais com o o Fundo Global para a luta contra a Aids, Tuberculose e M alária (GFATM) e o Program a C onjunto das Nações U nidas sobre H IV /A ids (UNAIDS); esforços bilaterais, com o o U.S. P residents E m ergency Plan for Aids Relief (PEPFAR) e organizações filantrópicas privadas com o a Bill & M elinda Gates Foundation. Já com seus 193 países m em bros e 147 escritórios, a OMS continua p roem inente em questões relacionadas com a dissem inação além -fronteira de doenças infecciosas e outras am eaças à saúde. C om as conseqüências da epidem ia de Síndrom e do D esconforto Respiratório A gudo grave (SDRA) de 2003 o Regu­ lam ento Sanitário Internacional — que fornece um fundam ento legal para a investigação direta da OMS de am pla variedade de problem as de saúde global, incluindo a influenza pandêm ica, em qualquer país-m em bro — foi fortalecido e colocado em vigor em m aio de 2007. M esm o quando aum entam a atenção e os recursos para os p ro ­ blem as de saúde em países com poucos recursos, a ausência de coe­ rência dentro das instituições de saúde global e entre elas pode m inar seriam ente os esforços para p roduzir u m a resposta m ais abrangente e eficaz. A OMS infelizm ente ainda está carente de recursos, apesar da necessidade sem pre crescente de envolver-se em um a faixa mais am pla e com plexa de questões de saúde. Em outro caso de im pac­ to paradoxal do sucesso, o rápido crescim ento da Gates Foundation, em bora obviam ente um dos m ais im portantes avanços na história da saúde global, levou outras fundações a questionar o fato de conti­ nuar a investir seus recursos m ais m odestos neste cam po. Podem os, na verdade, estar vivendo o que cham am os de a “era de ouro da saúde global”, m as os líderes das principais organizações, com o a OMS, a Fundo Global, o F undo das N ações U nidas para a Infância (U N ICEF), UNAIDS, PEPFAR e a G ates Foundation, têm de trabalhar

Questões Globais em Medicina

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DO et al: Trends in the hours of physicians in the United States. JAMA 303:747,2010 S t r a u s SE et al: Teaching evidence-based medicine skills can change practice in a community hospital. J Gen Intern Med 20:340, 2005

St a ig e r

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juntos para projetar um a arquitetura efetiva que aproveite as extraordinárias o p o rtu n i­ dades que hoje existem . C om este fim, n o ­ vos e antigos participantes da saúde global têm de investir pesadam ente na descoberta (ciência básica relevante), no desenvolvi­ m ento de novas ferram entas (preventivas, diagnosticas e terapêuticas) e na distribuição para assegurar um a provisão igualitária de produtos e serviços de saúde para todos que deles precisam.

Introdução à Medicina Clínica

A ECONOMIA DA SAUDE GLOBAL

A lta re n d a A fric a A m é ric a s M e d ite rrâ n e o o rie n ta l E u ro p a S u d e s te a s iá tic o

Grupo I: D oenças transm issíveis, m aternas, p e rin a ta is e nutricionais Grupo II: D oenças não transm issíveis Grupo III: Lesões

P a c ífic o o c id e n ta l

As preocupações políticas e econôm icas fre­ 600 0 100 200 300 400 500 quentem ente têm guiado as intervenções de D ALY p o r 1.000 p e s s o a s d a p o p u la ç ã o saúde global. C om o m encionado a n te rio r­ m ente, as tentativas iniciais de con tro lar a Figura 2.1 Carga da doença, por causa am pla e região, 2004. [Fonte: Organização Mundial de Saúde. febre am arela foram vinculadas ao térm ino Reproduzida com autorização (http://www. who.int/healthinfo/global_burden_disease/GBD_report_2004update_ full.pdf; acesso em 10 jan., 2010)]. do C anal do Panam á. E n tretanto, a exata natureza da ligação entre econom ia e saú­ de continua sendo um a questão para debate. A lguns econom istas im pacto de condições específicas em um a população. Todavia, m es­ e dem ógrafos argum entam que a m elh o ra do estado de saúde das mo em 2004, apenas 112 das 192 nações pesquisadas apresentaram populações deve com eçar com o desenvolvim ento econôm ico; o u ­ inform ações confiáveis sobre as causas de m ortes dentro de suas p ró­ tros asseguram que a saúde precária é o ponto inicial para o desen­ prias fronteiras. E essencial expandir os esforços para coletar os d a ­ volvim ento nos países pobres. Em um ou outro caso, o investim ento dos m ais básicos de saúde; esta tarefa recai sobre a OMS, os governos nos cuidados de saúde, e especialm ente no controle das doenças nacionais e determ inadas instituições acadêm icas. A ausência de d a­ transm issíveis, deve levar a aum ento da produtividade. A questão é dos com pletos levou a considerável incerteza nas estim ativas de m o r­ onde en contrar os recursos necessários para iniciar o previsto “cír­ talidade geral. O nível de incerteza varia de apenas ± 1% para esti­ culo virtuoso”. mativas de m ortalidade p o r todas as causas nos países desenvolvidos Desde 1999, com o incentivo da liderança da Gates Foundation e até ± 20% para m ortalidade p o r todas as causas na Região Africana o crescente interesse em abordar novos e persistentes desafios com o da OMS. O nível de incerteza nas estim ativas de prevalência regional a Aids, os gastos com saúde nos países pobres aum entaram , tendo varia de ± 10% a ± 90%, com um valor m édio de ± 41%. C ontudo, sido destinados m ais de 80 bilhões de dólares novos recursos para com o os m étodos analíticos e a qualidade dos dados m elhoraram , as a descoberta e desenvolvim ento de fárm acos e diagnósticos d ire ­ tendências im portantes podem ser identificadas em um a com para­ cionados às doenças dos pobres; para respostas abrangentes à Aids, ção das estim ativas de C G D de 1990 a 2004. TB e epidem ia de malária; para o desenvolvim ento e distribuição de Dos 58,8 m ilhões de m o rtes em todo o m u n d o em 2004, 30% vacinas; e m esm o para a m elhoria dos m étodos de coleta de dados foram causadas p o r doenças transm issíveis, condições m aternas e nos locais de poucos recursos. E ntretanto, visando a atingir os o b ­ perinatais, bem com o deficiências nutricionais. Em bora a proporção jetivos de desenvolvim ento do m ilênio das Nações U nidas, que in ­ de todas as m ortes atribuíveis a estas causas tenha dim inuído m argi­ cluem m etas para redução da pobreza, educação prim ária universal nalm ente desde 1990, a parcela das m ortes causadas p or H IV /A ids e igualdade entre os sexos, os gastos no setor de saúde terão de ser cresceu de apenas 2% para m ais de 3,5%. D entre a fração de todas as ainda m ais aum entados. Para determ in ar em quanto e p or quanto m ortes relacionados com doenças transm issíveis, condições m ater­ tem po, é im portante m elhorar a capacidade de avaliar a Carga G lo­ nas e perinatais e deficiências nutricionais, 97% ocorreram nos países bal de D oença (CGD) e de planejar intervenções m ais precisam ente de rendas baixa ou m édia. A principal causa de m orte entre adultos com patíveis com as necessidades. M elhorar os indicadores é um a em 2004 foi cardiopatia isquêm ica, responsável por 16,3% de todas as tarefa im portante para a saúde global: apenas recentem ente houve m ortes nos países de alta renda, 13,9% nos países de renda m édia e avaliações consistentes da CGD. 9,4% nos países de baixa renda (Q u ad ro 2.2). Em segundo lugar, es­ tava a doença cerebrovascular, responsável p o r 9,3% das m ortes nos MORTALDIADE E CARGA GLOBAL DE DOENÇA países de alta re n d a e 14,2% nos países de renda m édia e 5,6% nos países de baixa renda. E m bora a terceira principal causa de m orte D esde o final dos anos 80, foram feitos sérios esforços para calcu­ nos países de alta renda fossem os cânceres de traqueia, brônquios e lar a CGD. O prim eiro estudo, conduzido em 1990, estabeleceu as pulm ão (que responderam p o r 5,9% das m ortes), estas condições não bases para o prim eiro relatório sobre Prioridades no Controle de fazem parte do registro das 10 principais causas nos países de renda Doenças nos Países em Desenvolvim ento (D C P1) e para o Relató­ baixa. Das 10 principais causas de m orte nos países m ais pobres, 6 rio sobre o D esenvolvim ento M undial de 1993 do Banco M undial, eram doenças transm issíveis; contudo, nos países de alta renda, ape­ intitulado Investindo na Saúde. Estas iniciativas representaram um nas um a doença transm issível — infecção do trato respiratório infe­ grande avanço para a com preensão do estado da saúde nos países rior — foi classificada entre as 10 principais causas de m orte. em desenvolvim ento. Investindo na Saúde trouxe especial influên­ Um estudo recente descobriu que os núm eros de m ortalidade em cia: fam iliarizou um a am pla audiência com a análise custo-benefício todo o m u n d o entre crianças com m enos de 5 anos de idade caíram para intervenções específicas da saúde e com a noção de anos de vida de 11,9 m ilhões de m ortes em 1990 para 7,7 m ilhões em 2010. Das perdidos ajustados p or incapacidade (DALY, disability-adjusted life m ortes em 2010, 3,1 m ilhões (40%) ocorreram no período neonatal. years). O DALY, que se to rn o u um a m edida pad rão do im pacto de Cerca de 33% dessas m ortes entre crianças com m enos de 5 anos de um a condição de saúde específica em um a população, com bina, em idade ocorreram n o sudeste asiático e quase m etade na África Subsaum a única m edida, tanto os anos absolutos de vida perdidos com o ariana; m enos de 1% ocorreu em países de alta renda. os anos perdidos devido a incapacidade p o r casos relacionados de Entre as pessoas com 15-59 anos de idade, as doenças não tran s­ um a condição. (Ver Fig. 2.1 e Q u ad ro 2.1 para um a análise da CGD missíveis foram responsáveis p o r m ais da m etade das m ortes em to ­ pelo DALY.) das as regiões, exceto na África Subsaariana, onde as doenças tra n s­ A análise m ais recente da OMS de C G D baseou-se em dados de missíveis, condições m aternas e perinatais e deficiências nutricionais saúde de 2004. Esse relato reflete o crescim ento dos dados d isponí­ ju n tas são responsáveis p o r 66% de todas as m ortes. N a verdade, a veis sobre saúde nos países m ais pobres e da capacidade para m edir o

10

QUADRO 2.1

Principais causas de carga de doença (DALY), com países agrupados por renda, 2004

Doença ou lesão Mundo 1 Infecções do trato respiratório inferior

DALY (milhões)

Porcentagem de DALY totais

94,5

6,2

1

DALY (milhões)

Porcentagem de DALY totais

Distúrbios depressivos unipolares

29.0

5,1

Doença ou lesão Países de renda média

2

Doenças diarreicas

72,8

4,8

2

Doença cardíaca isquêmica

28,9

5,0

3

Transtornos depressivos unipolares

65,5

4,3

Doença cerebrovascular

Doença cardíaca isquêmica

62,6

5

HIV/Aids

58,5

4,1 3,8

27,5 21,4

4,8

4

3 4

16,3

2,8

6

Doença cerebrovascular

46,6

3,1

6

DPOC

16,1

2,8

7

Prematuridade e baixo peso ao nascimento

44,3

2,9

7

HIV/Aids

15,0

2,6

8

Asfixia ao nascimento e traumatismo ao nascimento

41,7

2,7

8

Transtornos por uso de álcool

14,9

2,6

9

Acidentes automobilísticos

41,2 40,4

2,7

9

Erros de retração

13,7

2,4

2,7

10

Doenças diarreicas

13,1

2,3

10,0

8,2

1

Infecções do trato respiratório inferior

76,9

9,3

infecções neonatais e outras6

Países de alta renda 1 Distúrbios depressivos unipolares

Acidentes automobilísticos Infecções respiratórias do trato inferior

3,7

Países de baixa rendaa

2

Doença cardíaca isquêmica

7,7

6,3

2

Doenças diarreicas

59,2

7,2

3

Doença cerebrovascular

3,9

3

HIV/Aids

42,9

5,2

4

Alzheimer e outras demências

4,8 4,4

3,6

4

Malária

4,0

5

Distúrbios de uso de álcool

4,2

3,4

5

Prematuridade e baixo peso ao nascimento

32,8 32,1

6

Perda auditiva, início no adulto

4,2

3,4

6

Infecções neonatais e outrasb

31,4

3,8

7

DPOC

3,7

3,0

7

Asfixia ao nascimento e traumatismo ao nascimento

29,8

3,6

3,9

8

Diabetes melito

3,6

3,0

8

Transtornos depressivos unipolares

26,5

3,2

9

Cânceres de traqueia. brônquios, pulmão

3,6

3,0

9

Doença cardíaca isquêmica

26,0

3,1

Acidentes automobilísticos

3,1

2,6

10

Tuberculose

22,4

2,7

10

Questões Globais em Medicina

10

5

“Países agrupados por produto interno bruto per capita. "Essa categoria também inclui outras causas não infecciosas que surgem no período perinatal, excetuando-se a prematuridade, baixo peso ao nascimento, traumatismo ao nascimento e asfixia. Essas causas não infecciosas são responsáveis por cerca de 20% dos DALY mostrados nessa categoria.

Nota: DPOC, doença pulmonar obstrutiva crônica. Fonte: Organização Mundial de Saúde. Reimpresso com autorização. http://www.who.int/healtUinfo/global_burden_clisease/GBD_report_2004updateJull.pdf. taxa de m ortalidade p o r H IV entre 15 a 59 anos de idade na Á fri­ ca Subsaariana foi m aior que a taxa de m ortalidade devido a todas as causas entre adultos de países com alta renda. Nessa faixa etária, as lesões foram responsáveis p or 23% de todas as m ortes em todo o m undo. Em geral, as taxas de m ortalidade nessa faixa etária caíram entre 1990 e 2004 em todas as áreas exceto E uropa e Ásia C entral, onde as doenças cardiovasculares e lesões registraram taxas de m or­ talidade ainda m aiores e a Á frica Subsaariana, onde o im pacto do HIV /A ids nesta coorte etária foi particularm ente devastador. Há grande incerteza no cálculo dos anos de vida vividos com incapacidade e condições específicas do que no cálculo dos anos de vida perdidos. As m elhores estim ativas de 2004 revelam que em bora a prevalência das doenças com uns em populações m ais velhas (p. ex., dem ência e doença m usculoesquelética) fosse m aior em países com alta renda, a incapacidade sofrida com o resultado de doenças cardio­ vasculares, doenças respiratórias crônicas e im pacto de longo prazo de doenças transmissíveis foi m aior nos países de rendas baixa e m é ­ dia. Na m aioria dos países de rendas baixa e m édia, as pessoas vive­ ram m enos e sofreram incapacidade e saúde precária durante grande parte de suas vidas. Na verdade, m ais de 50% da C G D ocorreram no sudeste da Ásia e África subsaariana, que juntas foram responsáveis por apenas 33% da população m undial. As doenças não transmissíveis foram responsáveis p or quase 60% das m ortes em 2004, mas, devido ao início tardio destas doenças, res­ ponderam por apenas 48% dos anos de vida perdidos. Em contrapar­ tida, pelo fato de elas ocorrerem m ais frequentem ente nas pessoas

mais jovens, as lesões foram responsáveis p o r 12% dos anos de vida perdidos, m as p or apenas 10% das m ortes. N otadam ente, 45% da carga de doença nos países de renda m édia em 2004 resultaram de doenças não transmissíveis; em 1990, o n úm ero foi de 35%. A pobreza continua sendo u m a das causas básicas m ais im por­ tantes de saúde precária em todo o m u n d o e a carga global de pobre­ za continua sendo alta. D entre os 6,8 bilhões de pessoas vivas hoje, 43% (aproxim adam ente 2,7 bilhões) vivem com m enos de 2 dólares por dia e 17% (aproxim adam ente 1,1 bilhão) vivem com m enos de 1 dólar por dia. A com paração entre indicadores de saúde nacionais e produto interno b ru to p e r capita entre nações m o stra um a relação clara entre p roduto interno b ruto m ais alto e m elhor saúde, com ape­ nas pequena discrepância. Inúm eros estudos tam bém d o cu m en ta­ ram a ligação entre pobreza e saúde nos países. O Estudo da Carga Global de D oenças descobriu que a sub n u ­ trição era o principal fator de risco para saúde precária. Em um a era que viu a obesidade tornar-se um a preocupação de saúde m aior em m uitos países desenvolvidos, a persistência da subnutrição é certa­ m ente causa de grande consternação. A incapacidade de alim entar os fam intos fornece evidências de m uitos anos de projetos de desen­ volvim ento falidos e deve ser abordada com o um problem a de mais alta prioridade. N a verdade, n enhum a iniciativa de cuidados de saú­ de, em bora generosam ente p atrocinada e cientificam ente justificada, será eficaz sem a n utrição adequada. A segunda edição do Prioridades do Controle de Doenças nos Países em Desenvolvimento (DCP2), publicada em 2006, é um docum ento de

11

QUADRO 2.2

Causas principais de morte em todo o mundo, por grupo de renda, 2004

Doença ou lesão

Mortes (milhões)

Porcentagem total de mortes

Doença ou lesão

Mortes (milhões)

Porcentagem total de mortes

Países de renda média

Mundo

Introdução à Medicina Clínica

1

Doença cardíaca isquêmica

7,2

12,2

1

Doença cerebrovascular

3,5

14,2

2

Doença cerebrovascular

5,7

9,7

2

Doença cardíaca isquêmica

3,4

13.9

3

Doenças do trato respiratório inferior

4,2

7,1

3

DPOC

1,8

7,4

4

DPOC

3,0

5,1

4

Infecções respiratórias do trato inferior

0,9

3,8

5

Doenças diarreicas

2,2

3,7

5

Cânceres de traqueia, brônquios e pulmão

0,7

2,9

2,0

3,5

6

Acidentes automobilísticos

0,7

2,8

1,5

2,5

7

Doença cardíaca hipertensiva

0,6

2,5

1,3

2,3

8

Câncer de estômago

0,5

2,2

Tuberculose

0,5

2,2

Diabetes melito

0,5

2,1

6

HIV/Aids

7

Tuberculose

8

Cânceres de traqueia, brônquios, pulmão

9

Acidentes automobilísticos

1,3

2,2

9

Prematuridade e baixo peso ao nascimento

1,2

2,0

10

Doença cardíaca isquêmica

1,3

16,3

2

Doença cerebrovascular

0,8

3

Cânceres de traqueia, brônquios, pulmão

0,5

4

Infecções do trato respiratório inferior

5 6 7

10

Países de baixa renda3

Países de alta renda

1

Infecções do trato respiratório inferior

2,9

11,2

9,3

2

Doença cardíaca isquêmica

2,5

9,4

5,9

3

Doenças diarreicas

1,8

6,9

0,3

3,8

4

HIV/Aids

1,5

5,7

DPOC

0,3

3,5

5

Doença cerebrovascular

1,5

5,6

Alzheimer e outras demências

0,3

3,4

6

DPOC

0,9

3,6

Cânceres de colo e reto

0,3

3,3

7

Tuberculose

0,9

3,5

8

Diabetes melito

0,2

2,8

8

Infecções neonataisb

0,9

3,4

9

Câncer de mama

0,2

2,0

9

Malária

0,9

3,3

Câncer de estômago

0,1

1,8

10

Prematuridade e baixo peso ao nascimento

0,8

3,2

1

10

“Países agrupados por produto interno bruto per capita: baixa renta (825 dólares ou menos), alta renda (10.066 dólares ou mais). Observe que esses grupos de alta renda diferem ligeiramente daque­ les usados no Projeto de Prioridades para Controle de Doenças. 6Essas categorias também incluem outras causas não infecciosas que surgem no período perinatal, que são responsáveis por cerca de 20% das mortes mostradas nessa categoria.

Nota: DPOC, doença pulmonar obstrutiva crônica. Fonte: Organização Mundial de Saúde. Reimpresso com autorização. http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/GBD_report_2004update_full.pdf amplitude e ambição impressionantes, que fornece análises de custo-benefício para mais de 100 intervenções e inclui 21 capítulos focados nas estratégias para fortalecim ento dos sistemas de saúde. As análises com custo-benefício que com param duas intervenções relativamente iguais e facilitam as melhores escolhas sob restrição são im portantes; contudo, como tanto os recursos como as ambições para a saúde global crescem, as análises de custo-benefício (particularm ente as baseadas em doenças pregressas) não podem restringir o com prom isso aum en­ tado de todo o m undo com o fornecim ento de recursos e serviços acessíveis a todos que precisam deles. Para ilustrar este ponto, é ins­ trutivo voltar-se para a Aids, que se tornou, no curso das últim as três décadas, a principal causa infecciosa de m orte durante a vida adulta.

■ AIDS O C apítulo 189 fornece um a visão geral da epidem ia de Aids no m undo hoje. Aqui, a discussão lim ita-se à Aids no m u n d o em d e ­ senvolvimento. As lições aprendidas para enfrentar a Aids nos locais com restrição de recursos são altam ente relevantes para discussões sobre outras doenças crônicas, com o doenças não transm issíveis, para as quais terapias efetivas foram desenvolvidas. Ressaltam -se vá­ rias destas lições adiante. Nos Estados Unidos, a disponibilidade da terapia antirretroviral altam ente ativa (TAR) para Aids transform ou esta doença, de um a destruição inescapavelmente fatal da im unidade m ediada pela célula 12

em um a doença crônica tratável. Nos países em desenvolvim ento, o tratam ento foi oferecido m ais am plam ente apenas a p a rtir de 2003, e som ente na prim avera de 2008 o n úm ero de pacientes que rece­ beu tratam ento excedeu 40% do núm ero que no m om ento precisou dele. (Ainda é preciso observar quantos destes poucos felizardos es­ tão recebendo TAR regularm ente e com o indispensável suporte so ­ cial.) Antes de 2003, surgiram m uitos argum entos para justificar não adiantar rapidam ente os program as de TAR para pessoas que vivem com H IV /A ids em locais com recursos lim itados. O argum ento p a ­ drão incluía o preço da terapia com parado com a pobreza do pacien­ te, a com plexidade da intervenção, a ausência de infraestrutura para m onitoram ento laboratorial e a falta de prestadores de serviços de saúde treinados. Os argum entos relacionados com custo-benefício li­ m itado que criaram falsas dicotom ias - prevenção ou tratam ento em vez de am bos - m uito frequentem ente continuaram sem m udanças. O m aior obstáculo na época era a am bivalência, se não o absoluto si­ lêncio, dos líderes políticos e especialistas em saúde pública. O efeito cum ulativo destes fatores era condenar à m orte dezenas de m ilhões de pessoas pobres nos países em desenvolvim ento que ficaram do en ­ tes com o resultado da infecção pelo HIV. A desigualdade entre países ricos e pobres em relação ao acesso ao tratam ento para o H IV produziu um a indignação m oral dissem i­ nada. Em vários países de renda m édia, incluindo o Brasil, progra­ m as visionários cobriram a lacuna do acesso. O utros projetos in o ­

identificadas. P rim eiram ente, o diagnóstico de TB baseado apenas na m icroscopia do esfregaço — m étodo que data do final do século XIX — não é sensível. M uitos pacientes com TB p ulm onar e todos os pacientes com TB exclusivam ente extrapulm onar não foram iden­ tificados pela m icroscopia do esfregaço, assim com o a m aioria das crianças com doença ativa. Segundo, o rastream ento oportunístico depende da disponibilidade dos serviços de cuidados de saúde, que é desigual em locais onde a TB é m ais prevalente. Terceiro, os pacientes com TB resistente a m últiplos fárm acos (RMF) são, p or definição, infectados com cepas do Mycobacterium tuberculosis resistentes a iso­ niazida e rifam picina; assim, a confiança exclusiva nestes fárm acos é ineficaz nos locais em que a resistência aos fárm acos é um problem a estabelecido. A crise da resistência a antibióticos registrada nos hospitais dos EUA não está restrita ao m undo industrializado ou a infecções bacte­ rianas. Em alguns locais, um a substancial m in o ria de pacientes com TB é infectada com cepas resistentes a pelo m enos um fárm aco anti-TB de prim eira linha. C om o um a resposta efetiva baseada na D OTS à TB RMF, as autoridades de saúde global adotaram a DO TS-Plus, que adiciona os diagnósticos e fárm acos necessários p ara tratar a doença resistente ao fárm aco. C ontudo, m esm o antes de a DOTS-Plus ser ativada nos locais com restrição de recursos, novas cepas do M. tuberculosis extensam ente resistentes a fárm acos (XRF) com e­ çaram a am eaçar o sucesso dos program as de controle da TB na já problem ática África do Sul, p or exemplo, onde altas taxas de infecção pelo H IV levaram a um a incidência dobrada de TB na últim a década.

Questões Globais em Medicina

vadores prom ovidos po r O rganizações N ão G overnam entais (ONG) internacionais em diversos locais estabeleceram claram ente que um a abordagem m uito sim ples à TAR, baseada em engajam ento intensivo e apoio da com unidade, pode atingir resultados notáveis. Em 2000, a Iniciativa de Aceleração ao Acesso das Nações U nidas finalm ente ativou as indústrias farm acêuticas genéricas e baseadas em pesquisas, e os preços dos m edicam entos para A ids caíram significativam en­ te. Ao m esm o tem po, fárm acos de com binação e doses fixas que são m ais fáceis de serem adm inistrados to rn aram -se m ais am plam ente disponíveis. A p artir destas lições, a OMS defendeu u m a abordagem de saúde pública ao tratam ento de pessoas com Aids em locais com recursos lim itados. Essa abordagem , que derivou de m odelos de cuidados fu n ­ dados por Parceiros de O N G na Saúde e p or outros grupos, propôs esquem as de tratam ento padrão de prim eira linha baseados em um form ulário sim ples com cinco fárm acos, havendo um grupo m ais complexo (e, até hoje, m ais caro) de opções de segunda linha de re­ serva. Os protocolos clínicos com uns foram padronizados, e paco ­ tes de treinam ento intensivo para funcionários do serviço de saúde e da com unidade foram desenvolvidos e im plem entados em m uitos países. Estas iniciativas foram sustentadas p o r recursos inéditos po r m eio do Banco M undial, o Fundo Global e a PEPFAR. Em 2003, a ausência de acesso à TAR foi declarada um a em ergência de saúde p ú ­ blica global pela OMS e UNAIDS, e as duas agências lançaram a “ini­ ciativa 3 por 5”, estabelecendo um objetivo ambicioso: ter 3 m ilhões de pessoas nos países em desenvolvim ento em tratam ento até o final de 2005. M uitos países, desde então, estabeleceram m etas nacionais correspondentes e trabalham para integrar a TAR aos seus program as nacionais de Aids e sistemas de saúde, bem com o atrelar as ações em com um entre tratam ento para o H IV /A ids e atividades de prevenção. A eficácia da TAR é bem docum entada: nos E stados U nidos, essa te ­ rapia prolongou a vida em estim ados 13 anos p o r paciente, em m é­ dia — um a taxa de sucesso que se com pararia favoravelm ente com a de quase qualquer tratam ento para câncer ou para com plicações da doença arterial coronariana. Lições adicionais com im plicações para a política e ação vieram de esforços que hoje estão em andam ento no m undo em desenvolvim ento. D urante a últim a década, po r m eio de experiências em m ais de 50 países até o m om ento, o m undo viu que objetivos de políticas ambiciosas, recursos adequados e conhecim en­ to sobre a im plem entação podem transform ar de m aneira drástica o futuro das pessoas que vivem infectadas pelo H IV nos países em desenvolvimento.

■ TUBERCULOSE E AIDS COMO DOENÇAS CRÔNICAS: LIÇÕES APRENDIDAS As estratégias efetivas contra a TB RMF têm implicações para o trata­ m ento da infecção pelo HIV resistente a fárm aco e m esm o a m alária resistente a fárm acos, que, p or m eio de infecções repetidas e ausência de terapia efetiva, tornou-se um a doença crônica em partes da África. Na verdade, exam inar a Aids e a TB ju n tas com o doenças crônicas possibilita-nos tirar algum as conclusões, m uitas delas pertinentes à saúde global em geral (Fig. 2.2). Prim eiram ente, cobrar taxas para a prevenção e cuidado da Aids trará problem as insolúveis p ara os que vivem na pobreza, m uitos dos quais serão sem pre incapazes de pagar m esm o quantidades m odes­ tas p or serviços ou m edicam entos. Assim com o os esforços para a luta contra a TB transm itida pelo ar, tais serviços deveriam ser con­

■ TUBERCULOSE O C apítulo 165 oferece um a visão geral concisa da fisiopatologia e do tratam ento da tuberculose (TB), que está estreitam ente ligada à infecção pelo H IV em m uitos países. Na verdade, um a proporção su b stan ­ cial do ressurgim ento da TB registrado no sudoeste da Á frica pode ser atribuída à coinfecção pelo HIV. Contudo, m esm o antes do advento do HIV, estim ava-se que m enos da m etade dos casos de TB nos países em desenvolvim ento eram diagnosticados, e um n ú ­ m ero m enor ainda era tratado. Prim ariam ente devido à falha com um em d iag­ nosticar e tratar a TB, autoridades internacionais ide­ alizaram um a estratégia sim ples para reduzir a carga da doença. A estratégia DOTS, na sigla em inglês (te­ rapia sob vigilância direta que usa esquem as baseados em segm entos curtos de isoniazida e rifam picina), foi prom ovida no início dos anos 90 com o u m a ra ­ zão custo-benefício alta pelo Banco M undial, OMS e outros organism os internacionais. O rastream ento oportunístico passivo de pacientes com esfregaço p o ­ sitivo foi essencial para a estratégia, e o fornecim ento ininterrupto do fárm aco foi, obviam ente, considerado necessário à cura. A D OTS foi claram ente efetiva para a m aioria dos casos não com plicados de TB suscetí­ vel ao fárm aco, m as várias deficiências foram logo

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siderados um bem público para a saúde pública. Inicialm ente, esta abordagem exigirá contribuições contínuas de doadores, m as m uitos países africanos estabeleceram m etas para aum ento dos investim en­ tos nacionais em saúde, u m a prom essa que p oderia p roduzir progra­ m as ambiciosos sustentáveis a longo prazo. Entretanto, à m edida que crescem os investim entos locais, o preço do cuidado da Aids cai. O desenvolvim ento de m edicam entos genéricos significa que a TAR pode agora custar m enos de 0,25 centavos de dólar p or dia, e os cus­ tos continuam a dim inuir para níveis acessíveis aos órgãos de saúde pública nos países em desenvolvim ento. Segundo, a am pliação efetiva de projetos-piloto irá requerer o fortalecim ento e, algum as vezes, a reconstrução dos sistem as de as­ sistência à saúde, incluindo os incum bidos de fornecer cuidados p ri­ m ários. No passado, a ausência de in fraestru tu ra para os cuidados de saúde foi citada com o barreira para o fornecim ento da TAR nas regiões mais pobres do m undo; entretanto, os recursos da Aids, final­ m ente consideráveis, podem ser orientados para a reconstrução dos sistem as públicos de saúde na África Subsaariana e em outras regiões onde a incidência da infecção pelo H IV é alta — precisam ente os lo ­ cais nos quais a TB é ressurgente. Terceiro, a ausência de profissionais da área de saúde treinados, principalm ente médicos, é considerada um a razão para a falha do tratam ento da Aids em países pobres. A ausência é real e a “fuga de cérebros” (brain drain), discutida adiante, continua. Entretanto, um a razão pela qual os médicos deixam a África é que não há ferram entas para praticar seu trabalho lá. Os recursos para a Aids fornecem um a oportunidade não apenas para recrutar m édicos e enferm eiros para as regiões mal atendidas mas tam bém para fortalecer os sistemas de saúde construindo infraestrutura, fornecendo recursos diagnósticos e terapêuticos e treinando os profissionais de saúde da com unidade para supervisionar o cuidado da Aids e de várias outras doenças em suas com unidades. Este treinam ento deve ser realizado m esm o em locais onde há m uitos médicos, pois o cuidado supervisionado rigorosam en­ te, baseado na com unidade, representa o mais alto padrão de cuidado para doenças crônicas, seja no prim eiro ou no terceiro mundos. Q uarto, a extrem a pobreza to rn a difícil p ara m uitos pacientes aderir à terapia para doenças crônicas, sejam elas transm issíveis ou não. Na verdade, a pobreza em suas m uitas dim ensões é de longe a m aior barreira à am pliação dos program as de tratam en to e preven­ ção. E possível rem over m uitas das barreiras sociais e econôm icas à adesão ao tratam ento, m as apenas com os cham ados “serviços abran­ gentes”: suplem entação alim entar para os fam intos, ajuda com tran s­ porte para consultas, assistência às crianças e habitação. Em m uitas regiões rurais da África, a fom e é a principal condição coexistente nos pacientes com Aids ou TB, e estas doenças consuntivas não p o ­ dem ser efetivam ente tratadas sem ingestão calórica adequada. Finalm ente, há necessidade de um renovado co m p ro m etim en ­ to científico básico com a descoberta e o desenvolvim ento de vaci­ nas; de ferram entas para diagnóstico m ais confiáveis e m enos caras; bem com o de novas classes de agentes terapêuticos. Esta necessidade aplica-se não apenas às três principais doenças infecciosas fatais — contra as quais não existe vacina disponível — m as tam bém a m uitas outras doenças da pobreza negligenciadas.

■ MALÁRIA O C apítulo 210 revisa a etiologia, patogenia e tratam ento clínico da m alária, a terceira doença infecciosa que m ais m ata no m undo. O custo da m alária para os seres hum anos é enorm e, sendo que os m ais atingidos são as crianças, especialm ente crianças africanas, que vi­ vem na pobreza. E stim a-se que 250 m ilhões de pessoas sofram de m alária a cada ano, e a doença m ata anualm ente entre 1 m ilhão de pessoas, principalm ente crianças com m enos de 5 anos de idade. Os pobres sofrem de m aneira desproporcional as conseqüências da m alária: 58% das m ortes p or m alária ocorrem nos 20% m ais pobres da população m undial e 90% são registradas n a Á frica Subsaaria­ na. A m agnitude diferencial desta carga de m o rtalidade é m aior do que aquela associada a qualquer outra doença. D a m esm a m aneira, o diferencial de m orbidade é m aior p ara a m alária do que para as doenças causadas por outros patógenos, com o docum entado em um estudo da Zâm bia, que revelou um a prevalência 40% m aior de para-

sitem ia entre crianças abaixo de 5 anos no quintil m ais pobre do que no m ais rico. Apesar de sofrer as m aiores conseqüências da m alária, os pobres são precisamente os m enos capazes de ter acesso a ferram entas de pre­ venção e tratam ento efetivas. Os econom istas descrevem as interações complexas entre malária e pobreza a partir de um a perspectiva oposta, m as com plem entar: eles delineiam as m aneiras pelas quais a m alária im pede o desenvolvim ento econôm ico tanto para os indivíduos como para nações inteiras. As análises m icroeconôm icas que enfocam os custos diretos e indiretos estim am que a m alária pode consum ir até 10% de um a renda fam iliar anual. Um estudo de Gana que categori­ zou a população pelo grupo de renda ressaltou a natureza regressiva deste custo: a carga da m alária representa apenas 1% da renda de um a família abastada, m as 34% da renda de um a família pobre. Em nível nacional, as análises m acroeconôm icas estim am que a m alária pode reduzir em 50% o pro d u to in tern o b ru to per capi­ ta de um país com a doença endêm ica, se com parado com o de um país que não tem m alária. São causas de tal problem a altas taxas de fertilidade, desenvolvim ento cognitivo deficiente das crianças, baixa escolaridade, ganhos reduzidos, investim ento estrangeiro escasso e restrição da m obilidade do trabalhador. Devido a este enorm e custo, não é de adm irar que um a im portante revisão feita pelos econom istas Sachs e M alaney tenha concluído que, “onde a m alária m ais prospera, as sociedades hum anas prosperam m enos”.

Erradicação da malária Em parte devido às diferenças na distribuição do vetor e no clima, os países com grandes recursos oferecem poucos projetos para o con­ trole e tratam ento da m alária aplicáveis em locais de clim a tropical (e com poucos recursos). Em 2001, os governantes africanos apoiaram a cam panha da OMS Fazer R etroceder a M alária (RBM, do inglês Roll Back Malaria), que prescreve estratégias apropriadas para os paí­ ses da África Subsaariana. Em 2008, a parceria com a RBM lançou o Plano de Ação Global para a M alária (GM AP). Essa estratégia global estabeleceu um a abordagem coordenada para controlar e elim inar a doença e assegurar que ganhos em u m a nação não são perdidos devido à falha de m edidas de controle em países vizinhos. A GMAP recom enda inúm eras ferram entas essenciais para reduzir as taxas de m orbidade e m ortalidade relacionadas com a m alária: o uso de telas m osquiteiras tratadas com inseticida (TTI), pulverização residual em recintos fechados (PRF) e terapia de com binação baseada na artem isinina (TCA), bem com o tratam ento preventivo interm itente d u ra n ­ te a gravidez, diagnóstico im ediato e outras m edidas para controle de vetores, com o tratam ento larvicida e am biental.

Telas mosquiteiras tratadas com inseticida

As T TI são um a interven­ ção de saúde pública eficaz e com boa razão custo-benefício. Uma m etanálise de experim entos controlados indica que a incidência da m alária é reduzida em 50% entre pessoas que d orm em sob T T I se com paradas com a incidência entre as que não usam as telas. M es­ m o as telas não tratadas reduzem a incidência da m alária em 25%. Em nível individual, a utilidade das T T I estende-se além da proteção da m alária. Vários estudos sugerem que a m ortalidade p or todas as causas é reduzida entre crianças abaixo de 5 anos de idade em m aior grau do que se pode a tribuir à redução da m alária isoladam ente. A m orbidade (especificam ente a causada p o r anem ia) que predispõe as crianças a doenças diarreicas e respiratórias, bem com o as gestantes a partos de bebês com baixo peso ao nascim ento tam bém é reduzida nas populações que usam TTI. Em algum as áreas, as T T I oferecem um benefício com plem entar ao evitar a transm issão de filaríase linfática, leishm aniose cutânea, doença de Chagas e febre recorrente transm itida pelo carrapato. Em nível com unitário, os pesquisadores sugerem que o uso de u m a T T I em apenas um a casa pode reduzir o núm ero de picadas do m osquito em casas a até vários m etros de distância. O custo da T T I p o r DALY poupado é estim ado em 10-38 dólares, o que qualifica as T T I com o um “uso m uito eficiente de re­ cursos e [um] bom candidato a apoio financeiro público”.1

1 Nuwaha F: The challenge of chloroquine-resistant malaria in sub-Saharan Africa. Health Policy Plan 16:1,2001.

Pulverização residual de recintos fechados A PRF é um a das in te r­ venções m ais com uns para evitar a transm issão de m alária em áreas endêm icas. O controle do vetor com uso de inseticidas aprovado pela OMS, incluindo DDT, pode efetivam ente reduzir ou até m esm o in ­ terrom per a transm issão da m alária. E ntretanto, estudos indicaram que a pulverização é eficaz no controle da transm issão da m alária apenas se a m aioria (aproxim adam ente 80%) das estruturas na com u­ nidade alvo for tratada. Além disso, com o um program a bem -suce­ dido depende de equipes de pulverização bem treinadas, assim com o de m onitoram ento e planejam ento eficaz, é difícil em pregar a PRF e frequentem ente ela depende de sistem as de saúde com um a infraes­ trutura forte que torna a abordagem factível. Independentem ente das lim itações da PRF, a OMS recom enda seu uso em com binação com TTI. N enhum a intervenção isolada é suficiente p ara evitar totalm en­ te a transm issão da m alária.

Terapia de combinação à base de artemisinina

O surgim ento e a dis­ sem inação da resistência à cloroquina têm aum entado a necessidade de terapia com binada com antim aláricos. Para lim itar a propagação da resistência, a OMS agora recom enda apenas o uso de TCA para m alária falcípara não com plicada. C om o a de outras intervenções contra a m alária, o uso de TCA aum entou nos últim os anos, m as a cobertura continua m uito baixa em vários países da África subsaa­ riana. Em um estudo de 2007-2008, m enos de 15% das crianças com m enos de 5 anos de idade com febre recebiam TCA em 11 dos 13 países pesquisados, em bora o alvo da Assembleia M undial da Saúde seja 80%. Em resposta, a parceria com RBM tem concentrado investi­ m entos significativos na m elhoria do acesso às TCA facilitando a sua distribuição po r m eio dos setores de saúde pública e desenvolvendo m ecanism os inovadores de financiam ento (p. ex., o Affordable M edi­ cines Facility - m alária) p o r m eio do qual os preços ao consum idor para TCA podem ser reduzidos significativam ente e m onoterapias ineficazes com artem isinina podem ser elim inadas do m ercado. Nos últim os anos, a resistência aos m edicam entos antim aláricos e inseticidas tornou-se um problem a ainda maior. Em 2009, relatou-se a confirm ação de resistência à artem isinina. E m bora a OMS te ­ n h a pedido o fim do uso de m onoterapia com artem isinina, a co­ m ercialização desse tipo de terapia continua em m uitos países. O uso contínuo de m onoterapia com artem isinina aum enta a probabilidade de resistência ao fármaco, um a perspectiva m ortal que tornará a m a­ lária m uito mais difícil de tratar. E nfrentar o desafio do controle da m alária continuará exigindo estudo cuidadoso de estratégias de prevenção e terapêutica adequa­ das no contexto de um a com preensão m olecular cada vez m ais sofis­ ticada do patógeno, vetor e hospedeiro. No entanto, um a avaliação da devastação econôm ica e estrutural provocada pela m alária - com o aquela im posta pela diarréia, Aids e TB - nas populações m ais vul­ neráveis devem reforçar o com prom isso com a análise crítica das for­ mas de im plem entação de estratégias com provadas para a prevenção e o tratam ento destas doenças.

■ DOENÇAS CRÔNICAS NÃO TRANSMISSÍVEIS Em bora a carga de doenças transm issíveis — especialm ente infecção pelo HIV, tuberculose e m alária — ainda seja responsável pela m aio­ ria das m ortes em regiões pobres em recursos, com o a África Subsa­

ariana, 60% das m ortes em todo o m u n d o em 2004 foram causadas por doenças crônicas não transm issíveis (DNT). Além disto, 80% das m ortes atribuíveis a D N T ocorreram em países de baixa ou m édia rendas, onde vivem 86% da população global. Em 2005, 8,5 m ilhões de pessoas no m undo m orreram de um a D N T antes do 60a aniversá­ rio — um núm ero que excede os núm eros totais de m ortes causadas po r Aids, TB e m alária com binados. Por volta de 2020, as D N T serão responsáveis por 80% da GBD e p o r 7 de cada 10 m ortes nos países em desenvolvim ento. O recente aum ento de recursos e a atenção vol­ tada para as doenças transm issíveis são bem -vindos, sendo m uito n e ­ cessários, mas os países em desenvolvim ento ainda estão carregando um a “carga dupla” de doenças transm issíveis e de não transmissíveis.

Cardiopatias D iferentem ente da TB, infecção pelo H IV e m alária — doenças cau­ sadas p o r patógenos únicos que lesionam m últiplos órgãos —, as doenças cardiovasculares refletem lesão a um único sistem a orgânico posteriorm ente a um a variedade de ataques. A carga da doença car­ diovascular crônica nos países de baixa renda representa um a conse­ qüência de décadas de negligência ao sistem a de saúde; além disso, a pesquisa cardiovascular e o investim ento há m uito enfocam as con­ dições isquêm icas cada vez m ais com uns nos países de alta e m édia rendas. Entretanto, apesar do conhecim ento de seu im pacto na saúde durante o início do século XX, o dano cardiovascular em resposta à infecção e subnutrição era, até recentem ente, negligenciado. A percepção das doenças cardiovasculares com o um problem a das populações idosas nos países de m édia e alta rendas contribuiu para sua negligência pelas instituições de saúde global. M esm o na E uropa O riental e Ásia C entral, onde o colapso da U nião Soviética foi seguido de um surto catastrófico de m ortes po r doença cardio­ vascular (p. ex., a taxa de m ortalidade devido a cardiopatia isquê­ m ica quase dobrou entre 1991 e 1994 na Rússia), os m odestos fluxos de assistência estrangeira ao desenvolvim ento para o setor de saúde concentraram -se nas causas transm issíveis responsáveis p o r m enos de 1 em cada 20 m ortes durante este período. As previsões de um aum ento im inente n a parcela de m ortes e incapacidades provocadas p or D N T nos países em desenvolvim ento levaram à exigência de políticas de prevenção para restringir o uso de tabaco, m elhorar a dieta e au m en tar a prática de exercícios físi­ cos juntam ente com a prescrição de esquem as de m últiplos fármacos para pessoas com níveis altos de risco vascular. Em bora este progra­ m a possa fazer m uito para evitar a D N T endêm ica, será de pouca utilidade para ajudar aqueles com cardiopatia estabelecida originária de patologias não aterogênicas. A epidem iologia da insuficiência cardíaca reflete as desigualdades na prevalência dos fatores de risco e tratam ento. A insuficiência car­ díaca com o conseqüência de lesões pericárdica, m iocárdica, endocárdica ou valvar é responsável p or até 1 em cada 10 internações em todo o m undo. Os países têm relatado um a carga acentuadam ente sem e­ lhante deste distúrbio no nível de sistem a de saúde desde 1950, mas as causas da insuficiência cardíaca e a idade das pessoas acom etidas variam de acordo com os recursos e o m eio am biente. Nas populações com alto índice de D esenvolvim ento H um ano (IDH ), a doença arte­ rial coronariana e hipertensão entre os idosos são responsáveis pela m aioria dos casos de insuficiência cardíaca. C ontudo, entre o bilhão de pessoas m ais pobres do m undo, a insuficiência cardíaca reflete a exposição gerada pela pobreza de crianças e adultos jovens a cepas reum atogênicas de estreptococos e m icrorganism os cardiotrópicos (p. ex., HIV, Trypanosoma cruzi, enterovírus, M. tuberculosis), pressão arterial alta não tratada e deficiências nutricionais. Os m ecanism os de outras causas de insuficiência cardíaca com uns nestas populações — com o m iocardiopatia dilatada idiopática, m iocardiopatia periparto e fibrose endom iocárdica — continuam obscuros. Dos 2,4 m ilhões de casos anuais de cardiopatia reum ática pediá­ trica, m ais de 40% o correm na África Subsaariana. Esta doença leva a mais de 33.000 casos de endocardite, 252.000 AVE e 680.000 m ortes p or ano — quase todos nos países em desenvolvim ento. Pesquisa­ dores na Etiópia relataram taxas de m ortalidade anuais de até 12,5% nas áreas rurais. Em p arte pelo fato de a prevenção da cardiopatia

Questões Globais em Medicina

A OMS recom enda que todos os indivíduos que vivem em áreas endêm icas de m alária durm am sob T TI protetoras. Cerca de 140 m i­ lhões de T TI de longa duração foram distribuídas em países da África com alta carga em 2006-2008 e as taxas de dom icílios que possuíam um a T TI em países com alta carga aum entaram para 31%. E m bora a parceria com RBM tenha observado um sucesso m odesto, o Relató­ rio M undial sobre a M alária da OMS de 2009 afirm a que a p o rc en ­ tagem de crianças com m enos de 5 anos de idade que usavam um a T T I (24%) continua bem abaixo da m eta da Assembleia da OMS de 80%. O sucesso lim itado da ampliação da cobertura com a T TI reflete as barreiras econôm icas inadequadam ente reconhecidas que evitam que o doente sem condições financeiras tenha acesso a tecnologias preventivas im portantes e os desafios de se projetar e im plem entar plataform as efetivas de distribuição desses produtos.

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Introdução à Medicina Clínica

reum ática não ter avançado desde o desaparecim ento desta doença nos países ricos, n enhum a parte da África Subsaariana erradicou a cardiopatia reum ática apesar dos exem plos de sucesso na C osta Rica, em Cuba e algum as nações do Caribe. As estratégias para elim inar a cardiopatia reum ática podem d e ­ p e n d er do rastream ento o p ortunístico ativo confirm ado p o r ecocardiografia entre grupos de alto risco assim com o das tentativas de estender o acesso a intervenções cirúrgicas entre crianças com lesão valvar avançada. As parcerias entre program as cirúrgicos estabeleci­ dos e áreas sem locais adequados para este fim, ou com um núm ero lim itado deles, podem ajudar a desenvolver a capacidade e fornecer assistência aos pacientes que, de o utra form a, teriam um a m orte p re ­ coce ou dolorosa. Um objetivo de longo prazo é o estabelecim ento de centros regionais de excelência equipados para fornecer serviços consistentes, acessíveis e de alta qualidade. Diferentem ente dos pacientes de países ricos, que têm excelen­ te atendim ento para tratar a m iocardiopatia isquêm ica, os pacientes jovens com m iocardiopatias não isquêm icas em locais com poucos recursos têm recebido pouca atenção. Estes distúrbios são responsá­ veis p o r até 25 a 30% das internações para insuficiência cardíaca na Á frica Subsaariana e incluem distúrbios precariam ente com preendi­ dos com o a m iocardiopatia periparto (que tem um a incidência nas áreas rurais do Haiti de 1 p or 300 nascim entos vivos) e m iocardiopa­ tia pelo HIV. Os esquem as com m últiplos fárm acos que incluem betabloqueadores, inibidores da Enzim a de Conversão da A ngiotensina (ECA) e outros antagonistas neurológicos horm onais podem reduzir drasticam ente o risco de m ortalidade e m elhorar a qualidade de vida para estes pacientes. As lições aprendidas na am pliação da assistência crônica para a infecção pelo H IV e TB podem ser ilustrativas à m e ­ dida que se atinge o progresso no estabelecim ento de m eios para o fornecim ento de terapias para a insuficiência cardíaca. Pelo fato de a pesquisa sistêm ica das causas de AVE e insuficiên­ cia cardíaca na África Subsaariana ter com eçado apenas recentem en­ te, sabe-se pouco sobre o im pacto da pressão arterial elevada nesta p arte do continente. A pressão arterial m odestam ente elevada na ausência do uso de tabaco nas populações com baixas taxas de ob e­ sidade pode conferir pouco risco de eventos adversos em um curto período de tem po. Em contrapartida, a pressão arterial persistente­ m ente elevada acim a de 180/110, de um m odo geral, não é detectada, tratada e controlada neste caso. Na coorte de Fram ingham de h o ­ m ens entre 45 e 74 anos de idade, a prevalência de pressões arteriais acim a de 210/120 caiu de 1,8% em 1950 para 0,1% nos anos 90 com a introdução de agentes anti-hipertensivos efetivos. E m bora c o n ti­ nue o debate sobre as estratégias de triagem apropriadas e os lim iares de tratam ento, os centros de saúde das áreas rurais com equipes de profissionais que não são m édicos devem ter, rapidam ente, acesso a m edicam entos anti-hipertensivos essenciais. Em 1960, Paul Dudley W hite e colaboradores fizeram um relato sobre a prevalência de doença cardiovascular na região próxim a do Hospital Albert Schweitzer em Lam baréné, no Gabão. E m bora o g ru­ po tenha encontrado poucas evidências de infarto do m iocárdio, con­ cluiu que “fl alta prevalência de estenose mitral [szc] é im pressionante ... Acreditam os fortem ente ser nosso dever ajudar a trazer para estas pessoas os benefícios de um a m elhor profilaxia com penicilina e de cirurgia cardíaca, quando indicado. A m esm a responsabilidade existe para aqueles com defeitos cardiovasculares congênitos corrigíveis”.2 Os líderes dos centros de tratam ento terciários na Á frica Subsaariana e em outros locais continuam a exigir prevenção e tratam ento das condições cardiovasculares das pessoas pobres. A reconstrução dos serviços de saúde em resposta a doenças infecciosas pandêm icas ofe­ rece um a oportunidade para identificar e tratar pacientes com lesão de órgão e adotar a prevenção de problem as cardiovasculares bem com o outras doenças crônicas da pobreza.

Câncer Os países de baixa ou m édia rendas foram responsáveis p o r 54% e 60%, respectivam ente, dos 12,4 m ilhões de casos e 7,6 m ilhões de 2 Miller DC et al.: Survey of Cardiovascular disease among Africans in the vicinity of the Albert Schweitzer Hospital in 1960. Am J Cardiol 19:432,1962.

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m ortes causados p or câncer em 2008. Por volta do ano 2020, o n ú ­ m ero total de novos casos de câncer aum entará em 29% nos países desenvolvidos e em 73% nos países em desenvolvim ento. Tam bém po r volta do ano 2020, a m ortalidade geral p o r câncer aum entará em 104%, e o aum ento será cinco vezes m aior nos países em desenvol­ vim ento do que nos países desenvolvidos. As m udanças no estilo de vida “ocidental” serão responsáveis pelo aum ento da incidência de cânceres de m am a, colo e próstata, m as realidades históricas, fatores socioculturais e com portam entais, genética e a pobreza em si ta m ­ bém terão um im pacto profundo nas taxas de m ortalidade e m orbi­ dade relacionadas com o câncer. E m bora as causas infecciosas sejam responsáveis p or m enos de 10% dos cânceres em países desenvolvi­ dos, elas são responsáveis p or 25% das neoplasias m alignas nos países de baixa ou m édia rendas. As causas infecciosas do câncer, com o o papilom avírus h um ano (câncer de colo uterino), vírus da hepatite B (câncer de fígado) e Helicobacter pylori (câncer de estôm ago), conti­ nuarão a ter um im pacto m uito m aior nos países em desenvolvim en­ to. Os fatores am bientais e dietéticos, com o a interna poluição do ar e dietas com alto teor de sal, tam bém ajudam a aum entar as taxas de determ inados cânceres (p. ex., cânceres de pulm ão e estôm ago). O uso do tabaco (tanto o existente nos cigarros com o o m ascado) é a fonte m ais im portante de aum ento da m ortalidade p o r cânceres de pulm ão e oral. Em contrapartida à redução do uso do tabaco em m ui­ tos países desenvolvidos, o núm ero de fum antes está crescendo nos países desenvolvidos, especialm ente entre m ulheres e pessoas jovens. Por m uitas razões, os desfechos das neoplasias m alignas são m ui­ to piores nos países em desenvolvim ento do que nos desenvolvidos. Os sistemas de saúde sobrecarregados nos países pobres sim plesm en­ te não são capazes de fazer a detecção precoce; 80% dos pacientes já apresentam neoplasias m alignas incuráveis ao diagnóstico. O tra ta ­ m ento de cânceres está disponível apenas para um pequeno n ú m e­ ro de cidadãos m ais ricos na m aioria dos países pobres, e, m esm o quando o tratam ento está disponível, a faixa e qualidade dos serviços frequentem ente estão abaixo do padrão. Mas isso não precisa ser o futuro. Apenas há um a década, a TB RMF e a infecção p or H IV eram consideradas intratáveis p o r todos, excetuando-se os m ais ricos, da população m undial. A últim a década to rn o u clara a viabilidade de se criar program as inovadores que reduzam as barreiras técnicas e financeiras para a prestação do cuidado p ara doenças complexas para as populações m ais pobres do m undo.

Diabetes A International Diabetes Federation relata que há um a expectativa de que o n úm ero de pacientes diabéticos no m undo aum ente de 285 m i­ lhões em 2010 para 438 m ilhões em 2030. A tualm ente m ais de 70% dos pacientes diabéticos serão de países em desenvolvim ento, onde, pelo fato de a m aioria dos acom etidos serem pessoas com m enos de 65 anos, as com plicações p or doenças m icro e m acrovasculares terão um índice m uito m aior de vítim as. Em 2009 a Federação estim ou 4 m ilhões de m ortes decorrentes de doenças relacionadas com o d ia ­ betes em 2010, sendo que m ais de 80% dessas m ortes ocorreriam em países de baixa ou m édia rendas.

Obesidade e tabagismo Em 2004, a OMS lançou a Global Strategy on Diet, Physical Activity and Health, que se concentrava na prom oção de um a dieta saudável e atividades físicas regulares para toda a população em um esforço para reduzir o crescente problem a global de sobrepeso e obesidade. Foi difícil passar esta estratégia na Assembleia M undial de Saúde devido à forte oposição da ind ú stria alim entícia e de alguns países-m em bros da OMS, com o os EUA. E m bora a globalização haja tido m uitos efei­ tos positivos, um aspecto negativo foi o crescim ento, tanto nos países desenvolvidos com o naqueles em desenvolvim ento, de lobbies que prom overam , de m aneira agressiva, alterações dietéticas não saudá­ veis e aum entaram o consum o de álcool e tabaco. O investim ento es­ trangeiro direto em tabaco, bebidas e produtos alim entares nos países em desenvolvim ento atingiu $ 327 m ilhões em 2002 — um núm ero quase cinco vezes m aior do que a quantia gasta d urante aquele ano para tratar as D N T por agências bilaterais de financiam ento, a OMS e o Banco M undial com binados.

Os três pilares da prevenção

■ SAÚDE AMBIENTAL Em um a publicação recente que exam inou com o doenças e lesões específicas são afetadas pelo risco am biental, a OMS determ inou que aproxim adam ente 24% da GBD total, 33% da GDB entre crianças e 23% das m ortes são causadas p o r fatores am bientais m odificáveis. M uitos destes fatores levam a m ortes p o r doenças infecciosas; outros levam a m ortes po r neoplasias malignas. C ada dia m ais, a etiologia e nosologia são difíceis de serem avaliadas. Até 94% das doenças diar­ reicas, ligadas à ingestão de água não potável e saneam ento precário, podem ser atribuídos a fatores ambientais. Os fatores de risco, com o a poluição do ar interna causada pelo uso de com bustíveis sólidos, exposição a fum o passivo e poluição do ar externa, são responsáveis por 20% das infecções do trato respiratório inferior em países desen­ volvidos e até 42% de tais infecções nos países em desenvolvim en­ to. Várias form as de lesão não intencional e m alária estão no topo da lista dos problem as de saúde para os quais os fatores am bientais contribuem . Cerca de 4 m ilhões de crianças m orrem todos os anos de causas relacionadas com am bientes não saudáveis, e o núm ero de m ortes infantis causadas p o r fatores am bientais nos países em desen­ volvim ento é 12 vezes o dos países desenvolvidos.

■ SAÚDE MENTAL A OMS relata que cerca de 450 m ilhões de pessoas em todo o m undo são acom etidas por problem as m entais, neurológicos ou com portam entais a qualquer m om ento e que aproxim adam ente 873.000 pes­ soas m orrem p or suicídio a cada ano. A depressão m aior é a principal causa de anos perdidos em decorrência de incapacidade no m undo hoje. Um em cada quatro pacientes que procuram o serviço de saúde tem pelo m enos um distúrbio m ental, neurológico ou c o m portam en­ tal, m as a m aior parte destes distúrbios não é diagnosticada nem tra ­ tada. A m aioria dos países de baixa ou m édia rendas dedica m enos de 1% de seus gastos de saúde à saúde m ental. Existem terapias cada vez mais efetivas para m uitas destas causas principais de transtornos mentais. Os tratam entos efetivos para várias doenças neurológicas, com o os transtornos convulsivos, estão dispo­ níveis há m uito tem po. U m a das m aiores barreiras ao fornecim ento de tais terapias é a escassez de profissionais habilitados. Por exemplo, a m aioria dos países da África Subsaariana tem apenas alguns psiquia­ tras; a m aior parte deles trabalha nas cidades e não está disponível no setor público ou para pacientes que vivem na pobreza. Dos p o u ­ cos pacientes que têm a sorte de ser atendidos p or um psiquiatra ou neurologista, ainda m enor quantidade é capaz de aderir aos esquemas

de tratam ento: várias pesquisas de pacientes já diagnosticados e que recebem terapia diária ostensiva revelaram que, entre os pobres, pou­ cos conseguem tom ar os m edicam entos com o prescrito. As m esmas barreiras que evitam que os pobres tenham acesso confiável à insulina ou TAR im pedem que eles se beneficiem dos agentes antidepressivos, antipsicóticos e antiepilépticos. Para aliviar este problem a, algum as autoridades estão propondo o treinam ento dos profissionais de saúde a fim de fornecer suporte para a adesão ao tratam ento, serviços de aconselham ento e encam inham entos p ara pacientes com necessidade de serviços de saúde m ental baseados nas com unidades. Saúde m ental mundial: problem as e prioridades nos países de baixa renda oferece um a análise abrangente da carga de problem as m entais, com portam entais e sociais nos países de baixa renda, bem com o relaciona as conseqüências da saúde m ental ligadas a proble­ m as sociais, com o violência, desvios, pobreza e negação dos direitos das m ulheres, com as preocupações econôm icas, políticas e am bien­ tais correntes.

■ ATENÇÃO BÁSICA Na C onferência Internacional sobre C uidados P rim ários de Saúde em A lm a-A ta (onde hoje fica o C azaquistão), em 1978, funcionários da saúde pública de todo o m undo firm aram um com prom isso com o “Saúde para Todos até 2000”, um objetivo a ser alcançado proporcio­ nando o acesso universal aos cuidados prim ários de saúde em todo o m undo. Os críticos argum entavam que a realização dessa m eta na data proposta seria impossível. N os anos seguintes, surgiu um a es­ tratégia de cuidados de saúde prim ários seletivos que incluía quatro intervenções de baixo custo conhecidas coletivam ente com o GOBI (sigla em inglês): m o n itoram ento do crescim ento, reidratação oral, aleitam ento m aterno e vacinação contra difteria, coqueluche, tétano, poliom ielite, tuberculose e saram po. GOBI m ais tarde foi expandido para GOBI-FFF, que tam bém incluiu a educação fem inina, alim entos e planejam ento familiar. A lguns n úm eros da saúde pública viram isso com o um a estratégia provisória p ara alcançar a “saúde para todos”, m as outros criticaram -na com o um recuo dos com prom issos de Al­ m a-A ta. Debates sem elhantes ainda estão em voga, com program as específicos para doenças “verticais” para HIV, TB e m alária frequen­ tem ente vistos com petidores, com esforços para cuidados prim ários de saúde, por recursos econôm icos, h um anos e políticos críticos. O cuidado global prim ário é analisado em detalhes no C apítulo e l.

Questões Globais em Medicina

A OMS estim a que 80% dos casos de doença cardiovascular e diabetes tipo 2, assim com o 40% dos cânceres podem ser evitados por m eio dos três pilares: dieta saudável, atividade física e evitar o tabaco. E m ­ bora haja algum as evidências de que as m edidas focadas na popula­ ção podem ter algum im pacto nestes com portam entos, é preocupante notar que os níveis crescentes de obesidade não foram revertidos em qualquer população, incluindo as dos países com alta renda que p o s­ suem indústrias dietéticas robustas. Entretanto, na ilha M aurício, por exemplo, um a única m edida política que m udou o tipo de óleo de cozinha disponível para a população levou a um a queda nos níveis séricos m édios de colesterol. Evitar o tabaco pode ser a m odificação com portam ental m ais im portante e mais difícil de todas. No século XX, 100 m ilhões de pessoas m orreram em todo o m undo de doenças relacionadas com o tabaco; projeta-se que m ais de 1 bilhão de pessoas m orrerá destas doenças no século XXI, sendo a grande m aioria des­ tas m ortes nos países em desenvolvim ento. Hoje, 80% dos 1,2 bilhão de fum antes no m u ndo vivem em países de baixa ou m édia rendas, e, em bora o consum o de tabaco esteja caindo na m aioria dos países desenvolvidos, continua a crescer a um a taxa de aproxim adam ente 3,4% ao ano nos países em desenvolvim ento. A C onvenção-quadro da OMS sobre o controle do tabaco de 2003 representou um avanço im portante, com prom etendo todos os seus signatários a estabelecer m edidas políticas que com provadam ente reduziram o consum o do ta ­ baco. Entretanto, a m aioria dos países em desenvolvim ento continua a adotar um a abordagem passiva para o controle do tabagismo.

SISTEMAS DE SAUDE E A “FUGA DE CEREBR0S” Uma significativa e frequentem ente citada barreira à assistência efetiva à saúde em locais de poucos recursos é a ausência de equipe médica. No que se cham a fuga de cérebros, m uitos m édicos e enferm eiros em i­ gram de seus países de origem para buscar oportunidades em outros países, deixando para trás sistem as de saúde que não possuem profis­ sionais suficientes e são mal equipados para lidar com doenças epidê­ micas que devastam as populações locais. A OMS recom enda um m í­ nim o de 20 médicos e 100 enferm eiros para cada 100.000 pessoas, mas relatos recentes desta e de outras organizações confirm am que m ui­ tos países, especialm ente na África Subsaariana, estão m uito aquém daqueles núm eros. Mais da m etade de tais países registra m enos de 10 m édicos por 100.000 habitantes. Em contrapartida, EUA e Cuba possuem 279 e 596 médicos p or 100.000 habitantes, respectivamente. De m aneira sem elhante, a m aioria dos países da África Subsaariana não tem nem m esm o m etade do núm ero m ínim o de enferm eiros re­ com endado pela OMS. Além deste conjunto de problem as nacionais aterradores, existem ainda desigualdades com relação ao núm ero de profissionais dentro do país. As disparidades entre áreas rurais e u r­ banas com relação aos profissionais de assistência de saúde espelham as disparidades tanto da riqueza quanto da saúde. Por exemplo, quase 90% da população de M alauí é rural, porém mais de 95% dos con­ sultórios funcionam na área urbana e 47% dos enferm eiros trabalham em locais de assistência terciária. M esmo os profissionais de saúde da com unidade, treinados para fornecer serviços de prim eira linha para populações rurais, frequentem ente transferem -se para a área urbana. Além da transferência inter e intranacional de profissionais, a epidem ia da Aids contribui para a escassez de profissionais na África.

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Introdução à Medicina Clínica

Em bora os dados sobre a prevalência da infecção pelo H IV entre p ro ­ fissionais de saúde sejam escassos, os núm eros disponíveis sugerem im pactos substanciais e adversos em um setor de saúde já sobrecarre­ gado. Um estudo que exam inou as m ortes de pequena coorte de m é­ dicos de U ganda descobriu que pelo m enos 22 dos 77 m édicos que se graduaram pela M akerere University M edicai School em 1984 m o r­ reram p o r volta de 2004 — a m aioria, presum ivelm ente, de Aids. A falta de m édicos nas áreas m ais atingidas pelo H IV tem im plicações profundas nos esforços de prevenção e tratam ento nestas regiões. O ciclo de em pobrecim ento do setor de saúde, a “fuga de cérebros” e a falta de pessoal p ara preencher as vagas, quando estas estão disponí­ veis, conspiram contra os program as am biciosos de levar a TAR para pessoas que convivem tanto com a Aids quanto com a pobreza. Além disso, a form ação de m édicos estagiários está com prom etida, pois os núm eros das com unidades de saúde e acadêm icas continuam a d im i­ nuir com o resultado de m igração ou doença. As implicações de longo prazo são preocupantes. Um a análise biossocial adequada da “fuga de cérebros” confirm a que a saída de profissionais de saúde — quase sem pre, com o sugere a m aioria das revisões, de regiões pobres p ara outras m enos pobres — não é sim plesm ente um a questão de busca p or rem uneração mais justa. As tendências epidem iológicas e o acesso a ferram entas de tra ­ balho tam bém são relevantes, assim com o as condições de trabalho em geral. Em m uitos locais que hoje perdem profissionais de saúde capacitados, o advento do H IV levou a um aum ento agudo da inci­ dência de TB; aos olhos dos profissionais de saúde, outras infecções oportunistas tam bém se tornaram desafios insuperáveis. Juntas, estas forças conspiraram para to rn ar a provisão de assistência adequada quase impossível. Um m édico residente queniano observou: “Antes do treinam ento, pensávam os nos m édicos com o su p e r-h o m en s... [Agora] som os apenas atendentes de um necrotério”.3 Dadas as condições difíceis sob as quais estes profissionais tra ­ balham , seria surpreendente que o C oordenador do Global Aids do governo dos EUA percebesse em 2004 que havia m ais m édicos etíopes trabalhando em Chicago do que em toda a Etiópia? Q uando fornecer assistência aos doentes se to rn a um pesadelo para os que estão no início de seu treinam ento clínico, logo o m édico que trab a­ lha em locais em pobrecidos sofre um esgotam ento. Nas instituições do setor público instaladas para assistência à população m ais pobre, a confluência de doenças epidêm icas, a ausência de recursos e as taxas cobradas do usuário irrealisticam ente altas levaram a um esgotam en­ to dissem inado entre os profissionais de saúde. Os pacientes e seus familiares são os que pagam m ais caro pelo esgotam ento dos presta­ dores de serviços de saúde, pois carregam o peso da doença e — com a introdução das taxas para os usuários — de grande parte do custo da resposta, em bora de m aneira inadequada, às novas epidem ias e pragas persistentes.

CONCLUSÃO: EM DIREÇÃO A UMA CIÊNCIA DA IMPLEMENTAÇÃO As estratégias de saúde pública recorrem am plam ente aos m étodos quantitativos — epidem iologia, bioestatística e econom ia. A prática clínica, incluindo a m edicina interna, pro d u z u m a base de conhe­ cim ento de rápida expansão, porém c ontinua con cen trad a na as­ sistência individual ao paciente; as intervenções clínicas raram ente são baseadas na população. Na verdade, nem a saúde pública nem as abordagens clínicas isoladam ente serão com provadam ente adequa­ das ao abordar os problem as da saúde global. A inda há um longo cam inho a ser percorrido antes de a m edicina in tern a baseada em evidências ser aplicada de m aneira efetiva entre os pobres do m undo. As doenças infecciosas complexas, com o a Aids e TB, provaram ser difíceis, m as não impossíveis, de tratar; a resistência aos fárm acos e a ausência de sistemas de saúde efetivos com plicaram este trabalho. Além das doenças transm issíveis, na arena das doenças crônicas (p. ex., doença cardiovascular), a saúde global é um em preendim ento em brionário. Os esforços para abordar um destes problem as em lo ­

3 Raviola G et al: HIV, disease plague, demoralization, and “burnout”: Residence experience of the medicai profession in Nairobi, Kenya. Cult Med Psychiatry 26:55, 2002.

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cais de grande escassez precisam ser integrados aos esforços m ais am plos para fortalecer os sistem as de saúde que falham e aliviar a crescente crise de profissionais em tais sistemas. Por estas razões, o trabalho e a prática eruditos no cam po antes conhecido com o saúde in ternacional e hoje frequentem ente desig­ nado com o equidade da saúde global estão m u d an d o com rapidez. Este trabalho ainda é p erm eado pela tensão entre prática clínica e intervenções baseadas na população, en tre análise e ação. C om a m elhora dos indicadores, com o elas p oderão perm ear esforços para dim in u ir as taxas de m o rtalidade e m orbidade p rem aturas entre os pobres do m undo? Assim com o no século XIX, as perspectivas dos direitos h u m an o s p ro v aram ser úteis p ara que se volte a atenção aos problem as do doente sem recursos; estas perspectivas tam bém po d em fazer parte das estratégias de distribuição de cuidados de m aneira igualitária. Vários hospitais universitários estão desenvol­ vendo program as de trein am e n to p ara m édicos com interesse em saúde global. Nas escolas de m edicina de todo o território dos EUA e em outros países ricos, o interesse pela saúde global tem aum entado m uito. U m a pesquisa inform al na H arvard M edicai School, em 2006, revelou que aproxim adam ente 25% dos 160 alunos que entraram na faculdade tin h a m experiência significativa em saúde global ou p la­ nejavam um a carreira em saúde global. U m a transform ação sem e­ lhante entre estagiários foi relatada em outras escolas de m edicina. Há 50 anos ou m esm o há um a década, níveis de interesse tão altos com o estes seriam inim agináveis. As epidem ias persistentes, os indicadores m elhorados e o cres­ cente interesse recente pela saúde global são as bases de um investi­ m ento sem precedentes na abordagem aos problem as de saúde das pessoas pobres no m u n d o em desenvolvim ento. Este é um m om ento de oportunidade. Para assegurar que a o p o rtu n id ad e não será p e r­ dida, os fatos básicos precisam ser apresentados igualm ente para os especialistas bem com o para os leigos. Mais de 12 m ilhões de pessoas m orrem a cada ano sim plesm ente porque vivem na pobreza. A m aio­ ria absoluta destas m ortes prem aturas ocorre na África e nas regiões mais pobres da Ásia. A m aior parte de tais m ortes, que ocorre porque as pessoas m ais pobres do m u n d o não têm acesso aos resultados da ciência, inclui as m ortes devido a doenças preveníveis p or vacinas; m ortes d urante o parto; m ortes p or doenças infecciosas que po d e­ riam ser curadas com antibióticos e outros m edicam entos essenciais; m ortes p o r m alária que seriam evitadas p o r telas e acesso a terapia; e m ortes decorrentes de doenças transm itidas pela água. O utro n ú ­ m ero excessivo de m ortes é atribuível à inadequação de esforços p ara desenvolver novas ferram entas de prevenção, diagnóstico e terapêu­ tica. Os que financiam a descoberta e o desenvolvim ento de novas ferram entas negligenciam a necessidade concom itante de estratégias que as tornem disponíveis para os pobres. Na verdade, alguns p o d e ­ riam argum entar que o m aior desafio enfrentado pelos que buscam abordar esta lacuna de resultados é a ausência de m eios práticos de distribuição nas regiões m ais intensam ente afetadas. O desenvolvim ento de ferram entas tem de ser im ediatam ente acom panhado p o r sua distribuição equitativa. Q uando são desen­ volvidas novas ferram entas terapêuticas e de prevenção sem atenção concom itante à distribuição ou im plem entação, encontra-se o que algum as vezes é cham ado de efeitos perversos: à m edida que novas ferram entas sejam desenvolvidas, desigualdades de resultados — m e­ nos m orbidade e m ortalidade entre os que podem pagar pelo acesso, com taxas de m orbidade e m ortalidade altas contínuas entre os que não podem — irão crescer na ausência de um plano igualitário para distribuir as ferram entas àqueles sob m aior risco. Evitar tal futuro é o objetivo m ais im portante da saúde global.

BIBLIOGRAFIA The new world of global health. Science 311:162,2006 R et al (eds): World Mental Health: Problems and Priorities in Low-Income Countries. New York, Oxford University Press, 1995 F a r m e r PE: Infections and Inequalities: The Modem Plagues, 2nd ed. Berkeley, University of Califórnia Press, 2001 F a u c i AS et al: Emerging infectious diseases: A 10-year perspective from the National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Emerg Infect Dis 11:519, 2005 C o h e n J:

D e s ja rla is

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L ancet

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Tomada de Decisão em Medicina Clínica Daniel B. Mark John B. Wong INTRODUÇÃO Para um estudante de m edicina que precisa de 2 horas para obter a anam nese e o fazer o exame físico do paciente e de várias horas adi­ cionais para organizar as inform ações obtidas em um a apresentação coerente, a capacidade dem onstrada p o r um m édico experiente em decidir sobre o diagnóstico e a intervenção terapêutica em um a fra­ ção desse tem po parece extraordinária. O que separa o desem penho do m édico experiente daquele do iniciante é um a qualidade indefi­ nida cham ada “perícia”. A prim eira parte deste capítulo irá fornecer um a introdução breve ao que já se sabe sobre o desenvolvim ento da perícia no raciocínio clínico. O utras tarefas que parecem m uito difíceis para o estudante são a utilização apropriada dos exames diagnósticos e a integração dos re­ sultados na avaliação clínica do paciente. Um aprendiz geralmente usa o m étodo de “atirar para todos os lados” ao solicitar exames, na espe­ rança de atingir um alvo sem saber exatam ente o que procura. Em contrapartida, o profissional experiente geralm ente tem em m ente um alvo específico e ajusta a estratégia de solicitação de exames a ele. A segunda parte deste capítulo irá revisar sucintam ente alguns co n ­ ceitos estatísticos básicos e fundam entais, úteis para a interpretação dos exames diagnósticos. Tam bém serão abordados os instrum entos quantitativos disponíveis para ajudar na tom ada de decisão clínica. Medicina baseada em evidências (MBE) é a expressão usada para descrever a integração das m elhores evidências de pesquisa d isp o ­ níveis com o raciocínio clínico e a experiência quando aplicados à assistência de pacientes isoladam ente. A terceira parte do capítulo irá fornecer um a introdução sucinta a alguns dos instrum entos da MBE.

■ BREVE INTRODUÇÃO A0 RACIOCÍNIO CLÍNICO Experiência clínica É surpreendentem ente difícil definir claram ente o que se entende por “experiência clínica”. O jogo de xadrez tem seus m estres, a m úsica seus virtuosos artistas e o atletism o seus atletas olím picos. Mas na m edicina, após a conclusão do curso e a aprovação nas provas de cer­ tificação, não existem m ais testes ou padrões de desem penho ou de capacidade que possam ser usados para identificar aqueles que atin ­ giram o nível m ais alto de habilidades em seus papeis clínicos. Evi­ dentem ente, existem sem pre alguns m édicos que são considerados p or seus colegas com o tendo habilidades especiais para a solução de problem as: a “elite” que é consultada quando casos particularm ente difíceis ou obscuros confundiram todos os outros. Mas devido a toda sua experiência, estes m édicos norm alm ente não conseguem explicar quais processos e m étodos eles utilizam p ara alcançar seus resultados im pressionantes. Além disso, não está claro que o seu virtuosism o diagnóstico pode ser generalizado. Em outras palavras, um especia­ lista em m iocardiopatia hipertrófica pode não ser m elhor (e possi­

velm ente pior) do que um residente de prim eiro ano no diagnóstico e tratam ento de um paciente com neutropenia, febre e hipotensão. Em term os gerais, a experiência clínica inclui não só a dim ensão cognitiva e a integração de indícios verbais e visuais ou inform ações, m as tam bém habilidades m o to ras com plexas que são necessárias para o desem penho de vários procedim entos e testes invasivos e não invasivos. Além disso, a capacidade de se com unicar de m aneira efi­ caz com os pacientes e trabalhar de m aneira eficaz com os m em bros da equipe m édica pode ser incluída com o aspectos im po rtantes do “pacote com pleto” de especialização em m edicina. N este capítulo, no entanto, o enfoque será sobre os elem entos cognitivos (raciocí­ nio clínico), especialm ente no tocante ao diagnóstico. Este enfoque é im pulsionado po r dois fatores. Prim eiro, as ações m ais im portantes em m edicina clínica não são p rocedim entos nem prescrições, m as raciocínios (tanto diagnósticos com o escolhas de tratam en to ) dos quais provêm todos os outros com ponentes dos cuidados clínicos. Em segundo lugar, em bora a pesquisa sobre experiência clínica seja relativam ente esparsa no geral, é m ais bem desenvolvida na área da tom ada de decisão diagnóstica. M uito m enos trabalho foi realizado sobre as decisões de tratam ento ou sobre as habilidades clínicas e n ­ volvidas no desem penho de procedim entos. A dificuldade evidente envolvida no estudo do raciocínio clínico é que ele ocorre nas cabeças de m édicos e p o rtanto não é im ediata­ m ente observável. Além disso, os m édicos podem nem m esm o estar conscientes de com o eles raciocinam em m uitos casos e, portanto, eles podem ser incapazes de descrever os processos que utilizam. Para superar essa dificuldade, um a linha de pesquisa tem se concentrado na m aneira com o os m édicos devem fundam entar diagnosticam ente e não na m aneira com o eles de fato fazem . Além disso, devido às dificuldades da pesquisa em pírica nessa área, m uito do que se sabe sobre raciocínio clínico provém de estudos em píricos sobre o com ­ portam ento durante a solução de problem as não médicos. O cam po foi influenciado pelo im portante trabalho da psicologia cognitiva, so­ ciologia, educação clínica, econom ia, inform ática e ciências de deci­ são. E ntretanto, devido a essa diversidade de perspectivas, não existe nenhum m odelo integrado de raciocínio clínico e, não raram ente, ter­ m os e m odelos diferentes são propostos para fenôm enos semelhantes.

Tomada de Decisão em Medicina Clínica

CAPÍ TULO

An assessment of interactions between global health initiatives and country health systems. Lancet 373:2137,2009 S a c h s J, M a l a n e y O: The economic and social burden of malaria. Nature 415:680, 2002 W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n : The Global Burden of Disease: 2004 Update. Geneva, World Health Organization, 2008 M a x im iz in g P o s itiv e S y n e r g ie s C o l l a b o r a t i v e G ro u p :

Raciocínio intuitivo versus analítico Um m odelo contem porâneo útil de raciocínio (teoria de processo dual) distingue dois sistemas gerais de processos cognitivos. A intuição (Sistema 1) fornece julgam entos fáceis, rápidos, a partir de associações m em orizadas - por exemplo, m ulheres afro-am ericanas e adenopatia hilar é igual a sarcoidose - ou a p artir da redução de dados complexos por meio de reconhecim ento de padrões e outra heurística. Em geral, o m édico é incapaz de dizer com o esses julgam entos foram form ula­ dos. A análise (Sistema 2), a outra form a de raciocínio no m odelo de processo duplo, é lenta, m etódica e difícil. Estes são, evidentem ente, extremos idealizados do continuum cognitivo. A form a como esses sis­ temas interagem em problem as de decisão diferentes e a forma como eles diferem entre especialistas e iniciantes continuam sendo objeto de debate considerável. M uito trabalho tem sido feito para identificar como cada um desses sistemas pode levar a erros de julgamento. O reconhecimento de padrões é um processo cognitivo complexo que parece grandem ente intuitivo. E possível reconhecer os rostos das pessoas, a raça de um cão, ou o m odelo de um autom óvel sem n e­ cessariam ente ser capaz de dizer que características específicas p o s­ sibilitaram o reconhecim ento. A nalogam ente, um m édico experiente m uitas vezes consegue reconhecer o p adrão de um diagnóstico com

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o qual está m uito fam iliarizado após um curto período de tem po com o paciente. O estudante, que não tem esse repertório arm azenado de padrões de diagnóstico, tem de usar um a abordagem analítica m ais trabalhosa, juntam ente com a coleta de dados m uito m ais intensa para chegar ao diagnóstico. Os três breves cenários de u m paciente com hem optise apresenta, três padrões distintos:

Introdução à Medicina Clínica

• H om em de 46 anos de idade p ro cu ra um clínico geral com a queixa principal de hem optise. Ele é saudável em outros aspec­ tos, não é fum ante e está recuperando-se de um a aparente b ro n ­ quite viral. Para esse paciente, o padrão seria sugerir que a b ro n ­ quite aguda é responsável pela pequena quantidade de escarro raiado de sangue relatado pelo paciente. Nesse caso, um a radio­ grafia de tórax pode ser suficiente para garantir que um a doença mais séria não está presente. • No segundo cenário, um h om em de 46 anos de idade com a m esm a queixa principal que relata história de tabagism o de m ais de 100 m aços p or ano, tosse m atinal produtiva e episódios de escarro raiado de sangue enquadra-se no padrão de carcinom a pulm onar. C onsequentem ente, além da radiografia de tórax, o m édico solicita exam e citológico do escarro e encam inha o p a ­ ciente TC de tórax. • N o terceiro cenário, um paciente de 46 anos de idade com h e ­ m optise provém de um país em desenvolvim ento e o m édico tam bém solicita um ecocardiogram a porque, à ausculta cardíaca, acredita ter auscultado um ruflar diastólico suave no ictus cordis, sugestivo de estenose m itral reum ática. O erro prim ário que pode resultar da confiança no uso livre de reconhecim ento do padrão no diagnóstico é um encerramento pre­ maturo: concluir que já se sabe o diagnóstico correto e, portanto, dei­ xar de concluir a coleta de dados que dem onstraria a falta de ajuste do padrão inicial selecionado. C onsidere o seguinte exem plo h ipoté­ tico. Um paciente de 45 anos de idade do sexo m asculino com um a história de 3 sem anas de um a infecção do trato respiratório superior (ITRS) “sem elhante à gripe” apresentou-se ao seu m édico com sin­ tom as de dispnéia e tosse produtiva. C om base na queixa de apre­ sentação, o m édico sacou de um “form ulário de avaliação de ITRS” para obter inform ações do paciente que poderiam ser benéficas para a m elhoria da qualidade e eficiência dos cuidados. O m édico rapida­ m ente concluiu os com ponentes do exame descritos nesse form ulário estruturado, registrando, em particular a ausência de febre e exame de tórax limpo. Ele então prescreveu um antibiótico para suposta bronquite, m ostrou ao paciente com o respirar em um saco de papel para aliviar sua “hiperventilação” e m andou-o para casa com a garan­ tia de que sua doença não era grave. D epois de um a noite sem d o r­ mir, com dispnéia significativa não aliviada pela respiração no saco, o paciente evoluiu para náuseas e vôm itos e entrou em colapso. Ele foi levado para o setor de em ergência em parada cardíaca e não pode ser ressuscitado. A autópsia m ostrou infarto do m iocárdio (IAM) de p a ­ rede posterior e um trom bo recente em um a artéria coronária direita aterosclerótica. O que deu errado? O m édico decidiu, com base na aparência do paciente, m esm o antes de iniciar a anam nese, que as queixas do paciente não eram graves. Ele, p ortanto, sentiu-se confiante p ara realizar um exam e abreviado e focado usando o protocolo de avaliação da ITRS em vez de considerar um a gama mais am pla de possibilidades e realizar exa­ m es adequados para confirm ar ou refutar sua hipótese inicial. Em particular, concentrando-se na ITRS, o m édico não conseguiu obter a história com pleta de dispnéia, que teria sugerido um distúrbio m uito m ais grave, e ele foi negligente ao não pesquisar os outros sintom as que poderiam tê-lo dirigido ao diagnóstico correto. Os atalhos cognitivos, ou regras práticas, às vezes cham adas de heurística, são outro tipo de processo m ental intuitivo que pode ser invocado para com preender com o os especialistas resolvem proble­ mas complexos, do tipo encontrado diariam ente em m edicina clínica, com grande eficiência. O trabalho original sobre o uso da heurística na resolução de problem as foi feito em grande parte em experim entos de laboratório com estudantes de Psicologia. O objetivo do program a de pesquisa foi testar a intuição estatística desses indivíduos contra

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as regras de estatísticas para entender com o tais intuições podem ser tendenciosas. Assim, discussões sobre o uso de heurística na tom ada de decisões tendem a se concentrar-se m ais nas m aneiras como sua utilização pode levar a erros de julgam ento do que nos seus sucessos. Em bora existam m uitas heurísticas de possível relevância para o ra ­ ciocínio clínico, apenas quatro serão m encionadas aqui. Q uando avaliam um paciente, os m édicos frequentem ente p o n ­ deram a probabilidade de que as m anifestações clínicas daquele in ­ divíduo sejam com patíveis com aquelas do grupo de pacientes que apresentam as principais hipóteses diagnosticas que estão sendo con­ sideradas. Em outras palavras, o m édico busca o diagnóstico para o qual o paciente pareça ser um exem plo representativo; esse atalho cognitivo é conhecido com o heurística de representatividade. Essa heurística é análoga ao reconhecim ento de padrões. No en­ tanto, se houver dois (ou m ais) diagnósticos concorrentes que pode­ riam explicar os sintom as do paciente, os m édicos que usam a h eurís­ tica de representatividade podem chegar a conclusões errôneas, caso não levem em consideração a prevalência intrínseca de dois diagnós­ ticos concorrentes (ou seja, as probabilidades prévias, ou pré-exame). O bserve um paciente com do r torácica pleurítica, dispnéia e febre baixa. U m clínico po d eria pensar em pn eu m o n ia aguda e em bolia pulm onar aguda com o as duas principais alternativas diagnosticas. Por m eio da heurística de representatividade, o clínico p oderia es­ tim ar que as duas possibilidades diagnosticas são igualm ente prová­ veis, m as essa suposição seria incorreta se a pneum onia fosse m uito mais prevalente na população de origem. E rros tam bém podem advir da incapacidade de se considerar que um padrão baseado na expe­ riência com um n úm ero pequeno de casos pregressos provavelmente será m enos confiável do que outro baseado em m aior experiência. Um segundo atalho cognitivo com um ente utilizado, a heurística de disponibilidade, envolve avaliações tom adas com base na facili­ dade com que casos ou resultados sem elhantes prévios podem ser trazidos à m ente. Por exemplo, o m édico experiente pode lem brar-se de 20 pacientes idosos atendidos nos últim os anos que se apresenta­ ram com dispnéia indolor de início agudo e receberam diagnóstico de IAM. Um m édico novato pode despender um tem po valioso bus­ cando um a causa pulm onar p ara os sintom as, antes de suspeitar e de­ pois confirm ar o diagnóstico do problem a cardíaco. Nessa situação, o quadro clínico do paciente não coaduna com o padrão esperado de IAM, m as a experiência com esse tipo de apresentação atípica e a capacidade de relem brá-la podem ajudar a orientar o m édico para o diagnóstico. Os erros da heurística de disponibilidade podem provir de d i­ versas fontes de viés de recordação. Por exem plo, catástrofes raras costum am ser lem bradas com clareza e força desproporcionais à sua im portância - p or exemplo, um paciente com d or de garganta no qual subsequentem ente descobre-se um a leucem ia ou um atleta jovem com dor na perna que subsequentem ente é diagnosticado com sarcom a - e experiências recentes são, evidentem ente, m ais fáceis de recordar e, portanto, m ais preponderantes nas avaliações clínicas. O terceiro atalho cognitivo em pregado, a heurística de ancora­ gem, envolve a estim ativa de um a probabilidade a p a rtir de um ponto conhecido (a âncora) e adaptação ao caso novo a p a rtir dessa pers­ pectiva. A ancoragem pode ser u m poderoso in strum ento diagnós­ tico, m as pode ser usada incorretam ente. Por exemplo, um m édico pode acreditar que a probabilidade de doença arterial coronariana (DAC) é m uito alta após um a prova de esforço com tálio positiva, porque a predição foi ancorada ao resultado do exame (“exame posi­ tivo = alta probabilidade de DAC”). Porém , conform e será analisado adiante, essa predição seria incorreta se o quadro clínico (pré-exame) do paciente indicasse baixa probabilidade da doença (p. ex., m ulher de 30 anos sem fatores de risco). C om o este exem plo m ostra, as â n ­ coras não necessariam ente são iguais à probabilidade pré-exam e (ver M edidas da probabilidade de doenças e o teorem a de Bayes, adiante). A qu arta heurística, que p o d eria ser cham ada de heurística da simplicidade, afirm a que os m édicos devem utilizar a explicação mais simples possível que irá relatar adequadam ente os sintom as ou resul­ tados do paciente (a navalha de Occam ). E m bora este seja um princi­ pio atraente e frequentem ente útil, é im portante lem brar que não há nenhum a base biológica para ele.

nhecim ento, os m édicos não confiam sim plesm ente em casos espe­ cíficos m as construíram redes conceituais elaboradas ou m odelos de doença para chegar às suas conclusões. Isto é, a perícia envolve um a m aior capacidade de conectar sintom as, sinais e fatores de risco uns com os outros; relacionar esses achados com possíveis diagnósticos e identificar as inform ações adicionais necessárias p a ra confirm ar o diagnóstico. Mais recentem ente, a teoria de traço difuso colocou m aior ênfase no intuicionism o no qual a perícia envolve a capacida­ de de destilar a “substância” ou essência de diagnóstico processando m enos inform ação e descartando dados irrelevantes, com ênfase na m em ória e significado ou reconhecim ento e recuperação. E m bora não tenha surgido n enhum a teoria para explicar as p rin ­ cipais características de especialização em diagnóstico clínico, os es­ pecialistas têm m ais conhecim ento sobre m ais coisas e um m aior re­ pertório de ferram entas cognitivas a serem em pregadas na resolução de problem as do que os novatos. U m a definição de perícia destaca a capacidade de fazer distinções poderosas. A m em orização p o r si só é insuficiente; em vez disso, a perícia envolve um conhecim ento prático das possibilidades de diagnóstico e quais as características que distinguem um a da outra. O que perm anece m enos claro é se existe algum program a didático que possibilitaria o desenvolvim ento acelerado de um novato para especialista ou garanta o m esm o nível elevado de conhecim entos entre m édicos m ais experientes. Algum as recom endações atuais incluem o uso de um a abordagem com binada de raciocínio clínico, isto é, enfatizar para os alunos a im portância de estratégias de raciocínio de reconhecim ento padrão tanto analítico e deliberativo consciente com o intuitivo e, assim , dando flexibilidade aos alunos para aplicar qualquer estratégia de raciocínio em particu ­ lar para superar os pontos fracos de cada caso específico.

Tomada de Decisão em Medicina Clínica

Médicos experientes usam processos de raciocínio analítico (Siste­ ma 2) m uito mais frequentem ente quando o problem a que enfrentam é reconhecido como complexo ou envolve im portantes elem entos ou características desconhecidos. Em tais situações, o m édico prossegue m uito mais m etodicam ente no que foi cham ado de modelo hipotético-dedutivo de raciocínio. Desde o início, o m édico especialista está ge­ rando, refinando e descartando hipóteses de diagnóstico. As perguntas que ela pergunta na anam nese são dirigidas pelas hipóteses com as quais ela está trabalhando no m omento. M esmo o exame físico é foca­ do em questões específicas. O baço está aum entado? Q uão grande está o fígado? Está sensível? Ele tem algum a m assa ou nódulo palpável? Cada pergunta centra a atenção do exam inador na exclusão de todas as outras entradas até que seja respondida, possibilitando ao exam inador passar para a próxim a pergunta específica. C ada hipótese diagnóstica estabelece um contexto para as etapas de diagnóstico seguintes e for­ nece previsões testáveis. Por exemplo, se o fígado aum entado e bastan­ te sensível percebido ao exame físico for causado p or hepatite aguda (a hipótese), certos testes de função hepática específicos devem ser acentuadam ente elevados (a previsão). Se os testes voltarem ao norm al, a hipótese pode ter de ser descartada, ou substancialm ente modificada. Os resultados negativos frequentem ente são negligenciados, m as são tão im portantes quanto os positivos em estabelecer e aperfeiçoar as hipóteses diagnosticas. O desconforto no peito que não é provo­ cado ou agravado po r esforço em um paciente ativo reduz a p ro b a ­ bilidade de que doença cardíaca isquêm ica crônica seja a causa sub­ jacente. A ausência de um a taquicardia de repouso e o aum ento da glândula tireoide reduzem a probabilidade de h ip ertireoidism o em um paciente com fibrilação atrial paroxística. A gravidade da doença de um paciente pode desem penhar um papel im portante nas considerações predom inantes de prevalência e as outras questões descritas anteriorm ente. Por exemplo, os m édicos são ensinados a considerar a dissecção aórtica rotineiram ente com o um a possível causa de desconforto torácico agudo grave, ju n ta m en ­ te com IAM, em bora a história típica de dissecção seja diferente da de IAM e a dissecção seja m uito m enos prevalente (Cap. 248). Essa recom endação é baseada no reconhecim ento de que um d iagnós­ tico relativam ente raro, m as catastrófico, com o dissecção aórtica é m uito difícil de fazer, a m enos que seja explicitam ente considerada com o um im perativo de diagnóstico. Se o m édico não consegue obter qualquer das características de dissecção pela anam nese e encontra pressões arteriais equivalentes em am bos os braços e sem déficits de pulso, ele pode se sentir confortável d escartando a hipótese de dis­ secção da aorta. Se, no entanto, o raio X de tórax m ostra u m m ediastino possivelm ente alargado, a hipótese pode ser refeita e um teste de diagnóstico solicitado [p. ex., tom ografia com putadorizada (TC) torácica, ecocardiogram a transesofágico] para avaliá-lo de m aneira m ais completa. Em situações não agudas, a prevalência de potenciais diagnósticos alternativos deve d esem penhar um papel m uito m ais proem inente na geração de hipóteses diagnosticas. Os cientistas cognitivos que estudaram os processos do p en sa­ m ento de clínicos experientes observaram que eles agrupam dados em pacotes, ou “blocos”, que são arm azenados na m em ória e m aneja­ dos para se form ularem hipóteses diagnosticas. C om o a m em ória de curto prazo geralm ente guarda apenas 7 a 10 itens de cada vez, o n ú ­ m ero de blocos que podem ser integrados ativam ente na form ulação de hipóteses tam bém é lim itado. Por esse m otivo, os atalhos cogniti­ vos analisados anteriorm ente p odem desem penhar um papel im por­ tante na form ulação das hipóteses diagnósticas, das quais m uitas são descartadas tão rapidam ente quanto são form uladas (dem onstrando assim que a distinção entre raciocínio analítico e intuitivo é arbitrária e sim plista mas, de qualquer m aneira, útil). Pesquisas sobre o m odelo hipotético-dedutivo de raciocínio ti­ veram um a dificuldade surpreendente em identificar os elem entos que distinguem especialistas de novatos. Isto levou a um a m udança do exam inar o processo de resolução de problem as de especialistas para analisar a organização de seu conhecim ento. Por exem plo, o diagnóstico pode ser baseado na sem elhança de um novo caso com exem plos isolados anteriores (exem plares). Os especialistas têm um estoque m aior de casos a serem lem brados, p o r exemplo, a m em ória visual em radiologia. No m odelo de p rotótipo m ais abstrato do c o ­

■ M0DIFICAD0RES IMPORTANTES DA TOMADA DE DECISÃO CLÍNICA Mais de um a década de pesquisas acerca das variações dos padrões de prática clínica delineou as forças que m oldam as decisões clínicas. Conceitualmente, esses fatores podem ser agrupados em três categorias su­ perpostas: (1) fatores relacionados com as características pessoais e com o estilo de prática do médico; (2) fatores relacionados com o contexto em que ele atua e (3) fatores relacionados com incentivo financeiro.

Fatores relacionados com o estilo da prática clínica Um dos papéis fundam entais do clínico na assistência m édica é atuar com o prom otor do paciente, no sentido de garantir que a assistência necessária seja prestada com alto nível de qualidade. Os fatores que influem nessa função são o conhecim ento, o treinam ento e a expe­ riência do médico. E óbvio que os m édicos não podem praticar a m e­ dicina baseada em evidências (MBE, descrita adiante neste capítulo) se não estiverem fam iliarizados com as evidências. C om o seria de se esperar, os especialistas geralm ente conhecem as evidências da sua área m elhor do que os clínicos gerais. Os cirurgiões podem ser mais entusiastas do que os clínicos ao recom endarem um a cirurgia, porque suas crenças nos efeitos benéficos da cirúrgica são m ais arraigadas. Pela m esm a razão, os cardiologistas invasivos são bem m ais propen­ sos a encam inhar os pacientes que têm d or torácica para cateterism o diagnóstico do que os cardiologistas conservadores ou os clínicos ge­ rais. As crenças do m édico que determ inam esses estilos de prática di­ ferentes baseiam -se na experiência, na recordação e na interpretação pessoais das evidências m édicas disponíveis. Por exemplo, é m uito mais provável que os especialistas em insuficiência cardíaca atinjam o alvo no tratam ento com inibidores da enzim a conversora de angiotensina (ECA) em pacientes que apresentam insuficiência cardíaca do que os clínicos gerais, porque estão m ais fam iliarizados com os alvos pretendidos (definidos p or ensaios clínicos grandes), conhecem m elhor os fárm acos usados (incluindo a dosagem e os efeitos colate­ rais) e são m enos suscetíveis de reagir indevidam ente aos problem as previsíveis do tratam ento, tais com o elevação dos níveis de creatinina ou hipotensão sintom ática. O utra pesquisa interessante m ostrou um a am pla distribuição dos intervalos de aceitação da antibioticoterapia para doença ulcerosa péptica, após a dissem inação generalizada das “evidências” n a literatura m édica. A lguns gastrenterologistas aceita­ ram esse tratam ento novo antes que as evidências fossem claras (tal­ 21

Introdução à Medicina Clínica

vez refletindo um estilo de prática agressivo), enquanto outros fica­ ram para trás (um estilo de prática conservador, neste caso associado aos m édicos m ais antigos). Com o grupo, os clínicos gerais ficaram vários anos atrás dos gastrenterologistas. Um exemplo de efeitos m istos nos desfechos do paciente associa­ dos a aceitação rápida de novas evidências envolve o caso de adicionar espironolactona (um antagonista do receptor de aldosterona) ao es­ quem a farm acológico para pacientes com insuficiência cardíaca sistólica. Em um ensaio clínico de grande porte, bem realizado (Randomized Aldactone Evaluation Study, RALES) publicado em 1999, essa terapia produziu um a redução significativa das taxas de m ortalidade por todas as causas. Durante os dois anos seguintes, o uso de espirono­ lactona aum entou cinco vezes na província de O ntario, Canadá. Essa rápida captação foi associada a um aum ento significativo das taxas de adm issão hospitalar tanto para m ortes associadas à hiperpotassem ia como à hiperpotassemia. Pelo m enos alguns desses efeitos adversos do uso dessa “m edicina baseada em evidências” parecem estar relaciona­ dos com o tratam ento de pacientes que não teriam sido elegíveis para o ensaio RALES e que tinham contraindicações ao uso do fármaco. A opinião dos líderes influentes tam bém pode ter um efeito im ­ p ortante nos padrões da prática. Essa influência pode dar-se em nível nacional (p. ex., palestras de especialistas em congressos nacionais) e local (p. ex., program as de educação locais, consultas inform ais). Os líderes de opinião não precisam ser médicos. Q uando participam de sessões de debates com farm acêuticos clínicos, os m édicos têm m e ­ nor probabilidade de com eter erros de prescrição e m aior propensão a utilizar níveis alvo dos tratam entos referendados p or evidências. O bem -estar do paciente não é a única preocupação que m otiva as decisões clínicas. A percepção do m édico acerca do risco de sofrer um a ação legal p or im perícia, resultante de um a decisão errônea ou de um a evolução desfavorável, gera um estilo de prática conhecido com o medicina defensiva. Essa atitude envolve o uso de exames e tra ­ tam entos com taxas de retorno m uito baixas, de m odo a evitar críticas futuras caso haja um resultado adverso. Por exemplo, um a m ulher de 40 anos que tenha longo histórico de cefaleia interm itente e novo epi­ sódio de cefaleia intensa e diferente com exam e neurológico norm al tem baixíssim a probabilidade de apresentar um a patologia intracra­ niana estrutural. A realização de um a TC ou ressonância m agnética (RM) do encéfalo nessa situação seria m edicina defensiva. Entretanto, os resultados do exame poderiam tranqüilizar a paciente ansiosa.

Fatores relacionados com o contexto da prática clínica Os fatores incluídos nesse grupo estão relacionados com os recursos físicos disponíveis para a prática profissional e com o am biente de atuação. D em anda induzida pelo médico é u m a expressão que des­ creve a constatação freqüente de que alguns m édicos têm um a su r­ preendente capacidade de acom odar-se e usar os recursos m édicos que estão disponíveis. Um dos estudos básicos na pesquisa de resul­ tados m ostrou que os m édicos de Boston, onde a proporção entre leitos hospitalares e pacientes era alta, tinham taxas de hospitalização quase 50% mais altas do que os m édicos de New Haven, em bora não houvesse diferenças evidentes na saúde ou na taxa de m ortalidade re­ sultante dos habitantes das duas cidades. Os m édicos de New Haven não tinham consciência de que indicavam m enos internações para seus pacientes, nem os profissionais de Boston sabiam que utilizavam critérios m enos rigorosos para in te rn ar seus pacientes. Em am bas as cidades, os m édicos adaptaram inconscientem ente seus estilos de prática ao volume de leitos hospitalares disponíveis. O u tro s fatores am bientais que p o d em in flu ir na to m ad a de decisões são a disponibilidade local de especialistas para pareceres e procedim entos, recursos de “alta tecnologia”, com o equipam entos de angiografia, program as de cirurgia cardíaca e aparelhos de RM e fragm entação do cuidado.

Incentivos financeiros Os incentivos financeiros estão diretam en te relacionados com as outras duas categorias de fatores que interferem na prática m édica. As questões financeiras p odem exercer influências estim uladoras ou inibitórias na prática clínica. Em geral, os m édicos são pagos por serviços prestados, p or sistem a de captação, ou p o r salário. No sis­ 22

tem a de pagam ento p o r serviços prestados, quanto m ais o m édico produz, m ais ganha. Nesse caso, o incentivo financeiro é produzir mais. Q uando os honorários são reduzidos (pagam ento po r serviços prestados descontados), os m édicos tendem a aum entar o núm ero de serviços prestados. Por outro lado, no sistem a de captação estabelece-se um pagam ento fixo p o r paciente ao ano, o que estim ula os m é­ dicos a cuidar de m ais pacientes, m as prestar m enos serviços a cada um . Os serviços dispendiosos têm m aior probabilidade de serem afe­ tados p o r esse tipo de incentivo do que os serviços preventivos, mais baratos. Os planos de rem uneração assalariada pagam o m esm o valor aos médicos, independentem ente do volum e de trabalho realizado. O incentivo aqui é atender m enos pacientes. Em sum a, a tom ada de decisão clínica especializada pode ser entendida com o um a com plexa interação de processos cognitivos usados para sim plificar e organizar grandes quantidades de inform a­ ções e as particularidades do profissional concernentes à form ação, ao treinam ento e à experiência, todos m odulados por forças externas poderosas e, em alguns casos, perversas. N a próxim a seção irem os revisar alguns recursos e conceitos estatísticos que poderão ser úteis na tom ada de decisão clínica em casos difíceis.

INTERPRETAÇÃO DOS EXAMES DIAGNÓSTICOS NO CONTEXTO DA TOMADA DE DECISÃO Apesar dos grandes avanços tecnológicos na m edicina no últim o sé­ culo, a incerteza ainda continua sendo o principal desafio em todos os aspectos da tom ada de decisão clínica. Para com por esse desafio há a sobrecarga m aciça de inform ações que caracteriza a m edicina m oderna. O m édico experiente da atualidade precisa do acesso a 2 m ilhões de partes de inform ação p ara praticar a m edicina. De acordo com um a estim ativa, os m édicos assinam um a m édia de sete revistas, representando m ais de 2.500 novos artigos a cada ano. Obviamente, para ser útil, essa inform ação deve ser integrada com dados específi­ cos coletados em cada paciente que está sendo atendido. Em bora os com putadores pareçam oferecer a solução óbvia tanto para gestão da inform ação com o para u m a m elh o r quantificação e gerenciam ento das incertezas diárias do cuidado clínico, m uitos problem as práticos devem ser resolvidos antes de os com putadores poderem ser integra­ dos ao processo do raciocínio clínico de m aneira que com provadam ente m elhorem a qualidade do atendim ento. E m bora um sistem a com putadorizado de diagnóstico e gerencia­ m ento totalm ente integrado continue sendo um a possibilidade dis­ tante, existem ferram entas disponíveis atualm ente que podem ajudar em aspectos de m anejo do paciente. Além disso, com preender a na­ tureza das inform ações do exam e diagnóstico pode ajudar a tornar um m édico um usuário m ais eficiente desses dados. Essa secção do capítulo irá revisar alguns conceitos im portantes relacionados com os exames diagnósticos.

■ EXAME DIAGNÓSTICO: MEDIDAS DA ACURÁCIA DO EXAME O objetivo na realização de um exam e no paciente é reduzir a in ­ certeza acerca do diagnóstico ou prognóstico e ajudar o m édico a tom ar decisões terapêuticas. E m bora os exam es diagnósticos sejam com um ente classificados com o exam es laboratoriais (p. ex., m edi­ ção do nível sérico de am ilase) ou procedim entos laboratoriais (p. ex., colonoscopia ou broncoscopia), qualquer tecnologia que altere a com preensão do m édico sobre o problem a do paciente pode ser classificada com o um exam e diagnóstico. Neste sentido, até m esm o a anam nese e o exam e físico p odem ser considerados exames diag­ nósticos. Em m edicina clínica, é com um reduzir os resultados de um exame a um veredicto dicotôm ico, tal com o positivo ou negati­ vo, norm al ou anorm al. Em m uitos casos, essa sim plificação leva ao desperdício de inform ações úteis. C ontudo, tal sim plificação facilita a dem onstração de algum as das form as quantitativas pelas quais os dados dos resultados dos exam es p o d em ser utilizados. A precisão dos exames diagnósticos é definida em relação a um “padrão ouro” aceito, que, pressupõe-se, reflete o verdadeiro estado do paciente (Q uadro 3.1). Para definir o desem penho diagnóstico de um novo exame, deve-se identificar um a população apropriada (o ideal é que sejam pacientes nos quais o novo exame será usado), e tanto os

QUADRO 3.1

Medidas de precisão do exame diagnóstico Estado da doença

Resultado do exame

Presente

Positivo

Verdadeiro positivo (VP)

Falso positivo (FP)

Negativo

Falso negativo (FN)

Verdadeiro negativo (VN)

Ausente

Identificação de pacientes com a doença

Identificação de pacientes sem a doença Taxa de verdadeiro negativo (especificidade) = VN/(VN + FP) Taxa de falso positivo = FP/(VN + FP) Taxa de verdadeiro negativo = 1 - taxa de falso positivo

exames novos quanto o padrão ouro são aplicados em todos os indiví­ duos (o uso de um a população inadequada ou a aplicação incompleta do exame de padrão ouro pode levar a estimativas tendenciosas do de­ sempenho do exame). Os resultados dos dois exames são então com pa­ rados. A taxa de sensibilidade ou de resultados verdadeiros positivos do novo exame é a proporção de pacientes com a doença (definida pelo padrão ouro) que apresenta um resultado positivo no exame (novo). Essa medida reflete com que eficácia o exame identifica os pacientes que têm a doença. A proporção de pacientes com a doença que apre­ senta exame negativo é a taxa de resultados falsos negativos e é calculada como (1 - sensibilidade). A proporção de pacientes sem a doença que apresentam exame negativo é a taxa de verdadeiros negativos, ou seja, a especificidade. Essa medida reflete a capacidade do exame de identificar corretam ente os indivíduos que não têm doença. A proporção de p a ­ cientes sem a doença que apresentam exame positivo é a taxa de falsos positivos, calculada como (1 - especificidade). Um exame perfeito teria sensibilidade e especificidade de 100% e seria capaz de distinguir plena­ mente os pacientes que têm a doença daqueles que não a têm. O cálculo da sensibilidade e da especificidade exige a escolha de um valor de decisão para o exame para definir o valor lim iar no qual, ou acima do qual, o teste é considerado “positivo”. Para qualquer exa­ me, à m edida que esse ponto de corte se m odifica para aum entar a sensibilidade, a especificidade costum a dim inuir, e vice-versa. Essa compensação dinâm ica entre a identificação m ais precisa dos pacien­ tes que têm a doença versus aqueles que não a têm é representada gra­ ficamente por um a curva das características operatórias do receptor (COR) (Fig. 3.1). A curva COR representa a sensibilidade (eixo dosy) contra 1 - especificidade (eixo dos x). Cada ponto da curva representa um ponto de corte potencial, com valores de especificidade e sensibi­ lidade associados. A área sob a curva C O R geralm ente é usada com o m edida quantitativa do conteúdo inform ativo de um exame. Os valo­ res variam de 0,5 (nenhum a inform ação diagnóstica do exame; exame equivalente à definição no “cara ou coroa”) a 1 (exame perfeito). Na literatura sobre exames diagnósticos, as áreas das curvas COR costum am ser usadas para se com pararem exam es alternativos que possam ajudar a solucionar um d eterm inado problem a de diagnós­ tico. O exame com área m aior (ou seja, que m ais se aproxim a de 1) é considerado o m ais preciso. C ontudo, as curvas da CO R não fu n ­ cionam com o panaceia na avaliação da utilidade dos exam es diag­ nósticos. Assim com o o teorem a de Bayes (descrito adiante), essas curvas geralm ente se baseiam em apenas um parâm etro possível do teste (p. ex., resposta do segm ento ST em prova de esforço na esteira rolante), em detrim ento dos outros dados p otencialm ente relevantes. Além disso, as com parações das áreas das curvas CO R não sim ulam o m odo com o as inform ações do exam e são usadas na prática clíni­ ca. Por fim, predisposições existentes na população subjacente usada para gerar as curvas COR (p. ex., relacionadas com um a avaliação do exame em indivíduos não representativos daqueles nos quais o exa­ me será usado clinicamente) podem interferir nas áreas dessas curvas e na validade da com paração entre exames.

Taxa de falso positivo

Figura 3.1

Cada curva COR ilustra a compensação que ocorre entre um aumento da sensibilidade do exame (detecção precisa de pacientes com a doença) e um au­ mento da especificidade do exame (detecção precisa dos pacientes sem a doença), à medida que varia o valor do exame que define quando o teste passa de “negativo” para "positivo” . Uma linha de 45° indicaria um exame sem valor preditivo (sensibi­ lidade = especificidade em todos os valores do exame). A área sob cada curva de COR é uma medida do conteúdo de informação do exame. Assim, uma área de COR maior significa aumento da acurácia diagnóstica.

■

Tomada de Decisão em Medicina Clínica

Taxa de verdadeiro positivo (sensibilidade) = VP/(VP + FN) Taxa de faiso negativo = FN/(VP + FN) Taxa de verdadeiro positivo = 1 - taxa de falso negativo

MEDIDAS DE PROBABILIDADES DE DOENÇAS E TEOREMA DE BAYES

Infelizm ente, não existem exam es perfeitos. Após a realização de qualquer exame, ainda restam dúvidas q uanto à verdadeira doença do paciente. O teorem a de Bayes quantifica essa incerteza rem anes­ cente. Ele fornece um m étodo m atem ático sim ples para se calcular a probabilidade pós-exam e de um a doença a p a rtir de três parâm etros: a probabilidade pré-exam e da doença, a sensibilidade do exame e a especificidade do exame (Q u ad ro 3.2). A probabilidade pré-exam e é um a expressão quantitativa da confiança em um diagnóstico, antes de o exam e ser realizado. N a ausência de inform ações m ais relevan­ tes, isto geralm ente é estim ado com base na prevalência da doença

QUADRO 3.2

Medidas de probabilidade da doença

Probabilidade pré-exame da doença = probabilidade da doença antes de o teste ser realizado Pode usar prevalência da doença na população ou dados mais específicos do paciente para gerar esta estimativa de probabilidade Probabilidade pós-exame da doença = probabilidade de doença responsável tanto pela probabilidade pré-teste quanto pelos resultados do exame. Também chamado de valor preditivo do exame Versão computacional do Teorema de Bayes: Probabilidade pré-exame x sensibilidade do exame Probabilidade pos-exame = ----------------------------------------------------------------Probabilidade pré-exame x sensibilidade do exame + (1 - probabilidade pré-exame) x taxa de falso positivo Exemplo de Teorema de Bayes: com uma probabilidade pré-exame de 0,50 e um resultado do exame diagnóstico “ positivo” (sensibilidade do exame = 0,90, especificidade do exame = 0,90)]: (0,50) (0,90)

Probabilidade pós-exame =

(0,50) (0,90) + (0,50) (0,10) = 0,90

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Introdução à Medicina Clínica

na população específica. Para alguns distúrbios com uns, com o DAC, criaram -se nom ogram as e m odelos estatísticos para gerar estim ativas m ais precisas da probabilidade pré-exam e, com base nos elem entos da anam nese e do exame físico. Em seguida, a probabilidade pós-exa­ m e é um a expressão revisada da confiança no diagnóstico, levando em conta o que se sabia antes e após a realização do exame. A expressão valor preditivo frequentemente é usada como sinônimo de probabilidade pós-exame. Infelizmente, os médicos costum am inter­ pretar de m aneira errada os valores preditivos relatados como medidas intrínsecas do teste de precisão. Estudos de exames diagnósticos au­ m entam a confusão ao calcular os valores preditivos na mesma amostra usada para m edir a sensibilidade e a especificidade. Com o todas as pro­ babilidades pós-exame são função da prevalência da doença na popu­ lação examinada, tais cálculos podem confundir, a m enos que o exame seja subsequentem ente aplicado em populações que apresentem a m es­ ma prevalência da doença. Por estas razões, é m elhor evitar a expressão valor preditivo e usar probabilidade pós-exame, que é mais informativa. Para com preender conceitualm ente com o o teorem a de Bayes estim a a probabilidade pós-exam e da doença, é útil exam inar um a versão em nom ogram a do teorem a de Bayes (Fig. 3.2). Nesse nom ogram a, a precisão do exam e diagnóstico em questão é resum ida pela razão de probabilidade, que é definida com o a razão entre a p ro b a ­ bilidade de um d eterm inado resultado de exam e (p. ex., “positivo” ou “negativo”) em um paciente que tem a doença e a probabilidade daquele resultado em um paciente que não tem a doença. Para um exame positivo, a razão de probabilidade positiva é calcu­ lada com o a razão entre a taxa de verdadeiros positivos e a taxa de ver­

0,1 - I

- 99

0 ,5 -

- 98

0 ,5 -

- 95

1 -

1 0 -

20-

■ APLICAÇÕES DOS EXAMES DIAGNÓSTICOS NA DAC C onsidere dois exam es usados com frequência no diagnóstico de doença arterial coronariana (DAC), a prova de esforço em esteira ro­ lante e um exam e de im agem da perfusão m iocárdica com TC por emissão de fótons únicos (SPECT) durante esforço (Cap. 229). Uma

- 90

2 -

5-

dadeiros negativos [ou sensibilidade/(l - especificidade)]. Por exem­ plo, um exame com sensibilidade de 0,90 e especificidade de 0,90 tem um a razão de probabilidades de 0,90/(1 - 0,90), ou 9. Assim, para esse exame hipotético, um resultado “positivo” é nove vezes mais provável em um paciente que tem a doença do que em um indivíduo saudável. A m aioria dos exames em m edicina tem razões de probabilidade para um resultado positivo entre 1,5 e 20. Valores mais altos estão associa­ dos a exames que são m ais precisos na identificação de pacientes com a doença, sendo que valores de 10 ou mais são de especial interesse. Se a sensibilidade for excelente, m as a especificidade insatisfatória, a razão de probabilidades cairá significativam ente (p. ex., com sensibilidade de 90% mas especificidade de 60%, a razão de probabilidades é 2,25). Para um teste negativo, a razão de probabilidade negativa corres­ pondente é a razão entre a taxa falsa negativa e a taxa falsa positiva [ou (1 - sensibilidade)/especificidade]. Q uanto m enor a razão de pro­ babilidade (isto é, m ais p erto de 0), m elhor o desem penho do exame para se descartar a doença. O teste hipotético que consideramos ante­ riorm ente com um a sensibilidade de 0,9 e especificidade de 0,9 teria um a razão de probabilidade para um resultado de teste negativo de (1 - 0,9)/0,9 ou 0,11, significando um resultado negativo é quase 10 ve­ zes mais provável se o paciente não tiver a doença do que se ele a tiver.

- 80 50 -

- 70

20 -

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- 50

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P robabilidade pré-exam e, %

R azão de p robabilidade

0,1

P robabilidade pós-exam e, %

Figura £ 2 Versão em nomograma do Teorema de Bayes usado para se pre­ ver a probabilidade pós-exame da doença (escala à direita) usando a proba­ bilidade pré-exame da doença (escala à esquerda) e a razão de probabilida­ de para um exame positivo (escala do meio). Ver texto para informações sobre cálculo de razões de probabilidade. Para usar este nomograma, trace uma linha reta entre a probabilidade pré-exame e a razão de probabilidade e determine a probabili­

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Probabilidade pré-exam e, %

R azão de p ro b a bilid a de

P robabilidade pós-exam e, %

dade pós-exame. A parte à direita da figura ilustra o valor de uma prova de esforço em esteira rolante positiva (razão de probabilidade 4, linha verde) e um estudo de perfusão com TC por emissão de fótons únicos com tálio sob esforço positivo (razão de proba­ bilidade 9, linha amarela tracejada) no paciente com uma probabilidade pós-exame de doença arterial coronariana de 50%. (Adaptada de Center for Evidence Based Medici­ ne: Likelihood ratios. Disponível em http://www.cebm.net/index.aspx?o=1043.)

Por fim, há m uito se afirm a que a sensibilidade e a especificidade são parâm etros de precisão do exam e independentes da prevalência, e m uitos livros ainda fazem essa afirm ação. C ontudo, essa pressu­ posição estatisticam ente válida é clinicam ente sim plista. Por exem ­ plo, a prova de esforço em esteira rolante tem sensibilidade em torno de 30% em u m a população de pacientes com DAC de um vaso, e n ­ quanto a sensibilidade em pacientes com DAC grave de três artérias aproxim a-se de 80%. Assim, a m elhor estim ativa de sensibilidade a ser usada em u m a decisão individual com frequência varia, de acordo com a distribuição dos estágios da doença na população exam inada. Em geral, um a população de pacientes hospitalizados, sintom áticos ou encam inhados tem prevalência m ais alta da doença e, em p a rticu ­ lar, um a prevalência m ais alta de doença m ais avançada do que um a população am bulatorial. Por esse m otivo, a sensibilidade do exame tenderá a ser mais alta nos pacientes hospitalizados, enquanto a espe­ cificidade do teste será m aior n a população am bulatorial.

■ MODELOS DE PREDIÇÃO ESTATÍSTICA O teorem a de Bayes, tal com o apresentado anteriorm ente, aplica-se a um problem a de predição clínica que é irrealisticam ente simples em comparação com os problem as enfrentados por um médico. Os m ode­ los de predição, que se baseiam em m odelos estatísticos m ultivariados, podem avaliar problem as m uito mais complexos e aum entar sobrem o­ do a precisão preditiva em situações específicas. Sua vantagem especial é a possibilidade de levar em consideração m uitos elem entos inform a­ tivos sobrepostos e atribuir um peso relativo a cada um, com base em sua contribuição específica para a predição em questão. Por exemplo, um m odelo de regressão logística para se predizer a probabilidade de DAC considera todos os fatores independentes relevantes fornecidos pelo exame clínico e pelos exames diagnósticos e sua im portância, em vez de considerar o punhado de dados com os quais o m édico pode lidar m entalm ente ou aplicar no teorem a de Bayes. Entretanto, apesar dessa vantagem, esses m odelos são complexos demais em term os com ­ putacionais para serem usados sem um a calculadora ou um com puta­ dor (em bora essa lim itação possa ser superada quando a m edicina for praticada em um a plataform a totalm ente inform atizada). Até o presente, existem poucos m odelos preditivos adequada­ m ente validados. A im portância da validação independente em p o ­ pulação diferente daquela que foi usada para se desenvolver o m odelo é indubitável. Um m odelo preditivo invalidado deve ser visto com o ceticism o que se tem em face de um novo fárm aco ou dispositivo clínico que não passou p o r testes clínicos rigorosos. Q uando os m odelos estatísticos foram com parados diretam ente com clínicos experientes, eles se m ostraram m ais constantes, com o seria de se esperar, m as não foram significativam ente m ais precisos. Assim, a expectativa m ais prom issora seria ajudar os m édicos m e­ nos experientes to rnarem -se capazes de predições m ais precisas do prognóstico.

Tomada de Decisão em Medicina Clínica

m etanálise m ostrou que um a prova de esforço positiva de resposta de segm ento ST tem sensibilidade m édia de 66% e especificidade m édia de 84%, resultando em um a razão de probabilidades de 4,1 (0,66/[1 a 0,84]). Caso esse exam e seja usado em um paciente para quem a probabilidade pré-exam e de DAC é de 10%, a probabilidade pós-exam e de ter a doença após um resultado positivo aum enta para apenas cerca de 30%. Caso outro paciente para quem a probabilidade pré-exam e de DAC seja de 80% tenha um resultado positivo nesse exame, a probabilidade pós-exam e de ter a doença é de cerca de 95%. O teste de perfusão m iocárdica com SPECT d u ra n te esforço é um exam e m ais preciso no diagnóstico de DAC. D entro do q ue p re ­ tendem os m ostrar, su p o n h a que o achado de um defeito reversível de perfusão induzido p o r esforço ten h a sensibilidade e especifici­ dade de 90%, resultando em um a razão de probabilidades para exa­ m e positivo de 9 (0,90/(1 - 0,90). Se m ais um a vez testarm os nosso paciente que tem baixa p robabilidade p ré-exam e e esse paciente tiver resultado positivo, usando a Figura 3.2 pode-se m o strar que a probabilidade pós-exam e de DAC aum enta de 10 para 50%. C o n tu ­ do, do po n to de vista do processo de decisão, o exam e m ais preciso pode não m elhorar a confiança no diagnóstico a po n to de m odificar o tratam ento. Na verdade, esse exam e afastou o m édico da certeza de que o paciente não tin h a DAC e levou-nos a ficar absolutam ente em dúvida (probabilidade de 50:50 de doença). E m p aciente que tem probabilidade pré-exam e de 80%, o uso do exam e m ais p reci­ so da SPECT du ran te esforço eleva a probabilidade pós-teste para 97% (em com paração com 95% para a prova de esforço em esteira). Mais um a vez, o exam e m ais preciso não aum entou a confiança pós-exam e o suficiente p a ra justificar u m a alteração no tratam en to , e n en h u m dos dois exam es acrescentou m uito ao que já se sabia com base apenas nos dados clínicos. E m bora dependa da sensibilidade e especificidade, em geral, se a probabilidade pré-exam e for baixa (p. ex., 20%), até m esm o um re­ sultado positivo em um exame m uito preciso não alteraria a probabi­ lidade pós-exam e a um patam ar suficientem ente alto para se excluir a presença da doença (p. ex., 80%). As probabilidades pré-teste são m uitas vezes especialm ente baixas em situações de triagem em que os pacientes são assintomáticos. Em tais casos, a especificidade torna-se particularm ente im portante. Por exem plo, ao fazer a triagem , pela prim eira vez, de doadores de sangue do sexo fem inino sem fatores de risco para HIV, um teste positivo aum entou a probabilidade de HIV para apenas 67%, apesar da especificidade de 99,995%, pois a prevalência foi de 0,01%. Um m nem ônico útil é SpPin positivo: teste positivo com alta especificidade inclui a doença (tendo em m ente as ressalvas que acabaram de ser feitas sobre a probabilidade pré-teste). Por outro lado, com um a alta probabilidade pré-teste, um teste nega­ tivo pode não excluir a doença de m aneira adequada se não for su­ ficientem ente sensível. O outro m nem ônico é SnN out negativo: teste negativo com alta sensibilidade exclui a doença. Assim, o m aior ga­ nho na confiança diagnóstica de um exam e ocorre quando o m édico está mais inseguro antes da realização do exame (p. ex., probabilidade pré-exam e entre 30% e 70%). Por exemplo, se um paciente tiver um a probabilidade pré-exam e de 50% de DAC, um resultado positivo na prova de esforço com esteira aum entaria a probabilidade pós-exam e para 80%, enquanto o resultado positivo no exam e de perfusão com SPECT sob esforço a aum entaria para 90% (Fig. 3.2). C onform e m ostrado anteriorm ente, o teorem a de Bayes faz algu­ m as simplificações im portantes que devem ser levadas em considera­ ção. Prim eiro, poucos exames têm apenas dois resultados úteis (po­ sitivo ou negativo), e m uitos exam es fornecem m uitas inform ações acerca do paciente. A inda que esses dados possam ser integrados em um resultado resum ido, pode haver vários níveis de inform ações úteis (p. ex., fortem ente positivo, positivo, indeterm inado, negativo, fortem ente negativo). Em bora o teorem a de Bayes possa ser adaptado a esse form ato de resultados m ais detalhados, isto é com plexo em term os com putacionais. De m aneira sem elhante, quando vários exa­ m es são realizados, a probabilidade pós-exam e p ode ser usada com o a probabilidade pré-exam e para interpretar o segundo exame. E ntre­ tanto, essa simplificação supõe independência condicional - ou seja, que os resultados do prim eiro exame não afetam a probabilidade do resultado do segundo exame - e isso nem sem pre é verdade.

INSTRUMENTOS FORMAIS DE APOIO ÀS DECISÕES ■ SISTEMAS DE APOIO ÀS DECISÕES D urante os últim os 40 anos, foram feitas várias tentativas de desen­ volver sistemas com putadorizados para ajudar na tom ada de decisão clínica e no tratam ento dos pacientes. Em tese, os com putadores ofe­ recem um m eio bastante atraente de se lidar com o grande volum e de inform ações com que os m édicos se defrontam atualm ente. O com putador pode ajudar a fazer predições exatas do prognóstico, si­ m ular todo o processo de decisão, ou fornecer orientação algorítm i­ ca. As predições baseadas em sistemas inform atizados que utilizam o teorema de Bayes ou m odelos de regressão estatística esclarecem um a decisão clínica, mas na verdade não chegam a um a “conclusão” ou “re­ comendação”. Os sistemas de inteligência artificial tentam sim ular ou substituir o raciocínio hum ano por um análogo com putadorizado. Até a presente data, essas abordagens alcançaram apenas sucesso limitado. Os sistemas de rem em oração ou dirigidos por protocolos não fazem predições, mas usam algoritm os existentes, tais como as diretrizes clí­ nicas, para orientar a prática clínica. C ontudo, em geral, os sistemas de apoio às decisões produzem pouco im pacto na clínica médica. Os sistemas de rem em oração, em bora ainda não tenham aplicação ampla,

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Introdução à Medicina Clínica

Figura 3.3 Estrutura básica de modelo de decisão usado para avaliar estratégias de triagem para HIV na população geral. HIV, vírus da imunodeficiência humana; HAART, terapia antiretroviral altamente ativa. (Figura cedida por cortesia de G. Sanders, com autorização.) pareceram ser mais promissores, sobretudo para corrigir a dosagem de m edicam entos e prom over a adesão às recom endações terapêuticas. O im pacto pleno dessas abordagens só será explorado quando os com pu­ tadores estiverem totalm ente integrados à prática médica.

■ ANÁLISE DE DECISÕES Em com paração com os m étodos discutidos anteriorm ente, a análi­ se de decisões representa um a abordagem totalm ente diferente para dar suporte às decisões. Sua principal aplicação se dá nos problem as de decisão que são complexos e envolvem riscos significativos, grau elevado de incerteza em algum a área fundam ental, ou um aspecto idiossincrásico que não se “encaixe” nas evidências disponíveis. Um exemplo de árvore de decisão criada para avaliar as estraté­ gias de triagem para infecção pelo H IV é m ostrado na Fig. 3.3. Os indivíduos infectados que não têm consciência de sua doença podem provocar até 20.000 novos casos de infecção pelo H IV anualm ente nos EUA. Além disso, devido ao diagnóstico tardio, cerca de 40% dos pacientes HlV-positivos progridem para Aids em um período de um ano depois do diagnóstico inicial. A identificação precoce oferece a oportunidade tanto da prevenção da progressão para Aids, p or m eio do uso de contagens de CD4 seriadas e m ensurações da carga viral ligada ao uso seletivo de terapia com binada de antiretrovirais, quanto do estím ulo a reduzir o com portam ento sexual de risco. Os C enters for Disease C ontrol and Prevention (CD C) p ro p u ­ seram em 2003 que o teste de HIV deveria fazer parte da assistência m édica padrão. Em um a exploração de um m odelo de decisão dessa estratégia proposta com parada com a assistência usual, pressupondo-se um a prevalência de 1% de infecção pelo HIV não identificada na população, a triagem de rotina de um a coorte de hom ens e m u ­ lheres de 43 anos de idade aum entou a expectativa de vida em 5,5 dias e custou U$ 194 p o r sujeito subm etido à triagem . A razão custo-benefício para a triagem com parada com a assistência usual foi de U$ 15,078 por ano de vida ajustado à qualidade (o custo adicional para a sociedade para aum entar a saúde da população em um ano de saúde perfeita). Os resultados foram sensíveis às suposições sobre a efetividade da m odificação do c om portam ento no com portam ento sexual subsequente, os benefícios da terapia precoce da infecção pelo HIV, e a prevalência e incidência da infecção na população-alvo. Esse m odelo, que exigiu m ais de 75 pontos de dados separados, fornece novas perspectivas para o problem a do tratam ento clínico que não foi subm etido a experim ento clínico random izado. Em bora esses m odelos tenham sido desenvolvidos e usados para estim ar a sobrevida de curto e longo prazo para opções alternativas, o processo de construção e avaliação dos m odelos em geral é complexo dem ais para uso no tratam ento clínico em tem po real. O potencial para esse instrum ento repousa, portanto, no desenvolvim ento de u m grupo de m odelos publicados ou online que atenda algum a área espe­ cífica de decisão ou política que possa servir para ressaltar os pontos de tensão essenciais no problem a.

atualiza esse conceito dando ênfase bem m aior aos processos pelos quais os m édicos adquirem conhecim ento das pesquisas clínicas re­ levantes e m ais atualizadas para determ inar p ara si m esm os se inter­ venções clínicas alteram o curso da doença e m elhoram a duração ou a qualidade de vida. O significado da prática da MBE torna-se mais claro p or m eio de u m exam e de suas quatro etapas: 1. Enunciação das questões de assistência a serem respondidas 2. Pesquisa na literatura e nos bancos de dados online dos dados de pesquisas aplicáveis 3. Avaliação das evidências reunidas a respeito da sua validade e de sua relevância 4. Integração dessa avaliação com o conhecim ento dos aspectos singulares do paciente (incluindo as preferências do paciente sobre os possíveis desfechos) A etapa 1 envolve a geração de perguntas bem form uladas que envolvem quatro ou cinco com ponentes - PICOD: paciente ou popu­ lação, intervenção, com parador, desfecho (inglês outcome) e, algumas vezes, D para design do estudo, (p. ex., a intervenção coronariana percutânea rotineira m elhora a sobrevida em com paração com o trata­ m ento clínico inicial em hom ens de 60 anos de idade com angina está­ vel e DAC conhecida?) As etapas 2 e 3 são o coração da MBE pois ela é usada atualm ente na prática e está relacionada com o princípio fun­ dam ental subjacente de que a força da evidência clínica que sustenta a terapia ou estratégia é hierárquica. O processo de pesquisar a literatura m undial e avaliar a qualidade e a relevância dos estudos identificados pode dem andar m uito tem po e exigir habilidades e treinam ento que a m aioria dos clínicos não possui. Desse m odo, o m elhor ponto de par­ tida para a m aioria das pesquisas da MBE é a identificação de revisões sistemáticas recentes do problem a em questão (Q uadro 3.3). Em geral, os instrum entos da MBE citados no Q uadro 3.3 ofere­ cem acesso às inform ações de pesquisas de duas m aneiras. A prim ei­ ra, os relatos prim ários de pesquisas, é o trabalho de pesquisa original revisto por pares que é publicado em revistas médicas. O acesso ini­ cial a essas inform ações em um a pesquisa de MBE pode ser obtido por m eio do m e d l i n e , que proporciona acesso a um a enorm e quan­ tidade de dados em form a de resum os. E ntretanto, com frequência é difícil, p or m eio do m e d l i n e , localizar relatos que sejam oportunos no m ar de inform ações irrelevantes ou inúteis e ter razoável certeza de que relatos im portantes não foram om itidos. A segunda m aneira, revisões sistemáticas, sintetiza de m odo abrangente as evidências dis­ poníveis sobre u m determ inado tópico até determ inada data e fornece a interpretação do revisor e p o rtanto é o nível mais alto de evidência na hierarquia. C ritérios explícitos são adotados para se encontrarem todas as pesquisas científicas relevantes e graduar sua qualidade. O protótipo desse tipo de recurso é o C ochrane Database of Systematic Reviews. Um dos com ponentes essenciais de um a revisão sistemática é a metanálise. As duas próxim as seções, revisarem os alguns dos p rin ­ cipais tipos de relato de pesquisa clínica disponíveis na literatura e o processo de agregação desses dados em um a metanálise.

MEDICINA BASEADA EM EVIDENCIAS A “arte da m edicina” é tradicionalm ente definida com o a com bina­ ção de conhecim ento m édico (incluindo-se as evidências científicas), intuição e discernim ento na assistência de pacientes (Cap. 1). A MBE

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■ FONTES DE EVIDÊNCIA: EXPERIMENTOS CLÍNICOS E REGISTROS A ideia de se aprender a p a rtir da observação dos pacientes é tão a n ­ tiga quanto a m edicina em si. N os últim os 50 anos, a com preensão

QUADRO 3.3

Instrumentos selecionados para identificação das evidências na medicina baseada em evidências Endereço na Web

Disponibilidade

Revisões da medicina baseada em evidências

Banco de dados eletrônico abrangente que combina e integra: 1. The Cochrane Database of Systematic Revi ews 2 ACP Journal Club 3. The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness

www.ovid.com

Necessária assinatura; disponível por meio das bibliotecas de hospitais e outras instituições

Cochrane Library

Coletânea de bases de dados de MBE incluindo The Cochrane Database of Systematic Reviews artigos com textos na íntegra que revisam tópicos específicos de assistência à saúde

www.cochrane.org

Necessária assinatura; resumos de revisões sistemáticas disponíveis sem custos online, alguns países têm recursos financeiros para fornecer livre acesso a todos os residentes

ACP Journal Club

Coletânea de resumos de estudos originais e revisões sistemáticas. Publicado bimensalmente: todos os dados desde 1991 disponíveis no Website, atualizado anualmente

www.acpj.org

Necessária assinatura

Evidências clínicas

Diretório de sinopses concisas, atualizado mensalmente, de intervenções clínicas comuns

www.clinicalevidence.com

Necessária assinatura; acesso gratuito para Reino Unido e países em desenvolvimento

MEDLINE

Base de dados da National Library of Medicine com citações desde 1966

www.nlm.nih.gov

Gratuito via Internet

dos m édicos de qual é a m elhor m aneira de transform ar a observação rudim entar em evidências úteis desenvolveu-se consideravelm ente. Hoje se reconhece que relatos de casos, experiências pessoais isola­ das e séries de casos de centros únicos têm lim itações graves na v a ­ lidade e generalizabilidade e, em bora possam gerar hipóteses ou ser os prim eiros relatos de eventos adversos, elas não têm um papel na form ulação de padrões m odernos de prática. As principais ferram en­ tas usadas para desenvolver evidências confiáveis consistem no ex­ perim ento clínico random izado e no grande registro observacional. Um registro ou banco de dados com um ente enfoca u m a doença ou síndrom e (p. ex., câncer, DAC, insuficiência cardíaca), um pro ced i­ m ento clínico (p. ex., transplante de m edula óssea, revascularização coronariana) ou um processo adm inistrativo (p. ex., dados de queixas usados para cobrança ou reem bolso). Por definição, nos dados observacionais, a assistência ao paciente não é controlada pelo pesquisador. D ados observacionais prospectivos coletados de m aneira cuidadosa podem atingir u m nível de quali­ dade sem elhante àquele dos dados de experim entos clínicos m aiores. Do outro lado do espectro, os dados coletados retrospectivam ente (p. ex., revisão de papeletas) são lim itados na form a e no conteúdo àquilo que os observadores anteriores consideraram im portante re ­ gistrar, o que pode não servir para a pergunta da pesquisa em estudo de um a m aneira satisfatória. Os dados coletados de m aneira inespecífica p ara a pesquisa (p. ex., dados de queixas) frequentem ente terão lim itações im portantes que não conseguem ser superadas na fase de análise da pesquisa. As vantagens dos dados observacionais incluem a capacidade de abranger um a população m ais am pla do que aquela geralm ente representada nos experim entos clínicos devido aos crité­ rios de inclusão e exclusão. Além disso, os dados observacionais são a fonte prim ária de evidências para questões em que o experim ento random izado não pode ou não será realizado. Por exemplo, pode ser difícil ou antiético random izar pacientes para testar exames diagnós­ ticos ou estratégias terapêuticas que, m esm o não sendo com prova­ das, são am plam ente aceitas na prática. Além disso, os pacientes não podem ser random izados em sexo, grupo étnico/racial, condição socioeconôm ica ou país de residência. Os m édicos tam bém não estão querendo random izar pacientes em um a intervenção potencialm en­ te prejudicial, com o tabagism o ou excesso de ingestão de alim entos para desenvolver obesidade. A principal diferença entre um experim ento clínico random iza­ do bem -feito e um estudo observacional prospectivo bem -feito de um a determ inada estratégia de tratam ento é a ausência de proteção contra u m viés de seleção de tratam ento neste últim o. O uso de d a ­ dos observacionais para se com pararem estratégias diagnosticas ou terapêuticas supõe que não se tem certeza suficiente de que, na p rá ­

tica, pacientes sem elhantes serão tratados de m aneira diferente por diferentes m édicos. Em sum a, a análise supõe que há u m elem ento de falta de m étodo (no sentido de distúrbio e não no sentido estatístico form al) no tratam ento clínico. Em tais casos, os m odelos estatísticos tentam ajustar desequilíbrios im portantes e “nivelar o cam po de tra ­ balho” de m odo que se possa fazer um a com paração justa entre as opções de tratam ento. Q uando o tratam ento claram ente não é alea­ tório (p. ex., todos os pacientes elegíveis p ara doença arterial corona­ riana esquerda são encam inhados para cirurgia de revascularização), o problem a pode ser tam bém confundido com correção estatística e os dados observacionais podem não fornecer evidências confiáveis. Em geral, o uso de controles concom itantes é am plam ente pre­ ferível ao de controles históricos. Por exem plo, a com paração entre o tratam en to cirúrgico atual dos pacientes que apresentam DAC esquerda e dos pacientes com DAC esquerda tratados clinicam ente durante os anos de 1970 (a últim a vez em que tais pacientes foram rotineiram ente tratad o s apenas com m edicam entos) seria extrem a­ m ente equivocada, pois a qualidade da “terapia clínica” fez progres­ sos substanciais nesse intervalo de tem po. Experim entos clínicos controlados random izados incluem as ca­ racterísticas criteriosas do projeto prospectivo dos m elhores estudos de dados observacionais, m as tam bém incluem o uso de alocação random izada de tratam ento. Este projeto fornece a m elhor proteção contra a confusão causada p o r vieses na seleção do tratam ento (um aspecto principal de validade interna). E ntretanto, o experim ento random izado pode não ter boa validade externa (generalizabilidade) se o processo de recrutam ento no experim ento resultou na exclusão de m uitos sujeitos potencialm ente elegíveis. Os consum idores de evidências m édicas precisam estar cientes de que experim entos random izados variam am plam ente na prática em term os de qualidade e aplicabilidade. O processo de delineam ento de tal experim ento frequentem ente envolve m uitos ajustes. Por exemplo, os experim entos projetados para obter aprovação do U.S. Food and D rug A dm inistration (FDA) para um fárm aco ou um dispositivo experim ental têm de a ten d er determ inadas exigências reguladoras que podem resultar em um projeto de experim ento dife­ rente do que os clínicos considerariam útil.

Tomada de Decisão em Medicina Clinica

Descrição

■ METANÁLISE O prefixo grego meta significa algo em um estado de desenvolvim en­ to m ais recente ou avançado. M etanálise é um a pesquisa realizada com dados de pesquisa com o objetivo de com binar e resum ir as evidências disponíveis quantitativam ente. E m bora possa ser usa­ da para com binar estudos não random izados, a m etanálise é usada m ais para resum ir todos os experim entos random izados sobre um

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yA B B I

Introdução à Medicina Clínica

determ inado problem a terapêutico. De m aneira ideal, experim entos não publicados devem ser identificados e incluídos para evitar vieses na publicação (isto é, experim entos “negativos” podem não ser publicados). Além disso, algum as das m elhores m etanálises obtêm e analisam os dados não processados isolados no nível dos pacientes de todos os experim entos em vez de trabalhar apenas com o que está disponível nos relatos publicados de cada experim ento. N em todas as m etanálises publicadas são fontes confiáveis de evidências sobre um determ inado problem a. Sua m etodologia tem de scr cuidadosam ente exam inada para garantir um projeto de estudo e análise adequados. Os resultados de um a m etanálise bem -feita apresentam probabilidade de serem m ais persuasivos se elas incluírem pelo m enos vários ex­ perim entos random izados realizados de m aneira adequada, em larga escala. E m bora as m etanálises possam ajudar a d etectar benefícios quando experim entos isolados são inadequadam ente alim entados (p. ex., os benefícios da terapia trom bolítica com estreptoquinase no IAM agudo dem onstrados pelas ISIS-2 em 1988 eram evidentes no início dos anos de 1970 p or m eio de m etanálise), nos casos em que os experim entos disponíveis são pequenos ou precariam ente realizados, a m etanálise não deve ser visualizada com o solução p ara a deficiência nos dados de experim ento prim ários. As m etanálises costum am concentrar-se nas m edidas de b e n e ­ fício terapêutico relativo, tais com o a odds ratio ou riscos relativos. Os clínicos tam bém devem exam inar qual redução absoluta do risco (RAR) se pode esperar do tratam ento. U m a m edida sucinta útil do benefício terapêutico absoluto é o n úm ero necessário de tratam entos (N N T) para se prevenir um evento adverso (p. ex., m orte, acidente vascular encefálico). O NN T é sim plesm ente 1/RAR. Por exemplo, se um a terapia hipotética tiver reduzido em 33% as taxas de m ortalida­ de ao longo de um p eríodo de acom panham ento de 5 anos (benefício terapêutico relativo), de 12% (ram o controle) para 8% (ram o de tra ­ tam ento), a redução absoluta do risco seria 12% - 8% - 4% e o N N T seriam de 1/0,4, ou 25. Assim, seria necessário tra ta r 25 pacientes durante 5 anos p ara evitar 1 m orte. Se o tratam en to hipotético for aplicado a um a população de risco m ais baixo, digam os com m o rta ­ lidade de 6% durante 5 anos, o benefício terapêutico relativo de 33% significaria um a redução absoluta de 2% na m ortalidade (de 6% para 4%), e o N N T para o m esm o tratam ento nesse g rupo de baixo risco de pacientes seria 50. Em bora nem sem pre explícitas, as com parações das estim ativas da N N T de diferentes estudos devem levar em conta a duração do acom panham ento usado para criar cada estimativa.

■ DIRETRIZES PARA A PRÁTICA CLÍNICA De acordo com a definição de 1990 do Institute o f M edicine, as d ire­ trizes da prática clínica são “afirm ações sistem aticam ente desenvolvi­ das para ajudar nas decisões dos m édicos e pacientes sobre a assistên­ cia de saúde apropriada para circunstâncias clínicas específicas”. Esta definição enfatiza várias características cruciais do desenvolvim ento da diretriz m oderna. Prim eiram ente, essas diretrizes são criadas por m eio das ferram entas da MBE. Em especial, a essência do processo de desenvolvim ento é um a busca sistem ática na literatura, seguida de revisão da literatura relevante revista pelos pares. Segundo, as d i­ retrizes em geral enfocam um distúrbio clínico (p. ex., diabetes no adulto, angina de peito estável) ou u m a intervenção da assistência de saúde (p. ex., triagem para câncer). Terceiro, o objetivo principal das diretrizes é m elhorar a qualidade da assistência m édica identificando áreas em que o cuidado deve ser padronizado, com base em evidên­ cias irrefutáveis. As diretrizes destinam -se a “ajudar” na tom ada de decisão, e não definir explicitam ente que decisões devem ser tom adas em um a determ inada situação, em p arte porque as evidências isola­ dam ente nunca são suficientes para a tom ada de decisão clínica (p. ex., decidir se intuba e adm inistra antibióticos para pneum onia em um indivíduo term inal, em um indivíduo com dem ência ou em um a m ãe de 30 anos de idade saudável em outros aspectos). As diretrizes são docum entos narrativos construídos p or um a equipe de especialistas cuja composição frequentem ente é determ ina­ da por organizações profissionais interessadas. Essas equipes variam quanto ao grau até o qual representam todas as pessoas interessadas relevantes. Os docum entos das diretrizes consistem em um a série de

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recom endações específicas de tratam ento, um resum o da indicação da quantidade e da qualidade das evidências que sustentam cada re ­ com endação e um a discussão narrativa das recom endações. Muitas recom endações apresentam pouca ou nenhum a evidência de suporte e, portanto, refletem o consenso dos especialistas da equipe de elabo­ ração das diretrizes. Em parte para proteger contra erros de equipes isoladas, a etapa final da construção das diretrizes é um a revisão de pares, seguida de um a revisão final em resposta às críticas feitas. As diretrizes estão estreitam ente ligadas ao processo de m elhora da qualidade na m edicina p o r m eio de sua identificação das m elho­ res práticas baseadas em evidências. Tais práticas podem ser usadas com o indicadores de qualidade. Exem plos incluem a proporção de pacientes com IAM que recebem ácido acetilsalicílico à admissão em um hospital e a proporção de pacientes com insuficiência cardíaca com depressão da fração de ejeção que estão sendo tratados com ini­ bidor da ECA. A m ensuração de rotina e o relato de tais indicadores de qualidade podem pro d u zir m elhoras seletivas na qualidade, pois m uitos m édicos preferem não ser deixados de fora.

CONCLUSÕES Na era da MBE, é ten tad o r pensar que todas as decisões difíceis que os m édicos enfrentam hoje foram ou serão solucionadas em breve e equacionadas em diretrizes clínicas e sistem as de rem em oração inform atizados. C ontudo, a MBE oferece aos m édicos um conjunto de instrum entos ideais, m as não com pletos para tratar os pacientes. A contribuição significativa da MBE tem sido o desenvolvim ento de instrum entos m ais poderosos e de fácil controle que podem ser em ­ pregados p or m édicos sem pre m uito ocupados. Esta é um a co n tri­ buição fundam ental que está lentam ente m udando a m aneira como a m edicina é praticada. U m a das advertências dos pioneiros da MBE era substituir a dependência do “especialista grisalho” local (que com frequência está errado, m as raram ente tem dúvidas) por um a pesqui­ sa e um a avaliação sistem áticas das evidências. Porém, a MBE não elim inou a necessidade de julgam entos subjetivos. Cada revisão sis­ tem ática ou diretriz de prática clínica apresenta a interpretação de “especialistas”, cujos vieses perm anecem invisíveis para os consum i­ dores da revisão. Além disso, m esm o com essas evidências, sem pre vale a pena lem brar que a resposta à terapia do paciente “m édio” re­ presentada pelo resum o dos desfechos do experim ento clínico pode não ser o que pode ser esperado para o paciente sentado na frente de um m édico na clínica ou hospital. Além disso, as m etanálises não podem gerar evidências quando não houver estudos random izados apropriados, e a m aioria das situações que o m édico enfrenta na prática jam ais será to talm ente testada em estudo random izado. No futuro previsível, habilidades excelentes de raciocínio clínico e expe­ riência com plem entadas p o r recursos quantitativos bem concebidos e um a percepção perspicaz das preferências individuais do paciente continuarão a ser fundam entais na vida profissional dos médicos.

BIBLIOGRAFIA C et al: Clinicai Thinking: Evidence, Communication and Decision Making, Malden, MA, Blackwell, 2006 G r a b e r ML et al: Diagnostic error in internai medicine. Arch Intern Med 65:1493, 2005 G r i m e s DA et al: Refining clinicai diagnosis with likelihood ratios. Lancet 365:1500,2005 K a s s i r e r JP et al. Learning Clinicai Reasoning. Baltimore, Lippincott Williams & Wilkins, 2009 N o r m a n G et al: Non-analytical models of clinicai reasoning: The role of experience. Med Educ41:1140, 2007 P e t e r s o n ED et al: Association between hospital process performance and outcomes among patients with acute coronary syndromes. JAMA 295:1912,2006 R e i l l y BM et al: Translating clinicai research into clinicai practice: Impact of using prediction rules to make decisions. Ann Intern Med 144:201,2006 S a n d e r s GD et al: Cost-effectiveness of screening for HIV in the era of highly active antiretroviral therapy. N Engl J Med 352:570, 2005 T r i c o c i P et al: Scientific evidence underlying the AHA/ACC clinicai practice guidelines. JAMA 301:831,2009; erratum in JAMA 301:1544,2009

D e i, M a r

CAPÍ TUL O

4

Triagem e Prevenção de Doenças

C.

Gary J. Martin

■ PRINCÍPIOS BÁSICOS DE TRIAGEM Em geral, a triagem é m ais eficaz quando aplicada a distúrk i° s relativam ente com uns que acarretam alto ônus à saúde (Q uadro 4.1) . As cinco m aiores causas de m ortalidade nos EUA são as cardiopatias, neoplasias m alignas, acidentes, doenças vasculares encefálicas e doença p ulm onar obstrutiva crônica. Assim, m uitas estratégias de prevenção têm com o alvo tais distúrbios. A par­ tir de um a perspectiva de saúde global, estas m esm as condições são prioridades, m as a m alária, m á nutrição, Aids, tuberculose e violên­ cia tam bém têm um a carga pesada de doença (Cap. 2). Um objetivo prim ário da triagem é a detecção precoce de um fa­ tor de risco ou um a doença em estágio tal que possa ser controlada ou curada. Por exemplo, a m aioria dos cânceres tem m elhor prognóstico quando identificada como lesões pré-m alignas ou quando ainda é resM

QUADRO 4.1

Risco cumulativo ao longo da vida

Câncer de mama em mulheres

10%

Câncer de colo

6%

Câncer de colo uterino3

2%

Violência doméstica contra mulheres

Até 15%

Fratura de quadril em mulheres brancas

16%

aPressupondo uma população não submetida a triagem.

Triagem e Prevenção de Doenças

Um objetivo im portante da assistência m édica é prevenir doenças ou detectá-las cedo o bastante para que as intervenções sejam mais eficazes. As estratégias de triagem e prevenção das doenças são guia­ das pelas evidências de que os exam es e as intervenções m ostram -se práticos e eficazes. A tualm ente, a m aioria dos testes de triagem tem disponibilidade im ediata e é barata. C om o exem plos, tem os os exames bioquím icos (p. ex., colesterol, glicose), fisiológicos (p. ex., pressão arterial, curvas de crescim ento), radiológicos (p. ex., m am ografia, densitom etria óssea) ou que envolvem am ostras teciduais (p. ex., preventivo). No futuro, espera-se que os testes genéticos venham a desem penhar um crescente papel na predição do risco de doenças (Cap. 63). C ontudo, esses testes não são am plam ente usados, exce­ to nos indivíduos sob risco de genes de alta p enetrância com base na história fam iliar ou ascendência étnica (p. ex., BRCA1, BRCA2). A identificação de genes de baixa penetrância, p o rém de alta fre­ quência, que causam distúrbios com uns, com o diabetes, h ip e rte n ­ são ou degeneração m acular, oferece a possibilidade de novos testes genéticos. No entanto, qualquer novo m éto d o de triagem , baseado em testes genéticos ou outros, deve ser subm etido a u m a rigorosa avaliação da sua sensibilidade, especificidade, im pacto na doença e razão custo-benefício. M édicos e pacientes são continuam ente apre­ sentados a novos testes de triagem , m uitas vezes antes dessa avaliação completa. Por exemplo, o uso da TC corporal total foi preconizado com o m étodo de triagem de vários distúrbios. C ontudo, em bora o conceito seja atraente, atualm ente não há evidências que justifiquem essa abordagem , que encerra alto custo e substancial risco de resulta­ dos falsos positivos. Este capítulo revê os princípios básicos da triagem e prevenção no contexto da assistência prim ária. As recom endações sobre enfer­ m idades específicas, tais com o doenças cardiovasculares, diabetes e câncer são fornecidas nos capítulos dedicados aos referidos tópicos.

secável. De m odo sem elhante, a identificação precoce de hipertensão arterial ou hiperlipidem ia possibilita intervenções terapêuticas que reduzem o risco de longo prazo de eventos cardiovasculares ou vas­ culares encefálicos. Contudo, a detecção precoce não necessariam ente influi na sobrevida. Por exem plo, em alguns estudos de triagem do câncer de pulm ão, os tum ores são identificados em estágio precoce, porém a taxa de m ortalidade global não difere entre as populações que passaram p or triagem e as que não passaram . A m elhora evidente nas taxas de sobrevida após 5 anos é atribuída à detecção de tum ores m enores e não a um a m udança real na evolução clínica após o diag­ nóstico. Igualm ente, a detecção do câncer de próstata pode não levar a um a diferença na taxa de m ortalidade, um a vez que a doença frequen­ tem ente é indolente e m orbidades associadas, com o doença arterial coronariana (DAC), podem levar à m orte (Cap. 82). Os distúrbios que têm período de latência longo aum entam os ganhos potenciais associados à detecção. Por exem plo, o câncer de colo uterino tem um a longa latência entre a displasia e o carcinom a invasivo, oferecendo um a o p ortunidade para a detecção p o r triagem rotineira. E spera-se que a intro d u ção de novas vacinas antipapilom avírus forneça prevenção adicional co n tra a doença, finalm ente reduzindo a dependência à triagem para o câncer de colo uterino. Para o câncer de colo, um pólipo adenom atoso evolui para câncer invasivo durante 4 a 12 anos, abrindo a perspectiva de se detectarem lesões precoces p o r pesquisa de sangue oculto nas fezes (PSOF) ou p or endoscopia. Em contrapartida, a triagem do câncer de m am a em m ulheres na pré-m enopausa é m ais desafiadora - e controversa - de­ vido ao intervalo relativam ente c urto entre o aparecim ento de câncer m am ário localizado e o envio de m etástases para os linfonodos regio­ nais (estim a-se em cerca de 12 meses).

■ MÉTODOS DE MENSURAÇÃO DOS BENEFÍCIOS À SAÚDE N ão seria prático realizar todos os procedim entos de triagem possí­ veis. Por exemplo, a triagem do câncer de laringe em fum antes não é recom endada atualm ente. E necessário analisar o peso das evidências em favor das m edidas de triagem em relação ao custo e ao risco de resultados falsos positivos. Por exem plo, deve-se u sar a ultrassonografia na triagem do câncer de ovário em m ulheres de risco m édio? A tualm ente, estim a-se que as laparotom ias desnecessárias, provo­ cadas pela detecção de m assas ovarianas benignas, causariam m ais dano do que o benefício auferido da detecção do eventual câncer de ovário curável. Usam -se diversos parâm etros para avaliar o ganho potencial das intervenções de triagem e prevenção: 1. O número de indivíduos subm etidos à triagem para modificar o resultado em um indivíduo. Por exem plo, estim a-se que é n e ­ cessário realizar a triagem de 731 m ulheres de 65 a 69 anos por absorciom etria de raios X de energia dupla (DEXA) e, depois, tratá-las adequadam ente p ara prevenir um a fratura de quadril p or osteoporose. 2 . O impacto absoluto e relativo da triagem no resultado da doença. M etanálise de estudos suecos sobre m am ografia (faixa etária de 40 a 70 anos) concluiu que a realização de triagem durante um período de 12 anos produziria redução de cerca de 1,2 por m il m ulheres na m o rtalid ad e p o r câncer de m am a. Em com ­ paração, a triagem do câncer de colo em um a população (faixa etária de 50 a 75 anos) p o r PSOF anual durante um período de 13 anos significaria a preservação de cerca de 3 vidas p o r 1.000. C om base nesta análise, a triagem do câncer de colo pode salvar a vida de m ais m ulheres do que a m am ografia. O im pacto da PSOF (8,8/1.000 versus 5,9/1.000) poderia ser enunciado com o 3 vidas p o r 1.000 ou com o u m a redução de 30% na m orte por câncer de colo; assim , é im portante considerar o im pacto relati­ vo e o absoluto no núm ero de vidas salvas. 3. O custo p o r ano de vida salva. Este p a râm etro é usado para avaliar a eficácia de m uitas estratégias de triagem e prev en ­ ção. G eralm ente, as estratégias que custam < 30.000 a 50.000 dólares p o r ano de vida salva têm u m a razão custo-benefício

29

Introdução à Medicina Clínica

“favorável” (Cap. 3). Por exem plo, o uso de alendronato para tratar m ulheres de 65 anos que têm osteoporose aproxim a-se desse lim iar de cerca de 30.000 dólares/ano para cada ano de vida salva. 4. A um ento da esperança de vida média para a população. O Q u a ­ d ro 4.2 cita os aum entos previstos da esperança de vida p or diversos procedim entos de triagem . C ontudo, deve-se ressal­ tar que o aum ento da esperança de vida é um a m édia que se aplica à população e não a um indivíduo. N a verdade, a grande m aioria dos com ponentes da população que passou p o r tria ­ gem não extrai qualquer benefício, e possivelm ente corre um pequeno risco de resultados falsos positivos. No entanto, um p equeno subgrupo de pacientes beneficia-se sobrem odo da triagem . Por exemplo, os exam es preventivos não beneficiam os 98% de m ulheres que jam ais apresentam câncer de colo ute­ rino. Porém , para os 2% que teriam câncer cervical localizado, os exam es preventivos acrescentam até 25 anos às suas vidas. Alguns estudos sugerem que o ganho de 1 m ês na esperança de vida constitui m eta razoável para um a dada estratégia preventi­ va populacional. A U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) fornece reco­ m endações acerca da triagem baseada em evidências (Q uadro 4.3). Além dessas diretrizes populacionais, convém levar em conta as histórias fam iliar e social para identificar os indivíduos sob risco

QUADRO 4.3

QUADRO 4.2 Aumento médio estimado da expectativa de vida de uma população Procedimento de triagem

Aumento médio

Mamografia Mulheres de 40 a 50 anos

0 a 5 dias

Mulheres de 50 a 70 anos

1 mês

Preventivo, 18 a 65 anos

2 a 3 meses

Triagem com prova de esforço na esteira para homem (assintomático) de 50 anos de idade

8 dias

PSA e exame de toque retal para homem com mais de 50 anos

Até 2 semanas

Convencer fumante de 35 anos de idade a parar de fumar

3 a 5 anos

Começar exercícios regulares para homem de 40 anos de idade (30 min, 3x/semana)

9 meses - 2 anos

Nota: PSA, antígeno específico da próstata.

especial (www.ahrq.gov/clinic/uspstfix.htm). Por exemplo, quando há história fam iliar significativa de câncer de m am a, de colo ou de prós­ tata, é p ru d en te in stitu ir a triagem cerca de 10 anos antes da idade

Serviços de prevenção clínica para adultos sob risco normal recomendados pela U.S. Preventive Services Task Force

1 Exame ou distúrbio

População,3 anos

Frequência

Capítulo de referência 1

Pressão arterial, estatura e peso

>18

Periodicamente

77

Colesterol

Homens > 35

A cada 5 anos

241

Mulheres > 45

A cada 5 anos

Depressão

>18

Periodicamente1*

Diabetes

> 45 ou antes, se houver fatores de risco adicionais

A cada 3 anos

344

Preventivo6

Em um período de 3 anos após o início da atividade sexual ou 21 a 65

A cada 1 -3 anos

82

Chlamydia

Mulheres de 18-24

A cada 1 a 2 anos

176

Mamografia

Mulheres > 50

A cada 2 anos

82,90

Câncer colorretal3

>50

82,91

sangue oculto nas fezes e/ou

Todo ano

sigmoidoscopia ou

A cada 5 anos A cada 10 anos

colonoscopia

354

Osteoporose

Mulheres > 65; > 60 em risco

Periodicamente

Aneurisma aórtico abdominal (ultrassonografia)

Homens de 65 a 75 anos que já fumaram

Uma vez

Uso de álcool

>18

Periodicamente

392

Visão, audição

>65

Periodicamente

28,30

Tétano-difteria (Td)

>18

A cada 10 anos

Varicela (VZV)

Apenas suscetíveis, > 18

Duas doses

Sarampo, caxumba e rubéola (SCR)

Mulheres em idade reprodutiva

Uma dose

Pneumocócica

>65

Uma dose

Influenza

>50

Anualmente

Papilomavírus humano (HPV)

Até 26 anos de idade

Se não realizada anteriormente

122,123

Imunização do adulto

aA triagem é realizada mais cedo e mais frequentemente quando há história familiar forte. Estudos controlados, randomizados documentaram que a pesquisa de sangue oculto nas fezes (PSOF) confere redução de 15 a 30% na mortalidade por câncer de colo. Embora os estudos randomizados de grande porte não tenham sido realizados para sigmoidoscopia e colonoscopia, estudos de casos-controle bem-planejados sugerem eficácia semelhante à ou maior que a da PSOF. "Se houver equipe de apoio disponível. cNo futuro, a frequência do preventivo poderá ser influenciada pelo exame de HPV e pela vacina anti-HPV.

Nota: 0 exame do antígeno específico da próstata (PSA) é capaz de aumentar a detecção de câncer de próstata em estágio inicial, mas as evidências são inconclusivas quanto à melhora dos resulta­ dos para a saúde. 0 exame de PSA é recomendado por várias organizações de profissionais e amplamente usado na prática clínica, mas atualmente não é recomendado pela U.S. Preventive Services Task Force (Cap. 85). Fonte: Adaptado de U.S. Preventive Services Task Force, Guide to Clinicai Prevention Services, 2009. http://www.ahrq.gov/clinic/upstfix.htm.

30

em que o fam iliar m ais jovem apresentou câncer. A triagem tam bém deve ser considerada para m uitos outros distúrbios com uns, e n q u an ­ to se aguardam evidências adicionais. Três exemplos são a triagem do diabetes (por m eio da glicemia em jejum ), da violência dom éstica e de indivíduos assintom áticos sob risco interm ediário de DAC.

QUADR0 4.4

Aconselhamento para a revenção de doenças

Tópico

Capítulo de referência

Parar de fumar Uso de drogas e álcool

Razão custo-benefício

■ QUESTÕES COMUMENTE ENCONTRADAS A despeito das evidências convincentes de que as estratégias de pre­ venção podem trazer grandes benefícios à saúde, a im plem entação desses serviços é um desafio devido às dem andas conflitantes sobre o tem po dos m édicos e pacientes, bem com o às falhas no reem bolso do seguro-saúde. Além disso, os esforços para reduzir o risco de d o e n ­ ças frequentem ente envolvem m udanças de com portam ento (p. ex., perda de peso, exercícios, uso do cinto de segurança) ou o tratam ento de uso abusivo de substâncias (p. ex., fum o e álcool) que tendem a ser recalcitrantes à intervenção. A educação pública e os incentivos econôm icos são úteis, além da orientação p or profissionais de saúde (Q uadro 4.4). Várias técnicas ajudam os m édicos a lidar com o crescente n ú ­ m ero de exam es de triagem recom endados. U m pro n tu ário m édico eletrônico bem -configurado pode gerar lem bretes que facilitam o esforço dos m édicos de acom panhar e cu m p rir as diretrizes. Alguns sistem as oferecem aos pacientes acesso seguro a seus pro n tu ário s m édicos, constituindo um m eio adicional de a u m e n tar a adesão à triagem rotineira. Os sistem as que fornecem aos enferm eiros e o u ­ tros profissionais prescrições p erm anentes são eficazes para a pre­ venção do fum o e as im unizações. A A gency for H ealthcare Rese­ arch and Q uality e os C enters for Disease C ontrol an d Prevention criaram m apas e ferram entas eletrônicas com o p arte do seu pro g ra­ m a “Put Prevention into Practice” (“Coloque a Prevenção em Práti-

Nutrição para manter o equilíbrio calórico e a ingestão de vitaminas Ingestão de cálcio em mulheres com mais de 18 anos Ácido fólico: mulheres em idade reprodutiva Saúde oral Uso de ácido acetilsalicílico para evitar doença cardiovascular em homens selecionados com mais de 45 anos de idade e mulheres com mais de 55 anos Quimioprevenção de câncer de mama em mulheres sob alto risco Prevenção de DST e HIV Atividade física Exposição ao sol Prevenção de lesão (arma de fogo carregada, cinto de segurança, capacete para bicicleta) Questões do idoso

Triagem e Prevenção de Doenças

As técnicas de triagem devem ter razão custo-benefício favorável para que sejam aplicadas a grandes populações. Os custos incluem não apenas o dispêndio do teste m as tam bém o tem po de afastam en­ to do trabalho, custos descendentes decorrentes de resultados falsos positivos e outros riscos potenciais. Q uando a razão risco-benefício é m enos favorável, devem -se fornecer inform ações ao paciente e levar em conta seu ponto de vista no processo de tom ada de decisão. Por exemplo, m uitos grupos de especialistas, incluindo a USPSTF, reco­ m endam um a discussão individualizada sobre a triagem do câncer de próstata, pois o processo de tom ada de decisão é complexo e depende m uito de questões pessoais. Em bora a detecção precoce do câncer de próstata pareça desejável intuitivam ente, os riscos incluem resulta­ dos falsos positivos que poderiam provocar ansiedade e um a cirurgia desnecessária. Experim entos random izados para triagem para câncer de próstata produziram resultados m istos e relativam ente m odestos. As complicações potenciais da cirurgia e da radioterapia incluem disfunção erétil, incontinência u rin ária e disfunção intestinal. Alguns hom ens podem não aceitar a triagem , e nquanto outros estão mais dispostos a enfrentar os riscos da estratégia de detecção precoce. O u ­ tro exem plo de decisão com partilhada envolve a escolha das técni­ cas de triagem do câncer de colo (Cap. 82). Em estudos controlados, o uso da PSOF anual reduz as m ortes p o r câncer de colo em 15 a 30%. C om a sigm oidoscopia flexível, essa redução é de cerca de 60%. A colonoscopia oferece um benefício igual ou m aior que o da sig­ m oidoscopia flexível, m as seu uso implica custos e riscos adicionais. Tais procedim entos de triagem não foram diretam ente com parados na m esm a população, porém o custo estim ado para a sociedade é sem elhante - 10.000 a 25.000 dólares p o r ano de vida salva. Assim, enquanto u m paciente prefere a fácil preparação, o m enor tem po des­ pendido e o m enor risco da sigm oidoscopia flexível, outros preferem a sedação e pesquisa com pleta da colonoscopia. Ao considerar o im pacto dos testes de triagem , é im portante re­ conhecer que o uso de fum o e álcool, a dieta e a prática de exercícios constituem a grande m aioria dos fatores que influem nas m ortes preveníveis nos países desenvolvidos. Talvez a m aior m edida preventiva da assistência m édica seja ajudar os pacientes a ab an d o n ar o fum o (Cap. 395).

Uso de múltiplos fármacos Prevenção de quedas Aquecedor de água < 120° Avaliação da visão, audição e dos dentes Imunizações (pneumocócica, influenza) Nota: DST, doença sexualmente transmissível.

ca”) http://www.ahcpr.gov/clinic/ppipix.htm). O Q u a d ro 4.5 apresen­ ta recom endações para triagem e aconselham ento específicas para cada idade. Um exam e m édico de ro tin a deve se realizado a cada 1 a 3 anos antes de 50 anos de idade, e depois a cada ano. A anam nese deve incluir o uso de m edicam entos (prescritos e de uso livre), alergias, história alim entar, uso de álcool e fum o, práticas sexuais e história fam iliar m inuciosa, se não tiver sido obtida previam ente. As m ensurações rotineiras devem abranger a estatura, o peso (índice de m assa corporal) e a pressão arterial, além do exam e físico relevante. A inci­ dência crescente de câncer de pele enfatiza a im portância da triagem de lesões cutâneas sob suspeita. A audição e visão devem ser testa­ das após os 65 anos, ou antes, se o paciente descrever dificuldades. O Q uadro 4.3 cita outros exam es específicos p or sexo e idade. A o rien­ tação e as instruções sobre o autoexam e (p. ex., pele, “consciência” da m am a) podem ser fornecidas ao longo do exam e de rotina. M uitos pacientes vão ao m édico em busca de assistência contínua de enferm idades crônicas, e tais consultas oferecem a oportunidade de incluir “m edidas de prevenção” para outros problem as de saúde. Por exemplo, um a paciente atendida p ara tratam ento de hipertensão ou de diabetes pode ter a triagem do câncer de m am a incorporada em um a consulta e um a discussão da triagem do câncer de colo na consulta seguinte. O utros pacientes respondem m ais favoravelmente a um a consulta separada que aborda todas as intervenções relevantes de triagem e prevenção. Em alguns pacientes, em virtude da idade ou de com orbidades, pode ser apropriado descartar certas atividades de triagem e prevenção, em bora não haja dados sobre o “ocaso” desses serviços. O risco de determ inados cânceres, com o o de colo uterino, declina na idade avançada, e é razoável in terro m p er os exam es pre­ ventivos após os 65 anos, caso os exam es recentes tenham sido nega­ tivos. Para os cânceres de m am a, colo e próstata, convém reavaliar a necessidade de triagem após os 75 anos. Para alguns pacientes idosos que têm doenças em estágio avançado, tais com o doença pulm onar obstrutiva crônica grave e insuficiência cardíaca congestiva e para

31

QUADRO 4.5 Faixa etária 15 a 24

Causas de mortalidade específicas da idade e opções preventivas correspondentes Principais causas de mortalidade específica da idade 1. Acidente

Intervenções para triagem e prevenção a serem consideradas para cada população específica

2. Homicídio

• Aconselhar sobre o uso rotineiro do cinto de segurança, capacetes para bicicleta/motocicleta' quadriciclos (1)

3. Suicídio

• Aconselhar sobre dieta e exercícios (5)

4. Neoplasias malignas

• Discutir os perigos do uso de álcool enquanto dirige, nada, veleja (1)

5. Cardiopatias

• Perguntar sobre o estado vacinai (tétano, difteria, hepatite B, SCR, rubéola, varicela, meningite, HPV) • Perguntar sobre o uso e/ou posse de armas (2,3)

Introdução à Medicina Clínica

• Avaliar história de uso abusivo de substâncias, como o álcool (2,3) • Fazer triagem para violência doméstica (2,3) • Fazer triagem para a depressão e/ou ideias suicidas/homicidas (2,3) • Realizar preventivo para a triagem de câncer de colo uterino, discutir a prevenção de DST (4) • Discutir o autoexame da pele, mama e testículos (4) • Recomendar evitar a luz UV e usar filtros solares regularmente (4) • Medir a pressão arterial, estatura, peso e índice de massa corporal (5) • Discutir os riscos à saúde produzidos pelo tabagismo, considerar a ênfase de questões estéticas e econômicas para melhorar as taxas de abandono do vício para fumantes mais jovens (4,5) • Triagem para Chlamydia e aconselhamento sobre contracepção para mulheres sexualmente ativas • Realizar exame para o HIV, hepatite B e sífilis se houver comportamento(s) sexual(is) de alto risco ou qualquer história anterior de doença sexualmente transmissível 25 a 44

1. Acidente

Como anteriormente, além de considerar o seguinte:

2. Neoplasia maligna

• Abordar novamente o estado de tabagismo, estimular o abandono em cada consulta (2,3)

3. Cardiopatias

• Obter história familiar detalhada de neoplasias malignas e começar triagem/programa de prevenção precoces se o paciente estiver sob aumento significativo de risco (2)

4 Suicídio 5. Homicídio 6. HIV

• Avaliar todos os fatores de risco cardíacos (incluindo a triagem para diabetes e hiperlipidemia) e considerar a prevenção primária com o ácido acetilsalicílico para os pacientes com risco de mais de 3% em 5 anos de um evento vascular (3) • Avaliar uso crônico abusivo de álcool, fatores de risco para hepatite viral ou outros riscos para desenvolvimento de doença hepática crônica • Considerar triagem individualizada para câncer de mama com mamografia aos 40 anos de idade (2)

45 a 64

1. Neoplasia maligna 2. Cardiopatias 3. Acidente 4. Diabetes melito

• Considerar triagem para câncer de próstata com PSA anual e exame de toque retal aos 50 anos de idade (ou possivelmente mais cedo em pacientes afro-americanos ou com história familiar) (1) • Começar triagem para câncer colorretal aos 50 anos de idade, seja com pesquisa de sangue oculto nas fezes, sigmoidoscopia flexível ou colonoscopia (1)

5. Doença cerebrovascular

• Reavaliar estado vacinai aos 50 anos de idade e dar atenção especial às vacinas contra o Streptococcus pneumoniae, influenza, tétano e hepatite viral

6. Doença do trato respiratório inferior crônica

• Considerar triagem para doença arterial coronariana em pacientes sob risco mais alto (2,5)

7. Doença hepática crônica e cirrose 8. Suicídio >65

1. Cardiopatias

Como anteriormente, além de considerar o seguinte:

2. Neoplasias malignas

• Abordar novamente o estado de tabagismo, estimular o abandono do vício em cada consulta (1,2.3, 4)

3. Doença cerebrovascular 4. Doença do trato respiratório inferior crônica 5. Doença de Alzheimer

• Realizar ultrassonografia única para AAA em homens de 65 a 75 anos que já fumaram • Considerar exame de função pulmonar para todos os fumantes de longo prazo, a fim de avaliar se há desenvolvimento de doença pulmonar obstrutiva crônica (3,7)

7. Diabetes melito

• Vacinar todos os fumantes contra a influenza e S. pneumoniae aos 50 anos de idade (6)

6. Influenza e pneumonia

• Fazer a triagem de todas as mulheres na pós-menopausa (e de todos os homens com fatores de risco) para osteoporose

8. Doença renal 9. Acidentes 10. Sepse

• Reavaliar estado vacinai aos 65 anos de idade, ênfase para a influenza e S. pneumoniae (4,6) • Fazer triagem para a demência e depressão (5) • Fazer triagem para os problemas visuais e auditivos, questões de segurança doméstica e violência contra o idoso (9)

*Os números entre parênteses referem-se a áreas de risco na coluna de mortalidade afetadas pela intervenção especificada.

Nota: PM, aneurisma aórtico abdominal; HPV, papilomavírus humano; SCR, sarampo, caxumba e rubéola; PSA, antígeno específico da próstata; DST, doenças sexualmente transmissíveis; UV, ultravioleta.

32

aqueles que estejam imóveis, o benefício de alguns p rocedim entos de triagem é baixo, e outras prioridades surgem quando a expectativa de vida é de m enos de 10 anos. Essa m udança de ênfase deve ser em pre­ endida de m aneira delicada e perm ite m aior foco nos problem as que tendem a afetar a qualidade e duração da vida. A g r a d e c im e n t o

O autor agradece a Dan Evans, MD, pelas contribuições sobre este assunto no Manual de medicina de Harrison.

BIBLIOGRAFIA

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CAPÍ TULO

5

Princípios de Farmacologia Clínica Dan M. Roden Os fárm acos são a pedra angular da terapêutica m oderna. No e n ta n ­ to, os m édicos e a com unidade leiga reconhecem que o resultado da terapia farm acológica varia am plam ente entre os indivíduos. E m bo­ ra tal variabilidade seja percebida com o um aspecto imprevisível, e portanto inevitável, da farm acoterapia, este não é o caso. O objetivo deste capítulo é descrever os princípios da farm acologia clínica que podem ser aplicados no uso seguro e ideal dos fárm acos disponíveis e dos novos. Os fárm acos interagem com m oléculas-alvo específicas, p ro d u ­ zindo seus efeitos benéficos e adversos. A cadeia de eventos entre a adm inistração de um fárm aco e a produção desses efeitos no orga­ nism o pode ser dividida em dois com ponentes, am bos os quais con­ tribuem para a variabilidade nas ações m edicam entosas. O prim eiro com ponente abrange os processos que d eterm inam o transporte do fárm aco até os alvos m oleculares e sua rem oção destes. A descrição resultante da relação entre a concentração do fárm aco e o tem po denomma.-sefarmacocinética. O segundo com ponente da variabilidade na ação dos fárm acos com preende os processos que d eterm inam a variabilidade nas ações a despeito da liberação equivalente do fár­ maco até os locais efetores. Essa descrição da relação entre a concen­ tração e o efeito do fárm aco é cham ada de farm acodinâm ica. C o n ­ form e se discutirá adiante, a variabilidade farm acodinâm ica pode advir com o resultado da variação na função da m olécula-alvo ou do contexto biológico geral em que a interação alvo-fárm aco ocorre de m odo a atingir os efeitos do fármaco. Dois objetivos im portantes da disciplina p ropriam ente dita de farm acologia clínica são ( 1) descrever as condições em que as ações dos fárm acos variam entre os indivíduos e (2) d eterm in ar os m eca­ nism os dessa variabilidade, com o objetivo de m elhorar a terapia com os fárm acos disponíveis, e com o apontar novos m ecanism os farm acológicos que possam ser eficazes no tratam en to da doença h u m a ­ na. As prim eiras etapas da disciplina foram descrições em píricas da influência da doença X na ação do fárm aco Y ou de indivíduos ou famílias que apresentam sensibilidade incom um aos efeitos adversos dos m edicam entos. Esses im portantes achados descritivos estão sen­ do substituídos p or um a com preensão dos m ecanism os m oleculares que dão origem à variabilidade nas ações dos fárm acos. Assim, os efeitos de doenças, coadm inistração de fárm acos ou fatores fam ilia­ res na m odulação da ação farm acológica agora são reinterpretados com o variabilidade na expressão ou n a função de genes específicos,

cujos produtos d eterm in am a farm acocinética e farm acodinâm ica. No entanto, frequentem ente é a interação pessoal do paciente com o m édico ou outro profissional de saúde que prim eiro identifica um a variabilidade incom um nas ações dos fárm acos; a constante vigilân­ cia a respostas incom uns aos fárm acos continua a ser m edida crucial para aum entar a segurança deles. As respostas incom uns a fárm acos, que exibem segregação fam i­ liar, são reconhecidas há décadas e m otivaram a fundação do cam po da farmacogenética. Atualm ente, com o crescente reconhecim ento de polim orfism os com uns em todo o genom a hum ano, tem os a o p o rtu ­ nidade de reinterpretar os m ecanism os descritivos da variabilidade na ação dos fárm acos com o um a conseqüência de variantes especí­ ficos do DNA, ou grupos de variantes do DNA, entre os indivíduos. Esta abordagem define o cam po da farm acogenôm ica, a qual talvez perm ita que os clínicos integrem a com preensão m olecular da o ri­ gem das doenças com a constituição genôm ica individual, a fim de prescrever tratam entos personalizados, altam ente eficazes e seguros.

Princípios de Farmacologia Clínica

MJ: Screening for prostate cancer—the controversy that refuses to die. N Engl J Med 360:1351,2009

B a rry

■ INDICAÇÕES DA TERAPIA FARMACOLÓGICA: RISCO VERSUS BENEFÍCIO E óbvio que os benefícios da terapia farm acológica devem sobrepu­ jar os riscos. Os benefícios se enquadram em duas categorias gerais: alívio dos sintom as e prolongam ento da vida útil. A crescente ênfa­ se nos princípios da m edicina baseada em evidências e técnicas, tais com o grandes ensaios clínicos e m etanálises, definiram os benefícios da farm acoterapia em populações am plas de pacientes. Estabelecer o equilíbrio entre risco e benefício nem sem pre é sim ples. Um corpo cada vez m aior de evidências sustenta a ideia, com a qual os profissio­ nais estão m uito fam iliarizados, de que os pacientes isolados podem exibir respostas que não são esperados de estudos populacionais de grande p o rte e frequentem ente têm com orbidades que os excluem de experim entos clínicos de grande porte. Além disso, terapias que oferecem o benefício da redução dos sintom as, m as abreviam a vida, poderiam ser oportunas em pacientes que têm doenças graves e alta­ m ente sintomáticas, com o insuficiência cardíaca ou câncer. Tais deci­ sões ilustram a natureza altam ente pessoal da relação entre terapeuta e paciente. A lguns efeitos adversos são tão com uns e tão claram ente asso­ ciados à terapia farm acológica, que logo são identificados durante o uso clínico de um fárm aco. Por outro lado, os efeitos adversos graves podem ser suficientem ente incom uns p ara escapar à detecção por m uitos anos após o uso am plo de um fárm aco. A questão de com o identificar efeitos adversos raros, m as graves (os quais podem afetar profundam ente a percepção do risco/benefício em um dado pacien­ te), não está resolvida de m aneira satisfatória. As soluções potenciais abrangem desde m aior com preensão das bases m olecular e genética da variabilidade nas ações dos fárm acos à expansão dos m ecanism os de vigilância pós-com ercialização. N enhum a dessas opções foi plena­ m ente eficaz; p or isso, os m édicos precisam m anter contínua vigilân­ cia à possibilidade de que sintom as incom uns estejam relacionados

33

100-1

P roporção

Efeito desejado E feito adverso

50-

| 2 tu c

a

CD O O

1 0 0 -1

50-

P roporção terapêutica estreita

D ose ou concentração — ►-

Figura 5.1 Conceito de razão terapêutica. Cada gráfico ilustra a relação entre aumento da dose e a probabilidade cumulativa de um efeito medicamentoso deseja­ do ou adverso. No alto. Fármaco com razão terapêutica alta, isto é, com ampla se­ paração das duas curvas. Embaixo. Fármaco com razão terapêutica estreita; aqui, a probabilidade de efeitos adversos com doses terapêuticas é aumentada porque as curvas não estão distantes uma da outra. Além disso, uma curva dose-resposta íngreme para efeitos adversos é especialmente indesejável, pois indica que mesmo pequenos aumentos da dosagem podem aumentar drasticamente a probabilidade de toxicidade. Quando há uma relação definível entre concentração do fármaco (em geral medida no plasma) e curvas de efeitos desejáveis e adversos, a concentração pode ser substituída na abscissa. Observar que nem todos os pacientes necessa­ riamente apresentam resposta terapêutica (ou efeito adverso) com qualquer dose e que alguns efeitos (notadamente alguns efeitos adversos) podem ocorrer de maneira independente da dose.

com determ inados fárm acos ou com binações de fárm acos, usados p or seus pacientes. As reações benéficas e adversas à terapia farm acológica podem ser descritas p o r um a série de relações de dose-resposta (Fig. 5.1). Os fárm acos b em -tolerados apresentam m argem am pla, d en o m in a­ da razão terapêutica, índice terapêutico ou janela terapêutica, entre as doses necessárias para p ro d u z ir um efeito terapêutico e as tóxi­ cas. N os casos em que há relação sem elhante entre a concentração plasm ática do fárm aco e seus efeitos, a m o nitoração das c oncentra­ ções plasm áticas pode ser um recurso altam ente eficaz no controle da farm acoterapia, p e rm itin d o que se m an te n h am concentrações acim a do m ínim o necessário para p ro d u z ir o efeito desejado e abai­ xo dos níveis que tendem a p ro d u z ir toxicidade. Essa m onitoração tem sido am plam ente adotada com fárm acos específicos, tais com o certos antiarrítm icos, anticonvulsivantes e antibióticos. M uitos dos princípios da farm acologia clínica e exem plos citados adiante - a m ­ plam ente aplicáveis à terap êu tica - foram desenvolvidos em tais áreas do conhecim ento.

PRINCÍPIOS

de f a r m a c o c in e t ic a

Os processos de absorção, distribuição, m etabolism o e excreção denom inados coletivam ente disposição do fárm aco - determ inam a concentração de um fárm aco liberado até as m oléculas-alvo efetoras.

■ ABSORÇÃO Biodisponibilidade Q uando se adm inistra um fárm aco p o r vias oral, subcutânea, intram uscular, retal, sublingual ou diretam ente nos locais de ação deseja­ dos, a quantidade do fárm aco que de fato chega à circulação sistêmica pode ser m enor que a quantidade que chega p o r via intravenosa (Fig. 5.2A). A fração do fárm aco disponível na circulação sistêmica pelas outras vias denom ina-se biodisponibilidade, a qual se reduz a < 100% p or duas razões: ( 1) a absorção é reduzida, ou (2) o fárm aco sofre m etabolism o ou elim inação antes de e ntrar n a circulação sistêmica. Q uando um fárm aco é adm inistrado p o r um a via não intrave­ nosa, o pico de concentração ocorre m ais tarde e é m ais baixo do que após a m esm a dose adm inistrada por injeção intravenosa rápida, refletindo a absorção a partir do local de adm inistração (Fig. 5.2). O grau de absorção pode dim inuir porque o fárm aco é liberado incom ­ pletam ente na sua form a de apresentação, sofre destruição no local de adm inistração ou tem propriedades fisicoquím icas, tais com o in ­ solubilidade, que im pedem a absorção total a p a rtir do seu local de

Tem po

Figura 5.2 Curvas idealizadas de tempo-concentração plasmática após uma única dose do fármaco. A. Apresentação do curso de tempo de concen­ tração do fármaco após um bolo instantâneo intravenoso ou uma dose oral no mo­ delo de um compartimento. A área sob a curva tempo-concentração é claramente menor com o fármaco oral do que com o intravenoso, indicando biodisponibilidade incompleta. Observar que, apesar desta biodisponibilidade incompleta, a concentra­ ção após a dose oral pode ser mais alta do que após a dose intravenosa em alguns pontos do tempo. A figura menor mostra que o declínio das concentrações com o tempo é linear em um gráfico log-linear, típico da eliminação de primeira ordem, e que o fármaco oral ou intravenoso tem o mesmo curso de tempo de eliminação (paralelo). B. Declínio da concentração do compartimento central quando o fármaco é distribuído para, e a partir de, um compartimento periférico e eliminado a partir do compartimento central. 0 rápido declínio inicial da concentração reflete não a eliminação do fármaco, mas sua distribuição.

adm inistração. As taxas de absorção lenta são propositais nas apre­ sentações farm acológicas de liberação lenta ou liberação continuada, a fim de m inorar a variação das concentrações plasm áticas durante o intervalo entre as doses.

Efeito de “primeira passagem” Q u an d o é a d m in istrad o p o r via oral, o fárm aco deve atravessar o epitélio intestinal, o sistem a venoso p o rtal e o fígado, antes de ga­ n h a r a circulação sistêm ica (Fig. 5.3). D epois de e n tra r no enterócito, o fárm aco pode ser m etabolizado, tran sp o rta d o para a veia porta ou excretado de volta p ara o lúm en intestinal. T anto a excreção p ara o lú m en in testinal q u a n to o m eta b o lism o red u zem a biod isp o n i­ bilidade sistêm ica. D epois que tran sp õ e a ba rre ira do enterócito, o fárm aco pode ser captado pelo hepatócito, no qual a biodisponibi­ lidade ainda pode ser lim itada p o r m etabolism o ou excreção biliar. Esta elim inação no in te stin o e fígado, que reduz a quantidade de fárm aco d istrib u íd o p a ra a circulação sistêm ica, é cham ada de eli­ minação pré-sistêmica, extração pré-sistêmica ou eliminação de p ri­ meira passagem. O m ovim ento do fárm aco através da m em brana de qualquer cé­ lula, incluindo os enterócitos e hepatócitos, é um a com binação de difusão passiva e tran sp o rte ativo, m ediada p o r captação específica do fárm aco e m oléculas de efluxo. A m olécula transportadora de fár­ m acos m ais extensam ente estudada é a glicoproteína P, produto da expressão norm al do gene M D R1. A glicoproteína P se expressa na face apical do enterócito e face canalicular do hepatócito (Fig. 5.3); nos dois locais, atua com o bom ba de efluxo, lim itando, assim, a dis­ ponibilidade do m edicam ento para a circulação sistêmica. Também é um com ponente im portante da barreira hem atencefálica, discutida em mais detalhes adiante. O m etabolism o dos fárm acos gera com postos geralm ente mais polares e, portanto, m ais im ediatam ente excretados do que o fárm a­ co precursor. O m etabolism o ocorre predom inantem ente no fígado, mas tam bém pode ocorrer em outros locais, com o rim , epitélio intes­ tinal, pulm ão e plasm a. O m etabolism o da fase I envolve m odifica-

|C irc u la ç ã o sistêm ica

^ D (- 0,691 /(.„) C= — X e V

G licoproteína P O utro tra n sp o rta d o r

Figura 5.3 Mecanismo de depuração pré-sistêmica. Após o fármaco entrar no enterócito, pode sofrer metabolismo, excreção para o lúmen intestinal ou trans­ porte para a veia porta. De modo semelhante, o hepatócito pode realizar o metabolis­ mo e a excreção biliar antes da entrada do fármaco e dos metabólitos na circulação sistêmica. [Adaptada com autorização de DM Roden, em DP Zipes, J Jatife (eds.): Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside, 4th ed., Philadelphia, Saunders, 2003. Copyright 2003 com autorização da Elsevier]

ção química, m ais frequentem ente oxidação realizada p o r m em bros da superfam ília de m onooxigenases do citocrom o P450 (CYP). As CYP especialm ente im portantes para o m etabolism o dos fárm acos (Q uadro 5.1) consistem nas CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2E1, e cada fárm aco pode ser substrato de um a ou mais dessas enzimas. O m etabolism o da fase II envolve a con­ jugação de com postos endógenos específicos a fárm acos ou a seus m etabólitos. As enzim as im plicadas nas reações da fase II incluem a glicuronil, acetil, sulfo e m etiltransferases. Os m etabólitos dos fár­ macos podem exercer atividade farm acológica im portante, conform e será descrito adiante.

Implicações clínicas da biodisponibilidade alterada Alguns fárm acos sofrem m etabolism o pré-sistêm ico quase total e, desse m odo, não podem ser adm inistrados p o r via oral. A nitroglicerina não deve ser usada oralm ente, p orque é to talm ente extraída antes de chegar à circulação sistêmica. Por isso, é usada por vias sublingual ou transdérm ica, as quais con to rn am o m etabolism o pré-sistêmico. Alguns fárm acos com m etabolism o pré-sistêm ico m uito extenso ainda podem ser adm inistrados p o r via oral, utilizando doses bem m ais altas do que as que se em pregam intravenosam ente. Assim, um a dose intravenosa típica de verapam il é de 1 a 5 m g em com pa­ ração com a dose oral habitual de 40 a 120 mg. A adm inistração de um a dose baixa de ácido acetilsalicílico pode resultar em exposição ao fárm aco da ciclooxigenase nas plaquetas presentes na veia porta, mas a circulação sistêm ica é poupada devido à desacilação do ácido acetilsalicílico na prim eira passagem pelo fígado. Este é um exemplo de exploração do m etabolism o pré-sistêm ico para obter vantagem terapêutica.

onde Vc é o volum e do co m p artim en to para o qual o fárm aco é transportado, e t m a m eia-vida de elim inação. Em conseqüência desta relação, o gráfico do logaritm o da concentração versus tem po é um a linha reta (Fig. 5.2A, em destaque). M eia-vida é o tem po neces­ sário para que 50% de um processo de prim eira ordem se complete. Assim, 50% da elim inação do fárm aco são atingidos após um a m eia-vida de elim inação do fárm aco; 75%, após 2 m eias-vidas; 87,5%, após 3 e assim po r diante. N a prática, os processos de prim eira o r­ dem , com o a elim inação, estão quase com pletos após quatro a cinco meias-vidas. Em alguns casos, o fárm aco é rem ovido do com partim ento cen­ tral não apenas p o r elim inação, m as tam bém p o r distribuição para os com partim entos periféricos. Nesse caso, o gráfico da concentra­ ção plasm ática versus tem po após um a dose em bolo pode m ostrar dois (ou m ais) com ponentes exponenciais (Fig. 5.2B). Em geral, a rápida queda inicial da concentração do fárm aco representa não a elim inação, m as a distribuição do fárm aco en tran d o e saindo dos tecidos periféricos (tam bém processos de prim eira ordem ), e nquan­ to o com ponente m ais lento representa a elim inação do fárm aco; o declínio abrupto inicial geralm ente é evidente com a adm inistração intravenosa, m as não p o r outras vias. As concentrações do fárm aco em locais periféricos são determ inadas p o r u m equilíbrio entre a dis­ tribuição do fárm aco para os tecidos periféricos e a redistribuição a p artir deles, além da elim inação. Depois que a distribuição está quase com pleta (quatro a cinco m eias-vidas de distribuição), as concentra­ ções plasm áticas e teciduais declinam paralelam ente.

Princípios de Farmacologia Clínica

Fárm aco adm inistrado por via oral

9 Fárm aco

■ DISTRIBUIÇÃO E ELIMINAÇÃO A m aioria dos processos farm acocinéticos é de prim eira ordem , ou seja, a taxa do processo depende da quantidade de fárm aco presen­ te. As exceções clinicam ente im portantes são discutidas adiante (ver Princípios da seleção da dose). N o m odelo farm acocinético m ais sim ples (Fig. 5.2A), um bolo do fárm aco (D) é ad m in istrad o in s­ tantaneam ente a um c om partim ento central, a p a rtir do qual a eli­ m inação do fárm aco ocorre com o um processo de prim eira ordem . O casionalm ente, o com partim ento central e outros com partim entos correspondem aos espaços fisiológicos (p. ex., volum e plasm ático), enquanto em outros eles são sim plesm ente funções m atem áticas usa­ das para descrever a disposição do fárm aco. A natureza de prim eira ordem da elim inação do fárm aco leva diretam ente à relação que des­ creve a concentração do fárm aco (c) em qualquer tem po (t) após a dose instantânea:

Implicações clínicas das medições da meia-vida A m eia-vida de elim inação não apenas determ ina o tem po necessário para que as concentrações do fárm aco caiam a níveis quase im ensu­ ráveis após um a dose única, com o tam bém é o determ inante-chave do tem po necessário até serem alcançadas concentrações plasmáticas em estabilidade dinâm ica após qualquer alteração nas doses do fár­ m aco (Fig. 5.4). Isto se aplica ao com eço da terapia farm acológica crônica (seja p or m últiplas doses orais ou p o r infusão intravenosa contínua), u m a alteração na dose crônica de um fárm aco ou no inter­ valo entre doses, ou suspensão do fármaco. A estabilidade dinâmica descreve a situação durante a adm inis­ tração crônica de um fárm aco, quando a quantidade de fárm aco a d ­ m inistrada p or unidade de tem po é igual à do fárm aco elim inado p o r unidade de tem po. C om u m a infusão intravenosa contínua, as concentrações plasm áticas em estabilidade dinâm ica são estáveis, enquanto na adm inistração oral crônica de um fárm aco as concen­ trações plasm áticas variam durante o intervalo entre as doses, m as o perfil de tem po-concentração entre os intervalos perm anece estável (Fig. 5.4).

■ DISTRIBUIÇÃO D0 FÁRMACO Em um ser hum an o típico de 70 kg, o volum e plasm ático é de apro­ xim adam ente 3 L, o volum e sanguíneo de aproxim adam ente 5,5 L e a água extracelular fora da vasculatura de aproxim adam ente 20 L.

35

■

QUADRO 5.1

Vias moleculares que medeiam a disposição do fármaco

Molécula CYP3A

Substratos3

Inibidores3

Bloqueadores dos canais de cálcio

Amiodarona

Antiarrítmicos (lidocaína, quinidina, mexiletina)

Cetoconazol, itraconazol

Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas; ver texto)

Eritromicina, claritromicina

Ciclosporina, tacrolimus

Ritonavir

Indinavir, saquinavir, ritonavir CYP2D6b

Introdução à Medicina Clínica

Timolol, metoprolol, carvedilol

Quinidina (mesmo em doses ultrabaixas)

Fenformina

Antidepressivos tricíclicos

Codeína

Fluoxetina, paroxetina

Propafenona, flecainida Antidepressivos tricíclicos Fluoxetina, paroxetina CYP2C9b

Varfarina

Amiodarona

Fenitoína

Fluconazol

Glipizida

Fenitoína

Losartana CYP2C19b

Omeprazol

Omeprazol

Mefenitoína Clopidogrel Tiopurína S-metiltransferaseb

6-mercaptopurina, azatioprina

N-acetiltransferaseb

Isoniazida Procainamida Hidralazina Algumas sulfonamidas

UGT1A1b

Irinotecana

Pseudocolinesteraseb

Succinilcolina

Glicoproteína P

Digoxina

Quinidina

Inibidores da protease do HIV

Amiodarona

Muitos substratos CYP3A

Verapamil Ciclosporina Itraconazol Eritromicina

a0s inibidores afetam a via molecular e, portanto, podem afetar o substrato. bVariantes genéticas clinicamente importantes descritas. Ver Quadro 5.2.

Nota: Uma lista de substratos, inibidores e indutores de CYP é mantida em http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm.

O volum e de distribuição de fárm acos extensam ente ligados às proteínas plasm áticas, m as não aos com ponentes teciduais, aproxi­ m a-se do volum e plasm ático; a varfarina é um exemplo. Em co n tra­ partida, para os fárm acos altam ente ligados aos tecidos, o volum e de distribuição pode ser b em m aior do que qualquer espaço fisiológico. O volum e de distribuição da digoxina e dos antidepressivos tricíclicos, p o r exemplo, é de centenas de litros, obviam ente excedendo o volum e corporal total. Estes fárm acos não são rapidam ente rem ovi­ dos por diálise, consideração im portante na overdose.

Implicações clínicas da distribuição do fármaco Em alguns casos, os efeitos farm acológicos requerem a distribuição do fárm aco para locais periféricos. Nesse caso, o curso de tem po de distribuição do fárm aco para esses locais e sua rem oção determ ina o curso de tem po dos efeitos do fárm aco. A digoxina tem acesso ao seu local de ação cardíaco lentam ente, d urante um a fase de distribuição de várias horas. Assim, após um a dose intravenosa, os níveis plasm áticos caem, enquanto os níveis no local de ação aum entam ao longo de horas. Apenas quando a distribuição está quase com pleta é que a concentração plasm ática de digoxina reflete o efeito farm acológico. Por esta razão, deve haver um a espera de 6 a 8 horas após a adm inis­ tração, antes de se m edirem os níveis plasm áticos de digoxina com o m onitoração do tratam ento. De m aneira sem elhante, a penetração do

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fárm aco anestésico no sistem a nervoso central (SNC) e sua rem oção determ ina o curso de tem po da anestesia. Os m odelos anim ais sugeriram , e os estudos clínicos confirm a­ ram , que a penetração lim itada de fárm acos no encéfalo, a barreira hematencefálica, com frequência representa um processo robusto de efluxo m ediado pela glicoproteína P das células endoteliais capilares na circulação cerebral. Assim, a distribuição do fárm aco no cérebro pode ser m odulada por alterações na função da glicoproteína P. Doses de ataque Para alguns fárm acos, a indicação pode ser tão u r­ gente que é necessária a adm inistração de dosagens “de ataque” para se atingir elevações rápidas da concentração do fárm aco e efeitos terapêuticos m ais cedo do que com a terapia de m anutenção c rô ­ nica (Fig. 5.4). N ão obstante, o tem po necessário até a estabilidade dinâm ica verdadeira ser alcançada ainda é determ inado apenas pela m eia-vida de elim inação. Um a doença pode alterar as exigências para a dose de ataque: na insuficiência cardíaca congestiva, o volum e central de distribuição de lidocaína é reduzido. Por isso, em pregam -se esquem as com doses m enores que o norm al para obter concentrações plasm áticas do fár­ m aco equivalentes e evitar toxicidade. Taxa de administração intravenosa E m bora as sim ulações na Figura 5.2 utilizem u m a única dose intravenosa em bolo, na prática isso é

Mudança da terapia crônica

Início da terapia

■ DEPURAÇÃO

Tem po — ►

Figura 5.4 Acúmulo de fármaco até estabilidade dinâmica. Nesta simula­ ção, o fármaco foi administrado (setas) em intervalos = 50% da meia-vida de elimi­ nação. A estabilidade dinâmica é atingida durante o início da terapia após aproxima­ damente 5 meias-vidas de eliminação ou 10 doses. Uma dose de ataque não alterou a estabilidade dinâmica subsequente atingida. Uma duplicação da dose resultou em duplicação da estabilidade dinâmica, mas o mesmo curso de tempo de acúmulo. Quando se atinge a estabilidade dinâmica, mudança na dose (aumento, redução ou suspensão do fármaco) resulta em nova estabilidade dinâmica em aproximada­ mente 5 meias-vidas de eliminação. [Adaptada com autorização de DM fíoden, em DP Zipes, J Jalife (eds.): Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside, 4th ed., phitadelphia, Saunders, 2003. Copyright 2003 com autorização da Elsevier.]

m uito raram ente apropriado, p orque p odem sobrevir efeitos cola­ terais relacionados com as concentrações tran sito riam en te m uito altas. De preferência, os fárm acos são m ais adm inistrados oralm en ­ te ou com o um a infusão intravenosa m ais lenta. A lguns fárm acos são tão previsivelm ente letais quando infundidos de m aneira rápida demais, que se devem tom ar precauções especiais para prevenir in ­ fusões rápidas acidentais. Por exemplo, as soluções de potássio para adm inistração intravenosa com > 20 m Eq/L devem ser evitadas em todas as circunstâncias, exceto nos casos m ais excepcionais e sob es­ treita m onitoração, o que m inora a possibilidade de parada cardíaca, causada p o r elevações acidentais nas taxas de infusão de soluções mais concentradas. E m bora a adm inistração p o r via intravenosa excessivam ente rápida possa ter conseqüências catastróficas, a concentração tra n ­ sitoriam ente alta do fárm aco após adm inistração intravenosa pode, ocasionalm ente, ser vantajosa. O uso de m idazolam para sedação in ­ travenosa, por exemplo, depende da sua rápida captação pelo cérebro durante a fase de distribuição para p ro d u z ir sedação rapidam ente, com subsequente egresso do cérebro durante a redistribuição do fár­ maco, quando o equilíbrio é alcançado. De m odo sem elhante, deve-se a d m in istrar a adenosina com o um bolo rápido no tratam ento das taquicardias supraventriculares reentrantes (Cap. 233), p ara prevenir a elim inação p o r captação m ui­ to rápida (tl/2 de segundos) nos eritrócitos e nas células endoteliais, antes que o fárm aco chegue ao seu local de ação clínica, o nódulo atrioventricular.

■ LIGAÇÃO COM AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Muitos fárm acos circulam no plasm a parcialm ente ligados às proteí­ nas plasmáticas. Com o apenas o fárm aco não ligado (livre) se distri­ bui para os locais de ação farm acológica, a resposta ao fárm aco está relacionada com a sua concentração plasm ática circulante total.

Implicações clínicas da ligação com as proteínas alterada Para os fárm acos que norm alm ente são altam ente ligados às proteí­ nas plasm áticas (> 90%), pequenas alterações no grau de ligação (p. ex., em virtude de doença) pode p roduzir um a grande alteração na quantidade de fárm aco livre e, portanto, no efeito do fármaco. O rea-

A elim inação do fárm aco reduz a quantidade de fárm aco presente no corpo ao longo do tem po. A bordagem im portante na quantifica­ ção desse declínio é considerar que as concentrações do fárm aco no início e no fim de um intervalo de tem po estão inalteradas, e que um volum e específico do corpo foi depurado do fárm aco d urante esse in ­ tervalo, o que define a depuração com o volum e/tem po. A depuração inclui o m etabolism o e excreção do agente.

Implicações clínicas da depuração alterada E m bora a m eia-vida de elim inação determ in e o tem po necessário para alcançar concentrações plasm áticas em estabilidade dinâm ica (Ced), a m agnitude da estabilidade dinâm ica é determ inada apenas pela depuração (D) e dose. Para u m fárm aco adm inistrado com o in ­ fusão intravenosa, essa relação é:

Princípios de Farmacologia Clínica

gente da fase aguda a,-glicoproteína ácida liga-se a fárm acos básicos, com o a lidocaína ou quinidina, e é aum entado em um a variedade de distúrbios com uns, tais com o infarto do m iocárdio, cirurgias, doenças neoplásicas, artrite reum atoide e queim aduras. O aum ento da ligação pode levar à redução dos efeitos farm acológicos em con­ centrações terapêuticas do fárm aco total. Por outro lado, distúrbios com o hipoalbum inem ia, doenças hepáticas e doenças renais, podem dim inuir o grau de ligação dos fárm acos, em particular dos fárm acos ácidos e neutros, com o a fenitoína. Nesta, a concentração plasm ática do fárm aco livre é aum entada e, p o r isso, a eficácia e toxicidade au­ m entam caso se use a concentração do fárm aco total (livre + ligado) para m onitorar o tratam ento.

C ed = frequência de doses/D o u frequência de doses - D X Ced Q uando o m edicam ento é adm inistrado p o r via oral, a concen­ tração plasm ática m édia d entro de um intervalo entre doses (Cméd ed) substitui a Ccd, e a dosagem (dose p o r unidade de tem po) deve ser aum entada se a biodisponibilidade (F) for m en o r que 1: Dose/tempo = D X Cméd ed/F Variantes genéticas, interações m edicam entosas ou doenças que reduzem a atividade das enzim as m etabolizadoras de fárm acos ou m ecanism os excretores p o d e m gerar u m a depuração m en o r e, as­ sim , a necessidade de reduzir a dose para prevenir toxicidade. Por o utro lado, algum as interações m edicam entosas e variantes genéti­ cas aum entam a função das vias de elim inação do fárm aco e, p or isso, pode ser necessário au m en tar a dose do fárm aco para m anter um efeito terapêutico.

■ METABÓLITOS ATIVOS DOS FÁRMACOS Do p onto de vista da evolução, o m etabolism o dos fárm acos pode ter-se desenvolvido com o u m a defesa contra os xenobióticos noci­ vos (substâncias estranhas, p o r exemplo, de plantas) aos quais nossos ancestrais se expuseram inadvertidam ente. A organização das b o m ­ bas de captação e efluxo de fárm acos, assim com o a localização do m etabolism o no intestino e fígado antes da entrada dos fárm acos na circulação sistêmica (Fig. 5.3) fortalecem a ideia de um a função p ro­ tetora prim itiva. Entretanto, os m etabólitos dos fárm acos nem sem pre são farm acologicam ente inativos, p o d e n d o pro d u zir efeitos sem elhantes aos, sobrepostos aos ou diferentes do fárm aco original. Por exemplo, a N -acetilprocainam ida (NAPA) é um m etabólito im portante do antiarrítm ico procainam ida. Mas, em bora exerça efeitos antiarrítm icos, suas propriedades eletrofisiológicas diferem das do fárm aco origi­ nal. Com efeito, o acúm ulo de NAPA é a explicação habitual para o acentuado prolongam ento de Q T e a taquicardia ventricular com torsades des pointes (Cap. 233) d urante a terapia com procainam ida. Assim, a prática laboratorial com um de som ar as concentrações de procainam ida às de NAPA, para estim ar o efeito terapêutico total, é im própria. Pró-fárm acos são com postos inativos que exigem m etabolism o para gerar substâncias ativas que m edeiam os efeitos farmacológicos. São exem plos m uitos inibidores da enzim a conversora da angioten-

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sina (ECA), o bloqueador do receptor da angiotensina losartana, o antineoplásico irinotecana, o antiestrogênio tam oxifeno, o analgési­ co codeína (cujo m etabólito ativo m orfina provavelm ente ocasiona o efeito opioide d urante a adm inistração de codeína) e o fárm aco antiplaquetário clopidogrel. O m etabolism o dos fárm acos tam bém foi im plicado na bioativação de procarcinógenos e geração de m eta ­ bólitos reativos que m edeiam certos efeitos adversos (p. ex., hepatotoxicidade do paracetam ol, descrita adiante).

■ CONCEITO DE FARMACOCINÉTICA DE ALTO RISCO

Introdução à Medicina Clínica

Q uando as concentrações plasm áticas de fárm aco ativo dependem exclusivamente de um a única via m etabólica, qualquer condição que inibe essa via (seja ela relacionada com a doença, genética ou devi­ do a um a interação m edicam entosa) pode levar a m udanças d rásti­ cas nas concentrações de fárm acos e em variabilidade acentuada da ação do fárm aco. Esse problem a de farm acocinética de alto risco é especialm ente p ro n u n ciad o em duas situações. Primeiramente, a variabilidade na bioativação de um pró-fárm aco pode levar a um a variabilidade notável na ação do fárm aco; exem plos incluem redução da atividade de CYP2D6, que evita analgesia pela codeína e redução da atividade de CYP2C19, que reduz os efeitos antiplaquetários do clopidogrel. A segunda situação é a elim inação do fárm aco que d e ­ pende de um a única via. Nesse caso. A inibição da via de elim inação leva a elevação m arcante da concentração do fárm aco. Para fárm acos com um a janela terapêutica estreita, isso leva a um aum ento da p ro ­ babilidade de toxicidade relacionada com o fárm aco. Um exem plo é a digoxina, cuja elim inação é dependente da glicoproteína P; m uitos fárm acos inibem a atividade da glicoproteína P (am iodarona, quini­ dina, eritrom icina, ciclosporina, itraconazol) e coadm inistração des­ ses com digoxina reduz a depuração de digoxina, e aum enta a toxici­ dade, a m enos que as doses de m anutenção sejam reduzidas. Q uando os fárm acos passam p o r elim inação p o r m etabolism o de m últiplos fárm acos ou vias excretoras, é m uito m enos provável que a ausência de um a via (devido a um a variante genética ou interação m edica­ m entosa) tenha um grande im pacto nas concentrações de fárm acos ou nas ações dos m esmos.

PRINCÍPIOS DE FARMACODINAMICA Ao alcançar seu local de ação m olecular, um fárm aco altera a função desse alvo molecular, com o resultado final de um efeito farm acológico que o paciente ou prestador de cuidado de saúde conseguem p e r­ ceber. Para os fárm acos utilizados no tratam ento urgente de sintom as agudos, espera-se (ou deseja-se) pouco ou n en h u m retardo entre a interação fárm aco-alvo e o aparecim ento do efeito clínico. São exem ­ plos destas situações agudas a trom bose vascular, choque, h ip erten ­ são arterial m aligna ou estado de m al epiléptico. Porém , para m uitos distúrbios, a indicação de tratam ento é m e­ nos urgente, e um retardo entre a interação do fárm aco com seu(s) alvo(s) farm acológico(s) e o efeito clínico é clinicam ente aceitável. Os m ecanism os farm acocinéticos que p odem c o n trib u ir para esse retardo incluem elim inação lenta (que resulta em acúm ulo lento no estado estacionário), captação para com partim entos periféricos ou acúm ulo de m etabólitos ativos. O u tra explicação com um para esse atraso é que o efeito clínico surge com o um a conseqüência a jusante do efeito m olecular inicial do fárm aco. Assim, a adm inistração de um inibidor da bom ba de prótons ou de um b loqueador do recep­ tor H 2 produz aum ento im ediato no pH gástrico, m as a resolução da úlcera é atrasada. A quim ioterapia do câncer m uito frequentem ente produz efeitos terapêuticos tardios, com frequência m uito tem po d e ­ pois que o fárm aco é indetectável no plasm a e nos tecidos. Por isso, a tradução de ação m olecular dos fárm acos em efeitos clínicos pode ser altam ente complexa, dependendo dos detalhes do estado patológico que está sendo tratado. Tais com plexidades to rn aram a farm acodi­ nâm ica e sua variabilidade m enos acessíveis que a farm acocinética a um a análise m atem ática rigorosa. Não obstante, alguns princípios clinicam ente im portantes podem ser descritos. O efeito de um fárm aco frequentem ente d epende da presença de fisiopatologia subjacente. Assim, um fárm aco pode produzir um a ação nula ou um diferente espectro de ações nos indivíduos sadios

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em com paração com pacientes. Além disso, um a doença concom i­ tante pode com plicar a interpretação da resposta à terapia farm aco­ lógica, especialm ente dos efeitos adversos. Por exemplo, doses altas de anticonvulsivantes, com o a fenitoína, podem causar sintom as neurológicos, que podem ser confundidos com a doença neurológica subjacente. De m aneira semelhante, a piora da dispnéia em paciente com doença pulm onar crônica que está recebendo am iodarona pode originar-se do fármaco, de doença subjacente ou de problem a cardiopulm onar intercorrente. Assim, a presença de doença pulm onar c rô­ nica pode alterar a razão risco-benefício em um paciente específico para ser argum ento contra o uso de am iodarona. Em bora os fárm acos interajam com receptores m oleculares es­ pecíficos, os efeitos farmacológicos podem variar ao longo do tem po, ainda que se m antenham concentrações estáveis do fárm aco e seus m etabólitos. A interação fárm aco-receptor ocorre em um m eio bio­ lógico complexo que pode variar, m odificando o efeito do prim eiro. Por exemplo, o bloqueio de canais iônicos p or fárm acos, um efeito im portante dos anticonvulsivantes e antiarrítm icos, m uitas vezes é m odulado pelo potencial de m em brana, o qual é um a função de fa­ tores, com o o potássio extracelular ou a isquem ia local. Os recep­ tores podem ser suprarregulados ou infrarregulados pela doença ou pelo fárm aco em si. Por exemplo, os bloqueadores f$-adrenérgicos suprarregulam a densidade de (B-receptores durante a terapia crônica. E m bora geralm ente não acarrete resistência ao efeito terapêutico dos fárm acos, esse efeito poderá produzir efeitos graves m ediados por agonistas (como hipertensão ou taquicardia) se o agente bloqueador for suspenso abruptam ente.

PRINCÍPIOS DE SELEÇÃO DA DOSE A m eta desejável do tratam ento com qualquer fárm aco é elevar ao m áxim o a probabilidade de efeito benéfico e, ao m esm o tem po, m i­ norar o risco de efeitos adversos. A experiência prévia com o fárm a­ co, em ensaios clínicos controlados ou durante o uso pós-com ercialização, define as relações entre a dose (ou concentração plasmática) e esses efeitos duais, bem com o fornece um ponto de p artida para a instituição da terapia farmacológica. A Figura 5.1 ilustra as relações entre a dose, as concentrações plasm áticas, a eficácia e os efeitos adversos, assim com o transm ite várias implicações im portantes: 1. O efeito do fárm aco-alvo deverá ser definido quando o trata­ m ento medicamentoso fo r instituído. C om alguns fárm acos, é difícil m edir objetivam ente o efeito desejado, ou o início da eficácia pode dem orar sem anas ou meses; os fárm acos usados no tratam ento do câncer e dos transtornos psiquiátricos são exemplos. A lgum as vezes, um fárm aco é usado para tratar um sintom a, com o d or ou palpitações, e nesse caso será o paciente quem dirá se a dose selecionada é eficaz. Em outras situações, tais com o a anticoagulação ou hipertensão arterial, a resposta desejada pode ser repetidam ente e objetivam ente avaliada por exames clínicos ou laboratoriais simples. 2. A natureza da toxicidade prevista quase sempre determ ina a dose inicial. Se os efeitos colaterais forem leves, poderá ser aceitável com eçar p o r um a dose com alta probabilidade de ser eficaz e reduzi-la caso surjam efeitos colaterais. C ontudo, esta conduta raram ente será justificada se a toxicidade prevista for grave ou puser a vida em risco; nessa circunstância, será m ais apropriado com eçar a terapia pela m enor dose que possa p ro ­ duzir um efeito desejado. 3. As considerações feitas anteriormente não se aplicarão se as rela­ ções entre a dose e os efeitos não puderem ser definidas, o que é especialm ente relevante para alguns efeitos adversos (descritos em m ais detalhes adiante) cujo aparecim ento não possui rela­ ção direta com a dose do fármaco. 4. Se um a dose do fárm aco não atingir o efeito desejado, o au m en ­ to da dose será justificado apenas se não houver toxicidade e se a probabilidade de toxicidade grave fo r pequena. Por exem plo, alguns pacientes com convulsões precisam de níveis plasm áticos de fenitoína > 20 |xg/mL para atividade anticonvulsiva

ideal. D oses suficientes p a ra alcançar esse efeito p o d e rão ser apropriadas, se o paciente p u d e r tolerá-las. Por o u tro lado, a experiência clínica com a flecainida sugere que doses altas (p. ex., > 400 m g/dia) p o d em estar associadas a risco m ais alto de m o rte súbita; assim , aum entos da dose acim a desse lim ite não são apropriados, ainda que um a dose m ais alta pareça ser bem tolerada.

■ CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DO FÁRMACO COMO GUIA DO TRATAMENTO Fatores com o interações com o u ­ tros agentes, alterações na elim i­ n ação e d istrib u iç ã o in d u z id a s p o r doenças, e variação genética na destinação do fárm aco, com bi­ nam -se para p roduzir am pla faixa

B

F unção da glico p ro te ín a P norm al

Princípios de Farmacologia Clínica

Tam bém se deve levar em conta outros m ecanism os que podem induzir à falha do efeito farm acológico; interações m edicam entosas e baixa adesão são exem plos com uns. Essa são situações em que a m edição das concentrações plasm áticas do fárm aco, se estiver dis­ ponível, será especialm ente proveitosa. A baixa adesão, quando o paciente não segue a terapia prescrita, é um problem a especialm ente freqüente no tratam ento a longo prazo de doenças, com o a h ip erten ­ são e epilepsia, ocorrendo em 25% ou m ais dos pacientes nos a m ­ bientes terapêuticos em que não se faz qualquer esforço especial para convencer os pacientes da sua responsabilidade sobre a sua própria saúde. Os esquem as com m últiplas doses de vários fárm acos p or dia são p a rticu la rm e n te propensos à baixa adesão. A m onitoração da resposta à terapia, p o r m eio de m edidas fi­ siológicas ou p o r d e te rm in a çã o das c o n c e n tra ç õ e s p lasm áticas, exige a com preensão das relações entre a concentração plasm ática e os efeitos previstos. Por exem plo, usa-se a m edição do intervalo QT durante o tratam en to com sotalol ou dofetilida para evitar o pro lo n ­ gam ento acentuado do QT, o qual poderia desencadear arritm ias gra­ ves. Nesse contexto, a avaliação do eletrocardiogram a no m om ento da concentração plasm ática e do efei­ to m áxim os previstos (p. ex., 1 a 2 horas após a dose em estabilidade dinâm ica) é a m edida m ais ap ro ­ priada. Níveis altos de am inoglicosídios persistentes encerram o risco de nefrotoxicidade, p or isso as d o ­ ses devem ser ajustadas de acordo com as concentrações plasm áticas m edidas nos patam ares m ínim os (pré-dose). Por outro lado, garante -se a eficácia do am inoglicosídio ajustando a dose de m odo que suas co n ce n tra ç õ es m áx im as fiquem acim a da concentração antibacteriana m ínim a. D urante o ajuste da dose de outros fárm acos (p. ex., anticonvulsivantes), deve-se m e ­ dir a concentração em seus valores m ínim os durante o intervalo entre doses, logo antes da dose seguinte em estabilidade dinâm ica (Fig. 5.4), a fim de garantir a m anutenção do efeito terapêutico.

de níveis plasm áticos em pacientes tratad o s com dose idêntica. A s­ sim, caso se estabeleça um a relação previsível entre a concentração plasm ática do fárm aco e os efeitos benéficos ou adversos, a m edição dos níveis plasm áticos constitui u m recurso valioso p ara orientar a seleção de um a dose ideal, o que é particularm ente verdadeiro q u a n ­ do há um a faixa estreita entre os níveis plasm áticos que produzem efeitos terapêuticos e adversos, a exem plo da digoxina, teofilina, al­ guns antiarrítm icos, am inoglicosídios, ciclosporina e anticonvulsi­ vantes. Por outro lado, se não se pu d er estabelecer um a relação com o essa (p. ex., se o acesso do fárm aco a locais im portantes de ação fora do plasm a for altam ente variável), a m o nitoração da concentração plasm ática p oderá não fornecer u m a orientação precisa para a tera­ pia (Fig. 5.5A). A situação com um de elim inação de p rim eira ordem significa que, em estabilidade dinâm ica, as concentrações m édias, m áxim as e m ínim as possuem um a relação linear com a dose. Desse m odo, pode-se ajustar a dose de m anutenção com base na razão entre as

Tem po

64/m in

84/m in

C oncentração do agonista

Figura 5.5 A. A bomba de efluxo da glicoproteína P exclui fármacos do endotélio dos capilares no cérebro e, portanto, constitui um elemento-chave da barreira hematencefálica. Assim, a função reduzida da glicoproteína P (p. ex., devido a inte­ rações medicamentosas ou uma variabilidade geneticamente determinada na transcrição genética) aumenta a penetração do substrato dos fármacos no cérebro, mesmo quando as concentrações plasmáticas permanecem inalteradas. B. 0 gráfico mostra um efeito de um polimorfismo do receptor 1 na função do receptor in vitro. Os pacientes com variante hipofuncional (vermelho) podem apresentar menor alentecimento da frequência cardíaca ou redução da pressão arterial na exposição aos agentes de bloqueio do receptor.

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Introdução à Medicina Clínica

concentrações desejadas e as m edidas em estabilidade dinâmica-, por exemplo, caso se deseje dobrar a concentração plasm ática em estabi­ lidade dinâm ica, deve-se dobrar a dose. Em alguns casos, a elim ina­ ção fica saturada com altas doses, e o processo então ocorre em um a quantidade fixa p or unidade de tem po (ordem zero). Para os fárm a­ cos com esta p ropriedade (p. ex., fenitoína e teofilina), as concen­ trações plasm áticas m udam de m aneira desproporcional à alteração da dose. Nesta situação, as m udanças da dose devem ser pequenas a fim de m inorar o grau de imprevisibilidade, devendo-se usar, quando disponível, o m onitoram ento das concentrações plasm áticas para ga­ rantir que a nova dose atinja o nível desejado. Em geral, deve-se aum entar a dose total alterando as doses in d i­ viduais em vez de o intervalo entre as doses, como, p or exemplo, for­ necendo 200 m g 8/8 horas, em vez de 100 m g 8/8 horas. No entanto, esta conduta só será aceitável se a resultante concentração m áxim a não for tóxica e o valor m ínim o não cair abaixo da concentração efi­ caz m ínim a po r u m período de tem po indesejado. Com o alternativa, pode-se m odificar a estabilidade dinâm ica alterando a frequência das doses interm itentes em vez de aum entar o tam an h o de cada dose. Nesse caso, a m agnitude das flutuações em torno do nível m édio em estabilidade dinâm ica m udará - quanto m en o r o intervalo entre as doses, m enor a diferença entre os níveis m áxim o e m ínim o.

arquitetura hepática e derivações portocavas. A biodisponibilidade oral dos fárm acos que sofrem alta eliminação de prim eira passagem, tais com o a m orfina, m eperidina, midazolam e nifedipino, quase do­ bra nos pacientes cirróticos em comparação com os que têm função hepática norm al. Por isso, em tal contexto deve-se reduzir a dose oral dos referidos fárm acos.

■ INSUFICIÊNCIA CARDÍACA E CHOQUE Em condições de hipoperfusão tecidual, o débito cardíaco se redis­ tribui para preservar o fluxo sanguíneo do coração e encéfalo em de­ trim ento dos outros tecidos (Cap. 234). Em conseqüência, os fárm a­ cos podem ser distribuídos para um volume de distribuição menor, concentrações m ais altas do fármaco estarão presentes no plasma, e os tecidos m ais bem -perfundidos (o encéfalo e o coração) serão ex­ postos a concentrações m ais altas. Caso o cérebro ou o coração sejam sensíveis ao fárm aco, ocorrerá um a alteração da resposta. Além dis­ so, a perfusão reduzida do rim e fígado pode dim inuir a depuração do fárm aco. O utra conseqüência da insuficiência cardíaca grave é a redução da perfusão intestinal, que pode reduzir a absorção do fár­ m aco e, portan to levar a redução ou ausência de efeitos de terapias adm inistradas p or via oral.

■ USO DE FÁRMACOS N0 IDOSO EFEITOS DA DOENÇA NA CONCENTRAÇÃO E RESPOSTA DO FÁRMACO ■ DOENÇA RENAL A excreção renal do fárm aco original e seus m etabólitos geralm ente é realizada por filtração glom erular e p o r transportadores específicos que só agora estão sendo identificados. Se um fárm aco ou seus m eta­ bólitos forem excretados principalm ente pelos rins, e níveis elevados do fárm aco estiverem associados a efeitos adversos, deverá ser red u ­ zida a dose em pacientes que apresentam disfunção renal a fim de prevenir toxicidade. Os antiarrítm icos dofetilida e sotalol sofrem ex­ creção renal predom inante e apresentam risco de prolongam ento do Q T e arritm ias se as doses não forem reduzidas nas doenças renais. Assim, na doença renal term inal, pode-se fornecer o sotalol, como 40 mg, após a diálise (a cada 2 dias), em com paração com a dose diária habitual de 80 a 120 m g a cada 12 horas. O analgésico narcótico m eperidina sofre extenso m etabolism o hepático, p or isso a insuficiência renal tem pouco efeito sobre sua concentração plasm ática. Contudo, seu m etabólito, a norm eperidina, sofre excreção renal, acum ula-se na insuficiência renal e provavelm ente responde po r sinais de excitação do SNC, tais com o irritabilidade, espasm os e crises convulsivas, que aparecem quando várias doses de m ep erid in a são adm inistradas a pacientes nefropatas. A ligação com as proteínas de alguns fárm acos (p. ex., fenitoína) pode ser alterada na urem ia, p o r isso a m edição da concentração do fárm aco livre pode ser desejável. Na doença renal não term inal, as alterações da depuração renal dos fárm acos geralm ente são proporcionais às da depuração de creatinina, a qual pode ser m edida diretam ente ou estim ada a p artir da creatinina sérica (Cap. 278). Essa estim ativa, com binada com o co­ nhecim ento da proporção do fárm aco excretada norm alm ente por via renal versus via não renal, possibilita deduzir o ajuste necessário da dose. Na prática, a m aioria das decisões acerca do ajuste da dose em pacientes que têm insuficiência renal utiliza recom endações p u ­ blicadas sobre a dose ou seu intervalo de acordo com a intensidade da disfunção renal, indicada pela depuração de creatinina. Q ualquer m odificação da dose é um a aproxim ação inicial, devendo ser seguida p or dados das concentrações plasm áticas (se disponíveis) e observa­ ção clínica, para otim izar o tratam ento de cada paciente.

■ DOENÇA HEPÁTICA D iferentem ente do declínio previsível da depuração renal dos fárm a­ cos na disfunção renal, os efeitos de doenças, com o hepatite ou cir­ rose, sobre a destinação dos fárm acos variam de redução a aum ento da depuração, de m aneira imprevisível. As provas de função hepática habituais não ajudam no ajuste das doses. O m etabolism o de prim ei­ ra passagem pode dim inuir levando a aum ento da biodisponibilidade oral, com o conseqüência de disfunção dos hepatócitos, alteração da

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Nos idosos, m últiplas patologias e as medicações usadas para tratá-las resultam em m ais interações medicamentosas e efeitos adversos. O envelhecim ento tam bém modifica a função dos órgãos, especial­ m ente dos envolvidos n a distribuição dos fármacos. Doses iniciais devem ser m enores do que a dosagem usual para os adultos, devendo ser aum entadas lentam ente. O núm ero de medicações e as doses diá­ rias devem ser m antidos o m ais baixo possível. M esm o na ausência de doença renal, a depuração renal dim i­ nui em 35 a 50% nos pacientes idosos. Por conseguinte, é necessário ajustar as doses dos fárm acos eliminados principalm ente pelos rins. C om o a m assa m uscular e, portanto, a produção de creatinina é re­ duzida nos indivíduos idosos, um a concentração sérica de creatinina norm al pode estar presente em bora sua depuração esteja reduzida; devem -se ajustar as doses de acordo com a depuração de creatinina, conform e foi m encionado anteriorm ente. O envelhecimento tam bém reduz o tam anho do fígado, o fluxo sanguíneo deste órgão e, pos­ sivelm ente, a atividade das enzim as hepáticas metabolizadoras dos fárm acos; desse m odo, a depuração hepática de alguns fármacos é dim inuída no idoso. Assim com o nas doenças hepáticas, tais altera­ ções são imprevisíveis. Os pacientes idosos podem exibir alteração da sensibilidade aos fárm acos. São exem plos o aum ento dos efeitos analgésicos dos opioides, aum ento da sedação pelos benzodiazepínicos e outros depressores do SNC, bem com o aum ento do risco de sangram ento durante a terapia anticoagulante, ainda que os parâmetros da coagulação sejam bem -controlados. Respostas exacerbadas aos fárm acos cardiovas­ culares tam bém são com uns em virtude da m enor responsividade dos m ecanism os hom eostáticos norm ais. Por outro lado, o idoso m ostra um a sensibilidade reduzida aos bloqueadores dos receptores (3-adrenérgicos. As reações adversas são especialmente comuns em idosos, em decorrência da farm acocinética e farm acodinâm ica alteradas, uso freqüente de esquem as com múltiplos fármacos e doenças concom i­ tantes. Por exemplo, o uso de benzodiazepínicos de m eia-vida longa está associado à ocorrência de fraturas do quadril em pacientes ido­ sos, o que talvez reflita o risco de quedas com o uso desses fármacos (devido a aum ento da sedação) e a incidência aumentada de osteopo­ rose em pacientes idosos. Em pesquisas populacionais de idosos que não estão residindo em instituições de longa permanência, até 10% apresentaram pelo m enos um a reação adversa no último ano.

DETERMINANTES GENÉTICOS DA RESPOSTA AOS FÁRMACOS ■ PRINCÍPIOS DA VARIAÇÃO GENÉTICA E CARACTERES HUMANOS (Ver tam bém os Caps. 61 e 63.) O conceito de que variações geneti­ cam ente determ inadas no m etabolism o do fármaco poderiam ser as­ sociadas a níveis variáveis de fármacos e portanto, efeito, avançou no

Abordagens para identificação de variantes genéticas que modulam a ação do fármaco Uma m eta da genética m endeliana tradicional é identificar variantes de DNA associadas a um fenótipo distinto em vários m em bros da fa­ m ília relacionados (Cap. 63). A abordagem usual, análise de ligação, geralm ente não se presta a identificar variantes genéticas que co n tri­ buem para ações farm acológicas variáveis, porque é incom um para um fenótipo de resposta farm acológica ser m edido com precisão em m ais de um m em bro da família, quanto m ais em u m a geração. As­ sim, abordagens alternativas são usadas para identificar e validar va­ riantes de DNA que contribuem para ações farm acológicas variáveis. A m aioria dos estudos até o m om ento tem utilizado um a com ­ preensão dos m ecanism os m oleculares m o dulando a ação do fárm a­ co para identificar genes candidatos nos quais as variantes poderiam explicar respostas farm acológicas variáveis. U m cenário m uito co­ m um é que as ações de fárm acos variáveis p o d e m ser atribuídas à variabilidade nas concentrações plasm áticas do fárm aco. Q uando as concentrações plasm áticas do fárm aco variam m uito (p. ex., m ais de um a ordem de m agnitude), especialm ente se a sua distribuição for não unim odal com o na Figura 5.6, variantes em genes individuais que controlam concentrações do fárm aco m uitas vezes contribuem . Neste caso, os genes candidatos m ais óbvios são aqueles responsáveis pelo m etabolism o e elim inação dos fárm acos. O utros genes candida­ tos são os que codificam as m oléculas-alvo com as quais os fárm acos interagem produzindo os seus efeitos ou m oléculas que m odulam essa resposta, incluindo aquelas envolvidas na patogenia da doença. Essa área tam bém tem tido algum sucesso com abordagens “sem viés”, com o a associação em todo o genom a (GWA) (Cap. 61). A GWA não faz suposições a priori sobre os loci genéticos quem m o ­ dula a resposta variável ao fárm aco e, em vez disso, pesquisa em todo o genom a de um a m aneira “sem viés” para identificar loci ligados à resposta variável ao fármaco.

■

DISPOSIÇÃO DO FÁRMACO GENETICAMENTE DETERMINADA E EFEITOS VARÍAVEIS

V ariantes genéticas clin icam ente im p o rta n te s foram descritas em m ú ltiplas vias m o lecu lares de d isp o sição de fárm aco s (Q u a d ro 5.2). U m a distrib u ição m u ltim o d a l d istin ta de disposição do fár­ m aco (Fig. 5.6) fortalece a ideia de efeito p re d o m in an te de v a ria n ­ tes em u m único gene no m etabolism o daquele substrato. O s in d i­ víduos que têm dois alelos (variantes) que codificam um a p roteína não fun cio n an te co n stitu em u m grupo, d e n o m in a d o m etabolizadores fracos (fenótipo M F); m uitas variantes p o d e m p ro d u z ir essa p e rd a de função, o que com plica o uso da genotipagem na p rática clínica. O s in divíduos que p o ssu em u m alelo fu n c io n a n te c o n sti­ tu em u m segundo g rupo (metabolizaáores interm ediários), p o d e n ­ do ou não ser distinguíveis dos que têm dois alelos funcio n an tes (metabolizadores vigorosos, M V ). Os metabolizaáores ultrarrápidos com atividade enzim ática especialm ente alta (ocasionalm ente cau ­ sada p o r duplicações do gene; Fig. 5.6) tam b é m foram descritos para alguns caracteres. M uitos fárm acos de uso d issem in ad o p o ­ dem in ib ir as vias específicas de d isposição do fárm aco (Q u ad ro 5.1) e assim as pessoas M V re c e b e n d o estes in ib id o re s p o d e m resp o n d er com o pacientes M F (fenocópia). O s p o lim orfism os nos genes que codificam a captação do fárm aco ou os tran sp o rta d o res de efluxo do fárm aco p o d e m ser outros c o n trib u in tes para a v aria­ b ilidade na d istrib u ição do fárm aco p a ra locais-alvo e, p o rtan to , para os efeitos m edicam entosos.

Princípios de Farmacologia Clínica

final do século XIX e foram observados exem plos de agrupam ento fam iliar de respostas incom uns a fárm acos na m etade do século XX. Cada vez mais se reconhecem variantes do genom a h um ano que m o ­ dificam o nível de expressão ou função de m oléculas im portantes na farm acocinética e farm acodinâm ica. Podem ser m utações (variantes m uito raras, frequentem ente associadas a doenças) ou polim orfis­ m os, variantes bem m ais com uns na população. Podem ocorrer em um único nucleotídio [conhecidas com o polim orfism os de nucleotídio único (PN U)] ou envolver a inserção ou deleção de u m ou m ais nucleotídios, ocasionalm ente até centenas. Podem afetar os éxons (regiões codificadoras) ou íntrons (seqüências de intervenções não codificadoras) ou regiões intergênicas. Os polim orfism os exônicos podem ou não alterar a proteína codificada, e as proteínas variantes podem ou não exibir um a função alterada. De m odo sem elhante, os polim orfism os nas regiões não codificadoras podem ou não alterar a expressão do gene e o nível de proteína. Na m edida em que a variação no genom a hum an o é m ais bem -docum entada, estão se descrevendo associações entre polim orfism os e vários caracteres (incluindo a resposta à terapia farm acológi­ ca). Algum as destas associações baseiam -se em cadeias de evidências bem -docum entadas, com o estudos in vitro que dem onstraram a fu n ­ ção da proteína variante, agregação fam iliar do alelo variante com a característica e estudos de associação em grandes populações. Em outros casos, as associações são m enos convincentes. A identificação das associações replicadas com conseqüências clínicas im portantes é um desafio que deve ser superado antes que o conceito de genotipagem , para identificar os fárm acos (ou doses) ideais nos pacientes antes da prescrição, seja contem plado na prática clínica dissem inada. As taxas de eficácia e de efeitos adversos dos fárm acos frequen­ tem ente variam entre grupos étnicos. M uitas explicações para tais diferenças são plausíveis; m étodos genôm icos já estabeleceram um m ecanism o que variantes fu n cionalm ente im p o rtan tes que d e te r­ m inam diferenças na resposta aos fárm acos m uitas vezes exibem distribuições distintas entre os grupos étnicos. Este achado pode ser im portante para a prescrição de fárm acos entre grupos étnicos assim com o para o desenvolvim ento de fárm acos.

Variantes CYP CYP3A4 é a CYP hepática e intestinal m ais abundante, sendo tam ­ bém a enzim a responsável pelo m etabolism o do m aior núm ero de fárm acos em uso terapêutico. A atividade da CYP3A4 é altam ente variável (até um a ordem de m agnitude) entre os indivíduos, m as os m ecanism os subjacentes ainda não estão bem com preendidos. Um gene estreitam ente relacionado, que codifica CYP3A5 (a qual p a rti­ lha substratos com CYP3A4), não apresenta variantes com perda de função, especialm ente em populações africanas. A CYP3A refere-se a am bas as enzimas. A CYP2D6 vem depois da CYP3A4 no núm ero de fárm acos com um ente usados que ela m etaboliza. A CYP2D6 é polim orficam ente distribuída em cerca de 7% das populações europeias e africanas (mas m uito poucos asiáticos) apresentando o fenótipo MF (Fig. 5.6). Várias variantes com perda de função no gene CYP2D6 foram des­ critas; o fenótipo MF surge em indivíduos com dois destes alelos. Além disso, os m etabolizadores ultrarráp id o s com m últiplas cópias funcionais do gene CYP2D6 foram identificados, p articularm ente em indivíduos etiópios, eritreanos e sauditas. A codeína é biotransform ada po r CYP2D6 no m etabólito ativo potente m orfina, p o r isso seus efeitos são neutralizados nos MF e exagerados nos m etabolizadores ultrarrápidos. No caso dos fárm acos com propriedades b etabloqueadoras m etabolizados p or CYP2D6, são observados sinais m aiores de betabloqueio (p. ex., bradicardia) em indivíduos MF do que em MV. Isso pode ser observado não ape­ nas com betabloqueadores adm in istrad o s p o r via oral, com o m etoprolol e carvediol, m as tam b é m com o agente oftálm ico tim olol e com o an tiarrítm ico b loqueador dos canais de sódio propafenona, um substrato de CYP2D6 com p ropriedades betabloqueadoras. Além disso, nos indivíduos M V a elim inação da propafenona torna-se de ordem zero em doses m ais altas; assim, p o r exemplo, um a triplicação da dose pode levar a um aum ento dez vezes m aior de concentração do fárm aco. Os m etabolizadores ultrarráp id o s p odem exigir dosagens m uito altas de antidepressivos tricíclicos para atingir um efeito terapêutico e, com codeína, p odem apresentar euforia transitória e náuseas devido à rápida geração de m orfina. O tam oxifeno passa por biotransform ação m ediada p o r CYP2D6 para um m etabólito ativo, p o r isso sua eficácia p o d e ser em parte relacionada com este polim orfism o. Além disso, o uso dissem inado de inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS), para tratar as ondas de calor relacio­ nadas com o tam oxifeno, tam bém pode alterar os efeitos do fármaco, pois m uitos ISRS (principalm ente fluoxetina e paroxetina) tam bém são inibidores de CYP2D6.

41 J

r QUADRO 5.2

Variantes genéticas e respostas aos fármacos

1 Gene

Fármacos

Efeito das variantes genéticas*

Jj

Losartana

Redução da bioativação e efeitos (MF)

Varfarina

Redução das exigências de doses; possível aumento de risco de sangramento (MF)

Variantes no metabolismo de fármacos CYP2C9

CYP2C19

Introdução à Medicina Clínica

CYP2D6

Omeprazol, voriconazol

Redução do efeito em metabolizadores vigorosos (MV)

Celecoxibe

Efeito exagerado em MFP

Clopidogrel

Efeito reduzido em MF

Codeína, tamoxifeno

Efeito reduzido em MF

Codeína

Efeitos adversos semelhantes a MU

Antidepressivos tricíclicos

Aumento dos efeitos adversos em MF; redução dos efeitos terapêuticos em MU

Metoprolol, carvedilol, timolol, propafenona

Aumento de betabloqueio em MF

Diidropirimidina desidrogenase

Capecitabina, fluorouracil

Possível toxicidade grave (MF)

NAT2

Rifampicina, isoniazida, priazinamida, hidralazina, procainamida

Aumento do risco de toxicidade em MP

Tiopurina S-metiltransferase (TPMT)

Azatioprina, 6-mercaptopurina

*3A/*3A (MP): aumento do risco de aplasia de medula óssea; homozigoto tipo selvagem: possível redução da ação do fármaco em doses usuais

Uridina difosfato glicuronosil-transferase (UGT1A1)

Irinotecano

*281*28 homozigoto MP aumento do risco de efeitos adversos graves (diarréia, aplasia de medula óssea)

Glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD)

Rasburicase, primaquina, cloroquina

Aumento do risco de anemia hemolítica em indivíduos deficientes em G6PD

HLA-ET1501

Carbamazepina

Portadores (1 ou 2 alelos) em risco aumentado de toxicidade cutânea grave

HLA-B‘ 5701

Abacavir

Portadores (1 ou 2 alelos) em risco aumentado de toxicidade cutânea grave

Variantes em outros genes

IL28B

Interferon

Resposta variável na terapia para hepatite C

IL15

Terapia para leucemia infantil

Variabilidade na resposta

SLC01B1

Sinvastatina

Polimofirmos de nucleotídio único não sinônimo variante aumenta risco de miopatia

VK0RC1

Varfarina

Redução das exigências de dose com haplótipo de promotor de variante

Variantes em outros genes Receptor de quimiocina C-C motif

Maraviroc

Fármaco eficaz apenas em cepas de HIV com CCR5 detectável

c-KIT

Imatinibe

Em tumores estromais gastrintestinais, fármaco indicado apenas com casos positivos para c-kit

Receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)

Cetuximabe

Ensaios clínicos conduzidos em pacientes com tumores positivos para EGFR

Superexpressão de Her2/neu

Trastuzumabe, lapatinibe

Fármacos indicados apenas com superexpressão do tumor

Mutação de K-ras

Panitumumabe, cetuximabe

Ausência de eficácia com mutação de KRAS

Cromossomo filadelfia

Sussulfano, dasatinibe, nilotinibe, imatinibe

Redução da eficácia na leucemia mieloide crônica negativa cromossomo Filadélfia

para

*Efeito do fármaco nos homozigotos a menos que especificado de outra forma.

Nota: MF, metabolizador fraco (homozigoto para alelo de perda de função ou função reduzida); MV, metabolizador vigoroso: atividade enzimática normal; MU, metabolizador ultrarrápido (atividade enzimática muito maior que normal, p. ex., com duplicação do gene, Fig. 5.6). Outros dados em U.S. Food and Drug Administration: http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/ Pharmacogenetics/ucm083378.htm ou Pharmacogenetics Research Network/Knowledge Base: http://www.pharmgkb.org.

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Maior

Menor

M etabolizadores u ltrarrápidos (M U)

M etabolizadores vigorosos (M V)

M eta bolizadores fra co s (M F)

D uplicação: > 2 a lelos do tipo selvagem

1 a 2 alelos do tipo selvagem

2 alelos m utantes

Terapia crônica

Dose única

Princípios de Farmacologia Clínica

A

A tividade de C Y P 2D 6

Tem po

Figura 5.6 A. Uma atividade metabólica de CYP2D6 foi avaliada em 290 indi­ víduos por meio da administração de uma dose-teste de um substrato-sonda e mensuração da formação urinária de metabólito gerado por CYP2D6. A seta escura indica antimodo nítido, que separa os indivíduos metabolizadores fracos (MF, verde) com dois alelos CYP2D6 com perda de função, indicados pelas estruturas íntron-éxon abaixo do quadro de barras. Os indivíduos com um ou dois alelos funcionais são agrupados juntos como metabolizadores vigorosos (MV, azul). Também são mos­ trados os metabolizadores ultrarrápidos (MU) com 2 a 12 cópias funcionais do gene (vermelho), mostrando a atividade enzimática maior. (Adaptada com autorização de M-L Dahl et al.: J Pharmacol Exp Ther 274:516,1995.) B. Estas estimulações mos-

tram os efeitos previstos do genótipo CYP2D6 na disposição de um fármaco subs­ trato. Com uma única dose (à esquerda), há uma relação inversa gene-dose entre o número de alelos ativos e as áreas sob as curvas tempo-concentração (a menor nos indivíduos MV, a maior nos indivíduos MF), o que indica que a depuração é maior nos indivíduos MU. Além disso, a meia-vida de eliminação é mais longa nos indivíduos MV. 0 painel da direita mostra que estas diferenças de única dose são exageradas durante a terapia crônica: a concentração de estabilidade dinâmica é muito mais alta nos sujeitos MF (depuração reduzida) assim como o é o tempo necessário para atingir a estabilidade dinâmica (meia-vida de eliminação mais longa).

O fenótipo de M F para CYP2C19 é com um (20%) entre os asiáti­ cos e m ais raro (3 a 5%) nas populações europeias. O im pacto do m e­ tabolism o polim órfico m ediado p or CYP2C19 foi dem onstrado com o inibidor da bom ba de prótons om eprazol, em que as taxas de cura de úlceras com dosagens-padrão foram acentuadam ente m ais baixas nos pacientes MV (29%) do que nos pacientes MF (100%). Assim, com preender a im portância deste polim orfism o teria sido im p o rtan ­ te no desenvolvim ento do fárm aco e conhecer o genótipo CYP2C19 do paciente m elhoraria a terapia. CYP2C19 é responsável pela bioa­ tivação do fárm aco antiplaquetário clopidogrel e vários estudos de grande porte docum entaram dim inuição da eficácia (p. ex., infarto do m iocárdio aum entado após a colocação de stents coronarianos) entre indivíduos caucasianos com redução de alelos de função. Além disso, alguns estudos sugerem que o om eprazol e possivelm ente o u ­ tros inibidores de prótons fenocopiam esse efeito. Há variantes alélicas com uns de CYP2C9 que codificam p ro ­ teínas com perda da função catalítica. Estes alelos variantes estão associados a aum ento das taxas de com plicações neurológicas com fenitoína e hipoglicem ia com glipizida e dose reduzida de varfarina necessária para m anter anticoagulação estável (discutido adiante). O bloqueador do receptor da angiotensina losartana é um pró-fárm aco

bioativado pela CYP2C9; consequentem ente, os MF e os que rece­ bem fárm acos inibidores p odem apresentar pouca resposta à terapia.

Variantes da transferase Um dos polim orfism os da fase II m ais extensam ente estudados é o caráter MF para a tio p u rin a S-m etiltransferase (TPM T), a qual bioinativa o fárm aco antileucêm ico 6-m ercaptopurina. Além disso, a 6 -m ercaptopurina em si é um m etabólito ativo do im unossupressor azatioprina. H om ozigotos para alelos que codificam o T PM T inativo (1 em 300 indivíduos) previsivelm ente exibem pancitopenia grave e potencialm ente fatal nas doses-padrão de azatioprina ou 6-m ercap­ topurina. Por outro lado, os hom ozigotos para alelos com pletam ente funcionais podem apresentar efeitos anti-inflam atório ou antileucê­ m ico m enores com os fárm acos. A N -acetilação é catalisada pela N -acetil transferase hepática (NAT), que representa a atividade de dois genes, NAT-1 e NAT-2. A m ­ bas as enzim as transferem um grupo acetil da acetilcoenzim a A para o fármaco; a atividade de NAT-1 geralm ente é constante, enquanto os polim orfism os em NAT-2 resultam em diferenças individuais na taxa de acetilação dos fárm acos e, assim , definem os acetiladores rápidos e os acetiladores lentos. Os acetiladores lentos constituem cerca de

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Introdução à Medicina Clínica

50% das populações europeias e afrodescendentes, porém são m enos com uns entre os asiáticos. Os acetiladores lentos apresentam um a incidência aum entada da síndrom e lúpica m edicam entosa durante a terapia com procainam ida e hidralazina, bem com o de hepatite com a isoniazida. A indução das CYP (p. ex., por rifam picina) tam bém eleva o risco de hepatite in d u ­ zida por isoniazida, o que provavelmente reflete a geração de m etabó­ litos reativos da acetil-hidrazina, sendo esta m etabólito da isoniazida. Os indivíduos hom ozigotos para um polim orfism o de prom ovedor com um que reduz a transcrição da difosfato de u ridina glicuronosiltransferase ( UGT1A1) apresentam hiperbilirrubinem ia benigna (síndrom e de Gilbert; Cap. 302). Tal variante tam bém está associada à diarréia e m aior depressão da m edula óssea com o pró-fárm aco antineoplásico irinotecana, cujo m etabólito ativo é norm alm ente desin­ toxicado p or glicuronidação m ediada pela UGT1A1.

■ VARIABILIDADE DOS ALVOS MOLECULARES COM OS QUAIS OS FÁRMACOS INTERAGEM M últiplos polim orfism os identificados no receptor (32-adrenérgico parecem estar ligados a fenótipos específicos na asm a e in su fi­ ciência cardíaca congestiva, nas quais se esperaria que a função dos receptores (32 determ inasse o prognóstico. Os polim orfism os do gene do receptor p 2 tam bém estiveram associados à resposta a agonistas inalantes do receptor (32, enquanto os do gene do receptor Pj-adrenérgico estiveram associados a variabilidade na redução da frequência cardíaca e pressão arterial (Fig. 5.5B). Além disso, na in ­ suficiência cardíaca, um polim orfism o com um no gene do receptor Pj-adrenérgico foi im plicado no desfecho clínico variável durante a terapia com o betabloqueador investigacional bucindolol. A resposta ao inibidor da 5-lipooxigenase zileutona na asm a foi correlacionada com os polim orfism os que determ inam o nível de expressão do gene da 5-lipooxigenase. Os fárm acos tam bém podem interagir com vias genéticas das doenças, suscitando ou exacerbando sintom as dos distúrbios subja­ centes. Nas porfirias, acredita-se que os indutores das CYP a u m en ­ tam a atividade das enzim as proxim ais à enzim a deficiente, exacer­ bando ou desencadeando os episódios (Cap. 358). A deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD), m ais freqüente em indiví­ duos afrodescendentes ou oriundos do M editerrâneo ou do sudeste asiático eleva o risco de anem ia hem olítica em resposta à prim aquina e a um a série de outros agentes que não causam hem ólise em pacien­ tes que apresentam quantidades norm ais da enzim a (Cap. 106). Os pacientes que têm m utações no receptor da rianodina, que c o n tro ­ la o cálcio intracelular no m úsculo esquelético e em outros tecidos, podem ficar assintom áticos até serem expostos a certos anestésicos gerais, que desencadeiam a síndrom e de hiperterm ia maligna. Certos a ntiarrítm icos e outros fárm acos po d em p ro d u z ir prolongam ento acentuado do QT e torsades des pointes (Cap. 233), e em alguns p a­ cientes esse efeito adverso representa o desm ascaram ento da síndro­ m e do QT longo congênita previam ente subclínica.

Genomas de tumor e agente infeccioso As ações dos fárm acos usados para tratar doença infecciosa ou neoplásica podem ser m oduladas p or variantes destes genom as não h u ­ m anos germinativos. A genotipagem dos tum ores é um a abordagem de rápida evolução para terapias alvo para m ecanism os subjacentes e para evitar terapia potencialm ente tóxica em pacientes que nao te ­ riam nenhum benefício (Cap. 83). O trastuzum abe, que potencializa a cardiotoxicidade relacionada com a antraciclina, é ineficaz em cân­ ceres de m am a que não expressam o receptor de herceptina. O im ati­ nibe tem com o alvo um a tirosinoquinase específica, BCR-Abll, que é gerada pela translocação que cria o crom ossom o Filadélfia típico de leucem ia m ieloide crônica (LMC). O BCRAbll não é apenas ativo, m as pode ser central para a patogenia da LMC; seu uso em tum ores positivos para tum ores BCR-Abll resultou em eficácia a ntitum or n o ­ tável. Da m esm a m aneira, os anticorpos para o fator de crescim ento antiepidérm ico (EGFR) cetuxim abe e panitum um abe parecem espe­ cialm ente eficazes nos cânceres de colo em que K-ras, um a proteína G na via de EGFR, não é m utante.

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■ POLIMORFISMOS QUE MODULAM 0 CONTEXTO BIOLÓGICO DENTRO DO QUAL OCORREM AS INTERAÇÕES FÁRMACO-ALVO A interação de um fárm aco com seu alvo m olecular se trad u z em um a ação clínica em um m eio biológico com plexo, m uitas vezes pertu rb ad o pela doença. Assim, os polim orfism os que determ inam a variabilidade no m eio biológico p o d e m influ ir pro fu n d am en te na resposta aos fárm acos, em bora os genes im plicados não sejam alvos diretos da ação farm acológica. Os polim orfism os em genes im portantes para a hom eostase lipídica (tais com o o tran sp o rtad o r ABCA1 e a proteína transportadora de ésteres de colesterol) m o d u ­ lam a resposta aos inibidores da 3-hidroxim etilglutaril-C oA (H M G -CoA) redutase, estatinas. Em um grande estudo, a com binação do uso de diurético com um a variante no gene da aducina (que codifica um a proteína do citoesqueleto im portante n a absorção tubular renal de sódio) reduziu o risco de acidente vascular encefálico ou infarto do m iocárdio, enquanto nenhum dos dois fatores isoladam ente teve qualquer efeito. Não obstante, polim orfism os com uns em genes dos canais iônicos que não são o alvo de fárm acos que prolongam o QT p odem influenciar o grau em que esses agentes afetam o eletrocardiogram a e produzem arritm ias. E rupções cutâneas graves durante o tratam ento com o anticonvulsivante carbam azepina e o antiretroviral abacavir foram associadas a variantes no agrupam ento do gene HLA (Q uadro 5.2).

■ MÚLTIPLAS VARIANTES QUE MODULAM OS EFEITOS DOS FÁRMACOS Os polim ofirm os em m últiplos genes candidatos podem ser asso­ ciados à variabilidade no efeito de um único fármaco. As variantes CYP2C9 com perda de função estão associadas a um a exigência de doses m enores de m anutenção do anticoagulante antagonista da vita­ m ina K varfarina. Em raros indivíduos (m enos de 2%) hom ozigotos para estes alelos variantes, as dosagens de m anutenção da varfarina podem ser difíceis de estabelecer, e o risco de complicações h em or­ rágicas parece aum entado. Além da CYP2C9, várias variantes na região prom otora de VKORC1, que codificam a vitam ina K epóxido-redutase (alvo da varfarina), preveem as dosagens de varfarina; tais variantes prom otoras estão em estreito desequilíbrio de ligação, isto é, a genotipagem em um local polim órfico neste bloqueio do haplótipo fornece inform ações confiáveis sobre a identidade dos genótipos em outros locais ligados (Cap. 61).

■ ASSOCIAÇÃO EM TODO 0 GENOMA E RESPOSTA VARIÁVEL AO FÁRMACO Um estudo GWA foi usado para com parar pacientes com m iopatia associada à sinvastatina com controles que toleram os fárm acos e identificou um PNU não codificador único em SLCO IBI, que codifi­ ca OATP1B1, um transportador de fárm aco conhecido po r m odular a captação de sinvastatina no fígado. O PN U estava em desequilíbrio de ligação com um a função do PN U não sinônim o conhecido que m odula OATP1B1, e estim ou-se que é responsável por 60% de risco de m iopatia. As abordagens do GWA tam bém envolveram variantes do interferon nas respostas antileucêm icas e na resposta a terapia na hepatite C (Q uadro 5.2).

■ PR0SPECT0S PARA INCORPORAÇÃO DE INFORMAÇÕES FARMACOGENÉTICAS NA PRÁTICA CLÍNICA A descrição das variantes genéticas ligadas a respostas variáveis ao fárm aco naturalm ente levanta a questão sobre utilizar ou não, e como utilizar, essa inform ação na prática. N a verdade, a Food and D rug A dm inistration com eçou a incorporar dados de farm acogenética às inform ações (“bulas”) com o intuito de o rien tar a prescrição. A de­ cisão de adotar um a dosagem farm acogeneticam ente orientada para um determ inado fárm aco depende de m últiplos fatores. Os mais im ­ p ortantes são a m agnitude e im portância clínica do efeito genético e a força da evidência que liga a variação genética aos efeitos farm a­ cológicos variáveis (p. ex., casuística versus análise posthoc de dados de ensaio clínico versus ensaio clínico prospectivo random izado). A evidência pode ser reforçada se argum entos estatísticos de dados de ensaios clínicos forem com plem entados p o r um a com preensão de

INTERAÇÕES ENTRE FÁRMACOS As interações m edicam entosas p odem com plicar o tratam ento por aum entar ou d im inuir a ação de um deles; as interações podem advir de alterações na disposição ou resposta a um fárm aco na ausência de m udanças nos seus níveis. As interações devem ser levadas em con­ ta no diagnóstico diferencial de qualquer resposta incom um durante a terapia farmacológica. Os m édicos devem ter em m ente que m uitos pacientes os procuram com um legado de fárm acos adquirido d u ra n ­ te experiências clínicas prévias, m uitas vezes com vários m édicos que nem sem pre tinham conhecim ento de todos os m edicam entos usa­ dos pelo paciente. A história m eticulosa dos fárm acos deve incluir um a inspeção dos fárm acos utilizados pelo paciente e, se necessário, telefonem as ao farm acêutico para identificar as prescrições. Tam bém deve abordar o uso de fárm acos que não costum am ser m enciona­ dos durante a entrevista, com o os fárm acos de venda livre adquiridos sem prescrição médica, suplem entos alim entares e fárm acos tópicos, tais com o as gotas oftálm icas. Listas de interações estão disponíveis em várias fontes eletrônicas. E m bora seja irreal esperar que o m éd i­ co prático as m em orize, determ inados fárm acos elevam o risco de interações de m aneira consistente, frequentem ente inibindo ou in ­ duzindo a vias de elim inação específicas. Exemplos são apresentados adiante e no Q u ad ro 5.3. C onsequentem ente, quando o uso de tais fárm acos é introduzido ou suspenso, o m édico deve ficar especial­ m ente alerta à possibilidade de interações.

■ INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS QUE CAUSAM DIMINUIÇÃO DOS EFEITOS DO FÁRMACO A absorção gastrintestinal poderá ser reduzida se a interação m edi­ cam entosa resultar na ligação do fárm aco no intestino, assim com o ocorre com os antiácidos que contêm alum ínio, as suspensões de caulim -pectina ou sequestrantes do ácido biliar. Fárm acos, com o os antagonistas do receptor H 2 da histam ina ou os inibidores da bom ba de prótons que alteram o pH gástrico, podem reduzir a solubilidade e, portanto, a absorção das bases fracas, com o o cetoconazol. A expressão de alguns genes responsáveis pela elim inação do fárm aco, principalm ente o CYP3A e M D R1, é intensificada po r fár­ m acos indutores, tais com o a rifam picina, carbam azepina, fenitoína, erva-de-são-joão e glutetim ida, bem com o pelo fum o, p o r exposição a inseticidas clorados, com o o D D T (CYP1A2), e p or ingestão crô­ nica de álcool. A adm inistração de agentes indutores reduz os níveis

plasm áticos ao longo de 2 a 3 sem anas, quando a expressão gênica aum enta. Se a dose de um fárm aco for estabilizada na presença de um in d u to r cujo uso depois será interrom pido, p oderá ocorrer to ­ xicidade significativa quando a depuração re to rn a r aos níveis pré-indução, e as concentrações do fárm aco subirem . Os indivíduos va­ riam no grau em que o m etabolism o dos fárm acos pode ser induzido, provavelm ente p or m eio de m ecanism os genéticos. As interações que inibem a bioativação dos pró-fárm acos irão, de m odo sem elhante, dim inuir os efeitos do fárm aco. O efeito analgési­ co da codeína depende do seu m etabolism o em m orfina p o r m eio de CYP2D6. Assim, espera-se que os inibidores da CYP2D6 (Q uadro 5.1) reduzam a eficácia analgésica da codeína nos MV. De m aneira sem elhante, o om eprazol, e talvez outros inibidores da bom ba de pró­ tons, reduzem a atividade de CYP2C19 e foram associados à redução da eficácia do clopidogrel. As interações que reduzem a distribuição para locais intracelula­ res de ação podem reduzir os efeitos do fárm aco: os antidepressivos tricíclicos podem em b o tar o efeito a nti-hipertensivo da clonidina por m eio da redução de sua captação nos neurônios adrenérgicos. A penetração reduzida no SNC de m últiplos inibidores da protease do H IV (com o risco concom itante de facilitar a replicação viral em um local im portante) parece atribuível à exclusão do fárm aco do SNC m ediada pela glicoproteína P; na verdade, a inibição da glicoproteína P foi proposta com o abordagem terapêutica p ara aum entar a entrada do fárm aco no SNC (Fig. 5.5A).

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Princípios de Farmacologia Clínica

m ecanism os fisiológicos subjacentes. O custo versus o benefício es­ perado tam bém pode ser um fator. Q uando a evidência é convincente e terapias alternativas não es­ tão disponíveis, há um forte argum ento para a im plantação de tes­ tes genéticos com o um guia para a prescrição. Os exem plos incluem associações entre as variantes UGT1A1 e toxicidade do irinotecano ou entre HLA-B*5701 e toxicidade cutânea grave com abacavir. Em outras situações, os argum entos são m enos atraentes: a m agnitude do efeito genético pode ser m enor, as conseqüências podem ser m enos graves, terapias alternativas podem estar disponíveis, ou o efeito do fárm aco pode ser passível de m onitoram ento p or outras abordagens. Experim entos clínicos em andam ento estão abordando a utilidade da genotipagem pré-prescrição em grandes populações expostas a fárm acos com variantes farm acogenéticas conhecidas (p. ex., varfa­ rina). De m aneira im portante, os avanços tecnológicos estão aum en­ tando a possibilidade de sequenciam ento genôm ico total com custo baixo. Incorporar toda a seqüência genôm ica de um paciente em seu prontuário eletrônico possibilitaria que a inform ação fosse acessada quando necessário para m uitas aplicações genéticas e farm acogené­ ticas. Há várias questões (p. ex., econôm icas, tecnológicas e éticas) que precisam ser abordadas, se tal paradigm a tiver de ser adotado (Cap. 61). Em bora os obstáculos que im pedem trazer inform ações de genôm ica e farm acogenôm ica para a beira do leito pareçam as­ sustadores, o cam po é m uito recente e está evoluindo rapidam ente. Com efeito, um resultado im portante da com preensão do papel da genética na ação dos fárm acos foi a m elhora da triagem de fárm acos durante o processo de desenvolvim ento a fim de reduzir a probabi­ lidade de m etabolism o altam ente variável ou toxicidade imprevista.

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS QUE CAUSAM 0 AUMENTO DOS EFEITOS MEDICAMENTOSOS

O m ecanism o m ais com um aqui é a inibição da elim inação do fár­ maco. Diferente da indução, a síntese da proteína nova não é envolvi­ da, e o efeito surge à m edida que o fárm aco e quaisquer m etabólitos inibidores se acum ulam (função da sua m eia-vida de elim inação). C om o os substratos co m partilhados de um a única enzim a podem com petir pelo acesso ao local ativo da proteína, m uitos substratos de CYP tam bém são considerados inibidores. C ontudo, alguns fármacos são especialm ente potentes com o inibidores (e, às vezes, sequer são substratos) de vias específicas de elim inação do fárm aco) e, portanto, é durante o uso destes agentes que os clínicos devem ficar m ais em alerta para o potencial de interações (Q uadro 5.3). Os fárm acos de tal tipo com um ente envolvidos que sofrem interação são am iodarona, cim etidina, eritrom icina e outros antibióticos m acrolídios (claritrom icina, m as não azitrom icina), cetoconazol e outros antifúngicos azólicos, o agente a n tirretroviral ritonavir e altas concentrações de suco de pom elo (Q uadro 5.3). As conseqüências de tais interações dependerão do fárm aco cuja elim inação esteja sendo inibida; fárm a­ cos de alto risco são aqueles para os quais as vias alternativas de eli­ m inação não estão disponíveis e para os quais o acúm ulo de fárm aco aum enta o risco de toxicidade grave (ver O conceito da farm acoci­ nética de alto risco an teriorm ente). São exem plos os inibidores de CYP3A que aum entam o risco de toxicidade da ciclosporina ou de rabdom iólise com alguns inibidores da H M G -C oA redutase (lovastatina, sinvastatina, atorvastatina) e inibidores da glicoproteína P que aum entam o risco de toxicidade da digoxina. Essas interações podem ser exploradas para benefício terapêuti­ co. O antiviral ritonavir é um inibidor de CYP3A4 m uito potente que algum as vezes é adicionado a esquem as anti-HIV, não po r causa de seus efeitos antivirais, m as porque d im inui a depuração e portanto aum enta a eficácia, de outros agentes anti-HIV. De m aneira sem e­ lhante, os bloqueadores do canal de cálcio foram deliberadam ente coadm inistrados com ciclosporina para reduzir sua depuração e p o r­ tanto sua dosagem de m anutenção e seu custo. A fenitoína, indutora de m uitos sistem as, com o a CYP3A, inibe a CYP2C9. O m etabolism o de losartana em seu m etabólito ativo pela CYP2C9 é inibido pela fenitoína com perda potencial do efeito anti-hipertensivo. O suco de pom elo (m as não o de laranja) inibe a CYP3A, es­ pecialm ente em doses altas; p o r isso, os pacientes que recebem fár­ m acos com risco aum entado de efeitos adversos diante da inibição m esm o m odesta da CYP3A (p. ex., ciclosporina, alguns inibidores da H M G -C oA -redutase) devem evitar a ingestão de suco de pomelo.

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■ QUADRO 5.3

Fármacos com alto risco de interações farmacocinéticas

Fármaco

Mecanismo

Exemplos

Antiácidos

Absorção reduzida

Antiácidos/tetraciclinas

Sequestrantes do ácido biliar Inibidores da bomba de prótons

Colestiramina/digoxina pH gástrico alterado

Redução da absorção de cetoconazol

Indução do metabolismo hepático

Redução da concentração e efeitos da

Bloqueadores do receptor H2 Rifampicina

Introdução à Medicina Clínica

Carbamazepina

Varfarina

Barbitúricos

Quinidina

Fenitoína

Ciclosporina

Erva-de-são-joão

Losartana

Glutetimida

Contraceptivos orais Metadona

Antidepressivos tricíclicos

Inibidores da CYP2D6

Fluoxetina

Efeito aumentado de muitos p-bloqueadores Redução do efeito da codeína

Quinidina Cimetidina

Inibidor de múltiplas CYP

Aumento da concentração e efeitos da Varfarina Teofilina Fenitoína

Cetoconazol, itraconazol

Inibidor da CYP3A

Eritromicina, claritromicina

Aumento da concentração e toxicidade de alguns inibidores de HMG-CoA redutase

Bloqueadores dos canais de cálcio

Ciclosporina, cisaprida, terfenadina (retirada do mercado)

Ritonavir

Aumento da concentração e efeitos do indinavir (com ritonavir) Redução da depuração e da dose necessária para a ciclosporina (com bloqueadores dos canais de cálcio)

Alopurinol

Inibidor da xantina oxidase

Toxicidade da azatioprina e 6-mercaptopurina

Amiodarona

Inibidor de muitas CYP e da glicoproteína P

Redução da depuração (risco de toxicidade) para Varfarina Digoxina Quinidina

Genfibrazol (e outros fibratos)

Inibição da CYP3A

Rabdomiólise quando coprescrito com alguns inibidores da HMG-CoA redutase

Quinidina

Inibição da glicoproteína P

Risco de toxicidade da digoxina

Inibição do transporte tubular renal

Aumento do risco de toxicidade do metotrexato com salicilatos

Amiodarona Verapamil Ciclosporina Itraconazol Eritromicina Fenilbutazona Probenecida Salicilatos

A CYP2D6 é intensam ente inibida pela quinidina, p or um a série de fárm acos neurolépticos (clorprom azina e haloperidol) e os ISRS fluoxetina e paroxetina. As conseqüências clínicas da interação da fluoxetina com substratos de CYP2D6 p odem p erm an ecer inaparentes durante sem anas após o início do fárm aco, em virtude da sua m eia-vida m uito longa e geração lenta de um m etabólito inibidor da CYP2D6. A 6-m ercaptopurina é m etabolizada não apenas pela T PM T com o tam bém pela xantina-oxidase. Q uando o alopurinol, inibidor potente da xantina-oxidase, é adm inistrado com doses convencionais de azatioprina ou 6-m ercaptopurina, pode sobrevir toxicidade que põe em risco a vida (supressão da m edula óssea). Diversos fárm acos são secretados pelos sistem as de tran sp o rte tubular renal para ânions orgânicos. A inibição destes sistemas pode levar ao acúm ulo excessivo de fárm acos. O salicilato, po r exemplo,

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reduz a depuração renal do m etotrexato, interação que pode suscitar toxicidade pelo m etotrexato. A secreção tubular renal contribui subs­ tancialm ente p ara a elim inação da penicilina, que pode ser inibida (a fim de aum entar seu efeito terapêutico) pela probenecida. De m anei­ ra sem elhante, a inibição do sistem a de transporte tubular de cátions pela cim etidina dim inui a depuração renal da dofetilida e procaina­ m ida, bem com o do seu m etabólito ativo NAPA.

■ INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS NÃO MEDIADAS POR ALTERAÇÕES NA DISPOSIÇÃO DOS FÁRMACOS Os fárm acos podem atuar em com ponentes distintos de u m processo com um , gerando efeitos m aiores do que cada um isoladam ente. A terapia antitrom bótica com com binações de agentes antiplaquetários (inibidores da glicoproteína Ilb/IIIa, ácido acetilsalicílico, clopido­ grel) e anticoagulantes (varfarina, heparinas) frequentem ente é utili­

REAÇÕES ADVERSAS AOS FÁRMACOS Os efeitos benéficos dos fárm acos são acom panhados do risco ine­ vitável de efeitos indesejados. As m orbidade e m ortalid ad e desses efeitos adversos m uitas vezes constituem problem as de diagnóstico porque podem acom eter qualquer órgão e sistem a corporal, p o d e n ­ do ser confundidos com os sinais da doença subjacente. D a m esm a m aneira, algum as pesquisas sugeriram que a terapia m edicam entosa para um a gam a de condições crônicas com o doença psiquiátrica ou hipertensão não atinge sua m eta desejada em até m etade dos pacien­ tes tratados; assim, o efeito m edicam entoso “adverso” m ais com um pode ser ausência de eficácia. As reações adversas podem ser classificadas em dois grupos am ­ plos. Um tipo resulta do exagero de um a ação farm acológica preten ­ dida do fárm aco, com o o aum ento do sangram ento com anticoagulantes ou supressão da m edula óssea com antineoplásicos. O segundo tipo de reação adversa decorre de efeitos tóxicos não relacionados com as ações farm acológicas pretendidas. Estes últim os efeitos fre­ quentem ente não são previstos (especialm ente com novos fárm acos) e costum am ser graves, bem com o podem resultar tanto de m ecanis­ m os reconhecidos quanto de previam ente não descritos. Os fárm acos podem au m entar a frequência de um evento co­ m um em um a população geral, o que po d e ser especialm ente difícil de reconhecer; um excelente exem plo é o aum ento dos infartos do m iocárdio com o inibidor de COX-2 rofecoxibe. Os fárm acos tam ­ bém podem causar efeitos adversos raros e graves, com o anorm alida­ des hem atológicas, arritm ias reações cutâneas graves ou disfunções hepática ou renal. Antes da aprovação oficial e da comercialização, os novos agentes são testados em relativam ente poucos pacientes, que tendem a estar m enos enferm os e ter m enos doenças concom itantes que os pacientes que depois os receberão d urante o tratam ento. D e­ vido ao núm ero relativam ente pequeno de pacientes estudados em

ensaios clínicos e à natureza seletiva desses pacientes, efeitos adversos raros geralm ente não são detectados antes da aprovação de um fár­ m aco; na verdade, se eles forem detectados, os novos fárm acos geral­ m ente não são aprovados. Portanto, os m édicos devem ter cautela na prescrição de fárm acos novos e alertar para a ocorrência de eventos adversos previam ente desconhecidos. A elucidação dos m ecanism os subjacentes aos efeitos m edica­ m entosos adversos pode auxiliar no desenvolvim ento de com postos mais seguros ou perm itir que um subgrupo de pacientes sob risco es­ pecialm ente alto seja excluído da exposição ao produto. Os sistemas nacionais de notificação de reações adversas, tais com o os operados pelo FDA (as reações adversas sob suspeita podem ser notificadas on-line em http://w w w .fda.gov/m edwatch/report/hcp.htm ) e pelo C om m ittee on Safety o f M edicines na G rã-B retanha, podem ser úteis. A publicação ou o relato de um a reação adversa recém -reconhecida podem , em curto tem po, estim ular m uitos relatos sem elhantes de reações que antes passaram despercebidas. Em algum as situações, os efeitos adversos são explorados para criar um a indicação inteiram ente nova do fárm aco. O crescim ento indesejado de pelos d urante o tratam ento com m inoxidil de pacientes gravem ente hipertensos levou ao desenvolvim ento do fárm aco para o crescim ento de cabelos. A sildenafila foi inicialm ente desenvolvida com o um antianginoso, m as seu efeito para aliviar a disfunção erétil não apenas levou a um a nova indicação farm acológica com o tam bém aum entou a com preensão do papel da fosfodiestease tipo 5 no tecido erétil. Tais exem plos reforçam o conceito de que os m édicos devem perm anecer atentos à possibilidade de que sintom as incom uns refli­ tam efeitos desconhecidos dos fárm acos. Cerca de 25 a 50% dos pacientes com etem erros na autoadm inistração de m edicam entos prescritos, e tais erros podem ser res­ ponsáveis p o r efeitos adversos. De m odo sem elhante, os pacientes com etem erros no uso de agentes porque não leem ou não obedecem às instruções do rótulo. Os m édicos devem reconhecer que fornecer instruções com a prescrição nem sem pre garante a adesão. Nos hospitais, os fárm acos são adm inistrados em am biente con­ trolado, e, em geral, a adesão do paciente é garantida. Não obstante, ocorrem erros - um fárm aco ou u m a dose errada p odem ser forne­ cidos, ou o fárm aco é fornecido ao paciente errado —, e m elhoras nos sistem as de distribuição e adm inistração dos fárm acos tentam resolver esse problem a.

Princípios de Farmacologia Clínica

zada no tratam ento de doenças vasculares, em bora tais com binações carreguem um aum ento do risco de sangram ento. Os anti-inflam atórios não esteroides (AINEs) causam úlceras gástricas, e, nos pacientes tratados com varfarina, o risco de sangra­ m ento p or um a úlcera péptica é quase triplicado pelo uso concom i­ tante de u m AINE. A indom etacina, o piroxicam e provavelm ente outros AINEs antagonizam os efeitos anti-hipertensivos dos bloqueadores dos recep­ tores (3-adrenérgicos, diuréticos, inibidores da ECA e outros agentes. A resultante elevação da pressão arterial varia de trivial a grave, efeito não observado com o ácido acetilsalicílico e sulindaco, m as que foi detectado com o inibidor da ciclooxigenase-2 (COX-2) celecoxibe. A taquicardia v entricular de torsades des pointes durante a adm i­ nistração de antiarrítm icos que prolongam o Q T (quinidina, sotalol, dofetilida) ocorre com frequência bem m aior nos pacientes que estão recebendo diuréticos, o que provavelm ente reflete hipopotassem ia. Em condições in vitro, a hipopotassem ia não apenas prolonga o in ­ tervalo QT na ausência de fárm acos com o tam bém potencializa o bloqueio m edicam entoso de canais iônicos que resulta no prolonga­ m ento do QT. Além disso, alguns diuréticos têm ação eletrofisiológica direta que prolonga o QT. A adm inistração de suplem ento de potássio acarreta hiperp o tas­ sem ia m ais freqüente e mais intensa quando a elim inação de potássio é reduzida pelo tratam ento concom itante com inibidores da ECA, espironolactona, am ilorida ou triantereno. Os efeitos farm acológicos da sildenafila resultam da inibição da isoform a tipo 5 da fosfodiesterase, que inativa o G M P cíclico na vasculatura. A nitroglicerina e nitratos relacionados, usados no tra ­ tam ento da angina, produzem vasodilatação p or elevação do GM P cíclico. Assim, a adm inistração concom itante desses n itratos com sildenafila pode causar hipotensão profunda, a qual seria catastrófica em pacientes coronariopatas. Às vezes, a com binação de fárm acos aum enta a eficácia global e/ ou reduz a toxicidade específica de determ inado fárm aco. Essas inte­ rações benéficas são descritas nos capítulos que abordam diferentes entidades.

■ ESCOPO DO PROBLEMA Os pacientes recebem , em m édia, 10 fárm acos diferentes durante cada internação. Q uanto m ais enferm o, m ais fárm acos o paciente recebe, e há um aum ento correspondente na probabilidade de rea­ ções adversas m edicam entosas. Q u ando < 6 fárm acos diferentes são fornecidos a pacientes hospitalizados, a probabilidade de u m a reação adversa é de aproxim adam ente 5%, m as se > 15 fárm acos forem ad­ m inistrados, a probabilidade será > 40%. Análises retrospectivas de pacientes am bulatoriais revelaram efeitos adversos dos fárm acos em 20%. Reações adversas graves tam bém foram detectadas com fitoterápicos e com postos de venda livre, são exem plos a hepatotoxicidade associada à cava-cava, eosinofilia-m ialgia associada à triptofana e acidente vascular encefálico associado à fenilpropanolam ina, cada um dos quais causou óbito. Um pequeno g rupo de fárm acos am plam ente usados responde por um núm ero desproporcional de reações. O ácido acetilsalicílico e outros AINEs, analgésicos, digoxina, anticoagulantes, diuréticos, antim icrobianos, glicocorticoides, antineoplásicos e agentes hipoglicem iantes respondem p o r 90% das reações, ainda que os fárm acos envolvidos difiram entre pacientes am bulatoriais e hospitalizados.

■ TOXICIDADE NÃO RELACIONADA COM A ATIVIDADE FARMACOLÓGICA PRIMÁRIA DE UM FÁRMACO Reações citotóxicas Fárm acos ou m ais com um ente m etabólitos reativos, gerados pelas CYP, podem ligar-se covalentem ente a m acrom oléculas teciduais (tais com o as proteínas ou DNA), causando toxicidade. Em virtude

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Introdução à Medicina Clínica

da natureza reativa desses m etabólitos, a ligação covalente m uitas ve­ zes ocorre próxim o ao local de produção, no fígado. A causa m ais com um da hepatotoxicidade m edicam entosa é a overdose de paracetam ol. N orm alm ente, os m etabólitos reativos são desintoxicados p or com binação com a glutationa hepática. Q uando há depleção da glutationa, os m etabólitos passam a ligar-se às p ro ­ teínas hepáticas com a resultante lesão dos hepatócitos. A necrose hepática p roduzida pela ingestão de paracetam ol pode ser evitada, ou ao m enos atenuada, pela adm inistração de substâncias, com o a N -acetilcisteína, que reduzem a ligação dos m etabólitos eletrofílicos às proteínas hepáticas. O risco de necrose hepática relacionada com o paracetam ol é aum entado nos pacientes que estão recebendo fárm acos, com o o fenobarbital ou fenitoína, que aum entam a taxa de m etabolism o dos fárm acos, ou etanol, que exaure as reservas de glutationa. Essa toxicidade ocorreu m esm o em doses terapêuticas; p or isso, os pacientes sob risco p o r m eio de tais m ecanism os devem ser alertados.

Mecanismos imunológicos A m aioria dos agentes farm acológicos é de m oléculas pequenas com pesos m oleculares baixos (< 2.000) e, portanto, são im unógenos fra­ cos. Por isso, a geração de resposta im une a um fárm aco geralm ente requer a ativação in vivo e ligação covalente a um a proteína, a um carboidrato ou ao ácido nucleico. A estim ulação p or um fárm aco da produção de anticorpos pode m ediar lesões teciduais po r diversos m ecanism os. O anticorpo pode atacar o fárm aco quando este se en co n tra ligado covalentem ente a um a célula, d estruindo-a desse m odo, o que ocorre na anem ia hem olítica induzida pela penicilina. Os com plexos anticorpo-fárm aco-antígeno p odem ser adsorvidos passivam ente p o r um a célula espectadora, depois destruída p o r ativação do com plem ento, o que se dá na trom bocitopenia induzida p or quinina e quinidina. A trom bocitopenia induzida p o r heparina tem origem quando anticorpos contra complexos do peptídio fator plaquetário 4 e heparina geram im unocom plexos que ativam as plaquetas; assim, a trom bocitopenia é acom panhada de trom bose paradoxal e tratada com inibidores da trom bina. Os fárm acos ou seus m etabólitos ativos podem alterar um tecido do hospedeiro, to rn an d o -o antigênico e suscitando autoanticorpos. Por exem plo, a hidralazina e p rocainam ida (ou seus m e ­ tabólitos reativos) podem alterar quim icam ente o m aterial nuclear, estim ulando a form ação de anticorpos antinucleares e, às vezes, cau­ sando lúpus eritem atoso. A aplasia eritroide p u ra induzida p or fár­ m aco (Cap. 107) advém de reação adversa de origem imune. A doença do soro (Cap. 317) resulta do depósito de complexos fárm aco-anticorpo circulantes nas superfícies endoteliais. O corre ati­ vação do com plem ento, fatores quim iotáticos são gerados localm en­ te, e surge resposta inflam atória no local de retenção dos complexos. Podem sobrevir artralgias, urticária, linfadenopatia, glom erulonefrite ou cerebrite. As proteínas estranhas (vacinas, estreptoquinase, anticorpos terapêuticos) e antibióticos são causas com uns. M uitos agentes, em particular os antim icrobianos, os inibidores da ECA e o ácido acetilsalicílico, podem desencadear anafilaxia, com a produção de IgE, que se liga às m em branas dos m astócitos. O contato com um antígeno do fárm aco desencadeia um a série de eventos bioquím icos no m astócito e resulta na liberação de m ediadores que acarretam a típica urticária, sibilos, rubor, rinorreia e (às vezes) hipotensão. Os fárm acos tam bém podem suscitar respostas im unes celulares. As substâncias de adm inistração tópica p o d em interagir com g ru ­ pos sulfidrila ou am ino na pele, e reagir a linfócitos sensibilizados, produzindo o exantem a típico da derm atite de contato. O utros tipos de erupção tam bém podem decorrer da interação de fatores séricos, fárm acos e linfócitos sensibilizados.

■ DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DAS REAÇÕES ADVERSAS AOS FÁRMACOS As m anifestações das doenças induzidas p o r fárm acos frequente­ m ente se assem elham às das ou tras enferm idades, e u m d e te rm i­ nado conjunto de m anifestações po d e ser pro d u zid o p o r fárm acos distintos. O reconhecim ento do papel do(s) fárm aco(s) em um a

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doença depende da consideração das possíveis reações adversas aos fárm acos em qualquer doença, da identificação da relação tem p o ­ ral entre a adm inistração do fárm aco e o aparecim ento da doença, bem com o da fam iliaridade com as m anifestações com uns dos fár­ m acos. U m a reação adversa suspeita a fárm aco que se desenvolve após a introdução de um novo fárm aco naturalm ente envolve aquele fárm aco; no entanto, tam bém é im portante lem brar que um a in tera­ ção m edicam entosa p ode ser a responsável. Assim, p or exemplo, um paciente sob tratam ento com u m a dose de varfarina estável crônica pode desenvolver um a com plicação hem orrágica após a introdução de am iodarona; isso não reflete um a reação direta à am iodarona mas sim seu efeito para inibir o m etabolism o da varfarina. D escreveram -se m uitas associações entre fárm acos e reações específicas, m as sem pre há u m a prim eira vez para um a nova associação, devendo-se suspeitar de todo fárm aco com o causa de um efeito adverso no con­ texto clínico apropriado. A doença relacionada com a ação farm acológica desejada de um agente m uitas vezes é reconhecida com m aior facilidade do que a doença atribuída à resposta im une ou a outros m ecanism os. Por exemplo, efeitos colaterais, com o arritm ias cardíacas em pacientes que estão fazendo uso de digitálicos, a hipoglicem ia em pacientes que estão recebendo insulina ou sangram ento em pacientes subm etidos a terapia com anticoagulantes são facilm ente correlacionados com um fárm aco do que sintom as, com o febre ou exantema, os quais podem ser causados p or m uitos agentes ou por outros fatores. As listas eletrônicas de reações adversas aos fármacos podem ser úteis. Porém , compilações exaustivas com frequência oferecem p o u ­ co senso de perspectiva em term os da frequência e seriedade, as quais variam sobrem odo entre os pacientes. A obtenção da h istória de uso de fárm acos de cada paciente é im portante para o diagnóstico. Deve-se dar atenção aos fárm acos de venda livre e fitoterápicos, além dos fárm acos prescritos. C ada tipo pode ser responsável p o r reações adversas, podendo haver in te ra ­ ções adversas entre fárm acos de venda livre e fárm acos prescritos. A perda da eficácia dos contraceptivos orais ou da ciclosporina com o uso concom itante de erva-de-são-joão é um exemplo. Além dis­ so, é com um que os pacientes sejam assistidos p or vários m édicos e, p or isso, eles podem receber fárm acos duplicados, aditivos, a n ta ­ gonistas ou sinérgicos caso os m édicos não atentem para o histórico de fárm acos do paciente. Todo m édico deve tom ar conhecim ento dos fárm acos que o paciente tem utilizado no últim o m ês ou nos dois últim os, idealm ente, antes de prescrever qualquer medicação. Os m edicam entos suspensos p o r ineficácia ou efeitos adversos d e ­ vem ser d ocum entados para evitar reexposição sem objetivo e p o ­ tencialm ente perigosa. U m a fonte frequentem ente m enosprezada de exposição a agentes adicionais é a terapia tópica; p or exemplo, um paciente que se queixa de broncospasm o pode não m encionar que está usando um b etabloqueador oftálm ico, a m enos que seja in q u i­ rido especificam ente. H istória de reações adversas prévias é com um . Com o esses pacientes m ostraram predisposição a doenças induzidas p or fárm acos, história positiva deve au m entar a cautela ao prescre­ ver novos fárm acos. Os exam es laboratoriais p odem incluir a dem onstração de a n ­ tico rp o s séricos em algum as pessoas que têm alergia a fárm acos envolvendo os elem entos celulares do sangue, tais com o agranulocitose, anem ia hem olítica e trom bocitopenia. Por exemplo, a qu in i­ na e q u inidina p o d em p ro d u z ir aglutinação plaquetária in vitro na presença de com plem ento e soro de u m paciente que tenha apresen­ tado trom bocitopenia após o uso desses fárm acos. A norm alidades bioquím icas, com o deficiência de G6PD, o nível sérico de pseudocolinesterase ou genotipagem , tam bém podem ser úteis para o diag­ nóstico, m uitas vezes após a ocorrência de efeito adverso no paciente ou em um familiar. Q uando há suspeita de reação adversa, a suspensão do uso do fárm aco suspeito, seguida do desaparecim ento da reação, é evidência presuntiva de doença induzida p or fárm aco. Podem -se tentar obter evidências confirm adoras com a reintrodução cautelosa do agente e observação para o reaparecim ento da reação. Contudo, só se deverá tentar a confirm ação se esta for útil no tratam ento futuro do paciente

e se a tentativa não encerrar risco excessivo. C om as reações adversas dependentes da concentração, a dim inuição da dose pode levar ao desaparecim ento da reação, e sua elevação pode fazer a reação re ­ aparecer. C ontudo, quando se acredita que a reação seja alérgica, a readm inistração do fárm aco pode ser perigosa, pois pode ocorrer

RESUMO A farm acologia clínica m o d ern a visa a su bstituir o em pirism o no uso dos fárm acos pela terapia baseada no conhecim ento profundo do(s) fator(es) que determ ina(m ) a resposta do indivíduo à terapia farmacológica. A farm acologia molecular, a farm acocinética, a gené­ tica, os ensaios clínicos e o treinam ento do m édico contribuem para este processo. N enhum a resposta farm acológica jam ais deve ser de­ nom inada idiossincrásica; todas as respostas têm um m ecanism o cuja com preensão ajudará a orientar a terapia futura com aquele fárm aco ou seus sucessores. A rápida expansão do conhecim ento da variabili­ dade nas ações dos fárm acos torna o processo de prescrever fárm acos um desafio cada vez m aior para o m édico. C ontudo, princípios fu n ­ dam entais devem nortear o processo: • Os benefícios da terapia farm acológica, em bora definidos, sem ­ pre devem sobrepujar o risco. • Deve-se usar a m enor dose necessária para produzir o efeito de­ sejado. • Deve-se reduzir ao m ínim o o núm ero de m edicam entos e de d o ­ ses p or dia. • Em bora a literatura esteja se expandindo rapidam ente, o acesso a ela está se torn an d o m ais fácil; instrum entos eletrônicos para consulta a bancos de dados da literatura e opiniões im parciais se tornarão cada vez mais comuns. • A genética exerce u m papel n a determ in ação da variabilidade na resposta aos fárm acos, p o d e n d o to rn ar-se p arte da prática clínica.

BIBLIOGRAFIA JP et al: Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet 373:309, 2009 Ge D et al: Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 461:399,2009 G i a c o m i n i KM et al: The pharmacogenetics research network: from SNP discovery to clinicai drug response. Clin Pharmacol Ther 81:328,2007 Ho PM et al: Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clo­ pidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA 301:937,2009 T h e I n t e r n a t i o n a l W a r f a r i n P h a r m a c o g e n e t i c s C o n s o r t i u m : Estimation of the warfarin dose with clinicai and pharmacogenetic data. N Engl J Med 360:753, 2009 K a r a p e t i s CS et al: K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 359:1757,2008 L i g g e t t SB et al: A polymorphism within a conserved (3l-adrenergic receptor motif alters cardiac function and (3-blocker response in human heart failure. Proc Natl Acad Sei (USA) 103:11288, 2006 L i n k E et al: SLCOlBl variants and statin-induced myopathy-a genomewide study. N Engl J Med 359:789,2008 M a l l a l S et al: HLA-B*5701 Screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med 358:568, 2008 M e g a JL et al: Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopido­ grel. N Engl J Med 360:354,2009 R o d e n DM, S t e i n CM: Clopidogrel and the concept ofhigh risk pharmacokineties. Circulation 119:2127, 2009 S i m o n T et al: Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovas­ cular events. N Engl J Med 360:363,2009 W e i s s ST et al: Creating and evaluating genetic tests predictive of drug res­ ponse. Nat Rev Drug Discov 7:568, 2008 W i l k e RA et al: Identifying genetic risk factors for serious adverse drug reactions: current progress and challenges. Nat Rev Drug Discov 6:904, 2007 W o o d c o c k J, L e s k o LJ: Pharmacogenetics—tailoring treatment for the outliers. N Engl J Med 360:811,2009 Y a n g JJ et al: Genome-wide interrogation of germline genetic variation asso­ ciated with treatment response in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 301:393,2009

C o lle t

Princípios de Farmacologia Clínica

anafilaxia. Se o paciente estiver recebendo m uitos fárm acos quando se su s­ peita de reação adversa, em geral podem -se identificar os fárm acos mais provavelm ente responsáveis, o que deve incluir tanto os p o ten ­ ciais agentes culpados quanto os fárm acos que alteram sua elim ina­ ção. Todos os fárm acos podem ser descontinuados de um a vez ou, se isto não for possível, um de cada vez, com eçando pelos que desper­ tam m aior suspeita, com atenção aos sinais de m elhora do paciente. O tem po necessário para que um efeito adverso dependente da co n ­ centração desapareça deriva do tem po decorrido até que a concentra­ ção caia abaixo da faixa associada ao efeito adverso, o qual decorre do nível sanguíneo inicial e da taxa de elim inação ou do m etabolism o do fármaco. Os efeitos adversos de fárm acos que têm m eia-vida longa ou dos não diretam ente relacionados com a concentração sérica p o ­ dem levar um tem po considerável para desaparecer.

• O prontuário eletrônico e os sistem as de farm ácia irão cada vez m ais incorporar os conselhos de prescrição, com o m edicam entos indicados não utilizados; m edicam entos não indicados que são prescritos e potenciais erros de dosagem , interações m edicam en­ tosas ou respostas a fárm acos geneticam ente determ inadas. • Os m édicos devem ter especial cautela ao acrescentar ou suspen­ der o uso de fárm acos específicos especialm ente propensos a sus­ citar interações e reações adversas. • Os m édicos devem usar um núm ero lim itado de fárm acos, com os quais estejam plenam ente fam iliarizados.

49

CAPÍ TULO

6

Saúde da Mulher Andrea Dunaif O estudo das diferenças biológicas entre os sexos surgiu com o um a disciplina científica distinta. Um relatório do Institute o f M edicine (IOM ) m ostrou que o sexo exerce grande im pacto nos processos bio­ lógicos e m órbidos, tendo concluído que o sexo faz diferença. Em 1990, o National Institutes o f Health estabeleceu o Office of Research on W om ens Health no intuito de organizar um program a para fa tu ­ ras pesquisas no campo. Paralelam ente, a saúde da m ulher tornou-se um a disciplina clínica distinta, em que se destacam distúrbios cuja incidência é desproporcional no sexo fem inino. A integração da saú­ de da m ulher à m edicina interna e a outras especialidades foi acom ­ panhada de novas abordagens de assistência m édica, incluindo m aior atenção à educação das pacientes e atuação na prevenção de doenças bem com o na tom ada de decisões m édicas. O relatório do IOM recom endou a expressão diferença sexual, p ara descrever os processos biológicos que diferem entre hom ens e m ulheres, e diferença de gênero, para referir-se a aspectos relacio­ nados com as influências sociais. Os distúrbios enfatizados aqui são revistos detalhadam ente em outros capítulos.

CL

O CO

RISCO DE DOENÇA: REALIDADE E PERCEPÇÃO As principais causas de m orte são iguais nos dois sexos: (I) cardio­ patia, (2) câncer (Q uadro 6.1; Fig. 6.1). A principal causa de m orte p o r câncer, o câncer de pulm ão, é a m esm a em am bos os sexos. O câncer de m am a é a segunda principal causa de m o rte p o r câncer em m ulheres, mas causa cerca de 60% m enos m ortes que o câncer de pulm ão. Os hom ens têm um a tendência bem m aior do que as m ulhe­ res a m orrer por suicídio, hom icídio e acidentes. O risco para m uitas doenças nas m ulheres aum enta na m enopausa, que ocorre na idade m ediana de 51,4 anos. Nos países in ­

QUADR0 6.1

dustrializados, as m ulheres passam 33% de sua vida no período pós-m enopausa. Os níveis de estrogênio sofrem queda abrupta na m enopausa, induzindo a várias respostas fisiológicas e m etabólicas. As taxas de doenças cardiovasculares aum entam , e a densidade ós­ sea com eça a dim in u ir rapidam ente após a m enopausa. Nos EUA, as m ulheres vivem, em m édia, 5 anos mais que os hom ens, com um a expectativa de vida ao nascim ento, em 2007, de 80,4 anos com parada com 75,3 anos nos hom ens. As m ulheres idosas são m ais num erosas do que os hom ens idosos, de m odo que as doenças relacionadas com a idade, com o a hipertensão arterial, exibem predom ínio feminino. Entretanto, a diferença na expectativa de vida entre hom ens e m ulhe­ res dim inuiu um a m édia de 0,1 ano a cada ano desde 1980 e, se esta convergência nos núm eros de m ortalidade continuar, estim a-se que as taxas de m ortalidade sejam sem elhantes em 2054. A percepção das m ulheres sobre o risco de doenças frequente­ m ente é incorreta (Fig. 6.2). As cam panhas de conscientização do público resultaram em quase 60% de m ulheres nos EUA que reconhe­ cem que as doenças cardiovasculares são a principal causa de m orte em m ulheres. Contudo, a doença que elas mais tem em é o câncer de m am a, a despeito do declínio nas taxas de m ortalidade por esta causa desde a década de 1990. Em qualquer década de vida específica, o ris­ co de câncer de m am a em um a m ulher jam ais ultrapassa 1 em 34. Em ­ bora o risco de câncer de m am a em u m a m ulher seja de cerca de 1 em 9 se ela viver além de 85 anos, é m uito mais provável que ela m orra de doença cardiovascular. O u seja, m uitas m ulheres idosas apresentam câncer de m am a, mas m orrem por outras causas. De m odo sem elhan­ te, um a m inoria das m ulheres sabe que o câncer de pulm ão é a princi­ pal causa de m orte p or câncer em mulheres. Os médicos tam bém são m enos propensos a reconhecer o risco de doença cardiovascular em m ulheres. Esses conceitos errôneos são lamentáveis, visto que perpe­ tuam um enfoque inadequado para os fatores de risco modificáveis, com o dislipidemia, hipertensão e tabagismo.

DIFERENÇAS SEXUAIS NA SAÚDE E NA DOENÇA ■ DOENÇA DE ALZHEIMER (Ver tam bém Cap. 371.) A doença de Alzheim er (DA) acom ete apro­ xim adam ente duas vezes m ais m ulheres do que hom ens. Com o o ris-

Mortes e porcentagem total de mortes para as 15 principais causas de mortalidade por sexo nos EUA em 2006 Mulheres

Causa da morte

Homens

Posição

Mortes

Mortes (%)

Posição

Mortes

Mortes (%)

Cardiopatias

1

315.930

25,8

1

315.706

26,3

Neoplasias malignas

2

269.819

22,0

2

290.069

24,1

Doenças cerebrovasculares

3

82.595

6,7

5

54.524

4,5

Doenças do trato respiratório inferior crônicas

4

65.323

5,3

4

59.260

4,9

Doença de Alzheimer

5

51.281

4,2

9

21.151

1,8

Acidentes (lesões não intencionais)

6

42.658

3,5

3

78.941

6,6

Diabetes melito

7

36.443

3,0

6

36.006

3,0

Pneumonia

8

30.189

2,5

8

25.288

2,1

Insuficiência renal

9

22.229

1,8

10

21.115

1,8

Sepse

10

18.712

1,5

12

15.522

1,3

Hipertensão essencial e doença renal hipertensiva

11

14.440

1,2

16

9.415

0,8

Outras doenças do sistema respiratório

12

13.916

13.728

13

9.689

1,1 0,8

14

Hepatopatia crônica, cirrose

11

17.866

1,1 1,5

Doença de Parkinson

14

8.266

0,7

15

11.300

0,9

Pneumonite causada por sólidos e líquidos

15

7.971

0,7

17

8.916

0,7

Autoagressão intencional (suicídio)

17

6.992

0,6

7

26.308

2,2

Agressão (homicídio)

24

3.856

0,3

13

14.717

1,2

Fonte: Dados dos Centers for Disease Control and Prevention: National Vital Statistics Reports, Vol. 54. No 14,17 de abril de 2009, Quadro 12, http://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr57/nvsr54_14.pdf.

50

55-59

60-64

65-69

A cid e n te s C e re b ro va scu la r

70-74

75-79

80-84

>85

Idade (anos)

Idade (anos) DA

• — C a de m am a D R IC

-à c- Ca de pulm ão, traqueia, brô n q uio s DM

H IV

Cl

é aumentada no gráfico à direita se comparado com o da esquerda. Acidentes bem como HIV e Aids são as principais causas de morte entre mulheres jovens de 20 a 34 anos de idade. Acidentes, câncer de mama e cardiopatia isquêmica (Cl) são as principais causas de morte em mulheres de 35 a 49 anos de idade. A Cl torna-se a principal causa de morte em mulheres a partir dos 50 anos. Nas mulheres mais

velhas, a Cl continua sendo a principal causa de morte, a doença cerebrovascular torna-se a segunda causa de morte, e o câncer de pulmão é a principal causa de morte relacionada com o câncer. Aos 85 anos de idade ou mais, a DA torna-se a terceira principal causa de morte. DA, doença de Alzheimer; Ca, câncer; DRIC, doença do trato respiratório inferior crônica; DM, diabetes melito. (Dados adaptados dos Centers for Disease Control and Prevention, www.cdc.gov/nchs/data/Mortfinal2006_WorkTable210R.pdf.)

co de DA aum enta com a idade, parte dessa diferença sexual deve-se ao fato de que as m ulheres vivem mais. N ão obstante, outros fatores provavelm ente contribuem para o risco aum entado de DA nas m u ­ lheres, com o diferenças sexuais no tam anho, na e strutura e na orga­ nização funcional do cérebro. Há evidências crescentes de diferenças específicas para o sexo n a expressão gênica não apenas dos genes nos crom ossom os X e Y com o tam bém de alguns genes autossôm icos. Os estrogênios têm efeitos genôm icos e não genôm icos pleiotrópicos no sistem a nervoso central, incluindo ações neurotróficas em áreas-chave envolvidas na cognição e m em ória. As m ulheres que têm DA apresentam níveis m ais baixos de estrogênios endógenos em com ­

paração com as que não têm a doença. Essas observações levaram à hipótese de que o estrogênio é neuroprotetor. Alguns estudos sugeriram que a a d m inistração de estrogênio m elhora a função cognitiva em m ulheres após a m enopausa sem dem ência bem com o em m ulheres com DA, e vários estudos o b ­ servacionais tam bém sugeriram que a terapia h orm onal (TH ) pós-m enopausa dim inuiria o risco de DA. E ntretanto, ensaios clínicos de T H controlados com placebo não constataram qualquer m elhora na evolução da doença ou n a função cognitiva em m ulheres com DA. Além disso, o W om ens H ealth Initiative Study (W HIM S), um estudo com plem entar do W om ens H ealth Initiative (W H I), não encontrou

Figura 6.1 Taxas de mortalidade por 100.000 pessoas, para 2006, por fai­ xas etárias de 5 anos em mulheres nos EUA. Observe que a escala do eixo y

□ □ □ ■

C a rdiopatia/ ataque cardíaco

Figura 6.2 Tendências do maior problema de saúde percebido entre mu­ lheres por ano de pesquisa. Não há dados para obesidade disponíveis para 1997 e 2000. Um número significativamente maior de mulheres citou cardiopatía/ataque cardíaco como o maior problema para mulheres em 2006 comparado com os anos

O utros

1997 200 0 200 3 200 6

(n (n (n (n

= = = =

1.000) 1.004) 1.024) 1.005)

Não sabe /n ã o respondeu

de pesquisa anteriores. 0 câncer de mama continuou sendo o maior risco de saúde mais comumente identificado em todos os anos de pesquisa. (De Christian et al; com autorização.)

51

nenhum benefício, com parado com o placebo, pelo uso isolado de estrogênio [estrogênio equino conjugado contínuo (EEC), 0,625 mg todos os dias] ou de estrogênio com progestina [EEC, 0,625 m g todos os dias, e acetato de m edroxiprogesterona (AM P), 2,5 m g todos os dias] na função cognitiva ou no desenvolvim ento de dem ência em m ulheres de 65 anos de idade ou mais. Na verdade, houve um a u ­ m ento significativo de risco tanto para dem ência com o para prejuízo cognitivo b rando em m ulheres que recebem terapia horm onal. As possíveis explicações para os resultados discrepantes entre os estudos observacionais e os estudos clínicos random izados continuam obs­ curas (Cap. 348).

Introdução à Medicina Clínica

■ DOENÇA CARDIOVASCULAR

vas de resultados falsos positivos e falsos negativos em m ulheres em com paração com os hom ens. As m ulheres têm m enor probabilidade de receber certos tipos de terapia, com o angioplastia, terapia trom bolítica, cirurgia de revascularização do m iocárdio (CRVM), betabloqueadores e ácido acetilsalicílico. Tam bém há diferenças entre os sexos nos resultados das intervenções terapêuticas em mulheres com DAC. As subm etidas a CRVM apresentam doença mais avançada, taxa de m ortalidade perioperatória m ais alta, m enos alívio da angi­ na e m enor perviedade do enxerto; contudo, as taxas de sobrevida após 5 e 10 anos são sem elhantes. As m ulheres subm etidas a angio­ plastia coronariana translum inal percutânea apresentam taxas mais baixas de sucesso angiográfico e clínico inicial do que os hom ens, m as tam bém têm taxa m ais baixa de reestenose e m elhor resultado a longo prazo. Elas podem extrair benefícios menores e ter com pli­ cações hem orrágicas graves m ais freqüentes da terapia trombolítica se com paradas com os hom ens. Fatores com o idade avançada, m aior núm ero de distúrbios com órbidos e DAC mais grave em mulheres no m om ento dos eventos ou procedim entos parecem explicar, em parte, as diferenças observadas entre os sexos. Níveis elevados de colesterol, hipertensão, tabagismo, obesida­ de, baixos níveis de colesterol H D L, D M e sedentarism o são fatores de risco im p o rtan tes de DAC tan to em hom ens quanto em m ulhe­ res. Os níveis totais de triglicerídios são um fator de risco in d ep en ­ dente para DAC nas m ulheres, m as não nos hom ens. Baixos níveis de colesterol H D L e DM re p resen tam fatores de risco mais im por­ tantes nas m ulheres do que nos h om ens. O tabagism o é um fator de risco im p o rta n te em m ulheres - acelera a aterosclerose, exerce efeitos negativos diretos sobre a função cardíaca e está associado a m enopausa em idade m ais baixa. Os fárm acos hipolipêm icos são igualm ente eficazes em h o m en s e m ulheres na prevenção prim ária e secundária de DAC. E ntretanto, devido à percepção de que estão sob m en o r risco de DAC, as m ulheres são subm etidas a m enos in ­ tervenções do que os h o m en s no que concerne aos fatores de risco m odificáveis. Ao contrário dos hom ens, estudos random izados m ostraram que o ácido acetilsalicílico não foi efetivo na prevenção prim ária de DAC em m ulheres; ele reduziu de m an eira significativa o risco de AVE isquêm ico. A prevenção secundária em m ulheres com DAC diag­ nosticada tam bém deixa a desejar. No início do estudo, apenas cerca de 30% das m ulheres recrutadas no H eart and Estrogen/Progestin Replacem ent Study (HERS), estudo clínico de prevenção secundária

(Ver tam bém Cap. 243.) Existem diferenças sexuais im portantes na doença cardiovascular, a principal causa de m orte em hom ens e m u­ lheres nos países desenvolvidos. Desde 1984, m ais m ulheres do que hom ens m orreram devido a doença cardiovascular. Os esteroides gonadais exercem efeitos im portantes no sistem a cardiovascular e no m etabolism o dos lipídios. O estrogênio aum enta a lipoproteína de alta densidade (HDL) e reduz a lipoproteína de baixa densidade (LDL), enquanto os androgênios têm efeito oposto. O estrogênio tem efeitos vasodilatadores diretos no endotélio vascular, aum enta a sensibilida­ de à insulina e tem propriedades antioxidantes e anti-inflam atórias. Há um aum ento notável de doença arterial coronariana (DAC) após a m enopausa natural ou cirúrgica, sugerindo que os estrogênios endógenos são cardioprotetores. As m ulheres tam bém apresentam inter­ valos Q T mais longos no eletrocardiogram a, o que aum enta sua suscetibilidade a determ inadas arritm ias. Estudos em anim ais sugerem que a diferença entre os sexos na duração do intervalo Q T é causada po r efeitos dos esteroides sexuais na repolarização cardíaca, em parte relacionada com os seus efeitos nos canais de potássio com acesso de voltagem; há um a densidade m ais baixa do com ponente rápido (IKr) da corrente de potássio retificadora tardia (IK) nas mulheres. A apresentação da DAC é diferente nas m ulheres, geralm ente 10 a 15 anos mais velhas que os hom ens acom etidos e que têm m aior probabilidade de com orbidade, com o hipertensão, insuficiência car­ díaca congestiva e diabetes m elito (DM ). No estudo de Fram ingham , a angina foi o sintom a inicial m ais com um de DAC em m ulheres, enquanto o infarto do m iocárdio constituir o achado inicial m ais co­ m um em hom ens. Com m aior frequência, as m ulheres exibem sin ­ tom as atípicos, com o náuseas, vôm itos, indigestão e dor nas costas. As m ulheres com infarto do m io c á r­ dio são m ais propensas a sofrer p arad a 1994-95 Homens cardíaca ou choque cardiogênico, e n ­ quanto os hom ens têm m aior probabilida­ 2004-06 Homens de de taquicardia ventricular. Além disso, 1994-95 M ulheres as m ulheres m ais jovens com infarto do 2004-06 M ulheres m iocárdio correm um risco de m o rre r m ais alto do que os hom ens de idade se­ m elhante. E ntretanto, essa diferença na m ortalidade d im inuiu substancialm ente 20nos últim os anos porque as m ulheres m ais jovens apresentaram m aior m elh o ra na sobrevida após infarto do m iocárdio em com paração com os hom ens (Fig. 6.3). A 10m elhora na sobrevida é am plam ente cau­ sada p or um a redução nas com orbidades, sugerindo um a m aior atenção para fatores de risco m odificáveis nas m ulheres. E ntretanto, os m édicos têm m en o r tendência a suspeitar de cardiopatia em m ulheres que se apresentam com d o r to ­ Figura 6.3 Taxas de mortalidade hospitalares em homens e mulheres para infarto agudo do miocárdio rácica bem com o a efetuar procedim entos em 1994-95 comparado com 2004-06. Mulheres com menos de 65 anos de idade apresentaram mortalidade cardiológicos diagnósticos e terapêuticos substancialmente maior do que homens de idade semelhante em 1994-95. As taxas de mortalidade caíram acennas m ulheres. Além disso, existem dife­ tuadamente para ambos os sexos em todas as faixas etárias em 2004-06 se comparado com 1994-95. Entretanto, renças entre os sexos na precisão de certos houve uma redução mais notável na mortalidade em mulheres com menos de 75 anos de díade se comparadas com procedim entos diagnósticos. O eletrocar­ homens de idade semelhante. A redução da taxa de mortalidade foi maior em mulheres com menos de 55 anos de diogram a de esforço tem taxas significati­ díade (52,9%) e menor em homens com mesma idade (33,3%). (Dados adaptados de Vaccarino et al.)

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■ DIABETES MELITO (Ver tam bém Cap. 344.) As m ulheres são m ais sensíveis à insulina do que os hom ens. Apesar disso, a prevalência de DM tipo 2 é sem elhan­ te em hom ens e m ulheres. Há um a diferença entre os sexos na relação entre níveis de androgênio endógeno e risco de DM: níveis m ais altos de testosterona biodisponível são associados a risco aum entado nas m ulheres, em bora níveis m ais baixos de testosterona biodisponível estejam associados a um aum ento de risco nos hom ens. A sín d ro ­ m e do ovário policístico e o DM gestacional - condições com uns nas m ulheres na pré-m enopausa - estão associados a um aum ento sig­ nificativo do risco para DM tipo 2. As m ulheres na pré-m enopausa com DM perdem o efeito cardioprotetor do sexo fem inino e têm ta ­ xas de DAC idênticas às dos hom ens. Estas m ulheres apresentam pre­ juízo da função endotelial e respostas vasodilatadoras coronarianas reduzidas, que podem p redispor a com plicações cardiovasculares. Em indivíduos com DM , as m ulheres apresentam risco m aior para infarto do m iocárdio do que os hom ens. As m ulheres com DM são m ais propensas a hipertrofia ventricular esquerda. N a W H I, o uso de EEC m ais AM P reduziu significativam ente a incidência de DM, enquanto o uso isolado de EEC apresentou apenas um a tendência à redução da incidência de DM.

■ HIPERTENSÃO (Ver tam b ém Cap. 247.) A pós os 60 anos de idade, a hipertensão é m ais com um em m ulheres do que em hom ens norte-am ericanos, em grande p arte devido à elevada prevalência de h ipertensão nos g ru ­ pos etários m ais avançados e à sobrevida m ais longa das m ulheres. A hipertensão sistólica isolada acom ete 30% das m ulheres de > 60 anos de idade. Os horm ônios sexuais afetam a pressão arterial. Tanto as m ulheres norm otensas quanto as h ipertensas apresentam níveis de pressão arterial m ais altos durante a fase folicular do que durante a fase lútea. No N urses H ealth Study, o risco relativo de hipertensão foi de 1,8 em usuárias de contraceptivos orais, m as esse risco é m enor com as preparações m ais recentes de contraceptivos de baixa dose. A T H não está associada a hipertensão. E ntre as causas secundárias de hipertensão, há um a preponderância fem inina de displasia fibrom uscular da artéria renal.

Os benefícios do tratam e n to da hip erten são têm sido notáveis tanto em m ulheres quanto em hom ens. U m a m etanálise dos efeitos do tratam en to da hipertensão, o Individual D ata A nalysis o f Antihypertensive Intervention Trial, constatou u m a redução do risco de acidente vascular encefálico e de eventos cardiovasculares nas m ulheres. A eficácia de vários agentes anti-hipertensivos parece ser com parável em am bos os sexos; todavia, as m ulheres podem apresen­ tar m ais efeitos colaterais. Por exemplo, elas são m ais propensas a ter tosse com inibidores da enzim a conversora de angiotensina.

■ DOENÇAS AUT0IMUNES (Ver tam b é m C ap. 318.) A m aio ria das doenças autoim unes é m ais c o m u m em m ulheres do que em ho m en s, in clu in d o d oenças a u ­ to im u n es da tireoide e do fígado, lúpus, a rtrite re u m ato id e (AR), escleroderm ia, esclerose m ú ltip la (EM ) e p ú rp u ra tro m b o cito p ên ica idiopática. E n tre tan to , n ã o h á q u a lq u e r d iferença sexual n a incidência de D M tipo 1, e a e spondilite a nquilosante o co rre m ais com um ente em hom ens. Existem relativam ente poucas diferenças nas taxas de infecção b acterian a en tre h o m en s e m ulheres. Em ge­ ral, as diferenças en tre os sexos o bservadas em d oenças virais p o ­ dem ser explicadas p o r diferenças de c o m p o rtam e n to , tais com o a exposição ou taxas de im unização. R elataram -se d iferenças entre os sexos tan to nas respostas im unes qu an to nas reações adversas a va­ cinas. Por exem plo, v erifica-se u m p re d o m ín io fem inino de artrite após vacinação. C ontudo, os m ecanism os im plicados nessas diferenças entre um e outro sexo perm anecem obscuros. As respostas im unes adaptativas são m ais potentes nas m ulheres do que nos hom ens, o que pode ser explicado pelas ações estim uladoras dos estrogênios e pelas ações inibitórias dos androgênios sobre os m ediadores celulares da im uni­ dade. Em concordância com o papel im p o rtan te dos horm ônios gonadais, observa-se um a variação das respostas im unes d urante o ciclo m enstruai, e a atividade de certas doenças autoim unes é alterada pela castração ou gravidez (p. ex., AR e EM podem rem itir durante a gra­ videz). Não obstante, a m aioria dos estudos realizados m ostra que os estrogênios e as progestinas exógenos, em form a de T H ou de contra­ ceptivos orais, não alteram a incidência ou atividade das doenças au­ toim unes. Especulou-se que a exposição a antígenos fetais, incluindo células fetais circulantes que p ersistem em certos tecidos, aum entaria o risco de respostas autoim unes. D ecerto existe um com ponente ge­ nético im portante na autoim unidade, conform e indicado pela agre­ gação fam iliar e associação de m uitas dessas doenças ao HLA. No entanto, os tipos HLA não são sexualm ente dim órficos.

Saúde da Mulher

em m ulheres com DAC estabelecida, tom avam betabloqueadores, e apenas 45% recebiam agentes hipolipêm icos. As diferenças sexuais na prevalência de DAC, os efeitos biológi­ cos benéficos do estradiol no sistem a cardiovascular e o risco reduzi­ do de DAC em estudos observacionais de m ulheres que recebem TH levaram ao uso dissem inado de T H para a prevenção de DAC. E ntre­ tanto, a W H I, que estudou mais de 16.000 m ulheres sob uso de EEC mais AM P ou placebo e mais de 10.000 m ulheres com histerectom ia apenas sob uso de EEC ou placebo, não dem onstrou benefício da TH para a prevenção prim ária ou secundária de DAC. Além disso, o uso de EEC m ais AM P foi associado a um aum ento do risco para DAC, particularm ente no prim eiro ano da terapia, enquanto o EEC isola­ dam ente não aum entou nem reduziu o risco para DAC. Tanto EEC com o AM P e EEC isolado foram associados a u m aum ento do risco de AVE isquêmico. Não houve evidências de efeitos cardioprotetores dos estrogênios em estudos random izados m enores que usaram es­ tradiol oral ou transdérm ico, opondo-se à hipótese de que o tipo de estrogênio ou sua via de adm inistração eram responsáveis pela au ­ sência da redução de risco de DAC. Na W H I, houve um a sugestão de redução do risco de DAC em m ulheres que iniciaram TH perto da m enopausa. Este achado sugere que a época na qual a TH é iniciada é crucial para a cardioproteção, sendo compatível com a “hipótese da sincronização”. De acordo com esta hipótese, a T H tem efeitos diferenciais, d ependendo do estágio da aterosclerose; os efeitos adversos são observados com lesões avan­ çadas, instáveis. Tal hipótese está sob investigação em estudos clíni­ cos random izados, p o r exemplo, o Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS). E im portante observar que não há redução no risco de AVE isquêm ico quando T H é iniciada p erto da m enopausa. A T H é discutida em mais detalhes no Cap. 348.

■ INFECÇÃO PELO HIV (Ver tam bém Cap. 189.) As m ulheres representam quase 50% dos 40 m ilhões de pessoas infectadas pelo HIV-1 em todo o m undo. A Aids é um a causa im portante de m orte em m ulheres jovens (Fig. 6.1). O contato heterossexual com um parceiro de risco constitui a categoria de transm issão de crescim ento m ais rápido, e as m ulheres são mais suscetíveis à infecção pelo H IV que os hom ens. Este aum ento da suscetibilidade ocorre em parte devido a um aum ento da prevalência de doenças sexualm ente transm issíveis nas m ulheres. Alguns estudos sugeriram que os contraceptivos horm onais p odem aum entar o risco de transm issão do HIV. D em onstrou-se que a progesterona aum en­ ta a suscetibilidade à infecção pelo H IV em m odelos prim atas não hum anos. As m ulheres tam bém têm m aior probabilidade de serem infectadas p o r m últiplas variantes do vírus em com paração com os hom ens. As m ulheres infectadas pelo H IV apresentam reduções mais rápidas das contagens de células CD4 do que os hom ens. Em com pa­ ração com os hom ens, as m ulheres infectadas pelo HIV desenvolvem m ais frequentem ente candidíase, porém o sarcom a de Kaposi é m e­ nos com um nelas do que nos hom ens. As m ulheres têm m ais reações adversas, com o lipodistrofia, dislipidem ia e erupção cutânea, com te ­ rapia antirretroviral do que os hom ens. Essa observação é explicada em parte p or diferenças sexuais na farm acocinética de determ inados fárm acos antirretrovirais, resultando em concentrações plasm áticas mais altas em m ulheres.

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■ OBESIDADE (Ver tam bém Cap. 78.) A prevalência de obesidade é m aior nas m u ­ lheres do que nos hom ens. Além disso> m ais de 80% dos pacientes subm etidos a cirurgia b ariátrica são m ulheres. A gravidez e m e ­ nopausa são fatores de risco para obesidade. Há diferenças sexuais im portantes n a distribuição da g ordura corporal. As m ulheres caracteristicam ente apresentam um a distribuição de g o rd u ra glútea e fem oral ou de padrão ginoide, enquanto os hom ens apresentam um padrão central ou androide. As m ulheres têm m ais gordura subcutânea do que os hom ens. Os esteroides gonadais parecem ser os principais reguladores da distribuição de gordura p o r m eio de vários efeitos diretos no tecido adiposo. E studos em seres hum anos tam bém sugerem que os esteroides gonadais desem penham um papel na m o ­ dulação da ingestão de alim entos e no consum o de energia. Nos hom ens e m ulheres, a obesidade na parte superior do corpo, caracterizada p o r aum ento de gordura visceral, está associada a um aum ento do risco de doença cardiovascular e DM. Nas m ulheres, os níveis de androgênio endógeno são positivam ente associados a o b e­ sidade na parte superior do corpo, e a adm inistração de androgênios aum enta a gordura visceral. Em contrapartida, há um a relação in ­ versa entre níveis de androgênio endógeno e obesidade central nos hom ens. Além disso, a adm inistração de androgênio reduz a gordura visceral em hom ens com obesidade central. As razões para tais d i­ ferenças entre os sexos, na relação entre gordura visceral e a n d ro ­ gênios, são desconhecidas. A obesidade aum enta o risco da m ulher para determ inados cânceres, em particular os cânceres de m am a e de endom étrio pós-m enopausa, em p arte porque o tecido adiposo for­ nece um a fonte extragonadal de estrogênio p o r meio da arom atização dos androgênios suprarrenais e gonadais circulantes, especialm ente a conversão de androstenediona em estrona. A obesidade aum enta o risco de infertilidade, abortam ento e com plicações da gravidez.

■ OSTEOPOROSE (Ver tam b é m Cap. 354.) A osteoporose é cerca de cinco vezes m ais com um nas m ulheres pós-m enopausa do que nos h om ens da m es­ m a idade, sendo as fratu ras de q u a d ril o ste o p o ró tic o a prin cip al causa de m o rb id a d e em m ulheres idosas. O s h o m en s acu m u lam m ais m assa óssea e p erd em osso m ais len ta m e n te do que as m u ­ lheres. São observadas diferenças en tre os sexos na m assa óssea desde a lactância. A ingestão de cálcio, a v ita m in a D e o estrogê­ nio desem penham papéis im portantes na form ação e p erda ósseas. E specialm ente d u ra n te a adolescência, a ingestão de cálcio é um de te rm in a n te im p o rta n te da m assa óssea m áxim a. A deficiência de vitam ina D é su rp reen d en tem en te co m u m em m ulheres idosas, o co rren d o em > 40% das m ulheres que vivem n o H em isfério N or­ te. Foram identificados receptores de estrogênios e de androgênios n o osso. A deficiência de estrogênio está associada a u m a u m e n ­ to da atividade dos osteoclastos e redução do n ú m ero de unidades fo rm ad o ras de osso, resultando em p erda óssea efetiva. A enzim a arom atase, que converte androgênios em estrogênios, tam bém está presente no osso. O estrogênio é um d e te rm in a n te im p o rta n te da m assa óssea nos h om ens (derivado da arom atização dos a ndrogê­ nios) bem com o nas m ulheres.

■ FARMACOLOGIA Em m édia, as m ulheres têm m en o r peso corporal, órgãos m enores, m aior porcentagem de gordura corporal e m enos água corporal total do que os hom ens. Existem tam bém im portantes diferenças entre os sexos na ação e no m etabolism o dos fárm acos, que não podem ser explicadas p o r essas diferenças n o tam a n h o ou na com posição do corpo. Os esteroides gonadais alteram a ligação e o m etabolism o de vários fárm acos. Além disso, a fase do ciclo m en stru ai e a gravidez podem alterar a ação dos m edicam entos. C erca de 66% dos casos, induzidos p o r fárm acos, de torsades des pointes, u m a arritm ia rara e am eaçadora da vida, ocorrem em m ulheres porque elas têm um intervalo QT m ais longo e m ais vulnerável. Esses fárm acos, que in ­ cluem determ inados anti-histam ínicos, antibióticos, antiarrítm icos e

antipsicóticos, po d em prolongar a repolarização cardíaca por m eio dos canais de potássio com acesso de voltagem , particularm ente IKr. As m ulheres necessitam de doses m ais baixas de neurolépticos para controlar a esquizofrenia. Elas acordam da anestesia m ais rápido do que os hom ens após receberem as m esm as doses de anestésicos. T am bém tom am m ais m edicação do que os hom ens, incluindo for­ m ulações e suplem entos adquiridos sem receita m édica. O m aior uso de fárm acos associado a essas diferenças biológicas pode explicar a frequência m ais alta relatada de reações m edicam entosas adversas nas m ulheres em com paração com os hom ens.

■ TRANSTORNOS PSICOLÓGICOS (Ver tam b é m Cap. 391.) A depressão, a ansiedade bem com o os transtornos afetivos e alim entares (bulim ia e anorexia) são mais co­ m uns em m ulheres do que em hom ens. Estudos epidem iológicos, realizados em países desenvolvidos e em países em desenvolvimento, constataram repetidam ente que a depressão m aior é duas vezes mais com um em m ulheres, e essa diferença sexual evidencia-se no início da adolescência. O corre depressão em 10% das m ulheres grávidas e em 10 a 15% das m ulheres no puerpério. Existe alta probabilidade de recidiva da depressão puerperal em gestações subsequentes. A in ­ cidência de depressão m aior d im inui depois dos 45 anos de idade e não aum enta com o início da m enopausa. A depressão fem inina parece ter um prognóstico m ais grave do que a depressão m asculina; os episódios são de m aior duração, e verifica-se um a taxa mais baixa de rem issão espontânea. A esquizofrenia e os transtornos bipolares ocorrem com frequência igual nos dois sexos, em bora possa haver diferenças sexuais nos sintom as. O s fatores biológicos e sociais são responsáveis pela m aior prevalência de tran sto rn o s depressivos nas m ulheres. Os hom ens apresentam níveis m ais elevados do n e u ro tra n sm isso r serotonina. O s esteroides gonadais tam b ém afetam o hum or, e as flutuações observadas du ran te o ciclo m en stru a i foram associadas a sintom as da tensão pré-m enstrual. O s h o rm ô n io s sexuais afetam de m an ei­ ra diferente as respostas hipotalâm ico -h ip o fisário -su p rarren ais ao estresse. A testosterona parece e m b o tar as respostas do cortisol ao h o rm ô n io de liberação da c o rtico tro p in a. T anto os níveis baixos com o os altos de estrogênio p o d e m ativar o eixo hipotalâm ico-hipofisário-suprarrenal.

■ DISTÚRBIOS DO SONO (Ver tam b ém Cap. 27.) H á diferenças sexuais notáveis no sono e seus distúrbios. D urante o sono, as m ulheres têm um aum ento da quan­ tidade de atividade das ondas lentas, diferenças na sincronização da atividade delta e um aum ento no núm ero de fusos do sono. A testos­ terona m o d u la o controle neural da respiração e a m ecânica da via respiratória superior. Os hom ens têm m aior prevalência de apneia do sono. A adm inistração de testosterona n os hom ens hipogonadais, assim com o nas m ulheres, aum enta os episódios apneicos durante o sono. As m ulheres com distúrbio hiperandrogênico, síndrom e do ovário policístico, têm aum ento da prevalência da apneia obstrutiva do sono, e os episódios apneicos são positivam ente correlaciona­ dos com seus níveis circulantes de testosterona. Em contrapartida, a progesterona acelera a respiração, e, n o passado, as progestinas eram usadas para o tratam ento da apneia do sono.

■ USO ABUSIVO DE SUBSTÂNCIAS E TABACO (Ver tam b ém Caps. 392 e 395.) O uso abusivo de substâncias é mais com um em hom ens do que em m ulheres. E ntretanto, 33% dos norte-am ericanos que sofrem de alcoolism o são m ulheres. As m ulheres alcoolistas apresentam m enor probabilidade de terem seu m al diag­ nosticado do que os hom ens. U m a proporção m aior de hom ens do que de m ulheres p rocura ajuda devido ao uso abusivo de álcool e de substâncias. Os hom ens são m ais propensos a pro cu rar um a institui­ ção para tratam ento pelo uso abusivo de álcool ou drogas, enquanto as m ulheres tendem a solicitar a ajuda de um m édico de assistência prim ária ou um profissional de saúde m ental sob o disfarce de um

problem a psicossocial. O alcoolism o em um a idade m ais avançada é m ais com um em m ulheres do que em hom ens. Em m édia, as m u ­ lheres alcoolistas bebem m enos do que os hom ens alcoolistas, porém exibem o m esm o grau de com prom etim ento. Os níveis sanguíneos de álcool são mais elevados nas m ulheres do que nos hom ens após a ingestão de quantidades equivalentes de álcool ajustadas para o peso corporal. Essa m aior biodisponibilidade do álcool nas m ulheres d e ­ ve-se ao m enor volum e de distribuição e m etabolism o gástrico mais lento do álcool em virtude da atividade m ais baixa da álcool desi­ drogenase gástrica nas m ulheres em com paração com os hom ens. Além disso, as m ulheres alcoolistas têm m aior propensão a fazer uso abusivo de tranquilizantes, sedativos e anfetam inas. Essas m ulheres apresentam m aior taxa de m ortalidade do que as m ulheres não alco­ olistas e os hom ens alcoolistas. As m ulheres tam bém parecem m a ­ nifestar hepatopatia alcoólica e outras doenças relacionadas com o álcool após um m enor período de alcoolism o e com níveis inferiores de consum o de álcool. O uso abusivo de álcool tam bém apresenta riscos especiais a um a mulher, prejudicando a fertilidade e a saúde do bebê (síndrom e alcoólica fetal). Nas m ulheres, m esm o o uso m odera­ do de álcool eleva o risco de câncer de m am a, hipertensão e acidente vascular encefálico. O núm ero de fum antes é m aior entre hom ens do que entre m u ­ lheres, porém a prevalência do tabagism o está declinando m ais ra ­ pidam ente nos prim eiros. O tabagism o aum enta acentuadam ente o risco de doença cardiovascular em m ulheres antes da m enopausa e está associado a um a redução na idade da m enopausa. As m ulheres fum antes são mais propensas a ter doença pulm onar obstrutiva crô­ nica e câncer de pulm ão do que os hom ens, e com níveis mais baixos de exposição ao tabaco.

-m arido ou p o r um h om em conhecido do que p o r u m estranho. A violência dom éstica p ode constituir um aspecto não reconhecido de certas m anifestações clínicas, com o d or abdom inal crônica, cefaleias, uso abusivo de substâncias e transtornos alim entares, além das m ani­ festações m ais óbvias, com o traum atism o.

■ VIOLÊNCIA CONTRA A MULHER

U tia n W H et al: Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: July 2008 position statement of the N orth American Menopause Society. Menopause 15:584, 2008

CAPÍ TULO

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Distúrbios Clínicos D u ra n te ^ Gravidez Robert L. Barbieri John T. Repke A cada ano, ocorrem cerca de 4 m ilhões de nascim entos nos EUA e m ais de 130 m ilhões em todo o m undo. U m a proporção signifi­ cativa deles é com plicada p or distúrbios clínicos. No passado, m u i­ tas afecções contraindicavam a gravidez. Os avanços em obstetrícia, neonatologia, anestesiologia obstétrica e m edicina aum entaram as expectativas de que a gravidez pode levar a resultados positivos para a mãe e o feto, apesar da m aioria dessas afecções. Uma gestação bem -sucedida exige adaptações fisiológicas im portantes, com o aum ento acentuado do débito cardíaco. Os problem as clínicos que interferem nas adaptações fisiológicas da gravidez elevam o risco de um resul­ tado insatisfatório; p or outro lado, em alguns casos a gravidez pode agravar um distúrbio clínico subjacente.

BIBLIOGRAFIA C h h is tia n AH et al: Nine-year trends and racial and ethnic disparities in womerís awareness of heart disease and stroke: An American Heart Association national study. J Womens Health (Larchmt) 16:68,2007 M osca L et al: National study of physician awareness and adherence to car­ diovascular disease prevention guidelines. Circulation 111:499,2005 P r e n tic e RL et al: Benefits and risks of postm enopausal horm one therapy when it is initiated soon after menopause. Am J Epidemiol 170:12, 2009

Distúrbios Clínicos Durante a Gravidez

A violência dom éstica é a causa m ais com um de lesão física em m u ­ lheres, ultrapassando a incidência com binada de todos os outros tipos de lesão (com o estupro, roubo com agressão e acidentes auto­ m obilísticos). O ataque sexual é um dos crim es m ais com uns contra m ulheres. Um a em cada cinco m ulheres adultas nos EUA relata ter sofrido um ataque sexual d urante a sua vida. As m ulheres adultas têm m aior probabilidade de serem estupradas pelo m arido, pelo ex-

RESUMO A saúde d a m u lh er é hoje um a disciplina estabelecida, e reconhece-se a im p o rtâ n cia das diferenças en tre os sexos nos processos b io ­ lógicos. H ouve um a redução notável n a taxa excessiva de m o rta li­ dade em d ecorrência de in farto do m io c á rd io em m ulheres m ais jovens. E ntretanto, percepções errôneas contínuas sobre o risco de doença não apenas entre m elhores m as tam bém entre seus m édicos resultam em atenção in ad e q u ad a a fatores de risco m odificáveis. As pesquisas sobre os m ecanism os fu n d am en tais dessas diferenças sexuais irão fornecer insights biológicos im p o rtan tes. Além disso, esses insights terão um im p acto ta n to n a saúde fe m in in a com o tam bém na m asculina.

Rossouw JE et al: Postmenopausal horm one therapy and risk of cardiovascu­ lar disease by age and years since menopause. JAMA 297:1465,2007

V a c c a rin o V et al: Sex differences in m ortality after acute myocardial infarction: Changes from 1994 to 2006. Arch Intern Med 169:1767,2009 W izem ann TM, P a rd u e M-L (eds): Exploring the Biological Contributions to Human Health: Does Sex Matter? Washington, DC, National Academy of Sciences, 2001

HIPERTENSÃO ARTERIAL (Ver tam b é m Cap. 247.) N a gravidez, o débito cardíaco aum enta 40%, a m aior parte devido a um aum ento do volum e sistólico. A fre­ quência cardíaca aum enta cerca de 10 bpm d urante o terceiro trim es­ tre. No segundo trim estre, a resistência vascular sistêm ica dim inui, o que acarreta queda da pressão arterial. D urante a gestação, a pressão arterial de 140/90 m m H g é considerada anorm alm ente elevada e está associada a aum ento da m orbidade e m ortalidade perinatais. Em to­ das as m ulheres grávidas, deve-se m edir a pressão arterial na posi­ ção sentada, porque a posição em decúbito lateral pode resultar em pressão arterial m ais baixa que a registrada na posição sentada. O diagnóstico de hipertensão requer a m edição de dois valores elevados com um intervalo m ínim o de 6 horas. A hipertensão durante a gra­ videz geralm ente é causada p o r pré-eclâm psia, hipertensão crônica, hipertensão gestacional ou doença renal.

■ PRÉ-ECLÂMPSIA A proxim adam ente 5 a 7% do total de m ulheres grávidas apresentam pré-eclâmpsia, o início recente de h ip erten são (pressão arterial > 140/90 m m H g) e proteinúria (> 300 m g d urante 24 h) após 20 sem a­ nas de gestação. E m bora ainda se desconheça a fisiopatologia da pré-eclâmpsia, estudos recentes m ostram produção placentária excessi­ va de antagonistas do fator de crescim ento epitelial vascular (VEGF)

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VI

Introdução à Medicina Clínica

(tirosinoquinase 1 solúvel sem elhante a fm s e sflt-1) e fator de cres­ cim ento transform ador (3 (TGF-(3) (endoglina). Esses antagonistas ao VEGF e TGF-(3 desequilibram a função endotelial e glom erular renal resultando em edema, hipertensão e proteinúria. A caracterís­ tica histológica renal da pré-eclâm psia é endoteliose glom erular. As células endoteliais glom erulares dem onstram tum efação e obliteram a luz vascular. A pré-eclâm psia está associada a anorm alidades da autorregulação circulatória cerebral, o que aum enta o risco de acidente vascular encefálico (AVE) em níveis de pressão arterial quase n o r­ mais. Os fatores de risco para o desenvolvim ento de pré-eclâm psia incluem nuliparidade, diabetes m elito, história de doença renal ou hipertensão crônica, história prévia de pré-eclâm psia, extrem os etá ­ rios m aternos (> 35 anos ou < 15 anos), obesidade, síndrom e dos anticorpos antifosfolipídios e gestação m últipla. Pré-eclâmpsia grave é a presença de hipertensão de início recente e proteinúria acom panhadas de lesão de órgão final. As m anifesta­ ções podem incluir elevação acentuada da pressão arterial (> 160/110 m m H g), proteinúria grave (> 5 g/24 h) ou evidências de disfunção do sistem a nervoso central (SNC) (cefaleia, visão turva, convulsões, com a), disfunção renal (oligúria ou creatinina > 1 ,5 m g/dL), edem a pulm onar, lesão hepatocelular (ALT > 2x o lim ite superior do n o r­ m al), disfunção hem atológica (contagem p laquetária < 100.000/L ou coagulação intravascular dissem inada) ou disfunção placentária (oligohidrâm inio ou restrição do crescim ento intrauterino grave). A síndrom e HELLP (hemólise, enzim as hepáticas elevadas e plaquetas baixas) é um subgrupo especial da pré-eclâm psia grave e causa im ­ p o rtante de m orbidade e m ortalidade nessa doença. A presença de disfunção plaquetária e distúrbios da coagulação aum enta ainda mais o risco de AVE.

TRATAMENTO

Pré-eclâmpsia

A pré-eclâm p sia desaparece algum as se m an a s após o parto . Para m ulheres gravidas com pré-eclâm psia antes de 37 sem anas de gestação, o p a rto reduz a m o rb id a d e da m ãe m as expõe o feto ao risco de nascim ento p rem atu ro . O tra ta m e n to da pré-eclâm psia é desafiador porque exige que o m édico equilibre a saúde da m ãe e do feto sim ultaneam ente. Em geral, antes do ter­ m o, as m ulheres com pré-eclâm psia branda p o d e m ser tratadas de m aneira conservadora com repouso no leito, m on ito ram en to rigoroso da pressão arterial e da função ren al e vigilância fetal cuidadosa. P ara m ulheres com p ré-eclâm psia grave, o p a rto é re co m en d ad o a m en o s que a p aciente seja elegível p ara tra ta ­ m en to ex p ectan te em um h o sp ital de c u id a d o s terciários. O tratam e n to expectante de pré-eclâm psia grave longe do term o confere alguns benefícios p ara o feto m as riscos significativos para a mãe. O tratam ento definitivo da pré-eclâm psia é o parto do feto e da placenta. Para as m ulheres com pré-eclâm psia grave, o tra ta ­ m ento agressivo de pressões arteriais > 160/110 m m H g reduz o risco de AVE. O labetalol ou a hidralazina intravenosa são os fár­ m acos mais com um ente usados para tratar a pré-eclâm psia, m as o labetalol pode ser associado a m enos episódios de hipotensão m aterna. A nifedipina tam bém é com um ente usada na gravidez. Um a pressão arterial elevada deve ser reduzida lentam ente para evitar hipotensão e dim inuição do fluxo sanguíneo para o feto. Os inibidores da enzim a conversora da angiotensina (ECA) e os bloqueadores do receptor da angiotensina devem ser evitados no segundo e no terceiro trim estres da gravidez, devido aos seus efei­ tos adversos sobre o desenvolvim ento fetal. O sulfato de m agnésio é o agente de escolha p ara a prev en ­ ção e o tratam en to das convulsões da eclâm psia. G randes e stu ­ dos clínicos rand o m izad o s d e m o n stra ram a su p e rio rid a d e do sulfato de m agnésio sobre a fenitoína e o diazepam e a eficácia do sulfato de m agnésio na redução do risco de crise convulsiva

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e possivelm ente do risco de m o rte m aterna. O m agnésio pode evitar as convulsões interagindo com os receptores do N -m etil-d-aspartato (N M D A ) no SNC. D ada a dificuldade em prever as convulsões da eclâm psia com base na gravidade da doença, um a vez to m ad a a decisão de realizar o parto, a m aioria das p a cien ­ tes diagnosticadas com pré-eclâm psia devem ser tratadas com sulfato de m agnésio. As m ulheres que tiveram pré-eclâm psia p a ­ recem ter risco au m e n tad o de doença cardiovascular e doença renal m ais tarde na vida.

■ HIPERTENSÃO ESSENCIAL CRÔNICA A gravidez com plicada p o r h ip erten são essencial crônica está as­ sociada à restrição do crescim ento intrauterino e aum ento da m o r­ talidade p erinatal. As m ulheres grávidas com hipertensão crônica c o rrem m aio r risco de pré-eclâm psia superposta e descolam ento p re m a tu ro da placenta. As m ulheres com hipertensão crônica d e ­ vem ser subm etidas a avaliação m inuciosa antes da gravidez a fim de identificar as causas rem ediáveis de hipertensão e g arantir que os anti-hipertensivos prescritos não acarretem um resultado adver­ so da gestação (p. ex., inibidores da ECA, bloqueadores do receptor da angiotensina). A a -m e tild o p a , o labetalol e a nifedipina são os m ed icam en to s m ais c o m u m en te usados no tratam en to da h ip e r­ tensão crônica na gravidez. A a -m e tild o p a é um fárm aco anti-hip ertensivo relativam ente fraco, m as tem um registro longo de uso seguro na gravidez. C om o desenvolvim ento de anti-hipertensivos m ais recentes, tam b é m com registros longos de uso seguro na g ra ­ videz, e com a m elh o ria dos m étodos de vigilância fetal, não m ais recom endam os a -m etild o p a com o terapia de prim eira lin h a para o tratam e n to de h ip erten são crônica. A avaliação inicial da função renal é necessária p a ra ajudar a diferenciar os efeitos da h ip e rte n ­ são crônica versus a pré-eclâm psia superposta, caso a hip erten são piore du ran te a gestação. N ão existem dados convincentes d em o n s­ tran d o que o tratam en to da hipertensão crônica leve m elhore o re ­ sultado perinatal.

■ HIPERTENSÃO GESTACIONAL E o surgim ento de pressão arterial elevada durante a gravidez ou nas prim eiras 24 horas após o parto na ausência de hipertensão c rô n i­ ca preexistente ou proteinúria. A hipertensão gestacional leve sem com plicações que não evolui para pré-eclâm psia não está associada a resultados adversos da gestação nem a prognóstico desfavorável de longo prazo.

DOENÇAS RENAIS (Ver ta m b é m C aps. 278 e 286.) A gravidez norm al caracteriza-se p o r au m en to da taxa de filtração glom erular e da depuração de creatinina, o que d eco rre da elevação do fluxo plasm ático renal e do aum ento das pressões de filtração glom erular. As pacientes com doença renal subjacente e h ipertensão podem ter um a piora desta últim a du ran te a gravidez. Caso sobrevenha pré-eclâm psia, a lesão endotelial adicional resulta em um a síndrom e de extravasam ento capilar que p ode dificultar o tratam ento. Em geral, as pacientes com doença renal subjacente e h ipertensão beneflciam -se de u m tra ta ­ m en to agressivo da pressão arterial. O aconselham ento pré-concepção tam bém é essencial para essas pacientes, de m odo que um a avaliação precisa do risco e alterações da m edicação possam ocorrer antes da gravidez. E m geral, um nível sérico de creatinina antes da gravidez < 1 3 3 |xm ol/L (< 1,5 m g/dL) está associado a prognóstico favorável. Q u a n d o a d o e n ça renal se agrava durante a gestação, a estreita colaboração entre o clínico geral e o especialista em m e d i­ cina m aternofetal é essencial para que as decisões acerca do p arto sejam p o nderadas no contexto das seqüelas da prem aturidade para o neonato versus as seqüelas de longo prazo para a mãe, no que diz respeito à função renal futura.

CARDIOPATIA ■ CARDIOPATIA VALVAR (Ver tam bém Cap. 237.) Este é o problem a cardíaco m ais com um na com plicação da gravidez.

Estenose mitral

Insuficiências mitral e aórtica e estenose C ostum am ser bem toleradas durante a gestação. A redução da resis­ tência vascular sistêmica induzida pela gravidez dim inui o risco de insuficiência cardíaca com esses distúrbios. C om o regra, o prolapso de valva m itral não acarreta problem as para a paciente grávida, e a estenose aórtica, se não for m uito grave, tam bém é bem tolerada. Nos casos m ais graves de estenose aórtica, pode-se indicar lim itação da atividade ou valvoplastia com balão.

■ CARDIOPATIA CONGÊNITA (Ver ta m b é m Cap. 236.) A presença de lesão cardíaca congênita na m ãe eleva o risco de cardiopatia congênita no recém -nascido. R ecom enda-se a triagem pré-natal do feto para cardiopatia congê­ n ita com ultrassonografia. A com unicação in teratrial ou interventricular em geral é bem tolerada d u ran te a gestação n a ausência de hipertensão pulm onar, desde que o estado cardíaco pré-gestacional da m u lh er seja favorável. R ecom enda-se o uso de filtros de ar em equipos intravenosos du ran te o trabalho de parto em pacientes com shunts intracardíacos.

Hipertensão pulmonar (Ver tam b é m Cap. 250.) A m o rta lid a d e m atern a no contexto de hipertensão p ulm onar grave é alta, e a gravidez é contraindicada na hipertensão pulm onar prim ária. A interrupção da gravidez pode ser recom endável nessas circunstâncias p ara preservar a vida da m ãe. N a síndrom e de Eisenm enger, isto é, a com binação de hipertensão pulm onar com shunt direita-esquerda devido a anorm alidades co n ­ gênitas (Cap. 236), a m orte da m ãe e do feto é freqüente. Pode ocor­ rer hipotensão sistêmica após perda sanguínea, m anobra de Valsalva prolongada ou anestesia regional; a m orte súbita secundária a h ip o ­ tensão é um a com plicação tem ida. O tratam ento dessas pacientes é desafiador, e recom enda-se m onitoração hem odinâm ica invasiva d u ­ rante o trabalho de parto nos casos graves. Em pacientes com hipertensão pulm onar, o p arto vaginal é m e­ nos estressante do ponto de vista h em odinâm ico que a cesariana, a qual deve ser reservada às indicações obstétricas aceitas.

TROMBOSE VENOSA PROFUNDA E EMBOLIA PULMONAR

Distúrbios Clínicos Durante a Gravidez

É a doença valvar que apresenta m aior probabilidade de causar m o r­ te durante a gravidez. O aum ento induzido pela gravidez do volum e sanguíneo, débito cardíaco e taquicardia pode elevar o gradiente de pressão transm itral e causar edem a pu lm o n ar em m ulheres com es­ tenose m itral. A gravidez associada a estenose m itral de longa data pode resultar em hipertensão pulm onar. Foi descrita m orte súbita quando ocorre hipovolem ia. Um controle cuidadoso da frequência cardíaca, especialm ente durante o trabalho de parto, m inora o im ­ pacto da taquicardia e dos tem pos de enchim ento ventricular red u ­ zidos sobre a função cardíaca. As m ulheres grávidas com estenose m itral correm m aior risco de fibrilação atrial e outras taquiarritm ias. Recom enda-se o tratam ento clínico da estenose m itral grave e da fi­ brilação atrial com digoxina e betabloqueadores. A valvotom ia com balão pode ser realizada durante a gravidez. O perío d o pós-parto im ediato é um tem po de especial preocupação secundária a m u d an ­ ças rápidas de volume. O m onitoram ento cuidadoso do estado car­ díaco e hídrico deve ser observado.

m ulheres grávidas com sín d ro m e de M arfan apresentam m anifes­ tação cardiovascular significativa d u ran te a gravidez, e quase todas as m ulheres sobrevivem . U m d iâm e tro da raiz aó rtica < 40 m m é considerado associado a u m resultado favorável da gravidez. Preconizou-se a terapia profllática com betabloqueadores, em b o ra n ão se ten h am realizado estudos clínicos em grande escala na gestação. A síndrom e de E hlers-D anlos (SED) po d e estar associada a trabalho de p a rto p re m a tu ro e n a SED do tip o IV há aum ento do risco de ru p tu ra uterina.

(Ver tam bém Cap. 262.) Um estado de hipercoagulabilidade é típico da gravidez, e a trom bose venosa profunda (TVP) ocorre em cerca de 1 em cada 2.000 gestações. A gravidez está associada a um aum ento de pró-coagulantes com o os fatores V e V II e um a redução da ativi­ dade anticoagulante, com o proteínas C e S. A em bolia pu lm o n ar é um a das causas m ais com uns de m o rte m atern a nos EUA. Em m u ­ lheres grávidas, a TV P é bem m ais com um na perna esquerda do que na direita devido a com pressão da veia ilíaca esquerda pela artéria ilíaca e pelo útero. A resistência à proteína C ativada, causada pela m u ­ tação do fator V de Leiden, eleva o risco de TV P e em bolia pulm onar durante a gestação. C erca de 25% das m ulheres com T V P durante a gravidez possuem o alelo do fator V de Leiden. O utras m utações genéticas associadas à T V P du ran te a gravidez incluem a m utação G20210A da protrom bina (heterozigotos e hom ozigotos) e a m utação C677T da m etilenotetraidrofolato redutase (hom ozigotos).

■ OUTRAS CARDIOPATIAS A taquicardia supraventricular (Cap. 233) é u m a com plicação car­ díaca com um da gravidez. O tratam ento é igual ao da paciente não grávida, e a tolerância fetal a m edicam entos com o a adenosina e blo­ queadores dos canais de cálcio é aceitável. Q uando necessário, pode-se realizar cardioversão farm acológica ou elétrica para m elhorar o desem penho cardíaco e reduzir os sintom as. Isso em geral é bem to ­ lerado pela m ãe e pelo feto. A m io card io p atia p e rip a rto (C ap. 238) é u m d istú rb io in c o ­ m um da gravidez associado a m iocardite, e sua etiologia perm anece desconhecida. O tratam en to visa ao alívio sintom ático e à m elh o ­ ra da função cardíaca. M uitas pacientes recu p eram -se totalm ente; o utras perm anecem com m iocardiopatia d ilatada progressiva. Relatou-se recorrência em gestação subsequente, devendo-se aconse­ lh ar as m ulheres que não têm função ven tricu lar esquerda norm al no m om ento basal após um episódio de m io cardiopatia perip arto a evitarem a gravidez.

■ LESÕES CARDÍACAS ESPECÍFICAS DE ALTO RISCO Síndrome de Marfan (Ver ta m b é m Cap. 363.) É u m a d o e n ça autossôm ica dom in an te, associada ao alto risco de m o rb id ad e m atern a. C erca de 15% das

TRATAMENTO

Trombose venosa profunda

O diagnóstico e tratam en to agressivos da T V P e da suspeita de em bolia p ulm onar otim izam o resultado para a m ãe e o feto. Em geral, todas as m odalidades diagnosticas e terapêuticas oferecidas à paciente não grávida devem ser utilizadas na gravidez. A terapia anticoagulante com h ep arin a de baixo peso m olecular (HBPM ) ou heparina não fracionada está indicada às m ulheres grávidas com TVP. A HBPM pode estar associada a risco aum entado de hem atom a epidural nas m ulheres que recebem anestésico epidural no trabalho de parto. Q uatro sem anas antes do parto previsto, a HBPM deve ser m udada para h e p arin a não fracionada. A te ­ rapia com varfarina é contraindicada no prim eiro trim estre em virtude de sua associação à condrodisplasia pontilhada (punctata) fetal. No segundo e no terceiro trim estres, a varfarina pode causar atrofia óptica e deficiência m ental fetais. Q uando a TV P ocorre no período pós-parto, a terapia com HBPM durante 7 a 10 dias pode ser seguida p or terapia com varfarina durante 3 a 6 meses. A varfarina não é contraindicada para m ulheres nutrizes. Para m u ­ lheres com risco m oderado ou alto de TVP, a profilaxia m ecânica ou farm acológica é justificada caso elas tenham um parto cesáreo.

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DISTÚRBIOS ENDOCRINOS ■ DIABETES MELITO

Introdução à Medicina Clinica

(Ver tam bém Cap. 344.) N a gravidez, a unidade fetoplacentária induz grandes alterações m etabólicas, cuja finalidade é desviar glicose e am inoácidos para o feto, enquanto a m ãe usa corpos cetônicos e triglicerídios com o com bustível para suas necessidades m etab ó li­ cas. Essas alterações m etabólicas são acom panhadas de resistência m aterna à insulina, causada em p arte pela produção placentária de esteroides, um a variante do h o rm ônio do crescim ento e lactogênio placentário. E m bora tenha sido descrita com o um estado de “in a­ nição acelerada”, a gravidez é m ais bem caracterizada com o “cetose acelerada”. Na gestação, após jejum no tu rn o a glicose plasm ática é 0,8 a 1,1 m m ol/L (15 a 20 m g/dL) mais baixa que no estado não grávido, o que resulta do uso de glicose pelo feto. N o início da gravidez, o jejum pode acarretar concentrações de glicose circulantes na faixa de 2,2 m m ol/L (40 mg/dL) e estar associado a sintom as de hipoglicem ia. Diferente da redução da concentração m aterna de glicose, os níveis plasm áticos de hidroxibutirato e acetoacetato sobem para duas a qu a­ tro vezes o norm al após o jejum .

TRATAMENTO

Diabetes melito na gravidez

A gravidez com plicada po r diabetes m elito está associada a taxas de m o rbidade e m ortalid ad e m ate rn a s e pe rin a ta is m ais altas. O aconselham ento e tratam ento pré-concepção são im portantes para a paciente diabética que deseje engravidar e p o d em reduzir o risco de m alform ações congênitas bem com o m elh o rar o des­ fecho da gravidez. A suplem entação de folato reduz a incidência de defeitos do tu b o neu ral fetais, m ais freqüentes em fetos de m ães diabéticas. Além disso, a otim ização do co ntrole da glicem ia du ran te períodos cruciais da organogênese reduz outras anom alias congênitas, com o agenesia sacral, displasia caudal e com unicação interventricular. U m a vez estabelecida a gravidez, o controle glicêm ico deve ser m ais agressivo que no estado não grávido. Além de alterações alim entares, isso requer m onitoração m ais freqüente da glicemia e em geral abrange injeções adicionais de insulina ou conversão para bom ba de insulina. Os níveis de glicem ia em jejum devem ser m antidos < 5,8 m m ol/L (< 105 m g/dL ) sem qualquer valor acim a de 7,8 m m ol/L (140 m g/dL). A p a rtir do terceiro trim e s­ tre, um a vigilância regular do controle da glicem ia m atern a e avaliação do crescim ento fetal (ultrassonografia obstétrica) bem com o da oxigenação fetoplacentária (m onitoração da frequência cardíaca fetal ou perfil biofísico) otim izam o resultado da gesta­ ção. As pacientes diabéticas grávidas sem doença vascular correm m aior risco de dar à luz a um feto m acrossôm ico, daí a atenção ao crescim ento fetal po r m eio de exames clínicos e ultrassonográficos ser im portante. A m acrossom ia fetal está associada a m aior risco de tocotraum atism o m aterno e fetal, com o paralisia de Erb do recém -nascido. As m ulheres grávidas com diabetes estão sob risco mais alto de pré-eclâm psia, e aquelas com doença vascular apresentam m aior risco de desenvolver restrição do crescim ento intrauterino, o que eleva o risco de m orte fetal e neonatal. Resul­ tados excelentes da gravidez em pacientes com nefropatia diabéti­ ca e retinopatia proliferativa foram relatados com controle agres­ sivo da glicemia bem com o vigilância m aterna e fetal intensivas. O controle glicêmico pode tornar-se m ais difícil à m edida que a gravidez avança devido a um aum ento da resistência à insulina. Em virtude da dem ora da m aturação pu lm o n ar de fetos de mães diabéticas, deve-se evitar um parto prem aturo, a m enos que haja evidências bioquím icas de m aturidade pu lm o n ar fetal. Em geral, os esforços para controlar a glicem ia e evitar p arto pré-term o re­ sultam no m elhor desfecho global para a m ãe e o recém -nascido. Parto p ré-term o geralm ente é realizado apenas para indicações

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obstétricas usuais (p. ex., pré-eclâm psia, restrição do crescim ento fetal, teste fetal alterado) ou para piora de retinopatia renal m ater­ na ou proliferativa ativa.

■ DIABETES GESTACIONAL O diabetes gestacional ocorre em aproxim adam ente 4% das gesta­ ções. Todas as m ulheres grávidas devem subm eter-se à triagem do diabetes gestacional, a m enos que perten çam a um g rupo de baixo risco. As m ulheres de baixo risco para diabetes gestacional são aque­ las com idade < 25 anos, índice de m assa corporal < 25 k g/m 2, au­ sência de história m aterna de m acrossom ia ou diabetes gestacional, e nenhum diabético em parentes de prim eiro grau, bem com o as que não p ertencem a um g rupo étnico de alto risco (afrodescendentes, latinas, nativas norte-am ericanas). U m a estratégia típica em duas etapas para definir o diagnóstico de diabetes gestacional consiste na adm inistração de um a carga oral de 50 g de glicose com um a única m edição da glicem ia após 60 m in. Se a glicose plasm ática for < 7,8 m m ol/L (< 140 m g/dL), o teste é considerado norm al. U m a glicose plasm ática > 7,8 m m ol/L (> 140 m g/dL) justifica a adm inistração de carga oral de 100 g de glicose com m edições da glicem ia obtidas no estado em jejum e após 1, 2 e 3 horas. Os valores norm ais são co n ­ centrações plasm áticas de glicose < 5,8 m m ol/L (< 105 m g/dL), 10,5 m m ol/L (190 m g/dL), 9,1 m m ol/L (165 m g/dL) e 8 m m ol/L (145 m g/ dL), respectivam ente. A lguns centros adotaram critérios m ais sen­ síveis, usando < 7,5 m m ol/L (< 135 m g/dL ) com o lim iar de triagem e valores de < 5,3 m m ol/L (< 95 m g/dL ), < 10 m m ol/L (< 180 m g/ dL), < 8,6 m m ol/L (< 155 m g/dL) e < 7,8 m m ol/L (< 140 m g/dL) com o norm as superiores para um exame de tolerância a glicose de 3 horas. Os desfechos adversos da gravidez para a m ãe e o feto parecem aum entar com glicose com o um a variável contínua, torn an d o desa­ fiador definir o lim iar ideal para estabelecim ento do diagnóstico de diabetes gestacional. M ulheres grávidas com diabetes gestacional correm m aior risco de natim ortalidade, pré-eclâm psia e de dar à luz neonatos grandes para a idade gestacional, com conseqüentes lacerações durante o par­ to, distócia de om bro e tocotraum atism o com o lesão do plexo braquial. Seus fetos ficam sob risco de hipoglicem ia, hiperbilirrubinem ia e policitem ia. O controle rigoroso da glicemia d urante a gravidez e o parto pode reduzir esses riscos.

TRATAMENTO

Diabetes gestacional

O tratam ento do diabetes gestacional com u m a estratégia em duas etapas, de intervenção nutricional seguida de injeções de insuli­ na caso som ente a dieta não controle a glicem ia adequadam ente [glicemia em jejum < 5,6 m m ol/L (< 100 m g/dL) e glicemia pós-prandial após 2 h < 7,0 m m ol/L (< 126 m g/dL)], está associado a um a redução do risco de tocotraum atism o para o feto. Os agentes hipoglicem iantes orais com o a gliburida e m etform ina tornaram -se m ais com um ente utilizados no tratam ento de diabetes gesta­ cional refratário a tratam en to nutricional. Para as m ulheres com diabetes gestacional, no p eríodo de 10 anos após a gestação índice há um risco de 40% de serem diagnosticadas com diabetes. Nas m ulheres com história de diabetes gestacional, exercício, perda de peso e tratam ento com m etform ina reduzem o risco de desenvol­ vim ento de diabetes. Todas as m ulheres com história de diabetes gestacional devem ser aconselhadas sobre as estratégias de p re ­ venção e avaliadas regularm ente para o diabetes.

OBESIDADE (Ver tam bém Cap. 378.) As m ulheres grávidas que são obesas têm um risco aum entado de natim ortalidade, m alform ações fetais congê­

nitas, diabetes gestacional, pré-eclâm psia, infecções do trato urinário e partos após a data. As m ulheres que pensam em engravidar devem tentar atingir um peso saudável antes da concepção. Para m ulheres com obesidade m órbida que não foram capazes de conseguir perder peso com m udanças no estilo de vida, a cirurgia bariátrica pode re­ sultar em perda de peso e m elhora dos desfechos na gravidez. Após cirurgia bariátrica, as m ulheres devem esperar u m ano para conceber para evitar gravidez durante um intervalo de m udanças m etabólicas rápidas.

■ DOENÇA DA TIREOIDE

A gravidez já foi descrita com o um estado de anem ia fisiológica. Par­ te da redução da concentração de hem oglobina é diluidora, m as as deficiências de ferro e folato são as principais causas de anem ia cor­ rigível durante a gestação. N as populações de alto risco p ara hem og lo b in o p atias (Cap. 104), deve-se realizar a eletroforese de hem oglobina com o parte da triagem neonatal. As hem oglobinopatias p odem estar associadas a um aum ento da m orbidade e m ortalidade m aternas e fetais. O trata­ m ento deve ser ajustado à hem oglobinopatia específica, sendo geral­ m ente igual para as m ulheres grávidas e não grávidas. O diagnóstico pré-natal das hem oglobinopatias no feto é p rontam ente disponível e deve ser discutido com os pais prospectivos antes ou no início da gravidez. A trom bocitopenia ocorre com um ente durante a gravidez. A m aioria dos casos é de trom bocitopenias gestacionais benignas, m as o diagnóstico diferencial deve incluir a trom bocitopenia im une (Cap. 115), p ú rp u ra trom bocitopênica trom bótica e pré-eclâm psia. A tro m bocitopenia m atern a tam bém po d e ser causada p o r coagu­ lação intravascular dissem inada (CID ), que é um a coagulopatia de consum o caracterizada p or trom bocitopenia, tem po de p rotrom bina prolongado (PT) e tem po de trom boplastina parcial ativada (TTPa), produtos de degradação da fibrina elevados e baixa concentração de fibrinogênio. Vários eventos obstétricos catastróficos estão associa­ dos ao desenvolvim ento de CID, com o retenção de feto m orto, sepse, descolam ento prem aturo da placenta e em bolia de líquido amniótico.

DISTÚRBIOS NEUROLÓGICOS TRATAMENTO

Hipertireoidismo na gravidez

O h ip e rtire o id ism o na gravidez deve ser avaliado e tra ta d o agressivam ente. É m ais c o m u m e n te c au sad o p o r d o e n ç a de Graves, m as nódulos de fun cio n am en to autônom o, d o en ça trofoblástica gestacional, tireoidite e hiperem ese gravídica tam bém devem ser considerados. O m etim azol cru za a p lacenta em g rau m aior que a propiltiouracila e está associado a aplasia cu tân ea fetal. E ntretanto, o p ropiltiouracil p o d e ser associado a in su fi­ ciência hepática. A lguns especialistas reco m en d a m p ro p iltio u ­ racil no prim eiro trim e stre e o m etim azol em seguida. O iodo radioativo não deve ser usado d u ra n te a gravidez, seja em um a cintilografia, seja no tratam ento, em virtu d e dos efeitos sobre a tireoide fetal. E m circunstâncias de em ergência, o tra ta m e n to adicional com betabloqueadores e u m a solução satu rad a de iodeto de potássio pode ser necessário. O h ip ertireo id ism o é m ais difícil de controlar no prim eiro trim e stre de gravidez e m ais fá­ cil no terceiro trim estre. O exam e para hipotireoidismo com uso de m ensurações do TSH antes e no início da gravidez po d e ser justificado em m u ­ lheres sintom áticas e em m ulheres com um a história pessoal ou familiar de doença tireóidea. U sando essa abordagem de busca de casos, cerca de 30% das m ulheres gravidas com hipotireoidism o leve continuarão sem diagnóstico, levando alguns a recom endar a triagem universal. As crianças nascidas de m ulheres com TSH sérico elevado (e tiroxina total norm al) d urante a gravidez têm um desem penho deficiente em testes neuropsicológicos. O objetivo da terapia para hipotireoidism o é m an ter o TSH sérico na faixa norm al e a tiroxina é o fárm aco de escolha. D urante a gestação, a dose de tiroxina necessária para m anter o TSH na faixa norm al aum enta. Em um estudo, a dose de reposição m édia de tiroxina necessária para m anter o TSH na faixa n orm al foi de 0,1 m g/dia antes da gravidez e aum entou para 0,15 m g/dia durante a gravidez. C om o a dem anda aum entada de tiroxina ocorre logo na quinta sem ana de gestação, um a abordagem de tratam ento é aum entar a dose de tiroxina em 30% assim que a gravidez for diagnosticada e depois ajustar a dose pela m ensuração seriada de TSH.

Distúrbios Clínicos Durante a Gravidez

(Ver tam b ém Cap. 341.) N a gravidez, o aum ento induzido p o r es­ trogênio da globulina de ligação à tiroxina eleva os níveis circulantes de T3 total e T 4 total. As faixas norm ais dos níveis circulantes de T 4 livre, T 3 livre e horm ônio estim ulante da tireoide (TSH) perm anecem inalteradas durante a gravidez. A glândula tireoide aum enta n o rm alm ente du ran te a gestação. O hipertireoidism o m aterno ocorre a um a taxa aproxim ada de 2 por 1.000 gestações e geralm ente é bem tolerado p or m ulheres grávidas. Os sinais e sintom as clínicos devem alertar o m édico para a ocor­ rência dessa doença. M uitas das adaptações fisiológicas à gravidez podem sim ular os sinais sutis de hipertireoidism o. E m bora as m u ­ lheres grávidas sejam capazes de tolerar o hipertireoidism o leve sem seqüelas adversas, um hipertireoidism o m ais grave pode causar abor­ to espontâneo ou parto prem aturo, e a tem pestade tireoidiana está associada a risco significativo de m ortalidade m aterna.

DISTÚRBIOS HEMAT0LÓGIC0S

A cefaleia que aparece durante a gravidez geralm ente decorre de e n ­ xaqueca (Cap. 14), distúrbio que po d e piorar, m elhorar ou não ser afetado pela gestação. U m a cefaleia nova ou progressiva, particular­ m ente se acom panhada de visão turva, pode indicar eclâm psia (ver anteriorm ente) ou p seudotum or cerebral (hipertensão intracraniana benigna) (Cap. 28); a diplopia causada p o r paralisia do sexto n e r­ vo sugere p seu d o tu m o r cerebral. O risco de crises convulsivas em pacientes com epilepsia aum enta no período puerperal, m as não de m aneira constante d u ran te a gravidez; o tratam en to é descrito no Cap. 369. Em geral, acredita-se que o risco de AVE aum ente durante a gestação, em virtude do estado de hipercoagulabilidade; no entanto, estudos sugerem que o p eríodo de risco ocorre principalm ente no p uerpério e que AVE isquêm ico e hem orrágico p o d em ocorrer ao m esm o tem po. As diretrizes para uso da terapia com heparina foram resum idas anteriorm ente (ver T rom bose venosa profunda e embolia pulm onar); a varfarina é teratogênica, devendo ser evitada. O início de um distúrbio do m ovim ento novo durante a gravidez sugere a coreia gravídica, variante da coreia de Sydenham , associada à febre reum ática e infecção estreptocócica (Cap. 322); a coreia pode recorrer em gestações subsequentes. As pacientes com esclerose m úl­ tipla (EM) preexistente (Cap. 380) apresentam redução gradual do risco de recidiva à m edida que a gravidez avança e, p o r outro lado, aum ento do risco de ataque durante o período puerperal. Os interferons (3 não devem ser adm inistrados a m ulheres grávidas com EM, m as recidivas m oderadas ou graves podem ser tratadas pela pulsoterapia com glicocorticoides de m aneira segura. Por fim, certos tu m o ­ res, em particular o adenom a hipofisário e m eningiom a (Cap. 379), podem m anifestar-se durante a gravidez em virtude do crescim ento acelerado, possivelm ente im pelidos p or fatores horm onais. Os distúrbios dos nervos periféricos associados à gestação in ­ cluem a paralisia de Bell (paralisia facial idiopática) (Cap. 384), cuja ocorrência é três vezes m ais provável d urante o terceiro trim estre e puerpério im ediato do que na população geral. A terapia com glico­ corticoides deve seguir as diretrizes estabelecidas para pacientes não grávidas. As neuropatias p o r aprisionam ento são com uns nos está­ gios subsequentes da gestação, supostam ente em virtude de retenção hídrica. A síndrom e do túnel do carpo (nervo m ediano) apresenta-se com dor e parestesia na m ão, com frequência piores à noite, e depois com fraqueza dos m úsculos tenares. O tratam ento geralm ente é con-

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■ servador; talas para os punhos podem ser úteis, e em geral podem -se a diar as injeções de glicocorticoides ou seção cirúrgica do túnel do carpo. A m eralgia parestésica (nervo cutâneo fem oral lateral) c o n ­ siste em d or e dorm ência na face lateral da coxa, sem fraqueza. As pacientes devem ser orientadas de que tais sintom as são benignos e elas podem esperar sua rem issão espontânea ao fim da gravidez. A síndrom e das pernas inquietas é o distúrbio nervoso periférico e de m ovim ento m ais com um . O m etabolism o p e rtu rb a d o do ferro é a etiologia suspeita. O tratam ento é expectante na m aioria dos casos.

DOENÇAS GASTRINTESTINAIS E HEPÁTICAS

Introdução à Medicina Clínica

Até 90% das m ulheres grávidas apresentam náuseas e vôm itos d u ra n ­ te o prim eiro trim estre. A hiperêm ese gravídica é um a form a grave que im pede a captação hídrica e nutricional adequada e pode exigir hospitalização para prevenir desnutrição. A doença de C rohn pode estar associada a exacerbações no se­ gundo e no terceiro trim estres. A colite ulcerativa sofre exacerbações no prim eiro trim estre e d urante o p eríodo puerperal imediato. O tra ­ tam ento clínico dessas doenças durante a gravidez é idêntico àquele na ausência de gravidez (Cap. 295). A exacerbação de doenças da vesícula biliar é com um ente o b ­ servada durante a gravidez, o que, em parte, advém da alteração no m etabolism o da bile e dos ácidos graxos induzida pela gestação. A colestase intra-hepática da gravidez geralm ente é um evento no te r­ ceiro trim estre. Prurido profundo pode acom panhar esse distúrbio e estar associado a aum ento da m ortalidade fetal. O depósito placentário de sais biliares contribuiria para a insuficiência uteroplacentária progressiva. Por isso, deve-se instituir vigilância fetal regular após a definição do diagnóstico de colestase intra-hepática. D escreveram -se resultados favoráveis com o ursodiol. A esteatose hepática aguda é um a com plicação rara da gravi­ dez. Frequentem ente confundida com a síndrom e HELLP (ver Pré-eclâm psia, anteriorm ente) e pré-eclâm psia grave, o diagnóstico de esteatose hepática aguda da gravidez pode ser facilitado p or exames de aquisição de imagem e avaliação laboratorial. A esteatose hepática aguda da gravidez geralm ente caracteriza-se p o r aum ento acentuado dos níveis de bilirrubina e am ônia, bem com o p o r hipoglicem ia. O tratam ento da esteatose hepática aguda da gravidez é de apoio; rela­ tou-se a recorrência em gestações subsequentes. Todas as m ulheres grávidas devem ser subm etidas à triagem da hepatite B. Essa inform ação é im p o rtan te p ara os pediatras após o nascim ento do neonato. Todos os lactentes recebem a vacina anti-hepatite B, e os recém -nascidos de m ães portad o ras do antígeno de superfície da hepatite B tam bém devem receber a im unoglobulina anti-hepatite B o mais cedo possível após o nascim ento e, de prefe­ rência, nas prim eiras 72 horas. A triagem para a hepatite C é reco­ m endada para os indivíduos em alto risco de exposição.

em paciente internada devido ao risco elevado de urosepse e síndro­ m e do desconforto respiratório na gravidez. D or abdom inal e febre d urante a gravidez criam um dilem a clí­ nico. O diagnóstico de m aior preocupação é o de infecção am niótica intrauterina. E m bora a infecção am niótica suceda m ais com um ente a ru p tu ra das m em branas, nem sem pre é esse o caso. Em geral, a antibioticoterapia não é recom endada com o m edida contem porizadora em tais circunstâncias. Caso se suspeite de infecção intrauterina, costum a-se indicar a indução do p arto com antibioticoterapia conco­ m itante. A infecção am niótica in trauterina é causada m ais frequente­ m ente po r patógenos com o a Escherichia coli e estreptococos do g ru ­ po B. Em pacientes de alto risco a term o ou pré-term o, recom enda-se a profilaxia intraparto rotineira da doença p o r estreptococos do g ru ­ po B (GBS). A penicilina G e a am picilina são os fárm acos de escolha. Em pacientes alérgicas à penicilina, com um baixo risco de anafilaxia, recom enda-se a cefazolina. Se a paciente estiver sob alto risco de anafilaxia, a vancom icina é recom endada. Se houver inform ações de que o m icrorganism o é sensível à clindam icina, esse antibiótico pode ser usado. Para a redução da m orbidade neonatal causada po r GBS, recom enda-se a triagem universal das m ulheres grávidas para GBS entre a 35a e a 37a sem anas de gestação, bem com o antibioticoterapia intraparto para as m ulheres infectadas. A infecção p uerperal é um a causa significativa de m orbidade e m ortalidade m aternas. A endom iom etrite pós-parto é m ais com um após parto cesáreo do que após um p arto vaginal e desenvolve-se em 5% das m ulheres após p arto cesáreo eletivo e em até 25% das p a ­ cientes após um parto cesáreo de em ergência com trabalho de parto prolongado. D evem -se a d m in istrar antibióticos profiláticos a todas as pacientes subm etidas à cesariana e a adm inistração 30-60 m inutos antes da incisão na pele pode ser preferível à adm inistração no m o ­ m ento do clam peam ento do cordão um bilical. C om o a m aioria dos casos de endom iom etrite puerperal é polim icrobiana, recom enda-se cobertura com antibióticos de am plo espectro com penicilina, aminoglicosídio e m etronidazol (Cap. 164). A m aioria dos casos resolve-se em 72 horas. As m ulheres que não respondem à antibioticoterapia da endom iom etrite puerperal devem ser avaliadas para trom boflebite pélvica séptica. Os exam es de aquisição de im agem podem ser úteis para definir o diagnóstico, principalm ente um diagnóstico clínico de exclusão. As pacientes com trom boflebite pélvica séptica geralm ente têm taquicardia desproporcional à febre e respondem rapidam ente à adm inistração intravenosa de heparina. Todas as pacientes são subm etidas a triagem pré-natal para gon orreia e infecção p o r clam ídias, e a detecção de um a das duas infec­ ções deve resultar em tratam en to im ediato. Ceftriaxona e azitrom icina são os agentes de escolha (Caps. 144 c 176).

■ INFECÇÕES VIRAIS Infecção por citomegalovírus

INFECÇÕES ■ INFECÇÕES BACTERIANAS Excluindo a vaginose bacteriana, as infecções bacterianas m ais co­ m uns durante a gravidez envolvem o trato urinário (Cap. 288). M ui­ tas m ulheres grávidas têm bacteriúria assintom ática, m ais provavel­ m ente devido à estase causada pelos efeitos progestacionais sobre os m úsculos lisos ureteral e vesical e, m ais adiante, na gravidez, em virtude dos efeitos compressivos do útero em crescim ento. Por si só, esse distúrbio não está associado a um resultado adverso da gravidez. C ontudo, se a bacteriúria assintom ática não for tratada, pode ocorrer pielonefrite sintom ática. De fato, aproxim adam ente 75% dos casos de pielonefrite associada à gravidez resultam de bacteriúria assinto­ m ática não tratada. Todas as m ulheres grávidas devem subm eter-se à triagem da bacteriúria assintom ática com u ro cu ltu ra na prim eira consulta de pré-natal. A triagem subsequente com fitas para nitrito/ esterase leucocitária é indicada para as m ulheres de alto risco, com o aquelas com caráter falcêm ico ou história de infecções do trato u ri­ nário. Todas as m ulheres com triagem positiva devem ser tratadas. As m ulheres grávidas que desenvolvem pielonefrite precisam de m o ­ nitoram ento cuidadoso, incluindo adm inistração IV de antibióticos

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A infecção viral na gravidez constitui um desafio significativo. Nos EUA, a causa mais com um de infecção viral congênita é o citom egalo­ vírus (CMV) (Cap. 182). Até 50 a 90% das m ulheres em idade repro­ dutiva têm anticorpos antiCMV, mas apenas raram ente a reativação do CM V resulta em infecção neonatal. Mais com um ente, a infecção prim ária por CMV durante a gravidez gera o risco de CMV congênito. N enhum tratam ento atualm ente aceito contra a infecção pelo CMV durante a gravidez m ostrou-se capaz de proteger o feto de m aneira efi­ caz. Além disso, é difícil predizer qual feto contrairá infecção por CMV am eaçadora à vida. A doença grave causada pelo CM V no neonato caracteriza-se mais frequentem ente p or petéquias, hepatoesplenom egalia e icterícia. Tam bém podem ocorrer coriorretinite, microcefalia, calcificações intracranianas, hepatite, anem ia hem olítica e púrpura. Descreveu-se acom etim ento do SNC, que resulta em anorm alidades psicomotoras, oculares, auditivas e dentárias no decorrer do tempo.

Rubéola (Ver tam bém Cap. 193.) O vírus da rubéola é um teratógeno conhe­ cido; a rubéola no prim eiro trim estre encerra alto risco de anom a­ lias fetais, m as o risco dim inui sobrem odo m ais tarde na gestação. A rubéola congênita pode ser diagnosticada p o r coleta percutânea de

am ostra de sangue um bilical com a detecção de anticorpos IgM no sangue fetal. Todas as m ulheres grávidas devem subm eter-se à tria ­ gem do estado im une contra a rubéola. De fato, todas as m ulheres em idade reprodutiva, seja qual for o estado da gravidez, devem ter sua im unidade contra a rubéola verificada e, se necessário, serem im u ­ nizadas. A incidência de rubéola congênita é baixíssim a nos EUA.

Herpesvírus

Parvovírus (Ver tam b ém Cap. 184.) A infecção po r parvovírus (parvovírus h u ­ m ano B19) pode ocorrer durante a gravidez. R aram ente causa sequelas, m as as m ulheres suscetíveis infectadas durante a gestação estão sob risco de hidropsia fetal secundária a aplasia eritroide e anem ia profunda.

■ CONSIDERAÇÕES GLOBAIS A taxa de m ortalidade m atern a n os Estados U nidos é cerca de 1 em 7.500 nascidos vivos. Em alguns países da África Subsaariana e Sudeste Asiático, a taxa de m ortalidade m a­ terna é de cerca de 1 em 100 a 1 em cada 200 nascidos vivos. A causa m ais com um de m o rtalidade m atern a nesses países é a hem orragia m aterna. A alta taxa de m ortalidade m atern a é causada, em parte, pela insuficiência de recursos, incluindo a falta de contraceptivos e serviços de planejam ento familiar, n úm ero insuficiente de parteiras qualificadas, disponibilidade lim itada de tocolíticos, m á nutrição e um a elevada carga de doenças infecciosas. A alta taxa de m orte p or hem orragia perip arto é devido, em parte, à falta de acesso aos re­ cursos de anestesia, serviços de transfusão de sangue, antibióticos e cirurgiões pélvicos qualificados. A m orte m atern a é um a tragédia de saúde pública global, que p o d eria ser reduzida com a aplicação de recursos m odestos.

Distúrbios Clínicos Durante a Gravidez

(Ver tam bém Cap. 179.) A aquisição de herpes genital durante a gra­ videz está associada a aborto espontâneo, prem aturidade bem com o herpes congênito e neonatal. Um estudo recente de coortes de m u ­ lheres grávidas sem evidências de infecção h erpética prévia dem ons­ trou que cerca de 2% das m ulheres a dquiriram um a nova infecção herpética durante a gestação. C erca de 60% das m ulheres recém -infectadas não têm sintom as clínicos. A infecção ocorreu igualm ente nos três trim estres. Se a soroconversão do herpes tivesse ocorrido no início da gestação, o risco de transm issão para o recém -nascido seria m uito baixo. Nas m ulheres que adquiriram herpes genital logo antes do parto, o risco de transm issão era alto. O risco de lesões ativas do herpes genital a term o pode ser reduzido pela prescrição de aciclovir durante as últim as quatro sem anas da gravidez a m ulheres que tiveram seu p rim eiro episódio de herpes genital durante a gravidez. A infecção p or herpesvírus no recém -nascido pode ser devas­ tadora. O herpes neonatal dissem inado acarreta altas taxas de m o r­ bidade e m ortalidade pelo acom etim ento do SNC. R ecom enda-se que as m ulheres grávidas com lesões herpéticas genitais ativas no m om ento da apresentação em trabalho de p arto sejam subm etidas a um a cesariana.

m as não de acidente ou causas incidentais. A m ortalidade m aterna d im in u iu co nstantem ente d u ran te os ú ltim os 70 anos. A taxa de m ortalidade m aterna caiu de quase 600/100.000 nascidos vivos em 1935 p ara 13/100.000 nascidos vivos em 2006. As causas m ais co­ m uns de m orte m aterna atualm ente nos EUA são em bolia pulm onar, hem orragia obstétrica, hipertensão arterial, sepse, condições cardio­ vasculares, incluindo m iocardiopatia p eriparto e gravidez ectópica. C om os avanços das m odalidades de diagnóstico e tratam ento, bem com o do tratam ento da infertilidade, m ais pacientes com com plica­ ções clínicas solicitarão e estarão precisando de assistência obstétri­ ca complexa. A m elhora do resultado da gravidez nessas m ulheres é m ais bem alcançada com a união de u m a equipe de clínicos gerais, especialistas em m edicina m atern o -in fan til (obstetrícia de alto ris­ co) e anestesiologistas para aconselhar essas pacientes sobre os riscos da gravidez e planejar seu tratam en to antes da concepção. N unca é dem ais enfatizar a im portância do aconselham ento pré-concepção. E responsabilidade de todos os m édicos que assistem m ulheres em idade reprodutiva avaliar os planos de reprodução da paciente com o parte da avaliação de sua saúde global.

Infecção pelo HIV (Ver tam b é m Cap. 189.) A causa p red o m in an te de infecção pelo HIV em crianças é a transm issão do vírus pela m ãe ao recém -nascido durante o período perinatal. A infecção p o r H IV com alta carga vi­ ral m aterna, baixa contagem m aterna de células T C D 4+, trabalho de p arto prolongado, longa duração da ru p tu ra das m em branas e presença de outras infecções do trato genital, com o sífilis e herpes, elevam o risco de transm issão. Os avanços da terapia antirretroviral atualm ente tornam possível para m uitas m ulheres grávidas não apre­ sentar carga viral detectável à m edida que se aproxim am do term o. Essas m ulheres podem escolher tentar o p arto vaginal. Para reduzir o risco de transm issão da m ãe para o recém -nascido, as m ulheres devem ser tratadas durante o intervalo intrap arto com zidovudina e o recém -nascido tam bém deve ser tratado após o nascim ento. O alei­ tam ento m aterno tam bém pode tran sm itir o H IV ao recém -nascido sendo, p o r isso, contraindicado na m aioria dos países desenvolvidos para m ulheres infectadas pelo HIV.

RESUMO A m ortalidade m aterna é definida com o a m orte que ocorre d u ra n ­ te a gravidez ou em um período de 42 dias do térm in o da gravidez em decorrência de causa relacionada com ou agravada pela gravidez,

BIBLIOGRAFIA CD et al: Migraines during pregnancy linked to stroke and vascular diseases: US population based case-control study. BMJ 338: b664,2009 H o g a n MC et al: Maternal mortality for 181 countríes, 1980-2008: A systema­ tic analysis of progress towards Millennium Development Goal 5. Lancet 375:1609, 2010 M a g g a r d M A et al: Pregnancy and fertility following bariatric surgery. JAMA 300:2286,2008 M a r i k PA, P l a n t e LA: Venous thromboembolic disease and pregnancy. N Engl J Med 359:2025,2008 R a t n e r R E et al: Prevention of diabetes in women with a history of gestational diabetes: effects of metformin and lifestyle interventions. J Clin Endocrinol Metab 93:4774,2008 R o w a n JA et al: Metformin versus insulin for the treatment of gestational dia­ betes. N Engl J Med 358:2003, 2009 S c h a t z M, D o m b r o w k s i M P : Asthma in pregnancy. N Engl J Med 360:1862, 2009 V a i d y a B et al: Detection of thyroid dysfunction in early pregnancy: univer­ sal screening or targeted high-risk case finding? J Clin Endocrinol Metab 92:203, 2007 V i s k e BE et al: Preeclampsia and the risk of end-stage renal disease. N Engl J Med 359: 800,2008 B u s n e i.l

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CAPÍ TULO

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Avaliação Clínica do Paciente Cirúrgico f l Introdução à Medicina Clínica

Wei C. Lau Kim A. Eagle As com plicações cardiovasculares e pu lm o n ares con tin u am sendo responsáveis p o r grandes m o rb id ad e e m o rta lid a d e em pacientes subm etidos a cirurgia não cardíaca. As práticas baseadas em evi­ dências que estão surgindo d itam que o clínico geral deve realizar u m a avaliação individualizada do paciente cirúrgico para fornecer avaliação e estratificação de risco p ré -o p e ra tó rias precisas, a fim de o rien tar estratégias ideais de redução de risco p erioperatório. Este capítulo revisa a avaliação p ré-o p erató ria de riscos p u lm o n a r e cardiovascular, usando terapias p erio p erató rias estrategicam ente orientadas para os pacientes de riscos interm ed iário e alto, a fim de m elhorar o desfecho. Ele tam bém revisa o tratam e n to perio p erató ­ rio e a profilaxia do diabetes m elito, endocardite e trom boem bolism o venoso.

assim com o num aum ento do risco de com plicações pulm onares pós-operatórias. Várias m etanálises m ostraram que a m ortalidade geral foi mais baixa em pacientes que receberam anestesia neuroaxial. As taxas m ais baixas de trom bose venosa, em bolia pulm onar, pneum onia e depressão respiratória tam bém foram observadas em pacientes que receberam anestesia neuroaxial (epidural e espinal) se com parada com a anestesia geral (inalatória); entretanto, não houve diferenças significativas nos eventos cardíacos entre as duas abordagens. Uma com binação de bloqueio neuroaxial e anestesia geral é útil quando se deseja reduzir as dem andas da anestesia geral. As evidências de m e­ tanálise de experim entos controlados random izados tam bém susten­ tam a analgesia epidural pós-operatória com o propósito de aliviar a dor p or m ais de 24 h.

AVALIAÇÃO DE PACIENTES SOB RISCO INTERMEDIÁRIO A ALTO Q uestionários sim ples, padronizados, para triagem pré-operatória, com o o que é m o strad o no Q u a d ro 8.2, foram desenvolvidos com o objetivo de identificar os pacientes sob risco interm ediário ou alto que poderiam beneficiar-se de um a avaliação clínica mais detalha­ da. A avaliação de tais pacientes para cirurgia deve sem pre com eçar com um a anam nese e exam e físico com pletos, bem com o com um ECG em repouso de 12 derivações, de acordo com as recom endações das diretrizes do A m erican College o f C ardiology/A m erican Heart A ssociation (ACC/AHA). A anam nese deve enfocar os sintom as de

ANESTESICOS A m ortalidade é baixa com a adm inistração segura de anestésicos m odernos, especialm ente em pacientes de baixo risco subm etidos a cirurgia de baixo risco (Q u ad ro 8.1). Os anestésicos inalantes apre­ sentam efeitos circulatórios e respiratórios previsíveis; todos reduzem a pressão arterial de m aneira dose-dependente po r m eio da redução do tônus sim pático, vasodilatação sistêmica, depressão m iocárdica e redução do débito cardíaco. Tam bém causam depressão respiratória com respostas dim inuídas tanto à hipercapnia q uanto à hipoxem ia de m aneira dose-dependente e têm um efeito variável na frequência cardíaca. Em com binação com o bloqueio neurom uscular, os agentes anestésicos inalantes tam bém causam redução da capacidade p u l­ m onar residual funcional devido à p e rd a da função m uscular diafragm ática e intercostal, o que reduz o volum e pulm onar, podendo levar a atelectasias nas regiões pulm onares dependentes e resultar em hipoxem ia arterial devido à incom patibilidade ventilação-perfusão,

QUADRO 8.2

Questionário pré-operatório padronizado3

1. Idade, peso e altura 2. Você: É mulher e tem 55 anos ou mais, ou é homem e tem 45 anos ou mais? Em caso afirmativo, tem 70 anos ou mais? 3. Toma medicamentos anticoagulantes (afinadores do sangue)? 4. Tem ou teve qualquer das seguintes condições cardíacas? Cardiopatia Ataque cardíaco nos últimos 6 meses Angina (dor no peito) Batimento cardíaco irregular Insuficiência cardíaca 5. Tem ou já teve qualquer dos seguintes distúrbios?

QUADRO 8.1 Cirurgia: gradação de risco de procedimentos cirúrgicos não cardíacos comuns

Artrite reumatoide Doença renal Doença hepática

Mais alto

• Cirurgias de emergência de grande porte, especialmente nos idosos • Cirurgia vascular de grande porte aórtica e outras não carotídeas (endovascular e não endovascular) • Cirurgia prolongada associada a grande desvio de líquidos e/ou perda de sangue

Intermediário

• Cirurgia torácica de grande porte • Cirurgia abdominal de grande porte • Cirurgia de endarterectomia carotídea • Cirurgia de cabeça/pescoço

Mais baixo

7. Atualmente, está sob tratamento com oxigênio? 8. Tem tosse crônica que produz secreção ou líquido? 9. Apresenta problemas ou doenças pulmonares? 10. Você, ou qualquer membro consanguíneo da sua família, tem ou teve problema, diferente de náuseas, com qualquer anestesia? Em caso afirmativo, descrever: 11. Se mulher, há possibilidade de estar grávida?

• Cirurgia ortopédica

Exame de gravidez:

• Cirurgia de próstata

Favor listar a data do último período menstruai:

• Cirurgia de olhos, pele e superficial • Procedimentos endoscópicos

Fonte: De LA Fleisher et al.

62

Diabetes 6. Tem falta de ar quando se deita?

“Relato de informações do paciente do sistema de saúde da Universidade de Michigan (EUA). Os pacientes que respondem sim a qualquer das questões 2 a 9 devem passar por uma avaliação clínica mais detalhada.

Fonte:Adaptado de KKTremper, P Benedict: Anesthesiology 92:1212,2000; com autorização.

doença cardíaca ou pulm onar oculta. Deve-se determ inar a urgência da cirurgia, pois os procedim entos verdadeiram ente de em ergência estão associados a m orbidade e m o rtalidade inevitavelm ente m ais altas. Os exames laboratoriais pré-operatórios devem ser realizados apenas para condições clínicas específicas, baseados no exame clíni­ co. Assim, os pacientes sadios de qualquer idade subm etidos a proce­ dim entos cirúrgicos eletivos sem condições clínicas coexistentes não exigem qualquer exame, a m enos que o grau de estresse cirúrgico possa resultar em alterações incom uns a p a rtir do estado de linha de base.

A avaliação da tolerância ao esforço na previsão de risco perioperatório no hospital é m ais útil em pacientes que relatam piora dos sintom as cardiopulm onares induzidos p o r esforço, os que podem beneficiar-se de exam e cardíaco não invasivo ou invasivo in d ep en ­ dente de procedim ento cirúrgico program ado e aqueles com doença arterial coronariana (DAC) conhecida ou com m últiplos fatores de risco capazes de fazer exercícios. Para prever os eventos perioperatórios, a tolerância precária ao esforço foi definida com o a incapacida­ de para andar quatro quadras ou subir dois lances de escadas em um ritm o norm al, ou atingir um nível de quatro equivalentes m etabólicos (MET) (p. ex., carregando objetos de 7,5 a 10 kg ou jogando golfe ou tênis em duplas) devido ao desenvolvim ento de dispnéia, angina ou fadiga excessiva (Q uadro 8.3). Os estudos anteriores com pararam prospectivam ente vários ín ­ dices de risco cardíaco. D adas a sua precisão e sim plicidade, o ín ­ dice de risco cardíaco revisto (IRCR) (Q u a d ro 8.4) é o preferido. O IRCR depende da presença ou ausência de seis fatores preditivos identificáveis, que consistem em cirurgia de alto risco, cardiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca congestiva, doença cerebrovascular, diabetes m elito e disfunção renal. A tribui-se um po n to a cada um destes previsores. O risco de eventos cardíacos m aiores - definidos com o infarto do m iocárdio, edem a pulm onar, fibrilação ventricular ou parada cardíaca prim ária e bloqueio cardíaco com pleto - podem , então, ser previstos. C om base na presença de nenhum , um , dois, três ou m ais destes previsores, a taxa de desenvolvim ento de um de tais eventos cardíacos m aiores é estim ada com o 0,5, 1, 5 e 10%, respecti­ vamente (Fig. 8.1). O IRCR 0 apresenta 0,4 a 0,5% de risco de eventos cardíacos; IRCR 1, risco de 0,9 a 1,3%; IRCR 2, risco de 4 a 6,6%; e IRCR 3 ou mais, risco de 9 a 11% de eventos cardíacos. A utilidade clínica do IRCR é identificar os pacientes com três ou m ais previsores que apresentam m aior risco (de 10% ou m ais) para complicações car­ díacas e que podem beneficiar-se da estratificação de risco adicional com exame cardíaco não invasivo ou iniciação de tratam ento clínico preventivo pré-operatório.

Marcadores clínicos de índice de risco cardíaco

Procedimentos cirúrgicos de alto risco Cirurgia vascular Procedimentos intraperitoneais ou intratorácicos de grande porte

Doença cardíaca isquêmica História de infarto do miocárdio Angina atual considerada isquêmica Com necessidade de nitroglicerina sublingual Prova de esforço positiva Ondas Q patológicas no ECG História de ACTP e/ou CABG com angina atual considerada isquêmica

Insuficiência cardíaca congestiva Insuficiência ventricular esquerda por exame físico História de dispnéia noturna paroxística História de edema pulmonar Galope de B3 na ausculta cardíaca Estertores bilaterais na ausculta pulmonar Edema pulmonar no exame de raios X do tórax

Doença cerebrovascular História de ataque isquêmica transitório

Avaliação Clínica do Paciente Cirúrgico

■ AVALIAÇÃO CARDÍACA PRÉ-OPERATÓRIA

QUADRO 8.4 revisto

História de acidente cerebrovascular

Diabetes melito Tratamento com insulina

Insuficiência renal crônica Creatinina sérica > 2 mg/dL Nota: ECG, eletrocardiograma; ACTP, angioplastia coronariana transluminal percutânea; CABG, bypass de artéria coronária com enxerto. Fonte: Adaptado de TH Lee et al., com autorização.

útil clinicam ente e ter m elhor razão custo-benefício. H á um benefício potencial na identificação de pacientes assintom áticos m as de alto risco, com o aqueles com DAC em tronco da coronária esquerda ou DAC tronco-equivalente, ou com o aqueles com DAC em três vasos com função ventricular esquerda precária que podem beneficiar-se

■ EXAME CARDÍACO PRÉ-OPERATÓRIO NÃO INVASIVO PARA ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO 15%

Há poucas evidências para sustentar a aplicação dissem inada do exa­ m e cardíaco pré-operatório não invasivo a todos os pacientes subm e­ tidos a cirurgia de grande porte. Em vez disso, um a abordagem discrim inativa baseada na categorização de risco clínico parece ser mais

QUADRO 8.3

10 %

Estado funcional

Maior• Dificuldade em atividades da vida diária de adultos 0

• Não consegue andar quatro quadras ou subir dois lances de escada ou se mostra incapaz de atingir o Risco

nivel Quatro d0 • Inativo, mas sem limitação • Ativo: faz tarefas vigorosas com facilidade Menor

Fonte: De LA Fleisher et aí.

• Realiza exercícios vigorosos regulares

B aixo risco

1

2

R isco in te rm e d iá rio

>3 A lto risco

índice de risco ca rd ía co revisto (IR C R )

Figura 8.1

Estratificação de risco com base no IRCR. Derivação e validação

prospectiva de um índice simples para previsão de risco cardíaco em cirurgia não cardíaca de grande porte. Os eventos cardíacos incluem infarto do miocárdio, ede­ ma pulmonar, fibrilação ventricular, assistolia cardíaca e bloqueio cardíaco completo. (Adaptada de TH Lee et al., com autorização.)

63

Introdução à Medicina Clínica

de revascularização coronariana (Cap. 243). E ntretanto, as evidên­ cias não respaldam as tentativas agressivas de identificar pacientes sob risco interm ediário com DAC assintom ática m as avançada, pois a revascularização coronariana parece oferecer pouca vantagem so ­ bre a terapia clínica. U m escore de IRCR m aior ou igual a 3 em pacientes com isquem ia m iocárdica grave no exam e de estresse deve conduzir à consi­ deração da revascularização coronariana antes da cirurgia não car­ díaca. O exam e cardíaco não invasivo é m ais apropriado quando há previsão de que, em caso de um exam e fortem ente positivo, um paciente cum prirá as diretrizes para angiografia coronariana e revas­ cularização coronariana. Os exam es para estresse farm acológico são m ais úteis do que a prova de esforço em pacientes com lim itações funcionais. A ecocardiografia com dobutam ina e o exam e nuclear de perfusão com persantina, adenosina ou dob u tam in a (Cap. 229) apresentam valores preditivos negativos excelentes (próxim os de 100%), m as valores preditivos positivos precários (m enos de 20%) para identificação de pacientes sob risco para infarto do m iocárdio perioperatório ou m orte. Por isso, um estudo negativo é tran q u ili­ zador, m as um estudo positivo constitui um previsor relativam ente

fraco de evento cardíaco p erioperatório “pesado”. U m a abordagem em etapas é ilustrada na F igura 8.2.

■ MODIFICAÇÃO DE RISCO USANDO ESTRATÉGIAS PREVENTIVAS PARA REDUZIR 0 RISCO CARDÍACO Revascularização coronariana perioperatória A tualm ente, as opções potenciais p ara a redução do risco card io ­ vascular perioperatório incluem revascularização da artéria coroná­ ria e/o u terapias preventivas clínicas p erioperatórias (Cap. 243). A revascularização coronariana profilática, seja com bypass de artéria coronária com enxerto (CABG), seja intervenção coronariana percutânea (ICP), não prom ove benefício de sobrevida de c urto ou m é­ dio prazo para pacientes sem DAC de tro n co da coronária esquerda o u DAC em três vasos n a presença de função sistólica ventricular esquerda precária. E m bora, em situação perioperatória, a ICP esteja associada a risco m ais baixo para o p rocedim ento do que a CABG, a colocação de um stent de artéria coronária em u m cu rto período de tem po antes da cirurgia não cardíaca pode au m en tar o risco de sangram ento d u ra n te a cirurgia se a terapia an tiplaquetária dupla

Algoritmo para avaliação de risco cardíaco 1 | |

□

N ecessidade de ciru rg ia ...... " j—|— — T------ ' U rgente E letiva

♦

Q

Em ergência

C irurgia

Em caso afirm ativo e nenhum sintom a recorrente

C irurgia

♦

R evascularização co ro n a ria na em 5 anos

Em caso negativo ou sin to m a s recorrentes

T A valiação co ro n a ria na recente p

A chados favoráveis - exam e adequado - a dequadam ente revisto

(sínT)

0

A valiação clínica - Idade > 70, < 4 M ETs - S inais de ICC, AS - A lterações no ECG — isquem ia ou infarto

C irurgia

A penas con tinu a r o tra ta m e n to em pacientes que requerem terapia clínica preventiva a longo prazo

C irurgia

(Sim) Estratificação do índice de risco cardíaco revisto h IR C R = 0 A penas con tinu a r o tratam ento nos pacientes que requerem te ra p ia clínica preventiva a longo prazo

C irurgia

IR C R = > 3

IR CR = 1 a 2 Identificar, in icia r o tratam ento em d o e nte s que necessitam de prevenção ou co n tinu a r a terapia clín ica preventiva a longo prazo

C a p acid a d e funcional precária, h istó ria de angina

E xam e cardíaco não invasivo

(jíirrP)

E xam e de estresse negativo

"

C irurgia

r

.....

Iniciar e/ou continuar o tra ta m e n to com terapia clínica preventiva ideal

D iretrizes da A C C /A H A para revascularização co ro n a ria na

C irurgia

C irurgia

Figura 8.2 Algoritmo para avaliação de risco cardíaco e estratificação de pacientes submetidos a cirurgia não cardíaca. Avaliação clínica em etapas: [1] cirurgia de emergência; [2] revascularização coronariana anterior; [3] avaliação

64

coronariana anterior; [4] avaliação clínica; [5] IRCR; [6] estratégias de modificação de risco. Terapia clínica preventiva = terapia com betabioqueador e estatina. IRCR, índice de risco cardíaco revisto. (Adaptada de LA Fleisher et al., and TH Lee et al.)

(ácido acetilsalicílico e tienopiridina) for adm inistrada, ou aum enta o risco p e rio p e rató rio de in farto do m io cárd io bem com o m o rte cardíaca causada p o r trom bose p o r stent caso esta terapia seja su s­ pensa p rem aturam ente (C ap. 246). R ecom enda-se que, se possível, a cirurgia não cardíaca seja adiada p or 30-45 dias após a colocação de um stent coronariano de m etal e po r 365 dias após um stent farm acológico. Para os pacientes que têm de subm eter-se a u m a c iru r­ gia não cardíaca precoce (m ais de 14 dias) após a ICP, um a angioplastia com balão sem colocação de stent parece ser u m a alternativa razoável, pois a terapia an tiplaquetária dupla n ão é necessária em tais pacientes.

Antagonistas p-adrenérgicos O uso de betabloqueio p e rio p e rató ­ rio deve ser baseado em um a avaliação m inuciosa do risco cardíaco perioperatório de um paciente cardíaco (RCRI > 2). Para pacientes com ou sem doença das vias respiratórias reativa leve a m oderada, o beta-bloqueador cardioseletivo de escolha deve ser usado e titulado para um a frequência cardíaca alvo de repouso de 60-65 b atim entos/ m inuto. Em pacientes de risco in te rm ed iário a alto sem indicação de longo prazo p ara os b e ta-bloqueadores, os m ed icam en to s p o ­ dem ser ad m in istrad o s p o r via intravenosa com o m edicação pré-operatória n o dia da cirurgia, com u m a frequência cardíaca alvo de 60-65 batim en to s/m in u to e c ontinuado p o r m ais 7 dias (de p re ­ ferência 30 dias) no pós-operatório. As preparações intravenosas devem ser substituídas p o r m edicação oral se os pacientes forem incapazes de to m ar ou absorver pílulas no perío d o perioperatório. Os resultados do recente experim ento Avaliação Perioperatória Is­ quêm ica (POISE) m ostraram que, em bora a m o rte cardíaca, infarto do m iocárdio não fatal ou parada cardíaca ten h a sido reduzido em pacientes que receberam m etoprolol em com paração com placebo, houve um aum ento da incidência de m ortalidade e acidente vascu­ lar cerebral em pacientes que receberam m etoprolol devido a um a dose de ataque elevada e rápida de m etoprolol. O ex perim ento PO I­ SE destaca a im portância de um a clara avaliação de risco e benefício com iniciação e titulação cuidadosa p a ra a eficácia terap êu tica de betabloqueadores no pré-operatório em pacientes subm etidos a ci­ rurgia não cardíaca. As diretrizes da A CC/AH A recom endam o seguinte: (1) Beta-bloqueadores devem ser continuados em pacientes de alto risco que anteriorm ente receberam esses m edicam entos e subm etem -se a ci­ rurgia vascular, devendo ser adm inistrados em pacientes de alto risco identificados por isquem ia do m iocárdio na avaliação pré-operatória e que têm cirurgia vascular program ada; (2) betabloqueadores prova­ velmente são recomendados para pacientes de alto risco definidos p or previsores clínicos m últiplos que se subm etem a procedim entos de risco interm ediário ou alto. Eles podem ser considerados para pacien­ tes de risco interm ediário que se subm etem a procedim entos de risco interm ediário ou alto e para pacientes de baixo risco que se subm e­ tem a cirurgia vascular.

Inibidores da HMG-COA redutase (estatinas)

Inúm eros estudos prospectivos e retrospectivos sustentam o uso profilático perioperatório de estatinas para a redução de com plicações cardíacas em pacientes com aterosclerose estabelecida. O estudo D u tc h E chocardiographic C ardiac Risk Evaluation A pplying Stress E chod ardiography (DECREASE)-IV, além de confirm ar o benefício de bisoprolol p e ­ rioperatório na redução do risco de m orte cardíaca o u infarto do m iocárdio em 30 dias, dem o n stro u um a tendência à redução dos eventos cardíacos em pacientes de risco interm ediário subm etidos à cirurgia não cardíaca que receberam terapia com fluvastatina. O uso de terapia perioperatória com estatinas para reduzir o risco cardíaco

Agentes antiplaquetários orais

Atualm ente, as recom endações basea­ das em evidências com relação ao uso perioperatório de ácido acetil­ salicílico e/ou tienopiridina para reduzir o risco cardíaco precisam ser esclarecidas. O bservou-se um aum ento substancial de sangra­ m ento perioperatório e necessidade de transfusão em pacientes que recebem terapia antiplaquetária dupla. A descontinuação da tien o ­ piridina e do ácido acetilsalicílico p o r 5 a 7 dias antes de cirurgia de grande p orte para m inim izar o risco de sangram ento perioperatório e transfusão tem de ser contrabalançada com o aum ento potencial de risco de um a síndrom e coronariana aguda e de trom bose subaguda de stent em pacientes com im plante de stent coronariano recente. Se os m édicos elegerem a suspensão dos agentes antiplaquetários antes da cirurgia, estes devem ser reiniciados o m ais rápido possível após a cirurgia.

Bloqueadores dos canais de cálcio

Faltam evidências para sustentar o uso de bloqueadores dos canais de cálcio com o estratégia profilática p ara reduzir o risco perioperatório em cirurgia não cardíaca de grande porte.

Avaliação Clínica do Paciente Cirúrgico

Terapias clínicas perioperatórias preventivas A terap ia clínica p e ­ rio p erató ria preventiva com antagonistas (3-adrenérgicos, in ib id o ­ res da H M G -C oA redutase (estatinas) e ácido acetilsalicílico tem o objetivo de re d u zir a estim ulação p e rio p e ra tó ria ad ren érg ica, isquem ia e inflam ação, desencadeadas d u ran te o p e río d o p e rio p e ­ ratório.

perioperatório deve, portanto, ser considerada em pacientes de risco interm ediário ou alto com doença cardiovascular aterosclerótica que se subm etem a cirurgia não cardíaca de grande porte. Inibidores da enzim a de conversão da angiotensina (ECA) Evi­ dências sustentam a descontinuação dos inibidores da ECA e dos bloqueadores do receptor da angiotensina p or 24 h antes da cirurgia não cardíaca devido aos efeitos circulatórios adversos após a indução de anestesia.

■ AVALIAÇÃO PULMONAR PRÉ-OPERATÓRIA As com plicações pulm onares p erio p erató rias ocorrem frequente­ m ente e levam a significativas m orbidade e m ortalidade. As diretrizes do A m erican College of Physicians recom endam o seguinte: 1. Todos os pacientes subm etidos a cirurgia não cardíaca devem ser avaliados para risco de com plicações pulm onares (Q uadro 8.5). 2. O s pacientes subm etidos a ciru rg ia de em ergência ou p ro ­ longada (m ais de 3 h); reparo de aneurism a aórtico; cirurgia vascular; cirurgias abdom inal, torácica, neurológica, de cabeça e pescoço de grande porte; e anestesia geral devem ser consi­ derados sob risco m ais alto de com plicações pulm onares pós-operatórias.

QUADRO 8.5 pulmonares

Fatores de risco que predispõem a complicações

1. Infecção do trato respiratório superior: tosse, dispnéia 2. Idade > 60 anos 3. DPOC 4. Classe da American Society of Anesthesiologists >2 5. Funcionalmente dependente 6. Insuficiência cardíaca congestiva 7. Albumina sérica < 3,5 g/dL 8. VEF1 < 2 L 9. W M < 50% do previsto 10. PFE < 100 L ou 50% do valor previsto 11. PC02 > 45 mmHg 12. P02 < 50 mmHg Nota: DPOC, doença pulmonar obstrutiva crônica; VEF1, volume expiratório forçado em um se­ gundo; VVM, ventilação voluntária máxima; PFE, taxa de pico de fluxo expiratório; PC02, pressão parcial de dióxido de carbono; P02, pressão parcial de oxigênio. Fonte: Modificado de GW Smetana etal., e de DN Mohr e t a l Postgrad Med 100:247,1996, com autorização.

65

r r

■_____

_______________________________________________

• Redução do peso, quando apropriado

As evidências sustentam o controle glicêm ico perioperatório in te n ­ sivo para atingir níveis de glicose próxim os do norm al (90-110 m g/ dL) versus controle glicêm ico m o d erad o (120-200 m g/dL ), usando infusão de insulina. Esta prática tem de ser contrabalançada com o risco de com plicações hipoglicêm icas. Os agonistas hipoglicêm icos orais devem ser suspensos na m anhã da cirurgia. A hiperglicem ia pe­ rioperatória deve ser tratada com infusão intravenosa de insulina de curta ação ou insulina subcutânea em escala progressiva. Os pacien­ tes que têm a glicemia controlada p o r dieta podem fazer a cirurgia com m onitoram ento pós-operatório rigoroso.

Intraoperatoriamente

■ PR0FILAXIA PARA END0CARDITE INFECCIOSA

• Duração limitada da anestesia

(Ver tam bém C apítulo 124.) Os antibióticos profiláticos perioperatórios devem ser adm inistrados em pacientes com doença congênita ou cardiopatia valvar, próteses valvares, prolapso de valva m itral ou outras anorm alidades cardíacas de acordo com as diretrizes práticas da ACC/AHA.

QUADRO 8.6 Modificação de risco para reduzir complicações pulmonares perioperatórias Pré-operatoriamente • Abandono do tabagismo • Treinamento em respiração adequada (espirometria de incentivo) • Terapia broncodilatadora por inalação • Controle de infecção e secreção, quando indicado

Introdução à Medicina Clínica

• Selecionar fármacos de bloqueio neuromuscular de curta ação quando indicado • Prevenção de aspiração • Manutenção de broncodilatação ideal Pós-operatoriamente • Continuação de medidas pré-operatórias com atenção especial para manobras de capacidade inspiratória mobilização de secreções deambulação precoce estímulo da tosse uso seletivo de sonda nasogástrica controle adequado da dor sem uso excessivo de narcóticos Fonte: De VA, Lawrence etal., e de WF Dunn, PD Scanlon, Mayo Clin Proc 68:371,1993, com autorização.

3. Os pacientes sob risco m ais alto de com plicações pulm onares devem receber exercícios de respiração p rofunda e/ou espiro­ m etria de incentivo, assim com o deve ser feito o uso seletivo de um a sonda nasogástrica para problem as pós-operatórios com o náuseas, vôm itos ou distensão abdom inal sintom ática, a fim de reduzir o risco pós-operatório (Q u ad ro 8.6). 4. A espirom etria pré-operatória de rotina e a radiografia de tó ­ rax são m enos úteis para a previsão de risco de com plicações pulm onares pós-operatórias, m as podem ser apropriadas para pacientes com D oença P ulm onar O bstrutiva Crônica (DPOC) ou asma. 5. O cateterism o de artéria pulm onar, a nutrição parenteral total e a nutrição enteral total não devem ser estim ulados para redu­ ção de risco p ulm onar pós-operatório.

Outras estratégias pulmonares pré-operatórias de modificação de risco As estratégias de m odificação de risco para reduzir as complicações p ulm onares pós-operatórias devem ser im plem entadas, p a rtic u ­ larm ente nos pacientes de m aior risco. Os pacientes com tosse ou dispnéia pré-operatória devem ser avaliados para determ inar a cau­ sa subjacente destes sintom as. Os pacientes que fum am devem ser aconselhados a deixar de fum ar pelo m enos oito sem anas antes da cirurgia eletiva. Os pacientes com asm a ou D O PC podem receber es­ teroides e broncodilatadores antes e depois da cirurgia para otim izar a função pulm onar. A infecção pulm onar bacteriana deve ser tratada durante o pré-operatório.

■ DIABETES MELITO (Ver tam bém C apítulo 344.) M uitos pacientes com diabetes m elito apresentam DAC sintom ática ou assintom ática significativa e podem ter isquem ia m iocárdica silenciosa devido a disfunção autonôm ica.

66

■ PROFILAXIA DE TR0MB0EMB0LISM0 VEN0S0 (Ver tam b é m C ap ítu lo 262.) A profilaxia p erioperatória de trom boem bolism o venoso deve seguir as diretrizes estabelecidas pelo A m erican College o f C hest Physicians. O ácido acetilsalicílico não é defendido com o agente único para trom boprofilaxia. Baixas doses de heparina não fracionada (5.000 ou m enos unidades subcutâneas 2x/dia), heparina de baixo peso m olecular (p. ex., enoxaparina, 30 m g 2x/dia ou 40 m g todos os dias) ou um pentassacarídio (fondaparinux 2,5 m g todos os dias) para pacientes com risco m oderado e heparina não fracionada (5.000 unidades subcutâneas 3x/dia) para pacientes de alto risco. As m eias de com pressão graduada e os dispo­ sitivos pneum áticos de com pressão constituem com plem entos úteis da terapia anticoagulante.

BIBLIOGRAFIA PJ et al: Bffects of extended-release metoprolol succinate in patients undergoing non-cardiac surgery (POISE trial): A randomized controlled trial. Lancet 371:1839,2008 D u n k e l g r u e n M et al: Bisoprolol and fluvastatin for the reduction of perioperative cardiac mortality and myocardial infarction in intermediate-risk patients undergoing noncardiovascular surgery: a randomized controlled trial (DECREASE-IV). Ann Surg 249:921,2009 F l e i s h e r LA et al: ACC/AHA guideline for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery). Circulation 116:1971, 2007 G e e r t s W H et al: Prevention of venous thromboembolism: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 126:338S, 2004 L i p s h u t z AK, Gropper MA: Perioperative glycemic control: An evidence-based review. Anesthesiology 110:408, 2009 L e e TH et al: Derivation and prospective validation of a simple index for prediction of cardiac risk of major noncardiac surgery. Circulation 100:1043, 1999 L i n d e n a u e r PK et al: Perioperative beta-blocker therapy and mortality after major noncardiac surgery. N Engl J Med 353:349,2005 M c f a l l s EO et al: Coronary-artery revascularization before elective major vascular surgery. N Engl J Med 351:2795,2004 Q a s f .e m A et al: Risk assessment for and strategies to reduce perioperative pulmonary complications for patients undergoing noncardiothoracic sur­ gery: A guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 144:575, 2006 S m e t a n a GW et al: Preoperative pulmonary risk stratification for noncardio­ thoracic surgery: Systematic review for the American College of Physi­ cians. Ann Intern Med 144:581,2006 D ev ereau x

CAPÍ TULO

9

Cuidados Paliativo e Terminal Ezekiel J. Emanuel EPIDEMIOLOGIA

QUADRO 9.1

Ano

Figura 9.1 Gráfico das tendências quanto ao local de morte nas últimas duas décadas. ♦ , percentual das mortes em ambiente hospitalar; ■, percentual dos óbitos registrados nas casas de apoio.

Cuidados Paliativo e Terminal

Em 2007, registraram -se 2.423.712 óbitos nos EUA (Q u a d ro 9.1). Mais de 72% dessas m ortes ocorreram em pessoas com m ais de 65 anos. A epidem iologia da m ortalidade é sem elhante na m aioria dos países desenvolvidos; as doenças cardiovasculares e o câncer são as causas predom inantes, um a notável m udança desde 1900, ano em que as cardiopatias causaram cerca de 8% do total de m ortes, e o cân ­ cer respondeu p or m enos de 4%. Em 2006, ano com dados disponí­ veis m ais recentes, a Aids causou m enos de 1% das m ortes nos EUA, em bora continue sendo um a das cinco principais causas na faixa etá­ ria de 35 a 44 anos. Estim a-se que nos países desenvolvidos cerca de 70% das m o r­ tes sejam precedidas de um a doença ou situação que tornam sensata a decisão de preparar-se para a m o rte em um fu tu ro previsível. O câncer tem servido de paradigm a do cuidado term inal, m as não é o único tipo de doença com fase term in al reconhecida e esperada. C om o a insuficiência cardíaca, doença p ulm onar obstrutiva crônica (D PO C ), insuficiência hepática crônica, dem ência e m uitos outros distúrbios têm fases term inais reconhecíveis, um a abordagem sis­ tem ática do cuidado term inal deve integrar todas as especialidades m édicas. Em m uitos pacientes, o sofrim ento produzido pela doença pode, in d ependentem ente do prognóstico, ser m in o rad o pela as­ sistência paliativa. Idealm ente, o cuidado paliativo deveria ser c o n ­ siderada parte integrante do cuidado global de todos os pacientes. Revisões da literatura recente encontraram evidências fortes de que o cuidado paliativo pode ser m elhorado p o r m eio da coordenação entre cuidadores, m édicos e pacientes para avanço do planejam ento do cuidado, assim com o equipes dedicadas de m édicos, enferm eiros e outros prestadores. Os aum entos rápidos da expectativa de vida nos Estados U nidos no últim o século foram acom panhados de novas dificuldades que in ­ divíduos, famílias e a sociedade com o um todo enfrentam para aten­ der as necessidades de um a população envelhecida. Estes desafios incluem tanto condições m ais com plicadas com o tecnologias para

lidar com elas no final da vida. O desenvolvim ento de tecnologias que p odem prolongar a vida sem restau rar a saúde integral levou m uitos norte-am ericanos a buscar locais e abordagens para c uida­ dos term inais alternativos que aliviem o sofrim ento daqueles com doenças term inais. D urante as últim as décadas, nos EUA, ocorreu um a m udança significativa no local das m ortes, o que coincide com as preferências dos pacientes e suas famílias. Em 1980, quase 60% dos norte-am ericanos m orreram internados em hospitais. Em 2000, esta tendência se inverteu, e cerca de 40% dos norte-am ericanos m o rre­ ram em hospitais (Fig. 9.1). Tal m udança foi m ais notável entre os que m orreram de câncer e D PO C , bem com o para os indivíduos jo ­ vens ou m uito idosos. Essa tendência associou-se, na últim a década, ao uso m ais freqüente da assistência em casas de apoio; em 2008, cer­ ca de 39% de todas as pessoas falecidas nos EUA receberam esse tipo de assistência. Os pacientes com câncer constituem atualm ente cerca de 38,3% dos usuários das casas de apoio. Cerca de 79% dos pacientes assistidos em casas de apoio m orrem fora do hospital e cerca de 41% desses que recebem atendim ento nas casas de apoio m orrem em suas casas. Além disso, em 2008, pela p rim eira vez, o A m erican Board of

As dez maiores causas de morte nos EUA e na Grã-Bretanha EUA

Grã-Bretanha

Causa de morte

Número de óbitos

Percentual do total

Número de óbitos entre pessoas > 65 anos de idade

Todos os óbitos

2.423.712

100

Número de óbitos

Percentual do total

1.759.423

538.254

100

Doença cardíaca

616.067

25,4

510.542

129.009

24

Neoplasias malignas

562.875

23,2

387.515

135.955

25,3

Doenças cerebrovasculares

135.952

5,6

117.010

57.808

10,7

Doenças respiratórias do trato inferior crônicas

127.924

5,1

106.845

27.905

5,2

Acidentes

123.706

5,1

36.689

10.979

2

Mal de Alzheimer

74.632

2,2

71.660

6.316

1,2

Diabetes melito

71.382

2,9

52,351

34.477

6,4

Influenza e Pneumonia

52.717

2,2

49.346

5.055

0,9

Nefrite, síndrome nefrítica, nefrose

46.448

1,9

37.377

3.287

0,6

Sepse

34.828

1.4

26.201

2.206

0,4

Fonte: National Center for Health Statistics (dados para todas as faixas etárias desde 2007; para idade > 65, desde 2006), http:/www.cdc.gov/nchs; National Statistics (Grã-Bretanha, 2003) http://www.statistics.gov.uk.

67

Specialties (ABMS) ofereceu certificação em casas de apoio e m edici­ na paliativa. Com a redução do tem po de perm anência nos hospitais, m uitas doenças graves estão sendo tratadas em casa ou em regim e am bulatorial. Por isso, a prestação de cuidados paliativo e term inal ideal requer a oferta de serviços apropriados em um a variedade de ambientes, incluindo instalações não institucionais.

CASAS DE APOIO E A ESTRUTURA DO CUIDADO PALIATIVO

Introdução à Medicina Clínica

É fundam ental para esse tipo de assistência a abordagem p o r parte de um a equipe interdisciplinar, incluindo geralm ente o tratam ento sintom ático e o controle da dor, a assistência espiritual e psicológi­ ca do paciente, bem com o apoio aos familiares cuidadores durante a doença do paciente e no período de luto. Os pacientes em fase term inal apresentam u m a grande varieda­ de de doenças avançadas, frequentem ente com vários sintom as que exigem alívio, e precisam de esquem as terapêuticos não invasivos que serão m inistrados em um am biente de assistência adaptado às circunstâncias. Para garantir a qualidade dos cuidados paliativo e ter­ m inal, é fundam ental m anter o foco em quatro dom ínios gerais: ( 1) sintom as físicos; (2) sintom as psicológicos; (3) necessidades sociais, incluindo as relações interpessoais, a prestação de cuidados e as p reo­ cupações econôm icas; e (4) necessidades existenciais ou espirituais. Um a avaliação abrangente deve pesquisar e avaliar as necessida­ des em cada um desses quatro dom ínios. Os objetivos da assistência devem ser estabelecidos em discussões com o paciente e/ou com a família, de acordo com a avaliação em cada um dos referidos d o ­ m ínios. As intervenções deverão, então, ser planejadas de m odo a m elhorar ou controlar os sintom as e as necessidades. E m bora sejam responsáveis p or determ inadas intervenções, especialm ente as téc ­ nicas, e pela coordenação das intervenções, os m édicos não podem responder pela prestação de todos os serviços. C om o a incapacida­ de de abordar qualquer um dos dom ínios provavelm ente im pedirá um a m orte tranqüila, um a equipe interdisciplinar bem -coordenada e cujos m em bros se com unicam de m aneira eficaz adquire im p o r­ tância especial no cuidado term inal. D e pendendo do contexto, os m em bros fundam entais da equipe incluem m édicos, enferm eiras, as­ sistentes sociais, capelães, auxiliares de enferm agem , fisioterapeutas, terapeutas p ara o luto e voluntários.

■ AVALIAÇÃO E PLANEJAMENTO DA ASSISTÊNCIA Avaliação global Os m étodos padronizados para realizar a avaliação global baseiam -se na análise da situação do paciente em cada um dos quatro d o ­ m ínios atingidos pela doença: físico, psicológico, social e espiritual. A avaliação dos sintom as físicos e m entais deve seguir um a versão m odificada da anam nese e do exame físico tradicionais, enfatizando os sintom as. As perguntas devem p ro c u ra r esclarecer os sintom as e determ inar as origens do sofrim ento, avaliando o grau com que estes sintom as interferem na qualidade de vida do paciente. O em prego de u m a avaliação padronizada é fundam ental. Som ente p ara o câncer, existem atualm ente 21 instru m en to s para a avaliação de sintom as. Mais pesquisas sobre essas ferram entas de avaliação, e sua validação, especialm ente considerando as perspectivas do paciente, poderiam m elhorar sua eficácia. Entre os instrum entos capazes de avaliar um a am pla variedade de sintom as e dotados de bom desem penho psicom étrico, estão a escala m em orial de avaliação de sintom as (MSAS), a lista de verificação de sintom as de Roterdã, o questionário de q u i­ m ioterapia de W orthing e o in stru m en to com putadorizado de ava­ liação de sintom as. Esses instrum entos são longos e podem ser úteis para avaliações clínicas iniciais ou para finalidades de pesquisa. Ins­ tru m en to s m ais curtos são úteis para os pacientes cujas condições de desem penho não perm item avaliações abrangentes. Instrum entos m ais curtos e adequados incluem a escala m em orial condensada de avaliação de sintom as, o sistem a de avaliação de sintom as de E dm onton, o inventário de avaliação de sintom as de M.D. A nderson e a es­ cala de desconforto sintom ático. O uso de tais instrum entos garante que a avaliação seja com pleta e não se concentre apenas na d or e al­

68

guns outros sintom as físicos. Os exam es invasivos devem ser evita­ dos no cuidado term inal, e m esm o exam es m inim am ente invasivos devem ser cuidadosam ente avaliados quanto à sua razão custo/bene­ fício para o paciente. Os p rocedim entos desconfortáveis do exame físico com pouca probabilidade de gerar inform ações úteis tam bém podem ser om itidos. No que diz respeito às necessidades sociais, os profissionais de saúde devem avaliar o estado das relações im portantes, o ônus fi­ nanceiro, as necessidades de cuidados diários e o acesso à assistência médica. Perguntas relevantes incluem as seguintes: com que frequên­ cia você tem um a pessoa íntim a p o r perto? O que a sua doença tem significado para a sua fam ília? Como afetou os seus relacionamentos? De quanta ajuda você precisa para realizar coisas como fa ze r refeições e movimentar-se? Você tem alguma dificuldade de obter a assistência médica de que precisa? N a área das necessidades existenciais, os p ro ­ fissionais devem avaliar o grau de sofrim ento, o sentim ento de equilí­ brio em ocional e existencial, e se o paciente vê sentido ou significado em tudo. Perguntas de avaliação incluem as seguintes: você é capaz de ver significado em tudo desde que sua doença começou? Quais são as coisas mais importantes para você nesta fase? Além disso, pode ser proveitoso inquirir de que m aneira o paciente avalia a assistência que recebe: até que ponto você é respeitado pelos médicos e enfermeiros que o atendem? Qual o grau de clareza das informações que você recebe da equipe acerca do que esperar da sua doença? Você acredita que a sua assistência médica satisfaz seus objetivos? E conveniente aprofundar as perguntas da avaliação caso se detectem problem as em qualquer um a dessas áreas.

Comunicação Sempre que u m a doença põe a vida em risco, surgem m uitos m o ­ m entos em ocionalm ente tensos e com o potencial de gerar conflitos. Nesses m om entos de más notícias, a habilidade de com unicar-se de m odo em pático e eficaz é essencial. Tais situações im plicam a reve­ lação, ao paciente e/ou à sua família, do diagnóstico de um a doença term inal, do prognóstico, das falhas do tratam ento, da m udança de ênfase na cura e no prolongam ento da vida para o controle e a paliação dos sintom as, para o planejam ento antecipado da assistência e para a morte do paciente. E m bora essas conversas possam ser difíceis e produzam tensão, as pesquisas indicam que as discussões de final de vida podem levar a encam in h am en to s m ais precoces a casas de apoio em vez do tratam en to excessivam ente agressivo, beneficiando a qualidade de vida para pacientes e m elhorando o processo de perda para os familiares. Assim com o os cirurgiões planejam e preparam grandes c iru r­ gias e os investigadores ensaiam a apresentação dos resultados de um a pesquisa, os m édicos e os dem ais profissionais de saúde que assistem os pacientes com doença grave ou avançada podem desen­ volver um a abordagem trein ad a para com partilhar inform ações im ­ portantes e planejar intervenções. Além disso, as famílias valorizam tanto o bom preparo do m édico em com unicar m ás notícias quanto o am biente em que a com unicação se deu. Por exemplo, 27% das fam í­ lias que tom aram decisões críticas sobre os pacientes de um a unidade de terapia intensiva (UTI) desejavam um espaço físico m elhor e mais reservado para com unicar-se com os m édicos, e 48% consideraram reconfortante ter u m m em bro do clero presente. Um pro ced im en to em sete etapas o rganizado e eficaz para transm itir más notícias em sete etapas é apresentado pelo acrônim o POD-CRER: (1) preparar-se para a discussão, (2) obter um am biente adequado, (3) prom over um a discussão inicial para definir o que o paciente e/ou a família com preendem , (4) determ inar com o com pre­ enderão as inform ações novas e quanto desejam saber, (5) revelar os fatos novos necessários, (6) p erm itir respostas em ocionais e (7) resu­ m ir os planos para as próxim as etapas da assistência. O Q u a d ro 9.2 fornece um resum o dessas etapas juntam ente com as frases sugeridas e os princípios subjacentes de cada um a. O utras pesquisas que consi­ deram ainda a resposta dos pacientes a m étodos sistem áticos de co­ m unicação de m ás notícias p oderiam con stru ir a base de evidências para procedim entos de com unicação ainda m ais eficazes.

QUADRO 9.2 Acrônimo

Elementos para a comunicação de más notícias - A abordagem POD-CRER Passos

Objetivo da interação

Preparo, perguntas e frases

Preparação

Prepare-se mentalmente para a interação com o paciente ou com a família

Reveja as informações que requerem comunicação

Assegure um ambiente adequado para uma conversa séria e possivelmente tensa em termos emocionais

Assegure a presença do paciente, da família e dos apoios sociais adequados

Obtenção de um ambiente adequado

Planeje como dará o apoio emocional Ensaie os passos essenciais e as frases da interação Reserve tempo suficiente Assegure a privacidade e evite interrupções por pessoas ou pelo celular Leve uma caixa de lenços de papel

Inicie a conversa estabelecendo o que o paciente e a família já sabem, e se podem compreender as informações Alivie as tensões deixando que a família participe

Comece com perguntas abertas, para estimular a participação Frases que podem ser empregadas: O que você sabe sobre sua doença? Quando você teve pela primeira vez o sintoma X, o que pensou que poderia ser? O que foi que o D r.X lhe disse quando o enviou aqui? O que você acha que vai acontecer?

Compreensão sobre os questionamentos e a necessidade de informação

Descubra que necessidades de informação a família e o paciente têm, e que limites eles desejam estabelecer com respeito às más notícias

Revelação do seu conhecimento sobre o problema

Dê as más notícias com sensibilidade ao paciente e à sua família

Frases que podem ser usadas: Se isso que você tem for uma coisa séria, você vai querer saber? Você quer que eu lhe conte todos os detalhes do seu problema ? Se não quer, para quem você gostaria que eu contasse7

Cuidados Paliativo e Terminal

Discussão inicial sobre as percepções do paciente

Não despeje simplesmente as informações sobre o paciente e a família Verifique se o paciente e a família estão entendendo Frases que podem ser usadas: Sinto muito em ter de dizer isso, mas... Infelizmente, seus exames mostraram q u e .. Tenho medo de que as notícias não sejam boas...

Empatia e estudo da reação

Identifique a causa das emoções por exemplo, o mau prognóstico

Emoções fortes em reação a más notícias são normais

Seja empático com os sentimentos do paciente e da família

Lembre-os de que tais emoções são normais mesmo se assustadoras

Estude a situação por meio de questões abertas

Lembre ao paciente e à família que você não os abandonará

Certifique-se do que o paciente e a família estão sentindo Dê-lhes tempo para que possam responder Frases que podem ser usadas: Sei que é duro ouvir isso É natural que vocês estejam muito abalados. Podem desabafar comigo Eu queria que as notícias fossem outras Faremos por vocês tudo o que pudermos

Resumo e planejamento

Delinear para o paciente e para a família os próximos passos, incluindo novos exames e intervenções

0 que aumenta a ansiedade é o desconhecido e a incerteza Estabeleça um esquema com objetivos e marcos. Exponha o seu raciocínio para que o paciente e/ou a família o aceitem (ou o rejeitem) Se o paciente e/ou a família não estão dispostos a discutir os próximos passos, agende uma visita de acompanhamento

Fonte: Adaptado de Buckman.

Avaliação contínua dos objetivos Entre as principais barreiras à prestação de cuidados paliativo e ter­ m inal de qualidade, estão a dificuldade de oferecer um prognóstico preciso bem com o a resistência em ocional dos pacientes e de suas fam ílias em aceitar as im plicações de um pro g n ó stico reservado. U m a solução prática para tais obstáculos é integrar o cuidado palia­ tivo com o tratam ento curativo independentem ente do prognóstico. Desse m odo, o cuidado paliativo deixa de transm itir a m ensagem de fracasso, da im possibilidade de tratam en to ou de ter perdido a es­ perança. É fundam ental, para a integração do cuidado paliativo ao tratam ento curativo, incluir a avaliação contínua dos objetivos com o parte da reavaliação rotineira do paciente que ocorre na m aioria dos encontros m édico-paciente. Os objetivos da assistência são num erosos, abrangendo desde a cura de um a doença, o prolongam ento da vida, o alívio dos sinto­

mas, o adiam ento da evolução de um a doença incurável, a adapta­ ção à incapacidade progressiva sem abalar a família, a prom oção de paz interior ou do senso de significado pessoal, até a m orte que se dá de m aneira que deixe, nos entes queridos, um a recordação posi­ tiva. A definição dos objetivos da assistência pode ser realizada por m eio de um protocolo de sete etapas: ( 1) garantir que as inform ações m édicas ou de outra natureza sejam tão com pletas quanto possível e com preendidas p or todas as partes relevantes (ver anteriorm ente); (2) procurar saber o que o paciente e/ou a família desejam , identifi­ cando, ao m esm o tem po, objetivos realistas e relevantes; (3) com par­ tilhar todas as opções com o paciente e a família; (4) responder com em patia à m edida que a fam ília se adapta às m udanças de expecta­ tiva; (5) traçar um plano, enfatizando o que pode ser realizado para alcançar objetivos realistas; (6) executar o plano; e (7) rever e refor­ m ular o plano periodicam ente, considerando, a cada encontro com

69

o paciente e/ou com a família, se os objetivos da assistência devem ser revistos. C ontudo, não é necessário seguir estes passos com o um a rotina m ecânica, mas eles constituem um a estrutura útil sobre a qual se pode interagir com os pacientes e suas famílias no que diz respeito aos objetivos do tratam ento. Essa interação pode ser especialm ente difícil se o paciente, ou algum m em bro da família, tem dificuldade de abrir m ão de um objetivo irreal. Um a estratégia é ajudá-los a re­ considerar objetivos m ais realistas e sugerir que, em bora se m an te­ n h a a esperança, seria prudente ter um plano para outros possíveis resultados.

Planejamento antecipado da assistência

Introdução à Medicina Clínica

Práticas O planejam ento antecipado da assistência é o processo de planejar a assistência m édica futura para o caso de o paciente vir a tornar-se incapaz de tom ar decisões m édicas. Um estudo de 2010 de adultos de 60 anos de idade ou mais que m orreram entre 2000 e 2006 descobriu que 42% necessitaram de tom ada de decisão sobre o trata­ m ento nos últim os dias de vida mas 70% não possuíam capacidade de tom ada de decisão. D entre aqueles que não possuem capacida­ de de decisão, cerca de um terço não tem diretivas avançadas. Em condições ideais, este planejam ento deve ocorrer antes de um a crise que exija assistência m édica ou antes que advenha a fase term inal da enferm idade. Infelizmente, há para isso diversos obstáculos. Em bora 80% dos norte-am ericanos aprovem o planejam ento antecipado da assistência e a preparação de testam entos vitais (instruções sobre a sua futura assistência m édica), apenas 47% o fazem. A m aioria dos pacientes espera que os m édicos abordem o assunto e deem início ao planejam ento antecipado da assistência. Os pacientes tam bém desejam discutir o planejam ento antecipado da assistência com suas famílias. Porém, os pacientes com expectativas irreais são significa­ tivam ente m ais propensos a preferir tratam entos agressivos. M enos de 33% dos profissionais de saúde estabeleceram um plano antecipa­ do da assistência para si mesmos. Por isso, um bom com eço é fazer os profissionais de saúde preparem seu próprio plano antecipado da assistência, o que serve para conscientizá-los sobre as escolhas c ru ­ ciais e questões especialm ente difíceis do processo, bem com o lhes possibilitar dizer honestam ente ao paciente que já concluíram , eles m esmos, os seus próprios planos. As etapas do planejam ento antecipado de assistência com preen­ dem ( 1) a apresentação do assunto, (2) a estruturação da discussão, (3) a revisão dos planos elaborados pelo paciente e sua fam ília, (4) a docum entação dos planos, (5) a atualização periódica dos planos e (6) a im plem entação das in stru çõ es antecipadas da assistência (Q u a d ro 9.3). D uas das principais b arreiras ao p lanejam ento a n ­ tecipado da assistência são: a dificuldade de a b o rd ar o assunto e problem as para e stru tu ra r um a discussão sucinta. A apresentação do assunto pode ser de m aneira eficiente realizada com o se fosse um procedim ento de rotina, deixando claro que é algo que se reco­ m enda para todos os pacientes, com o a aquisição de um seguro ou a organização do patrim ônio. M uitos dos casos m ais difíceis são os que.envolvem episódios agudos e inesperados de lesão cerebral em indivíduos jovens. A estruturação de um a discussão objetiva requer um a especial capacidade de comunicação. Identifique o representante do paciente no processo de assistência m édica e recom ende a sua participação no processo de planejam ento antecipado da assistência. Selecione um m odelo prévio, dando preferência a um m odelo que tenha sido avaliado e se m ostrado capaz de produzir expressões fidedignas e vá­ lidas das preferências do paciente, e oriente o paciente e o seu repre­ sentante a respeito do teor do modelo. Existem m odelos assim tanto para as situações gerais quanto para doenças específicas. Descreva para o paciente e para o representante um cenário com o exemplo, a fim de m ostrar como pensar as questões. M uitas vezes, convém co­ m eçar p or um cenário pelo qual o paciente talvez tenha preferências definidas, com o perm anecer em estado vegetativo persistente. Um a vez que as preferências do paciente p o r intervenções nesse cenário estejam definidas, sugira que o paciente e seu representante discutam e com pletem o m odelo para as outras questões. Se for conveniente, p ro ponha que envolvam outros m em bros da fam ília na discussão.

70

Em um a consulta de retorno, reveja as preferências do paciente, ve­ rificando e resolvendo quaisquer incoerências. Depois de o paciente e seu representante assinarem o docum ento, anexe-o ao prontuário m édico e lem bre-se de fornecer cópias aos fam iliares e locais de as­ sistência relevantes. Com o as preferências do paciente podem m udar, tais docum entos precisam ser revistos periodicam ente ou após um a doença ou experiência pessoal.

Tipos de documentos

Os docum entos de planejam ento antecipado da assistência são de dois tipos gerais. O p rim eiro tipo inclui testa­ m entos em vida e instruções; são docum entos consultivos que des­ crevem os tipos de decisões que devem orientar a assistência. Alguns são m ais específicos, delineando diferentes cenários e intervenções para orientar a escolha do paciente. Desses, alguns são para uso ge­ ral, e outros destinam -se a pacientes com um determ inado tipo de doença, com o câncer ou HIV. Instruções m enos específicas podem ser declarações gerais de não desejar intervenções para m anter a vida ou form ulários que descrevem os valores que devem nortear discussões sobre a assistência term inal. O segundo tipo de instrução antecipada perm ite a designação de um representante para a assistên­ cia m édica (às vezes, tam bém denom inado um p ro cu rad o r p e rm a ­ nente), um indivíduo escolhido pelo paciente para tom ar decisões. A escolha não é do tipo isto ou aquilo; com frequência, utiliza-se a com binação de um a diretriz escrita com a designação de um repre­ sentante, e as instruções devem indicar claram ente se as preferências do paciente ou a escolha do representante devem prevalecer caso e n ­ trem em conflito. Alguns estados nos EUA com eçaram a colocar em prática um paradigm a de “Solicitações do M édico para T ratam ento de Sustentação da Vida (POLST, do inglês Physician Orders fo r Life Sustaining Treatment)”, que constrói a com unicação entre os presta­ dores de cuidados e os pacientes, incluindo orientação para cuidado term inal de um a m aneira coordenada p o r cores que acom panha o paciente p or m eio dos locais de tratam ento. O s procedim entos para conclusão dos docum entos de planejam ento antecipado da assistên­ cia variam de acordo com a lei estadual. U m a distinção potencialm ente enganosa diz respeito aos do cu ­ m entos estatutários em oposição aos consultivos. Os prim eiros são concebidos para satisfazer às leis estaduais relevantes. Os d o cu m en ­ tos consultivos são concebidos para refletir os desejos do paciente. A m bos são legais, o prim eiro sob a lei estadual e o últim o sob a lei com um ou constitucional.

Aspectos legais

Nos EUA, até 2006, 48 estados e o D istrito de Colúm bia haviam sancionado legislação sobre instruções antecipadas de assistência. M uitos estados têm seus próprios form ulários estatu­ tários. M assachusetts, M ichigan e Nova Iorque não dispõem de leis específicas sobre testam entos vitais, em bora tenham leis sobre repre­ sentantes da assistência médica. Em 25 estados, as leis dispõem que um testam ento vital não é válido quando se trata de um a gestante. C ontudo, assim com o em todos os outros estados exceto o Alasca, esses estados prom ulgaram , sobre p rocuradores perm anentes para a assistência m édica, leis que p e rm item aos pacientes designarem um representante com autoridade para interrom per os tratam entos de m anutenção da vida. Som ente no Alasca as leis proíbem que os representantes ou procuradores suspendam os tratam entos de m a­ nutenção da vida. A legislação para reform a da saúde, a Affordable Care A ct de 2010, levantou um a controvérsia im portante quando as prim eiras versões da lei incluíam o reem bolso do M edicare para con­ sultas de planejam ento antecipado da assistência. As provisões foram revogadas devido a acusações de que elas levariam ao racionam ento do cuidado para o idoso. A Suprem a C orte dos EUA decretou que os pacientes têm o d i­ reito constitucional de decidir sobre a recusa e interrupção de inter­ venções m édicas, incluindo as que m antêm a vida, e que os pacientes m entalm ente incom petentes podem exercer esse direito fornecendo evidências claras e convincentes de suas preferências. C om o as in stru ­ ções antecipadas de assistência possibilitam aos pacientes fornecer tais evidências, os com entaristas estão de acordo em que as in stru ­ ções estão protegidas pela constituição. A m aioria dos com entaristas acredita que o estado é obrigado a respeitar quaisquer instruções an-

QUADRO 9.3

Passos no planejamento antecipado dos cuidados

Introdução do planejamento antecipado dos cuidados

Frases úteis e observações a serem feitas

Perguntar ao paciente se ele conhece o planejamento antecipado da assistência e se já escreveu suas instruções antecipadas de assistência Informar que você, como médico, já elaborou o seu próprio planejamento antecipado da assistência

Eu gostaria de abordar com você algo que tento discutir com todos os meus pacientes. É o planejamento antecipado da assistência. De fato, acho Isso tão importante que já fiz o meu. Você tem familiaridade com o planejamento antecipado da assistência ou com o testamento vital?

Informar que você tenta fazer o planejamento antecipado da assistência com todos os pacientes independente do prognóstico

Você já pensou no tipo de cuidado que desejaria receber se algum dia ficasse tão doente que já não pudesse se expressar? Esse é o objetivo do planejamento antecipado da assistência

Explicar que os objetivos do processo são dar poder ao paciente e assegurar que você e o representante dele lhe compreendam as preferências

Não há nada na sua saúde que já não tenhamos discutido. Estou tocando nesse assunto apenas porque é importante para todos, não importa quão bem ou mal você esteja, ou quão jovem ou velho seja

Fornecer ao paciente a literatura relevante, incluindo as instruções antecipadas da assistência que você prefere usar Recomendar que o paciente identifique um representante que possa tomar decisões, e que deverá estar presente ao próximo encontro Discussão estruturada dos cenários e do paciente

Afirmar que o objetivo do processo é seguir a vontade do paciente caso ele não esteja em condição de tomar decisões Explicitar os objetivos globais do paciente em relação aos cuidados de saúde Explicitar as preferências do paciente por determinadas intervenções em uns poucos cenários relevantes e comuns

Mantenha à disposição do paciente e das famílias vários exemplares das instruções antecipadas da assistência, inclusive na sala de espera Saiba onde obter formulários específicos para cada estado (disponíveis em www.nhpco.org, no caso dos EUA) Comece a discussão com o estado vegetativo persistente, considerando depois outros cenários, como a recuperação de um evento agudo com séria incapacidade, perguntando ao paciente as suas preferências em relação a determinadas intervenções, como respiradores, nutrição artificial e RCP. Aborde, em seguida, as intervenções menos invasivas, como transfusões de sangue e antibióticos

Cuidados Paliativo e Terminal

Objetivos a serem alcançados e medidas a tom ar

Ajudar o paciente a definir os limites para o término ou a suspensão das intervenções Definir as preferências do paciente sobre o papel do seu representante Use uma planilha estruturada com os cenários típicos Rever as preferências do paciente

Após o paciente ter escolhido as intervenções, revê-las para assegurar que são coerentes, e que o representante está ciente delas

Documentação das preferências do paciente

Preencher formalmente as instruções antecipadas de assistência e fazê-las assinar por uma testemunha Fornecer uma cópia ao paciente e ao seu representante Anexar uma cópia ao prontuário médico do paciente e resumi-lo numa anotação de evolução

Atualização das instruções

Rever as instruções com o paciente periodicamente e quando das principais modificações do estado de saúde, fazendo as modificações necessárias

Aplicação das instruções

As instruções entram em vigor apenas quando o paciente já é incapaz de tomar decisões médicas por si mesmo Reler as instruções para estar certo do seu conteúdo Discutir com o representante as ações que você propôs com base nas instruções

Nota: RCP, reanimação cardiopulmonar. tecipadas de assistência, estejam ou não escritas em um form ulário oficial. M uitos estados sancionaram leis que respeitam explicitam en­ te as instruções de outros estados. Se o paciente não tiver preenchido um form ulário estatutário, será aconselhável anexá-lo às instruções que estão sendo usadas. Form ulários específicos do estado (EUA) estão à disposição dos provedores de cuidados da saúde, pacientes e familiares no Website da N ational Hospice and Palliative Care O rga­ nization (http://w w w .nhpco.org).

INTERVENÇÕES ■ SINTOMAS FÍSICOS E SEU TRATAMENTO Tem -se dado grande ênfase à abordagem à d or do paciente agoni­ zante. A lgum as instituições, para enfatizar a im p o rtân cia da dor, transform aram -na no quinto sinal vital. Esta ideia tam bém tem sido defendida pelos grandes sistemas de assistência à saúde, com o a A d­ m inistração dos Veteranos (Veterarís A dm inistration), e pelos orga­

nism os de acreditação, com o a C om issão C onjunta de A creditação das O rganizações de A ssistência à Saúde (Joint C om m ission on the Accreditation o f H ealth Care O rganization, JCAHO). E m bora a ado­ ção da d or com o um sinal vital tenha sido sim bolicam ente im p o rtan ­ te, não há dados que m o strem que tenha m elhorado as práticas de controle da dor. E m bora a boa assistência term inal exija tratam ento eficaz da dor, tam bém exige mais. A frequência dos sintom as varia conform e a doença e outros fatores. Os sintom as físicos e psicológi­ cos m ais com uns entre os pacientes com doença term inal consistem em dor, fadiga, insônia, anorexia, dispepsia, depressão, ansiedade, náuseas e vôm itos. N os últim os dias de vida, o delirium term inal tam bém é com um . A avaliação de pacientes com câncer avançado m ostrou que eles apresentaram , em m édia, 11,5 sintom as físicos e psicológicos diferentes (Q u a d ro 9.4). As avaliações feitas para determ in ar a etiologia desses sintom as devem lim itar-se à anam nese e ao exam e físico. Em alguns casos, exames radiológicos ou outros testes de diagnóstico fornecerão, na

71

QUADRO 9.4 Sintomas físicos e psicológicos comuns nos pacientes em estágio terminal 1 Sintomas físicos

Sintomas psicológicos

Dor

Ansiedade

Fadiga e fraqueza

Depressão

Dispnéia

Desamparo

Insônia

Descrença

Boca seca

Irritabilidade

Introdução à Medicina Clínica

Anorexia

Dispersão

Náuseas e vômitos

Confusão

Obstipação

Delirium

Tosse

Perda da libido

Edema dos braços e das pernas Prurido Diarréia Disfagia Tonturas Incontinências urinária e fecal Dormência/formigamento nas mãos/pés

orientação do cuidado paliativo ideal, benefício suficiente para justi­ ficar os riscos, o desconforto e a inconveniência para o paciente gra­ vem ente enferm o. A penas alguns dos sintom as com uns, que geram situações de difícil controle, são discutidos neste capítulo. In fo rm a ­ ções adicionais sobre o controle de o u tro s sintom as, com o náuseas e vôm itos, insônia e diarréia, p o d em ser en co n trad as n os Caps. 39 e 81, no Cap. 27 e no Cap. 40, respectivam ente.

Dor Frequência

A frequência de d or entre pacientes com doença term i­ nal varia am plam ente. Relatou-se que a proporção de pacientes com câncer avançado que sente do r substancial varia de 36 a 90%. No es­ tu d o SUPPORT de pacientes hospitalizados com diferentes d istú r­ bios e sobrevida estim ada em 6 m eses ou m enos, 22% queixaram -se de d or m o d erad a a grave, e os c uidadores desses pacientes relata­ ram que 50% tiveram níveis sem elhantes de d o r du ran te os últim os dias de vida. Um a m etanálise en co n tro u prevalência da d or de 58 a 69% em estudos que incluíram pacientes caracterizados com o tendo câncer avançado, m etastático ou term inal; 44-73% em estudos que incluíam pacientes caracterizados com o subm etidos a tratam en to p ara câncer; e 21-45% em estudos que in clu íram indivíduos pós-tratam ento.

Etiologia A d or nociceptiva resulta de estim ulação m ecânica ou quím ica direta dos nociceptores e sinalização neural no rm al para o cérebro. Tende a ser localizada, contínua, latejante e em cãibra. O exem plo clássico é o das m etástases ósseas. A d or visceral é causada p or nociceptores nos sistemas gastrintestinal, respiratório e outros. É um tipo de dor profunda ou em cólica classicam ente associado a p a n ­ creatite, infarto do m iocárdio ou invasão tum oral de vísceras. A dor neuropática origina-se de sinais neurais e desordenados. E um a dor em queim ação elétrica ou sem elhante a um choque. Os casos clássi­ cos são a dor pós-acidente vascular encefálico, invasão tum oral do plexo braquial e neuralgia herpética. Avaliação

A dor é um a experiência subjetiva. De acordo com as cir­ cunstâncias, a perspectiva e o estado fisiológico do paciente, o m es­ m o tipo de lesão ou doença produz níveis diferentes de d or relatada e de necessidade de analgesia. A avaliação sistem ática inclui a defini­ ção do seguinte: ( 1) tipo: pulsátil, em cólicas, em queim ação etc.; (2) periodicidade: contínua, com ou sem exacerbações, ou eventual; (3) localização; (4) intensidade; (5) fatores m odificadores; (8) efeito dos

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tratam entos; (7) im pacto funcional; e (8) im pacto sobre o paciente. Podem -se usar várias m edidas validadas de avaliação da dor, com o a escala análoga da dor, o inventário abreviado da dor e o com ponente de dor de algum dos instrum entos m ais abrangentes de avaliação de sintom as. Reavaliações freqüentes são essenciais para que se possa analisar o efeito das intervenções.

Intervenções

As intervenções p ara a dor devem ser adaptadas a cada indivíduo, com o objetivo de prevenir a d or crônica e aliviar a dor em ergente. No fim da vida, não há razão para duvidar do relato de dor do paciente. Os analgésicos são a base do tratam ento. Se fracas­ sarem e houver necessidade de intervenções não farm acológicas com o radioterapia, procedim entos anestésicos ou neurocirúrgicos, com o o bloqueio de nervos periféricos ou m edicam entos epidurais —, será conveniente o parecer de um especialista em dor. As intervenções farm acológicas seguem a abordagem em três etapas da O rganização M undial de Saúde, envolvendo analgésicos não opioides, opioides leves e opioides fortes, com ou sem adjuvantes (Cap. 11). Os analgésicos não opioides, especialm ente os anti-inflam atórios não esteroides, são o tratam ento inicial da d or leve. Funcio­ nam inibindo as prostaglandinas periféricas, e reduzindo a inflam a­ ção, m as tam bém podem exercer efeitos no sistem a nervoso central (SNC). O efeito aum enta com a elevação das doses, até que se alcança um teto. O ibuprofeno, até 1.600 m g/dia, tem risco m ínim o de cau­ sar sangram ento e disfunção renal, sendo u m a boa escolha inicial. Deve ser evitado nos pacientes com história de sangram ento grave, gastrintestinal (GI) ou de outra natureza. Nos pacientes com histó ­ ria de gastrite leve ou de doença por refluxo gastresofágico (GERD), deve-se introduzir um tratam en to p ara reduzir a acidez, com o um inibidor da bom ba de prótons. O acetam inofeno é um a alternativa em pacientes com história de sangram ento gastrintestinal, podendo ser usado com segurança até a dose de 4 g/dia em tom adas a cada 6 horas. Em pacientes com disfunção hepática, p or m etástases ou por qualquer outro m otivo e em pacientes com alcoolismo grave, as doses devem ser reduzidas. Se os analgésicos não opioides forem insuficientes, deverão ser fornecidos opioides, os quais atuam interagindo com os receptores opioides m u no SNC, ativando os neurônios inibidores da dor; a m aioria é de antagonistas do receptor. Os opioides sim ultaneam ente agonistas/antagonistas, úteis para a d or pós-aguda, não devem ser usados para a dor crônica na assistência term inal. Os opioides fra­ cos, com o a codeína, podem ser usados inicialm ente. Contudo, caso doses crescentes de opioides fracos não aliviem suficientem ente a dor, devem -se em pregar opioides fortes, com o a m orfina, 5 a 10 mg a cada 4 horas. Os analgésicos não opioides devem ser com binados com opioides porque potencializam os efeitos destes últimos. Para a d or contínua, os opioides devem ser adm inistrados de m aneira regular e in interrupta, num a frequência coerente com a d u ­ ração da analgesia. Os opioides não devem ser m inistrados apenas quando o paciente sente dor; o objetivo é evitar que sintam dor. Os pacientes tam bém devem ter acesso a um m edicam ento de resgate, com o a m orfina líquida, para a do r em ergente, n um a dose que deve geralm ente corresponder a 20% da dose do opioide regular. Devem tam bém ser inform ados de que o uso do m edicam ento de resgate não im pede a necessidade de to m ar a próxim a dose regular de anal­ gésico. Se após 24 horas a d o r co n tin u ar sem controle, recorrendo antes da dose seguinte, exigindo que o paciente utilize a m edicação de socorro, a dose diária de opioide p o d e ser aum en tad a da dose total do m edicam ento de resgate usada pelo paciente ou em 50% da dose diária regular de opioide para a d or m oderada e 100% para a do r intensa. O tratam en to inicial não deve ser feito com preparações de liberação prolongada. Em vez disso, o artifício inicial de usar pre­ parações de ação rápida, com a finalidade de determ inar quanto é necessário nas prim eiras 24 a 48 h, possibilitará ao m édico estabele­ cer a dose adequada de opioide. Um a vez alcançado o alívio da dor m ediante o uso de preparações de ação rápida, pode-se m udar para as preparações de liberação prolongada. M esm o com um esquem a estável com preparação de liberação prolongada, o paciente pode ter dor incidente, tal com o durante m ovim ento ou tro ca de curativos.

caso dos pacientes que têm doença avançada, a necessidade de doses crescentes de opioides para analgesia geralm ente é causada pela p ro ­ gressão da doença, e não p or tolerância. A dependência física é in d i­ cada p or sintom as decorrentes da suspensão abrupta dos opioides, não devendo ser confundida com adição. Os analgésicos adjuvantes são os não opioides que potenciali­ zam os efeitos analgésicos dos opioides. M ostram -se especialm ente im portantes no tratam ento da d o r neuropática. A gabapentina, um anticonvulsivante inicialm ente estudado no contexto da neuralgia p ós-herpética, é agora o trata m e n to de p rim e ira linha p ara a d or neuropática decorrente de u m a variedade de causas. E iniciada na dose de 100 a 300 m g 2 ou 3 vezes/dia, com increm entos de 50 a 100% nas doses a cada 3 dias. H abitualm ente, 900 a 3.600 m g/dia em 2 ou 3 doses são eficazes. A com binação de gabapentina e n o rtriptilina p ode ser m ais eficaz do que o uso da gabapentina isoladam ente. C onfusão e sonolência são possíveis efeitos colaterais da gabapen­ tina, p ara os quais se deve estar atento, especialm ente em idosos. O utros m edicam entos adjuvantes eficazes incluem a pregabalina, que tem o m esm o m ecanism o de ação que a gabapentina, m as é ab­ sorvida m elhor a p a rtir do trato gastrintestinal. A lam otrigina é um m edicam ento novo cujo m ecanism o de ação é desconhecido, m as que se m ostrou eficaz. R ecom enda-se iniciar com 25 a 50 m g/dia e aum entar até 100 m g/dia. A carbam azepina, um m edicam ento de prim eira geração, já se m o stro u eficaz em ensaios random izados para a d or neuropática. O u tro s anticonvulsivantes potencialm ente eficazes incluem o topiram ato (iniciar com 25 a 50 m g 1 ou 2x/dia e aum entar para 100 a 300 m g/dia) e a oxcarbazepina (iniciar com 75 a 300 m g 2x/dia e a um entar para 1.200 m g 2x/dia). Os glicocorticoides, de preferência a dexam etasona adm in istrad a 1 vez/dia, podem ser úteis na redução da inflam ação que causa dor, além de elevarem o hum or, a energia e o apetite. Seus principais efeitos colaterais in ­ cluem confusão, sono difícil e retenção hídrica. O s glicocorticoides são especialm ente eficazes para as dores óssea e abdom inal p or dis­ tensão do trato gastrintestinal ou do fígado. O utros fárm acos, com o a clonidina e o baclofeno, p odem ser eficazes no alívio da dor. Esses agentes são adjuvantes, devendo ser geralm ente usados em associa­ ção com opioides - n ão em vez deles. A m etadona, em doses que devem ser cuidadosam ente calculadas em decorrência de sua m eia-vida imprevisível em m uitos pacientes, exerce atividade no receptor de N -m etil-D -aspartato (N M D A ), sendo útil para as síndrom es de d or com plexas e dor neuropática. A radioterapia trata a d or óssea das lesões m etastáticas solitárias. A dor óssea produzida p o r m últiplas m etástases pode responder ao em prego de radiofárm acos, com o o estrôncio 89 e o sam ário 153. Os bisfosfonatos [como o p a m id ro n ato (90 m g a cada 4 sem anas)] e a calcitonina (200 UI p o r via intranasal 1 ou 2x/dia) tam bém p ro m o ­ vem o alívio da dor óssea, m as o início da ação pode levar dias.

Cuidados Paliativo e Terminal

As preparações de curta ação devem ser tom adas de antem ão, antes destes episódios previsíveis. Em bora isso seja m enos com um , alguns pacientes podem ter insuficiência do fin a l da dose com os opioides de longa ação, isto é, sentem dor após 8 horas no caso dos m edicam en­ tos adm inistrados a cada 12 horas. Nestes casos, é conveniente tentar dar a m esm a dose da m edicação a cada 8 horas. Em virtude de diferenças nos receptores opioides, a tolerância cruzada entre os opioides é incom pleta, e os pacientes p odem ter efeitos colaterais distintos com opioides diferentes. Por isso, se o paciente não obtiver analgesia ou apresentar efeitos colaterais em excesso, será conveniente m u d ar p ara o utra preparação opioide. Ao trocar, deve-se com eçar com 50 a 75% da dose equianalgésica publi­ cada do novo opioide. Ao c o n trá rio dos an ti-in flam ató rio s não esteroides, os efeitos dos opioides nunca alcançam um teto m áxim o; p o r isso, não existe dose m áxim a, seja qual for a dose em m iligram as que o paciente esteja recebendo. A dose a p ro p ria d a é a necessária p a ra aliviar a dor. Este é um aspecto im p o rtan te que os m édicos devem explicar aos pacientes e às suas famílias. A o co rrên cia de dep en d ên cia ou excessiva depressão respiratória é extrem am ente im provável n u m paciente com doença term inal; o m edo desses efeitos colaterais não deve im pedir o aum ento da dose dos opioides q u a n d o o paciente queixar-se de analgesia insuficiente; tam pouco justifica o uso de a n ­ tagonistas opioides. Os efeitos colaterais dos opioides devem ser previstos e tratados preventivam ente. Q uase todos os pacientes m anifestam obstipação, que pode ser incapacitante (ver adiante). A incapacidade de evitar a obstipação m uitas vezes resulta em baixa adesão à terapia com opioi­ des. A m etilnaltrexona é um fárm aco que age sobre a obstipação in ­ duzida pelos opioides, bloqueando os receptores opioides periféricos, ao m esm o tem po em que poupa os centrais, responsáveis pela analge­ sia. Em ensaios controlados por placebo, é possível m ostrar um efeito laxante 24 horas após a adm inistração. Cerca de 33% dos pacientes apresentam náuseas e vôm itos, mas, diferente do que ocorre com a obstipação, a tolerância surge habitualm ente em 1 sem ana. Por isso, no início do uso de opioides é com um prescrever profilaticam ente um antiem ético, com o a m etoclopram ida ou um antagonista da serotonina, e suspendê-lo após 1 sem ana. A sonolência, efeito colateral com um dos opioides, tam bém cede em 1 sem ana. Já se dem onstrou, igualmente, que a olanzapina tem propriedades antinauseantes e que pode ser eficaz no com bate ao delirium e à ansiedade, tendo ainda a vantagem de prom over algum ganho de peso. A sonolência, um efeito colateral c o m u m dos opioides, geral­ m ente cede em 1 sem ana. D u ran te esse perío d o , p o d e -se tra ta r a sonolência com p sicoestim ulantes, com o a d e x tro a n feta m in a, o m etilfenidato e m odafinila. Este ú ltim o tem a vantagem de p o d e r ser a d m in istrad o em dose ú n ica diária. R elatos p re lim in a res s u ­ gerem que a donepezila tam bém p o d e ser útil p a ra a sonolência induzida p o r opiáceos bem com o no alívio da fadiga e ansiedade. Os m etabólitos da m orfina e da m aior p a rte dos opioides são d e p u ­ rados pelos rins; p o d e rá ser necessário ajustar as doses se h ouver insuficiência renal. Os pacientes gravem ente doentes que necessitam de alívio crô­ nico da dor raram ente ou nunca apresentam drogadição. A suspeita de um a possível drogadição não é razão para suspender a analgesia de pacientes com doença term inal. Os pacientes e as famílias podem não adm inistrar os opioides prescritos p or receio de adição ou de­ pendência. Os m édicos e os dem ais profissionais de saúde devem tranqüilizar os pacientes e suas famílias sobre o fato de que o paciente não se tornará viciado em opioides se estes forem usados conform e prescritos para analgesia; tal receio não deve im pedir o paciente de usar a m edicação continuam ente. C ontudo, pode haver desvio dos fárm acos para uso po r outros fam iliares ou venda ilícita. Pode ser necessário avisar o paciente ou o seu cuidador sobre a necessidade de arm azenar com segurança os opioides. U m contrato escrito com o paciente e a família pode ser útil. Se isso falhar, poderá ser necessária a transferência para um a instituição segura. Tolerância é a necessidade de doses cada vez m aiores de m edica­ ção para obter o m esm o alívio da d o r sem alteração na doença. No

Obstipação Frequência

A obstipação é relatada em até 87% dos pacientes que requerem cuidado paliativo.

Etíologia

E m bora a hipercalcem ia e outros fatores possam causar constipação, esse sintom a n o rm alm en te é um a conseqüência p re ­ visível do uso de opioides p ara o alívio da do r e da dispnéia, bem com o do em prego de antidepressivos tricíclicos, devido a seus efeitos anticolinérgicos, além da inatividade e da dieta precária com uns e n ­ tre pacientes gravem ente enferm os. Se não for tratada, a constipação poderá causar d or substancial e vôm itos, associando-se tam bém a confusão m ental e delirium. Sem pre que se usam opioides e outros m edicam entos que sabidam ente causam constipação, deve-se insti­ tuir um tratam ento preventivo.

Avaliação

O m édico deve estabelecer os hábitos intestinais p ré ­ vios do paciente, incluindo a frequência, a consistência e o volume. D evem -se realizar exam es abdom inal e retal para excluir a impactação ou o abdom e agudo. Inúm eras escalas de avaliação da obsti­ pação estão disponíveis, em bora as diretrizes publicadas no Journal o f Palliative M edicine não as recom endam para a prática rotineira. Q uatro escalas de avaliação com um ente usadas são a Bristol Stool

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QUADRO 9.5

Medicamentos para o controle da constipação

1 Intervenção

Dose

Comentário

Suco de ameixas

120 a 240 mL/dia

Estes agentes estimulam diretamente a peristalse, podendo reduzir a absorção de água pelo colo

Sena

2 a 8 comprimidos V0 2x/dia

Agem em 6 a 12 h

Bisacodil

5 a 15 mg/dia vias oral ou retal

Laxantes estimulantes

Laxantes osmóticos

Introdução à Medicina Clínica

Lactulose

15 a 30 mLVO c a d a 4 a 6 h

Estes agentes não são absorvidos. Atraem e retêm água no trato gastrintestinal

Hidróxido de magnésio (leite de magnésia)

15 a 30 mL/dia V0

A lactulose pode causar flatulência e distensão abdominal

Citrato de magnésio

125 a 250 m L/dia V0

A lactulose age em 1 dia; o magnésio, em 6 h

Docusato de sódio (Colace)

300 a 600 mg/dia V0

Estes medicamentos agem aumentando a secreção de água e como detergentes aumentando a penetração da água nas fezes

Docusato de sódio

300 a 600 mg/dia V0

Agem em 1 a 3 dias

Bisacodil

10 a 15 mg via retal 1x/dia

Dose fixa, 135 mL, Fleet-enema

Enema de fosfato de sódio

Via retal 1x/dia

Emolientes fecais

Supositórios e enemas

Form Scale, a C onstipation Assessm ent Scale, a C onstipation Visual Analogue Scale e a Eton Scale Risk Assessment. Exames radiológicos mais complexos que um a radiografia sim ples de abdom e raram ente são necessários nos casos em que se suspeita de obstrução.

Intervenção

A intervenção para restabelecer hábitos intestinais con­ fortáveis e alívio da dor e desconforto devem ser as m etas de quais­ quer m edidas que abordem a obstipação durante o cuidado term inal. Em bora a atividade física, hidratação adequada e dieta rica em fibras sejam úteis, essas m edidas têm eficácia lim itada nos pacientes m ais gravem ente enferm os, e os alim entos ricos em fibras podem exacer­ bar o problem a no contexto de desidratação ou se a etiologia for um a m otilidade deficiente. As fibras são contraindicadas d urante o uso de opioides. Laxativos estim ulantes e osm óticos, em olientes fecais, líquidos e enem as são as bases do tratam en to (Q u a d ro 9.5). Para a prevenção da constipação causada por opioides e outros m edicam en­ tos, deve-se utilizar um a com binação de um laxativo com um emoliente fecal (como a sena e o docusato). Caso o paciente não defeque após vários dias de tratam ento, será necessário um exam e retal para a rem oção de fezes im pactadas e a colocação de u m supositório. Para os pacientes que apresentam obstrução intestinal im inente ou estase gástrica, o octreotídio pode ser útil para reduzir as secreções. Para os pacientes em que o m ecanism o suspeito é a dism otilidade, a metoclopram ida pode ser útil.

Intervenção O tratam en to clínico das náuseas tem com o objeti­ vo agir sobre a causa anatôm ica ou m ediada p o r receptor que um a história e um exame físico cuidadosos revelam . Q uando um a ú n i­ ca causa específica não é encontrada, m uitos advogam com eçar um tratam ento com antagonistas da dopam ina, com o o haloperidol ou a proclorperazina. A proclorperazina é habitualm ente m ais sedativa que o haloperidol. Q uando há suspeita de redução da m otilidade, a m etoclopram ida pode ser um tratam ento eficaz. Suspeitando de in ­ flamação do trato GI, os glicocorticoides, com o a dexam etasona, são um tratam ento apropriado. Para as náuseas que se seguem à quim io­ terapia ou radioterapia, recom endam -se os antagonistas do receptor 5-H T3 (ondansetron, granisetron, dolasetron). Os m édicos devem tentar a prevenção das náuseas pós-quim ioterapia em vez de forne­ cer tratam ento após o fato. As diretrizes clínicas atuais recom endam adaptar a potência dos tratam entos ao risco em ético específico re­ presentado p o r um fárm aco quim ioterápico específico. Q uando se suspeita de um a causa vestibular (com o a doença do m ovim ento ou labirintite), os anti-histam ínicos, com o a m eclizina (cujo principal efeito colateral é a sonolência), ou anticolinérgicos, com o a escopolam ina, podem ser eficazes. Nas náuseas antecipatórias, é indicado um benzodiazepínico, com o o lorazepam . Tal com o ocorre com os anti-histam ínicos, a sonolência e confusão m ental são os principais efeitos colaterais.

Dispnéia Náuseas Frequência

Até 70% dos pacientes com câncer avançado têm náuse­ as, definidas como a sensação subjetiva de querer vomitar.

Etiologia

As náuseas e os vôm itos são causados pela estim ulação de um de quatro sítios distintos: o trato GI, o sistem a vestibular, a zona quim iorreceptora do gatilho (CTZ) e o córtex cerebral. A ação dos tratam entos m édicos das náuseas p ro cu ra atingir cada um des­ tes sítios: o trato GI contém m ecanorreceptores, quim iorreceptores e receptores do tipo 3 para a 5-hidroxitriptam ina (5-H T3); o sistem a vestibular provavelmente contém receptores de histam ina e acetilcolina; e o CTZ contém quim iorreceptores, receptores do tipo 2 para a dopam ina e receptores de 5-HT3. U m exem plo de náuseas mais provavelm ente m ediadas pelo córtex é o das náuseas antecipatórias que ocorrem antes de um a sessão de quim ioterapia ou de outro es­ tím ulo nóxio. As causas específicas das náuseas incluem alterações m etabólicas (insuficiência hepática, urem ia p o r insuficiência renal, hipercalcem ia), obstrução intestinal, constipação, infecção, doença p or refluxo gastresofágico, doença vestibular, m etástases cerebrais, m edicam en­ tos (incluindo antibióticos, AINEs, inibidores da bom ba de prótons, opioides e quim ioterapia) e radioterapia. A ansiedade tam bém pode contribuir para as náuseas.

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Frequência A dispnéia é a experiência subjetiva de falta de ar. Quase 75% dos pacientes agonizantes sentem dispnéia em algum ponto de sua evolução. A dispnéia está entre os sintom as físicos mais aflitivos, no que pode superar a dor. Avaliação

Assim com o a dor, a dispnéia é um a experiência subje­ tiva que não se correlaciona com m edidas objetivas da P0z, Pcc,2 ou frequência respiratória. Em conseqüência, a m ensuração da satura­ ção de oxigênio p o r oxim etria de pulso ou p o r gasom etria arterial raram ente é útil para o rien tar o tratam ento. Apesar das lim itações dos m étodos de avaliação existentes, os m édicos devem avaliar e d o cum entar regularm ente experiência dos pacientes da dispnéia e sua intensidade. As diretrizes recom endam escalas visuais ou ana­ lógicas de dispnéia para avaliar a gravidade dos sintom as e os efeitos do tratam ento. As causas potencialm ente reversíveis ou tratáveis da dispnéia incluem a infecção, derram es pleurais, em bolia pulm onar, edem a pulm onar, asm a e obliteração das vias respiratórias p or um tum or. Contudo, a relação risco-benefício das intervenções diagnos­ ticas e terapêuticas em pacientes para os quais resta pouco tem po de vida deve ser cuidadosam ente avaliada antes que estas intervenções sejam levadas a cabo. C om frequência, nenhum a etiologia secundária é identificada, e a dispnéia advém da progressão da doença subjacen­ te, intratável. A ansiedade causada pela dispnéia e pela sensação de

asfixia exacerba significativam ente a dispnéia preexistente, em um círculo vicioso.

Avaliação

A fadiga é subjetiva; pode não haver alterações objetivas nem m esm o do peso corporal. Em conseqüência, a avaliação deve basear-se no relato do paciente. As escalas usadas para m ensurar a fadiga, tais com o o in stru m e n to de avaliação funcional de E dm onton, as Escalas de autorrelato de fadiga ou a Escala de fadiga de Rhoten, geralm ente são m ais apropriadas para fins de pesquisa do que para a prática clínica. Aqui, um a sim ples avaliação do desem penho, com o o estado de desem penho de K arnofsky ou a pergunta do Eastern Cooperative O ncology G roup (“Q ual a porcentagem do dia que o paciente passa no leito?”), pode ser a m elhor m edida. N a avaliação do estado do desem penho de 0 a 4,0 = atividade norm al, 1 = sin to ­ m ático sem estar confinado ao leito, 2 = algum confinam ento, m as < 50% do tem po no leito, 3 = confinado ao leito m ais de m etade do dia, 4 = no leito o dia inteiro. Esta escala possibilita a avaliação ao longo do tem po e correlaciona-se bem com o prognóstico e a g ra ­ vidade global da doença. U m a revisão de 2008 feita pela E uropean A ssociation o f Palliative Care tam bém descreveu várias ferram entas de avaliação mais longas com 9 a 20 itens, incluindo o Piper Fatigue Inventory, o M ultidim ensional Fatigue Inventory e o Brief Fatigue Inventory (BFI).

Cuidados Paliativo e Terminal

Q uando são diagnosticadas etiologias reversíveis ou tratáveis, deve-se tratá-las desde que os efeitos colaterais do tra ta ­ m ento, com o a drenagem repetida de derram es ou anticoagulantes, sejam m enos incôm odos que a própria dispnéia. T ratam entos mais agressivos, com o a colocação de um stent em um a lesão brônquica, podem ser indicados quando se tem certeza de que a dispnéia se deve à invasão tum oral naquele local e quando o paciente e a fam ília e n ­ tendem os riscos de tal procedim ento. Em geral, o tratam ento é sin ­ tom ático (Q u ad ro 9.6). Um a escala de dispnéia e o m on itoram ento cuidadoso devem o rientar o ajuste da dose. Os opioides em baixas doses reduzem a sensibilidade do centro respiratório e a sensação de dispnéia. Caso os pacientes não estejam recebendo opioides, pode-se com eçar p o r um opioide fraco; se já estiverem recebendo, deverão ser usados m orfina ou outro opioide potente. Ensaios controlados não indicam o uso de opioides nebulizados para a dispnéia do final da vida. As fenotiazinas e a clorprom azina podem ser úteis quando com binadas com os opioides. Os benzodiazepínicos serão úteis se houver ansiedade, m as não deverão ser usados com o m edicam entos de prim eira linha nem ser usados isoladam ente para o tratam ento da dispnéia. Se o paciente tiver história de D PO C ou asm a, os broncodilatadores e corticosteroides inalatórios poderão ser úteis. Para o p a ­ ciente que tem edem a pulm onar devido a insuficiência cardíaca, está indicada a diurese m ediante o em prego de um m edicam ento com o a furosem ida. Podem -se reduzir as secreções com escopolam ina p or vias transdérm ica ou intravenosa. Pode-se usar oxigênio, em bora este possa não passar de um placebo caro. Para alguns pacientes, o oxigê­ nio é aflitivo; para outros, tranquilizador. As intervenções m ais ge­ rais, que podem ser levadas a cabo pela equipe m édica, consistem em sentar o paciente ereto, rem over a fum aça ou outros irritantes, com o perfum es, garantir a circulação de ar fresco com u m idade suficiente e m inorar os outros fatores que possam aum entar a ansiedade. Intervenções

reoidism o e efeitos colaterais de m edicam entos. A lém da baixa in ­ gestão calórica, a perda de m assa m uscular e as alterações das enzi­ m as m usculares podem d esem penhar papel im portante na fadiga da doença term inal. C om base nos relatos de fadiga p o r pacientes que receberam irradiação craniana, apresentaram depressão ou tiveram dor crônica na ausência de caquexia ou outras alterações fisiológicas, levantou-se a hipótese de que alterações no SNC, especialm ente no sistem a ativador reticular, têm atuação im portante. Por fim, a d e ­ pressão e outras causas de sofrim ento psicológico podem contribuir para a fadiga.

Intervenções No fim da vida, a fadiga não será curada. O objetivo é m inorá-la e ajudar os pacientes e suas famílias a ajustar as expec­ tativas. Devem -se utilizar intervenções com portam entais para evitar culpar o paciente pela inatividade e esclarecer à fam ília e o paciente Fadiga que a doença subjacente causa alterações fisiológicas que produzem Frequência Mais de 90% dos pacientes com doença em fase term inal baixos níveis de energia. A com preensão de que o problem a é fisio­ apresentam fadiga e/ou fraqueza. A fadiga é u m dos sintom as m ais lógico e não psicológico ajuda a alterar as expectativas acerca do n í­ com um ente relatados de tratam ento de câncer assim com o no cu i­ vel de atividade física do paciente. N a prática, isso p o d e significar dado paliativo de esclerose m últipla, D PO C, insuficiência cardíaca reduzir as atividades rotineiras, com o tarefas dom ésticas e cozinhar, e HIV. A fadiga frequentem ente é citada entre os sintom as mais afli­ ou os eventos sociais fora do lar, e to rn a r aceitável receber visitas dei­ tivos. tado no sofá. Ao m esm o tem po, a instituição de program as de exer­ cícios e de fisioterapia aum enta as e ndorfinas e reduz a em aciação Etiologia As várias causas de fadiga no paciente term inal são classi­ m uscular bem com o o risco de depressão. A lém disso, a obtenção ficadas com o resultantes da doença subjacente; de fatores induzidos de um a boa hidratação sem p io rar o edem a ajuda a reduzir a fadi­ pela doença, com o o fator de necrose tu m o ral e outras citocinas; e de ga. Poderá ser o p o rtu n o su sp en d er os m edicam entos que agravam fatores secundários, com o a desidratação, anem ia, infecção, h ip o ti­ a fadiga, co m o agentes cardíacos, b e n z o d ia z e p ín ic o s , c erto s a n tid e ­ pressivos ou opioides, se a dor estiver QUADRO 9.6 Medicamentos para o controle da dispnéia bem -controlada. O cuidado term inal Dose 1 Intervenção Comentários J prossegue p ara seus estágios finais, a Para os pacientes com dispnéia leve Opioides fracos fadiga pode proteger os pacientes de m ais sofrim ento, e o tratam ento co n ­ Codeína (ou codeína com 30 mg V0 a cada 4 h Para o paciente que nunca fez uso de 325 mg de acetaminofeno) opioides tin u ad o po d eria ser prejudicial. 5 mg V0 a cada 4 h A penas alg u m a s in te rv en ç õ e s Hidrocodona farm acológicas abordam a fadiga e Opioides fortes Para os pacientes que nunca fizeram fraqueza. Os glicocorticoides elevam uso de opioides com dispnéia Morfina 5a10mgv0acada4h a energia e o hum or. A dexam etasomoderada a grave 30 a 50% da dose basal de na, p o r sua dose única diária e m í­ Para os pacientes que já tomam opioides a cada 4 h n im a atividade m ineralocorticoide, opioides para dor ou outros sintomas Oxicodona 5 a 10 mg V0 a cada 4 h é a preferida. O s benefícios, quando ocorrem , são habitualm ente observa­ 1 a 2 mg V0 a cada 4 h Hidromorfona dos no prim eiro mês. Os psicoestim uAnsiolíticos Dê uma dose a cada hora até lantes, com o a dextroanfetam ina (5 a que o paciente se sinta relaxado; Lorazepam 0,5 a 2,0 mg V0/sublingual/ 10 m g VO) e o m etilfenidato (2,5 a 5 forneça, em seguida, uma dose de IV a cada hora e depois a cada m g VO), p odem tam bém aum entar os manutenção 4a6h níveis de energia, em bora um ensaio Clonazepam 0.25 a 2,0 mg V0 a cada 12 h random izado não tenha dem onstrado Midazolam 0,5 mg IV a cada 15 min o benefício do m etilfenidato, quando

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■

com parado com placebo, na fadiga do câncer. As doses devem ser adm inistradas de m anhã e ao m eio-dia, para m inim izar o risco de insônia contraproducente. O m odafinila, desenvolvido para a narcolepsia, m ostrou-se prom issor no tratam ento da fadiga e tem a v an ­ tagem de poder ser dado em dose única diária. Seu papel preciso na fadiga da fase term inal da vida ainda não foi determ inado. Evidências esparsas sugerem que a L-carnitina pode m elhorar a fadiga, a depres­ são e os distúrbios do sono.

■ SINTOMAS PSICOLÓGICOS E SEU TRATAMENTO Depressão

Introdução à Medicina Clínica

Frequência A depressão no fim da vida representa um a situação aparentem ente paradoxal. M uitas pessoas acreditam que a depressão é norm al entre pacientes seriam ente enferm os porque estão à beira da m orte. As pessoas com frequência perguntam : “Você não estaria deprim ido?” E ntretanto, a depressão não é um a p arte essencial da doença term inal, podendo contribuir para um sofrim ento desneces­ sário. E m bora a tristeza, a ansiedade, o ódio e a irritabilidade sejam respostas norm ais a um a enferm idade séria, são em geral de in te n ­ sidade m odesta e transitória. Tristeza e ansiedade persistentes, bem com o os sintom as fisicam ente incapacitantes que p odem produzir, são anorm ais e sugestivos de depressão maior. Até 75% dos pacientes em fase term inal m anifestam sintom as depressivos, contudo m enos de 25% têm depressão maior. Etiologia H istória prévia de depressão, história fam iliar de depres­ são ou de distúrbio bipolar, e tentativas prévias de suicídio associam -se a m aior risco de depressão entre os pacientes term inais. O utros sintom as, com o a dor e fadiga, associam -se a taxas m ais altas de de­ pressão; a dor incontrolada pode exacerbar a depressão, e esta pode to rn ar os pacientes ainda mais afligidos pela dor. M uitos m edicam en­ tos usados nos estágios term inais, com o os glicocorticoides, e alguns antineoplásicos, com o o tam oxifeno, a interleucina 2, o interferon-a e a vincristina, tam bém se associam à depressão. Relatou-se que algu­ m as doenças term inais, com o o câncer de pâncreas, certos acidentes vasculares encefálicos e insuficiência cardíaca, associam -se a taxas mais altas de depressão, em bora isto seja controverso. Por fim, a d e ­ pressão pode ser atribuível ao luto pela perda de um papel ou função, ao isolam ento social ou à solidão. Avaliação

O diagnóstico de depressão em pacientes seriam ente e n ­ ferm os é com plicado porque m uitos dos sintom as vegetativos m en ­ cionados nos critérios do D S M IV (Diagnostic and Statistical M anual o f M ental Disorders) para a depressão clínica - insônia, anorexia e p erda ponderai, fadiga, redução da libido e dificuldade de concen­ tração - associam -se tam bém ao próprio processo de m orte. Assim, a avaliação da depressão em pacientes seriam ente enferm os deveria enfatizar o h um or disfórico, o desam paro, a desesperança bem com o a falta de interesse e prazer nas atividades norm ais, além da incapa­ cidade de concentrar-se nelas. Perguntas sim ples, com o “C om que frequência você se sente abatido e para baixo?” (“M uitas vezes” ou respostas sem elhantes) ou “Você se sente deprim ido a m aior parte do tem po?”, são apropriadas para triagem . C ertos distúrbios podem ser confundidos com depressão. As endocrinopatias, com o o hipotireoidism o e a síndrom e de Cushing; as anorm alidades eletrolíticas, com o a hipercalcem ia; e a acatisia, espe­ cialm ente quando provocada p or antiem éticos antidopam inérgicos, com o a m etoclopram ida e proclorperazina, podem sim ular depres­ são, devendo ser excluídas.

Intervenções Os m édicos devem tratar qualquer sintom a físico, tal com o a dor, que possa estar causando ou exacerbando a depressão. Prom over a adaptação às m uitas perdas que o paciente está experi­ m entando tam bém pode ser útil. As intervenções não farm acológi­ cas, com o a psicoterapia individual ou em grupo, e as terapias comportam entais, com o o relaxam ento e im aginação, podem ser úteis, sobretudo em com binação com a terapia farm acológica. C ontudo, as intervenções farm acológicas c o n tin u am sendo a base do tratam ento. Para tratar a depressão em pacientes term inais, utilizam -se m edicam entos iguais aos dos pacientes não term inais.

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Os psicoestim ulantes p o d e m ser preferíveis para os pacientes com prognóstico reservado ou para os que apresentam fadiga ou so n o ­ lência in d u zid a p o r opioides. Os psicoestim ulantes exercem ação com parativam ente rápida, em alguns dias, em vez das sem anas n e ­ cessárias para que se dê a ação dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRI). Deve-se com eçar pela dextroanfetam ina ou o m etilfenidato, na dose de 2,5 a 5 m g de m anhã e ao m eio-dia, as m esm as doses iniciais do tratam en to da fadiga. Pode-se au m entar a dose para até 15 m g 2 vezes/dia. O m odafinila deve ser iniciado na dose de 100 m g 1 vez/dia, p odendo ser aum entado para 200 m g se não houver efeito com a dose m ais baixa. A pem olina é um psicoestim ulante diferente das anfetam inas, com potencial m ínim o de uso abusivo. T am bém é eficaz com o antidepressivo a p a rtir de 18,75 m g de m anhã e ao m eio-dia. Por ser absorvida pela m ucosa bucal, é preferível p ara os pacientes que apresentam obstrução intestinal ou disfagia. Se for usada p or períodos prolongados, a função h e p á ­ tica deverá ser m onitorada. Os psicoestim ulantes tam bém podem ser com binados com antidepressivos tricíclicos m ais tradicionais, e n q u an to se espera que os antidepressivos to rn em -se eficazes, e suspensos g radualm ente após algum as sem anas, se necessário. Os psicoestim ulantes têm efeitos colaterais, em p a rticu la r ansiedade inicial, insônia e raram ente paranóia, que podem exigir a redução da dose ou a suspensão do tratam ento. A m irtazapina, um antagonista dos receptores pós-sinápticos de serotonina, é um psicoestim ulante prom issor. Deve ser iniciada na dose de 7,5 m g ao deitar. Tem propriedades sedativas, antiem éticas e ansiolíticas, com poucas interações m edicam entosas. Seu efeito co­ lateral de ganho pon d erai pode ser benéfico para os pacientes gra­ vem ente enferm os; está disponível em com prim idos que se desinte­ gram na boca. Para os pacientes com expectativa de vida de vários m eses ou mais, os SSRI, com o a fluoxetina, sertralina, paroxetina e citalopram , e os inibidores de recaptação da serotonina e norepinefrina, com o a venlafaxina, são o tratam ento preferido por sua eficácia e aos efeitos colaterais com parativam ente poucos. C om o as doses baixas desses m edicam entos podem ser eficazes em pacientes seriam ente enfer­ m os, use a m etade da dose inicial habitual para os adultos sadios. A dose inicial de fluoxetina é de 10 m g 1 vez/dia. Na m aioria dos casos, é possível um a única dose diária. A escolha de qual SSRI usar deve ser feita com base ( 1) na prévia eficácia ou ineficácia da m edicação específica para o paciente, e (2) no perfil de efeitos colaterais m ais favorável de um determ inado agente. Por exemplo, para um paciente em que a fadiga é um sintom a im portante, um SSRI m ais estim ulante (fluoxetina) pode ser conveniente. Para os pacientes nos quais a a n ­ siedade e insônia são sintom as im portantes, um SSRI m ais sedativo (paroxetina) seria conveniente. O s antidepressivos atípicos são recom endados apenas em algu­ m as circunstâncias, em geral com o auxílio de p arecer especializa­ do. A trazo d o n a p o d e ser um antidepressivo eficaz, m as é sedativa e p ode causar h ip o te n sã o orto stática bem com o, raram ente, priapism o. Por isso, deverá ser usada apenas q u ando for desejável um efeito sedativo, sendo frequentem ente em pregada em pacientes com insônia na dose inicial de 25 mg. Além de seus efeitos antidepressi­ vos, a b upropiona é energizante, o que a torna útil para os pacientes deprim idos que apresentam fadiga. C ontudo, po d e causar convul­ sões, o que im pede seu uso em pacientes sob risco de neoplasias do SNC ou de delirium term inal. Por fim, o alprazolam , um benzodiazepínico, na dose inicial de 0,25 a 1 m g 3 vezes/dia, pode ser eficaz em pacientes gravem ente enferm os que tenham u m a com binação de ansiedade e depressão. E m bora seja p o ten te e atue ra p id a m e n ­ te, tem m uitas interações m edicam entosas e po d e causar delirium, especialm ente entre pacientes m u ito enferm os, em v irtude da sua forte ligação ao com plexo de receptores do ácido y -am in o b u tírico (G A B A )-benzodiazepínicos. A m enos que sejam usados com o adjuvantes no tratam ento da dor, os antidepressivos tricíclicos não são recom endados. D o m esm o m odo, nos inibidores da m onoam inoxidase (M AO) não são reco­ m endados devido aos seus efeitos colaterais e perigosas interações m edicam entosas.

Delírio (Ver Cap. 25) Nas sem anas ou m eses que antecedem a m orte, o deli­ rium é incom um , m as pode ser que seu diagnóstico passe significa­ tivam ente despercebido. C ontudo, o delirium to rn a-se relativam en­ te com um nas horas e dias que antecedem im ediatam ente a m orte. Até 85% dos pacientes que m o rrem de câncer m anifestam delirium term inal. Frequência

Avaliação

O delirium deve ser reconhecido em todo paciente term i­ nal com início recente de desorientação, cognição deficiente, so n o ­ lência, níveis flutuantes de consciência ou ilusões, com ou sem agi­ tação. Deve ser distinguido da ansiedade e da depressão aguda, bem com o da dem ência. O aspecto diferencial fundam ental é a alteração da consciência, que habitualm ente não se verifica na ansiedade nem na depressão nem na dem ência. E m bora um delirium hiperativo, caracterizado p or confusão m ental e agitação francas, seja provavel­ m ente m ais com um , os pacientes tam bém devem ser avaliados q u a n ­ to à presença de um delirium hipoativo, caracterizado p o r inversão sono-vigília e redução da atenção. Em alguns casos, o uso de in stru m e n to s de avaliação form ais, com o o m iniexam e do estado m ental (que não diferencia entre deli­ rium e dem ência) e a escala de classificação do delirium (que tam bém não os diferencia), pode ser útil para distinguir o delirium de outros processos. Deve-se avaliar cuidadosam ente a lista de m edicam entos do paciente. Não obstante, um fator etiológico reversível do delirium é encontrado em m enos de m etade dos pacientes com doença term i­ nal. Com o a m aioria dos pacientes term inais que apresenta delirium se encontra m uito próxim a da m orte e pode estar no lar, avaliações diagnosticas extensas, com o a punção lom bar ou exam e neurorradiológico, geralm ente são inoportunas.

Intervenções Um dos objetivos m ais im portantes da assistência ter­ m inal é proporcionar aos pacientes lucidez suficiente para que p o s­ sam despedir-se das pessoas que am am . O delirium dos dias finais, especialm ente quando acom panhado de agitação, é aflitivo para a fam ília e os cuidadores. Um forte determ inante de dificuldades d u ­ rante o luto é o fato de se ter presenciado um a m orte difícil. Assim, o delirium term inal deve ser tratado vigorosam ente. Ao prim eiro sinal de delirium, com o a troca do dia pela noite com leves alterações do raciocínio, o m édico deve com unique aos m em bros da família que esse é o m om ento para que ela se certifique de que tudo o que deseja dizer ten h a sido dito. A fam ília deve ser inform ada de que o delirium é com um pouco antes da m orte. Caso haja suspeita de que m edicam entos sejam a causa do de­ lirium, os agentes desnecessários devem ser suspensos. D evem -se tratar as outras causas potencialm ente reversíveis, com o constipação, retenção urinária e anorm alidades m etabólicas. É preciso instituir m edidas de apoio que visem a oferecer u m am biente familiar, com o a restrição de visitas apenas aos indivíduos que o paciente conheça e a

Medicamentos para o controle do delirium Dose

à

Neurolépticos Haloperidol

0,5 a 5 mg a cada 2 a 12 h, VO/IV/SC/IM

Tioridazina

10 a 75 m g a c a d a 4 a 8 h , V 0

Clorpromazina

12,5 a 50 mg a cada 4 a 12 h, V0/IV/IM

Neurolépticos atípicos Olanzapina

2,5 a 5 mg 1 ou 2 vezes/dia, V0

Risperidona

1 a3mgacada12h,V0

Ansiolíticos Lorazepam

0,5 a 2 mg a cada 1 a 4 h, V0/IV/IM

Midazolam

1 a 5 mg/h em infusão contínua, IV/SC

Anestésicos Propofol

0,3 a 2,0 mg/h em infusão contínua, IV

elim inação de novas experiências; orientação do paciente, se possível providenciando relógio e calendário; e correção delicada das alucina­ ções ou equívocos cognitivos do paciente. O tratam ento farm acológico baseia-se no uso de neurolépticos e, em casos extrem os, anestésicos (Q u a d ro 9.7). O haloperidol co n ­ tinua a ser a terapia de p rim eira escolha. Em geral, os pacientes são controlados com doses baixas (1 a 3 m g/dia), habitualm ente dadas a cada 6 h, m as há pacientes que precisam de até 20 m g/dia. O h a ­ loperidol pode ser ad m inistrado p o r vias oral, subcutânea ou in tra ­ venosa. Não se devem usar injeções intram usculares, exceto quando esse é o único m eio de m anter o paciente sob controle. A olanzapina, um neuroléptico atípico, m o stro u significativa eficácia na resolução com pleta do delirium em pacientes com câncer. Tem outros efeitos benéficos para os pacientes com doença em estágio term inal, com o os seus efeitos antinauseantes, ansiolíticos e de ganho de peso. É útil para os pacientes com expectativa de vida m ais longa, pois são m enos propensos a causar disforia e têm m en o r risco de reações distônicas. Além disso, com o é m etabolizada p o r m últiplas vias, a olanzapina pode ser usada em pacientes com disfunções hepática e renal. Tem a desvantagem de ser disponível apenas p o r via oral e de levar um a sem ana para atingir o estado de equilíbrio. A dose habitual é de 2,5 a 5 m g VO 2 vezes/dia. A clorprom azina (10 a 25 m g a cada 4 a 6 h) poderá ser útil se a sedação for desejável, e ser adm inistrada p or vias oral, venosa ou retal. As reações distônicas resultantes do bloqueio da dopam ina são um efeito colateral dos neurolépticos, m as se relatou que são raras quando esses fárm acos são usados para o tratam ento do delirium term inal. Caso os pacientes apresentem reações distônicas, deve-se adm inistrar benzotropina. Os neurolépticos podem ser com ­ binados com o lorazepam para reduzir a agitação quando o delirium decorre de abstinência de álcool ou sedativos. Se não houver resposta ao tratam en to de prim eira linha, deve­ rá ser obtido um parecer especializado com troca da medicação. No caso de os pacientes não m elhorarem após um segundo n eurolép­ tico, poderão ser necessárias a sedação com um anestésico, com o o propofol, ou a infusão c o n tín u a de m idazolam . Segundo algum as estim ativas, no fim da vida até 25% dos pacientes que apresentam delirium, especialm ente o delirium agitado com m ioclonias ou crises convulsivas, precisam de sedação. A contenção física deve ser usada com grande relutância, apenas quando a violência do paciente estiver am eaçando a ele próprio ou aos outros. Se instituída, deve-se reavaliar sua conveniência a inter­ valos freqüentes.

Cuidados Paliativo e Terminal

Etiologia O delirium é um a disfunção cerebral global caracterizada por alterações da cognição e consciência. É frequentem ente precedi­ do de ansiedade, alterações nos padrões de sono (em especial, troca do dia pela noite) e redução da atenção. D iferente da dem ência, o delirium tem início agudo, é caracterizado p o r flutuação da consciên­ cia e desatenção, sendo reversível, em bora a reversibilidade possa ser mais teórica que real nos pacientes próxim os da m orte. U m paciente com dem ência pode ter delirium-, de fato, m uitos pacientes dem entes são m ais vulneráveis ao delirium. As causas de delirium incluem encefalopatia m etabólica oriunda de insuficiência hepática ou renal, hipoxem ia ou infecção; de desequi­ líbrios eletrolíticos, com o a hipercalcem ia; de síndrom es paraneoplá­ sicas; de desidratação; e de tum ores cerebrais prim ários, m etástases cerebrais ou dissem inação leptom eníngea do tum or. Com um ente, e n ­ tre os pacientes agonizantes, o delirium pode ser causado por efeitos colaterais de terapias, incluindo a radioterapia para m etástases cere­ brais, e m edicam entos, com o os opioides, glicocorticoides, anticolinérgicos, anti-histam ínicos, antiem éticos, benzodiazepínicos e agen­ tes quim ioterápicos. A etiologia pode ser multifatorial; por exemplo, a desidratação pode exacerbar o delírio induzido por opioides.

QUADRO 9.7 | Intervenções

Insônia Frequência

Os distúrbios do sono - definidos com o a dificuldade de conciliar o sono ou de m anter-se dorm indo, com o dificuldade de d o rm ir p o r pelo m enos 3 noites p o r sem ana ou p o r dificuldade de d o rm ir que com prom ete as atividades diárias - ocorrem entre 19 e

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63% dos pacientes com câncer avançado. T rinta a 74% dos pacientes com outras condições term inais, com o Aids, cardiopatia, D PO C e doença renal, sofrem de insônia.

Etiologia Os pacientes com câncer podem ter alterações na eficiên­ cia do sono, com o um aum ento do sono do estágio I. O utra etiologia da insônia é a coexistência de doença física, com o doença tireoidiana e de doenças psicológicas, com o a depressão e ansiedade. M edica­ m entos, com o os antidepressivos, psicoestim ulantes, esteroides e ^-agonistas são, tal com o a cafeína e o álcool, im portantes determ i­ nantes dos distúrbios do sono. Avaliação

Deve incluir questões específicas a respeito do início e da continuidade do sono, bem com o sobre o d espertar m uito cedo pela m anhã, que trarão indícios dos agentes causais e das condutas. Os pacientes devem ser interrogados sobre seus problem as prévios de sono, investigados quanto à presença de depressão e ansiedade, e questionados quanto a sintom as de doença tireoidiana. A cafeína e o álcool são im portantes causas de problem as de sono, e um a cui­ dadosa história do uso destas substâncias deve ser obtida. Tanto o uso excessivo quanto a abstinência de álcool p odem ser causas de problem as de sono.

Intervenções As bases da intervenção consistem no aperfeiçoa­ m ento da higiene do sono (estim ulando horários regulares de sono, redução das distrações à hora de dorm ir, elim inação da cafeína e de outros estim ulantes, bem com o do álcool), um a intervenção para tra ­ tar a ansiedade e depressão, e o tratam ento da própria insônia. Para os pacientes com depressão que têm insônia e ansiedade, um an ti­ depressivo sedativo, com o a m irtazapina, pode ser útil. N os idosos, a trazodona, com eçando com 25 m g ao deitar, é um auxílio eficaz para o sono em doses m ais baixas que as necessárias para o efeito antidepressivo. O zolpidem pode resultar em m en o r incidência de delirium em com paração com os benzodiazepínicos tradicionais, mas isso ainda não foi claram ente estabelecido. Q uando se prescrevem benzodiazepínicos, os de ação curta (com o o lorazepam ) têm prefe­ rência sobre os de ação prolongada (com o o diazepam ). Os pacientes que recebem estes m edicam entos devem ser observados quanto ao surgim ento de sinais de confusão m ental e delirium.

■ NECESSIDADES SOCIAIS E SEU CONTROLE

que relataram ter conversas sobre o fim da vida com os m édicos ti­ veram custos com cuidados de saúde significativam ente m enores em sua sem ana final de vida. Custos mais altos foram associados a qua­ lidade pior de m orte.” O auxílio de um assistente social, desde cedo se possível, pode ser útil p ara garantir acesso a todos os benefícios disponíveis. M uitas pessoas e profissionais de saúde desconhecem as opções de seguro para assistência de longo prazo, o direito de licen­ ça rem unerada para os cuidadores e a lei de licença m édica familiar (FMLA, Fam ily M edicai Leave Act, o direito à licença do trabalho para os familiares) e outras fontes de auxílio (existentes nos EUA). A lgum as destas opções (com o a licença rem unerada para os cuida­ dores) podem fazer parte de um program a form al de assistência em casa de apoio, m as outras (com o o direito de licença para os fam ilia­ res) não exigem a adm issão a um a casa de apoio.

Relações Frequência A resolução de questões pessoais e o encerram ento da história de relações vividas são necessidades universais. Q uando in ­ quiridas sobre que tipo de m orte seria preferível: se a m orte súbita ou a m orte após u m a doença, as pessoas com frequência escolhem a prim eira, m as logo m udam para a últim a quando refletem sobre a im portância de se despedir dos entes queridos. Os familiares em luto que não tiveram a chance de dizer adeus m uitas vezes enfrentam um processo psíquico m ais difícil. Intervenções A assistência dos pacientes seriam ente enferm os exige esforços para facilitar os tipos de encontros e tem po despendido com a família e com os am igos que são essenciais para satisfazer essas n e ­ cessidades. Pode ser preciso conceder aos familiares e amigos íntim os horários irrestritos de visita, o que pode incluir d o rm ir próxim o ao paciente m esm o em am bientes institucionais. Os m édicos e outros profissionais de saúde podem facilitar e resolver as interações tensas entre o paciente e outros familiares. A ajuda aos pacientes e familiares que estão em dúvida quanto ao m odo de criar ou de ajudar a preser­ var as lem branças, seja oferecendo insum os com o cadernos ou caixa de recordações, ou oferecendo-lhes sugestões e fontes de inform a­ ções, pode ser profundam ente apreciada. A obtenção das fotografias ou vídeos é especialm ente útil aos pacientes term inais que têm filhos jovens ou netos.

Encargos financeiros

Cuidadores familiares

Frequência

Frequência C uidar de pacientes term inais é um ônus pesado para a família. C om frequência, os fam iliares são instados a providenciar o transporte e a m anutenção do lar, bem com o outros serviços. G eral­ m ente, profissionais pagos, com o enferm eiros dom iciliares e cuida­ dores, com plem entam a assistência da família; apenas 25% do total de cuidados recaem sobre profissionais rem unerados. A tendência a um m aior núm ero de m ortes fora do hospital aum entará a participa­ ção das famílias na assistência da fase term inal. Os familiares estão, cada vez mais, sendo encarregados dos cuidados físicos (com o m o ­ vim entar e b anhar os pacientes) e m édicos (com o avaliar sintom as e adm inistrar m edicam entos), além dos cuidados e apoio emocionais. C erca de 75% dos cuidadores fam iliares de pacientes term inais são m ulheres - esposas, filhas, irm ãs e m esm o cunhadas. Com o m ui­ tas são viúvas, as m ulheres tendem a receber m enos ajuda familiar e precisar de m ais assistência paga. Cerca de 20% dos pacientes term i­ nais relatam considerável insatisfação das necessidades de assistência de enferm agem e cuidados pessoais. O im pacto da prestação de cui­ dados na fam ília dos cuidadores é considerável: os cuidadores têm , tanto no m om ento dos cuidados quanto após o luto, m ortalidade m ais alta do que os controles não cuidadores.

A m orte pode im por aos pacientes e suas fam ílias um considerável ônus econôm ico, causando sofrim ento. N os EUA, país em que o sistem a de seguro-saúde é dos m enos abrangentes entre os países desenvolvidos, cerca de 20% dos pacientes em fase term inal e suas famílias despendem m ais de 10% da renda fam iliar em custos da assistência m édica, sem contar os prêm ios do seguro-saúde. Cerca de 10 a 30% das famílias vendem bens, usam suas econom ias ou as­ sum em um a hipoteca para cobrir os custos de assistência m édica do paciente. Q uase 40% dos pacientes term inais nos EUA relatam que o custo da sua doença é um a sobrecarga econôm ica m oderada ou grande para suas famílias. É provável que o paciente reduza o ritm o de trabalho e subse­ quentem ente pare de trabalhar. Em 20% dos casos, um fam iliar do paciente term inal para de trab alh ar para assum ir os cuidados. As principais causas do ônus econôm ico estão relacionadas com a fu n ­ ção física precária, bem com o a necessidade de cuidados e de auxílio para a m anutenção do lar, assistência de enferm agem e cuidados pes­ soais. Os pacientes m ais debilitados e pobres sofrem m aior encargo econômico.

Intervenção O ônus econôm ico não deve ser encarado com o um as­ sunto particular, de interesse exclusivo do paciente. Está associado a um a série de resultados adversos à saúde, incluindo a preferência da assistência de conforto em vez da assistência para prolongar a vida e a consideração da eutanásia ou suicídio assistido p o r m édico. Os encargos econôm icos tendem a aum entar o sofrim ento psicológico das famílias e dos cuidadores de pacientes term inais, e a pobreza se associa a m uitos efeitos adversos à saúde. De m aneira im portante, estudos recentes descobriram que “pacientes com câncer avançado

Intervenções E obrigatório in q u irir sobre as necessidades insatisfei­ tas e ten tar garantir que sejam sanadas p o r m eio da fam ília ou de serviços profissionais rem unerados, quando possível. O auxílio da com unidade, da igreja ou de outros grupos locais, m uitas vezes pode ser acionado com telefonem as da equipe m édica para alguém que o paciente ou a fam ília identifiquem . Fontes de auxílio destinadas es­ pecificam ente aos cuidadores fam iliares podem ser identificadas re­ correndo a fontes locais ou nacionais, m ediantes recurso a grupos,

com o a N ational Family Caregivers Association (www.nfcacares.org), A m erican C ancer Society (ww w.cancer.org) e A lzheim er’s A ssocia­ tion (www.alz.org).

■ NECESSIDADES EXISTENCIAIS E SEU CONTROLE Frequência

Avaliação

M uitos profissionais de saúde h e sita m em p a rtic ip a r das experiências religiosas, esp iritu ais e existenciais de seus p a ­ cientes, po rq u e podem parecer particu lares ou irrelevantes em re ­ lação à doença. Porém , os m édicos e outros m em bros da equipe de cuidados devem estar atentos p ara ao m en o s d e te cta r as n ecessi­ dades espirituais e existenciais. C riaram -se p e rg u n ta s de triagem para que o m édico o b ten h a a histó ria espiritual. O so frim en to es­ piritual p o d e am pliar outros tipos de so frim en to e até m ascarar-se, p o r exem plo, com o d o r física intratável, ansiedade ou depressão. As p erg u n tas de triagem da avaliação ab ran g en te são geralm ente suficientes. U m a avaliação m ais p ro fu n d a e a in te rv en ç ã o de um m édico ra ra m en te são a propriadas, a m en o s que n e n h u m o u tro m em b ro da equipe de c u id ad o s esteja disponível ou habilitado. M em bros do clero p o d em ser úteis, seja da instituição m édica ou da c om unidade do p róprio paciente.

Intervenções Não se estabeleceu exatam ente com o as práticas reli­ giosas, a espiritualidade e questões existenciais podem ser facilitadas com a finalidade de m elhorar a assistência term inal. O que está cla­ ro é que, para os m édicos, um a im portante intervenção é interrogar sobre o papel e a im portância da espiritualidade e religião n a vida do paciente, o que o ajuda a sentir-se ouvido e os m édicos a id en ti­ ficar necessidades específicas. Em um estudo, apenas 36% dos e n ­ trevistados indicaram que um m em bro do clero seria reconfortante. N o entanto, o aum ento do interesse religioso e espiritual entre um a parcela significativa dos pacientes que estão m o rren d o sugere que sejam interrogados sobre com o essa necessidade pode ser a ten d i­ da. Algum as evidências sustentam m étodos específicos de abordar as necessidades existenciais em pacientes, que vão desde o estabe­ lecim ento de am biente de grupo de apoio para pacientes term inais até tratam entos individuais que enfatizam a dignidade do paciente e fontes de significado.

CONTROLE DOS ÚLTIMOS ESTÁGIOS ■ TÉRMINO E SUSPENSÃO DO TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO DA VIDA Aspectos legais H á séculos, tem -se considerado ético suspender ou interro m p er as intervenções que prolongam a vida. A tualm ente, o consenso legal nos E stados U nidos e na m aioria dos países desenvolvidos é o de que os pacientes têm o direito m oral, assim com o garantido na C onsti­ tuição e nas leis com uns, de recusar intervenções m édicas. Os trib u ­ nais nos EUA tam bém confirm aram que os pacientes incom petentes têm o direito de recusar intervenções m édicas. Para os pacientes incom petentes e term inais, e que não p reencheram um form ulário de instruções antecipadas de assistência, um parente pode exercer tal direito, em bora, em alguns estados dos EUA, isso dep en d a de quão claras e convincentes são as evidências das preferências do p a ­ ciente. Os tribunais lim itaram a capacidade da fam ília de p ôr term o aos tratam entos de m anutenção da vida de pacientes conscientes e incom petentes, m as não term inais. Em tese, o direito dos pacien ­

Cuidados Paliativo e Terminal

A religião e espiritualidade são im portantes para m uitos pacientes que estão m orrendo. Q uase 70% dos pacientes relatam que se tornaram mais religiosos ou voltados para a espiritualidade qu an ­ do contraíram um a doença term inal, e m uitos encontram conforto em diversas práticas religiosas ou espirituais, com o a oração. C on tu ­ do, cerca de 20% dos pacientes term inais tornam -se m enos religio­ sos, frequentem ente sentindo-se traídos ou trapaceados pela doença term inal. Para outros pacientes, a necessidade é de significado e de finalidade para a vida, o que é distinto e talvez até a antítese da re ­ ligião ou espiritualidade. Q uando interrogados, os pacientes e suas famílias frequentem ente externam o desejo de que seus cuidadores profissionais sejam m ais atentos à religião e espiritualidade.

tes de recusarem tratam en to m édico po d e ser lim itado p o r quatro interesses contrapostos: ( 1) preservação da vida, (2) prevenção de suicídio, (3) proteção de terceiros, com o crianças, e (4) preservação da integridade da profissão m édica. Na prática, tais interesses qua­ se nunca sobrepujam o direito dos pacientes com petentes nem dos pacientes incom petentes que ten h a m deixado explícitas instruções antecipadas de assistência. No que diz respeito aos pacientes incom petentes que escolhe­ ram um representante sem indicar especificam ente os seus desejos ou que jam ais com pletaram as instruções antecipadas de assistência, foram sugeridos três critérios para orientar a decisão de p ô r term o à intervenção m édica. Prim eiro, alguns com entaristas sugerem que a assistência ordinária deve ser adm inistrada, m as a assistência extra­ ordinária pode ser interrom pida. C om o a distinção o rdinária/extra­ ordinária é vaga dem ais, tribunais e com entaristas estão de acordo em que ela não deve ser usada para justificar decisões sobre a in ­ terrupção do tratam ento. Segundo, m uitos tribunais preconizaram o uso do critério de discernim ento substituído, o qual propõe que o representante que tom ará as decisões deve ten tar im aginar o que o paciente incom petente escolheria se estivesse com petente. C o n ­ tudo, vários estudos m ostraram que m uitos representantes, m esm o quando são familiares íntim os, não conseguem predizer o que o p a­ ciente desejaria. Por isso, o discernim ento substituído torna-se mais um jogo de adivinhação do que um m odo de satisfazer os desejos do paciente. Por fim, o critério de m elhor interesse sustenta que os p ro ­ curadores devem avaliar os tratam entos ponderando benefícios e ris­ cos, e selecionando aqueles cujos benefícios sobrepujem ao m áxim o os ônus. Os m édicos têm um papel claro e fundam ental neste p ro­ cesso, ao explicar cuidadosa e serenam ente os benefícios e os ônus conhecidos de cada tratam ento. Porém , m esm o quando a inform ação é tão clara quanto possível, indivíduos diferentes podem ter pontos de vista m uito divergentes sobre o que seriam os m aiores interesses do paciente, e as famílias p odem ter discordâncias e m esm o conflitos declarados. Esse critério foi contestado porque não existe um único m odo de determ in ar o equilíbrio entre benefícios e ônus; depende dos valores pessoais de cada paciente. Por exem plo, para algum as pessoas que estão vivas m esm o que m entalm ente incapacitadas é um benefício, enquanto para outros po d e ser a pior existência possível. Na prática, os m édicos atribuem aos familiares a tom ada de decisões e só as contestam quando estas decisões parecem exigir tratam entos que os m édicos não consideram benéficos.

Práticas

A suspensão e o térm in o das intervenções m édicas que m antêm a vida de pacientes term inais são, atualm ente, práticas co­ m uns. Mais de 90% dos pacientes norte-am erican o s m orrem sem reanim ação cardiopulm onar (RCP), e igual parcela renuncia às o u ­ tras intervenções que prolongam a vida. Por exem plo, nas U T I no período de 1987 a 1988, a RCP foi realizada 49% das vezes, mas foi realizada apenas 10% das vezes perío d o de 1992 a 1993. Em m édia, 3,8 intervenções, tais com o vasopressores e transfusões, foram sus­ pensas para cada paciente que m orreu em um a UTI. Entretanto, até 19% dos falecidos em hospitais receberam intervenções com o extubação, ventilação e cirurgia em 48 h anteriores à m orte. Entretanto, as práticas variam am plam ente entre diferentes hospitais e UTI, suge­ rindo um a im portante contribuição das preferências do m édico em vez de dados objetivos. A ventilação m ecânica talvez seja a intervenção m ais difícil de suspender. As duas abordagens são a extubação term inal, a re m o ­ ção do tubo endotraqueal, e o desm am e term inal, a redução gradual da F i02 o u da frequência do respirador. C erca de 33% dos intensivistas preferem a d o ta r a técnica do d esm am e term in al, e nquanto 13% extubam ; a m aio ria dos m édicos utiliza am bas as técnicas. As diretrizes de políticas clínicas de 2008 d a A m erican T horacic So­ ciety destacam que n ão h á u m único processo correto de retirada do respirador e que os m édicos usam e devem ser proficientes em am bos os m étodos m as que a abordagem escolhida deve equilibrar cuidadosam ente os benefícios e cargas, assim com o as preferências do paciente e do cuidador. A avaliação, pelos m édicos, da probabili­ dade de sobrevida dos pacientes, sua previsão de possível dano cog­ nitivo e as preferências dos pacientes sobre o uso de suporte de vida

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Introdução à Medicina Clínica

são fatores prim ários na determ inação da probabilidade de retirada da ventilação m ecânica. A lguns recom endam o desm am e term inal p orque os pacientes não apresentam o bstrução das vias re sp irató ­ rias superiores e o sofrim ento causado p o r secreções ou estridor; contudo, o desm am e term inal pode prolongar o processo da m orte e n ão p erm ite à fam ília do paciente acom panhá-lo sem o em b a ra ­ ço de um tubo endotraqueal. Para garan tir conforto aos pacientes conscientes ou sem iconscientes antes da suspensão do respirador, devem -se su sp en d er os agentes b loqueadores neu ro m u scu lares e a d m in istrar sedativos e analgésicos. A rem oção dos agentes b lo ­ queadores neurom usculares possibilita que os pacientes m ostrem desconforto, o que facilita a titulação das doses de sedativos e an al­ gésicos; tam bém possibilita interações entre o paciente e a família. U m a prática com um é injetar um bolo de m idazolam (2 a 4 mg) ou lorazepam (2 a 4 m g) antes da suspensão, seguido de 5 a 10 m g de m orfina e u m a infusão c o n tín u a de m o rfin a (50% da dose inicial p o r hora) d u ra n te o desm am e. E m pacientes com grande q u a n ti­ dade de secreção nas vias respiratórias altas, p o d e-se a d m in istrar escopolam ina intravenosa, na velocidade de 100 |xg/h. Se surgirem sinais de sofrim ento respiratório ou de dor, serão a d m in istrad o s bolos adicionais de m orfina ou acelerada a velocidade da infusão. Para os pacientes que já estejam recebendo sedativos e opioides, são necessárias doses m ais altas. As fam ílias precisam ser tran q ü iliz a ­ das sobre os tratam en to s dos sintom as com uns após a suspensão do suporte ventilatório, com o dispnéia e agitação, e alertadas sobre a incerteza do p eríodo de sobrevivência após a retirad a do suporte ventilatório: até 10% dos pacientes sobrevivem in esp era d am e n te p o r 1 dia ou m ais após a suspensão da ventilação m ecânica.

■ ASSISTÊNCIA FÚTIL

para resolver disputas referentes a futilidade e aum entar a com uni­ cação com os pacientes e seus representantes, com o a concentração nos interesses e alternativas, e não posições opostas e geração de um a am pla gam a de opções. Alguns hospitais estabeleceram políticas uni­ laterais de não reanimar, perm itindo aos m édicos não reanim ar em casos em que não se pode chegar a um consenso com os familiares e em que a opinião m édica é de que a reanim ação seria fútil caso ten ta­ da. Esse tipo de política não é um substituto para um a cuidadosa co­ m unicação e negociação com o paciente, m as reconhece que um con­ senso nem sem pre pode ser alcançado. Nos últim os 15 anos, m uitos estados, com o o Texas, Virgínia, M aryland e C alifórnia sancionaram as cham adas leis de futilidade m édica, que dão aos m édicos um porto seguro em relação à im putabilidade legal, quando recusam a solici­ tação, de um paciente ou família, de intervenções de sustentação da vida. No Texas, por exemplo, quando surge entre a equipe m édica e a família um a discordância acerca do térm ino das intervenções, e essa discordância não pode ser resolvida p or um parecer ético, cabe ao hospital tentar transferir o paciente para outra instituição que deseje fornecer o tratam ento. Se isso não é possível em 10 dias, o hospital e o m édico podem , de m odo unilateral, p ôr term o aos tratam entos que se consideram fúteis. A família pode recorrer à corte estadual. Os dados iniciais sugerem que a lei aum enta as consultas sobre futilidade feitas ao com itê de ética e que, em bora m uitas famílias concordem , cerca de 10 a 15% das famílias recusam -se a p ôr term o ao tratam ento. A proxim adam ente 12 casos foram a julgam ento no Texas, nos sete anos que se seguiram à adoção da lei. Até 2007, houve 974 consultas ao com itê de ética sobre casos de futilidade e 65 nos quais os com i­ tês derem parecer contra as famílias e inform aram que o tratam ento seria encerrado. O tratam ento foi retirado p o r 27 desses pacientes e o restante transferiu para outros locais ou m orreram enquanto espe­ ravam a transferência.

A p artir do fim dos anos de 1980, alguns com entaristas propuseram que os m édicos poderiam suspender tratam entos fúteis quando soli­ ■ EUTANÁSIA E SUICÍDIO ASSISTIDO POR MÉDICO citados pela família de pacientes term inais. E m bora não exista um a definição ou um padrão objetivo de futilidade, várias categorias fo­ A eutanásia e o suicídio assistido por m édico são definidos no Q u a­ ram propostas. A futilidade fisiológica significa que um a in terv en ­ dro 9.8. O térm ino da assistência de m anutenção da vida e a adm inis­ ção não terá qualquer efeito fisiológico. A lguns d efiniram com o tração de m edicam entos opioides para tratar os sintom as são desde futilidade qualitativa aplicada a p rocedim entos o que não solucio­ há m uito considerados éticos pela profissão m édica e legais pelos na a dependência total do paciente da assistência médica intensiva. tribunais, não devendo ser confundidos com a eutanásia ou suicídio A futilidade quantitativa ocorre quando os médicos concluem (por assistido p or médico. experiência pessoal, por experiências compartilhadas com colegas ou Aspectos legais A eutanásia é legal na H olanda, Bélgica e Luxem ­ pela consideração de dados empíricos descritos) que, nos últimos 100 burgo. No Território N orte da Austrália, a eutanásia foi legalizada em casos, um tratamento médico fo i inútil. A definição encobre juízos 1995, m as essa legislação foi refutada em 1997. A eutanásia é ilegal de valor subjetivos sobre quando um tratam ento não é benéfico. A em todos os estados dos EUA. Sob determ inadas condições, na Suíça, decisão sobre se um tratam ento que proporciona 6 sem anas adicio­ um leigo pode auxiliar legalm ente em um suicídio. Nos Estados U ni­ nais de vida ou 1% de vantagem em term os de sobrevida é benéfico dos, o suicídio assistido p or m édico é legal no O regon e no estado de depende das preferências e dos objetivos do paciente. Além disso, as W ashington, m as apenas quando vários critérios são satisfeitos e após predições feitas pelos m édicos acerca da futilidade dos tratam entos um processo que inclui um período de espera de 15 dias. Em 2009, divergem sobrem odo da definição quantitativa. Q uando m édicos re­ a suprem a corte estadual de M ontana determ inou que a lei estadual sidentes acreditaram que a RCP seria quantitativam ente fútil, mais perm ite o suicídio assistido pelo m édico para pacientes term inais. de um em cinco pacientes tin h a probabilidade > 10% de sobrevida até a alta hospitalar. A m aioria dos estudos que p retendem orien tar d e ­ term inações de futilidade baseia-se QUADRO 9.8 Definições de suicídio assistido e eutanásia em dados insuficientes para fornecer 1 Termo Definição Legalização confiança estatística para a tom ada de decisão clínica. A futilidade quantita­ tiva raram ente se aplica a am bientes de UTI. M uitos especialistas rejeitam o uso da futilidade com o critério para suspensão da assistência, preferindo considerar, em vez disso, situações de futilidade com o as que representam um conflito que exige negociação cui­ dadosa entre as famílias e os provedo­ res de cuidados de saúde. Após a ausência de consenso so­ bre as m edidas quantitativas de fu ­ tilidade, m uitos hospitais a dotaram a b ordagens baseadas no p rocesso

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Eutanásia ativa voluntária

Administração intencional de medicamentos ou a prática de outras intervenções destinadas a levar o paciente à morte com seu consentimento esclarecido

Holanda Bélgica

Eutanásia ativa involuntária

Administração intencional de medicamentos ou a prática de outras intervenções destinadas a levar o paciente à morte quando o paciente tinha competência para consentir, mas não o fez - por exemplo, o paciente pode não ter sido interrogado

Em lugar nenhum

Eutanásia passiva

Suspensão ou término dos tratamentos médicos que mantêm a vida para permitir que o paciente morra (interrupção dos tratamentos que mantêm a vida)

Em qualquer lugar

Suicídio assistido por médico

Um médico fornece ao paciente medicamentos ou outro tipo de intervenção sabendo que o paciente pode usá-los para suicidar-se

Oregon (EUA) Holanda Bélgica Suíça

Em todos os outros países e nos dem ais estados dos EUA, o suicídio assistido po r m édico e a eutanásia são ilegais explicitam ente ou se­ gundo a lei com um .

■ ASSISTÊNCIA DURANTE AS ÚLTIMAS HORAS A m aioria das pessoas leigas tem experiência lim itada com o p ro ­ cesso de m o rrer e com a m orte. C om frequência, não sabem o que esperar das horas finais e depois. Por isso, a família e outros cuidado­ res devem ser preparados, especialm ente se o plano do paciente for m orrer no lar. Nos últim os dias de vida, os pacientes geralm ente sentem fraque­ za e fadiga extrem as e ficam confinados ao leito, o que pode acarretar úlceras de decúbito. E ntretanto, a m udança de decúbito dos pacien­ tes que estão prestes a m o rrer deve ser confrontada com o potencial desconforto que o m ovim ento possa causar. Os pacientes param de com er e tom ar líquidos, o que acarreta o ressecam ento das mucosas e disfagia. Atenção cuidadosa à um idificação da boca, à aplicação de lubrificantes para os lábios e ao uso de lágrim a artificial pode subs­ titu ir as tentativas de alim entar o paciente. Com a perda do reflexo nauseoso e a disfagia, os pacientes tam bém podem apresentar acú­ m ulo de secreções orais, prod u zin d o ruídos durante a respiração, às vezes cham ados de estertores da morte. A adm inistração de escopolam ina pode reduzir as secreções. Os pacientes tam bém m anifestam alterações da respiração, com períodos de apneia ou um padrão de Cheyne-Stokes. A redução do volum e intravascular e do débito car­ díaco causa taquicardia, hipotensão, resfriam ento periférico e livedo reticular (pele m osqueada). Os pacientes p odem ter incontinência urinária e, m enos frequentem ente, fecal. As alterações na consciência e na função neurológica costum am in duzir a duas evoluções diferen­ tes até a m orte (Fig. 9.2). Cada um a dessas alterações term inais po d e afligir o paciente e a família, exigindo tranquilização e intervenções focais (Q u adro 9.9). A com unicação às fam ílias de que tais alterações podem ocorrer e o fornecim ento de um folheto de inform ações ajudam a prevenir problem as e m in o ra r o sofrim ento. A com preensão de que os p a ­ cientes param de com er porque estão m orrendo, em vez de estarem m orrendo porque pararam de comer, reduz a ansiedade da família e dos cuidadores. De m odo sem elhante, a instrução da fam ília e dos cuidadores de que os estertores da m orte podem o correr e que não indicam sufocação, asfixia ou dor reduz a preocupação com os ruídos respiratórios. A fam ília e os cuidadores tam b ém p odem sentir-se culpados quanto à interru p ção dos tratam en to s, tem en d o que estejam m a­ tando o paciente, o que pode levá-los a solicitar intervenções, com o tubos para alim entação, que p o d em ser ineficazes. Em tais casos, o m édico deve rever com a fam ília e os cuidadores a inevitabilidade dos eventos e os objetivos paliativos As intervenções podem prolongar o processo de m orte e causar desconforto. Os m édicos tam bém devem enfatizar que a om issão de tratam ento é legal e ética, e que os fam i­ liares não estão causando a m o rte do paciente. Pode ser necessário oferecer esse esclarecim ento várias vezes. A firm a-se que a audição e o tato são os últim os sentidos a deixar de funcionar. Verdade ou não, devem -se estim ular a família e os cui­ dadores a se com unicarem com o paciente agonizante. Incentivá-los a falar diretam ente com o paciente, ainda que este se encontre in ­ consciente, a segurar-lhe a m ão ou dem o n strar afeto de outro m odo pode ser um m eio eficaz de canalizar a necessidade deles d e fa ze r algo pelo paciente. Q uando o plano é possibilitar a m orte do paciente no lar, o m édi­ co deve inform ar a família e aos cuidadores sobre com o se certifica­ rem de que o paciente m orreu. Os sinais cardinais são a cessação da função cardíaca e da respiração; as pupilas tornam -se fixas; o corpo se torna frio; os m úsculos se relaxam ; e pode haver incontinência. Lem bre à fam ília e aos cuidadores que os olhos podem perm anecer abertos m esm o depois que o paciente m orreu, porque a gordura retroorbitária pode estar dim inuída, p erm itin d o que a órbita recue, o que im possibilita que as pálpebras cubram o globo ocular.

Cuidados Paliativo e Terminal

Práticas M enos de 10 a 20% dos pacientes term inais pensam na possibilidade de eutanásia e/ou suicídio assistido po r m édico para si mesmos. Na H olanda e no Oregon, m ais de 70% dos pacientes que utilizam essas intervenções estão m orrendo de câncer; m enos de 10% das m ortes por eutanásia ou suicídio assistido p or m édico envolvem pacientes com Aids ou esclerose lateral am iotrófica. Na H olanda, a quantidade de m ortes atribuíveis a eutanásia ou suicídio assistido por m édico caíram de cerca de 2,8% de todas as m ortes em 2001 para cerca de 1,8% em 2005. Em 2009, o últim o ano com dados completos, cerca de 60 pacientes no Oregon (0,2% de todas as m ortes) m orreram por suicídio assistido po r médico, em bora este núm ero possa estar subestimado. No estado de W ashington, entre m arço de 2009 (quan­ do a lei que perm ite o suicídio assistido pelo m édico foi aprovada) e dezem bro de 2009, 36 indivíduos m orreram em decorrência de doses letais prescritas. A d o r não é m otivação im p o rta n te p ara a solicitação ou pelo interesse dos pacientes pela eutanásia ou p o r suicídio assistido p or médico. E ntre os prim eiros pacientes que receberam suicídio assis­ tido p o r m édico no O regon, apenas 1 paciente em 15 tin h a controle inadequado da d or em com paração com 15 de 43 pacientes do g ru ­ po de controle, que apresentava analgesia inadequada. A depressão, a desesperança e, m ais intensam ente, as preocupações sobre a perda da dignidade ou da autonom ia, ou com o fato de to rn ar-se u m fardo para os familiares, parecem ser os principais fatores que suscitam o desejo de eutanásia ou de suicídio assistido p or m édico. N o O regon, m enos de 25% dos pacientes citam d o r com o razão p ara desejarem o suicídio assistido pelo m édico. A m aioria cita a p e rd a da a u to n o ­ m ia, dignidade ou de atividades agradáveis. M ais de 33% destacam ser um fardo para a família. U m estudo realizado na H olanda m o s­ trou que os pacientes de câncer com doença term in al e deprim idos tin h am probabilidade q u atro vezes m aio r de solicitar eutanásia, e confirm ou que a do r não controlada não se associava a m aior in te ­ resse pela eutanásia. A eutanásia e o suicídio assistido p o r m édico não são garantia de m o rte rápida e indolor. D ados da H olanda indicam que, em até 20% dos casos, surgiram dificuldades técnicas e outros problem as, incluindo pacientes que despertaram do com a, outros que não e n ­ traram em com a, regurgitação de m edicam ento e tem po prolonga­ do até a m orte. D ados de O regon indicam que entre 1997 e 2009, 20 pacientes (cerca de 5%) reg u rg itaram após to m a r a m edicação prescrita, 1 paciente acordou e n e n h u m teve convulsões. O s p ro ­ blem as foram significativam ente m ais com uns no suicídio assistido p or m édico, às vezes exigindo que o m édico interviesse e realizasse a eutanásia. Independentem ente de clinicarem em um local onde a eutanásia seja ou não legalizada, entre 12 e 54% dos m édicos recebem , ao longo de suas carreiras, pelo m enos um pedido de eutanásia ou de suicí­ dio assistido p o r médico, p or parte de um paciente. A com petência para lidar com um pedido destes é essencial. E m bora desafiador, o pedido assim pode ser tam bém um a o portunidade para externar um sofrim ento intenso. Após receberem a solicitação de eutanásia e/ou de suicídio assistido p or m édico, os profissionais de saúde devem esclarecê-la cuidadosam ente com perguntas genéricas e em páticas para elucidar e identificar a sua origem , tais com o “O que leva você a considerar esta opção?”. A expressão de oposição m oral ou de apoio m oral ao ato tende a ser contraproducente, dando a im pressão de ser crítico, seja por endossar a ideia de que a vida do paciente é despre­ zível. Os profissionais de saúde devem garantir ao paciente que ele terá assistência e dedicação contínuas. O paciente deve ser instruído sobre alternativas m enos controversas, com o o controle dos sintom as e/ou a suspensão de tratam entos indesejados; sobre a realidade da eutanásia e do suicídio assistido p o r m édico, pois o paciente pode ter conceitos errôneos sobre a sua eficácia; e as im plicações legais da escolha. A depressão, a desesperança e outros sintom as de sofrim ento psicológico, b em com o o sofrim ento físico e os encargos econôm icos tendem a ser os prováveis fatores que m otivaram a solicitação, d e ­

vendo tais fatores ser avaliados e tratados vigorosam ente. Após essas intervenções e o esclarecim ento das opções, a m aioria dos pacientes adota um a outra abordagem , renunciando às intervenções que p ro ­ longam a vida, possivelm ente incluindo a recusa de nutrição e hidratação.

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EVOLUÇÃO CLÍNICAS PARA PACIENTES TERMINAIS

Introdução à Medicina Clínica Figura 9.2 Evoluções clínicas comuns e incomuns nos últimos dias dos pacientes com doença terminal. (Adaptada de FD Ferris et al.: Module 4: Palliative care, in Comprehensive Guide for the Care of Persons with HIV Disease. To­ ronto: Mt. Sinai Hospital and Casey Hospice, 1995, em www.cpsonline.info/content/ resources/hivmodule4complete. html.)

O m édico deve estabelecer um plano sobre com quem a fam í­ lia ou os cuidadores entrarão em contato quando o paciente estiver m orrendo ou já tiver m orrido. Sem um plano, eles podem entrar em pânico e cham ar um a am bulância de socorro, desencadeando um a cascata de eventos indesejados, desde a chegada de socorristas e de reanim ação até a hospitalização. A família e os cuidadores devem ser instruídos a entrar em contato com a casa de apoio (se houver tal envolvim ento), com o m édico assistente ou com o m em bro de p lan­ tão da equipe de cuidado paliativo. Tam bém devem ser inform ados de que não é preciso telefonar para o Instituto M édico Legal (IML), a m enos que o estado assim o exija em todas as m ortes. Exceto se houver suspeita de atos ilícitos, a equipe de assistência tam bém não precisa contatar o IML. Logo após a m orte do paciente, m esm o a família m ais preparada sente o choque da perda e pode apresentar p erturbação em ocional. Os familiares precisam de tem po para assim ilarem o evento e serem confortados. Os profissionais de saúde podem ser propensos a achar significativo escrever um cartão ou u m a carta de pêsam es à fam í­ lia. A finalidade é com unicar-se a respeito do paciente, enfatizando talvez as virtudes do paciente, a honra de tê-lo assistido, e expressar preocupação com o m om ento difícil da família. Alguns m édicos vão aos funerais de seus pacientes. E m bora isso transcenda a obrigação m édica, a presença do m édico pode ser um a fonte de apoio para a fam ília em luto e oferece ao m édico a opo rtu n id ad e do fecham ento da experiência. A m orte de um cônjuge é um forte fator preditivo de saúde p re ­ cária, e m esm o de m ortalidade, do cônjuge que sobrevive. Pode ser im portante alertar o m édico do cônjuge quanto à m orte, para que ele fique atento a sintom as que possam exigir auxílio m édico.

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SERVIÇOS DE CUIDADO PALIATIVO: COMO E ONDE A definição da m elhor conduta no cuidado paliativo depende das preferências dos pacientes, disponibilidade de cuidadores e serviços especializados acessíveis, recursos institucionais e reembolso. A casa de apoio é um m odelo im portante de serviços de cuidado paliativo, m as não o único. Nos EUA, um a grande parcela - 40,7% - dos cui­ dados paliativos é fornecida em clínicas residenciais. Em 2008, pouco mais de 20% dos cuidados de apoio eram fornecidos p o r casas de re­ pouso. Nos EUA, o M edicare (seguro-saúde federal) paga por servi­ ços paliativos cobertos na Parte A, o seguro de reem bolso hospitalar. Dois m édicos devem atestar que o paciente tem um a expectativa de vida de 6 meses ou m enos, se a doença seguir sua evolução habitual. Os prognósticos são, por natureza, probabilísticos; os pacientes não m orrerão obrigatoriam ente em 6 m eses, m as têm um a doença da qual m etade dos indivíduos m orre em 6 meses. Os pacientes assi­ nam um form ulário de adm issão na casa de apoio em que declaram sua intenção de renunciar aos serviços curativos relacionados com a sua doença term inal, m as que podem receber serviços m édicos para outros distúrbios com órbidos. Os pacientes tam bém podem deixar a casa de apoio e retornar depois; o benefício do M edicare para casa de apoio pode ser revogado depois, a fim de que os benefícios tradicio­ nais do seguro possam ser recebidos. Os pagam entos à casa de apoio são p or diária (ou p or pessoa) em vez de taxa p or serviço. Os paga­ m entos cobrem os serviços m édicos de supervisão da equipe de assis­ tência; as visitas dom iciliares regulares p o r enferm eiros e auxiliares de enferm agem certificados; os serviços de cuidadores e m antene­ dores dom iciliares; os serviços de capelão; os serviços de assistência social; o aconselham ento do luto e o equipam ento m édico, acessórios e m edicam entos. N enhum tratam ento é excluído, e o objetivo é que cada tratam ento seja considerado p or seu efeito sobre os sintomas (e não p or sua capacidade de m odificar a doença). A assistência clínica adicional, incluindo os serviços do m édico responsável, é coberta na Parte B do M edicare m esm o durante a vigência do benefício para a casa de apoio. A legislação para reform a da saúde aprovada em março de 2010 - a Affordable Care A ct - orienta a Secretaria de Saúde e Ser­ viços H um anos a colher dados sobre o reem bolso do M edicare para casas de apoio com o objetivo de reform ar as taxas de pagam ento que sejam responsáveis pelo uso de recursos durante um episódio com pleto de cuidado. A legislação tam bém exige avaliações adicio­ nais e revisa a eligibilidade para uso de casas de apoio por m édicos ou enferm eiros. Finalm ente, a legislação estabelece um projeto de dem onstração para cuidados concom itantes em casas de apoio no Medicare, que testariam e avaliariam a perm issão para os pacientes perm anecerem elegíveis para M edicare regular durante o atendim en­ to em casas de apoio. Em 2008, a duração m édia da internação nas casas de apoio era de cerca de 70 dias com m ediana de 21 dias. Essas internações curtas criam barreiras à prestação de serviços paliativos de alta qualidade no lar do paciente e im põem encargos financeiros aos provedores das casas de apoio, pois a avaliação inicial despende m uito m ais recur­ sos. Os m édicos devem fazer o encam inham ento precoce às casas de apoio, a fim de que haja m ais tem po para que os pacientes recebam cuidado paliativo. As casas de apoio têm sido o principal m étodo de prestação de serviços paliativos a pacientes term inais. E ntretanto, estão se envi­ dando esforços para garantir a continuidade do cuidado paliativo em diferentes ambientes e ao longo do tem po. Os serviços de cuidado pa­ liativo estão se tornando acessíveis sob a form a de pareceres e, mais raram ente, com o unidades de tratam ento paliativo em hospitais, clí­ nicas de perm anência diurna, am bulatórios e casas de repouso. Os pareceres de cuidado paliativo a pacientes não internados em casas de apoio podem ser cobrados com o outros pareceres cobertos na Parte B do M edicare, que é a parte de reem bolso dos m édicos. M ui­ tos acreditam que o cuidado paliativo deve ser oferecido ao paciente independentem ente de seu prognóstico. O paciente, sua família e os m édicos não devem ser obrigados a decidir entre cuidado curativo versus paliativo, porque raram ente é possível praticar esta decisiva m udança no contexto da m ortalidade.

QUADRO 9.9

Controle das alterações do estado do paciente nos dias e horas finais

Alterações do estado do paciente Fadiga profunda

Anorexia

Possíveis reações e questionamentos por parte da família

Aconselhamento e intervenção

0 confinamento ao leito faz surgir úlceras de pressão propensas a infecção, mau cheiro, dores, dores articulares

0 paciente é preguiçoso e está se entregando

Assegure à família e aos cuidadores que a fadiga terminal não responde a qualquer intervenção e não deve ser combatida

Nenhuma

0 paciente está se entregando; o paciente tem fome e definhará até a morte

Possível complicação

Use um colchão pneumático, se necessário

A alimentação forçada, seja oral, enteral ou parenteral, não reduz os sintomas nem prolonga a vida Desidratação

Ressecamentos das mucosas (ver abaixo)

Assegure à família e aos cuidadores que a desidratação no final da vida não causa desconforto, já que o paciente estará inconsciente antes de experimentar qualquer desconforto

0 paciente tem sede e morrerá de desidratação

A hidratação intravenosa pode piorar os sintomas de dispnéia por favorecer o edema pulmonar e o periférico, bem como prolongar o desfecho final Disfagia

Não force a ingestão oral

Impossibilidade de deglutir os medicamentos orais necessários ao tratamento paliativo

Interrompa os medicamentos desnecessários que possam ter sido mantidos, incluindo antibióticos, diuréticos, antidepressivos e laxantes

Cuidados Paliativo e Terminal

Assegure à família e aos cuidadores que o paciente não come porque está morrendo; não comer no final da vida não produz desconforto nem acelera a morte

Se há dificuldade em engolir comprimidos, substitua os medicamentos essenciais (analgésicos, antieméticos, ansiolíticos e psicotrópicos) por suas formulações em solução oral ou para uso bucal, sublingual ou retal Assegure à família e aos cuidadores que isto se deve à presença de secreções na orofaringe e que o paciente não está se afogando

0 paciente está se afogando ou sufocando

Estertores - não respira

Reduza as secreções com escopolamina (0,2 a 0,4 mg SC a cada 4 h ou 1 a 3 emplastros a cada 3 dias) Reposicione o paciente para permitir a drenagem das secreções Não aspire. A aspiração pode trazer desconforto ao paciente ou à família, sendo geralmente ineficaz Apneia, respiração de Cheyne-Stokes,

O paciente está sufocando

dispnéia

Assegure à família e aos cuidadores que os pacientes inconscientes não se sentem sufocar nem têm falta de ar Os episódios de apneia são com frequência uma alteração pré-mórbida Os opioides e ansiolíticos podem ser empregados para a apneia O oxigênio raramente alivia os sintomas, podendo prolongar o processo de morte

Incontinência urinária ou fecal

Lesãocutânea se decorrem dias até amorte

O paciente está sujo, com mau cheiro e fisicamente repulsivo

Possível transmissão de agentes infecciosos aos cuidadores Agitação ou delirium

Troca do dia pela noite Fere-se ou aos cuidadores

Recomende à família que empregue as precauções universais promova trocas freqüentes de lençóis e roupas de cama y se f ra|CjaSi cateteres urinários e tubo retal se existem alto débito urinário ou diarréia

0 paciente sente dores terríveis e está na iminência

Assegure à família e aos cuidadores que a agitação e o delirium nem sempre correspondem a dor física

de morte horrível

dependência do prognóstico e dos objetivos do tratamento, considere investigar as causas do delirium e substituir os medicamentos Controle os sintomas com haloperidol, clorpromazina, diazepam ou midazolam

Mucosas secas

Lábios rachados, ulcerações orais e candidíase também produzem dor

O paciente pode ter mau cheiro e estar fisicamente

Promova gargarejo com bicarbonato de sódio ou saliva artificial a cada 15 a 30 min

repulsivo

Nistatina tópica para a candidíase Cubra os lábios e a mucosa nasal com vaselina a cada 60 a 90 min Lubrificantes oftálmicos a cada 4 h ou lágrima artificial a cada 30 min

83

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PERSPECTIVAS FUTURAS ■ MENSURAÇÂO DOS RESULTADOS A assistência no fim da vida não é m ensurável pela m aioria das m e­ didas validadas de resultados, pois o cuidado paliativo não considera a m orte um m au resultado. De m odo sem elhante, as fam ílias e os pacientes sob cuidado term inal po d em não desejar os elem entos ci­ tados nas m ensurações atuais da qualidade de vida. O controle dos sintom as, a m elhora das relações familiares e a qualidade do luto são difíceis de m ensurar e raram ente constituem o foco prim ário das m e­ didas de resultados cuidadosam ente desenvolvidas ou am plam ente adotadas. Não obstante, os resultados são tão im portantes no cuida­ do term inal quanto em outros cam pos da assistência médica. In stru ­ m entos específicos estão sendo criados para a avaliação do cuidado term inal, com o o inventário breve da casa de apoio e o NEST (in stru ­ m ento para a avaliação das necessidades próxim as ao fim da vida); para a m ensuração dos resultados, com o a escala dos resultados do cuidado paliativo; e para o prognóstico, com o o índice do p rognósti­ co paliativo. O cam po do cuidado term inal está pronto p ara entrar na era da prática baseada em evidências e do aperfeiçoam ento contínuo por m eio de estudos clínicos.

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CAPÍ TULO

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Segurança e Qualidade no Cuidado de Saúde David W. Bates A segurança e a qualidade do cuidado são duas das principais d i­ m ensões dos cuidados de saúde. C ada vez fica m ais claro que am ­ bas poderiam ser m uito m elhores, e atualm ente tornou-se m ais fácil m ensurar a segurança e a qualidade. Além disso, o público está - com boas razões - exigindo m ensuração e responsabilização, e cada vez mais o pagam ento po r serviços será baseado no desem penho nessas áreas. Assim, os m édicos têm de aprender sobre esses dois setores, sobre com o eles podem ser m elhorados e sobre as relativas p o ten ­ cialidades e lim itações da nossa atual capacidade para m ensurá-los. A segurança e a qualidade estão estreitam ente relacionadas, m as não se sobrepõem com pletam ente. O Institute o f M edicine sugeriu, em um a produtiva série de relatos, que a segurança é a prim eira parte da qualidade e que os cuidados de saúde prim eiram ente têm de ga­ rantir o fornecim ento de serviços seguros, em bora a qualidade ta m ­ bém seja essencial. Finalm ente, é provável que haja m aior benefício clínico final decorrente da m elhora da qualidade do que da m elhora da segurança, em bora am bas sejam im portantes e a segurança, de m uitas m aneiras, seja mais tangível para o público. Assim, a prim eira seção deste capítulo abordará questões relacionadas com a segurança do cuidado, e a segunda cobrirá a qualidade do cuidado.

■ SEGURANÇA NO CUIDADO DE SAÚDE Teoria da segurança A teoria da segurança salienta claram ente que os indivíduos com e­ tem erros o tem po todo. Pense na volta do hospital para casa; você tenciona parar e com prar um litro de leite no cam inho, m as se vê entrando na garagem, sem perceber com o chegou lá. Todos usam um com portam ento sem iautom ático, quase im perceptível, em m uitas atividades diárias; esse tipo de erro é cham ado “deslize”. Os deslizes frequentem ente ocorrem durante o fornecim ento de cuidados; p or exemplo, quando alguém quer escrever u m a prescrição, m as se es­ quece por ter de concluir outra ação prim eiro. “Erros”, em contrapar­ tida, são falhas de um nível m ais alto; ocorrem em situações novas ou não estereotipadas nas quais decisões conscientes estão sendo tom adas. U m exem plo seria n a dosagem de u m m edicam ento com o qual o m édico não está fam iliarizado. As estratégias usadas para evitar deslizes e erros frequentem ente são diferentes. A teoria dos sistem as sugere que a m aioria dos acidentes ocorre em decorrência de um a série de pequenas falhas, que se organizam em um caso isolado de tal form a que possa ocorrer u m acidente (Fig. 10.1). Essa teoria tam bém sugere que a m aioria dos indivíduos em um a atividade tal com o o cuidado de saúde está tentando fazer a coi­ sa certa (p. ex., fornecer cuidados seguros) e a m aioria dos acidentes pode assim ser vista com o resultado de defeitos nos sistemas. A nalo­ gamente, os sistemas devem ser projetados tanto p ara to rn ar os erros m enos prováveis quanto para identificar aqueles que realm ente ocor­ rem, já que alguns inevitavelm ente irão ocorrer.

Fatores que aumentam a probabilidade de erros M uitos fatores onipresentes nos sistem as de cuidados de saúde p o ­ dem aum entar a probabilidade de erros, tais com o fadiga, estresse, interrupções, com plexidade e transições. O s efeitos da fadiga em o u ­ tras atividades são claros, m as seus efeitos nos cuidados de saúde, até recentem ente, têm sido m ais controversos. Por exem plo, a taxa de acidentes com m otoristas de cam inhões au m en ta drasticam ente se eles trabalharem durante determ inado n úm ero de horas em 1 sem a­ na, especialm ente em tu rn o s prolongados. U m estudo recente, feito

com m édicos residentes na u n id ad e de terapia intensiva, m ostrou que eles apresentavam u m a probabilidade de aproxim adam ente 33% de com eter erros quando estavam trabalhando em um tu rn o de 24 h do que quando estavam com u m a escala de plantão que perm itia que dorm issem 8 h na noite anterior. Para lidar com essa questão, o A m erican College o f G raduate M edicai E ducation (ACGME) adotou a sem ana de 80 h de trabalho. E m bora seja um passo à frente, ele não trata da causa m ais im portante de erros provocados p o r fadiga, isto é, turnos de plantões prolongados. Níveis altos de estresse e carga de trabalho tam bém aum entam as taxas de erros. Assim, em situações de pressão extrem am ente alta, tais com o paradas cardíacas, há m aior probabilidade de ocorrência de erros. Estratégias com o o uso de p ro ­ tocolos nessas situações podem ser úteis, assim com o podem sim pli­ ficar o reconhecim ento de que a situação é estressante. As in terrupções tam bém aum entam a probabilidade de erro e frequentem ente ocorrem no fornecim ento de cuidados de saúde. E com um esquecer-se de com pletar um a ação quando se é interrom pi­ do no m eio de um trabalho p or um cham ado do pager, p o r exemplo. As abordagens que podem ser úteis nesta área incluem m inim izar o uso de interrupções e estabelecer ferram entas que ajudem a definir a urgência de um a interrupção. Além disso, a com plexidade representa u m a questão-chave que contribui para a o corrência de erros. O s prestadores de cuidados são confrontados com m uitos dados, tais com o exam es laboratoriais e sinais vitais, m uitos dos quais fornecem poucas inform ações úteis, m as alguns são im portantes e requerem iniciativa ou sugerem um diagnóstico específico. As ferram entas que enfatizam a n o rm alid a­ des específicas ou com binações de anorm alidades po d em ser úteis nessa área. As transições entre os prestadores e as situações tam bém são co­ m uns nos cuidados de saúde, especialm ente com o advento da sem a­ na de 80 h de trabalho, e geralm ente representam vulnerabilidades. As ferram entas que fornecem u m a e stru tu ra quando se trocam in ­ form ações - p or exemplo, quando há transferência de cuidado entre prestadores - podem ser úteis.

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Frequência de eventos adversos nos cuidados de saúde A m aioria dos grandes estudos que enfocam a frequência e as con­ seqüências de eventos adversos foi realizada em pacientes hospitali­ zados; alguns dados estão disponíveis para asilos e há m uito m enos inform ações disponíveis p ara situações am bulatoriais. O H arvard M edicai Practice Study, um dos m aiores estudos que abordaram esta questão, foi realizado com pacientes hospitalizados em Nova Iorque. O desfecho prim ário foi o evento adverso, que é um a lesão causada p o r tratam ento clínico, e não a doença subjacente do paciente. N es­ se estudo, um evento resultou em m o rte ou incapacidade na época

D anos A lg u n s buracos ca usados por fa lh a s ativas

O u tro s buracos causados po r co n d içõ e s latentes (“p a tóg e n o s” residentes) Perdas C a m adas su ce ssiva s de defesas, b a rre ira s e m eio s de proteção

Figura 10.1

Diagrama do “queijo suíço”. Argumenta-se que a maioria dos acidentes ocorre quando, em um sistema, está presente uma série de "falhas la­ tentes” que se organizam de uma determinada maneira, resultando em acidente. Exemplos de falhas latentes no caso de uma queda podem ser que a unidade estava incomumente ocupada naquele dia e que o chão estava molhado. (Adaptada de J fíeason: Human error: Models and management. BMJ 320:768-770, 2000, com autorização.)

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Introdução à Medicina Clínica

da alta, ou prolongou o tem po de estada em pelo m enos 2 dias. Os principais achados foram que a taxa de eventos adversos foi de 3,7%, e 58% dos eventos adversos foram considerados evitáveis. E m bora Nova Iorque não seja representativa do restante do país, o estudo foi repetido m ais tarde em C olorado e Utah, onde as taxas eram essen­ cialm ente sem elhantes. Desde então, outros estudos foram realizados em um a variedade de nações desenvolvidas p o r m eio de m eto d o ­ logias análogas, e as taxas em países desenvolvidos parecem ser de aproxim adam ente 10%. A O rganização M undial de Saúde concen­ trou-se nessa área, form ando a World Alliance fo r Patient Safety, e taxas de questões de segurança em países em desenvolvim ento e em transição parecem ser ainda m aiores; assim , isso é claram ente um a questão de proporções globais. No Medicai Practice Study, eventos adversos causados p o r fárm a­ cos (EAF) eram o tipo mais com um , sendo responsáveis p o r 19% de eventos adversos, seguidos de infecções de feridas (14%) e com pli­ cações técnicas (13%). Quase m etade dos eventos adversos foi asso­ ciada a um procedim ento cirúrgico. Entre os eventos não cirúrgicos, 37% foram EAF, 15% foram contratem pos terapêuticos, 13% estavam relacionados com procedim entos e 5% foram quedas. Os EAF foram estudados m ais que q ualquer ou tra categoria. Estudos que enfocam especificam ente os EAF descobriram que eles parecem ser m uito m ais com uns do que foi sugerido pelo M edicai Practice Study, em bora a m aioria dos outros estudos use critérios m ais inclusivos. As abordagens para detecção no local da pesquisa constam de revisão da papeleta e uso de um m o n ito r c om putadori­ zado para EAF, um a ferram enta que explora a base de dados e iden­ tifica sinais que sugerem que p ode ter o corrido um EAF. Estudos que usam m últiplas abordagens encontraram m ais EAF do que qualquer abordagem individual, sugerindo que a verdadeira taxa subjacente na população é m ais alta do que seria identificado p o r um a abordagem individual. Cerca de 6 a 10% dos pacientes internados em hospitais nos EUA sofrem um EAF. Lesões causadas p o r fárm acos tam bém são com uns em situa­ ções am bulatoriais. Um estudo encontrou um a taxa de 21 EAF para cada 100 pacientes p or ano quando pacientes foram cham ados para se avaliar se tinham tido algum problem a com um de seus m edica­ m entos. O grau de gravidade foi m ais baixo do que no am biente de internação, mas aproxim adam ente 33% desses EAF eram evitáveis. O utra área que parece ser m uito arriscada é o período im ediata­ m ente após o paciente receber alta do hospital. Um estudo recente de pacientes hospitalizados em um serviço m édico encontrou um a taxa de eventos adversos de 19%; cerca de 33% desses eventos era evitável e outro terço era passível de m elhora, pois podiam ser tornados m e­ nos graves. Os EAF eram a única categoria proem inente.

Estratégias de prevenção A m aior parte dos trabalhos sobre estratégias de prevenção de even­ tos adversos alm ejava tipos específicos destes no am biente de in ­ ternação, com infecções hospitalares e EAF tendo recebido a m aior parte da atenção. As taxas de infecção hospitalar foram grandem ente reduzidas em am bientes de cuidados intensivos, especialm ente p or meio do uso de listas de verificação. Para os EAF, foram encontradas várias estratégias para reduzir a taxa de erro p o r m edicação, em bora ten h a sido m ais difícil m o strar que elas reduzem a taxa de EAF, e ainda não foram publicados estudos com po d er adequado para apre­ sentar um a redução clinicam ente significativa. A im plem entação de listas de verificação que assegurem que ações específicas sejam realizadas tem um im pacto im portante sobre as taxas de infecções da corrente sanguínea associadas a cateteres e pneum onia associada ao respirador, duas das com plicações m ais gra­ ves que ocorrem nos cuidados intensivos. O conceito é que há várias ações específicas que podem reduzir a frequência dessas questões; quando essas ações são todas realizadas para todos os pacientes, o re­ sultado tem sido u m a redução extrem a da frequência da com plicação associada. Além disso, essas práticas foram dissem inadas p o r m eio de áreas amplas, em p articular no estado de M ichigan. D escobriu-se que as prescrições m édicas eletrônicas (CPO E, do inglês com puterized physician order entry) ju n ta m e n te com um 86

apoio à decisão clínica reduzem a taxa de erro grave p o r medicação; erros graves p o r m edicação são aqueles que causam danos a alguém ou têm o potencial de causá-los. Em um estudo, a CPO E, m esm o com apoio à decisão lim itado, red u ziu a taxa de e rro grave p or m edicação em 55%. A C PO E p o d e evitar erros p o r m edicação ao sugerir a dose-padrão, assegurando que todas as prescrições estão com pletas (p. ex., incluindo dose, via e frequência) e verificando as prescrições p ara controle de alergias, interações m edicam entosas e questões fárm aco-laboratoriais. A lém disso, o apoio à decisão clíni­ ca po d e sugerir a dose certa para u m paciente, ad ap tan d o -a para o nível de função renal e para a idade do paciente. Em um estudo sem apoio à decisão, os pacientes com insuficiência renal receberam a dose ap ro p riad a apenas em 33% dos casos, e n q u an to esta fração au m e n to u p a ra ap ro x im ad am en te 66% com apoio à decisão e os pacientes com insuficiência renal receberam alta do hospital m eio dia m ais cedo. A p a rtir de 2009, apenas cerca de 15% dos hospitais dos EUA im p lem en taram a CPO E, m as m uitos p lanejam fazer o m esm o e receberão incentivos financeiros im p o rtan tes para atingir esse objetivo. O utra tecnologia que pode m elhorar a segurança com a m edica­ ção é o uso de código de barras juntam ente com registro eletrônico da adm inistração de m edicam entos. O código de barras pode aju­ dar a assegurar que um d eterm inado paciente tom a o m edicam en­ to correto na hora certa. Os registros eletrônicos de adm inistração de m edicam entos podem facilitar m uito a d eterm inação de quais m edicam entos um paciente recebeu. Estudos de avaliação do im pac­ to do código de barras na segurança de m edicam entos estão em a n ­ dam ento e os prim eiros resultados são prom issores. O utra tecnologia que pode ser usada para m elhorar a segurança da adm inistração do m edicam ento são as “bom bas inteligentes”. Essas bom bas podem ser program adas sobre qual m edicam ento está sendo adm inistrado é em que dose; se o enferm eiro tenta adm inistrar um a dose m uito alta, re­ cebe um aviso.

0 quadro nacional com relação à segurança nos EUA Várias organizações norte-am ericanas, com o o N ational Quality Fó­ rum (NQF) e a Joint Com m ission on Accreditation o f Healthcare Organizations (JCAHO), fizeram recom endações sobre com o m elhorar a segurança. Em particular, o N Q F liberou recom endações para os hospitais do país sobre práticas que irão m elhorar ainda m ais a segu­ rança dos cuidados; a expectativa é de que essas práticas sejam im ple­ m entadas em todos os hospitais (Q u a d ro 10.1). M uitas dessas práti­ cas surgem frequentem ente nos cuidados de rotina. Um exemplo é a “leitura de volta”, a prática de registrar todas as prescrições verbais e im ediatam ente lê-las de volta para o m édico para verificar a acurácia do que foi ouvido. O utro exem plo é usar apenas as abreviações e as designações-padrão das doses, pois algum as abreviações e designa­ ções de dosagens têm especial tendência ao erro; p o r exemplo, 7U pode ser lido 70.

Mensuração da segurança M ensurar a segurança dos cuidados é m uito difícil e caro, pois os eventos adversos felizm ente são raros. A m aioria dos hospitais d e­ pende do relato espontâneo para identificar erros e eventos adversos, m as esta abordagem tem um a sensibilidade m uito baixa, com apenas cerca de 1 em 20 EAF relatados. H á técnicas de pesquisa prom isso­ ras que envolvem a procura, no prontuário eletrônico, de sinais que sugiram que um evento adverso ocorreu, o que provavelm ente será rotina no futuro, m as essas técnicas ainda não são am plam ente usa­ das. D ados de reclam ações foram usados para identificar a frequên­ cia de eventos adversos; esta abordagem funciona m uito m elhor para cuidados cirúrgicos do que para cuidados clínicos e ainda requer va­ lidação adicional. O resultado final é que, exceto para alguns tipos específicos de eventos, tais com o quedas e infecções hospitalares, os hospitais têm um a vaga ideia sobre a verdadeira frequência das ques­ tões de segurança. E ntretanto, todos os prestadores têm a responsabilidade de rela­ tar problem as com segurança assim que eles são identificados. Todos os hospitais têm sistemas de relatos espontâneos e, se os prestadores

QUADRO 10.1

Práticas seguras para um melhor cuidado de saúde3

1. Criar uma cultura de segurança no cuidado de saúde. 2. Para procedimentos cirúrgicos eletivos de alto risco designado ou outro cuidado específico, os pacientes devem ser informados de modo claro do provável risco reduzido de um desfecho adverso em locais de tratamento que apresentaram desempenhos superiores e devem ser encaminhados para tais locais de acordo com a preferência declarada do paciente. 3. Especificar um protocolo explícito a ser usado para assegurar um nível adequado de assistência com base nos diferentes perfis de pacientes usuais na instituição e na experiência e treinamento de sua equipe de enfermagem. 4. Todos os pacientes nas unidades de terapia intensiva gerais (tanto a UTI adulta quanto a pediátrica) devem ser tratados por médicos com treinamento específico e habilitação em medicina para cuidados críticos (“ habilitado para cuidados críticos”).

6. As prescrições verbais devem ser registradas sempre que possível e imediatamente lidas para o prescritor - isto é, um prestador de cuidados de saúde que receba uma prescrição verbal deve ler ou repetir a informação que o prescritor transmite afim de verificar a precisão do que foi ouvido. 7 Usar apenas abreviações e designações de dose padronizadas. 8. Os resumos sobre o cuidado do paciente ou outros registros semelhantes não devem ser preparados de memória. 9. Assegurar que as informações sobre os cuidados, especialmente mudanças nas prescrições e nova informação diagnóstica, sejam transmitidas de forma oportuna, clara e compreensível para todos que estejam prestando cuidados de saúde ao paciente e que precisam daquelas informações para fornecer o cuidado. 10. Pedir a cada paciente ou procurador legal que conte novamente o que lhe foi dito durante a discussão do consentimento informado. 11. Assegurar que o registro por escrito sobre a preferência do paciente por tratamento mantenedor da vida seja mostrado com destaque na papeleta do paciente. 12. Implementar um sistema de prescrições médicas eletrônicas. 13. Implementar um protocolo padronizado para evitar designação errada das radiografias. 14. Implementar protocolos padronizados para evitar a ocorrência de procedimentos em local ou paciente errados. 15. Avaliar cada paciente submetido à cirurgia eletiva para risco de um evento cardíaco isquêmico agudo durante a operação e fornecer tratamento profilático com betabloqueadores para os pacientes de alto risco.

Segurança e Qualidade no Cuidado de Saúde

5. Farmacêuticos devem participar ativamente do processo de uso do medicamento, no mínimo estando disponíveis para os prescritores de medicamentos em caso consulta sobre prescrição de medicamento, interpretação e revisão das prescrições de medicamento, preparação dos medicamentos, dispensação dos medicamentos e administração e monitoramento dos medicamentos.

16. Avaliar cada paciente à admissão e em seguida regularmente para o risco de desenvolvimento de úlceras de pressão. Essa avaliação deve ser repetida a intervalos regulares durante o cuidado. Métodos preventivos clinicamente apropriados devem ser implementados subsequentemente à avaliação. 17. Avaliar cada paciente à admissão e em seguida regularmente quanto a risco de desenvolvimento de trombose venosa profunda (TVP)/tromboembolismo venoso (TEV). Utilizar métodos clinicamente apropriados para evitar TVP/TEV. 18. Utilizar serviços antitrombóticos especializados (anticoagulação) que facilitam a gestão de cuidados coordenada. 19. A admissão, e em seguida regularmente, avaliar cada paciente quanto a risco de aspiração. 20. Adotar métodos efetivos de prevenção de infecções da corrente sanguínea associadas a cateter venoso central. 21. Fazer avaliação pré-operatória de cada paciente com base em seu procedimento cirúrgico.planejado para detecção de risco de infecção no local cirúrgico e implementar profilaxia antibiótica apropriada e outras medidas preventivas com base naquela avaliação. 22. Utilizar protocolos validados para avaliar os pacientes que estão em risco de insuficiência renal induzida por meio de contraste e utilizar um método clinicamente apropriado para reduzir o risco de lesão renal com base na avaliação da função renal do paciente. 23. Avaliar cada paciente á admissão - e, em seguida, regularmente - para risco de má nutrição. Empregar estratégias clinicamente apropriadas para evitar má nutrição. 24. Sempre que um torniquete pneumático for usado, avaliar o paciente quanto a risco de uma complicação isquêmica e/ou trombótica e utilizar medidas profiláticas apropriadas. 25. Descontaminar as mãos com uma escova higiênica ou lavar com sabão desinfetante antes e após o contato direto com o paciente ou objetos imediatamente próximos dele. 26. Vacinar os profissionais de saúde contra influenza para proteger tanto a eles quanto os pacientes. 27. Manter limpos, organizados, iluminados e livres de aglomerações, perturbações e ruídos os locais de trabalho onde os

medicamentos sãopreparados.

28. Padronizar os métodos para rotulação, empacotamento e armazenagem dos medicamentos. 29. Identificar todos os fármacos “ potencialmente perigosos” (p. ex., agonistas e antagonistas adrenérgicos intravenosos, agentes quimioterápicos, anticoagulantes e antitrombóticos, eletrólitos parenterais concentrados, anestésicos gerais, bloqueadores neuromusculares, insulina e hipoglicêmicos orais, narcóticos e opiáceos). 30. Dispensar medicamentos em doses unitárias ou, quando apropriado, em forma de unidade de uso, sempre que possível. 3Estas 30 práticas são as recomendações do National Quality Forum (NQF) para melhora da segurança nos cuidados de saúde; o NQF acredita que elas podem ser universalmente implementadas em locais de cuidados aplicáveis para reduzir o risco de lesão ao paciente. Todas as práticas apresentam fortes evidências para seu suporte e probabilidade de apresentar benefício significativo.

relatam eventos logo que eles ocorrem , esses eventos podem ser usa ­ dos com o lições p ara subsequente m elhora.

Conclusões sobre a segurança A tualm ente está bastante claro que a segurança nos cuidados de saú­ de pode ser m elhorada substancialm ente; à m edida que m ais áreas são rigorosam ente estudadas, m ais problem as são identificados. Em

com paração com o am biente am bulatorial, sabe-se m uito m ais sobre a epidem iologia da segurança no am biente de internação, e inúm eras estratégias efetivas p ara m elhora da segurança foram identificadas e estão sendo cada vez m ais adotadas. A lgum as estratégias efetivas tam bém estão disponíveis no am biente am bulatorial. As transições parecem ser especialm ente arriscadas. As soluções para m elhorar os cuidados frequentem ente envolverão técnicas sistem áticas com o lis-

87

tas de verificação e frequentem ente irão envolver o aproveitam ento da tecnologia da inform ação, m as tam bém incluirão m uitos outros setores, tais com o uso de técnicas de fatores hum anos, treinam ento da equipe e desenvolvim ento de um a cultura de segurança.

A do ta r ou aba nd o n a r estratégias baseadas em resultados

Identificar potenciais estratégias de m elhora

■ QUALIDADE DO CUIDADO DE SAÚDE A qualidade do cuidado tem sido de certa form a evasiva, em bora as ferram entas para m ensurá-la tenham m elhorado de m odo crescente. Selecionar o cuidado de saúde e m ensurar sua qualidade é um p ro ­ cesso complexo.

Introdução à Medicina Clínica

Teoria da qualidade D onabedian sugeriu que a qualidade do cuidado de saúde pode ser classificada por tipo de m ensuração em estrutura, processo e desfe­ cho. A estrutura refere-se à existência ou não de u m a determ inada característica, com o, p o r exem plo, se u m hospital tem laboratório p ara cateterização ou se um a clínica usa p rontuários eletrônicos. O processo refere-se à m an eira com o o c uidado é fornecido, e exem ­ plos de m edidas de processo são se um esfregaço de Papanicolaou foi realizado no intervalo recom endado ou se a dm inistrou-se ácido acetilsalicílico a um paciente sob suspeita de in farto do m io c á r­ dio. Os desfechos referem -se ao que realm ente acontece, com o, p o r exem plo, a taxa de m o rtalidade no infarto do m iocárdio. É im p o r­ tante n o tar que um a boa e stru tu ra e um b o m processo n em se m ­ pre resultam em b o n s desfechos. Por exem plo, u m paciente pode apresentar-se com suspeita de infarto do m iocárdio em u m a in sti­ tuição que disp o n h a de laboratório para cateterização e receber o c u idado recom endado, incluindo ácido acetilsalicílico, m as a inda assim m o rrer devido ao infarto. A teoria da qualidade tam bém sugere que a qualidade geral será ainda m elhor no todo se elevar-se o nível de desem penho de todos os prestadores, e não encontrar alguns executores ruins e puni-los. Esta visão sugere que as m udanças nos sistem as podem ser especialm ente úteis para a m elhora da qualidade, pois inúm eros prestadores p odem ser envolvidos sim ultaneam ente. A teoria da m elhora contínua da qualidade sugere que as organi­ zações devem sem pre avaliar o cuidado que fornecem e fazer p eque­ nas m udanças continuam ente para m elhorar seus processos isolados. Esta abordagem pode ser de grande eficácia se for adotada ao longo do tem po. Inúm eras ferram entas específicas foram desenvolvidas para aju­ dar a m elhorar o desem penho do processo. U m a das m ais im p o r­ tantes é o ciclo planejam ento-execução-verificação-ação (Fig. 10.2). Esta abordagem pode ser usada para executar o que se cham a m e­ lhora rápida do ciclo para um processo, com o, p o r exemplo, o tem ­ po para um paciente que tem pneum onia receber antibióticos após o diagnóstico. Frequentem ente, ferram entas estatísticas específicas, tais com o quadros de controle, são usadas em conjunto p ara se d e­ term in ar se está ou não havendo progresso. A m aioria dos cuidados m édicos inclui um ou m ais processos, o que to rn a esta ferram enta especialm ente im portante p ara a m elhora.

Fatores relacionados com a qualidade M uitos fatores podem reduzir o nível de qualidade, incluindo estres­ se dos prestadores, níveis altos ou baixos de pressão para produção e sistem as precários, apenas para citar alguns exem plos. O estresse pode ter um efeito adverso sobre a qualidade, pois pode levar os pres­ tadores a om itir etapas im portantes, assim com o o pode um alto nível de pressão para produção. Níveis baixos de pressão para produção às vezes podem resultar em piora da qualidade, pois os prestadores podem ficar entediados ou ter pouca experiência com um problem a específico. Sistemas precários podem ter grande im pacto na qualida­ de, e em geral m esm o os prestadores extrem am ente dedicados não conseguem atingir níveis altos de desem penho se estiverem tra b a ­ lhando em um sistem a precário.

Dados sobre o estado de qualidade atual Um estudo RAND recente apresentou o quadro m ais com pleto de qualidade do cuidado fornecido nos EUA até hoje. Os resultados fo88

M edir efetividade das e stratégias

Testar e stratégias

Figura 10.2 Ciclo planejamento-execução-verificação-ação (PDCA, do inglês p la n -d o -c h e ck -a c tj. A abordagem do ciclo PDCA pode ser usada para melhorar rapidamente um processo específico. Primeiro, faz-se o planejamento e identificam-se várias estratégias potenciais para melhora. Depois, essas es­ tratégias são experimentadas em pequenos "testes de mudança” . "Verificação” significa medir se elas fazem diferença e “ação” refere-se a agir de acordo com os resultados.

ram preocupantes. Os autores d escobriram que, ao longo de um a am ­ pla variedade de parâm etros de qualidade, os pacientes nos EUA re­ ceberam apenas 55% de todo o cuidado recom endado; houve pouca variação p or subtipo, com escores de 54% para cuidado preventivo, 54% para cuidado agudo e 56% para cuidado de condições crônicas, o que levou os autores a concluir que as chances de atingir cuidado de alta qualidade nos EUA foram , de m odo geral, pouco melhores do que as de ganhar um jogo de cara ou coroa. O trab alh o da D a rtm o u t Atlas que avalia a variação geográ­ fica na utilização e qualidade do cuidado dem onstra que apesar de grandes variações na utilização, não h á correlação positiva entre as duas variáveis no nível regional. U m a gam a de dados dem onstra, contudo, que os prestadores com volum es m aiores para condições específicas, especialm ente para condições cirúrgicas, realm ente têm m elhores desfechos.

Estratégias para melhorar a qualidade e o desempenho Inúm eras estratégias específicas p o d e m ser usadas p ara m elhorar a qualidade em nível individual, tais com o racionam ento, educação, feedback, incentivos e penalidades. O racionam ento tem sido efeti­ vo em algum as áreas específicas - tais com o p e rsu ad ir os médicos a prescrever com base em u m guia de p rescrição farm acológica —, m as em geral há resistência. A educação é efetiva a c urto prazo e necessária p ara a m u d an ç a de opiniões, m as seu efeito cai bem ra p id a m e n te com o tem po. O feedback do d esem p e n h o pode ser dado em nível coletivo ou individual. Ele é m ais efetivo se for in d i­ vidualizado e fornecido em g rande pro x im id ad e tem p o ral com os eventos originais. Os incentivos p o d e m ser efetivos e m uitos acre­ d itam que isto será a chave p ara a m elh o ra da qualidade, especial­ m ente se o pagam ento p o r desem p en h o com incentivos suficientes for am plam ente im p le m e n tad o (ver adiante). As penalidades cau­ sam ressen tim en to no p re sta d o r e ra ra m en te são usadas nos cui­ dados de saúde. O u tro g rupo de estratégias p ara m elhora da qualidade envolve a m u d an ça dos sistem as de c u idado. U m exem plo seria in tro d u ­ zir lem bretes sobre que ações específicas devem ser adotadas em u m a visita a um paciente específico, estratégia que tem m ostrado m elh o ra do d e se m p e n h o em d e te rm in a d a s situações, com o, por exem plo, o fo rn ec im e n to de serviços preventivos. O u tra aborda­ gem que tem sido efetiva é o desenvolvim ento de “lotes” ou grupos de m edidas de q ualidade que p o d e m ser im plem entadas juntam en­ te com um alto grau de fidelidade. In ú m ero s hospitais atualm ente im p le m e n tara m u m lote p a ra p n e u m o n ia associada a respirador na u nidade de terapia intensiva, que inclui cinco m edidas, entre as

Comunidade Recursos e políticas

A poio à autogestão

Sistema de saúde Organização do cuidado de saúde

P rojeto do A poio à sistem a de d e cisão fo rn e cim e n to

S istem as clín icos de inform ação

<

Interações produtivas

Melhora dos desfechos

Figura 10.3 0 modelo de cuidados crônicos. 0 modelo de cuidados crônicos, que enfoca a melhora do cuidado nas doenças crônicas, sugere que o fornecimento do cuidado de alta qualidade exige uma variedade de estratégias que têm de envol­ ver e mobilizar rigorosamente o paciente e, além disso, que o cuidado da equipe é essencial. (De EH Wagner etal.)

quais, p o r exem plo, assegurar que a cabeceira da cam a está eleva­ da. O hospital descobriu que elas m elhoravam substancialm ente o desem penho. Talvez a necessidade m ais p rem ente seja m elh o rar a qualidade do cuidado para doenças crônicas. O M odelo para C uidados C rô ­ nicos (C hronic Care M odel) foi desenvolvido p o r W agner e cola­ boradores (Fig. 10.3); esse m odelo sugere que será necessária um a com binação de estratégias, incluindo apoio em autogestão, m u d a n ­ ças na estru tu ra do sistem a de fornecim ento, no apoio a decisões e nos sistem as de inform ações, e que essas estratégias têm de ser for­ necidas p or um a equipe experiente com posta de vários prestadores, não apenas um médico. E vidências recentes sobre a eficácia relativa das estratégias para redução da hem oglobina A lc (H b A lc) no c uidado am bulatorial do diabetes sustentam essa prem issa geral. É especialm ente notável que o desfecho tenha sido H b A lc, pois geralm ente tem sido m uito m ais difícil m elhorar as m edidas do desfecho do que as m edidas do p ro ­ cesso (tal com o se foi ou não realizada H b A lc). N essa m etanálise, u m a variedade de estratégias foi efetiva, m as as m ais efetivas foram m udanças n a equipe e o uso de um d ireto r clínico. Q uando, além disso, o custo-benefício é considerável, parece provável que será n e ­ cessária um a com binação de estratégias. E ntretanto, as estratégias m ais caras, com o o uso de diretores clínicos, provavelm ente só se­ rão im plem entadas am plam ente se o p agam ento p o r d esem penho for consolidado.

Relato público D e m o d o geral, o relato púb lico dos d a d o s de q u alid ad e está se to rn an d o cada vez m ais com um . A tualm ente, h á websites privados que têm dados relacionados com a q u alid ad e p a ra a m aio r parte das regiões do país, aos quais se p o d e ter acesso m ed ian te o p a g a ­ m en to de u m a taxa. D e m a n e ira sem elh an te, os dados nacionais para hospitais estão disponíveis. As evidências até o m o m en to são de que os pacientes n ã o têm u sado os d ad o s com frequência, m as que tais dados tiv eram u m efeito im p o rta n te n o c o m p o rtam e n to do prestad o r e da organização. E m c o n tra p artid a, os pacientes c o n ­ fiam n a rep u tação do p re sta d o r p a ra fazer escolhas. Essa p o stu ra se deve, em parte, ao fato de que até m u ito rece n te m en te poucas inform ações estavam disponíveis, e n ão estavam n ecessariam ente apresentadas de u m a m an e ira que fosse fácil p a ra os pacientes c o n ­ sultarem . M uitos acred itam que, à m ed id a que m ais inform ações sobre a qualidade se to rn e m disponíveis, as escolhas sobre onde buscar dados sobre os cu id ad o s de saúde ficarão cada vez m ais fá­ ceis p ara o paciente.

Pagamento por desempenho A tualm ente, nos EUA, os prestadores recebem exatam ente o m es­ m o pagam ento p o r u m serviço específico, in d ep en d en tem en te da qualidade do cuidado que é fornecido. A teoria do pagam ento po r desem penho sugere que, se os prestadores receberem m ais p ara um cuidado de qualidade m ais alta, eles investirão em estratégias que possibilitem o fornecim ento desse cuidado. As principais questões atuais no debate sobre o pagam ento p o r desem penho estão relacio­ nadas com ( 1) quão efetivo ele é, (2) que níveis de incentivos são necessários e (3) que conseqüências ru in s são produzidas. As evi­ dências sobre efetividade são bem lim itadas até o m om ento, em bora inúm eros estudos estejam em andam ento. C om relação aos níveis, a m aioria dos incentivos p o r d esem penho relativo à qualidade é res­ ponsável p o r 1 a 2% do p agam ento total nesse país até hoje, m as recentem ente, no R eino U nido, 40% dos salários dos m édicos de fam ília e com unidade foram colocados em risco com base no d e­ sem penho ao longo de u m a am pla variedade de parâm etros. Isto tem sido associado a grandes m elhoras no d esem penho de q uali­ dade relatado, em bora ainda não esteja claro até que po n to isto re­ presenta m elhor desem penho versus m elhor relato. O potencial para conseqüências ruins existe com q ualquer esquem a de incentivo. Um problem a é que, se os incentivos forem vinculados a desfechos, isto introduz o incentivo de transferir os pacientes m ais doentes p ara o u ­ tros prestadores e sistem as. O u tra preocupação é que os prestadores estarão m uito m ais atentos às m edidas de qualidade com incentivos e ignorarão o restante dos p arâm etros de qualidade. A validade des­ sas preocupações ainda está p o r ser determ inada.

Segurança e Qualidade no Cuidado de Saúde

P o fM o n to

inform ado, ativado

entre os hospitais. Análises feitas pela Joint C om m ission para indica­ dores m uito sem elhantes m ostraram que o desem penho nas m edidas tom adas pelos hospitais m elhorou com o tem po e que, com o seria de se esperar, aqueles que tiveram pior desem penho m elhoraram mais do que os que tiveram desem penho m elhor.

■ CONCLUSÕES Mensuração em âmbito nacional do estado da qualidade (nos EUA) No am biente de internação, a m ensuração da qualidade atualm ente está sendo realizada p or um a proporção m uito grande de hospitais para várias condições, incluindo infarto do m iocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, pneum onia e prevenção de infecção cirúrgica; ao todo, 20 m edidas foram incluídas. Esse é o resultado do H ospi­ tal Q uality Initiative, que representa um a cooperação entre m uitas entidades, com o o H ospital Q uality Alliance, a JCAHO, o N Q F e a A gency for H ealthcare Research, entre outras. Os dados ficam no C enter for M edicare and M edicaid Services, que to rn a público o desem penho das m edidas no website cham ado H ospital Com pare. Esses dados são voluntariam ente relatados e estão disponíveis para um a alta proporção de hospitais do país. A nálises m o stram que há substancial variação regional na qualidade e diferenças im portantes

A segurança e a qualidade do cuidado nos EUA poderiam ser m elho­ radas substancialm ente. Hoje, há inúm eras intervenções disponíveis m ostrando m elhora da segurança do cuidado, e deveriam ser usadas mais am plam ente; outras estão passando p o r avaliação ou serão ava­ liadas. A qualidade tam bém po d eria ser m uito m elhor, e a ciência da m elhora da qualidade está cada vez m ais m adura. A im plem entação do pagam ento p o r desem penho deveria to rn a r m uito mais fácil para as organizações justificar investim entos na m elhora desses parâm e­ tros, incluindo a tecnologia da inform ação; entretanto, m uitas ainda precisarão m udar a estru tu ra do cuidado - m udando, p or exemplo, para um a abordagem m ais voltada para a equipe e assegurando que os pacientes estejam m ais envolvidos em seu p róprio cuidado. As m edidas de segurança ainda são relativam ente im aturas e podem fi­ car m uito m ais robustas; seria particularm ente útil se as organizações tivessem m edidas que pudessem ser usadas nos trabalhos rotineiros

89

■

para avaliar a segurança a um custo razoável. Em bora as m edidas de qualidade disponíveis sejam m ais robustas do que as m edidas de se­ gurança, elas ainda cobrem um a proporção relativam ente pequena de todo o setor da qualidade e m uitas precisam ser desenvolvidas. O público e os pagadores hoje exigem m elhores inform ações sobre segurança e qualidade, assim com o m elhor desem penho nessas áreas. A implicação clara é que esses setores necessitarão de um a aborda­ gem direta dos prestadores.

Introdução à Medicina Clínica 90

BIBLIOGRAFIA B a te s

DW

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PARTE II Principais Manifestações e Apresentações das Doenças SEÇ Ã01 11

Dor: Fisiopatologiae Tratam ento................................................... 93

12

Dor Torácica...............................................................................102

13

Dor Abdominal............................................................................ 108

32

Manifestações Orais das Doenças.......................................... 267

9

e12 Atlas de Manifestações Orais das Doenças Sistêmicas

SEÇÃO 5

14 Cefaleia.........................................................................................112 15

Dor nas Costase no Pescoço.....................................................129

SEÇÃO 2

33

D ispnéia..................................................................................... 277

34

Tosse e H em optise...................................................................282

35

Hipoxia e Cianose..................................................................... 287

36

E de m a ........................................................................................290

16

Febre e Hipertermia...................................................................143

9

e13 Abordagem ao Paciente com Sopro Cardíaco

17

Febre e Exantema..................................................................... 148

37

Palpitações.................................................................................295

$

e7 Atlas de Exantemas Associados à Febre

18

Febre de Origem Obscura........................................................158

19

Hipotermia e Geladura...............................................................165

SEÇÃO 6

SEÇÃO 3

38

Disfagia........................................................................................ 297

39

Náuseas, Vômitos e Indigestão............................................... 301

40

Diarréia e Constipação............................................................. 308

20

Síncope........................................................................................171

41

Hemorragia Gastrintestinal............................... ...................... 320

21

Tontura e V ertigem ................................................................... 178

42

Icterícia........................................................................................ 324

22

Fraqueza e Paralisia................................................................. 181

43

Aumento do Volume Abdominal e A s c ite ...............................330

23

Dormência, Formigamento e Perda Sensorial......................... 186

24

Distúrbios da Marcha e do Equilíbrio...................................... 192

9

e8 Videoteca de Distúrbios da Marcha

25

Confusão e Delirium ................................................................. 196

44

Azotemiae Anormalidades U rinárias...................................... 334

e9 Perda de Memória

9

e14 Atlas de Biópsias Renais e Sedimentos Urinários

26

Afasia, Perda de Memória e OutrosDistúrbios Cerebrais Focais.........................................................................202

45 Distúrbios Hidreletrolíticos.........................................................341

9

9

e10 Afasia Progressiva Primária, Perda de Memória e Outros Distúrbios Cerebrais Focais

46 Hipercalcemia e Hipocalcemia..................................................360

27

Distúrbios do S o n o .................................................................... 213

47 Acidose e Alcalose...................................................................... 363

1 Distúrbios de Olhos, Orelhas, Nariz e Garganta

SEÇÃO 7

in 1

e15 Desequilíbrios entre Líquidos e Eletrólitos e Desequilíbrios entre Ácido e Base

I Alterações na Função Sexual e na Reprodução

28 Doenças Oculares....................................................... ..............224

48 Disfunção Sexual.............................................. .........................374

9

49 Hirsutismo e Virilização.................................. .........................380

e11 Vídeo Biblioteca de Neuro-Oftalmologia

29 Distúrbios do Olfato e do Paladar.............................. ..............241 30 Distúrbios da Audição................................................ ..............248 31 Faringite, Sinusite, Otite e Outras Infecções do Trato Respiratório S uperior....................................... ..............255

50 Distúrbios Menstruais e Dor Pélvica.............. .........................384

,i

■

Alterações Cutâneas

■

1

w

Alterações Hematológicas

51 Abordagem ao Paciente com Doença de P e le .............. . . . . 389

57 Anemia e Policitemia........................................................... . . . 448

52 Eczema, Psoríase, Infecções Cutâneas, Acne e Outras Doenças de Pele Comuns.................................... . . . . 395

58 Sangramento e Trom bose.................................................. . . . 457

53 Manifestações Cutâneas das Doenças Sistêmicas. . . . . . . . 405

60 Distúrbios de Granulócitos e Monócitos........................... . . . 472

54 Doenças de Pele Imunologicamente M ediadas........... . . . . 424

9

55 Farmacodermias................................................................ . . . . 432 56 Fotossensibilidade e Outras Reações à L u z .................. . . . . 440

9

e16 Atlas de Manifestações Cutâneas das Doenças Internas

59 Linfadenopatia e Esplenomegalia.................................... . . . 465 e17 Atlas de Hematologia e Análise de Esfregaços do Sangue Periférico

r

SEÇÃO t

Dor

CAPÍ TULO

11

■ MECANISMOS PERIFÉRICOS 0 nociceptor aferente primário

Dor: Fisiopatologia e Tratamento James P. Rathmell Howard L. Fields

0 SISTEMA SENSORIAL PARA A DOR A d or é um a sensação desagradável localizada em algum a parte do corpo. C om frequência, é descrita em term os relacionados com p ro ­ cessos penetrantes ou destrutivos dos tecidos (p. ex., em punhalada, em queim ação, em contorção, dilacerante, com pressiva) e/ou com um a reação corporal ou em ocional (p. ex., pavorosa, nauseante, debilitante). Além disso, qualquer dor de intensidade m oderada ou inten­ sa é acom panhada de ansiedade e do desejo de escapar da sensação ou de interrom pê-la. Essas p ropriedades ilustram a dualidade da dor: é tanto um a sensação quanto um a em oção. Q uando aguda, a dor está associada a um a reatividade com p o rtam en tal e a u m a resposta de estresse que consiste em elevação da pressão arterial, da frequência cardíaca, do diâm etro da pupila e dos níveis plasm áticos de cortisol. Além disso, m uitas vezes há contração de m úsculos locais (p. ex., flexão dos m em bros, rigidez da parede abdom inal).

Dor: Fisiopatologia e Tratamento

A m edicina tem p o r objetivos preservar e restau rar a saúde, bem com o aliviar o sofrim ento. O conhecim ento sobre a d or é essencial a esses dois propósitos. Por ser universalm ente considerada com o um sinal de doença, a d or é o sintom a que m ais com um ente leva um paciente a p rocurar auxílio médico. O sistem a sensorial relacionado com a d or tem a função de proteger o corpo e m anter a hom eostasia. Essa tarefa consiste em detectar, localizar e identificar os processos que estejam causando ou possam vir a causar lesão tecidual. C om o diferentes doenças produzem padrões típicos de lesão tecidual, o caráter, a evolução cronológica e a localização da d o r do paciente, constituem indícios diagnósticos im portantes. É obrigação do m édi­ co proporcionar o alívio rápido e eficaz da dor.

O nervo periférico é c o n stitu íd o pelos axônios de três tipos dife­ rentes de n eurônio: aferentes sensoriais p rim ário s, n eu rô n io s m o ­ tores e n e u rô n io s p ós-ganglionares sim páticos (Fig. 11. 1). O s cor­ pos celulares dos aferentes sensoriais p rim á rio s localizam -se nos gânglios das raízes dorsais nos foram es vertebrais. O axônio afe­ rente p rim á rio possui dois ram os: u m se pro jeta centralm ente para a m edula espinal e o o u tro em se n tid o p eriférico p a ra in erv a r os tecidos. Os aferentes p rim á rio s são classificados com base no seu diâm etro, grau de m ielinização e velocidade de condução. As fibras aferentes de m aior diâm etro, A -beta (A(3), respondem em grau m á ­ xim o a estím ulos de tato leve e/o u de m ovim ento, sendo e n co n tra ­ das prin cip alm en te nos nerv o s que su p rem a pele. N os indivíduos n o rm ais, a atividade dessas fibras não provoca dor. E xistem duas ou tras classes de aferentes p rim á rio s: os axônios m ielinizados de peq u en o diâm etro A -delta (AÁ) e os axônios n ão m ielinizados (fi­ bras C) (Fig. 11.1). Essas fibras são e n co n tra d a s n o s nerv o s que suprem a pele b em com o as e stru tu ra s som áticas e viscerais p ro ­ fundas. A lguns tecidos, com o a có rn ea, são in erv ad o s apenas p o r fibras aferentes AA e C que, em sua m aio ria, re sp o n d em em grau m áxim o apenas a estím ulos in te n so s (dolorosos) e, q u a n d o esti­ m uladas eletricam ente, p ro d u z e m a e xperiência subjetiva da dor, característica que as define com o nociceptores (receptores para dor) aferentes prim ários. A capacidade de d e te cta r estím ulos dolorosos é to talm en te abolida q u a n d o é b lo q u ea d a a con d u ção pela fibras axônicas AA e C são bloqueados. Os nociceptores aferentes p rim ário s individuais são capazes de responder a diferentes tipos de estím ulos nocivos. Por exemplo, a m aioria dos nociceptores responde a calor; frio intenso; estím ulos m ecânicos intensos, com o u m beliscão; alterações no pH , p a rtic u ­ larm ente aos am bientes ácidos; e aplicação de substâncias quím icas irritantes com o adenosina trifosfato (ATP), serotonina, bradicinina e histam ina.

Sensibilização Q uando são aplicados estím ulos intensos, repetidos ou prolongados a tecidos lesados ou inflam ados, o lim iar de ativação dos nocicepto­ res aferentes prim ários é reduzido, e a frequência de descarga torna-

G â nglio da raiz dorsal N ervo periférico M edula espinal

___ r ____ pós-g a n g lio na r

Figura 11.1

Componentes de um nervo cutâneo característico. Má duas categorias funcionalmente distintas de axônios: aferentes primários com corpos ce­ lulares localizados na raiz do gânglio dorsal, e fibras simpáticas pós-ganglionares com os corpos celulares localizados no gânglio simpático. Dentre as fibras aferentes

S im pático pré-g a n g lion a r

primárias estão os axônios mielinizados de grande diâmetro (A0), mielinizados de pequeno diâmetro (AA) e axônios não mielinizados (C). Todas as fibras pós-ganglio­ nares simpáticas são do tipo não mielinizado.

93

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

-se m aior para estím ulos de todas as intensidades. Os m ediadores da inflam ação, com o a bradicinina, fator de crescim ento neural, algu­ m as prostaglandinas e os leucotrienos, co ntribuem para esse p ro ­ cesso denom inado sensibilização. A sensibilização ocorre em nível da term inação n ervosa periférica (sensibilização periférica) assim com o em nível do corno posterior da m edula espinal (sensibilização central). A sensibilização periférica ocorre em tecidos lesados ou inflam ados, quando m ediadores inflam atórios ativam a transdução de sinais nos nociceptores intracelulares, determ in an d o o aum ento na produção, transporte e inserção na m em brana de canais iônicos ativados quim icam ente e ativados p or voltagem . Tais alterações a u ­ m entam a excitabilidade dos term inais nociceptores e reduzem seu lim iar de ativação p o r estím ulos m ecânicos, térm icos ou quím icos. A sensibilização central ocorre quando a atividade, gerada p o r noci­ ceptores durante a inflam ação, aum enta a excitabilidade das células nervosas no corno posterior da m edula espinal. Após um a lesão com a sensibilização dela resultante a aplicação de estím ulos n orm alm ente inócuos pode produzir dor. A sensibilização é um processo clinica­ m ente im portante que contribui para a hipersensibilidade à palpação, sensibilidade dolorosa e hiperalgesia (aum ento de intensidade da dor em resposta a um m esm o estím ulo nocivo; p. ex., um a pressão m ode­ rada causando dor intensa). Um exem plo notável de sensibilização é a pele queim ada pelo Sol. Nesses casos, é possível produzir dor inten­ sa m esm o com um delicado tapinha nas costas ou com a passagem de água m orna do chuveiro. A sensibilização é particu larm en te im p o rtan te para explicar a dor e a sensibilidade nos tecidos profundos. Em condições norm ais, as vísceras são relativam ente insensíveis a estím ulos m ecânicos e tér­ m icos nocivos, em bora as vísceras ocas, quando distendidas, p ro d u ­ zam desconforto significativo. Porém , quando afetadas p or processo m ó rbido com com ponente inflam atório, as estru tu ra s profundas, com o as articulações ou as vísceras ocas, caracteristicam ente adqui­ rem notável sensibilidade à estim ulação m ecânica. U m a grande proporção de fibras aferentes AA e C que inervam as vísceras é totalm ente insensível n o tecido n o rm al livre de lesão e sem inflam ação. O u seja, elas não são ativadas p o r estím ulos m ecâ­ nicos ou térm icos conhecidos, nem se e n co n tram espontaneam ente ativas. C ontu d o , na p resença de m ed ia d o re s in fla m ató rio s esses aferentes tornam -se sensíveis a estím ulos m ecânicos. Tais aferentes foram d e n o m in a d o s nociceptores silenciosos, e suas p ro p ried a d es características explicam com o e stru tu ra s p ro fu n d as relativ am en ­ te insensíveis p o d e m , em condições patológicas, to rn a r-se fonte de hipersensibilidade e d o r intensas e debilitantes. O p H baixo, as p rostaglandinas, os leu co trien o s e o u tro s m ed ia d o re s in fla m ató ­ rios, com o a b radicinina, d ese m p e n h am um papel im p o rta n te na sensibilização.

Inflamação induzida por nociceptores Os nociceptores aferentes p rim ário s tam bém d esem penham um a função neuroefetora. Q uando ativados, a m aioria dos nociceptores li­ bera m ediadores polipeptídicos de suas term inações periféricas (Fig. 11.2). Um exem plo é a substância P, um p eptídio com 11 am inoácidos, que é liberada dos nociceptores aferentes p rim ários e possui m últiplas atividades biológicas. É um vasodilatador potente, capaz de desgranular m astócitos e atuar com o q u im ioatrator para leucócitos, além de aum entar a produção e liberação dos m ediadores inflam ató­ rios. Curiosam ente, a depleção da substância P nas articulações dim i­ nui a intensidade da artrite experim ental. Os nociceptores aferentes prim ários não são simples m ensageiros passivos das ameaças de lesão tecidual, mas tam bém desem penham um papel ativo na proteção dos tecidos p o r m eio de suas funções neuroefetoras.

■ MECANISMOS CENTRAIS A medula espinal e a dor referida Os axônios dos nociceptores aferentes p rim ário s p en etram na m e­ dula espinal através da raiz dorsal e finalm ente chegam ao corno dorsal da substância cinzenta espinal (Fig. 11.3). As term inações dos axônios aferentes prim ários fazem contato com n eurônios m edulares que, p o r sua vez, transm item o sinal às áreas do cérebro envolvidas

94

A

A tivação prim á ria

B

A tivação secu nd á ria

Figura 11.2 Eventos que levam à ativação, sensibilização e disseminação da sensibilização dos terminais nociceptores aferentes primários. A. Ativa­ ção direta por pressão intensa e conseqüente dano celular. A lesão celular reduz o pH (H+) e leva à liberação de potássio (K+) bem como à síntese de prostaglandinas (PG) e bradicininas (BC). As prostaglandinas aumentam a sensibilidade do terminal à bradicinina e às outras substâncias produtoras de dor. B. Ativação secundária. Os impulsos gerados no terminal estimulado se propagam não apenas para a medula espinal, mas também para outros ramos terminais onde induzem a liberação de peptídios, incluindo a substância P (SP), a qual produz vasodilatação e edema neurogênico com acúmulo adicional de bradicinina. Ela também provoca a liberação de histamina (H) pelos mastócitos e de serotonina (5HT) pelas plaquetas. com a percepção da dor. Q uando os aferentes prim ários são ativa­ dos po r estím ulos nocivos, liberam neurotransm issores em suas ter­ m inações que excitam os neurônios da m edula espinal. O principal neurotransm issor liberado é o glutam ato que rapidam ente estim ula os neurônios do corno dorsal. As term inações dos nociceptores afe­ rentes prim ários tam bém liberam peptídios, incluindo a substância P e o peptídio relacionado com o gene da calcitonina, que estim u­ lam os neurônios do corno dorsal de form a m ais lenta e prolongada. O axônio de cada aferente prim ário estabelece contato com m uitos neurônios m edulares, e cada um desses neurônios recebe impulsos convergentes de num erosos aferentes prim ários. A convergência de im pulsos sensoriais para um único neurônio m edular transm issor da d o r é m uito im portante, visto que está na base do fenôm eno da d o r referida. T odos os neurônios m edulares que recebem im pulsos provenientes das vísceras e estruturas m uscu­ loesqueléticas profundas tam bém recebem im pulsos da pele. Os p a­ drões de convergência são d eterm inados pelo segm ento m edular do gânglio da raiz dorsal que supre a inervação aferente de um a estru-

Pele

Figura 11 .3 A hipótese de projeção convergente para a dor referida. De acordo com esta hipótese, os nociceptores aferentes viscerais convergem para os mesmos neurônios de projeção da dor que os aferentes advindos das estruturas somáticas nas quais a dor é percebida. 0 cérebro não tem como saber qual é a verdadeira origem do impulso e equivocadamente “projeta” a sensação à estru­ tura somática.

Vias ascendentes para a dor A m aioria dos neurônios m edulares com os quais os nociceptores aferentes prim ários fazem contato em ite seus axônios para o tálam o contralateral. Esses axônios form am o trato espinotalâm ico contralateral, que se localiza na substância branca anterolateral da m edula espinal, na bo rd a lateral do bulbo bem com o na ponte e no m esencéfalo laterais. A via espinotalâm ica é de sum a im p o rtân cia para a sensação de d or nos seres h um anos. A interrupção dessa via provoca déficits perm anentes na discrim inação da d or e da tem peratura. Os axônios do trato espinotalâm ico ascendem p a ra várias re ­ giões do tálam o. H á u m a enorm e divergência do sinal de d o r desses locais talâm icos para grandes áreas do córtex cerebral que p a rtici­ pam em diferentes aspectos da experiência da d o r (Fig. 11.4). U m a das projeções talâm icas é o córtex som atossensorial, projeção que m edeia os aspectos puram ente sensoriais da dor, isto é, sua localiza­ ção, intensidade e caráter. O utros n e u rônios talâm icos projetam -se para regiões corticais ligadas a respostas em ocionais, com o o giro do cíngulo e outras áreas dos lobos frontais, in cluindo o córtex in ­ sular. Tais vias para o córtex frontal atuam na dim ensão afetiva ou em ocional desagradável da dor. A dim ensão afetiva da d o r provoca sofrim ento e exerce um potente controle sobre o com po rtam ento. Em razão dessa dim ensão, a d o r é constantem ente acom panhada de m edo. C om o conseqüência, as lesões traum áticas ou cirúrgicas em áreas do córtex frontal ativadas p or estím ulos dolorosos reduzem o im pacto em ocional da d o r ao m esm o tem p o em que preservam em grande parte a capacidade do indivíduo de reconhecer estím ulos n o ­ civos com o dolorosos.

Figura 11.4

Transmissão da dor e vias moduladoras. A. Sistema de trans­ missão para mensagens nociceptivas. Os estímulos nocivos, por meio do processo de transdução, ativam as terminações sensoriais periféricas do nociceptor aferente primário. Em seguida, a mensagem é transmitida pelo nervo periférico até a medula espinal, onde faz sinapse com células originadas na principal via ascendente da dor, o trato espinotalâmico. A mensagem é retransmitida no tálamo para o giro do cíngulo anterior (C), bem como para os córtices insular frontal (F) e somatossensorial (SS). B. Rede de modulação da dor. Os impulsos vindos do córtex frontal e do hipotálamo ativam as células do mesencéfalo que controlam as células transmissoras da dor da medula espinal por meio das células bulbares.

Dor: Fisiopatologia e Tratamento

tura específica. Assim, p or exemplo, os aferentes que suprem a parte central do diafragm a têm origem nos terceiro e quarto gânglios das raízes dorsais cervicais. Os aferentes prim ários com corpos celulares nesses m esm os gânglios inervam a pele do om bro e da parte inferior do pescoço. Assim, os im pulsos sensoriais que se originam na pele do om bro e na parte central do diafragm a convergem para n e u rô ­ nios transm issores da dor nos terceiro e quarto segm entos m edulares cervicais. Em razão dessa convergência e do fa to de que os neurônios medulares são frequentem ente, ativados por impulsos oriundos da pele, a atividade despertada nos neurônios medulares p o r impulsos prove­ nientes de estruturas profundas é equivocadam ente localizada pelo paciente em uma região aproxim adam ente correspondente à área de pele inervada pelo mesmo segmento medular. Logo, um a inflam ação localizada na proxim idade da região central do diafragm a é hab i­ tualm ente relatada com o um a sensação de desconforto próxim o ao om bro. Esse deslocam ento espacial da sensação da d o r em relação ao local da lesão que a produz é conhecido com o dor referida.

■ MODULAÇÃO DA DOR A dor provocada p o r lesões de intensidades sem elhantes varia no ta­ velm ente em diferentes situações e indivíduos. Por exemplo, sabe-se que os atletas sofrem fraturas graves com d o r m ínim a, e o estudo clássico de Beecher, realizado d u ran te a Segunda G uerra M undial, revelou que m uitos soldados em batalha não perceberam ferim entos que teriam provocado d o r excruciante em civis. Além disso, m esm o a sugestão de que um tratam ento irá aliviar a dor pode exercer um efei­ to analgésico significativo (o efeito placebo). Por outro lado, m uitos pacientes consideram lesões m ín im as (com o um a punção venosa) com o apavorantes e insuportáveis, e a expectativa de d o r é capaz de provocá-la m esm o na ausência de estím ulo nocivo. A sugestão de que a dor irá piorar com a adm inistração de u m a substância inerte pode aum entar a percepção de intensidade (o efeito nocebo). O p o d ero so efeito d a expectativa e de o u tras variáveis psico­ lógicas sobre a intensidade percebida d a d o r é explicado pela exis­ tência de circuitos cerebrais que m o d u lam a atividade das suas vias de transm issão. U m desses circuitos possui conexões n o h ipotála­ m o, m esencéfalo e bulbo, c o n tro lan d o seletivam ente os n e u rônios m edulares transm issores d a d o r p o r m eio de u m a via descendente (Fig. 11.4). E studos com im agens do cérebro h u m a n o relacio n aram esse circuito m o d u la d o r com o efeito de alívio d a d o r p ro d u z id o pela atenção, sugestão e m edicam entos analgésicos opioides (Fig. 11.5). A lém disso, cada um a das e stru tu ra s c o m p o n e n tes dessa via c o n ­ tém receptores de opioides e é sensível à aplicação d ire ta de tais agentes. Em anim ais, as lesões pro d u zid as nesse sistem a m od u lad o r d escendente red u zem o efeito analgésico de opioides a d m in istra ­ dos p o r via sistêm ica, com o a m orfina. Juntam ente com o receptor dos opioides, os núcleos c om ponentes de tal circuito de m odulação

95

Padrão de A tividade C erebral D urante A na lg esia P roduzida p o r P lacebo

atividade nesse circuito durante episódios de enxaqueca. A existência de um circuito central facilitador explicaria a observação de que a dor pode ser induzida p or sugestão ou intensificada p o r expectativa, proporcionando um m odelo para com preenderm os com o os fatores psicológicos contribuem para a dor crônica.

■ DOR NEUROPÁTICA

30 -H m

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Figura 11.5 Imagem de ressonância magnética funcional (RMf) demons­ trando aumento da atividade cerebral ativado por placebo em regiões anatômicas correlacionadas com o sistema opioidérgico descendente de controle da dor. Painel superior, imagem de RMf frontal revelando aumento da ati­ vidade cerebral induzida por placebo no córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL). Pai­ nel inferior, imagens de RMf em corte sagital revelando aumento de resposta ativada por placebo no córtex cingulado anterior rostral (CCAr), bulbo ventral rostral (BVR), substância cinzenta periaquedutal (SCPA) e hipotálamo. 0 aumento de resposta in­ duzido por placebo em todas as áreas foi reduzido com a administração de naloxona, demonstrando haver uma ligação entre o sistema opioidérgico descendente e a res­ posta analgésico tipo placebo. (Adaptado com autorização a partir de Eippert et al.)

da d o r contêm p eptídios opioides endógenos, com o as encefalinas e a betaendorfina. A m aneira mais confiável de ativar esse sistem a endógeno de m o ­ dulação m ediado p o r opioides é a sugestão de alívio da d or ou p or em oção intensa que desloca a atenção para longe da lesão causadora de d o r (p. ex., diante de um a am eaça grave ou em um a com petição atlética). De fato, os opioides endógenos que aliviam a d or são libe­ rados após procedim entos cirúrgicos, bem com o em pacientes que recebem placebo p ara alívio da dor. Os circuitos de m odulação assim com o p o d em sup rim ir a dor tam bém podem intensificá-la. Tanto os neurônios inibidores q u a n ­ to os facilitadores da dor localizados no bulbo projetam -se para os neurônios transm issores da d or m edular e os controlam . C om o os neurônios transm issores da do r p o d em ser ativados p o r neurônios m oduladores, é teoricam ente possível gerar um sinal de dor sem es­ tím ulo nocivo periférico. De fato, estudos com exam es de im agem funcional realizados em seres h um anos d em o n straram aum ento da

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As lesões nas vias nociceptivas periféricas ou centrais caracteristicam ente resultam em perda ou redução da sensação dolorosa. Parado­ xalm ente, a lesão ou a disfunção dessas vias tam bém podem provocar dor. Por exemplo, a lesão de nervos periféricos, com o a que ocorre na neuropatia diabética, ou de aferentes prim ários, com o no herpes-zóster, pode resultar em d or referida p ara a região do corpo suprida pelos nervos afetados. A do r tam bém pode ser produzida por lesão do sistem a nervoso central (SNC), por exemplo, em alguns pacientes após traum atism o ou lesão vascular da m edula espinal, tronco encefálico ou regiões talâm icas contendo as vias nociceptivas. Essas dores neuropáticas com frequência são graves e caracteristicam ente resis­ tentes aos tratam entos convencionais. A d or neuropática tem um caráter incom um , sendo descritas com o em queim ação, form igam ento ou sem elhantes a choque elé­ trico, po d en d o ser desencadeadas p or um toque m uito leve. Essas características são raras em outros tipos de dor. Ao exam e físico, é freqüente encontrarm os um déficit sensorial na área de dor do p a ­ ciente. A hiperpatia, um a sensação m uito exagerada de dor produzi­ da por estím ulos nociceptivos inócuos ou leves, tam bém é caracterís­ tica da dor neuropática; com frequência, os pacientes queixam -se de que estím ulos produzidos p o r m ovim entos m uito suaves provocam dor incom um (alodinia). Nesse aspecto, é clinicam ente interessante o fato de que um a preparação tópica de lidocaína a 5% sob a form a de adesivo é eficaz para os pacientes com neuralgia pós-herpética que apresentem alodinia acentuada. Diversos m ecanism os con trib u em p ara a d o r neuropática. A exem plo dos nociceptores aferentes p rim á rio s sensibilizados, os aferentes prim ários lesados, incluindo nociceptores, tornam -se alta­ m ente sensíveis à estim ulação m ecânica e podem com eçar a gerar im pulsos na ausência de estím ulos. O aum ento de sensibilidade e de atividade espontânea ocorre, em parte, pela m aior concentração dos canais de sódio. Os aferentes prim ários lesados tam bém podem de­ senvolver sensibilidade à norepinefrina. C uriosam ente, os neurônios m edulares transm issores da dor, m esm o isolados de seus im pulsos aferentes norm ais, tam bém po d em se to rn ar espontaneam ente ati­ vos. Por conseguinte, a hiperatividade de am bos os sistemas nervosos central e periférico contribui para a dor neuropática.

Dor mantida simpaticamente Os pacientes com lesão nervosa periférica ocasionalm ente m a n i­ festam do r espontânea (causalgia) na região suprida pelo nervo. A dor com frequência é descrita com o sensação de queim ação. A dor se inicia após um intervalo de horas a dias ou m esm o sem anas e é acom panhada de tum efação do m em bro, perda óssea periarticular e alterações inflam atórias nas articulações distais. A dor pode ser ali­ viada com bloqueio anestésico local da inervação sim pática do m em ­ bro afetado. Os nociceptores aferentes prim ários lesados adquirem sensibilidade adrenérgica, p o dendo ser ativados p or estim ulação dos eferentes sim páticos. Essa constelação de dores espontâneas e sinais de disfunção sim pática após um a lesão foi d en o m in ad a síndrome dolorosa complexa regional (SDCR). Q uando isso ocorre após um a lesão nervosa identificável, a SDCR é dita do tipo II (tam bém conhe­ cida com o nevralgia pós-traum ática ou, quando intensa, causalgia). Q uando um quadro clínico sem elhante se instala sem qualquer lesão nervosa evidente, a SDCR é dita do tipo I (tam bém conhecida com o distrofia simpática reflexa). A SDCR pode ser produzida por diversas lesões, com o fraturas ósseas, traum atism o de tecidos moles, infar­ to do m iocárdio e acidente vascular encefálico (Cap. 375). A SDCR do tipo I caracteristicam ente se resolve com tratam ento sintomático; contudo, quando persiste, a investigação detalhada frequentem ente revela evidências de lesão de nervo periférico. E m bora a fisiopato­ logia da SDCR não tenha sido bem com preendida, a dor e os sinais

de inflam ação, quando agudos, po d em ser aliviados rapidam ente bloqueando-se o sistem a nervoso sim pático, pois a atividade sim ­ pática é capaz de ativar os nociceptores não lesados na presença de inflam ação. Devem -se pesquisar sinais de hiperatividade sim pática em pacientes com dor e inflam ação pós-traum áticas sem outra ex­ plicação evidente.

TRATAMENTO

Dor aguda

O tratam ento ideal para qualquer d or é elim inar sua causa; p or essa razão, em bora o tratam ento possa ser iniciado im ediatam en­ te, devem -se envidar esforços para determ in ar a etiologia subja­ cente concom itante ao início da terapêutica. Algum as vezes, o tra ­ tam ento do distúrbio subjacente não alivia im ediatam ente a dor. Além disso, alguns distúrbios são tão dolorosos que é essencial obter um a analgesia rápida e eficaz (p. ex., estado pós-operatório, queim aduras, traum atism o, câncer ou crise de anem ia falciforme). Os analgésicos são a prim eira linha de tratam ento nesses ca­ sos, e todos os m édicos devem estar fam iliarizados com o seu uso.

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO, ACETAMINOFENO E ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES (AINEs) Esses fárm acos são considerados em

ANALGÉSICOS OPIOIDES Os opioides são os agentes m ais p o ten ­ tes para o alívio da d o r atualm ente disponíveis. Além disso, e n ­ tre todos os analgésicos, são os que exibem a m aior am plitude de eficácia, e representam o m éto d o m ais confiável e eficaz para o alívio rápido da dor. E m bora com uns, os efeitos colaterais em sua m aioria são reversíveis: náusea, vôm itos, p ru rid o e constipação são os efeitos colaterais m ais freqüentes e incôm odos. A depres­ são respiratória é incom um com as doses analgésicas padrão, mas pode representar um a am eaça à vida. Os efeitos colaterais rela­ cionados aos opioides podem ser rapidam ente revertidos com o antagonista dos narcóticos naloxona. O m édico não deve hesitar em prescrever analgésicos opioides a pacientes com d o r aguda intensa. O Q u a d ro 11.1 lista os analgésicos opioides m ais com u­ m ente utilizados. Os opioides p roduzem analgesia atuando no SNC. Eles ati­ vam os n e u rônios inibidores da d o r e inibem diretam ente os neurônios que a transm item . A m aioria dos analgésicos opioides com ercialm ente disponíveis atua no m esm o receptor de opioides (receptor- p), diferindo principalm ente na sua potência, velocida­ de de início, duração da ação e via ideal de adm inistração. Alguns efeitos colaterais resultam do acúm ulo de m etabólitos não opioi­ des exclusivos de determ inados fárm acos. U m exem plo notável é o da norm eperidina, um m etabólito da m eperidina, que provo­ ca hiperexcitabilidade e convulsões que não são reversíveis com a naloxona. O acúm ulo de n o rm ep erid in a é m aior nos pacientes com insuficiência renal. O alívio m ais rápido com opioides é obtido com a adm inis­ tração intravenosa; a adm inistração p o r via oral produz alívio de form a bem m ais lenta. E ntre os efeitos colaterais m ais com uns, estão náusea, vôm itos, constipação intestinal e sedação. O efeito colateral m ais grave é a depressão respiratória. Os pacientes com q ualquer form a de co m p ro m etim e n to resp irató rio devem ser m antidos sob rigorosa observação após a adm inistração de opioi­ des, podendo ser útil a m onitoração da saturação de oxigênio. A depressão respiratória induzida p o r opioide é caracteristicam ente acom panhada por sedação significativa e p or redução da frequên­ cia respiratória. A queda na saturação de oxigênio representa um nível crítico de depressão respiratória com necessidade de inter­ venção im ediata a fim de p revenir a ocorrência de hipoxem ia potencialm ente fatal. Deve-se m an ter assistência ventilatória até que a depressão respiratória induzida pelo opioide tenha sido re­ solvida. O antagonista dos opioides naloxona deve estar im ediata­ m ente disponível, sem pre que sejam utilizados opioides em doses elevadas ou em pacientes com função pulm o n ar com prom etida. Os efeitos dos opioides estão relacionados com a dose, e observa-se grande variabilidade entre os pacientes quanto às doses que aliviam a d or e p roduzem efeitos colaterais. Em razão dessa varia­ bilidade, a instituição da terapia requer titulação para a determ i­ nação da dose e do intervalo ideais. O objetivo m ais im portante é obter alívio adequado da dor. Logo, é preciso determ inar se o fár­ m aco foi capaz de aliviar adequadam ente a d o r com reavaliações freqüentes para determ inar o intervalo ideal entre as doses. O erro mais frequentem ente cometido pelos médicos no tratamento da dor

Dor: Fisiopatologia e Tratamento

conjunto, por serem prescritos para problem as sem elhantes e pela possibilidade de terem um m ecanism o de ação análogo (Q uad r o l l . l ) . Todos esses com postos inibem a ciclo-oxigenase (COX) e, à exceção do acetam inofeno, exercem ação anti-inflam atória, sobretudo quando usados em doses m ais altas. São p a rticu la r­ m ente efetivos para a cefaleia leve a m o d erad a e p ara a d or de origem m usculoesquelética. C om o se m ostram efetivos para esses tipos com uns de d or e podem ser com ercializados sem prescrição m édica, os inibidores da COX constituem , sem dúvida algum a, os analgésicos m ais co­ m um ente utilizados. São bem absorvidos pelo trato gastrintesti­ nal e, se usados ocasionalm ente, apresentam efeitos colaterais m í­ nim os. Com uso crônico, a irritação gástrica passa a ser um efeito colateral com um tanto para o ácido acetilsalicílico quanto para os AINEs, sendo este o fator que m ais frequentem ente lim ita a dose que pode ser adm inistrada. A irritação gástrica é m ais grave com o ácido acetilsalicílico, que pode causar erosão e ulceração da m ucosa gástrica, levando ao sangram ento ou à perfuração. C om o o ácido acetilsalicílico acetila irreversivelm ente a ciclo-oxigenase plaquetária e, dessa form a, interfere com a coagulação do sa n ­ gue, a hem orragia digestiva passa a ser um risco específico. Ida­ de avançada e história de doença gastrintestinal são fatores que aum entam os riscos relacionados com o AAS e os AINEs. Além da reconhecida toxicidade gastrintestinal dos AINEs, a nefrotoxicidade tam bém é um problem a significativo para os que utilizam esses fárm acos de form a crônica. Os pacientes sob risco de insufi­ ciência renal, particularm ente aqueles com contração significativa do volum e intravascular com o só o co rrer com o uso crônico de diuréticos ou nos casos com hipovolem ia aguda, devem ser m o ­ nitorados de perto. Os AINEs tam bém p o d e m elevar a pressão arterial em alguns indivíduos. O tratam en to a longo prazo com AINEs exige m onitoração regular da pressão arterial e, se neces­ sário, tratam ento. Em bora seja hepatotóxico quando tom ado em altas doses, o acetam inofeno raram ente provoca irritação gástrica e não interfere na função plaquetária. A introdução de um a form a parenteral de AINEs, o cetorolaco, am pliou a utilidade dessa classe de m edicam entos no tra ­ tam ento da dor aguda intensa. O cetorolaco é suficientem ente potente e rápido em seu início de ação para suplantar os opioides no tratam ento de m uitos pacientes com cefaleia e dor m usculoes­ quelética agudas intensas. Existem duas classes principais de COX: a COX-1 é expressa constitutivam ente, e a COX-2 ocorre nos estados inflam atórios. Os fárm acos seletivos para a COX-2 possuem ação analgésica se­ m elhante e provocam m enos irritação gástrica que os inibidores não seletivos da COX. O uso de agentes seletivos para a COX-

2 não parece reduzir o risco de nefrotoxicidade em com paração com os AINEs não seletivos. Por outro lado, os fárm acos seletivos para a COX-2 proporcionam significativos benefícios no tra ta ­ m ento da d or pós-operatória aguda, u m a vez que não afetam a coagulação sanguínea. Os inibidores não seletivos da COX ge­ ralm ente são contraindicados no p eríodo pós-operatório, já que com prom etem a coagulação sanguínea m ediada p o r plaquetas e, portanto, estão associados a aum ento do sangram ento no local da cirurgia. Os inibidores da COX-2, com o o celecoxibe (Celebra), estão associados a aum ento do risco cardiovascular. E possível que seja um efeito relacionado com a classe dos AINEs exceto o AAS. Tais fárm acos estão contraindicados n os pacientes que estejam no período pós-operatório im ediato da instalação de bypass corona­ riano e devem ser usados com cautela naqueles com história de, ou fatores de risco significativos para, doença cardiovascular.

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QUADR011.1

Fármacos para alívio da dor

Nome genérico

Dose (mg)

Intervalo

Comentários

Disponível em preparações com revestimento entérico

Analgésicos não narcóticos: doses habituais e intervalos Ácido acetilsalicílico

650 VO

A cada 4 h

Acetaminofeno

650 VO

A cada 4 h

Raros efeitos colaterais

Ibuprofeno

400 VO

A cada 4 a 6 h

Vendido sem prescrição

Naproxeno

250 a 500 VO

A cada 12 h

Efeitos tardios podem ser causados por meia-vida longa

Fenoprofeno

200 VO

Indometacina

25 a 50 VO

A cada 4 a 6 h . j r* u A cada o n

DdU ÜUIIIUMS Uò tíltílLUò UUIdltíldlò ydbllIIIISÒUIIdlò

Cetorolaco

15 a 60 IM/IV

A cada 4 a 6 h

Disponível para uso parenteral

Celecoxibe

100 a 200 VO

A cada 12 a 24 h

Útil nas artrites

Valdecoxibe

10 a 20 VO

Acada12a24h

Retirado do mercado nos EUA em 2005

Nome genérico

Dose parenteral (mg)

Dose VO (mg)

Comentários

Contraindicado nos casos de doença renal 14.

, .

.

M

.

Analgésicos narcóticos: doses habituais e intervalos

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Codeína

30 a 60 a cada 4 h

30 a 60 a cada 4 h

São comuns as náuseas

Oxicodona

—

5a10acada4a6h

Geralmente disponível com acetaminofeno ou AAS

Morfina

5 a cada 4 h

30 a cada 4 h

Morfina de liberação prolongada

—

15 a 60 2 a 3 vezes/dia

Preparados VO de liberação lenta

Hidromorfona

1 a 2 a cada 4 h

2 a 4 a cada 4 h

Ação mais curta que a do sulfato de morfina

Levorfanol

2 a cada 6 a 8 h

4 a cada 6 a 8 h

Ação mais longa do que a do sulfato de morfina; bem absorvido porVO

Metadona

5a10acada6a8h

5 a 20 a cada 6 a 8 h

Sedação tardia em razão da meia-vida longa; o tratamento não deve ser iniciado com mais de 40 mg/dia e o aumento da dose não deve ser feito com intervalos inferiores a 3 dias

Meperidina

50 a 100 a cada 3 a 4 h

300 a cada 4 h

Mal absorvido porVO; o metabólito tóxico é a normeperidina; não se recomenda o uso rotineiro desse agente

Butorfanol

—

1 a 2 a cada 4 h

Spray intranasal

Fentanila

25 a 100 I^g/h

—

Adesivo transdérmico de 72 h

Tramadol

—

50 a 100 a cada 4 a 6 h

Ação mista opioide/adrenérgica

Bloqueio da captação Nome genérico

5-HT

NE

Ação sedativa

Ação anticolinérgica

Hipotensão ortostática

Arritm ia cardíaca

Dose média (mg/dia)

Variação (mg/dia)

75 a 400

Antidepressivos3 Doxepina

++

+

Alta

Moderada

Moderada

Menos

200

Amitriptilina

++++

++

Alta

A maior

Moderada

Sim

150

25 a 300

Imipramina

++++

++

Moderada

Moderada

Alta

Sim

200

75 a 400

Nortriptilina

+++

++

Moderada

Moderada

Baixa

Sim

100

40 a 150

Desipramina

+++

++++

Baixa

Baixa

Baixa

Sim

150

50 a 300

Venlafaxina

+++

++

Baixa

Nenhuma

Nenhuma

Não

150

75 a 400

Duloxetina

+++

Baixa

Nenhuma

Nenhuma

Não

40

30 a 60

Nome genérico

+++ Dose VO (mg)

Intervalo

Nome genérico

DoseVO (mg)

Intervalo

Anticonvulsivantes e antiarrítm icos3 Fenitoína

300

Diariamente ao deitar

Clonazepam

1

A cada 6 h

Carbamazepina

200 a 300

A cada 6 h

Gabapentina6

600 a 1.200

A cada 8 h

Oxcarbazepina

300

2 vezes/dia

Pregabalina

150 a 600

2 vezes/dia

S0s antidepressivos, anticonvulsivantes e antiarrítmicos não foram aprovados pelo U.S. Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da dor. SA gabapentina está aprovada pelo FDA para ser usada em doses de até 1.800 mg/dia no tratamento da neuralgia pós-herpética.

Nota: 5-HT, serotonina; NE, norepinefrina.

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sem penetração no SNC. A m bos os agentes atuam ligando-se aos receptores-|x periféricos, in ibindo ou revertendo os efeitos dos opioides nesses sítios periféricos. A ação de am bos os agentes é restrita aos sítios receptores fora do SNC; assim , esses fárm acos revertem os efeitos adversos dos analgésicos opioides que sejam m ediados pelos receptores periféricos sem reverter seus efeitos analgésicos. A m bos são efetivos para íleo paralítico persistente após cirurgia abdom inal na m esm a m edida em que os analgé­ sicos opioides co ntribuem para esse problem a grave. De form a sem elhante, am bos foram testados q uanto a sua efetividade no tratam ento de disfunção intestinal induzida p or opioide (consti­ pação intestinal) em pacientes que estejam fazendo uso crônico do m edicam ento. E m bora seja contraditório, o peso das evidên­ cias indica que o alvim opan é capaz de reduzir a incidência e a duração de íleo seguindo-se a cirurgia abdom inal de grande porte e a m etilnaltrexona é capaz de reverter rapidam ente a constipação em m uitos pacientes tratados cronicam ente com opioides.

Combinações de opioides e inibidores da ciclo-oxigenase

Q uando utilizados em combinação, opioides e inibidores da COX possuem efeitos aditivos. C om o é possível utilizar um a dose m enor de cada um para alcançar o m esm o grau de alívio da dor, e com o seus efei­ tos colaterais não se acum ulam , essas associações são utilizadas para reduzir a gravidade dos efeitos colaterais relacionados com a dose. E ntretanto, as com binações de opioide com acetam inofeno em proporções fixas encerram um risco especial. A elevação da dose em razão de aum ento na intensidade da dor ou de d im inui­ ção do efeito do opioide em conseqüência de tolerância desenvol­ vida ao fárm aco pode resultar em níveis de acetam inofeno tóxicos para o fígado. E m bora a hepatoxicidade relacionada com o aceta­ m inofeno seja rara, esse fárm aco continua sendo u m a das p rin ­ cipais causas de insuficiência hepática. Assim, m uitos m édicos abandonaram o uso da associação opioide-acetam inofeno para evitar o risco de exposição excessiva ao acetam inofeno quando há necessidade de aum ento da dose analgésica.

Dor: Fisiopatologia e Tratamento

intensa com opioides é a prescrição de um a dose inadequada. Como muitos pacientes evitam se queixar, essa prática resulta em sofri­ mento desnecessário. Não havendo sedação no m om ento em que se espera atingir o efeito m áxim o, o m édico não deve hesitar em repetir a dose inicial para obter alívio satisfatório da dor. Um a abordagem inovadora para o p roblem a do alívio ade­ quado da dor é o uso da analgesia controlada pelo paciente (ACP). A ACP utiliza um dispositivo de infusão controlado p o r m ic ro ­ processador capaz de fornecer um a dose co n tín u a basal de um opioide assim com o doses adicionais pré-program adas toda vez que o paciente a pertar um botão. O paciente pode, então, titular a dose até o nível ideal. Essa técnica é m ais am plam ente utilizada no tratam ento da dor pós-operatória, m as não há m otivo p ara que não seja utilizada p o r qualquer paciente hospitalizado com d or intensa e persistente. A ACP tam bém é utilizada no tratam ento dom iciliar a curto prazo dos pacientes com d o r refratária, com o a causada pelo câncer m etastático. É im portante com preender que o dispositivo para ACP for­ nece doses pequenas e repetidas para m anter o alívio da dor; nos pacientes com dor intensa, prim eiro é necessário controlar a dor com um a dose de ataque antes que se possa iniciar a ACP. A dose em bolo do fárm aco (com um ente, 1 m g de m orfina, 0,2 m g de hidrom orfona, ou 40 jxg de fentanila) pode, então, ser adm inistrada repetidas vezes de acordo com a necessidade. Para im pedir a superdosagem , os dispositivos para a ACP devem ser program ados para bloquear a adm inistração durante um d eterm inado período (5 a 10 m in) após cada injeção e lim itar a dose total infundida a cada hora. C onquanto haja quem defenda a infusão sim ultânea contínua ou basal do m esm o fárm aco usado para a ACP, tal p rá ­ tica eleva o risco de depressão respiratória e não foi dem onstrado que aum ente a eficácia global dessa técnica. M uitos médicos, enferm eiros e pacientes têm certo receio de utilizar opioides em razão do m edo exagerado de possível adição. Na realidade, a probabilidade de um paciente se to rn a r d ependen­ te de narcóticos em conseqüência do seu uso clínico apropriado é m uito pequena. A disponibilidade de novas vias de adm inistração am pliou as possibilidades de utilização dos analgésicos opioides. A m ais im ­ p ortante é a possibilidade de adm inistração espinal. Os opioides podem ser infundidos através de um cateter m ed u lar intratecal ou extradural. Ao aplicar opioides diretam ente n a m edula espinal ou no espaço epidural adjacente à m edula espinal, obtém -se anal­ gesia regional utilizando um a dose total relativam ente baixa. De fato, a dose necessária para a produção de analgesia localizada efe­ tiva quando se usa m orfina p or via intratecal (0,1 a 0,3 mg) é um a fração daquela necessária para produzir analgesia sem elhante por via intravenosa (5 a 10 mg). Dessa m aneira, é possível m inim izar efeitos colaterais, com o sedação, náusea e depressão respiratória. Essa abordagem vem sendo extensam ente utilizada em p rocedi­ m entos obstétricos bem com o para alívio da d or pós-operatória que se segue a procedim entos cirúrgicos realizados nos m em bros inferiores. A adm inistração intratecal contínua via im plante de sistem as de infusão espinal atualm ente é usada com frequência, particularm ente para tratam ento da do r relacionada com câncer que requereria doses sedativas para seu controle caso o fárm aco fosse adm inistrado p or via sistêmica. Os opioides tam bém podem ser adm inistrados p or via intranasal (butorfanol), retal e p or via transdérm ica (fentanila), evitando, assim , o desconforto de inje­ ções freqüentes em pacientes que não podem receber m edicação oral. O adesivo transdérm ico de fentanila tem a vantagem de p ro ­ porcionar níveis plasm áticos bastante uniform es com o m áxim o de conforto para o paciente. U m acréscim o recente ao arsenal para tratam en to dos efei­ tos colaterais induzidos p or opioides são os antagonistas perifé­ ricos dos receptores opioides, alvim opan e m etilnaltrexona. O alvim opan está disponível para adm inistração p o r via oral e fica restrito à luz intestinal por lim itação da absorção; a m etilnaltrexo­ na está disponível para adm inistração subcutânea praticam ente

DOR CR0NICA O tratam ento dos pacientes com d o r crônica representa um desa­ fio intelectual e em ocional. C om frequência, é difícil ou impossível chegar a um diagnóstico de certeza; esses pacientes exigem bastante tem po do m édico e, m uitas vezes, parecem estar em ocionalm ente perturbados. A conduta m édica tradicional de p rocurar um a patolo­ gia orgânica obscura geralm ente é inútil. Por outro lado, a avaliação psicológica e os m odelos de tratam en to com base com portam ental costum am ser úteis, sobretudo quando realizados em u m centro m ultidisciplinar para tratam ento de dor. Infelizm ente, essa abordagem , em bora efetiva, perm anece subutilizada na prática clínica atual. H á diversos fatores capazes de causar, p e rp etu ar ou exacerbar a dor crônica. Em prim eiro lugar, o paciente pode ser p o rtad o r de um a doença caracteristicam ente dolorosa p ara a qual não existe atualm ente qualquer possibilidade de cura. São exem plos a artrite, o câncer, a enxaqueca, as cefaleias crônicas diárias, a fibrom ialgia e a neuropatia diabética. Em segundo lugar, é possível que existam fatores perpetuadores secundários que tenham sido desencadeados po r algum a doença e ten h a m persistido após a sua resolução. São exemplos a lesão de nervos sensoriais, a atividade eferente sim pática e a contração m uscular reflexa dolorosa. Por fim, diversos estados psicológicos podem agravar ou m esm o causar dor. Há certas áreas às quais devem os d edicar atenção especial na anam nese. C om o a depressão é o tran sto rn o em ocional m ais com um nos indivíduos com do r crônica, os pacientes devem ser inquiridos sobre hum or, apetite, padrões de sono e atividade diária. Um ques­ tionário padronizado sim ples, com o o Inventário de D epressão de Beclc, constitui um in stru m en to útil para triagem . Convém lem brar que a depressão m aior é um a doença com um , tratável e potencial­ m ente fatal. O utros sinais a in d icar que há um tra n sto rn o em ocional rele­ vante c o n trib u in d o p ara a queixa de d o r crônica são: ocorrência

99

3> 33 m

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 100

em m últiplos locais não relacionados; pad rão de episódios d oloro­ sos recorrentes, porém distintos, com início na infância ou na ad o ­ lescência; o fato de a d o r ter-se iniciado em um a época de traum a em ocional, com o a perda de um dos pais ou do cônjuge; história de m aus-tratos físicos ou de abuso sexual; e uso abusivo, passado ou presente, de drogas. No exame físico, deve-se d ar atenção especial ao fato de o p acien­ te proteger a área dolorosa ou evitar certos m ovim entos ou p o stu ­ ras em função da dor. A identificação de um com ponente m ecânico para a dor pode ser útil para o diagnóstico e o tratam ento. Devem-se exam inar as áreas dolorosas quanto à presença de hipersensibilidade profunda à palpação, observando se a dor é localizada em m úsculos, estruturas ligam entares ou articulações. A dor m iofascial crônica é m uito com um , e, nesses pacientes, a palpação profunda pode reve­ lar pontos desencadeantes altam ente localizados que consistem em faixas ou nós rígidos nos m úsculos. O alívio da d or após injeção de anestésico local em tais pontos desencadeadores confirm a o diagnós­ tico. O com ponente neuropático da d or é indicado p or evidências de lesão nervosa, com o deficiência sensorial, pele hipersensível, fra­ queza e atrofia m uscular ou perda dos reflexos tendíneos profundos. As evidências que sugerem com prom etim ento do sistem a nervoso sim pático são a presença de edem a difuso, alterações na cor e tem ­ p eratura da pele, bem com o hipersensibilidade cutânea e articular em com paração com o lado norm al. O alívio da do r com bloqueio sim pático sela o diagnóstico. Um princípio norteador na investigação dos pacientes com dor crônica é avaliar os fatores em ocionais e orgânicos antes de instituir o tratam ento. A análise conjunta desses fatores, sem aguardar a ex­ clusão de possíveis causas orgânicas antes de considerar os aspectos em ocionais, m elhora a adesão do paciente ao tratam ento, o que em parte pode ser explicado pela tranquilização do paciente ao perceber que a avaliação psicológica não significa que o m édico esteja duvi­ dando da validade de sua queixa. M esm o quando se pode identificar um a causa orgânica para a d or do paciente, ainda é prudente investi­ gar outros fatores. Por exemplo, os pacientes com câncer e m etástases ósseas dolorosas tam bém podem apresentar do r decorrente da lesão nervosa e estar deprim idos. O tratam ento ideal exige que cada um desses fatores seja investigado e tratado.

TRATAMENTO

Dor crônica

U m a vez concluído o processo de avaliação e identificados os prováveis fatores etiológicos e agravantes, deve-se elaborar um plano terapêutico explícito. Um a parte im portante desse proces­ so é identificar objetivos funcionais específicos e realistas para o tratam ento, com o obter um a b o a noite de sono, ser capaz de sair para fazer com pras ou voltar a trabalhar. Pode ser necessá­ ria um a abordagem m ultidisciplinar que utilize m edicam entos, orientação psicológica, fisioterapia, bloqueio nervoso e m esm o cirurgia para m elhorar a qualidade de vida do paciente. Também há alguns procedim entos recentes e relativam ente invasivos que podem ser úteis para alguns pacientes com d or refratária. Entre esses estão intervenções guiadas por im agem com o a injeção epi­ dural de glicocorticoides para tra ta r d or radicular aguda, tra ta ­ m ento p or radiofreqüência das articulações facetárias para a dor crônica ligada ao desgaste dessas articulações, tratam entos intradiscais p o r via percutânea p ara a dor radicular e axial e instalação de eletrodos intraespinais e de sistem as intratecais para adm inis­ tração de fárm acos para os casos de d o r intensa e persiste que não tenham respondido aos tratam entos convencionais. Não existem critérios estabelecidos para predizer quais pacientes responderão a tais procedim entos. Em geral, ficam reservados aos pacientes que não tenham tido um a resposta satisfatória aos tratam entos farm acológicos convencionais. O encam inham ento do paciente a serviços m ultidisciplinares para tratam ento de dor, a fim de que seja feita um a avaliação com pleta deve preceder quaisquer proce­ dim entos invasivos. Evidentem ente, esse encam inham ento não é necessário para todos os pacientes com dor crônica. Para alguns,

QUADRO 11.2 Distúrbios dolorosos que respondem aos antidepressivos tricíclicos Neuralgia pós-herpética3 Neuropatia diabética3 Cefaleia tensional3 Enxaqueca3 Artrite reumatoide36 Lombalgia crônica* Câncer Dor central após acidente vascular encefálico sEnsaios controlados comprovaram analgesia. ‘ Estudos controlados indicam benefícios, mas não analgesia.

o tratam en to farm acológico é suficiente para p roporcionar um alívio adequado.

MEDICAMENTOS ANTIDEPRESSIVOS Os antidepressivos tricíclicos (ATC), p articularm ente am itriptilina, im ipram ina, n o rtriptilina e desipram ina (Q uadro 11.1) são úteis no tratam ento dos pacien­ tes com dor crônica. E m bora desenvolvidos para o tratam ento da depressão, os ATC possuem um espectro de atividades biológicas relacionadas com a dose que inclui a analgesia em um a variedade de distúrbios clínicos crônicos. E m bora seu m ecanism o seja des­ conhecido, o efeito analgésico dos ATC tem início m ais rápido e ocorre com doses m ais baixas que as necessárias para o tra ta ­ m ento da depressão. Além disso, os pacientes com d or crônica que não estão deprim idos obtêm alívio com antidepressivos. Há evidências de que os antidepressivos tricíclicos potencializam a analgesia dos opioides, p o r isso podem ser úteis com o adjuvantes no tratam en to da d o r intensa e persistente, com o a que ocorre na presença de tum ores m alignos. O Q u a d ro 11.2 lista alguns distúrbios dolorosos que respondem aos ATC. Os ATC são p a rti­ cularm ente úteis no tratam ento das dores neuropáticas, com o na neuropatia diabética e na neuralgia pós-herpética, para as quais existem poucas opções terapêuticas. Os ATC que se m ostraram capazes de aliviar a d or apresen­ tam efeitos colaterais significativos (Q u ad ro 11.1; Cap. 390), com o hipotensão ortostática, sonolência, retardo da condução cardíaca, perda de m em ória, constipação intestinal e retenção u rinária, particu larm en te problem áticos em pacientes idosos, e vários são aditivos aos efeitos colaterais dos analgésicos opioides. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, com o a fluo­ xetina, apresentam efeitos colaterais m enos num erosos e m enos graves que os ATC; todavia, são m uito m enos eficazes no alívio da dor. É interessante assinalar que a venlafaxina e a duloxetina, antidepressivos não tricíclicos que bloqueiam a recaptação de se­ rotonina e norepinefrina, parecem m an ter a m aior parte do efeito analgésico dos ATC, com um perfil de efeitos colaterais mais p a ­ recido com o dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina. Esses fárm acos p odem ser particu larm en te úteis para pacientes que não tolerem os efeitos colaterais dos ATC.

ANTICONVULSIVANTES E ANTIARRÍTMICOS Esses fárm acos são utili­ zados prim ariam ente em pacientes com dor neuropática. A fenito­ ína e a carbam azepina foram os prim eiros a produzir alívio da dor na neuralgia do trigêm eo. Esta dor tem as características de um choque elétrico breve e agudo. De fato, os anticonvulsivantes pare­ cem ser particularm ente úteis para o alívio das dores que possuem esse caráter lancinante. Os novos anticonvulsivantes, como gaba­ pentina e pregabalina, m ostraram -se efetivos no tratam ento de am ­ pla variedade de dores neuropáticas. Além disso, em razão do perfil favorável de efeitos colaterais, esses novos anticonvulsivantes têm sido usados com frequência com o prim eira linha de tratam ento.

MEDICAÇÃO OPIOIDE CRÔNICA O uso de opioides a longo prazo é aceito para os pacientes com d or causada p o r câncer. E m bora a

TRATAMENTO DA DOR NEUROPÁTICA É im p o rta n te que o tra ta ­ m ento dos pacientes com d or neuropática seja individualizado. H á diversos princípios gerais que devem no rtear a terapêutica; o prim eiro é agir rapidam ente para aliviar a dor; e o segundo é m i­ nim izar os possíveis efeitos colaterais. Por exemplo, nos pacientes com neuralgia pós-herpética e hipersensibilidade cutânea signi­ ficativa, o uso tópico de lidocaína (adesivos de lidocaína) pode pro d u zir alívio im ediato sem efeitos colaterais. Os anticonvul­ sivantes (gabapentina ou pregabalina, ver an teriorm ente) ou os antidepressivos (nortriptilina, desipram ina, duloxetina ou venlafaxina) podem ser usados com o m edicam entos de prim eira linha nos pacientes com d or neuropática. Os agentes antiarrítm icos de

adm inistração sistêm ica com o a lidocaína e o m exitileno têm m e­ nor probabilidade de serem efetivos, em bora a infusão intraveno­ sa de lidocaína proporcione analgesia previsível em pacientes com diversas form as de d or neuropática, o alívio geralm ente é transitó­ rio durando apenas algum as horas após a suspensão da infusão. O congênere da lidocaína para adm inistração oral, a mexiletina, não é bem tolerado p ro d uzindo efeitos adversos gastrintestinais fre­ qüentes. Não há consenso quanto a classe de fárm acos a ser usada com o prim eira linha de tratam ento para os diversos quadros de dor crônica. No entanto, considerando a necessidade de doses re­ lativam ente altas de anticonvulsivantes para que se obtenha alívio da dor, a ocorrência de sedação é m uito com um , sendo tam bém um problem a quando se utilizam ATC, m as é m enos problem á­ tica com o uso dos inibidores da recaptação de serotonina/norepinefrina (IRSN, p. ex., venlafaxina e duloxetina). Assim, nos p a ­ cientes idosos ou naqueles cujas atividades cotidianas requeiram níveis de atenção elevados, tais fárm acos devem ser considerados os de prim eira linha. Já os opioides devem ser, nesses casos, consi­ derados m edicam entos de segunda ou terceira linhas. C onquanto sejam altam ente efetivos para m uitos quadros dolorosos, os opioi­ des são sedativos, e seus efeitos tendem a dim inuir com o tem po, levando a um a escalada de doses e, ocasionalm ente, à piora da d or em razão de dependência física. M edicam entos de diferentes classes podem ser utilizados em associações para otim izar o con­ trole da dor. Vale a pena enfatizar que m uitos pacientes, especialm ente aqueles com do r crônica, buscam a tendim ento m édico p rin ci­ palm ente porque estão sofrendo e porque som ente os m édicos podem fornecer os m edicam entos necessários ao alívio da dor. É responsabilidade p rim ária de todos os m édicos m inim izar o desconforto tanto físico quanto em ocional dos seus pacientes. O conhecim ento acerca dos m ecanism os da d or e dos m edicam en­ tos analgésicos é um passo im portante p ara que se possam atingir esses objetivos.

Dor: Fisiopatologia e Tratamento

utilização de opioides para a dor crônica de origem não m aligna seja controversa, é evidente que, para m uitos desses pacientes, tais fárm acos são a m elhor opção disponível, o que é com preensível, visto que são os mais potentes e têm a m aior faixa de eficácia entre todos os analgésicos. Em bora a adição seja rara nos pacientes que utilizam opioides pela prim eira vez para o alívio da dor, é provável que ocorra algum grau de tolerância e dependência física com o uso prolongado. Por conseguinte, antes de recorrer ao tratam ento com opioides, outras opções devem ser exploradas, e suas lim i­ tações bem com o os riscos relacionados com seu uso devem ser explicados ao paciente. Tam bém é im p o rtan te assinalar que al­ guns analgésicos opioides exibem propriedades m istas agonistas-antagonistas (p. ex., pentazocina e butorfanol). N a prática, isso significa que podem agravar a dor ao in d u zir síndrom e de abs­ tinência em pacientes com dependência física de outros analgé­ sicos opioides. Para o uso am bulatorial prolongado de opioides ad m in istra­ dos p or via oral, é desejável prescrever com postos de ação longa, com o o levorfanol, a m etadona ou a m orfina de liberação lenta (Q uadro 11.1). A fentanila transdérm ica é outra opção excelen­ te. O perfil farm acocinético desses agentes perm ite o alívio p ro ­ longado da dor, m inim iza os efeitos colaterais, com o a sedação, associados à elevação dos níveis plasm áticos m áxim os e dim inui a probabilidade da d or de rebote associada à rápida queda na concentração plasm ática dos opioides E m bora as preparações de opioides de efeito prolongado possam proporcionar m aior alívio da dor em pacientes com padrão de dor crônica contínua, outros pacientes sofrem episódios interm itentes de d or intensa e obtém m elhor controle da d or e m enos efeitos colaterais com o uso p e ­ riódico de analgésicos opioides de ação breve. A constipação in­ testinal é um efeito colateral virtualm ente universal dos opioides e deve ser tratado com conduta expectante. U m a evolução recente para pacientes com doenças debilitantes crônicas foi o desenvol­ vim ento da m etilnaltrexona, um antagonista dos receptores opioi­ des periféricos que bloqueia a constipação e o pru rid o associados ao uso crônico de opioides sem interferir com seu efeito analgési­ co; a dose recom endada é 0,15 m g/kg de peso corporal adm inis­ trados p or via subcutânea não mais do que um a vez ao dia.

BIBLIOGRAFIA Neuropathic pain: A maladaptive response of the nervous system to daraage. Annu Rev Neurosci 32:1, 2009 C r a i g AD: How do you feel? Interoception: The sense of the physiological condition of the body. Nat Rev Neurosci 8:655, 2002 D w o r k i n RH: Pharmacologic management of neuropathic pain: Evidence-based recommendations. Pain 123:237,2007 E i p p e r t F et al: Activation of the opioidergic descending pain control system underlies placebo analgesia. Neuron 63:533, 2009 F i e l d s HL: Should we be reluctant to prescribe opioids for chronic nonmalignant pain? Pain 129:233, 2007 M a c i n t y r e PE: Safety and efficacy of patient-controlled analgesia. Br J Anaesth 87:36,2001 O a k l a n d e r AL: Is reflex sympathetic dystrophy/complex regional pain syndrome type I a small-fiber neuropathy? Ann Neurol 64:629,2009

C o s tig a n M :

101

CAPÍ TULO

12

Dor Torácica Thomas H. Lee A d or torácica representa um desafio com um para m édicos no consultório e no pronto-socorro. O diagnóstico diferencial a b ran ­ ge distúrbios que afetam órgãos em todo o tórax e o abdom e, com implicações que variam desde um prognóstico benigno a potencial­ m ente fatal (Q uadro 12.1). A incapacidade de reconhecer distúrbios potencialm ente graves, com o cardiopatia isquêm ica aguda, dissecção da aorta, pneum otórax hipertensivo ou em bolia pulm onar, pode re­ sultar em com plicações graves, incluindo a m orte. Já o tratam ento excessivamente conservador de pacientes de baixo risco resulta em internações, exames, procedim entos e ansiedade desnecessários.

■ CAUSAS DA DOR TORÁCICA Isquemia e lesão miocárdicas

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

A isquem ia m iocárdica ocorre q u an d o a oferta de oxigênio p a ra o coração não satisfaz as necessidades m etabólicas. Esse desequilíbrio pode o correr po r dim inuição na oferta de oxigênio, aum ento da sua d em an d a ou am bos. A causa subjacente m ais co m u m de isquem ia do m iocárdio é a obstrução das artérias coronárias p o r aterosclero­ se. Na presença dessa obstrução, os episódios isquêm icos tran sitó ­ rios são h abitualm ente precipitados p o r u m aum ento na dem anda de oxigênio em conseqüência de esforço físico. E ntretanto, a isque­ m ia tam bém pode resultar de estresse psicológico, febre ou refei­ ções volum osas ou devido à redução do tran sp o rte de oxigênio p o r anem ia, hipoxia ou hipotensão. A h ip ertro fia ven tricu lar secu n d á­ ria a cardiopatia valvar, m iocardiopatia h ipertrófica ou hipertensão arterial po d e p re dispor o m iocárdio a isquem ia, devido à p e n e tra ­ ção reduzida do fluxo sanguíneo das artérias coronárias epicárdicas para o endocárdio.

Angina do peito

(Ver tam bém o Cap. 243.) A dor torácica da isque­ m ia m iocárdica é um desconforto visceral, que costum a ser descri­ to com o um a sensação de peso, com pressão ou constrição (Q u ad ro

QUADRO 12.1 Diagnóstico diferencial em pacientes com dor torácica sem infarto do miocárdio I Diagnóstico Doença gastresofágica3

Percentual 42

Refluxo gastresofágico Distúrbios da motilidade esofágica Úlcera péptica Cálculos biliares Doença cardíaca isquêmica

28

Pericardite

4

Pleurite/pneumonia

2

Embolia pulmonar

2

Câncer de pulmão

1,5

Aneurisma da aorta

1

Estenose aórtica

1

Herpes-zóster

1

3Em ordem de frequência.

Fonte: P Fruergaard et al.; Eur Heart J 17;1028,1996.

10 2

31

Síndromes da parede torácica

12.2). O utros adjetivos com uns para referir-se à d or da angina in ­ cluem a característica ardente e contínua. Alguns pacientes negam qualquer “dor”, mas adm item que têm dispnéia ou um a vaga sensação de ansiedade. Às vezes em pregam a palavra “aguda” para descrever mais a intensidade que o caráter da dor. A localização da angina do peito é geralm ente retroesternal; a m aioria dos pacientes não localiza a d or em qualquer área peque­ na. O desconforto pode irradiar-se para o pescoço, a m andíbula, os dentes, braços ou om bros, refletindo a origem com um dos neurônios sensoriais que suprem o coração e essas áreas a p artir do corno poste­ rior da m edula espinal. Alguns pacientes têm com o o único sintoma da isquem ia um a d or contínua nos locais da dor irradiada. O utros queixam -se de desconforto epigástrico durante os episódios isquêm i­ cos. A irradiação abaixo do um bigo ou p ara o dorso é m enos comum. Em geral, a angina do peito estável desenvolve-se gradualm ente durante um esforço físico, em caso de estresse em ocional ou após refeições pesadas. O repouso ou o tratam ento com nitroglicerina sublingual resulta em alívio, no decorrer de alguns m inutos. Em con­ traste, a dor transitória (duração de apenas alguns segundos) rara­ m ente é de origem isquêm ica. De m odo sem elhante, a dor que per­ siste po r várias horas tem pouca probabilidade de representar angina, em particular quando o eletrocardiogram a (ECG) do paciente não revela evidências de isquemia. Os episódios de angina p odem ser precipitados por qualquer estresse fisiológico ou psicológico capaz de induzir taquicardia. A m aior p arte da perfusão do m iocárdio ocorre d urante a diástole, quando é m ínim a a pressão em oposição ao fluxo coronário dentro do ventrículo esquerdo. A taquicardia, p o r exemplo, p or dim inuir a porcentagem de tem po na qual o coração fica em diástole, reduz a perfusão miocárdica.

Angina instável e infarto do miocárdio

(Ver tam bém Caps. 244 e 245.) Os pacientes com essas síndrom es isquêm icas agudas geralmente se queixam de sintom as cujas características se assem elham às da angi­ na do peito, estável porém prolongados e com m aior intensidade. O início dessas síndrom es pode ocorrer com o paciente em repouso ou m esm o acordá-lo do sono, e o alívio produzido pela adm inistração de nitroglicerina sublingual pode ser transitório ou nulo. Os sinto­ m as associados podem incluir sudorese, dispnéia, náuseas e tontura. O exame físico pode ser totalm ente norm al em pacientes com d or torácica de origem isquêm ica. A ausculta cuidadosa durante os episódios isquêm icos pode revelar um a terceira ou quarta bulha cardíaca, refletindo disfunção m iocárdica sistólica ou diastólica. Um sopro transitório de insuficiência m itral sugere disfunção isquêmica do m úsculo papilar. Os episódios graves de isquem ia podem resultar em congestão e até m esm o edem a pulm onares.

Outras causas cardíacas A isquem ia do m iocárdio causada por m io­ cardiopatia hipertrófica ou estenose aórtica resulta em angina do peito sem elhante àquela p roduzida p o r aterosclerose coronariana. Nesses casos, um sopro sistólico intenso ou outros achados suge­ rem habitualm ente que outras anorm alidades diferentes da ateros­ clerose coronariana p o d em estar contribuindo para os sintom as do paciente. Alguns, com d o r torácica e angiocoronariografia norm al, têm anorm alidades funcionais da circulação coronariana, variando desde espasm o da artéria coronária visível na angiocoronariografia a respostas vasodilatadoras anorm ais e respostas vasoconstritoras exa­ cerbadas. Usa-se a expressão “síndrom e cardíaca X” para descrever pacientes com dor torácica sem elhante à da angina e infradesnivelam ento do segm ento ST de aparência isquêm ica durante o estresse, apesar da angiocoronariografia norm al. Alguns dados indicam que m uitos desses pacientes têm alterações lim itadas do fluxo coronaria­ no em resposta ao estresse ou a vasodilatadores coronarianos. Pericardite (Ver tam bém o Cap. 239.) A credita-se que a dor da pericardite seja causada po r inflam ação da pleu ra parietal adjacente, visto que a

QUADRO 12.2

Manifestações clínicas típicas das principais causas de dor torácica aguda

Distúrbio

Duração

Qualidade

Localização

Aspectos associados

Angina

Mais de 2 e menos de 10 min

Pressão, aperto, compressão, peso, queimação

Retroesternal, com freqüente irradiação para o pescoço, mandíbula, ombros ou braços - frequentemente à esquerda, ou com desconforto isolado nessas localizações

Precipitada por exercício, exposição ao frio, estresse psicológico Galope com B4 ou sopro de regurgitação mitral durante a dor

Angina instável

10 a 20 min

Semelhante à da angina, mas frequentemente mais grave

Similar à da angina

Similar à angina, mas surge com níveis mais baixos de esforço e até mesmo durante o repouso

Infarto agudo do miocárdio

Variável, com frequência de mais de 30 min

Semelhante à da angina, mas frequentemente mais grave

Similar à da angina

Não é aliviada pela nitroglicerina

Estenose aórtica

Episódios recorrentes semelhantes a uma angina

A mesma descrita para angina

A mesma descrita para a angina

Sopro que se irradia para as carótidas, mais intenso no final da sístole

Pericardite

Horas ou dias; pode ser ocasional

Aguda

Retroesternal ou em direção ao ápice cardíaco; pode irradiar-se para o ombro esquerdo

Sentar-se ou inclinar-se para a frente pode aliviar a dor

Início súbito de uma dor implacável

Atrito pericárdico

Sensação de algo que se rasga ou é arrancado; como uma facada

Tórax anterior, frequentemente irradiando-se para as costas, entre as omoplatas

Associada a hipertensão e/ou doença subjacente do tecido conectivo, por exemplo, síndrome de Marfan

Dor Torácica

Dissecção aórtica

Pode associar-se a evidências de insuficiência cardíaca ou arritmias

Sopro de insuficiência aórtica, atrito pericárdico, tamponamento pericárdico ou perda dos pulsos periféricos

Embolismo pulmonar

Início súbito; vários minutos a umas poucas horas

Pleurítica

Frequentemente lateral, no lado do embolismo

Dispnéia, taquipneia, taquicardia e hipotensão

Hipertensão pulmonar

Variável

Pressão

Subesternal

Dispnéia, sinais de aumento da pressão venosa, incluindo edema e distensão das veias jugulares

Pneumonia ou pleurite

Variável

Pleurítica

Unilateral, frequentemente localizada

Dispnéia, tosse, febre, estertores, às vezes atrito

Pneumotórax espontâneo

Início súbito; várias horas

Pleurítica

No lado do pneumotórax

Dispnéia, diminuição dos sons respiratórios no lado do pneumotórax

Refluxo esofágico

10 a 60 min

Queimação

Subesternal, epigástrica

Piora ao recostar-se após as refeições Aliviada por antiácidos

Espasmo esofágico

2 a 30 min

Pressão, aperto, queimação

Retroesternal

Pode imitar bastante bem a angina

Úlcera péptica

Prolongada

Queimação

Epigástrica, subesternal

Aliviada por alimentos ou por antiácidos

Cólica biliar

Prolongada

Queimação, pressão

Epigástrica, quadrante superior direito, subesternal

Pode seguir-se a uma refeição

Dor musculoesquelética

Variável

Contínua

Variável

Agrava-se com o movimento Pode ser reproduzida por pressão localizada durante o exame físico

Herpes-zóster

Variável

Aguda ou em queimação

Distribuição dermatomal

Exantema vesicular na área do desconforto

Distúrbios emocionais ou psiquiátricos

Variável; pode ser transitória

Variável

Variável, pode ser retroesternal

Certas situações podem precipitar os sintomas Uma anamnese cuidadosa frequentemente detecta ansiedade e depressão

103

m aior parte do pericárdio é considerada insensível à dor. Por conse­ guinte, a pericardite infecciosa, que costum a acom eter as superfícies pleurais adjacentes, tende a associar-se à dor, enquanto as afecções que provocam apenas inflam ação local (p. ex., infarto do m iocárdio ou urem ia) e o tam ponam ento cardíaco tendem a ser indolores ou a provocar dor torácica leve. A pleura parietal adjacente recebe sua inervação sensorial de várias fontes, de m odo que a dor da pericardite pode ser percebida em áreas que incluem desde o om bro e o pescoço até o abdom e e o dorso. Em geral, a d or é retroesternal e agravada pela tosse, pela inspiração profunda ou p o r m udanças da posição do corpo - que resultam , todas elas, em m ovim entos das superfícies pleurais. A dor é frequentem ente m ais intensa em decúbito dorsal, sendo aliviada ao sentar-se e inclinar-se para a frente. C om m enor frequência, o p a ­ ciente queixa-se de um desconforto contínuo que sim ula um infarto agudo do m iocárdio.

m enores resultam em infartos pulm onares focais que provocam dor lateral e pleurítica. Os sintom as associados incluem dispnéia e, em certas ocasiões, hem optise. Em geral, há taquicardia. Em bora nem sem pre presentes, certas alterações típicas do ECG podem confirm ar o diagnóstico.

Pneumotórax (Ver tam bém o Cap. 263.) O início súbito de dor torácica pleurítica e de dificuldade respiratória deve levantar a suspeita de p neum otó­ rax espontâneo. Tais episódios podem ocorrer sem um evento precipitante em pessoas sem doença pulm onar ou em conseqüência de pneum opatias subjacentes.

Pneumonia ou pleurite (Ver tam bém os Caps. 257 e 263.) As doenças pulm onares que cau­ sam lesão e inflam ação da pleura geralm ente provocam dor aguda em punhalada, agravada pela inspiração ou pela tosse.

Doenças da aorta

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

(Ver tam bém o Cap. 248.) A dissecção da aorta é um distúrbio p o ten ­ cialm ente catastrófico causado por progressão de um hem atom a sob a túnica íntim a, na parede da aorta. O hem atom a pode com eçar com um a laceração na íntim a da aorta, ou com a ru p tu ra de vasa vasorum na túnica m édia. Essa síndrom e pode ocorrer p or um traum atism o da aorta, devido a acidentes autom obilísticos ou por procedim entos m édicos em que a íntim a da aorta é danificada p o r cateteres ou balão intra-aórtico. A dissecção não traum ática da aorta é rara na ausência de h ipertensão e/ou distúrbios associados à deterioração dos com po­ nentes elásticos ou musculares da túnica m édia, no interior da parede aórtica. A degeneração cística da m édia da aorta é um a característi­ ca de várias doenças hereditárias do tecido conectivo, incluindo as síndrom es de M arfan e a de Ehlers-D anlos. Cerca de 50% de todas as dissecções da aorta em m ulheres com m enos de 40 anos de idade ocorrem durante a gravidez. Quase todos os pacientes com dissecções agudas apresentam dor torácica intensa, em bora alguns com dissecções crônicas sejam iden­ tificados sem sintom as associados. Os sintom as na dissecção da aor­ ta, ao contrário da dor observada na cardiopatia isquêmica, tendem a atingir im ediatam ente sua gravidade m áxim a, m uitas vezes fazendo com que o paciente sofra colapso em virtude de sua intensidade. As clássicas descrições da dor refletem o processo que ocorre no in te­ rior da parede da aorta - “rasgam ento” e “dilaceração” - porém dados m ais recentes sugerem que a queixa m ais com um à apresentação é o súbito início de dor grave e aguda. Sua localização frequentem ente se correlaciona com o local e a extensão da dissecção. Assim, a dissec­ ção que com eça na aorta ascendente e segue p ara a aorta descendente tende a causar d or na frente do tórax, estendendo-se para o dorso, entre as escápulas. Os achados físicos tam bém po d em refletir a progressão da d is­ secção da aorta que acaba po r com prom eter o fluxo nas artérias que se ram ificam a p a rtir da aorta. Assim, as conseqüências catastrófi­ cas da dissecção da aorta podem incluir perda do pulso em um ou em am bos os braços, acidente vascular encefálico ou paraplegia. Os hem atom as que se estendem em direção proxim al e alcançam as ar­ térias coronárias ou o aparelho da valva aórtica p odem resultar em infarto agudo do m iocárdio ou em insuficiência aórtica aguda. A ru p tu ra do hem atom a para o espaço pericárdico provoca tam p o n a ­ m ento pericárdico. O aneurisma da aorta torácica é o utra anorm alidade da aorta que pode provocar dor torácica. C om frequência, os aneurism as aórticos são assintomáticos, m as podem causar d o r torácica e outros sintom as ao com prim ir as estruturas adjacentes. A dor tende a ser contínua, profunda e, às vezes, intensa.

Distúrbios gastrintestinais (Ver tam bém o Cap. 292.) Pode ser difícil distinguir entre a dor das síndrom es m iocárdicas e a dor esofágica causada po r refluxo de áci­ do do estômago, espasm o, obstrução ou lesão. Em geral, o refluxo de ácido provoca desconforto em queim ação profundo, que pode ser exacerbado por álcool, ácido acetilsalicílico, ou por alguns alimentos; esse desconforto m uitas vezes é aliviado com antiácidos ou por outra form a de terapia que reduza o ácido gástrico. O refluxo de ácido ten ­ de a exacerbar-se em decúbito e pode agravar-se nas prim eiras horas da m anhã, quando o estôm ago não contém alim entos que poderiam absorvê-lo. O espasm o esofágico pode ocorrer na presença ou ausência de refluxo de ácido e resulta em dor constritiva que pode ser in d istin ­ guível da angina. C om frequência, obtém -se alívio im ediato do es­ pasm o esofágico com terapia antianginosa, com o nifedipina sublin­ gual, aum entando ainda m ais a confusão entre essas síndrom es. A d or torácica tam bém pode resultar de lesão esofágica, com o um a laceração de Mallory-W eiss provocada por vôm itos persistentes. Pode resultar tam bém de doenças do trato gastrintestinal abaixo do diafragm a, incluindo úlcera péptica, doença biliar e pancreatite. Em geral, essas afecções causam d or abdom inal, além de dor torácica, e os sintom as não tendem a associar-se ao esforço físico. A dor da úlcera surge 60 a 90 m in após as refeições, quando a produção pós-prandial de ácido não é m ais neutralizada pela presença de alim ento no estômago. A colecistite geralm ente causa um a dor descrita com o contínua, que ocorre 1 h ou m ais após as refeições.

Distúrbios neuromusculoesqueléticos A doença discai cervical pode causar d or torácica em virtude da com ­ pressão de raízes nervosas. A dor com o um a m anifestação derm atom al tam bém pode ser causada po r cãibras dos músculos intercostais ou p or herpes-zóster. Os sintom as da d or torácica devida ao herpes-zóster podem ocorrer antes do aparecim ento das lesões cutâneas. As síndrom es costocondral e condroesternal c o n stitu e m as causas m ais com uns de d o r torácica m usculoesquelética anterior. Apenas em alguns casos observam -se sinais físicos de costocondrite, com o tum efação, e ritem a e calor (sín d ro m e de Tietze). A d or nessas síndrom es c o stu m a ser tran sitó ria e aguda, porém alguns pacientes apresentam d o r su rd a d u ra n te horas. A com pressão d i­ reta das junções c o n d ro estern al e c ostocondral pode rep ro d u zir a d or dessas e de outras síndrom es m usculoesqueléticas. A artrite do om bro e da coluna v ertebral e a b ursite tam bém p odem causar dor torácica. A lguns pacientes que apresentam esses distúrbios con co ­ m itantes com a isquem ia do m iocárdio p o d em c o nfundir sintom as dessas síndrom es.

Embolia pulmonar (Ver tam b ém o Cap. 262.) A credita-se que a d or torácica causada p or em bolia pulm onar seja decorrente da distensão da artéria p u l­ m onar ou do infarto de um segm ento do pulm ão adjacente à pleura. A em bolia pulm onar m aciça pode resultar em do r subesternal, su ­ gerindo infarto agudo do m iocárdio. Mais com um ente, os êm bolos

104

Transtornos emocionais e psiquiátricos Até 10% dos pacientes levados ao pro n to -so co rro com dor torácica aguda apresentam distúrbio do pânico ou outros transtornos em o ­ cionais. O s sintom as nessa po p u lação de pacientes são altam ente variáveis, m as com frequência o d esconforto é descrito com o um a

sensação de aperto visceral ou d or co n tín u a que persiste p o r m ais de 30 m in. A lguns fornecem outras descrições atípicas, com o d o r tran sitó ria, aguda e /o u localizada em u m a p e q u en a região. Pode ser difícil in te rp reta r o ECG em pacientes com tra n sto rn o s e m o ­ cionais se a hiperventilação p ro d u z ir a norm alidades do segm ento ST e da on d a T. U m a anam nese cuidadosa p o d e fornecer indícios de depressão, ataques prévios de pânico, som atização, agorafobia ou outras fobias.

Dor torácica

DOR TORÁCICA AGUDA Em pacientes com d or torácica aguda, o m édico deve avaliar inicialm ente o estado respiratório e hem odinâmico. Se qualquer um desses parâm etros estiver com prom eti­ do, o tratam ento inicial deve visar à estabilização do paciente an ­ tes de continuar a avaliação diagnóstica. Entretanto, se o paciente não necessitar de qualquer intervenção de em ergência, o m édico deve obter um a anam nese dirigida, efetuar um exam e físico e so-

QUADRO 12.3 dor torácica

Considerações na avaliação do paciente com

1. A dor torácica se deve a um distúrbio agudo e potencialmente fatal que indique imediata admissão hospitalar para avaliação invasiva? Doença cardíaca isquêmica aguda

Embolia pulmonar

Dissecção aórtica

Pneumotórax espontâneo

2. Se não é o caso, a dor torácica deve-se a um estado crônico passível de complicação grave? Angina estável Estenose aórtica Hipertensão pulmonar 3. Se não é o caso, a dor torácica deve-se a um distúrbio agudo que requer tratamento imediato? Pericardite Pneumonia/pleurite Herpes-zóster 4. Se não é o caso, a dor torácica deve-se a outra doença crônica passível de tratamento? Refluxo esofágico

Doença discai cervical

Espasmo esofágico

Artrite do ombro ou da coluna

Úlcera péptica

Costocondrite

Doença biliar

Outros distúrbios musculoesqueléticos

Outros distúrbios gastrintestinais

Ansiedade

Dor Torácica

A avaliação do paciente com d or torácica deve aten d er a dois objetivos - definir o diagnóstico e avaliar a segurança do plano terapêutico im ediato. O segundo objetivo é, com frequência, o m ais im portante quando o paciente apresenta d or torácica aguda, com o os que são exam inados no pronto-socorro. Nesse contexto, o m édico deve concentrar-se prim eiro na identificação daqueles que precisam de intervenções agressivas para diagnosticar ou tra ­ tar doenças potencialm ente fatais, com o a cardiopatia isquêm ica aguda, dissecção aórtica aguda, em bolia pu lm o n ar e p n e u m o tó ­ rax hipertensivo. Se tais distúrbios forem im prováveis, o clínico deve considerar questões com o a segurança da alta do paciente, a internação em um a unidade de terapia não coronariana, ou um a prova de esforço im ediata. O Q u a d ro 12.3 apresenta um a seqüência de perguntas que podem ser form uladas na avaliação do paciente com desconforto torácico, ju ntam ente com as entida­ des diagnosticas m ais im portantes a considerar em cada estágio da avaliação.

licitar exames laboratoriais para avaliar o risco de distúrbios p o ­ tencialm ente fatais. Os m édicos que avaliam pacientes no consultório não devem presum ir que eles não têm um a doença cardíaca isquêm ica aguda, m esm o que a prevalência possa ser m ais baixa. As ações legais p or erro m édico relacionadas com a om issão de infartos do m io­ cárdio durante avaliações em consultório estão se torn an d o cada vez m ais com uns e, em m uitas dessas ocasiões, um ECG deixou de ser realizado. A prevalência de pacientes de alto risco em um am biente de consultório pode estar aum entando em decorrência da sobrecarga dos prontos-socorros. Seja qual for o am biente de atendim ento, a anamnese deve incluir perguntas sobre o caráter e a localização da d or torácica (Q uadro 12.2). O m édico deve in q u irir o paciente sobre o tipo de início da d or e sua duração. Em geral, a isquem ia m iocárdi­ ca se associa a um a intensificação gradual dos sintom as, durante período de vários m inutos. A do r transitória ou que persiste p or várias horas sem acom panhar-se de alterações eletrocardiográficas provavelm ente não é de origem isquêm ica. Em bora a presença de fatores de risco de doença arterial coronariana (DAC) aum ente a preocupação com esse diagnóstico, a ausência de tais fatores não reduz o risco de isquem ia m iocárdica o suficiente para justificar a decisão de dar alta ao paciente. A am pla irradiação da d o r torácica aum enta a probabilidade de que ela decorra de infarto do m iocárdio. A irradiação da dor torácica para o braço esquerdo é com um na cardiopatia isquêm i­ ca aguda, m as para o braço direito tam bém é altam ente coerente com esse diagnóstico. A F igura 12.1 m ostra estim ativas obtidas em diversos estudos sobre a influência de vários dados clínicos da anam nese sobre a probabilidade de o paciente estar tendo um infarto agudo do m iocárdio. A dor no om bro direito tam bém é com um na colecistite agu­ da, m as essa síndrom e em geral se acom panha de d o r localizada no abdom e, e não no tórax. A d o r torácica que se irradia para entre as escápulas levanta a suspeita de dissecção da aorta. O exame físico deve incluir a m edição da pressão arterial em am bos os braços e a palpação dos pulsos em am bas as pernas. A perfusão deficiente de um m em bro pode advir de um a dissecção da aorta que com prom eteu o fluxo de um a artéria originária da aorta. A ausculta do tórax p ode revelar dim inuição do m urm úrio respiratório, ruído de atrito pleural ou evidências de pn eu m o tó ­ rax, em bolia pulm onar, pneum onia ou pleurisia. O pneum otórax hipertensivo pode desviar a traqueia da linha m édia, para longe do pneum otórax. O exam e cardíaco deve pesquisar ruídos de atri­ to pericárdico, sopros sistólicos e diastólicos e a terceira ou quarta bulha cardíaca. Em pacientes com causas m usculoesqueléticas de dor torácica, a com pressão da parede torácica pode reproduzir os sintom as; é im p o rtan te que o clínico p ergunte ao paciente se a síndrom e de d or torácica está sendo totalm ente reproduzida, an ­ tes de deduzir com excessiva confiança a ausência de um a doença subjacente m ais séria. O ECG é um exam e essencial para adultos com d o r torácica que não provenha de causa traum ática óbvia. Nesses pacientes, a presença de alterações eletrocardiográficas com patíveis com is­ quem ia ou infarto (Cap. 228) é associada a alto risco de infarto agudo do m iocárdio ou angina instável (Q u a d ro 12.4); tais p a ­ cientes devem ser internados em um a unidade com m onitoração eletrocardiográfica e com condições de recuperar-se de um a para­ da cardíaca. A ausência dessas alterações não exclui a possibilida­ de de cardiopatia isquêm ica aguda, m as o risco de complicações potencialm ente fatais é baixo, q u ando os eletrocardiogram as são norm ais ou apenas com alterações inespecíficas do segm ento ST e da onda T. Se esses pacientes não forem considerados eletivos para alta im ediata, são candidatos a u m a prova de esforço precoce ou imediata. Os m arcadores de lesão do m iocárdio são frequentem ente ob­ tidos na avaliação da do r torácica aguda no pronto-socorro. Nos últim os anos, as troponinas cardíacas (I e T) substituíram a creati-

105

Irra d ia ç ã o p a ra o b ra ç o d ire ito o u p a ra o o m b ro Irra d ia ç ã o p a ra a m b o s o s b ra ç o s o u o m b ro s A s s o c ia d a a o e x e rc íc io Irra d ia ç ã o p a ra o b ra ç o e s q u e rd o A s s o c ia d a a d ia fo re s e A s s o c ia d a a n á u s e a s o u v ô m ito s P io r d o q u e a d a a n g in a p re e x is te n te ou s e m e lh a n te à d e um in fa rto p ré v io D e s c rita c o m o p re s s ã o

L o c a liz a ç ã o in fra m a m á ria R e p ro d u z ív e l p e la p a lp a ç ã o D e s c rita c o m o a g u d a D e s c rita c o m o p o s ic io n a i D e s c rita c o m o p le u rític a 1,5

2

2 ,5

3

3 ,5

R a z ã o de c h a n c e s p a ra um IA M

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Figura 12.1

Impacto das características da dor torácica sobre as chances de infarto agudo do miocárdio (IAM). (Figura preparada com dados de Swap e Nagurney:)

noquinase (CK) e a CK-MB com o os m arcadores de escolha para detectar lesão m iocárdica. Alguns dados confirm am o uso de o u ­ tros m arcadores, com o a m ieloperoxidase e o peptídio natriurético tipo B (PNB), porém seus papéis na assistência rotineira não foram estabelecidos. Os valores isolados de qualquer um desses m arcadores não têm m uita sensibilidade para infarto agudo do m iocárdio ou para predizer suas complicações. Portanto, a deci­ são de dar alta a um paciente não deve basear-se som ente nos va­ lores negativos desses exames, incluindo as troponinas cardíacas. Os testes provocativos p ara DAC não são apropriados p ara pacientes com d or torácica em evolução, para os quais se pode considerar a realização de cintilografia de perfusão m iocárdica em repouso; a obtenção de u m a cintilografia n o rm al reduz a probabilidade de DAC e ajuda a evitar a hospitalização de pa-

QUADRO 12.4 Prevalência de síndromes de cardiopatia isquêmica aguda entre subpopulações de pacientes com dor torácica aguda no pronto-socorro Prevalência Infarto do miocárdio, %

Angina instável, %

Elevação de ST (> 1 mm) ou ondas Q recentes no ECG

79

12

Aparecimento recente no ECG de isquemia ao esforço (depressão de ST > 1 mm ou ondas T de isquemia)

20

41

Ausência das alterações precedentes no ECG, mas antecedentes de angina ou de infarto do miocárdio (história de ataque do coração ou de uso de nitroglicerina)

4

51

Ausência das alterações precedentes no ECG ou antecedentes de angina ou de infarto do miocárdio (história de ataque cardíaco ou de uso de nitroglicerina)

2

14

Achado

Nota: ECG, eletrocardiograma. Dados não publicados de Brigham e do Women’s Hospital Chest Pain Study, 1997-1999.

106

cientes de baixo risco. A angiografia tom ográfíca c o m p u ta d o ­ rizada (ATC) está em erg in d o com o um a estratégia diagnóstica alternativa para pacientes em que a probabilidade de DAC não está clara. Com frequência, os m édicos em pregam provas terapêuticas com nitroglicerina sublingual ou antiácidos ou, no paciente es­ tável atendido no consultório, um inibidor da bom ba de prótons. Um erro com um é supor que um a resposta favorável a um a des­ sas intervenções possa esclarecer o diagnóstico. Em bora essa in ­ form ação costum e ser útil, a resposta do paciente pode decorrer do efeito placebo. Portanto, jam ais se deve excluir a presença de isquem ia m iocárdica com base apenas na resposta à terapia com antiácidos. De m odo sem elhante, a incapacidade da nitroglicerina em aliviar a dor não exclui o diagnóstico de DAC. Se a história clínica ou o exam e físico do paciente forem com ­ patíveis com dissecção da aorta, deve-se efetuar im ediatam ente exam es de im agem para m elhor avaliar a aorta, devido ao alto risco de com plicações catastróficas nesta patologia. Os exames apropriados incluem TC de tórax com contraste, RM cardíaca ou o ecocardiogram a transesofágico. D ados atuais indicam que a ele­ vação dos níveis de dím ero D deve levantar a suspeita de dissecção da aorta. Deve-se considerar a em bolia p u lm o n ar aguda em pacientes com sintom as respiratórios, dor torácica pleurítica, hem optise ou história de trom boem bolism o venoso ou anorm alidades da coa­ gulação. Em geral, os exames iniciais incluem um a angiografia ou im agem pulm onar p or TC, às vezes com binadas com ultrassonografia venoso dos m em bros inferiores e/ou teste do dím ero d . Se os pacientes com dor torácica aguda não exibirem qu al­ quer evidência de distúrbios potencialm ente fatais, o m édico deve contem plar os distúrbios crônicos com potencial de induzir com ­ plicações sérias, dos quais o m ais com um é a angina estável. O uso precoce do eletrocardiogram a de esforço, do ecocardiogram a sob estresse, ou exam e de im agem da perfusão sob estresse para esses pacientes, seja no consultório ou no pronto-socorro, é um a estratégia aceita para o tratam ento daqueles de baixo risco. E n­ tretanto, a prova de esforço não é apropriada para pacientes que ( 1) se queixam de d or que se acredita ser isquêm ica e ocorra em repouso, ou (2) que apresentem alterações eletrocardiográficas re­ centes compatíveis com isquemia.

Os pacientes com d or torácica persistente que não apresentam evidências de distúrbios am eaçadores à vida devem ser avaliados à procura de patologias passíveis de responder ao tratam ento im e­ diato (Q uadro 12.3). A pericardite pode ser sugerida pela história clínica, pelo exam e físico e pelo ECG (Q uadro 12.2). O m édico deve avaliar cuidadosam ente os p adrões da pressão arterial e considerar, nesses pacientes, a necessidade de ecocardiogram a, para detectar qualquer evidência de tam ponam ento pericárdico im inente. Podem -se realizar radiografias de tórax para avaliar a possibilidade de doenças pulm onares.

■ DIRETRIZES E VIAS CRÍTICAS PARA A DOR TORÁCICA AGUDA

• Identificação rápida e tratam ento dos pacientes para os quais a terapia de reperfusão de em ergência, seja p or intervenções coronarianas percutâneas ou agentes trom bolíticos, provavelm ente m elhorará o prognóstico. • E ncam inham ento para unidades não coronarianas com m o n ito ­ ração, com o as unidades de terapia interm ediária ou unidades de dor torácica, de pacientes sob baixo risco de com plicações, com o aqueles que não apresentam alterações isquêm icas recentes no ECG e não estão se queixando de d or torácica. Em geral, esses pacientes são encam inhados com segurança para unidades não coronarianas, e podem realizar um a prova do esforço em um a fase precoce e posteriorm ente receberem alta. A estratificação do risco pode ser auxiliada p or uso de algoritm os m ultivariados validados prospectivam ente e publicados para a cardiopatia is­ quêm ica aguda e suas complicações.

Dor torácica não aguda O tratam e n to de pacientes que não precisam de hospitalização ou que não necessitam m ais de observação em regim e de internação deve p ro c u ra r identificar a causa dos sintom as e a probabilidade de com plicações significativas. O s exam es não invasivos para a DAC servem tanto para diagnosticar esse distúrbio com o para identificar pacientes com form as de DAC de alto risco que p o d em beneficiar-se de revascularização. As causas gastrintestinais de d o r torácica p o d em ser avaliadas p o r e n d o sco p ia ou exam es radiológicos, ou p o r provas terapêuticas clínicas. O s tra n sto rn o s em ocionais e p si­ quiátricos justificam avaliação e tratam e n to apropriados; os dados de estudos clínicos ra n d o m iza d o s indicam que a terapia cognitiva e as intervenções em g ru p o resultam n a dim in u ição dos sintom as nesses pacientes.

BIBLIOGRAFIA RJ et al: ACC/AHA 2002 guideline update for exercise testing. A report of the American College of Cardiology/American Heart Associa­ tion Task Force on Practice Guidelines (Committee on Exercise Testing). Available at w w w .acc.org/qualityandscience/clinical/guidelines/exercise/ dirindex.htm . Accessed on May 8,2010 L e b e r AW et al: Quantifkation of obstructive and nonobstructive coronary lesions of 64-slice computed tomography. J Am Coll Cardiol 46:147,2005 M i l l e r JM et al: Diagnostic performance of coronary angiography by 64-row CT. N Engl J Med 359:2324,2008 R e i c h u n T et al: Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive car­ diac troponin assays. N Engl J Med 361:858, 2009 S e q u i s t T, L e e TH: Prediction of missed myocardial infarction among symptomatic outpatients without coronary heart disease. Am Heart J 149:74, 2005 S e q u i s t TD et al: Missed opportunities in the primary care management of early acute ischemic heart disease. Arch Intern Med 166: 2237,2006 S u z u k i T et al: Diagnosis of acute aortic dissection by d-dimer. Circulation 119:2702, 2009 S w a p CJ, N a g u r n e y JT: Value and limitations of chest pain history in the evaluation of patients with suspected acute coronary syndromes. JAMA 294:2623, 2005 T o n g KL et al: Myocardial contrast echocardiography versus Thrombolysis in Myocardial Infarction score in patients presenting to the emergency department with chest pain and a nondiagnostic electrocardiogram. J Am Coll Cardiol 46:928,2005 T s a i T T et al: Acute aortic syndromes. Circulation 205:3802,2005

G ib b o n s

Dor Torácica

O A m erican College of Cardiology, a A m erican H eart Association e outras organizações estabeleceram diretrizes para a avaliação inicial dos pacientes com d or torácica aguda. Tais diretrizes recom endam a realização de um ECG em praticam ente todos os pacientes com dor torácica que não tenha um a causa não cardíaca óbvia, e um a ra d io ­ grafia de tórax para os pacientes com sinais ou sintom as de insufi­ ciência cardíaca congestiva, cardiopatia valvar, doença pericárdica ou dissecção ou aneurism a da aorta. As diretrizes do A m erican College o f Cardiology e da A m erican H eart Association sobre os testes de exercício apoiam o seu uso em pacientes de baixo risco que se apresentam a um p ronto-socorro, bem com o em alguns pacientes de risco interm ediário. E ntretanto, essas diretrizes enfatizam que os testes de exercício devem ser rea­ lizados apenas depois que os pacientes foram cuidadosam ente ava­ liados com relação a achados de alto risco ou outros indicadores de internação hospitalar. M uitos centros m édicos adotaram fluxos para situações críticas e outros tipos de diretrizes para aum entar sua eficiência e acelerar o tratam ento dos pacientes com síndrom es cardíacas isquêm icas agu­ das de alto risco. Essas diretrizes enfatizam as seguintes estratégias:

• Recom endação para a redução do tem po de perm anência na u n i­ dade de terapia coronariana e no hospital. Nos últim os anos, as recom endações sobre o tem po m ín im o de estada em um leito m onitorado para pacientes que não apresentam sintom as adicio­ nais dim inuíram para 12 h ou m enos se houver disponibilidade da prova do esforço ou de outras tecnologias para estratificação do risco.

107

CAPÍ TULO

13

Dor Abdominal W illiam Silen

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 108

A interpretação correta da dor abdom inal aguda constitui um desa­ fio. Poucas situações clínicas exigem m aior discernim ento, conside­ rando que o m ais catastrófico dos eventos pode ser antecipado por sinais e sintom as m uito sutis. A nam nese e exame físico m inuciosos e precisos são da m aior im portância. A classificação etiológica apre­ sentada no Q u a d ro 13.1, em bora incom pleta, proporciona um a base útil à avaliação dos pacientes com dor abdom inal. O diagnóstico de “abdom e agudo ou cirúrgico” é inaceitável em virtude de sua conotação m uitas vezes enganosa e incorreta. O caso m ais evidente de “abdom e agudo” talvez não exija qualquer interven­ ção cirúrgica, enquanto a mais discreta das dores abdom inais pode anunciar um a lesão que deve ser solucionada com urgência. Todo pa­ ciente com dor abdom inal de início recente necessita de investigação precoce com pleta e diagnóstico preciso.

■ ALGUNS MECANISMOS DA DOR DE ORIGEM ABDOMINAL Inflamação do peritônio parietal A dor de inflam ação do peritônio parietal tem u m caráter constante e incôm odo, localizando-se diretam ente sobre a área inflam ada, sendo possível estabelecer a sua referência exata, um a vez que é transm itida pelos nervos som áticos que inervam o peritônio parietal. A intensi­ dade da dor depende do tipo e do volum e do m aterial ao qual as su ­ perfícies peritoneais são expostas em determ inado período de tem po. Assim, por exemplo, a súbita liberação de um a pequena quantidade de suco gástrico ácido estéril na cavidade peritoneal provoca m u i­ to m ais dor do que o m esm o volum e de fezes neutras m aciçam ente contam inadas. O suco pancreático contendo enzim as ativas suscita m ais dor e inflam ação do que a m esm a quantidade de bile estéril des­ provida de enzim as potentes. O sangue e a urina são, com frequência, de natureza não irritante a ponto de não serem detectados se o seu contato com o peritônio não tiver sido súbito e maciço. No caso de contam inação bacteriana, com o na doença inflam atória pélvica, a dor m uitas vezes tem baixa intensidade no início da doença, até que a m ultiplicação bacteriana tenha p roduzido substâncias irritantes. A velocidade com que o m aterial irritante entra em contato com o peritônio é im portante. A úlcera péptica perfurada pode estar asso­ ciada a quadros clínicos totalm ente diferentes de acordo com a rapi­ dez da entrada do suco gástrico na cavidade peritoneal. A dor da inflamação peritoneal sempre é agravada por compressão ou por alterações na tensão do peritônio, alterações essas produzidas p o r palpação ou p or algum m ovim ento, com o tosse ou espirro. O paciente com peritonite perm anece quieto no leito, preferindo evi­ tar m ovim entos, diferentem ente do paciente com cólica, que pode se contorcer incessantem ente. O utro aspecto típico da irritação peritoneal é o espasm o reflexo tônico da m usculatura abdom inal, localizado no segm ento corporal afetado. A intensidade do espasm o m uscular tônico que acom panha a inflam ação peritoneal depende da localização do processo inflam atório, da rapidez com que este evolui e da integridade do siste­ m a nervoso. O espasm o sobre u m apêndice retrocecal perfu rad o ou sobre um a úlcera perfurada no saco peritoneal m en o r pode ser m ínim o ou estar ausente, em razão do efeito p ro teto r das vísceras sobrejacentes. Em processos de evolução lenta m uitas vezes o espas­ m o m uscular se encontra bastante atenuado. As em ergências ab d o ­ m inais catastróficas, com o a úlcera perfurada, podem estar associa­ das a d or ou espasm o m uscular m ínim os ou até indetectáveis em pacientes em botados, gravem ente enferm os, debilitados e idosos, ou em pacientes psicóticos.

Obstrução de vísceras ocas A dor da obstrução de vísceras abdom inais ocas é classicam ente des­ crita com o interm itente ou em cólica. Mas a ausência desse caráter em cólica não deve induzir ao erro, pois a distensão de um a víscera oca pode produzir dor constante com exacerbações apenas eventuais. Esse tipo de dor tem localização m enos precisa do que a dor de infla­ mação do peritônio parietal. A dor em cólica da obstrução do intestino delgado é h abitual­ m ente perium bilical ou supra-um bilical e difusa. À m edida que o intestino sofre dilatação progressiva com a perda do tônus m uscular, a característica em cólica da dor pode dim inuir. Na presença de obs­ trução com estrangulam ento superposto, a dor pode propagar-se à região lom bar inferior se houver tração da raiz do m esentério. A dor em cólica da obstrução do colo é m enos intensa que a do intestino delgado e, com frequência, localiza-se na área infraum bilical. A irra ­ diação lom bar da dor é com um na obstrução colônica. A distensão súbita da árvore biliar provoca um tipo de d or m ais constante do que em cólica; logo, o term o cólica biliar é e n g an o ­ so. A distensão aguda da vesícula biliar geralm ente acarreta do r no quadrante superior direito, com irradiação para a região posterior direita do tórax ou para a p o n ta da escápula direita, m as não rara localiza-se na linha m édia. A distensão do dueto colédoco está fre­ quentem ente associada a d or no epigástrio, com irradiação para a p a rte superior da região lom bar. C ontudo, variações expressivas são com uns, de m odo que a diferenciação entre esses tipos pode ser impossível. A dor subescapular típica ou a irradiação lom bar estão frequentem ente ausentes. U m a dilatação gradual da árvore biliar, com o a que ocorre no carcinom a da cabeça do pâncreas, pode não causar d or ou apenas p roduzir um a sensação incôm oda leve n o epi­ gástrio ou no hipocôndrio direito. A d or da distensão dos duetos pancreáticos assem elha-se à descrita para a distensão do colédoco, mas, além disso, é frequentem ente acentuada em decúbito e aliviada pela posição ereta. A obstrução da bexiga urinária resulta em d or suprapúbica su r­ da, habitualm ente de baixa intensidade. Inquietude sem queixa espe­ cífica de dor pode ser o único sinal de distensão vesical em paciente obnubilado. Por outro lado, a obstrução aguda da parte intravesical do ureter caracteriza-se p or dor intensa na região suprapúbica e no flanco que se irradia para o pênis, a bolsa escrotal ou a face m ediai da parte superior da coxa. A obstrução da junção ureteropélvica é sen­ tida com o dor no ângulo costovertebral, enquanto a obstrução das dem ais regiões do ureter está associada a d or no flanco, que m uitas vezes se estende ao m esm o lado do abdome.

Distúrbios vasculares Um equívoco freqüente, a despeito dos num erosos exemplos em con­ trário, é considerar que a dor associada aos distúrbios vasculares intra-abdom inais tenha caráter súbito e catastrófico. A dor da embolia ou da trom bose da artéria m esentérica superior ou a do r da ruptura im inente de um aneurism a da aorta abdom inal decerto podem ser intensas e difusas. Porém, com igual frequência, o paciente com oclusão da artéria m esentérica superior apresenta apenas d or contínua ou em cólica, difusa e leve durante dois ou três dias antes do apareci­ m ento de colapso vascular ou de achados de inflam ação peritoneal. O desconforto inicial e aparentem ente insignificante é causado mais por hiperperistalse do que p o r inflam ação peritoneal. De fato, a au­ sência de dor à palpação e de rigidez abdom inal na presença de dor difusa e contínua em paciente com suspeita de doença vascular é bas­ tante característica de oclusão da artéria m esentérica superior. A dor abdom inal com irradiação p ara região sacra, flanco ou genitália deve sem pre sinalizar ao médico a possibilidade de ru p tu ra de aneurism a da aorta abdominal. Essa dor pode persistir por vários dias antes que a ruptura e o colapso ocorram .

Parede abdominal A dor com origem na parede abdom inal é habitualm ente constante e incôm oda. Movimento, postura ereta prolongada e compressão acen­

QUADRO 13.1

Algumas causas importantes de dor abdominal

Dor originada no abdome Inflamação no peritônio parietal Contaminação bacteriana Apêndice perfurado ou outra víscera perfurada Doença inflamatória pélvica Irritação química Úlcera perfurada Pancreatite Mittelschmerz Obstrução mecânica de víscera oca Obstrução dos intestinos delgado ou grosso Obstrução do trato biliar Obstrução ureteral

Distúrbios vasculares Embolia ou trombose Ruptura vascular Obstrução por compressão ou por torção Anemia falciforme Parede abdominal Torção ou tração do mesentério Traumatismo ou infecção nos músculos Distensão das superfícies viscerais, p. ex., por hemorragia Cápsulas hepática ou renal Inflamação de víscera Apendicite Febre tifoide Tiflite

Dor referida de origem extra-abdominal Cardiotorácica

Pleurodinia

Infarto agudo do miocárdio

Pneumotórax

Miocardite, endocardite, pericardite

Empiema

Insuficiência cardíaca congestiva Pneumonia Embolia pulmonar

Doença esofágica, espasmo, ruptura, inflamação Genitália Torção de testículo

Causas metabólicas Diabetes

Insuficiência suprarrenal aguda

Uremia

Febre familiar do Mediterrâneo

Hiperlipidemia

Porfiria

Hiperparatireoidismo

Deficiência da C’ 1 esterase (edema angioneurótico)

Causas neurológicas e psiquiátricas Herpes-zóster

Compressão medular ou de raiz nervosa

Tabes dorsalis

Distúrbios funcionais

Causalgia

Transtornos psiquiátricos

Radiculite por infecção ou por artrite

Causas tóxicas Saturnismo Envenenamento por animais ou insetos Aranha viúva-negra Picadas de cobra

Mecanismos desconhecidos Abstinência de narcóticos Intermação

tuam o desconforto e o espasm o m uscular. No caso de hem atom a da bainha do reto, atualm ente encontrado com m aior frequência em associação à terapia anticoagulante, é possível que haja um a m assa nos quadrantes inferiores do abdom e. O com prom etim ento sim ultâ­ neo de m úsculos em outras regiões do corpo geralm ente serve para diferenciar entre miosite da parede abdom inal e processo intra-abdom inal que cause dor na m esm a região.

■ DOENÇAS COM DOR REFERIDA AO ABDOME A d or referida ao abdom e proveniente do tórax, da coluna vertebral ou dos órgãos genitais pode ser um grande p roblem a para o d iag­ nóstico, visto que doenças da parte superior d a cavidade abdom inal,

com o colecistite aguda ou úlcera p erfu rad a, estão frequentem ente associadas a com plicações intratorácicas. U m aforism o de sum a im ­ portância, porém m uitas vezes esquecido, reza que, em todo pacien­ te com dor abdom inal, deve-se considerar a possibilidade de doença intratorácica, sobretudo q uando a d o r se localiza na parte superior do abdom e. A in q u iriç ão sistem ática e a realização de um exa­ m e o rientado para a detecção de infarto m iocárdico ou pulm onar, pneum onia, pericardite ou doença esofágica (as doenças in trato rá­ cicas que m ais frequentem ente sim ulam em ergências abdom inais) m uitas vezes fornecem indícios suficientes para selar o diagnóstico correto. A p leurite d iafragm ática resultante de p n e u m o n ia ou de infarto p u lm o n a r pode causar d o r no qu ad ran te su p erio r direito e

F:

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

na área supraclavicular, devendo esta últim a irradiação ser diferen­ ciada da dor subescapular referida provocada p o r distensão aguda da árvore biliar extra-hepática. A decisão final quanto à origem da d or abdom inal pode exigir um a observação deliberada e planejada do paciente ao longo de várias horas, d u ra n te as quais a arguição e o exam e físico repetidos definirão o diagnóstico ou sugerirão os exam es apropriados. A dor referida de origem torácica é frequentem ente acom panha­ da de im obilização do hem itórax afetado, com retardo respiratório e dim inuição das excursões m ais acentuados do que os observados n a presença de doença intra-abdom inal. Além disso, o aparente es­ pasm o m uscular abdom inal p ro d u zid o pela d o r referida reduz-se du ran te a inspiração, m as persistem du ran te am bas as fases respi­ ratórias se a dor tiver origem abdom inal. A palpação da região com d or referida no abdom e não costum a acentuar a d or e, em m uitos casos, parece até aliviá-la. C om frequência, doenças torácicas e ab­ dom inais coexistem , p odendo ser difícil ou im possível diferenciá-las. Por exemplo, o paciente com um a doença conhecida do trato biliar m uitas vezes apresenta d o r epigástrica d u ra n te o infarto do m iocárdio, ou a cólica biliar pode ser referida ao precórdio ou ao om bro esquerdo em um paciente que já sofra de angina de peito. Ver n o C ap ítu lo 1 1 a explicação sobre a irra d ia ç ã o d a d o r p a ra u m a área p reviam ente enferm a. A d o r referida proveniente da coluna vertebral, que h abitual­ m ente envolve com pressão ou irritação de raízes nervosas, é intensi­ ficada p o r certos m ovim entos, com o tosse, espirro ou esforço, e está associada à hiperestesia nos derm átom os envolvidos. A dor referida ao abdom e a partir dos testículos ou das vesículas sem inais costum a ser acentuada pela m ais leve com pressão desses órgãos. O desconfor­ to abdom inal é de caráter surdo e difuso.

■ CRISES ABDOMINAIS METABÓLICAS A d o r de origem m etabólica pode sim ular quase todos os tipos de doença intra-abdom inal. D iversos m ecanism os p odem atuar. Em certas situações, com o na hiperlipidem ia, a própria doença m etabó­ lica pode ser acom panhada de um processo intra-abdom inal, com o pancreatite, que, a m enos que seja identificado, pode levar à realiza­ ção desnecessária de laparotom ia. A deficiência do inibidor de C ’l esterase associada ao edem a angioneurótico está frequentem ente re­ lacionada com episódios de d or abdom inal intensa. Toda vez que a causa da dor abdom inal for obscura, deve-se considerar um a origem metabólica. A dor abdom inal tam bém é um a das m arcas da febre fa­ m iliar do M editerrâneo (Cap. 330). O problem a do diagnóstico diferencial m uitas vezes não é solu­ cionado rapidam ente. Em geral, é difícil distinguir a d or da porfiria e da cólica saturnina daquela causada p o r obstrução intestinal, visto que o hiperperistaltism o intenso é um a característica p roem inente de todas. A dor da urem ia ou do diabetes é inespecífica, sendo que a dor e a hipersensibilidade frequentem ente m udam de localização e de in ­ tensidade. A acidose diabética pode ser precipitada p o r apendicite aguda ou p o r obstrução intestinal, de m odo que, se a correção das anorm alidades m etabólicas não pro d u zir alívio im ediato da dor ab­ dom inal, deve-se suspeitar de algum problem a orgânico subjacente. As picadas de aranha viúva-negra p roduzem dor intensa bem com o rigidez dos m úsculos abdom inais e do dorso, região raram ente afeta­ da nas doenças intra-abdom inais.

■ CAUSAS NEUROGÊNICAS A causalgia pode acom panhar doenças que danificam nervos senso­ riais. A dor tem caráter em queim ação e geralm ente lim ita-se à dis­ tribuição de determ inado nervo periférico. Estím ulos norm ais como toque ou m udança de tem peratura, p odem ser transform ados nesse tipo de dor, frequentem ente observada no paciente em repouso. A constatação de dor cutânea em áreas irregularm ente espaçadas pode ser a única indicação da presença de lesão nervosa antiga subjacente à dor causálgica. E m bora a d or possa ser precipitada p or palpação suave, não há rigidez dos m úsculos abdom inais, e a respiração não é afetada. A distensão do abdom e é incom um , e a d or não apresenta relação com a ingestão de alim entos. 110

A d or que se origina de nervos ou raízes espinais aparece e de­ saparece subitam ente, sendo do tipo lancinante (Cap. 15). Pode ser causada p or herpes-zóster, com pressão p o r artrite, tum ores, hérnia de núcleo pulposo, diabetes ou sífilis. Não está associada a ingestão de alim entos, distensão abdom inal ou alterações na respiração. O es­ pasm o m uscular intenso, com o o observado nas crises gástricas do tabes dorsalis, é com um , sendo, porém , aliviado ou, ao m enos, não agravado pela palpação do abdom e. A d or é agravada pelo m ovim en­ to da coluna vertebral e, em geral, lim ita-se a poucos derm átom os. A hiperestesia é m uito com um . A d or provocada p o r causas funcionais não obedece a nenhum dos padrões anteriorm ente m encionados. É difícil definir o m ecanis­ m o implicado. A síndrom e do intestino irritável (SII) é um distúrbio gastrintestinal funcional caracterizado p or dor abdom inal e alteração dos hábitos intestinais. Faz-se o-diagnóstico com base em critérios clínicos (Cap. 296) e após a exclusão de anorm alidades estruturais dem onstráveis. Os episódios de dor abdom inal m uitas vezes são de­ sencadeados p or estresse, e a dor varia nas suas natureza e localiza­ ção. Náuseas e vôm itos são raros. As causas da SII ou dos distúrbios funcionais relacionados são desconhecidas.

Dor abdominal São poucos os distúrbios abdom inais que exigem um a interven­ ção cirúrgica tão urgente a p onto de ser necessário abandonar um a abordagem sistem ática, independente de quanto o paciente esteja enferm o. Apenas os pacientes com hem orragia in tra-ab ­ dom inal exsanguinante (p. ex., ru p tu ra de aneurism a) devem ser levados im ediatam ente à sala de cirurgia, m as, nesses casos, são necessários apenas alguns m inutos para avaliar a natureza crítica do problem a. Em tais circunstâncias, devem -se rem over todos os obstáculos, obter u m acesso venoso adequado à reposição hídrica e iniciar a cirurgia. M uitos desses pacientes já m orreram no servi­ ço de radiologia ou no pronto-socorro enquanto aguardavam exa­ m es desnecessários, com o eletrocardiogram as ou TC de abdome. Não existe contraindicação à cirurgia na presença de hemorragia intra-abdominal maciça. Felizmente, essa situação é relativam en­ te rara. Tais com entários não se aplicam à hem orragia digestiva, m uitas vezes tratável por outros m eios (Cap. 41). Nada poderá suplantar um a anamnese sistem ática e cuida­ dosam ente detalhada, m uito m ais valiosa do que qualquer exame laboratorial ou radiológico. A obtenção desse tipo de história é trabalhosa e dem orada, o que não a torna particularm ente p o ­ pular, em bora, na m aioria dos casos, seja possível estabelecer um diagnóstico razoavelm ente preciso com base apenas na anamnese. O diagnóstico de dor abdom inal auxiliado p o r com putador não oferece qualquer vantagem sobre a avaliação clínica. Nos casos de d or abdom inal aguda, o diagnóstico é prontam ente definido na m aioria dos casos, enquanto o sucesso é m enos freqüente em pacientes com dor crônica. A SII é um a das causas mais com uns de dor abdom inal, devendo-se sem pre tê-la em m ente (Cap. 296). A localização da dor pode auxiliar a restringir o diagnóstico di­ ferencial (Q u a d ro 13.2); entretanto, a seqüência cronológica de eventos na história do paciente é, com frequência, m ais im por­ tante do que a localização da dor. Se o m édico tiver um a postura suficientem ente im parcial e desapressada, se form ular as pergun­ tas apropriadas e souber ouvir, o paciente geralm ente oferecerá o diagnóstico. Deve-se dedicar atenção especial às regiões extra-abdom inais que possam ser responsáveis pela dor abdominal. Na m ulher, um a história m enstruai precisa é imprescindível. O uso de narcóticos ou analgésicos não deve ser retardado até que se tenha estabelecido um diagnóstico definitivo ou elaborado um plano final; é improvável que a analgesia adequada obscureça o diagnóstico. D urante o exame físico, a inspeção crítica simples do pacien­ te, com o, p o r exemplo, a fácies, a posição no leito e a atividade respiratória, fornece indícios valiosos. A quantidade de inform a­

QUADRO 13.2

Diagnóstico diferencial da dor abdominal pela localização Epigástrica

Quadrante superior esquerdo

Colecistite

Doença ulcerosa péptica

Infarto esplênico

Colangite

Gastrite

Ruptura esplênica

Pancreatite

DRGE

Abscesso esplênico

Pneumonia/empiema

Pancreatite

Gastrite

Pleurite/pleurodinia

Infarto do miocárdio

Úlcera gástrica

Abscesso subdiafragmático

Pericardite

Pancreatite Abscesso subdiafragmático

Quadrante superior direito

Hepatite

Ruptura de aneurisma aórtico

Síndrome de Budd-Chiari

Esofagite

Quadrante inferior direito

Periumbilical

Apendicite

Apendicite inicial

Diverticulite

Salpingite

Gastrenterite

Salpingite

Hérnia inguinal

Obstrução intestinal

Hérnia inguinal

Gravidez ectópica

Ruptura de aneurisma aórtico

Gravidez ectópica

Quadrante inferior esquerdo

Nefrolitíase

Nefrolitíase

Doença inflamatória intestinal

Síndrome do intestino irritável

Linfadenite mesentérica

Doença inflamatória intestinal

Tiflite

Dor difusa não localizada Gastrenterite

Diabetes

Isquemia mesentérica

Malária

Obstrução intestinal

Febre familiar do Mediterrâneo

Síndrome do intestino irritável

Doenças metabólicas

Peritonite

Doenças psiquiátricas

Nota: DRGE, doença do refluxo gastroesofágico.

ções reunidas é diretam ente proporcional à gentileza e dedicação do m édico. Se um paciente com inflam ação peritoneal tiver sido exam inado bruscam ente, a avaliação acurada pelo m édico seguin­ te torna-se quase impossível. É desnecessário e cruel pesquisar a hipersensibilidade de rebote (sinal de Blum berg) pela liberação súbita da palpação profunda em paciente com suspeita de peritonite. O btém -se a m esm a inform ação p o r m eio da percussão delicada do abdom e (isto é, sinal de Blum berg em m iniatura), m anobra que pode ser m uito m ais precisa e capaz de localizar o problem a. Pode-se identificar a hipersensibilidade de rebote p e ­ dindo ao paciente que tussa, sem a necessidade de tocar no abdo­ me. Além disso, a dem onstração forçada de hipersensibilidade de rebote assusta e induz espasm o p ro teto r em pacientes nervosos ou preocupados m esm o na ausência do sinal de Blumberg. Um a vesícula biliar palpável pode passar despercebida se a palpação for brusca a ponto de o espasm o m uscular voluntário superpor-se à rigidez m uscular involuntária. C om o na anam nese, deve-se dispensar o tem po que for n e ­ cessário para a realização do exame. Os sinais abdom inais podem ser m ínim os; entretanto, se forem a com panhados de sintom as consistentes, talvez sejam excepcionalm ente significativos. Os si­ nais abdom inais podem estar prática ou totalm ente ausentes nos casos de peritonite pélvica, de m odo que um exame pélvico e toque retal cuidadosos são imprescindíveis em todo paciente com dor ab­ dominal. A hipersensibilidade ao exame pélvico ou retal na ausên­ cia de outros sinais abdom inais pode ser causada p o r patologias de tratam ento cirúrgico, com o apendicite perfurada, diverticulite, torção de cisto ovariano e m uitas outras. M uita atenção tem sido dispensada à presença ou ausência de ruídos peristálticos, seu caráter e frequência. A ausculta do abdom e é um dos aspectos m enos frutíferos do exam e físico de

pacientes com d or abdom inal. Podem ocorrer catástrofes, com o obstrução do intestino delgado com estrangulam ento ou apendi­ cite perfurada, na presença de peristalse norm al. Por outro lado, quando a parte proxim al do intestino acim a de u m a obstrução torna-se acentuadam ente distendida e edem atosa, os ruídos p e ­ ristálticos podem p e rd er as características de borborigm o, tornando-se fracos ou inaudíveis, m esm o quando não há peritonite. Em geral, é a peritonite quím ica grave de início súbito que está associada a um abdom e verdadeiram ente silencioso. A avaliação do grau de hidratação do paciente tam bém é im portante. Os exam es laboratoriais podem ser im portantes na avaliação do paciente com d or abdom inal; todavia, com poucas exceções, eles raram ente estabelecem u m diagnóstico. A leucocitose jam ais deve ser o único fator decisivo para in dicar ou não a cirurgia. Pode-se observar um a contagem de leucócitos > 2 0 .0 0 0 / | jlL na perfuração de um a víscera; contudo, pancreatite, colecistite agu­ da, doença inflam atória pélvica e infarto intestinal são quadros que podem estar associados a leucocitose acentuada. Não é raro obter um a contagem n orm al de leucócitos em casos de perfuração de vísceras abdom inais. O diagnóstico de anem ia pode ser mais im portante do que a contagem dos leucócitos, particularm ente quando com binado com a história clínica. O exam e de u rin a po d e revelar o grau de hidratação ou ex­ cluir um a doença renal grave, diabetes ou infecção urinária. Os níveis sanguíneos de ureia, a glicem ia e a bilirrubina sérica podem ser úteis. Os níveis séricos de am ilase podem estar aum entados em conseqüência de m uitas outras doenças que não a pancreatite, como, p o r exem plo, úlcera perfurada, obstrução intestinal com estrangulam ento e colecistite aguda; logo, as elevações nos níveis de amilase sérica não afastam a necessidade de cirurgia. A dosa­ gem da lipase sérica é m ais específica do que a da amilase sérica.

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

As radiografias sim ples de abdom e em posição orto stática ou em decúbito lateral podem ser úteis nos casos de obstrução intestinal, úlcera p erfu rad a e vários outros distúrbios. Em geral, são desnecessárias em pacientes com apendicite aguda ou com h é rn ia e xterna estrangulada. Em raros casos, a seriografia do trato gastrintestinal superior com bário ou contraste hidrossolúvel p ode revelar um a obstrução intestinal parcial que ten h a esca­ pado do diagnóstico po r outros m eios. Se houver a possibilidade de obstrução do colo, deve-se evitar a adm inistração oral de su l­ fato de bário. Por o u tro lado, nos casos suspeitos de obstrução do colo (sem perfuração), o clister opaco pode ser diagnóstico. N a ausência de traum atism o, a u ltrassonografia, a T C e a laparoscopia substituíram o lavado peritoneal com o in stru m e n ­ to diagnóstico. A ultrassonografia m o stro u -se útil na detecção de aum ento da vesícula biliar ou do pâncreas, cálculos biliares, aum ento de ovário ou gravidez tubária. A laparoscopia é p a rti­ cularm ente útil para o diagnóstico de afecções pélvicas, com o cistos ovarianos, gravidez tubária, salpingite e apendicite aguda. A cintilografia hepatobiliar com ácido im inodiacético (H ID A ) ajuda a distinguir entre colecistite aguda e p ancreatite aguda. A T C p o d e revelar um pâncreas aum entado, ru p tu ra de baço ou espessam ento da parede do colo ou do apêndice, e estriação de m esocólon ou de m esoapêndice, característicos de diverticulite ou apendicite. Às vezes, m esm o na situação ideal, com todos os recursos com plem entares disponíveis e o m áxim o de habilidade clínica,

CAPÍTULO

14

Cefaleia Peter J. Goadsby Neil H. Raskin A cefaleia encontra-se entre as razões m ais com uns que levam p a ­ cientes a p rocurar auxílio m édico. O diagnóstico e tratam ento b a ­ seiam -se em um a abordagem clínica que é am plificada pelo conhe­ cim ento da anatom ia, fisiologia e farm acologia das vias do sistem a nervoso que m edeiam as várias síndrom es de cefaleia.

PRINCÍPIOS GERAIS O sistem a de classificação desenvolvido pela In tern a tio n a l H eadache Society caracteriza a cefaleia com o p rim á ria ou secundária (Q u a d ro 14.1). As cefaleias prim árias são aquelas em que a cefa­ leia e suas m anifestações associadas constituem o distúrbio em si, e nquanto as cefaleias secundárias são causadas p o r distúrbios exógenos. A cefaleia p rim ária frequentem ente resulta em considerável incapacidade e redução da qualidade de vida do paciente. A cefaleia secundária b randa, com o a observada em associação a infecções do trato respiratório superior, é com um , m as ra ra m en te preocupa. A cefaleia am eaçadora à vida é relativam ente incom um , m as é neces­ sário ter vigilância a fim de reconhecer e tra ta r de m an eira a p ro ­ p riada os pacientes.

■ ANATOMIA E FISIOLOGIA DA CEFALEIA A dor em geral ocorre quando nociceptores periféricos são estim u­ lados em resposta a lesão tecidual, distensão visceral ou outros fato­

112

é im possível estabelecer um diagnóstico definitivo no m om ento do exam e inicial. E ntretanto, apesar da ausência de um diagnós­ tico anatôm ico claro, pode ser evidente, para um m édico e um cirurgião experientes e ponderados, a indicação de cirurgia com base apenas em critérios clínicos. Se essa decisão for duvidosa, a espera vigilante com inquirição e exam e físico repetidos frequen­ tem ente elucidará a verdadeira natureza da doença e indicará a conduta apropriada.

BIBLIOGRAFIA PF: Suspected acute appendicitis: Trends in management over 30 years. Br JSurg 88:1570, 2001 L y o n C , C l a r k I ) C : Diagnosis of acute abdominal pain in older patients. Am Fam Physician 74:1537,2006 M e r l i n M A et al: Evidence-based appendicitis: The initial work-up. Postgrad Med 122:189, 2010 S i l e n W: Copes Early Diagnosis o fth e A cute A bdôm en, 21st ed, New York and Oxford: Oxford University Press, 2005 T h o m a s SH, Silen W : Effect on diagnostic efficiency of analgesia for undifferentiated abdominal pain. Br J Surg 90:5, 2003 Jones

QUADRO 14.1

Causas comuns de cefaleia Cefaleia secundária

Cefaleia primária Tipo

%

69

Infecção sistêmica

63

16

Traumatismo craniano

4

Em punhaladas idiopática

2

Distúrbios vasculares

1

Aos esforços

1

Hemorragia subaracnóidea

<1

0,1

Tumor cerebral

0,1

Tipo

%

Tensional Enxaqueca

Em salvas

Fonte: De J Olesen et al.: The Headaches. Philadelphia, Lippincott, William & Wilkins, 2005.

res (Cap. 11). Nestas situações, a percepção da d or é um a resposta fisiológica norm al m ediada pelo sistem a nervoso saudável. A dor tam bém pode ocorrer quando as vias de produção da dor do sistema nervoso periférico ou do central (SNC) são lesionadas ou excessiva­ m ente ativadas. A cefaleia pode originar-se de um ou am bos os m e­ canism os. Relativamente poucas estruturas cranianas geram dor; elas incluem o couro cabeludo, a artéria m eníngea m édia, os seios durais, a foice do cérebro e os segm entos proxim ais das grandes artérias da pia-m áter. O epêndim a ventricular, o plexo corioide, as veias da pia-m áter e grande parte do parênquim a cerebral não geram dor. As principais estruturas envolvidas na cefaleia prim ária parecem ser: • os grandes vasos intracranianos e a dura-m áter; • e os term inais periféricos do nervo trigêm eo que inervam tais estruturas; • a parte caudal do núcleo trigem inal, que se estende até os cor­ nos dorsais da m edula cervical su p erio r e recebe im pulsos das

prim eira e segunda raízes nervosas cervicais (complexo trigem inocervical); . regiões rostrais de processam ento da dor, com o o tálam o ventroposterom edial e o córtex; * os sistem as m oduladores da d or no cérebro que m odulam o im ­ pulso dos nociceptores trigem inais em todos os níveis de vias de processam ento da dor. A in erv ação dos g randes vasos in tra c ra n ia n o s e d u ra -m á te r pelo nervo trig êm eo d e n o m in a -se sistem a trigem inovascular. Os sintom as c ranianos a u tônom os, com o lacrim ejam ento e congestão nasal, são pro em in en tes nas cefalalgias autonôm icas do trigêm eo, com o a cefaleia em salvas e a h e m ic ra n ia p aroxística, p o d e n d o ser tam b é m observados n a enxaqueca. Tais sin to m as a u tô n o m o s refletem ativação das vias cran ian as parassim páticas e exam es de im agem funcionais indicam que as alterações vasculares na e n x a ­ queca e na cefaleia em salvas, q u a n d o p resentes, são igualm ente provocadas p o r tais sistem as cranianos autônom os. A enxaqueca e outros tipos de cefaleia p rim á ria n ão são “cefaleias vasculares”; não p ro d u z em alterações vasculares de m an eira confiável, e os desfe­ chos do tratam e n to não p o d em ser p revistos p o r efeitos vasculares. A enxaqueca é u m distúrbio cerebral e é m ais b em co m p reen d id a e tratad a com o tal.

■ AVALIAÇÃO CLÍNICA DA CEFALEIA AGUDA DE INÍCIO RECENTE O paciente que se apresenta com cefaleia grave recente tem um diag­ nóstico diferencial bem diferente do paciente com cefaleias recor­ rentes durante m uitos anos. N a cefaleia intensa e de início recente, a probabilidade de encontrar um a causa p otencialm ente grave é bem m aior do que na cefaleia recorrente. Os pacientes com início recente da dor exigem avaliação im ediata e tratam ento adequado. As causas graves a serem consideradas consistem em m eningite, hem orragia subaracnóidea, hem atom as extradural ou subdural, glaucom a, tu ­ m or e sinusite purulenta. Q uando sinais e sintom as preocupantes estão presentes (Q u ad ro 14.2), o diagnóstico e tratam en to rápidos tornam -se cruciais. U m exam e neurológico com pleto é a p rim eira etapa im prescin­ dível n a avaliação. N a m aioria dos casos, os pacientes com exam e anorm al ou h istória de cefaleia de início recente devem subm eter-se a um a T C ou RM. C om o procedim ento de triagem inicial para patologia in tra cra n ian a neste contexto, os m éto d o s de T C e RM parecem ser igualm ente sensíveis. Em algum as circunstâncias, um a p u n ção lom bar (PL) tam bém é necessária, a m en o s que se possa estabelecer um a etiologia benigna. U m a avaliação geral da cefaleia aguda pode incluir a investigação das funções cardiovascular e re-

nal p o r m eio de m o n ito ram en to da pressão arterial e um exam e de urina; dos olhos, p o r fundoscopia, m edição da pressão intraocular e exam e da refração; das artérias cranianas, p or palpação; e da coluna cervical, pelo efeito de m ovim entos passivos da cabeça e p o r exames de im agem . O estado psicológico do paciente tam bém deve ser avaliado, pois existe relação entre cefaleia e depressão. M uitos pacientes com ciclos diários de d or crônica to rn am -se deprim idos, em bora a depressão em si raram ente seja causa de cefaleia. Fárm acos com ações antidepressivas tam bém são eficazes no tratam ento profilático da cefaleia tensional e da enxaqueca. D istúrbios com cefaleia recorrente subjacente podem ser ativa­ dos pela d o r que ocorre após p ro c ed im e n to s otológicos o u endodônticos. Assim , a d o r na cabeça em conseqüência de u m tecido enferm o ou traum atism o p ode reativar u m a síndrom e de enxaque­ ca que de ou tra form a estaria quiescente. O tratam e n to da cefaleia é em grande parte ineficaz até que a causa do problem a prim ário seja abordada. Os distúrbios subjacentes graves associados à cefaleia são des­ critos adiante. O tu m o r cerebral é um a causa rara de cefaleia e, ain­ da m enos com um ente, de do r intensa. A m aioria dos pacientes que apresentam cefaleia grave tem causas benignas.

CEFALEIA SECUNDÁRIA O tratam ento de cefaleia secundária concentra-se no diagnóstico e tratam ento do distúrbio subjacente.

■ MENINGITE A cefaleia aguda e intensa com rigidez de nuca e febre sugere m en in ­ gite. A punção lom bar é obrigatória. Frequentem ente h á acentuação m arcante da d or com os m ovim entos dos olhos. É fácil confundir a m eningite com a enxaqueca, pois os sintom as cardinais de cefaleia latejante, foto fobia, náuseas e vôm itos frequentem ente estão presentes, talvez refletindo a biologia subjacente de alguns pacientes. A m en in g ite é descrita nos C apítulos 381 e 382.

■ HEMORRAGIA INTRACRANIANA Cefaleia aguda e intensa com rigidez de nuca, m as sem febre, su ­ gere hem orragia subaracnoide. Um aneurism a roto, m alform ação arteriovenosa ou hem orragia intraparenquim atosa tam bém podem apresentar-se apenas com cefaleia. R aram ente, se a hem orragia for leve ou abaixo do foram e m agno, a TC de crânio é norm al. Portanto, a punção lom bar po d e ser necessária para estabelecer o diagnóstico definitivo de hem orragia subaracnóidea. A h e m o rra g ia in tra c ra n ia ­ na é d escrita no C apítulo 275.

■ TUMOR CEREBRAL QUADRO 14.2 Sintomas de cefaleia que sugerem um distúrbio subjacente grave A "pior” cefaleia da vida Primeira cefaleia intensa Piora subaguda ao longo de dias ou semanas Exame neurológico anormal Febre ou sinais sistêmicos inexplicados Vômitos precedem a cefaleia Dor induzida por encurvamento ou elevação do corpo ou por tosse Dor que perturba o sono ou se apresenta logo após o despertar Doença sistêmica conhecida Início após os 55 anos de idade Dor associada à hipersensibilidade local, como. por exemplo, a região da artéria temporal

Cerca de 30% dos pacientes com tum ores cerebrais consideram a ce­ faleia com o sua queixa principal. A dor de cabeça costum a ser indes­ critível - um a do r m açante, profunda, interm itente, de intensidade m oderada, que pode p iorar aos esforços ou p or m udança de posição e pode ser acom panhada de náuseas e vôm itos. Este padrão de sin­ tom as resulta de enxaqueca com frequência m uito m aior do que a de tu m o r cerebral. A cefaleia de um tu m o r cerebral pertu rb a o sono em cerca de 10% dos pacientes. Os vôm itos que precedem o início da cefaleia em sem anas são altam ente típicos de tum ores cerebrais da fossa posterior. Um a história de am enorreia ou galactorreia deve levar à suspeita de adenom a hipofisário secretor de prolactina (ou de síndrom e de ovário policístico) com o a origem da cefaleia. A cefaleia que surge originalm ente em paciente com câncer conhecido sugere m etástase cerebral ou m eningite carcinom atosa, ou ambas. A dor de cabeça que surge abruptam ente após a inclinação ou elevação do cor­ po ou tosse pode ser causada po r u m a m assa na fossa posterior, m al­ form ação de C hiari ou baixo volum e de líquido cerebrospinal (LCS). Os tu m o res cerebrais são descritos n o C apítulo 379.

■ ARTERITE TEMPORAL

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

(Ver tam b ém os C apítulos 28 e 326.) A arterite tem poral (de célu­ las gigantes) é um distúrbio inflam atório das artérias que freq u en ­ tem ente envolve a circulação carotídea extracraniana. C onstitui um distúrbio com um em idosos; sua incidência anual é de 77 por 100.000 indivíduos com 50 anos de idade ou mais. A idade de início m édia é 70 anos, e as m ulheres respondem p o r 65% dos casos. M etade dos pacientes com arterite tem poral não tratad a desenvolve cegueira causada po r envolvim ento da artéria oftálm ica e seus ramos; na ver­ dade, a neuropatia óptica isquêm ica induzida p or arterite de células gigantes é a principal causa de cegueira bilateral de rápido desenvol­ vim ento em pacientes com m ais de 60 anos. C om o o tratam ento com glicocorticoides é eficaz na prevenção desta complicação, o im ediato reconhecim ento do distúrbio é im portante. Os sintom as típicos de apresentação são cefaleia, polim ialgia reu­ m ática (Cap. 326), claudicação m andibular, febre e perda de peso. A cefaleia é o sintom a dom inante e frequentem ente aparece associada a m al-estar e mialgias. Pode ser uni ou bilateral e localiza-se tem poralm ente em 50% dos pacientes, em bora possa envolver qualquer um a ou todas as áreas do crânio. A d or em geral surge gradualm ente durante um período de algum as horas antes de atingir intensidade m áxim a; ocasionalm ente, é de início explosivo. A característica da dor é ser latejante apenas raram ente; quase sem pre é descrita com o surda e incôm oda, com episódios sobrepostos de dores lancinantes sem elhantes às dores agudas que surgem na enxaqueca. A m aioria dos pacientes reconhece que a origem da sua do r de cabeça é superfi­ cial, externa ao crânio, e não com origem profunda no crânio (o local da dor para os que sofrem de enxaqueca). Há hipersensibilidade no couro cabeludo, frequentem ente em grau acentuado; devido à dor, pode-se to rn ar impossível escovar os cabelos ou deitar a cabeça no travesseiro. A cefaleia costum a piorar à noite e m uitas vezes é agrava­ da p or exposição ao frio. Achados adicionais podem incluir nódulos averm elhados, sensíveis ou estriação verm elha na pele sobre as ar­ térias tem porais e d or à palpação das artérias tem porais ou, m enos com um ente, occipitais. A velocidade de hem ossedim entação (VHS) m uitas vezes apre­ senta-se elevada, porém nem sem pre; um a VHS norm al não exclui arterite de células gigantes. A biópsia da artéria tem poral, seguida de tratam ento im ediato com prednisona, 80 m g/dia, nas prim eiras 4 a 6 sem anas, deve ser instituída quando a suspeita clínica é alta. A prevalência de enxaqueca entre idosos é substancial, bem m ais alta que a de arterite de células gigantes. Os que sofrem com enxaqueca geralm ente relatam m elhora de sua cefaleia com prednisona; assim, deve-se ter cautela ao interpretar a resposta terapêutica.

Patogenia A sensibilidade sensorial típica da enxaqueca provavelmente é causa­ da p or disfunção dos sistem as de controle sensoriais m onoam inérgicos localizados no tronco encefálico e no tálam o (Fig. 14.1). A ativação de células no núcleo trigem inal resulta na liberação de neuro p ep tíd io s vasoativos, p a rticu la rm e n te o p eptídio relacio­ n ado com o gene da calcitocina (CG RP), nas term inações vascu­ lares do nerv o trigêm eo e d e n tro do núcleo trigem inal. Os anta­ gonistas do receptor CG RP m o strara m ser eficazes no tratam ento agudo da enxaqueca. C e n tra lm e n te , os n e u rô n io s trigem inais de segunda ordem cruzam a linha m édia e p rojetam -se para os núcle­ os ventrobasal e po ste rio r do tálam o para processam ento adicional. Além disso, há projeções para a substância cinzenta periaquedutal e o hipotálam o, a p a rtir dos quais sistem as descendentes recíprocos estabeleceram efeitos antinociceptivos. O u tras regiões do tronco encefálico propensas a serem envolvidas n a m odulação descenden­ te da d o r trig em in al incluem o locus cerúleo na p onte e o bulbo rostroventrom edial. D ados farm acológicos e outros dados apontam para o envolvi­ m ento do n e u ro tra n sm isso r 5-h id ro x itrip tam in a (5-HT; tam bém conhecido com o se rotonina) na enxaqueca. Há cerca de 60 anos descobriu-se que a m etissergida antagonizava determ inadas ações periféricas da 5-HT, tendo sido introduzida com o o prim eiro fárma­ co capaz de evitar crises de enxaqueca. Os triptanos foram desenvol-

QUADRO 14.3 Sintomas que acompanham crises graves de enxaqueca em 500 pacientes Sintoma

Pacientes acometidos (%)

Náuseas

87

■ GLAUC0MA O glaucom a pode apresentar-se com cefaleia debilitante associada a náuseas e vôm itos. A cefaleia frequentem ente com eça com dor o cu ­ lar intensa. Ao exame físico, o olho costum a m ostrar-se eritem atoso com pupila fixa e m oderadam ente dilatada. O glaucom a é descrito no C apítulo 28.

SÍNDROMES DE CEFALEIA PRIMÁRIA As cefaleias prim árias são distúrbios nos quais a cefaleia e m anifes­ tações associadas ocorrem na ausência de qualquer causa exógena (Q uadro 14.1). As m ais com uns são enxaqueca, cefaleia tensional e cefaleia em salvas.

■ ENXAQUECA A enxaqueca, tam bém cham ada de m igrânea, é a segunda causa mais com um de cefaleia e acom ete aproxim adam ente 15% das m ulheres e 6% dos hom ens durante um período de um ano. Em geral, é um a cefaleia episódica associada a d eterm in ad as m anifestações, com o sensibilidade à luz, som ou m ovim ento; náuseas e vôm itos frequente­ m ente acom panham a cefaleia. Um a descrição útil da enxaqueca é a de um a síndrom e benigna e recorrente de cefaleia associada a outros

114

sintom as de disfunção neurológica em com binações variáveis (Q ua­ d ro 14.3). A cefaleia m uitas vezes é reconhecida p o r seus ativadores, cham ados de gatilhos. O encéfalo do paciente com enxaqueca é particularm ente sen­ sível aos estím ulos am bientais e sensoriais; os pacientes propensos a ter enxaqueca não se acostum am facilm ente com os estím ulos sen­ soriais. Esta sensibilidade é am plificada nas m ulheres durante o ciclo m enstruai. A cefaleia p ode ser iniciada ou am plificada p or vários ga­ tilhos, com o claridade, luzes brilhantes, barulho ou outros estímulos aferentes; fome; excesso de estresse; esforço físico; tem pestades ou m udanças de pressão barom étrica; oscilações horm onais durante a m enstruação; ausência ou excesso de sono; e álcool ou outros estímu­ los químicos. C onhecer a suscetibilidade de um paciente aos gatilhos específicos ajuda a criar estratégias terapêuticas envolvendo ajustes do estilo de vida.

Fotofobia

82

Sensação de cabeça vazia

72

Hipersensibilidade no couro cabeludo

65

Vômitos

56

Perturbações visuais

36

Parestesias

33

Vertigem

33

Fotopsia

26

Alteração da consciência

18

Diarréia

16

Espectros de fortificação

10

Síncope

10

Crise epiléptica Estado confusional

4 4

Fonte:De NH Raskin, Headache, 2nd ed. New York, Churchill Lívingston, 1988; com autorização.

C órtex Tálam o

Trato x quintotalâmico

H ipotálam o

N úcleo dorsal da ráfe

Locus coeruleus

D u ra -m á te r

N úcleo m agno da rafe

CAPÍTULO 14

N úcleo salivatório su p e rio r

G ânglio trigem inal

G ânglio p te rigopalatino

Figura 14.1 Vias do tronco encefálico que modulam os impulsos senso­ riais. A principal via para dor na enxaqueca são as vias aferentes trigeminovasculares dos vasos meníngeos, que passam através dos gânglios trigeminais e fazem sinapse nos neurônios de segunda ordem no complexo trigeminocervical. Tais neurô­

vidos para estim ular de m aneira seletiva subpopulações de recepto­ res 5-HT; existem pelo m enos 14 receptores 5-H T diferentes no ser hum ano. Os triptanos são agonistas potentes dos receptores 5 -H T 1B, 5 -H T 1D e 5 -H T 1F, sendo m enos potentes no receptor 5 -H T 1A. Um crescente volum e de dados indica que a eficácia antienxaqueca dos triptanos relaciona-se com sua capacidade de estim ular os receptores 5 -H T ib/]D, os quais se localizam nos vasos sanguíneos e nas term in a­ ções nervosas. Separadam ente, atualm ente m o stro u que a ativação do receptor 5-H T 1F, que tem um efeito puram ente neural, pode aca­ bar com a enxaqueca aguda. Os dados tam bém apoiam um papel p ara a dopam ina na fisiopatologia da enxaqueca. A m aior p arte dos sintom as de enxaqueca pode ser induzida p or estim ulação dopam inérgica. Além disso, há hipersensibilidade dos receptores da dopam ina nos que sofrem de enxaqueca, conform e d em onstrado pela indução do bocejo, náuseas, vôm itos, hipotensão e outros sintom as de um a crise de enxaqueca pelos agonistas dopam inérgicos com doses que não afetam os que não têm enxaqueca. Os antagonistas dos receptores de dopam ina são agentes terapêuticos eficazes na enxaqueca, especialm ente quando adm inistrados p o r via parenteral ou sim ultaneam ente com outros agentes antienxaqueca. Os genes da enxaqueca identificados p or estudos de famílias com enxaqueca hem iplégica fam iliar (EHF) revelam envolvim ento de canais iônicos, sugerindo que alterações na excitabilidade da m em ­ brana podem predispor à enxaqueca. Sabe-se, hoje, que as m utações que envolvem o gene C ACNA1A do canal de cálcio dependente da voltagem tipo Cav2.1 (P/Q ) causa EHF 1; esta m utação é responsável

nios seguem no trato quintotalâmico e, após cruzarem o tronco encefálico, realizam sinapse nos neurônios talâmicos. Modulação importante dos impulsos nociceptivos trigeminovasculares advém do núcleo posterior da rafe, locus coeruleus e núcleo magno da rafe.

p or 50% das EHF. As m utações no gene ATP1A2 da N a+-K+ATPase, designadas EHF 2, são responsáveis p o r 20% das EHF. As m utações de SCN1A do canal de sódio dependente da voltagem neuronal cau­ sam EHF 3. Exam es de neuroim agem funcionais sugeriram que as regiões do tronco encefálico na enxaqueca (Fig. 14.2) e a região da substância cinzenta hipotalâm ica po sterio r próxim as das células do m arca-passo circadiano hu m an o do núcleo supraquiasm ático na ce­ faleia em salvas (Fig. 14.3) são bons candidatos a envolvim ento espe­ cífico na cefaleia prim ária.

Diagnóstico e manifestações clínicas Os critérios de diagnóstico p ara cefaleia da enxaqueca são citados no Q u ad ro 14.4. U m alto índice de suspeita é essencial para diagnosti­ car a enxaqueca: a aura da enxaqueca, que consiste em perturbações visuais com flashes lum inosos ou linhas em ziguezague que se m o ­ vem p or m eio do cam po visual, ou outros sintom as neurológicos, é relatada em apenas 20 a 25% dos pacientes. Um diário da cefaleia m uitas vezes ajuda a definir o diagnóstico; tam bém é útil na avalia­ ção da incapacidade e frequência do tratam ento para crises agudas. Considera-se que os pacientes com episódios de enxaqueca que ocor­ rem diariam ente ou quase todos os dias têm enxaqueca crônica (ver Cefaleia diária crônica adiante). A enxaqueca tem de ser diferenciada da cefaleia tensional (descrita adiante), a síndrom e de cefaleia prim á­ ria m ais com um observada na prática clinica. A enxaqueca em seu nível mais básico é a cefaleia com manifestações associadas, e a cefaleia tensional é aquela que se apresenta sem manifestações. A maioria dos pacientes com cefaleia incapacitanteprovavelm ente tem enxaqueca.

115

Figura 14.2 Ativação da tomografia com emissão de pósitrons (PET) na enxaqueca. Nas crises espontâneas de enxaqueca episódica, há ativação da re­

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

gião da ponte dorsolateral; um padrão idêntico é encontrado na enxaqueca crônica (não mostrado). Esta área, que inclui o nucleus coeruleus noradrenérgico, é funda­ mental para a expressão da enxaqueca. Além disso, a lateralização das alterações

Os pacientes com enxaqueca acefálgica apresentam sintom as neurológicos recorrentes, frequentem ente com náuseas ou vôm itos, m as com pouca ou nenhum a cefaleia. A vertigem pode ser pro em i­ nente; estim a-se que 33% dos pacientes encam inhados devido a ver­ tigem ou tontura tiveram um diagnóstico prim ário de enxaqueca.

TRATAMENTO

Cefaleias da enxaqueca

Headache Education (ACHE). É útil aos pacientes com preender que a enxaqueca é um a tendência h ereditária à cefaleia; que a e n ­ xaqueca pode ser m odificada e controlada por ajustes no estilo de vida bem com o po r m edicam entos, m as não pode ser erradicada; e que, exceto em algum as ocasiões nas m ulheres sob tratam ento com estrogênios ou contraceptivos, a enxaqueca não está associa­ da a doenças graves ou am eaçadoras à vida.

TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO Q uando se estabelece o diagnóstico de enxaqueca, é im portante avaliar a extensão da doença do paciente e sua incapacidade. O M igraine Disability Assessm ent Score (MIDAS) é um in stru m en ­ to de fácil uso e bem -validado (Fig. 14.4). A orientação do paciente é um aspecto im portante do trata ­ m ento da enxaqueca. Há inform ações disponíveis para o paciente em http://www.achenet.org, a página do A m erican C ouncil for

A

Figura 14.3 Ativação da substância cinzenta hipotalâmica posterior na tomografia por emissão de pósitrons (PET) em paciente com cefaleia em salvas aguda (A). (De A. May et al: Lancet 352:275, 1998) RM ponderada em

116

nessa região do tronco encefálico correlaciona-se com a lateralização da cefaleia na enxaqueca hemicraniana; os exames mostrados nos painéis A e B s ã o de pacientes com cefaleia migranosa aguda nos lados direito e esquerdo, respectivamente. (De S A fridietal.:ArchN eurol62:1270,2005:Brain 128; 932,2005.)

A enxaqueca pode com fre­ quência ser tratada, até certo ponto, p o r um a variedade de m e­ didas não farm acológicas. A m aioria dos pacientes se beneficia da identificação e prevenção de gatilhos da cefaleia. U m estilo de vida regulado é útil, in clu in d o u m a d ieta saudável, exercí­ cios regulares, padrões de sono regulares, exclusão de cafeína e álcool em excesso e prevenção de alterações agudas nos níveis de estresse.

B

T1 de alta resolução obtida usando-se morfometria baseada no voxel demonstra aumento da atividade da substância cinzenta, lateralizada para o lado da dor em um paciente com cefaleia em salvas (B). (De A May etal.: Nat Med 5:836,1999.)

QUADRO 1 4 .4 enxaqueca

Critérios diagnósticos simplificados da

Crises repetidas de cefaleia que duram 4 a 72 h em pacientes com exame físico normal, nenhuma outra causa razoável para cefaleia e:

Pelo menos duas das seguintes manifestações:

Além de pelo menos uma das seguintes manifestações:

Dor unilateral

Náuseas/vômitos

Dor latejante

Fotofobia e fonofobia

Agravamento por movimento Intensidade moderada ou grave

As m edidas que beneficiam determ inado indivíduo devem ser usadas rotineiram ente, pois fornecem abordagem simples, de re­ lação custo/benefício favorável, para o tratam ento de enxaqueca. Os pacientes com enxaqueca não estão sob mais estresse do que os indivíduos sem cefaleia; a hiper-responsividade ao estresse parece ser a questão. Com o o estresse da vida diária não pode ser elim ina­ do, é útil para m uitos pacientes dim inuir a resposta ao estresse por m eio de diversas técnicas, com o ioga, m editação transcendental, hipnose e técnicas de condicionam ento com o o biofeedback. Para a m aioria dos pacientes, esta abordagem é, na m elhor das hipóteses, um adjuvante à farm acoterapia. M edidas não farm acológicas p ro ­ vavelmente não evitam todos os episódios de enxaqueca. Q uando tais m edidas falham na prevenção de um a crise, as abordagens far­ macológicas são necessárias para abortá-la.

TRATAMENTOS DAS CRISES AGUDAS DE ENXAQUECA

A base do tratam ento farm acológico é o uso criterioso de um ou m ais dos m uitos fárm acos eficazes na enxaqueca (Q u ad ro 14.5). A seleção do esquem a ideal para determ inado paciente depende de vários

CAPÍTULO 14

Fonte: Adaptado de International Headache Society Classification. (Headache Classification Committee of the International Society, 2004.)

fatores, sendo que o m ais im portante deles é a gravidade da crise. As crises leves de enxaqueca p odem geralm ente ser tratadas com agentes orais; a taxa m édia de eficácia é de 50 a 70%. As crises gra­ ves de enxaqueca podem exigir terapia parenteral. A m aioria dos fárm acos eficazes no tratam ento da enxaqueca faz parte de um a das três p rincipais classes farm acológicas: an ti-inflam atórios, agonistas do receptor 5 H T 1B/1D e antagonistas dos receptores da dopam ina. Em geral, um a dose adequada de q ualquer agente escolhi­ do deve ser usada o m ais rápido possível após o início de um a crise. Se houver necessidade de m edicam ento adicional em um período de 60 m inutos devido ao reto rn o dos sintom as ou p o r­ que eles não foram reduzidos, a dose inicial deve ser aum entada nas crises subsequentes. O tratam e n to da enxaqueca tem de ser individualizado; pois não é possível um a abordagem -padrão para todos os pacientes. Um esquem a terapêutico talvez tenha de ser constantem ente aprim orado até que se identifique um que forne­ ça ao paciente o alívio rápido, com pleto e consistente com efeitos colaterais m ínim os (Q u ad ro 14.6).

Fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)

A grav i­ dade e d uração de u m a crise de enxaqueca p o d e m ser re d u zi­ das significativam ente p o r m eio de agentes an ti-in fla m a tó rio s (Q uadro 14.5). N a verdade, m uitas pessoas com enxaqueca não diagnosticada são a u to trata d as com A IN Es sem prescrição. Há um consenso geral de que os A IN Es são m ais eficazes q u ando a d m in istrad o s no início da crise de enxaqueca. E n tretan to , a eficácia dos an ti-in fla m a tó rio s n a enxaqueca em geral é m en o r que o ideal nas crises m o d era d as ou graves. A com binação de paracetam ol, ácido acetilsalicílico e cafeína foi aprovada para uso pelo U.S. F ood and D ru g A d m in is tra tio n (FD A) p a ra o tratam e n to da enxaqueca b ra n d a a m o d era d a. D e m o n stro u -se que a com binação de ácido acetilsalicílico e m eto clo p ram id a é com parável com u m a ún ica dose de su m a trip ta n a . A dispepsia e irritação g a strin te stin a l são efeitos colaterais im p o rtan tes dos AINEs.

cd 91

Questionário MIDAS*

IN STR U Ç Õ E S : R e sp o n d er às se g u in te s pe rg u nta s sobre TO D AS as cefaleias que teve nos 3 últim os m eses. Escrever zero se não tive r realizado a atividade nos 3 últim os m eses. 1. Em q uantos dias das últim as 3 se m a n as você perdeu o trabalho ou a escola devido às suas cefa leia s? .....................................................................................................................................................................................d ia s 2. Em q uantos dias nos 3 ú ltim os m ese s sua p rodutividade no trabalho ou na escola foi reduzida pela m etade ou m ais devido às suas cefaleias (não in cluir os dias que contou, na p ergunta 1, em que perdeu trabalho ou e sco la )? ..........................................................d ias 3. Em quantos d ia s nos ú ltim os 3 m ese s você não fez as tarefas dom ésticas devido às suas ce fa le ia s? .......................................................................................................................................... ........... d ia s 4. Em q uantos dias nos ú ltim os 3 m eses sua p rodutividade nas tarefas d o m ésticas foi reduzida pela m etade ou m ais devido às su a s cefaleias (não in clu ir os d ia s que contou, na pergunta 3, em q u e não realizou as tarefas d o m é stica s)? ..................................................................... ...........d ias 5. Em quantos dias nos ú ltim os 3 m ese s você perdeu atividades fam iliares, sociais ou de lazer devido às su a s ce fa le ia s? .................................................................................................................. ...........dias A. Em quantos dias nos últim os 3 m eses teve cefaleia? (Se a cefaleia durou m ais de um dia, co n ta r cada d ia .)................................................................................. ...........dias B. Em um a escala de 0 a 10, em m édia q uão do lo ro sas foram essas cefaleias? (O nde 0 = sem d o r n e n hu m a e 10 = a p io r d o r po ssíve l.)............................................................................. .............dias * Do inglês M igraine D isability A sse ssm e nt Score (Escore para A valiação da Incapacidade por Enxaqueca) (As perguntas 1 a 5 são usadas para ca lcu lar o escore MIDAS.) Grau I — incapacidade m ínim a ou infrequente: 0 a 5 G rau II — incapacidade branda ou infrequente: 6 a 10 G rau III — incapacidade m oderada: 11 a 20 G rau IV — incapacidade grave: > 20 ® Innovative M edicai R esearch 1997

Figura 14.4

Questionário MIDAS.

117

r QUADR014.5

Tratamento da enxaqueca aguda

Fármaco

Nome comercial

Dose

Excedrin Migraine

2 comprimidos ou cápsulas de 6/6 h (máximo de 8/dia)

Analgésicos simples Paracetamol, ácido acetilsalicílico, cafeína

AINEs Naproxeno

Aleve,Anaprox, genérico

220 a 550 mg VO 2x/dia

Ibuprofeno

Advil, Motrin, Nuprin, genéricos

400 mg VO a cada 3 a 4 h

Ácido tolfenâmico

Clotam Rapid

200 mg VO. Pode repetir 1x após 1 a 2 h

Ergotamina

Ergomar

1 comprimido de 2 mg sublingual no início e a cada meia hora (máximo de 3/dia, 5/ semana)

Ergotamina, 1 mg, cafeína, 100 mg

Ercaf, Wigraine

1 ou 2 comprimidos no início, depois 1 comprimido a cada meia hora (máximo de 6/ dia, 10/semana)

Naratriptana

Amerge

Comprimido de 2,5 mg no início; pode repetir 1x após 4 h

Rizatriptana

Maxalt Maxalt-MLT

Comprimido de 5 a 10 mg no início; pode repetir após 2 h (máximo de 30 mg/dia)

Sumatriptana

Imitrex

Comprimido de 50-100 mg no início; pode repetir após 2 h (máximo de 200 mg/dia)

Frovatriptana

Frova

Comprimido de 2,5 mg no início; pode repetir após 2 h (máximo de 5 mg/dia)

Almotriptana

Axert

Comprimido de 12,5 mg no início; pode repetir após 2 h (máximo de 25 mg/dia)

Eletriptana

Relpax

40 ou 80 mg

Zolmitriptana

Zomig Zomig Rapimelt

Comprimido de 2,5 mg no início; pode repetir após 2 h (máximo de 10 mg/dia)

Agonistas de 5-HT, Orais

03

CD

03 i— H 03

Nasais

CD

Diidroergotamina

Migranal Nasal Spray

Antes do spray nasal, a bomba tem de ser acionada 4x; 1 spray (0,5 mg) é administrado, seguido, depois de um período de 15 min, por um segundo spray

Sumatriptana

Imitrex Spray Nasal

Spray intranasal de 5-20 mg em 4 sprays de 5 mg ou um único spray de 20 mg (pode repetir 1 vez após 2 h, para não exceder uma dose de 40 mg/dia)

Zolmitriptana

Zomig

Spray intranasal de 5 mg com spray único (pode repetir 1x após 2 h, para não exceder uma dose de 10 mg/dia)

O O! GO

CD

> ~o CD

CO

CD

oT •o o* CD CO

Q. 03

CO

O O CD Z3 O 03

C/3

Parenterais Diidroergotamina

DHE-45

1 mg IV, IM ou SC no início e a cada 1 h (máximo de 3 mg/dia, 6 mg/semana)

Sumatriptana

Imitrex Injection

6 mg SC no início (pode repetir 1 vez após 1 h para um máximo de 2 doses em 24 h)

Metoclopramida

Reglan,3 genérico3

5 a 10 mg/dia

Proclorperazina

Compazina,3 genérico3

1 a 25 mg/dia

Clorpromazina

Genérico3

0,1 mg/kg IV a 2 mg/min; máximo de 35 mg/dia

Metoclopramida

Reglan,3 genérico

10 mg IV

Proclorperazina

Compazine,3 genérico3

10 mg IV

Midrin, Duradrin, genérico

2 cápsulas no início seguidas de 1 cápsula a cada 1 h (máximo de 5 cápsulas)

Stadol3

1 mg (1 spray em uma narina), pode repetir, se necessário, em 1 a 2 h

Genérico3

Múltiplas preparações e doses; ver (Quadro 11.1)

Antagonistas da dopamina Orais

Parenterais

Outros Orais Paracetamol, 325 mg, mais dicloralfenazona, 100 mg, mais isometepteno, 65 mg

Nasal Butorfanol

Parenterais Narcóticos

*Nem todos os fármacos são indicados pelo FDA especificamente para a enxaqueca. Regulamentos e diretrizes locais devem ser consultados. Antieméticos {p. ex., domperidona, 10 mg, ou ondansetrona, 4 a 8 mg) ou procinéticos (p. ex., metoclopramina, 10 mg) algumas vezes são adjuvantes úteis.

Nota: AINEs, anti-inflamatórios não esteroides; 5-HT, 5-hidroxitriptamina.

118

QUADRO 14.6 Estratificação clínica de tratamentos específicos para enxaqueca aguda Situação clínica

Opções de tratamento

Falha dos AIN Es/analgésicos

Primeira opção Sumatriptana, 50 mg ou 100 mg VO Almotriptana, 12,5 mg VO Rizatriptana, 10 mg VO Eletriptana, 40 mg VO Zolmitriptana, 2,5 mg VO Efeito mais lento/melhor tolerabiiidade Frovatriptana, 2,5 mg VO Cefaleia infrequente Ergotamina, 1 a 2 mg VO Spray nasal de diidroergotamina, 2 mg

Náuseas precoces ou dificuldade de tomar comprimidos

Spray nasal de zolmitriptana, 5 mg

Recorrência da cefaleia

Ergotamina, 2 mg (mais eficaz VR/em geral com cafeína)

Spray nasal de sumatriptana, 20 mg Disco MLT de rizatriptana, 10 mg

Naratriptana, 2,5m gVO Almotriptana, 12,5 mg VO Eletriptana, 40 mg Tolerância precária a tratamentos agudos Vômitos precoces

Naratriptana, 2,5 mg Almotriptana, 12,5 mg Spray nasal de zolmitriptana, 5 mg Sumatriptana, 25 mg VR Sumatriptana SC, 6 mg

Cefaleia relacionada com menstruação

Prevenção Ergotamina VOà noite Adesivos de estrogênio Tratamento Triptanos Spray nasal de diidroergotamina

Sintomas de desenvolvimento muito rápido

Spray nasal de zolmitriptana, 5 mg Sumatriptana SC, 6 mg Diidroergotamina IM, 1 mg

AGONISTAS DO RECEPTOR 5-HT, Orais A estim ulação de 5 -H T 1B/lD po d e in terro m p er um a crise de enxaqueca aguda. A ergotam ina e a diidroergotam ina são ago­ nistas não seletivos do receptor, enquanto os trip tan o s são ago­ nistas seletivos do receptor H T 1B/1D. U m a variedade de triptanos (5-H T 1B/1D, naratriptana, rizatriptana, eletriptana, sum atriptana, zolm itriptana, alm otriptana e frovatriptana) está disponível para o tratam ento da enxaqueca. C ada fárm aco na classe dos trip ta n o s tem p ropriedades far­ m acológicas sem elhantes, m as varia ligeiram ente em term os de eficácia clínica. O riza trip tan a e o e le trip tan a são os trip ta n o s m ais eficazes atualm ente disponíveis n o s EUA. O su m a trip tan a e zolm itriptana apresentam taxas de eficácia sem elhantes, assim com o tem po para início, com um a v antagem de ter várias for­ m ulações, enquanto o alm otriptana, frovatriptana e naratrip tan a têm ação um pouco m ais lenta no início e são m ais b em to lera­ dos. A eficácia clínica parece estar relacionada m ais ao tmáx (tem ­

CAPÍTULO 14

Naratriptana, 2,5 mg VO

po para atingir o nível plasm ático m áxim o) do que à potência, m eia-vida ou biodisponibilidade. Esta observação é com patível com u m g rande volum e de dados que in d icam que analgésicos de ação m ais rápida são m ais eficazes do que os agentes de ação m ais lenta. Infelizm ente, a m o n o te rap ia com um agonista seletivo de 5 -H T 1B/1D oral não resulta em alívio rápido, consistente e co m ­ pleto da enxaqueca em to d o s os pacientes. Os trip tan o s não são eficazes na enxaqueca com aura, a m en o s que a d m in istrad o s após o fim da aura e o início da cefaleia. Os efeitos colaterais são com uns, em bora freq u en tem en te b ra n d o s e transitórios. Além disso, os agonistas 5 -H T 1B/1D são c o n train d icad o s a indivíduos com h istó ria de doenças cardiovascular e cerebrovascular. A recorrência da cefaleia é o u tra lim itação im p o rta n te do uso de trip tan o s e ocorre, pelo m enos ocasionalm ente, n a m aioria dos pacientes. As evidências de ensaios clínicos controlados ra n d o ­ m izados m ostram que a coadm inistração de um A IN Es de ação m ais longa, naproxeno 500 m g, com sum atriptana irá aum entar o efeito inicial do su m atrip tan a e, de m an eira im portante, reduzir as taxas de recorrência de cefaleia. As preparações com ergotam ina oferecem um m eio não se­ letivo de estim ulação dos receptores 5 -H T r Deve-se buscar um a dose não nauseante de ergotam ina, pois um a dose que provoca náuseas é m uito alta, p o d e n d o intensificar a cefaleia. C om ex­ ceção de form ulação sublingual, as form ulações orais de ergo­ tam in a tam bém contêm 100 m g de cafeína (teoricam ente para au m en tar a absorção de e rgotam ina e possivelm ente adicionar m ais atividade analgésica). A dose m édia de ergotam ina oral para um a crise de enxaqueca é de 2 mg. C om o os estudos clínicos que dem onstraram a eficácia da ergotam ina na enxaqueca antecedem as m etodologias dos experim entos clínicos usados para os trip ta ­ nos, é difícil avaliar a eficácia clínica da ergotam ina versus trip ­ tanos. Em geral, a ergotam ina parece apresentar u m a incidência m uito m aior de náuseas do que os triptanos, p orém m enos recor­ rência da cefaleia. Nasais As terapias n ã o parenterais de ação m ais rápida que p o ­ dem ser a u to ad m in istrad as consistem em form ulações nasais de diidroergotam ina, z o lm itrip tan a o u sum atriptana. Os sprays n a ­ sais resultam em níveis sanguíneos substanciais em u m p erío d o de 30-60 m inutos. E m b o ra em teo ria os sprays nasais possam fornecer alívio m ais ráp id o e eficaz de u m a crise de enxaqueca do que as form ulações orais, sua eficácia relatada é de apenas 50 a 60%. E studos com u m a fo rm ulação in ala tó ria de d iid ro ­ e rg o tam in a in d icam q u e seus p ro b lem as de absorção p o d em ser sup erad o s p a ra se p ro d u z ir início ráp id o de ação com boa tolerabiiidade. Parenterais A adm inistração parenteral de fárm acos com o a dii­ droergotam ina e o sum atriptana é aprovada pelo FDA para alívio rápido de um a crise de enxaqueca. Os picos de níveis plasm áticos de diidroergotam ina são atingidos 3 m inutos após um a dose IV, 30 m inutos após u m a dose IM e 45 m inutos após u m a dose SC. Se um a crise ainda não tiver atingido o pico, a adm inistração de 1 m g de diidroergotam ina p o r vias subcutânea ou intram uscular é suficiente para 80 a 90% dos pacientes. O sum atriptana, 6 mg subcutâneos, é eficaz em 70 a 80% dos pacientes. ANTAGONISTAS DA DOPAMINA Orais Os antagonistas da dopam ina adm inistrados p or via oral devem ser considerados terapia adjuvante da enxaqueca. A ab­ sorção do fárm aco é prejudicada du ran te a enxaqueca devido à redução da m otilidade gastrintestinal. A absorção tardia ocorre m esm o na ausência de náuseas e está relacionada com a gravidade do ataque e não com sua duração. Portanto, q u ando os AINEs orais e/ou trip tan o s falham , a adição de um antagonista da d o ­ pam ina, com o a m etoclopram ida, 10 m g, deve ser considerada para aum entar a absorção gástrica. Além disso, os antagonistas da

119

dopam ina reduzem as náuseas/vôm itos e restauram a m otilidade gástrica norm al. Parenterais Os antagonistas da d o p am in a p arenterais (p. ex., clorprom azina, proclorperazina, m etoclopram ida) tam bém for­ necem alívio agudo significativo da enxaqueca; podem ser usados em com binação com agonistas parenterais do 5-H T 1B/1D. U m p ro ­ tocolo intravenoso com um usado para o tratam ento de enxaque­ ca grave é a adm inistração, durante 2 m inutos, de um a m istura de 5 m g de proclorperazina e 0,5 m g de diidroergotam ina. OUTROS MEDICAMENTOS PARA ENXAQUECA AGUDA Orais A com binação de paracetam ol, dicloralfenazona e isom etepteno, um a a duas cápsulas, foi classificada pelo FDA com o “possivelm ente” eficaz no tratam e n to da enxaqueca. C om o os estudos clínicos que dem onstraram a eficácia de tal com binação analgésica na enxaqueca ocorreram antes das m etodologias dos experim entos clínicos usados com os triptanos, é difícil com parar a eficácia deste com posto sim paticom im ético com outros agentes.

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Nasais Um a preparação nasal de butorfanol está disponível para o tratam ento de do r aguda. Assim com o se dá com todos os n a r­ cóticos, o uso de butorfanol nasal deve ser lim itado a um grupo selecionado de pessoas que sofrem com enxaqueca, com o descrito anteriorm ente. Parenterais Os narcóticos são eficazes no tratam e n to agudo da enxaqueca. Por exem plo, a m ep e rid in a intravenosa (50-100 mg) é ad m in istrad a com frequência n o setor de em ergência. Este es­ qu em a “funciona” no sentido de que a d o r da enxaqueca é eli­ m inada. E n tretanto, é claram ente insatisfatório p ara pacientes com cefaleia recorrente. O s narcóticos não tratam o m ecanism o subjacente da cefaleia; n a verdade, atuam a lterando a sensação de dor. A lém disso, nos pacientes que to m a m narcóticos orais com o oxicodona o u h id ro co d o n a , a dep en d ên cia de narcóticos p o d e c o n fu n d ir m u ito o tra ta m e n to d a enxaqueca. O desejo insaciável p o r n arcóticos e /o u sua a b stin ên cia p o d e m agravar e acen tu ar a enxaqueca. P ortanto, re co m en d a -se que o uso de n arcóticos na enxaqueca seja lim ita d o aos p acientes com ce­ faleias graves, m as infrequentes, que n ã o re sp o n d am a o u tras abordagens farm acológicas. CEFALEIA POR USO EXCESSIVO DE MEDICAMENTOS Os m ed ic a ­ m entos para crises agudas, particularm ente a codeína ou analgé­ sicos com postos que contêm barbitúricos, têm um a propensão a agravar a frequência da cefaleia e in d u zir um estado de cefaleia refratária diária ou quase diária cham ada de cefaleia por uso ex­ cessivo de medicamentos. Este distúrbio provavelm ente não é um a entidade distinta de cefaleia, m as um a reação do paciente com enxaqueca a determ inado m edicam ento. Os pacientes com enxa­ queca que têm cefaleias p or dois ou m ais dias na sem ana devem ser alertados sobre o uso freqüente de analgésicos (ver “Cefaleia diária crônica” adiante). TRATAMENTOS PREVENTIVOS PARA ENXAQUECA Os pacientes com crises de enxaqueca em frequência crescente, ou com crises que não respondem ou respondem precariam ente a tratam entos abortivos, são bons candidatos aos agentes preventivos. Em ge­ ral, um a m edicação preventiva deve ser considerada no subgrupo de pacientes com cinco ou m ais crises p o r mês. Efeitos colaterais significativos estão associados ao uso de m uitos destes agentes; além disso, a determ inação da dose pode ser difícil, pois as doses recom endadas foram obtidas para diferentes distúrbios de enxa­ queca. O m ecanism o de ação destes fárm acos é obscuro; parece

120

provável que a sensibilidade do cérebro subjacente à enxaqueca seja m odificada. Os pacientes em geral com eçam com um a dose baixa de um tratam ento escolhido; a dose é então gradualm ente aum entada até um m áxim o razoável que atinja benefício clínico. Os fárm acos que têm a capacidade de estabilizar a enxaque­ ca são citados no Q u a d ro 14.7. Os fárm acos devem ser tom a­ dos diariam ente, e em geral h á um perío d o de latência de pelo m enos 2-12 sem anas antes que se observe o efeito. Os fármacos aprovados pelo FDA para o tratam en to profilático da enxaque­ ca são o propranolol, tim olol, valproato de sódio, topiram ato e m etissergida (não disponível nos EUA). Além disso, vários outros fárm acos parecem ter eficácia profilática, com o a am itriptilina, nortriptilina, flunarizina, fenelzina, gabapentina e ciproeptadina. Ensaios placebo-controlados de toxina onabotulínica tipo A na enxaqueca episódica foram negativos, enquanto, em geral, os en­ saios placebo-controlados na enxaqueca crônica foram positivos. A fenelzina e a m etissergida costum am ser reservadas para casos recalcitrantes devido ao seu potencial grave de efeitos colaterais. A fenelzina é um in ib id o r da m onoam inoxidase (IMAO); por isso, alim entos que contêm tiram ina, descongestionantes e m e­ peridina são contraindicados. A m etissergida p ode causar fibrose retroperitonial ou valvar cardíaca q u ando usada po r mais de 6 meses sendo, portanto, necessário m onitoram ento para pacientes que usam este fárm aco; o risco de fibrose é de cerca de 1:1.500, e há probabilidade de reversão após a suspensão do fármaco. A probabilidade de sucesso com qualquer um dos fármacos antienxaqueca é de 50 a 75%. M uitos pacientes são tratados de m aneira adequada com baixa dose de am itriptilina, propranolol, topiram ato, gabapentina ou valproato. Se estes agentes falharem ou induzirem efeitos colaterais inaceitáveis, poderão ser usados agentes de segunda linha, com o a m etissergida ou a fenelzina. U m a vez atingida a estabilização, o fárm aco é continuado por 5 a 6 meses e depois gradualm ente reduzido para avaliar a necessi­ dade de continuação. M uitos pacientes conseguem descontinuar o m edicam ento e ter crises m enos freqüentes e mais brandas por longos períodos, sugerindo que estes fárm acos alteram a história natural da enxaqueca.

■ CEFALEIA TENSIONAL Manifestações clínicas O term o cefaleia tensional (CT) é com um ente usado para descrever um a síndrom e de d or de cabeça crônica caracterizada po r descon­ forto bilateral, constritivo, em faixa. A d o r costum a desenvolver-se lentam ente, oscilar em intensidade e pode persistir de m aneira mais ou m enos contínua p o r m uitos dias. A cefaleia pode ser episódica ou crônica (presente p o r m ais de 15 dias p or mês). Um a abordagem clínica útil é diagnosticar a CT em pacientes cujas cefaleias são com pletam ente sem m anifestações associadas, com o náuseas, vôm itos, fotofobia, fonofobia, osm ofobia, latejamento e agravam ento com m ovim entos. Esta abordagem quase distingue a enxaqueca, que tem um a ou m ais destas m anifestações e é o principal diagnóstico diferencial da CT. A definição principal da International Headache Society de CT possibilita a presença de náuseas, fotofobia ou fonofobia em várias com binações, em bora a definição do apêndi­ ce não; isso ilustra a dificuldade para distinguir estas duas entidades clínicas. Na prática clínica, é altam ente recom endado dicotom izar os pacientes com base na presença de m anifestações associadas (enxa­ queca) e na ausência de m anifestações associadas (CT). Na verdade os pacientes cujas cefaleias ajustam -se ao fenótipo de CT e que têm enxaquecas em outros m om entos, jun tam en te com história familiar de enxaqueca, doenças m igranosas da infância ou gatilhos típicos

QUADRO 14.7

Tratamentos preventivos nos casos de enxaqueca3

1 Fármaco Pizotifeno"

Dose 0,5-2 mg todos os dias

Efeitos colaterais selecionados

[

Ganho ponderai Sonolência

Betabloqueador Propranolol

40-120 mg 2x/dia

Redução de energia Cansaço Sintomas posturais Contraindicado na asma

Tricíclicos 10-75 mg à noite

Dotiepina

25-75 mg à noite

Nortriptilina

25-75 mg à noite

Sonolência Nota: Alguns pacientes precisam de uma dose total de apenas 10 mg, embora geralmente sejam necessários 1 a 15 mg/kg do peso corporal

Anticonvulsivantes Topiramato

25-200 mg/dia

CAPÍTULO 14

Amitriptilina

Parestesias Sintomas cognitivos Perda de peso Glaucoma Cuidado com litíase renal

Valproato

400-600 mg 2x/dia

Sonolência Ganho ponderai Tremor Queda de cabelos Anormalidades fetais Anormalidades hematológicas ou hepáticas

Gabapentina

900-3.600 mg 1x/dia

Tontura Sedação

Fármacos serotoninérgicos Metisergida

1-4 mg 1x/dia

Sonolência Cãibras nas pernas Queda de cabelos Fibrose retroperitonial (é necessário 1 mês de suspensão do fármaco a cada 6 meses)

Flunarizina6

5-15 mg todos os dias

Sonolência Ganho ponderai Depressão Parkinsonismo

Nenhuma evidência convincente de experimentos controlados Verapamil Estudos controlados não demonstram nenhum efeito Nimodipina Clonidina ISRS; fluoxetina aOs profiláticos mais comumente usados são citados com dose típicas e efeitos colaterais comuns. Nem todos os medicamentos citados estão aprovados pelo FDA; regula­ mentos e diretrizes locais devem ser consultados. "Não disponível nos EUA.

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para suas crises de enxaqueca, podem ser biologicam ente diferentes dos que possuem CT sem nenhum a das m anifestações.

Fisiopatologia A fisiopatologia da CT ainda não foi com pletam ente com preendida. Parece provável que a CT seja causada p o r um distúrbio prim ário da m odulação da dor no SNC isoladam ente, diferente da enxaqueca, que envolve u m distúrbio mais generalizado da m odulação sensorial. Os dados sugerem um a contribuição genética à CT, m as isso talvez não seja um achado válido: pelos critérios diagnósticos atuais, os es­ tudos indubitavelm ente incluíram m uitos pacientes com enxaqueca. O nom e cefaleia tensional implica que a dor d ecorre de tensão nervo­ sa, m as não há evidências claras da tensão com o etiologia. A contra­ ção m uscular tem sido considerada um a m anifestação que distingue a CT da enxaqueca, porém não parece haver diferenças na contração entre os dois tipos de cefaleia.

TRATAMENTO

Cefaleia tensional

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

A dor da CT geralm ente pode ser tratada com analgésicos simples com o paracetam ol, ácido acetilsalicílico ou AINEs. As a b o rd a­ gens com portam entais, com o relaxam ento, tam bém p odem ser eficazes. Os estudos clínicos d em onstraram que os triptanos na CT pura são inúteis, em bora sejam eficazes na CT quando o p a ­ ciente tam bém tem enxaqueca. Para a CT crônica, a am itriptilina é o único tratam ento com provado (Q uadro 14.7); outros tricícli­ cos, inibidores da recaptação da serotonina e benzodiazepínicos não se m ostraram eficazes. Não há evidências de eficácia da acu­ puntura. Estudos controlados com placebo da toxina onabotulínica tipo A na CT crônica não m ostraram benefício.

■ CEFALALGIAS AUTONÔMICAS DO TRIGÊMEO, INCLUINDO CEFALEIA EM SALVAS As cefalalgias autonôm icas do trigêm eo (CAT) são um g ru p o de cefaleias prim árias que inclui a cefaleia em salvas, hem icrania paroxística e SU NCT (cefaleia neuralgiform e u n ilateral de c u rta d u ­ ração com hiperem ia conjuntival e lacrim ejam ento)/SU N A (crises de cefaleia neuralgiform e unilateral de cu rta duração com sintom as cranianos autônom os). As CAT caracterizam -se p o r crises de d u ­ ração relativam ente c u rta de d o r de cabeça associada a sintom as autônom os cranianos, com o lacrim ejam ento, hiperem ia conjuntival ou congestão nasal (Q u ad ro 14.8). A d or em geral é intensa e pode ocorrer m ais de lx/dia. D evido à congestão nasal e rinorreia asso­ ciadas, os pacientes frequentem ente são diagnosticados de m aneira errada com “cefaleia sinusal” e tratados com descongestionantes, que são ineficazes. As CAT devem ser diferenciadas das cefaleias de curta duração que não têm síndrom es autonôm icas cranianas proem inentes, so­ bretudo a neuralgia do trigêm eo, cefaleia prim ária em punhaladas e cefaleia hípnica. O padrão cíclico bem com o a duração, frequên­ cia e m om ento das crises são úteis na classificação dos pacientes. Os pacientes com CAT devem subm eter-se a exam es de im agem e de função da hipófise, pois há um excesso de apresentações de CAT em pacientes com cefaleia relacionada com tu m o r hipofisário.

Cefaleia em salvas A cefaleia em salvas é um a form a rara de cefaleia prim ária com fre­ quência na população de aproxim adam ente 0,1%. A dor é profunda, em geral retro-orbital, frequentem ente de intensidade excruciante, não flutuante e de característica explosiva. Um a característica fu n d a­ m ental da cefaleia em salvas é a periodicidade. Pelo m enos um a das crises diárias de dor recorre aproxim adam ente na m esm a hora todo

12 2

dia, ao longo do episódio de salvas. O paciente típico com cefaleia em salvas tem surtos diários de um a ou duas crises de dor unilateral de duração relativam ente curta p or 8-10 sem anas por ano; o que geral­ m ente é acom panhado de um intervalo sem dor que dura em m édia um pouco m enos de 1 ano. A cefaleia em salvas caracteriza-se com o crônica quando não há um período significativo de rem issão conti­ nuado. Em geral os pacientes sentem -se perfeitam ente bem entre os episódios. O início é no tu rn o em cerca de 50% dos pacientes, sendo os hom ens acom etidos com frequência três vezes m aior que as m u ­ lheres. Os pacientes com cefaleia em salvas tendem a m ovim entar-se durante as crises, m ovendo ritm adam ente, sacudindo ou friccionando a cabeça para obter alívio; alguns podem m esm o ficar agressivos durante as crises, o que é exatam ente o contrário dos pacientes com enxaqueca, que preferem ficar imóveis durante as crises. A cefaleia em salvas está associada a sintom as ipsolaterais de ati­ vação autonôm ica parassim pática craniana: hiperem ia conjuntival ou lacrim ejam ento, rinorreia ou congestão nasal ou disfunção sim ­ pática craniana, com o ptose. O déficit sim pático é periférico e p ro ­ vavelmente causado p or ativação parassim pática com lesão das fibras sim páticas ascendentes que circundam um a artéria carótida dilatada ao entrar na cavidade craniana. Q uando presente há probabilidade m uito m aior de a fotofobia e fonofobia serem unilaterais e no m es­ m o lado da dor, e não bilaterais, com o na enxaqueca. Este fenôm eno de fotofobia/fonofobia unilaterais é característico da CAT. A cefaleia em salvas provavelm ente é um distúrbio que envolve os neurônios m arca-passo centrais na região do hipotálam o posterior (Fig. 14.3).

TRATAMENTO

Cefaleia em salvas

O tratam ento m ais satisfatório é a adm inistração de fárm acos que evitam os episódios em salvas até que a crise tenha passado. E n­ tretanto, o tratam ento de crises agudas é necessário para todos os pacientes com cefaleia em salvas em algum m om ento. TRATAMENTO DAS CRISES AGUDAS As crises de cefaleia em sal­ vas atingem o pico rapidam ente sendo, portanto, necessário um tra ta m e n to com início rápido. M uitos pacientes com cefaleia em salvas aguda respondem m uito bem à inalação de oxigênio. Este po d e ser a d m in istra d o com o oxigênio a 100% em 10-12 L /m in p o r 15-20 m inutos. Parece que o fluxo alto e o alto c o n ­ teú d o de oxigênio são im portantes. O sum atriptana, 6 m g SC, tem início rápido e geralm ente irá e n cu rtar um a crise p ara 1015 m inutos; não h á evidências de taquifilaxia. Os sprays nasais de su m a trip tan a (20 m g) e zo lm itriptana (5 mg) são eficazes na cefaleia em salvas aguda, oferecendo u m a opção útil p ara p a ­ cientes que p o d e m não qu erer auto in jetar d iariam ente. O s u ­ m atrip ta n a oral é ineficaz para prevenção ou tratam en to agudo da cefaleia em salvas. TRATAMENTOS PREVENTIVOS (Q uadro 14.9) A escolha de um tra ­ tam ento preventivo da cefaleia em salvas depende em parte da duração do surto. Os pacientes com surtos longos ou os com ce­ faleia em salvas crônica requerem m edicam entos seguros quando tom ados p o r longos períodos. Para pacientes com surtos relativa­ m ente curtos, ciclos lim itados de glicocorticoides ou m etissergida orais (não disponível nos EUA) podem ser m uito úteis. Um ciclo de prednisona p or 10 dias, com eçando com 60 m g/dia durante 7 dias, seguidos de redução gradual rápida, interrom pe o episó­ dio de do r em m uitos pacientes. Q uando a ergotam ina (1-2 mg) é usada, m ostra-se m ais eficaz ao ser adm inistrada 1-2 h antes de um a crise esperada. Os pacientes que usam ergotam ina diaria­ m ente têm de ser orientados com relação aos sintom as precoces de ergotism o, que podem incluir vôm itos, dorm ência, form igam ento, dor e cianose dos m em bros; deve-se respeitar um lim ite

QUADRO 14.8

Manifestações clínicas das cefalalgias autonômicas do trigêmeo Cefaleia em salvas

Hemicrania paroxística

SUNCT

M> F

F= M

F~ M

Em punhaladas, incômoda

Latejante, incômoda, em punhaladas

Queimação, em punhaladas, aguda

Gravidade

Excruciante

Excruciante

Intensa a excruciante

Local

Órbita, têmpora

Órbita, têmpora

Periorbital

1/dias alternados a 8/dia

1 a 40/dia (> 5/dia durante mais da metade do tempo)

3-200/dia

Duração da crise

15-180 min

2-30 min

5-240 s

Manifestações autonômicas

Sim

Sim

Sim (hiperemia conjuntival e lacrimejamento proeminentes)3 Sim

Sexo

;

Dor Tipo

Frequência da crise

Sim

Sim

Sim

Não

Não

Gatilhos cutâneos

Não

Não

Sím

Efeito da indometacina

—

Simc

—

Tratamento abortivo

Injeção ou spray nasal de sumatriptana

Nenhum tratamento eficaz

Lidocaína (IV)

Tratamento profilático

Verapamil

CAPÍTULO 14

Manifestações de enxaqueca* Gatilho de álcool

Oxigênio Indometacina

Lampotrigina

Metisergida

Topiramato

Lítio

Gabapentina

aSe não houver hiperemia conjuntival nem lacrimejamento, considerar SUNA. "Náuseas, fotofobia ou fonofobia; fotofobia e fonofobia são unilaterais no lado da dor. Indica resposta completa à indometacina. Nota: SUNCT, crises de cefaleia neuralgiforme unilateral de curta duração com injeção conjuntival e lacrimejamento.

sem anal de 14 mg. O lítio (600-900 m g todos os dias) parece ser particularm ente útil para a form a crônica do distúrbio. M uitos especialistas preconizam o verapam il com o o tra ta ­ m ento preventivo de p rim eira lin h a p ara pacientes com cefaleia em salvas crônica ou su rto s prolongados. E m bora o verapam il seja com parável com o lítio n a prática, alguns pacientes re q u e ­ rem doses m aiores de verapam il do que as a d m in istrad a s para cardiopatias. A dose inicial varia de 40-80 m g 2x/dia; doses efi­ cazes p o d em ser de até 960 m g/dia. Os efeitos colaterais, com o constipação e edem a nas pernas, p o d e m ser problem áticos. C on-

QUADR014.9

Tratamento preventivo da cefaleia em salvas

Prevenção a curto prazo

Prevenção a longo prazo

Cefaleia em salvas episódica

Cefaleia em salvas episódica e cefaleia em salvas crônica prolongada

tudo, a principal p reocupação é com a segurança cardiovascu­ lar do verapam il, p a rticu la rm e n te com doses altas. O verapam il pode causar bloqueio a trio v en tricu la r ao alentecer a condução no nó atrioventricular, u m d istú rb io que p o d e ser m o n ito rad o aco m p an h a n d o -se o in terv alo RP em u m E C G -padrão. C er­ ca de 20% dos pacientes tra ta d o s com verapam il desenvolvem anorm alidades no ECG, que p o d e m ser observadas com doses de 240 m g/dia; estas a n o rm alid ad es p o d e m p io rar com o te m ­ po em pacientes com doses estáveis. R ecom enda-se u m ECG no início p a ra todos os pacientes. O ECG é rep etid o 10 dias após u m a m u d an ça de dose nos pacientes cuja dose está sendo au ­ m entada acim a de 240 m g/dia. O s aum entos das doses em geral são feitos com in crem en to s de 80 m g. Para pacientes que estão usando verapam il p o r longo prazo, aconselha-se m o n itoram ento com ECG a cada 6 m eses.

TERAPIA DE NEUR0ESTIMULAÇÃ0

Q u a n d o as terapias clínicas falham na cefaleia em salvas crônica, podem -se em pregar as es­ tratégias de neuroestim ulação. C om provou-se que a estim ulação cerebral profunda da região da substância cinzenta hipotalâm ica posterior é bem -sucedida em parcela substancial dos pacientes. Os resultados favoráveis tam bém foram relatados com abordagem m enos invasiva p or estim ulação do nervo occipital.

Prednisona, 1 mg/kg até 60 mg todos os dias. reduzindo gradualmente durante 21 dias

Verapamil, 160-960 mg/dia

Metissergida, 3-12 mg/dia

Metissergida, 3-12 mg/dia

Verapamil, 160-960 mg/dia

Topiramato,3 100-400 mg/dia

■ HEMICRANIA PAR0XÍSTICA

Gabapentina,3 1.200-3.600 mg/dia

A hem icrania paroxística (H P) caracteriza-se p o r episódios de cefa­ leia unilaterais, graves, freqüentes e de curta duração. Assim com o a cefaleia em salvas, a dor tende a ser retro-orbital, m as pode-se senti-la em toda a cabeça, sendo associada a fenôm enos autônom os com o

Injeção no nervo occipital maior

Lítio, 400-800 mg/dia

Melatonina,3 9-12 mg/dia 3Não comprovado mas de benefício potencial.

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

lacrim ejam ento e congestão nasal. A firm a-se que os pacientes com rem issões têm H P episódicas, enquanto os com a form a não rem itente apresentam H P crônica. As características essenciais da H P são: d or unilateral e m uito intensa; crises de cu rta duração (2-45 m in); crises m uito freqüentes (em geral, m ais de cinco p o r dia); m anifesta­ ções autonôm icas acentuadas ipsolaterais à dor; curso rápido (m enos de 72 h); e resposta excelente à indom etacina. D iferente da cefaleia em salvas, que acom ete predom inantem ente os hom ens, a proporção hom ens:m ulheres na H P é quase de 1:1. A in d o m e tac in a (25-75 m g 3x/dia), que p o d e su p rim ir co m ­ pletam ente as crises de HP, é o tratam e n to de escolha. E m bora a terapia possa ser com plicada p o r efeitos colaterais gastrintestinais, atualm ente não há alternativas consistentem ente eficazes. O to p ira­ m ato é útil em alguns casos. O piroxicam tem sido usado, em bora não seja tão eficaz quanto a indom etacina. O verapam il, eficaz para a cefaleia em salvas, não parece útil para a HP. Em pacientes ocasio­ nais, a H P po d e coexistir com a neuralgia do trigêm eo (síndrom e H P -neuralgia do trigêm eo); à sem elhança da sín d ro m e em salvas-neuralgia do trigêm eo, cada com ponente pode requ erer tra ta m e n ­ to em separado. A H P secundária foi relatada com lesões na região da sela túrcica, com o m alform ação arteriovenosa, m eningiom a do seio cavernoso e tum ores epiderm oides. A H P secundária é m ais provável se o pacien­ te exigir altas doses (m ais de 200 m g/dia) de indom etacina. Nos p a ­ cientes com H P bilateral aparente, deve-se suspeitar de elevação da pressão do LCS. É im portante observar que a indom etacina reduz a pressão do LCS. Q uando o diagnóstico de H P é considerado, indica-se um a RM para excluir lesão hipofisária.

SUNCT/SUNA A SU NCT (crises de cefaleia neuralgiform e unilateral de c u rta d u ­ ração com injeção conjuntival e lacrim ejam ento) é um a síndrom e prim ária de cefaleia caracterizada p o r d o r intensa, unilateral, o rb i­ tal ou tem poral, em punhaladas ou latejante. O diagnóstico requer pelo m en o s 20 crises que d u re m de 5-240 segundos; deve haver h ip ere m ia co njuntival e lac rim e ja m en to ipsolateral. Em alguns pacientes, a hip erem ia conjuntival ou o lacrim ejam en to não estão presentes, e pod e-se estabelecer o diagnóstico de SUNA (crises de cefaleia neuralgiform e unilateral de c u rta duração e com sintom as autônom os cranianos). Diagnóstico A dor de SUNCT/SUNA é unilateral, podendo ser lo­ calizada em qualquer local na cabeça. Três padrões básicos podem ser observados: punhaladas isoladas, geralm ente de cu rta duração; grupos de punhaladas; ou um a crise m ais longa que com preende m uitas punhaladas, entre as quais a d o r não desaparece com pleta­ m ente, produzindo, assim, um fenôm eno “dentes de serra” com cri­ ses que duram m uitos m inutos. Cada padrão pode ser observado no contexto de um a cefaleia subjacente contínua. As características que levam a um diagnóstico suspeito de SUNCT são a capacidade de desencadeam ento cutâneo (ou outros) das crises, ausência de período refratário para desencadeam ento entre crises e ausência de resposta à indom etacina. C om exceção do distúrbio sensorial trigem inal, o exa­ m e neurológico é norm al na SUNCT p rim ária. O diagnóstico de SU NCT frequentem ente é confu n d id o com neuralgia do trigêm eo (NT), particularm ente na N T da prim eira d i­ visão (Cap. 376). Sintomas autônom os cranianos m ínim os ou ausen­ tes e um nítido período refratário p ara desencadeam ento indicam o diagnóstico de NT. SUNCT secundária (sintomática) A SUNCT pode ser observada com lesões hipofisárias ou da fossa posterior. T odos os pacientes com SUNCT/SUNA devem ser avaliados com exam es da função hipofisá­ ria e RM cerebral com im agens da hipófise.

TRATAMENTO

SUNCT/SUNA

TERAPIA ABORTIVA A terapia das crises agudas n ão é um conceito útil na SUNCT/SUNA, pois as crises são de duração m uito curta.

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E ntretanto, a lidocaína intravenosa, que suspende os sintom as, pode ser usada nos pacientes hospitalizados. TERAPIA PREVENTIVA O objetivo do tratam ento é a prevenção a longo prazo para m inim izar a incapacidade e a hospitalização. O tratam ento preventivo m ais eficaz é a lam otrigina, 200-400 m g/ dia. O topiram ato e a gabapentina tam bém podem ser eficazes. Os pacientes relataram que a carbam azepina, 400-500 m g/dia, ofere­ ce m odesto benefício. As abordagens cirúrgicas, com o a descom pressão m icrovascular ou os pro ced im en to s trigem inais destrutivos, raram ente são úteis e frequentem ente p roduzem com plicações a longo p ra ­ zo. U m a injeção no nerv o occipital m aior p ro d u ziu benefícios lim itados em alguns pacientes. A estim ulação do nervo occipital provavelm ente é útil em um subgrupo im p o rtan te desses pacien­ tes. O com pleto controle com estim ulação cerebral p rofunda da região hipotalâm ica p o sterio r foi relatado em um único pacien­ te. Para casos intratáveis, a prevenção a c u rto prazo com lido­ caína intravenosa po d e ser eficaz, assim com o a estim ulação do nervo occipital.

■ CEFALEIA DIÁRIA CRÔNICA O diagnóstico genérico de cefaleia diária crônica (CD C) pode ser aplicado quando o paciente tem cefaleia p or 15 dias ou mais po r mês. A CD C não é um a entidade única; abrange várias síndrom es de cefa­ leia diferentes, com o a CT crônica e a cefaleia secundária a trau m a­ tism o, inflam ação, infecção, uso excessivo de m edicam entos e outras causas (Q u ad ro 14.10). Estim ativas populacionais sugerem que cer­ ca de 4% dos adultos apresentam cefaleia diária ou quase diária. A cefaleia diária pode ser p rim ária ou secundária, um a consideração im portante para orientar o seu tratam ento.

Cefaleia diária crônica O prim eiro passo no tratam en to dos pacientes com C D C é diag­ n o sticar q u a lq u e r d istú rb io su bjacente (Q u a d ro 14.10). Para pacientes com cefaleias prim árias, o diagnóstico do tipo de ce­ faleia irá o rien tar a terapia. Os tratam en to s preventivos, com o os tricíclicos, seja a am itrip tilin a ou nortrip tilin a, com doses de até 1 m g/kg, são m uito úteis aos pacientes com C D C que sur-

QUADR0 14.10

Classificação da cefaleia diária crônica

Primária > 4 h diárias

< 4 h diárias

Secundária

Enxaqueca crônica3

Cefaleia em salvas crônica0

Pós-traumática Traumatismo craniano latrogênica Pós-infecções

Cefaleia tensional crônica3

Hemicrania paroxística crônica

Inflamatória, como, por exemplo, Arterite de células gigantes Sarcoidose Síndrome de Behçet

Hemicrania contínua3

SUNCT/SUNA

Infecção crônica do SNC

Cefaleia diária persistente nova3

Cefaleia hípnica

Cefaleia por uso excessivo de medicamentos3

"Pode ser complicada por uso excessivo de analgésicos. “Alguns pacientes têm cefaleia por mais de 4 h/dia.

Nota: SUNA, crises de cefaleia neuralgiforme unilateral de curta duração e com sintomas au­ tônomos cranianos. SUNCT, crises de cefaleia neuralgiforme unilateral de curta duração com hiperemia conjuntival e lacrimejamento;

gem da enxaqueca ou da cefaleia tensional. O s tricíclicos são iniciados em doses baixas (10-25 m g) diariam ente e p odem ser a d m in istrad o s 12 h antes da h o ra esperada p ara acordar, a fim de evitar excesso de sono na m an h ã seguinte. Os anticonvulsi­ vantes, com o o topiram ato, valproato e gabap en tin a, tam b ém são úteis aos pacientes com enxaqueca. A flu n arizin a tam bém é m uito eficaz p ara alguns pacientes, assim com o a m etissergida ou a fenelzina.

CEFALEIA POR USO EXCESSIVO DE MEDICAMENTOS O uso excessivo de analgésicos para cefaleia pode agravar a frequência da doença e induzir um estado de cefaleia diária ou quase diária refratária cham ada de cefaleia por uso excessivo de medicamentos. Um a p ro ­ porção de pacientes que deixa de tom ar analgésicos tem substan­ cial m elhora na intensidade e frequência de sua cefaleia. E ntretan­ to, m esm o após a suspensão do uso, m uitos pacientes continuam a apresentar cefaleia, em bora possam sentir-se clinicam ente m e­ lhores de algum a form a, especialm ente se estavam usando codeí­ na ou barbitúricos regularm ente. Os sintom as residuais provavel­ m ente representam o distúrbio de cefaleia subjacente. Tratamento do uso excessivo de medicamentos: pacientes am bula­ toriais Para os pacientes que fazem uso excessivo de m edica­ m entos é essencial que a utilização de analgésicos seja reduzida e depois elim inada. Uma abordagem é reduzir a dose do m edica­ m ento em 10% a cada 1-2 semanas. A suspensão im ediata do uso de analgésicos é possível para alguns pacientes, desde que não haja contraindicações. A m bas as abordagens são facilitadas pelo uso de um diário m antido durante 1 ou 2 m eses antes da suspensão, o que ajuda a identificar o tam anho do problem a. U m a pequena dose de AINEs, com o naproxeno, 500 m g 2x/dia se tolerado, aju­ da a aliviar a d or residual à m edida que o analgésico é reduzido. O uso excessivo de AIN Es não costum a ser um problem a para pacientes com cefaleia diária quando a dose é tom ada 1 ou 2x/ dia; entretanto, problem as de uso excessivo p odem desenvolver-se com esquem as de doses m ais freqüentes. Após o paciente ter re­ duzido substancialm ente o uso do analgésico, deve-se introduzir um m edicam ento profilático. Deve-se enfatizar que os profiláticos geralmente não funcionam na presença de uso excessivo de anal­ gésicos. A causa m ais com um de refratariedade ao tratam ento é a utilização de um profilático enquanto os analgésicos continuam a ser usados regularm ente. Para alguns pacientes, a suspensão dos analgésicos é m uito difícil; m uitas vezes, a m elhor abordagem é inform ar diretam ente o paciente de que algum grau de d or é ine­ vitável durante este período inicial. Tratamento do uso excessivo de medicamentos: pacientes hospita­ lizados A lguns pacientes necessitam de hospitalização p ara de­ sintoxicação. Estes pacientes já ten ta ra m re tirar os m ed ic am en ­ tos no tratam ento am bulatorial sem sucesso ou têm um distúrbio clínico significativo, com o diabetes m elito, que co m plicaria a suspensão dos m edicam entos em am bulatório. A pós a in te rn a ­ ção, os m edicam entos agudos são com pletam ente retirad o s no p rim e iro dia, caso não haja contraindicações. O s antiem éticos e líquidos são ad m in istrad o s q u a n d o necessário; a clonidina é usada para os sintom as de ab stinência de opiáceos. Para a d or aguda intolerável d u ra n te as horas em que se está acordado, o ácido acetilsalicílico intravenoso, 1 g (não aprovado nos EUA), é útil. A clorprom azina intram uscular po d e ser útil à noite; os p a ­ cientes têm de ser adequadam ente hidratados. Três a cinco dias após a adm issão, à m edida que o efeito da substância retirad a é estabelecido, pode-se utilizar um esquem a de diid ro erg o tam in a

I Primária

Secundária

Tipo enxaqueca

Hemorragia subaracnóidea

Sem manifestações (tensional)

Cefaleia por baixo volume de LCS Cefaleia por hipertensão liquórica Cefaleia pós-traumática* Meningite crônica

Inclui formas pós-infecciosas.

(D H E) intravenosa. A DH E, a d m in istrad a 8/8 h d u ran te 5 dias consecutivos, pode in d u zir significativa rem issão, possibilitando estabelecer um tratam e n to preventivo. A ntagonistas de 5-H T ,, com o o o n d an setro n ou g ranisetron, frequentem ente são neces­ sários com a D H E para evitar náuseas significativas e dom perido n a (não aprovado nos E stados U nidos) p o r via oral o u supositório pode ser útil. CEFALEIA DIÁRIA PERSISTENTE NOVA A cefaleia diária persistente nova (CD PN ) é um a síndrom e clinicam ente distinta; o Q u a d ro 14.11 cita suas causas.

CAPÍTULO 14

TRATAMENTO DA CEFALEIA DIÁRIA CRÔNICA INCAPACITANTE CLINICA­ MENTE INTRATÁVEL O tratam ento de cefaleia clinicam ente in tra ­ tável é difícil. Neste m om ento, a única abordagem prom issora é a estim ulação do nervo occipital, que parece m od u lar o processa­ m ento talâm ico na enxaqueca e torna-se cada vez m ais prom issor para a cefaleia em salvas crônica, SU N CT/SU N A e h em icrania contínua (ver adiante).

QUADRO 14.11 Diagnóstico diferencial da cefaleia diária persistente nova

91

Apresentação clínica O paciente com C D PN apresenta-se com cefaleia n a m aioria dos dias, senão em todos, e o paciente co n ­ segue lem brar claram ente, e de com frequência de m aneira vivi­ da, o m om ento do início. A cefaleia geralm ente com eça de m odo abrupto, m as o início pode ser m ais gradual; a evolução durante 3 dias foi proposta com o o lim ite m áxim o para esta síndrom e. Os pacientes lem bram o dia exato e as circunstâncias do início da ce­ faleia; a d or de cabeça nova e persistente não dim inui. A prim eira prioridade é distinguir entre causas prim árias e secundárias para esta síndrom e. A hem orragia subaracnóidea é a m ais grave das causas secundárias e tem de ser excluída pela história ou po r in ­ vestigação apropriada (Cap. 275). CDPN secundária Cefaleia por baixo volume de LCS Nestas síndrom es, a cefaleia é posicionai: com eça quando o paciente se senta ou fica na posição ortostática, e desaparece q u ando se deita. A dor, que é occipitofrontal, costum a ser u m a d or m açante, m as pode ser latejante. Os pacientes com cefaleia crônica p o r baixo volum e de LCS apresen­ tam -se com história de cefaleia de u m dia p ara o outro, que geral­ m ente não está presente quando se acorda, m as piora durante o dia. Em geral a posição deitada m elhora a cefaleia em um período de m inutos, porém a d or leva apenas alguns m inutos até 1 h para retornar quando o paciente volta à posição ortostática. A causa m ais com um de cefaleia p o r baixo volum e de LCS persistente é o extravasam ento de LCS após punção lom bar (PL). A cefaleia pós-PL em geral com eça em um período de 48 h, m as pode ser retardada p o r até 12 dias. Sua incidência situa-se entre 10 e 30%. Bebidas com cafeína podem fornecer alívio tem porário. Além da PL, os eventos-índice p o d em incluir injeção extradural ou m anobra de Valsalva vigorosa, com o as de elevação, esforço, tosse, lim peza das tubas auditivas em u m avião ou orgasm os m úl­ tiplos. E xtravasam entos espontâneos de LCS são bem reconheci­ dos, e o diagnóstico deve ser considerado sem pre que a história de cefaleia for típica, m esm o quando não há evento-índice evidente. A m edida que o tem po passa, a p a rtir do evento-índice, a n a tu ­ reza postural pode to rn ar-se m enos evidente; casos nos quais o evento-índice ocorreu vários anos antes do diagnóstico eventual foram reconhecidos. O s sintom as parecem resultar do baixo vo­ lum e e não da pressão baixa: em bora se identifiquem pressões de LCS baixas, 0 a 50 m m H 20 , um a pressão de até 140 m m H 20 foi observada com extravasam ento docum entado.

125

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Figura 14.5 Ressonância magnética mostra captação meníngea difu­ sa após administração de gadolínio em paciente com cefaleia por baixo volume de LCS.

A síndrom e de taquicardia ortostática postural [STOP (Cap. 375)] pode apresentar-se com cefaleia ortostática sem elhante à cefaleia de baixo volum e de LCS, e é um diagnóstico que precisa ser considerado aqui. Q u a n d o o exam e de im agem é indicado p a ra identificar a fonte de um suposto extravasam ento, a RM com gadolínio é o exam e inicial de escolha (Fig. 14.5). U m p a d rã o m arcante de captação difusa de co n traste pela m eninge é tão típico que no contexto clínico a p ro p ria d o o d iagnóstico é estabelecido. As m alform ações de C hiari às vezes são observadas na RM; nestes casos, a cirurgia para desco m p rim ir a fossa p o ste rio r em geral p iora a cefaleia. A RM de colu n a vertebral p o n d e ra d a em T2 po d e revelar um vazam ento e a RM da c oluna vertebral pode d em o n strar cistos m eníngeos espinais cujo papel nessas síndro­ m es a inda tem de ser elucidado. A origem do extravasam ento de LCS po d e ser identificada p o r RM da coluna vertebral, TC e cada vez m ais com m ielogram a p o r RM ou com estudos de LCS com In m -DTPA; na ausência de um local diretam en te identifi­ cado de extravasam ento, o esvaziam ento precoce do m arcador In lu -DTPA para a bexiga ou o avanço lento do m arcad o r por m eio do cérebro sugerem extravasam ento de LCS. O tratam ento inicial da cefaleia por baixo volum e de LCS é repouso no leito. Para os pacientes com dor persistente, a cafeína intravenosa (500 m g em 500 m - de solução salina adm inistra­ da durante 2 h) pode ser m uito eficaz. Deve-se realizar um ECG para triagem de arritm ia antes da adm inistração. É razoável a d ­ m inistrar pelo m enos duas infusões de cafeína antes de realizar exames adicionais para identificar a origem do extravasam ento de LCS. Pelo fato de a cafeína ser segura e poder ser curativa, poupa m uitos pacientes da necessidade de investigações adicionais. Se não forem bem -sucedidas, um a cinta abdom inal pode ser útil. Se um extravasam ento pu d er ser identificado, um patch sanguíneo autólogo geralm ente é curativo. Um patch sanguíneo tam bém é eficaz para cefaleia pós-PL; neste caso, a localização é empiricam ente determ inada com o o local de PL. Nos pacientes com dor intratável, a teofilina oral é um a alternativa útil; entretanto, seu efeito é m enos rápido que o da cafeína. C efaleia p o r h ip e rte n s ã o liq u ó ric a A h ip e rte n s ã o liquórica é bem -reconhecida com o causa de cefaleia. U m exam e de imagem do cérebro com frequência revela a causa, com o u m a lesão ex­ pansiva. A C D P N causada p o r h ip erten são liquórica pode ser

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o sintom a de apresentação para pacientes com h ipertensão in ­ tracran ian a idiopática (pseu d o tu m o r cerebral) sem problem as visuais, p a rticu la rm e n te q u an d o o exam e de fu n d o -d e-o lh o é norm al. A pressão in tracraniana persistentem ente elevada pode desencadear enxaqueca crônica. Estes pacientes apresentam -se com histó ria de cefaleia generalizada que está presente ao d es­ p e rta r e m elh o ra à m ed id a que o dia passa. G eralm ente piora em decúbito. O bscurecim entos visuais são freqüentes. O diag­ nóstico é relativam ente direto na presença de papiledem a, mas a possibilidade tem de ser considerada m esm o em pacientes sem alterações fundoscópicas. O exam e form al dos cam pos visuais deve ser realizado m esm o n a ausência de envolvim ento oftálm ico franco. A cefaleia ao se levantar de m an h ã ou a cefaleia n o tu rn a tam bém são típicas da apneia obstrutiva do sono ou de hipertensão arterial m al controlada. A avaliação dos pacientes suspeitos de hipertensão liquórica requer exame de im agem do cérebro. É m ais eficiente obter p ri­ m eiro um a RM, incluindo angiorressonância m agnética (ARM) venosa. Se não houver contraindicações, a pressão liquórica deve ser m edida à PL, o que deve ser feito quando o paciente está sinto­ mático, de m odo que tanto a pressão quanto a resposta à remoção de 20-30 m - de LCS possam ser determ inadas. U m a pressão de abertura elevada e m elhora da cefaleia após a rem oção do LCS são diagnosticas. O tratam ento inicial é feito com acetazolam ida (250-500 mg 2x/dia); a cefaleia pode m elhorar em um p eríodo de semanas. Se ineficaz, o topiram ato é o próxim o tratam ento de escolha; há m uitas ações que podem ser úteis neste caso, com o a inibição da anidrase carbônica, perda de peso e estabilização da m em brana neuronal, provavelm ente m ediada p or m eio dos efeitos nas vias de fosforilação. Os pacientes gravem ente incapacitados que não respondem ao tratam en to clínico requerem m onitoram ento da pressão intracraniana, podendo requerer derivação liquórica. Cefaleia p ó s-tra u m á tica Um evento traum ático pode desencade­ ar um processo de cefaleia que dura m uitos m eses ou anos após o evento. O term o traum atism o é usado em sentido bem amplo: a cefaleia pode desenvolver-se após um a pancada na cabeça, mas tam bém pode surgir após um episódio infeccioso, m eningite vi­ ral, doença gripai ou parasitose. As queixas de tontura, vertigem e perda de m em ória podem acom panhar a cefaleia. Os sintomas podem desaparecer após várias sem anas ou persistir durante m e­ ses e m esm o anos após a lesão. O exame neurológico é norm al, e a TC ou RM não é reveladora. H em atom a subdural crônico às vezes sim ula este distúrbio. Em um a série, 33% dos pacientes com CD PN relataram cefaleia que começa após um a doença gripai transitória caracterizada p o r febre, rigidez de nuca, fotofobia e m al-estar acentuado. A avaliação não revela nenhum a causa apa­ rente para cefaleia. N ão há evidências convincentes de que a in ­ fecção po r Epstein-B arr persistente desem penhe um papel nesta síndrom e. Um fator com plicador é que m uitos pacientes se sub­ m etem à PL durante a doença aguda; a cefaleia iatrogênica por baixo volum e de LCS tem de ser considerada nestes casos. A cefa­ leia pós-traum ática tam bém pode ser observada após a dissecção da carótida e hem orragia subaracnóidea, bem com o após cirurgia intracraniana. O tem a subjacente parece ser que um evento trau­ m ático envolvendo as m eninges que produz dor p ode desencade­ ar um quadro de cefaleia que dura m uitos anos. O tratam en to é am plam ente em pírico. O s antidepressivos tricíclicos, sobretudo a am itriptilina, e anticonvulsivantes como o topiram ato, valproato e gabapentina foram usados com benefício relatado. O IM AO fenelzina tam bém pode ser útil em pacientes cuidadosam ente selecionados. A cefaleia em geral se resolve em 3-5 anos, m as pode ser bastante incapacitante. CDPN primária A CD PN prim ária ocorre em hom ens e m ulhe­ res. Pode ser do tipo enxaqueca, com características sugestivas, ou desacom panhada de m anifestações, surgindo com o CT de iní­ cio recente (Q uadro 14.11). As m anifestações de enxaqueca são

com uns e consistem em cefaleia unilateral e d or latejante; cada m anifestação está presente em cerca de 33% dos pacientes. N áu ­ seas, fotofobia e/ou fonofobia ocorrem em m etade dos pacientes. Alguns pacientes têm história prévia de cefaleia; entretanto, a p ro ­ porção de pessoas acom etidas pela CD PN com enxaqueca pree­ xistente não é m aior do que a frequência de enxaqueca na p o p u ­ lação geral. Após 24 meses, aproxim adam ente 86% dos pacientes deixam de ter cefaleia. O tratam ento da C D PN prim ária do tipo enxaqueca consiste em usar as terapias preventivas eficazes para enxaqueca (Q uadro 14.7). A CDPN sem m anifestações é um a das form as de cefaleia prim ária m ais refratárias ao tratam ento. As te ­ rapias preventivas com uns podem ser oferecidas, m as frequente­ m ente são ineficazes.

evitá-la p ro c u ra n d o não tossir ou ter outros eventos precipitantes, que podem incluir espirros, esforço, riso ou agacham ento. Em todos os pacientes com esta síndrom e, etiologias graves têm de ser excluí­ das antes que um diagnóstico de cefaleia prim ária da tosse “benigna” possa ser estabelecido. U m a m alform ação de C hiari ou qualquer le­ são que cause obstrução das vias de LCS ou desloque estruturas ce­ rebrais podem ser a causa da cefaleia. O utros distúrbios que podem apresentar-se com a cefaleia da tosse ou aos esforços com o sintom a inicial incluem aneurism a cerebral, estenose da carótida e doença vertebrobasilar. A cefaleia da tosse benigna pode assem elhar-se à ce­ faleia aos esforços benigna (adiante), porém os pacientes com o p ri­ m eiro distúrbio são m ais velhos.

TRATAMENTO ■ OUTRAS CEFALEIAS PRIMÁRIAS Hemicrania contínua As características essenciais da hem icran ia co n tín u a são d o r u n i­ lateral m oderada e contínua associada a oscilações de d or intensa; resolução com pleta da d or com indom etacina; e exacerbações que podem ser associadas a m anifestações autonôm icas, com o hiperem ia conjuntival, lacrim ejam ento e fotofobia no lado afetado. A idade de início varia de 11-58 anos; as m ulheres são acom etidas duas vezes mais frequentem ente que os hom ens. A causa é desconhecida.

TRATAMENTO

Hemicrania contínua

O tratam ento é com indom etacina; outros A IN E parecem trazer pouco ou n en h u m benefício. U m a injeção in tram u scu lar de 100 m g de indom etacina foi proposta com o recurso diagnóstico; e a adm inistração com um a injeção de placebo em m o d o cego pode ser m uito útil diagnosticam ente. C om o alternativa, u m a prova terapêutica com indom etacina oral, com eçando com 25 m g 3x/ dia, depois 50 m g 3x/dia e, em seguida, 75 m g 3x/dia, p o d e ser tentada. Podem ser necessárias até duas sem anas com dose m á ­ xim a p ara avaliar se u m a dose é eficaz. O to p ira m ato é útil em alguns pacientes. A estim ulação do nervo occipital po d e ter um papel nos pacientes com h em icran ia c o n tín u a que n ão toleram a indom etacina.

Cefaleia primária em punhaladas As características essenciais da cefaleia p rim á ria em p u n h a la d as são d o r em punhaladas restritas à cabeça ou, raram ente, à face, que du ram de 1 a m uitos segundos ou m in u to s e o co rrem com o um a única punhalada ou um a série delas; ausência de características au ­ tonôm icas cranianas; ausência de gatilhos cutâneos das crises; e um pad rão de recorrência em intervalos irregulares (horas a dias). As dores foram descritas de m aneiras variadas com o “dores do furador de gelo” ou “estocadas e solavancos”. São m ais com uns em pacientes com outras cefaleias prim árias, com o a enxaqueca, as CAT e a h e m i­ crania contínua.

TRATAMENTO

Cefaleia primária da tosse

A indom etacina, 25-50 m g, 2 ou 3x/dia, é o tratam ento de esco­ lha. A lguns pacientes com cefaleia da tosse obtêm alívio da dor com PL; esta é um a opção sim ples quando com parada com uso prolongado de indom etacina, sendo eficaz em cerca de 33% dos pacientes. O m ecanism o de tal resposta é obscuro.

Cefaleia primária aos esforços A cefaleia prim ária aos esforços tem características sem elhantes às da cefaleia da tosse e da enxaqueca. Pode ser precipitada p or qualquer form a de exercício; frequentem ente tem a característica de latejam ento da enxaqueca. A dor, que pode d u rar 5 m in ou 24 h, é bilateral e latejante no início; as características da enxaqueca podem desen­ volver-se em pacientes suscetíveis. A cefaleia p rim ária aos esforços pode ser prevenida evitando esforços excessivos, p articularm ente em climas quentes ou altas altitudes. O m ecanism o de cefaleia p rim ária aos esforços é desconhecido. A distensão venosa aguda provavelm ente explica um a das síndrom es, o início agudo de cefaleia com esforço e com a suspensão da respira­ ção, com o na cefaleia do halterofilista. C om o o esforço pode resultar em cefaleia em diversos distúrbios subjacentes graves, estes devem ser considerados em pacientes com cefaleia aos esforços. A dor da angina pode ser referida na cabeça, provavelm ente p or conexões cen­ trais de aferentes vagais, p o d e n d o apresentar-se com o cefaleia aos esforços (cefalgia cardíaca). A ligação com exercícios é o principal indício clínico de origem cardíaca. O feocrom ocitom a às vezes causa cefaleia aos esforços. As lesões intracranianas e estenose das artérias carótidas são outras etiologias possíveis.

TRATAMENTO

Cefaleia primária aos esforços

Os esquem as de exercícios devem com eçar m odestam ente e p ro­ gredir gradualm ente para níveis m ais altos de intensidade. A in ­ dom etacina em doses diárias de 25-150 m g geralm ente é eficaz na cefaleia aos esforços benigna. A in dom etacina (50 mg), ergo­ tam ina (1 m g VO), d iidroergotam ina (2 m g p o r spray nasal) ou m etissergida (1-2 m g VO adm inistrados 30-45 m inutos antes do exercício) são m edidas profiláticas úteis.

Cefaleia primária em punhaladas

A resposta da cefaleia prim ária em punhaladas à indom etacina (25-50 m g 2 ou 3x/dia) costum a ser excelente. De um m odo ge­ ral, os sintom as vêm e vão, e, após u m perío d o de controle com indom etacina, é apropriado suspender o tratam en to bem com o observar o resultado.

Cefaleia primária da tosse A cefaleia prim ária da tosse é um a cefaleia generalizada que começa subitam ente, dura vários m inutos e é precipitada p o r tosse; pode-se

Cefaleia primária do coito A cefaleia associada à atividade sexual é precipitada pela excitação sexual. A d or em geral com eça com o cefaleia bilateral surda que subi­ tam ente se torna intensa no orgasm o. Pode ser evitada ou m elhorada com a interrupção da atividade sexual antes do orgasm o. Três tipos de cefaleia associada à atividade sexual são relatados: d o r surda na cabeça e pescoço que se intensifica à m edida que aum enta a excitação sexual; cefaleia súbita, explosiva e intensa que ocorre no orgasm o; e cefaleia postural que se desenvolve após o coito e é sem elhante à ce­ faleia da hipotensão liquórica. E sta últim a surge da atividade sexual vigorosa, sendo um a form a de cefaleia p o r pressão liquórica baixa.

As cefaleias que se desenvolvem no m om ento do orgasm o nem sem ­ pre são benignas; 5 a 12% dos casos de hem orragia subaracnóidea são precipitados pela relação sexual. A cefaleia do coito é relatada p o r hom ens m ais frequentem ente que p o r m ulheres e pode ocorrer em qualquer m om ento durante os anos de atividade sexual. Pode d e ­ senvolver-se em várias ocasiões em sucessão e depois não pertu rb ar m ais o paciente m esm o sem m udança evidente da atividade sexual. Nos pacientes que interrom pem a atividade sexual q u ando a cefa­ leia é observada pela prim eira vez, a d or pode desaparecer em um p eríodo de 5 m in até 2 h. Em m etade dos pacientes, a cefaleia do coito desaparece em 6 meses. M etade dos pacientes com cefaleia do coito apresenta história de cefaleia aos esforços, m as não há m aior frequência de cefaleia da tosse. A enxaqueca provavelm ente é m ais com um em pacientes com cefaleia do coito.

TRATAMENTO

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 128

Cefaleia primária do coito

As cefaleias do coito benignas recorrem de m an eira irregular e infrequente. O tratam en to frequentem ente pode ser lim itado à orientação e ao aconselham ento para interrom per a atividade se­ xual se surgir um a cefaleia branda, de advertência. O propranolol pode ser usado para evitar a cefaleia que recorre regularm ente ou com frequência, m as a dose necessária varia de 40-200 m g/dia. Uma alternativa é o agente b loqueador dos canais de cálcio diltiazém, 60 m g 3x/dia. A ergotam ina (1 mg) ou indom etacina (25-50 mg) adm inistradas 30-45 m inutos antes da atividade sexual p o ­ dem ser úteis.

Cefaleia primária em raio O início súbito de cefaleia intensa pode ocorrer na ausência de qual­ quer provocação conhecida. O diagnóstico diferencial inclui o sangram ento-sentinela de um aneurism a intracraniano, dissecção arterial cervicocefálica e trom bose venosa cerebral. As cefaleias de início ex­ plosivo tam bém podem ser causadas pela ingestão de fárm acos simpaticom im éticos ou de alim entos que contêm tiram ina em um paciente que está usando IMAO, ou podem ser um sintom a de feocrom ocitoma. Não se sabe se a cefaleia em raio pode ser a apresentação de um aneurism a cerebral não rompido. Q uando os exames de neuroim agem e a PL excluem hem orragia subaracnóidea, os pacientes com cefaleia em raio em geral ficam bem po r um longo tem po. Em um estudo de pacientes cuja TC e achados de LCS foram negativos, aproxim adam en­ te 15% tiveram episódios recorrentes de cefaleia em raio, e quase m eta­ de depois manifestou enxaqueca ou cefaleia tensional. A prim eira apresentação de qualquer cefaleia grave de início sú ­ bito deve ser vigorosam ente investigada com neuroim agem (TC ou, quando possível, RM com angiografia p o r RM) e exam e do LCS. A angiografia cerebral form al deve ser reservada aos casos nos quais nenhum diagnóstico prim ário está disponível e para situações clín i­ cas particularm ente sugestivas de aneurism a intracraniano. A vasoconstrição cerebral segm entar reversível pode ser observada na cefa­ leia em raio prim ária sem aneurism a intracraniano. N a presença de leucoencefalopatia posterior, o diagnóstico diferencial inclui angiite

cerebral, toxicidade de fárm aco (ciclosporina, m etotrexato/citarabina intratecal, pseudoefedrina ou cocaína), efeitos pós-transfusão e angiopatia pós-parto. O tratam ento com nim odipina pode ser útil, em bora por definição a vasoconstrição da cefaleia prim ária em raio resolva-se espontaneam ente.

Cefaleia hípnica Esta síndrom e de cefaleia com eça algum as horas após o início do sono. As cefaleias d uram 15-30 m inutos e, são m oderadam ente gra­ ves e generalizadas, m as p odem ser unilaterais e latejantes. Os p a ­ cientes podem relatar volta ao sono apenas p ara serem acordados por um a nova crise algum as horas m ais tarde; até três repetições deste padrão ocorrem durante a noite. Cochilos durante o dia tam bém p o ­ dem precipitá-la. A m aioria dos pacientes é do sexo fem inino, e o início em geral ocorre após os 60 anos de idade. As cefaleias, em sua m aioria, são bilaterais, m as podem ser unilaterais. A fotofobia ou fo­ nofobia e náuseas costum am estar ausentes. A principal consideração secundária neste tipo de cefaleia é a hipertensão arterial mal contro­ lada; o m onitoram ento da pressão arterial de 24 h é recom endado para detectar este distúrbio tratável.

TRATAMENTO

Cefaleia hípnica

Os pacientes com cefaleia hípnica geralm ente respondem a um a dose de carbonato de lítio (200-600 m g) na hora de dorm ir. Para os intolerantes ao lítio, verapam il (160 mg) ou m etissergida (1-4 m g ao dorm ir) podem ser estratégias alternativas. Uma ou duas xícaras de café ou cafeína, 60 m g VO, ao d o rm ir são eficazes em 33% dos pacientes. Os relatos de casos sugerem que a flunarazina, 5 m g todas as noites, pode ser eficaz.

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L ance

2005

CAPÍTULO

15

C urvatura cervical

C ervical (7) -<

Dor nas Costas e no Pescoço

V r

John W. Engstrom Richard A. Deyo A im portância da dor nas costas e no pescoço em nossa sociedade é ressaltada pelo seguinte: (1) nos EUA, estim a-se que o custo da dor nas costas ultrapasse 100 bilhões de dólares p o r ano; aproxim ada­ m ente uns 33% desses custos são despesas com assistência direta à saúde e o restante corresponde a custos indiretos resultantes da p e r­ da de salários e produtividade; (2) os sintom as relacionados com o dorso são a causa m ais com um de incapacidade em pacientes com m enos de 45 anos de idade; (3) a lom balgia é a segunda razão m ais com um para consultas m édicas nos EUA; e (4) cerca de 1% da p o p u ­ lação norte-am ericana tem incapacidade crônica devido à dorsalgia.

C u rva tu ra torácica Torácica (12) -<

C urvatura lom bar

Lom bar (5) -<

C urvatura sacral

Sacro C óccix Vista anterior

Vista lateral direita

Figura 15.2 Coluna vertebral. (De A Gauthier Cornuelle, DH Gronefeld: Radiographic Anatomy Positioning. New York, McGraw-HilI, 1998; com autorização.)

Dor nas Costas e no Pescoço

ANATOMIA DA COLUNA VERTEBRAL A parte anterior da coluna consiste em corpos vertebrais cilíndricos separados p or discos intervertebrais e m antidos unidos pelos liga­ m entos longitudinais anterior e posterior. Os discos intervertebrais com põem -se de um núcleo pulposo gelatinoso central, circundado por um anel cartilaginoso resistente, o ânulo fibroso. Os discos são responsáveis p or 25% da extensão da coluna vertebral e perm item que as vértebras ósseas m ovim entem -se com facilidade um as sobre as outras (Figs. 15.1 e 15.2). O ressecam ento do núcleo pulposo e a degeneração do ânulo fibroso aum entam com a idade e resultam em perda da estatura. Os discos são m aiores nas regiões cervical e lom bar, onde os m ovim entos da coluna se fazem m ais amplos. As funções da coluna anterior são absorver o choque dos m ovim entos corporais, com o a deam bulação e corrida, e proteger o conteúdo do canal espinal. A parte posterior da coluna consiste nos arcos e processos ver­ tebrais. C ada arco consiste em um par de pedículos cilíndricos a n ­ teriorm ente e um par de lâm inas posteriorm ente. O arco vertebral tam bém dá origem a dois processos transversos lateralm ente, um processo espinhoso posteriorm ente, m ais duas facetas articulares su ­ periores e duas inferiores. A justaposição de um a faceta superior em

um a inferior constitui a articulação facetária. As funções da coluna posterior são proteger a m edula espinal e os nervos dentro do canal vertebral, bem com o fornecer um a âncora para a inserção de m ú s­ culos e ligam entos. A contração dos m úsculos fixados aos processos espinhosos e transversos e lâm inas funciona com o um sistem a de polias e alavancas que resulta nos m ovim entos de flexão, extensão e inclinação lateral da coluna vertebral. Um a lesão de raiz nervosa (radiculopatia) é um a causa com um de d or no pescoço, no braço, na região lom bar, nas nádegas e pernas (Figs. 23.2 e 23.3). As raí­ Posterior Posterior Anterior zes nervosas saem em um nível acim a de seus respectivos corpos Incisura vertebral P rocesso a rticu la r vertebrais na região cervical (p. superior su p e rio r ex., a raiz nervosa C7 sai no n í­ Foram e vel de C6-C7) e abaixo de seus in tervertebral Lamina P rocesso respectivos corpos vertebrais nas transverso regiões torácica e lom bar (p. ex., a raiz nervosa T I sai no nível de T1-T2). As raízes nervosas cervi­ Processo e spinhoso cais seguem um trajeto intraverDisco tebral curto antes de saírem. Em in tervertebral contraste, com o a m edula espi­ P edículo P rocesso nal term ina no nível vertebral de transverso LI ou L2, as raízes nervosas lom ­ C orpo bares seguem um longo trajeto in tra v e rte b ra l e p o d e m sofrer C orpo Canal espinal lesão em qualquer ponto, desde a coluna lom bar superior até sua Incisura vertebral P rocesso saída no foram e intervertebral. in fe rio r (faceta) inferior Por exemplo, um a hérnia de dis­ A Anterior b co no nível de L4-L5 pode oca­ sionar com pressão da raiz nervo­ Figura 15.1 Anatom ia vertebral. (De A Gauthier Cornuelle, DH Gronefeld: Radiographic Anatomy Positioning. New York, sa SI transversa (Fig. 15.3). McGraw-HilI, 1998; com autorização.)

129

4 o pedículo lom bar

C orpo da 4a v é rte b ra lom bar

R aiz L4

D isco L4-L5 em protrusão C o rp o da 5a vé rte b ra lom bar R aiz L5 D isco L5-S1 em protrusão R aiz S1

Cu

Figura 15.3 Compressão das raízes L5 e S1 por discos herniados. (DeAdams e Victor's Principies ofNeurology, 9th ed. New York, McGraw-HilI, 2009; com autorização.)

A s estruturas da coluna vertebral sensíveis à d o r incluem o periósteo do corpo vertebral, a dura-m áter, as facetas articulares, o anel fibroso do disco intervertebral, as veias e artérias epidurais e o liga­ m ento longitudinal posterior. A doença dessas estru tu ras diversas p o d e explicar m uitas causas de do r nas costas sem com pressão de raiz nervosa. O núcleo pulposo do disco intervertebral não é sensível à d or em condições norm ais. A sensibilidade à d o r dentro do canal vertebral é parcialm ente proporcionada pelo nervo sinovertebral, que se origina do nervo vertebral em cada segm ento da coluna e penetra novam ente no canal vertebral através do foram e intervertebral no m esm o nível.

lom bar superior, a do r tende a ser referida para a região lombar, virilha ou face an terio r das coxas. As doenças que acom etem a coluna lom bar inferior tendem a causar d or referida para as náde-

QUADRO 15.1 Lombalgia aguda: fatores de risco devido a causa estrutural importante História Dor piora em repouso ou à noite História anterior de câncer

Dorsalgia

História de infecção crônica (especialmente pulmonar, urinária, cutânea) História de traumatismo

TIPOS DE DORSALGIA

A com preensão sobre a natureza da d or d escrita pelo paciente é a p rim e ira etapa essencial. A atenção tam bém deve concentrar-se na identificação dos fatores de risco associados a doenças graves subjacentes; a causa da m aioria delas é radiculopatia, fratura, tum or, infecção ou dor referida em estru ­ turas viscerais (Q uadro 15.1). A dor local é causada p or lesão de estruturas sensíveis à dor que com prim em ou irritam as term inações nervosas sensoriais. O local da dor é próxim o à parte acom etida do dorso. A dor referida ao dorso pode originar-se de vísceras abdom i­ nais ou pélvicas. Em geral, a do r é descrita com o prim ariam ente abdom inal ou pélvica, sendo, porém , acom panhada de d or nas costas e não costum a ser afetada pela postura. Às vezes, o paciente queixa-se unicam ente de dor nas costas. A dor de origem vertebral po d e ser localizada nas costas ou referida às nádegas ou pernas. Nas doenças que afetam a coluna

130

Incontinência Idade > 70 anos Uso de fármaco intravenoso Uso de glicocorticoide História de déficit neurológico rapidamente progressivo

Exame Febre inexplicada Perda de peso inexplicada Sensibilidade à percussão sobre a coluna Massa abdominal, retal ou pélvica Sinal de Patrick ou sinal de percussão do calcanhar Sinais de elevação da perna estendida ou da perna estendida inverso Déficit neurológico focal progressivo

EXAME DO DORSO

Recom enda-se um exam e físico que inclua o abdom e e reto. A dor nas costas referida de órgãos viscerais pode ser reproduzida d u ra n te a palpação do abdom e [pancreatite, aneurism a da aorta abdom inal (AAA)] ou percussão dos ângulos costovertebrais (pielonefrite). A coluna vertebral norm al exibe um a lordose cervical e lom ­ bar, bem com o cifose torácica. A exacerbação desses alinham en­ tos norm ais pode resultar em hipercifose da coluna torácica ou hiperlordose da coluna lombar. A inspeção pode revelar um a c ur­ vatura lateral da coluna (escoliose) ou assim etria na proem inência dos m úsculos paravertebrais, sugerindo espasm o m uscular. A dor no dorso que se origina na coluna óssea costum a ser reproduzida po r palpação ou percussão sobre os processos espinhosos das vér­ tebras acom etidas. O espasm o dos m úsculos paravertebrais com frequência li­ m ita o encurvam ento para a frente, p o d en d o aplanar a lordose lom bar usual. A flexão dos quadris é norm al em pacientes com doença da coluna lom bar, porém a flexão da coluna lom bar se m ostra lim itada, sendo às vezes dolorosa. A inclinação para o lado contralateral ao elem ento vertebral lesionado po d e causar o estiram ento dos tecidos danificados, agravar a d o r e lim itar a m obilidade. A hiperextensão da coluna (com o paciente em decú­ bito ventral ou na posição ereta) é lim itada quando há com pres­ são de raízes nervosas, patologia da articulação facetária ou outra doença da coluna óssea. A dor decorrente de doença do quadril po d e sim ular a de doença da coluna lombar. A dor no quadril pode ser reproduzida pela rotação m ediai e lateral no quadril, com o joelho e o quadril em flexão (sinal de Patrick), e quando o m édico percute com a palm a o calcanhar enquanto o m em bro inferior está estendido (sinal de percussão do calcanhar). Com o paciente em supinação, a flexão passiva da p erna es­ tendida no quadril estira as raízes nervosas L5 e S l, assim com o o nervo isquiático. A dorsoflexão passiva do pé d urante a m an o ­ bra aum enta o estiram ento. E m bora norm alm ente seja possível um a flexão de pelo m enos 80° sem causar dor, m uitos pacientes norm alm ente revelam um a sensação de aperto, estiram ento, nos m úsculos do jarrete, sem relação com a d or nas costas. O teste de elevação da perna estendida (EPE) será positivo se a m anobra reproduzir a dor habitual do paciente nas costas ou no m em bro. A produção do sinal da EPE na posição sentada pode ajudar a determ inar se o achado é reproduzível. O paciente pode descrever

a ocorrência de dor na região lom bar, nas nádegas, na parte poste­ rior da coxa ou na parte inferior da perna, porém a manifestação essencial é a reprodução da dor habitual do paciente. O sinal da EPE cruzado será positivo quando a flexão de um a perna repro­ duzir a d or na p erna ou nádega oposta. O sinal da EPE cruzado é m enos sensível, porém m ais específico, de h érnia de disco que o sinal da EPE. A lesão do nervo ou da raiz nervosa é sem pre no lado da dor. O sinal da EPE inverso é suscitado ao pedir-se ao p a ­ ciente que fique de pé ao lado da m esa de exam e e estenda passi­ vam ente cada perna com o joelho com pletam ente estendido. Essa m anobra, que estira as raízes nervosas L2-L4, o plexo lom bossacro e o nervo fem oral, será considerada positiva se reproduzir a d or habitual do paciente nas costas ou no m em bro. O exam e neurológico inclui pesquisa de fraqueza focal ou atrofia m uscular, alterações reflexas focais, sensibilidade d i­ m inuída nas pernas ou sinais de traum atism o raquim edular. O m édico deve estar alerta q uanto à possibilidade de fraqueza de escape, definida com o força flutuante du ran te exam e m uscular. A fraqueza de escape pode decorrer de d or ou com binação de dor e fraqueza real subjacente. A fraqueza de escape sem do r quase sem pre advém da falta de esforço. Em casos incertos, um a eletrom iografia (EMG) pode d eterm in ar se há fraqueza real ou não decorrente de lesão do tecido nervoso. O s achados nas lesões de raízes nervosas lom bossacrais específicas são apresentados no Q u ad ro 15.2 e discutidos adiante.

EXAMES LABORATORIAIS, RADIOLÓGICOS E EMG

Os exam es labora­ toriais de rotina raram ente são necessários para a avaliação inicial da lom balgia aguda (m enos de 3 meses de duração) inespecífica. N a presença de fatores de risco associados a causa grave subjacen­ te (Q uadro 15.1), indicam -se exam es laboratoriais [hem ogram a completo, velocidade de hem ossedim entação (VHS) e exam e de urina (EAS)]. A TC é superior aos raios X de rotina para a detecção de fra­ turas que envolvem as estruturas posteriores da coluna, junções craniocervicais e cram otorácicas, vértebras C l e C2, fragm entos ósseos no canal vertebral ou desalinham ento; os exam es de TC estão sendo cada vez m ais usados com o m odalidade prim ária de triagem para traum atism o m oderado a grave. Na ausência de fa­ tores de risco, esses exam es de im agem raram ente são úteis nos casos de lom balgia aguda inespecífica. A ressonância m agnética (RM) e a m ielotom ografia com putadorizada (m ielo-TC ) são os exames radiológicos de escolha para a avaliação da m aioria das doenças graves da coluna. A RM é superior para a definição das estruturas das partes m oles, enquanto a m ielo-T C fornece im a ­ gens ideais do recesso lateral do canal vertebral, sendo m ais bem tolerada p o r pacientes claustrofóbicos. E m bora o valor diagnós­ tico adicional da neuroim agem m o d ern a seja significativo, há a preocupação de que esses exam es possam ser utilizados em exces­ so em pacientes com lom balgia aguda benigna. Os exames eletrodiagnósticos podem ser usados para avaliar a integridade funcional do sistem a nervoso periférico (Cap. e45). Os estudos de condução nos nervos sensoriais são norm ais quan­ do a perda sensorial focal é causada p o r lesão de raízes nervosas, visto que as últim as se localizam proxim alm ente aos corpos ce­ lulares nos gânglios das raízes dorsais. A lesão ao tecido nervoso distai ao gânglio da raiz dorsal (p. ex., plexo ou nervo periféri­ co) resulta em redução dos sinais sensoriais. A EMG com agulha com plem enta os estudos de condução nervosa, ao detectar alte­ rações de desnervação ou reinervação em um a distribuição em m iótom os (segm entar). São obtidas am ostras de m últiplos m ús­ culos inervados p or diferentes raízes nervosas e nervos; o padrão do com prom etim ento m uscular indica a(s) raiz(raízes) nervosa(s) responsável(is) pela lesão. A EM G com agulha fornece inform a­ ções objetivas sobre a ocorrência de lesão de fibras nervosas m o ­ toras quando a avaliação clínica de fraqueza é lim itada pela dor ou por um esforço deficiente. A EM G e os estudos da condução nervosa são norm ais quando a lesão ou irritação de raízes nervo­ sas sensoriais é a causa da dor.

Dor nas Costas e no Pescoço

gas, face posterior das coxas ou, raram ente, panturrilhas ou pés. A dor “esclerotom al” pode explicar circunstâncias em que a dor cruza m últiplos derm átom os, sem evidência de com pressão de raízes nervosas. A dorsalgia radicular é bem definida e irradia-se da região das costas para um a perna dentro do território de um a raiz nervosa (ver “D oença discai lom bar”, adiante). A tosse, um espirro ou um a contração voluntária dos m úsculos abdom inais (levantam ento de objetos pesados ou esforço à defecação) podem provocar dor irradiada. A dor pode aum entar com posturas que causam o estiram ento de nervos e raízes nervosas. O ato de sentar com a perna estendida faz tração sobre o nervo isquiático e as raízes L5 e Sl, visto que ele passa posteriorm ente ao quadril. O nervo fem oral (raízes L2, L3 e L4) passa anteriorm ente ao quadril e não sofre estiram ento com a posição sentada. A descrição isolada da dor m uitas vezes não perm ite distinguir com clareza entre dor escle­ rotom al e radiculopatia. A dor associada a espasmo muscular, em bora de origem obs­ cura, está com um ente associada a m uitos distúrbios da coluna vertebral. Os espasm os são acom panhados de postura anorm al, m úsculos paravertebrais retesados e dor surda. O conhecim ento das circunstâncias associadas ao início da dorsalgia é fundam ental para a análise das possíveis causas gra­ ves subjacentes da dor. Alguns pacientes que sofrem acidentes ou traum atism os no trabalho podem exagerar a dor que sentem com a finalidade de serem indenizados ou po r m otivos psicológicos.

131

QUADRO 15.2

Radiculopatia lombossacral - aspectos neurológicos Achados ao exame

Raízes nervosas lombossacrais

Reflexos

Sensoriais

L2a

—

L3a

Motores

Distribuição da dor

Face anterossuperior da coxa

Psoas (flexão de quadril)

Face anterior da coxa

Face anteroinferior da coxa

Psoas (flexão de quadril)

Face anterior da coxa, joelho

Parte anterior do joelho

Quadríceps (extensão de joelho) Adução da coxa

L4a

Quadríceps (joelho)

Panturrilha mediai

Quadríceps (extensão de joelho)0

Joelho, panturrilha mediai

Adução da coxa

Face anterolateral da coxa

Tibial anterior (dorsoflexão do pé) L5C

Superfície dorsal - pé

Fibulares (eversão do pé)6

Panturrilha lateral

Tibial anterior (dorsoflexão do pé) Glúteo médio (abdução de quadril)

Panturrilha lateral, dorso do pé, face posterolateral da coxa, nádegas

Dorsoflexores dos artelhos S1c

Gastrocnêmio/sóleo (tornozelo)

Superfície plantar - pé Face lateral - pé

Gastrocnêmio/sóleo (flexão das plantas dos pés)6 Abdutor do hálux (flexores dos artelhos)6

Planta do pé, panturrilha posterior, face posterior da coxa, nádegas

Glúteo máximo (extensão do quadril)

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 132

“Presença de sinal da elevação da perna inverso - ver "Exame das costas” . "Esses músculos recebem a maior parte da inervação a partir dessa raiz. c Presença de sinal de elevação da perna estendida - ver “ Exame das costas".

CAUSAS DA DORSALGIA (Q uadro 15.3)

■ ANOMALIAS CONGÊNITAS DA COLUNA LOMBAR A espondilólise é um defeito ósseo na p arte interarticular vertebral (um segm ento próxim o à jun ção do pedículo com a lâm ina) cuja causa em geral é um a m icrofratura p o r estresse em um segm ento congenitam ente anorm al, que ocorre em até 6% dos adolescentes. O defeito (geralm ente bilateral) é m ais bem visualizado em radiografias simples, TC ou cintilografia óssea e costum a ser assintom ático. Po­ dem ocorrer sintom as no contexto de traum atism o único, pequenas lesões repetidas ou crescimento. Espondilólise é a causa mais com um de lom balgia persistente em adolescentes e com frequência está asso­ ciada a atividades relacionadas com esportes. A espondilolistese é o deslizam ento an terio r do corpo vertebral, dos pedículos e das facetas articulares superiores, deixando para trás os elem entos posteriores. Pode estar associada a espondilóli­ se, anom alias congênitas, doença degenerativa da coluna ou outras causas de fraqueza m ecânica da p a rte (p. ex., infecção, o ste o p o ­ rose, tum or, traum atism o, cirurgia an terio r) O deslizam ento pode ser assintom ático ou provocar d or lom bar e rigidez do m úsculo do jarrete, lesão de raízes nervosas (m ais frequentem ente, a raiz L5), estenose sintom ática da coluna o u síndrom e da cauda equina (SCE) nos casos graves. D or à palpação p o d e ser suscitada próxim o ao segm ento que “deslizou” para a frente (com m aio r frequência, L4 sobre L5 ou, às vezes, L5 sobre S l). Pode-se perceb er um “degrau” à palpação p rofunda dos elem entos posteriores do segm ento acim a da articulação espondilolistésica. O tro n co p o d e ficar e n cu rtad o e o abdom e p ro tu b era n te em conseqüência. T am bém p o d e ocorrer anterolistese ou retrolistese em outros níveis cervicais ou lom bares em adultos e ser a origem da d o r n o pescoço ou análise costas. Ra­ diografias sim ples com o pescoço ou a região lo m b ar em flexão e extensão revelam o m ovim ento no segm ento an o rm al da coluna. A cirurgia é considerada para os sintom as de d o r que não respondem a m edidas conservadoras (p. ex., fisioterapia)e nos casos com défi­ cit neurológico progressivo, deform idade postural, deslizam ento de m ais de 50% ou escoliose. A espinha bífida oculta é um a falha do fecham ento de um ou vá­ rios arcos vertebrais posteriorm ente; as m eninges e a m edula espinal

são norm ais. Pode haver um a depressão, ou lipom a pequeno, acima do defeito. A m aioria dos casos é assintom ática e descoberta por aca­ so durante a avaliação da dorsalgia. A síndrome da medula ancorada geralm ente apresenta-se como um distúrbio progressivo da cauda equina (ver adiante), porém um a m ielopatia tam bém po d e ser a m anifestação inicial. Com frequên­ cia, o paciente é um adulto jovem que se queixa de dor perineal ou perianal, às vezes após traum atism o leve. A RM m ostra um cone em posição inferior (abaixo de L1-L2) e um filam ento term inal curto e espessado.

■ TRAUMATISMO O paciente que se queixa de dor nas costas e incapacidade de mover as pernas pode estar com fratura ou luxação da coluna vertebral e, no caso das fraturas acim a de L l, com pressão da m edula espinal. É preciso ter cuidado para evitar qualquer lesão adicional da medula espinal ou de raízes nervosas por m eio da imobilização do dorso en­ quanto se aguardam os resultados das radiografias.

Entorses e distensões Entorse e distensão lom bar ou espasmo muscular induzido mecani­ camente referem -se a pequenas lesões autolim itadas associadas ao levantam ento de objetos pesados, queda ou desaceleração súbita, como a que ocorre em u m acidente autom obilístico. Esses term os são usados de form a im precisa e não descrevem com clareza um a lesão anatôm ica específica. A d or em geral lim ita-se à região lombar e não há irradiação para as nádegas ou pernas. Os pacientes com espasmo dos m úsculos paravertebrais costum am assum ir posturas incomuns.

Fraturas vertebrais traumáticas A m aioria das fraturas traum áticas dos corpos vertebrais lombares resulta de lesões que produzem acunham ento anterior ou com pres­ são. Em caso de traum atism o grave, o paciente pode sofrer fratura-luxação ou fratura “explosiva”, acom etendo o corpo vertebral e os elem entos posteriores. As fraturas vertebrais traum áticas são causa­ das por quedas de altura (é com um a ocorrência de fratura da parte interarticular da vértebra L5), desaceleração súbita em acidente de autom óvel ou lesão direta. A ocorrência de déficit neurológico é co­ m um , sendo o tratam en to indicado cirúrgico precoce. Nas vítimas

QUADRO 15.3

Causas da dor nas costas ou no pescoço

Congênitas/relacionadas com o desenvolvimento Espondilólise e espondilolistese Cifoescoliose Espinha bífida oculta Medula espinal ancorada

Traumatismo de pequeno porte Entorse ou distensão Lesão em chicotada

Fraturas Traumáticas - quedas, acidentes com veículos motorizados Atraumáticas - osteoporose, infiltração neoplásica, esteroides exógenos, osteomielite

Hérnia de disco intervertebral Degenerativas Estreitamento de forame intervertebral Ruptura discai interna Estenose da coluna com claudicação neurogênica Doença das articulações uncovertebrais Doença da articulação atlantoaxial (p. ex., artrite reumatoide) Artrite Espondilose Artropatia facetária ou sacroilíaca Neoplasias - metastáticas, hematológicas, tumores ósseos primários Infecção/inflamação Osteomielite vertebral Abscesso epidural espinal Disco séptico (discite) Meningite Aracnoidite lombar Autoimunes (p. ex., espondilite anquilosante, artrite reativa, antigamente conhecida como síndrome de Reiter) Metabólicas Osteoporose - hiperparatireoidismo, imobilidade Osteosclerose (p. ex., doença de Paget) Vasculares Aneurisma aórtico abdominal Dissecção da artéria vertebral Outras Dor referida de doença visceral Postural Transtornos psiquiátricos, simulação, síndromes de dor crônica

de traum atism o fechado, exames de TC do tórax, do abdom e ou da pelve podem ser reform ulados para d etectar fraturas vertebrais as­ sociadas.

■ DOENÇA DISCAL LOMBAR É um a causa com um de lombalgia e d or na p erna crônicas ou recor­ rentes (Figs. 15.3 e 15.4). A doença discai tem m ais probabilidade de ocorrer nos níveis de L4-L5 ou L5-S1, m as os níveis lom bares supe­ riores às vezes são acom etidos. A causa quase sem pre é desconhecida; o risco aum enta em indivíduos obesos. A h érnia discai não é com um antes dos 20 anos de idade, sendo rara nos discos fibróticos dos id o ­

Dor nas Costas e no Pescoço

Complexo disco-osteófito

sos. Fatores genéticos p odem desem penhar um papel na predisposi­ ção de alguns pacientes à doença discai. A d o r pode localizar-se na região lom bar ou ser referida para o m em bro inferior, a nádega ou o quadril. Um espirro, tosse ou algum m ovim ento trivial podem resul­ tar em prolapso do núcleo pulposo, em purrando o anel dilacerado e enfraquecido posteriorm ente. Na doença discai grave, o núcleo pode projetar-se p o r m eio do anel (herniação) ou ser expelido, aparecendo com o fragm ento livre no canal vertebral. O m ecanism o pelo qual a lesão de discos intervertebrais provoca dor nas costas é controverso. O anel fibroso interno e o núcleo p u l­ poso norm alm ente são desprovidos de inervação. A inflam ação e a produção de citocinas proinflam atórias no interior do disco em p ro ­ trusão ou roto podem desencadear ou p erp etu ar a dor nas costas. A invaginação de fibras nervosas nociceptivas (para dor) nas partes in­ ternas do disco acom etido pode ser responsável pela dor “discogênica” crônica. A lesão de raízes nervosas (radiculopatia) p or herniação discai pode advir de com pressão, inflam ação ou ambas; em term os patológicos, geralm ente há desm ielinização e perda de axônios. Um disco roto pode ser assintom ático ou causar dor nas costas, p o stu ra anorm al, lim itação dos m ovim entos da coluna vertebral (particularm ente flexão), um déficit neurológico focal ou dor rad i­ cular. Um padrão em derm átom os de perda sensorial ou a redução ou abolição de um reflexo tendíneo profundo são mais sugestivos de lesão de raiz específica que o padrão da dor. O s achados m otores (fra­ queza focal, atrofia m uscular ou fasciculações) são m enos freqüentes que as alterações focais da sensibilidade ou dos reflexos. Os sinais e sintom as costum am ser unilaterais, p orém o com prom etim ento bi­ lateral ocorre nas grandes hérnias discais centrais que com prim em m últiplas raízes ou causam inflam ação de raízes nervosas dentro do canal vertebral. As m anifestações clínicas das lesões de raízes nervo­ sas específicas estão resum idas no Q uadro 15.2. Há evidência suge­ rindo que a h érnia discai lom bar com déficit radicular não progressi­ vo pode ser tratada de m aneira não cirúrgica. O diagnóstico diferencial cobre u m a variedade de distúrbios g ra­ ves e tratáveis, com o abscesso extradural, hem atom a, fratura ou tu ­ mor. Febre, dor constante não influenciada pela posição, anorm alida­ des esfm ctéricas ou sinais de m ielopatia sugerem outra etiologia que não a doença discai lom bar. A ausência dos reflexos aquileus pode ser um achado norm al em pessoas com m ais de 60 anos de idade ou um sinal de radiculopatia Sl bilateral. A ausência de reflexo tendíneo profundo ou perda sensorial focal pode indicar lesão de raiz nervo­ sa, m as outros locais de lesão ao longo do nervo tam bém devem ser considerados. Por exem plo, a ausência do reflexo patelar pode de­ correr de neuropatia fem oral ou de lesão da raiz nervosa L4. Perda da sensibilidade sobre o pé e a p arte lateral inferior da p anturrilha pode resultar de neu ro p atia fibular ou isquiática lateral ou de lesão da raiz nervosa L5. A atrofia m uscular focal pode refletir lesão de raízes nervosas ou nervos periféricos, doença das células do corno anterior ou desuso. É necessário realizar um a RM ou m ielo-T C da coluna lom bar para estabelecer a localização e o tipo de patologia. A RM espinal fornece vistas notáveis sobre a anatom ia das partes m oles intraespinais e adjacentes. As lesões ósseas e o recesso lateral ou foram e in ­ tervertebral são otim am ente visualizados na m ielo-TC. A correlação dos achados neurorradiológicos com os sintom as, em particular dor, não é simples. As lacerações do anel fibroso ou as protrusões discais que captam contraste são am plam ente aceitas com o fontes com uns de dorsalgia; contudo, estudos concluíram que m uitos adultos assintom áticos apresentam achados sem elhantes. As protrusões discais assintom áticas tam bém são com uns, e tais anorm alidades podem cap­ tar contraste. A lém disso, em pacientes com hérnia de disco conhecida tratada clínica ou cirurgicamente, a persistência da hérnia 10 anos de­ pois não tinha qualquer relação com o desfecho clínico. Em resum o, os achados à RM de protrusão discai, lacerações no anel fibroso ou cap­ tação de contraste são achados casuais com uns que, em si, não devem influenciar as decisões terapêuticas para os pacientes com dorsalgia. O diagnóstico de lesão de raiz nervosa é m ais seguro quando há concordância entre a anam nese, o exam e físico, os resultados de im a­

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

e reduzem a hipertensão venosa intraespinal, re­ sultando em alívio da dor. Fraqueza focal, perda sensorial ou alterações dos reflexos podem ocor­ rer quando a estenose vertebral está associada a radiculopatia. Apenas raram ente ocorrem déficits neurológicos graves, com o paralisia e incontinên­ cia urinária. A ECVL pode ser adquirida (75%), congênita ou devida a u m a com binação desses fatores. As form as congênitas (acondroplasia, idiopática) caracterizam -se por pedículos curtos e espessos que acarretam estenose do canal vertebral e do reces­ so lateral. Os fatores adquiridos que contribuem para a estenose do canal vertebral incluem doen­ ças degenerativas (espondilose, espondilolistese, escoliose), traum atism o, cirurgia na coluna verte­ bral, distúrbios m etabólicos ou endócrinos (lipoA B m atose extradural, osteoporose, acromegalia, osteodistrofia renal, hipoparatireoidism o) e doença Figura 15.4 Radiculopatia L5 esquerda. A imagem sagital ponderada emT2, à esquerda, revela hér­ de Paget. A RM proporciona a m elhor definição nia de disco no nível L4-5. B. Axial T1 imagem ponderada mostra hérnia de disco paracentral com desloca­ da anatom ia anorm al (Fig. 15.5). mento do saco tecal medialmente e ele deixou a raiz nervosa L5 posteriormente no acesso lateral esquerdo. O tratam ento conservador da ECVL sintom á­ tica consiste em anti-inflam atórios não esteroides (AINEs), program as de exercícios e tratam ento gens e a EMG. A correlação entre TC e EMG para a localização da sintom ático dos episódios de do r aguda, há evidência insuficiente lesão de raiz nervosa fica entre 65 e 73%. que confirm e o uso de injeções epidurais de glicocorticoide. A tera­ Até cerca de 33% dos adultos assintom áticos têm um a protrusão pia cirúrgica deve ser considerada quando a clínica não alivia os sin­ de disco lom bar detectada à TC ou RM. tom as o suficiente para p erm itir as atividades cotidianas ou existem O tratam ento da doença de disco lom bar é discutido adiante. sinais neurológicos focais significativos. A m aioria dos pacientes com A síndrom e da cauda equina (SCE) é um a lesão de m últiplas claudicação neurogênica subm etida ao tratam ento cirúrgico apresen­ raízes nervosas lom bossacras d en tro do canal vertebral, distai ao ta alívio significativo da dor nas costas e pernas no período de seis térm in o da m edula espinal. Podem o co rrer lom balgia, fraqueza e meses após a cirurgia, e o alívio persiste p or pelo m enos dois anos. A arreflexia nas pernas, anestesia em sela e p erda da função vesical. m elhora em pacientes subm etidos a tratam ento não cirúrgico é inco­ O problem a deve ser distinguido dos distúrbios da m edula espi­ m um . Até 25% desses pacientes apresentam estenose recorrente no nal distai (síndrom e do cone m ed u lar), m ielite transversa aguda m esm o nível vertebral ou em um nível adjacente no decorrer de sete (Cap. 377) e síndrom e de G uillain-B arré (Cap. 385). Pode haver a 10 anos após a cirurgia inicial; os sintom as recorrentes costum am o envolvim ento com binado do cone m ed u lar e da cauda equina. responder a um a segunda descom pressão cirúrgica. A SCE advém com um ente de ru p tu ra de um disco intervertebral O estreitamento de foram e com radiculopatia é um distúrbio de­ lom bossacro, fratu ra de v értebra lom bossacra, hem atom a dentro generativo com um , causado com m aior frequência pelos m esm os do canal vertebral (p. ex., após p u n ção lom bar em pacientes com processos que causam estenose vertebral lom bar (Figs. 15.1 e 15.6), coagulopatia), tum ores com pressivos ou outras lesões expansivas. incluindo osteófitos, protrusão de disco lateral, calcificação de disco As opções de tratam en to são a descom pressão cirúrgica, às vezes com osteófitos, hipertrofia das articulações facetárias, hipertrofia de com o procedim ento urgente n a tentativa de restaurar ou preservar articulação uncovertebral (coluna cervical), encurtam ento congêni­ a função m otora ou a esfinctérica, ou radioterapia para os tum ores to de pedículos ou, frequentem ente, um a com binação desses p ro ­ m etastáticos (Cap. 379). cessos. Neoplasias (prim árias ou m etastáticas), fraturas, infecções (abscesso epidural) ou h em atom as são ou tras considerações. Tais ■ DISTÚRBIOS DEGENERATIVOS A estenose do canal vertebral lombar (ECVL) descreve um estreitam ento do canal vertebral lom bar e frequentem ente é assintom ática. Claudicação neurogênica é o sintom a usual, que consiste em dor nas costas e nádegas ou nas pernas, induzida pela m archa ou posição ereta e aliviada na posição sentada. Os sin ­ tom as nas pernas costum am ser bilaterais. A estenose lombar, em si, em geral é assin­ tom ática, e a correlação entre a gravidade dos sintom as e o grau de estenose do canal vertebral é precária. D iferentem ente da clau­ dicação vascular, os sintom as costum am ser provocados pela posição em pé sem deam bulação. Ao contrário da doença discai lom bar, os sintomas geralm ente são aliviados pela p o ­ sição sentada. Os pacientes com claudicação neurogênica quase sem pre podem cam inhar distâncias m uito m aiores apoiados em um carrinho de com pras e podem p edalar um a bicicleta ergom étrica sentados com facili­ dade. essas posições em flexão aum entam o diâm etro anteroposterior do canal vertebral

134

A

Figura 15.5

B

Imagens axiais ponderadas em T2 da coluna lombar. A imagem mostra um saco tecal

normal, dentro do canal vertebral lombar. 0 saco tecal é brilhante. As raízes lombares são pontos escuros no saco tecal posterior, com o paciente em decúbito dorsal. 0 saco tecal não é bem visualizado devido a estenose do canal vertebral lombar severa, parcialmente o resultado de articulações hipertróficas.

P rocesso uncinado ype hipertrofia

O

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é C om p re ssã o da raiz C7

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Bojo do disco C 6-C 7

A

Figura 15.6

Sagittal T2 cervical spine

Radiculopatia C7 direito. A. Imagem sagital em T2 mostra no dis­

condições p o d e m d esencadear sinais ou sin to m as unilaterais de raiz nervosa, devido à com pressão óssea no foram e intervertebral ou no recesso lateral; os sintom as em geral são indistinguíveis dos da radiculopatia relacionada com discos, m as o tratam e n to pode diferir, d ependendo da etiologia específica. A anam nese e o exam e neurológico apenas não são suficientes para se distinguir entre essas psbs, sendo necessária um p rocedim ento de neuroim agem (TC ou RM) p ara identificar a causa subjacente. Os achados neurológicos ao exam e e à EMG podem ajudar a direcionar a atenção do radiolo­ gista para estruturas nervosas ou radiculares específicas, m ais bem visualizadas em im agens axiais. No caso de hipertrofia de articulação facetária, a foram inotom ia cirúrgica resulta em alívio a longo prazo da do r nas costas e pernas em 80 a 90% dos pacientes. A utilidade dos bloqueios terapêuticos da articulação facetária para a dor não foi rigorosam ente estudada.

■ ARTRITE A espondilose, ou doença osteoartrítica da coluna vertebral, ocorre em um a época m ais tardia da vida e acom ete principalm ente as colu­ nas cervical e lom bossacra. Com frequência, os pacientes queixam -se de dor nas costas, que aum enta com o m ovim ento e está associada a rigidez. A relação entre os sintom as clínicos e os achados radiológi­ cos não costum a ser direta. A dor pode ser p roem inente quando os achados radiológicos, de TC ou RM são m ínim os, e pode-se observar doença vertebral degenerativa proem inente em pacientes assintom áticos. Osteófitos puros ou com binados com discos podem causar es­ tenose central do canal vertebral ou contribuir para ela, estenose do recesso lateral ou estreitam ento de foram e neural.

Espondilite anquilosante (Ver tam bém Cap. 325.) Essa doença artrítica diferenciada da coluna vertebral caracteriza-se p o r início insidioso de lom balgia e dor nas nádegas. C om frequência, os pacientes são hom ens com m enos de 40 anos de idade. As m anifestações associadas consistem em rigidez dorsal m atinal, dor noturna, dor não aliviada pelo repouso, elevação da VHS e o antígeno de histocom patibilidade HLA-B27. O início em idade jovem e dor nas costas que m elhora com o exercício são típicos. O correm perda da lordose lom bar norm al e exacerbação da cifose torácica à m edida que a doença avança. A inflam ação e a erosão das fibras externas do anel fibroso no p onto de contato com o corpo ver­ tebral são seguidas de ossificação e crescim ento de osso, que estabele­

■ NEOPLASIAS A dor nas costas é o sintom a neurológico m ais com um em pacientes com câncer sistêmicoe o de apresentação em 20%. A causa geralm en­ te provém de m etástases dos corpos vertebrais, m as tam bém pode resultar da dissem inação de câncer pelo foram e intervertebral (espe­ cialm ente no caso de linfom a) ou de m eningite carcinom atosa. A dor relacionada com o câncer tende a ser constante, surda, não aliviada pelo repouso e pior à noite, diferente da lom balgia m ecânica, que costum a m elhorar com o repouso. A RM, a TC e a m ielo-TC são os exames de escolha nos casos em que se suspeita de m etástase verte­ bral. Assim que se detecta u m a m etástase, a im agem de toda a coluna revela depósitos tum orais adicionais em cerca de 33% dos pacientes. A RM é preferida para definição de tecido mole, p orém a m odalidade de im agem m ais rapidam ente disponível é m elhor, visto que o estado do paciente pode deteriorar rapidam ente. M enos de 5% dos pacientes que não estão deam bulando no m om ento do diagnóstico readquirem em algum m om ento a capacidade de andar, razão pela qual o diag­ nóstico precoce é essencial. O tra ta m e n to de m etástases vertebrais é discutido em detalhes no C apítulo 379.

Dor nas Costas e no Pescoço

co leve abaulamento em C6-C7 e um canal levemente estreitado espinal, mas não a compressão da raiz nervosa vasível. B. Imagem axial ponderada em T2. A combina­ ção de hipertrofia uncinado e hipertrofia faceta (espaço escuro ovoide imediatamente lateral às raízes de C7) restringe o forame C6-C7 direito intervertebral, resultando em certa compressão da raiz nervosa C7.

ce pontes entre os corpos vertebrais adjacentes e reduz a m obilidade da coluna em todos os planos. Tem -se utilizado a RM para avaliar a presença de inflam ação nas articulações e a resposta ao tratam ento, sendo m ais sensível que radiografias simples. Nos estágios tardios, as radiografias sim ples revelam junção dos corpos vertebrais, que resul­ ta na “coluna de b am bu” imóvel. Podem ocorrer fraturas p o r estresse após traum atism o m ínim o ou nenhum p or m eio dos elem entos ósseos posteriores espontanea­ m ente anquilosados da coluna osteoporótica rígida e p odem ocasio­ nar dor focal, instabilidade da coluna, com pressão da m edula espinal ou SCE. C om o tem po, pode o correr subluxação atlantoaxial com a com pressão da m edula espinal em até 20% dos pacientes. A anquilose das costelas à coluna e um a redução na altura da coluna torácica p o ­ dem com prom eter a função respiratória. A terapia com agentes antifator de necrose tum oral é efetiva n a redução da atividade da doença e m elhorar a função. Sem elhante à espondilite anquilosante, m ovi­ m entos restritos po d em a com panhar a artrite reativa (antigam ente conhecida com o síndrom e de Reiter), a artrite psoriática e a doença intestinal inflam atória crônica.

■ INFECÇÕES/INFLAMAÇÃO Em geral, a osteomielite vertebral é causada p o r estafilococos, mas outras bactérias ou tuberculose (m al de Pott) podem ser implicadas. A fonte prim ária da infecção costum a ser o trato urinário, a pele ou os pulm ões. O uso de drogas intravenosas é um fator de risco bem conhecido. Sempre que se encontra osteom ielite piogênica, a possi­ bilidade de endocardite bacteriana deve ser considerada. Os achados mais com uns na osteomielite vertebral são a dor nas costas não alivia­ da pelo repouso, dor à palpação da coluna vertebral sobre o segmento acom etido e elevação da VHS. Em um a m inoria de pacientes, ocor­ rem febre ou leucocitose. A RM e TC são sensíveis e específicas para a detecção precoce da osteom ielite; a TC pode estar mais rapidam ente disponível em situações de em ergência e ser m ais bem tolerada por al­ guns pacientes com dorsalgia intensa. O disco intervertebral tam bém pode ser afetado por infecção (discite) e, m uito raram ente, p or tumor. O abscesso extradural na coluna vertebral (Cap. 377) apresenta-se com dor nas costas (agravada p or m ovim ento ou palpação, febre, ra ­ diculopatia ou sinais de com pressão da m edula espinal. O desenvol­ vim ento subagudo de dois ou m ais desses achados deve aum entar a suspeita de abscesso epidural espinal. O abscesso pode estender-se ao longo de m últiplos níveis vertebrais, sendo m ais bem definido pela RM da coluna vertebral. A aracnoidite adesiva lombar com radiculopatia resulta de fibrose pós-inflam atória dentro do espaço subaracnóideo. A fibrose resulta em aderências das raízes nervosas e apresenta-se com o dor lom bar e nas pernas em associação a alterações m otoras, sensoriais ou dos reflexos. As causas da aracnoidite incluem m últiplas cirurgias lom ba­ res, infecções vertebrais crônicas (em especial tuberculose no m undo desenvolvido), trau m atism o raquim edular, h e m orragia intratecal,

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T m ielografia (rara), injeção intratecal de glicocorticoides, anestésicos ou outros agentes e corpos estranhos. A RM m ostra raízes n e rv o ­ sas aglom eradas ou loculações de LCS no interior do saco tecal. A aglom eração de raízes nervosas tam bém pode ocorrer com polineuropatia desm ielinizante ou infiltração neoplásica. O tratam ento cos­ tum a ser insatisfatório. Lise m icrocirúrgica de aderências, rizotom ia dorsal, ganglionectom ia da raiz dorsal e esteroides epidurais foram tentados, m as os resultados se m ostraram insatisfatórios. A estim u­ lação da coluna dorsal para o alívio da dor tem produzido resultados variáveis.

■ CAUSAS METABÓLICAS Osteoporose e osteosclerose

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

A imobilização ou distúrbios subjacentes, com o a osteom alacia, o es­ tado após a m enopausa, doença renal, m ielom a m últiplo, hiperparatireoidism o, hipertireoidism o, carcinom a m etastático ou uso de gli­ cocorticoides, podem acelerar a osteoporose e enfraquecer os corpos vertebrais, levando a fraturas p or com pressão e dor. Até uns 66% das fraturas p o r com pressão vistas em im agens radiológicas são assintom áticas. As causas m ais com uns das fraturas não traum áticas de corpos vertebrais são a osteoporose pós-m enopausa ou a senil (Cap. 354). O risco de um a fratura vertebral adicional um ano após um a prim eira fratura vertebral é de 20%. A presença de febre, perda de peso, fratura em um nível acim a de T4 ou outras condições já com en­ tadas deve aum entar a suspeita de outra causa que não a osteoporose senil. Se houver suspeita de tum or, está indicada um a biópsia óssea ou pesquisa diagnóstica para tu m o r prim ário. A única m anifestação de um a fratura p or com pressão pode ser d or nas costas localizada ou dor radicular exacerbada com o m ovim ento e frequentem ente repro­ duzida à palpação do processo espinhoso da vértebra acom etida. O contexto clínico, os sinais neurológicos e o aspecto radiográfico da coluna vertebral estabelecem o diagnóstico. Em geral, é possível obter alívio da dor aguda com acetam ino­ feno ou um a com binação de opioides e acetam inofeno. O papel dos AINEs é m otivo de controvérsia. Tanto a d or com o a incapacidade m elhoram com a tração. M ostrou-se que os fárm acos antirreabsorção, especialm ente os bisfosfonados (p. ex., alendronato), reduzem o risco de fraturas osteoporóticas e são o tratam ento preferido para evitar outras fraturas. M enos de 33% dos pacientes com fraturas a n ­ teriores p o r com pressão são adequadam ente tratad o s para osteopo­ rose, apesar do risco aum entado de futuras fraturas; m esm o alguns pacientes em risco sem antecedentes de fratura são tratados de m a­ neira adequada. Existem intervenções [vertebroplastia percu tân ea (VPP), cifoplastia] para as fraturas p o r com pressão osteoporóticas associadas a dor debilitante. E studos controlados sugerem um benefício na re­ dução aguda da dor, m as não em dois m eses, em com paração com o tratam e n to conservador. O alívio da do r após V PP tam bém foi descrito em pacientes com m etástases vertebrais, m ielom a ou hem angiom as. A osteosclerose, um a u m e n to a n o rm a l da d e n sid ad e óssea frequentem ente causado p o r doença de Paget, é facilm ente id e n ­ tificável em radiografias de ro tin a e às vezes p o d e ser um a fonte de d o r nas costas. Pode estar associada a um a u m e n to isolado na fosfatase alcalina em u m a pessoa saudável nos dem ais aspectos. A com pressão da m edula espinal ou de raízes nervosas po d e resultar de invasão óssea. Não se deve pressu p o r que a doença de Paget é a causa da dorsalgia de um paciente até que outras etiologias tenham sido consideradas com cuidado. Ver ab o rd ag e m m ais com pleta nos C ap ítu lo s 353 a 355.

■ DOR REFERIDA POR DOENÇA VISCERAL As doenças do tórax, do abdom e ou da pelve p o d e m causar d o r referida à parte po sterio r do segm ento v ertebral que inerva o órgão enferm o. Em alguns casos, a d o r nas costas p o d e ser a p rim eira e única m anifestação. As doenças na p a rte su p erio r do abdom e cos­ tu m a m referir a d o r p ara a região torácica d istai ou lo m b ar proxim al (oitava vérteb ra torácica à p rim e ira e à se g u n d a vértebras lom bares), as doenças da p arte in ferio r do ab d o m e para a região

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lom bar m édia (segunda à q u a rta vértebras lom bares) e as doenças pélvicas para a região sacral. N ão h á sinais locais (dor à palpação da coluna, espasm o dos m úsculos paravertebrais) e os m ovim entos de ro tin a da coluna não estão associados a d or ou são acom panhados de pouca dor.

Dor torácica inferior ou lombar em doenças abdominais A úlcera péptica ou o tu m o r da parede po sterio r do estôm ago ou duodeno produzem dor epigástrica (Caps. 91 e 293), m as pode ocor­ rer dorsalgia na linha m ediana ou paravertebral se houver extensão retroperitoneal. Os alim entos gordurosos ocasionalm ente induzem dorsalgia associada às doenças biliares. As doenças do pâncreas p o ­ dem causar dorsalgia paravertebral à direita (cabeça do pâncreas acom etida) ou paravertebral à esquerda da coluna vertebral (com acom etim ento do corpo ou da cauda). U m a patologia nas estruturas retroperitoneais (hem orragia, tum ores, pielonefrite) pode ocasioanr dor paravertebral, que se irradia para a parte inferior do abdom e, a virilha ou a face anterior das coxas. A presença de m assa na região do iliopsoas frequentem ente induz d or lom bar unilateral com irrad ia­ ção para a virilha, os lábios vulvares ou o testículo. O aparecim ento súbito de lombalgia em paciente tratado com anticoagulantes sugere hem orragia retroperitoneal. A lom balgia isolada ocorre em alguns pacientes com ru p tu ra contida de um aneurism a da aorta abdom inal (AAA). A tríade clí­ nica clássica de dor abdom inal, choque e dor nas costas é observada em m enos de 20% dos pacientes. O paciente típico em risco é um hom em idoso, fum ante e com d o r nas costas. Frequentem ente, o diagnóstico passa despercebido, visto que os sinais e sintom as podem ser inespecíficos. Os diagnósticos incorretos incluem lombalgia ines­ pecífica, diverticulite, cólica renal, sepse e infarto do m iocárdio. Um exame cuidadoso do abdom e que revela m assa pulsátil (presente em 50 a 75% dos pacientes) é um achado físico im portante. Os pacientes em que se suspeita de AAA devem ser avaliados com ultrassonogra­ fia, TC ou RM abdom inal (Cap. 248).

Dor sacral nas doenças ginecológicas e urológicas Os órgãos pélvicos raram ente causam lom balgia, exceto os d istú r­ bios ginecológicos que com prom etem os ligam entos uterossacrais. A dor é referida para a região sacral. A endom etriose ou os cânceres do útero podem invadir os ligam entos uterossacrais. A d or associa­ da à endom etriose é pré-m enstrual e, com frequência, continua até fundir-se com a dor m enstruai. A m á posição do útero pode causar tração do ligam ento uterossacral (retroversão, descida e prolapso) ou resultar em dor sacral após a posição ereta prolongada. A dor m enstruai pode ser percebida na região sacral. A dor mal localizada e em cólica p ode irradiar-se para as pernas. A dor causa­ da por infiltração neoplásica de nervos é contínua, de intensidade progressiva e não aliviada pelo repouso à noite. M enos com um ente, a radioterapia dos tum ores pélvicos provoca dor sacral devido à ne­ crose tardia de tecidos em decorrência de irradiação. D or lom bar que se irradia para um a ou am bas as coxas é com um nas últim as sem anas de gravidez. As fontes urológicas da d or lom bossacral incluem prostatite crônica, câncer de próstata com m etástase vertebral (Cap. 95), bem com o doenças do rim e do ureter. As lesões da bexiga e dos testículos geralm ente não provocam d or nas costas. As doenças renais infec­ ciosas, inflam atórias ou neoplásicas podem gerar d or lom bossacral ipsolateral, assim com o a trom bose da artéria ou da veia renal. Dor lom bar paravertebral pode ser um sintom a de obstrução ureteral se­ cundária à nefrolitíase.

■ OUTRAS CAUSAS DE DOR NAS COSTAS Dorsalgia postural Existe um grupo de pacientes com lombalgia crônica (LC) inespecífi­ ca nos quais é impossível detectar qualquer lesão anatôm ica específi­ ca, apesar de investigação exaustiva. Esses indivíduos queixam -se de dor vaga e difusa nas costas com a posição sentada ou em pé prolon­ gada, aliviada pelo repouso. Às vezes, os exercícios para fortalecer os m úsculos paravertebrais e abdom inais são úteis.

Doença psiquiátrica A LC p ode ser observada em pacientes que buscam indenização, em sim uladores ou naqueles com co n co m ita n te uso abusivo de su b stân cias. M uitos p acientes com LC a p rese n tam h istó ria de tra n sto rn o psiquiátrico (depressão, ansiedade,) o u trau m a de in ­ fância (m au s-trato s físicos ou abuso sexual) que precede o início da lom balgia. A avaliação psicológica p ré-o p erató ria tem sido u ti­ lizada p ara excluir os pacientes com acentuado com p ro m etim en to psicológico que prognosticam resultado cirúrgico insatisfatório da cirurgia da coluna.

■ DOR IDIOPÁTICA A causa da lom balgia eventualm ente perm an ece obscura. A lguns pacientes foram subm etidos a m últiplas cirurgias p ara doença d is­ cai, m as continuam com d or persistente e incapacidade. As in d ica­ ções originais para a cirurgia p o d em ter sido duvidosas, com d or nas costas com o ún ico sintom a, ausência de sinais neurológicos definidos ou pequena protuberância discai observada à T C ou RM. F oram desenvolvidos sistem as de escores baseados nos sinais n e u ­ rológicos, em fatores psicológicos, estudos fisiológicos e exam es de im agem para reduzir ao m ín im o a probabilidade de insucesso das cirurgias.

Dorsalgia

LOMBALGIA AGUDA (LA) SEM RADICULOPATIA É definida com o d or que dura m enos de 3 meses. Espera-se recuperação com pleta em 85% dos adultos com LA sem dor nas pernas. A m aioria exibe sintom as puram ente “m ecânicos” (isto é, dor agravada pelo m ovi­ m ento e aliviada pelo repouso). A avaliação inicial exclui as causas graves de patologia da co­ luna vertebral que exigem intervenção urgente, com o infecção, câncer ou traum atism o. Os fatores de risco para um a causa grave da LA são m ostrados no Q uadro 15.1. Os exam es laboratoriais e de imagens são desnecessários se não houver fatores de risco. TC ou radiografias simples da coluna vertebral raram ente são indica­ das no prim eiro mês de sintom as, a m enos que haja suspeita de fratura vertebral. O prognóstico em geral é excelente. M uitos pacientes não p ro c u ra m assistência m éd ica e, a p a re n te m e n te , m elh o ram . M esm o entre aqueles exam inados p o r clínicos gerais, cerca de 66% relatam m elhora substancial após sete sem anas. Essa m e ­ lh o ra esp o n tân ea p o d e c o n fu n d ir os clínicos e p esq u isad o res quan to à eficácia das intervenções terapêuticas. Talvez em d e ­ corrência disso, m uitos tratam e n to s p ro life rara m n o passado, com o repouso no leito, tração lom bar, fusão sacroilíaca e coccigectom ia. Os clínicos devem tranqüilizar os pacientes no sentido de que a m elhora é m uito provável, orientando-os a cuidar-se. A orientação é parte im portante do tratam ento. A satisfação do paciente e a probabilidade de acom panham ento aum entam quando os pacientes são orientados acerca do prognóstico, dos m étodos de tratam ento, das m odificações nas atividades e das estratégias em pregadas para evitar exacerbações futuras. Em um estudo, os pacientes que revelaram não terem recebido um a expli­ cação adequada para seus sintom as quiseram m ais exam es diag­ nósticos. Em geral, o repouso no leito deve ser evitado, ou m a n ­ tido no m áxim o p o r um ou dois dias, para alívio dos sintom as graves. Vários ensaios random izados sugerem que o repouso no leito não acelera o ritm o da recuperação. G eralm ente, a m elhor recom endação quanto a atividade é para cam inhar e reassum ir o m ais cedo possível as atividades físicas norm ais, evitando ape­ nas trabalho m anual cansativo. As vantagens possíveis da deam bulação precoce na lom balgia aguda incluem a m anutenção do condicionam ento cardiovascular, m elhor nutrição do disco e da cartilagem , bem com o da força óssea e m uscular, além de níveis m aiores de endorfina. Exercícios específicos p ara as costas ou vigoroso precoce não m ostraram benefício na lom balgia aguda,

Dor nas Costas e no Pescoço

TRATAMENTO

mas podem ser úteis na d or crônica. A aplicação de com pressas ou cobertores quentes às vezes é útil. Diretrizes baseadas em evidência sugerem que m edicam entos vendidos sem prescrição m édica com o o paracetam ol e os AINEs são opções de prim eira linha para o tratam ento da LA. Os m iorrelaxantes, com o a ciclobenzaprinaou o m etocarbol, podem ser úteis, m as a sedação é um efeito colateral com um . Lim itar seu uso apenas à noite pode ser um a opção para alguns pacientes. Devido ao risco de abuso de alguns fárm acos dessa categoria, inclusive benzodiazepínicos e carisoprodol,em geral são recom endados es­ quem as curtos. N ão está claro se analgésicos opioides são mais eficazes que os AINEs ou paracetam ol no tratam en to da LA; a m aioria dos dados disponíveis sobre a eficácia refere-se ao trata­ m ento da lom balgia crônica. É m elhor reservá-los para pacien­ tes intolerantes ao paracetam ol ou aos AINEs, ou para aqueles com d or refratária grave. C om o no caso dos m iorrelaxantes, tais fárm acos costum am ser sedativos, de m aneira que pode ser útil prescrevê-los para uso apenas à noite. Os efeitos colaterais do uso de opioides a curto prazo incluem náuseas, constipação e prurido; os riscos do uso de opioides a longo prazo abrangem hipersensibi­ lidade à dor, hipogonadism o e dependência. Não há evidências em favor do uso de glicocorticoides orais ou injetáveis para a lom balgia aguda sem radiculopatia. Os fár­ m acos antiepil’\epticos, com o a gabapentina, não estão aprovados pelo FDA para o tratam en to da lom balgia aguda, havendo evi­ dência insuficiente que confirm e seu uso nesse contexto clínico. Os tratam entos não farm acológicos para a lom balgia aguda incluem m anipulação da coluna, fisioterapia, m assagem , acupun­ tura, estim ulação nervosa elétrica transcutânea, ultrassonografia, diaterm ia e ím ãs. A m anipulação da coluna parece ser um ta n ­ to equivalente aos tratam entos clínicos convencionais e pode ser um a alternativa útil para pacientes que querem evitar ou não to ­ leram o tratam ento m edicam entoso. Pouca evidência confirm a o benefício do uso de fisioterapia, m assagem , acupuntura, terapia a laser, ultrassonografia terapêutico, ímãs, coletes ou tração lombar. E m bora im portantes na do r crônica, os exercícios para as costas na dorsalgia aguda em geral não são apoiados p or evidência clíni­ ca. Tam bém não há evidência que com prove o valor da aplicação de gelo ou calor na LA; m uitos pacientes relatam alívio sintom á­ tico tem porário com gelo, e o calor pode proporcionar um a red u ­ ção a curto prazo da d or após a prim eira sem ana.

LOMBALGIA CRÔNICA SEM RADICULOPATIA A lom balgia crônica é definida com o d or que dura m ais de 12 sem anas; ela representa 50% dos custos totais associados à d or nas costas. Os fatores de risco incluem obesidade, sexo fem inino, idade avançada, história pregressa de dor nas costas, m obilidade restrita da coluna verte­ bral, dor que se irradia p ara um a perna, altos níveis de sofrim ento psicológico, avaliação da própria saúde com o precária, atividade física m ínim a, tabagism o, insatisfação profissional e d or difusa. Em geral, os m esm os tratam entos recom endados para a lom bal­ gia aguda podem ser úteis em pacientes com lom balgia crônica. No entanto, nesse contexto, o benefício do tratam ento com opioi­ des ou m iorrelaxantes é m enos claro. Há evidência a favor do uso de exercícios, que pode inclusive ser um a das pedras fundam entais do tratam ento da dorsalgia crô­ nica. Os esquem as efetivos em geral incluíram um a com binação de exercício aeróbio gradual, exercícios de força e alongam ento. M otivar o paciente às vezes é um desafio e o exercício supervisio­ nado é m elhor, p or exemplo, com o apoio de um fisioterapeuta. Em geral, a tolerância à atividade é o principal objetivo, enquanto o alívio da d or é secundário. Os program as de exercício podem reverter a atrofia nos m úsculos paravertebrais e fortalecer os extensores do tronco. O exercício físico intensivo supervisionado ou esquem as de “trabalho duro” foram efetivos para os pacientes no sentido de retorno ao trabalho, aum ento da distância cam inhada e redução da dor. Além disso, algum as form as de ioga foram ava­ liadas em ensaios random izados e podem ser úteis para pacientes que estejam interessados.

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 138

As m edicações para a lom balgia crônica po d em incluir p a ­ racetam ol, AINEs e antidepressivos tricíclicos. E nsaios com os últim os sugerem algum benefício, m esm o em pacientes sem evi­ dência de depressão. Os ensaios não confirm am a eficácia dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina para a dorsalgia. E ntretanto, depressão é com um em pacientes com do r crônica e deve ser tratada da m aneira apropriada. A terapia cognitivo-com portam ental baseia-se na evidência de que fatores psicológicos e sociais, bem com o patologia som áti­ ca, são im portantes na gênese da dor e da incapacidade crônicas. As atitudes e crenças do paciente, estresses psicológicos e padrões de com portam ento doentio podem influenciar as respostas à dor crônica. Assim, além de visar os m ecanism os fisiopatológicos, os tratam entos psicológicos têm p or objetivo reduzir a incapacidade m ediante a m odificação desde processos cognitivos e das co n tin ­ gências do am biente do indivíduo. A terapia cognitivo-com portam ental inclui esforços para identificar e m odificar o que o p acien­ te pensa sobre sua dor e sua incapacidade, p or m eio de estratégias que possam envolver a im aginação, desvio da atenção ou m udar sentim entos e sensações de m á adaptação e crenças. Tal a borda­ gem inclui ensinar os pacientes a terem um a visão tridim ensional da dor, identificando pensam entos e sentim entos que a desenca­ deiam ou agravam, usando estratégias de enfrentam ento e técni­ cas de relaxam ento, até m esm o hipnose. Em um a revisão sistem á­ tica, concluiu-se que tais tratam entos são m ais efetivos que um grupo em lista de espera para alívio da dor a curto prazo; contudo, os resultados a longo prazo continuam incertos. Os tratam entos com portam entais podem ter efeitos de m agnitude sem elhante à terapia com exercício. A d or é a razão m ais com um para buscar tratam entos com plem entares e alternativos, sendo os m ais com uns para a d or nas costas a m anipulação da coluna, a a cu p u n tu ra e a m assagem . O papel das abordagens m edicinais com plem entares e alternativas, além da m anipulação da coluna, continua incerto. O biofeedback não foi estudado com rigor. C om o ocorre na dorsalgia aguda, a m anipulação da coluna pode, em m édia, oferecer benefícios sim ilares aos do tratam ento convencional. Ensaios rigorosos recentes sobre acupuntura suge­ rem que a acupuntura verdadeira não é superior ao seu sim ulacro, m as am bas podem ter um a vantagem sobre os cuidados rotinei­ ros. Não se sabe ao certo se isso decorre inteiram ente do efeito placebo ou da estim ulação proporcionada m esm o pela pseudoacupuntura. Alguns ensaios sobre a terapia com m assagem foram prom issores, m as o assunto tem sido m enos bem estudado que a m anipulação ou a acupuntura. E studos sobre a estim ulação nervosa elétrica transcutânea (ENET ou TENS) chegaram a conclusões conflitantes, m as um a diretriz recente baseada em evidência sugeriu que não havia evi­ dência convincente de sua eficácia no tratam en to da dorsalgia crônica. Várias injeções, inclusive epidurais de glicocorticoide, nas facetas articulares e no ponto de disparo, foram usadas para tratar a lombalgia crônica. Todavia, na ausência de radiculopatia, não há evidência de que os glicocorticoides epidurais sejam efe­ tivos no tratam ento da dorsalgia crônica. Vários ensaios ra n d o ­ m izados sugerem que as injeções nas facetas articulares não são m ais efetivas que as de solução fisiológica, e diretrizes baseadas em evidência recente não recom endam seu uso. Da m esm a form a, há pouca evidência que confirm e o uso de injeções no ponto de disparo. Estudos sobre injeções às vezes são usados com finalida­ des diagnosticas para ajudar a determ inar a origem anatôm ica da dorsalgia. A reprodução da d or típica do paciente com discografia tem sido utilizada com o evidência de que a origem da d or está em um disco específico. O alívio da d or após um bloqueio de raiz nervosa do foram e ou injeção de glicocorticoide em um a faceta tem sido usado de m aneira sem elhante com o evidência de que a origem é a articulação facetária ou a raiz nervosa. Entretanto, em geral não se exclui a possibilidade de que a resposta à injeção

tenha sido um efeito placebo ou causada p o r absorção sistêmica dos glicocorticoides. O utra categoria de intervenção para a dorsalgia crônica inclui as terapias eletrotérm ica e de radiofreqüência. A terapia intradiscal foi proposta usando-se am bos os tipos de energia para term ocoagular e d estruir nervos no disco intervertebral, usando-se cateteres ou eletrodos projetados especialm ente para isso. Uma revisão sistem ática sugeriu que a evidência atual não apoia o uso dessas terapias intradiscais. Às vezes utiliza-se a desnervação por m eio de radiofreqüência para destruir nervos tidos com o os m ediadores da dor e a técnica tam bém tem sido em pregada para a dor em articulações facetárias (com o nervo visado sendo o ram o mediai do ram o dorsal prim á­ rio), para a dor que se crê surja de um disco intervertebral (ramo com unicante) e para a dorsalgia radicular (gânglios da raiz d or­ sal). Alguns pequenos ensaios deram resultados conflitantes so­ bre a dor na faceta articular. A evidência p ara a d or supostam ente discogênica e para a d or radicular tam bém é escassa. Um ensaio feito com pacientes que tinham d or radicular crônica não revelou diferença entre a desnervação p o r m eio de radiofreqüência dos gânglios da raiz dorsal e o tratam ento empírico. Revisões sistem á­ ticas recentes levaram à conclusão que não há evidência suficiente para avaliar de form a confiável essas terapias intervencionistas. A intervenção cirúrgica para a lombalgia crônica na ausência de radiculopatia foi avaliada em um pequeno núm ero de ensaios random izados, todos conduzidos na Europa. Cada um desses es­ tudos incluiu pacientes com dorsalgia e um disco degenerativo, m as não dor isquiática (ciática). Em três dos quatro ensaios, con­ cluiu-se que a cirurgia de fusão lom bar não foi m ais efetiva que a reabilitação altam ente estruturada e rigorosa, com binada com a terapia cognitivo-com portam ental. O q uarto ensaio revelou um a vantagem da cirurgia de fusão sobre os “cuidados habituais” fortuitos, que pareceram ser m enos efetivos que a reabilitação es­ tru tu rad a em outros ensaios. A nte a evidência conflitante, as indi­ cações unicam ente cirúrgicas para a dorsalgia crônica continuam controvertidas. D iretrizes tanto dos EUA com o britânicas suge­ rem considerar o encam inham ento para um a opinião sobre fusão vertebral para pessoas que tenham com pletado um esquem a de tratam en to não cirúrgico ótim o (incluindo fisioterapia e trata­ m ento psicológico) e continuaram a ter dorsalgia intensa para a qual considerariam um a cirurgia. O tratam ento cirúrgico m ais m oderno para discos degenera­ dos com dorsalgia é a substituição deles p or próteses, em geral projetadas com o placas m etálicas com um acolchoam ento de polietileno entre elas. N os ensaios que levaram à aprovação desses dispositivos, eles foram com parados com a fusão vertebral, concluindo-se que os discos artificiais “não foram inferiores”. C om ­ plicações graves pareceram m ais prováveis com o disco artificial. Esse tratam ento para a lom balgia continua sendo polêmico. Os esquem as de reabilitação m ultidisciplinar intensiva p o ­ dem envolver cuidados diários ou freqüentes que abrangem fi­ sioterapia, exercício, terapia cognitivo-com portam ental, um a avaliação do local de trabalho e outras intervenções. No caso de pacientes que não responderam a outras intervenções, tais esque­ m as parecem oferecer algum benefício. Revisões sistemáticas su­ gerem que a evidência é lim itada e os efeitos são m oderados. Alguns observadores levantaram a questão de que a dorsalgia crônica em geral po d e ser tratad a de m aneira excessiva. O uso de opioides, injeções epidurais de glicocorticoide, injeções na fa­ ceta articular e intervenção cirúrgica aum entou rapidam ente na últim a década, sem m elhora correspondente da dor ou funcional em nível populacional nos pacientes com dorsalgia. Em cada caso, ensaios random izados só forneceram suporte m ínim o para esses tratam entos no contexto da dorsalgia crônica sem radiculopatia. Para a lombalgia sem radiculopatia, as novas diretrizes britânicas são explícitas não recom endando o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), qualquer tipo de injeção, ENET

(TENS), apoios lom bares, tração, desnervação da articulação fa­ cetária p o r m eio de radiofreqüência, terapia eletrotérm ica intradiscal ou term ocoagulação intradiscal p or m eio de radiofreqüên­ cia. De m aneira sem elhante, esses tratam entos tam bém não são recom endados nas diretrizes do A m erican College o f Physicians e da A m erican Pain Society. Já a terapia com exercício e o tratam en­ to da depressão parecem ser subutilizados.

DOR NO PESCOÇO E NO OMBRO (Q uadro 15.4) A dor no pescoço, que geralm ente se origina de d oen­ ças da coluna cervical e dos tecidos m oles do pescoço, é com um . A dor cervical que se origina da coluna cervical é precipitada po r m o ­ vim entos, podendo ser acom panhada de d or focal à palpação local e lim itação dos m ovim entos. A d o r que se origina no plexo braquial, n o om bro ou em nervos periféricos pode ser confundida com um a doença da coluna cervical, porém a história clínica e o exam e físico geralm ente identificam u m a origem m ais distai para a dor. T raum a­ tism o da coluna cervical, doença discai ou espondilose com estrei­ tam ento de foram e intervertebral podem ser assintom áticos ou d o ­ lorosos e ocasionar m ielopatia, radiculopatia ou ambas. Acredita-se que os m esm os fatores de risco para um a causa séria de lombalgia se apliquem à dor no pescoço, além de tam bém poderem ocorrer sinais neurológicos de m ielopatia (incontinência, nível sensorial, pernas espásticas). O sinal de L herm itte, um choque elétrico num a região baixa da coluna com o pescoço em flexão, sugere acom etim ento da m edula espinal de qualquer causa.

Dor nas Costas e no Pescoço

LOMBALGIA COM RADICULOPATIA Um a causa com um de do rsal­ gia com radiculopatia é um disco hern iad o com invasão de raiz nervosa, resultando em dorsalgia que se irradia para a perna. O prognóstico da lom balgia aguda com radiculopatia devida a h e r­ niação de disco (ciática) em geral é favorável, com a m aioria dos pacientes dem onstrando m elhora substancial em questão de m e ­ ses. Exam es de im agem seriados sugerem regressão espontânea da parte herniada do disco em cerca de 66% dos pacientes em seis meses. Apesar disso, há várias opções im portantes de tratam ento para proporcionar alívio dos sintom as enquanto esse processo de cura natural se desenvolve. O retorno ao m áxim o possível às atividades norm ais em geral é a m elhor recom endação em term os de atividade. Evidência de ensaio random izado sugere que o repouso no leito é inefetivo para tratar a ciática, bem com o para a dorsalgia isolada. O paracetam ol e os AINEs são apropriados para o alívio da dor, em bora a dor grave possa requerer esquem as curtos de analgésicos opioides. As injeções epidurais de glicocorticoide têm um papel no sentido de p roporcionar alívio tem p o rário do sintom a de ciáti­ ca decorrente de um disco herniado. E m bora evidência de ensaio random izado seja conflitante, parece haver algum benefício glo­ bal a curto prazo para o alívio da d or da ciática. No entanto, não parece haver benefício em term os de redução das intervenções cirúrgicas subsequentes. Os bloqueios diagnósticos de raiz n e r­ vosa foram defendidos para se determ in ar se a do r origina-se de um a raiz nervosa específica. E ntretanto, pode haver m elhora m es­ m o quando a raiz nervosa não é responsável pela dor; isso pode ocorrer com o um efeito placebo, devido a um a lesão causadora de dor localizada distalm ente ao longo de um nervo periférico, ou de anestesia do nervo sinovertebral. A utilidade dos bloqueios de raiz nervosa diagnósticos continua m otivo de debate. A intervenção cirúrgica está indicada para pacientes com fraqueza m otora progressiva, dem onstrada ao exam e clínico ou à EMG, com o resultado de lesão de raiz nervosa. A cirurgia de urgência é recom endada para pacientes que tenham evidência da síndrom e da cauda equina ou de com pressão da m edula espinal, geralm ente sugerida p or disfunção intestinal ou vesical, sensibili­ dade dim inuída em distribuição em sela, um nível sensorial, fra­ queza bilateral das pernas ou espasticidade bilateral das pernas. A cirurgia tam bém é um a opção im portante para os pacientes com dor radicular incapacitante, apesar do tratam ento conserva­ do r ideal. Talvez a ciática seja a razão m ais com um p ara recom en­ dar cirurgia da coluna. Com o os pacientes com um disco h e rn ia ­ do e ciática em geral apresentam m elhora rápida em questão de sem anas, a m aioria dos especialistas não recom enda considerar a cirurgia, a m enos que o paciente não tenha exibido resposta de­ pois de seis a oito sem anas de tratam en to cirúrgico apropriado. No caso de pacientes que não tenham m elhorado, ensaios ra n ­ dom izados indicam que, em com paração com o tratam ento não cirúrgico, a cirurgia resulta em alívio m ais rápido da dor. C o n tu ­ do, após um ou dois anos de acom panham ento, os pacientes com ciática parecem ter praticam ente o m esm o nível de alívio da dor e m elhora funcional com ou sem cirurgia. Portanto, am bas as abor­ dagens de tratam ento são razoáveis, e as preferências do paciente devem ter um papel principal na tom ada de decisão. A lguns p a ­ cientes vão querer o alívio m ais rápido possível e consideram os riscos cirúrgicos aceitáveis. O utros terão m ais receio dos riscos e serão m ais tolerantes aos sintom as, preferindo aguardar se e nten­ derem que a m elhora é provável no final.

O procedim ento cirúrgico habitual é um a hem ilam inectom ia parcial com excisão do disco prolapsado. A fusão dos segm entos lom bares envolvidos deve ser considerada apenas se houver insta­ bilidade significativa da coluna (i. e., espondilolistese degenerati­ va). Os custos associados à fusão entre corpos vertebrais lom bares aum entaram m uito nos ú ltim os anos. N ão há grandes ensaios prospectivos random izados com parando a fusão com outros tipos de intervenção cirúrgica. Em um estudo, pacientes com lom bal­ gia persistente apesar de um a discectom ia inicial não m elhoraram mais com a fusão vertebral que com um esquem a conservador de intervenção cognitiva e exercício. Na últim a década, foram usados discos artificiais na Europa; sua utilidade continua controvertida nos EUA.

■ TRAUMATISMO DA COLUNA CERVICAL O traum atism o da coluna cervical (fraturas, subluxação) subm ete a m edula espinal ao risco de com pressão. A cidentes com veículos m o ­ torizados, crim es violentos ou quedas são responsáveis po r 87% das lesões da m edula espinal cervical (Cap. 377). A im obilização im e ­ diata do pescoço é essencial para m in o ra r qualquer lesão adicional da m edula espinal em conseqüência do m ovim ento de segm entos instáveis da coluna cervical. A decisão de o bter im agens deve basear-se na natureza da lesão. Os critérios NEXUS de baixo risco esta­ belecidos que n o rm alm en te a lertam pacientes sem sensibilidade à palpação na linha m édia, intoxicação, déficits neurológicos e lesões dolorosas p or distração têm u m a probabilidade m uito baixa de lesão traum ática significativa da coluna cervical. A regra da coluna Canadian C recom enda que a im agem seja obtida após o traum atism o da região do pescoço se o paciente tiver m ais de 65 anos de idade, parestesia de m em bro ou um m ecanism o perigoso para a lesão (p. ex., colisão de bicicleta com árvore ou carro estacionado, queda de altura > 1 m ou cinco degraus, acidente de m ergulho). U m exam e de T C é o procedim ento diagnóstico de escolha para a detecção de fraturas agudas. Q uando se suspeita de lesão traum ática das artérias vertebrais ou da m edula espinal cervical, a visualização p o r RM com angiorressonância é preferida. A lesão em chicotada deco rre de flexão e extensão rápidas do pescoço, geralm ente em acidentes autom obilísticos, e causa entorse lesão m usculoligam entar, diagnóstico que não deve ser aplicado a pacientes com fraturas, hern iação de disco, trau m atism o craniano, achados neurológicos focais ou alteração da consciência. Até 50% das pessoas que relatam lesão em c h ico tad a aguda têm d o r p e r­ sistente no pescoço até u m ano m ais tarde. Q u an d o a indenização pessoal p ara d o r e so frim en to foi abolida do sistem a de saúde aus­ traliano, o prognóstico para a recuperação em um ano de lesão em chicotada tam bém m elhorou. A realização de exam es de im agem da coluna cervical não é custo-efetiva, m as útil para detectar hérnias de

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r QUADRO 15.4

Radiculopatia cervical - aspectos neurológicos Achados ao exame

Raízes nervosas cervicais

Reflexos

Sensoriais

Motores

Distribuição da dor

C5

Bíceps

Sobre o deltoide lateral

Supraespinhoso* (abdução inicial de braço)

Braço lateral, escápula mediai

Infraespinhoso* (rotação externa do braço) Deltoide* (abdução do braço) Bíceps (flexão de braço) C6

C7

Bíceps

Tríceps

Polegar, dedo indicador

Bíceps (flexão de braço)

Mão/antebraço radial

Pronador redondo (rotação interna de antebraço)

Dedos médios

Tríceps*3 (extensão do braço)

Dorso do antebraço

Extensores do punho*

Dedo mínimo

Abdutor curto do polegar (abdução D1)

Parte mediai da mão e antebraço

Primeiro interósseo dorsal (abdução D2) Abdutor do dedo mínimo (abdução D5)

Axila e parte mediai do braço

Abdutor curto do polegar (abdução D1)

Antebraço lateral, polegar, dedo indicador Parte posterior do braço, dorso do antebraço, lateral da mão

Extensor dos dedo* (extensão de dedo) C8

TI

Flexores dos dedos

Flexores dos dedos

Quarto e quinto dedos, antebraço mediai

Parte mediai do braço, axila

Primeiro interósseo dorsal (abdução D2)

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Abdutor do dedo mínimo (abdução D5) Tais músculos recebem a maior parte da inervação dessa raiz.

disco quando os sintom as persistem p o r m ais de seis sem anas após a lesão. Os sintom as graves iniciais têm sido associados a desfecho precário a longo prazo.

■ DOENÇA DISCAL CERVICAL A herniação de um disco cervical inferior é u m a causa com um de dor ou form igam ento no pescoço, no om bro, no braço e na mão. D or no pescoço, rigidez e lim itação da am plitude dos m ovim entos pela dor são as m anifestações habituais. Um a hérn ia de disco cervical é res­ ponsável po r aproxim adam ente 25% das radiculopatias cervicais. A extensão e a rotação lateral do pescoço estreitam o foram e interverte­ bral ipsolateral e podem reproduzir os sintom as radiculares (sinal de Spurling). Em pessoas jovens, a com pressão aguda de raízes nervosas p or um disco cervical roto frequentem ente decorre de traum atism o. Em geral, as hérnias discais cervicais são posterolaterais, próxim o ao recesso lateral. As raízes nervosas cervicais m ais com um ente aco­ m etidas são C 7 e C6. O Q uadro 15.4 resum e os padrões típicos de alterações sensoriais, m otoras e dos reflexos que acom panham lesões específicas de raízes nervosas cervicais. E m bora os padrões clássicos sejam clinicam ente úteis, ( 1) há superposição na função entre raízes nervosas adjacentes, (2) os sinais e sintom as podem ser evidentes em apenas parte do território da raiz nervosa acom etida e (3) a localiza­ ção da dor é a mais variável das m anifestações clínicas.

■ ESPONDILOSE CERVICAL A osteoartrite da coluna cervical pode provocar dor no pescoço que se irradia para a nuca, os om bros ou os braços, ou pode ser a o ri­ gem de cefaleias na região occipital posterio r (suprida pelas raízes nervosas C2-C4). Osteófitos, protrusões discais ou h ipertrofia das articulações facetárias ou uncovertebrais podem com prim ir um a ou várias raízes nervosas nos foram es intervertebrais (Fig. 15.6); essa com pressão é responsável p or 75% das radiculopatias cervicais. As raízes mais com um ente acom etidas são C7 e C6. O estreitam ento do canal vertebral por osteófitos, a ossificação do ligam ento longitudinal posterior (OLLP) ou um grande disco central podem co m prim ir a m edula espinal cervical. Pode haver com binações de radiculopatia e m ielopatia. Q uando a com pressão da m edula é acom panhada de pouca ou nenhum a dor no pescoço, o diagnóstico pode ser confun­

dido com esclerose lateral am iotrófica (Cap. 374), esclerose m últipla (Cap. 380), tum ores da m edula espinal ou siringomielia (Cap. 377). A possibilidade de espondilose cervical deve ser considerada m esmo quando o paciente apresenta apenas sinais ou sintom as nas pernas. A RM é o estudo de escolha para definir as anorm alidades anatômicas, m as a TC simples é adequada para avaliar esporões ósseos, estreita­ m ento do forame, estenose do recessão lateral ou OLLP. A EMG e os estudos da condução nervosa podem localizar e estim ar a intensida­ de da lesão de raiz nervosa.

■ OUTRAS CAUSAS DA DOR NO PESCOÇO A artrite reumatoide (AR) (Cap. 321) das articulações apofisárias cervicais provoca dor, rigidez e lim itação dos m ovim entos do pes­ coço. Na AR avançada, a sinovite da articulação atlantoaxial (C1-C2; Fig. 15.2) pode lesar o ligam ento transverso do atlas, ocasionando u m deslocam ento anterior do atlas sobre o áxis (subluxação atlanto­ axial). São observadas evidências radiológicas de subluxação atlan­ toaxial em 30% dos pacientes com AR. C om o seria esperado, o grau de subluxação correlaciona-se com a gravidade da doença erosiva. Na presença de subluxação, a avaliação cuidadosa é im portante para identificar os prim eiros sinais de m ielopatia. A lguns pacientes de­ senvolvem com pressão da m edula espinal superior, resultando em tetraparesia, insuficiência respiratória e m orte. Deve se considerar a possibilidade de cirurgia quando há m ielopatia ou instabilidade da coluna. A RM é a m odalidade de im agem preferida. A espondilite anquilosante pode causar d or cervical e, m enos com um ente, subluxação atlantoaxial; a cirurgia pode ser necessária para evitar com pressão da m edula espinal. O herpes-zóster agudo apresenta-se com o dor cervical ou occipital posterior aguda antes do aparecim ento de vesículas. Neoplasias m etastáticas para a coluna cer­ vical, infecções (osteomielite e abscesso extradural) e doenças ósseas metabólicas tam bém podem causar d o r cervical. A do r no pescoço igualm ente pode ser referida a p a rtir do coração na doença arterial coronariana (DAC) isquêmica (síndrom e de angina cervical).

■ DESFILADEIRO T0RÁCIC0 O desfiladeiro torácico contém a p rim e ira costela, a artéria e a veia subclávias, o plexo braquial, a clavícula e o ápice pulm onar. U m a

140 1

■ PLEXO BRAQUIAL E NERVOS A d o r em decorrência de lesão do plexo b raquial ou de nervos p e ­ riféricos no braço às vezes sim ula a que provém da coluna cervical. A infiltração neoplásica do tronco inferior do plexo braquial pode provocar do r no om bro ou supraclavicular que se irrad ia pelo b ra ­ ço, do rm ên cia dos q u a rto e q u in to dedos da m ão ou do an te b ra ­ ço m ediai, bem com o fraqueza dos m ú scu lo s in trín seco s da m ão inervados pelos nervos u ln ar e m ediano. A lesão tard ia p o r irrad ia ­ ção p ode pro d u zir achados sem elhantes, p o ré m a presença de dor é m enos freqüente e quase sem pre m enos intensa. U m tu m o r de Pancoast do pulm ão (Cap. 89) é ou tra causa e deve ser considerada, sobretudo q u ando a síndrom e de H o rn e r está presente. A neuro­ patia supraescapular pode causar d o r intensa no om bro, fraqueza e em aciação dos m úsculos supra e infraespinhoso. A neurite braquial aguda é m uitas vezes c o nfundida com radiculopatia; o início agudo de d o r intensa no om bro ou na escápula é seguido n o deco rrer de dias, p o r fraqueza da p arte proxim al do braço e dos m úsculos da cin tu ra escapular inervados pelo plexo braquial superior. O início freq u en tem en te é precedido p o r u m a infecção. O n e rv o torácico longo pode ser acom etido, caso em que resulta em escápula alada. Tam bém p ode haver neu rite braquial com o u m a paralisia isolada do diafragm a ou com acom etim ento de outros nervos do m em bro superior. A recuperação em geral é boa, m as p o d e levar três anos para ser com pleta. Casos esporádicos da síndrom e do túnel cárpico acarretam d or e parestesias que se estendem para o antebraço, o braço e o om bro, assem elhando-se a um a lesão das raízes C5 ou C6. As lesões dos nervos radial ou ulnar podem sim ular radiculopatia em C7 ou C 8, respecti­ vam ente. A EMG e os estudos da condução nervosa p odem localizar com precisão as lesões das raízes nervosas, do plexo braquial ou dos nervos periféricos. Ver u m a a bordagem m ais com pleta dos d istú r­ bios dos nervos periféricos n o Cap. 384.

■ OMBRO A dor que surge no om bro pode, algum as vezes, sim ular a da colu­ na. Na ausência de sinais e sintom as de radiculopatia, o diagnóstico diferencial deve incluir d o r m ecânica no om bro (tendinite, bursite, ruptura do m anguito rotador, luxação, capsulite adesiva e im pacto do m anguito sob o acrôm io) e d or referida (irritação subdiafragm ática, angina, tu m o r de Pancoast). A dor m ecânica costum a ser mais in ten ­ sa à noite, associada à hipersensibilidade local do om bro e agravada p o r abdução, rotação m ediai ou extensão do braço. A d or de um a doença do om bro p ode irradiar-se para o braço ou a m ão, m as não há alterações sensoriais, m otoras e reflexas.

TRATAMENTO

Dor cervical sem radiculopatia

A evidência acerca do tratam en to da d or cervical é m enos com ­ pleta que a da lombalgia. Com o n a últim a, a m elhora espontânea é a n orm a para a d or aguda no pescoço, e o objetivo da terapia costum a ser proporcionar alívio do sintom a enquanto o processo natural de cura se desenvolve. A evidência a favor de tratam entos não cirúrgicos para distúr­ bios associados à lesão em chicotada em geral é de baixa qualida­ de e não confirm a nem refuta a eficácia dos tratam entos com uns usados para o alívio da dor. A m obilização leve da coluna cervical, com binada com program as de exercício, pode ser m as benéfica que os cuidados habituais. A evidência é insuficiente para reco­ m endar ou não o uso de tração cervical, colares cervicais, ENET (TENS), ultrassonografia, d iaterm ia ou m assagem . O papel da acupuntura para a dor cervical tam bém perm anece ambíguo, com estudos de baixa qualidade e resultados conflitantes. Para pacientes com d or cervical não associada a traum atism o, o exercício supervisionado, com ou sem m obilização, parece ser efetivo. Os exercícios em geral incluem apoio para os om bros e extensores para o pescoço. E m bora haja relativam ente pouca evi­ dência sobre o uso de m iorrelaxantes, analgésicos e A INEs na dor cervical, m uitos clínicos usam esses m edicam entos praticam ente da m esm o m odo que na lombalgia. A terapia com laser de nível baixo direcionada para áreas de sensibilidade, pontos locais de a cu p u n tu ra ou um a grade de pontos p red eterm in ad o s é um a abordagem controversa para o tratam ento da dor cervical. Os supostos benefícios poderiam ser m ediados p o r efeitos anti-inflam atórios, redução da fadiga dos m úsculos esqueléticos ou inibição da transm issão nas junções neurom usculares. U m a m eta-análise de 2009 sugeriu que esse tra ­ tam ento pode proporcionar m aior alívio da d or do que a terapia em pírica, tan to para a d o r cervical aguda com o para a crônica. A com paração com outras m edidas de tratam en to conservador é necessária. E m bora alguns estudos cirúrgicos tenham proposto um p a ­ pel para a discectom ia e a fusão em pacientes com d or cervical, em geral não foram conduzidos com rigor. U m a revisão sistem á­ tica sugeriu que não havia evidência válida que apoiasse a fusão cervical ou a artroplastia de disco cervical em pacientes com dor cervical sem radiculopatia. Sim ilarm ente, não há evidência que favoreça a n eurotom ia p o r m eio de radiofreqüência ou injeções nas facetas cervicais para a d or cervical sem radiculopatia.

TRATAMENTO

Dor nas Costas e no Pescoço

lesão nessas e stru tu ra s p o d e re su lta r em d o r no o m b ro e n a re ­ gião supraclavicular, in d u zid a pela p o stu ra ou pelo m ovim ento. A síndrom e do desfiladeiro torácico verdadeira (SDT) é um distú rb io in co m u m que resulta da com pressão do tro n co in ferio r do plexo braquial ou dos ram o s v entrais das raízes nerv o sas C 8 ou T I p o r u m a faixa an o rm al de tecido que conecta um processo transverso alongado em C7 com a p rim e ira costela. A d o r é leve ou ausente. Os sinais consistem em fraqueza dos m úsculos in trín seco s da m ão e sensação d im in u íd a na face pa lm a r do q u in to dedo. U m a ra d io ­ grafia a n te ro p o sterio r da coluna cervical m o strará o processo C7 alongado, e a EM G e os estudos da condução n erv o sa co n firm am o diagnóstico. O tratam e n to consiste n a ressecção cirúrgica da fai­ xa anôm ala. A fraqueza e a em aciação dos m ú scu lo s in trín se c o s da m ão não m elhoram , p o ré m a cirurgia in te rro m p e a progressão in sid io sa da fraqueza. A SD T arterial re su lta de co m p ressão da a rté ria subclávia p o r u m a costela cervical, que p o r sua vezresulta em dilatação p ó s-e ste n ó tica da a rté ria e fo rm ação de tro m b o . A pressão a rte ria l fica re d u zid a no m em b ro acom etido, p o d e n ­ do h aver sinais de em bolia n a m ão. N ão h á sinais neurológicos. A u ltrassonografia po d e c o n firm ar o d iagnóstico de m an e ira não invasiva. O tratam e n to consiste em tro m b ó lise ou anticoagulação (com ou sem em bolectom ia) e excisão cirúrgica da costela cervical que c o m p rim e a a rté ria subclávia. A S D T venosa deve-se a tro m ­ bose da veia subclávia, re su lta n d o em inchaço do braço e dor. A veia po d e ser c o m p rim id a p o r u m a costela cervical ou u m m ú sc u ­ lo escaleno anôm alo. A SD T controversa inclui g ra n d e n ú m ero de pacientes com d o r crônica no b raço e no om b ro de causa incerta. A ausência de achados sensoriais e específicos ao exam e físico ou de m arcad o res lab o ra to ria is p a ra esse d istú rb io freq u e n tem e n te resulta em incerteza diagnóstica. O papel da ciru rg ia n a SDT c o n ­ troversa é duvidoso. O tra ta m e n to m u ltid iscip lin a r d a d o r é um a co n d u ta conservadora, e m b o ra o tra ta m e n to com freq u ên cia não ten h a êxito.

Dor cervical com radiculopatia

A história natural da dor cervical m esm o com radiculopatia é fa­ vorável e m uitos pacientes m elhoram sem terapia específica. Em ­ bora não haja ensaios random izados sobre os AINEs na dor cervi­ cal, um esquem a com eles, com ou sem m iorrelaxantes, pode ser

141

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 142

um a terapia inicial apropriada. O utros tratam entos apropriados são com um ente usados, inclusive analgésicos opioides, glicocorti­ coides orais, tração cervical e im obilização com um colar cervical rígido ou flexível. Entretanto, não há ensaios random izados para estabelecer a efetividade desses tratam entos em com paração com a história natural isolada. Os colares cervicais flexíveis podem ter algum a utilidade, porque lim itam os m ovim entos cervicais es­ pontâneos e reflexos que exacerbam a dor. Com o na radiculopatia lom bar, os glicocorticoides epidurais p odem proporcionar alívio do sintom a a curto prazo na ra d ic u ­ lopatia cervical. Se esta for devida à com pressão óssea decorrente de espondilose cervical com estreitam ento de forame, então a des­ com pressão cirúrgica em geral é indicada para evitar a progressão dos sinais neurológicos. O tratam en to cirúrgico pode p ro p o rcio n a r alívio rápido e substancial do sintom a, em bora não esteja claro se os desfechos a longo prazo são m elhores do que com a terapia não cirúrgica. Indicações razoáveis de cirurgia de disco cervical incluem um d é ­ ficit m otor radicular progressivo, dor que causa lim itação funcio­ nal e não responde ao tratam ento conservador ou com pressão da m edula espinal cervical. Os tratam entos cirúrgicos incluem discectom ia cervical ante­ rior isolada, lam inectom ia com discectom ia, discectom ia com fu ­ são e artroplastia de disco (im plantação de um disco cervical a rti­ ficial). As fusões podem ser feitas com um a variedade de técnicas. O risco de radiculopatia ou m ielopatia subsequente nos segm entos cervicais adjacentes à fusão é de aproxim adam ente 3% ao ano e 26% por década. Em bora às vezes seja considerado um a com plica­ ção tardia da cirurgia, esse risco pode refletir a h istória natural da doença degenerativa do disco cervical. A durabilidade das próteses de disco é incerta. Os dados disponíveis não confirm am de form a consistente um a técnica cirúrgica em favor de outra.

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B h a n g le

SEÇÃO 2

Alterações na Temperatura Corporal

CAPÍTULO

16

Febre e Hipertermia Charles A. Dinarello Reuven Porat

FEBRE VERSUS HIPERTERMIA ■ FEBRE A febre é um a elevação da tem peratura corporal que ultrapassa a va­ riação diária norm al e ocorre associada a aum ento do ponto de ajuste hipotalâmico - (p. ex., de 37 para 39°C). Essa alteração do ponto de ajuste do estado “norm otérm ico” para níveis febris assem elha-se bas­ tante ao reajuste do term ostato dom éstico para um nível maior, com o objetivo de elevar a tem peratura am biente em um côm odo da casa. Q uando o ponto de ajuste do hipotálam o está elevado, os neurônios do centro vasom otor são ativados dando início à vasoconstrição. Ini­ cialm ente, o indivíduo percebe essa vasoconstrição nas m ãos e nos pés. O desvio de sangue da periferia para os órgãos internos reduz a perda de calor através da pele e o indivíduo sente frio. Na m aioria dos pacientes com febre, a tem p eratu ra corporal aum enta 1 a 2°C. Os trem ores, que elevam a p rodução m uscular de calor, podem se iniciar nesse m om ento, m as serão desnecessários se os m ecanism os de conservação elevarem suficientem ente a tem peratura sanguínea. A term ogênese sem trem ores que ocorre no fígado contribui para elevar a tem peratura interna. Nos seres hum anos, as adaptações comportam entais (p. ex., vestir m ais roupas ou se cobrir) ajudam a elevar a tem peratura corporal ao reduzir a perda de calor. Os processos de conservação (vasoconstrição) e geração (trem o­ res e aum ento da term ogênese sem trem ores) de calor continuam até que a tem peratura do sangue que irriga os neurônios hipotalâm icos atinja o novo p onto de ajuste do term ostato. Q uando esse patam ar é atingido, o hipotálam o m antém a tem p eratu ra no nível febril pelos m esm os m ecanism os de equilíbrio do calor que funcionam no in d i­ víduo sem febre. Q uando o ponto de ajuste hipotalâm ico é reajustado para baixo (em resposta à redução da concentração dos pirogênios ou ao uso de antipiréticos), os processos de perda de calor p o r vasodilatação e transpiração são ativados. A p erda de calor po r transpiração e vasodilatação continua até que a tem peratura sanguínea no hipotála­ m o atinja o ponto inferior da regulação. Alterações com portam entais (p. ex., rem oção de roupas) facilitam a perda de calor. A febre superior a 41,5°C é descrita com o hiperpirexia. Essa febre extrem am ente elevada pode ocorrer em pacientes com infecções gra­ ves, porém é m ais com um em indivíduos com hem orragias do siste­ m a nervoso central (SNC). A ntes da era dos antibióticos, a febre cau­ sada pelas diversas doenças infecciosas raram ente passava de 41°C e, p or essa razão, alguns pesquisadores especulavam que esse “lim ite térm ico” natural seria m ediado p o r neuropeptídios que funcionam com o antipiréticos centrais. Em casos raros, o po n to de ajuste do h ipotálam o aum enta em conseqüência de traum atism o localizado, hem orragia, tum or ou dis­ função hipotalâm ica intrínseca. Em alguns casos, usa-se a expressão febre hipotalâmica para descrever as elevações da tem peratura causa­ das p or disfunção do hipotálam o. C ontudo, a m aioria dos pacientes com lesão hipotalâm ica tem tem p e ra tu ras corporais abaixo e não acima do norm al.

Febre e Hipertermia

A tem p eratu ra corporal é controlada pelo hipotálam o. Os n e u rô ­ nios existentes no hipotálam o anterior pré-óptico e no hipotálam o posterior recebem dois tipos de sinais: o prim eiro dos nervos p e ri­ féricos que transm item inform ações obtidas dos receptores de frio/ calor na pele e o segundo proveniente da tem peratura do sangue que irriga a região. Esses dois tipos de sinais são integrados pelo centro term orregulador do hipotálam o, visando à m anutenção da tem pera­ tura corporal. Em um am biente neutro quanto à tem peratura, a taxa m etabólica dos seres hum anos sem pre p roduz m ais calor que seria necessário para m anter a tem peratura corporal central na faixa entre 36,5 e 37,5°C. Em geral, a tem peratura corporal norm al é m antida apesar das variações am bientais, tendo em vista que o centro term orregulador do hipotálam o equilibra a produção excessiva de calor derivado da atividade m etabólica dos m úsculos e do fígado p or dissipação do ca­ lor através da pele e dos pulm ões. De acordo com os estudos realiza­ dos em indivíduos sadios entre 18 e 40 anos de idade, a tem peratura oral m édia é de 36,8 ± 0,4°C, com níveis m ais baixos às 6h e m ais altos entre 16 e 18 h. A tem peratura oral norm al m áxim a é de 37,2°C às 6 h e 37,7°C às 16 h; tais valores definem o percentil 99 para os indivíduos sadios. De acordo com esses estudos, temperaturas acima de 37,2°C pela m anhã ou acima de 37,7°C à tarde definem o estado de febre. A variação diária no rm al da tem p eratu ra costum a ser de 0,5°C. C ontudo, em alguns pacientes que estão se recuperando de um a doença febril, a variação diária pode chegar a 1°C. D urante um a doença febril, as variações diurnas geralm ente são m antidas, porém em níveis m ais altos, febris. A variação da tem peratura ao longo do dia parece ser rígida na prim eira infância; p o r outro lado, é possí­ vel que indivíduos m ais idosos tenham m en o r capacidade de desen­ volver febre apresentando níveis m odestos de tem p eratu ra m esm o quando com infecções graves. Em geral, as tem peraturas retais são 0,4°C m ais altas que as afe­ rições orais e 0,8°C mais altas que as tem peraturas axilares. As leitu­ ras orais m ais baixas provavelm ente são atribuíveis à respiração oral, um fator a ser considerado nos pacientes com infecções respiratórias e aum ento da frequência respiratória. As tem peraturas do esôfago distai refletem com m aior precisão a tem p eratu ra central. Os ter­ m ôm etros para m em brana tim pânica (M T) m edem o calor radiante em itido pelo tím pano e canal auditivo adjacente, apresentando esse valor de form a absoluta (m odo sem ajuste) ou calculado autom a­ ticam ente a p a rtir da aferição absoluta, com base em nom ogram as que relacionam à tem peratura radiante m edida com as tem peraturas centrais obtidas em estudos clínicos (m odo ajustado). E m bora sejam convenientes, tais aferições podem ser m uito m ais variáveis que os valores retais, orais ou axilares determ inados diretam ente. Estudos realizados em adultos m ostraram que os valores aferidos são m en o ­ res com os term ôm etros para M T em m odo não ajustado do que com os aparelhos em m odo ajustado; além disso, os valores aferidos por term ôm etros em m odo não ajustado são 0,8°C m enores do que as tem peraturas retais. Nas m ulheres que m enstruam , a tem p e ra tu ra n a parte da m a ­ nhã geralm ente é m enor nas 2 sem anas que antecedem a ovulação; em seguida, a tem peratura aum enta cerca de 0,6°C com a ovulação e

perm anece nesse patam ar até que se inicie a m enstruação. A tem pe­ ratura corporal pode se elevar no p eríodo pós-prandial. Gravidez e disfunção endócrina tam bém alteram a tem peratura corporal.

■ HIPERTERMIA A inda que a m aioria dos pacientes que apresentam elevação da tem ­ peratura corporal de fato tenha febre, há situações nas quais a eleva­ ção da tem peratura significa h ip erterm ia (tam bém cham ada intermação) e não febre (Q u ad ro 16.1). A h iperterm ia caracteriza-se por aum ento descontrolado da tem peratura corporal, que excede a capa­ cidade do corpo de perder calor. N ão há alteração no ajuste do centro term orregulador hipotalâm ico. Ao contrário do que ocorre com a fe-

143

11

QUADRO 16.1

Causas das síndromes de hipertermia

Intermação Por esforço: exercícios em ambientes com calor e/ou umidade acima do normal Sem esforço: anticolinérgicos, incluindo anti-histamínicos; fármacos antiparkinsonianos; diuréticos; fenotiazínicos

Hipertermia induzida por fármacos Anfetaminas, cocaína, fenciclidina (PCP), metilenodioximetanfetamina (MDMA; ecstastf, ácido lisérgico-dietilamida (LSD), salicilatos, lítio, anticolinérgicos, simpaticomiméticos

Síndrome neuroléptica maligna Fenotiazinas; butirofenonas, incluindo haloperidol e bromperidol; fluoxetina; loxapina; dibenzodiazepínicos tricíclicos; metoclopramida; domperidona; tiotixeno; molindona; retirada de agentes dopaminérgicos

Síndrome da serotonina Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), inibidores da monoaminoxidase (IMAO), antidepressivos tricíclicos

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 144

Hipertermia maligna Anestésicos inalantes, succinilcolina

Endocrinopatia Tireotoxicose, feocromocitoma

Lesão no sistema nervoso central Hemorragia cerebral, estado de mal epiléptico, lesão hipotalâmica Fonte: FJ Curley et al. (eds): Intensive Care Medicine, 3rd ed. Boston, Little, Brown, 1996. bre nas infecções, a hip erterm ia não envolve a presença de m oléculas pirogênicas (ver Pirogênios, adiante). A exposição ao calor exógeno e a geração de calor endógeno são dois m ecanism os pelos quais a h i­ perterm ia pode pro d u zir tem peraturas internas perigosam ente altas. A produção excessiva de calor pode facilm ente causar hip erter­ m ia apesar dos controles fisiológicos e com portam entais da tem pera­ tura corporal. Por exem plo, o trabalho ou o exercício em am bientes aquecidos p odem gerar calor m ais rapidam ente do que os m ecanis­ m os periféricos conseguem dissipar. A interm ação associada a um am biente quente pode ser classi­ ficada com o relacionada com esforço ou sem relação com esforço. Nos casos típicos, a intermação por esforço ocorre em indivíduos que praticam exercícios sob tem peraturas e/ou um idade am bientais ele­ vadas. Em um am biente seco e com eficiência m áxim a, a sudorese é capaz de dissipar cerca de 600 kcal/h, exigindo a produção de m ais de 1 L de suor. M esm o nos indivíduos saudáveis, a desidratação ou o uso de fárm acos com uns (p. ex., anti-histam ínicos vendidos sem prescrição causadores de efeitos colaterais anticolinérgicos) podem desencadear a in term ação p o r esforço. Em geral, a intermação sem esforço ocorre em indivíduos m uito jovens ou idosos, principalm ente durante períodos de ondas de calor. Segundo os C enters for Disease C ontrol and Prevention, 7.000 m ortes foram atribuídas à lesão por calor nos EUA entre 1979 e 1997. Indivíduos idosos e acam ados, pes­ soas que usam anticolinérgicos ou antiparkinsonianos ou diuréticos e pacientes confinados em am bientes pouco ventilados e não equipa­ dos com condicionadores de ar são os m ais suscetíveis. A hiperterm ia m edicam entosa vem se to rn an d o cada vez m ais com um em razão do uso crescente de psicotrópicos controlados e drogas ilícitas. Pode ser causada p or inibidores da m onoam inoxidase (IM AO), antidepressivos tricíclicos e anfetam inas, m as tam bém pelo uso ilícito da fenciclidina (PC P), ácido lisérgico-dietilam ida (LSD), m etilenodioxim etanfetam ina (M D M A, ecstasy) ou cocaína. A hiperterm ia m aligna o co rre em indivíduos que apresentem um a an o rm a lid a d e h e re d itá ria no retículo sarcoplasm ático dos m úsculos esqueléticos que provoca aum ento rápido dos níveis in­ tracelulares de cálcio em resposta ao h alotano e outros anestésicos

inalados, ou à succinilcolina. Tem peratura alta, aum ento do m etabo­ lism o m uscular, rigidez m uscular, rabdom iólise, acidose e instabili­ dade cardiovascular ocorrem no espaço de m inutos. Esse distúrbio é raro e frequentem ente fatal. A síndrome neuroléptica maligna ocorre no contexto do uso de neurolépticos (antipsicóticos fenotiazínicos, haloperidol, proclorperazina, m etoclopram ida) ou da suspensão de dopam inérgicos e se caracteriza p o r rigidez m uscular “em cano de chum bo”, efeitos colaterais extrapiram idais, desregulação autonôm ica e hiperterm ia. Tal distúrbio parece ser causado pela inibição dos re­ ceptores dopam inérgicos centrais no hipotálam o, causando aum ento da geração e redução da dissipação de calor. A síndrome de serotonina observada com os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), com IMAO e com outros serotoninérgicos, apresenta m uitas m anifestações que se superpõem àquelas da síndrom e neuroléptica m aligna (incluindo a hip erterm ia), m as que pode ser distinguida pelas presenças de diarréia, trem o r e m ioclonia no lugar da rigidez em cano de chum bo. A tireotoxicose e o feocrom ocitom a tam bém podem aum entar a term ogênese. É im portante distinguir entre febre e hiperterm ia, tendo em vis­ ta que a últim a pode evoluir rapidam ente ao óbito e caracteristica­ m ente não responde aos antipiréticos. Entretanto, em um a situação de em ergência, tal distinção pode ser difícil. Por exemplo, na sepse a febre (hiperpirexia) po d e subir rapidam ente, e as tem peraturas podem passar de 40,5°C. A hiperterm ia costum a ser diagnosticada com base nos eventos que precederam im ediatam ente a elevação da tem peratura central - p or exemplo, exposição ao calor ou tratam en­ to com fárm acos que interfiram na term orregulação. Nos pacientes com síndrom es de interm ação e nos indivíduos que estejam usando fárm acos que im peçam a transpiração, a pele encontra-se quente e seca, enquanto nos casos febris a pele pode estar fria em conseqüên­ cia da vasoconstrição. Os antipiréticos não abaixam a tem peratura na hiperterm ia, enquanto nos casos de febre - e até m esm o na hiperpi­ rexia - doses adequadas de ácido acetilsalicílico ou de acetam inofeno geralm ente produzem algum a redução da tem peratura corporal.

PATOGENIA DA FEBRE ■ PIROGÊNIOS Usa-se o term o pirogênio p ara descrever qualquer substância que cause febre. Os pirogênios exógenos originam -se fora do paciente; a m aioria é com posta de produtos m icrobianos, toxinas m icrobianas ou m icrorganism os íntegros. O exem plo clássico de pirogênio exógeno é a endotoxina lipopolissacarídica, produzida por todas as bactérias G ram -negativas. Os p ro d u to s pirogênicos das bactérias G ram -positivas incluem as enterotoxinas do Staphylococcus aureus e as toxinas dos estreptococos dos grupos A e B, tam bém conhecidas com o superantígenos. U m a toxina estafilocócica com im portância clínica é aquela associada a cepas de S. aureus isoladas de pacientes com a síndrom e do choque séptico. Esses produtos dos estafilococos e estreptococos causam febre em anim ais de laboratório quando in ­ jetados p o r via intravenosa em concentrações entre 1 e 10|xg/kg de peso corporal. A endotoxina é um a m olécula altam ente pirogênica nos seres hum anos. Q uando injetada p or via intravenosa em volun­ tários, um a dose de 2 a 3 ng/kg produz febre, leucocitose, proteínas de fase aguda e sintom as de m al estar generalizado.

■ CIT0CINAS PIROGÊNICAS As citocinas são pro teín as pequenas (peso m olecular de 10.000 a 20.000 D a) que regulam os processos im unes, inflam atórios e hem atopoiéticos. Por exem plo, a leucocitose intensa com neutrofilia absoluta observada em diversas infecções resulta da ação das citoci­ nas conhecidas com o interleucinas (IL) 1 e IL-6. Algumas citocinas tam bém causam febre; no passado eram conhecidas como pirogênios endógenos, sendo atualm ente cham adas citocinas pirogênicas. Entre as citocinas pirogênicas, estão a IL-1, a IL-6, o fator de necrose tu m o ­ ral (FNT), o fator neurotrófico ciliar (FNTC) e o interferon (IFN) a (a IL-18, um m em bro da família da IL -1, não parece ser um a citocina pirogênica.) É provável que existam outras citocinas pirogênicas. Cada citocina é codificada po r um gene diferente, e alguns estudos

m ostraram que todas as citocinas pirogênicas causam febre nos ani­ m ais de laboratório e nos seres hum anos. A IL-1 e o FN T produzem febre quando injetados em doses baixas (10 a 100 ng/kg); já para a IL-6 é necessária um a dose de 1 a 10 |xg/kg para que se produza febre. Um am plo espectro de produtos bacterianos e fúngicos induz a síntese e a liberação das citocinas pirogênicas, assim com o fazem os vírus. E ntretanto, a febre pode ser um a m anifestação de doença m esm o na ausência de infecção m icrobiana. Por exemplo, processos inflam atórios, traum atism o, necrose tecidual ou com plexos antígen o-anticorpo podem estim ular a produção de IL -1, FN T e/ou IL-6, que - isoladam ente ou em conjunto - induzem o hipotálam o a elevar o ponto de ajuste até níveis febris.

■ ELEVAÇÃO DO PONTO DE AJUSTE HIPOTALÂMICO PELAS CITOCINAS

EVENTOS NECESSÁRIOS A INDUÇÃO DA FEBRE

Figura 16.1 Cronologia dos eventos necessários à indução da febre. AMP, 5'-monofosfato de adenosina; IFN, interferon; IL, interleucina; PGE,, prostaglandina E2; FNT, fator de necrose tumoral.

■ PRODUÇÃO DAS CITOCINAS NO SNC As citocinas produzidas no cérebro talvez sejam responsáveis pela hiperpirexia observada nos casos com hem orragia, traum atism o ou infecção do SNC. As infecções virais do SNC induzem a produção de IL-1, FNT e IL-6 pela m icróglia e, possivelm ente, p o r neurônios. Em anim ais de laboratório, para causar febre é necessária um a concen­ tração m uito m enor de citocinas quando é feita adm inistração direta na substância cerebral ou nos ventrículos cerebrais do que quando é utilizada a injeção sistêm ica. Portanto, as citocinas produzidas no SNC podem elevar o ponto de ajuste hipotalâm ico, sem acionar os órgãos cicunventriculares. As citocinas produzidas no SNC provavel­ m ente são responsáveis pela hiperpirexia associada à hem orragia, ao traum atism o ou à infecção do SNC.

Febre e Hipertermia

D urante a febre, os níveis de prostaglandina E2 (PGE2) ficam elevados nos tecidos hipotalâm icos e no terceiro ventrículo cerebral. As co n ­ centrações de PGE2 são mais altas nas proxim idades dos órgãos vas­ culares periventriculares (órgão vascularizado da lâm ina term inal) redes de capilares dilatados que circundam os centros reguladores do hipotálam o. A destruição dessas estruturas dim inui a capacidade de os pirogênios causarem febre. C ontudo, a m aioria dos estudos reali­ zados com anim ais não m ostrou que as citocinas pirogênicas passam da circulação para o próprio cérebro. Assim, parece que os pirogênios endógenos e exógenos interagem com o endotélio desses capilares, e que essa interação é a prim eira etapa para a produção da febre - ou seja, para elevar o ponto de ajuste a patam ares febris. O s principais eventos na p ro d u ção da febre são ilustrados na F ig u ra 16.1. C onform e m encionado, vários tipos celulares p ro d u ­ zem citocinas pirogênicas. As citocinas pirogênicas com o a IL-1, a IL-6 e o FN T são liberadas pelas células e e n tra m na circulação sistêm ica. E m bora os efeitos sistêm icos de tais citocinas circulantes pro d u zam febre in d u zin d o a síntese da PG E2, essa p rostaglandina tam bém é induzida nos tecidos periféricos. O aum ento da PGE2 na periferia explica as m ialgias e artralgias inespecíficas que costum am a co m p an h ar a febre. A credita-se que p a rte da PG E2 sistêm ica es­ cape da destru ição no pu lm ão e atinja o h ip o tá lam o via carótida interna. C ontudo, é a elevação da PG E2 n o cérebro que desencadeia o processo de elevação do ponto de ajuste hipotalâm ico para a te m ­ peratu ra central. Existem q u atro receptores p ara a PG E2 e cada qual tran sm ite sinais às células p o r m ecanism os diferentes. E ntre esses qu atro re ­ ceptores, o terceiro (EP-3) é fu n d a m e n ta l para a p ro d u ção da febre: qu a n d o o gene de tal recep to r é deletado em c am undongos, esses anim ais não apresentam febre após a injeção de IL-1 o u en d o to x i­ na. A deleção dos genes dos ou tro s receptores d a PG E2 não inter-

fere no m ecanism o da febre. E m bora seja essencial à febre, a PG E2 não funciona com o neuro tran sm isso r. E m vez disso, sua liberação pelo lado cerebral do e n dotélio h ip o talâm ico estim ula seus recep­ tores nas células gliais, e tal estim ulação d e te rm in a u m a elevação rá p id a n o 5 '-m o n o fo sfa to de a d e n o s in a cíclico (A M P cíclico), um n e u rotransm issor. C om o m o stra a Figura 17.1, a liberação de A M P cíclico pelas células gliais ativa as term in açõ es n euronais do centro term orregulador, que se estendem até essa área. A elevação do A M P cíclico parece explicar as alterações do p o n to de ajuste h ip o ta lâm ico d ireta ou in d ire ta m e n te (in d u z in d o a liberação de n e u ro tra n sm isso re s). R eceptores d istin to s p a ra p ro d u to s m icrobian o s localizam -se no en d o té lio h ip o talâm ico . Esses receptores são cham ados de receptores sem elhantes a portagem ( Toll-like) e se assem elham , em m uitos aspectos, aos receptores de IL-1. A ativa­ ção direta dos receptores Toll-like tam b é m resulta n a produção de PG E2 e em febre.

Febre ou hipertermia EXAME FÍSICO Deve-se estabelecer a cronologia dos eventos que precedem a febre (p. ex., exposição a indivíduos infectados ou a vetores de doenças). Os dispositivos eletrônicos para m edição da tem peratura oral tim pânica e retal são confiáveis, m as o m es­ m o local de m edição deve ser usado para o acom panham ento da doença febril. Além disso, os m édicos devem estar cientes de que neonatos e idosos, pacientes com doença hepática crônica e insu­ ficiência renal e aqueles que estejam fazendo uso de glicocorticoi­ des podem ter infecção sem apresentar febre. EXAMES LABORATORIAIS

A rotina deve incluir h em ogram a com ­ pleto; a contagem diferencial deve ser realizada m anualm ente ou com um instrum ento sensível à identificação de form as jovens ou em bastão, granulações tóxicas e corpúsculos de Dõhle, sugestivos de infecção bacteriana. Em algum as doenças virais, é possível que haja neutropenia. A m edição das citocinas circulantes nos pacientes com febre não tem m uita utilidade u m a vez que os níveis de citocinas piro­ gênicas na circulação com frequência ficam abaixo do lim ite para o m étodo de detecção ou não coincidem com a febre. Em pacien­ tes com níveis baixos de febre, os parâm etros m ais im portantes são a proteína C reativa e a velocidade de hem ossedim entação. Esses m arcadores de processos infam atórios são particularm ente úteis na detecção de doenças ocultas O s reagentes de fase aguda serão d iscutidos no C apítulo 271.

FEBRE NOS PACIENTES SUBMETIDOS À TERAPIA ANTICITOCINA Com a crescente utilização de anticitocinas para reduzir a atividade das IL-1, IL-6, IL-12 ou do FN T em pacientes com doença de Crohn, artrite reum atoide ou psoríase, deve-se considerar o efeito po ten ­ cial desses tratam entos sobre a resposta febril. A adm in istração crônica de anticitocinas para bloqueio da atividade da citocina im plica em um problem a clínico evidente, qual seja, a d im inuição das defesas do hospedeiro co n tra infec­ ções bacterianas tan to ro tineiras quan to o p ortunistas. As infec­ ções o p o rtu n ista s relatadas em pacientes tratad o s com agentes

145

que neutralizam o F N T -a são sem elhantes àquelas associadas à população de pacientes infectados pelo HIV-1 (p. ex., infecções novas ou reativadas de M ycobacterium tuberculosis com disse­ m inação). Em praticam ente todos os casos relatados de infecção associa­ da à terapia anticitocina, a febre se encontra entre os sintom as de apresentação. Entretanto, não se sabe o grau de em botam ento da resposta febril nesses pacientes. Tal situação é sem elhante àquela de pacientes recebendo doses elevadas de glicocorticoides ou de agentes anti-inflam atórios com o o ibuprofeno. Portanto, deve-se dar im portância às febres baixas em pacientes que estejam rece­ bendo tratam ento com anticitocinas. O m édico deve proceder a um a investigação diagnóstica precoce e rigorosa nesses pacientes.

QUADRO 16.2

Doenças autoinflamatórias

Doença de Still juvenil e do adulto Síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS) Febre familiar do Mediterrâneo Síndrome de hiper IgD Síndrome de Behçet Síndrome da ativação de macrófagos Vasculite urticariforme hipocomplementêmica Miosite antissintetase Síndrome PAPA3 Síndrome de Blau Artrite gotosa

TRATAMENTO

Febre ou hipertermia

a Artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne

A DECISÃO DE TRATAR A FEBRE A m aioria dos casos de febre está

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

associada a infecções autolim itadas, tais com o as doenças virais com uns. Nessas infecções, o uso de antipiréticos não é contraindicado: não há evidências clínicas significativas de que os antipi­ réticos retardem a resolução das infecções virais ou bacterianas, tam pouco existem evidências de que a febre facilite a recuperação de infecções ou atue com o adjuvante ao sistem a im une. Em re­ sum o, o tratam ento rotineiro da febre e dos seus sintom as com antipiréticos não faz m al nem retarda a resolução das infecções virais e bacterianas comuns. Entretanto, com as infecções bacterianas a suspensão do antipirético pode ser útil na avaliação da efetividade de determ inada antibioticoterapia, particularm ente quando não há culturas posi­ tivas para identificação do organism o infectante. Portanto, o uso rotineiro de antipiréticos pode m ascarar a inadequação do trata ­ m ento de um a infecção bacteriana. Em alguns casos, a não utili­ zação de antipiréticos pode facilitar o diagnóstico de um a doença febril incom um . A dissociação tem p eratu ra-p u lso (bradicardia relativa) ocorre na febre tifoide, brucelose, leptospirose, algum as febres induzidas p or fárm acos e na febre fictícia, N os recém -natos, nos pacientes idosos, naqueles com insuficiência renal ou he­ pática crônica e nos que fazem uso de glicocorticoides, pode não haver febre a despeito de existir infecção. A hipoterm ia pode ser observada em pacientes com choque séptico. A lgum as infecções apresentam padrões característicos nos quais os episódios febris ocorrem separados p o r intervalos com tem peratura norm al. Por exemplo, o Plasm oãium vivax causa fe­ bre a cada 3 dias, enquanto com o P. malariae a febre ocorre a cada 4 dias. O utra febre interm itente é a relacionada com a infecção p o r Borrelia, com dias de febre seguidos p or vários dias afebris para, em seguida, reaparecer a febre. No padrão de Pel-Ebstein, o período febril dura 3 a 10 dias e é seguido p or períodos apiréticos de 3 a 10 dias; este padrão é clássico para a doença de H odgkin e outros linfom as. Na neutropenia cíclica, as febres ocorrem a cada 21 dias e acom panham a neutropenia. Não há periodicidade nos pacientes com febre familiar do M editerrâneo. C ontudo, esses p a ­ drões têm pouco ou nenhum valor diagnóstico com parados aos exames laboratoriais específicos e rápidos.

TRATAMENTO COM ANTICITOCINA PARA REDUZIR A FEBRE EM DOEN­ ÇAS AUTOIMUNES E AUTOINFLAMATÓRIAS A febre reco rren te é d ocum entada em algum m om ento na m aioria das doenças a u ­ toim unes, m as em todas as doenças autoinflam atórias. E m bora a febre tam bém possa ser um a m anifestação das doenças autoim u­ nes, as febres recorrentes são características das doenças auto in ­ flam atórias. Entre as doenças autoinflam atórias, (Q u a d ro 16.2) encontram -se a doença de Still do adulto e juvenil, a febre familiar do M editerrâneo e a síndrom e hiper-IgD , A lém das febres re ­ correntes,, neutrofilia e inflam ação serosa são características das doenças autoinflam atórias. As febres associadas a essas doenças são significativam ente reduzidas b loqueando-se a atividade da

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IL-1 p. C onsequentem ente, as anticitocinas reduzem a febre em doenças autoim unes e autoinflam atórias. A inda que as febres nas doenças autoinflam atórias sejam m ediadas pela IL-13, esses p a ­ cientes tam bém respondem aos antipiréticos.

MECANISMOS DOS AGENTES ANTIPIRÉTICOS A redução da febre po r m eio da dim inuição do ajuste hipotalâm ico anteriorm ente elevado varia diretam ente em função da redução do nível de PGE2 no centro term orregulador. A síntese de PGE2 depende da enzim a ciclo-oxigenase expressa naturalm ente, cujo substrato é o ácido araquidônico liberado da m em brana celular, sendo tal liberação o fator lim itante para a taxa de síntese da PGE2. Assim, os inibidores da ciclo-oxigenase são antipiréticos potentes. A potência antipirética dos diversos fárm acos está diretam ente relacionada com a inibição da ciclo-oxigenase cerebral. O acetam inofeno é um inibi­ dor fraco da ciclo-oxigenase nos tecidos periféricos e não possui atividade anti-inflam atória significativa; no cérebro, entretanto, este fárm aco é oxidado pelo sistem a do citocrom o p450, e a form a resultante inibe a atividade da ciclo-oxigenase. Além disso, no cé­ rebro, a inibição de um a o utra enzim a, a COX-3, pelo acetam ino­ feno pode explicar o efeito antipirético deste agente. Entretanto, a COX-3 não é encontrada fora do SNC. O ácido acetilsalicílico e o acetam inofeno orais são igual­ m ente efetivos para reduzir a febre em seres hum anos. Os anti-inflam atórios não esteroides (AIN Es), com o o ibuprofeno e os inibidores específicos da COX-2, tam bém são antipiréticos exce­ lentes. O tratam ento crônico com doses elevadas de antipiréticos com o o ácido acetilsalicílico ou de qualquer A IN E não reduz a tem peratura corporal central norm al. Assim, a PGE2 não parece d esem penhar q ualquer função na term orregulação norm al. Na qualidade de antipiréticos eficazes, os glicocorticoides atuam em dois níveis. Em prim eiro lugar, de form a sem elhante aos inibido­ res da ciclo-oxigenase, reduzindo a síntese da PGE2 e inibindo a atividade da fosfolipase A2, necessária à liberação do ácido ara­ quidônico da m em brana celular. Em segundo lugar, bloqueando a transcrição do m RNA para as citocinas pirogênicas. Há algum as evidências experim entais indicando que o ibuprofeno e os inibi­ dores da COX-2 reduzam a produção de IL-6 induzida pela IL-1 e talvez contribuam para a atividade antipirética dos AINEs. ESQUEMAS PARA 0 TRATAMENTO DA FEBRE Os objetivos do tra ­ tam ento da febre são reduzir o p onto de ajuste hipotalâm ico ele­ vado e facilitar a p erda de calor. A redução da febre com a n ti­ piréticos tam bém atenua os sintom as sistêm icos, com o cefaleia, mialgias e artralgias. O ácido acetilsalicílico e os AINEs orais são efetivos para re ­ duzir a febre, m as tam b ém p roduzem efeitos adversos sobre as plaquetas e o trato gastrintestinal. Portanto, deve-se dar preferên­ cia ao uso de acetam inofeno com o antipirético. Em crianças, o acetam inofeno ou o ibuprofeno oral devem ser usados porque o ácido acetilsalicílico aum enta o risco de desenvolvim ento da sín-

drom e de Reye. Caso o paciente não possa receber m edicam entos VO, devem ser usadas as preparações parenterais dos AIN Es ou os diversos antipiréticos sob a form a de supositórios retais. O tratam ento da febre é altam ente recom endável em alguns pacientes. A febre aum enta a dem anda de oxigênio (ou seja, para cada 1°C de elevação da tem peratura acim a de 37°C, o consum o de oxigênio aum enta 13%) e pode agravar o estado de pacientes com disfunções cardíacas, pulm onares ou do sistema nervoso p re ­ existentes. C rianças com história de convulsões febris ou afebris devem ser tratadas rigorosam ente para abaixar a febre. C ontudo, não foi esclarecido o fator que desencadeia a convulsão febril e não há qualquer correlação entre a elevação absoluta da tem p e­ ratura e o início de um a convulsão febril em crianças suscetíveis. Na hiperpirexia, o uso de cobertores de refrigeração facilita a redução da tem peratura; contudo, nesses pacientes tais cobertores não devem ser usados sem antipiréticos orais. Nos pacientes com hiperpirexia causada po r doença ou traum atism o do SNC (san­ gram ento no SNC), a redução da tem peratura central atenua os efeitos nocivos da tem peratura alta sobre o cérebro.

TRATAMENTO DA HIPERTERMIA A tem peratura central elevada de

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Febre e Hipertermia

um paciente com história com patível (p. ex., exposição ao calor am biental ou tratam ento com anticolinérgicos ou neurolépticos, antidepressivos tricíclicos, succinilcolina ou halotano) e m anifes­ tações clínicas p ertinentes (pele seca, alucinações, delirium, m idríase, rigidez m uscular e/ou níveis elevados da creatinofosfoquinase) sugerem hiperterm ia. Os antipiréticos não são úteis no tratam ento da hiperterm ia. O resfriam ento físico com esponjas úm idas, ventiladores, m antas resfriadoras e até m esm o banhos de gelo deve ser iniciado im e­ diatam ente, com binado com a adm inistração de líquidos IV e fárm acos apropriados (ver adiante). Caso o resfriam ento externo não consiga abaixar suficientem ente a tem peratura, o resfriam en­ to interno pode ser realizado p or lavagem gástrica ou peritoneal com soro fisiológico gelado. Nos casos extrem os, podem -se reali­ zar hem odiálise ou m esm o circulação extracorpórea com resfria­ m ento do sangue. A h iperterm ia m aligna deve ser tratad a im ediatam ente p or interrupção da anestesia e adm inistração p o r via intravenosa do dantroleno sódico. A dose recom endada para esse fárm aco é de

1 a 2,5 m g/kg adm inistrados p o r via intravenosa a cada 6 h, pelo período m ínim o de 24 a 48 h - até que o paciente possa usar a preparação oral, se ainda for necessário. O dantroleno em doses sem elhantes é indicado no tratam ento da síndrom e neuroléptica m aligna e da hip erterm ia m edicam entosa e ainda po d e ser efi­ caz na h iperterm ia da síndrom e de serotonina e da tireotoxicose. A síndrom e neuroléptica m aligna tam bém pode ser tratada com brom ocriptina, levodopa, am antadina ou nifedipina, ou p or in ­ dução de paralisia m uscular com curare e pancurônio. A overdose de antidepressivos tricíclicos pode ser tratada com fisostigmina.

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CAPÍTULO

17

Febre e Exantema Elaine T. Kaye Kenneth M. Kaye O paciente com enferm idade aguda caracterizada p or febre e exan­ tem a frequentem ente im põe um desafio diagnóstico aos m édicos. O aspecto típico da erupção e as m anifestações clínicas da síndrom e as­ sociada facilitam o diagnóstico im ediato e a instituição do tratam e n ­ to salvador, ou as intervenções fundam entais ao controle da infecção. Im agens representativas de m uitos dos exantem as d iscutidos neste capítulo são apresentadas n o C apítulo e-7.

Febre e exantema

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Um a anam nese detalhada dos pacientes com febre e exantem a inclui as seguintes inform ações relevantes: estado im une, fárm a­ cos usados nos últim os 30 dias, h istória de viagens específicas, im unização, exposição a anim ais dom ésticos e outros, história de picadas de anim ais (incluindo artrópodes), existência de anorm a­ lidades cardíacas, uso de próteses artificiais, exposição recente a outros pacientes enferm os e contato com portadores de doenças sexualm ente transmissíveis. A história tam bém deve incluir o lo­ cal de início do exantem a bem com o sua direção e velocidade de disseminação. O exam e físico com pleto im plica n a atenção cuidadosa ao exantem a com avaliação e definição precisa das suas principais características. Em prim eiro lugar, é fu ndam ental d eterm in ar o tipo de lesão que constitui a erupção. M áculas são lesões planas definidas p or um a área de alteração da cor (p. ex., eritem a que em palidece sob pressão); pápulas são lesões sólidas e elevadas com diâm etro < 5 m m ; placas são lesões com diâm etro > 5 m m e superfície plana e elevada; e nódulos são lesões com diâm etro > 5 m m e configuração m ais arredondada. Placas urticadas (u rti­ cária) são pápulas ou placas de coloração rosa-claro, que podem assum ir configuração anular à m edida que crescem ; as placas urticadas clássicas (não vasculíticas) são transitórias, persistindo po r apenas 24 h em qualquer área definida. Vesículas (< 5 m m ) e bolhas (> 5 m m ) são lesões elevadas e circunscritas que contêm líquido. Pústulas são lesões elevadas que contêm exsudato p u rulento; distúrbios vesiculosos com o a varicela ou o herpes simples podem produzir pústulas. Púrpura impalpável é um a lesão plana decorrente de sangram ento intradérm ico. Se tiverem diâm etro < 3 m m , as lesões p u rpúreas são classificadas com o petéquias-, se > 3 m m , são descritas com o equimoses. Púrpura palpável é um a lesão elevada, p ro d u z id a p o r in flam ação da p ared e vascular (vasculite) com hem orragia subsequente. Úlcera é um a falha da pele que se estende pelo m enos até a cam ada superior da derm e, enquanto escara (tâche noire) é um a lesão necrótica coberta por um a crosta negra. O utras características im p o rtan tes dos exantem as são sua configuração (ou seja, anular ou em alvo), a disposição das lesões e sua distribuição (ou seja, central ou periférica).

P ara u m a abordagem m ais com pleta, ver os C apítulos 51, 53 e 121.

CLASSIFICAÇÃO DO EXANTEMA Este capítulo faz um a revisão dos exantem as causados po r doenças sistêmicas, m as não inclui as erupções cutâneas localizadas (p. ex., celulite, impetigo), que tam bém podem estar associadas à febre (Cap.

148

125). Nesse Capitulo não pretendem os abordar todas as possibilida­ des, mas sim aquelas doenças mais im portantes e com uns associadas à febre com exantem a. Os exantem as serão classificados com base na m orfologia e distribuição das lesões. Por m otivos práticos, esse sistem a de classificação baseia-se nas apresentações m ais típicas das doenças. Contudo, os aspectos morfológicos podem variar à m edida que o exantem a evolui, e as m anifestações clínicas das doenças que cursam com exantem as podem apresentar algum as variações (Cap. 53). Por exemplo, o exantem a petequial clássico da febre m aculosa das M ontanhas Rochosas (FM MR; Cap. 174) pode consistir inicial­ m ente em m áculas eritem atosas que empalidecem sob pressão, dis­ tribuídas pelos segm entos periféricos; às vezes, entretanto, o exan­ tem a associado à FM M R afeta predom inantem ente os m em bros, ou não se desenvolve em absoluto. As doenças que evoluem com febre e exantem a podem ser clas­ sificadas de acordo com o tipo de erupção: m aculopapulosa com distribuição central, periférica, eritem atosa descam ativa confluente, vesiculobolhosa, urticariform e, nodular, purpúrea, ulcerada ou com escaras. As doenças estão listadas segundo essas categorias no Q u a­ d ro 17.1, e m uitos estão destacadas no texto. Contudo, para um a des­ crição m ais detalhada de cada doença exantem ática, o leitor deverá consultar o capítulo dedicado àquele distúrbio. (Os capítulos de refe­ rência são citados no texto e relacionados no Q uadro 17.1.)

■ ERUPÇÕES MACULOPAPULOSAS COM DISTRIBUIÇÃO CENTRAL Os exantem as com distrib u ição central, aqueles em que as lesões p red o m in am no tronco, são a form a de erupção m ais com um . O exantem a do sarampo com eça na linha do couro cabeludo, 2 a 3 dias após o início da doença, e desce pelo corpo, preservando as palm as e as plantas (Cap. 192). A erupção começa com lesões eritem atosas isoladas, que confluem à m edida que o exantem a se expande. As m anchas de K oplik (lesões brancas ou azuladas de 1 a 2 m m com um halo eritem atoso localizadas na m ucosa oral) são patognom ônicas do saram po e geralm ente aparecem nos prim eiros 2 dias da doença. Essas lesões não devem ser confundidas com as m anchas de Fordyce (glândulas sebáceas ectópicas), que não têm halos eritem atosos e estão presentes nas cavidades orais de pessoas sadias. As m anchas de Koplik p o d em coexistir durante algum as horas com o exantem a do saram po. A rubéola (saram po-alem ão) tam bém se espalha da linha do cou­ ro cabeludo para baixo; contudo, ao contrário do saram po, o exante­ m a da rubéola tende a desaparecer das áreas acom etidas inicialm ente à m edida que se expande, e pode ser pruriginoso (Cap. 193). É p o s­ sível identificar as cham adas m anchas de Forchheim er (petéquias no palato), m as o sinal é inespecífico porque tam bém ocorre na m ononucleose (Cap. 181) e na escarlatina (Cap. 136). L infadenopatia retroauricular e suboccipital, bem como artrite são com uns em adultos com rubéola. Deve-se evitar o contato das gestantes com os indiví­ duos portadores da doença, um a vez que a rubéola causa anomalias congênitas graves. Várias cepas dos enterovírus (Cap. 191), p rin ci­ palm ente dos vírus Echo e Coxsackie, causam síndrom es inespecíficas com febre e erupção que podem sim ular a rubéola ou o saram ­ po. Os pacientes com m ononucleose infecciosa causada pelo vírus Epstein-Barr (Cap. 181) ou com a infecção prim ária pelo H IV (Cap. 189) tam bém podem apresentar faringite, linfadenopatia e exantem a m aculopapular inespecífico. O exantem a do eritema infeccioso (quinta moléstia), causado pelo parvovírus B19 hum ano, acom ete principalm ente crianças de 3 a 12 anos; a erupção surge após a regressão da febre sob a form a de um eritem a brilhante que em palidece sob pressão nas m axilas (“b oche­ chas esbofeteadas”) e com palidez perioral (Cap. 184). No dia seguin­ te, surge um exantem a (com frequência pruriginoso) m ais difuso no tronco e nos m em bros que, em seguida, transform a-se rapidam ente em um a erupção reticular rendilhada, que desaparece e reaparece (principalm ente com as alterações da tem peratura) nas 3 sem anas seguintes. Os adultos com a q uinta m oléstia costum am ter artrite, e, em m ulheres grávidas, é possível haver hidropsia fetal associada a esta doença.

r

QUADR017.1

Doenças associadas à febre e ao exantema

Doença

Etiologia

Descrição

Grupos afetados/ Fatores epidemiológicos

Síndrome clínica

Capítulo

—

—

143

|

Erupções maculopapulosas com distribuição central Meningococemia aguda3

—

—

55

Síndrome de hipersensibilidade induzida por fármacos/ reação a fármacos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DIHS/ DRESSf Param ixovírus

Lesões isoladas que se tornam confluentes à medida que o exantema se dissemina para baixo a partir da linha do couro cabeludo, poupando palmas e plantas; duração > 3 dias; manchas de Koplik

Indivíduos não imunes

Tosse, conjuntivite, coriza, prostração intensa

192

Rubéola (sarampo alemão, terceira moléstia)

Togavírus

Dissemina-se para baixo a partir da linha do couro cabeludo, desaparecendo à medida que se espalha; manchas de Forschheimer

Indivíduos não imunes

Linfadenopatia, artrite

193

Eritema infeccioso (quinta moléstia)

Parvovírus humano B19

Mais comum em crianças Aspecto de “ bochechas esbofeteadas” entre 3 e 12 anos; ocorre vermelho-vivas, seguido por exantema no inverno e na primavera reticular rendilhado que vai e volta durante 3 semanas; raramente, síndrome papuloso-purpúrea nas mãos e pés, em “ luva e meia”

Febre baixa; artrite nos adultos; exantema após a resolução da febre

184

Exantema súbito (roséola, sexta moléstia)

Herpesvírus humano 6

Erupção maculopapulosa difusa (poupando a face); resolução em 2 dias

Geralmente afeta crianças < 3 anos

Exantema surge após o desaparecimento da febre; semelhante ao exantema de Boston (vírus Echo 16); é possível a ocorrência de convulsão febril

182

Infecção primária pelo HIV

HIV

Máculas e pápulas difusas inespecíficas; pode ter caráter urticariforme; úlceras orais ou genitais em alguns casos

Indivíduos recentemente infectados pelo HIV

Faringite, linfadenopatia, artralgias

189

Mononucleose infecciosa

Vírus Epstein-Barr

Adolescentes, adultos Erupção maculopapulosa difusa (5% jovens dos casos; 90% se for administrada ampicilina); urticária ou petéquias em alguns casos; edema periorbitário (50%); petéquias no palato (25%)

Hepatoesplenomegalia, faringite, linfadenopatia cervical, linfocitose atípica, anticorpos heterófilos

181

Síndromes virais inespecíficas

191

Febre e Exantema

Sarampo (primeira moléstia)

Outros exantemas virais Echoviroses 2,4, 9 ,1 1 ,1 6 ,1 9 e 25; coxsackievirosesA9, B1 e B5; etc.

Ampla variedade de sinais cutâneos que podem ser semelhantes aos da rubéola ou do sarampo

Mais comuns nas crianças do que nos adultos

Erupção exantemática induzida por fármacos

Fármacos (antibióticos, anticonvulsivantes, diuréticos, etc.)

Máculas e pápulas vermelhas e brilhantes, intensamente pruriginosas, simétricas no tronco e nos membros; podem confluir

Ocorre 2 a 3 dias após a Achados variáveis: febre exposição em indivíduos e eosinofilia previamente sensibilizados; ou após 2 a 3 semanas (mas pode ocorrer a qualquer momento, mesmo logo após a suspensão do fármaco)

55

Tifo epidêmico

Rickettsia prowazekii

Erupção maculopapulosa que surge nas axilas e se espalha pelo tronco e, mais tarde, pelos membros; geralmente poupa face, palmas das mãos e plantas dos pés; evolui de máculas que desaparecem à digitopressão para erupção confluente com petéquias; exantema evanescente no tifo recrudescente (doença de Brill-Zinsser)

Exposição ao piolho do corpo; o tifo recrudescente pode ocorrer após 30 a 50 anos

Cefaleia, mialgias; mortalidade de 10 a 40% nos casos não tratados; apresentação clínica mais branda na forma recrudescente

174

Tifo endêmico (murino)

Rickettsia typhi

Erupção maculopapulosa, geralmente poupando palmas e plantas

Exposição a pulgas de rato ou gato

Cefaleia, mialgias

174 (Continua)

149

QUADR017.1 Doenças associadas à febre e ao exantema (Continuação) Doença

Etiologia

Descrição

Grupos afetados/ Fatores epidemiológicos

Síndrome clínica

Capítulo

Erupções maculopapulosas com distribuição central (Continuação)

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Febre tsutsugamushi

Orientia tsutsugamushi

Exantema macular difuso que se inicia no tronco; escara no local da picada do ácaro

Endêmica no Pacífico Sul, Austrália, Ásia; transmitida por ácaros

Cefaleia, mialgias, linfadenopatia regional; mortalidade de até 30% nos casos não tratados

174

Febres maculosas por riquétsia

Rickettsia conorii (febre botonosa), Rickettsia australis (febre de Queensland), Rickettsia sibirica (tifo siberiano), entre outras

Comum a escara no local da mordida, erupção maculopapulosa (raramente vesiculosa e petequial) na região proximal dos membros, espalhando-se para tronco e face

Exposição a carrapatos; R. conorii nas regiões do Mediterrâneo, India, África; R. australis na Austrália; R. sibirica na Sibéria e Mongólia

Cefaleia, mialgias, linfadenopatia regional

174

Erliquiose monocrtica humanac

Ehrlichia chaffeensis

Erupção maculopapulosa (40% dos casos), envolvendo tronco e membros; pode ser petequial

Carrapato; com maior frequência, nas regiões Sudeste, Sul, Meio-oeste e Costa Média do Atlântico dos EUA

Cefaleia, mialgias, leucopenia

174

Leptospirose

Leptospira interrogans

Erupção maculopapulosa; conjuntivite; em alguns casos, hemorragia da esclerótica

Exposição à água contaminada com urina de animais

171 Mialgias, meningite asséptica; forma fulminante: síndrome febril ictero-hemorrágica (doença de Weil)

Doença de Lyme

Bonrelia burgdorferi

Pápulas que evoluem para lesões eritematosas anulares com a região central clara (eritema crônico migratório ou ECM; diâmetro médio de 15 cm), algumas vezes com anéis concêntricos, em outras com centro endurecido ou vesiculoso; em certos casos, múltiplas lesões secundárias de ECM

Mordida do carrapato vetor

Cefaleia, mialgias, 173 calafrio, fotofobia ocorrem na fase aguda; em alguns casos, semanas ou meses mais tarde, podem sobrevir doenças do SNC e miocárdio, ou artrite

Doença associada ao carrapato no sul (dos EUA) (STARI, doença de Master)

Borrelia lonestari

Semelhante ao eritema migratório da doença de Lyme, incluindo: menor probabilidade de haver múltiplas lesões secundárias; lesões tendendo a terem menor diâmetro, ~8 cm); maior probabilidade de área central clara

Mordida do carrapato vetor Amblyomma americanum frequentemente encontrado em regiões em que a doença de Lyme é rara, incluindo a região sul dos EUA

Em comparação com a doença de Lyme: menos sintomas constitucionais, maior chance de haver consciência da picada do carrapato; não há as seqüelas da doença de Lyme

173

Febre tifoide

Salmonella typhi

Máculas e pápulas eritematosas transitórias que desaparecem à digitopressão, de 2 a 4 mm, geralmente sobre o tronco (rosácea)

Ingestão de alimentos ou água contaminados (rara nos EUA)

Dor abdominal variável e diarréia; cefaleia, mialgias, hepatoesplenomegalia

153

Dengue"

Vírus da dengue (quatro sorotipos; flavivirose)

Ocorre nas regiões tropical Exantema em 50% dos casos; e subtropical; transmitida inicialmente difuso; no meio do por mosquito processo de doença, surge exantema maculopapular que se inicia no tronco e se espalha em direção centrífuga para os membros e a face; prurido; hiperestesia em alguns casos; após a defervescência, surgem petéquias nos membros em alguns casos

Cefaleia, dor musculoesquelética (“febre quebra-ossos”); leucopenia; ocasionalmente, febre bifásica (“ em dorso de sela” )

196

Febre da mordedura de rato (sodokif)

Spiríllum minus

Escara no local da mordida; a seguir, exantema violáceo ou vermelho amarronzado, envolvendo o tronco e os membros

Mordida de rato; encontrado principalmente na Ásia; raro nos EUA

Linfadenopatia regional, febres recorrentes nos casos não tratados

E24

Febre recorrente

Espécies de Borrelia

Exantema central no final do episódio febril; petéquias em alguns casos

Exposição a carrapatos ou ao piolho do corpo

Febre recorrente, cefaleia, mialgias, hepatoesplenomegalia

172

(Continua)

150

QUADRO 17.1 Doenças associadas à febre e ao exantema (Continuação) Doença

Etiologia

Descrição

Grupos afetados/ Fatores epidemiológicos

Síndrome clínica

Capítulo

Erupções maculopapulosas com distribuição central (Continuação) Estreptococos do grupo A

Pápulas e placas eritematosas anulares Pacientes com febre como lesões policíclicas que ocorrem em reumática ondas sobre o tronco e região proximal dos membros; evolução e resolução no período de horas

Faringite que precede poliartrite, cardite, nódulos subcutâneos, coreia

322

Lúpus eritematoso sistêmico

Doença autoimune

Eritema macular e papuloso, com frequência em regiões expostas ao sol; lesões do lúpus discoide (atrofia local, descamação, alterações na pigmentação); telangiectasias periungueais; exantema malar; vasculite que algumas vezes causa urticária, púrpura palpável; erosões orais em alguns casos

Mais comum em mulheres jovens e na meia-idade; exacerbações desencadeadas por exposição ao sol

Artrite; acometimentos cardíaco, pulmonar, renal, hematológico e vascular

319

Doença de Still

Doença autoimune

Pápulas eritematosas transitórias de 2 a 5 mm que aparecem sobre o tronco e a região proximal dos membros no pico febril; lesões evanescentes

Crianças e adultos jovens

Febre alta em pico, poliartrite, esplenomegalia; velocidade de hemossedimentação > 100 mm/h

337

Tripanossomíase africana

Trypanopsoma brucei/rhodesiense/ gambiense

Exantema eritematoso mosqueado ou anular maculoso e papuloso principalmente no tronco; prurido; é possível o surgimento de cancro no local da picada da mosca tsé-tsé precedendo o exantema em várias semanas

Picada da mosca tsé-tsé na África Oriental (T. brucei rhodesiense) ou Ocidental (T. gambiense)

Doença hemolinfática seguida por meningoencefalite; sinal de Winterbottom (linfadenopatia cervical posterior) (T. brucei gambienst)

213

Faringite arcanobacteriana

Arcanobacterium (Corynebacterium) haemolyticum

Erupção maculopapulosa eritematosa difusa que envolve o tronco e a região proximal dos membros; pode haver descamação

Crianças e adultos jovens

Faringite exsudativa, linfadenopatia

138

Meningococemia — crônica, infecção gonocócica disseminada3, infecção pelo parvovírus humano B19e

—

—

—

143,144, 184

Febre maculosa das Montanhas Rochosas

Rickettsia rickettsii

Exantema que se inicia nos pulsos e tornozelos, espalhando-se de forma centrípeta; surge tardiamente nas palmas e plantas; lesões que evoluem de máculas que desaparecem à pressão para petéquias

0 vetor é o carrapato; ocorre de forma disseminada, mas principalmente nas regiões Sudeste e Sudoeste-Central dos EUA

Cefaleia, mialgias, dor abdominal; a mortalidade chega a 40% nos casos não tratados

174

Sífilis secundária

Treponema paitidum

Cancro primário coincidente em 10% dos Sexualmente transmissível casos; erupção papulosa cor de cobre e descamativa, difusa embora concentrada nas palmas e plantas; nos adultos, o exantema nunca é vesiculoso; condiloma plano, placas mucosas e alopecia em alguns casos

Febre, sintomas constitucionais

169

Febre do chikungunya

Vírus chikungunya

Erupção maculopapular; particularmente Picadas dos mosquitos nos membros superiores e face, podendo Aedes aegypti e A. ocorrer em tronco e membros inferiores albopictus, principalmente na África e na região do Oceano Índico

Poliartralgia migratória intensa envolvendo pequenas articulações (p. ex., mãos, punhos e tornozelos)

196

Doença mão-pé-boca

A causa mais comum é o vírus Coxcackie A 16

Vesículas dolorosas, erosões na boca; pápulas de 0,25 cm nas mãos e nos pés com halo de eritema evoluindo como vesículas sensíveis ao toque

Febre e Exantema

Eritema marginado (febre reumática)

Erupções periféricas

Verão e outono; Febre transitória principalmente em crianças < 10 anos; em diversos membros da família

191

(Continua)

151

QUADR017.1

Doenças associadas à febre e ao exantema (Continuação)

Doença

Etiologia

Descrição

Grupos afetados/ Fatores epidemiológicos

Síndrome clínica

Capítulo

Erupções periféricas (Continuação)

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Eritema multiforme (EM)

Infecção, fármacos, causas idiopáticas

Lesões em alvo (eritema central circundado por área esbranquiçada seguida por outra área circular de eritema) com até 2 cm; simétricas em joelhos, cotovelos, palmas, solas; disseminação centrípeta; papular, algumas vezes vesicular; quando extensa e comprometendo mucosas é denominada EM maior

Infecção por herpesvírus simples ou por Mycopiasma pneumoniae', uso de fármacos (p. ex., sulfa, fenitoína, penicilina)

50% dos casos em menores de 20 anos; febre comum na forma mais graves, EM maior, que pode ser confundida com síndrome de Stevens-Johnson (mas nos casos de EM maior não há descamação de pele)

Febre por mordedura de rato (febre de Haverhill)

Streptobacillus moniliformis

Erupção maculopapular em palmas e solas e membros em geral; tende a ser mais intensa nas articulações; a erupção algumas vezes se generaliza; pode ser purpúrica; pode descarnar

Mordida de rato, ingestão de alimentos contaminados

Mialgia; artrite (50%); recorrência da febre em alguns casos

E24

Endocardite bacteriana

Estreptococos, estafilococos, etc.

Quadro subaguda nódulos de Osler (nódulos dolorosos rosados sobre a polpa dos dedos das mãos ou dos pés); petéquias na pele e nas mucosas; hemorragias puntiformes. Quadro agudo (Staphylococcus aureus): lesões de Janeway (máculas eritematosas ou hemorrágicas indolores, geralmente nas palmas e plantas)

Alteração em valva cardíaca (estreptococo), uso de droga intravenosa

Sopro cardíaco novo ou alterado

124

Mais comum em crianças entre 2 e 10 anos; geralmente, segue-se a uma faringite por estreptococo do grupo A

Febre, faringite, cefaleia

136

Eritemas descamativos confluentes Escarlatina (segunda moléstia)

Estreptococo do grupo A (exotoxinas pirogênicas A, B e C)

Eritema difuso que desaparece à digitopressão, iniciando-se na face e se espalhando pelo tronco e membros: palidez perioral, pele com textura de “ lixa” ; acentuação do eritema linear nas dobras cutâneas (linhas de Pastia); enantema da língua saburrosa que evolui para língua “ em framboesa” ; descamação na segunda semana

Doença de Kawasaki

Idiopática

Exantema semelhante ao da escarlatina Crianças < 8 anos (escarlatiniforme) ou eritema multiforme; fissura labial, língua “ em framboesa"; conjuntivite; edema das mãos e dos pés; descamação na fase tardia da doença

Linfadenopatia cervical, faringite, vasculite nas artérias coronárias

53,326

Síndrome do choque tóxico estreptocócico

Estreptococos do grupo A (associados às exotocinas pirogênicas A e/ou B, ou determinados tipos M)

0 exantema, quando presente, é com frequência escarlatiniforme

Pode ocorrer em situações de infecções graves por estreptococos do grupo A, (p. ex., fasciite necrosante, bacteremia, pneumonia)

Falência de múltiplos órgãos, hipotensão; taxa de mortalidade de 30%

136

Síndrome do choque tóxico estafilocócico

S. aureus (toma 1 da Eritema difuso que envolve as palmas; síndrome do choque eritema marcante nas mucosas; tóxico, enterotoxinas conjuntivite; descamação com 7 a 10 Bou C) dias de doença

Colonização com o S. aureus produtor de toxina

Febre > 39°C, 135 hipotensão, disfunção de múltiplos órgãos

Síndrome da pele escaldada estafilocócica

S. aureus, grupo de fagos II

Colonização com o S. aureus produtor de toxina; ocorre em crianças < 10 anos (denominada doença de Ritter nos neonatos) ou em adultos com disfunção renal

Irritabilidade; secreções nasal ou conjuntival

Eritema difuso doloroso, frequentemente com bolhas e descamação; sinal de Nikolsky

135

(Continua)

152

T

QUADRO 17.1

Doenças associadas à febre e ao exantema (Continuação)

Doença

Descrição

Etiologia

Eritemas descamativos confluentes

Grupos afetados/ Fatores epidemiológicos

Síndrome clínica

Capítulo

(Continuação)

Psoríase, eczema, erupção por fármacos, micose fungoide subjacentes

Eritema difuso (frequentemente esfoliativo) intercalado com lesões da doença subjacente

Geralmente ocorre em adultos acima dos 50 anos; mais comum nos homens

Febre, calafrio (isto é, dificuldade de termorregulação); linfadenopatia

52,55

DIHS/DRESS

Anticonvulsivantes aromáticos; outros fármacos incluindo sulfonamidas, minociclina

Erupção maculopapular (confundida com exantema por fármaco), algumas vezes evoluindo para eritroderma esfoliante; edema profundo, especialmente da fáscia; é possível haver pústulas

Indivíduos geneticamente incapazes de eliminar óxidos de areno (anticonvulsivantes), pacientes com redução da capacidade de efetuar /V-acetilação (sulfonamidas)

Linfadenopatia, falência de múltiplos órgãos (especialmente hepática), eosinofilia, linfócitos atípicos; quadro semelhante ao da sepse

55

Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET)

Fármacos (80% dos casos; com frequência alopurinol, anticonvulsivantes, antibióticos), infecção, idiopática

Máculas eritematosas e purpúricas, algumas vezes em forma de alvo, ou eritema difuso que evolui com bolhas, descamação e necrose de toda a epiderme; sinal de Nikolsky; envolve as mucosas, NET (> 30% de necrose epidérmica) é forma extrema; SSJ-. envolve < 10%; a forma mista SSJ/NET envolve 10 a 30% da epiderme

Incomum nas crianças; mais comum nos pacientes com infecção pelo HIV LES, determinados tipos de ALH ou em acetiladores lentos

Desidratação, sepse algumas vezes como resultado da falta de integridade cutânea; mortalidade chegando a 30%

55

Febre e Exantema

Síndrome da eritrodermia esfoliativa

Erupções vesiculoboihosas ou pustulares Síndrome da mão, pé e boca;9 síndrome da pele escaldada estafilocócica; necrólise epidérmica tóxica6; DIHS/DRESS0

—

—

—

—

_i

Varicela (catapora)

Vírus varicela-zóster

Máculas (2 a 3 mm) que evoluem para pápulas e, em seguida, vesículas (algumas vezes, umbilicadas) sobre base eritematosa (“ gotas de orvalho em uma pétala de rosa”); formam-se, em seguida, pústulas e crostas; as lesões surgem em grupos; podem atingir o couro cabeludo e a boca; intensamente pruriginosas

Geralmente atingem crianças; 10% dos adultos são suscetíveis; mais comuns no final do inverno e na primavera

Mal estar; doença geralmente branda em crianças saudáveis; mais grave em caso de complicações em adultos e em crianças imunocomprometidas

180

Foliculite por Pseudomonas

Pseudomonas aeruginosa

Lesões pruriginosas, eritematosas foliculares, papulosas, vesículosas ou pustulentas que podem atingir axilas, nádegas, abdome e, especialmente, as regiões cobertas pelas roupas de banho; pode-se manifestar como nódulos isolados dolorosos sobre as superfícies palmares e plantares (esta última denominada “ síndrome do pé quente por pseudomonas'’)

Indivíduos que freqüentam banhos ou piscinas públicas; ocorre em surtos

Dor de ouvido, dor nos 152 olhos e/ou garganta; geralmente, autolimitada

Varíola

Vírus da varíola maior

Indivíduos não imunes Máculas vermelhas sobre a língua e palato que evoluem para pápulas expostos à doença e vesículas; máculas cutâneas que evoluem para pápulas, vesículas e, em seguida, pústulas ao longo de 1 semana, com a subsequente formação de crostas; as lesões aparecem inicialmente na face e se espalham centrifugamente do tronco para os membros; difere da varicela já que (1) as lesões cutâneas em qualquer região encontram-se no mesmo estágio de evolução, e (2) as lesões distribuem-se predominantemente sobre a face e os membros (incluindo palmas e plantas)

Pródromo de febre, cefaleia, dor nas costas, mialgias; vômitos em 50% dos casos

221

(Continua)

153

I QUADR017.1

Doenças associadas à febre e ao exantema (C on tinu ação )

Doença

Etiologia

Erupções vesiculobolhosas ou pustulares

Descrição

Grupos afetados/ Fatores epidemiológicos

Síndrome clínica

Capítulo

(Continuação)

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Infecção primária pelo herpesvírus simples (HSV)

HSV

Eritema rapidamente seguido pelas características vesículas agrupadas que podem evoluir para pústulas; lesões dolorosas que ulceram, especialmente sobre as mucosas; lesões no local de inoculação: comumente, gengivoestomatite para o HSV-1 e lesões genitais para o HSV-2; os episódios recorrentes são mais leves (p. ex., o herpes labial não atinge a mucosa oral)

A infecção primária é mais comum em crianças e adultos jovens para o HSV-1 e em adultos jovens sexualmente ativos para o HSV-2; não há febre na infecção recorrente

Linfadenopatia regional

179

Infecção disseminada pelo herpesvírus

Vírus varicela-zóster ou HSV

Vesículas generalizadas que podem evoluir para pústulas e úlceras; as lesões são semelhantes às da varicela-zóster e do HSV; zóster cutâneo disseminado: > 25 lesões distribuídas fora do dermátomo envolvido. HSV: lesões cutaneomucosas extensivas e progressivas que podem ocorrer na ausência de disseminação, algumas vezes se disseminam pela pele eczematosa (eczema herpético); pode haver disseminação visceral do HSV mesmo em casos com lesões mucocutâneas localizadas; na doença neonatal disseminada, as lesões cutâneas, quando presentes, ajudam no diagnóstico, mas o exantema está ausente em uma minoria substancial de casos

Indivíduos imunossuprimidos, eczema; neonatos

Envolvimento de órgãos internos (especialmente o fígado) em alguns casos; a doença neonatal é particularmente grave

179,180, 381

Riquetsiose variceliforme

Rickettsia akari

Escara encontrada no local da picada do ácaro; exantema generalizado que envolve face, tronco e membros; pode atingir palmas e plantas; < 100 pápulas e placas (2 a 10 mm); desenvolvem-se vesículas na parte superior das lesões que podem evoluir para pústulas

Encontrada em áreas urbanas; transmitida por ácaros de camundongos

Cefaleia, mialgias, linfadenopatia regional; doença leve

174

Pustulose exantemática Fármacos aguda generalizada (principalmente (AGEP) anticonvulsivantes ou antimicrobianos); também pode ser viral

Pequenas pústulas não foliculares estéreis sobre uma pele eritematosa e edemaciada; início na face e nas dobras corporais para, a seguir, generalizar-se

Surge 2 a 21 dias após Febre, prurido e o início do tratamento leucocitose agudos farmacológico, dependendo de haver sensibilização prévia

55

Infecção disseminada pelo Vibrio vulnificus

V. vulnificus

Lesões eritematosas que evoluem para bolhas hemorrágicas e, em seguida, úlceras necróticas

Pacientes com cirrose, diabetes, insuficiência renal; exposição por ingestão de água do mar ou frutos do mar contaminados

Hipotensão; mortalidade de 50%

156

Ectima gangrenoso

P. aeruginosa, outros bastonetes Gram-negativos, fungos

Placa endurecida que evolui para bolha ou pústula hemorrágica com descamação resultando na formação de escara; halo eritematoso; mais comum nas regiões axilar, inguinal e perianal

Geralmente acomete pacientes neutropênicos; ocorre em até 28% dos indivíduos com bacteremia por Pseudomonas

Sinais clínicos de sepse

152

Doença do soro, frequentemente causada por infecção (incluindo vírus da hepatite B, enterovírus, parasitos), fármacos; doenças do tecido conectivo

Placas eritematosas e edemaciadas “ urticariformes” , pruriginosas ou ardentes; diferentemente da urticária: lesões duram > 24 h (até 5 dias) e a lesão não desaparece completamente com compressão em razão de hemorragia

Pacientes com doença do soro (incluindo hepatite B), doença do tecido conectivo

Febre variável; artralgia/ artrite

32 6 r

Erupções urticariform es Vasculite urticariforme

(Continua)

154

r

QUADRO 17.1

Doenças associadas à febre e ao exantema (Continuação) Grupos afetados/ Fatores epidemiológicos

Etiologia

Descrição

Infecção disseminada

Fungos (p. ex., candidíase, histoplasmose, criptococose, esporotricose, coccidiodomicose); micobactérias

Nódulos subcutâneos (de até 3 cm); flutuação e drenagem são comuns nas infecções por micobactérias; nódulos necróticos (membros, regiões periorbital ou nasal) comuns com Aspergilius, Mucor

Hospedeiros imunossuprimidos (p. ex., receptores de transplantes de medula óssea, pacientes submetidos a quimioterapia, pacientes HlV-positivos, alcoolistas)

As manifestações variam de acordo com o microrganismo

Eritema nodoso (paniculite septal)

Infecções (p. ex., Nódulos subcutâneos grandes, não estreptococos, ulcerados, violáceos; extremamente fungos, dolorosos; geralmente na parte inferior micobactérias, das pernas, embora possam ocorrer nos Yersinia)-, fármacos membros superiores (p. ex., sulfas, penicilinas, contraceptivos orais); sarcoidose; idiopático

Mais comum em mulheres entre 15 e 30 anos

Artralgias (50%); as manifestações variam de acordo com a doença associada

Síndrome de Síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril aguda)

Infecção por Yersinia; distúrbios linfoproliferativos; idiopática

Nódulos dolorosos, edematosos, avermelhados ou azulados, dando a impressão de vesiculação; geralmente na face, no pescoço e nos membros superiores; quando se localizam nos membros inferiores podem ser confundidos com eritema nodoso

Mais comum em mulheres e nos indivíduos entre 30 e 60 anos, em 20% dos casos, há associação com doenças malignas (neste grupo, homens e mulheres são igualmente afetados)

Cefaleia, artralgias, leucocitose

53

Angiomatose bacilar

Bartonella henselae, B. quintana

Diversas formas, incluindo nódulos vasculares eritematosos de superfície lisa; lesões friáveis e exofíticas; placas eritematosas (podem ser secas e descamativas); nódulos subcutâneos (podem ser eritematosos)

Geralmente em pacientes com infecção por HIV

Em alguns casos, há peliose do fígado e do baço; as lesões podem atingir vários órgãos; bacteremia

160

Doença

Síndrome clínica

Capítulo

Erupções nodulares

_f

t

Febre e Exantema

Erupções purpúreas t

Febre maculosa das Montanhas Rochosas, febre da mordedura do rato, endocardite;9 tifo epidêmico;® dengue," infecção pelo parvovírus humano B19 e Meningococemia aguda Neisseria meningitidis Inicialmente lesões maculopapulosas que evoluem para petéquias; estas últimas aumentam rapidamente de número, algumas vezes crescendo e se tornando vesiculosas; acometem mais comumente o tronco e os membros; podem surgir na face, mãos e pés; pode haver púrpura fulminante (ver adiante) secundária à coagulação intravascular disseminada

Mais comum entre as crianças, nos indivíduos com asplenia ou deficiência dos componentes terminais do complemento (C5-C8)

Hipotensão, meningite (algumas vezes precedida por infecção respiratória alta)

143

Púrpura fulminante

Coagulação intravascular disseminada grave

Grandes equimoses com formato bastante irregular que evoluem para bolhas hemorrágicas e, em seguida, para lesões necróticas negras

Indivíduos em sepse (p. ex., causada por N. meningitidis), doença maligna ou traumatismo grave; pacientes em asplenia sob risco elevado de sepse

Hipotensão

143,271

Meningococemia crônica

N. meningitidis

Diversas erupções recorrentes, incluindo maculopapulosa rosada, nodular (geralmente nos membros inferiores); petequial (às vezes, com centro vesiculoso); áreas purpúreas com centro pálido azul-acinzentado

Indivíduos com deficiências de complemento

Febres, algumas vezes intermitentes; artrite, mialgias, cefaleia

143

(Continua)

155

QUADRO 17.1

Doenças associadas à febre e ao exantema (C on tinu ação )

Doença Erupções purpúreas

Etiologia

Descrição

Grupos afetados/ Fatores epidemiológicos

Síndrome clínica

Capítulo

(Continua)

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Infecção gonocócica disseminada

Neisseria gonorrhoeae

Pápulas (de 1 a 5 mm) que evoluem ao longo de 1 a 2 dias para pústulas hemorrágicas com centros necróticos acinzentados; raramente, ocorrem bolhas necróticas; as lesões (geralmente menos de 40) distribuem-se perifericamente na proximidade das articulações (mais comumente nos membros superiores)

Indivíduos (com maior frequência do sexo feminino) sexualmente ativos, alguns com deficiência de complemento

febre baixa, tenossinovite, artrite

144

Exantema petequial enteroviral

Geralmente vírus Echo 9 ou Coxsackie A9

Lesões petequiais disseminadas (também podem ser maculopapulosas, vesiculosas ou urticariformes)

Frequentemente ocorre em surtos

Faringite, cefaleia; meningite asséptica por vírus Echo 9

191

Febre hemorrágica viral Arbovírus (incluindo dengue) e arenavírus

Exantema petequial

Residente ou viajante em áreas endêmicas, ou outra forma de exposição ao vírus

Tríade formada por febre, choque, hemorragia pelas mucosas ou pelo trato gastrintestinal

196,197

Púrpura trombocitopênica trombótica/síndrome hemolítico-urêmica

Idiopática, Escherichia coli 0157:H7 (toxina Shiga), fármacos

Petéquias

Indivíduos com gastrenterite pela £ coli 0157:H7 (especialmente crianças), em quimioterapia para câncer, infecção pelo HIV, com doenças autoimunes; gestantes ou puérperas

Febre (nem sempre presente), anemia hemolítica, trombocitopenia, disfunção renal, disfunção neurológica; provas de coagulação normais

53,106, 115,149, 154

Vasculite dos pequenos vasos cutâneos (vasculite leucocitoclástica)

Infecções (incluindo os estreptococos do grupo A, hepatite viral), fármacos, substâncias químicas, alergênios alimentares, idiopática

Lesões purpúreas palpáveis que surgem em grupos nas pernas ou em outras regiões inferiores; podem se tornar vesiculosas ou ulcerativas; geralmente, a resolução ocorre em 3 a 4 semanas

Ocorre em amplo espectro de doenças, tais como as doenças do tecido conectivo, crioglobulinemia, câncer, púrpura de Henoch-Schõnlein (PHS); mais comum nas crianças

Febre, mal-estar, artralgias, mialgias; vasculite sistêmica em alguns casos; na PHS, é freqüente o envolvimento de rins, articulações e trato gastrintestinal

53

Erupções com úlceras e/ou escaras f

Febre tsutsugamushi, febres maculosas ricketsiais, febre da mordedura do rato,e riquetsiose variceliforme, ectima gangrenoso" Tularemia

Francisella tuiarensis

Forma ulceroglandular: pápula eritematosa dolorosa que evolui para úlcera necrótica dolorosa com bordas elevadas; em 35% dos casos, ocorrem erupções (maculopapulosas, vesiculopapulosas, acneiformes, urticariformes, eritema nodoso ou eritema polimorfo)

Exposição a carrapatos, mosquitos e animais infectados

Febre, cefaleia, linfadenopatia

158

Antraz

Baciilus anthracis

Pápula pruriginosa que cresce para se transformar em úlcera indolor com 1 a 3 cm, circundada por vesículas, até que, finalmente, surge uma escara central com edema; cicatriz residual

Exposição a animais ou produtos animais infectados, ou qualquer outra exposição aos esporos de antraz

Linfadenopatia, cefaleia

221

‘Ver "Erupções purpúreas” . "Ver "Eritemas descamativos confluentes". CÉ raro haver exantema na erliquiose granulocitotrópica humana ou anaplasmose (causada pelo Anaplasma phagocytophila; mais comum no meio-oeste e nordeste dos EUA). ‘Ver “ Febre hemorrágica viral” em “Erupções purpúreas” , para dengue hemorrágico e síndrome de choque da dengue.

"Ver “Erupções maculopapulares de distribuição central.” Ver os capítulos das etiologias específicas.

V er “Erupções periféricas” . V er "Erupções vesiculobolhosas ou pustulosas.”

156

O exantem a súbito (roséola) é causado pelo h erpesvírus hum ano 6, sendo mais com um em crianças < 3 anos (Cap. 182). Assim com o ocorre com o eritem a infeccioso, o exantem a geralm ente aparece após a rem issão da febre. Consiste em m áculas e pápulas cor-de-rosa, de 2 a 3 m m , que raram ente coalescem , com eçando no tronco e, às vezes, nos m em bros (poupando a face) e desaparecendo em 2 dias. E m bora as reações m edicam entosas p ro d u z am m u itas m a n i­ festações, in cluindo u rticária, as erupções m edicam entosas exantem áticas (Cap. 55) são m ais com uns e com frequência difíceis de diferenciar dos exantem as virais. Em geral, as erupções provocadas por fárm acos são m ais eritem atosas e pruriginosas que os exantem as virais, m as essa diferenciação não é confiável. A h istória de novos fárm acos e a ausência de prostração ajudam a diferenciar entre farm acoderm ia e erupções de outras etiologias. Os exantem as podem persistir po r até duas sem anas após a interrupção do uso do fárm aco ofensivo. Algum as populações são m ais suscetíveis aos exantem as m edicam entosos que outras. Entre os pacientes H ÍV -positivos, 50 a 60% m anifestam exantem a em resposta às sulfas; 90% dos pacientes com m ononucleose causada pelo vírus E pstein-B arr apresentarão exantem a se receberem ampicilina. As riquetsioses (Cap. 174) devem ser consideradas na avaliação dos pacientes com erupções m aculopapulosas com distribuição cen­ tral. O contexto habitual no qual o tifo epidêmico se desenvolve é um a região de guerra ou desastre natural, na qual as pessoas são expostas ao piolho do corpo. O tifo endêmico ou a leptospirose (a últim a causa­ da p or um espiroqueta) (Cap. 171) podem ser encontrados em áreas urbanas onde os roedores proliferem . Fora dos EUA, outras riq u et­ sioses causam um a síndrom e de febre m aculosa, devendo ser consi­ deradas nos indivíduos que viveram ou viajaram para áreas endêm i­ cas. Da m esm a form a, a febre tifoide, que não é um a riquetsiose e sim um a doença causada pela Salmonella typhi (Cap. 153), geralm ente é adquirida durante um a viagem para fora dos EUA. O dengue, causa­ do p o r um flavivírus transm itido p or m osquito, ocorre nas regiões tropicais e subtropicais do m undo (Cap. 196). Algumas erupções m aculopapulosas com distribuição central têm aspectos típicos. O eritem a migratório, o exantem a da doença de Lyme (Cap. 173), se manifesta caracteristicamente sob a form a de placas anu­ lares isoladas ou múltiplas. Em geral, as lesões não tratadas do eritema m igratório desaparecem em um mês, mas podem persistir por mais de um ano. O exantema associado ao carrapato do sul (dos EUA) (STARI) se apresenta de forma semelhante ao eritem a m igratório, m as é m enos intenso e tende a ocorrer em regiões em que a doença de Lyme não é endêmica. O eritema marginado, o exantema típico da febre reumática aguda (Cap. 322), tem um padrão típico de lesões anulares transitórias que tendem a aum entar de tam anho e a m udar de lugar. As doenças vasculares do colágeno podem causar febre e exan­ tem a. Os pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (Cap. 319) ge­ ralm ente exibem u m a erupção eritem atosa bem definida, com dis­ tribuição em asa de borboleta na região m alar (exantem a m alar), m as tam bém m uitas ou tras m anifestações cutâneas. A doença de Still (Cap. 331) apresenta-se com um exantem a evanescente cor de salm ão no tronco e nas partes proxim ais dos m em bros que coincide com os picos febris.

■ ERUPÇÕES PERIFÉRICAS Esses exantem as são diferentes porque se distribuem predom inante­ m ente nos segm entos periféricos, ou com eçam nas áreas periféricas (acrais), antes de se espalharem em direção centrípeta. O diagnóstico e o tratam ento precoces são fundam entais na FM M R (Cap. 174), ten­ do em vista seu prognóstico som brio caso não seja tratada. As lesões evoluem de m áculas para petéquias, com eçam nos pulsos e to rn o ­ zelos, espalham -se em direção centrípeta e aparecem nas palm as e plantas apenas nos estágios subsequentes da doença. O exantem a da sífilis secundária (Cap. 169), que pode ser generalizado, p orém é mais acentuado nas palm as e plantas, deve ser considerado no diagnóstico diferencial da pitiríase rósea, em especial nos pacientes sexualm ente ativos. A febre do chikungunya (Cap. 196), transm itida p o r picada de m osquito na África e em regiões do O ceano Índico, está associada a um a erupção m aculopapulosa com poliartralgia intensa de pequenas articulações. A doença da mão, pé e boca (Cap. 191), causada mais

com um ente pelo vírus Coxsackie A 16, caracteriza-se p o r vesículas dolorosas distribuídas na periferia e n a boca; os surtos costum am o correr d entro de famílias. As lesões em alvo típicas do eritema poli­ morfo aparecem sim etricam ente nos cotovelos e joelhos, nas palm as das m ãos, plantas dos pés e face. N os casos graves, essas lesões se espalham difusam ente e envolvem as m ucosas. Na endocardite, tam ­ bém é possível ocorrer lesões nas m ãos e nos pés (Cap. 124).

■ ERITEMAS DESCAMATIVOS CONFLUENTES Tais erupções consistem em eritem a difuso, geralm ente seguido de descam ação. As erupções causadas p o r estreptococos do grupo A ou pelo Staphylococcus aureus são m ediadas p o r toxinas. Em geral, a escarlatina (Cap. 136) ocorre após um episódio de faringite; esses pacientes apresentam ru bor facial, língua “em fram boesa” e petéquias acentuadas nas dobras do corpo (linhas de Pastia). A doença de Kawasaki (Caps. 53 e 326) apresenta-se na população pediátrica com o fissuras labiais, língua em fram boesa, conjuntivite, linfadenopatia e, em alguns casos, anorm alidades cardíacas. A síndrome do choque tóxi­ co estreptocócico (Cap. 136) m anifesta-se com hipotensão, falência de m últiplos órgãos e geralm ente um a infecção grave p or estreptococos do grupo A (p. ex., fasciite necrosante). A síndrome do choque tóxico estafilocócico (Cap. 135) tam bém ocorre com hipotensão e falência de m últiplos órgãos, m as geralm ente com prova-se apenas coloniza­ ção, e não infecção grave, pelo S. aureus. A síndrome da pele escaldada estafilocócica (Cap. 135) ocorre principalm ente em crianças e adul­ tos im unocom prom etidos. O eritem a generalizado costum a aparecer durante o período prodrôm ico de febre e m al estar; nessa doença é característica a ocorrência de hiperestesia cutânea intensa. No está­ gio esfoliativo, é possível haver form ação de bolhas cutâneas quando se aplica pressão lateral suave (sinal de Nikolsky). Nas form as leves, um a erupção escarlatiniform e sim ula a escarlatina, m as o paciente não apresenta língua “em fram boesa” nem palidez perioral. D iferen­ te da síndrom e da pele escaldada estafilocócica, na qual o plano de clivagem é superficial na epiderm e, na necrólise epidérmica tóxica (Cap. 55), um a variante m áxim a da síndrom e de Stevens-Johnson, observa-se descam ação de toda a epiderm e, produzindo um quadro grave. A síndrome da eritrodermia esfoliativa (Caps. 52 e 55) é um a reação grave caracterizada p o r sintom as de toxem ia sistêmica, fre­ quentem ente causada po r eczem a, psoríase, reação m edicam entosa ou micose fungoide. A síndrom e da hipersensibilidade induzida por fárm aco (DIHS) causada p or antiepilépticos e antibióticos (Cap. 55) inicialm ente se parece com um a reação exantem ática ao fármaco, mas evolui com o eritro d erm a esfoliativo; acom panha-se de falência de m últiplos órgãos com taxa de m ortalidade que se aproxim a de 10%.

■ ERUPÇÕES VESICUL0B0L0SAS OU PUSTULOSAS A varicela (Cap. 180) é extrem am ente contagiosa e costum a ocorrer no inverno ou na prim avera. A q ualquer m om ento e em um a dada região do corpo, as lesões da varicela encontram -se em estágios d i­ ferentes de evolução. N os pacientes im unossuprim idos, as vesículas da varicela podem não ter a base eritem atosa típica, ou apresentar aspecto hem orrágico. As lesões da foliculite p or pseudom onas (Cap. 152) tam bém são p ruriginosas e p o d em ser sem elhantes às da va­ ricela. Porém , esta foliculite geralm ente ocorre em surtos após b a ­ nhos em piscinas públicas, e as lesões ocorrem nas regiões cobertas pelas roupas de banho. As lesões da varíola (Cap. 221) podem ser sem elhantes às da varicela, porém exibem o m esm o estágio de de­ senvolvim ento em um a dada região corporal. As lesões da varíola são m ais proem inentes na face e nos m em bros, enquanto as da varicela são m ais evidentes no tronco. A infecção pelo herpesvírus sim ples (Cap. 179) caracteriza-se pela presença de u m grupo de vesículas so­ bre u m a base eritem atosa. A infecção p rim á ria é acom panhada p or febre e sintom as tóxicos, enquanto as recorrências são m ais suaves. A riquetsiose variceliforme (Cap. 174) m uitas vezes é encontrada em áreas urbanas e caracteriza-se p o r vesículas seguidas p or pústulas. D iferencia-se da varicela p o r u m a escara no local da m o rd ed u ra de cam undongo e pela presença de um a base na form a de pápula/placa para cada vesícula. A possibilidade de pustulose exantem ática aguda generalizada (AGEP) deve ser considerada em indivíduos com qua­ dro agudo febril que estejam fazendo uso de m edicam entos recentes,

especialm ente anticonvulsivantes ou antim icrobianos (Cap. 55). A infecção dissem inada pelo Vibrio vulnificus (Cap. 156) ou o ectima gangrenoso causado p or Pseudomonas aeruginosa (Cap. 152) são h i­ póteses a serem consideradas em pacientes im unossuprim idos que se apresentem com sepse e bolhas hem orrágicas.

■ ERUPÇÕES URTICARIFORMES Os pacientes com urticária clássica (“vergões”) geralm ente apresen­ tam um a reação de hipersensibilidade sem febre associada. Q uando há febre, as erupções urticariform es costum am ser causadas pela vas­ culite urticariforme (Cap. 326). Diferente das lesões isoladas da urticá­ ria clássica, que persistem por até 24 h, essa doença pode estender-se por 3 a 5 dias. D entre as etiologias estão doença do soro (frequente­ m ente causada po r fármacos, com o penicilinas, sulfas, salicilatos ou barbitúricos), doenças do tecido conectivo (p. ex., lúpus eritem atoso sistêmico ou síndrom e de Sjõgren) e infecções (p. ex., vírus da h epati­ te B, enterovírus ou parasitos). Os cânceres, principalm ente os linfomas, podem evoluir com febre e urticária crônica (Cap. 53).

■ ERUPÇÕES NODULARES

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Nos pacientes im unossuprim idos, as lesões nodulares costum am ser causadas p o r infecções dissem inadas. Os indivíduos com candidía­ se dissem inada (geralm ente causada pela Candida tropicalis) podem apresentar a tríade form ada p o r febre, m ialgias e nódulos eruptivos (Cap. 203). As lesões da criptococose dissem inada (Cap. 202) podem ser sem elhantes às do m olusco contagioso (Cap. 183). N ódulos necróticos devem sugerir a possibilidade de aspergilose (Cap. 204) ou mucormicose (Cap. 205). O eritema nodoso se apresenta com o n ó ­ dulos extrem am ente dolorosos nos m em bros inferiores. A síndrome de Sweet (Cap. 53) deve ser considerada nos pacientes com vários nódulos e placas, às vezes tão edem atosos que assum em o aspecto de vesículas ou bolhas. A síndrom e de Sweet pode acom eter indivíduos sadios ou pacientes com doença linfoproliferativa.

■ ERUPÇÕES PURPÚREAS Nos casos clássicos, a meningococcemia aguda (Cap. 143) acom ete crianças e evidencia-se sob a form a de um a erupção petequial, m as as lesões iniciais p odem ser m áculas que em palidecem sob pressão ou urticária. A FM M R deve ser incluída no diagnóstico diferencial da m eningococcem ia aguda. A infecção pelo vírus Echo 9 (Cap. 191) tam bém pode p roduzir um quadro clínico sem elhante; tais pacien ­ tes devem ser tratados com o se estivessem em sepse bacteriana, pois às vezes é impossível diferenciar em definitivo essas duas infecções. As extensas áreas equim óticas da púrpura fu lm in a n te (Caps. 143 e 271) estão associadas à coagulação intravascular dissem inada grave subjacente, que pode ser causada p o r processos infecciosos ou não

CAPÍTULO

18

Febre de Origem Obscura Jeffrey A. Gelfand Michael V. Callahan ■ DEFINIÇÃO E CLASSIFICAÇÃO A febre de origem obscura (FO O ) foi definida p o r Petersdorf e Beeson, em 1961, com o ( 1) tem peraturas axilares > 38,3°C em várias ocasiões; (2) febre com duração de m ais de 3 sem anas; e (3) im possi­ bilidade de estabelecer um diagnóstico, apesar de 1 sem ana de inves­ tigação hospitalar. Em bora essa classificação tenha perm anecido p or m ais de 30 anos, D urack e Street propuseram um sistem a revisto de classificação da FOO, que abrange doenças não endêm icas e em er­

158

infecciosos. As lesões da meningococcemia crônica (Cap. 136) podem assum ir diversos padrões m orfológicos, inclusive petéquias. Esses pacientes podem desenvolver nódulos purpúreos nas pernas, que se assem elham ao eritem a nodoso, m as não são m uito dolorosos. As lesões da gonococcemia disseminada (Cap. 144) são pústulas hem or­ rágicas bem definidas, esparsas e pouco num erosas, geralmente nas proxim idades das articulações. As lesões da m eningococcem ia crô­ nica e da gonococcem ia podem ser indistinguíveis quanto ao aspec­ to e à distribuição. A febre hemorrágica viral (Caps. 196 e 197) deve ser considerada nos pacientes com história compatível de viagens e exantem a petequial. A púrpura trombocitopênica trombótica (Caps. 53,106 e 115) e a síndrome hemolítico-urêmica (Caps. 115,149 e 154) estão estreitam ente relacionadas, sendo causas não infecciosas de fe­ bre e petéquias. A vasculite dos pequenos vasos cutâneos (vasculite leucocitoclástica) geralm ente se apresenta como púrpura palpável e tem diversas etiologias (Cap. 53).

■ ERUPÇÕES COM ÚLCERAS 0U ESCARAS O desenvolvim ento de um a úlcera ou escara em pacientes com erup­ ções m ais generalizadas pode ser um indício diagnóstico im portante. Por exemplo, o aparecim ento de um a escara pode sugerir o diagnós­ tico de febre tsutsugamushi ou riquetsiose variceliforme (Cap. 174) no contexto apropriado. Em outras doenças (p. ex., antraz; Cap. 221), a úlcera ou escara pode ser a única m anifestação cutânea.

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W o l f f K , J o h n s o n R A J: Fitzpatrick’s Color Atlas and Synopsis o f Clinical Dermato­

logy, 6th ed. New York, McGraw-HilI, 2009 ------- et al (eds): Fitzpatricks Dermatology in General Medicine , 7th ed. New York, McGraw-HilI, 2008

gentes, m elhores tecnologias diagnosticas e reações adversas a novas intervenções terapêuticas. Tal classificação atualizada inclui: ( 1) a FO O clássica; (2) a FO O hospitalar; (3) a FOO neutropênica; e (4) a FOO associada a infecção pelo HIV. A FOO clássica aproxim a-se m uito da prim eira definição dessa entidade, diferindo apenas no que diz respeito ao critério de investi­ gação hospitalar durante 1 sem ana. A nova definição é mais ampla, estipulando três consultas am bulatoriais ou 3 dias no hospital sem elucidação de um a causa, ou 1 sem ana de investigação am bulatorial criteriosa e invasiva. Na FOO hospitalar, devem-se constatar tem pe­ raturas > 38,3°C em diversas ocasiões, em um paciente hospitalizado que esteja sendo subm etido a tratam ento agudo e no qual não haja infecção evidente ou ela esteja incubada por ocasião da internação. O requisito m ín im o para esse diagnóstico é um a investigação de 3 dias, com pelo m enos 2 dias de incubação das culturas. A FOO neutropênica é definida com o tem peratura > 38,3°C, constatada em várias ocasiões, em pacientes cuja contagem dos neutrófilos esteja < 500/(xL, ou nos quais haja expectativa de queda para tais valores em

r 1 a 2 dias. O diagnóstico de FO O n eutropênica p o d erá ser sugeri­ do se não for identificada qualquer causa específica após 3 dias de pesquisas, com a incubação das culturas pelo perío d o m ínim o de 2 dias. A FOO associada ao H IV é definida quando se constatam tem ­ p eraturas > 38,3°C em várias ocasiões nos pacientes com infecção pelo HIV, ao longo de um período de m ais de 4 sem anas em pacien­ tes am bulatoriais ou superior a 3 dias nos hospitalizados. Esse diag­ nóstico é sugerido quando, após 3 dias de investigação apropriada, incluindo 2 dias de incubação de culturas, não se chega à conclusão sobre a origem de febre. A adoção de tais categorias de FO O na literatura perm itiu um a com pilação m ais racional dos dados relativos aos referidos grupos distintos. No restante deste capítulo, é enfocada a FO O clássica em pacientes adultos, salvo se especificado de outro m odo.

■ CAUSAS DA FOO CLÁSSICA

QUADR018.1

Febre de Origem Obscura

O Q u ad ro 18.1 resum e os achados de vários grandes estudos sobre a FO O realizados desde o advento dos antibióticos, incluindo um es­ tudo prospectivo com 167 pacientes adultos com FOO, abrangendo os oito hospitais universitários da H olanda e utilizando um protocolo padronizado, de acordo com o qual o p rim eiro autor procedeu a um a revisão do caso de cada paciente. C oncom itante ao uso dissem ina­ do de antibióticos, surgiram tecnologias diagnosticas cada vez m ais úteis - tanto invasivas quanto não invasivas. Os estudos m ais recen­ tes refletem não apenas as m udanças nos padrões das doenças, com o tam bém o im pacto das técnicas diagnosticas que possibilitam excluir da categoria de FO O m uitos pacientes com doenças específicas. O uso generalizado de antibióticos potentes de am plo espectro talvez tenha dim inuído o núm ero de infecções que provocam FOO. A am ­ pla disponibilidade da US, da TC, da RM, da cintilografia com radionuclídios e da tom ografia p or em issão de pósitrons (PET) aum entou a detecção de infecções localizadas, bem com o de neoplasias e linfom as ocultos em pacientes que anteriorm ente seriam considerados portadores de FOO. De m odo sem elhante, a am pla disponibilidade de testes im unológicos altam ente específicos e sensíveis reduziu o núm ero de casos não detectados de doença de Still em adultos, lúpus eritem atoso sistêmico e poliarterite nodosa. As infecções, com o a tuberculose ex trapulm onar e - em áreas endêm icas - a febre tifoide e a m alária, continuam sendo a principal causa de FO O passível de diagnóstico. As síndrom es de m ononucleose prolongadas causadas pelo vírus Epstein-B arr, pelo citom egalovírus (CMV) ou pelo H IV são doenças cuja consideração com o causa de FO O às vezes é confundida p o r respostas hum orais tardias. Os abscessos intra-ab d o m in ais (às vezes, m al localizados) assim com o os abscessos renais, retroperitoneais e paraespinais continuam de difícil diagnóstico. A m alacoplaquia renal, com placas ou n ó d u ­ los subm ucosos que afetam o trato urinário, pode causar FO O fatal e está associada a infecção bacteriana intracelular, sendo observada em pacientes com defeitos na capacidade de destruição bacteriana intracelular, e seu tratam ento consiste no uso de fluoroquinolonas ou trim etoprim a-sulfam etoxazol-. Em alguns casos, ou tro s órgãospo-

dem ser envolvidos. Deve-se considerar a possibilidade de osteom ie­ lite, particularm ente nos pacientes subm etidos a im plante de prótese. E m bora a endocardite infecciosa v erdadeira com cu ltu ra negativa seja rara, pode ser c o n fu n d id a com endocardite críptica causada po r m icrorganism os de crescim ento lento do grupo HACEK (H aemophilus aphrophilus, Aggregatibacter (antigam ente Actinobacillus) actinomycetem comitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens e Kingella kingae), Bartonella spp. (antigam ente Rochalimaea), Legionella spp., Coxiella burnetii, Chlamydophila psittaci e fungos. A prostatite, os abscessos dentários, a sinusite e a colangite continuam sendo origens de febre oculta. As m icoses, m ais notavelm ente a histoplasm ose, que com pro­ m ete o sistem a reticuloendotelial, podem causar FOO, em particular fora de regiões endêm icas onde essas doenças podem ser reconheci­ das com m ais rapidez. A FO O após viagens para regiões neotropicais e o deserto do sudoeste dos EUA, m esm o p o r períodos m uito lim ita­ dos, deve ser subm etida a avaliação im ediata para paracoccidioidom icose e coccidioidom icose, respectivam ente. A m aior popularidade de viagens de aventura p o r p arte dos cidadãos de países ocidentais aum entou a incidência, nessas nações, da m anifestação de FO O em decorrência de infecções endêm icas incom uns em outros aspectos, transm itidas po r vetores, notavelm ente a febre C hikungunya e o tifo transm itido pelo contato com arbustos. A FO O com cefaleia consti­ tui indicação para o exam e do LCS à p ro c u ra de Cryptococcus neoform ans, Mycobacterium tuberculosis e tripanossom os adquiridos em viagens. A m alária (que pode resultar de transfusão, da não utilização do agente profilático prescrito ou de infecção p o r um a cepa de Plasm odium resistente a fárm acos) c ontinua sendo um a causa de FOO, em particular da variedade assincrônica. A FO O tam bém pode ser causada p o r um a infecção relacionada com um protozoário, a babe­ siose, cujas distribuição geográfica e incidência têm aum entado, so ­ bretudo entre indivíduos idosos e im unossuprim idos. Na m aioria das séries m ais antigas, as neoplasias eram a segunda causa m ais com um de FO O depois das infecções (Q uadro 18.1). Nos estudos m ais recentes, a redução na porcentagem de casos de FOO causados p or neoplasias m alignas foi atribuída ao aperfeiçoam ento das tecnologias diagnosticas - em p a rticu la r a tom ografia de alta resolução, a RM, a PET e os ensaios para antígenos tum orais. Essa observação não dim inui a im portância de considerar a possibilidade de neoplasias durante a avaliação diagnóstica inicial de um paciente febril. Vários pacientes em tais estudos apresentavam arterite tem po­ ral, doença de Still do adulto, febre m edicam entosa e febre factícia. Em estudos recentes, 25 a 30% dos casos de FO O perm aneceram sem diagnóstico. A designação genérica doenças inflamatórias não infec­ ciosas aplica-se às doenças reum atológicas ou vasculíticas sistêmicas, com o a polim ialgia reum ática, o lúpus e a doença de Still do adulto, assim com o às doenças granulom atosas, com o a sarcoidose, a doença de C rohn e a hepatite granulom atosa. No indivíduo idoso, u m a doença m ultissistêm ica é a causa mais freqüente de FOO, sendo a arterite de células gigantes a principal e n ­ tidade etiológica dessa categoria. N os pacientes com m ais de 50 anos,

FOO clássica em adultos

Autores (ano de publicação)

Anos do estudo

N°de casos

Infecções (%)

Neoplasias (%)

Doenças inflamatórias não infecciosas (%)

Outras causas (%)

Causas não diagnosticadas (%)

Petersdorf e Beeson (1961)

1952-1957

100

36

19

19a

19a

7

16a

11a

12 25,5

Larson e Featherstone (1982)

1970-1980

105

30

31

Knockaert e Vanneste (1992)

1980-1989

199

22,5

7

23a

21,5,

de Kleijn etal. (1997, Parte I)

1992-1994

167

26

12,5

8

30

Bleeker-Rovers etal. (2007)

2003-2005

73

16

7

24 22*

4

51

Dados brutos dos autores retabulados para ajustá-los às categorias diagnosticas alteradas. “Doença do tecido conectivo.

Fonte: Modificado de Kleijn et al., 1997 (Parte I).

159

■ CONSIDERAÇÕES GLOBAIS

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

tal doença é responsável p o r 15 a 20% dos casos de FOO. Nos idosos, a tuberculose é a infecção que m ais com um ente provoca FOO, sendo o câncer de colo um a causa im portante de FO O entre aqueles com doença m aligna nesse grupo etário. E m vário s estu d o s, m u ita s d o en ças fo ram a g ru p ad a s com o “ou tras”, lista em que estão incluídas a febre m edicam entosa, a em ­ bolia pulm onar, a febre factícia, sín d ro m es h e red itá rias de febre p erió d ica (febre fam iliar do M editerrâneo, síndrom e de hiper-IgD , sín d ro m e p e rió d ica associada ao recep to r do fator de necrose tu ­ m o ral (FN T; tam b é m c o n h ecid a com o TRAPS ou febre fam iliar da h ibernação), u rtic ária fam iliar pelo frio, sín d ro m e de M uckle-W ells) e doen ças lisossôm icas co n g ên itas do a rm a ze n a m e n to , com o a de Fabry. Deve-se considerar a possibilidade de um a etiologia relaciona­ da com fárm acos em todos os casos de febre prolongada. Q ualquer p a d rão febril p ode ser provocado p o r u m fárm aco. Praticam ente to d as as classes de fárm acos causam febre, p o ré m os an tim icro bianos (especialm ente os antibióticos beta-lactâm icos), fárm acos cardiovasculares (p. ex., quinidina), antineoplásicos e fárm acos que atuam no sistem a nervoso central (p. ex., fenitoína) são causas p a r­ ticularm ente com uns. O uso de inibidores do FN T no tratam en to de doenças inflam atórias tem levado a apresentações atípicas de t u ­ berculose, histoplasm ose, coccidioidom icose e infecção pelo vírus JC associadas a FOO. Ê axiom ático que, à m edida que aum enta a duração da febre, a probabilidade de um a causa infecciosa dim inui, m esm o no caso das etiologias infecciosas m ais indolentes (p. ex., brucelose, paracoccidioidom icose, m alária causada p o r P lasm odium malariae). Em um a série de 347 pacientes encam inhados aos N ational Institutes of Health entre 1961 e 1977, apenas 6% apresentavam infecção (Q uadro 18.2). U m a proporção significativa (9%) tin h a febre factícia - isto é, febre decorrente de elevações falsas da tem peratura ou de doença autoinduzida. Um núm ero significativo desses casos factícios incluiu m ulheres jovens que exerciam profissões na área de saúde. Convém assinalar que 8% dos pacientes com febre prolongada (alguns com provas de função hepática totalm ente norm ais) apresentaram hepa­ tite granulom atosa e 6% tin h am doença de Still do adulto. Em 19% dos casos, não se havia estabelecido um diagnóstico específico após investigação prolongada. No total, 27% dos pacientes não apresenta­ ram febre verdadeira d urante a observação hospitalar ou tiveram um ritm o circadiano exagerado da tem peratura, sem calafrios, elevação do pulso ou outras anorm alidades.

QUADRO 18.2 duração

Causas de FOO com mais de 6 meses de

I Causa Nenhuma causa identificada

C asos(%) 19

Outras causas

13

Causas factícias

9

Hepatite granulomatosa

8

Neoplasia

7

Doença de Still

6

Infecção

6

Doença vascular do colágeno

4

Febre familiar do Mediterrâneo

3

Sem febre3

27

t)e fato, não se observou qualquer febre durante 2 a 3 semanas com o paciente internado, inclui os pacientes com ritmo circadiano exagerado. Fonte: De um estudo com 347 pacientes encaminhados aos National Institutes of Health, entre 1961 e 1977, com diagnóstico presuntivo de FOO com duração de mais de 6 meses (Dados de R. Aduan et al. Prolonged fever of unknown origin. Clin Res 26:558A, 1978).

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Mais de 200 doenças podem ser consideradas no diagnósti­ co diferencial da FO O clássica em adultos, estando as mais com uns listadas no Q u a d ro 18.3. Essa lista aplica-se predo­ m inantem ente a nações ocidentais com o os EUA. Ao se fazer o diag­ nóstico diferencial da FOO, é preciso levar em consideração o país de origem do paciente, viagem recente ou rem ota (inclusive o fato de ter participado de guerras em outros países no passado), exposições am bientais incom uns associadas a viagens ou passatem pos (p. ex., es­ cavações, caçadas e safaris) e anim ais de estimação. O núm ero cada vez m aior de pessoas que reto rn am de viagens curtas a lugares exó­ ticos subestim a a necessidade de um a história detalhada de viagem e atividades associadas no contexto da febre não diagnosticada, bem com o as alterações dem ográficas dos próprios viajantes. Por exem ­ plo, um núm ero cada vez m aior de viajantes é im unossuprim ido, está sendo subm etido a intervenções que m odificam doesse com o supres­ são pelo FN T -a ou teve sua im unidade restabelecida recentem ente. Im igrantes com febre inexplicada, inclusive cidadãos naturalizados que tenham deixado seus países de origem décadas atrás, devem ser entrevistados m inuciosam ente com relação à exposição a crianças, incluindo a im unização com vacinas vivas não padronizadas ou não identificadas. Tanto em estrangeiros com o em veteranos de guerras em outros países, infecções subclínicas podem m anifestar-se décadas depois da exposição, p o r m eio de m alignidades novas ou condições im unossupressoras. O diagnóstico de FO O tam bém precisa conside­ rar alterações na variação de artrópodes vetores ou a possibilidade de que vetores perm issivos locais tenham se infectado com patógenos antes não endêm icos. A avaliação da FO O em contextos clínicos com poucos recursos requer anam nese e exam e clínico mais confiáveis. Pode ser necessário entrevistar os pacientes, m em bros da família dele e seus contatos profissionais próxim os. Se não puderem ser realiza­ dos exames laboratoriais e de im agens especializados, é possível che­ gar ao diagnóstico com m aior facilidade m axim izando a qualidade e a exatidão das abordagens disponíveis no local (p. ex., cultura de m aterial lisado, hem oculturas centrifugadas e microscopia feita por um técnica experiente). As doenças infecciosas emergentes podem incluir FOO, m anifestando-se prim eiro com o aglomerados de casos em regiões rem otas; pode-se obter inform ação útil fazendo contato com os epidem iologistas locais. A possibilidade de atividade terrorista internacional e doméstica, envolvendo a liberação intencional de agentes infecciosos, muitos dos quais provocando doenças que se m anifestam com febre prolongada, ressalta a necessidade de se obter a história ambiental, ocupacional e profissional detalhada, com notificação im ediata às autoridades de saúde pública dos casos com etiologia suspeita (Cap. 221). Além disso, a dissem inação global de tecnologias de engenharia genética aum entou a possibilidade de que agentes tradicionais - inclusive os das categorias A, B e C dos C enters for Disease Control; ver Quadro 221.2) - que escapam da im unidade adquirida com vacinas p ode­ riam ser desenvolvidos ou novos organism os recom binantes seriam criados p or engenharia para produzir respostas clínicas ou laborato­ riais que desafiam as abordagens diagnosticas atuais.

■ EXAMES DIAGNÓSTICOS ESPECIALIZADOS FOO clássica A Fig. 18.1 fornece u m fluxogram a para a avaliação diagnóstica e o tratam ento da FOO. Nesse fluxogram a, estão incluídos os indícios potencialm ente diagnósticos, conform e descrito por de Kleijn et al; tais indícios podem ser dados essenciais da história (p. ex., viagem), sinais de localização ou sintom as principais. Certas manobras diag­ nosticas específicas tornam -se im portantes quando lidamos com fe­ bres prolongadas. Se houver suspeita de febre factícia, a medição da tem peratura deverá ser supervisionada e feita sim ultaneamente na u rina e no corpo. Deve-se proceder ao exame de esfregaços sanguí­ neos espessos à p ro cu ra de Plasm odium ; os esfregaços finos, prepa-

QUADRO 18.3

Causas de FOO em adultos nos EUA Infecções por micoplasma

Infecções piogênicas localizadas Abscesso da bolsa omental menor Abscesso dentário Abscesso hepático Abscesso pancreático Abscesso prostático Abscesso subfrênico Abscesso tubo-ovariano Abscessos perinefrético/intrarrenal Apendicite Colangite Colecistite Diverticulite/abscesso Doença da arranhadura do gato Doença inflamatória pélvica Linfadenite mesentérica Malacoplaquia renal Osteomielite Sinusite Tromboflebite supurativa

Infecções por clamídias

Infecções intravasculares Aortite bacteriana Endocardite bacteriana Infecção de cateter vascular

Infecções bacterianas sistêmicas Bartonelose Brucelose Doença da arranhadura do gato/angiomatose bacilar (B. henselaé) Doença de Lyme Doença dos legionários Febre da mordedura do rato Febre recorrente Febre tifoide Gonococcemia Infecção por Campylobacter Infecção por Yersinia Leptospirose Listeriose Melioidose Meningococemia Salmonelose Sífilis Tularemia Vibriose

Infecções por micobactérias Infecções por M. avium/M. intracellulare Infecções por outras micobactérias atípicas Tuberculose

Outras infecções bacterianas Actinomicose Angiomatose bacilar Doença de Whipple Nocardiose

Riquetsioses Anaplasmose Erliquiose Febre maculosa das Montanhas Rochosas Febre Q Riquetsiose variceliforme Tifo murino Tifo causado pelo contato com arbustos (rural)

Infecção porTWAR (C. pneumoniae) Linfogranuloma venéreo Psitacose

Infecções virais Coriomeningite linfocítica Dengue Febre causada pelo carrapato do Colorado Febre Chikungunya Hepatites A, B, C, D e E Infecção pelo herpesvírus humano 6 Infecção pelo parvovírus B19 Infecção pelo picornavírus Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) Infecção pelo vírus Epstein-Barr Infecção por citomegalovírus Infecção por vírus Coxsackie do grupo B

Infecções fúngicas Aspergilose Blastomicose Candidíase Coccidioidomicose Criptococose Esporotricose Histoplasmose Infecção por Pneumocystis Mucormicose Paracoccidioidomicose

Parasitoses Amebíase Babesiose Doença de Chagas Estrongiloidíase Leishmaniose Malária Toxocaríase Toxoplasmose Triquinelose

Infecções presumidas, agente indeterminado Doença de Kawasaki (síndrome do linfonodo mucocutâneo) Linfadenite necrosante de Kikuchi

Neoplasias Malignas Câncer de colo Câncer pancreático Carcinoma da vesícula biliar Carcinoma de células renais Granulomatose linfomatoide Hepatoma Histiocitose maligna Leucemia Linfoma de Hodgkin Linfoma imunoblástico de células T Linfoma não Hodgkin Sarcoma

Benignas Angiomiolipoma renal Doença de Castleman Mixoma atrial

Hipertermia habitual (Ritmo circadiano exagerado)

Doenças vasculares do colágeno/de hipersensibilidade Aortite de Takayasu Arterite de células gigantes/polimialgia reumática Artrite reumatoide Doença de Behçet Doença de Still do adulto Doença de Weber-Christian Doença mista do tecido conectivo Eritema nodoso Eritema polimorfo Febre reumática Granulomatose com poliangiite (de Wegener) Lúpus eritematoso sistêmico Pneumonite por hipersensibilidade Poliarterite nodosa Policondrite recidivante Síndrome de Schnitzler Vasculite por hipersensibilidade

Doenças granulomatosas Doença de Crohn Granuloma da linha mediana Hepatite granulomatosa Sarcoidose

Distúrbios diversos Cirrose de Laennec Dissecção da aorta Embolia pulmonar recorrente Febre medicamentosa Gota Hematomas Hemoglobinopatias Infarto/necrose tecidual Síndrome PFPA: febre periódica, adenite, faringite e aftas Síndrome pós-infarto do miocárdio Tireoidite subaguda (de de Quervain)

Febre de Origem Obscura

Infecções

Doenças hereditárias e metabólicas Doença de Fabry Febre familiar do Mediterrâneo Hiperimunoglobulinemia D e febre periódica Hipertrigliceridemia tipoV Insuficiência suprarrenal Neutropenia cíclica Síndrome de Muckle-Wells Síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral Surdez, urticária e amiloidose Urticária familiar pelo frio

Distúrbios da termorregulação Centrais Acidente vascular encefálico Disfunção hipotalâmica Encefalite Tumor cerebral

Periféricos Feocromocitoma Hipertireoidismo

Febres factícias FOO afebril (< 38,3°C)

Fonte: Modificado de RK Root, RG Petersdorf, em JD Wilson et al. (eds.) Harrison's Principies of internai Medicine, 12th ed. New York, McGraw-HilI, 1991.

161

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Figura 18.1 Abordagem ao paciente com FOO clássica/ De acordo com de Kleijn et al. (1997, Parte II), os indícios potencialmente diagnósticos podem ser fatos fundamentais obtidos com a anamnese, sinais de localização ou sintomas im­ portantes. "A biópsia por agulha do fígado, assim como de qualquer outro tecido, deve ser indicada pelos indícios potencialmente diagnósticos. cOs exames invasivos podem incluir laparoscopia. rfA terapia empírica deve ser o último recurso, dado que o prognóstico é favorável na maioria dos pacientes com FOO que se mantenha sem diagnóstico. Nota: FAN, fator antinuclear; HC, hemograma completo; CMV, citomegalovírus; PCR, proteína C reativa; TC, tomografia computadorizada; Dif, diferencial; EBV, vírus Epstein-Barr; VHS, velocidade de hemossedimentação; AINEs, anti-infla­ matórios não esteroides; PET, tomografia por emissão de pósitrons; PPD, derivado proteico purificado; FR, fator reumatoide; EPS, eletroforese das proteínas séricas; TB, tuberculose; TIBC, capacidade total de ligação ao ferro; VDRL, teste do Venereal Disease Research Laboratory.

rados com técnica apropriada e corantes de qualidade, e exam inados p or profissional experiente, devem ser utilizados para estabelecer a espécie de Plasmodium e identificar Babesia, Trypanosoma, Leishmania, Leptospira, Rickettsia e Borrelia. A coloração especializada de células m ononucleares e granulócitos pode ajudar a identificar bac­ térias intracelulares, am astigotas de protozoários e corpúsculos de inclusão de erliquiose e anaplasmose. É preciso reexam inar qualquer tecido rem ovido durante cirurgia prévia relevante; devem -se solicitar lâm inas e, se necessário, repetir o exam e dos blocos de parafina de m aterial patológico fixado, efetuando exames especiais adicionais. As radiografias relevantes precisam ser reexam inadas; a revisão dos re ­ latos radiológicos prévios pode ser insuficiente. O soro deve ser sepa­ rado no laboratório o m ais rápido possível e reservado para exames futuros na busca pela elevação dos títulos de anticorpos. A expressão aglutininas febris é vaga e, na m aioria dos labora­ tórios, refere-se a exames sorológicos para salm onelose, brucelose e

162

riquetsioses. Esses testes raram ente são úteis, apresentando sensibili­ dade baixa e especificidade variável. No laboratório, deve-se efetuar a cultura de m últiplas am ostras de sangue - com ou sem aum ento de C 0 2 - p or 2 a 3 sem anas, para assegurar tem po suficiente para o cres­ cim ento de quaisquer m icrorganism os do grupo HACEK (Cap. 146). É indispensável inform ar o laboratório que o teste destina-se a detec­ tar organism os incom uns. Devem ser utilizados m eios especializados se um a história de viagem ou exposição sugerir causas incom uns de endocardite, com o Histoplasma, Chlamydophila, Mycoplasma, Bartonella, Coxiella ou Tropheryma whipplei. Os m eios de hem ocultura devem ser suplem entados com i.-cisteína ou piridoxal para auxiliar no isolam ento de estreptococos nutricionalm ente variantes. Técnicas de hem ocultura que em pregam lise e centrifugação devem ser usadas antes da terapia antim icrobiana ou quando se suspeita de infecção fúngica ou m icobacteriana atípica. É preciso assinalar que as culturas seqüenciais positivas com m últiplos m icrorganism os podem refletir autoinjeção de substâncias contam inadas. Culturas de líquido sinusal e secreções pulm onares em m últiplas linhagens de células p erm is­ sivas podem ser úteis para identificar novos vírus respiratórios im ­ plicados na FOO. São indicadas uroculturas, incluindo aquelas para m icobactérias, fungos e CMV. Em caso de febre recorrente com m e­ ningite linfocítica (m eningite de Mollaret), deve-se exam inar o LCS à procura de herpesvírus, por meio da reação em cadeia da polim erase (PCR), para am plificar e detectar o ácido nucleico viral (Cap. 179). Foi desenvolvido, m as ainda não aprovado para uso clínico, um microarranjo (microarray) de oligonucleotídios para m ultidiagnóstico bem variado, utilizando amplificação p or PCR e contendo ensaios para todas as espécies virais identificadas em vertebrados e até 135 gêneros e espécies de bactérias, 73 de fungos e 63 de parasitas. A vali­ dação clínica continuada de tais m icroarranjos dim inuirá as taxas de FOO sem diagnóstico de etiologia infecciosa. Em toda investigação de FOO, deve-se m ed ir a velocidade de hem ossedim entação (VHS). Com frequência, observam -se eleva­ ções significativas da VHS e anem ia de doença crônica associadas à arterite de células gigantes ou à polim ialgia reum ática - causas co­ m uns de FO O em pacientes com mais de 50 anos. Elevações da VHS, com leucocitose e anem ia, sugerem doença de Still, com frequência acom panhada de artralgias, polisserosite (pleurite, pericardite), lin ­ fadenopatia, esplenom egalia e exantem a. A dosagem da proteína C reativa pode ser um a referência cruzada útil à VHS, sendo um indi­ cador m ais sensível e m ais específico de resposta m etabólica inflam a­ tória na fase aguda. D evem -se m edir o fator antinuclear, anticorpo anticitoplasm a neutrofílico, fator reum atoide e as globulinas séricas para excluir outras doenças vasculares do colágeno e vasculites. A presença de níveis séricos elevados da enzim a conversora de angio­ tensina pode indicar sarcoidose. Com raras exceções, deve-se efetuar o teste cutâneo com derivado proteico purificado (PPD) de concen­ tração interm ediária p ara a triagem da tuberculose em pacientes com FO O clássica. D evem -se utilizar testes de controle concom itantes, com o o antígeno do teste cutâneo para caxum ba (Aventis-Pasteur, Swiftwater, PA). É preciso ter em m ente que tanto o teste cutâneo com tuberculina (T C T )/PP D quanto os testes de controle podem produzir resultados negativos na tuberculose m iliar, na sarcoidose, na doença de H odgkin, na desnutrição ou na Aids. Dois ensaios de liberação de ITF 7 foram aprovados pela U.S. Food and Drug Administration para 0 diagnóstico da tuberculose. Tais testes - o ensaio QuantiFERO N-TB Gold In-Tube (QFT-GIT) e o ensaio T-SPOT TB - , m edem a produção de interferon 7 pelos linfócitos T ao serem expostos a antígenos do M. tuberculosis. Em com parações diretas, a sensibilidade do teste Q FT -G IT foi estatisticam ente sem elhante à do TCT para detectar infecção em pessoas com tuberculose confir­ m ada em cultura e não tratada. O teste QFT-G IT é mais específico, m enos influenciado p or infecção prévia po r bactérias que não a da tuberculose e não é afetado pela vacinação prévia com o bacilo de C alm ette-G uérin (BCG); os testes cutâneos com tuberculina são va­ riavelm ente afetados p o r esses fatores. A repetição do teste QFT-GIT não reforça a resposta in vitro, em bora a injeção de PPD para o TCT possa reforçar respostas subsequentes ao últim o, principalm ente em pessoas que tenham sido infectadas com m icobactérias que não a da

vezespode-se estabelecer um diagnóstico retrospectivo com base em estudos de am ostras patológicas fixadas há m uito tem po. No paciente com m ais de 50 anos de idade (ou, ocasionalm ente, em um pacien­ te m ais jovem ) com sintom as e achados laboratoriais apropriados, a realização de biópsia cega de um a ou am bas as artérias tem porais pode levar ao diagnóstico de arterite. A escolha do local de biópsia deve ser orientada pela sensibilidade à palpação ou dim inuição da pulsação, nos casos em que forem observadas. A biópsia dos linfonodos pode ser útil quando estes se m ostram aum entados; contudo, os linfonodos inguinais frequentem ente são palpáveis e raram ente úteis para o diagnóstico. A laparotom ia exploradora tem sido efetuada q u ando todos os outros procedim entos diagnósticos falham ; todavia, foi substituída, em grande parte, p o r exam es de im agem ou técnicas de biópsia d i­ recionada. Pode-se em pregar a lavagem p eritoneal com o um a a bor­ dagem m inim am en te invasiva para exam es citológicos peritoneais. A biópsia laparoscópica p o d e fornecer um a am ostra dos linfonodos ou do fígado o rientada m ais adequadam ente, com m en o r m o rb id a­ de invasiva.

FOO hospitalar (Ver tam bém Cap. 131.) A consideração básica no diagnóstico de FO O hospitalar é a suscetibilidade do paciente associada às com pli­ cações potenciais da hospitalização. O cam po cirúrgico ou do proce­ dim ento é o local para com eçar um exam e físico e laboratorial à p ro ­ cura de abscessos, hem atom as ou corpos estranhos infectados. Mais de 50% dos pacientes com FO O hospitalar estão infectados, deven­ do-se suspeitar de abscessos intravasculares, de flebite séptica e das próteses. Nesse contexto, a m elhor abordagem é concentrar-se nos locais onde infecções ocultas possam estar seqüestradas, com o seios paranasais de pacientes intubados ou abscesso prostático nos hom ens com sonda urinária. A colite p o r Clostridium difficile pode estar as­ sociada a febre e leucocitose antes do início da diarréia. Em cerca de 25% dos pacientes com FO O hospitalar, a febre tem causa não infecciosa. Entre essas causas, destacam -se a colecistite acalculosa, trom boflebite venosa p ro fu n d a e em bolia pulm onar. A febre m edi­ cam entosa, as reações transfusionais, a abstinência de álcool/drogas, insuficiência suprarrenal, tireoidite, pancreatite, gota e pseudogota estão entre as num erosas causas possíveis a serem consideradas. Com o no caso da FO O clássica, são cruciais os exames físicos m eti­ culosos e repetidos, associados a técnicas diagnósticas direcionadas. A realização de m últiplas hem oculturas, culturas de feridas e de se­ creções é obrigatória. O ritm o dos exam es diagnósticos é acelerado, e o lim iar p ara p rocedim entos - TC, US, cintilografia com leucócitos m arcados com In 111, exam es venosos não invasivos - é baixo. M esm o assim, 20% dos casos de FO O hospitalar não são diagnosticados. A exem plo das m edidas diagnósticas, as m anobras terapêuticas devem ser rápidas e decisivas, visto que m uitos pacientes já estão gravem ente enferm os. O s acessos intravenosos devem ser trocados (e subm etidos à cultura), os fárm acos devem ser interrom pidos p or 72 h, devendo-se instituir terapia em pírica se houver am eaça de bacterem ia, fungem ia ou cargas virais persistentem ente elevadas. Em m uitos am bientes hospitalares, a an tibioticoterapia em pírica para a FO O h ospitalar inclui, atualm ente, v ancom icina para cobertura contra Staphylococcus aureus resistente à m eticilina, bem com o de am plo espectro p ara m icrorganism os G ram -negativos com piperacilina/tazobactam , ticarcilina/clavulanato, im ipeném ou m eropeném . As diretrizes práticas, relacionadas com m u itas dessas questões, foram publicadas em conjunto pela Infectious D iseases Society o f A m erica (IDSA) e pelo A m erican College o f Criticai Care M edicine, p o dendo ser acessadas n a página da IDSA (www.journals.uchigago. edu/ID SA/guidelines).

Febre de Origem Obscura

tuberculose ou vacinadas com BCG. Resultados negativos no teste Q FT-G IT - com o no TCT - não excluem definitivam ente um diag­ nóstico de tuberculose. Os procedim entos não invasivos devem incluir seriografia gas­ trintestinal superior contrastada com trânsito do intestino delgado e colonoscopia para exam e do íleo term inal e do ceco, para detectar evidência de linfom a ou doença de C rohn subclínica. A colonosco­ pia é especialm ente indicada nos idosos. As radiografias de tórax devem ser repetidas caso surjam novos sintom as. Deve-se in duzir a produção de escarro com um nebulizador ultrassônico para a coleta de m aterial para cultura, citologia e testes diagnósticos m oleculares. Se houver sinais ou sintom as pulm onares, deverá ser considerada a possibilidade de realizar broncoscopia com lavado broncoalveolar para cultura, PCR e citologia. TC helicoidais de alta resolução do tó ­ rax e do abdom e devem ser realizadas com contraste intravenoso e oral. Não obstante, se houver suspeita de lesão da coluna vertebral ou paravertebral, deverá ser dada preferência à RM, que pode ser superior à T C na detecção de abscessos intra-abdom inais e da dis­ secção da aorta, porém a utilidade com parativa da RM e da TC no diagnóstico da FO O é desconhecida. No m om ento, deve-se utilizar a TC abdom inal com contraste, a m enos que a RM esteja especifica­ m ente indicada. A arteriografia pode ser útil para os pacientes com suspeita de vasculite necrosante sistêmica. Podem -se observar aneurism as saculares, m ais com um ente nos vasos renais ou hepáticos, e estabelecer o diagnóstico de arterite quando a biópsia for difícil. A ultrassonografia do abdom e é útil na investigação do trato hepatobiliar, dos rins, baço e pelve. O ecocardiogram a pode ser útil na avalia­ ção de endocardite bacteriana, pericardite, endocardite trom bótica não bacteriana e m ixom as atriais. O ecocardiogram a transesofágico é preferível para essas lesões. Os procedim entos de cintilografia com radionuclídios, utilizan­ do leucócitos m arcados com coloide de enxofre-tecnécio (Tc) 99 m, citrato de gálio (Ga) 67 ou índio (In) 111 podem ser úteis na id en ­ tificação e/ou localização de processos inflam atórios, com o aortite ou abscesso. Em um estudo, a cintilografia com Ga forneceu infor­ m ações diagnósticas úteis em quase 33% dos casos, e foi sugerido que esse procedim ento poderia ser utilizado antes de outras técnicas radiológicas, desde que não haja suspeita de anorm alidade em algum órgão específico. Ê provável que a PET, capaz de produzir resultados m ais rapidam ente (horas versus dias), seja ainda m ais sensível e es­ pecífica que a cintilografia com Ga67 na FOO. A cintilografia óssea com T c" m deve ser efetuada à p ro cu ra de osteom ielite ou m etásta­ ses ósseas; pode-se utilizar a cintilografia com Ga67 para identificar sarcoidose (Cap. 329) ou infecção p or Pneumocystis (Cap. 207) nos pulm ões ou doença de C rohn (Cap. 295) no abdom e. Os leucócitos m arcados com In " 1 podem ser utilizados na localização de absces­ sos. C om essas cintilografias, são com uns resultados falsos, tanto positivos com o negativos. A PET com fluorodesoxiglicose (FDG) F18 parece ser superior às outras form as de im agem nuclear. A FDG usada nos exames de PET é acum ulada em tum ores e nos locais com inflam ação, tendo-se dem onstrado que se acum ula de form a confiá­ vel nos locais com vasculite. Por isso, onde houver disponibilidade, a PET com FDG deverá ser escolhida em detrim en to da cintilografia com Ga6' na investigação diagnóstica da FOO. As biópsias do fígado e da m edula óssea deverão ser considera­ das na investigação da FO O se os exames já m encionados não forem esclarecedores, e se a febre for prolongada. Foram diagnosticadas h e ­ patites granulom atosas por m eio de biópsia hepática, m esm o em ca­ sos nos quais as enzim as hepáticas estavam norm ais e não se encon­ traram quaisquer indícios de hepatopatia. D evem ser feitas culturas para bactérias, m icobactérias e fungos de todas as am ostras obtidas com biópsias. Do m esm o m odo, na ausência de indícios ap o n tan ­ do para a m edula óssea, a biópsia (e não a aspiração sim ples) desse tecido para histologia e cultura tem definido diagnósticos em eta­ pas tardias da investigação. Q uando possível, deve-se conservar um fragm ento do bloco de tecido para outros cortes ou colorações. Em alguns centros de pesquisa, a tecnologia da PCR to rn a possível, em alguns casos, identificar e definir a espécie de DNA m icobacteriano em tecidos m ergulhados em parafina e fixados. Por conseguinte, às

FOO neutropênica (Ver tam b é m Cap. 86.) Os pacientes neutropênicos são suscetíveis a infecções bacterianas e fúngicas focais, bacterêm icas e aquelas que envolvem cateteres (com o trom boflebite séptica), bem com o infec­ ções perianais. As infecções causadas p o r Candida e Aspergillus são comuns. As infecções pelo herpesvírus sim ples ou CM V são causas

163

eventuais de FO O nesse grupo. E m bora a duração da doença possa ser curta em tais pacientes, as conseqüências da infecção não tra ta ­ da podem ser catastróficas; 50 a 60% dos pacientes neutropênicos com febre estão infectados e 20% apresentam bacterem ia. A IDSA publicou diretrizes práticas extensas para a cobertura desses pacien­ tes neutropênicos gravem ente eníerm os(www.journals.uchigago.edu/ IDSA/guidelines). Em tais pacientes, m ucosite grave, profilaxia com quinolona, colonização com S. aureus resistente à m eticilina, infec­ ção evidentem ente associada ao uso de cateter ou presença de h ip o ­ tensão exigem o uso de vancom icina m ais ceftazidim a, cefepim a ou um carbapeném , com ou sem am inoglicosídio, para p roporcionar um a cobertura em pírica contra a sepse bacteriana.

FOO associada ao HIV

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 164

A infecção pelo H IV isolada pode ser um a causa de febre. A etiolo­ gia infecciosa varia com a extensão da im unossupressão e a região geográfica. A infecção p or M ycobacterium avium ou M. intracellulare, tuberculose, toxoplasm ose, infecção pelo CMV, infecção po r Pneumocystis, salm onelose, criptococose, histoplasm ose, estrongiloidíase, linfom a não H odgkin e (especialm ente im portante) febre m edicam entosa são causas possíveis de FOO. A infecção m icobacteriana pode ser diagnosticada p or hem oculturas e biópsias de fígado, m edula óssea e linfonodos. Deve-se efetuar u m a T C de tórax para identificar linfonodos m ediastinais aum entados. Os testes sorológicos podem revelar a presença de antígeno criptocócico, e a cintilo­ grafia com Ga67 pode ajudar a identificar a infecção pulm o n ar po r Pneumocystis. A FO O apresenta etiologia infecciosa em m ais de 80% dos pacientes infectados pelo HIV, m as a febre m edicam entosa e o linfom a continuam sendo possibilidades im portantes. O tratam ento da FO O associada ao HIV depende de m uitos fatores, sendo discu­ tido no Cap. 1 8 9 .

A resposta da febre reum ática e da doença de Still ao ácido acetilsalicílico e aos anti-inflam atórios não esteroides (AINEs) pode ser notável. Os efeitos dos glicocorticoides sobre a arterite tem poral, a polimialgia reum ática e a hepatite granulom atosa são igualmente marcantes. A colchicina é altam ente eficaz na preven­ ção das crises de febre fam iliar do M editerrâneo, porém de pouca valia quando a crise já se iniciou. A capacidade dos glicocorti­ coides e dos AINEs de m ascarar a febre, ao m esm o tem po que perm item a dissem inação da infecção, exige que o seu uso seja evitado, a menos que a possibilidade de infecção tenha sido em grande parte excluída e a doença inflam atória seja tanto provável quanto debilitante ou am eaçadora. Q uando é impossível identificar a fonte da FO O após obser­ vação prolongada (mais de 6 m eses), o prognóstico é geralm ente satisfatório, em bora a febre possa ser incôm oda para o paciente. Nessas circunstâncias, os sintom as debilitantes são tratados com AINEs, sendo os glicocorticoides utilizados com o últim o recurso. O início da terapia em pírica não significa o final da investigação diagnóstica; na verdade, leva o m édico a proceder a m inucioso reexame e m anter o paciente sob avaliação contínua. Paciência, compaixão, equanim idade, vigilância e flexibilidade intelectual são atributos indispensáveis para que o m édico ten h a sucesso diante da FOO.

A g r a d e c im e n t o s

Sheldon M. Wolff, MD, falecido, foi autor de uma versão anterior deste capítu­ lo. É em sua memória que dedicamos o capítulo. Agradecemos as contribuições substanciais feitas a este capítulo por Charles A. Dinarello, MD, nas edições an­ teriores.

BIBLIOGRAFIA TRATAMENTO

Febre de origem obscura

Consideram os aqui a FO O clássica. O utros fatores m odificadores da FO O - neutropenia, infecção pelo H IV e am biente hospitalar - afetam acentuadam ente a equação do risco e determ inam que o tratam ento seja feito com base na probabilidade das diversas causas de febre, bem com o nos riscos e benefícios calculados de um a abordagem em pírica orientada. A idade e o estado físico do paciente tam bém são fatores a considerar: o paciente idoso e debi­ litado pode exigir um a prova terapêutica em pírica m ais cedo que o adulto jovem e em boas condições de saúde. A ênfase nos pacientes com FO O clássica é a observação contínua e a repetição do exam e físico, devendo-se evitar um a terapia em pírica disparatada. A antibioticoterapia (m esm o para a tuberculose) pode alterar irrevogavelm ente a capacidade de obter culturas de bactérias exigentes ou m icobactérias, e estabe­ lecer a verdadeira causa. C ontudo, instabilidade dos sinais vitais ou neutropenia, p or exemplo, são indicações para iniciar terapia em pírica com um a fluoroquinolona associada a piperacilina ou com o esquem a anteriorm ente m encionado (ver FO O hospitalar). A presença de cirrose, asplenia, terapia biológica m odificadora de doenças, uso intercorrente de im unossupressores ou um a via­ gem para local exótico ou exposições am bientais (p. ex., interior de cavernas) podem inclinar a balança em favor de um a terapia anti-infecciosa em pírica m ais precoce. Se o T C T for positivo, ou se houver hepatite granulom atosa ou o utra doença gran u lo ­ m atosa com anergia (e a sarcoidose parecer im provável), deverá ser efetuada um a prova terapêutica para tuberculose, devendo o tratam ento ser m antido habitualm ente p o r um p eríodo de até 6 sem anas. A ausência de resposta da febre nesse p eríodo sugere outro diagnóstico.

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CAPÍTULO

19

Hipotermia e Geladura Daniel F. Danzl HIPOTERMIA O corre hip o term ia acidental quando há redução involuntária da tem peratura corporal central para m enos de 35°C. Nessa tem peratu­ ra, m uitos dos m ecanism os fisiológicos com pensadores usados para conservar o calor com eçam a falhar. A hipotermia acidental p rim á ­ ria resulta da exposição direta de indivíduos previam ente sadios a baixas tem peraturas. A taxa de m ortalidade é m uito m aior entre os pacientes que desenvolvem hipotermia secundária com o com plicação de distúrbio sistêmico grave.

■ CAUSAS

QUADRO 19.1

Fatores de risco para hipotermia

Extremos etários Idosos Recém-nascidos Exposição ao ambiente

Relacionados com distúrbios endócrinos Diabetes melito

■ TERMORREGULAÇÃO

Hipoglicemia

A perda de calor se dá p o r cinco m ecanism os: radiação (55 a 65% do calor perdido), condução (10 a 15% da perda de calor; porcentagens m uito m aiores na água fria), convecção (ventos fortes), respiração e evaporação (influenciadas pela tem peratura e pela um idade relativa do ambiente). N orm alm ente, o hipotálam o a n terior pré-óptico controla a ter­ m orregulação (Cap. 16). A defesa im ediata da term oneutralidade é ativada pelo sistem a nervoso autônom o, enquanto o controle a lo n ­ go prazo é m ediado pelo sistem a endócrino. As respostas do sistema nervoso autônom o são a liberação de norepinefrina, aum ento do tônus m uscular e trem ores, que resultam em term ogênese e aum ento da taxa m etabólica basal. Os term orreceptores cutâneos para o frio induzem à vasoconstrição reflexa direta para conservar calor. A ex­ posição prolongada ao frio tam bém estim ula o eixo tireóideo, elevan­ do a taxa m etabólica.

Ocupacional

Hipotireoidismo

Relacionada com esportes

Insuficiência suprarrenal

Roupas inadequadas

Hipopituitarismo

Imersão Toxicológicos e farmacológicos Etanol Fenotiazínicos Barbitúricos Carcinomatose Anestésicos Bloqueadores neuromusculares Antidrepressivos Alimentação insuficiente Desnutrição Marasmo Kwashiorkor

Relacionados com distúrbios neurológicos Acidente vascular encefálico Distúrbios hipotalâmicos Doença de Parkinson Lesão medular Multissistêmicos Traumatismo Sepse Choque Insuficiência hepática ou renal Queimaduras e distúrbios dermatológicos esfoliativos Imobilidade ou debilitação

Hipotermia e Geladura

A hipoterm ia acidental prim ária tem distribuições sazonal e geográ­ fica difusas. Em bora a m aioria dos casos ocorra nos meses do inver­ no e nos clim as m ais frios, esse distúrbio tam bém é su rpreendente­ m ente com um nas regiões m ais quentes. M últiplas variáveis tornam os indivíduos das faixas etárias extrem as, idosos e recém -nascidos, particularm ente vulneráveis à hipoterm ia (Q u ad ro 19.1). Os idosos têm percepção térm ica reduzida e são m ais suscetíveis à im obilidade, à desnutrição e a doenças sistêmicas que interferem na produção ou na conservação do calor. D em ência, doenças psiquiátricas e fatores socioeconôm icos costum am agravar esses problem as, im pedindo que sejam tom adas m edidas apropriadas p ara evitar a hipoterm ia. Os recém -nascidos perdem m uito calor em virtude da m aior proporção entre superfície e massa, bem com o da ausência de respostas com portam entais adaptativas e trem ores eficazes. Em todas as idades, a desnutrição pode contribuir para a perda de calor. Graças à redução da gordura subcutânea e ao esgotam ento das reservas calóricas usa­ das p ara a term ogênese.

Indiv íd u o s cujas o cu p açõ es ou hobbies im plicam exposição pro lo n g ad a ao clim a frio c o rre m m aio r risco de h ip o te rm ia . A história m ilitar está repleta de tragédias causadas pela hipoterm ia. C açadores, m arin h eiro s, alpinistas e esquiadores tam bém correm m aior risco de exposição, seja p o r acidentes, alterações clim áticas ou despreparo. O etanol causa vasodilatação (que acentua a p erda de calor), reduz a term ogênese e a gliconeogênese, p o dendo prejudicar o dis­ cernim ento ou causar em botam ento. Os fenotiazínicos, barbitúricos, benzodiazepínicos, antidepressivos tricíclicos e m uitos outros fár­ m acos reduzem a vasoconstrição m ediada centralm ente. Até 25% dos pacientes internados nas unidades de terapia intensiva devido a overdose de m edicam entos têm hipoterm ia. Os anestésicos podem bloquear a resposta de trem or; seus efeitos são agravados quando os pacientes não são adequadam ente cobertos no centro cirúrgico ou nas salas de recuperação. Vários tipos de disfunção e ndócrina podem causar hipoterm ia. O hipotireoidism o - principalm ente quando m uito grave, com o no com a m ixedem atoso —, reduz a taxa m etabólica e interfere na ter­ m ogênese e nas respostas com portam entais. A insuficiência suprar­ renal e o hipopituitarism o tam bém podem aum entar a suscetibilidade à hipoterm ia. A hipoglicem ia, na m aioria dos casos causada pela insulina ou p or hipoglicem iantes orais, está associada a hipoterm ia, em parte com o conseqüência dos efeitos neuroglicopênicos sobre a função hipotalâm ica. O aum ento da osm olalidade e os distúrbios m etabólicos associados a urem ia, cetoacidose diabética e acidose láctica podem alterar a term orregulação hipotalâm ica. As lesões neurológicas causadas p o r traum atism o, acidente vas­ cular encefálico, hem orragia subaracnóidea ou lesões hipotalâm icas aum entam a suscetibilidade à hipoterm ia. A agenesia do corpo caloso ou síndrom e de Shapiro é um a das causas de hipoterm ia episódi­ ca, caracterizada p o r sudorese profusa, seguida de rápida redução da tem peratura. As lesões raquim edulares agudas interrom p em as vias autônom as que pro d u zem trem ores e im pedem as respostas vasoconstritoras reflexas induzidas pelo frio. A hipoterm ia associada à sepse é u m sinal de prognóstico desfa­ vorável. A insuficiência hepática dim in u i as reservas do glicogênio e a gliconeogênese, assim com o atenua a resposta do trem or. No in ­ farto agudo do m iocárdio associado a débito cardíaco baixo, a h ip o ­ term ia pode ser revertida após a reanim ação eficaz. Nos pacientes com queim aduras extensas, psoríase, eritroderm ias e outras doenças cutâneas, o aum ento da irrigação sanguínea periférica provoca perda excessiva de calor.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA Na m aioria dos casos de hipoterm ia, a história de exposição a fatores am bientais, com o exposição prolongada ao ar livre sem roupas apro­ priadas, torna o diagnóstico inequívoco. C ontudo, nas áreas urbanas, a apresentação clínica costum a ser m ais sutil, e outros processos pa-

165

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

tológicos, exposições a toxinas ou diagnósticos psiquiátricos devem ser considerados. Após a estim ulação inicial pela hipoterm ia, há depressão p ro ­ gressiva de todos os sistemas do organismo. O intervalo decorrido até o aparecim ento dessas m anifestações clínicas é m uito variável (Q u a ­ d ro 19.2). Sem conhecer a tem peratura central, pode ser difícil inter­ pretar os dem ais sinais vitais. Por exemplo, taquicardia desproporcio­ nal à tem peratura central sugere hipoterm ia secundária causada por hipoglicem ia, hipovolem ia ou overdose de toxina. C om o a produção de dióxido de carbono dim inui progressivam ente, a frequência respi­ ratória deve estar reduzida; hiperventilação persistente sugere lesão do sistem a nervoso central (SNC) ou um a das acidoses orgânicas. A profunda depressão da consciência de um paciente com hipoterm ia leve deve levantar a suspeita de overdose ou disfunção do SNC devido à infecção ou traum atism o. Os achados ao exam e físico tam bém p odem ser alterados pela hipoterm ia. Por exemplo, a suposição de que a arreflexia é causada unicam ente pela hipoterm ia pode obscurecer e retardar o diagnósti­ co de lesão da m edula espinal. Os pacientes com hipoterm ia podem se m o strar confusos ou agressivos, sintom as que regridem m ais ra ­ pidam ente com o reaquecim ento que com a utilização de contenção quím ica ou física. Exemplo clássico de com portam ento não adaptativo dos pacientes com hipoterm ia é o desnudam ento paradoxal, que significa a rem oção inadequada das roupas em resposta ao estresse do frio. íleo paralítico e espasm o do m úsculo reto abdom inal induzi­ dos pelo frio podem sim ular ou obscurecer as m anifestações clínicas de abdom e agudo (Cap. 13). Q uando o paciente em parada cardíaca p or hipoterm ia for aten­ dido pela prim eira vez, a reanim ação cardiopulm onar está indicada, a m enos que: ( 1) haja determ inação para não reanimar, (2) forem detectadas lesões absolutam ente fatais; ou (3) não for possível reali­ zar a com pressão da parede torácica congelada. À m edida que a re­ anim ação prosseguir, o prognóstico será grave se houver evidências

QUADRO 19.2

Sistema nervoso central

Branda

35°C a 32,2°C

Moderada

Grave

Cardiovasculares

Respiratórias

Renais e endócrinas

Neuromusculares

Depressão linear do metabolismo cerebral; amnésia; apatia; disartria; discernimento comprometido; comportamento mal-adaptado

Taquicardia seguida de bradicardia progressiva; prolongamento do ciclo cardíaco; vasoconstrição; aumento do débito cardíaco e da pressão arterial

Taquipneia seguida de redução progressiva do volume-minuto respiratório; redução do consumo de oxigênio; broncorreia; broncospasmo

Diurese; aumento das catecolaminas, esteroides suprarrenais, triiodotironina e tiroxina; aumento do metabolismo com tremores

Aumento do tônus muscular antes do tremor, seguido de fadiga

< 32,2°Ca 28°C

Anormalidades do EEG; depressão progressiva do nível de consciência; dilatação da pupila, tentativas paradoxais de tirar a roupa; alucinações

Redução progressiva do pulso e débito cardíaco; aumento das arritmias atriais e ventriculares; alterações sugestivas (onda J) do ECG

Hipoventilação; 50% de redução na produção de dióxido de carbono para cada queda de 8°C na temperatura; ausência de reflexos protetores da via respiratória

Aumento de 50% no fluxo sanguíneo renal; autorregulação renal íntegra; ação da insulina comprometida

Hiporreflexia; redução da termogênese induzida por tremor; rigidez

< 28°C

Perda da autorregulação cerebrovascular; declínio do fluxo sanguíneo cerebral; coma; perda dos reflexos oculares; redução progressiva no EEG

Redução progressiva da pressão arterial, da frequência cardíaca e do débito cardíaco; arritmias por reentrada; risco máximo de fibrilação ventricular; assistolia

Congestão e edema pulmonares; 75% de redução no consumo de oxigênio; apneia

Redução do fluxo sanguíneo renal proporcional à diminuição do débito cardíaco; oligúria extrema; pecilotermia; 80% de redução no metabolismo basal

Nenhum movimento; velocidade de condução nervosa reduzida; arreflexia periférica; nenhum reflexo da córnea ou oculoencefálico

Fonte: Modificado de DF Danzl, RS Pozos: N Engl J Med 331:1756,1994.

166

■ DIAGNÓSTICO E ESTABILIZAÇÃO A hipoterm ia é confirm ada m edindo-se a tem p eratu ra central, de preferência em dois locais. As sondas retais devem ser introduzidas a um a profundidade de 15 cm e não nas proxim idades das fezes gela­ das. Um a sonda esofágica sim ultânea deve ser colocada 24 cm abaixo da laringe; sua leitura pode ser falsam ente alta d urante a terapia de inalação aquecida. Não é aconselhável confiar unicam ente na term ografia tim pânica infraverm elha. Um a vez definido o diagnóstico de hipoterm ia, devem -se iniciar a m onitoração cardíaca e as tentativas de reduzir a perda subsequente de calor. Se o paciente estiver em fibrilação ventricular, deverá ser fei­ ta um a tentativa de desfibrilação (2 J/kg). Se o ritm o não se converter, o paciente deve ser reaquecido a 30 a 32°C antes de serem repetidas as tentativas de desfibrilação. A adm inistração de oxigênio suplem entar sempre é indicada, pois a oxigenação tecidual é afetada negativam ente pelo desvio para a esquerda na curva de dissociação da oxiemoglobina. A oxim etria de pulso pode não ser confiável nos pacientes com vasoconstrição. Caso os reflexos protetores das vias respiratórias este­ jam abolidos, deve-se realizar um a intubação endotraqueal delicada. A pré-oxigenação adequada evita as arritm ias ventriculares. Em bora o uso de m arca-passo cardíaco para as bradiarritm ias hipotérm icas raram ente seja indicado, a técnica transtorácica é preferível.

Alterações fisiológicas associadas à hipotermia acidental

Temperatura corporal

Gravidade

de citólise generalizada, refletida p or níveis de potássio > 1 0 m m ol/L (10 m Eq/L). O utras anorm alidades que p odem im pedir a con tin u ­ ação da reanim ação são tem peratura central < 10 a 12°C, pH < 6,5 ou sinais de trom bose intravascular com nível de fibrinogênio < 0,5 g/L (< 50 m g/L—). A decisão de interrom per a reanim ação antes de reaquecer o paciente até 33°C deve basear-se no tipo e na gravida­ de dos fatores precipitantes da hipoterm ia. N ão existem indicadores prognósticos validados para a recuperação da hipoterm ia. H istória de asfixia com resfriam ento secundário é o fator preditivo negativo m ais im portante da sobrevida.

aquecido (40 a 45°C) é um a opção conveniente p or m eio de m ásca­ ra ou tubo endotraqueal. E m bora forneça m enos calor que as outras técnicas de reaquecim ento central ativo, esse m étodo de reaqueci­ m ento suprim e a perda de calor com a respiração e acrescenta 1 a 2°C à taxa de reaquecim ento global. As soluções cristaloides devem ser aquecidas a 40 a 42°C, m as a quantidade de calor fornecida é sig­ nificativa apenas durante reposições m aciças de volum e. O m étodo m ais eficaz para o aquecim ento e a infusão de líquido ou sangue é a utilização de um p e rm u tad o r de calor de contracorrente acoplado em linha. A irrigação aquecida do trato gastrintestinal ou da bexiga transfere calor m ínim o porque a superfície disponível para contato é m ínim a. Tais m étodos devem ser reservados para os pacientes em parada cardíaca e, nesses casos, são usados em com binação com to ­ das as técnicas de reaquecim ento ativo disponíveis. A lavagem toráci­ ca fechada é m uito m ais eficaz nos pacientes com hipoterm ia p rofun­ da em parada cardíaca. Os hem itóraces são irrigados p or dois drenos de toracostom ia calibrosos, introduzidos nos dois lados. Q uando o propósito for o reaquecim ento, os tubos de toracostom ia não deverão ser introduzidos no hem itórax esquerdo dos pacientes que estiverem p erfu n d in d o espontaneam ente. A lavagem peritoneal com solução de diálise aquecida a 40 a 45°C transfere quantidades suficientes de calor quando efetuada p o r dois cateteres ligados a um a bom ba de aspiração do efluente. C om o a diálise peritoneal, a hem odiálise con­ vencional é particularm ente útil para os pacientes com anorm alida­ des eletrolíticas, rabdom iólise ou ingestão de toxinas. O utra opção envolve a inserção venosa central de um dispositivo de aquecim ento endovascular rápido. O pções de reaquecim ento e x tracorpóreo do sangue (Q u ad ro 19.3) devem ser consideradas em pacientes gravem ente hipotérm icos, sobretudo aqueles com hipoterm ia acidental prim ária. A cir­ culação extracorpórea deve ser considerada nos pacientes que não estiverem perfu n d in d o , desde que não haja contraindicações d o ­ cum entadas à reanim ação. O suporte circulatório pode ser a única opção viável para os pacientes com m em bros totalm ente congelados ou com destruição significativa dos tecidos e rabdom iólise associa­ da. Não há evidências de que o reaquecim ento extrem am ente rápido aum ente a sobrevida dos pacientes com b o a perfusão. Em geral, a m elhor conduta é um a com binação das técnicas de reaquecim ento passivo, ativo do tronco e central ativo.

Hipotermia e Geladura

A instalação de um a sonda gástrica im pede a dilatação secun­ dária à redução da m otilidade intestinal. As sondas vesicais p e rm a ­ nentes facilitam a m onitoração da diurese induzida pelo frio. A desi­ dratação é com um na hipoterm ia crônica, e a m aioria dos pacientes m elhora com a infusão rápida de solução cristaloide. A solução salina é preferível à de lactato de Ringer, pois o fígado dos pacientes hipotérm icos m etaboliza o lactato de m aneira ineficiente. A instalação de cateter arterial pulm onar pode causar perfuração da artéria p u lm o ­ n a r m enos complacente. Deve-se evitar o uso de um cateter venoso central no átrio direito frio, pois isso precipitaria arritm ias. Os gases sanguíneos arteriais não devem ser corrigidos p ara a tem peratura (Cap. 47). U m pH não corrigido de 7,42 e PCQ2 de 40 m m H g indicam ventilação alveolar apropriada e equilíbrio ácido-básico em q u alq u er tem p e ra tu ra central. O s d istú rb io s ácido-básicos devem ser corrig id o s grad u alm en te, pois o sistem a de tam p o n am en to do bicarbonato é ineficiente. U m erro com um é a hiperventilação excessiva no contexto de pro d u ção d e p rim id a de C 0 2. Q uando a PC02 cai 10 m m H g a 28°C, duplica o aum ento de 0,08 do pH que ocorre a 37°C. A gravidade da anem ia pode ser subestim ada porque o hem atócrito aum enta 2% para cada 1°C de redução da tem peratura. Seqües­ tro de leucócitos e supressão da m edula óssea são com uns, podendo obscurecer um processo infeccioso. E m bora a hipopotassem ia seja m ais com um nos pacientes com hipoterm ia crônica, tam bém pode haver hiperpotassem ia; as alterações eletrocardiográficas esperadas podem ser obscurecidas pela hipoterm ia. Os pacientes com insufi­ ciência renal, acidoses m etabólicas ou rabdom iólise correm m aior risco de distúrbios eletrolíticos. As coagulopatias são com uns, po rq u e o frio inibe as reações enzim áticas envolvidas na ativação da via intrínseca da coagulação. Além disso, a produção do trom boxano B2 pelas plaquetas depende da tem peratura, e a função plaquetária fica d eprim ida no frio. A s­ sim, a adm inistração de plaquetas e plasm a fresco congelado seria inútil. Os tem pos de protrom bina ou parcial de trom boplastina ou o INR (índice de norm alização internacional) podem ser ilusoriam ente norm ais e contrastam com a coagulopatia observada in vivo. Essa contradição ocorre porque, com o todos os testes da coagulação são realizados rotineiram ente a 37°C, as enzim as são reaquecidas.

■ MÉTODOS DE REAQUECIMENTO A prim eira decisão fundam ental é se o paciente poderá ser reaquecido passiva ou ativamente. O reaquecimento externo passivo envolve sim plesm ente cobrir e isolar o paciente em am biente aquecido. Com a cabeça coberta tam bém , a taxa de reaquecim ento costum a variar de 0,5 a 2°C p or hora. Essa técnica é ideal para os pacientes previam en­ te sadios que desenvolveram hipoterm ia acidental p rim ária branda e aguda. O indivíduo deve ter glicogênio suficiente p ara sustentar a term ogênese endógena. A aplicação de calor d iretam ente nos m em bros dos pacientes com hipoterm ia crônica grave deve ser evitada, porque pode in d u ­ zir vasodilatação periférica e desencadear u m a queda secundária da tem peratura central - resposta caracterizada p o r declínio contínuo da tem peratura central após a rem oção do paciente do am biente frio. A aplicação de calor no tronco reduz o risco dessa reação. O reaq u ecim en to ativo é necessário nas seguintes c irc u n s­ tâncias: tem p eratu ra central < 32°C (peciloterm ia), instabilidade cardiovascular, extrem os etários, disfunção do SNC, insuficiência h o rm o n al e suspeita de h ip o te rm ia secundária. O reaquecimento externo ativo é realizado m ais facilm ente com cobertores de aque­ cim ento com ar com prim ido. O utras opções dispositivos em que a água circula por m eio de alm ofadas externas de troca de calor, fontes de calor radiante e com pressas quentes. A m onitoração do paciente com hipoterm ia em b anheira aquecida é ex trem am ente difícil. Os cobertores elétricos devem ser evitados porque a pele com vasocons­ trição é facilm ente queim ada. D ispõe-se de várias opções para o reaquecimento central ativo. O reaquecim ento pelas vias respiratórias com oxigênio um idificado e

TRATAMENTO

Hipotermia

Q uando um paciente está hipotérm ico, os órgãos-alvo e o sistema cardiovascular respondem m uito pouco à m aioria dos fárm acos adm inistrados. Em geral, m edicações IV são interrom pidas abai­ xo de 30°C. Se forem adm inistradas, um intervalo m aior entre as doses pode evitar toxicidade cum ulativa durante o reaquecim en­ to, tendo em vista a ligação mais ampla dos fármacos às proteínas, bem como a redução do m etabolism o e da excreção. Por exemplo, a adm inistração de doses repetidas de digoxina ou insulina seria ine­ ficaz enquanto o paciente estivesse hipotérm ico, mas os fármacos residuais seriam potencialm ente tóxicos durante o reaquecimento. A obtenção de pressão a rte ria l m éd ia de pelo m enos 60 m m H g deve ser um dos prim eiros objetivos. Caso a hipotensão não seja revertida com a infusão de soluções cristaloides/coloides e o reaquecim ento, deve-se considerar a adm inistração da do p a­ m ina em doses baixas (2 a 5 (xg/kg/m in) com o suporte. A perfu­ são do sistem a cardiovascular com vasoconstrição tam bém pode ser m elhorada com nitroglicerina IV em dose baixa. As arritm ias atriais devem ser inicialm ente m onitoradas sem qualquer intervenção, pois a resposta ventricular será lenta e, a m enos que preexistente, a m aioria dos distúrbios do ritm o será norm alizada espontaneam ente durante o reaquecim ento. O papel da profilaxia e do tratam ento das arritm ias ventriculares é proble­ mático. Um a ectopia ventricular preexistente pode ser suprim ida

167

QUADRO 19.3 extracorpóreo

Opções para o reaquecimento sanguíneo

Técnica de reaquecimento extracorpóreo (REC) Venovenosa(W)

Considerações Circuito - cateter VC para cateter VC ou periférico

As m edidas preventivas devem ser debatidas com os in d i­ víduos de alto risco, com o, p o r exem plo, idosos e pessoas cujo trab a lh o as expõe freq u en tem en te ao frio extrem o. O m édico deve enfatizar a im p o rtân cia do uso de roupas e gorros forrados, proteção adequada, au m en to da ingestão calórica e abstinência de álcool, bem com o de assegurar o acesso aos serviços de sal­ vam ento.

Nenhum suporte circulatório/oxigenador Taxas de fluxo de 150 a 400 mlVmin TDR de 2o a 3°C/h Hemodiálise (HD)

Circuito - canulação de um ou dois vasos Estabiliza as anormalidades eletrolíticas ou toxicológicas Volumes do ciclo de troca de 200 a 500 mL/min TDR de 2o a 3°C/h

Reaquecimento arteriovenoso contínuo (RAVC)

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 168

Circuito - cateteres femorais n° 8,5 percutâneos Requer PA sistólica de 60 mmHg Nenhum perfusionista/bomba/ anticoagulação Taxas de fluxo de 225 a 375 mL/min TDR de 3o a 4°C/h

Circulação extracorpórea (CEC)

Circuito - suporte circulatório completo com bomba e oxigenador Gradiente de temperatura do sangue perfundido (5o a 10°C) Taxas de fluxo de 2 a 7 L/min (média de 3 a 4) TDR de até 9,5°C/h

Nota:PA, pressão arterial; VC, venoso central; TDR, taxa de reaquecimento.

pela hipoterm ia e reaparecer durante o reaquecim ento. N enhum dos agentes da classe I m ostrou-se seguro e eficaz. N ão há evidên­ cia de que o antiarrítm ico ventricular da classe III am iodarona seja seguro. A instituição de tratam ento em pírico para insuficiência su ­ prarrenal geralm ente não se justifica, a m enos que haja história sugestiva de dependência de esteroides, hipoadrenalism o ou im ­ possibilidade de reaquecer o paciente com o tratam ento conven­ cional. C ontudo, a adm inistração de levotiroxina parenteral aos pacientes com eutireoidism o e hipoterm ia é potencialm ente p eri­ gosa. Com o os resultados dos exames laboratoriais podem dem o­ rar e ser confundidos devido à presença da síndrom e do paciente eutireóideo enferm o (Cap. 341), o m édico deve buscar indícios de hipotireoidism o na anam nese ou no exam e físico. Q uando o m ixedem a for a causa da h ipoterm ia, a fase de relaxam ento do reflexo aquileu será mais prolongada que a fase de contração. A hipoterm ia obscurece a m aioria dos sinais e sintom as in ­ fecciosos, principalm ente a febre e a leucocitose. Os calafrios p ro ­ vocados pela infecção podem ser confundidos com os trem ores do frio. Com exceção dos casos brandos, culturas de várias am os­ tras e exames físicos repetidos são fundam entais. A m enos que o m édico detecte um foco infeccioso, a profilaxia em pírica com antibióticos é mais recom endável p ara os pacientes idosos, recém-nascidos e im unossuprim idos.

GELADURA As lesões periféricas pelo frio incluem as lesões de tecidos com e sem congelam ento. Os tecidos congelam rapidam ente quando em contato com condutores térm icos, com o m etais e soluções voláteis. O utros fatores predisponentes incluem roupas ou botas apertadas, im obili­ dade e m edicam entos vasoconstritores. A geladura ocorre quando a tem peratura tecidual cai abaixo de 0°C. Subsequentem ente, a form a­ ção de cristais de gelo distorce e destrói a arquitetura celular. Após a lesão do endotélio vascular, a estase evolui rapidam ente para tro m ­ bose m icrovascular. D epois que os tecidos descongelam , há isquemia progressiva da derm e. A m icrovascularização com eça a e n tra r em colapso, o shunt arteriovenoso eleva as pressões teciduais, e o edem a se form a. Por fim, ocorrem trom bose, isquem ia e necrose superficial. A m um ificação e a dem arcação da área lesada podem dem orar se­ m anas a meses.

■ APRESENTAÇÃO CLÍNICA As m anifestações iniciais da geladura po d em ser enganosam ente be­ nignas. Todos os pacientes apresentam déficit sensorial envolvendo as sensibilidades tátil, térm ica e dolorosa. Na m aioria dos casos, as áreas acrais e partes distais dos m em bros são afetadas pela anestesia. Alguns pacientes queixam -se da sensação de que o m em bro está de­ form ado ou parece um “pedaço de pau”. As geladuras teciduais profundas podem ser evidenciadas com o áreas com aspecto céreo, m osqueado, am arelado ou violáceo. São sinais favoráveis à apresentação algum calor ou sensibilidade com coloração norm al. Em geral, a lesão será superficial se os tecidos sub­ cutâneos estiverem flexíveis ou se for possível m ovim entar a derm e sobre as proem inências ósseas. Clinicam ente, é m ais conveniente classificar as geladuras em su ­ perficiais ou profundas. N o p rim eiro caso, não há perda de tecidos. A geladura superficial causa apenas anestesia e eritem a. O apareci­ m ento de vesículas im plica acom etim ento m ais profundo (Fig. 19.1). Vesículas hem orrágicas indicam lesão grave da m icrovascularização e indicam geladura grave. D anos aos tecidos subcutâneo, m uscular e ósseo podem resultar em am putação. As duas lesões periféricas não congelantes causadas m ais fre­ quentem ente pelo frio são o eritema pérnio e o pé-das-trincheiras (por imersão). O eritem a p érnio resulta de lesões neuronais e endoteliais provocadas p o r exposição repetida ao frio seco. As m ulheres jovens, principalm ente as que relatam ter o fenôm eno de Raynaud, são as que correm m aior risco. V asoconstrição persistente e vasculite p o ­ dem causar eritem a, edem a leve e pru rid o . Por fim, surgem placas, nódulos azulados e úlceras. Nos casos típicos, essas lesões envolvem o dorso das m ãos e dos pés. Já o pé-das-trincheiras (lesão p or im er­ são) resulta da exposição repetida ao frio úm ido, em um a tem p era­ tura acim a do ponto de congelam ento. Inicialm ente, os pés parecem cianóticos, frios e edem atosos. O aparecim ento subsequente de b o ­ lhas em geral é indistinguível da geladura. Essas vesículas evoluem rapidam ente para úlceras e gangrena de liquefação. Os pacientes com lesões m ais leves relatam hiper-hidrose, hipersensibilidade ao frio e dor à deam bulação durante m uitos anos.

TRATAMENTO

Geladura

Figura 19.1

Hipotermia e Geladura

Os tecidos congelados devem ser descongelados rápida e com ­ pletam ente p o r im ersão em água circulante a 37 a 40°C. O re ­ aquecim ento rápido m uitas vezes provoca h iperem ia inicial. A form ação im ediata de grandes bolhas distais transparentes é um indicador m ais favorável que a de pequenas bolhas proxim ais h e ­ m orrágicas e escuras. Um erro com um é a interrupção prem atura do reaquecim ento, pois o restabelecim ento da perfusão é extre­ m am ente doloroso. Os pacientes com geladuras p rofundas d e ­ vem receber narcóticos parenterais. Caso a cianose persista após o reaquecim ento, a pressão dos co m p artim en to s teciduais deve ser cuidadosam ente m onitorada. Vários estudos investigaram protocolos terapêuticos vasodilatadores e antitrom bóticos experim entais. Não h á evidências conclusivas de que o dextrano, a heparina, os esteroides, bloquea­ dores dos canais de cálcio, oxigênio hiperbárico ou inibidores da prostaglandina recuperem os tecidos. A trom bólise intra-arterial pode reduzir a necessidade de am putações de dedos e m ais proxi­ mais, quando adm inistrada até 24 h após lesões graves. O Q uadro 19.4 apresenta um protocolo de tratam ento das geladuras. A m enos que o paciente desenvolva um a infecção, o m édico deve postergar qualquer decisão relativa ao desbridam ento ou à am putação, até que d isp o n h a de evidências inequívocas de d e ­ m arcação, m um ificação e descam ação. A angiografia p or resso­ nância m agnética pode m ostrar a linha de dem arcação m ais cedo que a dem arcação clínica. As seqüelas sintom áticas m ais com uns decorrem de lesões neuronais e anorm alidades persistentes do tônus sim pático, consistindo em parestesias, distúrbios da sensi­ bilidade térm ica e hiper-hidrose. As anorm alidades tardias são as deform idades ungueais, carcinom as cutâneos e lesões epifisárias em crianças. O tratam ento do eritem a p érnio em geral é de suporte. Com a perniose refratária, as alternativas incluem nifedipina, esteroides e lim aprosta, um análogo da prostaglandina E, Geladura com vesiculação, circundada por edema e eritema.

QUADR019.4

Tratamento para a geladura

Antes do descongelamento

Durante o descongelamento

Após o descongelamento

Remover do ambiente

Considerar a analgesia parenteral e cetorolaco

Secar suavemente e proteger o local; elevar; colocar pequenas compressas entre os artelhos, se macerados

Evitar o descongelamento parcial e recongelamento

Administrar ibuprofeno, 400 mg VO

Se as vesículas transparentes estiverem íntegras, aspirar de maneira estéril; se perfuradas, desbridar e fazer curativo com pomada de antibiótico ou de aloé vera estéril

Estabilizar a temperatura central e tratar a hipotermia

Imergir parte em água circulante a 37° a 40°C (monitorada por termômetro) contendo um sabão antisséptico até que reapareça o fluxo distai (10 a 45 min)

Deixar as vesículas hemorrágicas intactas para evitar dessecação e infecção

Proteger a parte congelada nenhuma fricção ou massagem

Estimular o paciente a mover o segmento suavemente

Continuar o ibuprofeno, 400 mg VO (12 mg/kg/dia), a cada 8 a 12 h

Avaliar as condições clínicas ou cirúrgicas

Se a dor for refratária, reduzir a temperatura da água para 35° a 37°C e administrar narcóticos parenterais

Considerar tétano e profilaxia estreptocócica; elevar o segmento Hidroterapia a 37°C Considerar a fenoxibenzamina ou trombólise nos casos graves

169

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A lfo n z o A

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 170

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SEÇÃO 3

Disfunções do Sistema Nervoso

CAPÍTULO

20

Síncope

QUADRO 20.1 Fatores de alto risco que indicam hospitalização ou avaliação intensiva de síncope Dor torácica sugestiva de isquemia coronariana Características de insuficiência cardíaca congestiva Valvulopatia moderada ou grave Cardiopatia estrutural moderada ou grave Aspectos eletrocardiográficos de isquemia

Síncope é um a perda transitória e autolim itada da consciência, d e ­ corrente do com prom etim ento global agudo do fluxo sanguíneo cerebral. O início é rápido, a duração é breve e a recuperação, es­ pontânea e completa. O utras causas de perda transitória da consciên­ cia precisam ser distinguidas de síncope; elas incluem convulsões, isquem ia vertebrobasilar, hipoxem ia e hipoglicem ia. U m p ródrom o de síncope (pré-síncope) é com um , em bora possa o co rrer perda da consciência sem qualquer sinal de aviso. Os sintom as pré-síncope típicos incluem tontura, vertigem ou desm aio, fraqueza, fadiga e dis­ túrbios visuais e auditivos. As causas de síncope podem ser divididas em três categorias gerais: ( 1) síncope m ediada neuralm ente (tam bém conhecida com o síncope reflexa), (2) hipotensão ortostática e (3) sín ­ cope cardíaca. A síndrom e m ediada neuralm ente com preende um g rupo h e ­ terogêneo de distúrbios funcionais que se caracterizam p o r um a alteração transitória nos reflexos responsáveis pela m anutenção da hom eostasia cardiovascular. O correm vasodilatação episódica e bradicardia em com binações variáveis, resultando em falha tem porária do controle da pressão sanguínea. Em contraste, nos pacientes com hipotensão ortostática decorrente de insuficiência autônom a, esses reflexos cardiovasculares hom eostáticos ficam prejudicados de m a ­ neira crônica. A síncope cardíaca pode ser decorrente de arritm ias ou cardiopatias estruturais que causam um a queda no débito cardíaco. Os aspectos clínicos, m ecanism os fisiopatológicos subjacentes, inter­ venções terapêuticas e prognósticos diferem acentuadam ente entre essas três causas.

EPIDEMIOLOGIA E HISTÓRIA NATURAL A síncope é um problem a com um , responsável p o r aproxim adam en­ te 3% de todos os com parecim entos de pessoas ao setor de em er­ gência e 1% de todas as internações hospitalares. O custo anula das hospitalizações relacionadas com a síncope nos EUA é de cerca de 2 bilhões de dólares. A síncope tem um a incidência cum ulativa d u ­ rante a vida até de 35% na população geral. A incidência m áxim a em jovens ocorre entre os 10 e 30 anos de idade, com pico m ediano em torno dos 15 anos. A síncope m ediada neuralm ente é a etiologia da grande m aioria desses casos. Em adultos idosos, há um aum ento agudo na incidência de síncope após os 70 anos. Nos estudos baseados em populações, a síncope m ediada n e u ­ ralm ente é a causa m ais com um do problem a. A incidência é ligeira­ m ente m aior em m ulheres do que em hom ens. Em indivíduos jovens, costum a haver antecedentes familiares em parentes de prim eiro grau. D oença cardiovascular devida a doença e stru tu ra l ou arritm ias é causa seguinte m ais com um na m aioria das séries, em particular nos setores de em ergência e pacientes idosos. A prevalência de h ip o te n ­ são ortostática tam bém aum enta com a idade, p o r causa da redução na responsividade do barorreflexo e na com placência cardíaca, bem com o da atenuação do reflexo vestibulossim pático associada ao enve­ lhecim ento. Nos idosos, a hipotensão ortostática é substancialm ente m ais com um em indivíduos institucionalizados (54-68% ) que na com unidade geral (6%), observação m ais provavelm ente explicada

Antecedentes de arritmias ventriculares Intervalo QT prolongado (> 500 ms) Bloqueio sinoatrial repetitivo ou pausas sinusais Bradicardia sinusal persistente

CAPÍTULO 20

Roy Freeman

Bloqueio trifascicular Fibrilação atrial Taquicardia ventricular não sustentada História familiar de morte súbita Síndromes pré-excitação Padrão Brugada ao ECG

pela m aior prevalência de distúrbios neurológicos predisponentes, com prom etim ento fisiológico e uso de m ediação vasoativa entre p a ­ cientes institucionalizados. O prognóstico após u m único evento de síncope em todos os grupos etários em geral é benigno. Em particular, a síncope de ori­ gem não cardíaca ou inexplicada em indivíduos jovens tem um prog­ nóstico excelente; a expectativa de vida não é afetada. Em contraste, a síncope de causa cardíaca, seja p o r cardiopatia ou arritm ia prim ária, está associada a risco elevado de m o rte súbita cardíaca e m ortalida­ de p or outras causas. Sim ilarm ente, a taxa de m ortalidade é m aior em indivíduos com síncope decorrente de hipotensão ortostática re­ lacionada com a idade e aquela associada a condições com órbidas (Q uadro 20.1).

FISIOPATOLOGIA A postura ereta im põe um estresse fisiológico único sobre os seres hum anos; a m aioria, em bora nem todos, dos episódios de síncope, o corre na posição ortostática. Tal p o stu ra resulta em um acúm ulo de 500-1.000 mL de sangue nas extrem idades inferiores e na circu­ lação esplâncnica. Há um a dim inuição no retorno venoso para o co­ ração e enchim ento v entricular reduzido, que resultam em redução do débito cardíaco e da pressão sanguínea. Essas alterações hem odinâm icas provocam um a resposta reflexa com pensatória, iniciada pelos barorreceptores no seio carótico e no arco aórtico, resultando em aum ento do efluxo sim pático e dim inuição da atividade nervosa vagai (Fig. 20.1). O reflexo aum enta a resistência periférica, o retorno venoso para o coração e o débito cardíaco, e portan to lim ita a queda na pressão sanguínea. Se essa resposta falhar, com o é o caso cronica­ m ente em hipotensão ortostática e transitoriam ente na síncope m e­ diada neuralm ente, ocorre h ipoperfusão cerebral. A síncope é u m a conseqüência da hip o p erfu são cerebral global e, assim , re p resen ta u m a falha dos m ecan ism o s a utorreguladores do fluxo sanguíneo cerebral. Fatores m iogênicos, m etabólitos lo ­ cais e, em m e n o r extensão, o c o n tro le au to n ô m ico neurovascular são responsáveis pela au to rreg u lação do fluxo sanguíneo cerebral (Cap. 275). E co m u m o fluxo sang u ín eo cerebral variar de 50 a 60

171

Via aferente

Via eferente

B arorreceptor Vasopressina Seio carótico Barorreceptor M VLR

aortico

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 172

C oração G ânglio sim pático Vaso sanguíneo

Figura 20.1

0 barorreflexo. Uma queda na pressão arterial descarrega os barorreceptores - os terminais de fibras aferentes dos nervos glossofaríngeo e vago situados no seio carótico e no arco aórtico. Isso acarreta uma redução nos impulsos aferentes liberados desses mecanorreceptores através dos nervos glossofaríngeo e vago para o núcleo do trato solitário (NTS) na medula dorsomedial. A redução da atividade aferente barorreceptora causa uma queda no estímulo nervoso vagai para o nodo sinusal, que é mediado pelas conexões neuroanatômicas do NTS para o núcleo ambíguo (NA). Há um aumento na atividade eferente simpática, que é me­ diada pelas projeções do NTS para a medula ventrolateral caudal (MVLC, uma via

excitatória), e daí para a medula ventrolateral rostral (MVLR, uma via inibitória). A ativação de neurônios parassimpáticos da MVLR em resposta à hipotensão deve-se predominantemente, portanto, à desinibição. Em resposta a uma queda mantida na pressão arterial, a liberação de vasopressina é mediada pela projeções do grupo de células noradrenérgicas A1 na medula ventrolateral. Essa projeção ativa os neurônios que sintetizam vasopressina na porção magnocelular do núcleo paraventricular (NPV) e do núcleo supraóptico (NSO) do hipotálamo. Azul denota os neurônios simpáticos e verde, os parassimpáticos. {De R Freeman: New Engl J Med 358:615,2008.)

m L /m in /100 g de tecido cerebral e p erm an ecer relativam ente c ons­ tante, com as pressões de perfu são varian d o de 50 a 150 m m H g. A cessação do fluxo sanguíneo p o r 6-8 se gundos resulta em p e rd a da consciência, em bora o co rra c o m p ro m etim e n to da consciência q u ando o fluxo sanguíneo d im in u i para 25 m L /m in /1200 g de te­ cido cerebral. Do p onto de vista clínico, u m a queda na pressão sistólica sistê­ m ica para aproxim adam ente 50 m m H g ou m en o s resulta em sín ­ cope. U m a queda no débito cardíaco e/o u na resistência vascular sistêm ica - os d e te rm in a n te s da pressão san g u ín ea p o rtan to , é a base da fisiopatologia da síncope. As causas com uns de co m ­ p ro m etim en to do débito cardíaco incluem dim in u ição do volum e sanguíneo circulante efetivo, aum ento da pressão torácica, em bolia p u lm o n a r m aciça, b ra d ia rritm ia s e taq u ia rritm ia s cardíacas, car­ d iopatia valvular e d isfunção m iocárdica. A resistência vascular sistêm ica po d e estar d im in u íd a p o r doenças do sistem a nervoso p eriférico autonôm ico, m edicações sim paticolíticas e tra n sito ria ­ m ente d urante um a síncope m ediada n euralm ente. O aum ento da resistência vascular cerebral, m ais freq u en tem en te devido à hipocarbia induzida pela hiperventilação, tam bém po d e co n trib u ir para a fisiopatologia da síncope. A seqüência de alterações no eletroencefalogram a de indivíduos com síncope durante u m episódio com preende fundo lento (em geral de alta am plitude), seguindo-se atenuação ou cessação da atividade

cortical antes do retorno de ondas lentas e, então, atividade norm al. A pesar da presença de m ovim entos m ioclônicos e outra atividade m otora, não há descargas convulsivas eletroencefalográficas nos in ­ divíduos com síncope.

CLASSIFICAÇÃO ■ SÍNCOPE MEDIADA NEURALMENTE A síncope m ediada n e u ralm e n te é a via final de um arco reflexo complexo do sistem a nervoso central e periférico. H á um a alteração súbita e transitória na atividade autonôm ica eferente, que se carac­ teriza p o r aum ento do efluxo parassim pático, causando bradicardia e inibição sim pática causando vasodilatação. A alteração na ativida­ de eferente autonôm ica causa um a redução na pressão sanguínea e um a queda subsequente no fluxo sanguíneo cerebral para baixo dos lim ites da autorregulação (Fig. 20.2). Para desencadear esse refle­ xo, é necessário que o sistem a nervoso autônom o esteja norm al ou funcionando, o que contrasta com a situação na insuficiência auto­ nôm ica. Os disparadores do ram o aferente do arco reflexo variam e podem ser definidos com clareza, p o r exem plo, o seio carótico, o trato gastrintestinal ou a bexiga. C ontudo, em m uitos casos, o arco aferente é m enos facilm ente reconhecido e, em m uitas circunstân­ cias, a causa é m ultifatorial. Em tais circunstâncias, é provável que m últiplas vias aferentes convergem p ara a rede central autonôm ica

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CAPÍTULO 20

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Tem po (segundos)

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Tem po (segundos)

Figura 20.2 A. Uma resposta hipotensiva-bradicárdica paroxística, característica da síncope mediada neuralmente. A pressão arterial e a frequência cardíaca não invasivas a cada batimento são mostradas por 5 minutos (de 60 a 360 segundos) de

uma inclinação para cima em uma mesa inclinada. B 0 mesmo traçado expandido para mostrar 80 segundos do episódio (de 80 a 200 segundos). PA, pressão arterial; bpm, batimentos por minuto; FC, frequência cardíaca.

dentro da m edula, que integra os im pulsos neurais e m edeia a res­ p osta de vasodepressão e bradicardia.

tem p eratu ra am biente quente, depleção do volum e intravascular, ingestão de álcool, hipoxem ia, anem ia, dor, visualização de sangue, venopunção e em oção intensa), não se conhece a base subjacente dos lim iares am plam ente diferentes p ara síncope entre indivíduos expos­ tos ao m esm o estím ulo provocativo. Pode ser que haja um a base ge­ nética p ara a síncope m ediada neuralm ente; vários estudos relataram incidência elevada de síncope em parentes de prim eiro grau de pes­ soas que desm aiam , m as não foi identificado um gene ou m arcador genético, e fatores am bientais, sociais e culturais não foram excluídos por esses estudos.

Classificação da síncope mediada neuralmente A síncope m ediada neuralm ente pode ser subdividida com base na via aferente e no disparador provocativo. A síncope vasovagal (o des­ m aio com um ) é provocada p o r em oção intensa, d or e/o u estresse ortostático, enquanto as síncopes reflexas situacionais têm estím ulos específicos localizados que provocam a vasodilatação reflexa e a b ra ­ dicardia que leva à síncope. Os m ecanism os subjacentes da m aioria dessas síncopes reflexas situacionais foram identificados e a fisiopa­ tologia, delineada. O disparo aferente pode originar-se no sistem a pulm onar, no gastrintestinal, no urogenital, no coração e na artéria carótida (Q u ad ro 20.2). A hiperventilação que acarreta hipocarbia e vasoconstrição cerebral m ais a pressão intratorácica elevada que prejudica o retorno venoso para o coração desem penham um papel central em m uitas das síncopes reflexas situacionais. A via aferente do arco reflexo difere entre esses distúrbios, m as a resposta eferente via o vago e as vias sim páticas é sem elhante. Com o alternativa, a síncope m ediada neuralm ente pode ser sub­ dividida com base na via eferente predom inante. Síncope vasodepressora descreve a síncope p redom inantem ente causada p o r falha vasoconstritora sim pática eferente; síncope cardioinibidora descreve aquela predom inantem ente associada a bradicardia ou assistolia de­ vida a aum ento do efluxo vagai; síncope m ista descreve aquela em que há alterações tanto vagais com o no reflexo sim pático.

Aspectos da síncope mediada neuralmente Além dos sintom as de intolerância ortostática com o tontura, v e rti­ gem e fadiga, pode haver aspectos prem onitórios de ativação auto­ nôm ica em pacientes com síncope m ediada neuralm ente. Tais fatores incluem diaforese, palidez, palpitações, náusea, hiperventilação e bocejos. D urante o evento da síncope, pode o correr m ioclonia p ro ­ ximal e distai (arrítm ica e m ultifocal), levantando a possibilidade de epilepsia. Os olhos costum am p erm anecer abertos e, em geral, des­ viam para cima. Pode ocorrer incontinência urinária, m as não fecal. C onfusão após a convulsão é rara, em bora às vezes haja relatos de alucinações visuais e auditivas. E m bora alguns fatores predisponentes e estím ulos provocativos estejam bem estabelecidos (p. ex., p o stu ra ereta sem m ovim ento,

TRATAMENTO

Síncope mediada neuralmente

Tranquilização, evitar estím ulos provocativos e expansão do vo­ lum e plasm ático com líquido e sal são as pedras fundam entais do tratam ento da síncope m ediada neuralm ente. M anobras de contrapressão isom étrica dos m em bros (cruzar as pernas ou agarrar com a m ão e tensionar o braço) pode elevar a pressão sanguínea e, ao m anter a pressão na zona autorreguladora, evitar ou adiar o início da síncope. Ensaios controlados random izados corroboram essa intervenção. A fludrocortisona, agentes vasoconstritores e andrenorreceptores antagonistas p são usados em am pla escala p or esporocistos para tratar pacientes refratários, em bora não haja evidência con­ sistente de ensaios controlados random izado sobre qualquer far­ m acoterapia para tratar a síncope m ediada neuralm ente. C om o a vasodilatação é o m ecanism o fisiopatológico dom inante na sínco­ pe na m aioria dos pacientes, o uso de u m m arca-passo cardíaco raram ente é benéfico. Exceções possíveis são pacientes idosos em que a síncope está associada a assistolia ou bradicardia grave e aqueles com cardionibição p ro em in en te devido à síndrom e do seio carótico. Em tais pacientes, u m m arca-passo de câm ara dupla pode erosão útil.

■ HIPOTENSÃO ORTOSTÁTICA A hipotensão ortostática, definida com o um a redução na pressão sanguínea sistólica de pelo m enos 20 m m H g ou na pressão sanguí-

173

QUADRO 20.2

Causas de síncope

A. Síncope mediada neuralmente Síncope vasovagal Medo provocado, dor, ansiedade, emoção intensa, visão de sangue, visões e odores desagradáveis, estresse ortostático Síncope reflexa situacional Pulmonar Síncope causada por tosse, do instrumentista de sopro, do levantador de peso, por truque8 e pelo riso excessivo," por espirro, instrumentação de via respiratória Urogenital Síncope pós-micção, por instrumentação do trato urogenital, massagem prostática Gastrintestinal Síncope da deglutição, por neuralgia glossofaríngea, estimulação esofágica, instrumentação do trato gastrintestinal, exame retal, síncope da defecação Cardíaca Síncope da deglutição, por neuralgia glossofaríngea, estimulação esofágica, instrumentação do trato gastrintestinal, ex retal, da defecação Seio carótico Sensibilidade do seio carótico. massagem do seio carótico

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Ocular Pressão ocular, exame ocular, cirurgia ocular

B. Hipotensão ortostática Insuficiência autonômica primária decorrente de doenças neurodegenerativas idiopáticas centrais e periféricas - as “ sinucleinopatias” Doenças do corpúsculo de Lewy Doença de Parkinson Demência do corpúsculo de Lewy Insuficiência autonômica pura Atrofia de múltiplos sistemas (a síndrome de Shy-Drager) Insuficiência autonômica secundária, devida a neuropatias periféricas autonômicas Diabetes Amiloidose hereditária (polineuropatia amiloide familiar) Amiloidose primária (amiloidose AL; associada a imunoglobulina de cadeia leve) Neuropatias hereditárias sensoriais e autonômicas (NHSA) (especialmente do tipo III disautonomia familiar) Neuropatia autonômica idiopática imunomediada Ganglionopatia autonômica autoimune Síndrome de Sjógren Neuropatia autonômica paraneoplásica Neuropatia pelo HIV Hipotensão pós-prandial latrogênica (medicamentosa) Depleção de volume

C. Síncope cardíaca Arritmias Disfunção do nodo sinusal Disfunção atrioventricular Taquicardias supraventriculares Taquicardias ventriculares Canelopatias hereditárias Cardiopatia estrutural Doença valvular

nea diastólica de ao m enos 10 m m H g após três m inutos com o paciente de pé ou a cabeça para cim a oscilando em u m a m esa oscilante, é u m a m anifestação de falha vasoconstritora sim pática (autonôm ica) (Fig. 20.3). Em m ui­ tos casos (m as não em todos), não há aumento com pensatório na frequência cardíaca, apesar da hipotensão; n a vigência de insuficiência au­ tonôm ica parcial, a frequência cardíaca pode a u m e n tar até certo ponto, m as isso não é o bastante p ara m an te r o débito cardíaco. Uma variante da hipotensão o rtostática é a forma “tardia”, que ocorre depois que o paciente fica m ais de três m inutos na posição ereta; pode ser que isso reflita um a form a discreta ou precoce de disfunção sim pática adrenérgica. Em alguns casos, ocorre hipotensão ortostática após 15 se­ gundos de pé (a cham ada hipotensão ortostáti­ ca “inicial”), achado que pode representar uma confusão transitória entre o débito cardíaco e a resistência vascular periférica, e não representa insuficiência autonôm ica. O s sin to m as característico s de h ipoten­ são o rto stática incluem vertigem , tontura e p ré-sín co p e (quase desm aio), ocorrendo em resp o sta a u m a alteração súbita da postura. N o entanto, os sintom as podem estar ausentes ou ser inespecíficos, com o fraqueza generali­ zada, fadiga, lentidão cognitiva, curvatura das p e rn as ou cefaleia. Pode o c o rre r borram ento visual, provavelm ente devido a isquem ia retinian a ou do lobo occipital. D o r no pescoço na região suboccipital, cervical posterior e do om bro (a “cefaleia do cabide de casaco”), mais provavelm ente devida à isquem ia do músculo do pescoço, po d e ser o único sintom a. Os pa­ cientes p odem relatar dispnéia ortostática (que se acredita reflita confusão na ventilação-perfusão devida à perfusão inadequada dos ápices p u lm o n ares ventilados) ou angina (atribuída a com p ro m etim en to da perfusão miocárdica, m esm o com artérias coronárias norm ais). Os sin to m as p o d e m ser exacerbados por exer­ cício, ficar m u ito tem p o de pé, aum ento da tem p e ra tu ra am biente ou pelas refeições. Em geral, a síncope é precedida p o r sintom as de alarm e, m as p o d e o co rrer subitam ente, o que sugere a p o ssibilidade de u m a convulsão ou causa cardíaca. A h ip erten são supina é com um em pa­ cientes com h ip o ten são ortostática devida a insuficiência autonôm ica, acom etendo mais de 50% deles em algum as séries. Pode haver hipo­ tensão ortostática após o início do tratam ento para hipertensão, e sobrevir hipertensão supi­ na após o tratam e n to da hipotensão ortostáti­ ca. E ntretanto, em outros casos, a associação das duas condições não está relacionada com a terapia e, em parte, pode ser explicada pela dis­ função barorreflexa na presença de efluxo sim ­ pático residual, particularm ente em pacientes com degeneração central autonôm ica.

Isquemia miocárdica Miocardiopatias obstrutivas e outras Mixoma atrial Efusões e tamponamento pericárdico ' Hiperventilação por 1 minuto, seguida por compressão torácica súbita. s Hiperventilação (20 respirações) em uma posição agachada, o paciente levanta-se rapidamente, em seguida Valsalva.

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Causas de hipotensão ortostática neurogênica As causas de hipotensão ortostática neurogêni­ ca incluem disfunção do sistem a nervoso autonôm ico central e periférico (Cap. 375).

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A disfunção autonôm ica de outros sistem as orgânicos (inclusive a bexiga, os intestinos, órgãos sexuais e sistem a sudom otor) de gra­ vidade variável frequentem ente acom panha a hipotensão ortostática nesses distúrbios (Q uadro 20.2). Os distúrbios autonôm icos degenerativos autonôm icos p rim á ­ rios são a atrofia de m últiplos sistem as (síndrom e de Shy-D rager, C ap. 375), a doença de P arkinson (Cap. 372), a d em ên cia com corpúsculos de Lewy (Cap. 371) e a insuficiência autonôm ica pura (Cap. 375), em geral agrupadas com o “sinucleinopatias” devido à presença de a-sinucleína, um a pequena p roteína que precipita p re ­ dom in an tem en te no citoplasm a de neu rô n io s nos d istúrbios com corpúsculos de Lewy (doença de Parkinson, dem ência com corpús­ culos de Lewy e insuficiência autonôm ica pura) e na glia na atrofia de m últiplos sistemas. A disfunção autonôm ica periférica tam bém p o d e aco m p an h ar n europatias de pequenas fibras periféricas, com o as observadas na neuropatia diabética, na am iloide, n a im unom ediada, nas sensoriais e autonôm icas hereditárias (H SA N /N SA H ; em p a rticu la r a do tipo III; disautonom ia fam iliar) e nas neu ro p atias inflam atórias (C aps. 385 e 386). C om m en o r frequência, a h ip o te n sã o o rto stática está associada às neuropatias periféricas que acom panham a deficiência de vitam ina B12, a exposição neurotóxica, infecções pelo H IV e o u ­ tras e à porfiria. Pacientes com insuficiência a u to n ô m ica e os idosos são su s­ cetíveis a quedas na pressão sanguínea associadas às refeições. A m ag n itu d e da queda n a pressão sa n g u ín ea é ex acerbada p o r re ­ feições fartas, ricas em c arboidratos e pelo co n su m o de álcool. O m ecanism o da síncope p ó s-p ran d ial ainda não foi com pletam ente elucidado. A hipotensão ortostática em geral é iatrogênica. Fárm acos de várias classes podem dim in u ir a resistência periférica (p. ex., a n ta ­ gonistas do adrenorreceptor a usados para tratar a hipertensão e a hipertrofia prostática; agentes anti-hipertensivos de diversas classes; nitratos e outros vasodilatadores; agentes tricíclicos e fenotiazinas). A depleção de volum e iatrogênica devida à diurese e aquela de origem clínica (hem orragia, vôm itos, diarréia ou baixo consum o de líquido) tam bém podem resultar em redução do volum e circulatório efetivo, hipotensão ortostática e síncope.

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Tem po (segundos)

Tem po (segundos)

Figura 20.3 A A queda gradual na pressão arterial sem aumento compensató­ rio na frequência cardíaca, característica da hipotensão ortostática decorrente de insuficiência autônoma. A pressão arterial e a frequência cardíaca são mostradas por 5 minutos (de 60 a 360 segundos) de uma inclinação para cima em uma mesa

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inclinada. B. 0 mesmo traçado expandido para mostrar 40 segundos do episódio (de 180 a 220 segundos). PA, pressão arterial; bpm, batimentos por minuto; FC, frequência cardíaca.

TRATAMENTO

Hipotensão ortostática

A prim eira etapa é elim inar as causas reversíveis - em geral m e ­ dicações vasoativas (Q u a d ro 375.6). Em seguida, devem ser ins­ tituídas intervenções não farm acológicas, que excluem o rien ta ­ ção do paciente quanto a m u d ar da posição supina para a ereta, os cuidados com os efeitos hipotensivos das refeições, instruções sobre as m anobras de contrapressão isom étrica que aum entam a pressão vascular (ver a n teriorm ente) e elevar a cabeça no leito para reduzir a hip erten são supina. O volum e intravascular deve ser expandido aum entando o consum o dietético de líquido e sal. Caso essas m edidas não farm acológicas falharem , deve ser in s­ tituída a intervenção farm acológica com acetato de fludrocortisona e agentes v asoconstritores com o a m id o d rin a e a pseudoefedrina. A lguns pacientes com sintom as intratáveis requerem tratam e n to adicional com agentes suplem entares que incluem piridostigm ina, ioim bina, acetato de desm opressina (DDAVP) e eritropoietina (Cap. 375).

■ SÍNCOPE CARDÍACA A síncope cardíaca (ou cardiovascular) é causada p o r arritm ias e cardiopatia estrutural, que p odem ocorrer em com binação, porque a doença estrutural to rn a o coração m ais vulnerável à atividade elétrica anormal.

Arritmias As b rad iarritm ias que causam síncope incluem aquelas devidas a disfunção grave do nodo sinusal (p. ex., parada sinusal ou bloqueio sinoatrial) e bloqueio atrioventricular (p. ex., M obitz do tipo II, de alto grau e bloqueio AV com pleto). As bradiarritm ias decorrentes de disfunção do nodo sinusal em geral estão associadas a um a taquiarritm ia atrial, distúrbio conhecido com o síndrom e de taquicardia-bradicardia. Um a pausa prolongada após o térm ino de um episódio de taquicardia é um a causa freqüente de síncope em pacientes com essa síndrom e. M edicações de várias classes tam bém podem ocasio­ n ar b rad iarritm ias de gravidade suficiente para causar síncope. A

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devida a bradicardia ou assistolia é conhecida com o crise de Stokes-Adams. As taquiarritm ias ventriculares frequentem ente causam síncope. A probabilidade de síncope com taquicardia v entricular depende, em parte, da frequência ventricular; frequências abaixo de 200 b ati­ m entos por m inuto são m enos propensas a causar síncope. A função hem odinâm ica com prom etida d urante taquicardia ventricular é cau­ sada p or contração ventricular inefetiva, enchim ento diastólico redu­ zido devido a períodos abreviados de enchim ento, perda da sincronia atrioventricular e isquem ia m iocárdica concom itante. Vários distúrbios associados a instabilidade cardíaca eletrofisiológica e arritm ogênese devem -se a m utações nas subunidades gênicas do canal iônico. e incluem a síndrom e do Q T longo, a síndrom e Brugada e a taquicardia ventricular polim órfica catecolam inérgica. A síndrom e do QT longo é um distúrbio geneticam ente heterogêneo, associado a repolarização cardíaca prolongada e um a predisposição para arritm ias ventriculares. Síncope e m orte súbita em pacientes com a síndrom e do Q T longo resultam de um a única taquicardia ventricular polim órfica, denom inada torsades des pointes, que dege­ nera em fibrilação ventricular. A síndrom e do QT longo foi ligada aos genes que codificam as subunidades a do canal de K+ e (3 do canal de K+, o canal de Na" acionado p or voltagem e um a proteína estrutural, a anquirina B (ANK2). A síndrom e Brugada caracteriza-se p or fibri­ lação ventricular idiopática, associada a anorm alidades ventriculares direitas no eletrocardiogram a (ECG) sem cardiopatia estrutural. Esse distúrbio tam bém é geneticam ente heterogêneo, em bora na m aioria dos casos esteja ligado a m utações em um a subunidade a do canal de Na*, SCN5A. a taquicardia polim órfica catecolam inérgica é um distúrbio hereditário geneticam ente heterogêneo, associado a a rrit­ m ias induzidas p or exercício ou estresse, síncope ou m orte súbita. O prolongam ento adquirido do intervalo QT, m ais com um ente devido a fármacos, tam bém pode resultar em arritm ias ventriculares e sínco­ pe. Tais distú rb io s são discutidos em detalhes no Cap. 233. s ín c o p e

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Doença estrutural C ardiopatias estruturais (p. ex., valvulopatia, isquem ia m iocárdica, m iocardiopatias hipertróficas e outras, m assas cardíacas com o o m ixom a atrial e efusões pericárdicas) podem ocasionar síncope por com prom etim ento do débito cardíaco. A doença estrutural tam bém pode contribuir para outros m ecanism os fisiopatológicos de sínco­ pe. Por exemplo, as cardiopatias estruturais p o d em p redispor à ar­ ritm ogênese; o tratam ento agressivo da insuficiência cardíaca com diuréticos e/ou vasodilatadores pode acarretar hipotensão o rto stá ­ tica; e pode ocorrer vasodilatação reflexa inapropriada com d istú r­ bios estruturais com o estenose aórtica e m iocardiopatia hipertrófica, possivelmente provocada p or aum ento da contratilidade ventricular.

TRATAMENTO

Síncope cardíaca

O tratam ento da síncope cardíaca depende do distúrbio subjacen­ te. As terapias para arritm ias incluem m arca-passo cardíaco para doença do nodo sinusal e bloqueio AV, e ABL, antiarrítm icos e cardioversores-desfibriladores para reverter taquiarritm ias atriais e ventriculares. Tais distúrbios são m ais bem tratados p o r m éd i­ cos especializados nessa área.

Síncope DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL A síncope é facilm ente diagnosticada quando os aspectos característicos estão presentes, porém vários distúrbios com perda transitória real ou aparente da consciência podem causar confusão diagnóstica. Convulsões generalizadas e parciais podem ser confundidas com síncope, m as há aspectos que as diferenciam . E m bora m o ­ vim entos tônico-clônicos sejam característicos de um a convulsão generalizada, tam bém podem ocorrer m ovim entos m ioclônicos e

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outros em até 90% dos episódios de síncope. Se espasm os m ioc­ lônicos associados à síncope podem ser m ultifocais ou generali­ zados. Em geral, eles são arrítm icos e de curta duração (m enos de 30 s). Tam bém pode ocorrer postura flexora e extensora discreta. Convulsões parciais ou com plexas parciais com generalização se­ cundária costum am ser precedidas p or um a aura, com um ente um o dor desagradável, ansiedade tem erosa, desconforto abdom inal ou outras sensações viscerais. Esses fenôm enos devem ser dife­ renciados dos aspectos p rem onitórios de síncope. As m anifestações autonôm icas de convulsões (epilepsia a u ­ tonôm ica) podem ser u m desafio diagnóstico m ais difícil. C o n ­ vulsões autonôm icas têm m anifestações cardiovasculares, gastrintestinais, pulm onares, urogenitais, pupilares e cutâneas que são sem elhantes aos aspectos prem onitórios de síncope. Frequente­ m ente, as m anifestações cardiovasculares de epilepsia autonôm ica incluem taquicardias e bradicardias de significado clínico que p o ­ dem ser de m agnitude suficiente para causar perda da consciên­ cia. A presença de auras não autonôm icas acom panhantes podem ajudar a diferenciar esses episódios da síncope. A perda da consciência associada a um a convulsão em geral dura m ais de 5 m inutos e está associada a sonolência pós-ictal prolongada e desorientação, enquanto após um evento de síncope ocorre quase im ediatam ente reorientação. Podem o correr dores m usculares tanto após síncope com o depois de convulsões, em ­ bora tendam a du ra r m ais após um a convulsão. As convulsões, ao contrário da síncope, raram ente são provocadas p o r em oções ou dor. Pode o correr incontinência u rin ária tan to com convulsões com o síncope, m as não ocorre incontinência fecal com síncope. A hipoglicem ia pode causar perda transitória da consciência, em indivíduos com diabetes dos tipos I e II tratados com insuli­ na. Os aspectos clínicos associados a hipoglicem ia im inente ou real incluem trem or, palpitações, ansiedade, diaforese, fom e e parestesias. Tais sintom as devem -se à ativação autonôm ica que se contrapõe à glicemia em queda. A fom e, em particular, não é um aspecto prem onitório típico de síncope. A hipoglicem ia tam bém prejudica a função neuronal, acarretando fadiga, fraqueza, to n ­ tu ra e sintom as cognitivos e com portam entais. Podem ocorrer dificuldades diagnósticas em indivíduos sob controle glicêmico restrito; a hipoglicem ia repetida prejudica a resposta contrarreguladora e leva a um a perda dos sintom as de alarm e característicos, específicos da hipoglicem ia. Pacientes com cataplexia apresentam um a perda abrupta, par­ cial ou com pleta, do tônus m uscular, desencadeada p o r emoções fortes, em geral raiva ou riso. Ao contrário da síncope, a consciên­ cia é m antida p or m eio de ataques, que costum am d u rar entre 30 segundos e 2 m inutos. N ão h á sintom as prem onitórios. O corre cataplexia em 60 a 75% dos pacientes com narcolepsia. A entrevista clínica e o in terrogatório de testem unhas ocu­ lares em geral perm ite diferenciar síncope de quedas devido a disfunção vestibular, d o e n ça cerebelar, disfunção do sistem a extrapiram idal e ou tro s distú rb io s da m archa. Se a queda for acom panhada p o r trau m atism o craniano, u m a síndrom e pós-concussiva, am nésia quanto aos eventos precipitantes e/ou perda da consciência podem c ontribuir para a dificuldade diagnóstica. A perda aparente da consciência pode ser um a das m anifesta­ ções de doença psiquiátrica, com ansiedade generalizada, distúr­ bios do pânico, depressão im portante e distúrbio da somatização. Tais possibilidades devem ser consideradas em indivíduos que desm aiam com frequência, sem apresentar sintom as prodrôm icos. E raro esses pacientes sofrerem algum a lesão, apesar de n u ­ m erosas quedas. Não há alterações hem odinâm icas significativas concom itantes com esses episódios. Em contraste, a perda tra n ­ sitória da consciência devida a síncope vasovagal precipitada por m edo, estresse, ansiedade e desconforto em ocional é acom panha­ da por hipotensão, bradicardia ou ambas.

AVALIAÇÃO INICIAL As m etas da avaliação inicial são d e te rm i­ n a r se a p erda transitória da consciência foi causada pela síncope, identificar a causa e avaliar a possibilidade de futuros episódios

e seqüelas graves (Q uadro 20.1). A avaliação inicial deve incluir u m a a nam nese detalh ad a, um q u e stio n á rio ab ran g en te p ara as testem u n h as e um exam e físico e neurológico com pleto. A pressão arterial e a frequência cardíaca devem ser m edidas na posição supina e após 3 m inutos de pé, para se d e te rm in a r se há hipotensão ortostática. Deve ser feito um ECG se houver suspeita de síncope devida a um a arritm ia ou cardiopatia subjacente. As anorm alidades eletrocardiográficas relevantes incluem b ra d ia r­ ritm ias ou taq u iarritm ias, bloqueio a trio v en tricu la r isquem ia, infarto do m iocárdio antigo, síndrom e do Q T longo e bloqueio de ram o do feixe. A avaliação inicial levará à identificação de um a causa de síncope em aproxim adam ente 50% dos pacientes e tam bém perm itirá a estratificação de pacientes em risco de m o r­ talidade cardíaca.

Testes laboratoriais

Os exames laboratoriais basais com sangue raram ente são úteis no sentido de identificar a causa da síncope. Devem ser feitos exam es de sangue quando houver suspeita de distúrbios específicos, p. ex., infarto do m iocárdio, anem ia e in su ­ ficiência autonôm ica secundária (Q uadro 20.2).

Testes para o sistema nervoso autonômico

(Cap. 375) Os testes autonôm icos, incluindo o da m esa oscilante, podem ser feitos em centros especializados, sendo úteis para revelar evidência objetiva de insuficiência autonôm ica e tam bém dem o n strar um a pred is­ posição para a síncope m ediada neuralm ente. O teste autonôm ico inclui avaliações da função do sistema nervoso parassim pático a u ­ tonôm ico (p. ex., variabilidade da frequência cardíaca à respiração profunda e m anobra de Valsalva), função sim pática colinérgica (p. ex., resposta de sudorese term orreguladora e teste quantitativo do reflexo axônico sudom otor). As anorm alidades hem odinâm icas dem onstradas ao teste da m esa oscilante (Figs. 20.2 e 20.3) podem ser úteis para distinguir hipotensão ortostática devida a insuficiência autonôm ica da resposta bradicárdica hipotensiva da síncope m ediada neuralm ente. De m aneira similar, o teste da m esa oscilante pode ajudar a identificar pacientes com síncope decorrente de hipotensão ortostática tardia ou inicial. Deve-se considerar a m assagem do seio carótico em pacientes com sintom as sugestivos de síncope do seio carótico e naqueles com m ais de 50 anos de idade e síncope recorrente de etiologia desconhecida. Esse teste só deve ser feito ao ECG contínuo e m o ­ nitoração da pressão arterial, devendo ser evitado em pacientes com sopros carotídeos, placas ou estenose.

Avaliação cardíaca A m onitoração com ECG está indicada para pacientes com alta probabilidade pré-teste de arritm ia com o cau­ sa de síncope. Se a probabilidade de arritm ia potencialm ente fatal for alta, os pacientes devem ser m onitorados no hospital, com o por exem plo aqueles com doença estru tu ral ou doença arterial coronariana (DAC) graves, taquicardia ventricular não m antida, bloqueio cardíaco fascicular, intervalo Q T prolongado, padrão ECG da síndrom e Brugada e antecedentes fam iliares de m orte sú­ bita cardíaca. A m onitoração H olter am bulatorial é recom endada para pacientes que apresentam episódios freqüentes de síncope (um ou mais por sem ana), ao passo que, os registradores de alça, que registram continuam ente e apagam o ritm o cardíaco, estão

indicados para pacientes em que se suspeita de arritm ias com bai­ xo risco de m orte súbita cardíaca. Os registradores de alça podem ser externos (recom endados p ara a avaliação de episódios que ocorrem a um a frequência m aior do que um p or mês) ou im plantáveis (se a ocorrência de síncope for m enos freqüente). Deve-se fazer um ecocardiogram a em pacientes com antece­ dentes de cardiopatia ou caso sejam encontradas anorm alidades ao exame físico ou no eletrocardiogram a. D iagnósticos ecocardiográficos que podem ser responsáveis p or síncope incluem estenose aórtica, m iocardiopatia hipertrófica, tum ores cardíacos, dissecção da aorta e tam ponam ento pericárdico. A ecocardiografia tam bém tem um papel na estratificação do risco com base na fração de eje­ ção ventricular esquerda. O teste com exercício em esteira com m onitoração ECG e da pressão arterial devem ser feito em pacientes que tenham apresen­ tado síncope durante ou logo após o exercício, pois pode ajudar a identificar arritm ias induzidas pelo exercício (p. ex., bloqueio AV relacionado com taquicardia) e vasodilatação exagerada induzida pelo exercício. Estudos eletrofisiológicos estão indicados em pacientes com cardiopatia estrutural e anorm alidades ao ECG em que as inves­ tigações invasivas não levaram ao diagnóstico. Eles têm sensibili­ dade e especificidade baixas, só devendo ser realizados quando há alta probabilidade antes do teste. A tualm ente, é feito raras vezes para avaliar pacientes com síncope.

Avaliação psiquiátrica

A triagem p ara tran sto rn o s p siq u iátri­ cos pode ser apropriada em pacientes com episódios recorrentes inexplicados de síncope. O teste da m esa oscilante, com dem ons­ tração de sintom as na ausência de alteração hem odinâm ica, mas pode ser útil para reproduzir a síncope nos pacientes em que se suspeita de síncope psicogênica.

BIBLIOGRAFIA N et al: Syncope, in Course a n d Treatm ent o f Neurological Diseases, 2nd ed, T Brandt et al (eds). San Diego Academic Press, 2003 F r e e m a n R: Autonomic peripheral neuropathy. Lancet 365:1259,2005 ------- : Clinical practice. Neurogenic orthostatic hypotension. N Engl J Med 358:615, 2008 G a n z e b o o m KS et al: Lifetime cumulative incidence of syncope in the general population: A study of 549 Dutch subjects aged 35-60 years. J Cardiovasc Electrophysiol 17:1172, 2006 K a u f m a n n H, B i a g g i o n i I: Autonomic failure in neurodegenerative disor­ ders. Semin Neurol 23:351,2003 L e m p e r t T: Recognizing syncope: Pitfalls and surprises. J R Soc Med 89:372, 1996 M o y a A et al: Guidelines for the diagnosis and management of syncope (version 2009): The Task Force for the Diagnosis and Management of Syncope of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 30:2631,2009 S h a h M et al: Molecular basis of arrhythmias. Circulation 112:2517,2005 S u l e S et al: Etiology of syncope in patients hospitalized with syncope and predictors of mortality and rehospitalization for syncope at 27-month follow-up. Clin Cardiol 34:35, 2011 W i e i .i n g W et al: Symptoms and signs of syncope: A review of the link between physiology and clinical clues. Brain 132:2630,2009 C o le m a n

CAPÍTULO

21

Tontura e Vertigem Mark F. Walker Robert B. Daroff

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Tontura é um sintom a com um , m uitas vezes aflitivo, e os dados epidem iológicos indicam que m ais de 20% dos adultos apresentam esse problem a em algum ano. O diagnóstico costum a ser um desafio, em parte porque os pacientes usam o term o para descrever um a varieda­ de de sensações diferentes, incluindo de desm aio, rodopio e outras ilusórias de m ovim ento, desequilíbrio e ansiedade. O utras expres­ sões descritivas, com o a cabeça rodando, são igualm ente ambíguas, referindo-se, em alguns casos, a um a sensação pré-síncope devida à hipoperfusão do cérebro e, em outras ocasiões, a desequilíbrio ou instabilidade. Os pacientes em geral têm dificuldade para distinguir esses vários sintom as, e as palavras que escolhem não descrevem de m aneira confiável a etiologia subjacente. D istúrbios vasculares causam to n tu ra p ré-síncope com o re ­ sultado de aritm ia cardíaca, hipotensão ortostática, efeitos m ed i­ cam entosos ou outras causas. A duração de tais sensações antes da síncope varia e sua gravidade pode aum entar até que ocorra perda da consciência, ou elas podem resolver-se antes que isso aconteça, se a isquem ia cerebral for corrigida. O desm aio e a síncope, discutidos em detalhes no Cap. 20, sem pre devem ser considerados ao avaliar pacientes com episódios breves de tontura ou vertigem que ocorrem na postura ereta. As causas de tontura podem ser decorrentes de lesões periféricas que afetam os nervos labirínticos ou vestibulares, ou então do acom etim ento das vias centrais vestibulares. Podem ser paroxísticas ou de­ vidas a um déficit vestibular fixo uni ou bilateral. Lesões unilaterais agudas causam vertigem p or causa de um súbito desequilíbrio nos im pulsos vestibulares vindos de am bos os labirintos. As lesões bila­ terais causam desequilíbrio e instabilidade visual q u ando a cabeça se move (oscilopsia). O utras causas de to n tu ra incluem desequilíbrio não vestibular e distúrbios da m archa (p. ex., perda da propriocepção decorrente de neuropatia sensorial, parkinsonism o) e da ansiedade. Ao avaliar pacientes com tontura, as questões a considerar in ­ cluem as seguintes: ( 1) é perigosa (p. ex., arritm ia, ataque isquêm ico transitório/acidente vascular encefálico)? (2) é vestibular? E (3) se vestibular, é periférica ou central? A nam nese e exame físico m inucio­ sos, em gera,l fornecem inform ação suficiente para responder a essas questões e determ inam se são necessários outros exames ou encam i­ nham ento para especialistas.

Tontura ANAMNESE

Q uando um paciente apresenta-se com tontura, a prim eira etapa é delinear com m ais exatidão a natureza do sinto­ ma. No caso de distúrbios vestibulares, os sintom as físicos d epen­ dem de a lesão ser uni ou bilateral e aguda ou crônica e progressi­ va. A vertigem , um a ilusão de que a própria pessoa ou o am biente está se m ovim entando, im plica assim etria dos im pulsos vesti­ bulares vindos de am bos os labirintos ou em suas vias centrais e, em geral, é aguda. A hipofunção vestibular bilateral sim étrica causa desequilíbrio, m as não vertigem . Graças à am bigüidade dos pacientes ao descreverem seus sintom as, o diagnóstico baseado sim plesm ente no caráter do sintom a não costum a ser confiável. A anam nese deve enfocar estritam ente outros fatores, inclusive se a to n tu ra é paroxística ou ocorreu apenas um a vez, a duração de cada episódio, quaisquer fatores provocativos e os sintom as que a acom panham .

178

As causas de to n tu ra podem ser divididas em episódios que duram segundos, m inutos, horas ou dias. As causas com uns de tontura curta (segundos) incluem vertigem posicionai paroxística benigna (VPPB) e hipotensão ortostática, ambas provocadas por alterações na posição do corpo. Crises de vertigem enxaquecosa e doença de M énière em geral duram horas. Q uando a duração dos episódios é interm ediária (m inutos), devem -se considerar ataques isquêm icos transitórios da circulação posterior, em bora tais episódios tam bém possam ser causados pela enxaqueca ou por inúm eras outras razões. Os sintom as que acom panham a vertigem podem ser úteis para distinguir lesões vestibulares periféricas de causas centrais. Perda auditiva unilateral e outros sintom as de aura (dor, pressão, plenitude na orelha) apontam para um a causa periférica. Com o as vias auditivas tornam -se rapidam ente bilaterais quando entram no tronco encefálico, é improvável que as lesões centrais causem perda auditiva unilateral (a m enos que a lesão situe-se perto da zona de entrada da raiz do nervo auditivo). Sintomas como visão dupla, em botam ento e ataxia de m em bro sugerem um a lesão do tronco encefálico ou cerebelar.

EXAME C om o a to n tu ra e o desequilíbrio podem ser m anifesta­ ções de um a variedade de distúrbios neurológicos, o exame n eu ­ rológico é im portante na avaliação desses pacientes. O foco par­ ticular deve ser na avaliação dos m ovim entos oculares, da função vestibular e da audição. Deve-se observar a am plitude dos m ovi­ m entos oculares e se são iguais em am bos os olhos. Os distúrbios periféricos dos m ovim entos oculares (p. ex., neuropatias crania­ nas, fraqueza de m úsculo ocular) em geral são desconjugados (di­ ferentes em cada um dos olhos). Deve-se verificar a habituação (capacidade de acom panhar um alvo em m ovim ento) e as sacadas (capacidade de olhar p ara trás e para a frente acuradam ente entre dois alvos). Problem as na habituação ou sacadas inacuradas (dismétricas) em geral indicam patologia central, quase sem pre e n ­ volvendo o cerebelo. Por fim, deve-se certificar se há nistagm o es­ pontâneo, um m ovim ento involuntário dos olhos para trás e para frente. O nistagm o é m ais frequentem ente do tipo espasm ódico, em que um desvio lento (fase lenta) em um a direção alterna com um m ovim ento sacádico rápido (fase rápida) na direção oposta, que reajusta a posição dos olhos nas órbitas. No Q uadro 21.1 há um a lista de aspectos que ajudam a distinguir o nistagm o vestibu­ lar periférico do central. Exceto no caso de vestibulopatia aguda (p. ex., neurite vestibular), se o nistagm o posicionai prim ário for visto com facilidade na luz, é provável que tenha um a causa cen­ tral. D uas form as de nistagm o características de lesões nas vias cerebelares são o nistagm o vertical com fases rápidas para baixo (nistagm o inferior) e o nistagm o horizontal, que m uda de acordo com a direção do olhar (nistagm o evocado pelo olhar). Os especialistas acreditam que o teste à beira do leito m ais útil da função periférica vestibular é o do impulso com a cabeça, em que se avalia o reflexo vestíbulo-ocular (RVO) m ediante rotações rápidas de pequena am plitude da cabeça (aproxim adam ente 20°); com eçando na posição prim ária, o paciente vira a cabeça para a esquerda ou a direita, sendo instruído para fixar o olhar no rosto do exam inador. Se o ROV for deficiente, observa-se um a sacada de captura p ara cim a ao final do m ovim ento de rotação. Esse teste pode identificar hipofunção vestibular tanto unilateral (ROV de­ ficiente quando o paciente vira a cabeça na direção do lado fraco) como bilateral. Todos os pacientes com tontura episódica, em especial se p ro­ vocada por alterações na posição, devem ser testados com a m ano­ bra de Dix-Hallpike. O paciente começa na posição sentada, com a cabeça virada 45°; segurando a parte posterior da cabeça do pa­ ciente, o exam inador então abaixa delicadamente o paciente para a posição supina, com a cabeça estendida para trás cerca de 20° e ob­ serva se ocorre nistagm o; depois de 30 s, o paciente é erguido para a posição sentada e, após um repouso de 1 m in, o procedim ento é

r QUADRO 21.1

I

Aspectos da vertigem periférica e da central

Sinal ou sintoma

Periférica (labiríntica ou do nervo vestibular)

Central (tronco encefálico ou cerebelo)

Direção do nistagmo associado

Unidirecional; fase rápida, lesão oposta3

Bidirecional (muda de direção) ou unidirecional

Nistagmo puramente horizontal, sem componente de torção

Incomum

Pode estar presente

Nistagmo puramentevertical ou puramente de torção

Nunca presente6

Pode estar presente

Fixação visual

Inibe o nistagmo

Sem inibição

Gravidade da vertigem

Acentuada

Em geral discreta

Zumbido e/ou surdez

Em geral presentes

Em geral ausentes

Anormalidades associadas do SNC

Nenhuma

Extremamente comuns (p. ex., diplopia, soluços, neuropatias cranianas, disartria)

Causas comuns

VPPB, infecção (labirintite), neurite vestibular, doença de Ménière, isquemia labirintina, traumatismo, toxina

Vasculares, desmielinizantes, neoplasias

O > 12, cz r— o ro

"Na doença de Ménière, a direção da fase rápida é variável. “Nistagmo vertical e de torção combinado sugere VPPB.

TRATAMENTO

Tontura

O tratam ento dos sintom as vestibulares deve ser direcionado para o diagnóstico subjacente. T ratar apenas a to n tu ra com m edica­ m entos supressores vestibulares não costum a valer a pena e pode agravar os sintom as. As abordagens diagnósticas e terapêuticas específicas aos distúrbios vestibulares e ncontrados m ais co m u ­ m ente são discutidos a seguir.

Vertigem aguda prolongada Um a lesão vestibular unilateral aguda causa vertigem constante, náu­ seas, vôm itos, oscilopsia (m ovim ento da cena visual) e desequilíbrio. Tais sintom as deve-se a um a assim etria súbita dos im pulsos prove­

nientes dos labirintos ou em suas conexões centrais, sim ulando um a rotação contínua da cabeça. Ao contrário da VPPB, a vertigem p e r­ siste m esm o quando a cabeça não está em m ovim ento. Q uando um paciente apresenta-se com um a síndrom e vestibular aguda, a questão m ais im portante é definir se a lesão é central (p. ex., infarto ou hem orragia cerebelar ou do tronco encefálico), passível de ser potencialm ente fatal, ou periférica, afetando o nervo vestibular ou o labirinto. Deve-se dar atenção a quaisquer sintom as ou sinais que apontem para disfunção central (diplopia, fraqueza ou em botam ento, disartria). O padrão de nistagm o espontâneo, se presente, pode ser útil (Q uadro 21.1). Se o teste de im pulso da cabeça for norm al, é improvável que haja um a lesão vestibular periférica aguda, no e n ­ tanto, nem sem pre se pode excluir definitivam ente um a lesão central com base apenas nos sintom as e no exame; portanto, ante pacientes idosos com fatores de risco vasculares que se apresentam com um a síndrom e vestibular aguda, em geral deve-se avaliar a possibilidade de acidente vascular encefálico quando não houver achados específi­ cos que indiquem um a lesão central. A m aioria dos pacientes com neurite vestibular tem recuperação espontânea, m as os glicocorticoides p odem m elhorar o prognóstico, se adm inistrados até três dias do início do sintom as. Não há benefí­ cio com provado de m edicações antivirais, a m enos que haja evidên­ cia sugestiva de herpes-zóster ótico (síndrom e de Ransay Hunt). Os m edicam entos supressores vestibulares podem am enizar os sintom as agudos, porém devem ser evitados após os prim eiros dias, pois im pe­ dem a com pensação central e a recuperação. Os pacientes devem ser estim ulados a reassum ir o nível norm al de atividade assim que seja possível, e a terapia de reabilitação vestibular dirigida pode acelerar a melhora.

Tontura e Vertigem

repetido com a cabeça virada para o outro lado. O uso de óculos de Frenzel (óculos com ilum inação própria e lentes convexas que em baçam a visão do paciente, m as perm item que o exam inador veja os olhos dele bastante ampliados) pode m elhorar a sensibili­ dade do teste. Se for desencadeado nistagm o transitório superior e de torção na posição supina, pode-se diagnosticar VPPB do canal posterior sem a m enor dúvida e tratá-la com um a m anobra de re­ posicionam ento, sem necessidade de fazer outros testes. O teste de acuidade visual dinâmica é um teste funcional que pode ser útil para se avaliar a função vestibular. M ede-se a acuida­ de visual com o exam inador virando a cabeça estática do paciente para trás e para frente (cerca de 1 -2 Hz). U m a queda na acuidade visual durante a m ovim entação da cabeça de m ais de um a linha em um cartão próxim o ou no de Snellen é anorm al. A escolha de testes com plem entares deve ser orientada pela anam nese e pelos achados ao exame. Deve-se fazer audiom etria se houyer suspeita de um distúrbio vestibular. Perda auditiva u n i­ lateral confirm a a existência de um distúrbio periférico (p. ex., schw annom a vestibular). A perda auditiva p redom inantem ente de baixa frequência é característica da doença de Ménière. A eletro ou videonistagm ografia inclui registros de nistagm o espontâneo (se presente), habituação e sacadas, testes calóricos para avaliar as respostas dos dois canais sem icirculares e a m edida do nistagm o posicionai. Pacientes com perda auditiva unilateral inexplicada ou hipofunção vestibular devem ser subm etidos a um a ressonância m agnética dos canais auditivos internos, incluindo a adm inistra­ ção de gadolínio, para excluir-se schw annom a.

Vertigem posicionai paroxística benigna A VPPB é u m a causa com um de vertigem recorrente. Os episódios são curtos (duram m enos de 1 m in e 15-20 s) e sem pre provocados por alterações na posição da cabeça com relação à gravidade, com o o paciente deitado, rolando na cam a, erguendo-se da posição supina e estendendo a cabeça para olhar para cim a. Os ataques são causados por otoconia flutuante livre (cristais de carbonato de cálcio) desloca­ da da m ácula ventricular e que se m oveu para um dos canais sem i­ circulares, em geral o canal posterior. Q uando a posição da cabeça m uda, a gravidade faz a otoconia m over-se d entro do canal, ocasio­ nando vertigem e nistagm o. Na VPPB do canal posterior, o nistagm o bate para cim a e é de torção (os polos superiores dos olhos batem na direção da orelha acom etida). M enos com um ente, a otoconia entra no canal horizontal, resultando em um nistagm o horizontal quando o paciente está deitado com a orelha para baixo. O acom etim ento

179

do canal superior (tam bém cham ado anterior) é raro. O tratam ento da VPPB é feito com m anobras de reposicionam ento que utilizam a gravidade para elim inar a otoconia do canal sem icircular. N a VPPB do canal posterior, a m anobra Epley é o procedim ento usado m ais com um ente. Nos casos m ais refratários de VPPB, pode-se ensinar aos pacientes um a variante dessa m anobra que sejam capazes de fa­ zer sozinhos em casa.

Enxaqueca vestibular Os sintom as vestibulares ocorrem com frequência na enxaqueca, às vezes com o um a aura de cefaleia, m as em geral independentes da cefaleia em si. A vertigem dura m inutos a horas, e alguns pacientes tam bém apresentam perío d o s m ais prolongados de desequilíbrio (com duração de dias a sem anas). Sensibilidade m o to ra e p ara o m ovim ento visual (p. ex., para film es) é com um em pacientes com enxaqueca vestibular. E m bora geralm ente não haja dados de estudos controlados, o tratam ento típico da enxaqueca vestibular é feito com os m edicam entos usados na profilaxia das cefaleias da enxaqueca. A ntiem éticos podem ser úteis para aliviar os sintom as no m om ento de um a crise.

Doença de Ménière

o ■o' 03 c/3' 03 CD

cn r+ 03

O O! CD C/3 CD

> •O CD C/3 CD =3 03“

O O!

As crises da doença de M énière consistem em vertigem , perda au­ ditiva e dor, pressão ou plenitude na orelha acom etida. Os sintom as de perda auditiva e de aura são os aspectos m ais im portantes para distinguir a doença de M énière de outras vestibulopatias periféricas. A audiom etria no m om ento de um a crise m ostra um a perda auditiva assim étrica e de baixa frequência característica; a audição costum a m elhorar entre as crises, em bora às vezes possa ocorrer perda auditi­ va perm anente. A credita-se que a doença de M énière se deva ao ex­ cesso de líquido (endolinfa) na orelha interna, daí a designação de hidropisia endolinfática. Os pacientes em que se suspeita de doença de M énière devem ser encam inhados para um otorrinolaringologista, para avaliação m ais detalhada. D iuréticos e restrição de sódio consti­ tuem o tratam ento inicial. Caso as crises persistam , a próxim a etapa no tratam ento costum a ser a aplicação de injeções de gentam icina na orelha média. Raram ente são necessários procedim entos ablativos com pletos (secção do nervo vestibular, labirintectom ia).

Schwannoma vestibular

Q_

Os schw annom as vestibulares (às vezes denom inados m enos corre­ tam ente neuromas do acústico) e outros tum ores n o ângulo cerebelopon tin o causam perda auditiva sensorineural unilateral lentam ente progressiva e hipofunção vestibular. Os pacientes não costum am ter vertigem , porque o déficit vestibular gradual é com pensado central­ m ente à m edida que se desenvolve. O diagnóstico em geral não é estabelecido até que haja perda auditiva suficiente para ser notada. O exam e m ostra um a resposta deficiente ao im pulso da cabeça de H alm agyi-C urthoys quando a cabeça do paciente é virada na direção do lado acom etido. Deve-se solicitar um a RM dos canais auditivos in tern o s de qualquer paciente com função vestibular assim étrica inexplicada (p. ex., sem antecedentes de neu rite vestibular), para excluir-se um schwannom a.

O

o

CD =3 03 C/3

Tontura psicossomática Fatores psicológicos desem penham um papel im portante na to n tu ­ ra crônica. Prim eiro, a to n tu ra pode ser um a m anifestação som ática de um a condição psiquiátrica, com o depressão grave, ansiedade ou

QUADRO 21.2

Tratamento da vertigem

Agente3

Meclizina

180

25 a 50 mg 3x/dia

Dimenidrinato

50 mg 1 a 2x/dia

Prometazina"

25 a 50 mg 2 a 3x/dia (também pode ser administrado por via retale IM)

Benzodiazepínicos Diazepam

2,5 mg 1 a 3x/dia

Clonazepam

0,25 mg 1 a 3x/dia

Anticolinérgicos Adesivo transdérmico

Fisioterapia Manobras de reposicionamento" Reabilitação vestibular Outros Diuréticos ou dieta com restrição de sal (1 g/dia)e Fármacos que combatem a enxaqueca' Metilprednisolona®

Hipofunção vestibular bilateral Pacientes com perda bilateral da função vestibular tam bém não cos­ tum am ter vertigem , pois a função vestibular é perdida em am bos os lados sim ultaneam ente, de m odo que não há assim etria do im pulso vestibular. Os sintom as incluem p erda do equilíbrio, em particular no escuro, onde o im pulso vestibular é m ais crítico, e oscilopsia durante a m ovim entação da cabeça, com o enquanto o paciente anda ou dirige um carro. A hipofunção vestibular bilateral pode ser (1) idiopática e progressiva, (2) parte de um distúrbio neurodegenerativo ou (3) ia­ trogênica, devido a ototoxicidade m edicam entosa (m ais com um ente gentam icina ou outros antibióticos am inoglicosídios). O utras causas incluem schw annom as vestibulares bilaterais (neurofibrom atose do tipo 2), doença autoim une, infecção ou tu m o r em m eninge e outras

Dose"

Anti-histamínicos

Escopolamina transdérmica

CD C/3 03 C/3

toxinas. Tam bém pode ocorrer em pacientes com polineuropatia p e­ riférica, casos em que tanto a p erda vestibular como a propriocepção com prom etida podem c o n trib u ir para a dificuldade de equilíbrio. Por fim, processos unilaterais com o neu rite vestibular e doença de M énière podem acom eter am bas as orelhas de m odo seqüencial, re ­ sultando em vestibulopatia bilateral. Os achados ao exame incluem dim inuição da acuidade visual di­ nâm ica (ver anteriorm ente) devida à perda da visão estável quando a cabeça está em m ovim ento, respostas anorm ais ao im pulso da cabeça em am bas as direções e u m sinal de Rom berg. No laboratório, as res­ postas ao teste calórico estão dim inuídas. Pacientes com hipofunção vestibular bilateral devem ser encam inhados para terapia de reabili­ tação vestibular. M edicam entos supressores vestibulares não devem ser empregados, pois aum entam o desequilíbrio. A avaliação por um neurologista é im portante não apenas para confirm ar o diagnóstico, com o tam bém considerar quaisquer outras anorm alidades neuroló­ gicas associadas que possam esclarecer a etiologia.

100 mg/dia durante 3 dias; 80 mg/dia, do quarto ao sexo dias; 60 mg/dia, do sétimo ao nono dias; 40 mg/dia, do 10a ao 125 dias; 20 mg/dia, do 13Sao 15o dias; 10 mg/dia, do 16Qao 18a dias, n 20e e no 229 dias

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina" ‘Todos os fármacos relacionados estão aprovados pelo FDA, mas a maioria não está para o tratamento da vertigem. ‘ Dose oral de início habitual para adultos (a menos que estabelecido de outra maneira); a dose de manutenção pode ser conseguida com um aumento gradual. 'Apenas para a doença do movimento. 1Para a vertigem posicionai paroxística benigna. ‘Para a doença de Ménière. 'Para a enxaqueca vestibular. 5Para a neurite vestibular aguda (iniciada com três dias do começo). Para a vertigem psicossomática.

TRATAMENTO

Vertigem

N o Q u a d ro 21.2 há u m a lista das m edicações co m u m en te u sa ­ das para supressão da vertigem . C onform e no tad o , tais m e d i­ cações devem ser reservadas p ara o controle a c u rto prazo da

CAPÍTULO

22

Fraqueza e Paralisia Michael J. Aminoff A função m otora n orm al abrange atividade m uscular integrada, a qual é m odulada pela atividade do córtex cerebral, dos núcleos b a ­ sais, cerebelo e m edula espinal. A disfunção do sistem a m o to r acar­ reta fraqueza ou paralisia, discutidas neste capítulo, ou ataxia (Cap. 373) ou m ovim entos anorm ais (Cap. 372). O m odo de início, a dis­ tribuição e os eventos que acom panham a fraqueza ajudam a indicar sua causa. Fraqueza é um a redução da força que pode ser exercida p o r um ou mais m úsculos. Em geral, os pacientes confundem m aior fatigabilidade ou lim itação funcional decorrentes de d or ou rigidez articula­ res com fraqueza. Maior fatigabilidade é a incapacidade de continuar a desem penhar u m a atividade que deveria ser n orm al para u m a pes­ soa de idade, sexo e tam anho idênticos. Às vezes, é necessário mais tem po para conseguir a força plena a ser exercida, e esta bradicinesia pode ser m al in terpretada com o fraqueza. A perda proprioceptiva sensorial grave tam bém pode originar queixas de fraqueza decor­ rentes da ausência da retroalim entação inform ativa adequada sobre a direção e a força dos m ovim entos. Por fim, a apraxia, um distúrbio na capacidade de planejar e iniciar um m ovim ento especializado ou aprendido sem relação com um déficit m o to r ou sensorial significati­ vo (Cap. 26), às vezes é confundida com fraqueza.

vertigem ativa, com o d u ra n te os p rim eiro s dias de neu rite ves­ tib u lar aguda, ou nas crises agudas d o en ça de M énière, sendo m enos úteis p ara a to n tu ra crônica e, com o dito anteriorm ente, p o d em im p e d ir a com pensação central. U m a exceção é que os benzodiazepínicos p o d e m aten u ar a to n tu ra psicossom ática e a ansiedade associada, em bora os ISRS em geral sejam preferíveis para tais pacientes. A terapia de reabilitação vestibular prom ove processos de adaptação central que com pensam a p erda vestibular e tam bém pode ajudar o paciente a acostum ar-se com a sensibilidade m o ­ tora e outros sintom as de to n tu ra psicossom ática. A abordagem geral consiste em um a série gradual de exercícios que desafiam progressivam ente a estabilização do olhar e o equilíbrio.

BIBLIOGRAFIA AM et al: Chronic dizziness: A practical approach. Pract Neurol 10:129, 2010 H a l m a g y i GM: Diagnosis and management ofvertigo. Clin Med 5:159, 2005 J e n JC: Bilateral vestibulopathy: Clinical, diagnostic, and genetic considerations. Semin Neurol 29:528, 2009 L e m p e r t T et al: Vertigo as a symptom of migraine. Ann NY Acad Sei 1164:242, 2009 R u c k e n s t e i n MI, S t a a b JP: Chronic subjective dizziness. Otolaryngol Clin North Am 42:71,2009 S t r u p p M, B r a n d t T: Vestibular neuritis. Semin Neurol 29:509,2009 W a l k e r MF, Z e e DS: Bedside vestibular examination. Otolaryngol Clin Nor­ th Am 33: 495,2000 Z i n g l e r VC et al: Causative factors and epidemiology of bilateral vestibulopa­ thy in 255 patients. Ann Neurol 61:524,2007 B r o n s te in

Fraqueza e Paralisia

distúrbio do pânico. Em segundo lugar, os pacientes po d em desen­ volver ansiedade e sintom as autonôm icos em conseqüência ou com o com orbidade de um distúrbio vestibular independência. U m a form a particular disso é conhecida de m aneira variável com o vertigem posturalfóbica, vertigem psicofisiológica ou tontura subjetiva crônica. Tais pacientes têm um a sensação crônica (por meses ou m ais) de tontura e desequilíbrio, m aior sensibilidade à autom ovim entação e aos m ovi­ m entos visuais (p. ex., ao ver filmes), bem com o u m a intensificação particular dos sintom as quando se m ovem em am bientes visualm en­ te complexos com o superm ercados (vertigem visual). E m bora possa haver antecedentes de um distúrbio vestibular agudo (p. ex., neurite vestibular), o exame neuro-otológico e os testes vestibulares são n o r­ m ais ou indicativos de um déficit vestibular com pensado, indicando que a to n tu ra subjetiva em andam ento não pode ser explicada p or um distúrbio vestibular prim ário. D istúrbios da ansiedade são c o ­ m uns em pacientes com to n tu ra crônica e contribuem de m aneira substancial para a m orbidade. Portanto, o tratam ento com m edica­ m entos ansiolíticos [inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)] e terapia cognitiva/com portam ental pode ser útil. A terapia de reabilitação vestibular às vezes tam bém é benéfica. M edicam entos supressores vestibulares em geral devem ser evitados. Deve-se sus­ peitar dessa condição quando o paciente diz que “M inha to n tu ra é tão ruim que tenho receio de sair de casa” (agorafobia). O tratam ento geral da vertigem consiste em m edicam entos supressores vestibulares e terapia de reabilitação vestibular.

Paralisia indica fraqueza tão grave que o m úsculo não p ode con­ trair - s e de jeito algum , e nquanto paresia refere-se a fraqueza dis­ creta a m oderada. O prefixo “hem i” refere-se a um a das m etades do corpo, “para” a am bas as pernas, e “q u a d ri” aos quatro m em bros. O sufixo “plegia” significa fraqueza ou paralisia graves. A distribuição da fraqueza ajuda a in d icar o local da lesão sub­ jacente. A fraqueza decorrente do acom etim ento de neurônios m o ­ tores superiores ocorre particu larm en te nos extensores e abdutores do m em bro superior e flexores do m em bro inferior. A fraqueza de neu rô n io m o to r inferior não tem essa seletividade, m as depende do envolvim ento ser n nível das células da coluna anterior, na raiz nervosa, no plexo do m em bro ou em nervo periférico - apenas os m úsculos inervados pela e stru tu ra acom etida ficam fracos. A fra­ queza m iopática em geral é m ais acentuada nos m úsculos proximais, enquanto a fraqueza decorrente do com prom etim ento da transm is­ são neurom uscular não tem um p adrão específico de acom etim ento. G eralm ente, a fraqueza é acom panhada p or outras anorm alidades neurológicas que ajudam a indicar a localização da lesão responsável. Tais anorm alidades incluem alterações no tônus m uscular, no volu­ m e m uscular, nos reflexos de estiram ento m uscular e nos reflexos cutâneos (Q u ad ro 22.1). Tônus é a resistência de um m úsculo ao estiram ento passivo. As anorm alidades do sistem a nervoso central (SNC) que causam fraque­ za em geral provocam espasticidade, um aum ento no tônus associado à doença dos neurônios m otores superiores. A espasticidade depende da velocidade, tem liberação súbita após alcançar um nível m áxim o (o fenôm eno de “aperto e facada”) e acom ete p redom inantem ente os m úsculos que atuam co n tra a gravidade (ou seja, os flexores dos m em bros superiores e extensores dos m em bros inferiores). Espasti­ cidade é diferente de rigidez e paratonia, dois outros tipos de hiperto-

181

1

QUADRO 22.1

Sinais que distinguem a origem da fraqueza

I Sinal

30

—I

m

Neurônio motor superior

Miopática

Atrofia

Nenhuma

Grave

Discreta

Fasciculações

Nenhuma

Comuns

Nenhuma Normal/diminuído

Tônus

Espástico

Diminuído

Distribuição da fraqueza

Piramidal/regional

Distai/segmentar

Proximal

Reflexos tendinosos

Hiperativos

Hipoativos/ausentes

Normais/hipoativos

Sinal de Babinski

Presente

Ausente

Ausente

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

nia. Rigidez é o aum ento do tônus presente durante toda a am plitude de m ovim ento (um “cano de chum bo” ou rigidez “plástica”) e acom e­ te igualm ente os flexores e extensores, tendo, às vezes, um a qualidade de roda dentada, acentuada pelo m ovim ento voluntário do m em bro colateral (reforço). A rigidez ocorre em certos distúrbios extrapiram idais, com o a doença de Parkinson. Paratonia (ou gegenhalten) é o aum ento do tônus que varia irregularm ente, de um a form a que p ode parecer relacionada com o grau de relaxam ento, está presente d u ra n ­ te toda a am plitude de m ovim ento e acom ete igualm ente flexores e extensores, em geral resultando de doença dos lobos frontais. O corre fraqueza com tônus dim inuído (flacidez) ou norm al nos distúrbios das unidades motoras. U m a unidade m otora consiste em um único neurônio m otor inferior e todas as fibras m usculares que ele inerva. O volum e muscular costum a não ser afetado nos pacientes com lesões do neurônio m o to r superior, em bora possa acabar ocorrendo atrofia discreta p o r desuso. Em contrap artid a, geralm ente a atrofia é notável quando um a lesão do neu rô n io m o to r inferior é re sp o n ­ sável p o r fraqueza e tam bém po d e o c o rre r com doença m uscular avançada. O s reflexos musculares de estiram ento (do tendão ) costum am estar aum en tad o s n a vigência de lesões do n eu rô n io m o to r su p e ­ rior, em bora possam encontrar-se dim in u íd o s ou ausentes p o r um perío d o variável im ediatam ente após o início de u m a lesão aguda. Em geral, isso é acom panhado p o r anorm alidades dos reflexos cutâ­ neos (com o nos abdom inais superficiais; Cap. 367) e, em p a rtic u ­ lar, p o r u m a resposta p lan ta r extensora (de Babinski). Os reflexos musculares de estiramento ficam d ep rim id o s em pacientes com le­ sões do n e u rô n io m o to r inferior q u a n d o h á acom etim en to direto de arcos reflexos específicos. O s reflexos de estiram ento costum am ficar preservados n os pacientes com fraqueza m iopática, exceto nos estágios avançados, quando, às vezes, se m o stram atenuados. N os distúrbios da ju n ção n e urom uscular, a in ten sid ad e das respostas reflexas p o d e ser afetada pela atividade m u scu lar precedente dos m úsculos acom etidos - tal atividade p o d e acentuar reflexos inicial­ m ente d eprim idos n a síndrom e m iastênica de L am bert-E aton e, em contrapartida, causar depressão de reflexos inicialm ente norm ais na miastenia gravis (Cap. 386). Às vezes, a distinção clínica entre fraqueza neuropática (n eu rô ­ nio m o to r inferior) e miopática é difícil, em bora seja m ais provável que a fraqueza distai seja neuropática, e a sim étrica proxim al seja m iopática. Fasciculações (torções visíveis ou palpáveis dentro de um m úsculo decorrentes da descarga espontânea de um a unidade m oto­ ra) e atrofia precoce indicam que a fraqueza é neuropática.

■ PATOGENIA Fraqueza associada ao neurônio motor superior Esse padrão de fraqueza resulta de distúrbios que afetam os n e u rô ­ nios m otores superiores ou seus axônios no córtex cerebral, na subs­ tância branca subcortical, na cápsula interna, no tronco encefálico ou na m edula espinal (Fig. 22.1). Tais lesões induzem fraqueza m ediante a inativação dos neurônios m otores superiores. Em geral, os grupos m usculares distais são acom etidos m ais gravem ente que os proximais, e os m ovim entos axiais são poupados, a m enos que a lesão seja

182

Neurônio motor inferior

J

grave e bilateral. Com acom etim ento corticobulbar, é com um obser­ var fraqueza apenas na parte inferior da face e na língua; quase sem ­ pre os m úsculos extraoculares, da parte superior da face, faríngeos e da m andíbula são poupados. C om lesões corticobulbares bilaterais, costum a ocorrer paralisia pseudobulbar: disartria, disfagia, disfonia e labilidade em ocional acom panham a fraqueza facial bilateral e um espasm o m andibular acentuado. A espasticidade acom panha a fra­ queza do neurônio m o to r superior, m as pode não estar presente na fase aguda. As lesões do neurônio m o to r superior tam bém afetam a capacidade de executar m ovim entos repetitivos rápidos. Tais m ovi­ m entos são lentos e grosseiros, m as a ritm icidade norm al é m antida. M anobras com o levar o dedo até a ponta do nariz e o calcanhar ao joelho e à parte anterior da perna (canela) são feitas devagar, m as de m aneira adequada.

Fraqueza associada ao neurônio motor inferior E um padrão que resulta de distúrbios dos corpos celulares dos neu­ rônios m otores inferiores nos núcleos m otores do córtex cerebral e da coluna anterior da m edula espinal, ou decorre de disfunção dos axônios desses neurônios à m edida que passam pelos m úsculos es­ queléticos (Fig. 22.2). A fraqueza deve-se a um a redução no núm ero de fibras m usculares que podem ser ativadas graças à perda de neu­ rônios m otores a ou à ru p tu ra de suas conexões com os m úsculos. A perda de neurônios m otores y não causa fraqueza, m as dim inui a tensão sobre os fusos m usculares, o que reduz o tônus m uscular e atenua os reflexos de estiram ento provocados durante o exame. A au­ sência de u m reflexo de estiram ento sugere o acom etim ento de fibras aferentes do fuso m uscular. Q uando um a unidade m otora é acom etida p or doença, em espe­ cial nas doenças das células da coluna anterior, pode lançar descargas espontâneas, ocasionando fasciculações que podem ser vistas ou sen­ tidas ao exam e clínico, ou registradas pela eletrom iografia (EMG). Q uando os neurônios m otores a ou seus axônios degeneram , as fi­ bras m usculares desnervadas tam bém podem descarregar esponta­ neam ente. Essas descargas isoladas da fibra m uscular, ou potenciais de fibrilação, não p odem ser vistas ou sentidas, m as podem ser re­ gistradas com a EMG. N a vigência de fraqueza decorrente de lesão ao neurônio m otor inferior, o recrutam ento de unidades m otoras é dem orado ou reduzido, com m enos que o norm al sendo ativado ante determ inada frequência de descarga, o que se diferencia da fraqueza decorrente de lesões ao n eurônio m otor superior, em que um núm ero norm al de unidades m otoras é ativado ante determ inada frequência, porém com um a frequência m áxim a de descarga m enor.

Fraqueza miopática E causada po r distúrbios das fibras m usculares. Os distúrbios das junções neurom usculares tam bém acarretam fraqueza, porém de in­ tensidade e distribuição variáveis, além de ser influenciada pela ativi­ dade precedente do m úsculo acom etido. Em u m a fibra muscular, se a term inação nervosa liberar um núm ero norm al de m oléculas de acetilcolina na parte pré-sináptica e um núm ero suficiente de receptores pós-sinápticos de acetilcolina se abrir, a placa term inal alcança o li­ m iar e, assim, gera um potencial de ação que se dissem ina por toda a m em brana da fibra m uscular e vai para o sistem a tubular transverso.

T rato corticoespinal

N eurônio aferente

N eu rô nio s m otores a e y

N úcleo verm elho P lacas m otoras te rm in a is no m úsculo vo lu ntá rio (fibras extrafusais)

N úcleos reticulares N úcleos vestibulares Trato vestibuloespinal T rato reticuloespinal

T ra to rubroespinal Fuso m uscu la r (fibras intrafusais)

T ra to cortico e sp in al lateral

Os neurônios motores inferiores são divididos nos tipos a e

y . Os neurônios motores a , maiores, são mais numerosos e inervam as fibras mus­

T rato cortico e sp in al lateral

T rato rubroespinal (ventrolateral) Trato bulboespinal ventrom edial

Figura 22.1 Vias dos neurônios motores superiores corticoespinais e bulboespinais. Os neurônios motores superiores têm seus corpos celulares na camada V do córtex motor primário (o giro pré-central ou quarta área de Brodmann), bem como nos córtices pré-motor e motor suplementar (sexta área). Os neurônios motores superiores no córtex motor primário estão organizados de maneira somatotópica, conforme ilustrado do lado direito da figura. Os axônios dos neurônios motores superiores descem através da substância branca e do ramo posterior da cápsula interna. Os axônios do sistema piramidal ou corticoespinal descem através do tronco encefálico no pedúnculo cerebral do mesencéfalo, a base da ponte e as pirâmides medulares. Em nível da junção cervicomedular, muitos axônios piramidais decussam no trato corticoespinal contralateral do cordão medular lateral, porém 10 a 30% per­ manecem no mesmo lado, no cordão medular anterior. Neurônios piramidais fa­ zem conexões monossinápticas diretas com os nurônios motores inferiores. Eles inervam mais densamente os neurônios motores inferiores dos músculos da mão e estão envolvidos na execução de movimentos finos aprendidos. Os neurônios corticobulbares são semelhantes aos corticoespinais, mas inervam o núcleo motor do tronco encefálico. Os neurônios motores superiores bulboespinais influenciam a força e o tônus, mas não fazem parte do sistema piramidal. As vias bulboespinais ventromediais descendentes originam-se no teto do mesencéfalo (via tetoespinal), nos núcleos vestibulares (via vestibuloespinal) e na formação reticular (via reticuloespinal). Tais vias influenciam os músculos axiais e proximais, bem como estão envol­ vidos na manutenção da postura e nos movimentos integrados dos membros e do tronco. As vias ventrolaterais bulboespinais descendentes que se originam predominan­ temente no núcleo vermelho (via rubroespinal) facilitam a função dos músculos dis­ tais dos membros. 0 sistema bulboespinal, às vezes, é designado como sistema do neurônio motor superior extrapiramidal. Em todas as ilustrações, os corpos celulares dos nervos e os terminais axônicos são mostrados respectivamente como círculos fechados e forquilhas.

culares extrafusais da unidade motora. A perda de neurônios motores a ou a rup­ tura de seus axônios acarretam a fraqueza atribuída ao neurônio motor inferior. Os neurônios motores y, menores e menos numerosos, inervam as fibras musculares intrafusais do fuso muscular e contribuem para o tônus e os reflexos de estiramento normais. 0 neurônio motor a recebe estímulo excitatório direto dos motoneurônios corticais e dos fusos musculares primários aferentes. Os neurônios motores a e y também recebem estímulo excitatório de outras vias neuronais motoras superiores descendentes, estímulos sensoriais segmentares e de interneurônios. Os neurônios motores recebem inibição direta dos interneurônios celulares de Renshaw, enquanto outros interneurônios inibem indiretamente os neurônios motores a e y. Um reflexo tendinoso requer a função de todas as estruturas ilustradas. Um gol­ pe em um tendão estica os fusos musculares (ativados tonicamente pelos neurônios motores y) e ativa os neurônios fusais aferentes primários, que estimulam os neu­ rônios motores a na medula espinal, induzindo uma contração muscular breve que corresponde ao conhecido reflexo tendinoso.

Fraqueza e Paralisia

Figura 22.2

Essa excitação elétrica ativa eventos intracelulares que geram um a contração dependente de energia p o r p arte da fibra m uscular (aco­ plam ento excitação-contração). A fraqueza m iopática é causada po r u m a dim inuição no núm ero ou na força contrátil das fibras m usculares ativadas dentro de u nida­ des m otoras. Nas distrofias m usculares, m iopatias inflam atórias ou m iopatias com necrose de fibra m uscular, o núm ero de fibras m uscu­ lares em m uitas unidades m otoras fica reduzido. À EMG, o tam anho de cada potencial de ação da unidade m o to ra é m en o r e as unidades m otoras precisam ser recrutadas com m aior rapidez do que o norm al para produzir a potência desejada. A lgum as m iopatias resultam em fraqueza p o r perda da força contrátil das fibras m usculares ou pelo acom etim ento seletivo das fibras do tipo II (rápidas). Essas m iopatias podem não afetar o tam anho dos potenciais de ação da unidade m o ­ tora individuais e são detectadas p o r u m a discrepância entre a ativi­ dade elétrica e a força de um m úsculo. D oenças da junção neurom uscular, com o a m iasten ia gra vis, cau­ sam fraqueza de m aneira sem elhante, m as a perda de fibras m uscu­ lares é funcional (decorrente da im possibilidade de ativá-las), e não relacionada com a perda de fibra m uscular. O núm ero de fibras m us­ culares ativadas varia com o tem po, d ependendo do estado de repouso das junções neurom usculares. Assim, a fraqueza fatigável é sugestiva de m iasten ia g ra vis ou de outros distúrbios da junção neuromuscular.

Hemiparesia Resulta de u m a lesão de neu rô n io m o to r superior acim a da m edula espinal m esocervical; a m aioria de tais lesões ocorre acim a do foram e

183

]

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

m agno. A presença de outros déficits neurológicos ajuda a localizar a lesão. Por isso, os distúrbios da linguagem , sensoriais corticais, an o r­ m alidades cognitivas, distúrbios da integração visual-espacial, apraxia ou convulsões apontam para lesão cortical. Defeitos hom ônim os do cam po visual refletem um a lesão hem isférica cortical ou subcortical. U m a hem iparesia “m otora pura” da face, de um braço ou perna geralm ente deve-se a um a lesão pequena e discreta no ram o p osterior da cápsula interna, no pedúnculo cerebral ou na parte superior da ponte. A lgum as lesões do tronco encefálico causam “paralisias c ru ­ zadas”, consistindo em sinais de nervo craniano ipsolateral e hem ipa­ resia contralateral (Cap. 370). A ausência de sinais de nervo craniano ou fraqueza facial sugere que um a paresia deve-se a um a lesão na m edula espinal cervical alta, especialm ente se associada à perda ipso­ lateral da propriocepção e à perda contralateral da sensação de d o r e tem peratura (a síndrom e de Brown-Séquard). A hemiparesia aguda ou episódica costum a resultar de acidente vascular encefálico (AVE) isquêm ico ou hem orrágico, m as tam bém pode ter relação com a hem orragia que ocorre em tum ores cerebrais ou em decorrência de traum atism o; são outras causas um a lesão es­ tru tu ral focal ou processo inflam atório com o na esclerose m últipla, em abscessos ou na sarcoidose. A avaliação deve com eçar im ediata­ m ente com um a TC do cérebro (Fig. 22.3) e exam es laboratoriais. Se a TC for norm al e um AVE isquêm ico im provável, deverá ser feita RM do cérebro ou da coluna cervical. A hemiparesia subaguda que evolui d urante dias ou sem anas tem um diagnóstico diferencial extenso. U m a causa com um é o h e m a ­ to m a subdural, especialm ente em pacientes idosos ou que estejam usando anticoagulantes, m esm o q u an d o não há antecedentes de traum atism o. As infecções possíveis consistem em abscesso cerebral, granulom a fúngico ou m eningite e infecções parasitárias. A fraqueza decorrente de neoplasias prim árias e m etastáticas pode evoluir por dias a semanas. A Aids pode m anifestar-se po r hem iparesia subaguda decorrente de toxoplasm ose ou linfom a prim ário do SNC. O s p ro ­

cessos inflam atórios não infecciosos, com o a esclerose m últipla ou, m enos com um ente, a sarcoidose, m erecem consideração. Se a RM cerebral for n orm al e não houver sinais corticais ou hem isféricos, deve-se fazer um a RM da coluna cervical. A hemiparesia crônica que evolui durante meses em geral deve-se a um a neoplasia ou m alform ação vascular, um hem atom a su b ­ dural crônico ou um a doença degenerativa. Se um a RM cerebral for norm al, deve-se considerar a possibilidade de um a lesão do foram e m agno ou na m edula espinal cervical alta.

Paraparesia A causa m ais com um é u m a lesão intraespinal no nível da coluna torácica superior ou acim a dela, m as tam bém pode resultar de lesões em outras localizações que alteram o neurônio m o to r superior (em especial, lesões intracranianas parassagitais) e os neurônios m otores inferiores [distúrbios celulares da coluna anterior, síndrom es da cau­ da equina decorrentes de acom etim ento de raízes nervosas derivadas da m edula espinal inferior (Cap. 377) e neuropatias periféricas]. A paraparesia aguda po d e não ser reconhecida com o d ecorren­ te de doença da m edula espinal em u m estágio precoce, se as pernas estiverem flácidas e sem reflexos. C ontudo, em geral há perda se n ­ sorial nas pernas, com um nível su p erio r n o tronco, perda sensorial dissociada sugestiva de síndrom e espinal central ou reflexos de es­ tiram ento exagerados nas pernas, com reflexos norm ais nos braços. É im p o rta n te obter im agens da m edula espinal (Fig. 22.3). Lesões com pressivas (em p a rticu la r tum or, abscesso ou hem atom a ep id u ­ rais, m as tam bém o prolapso de um disco intervertebral decorrente de m alignidade ou infecção), in farto da m edula espinal (em que a propriocepção costum a ser p oupada), fístula arteriovenosa ou outra anom alia vascular e m ielite transversa estão entre as causas possí­ veis (Cap. 377). As doenças dos hem isférios cerebrais que causam paraparesia aguda incluem isquem ia da artéria cerebral anterior (tam bém preju-

DISTRIBUIÇÃO DA FRAQUEZA

T

£ Hemiparesia

Paraparesia

Distai

Monoparesia

Quadriparesia

Proximal

Restrita

T Z Z Alerta

f

Sinais do NMS

Sinais do NMI

(Sim }

1 (N ão}

Sinais do NMS

Sinais do NMI*

Sinais cerebrais

f

}

(S im )

(N ão)

Sinais do NMS

Sinais do NMI*

EMG e TCN

£ Padrão do NMS

TC ou RM

do cérebrot

RM da coluna vertebral*

Padrão do NMI

Padrão miopático

Doenças da coluna anterior, de raiz ou de nervo periférico

Doença muscular ou da junção neuromuscular

' ou sinais de miopatia. f Se não for detectada anormalidade, considerar a RM da coluna vertebral. ♦Se não for detectada anormalidade, considerar a mielografia ou RM cerebral.

Figura 22.3 Algoritmo para a pesquisa diagnóstica inicial de um paciente com fraqueza. TC, tomografia computadorizada, EMG, eletromiografia; motor inferior; RM, ressonância magnética, TCN, testes da condução nervosa; NMS, neurônio motor superior.

184

II, neurônio

Quadriparesia ou fraqueza generalizada Pode ser causada p or distúrbios do SNC ou da unidade m otora. E m ­ bora os term os que intitulam este parágrafo em geral sejam utiliza­ dos com o sinônim os, é com um usar quadriparesia quand o se suspei­ ta de etiologia no neurônio m o to r superior e fraqueza generalizada ante a probabilidade de um a doença afetando a u nidade m otora. A fraqueza decorrente de distúrbios do SNC costum a estar associada a alterações na consciência ou cognição, com espasticidade e reflexos de estiram ento ativos, além de alterações na sensação. A m aioria das causas neurom usculares de fraqueza generalizada está associada a função m ental norm al, hipotonia e reflexos de estiram ento m uscu­ lar hipoativos. As principais causas de fraqueza in term iten te estão relacionadas no Q u a d ro 22.3. Um paciente com fatigabilidade gene­ ralizada sem fraqueza objetiva pode estar com a síndrom e da fadiga crônica (Cap. 389).

Quadriparesia aguda A que se inicia em questão de m inutos pode ser resultante de distúrbios dos neu rô n io s m otores superiores (p. ex., anoxia, hipotensão, isquem ia do tronco encefálico ou da m edula cervical, traum atism o e anorm alidades m etabólicas sistêm icas) ou m usculares (distúrbios eletrolíticos, certos erros inatos do m etabo­ lism o energético m uscular, toxinas ou paralisias periódicas). O início além de horas a sem anas pode ser decorrente de distúrbios de n e u ­ rônio m otor inferior, além das causas m encionadas na frase anterior. A síndrom e de Guillain-Barré (Cap. 385) é a causa m ais com um da fraqueza atribuída a problem as no n eurônio m o to r inferior, a qual progride durante dias a 4 sem anas; o achado de um nível elevado de proteína no líquido cerebrospinal é útil, m as pode não estar presente no início da evolução da doença. N os pacientes com o bnubilação m en tal, a avaliação com eça com um a T C do cérebro. Se houver sinais do n e u rô n io m o to r su ­ perior, m as se o paciente estiver alerta, o p rim e iro exam e em geral é u m a RM da m edula cervical. Se a origem da fraqueza está no n e u ­ rônio m o to r superior, em um a m iopatia ou é incerta, a abordagem clínica deve com eçar com exam es hem atológicos p ara d e te rm in a r o nível das enzim as m usculares e eletrólitos, u m a EM G e teste da condução nervosa.

Quadriparesia subaguda ou crônica

Q u ando a quadriparesia decor­ rente de doença do neurônio m o to r superior se desenvolve durante sem anas, meses ou anos, a diferenciação entre distúrbios dos hem is-

QUADRO 22.2

Causas de fraqueza episódica generalizada

1. Distúrbios eletrolíticos, como por exemplo hipopotassemia, hiperpotassemia, hipercalcemia, hipernatremia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipermagnesemia 2. Distúrbios musculares a. Canelopatias (paralisias periódicas) b. Defeitos metabólicos dos músculos (utilização inadequada dos carboidratos ou ácidos graxos; função mitocondrial anormal) 3. Distúrbios da junção neuromuscular a. Miastenia gravis b. Síndrome miastênica de Lambert-Eaton 4. Distúrbios do sistema nervoso central a. Ataques isquêmicos transitórios originários do tronco encefálico b. Isquemia cerebral global transitória c. Esclerose múltipla

férios cerebrais, do tro n co encefálico e da m edula espinal ventral costum a ser possível ao exam e clínico. O btém -se um a RM do local suspeito da patologia ao exam e clínico. A EMG e os testes da con d u ­ ção nervosa ajudam a distinguir a doença do neurônio m otor inferior (que em geral se m anifesta p o r fraqueza m ais profunda distalm ente) da fraqueza m iopática, tipicam ente proxim al.

Monoparesia C ostum a ser causada p o r doença do neu rô n io m o to r inferior, com ou sem acom etim ento sensorial associado. A fraqueza decorrente de afecção do neurônio m o to r superior ocasionalm ente m anifesta-se com o m onoparesia dos m úsculos distais e antigravitacionais. A fraqueza m iopática raram ente lim ita-se a um único m em bro.

Fraqueza e Paralisia

dica o encolhim ento dos om bros), trom bose do seio sagital superior ou venocortical e hidrocefalia aguda. Se os sinais do neurônio m o to r superior estiverem associados a sonolência, confusão, convulsões ou outros sinais hemisféricos, deve-se solicitar um a RM. A paraparesia pode resultar de um a síndrom e da cauda equina, com o p o r exem plo após traum atism o lom bar baixo, hérn ia de disco na linha m édia ou tu m o r intraespinal; em bora os esfincteres sejam afetados, a flexão do quadril em geral é poupada, bem com o a sensa­ ção sobre a parte anterolateral das coxas. Raras vezes, a paraparesia é causada p or um a doença das células da coluna anterior de evolução rápida (com o infecção pelo poliovírus ou pelo vírus do Nilo ocid en ­ tal), neuropatia periférica (como a síndrom e de Guillain-Barré; Cap. 385) ou m iopatia (Cap. 387). Em tais casos, os exam es eletrofisiológicos têm utilidade diagnóstica e indicam avaliação subsequente. A paraparesia subaguda ou crônica com espasticidade é causada p o r doença do n eurônio m o to r superior. Q u an d o há p erda senso­ rial associada no m em bro inferior e acom etim ento esfm cteriano, é provável que exista um distúrbio da m edula espinal (Cap. 377). Se a RM da m edula espinal for norm al, po d e ser indicada a do cére­ bro. Na vigência de sinais hem isféricos, é provável que haja um m eningiom a parassagital ou hidrocefalia crônica, e a RM cerebral é o prim eiro exam e indicado. Na rara situação em que um a paraparesia d urad o u ra tem etiologia no n eurônio m o to r superior ou é m io p áti­ ca, em geral suspeita-se de sua localização em bases clínicas, ante a ausência de espasticidade, o que se confirm a com u m a EM G e testes da condução nervosa.

Monoparesia aguda

Se a fraq u eza for p re d o m in a n te m e n te nos m úsculos distais e an tigravitacionais, e não associada a c o m p ro ­ m etim ento sensorial ou dor, será provável haver isquem ia cortical focal (C ap. 370); as possibilidades diagnósticas serão sim ilares às da hem iparesia aguda. A p erd a sensorial e a d o r em geral acom pa­ nham a fraqueza de origem no n e u rô n io m o to r inferior; é com um a fraqueza estar localizada em u m a única raiz nervosa ou nervo p e ­ riférico d e n tro do m em bro, m as o casionalm ente reflete o acom e­ tim en to de um plexo. C aso se suspeite de fraqueza o riginária no neu rô n io m o to r inferior, ou se o p a d rão de fraqueza for incerto, a abordagem clínica deverá com eçar com um a EM G e um teste da condução nervosa.

Monoparesia subaguda ou crônica A fraqueza e a atrofia que se de­ senvolvem p or sem anas ou m eses em geral têm origem no neurônio m otor inferior. Caso estejam associadas a sintom as sensoriais, é p ro ­ vável um a causa periférica (nervo, raiz nervosa ou plexo nervoso); na ausência de tais sintom as, deve-se considerar doença das células da coluna anterior. Q ualquer que seja o caso, é indicado um exame eletrodiagnóstico. Se a fraqueza for do tipo proveniente do neurônio m o to r superior, pode ser que um a lesão discreta cortical (giro pré-central) ou m edular seja responsável, caso em que um exame à base de imagem deverá ser feito no local apropriado. Fraqueza distai O acom etim ento distai de um ou m ais m em bros sugere doença de neurônio m o to r inferior ou de nervo periférico. O casionalm ente, ocorre fraqueza aguda distai no m em bro inferior em decorrência de um a polineuropatia tóxica aguda ou síndrom e da cauda equina. A fraqueza sim étrica distai costum a levar sem anas, meses ou anos para se desenvolver e, quando associada a dorm ência, deve-se a doenças de nervos periféricos (C ap. 384). A doença das células da coluna

185

anterior pode com eçar distalm ente, m as em geral é sim étrica e sem dorm ência acom panhando (Cap. 374). Raram ente, as m iopatias m a ­ nifestam -se por fraqueza distai (Cap. 387). Os exames eletrodiagnósticos ajudam a localizar o distúrbio (Fig. 22.3).

Fraqueza proximal A m io p a tia c o stu m a a c a rre ta r fraq u eza sim étrica dos m úsculos do cíngulo pélvico ou escapular (C ap. 387). D o en ças da ju n çã o n e u ro m u scu lar [com o a m iastenia gravis (C ap. 386)] p o d e m m a ­ nifestar-se p o r fraqueza sim étrica proxim al, geralm ente associada a ptose, diplopia ou fraqueza b u lb ar e de gravidade flutuante d u ­ ran te o dia. A fatigabilidade ex trem a presente em alguns casos de m iastenia gravis po d e sugerir fraqueza episódica, m as raras vezes a força re to rn a com pletam ente ao no rm al. N a d o e n ça das células da colu n a anterior, a fraqueza p roxim al c o stu m a ser assim étrica, m as pode ser sim étrica, se for de origem fam iliar. N ão ocorre d o r­ m ência em qualq u er dessas doenças. A avaliação em geral com eça com a d ete rm in a çã o do nível sérico de c rea tin o q u in ase e exam es eletrofisiológicos.

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

CAPÍTU LO

23

Dormência, Formigamento e Perda Sensorial Michael J. Aminoff Arthur K. Asbury A sensibilidade som ática n o rm al reflete um processo contín u o de m onitoração, chegando pou co dessa atividade à consciência em condições norm ais. Já os distúrbios da sensibilidade, p rin cip alm en ­ te se in terp retad o s com o dolorosos, são alarm antes e d o m in am a atenção do paciente. O s m édicos devem ser capazes de re co n h e ­ cer os distúrbios da sensibilidade pela form a com o são descritos, conhecer seus tipos e locais prováveis de origem , b em com o c o m ­ p reen d er suas implicações.

■ SINTOMAS POSITIVOS E NEGATIVOS Os sintom as sensoriais anorm ais podem ser dividos em duas cate­ gorias: positivos e negativos. O protótipo de um sintom a positivo é o form igam ento (alfinetadas e agulhadas); outros fenôm enos se n ­ soriais positivos incluem sensações alteradas, descritas com o ferroadas, sensações com distribuição em faixas, sensações corridas se­ m elhantes a relâm pagos (lancinantes), d o r incôm oda, sensações de punhalada, torção, tração, puxão, aperto, queim ação, ressecam ento, choques elétricos ou sensações ásperas. Tais sintom as m uitas vezes são dolorosos. Os fenôm enos positivos geralm ente resultam de séries de im pul­ sos gerados em locais de lim iar m ais baixo ou excitabilidade exacer­ bada ao longo de um a via sensorial periférica ou central. A natureza e a intensidade da sensação anorm al dependem do núm ero, da fre­ quência, da periodicidade e da distribuição dos im pulsos ectópicos, bem com o do tipo e da função do tecido nervoso de origem . C om o os fenôm enos positivos representam atividade excessiva nas vias sen­ soriais, não estão obrigatoriam ente associados a déficit (perda) sen­ sorial ao exame físico. Os fenôm enos negativos representam perda da função sensorial e se caracterizam p o r redução ou supressão da sensibilidade, ge­ ralm ente percebidas como: d orm ência e achados anorm ais ao exa­ m e sensorial. Nos distúrbios que afetam a sensibilidade periférica, estim a-se que seja necessário que pelo m enos m etade dos axônios

18 6

Fraqueza em distribuição restrita Tal fraqueza pode não se e n q u ad ra r em qualquer desses padrões, estando lim itada, po r exemplo, aos m úsculos extraoculares, hem ifaciais, bulbares ou respiratórios. Se unilateral, a fraqueza restrita ge­ ralm ente deve-se à doença de neurônio m otor inferior ou de nervo periférico, com o em u m a paralisia facial ou um a paresia isolada do m úsculo oblíquo superior. A fraqueza de parte de um m em bro cos­ tum a ser decorrente de lesão em nervo periférico, com o a síndrom e do túnel do carpo ou o utra neuropatia de aprisionam ento. A fraqueza relativam ente sim étrica dos m úsculos extraoculares ou bulbares em geral deve-se a um a m iopatia (Cap. 387) ou um distúrbio da junção neurom uscular (Cap. 386). Paralisia facial bilateral com arreflexia sugere síndrom e de G uillain-B arré (Cap. 385). O agravam ento de um a fraqueza relativam ente sim étrica com fadiga é característico de distúrbios da junção neurom uscular. A fraqueza bulbar assim étrica costum a ser decorrente de doença de neurônio m otor. A fraqueza li­ m itada aos m úsculos respiratórios é incom um e em geral decorrente de doença de neurônio m otor, miastenia gravis ou polim iosite/derm atom iosite (Cap. 388).

aferentes que inervam d eterm in ad a região tenha sido p erdida ou esteja funcionalm ente desativada antes que um déficit sensorial seja detectável ao exame físico. Esse lim iar varia de acordo com a rapidez com que as fibras nervosas sensoriais perderam sua função. Caso seja lenta, a perda da sensação cutânea pode passar despercebida pelo paciente e ser difícil detectá-la ao exame, ainda que poucas fibras sensoriais estejam funcionando; se rápida, geralm ente fenôm enos positivos e negativos são evidentes. G raus subclínicos de disfunção sensorial podem ser dem onstrados p o r estudos da condução nervosa ou pelos potenciais evocados som atossensoriais (Cap. e45). E nquanto os sintom as sensoriais podem ser positivos ou negati­ vos, os sinais sensoriais ao exam e físico são sem pre m edida de fenô­ m enos negativos.

■ TERMINOLOGIA Os term os usados para caracterizar os distúrbios sensoriais são des­ critivos e baseiam -se em convenção. Parestesias e disestesias são term os gerais usados para descrever sintom as sensoriais. O term o parestesias refere-se a form igam ento ou sensações de alfinetadas e agulhadas, m as tam bém pode incluir grande variedade de outras sensações anorm ais, exceto dor; às vezes, traz a conotação de que as sensações anorm ais são percebidas espontaneam ente. O term o mais genérico disestesias denota todos os tipos de sensação anorm al, inclu­ sive a dolorosa, tenham ou não estím ulo evidente. O utro conjunto de term o s refere-se a anorm alidades sensoriais detectadas ao exam e físico. Hipestesia, ou hipoestesia, refere-se à redução da sensibilidade cutânea a um tipo específico de estím ulo, com o pressão, toque suave e calor ou frio; anestesia, à ausência com ­ pleta da sensibilidade cu tânea aos m esm os estím ulos bem com o à dor; e hipoalgesia, ou analgesia, à redução ou ausência da percepção de dor (nocicepção), com o a sensação de picada provocada p or um alfinete. Hiperestesia significa d or ou m aior sensibilidade em respos­ ta ao toque. De m odo sem elhante, alodinia descreve a situação em que um estím ulo indolor, quando percebido, é sentido com o d olo­ roso ou m esm o excruciante. U m exem plo é o desencadeam ento de sensação dolorosa pela aplicação de um diapasão em vibração. Hiperalgesia d enota d or intensa em resposta a estím ulo ligeiram ente nocivo, enquanto hiperpatia é u m term o am plo que abrange todos os fenôm enos descritos com o hiperestesia, alodinia e hiperalgesia. Na hiperpatia, o lim iar p a ra um estím ulo sensorial m ostra-se au ­ m entado, e sua percepção é tardia, m as, quando percebido, parece extrem am ente doloroso. Os distúrbios da sensibilidade profunda, oriunda dos fusos m us­ culares, tendões e articulações, afetam a propriocepção (sensação de posição). Suas m anifestações consistem em desequilíbrio (principal­

m ente com os olhos fechados ou em am biente escuro), dificuldade para executar m ovim entos precisos e instabilidade da m archa, d e n o ­ m inados coletivam ente ataxia sensorial. O utros achados ao exam e fí­ sico geralm ente, m as nem sempre, incluem redução ou supressão das sensações proprioceptiva e vibratória, além de ausência dos reflexos tendíneos profundos nos m em bros acom etidos. O sinal de Rom berg é positivo, significando que o paciente oscila bastante ou cai para a frente quando solicitado a p erm anecer em pé com os pés u nidos e os olhos fechados. Nos estados graves de desaferenciação envolvendo a sensibilidade profunda, o paciente não consegue deam bular ou ficar de pé sem apoio, ou m esm o sentar-se sem ajuda. O correm m ovim en­ tos involuntários contínuos (pseudoatetose) das m ãos e dedos esten­ didos, principalm ente com os olhos fechados.

■ ANATOMIA DA SENSIBILIDADE

Sensibilidade primária (Ver Q uadro 23.1.) A sensibilidade à dor, em geral, é testada com um alfinete de segurança lim po, p ed in d o ao paciente que atente à espeta­ dela ou sensação desagradável do estím ulo e não apenas às sensações de pressão e toque. D evem -se m apear as áreas de hipoalgesia, pros­ seguindo radialm ente a p a rtir das regiões m ais hipoalgésicas (Figs. 23.2, 23.3 e 23.4). A m elhor m aneira de testar a sensação térm ica, p ara o frio e o ca­ lor, é m ediante o uso de pequenos recipientes cheios de água à tem pe­ ratura desejada, o que pode ser im praticável na m aioria das situações. Uma alternativa para testar a sensibilidade ao frio é tocar a pele do paciente com um objeto m etálico, com o um diapasão, à tem peratura ambiente. Para testar tem peraturas quentes, o diapasão, ou outro ob­ jeto m etálico, pode ser m ergulhado em água quente na tem peratura desejada e em seguida aplicado à pele. É im portante testar as sensa­ ções de frio e calor porque os receptores envolvidos são diferentes. O tato costum a ser testado com um chum aço de algodão ou es­ cova de pêlos de cam elo finos. E m geral, é aconselhável evitar o teste da sensibilidade tátil nas regiões cutâneas pilosas, p orque existem num erosas term inações sensoriais ao redor de cada folículo piloso. O teste da posição articular m ede a propriocepção, um a das fun­ ções mais im portantes do sistem a sensorial. C om o paciente de olhos fechados, testa-se a posição articu lar na articulação interfalângica distai do hálux e de todos os dedos das m ãos. Caso o indivíduo não reconheça a direção dos m ovim entos passivos dos dedos dos pés ou das m ãos, faz-se o teste nas articulações m ais proxim ais. O teste da sensibilidade postural das articulações proxim ais, principalm ente do om bro, é realizado pedindo ao paciente que junte os dois dedos indi­ cadores com os braços estendidos e os olhos fechados. Os indivíduos norm ais fazem esse m ovim ento de m aneira precisa, com erros de 1 cm ou menos. A sensação vibratória é testada com um diapasão que vibre a 128 Hz. A vibração costum a ser testada nas proem inências ósseas, co­ m eçando nas regiões distais; nos pés, o teste é feito sobre a superfície dorsal da falange distai de am bos os háluces e nos m aléolos dos to r­ nozelos, bem com o no dorso das m ãos, na falange distai dos dedos. Caso se encontrem anorm alidades, p odem ser exam inados segm en­ tos mais proxim ais. C om o m edida de controle, o m édico pode com ­ parar os lim iares de sensibilidade vibratória nos m esm os segm entos do paciente e de si próprio.

Dormência, Formigamento e Perda Sensorial

A inervação aferente da pele é transm itida por um a grande variedade de receptores, com o as term inações nervosas desnudas (nocicepto­ res e term orreceptores) e encapsuladas (m ecanorreceptores). C ada tipo de receptor tem características próprias no que diz respeito às faixas de sensibilidade a estím ulos específicos, dim ensão e precisão dos cam pos receptivos e propriedades adaptativas. G rande p arte do conhecim ento relativo a esses receptores foi possibilitada pelo desen­ volvim ento de técnicas para estudar fibras nervosas intactas isoladas d entro do nervo em seres hum anos despertos e não anestesiados. C om essas técnicas, pode-se não apenas registrar a atividade das fi­ bras nervosas isoladas (grandes ou pequenas) com o tam bém estim u­ lar cada um a delas p o r vez. Um único im pulso, seja desencadeado p or estím ulo natural ou evocado p o r estim ulação elétrica em um a fibra aferente m ielinizada calibrosa, pode ser percebido e localizado. Fibras aferentes de todos os tam a n h o s nos troncos nervosos periféricos percorrem as raízes dorsais e en tra m no corno dorsal da m edula espinal (Fig. 23.1). De lá, as fibras m enores seguem um cam inho diferente, em direção ao córtex parietal, do seguido pelas fibras m aiores. As projeções polissinápticas das fibras m enores (desm ielinizadas e m ielinizadas finas), que transm item principalm ente a nocicepção, a sensibilidade térm ica e o tato, cruzam as e ascendem pelas colunas a n terior e lateral do lado oposto da m edula espinal, passam pelo tronco encefálico para o núcleo ventral posterolateral (VPL) do tálam o e, p or fim, alcançam o giro pós-central do córtex parietal (Cap. 11). Essa é a via espinotalâmica ou sistema anterolateral. As fibras m aiores, que servem às sensibilidades tátil e propriocep­ tiva, bem com o à cinestesia, projetam -se em direção rostral na coluna posterior do m esm o lado da m edula espinal e estabelecem a prim eira sinapse nos núcleos grácil ou cuneiform e. Axônios dos neurônios de segunda ordem decussam e ascendem pelo lem nisco m ediai situado m edialm ente na m edula oblonga e no tegm ento da ponte e do m e ­ sencéfalo, fazendo sinapse no núcleo VPL; os n e u rônios de tercei­ ra ordem projetam -se para o córtex parietal. Esse sistem a de fibras grossas é conhecido com o via da coluna posterior-lem nisco mediai (ou apenas via lem niscal). Reparar que, em bora as vias lem niscal e anterolateral se projetem ao longo da m edula espinal até o tálam o, é a via anterolateral (cruzada) que, p o r convenção, denom ina-se trato espinotalâmico. E m bora os tipos e as funções das fibras que constituem os siste­ m as espinotalâm ico e lem niscal sejam relativam ente bem conheci­ dos, m uitas outras fibras, principalm ente as associadas às sensações de tato, pressão e propriocepção, ascendem em um padrão de d istri­ buição difusa, ipsolateral e contralateral, nos quadrantes anterolaterais da m edula espinal, o que explica p o r que um a lesão com pleta das colunas posteriores da m edula espinal po d e ser associada a pouco déficit sensorial detectável ao exam e clínico.

Além disso, o exame pode ser lim itado em alguns pacientes. Em um paciente em estupor, p o r exem plo, o exam e sensorial restringe-se à observação da rapidez do reflexo de retirada em resposta a um a espe­ tadela com um alfinete ou outro estím ulo nocivo. A com paração da resposta obtida em am bos os lados do corpo é essencial. N o indiví­ duo alerta, m as incapaz de cooperar, às vezes é im possível exam inar a sensibilidade cutânea, porém pode-se ter algum a noção da função proprioceptiva atentando para o m elhor desem penho do paciente ao realizar m ovim entos que exigem estabilidade e precisão. M uitas ve­ zes, os pacientes apresentam -se com sintom as sensoriais que não se encaixam em um a localização anatôm ica e são acom panhados p o r ausência de anorm alidades ou inconsistências grosseiras ao exame. Por isso, o m édico deve contem plar a possibilidade de que os sinto­ m as sensoriais sejam um pedido disfarçado de ajuda para problem as psicológicos ou situacionais. É necessário ter discrição ao avaliar tal possibilidade. Por fim, o exam e sensorial de um paciente sem quei­ xas neurológicas pode ser breve e consistir nos testes de alfinetadas, do tato e da vibração nas m ãos e nos pés, acrescidos da avaliação da postura em pé e da m archa, incluindo a m anobra de Rom berg. A avaliação da postura em pé e da m archa tam bém serve para testar a integridade dos sistem as m otor e cerebelar.

EXAME DA SENSIBILIDADE Os principais com ponentes do exame sensorial são os testes da sensi­ bilidade prim ária (dor, tato, vibração, propriocepção e tem peratura; Q u ad ro 23.1). Alguns princípios gerais são pertinentes. O m édico depende das respostas do paciente, em particular ao testar a sensibilidade cu tâ­ nea (alfinetada, toque, calor ou frio), o que com plica a interpretação.

Testes quantitativos de sensibilidade Nas duas últim as décadas, foram criados aparelhos eficazes para tes­ tar a sensibilidade. Os testes quantitativos são particularm ente úteis para avaliações seriadas da sensibilidade cutânea em estudos clínicos. As avaliações dos lim iares das sensibilidades tátil, vibratória e térm i­ ca são utilizadas com m aior frequência.

187

■

T C órtex pós-central

C ápsula

N úcleo ventral póstero-lateral do tálam o

M E S E N C É FA LO

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Via reticulotalam ica N ucleo sensorial principal de V P O N TE Lem nisco m ediai N úcleo do funículo N úcleo do funículo cuneiform e N úcleo do trato espinal do V

M ED U LA O B LO N G A Trato espinotalâm ico

M ED U LA ESP IN A L

Trato espinotalâm ico

Figura 23.1

Principais vias somatossensoriais. Estão ilustrados o trato espinotalâmico (dor, sensação térmica) e o sistema da coluna posterior-lemnisco (tato, pressão, propriocepção). As ramificações do fascículo anterolateral ascendente (trato

espinotalâmico) para núcleos no bulbo, na ponte e no mesencéfalo estão indicadas, {De AH Ropper, RH Brown, em Adams and Victor’s Principies of Neurology, 9th ed., New York, McGraw-HilI, 2009.)

Sensibilidade cortical

centím etros e, em seguida, aplicadas sim ultaneam ente na região a ser testada. A polpa das pontas dos dedos é um a área testada com um en­ te; nessa região, o indivíduo norm al consegue distinguir pontos com separação de cerca de 3 m m. A localização tátil é testada com o m édico exercendo pressão suave p o r u m instante com a p o n ta do p ró p rio ded o ou um c h u ­ m aço de algodão, e p e d in d o ao paciente (cujos olhos estarão fe­ chados) que assinale a área to cad a com a p o n ta do dedo. A esti­ mulação sim ultânea bilateral de áreas idênticas (p. ex., o dorso das m ãos) pode ser realizada para d e te rm in a r se a sensibilidade tátil está su p rim id a significativam ente em um lado ou outro, fen ô m e­ no conhecido com o extinção ou negligência. Grafestesia significa a capacidade de reconhecer, de olhos fechados, letras ou núm eros d esen h ad o s pelo m édico com a p o n ta do ded o na p alm a do p a ­ ciente. De novo, a com paração de um lado com o o utro é crucial. A

Os testes m ais usados da função cortical são a discrim inação entre dois pontos, a localização tátil, estim ulação sim ultânea bilateral, e os testes de grafestesia e estereognosia. Em um paciente alerta e coo­ perativo com sensibilidade prim ária norm al, as anorm alidades des­ ses testes da sensibilidade indicam lesão do córtex parietal ou das projeções talam ocorticais que se estendem aos lobos parietais. Caso a sensibilidade prim ária se encontre alterada, essas funções discrim inativas corticais geralm ente tam bém estarão. Sem pre devem-se com parar os resultados obtidos em áreas idênticas de ambos os la­ dos do corpo, porque o déficit causado por lesão parietal tende a ser unilateral. As com parações entre am bos os lados são importantes em todos os testes da sensibilidade cortical. A discriminação entre dois pontos é testada com um compasso especial, cujas pontas podem ser m antidas afastadas 2 m m a vários

188

QUADRO 23.1

Testes de sensibilidade primária Tamanho das fibras mediadoras

Sensação

Dispositivo usado no teste

Dor

Alfinete

Nociceptores cutâneos

Pequeno

E-T, também D

Temperatura, calor

Objeto metálico aquecido

Termorreceptores cutâneos para o calor

Pequeno

E-T

Temperatura, frio

Objeto metálico frio

Termorreceptores cutâneos para o frio

Pequeno

E-T

Toque

Chumaço de algodão, escova de cerdas finas

Mecanorreceptores cutâneos, também terminações desnudas

Grande e pequeno

Lem, também D e E-T

Vibração

Diapasão de 128 Hz

Mecanorreceptores, corpúsculos de Pacini em especial

Grande

Lem, também D

Propriocepção

Movimento passivo de articulações específicas

Terminações das cápsulas articulares e tendões, fusos musculares

Grande

Lem, também D

Terminações ativadas

Via central

Nota:D, projeções ascendentes difusas nas colunas anterolaterais ipso e contralaterais; E-T, projeção espinotalâmica contralateral; Lem, coluna posterior e projeção lemniscal ipsolateral.

tivos. Os indivíduos que não reconhecem objetos com uns e m oedas com um a das m ãos, m as podem fazê-lo com a outra, têm astereognosia da m ão anorm al.

LOCALIZAÇÃO DAS ANORMALIDADES SENSORIAIS Os sinais e sintom as sensoriais p o d e m resu ltar de lesões localiza­ das em quase to d o s os níveis do sistem a nervoso, desde o córtex parietal até o re ce p to r sen so rial periférico. A definição da d istri­ buição e do c a rá te r dos sinais e sin to m a s sen so riais é o m éto d o m ais im p o rta n te para localizar sua origem . A extensão, a configu-

j- 1 - Maior i •-/— Menor

N

0CCjp jt a jS

>

N. grande auricular N. auricular maior N. ant. cut. do pescoço N. ant. cut. do pescoço ,~N. supraclaviculares N. supraclaviculares N. axilar (circunflexo) N. cut. lat. int. do — braço (do n. radiat)

N. med. cut. do braço e n. intercostobraquial

N. cut. mediai do braço e n. intercostobraquial

Dormência, Formigamento e Perda Sensorial

in capacidade de reconhecer n ú m ero s ou letras é con h ecid a com o agrafestesia. Estereognosia é a capacidade de reconhecer objetos com uns à palpação, descrevendo sua form a, a textura e o tam anho. O bjetos corriqueiros, com o um a chave, clipe de papel ou m oedas, são m ais convenientes para esse teste. Os pacientes com estereognosia norm al devem ser capazes de distinguir entre m oedas de 1 e 50 centavos, ou entre as de 25 centavos e 1 centavo, sem olhar. O m édico só deve dei­ xar que os pacientes exam inem o objeto com um a das m ãos de cada vez. Caso não sejam capazes de reconhecê-lo com um a das m ãos, o m esm o objeto deverá ser colocado na o utra m ão para fins com para­

N. post. cut. do antebraço (do n. radial)

N. cut. lat. do antebraço (do n. musculocutâneo)

cut. do antebraço musculocutâneo)

N. cut. mediai do antebraço

N. radial

N. mediai

N. intermed. e med. da coxa (do n. femoral)

Ramo escrotal do n. perineal N. obturador

N. lat. cut. da fíbula (do n. femoral comum)

N. lat. cut. da fíbula (do n. fibular comum)

f ^ W

N. plantar latera \ N. plantar -^ m e d ia i

í \ A ,N . plantar \ Álateral

1K N. fibular profundo (do n. fibular comum)

N. fibular superficial (do n. fibular comum)

N. fibular superficial (do n. fibular comum) N. sural (do n. tibial)

N. plantar mediai e lateral (do n. pós-tibialj

Y " N. sural (do n. tibial)

\ v

$ i

N. safeno n i Ramos calcaneal [^ dos n. sural e tibial

N.fibular ;\\superficial

I V * 1 sural

Ramos calcaneal dos n. sural e tibial

Figura 23.2

Vista anterior dos dermátomos (á esquerda) e áreas cutâneas (à direita) supridos por nervos periféricos individuais. (Modificada de MB Carpenter e J Sutin, em Human Neuroanatomy, 8th ed., Baltimore, Williams & Wilkins, 1983.)

189

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças Figura 23.3 Vista posterior dos dermátomos (à esquerda) e áreas cutâ­ neas (à direita) supridas por nervos periféricos individuais. (Modificada de MB Carpenter e J Sutin, em Human Neuroanatomy, 8th ed., Baltimore, Williams & WiIkins, 1983.)

Figura 23.4 Dermatomas das extremidades superiores e inferiores deline­ adas pelo padrão da perda sensorial após a lesão de uma única raiz nervosa. (De JJ Keegan, FD Garrett, Anat Rec 102:409, 1948.)

Nervo e raiz nervosa ração, a sim etria, a qualid ad e e a in te n sid a d e tam b ém são fu n d a ­ m entais. Pode ser difícil detectar disestesias sem anorm alidades sensoriais ao exame físico. Por exemplo, disestesias do tipo form igam ento com distribuição acral (m ãos e pés) p odem ter origem sistêm ica (p. ex., devidas à hiperventilação) ou ser induzidas p o r um fárm aco com o a acetazolam ida. As disestesias distais tam bém po d em ser m anifesta­ ção precoce das polineuropatias progressivas ou indicar m ielopatia, com o a deficiência de vitam ina B12. Em alguns casos, as disestesias distais não têm causa detectável. Já as disestesias que correspondem ao território de um dado nervo periférico indicam lesão do tronco nervoso em questão. Por exemplo, as disestesias lim itadas ao quinto dedo e à m etade adjacente do q uarto dedo da m esm a m ão apontam claram ente para um distúrbio do nervo ulnar, na m aioria dos casos localizado no cotovelo.

190

Nas lesões focais dos troncos nervosos cuja intensidade é suficiente para causar um déficit, as anorm alidades são facilm ente m apeadas e em geral têm lim ites bem definidos (Figs. 23.2,23.3 e 23.4). As lesões radiculares costum am ser acom panhadas p o r sensações dolorosas profundas ao longo do trajeto do tronco nervoso acom etido. Com a compressão da quinta raiz lom bar (L5) ou prim eira sacral (Sl), como ocorre nos indivíduos com ru p tu ra de um disco intervertebral, a dor ciática (dor radicular relacionada com o tronco do nervo isquiático) é m anifestação clínica com um (Cap. 15). Q uando a lesão afeta um a única raiz nervosa, os déficits sensoriais podem ser m ínim os ou ine­ xistentes porque há superposição significativa entre os territórios das raízes adjacentes. Polineuropatias isoladas podem causar sintom as além do territó­ rio inervado pelo nervo acom etido, m as as anorm alidades ao exame em geral ficam confinadas aos lim ites anatôm icos apropriados. Nas

Medula espinal (Ver tam bém Cap. 377.) Se ocorrer a transecção da m edula espinal, todas as m odalidades sensoriais serão perdidas abaixo do nível da lesão. Além das funções m otoras, as funções vesical e intestinal tam ­ bém po d em ser perdidas. A hem issecção da m edula espinal causa a síndrom e de Brown-Séquard, que inclui perda das sensibilidades d o ­ lorosa e térm ica no lado oposto, bem com o abaixo do nível da lesão, e perda da propriocepção, assim com o da força m uscular do m esm o lado e abaixo da lesão (Figs. 23.1 e 377.1). D orm ência ou parestesias em am bos pés p o d em advir de lesão na m edula espinal, o que é particularm ente provável quando o nível superior da perda sensorial se estende ao tronco. Q uando todos os m em bros são acom etidos, é provável que a lesão seja na região cer­ vical ou no tronco encefálico, a m enos que um a neuropatia periféri­ ca seja responsável. A presença de sinais provenientes do neurônio m otor superior (Cap. 22) fala em favor de lesão central; um a faixa hiperestésica no tronco pode sugerir o nível de acom etim ento. Um a perda sensorial dissociada pode refletir o acom etim ento do trato espinotalâm ico da m edula espinal, principalm ente se o déficit for unilateral e em um nível m ais alto no dorso. O corre com prom e­ tim ento bilateral dos tratos espinotalâm icos com as lesões que aco­

m etem o centro da m edula espinal, com o na siringom ielia. Há perda sensorial dissociada, com com prom etim ento da percepção de d or e tem peratura, m as preservação relativa do tato leve, da propriocepção e da vibração. A disfunção das colunas posteriores da m edula espinal ou zona de entrada da raiz posterior pode acarretar sensação em faixa em to r­ no do tronco ou de pressão forte em um ou m ais m em bros. A flexão do pescoço às vezes resulta em sensação sem elhante a um choque elétrico, que se irradia para baixo no dorso e até as pern as (sinal de Lherm ite) em pacientes com lesão cervical que afete as colunas pos­ teriores, com o a decorrente de esclerose m últipla, espondilose cervi­ cal ou irradiação recente da região cervical.

Tronco encefálico Padrões cruzados de p ertu rb a çã o sensorial, nos quais um lado da face e o lado oposto do corpo são acom etidos, indicam lesão do b u l­ bo lateral. Nesses casos, u m a lesão p equena p ode danificar o trato trigem inal descendente ipsolateral e as fibras espinotalâm icas ascen­ dentes que inervam o braço, a p e rn a e o h e m itronco contralaterais (ver “Síndrom e bulbar lateral” naF ig. 370.10). Lesão no tegm ento da ponte e dão m esencéfalo, onde os tratos lem niscal e espinotalâm ico se fundem , causa perda pan-sensorial contralateral.

Tálamo Os distúrbios hem issensoriais com dorm ência e form igam ento da ca­ beça ao pé em geral têm origem talâm ica, m as tam bém p odem surgir da região parietal anterior. Caso apareçam subitam ente, é provável que a lesão se deva a acidente vascular encefálico pequeno (infarto lacunar), principalm ente q u an d o localizado no tálam o. Em alguns pacientes com lesões que acom etem o núcleo VPL ou a substância branca adjacente, pode ocorrer u m a síndrom e de d or talâm ica, tam ­ bém conhecida com o síndrom e de Déjerine-Roussy. A dor unilateral, inexorável e persistente em geral é descrita em term os dram áticos.

Córtex Nas lesões do lobo parietal que envolvem o córtex ou a substância branca subjacente, os sintom as m ais m arcantes são a hem inegligência contralateral, hem idesatenção e tendência a não usar a m ão e o braço acom etidos. Nos testes da sensibilidade cortical (p. ex., discri­ m inação entre dois pontos, grafestesia), com frequência encontram -se anorm alidades, m as a sensibilidade prim ária costum a se m ostrar intacta. U m infarto parietal a n te rio r po d e apresentar-se com o sín ­ drom e pseudotalâm ica com a p e rd a contralateral da sensibilidade prim ária da cabeça ao pé. T am bém pode haver disestesias ou sensa­ ção de dorm ência, além de raram ente um estado doloroso.

Dormência, Formigamento e Perda Sensorial

m ononeuropatias m últiplas, os sintom as e sinais ocorrem em ter­ ritórios discretos inervados p o r nervos individuais diferentes e - à m edida que mais nervos são acom etidos - podem sim ular um a p oli­ neuropatias. Nas polineuropatias, os défícits sensoriais costum am ser graduados, distais e sim étricos (Cap. 384). As disestesias, seguidas p or dorm ência, com eçam nos dedos dos pés e sobem sim etricam en­ te. Q uando chegam aos joelhos, em geral tam bém apareceram nas pontas dos dedos das m ãos. Esse processo parece depender do com ­ prim ento do nervo, e o déficit costum a ser descrito pela distribuição em meias e luvas. Tam bém ocorre o acom etim ento das m ãos e dos pés no caso das lesões da coluna cervical superior ou do tronco ence­ fálico, m as então é possível encontrar u m nível superior do distúrbio sensorial no tronco, e pode haver outras evidências de lesão central, com o o acom etim ento esfincteriano ou sinais de lesão no neurônio m otor superior (Cap. 2 2 ). E m bora a m aioria das polineuropatias seja pansensorial e altere todas as m odalidades de sensação, pode ocorrer disfunção sensorial seletiva de acordo com o calibre da fibra n e rv o ­ sa. As polineuropatias que acom etem seletivam ente fibras nervosas finas caracterizam -se p or disestesias dolorosas em queim ação, com redução das sensações para tem peratura e dor, m as preservação da propriocepção, da função m otora e m esm o dos reflexos tendíneos profundos. O co m prom etim ento do tato é variável, m as, quando preservado, o padrão sensorial é descrito com o dissociação sensorial, que pode ocorrer com lesões da m edula espinal e nas neuropatias de fibras finas. As polineuropatias de fibras grossas caracterizam -se por déficits da vibração e da propriocepção, desequilíbrio, reflexos te n ­ díneos abolidos e disfunção m otora variável, m as com a preservação da m aior parte da sensibilidade cutânea. As disestesias, se presentes, tendem a ser com form igam ento ou sensação em faixa. A neuronopatia sensorial caracteriza-se p o r perda sensorial dis­ sem inada mas assim étrica, que ocorre de m aneira não dependente da duração, de m odo que po d e ocorrer proxim al ou distalm ente e nos braços, pernas ou ambos. A d or e a dorm ência progridem para ataxia sensorial e com prom etim ento de todas as m odalidades sensoriais com o tempo. Em geral, essa condição é de origem paraneoplásica ou idiopática (Caps. 101 e 384).

Convulsões focais sensoriais Geralm ente resultam de lesões na área do giro pós ou pré-central. O principal sintom a das crises parciais sensoriais é o form igam ento, m as pode haver outras sensações m ais com plexas, com o de m ovim ento rápido, calor ou de m ovim ento sem deslocam ento visível. Os sinto­ m as típicos são unilaterais, costum am surgir prim eiro no braço ou na mão, na face ou no pé, e geralm ente espalham -se de m aneira que reflete a representação cortical de diferentes partes do corpo, como na m archa jacksoniana. A duração das convulsões é variável: podem ser transitórias, durando apenas alguns segundos, ou persistir por 1 h ou mais. Podem sobrevir crises m otoras focais, m uitas vezes se generali­ zando com a perda da consciência e abalos tônico-clônicos.

191

CAPÍTULO

24

Distúrbios da Marcha e do Equilíbrio I

Lewis Sudarsky

■ PREVALÊNCIA, MORBIDADE E MORTALIDADE

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 192

Os problem as da m archa e do equilíbrio são com uns no idoso e con­ tribuem para o risco de quedas e lesões. Foram descritos distúrbios da m archa em 15% dos indivíduos com m ais de 65 anos de idade. Aos 80 anos, 1 em cada 4 pessoas usa um auxílio m ecânico para de­ ambular. A p artir dos 85, a prevalência de anorm alidades da m archa aproxim a-se de 40%. Em estudos epidem iológicos, os distúrbios da m archa são identificados constantem ente com o o m aior fator de ris­ co de quedas e lesões. U m n ú m ero sub stan cial de pessoas idosas diz-se insegura q uan to ao equilíbrio, sofre quedas e tem e cair. E studos prospectivos indicaram que 30% daquelas com m ais de 65 anos de idade caem a cada ano, e a proporção é a inda m ais alta em idosos fragilizados e pacientes em casas de apoio. A cada ano, 8% dos indivíduos com m ais de 75 anos sofrem um trau m atism o sério relacionado com queda. As fraturas do quadril em geral resultam em hospitalização e internação em casa de apoio. Para cada pessoa com deficiência físi­ ca, há outras cuja independência funcional é lim itada p o r ansiedade e m edo de cair. Q uase 1 em 5 indivíduos idosos restringe volunta­ riam ente sua atividade p or m edo de sofrer quedas. C om a perda da deam bulação, a qualidade de vida dim inui, e as taxas de m orbidade e m ortalidade aum entam .

■ ANATOMIA E FISIOLOGIA A deam bulação bípede ereta depende da integração bem -sucedida do controle postural e da locom oção. Tais funções se distribuem am ­ plam ente no sistem a nervoso central. A biom ecânica da deam bula­ ção bípede é complexa, e o desem penho facilm ente com prom etido p o r déficit neurológico em qualquer nível. Os centros de com ando e controle no tronco encefálico, no cerebelo e no prosencéfalo m odi­ ficam a ação dos geradores do padrão espinal no sentido da geração dos passos. E m bora em quadrúpedes seja possível desencadear um a form a de locomoção fictícia após transecção espinal, em prim atas tal capacidade é lim itada. Nos últim os, a geração dos passos depende dos centros locom otores no tegm ento p o ntino, no m esencéfalo e na região subtalâm ica. As sinergias locom otoras são executadas por m eio da form ação reticular e das vias descendentes na m edula es­ pinal ventrom edial. O controle cerebral fornece um objetivo e p ro ­ pósito para deam bular, bem com o está envolvido na prevenção de obstáculos e adaptação dos program as locom otores com relação ao contexto e ao terreno. O controle postural requer a m anutenção do centro de massa so­ bre a base de suporte durante o ciclo da m archa. Os ajustes posturais inconscientes m antêm o equilíbrio na posição ortostática: respostas de latência longa são m ensuráveis nos m úsculos das pernas, com e­ çando 110 m s após um a perturbação. O m ovim ento para a frente do centro de massa proporciona força propulsiva para dar os passos, mas a incapacidade de m anter o centro de m assa dentro dos limites de estabilidade resulta em quedas. O substrato anatôm ico para o equilí­ brio dinâm ico ainda não foi bem definido, m as o núcleo vestibular e o cerebelo na linha m édia contribuem para o controle do equilíbrio nos anim ais. Pacientes hum anos com lesão dessas estruturas apre­ sentam déficit do equilíbrio na posição ortostática e à deambulação. O equilíbrio na posição ortostática depende de inform ações sen­ soriais de boa qualidade sobre a posição do centro corporal com re­ lação ao ambiente, à superfície de apoio e às forças gravitacionais. As

inform ações sensoriais para o controle postural são geradas p rim a ­ riam ente pelo sistem a visual e pelos receptores proprioceptivos nos fusos m usculares e articulações. Em geral, há redundância saudável das inform ações sensoriais aferentes, m as a perda de 2 das 3 vias é suficiente p ara com prom eter o equilíbrio na posição ereta. Os d istúr­ bios do equilíbrio em idosos às vezes resultam de m últiplas lesões nos sistemas sensoriais periféricos (p. ex., perda visual, déficit vestibular, neuropatia periférica), prejudicando de form a significativa a qualida­ de das inform ações aferentes essenciais à estabilidade do equilíbrio. Os pacientes idosos com co m p ro m etim en to cognitivo d ecor­ rente de doenças neurodegenerativas parecem particularm ente p ro ­ pensos a quedas e traum atism os. Fragilidade, fraqueza m uscular e falta de condicionam ento físico tam bém c ontribuem para o risco. M ostrou-se que pessoas idosas que continuam a cam inhar enquanto conversam correm m aior risco de sofrer quedas. Há um a crescente literatura sobre o uso de recursos que ajudam a controlar a m archa e o eqüinos. Em geral, considera-se a deam bulação com o inconsciente e autom ática, m as a capacidade de deam bular enquanto cum pre um a tarefa cognitiva (dupla tarefa) pode ficar particularm ente com pro­ m etida em idosos frágeis que já ten h am sofrido quedas. Pacientes idosos com déficits na função executiva têm u m a dificuldade p a rti­ cular p ara m anter a atenção necessária ao equilíbrio dinâm ico quan­ do estão distraídos.

■ DISTÚRBIOS DA MARCHA A heterogeneidade dos distúrbios da m archa observados na prática clínica reflete a grande rede de sistem as neurais envolvidos na tare­ fa. A deam bulação é vulnerável a doenças neurológicas em qualquer nível. Os distúrbios da m archa foram classificados de form a descriti­ va, com base na fisiologia e na biom ecânica anorm ais. Um problem a com essa abordagem é que m uitos tipos de m archa acabam parecen­ do m uito sem elhantes. Tal sobreposição reflete padrões com uns de adaptação à estabilidade do equilíbrio am eaçada e ao desem penho precário. Ao exame clínico, o distúrbio da marcha observado tem de ser encarado como o resultado de um déficit neurológico e um a adap­ tação funcional. Fatores singulares da m archa deficiente geralm ente são sobrepujados pela resposta adaptativa. A lguns dos padrões co­ m uns de m archa anorm al são resum idos a seguir. Os distúrbios da m archa tam bém podem ser classificados pela etiologia, com o m ostra o Q u ad ro 24.1.

Marcha cautelosa Usa-se essa expressão para descrever o paciente que deam bula com passos curtos e abaixando o centro de m assa, com o se cam inhasse sobre um a superfície deslizante, escorregadia. Tal distúrbio é com um

QUADRO 24.1

Etiologia dos distúrbios da marcha Casos

Porcentagem

Déficits sensoriais

22

18,3

Mielopatia

20

16,7

Infartos múltiplos

18

15

Doença de Parkinson

14

11,7

Degeneração cerebelar

8

6,7

Hidrocefalia

8

6,7

Tóxica/metabólica

3

2,5

Psicogênica

4

3,3

Outras

6

5

17

14,2

120

100%

Causa desconhecida Total

Fonte: Reproduzido, com autorização, de J Masdeu et al.: Gait Disorders of Aging: With Special Reference to Falls. Boston, Little Brown, 1995.

!

e inespecífico. Em sua essência, é um a adaptação a um a am eaça p o s­ tural percebida, podendo o m edo de cair estar associado. Em um es­ tudo, esse distúrbio foi observado em m ais de 33% dos pacientes com grandes alterações da m archa. A fisioterapia m uitas vezes m elhora a m archa até o ponto em que a observação subsequente revela d istú r­ bio subjacente m ais específico.

Marcha rígida

Parkinsonismo e marcha congelada A doença de Parkinson (Cap. 372) é com um , acom etendo 1% da p o ­ pulação > 55 anos. A postura encurvada e m archa arrastada são m a ­ nifestações típicas e distintivas. Às vezes, os pacientes aceleram (festinação) ao deam bular ou exibem retropulsão. Pode haver dificuldade para iniciar a m archa (congelam ento) e tendência a virar em bloco. Desequilíbrio e quedas podem ocorrer à m edida que a doença avança ao longo dos anos. A m archa congelada é descrita em 7% dos p a ­ cientes com doença de Parkinson até 2 anos após o início da doença e em 26% deles ao térm ino de 5 anos, sendo ainda m ais com um em alguns distúrbios neurodegenerativos relacionados com a doença de Parkinson, com o a paralisia supranuclear progressiva, a atrofia de m últiplos sistemas e a degeneração corticobasal. Tais pacientes costu­ m am apresentar-se com rigidez axial, instabilidade postural e m archa arrastada, m as não têm o trem or de contar dinheiro típico da doença de Parkinson. Q uedas no prim eiro ano sugerem a possibilidade de paralisia supranuclear progressiva. Os distúrbios hipercinéticos do m ovim ento tam bém resultam em alterações características e reconhecíveis da m archa. Na doença de H untington (Cap. 371), a ocorrência imprevisível de m ovim entos coreiformes confere à deam bulação um a qualidade de dança. A discinesia tardia é a causa de m uitos distúrbios da m archa estereotipados

Distúrbio da marcha frontal Tam bém conhecido com o apraxia da marcha, é com um em idosos e tem diversas causas. Usa-se essa designação para descrever um tipo de m archa arrastada, congelada, com desequilíbrio e outros sinais de disfunção cerebral alta. Os aspectos típicos consistem em base ampla de sustentação, passos curtos, pés que arrastam no chão e dificulda­ de com partidas e voltas. M uitos pacientes apresentam dificuldade parainiciar a m archa, o que se caracteriza de form a descritiva com o síndrom e da embreagem deslizante. Tam bém se utiliza a expressão doença de Parkinson da parte inferior do corpo para descrever tais p a ­ cientes. A força em geral fica preservada, e os pacientes conseguem fazer os m ovim entos das passadas, quando n ão estão parados, e m an ­ ter o equilíbrio ao m esm o tem po. Tal distúrbio é mais bem conside­ rado um a alteração do controle m o to r de nível superior, diferente­ m ente de um a apraxia (Cap. 26). A causa m ais com um do distúrbio da m archa frontal é doença vascular, em p articular dos pequenos vasos subcorticais. As lesões costum am ser encontradas na substância branca frontal profunda e no centro oval. O distúrbio da m archa pode ser o sinal m ais notável em pacientes hipertensos com lesões isquêm icas da substância b ran ­ ca profunda de um hem isfério (doença de Binswanger). A síndrom e clínica consiste em alteração m ental (de grau variável), disartria, afe­ to pseudobulbar (desinibição em ocional), h ipertonia e hiperreflexia nos m em bros inferiores. A hidrocefalia co m unicante em adultos tam bém se apresenta com distúrbio da m archa desse tipo. O utras m anifestações da tríade diagnóstica (alteração m ental, incontinência) podem estar ausentes nos estágios iniciais. A RM m ostra aum ento ventricular, m aior fluxo sobre o aqueduto e grau variável de alteração da substância branca periventricular. Há necessidade de punção lom bar ou teste dinâm ico para confirm ar a presença de hidrocefalia.

Marcha da ataxia cerebelar Os distúrbios do cerebelo têm um im pacto dram ático na m archa e no equilíbrio. A m archa da ataxia cerebelar caracteriza-se p or base am pla de sustentação, instabilidade lateral do tronco, colocação e r­ rática dos pés e descom pensação do equilíbrio ao tentar deam bular pé-antepé. A dificuldade para m an te r o equilíbrio ao virar-se fre­ quentem ente é um dos p rim eiros sinais. Os pacientes não conseguem deam bular pé-antepé e exibem oscilação do tronco em posição para­ da estreita ou pé-antepé. A presentam considerável variação na te n ­ dência a cair durante as atividades cotidianas. As causas de ataxia cerebelar em pacientes idosos incluem aci­ dente vascular encefálico, traum atism o, tu m o r e doenças neurodegenerativas, com o a atrofia de m últiplos sistem as (Caps. 372 e 375), além de várias form as de degeneração cerebelar h ereditária (Cap. 373). U m a expansão c u rta no local da m utação do X frágil (pré-m utação do X frágil) foi associada à ataxia da m archa em hom ens idosos. A degeneração cerebelar alcoólica pode ser apurada durante a anam nese e m uitas vezes confirm ada pela RM. Em pacientes com ataxia, a RM dem onstra a extensão e a topografia da atrofia cerebelar.

Distúrbios da Marcha e do Equilíbrio

Caracteriza-se p or rigidez nas pernas e desequilíbrio do tônus m u s­ cular, b em com o tendência à c ircundução e a a rra sta r os pés. O distúrbio reflete o com prom etim ento do com ando corticoespinal e hiperatividade dos reflexos m edulares. O paciente p ode andar sobre os dedos dos pés. Em circunstâncias extrem as, as pernas se cruzam devido à hipertonia dos adutores. Há sinais do neu rô n io m o to r su ­ p erio r ao exam e físico. Os sapatos em geral refletem u m p adrão de uso desigual no lado externo. O distúrbio pode ser de origem cere­ bral ou espinal. A m ielopatia p o r espondilose cervical é um a causa com um de m archa espástica ou espástica-atáxica. D oenças desm ielinizantes e traum atism os são as principais causas da m ielopatia em pacientes m ais jovens. Na m ielopatia crônica progressiva de causa d esconhe­ cida, exam es laboratoriais e radiológicos p o d e m estabelecer um diagnóstico. A histó ria fam iliar deve sugerir paraplegia espástica h ereditária (PEH; Cap. 374). Já se dispõe de testes genéticos para algum as das m utações com uns na PEH. A paraparesia espástica tro ­ pical relacionada com o retrovírus HTLV-1 é endêm ica em p artes do C aribe e na A m érica do Sul. Deve-se excluir um a lesão estrutural, com o um tu m o r ou m alform ação vascular espinal, com os exam es apropriados. Os d istú rb io s da m ed u la espinal são descritos em d e ­ talhes no Cap. 377. C om espasticidade cerebral, assim etria é com um , em geral o b ­ serva-se acom etim ento dos m em bros superiores, e disartria costum a ser um a m anifestação associada. As causas com uns consistem em doença vascular (AVE), esclerose m últipla e lesão perinatal no siste­ m a nervoso (paralisia cerebral). Os outros tipos de m archa rígida consistem em distonia (Cap. 387) e síndrom e da pessoa rígida. A distonia é um distúrbio que se caracteriza p or contrações m usculares incessantes que resultam em m ovim entos de torção repetitivos e p ostura anorm al. C om frequên­ cia, tem origem genética. Os espasm os distônicos acarretam flexão plantar e inversão do pé, às vezes com torção do tronco. Na sín d ro ­ m e autoim une da pessoa rígida (Cap. 101), há lordose exagerada da coluna lom bar e hiperativação dos m úsculos antagonistas, o que restringe a m ovim entação do tronco e dos m em bros inferiores, resul­ tando em postura rígida ou fixa.

verificados em pacientes expostos cronicam ente a antipsiquicóticos e outros fárm acos que bloqueiam o receptor D 2 de dopam ina.

Ataxia sensorial C onform e m encionado, o equilíbrio depende de inform ações aferen­ tes de alta qualidade, provenientes dos sistem as visual e vestibular, bem com o da propriocepção. Q uando essas inform ações se perdem ou sofrem degradação, o equilíbrio d urante a locom oção fica com ­ prom etido, resultando em instabilidade. A ataxia sensorial decorren­ te da neurossífilis tabética é um exem plo clássico. O equivalente con­ tem porâneo é o paciente com neuropatia que afeta as fibras grandes. A deficiência de vitam ina Bl2 é u m a causa tratável da perda sensorial de fibras grandes na m edula espinal e no sistem a nervoso periféri­ co. As sensações proprioceptivas e vibratórias estão dim inuídas nos m em bros inferiores. A p o stu ra o rtostática em tais pacientes se desestabiliza quando fecham os olhos; em geral, ao deam bular olham

193

QUADRO 24.2 Características das ataxias cerebelar e sensorial e do distúrbio da marcha frontal Ataxia cerebelar

Ataxia sensorial

Marcha frontal

Estreita, olha para baixo

Ampla

Base de sustentação

Ampla

Velocidade

Variável

Lenta

Muito lenta

Passos

Irregulares, cambaleantes

Regulares com desvio do caminho

Curtos, arrastados

Romberg

+ /-

Instável, cai

+ /-

Calcanhar canela

Anormal

+ /-

Normal

Distúrbio da marcha lentamente progressivo

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Início

Normal

Normal

Hesitante

Voltas

Instáveis

+ /-

Hesitante, em múltiplos passos

Instabilidade postural

+

+ + +

++ + + Sinergias posturais precárias ao levantar da cadeira

Quedas

Eventos tardios

Freqüentes

Freqüentes

para baixo, na direção dos pés, e a dificuldade aum enta no escuro. Há relatos de pacientes com desequilíbrio decorrente de perda vestibular bilateral causada p or doença ou exposição a fárm acos ototóxicos. No Q u a d ro 24.2 há um a com paração da ataxia sensorial com a cerebe­ lar e o distúrbio da m archa frontal. A lguns pacientes idosos frágeis exibem um a síndrom e de desequilíbrio decorrente do efeito com bi­ nado de m últiplos déficits sensoriais. Tais pacientes têm alterações na propriocepção, visuais e na sensação vestibular, que prejudicam a sustentação da postura.

Doenças neuromusculares N os pacientes com doença neurom uscular, a m archa costum a ser anorm al, ocasionalm ente com o um dos prim eiros sinais. Nos casos de fraqueza distai (neuropatia periférica), a altura do passo aum enta para com pensar a queda do pé, cuja p lanta pode bater no solo d u ­ rante o apoio do peso. A n europatia pode estar associada a algum desequilíbrio sensorial, conform e m encionado. Os pacientes com m iopatia ou distrofia m uscular exibem fraqueza proxim al m ais fre­ quentem ente. A fraqueza da cintura pélvica pode resultar em um a inclinação excessiva do quadril durante a locom oção.

Distúrbios tóxicos e metabólicos A intoxicação alcoólica é a causa m ais c o m u m d a d ificuldade à deam bulação. A toxicidade crônica d e co rre n te de fárm acos e d is­ túrbios m etabólicos po d e p rejudicar a função m o to ra e a m archa. P ode haver alterações no estado m en ta l, e o exam e físico po d e revelar asterixe ou m ioclonia. O equ ilíb rio estático m o stra-se al­ terado, e tais pacientes perd em o equilíbrio com facilidade. O d e ­ sequilíbrio é p a rticu la rm e n te evidente em pacientes com doença renal crônica e naqueles com in su ficiên cia hepática, nos quais o asterixe pode prejudicar a sustentação da p ostura. O s sedativos, em especial os n eurolépticos e b e n zo d iaz e p ín ico s de ação p ro lo n g a ­ da, afetam o controle da p o stu ra e au m e n tam o risco de quedas. É im p o rta n te reconhecer a presença desses d istúrbios porque m uitos deles são tratáveis.

Distúrbio psicogênico da marcha Os distúrbios psicogênicos são com uns na p rática neurológica, e a apresentação com frequência envolve a m archa. A lguns pacientes com ansiedade extrem a ou algum a fobia deam bulam com excesso de cautela e abdução dos braços, com o se cam inhassem sobre o gelo. A

194

m archa com cuidado excessivo injustificável difere daquela do p a­ ciente inseguro que procura adaptar-se ao desequilíbrio. Pacientes deprim idos exibem principalm ente lentidão ao deam bular, um a das m anifestações de retardo psicom otor, e falta de objetivo ao dar os passos. Os distúrbios histéricos da m archa estão entre os m ais notá­ veis encontrados. É possível observar giros aleatórios da postura com desperdício de energia m uscular (astasia-abasia), m ovim entos lentos extrem os e flutuações m arcantes com o tem po em pacientes com dis­ túrbios som atoform es e reação de conversão.

Ao rever a história, é útil in q u irir sobre o início e a progressão da deficiência. A consciência inicial da m archa instável pode suce­ der um a queda. Evolução em etapas ou progressão súbita suge­ rem doença vascular. O distúrbio da m archa pode estar associado a urgência e incontinência urinárias, em particular nos pacientes com doença da coluna cervical ou hidrocefalia. Sem pre é im por­ tante rever o uso de álcool e m edicações que afetam a m archa e o equilíbrio. As inform ações acerca da localização obtidas ao exame neurológico podem ser úteis para estreitar a lista de diag­ nósticos possíveis. A observação da m archa dá um a ideia im ediata do nível de incapacidade do paciente. Às vezes, observam -se padrões típicos de anorm alidade, porém as m archas associadas a quedas m ui­ tas vezes parecem fu ndam entalm ente sem elhantes. A cadência (passos/m in), a velocidade e a extensão do passo podem ser re­ gistradas cronom etrando-se a deam bulação do paciente em um a distância fixa. O bservar u m paciente erguer-se de um a cadeira proporciona um a boa avaliação funcional do equilíbrio. Os exames de im agem cerebrais podem ser inform ativos no caso dos pacientes com um distúrbio da m archa não diagnosti­ cado. A RM é sensível para detectar lesões cerebrais originárias de doenças vasculares ou desm ielinizantes, sendo um bom exa­ me de triagem para hidrocefalia oculta. Os pacientes que sofrem quedas recorrentes correm risco de ter um hem atom a subdural. M uitos pacientes idosos com dificuldade para deam bular e m an­ ter o equilíbrio têm anorm alidades na substância branca da região periventricular e no centro semioval. Em bora essas lesões possam constituir um achado casual, a presença de doença em um a área considerável da substância branca acaba tendo im pacto sobre o controle central da locom oção.

■ DISTÚRBIOS DO EQUILÍBRIO Equilíbrio é a capacidade de m anter a postura, ou seja, um estado em que forças opostas se anulam . Em term os fisiológicos, isso significa a capacidade do organism o de controlar o centro de m assa com rela­ ção à gravidade e à superfície de apoio. Na realidade, não se sabe ao certo o que é ou onde fica o centro de massa, m as qualquer pessoa, inclusive ginastas, esqueitistas e praticantes de saltos ornam entais, m ovim enta-se de m odo a controlá-lo. Os distúrbios do equilíbrio m anifestam -se p or dificuldade de m anter a postura na posição ereta e à deam bulação, com um a sensação subjetiva de desequilíbrio, uma form a de tontura. O cerebelo e o sistem a vestibular organizam as respostas anti­ gravitacionais necessárias para m an ter a postura ereta. C onform e m encionado, tais respostas são fisiologicam ente complexas, e sua representação anatôm ica não é bem conhecida. A falha, que resulta em desequilíbrio, pode ocorrer em vários níveis: cerebelar, vestibular, som atossensorial e desequilíbrio em nível superior. Os pacientes com ataxia hereditária ou degeneração cerebelar alcoólica em geral não se queixam de tontura, mas seu equilíbrio fica visivelmente prejudicado. O exame neurológico revela um a variedade de sinais cerebelares. No início, a com pensação postural pode prevenir quedas, porém é ine­ vitável que elas venham a ocorrer com a progressão da doença. Em

QUADRO 24.3 Fatores de risco para quedas, uma meta-análise: resumo de 16 estudos controlados I Fator de risco

RR (0R) médio

Faixa

Fraqueza

4,9

1,9 a 10,3

Déficit do equilíbrio

3,2

1,6 a 5,4

Distúrbio da marcha

3

1,7 a 4,8

Déficit visual

2,8

1,1 a 7,4

Limitação da mobilidade

2,5

1 a 5,3

Deficiência cognitiva

2,4

2 a 4,7

Estado funcional reduzido

2

1 a 3,1

Hipotensão postural

1,9

1 a 3,4

Nota: 0R, odds ratios de estudos retrospectivos; RR, riscos relativos de estudos prospectivos. Fonte: Reimpresso com autorização de J Masdeu et al.: Gait Disorders of Aging: With Special Reference to Falls. Boston, Little Brown, 1995.

Fraqueza e fragilidade Os pacientes sem força nos m úsculos antigravitacionais têm dificul­ dade para erguer-se de um a cadeira, cansam -se com facilidade ao deam bular e m ostram dificuldade em m anter o equilíbrio após um a perturbação. Em geral, não conseguem levantar-se após um a queda, podendo ficar no chão p o r 1 h ou m ais até que chegue ajuda. Esse tipo de falta de condicionam ento m uitas vezes é tratável. O trein a­ m ento de força e resistência po d e au m en tar a m assa m uscular e a força nas pernas em pessoas na n o n a e na 10a décadas de vida.

■ QUEDAS

Ataques de queda e colapsos

As quedas são com uns em idosos; 30% das pessoas com m ais de 65 anos de idade que vivem na com unidade caem a cada ano. Foram descritas alterações m odestas na função do equilíbrio em in d iv í­ duos idosos aptos, em decorrência do envelhecim ento norm al. Os déficits sutis nos sistem as sensoriais, de atenção e no tem po de re a ­ ção m otora con trib u em para o risco, bem com o a a b undância de perigos existentes no am biente. Estudos epidem iológicos identifica­ ram num erosos fatores de risco para quedas, resum idos no Q u a d ro 24.3. U m a queda não é um problem a neurológico nem razão para encam inham ento a um especialista, m as há circunstâncias em que a avaliação neurológica é apropriada. Em um estudo clássico, 90% das quedas ocorreram em 10% dos indivíduos, u m g rupo conheci­ do com o tendo quedas recorrentes. A lguns deles eram idosos frágeis com doenças crônicas. Q uedas recorrentes às vezes indicam a p re ­ sença de deficiência grave do equilíbrio. Síncope, crises epilépticas ou quedas relacionadas com perda da consciência requerem avalia­ ção e tratam ento apropriados (Caps. 20 e 369). A classificação descritiva das quedas é tão difícil quan to a dos distúrbios da m archa p o r m uitas das m esm as razões. O s sistem as de controle postural estão distrib u íd o s de form a am pla, o co rren d o várias ano rm alid ad es relacionadas com doenças. D iferentem ente dos problem as da m archa, evidentes à observação, é ra ro ver um paciente sofrer u m a queda no consultório. O pacien te e a fam ília p o d e m ter poucas inform ações sobre o que d esen cad eia as q u e ­ das. Pode haver lesões que dificultem o exam e físico. E m bora não haja um p a d rão nosológico p a ra as quedas, é possível iden tificar padrões com uns.

Os ataques de queda são quedas súbitas p o r colapso, sem perda da consciência. Os pacientes que sofrem um colapso p or perda do tônus postural representam um desafio diagnóstico. O paciente pode rela­ tar que suas pernas sim plesm ente cederam ; a família pode descrever que o paciente desabou. A hipotensão ortostática pode ser um fator em algum as dessas quedas. O asterixe ou a epilepsia podem prejudi­ car a sustentação da postura. U m cisto coloide no terceiro ventrículo pode apresentar-se p or obstrução interm itente do foram e de M onro, resultando em ataque de queda. E m bora sejam m ais com uns em ido­ sos com fatores de risco vasculares, as quedas p or colapso não devem ser confundidas com os ataques isquêm icos vertebrobasilares.

Escorregões, tropeções e “quedas mecânicas” Os escorregões em pisos frios, tropeções em obstáculos e quedas re­ lacionadas com fatores am bientais óbvios geralm ente são d en o m in a­ dos quedas mecânicas. O correm de m aneira esporádica em pessoas sadias com boa com pensação do equilíbrio. Os tropeções com que­ das freqüentes levantam a suspeita de déficit neurológico subjacente. Os pacientes com espasticidade, fraqueza nas pernas ou pé caído so­ frem quedas por tropeções.

Distúrbios da Marcha e do Equilíbrio

geral, a progressão de um a ataxia neurodegenerativa é m edida pelo núm ero de anos decorridos até a p erda da deam bulação estável. Os distúrbios vestibulares (Cap. 21) geram sinais e sintom as em três ca­ tegorias: ( 1) vertigem, a percepção subjetiva ou ilusão de m ovim ento; (2) nistagm o, um sinal vestíbulo-oculom otor; e (3) equilíbrio precá­ rio, um a deficiência da função vestibuloespinal. N em todo paciente dem onstra todas as m anifestações. Aqueles com déficits vestibulares relacionados com fárm acos ototóxicos podem não ter vertigem nem nistagm o óbvio, mas o equilíbrio m ostra-se com prom etido na posi­ ção em pé e na deam bulação, além de não conseguirem transitar no escuro. Existem exames laboratoriais que detectam déficits vestíbulo-oculom otores e vestibuloespinais. Os déficits som atossensoriais tam bém acarretam desequilíbrio e quedas. M uitas vezes, há um a sensação subjetiva de equilíbrio incer­ to e m edo de cair. O controle da postura é com prom etido quando o paciente fecha os olhos (sinal de Rom berg); esses pacientes tam bém têm dificuldade para transitar no escuro. Um exem plo m arcante é o do paciente com neuropatia sensorial subaguda autoim une, às vezes um distúrbio paraneoplásico (Cap. 101). E stratégias co m pensató­ rias possibilitam que tais pacientes deam bulem na ausência virtual de propriocepção, m as a tarefa requer m onitoração visual ativa. Os pacientes com distúrbios do equilíbrio de nível superior têm dificul­ dade para m anter o equilíbrio no cotidiano e podem sofrer quedas. A percepção de que há um problem a com o equilíbrio pode ser defi­ ciente. São exemplos clássicos os pacientes com paralisia supranucle­ ar progressiva e hidrocefalia norm obárica. Aqueles em uso de sedati­ vos tam bém se enquadram nessa categoria. Em estudos prospectivos, a deficiência cognitiva e o uso de sedativos aum entaram significati­ vam ente o risco de quedas.

Tombos Alguns pacientes m antêm o tônus nos m úsculos antigravitacionais, m as caem com o um tronco de árvore, com o se as defesas posturais estivessem desarticuladas. Tais quedas po d em ter um a direção cons­ tante. O paciente com patologia cerebelar pode inclinar-se e tom bar na direção do lado da lesão. Aqueles com lesões do sistem a vestibular ou de suas vias centrais p odem ter pulsão lateral e tom bos. Os com paralisia supranuclear progressiva frequentem ente caem para trás. As quedas dessa natureza ocorrem em pacientes com doença de Parkin­ son avançada, assim que surge instabilidade postural.

Marcha congelada O utro padrão de queda na doença de Parkinson e em distúrbios re­ lacionados é o devido ao congelam ento da m archa. O pé fixa-se no solo, e o centro de m assa c ontinua em m ovim ento, resultando em desequilíbrio, do qual o paciente não se recupera, o que pode gerar um a queda para a frente. O congelam ento da m archa tam bém ocorre quando o paciente tenta virar e m u d ar de direção. Da m esm a forma, o paciente com doença de Parkinson e m archa festinante pode não conseguir erguer o pé, caindo para a frente.

Quedas relacionadas com déficits sensoriais Os pacientes com déficits som atossensoriais, visuais ou vestibula­ res são propensos a quedas. Têm m u ita dificuldade para lidar com

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ilum inação precária ou deam bular em pisos irregulares. Em geral, m anifestam desequilíbrio subjetivo, apreensão e m ed o de cair. Ao exam e físico, evidenciam -se déficits na posição articu lar e na se n ­ sação vibratória.

TRATAMENTO

Intervenções para reduzir o risco de quedas e lesão

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Não devem ser poupados esforços para definir a etiologia dos dis­ túrbios da m archa e o m ecanism o das quedas. Deve-se registrar a pressão arterial na posição ereta. C om o estabelecim ento do diagnóstico, pode ser viável u m tratam ento específico. Em geral, a intervenção terapêutica é recom endável para os pacientes idosos sob risco substancial de quedas, m esm o que não se tenha id en ti­ ficado um a doença neurológica. Pode ser útil ir ao lar do paciente para verificar se há perigos no am biente em que ele vive. É possí­ vel recom endar um a variedade de m odificações para aum entar a segurança, com o a m elhora da ilum inação, a instalação de barras de segurança e o uso de pisos antideslizantes. Técnicas de reabilitação tentam m elhorar a força m uscular e a estabilidade do equilíbrio, torn an d o o paciente m ais resistente a lesões. O treinam ento de força e resistência de alta inten sid a­ de com pesos e aparelhos é útil para aum entar a m assa m uscular, m esm o em pacientes idosos debilitados. C onsegue-se m elhora na p ostura e na m archa, traduzidas p o r m en o r risco de quedas e lesões. O treinam ento no equilíbrio sensorial é o u tra a borda­ gem para m elhorar a estabilidade do equilíbrio. É possível obter ganhos m ensuráveis em poucas sem anas de treinam ento, e os benefícios podem ser m antidos p or m ais de 6 m eses com um program a de exercícios dom iciliares durante 10 a 20 m in/dia. Tal estratégia é particularm ente bem -sucedida em pacientes com dis­

CAPÍTULO

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Confusão e Delirium S. Andrew Josephson Bruce L. M iller A confusão, um estado m ental e c o m p o rtam e n ta l de redução da com preensão, da coerência e da capacidade de raciocinar, é um dos problem as mais com uns na m edicina e responde por grande núm ero de atendim entos de em ergência, hospitalizações e consultas am b u ­ latoriais. O delirium, term o usado para descrever um estado de co n ­ fusão agudo, continua a ser um a causa im p o rtan te de m orbidade e m ortalidade, a um custo de bilhões de dólares anuais com assistência m édica som ente nos EUA. M uitas vezes, não é detectado, apesar das evidências nítidas de que geralm ente é a m anifestação cognitiva de doença clínica ou neurológica grave subjacente.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS D0 DELIRIUM Usam -se diversos term os para descrever o delirium, com o encefalopatia, insuficiência cerebral aguda, estado de confusão agudo e psi­ cose pós-operatória ou da unidade de terapia intensiva (UTI). O de­ lirium possui várias m anifestações clínicas, m as na prática é definido com o declínio relativamente agudo da cognição, que flutua p o r horas ou dias. Sua principal característica é o déficit de atenção, em bora to­ dos os dom ínios cognitivos - com o a m em ória, a função executiva, as tarefas visuoespaciais e a linguagem - se m ostrem com prom etidos de algum a form a. Os sintom as associados podem incluir alterações do ciclo de sono e vigília, perturbações da percepção, com o alucinações

túrbios do equilíbrio vestibulares e som atossensoriais. No estu­ do Yale H ealth and Aging, usou-se um a estratégia de elim inação de m últiplos fatores de risco visados para reduzir a incidência de quedas em idosos. A m edicação prescrita foi ajustada e os progra­ m as de exercícios dom iciliares foram adaptados às necessidades de cada paciente, com base na avaliação geriátrica inicial. O p ro ­ gram a logrou um a redução de 44% na ocorrência de quedas, em com paração com um grupo de controle que recebia visitas sociais periódicas.

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ou delirium, alterações afetivas e achados autônom os, que incluem instabilidade da frequência cardíaca e da pressão arterial. O delirium é um diagnóstico clínico que só pode ser definido à beira do leito. Descreveram -se duas categorias clínicas amplas de de­ lirium, os subtipos hiperativo e hipoativo, segundo as manifestações psicom otoras diferenciais. A síndrom e cognitiva associada à absti­ nência alcoólica grave continua sendo o exem plo clássico do subtipo hiperativo, que se caracteriza po r alucinações proem inentes, agitação e hipervigilância, com frequência acom panhado p o r instabilidade autonôm ica potencialm ente fatal. D iferentem ente, de form a notável, está o subtipo hipoativo, exem plificado pela intoxicação p or opioi­ des, em que os pacientes ficam retraídos e quietos, com apatia m ar­ cante e lentidão psicom otora. Essa dicotom ia entre os subtipos de delirium é um conceito útil, mas os pacientes frequentem ente se enquadram em algum ponto ao longo do espectro entre os extrem os hiper e hipoativo, às vezes flutu­ ando de um para outro em questão de m inutos. Por isso, os clínicos devem reconhecer o am plo espectro de apresentações do delirium, para que possam identificar todos os pacientes com esse distúrbio cognitivo potencialm ente reversível. Os pacientes hiperativos, com o aqueles com delirium tremens, são facilm ente reconhecíveis p o r sua agitação extrem a, trem or, alu­ cinações e instabilidade autonôm ica típicos. Os pacientes hipoativos passam despercebidos nas enferm arias e na UTI com m aior frequên­ cia, ainda que vários estudos sugiram que esse subtipo pouco reco­ nhecido seja associado a p ior prognóstico. A reversibilidade do delirium é enfatizada porque m uitas etiolo­ gias, com o infecções sistêm icas e efeitos de m edicam entos, são tra ­ tadas com facilidade. C ontudo, os efeitos cognitivos a longo prazo continuam praticam ente desconhecidos e pouco estudados. Alguns episódios de delirium prolongam -se p o r sem anas, meses ou m esm o anos. A persistência do delirium em alguns pacientes e sua alta taxa

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T de recorrência podem advir de tratam ento inadequado da etiologia subjacente da síndrom e. Em alguns casos, o delirium não desaparece porque há dano neuronal subjacente perm anente. M esm o após a re ­ solução de um episódio, pode haver efeitos persistentes do distúrbio. A recordação pelo paciente dos eventos após o delirium varia m uito, desde am nésia com pleta à vivência repetida do p eríodo am edrontad or de confusão de m aneira p e rturbadora, à sem elhança do que se observa em pacientes com transtorno de estresse pós-traum ático.

■ FATORES DE RISCO

■ EPIDEMIOLOGIA O delirium é um a doença com um , m as sua incidência relatada va­ ria m uito de acordo com os critérios em pregados para defini-lo. As estim ativas da ocorrência de delirium em pacientes hospitalizados variam de 14 a 56%, sendo as m aiores taxas relatadas em pacientes idosos e nos subm etidos à cirurgia do quadril. Pacientes de m ais ida­ de internados em UTI apresentam incidência particularm ente alta de delirium, variando de 70 a 87%. O distúrbio deixa de ser reconhecido em até 35% dos pacientes internados com delirium, e o diagnóstico é especialm ente problem ático no am biente da UTI, onde costum a ser difícil observar disfunção cognitiva no contexto de doença sistêmica grave e sedação. O delirium na U TI deve ser visto com o m anifestação im portante de disfunção orgânica, com o, p o r exemplo, insuficiências hepática, renal ou cardíaca. Fora do contexto hospitalar agudo, o de­ lirium ocorre em quase 65% dos pacientes em casas de apoio e em m ais de 80% daqueles no fim da vida. Tais estim ativas enfatizam a altíssim a frequência dessa síndrom e cognitiva em pacientes idosos, população que se acredita aum entar na próxim a década, com o enve­ lhecim ento da geração pós-guerra.

■ PATOGENIA A patogenia e anatom ia do delirium não são bem com preendidas. O déficit de atenção, a m arca neuropsicológica do delirium, p are­ ce ter localização difusa no tronco encefálico, no tálam o, no córtex p ré-frontal e nos lobos parietais. R aram ente, lesões focais, com o acidentes vasculares encefálicos isquêm icos, causaram delirium em pessoas sadias nos dem ais aspectos; lesões parietais direitas e talâm icas dorsais m ediais foram relatadas m ais com um ente, ressaltando a relevância dessas áreas n a patogenia do delirium. N a m aioria dos casos, o delirium resulta de distúrbios difusos nas regiões corticais e subcorticais, em vez de ter um a causa neuroanatôm ica focal. Os dados do eletroencefalogram a (EEG) de pessoas com delirium em geral m ostram lentidão sim étrica, achado inespecífico que confirm a disfunção cerebral difusa. A deficiência de acetilcolina costum a ter um papel fundam ental na patogenia do delirium. M edicações com propriedades anticolinérgicas podem precipitar delirium em indivíduos suscetíveis, tendo-se dem onstrado, em pequenos estudos, que as terapias destinadas a reforçar o tônus colinérgico, com o os inibidores da colinesterase, aliviam os sintom as do delirium. Os pacientes com dem ência são sus­ cetíveis a episódios de delirium, e sabe-se que aqueles com doença de A lzheim er têm estado crônico de deficiência colinérgica decorrente da degeneração dos neurônios produtores de acetilcolina na base do prosencéfalo. O u tra dem ência com um associada a níveis reduzidos de acetilcolina, aquela com corpúsculos de Levy, sim ula o delirium clinicam ente em alguns pacientes. É provável que outros neurotransm issores tam bém estejam im plicados nesse distúrbio cerebral difu­ so. Por exemplo, aum entos nos níveis de dopam ina tam bém podem causar delirium. Pacientes com a doença de Parkinson tratados com fárm acos dopam inérgicos p odem apresentar um estado sem elhan­ te ao delirium, caracterizado p o r alucinações visuais, flutuações e confusão. D iferentem ente, há m uito se sabe que a redução do tônus dopam inérgico com antagonistas da dopam ina, com o os agentes antipsicóticos típicos e atípicos, constitui um tratam ento sintom ático eficaz em pacientes com delirium. Nem todos os indivíduos expostos ao m esm o fator desencadeante m anifestam sinais de delirium. U m a dose baixa de anticolinérgico pode não ter efeitos cognitivos em um adulto jovem sadio, m as é ca­ paz de precipitar delirium intenso em pessoas idosas com dem ência subjacente conhecida. N o entanto, um a dose extrem am ente alta do m esm o anticolinérgico p o d e desencadear delirium até em jovens sadios. A tualm ente, esse conceito do desenvolvim ento de delirium com o resultado de um a agressão em indivíduos predispostos é a h i­ pótese de patogenia m ais am plam ente aceita. Por isso, se um indiví­ duo antes sadio sem antecedentes conhecidos de doença cognitiva apresentar delirium ante um problem a relativam ente insignificante, com o cirurgia eletiva ou hospitalização, será preciso considerar um a doença neurológica subjacente despercebida, com o algum a afecção neurodegenerativa, acidentes vasculares encefálicos m últiplos p ré ­ vios ou outra causa cerebral difusa. Nesse contexto, o delirium pode ser visto com o o sintom a que resulta de um a prova de esforço para o cérebro induzido pela agressão. A exposição a fatores desencadeantes conhecidos, com o infecção sistêm ica e fárm acos agressores, pode

Confusão e Delirium

U m a estratégia de prevenção p rim ária eficaz do delirium com eça com a identificação dos pacientes sob m aior risco, com o os que es­ tão se p reparando para cirurgias eletivas ou que serão hospitalizados. E m bora não haja um único sistem a de pontuação validado aceito com o triagem de pacientes assintom áticos, existem diversos fatores de risco bem estabelecidos para o delirium. Os dois identificados com m aior frequência são a idade avan­ çada e disfunção cognitiva prévia. Indivíduos com m ais de 65 anos de idade ou que exibam baixa pontuação nos testes padronizados de cognição apresentam delirium ao ser hospitalizados, com incidência aproxim ada de 50%. Não se sabe ao certo se a idade e a disfunção cognitiva prelim inar são fatores de risco realm ente independentes. O utros fatores predisponentes são a privação sensorial, com o defi­ ciências auditiva e visual preexistentes, além de índices de saúde ge­ ral debilitada, incluindo im obilidade, desnutrição e doença clínica ou neurológica subjacente prévia. Os riscos hospitalares de delirium incluem o uso de cateterism o vesical, contenção física, privação de so n o e sensorial, assim com o o acréscim o de três ou m ais m edicam entos novos. A exclusão desses riscos c ontinua a ser fundam ental à prevenção e tratam en to do delirium. Os fatores de risco cirúrgicos e anestésicos para o d e ­ senvolvim ento de delirium pó s-o p erató rio incluem p rocedim entos específicos, com o os que envolvem a circulação e x tra co rp ó re a e tratam e n to insuficiente ou excessivo da d o r no p e río d o p ó s-o p e ­ ratório im ediato. A relação entre delirium e dem ência (Cap. 371) é com plicada pela superposição significativa entre esses dois distúrbios, e nem sem pre é sim ples distingui-los. A dem ência e a disfunção cognitiva preexistente servem com o fatores de risco im portantes para o deli­ rium, com pelo m enos cerca de 33% dos casos de delirium ocorrendo em pacientes com dem ência subjacente coexistente. U m a form a de dem ência com parkinsonism o, denom inada demência com corpús­ culos de Levy, caracteriza-se por evolução flutuante com alucinações visuais proem inentes, parkinsonism o e déficit de atenção que lem bra clinicam ente o delirium hiperativo. N o idoso, o delirium frequente­ m ente reflete lesão a um cérebro vulnerável devido a doença neurodegenerativa subjacente. Por isso, o delirium às vezes anuncia o início de distúrbio cerebral anteriorm ente não reconhecido.

Nas décadas passadas, um episódio de delirium era considerado distúrbio transitório de prognóstico benigno. Hoje, o delirium está claram ente associado a m o rbidade significativa e alta m ortalidade, sendo cada vez m ais reconhecido com o sinal de doença subjacen­ te grave. Estim ativas recentes da m ortalidade hospitalar de pacien­ tes com delirium variaram de 25 a 33%, índice sem elhante ao dos pacientes com sepse. Os pacientes internados com um episódio de delirium têm m ortalidade m ais alta nos meses e anos após a doença, em com paração com os pacientes hospitalizados da m esm a idade que não tiverem delirium. Os pacientes hospitalizados com delirium perm anecem internados m ais tem po, são m ais propensos a ser tran s­ feridos para um a casa de apoio e a ter episódios subsequentes de de­ lirium; em conseqüência, esse distúrbio possui enorm es implicações econômicas.

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desm ascarar um a reserva cerebral dim inuída e anunciar doença su b ­ jacente grave, m as tratável.

Delirium

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 198

C om o o diagnóstico do delirium é clínico e firm ado à b eira do leito, são necessários anam nese e exam e físico m in u cio so s ao avaliar pacientes com possibilidade de estado confusional. Os recursos de triagem podem ajudar m édicos e enferm eiros a id en ­ tificar os pacientes com delirium, com o o M étodo de Avaliação de C onfusão (M AC) (Confusion Assessm ent M ethod), a Escala da Síndrom e C erebral O rgânica (Organic Brain Syndrom e Sca­ le), a Escala de G raduação do D elirium (Delirium Rating Scale) e, na U TI, o Escore para a D etecção de Delirium (Delirium Detection Score), bem com o a versão da M AC para UTI. U sando-a, faz-se um diagnóstico de delirium se houver (1) início agudo e evolução flutuante e (2) desatenção acom panhada p or (3) p e n ­ sam ento desorganizado ou (4) alteração do nível da consciência. Essas escalas baseiam -se nos critérios do M anual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais, da A m erican Psychiatric As­ sociation, ou da Classificação Internacional de D oenças (CID) da O rganização M undial de Saúde. Infelizm ente, essas escalas não identificam todo o espectro de pacientes com delirium. Deve-se p ressupor que todos aqueles com confusão aguda estejam com delirium, independentem ente de sua apresentação dever-se a a m ­ pla variedade de m anifestações clínicas possíveis. U m a evolução flutuante du ran te horas ou dias e que pode agravar-se à noite (conhecida com o sundowning) é típica, m as não indispensável para o diagnóstico. A observação do paciente em geral revela um nível alterado de consciência ou algum déficit de atenção. O utros aspectos típicos que p odem o co rrer no paciente com delirium incluem alteração do ciclo de sono e vigília, distúrbios do racio­ cínio, com o alucinações ou delirium, instabilidade autonôm ica e alterações do afeto. ANAMNESE Pode ser difícil obter um a anam nese adequada dos pacientes com delirium e alteração dos níveis de consciência ou déficit de atenção. Por isso, a colaboração de um a fonte colateral, com o o cônjuge ou outro m em bro da família, é valiosa. As três partes m ais im portantes da anam nese consistem na função cog­ nitiva basal do paciente, no tem po de evolução da doença atual e nos fárm acos atuais. Pode-se avaliar a função cognitiva p ré -m ó rb id a com algum parente ou, se necessário, revendo o pro n tu ário do paciente. Por definição, o delirium representa alteração relativam ente aguda, em geral que d u ra horas a dias, da função cognitiva basal. Em conseqüência, é quase im possível diagnosticar um estado co n fu ­ sional agudo sem algum conhecim ento da função cognitiva p ré ­ via. Sem essa inform ação, é possível c o n fu n d ir m uitos pacientes com dem ência ou depressão com o ten d o delirium du ran te um a avaliação inicial. Os pacientes com apresentação m ais hipoativa, apática e lentidão psico m o to ra só p o d em ser identificados com o diferentes, a p a rtir de seu estado basal, apenas m ediante conversas com fam iliares. M ostrou-se que diversos in stru m e n ­ tos validados diagnosticam com acurácia a disfunção cognitiva usando um a fonte colateral, que inclui a Blessed D em entia Rating Scale e o Clinical D em entia Rating (CDR). D eficiência cognitiva basal é com um em pacientes com delirium. M esm o q u ando não se consegue obter um a história de deficiência cognitiva, deve-se m an te r alto índice de suspeita de d istú rb io neurológico subja­ cente não identificado. É im portante estabelecer o tem po de evolução da alteração cognitiva para definir o diagnóstico de delirium , m as tam bém correlacionar o início da doença com etiologias potencialm ente tratáveis, com o trocas recentes de m edicação ou sintom as de in ­ fecção sistêmica.

Os fárm acos continuam sendo u m a causa com um do deli­ rium, em especial com postos com propriedades anticolinérgicas ou sedativas. Estim a-se que quase 33% de todos os casos de de­ lirium sejam secundários a m edicam entos, em especial no idoso. A história m edicam entosa deve incluir todos os m edicam entos prescritos e usados sem receita, bem com o fitoterápicos e rem é­ dios adquiridos sem prescrição, pelo paciente e quaisquer altera­ ções recentes nas doses ou apresentações, incluindo a substituição de m edicam entos de m arca p or genéricos. O utros elem entos im portantes da anam nese incluem a tria ­ gem dos sintom as de insuficiência orgânica ou infecção sistêmica, que m uitas vezes contribuem para o delirium no idoso. História de uso de drogas ilícitas, alcoolism o ou exposição a toxinas é co­ m um em pacientes jovens com delirium. Por fim, inquirir o p a ­ ciente e outras pessoas próxim as dele sobre outros sintom as que possam acom panhar o delirium, com o depressão ou alucinações, ajuda a identificar alvos terapêuticos potenciais. EXAME FÍSICO O exam e físico geral do paciente com delirium deve incluir um a triagem cuidadosa dos sinais de infecção, como febre, taquipneia, condensação pulm onar, sopro cardíaco e rigi­ dez de nuca. Deve-se avaliar o grau de hidratação do paciente, pois tanto a desidratação com o a sobrecarga hídrica com hipoxe­ m ia resultante estão associadas ao delirium, e am bas podem ser corrigidas com facilidade. A inspeção da pele pode ser útil, m os­ trando icterícia nos casos de encefalopatia hepática, cianose nos pacientes com hipoxem ia ou trajetos de agulhas em usuários de drogas intravenosas. O exame neurológico requer a avaliação cuidadosa do estado m ental. Os pacientes com delirium frequentem ente apresentam -se com evolução flutuante, de m odo que o diagnóstico pode passar despercebido q u ando se confia em um único m om ento da avaliação. Alguns pacientes exibem o padrão típico de agrava­ m ento à noite (sundowning), casos em que a avaliação feita apenas durante as rondas m atinais podem d a r um a falsa im pressão de que tudo está bem. Na m aioria dos pacientes, observa-se alteração do nível de consciência que varia de um estado h ip eralerta à letargia e até o com a, po d en d o ser avaliado com facilidade à beira do leito. Em um paciente com nível de consciência relativam ente norm al, é obrigatória um a triagem para déficit de atenção, p o r ser a carac­ terística neuropsicológica clássica do delirium. Isso pode ser feito ouvindo o paciente c o n ta r u m a história. Fala tangencial, fluxo fragm entado de ideias ou incapacidade de obedecer a com andos complexos geralm ente significam um problem a de atenção. Exis­ tem testes neuropsicológicos form ais para avaliar a atenção, mas um teste de m em ória sim ples, à b eira do leito, de repetir séries de dígitos é rápido e razoavelm ente sensível. Nesse teste, solicita-se que o paciente repita séries sucessivam ente m ais longas de núm eros aleatórios, com eçando com dois núm eros seguidos. Os adultos repetem em m édia um a série de cinco a sete dígitos antes de falhar; a repetição de quatro ou m enos dígitos geralm ente in­ dica déficit de atenção, a m enos que exista dificuldade de audição ou linguagem. Os testes neuropsicológicos m ais form ais podem ser extrem a­ m ente úteis para avaliar um paciente com delirium, m as tam bém costum am ser incôm odos e dem orados no contexto hospitalar. Um sim ples M iniexam e do E stado M ental (M EM ) (ver Q uadro 371.5) pode dar algum as inform ações a respeito da orientação, da linguagem e das habilidades visuoespaciais; entretanto, o desem ­ penho de algumas tarefas no MEM , com o soletrar a palavra m un­ do de trás para a frente ou a subtração seriada de núm eros, irá se m ostrar prejudicado p o r causa dos déficits de atenção nos pacien­ tes com delirium, p or isso seus resultados não serão confiáveis. O restante do exam e neurológico de triagem deve ser voltado para a identificação de novos déficits neurológicos focais. Raras

vezes, acidentes vasculares encefálicos focais ou lesões expansivas isoladas são a causa de delirium, m as a capacidade cognitiva dos pacientes com doença cerebrovascular extensa ou doenças neurodegenerativas pode não resistir a novas lesões, m esm o que re ­ lativam ente pequenas. Tam bém é recom endável p ro c u ra r outros sinais de doenças neurodegenerativas, com o o parkinsonism o, observado não apenas na doença de P arkinson idiopática com o tam bém em outras afecções que acarretam dem ência, com o a doença de Alzheim er, dem ência com corpúsculos de Levy e p a ­ ralisia supranuclear progressiva. A presença de m ioclonia m ultifocal ou asterixe ao exam e m otor é inespecífica, m as geralm ente indica etiologia tóxica ou m etabólica do delirium.

ETIOLOGIA A lgum as etiologias são facilm ente d e tectad as p o r

Etiologias comuns do delirium

Toxinas Fármacos prescritos: em especial aqueles com propriedades anticolinérgicas, narcóticos e benzodiazepínicos Drogas usadas de forma abusiva: intoxicação alcoólica e abstinência de álcool, opioides, ecstasy, LSD, GHB, PCP, cetamina, cocaína Venenos: inalantes, monóxido de carbono, etilenoglicol, pesticidas Distúrbios metabólicos Distúrbios eletrolíticos: hipoglicemia, hiperglicemia, hiponatremia, hipernatremia, hiperpotassemia, hipocalcemia, hipomagnesemia Hipotermia e hipertermia Insuficiência pulmonar: hipoxemia e hipercapnia Insuficiência hepática/encefalopatia hepática Insuficiência renal/uremia Insuficiência cardíaca Deficiências de vitaminas: B12, tiamina, folato, niacina Desidratação e desnutrição Anemia Infecções Infecções sistêmicas: do trato urinário, pneumonia, da pele e dos tecidos moles, sepse Infecções do SNC: meningite, encefalite, abscesso cerebral Afecções endocrinológicas Hipertireoidismo, hipotireoidismo Hiperparatireoidismo Insuficiência suprarrenal

Confusão e Delirium

anam nese e exam e físico m inuciosos, e n q u an to o u tras re q u e ­ rem c o n firm aç ã o com exam es lab o ra to ria is, de im agem ou o u tro s com plem entares. Um gran d e e diversificado g ru p o de agressões pode acarretar delirium e, em m uitos pacientes, a cau ­ sa costum a ser m ultifatorial. As etiologias com uns estão citadas no Q u a d ro 25.1. M edicam entos prescritos, adquiridos sem receita e fitoterápicos são precipitantes com uns de delirium. Fárm acos com p ro ­ priedades anticolinérgicas, narcóticos e benzodiazepínicos são agressores particularm ente freqüentes, m as quase qualquer com ­ posto pode causar disfunção cognitiva em pacientes predispostos. E m bora um paciente idoso com dem ência possa vir a apresentar delirium ao ser exposto a um a dose relativam ente baixa de algum fárm aco, indivíduos m enos suscetíveis podem ter delirium apenas com doses m uito altas do m esm o agente. Tal observação enfatiza a im portância de correlacionar o m om ento de m udanças recentes na m edicação, com o a dose e a apresentação, com o início da d is­ função cognitiva. Especialm ente em pacientes jovens, drogas ilícitas e toxinas são causas com uns do delirium. Além das drogas m ais clássicas usadas de form a abusiva, o aum ento recente na disponibilidade das cham adas drogas de clubes, com o a m etilenodioxim etanfeta­ m ina (M DM A, o ecstasy), o y-hidroxibutirato (GHB) e o agente cetam ina sem elhante à fenciclidina (PCP), tem levado a um a u ­ m ento no núm ero de pessoas jovens com delirium agudo que che­ gam às em ergências hospitalares. M uitos fárm acos com uns pres­ critos, com o narcóticos e benzodiazepínicos orais, são usados de form a abusiva e vendidos com facilidade nas ruas. A intoxicação p or altos níveis séricos de álcool pode causar confusão, em bora seja m ais com um a abstinência alcoólica ocasionar um delirium hiperativo clássico. Em todos os casos de delirium, deve-se co n ­ siderar a abstinência de álcool e benzodiazepínicos, porque m es­ m o os pacientes que só tom am pequenas doses de álcool todo dia podem ter sintom as relativam ente graves de abstinência ao serem hospitalizados. A no rm alid ad es laboratoriais, com o distú rb io s eletrolíticos de sódio, cálcio, m agnésio ou glicose, p o d e m causar delirium , e alterações leves p o d em a carretar d istúrbios cognitivos su b sta n ­ ciais em in divíduos suscetíveis. O u tra s etiologias m etabólicas com uns incluem insuficiências hep ática e renal, h ip erc ap n ia e hipoxem ia, deficiências das vitam inas tia m in a e B12, distúrbios au to im u n es, com o um a vasculite do sistem a n e rv o so c en tral (SNC) e en d o crin o p atias, com o doen ças da tire o id e e suprarrenais. Infecções sistêmicas m uitas vezes causam delirium, sobretudo em idosos. Um cenário com um é o aparecim ento de declínio cog­ nitivo agudo no contexto de infecção do trato urinário em pacien­ te que já esteja com dem ência. P neum onia, infecções cutâneas, com o celulite, e sepse franca tam bém podem causar delirium. É provável que a cham ada encefalopatia séptica, em geral detectada na UTI, deva-se à liberação de citocinas pró-inflam atórias e a seus efeitos cerebrais difusos. Infecções do SNC com o m eningite, en-

QUADRO 25.1

Distúrbios cerebrovasculares Estados globais de hipoperfusão Encefalopatia hipertensiva Acidentes vasculares encefálicos isquêmicos focais e hemorragias: em especial, lesões parietais e talâmicas não dominantes Distúrbios autoimunes Vasculite do SNC Lúpus cerebral Distúrbios relacionados com crises epilépticas Estado epiléptico não convulsivo Convulsões intermitentes com estados pós-ictais prolongados Distúrbios neoplásícos Metástases cerebrais difusas Gliomatose cerebral Meningite carcinomatosa Hospitalização Delirium terminal no fim da vida Nota: LSD, ácido lisérgico-dietilamida; GHB, g-hidroxibutirato; PCP, fenciclidina; SNC, sistema nervoso central.

cefalite e abscessos são etiologias m enos com uns do delirium, p o ­ rém, ante a m ortalidade elevada associada a tais afecções quando elas não são tratadas rapidam ente, os m édicos precisam sem pre m anter alto índice de suspeita. Em alguns indivíduos suscetíveis, a exposição ao am biente hospitalar estranho pode desencadear o delirium. Essa etiologia geralm ente faz parte do delirium m ultifatorial, devendo ser con­ siderada um diagnóstico de exclusão depois que todas as outras causas tiverem sido com pletam ente investigadas. M uitas estraté­ gias de prevenção prim ária e tratam e n to do delirium abrangem

199

T

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 200

m étodos relativamente simples que visam aos principais aspectos do contexto hospitalar causadores de confusão. As etiologias cerebrovasculares em geral se devem a h ipoper­ fusão global na vigência de hipotensão sistêm ica decorrente de insuficiência cardíaca, choque séptico, desidratação o u anem ia. Acidentes vasculares encefálicos focais no lobo parietal direito e tálam o m ediai dorsal raram ente, resultam em estado de delirium. U m cenário mais com um envolve um novo acidente vascular e n ­ cefálico focal ou hem orragia que causam confusão em paciente que já apresentava reserva cerebral dim inuída. Em tais indiví­ duos, às vezes é difícil distinguir um a disfunção cognitiva resul­ tante da nova agressão neurovascular em si do delirium d ecorren­ te das complicações infecciosas, m etabólicas e farm acológicas que podem acom panhar a hospitalização após um acidente vascular encefálico. C om o geralm ente se observa evolução flutuante no delirium, crises epilépticas interm itentes podem passar despercebidas d u ­ rante a pesquisa de etiologias em potencial. Tanto o estado epi­ léptico não convulsivo com o crises epilépticas focais ou generali­ zadas recorrentes, seguidas por confusão pós-ictal, podem causar delirium; o EEG continua indispensável para o diagnóstico. A ati­ vidade epiléptica que se expande a p artir de um foco elétrico em m assa ou infarto explica a disfunção cognitiva global causada p or lesões relativam ente pequenas. É m uito com um que pacientes no fim da vida sob cuidados paliativos tenham delirium. Tal distúrbio, às vezes descrito com o inquietude terminal, precisa ser identificado e tratado de form a agressiva, pois é um a causa im portante de desconforto no final da vida. Deve-se ter em m ente que esses pacientes tam bém podem estar sofrendo de etiologias m ais com uns de delirium, com o in ­ fecções sistêmicas.

AVALIAÇÃO LABORATORIAL E DIAGNÓSTICA U m a abordagem da relação custo-benefício favorável na avaliação diagnóstica do deli­ rium perm ite que a anam nese e o exame físico orientem as etapas subsequentes. N enhum algoritm o estabelecido funciona para to ­ dos os pacientes com delirium devido ao grande núm ero de etio­ logias possíveis, m as o Q u a d ro 25.2 expõe um a abordagem em etapas. Se um fator precipitante for logo identificado, com o um fárm aco agressor, pouco mais será necessário. C ontudo, caso não se descubra um a etiologia provável à avaliação inicial, deverá ser instituída um a pesquisa m inuciosa de algum a causa subjacente. D evem -se solicitar exames laboratoriais de triagem básicos, com o o hem ogram a com pleto, painel eletrolítico e provas das funções hepática e renal, de todos os pacientes com delirium. Em pacientes idosos, a triagem para infecção sistêm ica, incluin­ do radiografias, exame e cultura de urina, além de possivelm ente hem oculturas, é im portante. Em indivíduos m ais jovens, as tria ­ gens sérica e urinária para drogas e substâncias tóxicas podem ser apropriadas no início da avaliação. O utros exames de laboratório voltados para etiologias autoim unes, endocrinológicas, m etab ó ­ licas e infecciosas devem ser reservados para os pacientes cujo diagnóstico continue incerto depois dos exam es iniciais. Diversos estudos dem onstraram que os exam es de im agem do cérebro de pacientes com delirium com frequência são inúteis. No entanto, quando a pesquisa inicial nada revela, a m aioria dos clínicos recorre a exames de im agem cerebrais para excluir causas estruturais. Uma TC sem contraste pode identificar grandes m as­ sas e hem orragias, m as é relativamente insensível para esclarecer a etiologia do delirium. A capacidade da RM de identificar a m aio­ ria dos acidentes vasculares encefálicos agudos e m o strar detalhes neuroanatôm icos que podem fornecer indícios de possíveis afec­ ções infecciosas, inflam atórias, neurodegenerativas e neoplásicas torna-a o exame preferível. Com o as técnicas de RM são lim itadas

QUADRO 25.2 delirium

Avaliação em etapas dos pacientes com

Avaliação inicial Anamnese com atenção especial ã medicação (incluindo as vendidas sem prescrição e os fitoterápicos) Exame físico geral e neurológico Hemograma completo Painel de eletrólitos, incluindo cálcio, magnésio e fósforo Provas de função hepática, incluindo albumina Provas de função renal Avaliação adicional primária orientada pelos dados iniciais Pesquisa de infecção sistêmica Exame e cultura de urina Radiografia de tórax Hemoculturas Eletrocardiograma Gasometria arterial Triagem toxicológica sérica e/ou urinária (solicitar logo de início em pacientes jovens) Exames de imagem cerebrais, incluindo RM com difusão e gadolínio (preferível) ou TC Suspeita de infecção do SNC: punção lombar após exame de imagem cerebral Suspeita de etiologia relacionada com crises epilépticas: eletroencefalograma (EEG) (se a suspeita for forte, imediatamente) Avaliação adicional secundária Níveis de vitaminas: B12, folato, tiamina Exames laboratoriais endocrinológicos: hormônio estimulante da tireoide (TSH) e T4 livre; cortisol Amônia sérica Velocidade de hemossedimentação Sorologias autoimunes: anticorpos antinucleares (AAN), níveis de complemento, ANCA-p, ANCA-c Sorologias infecciosas: reagina plasmática rápida (RPR); sorologias faríngeas e virais se houver alto índice de suspeita; anticorpos anti-HIV Punção lombar (se ainda não tiver sido realizada) RM cerebral com e sem gadolínio (se ainda não realizada) Nota: ANCA-p, anticorpo anticitoplasma de neutrófilo perinuclear; ANCA-c, anticorpo anticitoplasma de neutrófilo citoplasmático.

po r sua disponibilidade, pela velocidade da obtenção das imagens e pela cooperação do paciente, além das contraindicações à ex­ posição m agnética, m uitos clínicos começam com a TC e pros­ seguem com a RM se a etiologia do delirium continuar incerta. A punção lom bar (PL) deve ser realizada im ediatam ente, d e ­ pois de exam es de im agem neurológicos apropriados, em todos os pacientes nos quais se suspeita de infecção do SNC. O exa­ m e do líquido cerebrospinal (LCS) tam bém pode ser útil para identificar afecções inflam atórias e neoplásicas, bem com o para o diagnóstico de encefalopatia hepática ante a presença de níveis elevados de glutam ina n o LCS. Por isso, deve-se considerar a PL em q u alquer paciente com delirium e investigação negativa. O EEG não tem lugar na avaliação rotineira do delirium, m as p e r­ m anece valioso se u m a etiologia relacionada com crises epilép­ ticas for possível.

T TRATAMENTO

Delirium

■ PREVENÇÃO C onsiderando a alta m ortalidade associada ao delirium e o custo ex­ trem am ente elevado com assistência m édica que implica, o desenvol­ vim ento de um a estratégia eficaz para sua prevenção em pacientes hospitalizados tem im portância fundam ental. A identificação bem -sucedida dos pacientes sob alto risco é a prim eira etapa, seguida pela instituição das intervenções apropriadas. Em um estudo random iza­ do, m ais de 850 idosos hospitalizados foram subm etidos a pro to co ­ los simples padronizados para tratar os fatores de risco do delirium, com o as deficiências cognitiva, visual e auditiva, im obilidade, priva­ ção de sono e desidratação. Foram observadas reduções significativas no núm ero e na duração dos episódios de delirium no grupo subm e­ tido ao tratam ento, m as lam entavelm ente não houve alteração nas ta ­ xas de recorrência do problem a. Ensaios recentes na UTI enfocaram a identificação de sedativos, com o a dexm edetom idina, m enos p ro ­ pensos a ocasionar delirium em pacientes em estado crítico. Todos os hospitais e sistem as de saúde devem trab alh ar para desenvolver protocolos padronizados para com bater os fatores de risco com uns, com o objetivo de dim inuir a incidência do delirium. A g r a d e c im e n t o

Na i 6" edição, Allan H. Ropper contribuiu com uma seção sobre os estados confusionais agudos incorporada neste capítulo.

Confusão e Delirium

O tratam ento do delirium com eça com m edidas para o fator incitante subjacente (p. ex., os pacientes com infecção sistêm ica de­ vem receber antibióticos apropriados, e os distúrbios eletrolíticos subjacentes devem ser corrigidos de form a criteriosa). Tais m ed i­ das em geral acarretam a resolução im ediata do delirium. C om ba­ ter farm acologicam ente, às cegas, os sintom as do delirium serve apenas para prolongar a confusão dos pacientes e pode m ascarar inform ações diagnósticas im portantes. Ensaios recentes com m e­ dicações usadas para reforçar o tônus colinérgico em pacientes com delirium m ostraram resultados m istos, de m odo que tal es­ tratégia atualm ente não é recom endada. M étodos relativam ente simples de assistência de apoio podem ser m uito eficazes no tratam ento dos pacientes com delirium. A reorientação da equipe de enferm agem e da família, com binada com relógios e calendários visíveis m ais um a janela aberta para fora, d im inui a confusão do paciente. O isolam ento sensorial deve ser evitado fornecendo-se óculos e aparelhos auditivos aos pacientes que deles necessitem. O agravam ento n o tu rn o pode ser com batido com a vigilância p ara ciclos de sono e vigília apropria­ dos. D urante o dia, além de m anter o qu arto bem ilum inado, é bom program ar atividades ou exercícios para evitar cochilos. À noite, um am biente silencioso e escuro, com poucas interrupções por parte da equipe hospitalar, pode assegurar o repouso adequa­ do. Tais intervenções no ciclo de sono e vigília são m uito im p o r­ tantes no contexto da UTI, pois a atividade constante habitual por 24 h com um ente causa delirium. Tam bém se dem onstrou que te n ­ tativas de sim ular o am biente dom éstico o m áxim o possível aju­ dam a prevenir e tratar o delirium. Visitas de am igos e familiares durante o dia atenuam a ansiedade associada ao fluxo constante de m édicos e outras pessoas estranhas da equipe hospitalar. D ei­ xar que o paciente use a própria roupa e a de cam a de casa, bem com o tenha objetos que costum am ficar p e rto dele à noite, torna o am biente hospitalar m enos estranho e, p ortanto, causa m enos confusão. Práticas padronizadas sim ples de enferm agem , com o m anter a nutrição adequada e o grau de hidratação do paciente, além de tratar a incontinência e feridas cutâneas, tam bém ajudam a aliviar o desconforto e a resultante confusão. Em algum as circunstâncias, os próprios pacientes am eaçam sua segurança ou a da equipe, o que requer tratam e n to agudo. A larm es no leito e a presença de um acom panhante são m uito m ais eficazes e m enos desorientadores que a contenção física. C ontenção quím ica deve ser evitada, m as, quando necessária, fár­ m acos antipsicóticos típicos e atípicos em doses m uito baixas ou conform e a necessidade são eficazes. A associação recente do uso de antipsicóticos a aum ento da m o rtalidade em idosos ressalta

a im portância do uso criterioso desses fárm acos e apenas com o últim o recurso. Os benzodiazepínicos são m enos eficazes que os antipsicóticos e com frequência agravam a confusão, devido às suas propriedades sedativas. E m bora m uitos clínicos ainda usem os benzodiazepínicos para tratar a confusão aguda, seu emprego deve ser lim itado aos casos em que o delirium seja causado pela abstinência de álcool ou de benzodiazepínicos.

BIBLIOGRAFIA TG et al: Delirium in elderly adults: Diagnosis, prevention, and treat­ ment. Nat Rev Neurol 5:210, 2009 G i r a r d TD et al.: Delirium as a predictor of long-term cognitive impairment in survivors of criticai illness. Crit Care Med 38:1513,2010 I n o u y e SK: et al: Clarifying confusion: The confusion assessment method. A new method for detection of delirium. Ann Intern Med 113:941,1990 ------- et al.-. A multicomponent intervention to prevent delirium in hospitalized older patients. N Engl J Med 340:669,1999 L a t I et al.: The impact of delirium on clinical outcomes mechanically ventilated surgical and trauma patients. Crit Care Med 37:1898, 2009 R i k e r RR et al: Dexmedetomidina vs midazolam for sedation of critically ill patients: A randomized trial. JAMA 301:489, 2009 Fong

201

CAPÍTULO

26

Afasia, Perda de Memória e Outros Distúrbios Cerebrais Focais M .-M arsel Mesulam

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

O córtex cerebral do encéfalo h um ano contém cerca de 20 bilhões de neurônios espalhados por um a área de 2,5 m 2. As áreas sensoriais primárias constituem um portal obrigatório para a entrada de infor­ mações sensoriais nos circuitos corticais, e as áreas motoras primárias form am um a via com um final para a coordenação de atos m otores complexos. As áreas sensorial e m otora prim árias representam 10% do córtex cerebral. O restante é com posto pelas áreas de m odalidade seletiva, heterom odal, paralím bica e límbica, coletivam ente conheci­ das com o córtex de associação (Fig. 26.1), que m edeia os processos integrativos que servem à cognição, às em oções e ao com portam ento. U m teste sistemático dessas funções m entais é essencial para a avalia­ ção clínica eficaz do córtex de associação e suas afecções. Segundo o pensam ento atual, não existem centros para “ouvir palavras”, “perceber o espaço”, ou “arm azenar m em órias”. As funções cognitivas e com portam entais (dom ínios) são coordenadas p or redes neurais em grande escala entrecruzadas, que possuem c om ponen­ tes corticais e subcorticais interconectados. A concepção da função cerebral superior em redes tem pelo m enos quatro implicações de relevância clínica: ( 1) um único dom ínio, com o a linguagem ou a m em ória, pode ser com prom etido p o r lesão em qualquer um a de diversas áreas, desde que essas áreas pertençam à m esm a rede; (2) um a lesão confinada a um a única área pode dar origem a m últiplos déficits, envolvendo as funções de todas as redes que se cruzam n a ­ quela região; (3) a lesão de um com ponente de um a rede pode gerar déficits m ínim os ou transitórios se outras partes da rede sofrerem reorganização com pensatória; e (4) locais anatôm icos individuais em um a rede possuem especialização relativa (m as não absoluta) para diferentes aspectos com portam entais da função relevante. Cinco re­ des em grande escala definidas anatom icam ente são mais relevantes para a prática clínica: ( 1) um a rede perissilviana para a linguagem; (2) um a rede parietofrontal para a cognição espacial; (3) um a rede occipitotem poral para o reconhecim ento de faces e objetos; (4) um a rede lím bica para a m em ória retentora; e (5) um a rede pré-frontal para o controle cognitivo e do com portam ento.

A REDE PERISSILVIANA DA LINGUAGEM: AFASIAS E DISTÚRBIOS AFINS A linguagem possibilita a com unicação e a elaboração de pensa­ m entos e experiências, vinculando-os a sím bolos arbitrários conhe­ cidos com o palavras. O substrato neu ral da linguagem com põe-se de um a rede distribuída que está co n centrada na região perissilvia­ n a do hem isfério esquerdo. O polo p o ste rio r dessa rede está loca­ lizado na junção tem p o ro p arietal e inclui u m a região d e n o m in a ­ da área de Wernicke. U m a função essencial da área de W ernicke é transform ar im pulsos sensoriais em suas representações neurais da palavra, de m odo que eles possam estabelecer as associações repar­ tidas que conferem a u m a palavra seu significado. O polo anterior da rede de linguagem localiza-se no giro frontal inferior e inclui um a região denom inada área de Broca. U m a função essencial dessa área é transform ar as representações neurais da palavra em suas se­ qüências articulatórias, de m o d o que as palavras sejam em itidas na form a de linguagem falada. A função de sequenciam ento da área de Broca tam bém parece envolver a ordenação das palavras em frases que contenham um a sintaxe (gram ática) a propriada ao significado.

202

Figura 26.1 Vistas lateral (no alto) e mediai ( embaixo) dos hemisférios cerebrais. Os números referem-se às designações citoarquitetônicas de Brodmann. A área 17 corresponde ao córtex visual primário; a 41 e a 42, ao córtex auditivo primário; 1 a 3, ao córtex somatossensorial primário, e 4, ao córtex motor primário. 0 restante do córtex cerebral abriga as áreas de associação. AG, giro angular; B, área de Broca; CC, corpo caloso; CG, giro do cíngulo; DLPFC, córtex pré-frontal dorsolateral; FEF, campos oculares frontais (córtex pré-motor); FG, giro fusiforme; IPL, lóbulo parietal inferior; ITG, giro temporal inferior; LG, giro lingual; MPFC, córtex pré-frontal mediai; MTG, giro temporal médio; OFC, córtex orbitofrontal; PHG, giro para-hipocampal; PPC, córtex parietal posterior; PSC, córtex periestriatal; SC, córtex estriado; SMG, giro supramarginal; SPL, lóbulo parietal superior; STG, giro temporal superior; STS, sulco temporal superior; TP, córtex temporopolar; W, área de Wernicke.

As áreas de W ernicke e Broca estão interligadas entre si e com cada um a das outras regiões, a perissilviana, a tem poral, a pré-frontal e a parietal posterior, form an d o u m a rede n eural que serve aos vários aspectos da função de linguagem . A lesão de q ualquer um desses com ponentes ou de suas interconexões pode originar perturbações da linguagem (afasia). D eve-se diagnosticar afasia apenas quando há déficits dos aspectos form ais da linguagem , com o a d e n o m in a­ ção, a escolha de palavras, a com preensão, a soletração e a sintaxe. A disartria e o m utism o não im plicam , em si, o diagnóstico de afasia. A rede da linguagem exibe um p adrão de dom inância do hem isfério esquerdo na grande m aio ria da população. Em cerca de 90% dos destros e 60% dos canhotos, a afasia ocorre som ente após lesões do hem isfério esquerdo. Em alguns indivíduos, não se identifica qual­ quer dom inância hem isférica p ara a linguagem , e em alguns outros (incluindo u m a pequena m in o ria de destros) há dom inância do h e ­ m isfério direito. U m a p e rtu rb a çã o da linguagem que o corra após

lesão do hem isfério direito em um paciente destro é d e n o m in ad a afasia cruzada.

■ EXAME FÍSICO

QUADRO 26.1

Afasia de Wernicke A com preensão é deficiente para a linguagem falada e a escrita, tanto de palavras isoladas com o de sentenças. A em issão de linguagem é fluente, porém altam ente parafásica e em circunlóquios. A te n d ê n ­ cia a erros parafásicos pode ser tão m arcante que acarreta séries de neologism os, form ando a base do que é conhecido com o “afasia em jargão”. A fala contém grandes núm eros de palavras funcionais (p. ex., preposições, conjunções), m as poucos substantivos ou verbos referentes a ações específicas. Portanto, a fala é prolixa, porém p o u ­ co inform ativa. Por exemplo, um paciente tenta descrever com o sua esposa jogou fora algo im portante, talvez sua dentadura: “Não pre­ cisam os m ais disso, ela falou. E com isso que quando escada abaixo foi m inha dente-... a... den... d entura m eu dentista. Por acaso, estava naquele saco... entendeu? C om o aconteceu? C om o um a coisa assim acontece... Então, ela disse que não precisam os m ais disso... N ão p e n ­

Afasia, Perda de Memória e Outros Distúrbios Cerebrais Focais

O exam e físico da linguagem deve incluir a avaliação da d e n o m i­ nação, da fala espontânea, da com preensão, da repetição, da leitura e da escrita. O déficit da d enom inação (anom ia) é o achado m ais com um em pacientes afásicos. Q u ando solicitado a d e n o m in a r um objeto com um (lápis ou relógio de pulso), o paciente p o d e não p ro ­ nu n ciar a palavra apropriada, p ode fornecer um a descrição em circunlóquio do objeto (“a coisa para escrever”) ou p ro n u n c ia r a pala­ vra errada (parafasia). Se o paciente enunciar um a palavra incorreta m as legítim a (“caneta” em lugar de “lápis”), o erro de denom inação é cham ado d e parafasia semântica; se a palavra aproxim ar-se da p a ­ lavra correta, m as for foneticam ente im precisa (“láfis” em vez de “lápis”), o erro é conhecido com o parafasia fonêm ica. A solicitação para que o paciente denom ine partes corporais, form as geom étricas e com ponentes de objetos (colarinho de cam isa, tam p a de caneta) pode d etectar form as leves de anom ia em pacientes que são capazes de d e n o m in a r objetos com uns. N a m aioria das anom ias, o paciente não recupera o nom e apropriado de u m objeto, m as consegue ap o n ­ tar o objeto correto q uando o exam inador enuncia o nom e, o que é cham ado de déficit unidirecional (ou baseado na recuperação) da denom inação. U m déficit bidirecional de d en o m in a çã o existe se o paciente não em itir n em reconhecer o n o m e correto, indicando a presença provável de déficit da com preensão da palavra. A fa la espontânea é descrita com o “fluente” se m an tiv er um v olum e de em issão, um a extensão das sentenças e m elodia adequados, e “não fluente” se for esparsa, hesitante e a duração m édia das em issões for inferior a quatro palavras. O ex am inador tam bém deve observar se a fala é parafásica ou em circunlóquios, se h á escassez relativa de substantivos e verbos de ação versus palavras de função (p rep o si­ ções, conjunções) e se a ordem das palavras, os tem pos verbais, su ­ fixos, prefixos, plurais e possessivos são apropriados. Pode-se testar a compreensão avaliando a capacidade do paciente de a com panhar um a conversa, fazendo p erguntas do tip o “sim ou não” (“U m cão pode voar?, “Neva no verão?”) ou ped in d o ao paciente para apontar objetos apropriados (“O n d e está a fonte de luz n esta sala?”). A fir­ m ações com orações subordinadas ou u m a construção na voz p as­ siva (“Se um tigre for com ido p or u m leão, qual anim al perm anece vivo?) ajudam a analisar a capacidade de co m p reen d er u m a e stru ­ tu ra sintática complexa. Os com andos para fechar ou abrir os olhos, levantar, sentar ou rolar não devem ser usados para avaliar a com preensão geral, porque respostas apropriadas a esses m ovim entos axiais podem estar p reser­ vadas em pacientes que, não obstante, apresentam profundos déficits da com preensão.

Avalia-se a repetição p ed in d o ao paciente para repetir palavras isoladas, frases curtas ou séries de palavras com o “não m e venha com se, porém , ou talvez”. O teste de repetição com trava-línguas com o “rinoceronte” ou “paralelepípedo” fornece um a avaliação m elhor de disartria e palilalia do que de afasia. Os pacientes afásicos podem ter pouca dificuldade com trava-línguas, m as têm um a dificuldade espe­ cial para repetir um a série de palavras funcionais. É im portante ga­ ran tir que o núm ero de palavras não exceda a capacidade de atenção do paciente. D o contrário, a falha da repetição reflete a capacidade de atenção reduzida, em vez de indicar déficit afásico. A leitura deve ser avaliada à procura de déficits na leitura em voz alta, assim como na com preensão. A escrita é avaliada quanto a erros de soletração, ordem das palavras e gram ática. A lexia descreve um a incapacidade de ler em voz alta ou com preender palavras isoladas e frases simples; usa-se o term o agrafia (ou disgrafia) para descrever um déficit adqui­ rido na soletração ou gram ática da linguagem escrita. A correspondência entre déficits individuais da função da lin ­ guagem e a localização da lesão não exibe um a relação rígida de um para um e deve ser concebida no contexto do m odelo de redes dis­ tribuídas. Não obstante, a classificação das afasias em síndrom es clí­ nicas específicas ajuda a d e te rm in a r a distribuição anatôm ica m ais provável da doença neurológica subjacente e tem im plicações para a etiologia e o prognóstico (Q u a d ro 26.1). As síndrom es citadas no Q uadro 26.1 são m ais aplicáveis às afasias causadas p o r acidentes vasculares encefálicos (AVE). Elas dividem -se em síndrom es “cen­ trais”, que resultam de lesão dos dois epicentros da rede de linguagem (áreas de Broca e de W ernicke), e síndrom es de “desconexão”, origi­ nárias de lesões que interrom pem a conectividade funcional desses centros entre si e com outros com ponentes da rede de linguagem . As síndrom es descritas adiante são idealizações; as síndrom es puras raram ente ocorrem .

Manifestações clínicas das afasias e dos distúrbios afins Compreensão

Repetição da linguagem falada

De Wernicke

Reduzida

De Broca

Preservada (exceto a gramática)

Global

Denominação

Fluência

Reduzida

Reduzida

Preservada ou aumentada

Reduzida

Reduzida

Reduzida

Reduzida

Reduzida

Reduzida

Reduzida

De condução

Preservada

Reduzida

Reduzida

Preservada

Transcortical não fluente (motora)

Preservada

Preservada

Reduzida

Reduzida

Transcortical fluente (sensorial)

Reduzida

Preservada

Reduzida

Preservada

De isolamento

Reduzida

Ecolalia

Reduzida

Ausência de fala propositada

Anômica

Preservada

Preservada

Reduzida

Preservada, exceto por pausas para buscar palavras

Surdez pura para palavras

Reduzida apenas para a linguagem falada

Reduzida

Preservada

Preservada

Alexia pura

Reduzida apenas para a leitura

Preservada

Preservada

Preservada

203

■

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 204

sei que íam os usar. E agora, se eu tiver problem a alguém vindo daqui a 1 mês, 4 meses, ou daqui a 6 meses, tenho um novo dentista. O nde m inhas duas... dois pedaços pequenos de dentista que eu uso... que eu... tudo perdido. Se ela jogar tudo fora... visitar alguns amigos dela e ela não pode jogar fora”. Gestos e pantom im a não m elhoram a com unicação. O paciente não parece perceber que sua linguagem é incom preensível, e pode transparecer raiva e impaciência quando o exam inador não decifra o significado de um a afirm ação intensam ente parafásica. Em alguns pacientes, esse tipo de afasia acom panha-se de agitação intensa e com portam ento paranoide. Um a área da com preensão que pode es­ tar preservada é a capacidade de seguir com andos que visem à m us­ culatura axial. A dissociação entre a incapacidade de com preender perguntas simples (“Q ual é o seu nom e?”) em um paciente que rapi­ dam ente fecha os olhos, senta-se ou rola no leito quando solicitado é típica da afasia de W ernicke e ajuda a diferenciá-la de surdez, doença psiquiátrica ou simulação. Os pacientes com afasia de W ernicke não conseguem expressar seus pensam entos em palavras de significado apropriado, e não decodificam o significado das palavras em qu al­ quer m odalidade de com unicação. Portanto, essa afasia tem com po­ nentes expressivo e receptivo. A repetição, a denom inação, a leitura e a escrita tam bém são afetadas. O local da lesão m ais com um ente associado à afasia de W ernicke é a parte posterior da rede de linguagem , e tende a envolver pelo m e­ nos partes da área de W ernicke. Um êm bolo na divisão inferior da artéria cerebral m édia, em especial no ram o tem poral posterior ou angular, é a etiologia m ais com um (Cap. 370). H em orragia intracerebral, traum atism o craniano grave ou neoplasia são outras causas. H em ianopsia direita ou quadrantanopsia superior coexistente é co­ m um , e pode-se observar apagam ento discreto do sulco nasolabial direito, mas, de resto, o exame físico frequentem ente não m ostra o u ­ tras anorm alidades. U m a fala parafásica, com neologism os, em um paciente agitado com exam e neurológico de outro m odo inespecí­ fico, pode levar à suspeita de um tran sto rn o psiquiátrico prim ário, com o esquizofrenia ou m ania, m as os outros com ponentes típicos de afasia adquirida e a ausência de histó ria de doença psiquiátrica anterior geralm ente resolvem a questão. Alguns pacientes com afasia de W ernicke decorrente de hem orragia intracerebral ou traum atism o craniano m elhoram à m edida que a hem orragia ou o traum atism o se resolvem. Na m aioria dos dem ais pacientes, o prognóstico em term os de recuperação da função da linguagem é reservado.

Afasia de Broca A fala não é fluente, é trabalhosa, interrom pida p or m uitas pausas à p rocura de palavras e geralm ente disártrica. É carente em palavras funcionais, mas rica em substantivos e verbos apropriados ao signifi­ cado. Um a ordem anorm al das palavras e o em prego im próprio dos morfemas desinenciais (term inações das palavras usadas, para indicar o tem po dos verbos, pronom es possessivos ou plurais) resultam em agram atism o típico. A fala é telegráfica e lacônica, porém bastante inform ativa. Na passagem a seguir, um paciente com afasia de Bro­ ca descreve sua história clínica pregressa: “Vou... no dotor, dotor me m andou... São Paulo. Ir a hospital. Dotor... m e deixar intenado. Dois, tês dias, dotor m e m anda casa.” A em issão pode lim itar-se a um g ru n h id o ou um a só palavra (“sim” ou “não”), que é pronunciada com entonações diferentes, na tentativa de expressar aprovação ou desaprovação. Além da fluên­ cia, a denom inação e a repetição tam bém estão com prom etidas. A com preensão da linguagem falada está intacta, exceto pelas frases de sintaxe difícil com estrutura na voz passiva ou na form a co n d i­ cional. A com preensão da leitura tam bém está preservada, exceto eventualm ente p o r deficiência específica para ler pequenas palavras gram aticais, com o conjunções e pronom es. As duas últim as carac­ terísticas indicam que a afasia de Broca não é apenas um distúrbio “expressivo” ou “m otor”, e que tam bém pode incluir déficit da com ­ preensão de palavras funcionais e da sintaxe. Os pacientes com afa­ sia de Broca podem ser chorosos, ficam frustrados com facilidade e profundam ente deprim idos. A percepção do p róprio estado está

preservada, ao contrário da afasia de W ernicke. Até m esm o quando a fala espontânea está intensam ente disártrica, o paciente pode ser capaz de exibir um a articulação relativam ente n orm al das palavras ao cantar. Essa dissociação tem sido usada para desenvolver m éto ­ dos terapêuticos específicos (terapia da entonação m elódica) para a afasia de Broca. Déficits neurológicos adicionais geralm ente incluem fraqueza facial direita, hem iparesia ou hem iplegia e apraxia bucofacial, caracterizada p o r incapacidade de executar com andos m otores envolvendo as m usculaturas orofaríngea e facial (p. ex., os pacientes são incapazes de m o strar com o soprar para apagar um fósforo ou beber algo com um canudo). Os cam pos visuais estão intactos. A cau­ sa m ais freqüente é infarto na área de Broca (circunvolução frontal inferior; “B” na Fig. 26.1) e no córtex insular e perissilviano anterior, devido à oclusão da divisão superior da artéria cerebral m édia (Cap. 370). Lesões expansivas, com o um tum or, h em orragia intracerebral e abscesso, tam bém podem ser im plicadas. Lesões pequenas restritas à parte posterior da área de Broca podem gerar um déficit não afásico e m uitas vezes reversível na articulação da fala, em geral acom panhado de fraqueza facial direita leve. Q uando a causa da afasia de Broca é um acidente vascular encefálico, a recuperação da função da lingua­ gem costum a atingir o m áxim o em 2 a 6 meses, depois dos quais o progresso adicional é lim itado.

Afasia global O discurso não é fluente e a com preensão da linguagem falada está gravem ente afetada. A denom inação, a repetição, a leitura e a escrita tam bém são afetadas. Essa síndrom e representa a disfunção com bi­ nada das áreas de Broca e W ernicke, e geralm ente resulta de acidentes vasculares encefálicos envolvendo toda a distribuição da artéria cere­ bral m édia no hem isfério esquerdo. No início, a m aioria dos pacien­ tes está m uda ou diz algum as palavras, com o “oi” ou “sim”. Os sinais relacionados abrangem hem iplegia direita, perda hem issensorial e hem ianopsia hom ônim a. Às vezes, um paciente com lesão na área de W ernicke apresenta-se com afasia global que logo se transform a em afasia de W ernicke.

Afasia de condução O discurso é fluente, m as parafásico, a com preensão da linguagem falada é intacta, e a repetição está inten sam en te com prom etida. A d en om inação e a escrita tam bém são afetadas. A leitura em voz alta é deficiente, m as a com preensão da leitura está preservada. Os locais da lesão p o u p a m as áreas de Broca e W ernicke, m as podem in duzir u m a desconexão funcional entre as duas, de m o d o que as representações de palavras neurais form adas na área de W ernicke e regiões adjacentes não são transferidas à área de Broca para m o n ­ tagem nos padrões articu lató rio s c orrespondentes. Às vezes, um a lesão na área de W ernicke dá origem a u m a afasia de W ernicke tra n ­ sitória, que rapidam ente evolui para afasia de condução. O discurso parafásico na afasia de condução interfere na capacidade de expres­ sar significado, m as esse déficit é b em m enos intenso que o apresen­ tado p o r pacientes com afasia de W ernicke. Os sinais neurológicos associados na afasia de condução variam de acordo com a sede da lesão prim ária.

Afasia transcortical não fluente (afasia motora transcortical) As manifestações são sem elhantes às da afasia de Broca, porém a re­ petição está preservada e o agram atism o pode ser m enos acentuado. O exame neurológico pode ser de resto intacto, m as tam bém pode haver hem iparesia direita. A lesão desconecta a rede de linguagem intacta das áreas pré-frontais do cérebro e geralm ente envolve a zona de fronteira anterior entre os territórios das artérias cerebrais, ante­ rior e m édia, ou o córtex m otor suplem entar no território da artéria cerebral anterior.

Afasia transcortical fluente (afasia sensorial transcortical) As m anifestações clínicas são sem elhantes às da afasia de Wernicke, porém a repetição está intacta. A lesão desconecta o cerne intacto da rede de linguagem de outras áreas de associação tem poroparietais.

Os achados neurológicos associados podem incluir hem ianopsia. As lesões vasculares cerebrais (p. ex., infartos na zona de fronteira p o s­ terior) e neoplasias envolvendo o córtex tem poroparietal posterior à área de W ernicke são as causas m ais com uns.

Afasia de isolamento É um a síndrom e rara representa um a com binação das duas afa­ sias transcorticais. A com preensão é gravem ente afetada, e não há emissão de fala intencional. O paciente pode repetir fragm entos de conversas ouvidas (ecolalia), indicando que os m ecanism os neurais da repetição estão pelo m enos em parte preservados. Esse distúrbio representa a função patológica da rede de linguagem quando ela é isolada de outras regiões do encéfalo. As áreas de Broca e W ernicke tendem a ser poupadas, m as há lesão dos córtices frontal, parietal e tem poral circundante. As lesões são descontínuas e podem estar as­ sociadas a hipoxia, intoxicação p o r m onóxido de carbono ou infartos complexos em zonas de fronteira.

Afasia anômica

Surdez pura para palavras As causas m ais com uns são acidentes vasculares encefálicos das ar­ térias cerebrais m édia bilateral ou esquerda que afetam o giro tem ­ poral superior. O resultado final da lesão subjacente é interrom per o fluxo de inform ações oriundas do córtex de associação auditivo para a área de W ernicke. Os pacientes não têm dificuldade de com preen­ der a linguagem escrita e se expressam bem pela linguagem falada ou escrita. Tam bém não apresentam dificuldade para in te rp reta r e reagir aos sons do am biente, um a vez que o córtex auditivo prim ário e os retránsm issores auditivos subcorticais estão intactos. E n tretan ­ to, com o as inform ações auditivas não são tran sm itid as à rede de linguagem , elas não são decodificadas em representações neurais de palavra e o paciente reage à fala com o se fosse um a língua estranha, incom preensível. Os pacientes não conseguem rep etir a linguagem falada, m as não têm dificuldade p ara d e n o m in a r objetos. C om o tem po, os pacientes com surdez p u ra p a ra palavras a prendem p or si próprios a leitura labial e parecem ter m elhorado. Pode não haver achados neurológicos adicionais, m as reações p aranoides agitadas são freqüentes nos estágios agudos. As lesões vasculares encefálicas são a causa m ais com um .

Alexia pura sem agrafia É o equivalente visual da surdez p u ra para palavras. As lesões (em geral, um a com binação de lesão do córtex occipital esquerdo e de um segm ento posterior do corpo caloso - o esplênio) interrom pem o fluxo de inform ações visuais para a rede de linguagem . G eralm ente há hem ianopsia direita, m as a rede de linguagem central p e rm a n e ­ ce inalterada. O paciente pode com preender e p ro d u z ir linguagem falada, denom inar objetos no hem icam po visual esquerdo, repetir e escrever. C ontudo, ele parece analfabeto quando solicitado a ler até m esm o a frase m ais simples, porque as inform ações visuais prove­ nientes das palavras escritas (apresentadas no hem icam po visual esquerdo intacto) não chegam à rede de linguagem . Os objetos no hem icam po esquerdo são denom inados com precisão, porque eles ativam associações não visuais no hem isfério direito, as quais, por

Afemia H á um início agudo de deficiência grave da fluência (m uitas vezes m utism o), que não po d e ser explicada p o r disfunção corticobulbar, cerebelar ou extrapiram idal. A recuperação é a regra e abrange um estágio in te rm ed iário de su ssu rro s roucos. A escrita, a leitura e a com preensão estão intactas, p o rta n to a afem ia n ão é u m a síndrom e afásica verdadeira. Pode haver lesões parciais da área de Broca ou subcorticais que in te rro m p em suas conexões com outras partes do cérebro. Às vezes, a lesão localiza-se nas regiões m ediais dos lobos frontais e p o d e afetar o córtex m o to r su p le m e n tar do hem isfério esquerdo.

Apraxia Term o genérico que descreve u m déficit m o to r com plexo, não a tri­ buível a disfunção piram idal, extrapiram idal, cerebelar ou sensorial e que não se origina da incap acid ad e de o paciente c om preender a natureza da tarefa. A form a o b serv ad a com m ais frequência na prática clínica é conhecida com o apraxia ideomotora. O s c o m a n ­ dos para executar d e te rm in a d a tarefa m o to ra (“tossir”, “soprar para apagar um fósforo”) ou re p re se n tar o uso de u m in stru m e n to co­ m um (um pente, m artelo, canudo, escova de dentes) na ausência do objeto real não p o d em ser cum pridos. A capacidade do pacien ­ te de com preender o co m an d o é averiguada pela dem onstração de m últiplos m ovim entos e pelo estabelecim ento de que o m ovim ento correto é reconhecido. A lguns p acientes com esse tip o de apraxia conseguem im itar o m ovim ento apro p riad o (quando dem onstrado pelo exam inador) e não m o stram déficit q u an d o m anipulam o obje­ to real, indicando que os m ecanism os sensorim otores essenciais ao m ovim ento estão intactos. A lgum as form as de apraxia ideom otora advêm de desconexão en tre a rede de linguagem e os sistem as m o ­ tores piram idais: os com andos p ara executar m ovim entos com ple­ xos são com preendidos, m as não são tran sm itid o s às áreas m otoras apropriadas, em b o ra os m ecan ism o s m o to res relevantes estejam íntegros. A apraxia bucofacial consiste em déficits apráxicos nos m ovim entos da face e da boca. A apraxia dos membros com preende déficits apráxicos nos m ovim entos dos braços e das pernas. A ap ra­ xia id eo m o to ra é quase sem pre causada p o r lesões n o hem isfério esquerdo e está com um ente associada a síndrom es afásicas, em es­ pecial à afasia de Broca e à afasia de condução. Sua presença não pode ser d eterm inada em pacientes com déficits da com preensão da linguagem . A capacidade de seguir com andos dirigidos à m uscula­ tu ra axial (“feche os olhos”, “levante-se”) é servida p o r vias diferen­ tes e pode estar intacta em pacientes de resto intensam ente afásicos e apráxicos. C om o o m anejo de objetos reais não está co m prom eti­ do, a apraxia ideom otora em si não causa grande lim itação das ativi­ dades cotidianas. O s pacientes com lesões do corpo caloso anterior podem exibir um tipo especial de apraxia ideom otora confinada ao lado esquerdo do corpo, sinal conhecido com o dispraxia simpática. U m a form a grave de dispraxia sim pática conhecida com o síndrom e da mão alienígena caracteriza-se p o r outros aspectos da desinibição m otora na m ão esquerda. A apraxia ideatória refere-se a um déficit na execução de um a seqüência de m ovim entos dirigida para algum objetivo em pacientes que não apresentam dificuldade p ara executar os com ponentes in ­ dividuais da seqüência. Por exemplo, quando o paciente é solicitado a apanhar um a caneta e escrever, a seqüência de retirar a tam pa da

Afasia, Perda de Memória e Outros Distúrbios Cerebrais Focais

Essa form a de afasia p o d e ser considerada a sín d ro m e de “d isfu n ­ ção m ínim a” da rede de linguagem . A articulação, a com preensão e a repetição estão intactas, m as a denom inação p o r confrontação, a busca de palavras e a soletração estão afetadas. A fala é enriquecida de palavras funcionais, m as escassa em substantivos e verbos que descrevam ações específicas. A em issão da linguagem é fluente, p o ­ rém parafásica, em circunlóquios e pouco inform ativa. A fluência po d e ser in terro m p id a p o r hesitações n o térm in o das palavras. A lesão po d e localizar-se em qualquer po n to da área de linguagem no hem isfério esquerdo, incluindo os giros tem porais m édio e inferior. A afasia anôm ica é a anorm alidade da linguagem m ais com um no traum atism o craniano, na encefalopatia metabólica e na doença de Alzheim er.

sua vez, têm acesso à rede de linguagem através de vias transcalosas anteriores ao esplênio. Os pacientes com essa síndrom e tam bém p o ­ dem perder a capacidade de denom inar cores, porém são capazes de com biná-las, o que se denom ina anom ia das cores. A etiologia mais com um da alexia pura é um a lesão vascular no território da artéria cerebral posterior ou u m a neoplasia infiltrativa no córtex occipital esquerdo que envolva as radiações ópticas e as fibras que cruzam o esplênio. C om o a artéria cerebral po sterio r tam bém supre os com ­ ponentes tem porais m ediais do sistem a lím bico, um paciente com alexia pura tam bém pode m anifestar am nésia, m as esta costum a ser transitória porque a lesão lím bica é unilateral.

205

caneta, colocá-la na outra extrem idade, virar a p o n ta em direção à superfície do papel e escrever pode estar alterada, e, em alguns ca­ sos, o paciente tenta escrever com a extrem idade errada da caneta ou até m esm o com a tam pa. Esses problem as da seqüência m otora geralm ente são observados no contexto de estados confusionais e dem ências, em vez de lesões focais associadas a distúrbios afásicos. A apraxia cinética dos membros consiste em inabilidade no m anejo habitual de instrum entos, que não é atribuível a disfunção sensorial, piram idal, extrapiram idal ou cerebelar. Ela pode surgir no contexto de lesões focais do córtex pré-m o to r ou de degeneração do córtex e dos núcleos da base.

Síndrome de Gerstmann

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

A com binação de acalculia (deficiência em cálculos aritm éticos sim ­ ples), disgrafia (escrita deficiente), anom ia digital (incapacidade de denom inar os dedos, com o o indicador e o polegar) e confusão direita-esquerda (incapacidade de dizer se a m ão, o pé, ou o braço do p a ­ ciente ou do exam inador pertencem ao lado direito ou esquerdo do corpo) é conhecida com o síndrom e de G erstm ann. Ao definir esse diagnóstico, é im portante estabelecer que os déficits na denom inação dos dedos e dos lados direito e esquerdo não façam parte de anom ia m ais generalizada e que o paciente não tenha afasia. Q uando a sín ­ drom e de G erstm ann está presente de m aneira isolada, há com um en­ te um a lesão no lóbulo parietal inferior (em especial o giro angular) do hem isfério esquerdo.

Aprosódia As variações da acentuação m elódica e da entonação influenciam o significado e o im pacto da linguagem falada. Por exem plo, as duas frases “Ele é inteligente” e “Ele é inteligente?” contêm a m esm a esco­ lha de palavras e sintaxe, m as transm item m ensagens im ensam ente diferentes em virtu d e de diferenças na entonação e n a acentuação com que as frases são em itidas. Esse aspecto da linguagem d e n o m i­ na-se prosódia. Lesões nas áreas perissilvianas do hem isfério direito p odem interferir na prosódia da fala e gerar sín d ro m es de a p ro só ­ dia. Um a lesão em regiões do hem isfério direito co rrespondentes à área de W ernicke pode afetar seletivam ente a decodificação da p ro ­ sódia da fala, enquanto u m a lesão em regiões do hem isfério direito correspondentes à área de Broca pro d u z deficiência m aior na capa­ cidade de acrescentar à linguagem falada u m a pro só d ia apropriada ao significado. Esse últim o déficit é o tipo m ais com um de aprosó­ dia identificado n a prática clínica - o paciente p ro d u z linguagem gram aticalm ente correta, com escolha precisa de palavras, m as as frases são enunciadas em tom m onótono, o que interfere na capaci­ dade de tran sm itir a ênfase desejada e afeto. Os pacientes com esse tipo de aprosódia dão a im pressão errônea de que estão deprim idos o u indiferentes.

Afasia subcortical U m a lesão de com ponentes subcorticais da rede de linguagem (p. ex., estriado e tálam o no hem isfério esquerdo) tam bém pode acarre­ tar afasia. As síndrom es resultantes contêm com binações de déficits dos diversos aspectos da linguagem , m as raram ente se e nquadram nos padrões específicos descritos no Q uadro 26.1. Em u m paciente com AVE, um a afasia anôm ica acom panhada de disartria ou afasia fluente com hem iparesia deve levantar suspeita de localização su b ­ cortical da lesão.

Afasias progressivas As afasias causadas por acidentes vasculares encefálicos com eçam su­ bitam ente e exibem déficits m áxim os no início. A lesão subjacente é relativamente circunscrita e associada à perda total da função neural em pelo m enos parte do local da lesão. Essas são as afasias “clássi­ cas” descritas anteriorm ente. As afasias causadas p o r doenças neurodegenerativas apresentam início insidioso e progressão inexorável, de m odo que a sintom atologia evolui com o tem po. C om o a perda neuronal nas áreas afetadas pela neurodegeneração é parcial e tende

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a incluir m últiplos com ponentes da rede de linguagem , os padrões anatom oclínicos são diferentes dos descritos no Q uadro 26.1.

Apresentação clínica e diagnóstico de afasia progressiva primária (APP) Q uando um a doença neurodegenerativa prejudica seletiva­ m ente a função da linguagem , faz-se um diagnóstico clínico de APP. Um paciente com APP procura auxílio m édico em razão de dificul­ dades na busca de palavras, padrões anorm ais da fala, deficiência na com preensão das palavras ou erros de soletração de início recente. A APP é diagnosticada q uando o utras faculdades m entais, como a m em ória p ara eventos cotidianos, as habilidades visuoespaciais (ava­ liadas por testes de desenho e pelo reconhecim ento de faces) e o com­ portam ento (avaliado p o r relatos de terceiros), perm anecem relativa­ m ente intactas; quando a linguagem é a principal área de disfunção durante os prim eiros anos da doença; e quando exames de imagem cerebrais estruturais não revelam um a lesão específica, exceto atrofia, que justifique o déficit de linguagem . Deficiências em outras funções cognitivas às vezes p odem ocorrer, m as a disfunção da linguagem perm anece com o a m anifestação m ais proem inente e deteriora mais rapidam ente ao longo da doença.

A linguagem na APP

A deficiência de linguagem na APP varia de um paciente para outro. Alguns pacientes não encontram as palavras certas para expressar seus pensam entos; outros não com preendem o significado de palavras ouvidas ou lidas; outros ainda são incapazes de denom inar objetos no am biente. A deficiência de linguagem pode ser fluente (isto é, com articulação, fluxo e núm ero de palavras por em issão norm ais) ou sem fluência. O sinal isolado m ais com um de afasia progressiva p rim ária é u m a incapacidade de encontrar a pala­ vra certa durante a conversação e/ou de denom inar objetos apresen­ tados pelo exam inador (anom ia). Form as distintas de agramatismo e/ou déficits de com preensão das palavras tam bém podem surgir. O agram atism o consiste em ordem im própria das palavras e uso errô­ neo de pequenas palavras gram aticais. Os déficits de compreensão, se presentes, com eçam com um a incapacidade eventual de com preen­ der palavras isoladas de baixa frequência e gradualm ente evoluem até abranger a com preensão da conversa habitual. As deficiências da sintaxe, com preensão, denom inação ou escrita na APP form am padrões ligeiram ente diferentes daqueles vistos nas afasias causadas p o r CVA. Três subtipos de A PP podem ser reconhe­ cidos: um a variante agram atical caracterizada por fluência precária e sintaxe deficiente, um a variante sem ântica caracterizada por fluência e sintaxe preservadas, m as a com preensão precária de palavras isola­ das, e um a variante logopênica caracterizada por sintaxe e compreen­ são preservadas, m as pausas freqüentes p ara buscar palavras durante a fala espontânea. A v ariante agram atical tam bém é conhecida como afasia não fluente progressiva e tem sem elhanças com a afasia de Bro­ ca. C ontudo, em geral não há disartria. A variante sem ântica de APP exibe sem elhanças com a afasia de W ernicke, m as a dificuldade de com preensão tende a ser m ais p ro fu n d a para palavras isoladas que denotam objetos concretos.

Fisiopatologia As três variantes de APP m ostram distribuições su­ perpostas de perda neuronal, m as a variante agram atical está mais estreitam ente associada à atrofia das partes anteriores da rede de lin­ guagem (onde se localiza a área de Broca), a variante sem ântica à atrofia dos com ponentes tem porais anteriores da rede de linguagem, e a variante logopênica à atrofia do com ponente tem poroparietal da rede de linguagem . As anorm alidades podem perm anecer limitadas ao hem isfério esquerdo perissilviano e aos córtices tem porais ante­ riores inicialm ente, m as a deterioração gradual na APP acarreta uma perda de especificidade sindrôm ica à m edida que a doença progride. Neuropatologia

N a m aio ria dos casos de APP, a neuropatologia se en q u ad ra na fam ília de degenerações lobares frontotem porais (DLFT) e exibe várias com binações de p erd a neuronal focal, gliose, inclusões tau positivas, inclusive corpúsculos de Pick e inclu­ sões TD P-43tau negativas. Form as fam iliares de APP com inclusões TDP-43foram recentem ente correlacionadas com m utações do gene

da p rogranulina no crom ossom o 17. A variante agram atical m ais frequentem ente está associada a inclusões T D P-43 está associada a tauopatia, enquanto a variante sem ântica está m ais estreitam en ­ te associada a inclusões TDP-43. A patologia de A lzheim er é vista m ais frequentem ente na variante logopênica. Portanto, o subtipo de APP pode ajudar a prever a natureza da n europatia subjacente. Apresentou-se a intrigante possibilidade de que um a história pessoal ou fam iliar de dislexia poderia ser um fator de risco para a afasia p ro ­ gressiva prim ária, pelo m enos em alguns pacientes, sugerindo que essa doença pode surgir em um contexto de vulnerabilidade genética ou relacionada com o desenvolvim ento, que afeta as áreas cerebrais que servem à linguagem.

A REDE PARIETOFRONTAL PARA ORIENTAÇÃO ESPACIAL: NEGLIGÊNCIA E DISTÚRBIOS AFINS ■ NEGLIGÊNCIA HEMIESPACIAL

Exame clínico Os pacientes com negligência grave podem não conseguir vestir-se, barbear-se ou cuidar do lado esquerdo do corpo, podem deixar de com er alim entos dispostos no lado esquerdo da bandeja e não ler a m etade esquerda das frases. Q uando o exam inador desenha um grande círculo (de 12 a 15 cm de diâm etro) e solicita que o paciente escreva os núm eros 1 a 12 com o se o círculo representasse o m o stra­ dor de um relógio, há um a tendência a acum ular os núm eros no lado direito e deixar o lado esquerdo vazio. Q u ando solicitado a copiar um desenho de linhas simples, o paciente deixa de copiar detalhes no lado esquerdo; e, quando ele é solicitado a escrever, há um a tendência a deixar um a m argem incom um ente larga à esquerda. Dois testes à beira do leito úteis na avaliação da negligência são a estimulação bilateral simultânea e o cancelamento de alvos visuais. N o prim eiro, o exam inador apresenta estím ulos unilaterais ou bi-

Figura 26.2

Ressonância magnética funcional da linguagem e atenção es­ pacial em indivíduos neurologicamente sadios. As áreas vermelhas e negras mos­ tram regiões de ativação significativa relacionada com uma tarefa. [No alto) Os indiví­ duos foram solicitados a determinar se duas paiavras são sinônimos. Essa tarefa de linguagem levou à ativação simultânea dos dois epicentros da rede de linguagem, as áreas de Broca (B) e Wernicke (W). As ativações se dão exclusivamente no hemisfério esquerdo. (Embaixo) Os indivíduos foram solicitados a desviar a atenção espacial para um alvo periférico. Essa tarefa levou à ativação simultânea dos três epicentros da rede de atenção, o córtex parietal posterior (P), os campos oculares frontais (F) e o giro do cíngulo (CG). As ativações se dão predominantemente no hemisfério direito. [Cortesia de Darren Gitelman, MD; com autorização.)

laterais sim ultâneos nas m odalidades visual, auditiva e tátil. Após lesão no hem isfério direito, pacientes que não têm dificuldade em d etectar estím ulos unilaterais em q u alq u er lado percebem o estí­ m ulo bilateral com o se ele proviesse apenas da direita. Esse fenô­ m eno denom ina-se extinção e é u m a m anifestação do com ponente representacional sensorial da negligência hem iespacial. N a tarefa de detecção de alvos, estes (p. ex., letras A) são intercalados com ele­ m entos distrativos (p. ex., ou tras letras do alfabeto) em um a folha de papel de tam anho A4 e o paciente é solicitado a circular todos os alvos. A incapacidade de d etectar alvos à esquerda é um a m anifesta­ ção do déficit exploratório na negligência hem iespacial (Fig. 26.3A). A hem ianopia em si não é suficiente para causar a falha na detecção do alvo, pois o paciente está livre para g irar a cabeça e os olhos p ara a esquerda. Portanto, a falha na detecção do alvo reflete u m a distorção da atenção espacial, não um estím ulo sensorial. A tendência norm al nas tarefas de detecção de alvos é com eçar pelo q uadrante superior esquerdo e m over sistem aticam ente em curso horizontal ou vertical. Alguns pacientes m ostram um a tendência para com eçar o processo a p a rtir da direita e prosseguir de m an eira aleatória. Isso representa um a m anifestação sutil de negligência esquerda, ainda que o pacien­ te depois consiga detectar to d o s os alvos pertinentes. Alguns p acien­ tes com negligência tam b é m negam a existência de hem iparesia e podem até afirm ar que o m em bro paralisado não é seu, um distúrbio cham ado de anosognosia.

Afasia, Perda de Memória e Outros Distúrbios Cerebrais Focais

A orientação adaptativa a eventos significativos do espaço extrapessoal é servida p or um a rede em grande escala que contém três com ­ ponentes corticais principais. O córtex do cíngulo fornece acesso a um m apeam ento m otivacional do espaço extrapessoal, o córtex parietal posterior, a um a representação sen so rim o to ra de acontecim entos extrapessoais relevantes, e os campos oculares frontais, a estratégias m otoras para com portam entos que dem andam atenção (Fig. 26.2). Os com ponentes subcorticais dessa rede abrangem o estriado e o tálam o. A negligência hem iespacial contralateral à lesão resulta de dano a qualquer um dos com ponentes corticais ou subcorticais dessa rede. O conceito tradicional de que a negligência hemiespacial sempre denota um a lesão do lobo parietal é impreciso. Tendo em vista essa organização anatôm ica, as m anifestações clínicas da negligência apresentam três com ponentes com portam entais: os eventos senso­ riais (ou suas representações m entais) no hem iespaço negligenciado exercem m enor im pacto na consciência geral; há escassez de atos de exploração e orientação dirigidos ao hem iespaço negligenciado; e o paciente com porta-se com o se o hem iespaço negligenciado não ti­ vesse valor m otivacional. Segundo um m odelo de cognição espacial, o hem isfério direi­ to dirige a atenção para todo o espaço extrapessoal, enquanto o es­ querdo dirige a atenção principalm ente para o hem iespaço direito contralateral. Em conseqüência, as lesões unilaterais no hem isfério e squerdo não originam negligência c ontralesional significativa, um a vez que os m ecanism os de atenção global do hem isfério direito com pensam a perda das funções de atenção do hem isfério esquerdo dirigidas contralateralmente. C ontudo, as lesões unilaterais no h e ­ misfério direito dão origem a negligência hem iespacial esquerda con­ tralesional grave, porque o hem isfério esquerdo íntegro não contém m ecanism os de atenção ipsolaterais. Esse m odelo é com patível com a experiência clínica, a qual m ostra que a negligência contralesional é mais com um , intensa e duradoura após lesão no hem isfério direito que no esquerdo. A negligência intensa do hem iespaço direito é rara, m esm o em pacientes canhotos com lesões no hem isfério esquerdo.

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mesa e solicitado a denom iná-lo pode olhar para sua base circu­ G M Z U B , L S C N K X A P lar e afirm ar que é um cinzeiro. ° V ^ U A lguns pacientes com sim ulta­ M « _B _ V Kk v ° P A O G a F sE , © L W 8 R ' C nagnosia relatam que os objetos R j o L p * F w U para os quais estão olhando p o ­ <• Z Q B dem desaparecer subitam ente, D p v © ' T J indicação provável de um a inca­ J s 0 y T a j z A W pacidade de re to rn a r ao ponto E K c w , Q Y G original do olhar após desloca­ Z X d L V ° L T F A E m entos sacádicos breves. O m o­ H 6 N U 0 D vim ento e estím ulos distrativos U R u > A L X Q M W G tr F_ V , v exacerbam consideravelm ente o M C C H I as dificuldades de percepção vi­ S u r D M R D p S J_ Y N R sual. A sim ultanagnosia às vezes © u ocorre na ausência dos dois ou­ V T M tros com ponentes da síndrom e i T A K E X B D C de Balint. S W P o d e -se e m p re g a r um a L B J B S Y U I m odificação da tarefa de cance­ J S A L lam ento de letras descrita ante­ D N F R P G riorm ente para o diagnóstico à A e W A « v 0 ; â .. b b n beira do leito de sim ultanagno­ F C B A A I C Q T B A o R sia. Nessa m odificação, alguns M F R L M I A p dos alvos (p. ex., as letras A) L D F P 2 V O R U E E G W devem ser bem m aiores que ou­ T T A H S H A B tros (altura de 7,5 a 10 cm versus 2,5 cm ), e todos os alvos estão e n tre m e a d o s com elem entos distrativos. O s pacientes com sim ultanagnosia revelam um a ten d ên cia contraintuitiva, p o ­ rém típica, de deixar de ver os alvos m aiores (Fig. 26.3JB). Isso ocorre p orque as inform ações necessárias à identificação dos alvos m aiores não se restringem aos lim ites im ediatos do olhar Figura 26.3 A Um homem de 47 e exigem a integração de infor­ anos de idade com uma grande lesão m ações visuais obtidas em um frontoparietal no hemisfério direito foi cam po de visão m ais amplo. A solicitado a circular todos os A. Ele m aior dificuldade na detecção circulou somente os alvos à direita, uma manifestação de negligência he­ dos alvos m aiores tam bém indi­ miespacial esquerda. B. Uma mulher ca que a deficiência da acuidade de 70 anos com história de demência não é responsável pela disfu n ­ degenerativa há 2 anos foi capaz de ção visual e que o problem a é circular a maioria dos alvos peque­ antes central que periférico. nos, mas ignorou os maiores, uma O u tr a m a n ife sta ç ã o das manifestação de simultanagnosia. lesões no lobo parietal dorsal bilateral (ou direito) é a apraxia do vestir. Um paciente com esse ■ SÍNDROME DE BALINT, SIMULTANAGNOSIA, APRAXIA DO VESTIR distúrbio é incapaz de alinhar o E APRAXIA CONSTRUCIONAL eixo corporal com o eixo da roupa e m ostra dificuldade ao segurar um casaco de cabeça para baixo ou estender o braço em um a dobra O envolvim ento bilateral da rede de atenção espacial, especialm en­ da roupa em lugar da m anga. As lesões que atingem o córtex parietal te de seus com ponentes parietais, induz um estado de desorientação posterior tam bém geram dificuldades intensas no ato de copiar de­ espacial grave denom inado síndrome de Balint. A síndrom e de Básenhos de linhas simples, o que se denom ina apraxia construcional, lint com preende déficits no rastream ento v isom otor o rdenado do bem m ais intensa se a lesão afetar o hem isfério direito. Em alguns am biente (apraxia oculomotora) e na capacidade de a panhar preci­ pacientes com lesões no hem isfério direito, as dificuldades para dese­ sam ente alvos visuais com as m ãos (ataxia óptica). O terceiro e m ais n h ar lim itam -se ao lado esquerdo da figura e representam um a m a­ m arcante com ponente da síndrom e de Bálint é cham ado de sim ul­ nifestação de negligência hemiespacial; em outros, há um déficit mais tanagnosia e reflete a incapacidade de integrar inform ações visuais universal na reprodução dos contornos e da perspectiva tridim ensio­ contidas no centro do olhar com inform ações m ais periféricas. O p a ­ nal. A apraxia do vestir e a apraxia construcional representam casos ciente detém -se nos detalhes que estão no centro do olhar, sem te n ­ especiais de um com prom etim ento m ais geral da orientação espacial. tar rastrear o am biente visual à procura de inform ações adicionais. Um paciente com sim ultanagnosia “vê as árvores, m as não a floresta”. Causas de desorientação espacial C enários visuais com plexos não são assim ilados na sua totalidade, Lesões e neoplasias cerebrovasculares no hem isfério direito são as levando a graves lim itações na identificação visual de objetos e ce­ nários. Por exemplo, um paciente colocado diante de um abajur de causas mais com uns de negligência hemiespacial. IN

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D ependendo do local da lesão, um paciente com negligência tam bém pode ter hem iparesia, hem i-hipoestesia e hem ianopia à es­ querda, m as tais achados não são invariantes. A m aioria desses p a ­ cientes apresenta m elhora considerável da negligência hem iespacial, em geral nas prim eiras sem anas. A síndrom e de Bálint resulta de lesões parietais dorsais bilaterais; situações com uns incluem infarto hem orrágico entre os territórios das artérias cerebrais, m édia e p o s­ terior, hipoglicem ia e trom bose do seio sagital. U m a form a progressiva de deso rien tação espacial con h ecid a com o síndrom e da atrofia cortical posterior m ais com um ente re p re ­ senta u m a variante da doença de A lzheim er com concentrações in ­ com uns de degeneração n eurofibrilar no córtex p arieto-occipital e no colículo superior. O paciente apresenta um a síndrom e de Bálint progressiva, em geral a co m p an h a d a p o r apraxia do vestir e c o n s­ tru cio n al. A degeneração corticobasal, u m tip o de degeneração lobar fro n to te m p o ra l (DLFT) com inclusões tau a norm ais, po d e ter u m a d istrib u ição assim étrica. Q u a n d o a atrofia m o stra um a predileção pelo hem isfério cerebral direito, surge u m a sín d ro m e de hem onegligência esquerda progressiva se c u n d ária a disfunção extrapiram idal esquerda.

As inform ações perceptivas de faces e objetos são inicialm ente co­ dificadas no córtex visual prim ário (estriado) e nas áreas visuais periestriatais de associação contíguas (a m ontante). Essas inform ações são subsequentem ente transferidas prim eiro para as áreas visuais de associação a jusante do córtex occipitotem poral e, então, para outras áreas heterom odais e paralím bicas do córtex cerebral. Lesões b ila­ terais no giros fusiform e e lingual do córtex occipitotem poral p re ­ judicam esse processo e interferem na capacidade de inform ações perceptivas de outro m odo intactas ativarem as associações m ultim odais distribuídas, que perm item o reconhecim ento de faces e o b ­ jetos. Os déficits resultantes no reconhecim ento de faces e objetos denom inam -se prosopagnosia associativa e agnosia visual de objetos. U m paciente com prosopagnosia não reconhece faces fam ilia­ res, incluindo às vezes o reflexo da sua p ró p ria face n o espelho. Esse déficit não é perceptivo, pois os pacientes prosopagnósicos identifi­ cam facilm ente se duas faces são idênticas. A lém disso, u m paciente prosopagnósico que não reconhece u m a face fam iliar à inspeção visual p ode utilizar indícios auditivos p ara chegar ao re co n h e ci­ m ento correto, se lhe for dada a chance de escutar a voz da pessoa. P ortanto, o déficit na prosopagnosia é específico da m od alid ad e e reflete a existência de u m a lesão que im pede a ativação de m odelos m u ltim o d ais de resto intactos p o r estím ulos visuais relevantes. O déficit da prosopagnosia não se lim ita ao reconhecim ento de faces, m as tam b ém p o d e estender-se ao re co n h e cim en to de m em bros individuais de grupos m aiores de objetos genéricos. Por exem plo, pacientes prosopagnósicos n ão têm dificuldade na identificação ge­ nérica de um a face com o tal, ou de um carro com o carro, m as eles não reconhecem a identidade de u m a dada face ou a m arca de um determ in ad o autom óvel. Isso reflete um déficit do reconhecim ento visual dos aspectos particulares que caracterizam os elem entos de u m a classe de objetos. Q u a n d o os p roblem as de reco n h ecim en to to rn am -se m ais generalizados e estendem -se à identificação gené­ rica de objetos com uns, o distúrbio d enom ina-se agnosia visual de objetos. Ao c ontrário daqueles prosopagnósicos, os pacientes com agnosia de objetos não conseguem reconhecer um a face ou um a u ­ tom óvel com o tais. É im p o rtan te distin g u ir entre agnosia visual de objetos e a n o ­ m ia. U m paciente anôm ico não consegue d e n o m in a r o objeto, m as descreve seu uso. D iferentem ente, um paciente com agnosia visual é incapaz de d e n o m in a r e descrever o uso de um objeto ap resen ­ tado visualm ente. Os distúrbios do recon h ecim en to de faces e o b ­ jetos tam bém p o d em resultar da sim ultanagnosia da síndrom e de Bálint, caso em que são conhecidos com o agnosias aperceptivas, ao con trário das agnosias associativas que resultam de lesões do lobo tem poral inferior.

A REDE LÍMBICA DA MEMÓRIA EPISÓDICA: AMNÉSIAS As áreas límbicas e paralím bicas (com o o hipocam po, a am ígdala e o córtex entorrinal), os núcleos anterior e m ediai do tálam o, as partes mediai e basal do estriado e o hipotálam o constituem um a rede distri­ buída conhecida como sistema límbico. As relações dessa rede com o com portam ento incluem a coordenação das emoções, a motivação, o tônus autônom o e a função endócrina. Um a área adicional de especia­ lização da rede límbica, e a que é m ais relevante p ara a prática clínica, é a da m em ória declarativa (consciente) para episódios e experiências recentes. Uma p erturbação dessa função denom ina-se estado amnésico. Na ausência de déficits de m otivação, atenção, linguagem ou função visuoespacial, o diagnóstico clínico de estado am nésico global persistente sem pre está associado a lesão bilateral da rede límbica, em geral dentro do complexo hipocam po-entorrinal ou do tálamo. Em bora a rede lím bica seja a área lesionada nos estados am nésicos, é quase certo que não seja o local de arm azenam ento das m em ó­ rias. As m em órias são arm azenadas de m aneira am plam ente d istri­ buída po r todo o córtex cerebral. O papel atribuído à rede lím bica é o de conectar esses fragm entos distribuídos em eventos e experiências coerentes, que possam sofrer recordação consciente. Um a lesão da rede lím bica não destrói necessariam ente as m em órias, m as interfere na sua recuperação consciente (declarativa) de form a coerente. Os fragm entos individuais de inform ações p erm anecem preservados, apesar das lesões lím bicas, e p odem dar origem ao que é conhecido com o memória implícita. Por exemplo, pacientes em estado am nésico são capazes de ad q u irir novas habilidades m otoras ou perceptivas, em bora possam não ter conhecim ento consciente das experiências que possibilitaram a aquisição dessas habilidades. A perturbação da m em ória no estado am nésico é m ultim odal e inclui com ponentes retrógrados e anterógrados. A amnésia retrógra­ da envolve um a incapacidade de recordar experiências que ocorre­ ram antes do início do estado am nésico. Eventos relativam ente re ­ centes são m ais vulneráveis à am nésia retrógrada que aqueles mais rem otos e consolidados m ais extensam ente. Um paciente que chega ao p ronto-socorro queixando-se de não saber sua identidade, m as capaz de recordar os eventos do dia anterior, quase certam ente não tem um a causa neurológica de alteração da m em ória. O segundo e m ais im portante com ponente do estado am nésico é a amnésia anterógrada, que indica incapacidade de arm azenar, reter e recordar conhecim entos novos. Os pacientes em estado am nésico não se lem ­ bram do que com eram há alguns m inutos, ou dos detalhes de um evento im portante que vivenciaram há algum as horas. Nos estágios agudos, tam bém pode haver u m a tendência a p reencher as lacunas de m em ória com inform ações im precisas, fabricadas e com frequên­ cia implausíveis. Isso denom ina-se confabulaçâo. Os pacientes com a síndrom e am nésica esquecem que esquecem e, quando inquiridos, tendem a negar a existência de um problem a de m em ória.

Afasia, Perda de Memória e Outros Distúrbios Cerebrais Focais

A REDE OCCIPITOTEMPORAL PARA RECONHECIMENTO DE FACES E OBJETOS: PROSOPAGNOSIA E AGNOSIA DE OBJETOS

■ CAUSAS As lesões típicas da prosopagnosia e da agnosia visual de objetos con­ sistem em infartos bilaterais no território das artérias cerebrais p o s­ teriores. Os déficits associados p odem incluir defeitos dos cam pos visuais (especialm ente quadrantanopsias superiores) e um a cegueira central para cores denom inada acrom atopsia. Raram ente, a lesão im ­ plicada é unilateral. Em tais casos, a prosopagnosia está associada a lesões no hem isfério direito, enquanto a agnosia de objetos associa-se a lesões localizadas no esquerdo. D oenças degenerativas dos córtices tem porais anterior e inferior p odem causar prosopagnosia associati­ va progressiva e agnosia de objetos. A com binação de agnosia asso­ ciativa progressiva e um a afasia fluente é conhecida com o demência semântica e em geral é causada p or DLFT com inclusões TDP-43. Os pacientes com dem ência sem ântica não reconhecem faces e objetos, bem com o não podem entender o significado de palavras que den o ­ tam objetos.

■ EXAME CLÍNICO Um paciente com estado am nésico quase sem pre está desorientado, em especial com relação ao tem po. A presença de orientação tem po­

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 210

ral exata e conhecim ento preciso dos acontecim entos atuais exclui um estado am nésico significativo. Testa-se o com ponente anterógrado de um estado am nésico p or m eio de um a lista de quatro ou cinco palavras, lidas em voz alta pelo exam inador p o r até cinco ve­ zes, ou até que o paciente consiga repetir toda a lista im ediatam ente sem hesitação. Na fase seguinte do teste, perm ite-se que o paciente se concentre nas palavras e as ensaie internam ente p or 1 m in antes de solicitar-se que ele as repita. A execução correta dessa fase do teste in ­ dica que o paciente está m otivado e atento o suficiente para guardar as palavras online p or no m ínim o 1 m in. A fase final do teste envolve um p eríodo de retenção de 5 a 10 m in, d urante os quais o p acien ­ te participa de outras tarefas. A recordação adequada ao final desse intervalo requer arm azenam ento offline, retenção e recuperação. Os pacientes am nésicos falham nessa fase da tarefa e p odem até esque­ cer que receberam um a lista de palavras para recordar. O reconheci­ m ento preciso das palavras p or m últipla escolha em um paciente que não as recordou indica um a perturbação m enos grave da m em ória, que acom ete principalm ente o estágio de recuperação da m em ória. O com ponente retrógrado da am nésia pode ser avaliado p o r m eio de perguntas acerca de acontecim entos autobiográficos ou h istó ri­ cos. O com ponente anterógrado dos estados am nésicos costum a ser bem mais proem inente que o retrógrado. Em raros casos, geralm ente associados à epilepsia do lobo tem poral ou à ingestão de benzodiaze­ pínicos, o com ponente retrógrado predom ina. A avaliação da m em ória pode ser um desafio difícil. As avalia­ ções à beira do leito podem detectar apenas os déficits m ais graves. Os déficits de m em ória m enos graves, com o no caso de pacientes com epilepsia do lobo tem poral, traum atism o craniano leve ou d e ­ m ência incipiente, exigem avaliações quantitativas p o r neuropsicólogos. Estados confusionais causados p o r encefalopatias tóxico-m etabólicas e alguns tipos de lesão do lobo frontal interferem na capacidade de atenção e geram deficiências secundárias da m em ória, m esm o na ausência de quaisquer lesões límbicas. Esse tipo de déficit de m em ória é distinguível do estado am nésico pela presença de de­ ficiências adicionais nas tarefas relacionadas com a atenção, descrita adiante na seção sobre os lobos frontais.

■ CAUSAS, INCLUINDO DOENÇA DE ALZHEIMER M uitas doenças neurológicas p o d em originar um estado am nésico. Elas incluem tum ores (da asa esfenoide, da parte posterior do corpo caloso, do tálam o, ou do lobo tem poral m ediai), infartos (no te rri­ tório da artéria cerebral an te rio r ou p o ste rio r), trau m atism o c ra ­ niano, encefalite h erpética, encefalopatia de W ernicke-K orsakoff, encefalite lím bica paraneoplásica e dem ências degenerativas, com o a doença de A lzheim er e a de Pick. O d e n o m in a d o r com um a todas essas doenças é a presençade lesões bilaterais de um ou m ais com ­ ponentes da rede. Em alguns casos, lesões unilaterais do hipocam po esquerdo dão origem a um estado am nésico, m as o déficit de m e ­ m ória ten d e a ser transitório. De acordo com a n atu reza e a d istri­ buição da doença neurológica subjacente, o paciente tam bém pode ter déficits dos cam pos visuais, lim itações dos m ovim entos oculares ou achados cerebelares. A doença de A lzheim er (DA) e seu estado prodrôm ico de co m ­ prom etim ento cognitivo discreto (CCD ) são as causas m ais com uns de com prom etim entos progressivos da m em ória. A desorientação tem poral e a pouca lem brança de conversações recentes são as p ri­ m eiras m anifestações. A predileção do córtex en to rrin al e do h ip o ­ cam po pela degeneração neurofibrilar inicial no espectro de CCD-DA é responsável pelo com prom etim ento inicialm ente seletivo da m em ória episódica. C om o tem po, surge um estado de am nésia to ­ tal, m as em geral com outros com prom etim entos na linguagem , na atenção e nas habilidades visuoespaciais, à m edida que a degeneração neurofibrilar se dissem ina para outras áreas neocorticais. A amnésia global transitória é um a síndrom e distinta geralm ente observada no final da m eia-idade. Os pacientes apresentam desorien­ tação aguda e perguntam , repetidam ente, quem são, onde estão e o que estão fazendo. O episódio caracteriza-se p o r am nésia anterógra-

da (incapacidade de reter inform ações novas) e um a am nésia re tró ­ grada para acontecim entos relativam ente recentes que precederam o início. A síndrom e em geral rem ite em 24 a 48 h e é seguida pelo preenchim ento do período afetado pela am nésia retrógrada, mas há p erda persistente da m em ó ria p ara os eventos que ocorreram d u ­ rante o episódio. R ecorrências são observadas em cerca de 20% dos pacientes. Enxaqueca, crises do lobo tem poral e anorm alidades da perfusão no território da artéria cerebral posterior foram propostas com o causas da am nésia global transitória. A ausência de achados neurológicos associados às vezes pode in duzir ao diagnóstico e rrô ­ neo de transtorno psiquiátrico.

A REDE PRÉ-FRONTAL DA ATENÇÃO E DO COMPORTAMENTO Cerca de 33% de to d o o córtex do cérebro h u m an o residem nos lobos frontais. Os lobos frontais subdividem -se em com ponentes m o to r-p ré-m o to r, pré-frontal dorsolateral, pré-frontal m ediai e orbitofrontal. Os term os síndrom e do lobo frontal e córtex pré-frontal referem-se apenas aos três últim os desses quatro com ponentes. Essas são as regiões do córtex cerebral que sofreram a m aior expansão filogenética em prim atas e especialm ente em seres hum anos. As regiões pré-frontal dorsolateral, p ré-frontal m ediai e orbitofrontal, junto com as estruturas subcorticais com as quais elas estão conectadas (isto é„ a cabeça do núcleo caudado e o núcleo dorsom edial do tálam o), cons­ tituem coletivam ente um a extensa rede que coordena aspectos ex­ trem am ente complexos da cognição e do com portam ento hum anos. A rede pré-frontal exerce um papel im portante nos c om porta­ m entos que exigem m últiplas tarefas e a integração do pensam ento com a emoção. Sua integridade parece ser im portante para a percep­ ção sim ultânea do contexto das opções, das conseqüências, da rele­ vância e do im pacto em ocional, com a finalidade de possibilitar a form ulação de inferências, decisões e ações adaptativas. Uma lesão nessa parte do encéfalo com prom ete a flexibilidade m ental, o racio­ cínio, a form ação de hipóteses, o pensam ento abstrato, a previsão, o discernim ento, a conservação online (atenta) de inform ações e a capacidade de inibir respostas im próprias. O perações cognitivas pre ­ judicadas p or lesões do córtex pré-frontal m uitas vezes são cham adas de “funções executivas”. Até m esm o lesões pré-fro n tais bilaterais grandes po d em deixar todas as funções sensoriais, m o to ra s e cognitivas básicas intactas e, ao m esm o tem po, in d u z ir alterações isoladas p orém m arcantes na p ersonalidade e n o co m p o rtam e n to . As m anifestações clínicas mais com uns de lesão da rede p ré-fro n tal assum em a form a de duas síndrom es relativam ente distintas. N a síndrom e abúlica frontal, o paciente m ostra perda de iniciativa, criatividade e curiosidade, bem com o indiferença em ocional difusa e apatia. N a síndrom e de desinibição frontal, o paciente to rn a-se socialm ente desinibido e apre­ senta deficiências graves de d iscern im en to , com preensão e prev i­ são. A dissociação entre função intelectual in tacta e perda total do b o m -sen so m ais ru d im e n ta r é m arcante. A pesar da preservação de todas as funções de m em ó ria essenciais, o paciente não ap ren ­ de com a experiência e c o n tin u a a exibir c o m p o rtam en to s im p ró ­ prios, sem parecer sen tir d o r em ocional, culpa ou a rrependim ento qu ando tais c o m p o rtam e n to s suscitam conseqüências desastrosas repetidam ente. As deficiências p o d e m su rg ir apenas em situações da vida real, q u a n d o o c o m p o rta m e n to está sob o controle exter­ no m ínim o, e não se m an ifestar d e n tro do am biente estru tu ra d o do consultório m édico. O teste do d iscernim ento, in q uirindo-se os pacientes sobre o que eles fariam se descobrissem um incêndio em um teatro ou e n co n trassem u m envelope selado e endereçado no m eio da ru a não é m uito inform ativo, po rq u e pacientes que respon­ dem adequadam ente a essas p erguntas no consultório ainda podem ter co m p o rtam en to p u eril no contexto m ais com plexo da vida real. P ortanto, o m édico deve estar p re p a ra d o p ara d efinir o diag n ó sti­ co de doença do lobo fro n tal com base apenas em inform ações da anam nese, a in d a que o estado m en tal pareça bem preservado ao exam e no consultório.

■ EXAME CLÍNICO O aparecim ento de reflexos prim itivos relacionados com o desenvol­ vim ento, tam bém cham ados de sinais de liberação frontal, com o a preensão (suscitada p or golpe delicado na palm a da m ão) e a sucção (suscitada p or golpe delicado nos lábios), é observado, sobretudo, o em pacientes com grandes lesões estruturais que se estendam aos com ponentes pré-m otores dos lobos frontais, ou no contexto de encefalopatias m etabólicas. A grande m aioria dos pacientes com lesões pré-frontais e síndrom es com portam entais do lobo frontal não apre­ senta esses reflexos. A lesão do lobo frontal atinge um a variedade de funções relacio­ nadas com a atenção, incluindo a m em ória operacional (a conserva­ ção online transitória de inform ações), a capacidade de concentração, a busca e a recuperação de inform ações arm azenadas, a inibição de respostas im ediatas, porém im próprias, e a flexibilidade m ental. A capacidade de focalizar um a linha de pensam ento e a habilidade de m udar voluntariam ente o foco de atenção de um pensam ento ou es­ tím ulo para outro podem ser prejudicadas. A capacidade de repetir um a série de dígitos (que deve conter sete núm eros para repetição direta e cinco n a inversa) está dim inuída; a enum eração dos meses do ano em ordem inversa (o que deve levar m enos de 15 s) é prolongada; e a fluência na produção de palavras que com eçam com as letras a, f, ou s que podem ser geradas em 1 m in (norm alm ente 12 ou mais p o r letra) está reduzida até m esm o em pacientes não afásicos. Em geral, há um a lentificação progressiva na execução à m edida que a tarefa prossegue; por exemplo, o paciente solicitado a contar de trás para a frente de 3 em 3 pode dizer “ 100, 97, 94... 91,... 88”, etc., e não com pletar a tarefa. Nos testes de “reagir ou não reagir” (quando a ins­ trução é levantar o dedo ao ouvir um a palm a mas perm anecer imóvel quando ouvir duas palm as), o paciente m ostra incapacidade típica de p erm anecer quieto em resposta ao estím ulo “não reagir”. A flexibili­ dade m ental (testada pela capacidade de m u d ar de um critério para outro em tarefas de classificação ou equiparação) está lim itada, a dis­ tração po r estím ulos irrelevantes é aum entada e há um a tendência m arcante à im persistência e à perseveração. Tais déficits de atenção com prom etem o registro ordenado e a recuperação de novas inform ações, além de acarretarem déficits de m em ória secundários. Esses déficits de m em ória são distinguíveis das deficiências prim árias de m em ória do estado am nésico, porque eles dem onstram m elhorar quando a carga de atenção da tarefa é m in o ra ­ da. A m em ória operacional (tam bém cham ada de m em ória im edia­ ta) é um a função da atenção baseada na m anutenção online tem p o ­ rária de inform ações. Ela está estreitam ente associada à integridade da rede pré-frontal e do sistem a reticular ativador ascendente. A m em ória de retenção, em contraste, depende do arm azenam ento es­ tável (offline) de inform ações e está associada à integridade da rede límbica. A distinção dos m ecanism os neurais subjacentes é ilustrada pela observação de que pacientes gravem ente am nésicos que não se recordam de acontecim entos ocorridos há alguns m inutos p odem ter capacidade de m em ória operacional intacta, senão superior, confor­ m e dem onstrado em testes de séries de dígitos.

■ CAUSAS: TRAUMATISMO, NEOPLASIA E DEMÊNCIA FR0NT0TEMP0RAL A síndrom e abúlica tende a estar associada a lesão no córtex pré-fron­ tal dorsal, e a síndrom e da desinibição a dano no córtex pré-frontal ventral. Tais síndrom es tendem a surgir quase exclusivam ente após lesões bilaterais. As lesões unilaterais lim itadas ao córtex pré-frontal podem perm anecer silenciosas até que a patologia se dissem ine para o o utro lado, o que explica p o r que o CVA trom boem bólico é um a causa incom um da síndrom e do lobo frontal. C ontextos com uns de síndrom es do lobo frontal incluem trau m atism o craniano, ru p tu ra de aneurism as, hidrocefalia, tum ores (inclusive m etástases, glioblastom a e m eningiom as da foice ou do sulco olfatório) e doenças dege­ nerativas. Um a form a clínica im portante de DLFT conhecida com o a va­ riante da dem ência frontotem poral com p o rtam en tal (DFTc) causa

um a síndrom e do lobo frontal progressiva que pode com eçar já na quinta década de vida. Em tais pacientes, o lobo tem poral anterior e o núcleo caudado tam bém ficam atrofiados. As alterações do com por­ tam ento podem incluir hábito de furtar, com pulsão p or jogo, indis­ crições sexuais e preocupações obsessivo-com pulsivas, que surgem sobre um a base de indiferença. Em m uitos pacientes com doença de Alzheimer, a degeneração neurofibrilar acaba dissem inando-se para o córtex pré-frontal e origina os com ponentes da síndrom e do lobo frontal, mas quase sem pre sobre um a base de com prom etim ento gra­ ve da m em ória. As lesões no núcleo caudado ou núcleo dorsom edial do tálam o (com ponentes subcorticais da rede pré-frontal) tam bém podem ge­ rar um a síndrom e do lobo frontal, um a das razões pela qual as altera­ ções do estado m ental associadas a doenças degenerativas dos núcle­ os da base, com o a doença de Parkinson e a de H untington, podem assum ir a form a de um a síndrom e do lobo frontal. Em virtude de suas conexões difusas com outras regiões do córtex de associação, um papel com putacional essencial da rede pré-frontal é atuar com o integrador, ou “m aestro”, das outras redes. Lesões m ultifocais bilate­ rais dos hem isférios cerebrais, n e n h u m a das quais individualm ente grande o suficiente para causar déficits cognitivos específicos como afasia e negligência, podem coletivam ente interferir na conectivida­ de e na função integradora do córtex pré-frontal. Um a síndrom e do lobo frontal é o perfil com portam ental m ais com um associado a um a variedade de doenças cerebrais m ultifocais bilaterais, com o as encefalopatias metabólicas, a esclerose m últipla e a deficiência de vitam i­ na Bi2, entre outras. M uitos pacientes com o diagnóstico clínico de um a síndrom e do lobo frontal tendem a ter lesões que não envolvem o córtex pré-frontal, m as sim os com ponentes subcorticais da rede pré-frontal ou suas conexões com outras partes do encéfalo. Para evi­ tar estabelecer o diagnóstico de “síndrom e do lobo frontal” em um paciente sem evidência de doença do córtex frontal, é recom endável utilizar a expressão diagnóstica síndrome da rede frontal, com a com ­ preensão de que as lesões responsáveis p odem situar-se em qualquer área dessa rede distribuída. Um paciente com doença do lobo frontal suscita dilem as em p o ­ tencial no diagnóstico diferencial: a abulia e a indiferença p odem ser erroneam ente interpretadas com o depressão, e a desinibição com o m ania idiopática ou atuação. A intervenção a propriada pode ser adiada enquanto um tu m o r tratável continua a crescer. U m a abor­ dagem esclarecida às doenças do lobo frontal e suas m anifestações com portam entais ajuda a prevenir tais erros.

ASSISTÊNCIA AOS PACIENTES COM DÉFICITS DA FUNÇÃO CEREBRAL SUPERIOR Alguns déficits descritos neste capítulo são tão com plexos que p o ­ dem desnortear não apenas o paciente e a família, com o tam bém o m édico. É fundam ental realizar um a avaliação clínica sistem ática, para caracterizar a natureza dos déficits e explicá-los em term os lei­ gos ao paciente e à sua família. As explicações atenuam , pelo m enos em parte, a ansiedade, corrigem a im pressão equivocada de que o déficit (p. ex., desinibição social ou incapacidade de reconhecer fa­ miliares) tem m otivação psicológica e levam a sugestões práticas para as atividades cotidianas. A colaboração de um neuropsicólogo hábil pode auxiliar na form ulação do diagnóstico e do tratam ento. Os p a­ cientes com sim ultanagnosia, p o r exemplo, podem beneficiar-se da instrução contraintuitiva de dar alguns passos para trás quando não conseguem encontrar um item , para que um a área m aior de busca se enquadre dentro do cam po visual im ediato. A lguns pacientes com doença do lobo frontal são extrem am ente irritáveis e desrespeitosos com seus cônjuges, porém exibem todas as cortesias sociais apropria­ das durante um a ida ao consultório m édico. Em tais casos, a história pode ser m ais im portante que o exam e à beira do leito para se definir a conduta. A depressão reativa é com um em pacientes com disfunção cere­ bral superior e deve ser tratada. Esses pacientes podem ser extrem a­

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m ente sensíveis às doses habituais de antidepressivos ou ansiolíticos e requerem a co m p an h am en to cuidadoso de suas doses. U m a lesão cerebral p o d e gerar dissociação entre os estados em ocionais e sua expressão, e assim um paciente que superficialm ente pareça alegre ainda pode estar sofrendo de depressão subjacente que m erece trata­ m ento. Em m uitos casos, a agitação é controlada com orientação. Em outros casos, o tratam e n to com benzodiazepínicos, antiepilépticos ou antidepressivos sedativos p ode ser necessário. Se os neurolépticos passarem a ser absolutam ente necessários para controle da agitação, os neurolépticos atípicos são preferíveis p or causa de seus efeitos co­ laterais extrapiram idais. O tratam ento com neurolépticos em pacien­ tes com dem ência requer consideração dos benefícios potenciais em com paração com os efeitos colaterais potencialm ente sérios. A m elh o ra e sp o n tân e a dos déficits cognitivos secundários a lesões neurológicas agudas é com um . É m ais rápida nas prim eiras sem anas, m as p o d e c o ntinuar por até 2 anos, especialm ente em in ­ divíduos jovens com lesões cerebrais únicas. Os m ecanism os dessa recuperação são conhecidos incom pletam ente. A lguns dos déficits iniciais parecem advir de disfunção rem ota (diásquise) em partes do cérebro que estão interconectadas com o local da lesão inicial. Nesses pacientes, a m elh o ra reflete, pelo m enos em parte, a norm alização da disfunção rem ota. O utros m ecanism os envolvem a reorganização funcional de n e u rô n io s sobreviventes adjacentes à lesão, ou o uso com pensatório de estru tu ras hom ólogas, com o p o r exemplo, o giro tem poral su p e rio r d ireito com recuperação da afasia de W ernicke. Em alguns pacientes com lesões extensas envolvendo as áreas de B ro­ ca e W ernicke, apenas a últim a área m ostra reorganização com pen­ satória contralateral (ou funcionalidade bilateral), ocasionando um a situação em que a lesão que deveria ter causado afasia global torna-se associada à afasia de Broca residual. O prognóstico para recuperação da afasia é m elhor q u an d o a área de W ernicke é poupada. Procedi­ m entos de reabilitação cognitiva têm sido usados no tratam ento dos déficits corticais superiores. Existem poucos estudos controlados, m as alguns de fato m o stram benefício da reabilitação na recupera­ ção da negligência hem iespacial e da afasia. Alguns tipos de déficits talvez sejam m ais propensos à recuperação que outros. Por exemplo, os pacientes com CVA e afasias não fluentes têm m aior chance de beneficiar-se da terapia fonoaudiológica do que aqueles com afasias fluentes e déficits da com preensão. Em geral, lesões que induzem a negação da doença (p. ex., anosognosia) estão associadas a déficits cognitivos m ais resistentes à reabilitação. A avaliação neuropsicológica periódica é essencial para quantificar o ritm o de m elhora (ou da progressão, no caso de dem ências) e gerar recom endações específicas para a reabilitação cognitiva, m odificações no am biente dom iciliar e a program ação de re to rn o ao trabalho no caso de pacientes que se recuperam de lesões agudas, bem com o no planejam ento de aposen­ tadoria ou incapacidade naqueles com doenças degenerativas. D eter­ m inar a com petência do paciente p ara dirigir veículos m otorizados é um desafio, em especial nos estágios iniciais das doenças demenciais. O diagnóstico de u m a doença neurodegenerativa em si não é sufi­

ciente para questionar o paciente no sentido de parar de dirigir. Um teste de direção e relatos de familiares pode, ajudar a tom ar decisões relacionadas com essa atividade im portante. Há um a crença errônea de que as dem ências são anatom ica­ m ente difusas e causam deficiência cognitiva global. Isso é verdade apenas nos estágios term inais. D urante a m aior parte da evolução clí­ nica, as dem ências são extrem am ente seletivas no que diz respeito à anatom ia e ao padrão cognitivo. Por exemplo, a doença de Alzheim er causa a m aior destruição nas regiões tem porais m ediais pertencentes à rede de m em ória e caracteriza-se clinicam ente p or am nésia corres­ pondentem ente grave. Existem outras dem ências nas quais a m em ó­ ria está intacta. A degeneração seletiva dos lobos frontais na DLFT induz um a dissolução gradual do com portam ento e das funções exe­ cutivas. A afasia progressiva prim ária caracteriza-se p or atrofia gra­ dual da rede de linguagem e provoca um a deterioração progressiva da linguagem , que pode perm anecer isolada p o r até 10 anos. Uma abordagem esclarecida ao diagnóstico diferencial e ao cuidado indi­ vidualizado dos pacientes com lesão aguda e progressiva do córtex cerebral requer um conhecim ento dos princípios que vinculam as redes neurais às funções cerebrais superiores.

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CAPÍTU LO

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Distúrbios do Sono Charles A. Czeisler John W. Winkelman Gary S. Richardson

FISIOLOGIA DO SONO E DA VIGÍLIA Tendo oportunidade, a m aioria dos adultos dorm e 7 a 8 h po r noite, porém o período, a duração e a estrutura interna do sono variam e n ­ tre os indivíduos sadios e com o um a função da idade. Nos extrem os, os lactentes e os idosos apresentam interrupções freqüentes do sono. Nos EUA, os adultos tendem a ter um episódio de sono consolidado p o r dia, em bora em algum as culturas o sono seja dividido em um breve p eríodo no m eio da tarde e um sono n o tu rn o encurtado. Dois sistemas neurais principais governam a expressão do sono e os esta­ dos de vigília no ciclo diário. O prim eiro potencializa o sono em p ro ­ porção com a duração da vigília (o “hom eostato do sono”), enquanto o segundo m odula ritm icam ente as tendências ao sono e à vigília nas fases apropriadas das 24 h do dia (o ciclo circadiano). A norm alida­ des intrínsecas na função desses sistem as ou perturbações extrínsecas (am bientais, relacionadas com fárm acos ou enferm idades) que inibam sua expressão n orm al podem a carretar distúrbios do sono detectáveis clinicamente.

■ ESTADOS E ESTÁGIOS DO SONO

■ ORGANIZAÇÃO DO SONO HUMANO O sono n oturno norm al em adultos exibe u m a organização constante noite após noite (Fig. 27.1). Após seu início, o sono geralm ente per­ corre os estágios NREM N I a N3 em 45 a 60 m in. O sono de ondas lentas (estágio do sono N3) pred o m in a no prim eiro terço da noite e com preende 15 a 25% do sono n o tu rn o total em adultos jovens. A porcentagem de sono de ondas lentas é influenciada por diversos fatores, principalm ente a idade (ver adiante). A privação prévia de sono aum enta a rapidez de início do sono e tanto a intensidade qu a n ­ to a quantidade do sono de ondas lentas. O prim eiro episódio de sono REM costum a ocorrer na segunda hora de sono. Um início m ais rápido de sono REM em um adulto (particularm ente se < 30 m in) sugere a presença de doença, com o depressão endógena, narcolepsia, distúrbios do ritm o circadiano ou abstinência m edicam entosa. Os sonos NREM e REM alternam -se ao longo da noite, com período m édio de 90 a 110 m in (o ciclo de sono “ultradiano”). No total, o sono REM constitui 20 a 25% do sono total, e os estágios NREM N I e N2 perfazem 50 a 60%. A idade exerce im pacto profundo na organização dos estados do sono (Fig. 27.1). O sono de ondas lentas é m ais intenso e p roem i­ nente durante a infância, m as dim in u i abruptam ente na puberdade e d urante a segunda e a terceira décadas de vida. Após os 30 anos, há um declínio contínuo da quantidade de sono de ondas lentas, e a am plitude da atividade delta no EEG que representa o sono de ondas lentas dim inui intensam ente. A profundidade do sono de ondas len ­ tas, m edida pelo lim iar do d esp ertar a estím ulos auditivos, tam bém dim inui com a idade. Em pessoas de m ais idade sadias, o sono de ondas lentas pode estar com pletam ente ausente, sobretudo no sexo m asculino. Paradoxalm ente, pessoas idosas são m ais capazes de to ­ lerar um a privação aguda de sono que adultos jovens, m antendo o tem po de reação e a vigilância, com poucos lapsos de atenção. O perfil etário do sono REM é diferente daquele do sono de o n ­ das lentas. No prim eiro ano de vida, o sono REM pode atingir 50% do tem po total de sono, e a porcentagem é inversam ente proporcio­ nal à idade do desenvolvim ento. A quantidade de sono REM dim inui abruptam ente ao longo do prim eiro ano, à m edida que o ciclo REM-NREM m aduro se instala; depois, o sono REM ocupa um a p orcen­ tagem relativam ente constante do tem po total de sono.

Distúrbios do Sono

Os distúrbios do sono estão entre as queixas de saúde m ais freqüen­ tes com que os m édicos se deparam . Mais de 50% dos adultos nos EUA sofrem pelo m enos de perturbações interm itentes do sono. Para a m aioria, é um a noite eventual de sono precário ou sonolência d iur­ na. C ontudo, o Institute o f M edicine estim ou que 50 a 70 m ilhões de norte-am ericanos sofrem de um distúrbio crônico do sono e da vigília, o que pode com prom eter seriam ente a função diurna. Além disso, tais problem as podem contribuir para, ou exacerbar, distúrbios m édicos ou psiquiátricos. H á 30 anos, m uitas dessas queixas eram tratadas com m edicam entos hipnóticos sem avaliação diagnóstica adicional. Desde então, identificou-se um a classe d istinta de d istúr­ bios do sono e da vigília.

observados durante a vigília com olhos abertos. A atividade de EMG está ausente no queixo, refletindo a atonia m uscular m ediada pelo tronco encefálico, típica desse estado.

■ NEUR0ANAT0MIA D0 SONO

Os estados e estágios do sono hum ano são definidos com base nos E studos ex p erim en tais em an im ais im p lica ram variavelm ente a padrões típicos do eletroencefalogram a (EEG), do eletro-oculogram a form ação reticular bulbar, o tálam o e o prosencéfalo basal na ge­ (EOG - um a m edida da atividade dos m ovim entos oculares) e da eleração do sono, m as tam b ém se sugeriu a participação da form ação trom iografia de superfície (EMG) m edida no queixo e no pescoço. O registro contínuo desse conjun­ to de parâm etros eletrofisiológicos para definir o sono e a vigília denom ina-se polissonografia. O s perfis polissonográficos definem dois estados do sono: ( 1) o sono com m ovim entos oculares rápidos (REM) e (2) o sono sem m o v im e n to s o c u la res rá p id o s (NREM ). O sono NREM su b d i­ vide-se em três estágios, caracte­ rizados p o r um lim iar crescente p ara o de sp e rta r e lentidão do EEG cortical. O sono REM ca­ Estágio do sono racteriza-se por um EEG de baixa am plitude e frequências m istas, Figura 27.1 Estágios de sono REM (barras sólidas), os três estágios de sono NREM e a vigília durante o curso de uma sem elhante àquele do estágio 1 noite inteira representativa de homens adultos jovens e mais velhos. As características do sono em pessoas mais velhas incluem do sono NREM. O EOG m ostra a redução do sono de ondas lentas, despertares espontâneos freqüentes, início precoce do sono e despertar matinal precoce. surtos de REM sem elhantes aos (Da Division ofSleep Medicine, Brigham and Women's Hospital.)

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 214

reticu lar do tro n co encefálico, do m esencéfalo, do subtálam o, do tálam o e do prosencéfalo basal n a geração da vigília ou do despertar eletroencefalográfico. O s m odelos atuais p ro p õ e m que a capacidade de geração de sono e vigília se d istrib u i ao longo de um “cerne” axial de n e u rô ­ nios, que se estende desde o tro n co encefálico ro stra lm en te até o prosencéfalo basal. U m aglom erado de n e u rô n io s GABA (ácido 7 -a m in o b u tíric o )-é rg ic o s e galan in érg ico s no h ip o tá la m o pré-óptico ventrolateral (POVL) é ativado seletivam ente no m om ento do início do sono. Esses n e u rônios se projetam e inibem m últiplos centros neurais de vigília, que com preendem o sistem a ascendente da vigília, e lesões celulares específicas seletivas no POVL reduzem sub stan cialm en te o tem p o de sono, in d ic a n d o que os n e u rô n io s hip o talâm ico s do POVL d e se m p e n h am u m papel executivo c ru ­ cial na regulação do sono. D ados m ais recentes identificaram outro centro de sono, o núcleo pré-óptico m ediano (n O P M n ) do h ip o ­ tálam o, com p adrões e projeções de ativação sim ilares, sugerindo que, com o no caso da vigília, o controle executivo do sono tam bém p ode ser m ulticêntrico. Regiões específicas da ponte estão associadas aos correlatos neurofisiológicos do sono REM. Pequenas lesões na ponte dorsal resultam em perda da inibição m uscular descendente, norm alm ente associada ao sono REM; m icroinjeções do agonista colinérgico carbacol na form ação reticular p ontina produzem um estado com todas as características do sono REM. Tais m anipulações experim entais são sim uladas p or estados patológicos em seres hum anos e anim ais. Um aspecto proem inente da narcolepsia, p or exemplo, é a paralisia abrupta, com pleta ou parcial (cataplexia) em resposta a um a varie­ dade de estím ulos, um a ativação patológica dos sistem as neurais que m edeiam a atonia do sono REM norm al. Em cães com narcolepsia, a fisostigm ina, um inibidor central da colinesterase, aum enta a fre­ quência de episódios de cataplexia, enquanto a atropina a dim inui. Já no distúrbio com portam ental do sono REM (ver adiante), os p a ­ cientes sofrem um a falha da inibição m otora norm al durante o sono REM, resultando em m ovim entos involuntários e, às vezes, violentos ao despertarem de sonhos.

corticotropina (CRH), a prostaglandina D 2, um peptídio in dutor do sono delta, o dipeptídio m uram il, a interleucina 1, am idas prim árias de ácidos graxos e a m elatonina.

■ FISIOLOGIA DA RITMICIDADE CIRCADIANA O ciclo de sono e vigília é o m ais evidente dos m uitos ritm os de 24 h dos seres hum anos. Variações diárias p roem inentes tam bém ocor­ rem nas funções endócrina, term orreguladora, cardíaca, pulm onar, renal, gastrintestinal e n eurocom portam ental. No nível m olecular, a ritm icidade circadiana endógena é im pelida p or alças d e feedback da transcrição/tradução indep en d en tes (Fig. 27.2). N a análise de um a variação diária em seres hum anos, é im portante distinguir e n ­ tre os com ponentes rítm icos suscitados passivam ente p o r alterações am bientais ou com portam entais p eriódicas (p. ex., a elevação da pressão arterial e da frequência cardíaca quando o indivíduo assum e a postura ereta) e aqueles produzidos ativam ente p or u m processo oscilatório endógeno (p. ex., a variação circadiana no cortisol plas­ m ático que persiste sob um a variedade de condições am bientais e com portam entais). Embora atualm ente se reconheça que m uitos tecidos periféricos de m am íferos possuem relógios circadianos que regulam diversos processos fisiológicos, essas oscilações histoespecíficas indep en d en ­ tes são coordenadas p or um m arca-passo neural central localizado nos núcleos supraquiasm áticos (NSQ) do hipotálam o. A d e stru i­ ção bilateral desses núcleos resulta em perda do ritm o circadiano endógeno da atividade locom otora, que só pode ser restaurado por transplante da m esm a estru tu ra de um anim al doador. O período geneticamente determ inado desse oscilador neural endógeno, que é em média de 24,2 h em seres hum anos, é norm alm ente sincronizado para o período de 24 h do ciclo am biental de luz e escuridão. Peque-

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■ NEUROQUÍMICA DO SONO Estudos experim entais pioneiros que se concentraram nos núcleos da rafe do tronco encefálico pareceram im plicar a serotonina com o o principal n eu ro tran sm isso r p ro m o to r do sono, enquanto as catecolam inas eram consideradas responsáveis pela vigília. M odelos neuroquím icos sim ples deram lugar a form ulações m ais complexas, que englobam m últiplos sistem as de d esp ertar paralelos. Estudos farm acológicos sugerem que a histam ina, a acetilcolina, a dopam ina, a serotonina e a norepinefrina participam da prom oção da vigília. Um novo neuropeptídio, a orexina (tam bém conhecida com o hipocretina), localizado em um aglom erado de neurônios no hipotálam o lateral e originalm ente identificado com base em seu papel patogê­ nico na narcolepsia (ver adiante), tam bém parece estar envolvido no controle da vigília. A credita-se que receptores de adenosina nos neurônios colinérgicos no prosencéfalo basal (PB) desem penham um papel na avalia­ ção da necessidade hom eostática de sono, fornecendo um índice do estado energético celular. Projeções desses neurônios do PB para os centros executivos do sono com o o POVL, p o rtanto perm item a in ­ corporação devida necessidade hom eostática de sono no controle da expressão do estado de sono. Em nível prático, esse m odelo sugere que os efeitos excitantes do estado de alerta da cafeína, um antagonis­ ta do receptor de adenosina, refletem a atenuação do sinal hom eostático proveniente do prosencéfalo basal. Os efeitos hipnóticos proem inentes dos agonistas do receptor de benzodiazepina sugerem que ligandos endógenos possam estar en­ volvidos na fisiologia norm al do sono. E m bora tenham sido identi­ ficados neuroesteroides com atividade nesse receptor, seu papel no controle do ciclo norm al de sono e vigília continua incerto. Além dis­ so, foi identificada um a am pla gam a de substâncias endógenas p ro ­ m otoras de sono e vigília cujo papel no controle desse ciclo norm al perm anece não esclarecido. Elas incluem o ho rm ô n io liberador de

Figura 27.2 Modelo da alça de feedback molecular no núcleo do relógio circadiano de mamíferos. 0 elemento positivo da alça de feedback (+) é a ati­ vação transcricional do gene Perl (e provavelmente de outros genes do relógio) por um heterodímero dos fatores de transcrição CLOCK e BMAL1 (também chamado de M0P3) ligados a um elemento regulador do DNA E-box. 0 transcrito de Perl e seu produto, a proteína componente do relógio PER1, acumulam-se no citoplasma celu­ lar. À medida que se acumula, a proteína PER1 é recrutada para um complexo multiproteico que se acredita conter outras proteínas componentes do relógio circadiano, como os criptocromos (CRYs), proteínas do Período (PERs) e outras. Então, esse complexo é transportado para dentro do núcleo celular (por meio da linha tracejada), onde funciona como elemento negativo na alça de feedback (-) ao inibir a atividade do heterodímero dos fatores de transcrição CL0CK-BMAL1. Em conseqüência dessa ação, a concentração de PER1 e outras proteínas do relógio no complexo inibitório cai, permitindo que CL0CK-BMAL1 ativem a transcrição de Perl e outros genes e recomecem o ciclo. A dinâmica do ciclo molecular de 24 h é controlada em diversos níveis, incluindo a regulação da taxa de degradação das proteínas PER pela caseinoquinase 1 épsilon (CK1E). Acredita-se que ramos adicionais dessa rede regulado­ ra genética, omitidos em benefício da clareza, contribuam para a estabilidade. Os pontos de interrogação assinalam proteínas hipotéticas do relógio, como a Timeless (TIM), porque ainda carecem de comprovação genética de um papel no mecanismo do relógio em mamíferos. (Copyright Charles J. Weitz, Ph.D., Department ofNeurobiology Harvard Medicai School.)

■ C0RRELAT0S COMPORTAMENTAIS DOS ESTADOS E ESTÁGIOS DO SONO Os estágios polissonográficos do sono correlacionam -se com m u ­ danças co m p o rtam en tais d u ra n te estados e estágios específicos. D urante a transição entre a vigília e o sono (estágio N I do sono), os indivíduos podem responder a sinais auditivos ou visuais tênues sem “acordar”. A incorporação da m em ória de curto prazo é inibida no início do estágio N I do sono NREM , o que explica p or que in d i­ víduos despertados do estágio de sono transicional frequentem ente negam terem adorm ecido. Essas transições podem invadir a vigília com portam ental após privação do sono, apesar das tentativas de p e r­ m anecer acordado (ver “D istúrbio do trabalho em tu rn o s”, adiante). Os despertares do sono REM estão associados à recordação de im agens de sonhos vividos m ais de 80% das vezes. A confiabilidade da recordação de sonhos aum enta com os episódios de sono REM que ocorrem m ais para o final da noite. Im agens de sonhos tam bém podem ser descritas após interrupções do sono NREM, m as não cos­ tum am ter a riqueza de detalhes e vividez dos sonhos no sono REM. A incidência de recordação de sonhos no sono NREM pode ser au­ m entada por privação seletiva de sono REM, sugerindo que o sono REM e o ato de sonhar em si não estão inexoravelm ente ligados.

■ C0RRELAT0S FISIOLÓGICOS DOS ESTADOS E ESTÁGIOS DO SONO Todos os principais sistemas fisiológicos são influenciados pelo sono. As alterações na função cardiovascular incluem redução da pressão arterial e da frequência cardíaca durante o sono NREM , em p a rticu ­ lar durante o sono de ondas lentas. D urante o sono REM, a atividade física (surtos de m ovim entos oculares) está associada à variabilidade na pressão arterial e na frequência cardíaca, a qual é m ediada p rin ­ cipalm ente pelo nervo vago. As arritm ias cardíacas p odem ocorrer seletivam ente durante o sono REM. A função respiratória tam bém m uda. Em com paração com a vigília relaxada, a frequência respira­ tória torna-se m ais regular durante o sono NREM (especialm ente no sono de ondas lentas) e o sono REM tônico, e torna-se m uito irregu­ lar durante o sono REM fásico. A ventilação po r m inuto dim inui no sono NREM de m aneira desproporcional à redução da taxa m etabó­ lica no início do sono, resultando em elevação da PCD2. A função endócrina tam bém varia com o sono. O sono de o n ­ das lentas está associado à secreção de horm ô n io do crescim ento em hom ens, enquanto o sono em geral está associado à m aior secreção de prolactina tanto em hom ens com o em m ulheres. O sono tem um efeito complexo sobre a secreção de h o rm ônio luteinizante (LH): d u ­ rante a puberdade, o sono está associado à m aior secreção de LH, porém o sono em m oças pós-puberais inibe a secreção de LH na fase

folicular inicial do ciclo m enstruai. O início do sono (e provavelm en­ te do sono de ondas lentas) está associado à inibição do horm ônio estim ulante da tireoide e do eixo h o rm ô n io adrenocorticotrópico-cortisol, efeito que se superpõe aos ritm os circadianos proem inentes nos dois sistemas. O horm ônio pineal m elatonina é secretado predom inantem ente à noite, tanto nas espécies de vida diurna quanto naquelas de vida n o ­ turna, refletindo a m odulação direta da atividade pineal pelo m arca-passo circadiano através de um a via n eural em circuito do NSQ à glândula pineal. A secreção de m elatonina não depende da ocorrên­ cia de sono, e persiste em indivíduos que se m antêm acordados à noi­ te. A secreção é inibida pela luz do am biente, efeito m ediado p or um a conexão neural da retina via SNC. O papel da m elatonina endógena na regulação do ciclo n orm al de sono e vigília não está esclarecido, mas a adm inistração de m elatonina exógena pode potencializar a so­ nolência e facilitar o início do sono quando adm inistrada à tarde ou no início da noite, m om ento em que os níveis de m elatonina endóge­ na estão baixos. A eficácia da m elatonina com o terapia prom otora do sono p ara pacientes com insônia atualm ente ainda é desconhecida. O sono tam bém é acom panhado p o r alterações da função term orreguladora. O sono NREM está associado à atenuação das res­ postas term orreguladoras ao estresse de calor ou frio, e alguns estu­ dos sobre os neurônios term ossensíveis do hipotálam o realizados em anim ais docum entaram um a redução d ependente do sono NREM do ponto de ajuste term orregulador. O sono REM está associado à au­ sência total de responsividade term orreguladora, resultando em peciloterm ia funcional. C ontudo, o im pacto adverso em potencial dessa falha da term orregulação é atenuado pela inibição do sono REM em tem peraturas am bientais extrem as.

DISTÚRBIOS DO SONO E DA VIGÍLIA

Distúrbios do Sono

nas diferenças no período circadiano originam variações na prefe­ rência diurna, com o período circadiano m ais c urto nos indivíduos que acordam cedo, em com paração com aqueles que dorm em tarde. A geração dos ritm os circadianos em m am íferos pelo ciclo de luz e escuridão é m ediada pelo trato retino-hipotalâm ico, um a via m onossináptica que vincula células ganglionares retinianas fotorreceptoras especializadas aos NSQ. Os seres hum anos são extrem am ente sensí­ veis aos efeitos reajustadores da luz, sobretudo nos com prim entos de onda m ais curtos (cerca de 460 a 480 nm ) do espectro visível. O período e a arquitetura interna do sono estão diretam ente vin­ culados ao débito do m arca-passo circadiano endógeno. Paradoxal­ m ente, os ritm os circadianos endógenos de tendência ao sono, so n o ­ lência e propensão ao sono RBM atingem o m áxim o próxim o à hora habitual de despertar, logo depois do n adir do ciclo de tem peratura circadiano endógeno, enquanto o ritm o circadiano de propensão à vigília atinge o m áxim o 1 a 3 h antes da h o ra de d o rm ir habitual. Portanto, tais ritm os são program ados para com bater o declínio hom eostático da tendência ao sono durante o episódio de sono habitual e o aum ento da tendência ao sono ao longo do dia de vigília habitual, respectivam ente. Assim, um descom passo do débito do m arca-passo circadiano endógeno com o ciclo de sono e vigília desejado pode in ­ duzir insônia, m enor vivacidade e redução do desem penho, eviden­ tes em trabalhadores noturnos e viajantes de avião.

Distúrbios do sono Os pacientes p rocuram auxílio m édico devido a um a variedade de sintom as: ( 1) incapacidade aguda ou crônica de iniciar ou m a n ­ ter o sono adequadam ente à noite (insônia); (2) fadiga crônica, sonolência, ou cansaço du ran te o dia; ou (3) um a m anifestação c o m portam ental associada ao sono. A abordagem específica a u m a queixo de insônia dep en d erá da natureza da doença clíni­ ca ou psiquiátrica com órbida., se presente. C ontudo, em geral a queixo de insônia deve ser considerada de m aneira específica as­ sim que for reconhecida. Essa abordagem m ais agressiva reflete evidência cada vez m aior de que a insônia crônica pode contribuir para processos com órbidos de doença. Por exemplo, m ostrou-se que o tratam ento específico da insônia sintom ática no m om ento do diagnóstico de distúrbio depressivo m aior (DD M ) tem um im ­ pacto positivo na resposta aos antidepressivos. Evidência de que a insônia e a perda de sono podem afetar a percepção de dor sugere que um a abordagem sem elhante é justificável no tratam ento da do r aguda e crônica. Em geral, pelo m enos no caso da insônia crônica, há pouca evidência que justifique um a abordagem expec­ tante em que a terapia específica da insônia é adiada enquanto se trata a doença com órbida prim eiro. O Q u ad ro 27.1 delineia a abordagem diagnóstica e terapêuti­ ca ao paciente com queixa de sonolência diu rn a excessiva. Um a anam nese m inuciosa é im prescindível. Em particular, a duração, a intensidade e a constância dos sintom as são im p o rtan ­ tes, bem com o a estim ativa pelo paciente das conseqüências da referida perda de sono sobre a função durante a vigília. As infor­ m ações fornecidas p o r um am igo ou fam iliar podem ser valiosas; alguns pacientes p odem desconhecer, ou deixam de m encionar, sintom as potencialm ente em baraçosos, com o roncos ruidosos ou episódios de sono ao d irigir u m autom óvel. Os pacientes com sonolência excessiva devem ser aconselha­ dos a evitar a condução de q ualquer veículo, até que obtenham tratam ento eficaz.

215

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QUADRO 27.1

Avaliação do paciente com queixa de sonolência diurna excessiva

Achados à anamnese e ao exame físico

Avaliação diagnóstica

Diagnóstico

Tratamento

Obesidade, roncos, hipertensão arterial

Polissonografia com monitoração respiratória

Apneia obstrutiva do sono

Pressão positiva contínua nas vias respiratórias; cirurgia ORL (p. ex., uvulopalatofaringoplastia); aparelho dentário; terapia farmacológica (p. ex., protriptilina); perda ponderai

Cataplexia, alucinações hipnagógicas, paralisia do sono, antecedentes familiares

Polissonografia com teste de múltiplas latências do sono

Síndrome de narcolepsia-cataplexia

Estimulantes (p. ex., modafinila, metilfenidato); antidepressivos supressores de REM (p. ex., protriptilina); aconselhamento genético

Síndrome das pernas inquietas, sono perturbado, distúrbio clínico predisponente (p. ex., deficiência de ferro ou insuficiência renal)

Avaliação dos distúrbios clínicos predisponentes

Síndrome das pernas inquietas

Tratamento do distúrbio predisponente, se possível; agonistas da dopamina (p. ex., pramipexol, ropinirol)

Sono perturbado, distúrbios clínicos predisponentes (p. ex., asma) e/ou terapias clínicas predisponentes (p. ex., teofilina)

Diária dos períodos de sono e vigília

Insônias (ver texto)

Tratamento do distúrbio predisponente e/ou mudança do tratamento, se possível; terapia comportamental; agonistas de curta ação dos receptores de benzodiazepínicos (p. ex., zolpidem)

Nota: ORL, otorrinolaringológico; REM, movimentos oculares rápidos.

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 216

A m ontagem pelo paciente de um registro diário de sono-trabalho-fárm acos d u ra n te no m ínim o 2 sem anas ajuda o m édico a entender m elh o r a n atu reza da queixa. Os períodos de trabalho e os de sono (incluindo cochilos diurnos e despertares noturnos) e o uso de fárm acos e álcool, incluindo cafeína e hipnóticos, devem ser anotados a cada dia. A p o lissonografia é essencial p ara o diagnóstico de d istú r­ bios específicos, com o narcolepsia e apneia do sono, m as tam bém pode ser útil em o u tras circunstâncias.

■ AVALIAÇÃO DA INSÔNIA Insônia é a queixa de so n o inadequado, classificada de acordo com o tipo de alteração d o so n o e a duração da queixa. Subdivide-se em dificuldade p ara a d o rm e ce r (insônia do início do sono), despertares freqüentes ou persistentes (insônia da m anutenção do sono), ou des­ pertares m atinais precoces (insônia de interrupção do sono), em bora a m aioria dos pacientes com insônia apresente dois ou m ais desses sin­ tom as. O utros p acientes m anifestam sonolência/fadiga persistentes, apesar de um a d uração suficiente do sono (sono não restaurador). De m odo sem elhante, a d u ração do sintom a influencia as considerações diagnósticas e terapêuticas. A queixa de insônia que d u ra um a a vá­ rias noites (em u m episódio único) denom ina-se insônia transitória e resulta de situações de estresse ou de m odificação no h orário de dorm ir ou no am biente (p. ex., fuso horário após viagem de avião). A insônia de curta duração d u ra alguns dias a 3 sem anas. Um distúrbio dessa duração geralm ente está associado a estresse m ais prolongado, com o a recuperação de cirurgia ou um a enferm idade de curta d u ra­ ção. A insônia de longa duração, ou crônica, d u ra meses ou anos e, em contraste com aquela de c u rta duração, requer pesquisa m inuciosa de causas subjacentes (ver adiante). A insônia crônica m uitas vezes é um distúrbio interm itente, com exacerbações espontâneas ou induzidas po r estresse. U m a n oite e v en tu al de so n o precário, no contexto de estresse ou excitação em to rn o d e acontecim entos externos, é com um e não traz conseqüências d u ra d o u ra s. Porém , a insônia persistente pode prejudicar a função d iu rn a e a carretar lesões p o r acidentes e d epres­ são m aior. A lém disso, h á cada vez m ais evidências de que os in d i­ víduos com in sô n ia crô n ic a utilizam m ais os recursos de assistência m édica, m esm o após o con tro le dos dados p a ra distúrbios clínicos e psiquiátricos. Todas as in sô n ias p o d e m ser exacerbadas e perp etu ad as po r com portam entos que n ã o favoreçam o início ou a m anutenção do sono. A higiene inadequada do sono caracteriza-se p o r um padrão com portam ental antes do sono ou um am biente no quarto que não prom ova o sono o u irreg u larid ad e no m om ento ou na duração do episódio de sono n o tu rn o . Ruído, luz ou aparelhos eletroeletrônicos

(p. ex., televisão, rádio, telefone celular, dispositivo de e-m ail móvel ou com putador) no quarto de dorm ir podem prejudicar o sono, bem com o um com panheiro de cam a com m ovim entos periódicos dos m em bros durante o sono ou um indivíduo que ronca alto. Relógios podem agravar a ansiedade sobre quanto tem po o indivíduo levou para dorm ir. M edicam entos que atuam no sistem a nervoso central, refeições volumosas, exercício vigoroso ou banhos quentes logo antes de dorm ir podem interferir no início do sono. M uitos indivíduos rea­ lizam atividades estressantes relacionadas com o trabalho no início da noite, produzindo um estado incom patível com o início do sono. Em vez do uso de m edicam entos hipnóticos, os pacientes devem ser aconselhados a evitar atividades estressantes antes de dorm ir, seguir um ritual que estim ule o sono antes de deitar, bem com o preparar e reservar o quarto apenas para dorm ir. H orários coerentes e regulares para dorm ir e despertar devem ser respeitados diariam ente, incluin­ do os fins de sem ana.

■ INSÔNIA PRIMÁRIA M uitos pacientes com insônia crônica não têm um a causa identificá­ vel única e clara para suas dificuldades com o sono. Diferentem ente, m uitos desses pacientes apresentam m últiplas etiologias para sua in ­ sônia, que pode evoluir durante anos. Além disso, a queixa principal pode m udar com o tem po, com a insônia inicial, predom inando em um m om ento e m últiplos despertares ou um sono não restaurador ocorrendo em outros períodos. T ranstornos psiquiátricos subsindrôm icos (p. ex., ansiedade e queixas do hum or), condicionam ento negativo ao am biente de sono (insônia psicofisiológica, ver adiante), am pliação do tem po despendido acordado (insônia paradoxal), hipervigília fisiológica e higiene do sono precária (ver anteriorm ente) podem estar presentes. C om o tais processos podem ser tanto cau­ sas q uanto conseqüências de insônia crônica, m uitos indivíduos apresentam um a evolução progressiva de seus sintom as, na qual a intensidade é proporcional à cronicidade, e boa parte da queixa pode persistir m esm o após tratam ento eficaz da etiologia inicial. O trata­ m ento da insônia prim ária com frequência é voltado para cada um dos supostos fatores predisponentes: terapias com portam entais para a ansiedade e o condicionam ento negativo (ver adiante), farm aco­ terapia e/ou psicoterapia para os transtornos do hum or/ansiedade e ênfase na m anutenção de um a boa higiene do sono. Se a insônia persiste após o tratam ento desses fatores predispo­ nentes, frequentem ente institui-se a terapia farm acológica para uso diário ou interm itente. Usam -se diferentes agentes sedativos para essa finalidade. O álcool e os anti-histam ínicos são os indutores do sono adquiridos sem prescrição m édica m ais usados. O prim eiro prom ove o início do sono, m as está associado a perturbação do sono durante a noite e pode evoluir para abuso, dependência e abstinência no indivíduo predisposto. Os anti-histam ínicos, que constituem o ingrediente ativo prim ário da m aioria dos indutores do sono vendi­

Insônia psicofisiológica A insônia psicofisiológica persistente é um distúrbio com portam ental no qual os pacientes estão preocupados com a incapacidade percebi­ da de d o rm ir adequadam ente à noite. Esse distúrbio do sono com e­ ça com o qualquer outra insônia aguda; entretanto, os m aus hábitos de sono e a ansiedade relacionada com o sono (“fobia de insônia”) persistem p o r m uito tem po após o incidente inicial. Esses pacientes tornam -se hipervigilantes em decorrência de seus próprios esforços persistentes para d o rm ir ou do am biente em que ten tam dorm ir, e a insônia torna-se um a resposta co n dicionada ou aprendida. Os pacientes podem adorm ecer m ais facilm ente em horários não p ro ­ gram ados (quando não estão tentando dorm ir) ou fora do am bien­ te dom éstico. O registro polissonográfico de pacientes com insônia psicofisiológica revela p erturbação objetiva do sono, m uitas vezes com latência do sono anorm alm ente longa, d espertares n o tu rn o s freqüentes e aum ento da quantidade de sono transicional do está­ gio N I . Deve-se dar atenção rigorosa à m elhora da higiene do sono, à correção de com portam entos contraproducentes que estim ulam a vigília antes da hora de dorm ir e à dim inuição de crenças exageradas nas conseqüências negativas da insônia. As terapias co m p o rtam en ­ tais são a m odalidade terapêutica de escolha, com o uso interm iten ­ te de m edicam entos. Q uando estão acordados há m ais de 20 m in, os pacientes devem ler ou realizar outras atividades relaxantes para distrair-se da ansiedade relacionada com a insônia. Além disso, o p e ­ ríodo de sono e o de vigília devem ser program ados de m odo que o tem po despendido na cam a seja igual ao p eríodo de sono total perce­ bido. Isso em geral resulta em privação do sono, aum ento do im pul­ so para dorm ir e, subsequentem ente, sono m elhor. Então, am plia-se gradualm ente o tem po despendido na cam a. Além disso, podem -se

incentivar m étodos que visam prom over o relaxam ento no am biente de sono (p. ex., m editação, relaxam ento m uscular).

Insônia de adaptação (insônia aguda) Surge após um a m udança no am biente de sono (p. ex., um hotel desconhecido ou leito hospitalar), ou antes ou depois de um acon­ tecim ento im portante da vida, com o u m a m udança de trabalho, a perda de um ente querido, enferm idade ou ansiedade em to rn o de um prazo ou prova. P odem o co rrer aum ento da latência do sono, despertares freqüentes do sono e d esp ertar no início da m anhã. A recuperação geralm ente é rápida, em geral em algum as sem anas. O tratam ento é sintom ático, com uso interm itente de hipnóticos e re­ solução do estresse subjacente. A insônia p or altitude descreve um a perturbação do sono que é u m a conseqüência com um da exposição a altitudes elevadas. A respiração periódica do tipo de Cheyne-Stokes ocorre durante o sono NREM em 50% do tem po passado em altitu­ des elevadas, com a recuperação do padrão respiratório regular d u ­ rante o sono REM. A credita-se que a hipoxia e a hipocapnia estejam envolvidas no desenvolvim ento da respiração periódica. D espertares freqüentes e sono de m á qualidade caracterizam a insônia p or altitu­ de, que geralm ente é pior nas prim eiras noites em altitudes elevadas, m as pode persistir. O tratam ento com acetazolam ida pode reduzir o tem po despendido em respiração periódica e dim inuir significativa­ m ente a hipoxia durante o sono.

■ INSÔNIA COMÓRBIDA Insônia associada a transtornos mentais Cerca de 80% dos pacientes com tran sto rn o s psiquiátricos descre­ vem queixas relativas ao sono. Porém , há um a heterogeneidade considerável na natureza do distúrbio do sono, tanto entre as diver­ sas doenças quanto entre os pacientes com um m esm o tran sto rn o m ental. A depressão pode estar associada a insônia do início do sono, insônia da m anutenção do sono ou despertares nas prim eiras horas da m anhã. E ntretanto, alguns pacientes deprim idos têm hipersonia, especialm ente adolescentes e indivíduos com depressão bipolar ou sazonal (outono/inverno) (Cap. 391). N a verdade, a perturbação do sono é um sinal vegetativo im portante de depressão e pode aparecer antes de quaisquer alterações do h u m o r detectáveis pelo paciente. As anorm alidades polissonográficas com patíveis com a depressão incluem redução da latência do sono REM, am pliação do prim eiro episódio de sono REM e en cu rtam e n to do p rim eiro ciclo do sono NREM; contudo, essas alterações não são específicas da depressão, e sua intensidade varia com a idade e a sintom atologia do paciente. Os indivíduos deprim idos tam bém têm redução do sono de ondas lentas e da continuidade do sono. Na mania e na hipomania, a latência do sono aum enta e o tem po total de sono pode estar reduzido. Os pacientes com distúrbios de an­ siedade tendem a não m o strar as alterações do sono REM e do sono de ondas lentas observadas nos indivíduos com depressão endógena. Os alcoolistas crônicos não têm sono de ondas lentas, sofrem redução da quantidade de sono REM (com o um a resposta aguda ao álcool) e queixam -se de despertares freqüentes ao longo da noite, o que está associado a vivacidade d iu rn a reduzida. O sono dos alcoolistas crô­ nicos pode perm anecer alterado p o r anos depois do abandono do consum o de álcool. A arq u itetu ra e a fisiologia do sono estão p e r­ turbadas na esquizofrenia, com dim inuição da quantidade de sono NREM de ondas lentas no estágio N3 e ausência de aum ento do sono REM após privação do sono REM; os esquizofrênicos crônicos fre­ quentem ente apresentam inversão do dia e da noite, fragm entação do sono e insônia.

Distúrbios do Sono

dos sem prescrição, podem ser benéficos quando usados de m aneira interm itente, mas produzem tolerância rápida e têm m últiplos efeitos colaterais (especialm ente anticolinérgicos), que lim itam seu uso, so­ bretudo nos idosos. Os agonistas dos receptores dos benzodiazepíni­ cos são a classe mais eficaz e bem tolerada de fárm acos para insônia. A am pla faixa de m eias-vidas perm ite flexibilidade na duração da ação sedativa. Os agentes dessa fam ília m ais com um ente prescritos são o zaleplom (5 a 20 mg), com m eia-vida de 1 a 2 h; o zolpidem (5 a 10 mg) e o triazolam (0,125 a 0,25 mg), com m eias-vidas de 2 a 3 h; o eszopiclona (1 a 3 mg), com m eia-vida de 5,5 a 8 h; e o tem azepam (15 a 30 mg) e o lorazepam (0,5 a 2 m g), com m eias-vidas de 6 a 12 h. Em geral, os efeitos colaterais são m ínim os se a dose for m antida baixa e a concentração sérica for m inorada durante as horas de vigília (por m eio do uso de um agente eficaz de ação m ais cu rta possível). Pelo m enos um agonista dos receptores dos benzodiazepínicos (eszo­ piclona) continua a ser eficaz durante 6 meses de uso todas as noites. C ontudo, durações de uso m ais longas não foram avaliadas, e não está claro se essa afirm ação é válida para outros agentes da m esm a classe. Além disso, até m esm o com o uso contínuo breve de agonistas dos receptores dos benzodiazepínicos, pode ocorrer insônia de rebo­ te após a suspensão do tratam ento. A probabilidade de insônia de re­ bote e tolerância pode ser m inorada por ciclos breves de tratam ento, uso interm itente ou redução gradual da dose. Para a insônia aguda, recom enda-se o uso n oturno de um agonista dos receptores dos b e n ­ zodiazepínicos p or no m áxim o 2 a 4 sem anas. Para a insônia crônica, recom enda-se o uso interm itente, a m enos que as conseqüências da insônia não tratada excedam as preocupações com o uso crônico. Os agonistas dos receptores dos benzodiazepínicos devem ser evitados, ou usados de m aneira m uito criteriosa, nos pacientes com história de abuso de substâncias ou álcool. Os antidepressivos heterocíclicos (trazodona, am itriptilina e doxepina) são as alternativas aos agonis­ tas dos receptores dos benzodiazepínicos m ais com um ente prescritas devido à sua ausência de potencial de abuso e m enor custo. Usa-se a trazodona (25 a 100 mg) mais com um ente que os antidepressivos tri­ cíclicos, pois ela tem m eia-vida m ais curta (5 a 9 h), m enos atividade anticolinérgica (poupando os pacientes, em p articular os idosos, de constipação, retenção urinária e taquicardia), está associada a m enos ganho ponderai e é mais segura na overdose. O risco de priapism o é baixo (aproxim adam ente 1 em 10.000).

Insônia associada a doenças neurológicas Várias doenças neurológicas resultam em prejuízo do sono, tanto p o r m ecanism os inespecíficos indiretos (p. ex., d or na espondilose cervical ou lom balgia) quanto p or disfunção das estruturas neurais centrais envolvidas na geração e no controle do sono. Por exemplo, a demência de qualquer etiologia há m uito tem po é associada a an o r­ m alidades na regulação do ciclo de sono e vigília, m uitas vezes carac­

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r

terizadas p o r peram bulação n o tu rn a e exacerbação dos sintom as à noite (a cham ada piora ao pôr-do-sol). A epilepsia apresenta-se, raram ente, com o um a queixa do sono (Cap. 369). Com frequência, a história é de com portam ento anorm al, às vezes com m ovim entos convulsivos durante o sono. O diagnóstico diferencial inclui distúrbio com portam ental do sono REM, sín d ro ­ m e de apneia do sono e m ovim entos periódicos do sono (ver ante­ riorm ente). O diagnóstico requer polissonografia n o tu rn a com um a m ontagem completa do EEG. O utras doenças neurológicas associadas a m ovim entos anorm ais, como a doença de Parkinson, o hemibalismo, a coreia de Huntington e a síndrome de Tourette (Cap. 372), tam bém estão associadas à perturbação do sono, supostam ente p or m eio de m ecanism os secundários. Entretanto, os m ovim entos anorm ais p ro ­ priam ente ditos são m uito reduzidos durante o sono. As síndrom es de cefaleia (enxaqueca ou cefaleia em salvas) podem ter exacerbações associadas ao sono (Cap. 14) por m ecanism os desconhecidos. A insônia fam iliar fa ta l é um distúrbio hereditário raro, causado p o r degeneração dos núcleos anteriores e dorsom ediais do tálamo. A insônia é um sintom a inicial proem inente. Os pacientes m anifestam disfunção autonôm ica progressiva, seguida p o r disartria, m ioclonia, com a e m orte. A patogenia é um a m utação no gene de príons (Cap. 383).

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Insônia associada a outros distúrbios clínicos Várias doenças clínicas estão associadas a anorm alidades do sono. A associação m uitas vezes é inespecífica, com o p o r exem plo p e rtu rb a ­ ção do sono provocada p or dor crônica das doenças reum atológicas. E im portante atentar para essa associação, pois os sintom as ligados ao sono frequentem ente são a queixa principal ou m ais desconfor­ tável. O tratam ento do distúrbio clínico subjacente é a conduta mais proveitosa. A perturbação do sono tam bém pode advir do uso de fár­ m acos com o os glicocorticoides (ver adiante). Uma associação bem conhecida é entre as perturbações do sono e a asma. Em m uitos pacientes asm áticos, h á um a variação diária acentuada da resistência das vias respiratórias, que resulta no agra­ vam ento significativo dos sintom as de asm a à noite, especialm ente durante o sono. Além disso, o tratam en to da asm a com com postos à base de teofilina, agonistas adrenérgicos ou glicocorticoides pode p e rtu rb a r o sono independentem ente. Q uando a anorm alidade do sono é um efeito colateral do tratam ento da asm a, os glicocorticoi­ des inalantes (p. ex., beclom etasona), que não prejudicam o sono, são um a alternativa útil. A isquemia cardíaca tam bém pode estar associada a p e rtu rb a ­ ção do sono. A isquem ia em si pode resultar de aum entos do tônus sim pático em conseqüência de apneia do sono. Os pacientes podem apresentar-se com queixas de pesadelos ou sonhos vividos e p e rtu r­ badores, com ou sem percepção dos sintom as m ais clássicos de angi­ na ou da respiração anorm al durante o sono. O tratam ento da apneia do sono pode m elhorar substancialm ente a angina e a qualidade do sono noturno. A dispnéia paroxística noturna tam bém pode advir de isquem ia cardíaca associada ao sono, que causa congestão pulm onar agravada pela posição em decúbito. A doença pulm onar obstrutiva crônica tam bém está associada a anorm alidades do sono, bem com o fibrose cística, menopausa, hiper­ tireoidismo, refluxo gastresofágico, insuficiência renal crônica e insufi­ ciência hepática.

■ INSÔNIA DEPENDENTE DE MEDICAMENTOS, DROGAS OU ÁLCOOL A p ertu rb ação do sono pode advir da ingestão de u m a grande va­ riedade de agentes. A cafeína talvez seja a causa farm acológica m ais com um de insônia. Ela acarreta au m en to da latência do início do sono, desp ertares m ais freqüentes d u ra n te o so n o e redução do tem po total de sono p o r até 8 a 14 h após a ingestão. Até m esm o pequenas quantidades de café p e rtu rb a m significativam ente o sono de alguns pacientes; p ortanto, deve-se in stitu ir prova terapêutica de exclusão da cafeína p o r 1 a 2 m eses nos pacientes com esses sin to ­ m as. De m o d o sem elhante, o álcool e a nicotina p o d em interferir no sono, apesar de m uitos pacientes os utilizarem p a ra relaxar e p ro ­ 218

m over o sono. E m bora o álcool au m en te a sonolência e abrevie a latência do sono, doses até m esm o m oderadas de álcool aum entam o nú m ero de despertares na segunda m etade da noite. Além disso, a ingestão de álcool antes de d o rm ir está contraindicada em pacien­ tes com apneia do sono, devido aos seus efeitos inibidores sobre o tônus m uscular das vias respiratórias superiores. N a situação aguda, as anfetam inas e a cocaína suprim em o sono REM e reduzem o tem ­ po total de sono, que se norm alizam com o uso crônico. A abstinên­ cia resulta em u m rebote de sono REM. U m a série de m edicam entos prescritos pode pro d u zir insônia. O s antidepressivos, sim paticom im éticos e glicocorticoides são causas com uns. Além disso, insônia de rebote grave pode advir da suspensão ab ru p ta de hipnóticos, so­ b retudo após o uso de altas doses de benzodiazepínicos com meia-vida curta. Por essa razão, as doses de hipnóticos devem ser baixas ou m o d erad as, e reco m en d a-se um longo p e río d o de suspensão do fárm aco.

■ SÍNDROME DAS PERNAS INQUIETAS (SPI) Os pacientes com esse distú rb io se n so rim o to r relatam um a urgên­ cia irresistível de m over as pernas, ou às vezes os m em bros superio­ res, que frequentem ente está associada a disestesias rastejantes ou incôm odas nos tecidos p ro fu n d o s dos m em bros acom etidos. Para a m aioria dos pacientes com SPI, as disestesias e a inquietude são bem piores ao anoitecer ou à n oite em com paração com o dia, e fre­ quentem ente interferem na capacidade de adorm ecer. O s sintomas aparecem com a inatividade e são tem p o raria m e n te aliviados pelo m ovim ento. Em contraste, as parestesias secundárias a neuropatia periférica persistem com a atividade. A gravidade desse distúrbio crônico pode oscilar com o tem po e ser exacerbada p o r privação do sono, cafeína, álcool, antidepressivos serotoninérgicos e gravidez. A prevalência é de 1 a 5% dos a dultos jovens e de m eia-idade e 10 a 20% naqueles com m ais de 60 anos. Parece haver diferenças im ­ portantes na prevalência da SPI entre os grupos raciais, com taxas m ais altas em descendentes de h abitantes da E uropa Setentrional. Cerca de 33% dos pacientes (particu larm en te aqueles com início do problem a em idade precoce) têm vários fam iliares acom etidos. Pelo m enos três loci crom ossôm icos d istintos foram identificados na SPI familiar, porém até o presente n e n h u m gene está identificado. D e­ ficiência de ferro e insuficiência renal p o d em causar a SPI, que é então considerada u m a sín d ro m e secundária. Os sintom as da SPI respondem ex trem am ente bem aos fárm acos dopam inérgicos (p. ex., pram ipexol, 0,25 a 1 m g às 20 h, ou ropinirol, 0,5 a 4 m g às 20 h), que são o tratam ento de escolha. O s opioides, benzodiazepíni­ cos e a gabapentina tam bém p o d e m ter valor terapêutico. A m aioria dos pacientes com pernas inquietas tam b ém apresenta m ovim entos periódicos dos m em bros du ran te o sono, em bora o inverso não seja o caso.

■ DISTÚRBIO DE MOVIMENTO PERIÓDICO DOS MEMBROS (DMPM) Os movimentos periódicos dos membros no sono (MPMS), antigam en­ te cham ados de mioclonia noturna, consistem em extensões estere­ otipadas do hálux por 0,5 a 5,0 s e dorsoflexão do pé, que recorrem a cada 20 a 40 s durante o sono NREM , em episódios que duram alguns m inutos a horas, conform e d o c u m e n tad o p o r EMG de su­ perfície bilateral do m úsculo tibial an terio r na polissonografia. Os MPMS são o principal achado polissonográfico objetivo em 17% dos pacientes com insônia e em 11% daqueles com sonolência diurna ex­ cessiva (Fig. 27.3). Com frequência, não está claro se são um achado casual ou a origem da alteração do sono. Q uando se acredita na úl­ tim a possibilidade, os M PM S são denom inados DM PM . Os MPMS são observados em um a grande variedade de distúrbios do sono (in­ cluindo narcolepsia, apneia do sono, distúrbio do com portam ento do sono REM e várias form as de insônia) e podem estar associados a despertares freqüentes e ao aum ento do núm ero de transições entre estágios do sono. A fisiopatologia não é b em com preendida, porém indivíduos com transeções altas da m edula espinal podem exibir m o­ vim entos periódicos dos m em bros d u ran te o sono, o que sugere a existência de um gerador m edular. As opções de tratam ento incluem m edicam entos dopam inérgicos ou benzodiazepínicos.

pegar no sono enquanto es­ tão dirigindo. Estim a-se que o c o rra m 250.000 acidentes Fluxo de ar nasal/oral A A /W - --------------- AM /\A/~--------com veículos m o to riz ad o s p or ano provocados por m o ­ E sforço respiratório toristas sonolentos, causando cerca de 20% de todas as le­ 9 7 98 9 8 9 8 97 98 97 95 93 S aturação arte rial de 0 2 9 4 9 3 95 9 7 96 95 95 94 sões graves e m ortes por aci­ 9 3 91 9 2 90 0 g 90 9 2 90 92 90 89 dentes autom obilísticos. As 86 leis sobre condução sonolenta -3 0 s ------------- 1 de veículos, que visam infor­ m ar m elhor todos os m otoris­ tas sobre os perigos da sono­ EEG lência ao volante e estabelecer punições com paráveis às des­ .......- .........MU........ , « , 4 .... EMG no queixo . tinadas ao m otorista bêbado, foram sancionadas em New Frequência cardíaca Jersey, m as contin uam p e n ­ EM G no TAD dentes em diversos outros es­ tados dos EUA. A triagem de distúrbios do sono, a provisão E M G noTA E , r r r de um núm ero adequado de B |— 30 s — | áreas de repouso seguras nas Figura 27.3 Registros polissonográficos de (4) apneia obstrutiva do sono e (B) movimento periódico dos membros estradas, a m anutenção de fai­ durante 0 sono. Observar os roncos e a redução do fluxo de ar na presença de esforço respiratório contínuo, associada a subse­ xas ruidosas em acostamentos quente dessaturação de oxigênio (painel superior). Os movimentos periódicos dos membros ocorrem com um intervalo relativamen­ d esobstruídos, bem com o 0 te constante entre os movimentos e estão associados a alterações do EEG e à aceleração da frequência cardíaca (painel inferior). c u m p rim e n to rigoroso e a Abreviações: TAD, músculo tibial anterior direito; TAE, músculo tibial anterior esquerdo. (Da Division ofSleep Medicine, Brigham and m on ito ração da observação Women’s Hospital.) das n o rm as de duração dos turnos de trabalho são neces­ ■ AVALIAÇÃO DA SONOLÊNCIA DIURNA sários para reduzir 0 risco de Pode ser difícil quantificar as dificuldades d iurnas que advêm da acidentes no transporte relacionados com o sono. Evidências de dis­ perda de sono, p or diversas razões. Em prim eiro lugar, os pacientes função diurna significativa associadas ao diagnóstico de um distúrbio podem não estar certos da extensão da privação do sono. Por exem ­ prim ário do sono com o narcolepsia ou apneia do sono ou a horários plo, na apneia obstrutiva do sono, os despertares breves e repetidos de sono e vigília im postos ou autosselecionados (ver D istúrbio do do sono associados ao reinicio da respiração ao fim de cada episó­ trabalho em turnos, adiante) levantam a questão da responsabilidade dio de apneia acarretam sonolência diurna, em bora o paciente possa do m édico em notificar as autoridades com petentes acerca do risco não ter consciência da fragm entação do sono. Em segundo lugar, as aum entado de acidentes autom obilísticos relacionados com a sono­ descrições subjetivas das dificuldades durante a vigília variam de um lência. Com o ocorre com a epilepsia, nos EUA as exigências legais paciente para outro. A lguns indivíduos se descrevem com o “so n o ­ variam de um estado para o outro, e a jurisprudência existente não lentos”, “fatigados” ou “cansados” e têm com preensão clara do que possibilita um a interpretação consistente do equilíbrio entre a respon­ isso significa, enquanto outros podem usar os m esm os term os para sabilidade do m édico e o direito à privacidade do paciente. No m ín i­ descrever um estado com pletam ente diferente. Em terceiro lugar, a mo, os m édicos devem inform ar os pacientes que relatam lutar contra sonolência, principalm ente quando profunda, pode afetar o discer­ 0 sono ou m esm o adorm ecer ao volante ou que tenham sonolência nim ento de m aneira sem elhante ao etanol, de m odo que a percepção diurna excessiva a respeito do risco elevado de operar um veículo m o­ subjetiva do problem a e dos resultantes déficits m otores e cognitivos torizado, avisá-los para não dirigir um veículo m otorizado até que a é reduzida. Por fim, alguns pacientes relutam em adm itir que a so n o ­ causa da sonolência excessiva tenha sido diagnosticada e o tratam ento lência é um problem a, tanto porque geralm ente não estão conscientes im plem entado tenha sido bem -sucedido, e fazer um a nova avaliação do que a vigília norm al significa quanto porque a sonolência costum a para determ inar quando será seguro voltarem a dirigir. Cada um a das ser vista de form a pejorativa, atribuída m ais com um ente a um déficit etapas deve ser docum entada nos prontuários deles, m otivacional que a um a necessidade fisiológica de sono inadequada­ A distinção entre fadiga e sonolência pode ser útil para diferen­ m ente atendida. ciar os pacientes com queixas de fadiga ou cansaço na presença de Perguntas específicas sobre a ocorrência de episódios de sono distúrbios com o fibrom ialgia (Cap. 335), síndrom e de fadiga crônica durante as horas de vigília norm al, intencionais e involuntários, são (Cap. 389) ou deficiências endócrinas com o o hipotireoidism o (Cap. necessárias para determ inar a extensão dos efeitos adversos da sono­ 341) ou doença de A ddison (Cap. 342). E m bora os pacientes com lência na função diurna do paciente. As áreas específicas que devem esses distúrbios geralm ente possam diferenciar entre os sintom as ser investigadas são a ocorrência de episódios involuntários de sono diurnos e a sonolência que ocorre após privação do sono, pode haver enquanto o paciente estava dirigindo ou executando outras ativi­ superposição significativa. Isso é p articularm ente verdadeiro q u a n ­ dades relacionadas com a segurança, sonolência no trabalho ou na do o distúrbio prim ário tam bém causa perturbação crônica do sono escola (e a relação dela com 0 desem penho profissional ou escolar) (p. ex., apneia do sono no hipotireoidism o) ou sono anorm al (p. ex., e o efeito da sonolência na vida social e familiar. Q uestionários p a ­ fibromialgia). dronizados, com o po r exem plo a Escala de Sonolência de Epworth, E m bora a avaliação clínica da queixa de sonolência excessiva em geral seja suficiente, em alguns casos é necessária um a qu an ti­ agora são usados com um ente em contextos clínicos e de pesquisa, para quantificar a tendência a dorm ir de dia e fazer triagem quanto ficação objetiva. A avaliação da função d iu rn a com o indicador da à sonolência diurna. adequação do sono pode ser feita pelo teste de m últiplas latências A condução de veículos é p a rticu la rm e n te perigosa para p a ­ do sono (TMLS), que utiliza determ inações repetidas da latência do cientes com sonolência aum entada. O tem po de reação é igualm ente sono (tem po decorrido até o início do sono) sob condições padroni­ prejudicado por 24 h de perda de sono ou p or um nível sanguíneo zadas, durante 1 dia depois de sono n o tu rn o quantificado. A latência de álcool de 0,10 g/dL. Mais de 50% dos norte-am ericanos adm item m édia em 4 a 6 testes (aplicados a cada 2 h ao longo do dia) fornece R uídos de roncos

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um a m edida objetiva da tendência a adorm ecer durante o dia. Os distúrbios do sono que causam sonolência patológica durante o dia são confiavelm ente detectáveis pelo TMLS. Além disso, as determ i­ nações repetidas do início do sono podem indicar transições diretas da vigília para o sono REM, que sugerem distúrbios específicos (p. ex., narcolepsia).

■ NARCOLEPSIA

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

A narcolepsia é um distúrbio da capacidade de m anter a vigília vo­ luntariam ente e um distúrbio da regulação do sono REM (Q uadro 27.2). A clássica “tétrade da narcolepsia” consiste em sonolência diurna excessiva m ais três sintom as específicos relacionados com a intrusão das características do sono REM (p. ex., atonia muscular, imagens de sonhos vividos) na transição entre a vigília e o sono: ( 1) fraqueza súbita ou perda do tônus m uscular sem perda da consciên­ cia, m uitas vezes suscitada p or em oção (cataplexia); (2) alucinações no início do sono (alucinações hipnagógicas) ou ao despertar (aluci­ nações hipnopôm picas); e (3) paralisia m uscular ao despertar (para­ lisia do sono). A intensidade da cataplexia varia, pois os pacientes p o ­ dem ter dois ou três ataques por dia ou por década. Alguns pacientes com narcolepsia confirm ada objetivam ente (ver adiante) podem não m ostrar evidência de cataplexia. Naqueles com cataplexia, a extensão e a duração de um ataque tam bém variam , desde a queda transitó­ ria da m andíbula durante alguns segundos a casos raros de paralisia flácida de toda a m usculatura voluntária po r até 20 a 30 min. Os sin ­ tom as de narcolepsia com eçam na segunda década, em bora o início varie de 5 a 50 anos. Uma vez estabelecida, a doença é crônica e sem remissões. Descreveram -se formas secundárias de narcolepsia (p. ex., após traum atism o craniano). A narcolepsia acom ete aproxim adam ente 1 em 4.000 pessoas nos EUA e parece ter origem genética. Recentemente, diversas linhas convergentes de evidências sugerem que o neuropeptídio hipotalâ­ m ico hipocretina (orexina) está im plicado na patogenia da narcolep­ sia: ( 1) um a m utação no gene do receptor 2 da hipocretina esteve associada à narcolepsia canina; (2) cam undongos com o gene da hipocretina “nocauteado”, geneticam ente incapazes de produzir esse neuropeptídio, exibem características com portam entais e eletrofisiológicas sem elhantes à da narcolepsia hum ana; e (3) os níveis de hipocretina no líquido cerebrospinal estão reduzidos na maioria dos pacientes que têm narcolepsia com cataplexia. O padrão de herança da narcolepsia em seres hum anos é mais complexo que o do m odelo canino. C ontudo, quase todos os narcolépticos com cataplexia são positivos para o HLA DQB1*0602 (Cap. 315), o que sugere que um processo autoim une possa ser responsável.

Diagnóstico Os critérios de diagnóstico c o n tin u am a gerar controvérsia. D e­ certo, a verificação objetiva de sonolência diu rn a excessiva, com latências m édias do sono < 8 m in no TMLS, é um a característica diagnóstica essencial. O utros distúrbios que causam sonolência ex­ cessiva, com o a apneia do sono ou a privação crônica do sono, d e ­ vem ser excluídos rigorosam ente. A o utra característica diagnóstica objetiva da narcolepsia é a presença de sono REM em pelo m enos 2 cochilos durante o TMLS. A regulação anorm al do sono REM ta m ­ bém se m anifesta pelo aparecim ento de sono REM, im ediatam ente,

QUADRO 27.2

Prevalência dos sintomas na narcolepsia

1 Sintoma

Prevalência, %

Sonolência diurna excessiva

100

Perturbação do sono

87

Cataplexia

76

Alucinações hipnagógicas

68

Paralisia do sono

64

Problemas de memória

50

Fonte: Modificado de TA Roth, L Merlotti, em Burton et al. (eds), Narcolepsy 3rd International Symposium: Selected Symposium Proceedings, Chicago, Matrix Communications, 1989.

220

ou em questão de m in u to s após o início do sono em 50% dos p a ­ cientes narcolépticos, um a rarid ad e em indivíduos não acom etidos que m antenham um ciclo de sono e vigília convencional. Os sin to ­ m as relacionados com o sono REM da tétrad e clássica d a n arcolep­ sia estão presentes de m an e ira variável. H á evidências crescentes de que os narcolépticos com cataplexia (50 a 66% dos pacientes) p odem representar um g ru p o m ais h o m o g ên eo que aqueles sem esse sintom a. C ontudo, pode ser difícil estabelecer u m a histó ria de cataplexia de m aneira confiável. A lucinações hipnagógicas e h ip n o ­ pôm picas e paralisia do sono com frequência são e n co n trad a s em indivíduos não narcolépticos e p o d e m estar presentes em apenas 50% dos narcolépticos. A p e rtu rb a ç ã o do sono n o tu rn o é c o m u ­ m ente observada na narcolepsia, m as tam b ém é u m sintom a ines­ pecífico. De m odo sem elhante, u m a h istó ria de “c o m p o rtam e n to autom ático” durante a vigília (estado sem elhante ao transe, d urante o qual os com p o rtam en to s m o to res sim ples persistem ), não é es­ pecífico de narcolepsia e serve p rin cip alm en te p ara com provar a presença de sonolência diurna.

TRATAMENTO

Narcolepsia

O tratam ento da narcolepsia é sintom ático. A sonolência é trata­ da com fárm acos que prom ovem a vigília. A tualm ente, a m o d a ­ finila é o fárm aco de escolha, sobretudo porque está associada a m enos efeitos colaterais que os estim ulantes m ais antigos e tem m eia-vida longa; a dose é de 200 a 400 m g 1x/dia. Os m edica­ m entos m ais antigos com o o m etilfenidato (10 m g 2x/dia a 20 m g 4x/dia) ou a dextroanfetam ina (10 m g 2x/dia) ainda são usados com o alternativas, em p a rticu la r nos casos refratários. Esses úl­ tim os agentes estão atualm ente disponíveis em apresentações de liberação lenta que prolongam sua duração de ação e perm item um a única dose diária. O tratam ento dos fenôm enos relacionados com o sono REM, cataplexia, alucinações hipnagógicas e paralisia do sono requer a potente supressão do sono REM induzida p or antidepressivos. Os antidepressivos tricíclicos (p. ex., p rotriptilina [10 a 40 m g/dia] e clom ipram ina [25 a 50 m g/dia]) e os inibidores seletivos de recap­ tação de serotonina (ISRS) (p. ex., fluoxetina [10 a 20 m g/dia]) são com um ente prescritos para essa finalidade. A eficácia desses m edicam entos é lim itada em grande parte pelos efeitos colaterais anticolinérgicos (tricíclicos) e p o r p ertu rb ação do sono e dis­ função sexual (ISRS). C om o alternativa, o gam a-hidroxibutirato (GHB), fornecido à h ora de d o rm ir e 4 h depois, é eficaz na redu­ ção dos episódios diurnos de cataplexia. Um período de sono n o ­ turno adequado e cochilos d iurnos planejados (quando possíveis) são m edidas preventivas im portantes.

■ SÍNDROMES DE APNEIA D0 SONO A disfunção respiratória d urante o sono é um a causa grave e com um de sonolência excessiva du ran te o dia, bem com o de alterações do sono noturno. Estim a-se que 2 a 5 m ilhões de norte-am ericanos te ­ nham um a redução ou suspensão da respiração p o r 10 a 150 segun­ dos, de 30 a várias centenas de vezes toda noite durante o sono. Tais episódios podem advir de o bstrução das vias respiratórias (apneia obstrutiva do sono), ausência de esforço respiratório (apneia central do sono) ou um a com binação desses fatores (apneia mista do sono) (Fig. 27.3). A incapacidade de reconhecer e tratar esses distúrbios adequadam ente pode acarretar com prom etim ento da vigília diurna, aum ento do risco de acidentes com veículos m otorizados relaciona­ dos com o sono, hipertensão e outras com plicações cardiovasculares graves, bem como aum ento da m ortalidade. A apneia do sono é par­ ticularm ente prevalente em hom ens com excesso de peso e nos ido­ sos, porém estim a-se que perm aneça sem diagnóstico em 80 a 90% dos indivíduos acom etidos. Isso é lam entável, um a vez que existem terapias eficazes. Os leitores devem c o n su lta r o Cap. 265, em que há um a revisão abrangente d o d iagnóstico e do tra ta m e n to dos p a ­ cientes com tais distúrbios.

■ PARASSONIAS O term o parassonia descreve com portam entos ou experiências anor­ m ais que resultam do sono ou ocorrem durante esse período. U m espectro de parassonias origina-se do sono NREM, desde despertares confusionais breves até o sonam bulism o e o terro r n oturno. A queixa principal geralm ente está relacionada com o próprio co m p o rtam en ­ to, m as as parassonias podem p e rtu rb a r a continuidade do sono ou acarretar prejuízos leves na vigília diurna. D uas parassonias p rin ci­ pais ocorrem no sono REM: o distúrbio com portam ental do sono REM (DCR), que será descrito adiante, e os pesadelos.

Sonambulismo

Terror noturno Esse distúrbio, tam bém conhecido com o pavor noturno, ocorre p rin ­ cipalm ente em crianças pequenas, durante as prim eiras horas após o início do sono, no sono de ondas lentas (NREM N3). A criança grita repentinam ente, apresentando ativação autonôm ica com sudorese, taquicardia e hiperventilação. Pode ser difícil acordar o paciente, que, ao d espertar pela m anhã, raram ente se lem bra do episódio. Os pais em geral se tranqüilizam quando são inform ados de que o distúrbio é autolim itado e benigno, e que não há necessidade de tratam ento específico. O terro r n o tu rn o e o sonam bulism o representam a n o r­ m alidades do despertar. Em contraste, os pesadelos ocorrem durante o sono REM e levam ao despertar com pleto do indivíduo, com m e ­ m ória intacta do episódio desagradável.

Outras parassonias O utras entidades clínicas p o d em ser caracterizadas com o um a p a ­ rassonia ou distúrbio do m ovim ento relacionado com o sono, já que ocorrem seletivam ente d u ran te o sono e estão associadas a algum grau de p erturbação do sono. Os exem plos incluem jactatio capitis nocturna (batidas com a cabeça n oturnas, distúrbio do m ovim ento rítm ico), despertares confusionais, tran sto rn o alim entar relacionado com o sono e cãibras notu rn as das pernas.

Distúrbio comportamental do sono REM (DCR) 0 D C R é um distúrbio raro que difere das dem ais parassonias pelo fato de ocorrer durante o sono REM. Afeta principalm ente hom ens de m eia-idade ou m ais velhos, m uitos dos quais têm um a doença neurológica atual ou incipiente. C erca de 50% dos pacientes com D C R desenvolverão doença de Parkinson (Cap. 372) em 10 a 20 anos. Os sintom as à apresentação são com p o rtam en to agitado ou violento du ran te o sono, relatado p o r u m (a) co m panheiro(a) de cam a. Ao contrário do sonam bulism o típico, é com um haver lesão do paciente ou do(a) com panheiro(a) e, ao despertar, ele descreve sonhos vividos e com frequência desagradáveis. O principal diagnós­ tico diferencial é quanto a crises epilépticas noturnas, que podem ser excluídas à polissonografia. No DCR, não há atividade epiléptica no EEG, e a desinibição da atonia m otora habitual é observada na EMG d urante o sono REM, às vezes aco m p an h ad a de co m portam entos m otores complexos. A patogenia é obscura, m as lesões de áreas do tronco encefálico que m edeiam à inibição m otora descendente d u ­ rante o sono REM podem ser responsáveis. Em favor dessa hipótese, há sem elhanças m arcantes entre o D CR e o sono de anim ais com lesões bilaterais do tegm ento pontino, nas áreas que controlam a ini­ bição m otora do sono REM. O tratam en to com clonazepam (0,5 a 1 m g ao deitar) proporciona m elhora persistente em quase todos os casos descritos.

Distúrbios do Sono

Os pacientes acom etidos p o r esse distúrbio realizam atividades m o ­ toras autom áticas que variam desde sim ples a complexas. Os indiví­ duos podem deam bular, u rin ar em local inadequado, com er ou sair de casa enquanto perm anecem apenas parcialm ente acordados. U m despertar com pleto pode ser difícil, e alguns pacientes podem res­ p o n d e r à tentativa de despertá-los com agitação e até m esm o vio­ lência. O sonam bulism o surge do sono de ondas lentas (NREM no estágio N3), em geral nas prim eiras 2 h da noite, e é m ais com um em crianças e adolescentes, quando esses estágios do sono são mais preponderantes. Os episódios costum am ser isolados, m as são recor­ rentes em 1 a 6% dos pacientes. A etiologia é desconhecida, porém tem base fam iliar em uns 33% dos casos.

do trato urinário, lesões da cauda equina, epilepsia, apneia do sono e certos m edicam entos. A farm acoterapia sintom ática geralm ente é realizada com desm opressina (0,2 m g ao deitar), cloridrato de oxibutinina (5 a 10 m g ao deitar) ou im ipram ina (10 a 50 m g ao deitar).

DISTÚRBIOS D0 SONO D0 RITMO CIRCADIANO Bruxismo noturno Bruxism o é um ranger de dentes involuntário e vigoroso durante o sono, que afeta 10 a 20% da população. Em geral, o paciente des­ conhece a existência do problem a A idade de início típica é dos 17 aos 20 anos, e há rem issão espontânea aos 40 anos. A distribuição parece ser igual em am bos os sexos. Em m uitos casos, o diagnóstico é firm ado durante um exame odontológico, o dano aos dentes é m í­ nim o e não há necessidade de tratam ento. Nos casos m ais graves, o tratam ento com um protetor dentário de b orracha é necessário para evitar a destruição desfigurante dos dentes. O controle do estresse ou, em alguns casos, o biofeedback pode ajudar quando o bruxism o é um a m anifestação de estresse psicológico. Existem relatos isolados de benefício com o uso de benzodiazepínicos.

Enurese noturna A exemplo do sonam bulism o e dos terrores noturnos, a enurese é o u ­ tra parassonia que acontece durante o sono em pacientes jovens. A n ­ tes dos 5 ou 6 anos de idade, a enurese n o tu rn a provavelm ente deve ser considerada um aspecto norm al do desenvolvim ento. O distúrbio costum a m elhorar espontaneam ente até a puberdade, tem prevalên­ cia de 1 a 3% no final da adolescência e é raro na idade adulta. Em pacientes de mais idade, é im portante distinguir entre enurese prim á­ ria e secundária, a últim a sendo definida com o um distúrbio que se instala em pacientes que perm aneceram absolutam ente continentes durante 6 a 12 meses. O tratam ento da enurese prim ária é reservado aos pacientes com idade adequada (> 5 ou 6 anos) e consiste em exer­ cícios de treinam ento vesical e terapia com portam ental. As an o rm a­ lidades urológicas são mais com uns na enurese prim ária e devem ser investigadas pelo exame urológico. As causas im portantes de enurese secundária são transtornos em ocionais, infecções ou m alform ações

U m subgrupo dos pacientes que se apresentam com insônia ou hipersonia pode ter um distúrbio da regulação do sono, em vez da ge­ ração do sono. Os distúrbios da regulação do sono po d em ser o r­ gânicos (isto é, decorrentes de um a anorm alidade intrínseca do(s) m arca-passo(s) circadiano(s) ou dos estím ulos indutores recebidos) ou am bientais (isto é, decorrentes de com prom etim ento da exposição aos estím ulos indutores do am biente). Seja qual for a etiologia, os sintom as refletem a influência do m arca-passo circadiano prim ário sobre a função do sono e vigília. Portanto, as abordagens terapêuticas eficazes devem visar ao ajuste do oscilador em um a fase adequada.

Síndrome de alteração rápida do fuso horário [je tla fj) Mais de 60 m ilhões de pessoas fazem viagens aéreas transm eridianas p o r ano, m uitas vezes associadas a sonolência excessiva du ran te o dia, insônia do início do sono e despertares freqüentes, prin cip al­ m ente n a p rim eira m etade da noite. O desconforto gastrintestinal é com um . A síndrom e é tran sitó ria e d u ra 2 a 14 dias de acordo com o núm ero de fusos horários atravessados, da direção da viagem e da idade e da capacidade de adaptação fásica do viajante. O s viajantes que despendem m ais tem po ao ar livre parecem se adaptar m ais ra ­ pidam ente que os indivíduos que perm anecem em quartos de hotéis, supostam ente devido à exposição à luz intensa (solar). Evitar perda de sono precedente e um cochilo na tarde anterior à viagem n oturna reduz consideravelm ente a dificuldade da vigília prolongada. Estudos laboratoriais sugerem que doses em subm iligram as do horm ônio p i­ neal m elatonina aum entam a eficiência do sono, m as apenas se tom a­ das quando as concentrações endógenas de m elatonina estão baixas (isto é, durante o p eríodo diu rn o biológico), e que a m elatonina pode induzir m udanças de fase n o s ritm o s hum anos. Um estudo clínico

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de grande p orte para avaliar a segurança e a eficácia da m elatonina com o tratam ento do je t lag e outros distúrbios do sono do ritm o cir­ cadiano é necessário. Além do je t lag associado a viagens em que m eridianos são tran s­ postos, m uitos pacientes relatam um padrão de com portam ento de­ nom inado je t lag social, em que seus horários de ir d orm ir e despertar nos fins de sem ana ou feriados ocorrem 4 a 6 h m ais tarde que nos dias úteis. Esse deslocam ento tem poral recorrente do ciclo de sono e vigília é com um em adolescentes e adultos jovens, estando associado a insônia no início do sono, baixo desem penho acadêm ico, m aior ris­ co de sintom as depressivos e sonolência diurna excessiva.

Distúrbio do trabalho em turnos

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 222

Nos EUA, m ais de 7 m ilhões de pessoas trabalham regularm ente à noite, seja em esquem a fixo ou de rodízio. M uitas outras com eçam a trabalhar entre as 4 e 7 h da m anhã, o que às vezes lhes exige dirigir veículos e trab alh ar d urante períodos do dia em estariam d o rm in ­ do. Além disso, a cada sem ana, m ilhões de pessoas ficam acordadas durante a noite para cum prir prazos de trabalho, dirigir p o r longas distâncias ou p articipar de atividades recreativas, o que resulta em perda de sono e descom passo entre o ritm o circadiano e o ciclo de sono e vigília. E studos realizados com indivíduos que trabalham em tu rn o s noturnos regulares indicaram que o sistem a de regulação circadiana geralm ente não consegue se adaptar com sucesso a esses horários in ­ vertidos, o que gera descom passo entre a escala desejável e o débito do m arca-passo, além da alteração do sono para a m aioria dos indiví­ duos. A privação de sono, o aum ento do tem po despendido em vigí­ lia antes do trabalho e o descom passo da fase circadiana dim inuem a vivacidade e o desem penho, aum entam o tem po de reação e elevam o risco de lapsos no desem penho, acarretando assim m aiores perigos à segurança entre trabalhadores noturnos e outros indivíduos com p ri­ vação do sono. Uma perturbação do sono quase dobra o risco de aci­ dente fatal no trabalho. Os problem as adicionais incluem taxas mais altas de câncer de m am a, colorretal e de próstata e afecções cardíacas, gastrintestinais e reprodutivas em trabalhadores notu rn o s de longa data. Recentem ente, a Organização M undial da Saúde acrescentou o trabalho n oturno à sua lista de carcinógenos prováveis. O início do sono está associado a um a atenuação acentuada da percepção de estím ulos auditivos e visuais e aos lapsos da consciên­ cia. Assim, o indivíduo sonolento pode ten tar realizar tarefas m o to ­ ras rotineiras e familiares durante o estado de transição entre a vigília e o sono (estágio N l) na ausência de processam ento adequado das inform ações sensoriais provenientes do am biente. Os operadores de veículos m otorizados são especialm ente vulneráveis a acidentes rela­ cionados com o sono, pois o m otorista ou operador sob privação de sono frequentem ente não detecta os sinais de alerta da fadiga. Essas tentativas de sobrepujar o potente ím peto biológico do sono p or pura força de vontade podem ter resultados catastróficos quando os p ro ­ cessos do sono invadem involuntariam ente o cérebro desperto. Tais falhas da atenção relacionadas com o sono d uram apenas segundos, m as sabe-se que às vezes persistem p or m ais tem po. Essas invasões breves e freqüentes do estágio N l do sono na vigília com portam ental são um com ponente im portante da redução do desem penho psicom otor observada durante a sonolência. Existe um aum ento acentua­ do do risco de desastres fatais para o m otorista decorrentes do sono em estradas no início da m anhã e no fim da tarde, períodos que coin­ cidem com os picos bim odais do ritm o diário da tendência ao sono. Os m édicos residentes constituem outro grupo de trabalhadores sob risco de acidentes e outras conseqüências adversas pela carência de sono e pelo descom passo do ritm o circadiano. Escalas recorrentes de m édicos residentes para turnos de trabalho de 24 h consecutivas ou m ais prejudicam o desem penho psicom otor até um nível com ­ parável ao da intoxicação alcoólica, duplicam o risco de falhas de atenção entre internos que trabalham à noite em unidades de te ra ­ pia intensiva e aum entam significativam ente o risco de erros m éd i­ cos graves nessas unidades, incluindo um aum ento de cinco vezes no risco de erros diagnósticos sérios. C erca de 20% dos residentes em hospitais relatam ter com etido u m erro secundário à fadiga que

lesionou um paciente, e 5% adm item ter com etido um equívoco rela­ cionado com a fadiga, que resultou na m orte do paciente. Além disso, o trabalho p or m ais de 24 h consecutivas aum enta o risco de lesões percutâneas e m ais que duplica o risco de acidentes com veículos m o­ torizados ao dirigir de volta p ara casa diariam ente. Por essas razões, em 2008 o Institute o f M edicine concluiu que a prática de escalar m é­ dicos residentes para trab alh ar m ais de 16 horas consecutivas sem d o rm ir é perigosa tanto para eles com o para seus pacientes. Cinco a 10% dos indivíduos escalados para trabalhar à noite ou nas prim eiras horas da m anhã têm dificuldade m uito m aior do que a m édia de perm anecer acordados d urante o tu rn o noturno e de d or­ m ir durante o dia; tais indivíduos são diagnosticados com distúrbio do trabalho em turnos (D TT) grave e crônico. Os pacientes com esse distúrbio apresentam um nível de sonolência excessiva durante o trabalho no tu rn o e de insônia d urante o sono diurno que o m édico considera clinicam ente significativo; o distúrbio está associado a um m aior risco de acidentes relacionados com o sono e a algumas das en­ ferm idades relacionadas com o trabalho noturno. Os pacientes com D T T grave e crônico são profundam ente sonolentos à noite. Na ver­ dade, suas latências do sono durante o trabalho noturno são em m é­ dia de apenas 2 m in, com paráveis às durações m édias da latência do sono de pacientes com narcolepsia ou apneia do sono diurna grave.

TRATAMENTO

Distúrbio do trabalho em turnos

A cafeína é usada com frequência para prom over a vigília. C o n ­ tudo, ela não consegue adiar o sono indefinidam ente, e não p ro ­ tege seus usuários dos lapsos de desem penho relacionados com o sono. M udanças de p ostura, exercício e escolha estratégica de oportunidades para cochilos às vezes reduzem tem porariam ente o risco de lapsos de desem penho secundários à fadiga. A expo­ sição em m om entos adequados a um a luz forte pode facilitar a adaptação rápida ao trabalho noturno. E m bora m uitas técnicas (p. ex., fototerapia) utilizadas para facilitar a adaptação ao trabalho em tu rn o s noturnos ajudem os pacientes com esse distúrbio, a m odafinila é a única intervenção terapêutica que já foi avaliada com o tratam ento dessa população de pacientes específicos. A m odafinila (200 mg, tom ados 30 a 60 m in antes do início de cada tu rn o notu rn o ) está aprovada pelo Food and D rug A dm inistration, dos EUA, para o tratam ento da sonolência excessiva d u ran te o trab alh o n o tu rn o em pacientes com DTT. Em bora o tratam ento com m odafinila aum ente m uito a latência do sono e reduza o risco de lapsos de atenção durante o trabalho noturno, os pacientes com D T T continuam a ter sono­ lência excessiva à noite, m esm o durante o tratam ento. Os p rogram as de segurança devem prom over orientação sobre o sono e au m e n tar a conscientização acerca dos perigos associados ao trabalho n oturno. O objetivo deve ser m inorar a privação de sono e a p erturbação do ritm o circadiano. Os h o rá­ rios de trabalho devem ser planejados para m inim izar: ( 1) a expo­ sição ao trabalho n o turno; (2) a frequência das trocas de turnos, de m odo que não haja m ais de um rodízio a cada 2 a 3 semanas; (3) o núm ero de noites consecutivas trabalhadas; e (4) a duração dos tu rn o s à noite. T urnos com duração de m ais de 16 h devem ser universalm ente reconhecidos com o um aum ento do risco de erros relacionados com o sono e lapsos do desem penho em um nível inaceitável em situações que não sejam de emergência. Deve haver um intervalo de pelo m enos 11 h entre os plantões de traba­ lho noturno, com pelo m enos um dia de folga por sem ana e dois dias consecutivos p or mês. Devem ser adicionados outros inter­ valos após o trabalho n oturno, pois a eficiência do sono é m uito m enor durante os horários diurnos.

Distúrbio de atraso da fase do sono O distúrbio de atraso da fase do sono caracteriza-se por: (1) horários do início do sono e do de sp e rta r persistentem ente mais tardios que

o desejado, (2) períodos de sono efetivos quase sem pre nas m esm as horas do dia e (3) polissonografia registrada em toda a noite p ra ti­ cam ente norm al, exceto pelo início tardio do sono. Os pacientes exi­ bem u m a fase circadiana endógena anorm alm ente atrasada, e a tem ­ p eratura m ínim a durante a rotina constante ocorre m ais tarde que o norm al. O atraso da fase po d e advir de: ( 1) u m p e río d o intrínseco anorm alm ente longo, d eterm inado geneticam ente, do m arca-passo circadiano endógeno; (2) um a redução an orm al da capacidade do m arca-passo de antecipar a fase; (3) um a taxa m ais lenta de im pulso de sono hom eostático d urante o período de alerta, ou (4) um h o rá ­ rio prévio de sono e vigília irregular, caracterizado p o r noites fre­ qüentes durante as quais o paciente preferiu ficar acordado até m uito tarde (p o r m otivos sociais, escolares ou profissionais). Na m aioria dos casos, é difícil diferenciar esses fatores, já que os pacientes com período intrínseco anorm alm ente longo tendem a “p referir” essas atividades nas horas avançadas da noite porque não conseguem d o r­ m ir d urante elas. Os pacientes tendem a ser adultos jovens. Esse dis­ túrbio autoperpetuante pode persistir po r vários anos, e geralm ente não responde às tentativas de restabelecer os h o rário s n orm ais de dorm ir. Os m étodos de tratam ento que envolvem a fototerapia com luz forte durante as horas da m anhã ou a adm inistração de m elatoni­ na n o início da noite são prom issores nesses pacientes, p orém a taxa de recidiva é alta.

Distúrbio de adiantamento da fase do sono O distúrbio de adiantam ento da fase do sono (DAFS) é o inverso do distúrbio de atraso da fase do sono. Mais com um ente, esta síndrom e ocorre em pessoas m ais velhas, 15% das quais relatam que não conse­ guem d o rm ir depois das 5 h da m anhã, com o dobro desse n úm ero se queixando de que acordam cedo dem ais pelo m enos várias vezes por sem ana. Os pacientes com DAFS apresentam sonolência excessiva durante as prim eiras horas da noite, quando têm grande dificuldade para ficar acordados, m esm o em am bientes sociais. Em geral, os p a ­ cientes acordam entre 3 e 5 h da m anhã, em m uitos casos várias horas antes da hora em que desejariam acordar. A lém da DAFS relacionada com a idade, tam bém se descreveu um a variante fam iliar de início precoce. Em um a dessas famílias, a DAFS autossôm ica dom inante adveio de m utação de sentido errôneo em um com ponente do relógio circadiano (PER2, m ostrado na Fig. 27.2) que alterou o período cir­ cadiano. Os pacientes com DAFS podem beneficiar-se da fototerapia com luz forte durante as prim eiras horas da noite, que tem com o ob­ jetivo reajustar o m arca-passo circadiano para um a h ora m ais tardia.

Distúrbio do cicio de sono e vigília fora das 24 h Pode o correr quando o estím ulo sincronizador (isto é, o ciclo de claridade e escuridão) do am biente para o m arca-passo está com ­ prom etido (com o em m uitas pessoas cegas que não percebem a luz) ou quando a capacidade m áxim a de antecipar a fase do sono pelo m arca-passo circadiano não é suficiente para acom odar a diferença entre o dia geofísico de 24 h e o período intrínseco do m arca-passo do paciente. De outro m odo, a exposição voluntária do indivíduo à luz artificial pode estim ular o m arca-passo circadiano p o r um p e ­ ríodo superior a 24 h. Os pacientes afetados são incapazes de m a n ­ ter um a relação fásica estável entre o débito do m arca-passo e o dia de 24 h. Tais pacientes em geral apresentam um padrão progressivo de atrasos sucessivos na propensão ao sono, en tran d o e saindo de

fase com a hora local. Q uando os ritm os circadianos endógenos do indivíduo estão defasados com relação ao am biente local, a insônia acom panha-se de sonolência d iu rn a excessiva. Em contrapartida, quando os ritm os endógenos estão em fase com o am biente local, os sintom as rem item . Os intervalos entre os períodos sintom áticos p o ­ dem durar várias sem anas ou meses. O s indivíduos cegos, incapazes de perceber a luz, são particu larm en te suscetíveis a esse distúrbio, em bora ele possa ocorrer em indivíduos com visão. Relatou-se que a adm inistração notu rn a de m elatonina em dose baixa (0,5 mg) m e­ lhorou o sono e, em alguns casos, induziu até m esm o a sincronização do m arca-passo circadiano

■ IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA RITMICIDADE CIRCADIANA Variações circadianas m arcantes foram relacionadas com a incidên­ cia de infarto agudo do m iocárdio, m orte súbita cardíaca e acidente vascular encefálico, as principais causas de m orte nos EUA. A agre­ gação plaquetária está elevada nas prim eiras horas da m anhã, coin­ cidindo com o pico da incidência desses eventos cardiovasculares. O desalinham ento da fase circadiana, com o ocorre durante o trab a ­ lho noturno, induz resistência à insulina e altos níveis de glicose em resposta a um a refeição padrão. A pressão arterial dos trab alh ad o ­ res noturnos com apneia do sono é m ais alta que a de trabalhadores diurnos. Um a com preensão m elhor do possível papel da ritm icidade circadiana na desestabilização aguda de u m a enferm idade crônica com o a doença aterosclerótica poderia aum entar o entendim ento de sua fisiopatologia. Os procedim entos diagnósticos e terapêuticos tam bém podem ser influenciados pela h o ra do dia em que os dados são coletados. Os exem plos incluem a pressão arterial, a tem p eratu ra corporal, o teste de supressão com dexam etasona e os níveis plasm áticos de cortisol. O horário de adm inistração da quim ioterapia tam bém parece influenciar o resultado do tratam ento. Além disso, os efeitos tóxicos e a eficácia dos fárm acos podem variar ao longo do dia. Por exemplo, observou-se um a diferença superior a 5 vezes nos índices de m o rta­ lidade após a adm inistração de agentes tóxicos a anim ais de labora­ tório em diferentes horas do dia. Os agentes anestésicos são particu ­ larm ente sensíveis aos efeitos da hora do dia. Por fim, o m édico deve estar cada vez m ais atento aos riscos à saúde pública, associados à dem anda cada vez m aior im posta pelos horários de trabalho-repouso-recreação à nossa sociedade ativa 24 h p o r dia.

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SEÇÃO 4

Distúrbios de Olhos, Orelhas, Nariz e Garganta

CAPÍTULO

28

Doenças Oculares Jonathan C. Horton O SISTEMA VISUAL HUMANO

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 224

0 sistem a visual é um m eio extrem am ente eficiente de assim ilação de inform ações am bientais para auxiliar na orientação do com por­ tam ento. A visão com eça com a captura de im agens focalizadas pela córnea e pela lente sobre um a m em brana fotossensível na parte p o s­ terior do olho denom inada retina. A retina, na verdade, é um a parte do cérebro banida à periferia para servir de tran sd u to r para a co n ­ versão dos padrões de energia lum inosa em sinais neuroniais. A luz é absorvida pelos fotopigm entos contidos em dois tipos de fotorreceptores: os cones e os bastonetes. A retina h um ana contém 100 m i­ lhões de bastonetes e 5 m ilhões de cones. Os bastonetes funcionam sob ilum inação fraca (escotópica), e os cones trabalham sob ilum i­ nação norm al, com o a da luz d iurna (fotópica). O sistem a de cones é especializado na percepção das cores e na alta resolução espacial. A m aioria dos cones fica dentro da m ácula, a parte da retina responsá­ vel pelos 10° centrais do cam po visual. No centro da m ácula, há um a pequena fosseta denom inada fóvea, preenchida exclusivam ente p or cones, onde a acuidade visual é m áxim a. Os fotorreceptores se hiperpolarizam q u ando expostos à luz, ativando as células bipolares, am ácrinas e horizontais na cam ada nuclear interna. Este com plexo circuito processa os sinais dos fo­ torreceptores, e os sinais assim produzidos convergem para um a via final com um : as células ganglionares, que traduzem a im agem final incidente sobre a retina em um a seqüência de potenciais de ação cuja intensidade varia continuam ente. Estes sinais se propagam pela via óptica prim ária até os centros visuais do cérebro. C ada retina tem 1 m ilhão de células ganglionares. Por isso, cada nervo óptico tem 1 m ilhão de fibras. Os axônios das células ganglionares seguem ao longo da superfície interna da retina na cam ada de fibras nervosas, deixam o olho através do disco óptico e seguem por nervo óptico, quiasm a óptico e tratos ópticos até chegar a seus destinos dentro do cérebro. A m aioria das fibras faz sinapse com células do corpo geniculado lateral, um ponto de retransm issão localizado no tálamo. As células do corpo geniculado lateral projetam -se até o córtex visual primário. Essa grande via aferen­ te retinogeniculocortical fornece o substrato neural da percepção vi­ sual. Em bora o corpo geniculado lateral seja o principal alvo da retina, diferentes tipos de células ganglionares se dirigem para outros núcleos subcorticais, responsáveis p or diversas funções. As células ganglio­ nares que m edeiam a constrição pupilar e os ritm os circadianos são fotossensíveis em virtude de um pigm ento visual original, a m elanopsina. As respostas pupilares são m ediadas pelos estím ulos aferentes ao núcleo olivar pré-tectal no mesencéfalo. Os núcleos pré-tectais enviam impulsos aos núcleos de Edinger-W estphal, que fornecem inervação parassim pática ao esfíncter da íris por m eio de um interneurônio no gânglio ciliar. Os ritm os circadianos são coordenados por um a proje­ ção retiniana ao núcleo supraquiasmático. Os m ecanism os de orienta­ ção visual e os m ovim entos oculares recebem sinais de um a projeção da retina ao colículo superior. A estabilidade do olhar e os reflexos optocinéticos são com andados p or um conjunto de pequenas regiões da retina denom inado sistema óptico acessório do tronco encefálico. Os olhos precisam estar constantem ente se m ovim entando d en ­ tro da cavidade orbitária para colocar e m an te r alvos de interesse visual sobre a fóvea. Tal atividade, d e n o m in a d a foveação ou d ire ­

cionam ento do olhar, é orientada p or um elaborado sistem a m otor eferente. C ada olho é m ovim entado p o r seis m úsculos extraocula­ res, inervados p o r nervos c ranianos vindos dos núcleos oculom otor (III), troclear (IV) e abducente (VI). A atividade desses núcleos m otores oculares é coordenada p o r m ecanism os pontinos e m esencefálicos, possibilitando acom panham ento suave dos objetos, m ovi­ m entos sacádicos bem com o estabilização do olhar durante a m ovi­ m entação da cabeça e do corpo. G randes áreas dos córtex frontal e parietoccipital controlam esses centros de m ovim entos oculares do tronco encefálico p o r m eio do fornecim ento de im pulsos supranucleares descendentes.

AVALIAÇÃO CLÍNICA DA FUNÇÃO VISUAL ■ ESTADO DE REFRAÇÃO Na abordagem ao paciente com redução da acuidade visual, o p ri­ m eiro passo é avaliar se a causa consiste em um erro de refração. Na emetropia, os raios paralelos com origem no infinito são focalizados exatam ente sobre a retina. Infelizm ente, apenas um a m inoria da p o ­ pulação é em étrope. Na m iopia, o globo ocular é longo demais, e os raios lum inosos são focalizados à frente da retina. Os objetos próxi­ m os são vistos com clareza, m as para os objetos distantes é preciso usar um a lente divergente diante do olho. Na hiperopia, o globo é curto demais. Por isso, usa-se um a lente convergente para com ple­ m entar a capacidade refrativa do olho. No astigmatismo, a superfície da córnea não é perfeitam ente esférica, o que exige um a lente corre­ tiva cilíndrica. Recentem ente, tornou-se possível corrigir os erros de refração com o laser excim er p o r m eio da técnica LASIK (ceratom ileuse in situ a laser), para alterar a curvatura da córnea. C om o início da m eia-idade, surge a presbiopia, situação em que a lente do olho perde a capacidade de aum entar seu poder refrativo para acom odar-se aos objetos próxim os. Para compensar a presbiopia, o paciente em étrope precisa usar óculos para leitura. Os pacientes que já usavam óculos para longe geralm ente passam a usar lentes bifocais. A única exceção é o paciente m íope, capaz de enxergar bem objetos a curta distância sim plesm ente tirando os óculos usados para longe. Os erros de refração costum am surgir lentam ente e se estabili­ zam após a adolescência, exceto em situações incom uns. Por exem ­ plo, o início agudo de diabetes m elito pode causar m iopia súbita em razão do edem a da lente induzido pela hiperglicemia. O teste da vi­ são p or m eio de um pequeno orifício é um m odo útil de pesquisar com rapidez a presença de erro de refração. Se a acuidade visual for m elhor p or m eio do orifício que a olho nu, o paciente necessitará de correção visual para obter m elhor acuidade visual.

■ ACUIDADE VISUAL Utiliza-se o quadro de Snellen para testar a acuidade visual a distân­ cia de 6 m (20). Um m étodo m ais conveniente é o cartão de Rosenbaum , um a versão m enor do quadro de Snellen, m antido a 36 cm do paciente (Fig. 28.1). Todos os indivíduos devem ser capazes de ler a linha 6/6 m (20/ 20) com cada um dos olhos usando correção visual, se a tiverem . Os pacientes que necessitem de óculos de leitura para presbiopia terão de usá-los para que o teste com o cartão de Rosenbaum apresente um resultado preciso. Se os dois olhos não tiverem acuidade 6/6 (20/20), a deficiência visual deverá ser explicada. Sendo inferior a 6/240 (20/800), será necessária a medição da acuidade em term os de contagem de dedos, m ovim entos da mão, percepção ou não da luz. O Internai Revenue Service define a cegueira legal como acuidade m áxim a corrigida no m elhor olho igual ou inferior a 6/60 (20/ 200), ou com o um cam po visual binocular igual a ou m enor que 20°. Nos EUA, as leis que regulam entam a direção de veículos variam de estado p ara estado, m as a m aioria exige acuidade corrigida de 6/12 (20/40) em pelo m enos u m dos olhos para que se tenha perm issão

CARTÃO DE BOLSO DE ROSENBAUM PARA TRIAG EM DA VISÃO

20

800

20 400

2843 638

E 111 3

8 7 4 5

3

6 3 9 2 5 4 2 8 3 6 5

3 7 4 2 5 8 9

3

7

8

2

6

IT1 UJ IT1 E 3 III E

III

26

16

XOO

14

10

O X O

10

20 200 20

100 20 70 20 70

X O X

20

o x o

40

20

3 Uí 3

30 20 25

UlItlE

20 20

1+

O ca rtã o deve ser m antido sob boa ilum inação a cerca de 30 cm do olho. R egistrar se p aradam ente a visão para cada olho com e sem o uso de óculos. Os p a cien te s com pre sb io pia devem se r instruídos a ler através do seg m e nto bifocal. O s m íopes devem se r testados a penas com óculos. C O R TE S IA DE J.G. R O S EN B AU M , MD DILATAÇÃO DA P U P ILA (m m )

g

Figura 28.1 0 cartão de Rosenbaum é uma versão em miniatura, em es­ cala, do quadro de Snellen para testar a acuidade visual para perto. Quando a acuidade visual for registrada, a distância equivalente para o quadro de Snellen deverá receber uma anotação indicando que a visão foi testada de perto, e não a uma distância de 6 m, ou então o sistema numérico de Jaeger deverá ser usado para o registro da acuidade.

sem restrições. Os indivíduos portadores de h em ianopsia hom ônim a não devem conduzir veículos.

■ PUPILAS As pupilas devem ser exam inadas separadam ente, em am biente p o u ­ co ilum inado e com o paciente olhando para um ponto distante. Se a reação pupilar à luz for rápida, não será necessário avaliar o reflexo de acom odação, pois não existe perda da constrição (m iose) restrita à acom odação. Por isso, a abreviatura PIRRLA (pupilas isocóricas, redondas e reativas à luz e à acom odação) indica desperdício de tem ­ po com a últim a etapa do exame. C ontudo, será im portante testar o reflexo de acom odação se a resposta fotom otora estiver d im inuída ou ausente. A dissociação entre os reflexos fotom otor e de acom odação ocorre na neurossífilis (pupilas de A rgyll-R obertson), em lesões do m esencéfalo dorsal (hidrocefalia obstrutiva, tum ores da região pi­ neal) e após regeneração aberrante (paralisia do nervo oculom otor, pupila tônica de Adie).

Figura 28.2

Demonstração de defeito pupilar aferente relativo (pupila de Marcus Gunn) no olho esquerdo, feita com o paciente olhando fixo para um objeto distante. A. Com baixa iluminação no ambiente, as pupilas ficam iguais e relativa­ mente dilatadas. B. A incidência de um feixe de luz no olho direito provoca forte constrição igual em ambas as pupilas. C. A incidência do feixe luminoso no olho es­ querdo comprometido causa dilatação de ambas as pupilas, ainda que permaneçam menores do que em A. 0 retorno da luz ao olho direito saudável produz constrição simétrica igual à apresentada em B. Notar que as pupilas se mantêm simétricas em todas as situações; a lesão na retina-nervo óptico esquerdos é revelada pela constrição mais fraca em ambas as pupilas em resposta à luz sobre o olho esquerdo em comparação com a mesma manobra sobre o olho direito. (De P Levatin, Arch Ophthalmol 62:768,1959. Copyright© 1959 American Medicai Association. Todos os direitos reservados.) A pupila de um olho incapaz de perceber a luz não responde à estim ulação lum inosa direta. Se a retina ou o nervo óptico sofrerem um a lesão parcial, a reação pupilar direta será m ais fraca que a res­ posta pupilar consensual, provocada ao ilum inar o olho contralateral. Esse defeito pupilar aferente relativo (pupila de M arcus G unn) pode ser pesquisado com o teste da lanterna oscilante (Fig. 28.2). Trata-se de um sinal extrem am ente útil p ara o diagnóstico de neurite óptica retrobulbar e de outras doenças do nervo óptico nas quais talvez seja o único sinal objetivo de doença. Um a anisocoria discreta, de até 0,5 m m , é bastante com um em pessoas norm ais. Se tal diferença não se alterar com variações da ilum inação am biente, p o d e rá ser feito o diagnóstico de anisocoria essencial ou fisiológica. U m a anisocoria que aum enta sob pouca ilum inação indica paresia sim pática do m úsculo dilatador da íris. A tríade com posta p o r m iose, ptose ipsolateral e anidrose constitui a síndrom e de Horner. A anidrose nem sem pre ocorre. Esta síndrom e pode ser causada p o r acidentes vasculares do tronco encefálico, dis­ secção da carótida e neoplasias que acom etam a cadeia simpática. No entanto, a m aioria dos casos é idiopática. Já a anisocoria que se acentua sob ilum inação forte sugere para­ lisia parassim pática. Nesse caso, a causa m ais com um é a paralisia do

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nervo oculom otor. Tal diagnóstico p oderá ser afastado se os m ovi­ m entos oculares forem norm ais e o paciente não apresentar ptose ou diplopia. Um a dilatação pupilar aguda (m idríase) pode ser causada p or lesão no gânglio ciliar dentro da órbita. Os m ecanism os com uns são infecção (herpes-zóster, influenza), traum atism o (fechado, pene­ trante ou cirúrgico) e isquem ia (diabetes m elito, arterite tem poral). Q uando há desnervação do esfíncter da íris, a pupila não responde bem à luz, m as a resposta à acom odação m uitas vezes perm anece re­ lativam ente intacta. Q uando se remove o estím ulo próxim o, a pupila afetada dilata bem m ais lentam ente que a norm al, daí a expressão pupila tônica. A síndrom e de Adie é a com binação de pupila tônica e reflexos tendíneos reduzidos ou ausentes nos m em bros inferiores. Supõe-se que essa doença benigna, mais com um em m ulheres jovens, represente um a disautonom ia leve. A pupila tônica tam bém ocorre na síndrom e de Shy-Drager, hipoidrose segm entar, diabetes m elito e am iloidose. Às vezes, um a pupila tônica é descoberta p o r acaso em um indivíduo norm al e assintom ático. O diagnóstico é confirm ado pingando-se 1 gota de pilocarpina diluída a 0,125% em cada olho. A hipersensibilidade pós-desnervação produzirá constrição pupilar na pupila tônica, enquanto a pupila norm al não responderá. A dilatação farm acológica após a instilação acidental ou proposital de anticoli­ nérgicos (atropina ou escopolam ina em gotas) no olho tam bém pode causar m idríase pupilar. N esta situação, a p ilocarpina em diluição norm al (a 1%) não causa constrição. M edicam entos sistêm icos afetam am bas as pupilas. Elas ficam m enores quando se usam narcóticos (m orfina, heroína) e dilatam -se com anticolinérgicos (escopolam ina). Os agentes parassim páticos usados para tratar o glaucom a (pilocarpina, brom eto de dem ecário) produzem miose. Nos pacientes com anom alias pupilares sem expli­ cação, o exame com lâm pada de fenda ajuda a descartar traum atis­ m os cirúrgicos da íris, corpos estranhos ocultos, lesões perfurantes, inflam ação intraocular, aderências (sinéquias), glaucom a de ângulo fechado e ruptura do esfíncter da íris p or traum atism o contundente.

■ MOVIMENTOS E ALINHAMENTO OCULARES Os m ovim entos oculares são testados pedindo-se ao paciente que siga com os dois olhos um objeto móvel, tal com o um a lanterna, até os pontos cardeais do cam po visual. Os m ovim entos oculares n o r­ m ais são suaves, uniform es, sim étricos e percorrem todas as direções sem nistagm o. Avaliam-se os sácades (m ovim entos oculares rápidos de refixação) fazendo com que o paciente olhe alternadam ente para dois pontos estacionários. Os olhos devem se m over com rapidez e precisão entre os pontos. O alinham ento ocular é avaliado seguran­ do-se um a lanterna bem em frente ao paciente, a aproxim adam ente 1 m de distância. Se os olhos se encontrarem retos, o reflexo da luz na córnea estará no centro de cada pupila. Para um exame m ais preciso do alinham ento, usa-se o teste de oclusão ocular: solicita-se ao p a ­ ciente que olhe para um pequeno ponto fixo e distante, cobre-se um dos olhos e observa-se o olho contralateral. Se este se desviar na dire­ ção do ponto, ele estava m al alinhado. Se não se mover, descobre-se o que estava coberto e repete-se o teste com o outro olho. Se nenhum deles se mover, será porque am bos estão alinhados ortotropicam ente. Estando os olhos do paciente ortotrópicos ao olhar para a frente, m as havendo diplopia, deve-se repetir o teste com a cabeça inclinada ou virada na direção que provoque a diplopia. C om algum a prática, o of­ talm ologista detectará desvios oculares (heterotropia) tão pequenos com o de I o a 2°. Podem -se m edir os desvios com prism as colocados diante do olho desalinhado, a fim de determ inar a refração necessária para neutralizar o deslocam ento de fixação provocado ao cobrir o outro olho.

■ ESTEREOPSIA Para determ inar a estereoacuidade, m ostram -se im agens polarizadas com alvos que incidam sobre pontos diferentes da retina. Os testes mais usados em consultório m edem um a série de lim iares entre 800 e 40 s de arco. A estereoacuidade norm al é de 40 s de arco. Se o pacien­ te apresentar esse nível, poder-se-á ter certeza de que os olhos estão ortotropicam ente alinhados e que a visão em am bos se encontra ín ­ tegra. Os estereogram as de pontos aleatórios não têm indicadores de

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profundidade m onocular e são um excelente teste para a triagem de estrabism o e am bliopia em crianças.

■ VISÃO EM CORES A retina contém três tipos de cones, com pigm entos de diferentes sensibilidades espectrais m áxim as: verm elho (560 nm ), verde (530 nm ) e azul (430 nm ). Os pigm entos dos cones verm elhos e verdes são codificados no crom ossom o X, e os do cone azul, no crom ossom o 7. M utações dos pigm entos do cone azul são raríssim as, m as alterações dos pigm entos verm elho e verde causam daltonism o congênito, que acom ete 8% dos hom ens. Os daltônicos não são totalm ente incapa­ zes de distinguir cores. Na verdade, diferem dos indivíduos norm ais na form a com o percebem as cores e na m aneira com o com binam as luzes m onocrom áticas das cores p rim árias para igualar um a d eter­ m inada cor. Os tricrom atas anôm alos têm os três tipos de cone, mas um a m utação de um pigm ento de cone (em geral, o verm elho ou o verde) m odifica a sensibilidade espectral m áxim a, alterando a com ­ binação de cores prim árias necessária para reproduzir um a determ i­ nada cor. Os dicrom atas têm apenas dois tipos de cone, p or isso acei­ tam um a com binação de cores feita com apenas duas cores prim árias. Os tricrom atas anôm alos e dicrom atas apresentam acuidade visual de 6/6 (20/20), m as têm dificuldade de discrim inar tonalidades. As pranchas coloridas de Ishihara possibilitam detectar discrom atopsia verm elho-verde. C ontêm um n úm ero oculto, visível apenas para os pacientes que confundem o verm elho com o verde. C om o o daltonis­ m o é quase exclusivam ente um a doença ligada ao X, apenas crianças do sexo m asculino devem ser rastreadas. As pranchas de Ishihara são m uito usadas para a detecção de defeitos adquiridos da visão em cores, em bora tenham sido criadas com o teste de triagem para o daltonism o congênito. Os defeitos a d ­ quiridos da visão em cores são frequentem ente causados por doenças da m ácula ou do nervo óptico. Por exem plo, os pacientes que têm histórico de neurite óptica m uitas vezes referem dim inuição na sa­ turação das cores m uito depois de sua acuidade visual ter voltado ao norm al. Tam bém pode ocorrer daltonism o em casos de acidentes vasculares bilaterais que acom etam a parte ventral do lobo occipital (acrom atopsia cerebral). Tais pacientes veem apenas tons de cinza, podendo tam bém apresentar dificuldade de reconhecer rostos (pro­ sopagnosia). Infartos do lobo occipital dom inante às vezes produzem anom ia para cores. Esses pacientes conseguem distinguir as cores, m as não denom iná-las.

■ CAMPOS VISUAIS A visão pode ser afetada p o r algum a lesão em qualquer região do sistem a visual: dos olhos aos lobos occipitais. E possível localizar a lesão com bastante precisão m apeando o déficit do cam po visual por m eio da confrontação com dedos e correlacionando o resultado com a anatom ia topográfica das vias visuais (Fig. 28.3). Os cam pím etros com putadorizados (H um phrey, O ctopus) possibilitam o m ap ea­ m ento quantitativo dos cam pos visuais. Esses aparelhos m ostram ao paciente pontos de intensidade variável em posições fixas do cam po visual (Fig. 28.3A) e geram autom aticam ente um a lista dos lim iares lum inosos de cada ponto, o que os to rn a u m m eio sensível para a detecção de escotom as no cam po visual. Tam bém são extrem am en­ te úteis na avaliação seriada da função visual em doenças crônicas, com o o glaucom a e p seu d o tu m o r cerebral. Na análise dos cam pos visuais, é essencial determ inar se um a le­ são está localizada antes, sobre o ou atrás do quiasm a óptico. Se h o u ­ ver escotom a em apenas um dos olhos, sua origem estará em lesão anterior ao quiasma, p o dendo ser no nervo óptico ou na retina. As le­ sões retinianas produzem escotom as que correspondem opticam ente à sua localização no fundo. Por exemplo: um descolam ento de retina nasal superior causa perda tem poral inferior do cam po visual. Uma lesão da m ácula produz um escotom a central (Fig. 28.3B). As doenças do nervo óptico p roduzem padrões típicos de p e r­ da dos cam pos visuais. O glaucom a destrói seletivam ente os axônios que entram nos pólos tem poral superior e tem poral inferior do dis­ co óptico, produzindo escotom as arqueados, em form a de cimitarra turca, que surgem no po n to cego, curvam -se em torno da fixação e

Defeitos pré-quiasmáticos no campo visual mononuclear:

Campo visual do olho direito normal

Escotoma central

Escotoma (arqueado) do feixe de fibras nervosas

Escotoma altitudinal

Escotoma cecocentral

Aumento do ponto cego com constrição periférica

Defeitos binoculares quiasmáticos ou pós-quiasmáticos: (Olho esquerdo)

(Olho direito)

E squerdo

30°

CD

cn Quadrantanopsia superior

9

30°

Quadrantanopsia inferior

Hemianopsia homônima poupando a mácula

Figura 28.3 Visão inferior do cérebro, correlacionando os padrões de perda do campo visual com as localizações das lesões na via visual. Os campos visuais se sobrepõem parcialmente, criando 120° de campo binocular central flanqueado por um crescente mononuclear de 40° para cada lado. Nesta figura, os mapas dos campos visuais foram feitos com um campímetro computadorizado (Humphrey Instruments, Carl Zeiss, Inc.). 0 dispositivo plota a sensibilidade à luz da retina nos 30° centrais, usando um formato em escala de cinza. As regiões com perda do campo de visão aparecem em negro. Os exemplos de defeitos pré-quiasmáticos no campo visual monocular mais comuns são apresentados no olho direito. Por convenção, os campos visuais sempre são registrados com os campos do olho esquerdo à esquerda e os do olho direito à direita, exatamente como o paciente vê o mundo. term inam chapados contra o m eridiano horizontal (Fig. 28.3C). A form a desse defeito do cam po reflete a disposição do feixe de fibras nervosas na retina tem poral. Os escotom as arqueados, tam bém cha­ m ados escotom as do feixe de fibras nervosas, igualm ente resultam de neurite óptica, neuropatia óptica isquêm ica, d rusas do disco óptico, e de oclusão de artéria ou veia da retina. Um a lesão de todo o polo inferior ou superior do disco óptico produz um corte altitudinal no cam po visual que acom panha o m eri­ diano horizontal (Fig. 28.3D). Esse padrão de perda visual é típico da neuropatia óptica isquêmica, m as tam bém resulta de oclusão vascu­ lar retiniana, glaucom a avançado e neurite óptica. Cerca de m etade das fibras do nervo óptico se o rigina de célu­ las ganglionares que servem à m ácula. Lesões das fibras papilom aculares p roduzem um escotom a cecocentral, que envolve o po n to cego e a m ácula (Fig. 28.3E). Se o d ano for irreversível, surgirá p ali­ dez n a p arte tem poral do disco óptico. A palidez tem p o ral causada p o r escotom a cecocentral tam b ém p o d e o c o rre r na n e u rite óptica e nas neu ro p atias ópticas nutricional, tóxica, h e red itá ria de Leber

e com pressiva. C onvém m en c io n ar que, n a m aioria dos indivíduos norm ais, o lado tem p o ral do disco ó ptico é u m pouco m ais pálido que o lado nasal. A ssim , p o d e ser difícil d e te rm in a r se a palidez tem poral vista na fundoscopia representa um a alteração patológica. A palidez da b o rd a nasal do disco ó ptico é u m sinal m enos am b í­ guo de atrofia óptica. No quiasm a óptico, as fibras o riu n d as das células ganglionares nasais decussam para o trato óptico contralateral. As fibras cruzadas são lesionadas p or com pressão com m aior frequência do que as não cruzadas. Assim, lesões expansivas na região selar causam hem ia­ nopsia tem poral bilateral. Tum ores anteriores ao quiasm a óptico, tais com o os m eningiom as do tubérculo selar, produzem um escotom a juncional, caracterizado p o r neu ro p atia óptica em um dos olhos e perda de cam po visual tem poral superior no olho contralateral (Fig. 28.3G). U m a com pressão m ais sim étrica do quiasm a p o r adenom a hipofisário (Fig. 339.4), m eningiom a, craniofaringiom a, gliom a ou aneurism a produz hem ianopsia bitem poral (Fig. 28.3H). O paciente m uitas vezes não percebe o início insidioso da hem ianopsia bitem po-

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

ral, e o m édico tam bém e rrará o diagnóstico se não exam inar os dois olhos separadam ente. É difícil localizar com precisão um a lesão pós-quiasm ática, pois lesões de qualquer p arte do trato óptico, do corpo geniculado lateral, das radiações ópticas e do córtex visual p odem causar hem ianopsia h om ônim a (perda da p arte tem poral do cam po no olho contralate­ ral à lesão e da parte nasal no olho ipsolateral) (Fig. 28.37). U m a le­ são pós-quiasm ática unilateral não afeta a acuidade visual, em bora o paciente às vezes leia apenas m etade (à direita ou à esquerda) do quadro visual. Lesões nas radiações ópticas tendem a causar defeitos visuais bilaterais irregulares ou incongruentes. D anos às radiações ópticas no lobo tem poral (alça de M eyer) geram quad ran tan o p sia h o m ônim a superior (Fig. 28.3/), enquanto lesões das radiações ó p ­ ticas no lobo parietal causam quadrantanopsia ho m ô n im a inferior (Fig. 2S.3K). Lesões do córtex visual prim ário produzem defeitos de cam po densos, congruentes e hem ianópsicos. A oclusão da artéria cerebral posterior, que irriga o lobo occipital, é um a causa com um de hem ianopsia h om ônim a total. A lguns pacientes que apresentam hem ianopsia após acidentes vasculares occipitais têm a m ácula p o u ­ pada, pois esta região, que Fica na p onta do lobo occipital, é irrigada p o r ram os da artéria cerebral m édia (Fig. 28.3L). A destruição dos dois lobos occipitais produz a cegueira cortical, doença que pode ser distinguida da perda visual pré-quiasm ática bilateral pelo fato de as respostas pupilares e os fundos-de-olho perm anecerem norm ais.

■ OLHO VERMELHO OU DOLORIDO

Dacriocistite C onstitui a inflam ação do sistem a de drenagem lacrim al, podendo causar epífora (lacrim ejam ento) e hiperem ia ocular. A pressão ligeira sobre o saco lacrim al causa d or e refluxo de m uco e pus pelos pontos lacrimais. A dacriocistite surge em geral após a obstrução do sistema lacrimal. O tratam ento consiste em antibióticos tópicos e sistêmicos, seguidos de dilatação ou cirurgia para restabelecer a perviedade. O entrópio (inversão da pálpebra) e o ectrópio (eversão da pálpebra) tam bém podem causar epífora e irritação ocular.

Escoriações da córnea

Conjuntivite

Essas lesões são m ais bem visualizados com a instilação de 1 gota de fluoresceína no olho seguida p o r exam e sob lâm pada de fenda com luz azul-cobalto. U m a lanterna com filtro azul será suficiente se não houver lâm pada de fenda. Os danos ao epitélio da córnea são reve­ lados pela fluorescência am arela da m em brana basal exposta à luz sob o epitélio. É im portante tam bém procurar corpos estranhos. Para pesquisar os fórnices conjuntivais, deve-se baixar a pálpebra inferior e everter a superior. O profissional pode rem over um corpo estranho com um aplicador de ponta de algodão após pingar no olho um a gota de anestésico, com o a proparacaína. Tam bém é possível lavar o corpo estranho do olho irrigando-o com soro fisiológico ou com lágrim as artificiais. Se houver escoriação do epitélio da córnea, deve-se aplicar antibiótico em pom ada e cobrir o olho. U m a gota de cicloplégico de ação interm ediária, tal com o o cloreto de ciclopentolato a 1%, ajuda a dim inuir a dor ao relaxar o corpo ciliar. Deve-se re-exam inar o olho no dia seguinte. Escoriações pequenas p odem não necessitar de cura­ tivo e cicloplegia.

A conjuntivite é a causa m ais com um de verm elhidão e irritação ocu­ lares. A do r é m ínim a, e a acuidade visual reduz-se ligeiram ente. O agente etiológico viral mais com um é o adenovírus. Nesse caso, há se­ creção aquosa, fotofobia e leve sensação de corpo estranho. A infec­ ção bacteriana tende a p ro d u z ir um exsudato m ais m ucopurulento. Os casos leves de conjuntivite infecciosa são tratados geralm ente de m aneira em pírica, com antibióticos oculares tópicos de amplo espec­ tro, tais com o a sulfacetam ida a 10%, polim ixina-bacitracina ou com a associação trim etoprim a-polim ixina. Esfregaços e cultura ficam, de m odo geral, reservados às conjuntivites graves, resistentes ou recor­ rentes. Para prevenir o contágio, deve-se orientar o paciente a lavar as m ãos com frequência, não tocar nos olhos e evitar contato direto com outras pessoas.

Hemorragia subconjuntival D ecorre da ru p tu ra de pequenos vasos com extravasam ento para o espaço virtual entre a esclera e a conjuntiva. O sangue disseca este espaço, produzindo verm elhidão ocular m arcante. Mas, a visão não é afetada, e a hem orragia cede sem tratam ento. As hem orragias subconjuntivais são em geral espontâneas, m as às vezes surgem após traum atism o contundente, esfregação dos olhos ou tosse vigorosa. Podem ser tam bém sinais de doença hem orrágica subjacente.

Pinguécula Consiste em um p equeno nódulo conjuntival elevado, localizado no lim bo tem poral ou no nasal. Essas lesões são extrem am ente com uns em adultos e têm pouco significado, a m enos que inflam em (pingueculite). O pterígio é sem elhante ã pinguécula, m as atravessa o lim bo e avança sobre a superfície da córnea. Sua rem oção justifica-se quando surgem sintom as de irritação ou b o rram e n to visual. N o entanto, a recorrência é com um .

Blefarite Ê a inflam ação das pálpebras, sendo a form a m ais com um a associa­ da à acne rosácea ou à derm atite seborreica. As bordas das pálpebras

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são, em geral, intensam ente colonizadas p o r estafilococos. Vistas de perto, m ostram -se gordurosas, ulceradas e crostosas, com restos de escam as presos aos cílios. O tratam ento consiste em com pressas m ornas, higiene, cuidados com a pálpebra e antibióticos tópicos, tais com o a pom ada oftálm ica de bacitracina/polim ixina B. O hordéolo externo (terçol) é causado p or infecção estafilocócica das glândulas superficiais acessórias de Zeis ou de Moll nas m argens palpebrais. O hordéolo interno ocorre após infecção supurativa das glândulas de M eibom secretoras de óleo na face tarsal da pálpebra. A m eibom ite grave e a blefarite grave recorrente podem exigir o uso de antibióticos sistêmicos, geralm ente tetraciclinas ou azitrom icina. O calázio é um a inflam ação granulom atosa e in dolor da glândula de M eibom que produz um nódulo em form a de ervilha dentro da pálpebra. Pode-se d ren ar e curetar esse nódulo, ou aplicar nele injeções de glicocor­ ticoides. D iante de lesões ulcerativas das pálpebras que não cicatri­ zam, deve-se suspeitar de carcinom as basocelular, espinocelular ou da glândula de Meibom.

Conjuntivite alérgica Trata-se de um problem a extrem am ente com um , m uitas vezes con­ fundido com conjuntivite infecciosa. Prurido, verm elhidão e epífora são característicos. Pode haver h ipertrofia das conjuntivas palpebrais com grandes protrusões, denom inadas papilas gigantes. A irritação por lentes de contato ou outro corpo estranho crônico tam bém pode levar à form ação de papilas gigantes. A conjuntivite atópica ocorre em portadores de derm atite atópica ou de asma. Os sintom as de conjun­ tivite alérgica p odem ser aliviados p o r com pressas frias, vasoconstritores tópicos, anti-histam ínicos e estabilizadores dos mastócitos, tais com o o crom oglicato sódico. As soluções tópicas de glicocorticoides oferecem alívio acentuado das form as im unom ediadas de conjunti­ vite. Mas, não se deve usá-los cronicam ente em razão dos riscos de glaucom a, catarata e infecção secundária. Os anti-inflam atórios não esteroides (AINEs) tópicos (p. ex., cetorolaco trom etam ina) são al­ ternativas melhores.

Ceratoconjuntivite seca Tam bém cham ada olho seco, pro d u z queim ação, sensação de corpo estranho, hiperem ia ocular e fotofobia. Em casos leves, o olho se apresenta quase norm al, m as a produção de lágrim as, m edida pela um ectação de papel de filtro (teste de Schirm er), é deficiente. Diver­ sos fárm acos de uso sistêmico, tais com o anti-histam ínicos, anticoli­ nérgicos e vários psicotrópicos, reduzem a secreção lacrim al, causan­ do ressecam ento ocular. D oenças que afetam diretam ente a glândula

lacrim al, tais com o sarcoidose e síndrom e de Sjõgren, tam bém cau­ sam olho seco Alguns pacientes evoluem com ceratoconjuntivite seca após radioterapia quando o cam po de tratam ento inclui as órbitas. O ressecam ento dos olhos tam bém é com um após lesões dos V e V II nervos cranianos. A anestesia da córnea é especialm ente perigosa, pois a ausência do piscar reflexo a expõe a lesões indolores que o paciente não percebe. O olho seco é tratado com aplicação freqüente e copiosa de lágrim a artificial e lubrificantes oculares. Em casos gra­ ves, podem -se ocluir ou cauterizar os pontos lacrim ais para reduzir a drenagem lacrimal.

Ceratite

Herpes simples Os herpesvírus são um a causa im p o rtan te de cegueira p o r ceratite. Nos EUA, a m aioria dos adultos tem antico rp o s séricos co n tra o herpes simples, o que indica infecção prévia (Cap. 179). A infecção ocular prim ária costum a ser causada pelo herpesvírus tipo I, e não pelo tipo II. A doença se apresenta com o blefaroconjuntivite folicular unilateral, fácil de ser confundida com a conjuntivite por adenovírus, exceto quando aparecem vesículas herpéticas típicas na pele periocular ou na conjuntiva. Um padrão dendrítico de ulceração ocular ao exame com fluoresceína é patognom ônico de herpes simples, m as tal padrão é observado apenas em u m a m inoria das infecções prim árias. A infecção ocular recorrente ocorre com a reativação de herpesví­ rus latentes. A erupção viral no epitélio da córnea pode p roduzir o d en d rito herpético típico. O acom etim ento do estrom a da córnea produz edem a, vascularização e iridociclite. O tratam ento da ceratite h erpética é feito com antivirais tópicos, cicloplégicos e aciclovir oral. Os glicocorticoides tópicos são eficazes para reduzir a form ação de cicatrizes na córnea, m as devem ser usados com cuidado em razão dos riscos de liquefação e perfuração da córnea, prolongam ento da infecção e indução de glaucoma.

Herpes-zóster O herpes-zóster, causado p o r reativação de vírus latente da varicela (catapora), p ro d u z u m a d e rm a tite vesiculosa e dolorosa d istrib u ­ ída sobre um derm áto m o . P o d em su rg ir sin to m as oculares após e rupção p o r herp es-zó ster em q u alq u er ram o do nerv o trigêm eo. Os sintom as oculares são m ais co m u n s q u a n d o há vesículas no nariz, in d ican d o a com etim ento do nervo nasociliar (sinal de H utchinson). O h erpes-zóster oftálm ico p ro d u z d e n d rito s corneanos, que podem ser difíceis de distin g u ir daqueles causados pelo herpes sim ples. O utras seqüelas com uns são ceratite estrom al, uveíte a n ­ terior, aum ento da pressão intraocular, paralisia dos nervos m o to ­ res oculares, necrose aguda da retin a, cicatrização p ó s-h e rp ética

Episclerite T rata-se da inflam ação da episclera, fina cam ada de tecido conecti­ vo localizada entre a conjuntiva e a esclera. A episclerite m anifesta-se de m odo parecido com o da conjuntivite, p orém é um processo m ais localizado e não pro d u z secreção. A m aioria das episclerites é idiopática, m as alguns casos ocorrem no contexto de doenças autoi­ m unes. A esclerite constitui um processo inflam atório m ais intenso e m ais profundo, com frequência associado a doenças do colágeno, com o artrite reum atoide, lúpus eritem atoso sistêm ico, poliarterite nodosa, granulom atose com poliangiíte (de W egener) e policondrite recorrente. A inflam ação e o espessam ento da esclera podem ser difusos ou nodulares. N as esclerites anteriores, o globo ocular adquire um tom violáceo, e o paciente faz referência a hip ersen si­ bilidade e d or ocular intensas. N a esclerite posterior, é possível que dor e verm elhidão sejam m enos intensas, m as m uitas vezes ocorrem proptose, efusão coroidal, redução da m obilidade e perda visual. A episclerite e a esclerite devem ser tratadas com AINEs. Se esses fár­ m acos não funcionarem , p o d erão ser necessários glicocorticoides tópicos ou até sistêm icos, p rin cip alm en te se houver um processo im une ativo subjacente.

Uveíte A inflam ação das estruturas anteriores do olho tam bém é d enom i­ nada irite ou iridociclite. O diagnóstico requer exam e com lâm pada de fenda para identificação de células flutuando no h u m o r aquoso ou depositadas no endotélio da córnea (precipitados ceráticos). A uveíte anterior ocorre em doenças com o sarcoidose, espondilite a n ­ quilosante, artrite reum atoide juvenil, doença inflam atória intestinal, psoríase, artrite reacional (anteriorm ente denom inada síndrom e de Reiter) e doença de Behçet. T am bém está associada a infecções por herpes, sífilis, doença de Lyme, oncocercose, tuberculose e hanseníase. A uveíte anterior pode estar associada a várias doenças, m as na m aioria dos casos não há causa definida. Por esse motivo, a avaliação laboratorial fica em geral reservada aos pacientes que apresentem uveíte anterior recorrente ou grave. O tratam ento visa a reduzir a in ­ flam ação e a form ação de cicatrizes p o r m eio do uso cauteloso de glicocorticoides tópicos. A dilatação da pupila reduz a dor e previne a form ação de sinéquias.

Doenças Oculares

Esta patologia am eaça a visão p orque traz riscos de opacificação, cicatrização e perfuração da córnea. Em todo o m undo, as duas m aiores causas da cegueira p o r ceratite são tracom a (infecção p o r Chlamydia) e deficiência de vitam ina A decorrente de desnutrição. N os EUA, as lentes de contato são um a grande causa de infecção e ulceração da córnea. Não devem ser usadas p o r indivíduos que es­ tejam com infecções oculares em atividade. Na avaliação da córnea, é im portante diferenciar entre infecção superficial (ceratoconjuntivi­ te) e processo ulcerativo m ais profundo e m ais grave. Este últim o é acom panhado de m aior perda visual, dor, fotofobia, verm elhidão e secreção. O exame com lâm pada de fenda m ostra ru p tu ra do epitélio da córnea, infiltrado leitoso ou abscesso do estrom a, e reação celular inflam atória na câm ara anterior. Em casos graves, observa-se acúm u­ lo de pus no fundo da câm ara anterior, produzindo hipópio. Deve-se instituir antibioticoterapia em pírica im ediatam ente após a obtenção de raspado da córnea para exam es de G ram , Giem sa e culturas. Os antibióticos tópicos m ais fortes são os m ais eficazes e podem ser su­ plem entados com antibióticos subconjuntivais, de acordo com a n e ­ cessidade. Deve-se sem pre suspeitar de etiologia fúngica em pacien­ tes que apresentem ceratite. A infecção fúngica é m ais com um em climas quentes e úm idos, principalm ente após penetração da córnea p or plantas ou m atérias vegetais.

e neuralgia. O h e rp es-z ó ste r oftálm ico é tra ta d o com antivirais e cicloplégicos. E m casos graves, p o d e m -se a cre sc en tar g lico co r­ ticoides p ara evitar p e rd as visuais p e rm a n en te s p o r form ação de cicatrizes n a córnea.

Uveíte posterior E diagnosticada observando-se a presença de inflam ação em vítreo, retina ou coroide à fundoscopia. E stá associada a doenças sistêm i­ cas com m aior frequência do que a uveíte anterior. A lguns pacientes apresentam pan-uveíte ou inflam ação dos segm entos anterior e pos­ terior do olho. A uveíte posterior é u m a das m anifestações de d oen­ ças autoim unes, com o sarcoidose, doença de Behçet, síndrom e de V ogt-K oyanagi-H arada e doença inflam atória intestinal (Fig. 28.4). O corre tam bém em doenças, com o toxoplasm ose, oncocercose, cisticercose, coccidioidom icose, toxocaríase e histoplasm ose; em infec­ ções causadas p o r m icrorganism os, com o C andida, Pneumocystis jiroveci, Cryptococcus, Aspergillus, herpes e citom egalovírus (ver Fig. 182.1); e em outras doenças, com o sífilis, doença de Lyme, tu b er­ culose, doença da a rra n h a d u ra do gato, doença de W hipple e brucelose. Na esclerose m últipla, podem surgir alterações inflam atórias crônicas na periferia extrem a da retina (denom inadas pars planite ou uveíte interm ediária).

Glaucoma agudo de ângulo fechado Trata-se de u m a causa ra ra e freq u en tem en te subdiagnosticada de eritem a e d o r oculares. O s olhos suscetíveis têm câm ara anterior rasa, seja porque o olho possui um co m prim ento axial c urto (hiperopia), seja porque a lente cresceu em razão do surgim ento gradual de catarata. Q u ando a p upila fica sem idilatada, a periferia da íris

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Figura 28.4

Vasculite retimana, uveíte e hemorragia em uma mulher de 32

anos com doença de Crohn. Observe que as veias estão cobertas por exsudato bran­ co. A acuidade visual melhorou, passando de 20/400 para 20/20 após tratamento com metilprednisolona IV.

Figura 28.5 A placa de Hollenhorst, alojada na bifurcação de uma arteríola retiniana, prova que o paciente está liberando êmbolos da artéria carótida, dos grandes vasos ou do coração.

■ PERDA VISUAL SÚBITA OU TRANSITÓRIA

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Amaurose fugaz bloqueia a saída do h u m o r aquoso p o r m eio do ângulo da c âm a ­ ra anterior, e a pressão o cular sobe rapidam ente, o que causa dor, h iperem ia, edem a da córnea, obscurecim ento e visão turva. Em al­ guns pacientes, os sintom as oculares são m enos evidentes que o u ­ tros com o náusea, vôm itos e cefaleia, o que p o d e levar a um a in ­ vestigação im produtiva para doença abdom inal ou neurológica. O diagnóstico é feito m edindo-se a pressão intrao cu lar d u ran te a crise aguda ou ob serv an d o -se um ângulo estreito da câm ara p o r m eio de u m a lente de contato espelhada especial. N o tratam e n to do fe­ c ham ento an g u lar agudo, utilizam -se acetazolam ida (VO ou IV), betabloqueadores tópicos, análogos da p rostaglandina, agonistas a 2adrenérgicos e pilocarpina para in duzir miose. Se essas m edidas não forem suficientes, pode-se usar laser para p e rfu ra r a íris periférica e aliviar o bloqueio pupilar. M uitos m édicos tem em dilatar a pupila rotineiram ente ao fazer a fundoscopia, pois receiam provocar glau­ com a de ângulo fechado. Não obstante, esse risco é m ínim o e m ais que com pensado pela possibilidade de d escobrir u m a lesão oculta no fu ndo de olho, visível apenas com a pupila bem -dilatada. Além disso, é raro que um a crise de glaucom a de ângulo fechado produza dano perm an en te aos olhos. Assim, a crise acaba servindo com o tes­ te provocativo p ara identificar os pacientes com ângulos fechados, candidatos a iridectom ia a laser profilática.

Este term o descreve um ataque isquêm ico transitório na retina (Cap. 370). Com o o tecido neural tem m etabolism o intenso, a interrupção do fluxo sanguíneo p ara a retina p o r alguns segundos produz ceguei­ ra monocular transitória - o utro term o usado para descrever a am au­ rose fugaz. Os pacientes descrevem a perda visual com o um a cortina caindo, às vezes em apenas um a parte do cam po visual. A am aurose fugaz geralm ente decorre de u m êm bolo aprisionado em um a arteríola retiniana (Fig. 28.5). Se o êm bolo se p a rtir ou passar, o fluxo será restaurado, e a visão voltará rapidam ente ao norm al sem lesão perm anente. Se a interrupção do fluxo se prolongar, a retina interna sofrerá infarto. A oftalm oscopia revela zonas de em palidecim ento e edem a na retina, que acom panham a distribuição das artérias retinianas. A oclusão com pleta da artéria central da retina causa cessação do fluxo sanguíneo, e a retina to rn a-se leitosa e com a fóvea verm elho-cereja (Fig. 28.6). O s êm bolos p o d em ser com postos p o r colesterol (placa de H ollenhorst), cálcio ou restos de plaquetas e fibrina. A ori­ gem m ais com um são placas ateroscleróticas n a artéria carótida ou na aorta, em bora os êm bolos possam se originar no coração, sobretudo

Endoftalmite A endoftalm ite resulta de infecção bacteriana, viral, fúngica ou p a ­ rasitária das estruturas internas do olho, sendo geralm ente ad q u iri­ da a p a rtir de um local rem oto p o r via hem atogênica. Os pacientes crônicos, diabéticos ou im unossuprim idos, sobretudo aqueles com histórico de uso de cateteres IV ou hem oculturas positivas, estão sob risco m ais elevado de endoftalm ite. A m aioria dos pacientes apre­ senta do r e hiperem ia ocular, m as a perda de visão po d e ser o único sintom a. Êm bolos sépticos originados de valva cardíaca infectada ou de abscesso dentário podem se alojar na circulação retiniana e causar endoftalm ite. H em orragias retinianas com centros brancos (m anchas de Roth) são consideradas patognom ônicas de endocardite bacteriana subaguda, mas tam bém podem surgir em alguns casos de leucem ia, diabetes e várias outras doenças. A endoftalm ite tam bém pode com plicar cirurgias oculares, às vezes meses, ou até anos, após o procedim ento. Deve-se considerar a possibilidade de corpo estranho p enetrante oculto ou de traum atism o do globo ocular em todos os pacientes que se apresentem com infecção ou inflam ação intraocular não explicada.

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Figura 28.6 Obstrução da artéria retiniana central associada a neuropa­ tia óptica isquêmica em uma jovem de 19 anos com título elevado de anticor­ pos anticardiolipina. Observe o ponto laranja (e não vermelho-cereja) correspon­ dente à fóvea e a região poupada da retina em posição imediatamente temporal ao disco óptico.

Figura 28.7 Retinopatia hipertensiva com hemorragias em chama de vela disseminadas e manchas algodonosas (infarto das fibras nervosas) em pacien­ te com cefaleia e pressão arterial de 234/120.

A oclusão da veia retiniana central pode produzir hemorragia re­ tiniana maciça (“sangue e tempestade’), isquemia e perda da visão. fibras nervosas (Fig. 28.9). Existem dois tipos de NOIA: o arterítico e o não arterítico. O não arterítico é o m ais com um . Diabetes m elito e hipertensão arterial são fatores de risco com uns, m as geralm ente não se identifica um a causa específica. N ão há tratam ento. Cerca de 5% dos pacientes, sobretudo aqueles com idade > 60 anos, apresentam a form a arterítica de N O IA associada à arterite (tem poral) de célu­ las gigantes (Cap. 326). E urgente identificar a NOIA arterítica, para que se inicie de im ediato o tratam e n to com doses elevadas de gli­ cocorticoides, objetivando evitar perda visual no olho contralateral. É possível que estejam presentes sintom as de polim ialgia reum ática. A velocidade de hem ossedim entação e a p roteína C reativa costu­ m am estar elevadas. Nos pacientes que apresentam perda visual sob suspeita de NO IA arterítica, a biópsia da artéria tem poral se im põe para a confirm ação do diagnóstico. O uso de glicocorticoides deve ser iniciado im ediatam ente, sem que se aguarde o resultado da b ióp­ sia. O diagnóstico de N O IA arterítica dificilm ente se sustenta diante de biópsia tem poral negativa, m as tais casos, ainda que raram ente, podem ocorrer.

Doenças Oculares

nos pacientes portadores de doença valvar, fibrilação atrial ou an o r­ m alidades cinéticas das paredes. Em casos raros, a am aurose fugaz decorre de redução na pressão de perfusão da artéria central da retina em pacientes que apresentam estenose crítica da artéria carótida ipsolateral associada à deficiência do fluxo colateral pelo polígono de W illis. A am aurose fugaz surge quando há queda da pressão sistêmica ou ligeira piora da estenose carótica. É possível que ocorram déficits m otores ou sensoriais contralaterais que indicariam isquem ia cerebral hem isférica concom itante. A oclusão da a rté ria da re tin a tam b é m ocorre, ain d a que r a ­ ram ente, associada à enxaqueca retiniana, lúpus eritem atoso, a n ti­ corpos anticardiolipina (Fig. 28.6), estados de deficiência de anticoagulantes (proteína C, p roteína S e an titro m b in a), gravidez, uso abusivo de drogas IV, discrasias sanguíneas, d isproteinem ias e a r­ terite tem poral. A hipertensão arterial sistêmica grave causa esclerose das arteríolas retinianas, hem orragias em cham a de vela, infartos focais do feixe de fibras nervosas (m anchas algodonosas) bem com o vazam entos de lipídios e líquido (exsudatos duros) sobre a m ácula (Fig. 28.7). Nas crises hipertensivas, o vasospasm o das arteríolas retinianas pode cau­ sar isquem ia com perda visual súbita. A hipertensão arterial aguda tam bém pode provocar cegueira decorrente de edem a isquêm ico do disco óptico. Os pacientes com retinopatia hipertensiva aguda devem ser tratados com redução da pressão arterial. N o entanto, esta red u ­ ção não pode ser abrupta, um a vez que a hipoperfusão súbita pode causar infarto do disco óptico. A oclusão im inente da veia central da retina ou de seus ramos pode produzir episódios prolongados de obscurecim ento visual se­ m elhantes aos descritos p o r pacientes com am aurose fugaz. As veias ficam ingurgitadas e flebíticas com num erosas hem orragias retinia­ nas (Fig. 28.8). Em alguns pacientes, o fluxo sanguíneo venoso re ­ to rn a de m aneira espontânea, m as outros evoluem com obstrução franca e sangram ento retiniano extenso (aspecto de sangue e tempes­ tade'), infarto e perda da visão. A oclusão venosa da retina é m uitas vezes idiopática, m as há alguns fatores de risco im portantes, com o diabetes melito, hipertensão arterial e glaucom a. Fatores capazes de produzir hipercoagulabilidade, com o policitem ia e trom bocitopenia, devem ser corrigidos. O tratam ento com ácido acetilsalicílico talvez seja benéfico.

Figura 28.8

Neuropatia óptica isquêmica posterior T rata-se de causa incom um da p erd a visual aguda, induzida pela com binação de anem ia grave e hipotensão. Foram descritos casos após perdas sanguíneas significativas em cirurgia, traum atism o ex-

Neuropatia óptica isquêmica anterior (NOIA) É causada p or insuficiência de fluxo sanguíneo através das artérias ciliares posteriores que abastecem o disco óptico. Causa perda visual m onocular indolor, em geral súbita. No entanto, alguns pacientes se apresentam com agravam ento progressivo. O disco óptico encontra-se edem aciado e circundado p or hem orragias lineares do feixe de

Figura 28.9 Neuropatia óptica isquêmica anterior a partir de arterite tem­ poral em uma senhora de 78 anos com edema pálido do disco, hemorragia, perda da visão, mialgia e VHS de 86 mm/h.

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Figura 28.10 A neurite óptica retrobulbar é caracterizada por exame de fundo-de-olho inicialmente normal, advindo deste fato o dito "o médico não vê nada, e o paciente nada enxerga” . A atrofia óptica se desenvolve após crises re­ petidas e graves.

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

sanguinante, hem orragia digestiva e hem odiálise. O fundo-de-olho geralm ente se apresenta norm al, em bora possa haver edem a do disco óptico se o processo se estender suficientem ente no sentido anterior. Às vezes, pode-se preservar a visão com hem otransfusão im ediata e reversão da hipotensão.

Neurite óptica E um a doença inflam atória com um do nervo óptico. No Optic Neuritis Treatment Trial (O N TT), a m édia de idade dos pacientes foi de 32 anos, 77% eram m ulheres, 92% apresentavam do r ocular (sobre­ tudo dor à m ovim entação ocular), e em 35% observou-se edem a do disco óptico. N a m aioria dos pacientes, o evento desm ielinizante foi retrobulbar, e o fundo-de-olho tinha aspecto norm al ao exame inicial (Fig. 28.10), em bora com surgim ento progressivo de palidez do disco óptico nos meses seguintes. Q uase todos os pacientes tiveram recuperação gradual da visão após episódio único de neurite óptica, m esm o sem tratam ento. Esta regra é tão confiável que, se não houver m elhora após um prim eiro ataque de neurite óptica, o diagnóstico deverá ser posto em dúvida. O tratam e n to com m etilprednisolona IV em altas doses (250 m g de 6/6 h du ran te 3 dias), seguida p o r p re d n iso n a oral (1 m g/kg/ dia d urante 11 dias), não produz diferença na acuidade visual final (m edida 6 meses após a crise), porém a recuperação da visão ocorre m ais rapidam ente. Em alguns pacientes, a neurite óptica perm anece um evento iso­ lado. No entanto, o estudo O N T T m ostrou que o risco acum ulado de diagnóstico de esclerose m últipla nos 15 anos seguintes a um epi­ sódio de neurite óptica é 50%. Nos pacientes que apresentam duas ou m ais placas de desm ielinização à ressonância m agnética (RM), o tratam ento com interferon [3-1 a pode retardar o aparecim ento de novas lesões. Em síntese, recom enda-se exam e de RM em todos os pacientes que tenham tido um a prim eira crise de neurite óptica. Em casos com perda visual significativa (m ais que 20/ 100), o tratam en ­ to com glicocorticoides (IV e depois oral) acelera a recuperação. Se houver m últiplas lesões á RM, deverá ser considerada a possibilidade do tratam ento com interferon (3-1 a.

Neuropatia óptica hereditária de Leber Esta é um a doença que geralm ente afeta jovens do sexo m asculino. Os pacientes sofrem perda visual gradual, indolor, grave e central em um olho, seguida, sem anas ou meses depois, p o r um processo sem elhante no outro olho. Na fase aguda, o disco óptico apresenta-se levem ente pletórico com telangiectasias capilares em sua superfí­ cie. No entanto, não há extravasam ento vascular à angiografia com fluoresceína. Finalm ente, ocorre atrofia do nervo óptico. A causa da neuropatia óptica de Leber é um a m utação de p onto do códon 11778 do gene m itocondrial que codifica a subunidade 4 da desidrogenase do dinucleotídio de adeninanicotinam ida (N A DH). Foram identifi-

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Figura 28.11

A atrofia óptica não é um diagnóstico específico, mas se refere à combinação de palidez do disco óptico, estreitamento arteriolar e destruição do feixe de fibras nervosas produzidos por diversas doenças oculares, particularmente as neuropatias ópticas. cadas outras mutações causadoras dessa doença, a m aioria em genes m itocondriais que codificam proteínas envolvidas no transporte de elétrons. As m utações m itocondriais que causam a n europatia óptica de Leber são herdadas da m ãe p o r toda a prole, m as em geral apenas os filhos hom ens apresentam sintom as.

Neuropatia óptica tóxica D oença que pode causar p erda visual aguda com edem a do disco óptico bilateral e escotom as centrais ou cecocentrais. Já foi descrita após exposição a etam butol, álcool m etílico (bebida alcoólica fal­ sificada), etilenoglicol (anticongelante) e m onóxido de carbono. Tam bém pode causar perda visual progressiva com atrofia óptica (Fig. 28.11) sem edem a agudo do disco óptico. Vários agentes já es­ tiveram associados à neuropatia óptica tóxica, porém as evidências em favor de m uitas destas associações são fracas. A presentam os a seguir um a lista parcial de fárm acos ou toxinas responsáveis: dissulfiram etclorvinol, cloranfenicol, am iodarona, an ticorpo m onoclonal anti-C D 3, ciprofloxacino, digitálicos, estreptom icina, chum bo, arsênico, tálio, D-penicilam ina, isoniazida, em etina e as sulfonam i­ das. E stados de deficiência, in d u zid o s p o r inanição, m á absorção ou alcoolism o, podem causar p e rd a visual insidiosa. O s níveis de tiam ina, vitam ina Bu e folato devem ser dosados em todos os p a ­ cientes que se apresentem com escotom as bilaterais sem explicação e palidez do disco óptico.

Papiledema Este term o descreve o edem a bilateral do disco óptico causado por hipertensão intracraniana (Fig. 28.12). A cefaleia é um sintom a con­ com itante comum, mas não obrigatório. Todas as outras form as de edem a do disco óptico, tais com o o causado p or neurite óptica ou po r neuropatia óptica isquêm ica, devem ser denom inadas sim ples­ m ente edema do disco óptico. Trata-se de um a convenção, m as que serve para evitar confusões. M uitas vezes, é difícil distinguir entre papiledem a e outras form as de edem a do disco óptico apenas com fundoscopia. O obscurecim ento transitório da visão é um sintom a clássico de papiledema que po d e o correr em apenas um dos olhos ou atingir os dois ao m esm o tem po. Este sintom a geralm ente dura segundos, porém pode persistir p o r m ais tempo. É possível que ocorran episódios de obscurecim ento após m udanças bruscas de posição ou espontaneam ente. Se esses episódios forem prolongados ou es­ pontâneos, o papiledem a será m ais perigoso. A acuidade visual só será afetada pelo papiledema se este for intenso, de longa duração ou acom panhado de edema m acular e hem orragia. A cam pim etria reve­ la aum ento dos pontos cegos e constrição periférica (Fig. 28.3F). No papiledem a crônico, a perda visual periférica evolui insidiosam ente, e o nervo óptico se atrofia. Nesse contexto, um a redução do edem a

m

entanto, em m uitos pacientes, as drusas situam -se abaixo da super­ fície, produzindo um pseudopapiledem a. É im portante reconhecer as drusas do disco óptico para evitar um a investigação desnecessária de papiledem a. A ultrassonografia (US) e a tom ografia com putado­ rizada (TC) são m étodos sensíveis p ara a detecção de drusas ocultas, considerando que possuem cálcio em sua com posição. N a m aioria dos pacientes, este é um achado incidental e inócuo. No entanto, p o ­ dem produzir obscurecim ento visual em alguns casos. À cam pim etria, form am pontos cegos au m entados e escotom as arqueados d e ­ correntes de danos ao disco óptico. C om o envelhecim ento, as drusas tendem a se to rn ar m ais expostas na superfície do disco à m edida que a atrofia óptica avança. H em orragia, m em brana coroidal neovascular e NOIA são mais freqüentes em pacientes com drusas do disco ó pti­ co. Não há tratam ento.

Degeneração do vítreo Figura 28.12 Papiledema significa edema do disco óptico causado por elevação na pressão intracraniana. Esta paciente jovem e obesa com pseudotumor cerebral, foi erroneamente diagnosticada como portadora de enxaqueca, até que foi realizada a fundoscopia, que revelou elevação do disco óptico, hemorragias e manchas algodonosas.

Drusas do disco óptico São depósitos refrativos d entro da substância da cabeça do nervo óptico (Fig. 28.13). Não têm relação com as drusas da retina, que ocorrem na degeneração m acular relacionada com a idade. As drusas do disco óptico são m ais com uns em pessoas de descendência europeia setentrional. O diagnóstico é óbvio quando se detectam as d ru ­ sas com o partículas brilhantes sobre a superfície do disco óptico. No

Figura 28.13 As drusas do disco óptico são depósitos calcificados dentro do disco óptico de etiologia desconhecida. Algumas vezes, são confundidas com papiledema.

Doenças Oculares

do disco óptico é um sinal funesto de que o nervo está m orrendo, e não indicação prom issora de resolução do papiledem a. N a investigação de papiledem a h á necessidade de neuroim agem para excluir a presença de lesão intracraniana. A angiorressonância m agnética (ARM ) é útil em alguns casos para investigar oclusão dos seios venosos ou shunt arteriovenoso. Se os exam es n e u ro rra d io lógicos forem negativos, deve-se m ed ir a pressão liquórica su b a ­ racnóidea p o r m eio de punção lom bar. U m a pressão liquórica alta sugere o diagnóstico de pseudotum or cerebral (hipertensão in tra cra ­ n iana idiopática). A m aioria dos pacientes é form ada p o r m u lh e ­ res jovens e obesas. O uso de inibidores da anidrase carbônica, tais com o a acetazolam ida, reduz a pressão in tra cra n ian a ao d im in u ir a p rodução de líquido cerebrospinal. A redução do peso corporal é essencial, m as m uitas vezes difícil. Se o tratam e n to com acetazo­ lam ida e redução de peso falhar, e a p e rd a visual persistir, deve-se proceder a um a derivação, sem dem ora, p ara prevenir cegueira. E m alguns casos, a cegueira súbita, causada p o r papiledem a fulm inante, exige cirurgia de em ergência.

O corre em todos os indivíduos com o avançar da idade e produzem sintom as visuais. Surgem opacidades no vítreo que form am som bras incôm odas sobre a retina. Q uando os olhos se m ovim entam , essas imagens flutuantes se m ovem em sincronia, porém com um peque­ no retardo, causado pela inércia do gel vítreo. A tração do vítreo so­ bre a retina produz um estím ulo m ecânico, que leva à percepção de clarões. Essa fotopsia é breve e m onocular, diferentem ente das cintilações bilaterais e prolongadas da enxaqueca cortical. A contração do vítreo pode levá-lo a separar-se abruptam ente da retina, evento precedido p o r assustadora chuva de im agens flutuantes e fotopsia. Tal processo, denom inado descolamento do vítreo, é um evento de­ generativo com um em idosos, só deletério quando afeta a retina. Em qualquer paciente que se queixe de im agens flutuantes ou fotopsia, é im portante um a cuidadosa fundoscopia, com dilatação, para a pes­ quisa de lacerações ou orifícios na periferia. Se for encontrada um a lesão desse tipo, a aplicação de laser poderá im pedir o descolam ento da retina. Às vezes, um a laceração rom pe um vaso sanguíneo retiniano, causando hem orragia vítrea com perda súbita da visão. Q uando se tenta a oftalm oscopia, o fundo fica oculto p o r névoa sanguínea verm elho-escura. Deve-se, então, exam inar o interior do olho po r m eio de US para a pesquisa de laceração ou descolam ento da retina. Se a hem orragia não m elhorar espontaneam ente, pode-se rem over o vítreo cirurgicam ente. Tam bém é possível haver hem orragia vítrea a p artir dos frágeis vasos neovasculares que proliferam sobre a super­ fície retiniana em pacientes portad o res de diabetes m elito, anem ia falciforme e outras doenças oculares isquêmicas.

Descolamento da retina P roduz sintom as, com o im agens flutuantes, clarões e escotom a no cam po visual periférico, na área co rresp o n d en te ao descolam ento (Fig. 28.14). Se o descolam ento envolver a fóvea, haverá deficiên­ cia nos im pulsos aferentes à pupila e redução da acuidade visual. Na m aioria dos casos, o descolam ento da retina com eça com um orifício,

Figura 28.14 0 descolamento da retina aparece como lâmina elevada no te­ cido da retina com dobras. Neste paciente, a fóvea foi poupada, de forma que a acui­ dade visual era normal, mas um descolamento superior produziu escotoma inferior.

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dobra ou laceração na retina periférica (descolam ento regm atogênico da retina). Os pacientes que apresentam afinam ento periférico da retina (degeneração em treliça) são especialm ente vulneráveis a esse processo. Um a vez surgida um a falha na retina, o vítreo liqüe­ feito entra pelo espaço su brretiniano e separa a retina do epitélio pigm entado. A com binação do tracionam ento da retina pelo vítreo com a entrada de líquido p or trás da retina leva, inexoravelm ente, ao descolam ento. Os pacientes com histórico de m iopia, traum atism o ou extração de catarata são os que apresentam os m aiores riscos de descolam ento de retina. O diagnóstico é confirm ado com o exame oftalm oscópico sob dilatação.

Enxaqueca clássica

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

(Ver tam bém o Cap. 14.) O corre, em geral, associada a um a aura vi­ sual que dura cerca de 20 m in. Na crise típica, há um pequeno distúr­ bio no centro do cam po visual que progride em direção à periferia, deixando atrás um escotom a transitório. Na enxaqueca, o lim ite de expansão do escotom a tem borda cintilante, oscilante ou em zigue-zague. Essa borda se assem elha às m uralhas de um a cidade fortifi­ cada, daí a expressão espectro de fortificação. Os pacientes fornecem descrições diferentes do espectro de fortificação, e é possível que sejam confundidas com as da am aurose fugaz. Nos casos de enxa­ queca, o sintom a geralm ente tem m aior duração e é percebido nos dois olhos, enquanto na am aurose fugaz é m ais breve e ocorre em apenas um olho. Os fenôm enos relacionados com a enxaqueca con­ tinuam visíveis no escuro ou quando o paciente fecha os olhos. Em geral, ficam restritos ao hem icam po visual esquerdo ou ao direito, m as podem ocorrer nos dois cam pos ao m esm o tem po. Os pacientes m uitas vezes têm histórico de crises estereotipadas. N a m aioria dos pacientes, a cefaleia surge quando os sintom as visuais desaparecem .

Ataques isquêmicos transitórios A insuficiência vertebrobasilar pode causar sintom as visuais hom ôni­ m os agudos. M uitos pacientes afirm am , erroneam ente, ter sintom as no olho esquerdo ou no direito. Na verdade, esses sintom as afetam os hem icam pos direito ou esquerdo dos dois olhos. A interrupção da irrigação do córtex cerebral leva a um anuviam ento ou acinzam ento súbito da visão, às vezes com luzes lam pejantes ou outros fenôm enos positivos similares aos da enxaqueca. Os ataques isquêm icos corticais são m ais breves que os da enxaqueca, ocorrem em pacientes m ais idosos e não provocam cefaleia. Podem estar associados a sinais de isquem ia do tronco encefálico, tais com o diplopia, vertigem , parestesia, fraqueza ou disartria.

Acidente vascular encefálico (AVE) O corre quando há interrupção prolongada da irrigação sanguínea do córtex visual pela artéria cerebral posterior. Ao exam e, o único achado é um defeito hom ônim o dos cam pos visuais, cujo lim ite coin­ cide com o m eridiano vertical. Em geral, o AVE do lobo occipital é causado p or oclusões trom bóticas do sistem a vertebrobasilar por êm bolo ou dissecção. O utras causas com uns de perda visual cortical hem ianópsica são hem orragias lobares, tum ores, abscessos e m alfor­ m ações arteriovenosas.

do o envelhecimento. Evoluem m ais rapidam ente nos pacientes com histórico de traum atism o ocular, uveíte ou diabetes m elito. Várias doenças genéticas, tais com o a distrofia m iotônica, neurofibrom atose tipo 2 e galactosem ia, p odem levar à catarata. A radioterapia e os glicocorticoides podem ter com o efeito colateral o surgim ento de cataratas. Nestes casos, sua localização é subcapsular posterior. A ca­ tarata pode ser detectada pela ausência do reflexo verm elho da luz do oftalm oscópio incidindo no fundo do olho ou pelo exam e com lâm pada de fenda com dilatação pupilar. O único tratam ento para a catarata é a extração cirúrgica da len­ te opacificada. Nos EUA, é realizado m ais de 1 m ilhão de cirurgias de catarata a cada ano. Em geral, a cirurgia ocorre em am bulatório, sob anestesia local, e consiste na instalação de lente intraocular de plástico ou de silicone d entro da cápsula vazia da lente na câm ara posterior; a substituição da lente natural leva a rápida recuperação da visão. Mais de 95% dos pacientes que se subm etem à extração da ca­ tarata têm m elhora da visão. Em alguns pacientes, a cápsula da lente, que perm anece no olho depois de extraída a catarata, eventualm ente se opacifica, levando a u m a perda secundária na visão. Para restaurar a claridade, faz-se pequena abertura na cápsula com laser.

Glaucoma Trata-se de um a neuropatia óptica insidiosa e lentamente progressiva que geralm ente está associada à elevação crônica da pressão in tra­ ocular. Em afrodescendentes, é um a causa im portante de cegueira. Não se sabe qual o m ecanism o pelo qual a hipertensão intraocular danifica o nervo óptico. Os axônios que entram pelas áreas tem porais inferior e superior do disco são os prim eiros a serem danificados, o que produz os típicos escotom as arqueados (ou de feixes nervosos) à cam pim etria. C om a destruição das fibras, a borda neural do disco óptico se retrai, e sua escavação fisiológica aum enta (Fig. 28.15), p ro ­ cesso denom inado escavação patológica. A razão escavação/disco é expressa com o um a fração (p. ex., 0,2/ 1), que varia m uito nos indiví­ duos norm ais. Por isso, não se pode diagnosticar o glaucoma apenas pela observação de escavação m uito grande ou profunda. O cuida­ doso registro dos resultados de exam es seriados pode ser útil. Nos pacientes com escavação fisiológica, a escavação m antém -se estável, enquanto naqueles p ortadores de glaucom a ela cresce inexoravel­ m ente ao longo dos anos. A detecção de perda visual por cam pim e­ tria com putadorizada tam bém contribui para o diagnóstico. Final­ m ente, a m aioria dos pacientes com glaucom a apresenta hipertensão intraocular. Porém , m uitos indivíduos com escavação glaucom atosa típica e perda de cam po visual apresentam pressões intraoculares que aparentem ente jam ais superam o lim ite norm al de 20 m m H g (o cha­ m ado glaucom a de baixa pressão). No glaucom a agudo de ângulo fechado, o paciente se apresenta com o olho verm elho e dolorido em razão do aumento abrupto e in ­ tenso da pressão intraocular. Esses pacientes representam a m inoria

Perda visual factícia (funcional, não orgânica) O corre em pacientes histéricos ou sim uladores, sendo estes últim os os m ais com uns. Fingem ter p erdido a visão para obter sim patia, tratam ento especial ou ganho financeiro. Suspeita-se de sim ulação quando a história é atípica, os achados físicos estão ausentes ou são contraditórios, há incongruências nos achados dos exames ou existe a perspectiva de ganhos secundários. Nos EUA, onde são abundantes os processos judiciais, a busca de benefícios fraudulentos levou a um a verdadeira epidem ia de cegueira factícia.

■ PERDA VISUAL CRÔNICA Catarata Consiste em opacificação da lente, em grau suficiente para reduzir a visão. A m aioria das cataratas tem evolução lenta, aco m p an h an ­

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Figura 28.15 0 glaucoma resulta em escavação à medida que a borda neu­ ral é destruída, e a escavação central vai se alargando e se tornando mais profunda. A razão escavação/disco neste paciente é de cerca de 0,7/1,0.

Degeneração macular Nos pacientes idosos, esta é um a causa im portante da perda gradual, indolor e bilateral da visão central. A antiga expressão degeneração macular senil, m al interpretada p or m uitos pacientes com o referência desairosa à sua idade, foi substituída p o r degeneração m acular asso­ ciada à idade. O corre nas form as não exsudativa (seca) e exsudativa (úm ida). A inflam ação pode ser im portante em am bas as form as de degeneração m acular; dados genéticos recentes indicam que a suscetibilidade esteja associada a variações no gene que codifica o fator H do com plem ento, um inibidor da via alternativa do com plem ento. O processo não exsudativo se inicia com o acúm ulo de depósitos extracelulares, denom inados drusas, sob o epitélio pigm entar da retina. A oftalm oscopia são pleom órficos, m as em geral se apresentam com o lesões pequenas e distintas agrupadas na m ácula (Fig. 28.16), que, com o tem po, crescem , tornam -se m ais num erosas e confluem . O epitélio pigm entar da retina fica atrófico e passa a apresentar descola­ m entos focais, o que interfere na função dos fotorreceptores, levando à perda visual. O tratam ento feito com as vitam inas C e E, betacaroteno e zinco pode retardar a degeneração m acular seca. A degeneração m acular exsudativa, que responde pela m inoria desses casos, ocorre quando vasos neovasculares da coroide crescem, passando p or falhas na m em brana de Bruch, e proliferam sob o epité­ lio pigm entado da retina ou sob a retina. O vazam ento a p artir desses

vasos produz elevação da retina, com distorções (m etam orfopsia) e turvação da visão. Em bora a instalação dos sintom as geralm ente seja gradual, o sangram ento a p a rtir da m em b ran a coroidal neovascular sub-retiniana às vezes causa perda visual aguda. As m em branas neovasculares p odem ser difíceis de serem visualizadas ao exame fundoscópico, um a vez que se encontram sob a retina. A angiografia com fluoresceína e a tom ografia de coerência óptica, um a nova téc­ nica para aquisição de im aggens da retina em corte transversal, são m uito úteis para o diagnóstico. Sangram entos volum osos ou repetidos sob retina com origem nas m em branas neovasculares resultam em fibrose, desenvolvim ento de cicatriz m acular arredondada (disciform e) e perda perm anente da visão central. R ecentem ente houve u m a g rande evolução terapêutica com a descoberta de que a degeneração m acular exsudativa pode ser tra ­ tada com injeção intraocular de antagonista do fator de crescim ento do endotélio vascular. A dm inistra-se bevacizum abe ou ranibizum abe p or injeção direta na cavidade vítrea, inicialm ente com intervalos m ensais. Esses anticorpos produzem regressão das m em branas neo­ vasculares bloqueando a ação do fator de crescim ento do endotélio vascular e, consequentem ente, m elhoram a acuidade visual.

Coriorretinopatia serosa central Esta doença acom ete principalm ente hom ens entre 20 e 50 anos. O extravasam ento de líquido seroso a p a rtir da coroide causa pequenos descolam entos localizados no epitélio pigm entado da retina e na re­ tina neurossensorial. Esses descolam entos, ao atingir a m ácula, pro ­ duzem sintom as agudos ou crônicos de m etam orfopsia e turvam ento da visão. São difíceis de ver à oftalm oscopia direta, pois a retina des­ colada é transparente, e a elevação pequena. O diagnóstico da corior­ retinopatia serosa central é m ais fácil p o r m eio de angiografia com fluoresceína, que m ostra o corante entrando no espaço sub-retiniano. N ão se sabe a causa da coriorretinopatia serosa central. Os sintom as poderão ceder espontaneam ente se a retina readerir, m as é com um a recorrência do descolam ento. A fotocoagulação a laser tem sido be­ néfica em alguns casos.

Doenças Oculares

dos casos de glaucoma: a m aioria dos pacientes com glaucom a apre­ senta câm aras anteriores com ângulos abertos. Não são conhecidas as causas da hipertensão intraocular no glaucom a de ângulo aberto, mas nas form as hereditárias há associação com m utações genéticas. O glaucom a costum a ser indolor (exceto o de ângulo fechado). A acuidade da fóvea é poupada até o estágio term inal da doença, o que favorece o surgim ento de danos graves e irreversíveis antes que o p a ­ ciente ou o m édico atentem para o diagnóstico. Assim, é de vital im ­ portância proceder ao rastream ento de pacientes p ara glaucom a ava­ liando a razão escavação/disco e m edindo a pressão intraocular. O tratam ento do glaucom a é feito com agonistas adrenérgicos tópicos, agonistas colinérgicos, betabloqueadores e análogos das prostaglan­ dinas. Em alguns casos, a absorção sistêm ica dos betabloqueadores pode ser suficiente para causar efeitos colaterais, com o bradicardia, hipotensão, bloqueio de ramo, broncospasm o e depressão. Os inibi­ dores da anidrase carbônica, tópicos ou orais, são usados para d im i­ n uir a pressão intraocular p or m eio da redução da produção de h u ­ m or aquoso. O tratam ento da m alha trabecular do ângulo da câm ara anterior com laser m elhora a drenagem ocular do h u m o r aquoso. Se os tratam entos clínico e a laser não conseguirem deter os danos ao nervo óptico provocados pelo glaucom a, a conduta deverá ser a cons­ trução cirúrgica de u m filtro (trabeculectom ia), ou a instalação de valva para drenar o h u m o r aquoso do olho de m aneira controlada.

Retinopatia diabética D oença considerada rara até 1921, quando a descoberta da insulina levou à m elhora radical na expectativa de vida dos pacientes com diabetes m elito. A tualm ente, a re tin o p atia da diabetes é um a das causas m ais im p o rtan tes de cegueira nos EUA. A retinopatia leva anos para se desenvolver, m as acaba p o r surgir em quase todos os casos. A vigilância regular, feita p o r m eio de fundoscopia com dila­ tação da pupila, é vital em todos os pacientes diabéticos. Na re tin o ­ patia diabética avançada, a proliferação de vasos neovasculares leva à cegueira p o r he m o rra g ia vítrea, descolam ento da retin a e glau­ com a (Fig. 344.9). Na m aioria dos pacientes, é possível evitar essas com plicações com o uso de fotocoagulação a laser panretiniana no m om ento apropriado da evolução da doença. Para u m a discussão m ais am p la acerca das m anifestações e d o tra ta m e n to d a re tin o p a ­ tia diabética, ver o Cap. 344.

Retinite pigmentosa

Figura 28.16 A degeneração macular relacionada com a idade se inicia com o acúmulo de drusas dentro da mácula, que aparecem como depósitos amare­ los dispersos sob a retina.

Trata-se de um term o geral utilizado para designar um grupo diver­ so de distrofias dos cones e bastonetes caracterizadas po r cegueira n o tu rn a progressiva, constrição dos cam pos visuais com um esco­ tom a em anel, perda de acuidade e alterações ao eletrorretinogram a (ERG). Existem form as autossôm icas recessivas, dom inantes, ligadas ao X e esporádicas. O nom e da doença tem origem nos depósitos negros e irregulares de grum os de pigm ento na retina periférica, de­ nom inados espículas ósseas, dada a sua sem elhança com as espículas do osso esponjoso (Fig. 28.17). A denom inação é im própria, um a vez que a retinite pigm entosa não é um processo inflam atório. A m aio­ ria dos casos deve-se a um a m utação do gene da rodopsina (o fotopigm ento do bastonete) ou do gene da periferina, um a glicoproteína localizada nos segm entos externos dos fotorreceptores. A vitam ina A (15.000 U l/dia) retarda u m pouco a piora do ERG em pacientes com

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Figura 28.17

Retinite pigmentosa com conglomerados negros de pigmento na periferia da retina conhecidos como espículas ósseas. Também há atrofia do epitélio pigmentar da retina, fazendo com que a vasculatura da coroide seja facil­ mente visibilizada.

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

retinite pigm entosa, mas não produz benefícios na acuidade ou nos cam pos visuais. A am aurose congênita de Leber, um a rara distrofia de cones, tem sido tratada com reposição da proteína RPE65 faltante p o r m eio de terapia gênica, com m elhoras discretas na função visual. Existem for­ m as de retinite pigm entosa associadas a doenças hereditárias sistê­ m icas raras, com o a degeneração olivopontinocerebelar, doença de Bassen-Kornzweig, síndrom e de Kearns-Sayre e doença de Refsum. O uso prolongado de cloroquina, hidroxicloroquina e fenotiazínicos (sobretudo a tioridazina) pode causar um a retinopatia tóxica sem e­ lhante à retinite pigm entosa com perda da visão.

Membrana epirretiniana T rata-se de um tecido fibrocelular que cresce na superfície interna da retina, distorcendo a m ácula e causando m etam orfopsia além de redução da acuidade visual. Ao exam e da retina, vê-se a m em brana enrugada, de aspecto sem elhante a celofane. A m em b ran a ep irre­ tin ian a é m ais com um em pacientes com m ais de 50 anos, sendo geralm ente unilateral. A m aioria dos casos é idiopática, m as alguns são causados p or retinopatia hipertensiva, diabetes m elito, descola­ m ento da retina ou traum atism o. Q uando a acuidade visual chega a um nível em to rn o de 6/24 (20/80), recom endam -se vitrectom ia e peeling cirúrgico da m em brana para reduzir o enrugam ento da m á ­ cula. A contração de m em b ran a e pirretiniana às vezes pro d u z um buraco macular. No entanto, a m aioria desses buracos é causada p o r tração local do vítreo dentro da fóvea. Em alguns casos, a vitrecto­ m ia m elhora a acuidade visual.

Melanoma e outros tumores O m elanom a é o tu m o r prim ário ocular m ais com um (Fig. 28.18). Causa fotopsia, escotom a progressivo e perda da visão. Um m ela­ nom a pequeno é m uitas vezes difícil de diferenciar de um nevo coroidal benigno. A com provação de padrão de crescim ento m aligno requer exames seriados. O tratam ento do m elanom a é controverso. Algum as das opções são enucleação, ressecção local e irradiação. Os tumores metastáticos oculares são m ais com uns que os tum ores ocu­ lares prim ários. Os carcinom as de pulm ão e m am a são especialm ente propensos a se dissem inarem para a coroide e a íris. A invasão dos tecidos oculares p or leucem ias e linfom as tam bém é com um . Às ve­ zes, o único sinal ao exame do olho são restos celulares no vítreo, que podem ter o m esm o aspecto da uveíte posterior crônica. Tum o­ res retrobulbares do nervo óptico (m eningiom a, gliom a) ou tumores quiasmáticos (adenom a hipofisário, m eningiom a) produzem perda progressiva da visão com poucos achados objetivos, exceto a palidez do disco óptico. Raram ente, a súbita expansão de adenom a hipofisá­ rio causada por infarto e sangram ento (apoplexia hipofisária) leva a

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Figura 28.18 0 melanoma da coroide, que aparece como massa elevada e escura no fundo temporal inferior, já invadindo a fóvea. perda visual retrobulbar aguda, com cefaleia, náusea e paralisia dos nervos m otores oculares. Em todos os pacientes que se queixam de dim inuição do cam po visual ou atrofia óptica, deverá ser considerada a necessidade de TC ou RM se a causa não for descoberta após cuida­ dosa revisão da história e exam e oftalm ológico meticuloso.

■ PR0PT0SE Se os globos oculares se apresentarem assim étricos, o m édico deverá avaliar, inicialm ente, qual dos olhos encontra-se anorm al. Um dos olhos está recolhido dentro da órbita (enoftalmia) ou é o outro que se encontra saliente (exoftalmia o u proptose)7. Um globo ocular pequeno ou a síndrom e de H orner podem conferir o aspecto de enoftalm ia. A enoftalm ia verdadeira ocorre após traum atism o, p or atrofia da gor­ dura retrobulbar ou fratura do soalho da órbita. O exoftalm ôm etro de Hertel, instrum ento portátil que m ede a posição da superfície an ­ terior da córnea em relação à borda lateral da órbita, possibilita que seja m edida a posição dos olhos dentro das órbitas. N a ausência desse instrum ento, é possível avaliar a posição relativa dos olhos pedindo ao paciente que incline a cabeça para a frente e observando as órbitas de cima. Nesta posição, é possível ver um a proptose m onocular de apenas 2 mm. O surgim ento de proptose sugere lesão expansiva d en ­ tro da órbita e geralm ente justifica o exame p or TC ou RM.

Oftalmopatia de Graves E a principal causa da proptose em adultos (Cap. 341). A proptose é m uitas vezes assim étrica e pode até parecer unilateral. A inflam ação orbital e o ingurgitam ento dos m úsculos extraoculares, sobretudo do reto m ediai e do reto inferior, causam a protrusão do globo. O utros sintom as im portantes são exposição da córnea, retração das pálpe­ bras, hiperem ia conjuntival, restrição da m obilidade ocular, diplopia e perda de acuidade visual p o r com pressão do nervo óptico. O tra ­ tam ento da oftalm opatia de Graves é feito com prednisona oral (60 m g/dia) durante 1 mês, seguida p o r doses decrescentes ao longo de vários meses. Tam bém são utilizados lubrificantes tópicos, cirurgia da pálpebra, cirurgia da m usculatura ocular ou descom pressão orbi­ tal. A radioterapia não é efetiva.

Pseudotumor orbital Trata-se de síndrom e orbital inflam atória idiopática, m uitas vezes confundida com a oftalm opatia de Graves. Os sintom as são dor, li­ m itação da m obilidade ocular, proptose e congestão. A pesquisa para sarcoidose, granulom atose com poliangiíte (de W egener) e outros ti­ pos de vasculite orbital ou doenças vasculares do colágeno é negativa. Os exames radiológicos m uitas vezes revelam edem a dos m úsculos oculares (miosite orbital) com aum ento dos tendões. Na oftalm opa­ tia de Graves geralmente não há alteração nos tendões dos m úsculos oculares. Pode-se considerar a síndrom e de Tolosa-H unt com o um a extensão do pseudotum or orbital através da fissura orbital superior até o seio cavernoso. O diagnóstico de pseudotum or orbital é difícil.

A biópsia da órbita m uitas vezes rende apenas achados inespecíficos, com o infiltração da gordura por linfócitos, plasm ócitos e eosinófilos. Um a resposta m arcante ao tratam ento em pírico com glicocorticoides é, indiretam ente, o m elhor m eio de com provar o diagnóstico.

das fissuras palpebrais com o paciente olhando para frente. O grau de ptose será subestim ado se o paciente p rocurar com pensar levantando as sobrancelhas com o m úsculo frontal.

Celulite orbital

O corre em m uitos pacientes idosos em razão de estiram ento e re­ dundância da pele das pálpebras bem com o da gordura subcutânea (derm atocalase). O peso desses tecidos redundantes leva à queda da pálpebra. O aum ento ou a deform ação da pálpebra p o r infecção, tu ­ m or, traum atism o ou inflam ação tam bém causam ptose puram ente m ecânica.

Ptose mecânica

Tumores Os tum ores da órbita causam proptose progressiva e indolor. Os tu ­ m ores prim ários m ais com uns são hem angiom a, linfangiom a, neurofibrom a, cisto derm oide, carcinom a adenoide cístico, gliom a do nervo óptico, m eningiom a do nervo óptico e tu m o r m isto benigno da glândula lacrimal. As m etástases para a órbita são freqüentes nos carcinom as de m am a e pulm ão, bem com o no linfom a. C om o diag­ nóstico p or punção com agulha fina, seguido de radioterapia urgente, algum as vezes é possível preservar a visão.

Fístulas carótido-cavernosas Estas fístulas, ao drenarem anteriorm ente através da órbita, causam proptose, diplopia, glaucom a e vasos conjuntivais arterializados em saca-rolhas. A causa m ais com um das fístulas diretas é o traum atis­ mo. O diagnóstico é fácil em razão dos sinais eloqüentes produzidos pelo shunt com fluxo de alto débito e pressão elevada. As fístulas in ­ diretas, ou m alform ações arteriovenosas da dura-m áter, surgem ge­ ralm ente de m aneira espontânea, sendo m ais com uns em m ulheres idosas. Seus sinais são m ais sutis, e os erros de diagnóstico freqüen­ tes. A com binação de proptose leve, diplopia, aum ento dos m úsculos e hiperem ia ocular leva m uitas vezes a um diagnóstico errôneo de oftalm opatia tireóidea. A presença de sopro, auscultado na cabeça ou descrito pelo paciente, é um a pista diagnóstica im portante. Os exa­ m es de im agem revelam aum ento da veia oftálm ica superior dentro da órbita. Os shunts carólido-cavernosas podem ser elim inados com embolização intravascular.

■ PTOSE Blefaroptose T rata-se de queda anorm al da pálpebra. A ptose, u n i ou bilateral, pode ser congênita e causada p o r disgenesia do levantador da pál­ pebra superior ou p or inserção anôm ala de sua aponeurose na p ál­ pebra. A ptose adquirida pode ter um a evolução tão insidiosa que o paciente não percebe o problem a. O exame de fotografias antigas aju­ da a determ inar a época em que o problem a se iniciou. N a anam nese, devem -se procurar antecedentes de traum atism o, cirurgia ocular, uso de lentes de contato, diplopia, sintom as sistêm icos (p. ex., disfagia ou fraqueza m uscular periférica) ou história fam iliar de ptose. Um a ptose flutuante que piora no final do dia é característica da miastenia gravis. Ao exame físico, devem -se pesquisar evidências de proptose, m assas ou deform idades palpebrais, inflam ação, anisocoria ou perda de m obilidade. Para quantificar o grau de ptose, m ede-se a largura

Ptose aponeurótica C onsiste em deiscência ad q u irid a ou estiram ento do tendão aponeurótico que liga o m úsculo levantador à lâm ina tarsal da pálpebra. Mais com um em pacientes idosos, aparentem ente é causada pela di­ m inuição da elasticidade do tecido conectivo. A ptose aponeurótica tam bém constitui seqüela com um do edem a palpebral causado por infecção ou traum atism o contundente da pálpebra, cirurgia de cata­ rata ou uso de lentes de contato rígidas.

Ptose miogênica Algum as causas de ptose miogênica são miastenia gravis (Cap. 386) e várias outras m iopatias raras que têm a ptose com o manifestação. O term o oftalmoplegia externa crônica progressiva refere-se a um a série de doenças sistêmicas causadas po r m utações do DNA m itocondrial. Com o o nom e indica, os achados m ais com uns são ptose sim étrica de progressão lenta e lim itação da m obilidade ocular. A diplopia é ge­ ralm ente tardia, pois a redução dos m ovim entos oculares é simétrica. N a variante da doença de Kearns-Sayre, h á alterações na p igm enta­ ção da retina e anom alias da condução cardíaca. A biópsia de m ú s­ culos periféricos m ostra as típicas fibras vermelhas afranctuosas. A distrofia oculofaríngea é um a d oença autossôm ica dom inante distinta que se inicia na m eia-idade, caracterizada p o r ptose, lim itação dos m ovim entos oculares e disfagia. A distrofia miotônica, o utra doença autossôm ica dom inante, causa ptose, oftalm oparesia, catarata e reti­ nopatia pigmentar. Os pacientes apresentam perda de m assa m uscu­ lar, m iotonia, alopecia frontal e anorm alidades cardíacas.

Doenças Oculares

A celulite orbital causa dor, eritem a palpebral, proptose, quem ose conjuntival, m obilidade restrita, acuidade reduzida, defeito pupilar aferente, febre e leucocitose. Surge com frequência nos seios paranasais. U m a causa com um é a dissem inação p o r contiguidade de infecções do seio etm oidal p o r m eio da lâm ina papirácea da órbita m ediai. H istória recente de infecções do trato respiratório superior, secreções m ucosas espessas ou doença d en tária são dados signifi­ cativos quando há suspeita de celulite orbital. D evem -se obter h e ­ m oculturas, em b o ra com frequência sejam negativas. A m aio ria dos pacientes responde bem à antibioticoterapia em pírica de am plo espectro p o r via IV. O casionalm ente, a celulite orbital evolui de for­ m a fulm inante, com proptose m aciça, cegueira, trom bose séptica do seio cavernoso e m eningite. Para evitar esse desastre, a doença deve ser tratada precocem ente e de form a agressiva, com exam es de im a ­ gem da órbita e antibioticoterapia im ediata com co b ertu ra p a ra S. aureus resistentes à m eticilina (MRSA). Se a função do nervo óptico continuar se d eteriorando a despeito da antibioticoterapia, há in d i­ cação para drenagem cirúrgica im ediata de abscesso orbital ou de sinusite paranasal.

Ptose neurogênica Resulta de lesões que afetem a inervação de q ualquer dos dois m ú s­ culos que elevam a pálpebra: o m úsculo de M uller ou o levantador da p álpebra superior. O exam e da pu p ila ajuda a d istin g u ir entre essas duas possibilidades. N a sín d ro m e de H orner, a pupila do olho com ptose fica m e n o r e os m o v im en to s oculares estão m antidos. N a p aralisia do n e rv o o c u lo m o to r, a p u p ila do o lho com ptose econtra-se n o rm al ou a u m en tad a. Se a p upila estiver norm al, m as h ouver lim itação da adução, da elevação e da depressão, é provável que haja paralisia do o c u lo m o to r sem a com etim ento da pupila (ver adiante). R aram ente, u m a lesão do p e q u en o subnúcleo central do com plexo o c u lo m o to r causa ptose bilateral com m ovim entos o c u ­ lares e pupilas norm ais.

■ VISÃO DUPLA (DIPLOPIA) A prim eira pesquisa a ser realizada é se a diplopia persiste em qual­ quer dos olhos quando o outro é coberto. Se persistir, o diagnóstico será diplopia m onocular, cuja causa geralm ente é intrínseca ao olho e, por este motivo, não tem im plicações nefastas para o paciente. Al­ gum as causas de diplopia m o n o cu la r são aberrações da córnea (p. ex., ceratocone e pterígio), erros de refração não corrigidos, catarata e tração da fóvea. Às vezes, trata-se de um sintom a de sim ulação ou um a doença psiquiátrica. A diplopia que desaparece ao cobrir um dos olhos é cham ada diplopia binocular, sendo causada p or altera­ ções do alinham ento ocular. D eve-se p erg u n tar ao paciente sobre a natureza do sintom a (se o deslocam ento da im agem é apenas late­ ral ou se tam bém tem um com ponente vertical), o m odo de início, a duração, a interm itência, variação du ran te o dia e sintom as neu ro ­ lógicos ou sistêm icos associados. Se o paciente m anifestar diplopia durante a consulta, o exam e da m obilidade ocular deverá revelar a

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 238

deficiência que corresponda aos sintom as do paciente. No entanto, pequenas deficiências da m ovim entação ocular p odem ser difíceis de detectar. Por exemplo, a m obilidade ocular de um paciente que tem paresia leve do nervo abducente pode parecer norm al, em bora o indivíduo m anifeste diplopia horizontal ao olhar para a esquerda. Em tal situação, o teste de cobertura é um m étodo m ais sensível para avaliar o m au alinham ento ocular. Esse teste deve ser feito prim eiro com o paciente olhando para frente e, depois, com a cabeça virada e inclinada em cada direção. No exemplo anterior, o teste de cobertura com a cabeça virada para a direita m axim iza o deslocam ento da fixa­ ção produzido pelo teste. Às vezes, durante exame de rotina, encontram -se desvios ocula­ res em pacientes assintom áticos. Se os m ovim entos oculares estive­ rem norm ais, e o desalinham ento ocular for igual em todas as d ire­ ções do olhar (desvio concom itante), o diagnóstico será estrabism o. N esta doença, que acom ete 1% da população, a fusão é interrom pida na prim eira infância. A visão do olho não fixante é bloqueada para evitar a diplopia, o que, em algum as crianças, leva à perda da visão (am bliopia ou olho preguiçoso) no olho desviado. H á várias causas de diplopia binocular: infecciosas, neoplásicas, m etabólicas, degenerativas, inflam atórias e vasculares. É preciso determ in ar se a diplopia é de origem neurogênica ou causada p o r restrições da rotação do globo ocular decorrentes de doenças locais na órbita. P seudotum or orbital, m iosite, infecção, tum ores, doença tireóidea e pinçam ento da m usculatura (p. ex., na fratura do soalho da órbita) causam diplopia restritiva. O diagnóstico de restrição em geral é feito pelo reconhecim ento de outros sinais e sintom as associa­ dos de doença orbital local, bem com o p or exames de imagem.

(Ver tam bém o Cap. 386.) A miastenia gravis é um a causa im p o r­ tante de diplopia que, m uitas vezes, é interm itente, variável e não se restringe a um a única distribuição de nervos m otores oculares. As pupilas sem pre estão norm ais. Pode haver tam bém ptose flutuante. M uitos pacientes apresentam um a form a exclusivam ente ocular da doença, sem sinais de fraqueza m uscular sistêm ica. C onfirm a-se o diagnóstico com a injeção IV de edrofônio ou com dosagem dos a nti­ corpos contra o receptor de acetilcolina. Os resultados negativos nes­ ses exames não excluem o diagnóstico. O botulismo, p or intoxicação alim entar ou por ferim entos, pode sim ular m iastenia ocular. Tendo sido excluídas as possibilidades de doença orbital restriti­ va e miastenia gravis, a causa m ais provável para a diplopia binocular é a lesão de um dos nervos cranianos que suprem os m úsculos extra­ oculares.

pelo núcleo o c u lo m o to r con tralateral. Às vezes, há p erda da for­ ça m o to ra nos dois retos superiores. A paralisia isolada do núcleo o c u lo m o to r é rara, e o exam e neuro ló g ico costum a revelar outros sinais de lesão do tro n co encefálico p o r infarto, hem orragia, tu m o r ou infecção. As lesões nas estruturas que circundam os fascículos do nervo oculom otor e que descem pelo m esencéfalo deram origem a um a sé­ rie de epônim os clássicos. N a síndrome de Nothnagel, a lesão do pedúnculo cerebelar superior produz paralisia oculom otora ipsolateral com ataxia cerebelar contralateral. Na síndrome de Benedikt, a lesão do núcleo rubro causa paralisia oculom otora ipsolateral com trem or, coreia e atetose contralaterais. A síndrome de Claude é a combinação das duas síndrom es anteriores, pois há lesão sim ultânea do núcleo rubro e pedúnculo cerebelar superior. Finalm ente, na síndrome de Weber, a lesão do ped ú n cu lo cerebral causa paralisia oculom otora ipsolateral com hem iparesia contralateral. N o espaço subaracnóideo, o nervo o culom otor po d e ser lesionad o p o r aneurism as, m eningite, tu m o res, infarto e com pressão. N a h erniação cerebral, o nervo fica preso entre a borda tentorial e o processo u nciform e do lobo tem poral. D urante um a herniação, a torção do m esencéfalo e as h em orragias associadas tam bém p o ­ dem causar paralisia o culom otora. N o seio cavernoso, a paralisia oculom otora origina-se de aneurism a carótico, fístula carótido-cavernosa, trom bose do seio cavernoso, tu m o r (adenom a hipofisário, m eningiom a, m etástases), infecção p or herpes-zóster e síndrom e de T olosa-H unt. A etiologia de u m a paralisia oculom otora isolada com pupila norm al m uitas vezes não é esclarecida m esm o após neuroim agem e pesquisa laboratorial extensa. A credita-se que a m aioria dos casos decorra de infartos m icrovasculares do nervo em algum ponto do seu trajeto do tronco encefálico até a órbita. O paciente costum a se queixar de dor. D iabetes m elito, hipertensão arterial e doenças vas­ culares são fatores de risco im portantes. A recuperação espontânea, que ocorre ao longo de m eses, é a regra. Se não houver recupera­ ção ou surgirem novos sinais ou sintom as, o diagnóstico de paralisia oculom otora m icrovascular deve ser reavaliado. Q uando há lesão do nervo oculom otor p o r traum atism o ou com pressão (tumor, aneuris­ m a), é com um haver regeneração aberrante. A conexão errônea das fibras que inervam os m úsculos levantador e retos produz elevação da pálpebra quando o paciente realiza adução do globo ou quando olha para baixo. A pupila tam bém se contrai à tentativa de adução, elevação ou depressão do globo. A regeneração aberrante não ocorre após paralisia oculom otora po r infarto m icrovascular e, portanto, sua ocorrência invalida esse diagnóstico.

Nervo oculomotor

Nervo troclear

O terceiro nervo craniano inerva os retos m ediai, inferior e superior, o oblíquo inferior, o levantador da pálpebra su p erio r e o esfíncter da íris. A paralisia total do nervo oculom otor causa ptose, m idríase e deixa o olho desviado para baixo e para fora, porque deixa de h a ­ ver oposição à ação do reto lateral e do oblíquo superior. C om esses achados, o diagnóstico torna-se óbvio. Mais difícil é o diagnóstico de paralisia incipiente ou parcial, que pode causar qualquer com bi­ nação de ptose, dilatação pupilar e fraqueza dos m úsculos oculares inervados pelo nervo oculom otor. D evem -se fazer exam es seriados freqüentes d urante a fase evolutiva da paralisia para que o diag­ nóstico não passe despercebido. O surgim ento de paralisia do n e r­ vo oculom otor com acom etim ento pupilar, especialm ente quando acom panhada de dor, sugere lesão compressiva, com o um tum or ou aneurism a no polígono de Willis. Nesses casos, é necessário solicitar exames de neuroim agem além de angiografia p o r T C e RM. Em algu­ m as ocasiões, faz-se necessária a angiografia com cateter para excluir a possibilidade de aneurism a. A lesão do núcleo do oculom otor, situado no m esencéfalo ro s­ tral, p ro d u z sinais diferentes dos e n co n trad o s n o s casos de lesão do nervo. O corre ptose bilateral, pois o m úsculo levantador é inervado p o r um ú nico subnúcleo central. H á tam bém p e rd a da força do reto superior contralateral, u m a vez que o m úsculo é inervado

O quarto nervo craniano se origina no tronco encefálico e é ligeira­ m ente caudal na sua relação com o com plexo do nervo oculom otor. As fibras saem pelo dorso do tronco encefálico e cruzam para inervar o oblíquo superior contralateral. As ações m ais im portantes do m úsculo são baixar e fazer convergir os globos oculares. Por isso, a paralisia p ro d u z h ip e rtro p ia e exciclotorção. Os pacientes ra ra ­ m ente percebem a ciclotorção, sendo m ais com um que se queixem de diplopia vertical, p rin cip alm en te d u ra n te a leitura ou ao olhar para baixo. A inclinação da cabeça p ara o lado da paralisia tam bém exacerba a diplopia vertical, e a inclinação para o outro lado a ali­ via. Esse teste de inclinação da cabeça é u m a m anobra vital para o diagnóstico. Todas as etiologias anteriorm ente descritas para a paralisia ocu­ lom otora tam bém se aplicam à paralisia isolada no nervo troclear, exceto o aneurism a. O nervo troclear é especialm ente propenso a lesões após traum atism o craniano fechado. Acredita-se que a borda livre do tentório com prim a o nervo quando a cabeça é golpeada e há concussão. A m aioria dos casos de paralisia isolada do nervo troclear é idiopática. O diagnóstico de paralisia microvascular acaba sendo feito p or exclusão. N a m aioria dos pacientes, há m elhora espontânea ao longo de meses. Um p rism a com a base para baixo (que pode ser colado aos óculos dos pacientes com o um a lente de Fresnel destacá-

Miastenia gravis

T vel) pode aliviar tem porariam ente a diplopia. Se a paralisia não m e­ lhorar, os olhos poderão ser realinhados enfraquecendo o m úsculo oblíquo inferior.

Nervo abducente

Paralisias de múltiplos nervos oculomotores Tais paralisias não devem ser atribuídas a eventos m icrovasculares espontâneos que só atingem um nerv o de cada vez. E sta notável coincidência, de fato, ocorre, so b retu d o n o s pacientes diabéticos, no entanto, o diagnóstico só é possível a posteriori, q u a n d o todas as dem ais possibilidades tiverem sido excluídas. A n euroim agem deve se co n ce n tra r em seio cavernoso, fissura orb ital su p e rio r e ápice da órbita, onde os três n erv o s m o to res oculares estão m ais próxim os. N o paciente d iabético ou im u n o c o m p ro m e tid o , as in ­

Distúrbios supranucleares do olhar Esses d istúrbios m uitas vezes são c o n fu n d id o s com paralisias de m últiplos nervos oculares. A encefalopatia de W ernicke, p o r exem ­ plo, pode causar nistagm o e déficit parcial do olhar vertical ou do h orizontal, sim ulando u m a paralisia com binada dos nervos a b d u ­ cente e oculom otor. Essa doença atinge os pacientes alcoolistas ou desnutridos, p odendo ser revertida com tiam ina. O utras causas im ­ portantes de paralisia supranuclear do o lhar são infarto, hem orragia, tum or, esclerose m últipla, encefalite, vasculite e doença de W hipple. Os distúrbios do olhar vertical, sobretudo dos m ovim entos sacádicos para baixo, são um sinal precoce da paralisia supranuclear p ro ­ gressiva. O m ovim ento de perseguição suave com o olhar é afetado m ais adiante no curso da doença. D oença de Parkinson, doença de H u n tington e degeneração olivopontinocerebelar tam bém podem afetar o olhar vertical. O campo ocular fro n ta l do córtex cerebral participa da geração de sácades do lado contralateral. Após acidente vascular hemisférico, os olhos costum am apontar para o lado lesionado em razão da falta de oposição à ação do cam po ocular frontal no hem isfério norm al. Esse déficit m elhora com o tem po. As convulsões tendem a ter efeito oposto: causam desvio conjugado dos olhos para longe do foco de irritação. Lesões parietais prejudicam a perseguição suave de objetos que se m ovam em direção ao lado da lesão. Lesões parietais bilaterais produzem a síndrome de Balint, caracterizada p or deficiência da co­ ordenação m ão-olho (ataxia óptica), dificuldade de iniciar m ovim en­ tos voluntários oculares (apraxia ocular) e desorientação visoespacial (sim ultanagnosia).

Doenças Oculares

O sexto nervo craniano inerva o m úsculo reto lateral. A paralisia des­ se nervo produz diplopia horizontal, que piora quando o paciente olha para o lado da lesão. Um a lesão nuclear p roduz sinais e sin to ­ m as diferentes, pois o núcleo abducente contém interneurônios que p ercorrem o fascículo longitudinal m ediai até o subnúcleo do reto m ediai do complexo oculom otor contralateral. Assim, a lesão nuclear do abducente produz paralisia com pleta do olhar lateral p or fraque­ za dos m úsculos reto lateral ipsolateral e reto m ediai contralateral. A síndrome de Foville é causada p o r lesões dorsais da ponte e tem com o sintom as paralisia do olhar lateral, paralisia facial ipsolateral e hem iparesia contralateral, causada p o r danos às fibras corticospinais descendentes. A síndrome de Millard-Gubler, causada por lesões ventrais da ponte, é idêntica, exceto pelos achados oculares. N esta síndrom e, há apenas fraqueza do reto lateral, e não paralisia do olhar, pois ocorre lesão do fascículo abducente, e não do núcleo. As etiolo­ gias m ais com uns para a paralisia do abducente ao nível do tronco encefálico são infarto, tum or, hem orragia, m alform ação vascular e esclerose m últipla. Após deixar a ponte ventral, o nervo abducente avança no senti­ do anterior ao longo do clivo, perfura a d ura-m áter na altura do ápice petroso e entra no seio cavernoso. Em seu trajeto subaracnóideo, é suscetível a m eningite, tum ores (m eningiom a, cordom a, m eningite carcinom atosa), hem orragia subaracnóidea, trau m atism o e co m ­ pressão po r aneurism as ou vasos dolicoectásicos. No ápice petroso, a m astoidite pode causar surdez, d or e paralisia ipsolateral do ab d u ­ cente (síndrome de Gradenigo). No seio cavernoso, o abducente pode ser atingido p or aneurism a carótico, fístula carótido-cavernosa, tu ­ m ores (adenom a hipofisário, m eningiom a, carcinom a nasofaríngeo), infecções herpéticas e síndrom e de Tolosa-H unt. A paralisia uni ou bilateral do abducente é um sinal clássico de h ipertensão intracraniana. A visualização de papiledem a à fu n d o s­ copia confirm a o diagnóstico. O m ecanism o da paralisia ainda é controverso, m as a causa parece ser o deslocam ento rostrocaudal do tronco encefálico. Esse m esm o fenôm eno explica a paralisia do abdu­ cente quando cai a pressão intracraniana (p. ex., após punção lombar, raquidianestesia ou extravasam ento durai espontâneo de LCS). O tratam en to da paralisia do abducente visa à rápida correção da causa subjacente. No entanto, a causa p rim ária m uitas vezes p e r­ m anece obscura m esm o após cuidadosas investigações. Assim com o nos casos descritos anteriorm ente de paralisias oculom otora ou tro ­ clear isoladas, acredita-se que a m aioria dos casos seja causada p or infartos m icrovasculares, porque é com um a presença de diabetes m elito ou de outros fatores de risco vasculares. Em alguns casos, pode haver m ononeurite pós-infecciosa (p. ex., após influenza). A cobertura de um dos olhos ou o uso de prism a aliviam a diplopia até que a paralisia m elhore. Se a recuperação for incom pleta, a cirurgia da m usculatura ocular quase sem pre conseguirá realinhar os olhos, pelo m enos em sua posição prim ária. Nos pacientes que apresentem paralisia do abducente sem m elhora espontânea, deve-se p ro c u ra r p o r etiologia oculta (p. ex., cordom a, m eningite carcinom atosa, fís­ tula carótido-cavernosa, m iastenia gravis). Os tu m o res da base do crânio facilm ente passam despercebidos m esm o com neuroim agem com contraste.

fecções fúngicas (por Aspergillus, M ucor e Cryptococcus) são causas com uns de paralisia de m últiplos nervos. N os pacientes com câncer sistêm ico, a m eningite carcin o m ato sa é um diagnóstico provável. O exam e citológico p o d e re su lta r negativo, m esm o q u a n d o são exam inadas várias am ostras de líquido cerebrospinal. A síndrom e m iastênica paraneoplásica de L am bert-E aton tam bém pode causar oftalm oplegia. A arterite (tem poral) de células gigantes às vezes se m anifesta p o r diplopia, causada p o r paralisia isquêm ica dos m ú s­ culos extraoculares. A sín d ro m e de Fischer, u m a v arian te ocular da síndrom e de G uillain-B arré, causa oftalm oplegia com arreflexia e ataxia. A ataxia m uitas vezes é suave, e os reflexos p o d e m estar n orm ais. Em cerca de 50% dos casos, são detectados anticorpos antigangliosídios (G Q lb ).

Olhar horizontal Os im pulsos corticais descendentes que controlam o olhar ho rizo n ­ tal convergem na ponte. Os n eurônios da form ação reticular pontina param ediana controlam o olhar conjugado ipsolateral. Eles vão direto para o núcleo abducente ipsolateral. U m a lesão nessa região pon tin a ou no núcleo do abducente p ro d u z paralisia ipsolateral do olhar conjugado. A lesão em qualquer desses pontos produz síndro­ m es clínicas quase idênticas, com a seguinte exceção: a estim ulação vestibular (m anobra oculocefálica ou de irrigação calórica) produz desvio conjugado dos olhos para o lado lesionado nos pacientes que apresentem lesão da form ação reticular p o n tin a param ediana, m as não nos portadores de lesão do núcleo abducente.

Oftalmoplegia internuclear É causada p o r danos ao fascículo longi­ tud in al m ediai, que sobe do núcleo abducente na ponte ao núcleo oculom otor no m esencéfalo (daí a d enom inação internuclear). A lesão das fibras que levam o sinal conjugado dos interneurônios do abducente aos m o toneurônios do reto m ediai contralateral produz um a falha da adução à tentativa de olhar lateralm ente. Por exemplo, um paciente com oftalm oplegia in tern u clear (O IN ) esquerda terá os m ovim entos de adução do olho esquerdo dim inuídos ou ausen­ tes (Fig. 28.19). O paciente que apresente lesão bilateral do fascículo longitudinal m ediai terá O IN bilateral. A causa m ais com um é escle­ rose m últipla, m as a lesão tam bém pode ser provocada p or tum ores, acidentes vasculares, trau m atism o ou qualquer processo no tronco encefálico. A síndrome um -e-m eio é causada p o r lesão com binada do

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fascículo longitudinal m ediai e do núcleo abducente do m esm o lado. O único m ovim ento ocular horizontal desses pacientes é a abdução do olho contralateral.

Olhar vertical O olhar vertical é controlado ao nível do m esencéfalo, m as não se sabe quais circuitos neuroniais são afetados nos distúrbios do olhar vertical. No entanto, sabe-se que lesões do núcleo rostral intersticial do fascículo longitudinal m ediai e do núcleo intersticial de Cajal cau­ sam paralisia supranuclear do olhar para cim a, do olhar para baixo ou de todos os m ovim entos oculares verticais. A etiologia m ais co­ m um é a isquem ia da artéria basilar distai. O estrabismo vertical é o desalinham ento vertical dos olhos que, geralm ente, perm anece cons­ tante em qualquer posição dos olhos. Nesses casos, é difícil localizar a lesão, pois já foi descrito estrabismo vertical após lesões de diversas áreas do tronco encefálico e do cerebelo.

Síndrome de Parinaud

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Tam bém denom inada síndrom e m esencefálica dorsal, trata-se de um distúrbio supranuclear peculiar do olhar vertical causado p o r lesão da com issura posterior. É um sinal clássico de hidrocefalia por estenose do aqueduto. O utras causas da síndro­ m e de Parinaud são tum ores da região pineal, cisticercose e acidentes vasculares. Esta síndrom e tem com o características a perda do olhar para cim a (e, às vezes, para baixo), nistagm o de convergência-retração à tentativa de olhar para cim a, desvio ocular para baixo (sinal do sol poente), retração palpebral (sinal de Collier), estrabism o vertical, pseudoparalisia do abducente bem com o dissociação dos reflexos fotom otor e de acom odação pupilares.

Nistagmo É um a oscilação rítm ica dos olhos. Pode ser fisiológico, em respos­ ta a estím ulos vestibulares ou optocinéticos, ou patológico. Várias doenças podem provocar nistagm o (Cap. 21). As anorm alidades dos olhos e dos nervos ópticos, presentes ao nascim ento ou adquiridas na infância, podem provocar nistagm o complexo, com m ovim entos de busca, com ponentes pendulares (senoidais) e verticais. Esse nistag­ m o é, às vezes, denom inado nistagmo sensorial congênito, term o par­ cialm ente incorreto, pois, m esm o em crianças que apresentam lesões congênitas, o nistagm o só aparece vários m eses após o nascim ento. O nistagmo motor congênito, sem elhante ao nistagm o sensorial congê­ nito, surge na ausência de qualquer anorm alidade do sistema visual sensorial. A acuidade visual tam bém se m ostra reduzida no nistagm o m otor congênito provavelmente em razão do próprio nistagm o, mas raram ente abaixo de 20/ 200.

Nistagmo ondulatório C aracteriza-se p o r afastam ento lento do p o n ­ to de observação, seguido de m ovim ento sacádico rápido corretivo. Por convenção, o nistagm o é denom inado segundo sua fase rápida. Pode ser vertical (para baixo ou para cim a), horizontal (para qual­ quer dos lados) ou rotacional. O padrão do nistagm o pode variar de acordo com a posição do olhar. A lguns pacientes não percebem que têm nistagm o. O utros referem visão turva com m ovim ento subjetivo de vaivém do am biente (oscilopsia) e que corresponde ao nistagmo. Os nistagm os suaves podem ser difíceis de perceber ao exame de­ sarm ado dos olhos. A observação de m ovim entos nistagm oides do disco óptico à fundoscopia é um m étodo sensível para a detecção dos nistagm os sutis. Nistagmo suscitado pelo olhar

D

Figura 28.19

Oftalmoplegia internuclear esquerda (OIN). A. Na posição inicial do olhar, os olhos parecem normais. B. 0 olhar horizontal para a esquerda encontra-se intacto. C. Ao tentar mover o olhar horizontalmente para a direita, o olho esquerdo não consegue aduzir. Nos pacientes levemente acometidos, o olho é capaz de aduzir parcialmente ou de forma mais lenta do que o normal. Geralmente, há nistagmo no olho abduzido. D. A imagem axial de RM ponderada em T2 atra­ vés da ponte, mostra uma placa desmielinizante no fascículo longitudinal mediai esquerdo (seta).

240

É a form a m ais com um de nistagm o ondulatório. Q uando assum em posições excêntricas nas órbitas, os olhos têm um a tendência natural a voltar à sua posição anterior. M ui­ tas pessoas norm ais apresentam nistagm o leve suscitado pelo olhar. Algum as substâncias po d em exacerbá-lo (sedativos, anticonvulsi­ vantes, álcool). As outras causas são paresia m uscular; miastenia gra­ vis-, doenças desm ielinizantes; e lesões do cerebelo, tronco encefálico e ângulo pontocerebelar.

Nistagmo vestibular

O nistagmo vestibular é causado p o r disfunção de labirinto (doença de M énière), nervo vestibular ou núcleo vesti­ bular no tronco encefálico. O nistagm o vestibular periférico m uitas vezes ocorre em episódios isolados, junto com sintom as de náuseas e

vertigem . Podem ocorrer zum bido e vertigem associados. M udanças súbitas na posição da cabeça p odem provocar ou piorar os sintom as.

Nistagmo vertical inferior

O nistagmo vertical inferior é causado por lesões próxim as à junção craniocervical (m alform ação de Chiari, invaginação basilar), já tendo sido descrito tam bém em acidentes vas­ culares cerebelares ou do tronco encefálico, na intoxicação p o r lítio ou p o r anticonvulsivantes, no alcoolism o e na esclerose m últipla. O nistagmo vertical superior está associado a danos no tegum ento pontino p or acidentes vasculares, desm ielinização ou tum ores.

Opsoclono Este distúrbio raro e im pressionante dos m ovim entos oculares con­ siste em salvas de sácades consecutivos (sacadom ania). Q uando tais m ovim entos se restringem ao plano horizontal, prefere-se a desig­ nação flu tte r ocular. Pode ocorrer na encefalite viral, no trau m atis­ m o ou com o efeito paraneoplásico de neuroblastom a, carcinom a de m am a e outros tum ores. Tam bém já foi descrito com o fenôm eno be­ nigno e transitório em pacientes sadios.

29

Distúrbios do Olfato e do Paladar Richard L. Doty Steven M. Bromley Todas as substâncias quím icas necessárias à vida penetram no corpo pelo nariz e pela boca. Os sentidos de o d o r (olfato) e sabor (pala­ dar) m onitoram aquelas subtâncias quím icas, d eterm inam o arom a e a palatabilidade de alim entos e bebidas e alertam para condições am bientais perigosas, incluindo fogo, poluição do ar, escape de gás n atural e alim entos c o ntam inados com bactérias. Estes sentidos contribuem significativam ente para a qualidade de vida e, quando com prom etidos, podem levar a conseqüências indesejadas físicas e psicológicas. U m entendim ento básico destes sentidos n a saúde e na doença é crítico para o m édico, considerando que m ilhares de p a­ cientes se apresentam aos consultórios m édicos p o r ano com queixas de disfunção quím io-sensorial. Entre os m ais im portantes desenvol­ vim entos na área de neurologia encontra-se a descoberta de que um a redução no sentido do olfato representa talvez o p rim eiro sinal de doenças neurodegenerativas, com o a doença de A lzheim er (DA) e a doença de Parkinson (DP), significando a sua fase “pré-sintom ática”.

■ ANATOMIA E FISIOLOGIA Sistema olfatório As substâncias quím icas que possuem cheiro penetram no nariz d u ­ rante a inalação e a aspiração ativa, bem com o durante a deglutição. Após alcançar as áreas m ais elevadas da cavidade nasal, se dissolvem no m uco olfatório e se difundem ou são ativam ente tran sp o rtad as para os receptores existentes nos cílios das células receptoras olfatórias. Os cílios, dendritos, corpos celulares e segm entos axônicos proxim ais destas células bipolares estão situados dentro de um neuroepitélio especializado que cobre a placa cribiform e, o septo nasal superior, o sistema turbinado superior e setores do turbinado m édio (Fig. 29.1). Cada um a das seis m ilhões de células receptoras bipolares expressa apenas um dos -4 5 0 tipos de proteínas receptoras, a m aior parte das quais responde a m ais de um a única substância quím ica. Q uando com prom etidas, as células receptoras podem ser substituí­ das pelas células progenitoras próxim as à m em brana basal. Infeliz­ m ente, tal substituição é, em geral, incom pleta. Após coalescer em feixes envolvidos p o r células que form am bainhas sem elhantes à glia (denom inadas fila), os axônios das célu­

DM et al (eds): A lb ert a n d Jakobiecs Principies and Practice o f O phthalmology, 3rd ed. Philadelphia, Saunders, 2008

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D ’a m i c o D J :

las receptoras atravessam a placa cribiform e em direção aos bulbos olfatórios, onde estebelecem sinapse com d e ndritos de outros tipos celulares no interior dos glom érulos (Fig. 29.2). Estas estruturas es­ féricas, que constituem um a cam ada distinta do bulbo olfatório, re­ presentam um sítio de convergência de inform ação, já que existe um n úm ero m uito m aior de fibras aferentes do que eferentes. As células receptoras que expressam o m esm o tipo de receptor se projetam para os m esm os tipos de glom érulos, efetivam ente to rn an d o cada glom érulo um a unidade funcional. Os principais neurônios de projeção do sistem a olfatório - as células m itrais e em tufo - enviam d endritos prim ários para o interior dos glom érulos, estabelecendo conexão não apenas com os axônios aferentes das células receptoras com o ta m ­ bém com os dendritos das células periglom erulares. A atividade das células m itral/em tufo é m odulada pelas células periglom erulares, dendritos secundários de outras células m itral/em tufo e células granulares, as células m ais num erosas do bulbo. Estas últim as células, que são altam ente GABA-érgica, recebem estím ulos das estruturais cerebrais centrais e m o dulam a saída das células m itral/em tufo. É interessante m encionar que, com o as células receptoras olfatórias, algum as células do interior do bulbo sofrem substituição. Portanto, os neuroblastos form ados no interior da zona subventricular anterior do cérebro m igram ao longo da co rrente m igratória rostral, final­ m ente se transform ando nas células granulares e periglom erulares. Os axônios das células m itrais e em tufo estabelecem sinapse no interior do córtex olfatório prim ário (CO P). (Fig. 29.3). O C O P é definido com o as e stru tu ra s corticais que recebem projeções diretas do bulbo olfatório, prin cip alm en te dos córtexes entorinal e piriform e. E m bora o olfato seja único no sentido de que suas projeções aferentes iniciais ultrapassam o tálam o, indivíduos com com prom etim ento do tálam o podem exibir déficits olfatórios, particularm ente os de identificação de odor. Aqueles déficits prova­ velm ente refletem o envolvim ento de conexões talâm icas entre o cór­ tex olfatório prim ário e o córtex orbitofrontal (COF), onde ocorre a identificação do odor. As ligações anatôm icas íntim as entre o sistema olfatório e as am ídalas, o h ipocam po e o hipotálam o ajudam a ex­ plicar as associações íntim as entre a percepção do odor e as funções cognitivas, com o m em ória, m otivação, alerta, atividade autonôm ica, digestão e sexo.

Distúrbios do Olfato e do Paladar

CA PÍTULO

BIBLIOGRAFIA A lbert

Sistema gustatório Os sabores são percebidos p or células receptoras especializadas pre­ sentes no interior dos botões gustatórios: pequenas estruturas seg­ m entadas sem elhantes a um grapefruit situadas nas m argens laterais e no dorso da língua, no céu da boca, na faringe, na laringe e no esô­ fago superior (Fig. 29.4). Os botões gustatórios linguais estão envol­ vidos p or protuberâncias bem definidas denom inadas papilas fungiformes, foliáceas e circunvaladas. Após serem dissolvidas em um

241

M ucosa olfatoria

B ulbos olfatórios D istribuição da m ucosa olfatória (parede lateral) ■

Turbinado superior

Porção superior do septo nasal

.Turbinado. m édio Turbinado. inferior

Figura 29.1

Anatomia das vias neurais olfatórias, mostrando a distribuição dos receptores olfatórios no teto da cavidade nasal. [Copyright David Klemm, Faculty and Curriculum Support (FACS), Georgetown University Medicai Center; usado com autorização.]

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

líquido, as partículas de sabor p enetram na ab ertu ra do botão gustatório - o poro gustatório - e se ligam a receptores nas m icrovilosidades, pequenas extensões de células receptoras no interior de cada botão gustatório. Essa ligação altera o potencial elétrico da célula gustatória, resultando na liberação de neurotransm issor p o r sobre os neurônios gustatórios de prim eira ordem . E m bora os seres hum anos possuam -7.500 botões gustatórios, nem todos abrigam células sen­ síveis ao sabor; alguns possuem apenas um a classe de receptor (p. ex., células respondedoras apenas a açúcares), enquanto outros contém células sensíveis a m ais de um a classe. O n úm ero de células recep­ toras de sabor p or botão gustatório varia de zero a bem m ais de 100. U m a pequena fam ília de três receptores ligados à p roteína G (GPCRs) - T1R1, T1R2 e T1R3 - m edeia as sensações de sabores doce e “u m am i”. “U m am i” (“saboroso” em japonês) se refere aos sabores da carne, queijo e caldos, devido à presença de glutam ato e com pos­

Célula granular

tos relacionados. As sensações de am argo, em contraste, dependem dos receptores T2R, um a fam ília de - 3 0 GPCRs expressos em células distintas daquelas que expressam os receptores para o doce e o “um a­ m i”. Os T2Rs respondem a u m a am pla faixa de substâncias amargas, porém não as distinguem entre si. Os sabores ácidos são percebidos pelo receptor PKD2L1, um m em bro da fam ília de proteínas dos re­ ceptores de potencial transitório (TRP). A percepção das sensações salgadas, com o aquelas induzidas pelo cloreto de sódio, surge a partir da entrada dos íons N a+ nas células através de canais de m em brana especializados, com o o canal de N a+ sensível à am ilorida. A inform ação do sabor é enviada ao cérebro p o r três nervos cranianos (NCs): N C V II (o nervo facial, que envolve o nervo in te r­ m ediário com suas ram ificações, os n ervos p etro so m aior e corda do tím pano); N C IX (o nervo glossofaríngeo) e N C X (o nervo vago) (Fig. 29.5). N C V II enerva a p orção an te rio r da língua e todo o pa-

Célula mitral/em tufo Trato olfatório lateral

B ulbo olfatório

Camada da célula granular

Trato olfatório

Camada plexiforme interna Camada da célula mitral - Camada plexiforme externa

E stria olfatória mediai Estria olfatória lateral Am ídala

- Camada glomerular

- Camada das fibras nervosas - Neurônios olfatórios - Células receptoras olfatórias

Área piriform e Área entorrinal Nervo vago

- Cílios olfatórios Neurônio sensorial

242

C oluna espinal

Figura 29.2 Esquema das camadas e ramificações do bulbo olfató­ rio. Cada tipo de receptor (vermelho, verde, azul) se projeta para um glomérulo

Verm is cerebelar

comum. A atividade neural no interior de cada glomérulo é modulada pelas células periglomerulares. A atividade das células de projeção primária, as células mitrais e em tufo, é modulada pelas células granulares, células periglomerulares e dendritos secundários de outras células mitrais e em tufo. (De www.med.yale.edu/neurosurg/ treloar/index.html.)

Cerebelo

Figura 29.3 Anatomia da base do cérebro mostrando o córtex olfatório primário.

gustatório

Botão gustatório

Figura 29.4 Esquema do botão gustatório e sua abertura (poro), bem como da localização dos botões nos três principais tipos de papilas: fungiforme (anterior), foliácea (lateral) e circunvalada (posterior). CRP, célula receptora do paladar.

lato m ole, N C IX inerva a p arte p o sterio r da língua e N C X inerva a superfície laringeana da epiglote, a laringe e a porção proxim al do esôfago. O ram o m an d ib u lar de N C V (V 3) co n d u z a inform ação so m ato-sensorial (p. ex., tato, queim ação, resfriam ento, irritação) ao cérebro. E m bora não seja tecnicam ente u m nervo gustatório, N C V com partilha vias nervosas prim árias com diversas fibras nervosas gustatórias e acrescenta a sensação da tem p eratu ra, textura, sabor picante e arom ático à experiência do sabor. O nervo corda do tím ­ pano é conhecido po r traçar um curso reco rren te através do canal facial para a porção petrosal do osso tem poral, atravessando o ouvi­ do m édio e, em seguida, saindo do crânio pela fissura petro tim p ân ica, onde se ju n ta ao nervo lingual (um a divisão de N C V) próxim o à língua. Esse nervo tam bém carrega fibras parassim páticas para as glândulas sub m an d ib u lar e sublingual, e n q u an to o nervo petroso m aior supre as glândulas palatinas, influenciando assim a produção de saliva. O s axônios das células de projeção que estabelecem sinapse com os botões g ustatórios p e n etram n a po rção ro stra l do núcleo do trato solitário (NTS) p ara o in te rio r d a m ed u la do tro n co e n ­ cefálico (Fig. 29.5). A p a rtir do N TS, os n e u rô n io s se p ro jetam p ara u m a divisão do núcleo talâm ico v entro postero m ed ial (V PM ) através do lem nisco m ediai. A p a rtir deste ponto, são em itidas p ro ­ jeções p ara a parte rostral do o pérculo frontal e insula adjacente, u m a região do cérebro considerada com o o córtex gustatório p r i­ m ário (C G P). As projeções a p a rtir do córtex gu stató rio p rim á rio vão, em seguida, p ara o córtex gustatório secundário, d en o m in a d o de CO F caudolateral. Essa região do cérebro está envolvida no re ­ con h ecim en to consciente das varied ad es gustatórias. A lém disso, com o ela contém células que são ativadas p o r diversas m odalidades sensoriais, representa provavelm ente um cen tro p ara o estabeleci­ m ento do “sabor”.

olfatória são observadas em m ais de 50% da população entre 65-80 anos de idade e em 75% daqueles com > 80 anos (Fig. 29.6). Essa presbiosmia ajuda a explicar porque m uitos indivíduos m ais velhos observam que a com ida tem m enos sabor, um problem a que poderá levar a distúrbios nutricionais. Ela tam bém ajuda a explicar porque um núm ero desproporcional de idosos m o rre p o r envenenam entos acidentais causados p o r gás. U m a lista relativam ente com pleta de condições e distúrbios que têm sido associados à disfunção olfatória está apresentada no Q u a d ro 29.1.

Distúrbios do Olfato e do Paladar

Fungiform e

■ DISTÚRBIOS DO OLFATO A habilidade de sen tir odores é influenciada p o r fatores com o a idade, sexo, estado geral de saúde, nutrição, tabagism o e estado re­ produtivo. As m ulheres, em geral, sobrepujam os hom ens nos testes de função olfatória e conservam a função n orm al de sentir odores até um a idade m ais avançada. Significativas reduções na habilidade

Figura 29.5

Esquema dos nervos cranianos que medeiam o sentido do pala­ dar, incluindo os nervos corda do tímpano (NC VII), o nervo glossofaríngeo NC IX) e o nervo vago (NC X). [Copyright David Klemm, Faculty and Curriculum Support (FACS), Georgetown University Medicai Center; usada com autorização.]

243

s

40

T161

= 35-

30

25-

• • M ulheres (n = 1158) ■-■ H om ens (n = 797) -------- G rupo total (N = 1955)

-

■o 2 0

E 15-

---1 ------1 ------1 ------1------1------1 ------1--5-9

20-29

40-49 Faixa etária

60-69

80-89

Figura 29.6 Valores do Teste de Identificação de Odores da Universidade da Pensilvânia (UPSIT) em função da idade e do sexo do indivíduo. Os números de cada ponto de dados indicam 0 tamanho das amostras. Observar que as mulheres identificam odores melhor do que os homens em todas as idades. (De Doty e cot.: Science 226:1421, 1984, Copyright 1984 American Association for the Advancement of Science.)

03

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244

Além do envelhecim ento, as três causas identificáveis m ais c o ­ m uns de perda de olfato duradoura ou p erm anente observadas na clínica são, em ordem de frequência, infecções respiratórias severas do trato superior, traum atism o craniano e rinosinusite crônica. A base psicológica para a m aioria das perdas relacionadas ao trau m a­ tism o craniano é o rom pim ento e a subsequente cicatrização dos fi­ lam entos olfatórios quando passam da cavidade nasal para o interior da cavidade cerebral. A perda do olfato não precisa ser acom panhada de fratura ou patologia da placa cribiforme. A severidade do traum a, relacionada a um a fraca Escala de C om a de Glasgow na apresentação e à extensão da am nésia pós-traum ática, está associada a um risco m ais elevado de com prom etim ento olfatório. M enos de 10% dos pacientes com anosm ia pós-traum ática recuperam a função norm al relacionada à idade ao longo do tem po. As infecções respiratórias do trato superior, com o aquelas associadas à gripe com um , influenza, pneum onia ou HIV, podem com prom eter direta e perm anentem en­ te o epitélio olfatório pela redução do núm ero de células receptoras, danificando os cílios das células receptoras restantes e induzindo a substituição do epitélio sensorial pelo epitélio respiratório. A perda de olfato associada à rinosinusite crônica está relacionada à severida­ de da doença, com a m aior perda ocorrendo nos casos em que estão presentes tanto a rinosinusite quanto a polipose. Em bora a terapia sistêm ica com glicocorticoides geralm ente possa induzir um a m e­ lhora funcional tem porária, ela não restabelece, em geral, os níveis norm ais do teste olfativo, im plicando na presença de perda neural perm anente crônica e/ou e no fato de que a adm inistração transitória de glicocorticoides sistêmicos não debela com pletam ente a inflam a­ ção. Sabe-se que a m icroinflam ação de um epitélio, aparentem ente norm al em outros aspectos, pode influenciar a função olfatória. D iversas doenças neurodegenerativas são acom panhadas de co m prom etim ento olfatório, incluindo DA, DP, doença de H untington, síndrom e de D ow n, com plexo parkinsonism o-dem ência de G uam , dem ência de corpos de Lewy (DCL), atrofia sistêm ica m últipla, parksonism o vascular, síndrom e corticobasal, dem ência frontotem poral, esclerose m últipla (EM) e transtorno idiopático do com portam ento do Sono (RBDi) do M ovim ento Rápido dos Olhos (M RO). O distúrbio olfatório da EM varia em função da atividade da placa nos lobos frontal e tem poral. Em estudos postm ortem de pa ­ cientes com sinais pré-sintom áticos m uito brandos de DA, a piora da função olfatória tem sido associada a níveis elevados de patologia relacionada com a DA, m esm o após o controle dos alelos da apolipoproteína E4 e do nível de função m em orial episódica presente no

m om ento do teste olfatório. O com prom etim ento olfatório na DP ge­ ralm ente precede o diagnóstico clínico em pelo m enos quatro anos. Estudos da seqüência de corpos de Lewy e do desenvolvim ento anor­ m al da a-sin u cleín a nos casos de DP estagiada, juntam ente com a evidência de que a perda de olfato aparece precocem ente, perm anece estável ao longo do tem po e não é afetada pela m edicação para DP, sugerem que os bulbos olfatórios possam ser, juntam ente com 0 n ú ­ cleo dorsom otor do vago, o sítio inicial do com prom etim ento neural na DP. A perda do olfato é m ais m arcante em pacientes com m anifes­ tações clínicas precoces de DCL do que naqueles com DA branda. E interessante m encionar que a perda de olfato é m ínim a ou inexistente na parilisia supranuclear progressiva e no parksonism o induzido por l-m etil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridina (M PTH ). A perda do olfato na RBDi é da m esm a m agnitude da perda o b ­ servada na DP. Ela é de interesse particular dos médicos, consideran­ do que os pacientes com RBDi frequentem ente desenvolvem DP e hiposmia. A RBDi pode, na verdade, representar um a condição precoce associada à DP. O transtorno do com portam ento do MRO não apenas é observado n a sua form a idiopática, como tam bém pode estar asso­ ciado à narcolepsia. Esta observação originou um estudo de pacientes narcolépticos com e sem transtorno do com portam ento do MRO; este dem onstrou que a narcolepsia, independente do transtorno do com ­ portam ento do MRO, estava associada ao com prom etim ento signifi­ cativo da função olfatória. A orexina A, tam bém conhecida como hi­ pocretina-1, encontra-se dram aticam ente reduzida ou indetectável no líquido cerebrospinal (LCS) de pacientes com narcolepsia e cataple­ xia. Os neurônios contendo orexina no hipotálam o se projetam pelo sistema olfatório (a partir do epitélio olfatório para o córtex olfatório) e a lesão destas projeções que contém orexina pode ser um m ecanis­ m o básico para o com prom etim ento da função olfatória em pacientes narcolépticos. A adm inistração de orexina A (hipocretina-1) intransal parece levar à m elhora da função olfatória em relação a um placebo, sustentando a noção de que o com prom etim ento olfatório brando não é apenas um a característica prim ária de narcolepsia com cataplexia, m as que a deficiência de orexina no SNC pode representar um a etapa fundam ental do m ecanism o para essa perda.

■ DISTÚRBIOS GUSTATÓRIOS A m aioria dos pacientes que se apresenta com queixas de disfunção gustatória exibe perda olfatória, e não gustatória. Isso ocorre porque a m aior parte dos sabores atribuídos à gustação n a verdade depen­ dem de estím ulo retronasal dos receptores olfativos durante a deglu­ tição. C om o observado anteriorm ente, os botões gustatórios apenas m edeiam sentidos básicos com o as sensações de doce, amargo, ácido, salgado e “um am i”. O com prom etim ento significativo de toda a fun­ ção gustatória bucal é raro, exceto em distúrbios m etabólicos genera­ lizados ou no uso sistêm ico de algum as m edicações, já que ocorre a regeneração dos botões gustatórios e o com prom etim ento periférico isolado acarretaria no envolvim ento de múltiplas vias dos nervos cra­ nianos. Apesar disso, a gustação pode ser influenciada po r (1) libe­ ração de m ateriais que m ascaram o paladar a partir da cavidade oral p o r condições m édicas (p. ex., gengivite, sailadenite purulenta), (2) problem as de transporte das substâncias para os botões gustatórios (p. ex., ressecam ento da m ucosa orolingual, infecções, condições in ­ flam atórias), (3) lesão dos próprios botões gustatórios (p. ex., traum a local, carcinom as invasivos), (4) lesão das vias neurais que inervam os botões gustatórios (p. ex., infecções do ouvido m édio), (5) lesão das estruturas centrais (p. ex., esclerose m últipla, tum or, epilepsia, choque) e (6) distúrbios sistêmicos do m etabolism o (p. ex., diabetes, doença da tireoide, m edicam entos). A paralisia de Bell está entre as causas m ais com uns de lesão do N C VII, que leva ao distúrbio gus­ tatório. Ao contrário de N C VII, N C IX está relativamente protegido ao longo de sua via, em bora intervenções iatrogênicas com o tonsilectomia, broncoscopia, laringoscopia e radioterapia possam levar a um a lesão seletiva. A enxaqueca está associada, em raras ocasiões, à um a prodrom e ou aura gustatória e certos sabores podem desenca­ dear um episódio de enxaqueca. Em bora diversos distúrbios possam

QUADRO 29.1

Distúrbios e condições associadas ao comprometimento da função olfatória conforme avaliação do teste olfativo Gravidez Hipertrofia adenoide

Alergias

Hipotireoidismo

Anorexia nervosa

latrogênese

Ataxias

Idade

Ataxias degenerativas

Infecções do trato respiratório superior

Choque

Insuficência do córtex da suprarrenal

Congênita

Insuficiência hepática

Deficiência de vitamina B12

Insuficiência pulmonar obstrutiva

Deficiências nutricionais

Insuficiência pulmonar obstrutiva crônica

Déficit de atenção/distúrbio de hiperatividade

Insuficiência renal/insuficiência renal de estágio terminal

Degeneração do lobo frontotemporal

Lepra

Demência multi-infarto

Medicamentos

Diabetes

Narcolepsia com cataplexia

Disgênese gonadal (síndrome de Turner)

Neoplasias, craniana/nasal

Distúrbio afetivo sazonal

Obesidade

Distúrbio de estresse pós-traumático

Paralisia facial

Distúrbio do comportamento do MRO

Pseudohipoparatireoidismo

Distúrbio do pânico

Psicopatia

Distúrbio obcessivo/compulsivo

Psicose de Korsakoff

Doença de Alzheimer

Radiação (terapêutica, craniana)

Doença de Huntington

Rinosinusite/polipose

Doença de Lubag

Síndrome da deleção de 22q11

Doença de Parkinson

Síndrome das pernas inquietas

Doença de Pick

Síndrome de Asperger

Doença de Refsum

Síndrome de Bardet-Biedl

Encefalite por Herpes simplex

Síndrome de Cushing

Enxaqueca

Síndrome de Down

Epilepsia

Síndrome de Guam/DP/demência

Esclerose lateral amiotrófica

Síndrome de Kallmann

Esclerose múltipla

Síndrome de Sjogren

Esquizofrenia

Síndrome de Usher

Exposição às substâncias químicas tóxicas

Tabagismo

Exposição química

Traumatismo craniano

Fibrose cística

Tremor ortostático

afetar NC IX, incluindo tum ores, traum a, lesões vasculares e infec­ ção, ainda não se sabe se um distúrbio gustatório significativo poderá advir destes fatores. Em bora tanto o paladar quanto o olfato possam ser c o n traria­ m ente influenciados p or agentes farm acológicos, as alterações de p a ­ ladar relacionadas aos fárm acos são mais com uns. Na verdade, tem -se observado que m ais de 250 m edicam entos alteram a habilidade de sentir o paladar. Os principais agressores incluem agentes anti-neoplásicos, antibióticos e m edicam entos para o controle da pressão sanguínea. A terbinafina, um anti-füngico com um ente utilizado, tem sido associada a distúrbios do p aladar há três anos. Em u m ensaio controlado, quase dois terços dos indivíduos recebendo eszopiclona (Lunesta) experim entaram um a digelsia am arga, m ais forte nas m u ­ lheres, sistem aticam ente relacionada ao tem po de adm inistração do fárm aco e positivam ente correlacionada com os níveis sanguíneos e salivares do fármaco. O uso intranasal de géis e sprays nasais conten­ do zinco - profilaxia com um de balcão (sem receita m édica) para as infecções virais das vias respiratórias superiores - tem sido implicado na perda da função olfatória. A inda são necessários m ais estudos a

Distúrbios do Olfato e do Paladar

Aids/infecção por HIV Alcoolismo

respeito de sua eficácia na prevenção de tais infecções, que represen­ tam a causa mais com um de anosm ia e hiposm ia. Juntam ente com o olfato, vários distú rb io s sistêm icos podem afetar o paladar. Estes incluem in suficiência renal crônica, in su ­ ficiência hepática em estágio term in al, deficiências de vitam inas e m inerais, diabetes e hipotireoidism o, p ara citar algum as. Condições psiquiátricas p o d em ser associadas às alterações quím io-sensoriais (p. ex., depressão, esquizofrenia, b ulim ia). U m a revisão sobre as alucinações táteis, gustatórias e olfatórias d e m onstrou que nenhum tipo de experiência a lu cin ató ría é p ato g n o m ô n ica p a ra qualquer diagnóstico específico.

■ AVALIAÇÃO CLÍNICA Na m aioria dos casos, u m a h istó ria clínica cu id ad o sa irá estabele­ cer a provável etiologia de um p roblem a q uím io-sensorial, in cluin­ do questões sobre a sua natu reza, aparecim ento, d uração e pad rão de flutuações. A perda repentina sugere a possibilidade de tra u m a ­ tism o craniano, isquem ia, infecção o u u m a condição psiquiátrica. A perda gradual p o d e rá refletir o d esenvolvim ento de u m a lesão

245

r

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 246

obstrutiva progressiva. U m a perda interm itente sugere a probabili­ dade de u m processo inflam atório. O p aciente deverá ser p e rg u n ta ­ do a respeito de potenciais eventos precipitadores, com o infecções de gripe ou influenza anteriores ao aparecim ento de sintom as, pois estes n o rm alm en te são subdim ensionados. Inform ações a respeito de trau m atism o craniano, hábitos de tabagism o, abuso de drogas e álcool (p. ex., cocaína intransal, alcoolism o crônico no contexto das síndrom es de W ernicke e K orsakoff), exposições a pesticidas e o u ­ tros agentes tóxicos e intervenções m édicas tam b ém são úteis. U m a determ inação de todos os m edicam entos que o paciente to m o u a n ­ tes e no m om ento do aparecim ento do sintom a é im portante, já que m uitos po d em causar distúrbios quím io-sensoriais. C ondições m é­ dicas de co m orbidade associadas ao c o m p ro m etim e n to do olfato, com o a insuficiência renal, insuficiência h epática, hipotireoidism o, diabetes e dem ência, devem ser avaliadas. A p u b erd ad e retard ad a em associação à anosm ia (com ou sem anorm alidades craniofacial da lin h a m édia, su rd ez e anom alias renais), sugere a p o ssib ilid a ­ de de sín d ro m e de K allm ann. A lem b ran ça de epistaxe, secreção (clara, p u ru le n ta ou sa n g u in o le n ta), o b stru ç ã o nasal, alergias e sintom as som áticos, incluindo d or de cabeça ou irritação, p o d em apresentar valor localizado. Q uestões relacionadas à m em ória, si­ nais park so n ian o s e atividades convulsivas (p. ex., autom atism os, ocorrência de blackouts, auras e déjà v u ) deverão ser consideradas. Um litígio im inente e a possibilidade de se fingir de d oente devem ser considerados. Exam es neurológicos e otorrin o larin g o ló g ico s (ORL), ju n ta ­ m ente com os exam es apropriados de im agem cerebral e nasosinusal, ajudam n a avaliação de pacientes com queixas olfatórias e g u s­ tatórias. A avaliação neural deverá se focalizar na função do nervo craniano, com p articular atenção às possíveis lesões intracranianas e na base do crânio. Exam es de acuidade visual, cam po visual e dis­ co ótico ajudam na detecção de lesões da m assa in tra cra n ian a que induzem elevações na pressão in tracran ian a (papiledem a) e atrofia ótica, especialm ente q u an d o a síndrom e de Foster K ennedy está sendo considerada (atrofia ipsolateral do nervo ótico e papiledem a contralateral, geralm ente devido a u m m eningiom a p róxim o ao b u l­ bo ou trato olfatório). O exam e ORL deverá avaliar exaustivam ente a arquitetura intranasal e as superfícies m ucosas. Pólipos, m assas e adesões dos tu rbinados para o septo nasal p o d em co m prom eter o fluxo de ar para os receptores olfativos, já que m enos de um quinto do ar expirado atravessa a fenda olfatória na ausência de obstrução. Testes séricos sanguíneos p o d em ser de grande ajuda na identifi­ cação de condições com o a diabetes, infecção, exposição a m etais pesados, deficiência nutricional (p. ex., vitam inas B6 e B12), alergia e insuficiências renal, hepática e da tireoide. Com o acontece em outros distúrbios sensoriais, é aconselhável a realização do teste sensorial quantitativo. Registros orais de pacientes podem ser m al interpretados e alguns que se queixam de disfunção quím io-sensorial apresentam função no rm al com patível com sua idade e sexo. Os testes quantitativos de paladar e olfato fornecem in ­ form ações válidas para a dispensa do trabalhador e outras exigências legais, bem com o um a form a de avaliar precisam ente as intervenções de tratam ento. Diversos testes padronizados para a avaliação do p a ­ ladar e olfato estão disponíveis com ercialm ente. A m aioria avalia a habilidade de pacientes em detectar e identificar odores ou sabores. Por exemplo, o m ais am plam ente utilizado destes testes, o Teste de Identificação de O dores de 40 Itens da U niversidade da Pensilvânia (UPSIT), utiliza norm as baseadas em quase 4.000 indivíduos n o r­ mais. É feita um a determ inação das disfunções absoluta (isto é, perda branda, perda m oderada, perda severa, p erda total, provável fingi­ m ento) e relativa (com paração percentual com patível com a idade e sexo). Em bora o teste eletrofisiológico esteja disponível em alguns centros de estudo dos sentidos de paladar e o d o r (p. ex., potenciais de odor relacionados a eventos), tais testes necessitam da apresenta­ ção de estím ulos complexos e equipam ento de gravação e raram ente fornecem inform ações diagnósticas adicionais. Além dos eletrogustôm etros, testes quím icos de paladar estão atualm ente disponíveis. A m aioria utiliza tiras de papel de filtro im pregnadas com substâncias,

de form a a não ser necessária a preparação do estímulo. Com o o UPSIT, estes testes possuem norm as publicadas para o estabelecim ento do grau da disfunção.

■ TRATAMENTO E CONTROLE Devido aos vários m ecanism os pelos quais os distúrbios olfatórios e gustatórios ocorrem , o controle de pacientes tende a ser específico de cada condição. Por exemplo, pacientes com hipotireoidism o, diabetes ou infecções precisam receber tratam entos específicos para corrigir o processo básico que influencia adversam ente a quim iorrecepção. Para a m aioria dos pacientes que se apresenta prim ariam ente com perda obstrutiva/de transporte afetando as regiões nasais e paranasais (p. ex., rinite alérgica, polipose, neoplasias intranasais, desvios intranasais), intervenções m édicas e/ou cirúrgicas norm alm ente são benéficas. T ratam ento com antifúngicos e antibióticos podem rever­ ter problem as de paladar secundários à candidíase ou outras infec­ ções orais. O bochecho com clorohexidina alivia algum as disgeusias para os sabores salgado ou am argo, provavelm ente com o resultado de sua forte carga positiva. A secura excessiva da m ucosa oral é um problem a causado po r vários m edicam entos e condições e os trata­ m entos com saliva artificial (p. ex., Xerolube) ou pilocarpina oral p o­ dem ser benéficos. O utros m étodos para m elhorar o fluxo de saliva incluem o uso de pastilhas expectorantes, de m enta ou sem açúcar. Os ativadores de sabor podem to rn a r o alim ento m ais palatável (p. ex., glutam ato m onossódico), m as aconselha-se cautela para que seja evitado o uso excessivo de ingredientes contendo sódio ou açúcar, p articularm ente em ciscunstâncias nas quais um paciente tam bém apresenta hip erten são ou diabetes básica. M edicam entos que in ­ duzem distorções do sabor em geral p o d em ser descontinuados e substituídos p o r outros tipos de m edicam entos ou form as de tera­ pia. C onform e m encionado anteriorm ente, agentes farmacológicos levam a distúrbios do paladar com m uito m aior frequência do que a distúrbios olfativos e m ais de 250 m edicam entos têm sido citados com o responsáveis pela alteração do sentido do paladar. Diversos efeitos relacionados aos fárm acos são duradouros e não podem ser revertidos pela interrupção ligeira do fármaco. Um estudo de cirurgia endocóspica do seio nasal em pacientes com rinosinusite crônica e hiposm ia revelou que pacientes com dis­ função olfatória severa anterior à cirurgia apresentaram um a m elho­ ra m ais dram ática e sustentada ao longo do tem po, quando com pa­ rados com os pacientes que apresentavam disfunção olfatória branda antes da intervenção. No caso de condições inflam atórias intranasais e relacionadas ao seio nasal, com o aquelas observadas na alergia, in ­ fecção p or vírus e traum as, o uso de glicocorticoides intranasais ou sistêmicos poderá ser de grande ajuda. U m a estratégia com um é uma adm inistração cu rta de p re dnisona oral, 60 m g/dia durante quatro dias e, em seguida, reduzida para 10 m g diárias. A utilidade de ter o olfato restaurado pelo uso de glicocorticoides tópicos ou sistêmi­ cos tem sido estudada. G licocorticoides intranasais tópicos foram, em geral, m enos eficientes do que os glicocorticoides sistêmicos; entretanto, não foram analisadas as técnicas de adm inistração nasal de esteroides. Os glicocorticoides intranasais foram m ais eficientes quando adm inistrados na posição de M offett (cabeça na posição in­ vertida, com o na beira da cam a com a ponte do nariz perpendicular ao chão). Após traum atism o craniano, um ensaio inicial de glicocor­ ticoides poderá ajudar a reduzir o edem a local e a deposição deletéria de tecido cicatrizante em to rn o dos filam entos olfatórios ao nível da placa cribiforme. O s trata m e n to s são lim ita d o s p a ra os pacientes com perda quím io-sensorial ou lesão p rim ária das vias neurais. Apesar disso, a recuperação espontânea p o d e rá ocorrer. Em um estudo de acom ­ panham ento de 542 pacientes que apresentavam perda olfatória por um a variedade de causas, o co rreu u m a m elhora m odesta em um perío d o m édio de qu atro anos em aproxim adam ente m etade dos participantes. E ntretanto, apenas 11% dos pacientes anósm icos e 23% dis hipósm icos recuperaram a função norm al com patível com a idade. E interessante m encionar que o grau de disfunção presente no m om ento da apresentação, e não a etiologia representou a melhor

Ironicam ente, a a m itrip tilin a tam b é m aparece com frequência na lista de m edicam entos que p o d e m d isto rce r os sentidos do olfato e paladar, possivelm ente dev id o a seus efeitos anti-colinérgicos. O uso de don o p ezil (um in ib id o r da acetilcolinesterase) n a DA p o d e levar à m elh o ra nas avaliações da id entificação dos arom as [Im pressão de Severidade B aseada n a E ntrevista C línica (CIBIC)-plus]. A fu n ção de id entificação do olfato p o d e rá se to rn a r um a m ed id a útil p ara avaliar a re sp o sta to ta l ao tra ta m e n to com essa m edicação. U m elem ento terapêutico im portante e geralm ente negligencia­ do vem do próprio teste quím io-sensorial. A confirm ação ou a falta de confirm ação da perda é benéfica aos pacientes que se apresentam com a crença, à luz de m em bros da fam ília e profissionais de saúde não capacitados, de que p o d em estar “loucos”. N os casos de m enor perda, os pacientes podem ser inform ados da probabilidade de um prognóstico m ais positivo. É im portante m encionar que, em geral, é terapêutico para um idoso saber que, apesar da sua função olfatória não ser m ais a m esm a, ainda se situa acim a da m édia do seu grupo de classificação. Sem a realização dos testes, m uitos destes pacientes sim plesm ente recebem a inform ação de que estão ficando m ais ve­ lhos e de que nada pode ser feito p o r eles, levando, em alguns casos, à depressão e à redução da autoestim a.

BIBLIOGRAFIA SM, D o t y RL: Olfaction in dentistry. Oral Dis 16:221,2010 L et al: Urban air pollution: Influences on olfactory function and pathology in exposed children and young adults. Exp Toxicol Pathol 62:91,2010 D e e m s DA et al: Smell and taste disorders: A study of 750 patients from the University of Pennsylvania Smell and Taste Center. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 117:519,1991 D o t y RL: The olfactory vector hypothesis of neurodegenerative disease: Is it viable? Ann Neurol 63:7, 2008 ------- (ed): H andbook o f Olfaction a n d G ustation. New York, Mareei Dekker, 2003 ------- et al: Drug-induced taste disorders: Incidence, prevention and manage­ ment. Drug Safety 31:199,2008 G o t t f r i e d IA: Function follows form: Ecological constraints on odor codes and olfactory percepts. Curr Opin Neurobiol 19:422,2009 H a w k e s CH, D o t y RL. N eurology o f Olfaction. Cambridge, Cambridge Uni­ versity Press, 2009 K e r n RC: Chronic sinusitis and anosmia: Pathologic changes in thè olfactory mucosa. Laryngoscope 110:1071,2000 L o n d o n B et al: Predictors of prognosis in patients with olfactory disturbance. Ann Neurol 63:159, 2008 Brom ley

C a l d e r ó n - G a r c id u e n a s

Distúrbios do Olfato e do Paladar

indicação prognostica. O utros fatores prognósticos foram a idade do paciente e o período decorrido entre o aparecim ento da disfunção e o teste inicial. Um estudo não cego m ostrou que pacientes com hiposm ia p o ­ dem se beneficiar p o r sentir fortes odores (p. ex., eucaliptol, citronela, eugenol e fenil etil álcool) antes de se deitarem e im ediatam ente após levantar, diariam ente p o r vários meses. O racional desta estra­ tégia vem de estudos anim ais dem onstrando que a exposição p rolon­ gada a odores pode induzir o aum ento da atividade neural no interior do bulbo olfatório. O ácido a-lipoico (200 m g duas ou três vezes ao dia), um cofator essencial para m uitos com plexos enzim áticos com possíveis efeitos antioxidantes, tem sido considerado com o benéfico para redução da perda de olfato após infecção viral do trato respira­ tório superior, em bora seja necessária a realização de estudos duplo-cegos p ara confirm ar essa observação. Esse agente tam bém tem sido indicado com o útil em alguns casos de hipogeusia e da síndrom e da ardência bucal. O uso de zinco e vitam ina A no tratam ento de distúrbios olfató­ rios é controverso; não é obtido m aior benefício do que o restabele­ cim ento de deficiências estabelecidas. E ntretanto, o zinco m elhora a função do paladar secundária às deficiências hepáticas e os retinoides (derivados da vitam ina A bioativa) são conhecidos por desem penhar um papel essencial na sobrevida de neurônios olfatórios. U m p ro ­ tocolo, no qual o zinco foi infundido em tratam entos quim ioterápicos, sugeriu um possível efeito protetor contra o com prom etim ento crescente do sentido do paladar. D oenças do trato alim entar podem não apenas influenciar a função quim iorreceptiva, com o tam bém in ­ fluenciar ocasioalm ente a absorção de vitam ina B12. Este fato pode levar a um a deficiência relativa de B12, con trib u in d o teoricam ente para o distúrbio do nervo olfatório. Suplem entos de B2 (riboflavina) e m agnésio são aventados na literatura da m edicina alternativa com o adjuvantes no controle de enxaquecas, que p odem estar associadas à disfunção olfatória. D iversos m ed icam en to s têm sido citados com o responsáveis pela m elh o ra de sintom as olfatórios, e m b o ra em geral faltem evi­ dências científicas fortes de sua eficácia. U m trab a lh o m o stran d o a teofilina com o responsável pela m elh o ra da função olfatória não foi duplo-cego e não apresen to u um g ru p o controle, não levando em consideração se o c o rre u m elh o ra significativa n a ausência do tratam e n to . N a verdade, a porcen tag em de pacientes que re sp o n ­ d e ram ao tra ta m e n to foi quase a m esm a daquela o b se rv ad a p o r o u tro s com o m elh o ra esp o n tân ea d u ra n te um p e río d o de tem p o sem elhante (-5 0 % ). A ntiepilépticos e alguns antid ep ressiv o s (p. ex., am itriptilina) têm sido utilizados no tratam e n to de d isosm ias e distorções olfatórias, p a rticu la rm e n te após trau m atism o craniano.

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CA PÍTULO

30

Distúrbios da Audição Anil K. Lalwani Perda da audição é um dos distúrbios sensoriais m ais com uns entre os seres hum anos e pode com eçar em qualquer idade. Cerca de 10% da população adulta têm algum grau de perda auditiva e um terço dos pacientes com m ais de 65 anos tem perdas auditivas suficientes para justificar a utilização de aparelhos auditivos.

■ DISTÚRBIOS DA AUDIÇÃO

■ FISIOLOGIA DA AUDIÇÃO

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

A função das orelhas externa e m éd ia é am plificar o som para faci­ litar a conversão da energia m ecânica da on d a so n o ra em um sinal elétrico pelas células ciliares da orelha in tern a, processo conhecido com o m ecanotransdução (Fig. 30.1). As ondas sonoras entram no canal auditivo externo e colocam a m em b ran a tim p ân ica em m ovi­ m ento que, p o r sua vez, m o vim enta o m artelo, o estribo e a bigorna da orelha m édia. O m ovim ento da base do estrib o provoca altera­ ções de pressão n a o relha in te rn a cheia de líquido, gerando um a on d a que se estende pela m em b ran a basilar da cóclea. A m em b ra­ na tim p ân ica e a cadeia de ossículos da orelha m édia atuam com o m ecan ism o de co m p atibilização da im p e d â n cia, a u m e n ta n d o a eficiência da transferência de energia do ar p ara a o relha in tern a cheia de líquido. Os estereocílios das células ciliares do órgão de C orti, que estão localizadas na m em brana basilar, estão em contato com a m em brana tectorial e são deform ados pela onda transm itida. O ponto de deslo­ cam ento m áxim o da m em brana basilar é determ inado pela frequên­ cia do tom estim ulador. Os tons de alta frequência causam desloca­ m ento m áxim o da m em brana basilar nas proxim idades da base da cóclea, enquanto, com os sons de baixa frequência, o p onto de deslo­ cam ento m áxim o é dirigido para o ápice da cóclea. As células ciliares internas e externas do órgão de C orti têm p a ­ drões de inervação diferentes, m as am bas são m ecanorreceptores. A inervação aferente relaciona-se principalm ente com as células ciliares internas, enquanto a inervação eferente está relacionada p redom i­ nantem ente com as células ciliares externas. A m obilidade das células ciliares externas altera a m icrom ecânica das células ciliares internas,

M eato auditivo externo

criando um am plificador coclear que explica a sensibilidade extrem a e a seletividade de frequência da cóclea. A pa rtir da cóclea, a especificidade das frequências é m antida em todos os pontos da via auditiva central: núcleos cocleares dorsais e ventrais, corpo trapezoide, com plexo olivar superior, lem nisco late­ ral, colículo inferior, corpo geniculado mediai e córtex auditivo. Com as frequências baixas, as fibras individuais do nervo auditivo podem responder com m aior ou m en o r sincronism o ao tom estim ulador. Com as frequências m ais altas, há um bloqueio de fase, de form a que os neurônios alternam em resposta às fases específicas do ciclo da onda sonora. A intensidade é determ inada pela quantidade de ativi­ dade neural em cada neurônio, pelo núm ero de neurônios em ativi­ dade e pelos neurônios específicos que são ativados.

A perda auditiva pode ser causada p o r anorm alidades do pavilhão auricular, do canal auditivo externo, da orelha m édia ou interna, ou das vias auditivas centrais (Fig. 30.2). Em geral, as lesões do pavilhão auricular, do canal auditivo externo ou da orelha média - que im pe­ dem a transmissão do som do am biente externo para a orelha inter­ na - causam perdas da audição de condução, enquanto as lesões que bloqueiam a mecanotransdução na orelha interna ou a transmissão do sinal elétrico pelo oitavo nervo craniano ao cérebro causam perda da audição neurossensorial.

Perda da audição de condução A orelha externa, o canal auditivo externo e as estruturas da orelha m édica são constituídos de form a a recolher e am plificar o som e transferir de m aneira eficiente a energia m ecânica da onda sonora para a cóclea cheia de líquido. Os fatores que obstruem a transm issão do som ou reduzem a energia acústica provocam perda da audição de condução. O déficit auditivo de condução pode ser causado por obstrução do canal auditivo externo p o r cerum e, resíduos e corpos estranhos; edem a do revestim ento do canal auditivo; atresia ou n e­ oplasias do canal; perfurações da m em brana tim pânica; ru p tu ra da cadeia ossicular, com o ocorre com a necrose do processo longo da bigorna depois de traum atism o ou infecção; otosclerose; ou líquidos, fibrose ou neoplasia da orelha m édia. Em casos raros, m alform ações ou distúrbios da orelha interna tam bém estão associados à perda da audição de condução. A disfunção da tuba auditiva é extrem am ente com um nos adul­ tos e pode predispor à otite m édia aguda (OMA) ou à otite m édia serosa (OMS). T raum atism o, OM A ou otite m édia crônica são os

Labirinto ósseo (contém perilinfa)

O relha m édia

±

Labirinto m em branáceo (contém endolinfa)

C a n ais sem icirculares

A m pola do canal se m icircu la r

C óclea Nervo vestibulococlear P avilhão a u ricular ou pina

Cóclea

Vestíbulo Tuba auditiva

A

O relha externa

°

Figura 30.1 Anatomia da orelha. A. Ilustração de um corte coronal modificado passando pela orelha externa e pelo osso temporal, com demonstração das estruturas das orelhas média e interna. B. Visão ampliada em alta resolução da orelha interna.

248

Perda auditiva Im pacção de cerum e Perfuração da MT C olesteatom a OMS OMA Atresia/estenose do canal auditivo externo D isfunção da tuba auditiva Tim panosclerose

História (^Anorm aP ) Audiometria tonal pura e audiometria da fala

Exame otológico

í PA de condução

PA m ista

T Audiom etria de im pedância

Audiom etria de im pedância

r

PA neurossensorial (PANS)

1

Aguda A ssim étrica/sim étrica

Crônica

* OMA OMS Perfuração da MT’ Disfunção da tuba auditiva Impacção de cerume Colesteatoma* Traumatismo do osso temporal* Descontinuidade ossicular* Tumor da orelha média*

Síndrome de gusher do estribo* Malformação da orelha interna* Otosclerose Traumatismo do osso temporal* Deiscência da orelha interna ou “terceira janela”

OM A Perfuração da M P C olesteatom a* Traum atism o do osso tem poral* Tum ores da orelha m édia* G lom o tim pânico G lom o jugular

A ssim étrica

H idropsia endolinfática Labirintite* Fístula perilinfática* Radioterapia

Sim étrica

M alform ação da orelha interna Presbiacusia Exposição a ruídos R adioterapia

Labirintite* M alform ações da orelha interna* Tum ores do ângulo pontocerebelar: cisto aracnóideo; tum or do nervo facial; lipom a; m eningiom a; schw annom a vestibular Esclerose m últipla1

Distúrbios da Audição

Otosclerose Impacção de cerume Fixação dos ossículos Colesteatoma* Traumatismo do osso temporal Deiscência da orelha externa ou "terceira janela”

Infecção do S N C f Tumores* Angulo pontocerebelar SNC AVEt Traum atism o*

Figura 30.2 Algoritmo para avaliação da perda auditiva. PA, perda auditiva; PANS, perda auditiva neurossensorial; MT, membrana timpânica; OMS, otite média serosa; OMA, otite média aguda; *RAET, resposta auditiva evocada do tronco encefálico; TC do osso temporal; f RM.

fatores com um ente responsáveis pela perfuração da m em brana tim ­ pânica. E m bora as perfurações pequenas geralm ente cicatrizem es­ pontaneam ente, as falhas m aiores com um ente exigem intervenção cirúrgica. A tim panoplastia é altam ente eficaz (> 90%) para a repara­ ção das perfurações da m em brana tim pânica. Em geral, a otoscopia é suficiente para diagnosticar OM A, OMS, otite m édia crônica, im ­ pacção de cerum e, perfuração da m em brana tim pânica e disfunção da tuba auditiva; a tim panom etria pode ser útil para confirm ar a sus­ peita clínica desses distúrbios. O colesteatoma, tu m o r benigno form ado p o r epitélio escam oso estratificado da orelha m édia ou do m astoide, ocorre co m u m en te nos adultos. Essa lesão b e nigna tem crescim en to lento e destrói ossos e tecidos n o rm ais da orelha. E ntre as teorias patogenéticas propostas estão a m igração e a invasão p ó s-trau m áticas do epitélio escam oso p o r um a bolsa de retração, a im plantação do epitélio es­ cam oso na orelha m édia p o r um a perfuração ou um p rocedim ento cirúrgico e a m etaplasia associada à irritação e à infecção crônicas. Ao exam e, geralm ente h á u m a perfuração da m em b ran a tim p â n i­ ca, que se m ostra preenchida p o r m aterial escam oso esbranquiçado caseoso. Secreção auricular crônica que não m elhora com o tra ta ­ m ento antibiótico apropriado deve sugerir colesteatom a. É com um e n co n trar p erda da audição de condução se c u n d ária à erosão dos ossículos. A intervenção cirúrgica é necessária p ara rem over esse processo destrutivo. A p e rd a da audição de c o n d u ção com canal auditivo n o rm al e m em b ran a tim pânica ín teg ra sugere u m a p atologia dos ossícu ­ los ou a existência de u m a “terceira janela” n a o relha in te rn a (ver adiante). A fixação do e strib o pela otosclerose é u m a causa c o ­ m u m de p e rd a da audição de c o n d u ção p a ra freq u ên cias baixas. Isso ocorre com frequência igual n o s h o m en s e nas m ulheres e é

tran sm itid o com o traço autossôm ico d o m in a n te com p en etrân cia parcial; em alguns casos, esse d istú rb io p o d e ser u m a das m a n i­ festações da osteogênese im p erfeita. Em geral, o déficit auditivo evidencia-se e n tre o final da ado le sc ên c ia e a q u a rta d écada de vida. Nas m ulheres, o processo otosclerótico é acelerado d u ra n te a gravidez e a p e rd a auditiva p o d e ser perceb id a inicialm ente nesta ocasião. A recu p eração a d eq u a d a da a udição p o d e ser c onsegui­ da com um aparelho au ditivo ou p o r u m p ro c ed im e n to cirúrgico am bulatorial sim ples (estapedectom ia). A extensão d a otosclerose além da base d o estribo p a ra envolver a cóclea (otosclerose coclear) p o d e causar p e rd a auditiva m ista ou n eurossensorial. O tra ta m e n ­ to com flúor p ara evitar a p e rd a auditiva causada pela otosclerose coclear não tem eficácia com provada. Os distúrbios que resultam na form ação de u m a “terceira ja ­ nela” patológica na orelha e xterna p o d e m estar associados á perda da audição de condução. N orm alm ente, existem dois orifícios (ou janelas) principais, que conectam a orelha in tern a à orelha m édia e funcionam com o condutos p ara a transm issão do som ; estes orifí­ cios são, respectivam ente, as janelas oval e redonda. A terceira janela é form ada q u ando o osso ótico n o rm alm en te rígido que circunda a orelha in te rn a sofre erosão; a dissipação da energia acústica na terceira janela é responsável pela “pe rd a de audição de condução na orelha m édia”. A síndrom e da deiscência do canal sem icircular superior resultante da erosão do osso ótico acim a do canal circular superior pode evidenciar-se p o r p e rd a da audição de condução se­ m elhante à otosclerose. U m a queixa com um é vertigem provocada por sons altos (fenôm eno de Tulio), pelas m anobras de Valsalva que alteram a pressão da orelha m édia, ou pela aplicação de pressão p o ­ sitiva no trago (cartilagem situada à frente do orifício externo do canal auditivo). Os pacientes com essa síndrom e tam bém referem

249

I

que conseguem ouvir os m ovim entos dos seus olhos e do seu p e s­ coço. O bulbo jugular volum oso ou um divertículo do bulbo jugular pode form ar um a “terceira janela” em conseqüência da erosão para dentro do aqueduto vestibular ou do canal sem icircular posterior; os sinais e os sintom as são sem elhantes aos da síndrom e da deiscência do canal sem icircular superior.

Perda da audição neurossensorial

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 250

A p erda da audição neurossensorial resulta da lesão do aparelho de m ecanotransdução da cóclea, ou da interrupção da via de condução elétrica entre a orelha in tern a e o cérebro. Desse m odo, a lesão das células ciliares, das células de sustentação, dos n e u rônios auditivos ou das vias auditivas centrais po d e causar p e rd a de audição n e u ­ rossensorial. A lesão das células ciliares do órgão do C o rti pode ser causada po r exposição a ruídos intensos, infecções virais, fárm acos ototóxicos (p. ex., salicilatos, quinina e seus análogos sintéticos, an ti­ bióticos am inoglicosídios, diuréticos de alça com o furosem ida e áci­ do etacrínico e quim ioterápicos para o câncer, inclusive cisplatina), fraturas do osso tem poral, m eningite, otosclerose coclear (ver seção anterior), doença de M énière e envelhecim ento. As m alform ações congênitas da orelha in tern a p odem causar perdas auditivas em al­ guns adultos. A predisposição genética, isoladam ente ou em com bi­ nação com as exposições am bientais, tam bém pode causar esse tipo de surdez (ver adiante). A presbiacusia (perda auditiva associada ao envelhecim ento) é a causa m ais com um de perda da audição neurossensorial nos adultos. Nos seus estágios iniciais, esse distúrbio caracteriza-se p or perda au­ ditiva sim étrica para tons de alta frequência com progressão rápida. C om a progressão, a perda auditiva afeta todas as frequências. O m ais interessante é que o déficit auditivo está associado à perda significati­ va da clareza dos sons. Há dificuldade de discrim inação dos fonem as, recrutam ento (aum ento anorm al do volum e dos sons) e dificuldade principalm ente para en ten d er conversações em am bientes ru id o ­ sos com o restaurantes e eventos sociais. Os aparelhos auditivos são úteis para m elhorar a razão entre sinal-ruído p o r am plificação dos sons em itidos mais perto do paciente. Embora os aparelhos auditivos possam amplificar os sons, eles não conseguem recuperar a clareza da audição. Desse m odo, a am plificação com aparelhos auditivos pode oferecer apenas reabilitação lim itada quando o escore de reconheci­ m ento das palavras está abaixo de 50%. Os im plantes cocleares são as opções preferíveis quando os aparelhos auditivos se m ostram inefica­ zes, m esm o quando não h á perda auditiva total (ver adiante). A doença de Ménière caracteriza-se p o r vertigens transitórias, perda oscilante da audição neurossensorial, tinido e sensação de ple­ nitude nas orelhas. O tinido e/ou a surdez podem não o correr d u ra n ­ te as prim eiras crises de vertigem , m as sem pre ocorrem à m edida que a doença progride e sua gravidade aum enta du ran te as crises agu­ das. A incidência anual da doença de M énière varia de 0,5 a 7,5 por 1.000; a doença com eça m ais com um ente na quinta década de vida, m as tam bém pode acom eter adultos jovens ou m ais idosos. Histologicam ente há distensão do sistem a endolinfático (hidropisia endolinfática) que provoca degeneração das células ciliares vestibulares e cocleares. Isso pode ser causado pela disfunção do saco endolinfático com o conseqüência de infecções, traum atism o, doenças autoim unes, distúrbios inflam atórios ou tum or; os casos idiopáticos representam o grupo m ais num eroso e a condição é descrita m ais precisam en­ te com o doença de M énière. E m bora possa ser observado qualquer padrão de perda auditiva, geralm ente há déficit auditivo neurossen­ sorial unilateral para frequências baixas. A RM deve ser realizada para excluir um a patologia retrococlear, inclusive tu m o r do ângulo pontocerebelar ou um distúrbio desm ielinizante. O tratam ento tem com o objetivo controlar a vertigem . A dieta hipossódica (2 g/dia) é fundam ental com o m edida terapêutica para controlar a vertigem ro ­ tatória. Diuréticos, ciclos breves de corticoides e gentam icina intratim pânica tam bém podem ser m edidas coadjuvantes úteis aos casos recalcitrantes. O tratam ento cirúrgico da vertigem deve ser reservado para os casos refratários e inclui descom pressão do saco endolinfáti­

co, labirintectom ia e secção do nervo vestibular. Esses dois últim os procedim entos cirúrgicos suprim em a vertigem rotatória em m ais de 90% dos casos. Infelizm ente, não há tratam ento eficaz para a perda auditiva, o tinido ou a sensação de congestão auricular associada à doença de Ménière. A perda da audição neurossensorial tam bém pode ser causada por qualquer doença neoplásica, vascular, desm ielinizante, infecciosa ou degenerativa ou traum atism o que afete as vias auditivas centrais. A infecção pelo H IV causa anorm alidades nos sistem as auditivos, pe­ riférico e central, e está associada à surdez neurossensorial. As doenças prim árias do sistem a nervoso central tam bém p o ­ dem causar déficit auditivo. N os casos típicos, a redução da clareza da audição e a dificuldade de com preender a fala são m uito mais sig­ nificativas que a perda da capacidade de ouvir tons puros. Os exames audiom étricos são com patíveis com um a neuropatia auditiva; em ge­ ral, as emissões otoacústicas (EOA) são norm ais e a resposta auditiva do tronco encefálico (RAT) é anorm al (ver adiante). A perda auditiva pode estar associada às neuropatias sensitivom otoras hereditárias e aos distúrbios hereditários da m ielina. Os tum ores do ângulo po n to ­ cerebelar (p. ex., schw annom a vestibular e m eningiom a) geralmente se evidenciam por perda assim étrica da audição neurossensorial com deterioração m ais grave da com preensão da fala que da audição dos tons puros. A esclerose m últipla pode causar perda auditiva unilate­ ral ou bilateral aguda; em geral, a audiom etria tonal pura perm anece relativam ente estável, enquanto a com preensão da fala é variável. O infarto isolado do labirinto pode evidenciar-se p o r perda auditiva aguda e vertigem em conseqüência de um acidente vascular encefá­ lico envolvendo a circulação posterior, geralm ente a artéria cerebelar inferior anterior; este tam bém pode ser um sinal prem onitório de um infarto catastrófico im inente da artéria basilar (Cap. 370). O term o perda auditiva m ista descreve os pacientes com perdas sim ultâneas das audições de condução e neurossensorial. As perdas auditivas m istas são causadas p o r patologias das orelhas m édia e in ­ terna, com o po d e o c o rre r na otosclerose dos ossículos e da cóclea, no traum atism o craniano, n a otite m édia crônica, no colesteatom a, nos tum ores da orelha m éd ia e em algum as m alform ações da ore­ lha interna. Os traumatismos com fraturas do osso tem poral podem estar as­ sociados à perda da audição de condução, neurossensorial ou mista. Se a fratura p reservar a orelha interna, pode haver sim plesm ente sur­ dez de condução em razão da ru p tu ra da m em brana tim pânica ou da ruptura da cadeia ossicular. Essas anorm alidades podem ser corrigi­ das cirurgicam ente. As fraturas do osso tem poral com envolvim en­ to da orelha interna causam perdas auditivas profundas e vertigem grave. Esses pacientes p o d em desenvolver um a fístula perilinfática com extravasam ento do líquido da orelha interna para a orelha ex­ terna, que pode necessitar de reparação cirúrgica. E com um detectar lesões associadas do nervo facial. A T C é m ais apropriada para ava­ liar fraturas do osso tem poral traum atizado, avaliar o canal auditivo e determ inar a integridade da cadeia ossicular e o acom etim ento da orelha interna. Os vazam entos de LCS associados às fraturas do osso tem poral geralm ente são autolim itados e a utilidade dos antibióticos profiláticos não está com provada. O tinido é definido com o a percepção de um som quando não há sons no ambiente. Esse som pode ser um zum bido, rugido ou tinido e pode ser pulsátil (sincrônico com os batim entos cardíacos). Em geral, o tinido está associado à perda da audição de condução ou neuros­ sensorial. A fisiopatologia do tin id o não está bem esclarecida. Em geral, a causa desse sintom a pode ser determ inada quando se define a etiologia da perda auditiva associada. O tinido pode ser o prim ei­ ro sintom a de um distúrbio grave com o o schw annom a vestibular. O tinido pulsátil requer u m a avaliação do sistem a vascular encefá­ lico para excluir lesões vasculares, com o tum ores do corpo glômico, aneurism as, fístulas arteriovenosas da d u ra-m áter e lesões arteriais estenóticas; este sintom a tam bém pode estar associado à OMS. O tino está associado m ais com um ente a algum a anorm alidade do bul­ bo jugular, inclusive dilatação ou divertículo do bulbo jugular.

Causas genéticas da perda auditiva Mais de a m etade dos casos de déficit auditivo na infân­ cia parece ser hereditária; a deficiência auditiva hered itá­ ria (DAH) tam bém pode ser evidenciada em um a idade m ais avançada. A DAH pode ser classificada com o não sindrôm ica quando a perda auditiva é a única anorm ali­ dade clínica, ou sindrôm ica quando o déficit auditivo está associado a anom alias de outros sistemas. Cerca de dois terços dos casos de DAH pertencem ao prim eiro grupo e o terço restante faz parte dos distúrbios sindrôm icos. Cerca de 70 a 80% dos casos de DAH não sindrôm ica são transm itidos com o traços autossôm icos recessivos e designados com o DNFB; os outros 15 a 20% são autossôm icos d om i­ nantes (DNFA). M enos de 5% estão ligados ao X ou são herdados da m ãe p or anom alias m itocondriais. Existem m apeados cerca de 100 loci com genes responsáveis p e ­ las DAH não sindrôm icas, com quantidades iguais de m ecanism os de transm issão dom inante e recessiva; hoje, vários genes já foram clonados (Q u a d ro 30.1). Os genes da audição são classificados nas categorias de proteínas estruturais (MYH9, M Y 07A , M Y 015, TECTA, D IA PH 1), fatores de transcrição (PO U 3F4, PO U 4F3), canais

Genes associados à disfunção auditiva hereditária Gene

Função

Autossôm ica dom inante CRYM

Proteína de ligação dos hormônios tireóideos

DFNA1

DIAPH1

Proteína do citoesqueleto

DFNA2A

KCNQ4

Canal de potássio

DFNA2B

GJB3 (CX31)

Junções comunicantes

DFNA3A

GJB2 (CX26)

Junções comunicantes

DFNA3B

GJB6 (CX30)

Junções comunicantes

DFNA4

MYH14

Miosina não muscular classe II

DFNA5

DFNA5

Desconhecida

DFNA6/14/38

WFS1

Proteína transmembrana

DFNA8/12

TECTA

Proteína da membrana tectorial

1 Designação

Gene

Função

DFNB7/B11

TMC1

Proteína transmembrana

DFNB9

0T0F

Circulação das vesículas da membrana

DFNB8/10

TMPRSS3

Serinoprotease transmembrana

DFNB12

CDH23

Proteína de aderência interceiular

DFNB16

STRC

Proteína dos estereocílios

DFNB18

USH1C

Desconhecida

DFNB21

TECTA

Proteína da membrana tectorial

DFNB22

0T0A

Gel de fixação à célula não sensorial

DFNB23

PCDH15

Morfogênese e coesão

DFNB24

RDX

Proteína do citoesqueleto

DFNB25

GRXCR1

S-glutationização reversível das proteínas

DFNA9

C0CH

Desconhecida

DFNB28

TRI0BP

Proteína organizadora do citoesqueleto

DFNA10

EYA4

Gene associado ao desenvolvimento

DFNB29

CLDN14

Junções íntimas

DFNA11

MY07A

Proteína do citoesqueleto

DFNB30

MY03A

Miosina de sinalização motora híbrida

DFNA13

C0L11A2

Proteína do citoesqueleto

DFNB31

WHRN

Proteína contendo o domínio PDZ

DFNA15

P0U4F3

Fator de transcrição

DFNB35

ESRRB

DFNA17

MYH9

Proteína do citoesqueleto

Proteína beta do receptor de estrogênio

DFNA20/26

ACTG1

Proteína do citoesqueleto

DFNB36

ESPN

DFNA22

MY06

Miosina não convencional

Proteína de enfeixamento da actina insensível ao Ca

DFNA28

TFCP2L3

Fator de transcrição

DFNB37

MY06

Miosina não convencional

HFG

Fator de crescimento do hepatócito

DFNA36

TMC1

Proteína transmembrana

DFNB39

DFNA44

CCDC50

Efetor da sinalização mediada pelo EGF

DFNB49

MARVELD2

Proteína da junção estreita

DFNB53

C0L11A2

Proteína do colágeno

DFNA48

MY01A

Miosina não convencional

DFNB59

PJVK

Proteína de ligação do zinco

DFNA50

MIRN96

Micro-RNA

DFNB61

SLC26A5

Proteína motora

DFNA51

TJP2

Proteína da junção estreita

DFNB63

LRT0MT/ C0MT2

Provável metiltransferase

Autossômica recessiva DFNB66/67

LHFPL5

Proteína transmembrana de 4 alças

DFNB1A

GJB2 (CX26)

Junção comunicante

DFNB77

L0XHD1

Proteína estereociliar

DFNB1B

GJB6 (CX30)

Junção comunicante

DFNB79

TPRN

Desconhecido

DFNB2

MY07A

Proteína do citoesqueleto

DFNB82

GPSM2

DFNB3

MY015

Proteína do citoesqueleto

Modulador da sinalização das proteínas G

DFNB4

PDS (SLC26A4)

Transportador de cloro/iodo

DFNB84

PTPRQ

DFNB6

TMIE

Proteína transmembrana

Família de tirosinofosfatases proteicas semelhantes ao receptor tipo I

|

Distúrbios da Audição

QUADR0 30.1 1 Designação

iônicos (KCNQ4, SLC26A4) e proteínas das junções com unicantes (GJB2, GJB3, GJB6). Vários desses genes, inclusive o GJB2, o TECTA e o TM C1, causam form as autossôm icas d om inantes e recessi­ vas de DAH não sindrôm ica. Em geral, a perda auditiva associada aos genes dom inantes com eça na adolescência ou na vida adulta e sua gravidade é variável, e n q u an to as perd as auditivas associadas à transm issão recessiva são congênitas e profundas. A conexina 26 - pro d u to do gene GJB2 - é p a rticu la rm e n te im p o rtan te porque é responsável p o r quase 20% de to d o s os casos de surdez infantil; a m etade dos casos de surdez genética infantil está relacionada com este gene. D uas m utações de fra m e sh ift (35delG e 167delT) expli­ cam m ais de 50% dos casos; contudo, a triagem isolada para estas duas m utações não é suficiente para diagnosticar a surdez recessiva associada ao GJB2. A m utação 167delT é altam ente prevalente e n ­ tre os judeus asquenazes, nos quais cerca de 1 em 1.765 indivíduos é hom ozigoto e tem surdez. A p erd a auditiva tam bém pode variar entre os m em bros da m esm a família, sugerindo que outros genes ou fatores influenciem o fenótipo auditivo. Além do GJB2, vários outros genes não sindrôm icos estão asso­ ciados à perda auditiva progressiva à m edida que o indivíduo enve-

251

T

QUADRO 30.2 Genes associados à disfunção auditiva hereditária sindrômica Síndrome

3 ■H m

Gene

Função

Doença de Norrie

NDP

Interações intercelulares

Síndrome BOR

EYA1

Gene associado ao desenvolvimento

SIX5

Gene associado ao desenvolvimento

SIX1

Gene associado ao desenvolvimento

Síndrome de Alport

C0L4A3-5

Proteína do citoesqueleto

Síndromes de Jervell e Lange-Nielsen

KCNQ1

Canal de K+ retificador tardio

KCNE1

Canal de K+ retificador tardio

Síndrome de Pendred

SLC26A4 FOX11

Transportador de cloro/iodo Ativador transcripcional de SLC26A4

Síndrome de Usher

MY07A

Proteína do citoesqueleto

USH1C

Desconhecida

CDH23

Proteína de aderência intercelular

PCDH15

Molécula de adesão celular

SANS

Proteína associada à harmonina

USH2A

Molécula de adesão celular

VLGR1

Receptor acoplado às proteínas G

USH3

Desconhecida

WHRN

Proteína com domínio PDZ

SW tipos 1e III

PAX3

Fator de transcrição

SW tipo II

MITF

Fator de transcrição

SLUG

Fator de transcrição

SNI2

Fator de transcrição

0 3“

EDNRB

Receptor de endotelina B

CD C/3 CD

EDN3

Ligando do receptor da endotelina B

“D

—*

=5'

O ■0 ’

03 Co‘ 03 Z3_

CD CO

SW tipo IV

■O Oi

Treacher Collins

"O

SOXIO

Fator de transcrição

TC0F1

Transporte nucleolar citoplasmático

CD CO

CD =3

Wofa;B0R, síndrome braquio-otorrenal; SW, síndrome deWaardenburg.

r—+03

O O! CD C/3

Q. 03 cn O O CD Z3 O 03 CO

lhece. A contribuição genética à presbiacusia está sendo esclarecida com m ais detalhes. A sensibilidade à ototoxicidade dos am inoglicosídios pode ser transm itida pelas m ães p ortadoras de um a m utação m itocondrial. A suscetibilidade à perda auditiva causada pela exposi­ ção ao ruído tam bém pode ser determ inada geneticam ente. Existem m ais de 400 form as sindrôm icas de perda auditiva, in ­ clusive síndrom e de Usher (retinite pigm entosa e déficit auditivo), síndrom e de W aardenburg (anorm alidade da pigm entação e surdez), síndrom e de P endred (distúrbio da organificação dos horm ônios tireóideos e déficit auditivo), síndrom e de A lport (doença renal e surdez), síndrom e de Jervell e Lange-Nielsen (intervalo Q T p rolon­ gado e deficiência auditiva), neurofibrom atose tipo 2 (schw annom as acústicos bilaterais) e distúrbios m itocondriais [encefalopatia m ito­ condrial, acidose láctica e episódios sem elhantes ao AVE (MELAS); epilepsia m ioclônica e fibras verm elhas esfarrapadas (MERFF); oftal­ moplegia externa progressiva (PEO)] (Q u ad ro 30.2).

Distúrbios da audição O objetivo da avaliação do pacien te com queixas auditivas é d e te rm in a r ( 1) o tipo de deficiência auditiva (condução versus n eurossensorial versus m ista); (2 ) a gravidade do déficit (b ran ­ do, m oderado, grave, p ro fundo); (3) a correlação an atôm ica da disfunção (orelhas externa, m édia ou in tern a, ou vias auditivas centrais); e (4) a etiologia. A história deve elucidar as caracterís­ ticas da perda auditiva, inclusive a d uração da surdez, o acom e­ tim en to unilateral ou o bilateral, o tip o de início (súbito versus insidioso) e a taxa de progressão (rápida versus lenta). O s sinais

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e sintom as com o: tinido, vertigem , desequilíbrio, sensação de congestão auricular, o to rreia, cefaleia, disfunção do nervo fa­ cial e parestesias no pescoço e na cabeça, devem ser d e te c ta ­ dos. As inform ações sobre trau m atism o de crânio, exposição às ototoxinas, exposições ocupacionais ou recreativas aos ru íd o s e histó ria fam iliar de p e rd a auditiva tam b ém p o d e m ser im p o r­ tantes. A p erda auditiva unilateral de início súbito, com ou sem tinido, po d e ser pro v o cad a p o r u m a infecção viral da orelha in te rn a ou p o r um acidente vascular encefálico (AVE). Os p a ­ cientes com surdez u nilateral (neurossensorial o u de condução) geralm ente se queixam de audição reduzida, dificuldade de lo ­ calizar os sons e dificuldade de ouvir claram ente em am bientes ruidosos. A progressão gradativa do déficit auditivo é com um com a otosclerose, a su rd e z in d u zid a pela exposição a ruídos, o schw annom a vestibular e a d o en ça de M énière. O s schw an­ no m as v estibulares p e q u e n o s g e ralm e n te se ev idenciam p o r disfunção auditiva assim étrica, tin id o e distúrbios do equilíbrio (rara m en te com vertigem ); a n e u ro p a tia c ran ian a, p rin c ip a l­ m ente com acom etim en to dos nervos trigêm eo ou facial, po d e e star associada aos tu m o re s m ais volum osos. A lém da p erda auditiva, a doença de M énière p o d e estar associada à vertigem transitória, ao tin id o e à sensação de congestão auricular. Perda auditiva com o to rreia é causada m ais provavelm ente p o r otite m édia crônica ou colesteatom a. O exame físico deve incluir o pavilhão auricular, o canal au ­ ditivo externo e a m em brana tim pânica. O canal auditivo externo dos indivíduos idosos geralm ente é ressecado e frágil; é preferí­ vel lim par o cerum e com aspiração vedada ou alças apropriadas para rem oção de cerum e e evitar a irrigação. D urante o exame da m em brana tim pânica, a sua topografia é m ais im portante que a presença ou ausência de reflexo da luz. Além da parte tensa (dois terços inferiores da m em brana tim pânica), a parte flácida situada acim a do processo curto do m artelo tam bém deve ser exam inada para detectar áreas de retração, que podem indicar disfunção crô­ nica da tuba auditiva ou colesteatom a. A insuflação de ar no canal auditivo é necessária para avaliar a m obilidade e a com placência da m em brana tim pânica. A inspeção cuidadosa do nariz, da nasofaringe e das vias respiratórias superiores tam bém está indicada. Secreção serosa unilateral deve in dicar im ediatam ente um a e n ­ doscopia de fibra óptica da nasofaringe para excluir neoplasias. Os nervos cranianos devem ser avaliados com ênfase especial para os nervos facial e trigêm eo, que com um ente são afetados p e ­ los tum ores do ângulo pontocerebelar. Os testes de Rinne e de W eber com um diapasão de 512 Hz são realizados com o triagem da perda auditiva para diferenciar entre as perdas de condução e neurossensorial e confirm ar os re­ sultados do exame audiológico. O teste de Rinne com para a ca­ pacidade de ouvir p or m eio da condução aérea com a capacidade auditiva p or condução óssea. As pontas do diapasão vibrando são m antidas perto do orifício do canal auditivo externo e, em segui­ da, o cabo é aplicado no processo m astoide; para assegurar conta­ to direto, o diapasão pode ser aplicado nos dentes ou nas dentadu­ ras. O paciente é solicitado a indicar se o tom foi ouvido com mais intensidade po r condução aérea ou óssea. N orm alm ente e em presença de perda da audição neurossensorial, o tom é percebido com mais intensidade p or condução aérea que óssea; contudo, em presença de perda auditiva de condução > 30 dB (ver “Avaliação audiológica”, adiante), o estím ulo transm itido p or condução óssea é percebido com mais intensidade que o estím ulo transm itido p or condução aérea. No teste de Weber, o cabo do diapasão vibrando é aplicado na linha m édia da cabeça e o paciente é solicitado a dizer se o tom é percebido nas duas orelhas, ou é m ais intenso em um lado que no outro. C om um a perda auditiva de condução u nila­ teral, o tom é percebido com m ais intensidade pela orelha afeta­ da. C om um a perda auditiva neurossensorial unilateral, o tom é percebido m ais intensam ente no lado norm al. Para confirm ar a lateralização, é necessária um a diferença de 5 dB na audição entre as duas orelhas.

r ■ AVALIAÇÃO LABORATORIAL DA AUDIÇÃO Avaliação audiológica A avaliação audiológica m ínim a de um paciente com perda au d iti­ va deve incluir as determ inações dos lim iares de condução aérea e óssea dos tons puros, o lim iar de recepção da fala, o escore de re­ conhecim ento das palavras, a tim panom etria, os reflexos acústicos e o declínio do reflexo acústico. Essa bateria de testes possibilita um a avaliação de triagem de todo o sistem a auditivo e perm ite determ inar se há indicação para a diferenciação m ais detalhada entre as perdas auditivas sensoriais (cocleares) e neurais (retrococleares). A audiometria de tons puros avalia a acuidade auditiva p ara esses tons. Esse teste é aplicado p o r u m audiologista em um co m partim en­ to com isolam ento acústico. O estím ulo tonal puro é liberado p o r um audiôm etro, ou seja, um equipam ento eletrônico que perm ite a apresentação de frequências específicas (geralm ente entre 250 e 800 Hz) com intensidades pré-definidas. Os lim iares de condução aérea e óssea são determ inados para cada orelha. Os lim iares de condução aérea são m edidos p or apresentação do estím ulo transm itido pelo ar com utilização de fones de ouvido. Os lim iares de condução óssea são determ inados aplicando-se o cabo de um diapasão vibrando ou o oscilador de u m audiôm etro em contato com a cabeça. Se não houver perda auditiva, um ruído de espectro am plo é apresentado à orelha que não está sendo testada para mascarar, de form a que as respostas estejam baseadas na percepção pela orelha testada. As respostas são m edidas em decibéis. O audiograma é um grá­ fico de intensidade do lim iar auditivo em decibéis versus freq u ên ­ cia. Um decibel (dB) eqüivale a 20 vezes o logaritm o da relação e n ­ tre a pressão sonora necessária para atingir o lim iar do paciente e a pressão sonora necessária para alcançar o lim iar de um indivíduo com audição norm al. Desse m odo, um a alteração de 6 dB representa um a duplicação da pressão sonora, enquanto um a alteração de 20 dB reflete um a oscilação de 10 vezes na pressão sonora. A sonoridade, que depende da frequência, da intensidade e da duração de um som, duplica a cada aum ento de cerca de 10 dB no nível da pressão sonora. Por outro lado, a intensidade do som não se correlaciona diretam ente com a frequência. A percepção da intensidade dos sons altera-se len­ tam ente nas frequências baixas e altas. C om os tons interm ediários, que são im portantes para a fala hum ana, a intensidade dos sons varia m ais rapidam ente com as m udanças de frequência. A audiom etria de tons puros dem onstra a existência e a gravidade da disfunção auditiva, o acom etim ento unilateral versus bilateral e o tipo de perda auditiva. As perdas da audição de condução com um com ponente volum étrico expressivo, com o ocorre com um ente nos derram es da orelha média, produzem elevação dos lim iares com pre­ dom ínio nas frequências mais altas. As perdas da audição de condução com um com ponente expressivo de rigidez, com o se observa com a fixação da base do estribo na otosclerose, provocam elevações do li­ m iar em frequências mais baixas. Em geral, a surdez de condução afeta todas as frequências, sugerindo o envolvim ento de rigidez e volume. As perdas da audição neurossensorial (p. ex., presbiacusia) geralm en­ te afetam predom inantem ente as frequências mais altas. Uma exceção é a doença de Ménière, que geralm ente está associada à surdez n eu ­ rossensorial para frequências baixas. A perda auditiva induzida pela exposição aos ruídos m ostra um padrão incom um de déficit auditivo, no qual a perda a 4.000 Hz é m aior que nas frequências mais altas. Nos casos típicos, os schwannom as vestibulares afetam as frequências mais altas, mas pode ser observado qualquer padrão de perda auditiva. O reconhecim ento da fala requer disparos neurais m ais sincrônicos que os necessários para a detecção dos tons puros. A audiom e­ tria da fala testa a clareza com que um indivíduo ouve. O lim iar de recepção da fala (LRF) é definido com o a intensidade na qual a fala é reconhecida com o um sím bolo significativo e pode ser determ ina­ do apresentando-se palavras dissilábicas com a m esm a acentuação em cada sílaba. A intensidade na qual o paciente consegue repetir corretam ente 50% das palavras é o LRE D epois da determ inação do LRF, a discrim inação ou a capacidade de reconhecer palavras é testa­ da apresentando-se palavras m onossilábicas a um a frequência entre 25 e 40 dB acima do LRF.

As palavras são foneticam ente equilibradas, de form a que os fonem as (sons da fala) ocorram na lista de palavras com a m esm a frequência com que ocorrem nas conversações corriqueiras. Os in ­ divíduos com audição n o rm al ou p e rd a da audição de condução conseguem rep etir corretam ente 88 a 100% das palavras fonetica­ m ente equilibradas. Os pacientes com perda da audição neurossen­ sorial têm perdas variáveis da discrim inação. C om o regra geral, as lesões neurais produzem déficits discrim inativos m ais intensos que as lesões cocleares. Por exem plo, em um paciente com perda auditi­ va neurossensorial assim étrica branda, um indício do diagnóstico de schw annom a vestibular é a ocorrência de deterioração da capacidade de discrim inação m aior que seria esperado. A deterioração da capa­ cidade discrim inativa em intensidades acim a do LRF tam bém sugere lesões do oitavo nervo craniano ou das vias auditivas centrais. A tim panom etria m ede a im pedância da orelha m édia aos sons e ajuda a diagnosticar d erram es neste com partim ento. O tim panogram a é a representação gráfica da alteração da im pedância ou da com placência, à m edida que a pressão dentro do canal auditivo m o ­ difica-se. Em condições norm ais, a orelha m édia é m ais com placen­ te sob pressão atm osférica, m as a com placência d im inui à m edida que a pressão aum enta ou dim inui (tipo A); este padrão é observado nos indivíduos com audição n orm al ou nos pacientes com perda da audição neurossensorial. A com placência que não se altera com as m udanças de pressão sugere derram e da orelha m édia (tipo B). Com um a pressão negativa na orelha m édia, com o ocorre com a o b stru ­ ção da tuba auditiva, o ponto de com placência m áxim a ocorre com um a pressão negativa no canal auditivo (tipo C). O tim panogram a no qual não é possível determ inar o p onto de com placência m áxim a está associado m ais com um ente à p erda de continuidade da cadeia ossicular (tipo Ad). Na otosclerose, pode haver redução do pico de com placência m áxim a (tipo As). D urante a tim panom etria, um tom intenso provoca a contração do m úsculo estapédio. A alteração da com placência da orelha m édia com a contração desse m úsculo pode ser detectada. A presença ou ausência desse reflexo acústico é im portante para determ inar a etio­ logia do déficit auditivo e tam bém a localização anatôm ica da p a ­ ralisia do nervo facial. O reflexo acústico pode ajudar a diferenciar entre perda da audição de condução secundária à otosclerose e défi­ cit auditivo causado p or um a “terceira janela” na orelha interna; este reflexo desaparece nos pacientes com otosclerose, m as está presente nos indivíduos com perda auditiva de condução na orelha interna. Os lim iares norm ais ou elevados do reflexo acústico de um indivíduo com déficit auditivo neurossensorial sugerem perda auditiva coclear. A ausência do reflexo acústico num paciente com perda da audição neurossensorial não ajuda a definir o local da lesão. A avaliação do declínio do reflexo acústico ajuda a diferenciar as perdas auditivas sen­ soriais e neurais. Com a p erda auditiva neural, o reflexo adapta-se ou dim inui com o tempo. As emissões otoacústicas (EOA) geradas apenas pelas células ci­ liares externas p odem ser m edidas com m icrofones introduzidos nos canais auditivos externos. As em issões podem ser espontâneas ou evocadas pela estim ulação sonora. A presença de EOA sugere que as células ciliares externas do órgão de C orti estejam intactas e isto pode ser utilizado para avaliar os lim iares auditivos e diferenciar entre as perdas sensoriais e neurais.

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Respostas evocadas A eletrococleografia detecta os prim eiros potenciais evocados gerados na cóclea e no nervo auditivo. Os potenciais dos receptores registra­ dos incluem os m icrofônicos cocleares, os gerados pelas células ci­ liares externas do órgão de C orti e o potencial som atório gerado pe­ las células ciliares internas em resposta ao som. O potencial de ação neural total, que representa os disparos totalizados dos neurônios de prim eira ordem , tam bém pode ser registrado durante a eletrococleo­ grafia. Na prática clínica, esse teste ajuda a diagnosticar a doença de Ménière, na qual se observa aum ento da relação entre os potenciais som atórios e os de ação. As respostas auditivas evocadas do tronco encefálico (RAETs), tam bém conhecidas com o respostas auditivas do tronco encefálico

253

(RAT), ajudam a diferenciar a origem anatôm ica da perda auditiva neurossensorial. Em resposta ao som , podem ser identificados cin­ co potenciais elétricos diferentes originados das diversas estações ao longo das vias auditivas periféricas e centrais utilizando o cálculo das m édias dos potenciais registrados po r eletrodos aplicados no couro cabeludo. As RAETs são esclarecedoras nas situações em que os p a ­ cientes não conseguem ou não fornecem lim iares v oluntários confi­ áveis. Além disso, esse teste é utilizado para avaliar a integridade do nervo auditivo e do tronco encefálico em várias condições clínicas, inclusive m onitoração intraoperatória e avaliação da m orte cerebral. O leste do potencial miogênico vestibular evocado (PM VE) desen­ cadeia um reflexo vestibulocólico, cujo com ponente aferente origina-se das células sensíveis ao som existentes no sáculo, cujos sinais são conduzidos p o r m eio do nervo vestibular inferior. O PM VE é um a resposta bifásica de latência curta registrada no m úsculo esternocleidom astóideo contraído tonicam ente em resposta a estalidos ou tons auditivos fortes. Os PM VEs podem estar reduzidos ou suprim idos nos pacientes com doença de M énière em fase inicial ou tardia, n e u ­ rite vestibular, vertigem postural paroxística benigna e schw annom a vestibular. Por outro lado, o lim iar dos PM VEs pode estar reduzido nos pacientes com deiscência do canal superior, outras deiscências da orelha interna e fístula perilinfática.

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 254

Exames de imagem A escolha dos exames radiológicos é determ inada em grande parte com base no objetivo de avaliar a anatom ia óssea das orelhas exter­ na, m édia e in terna ou estudar o nervo auditivo e o cérebro. A TC do osso tem poral nos planos axial e coronal com cortes finos de 1 m m é ideal para determ in ar o diâm etro do canal auditivo externo, a integridade da cadeia ossicular e a existência de doença da orelha m édia ou do m astoide; além disto, esta técnica pode detectar m alfor­ m ações da orelha interna. A TC tam bém é ideal para o diagnóstico de erosão óssea com otite m édia crônica e colesteatoma. A RM é m ais esclarecedora que a TC na investigação de patologias retrococleares, inclusive schw annom a vestibular, m eningiom a, outras lesões do â n ­ gulo pontocerebelar, lesões desm ielinizantes do tronco encefálico e tum ores cerebrais. A TC e a RM são igualm ente eficazes para detec­ tar m alform ações da orelha interna e estim ar a patência coclear com o avaliação dos pacientes que serão subm etidos à im plantação coclear.

TRATAMENTO

Distúrbios da audição

Em geral, as perdas da audição de condução são passíveis de cor­ reção cirúrgica, enquanto os déficits neurossensoriais são m ais difíceis de tratar. A atresia do canal auditivo po d e ser reparada cirurgicam ente, em geral com m elhora significativa da audição. As perfurações da m em b ran a tim pânica associadas à otite m é­ dia crônica ou aos traum atism os podem ser reparadas pela tim panoplastia am bulatorial. Do m esm o m odo, a perda auditiva de condução associada à otosclerose pode ser tratada p or estapedectom ia, que é bem -sucedida em 90 a 95% dos casos. Os tubos de tim panostom ia possibilitam a recuperação im ediata da audição norm al nos indivíduos com derram es da orelha m édia. Os apa­ relhos auditivos são eficazes e bem tolerados pelos pacientes com perdas da audição de condução. Os pacientes com perdas auditivas neurossensoriais brandas, m oderadas e graves geralm ente são reabilitados com aparelhos auditivos com configurações e potências variáveis. Os aparelhos auditivos foram aprim orados para assegurar m aior fidelidade e foram m iniaturizados. A geração atual de aparelhos auditivos pode ser colocada inteiram ente dentro do canal auditivo e, desta form a, atenua quaisquer estigm as associados à sua utilização. Em geral, quanto m aior a gravidade do déficit auditivo, m aiores serão as dim ensões do aparelho auditivo necessário à recuperação da audição. Os aparelhos auditivos digitais podem ser program ados individualm ente e os m icrofones m últiplos e direcionais posicio­ nados no nível da orelha podem ser úteis em am bientes ruidosos. C om o todos os aparelhos auditivos am plificam o ru íd o e a fala,

a única solução definitiva para o problem a dos ruídos é colocar o m icrofone m ais perto da pessoa que fala que da fonte dos ru ­ ídos. Essa adaptação não é possível com os aparelhos com pactos esteticam ente m ais aceitáveis. Um a lim itação significativa da rea­ bilitação com aparelho auditivo é que, em bora o dispositivo possa aum entar a detecção dos sons am plificados, ele não consegue re­ cuperar a clareza da audição, que foi perdida com a presbiacusia. Os pacientes com surdez unilateral têm dificuldade de locali­ zar os sons e perdem a clareza da audição nos am bientes ruidosos. Esses indivíduos podem m elhorar com um aparelho auditivo de DCLS (direcionam ento contralateral do sinal), no qual um m icro­ fone é colocado no lado do déficit auditivo e o som é transm itido ao receptor colocado na orelha contralateral. O m esm o resultado pode ser conseguido com um aparelho auditivo ancorado ao osso (AAAO), no qual o dispositivo é fixado a um parafuso aterrado no osso do crânio no m esm o lado afetado. Assim com o ocorre com o aparelho auditivo de DCLS, o AAAO transfere o sinal acús­ tico para a orelha contralateral preservada, m as isto é conseguido po r m eio de vibrações do crânio. Os pacientes com surdez p ro ­ funda unilateral e algum a perda auditiva da orelha m elhor são candidatos ao aparelho auditivo BI-DCLS; este dispositivo difere do aparelho auditivo de DCLS porque o paciente utiliza um apa­ relho auditivo (não apenas um receptor) na orelha m elhor. Infe­ lizm ente, os aparelhos auditivos de DCLS e AAAO geralm ente são considerados insatisfatórios pelos pacientes que os utilizam. Em m uitas situações, inclusive palestras e cinem a, os pacien­ tes com déficits auditivos podem ser beneficiados pelos disposi­ tivos auxiliares baseados no princípio de colocar o indivíduo que fala m ais p erto do m icrofone que qualquer o utra fonte de ruído. Entre esses dispositivos auxiliares estão os transm issores infraver­ m elhos e de frequência m odulada (FM ) e tam bém um circuito eletrom agnético posicionado ao redor da sala para transm issão ao aparelho auditivo do paciente. Os aparelhos auditivos com telespirais tam bém podem ser utilizados em telefones adequadam ente equipados da m esm a form a. Nos casos em que o aparelho auditivo não possibilita reabili­ tação satisfatória, os im plantes cocleares podem ser apropriados. Entre os critérios para im plantação estão perdas auditivas p ro ­ fundas com reconhecim ento de sentenças abertas < 40% nas m e­ lhores condições facilitadas. No m u n d o inteiro, mais de 200.000 crianças e adultos com déficits auditivos já receberam im plantes cocleares. Esses im plantes são próteses neurais que convertem a energia sonora em energia elétrica e podem ser utilizados para estim ular diretam ente o ram o auditivo do oitavo nervo crania­ no. Na m aioria dos casos de perda auditiva profunda, as células ciliares auditivas foram perdidas, m as as células ganglionares do ram o auditivo do oitavo nervo estão preservadas. Os im plantes cocleares consistem em eletrodos inseridos na cóclea p o r meio da janela redonda, em processadores da fala que extraem os elem en­ tos acústicos da fala para conversão em correntes elétricas e em um m eio de transm issão da energia elétrica pela pele. Os pacien­ tes com im plantes percebem o som e isto facilita a leitura labial, possibilita o reconhecim ento de palavras e ajuda a m odular a p ró ­ pria voz da pessoa. Em geral, nos prim eiros 3 a 6 meses depois da implantação, os pacientes adultos conseguem entender a fala sem estím ulos visuais. C om a geração atual dos im plantes cocleares m ulticanais, cerca de 75% dos pacientes conseguem conversar ao telefone. Para os pacientes que tiveram seus oitavos nervos des­ truídos p or traum atism o ou schw annom as vestibulares bilaterais (p. ex., neurofibrom atose tipo 2), os im plantes auditivos do tronco encefálico posicionados p erto do núcleo coclear podem perm itir a reabilitação auditiva. Em m uitos casos, o tinido está associado à perda auditiva. As­ sim com o ocorre com o ruído de fundo, o tinido pode dificultar a com preensão da fala dos indivíduos com déficit auditivo. Em geral, o tratam ento do tinido tem com o objetivo atenuar sua per­ cepção pelo paciente. O alívio do tinido pode ser conseguido por sua atenuação p or um a m úsica de fundo. Os aparelhos auditivos

tam bém ajudam a suprim ir o tinido, assim com o os dissim uladores de tinido, que apresentam um som à orelha afetada, que é m ais agradável de ouvir que o zum bido. A utilização do dissim ulador de tinido geralm ente suprim e sua percepção p or várias horas. Al­ guns estudos dem onstraram que os antidepressivos são eficazes para ajudar os pacientes a lidarem com o tinido. Os indivíduos com dificuldade auditiva frequentem ente m e ­ lhoram com a atenuação dos ruídos desnecessários do am biente (p. ex., rádio ou televisão) para m elhorar a relação sinal-ruído. A com preensão da fala é facilitada pela leitura labial; p o r esta razão, o deficiente auditivo deve sentar-se de form a que a face da pessoa que fala fique bem ilum inada e facilm ente visível. E m bora a fala deva ser m odulada em voz alta e clara, deve-se estar ciente de que, com as perdas auditivas neurossensoriais em geral e nas pessoas idosas com dificuldade auditiva em particular, o recrutam ento (percepção anorm al dos sons altos) pode ser problem ático. Acima de tudo, a com unicação ideal não pode ocorrer sem que as duas partes dediquem sua atenção plena e exclusiva.

■ PROFILAXIA

CAPÍTULO

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Faringite, Sinusite, Otite e Outras Infecções do Trato Respiratório Superior M ichael A. Rubin Larry C. Ford Ralph Gonzales As infecções do trato re sp irató rio su p e rio r tam b é m co nhecidas com o infecções respiratórias altas (IRA), têm im pacto e n o rm e so ­ bre a saúde pública, sendo u m dos m otivos m ais com uns de c o n ­ sultas a clínicos gerais, e, em bora com um ente sejam doenças leves, apresentam taxas de incidência e tran sm issão elevadas, estando, p o r isso, entre as p rincipais causas de absenteísm o n o trab alh o e n a escola. A pesar de a m in o ria de tais doenças (cerca de 25%) ter causa bacteriana, elas são o principal diagnóstico usado com o ju sti­ ficativa para a prescrição de antibióticos em am bulatórios nos EUA. O enorm e consum o de antibióticos relacionado com essas doenças tem au m en tad o o fenôm eno de resistência en tre b actérias c o m u ­ m ente adquiridas na com unidade, com o o Streptococcus p n e u m o ­ niae - tendência que, p o r si só, já p ro d u ziu u m a e n o rm e influência na saúde pública. E m bora a m aioria das IRA seja viral, é difícil d istin g u ir os p a ­ cientes com infecção b acterian a p rim á ria daqueles com infecção

BIBLIOGRAFIA CE, Eby TL: The current status of audiologic rehabilitation for profound unilateral sensorineural hearing loss. I.aryngoscope 120:552,2010 H ilg e rt N et al: Function and expression pattern of nonsyndromic deafness genes. Curr Mol Med 9:546,2009 Lalwani AK (ed): Current Diagnosis and Treatm ent in Otolaryngology— Head & Neck Surgery, 3rd ed. New York, McGraw-HilI, 2011 M e rc h a n t SN, R o s o w s k i JJ: Conductive hearing loss caused by third-window lesions of the inner ear. Otol Neurotol 29:282,2008 S p r i n z l GM, R i e c h e l m a n n H: Current trends in treating hearing loss in el­ derly people: A review of the technology and treatment options—a raini-review. Gerontology 56:351,2010 B is h o p

viral p rim ária. Os sinais e sintom as das IRA b acterianas e os das virais geralm ente são indistinguíveis. E nqu an to testes rápidos, con­ sistentes e de baixo custo não forem disponibilizados e am plam ente utilizados, as infecções agudas c o n tin u a rã o sendo diagnosticadas principalm ente a p a rtir de critérios clínicos. Assim, o uso criterioso e a possibilidade de uso inad eq u ad o de antibióticos continua sendo u m desafio.

INFECÇÕES INESPECÍFICAS D0 TRATO RESPIRATÓRIO SUPERIOR As IRA inespecíficas re p re se n tam u m g ru p o de doenças definido de form a am pla que coletivam ente c o n stitu e m a principal causa de consultas am bulatoriais n o s EUA. P or definição, as IRA in especí­ ficas n ão ap resen tam sin to m a s de localização, sen d o designadas p o r várias expressões d e scritiv as, co m o rinite infecciosa aguda, rinofaringite/nasofaringite agudas, coriza aguda e inflam ação catarral nasal aguda, além de receberem a d en o m in a çã o genérica de resfriado com um .

Faringite, Sinusite, Otite e Outras Infecções do Trato Respiratório Superior

As perdas da audição de condução podem ser evitadas pelo tra ta ­ m ento im ediato da O M A com antibiótico p or um intervalo suficien­ te e p or ventilação da orelha m édia com tubos de tim panostom ia se houver derram es da orelha m édia há > 12 sem anas. A perda da fu n ­ ção vestibular e a surdez, causadas pelos am inoglicosídios, podem ser praticam ente evitadas pela m onitoração cuidadosa dos níveis séricos m áxim os e m ínim os. Cerca de 10 m ilhões de am ericanos têm déficits auditivos in d u ­ zidos pela exposição aos ruídos e 20 m ilhões ficam expostos a níveis perigosos em seus am bientes de trabalho. A perda auditiva induzida p or ruídos pode ser evitada p o r m eio da prevenção da exposição aos ruídos intensos, ou pela utilização habitual de tam pões de orelha ou

abafadores auditivos cheios de líquidos p ara atenuar a intensidade do som. Entre as atividades de alto risco para surdez induzida por ruídos estão os trabalhos com equipam entos elétricos para m adeira e metal e prática de tiro ao alvo e caça com arm as de pequeno porte. Todos os equipam entos de com bustão in terna e elétricos, inclusive espalhadores de neve e folhas, veículos de neve, m otores de popa e serras circulares, exigem proteção do usuário com protetores auditivos. Quase todas as perdas auditivas induzidas p o r ruídos são evitáveis p or edu­ cação, que deve com eçar antes da adolescência. Os program as indus­ triais de preservação da audição são exigidos pela Occupational Safety and Health A dm inistration (OSHA) quando há exposição m édia a 85 dB num período de 8 horas. A OSHA exige que os trabalhadores que atuam nesses am bientes ruidosos façam m onitoração da audição e participem dos program as de proteção, que inclui um a triagem pré-adm issional, exames audiológicos anuais e uso obrigatório de prote­ tores auriculares. A exposição aos ruídos intensos acim a de 85 dB no am biente de trabalho é proibida pela OSHA, com redução à m etade do tem po de exposição perm itido para cada aum ento de 5 dB acim a deste lim iar; p or exemplo, a exposição a 90 dB é perm itida p o r 8 h o ­ ras; a 95 dB p or 4 horas; e a 100 dB p o r 2 horas.

Etiologia A grande v ariedade de classificações das IRA po d e ser explicada pela m ultiplicidade de agentes causadores e pela variedade de m a­ nifestações causadas pelos patógenos com uns. Q uase todas as IRA inespecíficas são causadas p o r vírus, que p o d em ser de diferentes famílias e tipos antigênicos. Por exem plo, há pelo m enos 100 im unotipos de rinovírus (Cap. 186), a causa m ais com um de IRA (30 a 40% dos casos); ou tras causas são o vírus influenza (três im u n o ti­ pos, Cap. 187), o parainfluenza (quatro im unotipos), o coronavírus (pelo m enos três im unotipos) e o adenovírus (47 im unotipos) (Cap. 186). O vírus sincicial re sp irató rio (RSV), u m patógeno conheci­ do na população pediátrica, tam b é m é u m a causa reconhecida de

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doenças im p o rtan tes nos idosos e nos indivíduos im u n o co m p ro m etidos. Diversas outras viroses, incluindo algum as não associadas às IRA (p. ex., enterovírus, vírus da rubéola e vírus varicela-zóster) resp o n d em p o r u m a peq u en a porcentagem de casos em adultos a cada ano. E m bora novas m odalidades diagnósticas [p. ex., swab de nasofaringe para reação em cadeia de polim erase (PCR)] possam d e te rm in a r a etiologia viral, há poucas opções específicas de tra ta ­ m ento e, em u m a proporção substancial de casos, não se identifica qualquer patógeno. Em adultos de resto saudáveis geralm ente não há necessidade de se p ro ced er a u m a investigação específica para além do diagnóstico clínico.

Manifestações clínicas

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Os sinais e sintom as das IRA inespecíficas são sem elhantes aos das outras IRA, m as sem que haja indícios que p erm itam determ inar um a localização anatôm ica específica, com o seios paranasais, faringe ou vias respiratórias inferiores. Um a IRA inespecífica geralm ente se apresenta com o um a síndrom e catarral aguda, leve e autolim itada, com duração m édia de um a sem ana (variando entre 2 e 10 dias). Os sinais e sintom as são diversos e variam de um paciente para outro. Os principais sinais e sintom as das IRA inespecíficas são rinorreia (purulenta ou não), congestão nasal, tosse e d or de garganta. O utras m anifestações, com o febre, mal estar, espirros, linfadenopatia e rou­ quidão, são m ais variáveis, sendo a febre m ais com um em crianças pequenas e lactentes. Essa variedade de apresentações talvez reflita diferenças na resposta do hospedeiro assim com o do organism o infectante; p or exemplo, mialgia e fadiga podem ocorrer nas infecções p or influenza e parainfluenza, e a presença de conjuntivite sugere in ­ fecção po r adenovírus ou enterovírus. Ao exam e físico, os achados com frequência são inespecíficos e banais. As infecções bacterianas secundárias (p. ex., rinossinusite, otite m édia e pneum onia) com ­ plicam 0,5 a 2% dos resfriados, sobretudo nas populações com risco elevado, com o lactentes, idosos e pacientes cronicam ente enferm os. As infecções bacterianas secundárias geralm ente estão associadas a um a evolução prolongada da doença, m aior gravidade do quadro e localização dos sinais e sintom as, frequentem ente na form a de recidiva após m elhora clínica inicial. As secreções purulentas oriundas das narinas ou da garganta com frequência são m al interpretadas com o indícios de sinusite ou faringite bacterianas. No entanto, estas secreções tam bém ocorrem nas IRA inespecíficas, razão p or que, na ausência de outros achados clínicos, não são boas indicadoras de in ­ fecção bacteriana.

TRATAMENTO

Infecções respiratórias altas

Os antibióticos não são indicados no tratam ento das IRA ines­ pecíficas e o seu m au uso provavelm ente facilita o surgim ento de resistência aos antim icrobianos; m esm o em voluntários saudá­ veis, um único curso de azitrom icina ou de claritrom icina pode causar resistência aos m acrolídios entre os estreptococos orais meses m ais tarde. Na ausência de evidências clínicas de infecção bacteriana, o tratam ento deve ser apenas sintom ático, com o uso de descongestionantes e anti-inflam atórios não esteroides. O u ­ tros tratam entos voltados para sintom as específicos tam bém são úteis, com o o dextrom etorfano para a tosse ou pastilhas contendo anestésicos locais para a d or de garganta. Os ensaios clínicos feitos com zinco, vitam ina C, equinácea e outros rem édios alternativos não dem onstraram qualquer benefício consistente no tratam ento das IRA inespecíficas.

INFECÇÕES DOS SEIOS PARANASAIS O term o rinossinusite refere-se a um a doença inflam atória que aco­ m ete os 4 pares de estru tu ras que c irc u n d am as cavidades nasais. E m bora na m aioria dos casos de sinusite haja com prom etim ento de

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m ais de um seio paranasal, o seio m axilar é o m ais afetado, seguido, em ordem de frequência, pelos seios etm oidais, frontais e esfenoidais. Todos os seios paranasais são revestidos p or epitélio respirató­ rio p rodutor de m uco, m uco este que é transportado pela ação ciliar, p or m eio do óstio sinusal, p ara d entro da cavidade nasal. N orm al­ m ente, o m uco não se acum ula nos seios, que perm anecem pratica­ m ente estéreis apesar de adjacentes às vias respiratórias nasais, que contêm bactérias. C ontudo, a obstrução dos óstios dos seios, ou um a deficiência parcial ou total do m ovim ento ciliar, pode resultar na retenção de secreções, o que desencadeia os sinais e sintom as típi­ cos de sinusite. O acúm ulo das secreções com a obstrução as to rn a m ais suscetíveis à infecção p or diversos patógenos, incluindo vírus, bactérias e fungos. A sinusite afeta grande p arte da população, é res­ ponsável p or m ilhões de consultas a m édicos generalistas todos os anos, sendo o quinto diagnóstico m ais co m u m a justificar o pres­ crição de antibióticos. N orm alm ente é classificada segundo a d u ra ­ ção da doença (aguda ou crônica); a etiologia (infecciosa ou não); e, quando infecciosa, segundo o tipo de patógeno im plicado (viral, bacteriana ou fúngica).

■ RINOSSINUSITE AGUDA As rinossinusites agudas - defin id as com o aquelas com duração < 4 sem anas - representam a g ran d e m aio ria dos casos. A m aior p arte dos diagnósticos é feita em am bulatório, oco rren d o a doença p rin cip alm en te com o co n seq ü ên cia de u m a IRA viral p re ce d en ­ te. A distinção entre sinusite aguda b acteria n a e viral a p a rtir dos achados clínicos é difícil. N ão su rp re en d e , p o rtan to , que se p res­ crevam antibióticos com ta n ta freq u ê n c ia (85 a 98% dos casos) para essa doença.

Etiologia A obstrução dos óstios que resulta em rinossinusite pode ocorrer em função de causas infecciosas e não infecciosas. Entre as causas não infecciosas, estão: rinite alérgica (com edem a da m ucosa ou ob stru ­ ção p or pólipo), barotraum a (p. ex., m ergulho em águas profundas ou viagens aéreas) e exposição a irritantes quím icos. A obstrução tam bém pode ocorrer com tum ores nasais ou dos seios paranasais (p. ex., carcinom a epiderm oide) e doenças granulom atosas (p. ex., granulom atose com poliangiíte de W egener ou rinoesclerom a), e nas situações em que há m odificações no conteúdo do m uco (p. ex., fi­ brose cística) é possível a ocorrência de sinusite em razão de redução na depuração do m uco. N as UTIs, a intubação nasotraqueal é um fator de risco im portante para a ocorrência de sinusite hospitalar. A rinossinusite viral é m uito m ais com um do que a bacteriana, apesar de haver um núm ero relativam ente pequeno de estudos com aspirados sinusais para a pesquisa dos diferentes vírus. Nos estudos assim realizados, os vírus m ais encontrados, isoladam ente ou em conjunto com bactérias, foram o rinovírus, o vírus parainfluenza e o vírus influenza. As causas bacterianas de sinusite são m ais bem ca­ racterizadas. Nos casos adquiridos na com unidade, o S. pneumoniae e o Haemophilus influenzae não tipável são os agentes m ais comuns, sendo responsáveis p or 50 a 60% dos casos. A Moraxella catarrhalis é responsável p or um a proporção m aior (20%) em crianças, mas não é tão com um em adultos. O utras espécies de estreptococos e o Staphylococcus aureus causam apenas um a pequena porcentagem dos casos - ainda que haja um a preocupação crescente com o S. aureus resistentes à m eticilina (MRSA) com o um a causa emergente. É difícil avaliar se a bactéria que aparece na cultura é, de fato, um organism o infectante, se estam os diante de m aterial insuficientem ente coletado (m aterial que não se espera seja estéril), ou - especialm ente no caso de cirurgias prévias nos seios paranasais - se o representa um orga­ nism o contam inante. Os anaeróbios ocasionalm ente são encontrados associados a infecções das raízes dos pré-m olares com dissem inação para os seios m axilares adjacentes. O papel da Chlamydophila pneu­ moniae e do Mycoplasma pneum oniae na patogenia da sinusite não está claro. Casos hospitalares estão com um ente associados a bacté­ rias encontradas neste am biente, com o S. aureus, Pseudomonas ae-

ruginosa, Serratia marcescens, Klebsiella pneum oniae e espécies de Enterobacter. C om frequência, tais infecções são polim icrobianas, envolvendo m icrorganism os altam ente resistentes a vários antibió­ ticos. Os fungos tam bém são causas com uns de sinusite aguda, m as a m aioria dos casos ocorre em pacientes im u nocom prom etidos e, quando se verificam , são infecções invasivas que am eaçam a vida. O exem plo m ais conhecido é a m ucorm icose rinocerebral, causada por fungos da ordem Mucorales, com o Rhizopus, Rhizomucor, M ucor, Mycocladus (anteriormente denominados Absidia) e Cunninghamella (Cap. 205). Essas infecções classicam ente ocorrem em pacientes dia­ béticos, m as tam bém podem se desenvolver em receptores de tran s­ plante, portadores de cânceres hem atológicas e pacientes em uso crô­ nico de glicocorticoides ou de deferoxam ina. O utros fungos hialinos, com o algum as espécies de Aspergillus e Fusarium, às vezes tam bém causam essa doença.

Manifestações clínicas

Diagnóstico No am bulatório, é difícil distinguir a rinossinusite bacteriana da viral em razão das sensibilidade e especificidade relativam ente baixas das

TRATAMENTO

Sinusite aguda

A m aioria dos pacientes com diagnóstico clínico de rinossinusite aguda m elhora sem antibióticos. A co n d u ta inicial nos p acien ­ tes com sintom as leves a m o d erad o s de c u rta duração deve ser a prescrição de m edidas terapêuticas p ara aliviar os sintom as e facilitar a drenagem dos seios paranasais, com o o uso de descon­ gestionantes tópicos e orais, lavagem nasal com soro fisiológico e - ao m enos nos pacientes com antecedentes de sinusite crônica ou de alergias - glicocorticoides nasais. E studos recentes colo­ caram em dúvida o papel dos antibióticos e nos glicocorticoides inalados no tratam ento da rinossinusite aguda. Em um ensaio clí­ nico duplo cego, random izado, controlado com placebo, nem os antibióticos nem os glicocorticoides tópicos p roduziram im pacto significativo sobre a cura na população estudada, cuja m aioria apresentava sintom as p o r m enos de 7 dias. O s pacientes adultos que não apresentem m elhoras após 7 dias, as crianças que não m elhorem após 10 a 14 dias e aqueles cujos sintom as sejam mais graves (independentem ente da d uração) devem ser tratados com antibióticos (Q uadro 31.1). N os adultos com sinusite adquirida na com unidade o tratam ento em pírico deve ser feito com o agen­ te de espectro m ais re strito que seja ativo c o n tra os patógenos bacterianos m ais com uns, com o S. pneum oniae e H. influenzae - por exemplo, a am oxicilina. N ão h á dados de ensaios clínicos que deem apoio ao uso de agentes de am plo espectro em casos rotineiros de sinusite bacteriana, m esm o nos dias atuais em que enfrentam os o S. pneum oniae com resistência farm acológica. Até 10% dos pacientes não resp o n d em à an tibioticoterapia inicial, e nesses casos devem os c o n sid erar a possibilidade de solicitar avaliação po r um otorrin o larin g o lo g ista qu an to à indicação de aspiração ou de lavagem dos seios paranasais. Não se recom enda o uso profilático de antibióticos para a prevenção de recorrências de sinusite bacteriana aguda. A intervenção cirú rg ica e a a d m in istraç ão p o r via in trav e­ nosa de antibióticos em geral são reservadas aos pacientes com

Faringite, Sinusite, Otite e Outras Infecções do Trato Respiratório Superior

Em sua m aioria os casos de sinusite aguda ocorrem após ou durante um a IRA viral, e pode ser difícil diferenciar seus quadros clínicos. G rande parte dos pacientes com resfriado tem inflam ação dos seios paranasais, ainda que, conform e afirm am os anteriorm ente, a v erda­ deira sinusite bacteriana com plica apenas 0,2 a 2% dessas infecções virais. Entre os sinais e sintom as com uns à apresentação nos pacien­ tes com sinusite, estão o corrim ento e a congestão nasais, a d or facial à com pressão e a cefaleia. M uitos acreditam que um corrim ento nasal espesso, purulento ou de cor alterada seja um sinal de sinusite, m as este sinal tam bém ocorre precocem ente nas infecções virais, com o o resfriado com um , não podendo ser considerado específico da sin u ­ site bacteriana. O utras m anifestações são tosse, espirros e febre. A dor de dente, principalm ente quando afeta os m olares superiores, e a halitose estão associadas à sinusite bacteriana. Na sinusite aguda, a dor sinusal à com pressão m uitas vezes tem a m esm a localização do seio acom etido (particularm ente o seio m axi­ lar), podendo piorar quando o paciente se curva ou se deita. Em bora raras, as m anifestações das sinusites esfenoidal ou etm oidal avança­ das p odem ser intensas, com o d or frontal ou retro -o rb ital intensa com irradiação para o occipício, trom bose do seio cavernoso e sinais de celulite orbital. A sinusite focal aguda é incom um , m as deve-se considerá-la em pacientes com sintom as intensos sobre o seio m a ­ xilar e febre, independentem ente da duração da doença. Da m esm a form a, os pacientes com sinusite frontal avançada p odem se apresen­ tar com um a patologia denom inada tum or edematoso de Pott, com tum efação dos tecidos m oles e edem a com cacifo sobre o osso frontal causado p or um abscesso subperiosteal com unicante. Algum as com ­ plicações da sinusite potencialm ente fatais são m eningite, abscesso extradural e abscesso cerebral. Os pacientes com rinossinusite fúngica aguda (com o a m u co r­ micose; Cap. 205) m uitas vezes apresentam sintom as decorrentes do aum ento da pressão, principalm ente quando a infecção se estende para as órbitas e seios cavernosos. Sinais com o edem a e celulite orbitários, proptose, ptose e dim inuição dos m ovim entos extraoculares são com uns, assim com o dor retro-orbital ou periorbital. Ulcerações nasofaríngeas, epistaxe e cefaleia tam bém são com uns e há descrições de acom etim ento dos V e VII nervos cranianos em casos graves. A erosão óssea p ode ser visível ao exame. M uitas vezes, o paciente não aparenta estar m uito enferm o apesar da natureza rapidam ente p ro ­ gressiva dessas infecções. Os pacientes com sinusite h o sp itala r aguda com frequência ficam em estado crítico e p o r esse m otivo não apresentam as ca­ racterísticas clínicas típicas da doença sinusal. N o entanto, deve-se suspeitar do diagnóstico quando pacientes com fatores de risco com patíveis (p. ex., intubação nasotraqueal) evoluem com febre sem outra causa evidente.

m anifestações clínicas com uns. U m a característica clínica que tem sido usada para ajudar a orientar as decisões diagnósticas e terapêuti­ cas é a duração da doença. C om o a sinusite bacteriana aguda é inco­ m um em pacientes com sintom as há m enos de 10 dias, os painéis de especialistas atualm ente recom endam reservar esse diagnóstico aos casos com sintom as persistentes (isto é, sintom as que durem > 1 0 dias nos adultos ou > 10 a 14 dias nas crianças), acom panhados pelos 3 sinais cardinais: secreção nasal purulenta, obstrução nasal e dor na face. (Q u ad ro 31.1). Mas, m esm o entre os pacientes que satisfazem esses critérios, apenas 40 a 50% de fato apresentam sinusite bacteria­ na. Não se recom enda o uso rotineiro de tom ografia c om putadori­ zada (TC) ou radiografia dos seios paranasais para a doença aguda, principalm ente no início do quadro (isto é, < 10 dias), tendo em vista a alta prevalência de anorm alidades sem elhantes em pacientes com rinossinusite viral aguda. N a avaliação de sinusite persistente, recor­ rente ou crônica, a TC dos seios paranasais é o m étodo de escolha. A história ou o quadro clínico m uitas vezes podem identificar ca­ sos de sinusite aguda por bactérias anaeróbias, sinusite fúngica aguda ou de causa não infecciosa (p. ex., rinossinusite alérgica). No caso de um indivíduo im unocom prom etido com infecção sinusal aguda por fungos, é essencial que o paciente seja im ediatam ente exam inado p o r um otorrinolaringologista. D evem -se colher biópsias das áreas acom etidas, para que o m aterial seja exam inado p o r um patologista na busca p or hifas de fungos e para avaliar se há invasão tecidual. Os casos suspeitos de sinusite hospitalar aguda devem ser confirm ados por TC dos seios da face. C om o o tratam ento deve ser dirigido contra o m icrorganism o responsável, deve-se ten tar obter um aspirado dos seios paranasais para a realização de cultura com antibiogram a, se possível, antes de se iniciar a antibioticoterapia.

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T QUADRO 31.1

Diretrizes para o diagnóstico e tratamento da sinusite aguda

Faixa etária

Critérios diagnósticos

Recomendações terapêuticas*

Adultos

Sintomas moderados (p. ex., purulência/ congestão nasais ou tosse) por > 10 dias ou

Amoxicilina, 500 mg VO 3 vezes/dia ou 875 mg VO 2 vezes/dia,

Sintomas intensos com qualquer duração, incluindo edema facial unilateral/focal ou dor no dente

Terapia inicial. Alergia à penicilina: SMX-TMP, 800/160 mg VO 2 vezes/dia durante 10 a 14 dias Exposição a antibióticos nos últimos 30 dias ou prevalência de S. pneumoniae resistente à penicilina > 30%: Amoxicilina, 1.000 mg VO 3 vezes/dia ou Amoxicilina/clavulanato (liberação lenta), 2.000 mg VO 2 vezes/dia, ou Fluoroquinolona antipneumocócica (p. ex., levofloxacina, 500 mg V 0 1 vez/dia) Fracasso terapêutico recente: Amoxicilina/clavulanato (liberação lenta), 2.000 mg VO 2 vezes/dia, ou Amoxicilina, 1.500 mg 2 vezes/dia, mais clindamicina, 300 mg V 0 1 vez/dia, ou Fluoroquinolona antipneumocócica (p. ex., levofloxacina, 500 mg V0 1 vez/dia)

Crianças

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Sintomas moderados (p. ex., purulência/ congestão nasais ou tosse) por > 10 a 14 dias, ou

Amoxicilina, 45 a 90 mg/kg/dia (até 2 g) VO fracionados em 2 ou 3 doses/dia, ou

Sintomas intensos com qualquer duração, incluindo febre (> 38,8°C), edema facial unilateral ou focal, ou dor

Cefdinir, 14 mg/kg/dia V0

Terapia inicial: Cefuroxima acetil, 30 mg/kg/dia VO fracionados em 2 doses, ou Exposição a antibióticos nos últimos 30 dias, fracasso terapêutico recente ou prevalência de S. pneumoniae resistente à penicilina > 30%: Amoxicilina, 90 mg/kg/dia (até 2 g) VO fracionados em 2 doses, mais clavulanato, 6,4 mg/kg/dia VO fracionados em 2 doses (suspensão extraforte), ou Cefuroxima acetil, 30 mg/kg/dia V0 fracionados em 2 doses, ou Cefdinir, 14 mg/kg/dia V0

3A não ser que seja especificada, a duração da terapêutica geralmente é de 10 dias, com acompanhamento apropriado. Abreviações: SMX-TMP, sulfametoxazol-trimetoprima.

Fonte: American Academy of Pediatrics Subcommittee on Management of Sinusitis and Committee on Quality Improvement, 2001; Rosenfeld et al., 2007.

doença grave ou com plicações in tra cra n ian a s, com o abscessos ou aco m etim en to da órbita. Os p acientes im u n o c o m p ro m e tidos com sinusite fúngica invasiva aguda em geral necessitam de extenso desbridam ento cirúrgico e de trata m e n to com antifúngicos IV ativos co n tra hifas, com o a a nfotericina B. D eve-se individualizar o tratam e n to específico de acordo com a espécie fúngica, suas suscetibilidades e as c a ra cte rística s in d iv id u ais do paciente. O tratam ento da sinusite hospitalar deve com eçar com a n ­ tibióticos de am plo espectro ativos contra patógenos com uns e frequentem ente resistentes, com o o S. aureus e os bacilos G ram -negativos. Em seguida, deve-se m odificar o tratam ento de acor­ do com os resultados da cultura e do antibiogram a dos aspirados dos seios paranasais.

■ SINUSITE CRÔNICA A sinusite crônica é caracterizada p o r sintom as de inflam ação sinusal com duração > 1 2 sem anas. A doença está m ais com um ente associa­ da a bactérias ou fungos e, na m aioria dos casos, é m uito difícil obter a cura clínica. M uitos desses pacientes já receberam várias p rescri­ ções de antibióticos e tiveram os seios paranasais operados diversas vezes, fatores que aum entam os riscos de colonização com patógenos resistentes a antibióticos e com plicações cirúrgicas. Tais pacientes com frequência apresentam taxas elevadas de m orbidade, às vezes durante vários anos. Na sinusite bacteriana crônica, acredita-se que a infecção ocorra em razão de algum a deficiência na d epuração m ucociliar causada p o r infecções repetidas, não se tratando, portanto, de infecção bac­ teriana persistente. Porém , a patogenia dessa doença é pouco co m ­ preendida. E m bora algum as doenças (p. ex., fibrose cística) pred is­

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p onham à sinusite bacteriana crônica, a m aioria dos pacientes com rinossinusite crônica não tem problem as subjacentes que afetem a drenagem sinusal, inibam a ação ciliar ou a atividade imunológica. Tais pacientes sofrem congestão nasal constante e pressão dos seios paranasais, com períodos interm itentes de m aior gravidade que p o ­ dem persistir durante anos. A TC pode auxiliar d efinindo a extensão da doença, detectando algum defeito anatôm ico subjacente ou al­ gum processo obstrutivo (p. ex., um pólipo) e avaliando a resposta ao tratam ento. A equipe m édica deve contar com um o torrinolarin­ gologista para fazer exam es endoscópicos e obter am ostras de teci­ do para exam e histológico e cultura. A cu ltu ra de m aterial obtido p or endoscopia não apenas tem índice elevado de positividade, mas tam bém perm ite a visualização d ireta das estru tu ra s na busca por algum a anorm alidade anatôm ica. A sinusite fúngica crônica é um a doença de pacientes im unocom petentes, geralm ente não invasiva. E ntretanto, em alguns casos, é possível haver doença invasiva de progressão lenta. A doença não invasiva, que costum a estar associada a fungos hialinos, com o Aspergillus sp., ou a fungos dem atiáceos, com o Curvularia sp. ou Bipolaria sp., pode se apresentar sob diversas form as. Nos casos de doença leve e indolente, que geralm ente ocorrem num contexto de repetidos fra­ cassos com tratam ento antibacteriano, a TC m ostra apenas alterações inespecíficas da m ucosa. E m bora haja controvérsias sobre esse ponto, a cirurgia endoscópica geralm ente é curativa nesses casos, e não há necessidade de tratam ento antifúngico. O u tra possível apresentação da doença é aquela com sintom as arrastados, m uitas vezes unilate­ rais, e opacificação de apenas um dos seios paranasais nos exames de imagem causada po r um m icetom a (bola fúngica) dentro do seio paranasal. A conduta nesses casos tam bém é cirúrgica, em bora possa ser usado tratam ento antifúngico sistêm ico nos raros casos em que houver erosão óssea. U m a terceira form a da doença, tam bém cha­ m ada sinusite fúngica alérgica, ocorre nos pacientes com história de

polipose nasal e asm a e que, m uitas vezes, já foram subm etidos a várias cirurgias dos seios paranasais. Os pacientes com essa doença produzem um m uco espesso, repleto de eosinófilos, de consistência sem elhante à da m anteiga de am endoim , contendo hifas fúngicas es­ parsas ao exame histológico. Esses pacientes m uitas vezes se apresen­ tam com pansinusite.

TRATAMENTO

Sinusite crônica

O tratam ento da sinusite bacteriana crônica pode ser desafiador e consiste p rim ariam ente em vários ciclos de antibióticos com escolha orientada p or antibiogram a e duração de 3 a 4 sem anas; adm inistração de glicocorticoides intranasais; e irrigação do seio paranasal com solução fisiológica estéril. Q uando essa conduta falha deve-se considerar a indicação de cirurgia dos seios p aran a­ sais, procedim ento que propicia significativa m elhora, ainda que transitória. O tratam ento da sinusite fúngica crônica consiste na rem oção cirúrgica do m uco im pactado. Infelizm ente, a recorrên­ cia é com um .

■ INFECÇÕES DAS ESTRUTURAS DA ORELHA EXTERNA As infecções que envolvem as estruturas da orelha externa com fre­ quência são difíceis de distinguir das patologias não infecciosas com m anifestações clínicas sem elhantes. Os m édicos devem pensar nos distúrbios inflam atórios com o possíveis causas de irritação na orelha externa, particularm ente na ausência de adenopatia local ou regional. Além das causas m ais prováveis de inflam ação, com o traum atism o, picada de inseto e exposição excessiva à luz solar ou ao frio extrem o, o diagnóstico diferencial deve incluir distúrbios autoim unes (p. ex., lúpus ou policondrite recidivante) e vasculites (p. ex., granulom atose com poliangiíte [de W egener]).

Celulite auricular Trata-se de um a infecção da pele sobrejacente à orelha externa que, em geral, ocorre após traum atism o leve. A apresentação consiste nos sinais e sintom as típicos da celulite, com hipersensibilidade, erite­ ma, edem a e calor na orelha externa, sobretudo no lóbulo, m as sem envolvim ento aparente do canal auditivo ou das estruturas internas. O tratam ento consiste em com pressas m ornas e antibióticos orais, com o a dicloxacilina, ativos contra patógenos típicos da pele e dos tecidos m oles (especificamente, S. aureus e estreptococos). A ntibió­ ticos IV, com o as cefalosporinas de prim eira geração (p. ex., cefazolina) ou um a penicilina resistente à penicilinase (p. ex., nafcilina), podem ser necessários nos casos m ais graves, devendo-se considerar a possibilidade de MRSA quando fatores de risco ou fracasso tera ­ pêutico apontem para esse organismo.

Pericondrite A pericondrite, é um a Infecção do p e ricôndrio da cartilagem a u ri­ cular que, caracteristicam ente, ocorre após traum atism o local (p. ex., perfuração da orelha, queim aduras ou lacerações). Em alguns casos, quando a infecção se estende até a cartilagem do pavilhão auricular, os pacientes tam bém podem desenvolver condrite. A infecção pode se assem elhar à celulite auricular, com eritem a, edem a e sensibilidade extrem a do pavilhão, em bora o acom etim ento do lóbulo seja m enos com um na pericondrite. Os patógenos m ais com uns são P. aeruginosa e S. aureus, ainda que, ocasionalm ente, apareçam outros m icrorga­ nism os G ram -positivos e G ram -negativos envolvidos. O tratam ento

Otite externa O term o otite externa refere-se a um conjunto de doenças que afetam principalm ente o m eato acústico. A otite externa em geral resulta de um a com binação de calor e um idade retida com descam ação e m aceração do epitélio do canal auditivo externo. Existem várias form as da doença: localizada, difusa, crônica e invasiva. Todas as form as têm origem predom inante bacteriana, sendo a P. aeruginosa e o S. aureus os agentes mais comuns. A otite externa aguda localizada (furunculose) pode surgir no terço externo do canal auditivo, onde a pele recobre a cartilagem e há num erosos folículos pilosos. Assim com o na furunculose em qual­ quer região do corpo, o S. aureus é o principal patógeno, sendo o tra ­ tam ento geralm ente feito com um a penicilina antiestafilocócica VO (p. ex., dicloxacilina) com incisão e drenagem nos casos que tenham evoluído com abscesso. A otite externa aguda difusa é conhecida com o “orelha de n a ­ dador”, em bora possa o correr tam bém em pessoas que não tenham nadado recentem ente. O calor, a um idade e a perda do cerum e p ro ­ tetor resultam em excesso de um idade e aum ento do pH no canal au­ ditivo, o que acarreta a m aceração e irritação da pele. Pode sobrevir, então, um a infecção, cuja causa m ais com um é a P. aeruginosa. O u ­ tros m icrorganism os, G ram -negativos, G ram -positivos e, raram ente, fungos, foram isolados em pacientes com esse problem a. A doença frequentem ente com eça com p ru rid o e evolui para d or intensa, em geral desencadeada pela m anipulação do pavilhão auricular ou do trago. O início da do r geralm ente é acom panhado pelo surgim ento de eritem a e edem a do canal auditivo, m uitas vezes com um peque­ no volum e de secreção branca e grum osa. O tratam ento consiste em lim peza do canal auditivo para rem over os restos e aum entar a ativi­ dade dos agentes terapêuticos tópicos - geralm ente soro hipertônico ou soluções com binando álcool com ácido acético. Pode-se dim inuir a inflam ação adicionando glicocorticoides ao esquem a de tratam en ­ to, ou usando a solução de B urrow (acetato de alum ínio em água). Os antibióticos são mais eficazes q uando usados em preparações tópicas. As soluções auriculares em geral propiciam u m a cobertura adequada contra esses patógenos; tais preparações geralm ente associam neom icina e polim ixina, com ou sem glicocorticoides. N orm alm ente a a n ­ tibioticoterapia sistêmica é reservada aos casos graves ou às infecções em hospedeiros im unocom prom etidos. A causa mais im portante de otite externa crônica é a irritação lo­ cal repetida cuja origem m ais com um é a drenagem persistente de in ­ fecção crônica da orelha m édia. O utras causas de irritação repetida, com o a introdução de cotonetes ou de outros objetos estranhos no canal auditivo, podem provocar essa doença assim com o infecções crônicas raras com o sífilis, tuberculose e hanseníase. A apresentação típica da otite externa crônica é um a derm atite eritem atosa e descam ativa, na qual o principal sintom a é o p ru rid o e não a dor. É p re ­ ciso distingui-la de várias outras afecções que resultam em quadros clínicos sem elhantes, com o derm atite atópica, derm atite seborréica, psoríase e derm atom icose. O tratam e n to consiste em identificar e elim inar o processo responsável, m as frequentem ente é difícil haver resolução completa. A otite externa invasiva, tam b ém conhecida com o otite externa maligna ou necrosante, é u m a d o e n ça agressiva e p o tencialm ente fatal que acom ete so b retu d o p acientes diabéticos idosos e outros im unocom prom etidos. A d o en ça se inicia na p arte externa do canal auditivo e evolui lentam ente d u ra n te sem anas ou m eses. M uitas ve­

Faringite, Sinusite, Otite e Outras Infecções do Trato Respiratório Superior

INFECÇÕES DA ORELHA E DA MASTOIDE As infecções da orelha e das estruturas associadas podem acom eter ambas as orelhas, m édia e externa, bem com o pele, cartilagem , periósteo, canal auditivo, cavidades tim pânicas e m astoides. Tais infec­ ções podem ser causadas po r vírus ou bactérias, acarretando m orbi­ dade significativa se não forem tratadas corretam ente.

é feito com antibióticos sistêm icos ativos contra P. aeruginosa e S. aureus. Alguns esquem as típicos são penicilina antipseudom onas (p. ex., piperacilina) ou um a com binação de um a penicilina resistente à penicilinase mais um a quinolona antipseudom onas (p. ex., nafcilina e ciprofloxacino). A incisão e a drenagem p odem ser úteis à realiza­ ção de cultura e para auxiliar na resolução da infecção, o que m uitas vezes dem ora sem anas. Nos casos em que a pericondrite não respon­ da à terapia antim icrobiana adequada, os m édicos devem considerar a possibilidade de um a etiologia inflam atória não infecciosa, como, por exemplo, pericondrite recidivante.

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

zes é difícil diferenciá-la de um caso grave de otite externa crônica em razão da presença de otorreia p u ru len ta bem com o de edem a e eritem a do canal auditivo. F. freqüente a o corrência de otalgia in te n ­ sa e profunda, m uitas vezes desproporcional aos achados ao exame, o que pode ajudar a distingui-la da otite externa crônica. Ao exam e, o achado típico é um tecido de granulação na parede p ó ste ro -in ferior do canal externo, próxim o à jun ção entre osso e cartilagem . Se não for tratada, a infecção p o d erá m igrar para a base do crânio, ocasionando osteom ielite local, ou atingir as m eninges e o cérebro, com plicação com alta taxa de m ortalidade. O casionalm ente obser­ va-se envolvim ento de nervos cranianos, sendo o facial o acom eti­ do em p rim eiro lugar e com m aior frequência. Se a infecção atingir essa região, p o d erá o c o rre r trom bose do seio sigm óideo. A TC é capaz de revelar erosão óssea do osso tem poral e da base do crânio, p o d e n d o ser usada p ara d e te rm in a r a extensão da doença, assim com o a cintilografia com gálio ou com tecnécio 99. A P. aerugino­ sa é de longe o agente etiológico m ais com um , m as ou tro s - com o S. aureus, S. epidermidis, Aspergillus, Actinomyces e algum as bacté­ rias G ram -negativas - tam bém têm sido associados a essa doença. E m todos os casos, deve-se p roceder à lim peza do canal externo e colher m aterial de biópsia do tecido de granulação no in terio r do canal (ou dos tecidos m ais profundos) para a cultura do m icrorganism o responsável. A antibioticoterapia IV deve ser ad m in istrad a p o r p eríodo prolongado (6 a 8 sem anas) e visar especificam ente ao patógeno isolado. C ontra P. aeruginosa, o esquem a típico é form ado p o r u m a penicilina ou cefalosporina a n tipseudom onas (p. ex., pip eracilina ou ceftazidim a) e um am inoglicosídio. C om frequência, substitui-se o am inoglicosídio p o r u m a fluoroquinolona, que pode ser usada VO dada a sua excelente biodisponibilidade. A lém d is­ so, geralm ente são prescritas gotas c o ntendo um antibiótico ativo co n tra Pseudomonas (p. ex., ciprofloxacino), associado a u m glico­ corticoide para reduzir a inflam ação. A otite externa invasiva p o r Pseudomonas, quando diagnosticada precocem ente, p o d e algum as vezes ser tratad a apenas com fluoroquinolonas orais e tópicas, m as sem pre com acom panham ento rigoroso. O d esbridam ento cirú rg i­ co extenso, que já foi parte im portante do tratam ento, atualm ente é indicado raram ente. Nos casos de otite externa necrotizante d o cum entou-se recor­ rência em até 20% dos casos. É im portante m anter controle rigoroso da glicem ia nos diabéticos, não apenas para que o tratam ento seja bem -sucedido, mas tam bém para evitar recorrências. O papel do oxi­ gênio hiperbárico não foi claram ente estabelecido.

■ INFECÇÕES DAS ESTRUTURAS DA ORELHA MÉDIA A otite média é um distúrbio inflam atório da orelha m édia que ocorre com o resultado de disfunção da tuba de Eustáquio associada a várias doenças, com o IRA e rinossinusite crônica. A resposta inflam atória a essas doenças acarreta a produção de um exsudato estéril dentro da orelha m édia e das cavidades m astoides. Se esse líquido for co n ­ tam inado p or vírus ou bactérias da nasofaringe, poderá surgir um a doença aguda (ou, às vezes, crônica).

Otite média aguda A otite m édia aguda ocorre quando patógenos da nasofaringe p e ­ n etram no líquido inflam atório acum ulado na orelha m édia (p. ex., ao assuar o n ariz du ran te u m a IRA). A proliferação de m icro rg a­ nism os nesse espaço resulta no surgim ento dos sinais e sintom as típicos de infecção aguda da orelha m édia. O diagnóstico de otite m édia aguda exige a dem onstração da presença de líquido n a ore­ lha m édia [com im obilidade da m em b ran a tim pânica (M T)] bem com o sinais e sintom as concom itantes de doença local ou sistêm ica (Q u a d ro 31.2).

Etiologia A otite m édia aguda em geral sucede um a IRA viral. Os vírus causadores (sendo os m ais com uns RSV, influenza, rinovírus e enterovírus) tam bém são capazes de causar otite m édia aguda. No entanto, é m ais com um que eles predisponham à otite m édia bacte­

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riana. Estudos com tim panocentese m ostraram que o S. pneum oniae é a causa bacteriana mais im portante, tendo sido isolado em até 35% dos casos. O H. influenzae (cepas não tipáveis) e a Aí. catarrhalis tam ­ bém são causas bacterianas com uns de otite m édia aguda, havendo preocupação crescente com as cepas com unitárias de MRSA com o agente etiológico em ergente. Em 17 a 40% dos casos, encontram -se vírus, como os m encionados, isolados ou associados a bactérias.

Manifestações clínicas A presença de líquido na orelha m édia é de­ m onstrada ou confirm ada à otoscopia pneum ática. Na ausência de líquido, é possível visualizar a m em b ran a tim pânica m ovendo-se quando se aplica pressão positiva ou negativa. No entanto, esse m o ­ vim ento, dim inui na presença de líquido. Q uando há infecção b acte­ riana, a m em brana tim pânica tam bém pode se m ostrar eritem atosa, protuberante ou retraída. Às vezes, ocorre perfuração espontânea. Os sinais e sintom as que acom panham a infecção podem ser localizados ou sistêmicos, incluindo otalgia, otorreia, perda da audição, febre e irritabilidade. O eritem a da m em brana tim pânica frequentem ente é evidente, m as tal achado é inespecífico, p odendo ocorrer em associa­ ção à inflamação da m ucosa respiratória alta (p. ex., durante o exame físico de crianças pequenas). O utros sinais e sintom as ocasionalm en­ te relatados são vertigem, nistagm o e tinito.

TRATAMENTO

Otite média aguda

Tem havido m uita discussão sobre a u tilidade dos antibióticos n o tratam ento da otite m éd ia aguda. U m a p roporção m aior de pacientes tratados e ncontra-se livre da doença 3 a 5 dias após o diagnóstico em com paração com os não tratados. A dificuldade de predizer quais pacientes se beneficiarão com a antibioticote­ rapia levou à adoção de abordagens diferentes. Na H olanda, p or exem plo, os m édicos c o stu m a m inicialm en te apenas observar a otite m édia aguda e a d m in istra r anti-in flam ató rio s de form a agressiva para con tro lar a dor. O s antibióticos são reservados aos pacientes de alto risco, com com plicações, ou para os que não m elhoram após 48 a 72 h. Já nos EUA, m uitos especialistas con tin u am a reco m en d a r a n tib io tic o te rap ia p a ra crianças < 6 m eses em razão da m aio r frequência de com plicações se c u n ­ dárias nessa população jovem e fu n c io n a lm e n te im unocom pro m etid a. E n tre tan to , a tu a lm e n te n o s EUA re co m en d a -se observação sem antibioticoterapia p ara a otite m édia aguda em crianças com idade > 2 anos e p a ra os casos leves a m oderados sem secreção na orelha m éd ia em crianças entre 6 m eses e 2 anos de idade. O trata m e n to n o rm alm en te está indicado para pacientes com < 6 m eses de idade; p ara crianças com idade e n ­ tre 6 m eses e 2 anos que se a p rese n tem com secreção em o re ­ lha m édia e sinais ou sintom as de inflam ação da orelha m édia; para todos os pacientes > 2 anos que se apresentem com doença bilateral, perfuração da m em b ran a tim p ân ica, im u n o c o m p ro ­ m etidos ou com vôm itos; e p a ra q u a lq u e r paciente que tenha sintom as intensos, incluindo febre > 39°C ou otalgia m oderada a intensa (Q uadro 31.2). C onsiderando que a m aioria dos estudos sobre os agentes etiológicos da otite m édia aguda descreve perfis sem elhantes de patógenos, o tratam ento em geral é em pírico exceto nos poucos casos em que se justifica a tim panocentese - p o r exemplo, recém nascidos, otite refratária ao tratam e n to , pacientes gravem ente enferm os ou im unodeficientes. A pesar da resistência à penicili­ na e am oxicilina e n co n trad a em cerca de 25% dos isolados de S. pneum oniae, aproxim adam ente em 33% dos H. influenzae e em quase todos os isolados de Aí. catarrhalis, os estudos clíni­ cos continuam a indicar que a am oxicilina é tão eficaz quanto qualquer outro agente, co n tin u an d o a ser o fárm aco de p rim ei­ ra escolha nas recom endações de diversas fontes (Q uadro 31.2). Em geral, o tratam ento da otite m édia não com plicada dura 5 a 7

QUADRO 31.2 Diretrizes para diagnóstico e tratamento da otite média aguda Gravidade da doença

Critérios diagnósticos

Recomendações terapêuticas

Leve a moderada

> 2 anos ou entre 6 meses e 2 anos sem efusão em orelha média

Apenas observação (retardando a antibioticoterapia por 48 a 72 h com tratamento apenas sintomático)

< 6 meses ou

Terapia inicia f

6 meses a 2 anos com efusão na orelha média (presença de líquido na orelha média evidenciada por redução na mobilidade da MT, pela presença de nível hidroaéreo atrás da MT, por abaulamento da MT ou por otorreia purulenta) e instalação aguda dos sinais e sintomas de inflamação na orelha média, incluindo febre, otalgia, diminuição da audição, tinito, vertigem, eritema de MT: ou

Amoxicilina, 80 a 90 mg/kg/dia (até 2 g) VO fracionados em 2 ou 3 doses, ou

> 2 anos com doença bilateral, perfuração de MT, febre aita, paciente imunocomprometido ou com vômitos

Cefdinir, 14 mg/kg/dia VO em 1 dose ou fracionados em 2 doses, ou Cefuroxima, 30 mg/kg/dia VO em 2 doses diárias, ou Azitromicina, 10 mg/kg/dia VO no 1o dia seguidos por 5 mg/kg/dia VO por mais 4 dias Exposição a antibióticos nos últimos 30 dias ou fracasso terapêutico recente36: Amoxicilina, 90 mg/kg/dia (até 2 g) VO fracionados em 2 doses, mais clavulanato, 6,4 mg/kg/dia VO fracionados em 2 doses, ou Ceftriaxona, 50 mg/kg/dia IV/IM durante 3 dias, ou Clindamicina, 30 a 40 mg/kg/dia VO fracionados em 3 doses

Grave

Conforme descrito acima, com temperatura s 39,0°C ou

Ceftriaxona, 50 mg/kg/dia IV/IM durante 3 dias Exposição a antibióticos nos últimos 30 dias ou fracasso terapêutico recente"b Ceftriaxona, 50 mg/kg/dia IV/IM durante 3 dias, ou Clindamicina, 30 a 40 mg/kg/dia VO fracionados em 3 doses; ou Considerar timpanocentese com cultura aDuração (a não ser que tenha sido especificada): 10 dias para os pacientes < 6 anos e para aqueles com doença grave; 5 a 7 dias (com possibilidade de apenas manter sob observação os indivíduos previamente saudáveis com doença leve) nos pacientes > 6 anos. "Ausência de melhora e/ou piora clínica após 48 a 72 h de observação ou de tratamento.

Abreviação: MT, membrana timpânica. Fonte: American Academy of Pediatrics Subcommittee on Management of Acute Otitis Media, 2004.

dias nos pacientes > 6 anos. T ratam entos m ais longos (p. ex., 10 dias) devem ser reservados às crianças < 6 anos e a pacientes com doença grave para os quais o tratam ento de cu rta duração talvez seja insuficiente. R ecom enda-se troca de esquem a se não houver m elhora clí­ nica no terceiro dia de tratam ento em razão da possibilidade de infecção por um a cepa de H. influenzae ou Aí. catarrhalis p ro d u ­ tora de betalactam ase, ou p or um a cepa de S. pneum oniae resis­ tente à penicilina. Os descongestionantes e anti-histam ínicos são usados frequentem ente com o agentes adjuvantes para reduzir a congestão e aliviar a obstrução da tuba de Eustáquio, em bora não haja ensaios clínicos dem onstrando evidências significativas de que sejam benéficos.

Otite média aguda recorrente A otite m édia aguda recorrente (mais de três episódios em 6 meses ou quatro episódios em 12 meses) geralm ente decorre de reincidên­ cia ou reinfecção, em bora os dados indiquem que a m aioria das re ­ corrências precoces seja constituída de infecções novas. Os m esm os patógenos responsáveis pela otite m édia aguda em geral causam a doença recorrente. M esm o assim, recom enda-se o tratam ento com um antibiótico ativo contra m icrorganism os produtores de betalac­ tam ase. A profilaxia com antibióticos em pacientes com otite m édia aguda recorrente (p. ex., com sulfam etoxazol-trim etoprim a [SMZ-TMP] ou com am oxicilina) pode reduzir os episódios em pacientes

com otite m édia aguda recorrente p ara um a m édia de um p or ano. Porém , esse benefício é pequeno diante do custo dos fárm acos e do alto risco de colonização p o r patógenos resistentes a antibióticos. O utras abordagens, com o a colocação de tubos de tim panostom ia, adenoidectom ia e tonsilectom ia com adenoidectom ia, são de valor global duvidoso, considerando o benefício relativam ente pequeno em relação ao potencial de complicações.

Otite média serosa Na otite m édia serosa (otite m édia com efusão), há líquido presen ­ te na orelha m édia p o r longo p e río d o sem sinais o u sintom as de infecção. Em geral, as efusões agudas são autolim itadas; a m aioria dos casos se resolve em 2 a 4 sem anas. N o entanto, em alguns casos, e especialm ente após u m episódio de o tite m édia aguda, a efusão pode p erm an ecer p o r m eses. Essas efusões crônicas causam p e r­ da auditiva significativa n a orelha acom etida. Em crianças m en o ­ res, efusões p ersistentes com p erd a de audição p o d e m prejudicar o aprendizado da linguagem . A g ra n d e m aio ria dos casos de o ti­ te m édia com efusão m elh o ra esp o n tan e am e n te em 3 m eses sem antibioticoterapia. Os antibióticos e a m irin g o to m ia com inserção de tubo de tim p a n o sto m ia são reservados aos pacientes nos quais a efusão bilateral (1) ten h a p ersistid o p o r m ais de 3 m eses ou (2) esteja associada a p erd a auditiva bilateral significativa. E stim a-se que, com essa abordagem co n se rv a d o ra e com o uso de critérios diagnósticos m eticulosos p ara otite m édia aguda e otite m édia com efusão, p o deriam ser evitados 6 a 8 m ilhões de ciclos de antibióticos p or ano nos EUA.

Faringite, Sinusite, Otite e Outras infecções do Trato Respiratório Superior

Otalgia moderada a intensa

Terapia iniciaf Amoxicilina, 90 mg/kg/dia (até 2 g) V0 fracionados em 2 doses, mais clavulanato, 6,4 mg/kg/dia V0 fracionados em 2 doses, ou

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1 Otite média crônica A otite m édia crônica supurativa é caracterizada p o r u m a otorreia p u ru len ta p ersistente ou recorrente que ocorre no contexto de p e r­ furação da m em b ran a tim pânica. Em geral, o corre algum a perda auditiva condutiva. Essa condição po d e ser classificada com o ativa e inativa. A doença inativa tem com o característica u m a p e rfu ra ­ ção cen tral da m em b ran a tim p ân ica que p e rm ite a d renagem de líquido p u ru le n to da o relha m édia. Q u a n d o a p e rfu ra ç ão é m ais periférica, é possível que o epitélio escam oso do canal auditivo in ­ vada a orelha m édia p o r m eio da p erfuração, form an d o um a m assa de restos ceratinosos (colesteatom a) n o local da invasão que pode crescer e p ro d u z ir erosão do osso, bem com o in d u zir m ais infec­ ção, resultando em m eningite, abscesso cerebral ou paralisia do VII nervo craniano. O tratam en to da otite m édia crônica ativa é c irú r­ gico; a m astoidectom ia, a m iringoplastia e a tim panoplastia p odem ser feitas em am bulatório, com u m a taxa de sucesso de cerca de 80%. A otite m édia crônica inativa é m ais difícil de curar, c o stu ­ m an d o exigir vários ciclos de antibióticos tópicos em gotas durante os p erío d o s de drenagem . O s antibióticos sistêm icos p o d em ofe­ recer taxas de cu ra m aiores, m as ainda não está claro seu papel no tratam e n to dessa infecção.

Mastoidite

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

A m astoidite aguda era relativam ente com um entre as crianças antes do advento dos antibióticos. C om o as células aeríferas m astóideas se conectam com a orelha m édia, o processo de acúm ulo de líquido com infecção geralm ente é idêntico na m astoide e na orelha m édia. O tratam ento precoce e freqüente da otite m édia aguda é provavel­ m ente a causa da queda da incidência da m astoidite aguda para ape­ nas 1,2 a 2 casos em 100.000 pessoas-ano em países nos quais são altos os índices de prescrição p ara otite m édia aguda. Em países com o a H olanda, em que os antibióticos são pouco usados contra otite m édia, a incidência de m astoidite aguda é cerca de duas vezes m aior do que em países com o os EUA. N o entanto, a D inam arca, país vizinho, tem um a incidência de m astoidite aguda sem elhante à da H olanda, em bora sua taxa de prescrição de antibióticos seja mais sem elhante à dos EUA. Na m astoidite aguda típica, um exsudato purulento se acum ula nas células m astóideas (Fig. 31.1), p roduzindo elevação da pressão que pode levar à erosão do osso adja­ cente e form ação de cavidades sem elhantes a abscessos, geralm ente evidentes à TC. Os pacientes se apresentam caracteristicam ente com dor, eritem a e edem a do processo m astoide, além de deslocam ento do pavilhão auricular, geralm ente com sinais e sintom as concom itan­ tes de infecção aguda da orelha m édia. Em raros casos, os pacientes p oderão evoluir com com plicações graves se a infecção avançar sob o periósteo do osso tem poral e form ar um abscesso subperiosteal, des­ gastar e p enetrar a ponta da m astoide, bem com o originar um abs­ cesso profundo no pescoço ou se estender posteriorm ente, causando trom bose séptica do seio lateral. D eve-se cultivar o líquido p u ru len to sem pre que possível, para ajudar a o rien tar a antibioticoterapia. O tratam e n to em pírico in i­ cial costum a ser direcionado co n tra os m icrorganism os típicos da otite m édia, com o S. pneum oniae, H. influenzae e Aí. catarrhalis. A lguns pacientes com doença m ais grave ou prolongada devem ser tratados com c o b ertu ra para 5. aureus e G ram -negativos (inclusi­ ve Pseudomonas). A antibioticoterapia de am plo espectro deve ser ad ap tad a de acordo com os resultados da cultura. A m aioria dos pacientes pode ser tratad a de form a c o n serv ad o ra com antib ió ti­ cos IV. A cirurgia (m astoidectom ia cortical) deve ser reservada aos casos com plicados e a pacientes nos quais a terapia conservadora tenha fracassado.

INFECÇÕES DA FARINGE E DA CAVIDADE ORAL As infecções orofaríngeas abrangem desde doenças virais leves e autolim itadas a infecções bacterianas graves am eaçadoras à vida. O sin­ tom a mais com um à apresentação é dor de garganta - um a das razões

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Figura 31.1 M astoidite aguda. Imagem de TC axial que mostra coleção aguda de liquido no interior das células aéreas da mastoide à esquerda.

mais com uns para as consultas am bulatoriais tanto de adultos quan­ to de crianças. A inda que este sintom a tam bém ocorra em diversas doenças não infecciosas, a grande m aioria dos pacientes com dor de garganta de início recente apresenta faringite aguda de etiologia viral ou bacteriana.

■ FARINGITE AGUDA A dor de garganta gera m ilhões de consultas a profissionais de as­ sistência p rim ária todos os anos; a m aioria dos casos de faringite aguda é causada pelas viroses respiratórias com uns. A principal fonte de preocupação é a infecção p o r estreptococos beta-hem olíticos do grupo A (S. pyogenes), associada a glom erulonefrite aguda e a febre reum ática aguda. O risco de febre reum ática pode ser reduzido com o tratam ento oportuno feito com penicilina.

Etiologia Um a grande variedade de m icrorganism os pode causar faringite. A im portância relativa dos diferentes patógenos p o d e ser apenas es­ tim ada, pois em m uitos casos (cerca de 30%) não é possível id en ­ tificar o agente. No seu conjunto, os vírus respiratórios são a causa identificável m ais com um de faringite aguda, sendo os rinovírus e coronavírus responsáveis p o r um a grande proporção dos casos (cer­ ca de 20% e, no m ínim o, 5%, respectivam ente). Os vírus influenza, parainfluenza e adenovírus tam bém causam um a parcela ponderável das faringites, este últim o com o parte de um a síndrom e clinicam en­ te m ais grave: a febre faringoconjuntival. O u tras causas virais im ­ portantes, porém m enos com uns, são o herpesvírus sim ples (HSV) tipos 1 e 2, o vírus Coxsackie A, o citom egalovírus (CM V) e o vírus E pstein-Barr (EBV). A infecção aguda pelo H IV pode se apresentar com o faringite aguda, devendo-se considerar essa possibilidade nas populações de risco. A faringite bacteriana aguda é causada pelo S. pyogenes, que res­ ponde por cerca de 5 a 15% dos casos de faringite aguda nos adultos, dependendo da estação e do acesso ao sistem a de saúde. A faringite estreptocócica do grupo A é principalm ente um a doença de indiví­ duos entre 5 e 15 anos de idade, sendo rara naquelas com m enos de 3 anos, assim com o a febre reum ática. Os estreptococos dos grupos

C e G são responsáveis p o r um a m in o ria dos casos, m as esses sorogrupos não são reum atogênicos. O Fusobacterium necrophorum tem sido crescentem ente reconhecido com o causa de faringite em a d o ­ lescentes e adultos jovens sendo isolado quase tão frequentem ente quanto os estreptococos do grupo A. Essa inform ação é im portante em razão da rara, m as potencialm ente letal, doença de Lem ierre, ge­ ralm ente associada ao F. necrophorum e precedida p or faringite (ver “Infecções Orais, adiante). As dem ais causas bacterianas da faringite aguda são m enos com uns (< 1% de casos cada um a), m as devem ser consideradas em grupos particularm ente expostos em razão da gra­ vidade potencial da doença não tratada. Alguns agentes etiológicos são Neisseria gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Yersinia enterocolitica e Treponema pallidum (na sífi­ lis secundária). Bactérias anaeróbias tam bém podem causar faringite (angina de Vincent) e contribuir para infecções polim icrobianas mais graves, com o o abscesso peritonsilar ou retrofaríngeo (ver adiante). M icrorganism os atípicos, com o M. pneum oniae e C. pneum oniae, já foram encontrados em pacientes com faringite aguda. C ontudo, há controvérsia sobre se essas bactérias são com ensais ou causadoras da infecção aguda.

Manifestações clínicas

TRATAMENTO

Faringite

A antibioticoterapia da faringite po r S. pyogenes oferece vários be ­ nefícios, incluindo a redução do risco de febre reum ática. E ntre­ tanto, o grau de beneficio é bem pequeno, pois a febre reum ática atualm ente é um a doença rara m esm o em pacientes que não rece­ bem tratam ento. De qualquer form a, quando se institui o tra ta ­ m ento nas prim eiras 48 h da doença, a duração dos sintom as é reduzida. O utro benefício do tratam en to é a possibilidade de re­ duzir a transm issão da faringite estreptocócica, sobretudo em áreas de aglom eração ou de contato estreito. Assim, recom enda-se antibioticoterapia nos casos em que se tenha confirm ado o S. pyo­ genes com o agente etiológico pelo teste rápido de detecção de a n ­ tígeno ou por cultura de swab de garganta. Caso contrário, os an ­ tibióticos só devem ser prescritos quando for identificada outra etiologia bacteriana. Os tratam entos eficazes para faringite estrep­ tocócica são a penicilina benzatina em dose única IM ou a penici­ lina oral p or 10 dias (Q uadro 31.3). Pode-se u sar a eritro m icin a no lugar da penicilina, em bora a resistência a este antibiótico entre cepas de S. pyogenes to rn e seu uso desaconselhável em algum as partes do m u n d o (especialm ente n a E uropa). A ntibióticos mais recentes (e com custo m ais elevado) tam b é m são ativos contra

Faringite, Sinusite, Otite e Outras infecções do Trato Respiratório Superior

E m bora os sinais e sintom as da faringite aguda não sejam preditores confiáveis do agente etiológico, a apresentação clínica às vezes sugere m aior probabilidade para determ inada etiologia. A faringite aguda p o r vírus respiratórios, com o o rinovírus ou o coronavírus, geralm ente não é grave e costum a estar associada a u m conjunto de sintom as relacionados com coriza, m ais bem caracterizados com o IRA inespecífica. São incom uns os achados ao exam e físico; a febre é rara e não há exsudatos faríngeos ou adenopatia cervical dolorosa. D iferentem ente, a faringite aguda pelo vírus influenza pode ser gra­ ve, estando m uito m ais frequentem ente associada a febre, mialgias, cefaleia e tosse. A apresentação da febre faringoconjuntival causada p o r adenovírus é sem elhante. N os casos com etiologia viral, pode haver produção de um exsudato faríngeo, o que dificulta a distinção entre a faringite viral e a estreptocócica. N o entanto, a faringite p or adenovírus se distingue pela presença de conjuntivite em cerca de 33 a 50% dos pacientes. A faringite aguda na prim oinfecção pelo HSV tam bém pode sim ular um a faringite estreptocócica em alguns casos, ao provocar inflam ação e exsudato faríngeos. A presença de vesícu­ las e úlceras rasas no palato ajuda a diferenciar am bas as doenças. A síndrom e pelo HSV é diferente da faringite causada p o r Coxsackie (herpangina), associada a pequenas vesículas que surgem no palato m ole bem com o na úvula e depois se rom pem , form an d o úlceras brancas rasas. O quadro de faringite exsudativa aguda, com febre, fadiga, linfadenopatia generalizada e, às vezes, esplenom egalia, é característico da m ononucleose infecciosa causada pelo EBV, ou da infecção p o r CMV. A infecção prim ária aguda pelo H IV está m u i­ tas vezes associada à febre e faringite aguda, bem com o a m ialgias, artralgias, m al estar e, às vezes, um exantem a m aculopapular não pruriginoso, que pode ser sucedido p o r linfadenopatia e ulcerações da m ucosa sem exsudato. As m anifestações clínicas da faringite aguda p o r estreptococos dos grupos A, C e G são sem elhantes, v aria n d o desde u m a doença relativam ente leve, com p o u co s sin to m a s, a casos c lin icam en te graves, com d or faríngea intensa, febre, calafrios e d o r abdom inal. Em geral, en co n tra-se um a m em b ran a faríngea h ip ere m ia d a com h ip ertro fia das am ígdalas e exsudato, além de a d en o p a tia cervical dolorosa. N ão costum a haver m anifestações de coriza, com o to s­ se, que, q u an d o presentes, sugerem etiologia viral. A lgum as cepas de S. pyogenes p ro d u to ras de toxinas eritro g ên icas p o d e m causar escarlatina, doença que tem com o características u m exantem a e ri­ tem atoso e a língua em fram boesa. O u tro s tip o s de faringite bac­ terian a (p. ex., gonocócica, diftérica e p o r Yersinia) m u itas vezes se apresentam com faringite exsudativa, com ou sem ou tras m a n i­ festações clínicas. As etiologias m uitas vezes são sugeridas apenas pela h istória clínica.

Diagnóstico O objetivo básico dos exam es diagnósticos é distinguir a faringite es­ treptocócica das causadas p or outros agentes etiológicos (principal­ m ente os vírus), para que os antibióticos sejam prescritos de form a m ais efetiva e apenas p ara os pacientes que possam ser beneficiados. N o entanto, ainda não foi estabelecido definitivam ente o m elhor padrão para o diagnóstico de faringite estreptocócica. A cultura de swabs da garganta costum a ser considerada o m étodo m ais apropria­ do, m as é incapaz de distinguir entre infecção e colonização, e requer 24 a 48 h para dar resultados que variam de acordo com a técnica e as condições de cultura. Os testes rápidos de detecção de antígeno têm especificidade elevada (> 90%), m as sensibilidade baixa, quando im plem entados na prática rotineira. D em onstrou-se que a sensibili­ dade tam bém varia de acordo com o espectro clínico da doença (65 a 90%). Vários sistem as de previsão clínica (Q u a d ro 31.3) aum entam a sensibilidade dos testes rápidos de detecção de antígeno, podendo alcançar m ais de 90% em situações controladas. C om o os índices de sensibilidade alcançados na p rática clínica são m enores, várias sociedades m édicas e profissionais continuam a recom endar que to ­ dos os testes de detecção de antígeno negativos sejam confirm ados p o r um a cultura de swab de garganta p ara d im in u ir a transm issão e as com plicações das doenças causadas pelo estreptococo do g ru ­ po A. Os C enters for D isease C ontrol and Prevention, a Infectious Diseases Society o f A m erica, o A m erican College o f Physicians e a A m erican Academ y o f Fam ily Physicians não recom endam a cultura para confirm ação em adultos cujo teste rápido com alta sensibilida­ de seja negativo, pois a prevalência e os benefícios são m enores nessa faixa etária. C ulturas e testes d iag n ó stico s rá p id o s p a ra o u tras causas de faringite aguda, com o o v íru s influenza, ad en o v íru s, HSV, EBV, CM V e M . pneum oniae, estão disponíveis em alguns lugares, p o ­ den d o ser usados q u a n d o se suspeita de algum a dessas infecções. O diagnóstico de infecção aguda p o r EBV d epende principalm ente da detecção de antico rp o s c o n tra o v íru s com u m ensaio de aglu­ tinação heterófila (m onoteste) ou ensaio p o r im u n o a b so rb â n cia ligado a enzim a. T am bém devem ser feitos testes p ara RNA do H IV ou antígeno p24 q u a n d o h o u v e r suspeita de infecção p rim á ­ ria. Suspeitando-se de o u tra etiologia bacterian a (especialm ente N. gonorrhoeae, C. diphtheriae ou Y. enterocolitica), devem -se solicitar culturas específicas, pois os swabs de garganta rotineiros talvez não detectem esses agentes.

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QUADRO 31.3 Diretrizes para o diagnóstico e tratamento da faringite aguda 1 Faixa etária Adultos

Critérios diagnósticos

Recomendações terapêuticas3

Suspeita clínica de faringite estreptocócica (p. ex., febre, edema tonsilar, exsudato, linfonodos cervicais anteriores aumentados e dolorosos, ausência de tosse ou coriza)"

Penicilina V, 500 mg V0 3 vezes/dia, ou

com:

Amoxicilina, 500 mg V0 2 vezes/dia, ou Eritromicina, 250 mg/dia V0, ou Penicilina G benzatina, dose única de 1,2 milhão de unidades IM

História de febre reumática ou Exposição domiciliar comprovada ou Teste rápido de triagem para estreptococo positivo Crianças

Suspeita clínica de faringite estreptocócica (p. ex., febre, edema tonsilar, exsudato, linfonodos cervicais anteriores aumentados e dolorosos, ausência de coriza) com:

Amoxicilina, 45 mg/kg/dia V0 fracionados em 2 ou 3 doses, ou Penicilina VK, 50 mg/kg/dia V0 fracionados em 2 doses, ou Cefalexina, 50 mg/kg/dia V0 fracionados em 3 doses, ou Penicilina G benzatina, 25.000 unidades/kg em dose única IM

História de febre reumática ou Exposição domiciliar documentada ou Teste rápido de triagem para estreptococo positivo ou Cultura de orofaringe positiva (nos pacientes com teste rápido de triagem negativo) 3A não ser que seja especificada, a duração da terapia em geral é de 10 dias, com acompanhamento apropriado.

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

‘'Algumas organizações sustentam que os adultos com esses sinais e sintomas devem ser tratados sem que seja necessário realizar um teste rápido com antígeno estreptocócico.

Fontes:Cooper etal., 2 0 0 1 ;Schwartz etal., 1998.

estreptococos, porém não são m ais eficazes que os agentes m e n ­ cionados. Não há necessidade de exam es para com provar a cura, que p oderiam revelar apenas colonização crônica. Não existem evidências que apoiem o tratam en to com antibiótico da faringi­ te p o r estreptococos dos grupos C ou G, ou das faringites nas quais se tenha isolado M ycoplasma ou Chlamydophila. A p rofi­ laxia com penicilina (penicilina G benzatina, 1.200.000 U IM a cada 3 a 4 sem anas) é indicada aos pacientes sob risco de febre reum ática recorrente. O tratam e n to da faringite viral é exclusivam ente sin to m á ­ tico, exceto na infecção p o r vírus influenza ou HSV. Para a in ­ fluenza o repertório de agentes terapêuticos inclui os ad am an ti­ nos am antadina, rim a n tad in a e os inibidoresda neu ram in id ase oseltam ivir e zanam ivir. A adm inistração de todos esses fárm a­ cos deve ser iniciada no p razo de 36 a 48 h após o início dos sintom as ou não haverá efeito significativo sobre a evolução da doença. E ntre esses agentes, apenas o oseltam ivir e o zanam ivir são ativos co n tra os influenzas A e B, significa que p o d em ser u sados m esm o q u ando não se conhecem os p ad rõ es locais de infecção e de resistência aos antivirais. A infecção da orofaringe pelo HSV às vezes responde ao tratam e n to com antivirais, com o o aciclovir, em b o ra esses fárm acos em geral sejam reservados aos pacientes im unossuprim idos.

Complicações A febre reum ática é a com plicação m ais conhecida da faringite es­ treptocócica aguda, m as o risco dessa d o en ça após u m a infecção aguda é bastante baixo. O utras com plicações são a glom erulonefrite aguda e diversos distúrbios supurativos, com o abscesso peritonsilar (fleim ão), otite m édia, m astoidite, sinusite, bacterem ia e p n e u m o ­ n ia - todos com baixa incidência. A ántib io tico terap ia é capaz de prevenir o surgim ento de febre reum ática, m as não há evidências de que possa prevenir a glom erulonefrite aguda. A lgum as evidên­ cias apoiam o uso de antibióticos p a ra p re v en ir com plicações sup urativas da faringite estreptocócica, p rin cip alm en te o abscesso peritonsilar, que po d e envolver tam b é m anaeróbios orais, com o o F usobacterium. Os abscessos em geral são aco m p an h ad o s de d or faríngea intensa, disfagia, febre e desidratação; além disso, m uitas vezes observam -se os deslocam entos m ediai da tonsila e lateral da úvula ao exame. C onquanto a utilização precoce de antibióticos IV (p. ex., clindam icina, penicilina G com m etronidazol) possa evitar

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a necessidade de drenagem cirúrgica em alguns casos, o tratam ento geralm ente envolve a aspiração com agulha ou a incisão para d re ­ nagem do abscesso.

■ INFECÇÕES ORAIS Exceto pelas doenças periodontais, com o a gengivite, as infecções da cavidade oral envolvem com m aior frequência o HSV ou espécies de Candida. Além de causar um a erupção bolhosa dolorida nos lábios, o HSV tam bém pode infectar a língua e a m ucosa oral, resultando na form ação de vesículas dolorosas. Antivirais tópicos (p. ex., aciclovir e penciclovir) podem ser usados sobre as bolhas, m as as infecções p ri­ m árias exigem o uso de aciclovir oral ou IV, assim com o as infecções orais extensas ou em pacientes im unocom prom etidos. A candidía­ se orofaríngea (sapinho) é causada p o r várias espécies de Candida, sendo m ais com um a C. albicans. O corre principalm ente em recém nascidos, nos pacientes im unocom prom etidos (principalm ente com Aids) e naqueles em uso prolongado de glicocorticoides ou antibió­ ticos. Os pacientes, além de do r de garganta, relatam queim ação na língua, e seu exame físico revela placas friáveis brancas ou cinzentas sobre a gengiva, língua e m ucosa oral. O tratam ento m ais com um , e frequentem ente bem -sucedido, é feito com um a suspensão oral antifúngica (nistatina ou clotrim azol) ou fluconazol oral. Nos raros casos de candidíase refratária ao fluconazol, observados em alguns pacientes com Aids, as opções terapêuticas são form ulações que con­ têm itraconazol, anfotericina B posaconazol ou voriconazol, assim com o a utilização IV de equinocandinas (caspofungina, micafungina ou anidulafungina), ou desoxicolato de anfotericina B, se necessário. Nesses casos, o ideal é o tratam ento com base nos resultados de cul­ tura com teste de sensibilidade. A angina de Vincent, tam bém conhecida com o gengivite necrosante aguda ou boca das trincheiras, é u m a form a singular e grave de gengivite que se caracteriza p o r d o r e inflam ação gengival com ulcerações das papilas in terd en tárias que sangram com facilidade. Os causadores da doença são os anaeróbios locais, e p o r isso os p a ­ cientes apresentam halitose além de febre, m al estar e linfadenopa­ tia. O tratam ento consiste em desb rid am en to e adm inistração oral de penicilina e m etronizadol. O uso isolado de clindam icina é um a alternativa. A angina de Ludwig é um a form a de celulite rapidam ente p ro ­ gressiva, potencialm ente fulm inante, que acom ete os espaços sublin­ gual e subm andibular bilateralm ente e se origina em um dente infec­ tado ou recém extraído, m ais com um ente o segundo ou o terceiro

INFECÇÕES DA LARINGE E DA EPIGLOTE ■ LARINGITE Define-se laringite com o qualquer processo inflam atório que envolva a laringe, p o dendo ter várias causas, infecciosas ou não. A grande m aioria dos casos verificados na prática clínica em países desenvol­ vidos é de laringite aguda, um a síndrom e com um , causada basica­ m ente pelos m esm os vírus responsáveis p o r várias outras IRA ines­ pecíficas. De fato, a m aioria dos casos de laringite aguda ocorre no contexto de IRA viral.

Etiologia Q uase todos os vírus respiratórios im p o rta n te s foram im plicados com laringite viral aguda, com o rinovírus, influenza, parainfluenza, adenovírus, Coxsackie, coronavírus e RSV. A laringite aguda pode estar associada a infecções respiratórias b acterianas agudas, com o as causadas p o r estreptococos do g ru p o A ou p o r C. diphtheriae (em bora a difteria ten h a sido v irtu alm en te erra d ica d a dos EUA). O utro patógeno bacteriano que se acredita ter u m papel (não m uito claro) na patogenia da laringite aguda é o M. catarrhalis, bactéria e ncontrada na cultura de nasofaringe de u m a porcentagem signifi­ cativa dos casos. A laringite crônica de etiologia infecciosa é bem m enos com um nos países desenvolvidos do que naqueles em de­ senvolvim ento. M uitas vezes é difícil distinguir a laringite p or M ycobacterium tuberculosis do câncer de laringe, em parte pela freqüente ausência de sinais e sintom as, bem com o de achados radiográficos típicos de lesão pulm onar. H istoplasm a e Blastomyces podem causar laringite, geralm ente com o com plicação de infecção sistêmica. Algum as espécies de Candida tam bém causam laringite, frequentem ente associada à candidíase oral ou à esofagite, sobretudo em pacientes im unossuprim idos. H á casos raros de laringite crônica po r Coccidioides e Cryptococcus.

Manifestações clínicas A laringite caracteriza-se p o r rouquidão e tam bém pode estar asso­ ciada à redução do tim bre da voz ou afonia. C om o a principal causa de laringite são os vírus respiratórios, esses sintom as costum am ocor­ rer junto com outros sinais e sintom as de IRA, com o rinorreia, con­ gestão nasal, tosse e dor de garganta. A laringoscopia direta m uitas vezes revela eritem a laríngeo difuso e edem a, com ingurgitam ento vascular das pregas vocais. Em pacientes com doenças crônicas (p. ex., laringite tuberculosa), tam bém é possível haver nódulos m ucosos e ulcerações visíveis à laringoscopia, lesões que às vezes são confun­ didas com o câncer da laringe.

TRATAMENTO

Laringite

A laringite aguda geralm ente é tratad a apenas com um idificação e repouso da voz. Não se recom endam antibióticos exceto se tiver sido isolado um estreptococo do g ru p o A em cultura, caso em que a penicilina é o fárm aco preferido. A escolha do tratam e n ­ to da laringite crônica depende do patógeno, cuja identificação geralm ente exige biópsia e cultura. Os pacientes com tub ercu lo ­ se laríngea são altam ente contagiosos, pois po d em expelir com facilidade grande núm ero de m icrorganism os em aerossóis. D e­ vem -se tratar esses pacientes da m esm a form a que aqueles com doença p ulm onar ativa.

■ CRUPE O term o crupe é u sad o a tu a lm e n te p a ra in d ic a r u m co n ju n to de d oenças resp irató rias agudas e p re d o m in a n te m e n te virais d e n o ­ m in ad as coletivam ente “sín d ro m e de c ru p e ”, cara cte riz ad a s p or edem a acentuado da região subglótica da laringe. O c rupe acom e­ te p rin cip alm en te crian ças com m en o s de 6 anos de idade. Para u m a discussão d e talh ad a, o le ito r deve c o n su lta r u m livro-texto de pediatria.

■ EPIGLOTITE A epiglotite aguda (supraglotite) é um a celulite aguda e rapidam ente progressiva da epiglote e de estruturas adjacentes que pode ocasionar obstrução com pleta - e potencialm ente fatal - da via respiratória ta n ­ to em crianças quanto em adultos. Antes do advento da vacina contra H. influenzae tipo b (H ib), essa doença era bem m ais com um nas crianças, com um pico de incidência em to rn o dos 3,5 anos de idade. Em alguns países, a vacinação em m assa contra o Hib reduziu em m ais de 90% a incidência anual de epiglotite. Por outro lado, no m es­ m o período, a incidência anual entre os adultos pouco foi alterada. Em razão do risco de obstrução da via respiratória, a epiglotite aguda é um a em ergência m édica sobretudo nas crianças. O diagnóstico rá ­ pido e a proteção da via respiratória são essenciais.

Etiologia A pós a in tro d u ç ão da vacina a n ti-H ib em m ead o s da década de 1980, a incidência entre crianças nos EUA caiu de form a abrupta. No entanto, em razão de falhas n o processo de vacinação ou na própria vacina ainda há nos dias atuais m uitos casos pediátricos de epiglotite p o r Hib. Em adultos e, m ais recentem ente, em crianças, um a série de outros patógenos bacterian o s foi associada à epigloti­ te, sendo o m ais com um o e streptococo do tip o A. O u tro s agentes m enos com uns são S. pneum oniae, H aem ophilus parainfluenzae e S. aureus (incluindo SARS). Os vírus não foram confirm ados com o causas de epiglotite aguda.

Faringite, Sinusite, Otite e Outras infecções do Trato Respiratório Superior

m olares inferiores. A m elhora na assistência odontológica reduziu substancialm ente a incidência dessa doença. A infecção de tais re ­ giões resulta em disfagia, odinofagia e um edem a “lenhoso” n a região sublingual que força a língua para cim a e para trás com potencial para causar obstrução da via respiratória. Pode haver febre, salivação e disartria, e a voz pode adquirir um tim bre tipo “batata quente”. Podem ser necessárias intubação ou traqueotom ia para m anter a via respiratória, pois a asfixia é a causa m ais com um de m orte. Os p a­ cientes devem ser observados de perto e tratados rapidam ente com antibióticos IV co n tra estreptococos e anaeróbios orais. E ntre os agentes recom endados, encontram -se am picilina-sulbactam e p e n i­ cilina em altas doses m ais m etronidazol. A septicem ia p ós-anginosa (doença de Lemierre) é u m a infec­ ção orofaríngea rara causada p o r anaeróbios cujo principal agente é o F. necrophorum. A doença é m ais com um em adolescentes e ad u l­ tos jovens, costum ando com eçar com d or de garganta, que pode se apresentar com o am igdalite exsudativa ou abscesso peritonsilar. A infecção do tecido faríngeo pro fu n d o p erm ite que os m icro rg an is­ m os atinjam o espaço faríngeo lateral, que contém a artéria carótida e a veia jugular interna. Assim, é possível a evolução com tro m b o ­ flebite séptica da veia jugular interna, cujos sintom as são dor, d is­ fagia, edem a cervical e rigidez da nuca. A sepse aparece 3 a 10 dias após o início da d o r de garganta, e, m uitas vezes, o co rre tam b ém infecção m etastática nos pulm ões e em outros locais distantes. Em alguns casos, a infecção se estende ao longo da bainha da carótida, atinge o m ediastino p o sterio r e causa m ediastinite; ou pode haver invasão da artéria carótida, sendo o sinal precoce a o corrência de pequenos sangram entos repetidos para o in terio r da cavidade oral. A taxa de m o rtalid ad e associada a essas infecções invasivas pode chegar a 50%. O tratam en to consiste na adm in istração de a n tib ió ­ ticos IV (penicilina G ou clindam icina) e d renagem cirú rg ica de quaisquer coleções p urulentas. O uso conco m itan te de anticoagulantes para prevenir em bolização perm anece controverso, m as tem sido recom endado com frequência, com pon d eração c uidadosa de riscos e benefícios.

Manifestações clínicas e diagnóstico A epiglotite caracteristicam ente se ap resenta de form a m ais aguda em crianças pequenas do que em adolescentes ou adultos. A apre­ sentação, a m aioria das crianças m anifesta sintom as h á m enos de 24 h, incluindo febre, d or de garganta intensa, taquicardia, toxem ia e, em m uitos casos, salivação q u a n d o o paciente se senta inclinado

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para a frente. T am bém po d em estar presentes sinais e sintom as de obstrução respiratória com potencial de evolução rápida. A form a m ais leve da doença que acom ete com frequência adolescentes e adultos ocorre 1 a 2 dias após um a d or de garganta intensa e co m u ­ m ente é acom panhada p or dispnéia, salivação e estridor. O exam e físico de pacientes com epiglotite aguda pode revelar desconforto respiratório m oderado a grave com estridor inspiratório e tiragem intercostal. Esses achados dim inuem à m edida que a doença evolui e o paciente vai se cansando. O exam e da orofaringe, p o r sua vez, m o stra infecção m uito m en o r do que a esperada diante da gravi­ dade dos sintom as - achado que deve alertar o clínico para a p o s­ sibilidade de a origem dos sintom as e da obstrução estar localizada abaixo das tonsilas. O diagnóstico costum a ser definido a p a rtir dos achados clínicos, m as é com um a realização de laringoscopia com fibra óptica em am biente controlado (p. ex., centro cirúrgico) para a visualização da epiglote edem atosa e “verm elho-cereja”, e coleta de m aterial para cultura além de facilitar a in trodução de um tubo endotraqueal. Não se recom enda a visualização direta n a sala de exam e (p. ex., com abaixador de língua e laringoscopia indireta) em razão do risco de laringospasm o com obstrução total da via res­ piratória. R adiografias da região cervical em perfil e exam es lab o ­ ratoriais p odem auxiliar no diagnóstico, m as retard am o controle essencial da via respiratória e fazem com que o paciente seja m ovido ou reposicionado m ais do que seria desejável, aum entando, assim , o risco de m aior com prom etim ento da via respiratória. O achado típico da radiografia cervical em perfil é u m a epiglote aum entada e edem atosa (o “sinal do polegar”, Fig. 31.2), em geral com dilatação da hipofaringe e estruturas subglóticas norm ais. Os exam es labora­ toriais caracteristicam ente m o stram um a leucocitose leve a m o d e ­ rada com predom ínio de neutrófilos. As h em oculturas são positivas em u m a p roporção significativa dos casos.

TRATAMENTO

Epiglotite

A segurança da via respiratória é sem pre a principal preo cu p a­ ção nos casos com epiglotite aguda, m esm o se houver apenas a suspeita do diagnóstico. Não se recom enda a sim ples o bserva­ ção à procura de sinais de obstrução im inente da via respiratória, principalm ente em crianças. M uitos adultos são tratados apenas

Figura 31.2

Epiglotite aguda. Nesta radiografia dos tecidos moles do pes­ coço obtida em perfil, a seta indica a epiglote aumentada e edematosa (“sinal do polegar").

com observação um a vez que se acredita que nesse grupo etário a doença seja mais leve. No entanto, alguns dados sugerem que tal abordagem pode ser arriscada e deveria ser reservada apenas aos adultos que não estejam apresentando dispnéia ou estridor. Uma vez assegurada a via respiratória e tendo sido enviadas am ostras de sangue e de tecido da epiglote ao laboratório, deve-se iniciar o tratam ento com antibióticos IV contra os m icrorganism os m ais prováveis, sobretudo o H. influenzae. C om o as taxas de resistên­ cia à am picilina dessa bactéria au m en taram m uito nos últim os anos, recom enda-se o uso de u m betalactâm ico associado a um inibidor de betalactam ase ou a um a cefalosporina de segunda ou terceira gerações. A lguns esquem as m uitos usados são am picilina-sulbactam , cefuroxim a, cefotaxim a ou ceftriaxona. Em pacientes alérgicos aos b etalactâm icos, usam -se clindam icina e SMX-TMR A antibioticoterapia deve ser m antida p o r 7 a 10 dias e adaptada ao m icrorganism o isolado na cultura. Se entre os contatos dom iciliares de um paciente com epiglotite p o r H. influenzae houver um a criança não vacinada com m enos de 4 anos, todos os habitantes da casa, incluindo o próprio paciente, deverão tom ar rifam picina profilática p o r 4 dias para erradicar o estado de portador de H. influenzae.

INFECÇÕES DAS ESTRUTURAS PROFUNDAS DO PESCOÇO As infecções cervicais profundas em geral são extensões de infecções de outros locais prim ários, m ais com um ente da faringe ou da cavi­ dade oral. Várias dessas infecções podem ser fatais, porém é difícil detectá-las em sua fase inicial, quando o tratam ento é m ais fácil. No pescoço, três espaços têm grande im portância clínica: o subm andibular (e sublingual), o faríngeo lateral (ou parafaríngeo) e o retrofaríngeo. Tais espaços com unicam -se entre si e com outras estruturas im portantes da cabeça, do pescoço e do tórax, oferecendo aos pató­ genos acesso fácil a regiões, com o o m ediastino, a bainha da carótida, a base do crânio e as m eninges. Se a infecção alcançar essas áreas sensíveis, a taxa de m ortalidade pode atingir 20 a 50%. A infecção dos espaços subm andibular e sublingual se origina mais com um ente em um dente inferior infectado ou recém extraído. O resultado é um a infecção grave e potencialm ente fatal denom inada angina de Ludwig (ver em Infecções orais, anteriorm ente). A infec­ ção do espaço faríngeo lateral (ou parafaríngeo) costum a ser um a complicação de infecções com uns da cavidade oral e do trato respira­ tório superior, como a tonsilite, abscesso peritonsilar, faringite, m as­ toidite e infecção periodontal. Esse espaço, situado profundam ente na parede lateral da faringe, contém várias estruturas sensíveis, como a artéria carótida, a veia jugular interna, a cadeia sim pática cervical e segmentos do IX ao XII nervos cranianos; na sua extrem idade distai, abre-se no m ediastino posterior. Assim, um a infecção nesse espaço pode ser rapidam ente fatal. O exam e físico pode revelar algum des­ locam ento das tonsilas, trism o e rigidez do pescoço, m as o edem a da parede lateral da faringe facilm ente pode passar despercebido. O diagnóstico pode ser confirm ado com TC. O tratam ento consiste no controle da via respiratória, drenagem cirúrgica de coleções líquidas e no m ínim o 10 dias de antibioticoterapia IV com fárm acos ativos con­ tra estreptococos e anaeróbios orais (p. ex., am picilina-sulbactam ). Um a forma especialmente grave dessa infecção, envolvendo os com ­ ponentes da bainha da carótida (septicem ia pós-angina ou doença de Lemierre), foi descrita neste capítulo (ver em Infecções orais). As infecções do espaço retrofaríngeo tam bém podem ser extrem am ente perigosas, um a vez que esse espaço segue por trás da faringe desde a base do crânio até o m ediastino superior. As infecções de tal espaço são mais com uns em crianças com m enos de 5 anos em razão da pre­ sença de vários pequenos linfonodos retrofaríngeos que se atrofiam em torno dos 4 anos de idade. A infecção em geral ocorre com o ex­ tensão de outra infecção, mais com um ente da faringite aguda. O utros focos possíveis são otite m édia, tonsilite, infecções dentárias, angina de Ludwig e extensão anterior de osteom ielite vertebral. A infecção do espaço retrofaríngeo tam bém pode ocorrer após traum atism o pe­ netrante da faringe posterior (p. ex., um procedim ento endoscópico).

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BIBLIOGRAFIA A m e r i c a n A c a d e m y o f P f. d i a t r i c s S u b c o m m i t t e e o n M a n a g e m e n t o f

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A c u t e O t it is M e d ia :

CAPÍTULO

32

Manifestações Orais das Doenças Samuel C. Durso Com o m édicos de assistência prim ária e consultores, os clínicos fre­ quentem ente são solicitados a avaliar pacientes com doença dos te­ cidos m oles da boca, dos dentes e da faringe. É necessário conhecer o am biente oral e suas estruturas singulares para orientar o paciente quanto aos procedim entos preventivos e reconhecer as m anifestações orais de doenças locais ou sistêmicas (Cap. e l2 ). Além disso, os clíni­ cos m uitas vezes colaboram com dentistas na assistência a pacientes com um a variedade de distúrbios clínicos que afetam a saúde oral ou que são subm etidos a procedim entos dentários que elevam o risco de com plicações clínicas.

DOENÇAS DOS DENTES E ESTRUTURAS PERI0D0NTAIS ■ DENTE E ESTRUTURA PERI0D0NTAL A form ação do dente com eça d u ra n te a sexta sem an a de vida e m ­ b rio n ária e prossegue d u ra n te os p rim e iro s 17 anos. O d esenvol­ vim en to do d ente com eça in utero e c o n tin u a até após a e rupção d e n tá ria . G eralm en te, p o r volta dos 3 anos to d o s os 20 dentes d ecíduos irro m p e ram e p o r volta dos 13 anos caíram . Os dentes perm an en tes, que totalizam 32, com eçam a irro m p e r p o r volta dos 6 anos e já estão co m p letam en te e ru p c io n a d o s p o r volta dos 14 anos, em bora os terceiros m olares (dentes de siso) possam irro m ­ per m ais tarde. O dente erupcionado consiste em um a coroa visível coberta com esm alte bem com o um a raiz escondida abaixo da linha gengival e

coberta com cim ento sem elhante a osso. A dentina, um m aterial mais denso que o osso e intensam ente sensível à dor, form a a m aior p a r­ te da substância do dente. A d en tin a circunda um núcleo de polpa m ixom atosa que contém o suprim ento vascular e nervoso. O dente é m antido firm em ente na fossa alveolar pelo periodonto, com posto por estruturas de sustentação que com preendem as gengivas, o osso alveolar, o cim ento e o ligam ento periodontal. Este últim o une per­ sistentem ente o cim ento do dente ao osso alveolar. Acim a desse li­ gam ento, há um colarinho de gengiva fixado logo abaixo da coroa. Alguns m ilím etros de gengiva livre (1 a 3 m m ) sobrepõem a base da coroa, form ando um sulco raso ao longo da m argem da gengiva com o dente.

Manifestações Orais das Doenças

As infecções em geral são polim icrobianas, envolvendo um a com bi­ nação de aeróbios e anaeróbios. Os estreptococos beta-hem olíticos do grupo A e o S. aureus são os patógenos m ais com uns. O M . tu ­ berculosis já foi um a causa com um , m as atualm ente é raro nos EUA. Os pacientes com abscesso retrofaríngeo se apresentam caracte­ risticam ente com dor de garganta, febre, disfagia e dor cervical. M ui­ tas vezes, têm salivação causada pela dor e dificuldade de deglutição. O exame pode m ostrar adenopatia cervical dolorosa, edem a cervical, eritem a e edem a difusos da faringe posterior, bem com o um a protuberância na parede posterior da faringe que pode não ser evidente em um exame rotineiro. Geralm ente é possível identificar um a m assa de tecidos moles na radiografia cervical de perfil ou à tom ografia. Em razão do risco de obstrução da via respiratória, o tratam ento começa com o controle da via respiratória, seguido de drenagem cirúrgica e antibióticos IV. O tratam ento, inicialm ente empírico, deve cobrir es­ treptococos, anaeróbios orais e S. aureus; am picilina-sulbactam ou clindam icina isolada ou associada à ceftriaxona geralm ente são es­ quemas efetivos. As complicações resultam principalm ente da exten­ são para outras regiões; po r exemplo, a invasão da faringe posterior pode causar pneum onia por aspiração e empiema. Tam bém é possível haver dissem inação para o espaço faríngeo lateral e o m ediastino, cau­ sando m ediastinite e pericardite, ou para os grandes vasos contíguos. Todos esses eventos estão associados a altas taxas de m ortalidade.

Cáries dentárias, doenças pulpar e periapical e complicações As cáries dentárias com eçam assintom aticam ente com o um proces­ so destrutivo da superfície d u ra do dente. O Streptococcus m utans, principalm ente, associado a o utras bactérias coloniza a película que serve de tam pão orgânico n a superfície do dente, originando a pla­ ca. Se não forem rem ovidos pela escovação ou pela ação de lim peza natural da saliva e dos tecidos m oles da boca, os ácidos bacterianos desm ineralizam o esm alte. As fissuras e orifícios nas superfícies de oclusão são os locais m ais freqüentes de deterioração. As superfícies adjacentes a restaurações d e n tá ria s e raízes expostas tam bém são vulneráveis, em particu lar à m edida que os dentes são conservados em u m a população cada vez m ais idosa. C om o tem po, as cáries dentárias estendem -se à d e n tin a subjacente, acarretando cavitação do esm alte e, p o r fim, pen etração na polpa dentária, causando pulpite aguda. Nesse estágio precoce em que a infecção da polpa é li­ m itada, o dente torna-se sensível à percussão bem com o ao calor ou frio, e a d or se resolve im ed iatam en te q u an d o o estím ulo irritante é elim inado. Se a infecção dissem inar-se p a ra to d a a polpa, o co r­ re pulpite irreversível, o casio n a n d o necrose pulpar. Nesse estágio tardio, a d or é grave e tem u m a qualidade em p o n tad a ou pulsátil visceral que pode ser pior q u an d o o paciente se deita. Q uando a n e ­ crose p ulpar é com pleta, a d o r po d e ser constante ou interm itente, porém se perde a sensibilidade ao frio.

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i O tratam ento da cárie consiste em rem over o tecido duro am o ­ lecido e infectado, vedar a dentina exposta e restaurar a estrutura do dente com am álgam a de prata, com posto de resina, ouro ou porce­ lana. Depois que a pulpite irreversível ocorre, o tratam ento do canal da raiz é necessário, devendo ser rem ovido o conteúdo da câm ara da polpa e dos canais da raiz, seguido de lim peza com pleta, antissepsia e preenchim ento com m aterial inerte. Do contrário, pode ser que o dente tenha de ser extraído. A infecção pulpar, se não sair através do esm alte deteriorado, provoca a form ação de abscesso periapical que causa d o r à m astiga­ ção. Se a infecção for leve e crônica, será form ado um granuloma p e ­ riapical ou, posteriorm ente, um cisto periapical, am bos acarretando radiotransparência no ápice da raiz. Q uando não tratado, um absces­ so periapical pode ero d ir para dentro do osso alveolar, originando osteomielite, penetrar e drenar através da gengiva (abscesso gengival ou parúlide) ou seguir ao longo dos planos fasciais profundos, resul­ tando em celulite virulenta (angina de Ludwig) que envolve o espa­ ço subm andibular e o soalho da boca (Cap. 164). Pacientes idosos, portadores de diabetes m elito e aqueles em uso de glicocorticoides podem apresentar pouca ou nenhum a dor e febre quando essas com ­ plicações se desenvolvem.

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Doença periodontal É responsável por mais perdas dentárias que as cáries, principalm ente em idosos. Com o as cáries dentárias, a infecção crônica da gengiva e das estruturas de sustentação do dente começa com a formação da placa bacteriana. O processo se inicia invisivelmente acima da linha da gengi­ va e no sulco gengival. A placa, incluindo a placa m ineralizada (cálculo), é prevenível pela higiene dentária apropriada, incluindo limpeza p ro­ fissional periódica. Se não for interrom pida, ocorrerá inflamação crô­ nica, que causa hiperem ia indolor da gengiva livre e imóvel (gengivite), a qual sangra com a escovação. Se ignorada, ocorre periodontite grave, acarretando aprofundam ento dos sulcos fisiológicos e destruição do li­ gamento periodontal. Surgem bolsas ao redor dos dentes que se tornam preenchidas com pus e restos. À m edida que o periodonto é destruído, os dentes se desprendem e caem. Finalm ente, há reabsorção do osso alveolar. Propôs-se um papel para a inflam ação crônica resultante da doença periodontal na promoção da doença arterial coronariana (DAC) e AVE. Estudos epidemiológicos dem onstram um a associação m odera­ da, mas significativa, entre inflamação periodontal crônica e aterogênese, embora um papel causai ainda não tenha sido comprovado. As form as agudas e agressivas de doença periodontal são m enos com uns que as form as crônicas que acabam os de descrever. E ntre­ tanto, se o hospedeiro estiver estressado ou for exposto a um novo patógeno, pode ocorrer doença rapidam ente progressiva e destrutiva do tecido periodontal. Um exemplo virulento é a gengivite ulcerativa necrosante aguda (GUNA) ou infecção de Vincent. Estresse, higiene oral precária, tabaco e álcool são fatores de risco. As m anifestações incluem inflam ação gengival súbita, ulceração, sangram ento, necrose gengival interdentária e halitose fétida. A periodontite juvenil localiza­ da, observada em adolescentes, é particularm ente destrutiva e parece estar associada à deficiência da quim iotaxia neutrofílica. A periodon­ tite relacionada com a Aids lem bra a GUNA em alguns pacientes ou um a form a de periodontite crônica adulta mais destrutiva em outros, tam bém p odendo originar um processo destrutivo tipo gangrena dos tecidos moles orais e do osso que lem bra a nom a* observada em crianças gravem ente desnutridas nos países em desenvolvimento.

Prevenção das cáries dentárias e da infecção periodontal Apesar da reduzida prevalência de cáries dentárias e doença periodon­ tal nos EUA devido, em grande parte, à fluoretação da água e à m elho­ ra da assistência odontológica, respectivamente, ambas as doenças são um im portante problem a de saúde pública m undialm ente e para cer­ tos grupos. O clínico geral deve prom over os cuidados dentários e de higiene preventivos como parte da consulta de rotina. As populações especiais sob alto risco de cáries dentárias e doença periodontal conN. de R. T.: Noma: também conhecida como oral, é uma inflamação gangrenosa fulminante.

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sistem naquelas com xerostomia, diabetes, alcoolismo, tabagismo, sín­ drom e de Down e hiperplasia gengival. Além disso, pacientes carentes de acesso ao dentista (nível socioeconômico baixo) e aqueles com ca­ pacidade reduzida de cuidar de si m esmo (p. ex., residentes em insti­ tuições de longa perm anência e aqueles com dem ência ou deficiência nos m em bros superiores) são acometidos de m aneira desproporcional. É im portante fornecer aconselham ento a respeito da higiene dentária regular e da limpeza profissional, do uso de pasta de dentes que conte­ nha flúor, de tratam entos profissionais com flúor e do uso de escovas de dentes elétricas para os pacientes com destreza lim itada, além de fornecer instruções às pessoas que cuidam dos incapazes de cuidar de si mesmos. Os clínicos gerais responsáveis pelos estudantes estrangei­ ros que estudam nos EUA devem estar a par da alta prevalência de cá­ ries dentárias nesta população. Custo, m edo de cuidar dos dentes bem como diferenças de língua e cultura podem criar barreiras que evitam que alguns procurem os serviços dentários preventivos.

Doença sistêmica e relacionada com o desenvolvimento que afeta os dentes e o periodonto A m á oclusão é o problem a do desenvolvim ento m ais com um que, além da questão estética, pode interferir na mastigação, a m enos que seja corrigida por meio de técnicas ortodônticas. Terceiros molares impactados são com uns e ocasionalm ente infectam-se. Prognatia adqui­ rida por acromegalia tam bém pode ocasionar má oclusão assim como a deform idade da maxila e da m andíbula por doença de Paget óssea. Irrupção dentária tardia, queixo retraído e língua protrusa são caracte­ rísticas ocasionais do cretinismo e hipopituitarismo. Os pacientes com sífilis congênita têm incisivos estreitos e chanfrados (de Hutchinson), assim como coroas molares finam ente nodulares (em amora). A hipoplasia do esmalte resulta em defeitos da coroa que variam de orifícios a fissuras profundas nos dentes decíduos ou perm anen­ tes. Infecção in trauterina (sífilis, rubéola), deficiência de vitam ina (A, C ou D), distúrbios do m etabolism o do cálcio (m á absorção, ra­ quitism o resistente à vitam ina D, hipoparatireoidism o), prem aturi­ dade, febre alta ou defeitos hereditários raros (amelogênese imperfei­ ta) são causas. A tetraciclina, adm inistrada em doses suficientem ente altas durante os prim eiros oito anos de vida, pode induzir hipoplasia e m anchas do esm alte. A exposição a pigm entos endógenos pode m anchar os dentes em desenvolvim ento: eritroblastose feta l (esver­ deados ou preto-azulados), doença hepática congênita (esverdeados ou am arelo-am arronzados) e porfiria (verm elhos ou castanhos, em i­ tindo fluorescência à luz ultravioleta). O esmalte mosqueado ocorre se a criança ingerir flúor em excesso durante o desenvolvim ento. O desgaste do esmalte é observado com a idade, bruxism o ou exposição excessiva a ácido (p. ex., refluxo gástrico crônico ou bulim ia). A perda dentária prem atura resultante da periodontite é verifi­ cada na neutropenia cíclica, síndrom e de Papillon-Lefèvre, síndrom e de Chédiak-H igashi e leucem ia. A perda dentária focal rápida é mais frequentem ente conseqüência de infecção, porém causas mais raras incluem histiocitose de células de Langerhans, sarcom a de Ewing, osteossarcom a ou linfom a de Burkitt. A queda precoce dos dentes prim ários é um a característica da hipofosfatasia, um erro inato raro do m etabolism o. A gravidez pode in duzir gengivite grave e granulomas piogênicos localizados. A doença periodontal grave ocorre na síndrome de Down e no diabetes melito. A hiperplasia gengival pode ser provocada por fenitoína, bloqueadores dos canais de cálcio (p. ex., nifedipina) e ciclosporina. A fibrom atose gengival fam iliar idiopática e vários dis­ túrbios relacionados com síndrom es parecem ser similares. A inter­ rupção da m edicação com frequência reverte a form a m edicam ento­ sa, apesar de po d er ser necessário cirurgia para controlar ambas. O eritema gengival linear é variavelm ente observado em pacientes com infecção pelo HIV avançada e provavelmente representa im unodefi­ ciência e atividade neutrofílica dim inuída. O edem a gengival difuso ou focal pode ser um a característica da leucem ia m ielom onocítica aguda (LMMA) precoce ou tardia, assim com o de outros distúrbios linfoproliferativos. Um raro, porém patognom ônico, sinal da granu­ lom atose de W egener é um a gengivite granulosa roxo-averm elhada (gengivas em framboesa).

DOENÇAS DA MUCOSA ORAL Infecção A m aioria das doenças da m ucosa oral envolve m icrorganism os (Q uadro 32.1).

Lesões pigmentadas Ver Q u ad ro 32.2.

Doenças dermatológicas Ver Q uadros 32.1, 32.2 e 32.3, bem com o Caps. 51 a 55.

Doenças da língua Ver Q u ad ro 32.4.

Doença pelo HIV e Aids Ver Q uadros 32.1,32.2,32.3 e 32.5; Cap. 189; e Figuras 181.1 e 203.1.

Úlceras A ulceração é a lesão da m ucosa oral m ais com um . E m bora possa haver m uitas causas, o hospedeiro e o p adrão das lesões, inclu in ­ do a presença de características sistêm icas, estreitam o diagnóstico diferencial (Q uadro 32.1). As úlceras m ais agudas são dolorosas e autolim itadas. As úlceras aftosas recorrentes e a infecção pelo h e r­ pes simples constituem a m aioria dos casos. Ú lceras aftosas persis­ tentes e profundas podem ser idiopáticas ou observadas na infecção pelo H IV /A ids. As lesões aftosas são frequentem ente o sintom a de apresentação na doença de Behçet (Cap. 327). Lesões de aparência sem elhante, porém m enos dolorosas, podem o correr na artrite rea­ tiva (antigam ente conhecida com o síndrom e de Reiter), e as úlceras aftosas estão ocasionalm ente presentes durante fases do lúpus erite­ matoso sistêmico ou discoide (Cap. 323). Úlceras tipo aftosas são ob­ servadas na doença de Crohn (Cap. 295), mas, diferente da variedade aftosa com um , podem exibir inflam ação granulom atosa à histologia. Descreveu-se que aftas recorrentes em alguns pacientes com doença celíaca rem item com a elim inação do glúten. Mais preocupantes são as úlceras crônicas relativam ente indolores e as placas verm elhas/brancas m istas (eritroplasia e leucoplasia) de mais de duas sem anas de duração. O carcinom a espinocelular e a displasia pré-m aligna devem ser considerados precocem ente, obten­ do-se biópsia diagnóstica. N unca é demais enfatizar a im portância da biópsia porque o câncer incipiente é m uito m ais tratável que a doença em estágio tardio. Locais de alto risco são o lábio inferior, o soalho da boca, as partes ventral e lateral da língua, bem com o o complexo pala­ to m ole-pilar tonsilar. Fatores de risco significativos de câncer oral em países ocidentais incluem exposição ao sol (lábio inferior) assim como uso de tabaco e álcool. Na índia e em alguns países da Ásia, o tabaco sem fum aça m isturado com noz-de-areca, cal extinta e condim entos é um a causa com um de câncer oral. Etiologias m enos com uns incluem a sífilis e a síndrom e de Plum m er-V inson (deficiência de ferro). As causas m ais raras de úlcera oral crônica, com o a tuberculose, infecção fúngica, granulom atose com poliangiíte (de W egener) e granulom a da linha m édia, podem parecer idênticas a um carcinom a. O correto diagnóstico depende do reconhecim ento de outras carac­ terísticas clínicas e da biópsia da lesão. O cancro sifilítico é indolor e, p or isso, passa facilm ente despercebido. Sem pre há linfadenopatia regional. O btém -se a confirm ação com os testes bacterianos e sorológicos apropriados. D istúrbios da fragilidade m ucosa com um ente resultam em ú l­ ceras orais dolorosas que não cicatrizam em duas sem anas. O penfigoide da mucosa e o pênfigo vulgar são os principais distúrbios a d ­ quiridos. E m bora as m anifestações clínicas com frequência sejam distintivas, o exam e im u n o -h isto q u ím ico deve ser realizado para definir o diagnóstico e distinguir essas entidades do líquen plano e de reações m edicam entosas.

Doenças hematológicas e nutricionais Os clínicos gerais são m ais propensos a en co n trar pacientes com dis­ túrbios hem atológicos adquiridos que congênitos. Sangram ento após

traum atism o leve deve cessar após 15 m in e 1 h após extração dentá­ ria, se for aplicada pressão local. A hem orragia m ais prolongada, se não for p o r agressão continuada ou ru p tu ra de um grande vaso, deve levar à investigação de um a anorm alidade da coagulação. Além de sangram ento, petéquias e equim oses tendem a ocorrer na linha de vibração entre os palatos m ole e d uro em pacientes com disfunção plaquetária ou trom bocitopenia. Todas as form as de leucem ia, m as p rincipalm ente a leucem ia m ielom onocítica aguda, p odem causar hem orragia gengival, úlceras e aum ento da gengiva. Ú lceras orais são um a característica da agranulocitose, e úlceras e m ucosite são frequentem ente com plicações graves de quim ioterapia e radioterapia para cânceres hem atológicos e outros. A síndrom e de Plum m er-V inson (deficiência de ferro, estom atite angular, glossite e disfagia) eleva o risco de câncer epiderm oide oral e câncer esofágico na m em brana tecidual pós-cricoidea. Papilas atróficas bem com o língua eritem atosa e ardente podem ocorrer na anem ia perniciosa. As deficiências de vitam inas do grupo B acarretam m uitos desses sintom as, além de ulceração oral e queilose. Edem a, hem orragia gengival, úlceras e queda de dentes são con­ seqüências do escorbuto.

CAUSAS NÃO DENTÁRIAS DE DOR ORAL A m aioria das dores orais origina-se d a polpa d entária ou dos tecidos periodontais inflam ados ou lesionados. As causas não odontogênicas p odem ser negligenciadas. N a m aioria dos casos, a odontalgia é previsível e proporcional ao estím ulo aplicado, detectando-se um distúrbio identificável (p. ex., cáries, abscessos). A anestesia local eli­ m ina a dor o riunda de estruturas dentárias ou periodontais, m as não as dores referidas. A causa m ais com um de origem não dentária é a d or m iofascial referida a p a rtir dos m úsculos da m astigação, que se to rn am sensíveis e doem com o uso aum entado. M uitos queixosos apresentam bruxism o (ranger dos dentes, frequentem ente durante o sono), secundário a estresse e ansiedade. O distúrbio temporomandibular está estreitam ente relacionado, acom etendo am bos os sexos com um a prevalência m ais alta em m ulheres. São características dor, lim itação dos m o vim entos m an d ib u lares e ru íd o s na articulação tem porom andibular. As etiologias são complexas, e a m á oclusão não exerce o papel p redom inante q ue o utrora lhe foi atribuído. A osteoartrite é um a causa com um de d o r à mastigação. M edicação anti-inflam atória, repouso da m andíbula, alim entos pastosos e calor oferecem alívio. A articulação tem porom andibular está acom etida em 50% dos pacientes com artrite reumatoide e em geral é um a característica de doença grave. A d or pré-au ricu lar bilateral, principalm ente de m a ­ nhã, lim ita a am plitude dos m ovim entos. A neuralgia da enxaqueca pode localizar-se na boca. Episódios de dor e rem issão sem causa identificável, bem com o ausência de alí­ vio com anestesia local são indícios im portantes. A neuralgia do tri­ gêmeo (tic douloureux) pode acom eter todo o ram o ou parte do ram o m andibular ou m axilar do V nervo craniano* e provocar dor em um ou alguns dentes. A d or pode ocorrer espontaneam ente ou ser desen­ cadeada pelo toque do lábio ou da gengiva, pela escovação dos dentes ou mastigação. A neuralgia do glossofaríngeo induz sintom as neuropáticos agudos sim ilares na d istribuição do IX nervo craniano**. D e­ glutição, espirros, tosse ou pressão no trago da orelha desencadeiam dor sentida na base da língua, na faringe e no palato mole, podendo ser referida à articulação tem porom andibular. A neurite envolvendo as divisões m axilar e m andibular do nervo trigêm eo (p. ex., sinusite maxilar, neurom a e infiltrado leucêm ico) é distinguida da odontalgia com um pela característica n europática da dor. Ocasionalm ente, a dor fantasm a sucede um a extração dentária. C om frequência, os prim ei­ ros sintom as da paralisia de Bell n o dia, ou u m pouco antes, do início da fraqueza facial são d o r e hiperalgesia retroauriculares e no lado da face. Do m esm o m odo, sintom as sem elhantes podem preceder as lesões visíveis do herpes-zóster que infecta o V II nervo (síndrom e de Ram sey-H unt) ou o nervo trigêm eo. A neuralgia pós-herpética pode a com panhar um a ou o utra condição. A isquemia coronariana pode * N. de R. T.: V nervo craniano - trigêmeo. ** N. de R. T.: IX nervo craniano - glossofaríngeo.

■

QUADRO 32.1

Lesões vesiculares, bolhosas ou ulcerativas da mucosa oral Localização habitual

Manifestações clínicas

Evolução

Gengivoestomatite herpética aguda primária [herpesvírus simples (HSV) tipo 1, raramente tipo 2]

Lábio e mucosa oral (mucosas bucal, gengival e lingual)

Vesículas labiais que se rompem e formam crostas e vesículas intraorais que ulceram com rapidez; extremamente dolorosa; gengivite aguda, febre, mal-estar, odor fétido e linfadenopatia cervical; ocorre primariamente em lactentes, crianças e adultos jovens

Cicatrizam espontaneamente em 10 a 14 dias. A menos que secundariamente infectadas, as lesões que duram mais de 3 semanas não são causadas por infecção primária por HSV

Herpes labial recorrente

Junção mucocutânea do lábio, pele perioral

Erupção de grupos de vesículas que podem coalescer, em seguida se rompem e formam crostas; dolorosas à pressão ou devido a alimentos condimentados

Dura cerca de 1 semana, mas o distúrbio pode ser prolongado se secundariamente infectado. Quando grave, antivirais tópicos ou orais podem reduzir o tempo de cicatrização

Herpes simples intraoral recorrente

Palato e gengiva

Pequenas vesículas no epitélio ceratinizado que se rompem e coalescem; dolorosas

Cicatrizam espontaneamente em cerca de 1 semana. Quando grave, antivirais tópicos ou orais podem reduzir o tempo de cicatrização

Catapora (vírus varicela-zóster)

Gengiva e mucosa oral

As lesões cutâneas podem ser acompanhadas de pequenas vesículas na mucosa oral que se rompem para formar úlceras rasas; podem coalescer para formar grandes lesões bolhosas que ulceram; a mucosa pode ter eritema generalizado

As lesões cicatrizam espontaneamente em um período de 2 semanas

Herpes-zóster (reativação do vírus varicela-zóster)

Bochecha, língua, gengiva ou palato

Erupções vesiculares unilaterais e ulceração no padrão linear após a distribuição do nervo trigêmeo ou um dos seus ramos

Cura gradual sem formação de cicatrizes, a menos que secundariamente infectadas; neuralgia pós-herpética é comum. Aciclovir oral, fanciclovir ou valaciclovir reduzem tempo de cicatrização e neuralgia pós-herpética

Mononucleose infecciosa (vírus Epstein-Barr)

Mucosa oral

Fadiga, dor de garganta, mal-estar, febre e linfadenopatia cervical; pequenas úlceras numerosas em geral surgem dias antes da linfadenopatia; sangramento gengival e múltiplas petéquias na junção dos palatos duro e mole

As lesões orais desaparecem durante convalescença; nenhum tratamento com glicocorticoides é indicado se o edema tonsilar comprometer a via respiratória

Herpangina (vírus Coxsackie A; também possivelmente Coxsackie B e ecovírus)

Mucosa oral, faringe e língua

Início súbito de febre, dor de garganta e vesículas orofaríngeas, geralmente em crianças com menos de 4 anos, durante os meses de verão; congestão faríngea difusa e vesículas (de 1 a 2 mm) branco-acinzentadas, circundadas por aréola vermelha; as vesículas aumentam e ulceram

Período de incubação de 2 a 9 dias; febre por 1 a 4 dias; recuperação sem ocorrências especiais

Doença da mão, pé e boca (vírus Coxsackie A16 mais comum)

Mucosa oral, faringe, palmas das mãos e plantas dos pés

Febre, mal-estar, cefaleia com vesículas orofaríngeas que se tornam úlceras rasas dolorosas; altamente infecciosa; em geral, afeta crianças com menos de 10 anos

Período de incubação de 2 a 18 dias; as lesões cicatrizam espontaneamente em 2 a 4 semanas

Infecção primária pelo HIV

Gengiva, palato e faringe

Gengivite aguda e ulceração orofaríngea associada a doença febril semelhante à mononucleose e incluindo linfadenopatia

Seguida de soroconversão do HIV, infecção assintomática pelo HIV e, geralmente no final, por doença pelo HIV

Distúrbio

Doenças virais

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Doenças bacterianas ou fúngicas Gengivite ulcerativa necrosante aguda (“ boca das trincheiras", infecção deVincent)

Gengiva

Gengiva dolorosa e hemorrágica caracterizada por necrose e ulceração das papilas gengivais e margens mais linfadenopatia e odor fétido

Desbridamento e lavagem com peróxido diluído (1:3) fornecem alívio em um período de 24 h; antibióticos em pacientes agudamente doentes; recidiva pode ocorrer

Sífilis pré-natal (congênita)

Palato, mandíbulas, língua e dentes

Envolvimento gomatoso do palato, mandíbulas e ossos da face; incisivos de Hutchinson, molares em amora, glossite, placas mucosas e fissuras no canto da boca

Deformidades dos dentes irreversíveis em dentição permanente

Sífilis primária (cancro)

A lesão aparece onde o microrganismo penetra no corpo, pode ocorrer nos lábios, língua ou área tonsilar

Pequena pápula que se desenvolve rapidamente em úlcera grande indolor com borda endurecida, linfadenopatia unilateral; cancro e linfonodos que contêm espiroquetas; testes sorológicos positivos nas terceira e quarta semanas

Cura do cancro em 1 a 2 meses, seguida de sífilis secundária em 6 a 8 semanas

Sífilis secundária

Mucosa oral frequentemente envolvida com placas mucosas, primariamente no palato, também em comissuras da boca

Lesões maculopapulosas da mucosa oral, tendo 5 a 10 mm de diâmetro com ulceração central coberta por membrana acinzentada; as erupções ocorrem em várias superfícies mucosas e pele acompanhadas de febre, mal-estar e dor de garganta

As lesões podem persistir de várias semanas a 1 ano

(Continua)

270

QUADRO 32.1

Lesões vesiculares, bolhosas ou ulcerativas da mucosa oral (Continuação) Localização habitual

Manifestações clínicas

Evolução

Sífilis terciária

Palato e língua

Infiltração gomatosa do palato e língua seguida de ulceração e fibrose. atrofia das papilas da língua produz língua calva típica e glossite

Goma* pode destruir o palato, causando perfuração completa

Gonorreia

As lesões podem ocorrer na boca, no local da inoculação, ou secundariamente por disseminação hematogênica a partir do foco primário em outro local

A maioria das infecções faríngeas é assintomática; podem produzir sensação de queimação ou prurido; orofaringe e tonsilas podem ser ulceradas e eritematosas; saliva viscosa e fétida

Mais difícil de erradicar do que a infecção urogenital, embora a faringite se resolva com tratamento antimicrobiano apropriado

Tuberculose

Língua, área tonsilar e palato mole

Úlcera indolor, solitária, irregular, de 1 a 5 cm, coberta por um exsudato persistente; a úlcera tem uma borda firme indefinida

Autoinoculação a partir de infecção pulmonar é comum; as lesões desaparecem com terapia antimicrobiana apropriada

Actinomicose cervicofacial

Edemas nas regiões da face, do pescoço e soalho da boca

Infecção pode ser associada a extração, fratura mandibular ou erupção de dente molar; na forma aguda, é semelhante a um abscesso piogênico, mas contém “ grânulos de enxofre” amarelos (micélios Gram-positivos e suas hifas)

Em geral, o edema é duro e cresce indolor; há desenvolvimento de múltiplos abscessos com fístulas de drenagem; penicilina é a primeira escolha: em geral, é necessário cirurgia

Histoplasmose

Qualquer área da boca, particularmente língua, gengiva ou palato

Lesões nodulares, verrucosas ou granulomatosas; as úlceras são endurecidas e dolorosas; fontes habituais hematogênica ou pulmonar, mas pode ser primária

Terapia antifúngica sistêmica necessária para tratamento

| Distúrbio

|

CO

Candidíase (Quadro 32.3)

CD CO

Doenças derm atológicas Penfigoide da membrana mucosa

Eritema multiforme menor e maior (síndrome de Stevens-Johnson)

Em geral, produz eritema gengival acentuado e ulceração; outras áreas da cavidade oral. do esôfago e da vagina podem ser afetadas

Vesículas branco-acinzentadas e dolorosas, ou bolhas de epitélio denso com zona eritematosa periférica; as lesões gengivais descarnam, deixando área ulcerada

Evolução prolongada com remissões e exacerbações; o envolvimento de locais diferentes ocorre lentamente; os glicocorticoides podem reduzir temporariamente os sintomas, mas não controlam a doença

Primariamente, a mucosa oral e a pele das mãos e dos pés

Bolhas intraorais rompidas circundadas por uma área inflamatória: os lábios podem apresentar crostas hemorrágicas; a lesão em “ íris” ou em “ alvo” na pele é patognomônica; o paciente pode ter sinais graves de toxicidade

Início muito rápido; em geral, idiopática, mas pode ser associada a fator desencadeante como reação medicamentosa; a condição pode durar 3 a 6 semanas, a mortalidade com EM maior é de 5 a 15% se não for tratada

Pênfigo vulgar

Mucosa oral e pele; locais de traumatismo mecânico (palatos duro/mole, frênulo, lábios e mucosa bucal)

Em geral (> 70%), apresenta-se com lesões orais; bolhas frágeis, rompidas e áreas orais ulceradas; principalmente nos idosos

Com a repetida ocorrência das bolhas, a toxicidade pode levar a caquexia, infecção e morte em 2 anos; frequentemente controlável com glicocorticoides orais

Líquen plano

Mucosa oral e pele

Estrias brancas na boca; nódulos violáceos na pele, em locais de fricção; ocasionalmente, causa úlceras na mucosa oral e gengivite erosiva

Estrias brancas isoladas em geral assintomáticas; lesões erosivas frequentemente difíceis de tratar, mas que podem responder aos glicocorticoides

Úlceras aftosas recorrentes

Em geral, mucosa oral não ceratinizada (mucosas bucal e labial, soalho da boca, palato mole bem como partes lateral e ventral da língua)

Úlceras dolorosas únicas ou agrupadas com borda eritematosa circundante; as lesões podem ser de 1 a 2 mm de diâmetro em grupos (herpetiformes), 1 a 5 mm (menores) ou 5 a 15 mm (maiores)

As lesões curam em 1 a 2 semanas, mas podem recorrer mensalmente ou várias vezes em 1 ano; barreira protetora com orabase e esteroides tópicos fornecem alívio sintomático; glicocorticoides sistêmicos podem ser necessários nos casos graves

Síndrome de Behçet

Mucosa oral, olhos, genitália, intestino e SNC

Úlceras aftosas múltiplas na boca; alterações oculares inflamatórias, lesões ulcerativas na genitália; doença intestinal inflamatória e doença do SNC

As lesões orais são frequentemente a primeira manifestação; persistem por várias semanas e cicatrizam sem deixar marcas

Úlceras traumáticas

Qualquer local na mucosa oral; dentaduras são frequentemente responsáveis por úlceras no vestíbulo

Lesões ulceradas bem limitadas, localizadas com borda vermelha; produzidas por mordedura acidental de mucosa, penetração por objeto estranho ou irritação crônica por dentadura

As lesões em geral cicatrizam em 7 a 10 dias quando o fator irritante é removido, a menos que haja infecção secundária

Carcinoma espinocelular

Qualquer área na boca, mais comumente no lábio inferior, na língua e no soalho da boca

Úlcera com borda endurecida e elevada; não cicatriza, dor não é proeminente, as lesões tendem a surgir em áreas de eritro/leucoplasia ou na língua atrófica lisa

Invade e destrói os tecidos subjacentes; frequentemente, envia metastase para os linfonodos regionais

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Outras condições

(Continua)

271

QUADRO 32.1

Lesões vesiculares, bolhosas ou ulcerativas da mucosa oral (C on tinu ação )

1 Distúrbio

Localização habitual

Manifestações clínicas

Evolução

Leucemia mieloide aguda

Gengiva

Edema gengival e ulceração superficial acompanhada de hiperplasia da gengiva com necrose extensa e hemorragia; úlceras profundas podem ocorrer em qualquer lugar da mucosa, complicadas por infecção secundária

Em geral, responde a tratamento sistêmico de leucemia; ocasionalmente, requer radioterapia local

Linfoma

Gengiva, língua, palato e área tonsilar

Área ulcerada elevada que pode proliferar rapidamente, dando a aparência de inflamação traumática

Fatal se não for tratada; pode indicar infecção pelo HIV subjacente

Queimaduras químicas ou térmicas

Qualquer área da boca

Revestimento branco devido a contato com agentes corrosivos (p. ex., ácido acetilsalicílico, queijo quente) aplicados localmente; a remoção do revestimento deixa superfície ferida e dolorosa

A lesão cura em várias semanas se não estiver secundariamente infectada

Nota: SNC, sistema nervoso central. * N. de R. T.: Goma: grandes lesões ulceradas provenientes da sífilis.

QUADRO 32.2 "D —i

l i

Lesões pigmentadas da mucosa oral

Condição

Localização habitual

Manifestações clínicas

Evolução

Mácula melanótica oral

Qualquer área da boca

Mácula localizada, delimitada ou difusa, marrom a negra

Continua indefinidamente, nenhum crescimento

Pigmentação difusa por melanina

Qualquer área da boca

Pigmentação difusa, pálida a marrom-escura; pode ser fisiológica (“ racial”) ou causada por tabagismo

Continua indefinidamente

Nevos

Qualquer área da boca

Pigmentação delimitada, localizada, marrom a negra

Continua indefinidamente

Melanoma maligno

Qualquer área da boca

Pode ser achatada e difusa, indolor, marrom a negra, ou pode ser elevada e nodular

Expande e invade precocemente; metástase leva à morte

Doença de Addison

Qualquer área da boca, mas principalmente a mucosa

Manchas ou pontos de pigmentação negro-azulados a marrom-escuros que ocorrem precocemente na doença, acompanhados de pigmentação difusa da pele; outros sintomas de insuficiência suprarrenal

Condição controlada por reposição de esteroides

Síndrome de Peutz-Jeghers

Qualquer área da boca

Pontos marrom-escuros nos lábios, mucosa bucal, com distribuição típica de pigmento ao redor dos lábios, nariz, olhos e nas mãos; polipose intestinal concomitante

As lesões orais pigmentadas continuam indefinidamente; os pólipos gastrintestinais podem tornar-se malignos

Ingestão de fármacos (neurolépticos, contraceptivos orais, minociclina, zidovudina e derivados de quinina)

Qualquer área da boca

Áreas de pigmentação marrom, negra ou cinza

Desaparece gradualmente após a cessação do uso do fármaco

Tatuagem por amálgama

Gengiva e mucosa alveolar

Pequenas áreas pigmentadas negro-azuladas, associadas a partículas de amálgama incorporadas no tecido mole; podem aparecer nas radiografias como partículas radiopacas em alguns casos

Continua indefinidamente

Pigmentação por metal pesado (bismuto, mercúrio, chumbo)

Margem gengival

Linha fina pigmentada negro-azulada ao longo da margem gengival; raramente observada exceto em crianças expostas a tinta com base de chumbo

Indicativa de absorção sistêmica; nenhuma significância para a saúde oral

Língua pilosa negra

Dorso da língua

Alongamento das papilas filiformes da língua, que ficam manchadas de café, chá, tabaco ou bactérias pigmentadas

Melhora em um período de 1 a 2 semanas com a escovação suave da língua ou descontinuação do antibiótico se causada por crescimento bacteriano excessivo

“ Manchas” de Fordyce

Mucosas bucal e labial

Numerosas manchas pequenas e amareladas logo acima da superfície mucosa; sem sintomas; causadas por hiperplasia das glândulas sebáceas

Benignas; continuam sem alteração aparente

Sarcoma de Kaposi

0 palato é o mais comum, mas pode ocorrer em qualquer outro local

Placas vermelhas ou azuis de tamanho e forma variados; frequentemente, aumentam, tornam-se nodulares e podem ulcerar

Em geral, indicativo de infecção pelo HIV ou linfoma não Hodgkin; raramente fatal, mas pode requerer tratamento para conforto ou efeito estético

Cistos de retenção mucosos

Mucosas bucal e labial

Cisto preenchido com líquido claro e azulado devido a extravasamento de muco da glândula salivar menor lesionada

Benigno; indolor a menos que traumatizado; pode ser removido cirurgicamente

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272

r QUADRO 32.3

Lesões brancas da mucosa oral Manifestações clínicas

Evolução

Líquen plano

Mucosa bucal, língua, gengiva e lábios; pele

Estrias, placas brancas, áreas vermelhas, úlceras na boca; pápulas violáceas na pele; podem ser assintomáticas, doloridas ou intensamente dolorosas; as reações liquenoides a fármacos podem ter aparência semelhante

Prolongada; responde aos glicocorticoides tópicos

Nevo esponjoso branco

Mucosa oral, vagina, mucosa anal

Espessamento branco indolor de epitélio; início na adolescência/começo da vida adulta; familiar

Benigno e permanente

Leucoplasia do fumante e lesões do tabaco sem fumaça

Qualquer área da mucosa oral, algumas vezes relacionada com a localização do hábito

Placa branca que pode tornar-se firme, áspera ou com úlceras e fissuras vermelhas; pode tornar-se leve a intensamente dolorosa, mas geralmente é indolor

Pode ou não desaparecer com a cessação do hábito; 2% desenvolvem carcinoma espinocelular; biópsia precoce é essencial

Eritroplasia com ou sem placas brancas

Soalho da boca comum nos homens; língua e mucosa bucal nas mulheres

Placa avermelhada aveludada; ocasionalmente, misturada com placas brancas ou áreas vermelhas lisas

Alto risco de câncer espinocelular; biópsia precoce é essencial

Candidíase

Qualquer área da boca

Tipo pseudomembranoso (“ sapinho”); placas cremosas brancas semelhantes a coalho que revelam uma superfície hemorrágica frágil quando removidas; encontradas em crianças doentes, idosos debilitados que recebem altas doses de glicocorticoides ou antibióticos de amplo espectro, ou em pacientes com Aids

Responde favoravelmente a terapia antifúngica e correção de causas predisponentes onde possível

Tipo eritematoso: áreas algumas vezes doloridas, planas, vermelhas nos mesmos grupos de pacientes

Mesma evolução do tipo pseudomembranoso

Leucoplasia por Candida: espessamento branco não removível do epitélio devido a Candida

Responde a terapia antifúngica prolongada

Queilite angular: fissuras doloridas no canto da boca

Responde a terapia antifúngica tópica

Leucoplasia pilosa

Em geral, língua lateral; raramente em outro local na mucosa oral

Áreas brancas que variam de pequenas e planas até extensa acentuação de pregas verticais; encontrada nos portadores do HIV em todos os grupos de risco para Aids

Causada por EBV; responde a alta dose de aciclovir, mas recorre; raramente causa desconforto a menos que secundariamente infectado por Candida

Verrugas (papilomavírus)

Qualquer local na pele e mucosa oral

Lesões papilares únicas ou múltiplas, com superfícies ceratinizadas brancas, espessas, que contêm muitas projeções pontiagudas; lesões em couve-flor cobertas com mucosa de cor normal ou múltiplas elevações róseas ou pálidas (hiperplasia epitelial focal)

As lesões crescem rapidamente e se disseminam; considerar carcinoma espinocelular e descartar com biópsia; excisão ou terapia com laser, podem regredir nos pacientes infectados pelo HIV na terapia antirretroviral

Manifestações Orais das Doenças

Localização habitual

| Distúrbio

Nota: EBV, vírus Epstein-Barr.

QUADRO 32.4

Alterações da língua

1 Tipos de mudanças

Manifestações clínicas

Alterações de tamanho ou morfologia Macroglossia

0 aumento da língua que pode ser parte da síndrome encontrada nos distúrbios de desenvolvimento, como a síndrome de Down, síndrome de Simpson-Golabi-Behmel ou síndrome de Beckwith-Wiedemann, pode ser causado por tumor (hemangioma ou linfangioma), doença metabólica (como a amiloidose primária) ou distúrbios endócrinos (como a acromegalia ou cretinismo)

Língua fissurada (“ escrotal” )

Superfícies dorsal e laterais da língua cobertas por fissuras rasas ou profundas indolores que podem acumular restos e tornar-se irritadas

Glossite romboide mediana

Anormalidade congênita da língua com área ovoide desnuda na parte posterior mediana da língua; pode ser associada a candidíase e responder a antifúngicos

Mudanças de cor Língua “ geográfica” (glossite migratória benigna)

Distúrbio inflamatório assintomático da língua com rápida perda e novo crescimento de papilas filiformes, levando ao surgimento de placas vermelhas desnudas que “ perambulam” pela superfície da língua

Língua pilosa

Alongamento das papilas filiformes da área da superfície dorsal mediana causado por falha da camada de ceratina das papilas em se descarnar normalmente; a coloração negro-amarronzada pode ser causada por manchas de tabaco, alimentos ou microrganismos cromogênicos

Língua em “ morango” e “framboesa”

Aparência da língua durante a escarlatina devido à hipertrofia das papilas fungiformes e alterações nas papilas filiformes

Língua “ calva"

A atrofia pode ser associada a xerostomia, anemia perniciosa, anemia ferropriva, pelagra ou sífilis; pode ser acompanhada de sensação de queimação dolorosa; pode ser uma expressão de candidíase eritematosa e responde a antifúngicos

273

■

QUADRO 32.5

Lesões orais associadas a infecção pelo HIV

Morfologia da lesão

Etiologias

Pápulas, nódulos e placas

Candidíase (hiperplásica e pseudomembranosa)3 Condiloma acuminado (infecção por papilomavírus humano) Carcinoma espinocelular (pré-invasivo e invasivo) Linfoma não Hodgkin3 Leucoplasia pilosa3

Úlceras

Úlceras aftosas recorrentes3 Queilite angular Carcinoma espinocelular Gengivite ulcerativa necrosante aguda3 Periodontite ulcerativa necrosante3 Estomatite ulcerativa necrosante Linfoma não Hodgkin" Infecção viral (herpes simples, herpes-zóster, citomegalovírus) Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellulare

o -o ' ço cri

Infecção fúngica (histoplasmose, criptococose, candidíase, geotricose e aspergilose) Infecção bacteriana (Escherichia coli. Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa)

D3 CD

GO

Reações medicamentosas (úlceras únicas ou múltiplas)

ST 0 01 CD CO CD

Lesões pigmentadas

> CD

Pigmentação pela zidovudina (pele, unhas e ocasionalmente mucosa oral)

CO

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Z3 <*■t«O O! O

Sarcoma de Kaposi3 Angiomatose bacilar (lesões cutâneas e viscerais mais comuns que orais)

Doença de Addison Outras

Eritema gengival linear3

CO

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^Fortemente associada(o) a infecção peio HIV.

CO

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CD =3

•O CO co

causar dor exclusivam ente na face e na m andíbula e, assim com o a angina do peito típica, geralm ente é reproduzível com o aum ento da dem anda m iocárdica. D or em vários dentes m olares ou pré-m olares superiores não aliviada com anestesia dos dentes pode indicar sinu­ site maxilar. A arterite das células gigantes é n otória p o r provocar cefaleia, porém tam bém pode causar d or facial ou de garganta sem cefaleia. A claudicação da m andíbula e da língua com a m astigação ou com a fala é relativam ente com um . O infarto da língua é raro. Os pacien­ tes com tireoidite subaguda m uitas vezes apresentam dor referida na face ou na m andíbula antes de a glândula tireoide sensível e o hiper­ tireoidism o transitório serem observados. A síndrom e da boca em queim ação (glossodinia) está presente na ausência de causa identificável (p. ex., deficiência de vitam ina B12, de ferro, diabetes m elito, infecção leve p o r Candida, sensibilidade a alim entos ou xerostom ia discreta) e afeta p redom inantem ente as m ulheres na pós-m enopausa. A etiologia pode ser neuropática. O clonazepam , ácido alfa-lipoico e terapia com portam ental cognitiva beneficiam alguns. Alguns casos associados com inibidores da ECA tiveram rem issão quando o m edicam ento foi interrom pido.

DOENÇAS DAS GLÂNDULAS SALIVARES A saliva é essencial à saúde oral. Sua ausência acarreta deterioração e queda dentária. Seus principais com ponentes, água e m ucina, ser­

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vem com o solvente de lim peza e líq u id o lubrificante. A lém disso, ela contém fatores antim icrobianos (p. ex., lisozim a, lactoperoxidase, IgA secretora), fator de crescim ento epidérm ico, m inerais e sis­ tem as de tam ponam ento. As principais glândulas salivares secretam interm iten tem en te em resposta à estim ulação autonôm ica, que se intensifica du ran te u m a refeição, m as de o u tra form a é baixa. C e n ­ tenas de glândulas m enores nos lábios e bochechas secretam m uco continuam ente. C o nsequentem ente, a função oral fica prejudicada quando a função salivar é reduzida. A boca seca (xerostom ia) é p e r­ cebida q u ando o fluxo salivar d im in u i 50%. A etiologia m ais co­ m um é m edicação, especialm ente fárm acos com propriedades a n ­ ticolinérgicas, m as tam b ém alfa e betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio e diuréticos. As ou tras causas são a síndrom e de Sjógren, parotidite crônica, ob stru ção do d ueto salivar, diabetes m elito, H IV /A ids e radioterapia que inclui as glândulas salivares no cam po (doença de H od g k in e os cânceres de cabeça e pescoço). O tratam en to abrange a elim inação ou lim itação dos m edicam entos im plicados, cuidados d e n tá rio s preventivos e líquido oral suple­ m entar. O uso de m en ta ou chicletes sem açúcar p o d e estim ular a secreção salivar se a disfunção for leve. Q u a n d o tecido exócrino suficiente perm anece, m ostrou-se que a pilocarpina ou a cevim elina aum entam as secreções. Substitutos com erciais de saliva ou géis aliviam o ressecam ento, m as devem ser suplem entados com aplica­ ções de flúor para prevenir cáries. A sialolitíase apresenta-se m ais freq u e n tem e n te com o tum efação dolorosa, m as em alguns casos apenas com o tum efação ou dor. O tratam e n to conservador consiste em calor local, m assagem e h idratação. A p ro m o çã o da secreção salivar com p astilhas de m enta ou lim ão elim ina os cálculos m enores. A antibioticoterapia é necessária quando há suspeita de infecção bacteriana. Em adultos, a parotidite bacteriana aguda é unilateral e m ais com um ente afeta os pacientes desid ratad o s e debilitados, no pós-operatório. O Staphylococcus aureus incluindo as form as resistentes à m eticilina e as bactérias anaeróbias são os patógenos m ais com uns. A sialoadenite bacteriana crônica resulta de secreção salivar dim inuída e infecção bacteriana recorrente. Q u a n d o a infecção bacterian a suspeita não responde ao tratam ento, o diagnóstico diferencial deve ser am plia­ do para incluir neoplasias benignas e m alignas, distúrbios linfoproliferativos, sín d ro m e de Sjógren, sarcoidose, tuberculose, linfade­ nite, actinom icose e granulom atose com poliangiíte (de W egener). A um ento parotídeo in d o lo r bilateral ocorre no diabetes m elito, na cirrose, na bulim ia, na infecção pelo H IV /A ids e com certos fárm a­ cos (p. ex., iodeto, propiltiouracila). O adenoma pleomorfo com preende cerca de 66% das neoplasias salivares. A parótida é a principal glândula salivar acom etida, e o tu ­ m or se apresenta com o m assa firm e, de crescim ento lento. Em bora benigno, a recorrência será com um se a ressecção for incom pleta. Os tum ores m alignos, com o o carcinom a m ucoepiderm oide, carcinom a adenoide cístico e adenocarcinom a, tendem a crescer com relativa ra­ pidez, dependendo do grau. Podem ulcerar e invadir nervos, causan­ do dorm ência e paralisia facial. A ressecção cirúrgica é o tratam ento prim ário. A radioterapia (principalm ente a terapia com feixe de nêu ­ trons) é usada quando não é possível fazer cirurgia e pós-ressecção para certos tipos histológicos com u m alto risco de recidiva. Os tu ­ mores m alignos da glândula salivar têm um a taxa de sobrevida após 5 anos de cerca de i

ASSISTÊNCIA 0D0NT0LÓGICA A PACIENTES COM COMPLICAÇÕES CLÍNICAS COMPLEXAS A assistência od o n to ló g ica de ro tin a (p. ex., extração, desbaste e lim peza, restauração d e n tá ria e p ro c ed im e n to de canal da raiz) é com pletam ente segura. As preo cu p açõ es m ais c om uns relaciona­ das com a assistência a pacientes com doenças clínicas são tem or de sangram ento excessivo em pacientes em uso de anticoagulantes, infecção de valvas cardíacas e dispositivos p rotéticos p o r dissem i­ nação hem atogênica a p a rtir da flora oral, b em com o com plica­ ções cardiovasculares resultantes de vasopressores utilizados com o anestésicos locais d u ra n te o tra ta m e n to den tário . A experiência

HALIT0SE A halitose origina-se na cavidade oral ou nas vias nasais. Os com pos­ tos voláteis de enxofre resultantes da d eterioração bacteriana dos ali­ m entos e restos celulares são responsáveis pelo o dor fétido. A doença p eriodontal, cáries, form as agudas da gengivite, d entaduras m al-ajustadas, abscesso oral e revestim ento lingual são causas comuns. O tratam ento inclui corrigir higiene inadequada, tratar infecções e escovação da língua. A xerostom ia po d e provocar e exacerbar a h a ­ litose. As bolsas de deterioração nas criptas amigdalares, divertículo esofágico, estase esofágica (p. ex., acalasia, estenose), sinusite e abs­ cesso pulm onar são responsáveis em alguns casos. Algum as doenças sistêm icas produzem odores distintos: insuficiência renal (am onía­ co), hepática (de peixe) e cetoacidose (sem elhante a fruta). A gastrite p o r Helicobacter pylori tam bém pode pro d u zir hálito am oníaco. Se não for detectado odor, deve se considerar, então, a pseudo-halitose ou m esm o halitofobia, distúrbios que representam graus variáveis de transtorno psiquiátrico.

ENVELHECIMENTO E SAUDE ORAL A pesar de a queda de dentes e a d o e n ça d e n tá ria n ão serem c o n ­ seqüências n o rm a is da id ad e, o c o rre u m a o rd e m com plexa de alterações e stru tu ra is e fu n cio n ais com a id ad e que p o d e afetar a saúde oral. A lterações sutis na e stru tu ra d e n tá ria (p. ex., espaço e volum e pulpares d im in u íd o s, esclerose dos tú b u lo s de d e n tin a e proporções alteradas do co n teú d o n erv o so e vascular da polpa) re ­ sultam em sensibilidade dolorosa d im in u íd a ou alterada, redução da capacidade re p ara d o ra e au m en to da fragilidade dentária. Além disso, a substituição gordurosa dos ácinos salivares associada à id a­ de po d e re d u zir a reserva fisiológica, a u m e n tan d o , assim , o risco de xerostom ia. Frequentem ente, ocorre higiene oral precária quando a visão fa­ lha ou os pacientes perdem a destreza m anual e a flexibilidade dos m em bros superiores, o que é particu larm en te com um em residen­ tes em instituições de longa perm anência, devendo ser enfatizada porque já se dem onstrou que a lim peza oral e os cuidados dentários regulares reduzem a incidência de pn eu m o n ia e m ortalidade nessa população. O utros riscos de deterioração dentária incluem exposição lim itada ao flúor du ran te to d a a vida e preferência de alguns id o ­ sos p or alim entos excessivam ente doces, quando o paladar e o ol­ fato dim inuem . Tais fatores ocorrem em um a crescente proporção de pessoas com m ais de 75 anos de idade que retêm os dentes que apresentam extensas restaurações e raízes expostas. Sem os cuidados assíduos, a deterioração po d e to rn ar-se com pletam ente avançada, ainda que perm aneça assintom ática. C onsequentem ente, boa parte do dente, ou o dente inteiro, pode ser destruída antes que o processo seja detectado. A doença periodontal, um a causa de perda dentária, é indicada pela perda da altura do osso alveolar. Mais de 90% dos norte-am ericanos apresentam algum grau de doença periodontal aos 50 anos de idade. Os adultos sadios que não apresentaram perda óssea alveolar significativa até a sexta década não costum am ter piora expressiva com o avanço da idade. A ausência com pleta de dentes com a idade avançada, em bora m enos com um que nas décadas prévias, ainda está presente em apro­ xim adam ente 50% dos n o rte-am erican o s com idade > 85 anos. A fala, a m astigação e as feições são intensam ente afetadas. A ausência de dentes tam bém pode pio rar a apneia o bstrutiva do sono, p a rti­ cularm ente naqueles sem sintom as en q u an to usam dentaduras, as quais podem m elhorar a articulação da fala e restaurar as feições d i­ m inuídas. A m astigação é restaurada m enos que o esperado, e os que esperam que as dentaduras m elhorem a ingestão oral frequentem ente ficam desapontados. As próteses necessitam de ajuste p eriódico para acom odar o rem odelam ento inevitável que leva a um a dim inuição do volum e do sulco alveolar. A d or pode resultar da fricção ou de lesões traum áticas provocadas pelo afrouxam ento da dentadura. O ajuste inadequado e a higiene oral precária podem possibilitar que a candidíase se desenvolva, p o d e n d o ser assintom ática ou dolorosa

Manifestações Orais das Doenças

co n firm a que os riscos de q u alq u er u m a dessas com plicações são m uito baixos. Os pacientes que estão sendo subm etidos a extração d en tária ou cirurgia alveolar e gengival raram ente apresentam hem orragia que não possa ser controlada quando o anticoagulante varfarina é m antido dentro da faixa terapêutica atualm ente recom endada para a prevenção de trom bose venosa, fibrilação atrial ou com plicações de valva cardíaca m ecânica. C ontudo, as com plicações em bólicas e m o rte têm sido descritas durante a anticoagulação subterapêutica. A anticoagulação terapêutica deve ser confirm ada antes e m antida durante o procedim ento. Da m esm a form a, baixas doses de ácido acetilsalicílico (8 1 a 325 m g) podem continuar a ser adm inistradas de form a segura. Para pacientes em uso de ácido acetilsalicílico e um a outra m edicação antiplaquetária (p. ex., clopidogrel) a decisão de continuar a segunda m edicação antiplaquetária deve ser baseada na consideração individual dos riscos de trom bose e de sangram ento. Os pacientes com risco de endocardite bacteriana (Cap. 124) de­ vem m anter higiene oral adequada, incluindo uso de fio dental e lim ­ peza profissional regular. A tualm ente, as orientações recom endam que os antibióticos profiláticos sejam restritos àqueles pacientes sob alto risco de endocardite bacteriana que serão subm etidos a proce­ dim entos orais e dentários que envolvem m anipulação significativa do tecido gengival ou periapical ou penetração da m ucosa oral. Se houver sangram ento inesperado, antibióticos adm inistrados nas p ri­ m eiras 2 horas após o procedim ento fornecem profilaxia eficaz. A dissem inação bacteriana hem atogênica de infecção oral sem dúvida p ode causar infecção tardia de próteses articulares e, por isso, exige a rem oção do tecido infectado (p. ex., drenagem , extração, p ro ­ cedim ento de canal) e antibioticoterapia apropriada. E ntretanto, não há evidências de infecção articular protética tardia após procedim en­ tos dentários de rotina. Por essa razão, a profilaxia com antibióticos não é recom endada antes de cirurgia dentária em pacientes com p i­ nos, parafusos e placas ortopédicos. C ontudo, é recom endada nos prim eiros 2 anos após a substituição da articulação para pacientes que têm artropatias inflam atórias, im unossupressão, diabetes m elito tipo 1, infecção em prótese articular prévia, hem ofilia ou desnutrição. C om frequência, surge preocupação em to rn o do uso de vasoc onstritores em pacientes com hip erten são e cardiopatia. Os vasoconstritores aum entam a p rofundidade e a duração da anestesia lo ­ cal, reduzindo, assim , a dose anestésica e a toxicidade em potencial. Se a injeção intravascular for evitada, p ode-se u sar lidocaína a 2% com epinefrina 1:100.000 (lim itado a um total de 0,036 m g de epinefrina) seguram ente naqueles com h ipertensão controlada e DAC, a rritm ia ou insuficiência cardíaca congestiva. D eve-se ter cautela n os pacientes em uso de antidepressivos tricíclicos e b e ta b lo q u ea ­ dores não seletivos, po rq u e esses fárm acos p o d e m p o tencializar o efeito da epinefrina. Os tratam entos dentários eletivos devem ser adiados p o r pelo m enos um m ês após infarto agudo do m iocárdio, depois do qual o risco de reinfarto é baixo, desde que o paciente se encontre clinica­ m ente estável (p. ex., ritm o e angina estáveis, bem com o livre de insu­ ficiência cardíaca). Os pacientes que sofreram u m acidente vascular encefálico (AVE) devem ter seu tratam ento dentário eletivo adiado p or seis meses. Em am bas as situações, a redução eficaz do estresse requer bom controle da dor, o que inclui o uso de um a quantidade m ínim a de vasoconstritor necessária para fornecer boas hem ostasia e anestesia local. A terapia com bisfosfonatos está associada à osteonecrose da m an ­ díbula. C ontudo, o risco com terapia com bisfosfonato oral é m uito baixo. A m aioria dos pacientes acom etidos recebeu terapia com dose alta p ara m ielom a m últiplo ou câncer de m am a m etastático e foi sub­ m etida a extração de dentes ou cirurgia dentária. As lesões intraorais surgem com o osso rijo exposto de coloração branco-am arelada e n ­ volvendo a m andíbula ou m axila. C erca de 66% são dolorosos. Os testes de rastream ento para determ inar o risco de osteonecrose não são confiáveis. Os pacientes selecionados para terapia com am inobisfosfonato devem receber assistência dentária preventiva que reduz o risco de infecções e a necessidade de futura cirurgia.

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e indicada p or tecido liso eritem atoso ou granuloso adaptando-se a um a área coberta pela prótese.

BIBLIOGRAFIA SC: Interaction with other health team members in caring for elderly patients. Dent Clin N Am 49:377,2005 E d w a r d s E J et al: Updated recommendations for managing the care of pa­ tients receiving oral bisphosphonate therapy: an advisory statement from D u rso

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 276

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SEÇÃO 5

Alterações nas Funções Circulatória e Respiratória

33

CAPÍTU LO

Eferentes motores

Dispnéia DISPNÉIA A A m erican T horacic Society define dispnéia com o u m a “experiên­ cia subjetiva de desconforto ao respirar, que consiste em sensações qualitativam ente diferentes com intensidade variável. Essa experiên­ cia é causada p or interações de vários fatores fisiológicos, psicoló­ gicos, sociais e am bientais e pode desencadear respostas fisiológicas e com portam entais secundárias”. C om o sintom a, a dispnéia precisa ser diferenciada dos sinais físicos gerados pelo aum ento do esforço respiratório.

■ MECANISMOS DA DISPNÉIA As sensações respiratórias são geradas p o r interações entre os estí­ m ulos m otores eferentes (que saem) que partem do cérebro e chegam aos m úsculos respiratórios e os estím ulos sensoriais aferentes (que chegam) desencadeados pelos receptores presentes em todo o corpo (feedback), assim com o pelo processam ento integrativo destas infor­ m ações que, em nossa opinião, deve ocorrer no cérebro (Fig. 33.1). Ao c o ntrário das sensações dolorosas, que geralm ente p odem ser atribuídas à estim ulação de um a única term inação nervosa, as sen­ sações de dispnéia são entendidas m ais com um ente com o holísticas, algo sem elhante à fome ou à sede. D eterm inada doença pode causar dispnéia p or um ou mais m ecanism os, que podem atuar em algum as circunstâncias (p. ex., esforço físico), m as não em outras (p. ex., m u ­ dança de posição).

ALGORITMO DOS ESTÍMULOS QUE GERAM A SENSAÇÃO DE DISPNÉIA

C entro respiratório (drive respiratório)

Aferentes sensoriais

CAPÍTULO 33

Richard M. Schwartzstein

Os distúrbios da bom ba ventilatória, m ais com um ente aum entos da resistência ou da rigidez das vias respiratórias (dim inuição da com ­ placência) do sistem a respiratório, estão associados à acentuação do trabalho respiratório ou a um a sensação de esforço exagerado para respirar. Q uando os m úsculos estão fracos ou fatigados, é necessário realizar m ais esforço, m esm o que a m ecânica do sistem a esteja n o r­ mal. A estim ulação neural acentuada proveniente do córtex m otor é percebida por um a descarga sim ultânea (um sinal neural) enviada ao córtex sensorial ao m esm o tem po em que os estím ulos m otores são enviados aos m úsculos respiratórios.

Os q uim iorreceptores localizados n o s co rp o s carotídeos e no b u l­ b o são ativados p o r hipoxem ia, h ip erc ap n ia aguda e acidem ia. A estim ulação desses receptores, assim com o de ou tro s que resultam no aum ento da ventilação, p ro d u z a sensação de falta de ar. Os m e ­ can o rrecep to res situ ad o s n o s p u lm õ e s, q u a n d o são estim u lad o s pelo broncospasm o, geram u m a sensação de co n strição torácica. Os receptores J sensíveis ao edem a in tersticial e os receptores dos vasos sanguíneos pulm onares, q u a n d o são ativados p o r alterações agudas da pressão arte ria l p u lm o n a r, p arecem c o n trib u ir p ara a sensação de falta de ar. A h ip erin su flaç ã o está associada à sen sa­ ção de esforço m ais a ce n tu a d o p a ra re sp ira r e à incapacidade de ob ter u m a respiração p ro fu n d a o u satisfatória. O s m e ta b o rre c ep ­ tores localizados nos m ú scu lo s esqueléticos p arecem ser ativados p o r alterações da com posição b io q u ím ica local dos tecidos ativos d u ra n te o exercício e, q u a n d o são estim ulados, c o n trib u em para o desconforto respiratório.

Integração: discrepância entre eferentes e reaferentes A discrepância ou d e sp ro p o rçã o e n tre os estím ulos an teró g rad o s enviados aos m ú scu lo s v e n tila tó rio s e o feed b a ck gerad o pelos receptores que m o n ito ra m a re sp o sta d a b o m b a ven tilató ria a u ­ m en ta a intensidade da dispnéia. Isto é p a rticu la rm e n te im p o rta n ­ te q u a n d o h á um deseq u ilíb rio m ecân ico n a b om ba v entilatória, com o o co rre na asm a ou n a d o e n ça p u lm o n a r o b stru tiv a crônica (D PO C ).

Ansiedade Córtex sensorial

— Q uim iorreceptores

Feedback M ecanorreceptores")—+■ Estím ulos anterógrados M etaborreceptores ~j Sinal anorm al

Estim ulação associada Córtex m otor

—*•

M úsculos respiratórios Intensidade e qualidade da dispnéia

Figura 33.1 Modelo teórico da integração dos estímulos sensoriais na produção da sensação de dispnéia. Os estímulos aferentes provenientes dos receptores distribuídos por todo o sistema respiratório projetam-se diretamente ao córtex sensorial de forma a contribuir para as experiências sensoriais qualitativas primárias e geram feedback para o funcionamento do aparelho respiratório. Os aferentes também se projetam às áreas cerebrais responsáveis pelo controle da ventilação. 0 córtex motor, que responde aos estímulos provenientes dos centros de controle, envia mensagens neurais aos músculos respiratórios e estímulos adicionais ao córtex sensorial (anterógrados com relação aos estímulos enviados aos múscu­ los). Quando os estímulos anterógrados e o feedback não são proporcionais, são gerados sinais anormais e a intensidade da dispnéia aumenta. (Adaptada de Gilette e Schwartzstein, 2005.)

A ansiedade aguda pode agravar a dispnéia p or alterar a interpreta­ ção dos estím ulos sensoriais ou g erar padrões respiratórios que acen­ tuam as anorm alidades fisiológicas do sistem a pulm onar. Por exem ­ plo, nos pacientes com lim itação do fluxo expiratório, a frequência respiratória acelerada provocada pela ansiedade aguda causa hiperin­ suflação, aum entos do trabalho e do esforço para respirar e sensação de respiração insatisfatória.

■ AVALIAÇÃO DA DISPNÉIA Tipo de sensação Assim com o ocorre com a dor, a avaliação da dispnéia com eça com a determ inação do tipo de desconforto (Q u a d ro 33.1). Os questio­ nários para dispnéia, ou listas de frases com um ente utilizadas pelos pacientes, ajudam aqueles que têm dificuldade de descrever suas sen­ sações respiratórias.

Intensidade da sensação A escala de Borg m odificada, ou um a escala analógica visual, pode ser utilizada para avaliar a dispnéia em repouso, logo depois de um esforço físico, ou ao recordar u m a atividade física reprodutível (p.

277

QUADRO 33.1 Correlação entre os descritores qualitativos e os mecanismos fisiopatológicos da dispnéia Termo descritivo

Fisiopatologia

Sensação de aperto ou constrição torácica

Broncoconstrição, edema intersticial (asma, isquemia miocárdica)

Aumento do trabalho ou esforço respiratório

Obstrução das vias respiratórias, doença neuromuscular (DPOC, asma moderada ou grave, miopatia, cifoescoliose)

Falta de ar, necessidade ou desejo urgente de respirar

Aumento do drive respiratório (ICC, embolia pulmonar, obstrução moderada ou grave das vias respiratórias)

Incapacidade de respirar profundamente, respiração insatisfatória

Hiperinsuflação (asma, DPOC) e redução do volume corrente (fibrose pulmonar, restrição da parede torácica)

Respiração pesada ou rápida, respira com mais frequência

Falta de condicionamento físico

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Nota: ICC, insuficiência cardíaca congestiva; DPOC, doença pulmonar obstrutiva crônica. Fonte: De Schwartzstein e Feller-Kopman.

ex., subir as escadas de casa). Um a abordagem alternativa é perguntar sobre as atividades que o paciente consegue realizar, isto é, obter um a noção da lim itação física do paciente. O Baseline Dyspnea Index (ín ­ dice de Dispnéia Basal) e o Chronic Respiratory Disease Questionnaire (Q uestionário para D oenças Respiratórias C rônicas) são utilizados com um ente com essa finalidade.

Dimensão afetiva Para que um a sensação seja referida com o sintom a, ela deve ser per­ cebida com o algo desagradável e interpretada com o anorm al. E stu­ dos laboratoriais dem onstraram que a falta de ar desencadeia um a resposta afetiva m ais vigorosa que o aum ento do esforço ou do tra ­ balho para respirar. Alguns tratam entos indicados para a dispnéia, inclusive a reabilitação pulm onar, podem atenuar o desconforto res­ piratório, em parte porque alteram a dim ensão afetiva.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL A dispnéia é causada po r distúrbios da função n orm al do sistem a cardiorrespiratório. Essas anorm alidades causam dispnéia em conse­

QUADRO 33.2

Dispnéia do sistema respiratório Doenças das vias respiratórias A asm a e a D PO C , as duas doenças pulm onares obstrutivas m ais com uns, caracterizam -se p o r o b stru ­ ção do fluxo expiratório, que geralm ente causa hiperinsuflação d i­ nâm ica dos pulm ões e distensão das paredes torácicas. Os pacien­ tes com doença m oderada a grave têm aum entos da resistência e da restrição elástica (um term o relativo à rigidez do sistem a) dos m úsculos respiratórios e precisam fazer m ais esforço para respirar. Os pacientes com broncoconstrição aguda tam bém se queixam de sensação de constrição torácica, que pode o correr m esm o quando a função pulm onar ainda está n a faixa norm al. Esses pacientes ge­ ralm ente fazem hiperventilação. A sensação de constrição torácica e a hiperventilação provavelm ente se devem à estim ulação dos re­ ceptores pulm onares. A asm a e a D PO C podem causar hipoxem ia e hipercapnia secundárias à desproporção entre ventilação e perfusão (V /Q ) (e lim itação da difusão d urante o esforço quando há enfisema); a hipoxem ia é m uito m ais com um que a hipercapnia em con­ seqüência dos diferentes m ecanism os de ligação do oxigênio e do dióxido de carbono à hem oglobina. Doenças da parede torácica O s distúrbios que enrijecem a parede torácica (p. ex., cifoescoliose) ou que en fra q u e ce m os m úsculos respiratórios (p. ex., m iastenia gravis ou sín d ro m e de G uillain-Barré) tam bém estão associados ao au m en to do esforço para res­ pirar. O s derram es pleurais volu m o so s p o d e m c o n trib u ir p ara a dispnéia, tan to po rq u e a u m e n tam o esforço re sp irató rio quan to porque estim ulam os receptores pu lm o n ares q u an d o h á atelectasia associada. Doenças do parênquima pulmonar As doenças p ulm onares intersticiais, que po d em ser causadas p o r infecções, exposições ocupacionais ou distúrbios autoim unes, estão associadas ao aum ento da rigidez (dim inuição da com placência) dos pulm ões e à acentuação do esforço para respirar. A lém disso, a desproporção entre V /Q e

Mecanismos da dispnéia causada por doenças comuns Esforço respiratório T

Doença

qüência do aum ento do drive respiratório; da acentuação do esforço ou trabalho para respirar; e/ou da estim ulação dos receptores exis­ tentes no coração, nos pulm ões ou no sistem a vascular. A m aioria das doenças do sistem a respiratório está associada às alterações das propriedades m ecânicas dos pulm ões e/ou da parede torácica, geral­ m ente em conseqüência das anorm alidades das vias respiratórias ou do parênquim a pulm onar. Por outro lado, os distúrbios do sistem a cardiovascular causam dispnéia m ais com um ente porque desenca­ deiam anorm alidades da troca gasosa ou estim ulam os receptores pulm onares e/ou vasculares (Q uadro 33.2).

Drive respiratório T

Hipoxemia3

Hipercapnia aguda3

Estimulação dos receptores pulmonares

DPOC

•

9

e

Asma

©

9

9

9

©

DPI

•

9

9

9

9

9

9

EPC

•

9

9

9

EPNC

©

9

9

9

DVP

Estimulação dos receptores vasculares

Metaborreceptores

9 9

9

Anemia FC aA hipoxemia e a hipercapnia nem sempre ocorrem com essas doenças. Quando há hipoxemia, a dispnéia geralmente persiste, embora com menor intensidade, com a correção da hipoxemia por administração de oxigênio suplementar.

Nota: DPOC, doença pulmonar obstrutiva crônica; EPC, edema pulmonar cardiogênico; FC, falta de condicionamento físico; DPI, doença pulmonar intersticial; EPNC, edema pulmonar não cardiogênico; DVP, doença vascular pulmonar.

278

a d estruição e/o u o espessam ento da interface alveolocapilar p ode causar hipoxem ia e a u m e n tar o drive respiratório. A estim ulação dos receptores p ulm onares p o d e acen tu ar ainda m ais a h ip e rv e n ­ tilação, que geralm ente está associada à doença intersticial b ran d a a m oderada.

Dispnéia do sistema cardiovascular

Doenças dos vasos sanguíneos pulmonares A doença p u lm o n a r trom boem bólica e as doenças p rim árias da circulação p u lm o n a r (hipertensão p ulm onar prim ária, vasculite pulm onar) causam disp­ néia porque aum entam a pressão arterial pulm onar e estim ulam os receptores pulm onares. A hiperventilação é com um e alguns pacien­ tes podem ter hipoxem ia. Contudo, na m aioria dos casos, a adm inis­ tração de oxigênio suplem entar tem efeitos m ínim os na gravidade da dispnéia e da hiperventilação. Doenças do pericárdio A pericardite constritiva e o tam ponam ento cardíaco estão associados às elevações das pressões intracardíacas e vasculares pulm onares, que provavelm ente são responsáveis pela dispnéia observada com estes distúrbios. Q uando há lim itação do débito cardíaco em repouso ou aos esforços, a estim ulação dos m etaborreceptores e dos quim iorreceptores (quando há acidose láctica) tam bém é um fator contribuinte. Dispnéia com sistemas respiratório e cardiovascular normais A anem ia branda a m oderada está associada ao desconforto respira­ tório quando o paciente faz esforço físico. Isso parece estar relaciona­ do com a estim ulação dos m etaborreceptores, porque a saturação de oxigênio é norm al nos pacientes anêm icos. A sensação de falta de ar associada à obesidade provavelm ente se deve a vários fatores, inclu­ sive débito cardíaco aum entado e disfunção da bom ba ventilatória (redução da com placência da parede torácica). A falta de condicio­ nam ento cardiovascular (despreparo físico) caracteriza-se pelo d e ­ senvolvim ento rápido de m etabolism o anaeróbio e estim ulação dos quim iorreceptores e m etaborreceptores.

||2 jH 2 |P

Dispnéia

(F igura 33.2) D urante a obtenção da história clínica, deve-se p e d ir ao paciente para descrever com suas p ró p rias palavras o desconforto que sente, assim com o os efeitos da posição, das infecções e dos estím ulos am bientais na dispnéia. A ortopneia é um indicador com um de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), lim itação m ecânica do diafragm a associada à obesidade, ou asm a desencadeada por refluxo esofágico. D ispnéia n o tu rn a sugere ICC ou asma. Os episódios agudos e interm itentes de dispnéia devem-se m ais provavelm ente aos episódios de isquem ia m iocárdica, broncospasm o ou embolia pulm onar, enquanto a dispnéia persis­ tente crônica é típica da D PO C, das doenças pulm onares intersticiais e da doença trom boem bólica crônica. Os fatores de risco para doença pulm onar ocupacional e doença arterial coronariana devem ser pesquisados. O m ixom a atrial esquerdo ou a síndrom e hepatopulm onar deve ser considerado quando o paciente queixa-

CAPÍTULO 33

Doenças das câmaras cardíacas esquerdas As anorm alidades m iocárdicas causadas pela doença arterial coronariana e pelas m iocardiopatias não isquêm icas aum entam o volum e diastólico final do ventrículo esquerdo e provocam elevações das pressões diastólica fi­ nal desta câm ara cardíaca e dos capilares pulm onares. Essas pressões altas causam edem a intersticial e estim ulam os receptores p u lm o n a­ res e, deste m odo, provocam dispnéia; a hipoxem ia secundária à des­ proporção V /Q tam bém pode contribuir para a sensação de falta de ar. A disfunção diastólica evidenciada p or rigidez extrem a do ventrí­ culo esquerdo pode causar dispnéia grave com níveis relativam ente brandos de atividade física, principalm ente quando está associada à regurgitação m itral.

-se de platipneia, ou seja, dispnéia na posição ereta com alívio na posição supina. O exam e físico deve com eçar d u ran te a entrevista com o p a ­ ciente. A im possibilidade de o pacien te falar com frases co m ­ pletas antes de parar para fazer um a respiração pro fu n d a sugere um distú rb io que estim ule o c en tro de co ntrole ou um a a n o r­ m alidade da bom ba v entilatória com dim inuição da capacidade vital. Os indícios de a u m e n to do esforço para resp irar (re tra ­ ções supraclaviculares, uso dos m ú scu lo s acessórios da v e n ti­ lação e posição de trip é - o pacien te senta-se com os braços e as m ãos ao red o r dos joelhos) sugerem au m en to da resistência das vias respiratórias ou rigidez dos pulm ões e da parede to rá ­ cica. D urante a d ete rm in a çã o dos sinais vitais, o m édico deve avaliar cuidadosam ente a frequência resp irató ria e verificar se há pulso paradoxal (C ap. 239); se a diferença for > 10 m m H g, c o n sid erar a existência de D P O C ou asm a aguda. D u ra n te o exam e físico geral, devem ser investigados sinais de anem ia (p a ­ lidez das conjuntivas), cianose e cirrose (angiom a aracneiform e, ginecom astia). O exam e do tó rax deve enfatizar a sim etria dos m ovim entos; a percussão (m acicez in d ica d e rra m e pleural; hip e rtim p an ism o sugere enfisem a); e a auscu lta (sibilos, e sterto ­ res, roncos, pro lo n g am en to da fase expiratória, dim in u ição do m u rm ú rio vesicular - to d o s os indícios de d istúrbios das vias respiratórias e de edem a ou fibrose intersticial). O exam e do coração deve enfatizar sinais de elevação das pressões do coração direito (distensão das veias jugulares, edem a, acentuação do c om ponente p u lm o n a r da seg u n d a b u lh a cardíaca); disfunção ventricular esquerda (galopes p o r B3 e B4); e doença valvar (so­ pros). D urante o exam e do abdom e do paciente em posição su ­ pina, deve-se verificar se h á m o vim entos paradoxais do abdom e (o abdom e afunda d u ra n te a inspiração), que indicam fraqueza do diafragm a; o ab au lam en to do ab d o m e d u ra n te a expiração sugere edem a pulm onar. O b a q u etea m en to dos dedos pode in ­ dicar fibrose p u lm o n a r in tersticial e a existência de edem a ou deform ação a rticu la r e alterações com patíveis com doença de R aynaud p o d e m in dicar u m a d o e n ça do colágeno vascular, que tam bém pode causar doença pulm onar. Os pacientes com dispnéia aos esforços devem ser solicitados a cam inhar enquanto o m édico os observa de form a a reproduzir seus sintom as. O paciente deve ser avaliado quanto ao desenvol­ vim ento de outras anorm alidades que não estavam presentes em repouso e à saturação de oxigênio. Depois da história e do exam e físico, as radiografias do tórax devem ser realizadas. Os volum es pulm onares devem ser avalia­ dos (hiperinsuflação indica doença p u lm o n a r obstrutiva; volu­ mes pulm onares reduzidos indicam edem a ou fibrose intersticial, disfunção diafragm ática ou lim itação dos m ovim entos da parede torácica). O parênquim a pu lm o n ar deve ser exam inado em busca de indícios de doença intersticial e enfisem a. A am pliação da cir­ culação pulm onar nas zonas superiores indica hipertensão venosa pulm onar, enquanto a dilatação das artérias pulm onares indica hipertensão arterial pulm onar. A dilatação da silhueta cardíaca sugere m iocardiopatia ou doença valvar. O s d erram es pleurais bilaterais são típicos da ICC e de alguns tipos de doença do colá­ geno vascular. Os derram es unilaterais sugerem carcinom a e em ­ bolia pulm onar, mas tam bém ocorrem nos pacientes com insufi­ ciência cardíaca. Em geral, a tomografia com putadorizada (TC) do tórax é reservada para a avaliação m ais detalhada do parênqui­ m a pulm onar (doença p u lm o n a r intersticial) e da possibilidade de embolia pulm onar. Os exames com plem entares devem incluir um eletrocardio­ gram a para detectar indícios de h ipertrofia ventricular e infarto do m iocárdio preexistente. A ecocardiografia está indicada para os pacientes nos quais se suspeita de disfunção sistólica, hiper­ tensão pulm onar ou cardiopatia valvar. Os testes de estim ulação brônquica são úteis aos pacientes com sintom as interm itentes su-

u g $55'

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gestivos de asm a, m as com exame físico e provas de função respi­ ratória norm ais; até u m terço dos pacientes com o diagnóstico clí­ nico de asm a não apresentam doença reativa das vias respiratórias quando são testados form alm ente.

DIFERENCIAÇÃO DAS DISPNEIAS DE ETIOLOGIA CARDIOVASCULAR OU RESPIRATÓRIA Se o pacien te tiv er evidências de d o e n ça cardíaca e pulm onar, será necessário realizar u m a prova de es­ forço card io p u lm o n a r para d e te rm in a r qual sistem a é re sp o n ­ sável pela lim itação da capacidade de realizar esforços. No nível m áxim o de esforço, se o paciente alcançar a frequência cardíaca m áxim a prevista, apresentar am pliação do espaço m o rto ou h i­ poxem ia ou desenvolver broncospasm o, o sistem a respiratório provavelm ente é a causa do problem a. Por o u tro lado, se a fre­ quência cardíaca for su p erio r a 85% do valor m áx im o previsto, se o lim iar anaeróbio for alcançado precocem ente, se a pressão arterial au m en tar ou d im in u ir excessivam ente d u ra n te o exercí­ cio, se o índice de 0 2 (relação en tre consum o de 0 2/frequência cardíaca, um in dicador do volum e ejetado) d im in u ir ou se su r­ girem alterações isquêm icas no eletrocardiogram a, a explicação provável para o desconforto respiratório é um distú rb io do sis­ tem a cardiovascular.

TRATAMENTO

Dispnéia

O prim eiro objetivo é corrigir o problem a responsável pelo sin­ toma. Se isso não for possível, deve-se tentar atenuar a intensida­ de do sintom a e seus efeitos na qualidade de vida do paciente. É necessário a d m inistrar 0 2 suplem entar se a saturação de 0 2 em repouso for m enor ou igual a 90%, ou se a saturação do paciente cair para esse patam ar durante a atividade. Para os pacientes com DPO C, estudos d em onstraram que os program as de reabilitação pulm onar produzem efeitos favoráveis n a dispnéia, na tolerân­ cia aos esforços e nos índices de hospitalização. Os estudos com ansiolíticos e antidepressivos não evidenciaram efeitos benéficos consistentes. Atualm ente, estão sendo avaliadas intervenções ex­ perim entais - po r exemplo, ar gelado na face, vibração da parede torácica e furosem ida inalatória - para m odular os estím ulos afe­ rentes provenientes dos receptores distribuídos p o r todo o siste­ m a respiratório.

EDEMA PULMONAR ■ MECANISMOS DA ACUMULAÇÃO DE LÍQUIDOS

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

O volum e de líquidos que se acum ulam no interstício pulm onar depende do equilíbrio entre as forças hidrostáticas e oncóticas den­ tro dos capilares pulm onares e nos tecidos circundantes. A pressão hidrostática favorece a saída dos líquidos dos capilares para o in ­ terstício. A pressão oncótica, que é determ inada pela concentração proteica do sangue, favorece a entrada dos líquidos nos vasos sanguíneos. A albumina, principal p roteína plasm ática, pode Algoritmo para avaliação do paciente com dispnéia estar reduzida nos distúrbios com o a cir­ H istória clínica rose e a síndrom e nefrótica. Em bora a hipoalbum inem ia favoreça a passagem dos líquidos p ara os tecidos sob determ inada T ipo de sensação, qua nd o ocorre, posição m ais com um pressão hidrostática dentro do capilar, isto Transitória versus persistente em geral não é suficiente para causar ede­ m a intersticial. Nos indivíduos saudáveis, E xam e físico as junções estreitas do endotélio capilar são im perm eáveis às proteínas e os canais linfáticos dos tecidos rem ovem pequenas Aspecto geral: Em ite fra se s co m p le ta s? M úsculos a ce ssórios? Cor? quantidades de proteínas que possam ter Sinais vitais: Taquipneia? P ulso paradoxal? Indícios de insaturação na oxim etria? Tórax: Sibilos, estertores, roncos, dim in u içã o do m urm úrio vesicular? H iperinsuflação? extravasado; em conjunto, estes fatores Exame do coração: PVJ a um entado? B atim ento precordial visível? G alope? S opro? geram um a força oncótica que m antém Extremidades: E dem a? C ianose? os líquidos nos capilares. E ntretanto, a destruição da barreira endotelial perm ite que as proteínas escapem dos capilares e N esse ponto, o diagnóstico pode se r evidente; caso contrário, dar continuidade à investigaçãõT| aum enta a transferência dos líquidos para os tecidos pulm onares. R adiografias do tórax A valiar as d im e n sõ e s cardíacas, indícios de ICC V erificar se há hip e rin su fla ção A valiar pneum onia, do e nça p u lm o n ar intersticial, derram es pleurais

S uspeitar de baixo débito cardíaco, isquem ia m iocárdica ou doença vascular pulm onar

* ECG e ecocardiografia para avaliar a função ven tricu lar esquerda e a pressão arterial pulm onar

S usp e ita r de an o rm a lid a d e da bom ba re sp ira tó ria ou da tro ca de gases

Edema pulmonar cardiogênico

S uspeitar de débito cardíaco aum entado

1 P rovas de fu n çã o p u lm o n ar - se a cap a cid a de de difu são estiver reduzida, co n sid e ra r an g io -T C (angiotom ografia co m p u tad o riza d a ) para avaliar doença p u lm o n ar intersticial e em bolia pulm onar

H em atócrito, provas de fun çã o tireóidea

T Se ainda houver d ú v id a ^ iu a n to jio ^ d ia g n ó s tic o j^

Figura 33.3 Algoritmo para avaliação do paciente com dispnéia. PVJ, pulso venoso jugular; ICC, insufi­ ciência cardíaca congestiva; ECG, eletrocardiograma; TC, tomografia computadorizada. (Segundo Schwartzstein e Feiier-Kopman, 2003.)

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(Ver tam b é m o C apítulo 272.) As anor­ m alid ad es cardíacas que aum entam a pressão venosa pulm onar alteram o equi­ líbrio de forças entre os capilares e o in­ terstício. A pressão hidrostática aum enta e os líquidos saem dos capilares a um a taxa mais elevada, resultando em edem a inters­ ticial e, nos casos mais graves, em edema alveolar. A acum ulação progressiva de derram es pleurais pode com prom eter ain­ da m ais a função do sistema respiratório e contribuir para o desconforto respiratório. E ntre os prim eiros sinais de edem a p u lm o n a r estão a dispnéia aos esforços e a o rtopneia. As radiografias de tórax m o stram espessam ento peribrônquico, acentuação das tram as vasculares nas regiões superiores dos pulm ões e linhas B de Kerley. A m edida que o edem a pul-

T m o n ar agrava, os alvéolos ficam repletos de líquido; as radiografias de tórax d em onstram preenchim ento alveolar variegado, geralm ente com distribuição peri-hilar, que m ais tarde progride para infiltrados alveolares difusos. O edem a progressivo das vias respiratórias causa roncos e sibilos.

Edema pulmonar não cardiogênico

QUADRO 33.3 cardiogênico

Causas comuns de edema pulmonar não

Lesão direta dos pulmões Traumatismo de tórax, contusão pulmonar Aspiração Inalação de fumaça Pneumonia Toxicidade do oxigênio Embolia pulmonar, reperfusão

Lesão hematogênica dos pulmões Sepse Pancreatite Traumatismo extratorácico Reações de leucoaglutinação Transfusões múltiplas Uso de drogas intravenosas (p. ex., heroína) Bypass cardiopulmonar

Possível lesão pulmonar com pressões hidrostáticas altas Edema pulmonar das altitudes elevadas Edema pulmonar neurogênico Edema pulmonar de reexpansão

Diferenciação dos edemas pulmonares cardiogênico e não cardiogênico A história é essencial à avaliação da existência de um a doença car­ díaca subjacente e tam bém p ara a detecção de um dos distúrbios associados ao edem a p u lm o n a r não cardiogênico. O exam e físico dos pacientes com edem a p ulm onar cardiogênico caracteriza-se por evidências de elevação das pressões intracardíacas (galope p or B3, elevação do pulso venoso jugular, edem a periférico) e estertores e/ ou sibilos à ausculta torácica. Por o utro lado, no exam e físico dos pacientes com edem a pulm onar não cardiogênico predom inam as al­ terações secundárias ao distúrbio desencadeante, em bora os achados pulm onares possam ser relativam ente norm ais nos estágios iniciais. No edem a pulm onar cardiogênico, as radiografias de tórax geralm en­ te m ostram am pliação da silhueta cardíaca, redistribuição vascular, espessam ento intersticial e infiltrados alveolares peri-hilares com derram es pleurais em m uitos casos. No edem a pulm onar não cardio­ gênico, o coração tem dim ensões norm ais, os infiltrados pulm onares estão distribuídos m ais uniform em ente pelos pulm ões e os derram es pleurais não são com uns. Por fim , a hipoxem ia associada ao edem a p u lm o n ar cardiogênico é atribuída principalm ente à desproporção entre V /Q e m elhora com a adm inistração de oxigênio suplementar. Por outro lado, a hipoxem ia do edem a p ulm onar não cardiogênico é causada principalm ente pelo shunt in trapulm onar e geralm ente per­ siste apesar da inalação de concentrações altas de 0 2.

CAPÍTULO 33

C om o edem a pulm onar não cardiogênico, a quantidade de água dos pulm ões aum enta em razão da lesão do revestim ento dos capilares pulm onares com extravasam ento de proteínas e outras m acrom oléculas p ara os tecidos; os líquidos acom panham as proteínas à m edida que as forças oncóticas são desviadas dos vasos para os tecidos p u l­ m onares circundantes. Esse processo está associado à disfunção do surfactante que reveste os alvéolos, ao aum ento das forças na super­ fície e à propensão a que os alvéolos entrem em colapso com os v o ­ lum es pulm onares reduzidos. Fisiologicam ente, o edem a pulm onar não cardiogênico caracteriza-se por shunt intrapulm onar com h ip o ­ xem ia e redução da com placência pulm onar. As alterações patológi­ cas são m em branas hialinas nos alvéolos e pode ser observada infla­ m ação com fibrose pulm onar subsequente. Clinicam ente, o quadro varia de dispnéia branda à insuficiência respiratória. A ausculta dos pulm ões p ode ser relativam ente norm al, apesar de as radiografias de tórax m ostrarem infiltrados alveolares difusos. A TC m ostra que a distribuição do edem a alveolar é m ais heterogênea que se pensava. Em bora alguns autores entendam que as pressões intracardíacas n o r­ m ais façam parte da definição do edem a pulm onar não cardiogênico, a patologia do processo (conform e descrita antes) é m uito diferente e alguns pacientes podem ter sim ultaneam ente edem a pu lm o n ar car­ diogênico e não cardiogênico.

É conveniente classificar as causas do edem a pulm onar não car­ diogênico com base na hipótese de que a lesão pulm onar provavel­ m ente resulte de fatores diretos, indiretos ou vasculares pulm onares (Q uadro 33.3). As lesões diretas são m ediadas pelas vias respiratórias (p. ex., aspiração) ou são secundárias a um traum atism o pulm onar fe­ chado. As lesões indiretas são atribuídas aos m ediadores que chegam aos pulm ões p or m eio da corrente sanguínea. O últim o grupo inclui os distúrbios potencialm ente atribuídos às alterações repentinas das pressões vasculares pulm onares, possivelm ente em conseqüência da atividade autonôm ica repentina nos casos de edem a pulm onar n eu ­ rogênico ou secundário às altitudes elevadas, ou das oscilações repen­ tinas da pressão pleural, com o se observa nas lesões transitórias dos capilares pulm onares no caso de edem a pulm onar de reexpansão.

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A aron

281

I CAPÍTULO

34

Fluxo-volume

Tosse e Hemoptise Patricia Kritek Christopher Fanta Tosses

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

A tosse fornece um a função protetora essencial para as vias respi­ ratórias e pulm ões hum anos. Sem um reflexo de tosse efetivo, nós correm os risco de reter secreções e m aterial aspirado nas vias respira­ tórias, predispondo à infecção, atelectasia e com prom etim ento respi­ ratório. No outro extremo, a tosse excessiva pode ser cansativa; pode ser com plicada p o r vôm ito, síncope, d or m uscular ou fraturas nas costelas e pode agravar as hérnias inguinais ou abdom inais e a incon­ tinência urinária. A tosse é m uitas vezes um indício da presença de doença respiratória. Em m uitas ocasiões, a tosse é um a m anifestação esperada e aceita da doença, com o durante um a infecção aguda do trato respiratório. Contudo, a tosse persistente na ausência de outros sintom as respiratórios leva com um ente os pacientes a p rocurar auxí­ lio m édico, sendo responsável por 10 a 30% dos encam inham entos a especialistas pulm onares.

■ MECANISMO DA TOSSE A tosse espontânea é desencadeada pela estim ulação das te rm in a ­ ções nervosas sensoriais que p arecem ser prim ariam en te receptores de adaptação rápida e fibras C. Os estím ulos quím icos (p. ex., capsaicina) e m ecânicos (p. ex., partículas n a poluição do ar) p odem iniciar o reflexo da tosse. Um canal de íon catiônico, cham ado de receptor vaniloide do tipo 1, é e ncontrado nos receptores de ad ap ­ tação rápida e nas fibras C; ele é o receptor para a capsaicina e sua expressão é aum entada em pacientes com tosse crônica. As te rm i­ nações nervosas aferentes inervam de form a ab undante a faringe, a laringe e as vias respiratórias até o nível dos bronquío los term inais e d entro do parênquim a pulm onar. Elas tam bém p odem ser e n co n ­ trad as no m eato acústico externo (o ram o auricular do nervo vago, cham ado de nervo de A rnold) e no esôfago. Os sinais sensoriais via­ jam p or m eio dos nervos vago e laríngeo su p erio r para u m a região do tronco encefálico no núcleo do trato solitário, vagam ente id en ti­ ficado com o o “centro da tosse”. A estim ulação m ecânica da m ucosa brônquica em um pulm ão transplantado (no qual o nervo vago foi dividido) não pro d u z tosse. O reflexo da tosse envolve um a série altam ente orquestrada de ações m usculares involuntárias, com o potencial para input a p a rtir das vias corticais tam bém . As pregas vocais aduzem , levando à oclu­ são transitória das vias respiratórias superiores. Os m úsculos expiratórios contraem -se, gerando pressões intratorácicas positivas de até 300 m m Hg. Com a liberação súbita da contração laríngea, fluxos expiratórios rápidos são gerados, excedendo o “envelope” norm al do fluxo expiratório m áxim o visto na curva de fluxo-volum e (Fig. 34.1). A contração do m úsculo liso brônquico ju n to com a com pressão d i­ nâm ica das vias respiratórias estreita os lum ens das vias respiratórias e m axim iza a velocidade de exalação (até 180 k m /hora). A energia cinética disponível para desalojar o m uco da parte in terna das pare­ des das vias respiratórias é diretam ente proporcional ao quadrado da velocidade do fluxo expiratório. Um a respiração profunda que prece­ de um a tosse otim iza a função dos m úsculos expiratórios; um a série de tossidas repetitivas em volumes pulm onares sucessivam ente mais baixos lim pa o ponto de velocidade expiratória m áxim a progressiva­ m ente mais para a periferia pulm onar.

Figura 34.1

Alça de fluxo-volume. Curva de fluxo-volume com picos de fluxo

expiratório alto atingido com a tosse.

graves e suas seqüelas. Fraqueza, paralisia ou dor dos m úsculos ex­ piratórios (abdominal e intercostal) está em prim eiro lugar na lis­ ta de causas de tosse prejudicada (Q u ad ro 34.1). A força da tosse é em geral avaliada qualitativam ente; o pico do fluxo expiratório ou pressão expiratória m áxim a na boca pode ser usado com o um m arca­ dor substituto para a força da tosse. Vários dispositivos e técnicas de assistência foram desenvolvidos para m elhorar a força da tosse, va­ riando de simples (im obilização dos m úsculos abdom inais com um travesseiro firmemente preso para reduzir a dor pós-operatória ao tossir) a complexos (dispositivo m ecânico de auxílio à tosse aplicado via máscara facial ou tubo traqueal que aplica um ciclo de pressão positiva seguida rapidam ente p or pressão negativa). A tosse pode não conseguir limpar as secreções apesar de um a capacidade preservada de gerar velocidades expiratórias norm ais, devido a secreções anor­ m ais das vias respiratórias (p. ex., bronquiectasia devido à fibrose cística) ou anorm alidades estruturais das vias respiratórias (p. ex., traqueomalacia com colapso expiratório durante a tosse).

■ TOSSE SINTOMÁTICA A tosse proveniente da bronquite crônica em fum antes de longo prazo raramente leva o paciente a p ro c u ra r ajuda médica. Ela dura apenas segundos a poucos m inutos, é produtora de escarro m ucoide de aparência benigna e não é desconfortável. De m aneira similar, a tosse pode ocorrer no contexto de outros sintom as respiratórios que, juntos, conduzem a um diagnóstico, com o quando a tosse é acom ­ panhada por respiração ofegante, dificuldade de respirar e opressão torácica após exposição a um gato ou outras fontes de alergia. Às ve­ zes, contudo, a tosse é o sintom a dom inante ou único da doença e pode ser de duração e gravidade suficientes que o alivio é procurado.

QUADRO 34.1

Causas de tosse prejudicada

Força do músculo expiratório diminuída Força do músculo inspiratório diminuída Deformidade da parede torácica Fechamento glótico prejudicado ou traqueostomia Traqueomalacia

■ TOSSE PREJUDICADA A tosse fraca ou ineficaz com prom ete a capacidade de lim par as in ­ fecções do trato respiratório inferior, predispondo a infecções m ais

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Secreções de vias respiratórias anormais Depressão respiratória central (p. ex., anestesia, sedação ou coma)

A duração da tosse é a pista para sua etiologia. A tosse aguda (< 3 sem anas) é m ais com um ente devido a um a infecção do trato respira­ tório, aspiração ou inalação de agentes quím icos nocivos ou fum aça. A tosse subaguda (duração de 3-8 sem anas) é m uitas vezes o resíduo de um a traqueobronquite, com o na coqueluche ou “síndrom e tússica pós-viral”. A tosse crônica (> 8 sem anas) pode ser causada p or um a am pla variedade de doenças cardiopulm onares, incluindo aquelas de etiologias inflam atórias, infecciosas, neoplásicas e cardiovasculares. Q uando a avaliação inicial com exame e radiografia torácica for n o r­ mal, a asm a variante da tosse, refluxo gastroesofágico, drenagem nasofaríngea e m edicações (inibidores da enzim a conversora de angio­ tensina [ECA]) são as causas mais com uns de tosse crônica. A tosse de m enos de 8 sem anas de duração pode ser a m anifestação inicial de um a doença que cause tosse crônica.

■ AVALIAÇÃO DA TOSSE CRÔNICA

■ TOSSE CRÔNICA COM UMA RADIOGRAFIA TORÁCICA NORMAL A rgum enta-se com um ente que o uso de u m inibidor da enzim a con­ versora de angiotensina; drenagem pós-nasal; refluxo gastresofágico e asm a, isolados ou em com binação, são responsáveis p o r m ais de 90% dos pacientes que têm tosse crônica e um a radiografia torácica norm al ou que não contribui. C ontudo, a experiência clínica não sus­ tenta essa afirm ação e a adesão estrita a este conceito desencoraja a procura de explicações alternativas p o r m édicos e pesquisadores. Por um lado, a tosse idiopática crônica é com um e seu m anejo m erece estudo e discussão. Por outro lado, as doenças pulm onares graves, in ­ cluindo doenças pulm onares inflam atórias, infecções crônicas e neo-

Tosse e Hemoptise

D etalhes quanto ao som , tem po de ocorrência du ran te o dia e p a ­ drão de tosse não fornecem com frequência pistas úteis da etiologia. Independentem ente da causa, a tosse m uitas vezes piora quando a pessoa se deita à noite ou quando conversa ou em associação com a hiperpneia do exercício; ela frequentem ente m elhora com o sono. As exceções podem incluir um ruído inspiratório característico após um paroxism a de tosse que sugere coqueluche ou a tosse que ocorre so ­ m ente com determ inadas exposições alérgicas ou exercício no ar frio, com o na asma. As questões históricas úteis incluem as circunstâncias que cercam o início da tosse, o que to rn a a tosse m elhor ou p ior e se a tosse produz, ou não, escarro. O exam e físico procura pistas sobre a presença de doença cardiopulm onar, incluindo achados com o sibilância ou crepitações no exam e torácico. O exam e dos canais auditivos e das m em branas tim pânicas (para irritação da m em brana tim pânica resultante em estim ulação do nervo de A rnold), os percursos nasais (para rinite) e unhas (para baqueteam ento) tam bém podem fornecer pistas etiológicas. C om o a tosse pode ser um a m anifestação de um a doença sistêmica, com o sarcoidose ou vasculite, um exame geral m inucioso é igualm ente im portante. Em quase todos os casos, a avaliação da tosse crônica m erece um a radiografia torácica. A lista de doenças que podem causar tosse persistente sem outros sintom as e sem anorm alidade detectável no exam e físico é longa. Ela inclui doenças graves com o a doença de H odgkin em adultos jovens e câncer p u lm o n ar na população m ais velha. U m a radiografia torácica anorm al leva à avaliação da a n o rm a­ lidade radiográfica para explicar o sintom a da tosse. Uma radiografia torácica norm al fornece um a tranquilização valiosa para o paciente e a fam ília do paciente, que pode ter im aginado a explicação m ais terrível para a tosse. Em um paciente com tosse p ro d u tiv a crônica, o exam e do es­ carro expectorado é indicado. O escarro de aparên cia p u ru le n ta deve ser enviado para um a c u ltu ra bacterian a de ro tin a e, em d e ­ term in ad as circunstâncias, tam bém p ara c u ltu ra m icrobacteriana. O exam e citológico do escarro m ucoide po d e ser útil p ara avaliar a m alignidade e para distinguir a bronquite neutrofílica da eosinofílica. A expectoração de sangue - seja estrias de sangue, sangue m istu ­ rado com secreções das vias respiratórias ou sangue p u ro - m erece um a abordagem especial para a avaliação e m anejo, conform e d is­ cutido m ais adiante.

plasm as, podem perm anecer ocultos na radiografia torácica simples e requerem teste adicional para a detecção. A tosse induzida p o r inibidor da ECA ocorre em 5-30% dos p a ­ cientes que tom am inibidores da ECA e não é dependente da dose. Q ualquer paciente com tosse crônica, inexplicada, que está tom ando um inibidor da ECA deve receber um período de ensaio fora da m e­ dicação, independentem ente do m om ento do início da tosse relativo à iniciação da terapia com in ibidor da ECA. N a m aioria dos casos, um a alternativa segura está disponível; bloqueadores de receptores de angiotensina não causam tosse. A falha em observar um a d im i­ nuição na tosse após um m ês sem m edicação tem fortes argum entos contra o diagnóstico. A ECA m etaboliza a b radicinina e outras taquicininas, com o a substância P. O m ecanism o da tosse p or inibi­ do r da ECA pode envolver sensibilização das term inações nervosas sensoriais devido ao acúm ulo de bradicinina. N a sustentação dessa hipótese, os polim orfism os do gene receptor de n eurocinina-2 estão associados com a tosse induzida p o r inibidor da ECA. A drenagem pós-nasal de qualquer etiologia pode causar tosse com o resposta ao estím ulo de receptores sensoriais da via de reflexo da tosse n a hipofaringe ou aspiração de secreções drenadas na tra ­ queia. As pistas para esta etiologia incluem sintom as de gotejam ento pós-nasal, lim peza freqüente da garganta e espirro e rinorreia. No exame de espéculo do nariz, pode-se ver excesso de secreções m ucoides ou purulentas, m ucosa nasal inflam ada e edem atosa e/ou pólipos nasais; além disso, pode-se visualizar secreções ou um a aparência de pavim entação da m ucosa ju n to à parede faríngea posterior. Infeliz­ m ente, não há m eio de quantificar a drenagem pós-nasal. Na m aioria dos casos, confia-se em u m julgam ento qualitativo baseado na in ­ form ação subjetiva fornecida pelo paciente. Essa avaliação tam bém deve ser contrabalançada pelo fato de que m uitas pessoas que têm drenagem pós-nasal crônica não têm tosse. Ligar o refluxo gastroesofágico à tosse crônica im põe desafios similares. Parece que o refluxo dos conteúdos gástricos no esôfago inferior pode desencadear a tosse p o r m eio de vias reflexas iniciadas na m ucosa esofágica. O refluxo no nível da faringe com aspiração conseqüente dos conteúdos gástricos causa um a bronquite quím ica e possível pneum onite que pode provocar a tosse p o r dias após o even­ to da aspiração. A queim ação retroesternal após as refeições ou no repouso, eructação freqüente, rouquidão e dor na garganta são pistas potenciais para o refluxo gastresofágico. O refluxo tam bém pode não provocar nen h u m sintom a ou provocar sintom as m ínim os. A infla­ m ação da glote p ode ser u m a pista p ara o refluxo recorrente no nível da garganta, m as é um achado não específico e requer laringoscopia direta ou indireta para a detecção. A quantificação da frequência e do nível do refluxo requer um procedim ento um tanto invasivo para m edir diretam ente o pH do esôfago (um cateter com sonda de pH colocada de m odo nasofaríngeo no esôfago durante 24 horas ou m onitorização de pH usando u m a cápsula radiotransm issora colocada endoscopicam ente no esôfago). A interpretação precisa dos resulta­ dos dos testes que p erm ite que se ligue o refluxo e a tosse de um a m aneira causai continua sendo debatida. N ovam ente, presum e-se que a causa da tosse para o refluxo gastresofágico deve ser p ondera­ da contra a observação de que m uitas pessoas com refluxo crônico (com o ocorre com frequência du ran te a gravidez) não apresentam tosse crônica. A tosse isolada e nquanto m anifestação de asm a é com um em crianças, m as não em adultos. A tosse devido à asm a na ausência de espirro, dificuldade de respiração e opressão torácica é referida como “asm a variante com tosse”. U m a h istória sugestiva de asm a varian ­ te com tosse liga o início da tosse aos desencadeadores típicos para asm a e resolução de tosse com retirada da exposição a eles. O teste objetivo pode estabelecer o diagnóstico de asm a (obstrução do fluxo aéreo na espirom etria que varia com o tem po ou reverte em resposta ao broncodilatador) ou excluí-lo com certeza (resposta negativa ao desafio de broncoprovocação, com o a m etacolina). Em um paciente capaz de realizar m edidas confiáveis, a m onitorização do fluxo expi­ ratório m áxim o pode ser usada com o um m étodo custo-efetivo para sustentar ou descontar um diagnóstico de asma.

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

A bronquite eosinofílica crônica causa tosse crônica com um a radiografia torácica norm al. Esta condição é caracterizada pela eosi­ nofilia por escarro em excesso de 3% sem obstrução das vias respira­ tórias ou capacidade de resposta brônquica exacerbada e é tratada de m odo satisfatório com inalação de glicocorticoides. O tratam ento da tosse crônica em um paciente com um a ra ­ diografia torácica norm al é m uitas vezes em pírico e visa a causa, ou causas, m ais prováveis de tosse com o determ inado pela história, exam e físico e possivelm ente teste de função pulm onar. A terapia para a drenagem pós-nasal depende da etiologia presum ida (infec­ ção, alergia ou rinite vasom otora) e pode incluir anti-histam inas sistêmicas; antibióticos; irrigação de solução salina nasal e sprays de bom ba nasal com corticosteroides, anti-histam inas ou anticoli­ nérgicos. Antiácidos, antagonistas do receptor de h istam ina-tipo 2 (H2) e inibidores de bom ba de próton são usados para neutralizar ou dim inuir a produção de ácido gástrico na doença do refluxo gas­ troesofágico; m udanças alim entares, elevação da cabeça e do tronco durante o sono e m edicações para m elhorar o esvaziam ento gástrico são terapias adicionais. A asm a variante da tosse responde bem aos glicocorticoides inalados e o uso interm itente de broncodilatadores (3-agonistas inalados. Os pacientes que não conseguem responder ao tratam ento das causas com uns da tosse ou que tiveram estas causas excluídas pelo teste diagnóstico apropriado devem se subm eter à T C do tórax. Exemplos de doenças que causam tosse que podem ser perdidas no raio X torácico incluem tum or carcinoide, doença pulm onar inters­ ticial precoce, bronquiectasia e infecção pu lm o n ar m icobacteriana atípica. Por outro lado, pacientes com tosse crônica que têm exames torácicos norm ais, função pulm onar, oxigenação e im agem p o r TC torácica podem ser tranqüilizados quanto à ausência de patologia pulm onar grave.

■ TRATAMENTO SINTOMÁTICO DA TOSSE A tosse idiopática crônica é lam entavelm ente com um . Ela ocorre m uitas vezes com o cócegas ou sensibilidade na área da garganta, ocorre com m ais frequência nas m ulheres e é “seca” ou na m elhor das hipóteses produtora de quantidades escassas de escarro m ucoide. Ela pode ser exaustiva, interferir com o trabalho e causar em ­ baraço social. Um a vez que a patologia cardiopulm onar subjacente grave foi excluída, um a tentativa na supressão da tosse é apropriada. Mais efetivos são narcóticos supressores da tosse, com o codeína ou hidrocodona, que agem no “centro da tosse” no tronco encefálico. A tendência dos narcóticos supressores da tosse de causar to n tu ra e constipação e seu potencial para dependência lim itam seu apelo para 0 uso de longo prazo. O dextrom etorfano é um inibidor da tosse ven­ dido sem receita m édica, que age centralm ente, com poucos efeitos colaterais e m enor eficácia com parado com os narcóticos supresso­ res da tosse. Ele parece ter um local de ação diferente dos narcóticos supressores da tosse e pode ser usado junto com eles, se necessário. Considera-se que o benzonatato inibe a atividade neural dos nervos sensoriais no trajeto do reflexo de tosse. Ele geralm ente não tem efei­ tos colaterais; contudo, sua efetividade na inibição da tosse é v ariá­ vel e imprevisível. Novos inibidores da tosse sem as lim itações das terapias atualm ente disponíveis são necessários. As abordagens que estão sendo exploradas incluem desenvolvim ento dos antagonistas de receptores da neurocinina, antagonistas do receptor vaniloide tipo 1 e novos opioides e opioides sem elhantes aos agonistas receptores.

HEMOPTISE A hem optise é a expectoração de sangue do trato respiratório. Ela pode surgir de qualquer parte do trato respiratório, dos alvéolos até a glote. É im portante, contudo, distinguir hem optise de epistaxe (isto é, sangram ento da nasofaringe) e de hem atêm ese (isto é, sangram ento do trato gastrintestinal superior). A hem optise pode variar de escarro sanguinolento até grandes volumes de sangue verm elho claro po ten ­ cialm ente fatais. Para a m aioria dos pacientes, qualquer grau de h e ­ m optise pode produzir ansiedade e m uitas vezes induz u m a avaliação m édica.

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Enquanto há carência de dados epidem iológicos precisos, a etio­ logia mais com um de hem optise é infecção das vias respiratórias de tam anho médio. Nos Estados Unidos, isto é geralmente devido a bron­ quite viral ou bacteriana. A hem optise pode surgir no am biente de bronquite aguda ou durante um a exacerbação da bronquite crônica. No m undo todo, a causa mais com um de hem optise é infecção por tuberculose presum ivelm ente devido a alta prevalência da doença e sua predileção por formação de cavidade. E nquanto essas são as causas mais comuns, há um diagnóstico diferencial extenso para hem optise e uma abordagem gradual para a avaliação desse sintom a é apropriada.

■ ETIOLOGIA Uma m aneira de abordar a fonte da hem optise é avaliar sistem ati­ cam ente potenciais locais de sangram ento do alvéolo até a boca. O sangram ento difuso no espaço alveolar, m uitas vezes referido com o hem orragia alveolar difusa (HAD), pode se apresentar com hem o p ­ tise, em bora nem sempre seja o caso. As causas de HAD podem ser divididas em tipos inflam atórios e não inflam atórios. A HAD infla­ m atória ocorre devido a vasculite/capilarite de um pequeno vaso a partir de um a variedade de doenças, incluindo granulom atose com poliangiíte (de W eneger) e poliangiíte m icroscópica. De m aneira si­ milar, a doença autoim une sistêmica, com o o lúpus eritem atoso sistê­ m ico (LES), pode se m anifestar com o capilarite p ulm onar e resultar em HAD. Os anticorpos para a m em brana de base alveolar, com o são vistos na doença de G oodpasture, tam bém podem resultar em h e ­ m orragia alveolar. No período de tem po inicial após um transplante de m edula óssea (TM O), os pacientes tam bém podem desenvolver um a form a de HAD inflam atória, que pode ser catastrófica e p o ten ­ cialmente fatal. A fisiopatologia exata desse processo não é bem e n ­ tendida, m as deve-se suspeitar de HAD em pacientes com dispnéia de início súbito e hipoxem ia nos prim eiros 100 dias após o TMO. Os alvéolos tam bém podem sangrar devido a causas não infla­ m atórias, m ais com um ente devido à lesão de inalação direta. Esta categoria inclui lesões térm icas de incêndios, inalação de substâncias ilícitas (p. ex., cocaína) e inalação de agentes quím icos tóxicos. Se os alvéolos estão irritados a p a rtir de qualquer processo, os pacientes com trom bocitopenia, coagulopatia ou uso de antiplaquetários ou anticoagulantes terão risco aum entado de desenvolver hem optise. Com o já observado, o local mais com um de hem optise é sangram en­ to das vias respiratórias de tam anho pequeno a m édio. Irritação e lesão da m ucosa brônquica podem levar a sangram ento de pequeno volume. A hem optise mais significativa tam bém pode ocorrer por causa da proxim idade da artéria e da veia brônquica com a via respi­ ratória, correndo junto no que é m uitas vezes referido com o o “feixe broncovascular”. Nas vias respiratórias m enores, estes vasos sanguí­ neos estão próxim os do espaço aéreo e, p ortanto, graus m enores de inflamação ou lesão podem resultar em ru p tu ra desses vasos para as vias respiratórias. Digno de observação, enquanto a hem orragia al­ veolar surge dos capilares que fazem parte da circulação pulm onar de baixa pressão, o sangram ento brônquico surge geralm ente das arté­ rias brônquicas, que estão sob pressão sistêm ica e, portanto, predis­ postas ao sangram ento de volume maior. Qualquer infecção das vias respiratórias pode resultar em h e ­ moptise, embora, mais com um ente, a bronquite aguda seja causada por infecção viral. Em pacientes com um a história de bronquite crô­ nica, superinfecção bacteriana com organism os como Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae ou Moraxella catarrhalis tam bém podem resultar em hemoptise. Pacientes com bronquiectasia, um a di­ latação permanente e irregularidade das vias respiratórias, são particu­ larmente propensos à hemoptise devido a anorm alidades anatômicas que trazem as artérias brônquicas mais próximas da superfície da m u­ cosa e a condição inflam atória crônica associada. Uma apresentação comum de pacientes com fibrose cística avançada, a doença pulm onar bronquiectásica prototípica, é hemoptise, que, às vezes, pode ser fatal. As pneum onias de qualquer tipo p odem causar hem optise. In ­ fecção tuberculosa, que pode levar à bronquiectasia ou pneum onia cavitária é um a causa m uito com um de hem optise no m u n d o todo. A pneum onia adquirida na com unidade e abscessos pulm onares tam bém podem resultar em sangram ento. N ovam ente, se a infec­

AVALIAÇÃO Com o a m aioria dos sintom as, o passo inicial na avaliação da hem op­ tise é um a anam nese e um exame físico detalhados (Fig 34.2). Com o já m encionado, o questionam ento deve com eçar com a determ inação se o sangram ento é verdadeiram ente do trato respiratório e não da nasofaringe ou do trato gastrintestinal, porque essas fontes de san­ gram ento requerem avaliação e abordagens de tratam ento diferentes.

■ HISTÓRIA E EXAME FÍSICO A natureza da hem optise, se ela tem coloração sanguinolenta, secre­ ções purulentas; escarro rosado, espum oso ou sangue franco, pode ser útil na d eterm inação da etiologia. D esencadeadores específicos do sangram ento, com o exposições a inalações recentes b em com o qualquer episódio a n te rio r de hem optise, devem ser extraídos d u ­ rante a obtenção da história. A hem optise m ensal em um a m ulher sugere h em optise catam enial da en d om etriose pulm onar. O volum e da hem optise tam bém é im p o rta n te não apenas na determ inação da causa, m as na aferição da urgência p ara u m diagnóstico e m a ­ nobras terapêuticas adicionais. Os pacientes raram ente dessangram da hem optise, m as p o d e m efetivam ente “afogarem -se” em sangue aspirado. A hem optise de grande volum e, referida com o hemoptise maciça, é variavelm ente definida com o hem optise de m ais de 200 a 600 cc em 24 horas. A hem optise m aciça deve ser considerada um a em ergência m édica. A urgência m édica relacionada à hem optise depende da quan tid ad e de san g ram en to e da gravidade da doença p u lm o n ar subjacente. Todos os pacientes devem ser perguntados sobre consum o atual ou prévio de cigarros; este c o m p o rtam en to predispõe à bronquite crônica e aum enta a probabilidade de câncer broncogênico. Sintomas sugestivos de infecção do trato respiratório - incluindo febre, cala­ frios e dispnéia - devem ser extraídos. O profissional deve perguntar sobre recentes exposições de inalação ou uso de substâncias ilícitas bem com o fatores de risco para trom boem bolism o venoso. A história m édica passada de m alignidade ou tratam ento disso, doença reum atológica, doença vascular ou doença p u lm o n ar su b ­ jacente tal com o bronquiectasia pode ser relevante para a causa da hem optise. C om o m uitas dessas causas de HAD podem ser partes de um a síndrom e pulm onar-renal, a inquisição específica sobre história de insuficiência renal tam bém é im portante. O exam e físico com eça com u m a avaliação dos sinais vitais e de satu ração de oxigênio p a ra m e d ir se h á evidência de sa n g ra ­ m en to letal. T aquicardia, h ip o te n sã o e satu raç ão de oxigênio d i­ m in u íd a devem d ita r u m a avaliação m ais rápida da hem optise. O foco específico sobre exam es cardíacos e resp irató rio s é im p o rta n ­ te e deve incluir inspeção das n a rin a s, auscultação dos pulm ões e coração, avaliação das ex tre m id a d es inferiores p a ra edem a sim é­ trico e assim étrico e avaliação p ara d isten são v enosa jugular. O hip o c ratism o digital p o d e su g e rir d o en ças p u lm o n a res subjacentes com o carcinom a broncogênico ou b ronquiectasia, o que predispõe à hem o p tise. D e m a n e ira sim ilar, telan g iectasias m u co c u tân e as devem elevar o espectro de m alfo rm açõ es a rteriovenosas p u lm o ­ nares.

Tosse e Hemoptise

ção resultar em cavitação, h á um a probabilidade m aior de san g ra­ m en to devido à erosão nos vasos sanguíneos. As infecções com Staphylococcus aureus e bastonetes G ram -negativos (p. ex., Klebsiella pneum oniae) são m ais propensas a causar infecções pulm onares necrotizantes e, assim , estão m uitas vezes associadas com hem optise. P neum onias graves prévias p odem causar cicatrizes e arq u itetu ra p u lm o n a r anorm al, o que po d e predispor u m paciente à hem optise com infecções subsequentes. E nquanto ela não é com um ente vista na A m érica do N orte, a paragonim íase pulm onar (isto é, infecção com o trem atódeo pulm onar Paragonimus westermani) se apresenta m uitas vezes com febre, tosse e hem optise. Essa infecção é um problem a de saúde pública no sudes­ te asiático e na C hina e é com um ente confundida com tuberculose ativa, porque os quadros clínicos podem ser similares. A paragonim íase deve ser considerada em im igrantes recentes de áreas endêm icas com hem optise nova ou recorrente. Além disso, existem relatos de paragonim íase pulm onar nos Estados U nidos secundária à ingestão de caranguejos ou pequenos siris. O utras causas de irritação das vias respiratórias resultando em hem optise incluem inalação de agentes quím icos tóxicos, lesão tér­ mica, traum a direto p or sucção das vias respiratórias (principalm ente em pacientes intubados) e irritação da inalação de corpos estranhos. Todas essas etiologias devem ser sugeridas pela história individual do paciente e exposições. Talvez a causa m ais tem ida de hem optise seja câncer p ulm onar broncogênico, em bora a hem optise não seja um sintom a presente particularm ente com um desta doença com apenas cerca de 10% dos pacientes tendo hem optise franca na avaliação inicial. O s cânceres que surgem nas vias respiratórias proxim ais são m uito m ais prová­ veis de causar hem optise, em bora qualquer m alignidade no tórax possa fazer isso. C om o o carcinom a de células escam osas e o carci­ no m a de pequenas células são m ais com um ente centrais e grandes na apresentação, eles são a causa m ais com um de hem optise. Esses cânceres podem se apresentar com hem optise de grande volum e e potencialm ente fatal p o r causa da erosão nos vasos hilares. Tum ores carcinoides, que são quase exclusivam ente encontrados com o lesões endobrônquicas com m ucosa friável tam bém podem se apresentar com hem optise. Além dos cânceres que surgem no pulm ão, a doença m etastática no parênquim a pu lm o n ar tam bém pode sangrar. As m alignidades que com um ente m etastatizam para os pulm ões incluem cânce­ res de célula renal, de m am a, de colo, testiculares e da tireoide bem com o m elanom a. E nquanto elas não são um a m aneira com um para a doença m etastática se apresentar, nódulos pulm onares m últiplos e hem optise devem levantar suspeita para essa etiologia. Por fim, a doença da vasculatura p ulm onar pode causar hem o p ­ tise. Talvez com mais frequência, a insuficiência cardíaca congestiva com transm issão de pressões elevadas no átrio esquerdo, se grave o suficiente, p ode levar à ru p tu ra de pequenos capilares alveolares. Es­ ses pacientes raram ente se apresentam com sangue verm elho-claro, m as m ais com um ente têm escarro rosado, espum oso ou secreções tingidas de sangue. Pacientes com um jato focal de regurgitação m itral p odem se apresentar com infiltração no lóbulo superior na radiografia torácica ju n to com hem optise. Isto parece ser devido a aum entos focais na pressão capilar pulm onar devido ao jato de regur­ gitação. As m alform ações arteriovenosas pulm onares são propensas ao sangram ento. O em bolism o p ulm onar tam bém pode levar ao d e ­ senvolvim ento de hem optise, que é geralm ente associada com infar­ to pulm onar. A hipertensão arterial p ulm onar proveniente de outras causas raram ente resulta em hem optise.

■ AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA Para a m aioria dos pacientes, o pró x im o passo na avaliação da h e ­ m optise deve ser u m a ra d io g ra fia to rác ic a padrão. Se a fonte de sangram ento não for identificada n a rad io g rafia de film e sim ples, u m a T C do tórax deve ser obtida. A T C p e rm ite m elh o r delineam en to da b ro n q u ie c ta sia , p re e n c h im e n to alveolar, in filtraç õ es cavitárias e m assas do que o raio X torácico; ela tam b é m fornece inform ação adicional sobre a linfadenopatia m ediastinal, que pode su sten tar um diagnóstico de m alig n id ad e torácica. O profissional deve considerar um p ro to co lo de T C p a ra avaliar a em bolia p u l­ m o n ar se a h istória ou exam e sugerirem trom boem bolism o venoso com o causa do sangram ento. E studos laboratoriais devem incluir um hem ogram a com pleto para avaliar hem atócrito bem com o contagem de plaquetas e estudos de coagulação. A função renal e o exam e de u rina devem ser ava­ liados devido a possibilidade de síndrom es pulm onares-renais p re ­ sentes com hem optise. A insuficiência renal aguda ou hem ácias ou cilindros hem áticos no exam e de u rin a devem au m entar a suspeita de vasculite dos pequenos vasos e estudos com o anticorpos contra citoplasm a de neutrófilos (AN CA), an ticorpo anti-m em brana basal glom erular (anti-M B G ) e a nticorpos an tinuclear (AAN), deve ser considerado. Se um paciente estiver produzindo escarro, colorações de gram e álcool ácidos bem com o u m a cultura, devem ser obtidos.

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 286

Figura 34.2

Gráfico - avaliação da hemoptise. Árvore de decisão para a avaliação da hemoptise. Hm, hemograma completo; TC; tomografia computadorizada; RXT;

raio X do tórax.

Se todos estes estudos não forem reveladores, a broncoscopia deve ser considerada. Em qualquer paciente com um a história de ta ­ bagismo, a inspeção das vias respiratórias deve ser parte da avaliação de nova hem optise. C om o estes pacientes têm risco aum entado de carcinom a broncogênico e as lesões endobrônquicas m uitas vezes não são confiavelm ente visualizadas na tom ografia com putadoriza­ da, a broncoscopia deve ser seriam ente considerada para conferir totalidade à avaliação.

TRATAMENTO

Hemoptise

Para a m aior parte dos profissionais, o tratam ento da hem optise irá variar com base em sua etiologia. C ontudo, a hem optise de grande volume, potencialm ente fatal geralm ente requer interven­ ção im ediata independentem ente da causa. O prim eiro passo é estabelecer um a via respiratória patente geralmente por meio de intubação endotraqueal e subsequente ventilação mecânica. À m edida que a m aioria das hem optises de grande volume surge de um a lesão nas vias respiratórias, é ideal se o local do sangram en­ to puder ser identificado p or im agem torácica ou broncoscopia (mais com um ente rígida do que flexível). O objetivo é então isolar o sangram ento a um pulm ão e não p erm itir que os espaços aére­ os preservados no outro pulm ão sejam preenchidos com sangue, prejudicando mais a troca gasosa. Os pacientes devem ser coloca­ dos com o pulm ão que sangra em um a posição dependente (isto é, o sangram ento para baixo) e, se possível, tubos endotraqueais de lúm en duplo ou um b loqueador das vias respiratórias deve ser colocado na via respiratória proxim al do pulm ão que sangra. Estas intervenções geralm ente requerem a ajuda de anestesiologistas, pneum onologistas intervencionais ou cirurgiões torácicos.

Se o sangram ento não p a rar com as terapias da causa su b ­ jacente e a passagem do tem po, a hem optise grave proveniente das artérias brônquicas pode ser tra ta d a com em bolização angiográfica da artéria b rônquica culpada. E sta intervenção deve apenas ser em pregada nos casos m ais graves e letais de hem optise porque há um risco de em bolização não intencional da artéria espinal e conseqüente p araplegia com este procedim ento. As lesões endobrônquicas p o d e m ser tratad as com u m a variedade de intervenções direcionadas de m o d o broncoscópico, in clu in ­ do cauterização e terapia com laser. Em condições extrem as, a resecção cirúrgica da região afetada do p u lm ão é considerada. A m aioria dos casos de hem optise irá se solucionar com o tra ta ­ m ento da infecção ou processo inflam atório ou com a rem oção dos estím ulos ofensivos.

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CAPÍTULO

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Hipoxia e Cianose Joseph Loscalzo HIPOXIA O principal propósito do sistem a cardiorrespiratório é transportar 0 2 e substratos para as células e delas rem over o C 0 2 e outros p ro d u ­ tos m etabólicos. A m anutenção adequada dessa função depende não som ente da integridade dos sistem as cardiovascular e respiratório, com o tam bém de um a quantidade adequada de hem ácias e hem oglo­ bina, bem com o de um fornecim ento de gás inspirado que contenha quantidade adequada de 0 2.

■ RESPOSTAS À HIPOXIA A dim inuição da disponibilidade de 0 2 para as células leva à inibi­ ção da fosforilação oxidativa e aum ento da glicólise anaeróbia. Essa passagem do m etabolism o aeróbio para o anaeróbio, o efeito Pasteur, conserva certa produção, em bora bastante reduzida, de adenosina 5’-trifosfato (ATP). Na hipoxia grave, q u ando a p rodução de ATP não se equipara às necessidades de energia do equilíbrio iônico e do osm ótico, a despolarização da m em brana celular leva a um influxo de Ca21 descontrolado e à ativação das fosfolipases e proteases d e ­ pendentes de C a2+, eventos que provocam a turgência da célula e, p or fim, m orte celular. As adaptações à hipoxia são m ediadas, em parte, pelo estím ulo de genes que codificam um a variedade de proteínas, incluindo e n ­ zim as glicolíticas, tais com o a fosfogliceratoquinase e a fosfofrutoquinase, bem com o os tran sp o rtad o res de glicose Glut-1 e G lut-2, além dos fatores de crescim ento, com o o fator de crescim ento en d o ­ telial vascular (VEGF) e a eritropoietina, que aum enta a produção de eritrócitos. O aum ento na expressão destas proteínas fundam entais induzido pela hipoxia é governado pelo fator de transcrição sensível à hipoxia, o fato r-1 induzido p or hipoxia (HIF-1). D urante a hipoxia, as arteríolas sistêm icas se dilatam , pelo m e ­ nos em parte, p o r m eio da a b ertu ra dos canais de K d e p en d en tes de ATP nas células do m úsculo liso vascular, devido à redução na concentração de ATP induzida pela hipoxia. Por o u tro lado, nas cé­ lulas do m úsculo liso vascular pulm onar, a inibição dos canais de K+ causa despolarização que ativa os canais de C a2+ d e p en d en tes de voltagem , elevando a [Ca2+] citossólica e causando a contração das células do m úsculo liso. A constrição arterial p u lm o n a r in d u ­ zida pela hipoxia desvia o sangue de porções fracam ente ven tila­ das para outras porções do pu lm ão m elh o r ventiladas; entretanto, ele tam bém aum enta a resistência vascular p u lm o n a r e a pós-carga ventricular direita.

Efeitos no sistema nervoso central As alterações no sistem a nervoso cen tral (SNC), p a rticu la rm e n te nos centros superiores, representam conseqüências especialm ente im portantes da hipoxia. A hipoxia aguda leva ao com prom etim ento do julgam ento e da coordenação m otora, bem com o a um quadro clínico que lem bra a intoxicação aguda p o r álcool. A doença de al­ titudes elevadas caracteriza-se p o r d o r de cabeça secundária à vaso­ dilatação cerebral, sintom as gastrintestinais, tontura, insônia, fadiga ou sonolência. A constrição p u lm o n a r arterial e, algum as vezes, a venosa causa derram e capilar e edem a p u lm o n a r de altitude elevada (HAPE) (Cap. 33), que intensifica a hipoxia prom ovendo em segui­ da a vasoconstricção. R aram ente se desenvolve um edem a cerebral de altitude elevada (HA CE), que se m anifesta p o r d o r de cabeça grave e papiledem a, p o d e n d o levar ao com a. C onform e a hipoxia se to rn a m ais grave, os centros reguladores do tronco encefálico são afetados, e a m orte n o rm alm ente ocorre com o conseqüência de in ­ suficiência respiratória.

■ CAUSAS DE HIPOXIA Hipoxia respiratória Q u ando a hipoxia ocorre a p a rtir da insuficiência respiratória, a pressão parcial de 0 2 no sangue arterial Pa0z dim inui e, quando a in ­ suficiência respiratória persiste, a curva de dissociação hem oglobina-oxigênio ( H b -0 2) (Fig. 104.2) é deslocada para a direita, liberando quantidades m aiores de 0 2 em q ualquer nível de Pa02 tecidual. A hipoxem ia arterial, isto é, a redução da saturação de 0 2 no sangue arterial (Sa0z) e a conseqüente cianose costum am ser m ais m arcantes quando tal depressão de Pa0z resulta de doença pulm onar, se com pa­ rada à depressão que ocorre com o resultado de dim inuição na fração de oxigênio do ar inspirado (FiQ2). Nessa últim a situação, a PC02 cai secundariam ente à hiperventilação induzida pela anoxia, e a curva de dissociação H b - 0 2 é deslocada para a esquerda, lim itando a dim inui­ ção na As0z em qualquer nível de Pa0 r A causa mais com um da hipoxia respiratória é um a desigualdade da ventilação-perfusão resultante da perfusão de alvéolos m al venti­ lados. A hipoxem ia respiratória tam bém pode ser causada po r hipoventilação, caso em que está associada à elevação da Pa02 (Cap. 252). Essas duas form as de hipoxia respiratória habitualm ente são c o rri­ gíveis pela inspiração de 0 2 a 100% d u ran te vários m inutos. Um a terceira causa de hipoxia respiratória é a derivação de sangue através do pulm ão da artéria p ulm onar para o leito venoso (derivação intra­ pulm onar reversa) em virtu d e da perfusão de partes não ventiladas do pulm ão, com o na atelectasia p u lm o n ar ou p o r m eio de conexões arteriovenosas pulm onares. Nessa situação, a baixa Pa02 é apenas pa r­ cialm ente corrigida p o r um a Fi0z de 100%.

Hipoxia secundária à altitude elevada Q uando alguém sobe rapidam ente para 3.000 m , a redução do con­ teúdo de oxigênio no ar inspirado (FiQ2) leva a um a dim inuição na P0? alveolar de aproxim adam ente 60 m m H g, e se desenvolve um a condição cham ada de doença de altitude elevada (ver anteriorm ente). Em altitudes m ais elevadas, a saturação arterial dim inui rapidam ente, e os sintom as to rn am -se m ais graves; aos 5.000 m , as funções dos indivíduos não adaptados ao clim a geralm ente ficam com prom eti­ das, sendo responsáveis pelas alterações no funcionam ento do SNC descritas acima.

Hipoxia secundária à derivação extrapulmonar reversa Do ponto de vista fisiológico, essa causa de hipoxia assem elha-se à derivação intrap u lm o n ar reversa, porém é causada p o r m alform a­ ções cardíacas congênitas, com o a tetralogia de Fallot, transposição das grandes artérias e síndrom e de E isenm enger (Cap. 236). A exem ­ plo da derivação p u lm o n ar reversa, a Pa0z não se norm aliza com a inspiração de 0 2 a 100%.

Hipoxia anêmica Um a redução na concentração de hem oglobina do sangue é acom pa­ nhada por um a dim inuição correspondente da sua capacidade carreadora de 0 2. Em bora a Pa0? seja norm al na hipoxia anêm ica, a quan­ tidade absoluta de 0 2 transportado p o r unidade de volum e de sangue se encontra dim inuída. C onform e o sangue anêm ico flui pelos capila­ res e a quantidade norm al de O z é dele rem ovida, a P02 e a saturação no sangue venoso decai em um a extensão m aior do que o norm al.

Intoxicação por monóxido de carbono (C0) (Ver tam bém C apítulo e-49.) A hem oglobina que se liga ao CO (carboxihem oglobina, C O H b) não fica disponível para o tran sp o rte de 0 2. Além disso, a presença da C O H b desloca a curva de dissociação H b-O z para a esquerda (Fig. 104.2), de m odo que o 0 2 se dissociará apenas a tensões inferiores, con trib u in d o posteriorm ente para a h i­ poxia tecidual.

Hipoxia circulatória Com o na hipoxia anêm ica, a Pa02 costum a ser norm al, porém os va­ lores da P02 venosa e tecidual ficam d im in u íd o s em conseqüência

F da perfusão tecidual reduzida e m aior extração tecidual de 0 2. Essa fisiopatologia leva a um aum ento na diferença de 0 2 arteriovenosa (diferença a -v -0 2) ou a um gradiente. A hipoxia circulatória genera­ lizada ocorre na insuficiência cardíaca (Cap. 234) e na m aioria das form as de choque (Cap. 270).

Hipoxia de órgãos específicos A hipoxia circulatória localizada po d e o correr com o resultado da perfusão dim inuída secundária à obstrução arterial, com o na ateros­ clerose localizada em qualquer leito vascular, ou com o conseqüência de vasoconstrição, conform e observado no fenôm eno de Raynaud (Cap. 249). A hipoxia localizada tam b ém po d e advir de obstrução venosa e da conseqüente expansão de fluido intersticial, causando com pressão arteriolar e, portanto, redução de influxo arterial. O ede­ m a, que aum enta a distância p o r m eio da qual o 0 2 deve se difundir antes de alcançar as células, pode tam bém causar hipoxia localizada. Em um a tentativa de m anter a perfusão adequada aos órgãos m ais vitais, em pacientes com débito cardíaco reduzido secundário à in ­ suficiência cardíaca ou ao choque hipovolêm ico, a vasoconstrição pode reduzir a perfusão nos m em bros e na pele, causando a hipoxia dessas regiões.

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Necessidades de 02 aumentadas Se o consum o tecidual de 0 2 for elevado sem aum ento c orrespon­ dente da perfusão, a hipoxia tecidual irá se estabelecer, e a P02 no sangue venoso cairá. H abitualm ente, o quadro clínico do paciente com hipoxia devido à elevada taxa m etabólica, com o ocorre na febre ou tireotoxicose, é m uito diferente do secundário aos dem ais tipos de hipoxia; a pele m ostra-se úm ida e verm elha devido ao fluxo sanguí­ neo cutâneo aum entado que dispersa o excesso de calor produzido e, em geral, não há cianose. O exercício é um exem plo clássico de aum ento das necessida­ des teciduais de 0 2. Essas dem andas aum entadas são norm alm ente enfrentadas p or m eio de vários m ecanism os que atuam sim ultanea­ m ente: ( 1) aum ento do débito cardíaco e da ventilação, e, portanto, do transporte de 0 2 para os tecidos; (2 ) um deslocam ento preferen­ cial do fluxo sanguíneo para os m úsculos em exercício, p or m eio da alteração da resistência vascular nos leitos circulatórios de tecidos em exercício; (3) um aum ento da extração de 0 2 a p a rtir do sangue for­ necido e um a am pliação da diferença arteriovenosa de 0 2; e (4) um a redução do pH dos tecidos e do sangue capilar, deslocando a curva de H b - 0 2 p ara a direita (Fig. 104.2) e liberando m ais 0 2 da hem oglo­ bina. Caso a capacidade desses m ecanism os seja superada, sobrevirá hipoxia, especialm ente dos m úsculos em exercício.

Utilização inadequada de oxigênio O cianureto (Cap. e50) e vários outros venenos ativos causam h ip o ­ xia celular. Os tecidos são incapazes de utilizar o 0 2 e, em conseqüên­ cia, o sangue venoso tende a apresentar elevada tensão de 0 2, distúr­ bio cham ado de hipoxia histotóxica.

■ ADAPTAÇÃO À HIPOXIA U m im portante com ponente da resposta respiratória à hipoxia se origina em células quim iossensitivas especiais nos corpos carótido e aórtico, bem com o no centro respiratório do tro n co encefálico. O estím ulo dessas células pela hipoxia aum enta a ventilação, com perda de C 0 2, e pode levar à alcalose respiratória. Q uando com binado à acidose metabólica resultante da produção de ácido láctico, o nível de bicarbonato sérico dim inui (Cap. 47). C om a redução da Pa0z, a resistência vascular cerebral dim inui, e o fluxo sanguíneo cerebral aum enta, na tentativa de m anter o tran s­ p orte de 0 2 para o cérebro. E ntretanto, quando a redução da Pa0z é acom panhada de hiperventilação e redução da PaCQ2, a resistência vascular cerebral aum enta, o fluxo sanguíneo cerebral dim inui e a hipoxia tecidual se intensifica. A vasodilatação sistêm ica difusa que ocorre na hipoxia gene­ ralizada aum enta o débito cardíaco. N os pacientes com patologia cardíaca subjacente na vigência de hipoxia, a necessidade de um

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aum ento do débito cardíaco p o r p arte dos tecidos periféricos pode desencadear insuficiência cardíaca congestiva. Nos pacientes com patologia cardíaca isquêm ica, um a Pa02 reduzida pode intensificar a isquem ia m iocárdica e agravar a função ventricular esquerda. Um dos im portantes m ecanism os com pensatórios da hipoxia crônica é um aum ento na concentração de hem oglobina e no nú m e­ ro de eritrócitos no sangue circulante, isto é, o desenvolvim ento de policitem ia secundária à produção de eritropoietina (Cap. 108). Em pacientes com hipoxia crônica secundária à perm anência prolonga­ da em altitudes elevadas (> 13.000 pés, 4.200 m ), desenvolve-se um a condição cham ada de doença crônica da montanha. Este distúrbio é caracterizado por um im pulso respiratório abrupto, ventilação redu­ zida, eritrocitose, cianose, fraqueza, alargam ento ventricular direito secundário à hipertensão p u lm o n ar e até inconsciência.

CIANOSE Cianose refere-se a um a coloração azulada da pele e das mucosas que resulta de aum ento da quantidade de hem oglobina reduzida (isto é, hem oglobina desoxigenada) ou de derivados da hem oglobina (p. ex. m etem oglobina ou sulfem oglobina), nos p equenos vasos sanguíneos daqueles tecidos. C ostum a ser m ais acentuada nos lábios, nos leitos ungueais, nas orelhas e proem inências malares. A cianose, em especial a de início recente, é detectada mais co­ m um ente por um fam iliar que pelo paciente. A pele florida típica da policitem ia vera (Cap. 108) precisa ser diferenciada da verdadeira cianose. Um rubor cor de cereja, e não a cianose, é desencadeado pela C O H b (Cap. e50). O grau de cianose é m o d ific ad o pela cor do pigm ento c u tâ ­ neo, espessura da pele e estado dos capilares cutâneos. A detecção clínica exata da presença e d o grau da cianose é difícil, conform e com provado p o r estudos oxim étricos. Em algum as circunstâncias, a cianose central pode ser detectada com segurança quando a Sa02 caiu para 85%; em outras, p a rticu la rm e n te em pessoas de pele es­ cura, não pode ser detectada até que ten h a havido um a queda para 75%. No últim o caso, o exam e das m ucosas da cavidade oral e das conjuntivas, em vez do exam e da pele, é m ais útil para a detecção de cianose. O aum ento na quantidade de hem oglobina reduzida nos vasos cutaneom ucosos que pro d u z a cianose pode ser provocado por au­ m ento da quantidade de sangue venoso, com o resultado da dilatação das vênulas e term inais venosos dos capilares, ou por dim inuição da SaQ2 no sangue capilar. Em geral, a cianose torna-se aparente quando a concentração de hem oglobina reduzida ultrapassa 40 g/L (4 g/dL) no sangue do capilar. É a quantidade absoluta, em vez da relativa, de hem oglobina re­ duzida que im porta na p rodução da cianose. Por isso, no paciente com anem ia grave, a quantidade relativa de hem oglobina reduzida nas veias pode ser m uito grande q u ando considerada com relação à quantidade total de hem oglobina no sangue. Entretanto, com o a concentração dessa ú ltim a m o stra-se acentuadam ente reduzida, a quantidade absoluta de hem oglobina reduzida ainda pode ser peque­ na, po r isso os pacientes com anem ia grave e m esm o aqueles com dessaturação arterial acentuada p odem não apresentar cianose. Por outro lado, quanto m aior o conteúdo de hem oglobina total, m aior a tendência à cianose; assim , os pacientes com policitem ia acentua­ da tendem a m anifestar cianose em níveis de Sa02 mais elevados que aqueles com valores norm ais de hem atócrito. De m odo semelhante, a congestão passiva local, que provoca um aum ento na quantidade total de hem oglobina reduzida nos vasos de dada região, pode causar cianose, a qual tam bém é observada quando a hem oglobina não fun­ cional, com o a m etem oglobina ou a sulfem oglobina (Cap. 104), está presente no sangue. A cianose pode ser subdividida nos tipos central e periférica. Na cianose central, a Sa02 fica reduzida ou há um derivado anorm al da hem oglobina, e tanto as m ucosas quan to a pele são acom etidas. A cianose periférica deve-se a u m fluxo sanguíneo m ais lento e a um a extração anorm alm ente elevada de 0 2 a pa rtir do sangue arterial com saturação norm al; ela resulta da vasoconstricção e dim inuição do flu­

xo de sangue periférico, com o ocorre na exposição ao frio, no ch o ­ que, na insuficiência congestiva e na doença vascular periférica. Com frequência, nesses distúrbios as m ucosas da cavidade oral ou aquela debaixo da língua podem ser poupadas. A diferenciação clínica entre as cianoses central e periférica nem sem pre é simples e, em situações com o o choque cardiogênico com edem a pulm onar, pode haver um a m istura de am bos os tipos.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Cianose centrai

Cianose periférica Provavelm ente, a causa m ais com um da cianose periférica é a vasoconstricção norm al resultante da exposição à água ou ar frio. Q u an ­ do o débito cardíaco está reduzido, a vasoconstricção cutânea ocorre com o m ecanism o com pensatório, de m odo que o sangue é desviado da pele para regiões m ais vitais, com o o SNC e o coração, podendo sobrevir cianose dos m em bros, em bora 0 sangue arterial fique n o r­ m alm ente saturado. A obstrução arterial de um m em bro, com o a acarretada p o r um êm bolo, ou a constrição arteriolar, com o no vasoespasm o induzido pelo frio (fenôm eno de Raynaud) (Cap. 249), geralm ente resultam em palidez e resfriam ento, p o d e n d o o c o rre r cianose associada. A obstrução venosa, com o na trom boflebite, dilata os plexos venosos subpapilares e, desse m odo, intensifica a cianose.

Hipoxia e Cianose

(Q uadro 35.1) A dim inuição da Sa0l origina-se de redução acentua­ da na Pa02, que pode ser desencadeada po r um declínio na FiD2 sem hiperventilação alveolar com pensatória suficiente para m anter a Po2 alveolar. A cianose geralm ente se m anifesta em u m a subida à altitude de 4.000 m (13.000 pés). U m a função pulm onar gravemente dim inuída pela perfusão de áreas pulm onares não ventiladas ou m alventiladas, ou p o r hipoventilação alveolar é um a causa com um de cianose central (Cap. 252). Este distúrbio pode o correr de form a aguda, com o na p neum onia extensa ou no edem a pulm onar, ou crônica em associação a doenças pulm onares crônicas (p. ex., enfisem a). Na últim a circunstância, em geralocorre policitem ia secundária, p o d e n d o o c o rre r o baqueteam ento digital (ver adiante). O utra causa de Sa02 reduzida é a deriva­ ção do sangue venoso sistêmico para 0 circuito arterial. C ertas form as de cardiopatias congênitas estão associadas à cianose na sua origem (ver anteriorm ente e C apítulo 236). A fístu la arteriovenosa pulm onar pode ser congênita ou ad q u iri­ da, solitária ou m últipla, m icroscópica ou maciça. A gravidade da cia­ nose produzida por essas fístulas depende de seu tam anho e núm ero. Elas ocorrem com algum a frequência na telangiectasia hem orrágica hereditária. Redução da Sa02 e cianose tam bém p odem o correr em alguns pacientes com cirrose, possivelm ente com o conseqüência de fístulas arteriovenosas pulm onares ou de anastom oses entre as veias po rta e pulm onar.

Em pacientes com derivação reversa cardíaca ou pulm onar, a presença e gravidade da cianose dependem do tam anho da derivação em relação ao fluxo sistêmico, bem com o da saturação de H b - 0 2 no sangue venoso. C om a extração aum entada de 0 2 do sangue pelos m úsculos em exercício, o sangue venoso que retorna para o lado d i­ reito do coração fica m ais insaturado que em repouso, e o desvio des­ se sangue intensifica a cianose. A policitem ia secundária ocorre fre­ quentem ente em pacientes nesta situação e contribui para a cianose. A cianose po d e ser causada p o r p equenas quantidades de m ete­ m oglobina (H bFe3*) circulante e q u antidades ainda m enores de su l­ fem oglobina (Cap. 104); am bos os derivados da hem oglobina são incapazes de se ligar ao oxigênio. E m bora sejam causas incom uns de cianose, essas espécies anorm ais da hem oglobina devem ser pes­ quisadas pela espectroscopia, q u a n d o a cianose não é p rontam ente explicada p o r disfunções dos sistem as circulatórios ou respiratórios. Em geral, não ocorre b aqueteam ento digital em associação a elas.

Cianose C ertas características são im p o rtan tes para a detecção da causa da cianose:

QUADRO 35.1

Causas da cianose

Cianose central Saturação do oxigênio arterial diminuída Pressão atmosférica diminuída - altitude elevada Função pulmonar comprometida Hipoventilação alveolar Relações não balanceadas entre a ventilação e a perfusão pulmonar (perfusão de alvéolos hipoventilados) Difusão de oxigênio comprometida Desvios anatômicos Certos tipos de insuficiência cardíaca congênita Fístulas arteriovenosas pulmonares Desvios intrapulmonares pequenos e múltiplos Hemoglobina com baixa afinidade pelo oxigênio Anomalias da hemoglobina Metemoglobinemia - hereditária, adquirida Sulfemoglobinemia - adquirida Carboxihemoglobinemia (cianose não verdadeira)

Cianose periférica

1. É im p o rta n te c ertific ar-se do m o m e n to da aparição da cianose. A cianose p re sen te desde o n a sc im en to ou p ri­ m eiro ano de vida em geral orig in a-se de cardiopatia co n ­ gênita. 2. É preciso diferenciar entre a cianose central e a periférica. As evidências de d istúrbios dos sistem as respiratórios ou cardiovasculares são úteis. A m assagem ou o aquecim ento m oderado do m em bro cianótico au m en ta o fluxo sanguí­ neo periférico e elim ina a cianose periférica, m as não a cia­ nose central. 3. A presença ou a ausência de baqueteam ento digital (ver adiante) deve ser assinalada. A associação da cianose ao baqueteam ento digital é freqüente nos pacientes com car­ diopatia congênita e naqueles com shunt reverso, sendo ob­ servada ocasionalm ente em pacientes com patologias p u l­ m onares, com o abscesso pulm onar ou fístula arteriovenosa pulm onar. D iferentem ente, a cianose periférica ou o desen­ volvim ento súbito de cianose central não estão associados ao baqueteam ento digital. 4. A Pa02 e Sa0? devem ser determ inadas e, nos pacientes com cianose cujo m ecanism o seja obscuro, o exam e espectroscópico do sangue deve ser realizado, para se pesquisar tipos anorm ais de hem oglobina (cruciais ao diagnóstico diferen­ cial da cianose).

Débito cardíaco diminuído Exposição ao frio Redistribuição do fluxo sanguíneo a partir das extremidades Obstrução arterial Obstrução venosa

BAQUETEAMENTO DIGITAL O aum ento bulbiform e seletivo dos segm entos distais dos dedos das m ãos e dos pés, devido à proliferação do tecido conectivo, particular­

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

m ente na face dorsal, é cham ado de baqueteamento digital; tam bém se observa um esponjam ento aum entado do tecido m ole na base da u n h a baqueteada. O baqueteam ento pode ser hereditário, idiopático ou adquirido, bem com o associado a um conjunto de patologias, incluindo a cardiopatia congênita cianótica (ver anteriorm ente), e n ­ docardite infecciosa e um a variedade de afecções pulm onares (entre elas, os cânceres prim ários e m etastáticos de pulm ão, a bronquiecta­ sia, a asbestose, a sarcoidose, o abscesso pulm onar, a fibrose cística, a tuberculose e o m esoteliom a), assim com o a algum as patologias gastrintestinais (incluindo doença inflam atória intestinal e cirrose hepática). Em alguns casos, ele é ocupacional, p o r exemplo, com o no caso dos operadores de m artelos. O baqueteam ento digital em pacientes com cânceres de pulm ão prim ário e m etastático, m esoteliom a, bronquiectasia ou cirrose h e ­ pática pode estar associado à osteoartropatia hipertrófica, distúrbio em que a form ação subperiosteal de osso novo nas diáfíses distais dos ossos longos dos m em bros causa d or e alterações sim étricas sem e­ lhantes à artrite nos om bros, joelhos, tornozelos, pulsos e cotovelos. O diagnóstico de osteoartropatia hipertrófica pode ser confirm ado pela radiografia ou RM dos ossos. E m bora o m ecanism o do baque­ team ento seja desconhecido, parece advir de substâncias hum orais que causam a dilatação dos vasos dos dígitos distais, bem com o de fatores de crescim ento liberados de precursores de plaquetas não fragm entados na circulação digital.

CAPÍTULO

36

Edema Eugene Braunwald Joseph Loscalzo O edema é definido clinicam ente com o u m aum ento aparente do v o­ lum e de líquido intersticial, que pode chegar a vários litros ou mais, antes que a anom alia se torne evidente. Por isso, um ganho p o n d e ­ rai de vários quilogram as habitualm ente precede as m anifestações evidentes do edem a, e um a perda p onderai sem elhante pela diurese pode ser induzida em paciente levem ente edem atoso, até que ele al­ cance seu peso seco. Anasarca é um edem a m aciço e generalizado. Ascite (Cap. 43) e hidrotórax referem -se ao acúm ulo de excesso de lí­ quido, respectivam ente, no peritônio e nas cavidades pleurais, sendo considerados form as especiais de edem a. De acordo com sua causa e m ecanism o, o edem a p ode ser locali­ zado ou apresentar distribuição generalizada. O edem a é reconheci­ do, em sua form a generalizada, p or inchaço da face, mais p rontam en­ te evidente nas áreas periorbitais, e persistência de u m a reentrância da pele após compressão; esta é conhecida com o “cacifo” do edema. Em sua form a m ais sutil, pode ser detectado pela observação de que, após afastar-se o estetoscópio da parede torácica, a cam pânula deixou um a reentrância na pele do tórax que perm anece p o r alguns m in u ­ tos. Q uando um anel em um dedo fica m ais apertado que antes, ou q uando um paciente se queixa de dificuldade em calçar os sapatos, particularm ente na parte da tarde, pode haver edem a.

■ PATOGENIA A proxim adam ente um terço da água corporal total está confinado no espaço extracelular. A proxim adam ente 75% deste constituem o líquido intersticial, e o restante está no com partim ento plasmático.

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A g r a d e c im e n t o s Dr. Eugene Braunw ald fo i o autor deste capítulo na edição anterior. Parte do m aterial da 17a edição fo i aproveitado.

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cidas com o forças de Starling. A pressão hidrostática no interior do sistema vascular e a pressão oncótica no líquido intersticial tendem a prom over o m ovim ento de líquido do espaço vascular para o extravascular. Em contraste, a pressão oncótica exercida pelas proteínas plasmáticas e a pressão hidrostática no interior do líquido intersticial prom ovem a m ovim entação de líquido para o interior do com parti­ m ento vascular. Com o conseqüência dessas forças, há um m ovim ento de água e solutos difusíveis a p artir do espaço vascular na extrem idade arteriolar dos capilares. O líquido retorna do espaço intersticial para o sis­ tem a vascular na extrem idade venosa dos capilares e p or interm édio dos vasos linfáticos. A m enos que esses canais sejam obstruídos, o fluxo linfático aum enta à m edida que o m ovim ento final de líqui­ do do com partim ento vascular para o interstício tam bém se torna maior. Esses fluxos n o rm alm ente estão equilibrados, de m odo que ocorre um a estabilidade dinâm ica entre os volum es dos com parti­ m entos intravascular e intersticial, ainda que ocorra um a grande tro ­ ca entre eles. Entretanto, caso o gradiente de pressão hidrostática ou oncótica seja alterado significativam ente, ocorrerá um m ovim ento final adicional de líquido entre os dois com ponentes do espaço ex­ tracelular. Então, o aparecim ento de edem a depende de um a ou mais alterações das forças de Starling, de m odo que haja um aum ento do fluxo de líquido do sistem a vascular para o interstício ou para um a cavidade corporal. O edem a secundário a um aum ento da pressão capilar pode re­ sultar de elevação da pressão venosa causada pela obstrução para a drenagem venosa e/ou linfática. U m aum ento na pressão capilar pode ser generalizado, com o ocorre na insuficiência cardíaca con­ gestiva (ver abaixo). As forças de Starling tam bém p odem estar de­ sequilibradas quando a pressão oncótica do plasm a estiver reduzi­ da, devido a q ualquer fator que possa in d u zir a hipoalbum inem ia, tal com o a d esnutrição grave, doença hepática, p erd a de proteína na urin a ou pelo trato g astrintestinal, ou estado catabólico in ten ­ so. O edem a p oderá estar localizado em u m a extrem idade quando a pressão venosa estiver elevada devido à trom boflebite unilateral (ver abaixo).

Forças de Starling

Lesão capilar

As forças que regulam a disposição dos líquidos entre esses dois com ­ ponentes do com partim ento extracelular são frequentem ente conhe­

O edema tam bém pode resultar de lesão do endotélio capilar, que au­ m enta sua perm eabilidade e perm ite o transporte de proteínas para o

com partim ento intersticial. A lesão da parede capilar pode resultar do uso de m edicam entos, agentes virais ou bacterianos, e traum atism os térm icos ou m ecânicos. A perm eabilidade ca­ pilar aum entada tam bém pode ser conseqüên­ cia de reação de hipersensibilidade e sua lesão im une típica. A lesão do endotélio capilar é, possivelm ente, responsável pelo edem a infla­ m atório, que em geral não produz cacifo, sen­ do localizado e acom panhado de outros sinais de inflam ação, isto é, rubor, calor e dor.

Redução do volume arterial efetivo

CAPÍTULO 36

Em m uitas form as de edem a, o volum e san­ guíneo arterial efetivo, um parâm etro que re­ presenta o enchim ento da árvore arterial, fica reduzido. O enchim ento insuficiente da árvo­ re arterial pode ser causado por um a redução do débito cardíaco e/ou da resistência vascular sistêmica. C om o conseqüência do enchim en­ to insuficiente, é acionada um a série de res­ postas fisiológicas voltadas para restabelecer o volum e arterial efetivo norm al. Um elem ento fundam ental dessas respostas é a retenção de NaCl e, em conseqüência, de H 20 , levando p o r fim ao edema.

03

Fatores renais e o sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA) (Ver tam b ém C apítulo 342.) Em últim a aná­ lise, a retenção renal de N a+ é fundam ental para o desenvolvim ento de edem a generaliza­ do (Fig. 36.1). O fluxo sanguíneo renal dim i­ nuído, característico dos estados nos quais o volum e de sangue arterial efetivo está reduzi­ do, é traduzido pelas células justaglom erulares renais (células m ioepiteliais especializadas em torno da arteríola aferente) com o um si­ nal para m aior liberação de renina. A renina é um a enzim a com peso m olecular em torno de 40.000 D a que age no seu substrato, o angiotensinogênio, um a a 2-globulina sintetizada pelo fígado, para liberar angiotensina I, um decapeptídio que p o r sua vez é convertido em angiotensina II (A II), um octapeptídio. A AII possui propriedades vasoconstritoras generalizadas; é especialm ente ativa sobre as arteríolas eferentes renais. Este efeito reduz a pressão hidrostática nos capilares peritubulares, enquanto a fração de filtração aum entada eleva a pressão osm ótica coloidal nesses vasos, aum entando, assim , a reabsorção de N aCl e Figura 36.1 Condições clínicas nas quais uma redução do débito cardíaco (A) e vasodilação arte­ H zO nos túbulos proxim ais, assim com o no rial sistêmica (B) levam a um menor preenchimento arterial, resultando em ativação neuro-humoral e reten­ ram o ascendente da alça de Henle. ção renal de sódio e água. Além de ativar o eixo neuro-humoral, o estímulo adrenérgico causa vasoconstricção O sistem a ren in a-an g io ten sin a-ald o sterenal e aumenta o transporte de sódio e fluido através do epitélio do túbulo proximal. SNS, sistema nervoso rona (RAA) tem sido reconhecido há algum simpático; SRAA, sistema renina-angiotensina aldosterona. (Reproduzida a partir de RW SchrienAnn Intern Med tem po com o um sistem a ho rm o n al; e n tre ­ 113:155, 1990.) tanto, tam b ém o pera a nível local. A A II produzida no interior do rim contribui para especialm ente durante o exercício, é responsável pela dim inuição do a constrição arteriolar eferente glom erular, e catabolism o hepático da aldosterona. essa retro alimentação tubuloglomerular leva à retenção de sal e água Q uantidades aum entadas de aldosterona são secretadas na insu­ e, portanto, contribui para a form ação do edem a. ficiência cardíaca e em outros estados edem atosos, e o bloqueio da A AII que penetra na circulação sistêm ica estim ula a produção ação da aldosterona pela espironolactona ou eplerenona (antagonista de aldosterona pela zona glom erulosa do córtex suprarrenal. A alda aldosterona) ou pela am ilorida (um bloqueador dos canais epitedosterona aum enta a reabsorção de N a+ (e a excreção de K+) pelo liais de N a+) m uitas vezes induz a u m a diurese m oderada nos estados túbulo coletor. Em pacientes com insuficiência cardíaca, não só a se­ edem atosos. Ainda, níveis persistentem ente elevados de aldosterona creção de aldosterona fica elevada, m as tam bém a tVi biológica dela (ou outros m ineralocorticoides) isolada nem sem pre prom ovem o é prolongada, o que leva em seguida a um aum ento do nível p las­ acúm ulo de edem a, conform e com provado pela ausência de retenção m ático do horm ônio. U m a dim inuição do fluxo sanguíneo hepático,

291

hídrica significativa na m aioria dos casos de aldosteronism o p rim á ­ rio (Cap. 342). Além disso, em bora os indivíduos norm ais retenham certa quantidade de N aCl e H zO com a adm inistração de um m ineralocorticoide potente, com o o acetato de desoxicorticosterona e fludrocortisona, esse acúm ulo é autolim itado apesar da continuidade da exposição ao esteroide, fenôm eno conhecido com o escape de mineralocorticoide. Nos indivíduos norm ais que recebem altas doses de m ineralocorticoides, a incapacidade de acum ular grandes quantida­ des de líquido extracelular e desenvolver o edem a é provavelm ente um a conseqüência de um aum ento na taxa de filtração glom erular (natriurese de pressão) e da atuação de substâncias natriuréticas (ver adiante). A secreção continuada de aldosterona pode ser m ais im por­ tante para o acúm ulo de líquido nos estados edem atosos, visto que os pacientes com edem a secundário à insuficiência cardíaca, síndrom e nefrótica e cirrose hepática geralm ente são incapazes de corrigir o déficit do volum e sanguíneo arterial efetivo. Em conseqüência, eles não desenvolvem natriurese de pressão.

Arginina vasopressina (AVP)

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

(Ver tam bém C apítulo 340.) A secreção de AVP ocorre em resposta a um aum ento da concentração osm olar intracelular e m ediante a estim ulação dos receptores V2. A AVP aum enta a reabsorção de água livre nos túbulos renais distais e no dueto coletor, aum entando, as­ sim, a água corporal total. A AVP circulante fica elevada em m uitos pacientes com insuficiência cardíaca, secundariam ente a um estím u­ lo não osm ótico associado à dim inuição do volum e arterial efetivo. Tais pacientes deixam de apresentar a redução norm al de AVP com um a redução da osm olalidade, contribuindo p ara a form ação de ede­ m a e hiponatrem ia.

Endotelina Esse potente peptídio vasoconstritor é liberado pelas células endoteliais. A sua concentração m ostra-se elevada na insuficiência cardíaca e contribui para a vasoconstricção renal, a retenção de N a+ e o edem a na insuficiência cardíaca.

Peptídios natriuréticos A distensão atrial e/ou um a carga de N a+ levam à liberação na cir­ culação do peptídio natriurético atrial (A N P), um polipeptídio; um precursor do AN P de alto peso m olecular é arm azenado nos grânu­ los secretores no interior dos m iócitos atriais. A liberação do ANP causa ( 1) a excreção de sódio e água pelo aum ento da taxa de filtra­ ção glom erular, da inibição da reabsorção de sódio no túbulo proxi­ m al e da inibição da liberação de renina e aldosterona; e (2) dilatação arteriolar e venosa pela neutralização das ações vasoconstritoras da AII, AVP e estim ulação sim pática. Por isso, o A N P tem a capacidade de opor-se à retenção de N a' e à elevação da pressão arterial nos estados hipervolêm icos. O peptídio n atriurético cerebral (BNP) intim am en te relacio­ nado é arm azenado prim ariam ente no m iocárdio ventricular, se n ­ do liberado quando a pressão diastólica ventricular aum enta. Suas ações são sem elhantes às do ANP e tanto BNP quanto ANP se ligam ao receptor-A natriurético, que é encontrado no m iocárdio. A inda existe outro peptídio natriurético, o tipo-C (CN P), que é de origem endotelial e renal. CNP se liga preferencialm ente ao peptídio natriu­ rético receptor-B, que é expresso principalm ente nas veias. Os níveis circulantes de AN P e BNP encontram -se elevados na insuficiência cardíaca congestiva e na cirrose com ascite, porém obviam ente não o suficiente para prevenir a form ação de edem a. Além disso, nos es­ tados edem atosos ocorre um a resistência anorm al às ações dos p ep ­ tídios natriuréticos.

■ CAUSAS CLÍNICAS DO EDEMA Obstrução da drenagem venosa e linfática de um membro N esta situação, a pressão h id ro stá tic a no leito cap ilar acim a da o b stru ç ã o (pro x im al) a u m e n ta, de m o d o que u m a q u a n tid a d e

292

an o rm al de líquido é tran sferid a do espaço vascular p a ra o in te rs­ ticial. C om o a via alternativa (isto é, os canais linfáticos) tam bém p o d e estar o b stru íd a ou p re en c h id a no seu nível m áxim o, ocorre um aum ento do volum e do líquido intersticial no m em bro (isto é, o corre o ap risio n a m en to de líq u id o no in terstício da e x tre m id a ­ de). O deslocam ento de fluido p a ra um m em bro po d e o co rrer em d e trim e n to do volum e sa n g u ín eo no resto do corpo, reduzindo, p o rtan to , o volum e sanguíneo arterial efetivo e levando à retenção de N aC l e H 20 até que o déficit do volum e plasm ático ten h a sido corrigido.

Insuficiência cardíaca congestiva (Ver tam bém C apítulo 234.) Nessa patologia, o esvaziam ento sistólico deficiente do(s) ventrículo(s) e/ou a dim inuição do relaxam ento ventricular prom ovem um acúm ulo de sangue na circulação veno­ sa à custa do volum e arterial efetivo, desencadeando a seqüência de eventos m encionada (Fig. 36.1). N a insuficiência cardíaca leve, um pequeno aum ento do volum e sanguíneo total pode corrigir o déficit do volum e arterial e estabelecer um a nova estabilidade dinâm ica. Por m eio da ação da lei de Starling no coração, um aum ento do volume diastólico ventricular prom ove um a contração m ais vigorosa e pode, assim, m anter o débito cardíaco. Entretanto, se a doença cardíaca for m ais grave, a retenção h ídrica continuará, e o increm ento do volu­ m e sanguíneo irá acum ular-se na circulação venosa, aum entando a pressão venosa e causando edem a. O esvaziam ento ventricular incom pleto (insuficiência cardíaca sistólica) e/ou o relaxam ento ventricular inadequado (insuficiência cardíaca diastólica) elevam a pressão diastólica ventricular. Caso a deficiência da função cardíaca acom eta principalm ente o ventrículo direito, as pressões nas veias e capilares sistêmicos se elevam, levando a um aum ento da transudação de líquido para o interior do espaço intersticial, e aum entando a probabilidade de edem a periférico. A pressão venosa sistêmica elevada é transm itida para o dueto torácico, com a conseqüente redução da drenagem linfática, aum entando ain­ da mais o acúm ulo de edem a. Se o com prom etim ento da função cardíaca atingir principalm en­ te o ventrículo esquerdo, as pressões venosas e capilares pulm onares aum entarão. A pressão arterial pulm onar subirá, o que irá interfe­ rir no esvaziam ento do ventrículo direito, gerando um aum ento das pressões diastólica v entricular direita bem com o venosas central e sistêmica, aum entando a probabilidade de form ação de edem a p e ­ riférico. A elevação da pressão capilar pulm onar pode causar edem a pulm onar, que dim inui a troca gasosa. A resultante hipoxem ia pode prejudicar ainda m ais a função cardíaca, às vezes causando um cír­ culo vicioso.

Síndrome nefrótica e outros estados hipoalbuminêmicos (Ver tam b é m C a p ítu lo 283.) A principal alteração nessa doença é um a dim inuição da pressão oncótica coloidal devido à perda de grandes quantidades de proteína na urina. Com a hipoalbum inem ia grave e a conseqüente redução da pressão osm ótica coloidal, o NaCl e a H 20 retidos não p o d em ser m antidos no interior do com parti­ m ento vascular, e os volum es total e efetivo do sangue arterial dim i­ nuem . Este processo inicia a seqüência de eventos descritos anterior­ m ente, form adora do edem a, incluindo a ativação do sistem a RAA. Um a seqüência sem elhante de eventos ocorre em outros distúrbios que levam à hipoalbum inem ia grave, tais com o ( 1) os estados de de­ ficiência nutricional grave, (2) a doença hepática crônica grave (ver abaixo), e (3) a enteropatia perd ed o ra de proteína, que leva à defi­ ciência de proteína.

Cirrose (Ver tam bém C apítulos 443 e 308.) Esse distúrbio caracteriza-se em parte por bloqueio do fluxo venoso hepático, o qual expande o vo­ lum e sanguíneo esplâncnico e aum enta a form ação hepática de linfa. A hipertensão intra-hepática atua como um estím ulo à retenção renal de N a+ e redução do volum e sanguíneo arterial efetivo. Essas

QUADRO 36.1

Fármacos associados à formação de edema

Anti-inflamatórios não esteroides Agentes anti-hipertensivos Vasodilatadores diretos arterial/arteriolar Hidralazina

■ EDEMA GENERALIZADO O Q u ad ro 36.2 m ostra as diferenças entre as principais causas do edem a generalizado. A m aioria dos pacientes com edem a generalizado desenvolve doença cardíaca, renal, hepática ou nutricional avançadas. Em co n ­ seqüência, o diagnóstico diferencial do edem a generalizado deve ser direcionado à identificação ou exclusão dessas várias patologias.

Cionidina

Edema da insuficiência cardíaca

Guanetidina

(Ver tam b ém C apítulo 234.) A presença de um a cardiopatia, m a­ nifestada p o r cardiom egalia e um ritm o de galope, ju n to com evi­ dências de insuficiência cardíaca, com o dispnéia, estertores basais, distensão venosa e hepatom egalia, geralm ente indica que o edem a resulta de insuficiência cardíaca. Testes não invasivos, com o o eco­ cardiogram a, podem ser úteis no estabelecim ento do diagnóstico de doença cardíaca. O edem a da insuficiência cardíaca ocorre nas p o r­ ções dependentes do corpo.

Minoxidil Antagonistas dos canais de cálcio Antagonistas a-adrenérgicos Tiazolidinedionas Hormônios esteroides Glicocorticoides Esteroides anabólicos Estrogênios Progestinas Ciclosporina Hormônio do crescimento Imunoterapias Interleucina 2 Anticorpo monoclonal OKT3 Fonte: Chertow.

alterações frequentem ente são com plicadas pela h ip oalbum inem ia secundária à redução da síntese hepática assim com o pela vasodi­ latação sistêm ica. Estes efeitos reduzem m ais o volum e sanguíneo arterial efetivo, levando à ativação do sistem a RAA, dos nervos sim ­ páticos renais e de outros m ecanism os da retenção de NaCl e H 20 . A concentração da aldosterona circulante m ostra-se frequentem ente elevada pela incapacidade do fígado de m etabolizar esse horm ônio. N o início, o excesso de líquido intersticial localiza-se preferencial­ m ente proxim al (a m ontante) do sistem a venosos portais congestos e linfáticos hepáticos obstruídos, isto é, na cavidade peritonial (ascite, Cap. 443). Nos estágios avançados, particu larm en te quando há h i­ poalbum inem ia grave, pode ocorrer edem a periférico. Na cirrose, a produção excessiva de prostaglandinas (PGE2 e PG I2) atenua a reten ­ ção renal de N a+. Q uando a síntese dessas substâncias é inibida p or anti-inflam atórios não esteroides (AINEs), a função renal se deterio­ ra, e a retenção de N a+ aum enta.

Edema induzido por fármacos Um grande núm ero de fárm acos am plam ente utilizados pode provo­ car edem a (Q uadro 36.1). Os m ecanism os consistem em vasoconstricção renal (AINEs e ciclosporina), dilatação arteriolar (vasodilata­ dores), aum ento da reabsorção de N a+ (horm ônios esteroides) e lesão capilar (interleucina 2).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Edema da glomerulonefrite aguda e outras formas de insuficiência renal (Ver tam b ém C apítulos 283.) O edem a que ocorre nas fases agudas da glom erulonefrite é associado à hem atúria, proteinúria e h iperten­ são arterial. E m bora algum as evidências apoiem a hipótese de que a retenção hídrica se deva a u m aum ento da perm eabilidade capilar, na m aioria das circunstâncias o edem a resulta principalm ente da retenção de NaCl e H 20 pelos rins em conseqüência da insuficiência renal. Esse distúrbio diferencia-se da insuficiência cardíaca congesti­ va pelo fato de se caracterizar p o r um débito cardíaco norm al (ou, às vezes, ainda aum entado) e u m a diferença arteriovenosa de oxigênio norm al. Os pacientes com edem a secundário à insuficiência renal co­ m um ente apresentam evidências de hipertensão arterial e congestão pulm onar nas radiografias de tórax m esm o na ausência de cardiom e­ galia, m as podem não ter ortopneia. Os pacientes com insuficiência renal crônica tam bém p o d em desenvolver edem a devido principal­ m ente à retenção renal de NaCl e H 20 .

CAPÍTULO 36

Metildopa

3

Edema da síndrome nefrótica (Ver ta m b é m C a p ítu lo 283.) A p ro te in ú ria m arcan te (> 3,5 g/dia), a h ip o alb u m in e m ia (< 35 g/L) e em alguns casos, a hipercolesterolem ia estão presentes. E sta sín d ro m e p o d e o c o rre r d u ra n te o curso de u m a v a rie d ad e de d o e n ça s ren ais, que in clu em g lo m e ru lo n e ­ frite, glom érulo-esclerose diab ética e reações de h ipersensibilidadde. U m a h istó ria prévia de in suficiência ren al p o d e rá ou n ão ser estim ulada.

Edema de cirrose (Ver ta m b é m C a p ítu lo 308.) A ascite e as evidências bioquím icas e clínicas de d o en ça hep ática (circulação venosa colateral, icterícia e telangiectasias) caracterizam o edem a de origem hepática. A ascite (C ap. 443) com freq u ê n c ia é re fra tária ao tratam e n to , p o rq u e se acum ula em conseq ü ên cia da associação e n tre o b stru ç ão da d re ­ nagem linfática do fígado, h ip erten são p o rta l e h ipoalbum inem ia. U m acú m u lo consid eráv el de líq u id o ascítico p o d e a u m e n ta r a pressão in tra -ab d o m in al e im p e d ir o re to rn o venoso dos m em bros inferiores, o que te n d e a p ro m o v e r a cú m u lo de ed em a tam bém nessa região.

■ EDEMA LOCALIZADO

Edema de origem nutricional

(Ver tam bém C apítulo 249.) O edem a localizado devido à obstrução venosa ou linfática pode ser causado p o r trom boflebite, linfangite crônica, ressecção dos linfonodos regionais, filariose, etc. O linfedem a é particularm ente intratável, porque a restrição do fluxo linfático resulta em aum ento da concentração de proteína no líquido íntersticial, circunstância que agrava a retenção hídrica.

Uma dieta francam ente p obre em p roteínas durante um período p ro ­ longado pode produzir hipoproteinem ia e edem a. O últim o pode ser intensificado pelo desenvolvim ento da cardiopatia devida ao beribéri, que tam bém é de origem nutricio n al, em que m últiplas fístulas arteriovenosas periféricas reduzem a perfusão sistêm ica e o volum e sanguíneo arterial efetivo, aum entando, desse m odo, a form ação de

293

I QUADRO 36.2

Principais causas do edema generalizado: história, exame físico e achados laboratoriais

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Sistema orgânico

História

Exame físico

Achados laboratoriais

Cardíaco

Dispnéia com esforço notável frequentemente associada à ortopneia - ou dispnéia noturna paroxísmica

Pressão venosa jugular elevada, galope ventricular (S3); ocasionalmente, com pulso apical discinético ou deslocado; cianose periférica, extremidades frias, pressão de pulso pequena quando grave

Taxa de nitrogênio da ureia/creatinina comumente elevada; ácido úrico elevado; sódio sérico geralmente diminuído; enzimas hepáticas ocasionalmente elevadas com congestão hepática

Hepático

Dispnéia rara, exceto se associada a um grau significativo de ascite; na maioria dos casos, existe história de uso abusivo de álcool

Frequentemente associada à ascite; pressão venosa jugular normal ou baixa; pressão sanguínea mais baixa do que a observada na doença renal ou na cardíaca; um ou mais sinais adicionais de insuficiência hepática crônica (icterícia, eritema palmar, contratura de Dupuytren, angioma aracniforme, ginecomastia masculina, asterixe e outros sinais de encefalopatia) podem estar presentes

Quando grave, reduções na albumina sérica, colesterol, outras proteínas hepáticas (transferrina, fibrinogênio); enzimas hepáticas elevadas, dependendo da causa e intensidade da lesão hepática; tendência à hipopotassemia, alcalose respiratória; macrocitose a partir da deficiência de folato

Renal (IRC)

Geralmente crônica: pode estar associada a sinais e sintomas urêmicos, incluindo a diminuição do apetite, paladar alterado (metálico ou gosto de peixe), padrão de sono alterado, dificuldade de concentração, pernas cansadas ou mioclonia; a dispnéia pode estar presente, mas em geral é menos notável do que na insuficiência cardíaca

Pressão sanguínea elevada; retinopatia hipertensiva; odor de nitrogênio; atrito pericárdico em casos avançados com uremia

Albuminúria, hipoalbuminemia; algumas vezes, elevação da creatinina sérica e do nitrogênio da ureia; hiperpotassemia, acidose metabólica, hiperfosfatemia, hipocalcemia, anemia (geralmente normocítica)

Renal (SN)

Diabetes melito da infância; discrasias dos plasmócitos

Edema periorbital; hipertensão

Proteinúria (3,5 g/dia); hipoalbuminemia; hipercolesterolemia; hematúria microscópica

Nota: IRC, insuficiência renal crônica; SN, síndrome nefrótica. Fonte: Modificado a partir de Chertow.

edem a (Cap. 74). O edem a pode agravar-se quando indivíduos des­ nutridos recebem pela prim eira vez um a dieta adequada. A ingestão de m ais alim entos pode aum entar a quantidade de NaCl ingerida, retida em conjunto com a H 20 . O cham ado edem a da realim entação tam bém pode estar relacionado com um aum ento da liberação de in ­ sulina, que aum enta diretam ente a reabsorção tubular de N a+. Além da hipoalbum inem ia, a hipopotassem ia e o déficit calórico podem estar envolvidos no edem a da desnutrição.

Outras causas de edema Estas causas incluem o hipotireoidism o (m ixedem a) e o h ipertireoi­ dism o (m ixedem a pré-tibial secundário à doença de Graves), cujo edem a é liso e devido à deposição de ácido hialurônico e, na doença de Graves, infiltração linfocítica e inflam ação; ao hiperadrenocortism o exógeno; à gravidez; e à adm inistração de estrogênios e vasodilatadores, em particular as dihidropiridinas, com o a nifedipina.

■ DISTRIBUIÇÃO DO EDEMA A distribuição do edem a é um indício im p o rtan te para a sua cau­ sa. Por isso, o edem a lim itado a u m a p ern a ou a um ou am bos os braços em geral resulta de obstrução venosa e/ou linfática. O edem a resultante da hipoproteinem ia é generalizado, porém especialm ente evidente nos tecidos m uito flácidos das pálpebras e na face, tendendo a ser mais pronunciado pela m anhã devido à posição de decúbito as­ sum ida durante a noite. As causas m enos freqüentes do edem a facial são a triquinelose, as reações alérgicas e o m ixedem a. Já o edem a as­ sociado à insuficiência cardíaca tende a ser m ais extenso nas pernas e acentuado ao anoitecer, característica tam bém fortem ente determ i­

nada pela postura. Q uando os pacientes com insuficiência cardíaca são m antidos no leito, o edem a pode ser m ais acentuado na região pré-sacral. A paralisia reduz a drenagem linfática e venosa no lado acom etido, podendo ser responsável po r edem a unilateral.

■ FATORES ADICIONAIS NO DIAGNÓSTICO A cor, espessura e sensibilidade da pele são significativas. A hipersen­ sibilidade local e o calor sugerem inflam ação. A cianose local pode significar obstrução venosa. Nos indivíduos que apresentaram epi­ sódios repetidos de edem a prolongado, a pele nas áreas acom etidas pode ficar espessada, endurecida e, com frequência, averm elhada. A estim ativa da pressão venosa é im portante na avaliação do edema. Em geral, um aum ento generalizado significativo da pressão venosa pode ser reconhecido pelo ângulo em que as veias cervicais se colapsam (Cap. 227). Nos pacientes com obstrução da veia cava superior, o edem a lim ita-se à face, ao pescoço e aos m em bros supe­ riores, nos quais a pressão venosa se m ostra elevada em com paração com a dos m em bros inferiores. A insuficiência cardíaca grave pode causar ascite, que p ode ser distinguida da causada por cirrose hepáti­ ca p or m eio da pressão venosa jugular, geralm ente elevada na insufi­ ciência cardíaca e norm al na cirrose. A determ inação da concentração sérica de albumina ajuda sobre­ m odo na identificação dos pacientes em que o edema se deve, pelo m e­ nos em parte, à dim inuição da pressão oncótica intravascular. A pre­ sença da proteinúria tam bém fornece indícios importantes. A ausência de proteinúria exclui a síndrom e nefrótica, mas não as causas não proteinúricas de insuficiência renal. A ocorrência de uma proteinúria leve a m oderada é a regra nos pacientes com insuficiência cardíaca.

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294

BIBLIOGRAFIA

Edema

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Ba n sa l

Uma prim eira questão im portante consiste em se o edem a é loca­ lizado ou generalizado. Caso seja localizado, devem -se considerar os fenôm enos locais que podem estar implicados. Se o edem a for generalizado, deve-se determ inar, inicialm ente, se há h ip o alb u ­ m inem ia grave, p. ex., album ina sérica < 25 g/L. Caso positivo, a anam nese, o exame físico, o exame de urina e outros dados la­ boratoriais ajudarão a avaliar as hipóteses de cirrose, desnutrição grave ou síndrom e nefrótica, com o a doença subjacente. Se não houver hipoalbum inem ia, deve-se determ in ar se há evidências de insuficiência cardíaca congestiva grave o suficiente para p ro ­ duzir edem a generalizado. Finalm ente, deve-se determ in ar se o paciente apresenta um débito urinário adequado ou se há oligúria significativa ou anúria. Essas a n o rm alid ad es são d iscu tid as nos C apítulos 44, 279 e 280.

CAPÍTULO

37

Palpitações Joseph Loscalzo As palpitações são extrem am ente com uns em pacientes que procuram o m édico e podem ser m ais bem definidas com o um a sensação de “golpes”, “pancadas” ou “trem ulações” no tórax, podendo ser interm i­ tentes ou m antidas e regulares ou irregulares. A m aioria dos pacientes interpreta as palpitações com o um a conscientização incom um dos batim entos cardíacos e fica m uito preocupada quando lhes parece que os batim entos cardíacos “pularam ”ou “se perderam ”. Em geral, as palpitações são percebidas quando o paciente está calm o em repouso, m om ento em que os dem ais estím ulos são m ínim os. As palpitações posturais em geral refletem um processo estrutural dentro do coração (p. ex., m ixom a atrial) ou adjacente a ele (p. ex., m assa m ediastinal). De acordo com um a grande série, as causas das palpitações p o ­ dem ser cardíacas (43%), psiquiátricas (31%), diversas (10%) e des­ conhecidas (16%). Entre as causas cardiovasculares estão contrações atriais e ventriculares prem aturas (extrassístoles), arritm ias supraventriculares e ventriculares, prolapso da valva m itral (com ou sem arritm ias associadas), insuficiência aórtica, m ixom a atrial e em bolia pulm onar. Um a causa com um das palpitações interm itentes é cons­ tituída pelas contrações atriais e ventriculares prem aturas (extrassís­ toles): o batim ento pós-extrassistólico é sentido pelo paciente devido ao aum ento telediastólico nas dim ensões ventriculares após a pausa no ciclo cardíaco e aum ento da força de contração (potencialização pós-extrassistólicà) do batim ento. As palpitações regulares m antidas podem ser causadas p or taquicardias regulares supraventriculares e ventriculares. As palpitações irregulares m antidas podem ser causa­ das p or fibrilação atrial. É im portante n o tar que a m aioria das arritm ias não está asso­ ciada a palpitações. Nas que estão, costum a ser útil pedir ao paciente que sim ule o ritm o das palpitações ou verifique o seu pulso enquanto elas estão ocorrendo. Em geral, estados cardiovasculares hiperdinâm icos causados po r estim ulação dopam inérgica decorrente de exer­ cício, estresse ou feocrom ocitom a podem desencadear palpitações.

As palpitações são com uns entre atletas, especialm ente atletas de resistência sêniors. Além disso, o aum ento do ventrículo na regurgi­ tação aórtica e o precórdio h ip erdinâm ico que o acom panha costu­ m am provocar sensação de palpitações. O utros fatores que acentuam a força da contração m iocárdica, com o tabaco, cafeína, am inofilina, atropina, tiroxina, cocaína e anfetam inas, podem causar palpitações. As causas psiquiátricas de palpitações consistem em ataques ou distúrbios de pânico, estados de ansiedade e som atização, isolados ou com binados. Os pacientes com palpitações de causas psiquiátricas relatam com m aior frequência um a sensação m ais duradoura (> 1 5 m in) e outros sintom as sim ultâneos do que os pacientes cujas pal­ pitações têm outras causas. E ntre as causas diversas de palpitações estão a tireotoxicose, fárm acos (ver anteriorm ente) e etanol, contra­ ções m usculares espontâneas da parede torácica, feocrom ocitom a e m astocitose sistêmica.

Palpitações O principal objetivo ao avaliar pacientes com palpitações é deter­ m inar se o sintom a é causado p o r u m a arritm ia potencialm ente fatal. Os pacientes com doença arterial coronariana (DAC) pre­ existente ou fatores de risco para ela correm m aior risco de ter arritm ias ventriculares com o causa de palpitações. Além disso, a associação de palpitações a ou tro s sintom as sugestivos de com ­ prom etim ento hem odinâm ico, com o a síncope ou sensação de a cabeça estar rodando, c onfirm am o diagnóstico. As palpitações causadas p o r taq u iarritm ias m an tid as em pacientes com DAC podem ser acom panhadas p or angina do peito ou dispnéia e nos pacientes com disfunção ventricular (sistólica ou diastólica), este­ nose aórtica, m iocardiopatia hipertrófica ou estenose m itral, com ou sem DAC, podem ser acom panhadas p or dispnéia devido ao aum ento do átrio esquerdo e da pressão venosa pulm onar. Os as­ pectos fundam entais do exam e físico que ajudam a confirm ar ou excluir a presença de um a arritm ia com o causa das palpitações e suas conseqüências h em odinâm icas adversas incluem a m edida dos sinais vitais, avaliação da pressão venosa jugular e do pulso, bem com o auscultação do tórax e precórdio. Um eletrocardiogra­ m a em repouso pode ser feito para do cu m en tar a arritm ia. Caso se saiba que algum esforço induziu a arritm ia e as palpitações que

a seguiram , pode-se fazer um eletrocardiogram a de esforço para estabelecer o diagnóstico. Se a arritm ia for pouco freqüente, o u ­ tros m étodos devem ser usados, com o a m onitoração eletrocardiográfica contínua (Holter); m onitoração telefônica, em que o paciente pode transm itir um traçado eletrocardiográfico durante um episódio; registros em alça (m onitor de eventos, externos ou im plantados), que podem capturar o evento eletrocardiográfico para revisão posterior; e telem etria am bulatorial cardíaca móvel. Dados recentes sugerem que a m onitoração p o r H olter é de utili­ dade clínica lim itada, enquanto o o registro em alça implantável e a telem etria am bulatorial cardíaca m óvel são seguros e possi­ velm ente mais custo-efetivos na avaliação dos pacientes com pal­ pitações recorrentes, inexplicadas. A m aioria dos pacientes com palpitações não tem arritm ias graves nem cardiopatia estrutural subjacente. As contrações atriais ou v entriculares p rem aturas benignas ocasionais geralm ente podem ser tratadas com betablo­ queadores se causarem problem as para o paciente. As palpitações provocadas p o r álcool, tabaco ou drogas ilícitas têm de ser tra ­ tadas com abstinência, em bora nas causadas p o r agentes farm a­ cológicos devam ser consideradas terapias alternativas quando apropriado ou possível. As causas psiquiátricas das palpitações

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 296

podem beneficiar-se de terapias cognitivas ou farmacológicas. O m édico deve lem brar que as palpitações são o m enor problem a e, às vezes, am edrontam o paciente. Assim que as causas sérias do sintom a tenham sido excluídas, deve-se tranqüilizar o paciente explicando-lhe que as palpitações não afetam de form a adversa o prognóstico dele.

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Alterações na Função Gastrintestinal

SEÇÃO 6

CA PÍTULO

38

Disfagia

Disfagia - dificuldade com deglutição - refere-se a problem as com a passagem de alim ento ou líquido da boca p a ra a hipofaringe ou através do esôfago. A disfagia grave po d e com prom eter a nutrição, causar aspiração e reduzir a qualidade de vida. A term inologia ad i­ cional referente à disfunção de deglutição é a seguinte. Afagia signi­ fica obstrução esofágica com pleta m ais com um ente e n co n trad a no cenário agudo de um bolo alim en tar ou im pactação de um co rp o estranho. A odinofagia se refere à deglutição dolorosa, resultante da ulceração da m ucosa d en tro da orofaringe ou esôfago. Ela é co­ m um ente acom panhada p o r disfagia, m as o inverso não é verdade. O globo faríngeo é u m a sensação de corpo e stran h o localizada no pescoço que não interfere com a deglutição e às vezes é aliviada pela deglutição. A disfagia de transferência resulta freq u en tem en te em regurgitação nasal e aspiração p u lm o n a r d u ra n te a deglutição e é característica da disfagia orofaríngea. A fagofobia (m edo de deglu­ tir) e a recusa de engolir p o d em ser psicogênicas ou relacionadas com a ansiedade de antecipação sobre a obstrução do bolo alim en ­ tar, odinofagia ou aspiração.

■ FISIOLOGIA DA DEGLUTIÇÃO A deglutição com eça com um a fase voluntária (oral) que inclui u m a preparação d u ran te a qual u m alim ento é m astigado e m istu ra d o

Palato duro

Lâm ina pterigióideo iateral

C onstritor superior

Palato m ole

Processo estiloide

O rofaringe V aléculas

Língua Laringe faringe (hipofaringe)

M úsculo m ilo-hióideo Osso hióideo M em brana da tireoide P regas vocais M úsculo aritnoide transverso

Ç2

Musculatura da faringe

Vista sagital da faringe

C avidade oral

CAPÍTULO 38

Ikhuo Hirano Peter J. Kahrilas

com a saliva. Isto é seguido p o r u m a fase de transferência na qual o bolo é em p u rrad o p ara a faringe pela língua. A e n trad a do bolo na hipofaringe inicia a resposta de deglutição faríngea, que é m ediada centralm ente e que envolve u m a série de ações, cujo resultado final é propelir o alim ento através da faringe p ara den tro do esôfago e n ­ q uanto evita sua entrada nas vias respiratórias. Para executar isto, a laringe é elevada e puxada para a frente, ações que tam bém facilitam a a b ertu ra do esfíncter esofágico su p e rio r (EES). A propulsão da língua im pulsiona o bolo através do EES, seguido p o r um a c o n tra ­ ção peristáltica que lim pa o resíduo da faringe e através do esôfago. O esfíncter esofágico inferior (EEI) relaxa à m edida que o alim ento e n tra no esôfago e perm anece relaxado até que a contração p e ris­ táltica tenha liberado bolo p ara d e n tro do estôm ago. As contrações peristálticas provocadas em resposta a u m a deglutição são cham a­ das de peristalse prim ária e envolvem inibição sequenciada seguida p o r contração da m u sc u la tu ra ju n to com to d o o c om prim ento do esôfago. A inibição que precede a contração peristáltica é cham ada de inibição deglutiva. A distensão local do esôfago em qualquer local ju n to de seu com prim ento, visto que p o d e o co rrer com o refluxo gastresofágico, ativa a peristalse secundária que com eça no ponto de distensão e prossegue distalm ente. As contrações esofágicas terciá­ rias são contrações esofágicas n ão peristálticas, desordenadas que p o d em ser observadas o c o rre n d o esp o n tan eam en te d u ra n te a o b ­ servação fluoroscópica. A m usculatura da cavidade oral, faringe, EES e esôfago cervical é estriada e diretam ente inervada p o r neurônios m otores inferiores carregados nos nervos cranianos (Fig. 38.1). Os m úsculos da cavida­ de oral são inervados pelos sétim o (trigêm eo) e oitavo (facial) nervos cranianos. A língua pelo décim o segundo (hipoglosso) nervo crania­ no. Os m úsculos faríngeos são inervados pelo décim o prim eiro (glos­ sofaríngeo) e décim o segundo (vago) nervos cranianos.

D igástrico (ventre post.) M úsculo bucinador M úsculo m ilo-hióideo

Ligam ento estiloide E stilofaríngeo G lossofaríngeo

D igástrico (ventre ant.)

Esôfago

M em brana cricotireóidea

E stiloglosso C onstritor do meio

O sso hióideo M em brana da tireoide C artilagem tireóidea M em brana cricotireóidea

H ioglosso C onstritor inferior C ricofaríngeo Esôfago

C artilagem cricoide

C artilagem cricoide

Figura 38.1 Vista sagital e diagramática da musculatura envolvida no de­ sempenho da deglutição orofaríngea. Note-se a dominância da língua nos cortes sagital e da íntima relação entre a entrada da laringe (via respiratória) e do esôfago. Na configuração ilustrada em repouso, a passagem esofágica está fechada. Isto é

transitoriamente reconfigurado de tal modo que a passagem esofágica está aberta e a passagem da laringe está fechada durante a deglutição. (Adaptada de PJ Kahrilas, in DW Gelfand and JE fíichter (eds): Dysphagia and Treatment New York: Igaku-Shoin Medicai Publishers, 1989, pp. 11-28.)

297

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Fisiologicam ente, o EES consiste do m úsculo cricofaríngeo o constritor faríngeo inferior adjacente e porção proxim al do esôfa­ go cervical. A inervação do EES é derivada do nervo vago, ao passo que a inervação à m usculatura que age sobre o EES para facilitar sua abertura d urante a deglutição provém do quinto, sétim o e décim o segundo nervos cranianos. O EES perm anece fechado em repouso devido a suas propriedades elásticas inerentes e contração neurologicam ente m ediada do m úsculo cricofaríngeo. A abertura do EES d u ­ rante a deglutição envolve a cessação da excitação vaga, excitação do cricofaríngeo e contração sim ultânea dos m úsculos supra-hióideos e gênio-hióideo que puxam o EES em conjunto com o deslocam ento para cim a e para frente da laringe. O aparato n e urom uscular para peristalse é distinto nas partes proxim al e distai do esôfago. O esôfago cervical, com o a m usculatu­ ra faríngea, consiste em m úsculo estriado e é diretam ente inervado pelos neurônios m otores inferiores do nervo vago. A peristalse no esôfago proxim al é governada pela ativação seqüencial dos neurônios m otores vagos no núcleo ambíguo. Em contraste, o esôfago distai e o EEI são com postos de m ú s­ culo liso e são controlados pelos neu rô n io s excitatórios inibidores d entro do plexo m esentérico esofágico. N eurônios pré-gangliônicos m edulares do núcleo m o to r dorsal do vago desencadeiam a p e ris­ talse via estes n eurônios gangliônicos d urante a peristalse prim ária. Os neurotransm issores dos neurônios gangliônicos excitatórios são acetilcolina e substância P; aqueles dos n e u rô n io s inibidores são peptídio intestinal vasoativo e óxido nítrico. A peristalse resulta da ativação padronizada dos neurônios gangliônicos inibitórios segui­ dos p o r excitatórios, com d o m in ân cia progressiva dos n e urônios inibitórios distalm ente. De m an eira similar, o relaxam ento do EEI ocorre no início da inibição deglutiva e persiste até a seqüência p e ­ ristáltica com pleta. Em repouso o EEI é con traíd o devido ao e stí­ m ulo gangliônico excitatório e seu tom m iogênico intrínseco, um a propriedade que o distingue do esôfago adjacente. A função do EEI é suplem entada pelo m úsculo c ircundante da p e rn a diafragm ática direita que age com o um esfíncter externo d u ran te a inspiração, to s­ se ou esforço abdom inal.

■ FISIOPATOLOGIA DA DISFAGIA A disfagia pode ser subclassificada pela localização e pelas circuns­ tâncias nas quais ela ocorre. C om respeito à localização, conside­ rações distintas aplicam -se à disfagia oral, faríngea ou esofágica. O tran sp o rte norm al de um bolo ingerido depende da consistência e tam anho do bolo, do calibre do lúm en, da integridade da contração peristáltica e Da inibição deglutiva do EES e EEI. A disfagia causada po r um bolo de tam anho exagerado ou p o r um lúm en estreito é cha­ m ada de disfagia estrutural, ao passo que a disfagia devido a an o rm a­ lidades de peristalse ou relaxam ento do esfíncter prejudicado após a deglutição é cham ada de disfagia propulsora ou m otora. Mais de um m ecanism o pode ser operatório em um paciente com disfagia. O escleroderm a com um ente se apresenta com peristal­ se ausente bem como um EEI enfraquecido que predispõe os pacien­ tes à form ação de estreitam ento pélvico. Igualm ente, a radioterapia para o câncer da cabeça e pescoço pode com por as deficiências fu n ­ cionais na deglutição orofaríngea atribuível ao tu m o r e causar este­ nose esofágica cervical.

Disfagia oral e faríngea (orofaríngea) A disfagia de fase oral está associada com a form ação e controle insuficiente de bolo de m o d o que o alim ento tem retenção p ro lo n ­ gada den tro da cavidade oral e p o d e vazar da boca. A salivação e a dificuldade em iniciar a deglutição são outros sinais característicos. O controle precário do bolo tam bém po d e levar a d e rra m am e n to p re m a tu ro do alim ento na hip o farin g e com aspiração resultante p a ra a traq u eia ou regurgitação p a ra d e n tro da cavidade nasal. A disfagia de fase faríngea está associada com a retenção de alim entos na faringe devido à propulsão p recária da língua ou da faringe ou obstrução no EES. Sinais e sintom as de ro uquidão concom itante ou

298

disfunção do nervo craniano p o d e m estar associados com a disfa­ gia orofaríngea. A disfagia orofaríngea p o d e ser devida a causas neurológicas, m usculares, e stru tu ra is, iatro g ên icas, infecciosas e m etabólicas. As causas iatrogênicas incluem c iru rg ia e radiação, m uitas vezes no cenário do câncer de cabeça e pescoço. A disfagia n e u ro g ê n i­ ca resu ltan te de acidentes cerebrovasculares, m al de P ark in so n e esclerose lateral a m io tró fic a é u m a g ran d e fonte de m o rb id a d e relacionada com a asp iração e a d esnutrição. Os núcleos m e d u ­ lares in erv a m d iretam e n te a orofaringe. A lateralização da disfa­ gia faríngea im plica u m a lesão faríngea estru tu ral ou um processo neurológico que objetivou seletivam ente os núcleos do tro n co e n ­ cefálico ipsolateral ou n erv o s cran ian o s. Os avanços n a im agem cerebral funcional têm elucidado um im p o rta n te papel no córtex cerebral na função de deglutição e disfagia. A assim etria n a re p re ­ sentação cortical da faringe fornece u m a explicação p ara a disfa­ gia que ocorre com o conseqüência de acidentes cerebrovasculares corticais unilaterais. As lesões estruturais orofaríngeas que causam disfagia incluem divertículo de Zenker, barra cricofaríngea e neoplasia. O divertículo de Zenker é encontrado em pacientes idosos, com um a prevalência estim ada entre 1:1.000 e 1:10.000. Além da disfagia, os pacientes p o ­ dem se apresentar com regurgitação de restos de alim entos particulados, aspiração e halitose. A patogênese está relacionada com estenose da cricofaríngea que causa dim inuição na abertura do EES e resulta em aum ento na pressão hipofaríngea durante a deglutição com o d e ­ senvolvim ento de um divertículo de pulsão im ediatam ente acim a da cricofaríngea em um a região de fraqueza potencial conhecida com o deiscência de Killian. Uma barra cricofaríngea, aparecendo com o um sulco proem inente atrás do terço inferior da cartilagem cricoide, está relacionada com o divertículo de Zenker visto que ele envolve capaci­ dade de distensão lim itada da cricofaríngea e pode levar à form ação do divertículo de Zenker. C ontudo, um a barra cricofaríngea é um achado radiográfico com um e a m aioria dos pacientes com barras cricofaríngeas transitórias é assintom ática, tornando im portante a elim inação de etiologias alternativas da disfagia antes do tratam ento. Além disso, as barras cricofaríngeas podem ser secundárias a outros distúrbios neurom usculares. Um a vez que a fase faríngea da deglutição ocorre em m enos de um segundo, a fluoroscopia de seqüência rápida é necessária para avaliar anorm alidades funcionais. O exam e fluoroscópico adequa­ do requer que o paciente esteja consciente e cooperativo. O estudo incorpora registros de seqüências de deglutição durante a ingestão de alim entos e líquidos de variadas consistências. A faringe é exa­ m inada para detectar retenção de bolo, regurgitação no nariz ou aspiração na traqueia. O m o m en to e a integridade da contração e a b ertura faríngea do EES com um a deglutição são analisados para avaliar o risco de aspiração e o p otencial para a terapia de deglutição. A norm alidades estruturais da orofaringe, especialm ente aquelas que podem requerer biópsias, tam bém devem ser avaliadas p o r exam e laringoscópico direto.

Disfagia esofágica O esôfago adulto m ede 18 a 26 cm de com prim ento e está an ato ­ m icam ente dividido den tro do esôfago cervical, estendendo-se da junção faringeoesofágica p ara a incisura supraesterna e o esôfago torácico, que continua para o hiato diafragm ático. Q uando disten ­ dido, o lúm en do esôfago possui dim ensões internas de cerca de 2 cm no plano ântero-posterior e 3 cm no plano lateral. A disfagia com alim entos sólidos se torna com um quando o lúm en é estreitado para <13 m m , m as tam bém pode ocorrer com diâm etros m aiores no ce­ nário do alim ento m al m astigado ou da disfunção m otora. As lesões circunferenciais são m ais propensas a causar disfagia do que as lesões que envolvem apenas u m a circunferência parcial da parede esofágica. As causas estruturais m ais com uns de disfagia são anéis de Schatzki, esofagite eosinofílica e estreitam entos pépticos. A disfagia tam bém ocorre no cenário da doença do refluxo gastresofágico sem um es­

Disfagia A Figura 38.2 m ostra um algoritm o para a abordagem a um p a ­ ciente com disfagia.

HISTÓRIA A histó ria do paciente é extrem am ente valiosa na form ação de um diagnóstico presum ível ou pelo m enos substan­ cialm ente restritivo dos diagnósticos diferenciais na m aioria dos pacientes. Os elem entos principais da história são a localização da disfagia, as circunstâncias nas quais a disfagia é experim entada, outros sintom as associados com disfagia e progressão. A disfagia que se localiza na incisura supraesternal pode indicar um a etiolo­ gia orofaríngea ou esofágica à m edida que a disfagia distai é refe­

rida proxim alm ente em cerca de 30% do tempo. A disfagia que se localiza no tórax é de origem esofágica. A regurgitação nasal e a aspiração traqueobrônquica com deglutição são m arcos da disfa­ gia orofaríngea ou de um a fístula traqueoesofágica. A presença de rouquidão pode ser outra im portante pista diagnóstica. Q uando a rouquidão precede a disfagia, a lesão p rim ária é geralm ente laríngea; rouquidão que ocorre após o desenvolvim ento da disfagia pode resultar do com prom etim ento do nervo laríngeo recorrente po r um a m alignidade. O tipo de alim ento que causa disfagia é um detalhe im portante. A disfagia interm itente que ocorre apenas com alim entos sólidos im plica em disfagia estrutural, ao passo que a disfagia constante com líquido e sólido sugere fortem ente um a anorm alidade m otora. D uas advertências para este padrão são que apesar de terem um a anorm alidade m otora, os pacientes com escleroderm a geralm ente desenvolvem disfagia leve apenas para sólidos e, um tanto q uanto paradoxal, que pacientes com dis­ fagia orofaríngea m uitas vezes têm m aior dificuldade em m anejar líquidos do que sólidos. A disfagia que é progressiva durante o curso de sem anas a m eses traz preocupação quanto à neoplasia. A disfagia episódica a sólidos que não m uda du ran te o passar dos anos indica um processo de doença benigno com o o anel de Schatzki ou esofagite eosinofílica. A im pactação do alim ento com a incapacidade prolongada de passar um bolo ingerido m esm o com a ingestão de líquido é típica de um a disfagia estrutural. A d or torácica frequentem ente a com panha a disfagia quer esteja relacionada com distúrbios m otores, d istúrbios estru tu rais ou doença do refluxo. U m a história prolongada de azia que precede o início da disfagia é sugestiva de estreitam ento péptico e, m enos com um ente, adenocarcinom a esofágico. U m a h istória de intubação nasogástrica prolongada, cirurgia esofágica ou da cabeça e pescoço, ingestão de agentes cáusticos ou pílulas, radiação ou

CAPÍTULO 38

treitam ento, talvez na base de um a sensação esofágica, capacidade de distensão ou função m otora alteradas. Os distúrbios de propulsão que levam à disfagia esofágica re ­ sultam das anorm alidades da peristalse e/ou inibição deglutiva, afe­ tan d o potencialm ente o esôfago cervical ou torácico. U m a vez que a patologia dos m úsculos estriados em geral envolve a orofaringe e o esôfago cervical, as m anifestações clínicas geralm ente são d o m i­ nadas pela disfagia orofaríngea. As doenças que afetam o m úsculo liso envolvem o esôfago torácico e o EEI. A m anifestação dom inante disto, peristalse ausente, se refere à ausência com pleta de contração induzida p or deglutição ou a presença de contrações não p eristálti­ cas, desordenadas. A peristalse ausente e a falha do relaxam ento do EEI deglutivo são os aspectos definidores da acalasia. No espasm o esofágico difuso (EED), a função do EEI é norm al, com a m otilidade desordenada restrita ao corpo esofágico. A peristalse ausente com bi­ nada com fraqueza grave do EEI é um padrão não específico com um encontrado em pacientes com escleroderm a.

ABORDAGEM PARA O PACIENTE COM DISFAGIA

Figura 38.2

Abordagem para o paciente com disfagia. As etiologias em negrito são as mais comuns. ONG, orelha, nariz e garganta; DRGE, doença do refluxo gas-

tresofágico.

299

quim ioterapia prévias ou doenças m ucocutâneas associadas pode ajudar a isolar a causa de disfagia. C om odinofagia acom panhan­ te, que geralm ente é indicativa de ulceração, deve-se suspeitar de esofagite infecciosa ou induzida por pílulas. Em pacientes com Aids ou outras condições im unocom prom etidas, a esofagite devido a infecções oportunistas tais com o a Cândida, vírus da herpes sim ples ou citom egalovírus e a tum ores com o o sarcom a de Kaposi e linfom a deve ser considerada. Uma forte história de atopia aum enta as preocupações para esofagite eosinofílica.

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 300

EXAME FÍSICO O exam e físico é im portante na avaliação da dis­ fagia oral e faríngea porque a disfagia geralm ente é apenas um a de m uitas m anifestações de um processo de doença m ais glo­ balizado. Sinais de paralisia bulbar ou pseudobulbar, incluindo disartria, disfonia, ptose, atrofia na língua e reflexo m andibular hiperativo além da evidência de doença neurom uscular generali­ zada, devem ser provocados. O pescoço deve ser exam inado para tireom egalia. Um a inspeção cuidadosa da boca e faringe deve m ostrar lesões que possam interferir com a passagem do alim en­ to. O exame físico é m enos útil na avaliação da disfagia esofágica um a vez que a patologia m ais relevante é restrita ao esôfago. A n o ­ tável exceção é a doença de pele. M udanças na pele podem sugerir um diagnóstico de escleroderm a ou doenças m ucocutâneas como penfigoide bolhosa e epiderm ólise bolhosa, sendo que todas p o ­ dem envolver o esôfago. PROCEDIMENTOS DIAGNÓSTICOS E m bora a m aioria dos casos de disfagia seja atribuível a processos de doença benignos, a disfagia tam bém é um sintom a cardinal de várias m alignidades, to rn a n ­ do-a um im portante sintom a para avaliação. M esm o quando não atribuível à m alignidade, a disfagia geralm ente é um a m anifesta­ ção de u m a doença identificável e tratável, tornando sua avaliação benéfica ao paciente e gratificante para o profissional. O algorit­ mo diagnóstico específico a se perseguir é orientado pelos d eta­ lhes da história. Se houver suspeita de disfagia oral ou faríngea, um estudo fluoroscópico de deglutição, geralm ente feito p o r um terapeuta de deglutição, é o procedim ento de escolha. A avaliação otorrinolaringoscópica e neurológica tam bém pode ser im p o r­ tante, dependendo das circunstâncias. Para a suspeita de disfagia esofágica, a endoscopia é o teste sim ples m ais útil. A endoscopia perm ite um a visualização das lesões da m ucosa m elhor do que a radiografia com bário e tam bém perm ite que obtenha-se biópsias da m ucosa. Além disso, a intervenção terapêutica com dilatação esofágica pode ser feita com o parte do procedim ento se for con­ siderada necessária. D igno de nota, a em ergência da esofagite eo­ sinofílica com o um a causa com um de disfagia nos adultos tem levado à recom endação de que as biópsias das m ucosas esofágicas sejam rotineiram ente obtidas na avaliação da disfagia sem expli­ cação m esm o se não houver lesões endoscópicas evidentes. Para casos de suspeita de distúrbios de m otilidade esofágica, a esofagogastroscopia ainda é o exame prim ário à m edida que as condições neoplásicas e inflam atórias podem secundariam ente p roduzir padrões de acalasia ou espasm o esofágico. A m an om etria esofá­ gica é feita se a disfagia não for adequadam ente explicada pela e n ­ doscopia ou para confirm ar o diagnóstico de um a suspeita de um

distúrbio m otor esofágico. A radiografia com bário pode fornecer inform ação adjunta útil em casos de estreitam entos esofágicos sutis ou complexos, divertículos esofágicos ou herniação paraesofágica. Nos casos específicos, o exam e de TC e a ultrassonografia endoscópica podem ser úteis.

TRATAMENTO

O tratam en to da disfagia depende do local e da etiologia específica. A disfagia orofaríngea resulta m ais com u­ m ente dos déficits funcionais causados p or distúrbios neuroló­ gicos. Em tais circunstâncias, o tratam ento se foca na utilização de posturas ou m anobras aconselhadas para reduzir o resíduo faríngeo e aum entar a proteção das vias respiratórias aprendido sob a direção de um terapeuta de deglutição experiente. O risco de aspiração pode ser reduzido pela alteração da consistência de alim ento ou líquido ingeridos. A disfagia resultante de um aci­ dente cerebrovascular geralm ente, m as nem sempre, m elhora es­ pontaneam ente nas prim eiras sem anas após o evento. Casos mais graves e persistentes podem req u erer gastrostom ia e nutrição enteral. Pacientes com miastenia gravis (Cap. 386) e polim iosite (Cap. 388) podem responder ao tratam ento clínico da doença neurom uscular prim ária. A intervenção cirúrgica com m iotom ia cricofaríngea geralm ente não é útil, com a exceção de distúrbios específicos com o a barra cricofaríngea idiopática, divertículo de Z enker e distrofia m uscular oculofaríngea. D istúrbios neuroló­ gicos crônicos com o a doença de Parkinson e a esclerose lateral am iotrófica podem se m anifestar com a disfagia orofaríngea gra­ ve. A nutrição p or m eio de um tubo nasogástrico ou um tubo de gastrostom ia endoscopicam ente colocado pode ser considerada para apoio nutricional; contudo, estas m anobras não fornecem proteção contra a aspiração de secreções salivares ou conteúdos gástricos com refluxo. O tratam ento da disfagia esofágica é coberto em detalhes no Capítulo 292. A m aioria das causas de disfagia esofágica é efeti­ vam ente tratada po r m eio de dilatação esofágica usando vela ou dilatação com balão. C âncer e acalasia são m uitas vezes m ane­ jados cirurgicam ente, em bora as técnicas endoscópicas estejam disponíveis para terapia paliativa e prim ária, respectivamente. As etiologias infecciosas respondem a m edicações antim icrobianas ou tratam ento do estado im unossupressor adjacente. Por fim, a esofagite eosinofílica tem surgido com o um a im portante causa de disfagia que é receptiva ao tratam ento pela elim inação de alérgenos alim entares ou glicocorticoides tópicos.

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CAPÍTU LO

39

Náuseas, Vômitos e Indigestão William L. Hasler

NÁUSEAS E VOMITOS ■ MECANISMOS Os vôm itos são coordenados pelo tronco encefálico e efetivados p or respostas no intestino, na faringe e na parede toracoabdom inal. Os m ecanism os subjacentes às náuseas são m al com preendidos, m as provavelmente envolvem o córtex cerebral, porque as náuseas reque­ rem percepção consciente, fato com provado p or estudos eletroencefalográficos que m ostraram a ativação das regiões tem porofrontais durante as náuseas.

Coordenação dos vômitos Núcleos do tronco encefálico, incluindo o núcleo do trato solitário, núcleos dorsais do vago e frênico, núcleos bulbares que regulam a respiração e núcleos que controlam os m ovim entos faríngeos, faciais e linguais, coordenam o início dos vôm itos. Os neurotransm issores envolvidos nesta coordenação são incertos; porém , as vias da neurocinina NK,, serotonina 5-H T 3 e vasopressina podem participar. O s m úsculos som áticos e viscerais exibem respostas estereotípicas d u ra n te os vôm itos. O s m úsculos in sp irató rio s das paredes torácica e a b d o m in al se c o n tra em , p ro d u z in d o altas p ressões intrato rácica e in tra -ab d o m in al que facilitam a elim in ação do c o n ­ teú d o gástrico. O óstio g ástrico h e rn ia -se através do diafragm a, e a laringe m ove-se p a ra cim a, favorecendo a p ro p u lsã o oral dos vôm itos. Em condições norm ais, as contrações in testinais que m i­ gram no sen tid o d istai são reguladas p o r um fe n ô m e n o elétrico, a o n d a lenta, que gira a 3 ciclo s/m in u to no estôm ago e 11 ciclos/ m in u to no duodeno. C om a êm ese, o c o rre m a abolição das ondas lentas e a iniciação de picos que se p ro p a g am o ra lm en te e p ro v o ­ cam contrações retró g rad as que ajudam n a expulsão oral de c o n ­ teú d o s do intestino.

Ativadores dos vômitos Os estím ulos em éticos atuam em vários locais. A êm ese provocada p o r pensam entos ou odores desagradáveis origina-se no córtex cere­ bral, enquanto os nervos cranianos m edeiam os vôm itos após a ati­ vação do reflexo nauseoso. A cinetose e os distúrbios da orelha in te r­ na atuam no aparelho labiríntico, enquanto os irritantes gástricos e

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL As náuseas e os vôm itos são causados po r distúrbios dentro e fora do intestino, assim com o podem ser causados p or drogas ou fárm acos e toxinas circulantes (Q u ad ro 39.1).

Distúrbios intraperitoniais A obstrução visceral e inflam ação das vísceras ocas e sólidas podem causar vôm itos. A obstrução gástrica resulta de doença ulcerativa e câncer, enquanto as obstruções do intestino delgado e do colo ocor­ rem devido a aderências, tum ores benignos ou m alignos, vólvulo, intussuscepção ou doenças inflam atórias, com o a doença de Crohn. A síndrom e da artéria m esentérica superior, que ocorre após perda ponderai ou repouso prolongado no leito, se dá quando o duodeno é com prim ido pela artéria m esentérica superior sobrejacente. A irra ­ diação abdom inal com prom ete a função m otora intestinal e induz a estenose. A cólica biliar causa náuseas pela ação nos nervos aferen­ tes viscerais. Os vôm itos com pancreatite, colecistite e apendicite são causados p or irritação visceral e indução de íleo paralítico. As infec­ ções entéricas p o r vírus ou bactérias, com o o Staphylococcus aureus e Bacillus cereus causam frequentem ente vôm itos agudos, especial­ m ente em crianças. As infecções oportunistas, com o as causadas por citom egalovírus e pelo herpesvírus sim ples, induzem a vôm itos em indivíduos im unocom prom etidos. Um a função sen so rim o to ra in testinal p e rtu rb a d a causa com u­ m ente náuseas e vôm itos. A gastroparesia é definida com o um atraso no esvaziam ento gástrico dos alim entos e ocorre após vagotom ia, com adenocarcinom a pancreático, insuficiência vascular m esenté­ rica, ou em doenças sistêm icas, com o o diabetes, a escleroderm ia e am iloidose. A form a m ais com um da doença, a gastroparesia idio­ pática, ocorre na ausência de doença sistêm ica e p ode suceder um p ródrom o viral sugerindo u m a etiologia infecciosa. A pseudo-obstrução intestinal caracteriza-se p o r ru p tu ra das atividades m otoras intestinais e colônicas, e causa retenção de resíduos alim entares e secreções, crescim ento b a cteria n o excessivo, m á absorção de n u ­ trientes e sintom as de náuseas, vôm itos, distensão abdom inal, dor e alteração da defecação. A p seu d o -o b stru ção intestinal pode ser idio­ pática ou h erd ad a com o m io p atia ou neu ro p atia visceral familiar, pode resultar de doença sistêm ica ou representar um a com plicação paraneoplásica de câncer (com o o carcinom a p u lm o n ar de p eq u e­ nas células). Os pacientes com refluxo gastresofágico podem relatar náuseas e vôm itos, bem com o alguns indivíduos com síndrom e do intestino irritável (SII). O utros distúrbios funcionais sem anorm alidades orgânicas fo­ ram caracterizados em adultos. As náuseas idiopáticas crônicas são definidas com o náuseas sem vôm itos que ocorrem várias vezes por sem ana, enquanto os vômitos funcionais são definidos com o um ou mais episódios de vôm itos p or sem ana na ausência de u m transtorno alim entar ou de um a doença psiquiátrica. A síndrom e dos vômitos

Náuseas, Vômitos e Indigestão

As náuseas constituem a sensação subjetiva da necessidade de vom i­ tar. Os vôm itos (êmese) representam a expulsão do conteúdo g astrin­ testinal alto resultante da contração do intestino e da m usculatura da parede toracoabdom inal, diferindo da regurgitação, que é a passagem sem esforço do conteúdo gástrico para a boca. A rum inação é a re ­ petida regurgitação do conteúdo gástrico, que pode ser m astigado e deglutido novam ente. À diferença dos vôm itos, esses fenôm enos em geral m ostram um controle volitivo. Indigestão é um term o inespecí­ fico que abrange u m a variedade de queixas abdom inais altas, incluin­ do náuseas, vôm itos, pirose, regurgitação e dispepsia (a presença de sintom as considerados originários na região gastroduodenal). A l­ guns indivíduos com dispepsia relatam predom inantem ente queim a­ ção epigástrica, desconforto corrosivo ou dor. O utros com dispepsia apresentam um a constelação de sintom as que incluem a plenitude pós-prandial, saciedade precoce (incapacidade de com pletar um a re­ feição devido à plenitude precoce), distensão abdom inal p or gases, eructação (arrotos) e anorexia.

agentes citotóxicos, com o a cisplatina, estim ulam os nervos aferentes vagais gastroduodenais. Os aferentes viscerais não gástricos são ati­ vados p o r obstrução do colo e do intestino, b em com o pela isquem ia m esentérica. A área postrem a, um núcleo bulbar, responde a estím u­ los em éticos provenientes do sangue, sendo cham ada de zona do ga­ tilho quimiorreceptora. M uitos agentes em etogênicos atuam na área postrem a, assim com o as toxinas bacterianas e os fatores m etabólicos produzidos durante a urem ia, hipoxia e cetoacidose. Os neurotransm issores que m edeiam a indução dos vôm itos são seletivos para esses locais anatôm icos. Os distúrbios do labirinto es­ tim ulam os receptores vestibulares m uscarínicos M t e os histam inérgicos H p enquanto os estím ulos aferentes vagais estim ulam os recep­ tores 5 -H T jd a serotonina. A área postrem a é ricam ente servida por nervos que atuam nos subtipos de 5-H T 3, M p e D2 da dopam ina. Os transm issores do córtex cerebral são m uito pouco conhecidos, em bora as vias canabinoides CBj possam participar. O tratam ento farm acológico ideal dos vôm itos requer a com preensão dessas vias.

301

QUADRO 39.1

Causas das náuseas e dos vômitos

I Intraperitoniais Distúrbios obstrutivos Obstrução pilórica Obstrução do intestino delgado Obstrução colônica Síndrome da artéria mesentérica superior Infecções entéricas Virais Bacterianas Doenças inflamatórias Colecistite Pancreatite Apendicite Hepatite

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Funções sensorimotoras alteradas Gastroparesia Pseudobstrução intestinal Refluxo gastresofágico Náuseas idiopáticas crônicas Vômitos funcionais Síndrome dos vômitos cíclicos

Extraperitoniais

Medicamentos/ distúrbios metabólicos

Doença cardiopulmonar Miocardiopatia Infarto do miocárdio

Fármacos Quimioterapia do câncer Antibióticos Antiarrítmicos cardíacos Digoxina Hipoglicemiantes orais Contraceptivos orais

Doença labiríntica Cinetose Labirintite Câncer

Doença psiquiátrica Anorexia e bulimia nervosa Depressão

Toxinas Insuficiência hepática Etanol

Vômitos pós-operatórios

Cólica biliar Irradiação abdominal

cíclicos é um distúrbio raro de etiologia desconhecida que produz episódios discretos periódicos de náuseas e vôm itos inflexíveis. Tal síndrom e m ostra forte associação com dores de cabeça, sugerindo que alguns casos podem ser variantes de enxaquecas. Os vôm itos cí­ clicos são m ais com uns em crianças, em bora tenham sido descritos casos em adultos em associação com esvaziam ento gástrico rápido e uso crônico da canabis.

Distúrbios extraperitoniais O in farto do m io cárd io e a insuficiência cardíaca congestiva p o ­ dem causar náuseas e vôm itos. Os vôm itos p ó s-o p e rató rio s o c o r­ rem após 25% dos p ro c e d im e n to s cirú rg ico s, m ais c o m u m e n te na laparotom ia e cirurgia o rto p éd ica, sen d o m ais prevalentes em m ulheres. A h ipertensão in tra cra n ian a d ecorrente de tum ores, sa n ­ gram ento, abscesso ou ob stru ção do fluxo de saída do líquido cerebrospinal provoca vôm itos p ro em in en tes com ou sem náuseas. A cinetose, labirintite e doença de M énière causam vôm itos p o r m eio das vias labirínticas. Os pacientes com doenças psiquiátricas, com o anorexia e bulim ia nervosas, ansiedade e depressão, p o d e m relatar náuseas significativas que p o d e m estar associadas ao esvaziam ento gástrico retardado.

Fármacos e distúrbios metabólicos Os m edicam entos provocam vôm itos p o r sua ação no estôm ago (analgésicos, eritrom icina) ou na área postrem a (digoxina, opiáceos, drogas antiparkinsonianas). Os agentes em etogênicos consistem em antibióticos, antiarrítm icos cardíacos, anti-hipertensivos, hipoglicem iantes orais e contraceptivos. A quim ioterapia para o câncer causa vôm itos agudos (algum as horas após a adm inistração), tardios (de­ pois de um ou m ais dias) ou antecipados. A êmese aguda resultante de agentes altam ente em éticos, com o a cisplatina, é m ediada pelas vias da 5-H T 3, enquanto os vôm itos tardios independem do receptor de 5-H T 3. As náuseas antecipadas geralm ente respondem m elhor à terapia com ansiolíticos do que aos antiem éticos. Diversos distúrbios m etabólicos induzem a náuseas e vôm itos. A gravidez é a causa endocrinológica m ais prevalente de náuseas, que afeta 70% das m ulheres no prim eiro trim estre de gravidez. A hiperêm ese gravídica é um a form a grave de náuseas na gravidez que pode ocasionar perda significativa de líquido e distúrbios eletrolíticos. Urem ia, cetoacidose e disfunção suprarrenal, bem com o doenças da paratireoide e tireoide são outras causas m etabólicas dos vômitos.

302

Doença endócrina/metabólica Gravidez Uremia Cetoacidose Doenças da tireoide e paratireoide Insuficiência da supra-renal

Distúrbios intracerebrais Câncer Hemorragia Abscesso Hidrocéfalo

As toxinas circulantes provocam vôm itos p o r meio dos efeitos na área postrem a. As toxinas endógenas são produzidas na insuficiência hepática fulm inante, enquanto as enterotoxinas exógenas podem ser produzidas nas infecções p o r bactérias entéricas. A intoxicação por etanol é um a etiologia tóxica com um das náuseas e vômitos.

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Nauseas e vomitos

ANAMNESE E EXAME FÍSICO

A anam nese ajuda a definir a etio­ logia das náuseas e dos vôm itos inexplicados. Os fárm acos, as toxinas e infecções gastrintestinais frequentem ente causam sinto­ m as agudos, enquanto as doenças estabelecidas originam queixas crônicas. A obstrução pilórica e a gastroparesia produzem vôm i­ tos um a hora após a refeição, enquanto os vôm itos da obstrução intestinal ocorrem m ais tarde. N os casos graves de gastroparesia, os vôm itos podem conter resíduos de alim entos ingeridos horas ou dias antes. A hem atêm ese levanta a suspeita de úlcera, câncer ou laceração de M allory-W eiss, enquanto vôm itos feculentos são observados nos casos de obstrução intestinal distai ou colônica. Os vôm itos biliosos excluem a ob stru ção gástrica, enquanto a êmese de alim entos não digeridos é com patível com o divertículo de Zenker ou acalasia. O alívio da do r abdom inal pelos vôm itos caracteriza a obstrução intestinal, e nquanto os vôm itos não têm qualquer efeito na d o r causada pela pancreatite ou colecistite. Uma perda ponderai acentuada aum enta a preocupação com cân­ cer ou obstrução. A febre sugere inflam ação; deve-se suspeitar de causa intracraniana se houver cefaleia ou alterações dos cam pos visuais. Vertigem ou zum bido indicam doença labiríntica. O exame físico com plem enta as inform ações da história clí­ nica. A hipotensão ortostática e turgor cutâneo reduzido indicam perda de líquido intravascular. As anorm alidades pulm onares au­ m entam a preocupação com a aspiração de vôm itos. A ausculta abdom inal pode revelar a ausência de ruídos intestinais com íleo. M ovim entos rápidos de elevação sugerem obstrução intestinal, enquanto pode-se observar um ruído de sucussão durante o m o ­ vim ento lateral abrupto do paciente em caso de gastroparesia ou obstrução pilórica. A dor à palpação ou defesa involuntária levam à suspeita de inflam ação, enquanto o sangue fecal sugere lesão da m ucosa causada p o r úlcera, isquem ia ou tum or. A doença neu-

rio e pela dilatação do lúm en na radiografia contrastada do intes­ tino delgado. O trânsito retardado do intestino delgado tam bém pode ser detectado pelas técnicas da cápsula sem fio. A m anom etria do intestino delgado pode confirm ar o diagnóstico e em seguida caracterizar a anorm alidade m otora com o neuropática ou m iopática com base nos padrões contráteis. Tal investigação pode dispensar a necessidade de biópsia intestinal aberta para avaliar a degeneração dos m úsculos liso ou neuronal.

rológica se apresenta com papiledem a, perda do cam po visual ou anorm alidades neurais focais. A presença de neoplasia é sugerida pela apalpação de massas ou adenopatia.

EXAMES DIAGNÓSTICOS No caso de sintom as intratáveis ou de

QUADRO 39.2

TRATAMENTO

Náuseas e vômitos

PRINCÍPIOS GERAIS O tratam ento dos vôm itos visa à correção de anorm alidades clínicas ou cirurgicam ente rem ediáveis, quando possível. A hospitalização deve ser considerada nos casos de de­ sidratação grave, especialm ente se a reposição com líquidos orais não puder ser m antida. U m a vez que a ingestão oral seja tolera­ da, os alim entos devem ser reiniciados com líquidos pobres em gorduras, pois os lipídios retardam o esvaziam ento gástrico. Os alim entos com alto teor de resíduos não digeríveis devem ser evi­ tados porque tam bém prolongam a retenção gástrica. FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS Os agentes antiem éticos m ais com u­ m ente usados atuam em regiões do sistem a nervoso central (Q ua­ d ro 39.2). Os anti-histam ínicos, com o a m eclizina e o dim enidrinato, e anticolinérgicos, com o a escopolam ina, atuam nas vias pelo labirinto, sendo úteis no tratam ento da cinetose e nos distúrbios da orelha interna. Os antagonistas D 2da dopam ina tratam a êmese produzida p or estím ulos da área postrem a e são úteis para as etio­ logias m edicam entosas, tóxicas e m etabólicas. Os antagonistas da dopam ina cruzam livrem ente a barreira hem atencefálica e causam ansiedade, reações distônicas, efeitos hiperprolactinêm icos (galactorreia e disfunção sexual) e discinesia tardia irreversível. O utras classes de m edicam entos apresentam propriedades antiem éticas. Os antagonistas de 5 -H T 3 da serotonina, com o a ondansetrona e granisetrona, são de utilidade em casos de vô­ m itos pós-operatórios, após a radioterapia e para prevenção dos

Náuseas, Vômitos e Indigestão

um diagnóstico obscuro, testes de screening selecionados podem direcionar o tratam ento clínico. A reposição de eletrólitos é in d i­ cada para a hipopotassem ia ou alcalose m etabólica. A detecção de anem ia por deficiência de ferro obriga a um a pesquisa de lesão das m ucosas. Um a doença pancreatobiliar é indicada p or caracterís­ ticas bioquím icas anorm ais pancreáticas ou hepáticas, enquanto as etiologias endocrinológicas, reum atológicas ou paraneoplásicas são sugeridas p or anorm alidades horm onais ou sorológicas. Se houver suspeita de obstrução intestinal, as radiografias abdom i­ nais nas posições deitada e vertical poderão m ostrar níveis hidroaéreos intestinais com dim inuição do ar colônico. O íleo caracte­ riza-se por alças intestinais cheias de ar e difusam ente dilatadas. Os exames anatôm icos poderão ser indicados se a investigação inicial não definir o diagnóstico. A endoscopia alta detecta úlce­ ras ou câncer, enquanto um a radiografia de intestino delgado com contraste baritado diagnostica a obstrução intestinal parcial. A co­ lonoscopia ou radiografia de um enem a de contraste pode detectar obstrução colônica. A ultrassonografia ou a TC abdom inal defi­ nem processos inflam atórios intraperitoneais, enquanto a TC ou a RM do encéfalo podem delinear doenças intracranianas. Avanços na TC e na enterografia da RM m elhoraram a definição da infla­ m ação intestinal, com o na doença de C rohn. Um a angiografia m e­ sentérica, TC ou RM é útil quando se suspeita de isquemia. O teste da m otilidade gastrintestinal pode detectar um distúr­ bio m otor que contribui para os sintom as na ausência de an o rm a­ lidades anatôm icas. A gastroparesia é com um ente diagnosticada usando a cintilografia gástrica, pela qual se m ede o esvaziam ento de refeição radiom arcada. Testes respiratórios isotópicos e p ro ­ cedim entos para a d eterm inação da m o tilidade g astrintestinal (cápsulas ligadas a um receptor sem fio) tam bém têm sido vali­ dados e podem se to rn ar im portantes alternativas à cintilografia para definir a gastroparesia. O diagnóstico de pseudo-obstrução intestinal geralm ente é sugerido p o r um trânsito anorm al do b á ­

Tratamento de náuseas e vômitos

Tratamento Agentes antieméticos

Agentes pró-cinéticos

Esquemas especiais

Mecanismo

Exemplos

Indicações clínicas

Anti-histaminérgicos

Dimenidrinato, meclizina

Cinetose, doença do ouvido interno

Anticolinérgico

Escopolamina

Cinetose, doença do ouvido interno

Antidopaminérgico

Proclorperazina, tietilperazina

Êmese induzida por medicamentos, toxinas ou metabolismo

Antagonista do 5-HT3

Ondansetrona e granisetrona

Êmese induzida por quimioterapia e radiação, êmese pós-operatória

Antagonista do NK,

Aprepitant

Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia

Antidepressivos tricíclicos

Amitriptilina, nortriptilina

Náuseas idiopáticas crônicas, vômitos funcionais, síndrome dos vômitos cíclicos

Outros antidepressivos

Mirtazapina

? Vômito funcional, ? gastroparesia

Agonista do 5-HT„ e antidopaminérgico

Metoclopramida

Gastroparesia

Agonista da motilina

Eritromicina

? Gastroparesia, pseudo-obstrução intestinal

Antidopaminérgico periférico

Domperidona

Gastroparesia

Análogo da somatostatina

Octreotida

Pseudo-obstrução intestinal

Inibidor da acetilcolinesterase

Piridostigmina

? Dismotilidade/pseudo-obstrução do intestino delgado

Benzodiazepinas

Lorazepam

Náuseas e vômitos antecipatórios com quimioterapia

Glicocorticoides

Metilprednisolon, dexametasona

Êmese induzida por quimioterapia

Canabinoides

Tetraidrocanabinol

?, Êmese induzida por quimioterapia

Nota:?, indicação de incerteza.

303

vôm itos induzidos pela quim ioterapia do câncer. A utilidade dos antagonistas de 5-H T 3 para outras causas de êm ese não foi tão bem -estabelecida. Os agentes antidepressivos tricíclicos em doses baixas fornecem benefício sintom ático aos pacientes com náuseas idiopáticas crônicas e vôm itos funcionais, bem com o aos pacien­ tes diabéticos com náuseas e vôm itos cuja doença seja prolonga­ da. O utros antidepressivos, com o a m irtazapina, podem tam bém exibir efeitos antiem éticos.

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

ESTIMULANTES MOTORES GASTRINTESTINAIS O s fárm acos que estim ulam o esvaziam ento gástrico são indicados à gastroparesia (Q uadro 39.2). A m etoclopram ida, um a com binação do agonista de 5-H T 4com o antagonista D2, é eficaz no tratam ento da gastro­ paresia, m as os efeitos colaterais antidopam inérgicos, particular­ m ente a discinesia tardia, lim itam seu uso a < 25% dos pacientes. A eritrom icina, um antibiótico m acrolídio, aum enta a m otilidade gastrintestinal pela sua ação nos receptores para a m otilina, um estim ulante endógeno da atividade m otora no jejum . A eritrom i­ cina intravenosa é útil aos pacientes com gastroparesia refratária; entretanto, as form as orais tam bém são de algum a utilidade. A dom peridona, um antagonista D2 não disponível nos EUA, apre­ senta efeitos procinéticos e antiem éticos, m as não p en etra na m aioria das outras regiões cerebrais; desse m odo, a ansiedade e as reações distônicas são raras. Os principais efeitos colaterais da dom peridona estão relacionados com a indução de hiperprolactinem ia po r m eio de efeitos nas regiões hipofisárias servidas por um a barreira hem atencefálica porosa. Os distúrbios refratários da m otilidade intestinal alta repre­ sentam desafios significativos. Suspensões líquidas de fárm acos procinéticos podem ser benéficas, porque os líquidos se esvaziam do estôm ago m ais rapidam ente do que o fazem os com prim idos. A m etoclopram ida p ode ser adm inistrada por via subcutânea nos pacientes não responsivos à m edicação oral. A pseudo-obstrução intestinal pode responder ao análogo da som atostatina octreotida, que induz a complexos m otores que se propagam pelo intestino delgado. Inibidores da acetilcolinesterase, com o a piridostigm ina, beneficiam de form a interessante alguns pacientes com dism otilidade do intestino delgado. Relatou-se, em estudos não contro­ lados, que injeções pilóricas de toxina botulínica foram benéficas para os pacientes com gastroparesia. A colocação de um a jejunostom ia p ara alim entação reduz a hospitalização e m elhora o estado de saúde geral em alguns pacientes com gastroparesia refratária à fárm acos. As opções cirúrgicas são lim itadas para os casos não respondedores, m as a gastroparesia pós-vagotom ia pode m elho­ rar com a ressecção quase total do estôm ago. O im plante de estim uladores elétricos gástricos pode reduzir os sintom as, aum entar a nutrição, m elhorar a qualidade de vida e reduzir os dispêndios com assistência m édica na gastroparesia refratária à fárm acos, em bora pequenos ensaios controlados registrem apenas m odestos benefícios com este m étodo. SITUAÇÕES CLÍNICAS ESPECIAIS A lguns agentes quim ioterápicos do câncer, com o a cisplatina, são in tensam ente em éticos (Cap. 85). A dm inistrados profilaticam ente, os antagonistas de 5-H T 3 previnem os vôm itos agudos induzidos pela q uim ioterapia na m aioria dos casos (Q uadro 39.2). O s efeitos antiem éticos ideais m uitas vezes são obtidos com um antagonista de 5 -H T 3 com bi­ nad o a um glicocorticoide. As b enzodiazepinas, com o o lo ra ­ zepam , são úteis para reduzir antecipadam ente as náuseas e os vôm itos. A terapia dos vôm itos tardios, um a cinco dias após a quim ioterapia, é m enos bem -sucedida. Os antagonistas da neuro cin in a N K t (p. ex., o m ed icam en to a p rep ita n t) apresentam efeitos antiem éticos e antinauseosos d urante am bos os períodos, agudo e tardio, após a quim ioterapia. O s canabinoides, com o o tetraidrocanabinol, há m uito propostos p ara a êm ese associada ao câncer, p roduzem efeitos colaterais significativos e não são m ais eficazes do que os agentes antidopam inérgicos. A m aioria dos esquem as antiem éticos produzem m aiores reduções nos vô­ m itos do que nas náuseas.

304

O clínico deve ter cuidado no tratam ento da paciente grávida com náuseas. Os estudos dos efeitos teratogênicos dos agentes an­ tiem éticos disponíveis forneceram resultados conflitantes. Poucos estudos controlados foram realizados na hiperêm ese gravídica, em bora os anti-histam ínicos, com o a m eclizina, e antidopam inér­ gicos, como a proclorperazina, dem onstrem m aior eficácia do que o placebo. Alguns obstetras oferecem terapias alternativas, com o a piridoxina, acupressão ou o gengibre. O controle da êm ese n a sín d ro m e dos v ô m ito s cíclicos é u m desafio. Em vários pacientes, a profilaxia com a n tid e ­ pressivos tricíclicos, c ip ro e p ta d in a ou com a n ta g o n istas do 3 -adrenorreceptor pode reduzir a frequência dos ataques. A a d ­ m inistração intravenosa de antagonistas de 5-H T 3, com binada com os efeitos sedativos de um a benzodiazepina, com o o loraze­ pam , é a base do tratam ento dos surtos de sintom as agudos. Pe­ quenos estudos registram benefícios das terapias antienxaquecas, incluindo o agonista do receptor de serotonina 5-H T! sum atrip­ tana, bem com o fárm acos anticonvulsivos selecionados, com o a zonisam ida e o levitiracetam .

INDIGESTÃO ■ MECANISMOS As causas m ais com uns da indigestão são o refluxo gastresofágico e a dispepsia funcional. Os outros casos são conseqüência de doença orgânica mais séria.

Refluxo gastresofágico O refluxo gastresofágico p ode resultar de um a variedade de defei­ tos fisiológicos. A redução do tônus do esfíncter esofágico inferior (EEI) é um a causa im portante de refluxo n a escleroderm ia e gravi­ dez; tam bém pode ser um fator em pacientes com ausência de outros distúrbios sistêm icos. M uitos pacientes apresentam relaxam entos transitórios freqüentes do EEI, durante os quais o fluido ácido ou não ácido banha o esôfago. A lim entação excessiva e aerofagia podem so­ brepujar transitoriam ente a função de barreira do EEI, enquanto um a deficiência da m otilidade do corpo esofágico e da secreção salivar prolonga a exposição ao fluido. O papel das hérnias de hiato é con­ troverso - em bora grande parte dos pacientes com refluxo apresente hérnias de hiato, a m aioria dos indivíduos com essas hérnias não tem pirose excessiva.

Disfunção motora gástrica A m otilidade gástrica alterada parece causar refluxo gastresofágico em alguns casos de indigestão. O esvaziam ento gástrico tardio é tam ­ bém encontrado em 50% dos indivíduos com dispepsia funcional. A relação destes defeitos com a indução dos sintom as não é precisa, um a vez que m uitos estudos m o stram um a correlação fraca entre a gravidade dos sintom as e graus de disfunção m otora. O com prom e­ tim ento do relaxam ento do fundo gástrico após a alim entação pode servir de base para determ inados sintom as dispépticos, com o a dis­ tensão abdom inal, náuseas e saciedade precoce.

Hipersensibilidade aferente visceral O com prom etim ento da função sensorial gástrica é considerado um fator patogênico na dispepsia funcional. A hipersensibilidade aferen­ te visceral foi inicialm ente dem onstrada em pacientes com a SII que tinham m aior percepção da insuflação do balão retal sem alterações na com placência retal. De form a sem elhante, os pacientes dispépti­ cos podem apresentar desconforto com a distensão fúndica a pres­ sões mais baixas do que os indivíduos sadios. A lguns pacientes com pirose não apresentam aum ento no refluxo de fluido ácido ou não ácido. Acredita-se que esses indivíduos com pirose funcional possu­ am um a percepção m ais elevada do pH e volum e norm ais do esôfago.

Outros fatores O Helicobacter pylori tem um papel etiológico evidente na úlcera péptica, m as as úlceras causam apenas um a m inoria dos casos de dis-

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pepsia. H. pylori é considerado um fator pouco im portante na gênese da dispepsia funcional. Esta é associada à redução do bem -estar físi­ co e m ental, sendo exacerbada pelo estresse, sugerindo papéis im por­ tantes para os fatores psicológicos. Os analgésicos causam dispepsia, enquanto os nitratos, bloqueadores dos canais de cálcio, teofilina e progesterona estim ulam o refluxo gastresofágico. O utros estím ulos que induzem ao refluxo incluem o etanol, o tabaco e a cafeína, via relaxam ento do EEI. Fatores genéticos podem prom over o apareci­ m ento do refluxo.

■ DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS Doença por refluxo gastresofágico A doença p o r refluxo gastresofágico (DRGE) é prevalente na socie­ dade ocidental. A pirose é relatada um a vez p or m ês p o r 40% dos norte-am ericanos e diariam ente p o r 7-10%. A m aioria dos casos de pirose decorre de refluxo ácido excessivo, em bora o refluxo do fluido não ácido possa produzir sintom as sem elhantes. A esofagite de reflu­ xo alcalino produz sintom as sem elhantes aos da DRGE na m aioria das vezes em pacientes que passaram p or cirurgia de úlcera péptica. A proxim adam ente 10% dos pacientes com pirose de natureza fu n ­ cional apresentam níveis norm ais de exposição esofágica ao ácido e n enhum aum ento no refluxo não ácido.

Dispepsia funcional A proxim adam ente 25% da população n o rte-am erican a apresenta dispepsia pelo m enos seis vezes ao ano, m as apenas 10-20% desses indivíduos consultam um m édico. A dispepsia funcional, a causa de sintom as em 60% dos pacientes dispépticos, é definida p o r plenitude pós-prandial incôm oda p or m ais de três m eses, saciedade precoce, dor epigástrica ou queim ação epigástrica, com aparecim ento de sin ­ tom as pelo m enos seis m eses antes do diagnóstico n a ausência de causa orgânica. A m aioria dos casos segue evolução benigna, m as alguns pacientes com infecção pelo H. pylori ou em uso de anti-infla­ m atórios não esteroides (AINEs) desenvolvem úlceras. Assim com o na gastroparesia idiopática, alguns casos de dispepsia funcional pare­ cem advir de infecção gastrintestinal prévia.

Doença ulcerosa Na m aioria dos casos de DRGE, não há destruição do esôfago. E ntre­ tanto, 5% dos pacientes desenvolvem úlceras esofágicas e em alguns há form ação de estenoses. Os sintom as não distinguem de m aneira confiável entre a esofagite não erosiva e a erosiva ou ulcerativa. A pro­ xim adam ente 15-25% dos casos de dispepsia se originam de úlceras gástricas ou duodenais. As causas m ais com uns da doença ulcerativa são as infecções gástricas pelo H. pylori e o uso de AINEs. O utras causas raras de úlcera gastroduodenal são a doença de C rohn (Cap. 295) e a síndrom e de Zollinger-Ellison (Cap. 293), um distúrbio re­ sultante da produção excessiva de gastrina p o r u m tu m o r endócrino.

Câncer Os pacientes com dispepsia frequentem ente buscam tratam ento po r m edo do câncer. E ntretanto, m enos de 2% dos casos resultam de cân­ ceres gastresofágicos. O carcinom a epiderm oide do esôfago ocorre m ais frequentem ente naqueles com história de tabagism o ou etilismo. O utros fatores de risco são a ingestão pregressa de substância cáustica, acalasia e tilose hereditária. O adenocarcinom a esofágico geralm ente complica o refluxo ácido de longa duração. E ntre 8-20% dos pacientes com DRGE apresentam m etaplasia intestinal do esôfa­ go, cham ada de metaplasia de Barrett, distúrbio clínico que predis­ põe ao adenocarcinom a esofágico (Cap. 91). Os cânceres gástricos incluem o adenocarcinom a, m ais prevalente em certas sociedades asiáticas, e o linfoma.

Outras causas Infecções fúngicas oportunistas ou infecções virais do esôfago podem causar pirose ou desconforto torácico, em bora m ais frequentem en­ te causem odinofagia. O utras causas de inflam ação esofágica são a esofagite eosinofílica e a esofagite causada p or pílulas. A cólica biliar entra no diagnóstico diferencial de dispepsia, m as a m aioria dos p a ­

cientes com cólica biliar verdadeira relata episódios distintos de dor no quadrante superior direito ou no epigástrio em vez de desconforto crônico em queim ação, náuseas e distensão abdom inal. A deficiência intestinal de lactase produz gases, distensão abdom inal, desconforto e diarréia após a ingestão de lactose. A deficiência de lactase ocorre em 15-25% dos brancos descendentes da E uropa Setentrional, p o ­ rém é m ais com um em negros e asiáticos. A intolerância a outros carboidratos (p. ex., frutose, sorbitol) p roduz sintom as sem elhantes. O crescim ento excessivo de b actérias no intestino delgado pode p ro ­ duzir dispepsia, geralm ente acom panhada p or disfunção, distensão e absorção deficiente do intestino. A infiltração eosinofílica da m ucosa d uodenal é descrita em alguns casos de dispepsia. A doença pancreática (pancreatite crônica e câncer), o carcinom a hepatocelular, a doença celíaca, a doença de M énétrier, as doenças infiltrativas (sar­ coidose e gastrenterite eosinofílica), a isquem ia mesentérica, as d oen­ ças da tireoide e da paratireoide, bem com o o estiram ento da parede abdom inal podem causar dispepsia. As etiologias extraperitoniais da indigestão incluem a insuficiência cardíaca congestiva e a tuberculo­ se. A investigação está p rogredindo em direção aos m arcadores ge­ néticos que predispõem ao desenvolvim ento da dispepsia funcional.

Indigestão ANAMNESE E EXAME FÍSICO O tratam e n to do paciente com in ­ digestão requer um a rigorosa entrevista. A DRGE classicam ente causa pirose, um calor subesternal que se inicia no epigástrio e se move em direção ao pescoço. A pirose em geral é exacerbada pelas refeições e pode fazer o paciente acordar. Os sintom as asso­ ciados incluem a regurgitação de fluido ácido ou não ácido e libe­ ração reflexa de secreções salivares salgadas no interior da boca. O s sintom as atípicos consistem em faringite, asm a, tosse, b ro n ­ quite, rouquidão e dor torácica que sim ula angina. Alguns pacien­ tes com refluxo ácido no teste de p H m etria esofágica não relatam pirose, m as apresentam d or abdom inal ou outros sintomas. Alguns pacientes com dispepsia queixam -se predom inante­ m ente de do r ou queim ação epigástrica, in term itente e não ge­ neralizada ou restrita a outras regiões. O u tro s apresentam um a síndrom e de desconforto pós-prandial caracterizada p o r plenitu­ de após refeições de tam an h o n orm al e saciedade precoce, o que im pede a realização de refeições regulares, com distensão abdo­ m inal, eructação ou náuseas associadas. A dispepsia funcional pode se sobrepor a outros distúrbios funcionais, com o a SII. Na DRGE e dispepsia funcional em geral, o exam e físico é norm al. Na DRGE atípica, podem -se observar eritem a faríngeo e sibilância. A regurgitação ácida recorrente pode causar dentição fraca. D ispépticos funcionais apresentam d or à palpação epigás­ trica ou distensão. A discrim inação entre as causas orgânicas e as funcionais da indigestão requer a exclusão de certas m anifestações da anam ­ nese e do exam e físico. A odinofagia sugere infecção esofágica, enquanto a disfagia leva à preocupação de esclarecer a obstrução esofágica, se benigna ou maligna. O utras m anifestações alarm an­ tes incluem perda p onderai inexplicada, vôm itos recorrentes, san­ gram ento intestinal oculto ou franco, icterícia, m assa palpável ou adenopatia, e história fam iliar de câncer gastrintestinal.

EXAMES DIAGNÓSTICOS C om o a indigestão é prevalente e a m aio­ ria dos casos resulta de DRGE ou dispepsia funcional, um princí­ pio geral é a realização apenas de testes diagnósticos direcionados e lim itados a indivíduos selecionados. Uma vez excluídos os fatores de alarm e (Q u ad ro 39.3), os pacientes com DRGE típica não precisam de avaliação adicional, devendo ser tratados em piricam ente. A endoscopia alta é indicada para excluir lesões da mucosa em casos com sintom as atípicos, refratários aos antiácidos ou fatores de alarme. Q uando a pirose está presente há m ais de cinco anos, especialm ente em pacientes com < 50 anos de idade, a endoscopia é recom endada para pesquisar a m etaplasia de Barrett. C ontudo, os benefícios clínicos e a eficácia

QUADRO 39.3

Sintomas de alarme na DRGE

Odinofagia Perda de peso inexplicável Vômitos recorrentes Sangramento gastrintestinal grave ou oculto Icterícia Massa palpável ou adenopatia História familiar de câncer gastrintestinal

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de custo desta conduta não foram validados em estudos controla­ dos. O exame de pH m etria esofágica realizado a nível ambulatorial, usando um cateterismo ou dispositivo de cápsula esofágica im plan­ tado, deve ser considerado para os sintomas refratários e sintomas atípicos, com o dor torácica inexplicável. A m anom etria esofágica mais com um ente é solicitada quando se considera o tratam ento ci­ rúrgico da DRGE. Baixa pressão do EEI pode predizer fracasso da terapia m edicam entosa e ajudar a selecionar os pacientes que pos­ sam necessitar de cirurgia. A dem onstração de peristalse desorde­ nada do corpo esofágico pode afetar a decisão de realizar a cirurgia ou m esm o o tipo de cirurgia a ser escolhido. M étodos m anom étricos de alta resolução m elhoram a caracterização de propulsão esofageana ineficaz, que pode contribuir para o com prom etim ento do clearance esofageano ácido em alguns pacientes com DRGE. A m anom etria com teste de provocação pode esclarecer o diagnós­ tico nos pacientes com sintom as atípicos. A perfusão do esôfago às cegas com solução salina seguida de ácido, tam bém conhecida como teste de Bernstein, pode elucidar se o desconforto torácico inexplicável resulta de refluxo ácido. O refluxo não ácido pode ser sugerido pela varredura de refluxo da m edicina nuclear ou detec­ tada pelos testes com binados do pH e da im pedância esofageana, que eleva o ganho diagnóstico em 15% versus o uso do teste de pH isolado. A avaliação ambulatorial dos níveis esofageanos de bilirrubina facilitam o diagnóstico do refluxo alcalino. A endoscopia alta deve ser realizada com o exam e diagnóstico inicial, nos pacientes com dispepsia inexplicável que tenham mais de 55 anos de idade ou que apresentem fatores de alarm e, devido ao elevado risco de câncer e úlcera nesses grupos. A estratégia de controle para os pacientes com m enos de 55 anos de idade sem fatores de alarm e depende da prevalência local da infecção pelo H. pylori. Para os indivíduos de regiões com baixa prevalência do H. pylori (< 10%), recom enda-se um ensaio de q uatro sem anas com um a m edicação antiácida, com o um inibidor da bom ba de prótons. Caso isso falhe, um a c onduta do tipo testar e tratar é m ais com um ente aplicada. O estado do H. pylori é determ inado p o r m eio do teste da ureia no ar exalado, pesquisa de antígeno fecal ou teste sorológico sanguíneo. Os pacientes positivos para o H. pylori recebem tratam ento para erradicar a infecção. Se os sintom as rem itirem em qualquer um desses esquem as, nenhum a intervenção adicional será necessária. Para os pacientes situados em áreas com alta prevalência do H. pylori (> 10%), um a conduta do tipo testar e tratar inicial é preconizada com um ensaio subse­ quente de regim e com antiácidos, oferecido para aqueles que não responderam ao tratam ento do H. pylori ou são negativos para a infecção. Em cada um a dessas subpopulações de pacientes, a e n ­ doscopia alta deve ser reservada para aqueles cujos sintom as não responderam à terapia. Exam es adicionais serão indicados se ou tro s fatores estive­ rem presentes. Se houver sangram ento, deverá ser realizado um h em ogram a para excluir anem ia. O s exam es laboratoriais da ti­ reoide ou a pesquisa dos níveis de cálcio devem ser realizados com o triagem de doenças m etabólicas, e n q u an to as sorologias po d em sugerir doença celíaca. N o caso de possíveis causas pan-

creatobiliares, o btêm -se os exam es b ioquím icos pancreáticos e hepáticos. Se forem e n co n trad a s anorm alidades, a US ou a TC pode fornecer inform ações im portantes. A m edição do esvazia­ m ento gástrico deve ser considerada para excluir a gastroparesia em pacientes cujos sintom as dispépticos se assem elhem ao des­ conforto p ós-brandial q u an d o a terapia farm acológica fracassa. A cintilografia gástrica tam b é m serve p a ra identificar a gastro­ paresia em pacientes com DRGE, especialm ente se a intervenção cirúrgica estiver sendo considerada. O teste do ar exalado após a ingestão de carboidratos p o d e d etectar deficiência de lactase, in tolerância a ou tro s c arb o id rato s o u excesso de crescim ento bacteriano no intestino delgado.

TRATAMENTO

Princípios gerais

Na indigestão leve, a única intervenção necessária pode ser a con­ firm ação de que um a cuidadosa avaliação não m ostrou qualquer doença orgânica de m aior gravidade. Os fárm acos que causam re­ fluxo gastresofageano ou dispepsia devem ser suspensos, quando possível. Os pacientes com DRGE devem lim itar o consum o de etanol, cafeína, chocolate e tabaco devido aos seus efeitos no EEI. O utras m edidas eficazes na DRGE incluem a ingestão de dieta p o ­ bre em lipídios, evitar lanches antes de d o rm ir e elevar a cabeceira da cama. Deve-se oferecer o tratam en to específico das doenças orgâ­ nicas, quando possível. A cirurgia é apropriada em casos de dis­ túrbios, com o a cólica biliar, enquanto m odificações na dieta são indicadas para a deficiência de lactase ou doença celíaca. Algumas doenças, com o a úlcera péptica, p o d em ser curadas com esque­ mas específicos. Porém , com o a m aioria dos casos de indigestão é causada por DRGE ou dispepsia funcional, indicam -se m edica­ m entos que reduzam o ácido gástrico, m odulem a m otilidade ou bloqueiem a sensibilidade gástrica.

MEDICAMENTOS PARA SUPRIMIR OU NEUTRALIZAR 0 ÁCIDO Os fár­ m acos que reduzem ou neutralizam o ácido gástrico são frequen­ tem ente prescritos para a DRGE. Os antagonistas dos receptores H 2 da histam ina, com o a cim etidina, ranitidina, fam otidina e nizatidina, são úteis para a DRGE leve a m oderada. Para os sintomas graves, ou em m uitos casos de esofagites erosiva ou ulcerativa, são necessários os inibidores da bom ba de prótons, com o o omeprazol ou dexlanoprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol, esomeprazol. Tais fárm acos, que inibem a H +-K+-ATPase gástrica, são mais potentes que os antagonistas dos receptores H 2. Aproxim ada­ m ente um terço dos pacientes com DRGE não respondem aos ini­ bidores das bom bas de prótons; um terço destes apresenta refluxo não ácido enquanto 10% apresentam doença persistente relaciona­ da ao ácido. Os supressores do ácido podem ser usados de m aneira contínua ou, quando necessário, de acordo com a intensidade dos sintom as. Com plicações potenciais raras do uso prolongado de inibidores das bom bas de prótons incluem infecção, crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado, deficiência nutricional (vitam ina B12, ferro e cálcio), desm ineralização óssea e com prom e­ tim ento da absorção de m edicam entos (p. ex., clopidogrel). Muitos pacientes tratados com um inibidor da bom ba de prótons podem m udar para um tratam ento m ais leve com antagonista H 2. A com ­ binação de um inibidor da bom ba de prótons com um antagonista H 2 é fornecida p ara alguns casos refratários. Os fármacos supressores do ácido tam bém são eficazes para os pacientes adequadam ente selecionados com dispepsia funcional. Uma metanálise de oito ensaios controlados calculou um a propor­ ção de risco de 0,86 com um intervalo de confiança de 95% de 0,78 a 0,95, favorecendo a terapia com o inibidor da bom ba de prótons sobre o placebo. Os benefícios das terapias redutoras de ácido m e­ nos potentes, com o com os antagonistas H 2, não são conhecidos.

Os antiácidos líquidos são úteis para o controle da DRGE branda a curto prazo, porém m enos eficazes em caso de doença grave, a m enos que adm inistrados em altas doses que desenca­ deiem efeitos colaterais (diarréia e constipação com fárm acos que contêm m agnésio e alum ínio, respectivam ente). O ácido algínico, em com binação com antiácidos, pode form ar um a barreira flu­ tuante ao refluxo ácido em indivíduos com sintom as evidentes.

AGENTES QUE MODIFICAM A ATIVIDADE MOTORA GASTRINTESTINAL Os estim ulantes m otores (tam bém conhecidos com o proci­ néticos), com o a m etoclopram ida, a eritrom icina e a dom p erid o ­ na, têm utilidade restrita na DRGE. Diversos estudos têm avaliado a eficácia das drogas estim ulantes m otoras na dispepsia funcional; entretanto, não foram encontradas evidências convincentes dos seus benefícios. Alguns m édicos sugerem que os pacientes com sintom as que se assem elhem ao desconforto pós-prandial possam responder preferencialm ente aos fárm acos procinéticos. O agonista do ácido ■y-aminobutírico B (GABA-B) baclofeno reduz a exposição esofágica aos fluidos ácidos e não ácidos p or inibir relaxam entos transitórios do EEI; este fárm aco é proposto para o refluxo refratário ácido e não ácido.

OUTRAS OPÇÕES A cirurgia anti-refluxo (fundoplicação) é mais frequentem ente oferecida para os pacientes com DRGE que sejam jovens e necessitem de terapia a longo prazo, com pirose típica e regurgitação, e que respondam aos inibidores da bom ba de p ró ­ tons. A cirurgia tam bém é eficaz p ara alguns casos de refluxo não ácido. Os indivíduos que podem reagir com m enos eficiência à terapia operatória incluem aqueles com sintom as atípicos e que apresentam distúrbios m otores esofágicos. As fundoplicações podem ser realizadas p or via endoscópica, quando possível, e in ­ cluem os procedim entos de Nissen e Toupet nos quais 0 estôm ago proxim al é parcial ou com pletam ente enrolado em volta do esô­

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C a m il l e r i

Náuseas, Vômitos e Indigestão

HELICOBACTER PYLORI ERRADICAÇÃO A erradicação do H. pylori é claram ente indicada apenas para a úlcera péptica e o linfom a gástrico do tecido linfoide associado à m ucosa. A utilidade da terapia de erradicação na dispepsia funcional foi m enos estabe­ lecida, porém m enos de 15% dos casos estão relacionados com essa infecção. M etanálise de 13 ensaios controlados calculou um a proporção de risco de 0,91 com um intervalo de confiança de 95% de 0,87 a 0,96, favorecendo a terapia de erradicação do H. pylori sobre o placebo. Várias com binações de fárm acos são eficazes na elim inação da infecção (Cap. 293); a m aioria inclui 10-14 dias de um inibidor da bom ba de prótons ou subsalicilato de bism uto as­ sociado a dois antibióticos. A infecção pelo H. pylori está associada à prevalência reduzi­ da de DRGE, especialm ente nos m ais idosos. E ntretanto, a erradi­ cação da infecção não piora os sintom as de DRGE. Até hoje não existe um consenso sobre as recom endações relacionadas com a erradicação do H. pylori em pacientes com DRGE.

fago distai p ara elevar a pressão do esfíncter. A disfagia, a síndro­ m e da distensão abdom inal e a gastroparesia podem representar com plicações desses procedim entos a longo prazo. A utilidade e a segurança das terapias endoscópicas para au m entar a função de barreira da junção gastresofágica, incluindo a transm issão de energia de radiofreqüência, e gastroplicatura, não vêm sendo ple­ nam ente investigadas, em pacientes com DRGE. Alguns pacientes com pirose funcional e dispepsia funcional refratários a terapias padronizadas podem responder a baixas d o ­ ses de antidepressivos tricíclicos e de outras classes. O seu m eca­ nism o de ação é desconhecido, podendo, entretanto, envolver a atenuação do processam ento da d or visceral no cérebro. Os gases e a distensão abdom inal estão entre os sintom as m ais p roblem áti­ cos em alguns pacientes com indigestão, e seu tratam ento às vezes é difícil. A exclusão de alim entos pro d u to res de gases da dieta, com o os legum es, e o uso de sim eticona ou de carvão ativado proporcionam benefícios em alguns casos. As terapias que m o d i­ ficam a flora intestinal, incluindo antibióticos e preparações pró-bióticas que contêm culturas bacterianas ativas, são úteis em caso de crescim ento bacteriano excessivo e distúrbios gastrintestinais inferiores funcionais, porém não está provada a sua utilidade na dispepsia funcional. Podem -se oferecer terapias psicológicas para a dispepsia funcional refratária, m as não existem dados convin­ centes que sugiram a sua eficácia.

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CAPÍTU LO

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Diarréia e Constipação M ichael Camilleri Joseph A. Murray

QUADRO 40.1 Motilidade gastrintestinal normal: funções nos diferentes níveis anatômicos Estômago e intestino delgado CMM sincronizados em jejum Acomodação, trituração, mistura, trânsito Estômago, cerca de 3 h intestino deigado, cerca de 3 h

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

A diarréia e a constipação são extrem am ente com uns e, juntas, res­ ponsáveis p o r um e n o rm e ônus em term os de m ortalidade, m o r­ bidade, inconveniência social, perda de produtividade no trabalho e consum o de recursos m édicos. No m u n d o inteiro, m ais de um bilhão de pessoas sofrem um ou m ais episódios de diarréia aguda a cada ano. D os 100 m ilhões de pessoas acom etidas anualm ente p or d iarréia aguda nos EUA, quase m etade tem de restrin g ir as ativi­ dades, 10% consu ltam um m édico, cerca de 250.000 precisam de hospitalização e quase 5.000 m o rrem (prin cip alm en te idosos). O custo econôm ico anual p a ra a sociedade po d e ultrap assar 20 b i­ lhões de dólares. A diarréia infecciosa aguda co n tin u a sendo um a das causas m ais com uns de m o rte nos países em desenvolvim ento, prin cip alm en te entre crianças, causando 2 a 3 m ilhões de m ortes p o r ano. Já a constipação raram ente está associada à m ortalidade, sendo bastante com um nos países desenvolvidos, levando à prática da autom edicação freqüente e, em cerca de 33% dos casos, consultas m édicas. As estatísticas populacionais sobre diarréia crônica e cons­ tipação são m ais incertas, talvez devido a variações nas definições e notificações, m as a frequência dessas condições tam bém é alta. C om base em inquéritos populacionais nos EUA, as taxas de preva­ lência de diarréia crônica variam de 2 a 7% e as de constipação crô­ nica de 12 a 19%, com as m ulheres sendo acom etidas 2 vezes m ais que os hom ens. A d iarréia e a constipação estão entre as queixas mais com uns dos pacientes atendidos po r clínicos gerais e m édicos de assistência p rim ária, c o n trib u in d o com quase 50% dos encam i­ nham entos para gastrenterologistas. E m bora a diarréia e a constipação possam apresentar-se com o sim ples sintom as incôm odos em um extrem o, po d em ser graves ou potencialm ente fatais no outro. M esm o os sintom as leves podem sinalizar um a lesão gastrintestinal subjacente grave, com o o câncer colorretal, ou um distúrbio sistêmico, com o doença tireoidea. D ian­ te das causas heterogêneas e da gravidade potencial dessas queixas com uns, é indispensável que os m édicos avaliem a fisiopatologia, a classificação etiológica, as estratégias diagnósticas e os princípios terapêuticos da diarréia e da constipação, de m odo a oferecer um a assistência racional e com razão custo/benefício favorável.

FISIOLOGIA NORMAL E m bora a função p rim ária do intestino delgado seja a digestão e a assim ilação dos n utrientes provenientes dos alim entos, o intestino delgado e o colo, juntos, executam funções im portantes, que regu­ lam a secreção e a absorção de água e eletrólitos, o arm azenam ento e o subsequente tran sp o rte do c o nteúdo in tra lu m in al em direção anterógrada, e a recuperação de alguns n utrientes que não são a b ­ sorvidos no in testin o delgado depois do m etab o lism o b acteriano de carboidratos. As principais funções m otoras estão resum idas no Q u a d ro 4 0 .1 . Alterações no equilíbrio h id reletrolítico contribuem de m an eira significativa p ara a diarréia. As alterações nas funções m o to ra s e sensoriais do colo resu ltam em sín d ro m es altam ente prevalentes, com o a do in te stin o irritável (SII), d iarré ia e consti­ pação crônicas.

■ CONTROLE NEURAL O intestino delgado e o colo possuem inervações intrínseca e extrínseca. A inervação intrínseca, tam bém cham ada de sistem a nervoso entérico, com preende as cam adas neuroniais m ioentérica, subm ucosa e m ucosa. A função dessas cam adas é m odulada p or interneurô­ nios m ediante as ações das am inas ou peptídios neurotransm issores,

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0

reservatório ileal esvazia o bolo

Colo: mistura irregular, fermentação, absorção, trânsito Ascendente, transverso: reservatórios Descendente: conduto Sigmoide/reto: reservatório volitivo Nota: CMM, complexo motor migratório.

com o a acetilcolina, o peptídio intestinal vasoativo (PIV), opioides, norepinefrina, serotonina, trifosfato de adenosina (ATP) e óxido nítrico (ON). O plexo m ioentérico regula a função do m úsculo liso, e o plexo subm ucoso afeta a secreção, a absorção e o fluxo sanguíneo na m ucosa. As inervações extrínsecas do intestino delgado e do colo fazem parte do sistem a nervoso autônom o e tam bém m odulam as funções m otoras e secretoras. Os nervos parassim páticos conduzem as vias sensoriais e excitatórias viscerais para o colo. As fibras parassim páticas vindas do nervo vago atingem o intestino delgado e o colo ju n ta ­ m ente com os ram os da artéria m esentérica superior. O colo distai é suprido po r nervos parassim páticos sacrais (S2.J , por m eio do plexo sacral; essas fibras seguem p o r m eio da parede do colo, com o fibras intracolônicas ascendentes, até o colo proximal, por vezes incluindo-o. Os principais neurotransm issores excitatórios que controlam a função m otora são a acetilcolina e as taquicininas, com o a substân­ cia P. A inervação sim pática m odula as funções m otoras e alcança o intestino delgado e o colo ao longo das arcadas arteriais dos va­ sos m esentéricos superiores e inferiores. O estím ulo sim pático para o intestino é geralm ente excitatório para os esfincteres e inibitório para os m úsculos não esfinctéricos. Os aferentes viscerais conduzem a sensação do intestino até o sistem a nervoso central (SNC); a p rin ­ cípio, eles seguem ao longo das fibras simpáticas, mas, à m edida que se aproxim am da m edula espinal, se separam, possuem corpos celu­ lares no gânglio da raiz dorsal e penetram no corno dorsal da m edula espinal. Os sinais aferentes são conduzidos até o cérebro ao longo do trato espinotalâm ico lateral e da via nociceptiva do funículo dorsal e então se projetam além do tálam o e do tronco encefálico para a insu­ la e o córtex cerebral, para serem percebidos. O utras fibras aferentes fazem sinapse nos gânglios pré-vertebrais e m odulam de m aneira re­ flexa a m otilidade intestinal.

■ ABSORÇÃO E SECREÇÃO DE LÍQUIDO INTESTINAL Em um dia norm al, cerca de 9 L de líquido p en etram no trato gas­ trintestinal (GI), aproxim adam ente 1 L de líquido residual alcança o colo e a excreção fecal de líquidos é de cerca de 0,2 L/dia. O colo apresenta grande capacitância e reserva funcional, po d en d o re cu ­ p erar até 4 vezes seu volum e habitual de 0,8 L/dia, desde que a taxa de fluxo p erm ita que a reabsorção aconteça. Dessa m aneira, o colo pode com pensar p arcialm ente os distúrbios da absorção ou secre­ ção intestinais. No colo, a absorção de sódio é predom inantem ente eletrogênica, sendo que a captação acontece na m em brana apical e é com pensada pelas funções exportadoras da bom ba de sódio basolateral. Vários m ediadores neurais e não neurais regulam o equilíbrio hidreletrolíti­ co colônico, tais com o os m ediadores colinérgicos, adrenérgicos e serotoninérgicos. A angiotensina e a aldosterona tam bém influenciam a absorção colônica, refletindo o desenvolvimento em briológico co­ m um do epitélio colônico distai e dos túbulos renais.

■ MOTILIDADE DO INTESTINO DELGADO

Em repouso

Durante estiramento

P úbis

Puborretal

E sfincter anal externo

anorretal E sfin cter anal interno

D escida do so a lho pélvico

Figura 40.1

Vista sagital do anorreto (A) em repouso e (B) durante o estiramento para defecar. A continência é man­ tida pela sensação retal normal e pela contração tônica do esfincter anal interno bem como do músculo puborretal, que circunda o anorreto, mantendo um ângulo anorretal entre 80 e 110o. Durante a defecação, os músculos do soalho pélvico (inclusive o puborre­ tal) relaxam, permitindo que o ângulo anorretal se retifique pelo menos 15o, e o períneo desce 1 a 3,5 cm. 0 esfincter anal externo também relaxa e reduz a pressão sobre o canal anal. (Reproduzida, com autorização, de Lembo e Camilleri.)

■ ARMAZENAMENTO E RECUPERAÇÃO ILE0C0LÔNICAS O íleo distai atua com o um reservatório, esvaziando-se de m aneira interm itente pelos m ovim entos do bolo intestinal, ação que d á tem ­ po para recuperação de líquidos, eletrólitos e n utrientes. A segm en­ tação pelas saculações com partim entaliza o colo e facilita a m istura, a retenção de resíduos e a form ação de fezes sólidas. H á um a apre­ ciação m aior da interação íntim a entre a função do colo e a ecologia lum inal. As bactérias residentes no colo são necessárias para a diges­ tão de carboidratos não absorvidos que alcançam o colo m esm o na saúde, proporcionando, assim , um a fonte vital de n utrientes para a m ucosa. A flora colônica norm al tam bém m antém os patógenos a distância p o r u m a variedade de m ecanism os. Na saúde, as regiões ascendente e tran sv ersa do colo fu n c io n a m com o reservatórios (trânsito m édio de 15 h) e o colo descendente atua com o um co n ­ d uto (trânsito m édio de 3 h). O colo é eficiente na conservação de sódio e água, função particularm ente im p o rtan te nos pacientes com depleção de sódio, em que apenas o intestino delgado é incapaz de m anter o balanço de sódio. A diarréia ou a constipação p o d em re­ sultar de alteração na função de reservatório do colo proxim al ou na função propulsora do colo esquerdo. A constipação tam bém pode resultar de distúrbios do reservatório retal ou sigm oide, em conse­ qüência da disfunção do soalho pélvico, dos esfincteres anais, ou da coordenação da defecação.

■ TÔNUS E MOTILIDADE COLÔNICA O CM M do intestino delgado continua apenas raram ente d entro do colo. Entretanto, a curta duração ou as contrações fásicas m isturam o conteúdo colônico, sendo que as contrações propagadas de alta am ­ plitude (CPAA, > 75 m m H g) estão p or vezes associadas a m ovim en­ tos de m assa por m eio do colo e norm alm ente ocorrem cerca de 5 ve­ zes/dia, em geral ao acordar pela m anhã e no p eríodo pós-prandial. Um aum ento da frequência das CPAA pode resultar em diarréia ou urgência fecal. As contrações fásicas predom inantes são irregulares e não se propagam , exercendo um a função “m isturadora”. Tônus colônico refere-se à contratilidade básica sobre a qual se superpõe a atividade contrátil fásica (contrações que du ram m enos de 15 s), sendo um im portante cofator n a capacitância (acom odação de volum e) e na sensação do colo.

■ MOTILIDADE COLÔNICA APÓS A INGESTÃO DE REFEIÇÃO Depois da ingestão de um a refeição, a contratilidade colônica tônica e a fásica aum entam por um período de aproxim adam ente 2 horas. A fase inicial (cerca de 10 m in) é m ediada pelo nervo vago em resposta

à distensão m ecânica do estôm ago. A resposta subsequente do colo requer estim ulação calórica e é m ediada, pelo m enos em parte, por horm ônios, com o p o r exemplo, gastrina e serotonina.

■ DEFECAÇÃO A contração tônica do m úsculo puborretal, que form a um a tipoia ao redor da junção retoanal, é im p o rtan te p ara m an te r a continência; durante a defecação, os nervos parassim páticos sacrais relaxam esse m úsculo, facilitando a retificação do ângulo retoanal (Fig. 40.1). A distensão do reto resulta em relaxam ento transitório do esfincter anal interno p o r m eio da inervação sim pática intrínseca e reflexa. A m e­ dida que as contrações sigm oides e retais aum entam a pressão dentro do reto, o ângulo retossigm oide se abre m ais de 15°. O relaxam en­ to voluntário do esfincter anal externo (m úsculo estriado inervado pelo nervo pudendo) em resposta à sensação provocada pela disten­ são perm ite a evacuação das fezes, processo que pode ser acentuado p or um a elevação na pressão intra-ab d o m in al criada pela m anobra de Valsalva. A defecação tam bém po d e ser adiada voluntariam ente m ediante a contração do esfincter anal externo.

Diarréia e Constipação

D urante o jejum , a m otilidade do intestino delgado caracte­ riza-se p or um evento cíclico cham ado de com plexo m o to r m ig ra tó rio (C M M ), o qual serve p ara rem over os resí­ duos indigeríveis do intestino delgado (o “faxineiro” intesti­ nal). Essa série organizada e propagada de contrações dura em m éd ia 4 m in, o co rre a cada 60 a 90 m in e geralm ente envolve todo o intestino del­ gado. D epois da ingestão do alim ento, o intestino delgado produz contrações irregulares de am p litu d e relativam ente baixa que m isturam o alim en­ to, exceto no íleo distai, onde ocorrem contrações m ais p o ­ derosas de m aneira m ais in ­ term iten te e que esvaziam o íleo p o r transferência do bolo.

DIARRÉIA

■ DEFINIÇÃO A diarréia é vagam ente d efinida com o a elim inação de fezes não m oldadas ou anorm alm ente líquidas com m aior frequência do que o norm al. No caso de adultos que consom em um a dieta ocidental típi­ ca, um peso das fezes > 200 g/dia geralm ente é considerado diarreico. A diarréia pode ser definida ainda com o aguda se d u rar m enos de 2 sem anas, persistente se d u ra r 2 a 4 sem anas e crônica se d u rar m ais de 4 sem anas. D ois distúrbios com uns, em geral associados à elim inação de fezes totalizando m enos de 200 g/dia, devem ser diferenciados da diarréia, po rq u e existem diferenças nos algoritm os diagnóstico e terapêutico. Pseudodiarreia, ou a elim inação freqüente de pequenos volumes de fezes, costum a estar associada à urgência retal e acom pa­ nha a SII ou a proctite. Incontinência fecal é a elim inação involuntá­ ria do conteúdo retal, causada com m aior frequência p o r distúrbios neurom usculares ou problem as anorretais estruturais. A diarréia e a urgência, especialm ente q u ando graves, podem exacerbar ou causar incontinência. A pseudodiarreia e a in continência fecal acontecem em taxas de prevalência com paráveis ou superiores às da diarréia crô­ nica e devem ser consideradas sem pre em pacientes que se queixam de “diarréia”. Pode ocorrer diarréia p o r fluxo excessivo em pacientes acam ados em casa, devido à im pactação fecal, fácil de detectar ao exame retal. U m a anam nese m inuciosa e um exam e físico cuidadoso

3 09

em geral perm item que esses distúrbios sejam diferenciados da diar­ réia verdadeira.

■ DIARRÉIA AGUDA Mais de 90% dos casos de diarréia aguda são causados p o r agentes in ­ fecciosos; tais casos são frequentem ente acom panhados por vôm itos, febre e do r abdom inal. Os 10% restantes ou m ais são causados p or m edicam entos, intoxicações, isquem ia e outras condições.

Agentes infecciosos

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 310

A m aioria das diarréias infecciosas é adquirida po r transm issão fecal-oral ou, m ais com um ente, pela ingestão de alim entos ou água co n ­ tam inados com patógenos a p a rtir de fezes hum anas ou de anim ais. Na pessoa im unocom petente, a flora fecal residente, contendo m ais de 500 espécies taxonom icam ente distintas, raram ente é a origem da diarréia e pode, na realidade, desem penhar um papel na supressão do crescim ento dos patógenos ingeridos. D istúrbios na flora causa­ dos p o r antibióticos podem ocasionar diarréia ao reduzir a função digestiva ou p erm itir a proliferação de patógenos, com o Clostridium difficile (Cap. 129). U m a lesão ou infecção aguda ocorre quando o agente ingerido supera ou desvia das defesas im unes e não im unes (ácido gástrico, enzim as digestivas, secreção de m uco, peristalse e flora residente supressora) da m ucosa do hospedeiro. As associações clínicas estabelecidas com enteropatógenos específicos podem ofere­ cer indícios diagnósticos. Nos EUA, são reconhecidos 5 grupos de alto risco: 1. Viajantes. Q uase 40% dos tu ristas que visitam regiões e n d ê ­ m icas da A m érica L atina, da Á frica e da Ásia apresentam a cham ada diarréia dos viajantes, causada m ais freq u en tem en ­ te p o r Escherichia coli enterotoxigênica ou enteroagregante, além de Campylobacter, Shigella, A erom onas, norovírus, Coronavirus e Salm onella. O s que visitam a R ússia (especial­ m ente São Petersburgo) podem co rrer m aior risco de diarréia associada a G iardia; os que visitam o N epal p odem a d q u irir Cyclospora. C am pistas, m o n ta n h istas e n ad ad o res em áreas selvagens p o d e m ser infectados p o r Giardia. Navios que fa­ zem cruzeiros p o d em ter su rto s de g astrenterite causada p o r agentes com o o norovírus. 2. Consumidores de certos alimentos. A diarréia logo após o consu­ m o de alim entos em um piquenique, banquete ou restaurante pode sugerir infecção p o r Salmonella, Campylobacter ou Shi­ gella a partir de frangos; E. coli êntero-hem orrágica (0157:H 7) a p a rtir de ham búrguer m alcozido; Bacillus cereus a p a rtir de arroz frito ou outros alim entos relacionados; Staphylococcus aureus ou Salmonella a pa rtir de m aionese ou patês; Salmonella a p a rtir de ovos; histeria de alim entos crus ou queijos m oles e espécies de Vibrio, Salmonella ou hepatite A aguda a p a rtir de frutos do mar, especialm ente quando crus. 3. Pessoas imunodeficientes. As pessoas sob risco de diarréia in ­ cluem aquelas com im unodeficiência prim ária (p. ex., deficiên­ cia de IgA, hipogam aglobulinem ia variável com um , doença granulom atosa crônica) ou os estados de im unodeficiência secundária bem m ais com uns (p. ex., Aids, senescência, su ­ pressão farm acológica). Os enteropatógenos com uns em geral causam um a doença diarreica m ais grave e protraída e, princi­ palm ente nas pessoas com Aids, infecções oportunistas, com o a causada por espécies de M ycobacterium, determ inados vírus (citom egalovírus, adenovírus e herpes simples) e protozoários (Cryptosporidium, Isospora belli, M icrosporídios e Blastocystis hom inis), tam bém p odem d e sem p en h ar um a função (Cap. 189). Nos pacientes com Aids, os agentes venéreos tran sm i­ tidos VR (p. ex., Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum , Chlamydia) podem contribuir p ara a proctocolite. Pessoas com hem ocrom atose são especialm ente propensas a infecções enté­ ricas invasivas, até m esm o fatais, com espécies de Vibrio e Yer­ sinia, devendo portanto evitar peixe cru.

4. Os cuidadores de creches e seus familiares. As infecções p o r Shi­ gella, Giardia, Cryptosporidium, rotavírus e outros agentes são bastante com uns e devem ser consideradas. 5. Pessoas em instituições de longa perm anência. A diarréia in ­ fecciosa é u m a das categorias m ais freqüentes de infecções hospitalares em m uitas clínicas e instituições de longa p e rm a ­ nência; as causas são vários m icrorganism os, p orém o m ais com um é o Clostridium difficile. O Clostridium difficile pode afetar aqueles sem h istó ria de uso antibiótico e po d e ser a d ­ quirido na com unidade. A fisiopatologia subjacente da diarréia aguda por agentes infec­ ciosos produz manifestações clínicas específicas que tam bém podem ser valiosas no diagnóstico (Q u a d ro 40.2). A diarréia aquosa p ro ­ fusa secundária à hipersecreção do intestino delgado ocorre com a ingestão de toxinas bacterianas pré-form adas, bactérias produtoras de enterotoxina e patógenos enteroaderentes. A diarréia associada a vôm itos acentuados e febre m ínim a ou ausente pode ocorrer de for­ m a abrupta algum as horas após a ingestão dos dois prim eiros tipos; os vôm itos em geral são m enos intensos, sendo que as cólicas ou distensão abdom inais são m ais proem inentes e a febre é m ais ele­ vada com a últim a. Os m icrorganism os produtores de citotoxina e invasivos provocam , sem exceção, febre alta e dor abdom inal. Com frequência, as bactérias invasivas e Entamoeba histolytica provocam diarréia sanguinolenta (conhecida com o disenteria). Yersinia invade as m ucosas ileal term inal e colônica proxim al, podendo gerar dor abdom inal particularm ente intensa com sensibilidade à palpação, sim ulando apendicite aguda. Por fim , a diarréia infecciosa po d e estar associada a m anifesta­ ções sistêm icas. A artrite reativa (anteriorm ente conhecida com o síndrom e de Reiter) artrite, uretrite e conjuntivite pode acom panhar ou suceder as infecções p o r Salmonella, Campylobacter, Shigella e Yersinia. A iersiniose tam bém pode acarretar um a tireoidite tipo au­ toim une, pericardite e glom erulonefrite. E. coli êntero-hem orrágica (0157:H 7) e Shigella p o d em levar à síndrome hemolítico-urêmica, com um a taxa de m ortalidade elevada associada. A SII pós-infecciosa agora é reconhecida com o um a com plicação da diarréia infecciosa. A diarréia aguda tam bém pode ser um sintom a im portante de diversas infecções sistêmicas, tais com o hepatite viral, listeriose, legionelose e síndrome do choque tóxico.

Outras causas Os efeitos colaterais dos m edicam entos provavelmente são as causas não infecciosas m ais com uns de diarréia, e a etiologia pode ser suge­ rida p or um a associação tem poral entre o uso do fárm aco e o início do sintoma. Em bora inúm eros m edicam entos possam provocar d iar­ réia, alguns dos m ais frequentem ente incrim inados com preendem antibióticos, an tiarrítm ico s cardíacos, anti-hipertensivos, a n ti-in ­ flam atórios não esteroides (AIN Es), certos antidepressivos, agentes quim ioterápicos, broncodilatadores, antiácidos e laxativos. A colite isquêmica oclusiva ou a não oclusiva ocorrem em pessoas com mais de 50 anos de idade, apresentam -se frequentem ente com o dor abdo­ m inal baixa aguda precedendo a diarréia aguda, em seguida sangui­ nolenta, e em geral resultam em alterações inflam atórias agudas no sigm oide ou no colo esquerdo, enquanto poupam o reto. A diarréia aguda pode acom panhar a diverticulite colônica e a doença do enxerto versus hospedeiro. A diarréia aguda, frequentem ente associada a com ­ prom etim ento sistêmico, pode suceder a ingestão de toxinas, com o inseticidas organofosforados; A m anita e outros cogumelos; arsênico; e toxinas am bientais pré-form adas em frutos do mar, com o a ciguatera e o escombroide. A anafilaxia aguda para a ingestão de alim entos pode ter u m a apresentação sim ilar. O s distúrbios que causam diar­ réia crônica tam bém p o d em ser confundidos com a diarréia aguda no início de sua evolução. Tal confusão pode ocorrer com a doença inflam atória intestinal (D II) e algum as das outras diarréias crônicas inflam atórias que p odem ter início abrupto, em vez de insidioso, e exibir aspectos que sim ulam um a infecção.

QUADRO 40.2

Associação entre e biopatologia dos agentes causais e as manifestações clínicas na diarréia infecciosa aguda

I Biopatologia/agentes

Período de incubação

Vômitos

Dor abdominal

Febre

Diarréia

Bacillus cereus, Staphylococcus aureus

1a8h

3a4+

1 a 2+

0 a 1+

3 a 4+, aquosa

Clostridium perfringens

8 a 24 h 8a72h

2a4+

1 a 2+

0 a 1+

3 a 4+, aquosa

1 a 8 dias

0 a 1+

1 a 3+

0 a 2+

1 a 2+, aquosa, mole

C. difficile

1 a 3 dias

0 a 1+

3 a 4+

1 a 2+

1 a 3+, em geral aquosa, ocasionalmente sanguinolenta

£ coli hemorrágica

12 a 72 h

0 a 1+

3 a 4+

1 a 2+

1 a 3+, de início aquosa, rapidamente sanguinolenta

1 a 3 dias

1 a 3+

2 a 3+

3 a 4+

1 a 3+, aquosa

12 h a 11 dias

0a3+

2 a 4+

3 a 4+

1 a 4 +, aquosa a sanguinolenta

12 h a 8 dias

0 a 1+

3 a 4+

3 a 4+

1 a 2+, sanguinolenta

Produtores de toxina Toxina pré-formada

Enterotoxina Vibrio cholerae, Escherichia coli enterotoxigênica, Klebsiella pneumoniae, espécies de Aeromonas Enteroaderentes E. co// enteropatogênica e enteroaderente, Giardia. criptosporidiose, helmintos Produtores de citotoxina

Inflamação mínima Rotavírus e norovírus Inflamação variável Espécies de Salmonella, Campylobacter e Aeromonas, Vibrio parahaemolyticus, Yersinia Inflamação grave Espécies de Shigella, E. coli enteroinvasiva, Entamoeba histolytica

Diarréia e Constipação

Organismos invasivos

Fonte: Adaptado de DW Powell, em T Yamada (ed.): Textbook of Gastroenterology and Hepatology, 4th ed., Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.

Diarréia aguda A decisão de avaliar a diarréia aguda d e p en d e de sua g ravida­ de e sua duração, bem com o de vários fatores do h ospedeiro (Fig. 40.2). A m aioria dos episódios de d iarréia aguda é leve e a u tolim itada, não justifican d o o custo e a taxa de m orb id ad e em potencial das intervenções diagnósticas o u farm acológicas. As indicações para avaliação incluem d iarréia profusa com d e ­ sidratação, fezes francam ente sanguinolentas, febre > 38,5°C (> 101°F), duração > 48 h oras sem m elhora, uso recente de a n ti­ biótico, novos su rto s n a com unidade, d o r abdom inal grave as­ sociada em pacientes com m ais de 50 anos de idade e idosos ( > 70 anos) ou im unocom prom etidos. Em alguns casos de diarréia febril m o d era d am e n te grave associada a leucócitos fecais (ou com níveis fecais aum en tad o s de proteínas leucocitárias), ou a sangue franco nas fezes, um a avaliação diagnóstica po d eria ser o m itida em favor de u m a prova terapêutica em pírica com a n ti­ biótico (ver adiante). A base do diagnóstico naqueles em que se suspeita de diar­ réia infecciosa aguda grave é a análise m icrobiológica das fezes. A investigação inclui culturas para patógenos b acterianos e virais, exam e parasitológico das fezes e im unoensaios para d e te rm in a ­ das toxinas bacterianas (C. difficile), antígenos virais (rotavírus) e de protozoários (Giardia, E. histolytica). As associações clínicas e epidem iológicas que acabam os de m encionar podem auxiliar no enfoque da avaliação. Q uando d eterm inado patógeno ou grupo de possíveis patógenos é im plicado dessa m aneira, então todo

o painel de exam es rotineiros po d e ser desnecessário ou, em al­ guns casos, culturas especiais p o d em ser apropriadas para o tipo êntero-hem orrágico e outros tipos de E. coli, espécies de Vibrio e Yersinia. O diagnóstico m olecular dos patógenos nas fezes pode ser feito p or identificação de seqüências únicas de DNA, e a evo­ lução das tecnologias de m icroensaio poderia levar a um a condu­ ta diagnóstica m ais rápida, sensível, específica e com razão custo/ benefício favorável no futuro. A diarréia persistente origina-se com um ente da Giardia (Cap. 209), porém os m icrorganism os causais adicionais que devem ser considerados são C. difficile (especialm ente quando tiverem sido adm inistrados antibióticos), E. histolytica, Cryptosporidium, Campylobacter e outros. Q u ando os exam es de fezes são incon­ clusivos, a sigm oidoscopia flexível com biópsias e a endoscopia alta com aspirado e biópsia duodenais podem estar indicadas. A diarréia de Brainerd é um a entidade cada vez m ais reconhecida, que se caracteriza p o r início a brupto e persiste p or pelo m enos 4 sem anas, m as pode d u ra r 1 a 3 anos, e acredita-se que seja de origem infecciosa. Pode estar associada à inflam ação sutil do in ­ testino delgado distai ou do colo proxim al. O exam e estrutural p o r sigm oidoscopia, colonoscopia ou TC abdom inal (ou outras técnicas radiológicas) pode ser apropriado nos pacientes com diarréia p ersistente não caracterizada, a fim de excluir a doença inflam atória intestinal, ou com o um a abordagem inicial nos pacientes em que se suspeita de diarréia aguda não in ­ fecciosa, com o a que p o d eria ser causada p or colite isquêm ica, diverticulite ou obstrução intestinal parcial.

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tenham valvas cardíacas m ecânicas ou enxertos vasculares recen­ tes ou sejam idosos. O subsalicilato de bism uto pode reduzir a frequência da diarréia do viajante. A profilaxia com antibiótico está indicada para determ in ad o s pacientes que visitarão países de alto risco, nos quais a probabilidade ou seriedade da diarréia adquirida seria especialm ente elevada, com o aqueles com im unocom prom etim ento, doença inflam atória intestinal, hem ocrom atose ou acloridria gástrica. O uso de ciprofloxacino ou rifaxim ina pode dim inuir 90% a diarréia bacteriana nesses viajantes, em bora a rifaxim ina não seja adequada para doença invasiva, mas sim um tratam ento para a diarréia do viajante descomplicada. Por fim, os m édicos devem ficar vigilantes para identificar se está ocorrendo um surto de diarréia e alertar as autoridades de saúde pública sem dem ora, o que pode reduzir o tam anho da população acometida.

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30 —I

■ DIARRÉIA CRÔNICA

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 312

A diarréia que d u ra m ais de 4 sem anas exige avaliação para se ex­ cluir um a patologia subjacente grave. Em contraste com a aguda, a m aioria das causas da diarréia crônica não é de origem infecciosa. A classificação da diarréia crônica pelo m ecanism o fisiopatológico faci­ lita um a conduta racional para o tratam ento, em bora muitas doenças causem diarréia p o r m ais de um m ecanism o (Q uadro 40.3).

Causas secretoras As diarréias secretoras são provocadas p or distúrbios no transporte hidreletrolítico através da m ucosa enterocolônica. Caracterizam -se clinicam ente p or elim inações fecais aquosas e de grande volume, indolores e que persistem com o jejum . C om o não há soluto m al-absorvido, a osm olalidade fecal é verificada p o r eletrólitos endógenos norm ais sem hiato osm ótico fecal.

Figura 40.2

Algoritmo para o tratamento da diarréia aguda. Considerar um diagnóstico empírico antes da avaliação com (*) metronidazol e (f) quinolona. Leucs, leucócitos.

TRATAMENTO

Diarréia aguda

A reposição hidreletrolítica é de im portância prim ordial em todas as form as de diarréia aguda. A reposição isolada de líquidos pode ser suficiente nos casos leves. As soluções orais com glicose e eletrólitos (bebidas energéticas ou fórm ulas especializadas) devem ser instituídas de im ediato nos casos de diarréia grave para lim itar a desidratação, que é a principal causa de m orte. Os pacientes p ro ­ fundam ente desidratados, em especial lactentes e idosos, necessi­ tam de reidratação intravenosa. N a diarréia m oderadam ente grave, afebril e não san g u in o ­ lenta, os agentes anti-secretores e antim otilidade, com o a loperam ida, podem ser m edidas adjuvantes úteis p ara controlar os sintom as. Esses agentes devem ser evitados nos casos de disen­ teria febril, que pode ser exacerbada ou prolongada p o r eles. O subsalicilato de bism uto po d e reduzir os sintom as de vôm itos e diarréia, mas não deve ser utilizado para tratar pacientes im u n o ­ com prom etidos ou com com prom etim ento renal, p o r causa do risco de encefalopatia por bism uto. O uso criterioso de antibióticos é apropriado em certos ca­ sos de diarréia aguda, p o dendo reduzir sua gravidade e sua d u ­ ração (Fig. 40.2). M uitos m édicos tratam de form a em pírica, sem avaliação diagnóstica, os pacientes de m o d erad o a gravem ente enferm os com disenteria febril usando quinolona, com o o ciprofloxacino (500 mg, 2x/dia durante 3 a 5 dias). O tratam ento em ­ pírico com m etronidazol (250 m g, 4x/dia durante 7 dias) tam bém pode ser considerado se houver suspeita de giardíase. De outro m odo, a escolha dos antibióticos e esquem as posológicos é ditada pelos patógenos específicos, padrões geográficos de resistência e distúrbios encontrados (Caps. 128, 149 e 153-159). A c o b ertu ­ ra com antibióticos está indicada quer um m icrorganism o causai seja descoberto ou não em pacientes im unocom prom etidos, que

Medicações Os efeitos colaterais da ingestão regular de m edica­ m entos e toxinas são as causas secretoras m ais com uns de diarréia crônica. C entenas de m ed icam en to s prescritos e adquiridos sem prescrição (ver “D iarréia aguda, O u tra s C ausas” anteriorm ente) p odem p ro d u z ir diarréia. T am bém deve ser considerado o uso re ­ p entino ou habitual de laxativos estim ulantes (p. ex., sene, cáscara, bisacodil, ácido ricinoleico [óleo de rícino]). O consum o crônico de etanol pode gerar um a diarréia do tip o secretor devido à lesão dos enterócitos, com co m p ro m etim en to da absorção de sódio e água, bem com o trânsito rápido e outras alterações. A ingestão inadverti­ da de determ inadas toxinas am bientais (p. ex., arsênico) pode levar a form as crônicas, em vez de agudas, de diarréia. Certas infecções bacterianas às vezes p o d e m p ersistir e estar associadas a um a diar­ réia do tipo secretor. Resecção intestinal, doença da mucosa ou fístula enterocólica

Estas condições são d istúrbios que p o d em resu ltar em um a diarréia do tipo secretor p o r causa da superfície inad eq u ad a para a reabsorção dos líquidos e eletrólitos secretados. D iferente de outras diarréias se­ cretoras, esse subgrupo de afecções tende a se agravar com a alim en­ tação. C om um a doença (p. ex., ileíte de C rohn) ou um a ressecção < 100 cm de íleo term inal, os ácidos diidroxibiliares podem escapar da absorção e estim ular a secreção colônica (diarréia colorreica), m eca­ nism o que pode con trib u ir para a cham ada diarréia secretora idiopá­ tica, em que os ácidos biliares são fu n cionalm ente m al-absorvidos a p a rtir do íleo term in al de aspecto norm al. Esta má absorção de ácido da bile idiopático p ode ser responsável p or um a m édia de 40% das diarréias crônicas sem explicação. A regulação de feedback n e ­ gativa reduzida da síntese de ácido da bile pelo fator de crescimento de fibroblasto 19 p ro d u z id a pelos enterócitos resulta em um grau de síntese de ácido da bile que excede a capacidade norm al para a reabsorção ileal, p ro d u z in d o diarréia de acido da bile. A obstrução intestinal parcial, a estenose de um a ostom ia ou a impactação fecal podem levar, paradoxalm ente, a um aum ento do débito fecal devido à hipersecreção.

Hormônios

E m bora in co m u n s, os exem plos clássicos de diarréia secretora são as m ediadas p o r h o rm ô n io s. O s tumores carcinoides

QUADRO 40.3 Principais causas de diarréia crônica, de acordo com o mecanismo fisiológico predominante Causas secretoras Laxativos estimulantes exógenos Ingestão crônica de álcool Outros fármacos e toxinas Laxativos endógenos (ácidos diidroxibiliares) Diarréia secretora idiopática Certas infecções bacterianas Ressecção, doença ou fístula intestinal ( i absorção) Obstrução intestinal parcial ou impactação fecal Tumores produtores de hormônios (carcinoide, PIVoma, câncer medular da tireoide, mastocitose, gastrinoma, adenoma colorretal viloso)

Causas inflamatórias Doença intestinal inflamatória idiopática (de Crohn, colite ulcerativa crônica) Colites linfocítica e colagenosa Doença de mucosa imunorrelacionada (imuno deficiências de 1° ou 2° graus, alergia alimentar, gastrenterite eosinofílica, doença do enxerto versus hospedeiro) Infecções (bactérias invasivas, vírus e parasitas, diarréia de Brainerd) Lesão por irradiação Malignidades gastrintestinais

Causada por dismotilidade Síndrome do intestino irritável (inclusive SII pós-infecciosa)

Defeitos congênitos da absorção de eletrólitos

Neuromiopatias viscerais

Causas osmóticas Laxativos osmóticos (Mg2+, P04~3,

s o ;2) Deficiência de lactase e outros dissacarídios Carboidratos não absorvíveis (sorbitol, lactulose, polietilenoglicol)

Causas esteatorreicas Má digestão intraluminal (insuficiência pancreática exócrina, proliferação bacteriana, cirurgia bariátrica, doença hepática)

Hipertireoidismo Fármacos (agentes procinéticos) Pós-vagotomia

Causas factícias

Defeitos congênitos na absorção de íon R aram ente, defeitos nos tran sp o rtad o res específicos associados à absorção de íons causam diarréia aquosa desde o nascim ento. Estes distúrbios incluem a troca defeituosa de C 1 7 H C 0 3" (diarréia clorética congênita) com alcalose (que resulta de um a m utação do gene D RA [down-regulated no ade­ nom a]) e troca defeituosa de N a+/H + (diarréia de sódio congênita), que resulta de um a m utação no gene N H E3 (sódio-hidrogênio isoform a 3) e resulta em acidose. A lgum as deficiências horm onais p o ­ dem estar associadas à diarréia aquosa, com o aquela que acontece na insuficiência do córtex supra-renal (doença de A ddison), que pode ser acom panhada por hiperpigm entação cutânea.

Munchausen Distúrbios do comer

Causas iatrogênicas Colecistectomia Ressecção ileal Cirurgia bariátrica Vagotomia, fundoplicatura

Má absorção na mucosa (doença celíaca, doença de Whipple, infecções, abetalipoproteinemia, isquemia) Obstrução pós-mucosa (obstrução linfática de 1a ou 2a graus)

gastrintestinais metastáticos ou, raram ente, os carcinoides brônquicos prim ários p odem pro d u zir apenas diarréia aquosa ou fazer parte da síndrom e carcinoide, que com preende ru b o r episódico, sibilância, dispnéia e cardiopatia valvar direita. A diarréia é gerada pela libe­ ração de potentes secretagogos intestinais n a circulação, tais com o se ro to n in a , h istam in a, p ro sta g la n d in as e v árias cininas. Lesões cutâneas sem elhantes às da pelagra o co rrem raram ente, em conse­ qüência da h iperprodução de sero to n in a com depleção de niacina. O gastrinom a, um dos tu m o res n e u ro e n d ó c rin o s m ais com uns, apresenta-se com m aior frequência com úlceras pépticas refratárias, m as a diarréia acontece em até cerca de 33% dos casos e é a única m anifestação clínica em 10% deles. E m bora diversos secretagogos liberados com a gastrina possam d esem p en h ar um papel, a diarréia resulta com m ais frequência da m á digestão lipídica d ecorrente da inativação da enzim a pancreática pelo pH in tra d u o d en a l baixo. A síndrom e de diarréia aquosa com h ipopotassem ia e acloridria, ta m ­ bém d en o m in ad a cólera pancreática, deve-se a u m a d en o m a p a n ­ creático de células não (3, cham ado de PIVom a, que secreta o p e p tí­ dio intestinal vasoativo (PIV) e u m a variedade de outros h orm ô n io s peptídicos, com o o polipeptídio pancreático, a secretina, a gastrina,

Causas osmóticas A diarréia osm ótica acontece q u ando solutos ingeridos, pouco a b ­ sorvíveis e osm oticam ente ativos, atraem líquido suficiente para o lúm en, excedendo a capacidade de reabsorção do colo. O débito h í­ drico fecal aum enta p roporcionalm ente a essa carga de soluto. Em geral, a diarréia osm ótica cessa com o jejum ou com a suspensão da ingestão oral do agente causador.

Diarréia e Constipação

Doença de Addison

o polipeptídio inibidor de gastrina (tam bém cham ado peptídio insulinotrópico dependente de glicose), a n eurotensina, a calcitonina e as prostaglandinas. A diarréia secretora em geral é m aciça, com volum es fecais > 3 L/dia; relataram -se volum es diários tão eleva­ dos quan to de 20 L. D esidratação p a rticu la rm e n te fatal, disfunção neu ro m u scu lar secundária a hipopotassem ia, hipom agnesem ia ou hipercalcem ia associada; ru b o r e hiperglicem ia p odem acom panhar o PIVoma. O carcinoma m edular de tireoide po d e m anifestar-se com diarréia aquosa provocada pela calcitonina, p o r outros peptídios secretores ou p o r prostaglandinas. Em geral, a diarréia p roem inente está associada à doença m etastática e u m prognóstico reservado. A mastocitose sistêmica, que p ode estar associada à lesão cutânea da u rticária pigm entosa, po d e causar diarréia secretora e m ediada p or h istam in a ou inflam atória gerada p o r infiltração do intestino p or m astócitos. O s grandes adenom as vilosos colorretais p o d em estar raram ente associados a u m a diarréia secretora, que po d e gerar h i­ popotassem ia, ser inibida p o r AIN Es e são aparentem ente m ediadas p o r prostaglandinas.

Laxativos osmóticos A ingestão de antiácidos contendo magnésio, suplem entos vitam ínicos ou laxativos pode induzir diarréia osm óti­ ca, tipificada p or um hiato osm ótico fecal (> 50 m osm ol/L): osm olalidade sérica (de 290 m osm ol/kg) [2 x (sódio fecal + concentração de potássio)]. A m edida da osm olalidade fecal não é m ais recom endada porque, m esm o quando feita im ediatam ente após a evacuação, pode ser errônea, pois os carboidratos são m etabolizados p or bactérias colônicas, o que causa aum ento na osm olaridade. Má absorção de carboidratos A m á absorção de carboidratos d e ­ co rren te de defeitos a d q u irid o s ou congênitos nas dissacaridases da borda ciliada e em ou tras enzim as resulta em diarréia osm ótica com pH baixo. U m a das causas m ais c o m u n s de diarréia crônica em adultos é a deficiência de lactase, que aflige 75% de não brancos no m u n d o inteiro e 5 a 30% das pessoas nos EUA; a carga total de lactose a q ualquer m o m e n to influencia os sintom as apresentados. A m aioria dos pacientes a prende a evitar laticínios sem precisar de tratam ento com suplem entos enzim áticos. A lguns açúcares, com o o sorbitol, a lactulose ou a frutose, costum am ser m al-absorvidos, de m odo que a diarréia se estabelece com a ingestão de m edicam entos, chicletes ou doces que c o n ten h am esses açúcares m al ou incom ple­ tam ente absorvidos.

Causas esteatorreicas A m á absorção de lipídios pode induzir diarréia com fezes gorduro­ sas, de o dor fétido e difíceis de escoar, frequentem ente associada à p erda ponderai e deficiências nutricionais decorrentes da m á absor­ ção concom itante de am inoácidos e vitam inas. O aum ento do débito fecal é causado pelos efeitos osm óticos dos ácidos graxos, especial­ m ente depois da hidroxilação bacteriana, e, em m enor extensão, pela carga de lipídios neutros. Em term os quantitativos, a esteatorreia é definida com o um nível de g ordura fecal superior à taxa norm al de

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7 g/dia; a diarréia de trânsito rápido pode resultar em gordura fecal de até 14 g/dia; a gordura fecal diária alcança em m édia 15 a 25 g nas doenças do intestino delgado e em geral é > 32 g na insuficiência p a n ­ creática exócrina. Má digestão intralum inal, m á absorção da m ucosa ou obstrução linfática podem causar esteatorreia.

Má digestão intraluminal É um distúrbio que resulta, com m aior fre­ quência, da insuficiência pancreática exócrina, que ocorre quando m ais de 90% da função secretora pancreática são perdidos. A p a n ­ creatite crônica, em geral u m a seqüela do abuso de etanol, provoca disfunção pancreática com m aior frequência. O utras causas c o m ­ preendem fibrose cística, obstrução do dueto pancreático e, raram en ­ te, somatostatinoma. A proliferação bacteriana no intestino delgado pode desconjugar os ácidos biliares e alterar a form ação de micelas, o que com prom ete a digestão dos lipídios; ela ocorre com a estase dentro de um a alça cega, divertículo de intestino delgado ou dism otilidade, sendo especialm ente provável no idoso. Por fim, a cirrose ou a obstrução biliar podem acarretar esteatorreia leve devido à concen­ tração intralum inal deficiente de ácidos biliares. Má absorção na mucosa

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

O corre m á absorção na m ucosa a p a rtir de diversas enteropatias, porém ela ocorre m ais com um ente devido à doença celíaca, um a enteropatia sensível ao glúten que acom ete pes­ soas de todas as idades, caracteriza-se p o r atrofia das vilosidades e hiperplasia das criptas no intestino delgado proxim al po d en d o ap re­ sentar-se com diarréia gordurosa associada a m últiplas deficiências nu tricionais de gravidade variável. A doença celíaca é m uito m ais freqüente do que se pensava, acom etendo cerca de 1% da p o p u la ­ ção; frequentem ente m anifesta-se sem esteatorreia, pode sim ular a SII e tem m uitas outras m anifestações GI e extraintestinais. O esp ru tropical pode causar um a síndrom e histológica e clinicam ente similar, m as ocorre em residentes ou pessoas que viajam para clim as tropicais; seu início a brupto e a resposta aos antibióticos sugerem um a etiologia infecciosa. A doença de Whipple, devido ao bacilo Tropherym a whippleii e à infiltração histiocítica da m ucosa do intestino delgado, é um a causa m enos com um de esteatorreia m ais típica em hom ens jovens e de m eia-idade, estando frequentem ente associada a artralgias, febre, linfadenopatia e fadiga extrem a, além de p o d e r afetar o SNC e o endocárdio. Um qu ad ro clínico e histológico si­ m ilar resulta da infecção p o r M ycobacterium avium -intracellulare em pacientes com Aids. A abetalipoproteinemia é um defeito raro da form ação de quilom ícrons com m á absorção de lipídios em c ria n ­ ças associado a eritrócitos acantocíticos, ataxia e retinite p igm ento­ sa. Vários outros distúrbios podem causar m á absorção na m ucosa, incluindo infecções, especialm ente p or protozoários, com o Giardia, inúm eros m edicam entos (p. ex., colchicina, colestiram ina, neom icina); am iloidose e isquem ia crônica.

Obstrução linfática pós-mucosa

A fisiopatologia desse distúrbio, d e ­ corrente da rara linfangiectasia intestinal congênita ou de obstrução linfática adquirida secundária a um traum atism o, tum or, doença cardíaca ou infecção, acarreta a constelação singular de m á absor­ ção lipídica com perdas entéricas de proteína (m uitas vezes causando edem a) e linfocitopenia. Há preservação da absorção de carboidratos e am inoácidos.

Causas inflamatórias As diarréias inflam atórias são geralm ente acom panhadas de febre, dor, sangram ento ou outras m anifestações de inflam ação. O m eca­ nism o da diarréia po d e ser n ão apenas a exsudação, m as, d e p e n ­ dendo do local da lesão, pode incluir m á absorção lipídica, redução da absorção hidreletrolítica e hipersecreção ou h iperm otilidade d e ­ corrente da liberação de citocinas e ou tro s m ediadores in flam ató ­ rios. O aspecto unificador na análise fecal é a presença de leucócitos ou de p ro d u to s derivados de leucócitos, com o calprotectina. C om u m a inflam ação grave, a p erda proteica exsudativa po d e a carretar anasarca (edem a generalizado). Q ualquer pessoa de m eia-idade ou m ais velha com diarréia crônica do tipo inflam atório, especialm ente com sangue, deve ser cuidadosam ente avaliada p ara se excluir um tu m o r colorretal.

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Doença inflamatória intestinal idiopática As doenças nessa catego­ ria, com o a doença de Crohn e a colite ulcerativa crônica, estão entre as causas orgânicas m ais com uns da diarréia crônica em adultos e sua gravidade varia de leve a fulm inante e potencialm ente fatal. Elas podem estar associadas à uveíte, poliartralgias, doença hepática colestática (colangite esclerosante prim ária) e lesões cutâneas (erite­ m a nodoso, pioderm a gangrenoso). A colite microscópica, incluindo tanto a colite linfocítica quanto a colite colagenosa, é um a causa cada vez m ais reconhecida de diarréia aquosa crônica, especialm ente em m ulheres de m eia-idade e pacientes que usam AINEs, estatinas, ini­ bidores da bom ba de pró to n (IBPs) e inibidores seletivos da recap­ tação de serotonina (ISRSs); a biópsia de um colo de aspecto norm al é essencial para o diagnóstico histológico. Pode coexistir com sin­ tom as sugestivos de SII ou doença celíaca. C ostum a responder bem aos anti-inflam atórios (p. ex., bism uto), ao agonista opioide loperam ida ou à budenosida. Formas primárias ou secundárias de imunodeficiência A im unodefi­ ciência pode acarretar diarréia infecciosa prolongada. Com a defi­ ciência de IgA seletiva ou hipogamaglobulinemia variável comum, a diarréia é p articularm ente prevalente e, com frequência, resulta de giardíase crescim ento bacteriano excessivo ou espru. Gastrenterite eosinofílica

A infiltração eosinofílica da mucosa, m us­ cular da m ucosa ou da serosa em qualquer nível do trato GI pode provocar diarréia, dor, vôm itos ou ascite. Com frequência, os pacien­ tes acom etidos apresentam um a história atípica, cristais de Charcot-Leyden decorrentes do conteúdo eosinofílico expelido podem ser observados à inspeção m icroscópica das fezes, e eosinofilia periférica está presente em 50 a 75% dos pacientes. Em bora a hipersensibilida­ de a determ inados alim entos ocorra em adultos, a alergia alim entar verdadeira causando diarréia crônica é rara.

Outras etiologias

A diarréia inflam atória crônica pode ser provo­ cada p or enterocolite por irradiação, doença do enxerto versus hospe­ deiro crônica, síndrom e de Behçet e síndrome de Cronkhite-Canada, entre outras.

Causas com dismotiiidade Um trânsito rápido pode acom panhar m uitas diarréias com o um fe­ nôm eno secundário ou contribuinte, m as a dism otiiidade prim ária é um a etiologia incom um de diarréia verdadeira. C om frequência, os achados fecais sugerem u m a diarréia secretora, m as a esteatorreia leve de até 14 g de lipídios p o r dia pode ser induzida p or m á diges­ tão a p artir apenas de um trânsito rápido. Hipertireoidismo, síndrome carcinoide e certos fárm acos (p. ex., prostaglandinas, agentes proci­ néticos) podem causar hiperm otilidade com resultante diarréia. As neurom iopatias viscerais prim árias ou a pseudo-obstrução intestinal adquirida idiopática podem ocasionar estase com proliferação bac­ teriana secundária, que causa diarréia. A diarréia diabética, frequen­ tem ente acom panhada p o r n europatias autonôm icas periféricas e generalizadas, pode advir, em parte, da dism otiiidade intestinal. A SII é extrem am ente com um (prevalência pontual de 10%, in ­ cidência de 1 a 2% po r ano) e se caracteriza p o r com prom etim ento das respostas sensoriais e m otoras intestinais e colônicas a vários estím ulos.Em geral, os sintom as de frequência fecal costum am cessar à noite, alternam -se com períodos de constipação, são acom panhados p o r d or abdom inal aliviada com a defecação e raram ente resultam em perda de peso.

Causas factícias A diarréia factícia responde p o r até 15% das diarréias inexplicadas encam inhadas a centros de assistência terciária. Q uer com o uma for­ m a de síndrome de M unchausen (fingim ento ou autolesão para ob­ ter ganho secundário), quer com o bulimia, alguns pacientes tomam clandestinam ente laxativos p o r conta própria, isoladam ente ou em com binação com outros m edicam entos (p. ex., diuréticos) ou acres­ centam , de m aneira sub-reptícia, água ou u rina nas fezes enviadas para análise. Esses pacientes são m ulheres, na m aioria das vezes com histórias de doença psiquiátrica e de m aneira desproporcional se­

guem carreiras na área da saúde. H ipotensão e hipopotassem ia são achados coexistentes com uns. A avaliação de tais pacientes pode ser difícil; a contam inação das fezes com água ou urina pode ser sugeri­ da p or um a osm olaridade fecal m uito baixa ou alta, respectivam en­ te. C om frequência, esses pacientes negam tal possibilidade quando questionados, m as realm ente se beneficiam de tratam ento psiquiá­ trico quando reconhecem seu com portam ento.

Diarréia crônica São inúm eros os recursos laboratoriais disponíveis para avaliar o problem a m uito com um da diarréia, p orém m uitos são dis­ pendiosos e invasivos. Assim, a avaliação diagnóstica deve ser racionalm ente dirigida po r um a anam nese e um exam e físico m inuciosos (Fig. 40.3A). Q uando tal estratégia nada revela, com

frequência os exames sim ples de triagem estão assegurados para direcionar a escolha para exames m ais com plexos (Fig. 40.3B). A anam nese, o exame físico (Q u a d ro 40.4) e os exam es de sangue rotineiros devem ten ta r caracterizar o m ecanism o da diarréia, identificar as associações valiosas para o diagnóstico e avaliar os estados hidreletrolítico e n u tricional do paciente. Os pacientes devem ser inquiridos sobre o início, a duração, o padrão, os fa­ tores agravantes (especialm ente a dieta) e atenuantes, bem com o as características das fezes diarreicas. Deve-se observar a presen­ ça ou ausência de incontinência fecal, febre, perda ponderai, dor, d eterm inadas exposições (viagem, m edicam entos, contatos com diarréia) e as m anifestações extraintestinais com uns (alterações cutâneas, artralgias, aftas orais). A ntecedentes fam iliares de DII ou espru podem indicar tais possibilidades. Os achados físicos p o d em d a r indícios, com o um a m assa tireoidea, sibilância, sopros cardíacos, edem a, hepatom egalia,

Diarréia e Constipação

Figura 40.3

Diarréia crônica. A. Tratamento inicial com base nos sintomas ou características que a acompanham. B. Avaliação baseada nos achados de uma triagem etária limitada apropriada para detectar doença orgânica, p.r., pelo reto; mi, movimento intestinal; SII, síndrome do intestino irritável; Hb, hemoglobina; Alb,

albumina; VCM, volume corpuscular médio; HCM, hemoglobina corpuscular média; OSM, osmolalidade. (Reimpressa, com autorização, de M Camillerí: Clin Gastroente­ rol Hepatol, 2:198,2004.)

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QUADRO 40.4

Exame físico dos pacientes com diarréia crônica

1. Há características gerais sugestivas de má absorção ou doença intestinal inflamatória (Dll), como anemia, dermatite herpetiforme, edema ou baqueteamento dos dedos? 2. Há aspectos sugestivos de neuropatia autonômica subjacente ou doença vascular do colágeno nas pupilas, ortostase, pele, mãos ou articulações? 3. Há massa ou sensibilidade abdominal? 4. Há anormalidades na mucosa retal, defeitos retais ou alteração das funções do esfincter anal? 5. Há manifestações mucocutâneas de doença sistêmica como dermatite herpetiforme (doença celíaca), eritema nodoso (colite ulcerativa), rubor (carcinoide) ou úlceras orais indicativas de Dll ou doença celíaca?

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

massas abdom inais, linfadenopatia, anorm alidades m ucocutâne­ as, fístulas perianais ou flacidez do esfincter anal. Podem ocorrer leucocitose, elevação da taxa de sedim entação ou da proteína C reativa, que sugerem inflam ação; anem ia refletindo p erda sanguí­ nea ou deficiências nutricionais; ou eosinofilia, que pode ocorrer com parasitoses, neoplasia, doença vascular do colágeno, alergia ou gastrenterite eosinofílica. A bioquím ica sanguínea pode m os­ trar distúrbios eletrolíticos, hepáticos ou outros distúrbios m eta­ bólicos. A estim ativa de anticorpos teciduais contra a transglutam inase pode ajudar a detectar doença celíaca. Um a prova terapêutica costum a ser apropriada, definitiva e tem um a razão custo/benefício altam ente favorável, quando um diagnóstico específico é sugerido na consulta inicial com o m édi­ co. Por exemplo, a diarréia aquosa crônica que cessa com o jejum em um adulto jovem sadio nos dem ais aspectos pode justificar um a prova terapêutica de um a dieta com restrição de lactose; dis­ tensão e diarréia persistentes desde um a excursão de m ontanhis­ m o tam bém justificam um a prova terapêutica com m etronidazol para um diagnóstico provável de giardíase; e a diarréia p ó s-p ran ­ dial que persiste após ressecção do íleo term inal pode decorrer de m á absorção de ácidos biliares e ser tratada com colestiram ina ou colesevelam antes de um a investigação m ais detalhada. A persis­ tência dos sintom as exige exames adicionais. D eterm inados diagnósticos podem ser sugeridos na consulta inicial, (p. ex., DDI idiopática); entretanto, avaliações adicionais específicas podem ser necessárias para confirm ar o diagnóstico e caracterizar a gravidade ou extensão da doença, de m odo que o tratam ento possa ser mais bem orientado. Os pacientes em que se suspeita da síndrom e do intestino irritável devem ser inicial­ m ente avaliados com sigm oidoscopia flexível e biópsias colorretais; aqueles com achados norm ais p oderiam ser tranqüilizados e, conform e indicado, tratados em piricam ente com antiespasm ódicos, antidiarreicos, agentes form adores de massa, ansiolíticos ou antidepressivos. Q ualquer paciente que se apresente com diarréia crônica e hem atoquezia deve ser avaliado com exames m icrobiológicos fecais e colonoscopia. Estim a-se que em 66% dos casos a causa de diarréia crônica perm anece incerta depois da consulta inicial, sendo necessários exames adicionais. A coleta quantitativa e a análise das fezes p o ­ dem fornecer dados objetivos im portantes, que podem definir o diagnóstico ou caracterizar o tipo de diarréia com o um a triagem para exames adicionais específicos (Fig. 40.3B). Q uando o peso fecal é > 200 g/dia, devem ser efetuadas análises fecais adicionais que possam incluir a concentração de eletrólitos, pH, pesquisa de sangue oculto, de leucócitos (ou ensaio para proteína leucocitária), quantificação de lipídios e triagem para laxativos. No caso das diarréias secretoras (aquosas, com hiato osm ótico norm al), os possíveis efeitos colaterais ligados a m edicam entos ou o uso clandestino de laxativo devem ser reconsiderados. Os exames microbiológicos devem ser realizados, incluindo culturas bacterianas fecais (inclusive em m eios para A eromonas e Pleisio-

monas), o exame parasitológico de fezes para detectar ovos e parasitos e o ensaio para o antígeno de Giardia (o teste mais sensível para a giardíase). A proliferação bacteriana no intestino delgado pode ser excluída p or aspirados intestinais com culturas q uanti­ tativas ou testes respiratórios com glicose ou lactulose que con­ sistem em m edir o hidrogênio, o m etano ou outro metabólito (p. ex., hC 0 2) no ar exalado. C ontudo, a interpretação desses testes respiratórios pode ser confundida p o r perturbações do trânsito intestinal. A endoscopia e a colonoscopia superiores com biópsias e raios X com bário do intestino delgado são úteis para elim inar a doença inflam atória oculta ou estrutural. Q uando sugerido pela história ou por outros achados, devem -se realizar avaliações para horm ônios peptídicos (p. ex., gastrina sérica, PIV, calcitonina e horm ônio estim ulante da tireoide/horm ônio tireoidiano, ou áci­ do 5-hidroxiindolacético u rinário e histam ina). A avaliação adicional da diarréia osm ótica deve incluir os tes­ tes para intolerância à lactose e ingestão de magnésio, as duas cau­ sas mais comuns. Um pH fecal baixo sugere m á absorção de carboi­ dratos; a má absorção de lactose pode ser confirmada por teste com lactose no ar exalado ou por um a prova terapêutica com a exclusão da lactose e observação do efeito de um a carga de lactose (p. ex., 1 L de leite). A determ inação da lactase em um a biópsia de intestino delgado geralmente não está disponível. Q uando os níveis fecais de magnésio ou laxativo estão elevados, deve-se considerar a ingestão inadvertida ou clandestina e solicitar um parecer psiquiátrico. Para aqueles com diarréia gordurosa comprovada, deve-se em preender a endoscopia com biópsia de intestino delgado (in ­ cluindo aspirado para Giardia e procedim entos quantitativos); quando esse procedim ento é inconclusivo, a radiografia de intes­ tino delgado constitui, com frequência, u m a etapa seguinte apro­ priada. Q uando os exames do intestino delgado são negativos ou se suspeita de doença pancreática, a insuficiência pancreática exó­ crina deve ser excluída com testes diretos, como o de estimulação com secretina-colecistocinina, ou um a variação que poderia ser feita por via endoscópica. Em geral, testes indiretos como o ensaio para elastase fecal a atividade da quim otripsina fecal ou o teste com a bentirom ida não têm sido usados, po r causa da sensibilida­ de e da especificidade baixas. Deve-se suspeitar de diarréias crônicas do tipo inflam atório ante a presença de sangue ou leucócitos nas fezes, achados que exigem coproculturas, exam e parasitológico de fezes para a de­ tecção de ovos e parasitos, ensaio para a toxina do C. difficile, co­ lonoscopia com biópsias e, quando indicado, exames do intestino delgado com contraste oral.

TRATAMENTO

Diarréia crônica

O tratam ento da diarréia crônica depende da etiologia específica e pode ser curativo, supressor ou em pírico. Quando a causa pode ser erradicada, o tratam ento é curativo, com o a ressecção de um câncer colorretal, a adm inistração de antibiótico para a doença de W hipple ou espru tropical, ou a suspensão do uso de um fármaco. Em m uitos distúrbios crônicos, a d iarréia pode ser controlada por supressão do m ecanism o subjacente. Os exemplos consistem na elim inação da lactose alim entar na deficiência de lactase ou de glúten na doença celíaca, o uso de glicocorticoides ou outros anti-inflam atórios na doença inflam atória intestinal idiopática, agen­ tes adsortivos, com o a colestiram ina para a m á absorção ileal de ácidos biliares, os inibidores da bom ba de prótons, como o om e­ prazol para a hipersecreção gástrica dos gastrinomas, análogos da som atostatina, com o a octreo tid a para o tum or carcinoide m a ­ ligno, inibidores das prostaglandinas, com o a indometacina para o carcinom a m edular da tireoide e a reposição de enzimas pancreáticas para a disfunção pancreática. Q uando não se consegue diagnosticar a causa ou o m ecanism o específico da diarréia crôni­ ca, a terapia em pírica pode ser benéfica. Os opiáceos leves, como o difenoxilato ou a loperam ida, são frequentem ente valiosos na

316 J

diarréia aquosa leve ou m oderada. Para aqueles com diarréia mais grave, a codeína ou a tin tu ra de ópio podem ser benéficas. Es­ ses agentes antim otilidade devem ser evitados na doença infla­ m atória intestinal grave, porque p oderiam precipitar m egacólon tóxico. A clonidina, um agonista a 2-adrenérgico, pode p erm itir o controle da diarréia diabética. Em todos os pacientes com diarréia crônica, a reposição hidreletrolítica é um com ponente im portante do tratam ento (ver “D iarréia aguda”, anteriorm ente). A reposição de vitam inas lipossolúveis tam bém pode ser necessária nos p a­ cientes com esteatorreia crônica.

QUADRO 40.5 Causas da constipação em adultos I Tipos e causas da constipação

■ DEFINIÇÃO

Obstrução colônica

Neoplasia; estenose; isquêmica, diverticular, inflamatória

Espasmo do esfincter anal

Fissura anal, hemorroidas dolorosas

Medicações

Crônicas

■ CAUSAS Do ponto de vista fisiopatológico, a constipação crônica em geral re ­ sulta da ingestão inadequada de fibras ou líquido ou então do trâ n ­ sito colônico ou da função anorretal desordenados em conseqüên­ cia de um distúrbio neurogastrenterológico, certos fárm acos, idade avançada ou em associação a grande n úm ero de doenças sistêm icas que afetam o trato GI (Q uadro 40.5). A constipação de início recente pode ser um sintom a de doença orgânica significativa, com o um tu ­ m or ou estenose. Na constipação idiopática, um subgrupo de pacien­ tes exibe esvaziam ento tardio do colo ascendente e transverso com prolongam ento do trânsito (frequentem ente no colo proxim al) e um a frequência reduzida das CPAA propulsivas. A obstrução da via de saída para a defecação (tam bém cham ada de distúrbios da evacuação) pode retard ar o trânsito colônico, o que em geral é corrigido pela reeducação da defecação desordenada p o r biofeedback. A constipa­ ção de qualquer etiologia pode ser exacerbada p or hospitalização ou doenças crônicas que acarretam com prom etim ento físico ou m ental e resultam em inatividade ou im obilidade física.

Constipação U m a anam nese m inuciosa deve explorar os sintom as do pacien­ te e confirm ar se ele realm ente está com constipação com base

Constipação predominante ou alternada

Medicações

Bloqueadores do Ca2+, antidepressivos

Pseudo-obstrução colônica

Constipação por trânsito lento, megacólon (raro nas doenças de Hirschsprung e Chagas)

Distúrbios da evacuação retal

Disfunção do soalho pélvico; anismus, síndrome do períneo descendente; prolapso da mucosa retal; retocele

Endocrinopatias

Hipotireoidismo, hipercalcemia, gravidez

Distúrbio psiquiátrico

Depressão, transtornos alimentares, fármacos

Doença neurológica

Doença de Parkinson, esclerose múltipla, lesão da medula espinal

Doença muscular generalizada

Esclerose sistêmica progressiva

na frequência (p. ex., m enos de três evacuações po r sem ana), na consistência (endurecida), no esforço excessivo, no tem po de de­ fecação prolongado ou na necessidade de apoiar o períneo ou m a­ nipular o anorreto. N a grande m aioria dos casos (provavelm ente m ais de 90%), não existe um a causa subjacente (p. ex., câncer, depressão ou hipotireoidism o) e a constipação responde a h id ra ­ tação ampla, exercício e suplem entação da dieta com fibras (15 a 25 g/dia). U m a boa dieta, a histó ria m edicam entosa e atenção às questões psicossociais são fundam entais. O exame físico e, p rin ­ cipalm ente, um toque retal devem excluir a m aioria das doenças im portantes que se apresentam com constipação e indicar, possi­ velm ente, os aspectos sugestivos de um distúrbio da defecação (p. ex., hipertonia do esfincter anal). Perda ponderai, sangram ento retal ou anem ia com constipa­ ção tornam obrigatória um a sigm oidoscopia flexível com enem a de bário (clister opaco) ou colonoscopia isolada, principalm ente em pacientes com m ais de 40 anos de idade, para excluir doenças estruturais com o câncer ou estenoses. A colonoscopia isolada tem um a razão custo/benefício m ais favorável nesse contexto, porque proporciona um a o p o rtu n id a d e para biopsiar lesões da m ucosa, realizar polipectom ia ou dilatar estenoses. O enem a de bário apre­ senta vantagens sobre a colonoscopia no paciente com constipa­ ção isolada, porque é m enos dispendioso e identifica a dilatação colônica e todas as lesões ou estenoses significativas da m ucosa, que im plicam a possibilidade de existência com a constipação. A m elanose colônica, ou pigm entação da m ucosa do colo, indica o uso de laxativos do tipo antraquinona, com o cáscara ou sene; e n ­ tretanto, isso em geral fica evidenciado a p a rtir de um a anam nese cuidadosa. Um distúrbio inesperado, com o m egacólon ou colo catártico, tam bém p ode ser detectado p o r m eio de radiografias colônicas. A m edição dos níveis séricos de cálcio, potássio e do horm ônio estim ulante da tireoide identificará os raros pacientes com distúrbios metabólicos. Os pacientes com constipação m ais problem ática podem não responder apenas ao aum ento da ingestão de fibras e ser ajuda­ dos por um esquem a de treinam ento intestinal: tom ar um laxati­ vo osm ótico (lactulose, sorbitol, polietilenoglicol) e evacuar com

Diarréia e Constipação

A constipação é um a queixa com um na prática clínica e em geral re­ fere-se à defecação difícil, infrequente ou aparentem ente incom pleta, persistente. Em virtude da am pla faixa de hábitos intestinais norm ais, é difícil definir a constipação com exatidão. A m aioria das pessoas apresenta pelo m enos três exonerações intestinais p or sem ana; e n ­ tretanto, apenas a baixa frequência de evacuação não é um critério suficiente para o diagnóstico de constipação. M uitos pacientes com constipação têm um a frequência norm al de evacuações, m as quei­ xam -se de esforço excessivo, fezes endurecidas, plenitude abdom inal inferior ou sensação de evacuação incom pleta. Os sintom as de cada paciente devem ser analisados em detalhes para se determ inar o que é com preendido com o “constipação” ou “dificuldade” à defecação. A form a e a consistência das fezes correlacionam -se bem com o intervalo de tem po transcorrido desde a defecação anterior. Fezes endurecidas e em pelotas ocorrem com um trânsito lento, enquanto fezes aquosas e am olecidas estão associadas a um trânsito rápido. É m ais difícil expelir tanto fezes em pelotas quanto um volum e fecal m uito grande que elim inar fezes norm ais. A percepção de fezes endurecidas ou esforço excessivo é m ais di­ fícil de avaliar de m aneira objetiva, e a necessidade de enem as ou de desobstrução digital é um m eio clinicam ente útil para confirm ar as percepções do paciente de defecação difícil. Fatores psicossociais ou culturais tam bém podem ser im p o rta n ­ tes. Uma pessoa cujos pais dão grande im portância à defecação diária se to rn ará m uito preocupada quando não conseguir u m a evacuação diária; algum as crianças prendem a evacuação para cham ar a atenção ou po r m edo de d o r decorrente da irritação anal; e alguns adultos costum am ignorar ou adiar a defecação.

j

Início recente

Síndrome do intestino irritável

CONSTIPAÇÃO

Exemplos

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enem a ou supositório de glicerina, quando necessário. Depois do desjejum , incentiva-se um período de 15 a 20 m inutos sem dis­ tração no vaso sanitário e sem fazer esforço. O esforço excessivo pode levar ao desenvolvim ento de hem orroidas, sendo que, qu an ­ do há fraqueza do soalho pélvico ou lesão do nervo pudendo, pode resultar em obstrução da defecação a p artir da síndrom e do períneo descendente vários anos depois. Presum e-se que aqueles poucos que não se beneficiam das m edidas simples que acabam os de m encionar ou necessitam de tratam ento a longo prazo com la­ xativos potentes, com o risco inerente da síndrom e de abuso de laxativos, têm constipação grave ou intratável e devem ser su b ­ m etidos a um a investigação adicional (Fig. 40.4). Tam bém estão disponíveis novos agentes que induzem a secreção (p. ex., lubiprostona, um ativador do canal de cloro).

■ INVESTIGAÇÃO DA C0NSTIPAÇA0 GRAVE

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

U m a pequena m in o ria (provavelm ente m enos de 5%) de pacientes tem constipação “intratável”, sendo aqueles com m aior probabilidade de serem assistidos p or gastrenterologistas ou em centros de referên­ cia. A observação adicional do paciente às vezes revela um a causa previam ente despercebida, com o um distúrbio da evacuação, abuso de laxativo, sim ulação ou distúrbio psicológico. Nesses pacientes, exames recentes sugerem que as avaliações da função fisiológica do colo e do soalho pélvico bem com o do estado psicológico auxiliam na escolha racional do tratam ento. M esm o entre esses pacientes alta­ m ente selecionados com constipação grave, só é possível identificar um a causa em cerca de 66% dos encam inham entos a centros terciá­ rios (ver adiante).

Medição do trânsito colônico Os testes de trânsito com um m arcador radiopaco são fáceis, podem ser repetidos, geralm ente são seguros, baratos, confiáveis e altam ente aplicáveis na avaliação de pacientes com constipação na prática clí­ nica. Existem diversos m étodos válidos que são bastante simples. Por exemplo, os m arcadores radiopacos são ingeridos e um a radiografia sim ples de abdom e obtida 5 dias depois deverá indicar a passagem de 80% dos m arcadores para fora do colo sem o uso de laxativos ou

Figura 40.4 Algoritmo para o tratamento da constipação.

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enemas. Esse exame não fornece inform ações úteis sobre o perfil do trânsito no estômago e no intestino delgado. A radiocintilografia com um a cápsula de liberação prolongada contendo partículas radiom arcadas foi em pregada para caracterizar de form a não invasiva a função colônica norm al, acelerada ou ta r­ dia durante 24 a 48 h, com baixa exposição à radiação. Essa conduta avalia sim ultaneam ente o trânsito no estômago, no intestino delgado (que pode ser im portante em cerca de 20% dos pacientes com atra­ so no trânsito colônico, porque refletem um distúrbio da m otilidade GI m ais generalizado) e no colo. As desvantagens são o custo mais elevado e a necessidade de m ateriais específicos preparados em um laboratório de m edicina nuclear.

Exames anorretais e do soalho pélvico A disfunção do soalho pélvico é sugerida p o r incapacidade de eva­ cuar o reto, um a sensação de plenitude retal persistente, dor retal, a necessidade de extrair as fezes do reto com o dedo, a aplicação de pressão sobre a parede posterior da vagina, a sustentação do períneo durante esforço e esforço excessivo, sintom as significativos que de­ vem ser contrastados com a sensação de evacuação retal incompleta, com um na síndrom e do intestino irritável. A avaliação psicológica form al pode identificar transtornos alimentares, “questões de controle”, depressão ou distúrbios do estresse pós-traum ático que p odem responder a intervenções cognitivas ou outras e ser im portantes para restabelecer a qualidade de vida aos pacientes que poderiam vir a ter constipação crônica. Um teste clínico simples feito no consultório para docum entar um músculo puborretal que não relaxa consiste em pedir ao paciente para fazer força para expelir o dedo indicador do m édico durante um toque retal. O m ovim ento do puborretal em sentido posterior durante o es­ forço indica coordenação adequada da m usculatura do soalho pélvico. A m edição da descida p erin eal é relativam ente fácil de aferir clinicam ente ao se colocar o paciente na posição de decúbito late­ ral esquerdo e observando-se o perín eo p a ra avaliar se há descida inadequada (< 1,5 cm, um sinal de disfunção do soalho pélvico) ou abaulam ento perineal du ran te o esforço com relação aos pontos de referência ósseos (m ais de 4 cm sugerem descida perineal excessiva). Um teste geral útil da evacuação é o de expulsão de um balão. Um cateter urinário com balão na p onta é colocado no reto e o b a ­ lão é insuflado com 50 mL de água. N orm alm ente, o paciente pode expeli-lo enquanto sentado em um vaso sanitário ou na posição de decúbito lateral esquerdo. Na posição lateral, determ ina-se o peso necessário para facilitar a expulsão do balão; norm alm ente, a expul­ são ocorre com o acréscim o de m enos de 200 g. A m anom etria anorretal, quando usada na avaliação de pacien­ tes com constipação grave, pode revelar um tônus do esfincter anal em repouso excessivamente alto (> 80 m m H g), sugestivo de anism o (espasmo do esfincter anal). Esse teste tam bém identifica síndrom es raras, com o a doença de H irschsprung em adultos, pela ausência de reflexo inibitório retoanal. A defecografia (um clister opaco dinâm ico, incluindo as incidên­ cias laterais obtidas durante a expulsão do bário) revela “anorm alida­ des tênues” em m uitos pacientes; os achados m ais relevantes são as alterações m edidas no ângulo retoanal, defeitos anatôm icos do reto, com o prolapso da m ucosa in te rn a e enteroceles ou retoceles. C o n ­ dições passíveis de correção cirúrgica são identificadas em apenas alguns pacientes. Tais defeitos são a intussuscepção grave de espes­ sura total com obstrução com pleta da saída devido a um bloqueio em form a de funil no canal anal ou a u m a retocele extrem am ente grande, que se enche de preferência du ran te as tentativas de defe­ cação, em vez de ocorrer a expulsão do bário p or m eio do ânus. Em resum o, a defecografia requer u m radiologista experiente e interes­ sado, e as anorm alidades não são patognom ônicas de disfunção do soalho pélvico. A causa m ais com um de obstrução da saída é a falha no relaxam ento do m úsculo puborretal, o que não é identificado pela defecografia, m as requer um estudo dinâm ico, com o a proctografia. A RM está sendo desenvolvida com o um a alternativa e fornece mais informação sobre a estrutura e a função do soalho pélvico, o colorreto distai e os esfincteres anais.

roscópica com ileorretostom ia; no entanto, isso não deve ser feito se houver evidência contínua de um distúrbio da defecação ou um a dism otiiidade GI generalizada. O en cam inham ento a um centro especializado para a realização de outros testes da função colônica é indicado. A decisão de recorrer à cirurgia é facilitada na presença de m egacólon e m egarreto. As com plicações depois da cirurgia consistem em obstrução do intestino delgado ( 11%) e sujar-se, principalm ente à noite d urante o 1° ano após a cirurgia. A frequência de defecação é de 3 a 8 vezes/dia durante o I o ano, caindo para 1 a 3 a p artir do 2o ano. Os pacientes que apresentam um distúrbio com binado (da defecação e do trânsito/da m otilidade) devem em preender retreinam ento do soalho pélvico (biofeedback e relaxam ento m uscular), ter aconselham ento psicológico e dietético em prim eiro lugar, se­ guidos p o r colectom ia e ileorretostom ia, quando os estudos do trânsito colônico não se norm alizam e os sintom as são intratáveis apesar do biofeedback e da terapia clínica otim izada. Nos pacien­ tes com disfunção isolada do soalho pélvico, o treinam ento com biofeedback tem um a taxa de sucesso de 70 a 80%, m edida pela aquisição de hábitos de evacuação confortáveis. As tentativas de controlar a disfunção do soalho pélvico com cirurgias (divisão do esfincter anal interno ou do m úsculo puborretal) resultaram em sucesso apenas m edíocre e foram , em grande parte, abandonadas.

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Ba r t l e t t

TRATAMENTO

Constipação

Depois que se caracteriza a causa da constipação, pode-se tom ar um a decisão sobre o tratam ento. A constipação por trânsito lento exige tratam ento clínico ou cirúrgico agressivo; o anism o ou a dis­ função do soalho pélvico geralm ente responde ao tratam ento com biofeedback (Fig. 40.4). C ontudo, apenas em cerca de 60% dos p a ­ cientes com constipação grave detecta-se u m distúrbio fisiológico (m etade com trânsito colônico lento e m etade com distúrbio da defecação). Os pacientes com lesões da m edula espinal ou outros distúrbios neurológicos precisam de u m esquem a intestinal d edi­ cado que em geral inclui estim ulação retal, terapia com enem a e doses de laxativos cuidadosam ente cronom etradas. Os pacientes com constipação p o r trânsito lento são tratados com laxativos de massa, osm óticos, pró-cinéticos, secretores e es­ tim ulantes, tais com o fibras, psilium , leite de m agnésia, lactulo­ se, polietilenoglicol (solução de lavagem colônica), lubiprostona e bisacodil. U m tratam ento m ais m o d ern o que visa aum entar a m otilidade e a secreção pode ter aplicação em casos com o os de síndrom e do intestino irritável com predom inância de constipa­ ção em m ulheres ou constipação grave. Q uando um a tentativa de terapia clínica d urante 3 a 6 meses falha e os pacientes continuam a ter constipação docum entada p or trânsito lento não associada à obstrução da defecação, deve-se considerar a colectom ia lapa-

Diarréia e Constipação

Os estudos radiológicos dinâm icos, com o a proctografia durante a defecação ou a expulsão cintigráfica de fezes artificiais, ajudam a m edir a descida perineal e o ângulo retoanal durante o repouso, a contração e o esforço; e a expulsão cintigráfica m ede a quantidade de “fezes artificiais” elim inada. A falha do ângulo reto-anal em au­ m entar pelo m enos 15° durante o esforço confirm a a existência de disfunção do soalho pélvico. O teste neurológico (eletrom iografia) é m ais valioso na avaliação de pacientes com incontinência que naqueles com sintom as que su ­ gerem obstrução da defecação. A ausência de sinais neurológicos nos m em bros inferiores sugere que qualquer desnervação docum entada do puborretal resulta de um a lesão pélvica (p. ex., obstétrica) ou do estiram ento do nervo pudendo p o r alongam ento crônico e d u rad o u ­ ro. A constipação é com um em pacientes com lesões da m edula espi­ nal, doenças neurológicas com o a de Parkinson, esclerose m últipla e neuropatia diabética. As respostas evocadas espinais durante a estim ulação retal elétri­ ca ou da contração do esfincter anal externo po r aplicação de estim u­ lação m agnética sobre a m edula espinal lom bossacra identificam os pacientes com neuropatias sacrais lim itadas com condução nervosa residual suficiente para tentar o treinam ento po r biofeedback. Em resum o, um teste de expulsão do balão é im portante na ava­ liação de disfunção anorretal. Q uando positivo, um a avaliação ana­ tôm ica do reto ou dos esfincteres anais e do relaxam ento do soalho pélvico constitui o recurso para avaliar os pacientes em que se suspei­ ta de obstrução da defecação.

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CAPÍTULO

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Hemorragia Gastrintestinal Loren Laine O sangram ento do trato gastrintestinal (GI) pode apresentar-se de cinco m aneiras. Hematêmese consiste nos vôm itos de sangue vivo ou m aterial com aspecto de borra de café. M elena é a elim inação de fezes negras, sem elhantes a piche, com od o r fétido. H em atoquezia é a passagem de sangue verm elho-vivo ou m arrom pelo reto. He­ morragia digestiva (HGI) oculta pode ser identificada na ausência de sangram ento franco, p or um teste de sangue oculto nas fezes ou pela presença da deficiência de ferro. Por fim , os pacientes podem apresentar-se apenas com sintomas decorrentes de perda de sangue ou anem ia, com o tontura, síncope, angina ou dispnéia.

■ FONTES DE HEMORRAGIA GASTRINTESTINAL

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Fontes de hemorragia no trato gastrintestinal superior (Q uadro 41.1) A incidência anual de hospitalizações por hem orragia digestiva alta (HGIA), nos EUA e na Europa, é de =0,1%, com um a taxa de m ortalidade de «5-10% . Os pacientes raram ente m orrem por exsanguinação, e sim p or descom pensação decorrente de outras doenças subjacentes. A taxa de m ortalidade dos pacientes < 60 anos, na ausência de doença concorrente im portante, é < 1%. Os preditivos independentes de recorrência de sangram ento e m orte em pacien­ tes hospitalizados com HGIA são idade crescente, co-m orbidades e com prom etim ento hem odinâm ico (taquicardia ou hipotensão). As úlceras pépticas representam a causa mais freqüente de HGIA, contribuindo para =50% dos casos; um a proporção crescente é decor­ rente do uso de anti-inflam atórios não esteroides (AINEs), com a re­ dução da prevalência de Helicobacter pylori. As lacerações de Mallory-Weiss contribuem para =5-10% dos casos. A proporção de pacientes com sangram ento de varizes varia am plam ente de =5-40%, dependen­ do da população. A gastropatia hemorrágica ou erosiva (isto é, causada por AINEs ou álcool) e a esofagite erosiva com frequência provocam HGIA leve, mas a ocorrência de um sangram ento significativo é rara.

Úlceras pépticas Além das m anifestações clínicas, as característi­ cas de um a úlcera na endoscopia fornecem inform ações im p o rta n ­ tes para o prognóstico. U m terço dos pacientes com sangram ento ativo ou um vaso visível sem sangram ento apresentam hem orragia adicional que exige cirurgia de urgência, quando tratado de m aneira conservadora. Esses pacientes beneficiam -se claram ente da terapia endoscópica com eletrocoagulação bipolar, sonda térm ica, terapia com injeção (p. ex., álcool absoluto, epinefrina a 1:10.000); e/ou cli-

QUADRO 41.1 Causas de hemorragia em pacientes hospitalizados por hemorragia GI do trato superior I Fontes de hemorragia

Proporção de pacientes (%) I

Úlceras

31-67

Varizes

6-39

Lacerações de Mallory-Weiss

2-8

Erosões gastroduodenais

2-18

Esofagite erosiva

1-13

Neoplasia

2-8

Ectasias vasculares

0-6

Sem origem identificada

5-14

Fonte: Dados sobre as hospitalizações do ano 2000 em diante do Am J Gastroenterol 98:1494, 2003; Gastrointest Endosc 57:AB147,2003; 60;875,2004; Eur J Gastroenterol Hepatol 16:177, 2004; 17:641,2005; J Clin Gastroenterol 42:128,2008; World J Gastroenterol 14:5046,2008; Dig Dis Sei 54:333,2009.

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pes com reduções do sangram ento, da estadia hospitalar, da taxa de m ortalidade e dos custos. D iferentem ente, os pacientes com úlceras de base lim pa apresentam taxas de sangram ento recorrente próxim as de zero. Q uando não existe outro m otivo para hospitalização, esses pacientes podem receber alta no prim eiro dia hospitalar, após a esta­ bilização. Os pacientes sem úlceras de base lim pa geralm ente devem perm anecer no hospital durante três dias, porque a m aioria dos epi­ sódios de sangram ento recorrente acontece neste período. Estudos random izados controlados d ocum entaram que a infusão constante intravenosa de alta dose de inibidor da bom ba de prótons (IBP) (isto é, o om eprazol em com prim ido único de 80 m g e infusão de 8 m g/h), destinada a m anter o pH intragástrico > 6 e a aum entar a estabilidade do coágulo, dim inuiu o sangram ento adicional e a m o r­ talidade em pacientes com úlceras de alto risco (sangram ento ativo, vaso visível não hem orrágico, coágulo aderente) quando efetuada após terapia endoscópica. A instituição de IBP na apresentação, em todos os pacientes com HGIA, reduz as características de úlcera de alto risco (p. ex., hem orragia ativa), porém não m elhora significativa­ m ente evoluções com o a hem orragia posterior, transfusões ou a m or­ talidade, quando se com para ao início da terapia, apenas em ocasião da identificação de úlceras de alto risco no m om ento da endoscopia. Aproxim adamente um terço dos pacientes com úlceras hem orrá­ gicas voltam a sangrar nos próxim os 1-2 anos, se não forem utiliza­ das estratégias de prevenção. A prevenção do sangram ento recorrente focaliza os três principais fatores na patogenia da úlcera: H. pylori, AINEs e ácido. A erradicação do H. pylori em pacientes com úlceras hem orrágicas dim inui as taxas de recorrência de sangram ento para < 5%. Caso um a úlcera hem orrágica surja em um paciente que está rece­ bendo AINEs, estes agentes deverão ser suspensos assim que possível. Em caso de m anutenção ou retom ada da adm inistração dos AINEs, deve-se utilizar um inibidor seletivo da ciclo-oxigenase 2 (COX-2) (coxib) além de um IBP A co-terapia isolada com IBP ou o uso de um coxib sozinho estão associados à taxa anual de recorrência do san­ gram ento de = 10% em pacientes com um a úlcera hem orrágica recen­ te, enquanto a com binação de um coxib e um IBP fornece posterior redução significativa no sangram ento recorrente da úlcera. Pacientes com insuficiência cardiovascular que desenvolvem úlceras h em o rrá­ gicas enquanto estão recebendo baixas doses de ácido acetilsalicílico deverão reiniciar o seu uso assim que possível, após o seu episódio de sangram ento (p. ex., < 7 dias). Um ensaio random izado m ostrou que a interrupção do tratam ento com ácido acetilsalicílico foi associada a um a diferença não significativa em um novo sangram ento (5% versus 10% em 30 dias), porém a um aum ento significativo na m ortalidade em 30 dias (9% versus 1%) e 8 sem anas (13% versus 1%), quando com ­ parada à reinstituição im ediata do ácido acetilsalicílico. Os pacientes com úlceras hem orrágicas não relacionadas ao H. pylori ou AINEs de­ vem perm anecer sob terapia anti-secretora em dose plena por período indefinido. As úlceras pépticas são discutidas no C apítulo 287.

Lacerações de Mallory-Weiss A h istó ria clássica observada inclui vôm itos, ânsia de vôm itos ou tosse que antecedem a hem atêm ese, principalm ente no paciente alcoolista. O sangram ento a p a rtir dessas lacerações, que em geral se localizam na porção gástrica da junção gastresofágica, estanca espontaneam ente em 80-90% dos pacientes e reincide em apenas 0-7%. A terapia endoscópica é indicada para as lacerações de M allory-W eiss com sangram ento ativo. A terapia angiográfica com em bolização e intervenção cirúrgica com sutura da laceração raram ente é necessária. As lacerações de M allory-W eiss são discutidas no C apítulo 292. Varizes esofágicas

O s pacientes com h e m o rra g ia p o r varizes apresentam resultados piores do que aqueles com HG IA de outras origens. A terapia endoscópica para um sangram ento agudo e endoscopias repetidas para erradicar as varizes esofágicas dim inuem sobrem odo a recorrência de sangram ento e a m ortalidade. A ligadura é a terapia endoscópica de escolha p ara as varizes esofágicas porque com porta m enores taxas de recorrência de sangram ento, m o rtalid a­ de, m enos complicações locais e exige m en o r nú m ero de sessões de tratam ento para atingir a erradicação do que a escleroterapia.

A adm inistração de octreotida (dose única inicial de 50 p,g e in ­ fusão intravenosa de 50 (xg/h durante 2-5 dias) auxilia po steriorm en­ te o controle do sangram ento agudo, quando usada em com binação com a terapia endoscópica. O utros agentes vasoativos, com o a som atostatina e a terlipressina, disponíveis em outros países além dos EUA, tam bém são eficazes. A terapia com antibióticos (p. ex., ceftriaxona) tam bém é reco­ m endada aos pacientes com cirrose concom itante à HGIA, porque os antibióticos reduzem as infecções bacterianas e a m ortalidade nessa população. A longo prazo, dem onstrou-se que o tratam ento com b e ­ tabloqueadores não seletivos dim inui o sangram ento recorrente p o r varizes esofágicas. A terapia crônica com betabloqueadores e ligação endoscópica é recom endada para a prevenção de hem orragia por va­ rizes hem orrágicas recorrente. Nos pacientes que apresentam sangram ento persistente ou recor­ rente, apesar da terapia endoscópica e clínica, recom enda-se um tra ­ tam ento m ais invasivo com a derivação portossistêm ica in tra-h ep á­ tica transjugular (TIPS). Estudos m ais antigos indicam que a m aioria dos pacientes com TIPS apresenta estenose da derivação no decorrer de 1-2 anos e necessita de nova intervenção para m anter a abertura da derivação. O uso de dispositivos recobertos parece reduzir signi­ ficativamente a disfunção da derivação em =50% nos prim eiros dois anos. Uma com paração random izada entre a TIPS (com dispositivos descobertos) e a derivação esplenorrenal distai em pacientes cirróticos, Child-Pugh classes A ou B com sangram ento varicoso refratário, não revelou diferenças significativas na recorrência do sangram ento, encefalopatia ou sobrevivência, porém apresentaram um a m aior taxa de intervenções novas com TIPS (82% versus 11%). Por conseguinte, a cirurgia descom pressiva pode ser um a opção para pacientes com cirrose m ais leve e bem com pensada. A hipertensão p o rtal tam bém é responsável por sangram ento decorrente de varizes gástricas, vari­ zes nos intestinos delgado e grosso, gastropatia e enterocolonopatia hipertensivas portais.

sa), gastropatia p or prolapso (prolapso do estôm ago proxim al para d entro do esôfago com o esforço p ara vom itar, especialm ente em alcoolistas) e hem obilia ou suco pancreático hem orrágico (sangra­ m ento dos duetos colédoco ou pancreático).

Gastropatia erosiva e hemorrágica (“gastrite”)

Fontes de hemorragia no colo

Outras causas

O u tras causas m enos freqüentes de HG IA co m ­ preendem a duodenite erosiva, neoplasias, fístulas aortoentéricas, lesões vasculares (com o telangiectasias h em orrágicas hereditárias [Osler-W eber-Rendu] e ectasia vascular do antro gástrico [estômago em melancia]), a lesão de Dieulafoy (na qual um vaso aberrante na m ucosa sangra em decorrência de um defeito puntiform e na m u co ­

As fontes hem orrágicas no intestino delgado (sangram ento a p a rtir de locais fora do alcance do endoscópio su p erio r com um ) são d i­ fíceis de diagnosticar e respondem pela m aioria dos casos de H G I obscura. Felizm ente, o sangram ento no intestino delgado é raro. As causas mais com uns em adultos são as ectasias vasculares, os tu m o ­ res (p. ex., adenocarcinom a, leiom iom a, linfom a, pólipos benignos, tu m o r carcinoide, m etástases e lipom a), e as erosões e úlceras in ­ duzidas p o r AINEs. As o u tras causas m en o s com uns em adultos consistem na doença de C rohn, infecção, isquem ia, vasculite, varizes do intestino delgado, divertículos, divertículo de Meckel, cistos de duplicação e intussuscepção. O divertículo de Meckel é a causa m ais com um de hem orragia digestiva baixa (HGIB) significativa em crianças, d im inuindo a sua frequência com o causa de sangram ento com a idade. Em adultos com < 40-50 anos, os tum ores de intestino delgado frequentem ente contribuem para a HGI obscura; nos pacientes com > 50-60 anos, as ectasias vasculares e as lesões induzidas p o r AINEs costum am ser as m ais responsáveis. As ectasias vasculares devem ser tratad a s com terapia e n d o s­ cópica, quando possível. A terapia cirúrgica pode ser utilizada para ectasias vasculares isoladas a um segm ento do intestino delgado, quando a terapia endoscópica não obtém sucesso. E m bora os com ­ postos de estrogênio/progesterona tenham sido usados para as ecta­ sias vasculares, um estudo duplo-cego m ostrou ausência de benefício na prevenção de sangram ento recorrente. As lesões isoladas, com o tum ores, divertículos ou duplicações, costum am ser tratadas com ressecção cirúrgica.

Hemorragia Gastrintestinal

A gastropatia hem o r­ rágica e erosiva, norm alm ente conhecida com o gastrite, refere-se às erosões e hem orragias subepiteliais visualizadas durante um a endos­ copia. São lesões da m ucosa e, p or isso, não provocam hem orragia significativa. O correm em vários contextos clínicos, dos quais os m ais im portantes são o uso de AINEs, ingestão de álcool e estresse. M etade dos pacientes que ingerem AIN Es cronicam ente exibe ero­ sões (15-30% têm úlceras), enquanto até 20% dos pacientes com in ­ gestão ativa de álcool e sintom as de HGIA apresentam evidências de erosões ou hem orragias subepiteliais. A lesão da m ucosa gástrica relacionada com o estresse ocorre apenas em pacientes extrem am ente enferm os: os que sofreram trau ­ m atism o grave, grande cirurgia, queim aduras que atingem m ais de 33% da superfície corporal, doença in tracraniana grave ou doença clínica grave (isto é, dependência do respirador, coagulopatia). Prova­ velm ente, um sangram ento significativo não se desenvolve, a m enos que aconteça a ulceração. A taxa de m ortalidade nesses pacientes é bastante elevada em conseqüência de suas doenças subjacentes graves. N os últim os anos, houve u m a redução drástica na incidência de sangram ento da lesão ou ulceração da m ucosa gástrica ligada ao estresse, m ais provavelm ente em decorrência da m elhor assistência prestada aos pacientes criticam ente enferm os. A profilaxia farm aco­ lógica p ara o sangram ento pode ser considerada para os pacientes de alto risco m encionados anteriorm ente. Diversos ensaios d o cu m en ­ tam a eficácia da terapia intravenosa com antagonistas do receptor H 2, m ais eficaz do que o sucralfato, m as não superior à adm inistração de suspensão de IBP de liberação im ediata p or um tubo nasogástrico. A terapia profilática dim inui o sangram ento, em bora não reduza a taxa de m ortalidade.

Fontes de hemorragia no intestino delgado

A incidência de hospitalizações p o r HGIB é > 20% daquela para HGIA. As hem orroidas provavelm ente são a causa m ais freqüente de HGIB; as fissuras anais tam bém causam sangram ento leve e dor. Q uando esses distúrbios anais locais, que raram ente exigem hospi­ talização, são excluídos, as causas m ais com uns de HGIB em adul­ tos são os divertículos, ectasias vasculares (especialm ente no colo proxim al de pacientes com > 70 anos), neoplasias (principalm ente adenocarcinom a) e colite - m ais com um ente, doença inflam atória intestinal idiopática ou infecciosa, porém às vezes induzida po r is­ quem ia ou radiação. As causas incom uns são o sangram ento pós-polipectom ia, síndrom e da úlcera retal solitária, úlceras ou colite induzidas p or AINEs, traum atism o, varizes (com m aior frequência, retais), hiperplasia n odular linfoide, vasculite e fístulas aortocólicas. Em crianças e adolescentes, as causas colônicas m ais com uns de HGI significativa são a doença inflam atória intestinal e pólipos juvenis. O sangram ento diverticular tem início súbito, em geral indolor, p or vezes m aciço e, com frequência, decorrente do colo direito; um sangram ento leve e oculto não é típico. Os relatos clínicos sugerem que os divertículos colônicos hem orrágicos param de sangrar espon­ taneam ente em =80% dos pacientes e voltam a sangrar em 20-25%. A vasopressina intra-arterial ou em bolização p o r técnicas seletivas pode estancar o sangram ento na m aioria dos pacientes. Q uando o sangra­ m ento persiste ou recorre, indica-se ressecção cirúrgica segmentar. O sangram ento de ectasias vasculares do colo direito no idoso pode ser franco ou oculto; tende a ser crônico e, às vezes, tem re ­ percussão hem odinâm ica. A terapia hem ostática endoscópica pode ser útil no tratam ento das ectasias vasculares, bem com o de úlceras hem orrágicas distintas e do sangram ento pós-polipectom ia, e nquan­ to a polipectom ia endoscópica, q u an d o possível, é utilizada para os pólipos colônicos hem orrágicos. Em geral, a terapia cirúrgica é necessária para o caso de um sangram ento intenso, persistente ou recorrente a p a rtir de um a grande variedade de fontes colônicas de HGI que não podem ser tratadas p o r m eios clínicos, angiográficos ou endoscópicos.

321

w

Figura 41.1 Algoritmo sugerido para os pacientes com hemorragia gas­ trintestinal superior aguda. Recomendações de tratamento e período de alta,

problemas médicos concomitantes. UTI, unidade de tratamento intensivo; IBP, inibi­ dor da bomba de prótons.

considerando que o paciente esteja estabilizado, sem hemorragia posterior ou outros

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 322

IIM T O T a

Hemorragia gastrintestinal

A determ inação da frequência cardíaca e da pressão arterial é o m elhor m eio para avaliar inicialm ente um paciente com h em o r­ ragia digestiva. O sangram ento clinicam ente significativo leva a alterações posturais na frequência cardíaca e pressão arterial, ta ­ quicardia e, por fim, hipotensão, com o paciente deitado. D iferen­ tem ente, o nível de hem oglobina não cai im ediatam ente no caso de um a HG I aguda devido às reduções proporcionais nos volu­ m es plasm ático e eritrocitário (isto é, os indivíduos perdem sangue total). Assim, a hem oglobina pode se apresentar norm al ou, ape­ nas, levem ente dim inuída à apresentação inicial de um episódio hem orrágico grave. À m edida que o líquido extravascular penetra no espaço vascular para restaurar o volum e, a hem oglobina cai, processo que pode levar até 72 horas. Os pacientes com HGI crô­ nica e lenta podem apresentar valores de hem oglobina m uito bai­ xos apesar de pressão arterial e frequência cardíaca norm ais. Com o aparecim ento de anem ia p o r deficiência de ferro, o volum e cor­ puscular m édio será baixo e o índice de anisocitose irá aum entar.

DIFERENCIAÇÃO ENTRE A HGI ALTA E A HGI BAIXA Hem atêm ese in ­ dica um a fonte de sangram ento no trato GI superior (acima do ligam ento de Treitz); m elena m ostra que o sangue perm aneceu no trato GI no m ínim o por 14 horas (podendo chegar a um período de 3-5 dias). Q uanto m ais proxim al for o local hem orrágico, mais provável será a ocorrência de m elena. A hem atoquezia, em geral, representa um a fonte de sangram ento no trato GI inferior, em bo­ ra um a lesão no trato GI superior possa sangrar, tão rapidam ente que o sangue não perm aneça no intestino p o r tem po suficiente para que ocorra m elena. Q uando sintom a de apresentação da HGIA, a hem atoquezia está associada à instabilidade hem odinâm ica e queda da hem oglobina. As lesões hem orrágicas do intes­ tino delgado podem apresentar-se com o m elena ou hem atoque­ zia. O utros indícios de HGIA incluem borborigm o interativo e elevação do nível sérico de ureia (devido à depleção de volum e e absorção de proteínas sanguíneas no intestino delgado). A spirado nasogástrico sem sangue é obtido em até 18% dos pacientes com HGIA - geralm ente a p a rtir de origem duodenal. M esm o um aspecto tinto de bile não exclui lesão hem orrágica pós-pilórica, porque os relatos de bile no aspirado são incorretos em =50% dos casos. O exame para sangue oculto, no aspirado que não exibe sangue macroscópico, é inútil.

lha nos pacientes com HGIA, devendo ser efetuada em caráter de urgência naqueles que se apresentam com instabilidade hem odinâm ica (hipotensão, taquicardia ou alterações posturais na fre­ quência cardíaca e pressão arterial). A endoscopia precoce tam ­ bém é benéfica, nos casos de sangram ento leve, para as decisões terapêuticas. Os pacientes com hem orragia grave e achados endoscópicos de alto risco (p. ex., varizes, úlceras com sangram ento ativo ou um vaso visível) beneficiam -se da terapia hem ostática endoscópica, enquanto os pacientes com lesões de baixo risco (p. ex., úlceras com base lim pa, lacerações de Mallory-W eiss não he­ m orrágicas, gastropatia erosiva ou hem orrágica) que apresentam sinais vitais e hem oglobina estáveis e nenhum outro problem a clí­ nico, podem receber alta.

HGI baixa (Fig. 41.2) Os pacientes com hem atoquezia* e insta­ bilidade hem odinâm ica devem ser subm etidos à endoscopia alta para excluir a origem no trato GI superior, antes da avaliação do trato GI inferior. Os pacientes com suspeita de HGIB podem ser subm etidos à sigm oidoscopia precoce para a detecção de lesões óbvias no trato distai. C ontudo, o procedim ento é difícil no caso de um sangram ento brusco, sendo geralm ente impossível identi­ ficar a área de sangram ento. A sigm oidoscopia é útil aos pacientes com m enos de 40 anos e sangram ento leve. A colonoscopia após solução de lavagem oral é o procedi­ m ento de escolha para os pacientes internados com HGIB, a m e­ nos que o sangram ento seja m aciço ou a sigm oidoscopia tenha revelado lesão óbvia com sangram ento ativo. A cintilografia com eritrócitos m arcados com " mTc perm ite a varredura repetida em até 24 horas e pode identificar a localização geral do sangram en­ to. Entretanto, as cintilografias com radionuclídio devem ser in­ terpretadas com cautela, porque os resultados, especialm ente nas im agens subsequentes, são altam ente variáveis. Na HGIB ativa, a angiografia pode detectar o local do sangram ento (extravasa­ m ento de contraste p ara d entro do intestino) e perm ite o trata­ m ento com em bolização ou infusão in tra-arterial de vasopres­ sina. M esm o após a in te rru p çã o do sangram ento, a angiografia pode identificar lesões com vasculatura anorm al, com o ectasias vasculares ou tum ores. HGI de origem obscura

AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA DO PACIENTE COM HGI

A H G I obscura é definida com o sangra­ m ento persistente ou recorrente para o qual não foi identificada origem algum a por m eio dos exam es endoscópicos e radiográficos com contrastes rotineiros; pode ser clara (m elena, hem ato­ quezia) ou obscura (anem ia ferropriva). As norm as atuais suge-

HGI alta (Fig. 41.1) A anam nese e o exam e físico raram ente diag­ nosticam a origem da HGI. A endoscopia alta é o exame de esco­

* N. de R. T.: Hematoquezia: sangramento vivo intestinal baixo.

H em orragia gastrintestinal inferior aguda

Instabilidade hem odinâm ica

Sem instabilidade hem odinâm ica

Idade < 40 anos

—

Idade > 40 anos

Endoscopia superior

C olonoscopia

C olonoscopiat

T—

Sigmoidoscopia flexível (colonoscopia em caso de anemia ferropriva, câncer de colo familiar ou sangramento copioso)*

Local identificado; interrupção da hem orragia

Local não identificado; persistência da hem orragia

A ngiografia

Investigação da hem orragia obscura

Hem orragia persiste

HGI oculta fecal positiva teste sanguíneo

O teste do sangue oculto fecal é recom endado apenas para o screening de câncer colorretal e pode ser usado em adultos com risco m édio (entrando na faixa dos 50 anos) e em adultos que possuem um parente de prim eiro grau com neoplasia colorretal e com idade > 60 anos, ou dois p a ­ rentes de segundo grau com câncer colorretal (entrando na faixa dos 40 anos). Um teste positivo indica a realização de um a colo­ noscopia. Q uando a avaliação do colo é negativa, o acom panha­ m ento posterior não é recom endado, salvo na presença de anem ia ferropriva ou de sintom as GI.

C irurgia

Figura 41.2 Algoritmo sugerido para os pacientes com hemorragia gas­ trintestinal inferior aguda. *Também é sugerida a colonoscopia para qualquer grau de sangramento retal em pacientes < 40 anos. fSe a hemorragia grave não permitir a lavagem colônica, passar à angiografia.

rem a angiografia com o o teste inicial para a hem orragia obscura grave e a endoscopia com vídeo, que p erm ite o exam e de todo o intestino delgado, para todos os outros tipos. A enteroscopia forçada, com um enteroscópio especialm ente idealizado ou um colonoscópio pediátrico para inspecionar todo o duodeno e p a r­ te do jejuno, tam bém podem ser considerados para um a avalia­ ção inicial. U m a revisão sistem ática de 14 ensaios, com parando a enteroscopia forçada com a de videocápsula, revelou achados clinicamente significativos em 26 e 56% dos pacientes, respectiva­ m ente. Contudo, diferentem ente da endoscopia, a falta de co n tro ­ le da cápsula im pede sua m anipulação e visualização com pleta do intestino; além disso, não se pode coletar am ostras de tecido nem instituir tratam ento. Se a endoscopia com videocápsula for posi­ tiva, o procedim ento (p. ex., enteroscopia, laparoscopia) é ditado pelo achado. Em caso negativo, as recom endações atuais sugerem que os pacientes sejam observados ou, caso o seu curso clínico indique (p. ex., hem orragia recorrente, necessidade de tran sfu ­ sões ou hospitalização), sejam subm etidos a testes posteriores. Técnicas endoscópicas m ais novas (p. ex., enteroscopia de balão

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Hemorragia Gastrintestinal

Local identificado; persistência da hem orragia

duplo, de balão único e espiral) p erm item ao endoscopista exa­ m inar, obter am ostras e fornecer tratam en to para a m aior parte ou totalidade do intestino delgado. As técnicas m ais recentes de im agem (enterografia p o r TC e RM) hoje estão sendo utilizadas com frequência no lugar das antigas radiografias especializadas do intestino delgado (p. ex., enteróclise). O utros testes incluem a cintilografia com eritrócitos m arcados com 9
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CAPÍTULO

42

Icterícia Daniel S. Pratt Marshall M. Kaplan

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

A icterícia é um a coloração am arelada dos tecidos, decorrente do depósito de bilirrubina. O depósito tecidual de bilirrubina acontece apenas na presença de hiperbilirrubinem ia sérica, sendo um sinal de doença hepática ou, com m enor frequência, de um distúrbio hemolítico. O grau de elevação da bilirrubina sérica pode ser estim ado pelo exame físico. A um entos discretos na bilirrubina sérica são mais bem detectados ao exame das escleras, que têm um a afinidade particular pela bilirrubina em razão do seu alto conteúdo de elastina. A presença de escleras ictéricas indica um a bilirrubina sérica de no m ínim o 51 |xmol/L (3 m g/dL). A capacidade de detectar a esclera ictérica é difi­ cultada quando a sala de exame possui ilum inação fluorescente. Se o m édico suspeita de escleras ictéricas, um segundo local para exam inar é embaixo da língua. A m edida que os níveis séricos de bilirrubina aum entam , a pele se torna am arelada nos pacientes de pele clara e m esm o esverdeada quando o processo é de longa duração; a coloração esverdeada é produzida por oxidação da bilirrubina em biliverdina. O diagnóstico diferencial para a coloração am arelada da pele é lim itado. Além da icterícia, inclui a carotenoderm ia, o uso do m e­ dicam ento q uinacrina e a exposição excessiva a fenóis. A carote­ noderm ia é um a coloração am arelada im posta à pele pela presença do caroteno; ocorre em indivíduos sadios que ingerem quantidades excessivas de vegetais e frutas que contêm caroteno, com o cenoura, vegetais folhosos, abóbora, pêssego e laranja. Diferente da icterícia, em que a coloração amarela da pele se distribui de m aneira uniform e pelo corpo, na carotenoderm ia o pigm ento concentra-se nas palmas, plantas, fronte e pregas nasolabiais. A carotenoderm ia pode ser d i­ ferenciada da icterícia pela ausência de pigm entação das escleras. A q uinacrina provoca um a coloração am arelada da pele em 4 a 37% dos pacientes tratados. Ao contrário do caroteno, a quinacrina pode colorir as escleras. O utro indicador sensível do aum ento de bilirru b in a sérica é o escurecim ento da urina, que decorre da excreção renal de bilirrubina conjugada. C om frequência, os pacientes descrevem a u rin a com o tendo cor de chá ou de refrigerantes do tipo cola. A bilirrubinúria indica elevação da fração direta da bilirrubina sérica e, portanto, a presença de doença hepática. O correm níveis aum entados de bilirrubina sérica quando há um desequilíbrio entre a produção e a depuração de bilirrubina. Uma avaliação lógica do paciente ictérico requer um a com preensão da produção e do m etabolism o da bilirrubina.

■ PRODUÇÃO E METABOLISMO DA BILIRRUBINA (Ver tam bém Cap. 303.) A bilirrubina, um pigm ento tetrapirrólico, é um produto da degradação do hem e (ferroprotoporfirina IX). Cerca de 70 a 80% dos 250-300 mg de bilirrubina produzidos a cada dia d e­ rivam da degradação da hem oglobina em eritrócitos senis. O restante advém de células eritroides prem aturam ente destruídas na m edula óssea e do turnover das hem oproteínas, com o a m ioglobina e os citocromos, encontradas nos tecidos corporais. A form ação de bilirrubina ocorre nas células reticuloendoteliais, principalm ente no baço e fígado. A prim eira reação, catalisada pela enzim a m icrossôm ica hem e oxigenase, cliva de m odo oxidativo a ponte a do grupo porfirina e abre o anel do heme. Os produtos finais dessa reação são a biliverdina, o m onóxido de carbono e o ferro. A segunda reação, catalisada pela enzim a citossólica biliverdina-redutase, reduz a ponte de m etileno central da biliverdina e a converte em bilirrubina. A bilirrubina form ada nas células reticuloendoteliais é praticam ente insolúvel em água, o que decorre de um a ligação de

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hidrogênio interna firm e entre a fração hidrossolúvel da bilirru b i­ na, grupos carboxila do ácido propiônico na m etade dipirrólica da m olécula, com os grupos im ino e lactâm ico da m etade oposta. Esta configuração bloqueia o acesso de solvente aos resíduos polares da bilirrubina e dirige os resíduos hidrofóbicos para fora. Para ser tran s­ p o rtad a no sangue, a bilirrubina deve ser solubilizada, o que é feito por sua ligação reversível, não covalente, com a album ina. A bilirru ­ bina não conjugada ligada à album ina é tran sp o rta d a até o fígado, onde ela, e não a album ina, é captada pelos hepatócitos p o r m eio de um processo que, ao m enos em parte, envolve a condução da m em ­ brana m ediada p o r um transportador. A inda não se identificou n e ­ nh u m transportador específico da bilirrubina (Cap. 303, Fig. 303.1). Após entrar no hepatócito, a bilirrubina não conjugada é ligada no citosol a diversas proteínas, incluindo a superfam ília da glutationa S-transferase. Essas proteínas atuam tanto para reduzir o refluxo de bilirrubina para o soro quanto para apresentá-la à conjugação. No retículo endoplasm ático, a bilirrubina é solubilizada p or conjugação com o ácido glicurônico, um processo que rom pe as ligações inter­ nas de hidrogênio e form a m onoglicuronídio e diglicuronídio de bilirrubina. A conjugação do ácido glicurônico com a bilirrubina é catalisada pela bilirrubina u ridina difosfato glicuronosil transferase (U D PG T). Os conjugados de bilirrubina, agora hidrofílicos, d ifun­ dem -se do retículo endotelial para a m em brana canalicular, onde o m onoglicuronídio e o diglicuronídio de bilirrubina são ativam ente tran sp o rtad o s p ara d entro da bile canalicular p o r um m ecanism o dependente de energia que envolve a proteína 2 de resistência a m úl­ tiplos fármacos. A bilirrubina conjugada excretada d entro da bile drena para o duodeno e atravessa inalterada a parte proxim al do intestino delga­ do. A bilirrubina conjugada não é captada pela m ucosa intestinal. Q uando atinge a parte distai do íleo e o colo, a bilirrubina conjugada é hidrolisada em b ilirrubina não conjugada pelas (3-glicuronidases bacterianas. A bilirrubina não conjugada é reduzida pela flora bacte­ riana intestinal norm al para form ar um grupo de tetrapirróis incolo­ res cham ados de urobilinogênios. Cerca de 80 a 90% desses produtos são excretados nas fezes, quer na form a inalterada, quer oxidados em derivados alaranjados denom inados urobilinas. Os 10 a 20% restan­ tes dos urobilinogênios são absorvidos passivam ente, p enetram no sangue venoso portal e são re-excretados pelo fígado. Um a pequena fração (geralm ente < 3 m g/dL) escapa da captação hepática e é filtra­ da pelos glom érulos renais, sendo excretada na urina.

■ DOSAGEM DA BILIRRUBINA SÉRICA Os term os bilirrubina de reação direta e b ilirrubina de reação in d i­ reta, respectivam ente, bilirrubinas conjugada e não conjugada, b a ­ seiam -se na reação original de van den Bergh. Este exame, ou um a variação dele, ainda é usado em m uitos laboratórios de análise clínica para determ inar o nível sérico de bilirrubina. Em tal exame, a b ilirru ­ bina é exposta ao ácido sulfanílico diazotizado, dividindo-se em dois azopigm entos dipirrilm etenos relativam ente estáveis, com absorção m áxim a a 540 nm , o que perm ite a análise fotom étrica. A fração di­ reta é a que reage com o ácido sulfanílico diazotizado na ausência de um a substância aceleradora, com o o álcool. A fração direta fornece um a determ inação aproxim ada de bilirrubina conjugada no soro. A bilirrubina sérica total é a diferença entre a b ilirrubina total e a dire­ ta, fornecendo um a estim ativa da bilirrubina não conjugada no soro. Com o m étodo de van den Bergh, a concentração norm al de bi­ lirrubina sérica geralm ente é < 17 |xmol/L (< 1 mg/dL). Até 30%, ou 5,1 |xm ol/L (0,3 m g/dL), do total podem ser de b ilirrubina de rea­ ção direta (conjugada). As concentrações totais de bilirrubina sérica situam -se entre 3,4 e 15,4 |xmol/L (0,2 e 0,9 m g/dL) em 95% de um a população norm al. Diversas novas técnicas, em bora de realização m enos convenien­ te, aum entaram consideravelm ente nossa com preensão sobre o m e­ tabolism o da bilirrubina. Em prim eiro lugar, elas m ostram que, em pessoas norm ais ou naquelas com síndrom e de Gilbert, quase 100% da bilirrubina sérica são não conjugados; < 3% são com postos de bi­ lirrubina m onoconjugada. Em segundo lugar, nos pacientes ictéricos

CAPÍTULO 42

com doença hepatobiliar, a concentração sérica de bilirrubina total Bilirrubina m edida p o r m eio desses m étodos novos e m ais exatos é m ais baixa que os valores encontrados com os m étodos diazo, sugerindo que A b ilirrubina presente no soro representa um equilíbrio entre o existem outros com postos diazopositivos além da bilirrubina no soro estím ulo decorrente da produção de bilirrubina e a rem oção hede pacientes com doença hepatobiliar. Em terceiro lugar, esses exa­ pática/biliar do pigm ento. A hip erb ilirru b in em ia pode resultar m es indicam que, nos pacientes ictéricos com doença hepatobiliar, os ( 1) de produção excessiva de bilirrubina; (2) de deficiência na m onoglicuronídios da bilirrubina predom inam sobre os diglicuronícaptação, conjugação ou excreção de b ilirrubina; ou (3) de re­ dios. Em quarto lugar, parte da fração da bilirrubina de reação direta gurgitação da bilirru b in a não conjugada ou conjugada a p a rtir inclui a bilirrubina conjugada que está ligada de form a covalente à de hepatócitos ou duetos biliares com prom etidos. O aum ento na album ina. Essa fração de bilirrubina ligada à album ina (fração delta bilirrubina não conjugada no soro resulta de produção excessiva ou biliproteína) representa um a parte im portante da bilirrubina sé­ ou de com prom etim ento da captação ou da conjugação da bilir­ rica total em pacientes com colestase e distúrbios hepatobiliares. A rubina. O aum ento na b ilirru b in a conjugada é causado p or re­ b ilirrubina conjugada ligada à album ina se form a no soro quando a dução da excreção para dentro dos pequenos duetos biliares ou excreção hepática de glicuronídios da bilirrubina está com prom etida p or extravasam ento retrógrado do pigm ento. As etapas iniciais e os glicuronídios encontram -se presentes no soro em quantidades na avaliação do paciente com icterícia devem determ inar ( 1) se a crescentes. Em razão de sua estreita ligação à album ina, a taxa de hiperbilirrubinem ia é p redom inantem ente de origem conjugada depuração da bilirru b in a sérica ligada à album ina aproxim a-se da ou não conjugada, e (2) se outros exam es hepáticos bioquím icos m eia-vida da album ina, 12 a 14 dias, em vez da m eia-vida curta da são anorm ais. A interpretação lógica dos dados lim itados perm ite bilirrubina, cerca de 4 horas. um a avaliação racional do paciente (Fig. 42.1). A m eia-vida prolongada da bilirrubina conjugada ligada à albu­ D iscutirem os apenas a avaliação do paciente adulto com ic­ m ina explica dois fatos anteriorm ente enigm áticos, observados em in ­ terícia. divíduos ictéricos com doença hepática: (1) que alguns pacientes com h ip erb ilirru b in em ia conjugada não exibem bilirrubinúria d uran­ te a fase de recuperação de suas ALGORITMO PARA O PACIENTE COM ICTERÍCIA doenças porque a bilirrubina está ligada de form a covalente à albu­ m ina e, po r conseguinte, não é filtrada pelos glom érulos renais, e (2) que o nível elevado de bilir­ rubina sérica dim inui m ais lenta­ m ente que o esperado em alguns pacientes que, de ou tra form a, parecem estar se re cu p e ran d o de m aneira satisfatória. Em um período m ais tardio na fase de recuperação dos distúrbios h e ­ patobiliares, toda a b ilirru b in a conjugada pode estar na form a ligada à album ina. Seu valor no soro cai lentam ente em razão da m eia-vida longa da album ina.

■ DOSAGEM DA BILIRRUBINA URINÁRIA A b ilirru b in a não con ju g ad a sem pre está ligada à a lb u m i­ na no soro e não é filtrada pelo rim nem en co n trad a na urina. A bilirrubina conjugada é filtra­ da no glom érulo, sendo a m aior p arte reabsorvida pelos túbulos proxim ais; um a pequena fração é excretada na urina. Q ualquer b ilirrubina encontrada na u rina é com posta de bilirru b in a co n ­ jugada. A presença da b ilirru ­ binúria im plica na existência de doença hepática. Um teste u rin á ­ rio com fita de im ersão (Ictotest) fornece as m esm as inform ações que o fracionam ento da b ilirru ­ bina sérica. Esse teste é bastante exato. Um teste falso negativo é possível nos pacientes com c o ­ lestase prolongada em razão da p re d o m in ân c ia da b ilirru b in a conjugada ligada de form a cova­ lente à album ina.

Figura 42.1 Avaliação do paciente com icterícia. AAM, anticorpo antimitocondrial; ALT, alanina-aminotransferase; AML, anticorpo anti-músculo liso; AST, aspartato-aminotransferase; CMV, citomegalovírus; CPRM, colangiopancreatografia por resso­ nância magnética; EBV, vírus Epstein-Barr; EFPS, eletroforese das proteínas séricas; MFR, anticorpo antimicrossomo do fígado-rim.

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ELEVAÇÃO ISOLADA DE BILIRRUBINA SÉRICA Hiperbilirrubinemia não conjugada

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

O diagnóstico diferencial da hiperbilirrubinem ia não conjugada isolada não é am plo (Q uadro 42.1). O essencial é determ inar se o paciente está sofrendo de um processo hem olítico que resulta na produção excessiva de bilirru ­ bina (distúrbios hem olíticos e eritropoiese ineficaz) ou se há com ­ p rom etim ento da captação/conjugação hepática de b ilirrubina (efeito m edicam entoso ou distúrbios genéticos). Os distúrbios hem olíticos que produzem hem e em excesso podem ser hereditários ou adquiridos. Os prim eiros incluem esferocitose, anem ia falciforme, talassem ia e deficiência de enzimas eritrocitárias, como a piruvatoquinase e a glicose-6-fosfato-desidrogenase, distúrbios em que a bilirrubina sérica raram ente excede 86 |xmol/L (5 mg/dL). Podem ocorrer níveis mais altos quando há disfunção renal ou hepatocelular coexistente, ou na hemólise agu­ da, como em um a crise de anem ia falciforme. Ao avaliar a icte­ rícia em pacientes com hem ólise crônica, é im portante lem brar a elevada incidência de cálculos biliares pigm entados (bilirrubinato de cálcio) nesses pacientes, o que aum enta a probabilidade de coledocolitíase como explicação alternativa para a hiperbilirrubinem ia. Os distúrbios hem olíticos adquiridos consistem em anem ia hem olítica m icroangiopática (p. ex., síndrom e hem olítico-urêm ica), hem oglobinúria paroxística noturna, anem ia ligada à acantocitose, hem ólise im une e infecções parasitárias incluindo m alária e babesiose. A eritropoiese ineficaz ocorre nas deficiências de cobalam ina, folato e ferro. Na ausência de hem ólise, o m édico deve considerar a possi­ bilidade de haver algum problem a com a captação hepática ou com a conjugação da bilirrubina. D eterm inados m edicam entos, com o a rifam picina e probenecida, podem provocar h ip erbilirru­ binem ia não conjugada p or dim inuição da captação hepática de bilirrubina. A conjugação com prom etida da bilirrubina acontece em três distúrbios genéticos: síndrom es de Crigler-Najjar, tipos I

QUADRO 42.1

Causas da hiperbilirrubinemia isolada

I. Hiperbilirrubinemia indireta A. Distúrbios hemolíticos 1. Hereditários a. Esferocitose, eliptocitose Deficiências de glicose-6-fosfato desidrogenase e piruvatoquinase b. Anemia falciforme 2. Adquiridos a. Anemias hemolíticas microangiopáticas b. Hemoglobinúria paroxística noturna c. Anemia ligada à acantocitose d. Hemólise imune e. Parasitoses 1 Malária 2. Babesiose B. Eritropoiese ineficaz 1 Deficiências graves de cobalamina, folato, ferro e talassemia C. Fármacos 1 Rifampicina, probenecida, ribavirína D. Distúrbios hereditários 1. Crigler-Najjar tipos I e II 2. Síndrome de Gilbert II. Hiperbilirrubinemia direta A. Distúrbios hereditários 1. Síndrome de Dubin-Johnson 2. Síndrome de Rotor

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e II, e síndrom e de Gilbert. A síndrome de Crigler-Najjar tipo I é um distúrbio excepcionalm ente raro, encontrado em neonatos e caracterizado por icterícia grave [bilirrubina > 342 |jimol/L (> 20 m g/dL)] e com prom etim ento neurológico produzido p or kernicterus, levando com frequência à m orte na lactância ou segunda infância. Esses pacientes apresentam ausência total da atividade da bilirrubina UDPGT, geralm ente provocada p o r m utações no dom ínio 3' crítico do gene da UDPGT, e, sendo totalm ente inca­ pazes de conjugar, não excretam a b ilirrubina. O único tratam en­ to eficaz é o transplante ortotópico de fígado. O uso de terapia gênica e a infusão de hepatócitos alogênicos são técnicas experi­ m entais que poderão trazer um futuro prom issor para tratar essa doença devastadora. A síndrome de Crigler-Najjar tipo II é um pouco m ais com um . O s pacientes vivem até a idade adulta com níveis séricos de bilir­ rubina que variam de 103 a 428 jxmol/L (6 a 25 m g/dL). Nesses pacientes, as m utações no gene da bilirrubina UDPGT provocam redução, m as não ausência, da atividade da enzim a. A atividade da bilirrubina UDPGT pode ser induzida pela adm inistração de fenobarbital, capaz de reduzir os níveis séricos de bilirrubina nes­ ses pacientes. Apesar da icterícia acentuada, tais pacientes geral­ m ente sobrevivem até a idade adulta, em bora suscetíveis ao kernicterus quando sob estresse de doença intercorrente ou cirurgia. A síndrome de Gilbert tam bém é caracterizada p or com pro­ m etim ento da conjugação da b ilirru b in a em razão de redução na atividade da bilirrubina UDPGT a aproxim adam ente 33% do norm al. A síndrom e de G ilbert é m uito com um com incidências publicadas variando entre 3 e 12%. Os pacientes com síndrom e de G ilbert apresentam hiperbilirrubinem ia não conjugada leve com níveis séricos quase sem pre inferiores a 103 (xmol/L (6 m g/dL). Os níveis séricos podem flutuar, e a icterícia é frequentem ente identificada apenas durante os períodos de jejum . Identificou-se um defeito m olecular em pacientes com a síndrom e de G ilbert, que envolve o elem ento TATAA na região p rom otora 5' do gene da bilirrubina UDPGT a m ontante do éxon 1. Este defeito isolado não é necessariam ente suficiente para p roduzir o quadro clínico da síndrom e de Gilbert, pois há pacientes hom ozigotos para este defeito que, m esm o assim, não exibem os níveis de hiperbilirrubi­ nem ia verificados na síndrom e. Identificou-se um polim orfism o reforçador que dim inui a atividade transcricional. A dim inuição da transcrição causada p or am bas as m utações pode ser essencial à produção da síndrom e. Ao contrário das síndrom es de Crigler-Najjar, a síndrom e de G ilbert é m uito com um . A incidência re­ latada é de 3 a 7% da população, p redom inando os hom ens com relação às m ulheres na razão de 2 a 7:1.

Hiperbilirrubinemia conjugada A hiperbilirrubinem ia conjugada é encontrada em dois distúrbios hereditários raros: síndrom e de Dubin-Johnson e síndrome de Rotor (Q uadro 42.1). Os pacientes com estas síndrom es apresentam -se com icterícia assintom ática, na segunda década da vida. O defeito na síndrom e de D ubin-Jo­ hnson decorre de m utações no gene da proteína 2 de resistência a m últiplos fárm acos. Tais pacientes apresentam um a alteração na excreção da bilirrubina nos duetos biliares. A síndrom e de Ro­ tor parece ser um problem a com o arm azenam ento hepático de bilirrubina. É possível diferenciar entre estas síndrom es, m as tal diferenciação é clinicam ente desnecessária em razão de sua n a­ tureza benigna. ELEVAÇÃO DA BILIRRUBINA SÉRICA COM OUTRAS ANORMALIDADES DOS EXAMES HEPÁTICOS O restante deste capítulo será dedicado à avaliação do paciente com hip erb ilirru b in em ia conjugada no contexto de outras anorm alidades da função hepática. Tal grupo de pacientes pode ser dividido entre aqueles com um processo hepatocelular prim ário e aqueles com colestase intra ou extra-hepática. A capacidade de fazer tal diferenciação é a base para a investigação do m édico (Fig. 42.1). Essa distinção é feita com base na anam nese e no exame físico, bem com o no padrão de anorm a­ lidades da função hepática.

Anamnese

Um a história clínica com pleta é, talvez, a parte mais im portante da avaliação do paciente com icterícia de origem des­ conhecida. D eve-se considerar o uso de ou a exposição a qual­ q uer substância quím ica ou m edicam ento, quer prescritos pelo m édico, quer adquiridos sem prescrição, utilização de m edicinas com plem entares ou alternativas, com o fitoterápicos e co m p o s­ tos vitam ínicos, ou outros m edicam entos, com o esteroides anabolizantes. O paciente deve ser cuidadosam ente inquirido sobre possíveis exposições parenterais, com o transfusões, uso de drogas intravenosas e intranasais, tatuagens e atividade sexual. Tam bém são im portantes histórias de viagens, exposição a pessoas ictéri­ cas, a alim entos possivelm ente contam inados, exposição ocupacional a hepatotoxinas, consum o de álcool, duração da icterícia e presença de quaisquer sintom as associados, com o artralgias, m ialgias, exantem a, anorexia, perda ponderai, d o r abdom inal, febre, p ru rid o bem com o alterações na urina e nas fezes. E m bo­ ra n e nhum desses últim os sintom as seja específico de qualquer distúrbio, podem sugerir o diagnóstico. H istória de artralgias e mialgias antecedendo a icterícia sugere hepatite, seja viral ou m e­ dicam entosa. A icterícia associada a início súbito de d or intensa no quadrante superior direito e calafrios sugere coledocolitíase e colangite ascendente.

Exame físico A avaliação geral deve incluir o estado nutricional do paciente. A em aciação dos m úsculos tem porais e proxim ais sugere doenças prolongadas, com o câncer de pâncreas ou cirrose. Os estigm as de um a doença hepática crônica, incluindo aranhas vasculares, eritem a palm ar, ginecom astia, cabeça de m edusa, con­ traturas de D upuytren, aum ento da glândula tireoide e atrofia testicular, são com um ente observados na cirrose alcoólica avançada (de Laennec) e, às vezes, em outros tipos de cirrose. Um linfonodo supraclavicular esquerdo aum entado (nódulo de Virchow) ou linfonodo perium bilical (nódulo da irm ã M aria José) sugerem câncer abdom inal. A distensão venosa jugular, um sinal de in su ­ ficiência cardíaca direita, faz pensar em congestão hepática. Nos casos com cirrose avançada é possível e ncontrar derram e pleural à direita em pacientes sem ascite clinicam ente evidente. O exame abdom inal deve avaliar o tam anho e a consistência do fígado, se o baço está palpável e, portanto, aum entado, e a pre­ sença de ascite. Os pacientes com cirrose podem ter aum ento do lobo hepático esquerdo, percebido abaixo do processo xifoide, e aum ento do baço. U m fígado nodular nitidam ente aum entado ou a evidência de m assa abdom inal sugerem câncer. A identificação de um fígado aum entado e doloroso indica hepatite viral ou al­ coólica, um processo infiltrativo com o am iloidose ou, com m enor frequência, congestão hepática aguda secundária à insuficiência cardíaca direita. A dor intensa no quadrante superior direito com suspensão da respiração à inspiração (sinal de M urphy) sugere colecistite ou, em alguns casos, colangite ascendente. A ascite na presença de icterícia aponta para cirrose ou câncer com dissem i­ nação peritoneal.

Exames laboratoriais

Diante de um paciente ictérico sem causa estabelecida, o m édico dispõe de um a bateria de exames valiosos para a investigação inicial. Tais exam es incluem bilirrubina séri­ ca total e direta com fracionam ento, am inotransferases, fosfatase alcalina, album ina e tem po de protrom bina. Os testes enzim áticos [alanina am inotransferase (ALT), aspartato-am inotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP)] são valiosos para diferenciar e n ­ tre os processos hepatocelulares e os colestáticos (Q u ad ro 302.1 e Fig. 42.1), um a etapa essencial para que se determ ine a indicação de investigações adicionais. Os pacientes com processo hepatoce­ lular geralm ente apresentam aum ento desproporcional nas am i­ notransferases em com paração com a ALP. Os pacientes com um processo colestático apresentam um aum ento desproporcional da ALP em com paração com as am inotransferases. A bilirrubina pode estar acentuadam ente elevada tanto nos distúrbios hepato­ celulares quanto nos colestáticos e, portan to , não é necessaria­ m ente útil na diferenciação entre os dois.

Além dos exam es enzim áticos, todos os pacientes ictéricos devem fazer exames sanguíneos adicionais, especificam ente dosa­ gem de album ina e tem po de protrom bina, para avaliar a função hepática. Níveis baixos de album ina sugerem processo crônico, com o cirrose ou câncer. Valores norm ais de album ina sugerem um processo mais agudo, com o hepatite viral ou coledocolitíase. Tem po de protrom bina elevado indica deficiência de vitam ina K em decorrência de icterícia prolongada e m á absorção de vitam i­ na K ou disfunção hepatocelular significativa. A incapacidade de corrigir o tem po de protrom bina com a adm inistração parenteral de vitam ina K revela lesão hepatocelular grave. Os resultados das dosagens de b ilirru b in a, das enzim as e da album ina, além da determ in ação do tem po de protrom bina geralm ente indicam se u m paciente ictérico apresenta doença hepatocelular ou colestática, assim com o fornecem algum as in ­ dicações acerca da duração e da gravidade da doença. As causas e a avaliação da doença hepatocelular são m uito diferentes das da doença colestática.

Distúrbios hepatocelulares

E ntre as do en ças hepatocelulares que podem causar icterícia, estão hepatite viral, toxicidades m e­ dicam entosa ou am biental, alcoolism o e cirrose term in al p o r qualquer causa (Q u a d ro 42.2). A d o en ça de W ilson, que já se acreditou ocorresse p rincipalm ente em adultos jovens, deve ser considerada para todos os indivíduos n a idade adulta, quando não for possível en co n trar qualquer o utra causa para a icterícia. A hepatite autoim une é caracteristicam ente observada em m u ­ lheres jovens e de m eia-idade, m as p o d e acom eter h om ens e m ulheres de qualquer idade. A hepatite alcoólica pode ser dife­ renciada das hepatites virais e das ligadas a toxinas pelo padrão das am inotransferases. Os pacientes com hepatite alcoólica apre­ sentam um a razão ASTA LT de n o m ínim o 2:1. A AST raram ente excede a 300 U/L. Os pacientes com hepatite viral aguda e lesão ligada a toxina grave o suficiente p ara pro d u zir icterícia possuem am inotransferases superiores a 500 U/L, com a ALT m aior que ou igual à AST. O grau de elevação das am inotransferases pode oca­ sionalm ente ajudar na diferenciação entre os processos hepatoce­ lulares e os colestáticos. E m bora valores de ALT e AST inferiores a oito vezes o n orm al possam ser observados na doença hepática hepatocelular ou na colestática, valores iguais a ou m aiores que 25 vezes o no rm al são observados prin cip alm en te nas doenças hepatocelulares agudas. O s pacientes com icterícia decorrente de cirrose podem ter valores n orm ais ou elevações apenas discretas das am inotransferases.

QUADRO 42.2 icterícia

Distúrbios colestáticos que podem produzir

Hepatite viral Hepatites A, B, C, D eE Vírus de Epstein-Barr Citomegalovírus Herpesvírus simples Álcool Toxicidade medicamentosa Previsível, dependente da dose, por exemplo, acetaminofeno Imprevisível, idiossincrásica, por exemplo, isoniazida Toxinas ambientais Cloreto de vinil Chá de Jamaica - alcalóides pirrolizidínicos Cava-cava Cogumelos silvestres - Amanita phalloides ou A. verna Doença de Wilson Hepatite autoimune

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 328

Q uando o m édico determ in a que o paciente é p o rtad o r de um a doença hepatocelular, os exam es apropriados para investi­ gar hepatite viral aguda incluem anticorpos IgM anti-hepatite A, o antígeno de superfície da hepatite B e anticorpos IgM anticerne, bem com o um teste de RNA viral para a hepatite C. Podem ser necessárias m uitas sem anas para que os anticorpos anti-hepatite C sejam detectáveis, to rnando-o um exame não confiável quando se suspeita de hepatite C aguda. De acordo com as circ u n stân ­ cias, os exames para as hepatites D e E, vírus E pstein-Barr (EBV) e citom egalovírus (CM V) podem ser indicados. Os exames para a hepatite autoim une com um ente incluem anticorpos antinucleares e dosagem de im unoglobulinas específicas. A lesão hepatocelular induzida por fárm acos pode ser classifi­ cada com o previsível ou imprevisível. As reações m edicam entosas previsíveis são dependentes da dose e afetam todos os pacien ­ tes que ingerem um a dose tóxica do m edicam ento em questão. O exem plo clássico é a hepatotoxicidade p or acetam inofeno. As reações m edicam entosas imprevisíveis, ou idiossincrásicas, não dependem da dose e ocorrem em um a m inoria dos pacientes. Um grande núm ero de m edicam entos pode provocar lesão hepática idiossincrásica. As toxinas am bientais tam bém são um a im p o r­ tante causa de lesão hepatocelular. São exem plos as substâncias quím icas industriais, com o o cloreto de vinil, fitoterápicos que contêm alcalóides da pirrolizidina (chá da Jamaica) e cava-cava, bem com o os cogum elos A m anita phalloides ou A. verna, que contêm am atoxinas altam ente hepatotóxicas.

Distúrbios colestáticos

Q uando o p adrão dos exam es hepáticos sugere um distúrbio colestático, a próxim a etapa é determ inar se a colestase é intra ou extra-hepática (Fig. 42.1). A lgum as vezes é difícil a diferenciação entre colestase intra-h ep ática e extra-hepática. O exam e m ais apropriado é a ultrassonografia (US), um exam e de baixo custo, que não expõe o paciente à radiação ionizante e pode detectar dilatação da árvore biliar intra e extra hepáticas com alto grau de sensibilidade e especificidade. A au­ sência de dilatação biliar sugere colestase intra-hepática, e nquan­ to a presença de dilatação biliar indica colestase extra-hepática. O correm resultados falsos negativos em pacientes com obstrução parcial do dueto colédoco ou naqueles com cirrose ou colangite esclerosante prim ária (CEP), em que a fibrose im pede que os ca­ nais intra-hepáticos se dilatem. E m bora a US possa indicar colestase extra-hepática, ra ra ­ m ente identifica o local ou a causa da obstrução. O dueto colé­ doco distai é um a área particularm ente difícil de visualizar com a US em razão do gás intestinal sobrejacente. O utros exames consi­ derados apropriados são TC, colangiopancreatografia po r resso­ nância m agnética (CPRM ) e colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE). A TC e a CPRM são m elhores do que a US para avaliar a cabeça do pâncreas e identificar a coledocolitíase no colédoco distai, principalm ente quando os duetos não estão dilatados. A CPRE é o padrão-ouro para identificar coledocoli­ tíase, sendo realizada pela introdução de um endoscópio de vi­ sualização lateral p or via oral até o duodeno. A am pola de Vater é visualizada para que se passe um cateter através dela. A injeção de contraste perm ite a visualização dos duetos colédoco e p ancreá­ tico. Além de suas capacidades diagnósticas, a CPRE possibilita intervenções terapêuticas, incluindo rem oção de cálculos do d u e­ to colédoco e instalação de endopróteses (stents). N os pacientes em que a CPRE não for bem -sucedida e houver grande probabi­ lidade de necessidade de intervenção terapêutica, a colangiografia transepática pode fornecer as m esm as inform ações além de p e rm itir intervenção. A CPRM substituiu a CPRE com o exame diagnóstico inicial em casos nos quais se supõe que a necessidade de intervenção seja pequena. Nos pacientes sob suspeita de colestase intra-hepática, o diag­ nóstico é frequentem ente definido p o r testes sorológicos em com binação com biópsia hepática percutânea. A lista de causas possíveis de colestase intra-hepática é longa e variada (Q u ad ro 42.3). Diversas afecções que caracteristicam ente produzem alte­

rações com padrão hepatocelular tam bém podem se apresentar com o um a variante colestática. As hepatites B e C podem causar hepatite colestática (hepatite colestática fibrosante), um a variante da doença relatada em pacientes que sofreram transplante de ó r­ gãos sólidos. As hepatites A, alcoólica, po r EBV e CM V tam bém podem apresentar-se com o hepatopatia colestática.

QUADRO 42.3 icterícia

Distúrbios colestáticos que podem produzir

I. Intra-hepática A. Hepatite viral 1. Hepatite colestática fibrosante - hepatites B e C 2. Hepatite A, vírus Epstein-Barr, citomegalovírus B. Hepatite alcoólica C. Toxicidade medicamentosa 1. Colestase pura - esteroides anabólicos e contraceptivos 2. Hepatite colestática - clorpromazina, estolato de eritromicina 3. Colestase crônica - clorpromazina e proclorperazina D. Cirrose biliar primária E. Colangite esclerosante primária F. Síndrome dos duetos biliares evanescentes 1. Rejeição crônica de transplantes hepáticos 2. Sarcoidose 3. Fármacos G. Hereditários 1. Colestase intra-hepática familiar progressiva 2. Colestase recorrente benigna H. Colestase da gravidez I. Nutrição parenteral total J. Sepse não hepatobiliar K. Colestase pós-operatória benigna L. Síndrome paraneoplásica M. Doença venoclusiva N. Doença do enxerto versus hospedeiro 0. Doença infiltrante 1. TB 2. Linfoma 3. Amiloidose P. Infecções 1. Malária 2. Leptospirose II. Extra-hepática A. Malignas 1. Colangiocarcinoma 2. Câncer pancreático 3. Câncer de vesícula biliar 4. Câncer ampular 5. Comprometimento maligno dos linfonodos da porta hepática B. Benignas 1. Coledocolitíase 2. Após cirurgias em estruturas biliares 3. Colangite esclerosante primária 4. Pancreatite crônica 5. Colangiopatia da Aids 6. Síndrome de Mirizzi 7. Doença parasitária (ascaridíase)

de um transplante de m edula óssea provavelm ente é causada por doença venoclusiva ou p or doença do enxerto versus hospedeiro. O bserva-se icterícia associada a disfunção hepática em casos graves de infecção p o r P lasm odium falciparum . Nesses casos a icterícia é um a com binação de hiperbilirrubinem ia indireta cau­ sada p or hem ólise e direta produzida po r colestase e lesão hepato­ celular. N os casos em que a icterícia é acom panhada por encefalo­ patia e insuficiência renal o prognóstico é reservado. A doença de Well, um quadro grave de leptospirose, é evidenciada p or icterícia com insuficiência renal, febre, cefaleia e dor muscular. As causas da colestase extra-hepática podem ser divididas em m alignas e benignas (Q u ad ro 42.3). D entre as m alignas estão os carcinom as de pâncreas, vesícula biliar e am pola, e o colangiocarcinom a. Este últim o está associado m ais frequentem ente à CEP e é excepcionalm ente difícil de diagnosticar porque seu aspecto costum a ser idêntico ao da CEP. O s tum ores do pâncreas e da vesícula biliar, bem com o o colangiocarcinom a, raram ente são ressecáveis e im plicam em prognóstico reservado. O carcinom a am pular possui o m aior índice de cura entre todos os tum ores que se apresentam com quadro de icterícia indolor. A linfadenopatia hilar decorrente de m etástases p or outros cânceres pode provocar obstrução da árvore biliar extra-hepática. A coledocolitíase é a causa m ais com um de colestase extra-hepática. A apresentação clínica pode variar desde um desconforto leve no quadrante superior direito, com elevações m ínim as dos níveis enzim áticos, até o quadro de colangite ascendente com icterícia, sepse e colapso circulatório. A CEP pode o correr com estenoses clinicam ente im portantes lim itadas à árvore biliar ex­ tra-hepática. Nos casos com um a estenose dom inante, os pacien­ tes podem ser de m aneira eficaz tratados com dilatações e ndos­ cópicas seriadas. A pancreatite crônica raram ente causa estenose distai do dueto colédoco, no segm ento que atravessa a cabeça do pâncreas. A colangiopatia da A ids é geralm ente causada po r in ­ fecção do epitélio dos duetos biliares p o r CM V ou Cryptospori­ d ium , cujo aspecto colangiográfico é sem elhante ao da CEP. Em geral, esses pacientes apresentam -se com níveis m uito elevados de fosfatase alcalina sérica (m édia de 800 UI/L), porém com bilirru ­ bina sérica quase norm al. N orm alm ente, esses pacientes não se apresentam com icterícia.

■ RESUMO O objetivo deste capítulo não é realizar um a revisão enciclopédica de todas as afecções que podem causar icterícia, m as fornecer ao médico um a estrutura de raciocínio lógico que o ajude a avaliar o paciente com icterícia (Fig. 42.1). Em resum o, a etapa inicial consiste em obter os exam es de san­ gue apropriados para d e te rm in a r se o paciente apresenta um a ele­ vação isolada da b ilirrubina sérica. Se for esse o caso, esta elevação é form ada p o r aum ento da fração não conjugada ou da conjugada? Q uando a hiperbilirrubinem ia é acom panhada p or outras anorm ali­ dades dos exames hepáticos, o m édico deve estabelecer se o distúrbio é hepatocelular ou colestático. Sendo colestático, se é intra ou extra-hepático. Todas essas questões p odem ser respondidas com anam ­ nese m inuciosa, exam e físico, com pleto e interpretação correta de exames e procedim entos laboratoriais e radiológicos.

BIBLIOGRAFIA PJ: Inherited disorders ofbilirubin metabolism. J Hepatol 38:107,2003 Wilsorís disease. Clin Gastroenterol Hepatol 3:726,2005 G l a s o v a H, B e u e r s U: Extrahepatic manifestations of cholestasis. J Gastro­ enterol Hepatol 9:938, 2002 P r a t t DS, K a p l a n MM: Laboratory tests, in S c h ijfs Diseases o f the Liver, lOth ed, ER Schiff et al (eds). Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2006 T r a u n e r M et al: Molecular pathogenesis of cholestasis. N Engl J Med 339:1217,1998 Bo sm a

F e r e n c i P:

CAPÍTULO 42

C ertos fárm acos p odem provocar colestase intra-hepática, um a variante da hepatite m edicam entosa. A colestase m edica­ m entosa geralm ente é reversível depois da elim inação da subs­ tância agressora, em bora sua resolução possa levar m uitos meses. Os m edicam entos mais com um ente associados à colestase são os esteroides anabolizantes e os contraceptivos. A hepatite colestáti­ ca foi relatada com o uso de clorprom azina, im ipram ina, tolbutam ida, sulindaco, cim etidina e estolato de eritrom icina. Tam bém ocorre em pacientes tratados com trim etoprim a; sulfametoxazol; e antibióticos à base de penicilina, com o am picilina, dicloxacili­ na e ácido clavulínico. Raram ente, a colestase pode ser crônica e associada à fibrose progressiva apesar da suspensão precoce do m edicam ento. A colestase crônica foi associada ao uso de clorpro­ m azina e proclorperazina. A cirrose biliar prim ária é um a doença autoim une que atinge predom inantem ente m ulheres de m eia-idade e na qual há des­ truição progressiva dos duetos biliares interlobulares. O diagnós­ tico é definido pela presença de anticorpos antim itocondriais, e n ­ contrados em 95% dos pacientes. A colangite esclerosante prim ária (CEP) caracteriza-se p or destruição e fibrose dos duetos biliares m aiores. A doença pode envolver apenas os duetos intra-hepáticos e apresentar-se com o colestase intra-hepática. E ntretanto, em 95% dos pacientes com CEP, os duetos intra e extra-hepáticos são atingidos. O diagnóstico de CEP é estabelecido pelo exam e de im agem da árvore biliar. Os achados patognom ônicos são esteno­ ses m últiplas dos duetos biliares com dilatações proxim ais às este­ noses. Cerca de 75% dos pacientes com CEP apresentam doença inflam atória intestinal. A síndrom e dos duetos biliares evanescentes e a duetopenia biliar do adulto são afecções raras nas quais se observa redução no n úm ero de duetos biliares em am ostras de biópsia hepática. O quadro histológico é sim ilar ao enco n trad o na cirrose biliar prim ária, sendo observado em pacientes que desenvolvem re­ jeição crônica após transplante de fígado e nos que desenvolvem a doença do enxerto versus hospedeiro depois de transplante de m edula óssea. A síndrom e dos duetos biliares evanescentes tam ­ bém ocorre em raros casos de sarcoidose, nos pacientes que to ­ m am determ inados fárm acos, com o a clorprom azina, e de form a idiopática. Tam bém existem form as fam iliares de colestase in tra -h ep á ­ tica. Sob a denom inação de síndromes colestáticas intra-hepáticas familiares, estão incluídas a colestase intra-hepática fa m ilia r pro­ gressiva (CIFP) tipos 1 a 3 e a colestase recorrente benigna (CRB). A CIFP1 e CRB são doenças autossôm icas recessivas que resul­ tam de m utações no gene ATP8B1 que codifica u m a p roteína pertencente à subfam ília da ATPase tipo P; a função exata desta proteína ainda não foi claram ente definida. E nquanto a CIFP1 é um a doença progressiva que se m anifesta na infância, a CRB surge m ais tarde e se caracteriza p o r episódios recorrentes de ic­ terícia e prurido; os episódios são autolim itados, m as podem ser debilitantes. A CIFP2 é causada p o r m utações no gene ABCB11, que codifica a bom ba de exportação de sais biliares. Já a CIFP3 é causada p or m utações na glicoproteína-P 3 resistente a vários fárm acos. A colestase da gravidez ocorre no segundo e no terceiro trim estres, desaparecendo após o parto. Sua causa é desconheci­ da, m as o distúrbio é provavelm ente herdado, e a colestase pode ser desencadeada pela adm inistração de estrogênio. As outras causas da colestase intra-hepática incluem nutrição parenteral total (NPT), sepse não hepatobiliar, colestase pós-operatória benigna e síndrom e paraneoplásica associada a diversos tipos de câncer, com o linfom a de H odgkin, câncer m edular da ti­ reoide, câncer de células renais, sarcom a renal, linfom a de células T, câncer de próstata e diversas neoplasias m alignas gastrintesti­ nais. A expressão síndrome de Stauffer tem sido usada para desig­ nar a colestase intra-hepática especificam ente associada ao câncer de células renais. Nos pacientes que apresentam colestase na u n i­ dade de terapia intensiva, as principais hipóteses são sepse, fíga­ do de choque e icterícia p or NPT. A icterícia que acontece depois

cd õ ' 03

CAPÍTULO

43

Aumento do Volume Abdominal e Ascite Kathleen E. Corey Lawrence S. Friedman AUMENTO DO VOLUME ABDOMINAL

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

O aum ento do volum e abdom inal é u m a m anifestação c o m p a rti­ lhada p o r diversas doenças. Os pacientes se queixam de distensão ou plenitude abdom inal e po d em perceber esse aum ento da c irc u n ­ ferência abdom inal a p a rtir de suas roupas e do tam a n h o do cinto. C om frequência há queixa de desconforto abdom inal, m as a d o r é m enos freqüente. Q u a n d o há d o r aco m p an h an d o o aum ento do volum e abdom inal com frequência o quadro é resultante de infec­ ção intra-ab d o m in al, p erito n ite ou pancreatite. Os pacientes com distensão abdom inal causada p o r ascite (líquido na cavidade a b ­ dom inal) p odem relatar o surgim ento recente de h é rn ia inguinal ou um bilical. É possível haver dispnéia em razão do aum ento da pressão contra o diafragm a levando à im possibilidade de expandir com pletam ente os pulm ões. As causas de aum ento do volum e abdom inal podem ser lem bra­ das usando a técnica m nem ônica dos seis Fs: flatos, gordura (fat), lí­ quido (fluid), feto, fezes ou “crescim ento fatal” (frequentem ente um a neoplasia).

■ FLATOS O aum ento do volum e abdom inal pode resultar de aum ento dos ga­ ses intestinais. O intestino delgado norm al contém aproxim adam ente 200 mL dos gases nitrogênio, oxigênio, dióxido de carbono, hidrogê­ nio e m etano. O nitrogênio e o oxigênio são deglutidos enquanto o dióxido de carbono, o hidrogênio e o m etano são produzidos na luz intestinal p or ferm entação bacteriana. Há várias situações capazes de pro d u zir aum ento dos gases intestinais. A aerofagia, deglutição de ar, pode levar a aum ento do volum e de oxigênio e nitrogênio no intestino delgado e a distensão do abdome. N orm alm ente a aerofagia está associada a sofreguidão ao comer; consum o de gom a de mascar; ou é um a resposta à ansiedade associada a eructações repetidas. Em alguns casos o aum ento dos gases intestinais é resultado do m etabo­ lism o pelas bactérias de substâncias com alto grau de ferm entação, com o a lactose e outros oligossacarídios, que pode levar à produção de hidrogênio, dióxido de carbono ou m etano. Em m uitos casos não é possível determ inar a causa exata da distensão abdom inal. Em al­ guns indivíduos, particularm ente naqueles com síndrom e do intes­ tino irritável e aum ento do volum e, a sensação subjetiva de pressão abdom inal pode ser atribuída à redução do trânsito intestinal dos gases e não ao aum ento do volum e gasoso. A distensão abdom inal, um aum ento objetivo da cintura abdom inal, é resultado de perda de coordenação entre a contração do diafragm a e o relaxam ento da p a ­ rede anterior do abdom e em resposta ao aum ento do volum e intra-abdom inal. O casionalm ente, a hiperlordose lom bar pode produzir um a distensão abdom inal aparente.

■ GORDURA (FAT) O ganho p o n d e rai com au m en to da g o rd u ra abdom inal po d e re ­ su ltar em m aior circunferência do abdom e e ser percebido com o tum efação. A g o rd u ra abd o m in al p o d e resu ltar do d esequilíbrio entre ingestão calórica e gasto de energia e estar associada à dieta inadequada com vida sedentária. T am bém pode ser u m a m anifes­ tação de algum as doenças, com o a sín d ro m e de C ushing. O exces­ so de go rd u ra abdom inal foi associado à resistência à insulina e à doença cardiovascular.

330

■ LÍQUIDOS O líquido dentro da cavidade abdom inal, ou ascite, com frequência causa distensão e será discutido em detalhes adiante.

■ FETO A gravidez produz aum ento da circunferência abdom inal. N orm al­ m ente, nota-se aum ento do tam anho do abdom e inicialm ente com 12 a 14 sem anas de gestação, quando o útero se m ove da pelve para o abdom e. O aum ento do volum e do abdom e po d e ser observado precocem ente em razão de retenção de líquidos e relaxam ento dos m úsculos do abdome.

■ FEZES O aum ento do volum e de fezes no colo nos quadros de constipação intensa ou obstrução intestinal, tam bém leva a aum ento da circunfe­ rência abdom inal. Esses quadros com frequência são acom panhados por d or abdom inal, náusea e vôm itos e podem ser diagnosticados por m eio de exames de imagem.

■ CRESCIMENTO FATAL Uma m assa abdom inal pode causar aum ento do abdom e. O aum en­ to de órgãos intra-abdom inais, especificam ente do fígado (hepatomegalia) ou do baço (esplenom egalia), ou a presença de aneurism a da aorta abdom inal, podem resultar em aum ento do volum e do ab­ dom e. A distensão da bexiga tam bém pode produzir tum efação do abdome. Além disso, tum ores m alignos, abscessos ou cistos podem atingir volumes que levam a aum ento da circunferência do abdome.

■ ANAMNESE E EXAME FÍSICO A investigação etiológica do aum ento do volum e abdom inal inicia-se com a anam nese e o exame físico. Os pacientes devem ser inquiridos acerca de sintom as sugestivos de doenças m alignas, incluindo perda ponderai, suores noturnos e anorexia. A incapacidade de evacuar fe­ zes ou elim inar flatos associada a náusea ou vôm itos sugere ob stru ­ ção intestinal, constipação intensa ou íleo (ausência de peristalse). O aum ento da eructação e da elim inação de flatos aponta para aerofagia ou aum ento da produção de gases intestinais. Os pacientes devem ser questionados sobre possíveis fatores de risco para ou sintom as de hepatopatia crônica, incluindo consum o excessivo de bebidas alcoó­ licas e icterícia, que sugerem ascite. Os pacientes tam bém devem ser questionados sobre sintom as caracteristicam ente associados a outros quadros clínicos, com o insuficiência cardíaca e tuberculose, possíveis causadores de ascite. N o exam e físico, deve-se d a r atenção à presença de sinais de doenças sistêm icas. A presença de linfadenopatia, especialm ente supraclavicular (nódulo de V irchow) sugere câncer abdom inal m etastático. D urante o exam e cardiológico deve-se avaliar se há au­ m ento da pressão venosa jugular (PVJ); sinal de Kussm aul (aum ento da PVJ durante a inspiração); ou atrito pericárdico, que podem ser encontrados na insuficiência cardíaca ou na pericardite constritiva, assim com o sopro de regurgitação tricúspide. A ranhas vasculares, eritem a palm ar, dilatação de veias superficiais ao redor da cicatriz um bilical (cabeça de m edusa) e ginecom astia são todos sinais a in ­ dicar doença hepática. O exame do abdom e deve-se iniciar com a inspeção buscando pela presença de distensão desigual ou, m esmo, p o r um a m assa evi­ dente. A ausculta deve vir a seguir. A ausência de ruídos intestinais ou a presença de um som intestinal localizado de alta frequência apon­ tam para íleo ou para obstrução intestinal. A presença de um zunido venoso um bilical sugere a presença de hipertensão portal e um raro sopro áspero sobre o fígado indica carcinom a hepatocelular ou h e ­ patite alcoólica. O aum ento do volum e abdom inal causado por gases intestinais pode ser diferenciado daquele produzido p or líquidos ou por m assa sólida utilizando-se a percussão; o abdom e cheio de gás é tim pânico, enquanto o abdom e contendo um a m assa ou líquido é maciço à percussão. C ontudo, a ausência de macicez abdom inal não exclui ascite, um a vez que há necessidade de pelo m enos 1.500 mL de

elevação da pressão dentro do sistem a porta. De acordo com a lei de O hm , a pressão é produto da resistência pelo fluxo. O corre aum ento da resistência hepática p or diversos m ecanism os. Prim eiro, o desen­ volvim ento de fibrose hepática, fator que define a existência de cirro­ se, rom pe a arquitetura norm al dos sinusoides hepáticos e im pede o fluxo norm al de sangue pelo fígado. Segundo, a ativação das células estelares hepáticas, m ediadores da fibrogênese, leva à contração da m usculatura lisa e à fibrose. Finalm ente,a cirrose está associada a re­ dução na produção da óxido nítrico sintetase endotelial (eNOS), o que resulta em m enor produção de óxido nítrico e aum ento da vaso­ constrição intra-hepática. O desenvolvim ento de cirrose tam bém está associado a a u m en ­ to dos níveis circulantes de óxido n ítric o (c o ntrário à redução o b ­ servada ao nível intra-hepático) assim com o a aum ento nos níveis do fator de crescim ento endotelial vascular e do fator de necrose tu m o ral resultando em vasodilatação arterial esplâncnica. A vaso­ dilatação da circulação esplâncnica resulta em acúm ulo de sangue com redução do volum e circulante efetivo, o que é in terpretado p e­ los rins com o hipovolem ia. Segue-se vasoconstrição com pensatória p o r m eio de liberação de h o rm ô n io antidiurético, levando à re te n ­ ção de água e ativação do sistem a n ervoso sim pático e do sistem a re n ina-angiotensina-aldosterona, o que p ro d u z retenção de água e sódio pelos rins.

TC de um paciente com fígado nodular cirrótico (seta branca),

esplenomegalia (seta amarela) e ascite (pontas de setas)

líquido ascítico para que seja detectado ao exam e físico. Finalm ente, o abdom e deve ser palpado para investigação de regiões dolorosas, m assas, aum ento do fígado ou do baço ou presença de nódulos h e ­ páticos sugestivos de cirrose ou tum or. À palpação leve do fígado é possível detectar pulsações sugerindo fluxo vascular retrógrado com origem no coração em pacientes com insuficiência cardíaca direita, especialm ente regurgitação tricúspide.

■ EXAMES DE IMAGEM E AVALIAÇÃO LABORATORIAL A radiografia do abdom e pode ser usada p ara detectar alças in tes­ tinais dilatadas sugestivas de obstrução intestinal ou íleo. A u ltras­ sonografia abdom inal pode detectar até 100 m L de líquido ascítico, hepatosplenom egalia, nódulos hepáticos, ou u m a m assa. A u ltra s­ sonografia geralm ente não é o exam e adeq u ad o p a ra detecção de linfad en o p atia re tro p e rito n e al ou de lesão p a n cre ática em razão do gás intestinal sobrejacente. Se houve suspeita de câncer ou de doença pancreática, a T C deve ser o exam e indicado. A T C tam bém pode d etectar alterações associadas à cirrose em estágio avançado e h ipertensão portal (Fig. 43.1). Os exam es laboratoriais devem in ­ cluir bioquím ica hepática, album ina sérica, tem p o de p ro tro m b in a (razão internacional norm alizada) p ara avaliação da função h e p áti­ ca, e hem ogram a com pleto para investigar a presença de citopenias eventualm ente causadas p o r h ipertensão portal, ou de leucocitose, anem ia e trom bocitose resultantes de infecção sistêm ica. Os níveis séricos da am ilase e da lipase devem ser dosados p ara investigar a possibilidade de pancreatite aguda. A dosagem da p ro tein ú ria está indicada q u ando houver suspeita de síndrom e nefrótica, um a p o s­ sível causa de ascite. Em alguns casos, pode-se m edir o gradiente de pressão venosa hepática (pressão no fígado entre as veias p o rta e hepática) p or meio de punção da veia hepática para confirm ar se a ascite é causada por cirrose (Cap. 308). Em alguns casos, pode haver necessidade de bióp­ sia hepática para confirm ar o diagnóstico de cirrose.

N os pacientes sem cirrose a ascite g eralm ente é causada p o r carcinom atose peritoneal, infecção do peritô n io , ou doença p an creá­ tica. A carcinom atose perito n eal p o d e resultar de câncer prim ário do peritônio, com o m esoteliom a ou sarcom a, de câncer abdom inal, com o o gástrico ou o aden o carcin o m a do colo, ou de m etástase de carcinom a m am ário ou p u lm o n a r ou de m elanom a (Fig. 43.2). As células tum orais revestindo o p eritô n io p ro d u z em um líquido rico em p roteínas que co n trib u i p a ra o d esenvolvim ento da ascite. A en trad a de líquido do espaço ex tracelular p a ra a cavidade p e rito ­ neal co ntribui p ara a form ação da ascite. A p erito n ite tuberculosa pro d u z ascite p o r um m ecanism o sem elhante; os tubérculos d e p o ­ sitados sobre o p eritônio p ro d u zem um exsudato proteináceo. A as­ cite pancreática resulta do extravasam ento de enzim as pancreáticas para o peritônio.

Aumento do Volume Abdominal e Ascite

■ PATOGÊNESE NA AUSÊNCIA DE CIRROSE Figura 43.1

ASCITE ■ PATOGÊNESE NA CIRROSE Nos pacientes com cirrose a ascite é causada p o r hipertensão portal e retenção de água e sal pelos rins. A hipertensão po rtal im plica na

Figura 43.2 TC de um paciente com carcinomatose peritoneal (seta bran­ ca) e ascite (seta amarela).

331

I ■ CAUSAS A cirrose é responsável p o r 84% dos casos de ascite. A ascite cardíaca, a carcinom a­ tose peritoneal e os casos “m istos” resul­ tantes de cirrose e um a segunda patologia respondem po r 10 a 15% dos casos. D e n ­ tre as causas m enos com uns de ascite es­ tão m etástase hepática m aciça, infecção (tuberculose, C hlam ydia), p an creatite e doença renal (síndrom e nefrótica). D entre as causas raras de ascite estão hip o tireo i­ dism o e febre m editerrânea familiar.

■ AVALIAÇÃO

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 332

Um a vez confirm ada a presença de asci­ te, sua etiologia deve ser determ inada por m eio de paracentese. A paracentese é um procedim ento realizado a beira do leito Figura 43.3 Algoritmo para diagnóstico da causa da ascite de acordo com o gradiente de albumina no qual um a agulha ou cateter de p eq u e­ soro-ascite (GASA). VCI, veia cava inferior. no calibre é inserido p or via transcutânea para extração de líquido ascítico da cavi­ sagem de proteína, com o ocorre nos casos de cirrose, fase tardia da dade. Os quadrantes inferiores são os locais m ais frequentem ente síndrom e de B udd-C hiari ou m etástase hepática maciça. O peptídio puncionados. O casionalm ente, utiliza-se abordagem infraum bilical. natriurético do tipo cerebral (BNP) é um ho rm ô n io natriurético li­ Dá-se preferência ao quadrante inferior esquerdo em razão da m aior berado pelo coração com o resultado do aum ento de volum e e esti­ profundidade da ascite e da m en o r espessura da parede abdom inal. ram ento da parede do ventrículo. A elevação dos níveis de BNP no A paracentese é um procedim ento seguro m esm o em pacientes com soro ocorre nos pacientes com insuficiência cardíaca e pode ser usa­ coagulopatia; as complicações, incluindo hem atom a de parede abdo­ do para identificar a insuficiência cardíaca congestiva com o causa da minal, hipotensão, síndrom e hepatorrenal e infecção, são raras. ascite com elevação do GASA. Um a vez obtido o líquido ascítico, deve-se exam inar seu aspec­ O utros exam es só estão indicados em circunstâncias clínicas to macroscópico. Líquidos turvos pode ser resultado de infecção ou específicas. Q uando houver suspeita de peritonite secundária a per­ da presença de células tum orais. O líquido branco leitoso indica a furação de víscera oca pode-se solicitar a dosagem de glicose e desi­ presença de triglicerídeos em níveis acim a de 200 m g/dL (frequen­ drogenase láctica (LDH) no líquido ascítico. D iferentem ente do que tem ente acim a de 1.000 m g/dL), a m arca registrada da ascite quilosa. ocorre com a peritonite bacteriana “espontânea” (PBE), um a possí­ A ascite quilosa é causada p or rom pim ento de vasos linfáticos que vel com plicação da ascite cirrótica, a peritonite secundária é sugeri­ pode ocorrer em razão de traum atism o, cirrose, tum or, tuberculose da pelas presenças no líquido ascítico de nível de glicose < 50 m g/dL, ou determ inadas m alform ações congênitas. O líquido m arrom escu­ LDH acim a do nível sérico e crescim ento de m últiplos patógenos ro indica elevada concentração de bilirrubina e perfuração do trato na cultura. Q uando houver suspeita de ascite pancreática, deve-se biliar. O líquido negro indica a presença de necrose pancreática ou solicitar a dosagem da am ilase no líquido ascítico que caracteristi­ m elanom a m etastático. cam ente deve estar > 1.000 m g/dL . A citologia pode ser útil para O líquido ascítico deve ser enviado para dosagem de album ina o diagnóstico de carcinom atose peritoneal. N o m ín im o 50 mL de e das proteínas totais, contagem global e diferencial de células e, se líquido devem ser obtidos e enviados para processam ento imediato. houver suspeita de infecção, bacterioscopia pelo G ram e cultura, com Pode ser difícil fazer o diagnóstico de peritonite tuberculosa a p artir inoculação do líquido em m eio de hem ocultura a beira do leito para da paracentese. A sensibilidade do esfregaço para bacilo álcool ácido aum entar o índice de positividade. Além disso, o nível sérico de albu­ resistente é de apenas 0 a 3% e a c u ltu ra aum enta a sensibilidade m ina deve ser enviado sim ultaneam ente para p e rm itir o cálculo do diagnóstica para 35 a 50%. Em pacientes sem cirrose, níveis elevados gradiente de album ina soro-ascite (GASA). de adenosina deam inase no líquido ascítico apresentam sensibilida­ O GASA é útil para distinguir a ascite causada p o r hipertensão de acim a de 90% q uando se utiliza valor de corte de 30 a 45 U/L. portal daquela sem hipertensão portal (Fig. 43.3). O GASA reflete a Q uando a causa da ascite não é esclarecida, o padrão ouro continua pressão dentro dos sinusoides e está correlacionado com o g radien­ sendo laparotom ia ou laparoscopia com biópsias peritoneais para te pressórico venoso hepático. O GASA é calculado subtraindo-se o exame histológico e cultura. valor da album ina no líquido ascítico daquele encontrado no soro, e não se altera com a diurese. O GASA > 1,1 g/dL reflete a presença de hipertensão portal e indica que a ascite é causada p o r aum ento da pressão nos sinusoides hepáticos. De acordo com a lei de Star­ TRATAMENTO Ascite ling, a elevação do GASA reflete a pressão oncótica que c ontraba­ lança a pressão porta. D entre as possíveis causas estão cirrose, ascite O tratam ento inicial da ascite causada p o r cirrose é feito com res­ cardíaca, síndrom e da obstrução sinusoidal (doença veno-oclusiva), trição da ingestão de sódio para 2 g/dia. Q uando a restrição de m etástase hepática maciça, ou trom bose de veia hepática (síndrom e sódio é insuficiente para controlar a ascite, utilizam -se diuréticos de B udd-C hiari). O GASA < 1,1 g/dL indica que a ascite não está p o r via oral, norm alm ente a com binação de espironolactona e furelacionada com hipertensão portal, com o ocorre na peritonite tu ­ rosem ida. A espironolactona é um antagonista da aldosterona que berculosa, carcinom atose peritoneal ou ascite pancreática. inibe a reabsorção de sódio no túbulo convoluto distai dos rins. Para as ascites com elevação do GASA (> 1,1), o nível de p ro ­ O uso de espironolactona pode ser lim itado p o r hiponatrem ia, teína no líquido ascítico dá novas pistas sobre a etiologia (Fig. 43.3). hiperpotassem ia e ginecom astia dolorosa. Se a ginecom astia for Níveis de proteína no líquido ascítico > 2,5 g/dL indicam que os si­ m uito desconfortável a am ilorida pode substituir a espironolac­ nusoides hepáticos estão n orm ais e p e rm item a passagem de p ro ­ tona. A furosem ida é um diurético de alça geralm ente associa­ teína para o líquido, com o ocorre na ascite cardíaca, síndrom e de do à espironolactona na proporção de 40:100; em geral, as doses obstrução dos sinusoides ou na síndrom e de B udd-C hiari. Níveis de diárias m áxim as de espironolactona e furosem ida são, respectiva­ p roteína no líquido ascítico < 2,5 g/dL indicam que os sinusoides m ente, 400 m g e 160 mg. hepáticos foram lesados e cicatrizaram e não p erm item m ais a pas­

Diz-se que a ascite causada por ascite é refratária ao tratam en­ to quando persiste a despeito de restrição à ingestão de sódio e ao uso de doses m áxim as (ou m axim am ente toleradas) de diuréticos. A ascite refratária pode ser tratada com parecenteses seriadas de grande volum e (PGV) ou com a instalação de shunt intra-hepático transjugular peritoneal (TIPS), um a derivação portossistêm ica instalada sob direcionam ento radiológico, para descom pressão dos sinusoides hepáticos. O TIPS m ostrou-se superior às PGV para redução das recidivas de ascite, m as está associada a m aior frequência de encefalopatia hepática sem qualquer diferença na taxa de m ortalidade. A ascite causada p o r câncer não responde à restrição de só ­ dio ou ao uso de diuréticos. Os pacientes podem ser tratados com PGV, drenagem transcutânea p o r cateter ou, raram ente, instala­ ção de shunt peritônio-venoso (um a derivação entre a cavidade abdom inal e a veia cava). A ascite causada p o r peritonite tuberculosa deve ser tratada com terapia padrão antituberculose. A ascite não cirrótica p or o u ­ tras causas é tratada corrigindo-se o fator desencadeante.

■ COMPLICAÇÕES

BIBLIOGRAFIA JC: Serum protein concentration and portal pressure determine the ascitic fluid protein concentration in patients with chronic liver disease. J Lab Clin Med 102:260,1983 R u n y o n BA: Cardiac ascites: A characterization. J Clin Gastroenterol 10:410, 1988 ------- : Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: An update. Hepatology 49:2087,2009 ------- , et al: Diuresis increases ascitic fluid opsonic activity in patients who survive spontaneous bacterial peritonitis. J Hepatol 14:249,1992 -, et al: Ascitic fluid analysis in malignancy-related ascites. Hepatology 8:1104, 1988 S h e e r TA, et al: Usefulness of serum N-terminal-ProBNP in distinguishing ascites due to cirrhosis from ascites due to heart failure. J Clin Gastroen­ terol 44:e23,2010 S i m r é n M: Bloating and abdominal distention: Not so poorly understood anymore! Gastroenterology 136:1487,2009 H oefs

Aumento do Volume Abdominal e Ascite

A peritonite bacteriana espontânea (PBE) é um a com plicação com um e potencialm ente letal da ascite cirrótica. O casionalm ente a PBE pode com plicar um a ascite causada p o r síndrom e nefrótica, insufi­ ciência cardíaca, hepatite aguda e insuficiência hepática aguda, m as é rara nos casos de ascite m aligna. Os pacientes com PBE n orm alm en­ te percebem aum ento do volum e abdom inal; entretanto,em apenas 40% dos casos há d or à palpação e é raro que haja d or à d escom ­ pressão rápida. Os pacientes podem se apresentar com febre, náusea e vôm itos, ou com instalação recente de encefalopatia hepática ou agravação de preexistente. Define-se que há PBE quando a contagem de neutrófilos polim orfonucleares (PM N ) no líquido ascítico é > 25 0 /m m 3. A cultura do líquido ascítico caracteristicam ente revela um ú nico patógeno bacteriano. A presença de m últiplos patógenos em um quadro de lí­ quido ascítico com aum ento na contagem de PM N sugere peritonite secundária a ruptura de víscera ou abscesso. A presença de m últiplos

patógenos sem elevação n a contagem de PM N sugere perfuração in ­ testinal pela agulha de paracentese. A PBE geralm ente é causada por bactérias entéricas que atravessaram a parede intestinal edem aciada. Os patógenos m ais com uns são os bastonetes G ram -negativos, in ­ cluindo Escherichia coli e Klebsiella, assim com o estreptococos e enterococos. O tratam ento da PBE com antibioticoterapia intravenosa usan­ do cefotaxim a é efetivo contra bactérias aeróbias G ram -negativas e Gram -positivas. O tratam ento p o r 5 dias é suficiente se o paciente apresentar m elhora clínica. Os pacientes cirróticos com h istória de PBE, proteína total no líquido ascítico < 1 g/dL, ou sangram ento gastrintestinal ativo devem receber antibioticoterapia profilática contra PBE; norfloxacino oral é o m edicam ento com um ente usado. A diurese aum enta a atividade das opsoninas proteicas no líquido ascítico e reduz o risco de PBE. O hidrotórax hepático ocorre q u an d o a ascite, freq u en tem en ­ te causada p or cirrose, m igra pelo diafragm a para o espaço pleural podendo resultar em taquipneia, hipoxia e infecção. O tratam ento é sem elhante àquele descrito para a ascite cirrótica, incluindo restrição da ingestão de sódio, diuréticos e, se necessário, toracocentese ou ins­ talação de TIPS. Deve se evitar o uso de tubo torácico.

333

SEÇÃO 7

Alterações na Função Renal e no Trato Urinário

CAPÍTU LO

44

Azotemia e Anormalidades Urinárias Julie Lin Bradley M. Denker

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

As funções norm ais dos rins são desem penhadas p o r num erosos processos celulares que têm com o objetivo m anter a hom eostasia do organism o. A ocorrência de alterações em qualquer um a dessas funções pode gerar um a constelação de anorm alidades que podem ser prejudiciais à sobrevida. As m anifestações clínicas desses d istú r­ bios dependem da fisiopatologia da lesão renal e, com frequência, são inicialm ente identificadas com o um complexo de sintom as, achados físicos anorm ais e alterações laboratoriais que, em conjunto, p e rm i­ tem a identificação das síndrom es específicas. Essas síndrom es renais (Q u ad ro 44.1) podem surgir em conseqüência de um a doença sis­ têm ica, ou podem ocorrer com o doença renal prim ária. Em geral, as síndrom es nefrológicas consistem em vários com ponentes que refletem os processos patológicos subjacentes. A duração e a g ra ­ vidade da doença afetam esses achados, que incluem um a ou m ais das seguintes anorm alidades: (1) redução da taxa de filtração glom e­ rular (TFG) (azotem ia), (2) anorm alidades do sedim ento u rinário [hemácias (eritrócitos), leucócitos, cilindros e cristais], (3) excreção anorm al de proteínas séricas (proteinúria), (4) distúrbios do volum e urinário (oligúria, anúria, poliúria); (5) hipertensão e/ou am pliação do volume total de líquidos do corpo (edem a), (6) anorm alidades dos eletrólitos, (7) febre/dor em algum as síndrom es. A com binação de tais anorm alidades deve p erm itir a identificação de um a das p rin ­ cipais síndrom es nefrológicas (Q uadro 44.1), possibilitar a redução do diagnóstico diferencial bem com o orientar a escolha dos exames diagnósticos e do plano de tratam ento. Todas essas síndrom es e suas doenças associadas são analisadas mais detalhadam ente em capítulos subsequentes. Este capítulo enfatiza vários aspectos das anorm alida­ des renais, que são extrem am ente im portantes na diferenciação dos seguintes processos: ( 1) redução da TFG levando à azotem ia, (2) al­ terações do sedim ento u rinário e/ou da excreção de proteínas, e (3) anorm alidades do volum e urinário.

AZOTEMIA ■ DETERMINAÇÃO DA TAXA DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR (TFG) A m onitoração da TFG é im portante nos contextos tan to am bulato­ rial quanto hospitalar e, para isso, dispõe-se de várias m etodologias diferentes. A TFG constitui a principal m edida da “função” renal, e a sua m edição direta envolve a adm inistração de um isótopo radioativo (com o a inulina ou o iotolam ato) que é filtrado no glom érulo, m as não é reabsorvido nem secretado através do túbulo. A depuração da inulina ou do iotolam ato em m ililitros po r m inuto é igual à TFG e é calculada a partir da taxa de sua rem oção do sangue e aparecim ento na u rina dentro de várias horas. As m edições diretas da TFG são fre­ quentem ente disponíveis nos d epartam entos de radiologia nuclear. Na m aioria das circunstâncias clínicas, não se dispõe de um a m e ­ dição direta da TFG, e o nível sérico da creatinina é utilizado com o substituto para estim ar a TFG. A creatinina sérica constitui o m arca­ dor m ais am plam ente utilizado para estim ar a TFG, que está relacio­ nada diretam ente com a excreção u rin ária de creatinina e inversa­

334

m ente com a creatinina sérica (U Cr/P Cr). C om base nessa relação e em algum as ressalvas im portantes (analisadas adiante), a TFG declina em proporção aproxim adam ente inversa à elevação da PCr. A falha em levar em consideração as reduções da TFG no cálculo das doses de fárm acos pode resultar em m orbidade e m ortalidade significativas em conseqüência dos efeitos tóxicos desses fárm acos (p. ex., digo­ xina, am inoglicosídios). N os pacientes am bulatoriais, a creatinina sérica é utilizada com o estim ativa da TFG (em bora seja m uito m enos acurada; ver adiante). N os pacientes com doença renal crônica p ro ­ gressiva, existe um a relação aproxim adam ente linear entre l/P Cr(eixo y) e o tem po (eixo x). A inclinação dessa linha m antém -se constan­ te em determ inado paciente, e, quando se obtém um valor que não acom panha esta linha, deve-se iniciar um a investigação à procura de algum processo agudo superposto (p. ex., depleção de volume, reação m edicam entosa). Verifica-se o desenvolvim ento de sinais e sintomas da urem ia com níveis séricos de creatinina significativam ente dife­ rentes, dependendo do paciente (peso, idade e sexo), da presença de doença renal subjacente, coexistência de outras doenças e TFG efe­ tiva. Em geral, os pacientes não desenvolvem urem ia sintom ática até que a insuficiência renal seja m uito grave (TFG < 1 5 m L/m in). Uma redução significativa da TFG (seja ela aguda ou crônica) reflete-se habitualm ente em um a elevação do nível sérico de creati­ nina, levando à retenção de produtos de degradação nitrogenados (azotemia), com o a ureia. A azotem ia pode ser causada p or redução da perfusão renal, doença renal intrínseca ou processos pós-renais (obstrução ureteral; ver adiante e Fig. 44.1). A determ inação exata da TFG é problemática, visto que am bos os índices com um ente determ i­ nados (ureia e creatinina) apresentam características que afetam a sua acurácia com o m arcadores da depuração. A depuração da ureia pode subestim ar significativam ente a TFG, em virtude de sua reabsorção tubular. Por outro lado, a creatinina deriva do m etabolism o da creatina nos músculos, e a sua produção varia pouco de um dia para outro. A depuração da creatinina, que proporciona um a estim ativa da TFG, é m edida a p a rtir da creatinina plasm ática e de sua taxa de ex­ creção u rin ária p or determ inado perío d o de tem po (habitualm ente 24 h), sendo expressa em m ililitros p or m inuto: CrCl = (Uvol X UCr)/ (PCr X T min). A creatinina é útil p ara calcular a TFG, visto que se trata de um pequeno soluto filtrado livrem ente, que não é absorvido pelos túbulos. Entretanto, os níveis séricos de creatinina podem aum entar agudam ente em razão da ingestão dietética de carne cozida, e a cre­ atinina pode ser secretada nos túbulos proxim ais p or um a via de cátions orgânicos (particularm ente na doença renal crônica progressiva avançada), levando à superestim ação da TFG. Q uando não se dispõe de um a am ostra de 24 horas para d eterm inar a depuração da creati­ nina, as decisões quanto à dose dos fárm acos devem basear-se nos níveis séricos de creatinina apenas. D uas fórm ulas são am plam ente utilizadas para estim ar a função renal a pa rtir da creatinina sérica: ( 1) fórm ula de C ockcroft-G ault e (2) M D D R (M odificação da Dieta na D oença Renal) de quatro variáveis. Cockcroft-Gault: CrCl (m L /m in) = (140 - idade (anos) X peso (Kg) X [0,85 se for m ulher]) /(72 X sC r (mg/dL) MDDR: eTFG (m L/m in p o r 1,73 m 2) = 186,3 PCr (e~1,154) X idade (e~0,203) X (0,742 se for m ulher) X (1,21 se for negro). Existem num erosos websites para efetuar esses cálculos {www. kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm). Foi desenvolvida um a nova eTFG para D RC-EPI ao re u n ir várias coortes com e sem doença renal, contendo dados sobre a m edição direta da TFG, que parece ser m ais acurada: DRC-EPI: eTFG = 141 X m in. (Scr/k, l ) a X máx. (Scr/k, l )'1'209 X 0,993ldade X 1,018 [se for m ulher] X 1,159 [se for negro]

QUADRO 44.1

Dados clínicos e laboratoriais iniciais para definir as principais síndromes nefrológicas Localização das descrições da síndrome que leva à doença

Síndromes

Indícios importantes para o diagnóstico

Achados comuns

Insuficiência renal aguda ou rapidamente progressiva

Anúria Oligúria Declínio recente comprovado da TFG

Hipertensão, hematúria Proteinúria, piúria Cilindros, edema

Caps. 279, 283,285,289

Nefrite aguda

Hematúria, cilindros hemáticos Azotemia, oligúria Edema, hipertensão

Proteinúria Piúria Congestão circulatória

Cap. 283

Insuficiência renal crônica

Azotemia por > 3 meses Sinais e sintomas persistentes de uremia Sinais e sintomas de osteodistrofia renal Rins bilateralmente pequenos Cilindros largos no sedimento urinário

Proteinúria Cilindros Poliúria, noctúria Edema, hipertensão Distúrbios eletrolíticos

Caps. 278, 280

Síndrome nefrótica

Proteinúria > 3,5 g por 1,73 m2 por 24 h Hipoalbuminemia Edema Hiperlipidemia

Cilindros Lipidúria

Cap. 283

Anormalidades urinárias assintomáticas

Hematúria Proteinúria (abaixo da faixa nefrótica) Piúria estéril, cilindros

Infecção urinária/pielonefrite

Bacteriúria > 10° colônias por mililitro Outros agentes infecciosos isolados da urina Piúria, cilindros leucocitários Aumento da frequência, urgência urinária Hipersensibilidade vesical, no flanco

Hematúria Azotemia branda Proteinúria branda Febre

C ap.288

Defeitos dos túbulos renais

Distúrbios eletrolíticos Poliúria, noctúria Calcificação renal Rins volumosos Defeitos do transporte renal

Hematúria Proteinúria “tubular” (< 1 g/24 h) Enurese

Caps. 284,285

Hipertensão

Hipertensão sistólica/diastólica

Proteinúria Cilindros Azotemia

Caps. 247, 286

Nefrolitíase

História pregressa de eliminação ou remoção de cálculos História pregressa de cálculos detectados em radiografias Cólica renal

Hematúria Piúria Aumento da frequência, urgência urinárias

Cap. 287

Obstrução urinária

Azotemia, oligúria, anúria Poliúria, noctúria, retenção urinária Fluxo urinário lento Próstata volumosa, rins grandes Hipersensibilidade no flanco, bexiga cheia depois de urinar

Hematúria Piúria Enurese, disúria

Cap. 289

i

Cap. 283

Azotemia e Anormalidades Urinárias

Nota:TFG, taxa de filtração glomerular.

onde Scr refere-se à creatinina sérica, k é igual a 0,7 para as m ulheres e 0,9 para os hom ens, a é igual a -0,329 p ara as m ulheres e -0,411 para os hom ens, m in. indica o valor m ínim o da Scr/k ou 1, e máx. indica o valor m áxim o de Scr/k ou 1 (http://w w w .qxm d.com /renal/ Calculate-CKD-EPI- GRF.php). Várias lim itações precisam ser reconhecidas quando se utilizam equações para estim ativa baseadas na creatinina sérica. C ada equa­ ção, juntam ente com a coleta de urina de 24 h para determ inação da depuração da creatinina, parte da pressuposição de que o paciente encontra-se em estado de equilíbrio dinâm ico, sem elevações ou re­ duções diárias dos níveis séricos de creatinina em conseqüência da rápida m udança da TFG. A equação da M D DR tem m enos acurácia na presença de TFG > 60 m L /m in p o r 1,73 m 2. A perda gradativa de m úsculo, em decorrência de doença crônica, uso prolongado de glicocorticoides ou desnutrição, pode obscurecer a presença de alte­ rações significativas da TFG, com alterações pequenas ou im percep­

tíveis da concentração sérica de creatinina. A cistatina C é um m em ­ bro da superfam ília cistatina de inibidores da cisteína protease, que é produzida em taxa relativam ente constante p o r todas as células nucleadas. A cistatina C foi proposta com o um m arcador mais sensível do declínio inicial da TFG do que a creatinina plasmática; entretanto, à sem elhança da creatinina sérica, a cistatina C é influenciada pela idade, raça e sexo e tam bém está associada ao diabetes, tabagism o e m arcadores da inflamação.

Um a vez estabelecida a redução da TFG, o m édico precisa decidir se essa anorm alidade representa um a lesão renal aguda ou crôni­ ca. A situação clínica, a história e os resultados dos exames labo­

335

I AVALIAÇÃO DA AZOTEMIA

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 336

Figura 44.1

Abordagem ao paciente com azotemia. FeNa, excreção fracionada de sódio; MBG, membrana basal glomerular.

ratoriais frequentem ente facilitam essa distinção. E ntretanto, as anorm alidades laboratoriais típicas da insuficiência renal crônica, incluindo anem ia, hipocalcem ia e hiperfosfatem ia, tam bém são encontradas frequentem ente em pacientes com insuficiência renal aguda. As evidências radiográficas de osteodistrofia renal (Cap. 280) podem ser observadas apenas na insuficiência renal crôni­ ca, porém constituem um achado m uito tardio, e esses pacientes estão habitualm ente em diálise. Em certas ocasiões, o exam e de urina e a ultrassonografia renal podem facilitar a diferenciação entre insuficiência renal aguda e crônica. A Figura 44.1 m ostra um a abordagem para avaliação de pacientes com azotem ia. Com frequência, os pacientes com insuficiência renal crônica avançada apresentam algum a proteinúria, urin a diluída (isostenúria; isosm ótica com o plasm a) e rins pequenos na ultrassonografia, que se caracteriza p or aum ento da ecogenicidade e adelgaçam ento cortical. O tratam ento deve ter p or objetivo retardar a progressão da doença renal e proporcionar alívio sintom ático para o edem a, a acidose, a anem ia e a hiperfosfatem ia, conform e discutido no C apítulo 280. A insuficiência renal aguda (Cap. 279) pode resul­ tar de processos que afetam o fluxo sanguíneo renal (azotem ia pré-renal), de doenças renais intrínsecas (que acom etem os vasos sanguíneos de pequeno calibre, os glom érulos ou os túbulos) ou de processos pós-renais (obstrução do fluxo urinário nos ureteres, na bexiga ou na uretra) (Cap. 289).

Insuficiência pré-renal A redução da perfusão renal é responsável por 40-80% dos casos de insuficiência renal aguda e, se for tratada adequadam ente, pode ser revertida facilmente. As etiologias da azotem ia pré-renal incluem qualquer causa de redução do volume sanguíneo circulante (hem orragia gastrintestinal, queim aduras, diarréia, diuréticos), de seqüestro de volum e (pancreatite, p e ri­ tonite, rabdom iólise) ou dim inuição do volum e arterial efetivo (choque cardiogênico, sepse). A perfusão renal tam bém pode ser afetada p or reduções do débito cardíaco em razão da vasodilata­ ção periférica (sepse, fárm acos) ou vasoconstrição renal profunda [insuficiência cardíaca grave, síndrom e hepatorrenal, fárm acos, com o agentes anti-inflam atórios não esteroides (AINEs)]. A hipovolem ia arterial real ou “efetiva” resulta em queda da pressão arterial m édia, o que, p o r sua vez, desencadeia um a série de respostas neurais e hum orais que incluem a ativação do sistema nervoso sim pático e do sistem a renina-angiotensina-aldosterona, bem com o a liberação de horm ônio antidiurético (ADH). A TFG é m antida pelo relaxam ento das arteríolas aferentes m ediado p e ­ las prostaglandinas e constrição das arteríolas eferentes m ediada pela angiotensina II. Q uando a pressão arterial m édia cai para m enos de 80 m m H g, ocorre um a declínio abrupto da TFG. O bloqueio da p rodução de prostaglandinas pelos AINEs pode causar vasoconstrição grave e insuficiência renal aguda. O bloqueio da ação da angiotensina com inibidores da enzim a con-

QUADRO 44.2 aguda

Achados laboratoriais na insuficiência renal Azotemia pré-renal

índice

Insuficiência renal aguda oligúrica

Razão ureia/PCr

> 20:1

10 a 15:1

Sódio urinário (UJ , mEq/L

< 20

>40

Osmolalidade urinária, mosmol/L H20

>500

<350

Excreção fracionada de sódio

< 1%

> 2%

>40

<20

r-r-

11Na x P.Cr x 100 P Na XU.

Creatinina urinária/plasmática (Uc/P cr)

Nota: PCr, creatinina plasmática; PNa, concentração plasmática de sódio; UCr, concentração urinária de creatinina UNa, concentração urinária de sódio.

Azotemia pós-renal

A obstrução do trato u rinário é responsável p or < 5% dos casos de insuficiência renal aguda, m as geralm en­ te é reversível, devendo ser excluída im ediatam ente ao longo do processo de avaliação (Fig. 44.1). C om o um rim único é capaz de m anter um a depuração adequada, a insuficiência renal agu­ da obstrutiva ocorre quando há obstrução da uretra ou da saída da bexiga, obstrução ureteral bilateral ou obstrução unilateral no paciente com um rim único funcionante. Em geral, a obstrução é diagnosticada pela existência de dilatação dos ureteres e da pelve renal na ultrassonografia dos rins. E ntretanto, nos estágios in i­ ciais da obstrução ou se os ureteres não puderem dilatar-se (p. ex., no encarceram ento p or tum ores pélvicos ou periureterais), a ultrassonografia pode ser negativa. Os d istú rb io s urológicos es­ pecíficos que causam obstrução estão descritos no C apítulo 289.

Doença renal intrínseca

Q uando as azotem ias pré e pós-renal fo­ ram excluídas com o causas da insuficiência renal, há um a doença intrínseca do parênquim a renal. A doença renal intrínseca pode ser causada por processos que afetam os vasos renais calibrosos, a m icrocirculação intra-renal e os glom érulos ou os tecidos tubulointersticiais. As NTA isquêm ica e tóxica são responsáveis p or -90% dos casos de insuficiência renal aguda intrínseca. C o n ­

Azotemia e Anormalidades Urinárias

versora de angiotensina (ECA) ou com bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA) dim inui o tônus das arteríolas eferentes e, po r sua vez, reduz a pressão de perfusão dos capilares glom erulares. Os pacientes tratados com AIN Es e/ou com inibidores da ECA/BRA são m ais suscetíveis à insuficiência renal aguda m edia­ da hem odinam icam ente, quando ocorre redução do volum e san­ guíneo por qualquer motivo. Os pacientes com estenose bilateral das artérias renais (ou estenose de um rim único) dependem da vasoconstrição arteriolar eferente para m anter a pressão de filtra­ ção glom erular e são p articularm ente suscetíveis a um declínio acelerado da TFG quando utilizam inibidores da ECA ou BRA. A hipoperfusão renal prolongada pode causar necrose tu b u ­ lar aguda (NTA), um a doença renal intrínseca descrita adiante. O exame de urina e a determ inação dos eletrólitos urinários podem ajudar a diferenciar a azotem ia pré-renal da NTA (Q uadro 44.2). As alterações da u rin a dos pacientes com azotem ia pré-renal p o ­ dem ser previstas com base nas ações estim uladoras da norepinefrina, da angiotensina II e do A D H, bem com o das taxas reduzi­ das de fluxo tubular na reabsorção de água e sal. Nos distúrbios pré-renais, os túbulos estão preservados e form am urina concen­ trada (> 500 m osm ol), com retenção acentuada de Na (concentra­ ção urinária de Na < 20 m M /L, excreção fracionada de N a < 1%) e U Cr/P Cr > 40 (Q uadro 44.2). Em geral, o sedim ento da urina dos pacientes com azotem ia pré-renal é n orm al ou, ocasionalm ente, apresenta cilindros hialinos e granulosos, enquanto o sedim ento da NTA m ostra-se habitualm ente repleto de restos celulares e ci­ lindros granulosos escuros (m arrom fosco).

form e delineado na Figura 44.1, o contexto clínico e o exame de urina m ostram -se úteis para distinguir as possíveis etiologias da insuficiência renal intrínseca aguda. A azotem ia pré-renal e NTA fazem parte de um espectro de h ipoperfusão renal; na NTA, há indícios de lesão estru tu ral dos túbulos, e nquanto a azotem ia pré-renal reverte im ediatam ente com a recuperação da perfusão renal adequada. Por essa razão, a NTA frequentem ente pode ser diferenciada da azotem ia pré-renal pelo exam e de u rin a e pela com posição eletrolítica da urin a (Q uadro 44.2 e Fig. 44.1). A NTA isquêm ica é encontrada m ais frequentem ente em pacientes sub­ m etidos a cirurgias de grande po rte ou que tiveram trau m atis­ m o, hipovolem ia grave, sepse m aciça ou queim aduras extensas. A NTA nefrotóxica ocorre com o com plicação do tratam ento com m uitos fárm acos com uns, habitualm ente ao induzir um a com bi­ nação de vasoconstrição intra-renal, toxicidade tubular direta e/ ou obstrução tubular. Os rins são sensíveis à lesão tóxica em vir­ tude da sua rica irrigação sanguínea (25% do débito cardíaco), bem com o de sua capacidade de concentrar e m etabolizar toxinas. A investigação detalhada para detectar a presença de hipotensão e nefrotoxinas geralm ente revela a etiologia específica da NTA. A interrupção da exposição às nefrotoxinas e a estabilização da pressão arterial frequentem ente são suficientes, sem necessidade de diálise enquanto os túbulos se recuperam . No C apítulo 279, e ncontra-se um a extensa lista de fárm acos e toxinas po ten cial­ m ente im plicados na etiologia d a NTA. Os processos que acom etem os túbulos e o interstício podem causar lesão renal aguda (LRA), um subtipo de insuficiência re­ nal aguda. Esses processos incluem a nefrite intersticial induzida p o r fárm acos (principalm ente antibióticos, AINEs e diuréticos), infecções graves (bacterianas e virais), doenças sistêmicas (p. ex., lúpus eritem atoso sistêm ico) e processos infiltrativos (p. ex., sar­ coidose, linfom a ou leucem ia). N o C apítulo 285, há um a relação dos fárm acos associados à nefrite intersticial alérgica. Em geral, o exame de urina dem onstra proteinúria branda a m oderada, h e ­ m atúria e piúria (-75% dos casos) e, ocasionalm ente, cilindros leucocitários. A detecção de cilindros hem áticos n a nefrite in ­ tersticial tam bém foi descrita, m as deve levar à investigação de­ talhada para doenças glom erulares (Fig. 44.1). Em alguns casos, a biópsia renal é necessária para diferenciar essas possibilidades. A dem onstração de eosinófilos na u rin a sugere nefrite intersticial alérgica ou doença renal ateroem bólica, sendo tais células detec­ tadas m ais facilm ente pela coloração de Hansel. C ontudo, a a u ­ sência de eosinofilúria não exclui essas etiologias. A oclusão dos vasos renais de grande calibre, inclusive arté ­ rias e veias, constitui um a causa incom um de insuficiência renal aguda. Um a redução significativa da TFG po r m eio desse m eca­ nism o sugere processos bilaterais ou lesão unilateral em pacien­ tes com um rim único funcionante. As artérias renais podem ser obstruídas p or ateroêm bolos, trom boêm bolos, trom bose in situ, dissecção aórtica ou vasculite. A insuficiência renal ateroem bólica pode ocorrer espontaneam ente, porém está m ais frequentem en­ te associada à in stru m en tação aórtica recente. O s êm bolos são ricos em colesterol e alojam -se nas artérias de m édio e pequeno calibres, onde geram u m a reação inflam atória rica em eosinófi­ los. Os pacientes com insuficiência renal aguda ateroem bólica geralm ente têm exame de u rina norm al, m as a urina pode conter eosinófilos e cilindros. O diagnóstico pode ser confirm ado pela biópsia renal, porém isso geralm ente é desnecessário quando há outros sinais de ateroem bolia (livedo reticular, infartos periféricos distais, eosinofilia). A trom bose da artéria renal pode causar p ro ­ teinúria branda e hem atúria, enquanto a trom bose da veia renal provoca proteinúria m aciça e hem atúria. C om frequência, essas com plicações vasculares devem ser c o n firm ad as p o r an g io g ra­ fia e estão descritas no C apítulo 286. As doenças dos glom érulos (glom erulonefrite e vasculite) e da m icrocirculação renal (síndrom es hem olítico-urêm icas, púrpura trom bocitopênica trom bótica e hipertensão m aligna) geralm en­ te m anifestam -se p o r várias com binações de lesão glom erular:

337

I ANORMALIDADES DA URINA

AVALIAÇÃO DA HEMATÚRIA

■ PROTEINÚRIA

HEMATÚRIA " ..............

\

Piúria, cilindros leucocitários

©

©

P roteinúria (> 500 m g/24 h) H em ácias dism órficas ou cilindros hem áticos

© C ultura de urina Eosinófilos urinários

©■ E letroforese da hem oglobina C itologia da urina E AS dos fam iliares C álcio/ácido úrico da urina de 24 h

© P IV ± u ltrassonografia renal

Exames sorológicos e hematológicos; hemoculturas, pesquisa de anticorpo anti-MBG, ANCA, níveis do complemento, crioglobulinas, sorologia para hepatites B e C, VDRL, HIV, ASLO

C onform e indicação: p ielografia retrógrada ou arteriografia, ou a spiração do cisto

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

© C istoscopia

©

B iópsia e avaliação urogenital

©

Biópsia renal de m assa/lesão

©T TC renal

©T A com panham ento com EAS periódico

Figura 44.2

Abordagem ao paciente com hematúria. ANCA, anticorpo anticitoplasma neutrofílico; ASLO, antiestreptolisina 0; TC, tomografia computadorizada; MBG, membrana basal glomerular; PIV, pielografia intravenosa; VDRL, venerealdise­ ase research laboratory, EAS, exame de urina.

proteinúria, hem atúria, TFG reduzida e alterações da excreção de sódio, que resultam em hipertensão, edem a e congestão circu­ latória (síndrom e nefrítica aguda). Essas anorm alidades podem ocorrer com o doenças renais prim árias ou com o m anifestações renais dos distúrbios sistêmicos. O quadro clínico e os resultados dos exames laboratoriais ajudam a diferenciar as doenças renais prim árias e das doenças sistêmicas. A detecção de cilindros hem áticos na urina é um a indicação para biópsia renal im ediata (Fig. 44.1), visto que o padrão patológico tem im plicações im portantes para o diagnóstico,o prognóstico e o tratam ento. A hem atúria na ausência de cilindros hem áticos tam bém pode ser um indício de doença glomerular, sendo essa avaliação resum ida na F igura 44.2. No C apítulo 285, encontra-se um a descrição d etalh ad a das glom erulonefrites e doenças da m icrocirculação renal.

Oligúria e anúria

O term o oligúria refere-se a um débito urinário < 400 mL em 24 h, enquanto a anúria refere-se à ausência com ­ pleta de form ação de urina (< 100 mL). A anúria pode ser causada por obstrução com pleta do trato urinário, oclusão total das ar­ térias ou das veias renais e choque (evidenciado p o r hipotensão grave e vasoconstrição renal intensa). A necrose cortical, a NTA e a glom erulonefrite rapidam ente progressiva causam , em certas ocasiões, anúria. A oligúria pode estar associada à insuficiência renal aguda de qualquer etiologia e tem prognóstico m ais som ­ brio quanto à recuperação da função renal em todas as condições, exceto na azotem ia pré-renal. O term o não oligúria refere-se a um débito urinário > 400 m L/dia em pacientes com azotem ia aguda ou crônica. Na NTA não oligúrica, os distúrbios da hom eostasia do p o ­ tássio e hidrogênio são m enos graves que nos pacientes oligúricos, e a recuperação da função renal norm al é m ais rápida.

338

A avaliação da proteinúria é m ostrada de m odo esquem ático na Fi­ gura 44.3 e começa após a detecção desta anorm alidade urinária com fita reagente. A pesquisa com fita reagente detecta apenas a album ina e produz resultados falsos positivos quando o pH é > 7,0 e a urina se m ostra m uito concentrada ou contam inada p o r sangue. C om o a fita reagente baseia-se na concentração u rinária de album ina, um a urina m uito diluída pode obscurecer a presença de proteinúria significativa com o uso desse teste. A quantificação da album ina urinária em um a am ostra de urina (idealm ente um a am ostra da prim eira urina da m a­ nhã) p or m eio da determ inação da razão album ina-creatinina (RAC) m ostra-se útil na estim ativa da taxa de excreção de album ina (TEA) de 24 h, em que a RAC (m g/g) ~ TEA (m g/24 h). Além disso, a p ro ­ teinúria que não consiste predom inantem ente em album ina tam bém será om itida p o r triagem com fita reagente. Isso particularm ente im ­ p ortante para a detecção das proteínas de Bence-Jones na urina dos pacientes com m ielom a m últiplo. Os testes efetuados para determ i­ n a r a concentração u rin ária total de p roteína baseiam -se de m odo acurado na precipitação com ácido sulfossalicílico ou tricloracético. A m agnitude da pro tein ú ria e a com posição proteica da urina dependem do m ecanism o da lesão renal que leva à perda de proteí­ nas. N orm alm ente, a seletividade tanto da carga elétrica quanto do tam anho im pede que quase toda a album ina, as globulinas e outras proteínas de alto peso m olecular do plasm a atravessem a parede glo­ m erular. C ontudo, se essa barreira estiver danificada, pode ocorrer extravasam ento das proteínas plasm áticas para a urina (proteinúria glom erular; Fig. 44.3). As proteínas m enores (< 20 kDa) são filtradas livrem ente, porém são prontam ente absorvidas pelos túbulos proxi­ mais. Tradicionalm ente, os indivíduos sadios excretam < 150 m g/dia de proteínas totais e < 30 m g/dia de album ina. E ntretanto, m esm o na presença de níveis de album ina < 30 m g/dia, o risco de progressão para nefropatia franca ou doença cardiovascular subsequente apresenta-se aum entado. As proteínas restantes na urina são secretadas pelos túbulos (Tam m -H orsfall, IgA e uroquinase) ou representam quantidades pequenas de (32-m icroglobulina, apoproteínas, enzim as e horm ônios peptídicos filtrados. O utro m ecanism o da proteinúria ocorre quando há produção exagerada de um a proteína anorm al, que ultrapassa a capacidade de reabsorção tubular. Isso ocorre mais co­ m um ente nas discrasias de plasm ócitos, com o o m ielom a múltiplo, am iloidose e linfom as associados à produção m onoclonal de cadeias leves de im unoglobulinas. As células endoteliais glom erulares norm ais form am um a bar­ reira com posta de poros com —100 nm , que retêm as células san­ guíneas, m as oferecem pouco obstáculo à passagem da m aioria das proteínas. A m em b ran a basal glom erular seqüestra a m aior parte das proteínas grandes (> 100 kDa), enquanto os pedicelos das células endoteliais (podócitos) cobrem a face u rin ária da m em brana basal glom erular e produzem um a série de canais estreitos (diafragmas em fenda) que perm item a passagem m olecular de pequenos solutos e água, m as não das proteínas. Algum as doenças glom erulares, com o a doença po r lesão m ínim a, causam a fusão dos pedicelos das células epiteliais dos glom érulos, resultando em perda predom inantem ente “seletiva” de album ina (Fig. 44.3). O utras doenças glom erulares p o ­ dem m anifestar-se na form a de ruptura da m em brana basal e perda dos diafragm as em fenda (p. ex., deposição de im unocom plexos), resultando em perda de album ina e outras proteínas plasmáticas. A fusão dos pedicelos causa aum ento da pressão através da m em brana basal capilar, resultando em áreas com poros de m aior tam anho. A com binação de aum ento da pressão e poros m aiores provoca protei­ núria significativa (“não seletiva”; Fig. 44.3). Q uando a excreção diária total de proteínas é > 3,5 g, verifica-se tam bém com frequência a presença de hipoalbum inem ia, hiperlipidem ia e edem a (síndrom e nefrótica; Fig. 44.3). Entretanto, a excreção diária total de proteínas urinárias > 3,5 g pode ocorrer sem outras m anifestações da síndrom e nefrótica em um a variedade de outras doenças renais (Fig. 44.3). As discrasias de plasm ócitos (m ielom a m últiplo) podem estar associadas a grandes quantidades de cadeias leves excretadas na urina, que podem passar despercebidas no teste

no sistem a coletor urinário. A avaliação dos pacientes com h e ­ m atú ria m icroscópica está des­ crita na Figura 44.2. É com um detectar a presença de hem atúria no exam e de urina, que pode ser causada p o r m enstruação, doen­ ças virais, alergia, exercício ou trau m atism o brando. A h e m a ­ tú ria persistente ou significativa (> 3 hem ácias/C G A em três exa­ m es de urina, um único exame de u rin a com > 100 hem ácias o u h e m a tú ria m ac ro sc ó p ic a ) está associada a lesões renais ou urológicas significativas em 9,1% dos casos. M esm o os pacientes em tratam en to crônico com a n ­ ticoagulante devem ser avaliados conform e delineado na Figura 44.2. A suspeita de neoplasias u rogenitais nos pacientes com h em atú ria indolor isolada e h e­ m ácias norm ais aum enta com a idade. As neoplasias são raras na Figura 44.3 Abordagem ao paciente com proteinúria. A investigação da proteinúria é frequentemente iniciada por um população pediátrica, e a hem a­ resultado positivo da fita reagente no exame de urina. As fitas reagentes convencionais detectam predominantemente a albumina túria isolada tem m ais tendência e fornecem uma avaliação semi-quantitativa (traços, 1 +, 2+ ou 3+), que é influenciada pela concentração urinária, refletida pela a ser “idiopática” ou a estar asso­ densidade específica da urina (mínimo < 1,005, máximo de 1,030). Contudo, para uma a quantificação mais precisa da protei­ ciada a algum a anom alia congê­ núria, devem-se empregar uma amostra de urina pela manhã para a razão proteína/creatinina (mg/g) ou uma coleta de urina de nita. A h e m a tú ria com piúria e 24 h (mg/24 h). GESF, glomeruloesclerose segmentar focal; GNMP, glomerulonefrite membranoproliferativa. b acteriú ria é típica de infecção, devendo ser tra ta d a com a n ti­ bióticos depois das culturas apropriadas. N as m ulheres, a cistite ou com fita reagente. As cadeias leves produzidas p o r esses distúrbios uretrite agudas podem causar hem atú ria m acroscópica. A hipercalsão filtradas pelos glom érulos e superam a capacidade de reabsor­ ciúria e a hiperuricosúria tam bém constituem fatores de risco para a ção dos túbulos proxim ais. A insuficiência renal secundária a esses hem atúria isolada inexplicável tanto em crianças quanto em adultos. distúrbios ocorre po r um a variedade de m ecanism os, inclusive o b s­ Em alguns desses pacientes (50-60%), a redução da excreção de cál­ trução tubular (nefropatia por cilindros) e depósito de cadeias leves. cio e de ácido úrico p or m eio de intervenções dietéticas pode elim i­ A h ip oalbum inem ia na síndrom e nefrótica ocorre em conse­ nar a hem atúria m icroscópica. qüência de perdas urinárias excessivas e aum ento do catabolism o tu ­ A hematúria microscópica isolada pode constituir um a m anifes­ bular proxim al da album ina filtrada. O edem a é causado pela re te n ­ tação de doenças glom erulares. As hem ácias de origem glom erular ção renal de sódio e dim inuição da pressão oncótica do plasm a, que geralm ente são dism órficas quando exam inadas p o r m icroscopia de favorece a transferência dos líquidos dos capilares para o interstício. contraste de fase. Os form atos irregulares das hem ácias tam bém p o ­ Para com pensar a dim inuição percebida do volum e intravascular efe­ dem ser causados pelas alterações do pH e da osm olaridade ao longo tivo, ocorrem ativação do sistem a renina-angiotensina, estim ulação do néfron distai. É com um haver um a variabilidade entre diferen­ do A D H e ativação do sistem a nervoso sim pático, que prom ovem tes observadores na detecção de hem ácias dism órficas. As etiologias u m a reabsorção renal continuada de sal e de água e form ação p ro ­ m ais com uns da hem atúria glom erular isolada são a nefropatia por gressiva de edema. A perda urinária das proteínas reguladoras e as al­ IgA, a nefrite hereditária e a doença da m em brana basal fina. A n e­ terações da síntese hepática contribuem para as outras m anifestações fropatia p or IgA e a nefrite hereditária p o d e m causar episódios de da síndrom e nefrótica. Pode surgir um estado de hipercoagulabilih em atúria m acroscópica. C om frequência, obtém -se um a história dade em conseqüência das perdas urinárias de antitrom bina III, dos fam iliar de insuficiência renal em pacientes com nefrite hereditária, níveis séricos reduzidos das proteínas S e C, da hiperfibrinogenem ia e os pacientes com doença da m em brana basal fina possuem com u­ e da agregação plaquetária exacerbada. A hipercolesterolem ia, que m ente outros fam iliares com h e m a tú ria m icroscópica. É necessário pode ser grave, resulta do aum ento da síntese hepática de lipoproteíefetuar um a biópsia renal p ara o diagnóstico definitivo desses dis­ nas. A perda das im unoglobulinas contribui para o risco aum entado túrbios, que são discutidos com m ais detalhes no C apítulo 283. A de infecção. M uitas doenças (algum as das quais estão relacionadas na Figura 44.3) e fárm acos p odem causar a síndrom e nefrótica, e um a hem atúria com hem ácias dism órficas, cilindros hem áticos e excreção proteica > 500 m g/dia é p raticam ente patognom ônica de glom eru­ lista com pleta pode ser encontrada no C apítulo 283. lonefrite. Os cilindros hem áticos são form ados à m edida que as h e ­ ■ HEMATÚRIA, PIÚRIA E CILINDROS m ácias que entram no líquido tu b u lar ficam retidas em um m olde cilíndrico de proteína de Tam m -H orsfall em form a de gel. M esmo na A h em atúria isoladam sem proteinúria, outras células ou cilindros ausência de azotem ia, esses pacientes devem fazer avaliação sorológifrequentem ente indica sangram ento proveniente do trato urináro. A ca e biópsia renal, conform e delineado na Figura 44.2. hem atúria é definida pela presença de 2 a 5 hem ácias p o r cam po de A piúria isolada é incom um , visto que as reações inflam atórias grande aum ento (CGA) e pode ser detectada com o uso de fita rea­ dos rins ou do sistema coletor tam bém estão associadas à hematúria. A gente. Pode-se obter um resultado falso positivo na fita reagente p ara presença de bactérias sugere infecção, enquanto os cilindros leucocitáhem atúria (nenhum a hem ácia é detectada ao exam e m icroscópico da rios com piúria indicam pielonefrite. Além disso, podem ser observa­ urina) na presença de m ioglobinúria, frequentem ente no contexto de dos leucócitos e/ou cilindros leucocitários na glom erulonefrite aguda, rabdomiólise. Entre as causas com uns de hem atúria isolada estão cál­ bem como em processos tubulointersticiais, com o nefrite intersticial culos, neoplasias, tuberculose, traum atism o e prostatite. A hem atúria e rejeição do transplante. Nas doenças renais crônicas, podem -se ob­ macroscópica com coágulos sanguíneos geralm ente n ão constitui um servar cilindros celulares degenerados na urina, conhecidos como ciprocesso renal intrínseco; na verdade, sugere um a causa pós-renal AVALIAÇÃO DA PROTEINÚRIA

Azotemia e Anormalidades Urinárias 339

lindros céreos. Acredita-se que os cilindros largos sejam form ados nos túbulos dilatados dos néfrons aum entados que sofreram hipertrofia com pensatória em resposta à redução da m assa renal (isto é, insufi­ ciência renal crônica). Uma m istura de cilindros largos observados na insuficiência renal crônica com cilindros celulares e hem ácias pode ocorrer em processos insidiosos, como a glom erulonefrite crônica.

ANORMALIDADES DO VOLUME URINÁRIO O volume de urina produzida varia de acordo com a ingestão de líqui­ dos, a função renal e as dem andas fisiológicas do indivíduo. Ver “Azo­ temia”, anteriorm ente, para um a discussão sobre a produção de urina reduzida (oligúria) ou ausente (anúria). A fisiologia da form ação da água e de sua conservação renal está descrita no C apítulo 278.

■ POLIÚRIA

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

C om base na história clínica, é frequentem ente difícil para os p a ­ cientes diferenciarem o aum ento da frequência u rin ária (em geral, volum es pequenos) da poliúria verdadeira (> 3 L/dia), podendo ser necessária um a quantificação do volum e p o r m eio de coleta da urina de 24 h (Fig. 44.4). A poliúria resulta de dois m ecanism os potenciais: ( 1) excreção de solutos não absorvíveis (com o a glicose) ou (2) excre­ ção de água (geralm ente em decorrência de um defeito na síntese do AD H ou na responsividade renal). C om o propósito de diferenciar um a diurese de solutos de um a diurese aquosa, e para determ inar se a diurese é apropriada para as condições clínicas do paciente, deve-se m edir a osm olalidade urinária. O indivíduo de porte m édio excreta 600 a 800 m osm ol de solutos p or dia, principalm ente ureia e eletróli-

AVALIAÇÃO DA POLIÚRIA POLIÚRIA (> 3 L/24 h)

I O sm olalidade urinária

Diurese de solutos G licose, m anitol, contraste radioativo, ureia (devido a um a a lim entação rica em proteína), doenças císticas m edulares, NTA em regressão, obstrução, diuréticos

Diabetes insípido (Dl)

Polidipsia primária Psicogênica D oença hipotalâm ica Fárm acos (tioridazina, clorprom azina, agentes a nticolinérgicos)

Dl central (sensível à vasopressina) p ó s-hipofisectom ia, traum atism o, tu m o r/cisto supra ou intra-selar, histiocitose ou granulom a, en ca rcera m e n to p or aneurism a, síndrom e de S heehan, infecção, G uillain-B arré, em b o lia gordurosa, sela vazia

Dl nefrogênico (insensível à vasopressina) Doenças tubulares adquiridas: pielonefrite, nefropatia ca u sad a por analgésicos, m ielom a m últiplo, am iloidose, obstrução, sarcoidose, hipercalcem ia, hipopotassem ia, síndrom e de S jõgren, anem ia falciform e Fármacos ou toxinas: lítio, d em eclociclina, m etoxifluorano, etanol, difenilidantoína, propoxifeno, anfotericina Congênito: doença p o licística ou cística m ed u la r h ereditária

Figura 44.4 Abordagem ao paciente com poliúria. ADH, hormônio antidiurético; NTA, necrose tubular aguda.

tos. Se o débito urinário for > 3 L/dia, e a urin a estiver diluída (< 250 m osm ol/L ), a excreção total em m osm estará norm al, e o paciente terá diurese de água. Essa condição pode ser causada p or polidipsia, secreção inadequada de vasopressina (diabetes insípido central) ou incapacidade dos túbulos renais de responder à vasopressina (dia­ betes insípido nefrogênico). Se o volum e urin ário for > 3 L/dia e a osm olalidade urinária for > 300 m osm /L , certam ente existirá diurese de solutos e será obrigatório investigar o(s) soluto(s) responsável(is). A filtração excessiva de um soluto pouco reabsorvido, com o a glicose, o m anitol ou a ureia, pode reduzir a reabsorção de NaCl e água pelos túbulos proxim ais, bem com o provocar diurese excessi­ va. O diabetes m elito mal controlado com glicosúria constitui a causa m ais com um da diurese de solutos, levando à depleção de volume e à hipertonicidade sérica. C om o a concentração urinária de sódio é m enor do que a corporal, o indivíduo perde m ais água do que sódio, o que causa hipernatrem ia e hipertonicidade. Entre as causas comuns de diurese de solutos iatrogênica está a adm inistração de m anitol, de contrastes radioativos e de alim entos hiperproteicos (enteral ou pa­ renteral), resultando na produção e excreção aum entadas de ureia. Em casos m enos freqüentes, a perda excessiva de sódio pode resultar de doenças renais císticas ou de síndrom e de B artter ou durante a evo­ lução de processo tubulointersticial (com o a NTA em regressão). Nes­ ses denom inados distúrbios com perda de sal, a lesão tubular resulta em com prom etim ento direto da reabsorção de sódio e, indiretam ente, dim inui a responsividade dos túbulos à aldosterona. Em geral, as per­ das de sódio são discretas, e o débito urinário obrigatório é < 2 L/dia (a NTA em regressão e a diurese pós-obstrutiva constituem exceções e podem estar associadas a natriurese e poliúria significativas). A produção de grandes volum es de u rin a diluída é habitual­ m ente devida a estados de polidipsia ou diabetes insípido. A polidip­ sia prim ária pode ser causada p o r hábito, transtornos psiquiátricos, lesões neurológicas ou fárm acos. D urante a polidipsia deliberada, o volume do líquido extracelular apresenta-se norm al ou expandido, e os níveis plasm áticos da vasopressina encontram -se reduzidos, visto que a osm olalidade sérica tende a ficar próxim a dos limites inferiores norm ais. A osm olalidade urinária tam bém ter um a diluição m áxima em 50 mosm ol/L. O diabetes insípido central pode ser de origem idiopática ou pode ser secundário a vários distúrbios hipotalâm icos, inclusive pós-hipofisectom ia ou traum atism os, ou doenças neoplásicas, inflam atórias, vasculares ou infecciosas do hipotálam o. O diabetes insípido central idiopático está associado à destruição seletiva dos neurônios que se­ cretam vasopressina nos núcleos supraópticos e paraventriculares, podendo ser herdado com o traço autossôm ico dom inante ou ocorrer espontaneam ente. O diabetes insípido nefrogênico pode ocorrer em várias condições clínicas, conform e resum ido na Figura 44.4. O nível plasm ático de vasopressina é considerado o m elhor m é­ todo para diferenciar a form a nefrogênica do diabetes insípido da central. C om o alternativa, o teste de privação hídrica com adm inis­ tração de vasopressina exógena tam bém pode diferenciar a polidipsia prim ária do diabetes insípidos nefrogênico e central. Ver discussão detalh ad a n o C apítulo 340.

BIBLIOGRAFIA et al: Renal and systemic manifestations of glomerular disease, in Brenner & Rectors The Kidney, 8th ed, BM Brenner (ed). Philadelphia, Saunders, 2008, pp. 820-838 I s r a n i A K , Kasiske BL: Laboratory assessment of renal disease: Clearance, urinalysis and renal biopsy, in Brenner & Rectors The Kidney, 8th ed, BM Brenner (ed). Philadelphia, Saunders, 2008, pp 724-756 R o d r i g o E et al: Measurement of renal function in pre-ESRD patients. Kid­ ney Int Suppl 80:11, 2002 S a s a k i S: Nephrogenic diabetes insipidus: Update of genetic and clinical aspects. Nephrol Dial Transplant 19:1351,2004 S h r i e r R W et al: Acute renal failure: Definitions, diagnosis, pathogenesis and therapy. J Clin Invest 114:5,2004 V e r b a l i s JG, B e r l T: Disorders of water balance, in Brenner & Rectors The Kidney, 8th ed, BM Brenner (ed). Philadelphia, Saunders, 2008, pp 459-504

A n der so n S

340

I

CA PÍTULO

45

Distúrbios Hidreletrolíticos David B. Mount SÓDIO E ÁGUA ■ COMPOSIÇÃO DOS LÍQUIDOS CORPORAIS

Balanço hídrico A secreção de vasopressina, a ingestão de água e o tran sp o rte renal de água colaboram para m an ter a osm olalidade dos líquidos co rp o ­ rais entre 280 e 295 m osm ol/kg nos seres hum anos. A vasopressina (AVP) é sintetizada em neurônios m agnocelulares no hipotálam o, cujos axônios distais se projetam para o lobo p o ste rio r da hipófise ou neuro-hipófise, a p a rtir da qual a AVP é liberada na circula­ ção. Um a rede de neurônios osm orreceptores centrais, que inclui os próprios neurônios m agnocelulares que expressam a AVP, detecta a osm olalidade circulante através de canais de cátions não seletivos, ativados p o r estiram ento. Esses neurônios osm orreceptores são ati­ vados ou inibidos p or elevações e reduções m odestas da osm olalida­ de circulante, respectivam ente; a ativação leva à liberação de AVP e sensação de sede. A secreção de AVP é estim ulada à m edida que a osm olalidade sistêmica aum enta acima de um nível lim iar de cerca de 285 m osm ol/ kg, acim a do qual aparece um a relação linear entre a osm olalidade e o AVP circulante (Fig. 45.1). A sede e, em conseqüência, a ingestão de água tam bém são ativadas em um nível de cerca de 285 m osm ol/ kg, acim a do qual existe um aum ento linear equivalente na in te n ­ sidade da sede percebida com o função da osm olalidade circulante. As alterações no volum e sanguíneo e na pressão arterial tam bém constituem estím ulos diretos para a liberação de AVP e a sensação de sede, porém com um perfil de resposta m enos sensível. Talvez de m aior relevância clínica para a fisiopatologia da hom eostasia da

O sm o la lida d e p la sm á tica (m O sm /kg)

Figura 45.1 Níveis circulantes de vasopressina (AVP) em resposta a al­ terações na osmolalidade. A vasopressina plasmática torna-se detectável em indivíduos sadios euvolêmicos em um limiar de cerca de 285 mOsm/kg, acima do qual existe uma relação linear entre a osmolalidade e a AVP circulante. A resposta da vasopressina à osmolalidade é fortemente modulada pelo estado de volume. Por conseguinte, o limiar osmótico é ligeiramente mais baixos na hipovolemia, com uma curva de resposta mais inclinada; a hipervolemia reduz a sensibilidade dos níveis circulantes de AVP à osmolalidade.

água seja o volum e de LEC, que m odula acentuadam ente a relação entre a osm olalidade circulante e a liberação de AVP, de m odo que a hipovolemia dim inui o lim iar osm ótico e aum enta a inclinação da curva de resposta à osm olalidade, enquanto a hipervolemia possui o efeito oposto, elevando o lim iar osm ótico e reduzindo a inclinação da curva de resposta (Fig. 45.1). Notavelm ente, a AVP possui um a meia-vida n a circulação de apenas 10-20 m in; p o r conseguinte, alterações no volum e de líquido extracelular e/ou na osm olalidade circulante podem afetar rapidam ente a hom eostasia da água. Além do estado de volum e, diversos estím ulos não osm óticos exercem efeitos ativadores potentes sobre os neurônios osm ossensíveis e sobre a liberação de AVP, incluindo náusea, angiotensina II intracerebral, serotonina e m últiplos fármacos. A excreção ou a retenção de água sem eletrólitos pelo rim são m oduladas pelos níveis circulantes de AVP. A AVP atua sobre os re­ ceptores tipo V2 renais no ram o ascendente espesso da alça de Henle e células principais do d ueto coletor (D C ), aum en tan d o o nível de m onofosfato de adenosina (A M P) cíclico e ativando a fosforilação de m últiplas proteínas de tran sp o rte dependente de proteinocinase A (PKA). A ativação do tran sp o rte de N a+-Cl” e K+ dependente de AVP e PKA pelo ram o ascendente espesso da alça de H enle (RAEH) é um fator-chave no m ecanism o de co n tra co rre n te (Fig. 45.2). O m ecanism o de c o n tra co rre n te au m en ta, p o r fim , a osm olalidade intersticial na m edula in te rn a do rim , im p u lsio n an d o a absorção de água através do dueto coletor renal. E ntretanto, o tran sp o rte de água, sal e solutos pelos segm entos tan to proxim ais q uanto distais do néfron participa no m ecanism o de concentração renal (Fig. 45.2). O tran sp o rte de água através dos canais de água de a q u ap o rin a -1 apicais e basolaterais no ram o descendente delgado d a alça de Henle está, portanto, envolvido, assim com o a absorção passiva de N a+-Cl" pelo ram o ascendente delgado, através dos canais de cloreto CLC-K1 apicais e basolaterais e do tran sp o rte de N a + paracelular. Por sua vez, o transporte renal de ureia d esem penha u m im portante papel na ge­ ração do gradiente osm ótico m ed u lar e n a capacidade de excretar água livre de solutos, em condições de aporte de proteína tanto alto quanto baixo (Fig. 45.2). A fosforilação do canal de água de aquaporina-2 induzida pela AVP e dependente de PKA nas células principais estim ula a inserção de canais de água ativos na luz do dueto coletor, resultando em absor­ ção transepitelial de água ao longo do gradiente osm ótico m edular (Fig. 45.3). Em condições antidiuréticas, com aum ento da AVP cir­ culante, o rim reabsorve a água filtrada pelo glom érulo, equilibran­ do a osm olalidade através do epitélio do dueto coletor para excretar

Distúrbios Hidreletrolíticos

A água é o com ponente m ais abundante do organism o, constituindo cerca de 50% do peso corporal nas m ulheres e 60% nos hom ens. A água corporal total é d istribuída em dois com partim entos principais: 55 a 75% são intracelulares [líquido intracelular (LIC)] e 25 a 45% são extracelulares [líquido extracelular (LEC)]. O LEC é ainda su b ­ dividido nos espaços intravascular (água plasm ática) e extravascular (intersticial), em um a razão de 1:3. O m ovim ento de líquido entre os espaços intravascular e intersticial ocorre através da parede capilar e é determ inado pelas forças de Starling, isto é, pela pressão hidráulica capilar e pressão coloidosm ótica. O gradiente de pressão hidráulica transcapilar ultrapassa o gradiente de pressão oncótica c orrespon­ dente, favorecendo, assim , o m ovim ento do ultrafiltrado de plasm a para d entro do espaço extravascular. O re torno do líquido para o com partim ento intravascular ocorre através do fluxo linfático. A concentração de solutos ou partículas de um líquido é conhe­ cida com o osm olalidade, sendo expressa em m iliosm ois p o r quilogram a de água (m osm ol/kg). A água difunde-se facilm ente através da m aioria das m em branas celulares até atingir um equilíbrio osm ótico (osm olalidade do LEC = osm olalidade do LIC). É notável observar que as com posições de solutos extracelulares e intracelulares diferem de m odo considerável, em virtude da atividade de vários tran sp o r­ tadores, canais e bom bas de m em brana im pulsionadas pelo ATP. As principais partículas do LEC são o N a+ e seus ânions que o acom pa­ nham , o CL e o H C 0 3', enquanto o K+ e os ésteres de fosfato orgâ­ nico (ATP, fosfato de creatina e fosfolipídios) constituem os osm ois predom inantes do LIC. Os solutos restritos ao LEC ou ao LIC deter­ m inam a tonicidade ou osm olalidade efetiva desse com partim ento. D eterm inados solutos, em particular a ureia, não contribuem para os deslocam entos da água através da m aioria das m em branas e, p o r esse motivo, são conhecidos com o osm ois ineficazes.

341

Córtex

anorm alidades nessa via com um final, com o, p o r exemplo, redução ou ausência de inserção de canais de água de aquaporina-2 ativos na m em brana das células principais no diabetes insípido.

Manutenção da integridade circulatória arterial

Medula Interna

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Figura 45.2 0 mecanismo de concentração renal. O transporte de água, sal e solutos pelos segmentos tanto proximal quanto distai do néfron participa no me­ canismo de concentração renal (ver o texto para detalhes). Esquema mostrando a localização das principais proteínas de transporte envolvidas; uma alça de Henle está ilustrada à esquerda, e um dueto coletor, à direita. TU, transportador de ureia; AQP, aquaporina; NKCC2, cotransportador de Na-K-2CI; ROMK, canal de K+ da medula externa renal; CLC-K1, canal de cloreto. (De JM Sands:JAm Soc Nephrol 13:2795, 2002; com autorização.)

um a u rina concentrada hipertônica (com osm olalidade de até 1.200 m osm ol/kg). N a ausência de AVP circulante, a inserção de canais de aq uaporina-2 e a absorção de água através do dueto coletor são es­ sencialm ente abolidas, resultando na secreção de um a urina diluída hipotônica (com osm olalidade tão baixa quanto 30-50 m osm ol/kg). A m aioria dos distúrbios da hom eostasia da água está associada a

Interstício m edular (vasos retos ou capilares peri tubulares)

Luz Tubular (U rina)

C élula principal do dueto coletor

A Q P2 A Q P3/ AQP4 H2 0

■I

& V2R

PKA

pAQ P2

9 x O

cAMP

Ò

V asopressina, tam bém denom inado horm ônio antidiurético (ADH)

Figura 45.3 Vasopressina e regulação da permeabilidade à água no dueto coletor renal. A vasopressina liga-se ao receptor de vasopressina tipo 2 (V2R) na membrana basolateral das células principais, ativa a adenilil ciclase (AC), aumenta o monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) intracelular e estimula a atividade da proteinocinase A (PKA). As vesículas citoplasmáticas que transportam as proteínas do canal de água de aquaporina-2 (AQP) são inseridas na membrana luminal, em resposta à vasopressina, aumentando a permeabilidade dessa membrana à água. Quando a estimulação da vasopressina termina, os canais de água são recuperados por um processo endocítico, e a permeabilidade à água retorna a seu estado basal baixo. Os canais de água AQP3 e AQP4 são expressos na membrana basolateral e completam a via transcelular de reabsorção de água. pAQP2 = aquaporina-2 fosforilada. (DeJMSands, DG Bichet:Ann Intern Med 144:186,2006, com autorização.)

342

O sódio é bom beado ativam ente para fora das células pela bom ba de m em brana N a+, K' -ATPase. Em conseqüência, 85 a 90% do N a+ cor­ poral são extracelulares, e o volum e de líquido extracelular (VLEC) constitui um a função do conteúdo corporal total de N a+. Por sua vez, a perfusão arterial e a integridade circulatória são determ inadas pela retenção ou excreção renal de Na", além da m odulação da resistência arterial sistêmica. No rim , o N a+ é filtrado pelos glom érulos e, em seguida, reabsorvidos seqüencialm ente pelos túbulos renais. O cátion N a+ é reabsorvido com o ânion cloreto (Cl ); p o r conseguinte, a h o ­ m eostasia do cloreto tam bém afeta o VLEC. Em nível quantitativo, com um a taxa de filtração glom erular (TFG) de 180 L/dia e níveis sé­ ricos de Na' de cerca de 140 mM , o rim filtra cerca de 25.200 m m ol/ dia de N a+. Isso eqüivale a cerca de 1,5 kg de sal, que poderia ocupar aproxim adam ente 10 vezes o espaço extracelular; 99,6% do N a+-Cl” filtrado devem ser reabsorvidos para u m a excreção de 100 mM por dia. Por conseguinte, a ocorrência de alterações m ínim as na excreção renal de N a+-Cl~ terá efeitos significativos sobre o VLEC, resultando em síndrom es de edem a ou hipovolem ia. Cerca de dois terços do N a '-C l‘ são reabsorvidos pelo túbulo proximal renal p or m eio de m ecanism os tan to paracelulares quanto transcelulares. Subsequentem ente, o RAEH reabsorve outros 25-30% do Na' -Cl" filtrado, através do c o transportador de N a+-K+-2C1~ apical, sensível à furosem ida. O néfron distai adjacente sensível à aldos­ terona, que com preende o túbulo contornado distai (TCD), o túbulo conector (TC) e o dueto coletor, é responsável pelo “controle fino” da excreção renal de Na+-Cl . O c otransportador de N a ’- C f (CNC) apical sensível a tiazídicos reabsorve 5-10% do N a+-Cl~ filtrado no TCD. As células principais no TC e no D C reabsorvem o N a1 através de canais de N a+ epiteliais (ENaC) eletrogênicos sensíveis à am ilorida; os íons C f são reabsorvidos principalm ente pelas células intercaladas adjacentes através da troca apical de Cl" (troca de CL -O H " e Cl~H C 0 3", m ediada pelo trocador de ânions SLC26A4 (Fig. 45.4). A reabsorção tu b u lar renal de N a+-Cl" filtrado é regulada po r m últiplos ho rm ô n io s p a rác rin o s e circulantes, além da atividade dos nervos renais. A angiotensina II ativa a reabsorção proxim al de Na+-Cl", assim com o receptores adrenérgicos, sob a influência da inervação sim pática renal. Em c o n tra p artid a, a do p am in a ge­ rada localm ente exerce um efeito natriurético. A aldosterona ativa principalm ente a reabsorção de N a+-Cl~ no néfron distai sensível à aldosterona. Em particular, a aldosterona ativa o ENaC nas células principais, induzindo a absorção de N a+ e prom ovendo a excreção de K+ (ver Fig. 45.4). A integridade da circulação é de sum a im portância para a p e r­ fusão e a função dos órgãos vitais. O enchim ento deficiente da cir­ culação arterial é detectado po r receptores de pressão ventriculares e vasculares, resultando em ativação neu ro -h u m o ral (aum ento do tônus simpático, ativação do eixo renina-angiotensina-aldosterona e aum ento dos níveis circulantes de AVP), que aum enta sinergicam ente a reabsorção renal de N a+-Cl', a resistência vascular e a reabsorção renal de água. Isso ocorre no contexto do débito cardíaco dim inuído, conform e observado em estados de hipovolem ia, insuficiência car­ díaca de baixo débito, dim inuição da pressão oncótica e/ou aum ento da perm eabilidade capilar. A lternativam ente, a vasodilatação arterial excessiva resulta em enchim ento deficiente arterial relativo, levando à ativação neuro-hum oral na defesa da perfusão tecidual. Essas res­ postas fisiológicas desem penham um im p o rtan te papel em m uitos dos distúrbios discutidos neste capítulo. Em particular, é im portante reconhecer que a AVP atua na defesa da integridade da circulação, induzindo vasoconstrição, aum entando o tônus do sistem a nervoso simpático e a retenção renal de água e N a+-Cl', e m odulando o refle­ xo barorreceptor arterial. Essas respostas envolvem, em sua m aioria, a ativação dos receptores V 1A de AVP sistêm icos, porém a ativação concom itante dos receptores V2 no rim po d e resultar em retenção renal de água e hiponatrem ia.

a reabsorção de N a+-Cl pelo néfron distai sensível à aldosterona. Por fim, a lesão tubulointersticial, com o a que ocorre na nefrite intersti­ cial, na lesão tubular aguda ou na uropatia obstrutiva, pode reduzir a reabsorção tubular distai de N a+-Cl~ e/ou de água. A excreção excessiva de água livre, isto é, de água sem solutos, tam bém pode levar à hipovolem ia. E ntretanto, o efeito sobre 0 VLEC é habitualm ente m enos pronunciado, devido ao fato de que dois ter­ ços do volum e de água são perdidos do LIC. O corre excreção renal excessiva de água em condições de dim inuição dos níveis circulantes de AVP ou de resistência renal à AVP (diabetes insípido central e n e ­ frogênico, respectivam ente).

através do canal de sódio epitelial (ENaC) sensível à amilorida gera uma diferença de potencial de luz negativa, que impulsiona a excreção de K+ através do canal de K+secretor apical ROMK (canal de K+ da medula externa renal) e/ou do canal maxi-K dependente de fluxo. O transporte de C f transepitelial ocorre nas célu­ las intercaladas 3 adjacentes através dos canais de cloreto CLC basolaterais de troca de C f-H C 0 3"e Cl" OH' (trocador de ânions SLC26A4, também conhecido como pendrina). A água é absorvida ao longo do gradiente osmótico pelas células principais, através da aquaporina-2 (AQP2) apical e aquaporina-3 e aquaporina-4 basolaterais (Fig. 45.3).

■ HIPOVOLEMIA Etiologia A depleção de volum e verdadeira ou hipovolem ia refere-se, em geral, a um estado de perda concom itante de sal e de água, que leva à co n ­ tração do VLEC. A perda de sal e de água pode ser de origem renal ou não renal.

Causas renais

A perda urinária excessiva de água e N a+-CL consti­ tui u m a característica de várias condições. U m a carga filtrada elevada de solutos endógenos, com o a glicose e a ureia, pode com prom eter a reabsorção tubular de N a+-Cl" e de água, levando a um a diurese osm ótica. O m anitol exógeno, que frequentem ente é utilizado para dim inuir a pressão intracerebral, é filtrado pelos glom érulos, porém não é reabsorvido pelo túbulo proxim al, causando, assim , um a d iu ­ rese osm ótica. Os diuréticos farm acológicos reduzem seletivam ente a reabsorção de N a+-Cl” em locais específicos ao longo do néfron, resultando em aum ento da excreção urinária de N a+-Cl . O utros fár­ m acos podem induzir natriurese com o efeito colateral. Por exemplo, a acetazolam ida pode inibir a absorção tubular proxim al de N a+-Cl" p or m eio da inibição da anidrase carbônica; outros fárm acos, com o os antibióticos trim etoprim a e pentam idina, inibem a reabsorção tu ­ bular distai de N a+ através do ENaC sensível à am ilorida, levando à perda de N a+-Cl" na urina. Os defeitos hereditários nas proteínas de transporte renais tam bém estão associados a um a reabsorção reduzi­ da do N a‘-CF filtrado e/ou da água. A lternativam ente, a deficiência de m ineralocorticoides, a resistência aos m ineralocorticoides ou a inibição do receptor de m ineralocorticoides (MLR) podem reduzir

Distúrbios Hidreletrolíticos

Figura 45.4 Transporte de sódio, de água e de potássio nas células prin­ cipais (CP) e células intercaladas 3 (Cl-B) adjacentes. A absorção de Na+

Causas extrarrenais As causas não renais de hipovolem ia incluem perda de líquido pelo trato gastrintestinal, pele e sistem a respiratório. O acúm ulo de líquido em com partim entos teciduais específicos - o interstício, o peritônio ou o trato gastrintestinal - tam bém pode cau­ sar hipovolem ia. Cerca de 9 L de líquido en tram diariam ente no trato gastrintes­ tinal, 2 L p o r ingestão e 7 L p o r secreção; quase 98% desse volum e são absorvidos, de m odo que a p erda fecal de líquido diariam ente é de apenas 100-200 mL. A redução da reabsorção gastrintestinal ou o aum ento da secreção de líquido p o d e m causar hipovolem ia. C om o as secreções gástricas ap resen tam p H baixo (concentração alta de H +), enquanto as secreções biliares, pancreáticas e intestinais são alcalinas (concentração alta de H C 0 3), o vôm ito e a diarréia são frequentem ente a com panhados de alcalose e acidose m etabólicas, respectivam ente. A evaporação de água pela pele e pelo trato respiratório (as d e ­ n om inadas perdas insensíveis) constitui a principal via de perda de água isenta de solutos, que é de 500-650 m L /dia nos adultos sadios. Essa perda evaporativa pode a u m e n tar d u ran te u m a doença febril o u a exposição prolongada ao calor. A hiperventilação tam bém pode a u m entar as perdas sensíveis p o r m eio do trato respiratório, p a rticu ­ larm ente em pacientes ventilados; a u m idade do ar inspirado cons­ titui o utro fator d eterm inante. A lém disso, o esforço aum entado e/ o u a tem peratura am biente aum entam as perdas insensíveis através do suor, que é hipotônico em relação ao plasm a. A sudorese profusa sem repleção adequada de água e de N a+-Cl", po rtan to , pode levar ao desenvolvim ento de hipovolem ia e hipertonicidade. A lternativa­ m ente, a reposição dessas perd as insensíveis com excesso de água livre, sem reposição adequada de eletrólitos, p o d e resultar em hiponatrem ia hipovolêm ica. O acúm ulo excessivo de líquido no espaço intersticial e/ou p e ­ ritoneal tam bém pode causar hipovolem ia intravascular. Aum entos na perm eabilidade vascular e/o u u m a redução da pressão oncótica (hipoalbum inem ia) alteram as forças de Starling, resultando em “ter­ ceiro espaço” excessivo do VLEC. Isso ocorre na síndrom e de sepse, em queim aduras, na pancreatite, na hipoalbum inem ia nutricional e na peritonite. A lternativam ente, a hipovolem ia distributiva pode re­ sultar do acúm ulo de líquido dentro de com partim entos específicos, p or exemplo, na luz intestinal em caso de obstrução gastrintestinal ou íleo. A hipovolem ia tam bém p ode o correr após hem orragia extracorpórea ou após hem orragia significativa em um espaço passível de expansão, como, p or exemplo, o retroperitônio.

Avaliação diagnóstica A etiologia da hipovolem ia é habitualm ente estabelecida por m eio de cuidadosa história clínica. Os sintom as de hipovolem ia são inespecíficos e consistem em fadiga, fraqueza, sede e to n tu ra postural; os si­ nais e sintom as m ais graves incluem oligúria, cianose, do r abdom inal e torácica e confusão m ental ou obnubilação. Os distúrbios eletrolí­ ticos associados podem causar outros sintom as, como, p or exemplo, fraqueza m uscular em pacientes com hipopotassem ia. Ao exame, a redução do turgor cutâneo e ressecam ento das m ucosas orais secas constituem m arcadores m enos ideais de dim inuição do VLEC em pacientes adultos; os sinais confiáveis de hipovolem ia consistem em dim inuição da pressão venosa jugular (PVJ), taquicardia ortostática (aum ento de > 15-20 batim entos p o r m inuto na posição ortostática) e hipotensão ortostática (queda de > 10-20 m m H g da pressão arterial

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

em posição ortostática). A perda mais pronunciada de líquido resulta em choque hipovolêm ico, com hipotensão, taquicardia, vasoconstri­ ção periférica e hipoperfusão periférica; esses pacientes podem apre­ sentar cianose periférica, extrem idades frias, oligúria e alteração do estado mental. O s exames de bioquím ica de rotina podem revelar aum ento dos níveis sanguíneos de ureia e creatinina, refletindo a dim inuição da TFG. A creatinina constitui a m edida m ais confiável de TFG, vis­ to que os níveis de ureia p o d e m ser influenciados p o r um a u m e n ­ to da reabsorção tubular (azotem ia pré-renal), aum ento da geração de ureia nos estados catabólicos, hiperalim entação ou san g ram en ­ to gastrintestinal e/ou dim inuição da produção de u reia no aporte reduzido de proteínas. No choque hipovolêm ico, as provas de fu n ­ ção hepática e os biom arcadores cardíacos podem revelar e vidên­ cias de isquem ia hepática e isquem ia cardíaca, respectivam ente. A bioquím ica de ro tin a e/ou a gasom etria p o d e m revelar evidências de distúrbios do equilíbrio ácido-básico. Por exem plo, a perda de bicarbonato devido a doença diarreica constitui um a causa m uito c om um de acidose m etabólica; alternativam ente, pacientes com choque hipovolêm ico grave podem desenvolver acidose láctica, com hiato aniônico elevado. A resposta neuro-hum oral à hipovolem ia estim ula um aum ento na reabsorção tubular renal de Na+ e de água. Por conseguinte, a con­ centração urinária de N a+ é < 20 mAÍ nas causas não renais de h ip o ­ volemia, com osm olalidade urinária de > 450 m osm ol/kg. A redução tanto da TFG quanto do aporte tubular distai de N a+ pode causar um defeito na excreção renal de potássio, com elevação da concentração plasm ática de K+. Convém assinalar que os pacientes com hipovole­ m ia e que apresentam alcalose hipoclorêm ica devido à ocorrência de vômito, diarréia ou uso de diuréticos exibem um a concentração u ri­ nária de N a+ de > 20 mAí e pH urinário de > 7,0, devido ao aum ento do H C 0 3~ filtrado; nessa situação, a concentração de Cl na u rina constitui um indicador m ais apurado do estado de volum e, em que a presença de níveis < 25 mAÍ sugerem hipovolem ia. A co n cen tra­ ção urinária de Na+ está frequentem ente > 20 mAÍ em pacientes com causas renais de hipovolem ia, com o necrose tubular aguda; de form a sem elhante, os pacientes portadores de diabetes insípido terão um a u rina inapropriadam ente diluída.

DISTÚRBIOS D0 SÓDIO Os distúrbios na concentração sérica de N a+são causados p o r anor­ m alidades na hom eostasia da água, que levam a alterações na razão

TRATAMENTO

Hipovolemia

O tratam ento da hipovolem ia tem p o r objetivo restaurar a norm ovolem ia e repor as perdas hídricas continuadas. A hipovolem ia leve geralm ente pode ser tratada com hidratação oral e retom ada de um a dieta de m anutenção norm al. A hipovolem ia m ais grave exige hidratação intravenosa, e a escolha da solução irá d e p en ­ der da fisiopatologia de base. A solução salina isotônica “norm al” (NaCl a 0,9%, 154 m M de N a+) constitui o líquido de reanim ação mais apropriado para pacientes com natrem ia norm al ou hiponatrem ia que apresentam hipovolem ia grave; para essa finalidade, não foi dem onstrada a superioridade das soluções de coloides, com o a album ina intravenosa. Os pacientes com hipernatrem ia devem receber um a solução hipotônica; glicose a 5% se houve apenas perda hídrica (com o no diabetes insípido) ou solução sa­ lina hipotônica (1/2 ou 1/4 da solução salina norm al) caso tenha ocorrido perda de água e de N a+-C l\ Os pacientes com perda de bicarbonato e acidose m etabólica, conform e observado frequen­ tem ente na diarréia, devem receber bicarbonato p or via intrave­ nosa, na form a de solução isotônica (150 m eq de N a+- H C 0 3" em glicose a 5%) ou de solução de bicarbonato m ais hipotônica em glicose ou solução salina diluída. Os pacientes que apresentam hem orragia grave ou anem ia devem receber transfusões de hem á­ cias sem aum entar o hem atócrito além de 35%.

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relativa entre N a+ e água corporal. O aporte de água e os níveis cir­ culantes de AVP constituem os dois efetores essenciais na defesa da osm olalidade sérica; a ocorrência de defeitos em um desses m eca­ nism os de defesa ou em am bos é responsável pela m aioria dos casos de hiponatrem ia e hipernatrem ia. Em contrapartida, as anorm alida­ des na hom eostasia do sódio por si só levam a um déficit ou excesso do conteúdo corporal total de Na+-Cl", um determ inante essencial do VLEC e da integridade da circulação. Notavelm ente, o estado de volum e tam bém m odula a liberação de AVP pela neuro-hipófise, de m odo que a hipovolem ia está associada a níveis circulantes mais ele­ vados do horm ônio em cada nível de osm olalidade sérica. De form a sem elhante, nas causas hipervolêm icas de enchim ento arterial defi­ ciente, como, p or exemplo, insuficiência cardíaca e cirrose, a ativação neuro-hum oral está associada a um aum ento dos níveis circulantes de AVP, resultando em retenção hídrica e hiponatrem ia. Por conse­ guinte, um conceito-chave nos distúrbios do sódio é que a concen­ tração plasm ática absoluta de N a+ não fornece nenhum a inform ação sobre o estado de volum e de um paciente específico; isso precisa ser considerado na abordagem diagnóstica e terapêutica.

■ HIPONATREMIA A hiponatrem ia, que é definida p or um a concentração plasm ática de N a+ de < 135 mAÍ, é u m distúrbio m uito com um , que acom ete até 22% dos pacientes hospitalizados. Esse distúrbio resulta quase sem ­ pre de um aum ento dos níveis circulantes de AVP e/ou sensibilidade renal aum entada à AVP, com binada com um aporte de água livre; um a exceção notável é a hiponatrem ia causada pelo baixo aporte de solutos (ver adiante). A fisiopatologia subjacente da resposta exage­ rada ou inapropriada à AVP difere em pacientes com hiponatrem ia, em função de seu VLEC. Por conseguinte, a hiponatrem ia é subdi­ vidida, para diagnóstico, em três grupos, depen d en d o da história clínica e do estado de volume: hipovolêm ica, euvolêm ica e hipervolêm ica (Fig. 45.5).

Hiponatremia hipovolêmica A hipovolem ia provoca um a acentuada ativação neuro-hum oral, com conseqüente aum ento dos níveis circulantes de AVP. A eleva­ ção dos níveis circulantes de AVP ajuda a preservar a pressão arterial p or m eio dos receptores V 1Avasculares e barorreceptores e aum enta a reabsorção de água p o r m eio dos receptores V 2 renais. A ativação dos receptores V2 pode levar à hiponatrem ia na situação de aporte aum entado de água livre. As causas não renais de hiponatrem ia h i­ povolêm ica incluem perda gastrintestinal (GI) (vôm ito, diarréia, drenagem com tubo, etc.) e perda insensível (sudorese, queim adu­ ras) de N a+-Cl‘ e de água na ausência de reposição oral adequada; a concentração urinária de Na* é < 20 mAÍ. Notavelm ente, esses p a ­ cientes podem ser classificados clinicam ente com o euvolêmicos, e apenas a redução da concentração u rinária de N a+ indica a causa da hiponatrem ia. C om efeito, um a concentração urinária de N a+ de < 20 mAÍ na ausência de u m a causa de hiponatrem ia hipervolêm ica indica um a rápida elevação das concentrações plasmáticas de N a+ em resposta à solução salina norm al intravenosa; nesse contexto, a solu­ ção salina induz um a diurese aquosa, quando os níveis circulantes de AVP declinam rapidam ente. As causas renais de hiponatrem ia hipovolêm ica com partilham a perda inapropriada de N a1-Cl’ na urina, com conseqüente depleção de volum e e elevação dos níveis circulantes de AVP; a concentração urinária de N a+ é de > 20 mAÍ (Fig. 45.5). A deficiência de aldoste­ rona circulante e/ou de seus efeitos renais pode levar à hiponatrem ia na insuficiência suprarrenal prim ária e outras causas de hipoaldosteronism o; a presença de hiperpotassem ia e de hiponatrem ia em um paciente hipotenso e/ou hipovolêm ico com elevada concentração de N a+ na u rin a (m uito > 20 mAÍ) deve sugerir fortem ente esse diag­ nóstico. As nefropatias perdedoras de sal p odem levar ao desenvol­ vim ento de hiponatrem ia quando o aporte de sódio está reduzido, devido ao com prom etim ento da função tubular renal; as causas típi­ cas incluem nefropatia de refluxo, nefropatias intersticiais, uropatia pós-obstrutiva, doença cística m edular e fase de recuperação da n e­ crose tubular aguda. Os diuréticos tiazídicos causam hiponatrem ia

p or m eio de diversos m ecanism os, incluindo polidipsia e depleção de volum e induzida p or diuréticos. Notavelm ente, os tiazídicos não inibem o m ecanism o de concentração renal, de m odo que os níveis circulantes de AVP exercem um efeito m áxim o sobre a retenção renal de água. Em contrapartida, os diuréticos de alça, que estão associa­ dos m enos frequentem ente a ocorrência de hiponatrem ia, inibem a absorção de N a+-C f e de K+ pelo RAEH, atenuando o m ecanism o de contracorrente e reduzindo a capacidade de co n cen trar a urina. A excreção aum entada de um soluto pouco ou não reabsorvível e osm oticam ente ativo tam bém pode levar à depleção de volum e e h ip o ­ natrem ia; as causas im portantes incluem glicosúria, cetonúria (por exemplo, na inanição ou na cetoacidose diabética ou alcoólica) e bicarbonatúria (por exemplo, na acidose tubular renal ou alcalose m e­ tabólica, em que a bicarbonatúria associada resulta em perda de N a+). Por fim, a síndrom e de “p e rd a cerebral de sal” constitui um a causa rara de h ip onatrem ia hipovolêm ica, incluindo hiponatrem ia com hipovolem ia clínica e natriurese in apropriada em associação com doença intracraniana; os distúrbios associados consistem em hem orragia subaracnóidea, traum atism o cranioencefálico, craniotomia, encefalite e m eningite. A distinção da síndrom e m ais com um de antidiurese inapropriada (SIAD) é crítica, visto que a perda cerebral de sal responde à repleção agressiva de N a+-C l\

Hiponatremia hipervolêmica Os pacientes com hiponatrem ia hipervolêm ica desenvolvem a u m en ­ to do Na+-Cl” corporal total, acom panhado de um aum ento p ro p o r­ cionalm ente maior da água corporal total, com conseqüente redução da concentração plasm ática de N a+. À sem elhança da hiponatrem ia hipovolêm ica, os distúrbios responsáveis p odem ser separados pelo efeito exercido sobre a concentração urinária de N a+, entre os quais a insuficiência renal aguda ou crônica é o único a estar associado a u m aum ento da concentração urinária de N a+ (Fig. 45.5). A fisiopatolo­ gia da hiponatrem ia nos distúrbios edem atosos com avidez de sódio [insuficiência cardíaca congestiva (ICC), cirrose e síndrom e nefróti­ ca] assem elha-se àquela da hiponatrem ia hipovolêm ica, exceto que o enchim ento arterial e a integridade da circulação estão dim inuídos devido aos fatores etiológicos específicos, com o, p or exem plo, d is­ função cardíaca na ICC e vasodilatação periférica na cirrose. A con­ centração urinária de N a+ está m uito baixa, isto é, < 10 m M , m esm o após hidratação com solução salina norm al; esse estado de avidez de N a+ pode ser obscurecido pela terapia diurética. O grau de hiponatre­

m ia fornece um índice indireto da ativação neuro-hum oral associada e constitui um im portante indicador de prognóstico n a hiponatrem ia hipovolêmica.

Hiponatremia euvolêmica A h ip onatrem ia euvolêm ica pode o c o rre r no hipotireoidism o m o ­ derado a grave, com correção após a obtenção de um estado eutireoideo. A h ip onatrem ia grave tam bém po d e co nstituir um a co n ­ seqüência da insuficiência suprarrenal secundária devido a doença hipofisária; enquanto o déficit de aldosterona circulante na insufi­ ciência suprarrenal p rim ária provoca hiponatrem ia hipovolêmica, a deficiência predom inante de glicocorticoides na insuficiência suprar­ renal secundária está associada à hiponatrem ia euvolêmica. Os glico­ corticoides exercem um efeito de retroalim entação negativa sobre a liberação de AVP pela neuro-hipófise, de m o d o que a reposição de hidrocortisona nesses pacientes norm aliza rapidam ente a resposta da AVP à osm olalidade, reduzindo os níveis circulantes de AVP. A síndrom e de antidiurese in ap ro p riad a constitui a causa mais com um de hiponatrem ia euvolêm ica (Q u a d ro 45.1). O desenvolvi­ m ento de hiponatrem ia na SIAD exige u m aporte de água livre, com aporte persistente na presença de osm olalidade sérica abaixo do li­ m iar habitual para a sede; com o se po d e esperar, as curvas de lim iar osm ótico e de resposta osm ótica para a sensação de sede são desvia­ das para baixo nos pacientes com SIAD. Foram reconhecidos q u a ­ tro padrões distintos de secreção de AVP em pacientes com SIAD, independentem ente da m aio r p a rte da causa subjacente. Em cerca de 33% dos pacientes, ocorre secreção errática e desregulada de AVP, sem n en h u m a correlação óbvia entre a osm olalidade sérica e os n í­ veis circulantes de AVP. O utros pacientes são incapazes de suprim ir a secreção de AVP n a presença de osm olalidade sérica m ais baixa, com um a curva de resposta n o rm a l a condições hiperosm olares; outros exibem um reajuste do osm ostato, com osm olalidade lim iar m ais baixa e curva de resposta osm ótica desviada para a esquerda. O quarto subgrupo consiste em pacientes que essencialm ente não apresentam AVP circulante detectável, sugerindo um ganho de fun­ ção na reabsorção renal de água, ou a presença de um a substância antidiurética circulante que é distinta da AVP Em alguns desses p a ­ cientes, foram descritas m utações com ganho de função de um único resíduo específico no receptor de vasopressina V2, levando à ativação constitutiva do receptor na ausência de AVP e a um subgrupo nefro­ gênico de SIAD.

Distúrbios Hidreletrolíticos

Figura 45.5 Abordagem diagnóstica para a hiponatrem ia. [De S Kumar, T Berl: Diseases of water metabolism, in Atlas of Diseases of the Kidney, RW Schrier (ed). Philadelphia, Current Medicine, Inc., 1999; com autorização.)

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QUADRO 45.1

Causas da síndrome de antidiurese inapropriada

Doenças malignas

Distúrbios pulmonares

Carcinoma de pulmão de pequenas células Mesotelioma Orofaringe Trato gastrintestinal Estômago Duodeno Pâncreas Trato genitourinário Ureter Bexiga Próstata Endométrio Timoma endócríno Linfomas Sarcomas Sarcoma de Ewing

Infecções Pneumonia bacteriana Pneumonia viral Abscesso pulmonar Tuberculose Aspergilose Asma Fibrose cística Insuficiência respiratória associada a respiração com pressão positiva

Distúrbios do sistema nervoso central

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Infecção Encefalite Meningite Abscesso cerebral Febre maculosa das Montanhas Rochosas Aids Sangramento e massas Hematoma subdural Hemorragia subaracnóidea Acidente vascular encefálico Tumores cerebrais Traumatismo cranioencefálico Hidrocefalia Trombose do seio cavernoso Outros Esclerose múltipla Síndrome de Guillain-Barré Síndrome de Shy-Drager Delirium tremens Porfiria intermitente aguda

Outras causas

Fármacos que estimulam a liberação de AVP ou que aumentam a sua ação Clorpropamida ISRS Antidepressivos tricíclicos Clofibrato Carbamazepina Vincristina Nicotina Narcóticos Agentes antipsicóticos Ifosfamida Ciclofosfamida Anti-inflamatórios não esteroides MDMA (ecstasy Análogos da AVP Desmopressina Ocitocina Vasopressina

Hereditárias (mutações com ganho de função no receptor V2 de vasopressina) Idiopática Transitória Exercício de resistência Anestesia geral Náusea Dor Estresse

Nota: Aids, síndrome de imunodeficiência adquirida; AVP, vasopressina; MDMA, 3,4-metilenodioximetanfetamina (ecstasy); ISRS, inibidor seletivo da recaptação de serotonina. Fonte: De Ellison e Berl.

Em term os estritos, os pacientes com SIAD não são euvolêm icos, porém apresentam um a expansão de volum e subclínica, devido à retenção de água e de N a+-Cl induzida pela AVP; os m ecanism os de escape da vasopressina induzidos pelos aum entos sustentados da AVP servem para lim itar o transporte tubular renal distai, preservan­ do um estado m oderadam ente hipervolêm ico em equilíbrio d inâm i­ co. Os níveis séricos de ácido úrico estão frequentem entee baixos (< 4 m g/dL) em pacientes com SIAD, em coerência com o transporte tubular proxim al suprim ido no contexto do transporte tubular distai aum entado de Na^-Cl" e de água. Em contrapartida, os pacientes com hiponatrem ia hipovolêm ica frequentem ente apresentam hiperuricemia, devido à ativação com partilhada do transporte tubular proxim al de N a+-CL e de urato. As causas com uns de SIAD consistem em doença p u lm o n a r (pneum onia, tuberculose, derram e pleural, etc.) e doenças do sistema nervoso central (SNC) (tum or, hem orragia subaracnóidea, m eningi­ te, etc.). A SIAD tam bém ocorre em neoplasias malignas, m ais com u­ m ente no carcinom a de pulm ão de pequenas células (75% dos casos de SIAD associada a neoplasia m aligna); cerca de 10% dos pacientes portadores desse tu m o r apresentam um a concentração plasm ática de N a+ de < 130 mAí. A SIAD tam bém constitui um a com plicação com um de certos fárm acos, m ais frequentem ente dos inibidores se­ letivos da recaptação de serotonina (ISRS). O utros fárm acos podem potencializar o efeito renal da AVP, sem exercer efeitos diretos sobre os níveis circulantes de AVP (Q uadro 45.1).

Baixa ingestão de solutos e hiponatremia Em certas ocasiões, pode ocorrer hip o n atrem ia em pacientes com ingestão dietética m uito baixa de solutos. Classicam ente, isso é o b ­ servado em alcoolistas, cujo único nutrien te é a cerveja, levando a designação diagnóstica de “potom ania de cerveja”; a cerveja tem um teor m uito baixo de proteína e de sal, contendo apenas 1-2 m ilim ois de N a+ p or litro. A síndrom e tam bém foi descrita em pacientes não alcoolistas com ingestão altam ente restrita de solutos, devido a dietas com restrição de nutrientes, como, p o r exemplo, dietas vegetarianas extremas. Os pacientes com hiponatrem ia devido a um a baixa inges­

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Fármacos

tão de solutos apresentam um a osm olalidade urinária m uito baixa, de < 100-200 m osm ol/kg, com concentração u rin ária de N a+ de < 10-20 mAÍ. A anorm alidade fu ndam ental reside no aporte dietético inadequado de solutos; a excreção u rin ária reduzida de solutos lim i­ ta a excreção de água, de m odo que surge hiponatrem ia após um a polidipsia relativam ente m odesta. Por conseguinte, a capacidade de excretar um a carga livre de água é um a função da excreção urinária de solutos; com um a osm olalidade urinária de 80 m osm ol/kg, a de­ puração livre de água é de 2,7 L p o r dia para u m a excreção de solutos de 300 m osm ol/dia, de 5,4 L p or dia para 600 m osm ol/dia e de 8,1 L para 900 m osm ol/dia. Não foram relatados níveis de AVP em p a ­ cientes com potom ania de cerveja, porém o esperado é que estejam suprim idos ou rapidam ente suprim idos com hidratação salina; isso concorda com a correção m uito rápida da concentração plasmática de N a+ que pode ser observada na hidratação salina. A retom ada de um a dieta norm al e/o u a h idratação salina tam bém corrigem o déficit causador na excreção u rin ária de solutos, de m odo que, nos pacientes com potom ania de cerveja, ocorre um a correção im ediata da concentração plasm ática de Na" após internação.

Manifestações clínicas da hiponatremia A hiponatrem ia induz edem a celular generalizado, em conseqüência do m ovim ento de água ao longo do gradiente osm ótico do LEC hipotônico para o LIC. Os sintom as de hiponatrem ia são principalm ente neurológicos, refletindo o desenvolvim ento de edem a cerebral den­ tro de um crânio rígido. A resposta inicial do SNC à hiponatrem ia aguda consiste em elevação da pressão intersticial, levando a um des­ vio do LEC e dos solutos do espaço intersticial para o líquido cerebrospinal e, em seguida, para a circulação sistêmica. Esse processo é acom panhado de um efluxo dos principais íons intracelulares, N a+, K' e C1‘, das células cerebrais. O corre desenvolvim ento de encefalo­ patia h iponatrêm ica aguda quando esses m ecanism os reguladores de volum e são sobrepujados p o r um a rápida dim inuição da tonicidade, resultando em edem a cerebral agudo. Os sintom as iniciais podem consistir em náusea, cefaleia e vôm itos. E ntretanto, pode haver um a rápida evolução de com plicações graves, incluindo atividade convul-

QUADRO 45.2 Causas de hiponatremia aguda Iatrogênicas Pós-operatória: mulheres na pré-menopausa Líquidos hipotônicos com causa de T vasopressina Irrigação com glicina: RPTU, cirurgia de útero Preparação para colonoscopia Instituição recente de tiazídicos Polidipsia Ingestão de MDMA Induzida por exercício Multifatorial, p. ex., tiazídicos e polidipsia Nota: MDMA, 3,4-metilenodioximetanfetamina (ecstasy); RPTU, ressecção de próstata transuretral.

Avaliação diagnóstica da hiponatremia A avaliação clínica dos pacientes com h iponatrem ia deve enfocar a causa subjacente, e a obtenção de um a história m edicam entosa de­ talhada é particularm ente crucial (Q uadro 45.1). E obrigatório p ro ­ ceder a um a cuidadosa avaliação clínica do estado de volum e para a abordagem diagnóstica clássica da hiponatrem ia (Fig. 45.5). Com frequência, a hiponatrem ia é m ultifatorial, particularm ente quando grave; a avaliação clínica deve considerar todas as causas possíveis de AVP circulante excessiva, incluindo estado de volum e, fárm acos e presença de náusea e/ou dor. A realização de exam es radiológicos tam bém pode ser apropriada para verificar se os pacientes apresen­ tam um a causa pu lm o n ar ou do SNC p ara a hiponatrem ia. U m a ra ­ diografia de tórax de triagem pode não d etectar a presença de car­ cinom a de pulm ão de pequenas células; deve-se considerar a TC do tórax em pacientes com alto risco desse tum or, com o, p o r exemplo, pacientes com história de tabagism o A avaliação laboratorial deve incluir a determ inação da osm o­ lalidade sérica para excluir a possibilidade de pseudo-hiponatrem ia, que é definida com o a coexistência de hiponatrem ia com tonicidade plasm ática norm al ou aum entada. A m aioria dos laboratórios clíni­ cos m ede as concentrações plasm áticas de N a+ em am ostras diluídas com eletrodos sensíveis a íons autom áticos, sendo a diluição corrigi­ da pela pressuposição de que o plasm a consiste em 93% de água; esse fator de correção pode não ser acurado em pacientes com pseudo-hiponatrem ia, devido à hiperlipidem ia e/ou hiperproteinem ia extre­ mas, nas quais os lipídios ou as proteínas do soro com preendem um a m aior porcentagem do volum e plasm ático. A osm olalidade m edida tam bém deve ser convertida na osm olalidade efetiva (tonicidade) ao subtrair a concentração de ureia m edida (dividindo po r 2,8 se o resultado for expresso em m g/dL); os pacientes com hiponatrem ia apresentam um a osm olalidade efetiva de < 275 m osm ol/kg. O s níveis san g u ín eo s elevados de u re ia e de c rea tin in a nos exam es de bioquím ica ro tin eiro s tam b ém po d em indicar um a d is­ função renal com o causa potencial da h ip o n atrem ia, en q u an to a h iperpotassem ia pode sugerir insuficiência suprarrenal ou hipoaldosteronism o. O nível sérico de glicose tam b é m deve ser d e te rm i­ nado; a concentração p lasm ática de N a + cai em cerca de 1,6 a 2,4 mAÍ para cada aum ento de 100 m g/dL da glicose, devido ao efluxo de água das células induzido pela glicose; essa h ip onatrem ia “verda­ deira” desaparece após a correção da hiperglicem ia. D eve-se efetuar tam bém um a dosagem do ácido úrico sérico; e nquanto os pacientes com fisiologia típica da SIAD irão a p resen tar hipouricem ia (nível sérico de ácido úrico < 4 m g/dL ), aqueles com depleção de volum e frequentem ente terão h iperuricem ia. N o contexto clínico apropria­ do, deve-se avaliar tam bém a função tireoidea, suprarrenal e hipofisária; o hip o tireo id ism o e a insuficiência su p rarren al secundário

Distúrbios Hidreletrolíticos

siva, herniação do tronco encefálico, com a e m orte. Um a im p o rta n ­ te com plicação da hiponatrem ia aguda é a insuficiência respiratória norm ocápnica ou hipercápnica; a hipoxem ia associada pode am pli­ ficar a lesão neurológica. Nesse contexto, a insuficiência respiratória norm ocápnica é causada por edem a pulm onar neurogênico não car­ diogênico, com pressão capilar pulm onar em cunha norm al. A h iponatrem ia sintom ática aguda é um a em ergência clínica, que ocorre em diversos contextos específicos (Q u ad ro 45.2). As m u ­ lheres, em particular depois da m enopausa, têm m uito m ais ten d ê n ­ cia a desenvolver encefalopatia e seqüelas neurológicas graves. Com frequência, a hiponatrem ia aguda tem um com ponente iatrogênico, como, por exemplo, quando são adm inistrados líquidos intravenosos hipotônicos a pacientes no pós-operatório com aum ento dos níveis circulantes de AVP. De form a sem elhante, a h iponatrem ia associa­ da ao exercício, que representa um im portante problem a clínico em m aratonas e outras provas de resistência, tem sido associada a um aum ento não osm ótico da AVP circulante e a um a ingestão excessiva de água livre. A droga de abuso ecstasy (M D M A, 3,4-m etilenodioxim etanfetam ina) causa um a indução rápida e potente de sede e da AVP, levando ao desenvolvim ento de hiponatrem ia aguda grave. A hiponatrem ia crônica persistente resulta em um efluxo de osm olitos orgânicos (creatina, b etaína, glutam ato, m zo-inositol e taurina) das células cerebrais; essa resposta dim inui a osm olalidade intracelular e o gradiente osm ótico, favorecendo a entrada de água. Essa redução dos osm olitos intracelulares torna-se grande parte com ­ pleta dentro de 48 h, o período de tem po que define clinicam ente a hiponatrem ia crônica; essa definição tem poral é de considerável im ­ portância no tratam ento da hiponatrem ia (ver adiante). A resposta celular à hiponatrem ia crônica não protege totalm ente os pacientes dos sintomas, que podem incluir vôm itos, náusea, confusão e convul­ sões, habitualm ente com concentrações plasm áticas de N a' de < 125 mAÍ. M esmo os pacientes considerados assintom áticos podem exibir defeitos cognitivos e da m archa sutis, que desaparecem com a cor­ reção da hiponatrem ia; notavelm ente, a hiponatrem ia assintom ática crônica aum enta o risco de quedas. A hiponatrem ia crônica tam bém aum enta o risco de fraturas ósseas, devido à disfunção neurológica associada e à redução da densidade óssea associada à hiponatrem ia. Por conseguinte, todas as tentativas devem ser envidadas para c o rri­ gir a concentração plasm ática de N a+ de m aneira segura em pacientes com hiponatrem ia crônica, m esm o na ausência de sintom as francos (ver seção sobre o tratam ento da h iponatrem ia, adiante). O tratam ento da hiponatrem ia crônica é significativam ente com ­ plicado pela assim etria da resposta celular à correção da concentra­ ção plasm ática de N a '. E specificam ente, o reacúmulo de osm olitos orgânicos pelas células cerebrais é atenuado e tardio à m edida que a osm olalidade aum enta após a correção da hiponatrem ia, resultando, algum as vezes, em perda degenerativa dos oligodendrócitos e desen­ volvim ento de um a síndrom e de desm ielinização osm ótica (SDO). A correção dem asiado rápida da h iponatrem ia (> 8-10 mAÍ em 24 h ou 18 mAÍ em 48 h) tam bém está associada a um a ru p tu ra na integrida­

de da barreira hem atencefálica, possibilita a entrada de m ediadores im unes que podem contribuir para a desm ielinização. Classicamente, as lesões da SDO afetam a ponte, um a estrutura em que o atraso no reacúm ulo de osm olitos osm óticos é particularm ente pronunciado; clinicam ente, os pacientes com m ielinólise p o n tin a central podem apresentar, dentro de um dia ou m ais após a correção excessiva da hiponatrem ia, para ou tetraparesia, disfagia, disartria, diplopia, “sín­ drom e de bloqueio” e/o u p e rd a da consciência. O utras regiões do encéfalo tam bém podem estar acom etidas na SDO, m ais com um ente em associação a lesões da ponte, porém isoladam ente, em certas oca­ siões; p o r ordem de frequência, as lesões da m ielinólise extrapontina podem ocorrer no cerebelo, corpo geniculado lateral, tálam o, putam e e córtex cerebral ou subcórtex. Por conseguinte, a apresentação clí­ nica da SDO pode variar em função da extensão e da localização da m ielinólise extrapontina, com desenvolvim ento de ataxia, m utism o, parquinsonism o, distonia e catatonia. A nova redução da concen­ tração plasm ática de N a f após a sua correção excessivamente rápida pode im pedir ou atenuar a SDO (ver seção sobre o tratam ento da h i­ ponatrem ia, adiante). E ntretanto, m esm o um a correção apropriada­ m ente lenta pode estar associada à SDO, particularm ente em pacien­ tes com outros fatores de risco, que incluem alcoolismo, desnutrição, hipopotassem ia e transplante de fígado.

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> 33 ■H

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 348

devido à insuficiência hipofisária constituem causas im portantes de hip onatrem ia euvolêm ica, enquanto a insuficiência suprarrenal p ri­ m ária provoca h ip onatrem ia hipovolêm ica. É necessário efetuar um teste de estim ulação com c osintropina p ara avaliar a insuficiência suprarrenal prim ária. Os eletrólitos e a osm olalidade da u rin a são exam es fu n d am en ­ tais n a avaliação inicial da hiponatrem ia. Um a concentração urinária de N a+ de < 20-30 m M é compatível com hiponatrem ia hipovolêm ica na ausência clínica de um a síndrom e de avidez de N a+ hipervolêm i­ ca, com o a ICC (Fig. 45.5). Por outro lado, os pacientes com SIAD excretam um a urin a com concentração de N a+ que é > 30 mAÍ. E n­ tretanto, pode haver um a superposição substancial dos valores das concentrações urinárias de N a+ em pacientes com SIAD e com h ip o ­ natrem ia hipovolêm ica, particularm ente no indivíduo idoso; o “p a ­ drão de ouro” final para o diagnóstico de hiponatrem ia hipovolêm ica consiste na dem onstração da correção da concentração plasm ática de N a+ após hidratação com solução salina norm al. Os pacientes com hiponatrem ia associada ao uso de tiazídicos tam bém podem apre­ sentar um a concentração u rinária de N a+ m ais alta do que o espera­ do, bem com o outros achados sugestivos de SIAD; o diagnóstico de SIAD nesses pacientes deve ser adiado até 1-2 sem anas após a inter­ rupção do tiazídico. A obtenção de u m a osm olalidade u rinária de < 100 m osm ol/kg sugere polidipsia; um a osm olalidade u rin ária de > 400 m osm ol/kg indica que o excesso de AVP está desem penhando um papel m ais predom inante, enquanto os valores interm ediários são m ais com patíveis com um a fisiopatologia m ultifatorial (p.ex., excesso de AVP com com ponente significativo de polidipisia). Os pacientes com hiponatrem ia devido a um a dim inuição do aporte de solutos (potom ania de cerveja) apresentam concentrações urinárias de N a+ de < 20 mAÍ e osm olalidade urinária na faixa de < 100 até m enos de 200. Por fim a determ inação da concentração u rinária de K+ é necessária para calcular a razão dos eletrólitos na urina-.plasma, que é útil para prever a resposta à restrição hídrica (ver seção sobre o tratam ento da hiponatrem ia, adiante).

TRATAMENTO

Hiponatremia

O tratam ento da h iponatrem ia é orientado p or três considerações principais. Em prim eiro lugar, a urgência e as m etas do tratam en ­ to são determ inadas pela presença e/ou gravidade dos sintom as. Os pacientes com hiponatrem ia aguda (Q uadro 45.2) apresentam sintom as que podem incluir desde cefaleia, náusea e/ou vôm itos até convulsões, obnubilação e herniação central; os pacientes com hiponatrem ia crônica de > 48 h de duração tem m enos tendência a ter sintom as graves. Em segundo, os pacientes com hip o n atre­ m ia crônica correm risco de SDO se a concentração plasm ática de N a+ for corrigida em > 8-10 mAÍ dentro das prim eiras 24 h e/ ou em > 18 mAf nas prim eiras 48 h. Em terceiro lugar, a respos­ ta a determ inadas intervenções, com o solução salina h ipertônica, solução salina isotônica e antagonistas da vasopressina, pode ser altam ente imprevisível, sendo, p o rtan to obrigatório proceder a um a m onitoração freqüente das concentrações plasm áticas de Na+ durante a terapia corretiva. Um a vez estabelecida a urgência na correção da co n cen tra­ ção plasm ática de N a+ e instituída a terapia apropriada, o enfoque deve ser para o tratam ento ou a correção da causa subjacente. Os pacientes com hiponatrem ia euvolêm ica devido à SIAD, h ip o ti­ reoidism o ou insuficiência suprarrenal secundária irão responder ao tratam ento bem -sucedido da causa subjacente, com elevação das concentrações plasm áticas de N a4. E ntretanto, nem todas as causas de SIAD são im ediatam ente reversíveis, to rn an d o -se n e­ cessária a terapia farm acológica para au m en tar a concentração plasm ática de N a+ (ver adiante). A hip o n atrem ia hipovolêm ica responde à hidratação intravenosa com solução salina isotônica, com rápida redução dos níveis circulantes de AVP e diurese aq u o ­ sa vigorosa; pode ser necessário reduzir a velocidade da correção se a história clínica sugerir que a hiponatrem ia é crônica, isto é, se ela tem mais de 48 h de duração (ver adiante). A hiponatrem ia

hipervolêm ica em conseqüência de insuficiência cardíaca conges­ tiva responde frequentem ente ao tratam en to da m iocardiopatia subjacente, p o r exemplo, após instituição ou intensificação da inibição da enzim a conversora de angiotensina (ECA). Por fim, os pacientes com hiponatrem ia devido à p otom ania de cerveja e baixa ingestão de solutos respondem m uito rapidam ente à solu­ ção salina intravenosa e ao reinicio de um a dieta norm al. Notavel­ m ente, os pacientes com potom ania de cerveja correm um risco m uito alto de desenvolver SDO, devido à hipopotassem ia associa­ da, alcoolismo e desnutrição e alto risco de correção excessiva da concentração plasm ática de N a+. A privação de água tem sido, h á m uito tem po, a base da tera ­ pia para a hiponatrem ia crônica. E ntretanto, os pacientes que ex­ cretam água livre com quantidade m ínim a de eletrólitos necessi­ tam de restrição hídrica agressiva; os pacientes com SIAD podem ter m uita dificuldade em tolerar esse tratam ento, visto que a sua sede tam bém é in apropriadam ente estim ulada. A razão de ele­ trólitos na urina:plasm a ([N a+]+[K+] urinárias/[N a" ] plasm ática) pode ser utilizada com o rápida indicador excreção de água isenta de eletrólitos (Q u ad ro 45.3). Os pacientes com razão >1 devem ser subm etidos a um a restrição m ais agressiva (< 500 m L/dia), aqueles com um a razão de cerca de 1 devem ter um a restrição de até 500-700 m L/dia, enquanto a restrição de pacientes com um a razão < 1 deve ser de < 1 L/dia. Nos pacientes hipopotassêm icos, a reposição de potássio serve para au m en tar a concentração plas­ m ática de N a+, tendo em vista o fato de que a concentração plas­ m ática de N a+ constitui um a função tanto do N a+ intercam biável quanto do K* intercam biável dividido pela água corporal total; um a conseqüência é que a repleção agressiva de K+ tem o p o ten ­ cial de corrigir excessivamente a concentração plasm ática de N a'; m esm o na ausência de solução salina hipertônica. A co n cen tra­ ção plasm ática de Na* tam bém tende a responder a um aum ento no consum o dietético de solutos, o que aum enta a capacidade de excretar água livre; entretanto, o uso de c o m prim idos orais de ureia e/ou sal para essa finalidade geralm ente não é prático ou não é bem tolerado. Os pacientes que não respondem ao tratam en to com restri­ ção hídrica, reposição de potássio e /o u aum ento no consum o de solutos podem necessitar de terapia farm acológica para au­ m en ta r as concentrações plasm áticas de N a+. M uitos pacientes

QUADRO 45.3

Tratamento da hipernatremia

Déficit de água 1. Estimar a água corporal total (ACT): 50% do peso corporal nas mulheres e 60% nos homens 2. Calcular o déficit de água livre {([Na^-140)/140} x ACT 3. Administrar o volume de déficit durante 48-72 h, sem aumentar a concentração plasmática de Na+ em > 10 mM/24 h

Perdas hídricas vigentes 4. Calcular a depuração de água livre de eletrólitos. C6H20:

onde V é o volume urinário, UNa é a [Na+] urinária; UK é a [K+] urinária e PNa é a [Na+] plasmática

Perdas insensíveis 5. Cerca de 10 mL/kg por dia: menos no paciente submetido à ventilação mecânica, mais se estiver febril

Total 6 Adicionar componentes para determinar o déficit hídrico e a perda hídrica vigente; corrigir o déficit de água durante 48-72 h e repor diariamente a perda de água. Evitar a correção da [Na"] plasmática em > 10 mM/dia.

com SIAD respondem à terapia com binada com furosem ida oral, em um a dose de 20 m g duas vezes ao dia (podem ser necessárias doses m ais altas na insuficiência renal), e com prim idos orais de sal; a furosem ida tem p o r objetivo inibir o m ecanism o de co n tra­ corrente renal e atenuar a capacidade de concentração urinária, enquanto os com prim idos de sal neutralizam a natriurese asso­ ciada ao uso de diuréticos. A dem eclociclina, que é u m potente inibidor das células principais, pode ser adm inistrada a pacientes cujos níveis de N a+ não aum entam em resposta à furosem ida e aos com prim idos de sais. Todavia, esse agente pode estar asso­ ciado a u m a redução da TFG, devido à n atriurese excessiva e/ ou toxicidade renal direta; seu uso deve ser evitado em pacientes cirróticos, em particular, que correm m aior risco de nefrotoxicidade, devido ao acúm ulo do fárm aco. Os antagonistas da vasopressina (vaptanas) são altam ente efe­ tivos no tratam ento da SIAD e da h iponatrem ia hipervolêm ica, devido à insuficiência cardíaca ou cirrose; esses fárm acos au m en ­ tam com segurança a concentração plasm ática de N a+, em virtude de seus efeitos aquaréticos (aum ento da depuração de água livre). A m aioria desses agentes antagoniza especificam ente o receptor de vasopressina V2; a tolvaptana é, atualm ente, o único antagonis­ ta V 2 oral aprovado pela U.S. Food and D rug A dm inistration. A conivaptana, a única vaptana intravenosa disponível, é um a n ta ­ gonista V 1A/V 2 m isto, com risco m odesto de hipotensão, devido à inibição do receptor V IA. A terapia com vaptanas deve ser inicia­ da no am biente hospitalar, com liberalização da restrição hídrica (> 2 L/dia) e m onitoração rigorosa da concentração plasm ática de N a+. E m bora esses fárm acos estejam aprovados para o tra ta ­ m ento de todas as form as de hiponatrem ia, exceto a hipovolêm ica e a aguda, as indicações clínicas não estão totalm ente claras. A tolvaptana oral é, talvez, a m ais apropriada para o tratam ento da SIAD significativa e persistente (p. ex., no carcinom a de pulm ão de pequenas células) que não responde à restrição hídrica e/ou à furosem ida oral e com prim idos de sais. O tratam ento da hiponatrem ia sintom ática aguda deve incluir um a solução salina h ipertônica a 3% (513 mAÍ) p ara elevação aguda da concentração de N a+ em 1-2 mAÍ, até u m total de 4-6 mAÍ; esse aum ento m odesto é suficiente para aliviar os sintom as agudos graves, quando as diretrizes corretivas para a h ip o n atre ­ m ia “crônica” são então apropriadas (ver adiante). Foram desen­ volvidas várias equações para estim ar a velocidade necessária da solução salina hipertônica. A abordagem tradicional consiste em calcular o déficit de N a+, em que o déficit de N a + = 0,6 x peso corporal x (concentração plasm ática de N a + alvo - concentração plasm ática de N a+ inicial), seguido do cálculo da velocidade n e ­ cessária. Independentem ente do m étodo utilizado para determ i­ n ar a taxa de adm inistração, o aum ento da concentração plasm á­ tica de N a+ pode ser altam ente imprevisível durante o tratam ento com solução salina hipertônica, devido a rápidas m udanças da fisiologia subjacente; a c oncentração plasm ática de N a+ deve ser m onitorada a cada 2-4 h du ran te o tratam ento, com altera­ ções apropriadas no tratam en to baseadas na taxa observada de m udança. A adm inistração de oxigênio suplem entar e o suporte ventilatório tam bém são críticos no tratam ento de pacientes com hiponatrem ia aguda que desenvolvem edem a pulm onar agudo ou insuficiência respiratória hipercápnica. Os diuréticos de alça intravenosos ajudam a tratar o edem a p u lm o n ar agudo e tam bém a um entam a excreção de água livre, in terferindo no sistem a de m ultiplicação p or contracorrente renal. Os antagonistas da vaso­ pressina não têm um a aplicação aprovada no tratam ento da h ip o ­ natrem ia aguda. A velocidade de correção deve ser com parativam ente lenta na hiponatrem ia crônica (< 8-10 mAÍ nas prim eiras 24 h e < 18 mAÍ nas prim eiras 48 h) para evitar o desenvolvim ento de SDO. Pode ocorrer correção excessiva da concentração plasm ática de N a+ quando os níveis de AVP se norm alizam rapidam ente, p or exemplo, após tratam ento de pacientes com h iponatrem ia h ip o ­ volêm ica crônica com solução salina intravenosa, ou após a re ­

posição de glicocorticoides em pacientes com hipopituitarism o e insuficiência suprarrenal secundária. O corre correção excessiva em aproxim adam ente 10% dos pacientes tratad o s com v apta­ nas; o risco aum enta se a ingestão de água não for liberalizada. Se houver correção excessiva da concentração plasm ática de N a+ após a terapia - seja com solução salina hipertônica, solução iso­ tônica ou um a vaptana —, a h ip o n atrem ia po d e ser reinduzida com segurança ou estabilizada pela adm inistração do agonista da vasopressina, o acetato de desm opressina (DDAVP), e/ou adm i­ nistração de água livre, soro glicosado a 5%; a m eta é im pedir ou reverter o desenvolvim ento da SDO.

■ HIPERNATREMIA Etiologia A h ipernatrem ia é definida p o r um aum ento da concentração plas­ m ática de N a+p ara > 145 mAÍ. A pesar de ser consideravelm ente m e­ nos com um do que a hiponatrem ia, a h ipernatrem ia está, entretanto, associada a um a taxa de m o rtalidade de até 40 a 60%, principalm en­ te devido à gravidade dos processos m órbidos subjacentes associa­ dos. Em geral, a hipernatrem ia é o resultado de u m déficit com bina­ do de água e eletrólitos, com perda de H zO superior à perda de N a+. C om m enos frequência, a causa p o d e consistir n a ingestão ou na adm inistração iatrogênica de N a+ em excesso, com o, p o r exemplo, após adm inistração IV de N a+-Cl~ ou N a+- H C 0 3~ hip ertô n ico em excesso (Fig. 4 5 .6 ). Os indivíduos idosos com d im inuição da sede e /o u acesso re ­ duzido a líquidos correm m aior risco de desenvolver hipernatrem ia. Os pacientes com hipernatrem ia raram ente podem exibir um defeito central na função osm orreceptora do hipotálam o, com m istura de sede dim inuída e redução da secreção de AVP. As causas desse diabe­ tes insípido adípsico incluem tu m o r prim ário ou m etastático, oclusão ou ligadura da artéria com unicante anterior, traum atism o, h idroce­ falia e inflam ação. Pode-se observar o desenvolvim ento de h ip ern a tre m ia após a p erd a de água p o r via renal e p o r vias não renais. As perdas in ­ sensíveis de água podem au m en tar na presença de febre, exercício, exposição ao calor, queim aduras graves ou ventilação m ecânica. A diarréia constitui a causa gastrintestinal m ais com um de hipernatre-

Figura 45.6 extracelular.

Abordagem diagnóstica para a hipernatremia. LEC, líquido

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

mia. É notável assinalar que a diarréia osm ótica e a gastrenterite viral produzem fezes com teor de Na* e K+ de < 100 mAí, levando, assim, à perda de água e desenvolvim ento de hipernatrem ia; em contrapar­ tida, a diarréia secretora resulta em fezes isotônicas e, portanto, em hipovolem ia, com ou sem h iponatrem ia hipovolêm ica. As causas com uns de perda renal de água incluem diurese os­ m ótica secundária à hiperglicem ia, excesso de ureia, diurese pós-absortiva e m anitol; esses distúrbios com partilham u m aum ento da ex­ creção urinária de solutos e osm olalidade urinária (ver “A bordagem Diagnóstica”, adiante). A hipernatrem ia em conseqüência de diurese aquosa ocorre no diabetes insípido (Dl) central ou nefrogênico. O D l nefrogênico (DIN ) caracteriza-se pela resistência renal à AVP, que pode ser parcial ou com pleta (ver “Abordagem Diagnóstica”, adiante). As causas genéticas incluem m utações com p erda de função do receptor V2 ligado ao X; m utações no canal de água de aquapo­ rina-2 sensível à AVP, que pode causar Dl nefrogênico autossôm ico recessivo ou autossômico dom inante, enquanto a deficiência recessiva do canal de água de aquaporina-1 produz um defeito de concentração mais m odesto (Fig. 45.2). A hipercalcem ia tam bém pode causar p oli­ úria e DIN; o cálcio sinaliza diretam ente por m eio do receptor sensor de cálcio para infrarregular o transporte de Na+, de K+ e de Cl pelo RAEH e o transporte de água nas células principais, reduzindo, assim, a capacidade de concentração renal na hipercalcemia. O utra causa ad ­ quirida com um de DIN é a hipopotassem ia, que inibe a resposta renal à AVP e infrarregula a expressão da aquaporina-2. Diversos fárm acos podem causar DIN adquirido, em particular o lítio, a ifosfamida e vá­ rios agentes antivirais. O lítio provoca DIN por meio de m últiplos m e­ canism os, incluindo inibição direta da glicogênio sintase quinase-3 (GSK3), um a quinase que se acredita ser o alvo farm acológico do lítio na doença bipolar; a GSK3 é necessária para a resposta das células principais à AVP. A entrada do lítio através do canal de N a+ ENaC sensível à am ilorida (Fig. 45.4) é necessária para o efeito do fárm aco sobre as células principais; por conseguinte, a terapia com binada com lítio e am ilorida pode aliviar o D IN associado ao lítio. Todavia, o lítio provoca cicatriz tubulointersticial crônica e doença renal crônica após tratam ento prolongado, de m odo que os pacientes podem apresentar DIN persistente por m uito tem po após a interrupção do fármaco, com benefício terapêutico reduzido da amilorida. Por fim, o diabetes insípido gestacional constitui u m a com pli­ cação rara do final da gravidez, em que o aum ento na atividade de um a protease placentária circulante com atividade de vasopressinase leva a um a redução dos níveis circulantes de AVP e poliúria, frequen­ tem ente acom panhada de hipernatrem ia. O DDAVP constitui um a terapia efetiva para essa síndrom e, devido à sua resistência à enzim a vasopressinase.

Manifestações clínicas A hipernatrem ia aum enta a osm olalidade do LEC, gerando um gra­ diente osm ótico entre o LEC e o LIC, um efluxo de água intracelular e contração celular. A sem elhança da hiponatrem ia, os sintom as de hipernatrem ia são predom inantem ente neurológicos. A alteração do estado m ental constitui a m anifestação m ais com um , incluindo desde confusão leve e letargia até com a profundo. A súbita contração das células cerebrais na h ipernatrem ia aguda pode levar a hem orragia parenquim atosa ou subaracnóidea e/ou hem atom as subdurais; entre­ tanto, essas complicações vasculares são encontradas principalm ente em pacientes pediátricos e neonatais. A lesão osm ótica das m em bra­ nas m usculares tam bém pode levar à rabdom iólise hipernatrêm ica. As células cerebrais acom odam -se para um aum ento crônico da os­ m olalidade do LEC (> 48 h) através da ativação de transportadores de m em brana, que m edeiam o influxo e o acúm ulo intracelular de osm olitos orgânicos (creatina, betaína, glutam ato, m io-inositol e taurina). Isso resulta em aum ento da água do LIC e norm alização do volume do parênquim a cerebral. Em conseqüência, os pacientes com hipernatrem ia crônica têm m enos tendência a desenvolver com pro­ m etim ento neurológico grave. E ntretanto, a resposta celular à h ip er­ natrem ia crônica predispõe esses pacientes ao desenvolvim ento de edem a cerebral e convulsões du ran te a hidratação excessivam ente rápida (correção excessiva da concentração plasm ática de N a+ em > 10 mAÍ/dia).

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Abordagem diagnóstica A anam nese deve concentrar-se na presença ou ausência de sede, p o ­ liúria e/ou fonte extrarrenal de perda de água, com o diarréia. O exame físico deve incluir um exame neurológico detalhado e um a avaliação do VLEC; os pacientes com déficit hídrico particularm ente grande e/ ou déficit com binado de eletrólitos e água podem apresentar hipovo­ lemia, com redução da PVJ e ortostase. A docum entação acurada do consum o diário de líquidos e do débito urinário tam bém é de sum a im portância para o diagnóstico e o tratam ento da hipernatrem ia. Os exames laboratoriais devem incluir a determ inação da osm o­ lalidade do soro e da urina, além dos eletrólitos urinários. A resposta apropriada à hipernatrem ia e a um a osm olalidade sérica de > 295 m os­ m ol/kg consiste em elevação dos níveis circulantes de AVP e excreção de baixos volumes (< 500 m L/dia) de urina de concentração máxima, isto é, urina com osm olalidade > 800 m osm ol/kg; se este for o caso, um a fonte extrarrenal de perda de água é principalm ente responsável pelo desenvolvimento de hipernatrem ia. Muitos pacientes com hiper­ natrem ia apresentam poliúria; se a diurese osm ótica for o fator respon­ sável, com excreção excessiva de Na+-Cl", glicose e/ou ureia, a excreção de solutos será de > 750-1.000 m osm ol/dia (> 15 m osm ol/kg de água corporal por dia) (Fig. 45.6). C om m ais frequência, os pacientes com hipernatrem ia e poliúria apresentam diurese aquosa predom inante, com excreção excessiva de urina diluída hipotônica. A diferenciação adequada entre causas nefrogênicas e centrais de D l exige a m edição da resposta da osm olalidade u rin ária ao DDA­ VP, com binada com a determ inação dos níveis circulantes de AVP n a presença de hipertonicidade. Por definição, os pacientes com h i­ p ernatrem ia basal são hipertônicos, com estím ulo adequado para a liberação de AVP pela neuro-hipófise. Por conseguinte, ao c o n trá ­ rio dos pacientes com poliúria que apresentam valores norm ais ou reduzidos da concentração plasm ática basal de Na* e da osm olali­ dade, não h á necessidade de teste de privação de água (Cap. 44) na hipernatrem ia; na verdade, a privação de água está absolutam ente contraindicada nesse contexto, devido ao risco de agravar a h ip ern a ­ trem ia. Os pacientes com D IN não irão responder ao DDAVP, com aum ento da osm olalidade u rinária de < 50% ou < 150 m osm ol/kg em relação aos valores basais, ju ntam ente com níveis circulantes norm ais ou elevados de AVP. Os pacientes com D l central irão responder ao DDAVP, com redução dos níveis circulantes de AVP. Os pacientes podem exibir um a resposta parcial ao DDAVP, com elevação de > 50% na osm olalidade urinária, que, entretanto, não consegue atingir 800 m osm ol/kg; o nível circulante de AVP irá ajudar a diferenciar a causa subjacente, isto é, D l nefrogênico versus central. Em m ulheres grávidas, a am ostra para determ inação da AVP deve ser coletada em tubos contendo o inibidor da protease, a 1,10-fenantrolina, para im ­ p edir a degradação in vitro da AVP pela vasopressinase placentária. Para pacientes com hiponatrem ia devido à perda renal de água, é essencial quantificar as p erdas diárias continuadas utilizando a depu­ ração de água livre de eletrólitos calculada, além do cálculo do déficit hídrico basal (as fórm ulas relevantes são discutidas no Q uadro 45.3). Isso requer a d eterm inação diária dos eletrólitos urin ário s, ju n ta ­ m ente com m edição acurada do volum e urin ário diariam ente.

TRATAMENTO

Hipernatremia

A causa subjacente da h ip ernatrem ia deve ser rem ovida ou co rri­ gida, seja ela fárm acos, hiperglicem ia, hipercalcem ia, hipopotas­ semia ou diarréia. A abordagem para a correção da hipernatrem ia está delineada no Q uadro 45.3. É fundam ental corrigir lentam en­ te a hipernatrem ia, a fim de evitar a form ação de edem a cerebral, com reposição do déficit de água livre calculado no decorrer de 48 h. N otavelm ente, a concentração plasm ática de N a+ deve ser corrigida sem ultrapassar 10 m AÍ/dia, o que pode levar mais de 48 h em pacientes com h ipernatrem ia grave (> 1 6 0 mAÍ). U m a rara exceção é o paciente com h ipernatrem ia aguda (< 48 h), devido a um a carga de sódio, que po d e ser corrigida rapidam ente com segurança, em um a velocidade de 1 mAÍ/h.

r 45.4). Dois canais im portantes de K+ m edeiam a secreção tubular dis­ tai do cátion: o canal de K+ secretor ROM K (o canal m edular externo renal de K+, tam bém conhecido com o K irl.l ou K cn jl) e o canal de K+ m axi-K sensível ao fluxo (tam bém conhecido com o canal BKK+). A credita-se que o canal ROM K m edeia a m aior p arte da secreção constitutiva de K+, enquanto aum entos na velocidade de fluxo distai e/ou a ausência genética do canal ROM K ativam a secreção de K+ através do canal maxi-K. É necessário ter um conhecim ento da relação existente entre a entrada de N a+ dependente do ENaC e a secreção distai de K+ (Fig. 45.4) para a interpretação dos distúrbios do potássio à cabeceira do paciente. Por exemplo, a dim inuição do aporte distai de N a+, com o a que ocorre nos estados pré-renais hipovolêm icos, tende a reduzir a capacidade de excreção do K+, levando ao desenvolvim ento de hiper­ potassem ia. Em contrapartida, u m aum ento no aporte distai de N a+ e na velocidade de fluxo distai, com o o que ocorre após tratam ento com diuréticos tiazídicos e de alça, pode au m entar a secreção de K \ levando à hipopotassem ia. A hiperpotassem ia tam bém é um a con­ seqüência previsível dos fárm acos que inibem diretam ente o ENaC, devido ao papel desem penhado p o r esse canal de N a+ na geração de um a diferença de potencial de luz negativa. Por sua vez, a aldosterona exerce um a im portante influência sobre a excreção de potássio, au ­ m entando a atividade dos canais de ENaC e, dessa m aneira, amplificando a força propulsora para a secreção de K+ através da m em brana lum inal das células principais. Por conseguinte, as anorm alidades no sistem a de renina-angiotensina-aldosterona podem causar tanto h i­ popotassem ia quanto hiperpotassem ia. E ntretanto, convém assinalar que o excesso e a restrição de potássio possuem efeitos opostos inde­ pendentes da aldosterona sobre a densidade e a atividade dos canais de K+ apicais no néfron distai, isto é, outros fatores m odulam a capa­ cidade renal de secreção de K+. Além disso, a restrição de potássio e a hipopotassem ia ativam a reabsorção distai independente de aldos­ terona do K+ filtrado, ativando a atividade da H +/K +-ATPase apical nas células intercaladas dentro do D C m edular externo. Talvez com o reflexo dessa fisiologia, as alterações na concentração plasm ática de K+ não são universais nos distúrbios associados a alterações da ativi­ dade da aldosterona.

Distúrbios Hidreletrolíticos

A conduta ideal consiste em adm inistrar água p o r via oral ou por sonda nasogástrica com o form a m ais direta de fornecer água livre, isto é, água sem eletrólitos. A lternativam ente, pode-se a d ­ m inistrar água livre ao paciente em soluções IV contendo glicose, com o glicose a 5%; o nível de glicemia deve ser m onitorado para evitar o desenvolvim ento de hiperglicem ia. D ependendo da h is­ tória clínica, da pressão arterial ou do estado de volum e clínico, pode ser apropriado tratar inicialm ente o paciente com solução salina hipertônica (solução salina norm al 1/4 ou 1/2); em geral, a solução salina norm al é inapropriada na ausência de h ip ern a ­ trem ia m uito grave; neste caso, a solução salina norm al é pro p o r­ cionalm ente m ais hipotônica em relação ao plasm a, ou na h ip o ­ tensão franca. É necessário calcular a depuração de água livre de eletrólitos na urina (ver Q uadro 45.3) para a estim ativa da perda continuada diária de água livre em pacientes com D l nefrogênico ou central, devendo-se proceder à reposição diária das perdas. O utros tratam entos podem ser possíveis em casos específicos. Os pacientes com D l central devem responder à adm inistração de DDAVP p o r via intravenosa, intranasal ou oral. Os pacientes com DIN devido ao uso do lítio podem reduzir a poliúria com am ilo­ rida (2,5-10 m g/dia), que d im inui a e ntrada de lítio nas células principais p o r m eio da inibição do ENaC (ver anteriorm ente); todavia, na prática, os pacientes com D l associado ao lítio são ca­ pazes, em sua m aioria, de com pensar a poliúria sim plesm ente p or m eio de um aum ento no consum o diário de água. Os tiazídicos podem reduzir a poliúria devido ao DIN , ao induzir hipovolem ia e aum entar a reabsorção tubular proxim al de água. Em certas oca­ siões, foram utilizados anti-inflam atórios não esteroides (AINEs) para tratar a poliúria associada ao D IN , reduzindo o efeito n e ­ gativo das prostaglandinas intrarrenais sobre os m ecanism os de concentração urinária; entretanto, isso cria o risco de toxicidade gástrica e/ou renal associada aos AINEs. Além disso, é preciso ressaltar que os tiazídicos, a am ilorida e os AINEs são apropria­ dos apenas para o tratam en to crônico da poliúria do D IN e não desem penham n enhum papel no tratam ento agudo da h ip ern a ­ trem ia associada, para a qual a c onduta consiste na reposição dos déficits de água livre e perda de água livre vigente.

■ HIPOPOTASSEMIA DISTÚRBIOS DO POTÁSSIO Os m ecanism os hom eostáticos m antêm a concentração plasm ática de K+ entre 3,5 e 5,0 mAÍ, apesar das variações acentuadas no aporte dietético de K+. No indivíduo sadio em estado de equilíbrio din âm i­ co, todo o aporte diário de potássio é excretado, aproxim adam ente 90% na u rina e 10% nas fezes; p or conseguinte, o rim desem penha um papel dom inante na hom eostasia do potássio. E ntretanto, m ais de 98% do potássio corporal total são intracelulares, principalm en­ te localizados no m úsculo; o tam ponam ento do K+ extracelular p or esse grande reservatório intracelular desem penha um papel crucial na regulação da concentração plasm ática de K+. Por conseguinte, a ocorrência de alterações na troca e na distribuição do K+ in tra - e extracelular pode levar ao desenvolvim ento de hipopotassem ia ou hiperpotassem ia de grau pronunciado. Por esse m otivo, a n e cro ­ se m aciça e a liberação concom itante de BC1 tecidual podem causar hiperpotassem ia grave, particularm ente na presença de lesão renal aguda e excreção reduzida de K '. As alterações no conteúdo corporal total de K ‘ são m ediadas principalm ente pelo rim , que reabsorve o K+ filtrado nos estados de deficiência de K+ com hipopotassem ia, enquanto secreta K+ nos esta­ dos de repleção de K+ com hiperpotassem ia. Apesar de o K+ ser tran s­ po rtad o ao longo de todo o néfron, as células principais do túbulo conector (TC) e do dueto coletor (DC) cortical é que desem penham um papel dom inante na secreção renal de K+, en q u an to as células intercaladas alfa do DC da m edula externa atuam na reabsorção tu ­ bular renal do K+ filtrado nos estados de deficiência desse cátion. Nas células principais, a entrada apical de N a 1 através do ENaC sensível à am ilorida gera um a diferença de potencial com luz negativa, que im pulsiona a saída passiva de K+ através dos canais apicais de K+ (Fig.

A hipopotassem ia, definida p o r um a concentração plasm ática de K+ de < 3,6 mAÍ, é observada em até 20% dos pacientes hospitalizados. A hipopotassem ia está associada a um aum ento de dez vezes nas taxas de m ortalidade em pacientes internados, devido aos efeitos adver­ sos sobre o ritm o cardíaco, a pressão arterial e a taxa de m orbidade cardiovascular. Q uanto ao m ecanism o envolvido, a hipopotassem ia pode ser causada p or um a redistribuição do K+ entre os tecidos e o LEC ou pela perda renal em não renal de K+ (Q u ad ro 45.4). A hipom agnesem ia sistêmica tam bém pode causar hipopotassem ia resisten­ te ao tratam ento, devido a um a com binação de redução da captação celular de K+ e secreção renal exagerada. Em certas ocasiões, a h ip o ­ potassem ia espúria ou pseudo-hipopotassem ia pode resultar da cap­ tação celular in vitro de K4 após punção venosa, p o r exemplo, devido a leucocitose profunda na leucem ia aguda.

Redistribuição e hipopotassemia A insulina, a atividade (32-adrenérgica, o h o rm ônio tireoidiano e a alcalose prom ovem a captação celular de K+ m ediada pela N a+, K+’ -ATPase, resultando em hipopotassem ia. A inibição do efluxo passivo de K+ tam bém pode causar hipopotassem ia, em bora isso ocorra rara­ mente; essa situação é observada no contexto da inibição sistêmica dos canais de K+ por íons bário tóxicos. A insulina exógena pode causar hi­ popotassem ia iatrogênica, particularm ente durante o tratam ento dos estados de deficiência de K+, com o a cetoacidose diabética. Alternati­ vamente, a estim ulação da insulina endógena pode provocar h ipopo­ tassemia, hipom agnesem ia e/ou hipofosfatem ia em pacientes desnu­ tridos que recebem um a carga de carboidratos. Alterações na atividade do sistema nervoso sim pático endógeno podem causar hipopotasse­ mia em vários contextos, incluindo abstinência de álcool, hipertireoi­ dismo, infarto agudo do m iocárdio e traum atism o cranioencefálico

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QUADRO45.4 Causas de hipopotassemia I. Aporte diminuído A. Inanição B. Ingestão de terra II. Redistribuição para as células A. Ácido-básico 1. Acidose metabólica B. Hormonal 1. Insulina 2. Aumento da atividade simpática p 2-adrenérgica: após infarto do miocárdio, traumatismo cranioencefálico 3. Agonistas p 2-adrenérgicos: broncodilatadores. tocolíticos 4. Antagonistas a-adrenérgicos 5 Paralisia periódica tireotóxica 6. Estimulação distai da Na7K+-ATPase: teofilina, cafeína C. Estado anabólico 1. Administração de vitamina B12 ou ácido fólico (produção de eritrócitos)

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

2. Fator de estimulação de colônias de granulócitos-macrófagos (produção de leucócitos) 3. Nutrição parenteral total D. Outras 1. Pseudo-hipopotassemia 2. Hipotermia 3. Paralisia periódica hipopotassêmica familiar 4. Toxicidade do bário: inibição sistêmica dos canais de 10 “ permeáveis" III. Aumento das perdas A. Não renais 1. Perda gastrintestinal (diarréia) 2. Perda tegumentar (sudorese) B Renais 1. Aumento do fluxo distai e aporte distai de Na+: diuréticos, diurese osmótica, nefropatias com perda de sal 2. Secreção aumentada de potássio a. Excesso de mineralocorticoides: hiperaldosteronismo primário [adenomas produtores de aldosterona (APA)], hiperplasia suprarrenal primária (HSRP) ou unilateral, hiperaldosteronismo idiopático (HAI) devido à hiperplasia suprarrenal bilateral e carcinoma suprarrenal], hiperaldosteronismo familiar (HF-I, HF-II, hiperplasias suprarrenais congênitas), hiperaldosteronismo secundário (hipertensão maligna, tumores secretores de renina, estenose da artéria renal, hipovolemia), síndrome de Cushing, síndrome de Bartter, síndrome de Gitelman b Excesso aparente de mineralocorticoides: deficiência genética de 11 (3-desidrogenase-2 (síndrome de excesso aparente de mineralocorticoides), inibição da 11 (3-desidrogenase-2 (ácido glicirretínico/glicirrizínico e/ou carbenoxolona, alcaçuz, produtos alimentares, fármacos): síndrome de Liddle [ativação genética dos canais de Na+ epiteliais (ENaC)] c. Aporte distai de âmons não reabsorvidos: vômito, aspiração nasogástrica, acidose tubular renal proximal, cetoacidose diabética, inalação de cola (abuso de tolueno), derivados da penicilina (penicilina, nafcilina, dicloxacilina, ticarcilina, oxacilina e carbenicilina) 3. Deficiência de magnésio

grave. Os agonistas (32> incluindo broncodilatadores quanto tocolíti­ cos (ritodrina), são ativadores poderosos da captação celular de K+; os sim paticom iméticos “ocultos”, como a pseudoefedrina e a efedrina em

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xaropes para tosse ou m edicam entos para emagrecer, tam bém podem causar hipopotassem ia inesperada. Por fim, a ativação dependente de xantina da sinalização distai dependente de AM P cíclico do receptor P2 pode resultar em hipopotassem ia, habitualm ente no contexto de overdose (teofilina) ou ingestão excessiva (cafeína dietética). A hipopotassem ia p o r redistribuição tam bém pode ocorrer no contexto do hipertireoidism o, com ataques periódicos de paralisia hipopotassêm ica [paralisia periódica tireotóxica (PPT)]. São obser­ vados episódios sim ilares de fraqueza hipopotassêm ica na ausência de anorm alidades da tireoide na paralisia periódica hipopotassêm ica familiar, habitualm ente causada p o r m utações de sentido incorreto de dom ínios sensores de voltagem d entro da subunidade a , dos ca­ nais de cálcio tipo L ou do canal de N a+ do esqueleto; essas m u ta ­ ções geram um a corrente anorm al nos poros de regulação ativada pela hiperpolarização. A PPT desenvolve-se m ais frequentem ente em pacientes de origem asiática ou hispânica; essa predisposição com ­ partilhada tem sido associada a um a variação genética do Kir2.6, um canal de K+ específico do m úsculo e responsivo ao horm ônio tireoidiano. Os pacientes apresentam fraqueza dos m em bros e dos cíngulos de am bos os m em bros e episódios paralíticos que ocorrem m ais frequentem ente entre 1 e 6 horas da m anhã. Nem sem pre aparecem sinais e sintom as de hipertireoidism o. A hipopotassem ia é habitual­ m ente profunda e quase sem pre acom panhada de hipofosfatem ia e hipom agnesem ia. A hipopotassem ia na PPT é atribuída à ativação tanto direta quanto indireta da N a+, K+-ATPase, resultando em cap­ tação aum entada de K+ pelo m úsculo e outros tecidos. A um entos na atividade (3-adrenérgica desem penham um im portante papel, visto que o propranolol em alta dose (3 m g/kg) reverte rapidam ente a h i­ popotassem ia associada, a hipofosfatem ia e a paralisia.

Perda não renal de potássio A perda de K+ no suor é baixa, exceto em casos de esforço físico ex­ trem o. As perdas gástricas diretas de K+ em conseqüência de vôm ito ou aspiração nasogástrica tam bém são m ínim as; entretanto, a conse­ qüente alcalose hipoclorêm ica resulta em caliurese persistente, devi­ do ao hiperaldosteronism o secundário e bicarbonatúria, isto é, perda renal de K \ A perda intestinal de K+ devido à ocorrência de diarréia constitui um a causa globalm ente im portante de hipopotassem ia, ten­ do em vista a prevalência m undial da doença diarreica. Os processos gastrintestinais não infecciosos, com o doença celíaca, ileostom ia, adenom as vilosos, V IPom as e abuso crônico de laxantes, tam bém p odem causar h ipopotassem ia significativa. A pseu d o -o b stru ção colônica (síndrom e de Ogilvie) p ode levar à hipopotassem ia com o resultado da diarréia secretora com conteúdo anorm alm ente alto de potássio, devido à ativação acentuada da secreção colônica de K+.

Perda renal de potássio Os fármacos podem aum entar a excreção renal de K+ por um a varie­ dade de m ecanism os diferentes. Os diuréticos constituem um a causa particularm ente com um , devido a aum entos associados no aporte tubular distai de Na" e fluxo tubular distai, além do hiperaldosteronis­ m o secundário. Os tiazídicos exercem u m efeito sobre a concentração plasmática de K+ m aior que o dos diuréticos de alça, apesar de seu m e­ nor efeito natriurético. A m aior propensão dos diuréticos tiazídicos a causar hipopotassem ia pode ser secundária à hipocalciúria associada a esses fárm acos versus a hipercalciúria observada com os diuréticos de alça. Os aum entos do cálcio lum inal distai em resposta aos diuréti­ cos de alça inibem o ENaC nas células principais, reduzindo, assim, a diferença de potencial de luz negativa e atenuando a excreção distai de K+. Os antibióticos relacionados à penicilina (nafcilina, dicloxacilina, ticarcilina, oxacilina e carbenicilina) em altas doses podem aum entar a excreção obrigatória de K+, atuando com o ânions não reabsorvíveis no néfron distai. Por fim, várias toxinas tubulares renais causam per­ da renal de K+ e m agnésio, levando ao desenvolvim ento de hipopotas­ sem ia e hipom agnesem ia; esses fárm acos incluem aminoglicosídios, anfotericina, foscarnet, cisplatina e ifosfam ida (ver tam bém “D efi­ ciência de Magnésio e H ipopotassem ia”, adiante). A aldosterona ativa o EN aC nas células p rincipais p o r m eio de m últiplos m ecanism os sinérgicos, aum entando, assim , a força

ção inibida pela aldosterona de subunidades do ENaC da m em brana plasmática; o resultado final consiste em aum ento da expressão dos ENaC ativados na m em brana plasm ática das células principais. Classicam ente, os pacientes apresentam hipertensão grave com h ip o p o ­ tassemia, que não responde à espironolactona, porém que é sensível à am ilorida. Entretanto, a hipertensão e a hipopotassem ia constituem aspectos variáveis do fenótipo de Liddle; as características m ais con­ sistentes incluem supressão da resposta da aldosterona ao ACTH e excreção urinária reduzida de aldosterona. A perda das funções de tran sp o rte dos segm entos do RAEH e TCD do néfron provoca dois subtipos distintos de alcalose hipopotas­ sêmica hereditária: a disfunção do RAEH causa a síndrom e de Bartter (SB), enquanto a disfunção do TCD produz a síndrom e de Gitelman (SG). Os pacientes com SB “clássica” apresentam poliúria e polidipsia, devido a um a redução da capacidade de concentração renal. Podem exibir aum ento na excreção urinária de cálcio, e 20% têm hipom ag­ nesemia. O utras características incluem a ativação acentuada do eixo renina-angiotensina-aldosterona. Os pacientes com SB “pré-natal” possuem um grave distúrbio sistêmico, caracterizada po r acentuada perda de eletrólitos, poliidrâm nio e hipercalciúria com nefrocalcinose; observa-se um aum ento significativo na síntese e excreção renais de prostaglandinas, o que explica m uitos dos sintom as sistêmicos. Existem cinco genes para doença na SB, todos os quais atuam em al­ gum aspecto do transporte regulado de N a+, K+ e Cl pelo RAEH. Em contrapartida, a síndrom e de Gitelm an é geneticam ente hom ogênea e causada quase exclusivamente p or m utações com perda de função no transportador de N a1-Cl" sensível aos tiazídicos no TCD. Os pacien­ tes com SG apresentam uniform em ente hipom agnesem ia e exibem hipocalciúria acentuada, em lugar da hipercalciúria observada na SB; por conseguinte, a excreção u rin ária de cálcio constitui um exame com plem entar decisivo na SG. A SG apresenta um fenótipo mais leve do que a SB; entretanto, pacientes com SG podem apresentar condrocalcinose, que consiste em depósito anorm al de pirofosfato de cálcio diidratado (CPPD) na cartilagem articular (Cap. 284).

Distúrbios Hidreletrolíticos

propulsora para a excreção de K+. Em conseqüência, aum entos na bioatividade da aldosterona e/ou ganhos de função nas vias de sina­ lização dependentes da aldosterona estão associados à hipopotasse­ mia. Os aum entos da aldosterona circulante (hiperaldosteronism o) p odem ser prim ários ou secundários. Os níveis elevados de renina circulante nas form as secundárias de hiperaldosteronism o levam a um aum ento da angiotensina II (AT-II) e, p ortanto, da a ldostero­ na; a estenose da artéria renal constitui, talvez, a causa m ais com um (Q uadro 45.4). O hiperaldosteronism o prim ário pode ser genético ou adquirido. O correm hipertensão e hipopotassem ia devido a au ­ m entos dos níveis circulantes de 11-desoxicorticosterona em p a ­ cientes com hiperplasia suprarrenal congênita causada p or defeitos da esteroide ll(3-hidroxilase ou esteroide 17a-hidroxilase. A defi­ ciência da ll(3-hidroxilase resulta em virilização associada e outros sinais de excesso androgênico, e nquanto a redução dos esteroides sexuais na deficiência de 17a-hidroxilase leva ao hipogonadism o. As duas principais form as de hiperaldosteronism o prim ário isolado são o hiperaldosteronism o fam iliar tipo I [HF-I, tam bém conhecido com o hiperaldosteronism o remediável p o r glicocorticoides (ARG)] e o hiperaldosteronism o fam iliar tipo II (HF-II), em que a produção de aldosterona não é reprim ida glicocorticoides exógenos. O HF-I é causado p o r um a duplicação de genes quim érico entre os genes hom ólogos da ll(3-hidroxilase (C YP11B1) e aldosterona sintase (CYP11B2), com fusão do p ro m otor da ll(3-hidroxilase responsivo ao h o rm ônio adrenocorticotrópico (ACTH) com a região de codifi­ cação da aldosterona sintase; esse gene quim érico está sob o controle do ACTH e, portanto, é passível de repressão pelos glicocorticoides. As causas adquiridas de hiperaldosteronism o prim ário incluem adenom as produtores de aldosterona (APA), hiperplasia suprarrenal prim ária (HSRP) ou unilateral, hiperaldosteronism o idiopático (HAI), devido à hiperplasia suprarrenal bilateral, e carcinom a suprarrenal. Os APA e o HAI respondem por quase 60 e 40%, respectivamente, dos ca­ sos diagnosticados de hiperaldosteronism o. A determ inação aleatória da atividade da renina plasmática (ARP) e da aldosterona constitui um instrum ento de rastream ento útil em pacientes com hipopotassem ia e/ ou hipertensão, nos quais a obtenção de um a razão aldosterona:ARP de > 50 sugere hiperaldosteronism o primário. O glicocorticoides cortisol possui afinidade pelo receptor de m i­ neralocorticoides (MLR), igual à da aldosterona, com conseqüente atividade sem elhante aos m ineralocorticoides. E ntretanto, as células no néfron distai sensível à aldosterona são protegidas dessa ativação ilícita pela enzim a llp -h id ro x ieste ro id e desidrogenase-2 (11J3HSD2), que converte o cortisol em cortisona, a qual possui afinidade m í­ nim a pelo MLR. Por conseguinte, as m utações com perda de função recessivas no gene llb H S D -2 estão associadas à ativação do MLR dependente de cortisol e à síndrom e de excesso aparente de m in era­ locorticoides (SEAM), que consiste em hipertensão, hipopotassem ia, hipercalciúria e alcalose m etabólica, com supressão da ARP e da al­ dosterona. U m a síndrom e sem elhante é causada pela inibição bioquí­ m ica da ll(3H SD -2 pelo ácido glicirretínico/glicirrizínico e/ou pela carbenoxolona. O ácido glicirrizínico é um adoçante natural presente na raiz do alcaçuz, encontrado no alcaçuz e suas num erosas form as, ou com o agente arom atizante no tabaco e produtos alim entares. Por fim, a hipopotassem ia pode o correr na presença de au m en ­ tos sistêmicos dos glicocorticoides. Na síndrom e de Cushing causada p or aum ento do ACTH hipofisário (Cap. 342), a incidência de h ip o ­ potassem ia é de apenas 10%, enquanto atinge 60 a 100% em pacientes com secreção ectópica de ACTH, apesar de u m a incidência sem e­ lhante de hipertensão. As evidências indiretas sugerem que a ativi­ dade da 113H SD -2 renal encontra-se reduzida em pacientes com ACTH ectópico, em com paração com a síndrom e de Cushing, resul­ tando em um a síndrom e de excesso aparente de m ineralocorticoides. Por fim, a hipopotassem ia está associada a defeitos em m últiplas vias de transporte tubular renal. Por exemplo, as m utações com p e r­ da de função em subunidades da H"-ATPase acidificante nas células intercaladas alfa provocam acidose tubular renal distai hipopotassê­ m ica, assim com o m uitos distúrbios adquiridos do néfron distai. A síndrom e de Liddle é causada p o r m utações com ganho de função autossôm icas dom inantes de subunidades do ENaC. As m utações as­ sociadas a doença ativam diretam ente o canal ou abolem a recupera­

Deficiência de magnésio e hipopotassemia A deficiência de m agnésio possui efeitos inibitórios sobre a ativi­ dade m uscular da N a+, K+-ATPase, reduzindo o influxo nas células m usculares e causando caliurese secundária. Além disso, a depleção de m agnésio provoca secreção exagerada de K+ pelo néfron distai, e isso é atribuído a um a redução no bloqueio intracelular depen d en ­ te de m agnésio do efluxo de K7 através dos canais secretores de K+ das células principais (ROMK; Fig. 45.4). Independentem ente do(s) m ecanism o(s) dom inante(s), os pacientes com hipom agnesem ia são clinicam ente refratários à reposição de K+ na ausência de repleção de Mg2+. E notável assinalar que a deficiência de m agnésio tam bém constitui um achado concom itante com um da hipopotassem ia, visto que m uitos distúrbios do néfron distai podem causar perda tanto de potássio quanto de m agnésio (Cap. 284).

Manifestações clínicas A hipopotassem ia possui efeitos proem inentes sobre as células m us­ culares cardíacas, esqueléticas e intestinais. Em particular, trata-se de um im portante fator de risco para arritm ias tanto ventriculares quan­ to atriais. A hipopotassem ia predispõe à toxicidade da digoxina por m eio de vários m ecanism os, incluindo com petição reduzida entre o K+ e a digoxina p o r sítios de ligação com partilhados em subunida­ des da N a \ K+-ATPase cardíaca. As alterações eletrocardiográficas observadas na hipopotassem ia incluem ondas T largas e achatadas, depressão de ST e prolongam ento de QT, que são m ais pronunciadas quando o nível sérico de K+ é < 2,7 m m ol/L. A hipopotassem ia tam ­ bém resulta em hiperpolarização do m úsculo esquelético, com pro­ m etendo, dessa m aneira, a capacidade de despolarização e contração; em conseqüência, pode surgir fraqueza e até m esm o paralisia. Além disso, provoca m iopatia esquelética e predispõe à rabdom iólise. Por fim, os efeitos paralíticos da hipopotassem ia sobre o m úsculo liso in ­ testinal podem causar íleo intestinal. Os efeitos funcionais da hipopotassem ia sobre os rins consistem em retenção de N a+-Cl" e H C 0 3', poliúria, fosfatúria, hipocitratúria e ativação da am oniogênese renal. A retenção de bicarbonato e o u ­

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tros efeitos da hipopotassem ia sobre o equilíbrio ácido básico podem contribuir para o desenvolvim ento de alcalose metabólica. A poliúria hipopotassêm ica resulta de um a com binação de polidipsia e defeito de concentração renal resistente à AVP. As alterações estruturais dos rins observadas em conseqüência da hipopotassem ia consistem em lesão de vacuolização relativam ente específica das células tubulares proximais, nefrite intersticial e cistos renais. A hipopotassem ia tam ­ bém predispõe à lesão renal aguda e pode levar ao desenvolvim ento de doença renal term inal em pacientes com hipopotassem ia de longa duração, devido a transtornos alim entares e/ou abuso de laxantes. A hipopotassem ia e/ou a redução do K+ da dieta estão implicadas na fisiopatologia e progressão da hipertensão, insuficiência cardíaca e acidente vascular encefálico. Por exemplo, a restrição de K+ de cur­ to prazo em indivíduos sadios e pacientes portadores de hipertensão essencial induzem retenção de N a+-Cl“ e hipertensão. A correção da hipopotassem ia é particularm ente im portante em pacientes h ip er­ tensos tratados com diuréticos, nos quais a pressão arterial m elhora com o estabelecim ento da norm opotassem ia.

Abordagem diagnóstica

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 354

A etiologia da hipopotassem ia é habitualm ente evidente com base na anam nese, exame físico e/ou exames laboratoriais básicos. A anam ­ nese deve concentrar-se no uso de m edicam entos (p. ex., laxantes, diuréticos, antibióticos), dieta e hábitos dietéticos (p. ex., alcaçuz) e/ ou sintom as que sugerem um a causa específica (p.ex., fraqueza perió­ dica, diarréia). O exame físico deve dispensar u m a atenção particular para a pressão arterial, o estado de volum e e os sinais sugestivos de distúrbios hipopotassêm icos específicos, com o, p o r exemplo, hiper­ tireoidism o e síndrom e de Cushing. A avaliação laboratorial inicial deve incluir eletrólitos, ureia sanguínea, creatinina, osm olalidade sé­ rica, M g2+, Ca2\ hem ogram a com pleto e pH u rinário (Fig. 45.7). A presença de acidose sem hiato aniônico sugere acidose tubular renal distai hipopotassêm ica ou diarréia; o cálculo do hiato aniônico u ri­ nário pode ajudar a diferenciar esses dois diagnósticos. A excreção renal de K+ pode ser d eterm inada em um a coleta de urina de 24 h; um a excreção de K+ de 24 h < 15 mAÍ indica um a causa extrarrenal de hipopotassem ia (Fig. 45.7). A lternativam ente, a osm olalidade sé­ rica e a osm olalidade urinária podem ser utilizadas para calcular o gradiente de K+ transtubular (GKTT), que deve ser < 3-4 na presença de hipopotassem ia (ver seção sobre hiperpotassem ia neste capítulo). Em geral, a concentração de Cl urinária encontra-se dim inuída em pacientes com hipopotassem ia, devido a um ânion não reabsorvível, com o antibióticos ou H C 0 3\ O utras causas de alcalose hipopotassê­ m ica crônica consistem em vôm ito subrreptício, abuso de diuréticos e SG. Por conseguinte, os pacientes com bulim ia que apresentam h i­ popotassem ia têm um C f urinário de < 10 m m ol/L; os níveis de N a+, K+ e CF na urin a estão persistentem ente elevados na SG, devido à perda de função do cotransportador de N a+-Cl" sensível a tiazídicos, porém estão m enos elevados no abuso de diuréticos e exibem m aior variabilidade. Pode ser necessária um a triagem para diuréticos de alça e tiazídicos na urina para excluir o abuso de diuréticos. O utros exames, com o nível urinário de Ca2+, provas de função da tireoide e/ou níveis de ARP e aldosterona, podem ser apropria­ dos em casos específicos. A obtenção de um a razão aldosterona plasmática: ARP de > 50 sugere hiperaldosteronism o. Os pacientes com hiperaldosteronism o ou excesso aparente de m ineralocorticoi­ des podem exigir exames adicionais, com o, p o r exemplo, cateterism o da veia suprarrenal (Cap. 342) ou exam es clinicam ente disponíveis para causas genéticas específicas (HF-I, SEAM, síndrom e de Liddle, etc.). Por conseguinte, nos pacientes com aldosteronism o prim ário, deve-se efetuar um a pesquisa para o gene H F-I/A RG quim érico (ver anteriorm ente) se tiverem m enos de 20 anos de idade ou um a histó­ ria fam iliar de aldosteronism o prim ário ou acidente vascular ence­ fálico em um a idade jovem (< 40 anos). A diferenciação prelim inar da síndrom e de Liddle devido a ENaC m utantes da SEAM devido à lip H S D -2 m utante (ver anteriorm ente) - am bos os quais causam hipopotassem ia e hipertensão com supressão da aldosterona - pode ser realizada em um a base clínica; os pacientes po rtad o res de sín­ drom e de Liddle podem responder à am ilorida (inibição dos ENaC),

m as não à espironolactona, enquanto os pacientes com SEAM irão responder à espironolactona.

TRATAMENTO

Hipopotassemia

O tratam ento para a hipopotassem ia tem p or objetivo im pedir as conseqüências crônicas e/ou potencialm ente fatais, repor o déficit de K f associado e corrigir a causa subjacente e/ou reduzir a futura hipopotassem ia. A urgência da terapia depende da gravidade da hipopotassem ia, dos fatores clínicos associados (doença cardíaca, terapia com digoxina etc.) e da taxa de declínio do nível sérico de K+. Deve-se considerar um a reposição urgente, porém cautelosa de K+ em pacientes com hipopotassem ia grave p or redistribui­ ção (concentração plasm ática de K+ de < 2,5 mAÍ) e/ou quando surgem com plicações graves; entretanto, isso cria um risco de hiperpotassem ia de rebote após a resolução da causa subjacente. Q uando se acredita que a atividade excessiva do sistem a nervoso sim pático pode desem penhar um papel dom inante na hipopotas­ sem ia por redistribuição, com o na paralisia periódica tireotóxica, deve-se considerar a adm inistração de propranolol em altas doses (3 m g/kg); esse bloqueador (3-adrenérgico inespecífico irá corri­ gir a hipopotassem ia, sem o risco de hiperpotassem ia de rebote. A reposição oral de K+-C1~ constitui a base da terapia para a hipopotassem ia. O fosfato de potássio p or via oral ou IV pode ser apropriado para pacientes com hipopotassem ia e hipofosfatemia com binadas. Deve-se considerar o uso de bicarbonato de potássio ou citrato de potássio em pacientes com acidose m etabólica con­ comitante. Notavelm ente, os pacientes com hipom agnesem ia são refratários à reposição isolada de K \ de m odo que a deficiência de M g2+ concom itante deve ser sempre corrigida com repleção oral ou intravenosa. O déficit de K+ e a velocidade da correção devem ser estim ados o m ais precisam ente possível; a função renal, o uso de m edicam entos e a existência de condições com órbidas, como diabetes, devem ser considerados para avaliar o risco de correção excessiva. Na ausência de um a redistribuição anorm al do K+, o déficit total correlaciona-se com os níveis séricos de K \ de m odo que o declínio do K' é de aproxim adam ente 0,27 mAÍ para cada redução de 100 m m ol das reservas corporais totais; a perda de 400-800 m m ol do K e corporal total resulta em um a dim inuição dos níveis séricos de K+ de aproxim adam ente 2,0 mAÍ. Entretanto, devido à dificuldade de avaliar acuradam ente o déficit, a concen­ tração plasm ática de K+ precisa ser m onitorada cuidadosam ente durante a repleção. O uso da via intravenosa deve lim itar-se aos pacientes incapa­ zes de utilizar a via enteral ou no contexto de complicações graves (paralisia, arritm ias, etc.). O K+- C f intravenoso deve ser sempre adm inistrado em soluções salinas, e não com glicose, visto que o aum ento da insulina induzido pela glicose pode causar exacer­ bação aguda da hipopotassem ia. A dose intravenosa periférica é habitualm ente de 20-40 m m ol de K+-CL p o r litro; concentrações m ais altas podem causar d or localizada, devido à flebite quím i­ ca, irritação e esclerose. Se a h ipopotassem ia for grave (< 2,5 m m ol/L) e/ou criticam ente sintom ática, pode-se adm inistrar K+ -Cl p or via intravenosa através de um a veia central, com m onito­ ração cardíaca na unidade de terapia intensiva, em taxas de 10-20 m m ol/h; o uso de um a taxa m ais alta deve ser reservado para as com plicações agudas que com portam risco de vida. A quantidade absoluta de K+ adm inistrado deve ser restrita (p. ex., 20 m m ol em 100 mL de solução salina) para evitar a infusão inadvertida de um a grande dose. A veia fem oral é preferida, visto que a infusão através de linhas jugular interna ou subclávia p ode aum entar agu­ dam ente a concentração local de K+ e afetar a condução cardíaca. As estratégias para m inim izar as perdas de K+ tam bém devem ser consideradas. Essas m edidas podem consistir em m inim izar a dose de diuréticos não poupadores de K+, restringir o aporte de K+ e usar com binações clinicam ente apropriadas de m edicam entos não poupadores e poupadores de K+ (p. ex., diuréticos de alça com inibidores da ECA).

Distúrbios Hidreletrolíticos

Figura 45.7

Abordagem diagnóstica para a hipopotassemia. Ver o texto para detalhes. PA, pressão arterial; CAD, cetoacidose diabética; PPHF, paralisia pe­ riódica hipopotassêmica familiar; HF-I, hiperaldosteronismo familiar tipo I; 61, gas­ trintestinal; HTN, hipertensão; AP, aldosteronismo primário; EAR, estenose da artéria

renal; TSR, tumor secretor de renina; ATR, acidose tubular renal; SEAM, síndrome de excesso aparente de mineralocorticoides; GKTT, gradiente de potássio transtubular. (De Mount e Zandi-Nejad; com autorização.)

■ HIPERPOTASSEMIA

Pseudo-hiperpotassemia

A hiperpotassem ia é definida p or um nível plasm ático de potássio de 5,5 mM. O corre em até 10% dos pacientes hospitalizados; a h i­ perpotassem ia grave (> 6,0 m M ) é observada em aproxim adam ente 1%, com aum ento significativo do risco de m ortalidade. E m bora a redistribuição e a redução da captação tecidual possam causar h ip er­ potassem ia de form a aguda, a dim inuição da excreção renal de K+ constitui a causa subjacente m ais com um (Q u a d ro 45.5). O apor­ te excessivo de K+ representa um a causa rara, devido à capacidade adaptativa de aum entar a secreção renal; entretanto, o consum o dietético pode exercer um efeito im p o rtan te em pacientes suscetíveis, como, p or exemplo, pacientes diabéticos com hipoaldosteronism o hiporreninêm ico e doença renal crônica. Os fárm acos que possuem im pacto no eixo renina-angiotensina-aldosterona tam bém consti­ tuem um a im portante causa de hiperpotassem ia.

A hiperpotassem ia deve ser diferenciada da hiperpotassem ia factícia ou pseudo-hiperpotassem ia, que consiste em um a elevação artificial da concentração sérica de K+, devido à liberação de K+ durante ou após um a punção venosa. A pseudo-hiperpotassem ia pode ocorrer no contexto da atividade m uscular excessiva durante a punção veno­ sa (fecham ento da m ão, etc.), aum ento p ronunciado dos elem entos celulares (trom bocitose, leucócitos e/ou eritrocitose) com efluxo de K+ in vitro e ansiedade aguda durante a punção venosa, com alcalose respiratória e hiperpotassem ia p or redistribuição. O resfriam ento do sangue após a punção venosa constitui outra causa, devido à captação celular reduzida; o inverso consiste no aum ento da captação de K+ pelas células em alta tem p eratu ra am biente, resultando em valores norm ais para pacientes com hiperpotassem ia e/ou hipopotassem ia espúria nos pacientes norm opotassêm icos. Por fim, existem m últi-

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QUADRO 45.5

Causas de hiperpotassemia

I. “ Pseudo-hiperpotassemia A. Efluxo celular: trombocitose, eritrocitose, leucocitose, hemólise in vitro B. Defeitos hereditários no transporte através da membrana eritrocitária II. Deslocamento intracelular para extracelular

pios subtipos genéticos de p seudo-hiperpotassem ia hereditária causados p or aum entos da perm eabilidade passiva dos eritrócitos ao K+. Por exemplo, foram descritas m utações causais no tro cad o r de ânions dos eritrócitos (AE1, codificado pelo gene SLC4A1), resultando em tran sp o rte reduzido dos ânions dos eri­ trócitos, anem ia hem olítica, aquisição de extravasam ento de K4 m ediado p or AE1 novo e pseudo-hiperpotassem ia.

A. Acidose B. Hiperosmolalidade; meios de contraste radiológicos, glicose hipertônica, manitol C. Antagonistas p-adrenérgicos (agentes não cardiosseletivos) D. Digoxina e glicosídios relacionados (oleandro amarelo, dedaleira, bufonídeo) E. Paralisia periódica hiperpotassêmica F. Lisina, arginina e ácido e-aminocaproico (estruturalmente semelhante, de carga positiva) G. Succinilcolina; traumatismo térmico, lesão neuromuscular, atrofia por desuso, mucosite ou imobilização prolongada H. Lise tumoral rápida III. Excreção inadequada

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

A. Inibição do eixo renina-angiotensina-aldosterona; T risco de hiperpotassemia quando usado em combinação 1. Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) 2. Inibidores da renina: alisquireno [em combinação com inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA)] 3. BRA 4. Bloqueio do receptor de mineralocorticoides: espironolactona, eplerenona, drospirenona 5. Bloqueio do ENaC: amilorida, triantereno, trimetoprima, pentamidina, nafamostate B. Diminuição do aporte distai 1. Insuficiência cardíaca congestiva 2. Depleção de volume C. Hipoaldosteromsmo hiporreninêmico 1. Doenças tubulointersticiais: lúpus eritematoso sistêmico (LES), anemia falciforme, uropatia obstrutiva 2. Diabetes, nefropatia diabética 3. Fármacos: anti-inflamatórios não esteroides, inibidores da ciclo-oxigenase-2 (COX-2), beta-bloqueadores, ciclosporina, tacrolimo 4. Doença renal crônica, idade avançada 5. Pseudo-hipoaldosteronismo tipo II: defeitos nas WNK1 ouWNK4 quinases D. Resistência renal aos mineralocorticoides 1. Doenças tubulointersticiais: LES, amiloidose, anemia falciforme, uropatia obstrutiva, após necrose tubular aguda 2. Hereditária: pseudo-hipoaldosteronismo tipo I: defeitos no receptor de mineralocorticoides ou ENaC E. Insuficiência renal avançada 1. Doença renal crônica 2. Doença renal terminal 3. Lesão renal oligúrica aguda F. Insuficiência suprarrenal primária 1 Autoimune: doença de Addison, endocrinopatia poliglandular 2. Infecciosa: HIV, citomegalovírus, tuberculose, infecção fúngica disseminada 3. Infiltrativa: amiloidose, neoplasia maligna, câncer metastático 4. Associada a fármacos: heparina, heparina de baixo peso molecular 5. Hereditária: hipoplasia suprarrenal congênita, hiperplasia suprarrenal lipoide congênita, deficiência de aldosterona sintase 6. Hemorragia ou infarto suprarrenal, incluindo síndrome do anticorpo antifosfolipídio

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Redistribuição e hiperpotassemia Vários m ecanism os diferentes p o d e m in duzir o efluxo do K+ in ­ tracelular e o desenvolvim ento de hiperpotassem ia. A h ip erp o ­ tassem ia causada p o r m anitol hipertônico, solução salina h iper­ tô n ica e im unoglobulina in travenosa é geralm ente atribuída a um efeito de “dragagem do solvente”, à m edida que a água sai das células ao longo do gradiente osm ótico. Os pacientes diabéticos tam bém são propensos à hiperpotassem ia osm ótica em resposta à glicose h ipertônica intravenosa q u ando adm in istrad a sem in ­ sulina adequada. Os am inoácidos catiônicos - especificam ente a lisina, a arginina e o fárm aco estru tu ra lm e n te relacionado, o ácido s-am in o cap ro ico - causam efluxo de K+ e hip erp o tasse­ m ia p o r m eio de um a troca de cátion- K+ efetiva de identidade e m ecanism o desconhecidos. A digoxina inibe a N a+, K^-ATPase e co m prom ete a captação de K+ pelo m úsculo esquelético, de m o d o que a overdose de digoxina resulta, de m odo previsível, em hiperpotassem ia. São e n c o n tra d o s glicosídios e stru tu ra l­ m ente relacionados em plantas específicas (oleandro amarelo, dedaleira, etc.) e no sa p o -cu ru ru , Bufo m arinus (bufonídeo); a ingestão dessas substâncias e seus extratos tam bém podem cau­ sar hiperpotassem ia. Por fim , os íons fluoreto tam bém inibem a N a+, K ‘-ATPase, de m o d o que a intoxicação p o r fluoreto está associada à hiperpotassem ia. A succinilcolina despolariza as células m usculares, causando u m efluxo de K+ por m eio dos receptores de acetilcolina (AChR). O uso desse agente está contraindicado para pacientes que apre­ sentam traum atism o térm ico sustentado, lesão neurom uscular, atrofia p or desuso, m ucosite ou im obilização prolongada. Esses distúrbios com partilham um acentuado aum ento e redistribui­ ção dos AChR na m em brana plasm ática das células musculares; a despolarização desses AChR suprarregulados pela succinilcolina leva a um efluxo exagerado de K4 através dos canais de cátions associados ao receptor, resultando em hiperpotassem ia aguda.

Hiperpotassemia devido a aporte excessivo ou necrose tecidual O consum o aum entado de K+, m esm o em pequenas quantidades, pode provocar hiperpotassem ia grave em pacientes com fatores predisponentes; p or esse m otivo, é fundam ental proceder a uma avaliação do consum o dietético. Os alim entos ricos em potássio incluem tom ates, bananas e frutas cítricas; as fontes ocultas de K+, particularm ente os substitutos do sal contendo K \ tam bém podem contribuir de m odo significativo. As causas iatrogênicas incluem a reposição excessiva com K+-C1” e a adm inistração de um m edicam ento contendo potássio (p. ex., K+-penicilina) a um paciente suscetível. A transfusão de hem ácias constitui um a causa bem descrita de hiperpotassem ia, nos casos de transfusões maci­ ças. Por fim, a necrose tecidual, com o a que ocorre na síndrom e de lise tum oral aguda e na rabdom iólise, causa previsivelmente hiperpotassem ia, devido à liberação do K+ intracelular.

Hipoaldosteronismo e hiperpotassemia A liberação de aldosterona pela glândula suprarrenal pode ser reduzida pelo h ip oaldosteronism o hiporreninêm ico, determ i­ nados m edicam entos ou hipoaldosteronism o prim ário, ou pela deficiência isolada de ACTH (hipoaldosteronism o secundário). O hipoaldosteronism o prim ário pode ser genético ou adquirido (Cap. 342), porém é com um ente causado por autoim unidade na doença de A ddison ou no contexto de um a endocrinopatia po­ liglandular. O HIV ultrapassou a tuberculose com o causa infec­

ciosa m ais im portante de insuficiência suprarrenal. O CQmprometim ento suprarrenal na doença pelo H IV é habitualm ente subclínico; entretanto, a insuficiência suprarrenal pode ser precipitada p or es­ tresse, por determ inados fárm acos, com o o cetoconazol, que inibem a esteroidogênese, ou pela suspensão aguda de agentes esteroides, com o o megestrol. O hipoaldosteronism o hiporreninêm ico é um fator predisponen­ te m uito com um em vários subgrupos superpostos de pacientes com hiperpotassem ia: pacientes diabéticos, indivíduos idosos e pacientes com insuficiência renal. Classicam ente, esses pacientes devem apre­ sentar supressão da ARP e da aldosterona; aproxim adam ente 50% têm acidose associada com redução da excreção renal de N H /, hiato aniônico positivo e pH urinário < 5,5. O corre expansão do volum e na m aioria dos pacientes, com aum entos secundários do peptídio n a ­ triurético atrial (PNA) circulante, que inibem tanto a liberação renal de renina quanto a liberação suprarrenal de aldosterona.

Doença renal e hiperpotassemia

Hiperpotassemia associada a medicamentos A m aioria dos m edicam entos associados à hiperpotassem ia provoca inibição de algum com ponente do eixo renina-angiotensina-aldosterona. Os inibidores da ECA, os bloqueadores do receptor de a n ­ giotensina, os inibidores da renina e os receptores de m ineralocorti­ coides constituem causas previsíveis e com uns de hiperpotassem ia, particularm ente quando prescritos em com binação. O contraceptivo oral Yasmin-28 contém a progestina drospirenona, que inibe o MLR, podendo causar hiperpotassem ia em pacientes suscetíveis. A ciclos­ porina, o tacrolim o, os AINEs, e os inibidores da ciclo-oxigenase 2 (COX-2) causam hiperpotassem ia p or m eio de m últiplos m ecanis­ m os, porém com partilham a capacidade de causar hip o ald o stero ­ nism o hiporreninêm ico. N otavelm ente, a m aioria dos fárm acos que afetam o eixo renina-angiotensina-aldosterona tam bém bloqueia a resposta suprarrenal local à hiperpotassem ia, atenuando, assim, a es­ tim ulação direta da liberação de aldosterona pela concentração plas­ m ática aum entada de K+.

Manifestações clínicas A hiperpotassem ia é um a em ergência clínica, em virtude de seus efei­ tos sobre o coração. As arritm ias cardíacas associadas a h iperpotasse­ m ia incluem bradicardia sinusal, parada sinusal, ritm os idioventriculares lentos, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e assistolia. A um entos discretos do K+ extracelular afetam a fase de repolarização do potencial de ação cardíaco, resultando em alterações n a m orfologia da onda T; aum entos m ais acentuados na concentração plas­ m ática de K+ provocam depressão da condução intracardíaca, com prolongam ento progressivo dos intervalos PR e QRS. A hiperpotas­ sem ia grave resulta em p erda da onda P e alargam ento progressivo do com plexo QRS; o desenvolvim ento de um ritm o sinoventricular de onda senoidal sugere fibrilação ventricular im inente ou assistolia. Classicam ente, as m anifestações eletrocardiográficas na hiperp o tas­ sem ia progridem desde ondas T apiculadas e alas (5,5-6,5 m M ) até perda das ondas P (6,5-7,5 m M ), alargam ento do complexo QRS (7-8 mM) e, po r fim, um padrão de onda senoidal (8 mM ). Todavia, essas alterações são notoriam ente insensíveis, sobretudo em pacientes com doença renal crônica ou doença renal term inal. A hiperpotassem ia devido a um a variedade de etiologias tam bém pode se m anifestar com paralisia ascendente; essa condição é desig­ nada com o paralisia hiperpotassêm ica secundária para diferenciá-la da paralisia periódica hiperpotassêm ica (PPH ). A apresentação pode incluir paralisia diafragm ática e insuficiência respiratória. Os p a ­ cientes com PPH fam iliar desenvolvem fraqueza m iopática durante a hiperpotassem ia induzida pelo aporte aum entado de K' ou repouso após exercício intenso. A despolarização do m úsculo esquelético pela hiperpotassem ia revela um defeito de inativação nos canais de K+ es­ queléticos; a causa predom inante consiste em m utações autossôm icas dom inantes no gene N a+ que codifica esse canal. Nos rins, a hiperpotassem ia possui efeitos negativos sobre a ca­ pacidade de excreção de um a carga ácida, de m odo que a h ip erp o ­ tassem ia p o r si só pode c o n trib u ir para a acidose m etabólica. Esse defeito parece ser devido, em parte, à com petição entre o K+ e N H 4' para reabsorção pelo RAEH e m ultiplicação p o r contracorrente sub­ sequente, reduzindo finalm ente o gradiente m edular p ara a excreção de N H 3/N H 4 pelo néfron distai. Independentem ente do m ecanism o subjacente, a restauração da n orm opotassem ia pode, em m uitos ca­ sos, corrigir a acidose m etabólica hiperpotassêm ica.

Distúrbios Hidreletrolíticos

A doença renal crônica e a doença renal term in al constituem cau­ sas m uito com uns de hiperpotassem ia, devido ao déficit associado ou à ausência de néfrons funcionantes. A hiperp o tassem ia é m uito com um na lesão renal aguda oligúrica; o fluxo tu b u la r distai e o aporte de N a+ é um fator m enos lim itante em pacientes não oligúricos. A hiperpotassem ia desproporcional à TFG tam bém pode ser observada no contexto da doença tubulointersticial que afeta o n é ­ fron distai, com o am iloidose, anem ia falciform e, nefrite intersticial e u ropatia obstrutiva. As causas renais hered itárias de h ip erp o tasse m ia apresentam m anifestações clínicas que se sobrepõem com o h ip o ald o ste ro n is­ m o, daí a designação diag n ó stica de pseudo-hipoaldosteronism o (PH A). O PHA-I possui um a form a tan to autossôm ica dom inante q uan to autossôm ica recessiva. A form a autossôm ica d o m in a n te é causada p o r m utações com perda de função no MLR; a form a re ­ cessiva é pro d u zid a p o r várias com binações de m utaçõ es nas três subunidades do ENaC, resultando em co m p ro m etim en to da ativi­ dade do canal de N a+ nas células principais e em outros tecidos. Os pacientes com PHA-I recessivo apresentam perda de sal, hipotensão e hiperpotassem ia perm anentes, enquanto o fenótipo de PH A-I a u ­ tossôm ico dom inante devido à disfunção do M LR m elhora na vida adulta. O pseudo-hipoaldosteronism o tipo II (PH A -II, tam bém co­ nhecido com o hipertensão h ereditária com hiperpotassem ia) é, em todos os aspectos, a im agem especular da SG causada p o r perda de função do CCN , o c o tra n sp o rtad o r de N a+-Cl sensíveis aos tiazídi­ cos (ver anteriorm ente); o fenótipo clínico consiste em hipertensão, hiperpotassem ia, acidose m etabólica hiperclorêm ica, supressão da ARP e da aldosterona, hipercalciúria e d im in u içã o da densidade óssea. Por conseguinte, o PH A-II com porta-se com o um ganho de função do CCN , e o tratam ento com tiazídicos resulta em resolução de todo o fenótipo clínico; entretanto, o PH A -II é causado p o r m u ­ tações nas serina-treonina quinases W NK1 e W N K 4 que regulam a atividade do CCN.

A inibição da atividade do EN aC apical no néfron distai pela am ilorida e p or outros diuréticos poupadores de K+ resulta em hiper­ potassem ia, frequentem ente com acidose hiperclorêm ica dependente de voltagem e/ou hiponatrem ia hipovolêm ica. A am ilorida assem e­ lha-se, do ponto de vista estrutural, aos antibióticos trim eto p rin a (TM P) e pentam idina, que tam bém bloqueiam o ENaC; os fatores de risco para a hiperpotassem ia associada à TM P incluem a dose ad­ m inistrada, a presença de insuficiência renal e o hipoaldosteronism o hiporreninêm ico. A inibição in direta do ENaC na m em brana plas­ m ática tam bém constitui um a causa de hiperpotassem ia; o nafam ostate, um inibidor da protease utilizado no tratam ento da pancreatite; inibe as proteases induzidas pela aldosterona que ativam o ENaC por m eio de clivagem proteolítica.

Abordagem diagnóstica A prioridade no m anejo da h iperpotassem ia consiste em avaliar a n e ­ cessidade de tratam ento de em ergência, seguido de avaliação abran­ gente para determ inar a etiologia (Fig. 45.8). A anam nese e o exame físico devem focalizar o uso de m edicam entos, a dieta e suplem entos dietéticos, os fatores de risco para insuficiência renal, a redução do débito urinário, a pressão arterial e o estado de volum e. Os exames laboratoriais iniciais devem incluir eletrólitos, ureia sanguínea, crea­ tinina, osm olalidade sérica, M g2+ e C a2+, hem ogram a com pleto e pH urinário. Um a concentração u rinária de N a+ de < 20 m M indica que o aporte distai de N a+ constitui um fator lim itante na excreção de K+; a repleção do volum e com solução salina a 0,9% ou o tratam e n ­ to com furosem ida podem ser efetivos para reduzir a concentração plasm ática de K \ A osm olalidade do soro e a da u rina são necessárias para o cálculo do GK TT (Fig. 45.8). Os valores esperados do GKTT

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças Figura 45.8 Abordagem diagnóstica para a hiperpotassemia. Ver o texto para detalhes. I-ECA, inibidor da enzima conversora de angiotensina; GN aguda, glomeru­ lonefrite aguda; BRA, bloqueador do receptor de angiotensina II; ECG, eletrocardiograma; VCE, volume circulatório efetivo; TFG, taxa de filtração glomerular; heparina BPM, heparina de baixo peso molecular; AINEs, anti-inflamatórios não esteroides; PHA, pseudo-hipoaldosteronismo; LES, lúpus eritematoso sistêmico; GKTT, gradiente de potássio transtubular. (De Mount e Zandi-Nejad; com autorização.)

baseiam -se em grande parte, em dados da história e são de < 3-4 na presença de hipopotassem ia e de > 6-7 na hiperpotassem ia. O GK TT é m edido da seguinte m aneira: GKTT =

[K+] . x osm ol cnrn L J u nn a . [K +] soro x osm ol urina

TRATAMENTO

Hiperpotassemia

As m anifestações eletrocardiográficas da hiperpotassem ia devem ser consideradas com o em ergência clínica e tratadas urgentem en­ te. E ntretanto, pacientes com hiperpotassem ia significativa (con­ centração plasmática de K" > 6,5-7 m M ) na ausência de alterações ECG devem ser tratados de m odo agressivo, devido à lim itação

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das alterações do ECG como preditor de cardiotoxicidade. O tra ­ tam ento de urgência da hiperpotassem ia consiste em internação do paciente, m onitoração cardíaca contínua, e tratam ento im edia­ to. O tratam ento da hiperpotassemia é dividido em três estágios: 1. Antagonism o imediato dos efeitos cardíacos da hiperpotas­ semia. O cálcio intravenoso serve para proteger o coração, enquanto são tom adas m edidas para corrigir a hiperp o tas­ semia. O cálcio eleva o lim iar do potencial de ação e dim i­ nui a excitabilidade sem m odificar o potencial de repouso da m em brana. Ao restaurar a diferença entre os potenciais de repouso e limiar, o cálcio reverte o bloqueio de despolari­ zação causado pela hiperpotassemia. A dose recom endada é de 10 m L de gliconato de cálcio a 10% (3-4 mL de cloreto de cálcio), em infusão intravenosa d urante 2-3 m inutos, com

O bicarbonato intravenoso não desem penha n en h u m papel no tratam ento de rotina da h iperpotassem ia. Seu uso deve ser re­ servado para pacientes com hiperpotassem ia e acidose m etabóli­ ca concom itante e apenas se for julgado apropriado p ara o m anejo da acidose. Não deve ser ad m in istrad o na form a de injeção in ­ travenosa hipertônica, tendo em vista o risco de hipernatrem ia, porém infundido em solução isotônica ou hipotônica (p. ex., 150 m eq em 1 L de soro glicosado a 5%). Remoção do potássio. A rem oção do potássio é realizada com resinas trocadoras de cátions, diuréticos e/ou diálise. O poliestire­ no sulfonato de sódio (SPS) troca o N a+ pelo K+ no trato gastrin­ testinal e aum enta a excreção fecal de K+. A dose recom endada de SPS é de 15-30 g, adm inistrada em suspensão pro n ta p ara uso com sorbitol a 33% para evitar a constipação. O efeito do SPS so­

bre a concentração plasm ática de K+ é lento; o efeito total pode levar até 24 horas e exige habitualm ente doses repetidas, a cada 4-6 horas. A complicação m ais grave do SPS consiste em necrose intestinal. Estudos realizados em anim ais de laboratório sugerem que o sorbitol é necessário para a ocorrência de lesão intestinal; entretanto, pode-se detectar frequentem ente a presença de cris­ tais de SPS no intestino hu m an o lesionado, sugerindo um papel direto dos cristais de SPS nessa complicação. De qualquer m odo, tendo em vista o risco de necrose intestinal, a U.S. Food and D rug A dm inistration recentem ente divulgou que a adm inistração de sorbitol com SPS não é m ais recom endada. Todavia, o uso de SPS sem sorbitol pode não elim inar o risco de necrose intestinal, te n ­ do em vista o papel evidente da resina de SPS. Por conseguinte, o m édico precisa considerar cuidadosam ente se o tratam ento de em ergência com SPS é necessário e apropriado para o tratam ento da hiperpotassem ia; p or exemplo, não há necessidade de SPS se a diálise aguda for apropriada e im ediatam ente disponível. Q u a n ­ do se adm inistra SPS, a preparação idealm ente não deve conter sorbitol. Os substitutos razoáveis para o efeito laxativo do sorbitol incluem a lactulose e algum as preparações de polietileno glicol 3350; entretanto, não se dispõe de dados que dem onstrem a eficá­ cia e a segurança desses laxantes com SPS. O SPS não deve ser a d ­ m inistrado a pacientes com risco m ais alto de necrose intestinal, incluindo pacientes no pós-operatório, pacientes com história de obstrução intestinal, pacientes com trânsito intestinal lento, p a ­ cientes com doença intestinal isquêm ica e pacientes subm etidos a transplante renal. Os diuréticos de alça e tiazídicos podem ser u ti­ lizados para reduzir a concentração plasm ática de K+ em pacien­ tes com repleção de volum e ou hipervolêm icos com função renal suficiente para ter um a resposta diurética. Por fim, a hem odiálise constitui o m étodo m ais efetivo e seguro para reduzir a concen­ tração plasm ática de K+; a diálise peritoneal é consideravelm ente m enos efetiva. A quantidade de K+ rem ovido durante a hem o d i­ álise depende da distribuição relativa do K+ entre o LIC e o LEC (potencialm ente afetada pela terapia anterior para a hiperpotasse­ m ia), do tipo e da área de superfície do dialisado e da velocidade de fluxo sanguíneo, da velocidade do fluxo do dialisado, da d u ra­ ção da diálise e do gradiente de K+ entre o plasm a e o dialisado.

Distúrbios Hidreletrolíticos

m onitoração cardíaca. O efeito da infusão com eça em 1-3 m inutos e dura 30-60 m inutos; a dose deve ser repetida se não houver nenhum a alteração dos achados do ECG ou se houver recidiva após um a m elhora inicial. A hipercalcem ia potencializa a cardiotoxicidade da digoxina; p or esse m o ti­ vo, o cálcio intravenoso deve ser usado com extrem a cautela em pacientes em uso desse m edicam ento. Se for conside­ rado necessário, podem ser adicionados 10 m L de gliconato de cálcio a 10% a 100 mL de soro glicosado a 5%, com infusão durante 20-30 m inutos para evitar a ocorrência de hipercalcem ia aguda. 2. Rápida redução da concentração plasmática de fC p or meio de sua redistribuição nas células. A insulina dim inui a c o n ­ centração plasm ática de K+ ao deslocar o K+ para d entro das células. A dose recom endada é de 10 unidades de insulina regular IV, seguida im ediatam ente de 50 mL de glicose a 50% (25 g de glicose total); o efeito com eça em 10-20 m i­ nutos, atinge o seu m áxim o em 30-60 m inutos e dura 4-6 h. A glicose a 50% em injeção direta sem insulina nunca é apropriada, devido ao risco de agravam ento agudo da h i­ perpotassem ia em conseqüência do efeito osm ótico da gli­ cose hipertônica. A hipoglicem ia é com um com a insulina mais glicose; p or esse motivo, deve ser seguida de infusão de glicose a 10%, num a taxa de 50-75 m L /h com m onitoração rigorosa da concentração plasm ática de glicose. Nos p acien­ tes com hiperpotassem ia cujas concentrações de glicose são > 200-250 m g/dL, a insulina deve ser adm inistrada em sem glicose, tam bém com m onitoração rigorosa das concentra­ ções de glicose. 3. Os agonistas p 2, m ais com um ente o salbutam ol, são agentes efetivos porém utilizados insuficientem ente no tratam ento agudo da hiperpotassem ia. O salbutam ol e a insulina com glicose possuem efeito aditivo sobre a concentração plas­ m ática de K+; entretanto, cerca de 20% dos pacientes com doença renal term inal m ostram -se resistentes ao efeito dos agonistas (32; p or esse m otivo, esses fárm acos não devem ser utilizados sem insulina. A dose recom endada de salbutam ol inalado é de 10-20 m g de salbutam ol nebulizado em 4 mL de solução salina, inalados durante 10 m inutos; o efeito co­ m eça em cerca de 30 m inutos, atinge o seu m áxim o em cer­ ca de 90 m inutos e d ura 2-6 h. A hiperglicem ia constitui um efeito colateral, juntam ente com taquicardia; os agonistas 2 devem ser usados com cautela em pacientes com h ip erp o ­ tassem ia portadores de cardiopatia conhecida.

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CAPÍ TULO

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Hipercalcemia e Hipocalcemia Sundeep Khosla

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

O íon cálcio desem penha um papel fundam ental na função e sinali­ zação celulares norm ais, regulando diversos processos fisiológicos, com o a transm issão neurom uscular, a contratilidade cardíaca, a se­ creção h orm onal e a coagulação sanguínea. Por essa razão, as con­ centrações do cálcio extracelular são m antidas dentro de um a faixa extrem am ente estreita p or m eio de um a série de m ecanism os de retroalim entação que envolvem o paratorm ônio (PTH) e o m etabólito ativo da vitam ina D, conhecido com o 1,25-diidroxivitam ina D [1,25 (O H )2D]. Esses m ecanism os de retroalim entação são coordenados p o r m eio de sinais integrativos entre as glândulas paratireoides, os rins, o intestino e os ossos (Fig. 46.1; Cap. 352). O s d istú rb io s da c o n cen tração sérica do cálcio são relativa­ m ente com uns e, em geral, constituem indícios de algum a doença subjacente. Este capítulo apresenta um resum o da avaliação dos p a ­ cientes com alterações do cálcio sérico. Ver d escrição d e ta lh a d a no C ap ítu lo 353.

HIPERCALCEMIA ■ ETIOLOGIA As causas da hipercalcem ia p odem ser entendidas e classificadas com base nos desequilíbrios dos m ecanism os de retroalim entação norm ais que regulam o cálcio sérico (Q u a d ro 46.1). A produção excessiva de PTH, que não é apropriadam ente suprim ido pela elevação das con­ centrações do cálcio sérico, ocorre em distúrbios neoplásicos p rim á­ rios das glândulas paratireoides (adenom a, hiperplasia ou, raram ente, carcinom a das paratireoides), que estão associados a um aum ento da m assa das células paratireoides e com prom etim ento da inibição pelo cálcio por m eio de retroalim entação. A secreção inadequada do PTH, com relação ao nível vigente de cálcio sérico, tam bém ocorre na presença de m utações inativadoras heterozigotas do receptor sensor de cálcio (CaSR), que dificultam a detecção do cálcio extracelular pe­ las glândulas paratireoides e pelos rins, resultando em hipercalcem ia hipocalciúrica fam iliar (H H F). E m bora a secreção do PT H po r tu ­ m ores seja extrem am ente rara, m uitos tum ores sólidos secretam um peptídio relacionado com o PTH (PT H rP), que com partilha um a homologia com o PTH em seus prim eiros 13 am inoácidos e que se liga ao receptor do PTH, reproduzindo, assim, os efeitos deste horm ônio nos ossos e rins. Na hipercalcem ia m ediada pelo PT H rP associada a neoplasias m alignas, os níveis do PTH são suprim idos pelos níveis séricos elevados do cálcio. A hipercalcem ia associada à doença granu­ lom atosa (p. ex., sarcoidose) ou aos linfom as é causada pelo aum ento da conversão da 25 (O H )D em seu derivado potente 1,25 (O H )2D. Nesses distúrbios, a 1,25 (O H )2D aum enta a absorção intestinal do cálcio, resultando em hipercalcem ia e supressão do PTH. Os distúr­ bios que aum entam diretam ente a m obilização do cálcio ósseo, como o hipertireoidism o e as m etástases osteolíticas, tam bém causam h i­ percalcem ia com secreção suprim ida do PTH , do m esm o m odo que a sobrecarga de cálcio exógeno (p. ex., síndrom e do leite-álcali) ou a nutrição parenteral total com suplem entação exagerada de cálcio.

QUADRO 46.1

Causas da hipercalcemia

Síntese excessiva de PTH Hiperparatireoidismo primário (adenoma, hiperplasia, raramente carcinoma) Hiperparatireoidismo terciário (estimulação crônica da secreção de PTH na insuficiência renal) Secreção ectópica de PTH (muito rara) Mutações inativadoras do CaSR (HHF) Alterações da função do CaSR (tratamento com lítio) Hipercalcemia do câncer Produção excessiva de PTHrP (muitos tumores sólidos) Metástases osteolíticas (câncer de mama, mieloma) Síntese excessiva de 1,25 (0H)2D Doenças granulomatosas (sarcoidose, tuberculose, silicose) Linfomas Intoxicação por vitamina D Aumento primário da reabsorção óssea Hipertireoidismo Imobilização Intestino

Figura 46.1 Mecanismos de retroalimentação responsáveis pela manu­ tenção das concentrações de cálcio extracelular dentro de uma faixa fisio­ lógica estreita [8,9-10,1 mg/dL (2,2-2,5 mM)]. A redução do cálcio (Ca2+) do líquido extracelular (LEC) desencadeia um aumento na secreção do paratormônio (PTH) (1) por meio do receptor sensor de cálcio das células paratireóideas. Por sua vez, o PTH resulta em aumento da reabsorção tubular de cálcio pelos rins (2) e reab­ sorção de cálcio do osso (2), e também estimula a produção renal de 1,25 (0H)2D (3). Por sua vez, a 1,25 (0H)2D atua principalmente no intestino e aumenta a absorção do cálcio (4). Em conjunto, esses mecanismos homeostáticos atuam para normalizar os níveis séricos do cálcio.

360

Aporte excessivo de cálcio Síndrome do leite-álcali Nutrição parenteral total Outras causas Distúrbios endócrinos (insuficiência supra-renal, feocromocitoma. VIPoma) Fármacos (tiazídicos, vitamina A, antiestrogênios) Nota: CaSR, receptor sensor de cálcio; HHF, hipercalcemia hipocalciúrica familiar; PTH, parator­ mônio; PTHrP, peptídio relacionado com o PTH.

■ MANIFESTAÇÕES CLINICAS Em geral, a hipercalcem ia branda (até 11 a 11,5 m g/dL) é assinto­ m ática, sendo detectada apenas pelas dosagens rotineiras do cálcio. A lguns pacientes p odem apresentar sintom as n e uropsiquiátricos mal definidos, inclusive dificuldade de concentração, alterações da personalidade ou depressão. O utros sinais e sintom as por ocasião da apresentação podem ser atribuídos à doença ulcerosa péptica ou n e ­ frolitíase, e o risco de fratura tam bém pode ser m aior. A hipercalce­ m ia m ais grave (> 12 a 13 m g/dL), principalm ente se tiver progressão rápida, pode causar letargia, estupor ou coma, além de sinais e sinto­ m as gastrintestinais (náuseas, anorexia, constiplação ou pancreatite). A hipercalcem ia reduz a capacidade de concentração renal e pode causar poliúria bem com o polidipsia. No hiperparatireoidism o crô­ nico, os pacientes podem ter dor óssea ou fraturas patológicas. Por fim, a hipercalcem ia pode causar anorm alidades eletrocardiográficas significativas, inclusive bradicardia, bloqueio AV e redução do inter­ valo QT; as alterações do cálcio sérico podem ser m onitoradas pelo acom panham ento do intervalo Q T (Fig. 228.16).

■ ABORDAGEM DIAGNÓSTICA

Hipercalcemia

A hipercalcem ia b randa assintom ática não exige tratam ento im e­ diato, devendo a abordagem terapêutica ser voltada para o diag­ nóstico subjacente. Por outro lado, a hipercalcem ia significativa sintom ática geralm ente requer intervenção terapêutica in d ep en ­ dentem ente da causa da elevação do cálcio sérico. O tratam ento inicial da hipercalcem ia significativa com eça com a expansão de volume, visto que a hipercalcem ia sem pre leva à desidratação; nas prim eiras 24 h, podem ser necessários 4 a 6 L de soro fisiológico intravenoso, tendo em m ente que as com orbidades associadas (p. ex., insuficiência cardíaca congestiva) p odem exigir a utilização de diuréticos de alça para aum entar a excreção de sódio e cálcio. E ntretanto, os diuréticos de alça não devem ser iniciados antes que o volum e tenha sido norm alizado. Se houver a m obilização aum entada do cálcio ósseo (com o ocorre no câncer ou no hiper­ paratireoidism o grave), os fárm acos que inibem a reabsorção ós­ sea deverão ser considerados. O ácido zoledrônico (p. ex., 4 mg IV em -3 0 m in), pam idronato (p. ex., 60-90 m g IV em 2 a 4 h) e etidronato (p. ex., 7,5 m g/kg/dia du ran te 3-7 dias consecutivos) foram aprovados pelo U.S. Food and Drug Adm inistration para o tratam ento da hipercalcem ia associada às neoplasias m alignas do adulto. O início da ação ocorre em 1-3 dias, e 60-90% dos pacien­ tes norm alizam os níveis séricos de cálcio. As infusões de bifosfonatos poderão precisar ser repetidas se a hipercalcem ia recidivar. Em vista de sua eficácia, os bifosfonatos substituíram a calcitoni­ na ou plicam icina, raram ente utilizadas na prática corrente para o tratam ento da hipercalcem ia. Em casos raros, pode ser necessário fazer diálise. Por fim, em bora o fosfato intravenoso faça a quelação do cálcio e dim inua seus níveis séricos, este tratam ento pode ser tóxico porque os com plexos cálcio-fosfato podem depositar-se nos tecidos e causar lesões graves nos órgãos. Nos pacientes com hipercalcem ia m ediada pela 1,25 (O H )2D, os glicocorticoides são a opção terapêutica preferida porque dim i­ nuem a síntese desta vitam ina. O fárm aco utilizado m ais com u­ m ente é a hidrocortisona intravenosa (100-300 m g/dia) ou pred­ nisona oral (40-60 m g/dia) du ran te 3 a 7 dias. O utros fárm acos, com o o cetoconazol, c loroquina e hidroxicloroquina, tam bém podem reduzir a síntese da 1,25 (O H )2D, sendo utilizados oca­ sionalm ente.

Hipercalcemia e Hipocalcemia

A prim eira etapa da abordagem diagnóstica da hiper ou hipocalce­ m ia é confirm ar que a alteração dos níveis séricos do cálcio não é secundária às concentrações anorm ais de album ina. C erca de 50% do cálcio total estão ionizados, e o restante encontra-se ligado à al­ bum ina. Em bora as determ inações diretas do cálcio ionizado sejam exeqüíveis, são facilm ente influenciadas pelos m étodos de coleta e por outros artefatos; p or esta razão, geralm ente é preferível dosar o cálcio total e a album ina para “corrigir” o cálcio sérico. Q u ando as concentrações séricas de album ina estão reduzidas, o nível corrigido do cálcio deve ser calculado som ando 0,2 m M (0,8 m g/dL ) ao valor do cálcio total para cada decréscim o de 1,0 g/dL na album ina sérica abaixo do valor de referência 4,1 g/dL da album ina, ou em sentido inverso se houver a elevação do nível sérico da album ina. A história detalhada pode fornecer indícios im portantes quanto à etiologia da hipercalcem ia (Q uadro 46.1). Na m aioria dos casos, a hipercalcem ia crônica é causada pelo h iperparatireoidism o p rim á ­ rio, enquanto a segunda causa m ais com um é um a neoplasia m aligna subjacente. A anam nese deve incluir os fárm acos utilizados, história de cirurgia do pescoço assim com o sinais e sintom as sistêm icos su ­ gestivos de sarcoidose ou linfoma. Uma vez estabelecida a presença de hipercalcem ia verdadeira, o segundo exame laboratorial mais im portante para a investigação diag­ nóstica é a dosagem do PT H por um two-site assay para o h o rm ô ­ nio completo. Em geral, as elevações do PTH são acom panhadas de hipofosfatemia. Além disso, a creatinina sérica deve ser dosada para avaliar a função renal, porque a hipercalcem ia pode com prom eter a função renal, e a depuração renal do PTH pode se m ostrar alterada, d ependendo dos fragm entos detectados pelo ensaio. Se o nível do PTH estiver elevado (ou “inapropriadam ente norm al”) em um p a ­ ciente com cálcio elevado e fósforo baixo, o diagnóstico quase sem pre será de hiperparatireoidism o prim ário. C om o os pacientes com hiper­ calcem ia hipocalciúrica fam iliar (HH F) tam bém podem apresentar elevações discretas do PTH e hipercalcem ia, esse diagnóstico deve ser considerado e excluído porque a cirurgia das paratireoides é ineficaz nesta condição. A taxa de depuração do cálcio/creatinina (calculada pela relação entre cálcio urinário/sérico dividida pela razão creatinina urinária/sérica) < 0,01 sugere HHF, p articularm ente quando existe um a história fam iliar de hipercalcem ia branda assintom ática. Além disso, diversos laboratórios estão oferecendo atualm ente um a análise de seqüência do gene CaSR para estabelecer o diagnóstico definitivo de HHF. A secreção ectópica do PT H é extrem am ente rara. Níveis suprim idos de PTH napresença de hipercalcem ia são com ­ patíveis com hipercalcem ia não m ediada pelo paratorm ônio que, na m aioria dos casos, é causada p or neoplasia m aligna subjacente. E m ­ bora o tum or responsável pela hipercalcem ia geralm ente seja eviden­ te, pode ser necessário dosar o nível de PT H rP para confirm ar o diag­ nóstico de hipercalcem ia m aligna. Os níveis séricos da 1,25 (O H )2D m ostram -se aum entados nas doenças granulom atosas, e a avaliação clínica com binada com os exames laboratoriais geralm ente estabelece o diagnóstico dos vários distúrbios relacionados no Q uadro 46.1.

TRATAMENTO

HIPOCALCEMIA ■ ETIOLOGIA As causas da hipocalcem ia podem ser diferenciadas com base na p re­ sença de níveis séricos baixos (hipoparatireoidism o) ou altos (hiper­ paratireoidism o secundário) do PTH. E m bora existam m uitas causas possíveis da hipocalcem ia, a síntese reduzida do PT H ou a da vitam i­ na D são as etiologias m ais com uns (Q u ad ro 46.2) (Cap. 353). Com o o PTH é a principal defesa contra a hipocalcem ia, os distúrbios asso­ ciados à síntese ou secreção deficiente deste horm ônio podem ser as­ sociados à hipocalcem ia grave e potencialm ente fatal. Nos adultos, o hipoparatireoidism o é causado m ais com um ente pela lesão acidental das quatro glândulas durante um a cirurgia da tireoide ou das parati­ reoides. O hipoparatireoidism o é um a das principais m anifestações das endocrinopatias autoim unes (Cap. 351); em casos raros, esse dis­ túrbio pode estar associado a doenças infiltrativas, com o a sarcoido­ se. A secreção reduzida do PT H pode ser secundária à deficiência de m agnésio ou às m utações ativadoras do CaSR, que suprim em o PTH e produzem efeitos contrários aos observados na HHF. A deficiência de vitam ina D, a síntese reduzida de 1,25 (O H )2D (principalm ente quando é secundária à insuficiência renal) ou, ra ­ ram ente, a resistência à vitam ina D tam bém causam hipocalcem ia. C ontudo, a gravidade da hipocalcem ia associada a esses distúrbios geralm ente não é tão acentuada quanto a que se observa no hipopa­ ratireoidism o, porque as glândulas paratireoides conseguem p ro d u ­ zir um aum ento com pensatório da secreção de PTH. A hipocalcem ia tam bém pode ocorrer nos distúrbios associados à destruição tecidual

361

■I

QUADRO 46.2

Causas de hipocalcemia

Níveis baixos de paratormônio (hipoparatireoidismo) Agenesia das paratireoides Isolada Síndrome de DiGeorge Destruição das paratireoides Cirúrgica Por radiação Infiltração por metástases ou doenças sistêmicas Autoimune Função reduzida das paratireoides Hipomagnesemia

■ ABORDAGEM DIAGNÓSTICA Além de dosar o cálcio sérico, é útil d eterm inar os níveis de album i­ na, fósforo e magnésio. C om o no caso da avaliação da hipercalcem ia, a dosagem do nível do PTH é fundam ental à avaliação da hipocalce­ mia. U m nível suprim ido (ou “inapropriadam ente baixo”) n a presen­ ça de hipocalcem ia confirm a a redução ou ausência de secreção do PT H (hipoparatireoidism o) com o causa da hipocalcem ia. Os outros elem entos da história clínica geralm ente definem a causa subjacente (isto é, agenesia versus destruição das paratireoides). Por outro lado, os níveis altos de PT H (hiperparatireoidism o secundário) devem dirigir a atenção para a hom eostasia da v itam ina D com o causa da hipocalcem ia. A deficiência nutricional dessa vitam ina é m ais bem-avaliada pela dosagem dos níveis séricos da 25-hidroxivitam ina D, que refletem as reservas desta vitam ina. Em presença de insuficiência renal ou suspeita de resistência à vitam ina D, os níveis séricos de 1,25 (O H )2D são esclarecedores.

Mutações ativadoras do CaSR

Níveis elevados de paratormônio (hiperparatireoidismo secundário) Deficiência de vitamina D ou síntese/ação reduzidas de 1,25(OH)2D Deficiência nutricional de vitamina D (aporte ou absorção reduzidas) Insuficiência renal com síntese reduzida de 1,25(0H)2D

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Resistência à vitamina D, inclusive anormalidades do receptor Síndromes de resistência ao paratormônio Mutações do receptor do PTH Pseudo-hipoparatireoidismo (mutações da proteína G) Fármacos Quelantes do cálcio Inibidores da reabsorção óssea (bifosfonatos, plicamicina) Metabolismo alterado da vitamina D (fenitoína, cetoconazol) Causas diversas Pancreatite aguda Rabdomiólise aguda Síndrome do osso “faminto” pós-paratireoidectomia Metástases osteoblásticas com estimulação acentuada da formação óssea (câncer de próstata) Nota: CaSR, receptor sensor de cálcio; PTH, paratormônio.

grave, inclusive queim aduras, rabdom iólise, lise tum oral ou pancre­ atite. Nesses casos, a causa da hipocalcem ia pode incluir uma com ­ binação de album ina baixa, hiperfosfatem ia, deposição tecidual de cálcio e secreção reduzida de PTH.

TRATAMENTO

Hipocalcemia

A conduta terapêutica depende da gravidade da hipocalcem ia, ra­ pidez com que se desenvolveu e com plicações associadas (p. ex., convulsões, laringospasm o). A hipocalcem ia sintom ática aguda é tratada inicialm ente com 10 mlLde gliconato de cálcio a 10% (90 m g ou 2,2 m m ol) IV, diluídos em 50 mL de glicose a 5% ou soro fisiológico e infundidos em 5 m inutos. Em geral, a persistência da hipocalcem ia requer infusão intravenosa contínua (geralm ente 10 am polas de gliconato de cálcio ou 900 m g de cálcio em 1 L de soro glicosado a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% adm inistrados em 24 h). Se estiver presente, a hipom agnesem ia associada deverá ser tratada com suplem entos apropriados de m agnésio. A hipocalcem ia crônica secundária ao hipoparatireoidism o deve ser tratada com suplem entos de cálcio (1.000-1.500 m g/dia de cálcio elem entar em doses fracionadas) e vitam inas D 2 ou D 3 (25.000-100.000 U /dia) ou calcitriol [1,25 (O H )2D, na dose de 0,25-2 |JLg/dia]. Hoje, os outros m etabólitos da vitam ina D (diidrotaquisterol, alfacalcidiol) são utilizados com m enos frequên­ cia. E ntretanto, a deficiência da vitam ina D é tratada m ais facil­ m ente com suplem entos desta vitam ina, cuja dose depende da gravidade do déficit e da causa subjacente. Assim, a deficiência nutricional de vitam ina D geralm ente responde às doses relativa­ m ente pequenas desta vitam ina (50.000 U, 2 a 3 vezes p o r sem a­ na durante vários meses), enquanto a deficiência causada por m á absorção requer doses m uito m aiores (100.000 U /dia ou mais). A m eta terapêutica é trazer o cálcio sérico para a faixa inferior n o r­ mal e evitar a hipercalciúria, que pode causar nefrolitíase.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Os pacientes com hipocalcem ia poderão ser assintom áticos se as re­ duções do cálcio sérico forem relativam ente brandas e crônicas, ou apresentar complicações potencialm ente fatais. A hipocalcemia m o­ derada a grave causa parestesias, geralm ente nos dedos das mãos e dos pés, bem com o na região perioral, causadas pela irritabilidade neurom uscular exacerbada. Ao exame físico, pode-se detectar o sinal de Chvostek (trem ores dos m úsculos periorais em resposta à percus­ são suave do nervo facial um pouco à frente da orelha), embora tam ­ bém esteja presente em - 10% dos indivíduos norm ais. O espasmo do carpo pode ser induzido pela insuflação do m anguito de pressão ar­ terial até 20 m m H g acima da pressão arterial sistólica do paciente por 3 m inutos (sinal de Trousseau). A hipocalcem ia grave pode provocar convulsões, espasmo carpopodálico, broncospasm o, laringospasmo e prolongam ento do intervalo QT.

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CAPÍ TULO

47

QUADR0 47.1 Predição das respostas compensatórias nos distúrbios ácido-básicos simples e padrão de mudanças Variação nos valores

Acidose e Alcalose

Distúrbio

Thomas D. DuBose, Jr.

Acidose metabólica

pH

HC03“

PaC02

Baixa

Baixa

Baixa

Alta

Alta

Alta

Alta

Baixa

Baixa

Baixa

Alta

Alta

ou

HOMEOSTASE ÁCIDO-BÁSICA NORMAL O pH arterial sistêm ico se m antém entre 7,35 e 7,45 p o r tam ponam ento quím ico extracelular e intracelular, em associação a m ecanis­ m os reguladores respiratórios e renais. O controle da tensão arterial de C 0 2 (PaC02) pelos sistem as nervoso central (SNC) e respiratório, bem com o o controle do bicarbonato plasm ático pelos rins estabili­ zam o pH arterial através da excreção ou retenção de ácido ou álcali. Os com ponentes m etabólico e respiratório que regulam o pH sistê­ m ico são descritos pela equação de H enderson-H asselbalch:

Compensação prevista

PaC02 irá i 1,25 mmHg por mmol/L i na [HC031 ou Paco2 = [HC031 + 15

Alcalose metabólica

PaC02 irá T 0,75 mmHg por mmol/L T na [HC031 ou PaC02 irá T 6 mmHg a cada 10 mmol/L T na [HC031

HCO pH = 6,1 + l o g --------------------P a ^ x 0,0301

ou

DIAGNOSTICO DOS TIPOS GERAIS DE DISTÚRBIOS Os distúrbios clínicos m ais com uns são os distúrbios ácido-básicos simples, isto é, acidose ou alcalose m etabólicas ou acidose ou alcalose respiratórias. C om o a com pensação não é com pleta, o pH m ostra-se anorm al nos distúrbios simples. As situações clínicas m ais com plica­ das podem dar origem a distúrbios ácido-básicos m istos.

■ DISTÚRBIOS ÁCIDO-BÁSICOS SIMPLES Os distúrbios respiratórios p rim ários (alterações prim árias da PaC02) desencadeiam respostas m etabólicas com pensatórias (alterações se­ cundárias da [H C 0 3~]), enquanto os distúrbios m etabólicos p rim á­ rios induzem a respostas respiratórias com pensatórias previsíveis (alterações secundárias na Pacc>2)- A com pensação fisiológica pode ser prevista a partir das relações apresentadas no Q u a d ro 47.1. A aci-

Alcalose respiratória Aguda

[HC031 irá 4 0,2 mmol/L por mmHg i na PaC02

Crônica

[HC031 irá i 0,4 mmol/L por mmHg -l na PaC02

Acidose respiratória Aguda Crônica

[HC031 irá por mmHg

T

[HC031 irá por mmHg

T

T

T

Acidose e Alcalose

PaCo2 = [HC03“| + 15

N a m aioria das circunstâncias, a p rodução e excreção de C 0 2 se eqüivalem , e a PaCG2 habitual em estabilidade d inâm ica m antém -se em 40 m m H g. U m a excreção insuficiente de C 0 2 provoca h ip e r­ capnia, en q u an to sua excreção excessiva causa hipocapnia. Porém , a produção e excreção m ostram -se novam ente equivalentes em um novo valor de PaC02 em estabilidade dinâm ica. Por conseguinte, a P a c o 2 é regulada p rim a riam en te p o r fatores resp irató rio s neurais e não está sujeita à regulação pela taxa de p ro d u ç ão de C 0 2. Em geral, a hipercapnia resulta m ais de hipoventilação que de aum ento na p ro d u ç ão de C 0 2. O s au m en to s o u reduções d a PaCo 2 re p re ­ sentam pertu rb açõ es do controle respiratório n e u ral e se devem a alterações com pensatórias em resposta a u m a alteração p rim ária da [ H C 0 3~] plasm ática. Os rins regulam a [H C 0 3~] plasm ática p o r m eio de três p ro ­ cessos principais: (1) “reabsorção” do H C 0 3‘ filtrado, (2) form ação de ácido titulável e (3) excreção de N H 4+ na urina. Os rins filtram cerca de 4.000 m m ol/dia de H C 0 3~. Portanto, para reabsorver a car­ ga filtrada de H C 0 3", os túbulos renais devem secretar 4.000 m m ol de íons hidrogênio. E ntre 80 e 90% do H C 0 3~ são reabsorvidos no túbulo proxim al. O néfron distai reabsorve o restante e secreta H + para defender o pH sistêm ico. E m bora tal quantidade de prótons seja pequena, 40-60 m m ol/dia, ela deve ser secretada para im pedir o desenvolvim ento do balanço positivo crônico de H + e da acidose m etabólica. Essa quantidade de prótons secretada é representada na urina p or ácido titulável e N H .,\ A acidose m etabólica no contexto de um a função renal norm al aum enta a produção e excreção de N H 4\ com prom etidas na insuficiência renal crônica, na hiperpotassem ia e na acidose tubular renal.

0,1 mmol/L na PaC02 0,4 mmol/L na PaCÜ2

dose m etabólica secundária a um aum ento dos ácidos endógenos (p. ex., cetoacidose) reduz a [H C 0 3~] do líquido extracelular e dim inui o pH extracelular, o que estim ula os quim iorreceptores bulbares a aum entar a ventilação e a restaurar a razão entre [H C 0 3~] e PaC02, e, p or conseguinte, 0 pH em direção, p orém não até sua faixa n o r­ mal. O grau de com pensação respiratória esperado em um a form a simples de acidose m etabólica pode ser previsto a p a rtir da seguinte relação: Pacc>2 = (1,5 X [H C 0 3~]) + 8 ± 2. Assim, seria esperado que um paciente com acidose m etabólica e [H C 0 3~] de 12 m m ol/L apre­ sentasse um a Pacc,2 situada entre 24 e 28 m m H g. Valores de PaC02 < 24 ou > 28 m m H g definem um distúrbio m isto (acidose m etabólica e alcalose respiratória ou alcalose m etabólica e acidose respiratória, respectivam ente). O utro m odo de avaliar a propriedade da respos­ ta da [H C 0 3~] o u PaCo 2 é utilizar o n om ogram a ácido-básico (Fig. 47.1). E m bora a área som breada do n om ogram a m ostre lim ites de confiança de 95% para a com pensação no rm al nos distúrbios sim ­ ples, a detecção de valores ácido-básicos dentro da área som breada não exclui necessariam ente um distúrbio m isto. A superposição de um distúrbio sobre outro pode resultar em valores situados dentro da área de um terceiro. Assim, o nom ogram a, em bora conveniente, não substitui as equações apresentadas no Q uadro 47.1.

■ DISTÚRBIOS ÁCIDO-BÁSICOS MISTOS O s distúrbios ácido-básicos m istos - definidos com o distúrbios de coexistência independente, e não m eram en te respostas com pensa­ tórias - costum am ser observados em pacientes que se encontram

363

[H*] no sangue arterial (nm ol/L)

QUADRO 47.2

Exemplos de distúrbios ácido-básicos mistos

100 90 80 70 60

Respiratórios e metabólicos mistos Acidose metabólica - alcalose respiratória Chave: acidose metabólica com HA elevado ou normal; Pac02 prevalecente abaixo do valor previsto (Quadro 47.1) Exemplo: Na+, 140; K+, 4,0; C f. 106; HC03‘ , 14; HA, 20; PaCÜ2, 24, pH, 7,39 (acidose láctica, sepse na UTI) Acidose metabólica - acidose respiratória Chave: acidose metabólica com HA elevado ou normal; PaC02 prevalecente acima do valor previsto (Quadro 47.1) Exemplo: Na+, 140; K \ 4,0; CP, 102; HC03', 18; HA, 20; Pac02, 38; pH, 7,30 (pneumonia grave, edema pulmonar) Alcalose metabólica - alcalose respiratória Chave: PaC02 não aumenta conforme previsto; pH acima do esperado Exemplo: Na+, 140; K+, 4,0; CT, 91; HC03", 33; HA, 16; Pac02, 38; pH, 7,55 (doença hepática e diuréticos) Alcalose metabólica - acidose respiratória Chave: PaC02 acima do previsto; pH normal

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Exemplo: Na+, 140; K+, 3.5; C f, 88; HC03'. 42; HA, 10; PaC02, 67; pH, 7,42 (DPOC e diuréticos) pH do sangue arterial

Figura 47.1

Nomograma ácido-básico. São mostrados os limites de confiança

de 90% (variação dos valores) das compensações normais respiratórias e metabóli­ cas para os distúrbios ácido-básicos primários. (De DuBose, com autorização.)

Chave: detectável somente na acidose com HA elevado; AHA »

AHC03‘

Exemplo: Na+, 140; K+, 3,0; Cl', 95; HC03‘ , 25; HA, 20; PaC02, 40; pH, 7,42 (uremia com vômitos) Acidose metabólica - acidose metabólica

em unid ad es de terapia intensiva, p o d e n d o resultar em extrem os perigosos do pH (Q u a d ro 47.2). Um paciente com cetoacidose d ia ­ bética (acidose m etabólica) pode desenvolver u m problem a respira­ tó rio in d ep en d en te (p. ex., pneu m o n ia), com conseqüente acidose ou alcalose respiratórias. Os pacientes com doença p u lm o n a r su b ­ jacente (p. ex., D P O C ) p o d em não re sp o n d er à acidose m etab ó li­ ca com um a resposta ventilatória ap ro p riad a devido à sua reserva re sp irató ria insuficiente. Essa im posição da acidose re sp irató ria sobre a acidose m etabólica pode provocar acidem ia grave. Q uando a acidose m etabólica e a alcalose m etabólica coexistem no m esm o paciente, o pH pode ser norm al ou quase norm al. Q uando o pH é norm al, a observação de um hiato aniônico (HA, ver adiante) eleva­ do indica de m odo confiável a presença de acidose m etabólica com HA. U m a discrepância entre o AHA (HA prevalecente m enos o norm al) e o A H C 0 3" ( H C 0 3~ norm al m enos o prevalecente) indica a presença de acidose m ista com hiato elevado - alcalose m etabólica (ver exem plo adiante). O paciente diabético com cetoacidose p ode apresentar disfunção renal em decorrência da presença sim ultânea de acidose m etabólica. Os pacientes que ing eriram u m a overdose de com binações m edicam entosas, com o sedativos e salicilatos, p o ­ dem apresentar distúrbios m istos devido à resposta ácido-básica a cada fárm aco (acidose m etabólica m ista com acidose respiratória ou alcalose respiratória, respectivam ente). O s distúrbios ácido-bá­ sicos tríplices são m ais com plexos. Por exem plo, os pacientes com acidose m etabólica em decorrência de cetoacidose alcoólica p odem ter alcalose m etabólica secundária a vôm itos e alcalose respiratória superposta devido à hiperventilação da disfunção hepática ou abs­ tinência de álcool.

Distúrbios ácido-básicos U m a abordagem em etapas ao diagnóstico dos distúrbios ácido-básicos é apresentada a seguir (Q u a d ro 47.3). Ao d e te rm in a r a gasom etria, deve-se ter o cu id ad o de o b te r um a am o stra de sangue arterial sem h e p arin a em excesso. As am o stras de san-

364

Distúrbios metabólicos mistos Acidose metabólica - alcalose metabólica

Chave: acidose mista com HA elevado - normal; AHC03“ é explicado pelas alterações combinadas no AHA e no ACI" Exemplo: Na+, 135; K+, 3,0; C f, 110; HC03', 10, HA, 15; PaC02, 25; pH, 7,20 (diarréia e acidose láctica, intoxicação por tolueno, tratamento da cetoacidose diabética) Nota: HA, hiato aniônico; DPOC, doença pulmonar obstrutiva crônica; UTI, unidade de terapia intensiva.

gue p ara a d ete rm in a çã o dos eletró lito s e gasom etria arterial devem ser coletadas sim u lta n ea m e n te e antes que seja in icia­ da a terapêutica, visto vez que ocorre a u m e n to na [ H C 0 3~] na alcalose m etabólica e n a acidose re sp irató ria . Por o u tro lado, há dim inuição na [ H C 0 3~] n a acidose m etabólica e na alcalose respiratória. N a determ inação da gasom etria arterial pelo labo­ ratório clínico, m edem -se o pH e a Pac o ,, e nquanto a [H C 0 3~] é calculada a p a rtir da equação de H enderson-H asselbalch. Tal valor calculado deve se r c o m p a ra d o com a [ H C 0 3~] m edida (C O , total) no painel de eletrólitos. Esses dois valores devem ter u m a d iferença m áxim a de 2 m m ol/L . Caso contrário, os valores p odem não ter sido o b tid o s sim u lta n ea m e n te a p a rtir da m es­ m a am ostra, p ode ter havido falha no lab o ra tó rio ou ter sido com etido algum erro no cálculo da [ H C 0 3'j. Após verificar os valores ácido-básicos no sangue, o d istú rb io ácido-básico preci­ so pode ser então identificado.

CÁLCULO DO HIATO ANIÔNICO Todas as avaliações dos distúrbios ácido-básicos devem incluir um cálculo sim ples do HA, que re ­ presenta os ânions não m edidos no plasm a (norm alm ente de 10 a 12 m m ol/L) e é calculado da seguinte m aneira: HA = N a1 - (CL + H C 0 3~). O s ânions não m edidos incluem as proteínas aniônicas (p. ex., album ina), o fosfato, o sulfato e os ânions o r­ gânicos. Q uando ânions ácidos, com o o acetoacetato e o lactato, acum ulam -se no líquido extracelular, o HA aum enta, causando

QUADRO 4 7 .3

Etapas no diagnóstico ácido-básico

1. Obter simultaneamente a gasometria arterial (GA) e dosagem dos eletrólitos 2. Comparar a [HC031 na GA e os eletrólitos para confirmar a precisão 3. Calcular o hiato aniônico (HA) 4. Conhecer as quatro causas de acidose com HA elevado (cetoacidose, acidose láctica, insuficiência renal e toxinas) 5. Conhecer as duas causas de acidose hiperclorêmica ou sem HA (perda de bicarbonato pelo trato GI, acidose tubular renal) 6. Estimar a resposta compensatória (Quadro 47-1) 7. Comparar o AHA com o AHC03~ 8 Comparar a alteração na [C f] com a observada na [Na+]

TRATAMENTO

Acidose metabólica

O tratam ento da acidose m etabólica com álcali deve ser reservado para a acidem ia grave, exceto q uando o paciente não apresenta “H C 0 3‘ potencial” no plasm a. A [H C 0 3‘] potencial pode ser esti­ m ada a p artir do increm ento (A) do HA (A HA = HA do paciente - 10). Deve-se estabelecer se o ânion ácido do plasm a é m etabolizável (isto é, (3-hidroxibutirato, acetoacetato e lactato) ou não (ânions que se acum ulam na insuficiência renal crônica e após a ingestão de toxinas). A últim a situação exige um a recuperação da função renal para repor o déficit de [H C 0 3~], processo len ­ to e m uitas vezes imprevisível. Por conseguinte, os pacientes que apresentam acidose com HA no rm al (acidose hiperclorêm ica), HA ligeiram ente elevado (acidose m ista hiperclorêm ica e com HA) ou HA atribuível a um ânion não m etabolizável na presen­ ça de insuficiência renal devem receber terapia alcalinizante por via oral (N a H C 0 3 ou solução de Shohl) ou p or via intravenosa (N a H C 0 3), na quantidade necessária para aum entar lentam ente a [H C 0 3~] plasm ática até a faixa de 20 a 22 m m ol/L. E ntretanto, existem controvérsias quan to ao uso de álcalis para os pacientes com acidose p u ra com HA devido ao acúm ulo de um ânion de ácido orgânico m etabolizável (cetoacidose ou aci­ dose láctica). Em geral, u m a acidose grave (pH < 7,10) justifica a adm inistração p or via intravenosa de 50-100 m Eq de Na H C 0 3 ao longo de 30-45 m in durante as prim eiras 1-2 h de terapia. Em tal situação, o suprim ento dessas quantidades m oderadas de álcalis parece proporcionar m edida de segurança adicional, porém é es­ sencial m onitorar os eletrólitos plasm áticos durante o tratam ento, visto que a [K+] pode dim in u ir com a elevação do pH. O objetivo é aum entar a [H C 0 3"] para 10 m Eq/L e o pH para 7,20, m as não levar esses valores para a faixa norm al.

QUADRO 4 7 .4

Acidose e Alcalose

acidose com hiato aniônico elevado. M ais frequentem ente, o au­ m ento do HA resulta de aum ento dos ânions n ão m edidos e, m e­ nos com um ente, de dim inuição dos cátions não m edidos (cálcio, m agnésio, potássio). Além disso, o HA pode au m entar com um a elevação da album ina aniônica em razão do aum ento da concen­ tração de album ina ou do desenvolvim ento de alcalose, que altera a carga elétrica da album ina. A redução do HA po d e decorrer de: ( 1) aum ento dos cátions não m edidos; (2) acréscim o de cá­ tions anorm ais ao sangue, com o o lítio (intoxicação p o r lítio) ou im unoglobulinas catiônicas (discrasias plasm ocitárias); (3) re d u ­ ção na concentração plasm ática da album ina aniônica principal (síndrom e nefrótica); (4) dim inuição da carga aniônica efetiva da album ina p or acidose; ou (5) hiperviscosidade e hiperlipidem ia grave, que podem resultar em subestim ativa das concentrações de sódio e cloreto. U m a queda da album ina sérica de 1 g/dL a p a rtir do valor norm al (4,5 g/dL) reduz o HA em 2,5 m Eq/L. É preciso conhecer as causas mais com uns de acidose com HA ele­ vado (Q uadro 47.3). N a presença de níveis séricos de alb u m in a norm ais, a eleva­ ção do HA costum a ser causada p o r ácidos desprovidos de clo­ reto que contêm ân io n s inorgânicos (fosfato, sulfato), o rg â n i­ cos (cetoácidos, lactato, ânions orgânicos urêm icos), exógenos (salicilato ou toxinas ingeridas com p ro d u ç ão de ácido o rg â n i­ co) ou ânions não identificados. O HA elevado é significativo m esm o q u ando existe o utro distú rb io ácido-básico su p erp o sto m od ifican d o in d ep e n d en te m e n te a [ H C 0 3’1. A acidose m e ta ­ bólica sim u ltân ea com HA elevado e acidose re sp irató ria c rô ­ nica ou alcalose m etabólica representa um tipo de situação em que a [ H C 0 3~] p o d e estar n o rm al o u m esm o elevada (Q u ad ro 47.3). C om pare a variação na [ H C 0 3~] (A H C 0 3”) com a v aria­ ção no HA (AHA). De m odo sem elhante, valores no rm ais de [ H C 0 3~], Pac c ,2 e pH não afastam co m p letam en te a p ossibilidade de d istú r­ bio ácido-básico. Por exem plo, um alcoolista que ap resenta vôm itos p ode desenvolver u m a alcalose m etabólica com pH de 7,55, PaCo 2 de 47 m m H g, [ H C 0 3~] de 40 m m ol/L , [Na+] de 135, [C1‘] de 80 e [K+] de 2,8. Se este paciente desenvolvesse, em seguida, cetoacidose alcoólica su p e rp o sta com co n cen tração de (3-hidroxibutirato de 15 m M , o pH arterial cairia p ara 7,40, a [H C 0 3‘] para 25 m m ol/L e a PaC02 p ara 40 m m H g. A pesar da norm alidade desses gases sanguíneos, o HA fica elevado 30 m m ol/L , indicando alcalose m etabólica e acidose m etabólica m istas. U m a com binação de acidose com hiato elevado e alcalo­ se m etabólica é facilm ente identificada com parando as variações (valores A) entre os valores norm ais e os apresentados pelo p a ­ ciente. Nesse exem plo, o A H C 0 3~ é 0 (25 - 25 m m ol/L ), m as o AHA é de 20 (30 - 10 m m ol/L). Portanto, 20 m m ol/L não estão com putados nos cálculos de A/A (A HA sobre A H C 0 3~).

ACIDOSE METABÓLICA A acidose m etabólica pode advir de aum ento na produção de ácidos endógenos (com o lactato e cetoácidos), perda de bicarbonato (como na diarréia) ou acúm ulo de ácidos endógenos (conform e observado na insuficiência renal). Exerce efeitos profundos sobre os sistem as respiratório, cardíaco e nervoso. A queda do pH sanguíneo é acom ­ panhada de aum ento típico da ventilação, em particular do volume corrente (respiração de Kussm aul). Pode o correr depressão da con­ tratilidade cardíaca intrínseca, porém a função inotrópica pode estar norm al devido à liberação de catecolam inas. Pode haver tanto vaso­ dilatação arterial periférica quanto venoconstrição central; a d im i­ nuição das com placências vasculares, central e pulm onar, predispõe ao edem a pulm onar m esm o com sobrecarga m ínim a de volume. A função do SNC fica deprim ida, com cefaleia, letargia, estupor e, em alguns casos, coma. Tam bém pode haver intolerância à glicose. Existem duas categorias principais de acidose m etabólica clínica: com HA elevado e com HA norm al, ou acidose hiperclorêm ica (Q ua­ dros 47.3 e 47.4).

Causas de acidose metabólica com hiato

aniônico elevado Acidose láctica Cetoacidose

Toxinas Etilenoglicol

Diabética

Metanol

Alcoólica

Salicilatos

Por inanição

Propilenoglicol Ácido piroglutâmico Insuficiência renal (aguda e crônica)

365

ACIDOSES COM HIATO ANIÔNICO ELEVADO Acidose com hiato aniônico elevado Existem quatro causas principais de acidose com HA elevado: (1) acidose láctica, (2) cetoacidose, (3) ingestão de toxinas e (4) insuficiência renal aguda e crônica (Q uadro 47.4). A triagem ini­ cial para diferenciar as acidoses com HA elevado deve incluir: (1) investigação da história clínica à procura de sinais de ingestão de drogas e toxinas, bem com o determ inação da gasom etria arterial para detectar a presença concom itante de alcalose respiratória (salicilatos); (2) pesquisa de diabetes m elito (cetoacidose diabé­ tica); (3) pesquisa de evidências de alcoolism o ou níveis elevados de (3-hidroxibutirato (cetoacidose alcoólica); (4) observação à procura de sinais clínicos de urem ia e m edição da ureia e crea­ tinina séricas (acidose urêm ica); (5) inspeção da u rina à procura de cristais de oxalato (etilenoglicol); e (6) reconhecim ento das num erosas situações clínicas em que os níveis de lactato podem estar aum entados (hipotensão, choque, insuficiência cardíaca, leucemia, câncer e ingestão de fárm acos e toxinas).

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Acidose láctica O aum ento de L-lactato no plasm a pode ser secundário a h ip o p er­ fusão tecidual (tipo A) - insuficiência circulatória (choque, insufi­ ciência cardíaca), anem ia grave, defeitos das enzim as m itocondriais e inibidores (m onóxido de carbono, cianeto) - ou a distúrbios aeróbios (tipo B) - cânceres, inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídio para tratam ento do HIV, diabetes m elito, insuficiências hepática ou renal, deficiência de tiam ina, infecções graves (cólera, m alária), convulsões ou fárm acos/toxinas (biguanidas, etanol, m eta­ nol, propilenoglicol, isoniazida e frutose). O propilenoglicol pode ser usado com o veículo para m edicações IV, incluindo lorazepam , com relatos de toxicidade em situações diversas. A isquem ia ou o infarto intestinais não diagnosticados em paciente com aterosclerose grave ou com descom pensação cardíaca que fazem uso de vasopressores são causas com uns de acidose láctica. H á relatos de acidem ia piroglutâm ica em pacientes em estado crítico que tenham recebido ace­ tam inofeno, o que está associado à depleção da glutationa. A acidose p or ácido D-láctico, que pode estar associada a derivação jejunoileal, síndrom e do intestino curto ou obstrução intestinal, é causada pela form ação de D-lactato p o r bactérias intestinais.

Acidose láctica Em p rim eiro lugar, deve-se co rrig ir o distú rb io subjacente que c om prom eteu o m etabolism o do lactato; a perfusão tecidual d e ­ verá ser restaurada se estiver inadequada. D eve-se evitar o uso de vasoconstritores, se possível, visto que esses fárm acos podem agravar a perfusão tecidual. G eralm ente recom enda-se a terapia com álcalis para a acidem ia aguda grave (pH < 7,15), a fim de m elhorar a função cardíaca e o uso de lactato. C ontudo, a terapia com N aH C O j pode d e p rim ir p arad o x alm en te o d esem penho cardíaco e exacerbar a acidose p o r au m en tar a produção de lac­ tato (o H C 0 3 estim ula a fosfofrutoquinase). A pesar de o uso de álcalis ser controverso na acidose láctica m o d era d a, existe um consenso geral de que as tentativas de norm alização do pH o u da [H C 0 3~] com a adm in istração de N a H C 0 3 exógeno são nocivas. U m a conduta razoável é in fu n d ir quantidade suficiente de N aH C O j ao longo de 30-40 m in u to s p a ra elevar o pH até o m áxim o de 7,2. A terapia com N a H C 0 3 po d e causar sobrecarga h íd ric a e hipertensão, visto que a quantidade necessária po d e ser m aciça quando o acúm ulo de ácido láctico é inexorável. A a d m in istra­ ção de líquidos não é bem -tolerada em v irtude da venoconstrição

366

central, sobretudo no paciente oligúrico. Q u ando for rem ediada a causa subjacente da acidose láctica, o lactato sanguíneo deverá ser convertido em H C 0 3", p o d e n d o haver alcalose p or excesso de correção.

Cetoacidose Cetoacidose diabética (CAD)

Essa afecção é causada p or aum ento do m etabolism o dos ácidos graxos e acúm ulo de cetoácidos (acetoacetato e (3-hidroxibutirato). Em geral, a CAD ocorre no diabetes melito dependente de insulina em associação à interrupção da insulina ou a um a enferm idade intercorrente, com o infecção, gastrenterite, pan ­ creatite ou infarto do m iocárdio, que aum ente tem porariam ente e de form a aguda as necessidades de insulina. O acúm ulo de cetoácidos é responsável pelo aum ento do HA e m ais frequentem ente acom ­ panhado de hiperglicem ia (glicose > 1 7 m m ol/L [300 m g/dL]). Na CAD, a relação entre o AHA e o A H C 0 3 - é de -1:1. Deve-se assi­ nalar que, com o a insulina im pede a produção de corpos cetônicos, a terapia com bicarbonato raram ente é necessária exceto em caso de acidem ia extrem a (pH < 7,1) e, m esm o assim , apenas em quantida­ des lim itadas. Os pacientes com CAD geralm ente apresentam deple­ ção volum étrica e necessitam de reposição hídrica com solução sali­ na isotônica. Entretanto, não é incom um a ocorrência de expansão excessiva com a adm inistração de líquidos IV, o que contribui para o desenvolvim ento de acidose hiperclorêm ica durante o tratam ento da CAD. A p edra angular para o tratam ento desse estado consiste na adm inistração de insulina regular IV, descrita m ais detalhadam ente no C apítulo 344.

Cetoacidose alcoólica (CAA)

Os alcoolistas crônicos podem apre­ se n tar cetoacidose q u a n d o o co n su m o de álcool é b ruscam ente in terrom pido e a nutrição deixa a desejar. A CAA geralm ente está associada a consum o excessivo de álcool, vôm itos, do r abdom inal, inanição e hipovolem ia. A concentração de glicose é variável, e a acidose pode ser grave em razão dos níveis elevados de corpos cetô­ nicos, predom inantem ente (3 -hidroxibutirato. A hipoperfusão pode acentuar a produção de ácido láctico, a alcalose respiratória crônica po d e a com panhar u m a doença h epática e é possível que vôm itos resultem em alcalose m etabólica (consultar a relação entre AHA e A H C 0 3~). Assim, distúrbios ácido-básicos m istos são com uns nos casos de CAA. À m edida que a circulação é restaurada p o r m eio da adm inistração de solução salina isotônica, o acúm ulo preferencial de (3 -hidroxibutirato é alterado p ara acetoacetato, o que explica a observação clínica freqüente de reações do n itroprussiato crescen­ tem ente positivas à proporção que o paciente m elhora. A reação do nitroprussiato p ara os corpos cetônicos (Acetest) é capaz de detectar o ácido acetoacético, m as não o (3 -hidroxibutirato, de m odo que o grau de cetose e de cetonúria p ode ser inicialm ente subestim ado. Os pacientes com CAA geralm ente se apresentam com função renal relativam ente norm al ao contrário do que é observado nos casos de CAD, nos quais a função renal m uitas vezes e ncontra-se com pro­ m etida em razão de depleção v olum étrica (diurese osm ótica) ou n e ­ fropatia diabética. O paciente com CAA e função renal preservada é capaz de excretar quantidades relativam ente grandes de cetoácidos na urina e, portanto, pode apresentar u m HA relativam ente norm al e discrepância na relação A H A /A H C 0 3~.

TRATAMENTO

Cetoacidose alcoólica

Déficits de líquido extracelular quase sem pre acom panham a CAA, devendo ser repostos p o r m eio da adm inistração por via intravenosa de solução salina e glicose (glicose a 5% em NaCl a 0,9%). A hipofosfatem ia, h ip o p o ta ssem ia e hipom agnesem ia podem coexistir, devendo ser corrigidas. Em geral, a hipofosfa­ tem ia surge 12 a 24 h após a internação, pode ser exacerbada pela

infusão de glicose e, quando grave, induzir à rabdom iólise. Esse distúrbio é algum as vezes acom panhado de hem orragia digestiva alta, pancreatite e pneum onia.

Acidose induzida por fármacos e toxinas Salicilatos

(Ver tam bém o C apítulo e-49.) Em adultos, a intoxica­ ção po r salicilatos geralm ente provoca alcalose respiratória ou um a com binação de acidose m etabólica com HA elevado e alcalose respi­ ratória. Apenas parte do HA se deve aos salicilatos. Com frequência, a produção de ácido láctico tam bém fica aum entada.

acidose m etabólica e lesão grave do SNC, do coração, dos pulm ões e dos rins. O aum ento do HA do hiato osm olar é atribuível ao etileno­ glicol e aos seus m etabólitos, ácido oxálico, ácido glicólico e outros ácidos orgânicos. A p ro d u ç ão de ácido láctico a u m e n ta sec u n d a ­ riam ente à inibição do ciclo dos ácidos tricarboxílicos e à alteração do estado redox intracelular. O diagnóstico é facilitado pela id en ­ tificação de cristais de oxalato n a u rin a, presença de hiato osm olar n o soro e acidose com HA elevado. Nesse contexto, o tratam en to não deve ser adiado e n q u an to se aguarda a dosagem dos níveis de etilenoglicol.

______ | TRATAMENTO

TRATAMENTO

Acidose induzida por salicilatos

O tratam ento inclui a im ediata instituição de diurese salina ou osm ótica, suplem entos de tia m in a e piridoxina, fom epizol ou etanol, e hem odiálise. A adm inistração p o r via intravenosa do in ibidor da álcool desidrogenase, o fom epizol (4-m etilpirazol; 15 m g/kg com o dose de ataque), ou de etanol IV, para obter um nível de 22 m m ol/L (100 m g/dL ), ajuda a reduzir a toxicidade, pois am bos com petem com o etilenoglicol pelo m etabolism o da álcool desidrogenase. O fom epizol, em bora dispendioso, constitui o agente de escolha e oferece a vantagem de um declínio previsí­ vel dos níveis de etilenoglicol sem o em botam ento excessivo que ocorre durante a infusão do álcool etílico. A hem odiálise está in ­ dicada quando o pH arterial é < 7,3, ou o hiato osm olar excede 20 m O sm /kg.

Metanol

(Ver tam bém o C apítulo e-49.) A ingestão de m etanol (ál­ cool de m adeira) causa acidose m etabólica, e seus m etabólitos, o form aldeído e o ácido fórm ico, provocam lesão grave do nervo óptico e do SNC. O ácido láctico, os cetoácidos e outros ácidos orgânicos não identificados podem c ontribuir para a acidose. Em razão de sua baixa m assa m olecular (32 Da), verifica-se habitualm ente a presença de hiato osmolar.

TRATAMENTO Álcoois

Na m aioria dos estados fisiológicos, o sódio, a ureia e a glicose são responsáveis pela pressão osm ótica do sangue. A o sm o­ lalidade plasm ática é calculada de acordo com a seguinte expressão: Posm = 2N a+ + Gli + u reia (todos expressos em m m ol/L ) ou, utilizando os valores laboratoriais convencionais, em que a glicose e a ureia são expressas em m iligram as p o r decilitro: Posm = 2N a+ + G li/18 + ureia/2,8. A osm olalidade calculada e determ in ad a deve ter um a concordância dentro de um a faixa de 10-15 m m ol/kg de H zO. Q uando a osm olalidade m edida ultrapassa a osm olalidade calculada em > 15-20 m m ol/kg de H 20 , prevalece um a das duas circunstâncias seguintes. O u o sódio sérico está artificialm ente baixo, conform e observado na hiperlipidem ia ou n a hiperproteinem ia (pseudo-hiponatrem ia), ou houve acúm ulo no plasm a de osm olitos diferentes dos sais de sódio, glicose ou ureia. Exem plos desses osm olitos incluem o m anitol, m eios de contraste radiológicos, etanol, álcool isopropílico, etilenoglicol, propilenoglicol, m etanol e acetona. N esta situação, a diferença entre a osm olalidade calculada e a m ed id a (hiato osmolar) é proporcional à concentração de soluto não m edido. D iante de história clínica apropriada e elevado índice de suspeita, a identifica­ ção de um hiato osm olar ajuda a identificar a presença de acidose com HA associada a intoxicação. Três álcoois p odem p ro d u z ir in ­ toxicações fatais: etilenoglicol, m etanol e álcool isopropílico. Todos produzem hiato osmolar, m as apenas os dois prim eiros causam um a acidose com HA elevado.

Etilenoglicol

(Ver tam b é m o C a p ítu lo e-49.) A ingestão de etile­ noglicol (com um ente utilizado com o an ticongelante) resulta em

Acidose e Alcalose

D eve-se in iciar im ed iatam en te p o r um a lavagem gástrica v i­ gorosa com solução salina isotônica (m as não com N a H C 0 3), seguida pela adm in istração de carvão ativado através do tubo NG. No paciente acidótico, para facilitar a rem oção do salicilato, adm inistra-se N a H C 0 3 IV em q u antidades adequadas para alcalinizar a u rin a e m an ter o débito u rin á rio (pH u rin á rio > 7,5). A pesar de essa form a de tratam en to ser direta nos pacientes com acidose, a p resença conco m itan te de alcalose resp irató ria pode to rn a r tal abordagem perigosa. Os pacientes com alcalem ia não devem receber N a H C 0 3~. Nestes casos, pode-se adm inistrar acetazolam ida quando não for possível obter um a diurese alca­ lina, ou para m elhorar a sobrecarga volum étrica associada à a d ­ m inistração de N a H C 0 3~; todavia, esse fárm aco p o d erá p ro v o ­ car acidose m etabólica sistêm ica se o H C 0 3~ não for reposto. A possibilidade de haver hipopotassem ia a com panhando a diurese alcalina deve ser prevista, e o quadro tratad o p ro n tam en te e de form a agressiva. D evem -se a d m in istrar soluções glicosadas em razão do risco de hipoglicem ia. As perdas insensíveis excessivas de líquido podem causar grave depleção de volum e e h ip ern a tre ­ m ia. Q uando a presença de insuficiência renal im pede a rápida depuração dos salicilatos, pode-se efetuar um a hem odiálise com dialisado à base de bicarbonato.

Acidose induzida por etilenoglicol

Acidose induzida por metanol

Assem elha-se ao da intoxicação p o r etilenoglicol, incluindo m e­ didas gerais de suporte, adm inistração de fom epizol e hem odiáli­ se (conform e indicado anteriorm ente).

Álcool isopropílico

O isopropanol ingerido é rapidam ente absorvido, podendo ser fatal q u ando são consum idos volum es de apenas 150 mL nas form as de loção, solvente ou desgelador. Um nível plasmático > 400 m g/dL representa am eaça à vida. O álcool isopropílico difere do etilenoglicol e do m etanol na m edida em que o com posto original, e não seus m etabólitos, causa toxicidade, e não há acidosecom HÁ, visto que a acetona é rapidam ente excretada.

TRATAMENTO

Toxicidade por álcool isopropílico

A intoxicação pelo álcool isopropílico é tratad a m antendo o p a ­ ciente sob vigilância com terapia de suporte; líquidos IV, vasopressores, suporte ventilatório, caso necessário, e, em alguns ca­ sos, hem odiálise para o com a prolongado ou níveis > 400 mg/dL.

Insuficiência renal (Ver tam bém C apítulo 280.) A acidose hiperclorêm ica da insuficiên­ cia renal m oderada transform a-se finalm ente em acidose com HA

367

elevado da insuficiência renal avançada. A filtração e reabsorção de­ ficientes de ânions orgânicos contribuem para a patogenia. Com a progressão da doença renal, o núm ero de néfrons funcionantes acaba se tornando insuficiente para acom panhar o ritm o da produção efe­ tiva de ácidos. Por conseguinte, a acidose urêm ica caracteriza-se por um a taxa reduzida de produção e excreção de N H 4+. O ácido retido na doença renal crônica é tam ponado p o r sais alcalinos provenien­ tes dos ossos. A despeito da retenção significativa de ácido (até 20 m m ol/dia), a [H C 0 3~] sérica não dim inui mais, indicando a p a rti­ cipação de tam pões fora do com partim ento extracelular. A acidose m etabólica crônica resulta em perda significativa da m assa óssea de­ vido a um a redução do carbonato de cálcio ósseo. A acidose crônica tam bém aum enta a excreção urinária de cálcio proporcionalm ente à retenção cum ulativa de ácidos.

QUADR0 47.5 Causas da acidose sem hiato aniônico I. Perda gastrintestinal de bicarbonato A. Diarréia B. Drenagem externa do pâncreas ou intestino delgado C. Ureterossigmoidostomia, alça jejunal e alça ileal D. Fármacos 1. Cloreto de cálcio (agente acidificante) 2. Sulfato de magnésio (diarréia) 3. Colestiramina (diarréia por ácidos biliares) II. Acidose renal A. Hipopotassemia 1. ATR proximal (tipo 2)

TRATAMENTO

Insuficiência renal

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Em razão da associação entre acidose da insuficiência renal e catabolism o m uscular e doença óssea, as acidoses urêm ica e hiper­ clorêm ica da insuficiência renal exigem a reposição oral de álca­ lis para m anter a [H C 0 3‘] entre 20 e 24 m m ol/L, o que pode ser obtido com quantidades relativam ente m oderadas de álcalis ( 11,5 m m ol/kg/dia do peso corporal). O citrato de sódio (solução de Shohl) ou os com prim idos de N a H C 0 3 (os com prim idos de 650 m g contêm 7,8 m Eq) são sais alcalinizantes igualm ente eficazes. O citrato potencializa a absorção de alum ínio pelo trato gastrin­ testinal, nunca devendo ser a d m in istrad o concom itantem ente com antiácidos à base de alum ínio devido ao risco de intoxicação p or alum ínio. Na presença de hiperpotassem ia, deve-se adicionar furosem ida (60-80 m g/dia).

Induzida por fármaco: anfotericina B, ifosfamida B. Hiperpotassemia 1. Disfunção generalizada do néfron distai (ATR tipo 4) a. Deficiência de mineralocorticoides b. Resistência aos mineralocorticoides (PHA tipo I autossômico dominante) c. Defeito na voltagem (PHA autossômico dominante tipos I e

II) d. Doença tubulointersticial III. Hiperpotassemia induzida por fármacos A. Diuréticos poupadores de potássio (amilorida, triantereno, espironolactona) B. Trimetoprima C. Pentamidina

■ ACIDOSES METABÓLICAS SEM HIATO ANIÔNICO Pode ocorrer a perda de álcalis pelo trato gastrintestinal na d iar­ réia ou pelos rins (acidose tubular renal, ATR). Nesses distúrbios (Q uadro 47.5), as alterações recíprocas na [Cl ] e [H C 0 3~] resultam em HA norm al. Por isso, na acidose sem HÁ pura, o aum ento da [Cl~] acim a do valor norm al aproxim a-se da redução observada na [H C 0 3*]. A ausência dessa relação sugere u m distúrbio m isto.

D. lECAeBRA E. Anti-inflamatórios não esteroides F. Ciclosporina e tacrolimus IV. Outras A. Cargas de ácidos (cloreto de amônio, hiperalimentação) B. Perda de bicarbonato potencial: cetose com excreção de corpos cetônicos C. Acidose por expansão (administração rápida de solução salina)

TRATAMENTO

Acidoses metabólicas sem hiato aniônico

N a diarréia, as fezes contêm valores m ais altos de [H C 0 3~] e H C 0 3" decom posto do que o plasm a, razão pela qual ocorre aci­ dose m etabólica juntam ente com depleção de volume. Em vez de um pH urinário ácido (com o seria esperado na acidose sistêm i­ ca), o pH urinário situa-se habitualm ente em torno de 6, visto que a acidose m etabólica e a hipopotassem ia aum entam a síntese e a excreção renais de N H 4+, proporcionando, assim, um tam pão uri­ nário que aum enta o pH da urina. A acidose m etabólica causada po r perdas gastrintestinais com pH urinário elevado pode ser di­ ferenciada da ATR, visto que a excreção urinária de N H 4+ é baixa na ATR e elevada na presença de diarréia. Os níveis urinários de N H 4+ podem ser estim ados ao calcular o hiato aniônico urinário (HAU): HAU = [Na+ + K+]u - [CL]U. Q uando [Cl"]u > [Na+ + K+], o HAU é, p o r definição, negativo. Isso indica que o nível u rin á ­ rio de am ônio está apropriadam ente aum entado, sugerindo um a causa extra-renal para a acidose. Por outro lado, quando o HAU é positivo, o nível urinário de am ônio m ostra-se baixo, sugerindo um a causa renal para a acidose.

A perda de parênquim a renal funcionante em decorrência de doença renal progressiva resultará em acidose hiperclorêm ica, quan-

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Induzida por fármaco: acetazolamida, topiramato 2. ATR distai (clássica) (tipo 1)

D. Hipurato E. Resinas de troca catiônica Nota; IECA, inibidorda enzima conversora da angiotensina; BRA, bloqueador do receptor da an­ giotensina; PHA, pseudo-hipoaldosteronismo; ATR, acidose tubular renal.

do a taxa de filtração glom erular (TFG) estiver entre 20 e 50 m L/m in, e em acidose urêm ica com HA elevado, quando a TFG cair para < 20 m L/m in. N a insuficiência renal avançada, a am oniagênese apresenta -se reduzida proporcionalm ente à perda da m assa renal funcional, e o acúm ulo e a retenção de am ônio no túbulo coletor m edular externo tam bém podem ficar afetados. Em razão dos aum entos adaptativos na secreção de K+ pelo dueto coletor e colo, a acidose da insuficiência renal crônica é norm opotassêm ica. A ATR proxim al (ATR tipo 2) (Cap. 284), na m aioria das vezes, é causada p or disfunção tubular proxim al generalizada que se m ani­ festa por glicosúria, am inoacidúria generalizada e fosfatúria (síndro­ m e de Fanconi). Na presença de baixas concentrações plasmáticas de [H C 0 3~], o pH urinário apresenta-se ácido (pH < 5,5). A excreção fracionada de [H C 0 3‘] pode ultrapassar 10-15%, quando o H C 0 3‘ sérico é > 20 m m ol/L. C om o norm alm ente o H C 0 3" não é reabsorvido no túbulo proxim al, a terapia com N a H C 0 3 intensifica a perda renal de potássio e a hipopotassem ia.

ALCALOSE METABÓLICA A alcalose m etabólica m anifesta-se p or elevação do pH arterial, au­ m entos da [H C 0 3‘] sérica e da Pacc>2 em conseqüência da hipoventilação alveolar com pensatória (Q uadro 47.1). C om frequência, é acom panhada p o r hipoclorem ia e hipopotassem ia. O pH arterial es­ tabelece o diagnóstico, visto que fica aum entado na alcalose m etabó­ lica e dim inuído ou norm al na acidose respiratória. C ostum a ocorrer alcalose m etabólica em associação a outros distúrbios, com o acidose ou alcalose respiratórias, ou acidose m etabólica.

■ PATOGENIA A alcalose m etabólica decorre de um ganho efetivo de [H C 0 3“] ou da perda de ácido não volátil (geralm ente de HC1 p o r vôm itos) do líquido extracelular. Para que o H C 0 3" seja acrescentado ao líquido extracelular, ele precisa ser adm inistrado de form a exógena ou sinte­ tizado por via endógena, em parte ou totalm ente pelos rins. C om o é incom um o acréscim o de álcalis ao organism o, o distúrbio envolve um estágio de geração em que a perda de ácido costum a provocar alcalose e um estágio de m anutenção em que os rins não conseguem com pensar a situação com a excreção de H C 0 3~. Em circunstâncias norm ais, os rins têm um a im pressionante ca­ pacidade de excretar H C 0 3~. A persistência da alcalose m etabólica representa um a falha dos rins em elim inar o H C 0 3~ da m aneira h a ­ bitual. Os rins não excretarão, m as reterão o excesso de álcalis e irão m anter a alcalose se houver (1) deficiência de volum e, cloreto e K+ em associação a um a redução da TFG, aum entando a secreção tu b u ­ lar distai de H +; ou (2) hipopotassem ia devido a hiperaldosteronism o autônom o. Na prim eira situação, a alcalose é corrigida pela adm inis­ tração de NaCl e KC1, ao passo que na segunda é necessário corrigir a alcalose m ediante intervenção farm acológica ou cirúrgica, m as não com a adm inistração de solução salina.

QUADRO 47.6

Causas da alcalose metabólica

I. Cargas exógenas de HC03“ A. Administração aguda de álcalis B. Síndrome do leite-álcali II. Contração do VLEC efetivo, normotensão, deficiência de K+ e hiperaldosteronismo hiper-reninênico secundário A. Origem gastrintestinal 1. Vômitos 2. Aspiração gástrica 3. Diarréia clorética congênita 4. Adenoma viloso B. Origem renal 1. Diuréticos 2. Estado pós-hipercapnia 3. Hipercalcemia/hipoparatireoidismo 4. Recuperação da acidose láctica ou da cetoacidose 5. Ânions não reabsorviveis, incluindo a penicilina e carbenicilina 6. Deficiência de Mg2+ 7. Depleção de K+ 8. Síndrome de Bartter (mutações com perda de função no RAEAH) 9. Síndrome de Gitelman (mutação com perda de função no co-transportador de Na+-CI“ no TCD) III. Expansão do VLEC, hipertensão, deficiência de K+ e excesso de mineralocorticoides A. Renina elevada

Acidose e Alcalose

O s achados típicos nas form as adq u irid as ou hered itárias de ATR distai clássica (ATR tipo 1) consistem em hipopotassem ia, aci­ dose m etabólica sem HA, baixa excreção u rin ária de N H 4+ (HAU positivo, baixa concentração u rin ária de [N H 4+]) e pH urin ário ex­ cessivam ente alto (> 5,5). A m aioria dos pacientes apresenta hipocitratúria e hipercalciúria, de form a que são com uns a nefrolitíase, nefrocalcinose e doença óssea. Na disfunção generalizada do néfron distai (ATR tipo 4), a hiperpotassem ia é desproporcional à redução da TFG em razão de haver disfunção concom itante na secreção de potássio e ácido. A excreção u rin ária de am ônio fica invariavelm en­ te deprim ida, e a função renal po d e estar com p ro m etid a, com o, por exemplo, na nefropatia diabética, na u ropatia obstrutiva o u na doença tubulointersticial crônica. O h ip o ald o ste ro n ism o h ip o rre n in ê m ic o cara cte ristica m en te causa acidose m etabólica sem HA, m ais c o m u m e n te em adultos idosos com diabetes m elito ou d o e n ça tu b u lo in terstic ia l e in su fi­ ciência renal. Em geral, os pacientes apresentam DRC leve a m o ­ derad a (TFG de 20-50 m L /m in) e acidose, com elevação da [K+] sérica (5,2-6,0 m m ol/L ), hip erten são concom itante e insuficiência cardíaca congestiva. A acidose m etabólica e a hip erp o tassem ia são desproporcionais à dim inuição da TFG. Os anti-inflam atórios não esteroides, a trim e to p rim a, a p e n ta m id in a e os in ib id o res da e n ­ zim a conversora da ang io ten sin a (ECA) tam b é m p o d e m causar acidose m etabólica sem HA em pacientes com insuficiência renal (Q uadro 47.5).

1. Estenose da artéria renal 2. Hipertensão acelerada 3. Tumor secretor de renina 4. Terapia com estrogênio B. Renina baixa 1. Aldosteronismo primário a. Adenoma b. Hiperplasia c. Carcinoma 2. Defeitos das enzimas supra-renais a. Deficiência de 11 p-hidroxilase b. Deficiência de 17 a-hidroxilase 3. Síndrome ou doença de Cushing 4. Outras a. Alcaçuz b. Carbenoxolona c. Fumo de mascar IV. Mutação com ganho de função do canal renal de sódio com a expansão do VLEC, hipertensão arterial, deficiência de K+ e hipoaldosteronismo hiporreninêmico A. Síndrome de Liddle Nota'. TCD, túbulo contorcido distai; VLEC, volume de líquido extracelular; RAEAH, ramo ascen­ dente espesso da alça de Henle.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Para estabelecer a causa da alcalose m etabólica (Q u ad ro 47.6), é n e ­ cessário avaliar o estado do volum e de líquido extracelular (VLEC), a pressão arterial em decúbito e na posição ortostática, a [K+] sérica e o sistem a renina-aldosterona. Por exemplo, a presença de h ip erten ­ são e hipopotassem ia crônicas em um paciente com alcalose sugere excesso de m ineralocorticoides ou uso de diuréticos po r u m paciente hipertenso. Baixa atividade plasm ática da renina com [Na+] e [Cl-]

urinárias norm ais em um paciente que não está utilizando diuréticos indica um a síndrom e de excesso prim ário de m ineralocorticoides. A associação de hipopotassem ia e alcalose em um paciente norm otenso sem edem a pode ser devida à síndrom e de B artter ou de Gitelm an, deficiência de m agnésio, vôm itos, álcalis exógenos ou ingestão de diuréticos. A determ inação dos eletrólitos u rinários (em particular

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da [Cl"] urinária) e a triagem da urin a para a detecção de diuréticos podem ser úteis. Se a urin a for alcalina, com [Na*] e [K+] elevadas, mas com [Cl-] baixa, o diagnóstico consistirá habitualm ente em vô­ m itos (evidentes ou cam uflados) ou ingestão de álcalis. Se a urina es­ tiver relativam ente ácida, com baixas concentrações de N a \ K+e CT, as possibilidades mais prováveis serão os vôm itos prévios, estado de pós-hipercapnia ou ingestão pregressa de diuréticos. No entanto, se não ocorrer redução nas concentrações urinárias de sódio, potássio ou cloreto, deverá ser considerada a possibilidade de deficiência de magnésio, síndrom e de Bartter ou de G itelm an, ou ingestão atual de diuréticos. A síndrom e de B artter pode ser diferenciada da síndrom e de G itelm an devido à ocorrência de hipocalciúria e hipom agnesem ia nesta últim a.

Administração de álcalis

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

A adm inistração crônica de álcalis a indivíduos com função renal norm al raram ente ou nunca provoca alcalose. Todavia, em pacien­ tes com distúrbios hem odinâm icos coexistentes, pode-se verificar o desenvolvim ento de alcalose, um a vez que a capacidade norm al em excretar o H C 0 3~ pode ser excedida ou haver o aum ento da reabsor­ ção de H C 0 3’. Esses pacientes incluem os que recebem H C 0 3~ (VO ou IV), cargas de acetato (soluções de hiperalim entação parenteral), cargas de citrato (transfusões) ou antiácidos juntam ente com resinas de troca catiônica (hidróxido de alum ínio e sulfonato de polistireno sódico). Os pacientes com assistência dom iciliar que recebem ali­ m entação p o r sonda apresentam m aior incidência de alcalose m e­ tabólica do que aqueles tam bém com assistência dom iciliar, m as que recebem alim entação oral.

■ ALCALOSE METABÓLICA ASSOCIADA À CONTRAÇÃO DO VLEC, DEPLEÇÃO DE K+ E HIPERALDOSTERONISMO HIPERRENINÊMICO SECUNDÁRIO Origem gastrintestinal A p erda gastrintestinal de H ' em decorrência de vôm itos ou aspi­ ração gástrica resulta na retenção de H C 0 3". A p e rd a de líquido e de NaCl nos vôm itos ou n a aspiração nasogástrica resulta em c o n ­ tração do VLEC e aum ento n a secreção de re n in a e aldosterona. A contração do volum e, p o r m eio da redução da TFG, aum enta a capacidade de reabsorção de H C 0 3" pelo túbulo renal. E ntretanto, d urante episódios ativos de vôm itos a carga de bicarbonato filtrado aum enta agudam ente a p onto de exceder a capacidade de reab so r­ ção de H C 0 3“ pelo túbulo proxim al. O excesso de N a H C 0 3 deixa o túbulo proxim al e atinge o túbulo distai, on d e a secreção de H + é potencializada pela aldosterona e pelo aporte do ân io n pouco reabsorvido, H C 0 3~. A correção da contração do VLEC com NaCl e a restauração dos déficits de K+ corrigem o distúrbio ácido-básico e a deficiência de cloro.

Origem renal Diuréticos (Ver tam b ém C apítulo 234.) Os fárm acos que induzem à clorurese, com o os tiazídicos e os diuréticos de alça (furosem ida, bum etanida, torsem ida e ácido etacrínico), dim inuem agudam ente o VLEC, sem alterar o conteúdo corporal total de bicarbonato. Verifica-se um aum ento da [H C 0 3~] sérica um a vez que o VLEC reduzido contrai a [H C 0 3~] plasm ática (alcalose de contração). A adm inistra­ ção crônica de diuréticos tende a p roduzir alcalose p o r aum entar o aporte distai de sais com o conseqüente estím ulo da secreção de K+ e H +. A alcalose é m antida pela persistência da contração do VLEC, pelo hiperaldosteronism o secundário, pela deficiência de K+ e pelo efeito direto do diurético (enquanto ele for adm inistrado). C onse­ gue-se corrigir a alcalose com a adm inistração de solução salina iso­ tônica para corrigir o déficit do VLEC. Distúrbios com perda de solutos: síndrome de Bartter e síndrome de Gi­ telman Ver o C apítulo 284.

370

Ânions não reabsorvíveis e deficiência de magnésio A adm inistração de grandes quantidades de ânions não reabsorvíveis, com o a penicili­ na ou carbenicilina, pode aum entar a acidificação distai e a secreção de K+ p or aum entar a diferença de potencial transepitelial. A defi­ ciência de Mg2+ resulta em alcalose hipopotassêm ica ao intensificar a acidificação distai m ediante a estim ulação da renina e, portanto, da secreção de aldosterona. Depleção de potássio A depleção crônica de K+ pode causar alcalose m etabólica, pois aum enta a excreção urinária de ácidos. A produção e a absorção de N H / ficam aum entadas, e ocorre a estim ulação da reabsorção de H C 0 3~. A deficiência crônica de K+exerce um a regula­ ção ascendente sobre a H ', K+-ATPase renal, tornando m aior a absor­ ção de K+ à custa do aum ento da secreção de H +. A alcalose associada à depleção grave de K+ m ostra-se resistente à adm inistração de sal, m as é corrigida pelo reparo da deficiência de K+. Após tratam ento da acidose láctica ou da cetoacidose Q u an d o um estím ulo subjacente para a geração de ácido láctico ou de cetoácidos é rem ovido rapidam ente, com o na correção da insuficiência circu ­ latória ou na insulinoterapia, o lactato ou os co rp o s cetônicos são m etabolizados, p roduzindo u m a quantidade equivalente de H C 0 3‘. O utras fontes de H C 0 3" novo são acrescentadas à quan tid ad e o ri­ ginal gerada pelo m etabolism o de ânions orgânicos, crian d o um excesso de H C 0 3~. Essas fontes incluem ( 1) H C 0 3~ novo, adiciona­ do ao sangue pelos rins em conseqüência do aum ento da excreção de ácidos d u ran te o p e río d o preexistente de acidose, e (2) terapia com álcalis d urante a fase de tratam e n to da acidose. A contração do VLEC induzida p o r acidose e a deficiência de K+ atuam m antendo a alcalose. Pós-hipercapnia A retenção prolongada de C 0 2 com acidose respi­ ratória crônica eleva a absorção renal de H C 0 3" e a geração de H C 0 3~ novo (excreção final de ácido aum entada). Se houver a norm alização da PaC02, ocorrerá alcalose m etabólica devido à elevação persistente da [H C Õ 3 ]. A alcalose surgirá se a PaCo 2 elevada for bruscam ente norm alizada em conseqüência de alteração na ventilação controla­ da m ecanicam ente. A contração associada do VLEC não perm ite a correção com pleta da alcalose ao corrigir apenas a PaC02, e a alcalose persiste até que seja fornecido um suplem ento de Cl .

■ ALCALOSE METABÓLICA ASSOCIADA À EXPANSÃO DO VLEC, HIPERTENSÃO ARTERIAL E HIPERALDOSTERONISMO Níveis elevados de aldosterona p odem ser causados p o r um a p ro ­ dução excessiva p rim ária e autônom a pela supra-renal, ou podem ser secundários à superprodução de renina pelos rins. O excesso de m ineralocorticoides aum enta a excreção final de ácido, podendo re­ sultar em alcalose m etabólica, que pode ser agravada p or deficiência associada de K+. A expansão do VLEC em decorrência da retenção de sal provoca hipertensão. A caliurese persiste em razão do excesso de m ineralocorticoides e da absorção distai de N a+, produzindo o au­ m ento da excreção de K+, depleção contínua de K+, com polidipsia, incapacidade de concentrar a u rin a e poliúria. A síndrom e de Liddle (C ap. 284) resulta de um aum ento ma atividade dos canais de N a+ nos duetos coletores (ENaC) e consti­ tui um a form a m onogênica rara de hipertensão devido à expansão do volume, que se m anifesta com o alcalose hipopotassêm ica e níveis norm ais de aldosterona.

Sintomas Na presença de alcalose m etabólica, as alterações das funções do SNC e do sistem anervoso periférico assem elham -se às da hipocalcem ia (Cap. 352). Os sintom as incluem confusão m ental, em botam ento e predisposição a convulsões, parestesia, cãibras m usculares, tetania, agravam ento de arritm ias e hipoxem ia na doença pulm onar ob stru ­ tiva crônica. As anorm alidades eletrolíticas relacionadas incluem h i­ popotassem ia e hipofosfatemia.

TRATAMENTO

Alcalose m etabólica

Distúrbios ácido-básicos respiratórios

Alcalose A. Estimulação do sistema nervoso central 1. Dor 2. Ansiedade, psicose 3. Febre 4. Acidente vascular encefálico 5. Meningite, encefalite 6. Tumor 7. Traumatismo B. Hipoxemia ou hipoxia tecidual 1. Grandes altitudes 2. Pneumonia, edema pulmonar 3. Aspiração 4. Anemia grave C. Fármacos ou hormônios 1. Gravidez, progesterona 2. Salicilatos 3. Insuficiência cardíaca D. Estimulação dos receptores torácicos 1. Hemotórax 2. Tórax instável

ACIDOSE RESPIRATÓRIA A acidose respiratória pode originar-se de doença pu lm o n ar grave, fadiga dos m úsculos respiratórios ou anorm alidades no controle da ventilação. Sua presença é identificada p o r aum ento da PaC02 e red u ­ ção do pH (Q u ad ro 47.7). Na acidose respiratória aguda, verifica-se elevação com pensatória im ediata (devido a m ecanism os de tam ponam ento celular) do H C 0 3-, que aum enta 1 m m ol/L para cada 10 m m H g de aum ento da PaC02. Na acidose respiratória crônica (> 24 h), a adaptação renal aum enta a [H C 0 3~] em 4 m m ol/L para cada 10 m m H g de aum ento da PaCo 2- Em geral, o H C 0 3" sérico não u ltra ­ passa 38 mmol/L. As m anifestações clínicas variam de acordo com a gravidade e a duração da acidose respiratória, a doença subjacente e o fato de haver hipoxem ia concom itante. Um a elevação rápida da PaCo 2p ode causar ansiedade, dispnéia, confusão, psicose e alucinações, bem como, em alguns casos, evoluir para o coma. Os graus m enores de disfunção na hipercapnia crônica incluem distúrbios do sono, perda de m em ória, sonolência diurna, transtornos da personalidade, dificuldade de co­ ordenação e distúrbios m otores, com o trem or, abalos m ioclônicos e asterixe. As cefaleias e outros sinais que sim ulam um a hipertensão intracraniana, com o papiledem a, reflexos anorm ais e fraqueza m us­ cular focal, são devidos à vasoconstrição secundária à perda dos efei­ tos vasodilatadores do C 0 2. A depressão do centro respiratório p o r u m a variedade de d ro ­ gas, lesão ou doença pode ocasionar acidose respiratória. Esse q u a­ dro pode ocorrer de form a aguda com anestésicos gerais, sedativos e traum atism o craniano, ou, de form a crônica, com sedativos, álcool, tum ores intracran ian o s e síndrom es de d istúrbio respiratório do sono, incluindo síndrom es alveolares p rim árias e de obesidade-hipoventilação (Caps. 264 e 265). As anorm alidades ou doenças dos n e u ­ rônios m otores, da junção neurom uscular e da m usculatura esquelé­ tica podem causar hipoventilação p o r m eio da fadiga dos m úsculos respiratórios. A ventilação m ecânica, se não for ap ropriadam ente ajustada ou supervisionada, poderá resultar em acidose respiratória, sobretudo nos casos em que ocorre o aum ento súbito da produção de C 0 2 (devido à febre, agitação, sepse ou alim entação excessiva), ou se houver a queda da ventilação alveolar devido ao agravam ento da fu n ­ ção pulm onar. Os níveis elevados da pressão expiratória final positi-

3. Insuficiência cardíaca 4. Embolia pulmonar E. Diversos

Acidose e Alcalose

O tratam en to visa, basicam ente, à correção do estím ulo subja­ cente à geração de H C 0 3~. Se houver aldosteronism o prim ário, estenose da artéria renal ou síndrom e de C ushing, a correção da causa subjacente reverterá a alcalose. A perda de [H +] pelo estô­ m ago ou pelos rins pode ser reduzida pelo uso de inibidores da bom ba de prótons ou pela suspensão dos diuréticos. O segundo aspecto do tratam en to consiste em rem over os fatores que sus­ tentam a elevação in apropriada da reabsorção de H C 0 3~, com o a contração do VLEC ou a deficiência de K+. E m bora seja neces­ sário corrigir sem pre os déficits de K+, o uso de solução salina isotônica costum a ser suficiente para reverter a alcalose se h o u ­ ver a contração do VLEC. Se houver distúrbios associados que im peçam a infusão de so­ lução salina, a perda renal de H C 0 3~poderá ser acelerada pela a d ­ m inistração de acetazolam ida, um inibidor da anidrase carbônica que costum a ser eficaz em pacientes com função renal adequada, m as que pode agravar as perdas de K+. O ácido clorídrico diluído (HC1 de 0,1 N) tam bém é eficaz, m as pode causar hem ólise, de­ vendo ser adm inistrado de m odo central e lentam ente. A h e m o ­ diálise com dialisado contendo baixa concentração de [H C 0 3‘] e alta concentração de [Cl-] poderá ser eficaz se houver o com pro­ m etim ento da função renal.

QUADRO 47.7

1. Septicemia 2. Insuficiência hepática 3. Hiperventilação mecânica 4. Exposição ao calor 5. Recuperação da acidose metabólica Acidose A. Central 1. Fármacos (anestésicos, morfina, sedativos) 2. Acidente vascular encefálico 3. Infecção B. Vias respiratórias 1. Obstrução 2. Asma C. Parênquima 1. Enfisema 2. Pneumoconiose 3. Bronquite 4. Síndrome do desconforto respiratório agudo 5. Barotrauma D. Neuromuscular 1. Poliomielite 2. Cifoescoliose 3. Miastenia 4. Distrofias musculares E. Diversos 1. Obesidade 2. Hipoventilação 3. Hipercapnia permissiva

371

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

va, na presença de débito cardíaco reduzido, podem causar hipercap­ nia em virtude de grandes aum entos do espaço m orto alveolar (Cap. 252). A hipercapnia perm issiva está sendo utilizada com frequência crescente devido a estudos que sugerem um a taxa de m ortalidade m enor do que a observada com a ventilação m ecânica convencional, sobretudo na presença de doença do SNC ou cardiopatia ou grave. A acidose respiratória associada a hipercapnia perm issiva pode exigir a adm inistração de N a H C 0 3para au m entar o pH arterial para 7,5, porém a correção excessiva da acidem ia pode ser deletéria. A hipercapnia aguda sucede à oclusão súbita das vias respirató­ rias superiores ou a um broncospasm o generalizado, com o na asm a grave, na anafilaxia, nas queim aduras p o r inalação ou na lesão p or toxinas. O correm h ipercapnia e acidose respiratória crônicas no estágio term inal da doença pulm onar obstrutiva. Os distúrbios res­ tritivos que com prom etem a parede torácica e os pulm ões podem causar acidose respiratória, visto que o elevado custo m etabólico da respiração provoca a fadiga dos m úsculos respiratórios. Os estágios avançados dos defeitos restritivos intrapulm onares e extrapulm onares m anifestam -se com o acidose respiratória crônica. O diagnóstico de acidose respiratória exige a determ inação da PaCo 2 e do pH arterial. Com frequência, um a anam nese e um exame físico detalhados indicam a etiologia. As provas de função pulm onar (Cap. 252), incluindo espirom etria, capacidade de difusão do m o ­ nóxido de carbono, volum es pulm onares bem com o PaC02 arterial e saturação de 0 2, geralm ente perm item que se estabeleça se a acidose respiratória é secundária a doença pulm onar. A avaliação das causas não pulm onares deve incluir história farm acológica detalhada, deter­ m inação do hem atócrito e avaliação das vias respiratórias superiores, parede torácica, pleura e função neurom uscular.

TRATAMENTO

Acidose respiratória

O tratam ento da acidose respiratória depende de sua gravidade e rapidez do início. A acidose respiratória aguda po d e am eaçar a vida, devendo-se to m a r m edidas p ara reverter a causa subja­ cente, sim ultaneam ente com restauração da ventilação alveolar adequada, o que pode exigir intubação traq u eal e ventilação m ecânica assistida. A adm inistração de oxigênio deve ser cu i­ dadosam ente ajustada p ara os pacientes com doença p u lm o n ar obstrutiva grave e retenção crônica de C 0 2 que estão respirando espontaneam ente (Cap. 260). Q uando se utiliza o oxigênio sem critério, esses pacientes podem sofrer o agravam ento da acido­ se respiratória. Deve-se evitar a correção agressiva e rápida da hipercapnia, pois a queda da P a C 0 2 pode provocar as m esm as com plicações observadas na alcalose respiratória aguda (isto é, arritm ias cardíacas, redução da perfusão cerebral e convulsões). A P a C 0 2 deve ser reduzida gradualm ente na acidose respiratória crônica com o objetivo de restaurar os níveis basais de P a C 0 2 e fornecer um a quantidade suficiente de Cl" e K+ para au m en tar a excreção renal de H C 0 3". C om frequência, é difícil corrigir a acidose respiratória crô­ nica, porém as m edidas visando à m elhora da função pulm onar (Cap. 260) ajudam alguns pacientes e im pedem a deterioração adicional na m aioria dos casos.

ALCALOSE RESPIRATÓRIA A h iperventilação alveolar d im in u i a PaCo 2 e a u m en ta a razão H C 0 37 P a C02, com conseqüente aum ento do pH (Q uadro 47.7). Os diferentes tam pões celulares do bicarbonato respondem p o r m eio do consum o de H C 0 3 . Verifica-se o desenvolvim ento de hipocapnia quando um estím ulo ventilatório forte o suficiente faz o débito de C 0 2 dos pulm ões ultrapassar sua produção m etabólica pelos tecidos. O pH e a [H C 0 3“] do plasm a parecem variar, p roporcionalm ente com a PaC02, em um a faixa de 40-15 m m H g. A relação entre a con­ centração arterial de [H+] e a PaC02 é de -0 ,7 m m ol/L por m m H g (ou 0,01 unidade de pH /m m H g), enquanto a da [ H C 0 3‘] plasm ática é

372

de 0,2 m m ol/L p or m m H g. A hipocapnia m antida p o r > 2-6 h é adi­ cionalm ente com pensada pela redução da excreção renal de am ônio e de ácidos tituláveis, bem com o pela dim inuição na reabsorção de H C 0 3" filtrado. A adaptação renal com pleta à alcalose respiratória pode levar vários dias e exige que a volem ia e a função renal estejam norm ais. Os rins parecem responder diretam ente à dim inuição da PaCo 2>e não à alcalose em si. Na alcalose respiratória crônica, um a queda de 1 m m H g na Pacc,2 provoca redução de 0,4 a 0,5 m m ol/L na [H C 0 3"] e de 0,3 m m ol/L (ou elevação de 0,003 no pH) na [H+]. Os efeitos da alcalose respiratória variam de acordo com sua d u ­ ração e gravidade, m as são p rim ariam ente os da doença subjacente. A redução do fluxo sanguíneo cerebral em conseqüência de rápido declínio da PaC02 pode causar tontura, confusão m ental e convulsões m esm o na ausência de hipoxem ia. Os efeitos cardiovasculares da h i­ pocapnia aguda no ser h um ano consciente costum am ser m ínim os; entretanto, no paciente anestesiado ou sob ventilação mecânica, pode haver um a queda do débito cardíaco e da pressão arterial devido aos efeitos depressores da anestesia e ventilação com pressão positiva so­ bre a frequência cardíaca, a resistência sistêmica e o retorno venoso. Podem ocorrer arritm ias cardíacas em pacientes com cardiopatia em virtude de alterações na liberação de oxigênio pelo sangue em conseqüência de um desvio à esquerda da curva de dissociação da hemoglobina-oxigênio (efeito de Bohr). A alcalose respiratória aguda provoca deslocam entos intracelulares de N a+, K+ e P 0 4 2, bem com o reduz a [Ca2+] livre por aum entar a fração ligada à proteína. Em geral, a hipopotassem ia induzida p o r hipocapnia não é significativa. A alcalose respiratória crônica é o distúrbio ácido-básico mais com um em pacientes criticam ente enferm os e, quando grave, e n ­ cerra um prognóstico som brio. M uitos distúrbios cardiopulm onares m anifestam -se com o alcalose respiratória nos estágios iniciais a interm ediários, e o achado de n o rm ocapnia e hipoxem ia em um paciente com hiperventilação pode indicar o início de insuficiência respiratória rápida, exigindo avaliação para determ inar se o paciente está apresentando fadiga. A alcalose respiratória é com um durante a ventilação mecânica. A síndrom e de hiperventilação pode ser incapacitante. As pares­ tesias, a dorm ência perioral, a dor ou a sensação de constrição na p a ­ rede torácica, a tontura, a incapacidade de respirar adequadam ente e, em raras ocasiões, a tetania podem ser estressantes o suficiente para p erpetuar o distúrbio. A gasom etria arterial revela alcalose respira­ tória aguda ou crônica, frequentem ente com hipocapnia na faixa de 15-30 m m H g, sem hipoxem ia. As doenças ou lesões do SNC podem produzir diversos padrões de hiperventilação e níveis persistentes de PaC02 de 20-30 m m H g. O hipertireoidism o, as cargas calóricas ele­ vadas e o exercício físico aum entam o m etabolism o basal; entretanto, a ventilação aum enta de m odo proporcional, de m aneira que a gaso­ m etria arterial não é alterada, e a alcalose respiratória não se desen­ volve. Os salicilatos são a causa m ais com um de alcalose respiratória induzida por fárm acos devido à estim ulação direta do quim iorrecepto r bulbar (Cap. e49). As m etilxantinas, a teofilina e a am inofilina estim ulam a ventilação e aum entam a resposta ventilatória ao C 0 2. A progesterona aum enta a ventilação e dim inui a Pac o , arterial em até 5-10 m m H g. Por conseguinte, a alcalose respiratória crônica é um a característica com um da gravidez. A alcalose respiratória tam bém é proem inente na insuficiência hepática e sua gravidade correlaciona-se com o grau de insuficiência hepática. A alcalose respiratória m uitas vezes é um achado inicial da septicem ia por m icrorganism os G ram -negativos antes do início de febre, hipoxem ia ou hipotensão. O diagnóstico de alcalose respiratória depende da determ inação do pH arterial e da Pacc>2- A [K 1] plasm ática fica frequentem ente reduzida, enquanto a [Cl"] m ostra-se aum entada. Na fase aguda, a alcalose respiratória não está associada a aum ento da excreção re ­ nal de H C 0 3"; entretanto, em poucas horas a excreção final de áci­ dos apresenta-se reduzida. Em geral, a concentração de H C 0 3 cai 2,0 m m ol/L para cada redução de 10 m m H g da Pac02. A hipocapnia crônica reduz a [H C 0 3~] sérica em 4,0 m m ol/L para cada redução de 10 m m H g na Pacc,2- Não é com um observar um a concentração plasmática de H C 0 3" < 12 m m ol/L em conseqüência de alcalose res­ piratória pura.

Q uando se estabelece o diagnóstico de alcalose respiratória, d e ­ ve-se investigar sua causa. O diagnóstico da síndrom e de hip erv en ­ tilação é estabelecido p o r exclusão. Nos casos difíceis, pode ser im ­ portante excluir outros distúrbios, com o em bolia pulm onar, doença arterial coronariana (DAC) e hipertireoidism o.

TRATAMENTO

BIBLIOGRAFIA Metabolic alkalosis, in Primer on Kidney Diseases, 5 th ed, A Greenberg (ed). Saunders Elsevier, 2 0 0 9 , pp 8 4 -9 0 D u B o s e T D Jr : Acid-base disorders, in Brenner and Rectors The Kidney, 8 th ed, BM Brenner (ed). Philadelphia, Saunders, 2 0 0 8 , pp 5 0 5 -5 4 6 ----------- , A l p e r n RJ: Renal tubular acidosis, in The Metabolic and Molecular Bases oflnherited Disease, 8th ed, CR Scriver et al (eds). New York, McGraw-HilI, D u Bose T D :

Alcalose respiratória

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K

O tratam en to da alcalose respiratória visa a aliviar o distúrbio subjacente. Q uando a alcalose respiratória com plica o controle p or ventilação, as alterações no espaço m orto, no volum e corrente e na frequência podem m inorar a hipocapnia. Os pacientes com síndrom e de hiperventilação podem beneficiar-se com a tran q u i­ lização, a respiração dentro de um saco de papel durante os epi­ sódios sintom áticos e a atenção para o estresse psicológico sub­ jacente. A ntidepressivos e sedativos não são recom endados. Os bloqueadores betaadrenérgicos podem m elhorar as m anifestações periféricas do estado hiperadrenérgico.

raut

SEÇÃO 8

Alterações na Função Sexual e na Reprodução

CAPÍ TULO

48

S im pático (detumescencia)

Parassim patico (ereção)

N ervo a-adrenérgico

Disfunção Sexual

NAN C NO

Nervo colinérgico

Kevin T. McVary W /E n d o te lin a

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 374

A disfunção sexual m asculina afeta 10 a 25% dos hom ens de meia-idade e idosos, e a disfunção sexual fem inina ocorre com frequência sem elhante. Alterações dem ográficas, popularidade de tratam entos recentes e m aior conscientização da disfunção sexual pelos pacien­ tes e pela sociedade levaram ao aum ento do núm ero de diagnósticos e dos gastos com assistência m édica associados ao tratam ento des­ se distúrbio com um . C om o m uitos pacientes relutam em iniciar a discussão sobre sua vida sexual, o m édico, para trazer à tona um a história de disfunção sexual, deve abordar esse tópico diretamente.

DISFUNÇÃO SEXUAL MASCULINA ■ FISIOLOGIA DA RESPOSTA SEXUAL MASCULINA A função sexual m asculina norm al exige (1) libido intacta; (2) ca­ pacidade de alcançar e m an ter a ereção peniana; (3) ejaculação; e (4) detum escência. A libido relaciona-se com o desejo sexual e é in ­ fluenciada po r vários estím ulos visuais, olfatórios, táteis, auditivos, im aginativos e horm onais. Os esteroides sexuais, em especial a tes­ tosterona, aum entam a libido, que pode ser dim inuída por distúrbios horm onais ou psiquiátricos e por m edicam entos. A tum escência peniana que leva à ereção depende de um aum en­ to do fluxo sanguíneo para a rede lacunar acom panhado de relaxa­ m ento com pleto das artérias e da m usculatura lisa dos corpos. A m icroarquitetura dos corpos com põe-se de um a m assa de músculo liso (trabécula) que contém um a rede de vasos revestidos por endotélio (espaços lacunares). A subsequente com pressão do m úsculo liso trabecular contra a túnica albugínea fibroelástica provoca o fechamen­ to passivo das veias em issárias e o acúm ulo de sangue nos corpos. Q uando existem ereção com pleta e m ecanism o valvar competente, os corpos tornam -se cilindros não compressíveis dos quais o sangue não escapa. O sistem a nervoso central (SNC) exerce um a influência im por­ tante ao estim ular ou antagonizar as vias espinais que desencadeiam a função erétil e a ejaculação. A resposta erétil é m ediada por um a com binação de inervação central (psicogênica) e periférica (reflexogênica). Os nervos sensoriais que se originam de receptores na pele do pênis e da glande convergem, form ando o nervo dorsal do pênis, cujo trajeto alcança os gânglios das raízes dorsais de S2 a S4 via nervo pudendo. As fibras nervosas parassim páticas que chegam ao pênis em ergem de neurônios nas colunas interm ediolaterais dos segmentos espinais sacros S2 a S4. A inervação sim pática origina-se dos seg­ m entos espinais T I 1 até L2 e segue ao longo do plexo hipogástrico. Os im pulsos neurais para o tônus da m usculatura lisa são fun­ dam entais para o início e a m anutenção de u m a ereção. Também há um a interação complexa entre as células da m usculatura lisa dos corpos e seu revestim ento de células endoteliais sobrejacentes (Fig. 48.1 A). O óxido nítrico, que induz relaxam ento vascular, promove a ereção e é antagonizado pela endotelina 1 (ET-1) e pela Rho-quinase, que m edeiam a contração vascular. O óxido nítrico é sintetizado a p a rtir de L -arginina pela óxido nítrico-sintase e liberado do estoque nervoso autônom o não adrenérgico não colinérgico (NANC), atuando sobre as células muscula­ res lisas com estim ulação pós-juncional. O óxido nítrico aum enta a

lho-quinas< C élulas m usculares lisas Células endoteliais

Junções lacunares

Sildenafila c , 0 . , D 5 -G M P Vardenafila Tadalafila " Q y PDE-5

Relaxamento NOS L-arginina —►! N O ..... * -fG M P cfclico—►liC a 2* —►da m us-—«-E reção culatura lisa

Figura 48.1 Vias que controlam a ereção e a detumescência. A. A ereção é mediada por vias parassimpáticas colinérgicas e por vias não adrenérgicas não colinérgicas (NANC), que liberam óxido nítrico (NO). As células endoteliais também liberam NO que, por sua vez, induz o relaxamento da célula muscular lisa vascu­ lar, possibilitando o aumento do fluxo sanguíneo e levando à ereção. A detumes­ cência é mediada por vias simpáticas que liberam norepinefrina e estimulam vias a-adrenérgicas, levando à contração das céluias musculares lisas vasculares. A endotelina, liberada pelas células endoteliais, também induz a contração. A ativação da Rho-quinase por meio da atividade da endotelina (entre outras) também contri­ bui para a detumescência alterando a sinalização do cálcio. B. Vias bioquímicas da síntese e da ação do NO. Sildenafila, vardenafila e tadalafila melhoram a função erétil inibindo a fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5) e mantendo, assim, níveis elevados de 3',5'-monofosfato cíclico de guanosina (GMP cíclico). NOS, óxido nítrico-sintase; iCa2+, cálcio intracelular.

produção de 3',5'-m onofosfato cíclico de guanosina (GM P cíclico), que relaxa a m usculatura lisa (Fig. 48.1B). O G M P cíclico é degrada­ do gradualm ente pela fosfodiesterase tipo 5 (PD E-5). Os inibidores dessa enzim a, tais com o os m edicam entos orais sildenafila, varde­ nafila e tadalafila, m antêm a ereção pela redução da degradação do GM P cíclico. N o entanto, se o óxido nítrico não for p roduzido em algum nível, os PDE-5Í deixam de ser eficazes, um a vez que tais fár­ macos facilitam, m as não desencadeiam , a cascata enzim ática inicial. Além do óxido nítrico, p ro stag lan d in as vasoativas (PG E p PG F2J são sintetizadas n o in terio r do tecido cavernoso e elevam os níveis de AMP cíclico, levando tam b ém ao relaxam ento das células m us­ culares lisas cavernosas. A ejaculação é estim ulada pelo sistem a nervoso sim pático, esti­ mulação esta que resulta n a contração do epidídim o, do dueto deferente, das vesículas sem inais e da próstata, provocando a entrada do líquido sem inal na uretra. A em issão do líquido sem inal é seguida de contrações rítm icas dos m úsculos bulbocavernoso e isquiocavernoso, provocando a ejaculação. A ejaculação precoce geralm ente está relacionada com ansiedade ou é u m co m portam ento adquirido, e é sensível à terapia com portam ental ou a tratam ento com m edicam en-

tos, com o os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS). O corre ejaculação retrógrada quando o esfíncter uretral interno não se fecha, podendo ocorrer em hom ens que têm diabetes ou após ci­ rurgia que envolva o colo da bexiga. A detumescência é m ediada pela norepinefrina dos nervos sim pá­ ticos, pela endotelina o riunda da superfície vascular e pela contração da m usculatura lisa induzida pelos receptores a-ad ren érg ico s pós-sinápticos e pela ativação da Rho-quinase. Tais eventos aum entam o fluxo de saída venoso e restabelecem o estado flácido. O extravasa­ m ento venoso pode provocar detum escência prem atura e é causado p or relaxam ento insuficiente da m usculatura lisa dos corpos, e não p o r um defeito anatôm ico específico. O term o priapism o refere-se à ereção persistente e dolorosa e pode estar associado à anem ia falci­ form e, aos estados de hipercoagulação, ao traum atism o raquim edular ou à injeção de agentes vasodilatadores no pênis.

■ DISFUNÇÃO ERÉTIL Epidemiologia

Fisiopatologia A DE pode advir de três m ecanism os básicos: (1) dificuldade de iniciação (psicogênica, endócrina ou neurogênica); (2) dificuldade de enchim ento (arteriogênica); e (3) dificuldade de m anutenção de um volum e sanguíneo adequado d entro da rede lacunar (disfunção venoclusiva). Essas categorias não se excluem m utuam ente, e m últi­ plos fatores contribuem para DE em m uitos pacientes. Por exemplo, a pressão de preenchim ento reduzida pode acarretar em extravasa­ m ento venoso secundário. Frequentem ente os fatores psicogênicos coexistem com outros fatores etiológicos e devem ser considerados em todos os casos. Causas diabéticas, ateroscleróticas e relacionadas com drogas são responsáveis p o r m ais de 80% dos casos de DE em hom ens idosos.

A causa orgânica m ais c o m u m de DE é um d istú r­ bio do fluxo sanguíneo de en tra d a e de saída do pênis. As doenças arteriais, aterosclerótica ou trau m ática , p o d e m d im in u ir o fluxo p a ra os espaços lacunares, re su lta n d o em redução da rigidez do pênis e em tem po m aior até que a ereção esteja com pleta. U m flu­ xo de saída em excesso pelas veias, m esm o com influxo adequado, tam bém pode co n trib u ir para DE. A lterações estru tu rais dos co m ­ ponentes fibroelásticos dos corpos p o d e m causar p erda da com pla­ cência e incapacidade de c o m p rim ir as veias da túnica. Tal situação pode advir do envelhecim ento, do entrecru zam en to aum entado das fibras de colágeno induzido p o r glicosilação não enzim ática, de h i­ poxem ia ou de alteração da síntese de colágeno associada à hipercolesterolem ia.

Neurogênica D istúrbios que afetam a m edula espinal sacra ou as fibras autonôm icas dirigidas ao pênis im pedem o relaxam ento do m úsculo liso peniano pelo sistem a nervoso e, dessa form a, provocam DE. Nos pacientes que sofreram traum atism o raquim edular, o grau de DE depende da extensão e do nível da lesão. Os pacientes com lesões ou traum atism os incom pletos da parte superior da m edula es­ pinal são m ais propensos a m anter a habilidade erétil do que aqueles que apresentam lesões ou traum atism os com pletos da parte inferior. Em bora 75% dos pacientes que sofreram traum atism o raquim edular apresentem algum a capacidade de ereção, apenas 25% conseguem ereções suficientes para a penetração. O utros distúrbios neurológicos com um ente associados à DE incluem esclerose m últipla e neuropatia periférica, esta últim a quase sem pre decorrente de diabetes ou de al­ coolismo. A cirurgia pélvica pode causar DE em razão de ruptura do suprim ento nervoso autônom o. Endócrina Os androgênios aum entam a libido, m as sua participação exata na função erétil perm anece incerta. Os indivíduos com níveis de testosterona com patíveis com castração po d em alcançar ereções provocadas p o r estím ulos visuais ou sexuais. N ão obstante, níveis norm ais de testosterona parecem ser im portantes para a função eré­ til, especialm ente em hom ens m ais idosos. A terapia de reposição de androgênio pode m elhorar a função erétil deprim ida quando ela é se­ cundária a hipogonadism o; entretanto, não tem utilidade para a DE quando os níveis de testosterona endógena são norm ais. A prolactina aum entada pode d im inuir a libido p o r suprim ir o horm ônio de libe­ ração das gonadotropinas (G nRH ) além de reduzir tam bém os níveis de testosterona. O tratam ento da h ip erprolactinem ia com agonistas da dopam ina p ode restabelecer a libido e a testosterona.

Disfunção Sexual

A disfunção erétil (DE) não é considerada um a parte norm al do p ro ­ cesso de envelhecimento. N ão obstante, está associada a determ in a­ das alterações fisiológicas e psicológicas relacionadas com a idade. No Massachusetts Male Aging Study (MMAS), um a pesquisa de base com unitária envolvendo hom ens de 40 a 70 anos de idade, 52% dos respondentes relataram algum grau de DE. Em 10% dos respondentes ocorria DE com pleta, m oderada em 25% e m ín im a em 17%. A incidência de DE m oderada ou grave m ais que dobrou entre os 40 e os 70 anos de idade. Nos EUA, a pesquisa National H ealth and Social Life Survey (NHSLS), que incluiu um a am ostra de hom ens e m ulhe­ res na faixa de 18 a 59 anos de idade, 10% dos hom ens relataram se­ rem incapazes de m anter um a ereção (correspondendo à proporção de hom ens no estudo MMAS que relatava DE grave). A incidência foi m ais alta entre os hom ens na faixa etária de 50 a 59 anos (21%), naqueles m uito pobres (14%), divorciados (14%) e com nível de ins­ trução m ais baixa (13%). A incidência de DF, tam bém é m ais alta entre hom ens portadores de certos distúrbios clínicos, tais com o diabetes m elito, obesidade, sintom as do trato urinário inferior secundários à hiperplasia benig­ na da próstata (HBP), cardiopatia, hipertensão arterial e níveis re ­ duzidos de lipoproteína de alta densidade (HDL). As doenças car­ diovasculares e a DE com partilham etiologias e fisiopatologia (p. ex., disfunção endotelial), e parece que o grau de DE está correlacionado com a gravidade da doença cardiovascular. C onsequentem ente, a DE representa um “sintom a sentinela” para pacientes com doenças car­ diovascular e vascular periférica ocultas. O tabagism o tam bém é um fator de risco im portante para o d e ­ senvolvim ento de DE. O s m edicam entos usados no tratam e n to do diabetes ou das doenças cardiovasculares são fatores de risco a d i­ cionais (ver adiante). Existe um a incidência m ais alta de DE entre h om ens que foram subm etidos à radiação ou a cirurgia p ara tratar câncer da próstata e naqueles que sofreram lesão na m edula espinal inferior. As causas psicológicas de DE incluem depressão, raiva ou estresse provocados p o r desem prego e ou tras causas relacionadas com estresse.

Vasculogênica

Diabética A DE ocorre em 35 a 75% dos hom ens com diabetes m e­ lito. Os m ecanism os patológicos estão relacionados principalm ente com as complicações vasculares e neurológicas associadas ao diabe­ tes. As complicações m acrovasculares do diabetes estão relacionadas principalm ente com a idade, ao passo que as m icrovasculares se re­ lacionam com a duração do diabetes e com o grau de controle glicê­ m ico (Cap. 344). Os indivíduos com diabetes tam bém apresentam quantidades reduzidas de óxido n ítrico-sintase nos tecidos endote­ liais e neurais. Psicogênica

Dois m ecanism os c o ntribuem p ara a inibição da ere­ ção n a DE psicogênica. Em prim eiro lugar, os estím ulos psicogênicos na m edula sacra podem inibir respostas reflexogênicas bloqueando, assim , a ativação dos im pulsos vasodilatadores para o pênis. Em se­ gundo lugar, a estim ulação sim pática excessiva no h om em ansioso pode aum entar o tônus da m usculatura lisa peniana. As causas mais com uns de DE psicogênica são ansiedade q uanto ao desem penho, depressão, conflito na relação, perda de atração, inibição sexual, con­ flitos acerca de preferência sexual, abuso sexual na infância e tem or de gestação ou de doença sexualm ente transm issível. Q uase todos os pacientes com DE, m esm o quando a disfunção tem base claram ente orgânica, desenvolvem um com ponente psicogênico reacional.

Medicamentosa Estim a-se que ocorra DE m edicam entosa (Q uadro 48.1) em 25% dos hom ens atendidos em am bulatórios de m edicina geral. Os efeitos adversos relacionados com terapias farm acológicas

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QUADRO 48.1

Fármacos associados à disfunção erétil

Classificação

Fármacos

Diuréticos

Tiazídicos Espironolactona

Anti-hipertensivos

Bloqueadores dos canais de cálcio Metildopa Clonidina Reserpina p-bloqueadores Guanetidina

Cardíacos/ anti-hiperlipêmicos

Digoxina Genfibrozila Clofibrato

Antidepressivos

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina Antidepressivos tricíclicos Lítio Inibidores da monoaminoxidase

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Tranquilizantes

Butirofenonas Fenotiazínicos

Antagonistas W2

Ranitidina Cimetidina

Hormônios

Progesterona Estrogênios Corticosteroides Agonistas do GnRH Inibidores da 5a-redutase Acetato de ciproterona

Agentes citotóxicos

Ciclofosfamida Metotrexato Interferon A

Anticolinérgicos

Disopiramida Anticonvulsivantes

Drogas recreativas

Etanol Cocaína Maconha

Nota: GnRH, hormônio liberador de gonadotropina.

Disfunção erétil Um a boa relação médico-paciente ajuda a revelar possíveis causas de DE, m uitas das quais implicam na discussão de assuntos pes­ soais e, às vezes, constrangedores. Por essa razão, com frequência o ideal é que o m édico da atenção prim ária inicie a investigação. Contudo, um porcentual significativo de hom ens sofrem de DE e perm anecem sem diagnóstico a não ser que sejam questionados especificamente acerca do problema. A causa mais com um de subnotificação de DE é, de longe, embaraço do paciente. Uma vez que o tópico seja iniciado pelo médico os pacientes em geral se m os­ tram dispostos a falar sobre sua potência sexual. Deve se proceder a um a anam nese clínica e sexual completa, na tentativa de avaliar se a causa da DE é orgânica, psicogênica ou m ultifatorial (Fig. 48.2). Tanto o paciente quanto seu parceiro sexual devem ser entrevista­ dos sobre a história sexual. A DE deve ser diferenciada de outros problem as sexuais, como ejaculação precoce. Fatores com porta­ mentais, como orientação sexual, o nível de estresse causado pela DE, ansiedade quanto ao desem penho e detalhes sobre as técnicas sexuais devem ser abordados. Há questionários padronizados para avaliação de DE, incluindo o International Index of Erectile Func­ tion (IIEF) e o Sexual Health Inventory for Men (SHIM), mas fácil de ser aplicado, sendo um a versão resum ida validada do IIEF. A avaliação inicial da DE se inicia com um a revisão da his­ tó ria clínica, cirúrgica, sexual e psicossocial do paciente. Na anam nese deve se assinalar se o paciente sofreu traum atism o, cirurgia ou irradiação pélvicos. À luz do reconhecim ento cres­ cente da relação entre sintom as do trato urin ário inferior e DE, é aconselhável investigar a presença de sintom as de obstrução da via de saída da bexiga. As p erguntas devem enfocar o in í­ cio dos sintom as, a presença e a duração de ereções parciais e a progressão da DE. Um relato de ereções n o tu rn as ou m atinais é útil para se distinguir DE fisiológica de psicogênica. As ereções n o tu rn as ocorrem d u ra n te o sono com m ovim entos oculares rápidos (REM) e requerem sistem as neurológico e circulatório íntegros. C ausas orgânicas de DE g eralm ente caracterizam -se p o r alteração gradual e persistente na rigidez ou incapacidade de m an ter ereções noturnas, d urante o coito ou auto-estim uladas. O paciente deve ser perguntado acerca da presença de curvatura peniana ou de do r durante o coito. É im p o rtan te enfocar a libido, pois o im pulso sexual dim inuído e a DE às vezes são os prim eiros sinais de anorm alidades endócrinas (p. ex., níveis de prolactina elevados, níveis de testosterona dim inuídos). É útil questionar se o problem a ocorre apenas com um a ou tam bém envolve outras parceiras; a DE surge não raram ente associada a relações sexuais

AVALIAÇÃO E TRATAMENTO DO PACIENTE

são aditivos, especialm ente em hom ens idosos. Além do efeito do próprio m edicam ento, é provável que a doença sob tratam ento con­ tribua para a disfunção sexual. Entre os agentes anti-hipertensivos, os diuréticos tiazídicos e os (3-bloqueadores são os im plicados com m aior frequência. Os bloqueadores dos canais de cálcio e os inibi­ dores da enzim a conversora da angiotensina são citados com m enor frequência. Tais fárm acos podem atu ar diretam ente ao nível dos corpos (p. ex., bloqueadores dos canais de cálcio) ou indiretam ente, reduzindo a pressão arterial pélvica, que é im portante para que acon­ teça a rigidez peniana. Os bloqueadores a -adrenérgicos são m enos propensos a causar DE. Estrogênios, agonistas do G nRH , antagonis­ tas de H 2 e espironolactona causam DE p or suprim irem a produção de gonadotropinas ou p or bloquearem a ação do androgênio. A ntide­ pressivos e antipsicóticos - em particular neurolépticos, tricíclicos e ISRS - estão associados a dificuldades de ereção, ejaculação, orgasm o e desejo sexual. Se houver um a associação evidente entre a instituição de um fár­ m aco e o início de DE, deve-se considerar a possibilidade de utilizar m edicam entos alternativos. Do contrário, em geral é m ais prático tratar a DE sem tentar m uitas alterações na m edicação, já que pode ser difícil estabelecer um a relação causai com um fármaco.

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Figura 48.2 Algoritmo para avaliação e tratamento dos pacientes com DE. PDE, fosfodiesterase.

TRATAMENTO

Disfunção sexual masculina

ORIENTAÇÃO DO PACIENTE

A orientação do paciente e dos p a r­ ceiros é fundam ental para o tratam ento da DE. Na terapia guiada por objetivo, a orientação facilita a com preensão da doença, dos resultados dos testes e da escolha do tratam ento. A discussão das opções terapêuticas ajuda a esclarecer com o o tratam ento pode ser mais eficiente e a estratificar as terapias com o de p rim eira e segun­ da linhas. Os pacientes que apresentem problem as relacionados

com com portam entos de alto risco, tais com o obesidade, tabagis­ mo, abuso de álcool ou uso de drogas ilícitas, devem ser inform a­ dos sobre a participação desses fatores no desenvolvim ento de DE. D entre as terapias atualm ente em pregadas para o tratam ento da DE estão adm inistração p o r via oral de inibidores da fosfodies­ terase tipo 5 (os m ais usados), terapias com injeção peniana, tera­ pia com testosterona, dispositivos p enianos e terapia psicossocial. Além disso, há dados lim itados a sugerir que o tratam ento volta­ do para fatores de risco ou com orbidades - p or exemplo, perda ponderai, exercícios, redução do estresse e cessação do hábito de fum ar - podem m elhorar a função erétil. As decisões acerca do tratam ento devem ser tom adas levando em consideração as prefe­ rências e expectativas de pacientes e parceiros.

AGENTES ORAIS Sildenafila, tadalafila e vardenafila são os únicos agentes orais aprovados e efetivos para o tratam ento de DE. Esses três m edicam entos m elhoraram sobrem aneira o tratam ento da DE porque são efetivos para um a am pla gam a de causas, incluindo a psicogênica, a diabética, a vasculogênica, a pós-prostatectom ia radical (procedim entos que preservam nervos) e o traum atism o raquim edular. Tais fárm acos pertencem à classe dos m edicam en­ tos inibidores seletivos e potentes da PDE-5, a isoform a de fos­ fodiesterase predom inante no pênis. São adm inistrados em doses graduais e acentuam a ereção após estim ulação sexual. O início da ação dá-se em aproxim adam ente 60 a 120 m inutos, dependendo do m edicam ento utilizado e de outros fatores, tais com o ingestão recente de alim entos. Doses iniciais reduzidas devem ser conside­ radas para os pacientes idosos, para aqueles que estejam tom ando concom itantem ente a-bloqueadores, para os que apresentam in ­ suficiência renal ou, ainda, para os que estejam tom ando m edica­ m entos que inibam a via m etabólica CYP3A4 no fígado (p. ex., eri­ trom icina, cim etidina, cetoconazol e, possivelmente, itraconazol e m ibefradil), pois esses fárm acos podem aum entar a concentração sérica dos PDE-5Í (PDE-5Í) ou produzir hipotensão. Diversos ensaios random izados dem onstraram a eficácia dessa classe de m edicam entos. Não há dados convincentes para apoiar à superioridade de um dos PDE-5Í sobre os demais. Alguns pacien­ tes podem não responder ao tratam ento com PDE-5Í p o r diversos m otivos (Q uadro 48.2). Alguns não toleram os PDE-5Í em razão de eventos adversos produzidos pela vasodilatação em tecidos não penianos que expressam a PDE-5 ou em razão da inibição de isoenzim as hom ólogas não penianas (isto é, PD E-6 encontrada na retina). As alterações visuais atribuídas ao efeito dos PDE-5Í sobre a PD E-6 da retina têm curta duração, foram relatados apenas com sildenafila e não se acredita que tenham significância clínica. Mais preocupante é a possibilidade de os PDE-5Í causarem neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica; em bora os dados que cor­ roboram essa associação sejam lim itados, é p rudente evitar o uso desses agentes em hom ens com antecedentes pessoais de neuropa­ tia óptica isquêm ica anterior não arterítica. A suplem entação de testo stero n a associada ao uso de um PDE-5Í pode ser benéfica na m elhora da função erétil em hom ens portadores de hipogonadism o e DE que não tenham respondido bem ao uso isolado do inibidor de PDE-5Í.

Disfunção Sexual

novas ou extraconjugais. A DE circunstancial, diferentem ente da constante, sugere causas psicogênicas. A ejaculação é afetada com frequência m uito m en o r do que a ereção, m as devem ser feitas perguntas quanto a ser norm al, precoce, tardia ou ausente. D evem -se identificar fatores de risco relevantes, tais com o d ia ­ betes m elito, doença arterial coro n arian a (DAC) ou distúrbios neurológicos. A história cirúrgica do paciente deve ser explorada com ênfase em procedim entos realizados no intestino, na bexi­ ga, na próstata ou nos vasos sanguíneos. Tam bém é im portante um a anam nese farm acológica com pleta. A lterações sociais que podem desencadear DE tam bém são fundam entais p ara a ava­ liação, incluindo preocupações com a saúde, m orte do cônjuge, divórcio, dificuldades na relação e preocupações financeiras. Um a vez que a DE frequentem ente envolve diversos fatores de risco para células endoteliais, os hom ens que têm tal disfunção apresentam índices m ais elevados de infarto do m iocárdio franco ou silencioso. Sendo assim, o surgim ento de DE em um indivíduo de resto assintom ático im plica na possibilidade de outros distú r­ bios vasculares, inclusive DAC. O exam e físico é um elem ento essencial para o diagnóstico de DE. Sinais de hipertensão, bem com o evidências de doenças tireoidianas, hepáticas, hem atológicas, cardiovasculares ou re ­ nais, devem ser pesquisados. Os sistem as en d ó crin o e vascular devem ser exam inados, assim com o a genitália externa e a p ró s­ tata. O pênis deve ser palpado com cuidado ao longo dos corpos à p ro c u ra de placas fibróticas. T am anho testicular dim in u íd o e perda de características sexuais secundárias sugerem hipogonadism o. O exam e neurológico deve incluir avaliação do tônus do esfíncter anal, do reflexo bulbocavernoso e pesquisa de n eu ro p a­ tia periférica. Em bora a hiperprolactinem ia seja incom um , deve-se m edir o nível sérico de prolactina, pois a libido dim inuída e/ou a DE p o ­ dem ser sintom as iniciais de um prolactinom a ou de outras lesões expansivas da sela (Cap. 339). O nível sérico de testosterona deve ser m edido e, se estiver baixo, devem -se tam bém dosar as gonadotropinas para se determ in ar se o hipogonadism o é de origem prim ária (testicular) ou secundária (hipotalâm ico-hipofisário) (Cap. 346). Não havendo exam es recentes, a bioquím ica sérica, o hem ogram a com pleto e o lipidogram a podem ser im portantes, pois podem evidenciar anem ia, diabetes m elito, hiperlipidem ia ou outras doenças sistêmicas associadas a DE. A dosagem do antí­ geno prostático específico (PSA) sérico deve ser realizada de acor­ do com as diretrizes clínicas recom endadas (Cap. 95). R aram ente há necessidade de outros exames diagnósticos na avaliação de DE. C ontudo, em alguns pacientes, testes especializa­ dos podem proporcionar um a visão m ais clara sobre os m ecanis­ m os patológicos envolvidos e auxiliar na escolha do tratam ento. Os testes especializados opcionais são: (1) estudos sobre tum escência e rigidez peniana noturna; (2) exam es vasculares (injeção no consultório de substâncias vasoativas, ultrassonografia com D oppler do pênis, angiografia do pênis, cavernosografia/cavernosom etria com infusão dinâm ica); (3) exam es neurológicos (per­ cepção vibratória graduada com biotesiom etria; potenciais evo­ cados som atossensoriais); e (4) testes diagnósticos psicológicos. As inform ações que podem ser obtidas com esses procedim entos devem ser ponderadas em função da invasividade e do custo.

QUADRO 48.2 Questões a serem consideradas em pacientes que relatam insucesso com o uso de PDE-5Í no tratamento da disfunção erétil >> Deve-se proceder a uma prova terapêutica com duração mínima de seis dias com dose máxima antes de se declarar o paciente como não responsivo ao tratamento com PDE-õi >- 0 medicamento está sendo tomado após refeições ricas em gorduras > - 0 paciente não recebe estimulação física e psíquica durante as preliminares para induzir a liberação de NO endógeno »- Hipogonadismo não diagnosticado Nota: NO, óxido nítrico; PDE-5Í, inibidor da fosfodiesterase tipo 5.

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Esses m edicam entos não afetam a ejaculação, o orgasm o ou o im pulso sexual. Os efeitos colaterais associados aos PDE-5Í in ­ cluem cefaleia (19%), rubor facial (9%), dispepsia (6%) e conges­ tão nasal (4%). A proxim adam ente 7% dos hom ens que utilizam a sildenafila experim entam um a alteração transitória da visão colo­ rida (efeito do halo azul), e 6% dos que tom am tadalafila podem sentir dor lombar. Os PDE-5Í estão contraindicados nos hom ens tratados com nitrato para doença cardiovascular, incluindo agentes adm inistrados pelas vias oral, sublingual, transnasal ou tópica. Tais agentes podem potencializar o efeito hipotensor produzindo cho­ que profundo. Da m esm a form a, os nitritos voláteis (conhecidos como poppers) à base de amilbutil podem ter um efeito sinérgico fa­ tal sobre a pressão arterial. Os PDE-5Í tam bém devem ser evitados nos pacientes com insuficiência cardíaca congestiva e m iocardiopa­ tia em razão do risco de colapso vascular. Com o a atividade sexual provoca increm ento no dispêndio fisiológico [5 a 6 equivalentes m etabólicos (METS)], os m édicos têm sido orientados a terem cautelas na prescrição de qualquer fárm aco para atividade sexual em pacientes que apresentem doença arterial coronariana (DAC) ativa, insuficiência cardíaca, hipotensão lim ítrofe ou hipovolemia e naqueles tratados com esquemas anti-hipertensivos complexos. C onquanto as diversas form as de PDE-5Í tenham um m eca­ nism o de ação com um , há algum as diferenças a serem ressaltadas entre esses três agentes. A tadalafila é única no que diz respeito à sua m eia-vida longa. Todos os três fárm acos são efetivos para pacientes de todas as idades portadores de DE de quaisquer gra­ vidade e etiologia. A inda que haja diferenças farm acocinéticas e farm acodinâm icas entre esses agentes, não é evidente a existência de diferenças clinicam ente relevantes.

TERAPIA COM ANDROGÊNIOS

A reposição de testosterona é usada para tratar o hipogonadism o tanto prim ário quanto secundário (Cap. 346). A suplem entação de androgênios quando a testoste­ rona encontra-se norm al raram ente é eficaz no tratam ento da DE e não é recom endada. Os m étodos para reposição de androgênios incluem géis e adesivos transdérm icos, a adm inistração parenteral de ésteres de testosterona de ação prolongada (enantato e cipionato) e form ulações orais (derivados 17 a -alquilados) (Cap. 346). As form ulações orais de androgênios apresentam potencial de hepatotoxicidade e devem ser evitadas. Os pacientes do sexo m asculino que tratados com testostero­ na devem ser reavaliados após 1 a 3 meses e no m ínim o 1 vez por ano em diante. As avaliações devem incluir níveis de testosterona, função erétil e efeitos adversos, incluindo ginecom astia, apneia do sono, desenvolvim ento ou agravação de sintom as do trato u ri­ nário inferior ou de hiperplasia benigna da próstata, câncer da próstata, redução do HDL, eritrocitose, alteração nas provas de função hepática e redução da fertilidade. A reavaliação periódica deve incluir hem ogram a com pleto e dosagem do PSA além de to ­ que retal. O tratam ento deve ser suspenso nos pacientes que não respondam em 3 meses.

DISPOSITIVOS DE CONSTRIÇÃO A VÁCUO Os dispositivos de cons­ trição a vácuo (DCVs) constituem um a terapia não invasiva bem consolidada, sendo um a alternativa de tratam ento razoável para alguns pacientes que não podem tom ar sildenafila ou que não de­ sejem outras intervenções. Os DCVs direcionam sangue venoso para o pênis e utilizam u m anel de constrição para lim itar o retor­ no venoso e m anter a tum escência. Os eventos adversos relacio­ nados com o uso dos DCVs incluem dor, dorm ência, form ação de hem atom a e ejaculação alterada. Além disso, m uitos pacientes queixam -se de que os dispositivos são volum osos e induzem ere­ ções com características e sensações não fisiológicas. ALPROSTADIL INTRAURETRAL

Se um paciente não responde bem a agentes orais, outra opção razoável é a adm inistração intrauretral ou por autoinjeção de substâncias vasoativas. A prostaglandi­ na E l intrauretral (alprostadil), em form a de com prim ido semisólido (doses de 125 a 1.000 |xg), é adm inistrada com um aplicador. A proxim adam ente 65% dos hom ens que utilizam alprostadil in ­

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trauretral respondem com um a ereção quando testados no con­ sultório, m as apenas 50% conseguem um coito bem -sucedido em casa. A inserção intrauretral está associada a um a incidência m ui­ to reduzida de priapism o quando com parada àquela observada com a injeção intracavernosa.

AUTOINJEÇÃO INTRACAVERNOSA A injeção de form ulações sintéti­ cas de alprostadil é eficaz em 70 a 80% dos pacientes com DE, mas as taxas de abandono do tratam ento são altas em razão da natureza invasiva da adm inistração. A dose varia de 1 a 40 |xg. A terapia injetável está contraindicada nos hom ens com história de hiper­ sensibilidade ao fárm aco e naqueles sob alto risco de priapism o (estados de hipercoagulabilidade, anem ia falciforme). Os efeitos colaterais incluem eventos adversos locais, ereções prolongadas, do r e fibrose com o uso crônico. Diversas associações de alprosta­ dil, fentolam ina e/ou papaverina são usadas ocasionalm ente.

CIRURGIA

Um a form a m enos utilizada de terapia para DE é a im plantação cirúrgica de um a prótese peniana sem irrígida ou inflável. A escolha do tipo de prótese depende da preferência do p a ­ ciente e devem ser levadas em consideração a compleição física e a destreza m anual dos pacientes, que podem afetar a capacidade de m anipular o dispositivo. Em razão da perm anência da prótese, os pacientes devem ser orientados a considerar prim eiro as opções m enos invasivas. Esses tratam entos cirúrgicos são invasivos, estão associados a com plicações potenciais e, em geral, devem ser reser­ vados para o tratam ento da DE refratária. Apesar do alto custo e da invasividade, as próteses penianas estão associadas a altas taxas de satisfação do paciente e do parceiro.

TERAPIA SEXUAL

U m program a de terapia sexual pode ser útil para abordagem de fatores interpessoais específicos que possam e star prejudicando a função sexual. Em geral, a terapia sexual consiste em discussões durante a seção e exercícios dom iciliares específicos para a pessoa e para a relação. A terapia psicossexual envolve técnicas com o foco sensorial (m assagem não genital), exercícios para despertar a sensibilidade, correção de concepções equivocadas sobre sexualidade e terapia para dificuldades inter­ pessoais (p. ex., com unicação franca sobre questões sexuais, p ro ­ gram ação de intim idade física e intervenção com portam ental). Essas abordagens p odem ser úteis em pacientes que tenham com ­ ponentes psicogênicos ou sociais contribuindo para a DE, em bora os dados de ensaios random izados sejam lim itados e inconsisten­ tes. Caso o paciente esteja envolvido em um a relação constante, é preferível que a terapia inclua am bos os parceiros.

DISFUNÇÃO SEXUAL FEMININA A disfunção sexual fem inina (DSF) tradicionalm ente inclui distú r­ bios de desejo, excitação, dor e falta de orgasm o. Os fatores de risco associados à DSF são sem elhantes aos dos hom ens: doença cardio­ vascular, distúrbios endócrinos, hipertensão arterial, distúrbios neu­ rológicos e tabagism o (Q uadro 48.3).

■ EPIDEMIOLOGIA Os dados epidem iológicos são lim itados, m as as estim ativas existen­ tes sugerem que até 43% das m ulheres tenham pelo m enos um p ro ­ blem a sexual. Apesar do interesse recente pelas causas orgânicas da DSF, os distúrbios de desejo e da fase de excitação (incluindo queixas quanto à lubrificação) continuam a ser os problem as m ais com uns nos inquéritos de base com unitária.

■ FISIOLOGIA DA RESPOSTA SEXUAL FEMININA A resposta sexual fem inina requer a presença de estrogênios. E possí­ vel que os androgênios tam bém exerçam um papel, m as isto não está bem estabelecido. Os estrogênios e os androgênios atuam sinergicam ente no SNC para aum entar a excitação e a resposta sexual. Vários trabalhos relatam aum ento da libido em m ulheres d urante a fase pré-ovulatória do ciclo m enstruai, sugerindo que os horm ônios envolvi­ dos na ovulação (p. ex., estrogênios) aum entam o desejo.

QUADRO 48.3

Fatores de risco para disfunção sexual feminina

Doença neurológica: acidente-vascular encefálico, traumatismo raquimedular, Parkinsonismo Traumatismo, cirurgia genital, radiação Endocrinopatias: diabetes, hiperprolactinemia Insuficiências hepática e/ou renal Doença cardiovascular Fatores psicológicos e distúrbios do relacionamento interpessoal: abuso sexual, situações estressantes Medicamentos Antiandrogênios: cimetidina, espironolactona Antidepressivos, álcool, hipnóticos, sedativos Antiestrogênios ou antagonistas do GnRH Anti-histamínicos, aminas simpaticomiméticas Anti-hipertensivos: diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio Agentes alquilantes Anticolinérgicos Nota: GnRH, hormônio liberador de gonadotropina.

Disfunção sexual feminina M uitas m ulheres não fornecem voluntariam ente inform ações re­ lativas às suas reações sexuais. A form ulação de questões abertas em um a atm osfera acolhedora pode ajudar a iniciar a discussão acerca da adequação sexual em m ulheres que se m ostrem relu­ tantes em debater tais questões. H avendo um a queixa, deve-se

TRATAMENTO

Disfunção Sexual

A motivação sexual é fortem ente influenciada pelo contexto, in ­ cluindo fatores am bientais e relacionados com o parceiro. U m a vez atingido um desejo sexual suficiente, a excitação é m ediada pelo sis­ tem a nervoso central e autônom o. A credita-se que as vias eferentes sim páticas cerebrais aum entem o desejo enquanto a atividade paras­ sim pática periférica produza congestão clitoridiana e secreção vaginal (lubrificação). Os neurotransm issores para o intum escim ento do corpo clitoridiano são sem elhantes àqueles do sexo m asculino, e o controle neural da m usculatura lisa e o óxido nítrico (N O ) liberado pelo endotélio têm papéis destacados. U m a delicada rede de nervos e arteríolas vaginais produz um transudato vaginal. Os principais transm issores dessa resposta vaginal complexa não foram claram ente identificados, m as suspeita-se que o NO e o polipeptídio vasointestinal (PVI) te ­ nham papéis relevantes. Os pesquisadores que estudam a resposta sexual fem inina norm al têm posto em dúvida a concepção há m uito m antida de um a relação linear estrita entre desejo inicial, excitação, vasocongestão, lubrificação e, finalm ente, orgasm o. Os profissionais de saúde devem pensar na possibilidade de um m odelo que adm ita com o resultados em ocionais e físicos positivos a ocorrência de um , m últiplos ou nenhum orgasmo. A inda que haja diferenças anatôm icas e variações na d e n sid a ­ de dos leitos vascular e n e u ral entre h o m en s e m ulheres, os p r in ­ cipais efetores da resp o sta sexual são notav elm en te sem elhantes. A in te g rid ad e sen so rial é im p o rta n te p a ra a excitação. A ssim , é m ais co m u m a observação de níveis red u zid o s de fu n ção sexual em m ulheres que apresentam n e u ro p atia s periféricas (p. ex., d ia ­ betes). A lubrificação vaginal é um tra n su d a to de soro resultante do aum ento do fluxo sanguíneo pélvico associado à excitação. A in suficiência vascular p o r d iferentes causas p o d e c o m p ro m ete r u m a lubrificação a d eq u ad a e causar d isp a reu n ia. O relaxam ento da m u scu latu ra lisa cavernosa e a rte rio la r o co rre via a u m e n to da atividade da óxido n ítrico-sintase (NO S) e provoca ingurgitam ento do clitóris e do vestíbulo circundante. Para que o orgasm o ocorra, é essencial um trato sim pático eferente e íntegro; p o r isso, os d is­ túrbios orgásticos são com uns em pacientes que sofreram tra u m a ­ tism o raquim edular.

realizar um a avaliação ampla, incluindo histórias clínica e psicossocial, exam e físico e alguns exam es laboratoriais. A história deve incluir as usuais inform ações clínicas, c irú r­ gicas, obstétricas, psicológicas, ginecológicas, sexuais e sociais. Devem -se avaliar ainda as experiências passadas, a existência de relacionam entos íntim os, os conhecim entos sobre o tem a e a dis­ ponibilidade de parceiros. D istúrbios clínicos que possam afetar a saúde sexual devem ser investigados, incluindo diabetes melito, doenças cardiovasculares, problem as ginecológicos, história obstétrica, depressão, ansiedade e doenças neurológicas. Os m edica­ m entos utilizados pela paciente devem ser revistos, u m a vez que podem afetar a excitação, a libido e o orgasm o. Devem -se identi­ ficar fatores de estresse e a necessidade de orientação psicológica. O exame físico deve avaliar a genitália, incluindo o clitóris. Com o exame do soalho pélvico é possível identificar prolapsos ou outros distúrbios. São necessários exam es laboratoriais, especialm ente se houver dúvidas q uanto a um eventual estado de m enopausa. G eralm ente são solicitadas as dosagens de estradiol, do h o rm ô ­ nio folículo estim ulante (FSH) e do h o rm ô n io luteinizante (LH) e deve-se considerar a possibilidade de dosar a deidroepiandrosterona (DHEA), um a vez que seus níveis refletem a secreção de androgênio pela suprarrenal. H em ogram a com pleto, avaliação da função hepática e do perfil lipídico podem ser úteis. Avaliações diagnósticas m ais com plexas, com o ultrassonografia com Doppler e biotesiom etria do clitóris, requerem equipam entos caros e sua utilidade é discutível. É im portante que a paciente identifique os sintom as que lhe causam m ais sofrim ento. A ntigam ente, a investigação dos casos de DSF ocorria sobre­ tudo em um contexto psicossocial. No entanto, as inconsistências observadas entre as categorias diagnósticas criadas com base u n i­ cam ente em considerações psicossociais e o reconhecim ento de etiologias orgânicas levaram a um a nova classificação para as DSF. Esse esquem a diagnóstico é baseado em quatro com ponentes que não são m utuam ente excludentes: ( 1) desejo sexual hipoativo - au­ sência persistente ou recorrente de pensam entos de cunho sexual e/ou de receptividade à atividade sexual, causando sofrim ento pessoal. O desejo sexual hipoativo pode ser causado p or insufi­ ciência endócrina ou pode estar associado a distúrbios psicológi­ cos ou emocionais; (2) distúrbio da excitação sexual - incapacida­ de persistente ou recorrente de atingir ou de m anter a excitação sexual, causando sofrim ento pessoal; (3) distúrbio orgástico - per­ da persistente ou recorrente de potencial orgástico após suficien­ tes estim ulação e excitação sexuais, causando sofrim ento pessoal; (4) distúrbios sexuais dolorosos - dor genital persistente ou recor­ rente associada a estim ulação sexual sem penetração, causando sofrim ento pessoal. Esta nova classificação enfatiza o “sofrim ento pessoal” com o um a necessidade para que se defina a disfunção e garante aos m édicos u m a estru tu ra para avaliação antes ou em conjunto com os m étodos m ais tradicionais de aconselham ento.

Disfunção sexual feminina

GERAL E im portante que se faça um a discussão aberta sobre a questão com a paciente, um a vez que é possível que o casal n e ­ cessite de orientações acerca das reações anatôm icas e fisiológicas norm ais, incluindo o papel do orgasm o nos encontros sexuais. Devem ser explicadas as alterações fisiológicas associadas ao e n ­ velhecim ento e/ou a doenças. Talvez seja necessário lem brar ao casal que a estim ulação do clitóris, e não a penetração, pode ser m ais eficaz. Os prim eiros passos devem ser as m odificações c om porta­ m entais e as terapias não farm acológicas. E possível que o acon­ selham ento do casal m elhore a com unicação e desfaça tensões do relacionam ento. M odificações no m odo de vida relacionadas com fatores de risco conhecidos p odem ser im portantes para o processo de tratam ento. É im portante enfatizar a im portância de se buscarem atividades que favoreçam a saúde física e evitar com ­

379

portam entos (p. ex., tabagism o, abuso de álcool) e m edicam entos que possam produzir DSF (Q u ad ro 48.3). O uso de lubrificantes tópicos talvez resolva queixas com o dispareunia e secura. É possí­ vel que seja necessário m odificar a prescrição de m edicam entos, tais com o antidepressivos, que possam estar contribuindo para o problem a, inclusive com sua substituição p or outros que causem m enor im pacto na função sexual, ou com dim inuição da dosagem ou, ainda, com sua suspensão tem porária.

TERAPIA HORMONAL

Em m ulheres na pós-m enopausa, a terapia de reposição de estrogênio pode ser útil para tratar a atrofia va­ ginal, dim inuir a dor ao coito e aum entar a sensibilidade do cli­ tóris (Cap. 348). A reposição de estrogênio em form a de crem e local é o m étodo preferido, um a vez que evita efeitos colaterais sistêmicos. Os níveis de androgênio dim inuem substancialm en­ te nas m ulheres antes da m enopausa. C ontudo, níveis baixos de testosterona ou de deidroepiandrosterona (DHEA) não são fato­ res preditivos efetivos de um desfecho terapêutico positivo para a terapia androgênica. O uso dissem inado de androgênios exógenos não encontra apoio na literatura m édica, exceto em algum as circunstâncias (insuficiência ovariana p rem atu ra ou estados de m enopausa) e nos distúrbios secundários da excitação.

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 380

AGENTES ORAIS

A eficácia de PDE-5Í na DSF foi m uito decepcio­ nante, considerando-se o papel proposto da fisiologia dependente de óxido nítrico na resposta sexual fem inina norm al. O uso de sildenafila para DSF deve ser desestim ulado, um a vez que não há evidências de que seja efetivo.

DISPOSITIVO CLITORIDIANO A VÁCUO Nas pacientes que apresen­ tam dificuldades de excitação e de orgasm o, pode-se optar pelo

49

em prego do dispositivo clitoridiano a vácuo. Esse dispositivo m anual operado com bateria tem u m a pequena abóbada plásti­ ca m acia que aplica vácuo sobre o clitóris estim ulado. Com isto, ocorrem aum ento do fluxo sanguíneo cavernoso, ingurgitam ento e lubrificação vaginal.

BIBLIOGRAFIA AB et al: Changes in sexual function in middle-aged and older men: Longitudinal data from the Massachusetts male aging study. J A m Geriatr Soc 52:1502,2004 B h a s i n S et al: Sexual dysfunction in men and women with endocrine disor­ ders. Lancet 369:597,2007 B u r n e t t AL: Erectile dysfunction. J Urol 175:S25,2006 C a p p e l l e r i J C et al: A 5-year review of research and clinical experience. Int J Impot Res 17:307,2005 D a v is SR et al: Endocrine aspects of female sexual dysfunction. J Sex Med 1:82, 2004 D o g g r e l l SA: Comparison of clinical trials with sildenafil, vardenafil, and tadalafil in erectile dysfunction. Expert Opin Pharmacother 6:75,2005 E s p o s i t o K et al: Effect of lifestyle changes on erectile dysfunction in obese men: A randomized controlled trial. JAMA 291:2978,2004 I n m a n BA et al. A population-based, longitudinal study of erectile dysfunc­ tion and future coronary artery disease. Mayo Clin Proc 84:108,2009 P a u l s R N et al: Female sexual dysfunction: Principies of diagnosis and thera­ py. Obstet Gynecol Surv 60:196,2005 R e e s PM et al: Sexual function in men and women with neurological disor­ ders. Lancet 369(9560):512,2007 T h o m p s o n IM et al: Erectile dysfunction and subsequent cardiovascular dise­ ase. JAMA 294:2996, 2005

A r a ú jo

■ CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO D0 F0LÍCUL0 PIL0S0

os androgênios transform am o cabelo veloso em pelo term inal; no úl­ tim o, o com ponente sebáceo se prolifera e o pelo perm anece veloso. Existem três fases no ciclo de crescim ento dos pelos: (1) anágena (fase de crescim ento), (2) catágena (fase de involução) e (3) telógena (fase de repouso). De acordo com a localização no corpo, a regula­ ção horm onal pode desem penhar um a função im portante no ciclo de crescim ento de pelos. Por exemplo, as sobrancelhas, os cílios e os pelos velosos são insensíveis aos androgênios, enquanto as regiões, axilar e púbica, são sensíveis a níveis baixos de androgênios. O cresci­ m ento de pelos em face, tórax, abdom e superior e dorso exige níveis mais elevados de androgênios e, em conseqüência, esse é o padrão de distribuição típico nos hom ens. O excesso de androgênios em m u ­ lheres leva a aum ento do crescim ento de pelos na m aioria dos lo ­ cais sensíveis a esses horm ônios, exceto na região do couro cabeludo, onde ocorre perda porque os androgênios reduzem o período em que os pelos do couro cabeludo passam na fase anágena. Em bora o excesso de androgênio esteja p o r trás da m aioria dos casos de hirsutism o, a correlação entre os níveis de androgênio e o grau de crescim ento de pelos é m odesta. Isso pode ser explicado pelo fato de o crescim ento de pelos a p a rtir dos folículos tam bém depen­ der de fatores locais e da variabilidade na sensibilidade do órgão alvo (UPS). Fatores genéticos e a origem étnica tam bém influem no cres­ cim ento de pelos. Em geral, as pessoas de cabelo escuro tendem a ser mais hirsutas do que as louras ou claras. Os asiáticos e os nativos norte-am ericanos apresentam relativa escassez de pelos nas regiões sensíveis ao androgênio em níveis elevados, enquanto indivíduos de ascendência m editerrânea são m ais hirsutos.

O pelo pode ser categorizado com o velo (fino, m acio e não pigm en­ tado) ou terminal (longo, grosso e pigm entado). O núm ero de folículos pilosos não se m odifica durante a vida da pessoa, m as o tam anho do folículo e o tipo de pelo podem m u d ar em resposta a inúm eros fatores, principalm ente os androgênios. Os androgênios são necessá­ rios para o desenvolvimento do pelo term inal e da glândula sebácea e m edeiam a diferenciação de unidades pilossebáceas (UPS), seja para folículo piloso term inal, seja para glândula sebácea. No prim eiro caso,

Os elem entos relevantes da anam nese para a avaliação do hirsutism o incluem a idade de início e a velocidade de progressão do crescim en­ to dos pelos, além dos sinais ou sintom as associados (p. ex., acne). D ependendo da causa, o crescim ento excessivo de pelos é caracte­ risticam ente observado pela p rim eira vez d urante a segunda e a ter­ ceira décadas. Em geral, o crescim ento é lento, porém progressivo.

CAPÍ TULO

Hirsutismo e Virilização David A. Ehrmann O hirsutismo, definido com o crescim ento excessivo de pelos depen­ dente de androgênio com distribuição m asculina, acom ete aproxi­ m adam ente 10% das m ulheres. Na m aioria das vezes o hirsutism o é idiopático, ou ocorre com o conseqüência de excesso de androgênio associado à síndrom e do ovário policístico (SOP). M enos frequen­ tem ente, pode resultar de produção excessiva de androgênio com o ocorre na hiperplasia suprarrenal congênita (HSRC) (Q u ad ro 49.1). Raram ente, é um a m anifestação de um a doença subjacente grave. As m anifestações cutâneas com um ente associadas ao hirsutism o englo­ bam acne e um padrão m asculino de calvície (alopecia andro g ên i­ ca). O term o virilização refere-se a um distúrbio no qual os níveis de androgênios são suficientem ente altos para provocar outros sinais e sintom as, com o voz m ais grave, atrofia da m am a, aum ento da m assa m uscular, clitorom egalia e libido aum entada; a virilização é um si­ nal nefasto, que sugere a possibilidade de neoplasia ovariana ou da suprarrenal.

■ AVALIAÇÃO CLÍNICA

r___ QUADRO 49.1

Causas de hirsutismo

Hiperandrogenismo gonadal

Hiperandrogenismo ovariano Síndrome do ovário poiicístico/hiperandrogenismo ovariano funcional Bloqueios da esteroidogênese ovariana Síndromes de resistência extrema à insulina Neoplasias ovarianas Hiperandrogenismo suprarrenal Adrenarca prematura Hiperandrogenismo suprarrenal funcional Hiperplasia suprarrenal congênita (não clássica e clássica) Ação/metabolismo anormal do cortisol Neoplasias suprarrenais Outros distúrbios endócrinos

U m a avaliação clínica objetiva da quantidade e da distribuição de pelos é prim ordial p ara a investigação de q ualquer paciente do sexo fem inino que se apresente com hirsutism o. Essa avaliação p e r­ m ite a distinção entre hirsutism o e h ipertricose e fornece um ponto de referência basal para se m en su rar a resposta ao tratam ento. Um m étodo sim ples e com um ente utilizado p ara graduar o crescim ento dos pelos é a escala m odificada de F errim an e Gallwey (Fig. 49.1), n a qual cada um dos nove locais sensíveis aos androgênios é grad u ­ ado de 0 a 4. C erca de 95% das m ulheres brancas apresentam um escore abaixo de 8 nessa escala; assim , é n o rm al que a m aioria das m ulheres tenha algum crescim ento de pelos nos locais sensíveis aos androgênios. Escores acim a de 8 sugerem excesso de crescim ento de pelos m ediado p o r androgênio, achado que deve ser m ais bem pesquisado po r m eio de avaliação horm o n al (ver adiante). Nos g ru ­ pos raciais/étnicos m enos p ropensos a m anifestar hirsutism o (p. ex., m ulheres asiáticas), devem -se pesquisar outras evidências cutâneas de excesso de androgênio, incluindo acne pu stu lar e adelgaçam ento dos pelos do escalpo.

Síndrome de Cushing

■ AVALIAÇÃO HORMONAL

Acromegalia

Os androgênios são secretados pelos ovários e pelas glândulas suprar­ renais em resposta a seus respectivos horm ônios trópicos, o h o rm ô ­ nio luteinizante (LH) e o h o rm ô n io adrenocorticotrópico (ACTH). Os principais esteroides circulantes envolvidos na etiologia do hirsu ­ tism o são a testosterona, a androstenediona, a deidroepiandrosterona (DHEA) e sua form a sulfatada (DHEAS). N orm alm ente, os ovários e as glândulas suprarrenais contribuem , de form a aproxim adam en­ te idêntica, para a produção de testosterona. M etade da testosterona total origina-se de secreção glandular direta, e o restante é derivado da conversão periférica de androstenediona e de DHEA (Cap. 346). E m bora seja o m ais im p o rtan te dos androgênios circulantes, a testosterona é, na verdade, o p en ú ltim o androgênio na m ediação do hirsutism o; ela é convertida em diidrotestosterona (D H T), que é m ais potente, pela enzim a 5 a-red u tase, localizada na UPS. A DH T apresenta m aior afinidade e dissociação m ais lenta com o receptor de androgênio. A produção local de D H T faz este ser o m ediador prim á­ rio da ação androgênica no nível da u nidade pilossebácea. Existem duas isoenzim as da 5a-redutase: o tipo 2 é encontrado n a próstata e nos folículos pilosos, e o tipo 1 é e n co n trad o principalm ente nas glândulas sebáceas. A Figura 49.2 apresenta um m étodo para investigação de hiperandrogenem ia. Além da m edição dos níveis sanguíneos de testoste­ rona e de DHEAS, tam bém é im portante m edir o nível de testostero­ na livre (ou não ligada). A fração da testosterona que não está ligada à sua proteína tran sp o rtad o ra, a globulina de ligação ao horm ônio sexual (SHBG), está biologicam ente disponível para conversão em D H T e ligação aos receptores de androgênio. A hiperinsulinem ia e/ou o excesso de a n drogênio d im in u e m a pro d u ção hepática de SHBG, resultando em níveis de testo stero n a total den tro da faixa norm al alta, enquanto a fração livre do horm ô n io apresenta-se bas­ tante elevada. E m bora haja um declínio da síntese de testosterona após a m enopausa, a produção ovariana de estrogênio dim inui ainda mais, e a concentração de SHBG é reduzida. Em conseqüência, há um aum ento na proporção relativa de testosterona livre, o que pode exacerbar o hirsutism o após a m enopausa. Um nível plasm ático basal de testosterona total > 12 nm ol/L (> 3,5 ng/m L) em geral indica um tu m o r virilizante, enquanto um nível > 7 nm ol/L (> 2 ng/m L) é apenas sugestivo. U m nível basal de D H E ­ AS > 18,5 (xmol/L (> 7.000 |xg/L) sugere um tu m o r de suprarrenal. Em bora a DHEAS tenha sido proposta com o um “m arcador” do ex­ cesso de androgênios pred o m in an tem en te originário das su p rarre­ nais, não é raro e ncontrar elevações m odestas na DHEAS entre m u ­ lheres com SOP. Deve-se em pregar a tom ografia com putadorizada (TC) ou a ressonância m agnética (RM) p ara localizar m assa suprar­ renal, sendo que a ultrassonografia será suficiente para identificar m assa ovariana, q u ando a avaliação clínica e os níveis horm onais sugerirem essas possibilidades. A SOP é a causa m ais co m u m de excesso de androgênio ova­ riano (Cap. 347). O bserva-se aum ento característico na razão entre

Hiperprodução periférica de androgênio Obesidade Idiopática Hiperandrogenismo relacionado com a gestação Hiperreação luteínica Tecoma da gravidez Fármacos Androgênios Contraceptivos orais contendo progestinas androgênicas Minoxidil Fenitoína Diazóxido Ciclosporina Hermafroditismo verdadeiro

O surgim ento súbito e a rápida progressão do hirsutism o sugerem a possibilidade de neoplasia secretora de androgênios e, nesse caso, é possível que tam bém haja virilização. A idade de início dos ciclos m en stru ais (m enarca) e o padrão do ciclo m enstruai devem ser verificados; ciclos irregulares desde a m enarca têm m aior probabilidade de serem causados p or excesso de androgênio ovariano e não da suprarrenal. A presença de sintom as associados, tais com o galactorreia, deve levar de im ediato à investiga­ ção para hiperprolactinem ia (Cap. 339) e, possivelm ente, para h ip o ­ tireoidism o (Cap. 341). H ipertensão arterial, estrias, equim oses que surgem com facilidade, ganho ponderai centrípeto e fraqueza suge­ rem hipercortisolism o (síndrom e de Cushing; Cap. 342). Os pacien­ tes com excesso de h o rm ônio do crescim ento (isto é, acrom egalia) raram ente apresentam hirsutism o. O uso de m edicam entos, com o fe­ nitoína, m inoxidil e ciclosporina, pode estar associado a crescim ento excessivo de pelos independente de androgênio (isto é, hipertricose). A ntecedentes familiares de infertilidade e/ou de hirsutism o p odem indicar distúrbios com o hiperplasia suprarrenal congênita (HSRC) não clássica (Cap. 342). O exame físico deve incluir m edição de estatura e peso e cálculo do índice de m assa corporal (IMC). U m IM C > 25 k g /m 2 é indicativo de excesso de peso para a estatura, e valores > 30 k g/m 2 são frequen­ tem ente observados em associação com hirsutism o, provavelm ente com o resultado do aum ento da conversão de precursores de an d ro ­ gênio em testosterona. Deve-se registrar a pressão arterial, pois as causas suprarrenais podem ser acom panhadas de hipertensão. Entre os sinais cutâneos po r vezes associados ao excesso de androgênios e à resistência à insulina estão acantose nigricante e papilom as cutâneos.

Hirsutismo e Virilização

Hiperprolactinemia

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A cim a dos lábios

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382

Figura 49.1 Escala de Ferriman e Gallwey para graduação do h irsu tis mo. As nove regiões do corpo com sensibilidade aos androgênios são graduadas de 0 (nenhum pelo terminal) a 4 (francamente viril) para que se obtenha o escore final.

Considera-se normal um hirsutismo a graduação < 8. [Modificada de DA Ehrmann et al.: Hyperandrogenism, hirsutism, andpolycystic ovary syndrome, in LJ DeGroot and JL Jameson (eds), Endocrinoly, 5th., Philadelphia, Saunders, 2006; com autorização.]

LH e h o rm ô n io foliculoestim ulante, de pacientes com SOP c uida­ dosam ente estudadas. C ontudo, em razão da natureza pulsátil da secreção da gonadotropina este sinal p ode ser ausente em até 50% das m ulheres portadoras de SOP. Classicam ente, a ultrassonografia transvaginal m ostra ovários m aiores e estrom a aum entado em m u i­

tas das m ulheres com SOP. E ntretanto, ovários policísticos tam bém podem ser encontrados em m ulheres sem m anifestações clínicas ou laboratoriais de SOP. A inda que geralm ente seja um exam e geral­ m ente restrito ao cenário de pesquisa, é possível realizar testes utili­ zando o agonista do horm ônio de liberação das gonadotropinas para

se fazer um diagnóstico específico de hiperandrogenism o ovariano. Um nível m áxim o de 17-hidroxiprogesterona > 7,8 nm ol/L (> 2,6 jxg/L) após a adm inistração SC de 100 |xg de nafarelina (ou 10 |xg/ kg de leuprolida) praticam ente sela o diagnóstico de h iperandroge­ nism o ovariano. U m a vez que os androgênios suprarrenais são rapidam ente su ­ prim idos p o r doses baixas de glicocorticoides, é possível a realiza­ ção do teste de supressão androgênica com a dexam etasona para distinguir entre sobreprodução de androgênios de origem ovariana e suprarrenal. C oletam -se am ostras de sangue antes e após a a d m i­ nistração de dexam etasona (0,5 m g VO a cada 6 h d urante 4 dias). A supressão da testosterona livre até a faixa de norm alidade sugere origem suprarrenal. A supressão incom pleta sugere que o excesso de androgênio tem origem ovariana. O teste de supressão feito com a adm inistração de 1 m g de dexam etasona na noite anterior e m edição do cortisol sérico às 8 h é útil nos casos em que houver suspeita de síndrom e de C ushing (Cap. 342). A HSRC não clássica é causada com m aior frequência pela de­ ficiência de 21-hidroxilase, m as tam bém po d e ser provocada p o r defeitos autossôm icos recessivos em outras enzim as esteroidogênicas essenciais à síntese de corticosteroides pela suprarrenal (Cap. 342). Em razão do defeito enzim ático, a glândula suprarrenal não secreta glicocorticoides de m aneira eficiente (especialm ente o cortisol). Isto resulta na dim inuição da inibição p o r feedback negativo do ACTH, ocasionando hiperplasia suprarrenal com pensatória e acúm ulo de precursores de esteroides, que depois são convertidos em androgê­ nios. A possibilidade de deficiência da 21-hidroxilase pode ser afas­ tada com segurança se a dosagem do nível m atinal de 17-hidroxi­ progesterona for < 6 nm ol/L (< 2 jxg/L) (coletado na fase folicular). Com o alternativa, pode-se diagnosticar deficiência de 21-hidroxilase pela m edição da 17-hidroxiprogesterona 1 h após a adm inistração IV de 250 (jLg de ACTH sintético (cosintropina).

m acológicos devem ser considerados em todas as pacientes, seja com o único tratam ento, seja com o adjuvante à terapia m edica­ m entosa. Os tratam entos não farm acológicos incluem ( 1) descoram ento; (2) depilação (rem oção da superfície cutânea), tal com o a raspagem e tratam entos quím icos; ou (3) epilação (a retirada do pelo incluindo a raiz), com o arrancam ento, depilação por cera, eletrólise e terapia a laser. A pesar das percepções em contrário, a raspagem não aum enta a velocidade ou a densidade do crescim ento dos pelos. Os tratam entos depilatórios quím icos podem ser úteis para o hirsutism o leve que afeta apenas áreas cutâneas lim itadas, em bora possam provocar irritação cutânea. O tratam ento com cera rem ove tem p o rariam en te os pelos, m as é desconfortável. A eletrólise é eficaz p ara a retirada m ais perm anente dos pelos, principalm ente nas m ãos de um eletrologista habilidoso. A foto­ terapia a laser parece ser eficaz para a retirada de pelos. Retarda o novo crescim ento e provoca a retirada perm anente dos pelos na m aioria das pacientes. Os efeitos a longo prazo e as complicações associadas ao tratam ento com laser estão sendo avaliados. A terapia farm acológica é direcionada para a interrupção de um a ou m ais etapas na via da síntese e ação dos androgênios: ( 1) supressão da produção ovariana e/ou suprarrenal de androgênios; (2) estim ulação da ligação de androgênio às proteínas de ligação plasm áticas, principalm ente a SHBG; (3) com prom etim ento da conversão periférica dos p recursores de androgênio em androgê­ nio ativo; e (4) inibição da ação do androgênio n o nível do tecido alvo. A atenuação do crescim ento de pelos geralm ente não é evi­ dente antes de 4 a 6 m eses de tratam ento clínico e, na m aioria dos casos, leva a um a redução apenas m odesta. A terap ia com binando estrogênio e progestina, em form a de um contraceptivo oral, em geral é considerada o tratam ento endócrino de p rim eira lin h a para hirsu tism o e acne, depois do controle estético e derm atológico. O com ponente estrogênico da m aioria dos contraceptivos orais atualm ente em uso é o etinilesTRATAMENTO Hirsutismo tradiol ou o m estranol. A supressão do LH leva à produção red u ­ zida de androgênios ovarianos. O s níveis reduzidos de androgê­ O tratam ento do h irsutism o pode ser feito farm acologicam ente nios tam bém resultam em aum ento da SHBG relacionado com a ou p o r m eios m ecânicos, com a extração de pelos. Os não fardose, reduzindo, desse m odo, a fração livre de tes­ tosterona plasm ática. Tam bém se com provou que a terapia de com binação dim inui a DHEAS, talvez por AVALIAÇAO CLINICA DO HIRSUTISMO reduzir os níveis de ACTH . O s estrogênios tam bém exercem um efeito supressor direto, dependente da dose, no funcionam ento da célula sebácea. A escolha de u m contraceptivo oral específico deve ser fu n d a m e n ta d a no com ponente progestacional, já que as progestinas variam quanto a seu efeito supressor sobre os níveis de SHBG e quanto a seu potencial androgênico. O diacetato de etinodiol tem potencial androgênico relativam ente baixo, enquanto as progestinas, com o o norgestrel e o levonorgestrel, são p a rticu la rm e n te androgênicas, a julgar pela atenuação do aum ento n a SHBG induzi­ da p o r estrogênio. O norgestim ato é um exemplo de um a nova geração de progestinas que praticam ente não tem atividade androgênica. A drospirenona, análogo da e spironolactona com ações antim ineralocorticoide e antiandrogênica, foi aprovada para uso com o agente progestacional em com binação com o etinilestradiol. Os contraceptivos orais estão contraindicados em m ulheres com h istó ria de doença tro m b o e m ­ bólica e naquelas sob risco aum entado de câncer de m am a ou outros cânceres dependentes de estrogê­ nio (Cap. 348). H á contraindicação relativa ao uso de contraceptivos orais em fum antes e em m ulheres com hipertensão arterial ou história de enxaqueca. Na m aioria dos estudos, a terapia isolada com estroFigura 49.2 Algoritm o para avaliação e diagnóstico diferencial de hirsutism o. ACTH, hor gênio-progestina m elhora a extensão da acne até o mônio adrenocorticotrópico; HSRS, hiperplasia suprarrenal congênita; DHEAS, forma sulfatada da deidroepiandrosterona; SOP, síndrome do ovário policístico.

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

m áxim o de 50 a 70%. O efeito sobre o crescim ento de pelos pode não ser evidente nos prim eiros 6 meses, e o resultado m áxim o pode exigir 9 a 12 meses em razão da extensão do ciclo de cres­ cim ento de pelos. A m elhora no hirsutism o em geral se situa na faixa de 20%, m as a progressão adicional do crescim ento de pelos pode ser interrom pida. Os androgênios suprarrenais são m ais sensíveis que o c o rti­ sol aos efeitos supressores dos glicocorticoides. Por conseguinte, os glicocorticoides são a base do tratam ento nas pacientes com HSRC. Em bora tenha sido relatado que os glicocorticoides restau­ ram a função ovariana em algum as m ulheres que têm SOP, esse efeito é m uito variável. Por causa dos efeitos colaterais ligados ao excesso de glicocorticoides, devem -se usar doses baixas. A dexa­ m etasona (0,2 a 0,5 mg) ou a prednisona (5 a 10 mg) devem ser tom adas ao deitar-se para se alcançar a supressão m áxim a p or in i­ bição do pico no tu rn o de ACTH. O acetato de cip ro tero n a é o an tia n d ro g ê n io prototípico. Atua principalm ente p or inibição com petitiva da ligação de tes­ tosterona e D H T ao receptor de androgênio. A lém disso, pode aum entar a depuração m etabólica da testosterona ao in duzir as enzim as hepáticas. E m bora não esteja disponível p a ra uso nos EUA, o acetato de c iproterona é am plam ente utilizado n o C a ­ nadá, no M éxico e na Europa. A cip ro tero n a (50 a 100 m g) é fornecida do I o ao 15° dias, e o etinilestradiol (50 m g), do 5° ao 26° dias do ciclo m enstruai. Os efeitos colaterais incluem sangra­ m ento uterino irregular, náuseas, cefaleia, fadiga, ganho p o n d e ­ rai e libido dim inuída. A espironolactona, que geralm ente é usada com o um a n ta ­ gonista dos m ineralocorticoides, tam bém é u m antiandrogênio fraco. É quase tão efetiva quanto o acetato de ciproterona, q u a n ­ do usada em doses suficientem ente altas (100 a 200 m g/dia). As pacientes devem ser m onitoradas de m odo interm itente para que se possa detectar hiperpotassem ia ou hipotensão, em bora esses efeitos colaterais sejam raros. A gestação deve ser evitada po r causa do risco de feminilização de um feto m asculino. A espiro­ nolactona tam bém pode causar irregularidade m enstruai. C om frequência, é usada em com binação com um contraceptivo oral,

CAPÍ TULO

50

Distúrbios Menstruais e Dor Pélvica Janet E. Hall A disfunção m en stru a i p o d e sinalizar u m a a n o rm a lid a d e su b ja ­ cente que pode traz er conseqüências p a ra a saúde a longo prazo. E m bora o sangram ento freqüente ou p rolongado costum e in d u zir a m u lh e r a p ro c u ra r a te n d im e n to m édico, o sa n g ram e n to in fre ­ q uente ou ausente po d e p arecer m en o s p re o cu p a n te e a paciente p o d e não p ro c u ra r um m édico. Assim , c o n ce n tra r-se n a h istó ria m en stru a i é u m a p arte m uito im p o rta n te de to d a co n su lta fem i­ nina. A d or pélvica é u m a queixa co m u m que p o d e relacionar-se com u m a ano rm alid ad e dos órgãos repro d u tiv o s, m as p o d e ta m ­ bém ser de origem g astrintestinal, do trato u rin á rio ou m usculoesquelética. D e p en d e n d o da causa, a d o r pélvica p o d e re q u ere r atenção cirúrgica.

384

que suprim e a produção ovariana de androgênios e ajuda a p re ­ venir a gestação. A flutam ida é um potente antiandrogênio não esteroide, efi­ caz no tratam e n to do hirsutism o, m as as preocupações quanto à indução de disfunção hepatocelular lim itaram sua utilização. A finasterida é um inibidor com petitivo da 5 a -re d u tase tipo 2. Relataram -se efeitos benéficos sobre o hirsutism o, m as o p re d o ­ m ínio da 5 a -re d u tase tipo 1 na UPS parece explicar sua eficá­ cia lim itada. Tam bém é esperado que a finasterida com prom eta a diferenciação sexual em um feto m ascu lin o e, portan to , este m edicam ento não deve ser usado em m ulheres que possam e n ­ gravidar. O crem e de eflornitina foi aprovado com o novo tratam ento para pelos faciais indesejáveis em m ulheres, porém sua eficácia a longo prazo ainda não foi estabelecida. Pode causar irritação cutânea em circunstâncias de uso exagerado. Por fim, a escolha de qualquer agente deve ser adequada às necessidades específicas de cada paciente sob tratam ento. Conform e já foi dito, os tratam en ­ tos farm acológicos para o hirsutism o devem ser usados em con­ junto com os recursos não farmacológicos. Tam bém é útil revisar o padrão fem inino de distribuição de pelos na população norm al para se refutarem expectativas irrealistas.

BIBLIOGRAFIA E hrmann DA: Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 352:1223, 2005 M artin KA et al: Evaluation and treatm ent of hirsutism in premenopausal women: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 93:1105, 2008 Pall M et al: The phenotype of hirsute women: A comparison of polycystic ovary syndrome and 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia. Fertil Steril 94:684,2010 Rathnayake D, Sinclair : Innovative use of spironolactone as an antiandrogen in the treatm ent of female pattern hair loss. Dermatol Clin 28:611, 2010

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Sw ig l o

DISTÚRBIOS MENSTRUAIS ■ DEFINIÇÃO E PREVALÊNCIA A amenorreia refere-se à ausência de perío d o s m enstruais, sendo classificada com o primária se o sangram ento m enstruai nunca tiver ocorrido na ausência de tratam ento horm onal, ou secundária se os períodos m enstruais forem ausentes p o r 3-6 meses. A am enorreia prim ária é um distúrbio raro que ocorre em m enos de 1% da população fem inina. Entretanto, 3 a 5% das m ulheres têm pelo m enos 3 meses de am enorreia secundária em um determ inado ano. Não há evidências de que a raça, ou a etnia, influencie a p re ­ valência de am enorreia. Entretanto, devido à im portância da n u tri­ ção adequada para que haja um a função reprodutiva norm al, tanto a idade na m enarca quanto a prevalência de am enorreia secundária variam significativam ente em diferentes partes do m undo. A oligomenorreia é definida com o u m ciclo com duração m aior que 35 dias ou m enor que 10 m enstruações p or ano. Tanto a frequên­ cia quanto a quantidade de sangram ento vaginal são irregulares na oligoam enorreia. Ela frequentem ente é associada a anovulação, que tam bém pode ocorrer com intervalos interm enstruais de m enos de 24 dias ou sangram ento vaginal p or m ais de 7 dias. O sangram ento irregular freqüente ou intenso é cham ado de sangramento uterino disfuncional caso se excluam lesões uterinas anatôm icas ou u m a diátese hem orrágica.

Amenorreia primária A ausência de m enstruação aos 16 anos de idade tem sido tra d i­ cionalm ente usada para definir am enorreia prim ária. E ntretanto, devem -se investigar outros fatores, com o crescim ento, característi­ cas sexuais secundárias, presença de dor pélvica cíclica e a tendência secular a um a idade precoce para a m enarca, particu larm en te nas m eninas afroam ericanas. Assim, deve-se iniciar um a avaliação para am enorreia aos 15 ou 16 anos de idade, na presença de crescim ento norm al e características sexuais secundárias; aos 13 anos, na ausência de características sexuais secundárias ou se a altura for m enor do que o terceiro percentil; aos 12 ou 13 anos, na presença de desenvolvi­ m ento das m am as e dor pélvica cíclica; ou nos 2 anos de desenvol­ vim ento das m am as se a m enarca, definida pelo prim eiro período m enstruai, não ocorrer.

ou h ím en im perfurado; agenesia m ulleriana (síndrom e de Mayer-Rokitansky-K uster-H auser), associada a m utações no gene W NT4; e síndrome da insensibilidade androgênica (SIA), um distúrbio reces­ sivo ligado ao X responsável p or aproxim adam ente 10% de todos os casos de am enorreia prim ária (Cap. 346). Os pacientes com SIA têm um cariótipo 46, XY, m as, devido à ausência de responsividade do receptor androgênico, apresentam subandrogenização e genitália fe­ m inina externa. A ausência de pelos pubianos e axilares distingue-os clinicam ente dos pacientes com agenesia m ulleriana. A síndrome de Asherm an apresenta-se com o am enorreia secundária ou hipom enorreia e resulta de obliteração parcial ou com pleta da cavidade uterina po r aderências que evitam crescim ento n orm al e descam ação do endom étrio. A curetagem realizada devido a com plicações da gravidez é responsável p or m ais de 90% dos casos; a tuberculose genital é um a causa im portante nas regiões endêm icas.

Amenorreia secundária ou oligoamenorreia

■ DIAGNÓSTICO A avaliação da disfunção m enstruai depende da com preensão das inter-relações entre os quatro com ponentes essenciais do trato repro­ dutivo: ( 1) o hipotálam o, (2) a hipófise, (3) os ovários e (4) o útero, bem com o a via de saída (Fig. 50.1; Cap. 347). Este sistem a é m antido p o r alças de feedbacks negativos e positivos com plexas que envolvem os esteroides ovarianos (estradiol e progesterona) e peptídios (inibina B e inibina A), bem com o com ponentes hipotalâm icos [horm ônio de liberação de g o n ad o tro p in a (G nR H )] e hipofisários [horm ô n io fo liculoestim ulante (FSH) e h o rm ô n io lu teinizante (LH)] deste sistem a (Fig. 50.1). Os distúrbios da função m enstruai p odem ser considerados em duas cate­ gorias principais: distú rb io s do útero e via de saída e distúrbios de ovulação. G rande p arte dos problem as que cau ­ sam am enorreia p rim ária é congênita, m as não é reconhecida até a época da p uberdade norm al (p. ex., an o rm alid a­ des genéticas, crom ossôm icas e a n atô ­ m icas). Todas as causas de am enorreia secu n d ária tam bém p o d e m pro v o car am enorreia prim ária.

Distúrbios uterinos ou da via de saída As anorm alidades uterinas ou da via de saída apresentam -se com o am enorreia prim ária. Nas pacientes com desenvol­ vim ento puberal norm al e vagina cega, o diagnóstico diferencial inclui obstru­ ção p o r um septo vaginal transverso

TRATAMENTO

Distúrbios uterinos ou da via de saída

A obstrução da via de saída requer correção cirúrgica. O risco de endom etriose é aum entado com esta condição, talvez devido a fluxo m enstruai retrógrado. A agenesia m ulleriana tam bém pode requerer intervenção cirúrgica, em bora a dilatação vaginal seja adequada em alguns pacientes. C om o a função ovariana se m o s­ tra norm al, as técnicas reprodutivas assistidas podem ser usadas com um a m ãe de aluguel. A síndrom e de resistência androgênica requer gonadectom ia porque há risco de gonadoblastom a nas gônadas disgenéticas. H á controvérsias sobre a época de realização deste procedim ento, se no início da infância ou após o com pleto desenvolvim ento das m am as. A reposição de estrogênio é indica­ da após gonadectom ia, e a dilatação vaginal pode ser necessária para possibilitar a relação sexual.

Distúrbios Menstruais e Dor Pélvica

A anovulação e os ciclos irregulares são relativam ente com uns po r até 2 a 4 anos após a m enarca e p or 1-2 anos antes do período m enstruai final. Nos anos entre este intervalo, a duração do ciclo m enstruai é de aproxim adam ente 28 dias, com um intervalo in term enstrual que norm alm ente varia entre 25 e 35 dias. A variabilidade ciclo a ciclo em um a m ulher que esteja ovulando sistem aticam ente em geral é de + /- 2 dias. A gravidez é a causa mais com um de am enorreia, devendo ser excluída no início de qualquer avaliação de irregularidade m ens­ truai. C ontudo, m uitas m ulheres algum as vezes não apresentam um período m enstruai. Três ou m ais m eses de am enorreia secundária exigem um a avaliação, assim com o um a história de intervalos interm enstruais de mais de 35 ou m enos de 21 dias, ou sangram ento que persiste po r mais de 7 dias.

Figura 50.1 Papel do eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal na etiologia da amenorreia. A secreção do hormônio de liberação da gonadotropina a partir do hipotálamo estimula o hormônio foliculoestimulante (FSH) e a secreção do hormônio luteinizante (LH) a partir da hipófise para induzir foliculogênese ovariana e esteroidogênese. A secreção ovariana de estradiol e progesterona controla a descamação do endométrio, resultando na menstruação, e, em combinação com as inibinas, fornece regulação do feedback do hipotálamo e da hipófise para controlar a secreção de FSH e LH. A prevalência de amenorreia que resulta das anormalidades em cada nível do sistema reprodutivo (hipo­ tálamo, hipófise, ovário, útero e via de saída) varia conforme a amenorreia seja primária ou secundária. SOP, síndrome do ovário policístico.

385

Distúrbios da ovulação U m a vez excluídas as anorm alidades uterinas e da via de saída, as o utras causas de am enorreia envolvem distúrbios de ovulação. O diagnóstico diferencial baseia-se nos resultados dos exam es iniciais, incluindo exam e de gravidez, gonadotropinas (para determ inar se a causa é provavelm ente ovariana ou central) e avaliação de h ip era n ­ drogenism o (Fig. 50.2).

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Hipogonadismo hipogonadotrópico Níveis baixos de estrogênio, em com binação com níveis norm ais ou baixos de LH e FSH, são obser­ vados nas anorm alidades anatôm icas, genéticas ou funcionais que interferem na secreção hipotalâm ica de G nR H ou na responsividade hipofisária ao G nRH . E m bora relativam ente incom um , os tum ores e doenças infiltrativas devem ser considerados no diagnóstico d i­ ferencial de hipogonadism o h ip ogonadotrópico (Cap. 339). Estes d istúrbios p o d em apresentar-se com am enorreia p rim á ria ou se­ cundária, podendo ocorrer em associação com outras m anifestações sugestivas de disfunção h ipotalâm ica ou hipofisária, tais com o baixa estatura, diabetes insípido, galactorreia e cefaleia. O hipogonadism o hipogonadotrópico tam bém pode ser observado após radioterapia craniana. N o período pós-parto, pode ser causado p o r necrose h i­ pofisária (síndrom e de Sheehan) ou hipofisite linfocítica. C om o a disfunção reprodutiva é com um ente associada a h iperprolactinem ia devido a lesões n eu roanatôm icas ou m edicam entos, a pro lactin a deve ser m edida em todos os pacientes com hipogonadism o h ip o ­ gonadotrópico (Cap. 339). O hipogonadism o hipogonadotrópico isolado (H H I) ocorre em m ulheres, em bora seja m ais com um em hom ens. O H H I geralm ente apresenta-se com am enorreia prim ária e está associado a anosm ia em cerca de 50% das m ulheres (cham ado síndrom e de Kallm an). As cau­ sas genéticas de H H I foram identificadas em aproxim adam ente 35% dos pacientes (Caps. 346 e 347).

A am enorreia hipotalâm ica funcional (A H ) é causada p or um desequilíbrio entre o gasto de energia e a entrada de energia. Estudos recentes sugerem que variantes nos genes associados a H H I podem aum entar a suscetibilidade a essas contribuições am bientais, sendo em p arte responsável pela variabilidade clínica nesse distúrbio. A secreção de leptina pode desem penhar um papel na conversão dos sinais da periferia para o hipotálam o na AH. O eixo hipotalâm ico-hipofisário-suprarrenal tam bém pode desem penhar um papel. O diag­ nóstico de AH em geral pode ser feito com base em u m a anam nese e exam e físico cuidadosos, bem com o n a dem onstração de baixos níveis de gonadotropinas e níveis norm ais de prolactina. Os tra n s­ tornos alim entares e doenças crônicas têm de ser especificam ente excluídos (Cap. 79). H istória atípica, cefaleia, sinais de outra disfun­ ção hipotalâm ica ou hiperprolactinem ia, m esm o branda, requerem a realização de exames de im agem cranianos com TC ou RM para excluir um a causa neuroanatôm ica.

Hipogonadismo hipergonadotrópico A insuficiência ovariana é con­ siderada prem atura quando ocorre em m ulheres com m enos de 40 anos de idade e é responsável p o r aproxim adam ente 10% da am enor­ reia secundária. A insuficiência ovariana prim ária (IOP) geralm ente tem substituído os term os menopausa prem atura e insuficiência ova­ riana prem atura p or reconhecer que esse distúrbio representa um contínuo da deficiência da função ovariana. A insuficiência ovaria­ na está associada à perda da inibição do feedback negativo no h ip o ­ tálam o e hipófise, resultando em aum ento dos níveis de FSH e LH. O FSH é um m arcador m elhor da insuficiência ovariana, pois seus níveis são m enos variáveis do que os de LH. Assim com o na m en o ­ pausa norm al, a IOP pode ir e vir, e as m edições seriadas podem ser necessárias para estabelecer o diagnóstico. Um a vez estabelecido o diagnóstico de IOP, um a avaliação adi­ cional é indicada em razão de outros problem as de saúde que podem

AMENORREIA / OLIGOMENORREIA

Figura 50.2 Algoritmo para a avaliação da amenorreia. phCG, gonadotropina coriônica humana; FSH, hormônio foliculoestimulante; TSH, hormônio estimulante da tireoide.

386

ser associados à IOP. Por exem plo, a IO P ocorre em associação a um a variedade de anorm alidades crom ossôm icas, com o a síndrom e de Turner, síndrom es de insuficiência poliglandular autoim une, rá ­ dio e quim ioterapia, bem com o galactosem ia. O reconhecim ento de que a insuficiência ovariana precoce ocorre nos po rtad o res p re m a ­ turos da síndrom e do X frágil é im portante devido ao risco de defi­ ciência m ental grave em crianças do sexo m asculino com m utações do FMR1. C ontudo, n a m aioria dos casos, não se determ in o u um a causa para IOP. O hipogonadism o hiperg o n ad o tró p ico ra ra m en te ocorre em outros distúrbios, com o m utações nos receptores de FSH ou LH. A deficiência de arom atase e a deficiência de 17a-hidroxilase estão as­ sociadas a gonadotropinas elevadas com hiperandrogenism o e hip er­ tensão, respectivam ente. Os tum ores que secretam g onadotropina nas m ulheres em idade reprodutiva geralm ente apresentam -se com níveis altos, e não baixos, de estrogênio, causando hiperestim ulação ovariana ou sangram ento disfuncional.

TRATAMENTO

Causas hipogonadotrópicas e hipergonadotrópicas de amenorreia

Síndrome do ovário policístico (SOP) A SOP é diagnosticada com base na presença de um a com binação de evidências clínicas e bioquím icas de hiperandrogenism o, am enorreia ou oligom enorreia e o apareci­ m ento de ovários policísticos na ultrassonografia. A proxim adam ente m etade das pacientes com SOP é obesa e anorm alidades na dinâm ica insulínica são com uns, com o o é a síndrom e m etabólica. Os sintom as em geral com eçam logo após a m enarca e são lentam ente progressi­ vos. Os pacientes m agros com SOP geralm ente têm níveis altos de LH na presença de níveis, norm ais a baixos, de FSH e estradiol. A razão LH/FSH é m enos p ronunciada nas pacientes obesas nas quais a resistência à insulina é um a característica m ais proem inente.

TRATAMENTO

Síndrome do ovário policístico

Dor pélvica Um a anam nese abrangente, que inclui o tipo, localização, ra ­ diação e estado relacionado com o aum ento ou redução da gra­ vidade, pode ajudar a identificar a causa da d or pélvica aguda. A ssociações a sangram ento vaginal, atividade sexual, defecação, m icção, m ovim ento ou ingestão de alim entos devem ser pro cu ra­ das. Um a história m enstruai cuidadosa é essencial para avaliar a possibilidade de gravidez. D eterm inar se a dor é aguda ou crônica e cíclica ou não cíclica irá direcionar as investigações adicionais (Q u ad ro 50.1). E ntretanto, os distúrbios que causam d or cíclica podem , ocasionalm ente, causar do r não cíclica, e o contrário tam ­ bém é verdadeiro.

■ DOR PÉLVICA AGUDA A dor pélvica aguda apresenta-se m ais com um ente com dor abdom i­ nal inferior bilateral, geralm ente tem início recente e é exacerbada po r relações sexuais ou m ovim entos de trepidação. H á presença de febre em cerca de m etade dessas pacientes; o sangram ento uterino anorm al ocorre em cerca de 33%. Pode haver secreção vaginal, uretrite e calafrios, m as estes são sinais m enos específicos. A patologia dos anexos pode apresentar-se de m aneira aguda e pode ser causada p or ruptura, sangram ento ou torção dos cistos ou, bem m enos co­ m um ente, p o r neoplasias do ovário, tubas uterinas ou áreas paraovarianas. Pode haver febre com torção ovariana. A gravidez ectópica está associada a d or abdom inal inferior do lado direito ou do lado esquerdo e sangram ento vaginal, com sinais clínicos que geralm ente surgem 6 a 8 sem anas após o últim o p eríodo m enstruai norm al. Si­ nais ortostáticos e febre p odem estar presentes. Os fatores de risco consistem na presença de doença tu b ária conhecida, gravidezes ec-

QUADRO 50.1

Causas da dor pélvica Aguda

A principal anorm alidade em pacientes com SOP é a falência de ovulação regular previsível. Assim, esses pacientes apresentam risco de desenvolver sangram ento disfuncional e hiperplasia endom etrial associados a exposição ao estrogênio sem oposição. Po­ de-se proteger o endom étrio com o uso de contraceptivos orais ou progestinas (acetato de m edroxiprogesterona, 5-10 m g, ou prom étrium , 200 m g/dia, durante 10-14 dias de cada m ês). Os co n ­ traceptivos orais tam bém são úteis para o tratam ento de sintom as hiperandrogênicos, com o a espironolactona, que funciona com o um antagonista fraco do receptor de androgênio. O tratam ento da síndrom e metabólica associada pode ser apropriado para algumas pacientes (Cap. 242). Para aquelas interessadas em fertilidade, o controle do peso é um prim eiro passo im portante. O citrato de clom ifeno m ostra-se altam ente efetivo com o tratam ento de p ri­ m eira linha com ou sem adição de m etform ina. As g o n a d o tro ­ pinas exógenas podem ser usadas po r profissionais experientes.

Distúrbios Menstruais e Dor Pélvica

A am enorreia quase sem pre é associada a níveis c ro n icam en ­ te baixos de estrogênio, independente de serem provocados por hipogonadism o hipogonadotrópico ou insuficiência ovariana. O desenvolvim ento de características sexuais secundárias requer a titulação gradual de reposição de estradiol com a subsequente adição de um a progestina. Os sintom as de hipoestrogenism o p o ­ dem ser tratados com terapia de reposição h o rm o n al ou pílulas contraceptivas orais. Os pacientes com hipogonadism o hipogona­ dotrópico interessados em fertilidade requerem tratam en to com GnRH pulsátil ou FSH e LH exógenos, enquanto as pacientes com insuficiência ovariana podem considerar a doação de ovócito, que tem um a alta chance de sucesso nesta população.

DOR PÉLVICA Os m ecanism os que causam a d o r pélvica são sem elhantes aos que causam d o r ab d o m in a l (Cap. 13) e in clu em in flam ação do p e ri­ tô n io parietal, ob stru ção das vísceras ocas, d istú rb io s vasculares e d o r que se origina na parede abdom inal. A d o r pélvica po d e refletir do en ça pélvica p ro p riam en te dita, m as tam b é m p o d e refletir d is­ tú rb io s extrapélvicos que referem a d o r n a pelve. E m até 60% dos casos, a d o r pélvica pode ser atrib u íd a a problem as gastrintestinais que incluem apendicite, colecistite, infecções, o bstrução intestinal, diverticulite e doença intestinal inflam atória. O trato u rin ário e os d istúrbios m usculoesqueléticos tam b é m são causas com uns de d or pélvica.

Crônica Sintomas pré-menstruais

Dor pélvica cíclica

Mittelschmerz Dismenorreia Endometriose Dor pélvica não cíclica

Doença inflamatória pélvica

Síndrome da congestão pélvica

Cisto ovariano rompido ou hemorrágico ou torção ovariana

Aderências e retroversão do útero

Gravidez ectópica

Neoplasias malignas pélvicas

Endometrite

Vulvodinia

Crescimento agudo ou degeneração de mioma uterino

História de abuso sexual

387

tópicas anteriores, história de infertilidade, exposição intrauterina ao dietilestilbestrol (DES) ou história de infecções pélvicas. A patologia uterina inclui endom etrite e, m enos frequentem ente, leiom iom as em degeneração (fibroides). A endom etrite com um ente está associada a sangram ento vaginal e sinais sistêmicos de infecção. O corre em caso de infecções sexualm ente transm issíveis, instrum entação uterina ou infecção pós-parto. Um exam e sensível de gravidez, hem ogram a com pleto com d i­ ferencial, exam e de urina, exam es para infecções p o r clam ídias e gonococos, bem com o ultrassonografia abdom inal ajudam a fazer o diagnóstico e direcionar o tratam ento adicional.

TRATAMENTO

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 388

Dor pélvica aguda

O tratam ento de dor pélvica aguda depende da etiologia suspeita, m as pode exigir intervenção cirúrgica ou ginecológica. O tra ta ­ m ento conservador é um a consideração im portante p ara cistos ovarianos, caso não haja suspeita de torção, para evitar cirurgia pélvica desnecessária e risco subsequente de infertilidade causada p o r aderências. A m aioria das gravidezes ectópicas sem ro m p i­ m ento atualm ente é tratada com m etotrexato, que é efetivo em 84 a 96% dos casos. E ntretanto, o tratam ento cirúrgico pode ser necessário.

■ DOR PÉLVICA CRÔNICA A lgum as m ulheres sentem desconforto n a época da ovulação (m ittelschmerz). A d o r pode ser b astante intensa, m as geralm ente é de c u rta duração. A credita-se que o m ecan ism o envolva ráp id a ex­ pansão do folículo d o m inante, em bora tam b é m possa ser causado p o r irritação perito n ial devido à liberação de líquido folicular no m om ento da ovulação. M uitas m ulheres apresentam sintom as pré-m enstruais com o desconforto nas m am as, desejo p o r alim entos e inchaço abdom inal ou desconforto. Tais sintom as pré -m e n stru ais são um bom previsor de ovulação, e m b o ra a ausência deles seja m enos útil.

Dismenorreia A dismenorreia refere-se ao d e sconforto abdom inal in ferio r com cólicas que com eça com o início do san g ram en to m en stru a i e reduz-se gradualm ente nas próxim as 12-72 h. Pode ser associada a náuseas, diarréia, fadiga e cefaleia, oco rren d o em 60 a 93% das ad o ­ lescentes, com eçando com o estabelecim ento de ciclos ovulatórios regulares. Sua prevalência cai após a gravidez e com o uso de c o n ­ traceptivos orais. A dismenorreia prim ária resulta de a u m e n to dos estoques do p re cu rso r de p ro stag lan d in as, que são gerados p o r estim ulação seqüencial do útero pelo estrogênio e pela progesterona. D urante a m enstruação, estes p recursores são convertidos em p ro sta g la n ­ dinas, que causam contrações u terin as intensas, redução do fluxo sanguíneo e aum ento da hipersensibilidade do nervo periférico, re ­ sultando em dor.

A dismenorreia secundária é causada p o r patologia pélvica sub­ jacente. A endometriose resulta da presença de glândulas endom etriais e estrom a fora do útero. Estes depósitos de endom étrio ectópico respondem à estim ulação horm onal e causam dism enorreia, que geralm ente precede a m enstruação em vários dias. A endom etriose tam bém pode estar associada a d o r na relação sexual, m ovim entos intestinais dolorosos e nódulos sensíveis no ligam ento uterossacral. A fibrose e as aderências podem produzir o deslocam ento lateral do colo do útero. O nível de CA 125 pode ser aum entado, m as tem valor preditivo negativo baixo. O diagnóstico definitivo requer laparosco­ pia. A sintom atologia nem sem pre prevê a extensão da endom etriose. O utras causas secundárias de dism enorreia incluem a adenom iose, um a condição causada pela presença de glândulas endom etriais ec­ tópicas e estrom a no interior do m iom étrio. A estenose cervical pode resultar de traum atism o, infecção ou cirurgia.

TRATAMENTO

Dismenorreia

A aplicação local de calor, o uso de vitam inas B l, B6 e E, bem com o m agnésio, a acupuntura, a ioga e exercícios apresentam al­ gum benefício para o tratam ento de dism enorreia. E ntretanto, os fárm acos anti-inflam atórios não esteroides (AINEs) são o trata ­ m ento m ais efetivo, fornecendo m ais de 80% das taxas contínuas de resposta. O ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, ácido mefenâm ico e nim esulida são superiores ao placebo. O tratam ento deve ser iniciado 1 dia antes da m enstruação esperada e em geral continuado po r 2-3 dias. Os contraceptivos orais tam bém redu­ zem os sintom as de dism enorreia. A falha da resposta aos AINEs e contraceptivos orais é sugestiva de distúrbio pélvico, tal com o a endom etriose, devendo a laparoscopia diagnóstica ser considera­ da para guiar o tratam ento posterior.

BIBLIOGRAFIA CM: Clinical practice: Functional hypothalamic amenorrhea. N Engl J Med 33:365,2010 H a l l JE: Neuroendocrine control of the menstruai cycle, in Yen and Jaffes Reproductive Endocrinology, 6th ed, JF Strauss III, RL Barbieri (eds). Philadel­ phia, Elsevier, 2009, pp 139-154 H o w a r d FM: Endometriosis and mechanisms of pelvic pain. J Minim Invasive Gynecol 16:540,2009 N e l s o n LM: Clinical practice: Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med 360:606, 2009 Pallais JC et al: Kallmann syndrome, in GeneReviews, RA Pagon et al (eds). G ordon

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Sultan C et al: Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome: Recent clinical and genetic findings. Gynecol Endocrinol 25:88, 2009 W ittenberger MD et al: The FMR1 prem utation and reproduction. Fertil Steril 87:456,2007

HP et al: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hormonal contraceptives for pain relief from dysmenorrhea: A review. Contraception 81:185,2010

Z a h r a d n ik

SEÇÃO 9

Alterações Cutâneas

CAPÍ TULO

51

Abordagem ao Paciente com Doença de Pele Thomas J. Lawley Kim B. Yancey

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Figura 51.2 Nevo nevomelanocítico. Nevos são proliferações benignas de células névicas que se caracterizam por máculas ou pápulas hiperpigmentadas de forma regular e cor uniforme.

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Distúrbio cutâneo

Ao exam e da pele, em geral é aconselhável avaliar o paciente a n ­ tes de obter um a anam nese detalhada. Assim, certam ente toda a superfície cutânea será avaliada, e os achados objetivos po d e­ rão ser integrados com dados relevantes da anam nese. É preciso observar e considerar 4 características básicas de qualquer lesão cutânea d urante o exam e físico: a distribuição da erupção, o(s) tipo(s) de lesão prim ária e secundária, a form a das lesões indivi­ duais e a conform ação das lesões. U m exam e cutâneo ideal inclui a avaliação da pele, dos pelos e unhas, bem com o das m ucosas da boca, dos olhos, do nariz, da nasofaringe e da região anogenital. No exam e inicial, é im portante despir o paciente o m áxim o pos-

QUADRO 51.1

Descrição das lesões cutâneas primárias

O CJ1

Abordagem ao Paciente com Doença de Pele

N o exam e da pele, o desafio reside em d istin g u ir entre o n o rm al e o anorm al, entre achados significativos e triviais, bem com o em integrar sinais e sintom as p ertin en tes em u m diagnóstico diferen ­ cial apropriado. O fato de que o m aior órgão do corpo é visível traz ao m édico vantagens e desvantagens. É vantajoso p o rq u e não são necessários in stru m en to s especiais e pode-se fazer a biópsia da pele com pouca m orbidade. N o entanto, u m observador casual po d e ser enganado p o r diversos estím ulos, ou desprezar sinais sutis, po rém im portantes, de doença cutânea ou sistêm ica. Por exem plo, às vezes pode ser difícil reconhecer as diferenças m ínim as que possibilitam distinguir um m elanom a m aligno (Fig. 51.1) de um nevo nevom elanocítico benigno (Fig. 51.2). Para auxiliar na in te rp reta çã o das lesões cutâneas, foi criada u m a série de term o s descritivos p ara ca­ racterizá-las (Q u a d ro s 51.1, 51.2 e 51.3, m ais Fig. 51.3) e form ular um diagnóstico diferencial (Q u a d ro 51.4). P or exem plo, o achado de pápulas descam ativas (presentes em pacientes com psoríase ou derm atite atópica) coloca o paciente em u m a categoria diagnóstica diferente da de o utro paciente com pápulas hem orrágicas, que p o ­ dem indicar vasculite ou sepse (Figs. 51.4 e 51.5, respectivam ente). Tam bém é im p o rtan te diferenciar lesões prim árias de alterações se­ cundárias da pele. Se o m édico se detiver em erosões lineares sobre um a área de eritem a e descam ação, p o d e rá su p o r erroneam ente que a erosão é a lesão prim ária, e que a v erm elhidão e a descam ação são secundárias, em bora a in terp retação c o rreta fosse que o paciente tem um a derm atite eczem atosa p ru rig in o sa com erosões provoca­ das pelo ato de coçar.

o

Mácula: lesão plana com alteração da cor, de diâmetro < 2 cm, sem elevação acima da superfície da pele circundante. Uma efélide ou “sarda” é o protótipo de uma mácula pigmentada. Placa maculosa: lesão plana grande (> 2 cm) com cor diferente da pele circundante. Difere da mácula apenas pelo tamanho. Pápula: lesão sólida pequena, de diâmetro < 0,5 cm, elevada acima da superfície da pele circundante e, portanto, palpável (p. ex., um comedão fechado, ou aberto, na acne). Nódulo: lesão firme grande (0,5 a 5 cm) elevada acima da superfície da pele circundante. Difere de uma pápula apenas pelo tamanho (p. ex., um nevo nevomelanocítico dérmico).

Tumor: crescimento sólido e elevado, de diâmetro > 5 cm. Placa: lesão grande (> 1 cm) elevada, achatada; as margens podem ser nítidas (p. ex., na psoríase) ou se confundir gradualmente com a pele circundante (p. ex., na dermatite eczematosa). Vesícula: lesão pequena cheia de líquido, com diâmetro < 0,5 cm, elevada acima do plano da pele circundante. 0 líquido em geral é visível e as lesões são translúcidas (p. ex., vesículas na dermatite de contato alérgica causada por Toxicodendron [hera venenosa]).

Pústula: uma vesícula cheia de leucócitos. Nota: a presença de pústulas não significa necessariamente a existência de uma infecção.

Bolha: lesão elevada cheia de líquido, em geral translúcida, com diâmetro Figura 51.1

Melanoma superficial extensivo. É o tipo mais comum de mela­

noma. Em geral, tais lesões demonstram assimetria, margens irregulares, variedade de cor (preto, azul, marrom, rosa e branco), diâmetro > 6 mm e uma história de alterações (p. ex., aumento de tamanho ou desenvolvimento de sintomas associados, como prurido ou dor).

> 0,5 cm.

Lesão urticada: pápula ou placa eritematosa e edematosa elevada, em geral representando vasodilatação e vasopermeabilidade de curta duração.

Telangiectasia: um vaso sanguíneo superficial dilatado.

389

QUADRO 51.2

M ácula

Descrição das lesões cutâneas secundárias

Pápula

Liquenificação: espessamento característico da pele, com acentuação intensa dos sulcos cutâneos.

Descamação: acúmulo excessivo de estrato córneo. Crosta: exsudato seco de líquidos corporais que pode ser amarelo (isto é, crosta serosa) ou vermelho (isto é, crosta hemorrágica). Erosão: perda da epiderme sem perda associada da derme.

N ódulo

P laca

Vesícula

B olha

Úlcera: perda da epiderme e de pelo menos parte da derme subjacente. Escoriação: erosões angulares lineares que podem estar cobertas por crostas e são causadas pelo ato de coçar Atrofia: perda adquirida de substância. Na pele, pode surgir como uma depressão com a epiderme intacta (isto é, perda de tecido dérmico ou subcutâneo) ou em locais de lesões enrugadas, brilhantes, delicadas (isto é, atrofia epidérmica).

Figura 51.3 Representação esquemática de várias lesões cutâneas pri­ márias comuns (ver Quadro 51.1).

Cicatriz: alteração da pele, secundária a traumatismo ou inflamação. Os locais podem ficar eritematosos e hipopigmentados ou hiperpigmentados, dependendo da idade ou característica da lesão. Em áreas pilosas, podem se caracterizar por destruição dos folículos pilosos.

sível, o que dim inui as chances de que lesões isoladas im portantes não sejam vistas e perm ite avaliar a distribuição da erupção com precisão. Deve-se prim eiro observar o paciente de um a distância de cerca de 1,5 a 2 m, para poder avaliar o aspecto geral da pele e a distribuição das lesões. De fato, a distribuição das lesões costum a ter correlação estreita com o diagnóstico (Fig. 51.6). Por exemplo, é m ais provável que um paciente hospitalizado com um exante­ m a eritem atoso generalizado tenha um a farm acoderm ia do que outro com erupção sem elhante, porém lim itada às áreas da face expostas ao sol. Depois de estabelecida a distribuição das lesões, é preciso determ inar a natureza da lesão prim ária. Assim, quando há lesões nos cotovelos, joelhos e couro cabeludo, as causas mais prováveis, com base apenas na distribuição, são psoríase ou der­ m atite herpetiform e (Figs. 51.7 e 51.8, respectivam ente). A lesão prim ária da psoríase é um a pápula descam ativa que, após breve intervalo, form a pápulas eritem atosas recobertas p or um a escama

QUADRO 51.3

Termos dermatológicos comuns

Alopecia: perda de pelos; pode ser parcial ou completa. Anular: lesão em forma de anel. Cisto: lesão encapsulada elevada, mole, cheia de líquido com conteúdo semissólido ou líquido. Herpetiforme: lesões agrupadas. Liquenoide: lesões poligonais, violáceas a cor de púrpura, que lembram as observadas no líquen plano. Mília: pápulas brancas pequenas e firmes, cheias de ceratina. Morbiliforme: pequenas máculas e/ou pápulas eritematosas generalizadas que lembram as lesões vistas no sarampo. Numular: lesão em forma de moeda. Poiquilodermia: pele que exibe pigmentação variegada, atrofia e telangiectasias.

Policíclica: configuração de lesões cutâneas formadas a partir de anéis coalescentes ou incompletos. Prurido: sensação que desencadeia a vontade de coçar. Em geral é o sintoma predominante das doenças cutâneas inflamatórias (p. ex., dermatite atópica, dermatite de contato alérgica); também é comumente associado à xerose e à pele envelhecida. Condições sistêmicas que podem estar associadas ao prurido incluem doença renal crônica, colestase, gravidez, doença da tireoide, policitemia vera e parasitose fictícea.

branca, enquanto a da derm atite herpetiform e é um a pápula urticariform e que rapidam ente se transform a em um a pequena vesí­ cula. Desse m odo, a identificação da lesão prim ária leva o m édico ao diagnóstico correto. Alterações secundárias da pele podem ser bastante úteis. Por exemplo, descam ação representa excesso de epiderm e, ao passo que crostas são decorrentes da descontinuidade da cam ada de células epiteliais. A palpação da pele tam bém pode dar inform ações sobre as características de um a erupção. Por exemplo, pápulas verm elhas nos m em bros inferiores que em ­ palidecem à com pressão p odem ser m anifestação de diferentes doenças, m as pápulas verm elhas hem orrágicas que não em pali­ decem quando pressionadas indicam p ú rp u ra palpável, típica de vasculite necrosante (Fig. 51.4). A form a das lesões é o utra característica relevante. Pápulas e placas planas, redondas e eritem atosas são com uns em m uitas doenças cutâneas, m as lesões em form a de alvo, constituídas em parte por placas eritem atosas, são específicas do eritem a polim or­ fo (Fig. 51.9). Tam bém pode ser im portante a disposição das le­ sões individuais. Pápulas eritem atosas e vesículas podem ocorrer em m uitas condições, m as seu arranjo em um a certa disposição linear sugere um a etiologia externa, com o a derm atite de contato alérgica (Fig. 51.10) ou a derm atite p o r irritante prim ário. Já as lesões com distribuição generalizada são com uns e sugerem um a etiologia sistêmica. C om o em outros ram os da m edicina, deve-se obter a anam ­ nese com pleta com ênfase nas seguintes características: 1. Evolução das lesões a. Local de início b. M odo de progressão ou de dissem inação da erupção c. D uração d. Períodos de resolução ou m elhora das erupções crôni­ cas 2. Sintomas associados à erupção a. Prurido, queim ação, dor, dorm ência b. Fatores que aliviam os sintom as, se existirem c. H ora do dia em que os sintom as são m ais intensos 3. M edicações em uso atual ou recente (com ou sem p rescri­ ção) 4. Sintom as sistêm icos associados (p. ex., m al-estar, febre, a r­ tralgias) 5. D oenças atuais ou pregressas 6. H istória de alergias 7. Presença de fotossensibilidade 8. Revisão de sistemas 9. A ntecedentes familiares (de m uita im portância nos pacien­ tes com m elanom a, atopia, psoríase ou acne) 10. Aspectos sociais, sexuais ou história de viagem, se relevan­ tes para o paciente em questão

T QUADRO 51.4

Condições dermatológicas comuns selecionadas Morfologia habitual

Diagnóstico

Distribuição comum

Morfologia habitual

Acne vulgar

Face, parte superior do dorso, tórax

Comedões abertos e fechados, pápulas eritematosas, pústulas, cistos

Ceratose seborreica

Tronco, face

Placas marrons com descamação aderente, gordurosa; aspecto “ pegajoso"

Rosácea

Área azulada nas bochechas, no nariz, na fronte e no queixo

Eritema, telangiectasias, pápulas, pústulas

Foliculite Impetigo

Qualquer área pilosa Qualquer localização

Pústulas foliculares Pápulas, vesículas, pústulas, em geral com crostas cor de mel

Dermatite seborreica

Couro cabeludo, sobrancelhas, áreas perinasais

Eritema com descamação untuosa amarelo-acastanhada

Herpes simples

Lábios, genitália

Vesículas agrupadas que progridem para erosões crostosas

Dermatite atópica

Fossas antecubital e poplítea; pode ser disseminada

Manchas e placas de eritema, descamação e liquenificação; prurido

Herpes-zóster

Dermatômica, em geral no tronco, mas pode ocorrer em qualquer lugar

Vesículas limitadas a um dermátomo (frequentemente doloroso)

Dermatite por estase

Tornozelos, pernas sobre maléolo mediai

Manchas eritematosas e descamação sobre uma base hiperpigmentada associada a sinais de insuficiência venosa

Varicela

Face, tronco, poupa relativamente os membros

As lesões surgem em grupos e progridem rapidamente de máculas eritematosas para pápulas a vesículas até pústulas e crostas

Eczema disidrótico

Palmas das mãos, plantas dos pés, face lateral dos dedos e artelhos

Vesículas profundas

Pitiríase rósea

Tronco (padrão em árvore de Natal); placa heráldica seguida por múltiplas lesões menores

Manchas eritematosas simétricas com um colarete de descamação

Dermatite de contato alérgica

Qualquer localização

Eritema localizado, vesículas, descamação e prurido (p. ex., dedos, lobos das orelhas - níquel; região dorsal do pé - sapato; superfícies expostas - hera venenosa)

Pitiríase versicolor

Tórax, costas, abdome, parte proximal dos membros

Máculas descamativas hiper ou hipopigmentadas

Psoríase

Cotovelos, joelhos, couro cabeludo, região inferior do dorso, unhas (pode ser generalizada)

Pápulas e placas cobertas com descamação prateada; unhas com depressões

Candidíase

Virilha, pregas inframamárias, vagina, cavidade oral

Áreas maceradas eritematosas com pústulas satélites; placas brancas friáveis nas mucosas

Líquen plano

Punhos, tornozelos, boca (pode ser disseminada)

Pápulas e placas violáceas achatadas

Dermatofitose

Pés, virilha, barba ou couro cabeludo

Varia com o local (p. ex., tinha do corpo - placa descamativa anular)

Ceratose pilar

Superfícies extensoras dos braços e coxas, nádegas

Pápulas foliculares ceratóticas com eritema circundante

Escabiose

Virilha, axilas, entre os dedos e artelhos, sob as mamas

Pápulas escoriadas, sulcos, prurido

Melasma

Fronte, bochechas, têmporas, lábio superior

Manchas bronzeadas a marrons

Picadas de insetos

Qualquer localização

Pápulas eritematosas com pontos centrais

Vitiligo

Periorificial, tronco, superfícies extensoras dos membros, área flexora dos punhos, axilas

Máculas brancas como giz

Angioma cereja

Tronco

Pápulas vermelhas cheias de sangue

Queloide

Qualquer localização (local de lesão prévia)

Tumor firme, rosado, púrpura ou marrom

Dermatofibroma - morfologia habitual

Qualquer localização

Nódulo firme e vermelho a marrom que apresenta uma depressão da pele sobrejacente à compressão lateral

Ceratose actínica

Áreas expostas ao sol

Mácula ou pápula cor de pele ou vermelho-acastanhada com descamação seca, áspera e aderente

Acrocórdons (apêndices cutâneos)

Virilha, axila, pescoço

Pápulas cor de pele

Carcinoma basocelular

Face

Pápula com bordas telangiectásicas peroladas na pele lesada pelo sol

Urticária

Qualquer localização

Vergões, às vezes com rubor circundante; prurido

Carcinoma espinocelular

Face, especialmente lábio inferior, orelhas

Lesões endurecidas e possivelmente hiperceratóticas, em geral mostrando ulceração e/ou crostas

Dermatose acantolítica transitória

Tronco, especialmente a parte anterior do tórax

Pápulas eritematosas

Xerose

Extremidades extensoras, em especial as pernas

Placas descamativas eritematosas secas; prurido

J

Abordagem ao Paciente com Doença de Pele

Distribuição comum

1 Diagnóstico

391

Figura 51.5

Meningococcemia. Exemplo de meningococcemia fulminante com manchas purpúricas angulares extensas. (Cortesia de Stephen E Gellis, MD; com autorização.)

Figura 51.4 Vasculite necrosan­ te. Pápulas purpúricas palpáveis nas pernas de um paciente com vasculite cutânea de pequenos vasos. (Cortesia de Robert Swerlick, MD; com autorização.)

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

A cro có rdo n s

epidérm ica H e rp e s-zó ste r

Lesões perianais H em orroidas C ondilom a acum inado H erpes sim ples Derm atite Vitiligo

Verruga vu lg ar

P soríase D e rm ato fibrom a

Eczem a asteatótico

Úlcera de estase

V erruga plantar Tinh a de pé

D

D erm atite seborreica X antelasm a

Líquen — s plano ^

D erm atite se borreica Perleche

D erm atite de estase

Líquen sim ples crônico

D erm atite seborreica M elasm a

A cne rosácea

A crocórdons

Ceratose pilar

T in h a de pé

H erpes labial

Estom atite aftosa Língua geográfica

A cne vu lg ar

Figura 51.6

3 92

A-D. Distribuição das doenças e lesões dermatológicas mais comuns.

Leuco p la q u ia - C a rcin o m a e sp ino ce lu la r L e ucoplaquia pilosa oral

r

Figura 51.7 Psoríase. Doença cutânea papulodescamativa que se caracteriza por pápulas e placas eritematosas pequenas e grandes com descamação prateada sobrejacente aderente.

Figura 51.8 Dermatite herpetiforme. Distúrbio que se caracteriza por papulovesículas pruriginosas agrupadas nos cotovelos, joelhos, nádegas e na parte posterior do couro cabeludo. As vesículas em geral ficam escoriadas devido ao prurido associado.

■ TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS M uitas doenças da pele são diagnosticáveis pelo seu aspecto clínico m acroscópico, m as às vezes pro ced im en to s diagnósticos relativa­ m ente sim ples dão inform ações valiosas. Na m aioria dos casos, eles podem ser feitos à beira do leito, com equipam ento m ínim o.

Abordagem ao Paciente com Doença de Pele

Figura 51.10 Dermatite de contato alérgica (DCA). A. Exemplo de DCA em sua fase aguda, com placas eczematosas úmidas bem demarcadas em distribuição perioral. B. DCA em sua fase crônica demonstrando uma placa eritematosa, liquenificada e exsudativa na pele sob exposição crônica ao níquel de uma fivela de metal. {B, cortesia de Robert Swerlick, MD; com autorização.)

Biópsia de pele C onsiste em um a p e q u en a cirurgia sim ples. Porém , é im p o rta n ­ te biopsiar um a lesão que ten h a a m áxim a probabilidade de render achados diagnósticos, decisão que exige conhecim ento das doenças cutâneas e reconhecim ento das estruturas anatôm icas superficiais de determ inadas áreas do corpo. Para tanto, anestesia-se um a pequena área de pele com lidocaína a 1%, com ou sem epinefrina. A lesão de pele em questão pode ser retirad a ou saucerizada com bisturi ou rem ovida p o r biópsia com biótom o (punch). No últim o caso, pres­ siona-se um biótom o contra a superfície da pele, aplicando pressão para baixo e girando até atingir o tecido subcutâneo. Em seguida, levanta-se o fragm ento circular com um a pinça e corta-se o fundo com tesoura do tipo íris. A necessidade ou não de sutura no local da biópsia depende do tam anho e da localização.

Figura 51.9

Eritema multiforme. Erupção que se caracteriza por múltiplas

placas eritematosas com morfologia em alvo ou em íris. Em geral representa uma reação de hipersensibilidade a fármacos (p. ex., sulfonilamidas) ou a infecções (p. ex., HSV). (Cortesia da Yale ResidenVs Slides Collection; com autorização.)

Preparação de KOH Faz-se a preparação com h idróxido de potássio (KOH) em lesões descam ativas quando se suspeita de etiologia fúngica. Raspa-se le­ vem ente a borda da lesão com lâm ina de bisturi n2 15, e as escamas

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retiradas são colocadas sobre um a lâm ina de m icroscópio e tratadas com 1 a 2 gotas de solução de KOH de 10 a 20%. O KOH dissolve a ceratina e facilita a visualização de elem entos fúngicos. Um rápido aquecim ento da lâm ina acelera a dissolução da ceratina. Ao exam i­ nar a preparação ao m icroscópio, é m ais fácil ver as hifas refringentes com baixa intensidade de luz e com o condensador rebaixado. Pode-se usar essa técnica para identificar hifas nas derm atofitoses, pseudo-hifas e brotam entos de leveduras nas infecções p o r C andi­ da (ver Fig. 203.1), bem com o as form as de leveduras sem elhantes a “espaguete com alm ôndegas” na pitiríase versicolor. Pode-se usar a m esm a técnica de coleta na obtenção de escam as para cultura de determ inados patógenos.

Esfregaço de Tzanck

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

É um a técnica citológica usada com m ais frequência no diagnóstico de infecções por herpesvírus (herpes sim ples vírus [HSV] ou vírus varicela-zóster [VZV]) (ver Figs. 180.1 e 180.3). R etira-se o teto de um a vesícula incipiente, não de um a pústula ou de lesão crostosa, e raspa-se suavem ente a base da lesão com um a lâm ina de bisturi. C o­ loca-se o m aterial sobre lâm ina de vidro, seca-se ao ar e cora-se pelo m étodo de Giemsa ou W right. Células epiteliais gigantes m ultinucleadas sugerem a presença de HSV ou VZV, m as é preciso identificar o vírus específico por m eio de cultura ou testes de im unofluorescência ou genéticos.

Diascopia Técnica concebida para avaliar se um a lesão de pele em palidece à compressão. Perm ite determ inar, po r exemplo, se um a lesão v erm e­ lha é hem orrágica ou está apenas cheia de sangue. A urticária (Fig. 51.11), p o r exemplo, em palidece quando pressionada, m as não um a lesão purpúrica causada po r vasculite necrosante (Fig. 51.4). A dias­ copia é feita pressionando-se um a lâm ina de m icroscópio ou lente de aum ento contra um a lesão e observando o quanto ela em palidece. Os granulom as têm m uitas vezes um aspecto opaco a transparente, róseo-am arronzado de “geleia de m açã” à diascopia.

Figura 52.12 Vitiligo. As lesões características exibem distribuição acral e despigmentação acentuada como resultado da perda de melanócitos.

Lâmpada de Wood Produz luz ultravioleta de 360 nm (ou “luz negra”), que pode ser usa­ da na avaliação de determ inadas doenças cutâneas. U m a lâm pada de W ood fará, p or exemplo, com que o eritrasm a (infecção intertriginosa superficial causada p o r Corynebacterium m inutissim um ) adquira um a cor verm elho-coral típica, e as ulcerações colonizadas por Pseu­ domonas tornem -se azul claras. A tin h a do couro cabeludo, causada p o r certos derm atófitos com o M icrosporum canis ou M. audouini, apresenta fluorescência am arela. Lesões pigm entadas da epiderm e, com o as sardas, acentuam -se, e os pigm entos dérm icos com o os da hiperpigm entação pós-inflam atória desaparecem sob a lâm pada de W ood. O vitiligo (Fig. 51.12) fica to talm ente branco sob a lâm pada de W ood, e m uitas vezes são reveladas áreas de cujo acom etim ento não se suspeitava anteriorm ente. A lâm pada de W ood tam bém pode ajudar na dem onstração da pitiríase versicolor e no reconhecim ento das m anchas em folha de freixo (ASH LEAF) de pacientes com escle­ rose tuberosa.

Testes de contato Foram criados para d o cu m e n tar hipersensibilidade a um antígeno específico. São feitos colocando-se um a bateria de alergênios suspei­ tos no dorso do paciente, sob curativos oclusivos, deixando-os em contato com a pele d urante 48 horas. Em seguida, retiram -se os cura­ tivos e exam ina-se a região à p ro c u ra de sinais de reações de h ip er­ sensibilidade tardia (p. ex., eritem a, edem a ou papulovesículas). Esse teste é mais confiável quando feito p o r m édicos com treinam ento es­ pecífico em testes de contato, sendo m uitas vezes útil na avaliação de pacientes com derm atite crônica.

BIBLIOGRAFIA TP: Clinical Dermatology: A Color Guide to Diagnosis and Therapy, 4th ed. Philadelphia, Mosby, 2004 Ja m e s WD et al: Andrews’ Diseases ofthe Skin: Clinical Dermatology, lOth ed. Philadelphia, Elsevier, 2006 W o l f f K et al (eds): Fitzpatricks Dermatology in General Medicine, 7th ed. New York, McGraw-HilI, 2008 H a b if

Figura 51.11 Urticária. Pápulas e placas eritematosas, edematosas, discretas e confluentes são características desta erupção urticariforme.

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CAPÍ TULO

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Eczema, Psoríase, Infecções Cutâneas, Acne e Outras Doenças de Pele Comuns

QUADRO 52.1

Manifestações clínicas da dermatite atópica

1. Prurido e escarificação 2. Evolução marcada por exacerbações e remissões 3. Lesões típicas da dermatite eczematosa 4. História pessoal ou familiar de atopia (asma, rinite alérgica, alergias alimentares ou eczema) 5. Evolução clínica com mais de 6 semanas 6. Liquenificação da pele

Leslie P. Lawley Calvin 0. McCall Thomas J. Lawley TRATAMENTO ECZEMA E DERMATITE

■ DERMATITE ATÓPICA A derm atite atópica (DA) é a expressão cutânea do estado atópico, que se caracteriza p o r história fam iliar de asm a, rinite alérgica ou eczema. A prevalência da DA tem aum entado no m u n d o todo. O Q u ad ro 52.1 relaciona algum as de suas m anifestações clínicas. A etiologia da DA está apenas parcialm ente definida, m as há um a predisposição genética inequívoca. Q uando os dois pais têm DA, m ais de 80% dos filhos apresentam m anifestações da doença. Se apenas um dos pais for acom etido, a prevalência dim inui a pouco m ais de 50%. Os pacientes com DA p odem apresentar várias an o r­ m alidades da im unorregulação, com o aum ento na síntese da IgE, elevação da IgE sérica e alterações das reações de hipersensibilidade retardada. Em geral, a apresentação clínica varia de acordo com a idade. M etade dos pacientes com DA apresentam a doença no p rim eiro ano de vida e 80% até os 5 anos de idade. Por fim, cerca de 80% desen­ volvem sim ultaneam ente rinite alérgica e asm a. O p adrão típico dos lactentes caracteriza-se p or placas inflam atórias exsudativas e placas crostosas na face, no pescoço e nas superfícies extensoras. O padrão observado na infância e na adolescência caracteriza-se p or derm atite das dobras cutâneas, principalm ente nas dobras dos antebraços e nas regiões poplíteas (Fig. 52.1). A DA pode regredir espontaneam ente, m as cerca de 40% dos pacientes que apresentaram a doença na in ­ fância têm derm atite tam bém na idade adulta. A distribuição das le­ sões pode ser idêntica à da form a infantil. No entanto, é com um que os adultos tenham doença localizada, que se evidencia p o r eczem a da m ão ou líquen sim ples crônico (ver adiante). Nos pacientes com doença localizada, pode-se suspeitar de DA com base na história pes­ soal típica, na história fam iliar ou na presença dos sinais cutâneos da DA, com o palidez perioral, dobras extras de pele sob a pálpebra infe­ rior (pregas de D ennie-M organ), acentuação dos sulcos na pele p al­ m ar e aum ento na incidência de infecções cutâneas, principalm ente p or Staphylococcus aureus. Independentem ente das outras m anifes­ tações, o p rurido é um a característica proem inente da DA em todas as faixas etárias e é exacerbado pelo ressecam ento da pele. M uitas das anorm alidades cutâneas detectadas nos pacientes acom etidos, com o a liquenificação, são secundárias aos atos de esfregar e coçar.

O tratam ento da DA deve consistir em evitar substâncias irrita n ­ tes cutâneas, hidratação adequada com aplicação de em olientes, uso criterioso de anti-inflam atórios tópicos e tratam ento im ediato das infecções secundárias. Os pacientes devem ser orientados a não tom ar m ais que um banho p o r dia com água m orna ou fria e a utilizar apenas sabonetes suaves. Im ediatam ente depois do b a ­ nho, com a pele ainda úm ida, aplica-se nas áreas de derm atite um anti-inflam atório tópico na form a de crem e ou pom ada; todas as outras áreas da pele devem ser lubrificadas com hidratante. Cerca de 30 g de um agente tópico são suficientes para cobrir toda a superfície corporal de um adulto m édio. Os glicocorticoides de p o tên c ia baixa a m édia são u tiliza­ dos n a m aioria dos esquem as de tratam e n to da DA. A atrofia da pele e a possibilidade de absorção sistêm ica são preocupações constantes, principalm ente com os agentes m ais potentes. Os gli­ cocorticoides tópicos de baixa potência ou os anti-inflam atórios não esteroides devem ser preferidos p ara a aplicação na face e nas áreas in te rtrig in o sa s com o objetivo de red u zir o risco de atrofia da pele. Hoje, existem dois an ti-in flam ató rio s não este­ roides: a pom ada de tacrolim o e o crem e de pim ecrolim o. Esses fárm acos são m acro líd io s im u n o ssu p re sso re s aprovados pelo FDA (U.S. Food an d D ru g A d m in istratio n ) para uso tópico na DA. H á na literatura relatos de m aio r eficácia com o uso desses fárm acos, que não causam atrofia c utânea n em suprim em o eixo hip o ta lâm ico -h ip o fisário -su p ra rren a l. C o n tu d o , recentem ente surgiram dúvidas q u an to à possibilidade de que esses fárm acos causem linfom as nos pacientes tratados. Por essa razão, deve-se ter cuidado q u ando se considera sua utilização. Hoje, esses fár­ m acos tam b ém são m ais caros que os glicocorticoides tópicos.

Eczema, Psoríase, Infecções Cutâneas, Acne e Outras Doenças de Pele Comuns

Eczema é um tipo de derm atite e estes term os são utilizados co m u ­ m ente com o sinônim os (eczem a atópico ou derm atite atópica). É um padrão de reação que se evidencia po r m anifestações clínicas v ariá­ veis e pelo achado histológico com um de espongiose (edem a intercelular da epiderm e). O eczem a é a expressão final com um de alguns distúrbios, inclusive os que estão descritos nas seções subsequentes. As lesões prim árias podem ser m áculas eritem atosas, pápulas e ve­ sículas que p odem coalescer fo rm ando placas. N o eczem a grave, pode haver a predom inância de lesões secundárias p o r infecção ou escoriação, caracterizadas por exsudação e form ação de crostas. Nos distúrbios eczem atosos crônicos, a liquenificação (hipertrofia da pele e acentuação dos sulcos cutâneos norm ais) pode alterar o aspecto ca­ racterístico do eczema.

Dermatite atópica

Figura 52.1 Dermatite atópica. Hiperpigmentação, liquenificação e descama­ ção das dobras dos antebraços desse paciente com dermatite atópica. (Cortesia do Dr. Robert Swerlick.)

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

O s p ro d u to s que recom põem a b a rre ira cutânea tam b ém não são glicocorticoides e têm c onquistado p o p u larid ad e crescente no tratam ento da DA. A infecção secundária da pele eczem atosa p ode causar exa­ cerbação da DA. As lesões crostosas e exsudativas p o d e m estar infectadas p o r S. aureus. Q u ando se suspeita de infecção secu n ­ dária, as secreções das lesões eczem atosas devem ser cultivadas e os pacientes tratados com antibióticos ativos contra o S. aureus. A adm inistração inicial das penicilinas resistentes à penicilinase ou das cefalosporinas é preferível. A dicloxacilina ou cefalexina (250 m g 4 vezes/dia d u ran te 7 a 10 dias) geralm ente é ade­ quada para os adultos; entretanto, a escolha do antibiótico deve ser o rientada pelos resultados da cultura e pela resposta clínica. Mais de 50% das cepas de S. aureus isoladas hoje são resistentes à m eticilina (RM) em algum as com unidades (MRSA adquiridos na com unidade ou MRSA-AC). As recom endações atuais para o tratam en to das infecções causadas pelo MRSA-AC nos adultos são sulfam etoxazol-trim etoprim a (1 com prim ido de dose dupla, 2 vezes/dia), m inociclina (100 mg, 2 vezes/dia), doxiciclina (100 mg, 2 vezes/dia) ou clindam icina (300 a 450 m g, 4 vezes/dia). A duração do tratam e n to deve ser de 7 a 10 dias. A resistência indutível pode lim itar a utilidade da clindam icina. Esse tipo de resistência pode ser detectado pelo teste de difusão em disco d u ­ plo, que deverá ser solicitado se a cepa isolada for resistente à eritro m icin a e sensível à clindam icina. C om o m edidas coadju­ vantes, p o d em ser realizadas lavagens com soluções antibacterianas ou hipoclorito de sódio d iluído (0,005%) e aplicação nasal interm itente de m upirocina. O controle do pru rid o é essencial ao tratam ento, pois a DA frequentem ente é “uma coceira que p ro d u z erupção”. Os anti-histam ínicos são m ais usados para co n tro lar o p ru rid o e seu leve efeito sedativo talvez explique esta ação antipruriginosa. A sedação tam bém pode lim itar sua utilidade, m as quando são ad ­ m inistrados à hora de deitar, os anti-histam ínicos sedativos p o ­ dem m elhorar o sono do paciente. Ao contrário dos seus efeitos na urticária, os anti-histam ínicos não sedativos e os bloqueadores H 2 seletivos são pouco eficazes na atenuação do p rurido da DA. O tratam ento com glicocorticoides sistêm icos deve ser res­ trito às exacerbações graves que não tenham respondido ao tra ­ tam ento local. No paciente com DA crônica, o tratam en to com glicocorticoides geralm ente lim pa a pele, m as p or pouco tem po, porque a interrupção do tratam ento sem pre é seguida de recidiva ou até agravação da derm atite. Nos pacientes refratários aos tra ­ tam entos convencionais, deve-se avaliar a realização dos testes de contato para excluir derm atite de contato alérgica (DCA). O papel dos alergênios dietéticos na derm atite atópica é controvertido e existem poucas evidências de que eles sejam im portantes, exceto no período da lactência, quando um a percentagem pequena dos pacientes com DA pode ser afetada pelos alergênios alim entares.

■ LÍQUEN SIMPLES CRÔNICO O líquen sim ples crônico pode representar o estágio final de vários distúrbios pruriginosos e eczem atosos, inclusive da derm atite ató­ pica. Essa lesão consiste em placa(s) circunscrita(s) de pele liquenificada em conseqüência da esfregação ou escarificação repetidas. As áreas com um ente afetadas são a região p o sterio r do pescoço, o dorso do pé e os tornozelos. O tratam ento do líquen sim ples crônico consiste em quebrar o ciclo de p rurido e esfregação crônicos. Os gli­ cocorticoides de alta potência são úteis na m aioria casos, m as pode ser necessário aplicar glicocorticoides tópicos sob curativo oclusivo ou injeção intralesional de glicocorticoides nos casos refratários. Os anti-histam ínicos orais com o a hidroxizina (10 a 25 m g a cada 6 h) ou os antidepressivos tricíclicos com atividade anti-histam ínica (p. ex., doxepina, 10 a 25 m g à hora de deitar) são úteis, principalm ente em razão de sua ação sedativa. Alguns pacientes podem necessitar de doses mais altas desses fárm acos, m as a sedação pode causar proble­

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mas. Os pacientes devem ser orientados quanto a dirigir ou operar m áquinas pesadas depois de utilizarem esses fárm acos.

■ DERMATITE DE CONTATO A derm atite de contato é um processo inflam atório cutâneo causado p o r um ou m ais agentes exógenos, que lesam direta ou indiretam ente a pele. Essa lesão pode ser causada p o r um a propriedade intrínseca do com posto - derm atite de contato p o r irritante (D CI). U m exem ­ plo de D CI pode ser a d erm atite provocada p o r um ácido ou base concentrada. Os agentes que causam (DCA) induzem a um a resposta im une específica ao antígeno (derm atite causada pela hera veneno­ sa). De acordo com a persistência da ação lesiva, as lesões clínicas da derm atite de contato p odem ser agudas (úm idas e edem atosas) ou crônicas (secas, espessadas e descam ativas) (ver Fig. 51.10).

Dermatite de contato por irritante (DCI) A D CI geralm ente é bem dem arcada e localiza-se em áreas de pele fina (pálpebras, áreas in te rtrig in o sa s) ou nas regiões nas quais a substância irritante estava coberta. As lesões podem variar de erite­ m a m ínim o da pele, até áreas de edem a acentuado, vesículas e úlce­ ras. A form a branda da derm atite p o r irritante crônica é o tipo mais com um de D CI e a região m ais acom etida consiste nas m ãos (ver adiante). As substâncias irritantes m ais com uns são encontradas nas condições de trabalho com um idade, nos sabões e nos detergentes. O tratam ento deve ter com o objetivo evitar os irritantes e usar luvas ou roupas de proteção.

Dermatite de contato alérgica A DCA é um a m anifestação de hipersensibilidade tardia m ediada p or linfócitos T de m em ória na pele. A causa m ais com um de DCA é a exposição às plantas, principalm ente aos m em bros da família das anacardiáceas, inclusive o gênero Toxicodendron. A hera venenosa, o carvalho e o sum agre venenosos pertencem a esse gênero e causam um a reação alérgica caracterizada p or eritem a, form ação de vesículas e p rurido intenso. A erupção geralm ente é linear ou angular e corres­ ponde às áreas da pele tocadas pelas plantas. O antígeno sensibilizante com um a essas plantas é o urushiol, um a resina oleosa que contém o ingrediente ativo pentadecilcatecol. Essa resina oleosa pode aderir à pele, às roupas, às ferram entas e aos anim ais de estim ação e os ob­ jetos contam inados podem causar derm atite, m esm o depois de longo tem po de arm azenam ento. O líquido das bolhas não contém urushiol nem é capaz de induzir a erupções cutâneas nos indivíduos expostos.

TRATAMENTO

Dermatite de contato

Se houver suspeita de derm atite de contato e um agente respon­ sável for identificado e rem ovido, a erupção regredirá. De m odo geral, o tratam ento com glicocorticoides de alta potência é sufi­ ciente para aliviar os sintom as, em bora a derm atite siga seu curso. N os pacientes que necessitam de tratam ento sistêmico, a pred n i­ sona oral na dose inicial de 1 m g/kg (geralm ente, < 60 m g/dia) é suficiente. A dose deve ser reduzida progressivam ente ao longo de 2 a 3 sem anas e todas as doses devem ser adm inistradas pela m anhã junto com a prim eira refeição. A identificação de um alergênio de contato pode ser difícil e dem orada. O m édico deve suspeitar de derm atite de contato nos casos de derm atite refratária ao tratam en to convencional ou com padrão ou distribuição incom um . Os indivíduos acom etidos de­ vem ser cuidadosam ente inquiridos sobre exposição ocupacional e uso de fárm acos tópicos. Os agentes sensibilizantes com uns são conservantes de preparações tópicas, sulfato de níquel, dicrom ato de potássio, tim erosal, sulfato de neom icina, perfum es, form aldeído e agentes usados para purificar a borracha. O teste de contato é útil à identificação destes agentes, m as não deve ser realizado nos pacientes com derm atite ativa dissem inada ou em uso de gli­ cocorticoides sistêmicos.

■ ECZEMA DAS MÃOS

■ ECZEMA NUMULAR

Esse eczem a é um a doença cutânea crônica m uito com um , na qual os fatores exógenos e en d ó g en o s p o d e m d e se m p e n h ar funções im portantes. Esse distúrbio po d e estar associado a outras doenças cutâneas com o a derm atite atópica e pode haver contato com várias substâncias. O eczem a das m ãos é responsável p o r um a p o rc en ta ­ gem expressiva das doenças cutâneas ocupacionais. A exposição crônica e excessiva à água e aos detergentes, às substâncias q u ím i­ cas irritantes ou aos alergênios po d e desencadear ou agravar essa doença. O eczem a pode evidenciar-se p o r ressecam ento e fissuras na pele das m ãos, bem com o graus variáveis de eritem a e edem a. A derm atite m uitas vezes com eça sob anéis, onde a água e os irritantes ficam retidos. U m a variante da derm atite das m ãos, o eczem a disidrótico, caracteriza-se p o r m últiplas pápulas e vesículas pequenas e intensam ente pruriginosas, que surgem nas em inências tênares e hipotênares, assim com o nas faces laterais dos dedos (Fig. 52.2). As lesões tendem a ocorrer em grupos que lentam ente form am crostas e depois regridem . A avaliação do paciente com eczem a das m ãos deve incluir um a pesquisa de possíveis exposições ocupacionais. A história deve ser orientada p ara a identificação de possíveis exposições a alergênios ou substâncias irritantes.

O eczem a num ular caracteriza-se p o r lesões circulares ou ovais em fo rm a de moeda, que com eçam com o pequenas pápulas edem atosas que se to rn am crostosas e escam osas. A etiologia do eczem a num ular é desconhecida, m as a pele seca contribui para seu desenvolvim en­ to. As localizações com uns são o tronco e as superfícies extensoras dos m em bros, principalm ente nas regiões pré-tibiais e no dorso das m ãos. Esse tipo de eczem a é m ais freqüente nos hom ens e mais co­ m um na m eia idade. O tratam ento do eczem a num ular é sem elhante ao da derm atite atópica.

Eczema das mãos

■ DERMATITE E ULCERAÇÃO ASSOCIADAS À ESTASE

O tratam ento do eczem a das m ãos tem com o objetivos evitar o contato com substâncias irritantes, identificar os possíveis alergê­ nios de contato, tratar a infecção coexistente e aplicar glicocorti­ coides tópicos. Sem pre que possível, as m ãos devem ser protegi­ das com luvas, de preferência de vinil. O uso de luvas de borracha (látex) para proteger a pele com derm atite às vezes está associado ao surgim ento de reações de hipersensibilidade aos co m p o n en ­ tes das luvas. Os pacientes podem ser tratados com com pressas úm idas frias seguidas da aplicação de glicocorticoides tópicos de potência m édia a alta na form a de crem e ou pom ada. Assim com o ocorrem com a d erm atite atópica, o tratam e n to das infecções secundárias é essencial ao controle apropriado da doença. Além disso, os pacientes com eczem a das m ãos tam bém devem ser exa­ m inados para derm atofitose p o r m eio da preparação em KOH e cultura (ver adiante).

A derm atite de estase desenvolve-se nos m em bros inferiores e é se­ cundária à insuficiência venosa e ao edem a crônico. Os pacientes podem referir história de trom bose venosa profunda, m o strar evi­ dências de que foram extraídas algum as veias, ou apresentar veias varicosas. As prim eiras alterações causadas pela derm atite de estase são eritem a leve e descam ação com p rurido. O local inicial típico é a superfície m ediai do tornozelo, m uitas vezes sobre um a veia disten­ dida (Fig. 52.3). A derm atite de estase pode apresentar inflam ação aguda com form ação de crostas e exsudato. Nesses casos, pode-se confundi-la facilm ente com celulite. A d erm atite de estase crônica está com u­ m ente associada à fibrose da derm e, que se evidencia clinicam ente p o r edem a duro da pele. À m edida que o distúrbio progride, a der­ m atite torna-se cada vez m ais p igm entada em razão do extravasa­ m ento crônico dos eritrócitos, que resulta na deposição de hem ossiderina. Infecção secundária e derm atite de contato são complicações da derm atite de estase. A derm atite de estase grave pode preceder o surgim ento de úlceras de estase.

Figura 52.2 Eczema disidrótico. Esse exemplo caracteriza-se por vesículas profundas e descamação das palmas e das superfícies laterais dos dedos; esta doença geralmente está associada à diátese atópica.

Figura 52.3 Dermatite de estase. Esse é um exemplo de dermatite de estase com placas exsudativas, eritematosas e descamativas na região inferior da perna. 0 paciente também tinha várias úlceras de estase.

Eczema, Psoríase, Infecções Cutâneas, Acne e Outras Doenças de Pele Comuns

TRATAMENTO

■ ECZEMA ASTEATÓTICO Tam bém conhecido com o eczema xerótico ou “coceira de inverno”, o eczem a esteatótico é um a derm atite m oderadam ente inflam atória que ocorre nas áreas de pele extrem am ente seca, sobretudo durante os meses secos do inverno. Ao exam e clínico, esse distúrbio pode ser m uito sem elhante ao eczem a num ular. Esse tipo de eczem a é respon­ sável p or m uitas consultas m édicas m otivadas pelo p rurid o associa­ do. Nos casos típicos, surgem pequenas fissuras e escam as com ou sem eritem a nas áreas de pele seca, principalm ente nas superfícies anteriores dos m em bros inferiores dos pacientes idosos. O eczem a asteatótico responde bem aos hidratantes tópicos e à elim inação dos irritantes cutâneos. O excesso de banhos e o uso de sabões irritantes pioram o eczem a asteatótico.

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TRATAMENTO

Dermatite e ulceração associadas à estase

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Os pacientes com derm atite e ulceração associadas à estase m e­ lhoram m uito com a elevação da perna e o uso rotineiro de m eias elásticas com gradiente de pelo m enos 30 a 40 m m H g. As m eias que oferecem m enos compressão, com o as m eias contra embolia, são m enos eficazes. O uso de em olientes e/ou glicocorticoides de potência m édia, bem com o a exclusão de substâncias irritantes, tam bém são m edidas úteis ao tratam ento da derm atite de estase. A proteção da perna contra lesões (incluindo as provocadas pelo ato de coçar) e o controle do edem a crônico são essenciais para evitar úlceras. Os diuréticos podem ser necessários para controlar adequadam ente o edem a crônico. As úlceras de estase são difíceis de tra ta r e sua resolução é lenta. É essencial elevar o m em bro afetado o m áxim o possível. A úlcera deve ser m antida sem m aterial necrótico p o r desbridam ento suave e deve ser coberta com um curativo sem iperm eável e um curativo com pressivo ou um a m eia de com pressão. Os glicocorticoides não devem ser aplicados nas úlceras, porque podem retardar a cicatrização; contudo, p odem ser utilizados na pele circundante para atenuar o prurido, a escarificação e o tra u ­ m atism o subsequente. As lesões com infecção secundária devem ser tratadas adequadam ente com antibióticos orais, m as é im p o r­ tante ressaltar que todas as úlceras são colonizadas p o r bactérias e que a antibioticoterapia não deve visar à elim inação de to d a a proliferação bacteriana. É necessário ter o cuidado de excluir outras causas tratáveis de úlceras de p erna (estados de hipercoagulabilidade, vasculite), antes de iniciar o tratam ento prolongado descrito antes.

■ DERMATITE SEBORREICA A derm atite seborreica é um a doença crônica com um e caracteriza-se p o r descam ação gordurosa sobre m anchas ou placas eritem atosas. A enduração e a descam ação geralm ente são m enos proem inentes que na psoríase, m as há superposição clínica destas doenças - daí o term o “sebopsoríase”. A localização m ais freqüente é o couro cabelu­ do, onde pode ser identificada com o caspa intensa. Na face, a d erm a­ tite seborreica afeta os supercílios, as pálpebras, a glabela e os sulcos nasolabiais (Fig. 52.4). A descam ação do canal auditivo externo é com um na derm atite seborreica. Além disso, a região retroauricular m uitas vezes fica m acerada e dolorida. A derm atite seborreica tam ­ bém pode ocorrer no centro do tórax, na axila, na virilha, nas dobras infram am árias e no sulco interglúteo. Em casos raros, pode causar derm atite generalizada difusa; o p rurido é variável. wêê

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Figura 52.4 Dermatite seborreica. Esse paciente tinha eritema facial central com descamações amareladas e gordurosas. (Cortesia da Dra. Jean Bolognia; re­ produzida com autorização.)

398

A derm atite seborreica pode estar presente nas prim eiras sem a­ nas de vida e, nestes casos, geralm ente afeta o couro cabeludo (crosta láctea), a face ou a virilha. Essa derm atite raram ente é encontrada depois da lactência, m as reaparece na vida adulta. Em bora seja co­ m u m nos pacientes com doença de Parkinson, acidentes vasculares encefálicos e infecção pelo HIV, a grande m aioria dos indivíduos com derm atite seborreica não tem patologia subjacente.

TRATAMENTO

Dermatite seborreica

O tratam ento com glicocorticoides tópicos de baixa potência com binados com um agente antifúngico tópico (p. ex., crem e de cetoconazol ou ciclopirox) geralm ente é eficaz. As regiões do cou­ ro cabeludo e da barba podem m elhorar com o uso de xam pus anticaspa, que devem perm anecer p or 3 a 5 m inutos antes de e n ­ xaguar. As soluções tópicas de glicocorticoides de alta potência (betam etasona ou clobetasol) são eficazes no controle das lesões graves do couro cabeludo. Os glicocorticoides de alta potência não devem ser usados n a face, porque estão frequentem ente asso­ ciados à rosácea ou atrofia induzida pelos corticoides.

DISTÚRBIOS PAPUL0ESCAM0S0S (QUADRO 52.2) ■ PSORÍASE A psoríase é um a das doenças derm atológicas m ais com uns e afeta até 1% da população m undial. Clinicam ente, essa doença cutânea in ­ flam atória caracteriza-se p or pápulas eritem atosas bem dem arcadas e placas arredondadas cobertas p o r escam as prateadas sem elhantes à mica. As lesões cutâneas da psoríase apresentam graus variados de prurido. As áreas traum atizadas frequentem ente desenvolvem lesões de psoríase (fenôm eno de K oebner ou isom órfico). Além disso, o u ­ tros fatores externos p odem exacerbar a psoríase, inclusive infecções, estresse e fárm acos (lítio, betabloqueadores e antim aláricos). A form a m ais com um da doença é a psoríase em placas. Os p a ­ cientes acom etidos apresentam placas estáveis que aum entam lenta­ m ente e podem perm anecer inalteradas durante longos períodos. É m ais freqüente nos cotovelos, joelhos, sulco interglúteo e couro ca­ beludo. O acom etim ento tende a ser sim étrico. A psoríase em placas geralm ente se desenvolve lentam ente e tem evolução insidiosa, mas raram ente regride espontaneam ente. A psoríase invertida acom ete as regiões intertriginosas, com o a axila, a virilha, as regiões infram am á­ rias e o um bigo e tam bém tende a afetar o couro cabeludo, as palm as e as plantas. As lesões individuais são placas bem dem arcadas (ver Fig. 51.7), m as podem ser úm idas e sem escam as devido à sua lo­ calização. A psoríase gutata (psoríase eruptiva) é m ais com um nas crianças e nos adultos jovens. A doença começa repentinam ente nos indivíduos sem psoríase ou nos po rtad o res de psoríase em placas crônica. Os pacientes apresentam várias pequenas pápulas eritem ato­ sas e descamativas, frequentem ente depois de infecções do trato res­ piratório superior p or estreptococos beta-hem olíticos. O diagnóstico diferencial deve incluir a pitiríase rósea e a sífilis secundária. O utra variante é a psoríase pustulosa. Os pacientes p odem ter doença localizada nas palm as e nas plantas, ou generalizada. Inde­ pendentem ente da extensão da doença, a pele m ostra-se eritem atosa com pústulas e descam ação variável. C om o se localiza nas palm as das m ãos e plantas dos pés, esse tipo de psoríase é facilm ente con­ fundido com eczema. Q u an d o é generalizada, os episódios caracterizam -se p o r febre (39 a 40°C) ao longo de vários dias e erupção sim ultânea de pústulas estéreis em um a base de eritem a intenso; alguns pacientes p o d em desenvolver eritro d erm ia. Os episódios de febre e form ação das pústulas são recidivantes. Irritantes locais, gravidez, fárm acos, infecções e interru p ção do tratam ento com gli­ cocorticoides sistêm icos p o d em desencadear esse tipo de psoríase. Os retinoides orais são as opções preferíveis para o tratam ento dos pacientes, com exceção das gestantes. O acom etim ento das unhas dos dedos das m ãos com depressões puntiform es, onicólise, espessam ento das unhas ou hiperceratose su-

QUADRO 52.2

Distúrbios papuloescamosos Manifestações clínicas

Outras manifestações importantes

Aspecto histológico

Psoríase

Placas eritematosas bem demarcadas com descamação semelhante à mica; acomete preferencialmente cotovelos, joelhos e couro cabeludo; as formas atípicas podem localizar-se nas áreas intertriginosas; as formas eruptivas podem estar associadas à infecção

Pode ser agravada por alguns fármacos e infecções; as formas graves estão associadas ao HIV

Acantose, proliferação vascular

Líquen plano

Pápulas poligonais purpúreas extremamente pruriginosas; estrias brancas entrelaçadas, principalmente quando associadas às lesões das mucosas

Alguns fármacos podem desencadear: tiazídicos, antimaláricos

Dermatite da interface

Pitiríase rósea

A erupção geralmente é precedida por uma placa prenunciadora; placas ovais ou redondas com descamação nas bordas; mais comum no tronco; a erupção reveste as dobras cutâneas, conferindo aspecto semelhante a um pinheiro; geralmente preserva as palmas e plantas

0 prurido é variável; autolimitada, regride em 2 a 8 semanas; pode ser semelhante à sífilis secundária

Os achados histopatológicos geralmente são inespecíficos

Dermatofitose

Aspecto polimórfico, dependendo do dermatófito, da área afetada e da resposta do hospedeiro; placas descamativas bem demarcadas ou pouco demarcadas, com ou sem inflamação; pode causar queda dos pelos (cabelos)

A preparação com KOH pode demonstrar hifas ramificadas; a cultura é útil

Hifas e neutrófilos no estrato córneo

bungueal pode ser um indício do diagnóstico de psoríase quando as m anifestações clínicas não são clássicas. De acordo com a National Psoriasis Foundation, até 30% dos p a ­ cientes com o psoríase desenvolvem artrite psoriática (APs). Existem cinco subtipos de APs: sim étrica, assim étrica, p redom inantem ente interfalangiana distai (PID), espondilite e artrite m utilante. A artrite sim étrica é sem elhante à artrite reum atoide, m as geralm ente é m ais branda. A artrite assim étrica pode acom eter qualquer articulação e pode evidenciar-se p or “dedos de salsicha”. A PID é a form a clássica, m as ocorre em apenas cerca de 5% dos pacientes com APs; esta form a pode acom eter os dedos das m ãos e dos pés. A espondilite tam bém ocorre em cerca de 5% dos pacientes com APs. A artrite m utilante é grave e deform ante, acom ete principalm ente as pequenas a rticu la­ ções das m ãos e dos pés e representa m enos de 5% dos casos de APs. A etiologia da psoríase ainda não está bem esclarecida, m as há um com ponente genético inequívoco. M ais de 50% dos pacientes com psoríase têm histó ria fam iliar positiva. As lesões psoriáticas apresentam infiltrados de linfócitos T ativados que parecem produzir as citocinas responsáveis pela proliferação exagerada dos ceratinócitos e causam as m anifestações típicas da doença. Os fárm acos inibi­ dores da ativação dos linfócitos T, da expansão clonal ou da liberação de citocinas pró-inflam atórias geralm ente são eficazes no tratam ento da psoríase grave (ver adiante).

TRATAMENTO

Psoríase

O tratam ento da psoríase depende do tipo, da localização e da ex­ tensão da doença. Todos os pacientes devem ser orientados a evi­ tar ressecam ento excessivo ou irritação da pele e a m anter h id ra ­ tação cutânea adequada. A m aioria dos pacientes com psoríase em placas localizadas pode ser tratada com glicocorticoides tópi­ cos de potência m édia, em bora o uso p rolongado destes fárm acos com um ente esteja associado à perda de eficácia (taquifilaxia) e atrofia da pele. Um análogo tópico da vitam ina D (calcipotriol) e um retinoide (tazaroteno) tam bém são eficazes no tratam ento da psoríase lim itada e praticam ente substituíram os agentes tópicos com o o alcatrão, o ácido salicílico e a antralina. A luz UV n atural ou artificial é um tratam en to eficaz para m uitos pacientes com psoríase dissem inada. A luz ultravioleta B (UV-B), a UVB de banda estreita e ultravioleta A (UV-A) com psoralenos tópicos ou orais (PUVA) tam bém são extrem am ente eficazes no tratam ento da psoríase, m as o uso prolongado da luz UV pode estar associado ao aum ento das incidências do m elano­ m a e dos cânceres cutâneos não m elanom a. O tratam en to com luz ultravioleta é co n tra-indicado nos pacientes que receberam

ciclosporina, devendo ser usado com m uito cuidado em todos os pacientes im unocom prom etidos devido ao risco aum entado de câncer de pele. Vários fárm acos sistêm icos p o d em ser usados para tratar a psoríase dissem inada grave (Q u a d ro 52.3). O s glicocorticoides orais não devem ser usados p ara tra ta r psoríase porque podem desencadear psoríase p ustulosa poten cialm en te fatal quando o tratam en to é in terrom pido. O m eto trex ato é eficaz, p rin cip al­ m ente nos pacientes com artrite psoriática. O retinoide sintético acitretina é útil, especialm ente q u an d o é necessário evitar im unossupressão; contudo, a teratogenicidade deste fárm aco lim ita sua utilidade. As evidências de que a psoríase seja u m a doença m ediada p e ­ los linfócitos T dirigiram os esforços terapêuticos à im unorregulação. A ciclosporina e outros agentes im unossupressores podem ser m uito eficazes no tratam e n to da psoríase e, hoje, há grande interesse em desenvolver agentes biológicos com propriedades im unossupressoras m ais seletivas e m elhor perfil de segurança (Q u a d ro 52.4). A experiência com esses fárm acos é lim itada e as inform ações quanto ao tratam en to com binado bem com o aos efeitos adversos com eçam a surgir. A utilização dos inibidores do fator de necrose tum oral (TNF) pode agravar a insuficiência car­ díaca congestiva (ICC) e estes fárm acos devem ser utilizados com cautela nos pacientes sob risco de desenvolver esta complicação, ou que já têm ICC. Além disso, n e n h u m dos agentes im unossu­ pressores utilizados no tratam ento da psoríase deve ser iniciado, caso o paciente tenha infecção em atividade; os pacientes trata ­ dos com esses fárm acos devem fazer um a triagem rotineira para tuberculose. E xistem relatos de leucoencefalopatia m ultifocal progressiva associada ao tratam en to com inibidores do TNF. As neoplasias m alignas, inclusive o risco ou a história de ter desen­ volvido determ inados tipos de câncer, podem lim itar a utilização desses fárm acos sistêmicos.

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■ LÍQUEN PLANO (LP) O LP é um a doença papuloescam osa que pode afetar a pele, o couro cabeludo, as unhas e as m ucosas. As lesões cutâneas prim árias são pápulas pruriginosas, poligonais, violáceas e achatadas no topo. O exame acurado da superfície dessas pápulas frequentem ente revela um a rede de linhas cinzentas (estrias de W ickham ). As lesões cu tâ­ neas podem o correr em qualq u er lugar, m as têm predileção pelos p u nhos, regiões tibiais anteriores, região lom bar e genitália (Fig. 52.5). O envolvim ento do couro cabeludo (líquen planopapilar) pode causar alopecia cicatricial, enquanto o acom etim ento das unhas pode provocar deform idade p erm a n en te ou p erda das unhas dos dedos

399

QUADRO 52.3

Tratamento sistêmico da psoríase aprovado pelo FDA Administração

Fármaco

Classe farmacológica

Via

Frequência

Efeitos adversos (selecionados)

Metotrexato

Antimetabólito

Oral

Semanal

Hepatotoxicidade, toxicidade pulmonar, pancitopenia, aumento potencial da incidência de câncer, estomatite ulcerativa, náusea, diarréia, teratogenia

Acitretina

Retinoide

Oral

Diária

Teratogenia, formação de osteófitos, hiperlipidemia, agravação da doença intestinal inflamatória, hepatotoxicidade, depressão

Ciclosporina

Inibidor de calcineurina

Oral

Duas vezes ao dia

Disfunção renal, hipertensão, hiperpotassemia, hiperuricemia, hipomagnesemia, hiperlipidemia, aumento do risco de câncer

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

das m ãos e pés. O LP frequentem ente acom ete as m ucosas, sobretu­ do a oral, onde pode ser evidenciado p o r um espectro que varia da erupção reticulada esbranquiçada branca até um a estom atite erosiva grave. A estom atite erosiva pode persistir p or vários anos e pode es­ tar relacionada com o aum ento do risco de desenvolver carcinom a espinocelular oral. C linicam ente, foram observadas erupções cu tâ­ neas sem elhantes ao LP depois da adm inistração de diversos fárm a­ cos com o diuréticos tiazídicos, ouro, antim aláricos, penicilam ina e fenotiazinas, bem com o nos pacientes com lesões cutâneas da doença do enxerto versus hospedeiro. Além disso, o LP pode estar associado à infecção pelo vírus da hepatite C. Sua evolução é variável, m as a m aioria dos pacientes entra em rem issão dentro de 6 meses a 2 anos depois do início da doença. Os glicocorticoides tópicos constituem a base do tratam ento.

■ PITIRÍASE RÓSEA (PR) A PR é um a erupção papuloescam osa de etiologia desconhecida, m ais com um na prim avera e no outono. Sua p rim eira m anifestação é o surgim ento de um a lesão anular que m ede entre 2 e 6 cm (m eda­ lhão inicial). Depois de alguns dias ou sem anas, surgem várias lesões m enores, anulares ou papulosas com predileção pelo tronco (Fig. 52.6). As lesões são geralm ente ovais e seu m aior eixo é paralelo às li­ nhas da pele. Sua cor varia do verm elho ao castanho e as lesões apre­ sentam descam ação que segue a progressão da borda. Clinicam ente, a PR tem m uitas sem elhanças com a sífilis secundária, m as as lesões das palm as e das plantas são extrem am ente raras na PR e com uns na sífilis secundária. A erupção tende a ser m oderadam ente pruriginosa e persiste p or 3 a 8 sem anas. O tratam en to visa aliviar o p ru rid o e consiste em anti-histam ínicos orais, glicocorticoides tópicos de p o ­ tência m édia e, em alguns casos, fototerapia com UVB.

INFECÇÕES CUTÂNEAS (QUADRO 52.5) ■ IMPETIGO, ECTIMA E FURUNCULOSE O impetigo é um a infecção bacteriana superficial com um causada m ais com um ente pelo S. aureus (Cap. 135) e, em alguns casos, p or

estreptococos beta-hem olíticos do grupo A (Cap. 136). A lesão p ri­ m ária é um a pústula superficial que se rom pe, form ando um a crosta típica, castanho-am arelada, cor de m el (Cap. 136). As lesões podem ocorrer na pele norm al - infecção p rim ária - ou nas áreas previa­ m ente afetadas p o r outra doença cutânea - infecção secundária. As lesões causadas p or estafilococos podem ser bolhas tensas e claras e esta apresentação m enos com um da doença é conhecida com o im ­ petigo bolhoso. As bolhas são causadas pela liberação de um a toxi­ na esfoliativa pelo S. aureus do fago tipo II. Essa é a m esm a toxina responsável pela síndrom e da pele escaldada estafilocócica (SPES), que geralm ente provoca a perda extensiva da epiderm e depois da form ação das bolhas. A SPES é m uito m ais com um nas crianças que nos adultos; contudo, esta síndrom e deve ser considerada, bem com o a necrólise epidérm ica tóxica e as erupções farm acogênicas graves, nos pacientes com a form ação de bolhas cutâneas generalizadas. O ectima é um a variante do im petigo que causa lesões ulcerativas em saca-bocado. Essa doença pode estar associada ao im petigo negli­ genciado ou tratad o inadequadam ente. O tratam en to do ectim a e do im petigo consiste no d esbridam ento suave das crostas aderen­ tes, facilitado pelo uso de banhos e antibióticos tópicos, junto com os antibióticos orais adequados. A furunculose tam bém é causada pelo S. aureus e este distúrbio adquiriu m aior im portância na últim a década com o surgim ento do MRSA-AC. O furúnculo é um nódulo eritem atoso doloroso que pode desenvolver-se em qualquer super­ fície cutânea. As lesões po d em ser solitárias, m as são m últiplas na m aioria dos casos. Os pacientes frequentem ente acreditam que foram picados p o r aranhas ou insetos. O s fam iliares ou contatos próxim os tam bém podem ser afetados. Os furúnculos podem rom per e drenar espontaneam ente, ou necessitar de incisão e drenagem , que podem ser suficientes com o tratam en to das lesões solitárias pequenas sem celulite ou m anifestações sistêmicas. Sem pre que for possível, o m a­ terial obtido da lesão deverá ser enviado para cultura. As recom enda­ ções atuais p ara as infecções sensíveis à m eticilina são os antibióticos betalactâm icos. O tratam ento do MRSA-AC já foi descrito (ver “Der­ m atite atópica”). C om pressas quentes e m u pirocina nasal tam bém são úteis. As infecções graves devem ser tratadas com antibióticos IV.

QUADRO 52.4

Agentes biológicos aprovados para o tratamento da psoríase ou da artrite psoriática

Fármaco

Mecanismo de ação

Indicação

Via

Frequência

Alertas

Alefacepte

Anti-CD2

Ps

IM

1 vez/semana durante 12 semanas; pode ser repetido

Linfopenia, possível aumento da incidência de neoplasias malignas, infecções graves

Etanercepte

Anti-TNF-a

Ps, APs

SC

1 ou 2 vezes/semana

Infecções graves, complicações neurológicas ou hematológicas, possível aumento da incidência de neoplasias malignas

Adalimumabe

Anti-TNF-a

APs

SC

A cada 2 semanas

Infecções graves, complicações neurológicas, possível aumento da incidência de neoplasias malignas, reações de hipersensibilidade, efeitos adversos hematológicos

Infliximabe

Anti-TNF-a

APs

IV

Infusão inicial seguida de infusões na 2a e 6a semanas; depois, a cada 8 semanas

Infecções graves, hepatotoxicidade, complicações hematológicas, reações de hipersensibilidade, efeitos neurológicos adversos, possível aumento da incidência de neoplasias malignas

Administração

Nota: Ps, psoríase; APs, artrite psoriática; IM, intramuscular; SC, subcutânea; TNF, fator de necrose tumoral.

400

r opacas e espessadas e detrito s subungueais. A variante distolateral é m u ito com um . A onicom icose su b u n g u eal pro x im al po d e ser um m arc ad o r da infecção pelo H IV ou de outros estados de im unossupressão. A derm atofitose do couro cabeludo (tinha do couro cabeludo) ain d a é com um , p rin cip alm en te entre crianças de áreas urbanas pobres, m as ocorre tam bém nos adultos. O agente etiológi­ co p redom inante é o T . tonsurans, que po d e causar um a lesão relati­ vam ente não inflam atória com pouca descam ação e alopecia difusa ou localizada. O T. tonsurans tam b ém p o d e causar u m a derm atose in tensam ente inflam atória com edem a e nódulos, que é conhecida com o quérion. O diagnóstico da tin h a pode ser realizado a p a rtir de escam as obtidas pela raspagem da pele, das unhas ou dos pelos, através de cultura ou do exame direto com hidróxido de potássio (KOH). Os fragm entos de un h a podem ser enviados p ara exame histológico com coloração pelo ácido periódico de Schiff (PAS).

Figura 52.5 Líquen plano. Esse é um exemplo de líquen plano com várias pápulas violáceas achatadas e placas. O paciente também tinha distrofia ungueal no dedo polegar. (Cortesia doDr. Robert Swerlick.)

■ DERMATOFITOSE Os derm atófitos são fungos que infectam a pele, os pêlos e as unhas e incluem m em bros dos gêneros Trichophyton, M icrosporum e Epidermophyton. A tin h a do corpo, ou infecção da pele relativam ente sem pelos (pele glabra), pode ter aspecto variável de acordo com a intensidade da reação inflam atória associada. As infecções típicas têm aspecto anular, que os pacientes descrevem com o "im pingem ”. N ódulos inflam atórios p rofundos ou granulom as ocorrem em a l­ gum as infecções - principalm ente nas lesões tratadas erroneam ente com glicocorticoides tópicos de m édia ou alta potência. O acom eti­ m ento da virilha (tinha crural) é m ais com um no sexo m asculino e evidencia-se p or erupção descam ativa e eritem atosa com preserva­ ção da bolsa escrotal. A infecção do pé (tinha dos pés) é a derm atofitose m ais c om um e geralm ente é crônica; a doença caracteriza-se p o r graus variados de eritem a, edem a, descam ação, p ru rid o e, às vezes, form ação de vesículas. O acom etim ento po d e ser localizado ou difuso, m as ge­ ralm en te atinge a m em b ran a entre o q u a rto e o q u in to dedos do pé. A infecção das u n h a s (tin h a ungueal o u onicom icose) ocorre em m uitos pacientes com tin h a dos pés e caracteriza-se p o r unhas

Figura 52.6 Pitiríase rósea. Nesse paciente com pitiríase rósea, várias lesões eritematosas redondas ou ovais com descamação central fina estavam distribuídas ao longo das linhas de tensão da pele do tronco.

Dermatofitoses

O tratam e n to das derm ato fito ses p o d e ser tópico ou sistêm ico e d e p en d e d a área afetada e do tip o de infecção. O tratam e n to tó p ico geralm en te é eficaz p a ra os casos sim ples de tin h a do corpo, tin h a crural e tin h a d os pés lim itada. N o entanto, é inefi­ caz isoladam ente p ara o trata m e n to da tin h a do couro cabeludo ou da onicom icose. O s im idazólicos, triazólicos e as alilam inas tópicos p o d e m ser eficazes p a ra o tra ta m e n to da derm atofitose, m as a nistatin a é ineficaz c o n tra derm atófitos. Os agentes tó p i­ cos geralm ente são aplicados 2 v ezes/d ia e o tra ta m e n to deve c o n tin u a r até 1 sem an a dep o is da cu ra clínica d a infecção. A tin h a dos pés freq u e n tem e n te exige tra ta m e n to m ais longo e as recidivas são c om uns. P o d em ser n ecessários a ntifúngicos orais p ara o tra ta m e n to dos casos re fra tário s de tin h a dos pés ou do corpo. As derm atofitoses dos pêlos e das unhas ou as que não res­ pondem ao tratam en to tópico devem ser tratadas com agentes antifúngicos orais. A ntes de prescrever esses fárm acos, deve-se confirm ar a etiologia fúngica p o r exam e m icroscópico direto ou cultura. Todos os fárm acos orais podem ser hepatotóxicos e não devem ser utilizados pelas gestantes ou nutrizes. A griseofulvina é o ún ico fárm aco oral aprovado nos EUA p ara tra ta r as d erm atofitoses da pele, dos pelos ou das unhas. Q uando se utiliza griseofulvina, a dose diária de 500 m g da p re ­ paração m icrocristalina ou de 375 m g da ultram icro cristalin a a d m in istrad a ju n to com u m a refeição g o rdurosa é adequada à m aioria das derm atofitoses. São necessárias doses m ais altas para alguns casos de tin h a dos pés e tinha do couro cabeludo. A tinha do couro cabeludo com inflam ação intensa po d e levar à form a­ ção de cicatriz e perda de cabelos e os glicocorticoides sistêmicos ou tópicos podem ajudar a evitar estas seqüelas. A duração do tratam en to antifúngico po d e ser de 2 sem anas para os casos de tin h a do corpo sem com plicações, 8 a 12 sem anas p ara a tinha do couro cabeludo, ou até 6 a 18 m eses para as infecções ungueais. Em vista do índice elevado de recidivas, a griseofulvina raram en­ te é utilizada no tratam en to das onicom icoses. A lguns efeitos co­ laterais com uns da griseofulvina são desconforto gastrintestinal, cefaleia e urticária. O itraconazol e a terb in afin a orais foram aprovados para tra ta r onicom icose. O itraco n azo l é utilizado em tratam en to oral contínuo (200 m g/dia) ou interm itente (200 m g 2 vezes/dia durante 1 sem ana a cada m ês) às refeições. As unhas dos dedos das m ãos exigem 2 meses de tratam en to contínuo ou dois ciclos, enquanto as unhas dos pés requerem 3 meses de tratam ento con­ tínuo ou três ciclos. O itraconazol pode p roduzir interações m edi­ cam entosas graves com outros fárm acos m etabolizados pelo siste­ m a enzim ático P450. A terbinafina (250 m g/dia) tam bém é eficaz contra as onicom icoses e o tratam en to deve ser m antido p o r 6 sem anas nas infecções das unhas das m ãos e 12 sem anas para as unhas dos pés. A terbinafina causa m enos interações m edicam en-

Eczema, Psoríase, Infecções Cutâneas, Acne e Outras Doenças de Pele Comuns

■ ERISIPELA E CELULITE Ver C apítulo 125.

TRATAMENTO

401

QUADRO 52.5

Infecções cutâneas comuns Manifestações clínicas

Agente etiológico

Tratamento

Impetigo

Pápulas, placas ou bolhas com crostas cor de mel

Estreptococos do grupo A e Staphylococcus aureus

Antibióticos antiestafilocócicos tópicos ou sistêmicos

Dermatofitose

Placas descamativas anulares inflamatórias ou não inflamatórias; pode causar queda dos pêlos; acometimento da virilha com preservação do escroto; hifas na preparação com KOH

Espécies Trichophyton, Epidermophyton ou Microsporum

Imidazólicos tópicos; griseofulvina, terbinafina ou imidazólicos sistêmicos

Candidíase

Pápulas e placas inflamatórias com pústulas-satélites, frequentemente nas regiões intertriginosas; pode envolver o escroto; pseudo-hifas na preparação com KOH

Candida albicans e outras espécies do gênero Candida

Nistatina ou imidazólicos tópicos; imidazólicos sistêmicos nos casos resistentes

Pitiríase versicolor

Placas descamativas hiperpigmentadas ou hipopigmentadas no tronco; mistura característica de hifas e esporos na preparação com KOH (espaguete com almôndegas)

Malassezia furfur

Loção de sulfeto de selênio ou imidazólicos tópicos

Princioais Manifestações e Apresentações das Doenças

tosas, m as deve-se ter cuidado com pacientes que utilizam de vá­ rios fárm acos ao m esm o tem po.

■ TINHA VERSICOLOR A tinha versicolor é causada por u m fungo dim órfico não derm atófito, M alasseziafurfur, que vive norm alm ente na pele. O calor e a u m i­ dade favorecem a m anifestação da infecção. As lesões típicas consis­ tem em m áculas descam ativas ovoides, pápulas e placas localizadas principalm ente no tórax, n os om bros e no dorso. O acom etim ento da face e das partes distais dos m em bros é raro. N os indivíduos de pele pigm entada, as lesões frequentem ente se evidenciam p o r áreas hipopigm entadas, enquanto nos pacientes de pele clara as lesões são ligei­ ram ente eritem atosas ou hiperpigm entadas. A preparação com KOH das descam ações obtidas das lesões m ostra um a com binação de hifas curtas e esporos redondos (espaguete com almôndegas). As loções ou xam pus que contêm enxofre, ácido salicílico ou sulfeto de selênio ate­ nuam a infecção se forem usados diariam ente e, em seguida, 1 vez/ sem ana. Essas preparações causam irritação se forem deixadas na pele p or m ais de 10 m inutos; deste m odo, devem ser rem ovidas com ­ pletam ente com água. O tratam ento com alguns agentes antifúngicos orais tam bém é eficaz, m as estes fárm acos não produzem resultados duradouros nem foram aprovados pelo FDA para essa indicação. O cetoconazol, o itraconazol e o fluconazol tam bém têm sido utiliza­ dos. A griseofulvina não é eficaz, e a terbinafina não apresenta eficá­ cia consistente no tratam ento de tinha versicolor.

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ginosas são edem atosas, eritem atosas e descam ativas com “pústulas satélites” dissem inadas. N os hom ens, é freqüente o acom etim ento do pênis e da bolsa escrotal, assim com o das superfícies internas das coxas. Ao c o n trá rio das derm atofitoses, as infecções p o r C andida frequentem ente são dolorosas e acom panhadas de intensa resposta inflam atória. O diagnóstico de infecção p o r Candida baseia-se nos achados clínicos e na identificação de leveduras na preparação com K O H ou pela cultura.

TRATAMENTO

Candidíase

O trata m e n to consiste em e lim in a r os fatores p re d isp o n en tes com o antibio tico terap ia ou u m id a d e crô n ica e u sa r a n tifú n g i­ cos tópicos ou sistêm icos. O s fárm acos tópicos eficazes incluem n istatin a e os derivados im idazólicos (m iconazol, clotrim azol, econazol ou cetoconazol). A re sp o sta in fla m ató ria associada à infecção da pele glabra p o r Candida p o d e ser tra ta d a com um glicocorticoide de baixa p o tên cia em form a de loção ou crem e (h id ro co rtiso n a a 2,5%). O tra ta m e n to sistêm ico é g eralm ente reservado aos pacientes im u n o ssu p rim id o s ou in divíduos com doença crônica ou reco rren te que n ão re sp o n d em ao tra ta m e n ­ to tópico apropriado. E ntre os fárm acos orais aprovados p a ra o tratam e n to da candidíase estão o itraco n azo l e o fluconazol. A n istatin a oral som ente é eficaz com o tra ta m e n to da candidíase do trato gastrintestinal. A griseo fu lv in a e te rb in a fin a são in e ­ ficazes.

■ CANDIDÍASE C andidíase é u m a infecção fúngica causada p o r um g ru p o relacio­ n ado de leveduras, cujas m anifestações clínicas p o d em ficar lim i­ tadas à pele ou, m ais raram en te, são sistêm icas e poten cialm en te fatais. O agente etiológico m ais com um é a C andida albicans, m as tam b é m C. tropicalis, C. parapsilosis ou C. krusei. Estes m icro rg a­ nism os são saprófitos norm ais do trato gastrintestinal, m as podem p roliferar (geralm ente devido ao tra ta m e n to com antibióticos de am plo espectro) e causar doença em diversas áreas da pele. O utros fatores predisponentes são diabetes m elito, in tertrigo crônico, a n ti­ concepcionais orais e deficiências da im unidade celular. A c an d id í­ ase é m uito com um nos indivíduos infectados pelo H IV (C ap. 189). A cavidade oral é acom etida frequentem ente. P odem surgir lesões na língua ou na m ucosa bucal (sapinho) com aspecto de placas brancas. O exam e m icroscópico do raspado m o stra pseudo-hifas e leveduras. Lesões fissuradas e m aceradas no canto da boca (queilite angular) são com uns nos indivíduos que usam d e n ta d u ras m al adaptadas e tam bém p odem estar associadas à infecção p o r Candi­ da. Além disso, a candidíase tem m ais afinidade pelas áreas c o n ti­ nuam ente úm idas e m aceradas, inclusive a pele ao redor das unhas (onicólise e paroníquia) e as áreas intertriginosas. As lesões in tertri-

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■ VERRUGAS As verrugas são neoplasias cutâneas causadas p o r papilom avírus. Já foram descritos m ais de 100 tipos de papilom avírus hum ano (HPV). A verruga típica (verruga vulgar) é séssil, convexa e geralm ente tem cerca de 1 cm de diâm etro. Sua superfície é hiperceratótica e form ada po r várias pequenas projeções filam entosas. O H PV que causa a ver­ ruga vulgar típica tam bém é o agente etiológico da verruga plantar típica, das verrugas planas (ou verruca plana) e das verrugas filifor­ mes. As verrugas plantares são endofíticas e recobertas p o r ceratina espessa. Com o desbastando da verruga, aparece um núcleo central de restos ceratinizados e pequenos sangram entos puntiform es. As verrugas filiformes são m ais com uns na face, no pescoço e nas dobras cutâneas e caracterizam -se p or lesões papilom atosas de base estreita. As verrugas planas são u m pouco elevadas e têm superfície aveludada e não verrucosa. Esse tipo tem predileção pela face, braços e pernas, e com um ente é dissem inado pelo barbear. As verrugas genitais com eçam com o peq u en o s papilom as que podem crescer e form ar grandes lesões fungiform es. Nas m ulheres, podem acom eter os lábios vaginais, o p eríneo e a pele perianal. Além

disso, as m ucosas da vagina, da uretra e do ânus podem ser afetadas, assim com o o epitélio cervical. Nos hom ens, as lesões frequentem en­ te com eçam no sulco coronal, m as tam bém ocorrem no corpo do pênis, na bolsa escrotal, na pele perianal ou na uretra. Existem evidências significativas sugerindo que o H PV desem ­ penhe um papel im portante no desenvolvim ento das neoplasias da cérvice uterina e da pele anogenital (Cap. 97). Os H PV tipos 16 e 18 têm sido os m ais estudados e são os principais fatores de risco para neoplasia intraepitelial e carcinom as espinocelulares da cérvice, do ânus, da vulva e do pênis. O risco é m aior nos pacientes im unossu­ prim idos depois de transplantes de órgãos sólidos e nos indivíduos HlV-positivos. Evidências recentes tam bém im plicaram outros tipos. O exame histológico de biópsias dos locais afetados pode revelar al­ terações associadas às verrugas típicas e/ou anorm alidades caracte­ rísticas do carcinom a intra-epidérm ico (doença de Bowen). Os car­ cinom as espinocelulares associados às infecções p o r H PV tam bém foram detectados na pele extragenital (Cap. 87). Isso ocorre m ais co­ m um ente nos hom ens im unossuprim idos depois de transplantes de órgãos. Os pacientes m antidos em im unossupressão crônica devem ser m onitorados quanto à ocorrência de carcinom a espinocelular e outras neoplasias m alignas da pele.

Verrugas

C om exceção das verrugas anogenitais, o tratam ento das verrugas deve ser planejado levando em consideração que, nos indivíduos norm ais, a m aioria destas lesões regride espontaneam ente d e n ­ tro de 1 a 2 anos. H á várias m odalidades de tratam ento para as verrugas, m as n en h u m tratam ento específico é eficaz em todos os casos. Os fatores que influenciam a escolha do tratam ento são a localização da verruga, a extensão da doença, a idade e o esta­ do im unológico do paciente, bem com o suas preferências quanto ao tratam ento. A crioterapia com nitrogênio líquido talvez seja o m étodo m ais útil e conveniente para o tratam ento das v e rru ­ gas em praticam ente qualquer localização. Igualm ente eficaz nas verrugas não genitais, m as exigindo m uito m ais cooperação do paciente, é o uso de agentes ceratolíticos, tal com o ácido salicílico na form a de adesivos ou soluções. Para as verrugas genitais, a apli­ cação de podofilina em consultório é m oderadam ente eficaz, m as pode causar reações locais intensas. Existem preparações diluídas e purificadas de podofilina, de uso exclusivo com prescrição m é­ dica, para aplicação dom éstica. O im iquim ode tópico, um in d u ­ to r potente da liberação local das citocinas, tam bém foi aprovado para tratar verrugas genitais. A cirurgia, convencional ou a laser pode ser necessária para as verrugas recalcitrantes. A recidiva das verrugas é freqüente depois qualquer um desses tratam entos. Re­ centem ente, o FDA aprovou um a vacina altam ente eficaz contra determ inados tipos de HPV e é provável que sua utilização reduza a incidência dos carcinom as anogenitais e cervicais.

■ HERPESVÍRUS SIMPLES Ver C apítulo 179.

acnes) dentro dos com edões libera ácidos graxos livres do sebo, causa inflam ação dentro do cisto e leva à ru p tu ra de sua parede. Um a rea­ ção inflam atória ao corpo estranho desenvolve-se em conseqüência da elim inação dos restos gordurosos e ceratinosos pelo cisto O sinal clínico típico da acne vulgar é o com edão, que pode ser fechado (pontos brancos) ou aberto (pontos negros). Os com edões fechados são pequenas pápulas brancas granulosas de 1 a 2 m m , m ais bem visíveis quando a pele é esticada. Esses com edões são os precur­ sores das lesões inflam atórias da acne vulgar. O conteúdo dos com e­ dões fechados é difícil de esprem er. Os com edões abertos, que rara­ m ente p roduzem lesões inflam atórias, têm óstios foliculares grandes e dilatados e estão cheios de restos oleosos, oxidados e escurecidos fáceis de espremer. Os com edões são geralm ente acom panhados de lesões inflam atórias: pápulas, pústulas ou nódulos. As prim eiras lesões observadas na adolescência geralm ente são com edões com pouca ou n e n h u m a inflam ação na fronte. Em se­ guida, surgem lesões inflam atórias m ais típicas nas bochechas, no nariz e no queixo (Fig. 52.7). A localização m ais com um da acne é na face, m as é com um o envolvim ento do tórax e dorso. N a m aioria dos casos, a doença é b randa e não deixa cicatrizes. A lguns pacien­ tes têm grandes nódulos e cistos inflam atórios, que podem drenar e form ar cicatrizes significativas. Independentem ente da gravidade, a acne pode afetar a qualidade de vida dos pacientes. Se for tratada adequadam ente, essa conseqüência pode ser transitória. Nos casos de acne cicatricial grave, os efeitos podem ser irreversíveis e profundos. A intervenção terapêutica precoce é fundam ental nos casos graves. Fatores exógenos e endógenos alteram a expressão da acne vul­ gar. A trito e traum atism o (faixas na cabeça ou correias dos capace­ tes de atletism o), aplicação tópica de preparações com edogênicas (cosm éticos ou preparações capilares) e exposição tópica crônica a certos com postos industriais podem provocar ou agravar a acne. Os glicocorticoides tópicos ou sistêm icos tam bém podem produzir acne. O utros fárm acos sistêm icos com o pílulas anticoncepcionais, lítio, isoniazida, esteroides androgênios, halogênios, fenitoína e fenobarbital tam bém podem desencadear erupções acneiform es ou piorar a acne preexistente. Fatores genéticos e doença do ovário policístico tam bém podem predispor à doença.

■ HERPES-ZÓSTER Ver C apítulo 180.

■ ACNE VULGAR A acne vulgar é um a doença autolim itada que acom ete prin cip al­ m ente adolescentes e adultos jovens, em bora 10 a 20% dos adultos continuem a apresentar algum a form a da doença. O fator que p erm i­ te a expressão da doença na adolescência é o aum ento na produção de sebo pelas glândulas sebáceas depois da puberdade. Pequenos cis­ tos conhecidos com o comedões form am -se nos folículos pilosos em conseqüência do bloqueio do óstio folicular pela retenção de m aterial ceratinoso e de sebo. A atividade das bactérias (Proprionobacterium

TRATAMENTO

Eczema, Psoríase, Infecções Cutâneas, Acne e Outras Doenças de Pele Comuns

TRATAMENTO

Figura 52.7 Acne vulgar. Esse é um exemplo de acne vulgar com pápulas infla­ matórias, pústulas e comedões. (Cortesia do Dr. Kalman Watsky.)

Acne vulgar

O tratam en to da acne vulgar visa a elim inar os com edões por m eio da norm alização da ceratinização folicular, da dim inuição da atividade das glândulas sebáceas, da redução da população de P. acnes e da atenuação da inflam ação. A acne branda ou m odera­ da com pouca inflam ação pode m elhorar apenas com tratam en ­ to local. E m bora as áreas afetadas pela acne devam ser m antidas limpas, a esfregação excessivamente vigorosa pode agravar a acne devido à ru p tu ra m ecânica dos com edões. Os fárm acos tópicos com o o ácido retinoico, o peróxido de benzoíla ou o ácido salicí­ lico, podem alterar o padrão de descam ação da pele, im pedindo a

403

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 404

form ação de com edões e ajudando na resolução de cistos preexis­ tentes. Os antibacterianos tópicos com o o peróxido de benzoíla, o ácido azelaico, a eritrom icina tópica (com ou sem zinco) e a clin­ dam icina são úteis com o coadjuvantes do tratam ento. Os pacientes com acne m oderada a grave com com ponente inflam atório acentuado m elhoram com o acréscim o de tratam en ­ tos sistêmicos, com o tetraciclina em doses de 250 a 500 m g (2 ve­ zes/dia) ou doxiciclina na dose de 100 m g (2 vezes/dia). A m inociclina tam bém pode ser útil. Além do seu efeito antibacteriano, esses antibióticos parecem ter propriedades anti-inflam atórias. As m ulheres que não respondem à antibioticoterapia oral podem m elhorar com o tratam ento horm onal. Hoje, existem vários con­ traceptivos orais aprovados pelo FDA p ara tratar acne vulgar. Os pacientes com acne nodulocística grave refratária aos tra ­ tam entos citados anteriorm ente podem m elhor com o uso da isotretinoína, um retinoide sintético. A dose desse fárm aco depende do peso do paciente e é adm inistrada 1 vez ao dia durante 5 meses. Os resultados são excelentes nos pacientes selecionados adequada­ mente. A utilização da isotretinoína é estritam ente regulada devi­ do ao risco de efeitos colaterais graves, principalm ente de teratogenicidade. Além disso, alguns pacientes tratados com esse fárm aco desenvolvem extrem o ressecam ento da pele e queilite e devem ser acom panhados porque podem desenvolver hipertrigliceridem ia. Recentem ente, surgiu a preocupação de que a isotretinoína este­ ja associada à depressão grave em alguns pacientes. Hoje, os m é­ dicos que prescrevem esse fárm aco devem estar inscritos em um program a destinado a evitar gravidez e efeitos adversos durante o tratam ento dos seus pacientes. Essas m edidas visam garantir que todos os profissionais que a prescrevem conheçam os riscos da iso­ tretinoína; que todas as pacientes tenham dois testes de gravidez negativos antes de com eçar o tratam ento e mais um teste negativo antes de receber cada renovação da prescrição; e que todos os pa­ cientes saibam dos riscos da isotretinoína.

■ ACNE ROSÁCEA A acne rosácea (conhecida com um ente com o rosácea) é um a doença inflam atória que afeta principalm ente a região central da face. Os p a­ cientes afetados m ais com um ente são caucasoides descendentes do norte europeu, em bora a doença tam bém ocorra nos indivíduos com peles m ais pigm entadas. A rosácea é detectada quase exclusivam en­ te nos adultos, sendo rara em pacientes com idade < 30 anos. Essa doença é m ais com um nas m ulheres, m as os casos m ais graves ocor­ rem nos hom ens. As lesões caracterizam -se po r eritem a, telangiecta­ sias e pústulas superficiais (Fig. 52.8), m as não está ligada à presença de comedões. A rosácea raram ente afeta o tórax ou dorso. Há um a relação entre a tendência ao ru b o r facial acentuado e o surgim ento subsequente de acne rosácea. Em geral, os pacientes com rosácea apresentam reação de ru b o r exacerbada, que pode ser desen­ cadeada pelo calor, estím ulos em ocionais, álcool, bebidas quentes ou alim entos tem perados. Com a evolução da doença, o ru b o r persiste p o r períodos cada vez m ais longos e, p o r fim, po d e tornar-se p e r­ m anente. Podem surgir pápulas, pústulas e telangiectasias superpos­ tas a esse ru bor persistente. A rosácea de longa duração pode causar proliferação excessiva do tecido conectivo, principalm ente do nariz (rinofim a). Essa doença tam bém pode ser com plicada p o r várias doenças inflam atórias oculares com o ceratite, blefarite, irite e calázio recorrente. Essas complicações oculares podem com prom eter a visão e justificam o acom panham ento oftalm ológico.

Figura 52.8 Acne rosácea. Essa paciente com acne rosácea tinha eritema fa­ cial proeminente, telangiectasia, pápulas dispersas e pústulas pequenas. (Cortesia do Dr. Robert Swerlick; com autorização.)

TRATAMENTO

Acne rosácea

O tratam en to da acne rosácea pode ser tópico ou sistêmico. A doença leve geralm ente responde à aplicação tópica de m etro n i­ dazol tópico ou sulfacetam ida sódica. As form as m ais graves d e­ vem ser tratadas com tetraciclinas orais: tetraciclina (250 a 500 m g/dia), doxiciclina (100 m g 2 vezes/dia) ou m inociclina (50 a 100 m g 2 vezes/dia). As telangiectasias residuais p odem m elho­ rar com o tratam ento a laser. Os glicocorticoides tópicos devem ser evitados, principalm ente os agentes potentes, porque seu uso crônico pode causar rosácea. O tratam en to tópico da pele não é eficaz quando há acom etim ento ocular.

DOENÇAS CUTÂNEAS E VACINAÇÃO CONTRA A VARÍOLA Com o a incidência de efeitos adversos associados à vacinação contra varíola é m aior nos pacientes com história de determ inadas doenças derm atológicas (inclusive derm atite atópica, eczem a e psoríase), esta vacina está contraindicada aos pacientes po rtad o res destes d istú r­ bios, exceto se houver um ataque de bioterrorism o e exposição real ou potencial à varíola. N os casos de exposição, o risco de adquirir varíola é m aior que o risco de ocorrerem efeitos adversos da vacina (Cap. 221).

BIBLIOGRAFIA JL, J o r i z z o JL , Rapini RP (eds): Derm atology, 2nd ed. Philadel­ phia, Mosby, 2009 Ja m e s WD et al: Andrew s’ Diseases o f the Skin Clinical Derm atology, lOth ed. Philadelphia, Saunders-Elsevier, 2006 W o l f f K , G o l d s m i t h LA, K a t z SI, et al (eds): Fitzpatricks D erm atology in General M edicine, 7th ed. New York, McGraw Hill, 2008 W o l f f K, J o h n s o n RA: Fitzpatricks Color A tlas a n d Synopsis o f Clinical Der­ matology, 6th ed. New York, McGraw-HilI, 2009 W o l v e r t o n SE (ed): Comprehensive Dermatologic D rug Therapy 2nd ed. Phi­ ladelphia, Saunders, 2007 B o l o g n ia

CAPÍ TULO

53

Manifestações Cutâneas das Doenças Sistêmicas Jean L. Bolognia Irw in M. Braverman A m edicina geralm ente reconhece o conceito de que a pele pode de­ senvolver sinais de doenças sistêmicas. Por essa razão, os livros de texto de m edicina trazem capítulo descrevendo, em detalhes, os p rin ­ cipais distúrbios sistêm icos que podem ser identificados p o r sinais cutâneos. O conceito implícito neste capítulo é que o clínico conse­ guiu identificar o distúrbio do paciente e precisa apenas ler sobre o assunto no livro de texto. Na verdade, os diagnósticos diferenciais concisos e a identificação desses distúrbios são difíceis para o m édico que não é derm atologista, porque ele não tem treinam ento suficiente para diagnosticar as lesões cutâneas ou seu espectro de apresenta­ ções. Assim, este capítulo aborda esse tópico específico da d erm ato ­ logia não por meio da descrição de cada distúrbio, m as pela descrição e discussão dos diferentes sinais e sintom as clínicos que indicam a presença desses distúrbios. Serão gerados diagnósticos diferenciais concisos, nos quais as doenças im portantes serão discutidas resum i­ dam ente e diferenciadas dos distúrbios m ais com uns, que têm pouca ou nenhum a im portância no contexto das doenças sistêmicas. Estes últim os distúrbios locais são apresentados aqui em form a de tabelas e sem pre será necessário excluí-los quando se consideram as m anifes­ tações cutâneas das doenças internas relevantes. O leitor deverá co n ­ sultar um livro de derm atologia se desejar descrições m ais detalhadas de cada doença específica.

LESOES CUTANEAS PAPULOESCAMOSAS (Q uadro 53.1) Q uando a erupção caracteriza-se p o r lesões elevadas, pápulas (< 1 cm) ou placas (> 1 cm ) com descam ação, é d e n o m i­ nada lesão papuloescamosa. As doenças papuloescam osas m ais co­ m uns - psoríase, tinha, pitiríase rósea e líquen plano - são distúrbios cutâneos p rim ários (Cap. 52). Q u a n d o as lesões psoriáticas estão acom panhadas de artrite, deve-se considerar a possibilidade de a r­ trite psoriática ou artrite reativa (antes conhecida com o síndrom e de Reiter). A história de úlceras orais, conjuntivite, uveíte e/o u uretrite é sugestiva desse últim o diagnóstico. E ntre as condições que reconhecidam ente agravam a psoríase estão tratam en to com lítio ou betabloqueadores, infecções p o r estreptococos ou pelo H IV e inter­ rupção repentina do tratam ento com glicocorticoides sistêmicos. As com orbidades em ergentes da psoríase incluem doença cardiovascu­ lar e síndrom e m etabólica. Sem pre que for estabelecido o diagnóstico de pitiríase rósea ou de líquen plano, é im portante rever os m edicam entos do paciente porque a erupção pode ser tratada m ediante a sim ples suspensão do agente agressor. As farm acoderm ias sem elhantes à pitiríase rósea es­ tão associadas m ais com um ente aos betabloqueadores, aos inibidores da enzim a conversora da angiotensina (ECA) e ao m etronidazol, ao passo que os fárm acos que podem p roduzir um a erupção liquenoide incluem os tiazídicos, os antim aláricos, a quinidina, os betabloquea­ dores e os inibidores da ECA. Em algum as populações, a prevalência da infecção pelo vírus da hepatite C é m ais alta nos pacientes com líquen plano. Lesões sem elhantes ao líquen plano tam bém são obser­ vadas na doença enxerto versus hospedeiro. Nos estágios iniciais, a form a de m icose fungoide (MF) do lin­ fo m a de células T cutâneo (LCTC) pode ser confundida com eczema ou psoríase, mas geralm ente não responde ao tratam ento recom en­ dado p ara estas doenças inflam atórias. A MF pode desenvolver-se dentro das lesões da parapsoríase em placas grandes e sua presença é sugerida pelo aum ento da espessura das lesões. O diagnóstico da

QUADRO 53.1 Algumas causas de lesões cutâneas papuloescamosas 1. Distúrbios cutâneos primários a. Psoríase3 b. Tinha* c. Pitiríase rósea3 d. Líquen plano3 e. Parapsoríase f. Doença de Bowen (carcinoma espinocelular in sitú)b 2. Fármacos 3. Doenças sistêmicas a. Lúpus eritematoso* b. Linfoma de células T cutâneo, principalmente micose fungoide" c. Sífilis secundária d. Artrite reativa (antes conhecida como síndrome de Reiter) e. Sarcoidose® ^Descrita detalhadamente no Capítulo 52; doença cardiovascular e síndrome metabólica são comorbidades emergentes da psoríase; principalmente na Europa, o líquen plano oral está asso­ ciado à infecção pelo vírus da hepatite C. "Associada à exposição solar crônica e à exposição ao arsênico. “Ver também Lesões eritematosas em Lesões cutâneas papulonodulares. ‘Também lesões cutâneas da leucemia/linfoma de células T associada ao HTLV-I. V er também lesões castanho-avermeihadas em Lesões cutâneas papulonodulares.

co =d_ CD^ CO t—f• CO •o O! CD CO

O cz M F baseia-se na biópsia de pele, na qual se encontram acúm ulos de linfócitos T atípicos na epiderm e e na derm e. À m edida que a doença evolui, podem surgir tum ores cutâneos e aum ento dos linfonodos. N a sífilis secundária, surgem p áp u las castan h o -av erm eih ad as dissem inadas com descam ação fina. C o m frequência, a erupção envolve as palm as e plantas e p o d e assem elhar-se à pitiríase rósea. As m anifestações clínicas associadas são úteis à determ in ação do diagnóstico e incluem placas anulares n a face, alopecia não cicatricial, condilom as planos (lesões ú m idas de base am pla) e placas m u ­ cosas, bem com o lin fad en o p atia, m al-estar, febre, cefaleia e m ial­ gias. O intervalo entre o cancro p rim á rio e o estágio secu n d ário geralm ente é de 4 a 8 sem anas e p o d e haver resolução espontânea sem tratam e n to apropriado.

Cú> =3 CD 03 CO

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03

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C/3

ERITRODERMIA (Q u ad ro 53.2) Eritrodermia é o term o em pregado quando a m aior parte da superfície cutânea está eritem atosa (averm elhada). Pode h a­ ver escam as, erosões ou pústulas associadas, bem com o queda dos pelos e das unhas. As m anifestações sistêm icas possíveis incluem fe­ bre, calafrios, hipoterm ia, linfadenopatia reativa, edem a periférico,

QUADRO 53.2

Causas de eritrodermia

1. Distúrbios cutâneos primários a. Psoríase3 b. Dermatite (atópica, de contato » de estase [com autossensibilização) ou seborreica)3 c. Pitiríase rubra pilar 2. Fármacos 3. Doenças sistêmicas a. Linfoma de células T cutâneo b. Linfoma 4. Idiopática aDescrita detalhadamente no Capítulo 52.

405

hipoalbum inem ia e insuficiência cardíaca de alto débito. As prin ci­ pais etiologias da eritroderm ia são ( 1) doenças cutâneas, com o p sorí­ ase e derm atites (Q uadro 53.3); (2) fármacos; (3) doenças sistêmicas, m ais com um ente LCTC; e (4) idiopática. Nos prim eiros três grupos, a localização e a descrição das lesões iniciais, antes do desenvolvi­ m ento de eritroderm ia, auxiliam no diagnóstico. Por exemplo, a his­ tória de placas verm elhas descam ativas nos cotovelos e joelhos indica a presença de psoríase. Tam bém é im portante exam inar a pele com cuidado quanto à m igração do eritem a e às alterações secundárias as­ sociadas, inclusive pústulas ou erosões. O ndas m igratórias de eritem a salpicado de pústulas superficiais ocorrem com a psoríase pustulosa. A eritroderm ia m edicam entosa (derm atite esfoliativa) pode co­ m eçar com o um a erupção exantem ática (m orbiliform e) (Cap. 55), ou surgir com o eritem a difuso. D iversos fárm acos p o d em p roduzir e ritro d erm ia, inclusive penicilinas, sulfonam idas, carbam azepina,

QUADRO 53.3

Eritrodermia (distúrbios cutâneos primários) Recursos diagnósticos

Localização das lesões iniciais

Outras anormalidades

Vermelho-rosadas com descamação prateada, bem demarcadas

Cotovelos, joelhos, couro cabeludo e região pré-sacral

Distrofia ungueal, artrite, pústulas; síndrome SAPHO, principalmente com pustulose palmoplantar

Biópsia de pele

Glicocorticoides tópicos; vitamina D; UV-B (banda estreita); retinoide oral e/ ou PUVA; MTX, ciclosporina e agentes anti-TNF; Ab anti-ILI 2/23

Aguda:

Dobras do antebraço e da região poplítea, pescoço, mãos, pálpebras

Prurido

Biópsia de pele

História familiar e/ou pessoal de atopia, inclusive asma, rinite alérgica ou conjuntivite e dermatite atópica

Glicocorticoides tópicos, tacrolimo, pimecrolimo, alcatrão e antipruriginosos; anti-histamínicos orais; curativos úmidos abertos; UV-B ± UV-A; PUVA; glicocorticoides orais ou IM; MTX, micofenolato mofetila; ciclosporina

Lesões iniciais Psoríase3

fenitoína e alopurinol. Febre e eosinofilia periférica frequentem en­ te a co m p an h a m a eru p çã o e tam b é m p o d e h av er edem a facial, hepatite, m io c a rd ite e n e frite in tersticial alérgica; esta síndrom e geralm ente é descrita com o reação farm acogênica com eosinofilia e sintom as sistêmicos (RFESS). Além disso, essas reações - prin cip al­ m ente aos anticonvulsivantes - p o d em desencadear u m a síndrom e de p seudolinfom a (com linfad en o p atia e linfócitos atípicos circu­ lantes), ao passo que as reações ao alopurinol p odem a carretar h e ­ m orragia gastrintestinal. O câncer m ais com um associado à e ritro d e rm ia é o LCTC; em alguns estudos, até 25% dos casos de e ritro d e rm ia eram causados pelo LCTC. O paciente p o d e com eçar com placas e tu m o res isola­ dos, m as na m aioria d os casos a e ritro d e rm ia está presente durante to d o o c urso da d o en ça (sín d ro m e de Sézary). N esta síndrom e, h á linfócitos T atípicos circulantes, p ru rid o e linfadenopatia. Nos

Tratamento

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Dermatites3 Atópica

Eritema, descamação fina, bordas indefinidas

Excluir infecção secundária por S. aureus ou herpesvírus simples

Crônica: Liquenificação (acentuação dos sulcos cutâneos)

Excluir a coexistência de dermatite de contato alérgica ou por irritante

Antibióticos orais ou tópicos Contato

Local: Eritema, crostas, vesículas e bolhas

Sistêmica: Eritema, descamação fina, crostas

Depende do agente desencadeante

Irritante - geralmente começa em algumas horas Alérgica - hipersensibilidade do tipo retardado; intervalo de 48 horas

Generalizada versus áreas intertriginosas principais (especialmente virilhas)

0 paciente refere história de dermatite de contato alérgica ao agente tópico e, em seguida, utiliza um fármaco sistêmico estruturalmente semelhante - p. ex., etilenodiamina (tópica), aminofilina (IV)

Teste de contato; fazer teste sem oclusão

Remover o irritante ou alergênio; glicocorticoides tópicos; anti-histamínicos orais; glicocorticoides orais ou IM

Teste de contato

Igual ao recomendado para a forma localizada

Piora com estresse, infecção por HIV Seborreica dos adultos (rara)

Vermelho-rosadas, descamação gordurosa

Couro cabeludo, sulcos nasolabiais, supercílios, áreas intertriginosas

Associada à doença de Parkinson

Biópsia de pele

Glicocorticoides tópicos e imidazólicos

Estase (com autossensibiiização)

Eritema, crostas, escoriações

Membros inferiores

Prurido, edema do membro inferior, dilatações varicosas, depósitos de hemossiderina

Biópsia de pele

Glicocorticoides tópicos; curativos úmidos abertos; elevação dos membros; meias compressivas

Biópsia de pele

Isotretinoína ou acitretina; MTX

História de úlceras varicosas, tromboflebite e/ou celulite Excluir celulite Excluir dermatite de contato superposta (p. ex., neomicina tópica) Pitiríase rubra pilar

Pápulas perifoliculares vermelho-alaranjadas

Generalizada, mas com áreas típicas de pele normal “ salteadas”

Ceratodermia palmoplantar cérea Excluir linfoma de células T cutâneo

"Descrita detalhadamente no Capítulo 52.

Notas: Ab, anticorpo; IL, interleucina; IM, intramuscular; MTX, metotrexato; PUVA, psoralenos + irradiação com ultravioleta A; SAPHO, sinovite, acne, pustulose, /liperosteose, osteite (também conhe­ cida como osteomielite multifocal recidivante crônica); TNF, fator de necrose tumoral; UV-A, radiação ultravioleta A; UV-B, radiação ultravioleta B.

406

I

casos de e ritro d erm ia sem causa aparente (idiopática), a reavalia­ ção p eriódica é obrig ató ria para m o n ito ra r o possível desenvolvi­ m ento de LCTC. E xistem relatos de casos isolados de e ritro d erm ia se c u n d ária a alguns tu m o res sólidos - pulm ão, fígado, p ró sta ta , tireoide e colo - m as isto geralm ente ocorre n u m estágio avançado da doença.

ALOPECIA

QUADRO 53.4

Causas de alopecia

I. Alopecia não cicatricial A. Distúrbios cutâneos primários 1. Eflúvio telógeno 2. Alopecia androgenética 3. Alopecia areata 4. Tinha do couro cabeludo 5. Alopecia traumática3 B. Fármacos C. Doenças sistêmicas 1. Lúpus eritematoso sistêmico 2. Sífilis secundária 3. Hipotireoidismo 4. Hipertireoidismo 5. Hipopituitarismo 6. Deficiências de proteínas, ferro, biotina e zinco II. Alopecia cicatricial A. Distúrbios cutâneos primários 1. Lúpus cutâneo (lesões discoides crônicas)b 2. Líquen plano 3. Alopecia cicatricial centrífuga central 4. Alopecia descalvante 5. Esclerodermia linear (morféia) B. Doenças sistêmicas 1. Lesões discoides em presença de lúpus eritematoso sistêmico6 2. Sarcoidose 3. Metástases cutâneas 8A maioria dos pacientes tem tricotilomania ou alopecia provocada por pressão, ou estágios iniciais da alopecia por tração. "Embora a maioria dos pacientes com lesões discoides tenha apenas doença cutânea, estas lesões constituem um dos 11 critérios da American College of fíheumatology (1982) para o diagnóstico do lúpus eritematoso sistêmico.

LESÕES CUTÂNEAS FIGURADAS (Q u ad ro 53.6) Nas erupções figuradas, as lesões form am aneis e a r­ cos que geralm ente são eritem atosos, m as p o d em variar da cor da pele ao castanho. Mais com um ente, essas lesões devem -se às d o e n ­ ças cutâneas prim árias com o tinha, urticária, eritema anular centrí­ fugo e granulom a anular (C aps. 52 e 54). U m segundo grupo m enos com um dos eritem as anulares m igratórios está associado a algum as doenças sistêm icas subjacentes. Esse gru p o inclui eritem a figurado súbito, eritema migratório, eritem a marginado e eritema necrolítico migratório. N o e ritem a fig u rad o sú b ito , o c o rre m v á rio s arcos e ondas con cên tricas m óveis que se a ssem elh am aos veios da m adeira. É o b rig ató ria a p ro c u ra de cân c er n o p a cien te que apresenta essa erupção. O eritem a m ig rató rio é a m anifestação cutânea da doença de Lyme, causada pela esp iro q u eta Borrelia burgdorferi. No está ­ gio inicial (3 a 30 dias depois da picada do carrapato), geralm ente há um a lesão an u lar ú nica, que p o d e se e x p an d ir até > 10 cm de diâm etro. Em alguns dias, cerca de 50% d o s pacientes apresentam várias lesões eritem atosas m en o res em locais d istantes da picada. Os sinais e sintom as associados incluem febre, cefaleia, fotofobia, m ialgias, artralgias e e ru p çã o m alar. O e ritem a m arginado, p rin ­ cipalm ente n o tronco, é o b se rv ad o n o s p acientes que têm febre reum ática. As lesões são v e rm e lh o -ró sea s, achatadas a levem ente elevadas e transitórias. Existem outras doenças cutâneas que se m anifestam com o eru p ­ ções anulares, m as não exibem um com ponente m igratório evidente. Os exemplos são LCTC, lúpus cutâneo subagudo, sífilis secundária e sarcoidose (ver Lesões cutâneas papulonodulares, adiante).

Manifestações Cutâneas das Doenças Sistêmicas

(Q u ad ro 53.4) As duas principais form as de alopecia são a cicatricial e a não cicatricial. Na alopecia cicatricial, fibrose, inflam ação e perda de folículos pilosos acom panham o processo. Ao exam e clíni­ co, geralm ente se observa que o couro cabeludo é liso com núm ero dim inuído de orifícios foliculares, m as em alguns casos as alterações são detectadas apenas nas am ostras de biópsias obtidas das áreas afe­ tadas. Na alopecia não cicatricial, as hastes pilosas são perdidas, m as os folículos perm anecem preservados, o que explica a natureza rever­ sível da alopecia não cicatricial. As causas m ais com uns de alopecia não cicatricial são eflúvio telógeno, alopecia androgenética, alopecia areata, tinha do couro ca­ beludo e a fase inicial da alopecia traum ática (Q u a d ro 53.5). Nas m ulheres com alopecia, pode-se observar um aum ento dos níveis circulantes de androgênios com o resultado de disfunção dos ovários ou da glândula supra-renal. Q uando há sinais de virilização, inclusive voz grossa e clitóris aum entado, deve se considerar a possibilidade de tu m o r do ovário ou da glândula suprarrenal. A exposição a diferentes fárm acos tam b é m p o d e p rovocar a p erd a difusa de cabelos, em geral pela indução de eflúvio telóge-

no. U m a exceção é o eflúvio anágeno observado com os antim itóticos com o a dau n o rru b icin a. A alopecia é um efeito colateral dos seguintes fárm acos: varfarina, h ep arin a, propiltiouracila, carbim azol, v itam in a A, iso tretin o ín a, acitretin a, lítio, b etabloqueadores, colchicina e anfetam inas. Felizm ente, os cabelos voltam a crescer espontaneam ente, em geral depois da in te rru p çã o do uso do agente desencadeante. C om m enor frequência, a alopecia não cicatricial está associada ao lúpus eritematoso e à sífilis secundária. No lúpus sistêmico, existem duas form as de alopecia - um a é a cicatricial secundária às lesões dis­ coides (ver adiante) e a o utra é não cicatricial. Essa últim a apresenta­ ção pode ser difusa e com prom eter todo o couro cabeludo, ou pode ser localizada, lim itando-se à p arte frontal do couro cabeludo com aparecim ento de m uitos fios de cabelos cu rto s (“cabelo do lúpus”) com o sinal de reinicio do crescim ento. Placas dispersas m al delim i­ tadas de alopecia, com um aspecto de “roído de traças”, constituem um a m anifestação do estágio secundário da sífilis. O adelgaçam ento difuso dos cabelos tam bém está associado ao hipotireoidism o e ao hipertireoidism o (Q uadro 53.4). A alopecia cicatricial resulta m ais frequentem ente de um distúr­ bio cutâneo prim ário, inclusive líquen plano, foliculite descalvante, lúpus cutâneo crônico (discoide) ou esclerodermia linear (morféia), do que de um a doença sistêmica. E m bora as lesões cicatriciais do lúpus discoide possam ser encontradas nos pacientes com lúpus sistêmico, na m aioria dos casos o processo patológico lim ita-se à pele. As causas m enos com uns de alopecia cicatricial incluem sarcoidose (ver “Lesões cutâneas papulonodulares”, adiante) e metástases cutâneas. Nas fases iniciais do lúpus discoide, do líquen plano e da foliculi­ te descalvante, observam -se áreas circunscritas de alopecia. A fibrose e a perda subsequente dos folículos são observadas principalm ente no centro de cada lesão, ao passo que o processo inflam atório é mais proem inente na periferia. As áreas de inflam ação ativa do lúpus dis­ coide são eritem atosas com descam ação, ao passo que as áreas de inflam ação prévia frequentem ente são hipopigm entadas com halos de hiperpigm entação. No líquen plano, as m áculas perifoliculares p e­ riféricas em geral são de cor violeta. O exam e com pleto da pele e da m ucosa oral, com binado com a biópsia e a m icroscopia de im unofluorescência direta, ajuda a distinguir essas duas entidades. As lesões ativas periféricas da foliculite descalvante são pústulas foliculares; esses pacientes podem desenvolver artrite reativa.

407

QUADRO53.5 Alopecia não cicatricial (distúrbios cutâneos primários)

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Características clínicas

Patogenia

Tratamento

Eflúvio telógeno

Queda difusa dos cabelos normais Ocorre depois de estresses significativos (febre alta, infecção grave) ou alterações hormonais (puerpério) Regride sem tratamento

0 estresse faz os ciclos de crescimento normalmente assincrônicos dos pelos adquirir um padrão sincrônico; por esta razão, quantidades maiores de cabelos em crescimento (anágenos) entram simultaneamente na fase de deterioração (telógeno)

Observação; suspender quaisquer fármacos que tenham alopecia como efeito colateral; é preciso excluir distúrbios metabólicos subjacentes, por exemplo, hipotireoidismo, hipertireoidismo

Alopecia androgenética (padrão masculino; padrão feminino)

Miniaturização dos cabelos ao longo da linha média do couro cabeludo Recuo da linha anterior do couro cabeludo dos homens e de algumas mulheres

Sensibilidade exagerada dos pêlos afetados aos efeitos dos androgênios Níveis elevados de androgênios circulantes (origem ovariana ou suprarrenal nas mulheres)

Se não houver indícios de hiperandrogenismo, aplicar minoxidil tópico; finasterida3; espironolactona (mulheres); transplante de cabelos

Alopecia areata

Áreas circulares bem circunscritas de queda dos cabelos, com 2 a 5 cm de diâmetro Nos casos graves, as lesões coalescem e/ ou há acometimento de outras superfícies pilosas do corpo Pequenas depressões nas unhas

As zonas germinativas dos folículos pilosos estão circundadas por linfócitos T Há doenças associadas em alguns casos: hipertireoidismo, hipotireoidismo, vitiligo, síndrome de Down

Antralina ou tazaroteno tópico; glicocorticoides intralesionais; sensibilizadores de contato tópicos

Tinha do couro cabeludo

Varia de descamação com perda mínima dos cabelos, até placas bem demarcadas com “ pontos negros" (cabelos tonsurados) ou placa úmida com pústulas (quérion)6

Invasão dos pelos por dermatófitos, mais comumente Trichophyton tonsurans

Griseofulvina ou terbinafina oral mais xampu de sulfeto de selênio a 2,5% ou cetoconazol; examinar os familiares

Alopecia traumática6

Cabelos quebrados Contorno irregular

Tração com grampos, faixas de borracha, tranças Exposição ao calor ou agentes químicos (p. ex., alisadores) Tração mecânica (tricotilomama)

Mudança do estilo de penteado ou dos tratamentos químicos desencadeantes; a tricotilomania pode exigir que os cabelos sejam cortados e examinados ou pode haver necessidade de biópsia para firmar o diagnóstico, possivelmente seguido de psicoterapia

aAté agora, aprovada pelo FDA para ser administrado aos homens. 6A alopecia cicatricial pode ocorrer nas áreas com quérion. ‘Também pode ser cicatricial, principalmente no estágio final da alopecia por tração.

QUADRO 53.6

Causas de lesões cutâneas figuradas

I. Distúrbios cutâneos primários A. Tinha

(Q uadro 53.7) Além da acne vulgar e da acne rosácea, as duas p rinci­ pais form as de acne (Cap. 52), existem fárm acos e doenças sistêmicas que podem provocar erupções acneiform es. Os pacientes que têm síndrome carcinoide apresentam episódios de ruborização da cabeça, do pescoço e às vezes do tronco. As alte­ rações cutâneas resultantes na face, particularm ente telangiectasias, podem sim ular o aspecto clínico da acne rosácea.

B. Urticária (primária em > 90% dos casos) C. Eritema anular centrífugo D Granuloma anular E. Psoríase II. Doenças sistêmicas A. Migratórias 1 Eritema migratório 2. Urticária (< 10% dos casos) 3. Eritema figurado súbito

Causas de erupções acneiformes

I. Distúrbios cutâneos primários A. Acne vulgar B. Acne rosácea

4. Eritema marginado

II. Fármacos, por exemplo, esteroides anabólicos, glicocorticoides, lítio, iodetos, inibidores do EGFR3

5. Psoríase pustulosa (generalizada)

III. Doenças sistêmicas

6. Eritema migratório necrolítico (síndrome do glucagonoma)3 B. Não migratórias 1. Sarcoidose 2. Lúpus eritematoso cutâneo subagudo

A Produção aumentada de androgênios 1. Origem suprarrenal, por exemplo, doença de Cushing, deficiência de 21-hidroxilase 2. Origem ovariana, por exemplo, síndrome do ovário policístico

3. Sífilis secundária

B Criptococose disseminada

4. Linfoma de células T cutâneo (principalmente micose fungoíde)

D. Doença de Behçet

írite m a migratório com erosões, principalmente nos membros inferiores e na região da cintura.

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QUADRO 53.7

C. Fungos dimórficos

aEGFR, receptor do fator de crescimento epidérmico.

LESÕES PUSTULOSAS As erupções acneiform es (ver “Acne” a n te rio rm e n te ) e a fo lic u li­ te são as derm atoses pustulosas m ais com uns. U m a consideração im p o rta n te na investigação diagnóstica das p ústulas foliculares é d e te rm in a r o patógeno associado, p o r exem plo, flora n orm al, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa (foliculite da “sauna”), Malassezia e derm atófitos (granulom a de M ajocchi). As form as não infecciosas de foliculite incluem a foliculite eosinofílica associada ao H IV e a foliculite secundária aos fárm acos com o glicocorticoi­ des, lítio e inibidores do receptor do fator de crescim ento ep id érm i­ co (EGFR). A adm inistração de doses altas de glicocorticoides sis­ têm icos pode desencadear um a erupção dissem inada com pústulas foliculares no tronco, caracterizadas p o r lesões n o m esm o estágio de desenvolvim ento. C om relação às doenças sistêm icas subjacen­ tes, as pústulas de base não folicular c onstituem um com p o n en te típico da psoríase pustulosa (estéril) e p o d em ser enco n trad as nas em bolias sépticas de origem bacterian a ou fúngica (ver “P ú rp u ra ”, adiante). N os pacientes com pustulose exantem atosa generalizada aguda (PEGA), g eralm ente causada p o r fárm acos (p. ex., cefalosporinas), há grandes áreas de eritem a salpicado p o r inúm eras pústulas estéreis e neutrofilia.

QUADRO 53.8

Causas de telangiectasias

1. Distúrbios cutâneos primários A. Lineares

B. Poiquilodermia

1. Acnerosácea

1. Radiação ionizante3

2. Pele com lesões actínicas

2. Poiquilodermia vascular atrófica

3. Hipertensão venosa 4. Telangiectasia idiopática 5. Localizadas nos carcinomas basocelulares

C. Angioma aracneiforme 1. Idiopático 2. Gravidez

II. Doenças sistêmicas A. Lineares

D. Periungueais

1. Carcinoide

1. Lúpus eritematoso

2. Ataxia-telangiectasia

2. Esclerodermia

3. Mastocitose B. Poiquilodermia 1. Dermatomiosite 2. Linfoma de células T cutâneo 3. Xeroderma pigmentosa C. Emaranhadas 1. Esclerodermia tornou-se menos comum.

3. Dermatomiosite 4. Telangiectasia hemorrágica hereditária E. Papulosas 1. Telangiectasia hemorrágica hereditária F. Angioma aracneiforme 1. Cirrose

Manifestações Cutâneas das Doenças Sistêmicas

TELANGIECTASIAS (Q uadro 53.8) De form a a diferenciar os diversos tipos de telangiec­ tasias, é im portante exam inar a form a e a configuração dos vasos san­ guíneos dilatados. As telangiectasias lineares são encontradas na face dos pacientes cujas peles desenvolveram lesão actínica e acne rosácea e são detectadas nas pernas dos pacientes com hipertensão venosa e telangiectasia idiopática. Os pacientes que apresentam um a form a in ­ com um de mastocitose (telangiectasia m aculosa eruptiva persistente) e a síndrome carcinoide (ver “Acne”, anteriorm ente) tam bém apresen­ tam telangiectasias lineares. Finalm ente, as telangiectasias lineares são encontradas nas áreas de inflam ação cutânea. Por exem plo, as lesões do lúpus discoide com um ente apresentam telangiectasias em seu interior. Poiquilodermia é o term o em pregado para descrever um a área de pele com: (1) hipopigm entação e h iperpigm entação reticuladas, (2) enrugam ento secundário à atrofia epidérm ica e (3) telangiecta-

sias. Esse distúrbio n ão constitui u m a en tid ad e patológica indivi­ dual - em b o ra esteja se to rn a n d o m en o s freqüente, é e n co n trad o n a pele danificada p o r radiação ionizante, bem com o n o s p a cien ­ tes com doenças autoim unes do tecido conectivo, p rincipalm ente derm atom iosite (DM ) e g enoderm atoses raras (p. ex., síndrom e de K indler). Na esclerose sistêmica (esclerodermia), os vasos sanguíneos dila­ tados apresentam um a configuração singular conhecida com o telan­ giectasias emaranhadas. As lesões consistem em m áculas am plas que geralm ente m edem 2 a 7 m m de diâm etro, m as às vezes são m aio­ res. Os em aranhados podem assum ir u m a form a poligonal ou oval e sua cor eritem atosa pode parecer uniform e, m as à inspeção m ais cuidadosa o eritem a é form ado p o r telangiectasias m inúsculas. As localizações mais com uns das telangiectasias em aranhadas são a face, a m ucosa oral e as m ãos - locais periféricos propensos a isquem ia in­ term itente. A variante CREST (calcinose cutânea, fenôm eno de Raynaud, distúrbio da m otilidade esofágica, esclerodactilia e íelangiectasia) da escleroderm ia (Cap. 323) está associada à evolução crônica e aos anticorpos anticentrôm eros. As telangiectasias em aranhadas são indícios im portantes para o diagnóstico de síndrom e CREST e da es­ cleroderm ia sistêm ica, p orque p o d em ser as únicas anorm alidades cutâneas detectáveis. As telangiectasias periungueais são sinais patognom ônicos dos três principais d istúrbios auto im u n es do tecido conectivo - lúpus eritematoso, esclerodermia e DM . Essas telangiectasias são facilm en­ te visualizadas a olho nu e ocorrem em pelo m enos 66% desses p a ­ cientes. Na DM e n o lúpus, há eritem a associado da prega ungueal e, nesta prim eira doença, o eritem a frequentem ente vem a com panha­ do de cutículas “irregulares” e d o r à palpação das pontas dos dedos. Sob am pliação de 10 vezes, os vasos sanguíneos das pregas ungueais dos pacientes com lúpus apresentam -se to rtu o so s e assem elham -se a “glom érulos”, ao passo que n a escleroderm ia e n a D M ocorre p e r­ da de alças capilares e as que p e rm an ecem m o stram -se acentuadam ente dilatadas. N a telangiectasia hemorrágica hereditária (doença de O sler-Rendu-W eber), as lesões geralm ente surgem na idade adulta e são encontradas com m aior frequência nas m ucosas, na face e nas par­ tes distais dos m em bros, inclusive sob as unhas. Essas telangiectasias representam m alform ações arteriovenosas (AV) da m icrocirculação da derm e, têm cor verm elho-escura e, em geral, são um pouco eleva­ das. Q uando a pele sobre u m a lesão individual é estirada, visualiza-se um ponto excêntrico com linhas que se irradiam . E m bora o grau de envolvim ento sistêm ico varie nessa doença autossôm ica dom inante (devido principalm ente às m utações do gene da endoglina ou da quinase sem elhante ao receptor de activina), os principais sintom as são epistaxe e sangram ento gastrintestinal recorrentes. O fato de essas te­ langiectasias de m ucosas serem na verdade com unicações AVs ajuda a explicar sua tendência a sangrar.

HIPOPIGMENTAÇÃO (Q uadro 53.9) Os distúrbios evidenciados p o r hipopigm entação são classificados com o difusos ou localizados. O exem plo clássico de h i­ popigmentação difusa é o albinismo oculocutâneo (AOC). As form as m ais com uns devem -se às m utações do gene da tirosinase (tipo I) ou no gene P (tipo II); os pacientes que têm A O C tipo IA apresentam ausência total de atividade enzim ática. Por ocasião do nascim ento, as diferentes form as do A O C p odem ter aspecto sem elhante - cabelos brancos, olhos azul-acinzentados e pele branco-rósea. C ontudo, os pacientes que não apresentam atividade de tirosinase m antêm esse fenótipo, enquanto os que apresentam atividade dim inuída adquirem algum a pigm entação dos olhos, dos cabelos e da pele com o aum ento da idade. O grau de pigm entação tam bém é um a função da etnia e a escassez de pigm ento é m ais evidente quando os pacientes são com ­ parados com os seus parentes de prim eiro grau. As anorm alidades oculares do AOC correlacionam -se com o grau de hipopigm entação e incluem acuidade visual dim inuída, nistagm o, fotofobia e perda da visão binocular norm al. O diagnóstico diferencial da hipomelanose localizada inclui os seguintes distúrbios cutâneos prim ários: hipomelanose gutata idio-

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QUADRO 53.9 Causas de hipopigmentação I. Distúrbios cutâneos primários A. Difusa 1. Vitiligo generalizado3 B. Localizada 1. Hipomelanose gutata idiopática 2. Pós-inflamatória 3. Pitiríase versicolor 4. Vitiligo3 5. Leucodermia induzida por fármacos ou compostos químicos 6. Nevoacrômico 7. Piebaldismo II. Doenças sistêmicas A. Difusa 1. Albinismo oculocutâneo6 a. Síndrome de Hermansky-Pudlak6" b. Síndrome de Chédiak-Higashi6" 2. Fenilcetonúria

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

3. Homocistinúria B. Localizada 1. Esclerodermia 2. Leucodermia associada ao melanoma 3. Sarcoidose 4. Linfoma de células T cutâneo (principalmente micose fungoide) 5. Hanseníase, formas indeterminada e tuberculoide 6. Oncocercose 7. Esclerose tuberosa 8. Hipomelanose de Ito/mosaicismo/hipopigmentação nevoide linear 9. Incontinência pigmentar (estágio IV) 10. Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada 11. Síndrome de Waardenburg 3Ausência de melanócitos. "Quantidades normais de melanócitos. ‘Anormalidade do armazenamento plaquetário e doença pulmonar restritiva secundária à depo­ sição de material ceroide; devida à mutação da subunidade (J da proteína adaptadora 3 e tam­ bém das subunidades da tiogênese do complexo de organelas relacionadas com os dsossomos (BLOC-1,-2 e -3 ). "Grânulos lisossômicos gigantes e infecções repetidas.

pática, hipopigmentação pós-inflam atória, pitiríase versicolor, vitili­ go, leucodermia induzida por fárm acos ou compostos químicos, nevo acrômico (ver adiante) e piebaldismo (Q uadro 53.9). Nesse grupo de doenças, as áreas acom etidas são m áculas ou placas com dim inuição ou ausência de pigmentação. Os pacientes com vitiligo tam bém apre­ sentam incidência m aior de distúrbios autoim unes graves com o tireoidite de Hashim oto, doença de Graves, anem ia perniciosa, doença de Addison, uveíte, alopecia areata, candidíase m ucocutânea crônica e síndrom es autoim unes poliglandulares (tipos I e II). As doenças da glândula tireoide são os distúrbios m ais frequentem ente associados e ocorrem em até 30% dos pacientes com vitiligo. C om frequência, detectam -se autoanticorpos circulantes e os tipos m ais com uns são os anticorpos antitireoglobulina, antim icrossom o e anti-receptor do horm ônio estim ulador da tireoide. Existem quatro doenças sistêm icas que devem ser levadas em consideração no paciente que apresenta an o rm alid ad es cutâneas sugestivas de vitiligo - síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, esclero­ dermia, oncocercose e leucodermia associada ao melanoma. A história de m eningite asséptica, uveíte não traum ática, tinido, perda auditiva e/ou disacusia indica o diagnóstico de síndrom e de Vogt-Koyanagi-H arada. Nesses pacientes, a face e o couro cabeludo são os locais

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mais com uns de perda de pigm ento. A leucoderm ia sem elhante ao vitiligo, que é observada nos pacientes com escleroderm ia, assem e­ lha-se clinicam ente ao vitiligo idiopático que com eçou a pigm entar-se novam ente em conseqüência de tratam en to ; ou seja, m áculas perifoliculares de pigm entação n orm al são encontradas dentro das áreas despigm entadas. A etiologia dessa leucoderm ia é desconheci­ da; não há evidências de inflam ação nas áreas com prom etidas, m as o processo pode regredir se a doença subjacente do tecido conectivo tornar-se inativa. Em contraste com o vitiligo idiopático, a leuco­ derm ia associada ao m elanom a frequentem ente com eça no tronco e seu surgim ento deve levantar a suspeita de doença m etastática. Isso tam bém é observado nos pacientes subm etidos à im unoterapia para m elanom a, porque os linfócitos T citotóxicos provavelm ente reconhecem os antígenos de superfície das células do m elanom a e dos m elanócitos norm ais; este tam bém é um sinal de probabilidade m aior de ocorrer resposta clínica. Existem dois distúrbios sistêm icos (anom alias da crista neural) que podem apresentar os achados cutâneos de piebaldism o (Q uadro 53.10): a síndrome de Shah-W aardenburg e a síndrome de W aarden­ burg. Um a explicação possível para esses dois distúrbios consiste na m igração ou na persistência em brionária anorm al de dois elem en­ tos derivados da crista neural, um deles sendo m elanócitos e o o u ­ tro as células ganglionares m ioentéricas (resultando na doença de H irschsprung e na síndrom e de Shah-W aardenburg) ou células do nervo auditivo (síndrom e de W aardenburg). Esta últim a síndrom e caracteriza-se por perda auditiva neurossensorial congênita, distopia dos ângulos do olho (deslocam ento lateral dos ângulos m ediais dos olhos, m as com distância interpupilar norm al), íris heterocrôm icas e base nasal larga, além de piebaldism o. Os pacientes que têm a síndro­ m e de W aardenburg apresentam m utações em três genes, inclusive dois (PAX-3 e M ITF ) que codificam proteínas de ligação ao DNA, ao passo que os pacientes que apresentam a doença de H irschsprung e tam bém m anchas brancas têm m utações em um dos três genes se­ guintes - endotelina 3, receptor de endotelina B e SOX-IO. Na esclerose tuberosa, o prim eiro sinal cutâneo é um a m ancha em form a de folha de freixo. Essas lesões geralm ente estão presentes desde o nascim ento e co m u m en te são m últiplas; n o entanto, para serem detectadas, po d e ser necessário o exam e com a lâm pada de W ood, especialm ente n o s in d iv íd u o s de pele clara. O pigm ento d entro das lesões apresenta-se reduzido, m as não ausente. O ta ­ m an h o m édio é de 1 a 3 cm e as form as com uns são poligonal e lanceolada. E recom endável exam inar o paciente para d etectar o u ­ tros sinais cutâneos, inclusive angiofibrom as m últiplos da face (ade­ n om a sebáceo), fibrom as ungueais e gengivais, placas fibrosas da fronte e nevos do tecido conectivo (placa chagrém ). E im p o rtan te lem brar que a m ancha sem elhante à folha de freixo localizada no couro cabeludo form a um a área circunscrita de cabelos ligeiram en­ te pigm entados. As m anifestações sistêm icas incluem convulsões, deficiência m ental, h am arto m as d o sistem a nervoso central (SNC) e da retina, linfangioleiom iom atose p u lm o n a r (m ulheres), angiom iolipom as renais e rabdom iom as cardíacos. Os últim os são detectados em até 60% das crianças (< 18 anos) que têm esclerose tuberosa por m eio da ecocardiografia. O nevo acrômico é um a hipom elanose bem circunscrita estável que está presente ao nascim ento. Em geral, o paciente tem um a única lesão oval ou retangular, m as, quando as lesões são m últiplas, a p o s­ sibilidade de esclerose tuberosa deve ser considerada. C om a hipopig­ mentação nevoide linear ou mosaicismo pigm entar (term os utilizados em substituição à hipom elanose de Ito e nevo acrôm ico segm entar ou sistem atizado), são encontradas faixas de hipopigm entação. Até um terço dos pacientes de um a população referenciada tinha anom a­ lias associadas do sistem a m usculoesquelético (assim etria), do SNC (convulsões e deficiência m ental) e dos olhos (estrabism o e hipertelorism o) foi detectado m osaicism o crom ossôm ico nesses pacien­ tes, e isso reforçou a hipótese de que o pad rão seja conseqüência da migração de dois clones de m elanócitos prim ordiais, cada qual com potencial de pigm entação diferente. Áreas localizadas de hipopigm entação são encontradas com u­ m ente em conseqüência de inflam ação cutânea (Q uadro 53.10) e

QUADRO 53.10

Hipomelanose gutata idiopática

Hipopigmentação (distúrbios cutâneos primários localizados)

Manifestações clínicas

Exame com lâmpada de Wood (UV-A; pico = 365nm )

Comum; adquirida; 1 a 4 mm de diâmetro

Biópsia de pele

Patogenia

Tratamento

Menos realçada do que o vitiligo

Redução súbita do teor de melanina da epiderme

Possíveis mutações somáticas associadas ao envelhecimento; exposição à radiação UV

Nenhum

Depende da doença específica

0 tipo de infiltrado inflamatório depende da doença específica

0 bloqueio da transferência da melanina dos melanócitos para os ceratinócitos poderia ser secundário ao edema ou à redução do tempo de contato

Tratar a doença inflamatória subjacente

Região pré-tibial e superfícies extensoras dos antebraços Hipopigmentação pós-inflamatória

Pode formar-se com lesões em atividade (p. ex., lúpus cutâneo subagudo) ou depois da regressão das lesões (p. ex., dermatite)

Geralmente há menos acentuação que no vitiligo

Destruição dos melanócitos, se as células inflamatórias atacarem a camada basal Pitiríase (tinha) versicolor

Distúrbio comum

Fluorescência dourada

Hifas e leveduras em germinação no estrato córneo

Adultos jovens Máculas com fina descamação branca quando são raspadas Vitiligo

Adquirido; progressivo

Mais evidente

Áreas simétricas de despigmentação completa

Branco-giz

Ausência de melanócitos Inflamação discreta

Periorificial - ao redor da boca, do nariz, dos olhos, dos mamilos, do umbigo e do ânus

Invasão do estrato córneo pela levedura Malassezia A levedura é lipofílica e produz ácidos dicarboxílicos C9 e Cn , que inibem a tirosinase in vitro

Sulfeto de selênio a 2,5%; imidazólicos tópicos; imidazólicos ou triazólicos orais

Fenômeno autoimune, que provoca a destruição dos melanócitos principalmente celular (linfócitos T autorreativos circulantes que se localizam na pele)

Glicocorticoides tópicos; inibidores tópicos da calcineurina; NBUV; PUVA; transplantes, se estiver estável; despigmentação (MBEH tópico), se as lesões forem generalizadas

Exposição às substâncias químicas que destroem seletivamente os melanócitos, principalmente fenóis e catecóis (germicidas; adesivos), ou ingestão de fármacos como o imatinibe;

Evitar a exposição ao agente desencadeante; depois tratar da mesma forma que o vitiligo

Outras áreas - flexoras dos punhos, faces extensoras das pernas A forma segmentar é menos comum - unilateral, semelhante aos dermátomos Leucodermia induzida por fármacos ou compostos químicos

Aspecto semelhante ao do vitiligo

Mais evidente Branco-giz

Geralmente começa nas mãos, quando está associada à exposição química

Quantidades reduzidas ou ausência de melanócitos

Lesões satélites nas áreas que não foram expostas à substância química

A liberação de antígenos celulares e a ativação dos linfócitos circulantes podem explicar a presença das lesões-satélites

Manifestações Cutâneas das Doenças Sistêmicas

Parte superior do tronco e pescoço (distribuição em xale)

A variante induzida por fármacos pode repigmentar quando o agente desencadeante é interrompido

Possível inibição do receptor KIT Piebaldismo

Autossômico dominante Congênito, estável Topete branco As áreas de hipomelanose contêm máculas normalmente pigmentadas e hiperpigmentadas de vários tamanhos Acometimento simétrico da região central da fronte, parte anterior do tronco e regiões intermediárias dos membros superiores e inferiores

Acentuação da leucodermia e das máculas hiperpigmentadas

Áreas hipomelanóticas - poucos ou nenhum melanócito

Anormalidade da migração dos melanoblastos da crista neural para a pele envolvida, ou incapacidade de os melanoblastos sobreviverem ou se diferenciarem nestas áreas

Nenhum; transplantes em alguns casos

Mutações do proto-oncogene c-kit, que codifica o receptor de tirosinoquinase do fator de crescimento das células-tronco (ligando kit)

Nota: MBEH, monobenzileter de hidroquinona; PUVA, psoralenos + radiação ultravioleta A; NBUV, ultravioleta B de faixa estreita; UV-B, ultravioleta B.

411

foram observadas na pele sobrejacente às lesões ativas de sarcoidose (ver Lesões cutâneas papulonodulares, adiante) e tam bém no LCTC. As infecções cutâneas tam bém se m anifestam com hipopigm entação e, na hanseníase tuberculoide, ocorrem algum as m anchas assim étri­ cas de hipom elanose que exibem anestesia, anidrose e alopecia asso­ ciadas. As am ostras de biópsia da borda palpável m ostram granulom as dérm icos que contêm , em alguns casos, raros m icrorganism os Mycobacterium leprae.

QUADRO 53.11

Causas de hiperpigmentação

I. Distúrbios cutâneos primários A. Localizados 1. Alteração da epiderme a. Ceratose seborreica b. Ceratose actínica pigmentada 2. Proliferação dos melanócitos

HIPERPIGMENTAÇÃO

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 412

(Q u ad ro 53.11) Os distúrbios evidenciados p o r hiperpigm entação tam bém se dividem em dois grupos - localizados e difusos. As for­ m as localizadas devem -se à alteração da epiderm e, à proliferação dos m elanócitos ou ao aum ento da produção de pigm ento. As ceratoses seborreicas e a acantose nigricans pertencem ao prim eiro grupo. As ceratoses seborreicas são lesões com uns, m as raram ente são sinais de doença sistêm ica - especialm ente quando surgem várias lesões re ­ p entinam ente, geralm ente com base inflam atória e associadas aos acrocórdons (apêndices cutâneos) e à acantose nigricans. Essa co n ­ dição clínica é conhecida com o sinal de Leser-Trélat e deve alertar o m édico para a necessidade de buscar um a neoplasia m aligna dos órgãos internos. A acantose nigricans tam bém pode ser um reflexo de câncer interno, mais com um ente do trato gastrintestinal, quando se evidencia po r hiperpigm entação aveludada, principalm ente nas áreas flexoras. Na m aioria dos pacientes, a acantose nigricans está associa­ da à obesidade e à resistência à insulina, m as pode ser um reflexo de endocrinopatia com o acrom egalia, síndrom e de Cushing, síndrom e do ovário policístico ou diabetes m elito resistente à insulina (tipo A, tipo B e form as lipoatróficas). A proliferação de m elanócitos causa as seguintes lesões pigm en­ tadas: lentigo, nevo melanocítico e melanoma (Cap. 87). No adulto, a m aioria dos lentigos relaciona-se com a exposição ao sol, o que ex­ plica a sua distribuição. C ontudo, nas síndrom es de Peutz-Jeghers e LEOPARD [Zentigos; alterações de ECG, principalm ente distúrbios da condução; hipertelorism o ocular; estenose p u lm o n a r e estenose valvar subaórtica; genitália an o rm al (criptorquidia, hipospádia); re­ tardo do crescim ento; e deficiência auditiva (neurossensorial)], os lentigos representam indícios de doença sistêmica. Na síndrome LE­ OPARD, centenas de lentigos surgem durante a infância e espalham -se p or toda a superfície corporal. Os lentigos dos pacientes com a síndrom e de Peutz-Jeghers localizam -se basicam ente ao red o r do nariz e da boca, nas m ãos e nos pés e na cavidade oral. E m bora as m áculas pigm entadas da face possam clarear com a idade, as lesões orais persistem . E ntretanto, lesões in traorais sem elhantes tam bém são observadas na doença de Addison, na síndrom e de Laugier-H unziker (nenhum a m anifestação interna) e com o achado norm al nos indivíduos de pele m ais pigm entada. Os pacientes com essa síndrom e autossôm ica dom inante (decorrente de m utações de um gene da serina-treoninoquinase recém -identificado) apresentam vários pólipos benignos do trato gastrintestinal, tum ores testiculares ou ovarianos e risco m ais alto de cânceres gastrintestinais (basicam ente intestino grosso) e pancreáticos. C om o com plexo de Carney, num erosos lentigos tam bém ocor­ rem , m as estão associados aos m ixom as cardíacos. Esse distúrbio autossôm ico dom in an te tam b ém é descrito pelo acrônim o LA M B (/entigos, m ixom as atriais, m ixom as m uco cu tân eo s e nevos azuis [Mue]) ou síndrom e N A M E (nevos, m ixom a atrial, neurofibrom a m ixoide e efélides [sardas]). Esses pacientes tam b ém po d em apre­ sen tar evidências de h ip era tiv id ad e e n d ó c rin a na form a de sín ­ drom e de C ushing (doença a drenocortical n o d u lar pigm entada) e acrom egalia. O terceiro tip o de h ip e rp ig m e n ta ç ã o lo calizada d e co rre do au m en to local da p ro d u ç ão de p ig m en to e inclui efélides e m ác u ­ las café-com -leite (M CCL). E m bora u m a ú n ica M C C L possa ser e n c o n tra d a em até 10% dos in d iv íd u o s n o rm ais, a p resen ça de M CCLs grandes ou m últiplas aum enta a possibilidade de genoderm atoses associadas (p. ex., n eurofibrom atose [NF] ou síndrom e de M cC une-A lbright). As M CCLs são planas e de coloração castanha uniform e (geralm ente dois tons m ais escuros que a pele n orm al) e

a. Lentigo b. Nevo melanocítico (sinal) c. Melanoma

3. Produção aumentada de pigmento a. Efélides (sardas) b. Mancha café-com-leite c. Hiperpigmentação pós-inflamatória B. Localizada e difusa 1. Fármacos II. Doenças sistêmicas A. Localizada 1. Alteração da epiderme a. Ceratoses seborreicas (sinal de Leser-Trélat) b. Acantose nigricans (resistência à insulina, distúrbios endócrinos, paraneoplásicos) 2. Proliferação dos melanócitos a. Lentigos (síndromes de Peutz-Jeghers e LEOPARD; xeroderma pigmentoso) b. Nevos melanocíticos [complexo de Carney (síndromes LAMB e NAME)]®

3. Produção aumentada de pigmento a Máculas café-com-leite (neurofibromatose, síndrome de McCune-Albright6) b. Urticária pigmentosac 4. Pigmentação da derme a. Incontinência pigmentar (estágio III) b. Disceratose congênita B. Difusa 1. Endocrinopatias a. Doença de Addison b. Síndrome de Nelson c. Síndrome do ACTH ectópico 2. Distúrbios metabólicos a. Porfiria cutânea tardia b. Hemocromatose c. Deficiência de vitamina B12, folato d. Pelagra e. Má absorção, inclusive doença de Whipple

3. Melanose secundária ao melanoma metastático 4. Autoimune a. Cirrose biliar b. Esclerodermia c. Síndrome POEMS d. Síndrome da eosinofilia-mialgia" 5. Fármacos e metais 'Também lentigos. *Displasia fibrosa poliostótica. “Ver também Lesões cutâneas papulonodulares. "Final da década de 1980.

Nota: LAMB, lentigos, mixomas atriais, mixomas mucocutâneos, nevos azuis (do inglês, blue nevi); LEOPARD, lentigos, anormalidades do ECG, hipertelorismo ocular, estenose pulmonar e estenose valvar subaórtica, genitália anormal, retardo do crescimento e surdez (neurossensorial); NAME, nevos, mixoma atrial, neurofibroma mixoide e efélides (sardas); POEMS, polineuropatia, organomegalia, endocrinopatias, proteína M e alterações cutâneas.

r

descam ação fina e luzidia. Essas alterações tam bém são observadas nos pacientes com deficiência de vitam ina B6 ou tum ores carcinoides em atividade (consum o aum entado de niacina) ou que são tratados com isoniazida. Cerca de 50% dos pacientes com doença de W hipple apresentam hiperpigm entação generalizada associada à diarréia, à perda ponderai, à artrite e à linfadenopatia. Os pacientes com melanose secundária ao m elanom a metastático apresentam coloração azul-acinzentada difusa. E m bora exista controvérsia se a coloração é provocada p or m etástases de células isoladas na derm e ou pela de­ posição dissem inada de m elanina resultante da alta concentração dos precursores de m elanina circulantes, h á m ais evidências a favor desta últim a hipótese. Entre as doenças autoim unes associadas à hiperpigm entação di­ fusa, cirrose biliar e esclerodermia são as m ais com uns e, em alguns casos, os dois distúrbios são encontrados no m esm o paciente. A pele apresenta coloração castanho-escura, especialm ente nas áreas ex­ postas ao sol. Na cirrose biliar, a hiperpigm entação acom panha-se de prurido, icterícia e xantom as, ao passo que na escleroderm ia há esclerose dos m em bros, da face e, com m enor frequência, do tronco. O utros indícios do diagnóstico de escleroderm ia são telangiectasias, calcinose cutânea, fenôm eno de R aynaud e ulcerações distais (ver “Telangiectasias” nas seções anteriores). O diagnóstico diferencial da esclerose cutânea com hiperpigm entação inclui as síndrom es POE­ MS [polineuropatia; organom egalia (fígado, baço, linfonodos); en­ docrinopatias (im potência, ginecom astia); p roteína M; e alterações cutâneas (do inglês, skin)]. As alterações cutâneas incluem hiperpig­ m entação, espessam ento da pele, hipertricose e angiom as. A hip erp ig m en tação difusa pro v o cad a p o r m edicam entos ou p o r m etais po d e ter diversos m ecanism os - estim ulação da sínte­ se do pigm ento m elânico; form ação de com plexos do fárm aco ou de seus m etabólitos com a m elanina; e deposição do fárm aco na derm e. B ussulfan, ciclofosfam ida, 5-flu o ru racila e arsênico in o r­ gânico induzem a p ro d u ç ão de m elanina. C om plexos que c onte­ n h a m m elan in a ou h e m o ssid erin a c o m b in a d a com o fárm aco ou seus m etabólitos são e n c o n tra d o s nos p acientes em tratam e n to com m inociclina; além da pigm entação das m ucosas, dos dentes, das unhas, dos ossos e da tireoide, os pacientes p o d em ter colora­ ção azul-acinzentada p a rd ac en ta difusa nas áreas expostas ao sol. A adm inistração de am io d aro n a po d e a carretar u m a erupção fototóxica (q ueim adura solar exagerada) e /o u coloração cinza-ardósia a violácea na pele exposta ao sol. As am o stras de biópsia dessas m anchas m ostram grânulos castan h o -am arelad o s nos m acrófagos dérm icos, que representam acúm ulos intralisossôm icos de lipídios, am iodarona e seus m etabólitos. A deposição d ireta de um fárm aco ou m etal na pele ocorre com a p rata (argiria), que confere coloração azul-acinzentada; ouro (crisíase), que to rn a a pele m arro m ou azul-acinzentada; e clofazim ina, que to rn a a pele m arrom -averm elhada. A h iperpigm entação associada é m ais acentuada nas áreas expostas ao sol e as alterações d a cor dos olhos o co rrem com o ou ro (escle­ ras) e a clofazim ina (conjuntivas).

Manifestações Cutâneas das Doenças Sistêmicas

variam em tam an h o de 0,5 a 12 cm. C erca de 80 a 90% dos p a cien ­ tes adultos com N F tipo I têm seis ou m ais M CCLs com d iâm etros > 1,5 cm. As outras anorm alidades dessa doença estão descritas na seção sobre n eu ro fib ro m as (ver “Lesões c u tân eas p a p u lo n o d u la ­ res”, adiante). Em com paração com a N E as M CCLs dos pacientes com síndrom e de M cC une-A lbright [displasia fibrosa p oliostótica com pu b erd ad e precoce no sexo fem inino, d ecorrente de m osaicis­ m o para um a m utação ativadora em um gene da p ro teín a G [Gsct]) são geralm ente m aiores, de co n to rn o s m ais irregulares e ten d em a respeitar a linha m édia. Na incontinência pigm entar, na disceratose congênita e na pig­ m entação causada pela bleom icina, as áreas de hiperpigm entação localizada form am um padrão - espiralado na prim eira doença, reticulado na segunda e flagelar na terceira. Na disceratose congênita, a hiperpigm entação reticulada atrófica é encontrada no pescoço, no tronco e nas coxas e acom panha-se de distrofia ungueal, pancitopenia e leucoplasia das m ucosas oral e anal. A leucoplasia frequente­ m ente evolui para carcinom a epiderm oide. Além da pigm entação flagelar (estrias lineares) no tronco, os pacientes tratados com bleo­ m icina frequentem ente apresentam hiperpigm entação recobrindo os cotovelos, os joelhos e as pequenas articulações das mãos. A hiperpigm entação localizada é en co n trad a com o efeito c o ­ lateral de diversos fárm acos sistêmicos, inclusive os que causam fa rm a co d e rm ia fixa [an ti-in flam ató rio s não esteroides (AIN ES), sulfonam idas e barbitúricos e tetraciclinas] e os que p o d em form ar com plexos com a m elan in a (antim aláricos) ou o ferro (m inociclina). As farm acoderm ias fixas recidivam na m esm a localização com o áreas circulares de eritem a que p o d em se to rn a r bolhosas e depois regredir fo rm ando m áculas castanhas. Em geral, a erupção aparece horas depois da adm inistração do fárm aco desencadeante e os locais com uns são os órgãos genitais, os m em bros e a região perioral. A cloroquina e a hidro x iclo ro q u in a pro d u zem coloração castanho-acinzentada a negro-azulada nas regiões tibiais anteriores, no palato duro e na face, em bora possam ser en contradas m áculas azuis (frequentem ente confundidas com equim oses) nos m em bros inferiores e em locais de inflam ação com a adm in istração p ro lo n ­ gada de m inociclina. O estrogênio dos contraceptivos orais pode in d u zir o m elasm a - m anchas castanhas sim étricas n a face, espe­ cialm ente nas regiões m alares, no lábio su p erio r e n a fronte. Alte­ rações sem elhantes são en co n trad as nas gestantes e nos pacientes tratados com fenitoína. N as form as difusas de h ip erp ig m en taç ã o , o e sc u re c im e n to da pele po d e ser de igual intensidade sobre to d o o co rp o ou m ais acentuado nas áreas expostas ao sol. As causas de h ip e rp ig m e n ta ­ ção difusa p o d e m ser divididas em q u a tro g ru p o s principais: endócrinas, m etabólicas, autoim unes e farm acogênicas. As e n d o c ri­ nopatias que frequentem ente estão associadas à h iperpigm entação são doença de Addison, síndrom e de Nelson e síndrom e da secreção ectópica de A C TH . N essas doenças, a h ip erp ig m en taç ã o é difusa, m as é m ais acentuada nas áreas expostas ao sol, nas dobras palm ares, nas áreas de atrito e nas cicatrizes. A p ro d u ç ão excessiva dos h o rm ô n io s hipofisários a -M S H (h o rm ô n io e stim u lad o r dos m e ­ lanócitos) e A C T H p o d e a ca rretar u m a u m e n to d a atividade dos m elanócitos. Esses pep tíd io s são p ro d u to s do gene da p ro p io m elan o co rtin a e são sem elhantes (p. ex., o a -M S H e o A C T H têm 13 am inoácidos em com um ). U m p e q u en o n ú m ero de pacientes com doença de C ushing ou hip ertireo id ism o apresenta h ip erp ig m en ta ­ ção generalizada. As causas m etabólicas de hiperpigm entação incluem porfiria cutânea tardia (PCT), hemocromatose, deficiência de vitam ina B u, deficiência de ácido fólico, pelagra e m á absorção, inclusive doença de Whipple. N os pacientes com PCT (ver “Vesículas/bolhas”, adiante), o escurecim ento da pele ocorre nas áreas expostas ao sol e reflete as propriedades fotorreativas das porfirinas. O nível aum entado de ferro na pele dos pacientes com hem ocrom atose estim ula a p ro d u ­ ção do pigm ento m elânico e provoca a coloração bronzeada clássica. Os pacientes com pelagra apresentam coloração castanha da pele, especialm ente nas áreas expostas ao sol, em virtu d e da deficiência de ácido nicotínico (niacina). Nas áreas hiperpigm entadas, ocorre

VESICULAS/BOLHAS (Q u ad ro 53.12) D ependendo do seu tam anho, as lesões cutâneas b o ­ lhosas são denom inadas vesículas (< 0,5 cm ) ou bolhas (> 0,5 cm). Os distúrbios bolhosos autoim unes prim ários incluem pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, pênfigo eritematoso, pênfigo paraneoplásico, penfigoide bolhoso, penfigoide gestacional, penfigoide cicatricial, epidermólise bolhosa adquirida, derm atose bolhosa com deposição linear de IgA (DBDL) e dermatite herpetiforme (Cap. 54). As vesículas e as bolhas tam bém ocorrem na dermatite de contato em suas form as alérgica e p o r irritante (Cap. 52). Q uando há d istri­ buição linear das lesões vesiculosas, deve-se suspeitar de um a causa exógena. A doença bolhosa secundária à ingestão de fárm acos pode assum ir diversas form as, inclusive erupções fototóxicas, bolhas isola­ das, síndrom e de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérm ica tóxica (NET) (Cap. 55). C linicam ente, as erupções fototóxicas assem elham -se a um a queim adura solar exagerada com eritem a difuso e bolhas nas áreas expostas ao sol. O s fárm acos m ais com um ente associados são a doxiciclina, as quinolonas, as tiazidas, os AINEs, o voriconazol

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QUADRO 53.12

Causas de vesículas/bolhas

I. Doenças mucocutâneas primárias A. Doenças bolhosas primárias (autoimunes) 1. Pênfigo3 2. Penfigoide bolhoso6 3. Penfigoide gestacional6 4. Penfigoide cicatricial6 5. Dermatite herpetiforme6 c 6. Dermatose da IgA linear6 7. Epidermólise bolhosa adquirida6 " B. Doenças bolhosas secundárias 1. Dermatite de contato3 2. Eritema multiforme3,6 3. Síndrome de Stevens-Johnsonp 4. Necrólise epidérmica tóxicae C. Infecções 1 Vírus varicela/zóster3/ 2. Herpesvírus simples37

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

3 Enteroviroses (p. ex., doença mão-pé-boca) 4. Síndrome da pele escaldada estafilocócica3,9 5. Impetigo bolhoso3 II. Doenças sistêmicas A. Autoimunes 1. Pênfigo paraneoplásico3 B. Infecções 1. Êmbolos cutâneos6 C. Metabólicas 1. Bolhas diabéticas3 6 2. Porfiria cutânea tardia6 3. Porfiria variegada6 4. Pseudoporfiria6 5. Dermatose bolhosa da hemodiálise6 D. Isquêmicas 1. Bolhas do coma Intraepidérmicas. ®Subepidérmicas. cAssociada à enteropatia causada pelo glúten. ^Associada à doença intestinal inflamatória. eA degeneração das células da camada basal da epiderme pode dar a impressão de que as fendas são subepidérmicas. Também sistêmica. 9Nos adultos, está associada à insuficiência renal e à imunossupressão.

e os psoralenos. O desenvolvim ento de um a erupção fototóxica d e­ pende das doses do fárm aco e da exposição à radiação ultravioleta A (UVA). A necrólise epidérmica tóxica caracteriza-se p o r bolhas que sur­ gem em áreas dissem inadas de eritem a e depois desprendem . Isso resulta na form ação de grandes áreas de pele desnuda. A m orbida­ de (p. ex., sepse) e a m ortalidade associadas são relativam ente altas e dependem da extensão da necrose epidérm ica. Além disso, esses pacientes tam bém podem apresentar lesões das m ucosas e dos tratos intestinal e respiratório. Os fárm acos são as causas principais da NET e os agentes etiológicos m ais com uns são fenitoína, barbitúricos, carbam azepina, sulfonam idas, am inopenicilinas, alopurinol e AINEs. A doença enxerto versus hospedeiro aguda e grave (grau 4), a DBDL e a síndrom e aguda da panepiderm ólise apoptótica (SPAP) dos pacien­ tes com lúpus tam bém podem assem elhar-se à NET.

414

No eritema m ultiform e (EM ), as lesões prim árias são m áculas verm elho-rosadas e pápulas edem atosas, cujos centros p odem se to r­ nar vesiculosos. Ao contrário da erupção m orbiliform e, o indício do diagnóstico do EM e principalm ente da SSJ é o aparecim ento de cor violeta “opaca” no centro das lesões. As lesões em alvo ou íris ta m ­ bém são características de EM e surgem com o conseqüência dos cen­ tros e das m argens em atividade, com binados com a dissem inação centrífuga. No entanto, as lesões em íris não precisam estar presentes para estabelecer o diagnóstico de EM. O EM foi subdividido em dois grupos principais: (1) EM m enor associado ao herpesvírus sim ples, e (2) EM m aior provocado pelo herpesvírus sim ples, pelo M ycoplasma pneum oniae ou ocasional­ m ente por fárm acos. O com prom etim ento das m ucosas (oral, nasal, ocular e genital) é encontrado com m aior frequência no grupo 2. As crostas hem orrágicas dos lábios são típicas do EM m aior e da SSJ, bem como do herpes simples, do pênfigo vulgar e do pênfigo p arane­ oplásico. Febre, m al estar, mialgias, odinofagia e tosse podem prece­ der ou acom panhar a erupção. As lesões de EM geralm ente regridem em 2 a 4 sem anas, m as p odem recorrer, especialm ente quando são causadas p or herpesvírus simples. Além desse vírus (com o qual as lesões surgem 7 a 12 dias depois da erupção viral), o EM tam bém pode ocorrer depois de vacinações, radioterapia e exposição às toxi­ nas ambientais, inclusive a resina oleosa da h era venenosa. Na m aioria dos casos, a SSJ é desencadeada p or fárm acos, p rin ­ cipalm ente sulfonam idas, fenitoína, barbitúricos, am inopenicilinas, inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa e carbam azepina. As m áculas pardacentas generalizadas e o acom etim ento signi­ ficativo das m ucosas são típicos dessa síndrom e e as lesões cutâneas podem ou não evoluir com desprendim ento da epiderm e. Se essa úl­ tim a anorm alidade ocorrer, p o r definição, a área afetada lim ita-se a m enos de 10% da superfície corporal (SC). O acom etim ento de áreas m aiores define o diagnóstico de SSJ/NET superpostas (10 a 30% da SC) ou apenas NET (> 30% da SC). A lém dos distúrbios b olhosos p rim ário s e das reações de h ip er­ sensibilidade, as infecções b acterianas e virais po d em acarretar ve­ sículas e bolhas. Os agentes infecciosos m ais com uns são herpesví­ rus sim ples (Cap. 179), vírus varicela-zóster (Cap. 180) e S. aureus (Cap. 135). A síndrome da pele escaldada estafilocócica (SPEE) e o impetigo bolhoso são dois distúrbios bolhosos associados à infecção estafilocó­ cica (fagos do grupo II). C om a SPEE, os achados iniciais são eritem a e hipersensibilidade da parte central da face, do pescoço, do tronco e das zonas intertriginosas. Em seguida, surgem bolhas flácidas de curta duração e há desprendim ento ou esfoliação da epiderm e super­ ficial. Depois, surgem áreas crostosas, caracteristicam ente ao redor da boca. A SPEE é diferenciada da NET pelas seguintes m anifesta­ ções: faixa etária m enor (principalm ente lactentes), localização mais superficial das bolhas, ausência de lesões orais, evolução m ais rápida, m orbidade e m ortalidade m enores e associação à toxina esfoliativa estafilocócica (“esfoliatina”), em vez de aos fárm acos. A diferenciação diagnóstica rápida entre a SPEE e a NET pode ser realizada por meio de um corte congelado da cobertura da bolha, ou p or citologia esfo­ liativa do conteúdo da bolha. N a SPEE, a localização da infecção es­ tafilocócica geralm ente é extracutânea (conjuntivite, rinorreia, otite média, faringite, amigdalite) e as lesões cutâneas são estéreis, ao pas­ so que no im petigo bolhoso as lesões cutâneas ocorrem no local de infecção. O im petigo é m ais localizado que a SPEE e, em geral, m ani­ festa-se com crostas cor de mel. Em alguns casos, tam bém se form am bolhas purulentas superficiais. Os êmbolos cutâneos provenientes de infecções po r G ram -negativos p odem causar bolhas isoladas, m as a base da lesão é violácea ou necrótica e podem se transform ar em um a úlcera (ver “Púrpura”, adiante). V ários d istúrbios m etabólicos estão associados à form ação de bolhas, inclusive diabetes m elito, insuficiência renal e porfiria. A hipoxem ia local secu n d ária ao fluxo sanguíneo cutâneo dim inuído tam bém po d e p rovocar bolhas, o que explica sua presença sobre pontos de pressão dos pacientes com atosos (bolhas do com a). No diabetes melito, surgem bolhas tensas com líquido viscoso lím pido

EXANTEMAS (Q u a d ro 53.13) Os exantem as caracterizam -se p o r um a erupção generalizada aguda. A apresentação clínica m ais com uns é de m á ­ culas e pápulas eritem atosas (m orbiliform e) e, m enos com um ente, eritem a confluente que em palidece à com pressão (escarlatiniform e). As erupções morbiliformes geralm ente são causadas p o r fárm acos ou infecções virais. Por exemplo, até 5% dos pacientes que usam peni-

QUADRO 53.13

Causas de exantemas

I. Morbiliforme A. Fármacos B. Virais 1. Sarampo 2. Rubéola 3. Eritema infeccioso (reticulado nos membros) 4. Infecções por vírus Epstein-Barr, vírus Echo, vírus Coxsackie, CMV e adenovírus 5. Fase inicial da infecção pelo HIV (com úlceras das mucosas) C. Bacterianas 1. Febre tifoide 2. Fase inicial da sífilis secundária 3. Fase inicial das riquetsioses 4. Fase inicial da meningococcemia D. Doença aguda enxerto versus hospedeiro E. Doença de Kawasaki II. Escarlatiniforme A. Escarlatina B. Síndrome do choque tóxico C. Doença de Kawasaki D. Fase inicial da síndrome da pele escaldada estafilocócica Nota: CMV, citomegalovírus; HIV, vírus da imunodeficiência humana.

cilinas, sulfonam idas, fenitoína ou nevirapina apresentam erupção m aculopapulosa. Os sinais associados podem incluir prurido, febre, eosinofilia e linfadenopatia transitória. E rupções m aculopapulosas sem elhantes são encontradas nos exantem as virais clássicos da in ­ fância, com o ( 1) sarampo - p ródrom o de coriza, tosse e conjuntivite seguido de m anchas de K oplik n a m ucosa oral; a erupção começa atrás das orelhas, na linha de im plantação dos cabelos e na fronte e, em seguida, dissem ina-se para o corpo, tornando-se com frequência confluente; (2) rubéola - com eça na fronte e na face e em seguida espalha pelo corpo; regride na m esm a ordem e está associada às linfadenopatias re tro a u ric u lar e suboccipital; e (3) eritema infeccioso (quinta m oléstia da infância) - eritem a das bochechas seguido de um padrão reticulado nos m em bros; é secundário à infecção pelo parvo­ vírus B19 e observa-se artrite associada nos adultos. O saram po e a rubéola podem ocorrer nos adultos não vacinados e um a form a atípica desta doença é observada nos adultos im uniza­ dos com vacina anti-saram po de vírus m orto, ou im unização com vacina de vírus m ortos seguida da vacina de vírus vivos. Em co n ­ traste com o saram po clássico, a erupção do saram po atípico começa nas palm as, nas plantas, nos p u nhos e nas articulações dos dedos e as lesões podem se to rn ar purpúricas. O paciente com saram po atípico pode m anifestar com prom etim ento p u lm o n a r e desenvolver doença grave. As erupções rubeoliform es e roseoliform es tam bém estão as­ sociadas às infecções pelo vírus Epstein-Barr (5 a 15% dos pacientes), vírus Echo,vírus Coxsackie, citomegalovírus, adenovírus, vírus da den­ gue e vírus do oeste do Nilo. A detecção de anticorpos IgM específicos ou as elevações de 4 vezes do título de anticorpos IgG possibilita o diagnóstico adequado. O casionalm ente, a farm acoderm ia m aculo­ papulosa é o reflexo de um a infecção viral subjacente. Por exemplo, cerca de 95% dos pacientes com m ononucleose infecciosa tratados com am picilina desenvolvem exantem a. É im portante salientar que, no início da evolução das infecções p or Rickettsia e m eningococos e antes do aparecim ento da púrpura, as lesões podem ser m áculas e pápulas eritem atosas. Esse tam bém é o caso da varicela antes do aparecim ento de vesículas. As erupções m aculopapulosas estão associadas à fase inicial da infecção pelo HIV, à sífilis secundária, à febre tifoide e à doença enxerto versus hospedei­ ro aguda. Nesse últim o caso, as lesões frequentem ente com eçam nos dorsos das m ãos e nos antebraços; as m áculas rosadas da febre tifoide com prom etem principalm ente a parte anterior do tronco. O protótipo das erupções escarlatiniformes é a escarlatina e deve-se a um a eritrotoxina pro d u zid a pelas infecções p o r estreptococos P-hem olíticos do grupo A, m ais com um ente faringite. Essa erupção caracteriza-se p or eritem a difuso que com eça no pescoço e na parte superior do tronco e p o r pontos foliculares verm elhos. O utras anor­ m alidades incluem língua em m orango branca (revestim ento b ra n ­ co com papilas verm elhas) seguida de língua em m orango verm e­ lha (cobertura branca com papilas verm elhas); petéquias no palato; ru b o r facial com palidez perioral; petéquias lineares nas dobras dos antebraços; e descam ação da pele afetada, das palm as e das plantas 5 a 20 dias depois do início da erupção. U m a descam ação sem elhante das palm as e das plantas ocorre com a síndrom e do choque tóxico (SCT), a doença de Kawasaki e depois das doenças febris graves. C er­ tas cepas de estafilococos tam bém produzem um a eritrotoxina que provoca as m esm as m anifestações clínicas da escarlatina estreptocó­ cica, exceto pelos títulos de antiestreptolisina O ou anti-DN ase B, que não aum entam nestes casos. N a síndrom e do choque tóxico, as infecções estafilocócicas (fagos do grupo I) pro d u zem um a exotoxina (TSCT-1) que provoca a febre e a erupção, e tam bém enterotoxinas. Inicialm ente, a m aioria dos casos era relatada nas m ulheres m en stru ad as que usavam tam ­ pões absorventes. C ontudo, outros locais de infecção (com o feridas e tam ponam ento nasal) p o d em a ca rretar a SCT. O diagnóstico de SCT baseia-se em critérios clínicos (Cap. 135) e três deles incluem lesões m ucocutâneas (eritem a difuso da pele, descam ação das palm as e das plantas dentro 1 a 2 sem anas depois do início da doença e lesões das m ucosas). As lesões m ucosas caracterizam -se p or hiperem ia da

Manifestações Cutâneas das Doenças Sistêmicas

sobre pele norm al. As lesões p o d e m alcançar 6 cm de d iâm etro e localizam -se nas partes distais dos m em bros. E xistem vários tipos de porfiria, m as a form a m ais com um com anorm alidades cutâneas é a porfiria cutânea tardia (PCT). N as áreas expostas ao sol (p rin ­ cipalm ente a face e as m ãos), a pele é m uito frágil e o trau m atism o provoca erosões m isturadas com vesículas tensas. E m seguida, es­ sas lesões regridem deixando cicatrizes e m ilia (pápulas brancas ou am arelas, firm es, de 1 a 2 m m , que rep resen tam cistos de inclusão epidérm ica). As a n o rm a lid a d es associadas p o d e m in clu ir h ip e r­ tricose da região m alar lateral (hom ens) ou da face (m ulheres) e, nas áreas expostas ao sol, h ip erp ig m en taç ã o e placas escleróticas firm es. Os níveis elevados das u ro p o rfirin a s u rin árias c o n firm am o diagnóstico e devem -se à d im inuição da atividade da uro p o rfirinogênio-descarboxilase. Os fatores desencadeantes incluem álcool, ferro, h id ro ca rb o n eto s clorados, infecção pelo vírus da hepatite C e hepatom as. O diagnóstico diferencial de PCT inclui (1) porfiria variegada sinais cutâneos de PCT além de achados sistêmicos de porfiria inter­ m itente aguda; o plasm a tem em issão de fluorescência diagnóstica da porfirina em 626 nm ; (2) pseudoporfiria farmacogênica - os achados clínicos e histológicos são sem elhantes aos da PCT, m as as porfirinas são norm ais; os agentes etiológicos incluem naproxeno e outros anti-inflam atórios não esteroides, tais com o furosem ida, tetraciclina e ácido nalidíxico; (3) dermatite bolhosa da hemodiálise - o m esm o aspecto da PCT, m as as porfirinas em geral são norm ais ou m ostram elevação lim ítrofe; os pacientes têm insuficiência renal crônica e fa­ zem em hem odiálise; (4) PCT associada aos hepatom as e à hem odiá­ lise; e (5) epidermólise bolhosa adquirida (Cap. 54).

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vagina, da orofaringe ou das conjuntivas. A norm alidades sistêm icas sem elhantes foram descritas na síndrom e do choque tóxico estreptocócico (Cap. 136) e, em bora o exantem a seja m enos freqüente que na SCT provocada p o r infecção estafilocócica, a infecção subjacente com frequência localiza-se nos tecidos moles. A erupção cutânea da doença de Kawasaki (síndrom e m ucocutânea linfonodal) (Cap. 326) é polim orfa, m as as duas form as mais com uns são a m orbiliform e e a escarlatiniform e. O utras anorm ali­ dades m ucocutâneas são congestão conjuntival bilateral; eritem a e edem a das m ãos e dos pés seguidos de descam ação; e eritem a difuso da orofaringe, língua em m orango verm elha e lábios secos fissurados. Esse quadro clínico pode assem elhar-se à SCT e à escarlatina, m as os indícios ao diagnóstico da doença de Kawasaki são linfade­ nopatia cervical, queilite e trom bocitose. A m anifestação sistêm ica m ais grave associada a essa doença são os aneurism as coronarianos secundários à arterite. Os aneurism as podem provocar m orte súbita, principalm ente nos prim eiros 30 dias da doença. As erupções escarlatiniform es tam bém são encontradas na fase inicial da SPEE (ver “Vesículas/bolhas”, anteriorm ente) e nas reações aos fárm acos.

URTICARIA

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

(Q u a d ro 53.14) A urticária caracteriza-se p o r lesões transitórias com postas de um vergão central circundado p o r um halo eritem ato­ so. As lesões individuais são redondas, ovais ou figuradas e frequen­ tem ente pruriginosas. As urticárias aguda e crônica têm grande va­ riedade de etiologias alérgicas e são decorrentes do edem a na derm e. Lesões urticariform es tam bém são encontradas nos pacientes com m astocitose (urticária pigm entosa), hipotireoidism o ou h ipertireoi­ dism o e artrite idiopática sistêmica de início juvenil (doença de Still). Nas form as juvenil e adulta da doença de Still, as lesões coincidem com o pico febril, são transitórias e secundárias aos infiltrados dérm icos de neutrófilos. As urticárias físicas com uns incluem o derm ografism o, a u rti­ cária solar, a urticária provocada pelo frio e a urticária colinérgica. Os pacientes com dermografismo desenvolvem lesões urticariform es lineares depois da mais leve com pressão ou a rranhadura da pele. Trata-se de um distúrbio com um , que acom ete cerca de 5% da p opula­ ção. A urticária solar geralm ente ocorre m inutos depois do início da exposição ao sol e é um sinal cutâneo de um a doença sistêm ica - protoporfiria eritropoiética. Além da urticária, esses pacientes têm ci­ catrizes deprim idas sutis no nariz e nas m ãos. A urticária provocada pelo frio é precipitada pela exposição às tem peraturas baixas e, sendo assim, as áreas expostas geralm ente são afetadas. Em alguns pacien­ tes, a doença está associada a proteínas circulantes anorm ais - m ais com um ente crioglobulinas e, com m enor frequência, criofibrinogê-

QUADRO 53.14

Causas de urticária e angioedema

I. Distúrbios cutâneos primários A. Urticárias aguda e crônica3 B. Urticária física 1. Dermatografismo 2. Urticária solar6 3. Urticária do frio6

nios. O utros sintom as sistêm icos incluem dificuldade respiratória e síncope e isto explica a necessidade de esses pacientes evitarem nadar em água fria. A urticária colinérgica é desencadeada po r calor, exer­ cícios ou em oção e caracteriza-se p or pequenas lesões urticariform es com edem a relativam ente intenso. O casionalm ente, essa form a de urticária está associada à dificuldade respiratória. E nquanto as u rticárias são causadas pelo edem a da derm e, o edem a subcutâneo produz o quadro clínico de angioedema. Os lo­ cais acom etidos incluem as pálpebras, os lábios, a língua, a laringe, o trato gastrintestinal e tam bém o tecido subcutâneo. O angioedem a ocorre isoladam ente ou está associado à urticária, inclusive vasculite urticariform e e urticárias físicas. O angioedem a pode ser hereditário (autossôm ico dom inante) ou adquirido. (Cap. 317) e, na form a h ere­ ditária, a urticária quase nunca se m anifesta. A vasculite urticariform e é um a doença p o r im unocom plexos que pode ser c o n fundida com a u rtic ária sim ples. Ao c ontrário da u rtic ária sim ples, as lesões individuais ten d em a p erm an ecer p or m ais de 24 horas e, em geral, surgem petéquias centrais que podem ser observadas m esm o depois da resolução da fase urticariform e. O paciente tam bém p o d e queixar-se de ardência em vez de p ru ri­ do. A biópsia revela vasculite leucocitoclástica dos p equenos vasos sanguíneos. E m bora m uitos casos de vasculite u rticariform e sejam idiopáticos, a afecção p o d e ser o reflexo de u m a doença sistêm i­ ca subjacente, inclusive lúpus eritem atoso, síndrom e de Sjõgren ou deficiência hereditária do com plem ento. Existe u m espectro de vasculites urticariform es, que variam de com prom etim ento p uram ente cutâneo até as form as m ultissistêm icas. O s sinais e os sintom as sis­ têm icos m ais com uns são artralgias e/ou artrite, nefrite e d or a b ­ dom inal em cólica, en q u an to asm a e doença p u lm o n a r obstrutiva crônica são diagnosticadas com m en o r frequência. A hipocom plem entem ia ocorre em 33 a 66% dos pacientes, m esm o nos casos idio­ páticos. A vasculite urticariform e tam bém pode ser diagnosticada nos pacientes com infecções pelos vírus das hepatites B e C, doença do soro e doenças semelhantes à doença do soro (p. ex., causada po r cefaclor ou m inociclina).

LESÕES CUTANEAS PAPULONODULARES (Q uadro 53.15) Nas doenças papulonodulares, as lesões são elevadas acim a da superfície da pele e p odem coalescer e form ar placas. A lo­ calização, a consistência e a cor das lesões são fundam entais para o diagnóstico; esta seção está organizada com base na cor.

■ LESÕES BRANCAS Na calcinose cutânea, ocorrem pápulas firm es brancas ou branco-am areladas de superfície irregular. Q uando o conteúdo é esprem ido, observa-se um m aterial branco-giz. A calcificação distrófica é encon­ trada nos locais de inflam ação ou lesão prévia da pele. Isso ocorre nas cicatrizes da acne e tam bém nas extrem idades distais dos pacientes com escleroderm ia e no tecido subcutâneo, bem com o nos planos fasciais interm usculares na DM. As lesões dessa últim a doença são m ais extensivas e encontradas com m aior frequência nas crianças. A elevação do pro d u to fosfato x cálcio, m ais com um ente causada p o r hiperparatireoidism o secundário associado à insuficiência re­ nal, pode acarretar os nódulos de calcinose cutânea metastática, que tendem a ser subcutâneos e periarticulares. Esses pacientes tam bém podem desenvolver calcificação das artérias m usculares e necrose is­ quêm ica (calcifilaxia) subsequente.

4. Urticária colinérgica6 C. Angioedema (hereditário ou adquirido)6 II. Doenças sistêmicas A. Vasculite urticariforme B. Infecção pelo vírus das hepatites B ou C C. Doença do soro D. Angioedema (hereditário ou adquirido) ‘Uma porcentagem pequena progride para anafilaxia. "Também sistêmica(o).

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■ LESÕES DA COR DA PELE Existem vários tipos de lesões da cor da pele, inclusive cistos de inclu­ são epiderm oides, lipom as, nódulos reum atoides, neurofibrom as, angiofibromas, neurom as e tum ores dos anexos com o os tricolem om as. Os cistos de inclusão epidermoides e os lipomas são nódulos subcutâ­ neos m óveis m uito com uns - os prim eiros têm consistência elástica e, quando são incisados, d renam m aterial caseoso (sebo e ceratina). Os lipom as são firm es e algo lobulados à palpação. Q uando os cistos de inclusão epiderm oides faciais extensivos desenvolvem -se durante

QUADRO 53.15

Lesões cutâneas papulonodulares classificadas de acordo com a cor

I. Brancas A. Calcinose cutânea II. Cor da pele A. Nódulos reumatoides B. Neurofibromas (doença de von Recklinghausen)

C. Nódulos

1. Paniculite 2. Poliarterite nodosa cutânea

3. Vasculites sistêmicas D. Distúrbios cutâneos primários

C. Angiofibromas (esclerose tuberosa, síndrome NEM tipo 1)

1. Picadas de artrópodes

D. Neuromas (síndrome NEM tipo 2b)

2. Hemangiomas em cereja

E. Tumores anexiais 1. Carcinomas basocelulares (síndrome do carcinoma basocelular nevoide) 2. Tricolemomas (doença de Cowden) F. Osteomas (síndrome de Gardner) G. Distúrbios cutâneos primários

3. Infecções (p. ex., erisipelas, esporotricose) 4. Erupção polimorfa à luz

5. Linfocitoma cutâneo (pseudolinfoma) VI. Castanho-avermeihadas6 A. Sarcoidose B. Síndrome de Sweet

1. Cistos de inclusão epidérmica3

C. Urticária pigmentosa

2. Lipomas

D. Eritema elevado diutinum (vasculite leucocitoclástica crônica)

III. Róseas/translúcidas3 A. Amiloidose IV. Amarelas

VII. Azuis3 A. Malformações venosas (síndrome do blue rubberbleo nevus) B. Distúrbios cutâneos primários

A. Xantomas

1. Lago venoso

B. Tofos

2. Nevo azul

C. Necrobiose lipoídica

VIII. Violáceas

D. Pseudoxantoma elástico

A. Lúpus pérnio (sarcoidose)

E. Adenomas sebáceos (síndrome de Torre)

B. Linfoma cutâneo

V. Vermelhas" A. Pápulas

C. Lúpus cutâneo IX. Roxas

1. Angioceratomas (doença de Fabry)

A. Sarcoma de Kaposi

2 Angiomatose bacilar (principalmente na Aids)

B. Angiossarcoma

B. Pápulas/placas

C. Púrpura palpável (ver Quadro 53.16)

1. Lúpus cutâneo

X. Castanho-escuras6

2. Linfoma cutâneo

XI. Qualquer cor

3. Leucemia cutânea

A. Metástases

4. Síndrome de Sweet 3Se forem múltiplas a aparecerem na infância, considerar síndrome de Gardner.

Manifestações Cutâneas das Doenças Sistêmicas

B. Mucinose papulosa

E. Lúpus vulgar

bPode ter tonalidade mais escura nos indivíduos mais intensamente pigmentados V er também Hiperpigmentação.

Nota: NEM, neoplasia endócrina múltipla.

a infância ou quando existe histórico fam iliar destas lesões, o pacien­ te deve ser exam inado para outros sinais da síndrom e de G ardner, inclusive osteom as e tum ores desm oides. Os nódulos reumatoides são firmes, m edem 0,5 a 4 cm e tendem a se localizar ao redor de pontos de pressão, especialm ente os cotovelos. Esses nódulos são encontra­ dos em cerca de 20% dos pacientes com artrite reum atoide e em 6% dos indivíduos com doença de Still. As biópsias dos nódulos m o s­ tram granulom as em paliçada. Lesões sem elhantes, m as de tam anho m enor e de duração m ais curta, são observadas na febre reum ática. Os neurofibromas (tum ores benignos das células de Schwann) são pápulas ou nódulos m oles que apresentam o sinal da “casa de botão”, ou seja, invaginam na pele sob pressão de m aneira sem elhante a um a hérnia. As lesões isoladas são detectadas nas pessoas norm ais, porém neurofibrom as m últiplos, em geral associados a seis ou mais MCCLs m edindo mais de 1,5 cm (ver H iperpigm entação, an terio r­ m ente), sardas axilares e m últiplos nódulos de Lisch, são observados na doença de von Recklinghausen (NF tipo I; Cap. 379). Em alguns pacientes, os neurofibrom as são localizados e unilaterais e devem -se ao m osaicism o somático.

Os angiofibromas são pápulas firm es, da cor da pele ou róseas, m edindo de 3 m m a alguns centím etros de diâm etro. Q uando várias lesões estão localizadas n a parte central das regiões m alares (adeno­ m as sebáceos), o paciente tem esclerose tuberosa ou síndrom e da n e ­ oplasia endócrina m últipla (NEM ) tipo 1. Essa prim eira doença é um distúrbio autossôm ico causado p or m utações de dois genes diferentes e as outras m anifestações clínicas estão descritas na seção sobre as m anchas em folhas de freixo e tam bém no C apítulo 379. Os neuromas (proliferações benignas de fibras nervosas) ta m ­ bém são pápulas firm es da cor da pele. Essas lesões são encontradas com m aior frequência em locais de am putação e em form a de dedos supranum erários rudim entares. C ontudo, quando existem m últiplos neurom as nas pálpebras, nos lábios, na porção distai da língua e/ou na m ucosa oral, devem -se pesquisar outros sinais da síndrom e NEM tipo 2b. As anorm alidades associadas incluem compleição m arfanoide, lábios protuberantes, ganglioneurom as intestinais e carcinom a m edular da tireoide (> 75% dos pacientes; Cap. 351). Os tumores anexiais originam -se de células pluripotenciais da epiderm e, que podem se diferenciar em pêlos, glândulas sebáceas,

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apócrinas ou écrinas ou podem perm anecer indiferenciadas. Os car­ cinomas basocelulares (CBC) são exemplos de tum ores anexiais que apresentam pouca ou nenhum a evidência de diferenciação. Do ponto de vista clínico, essas lesões são pápulas translúcidas com m argens elevadas, telangiectasias e erosão central. Os CBC surgem com fre­ quência na pele da cabeça e do pescoço danificada pelo sol, bem como na região superior do tórax. Q uando um paciente apresenta vários CBCs, especialm ente antes dos 30 anos de idade, deve-se suspeitar de síndrom e do carcinom a basocelular nevoide. Essa síndrom e é h er­ dada com o traço autossôm ico dom inante e está associada a cistos no maxilar, depressões palm ares e plantares, protuberância frontal, meduloblastom as e calcificação da foice cerebral e da sela do diafragma. Os tricolemomas tam bém são tum ores anexiais da cor da pele, mas se diferenciam no sentido dos folículos pilosos e podem ter aspec­ to verrucoso. A presença de vários tricolem om as na face e o aspecto de calçam ento de pedras na m ucosa oral apontam para o diagnóstico da doença de Cowden (síndrom e dos ham artom as m últiplos) provo­ cada por m utações no gene hom ólogo da fosfatase e tensina PTEN. O acom etim ento dos órgãos internos (em ordem decrescente de fre­ quência) inclui doença fibrocística e carcinom a de m am a, adenom as e carcinom as da tireoide e polipose gastrintestinal. Também são encon­ tradas ceratoses nas palmas, nas plantas e no dorso das mãos.

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

■ LESÕES RÓSEAS As lesões cutâneas associadas à amiloidose sistêm ica prim ária geral­ m ente são de cor rosa e translúcidas. As localizações freqüentes são face (especialm ente nas regiões periorbital e perioral) e superfícies flexoras. A biópsia m ostra depósitos hom ogêneos de am iloide na derm e e nas paredes dos vasos sanguíneos, levando ao aum ento da fragilidade da parede vascular. Em conseqüência, petéquias e p ú rp u ­ ra surgem na pele clinicam ente norm al e tam bém na pele lesada por traum atism o leve, daí o nom e púrpura do beliscão. Os depósitos de am iloide tam bém são encontrados no m úsculo estriado da língua e causam macroglossia. E m bora as lesões m ucocutâneas específicas sejam encontradas raram ente na am iloidose secundária e ocorram em apenas 30% dos pacientes com am iloidose prim ária, um diagnóstico rápido de am i­ loidose sistêm ica pode ser feito com base no exame da gordura subcutânea abdom inal. C om a utilização de corantes especiais, os depó­ sitos são detectados ao redor dos vasos sanguíneos ou dos adipócitos isolados em até 40 a 50% dos pacientes. Tam bém existem três form as de am iloidose lim itadas à pele, que não devem ser consideradas le­ sões cutâneas da am iloidose sistêmica. Esses distúrbios são a am iloi­ dose m aculosa (na parte superior do dorso), a am iloidose liquenoide (geralm ente nos m em bros inferiores) e am iloidose nodular. Nas amiloidoses m aculosa e liquenoide, os depósitos são constituídos de ce­ ratina epidérm ica alterada. Recentem ente, as am iloidoses m aculosa e liquenoide foram associadas à síndrom e da NEM tipo 2a. Os pacientes com reticuloistiocitose multicêntrica tam bém apre­ sentam pápulas e nódulos de cor rosada na face e nas m ucosas e tam ­ bém na superfície extensora das m ãos e dos antebraços. Esses pacien­ tes desenvolvem poliartrite que pode sim ular clinicam ente a artrite reum atoide. Ao exame histopatológico, as pápulas apresentam célu­ las gigantes características, que não são encontradas nas biópsias dos nódulos reum atoides. Pápulas de coloração rósea ou da cor da pele, de consistência firme, com 2 a 5 m m de diâm etro e frequentem ente distribuídas em padrão linear ocorrem nos pacientes com mucinose papulosa. Essa doença tam bém é denom inada líquen mixedematoso generalizado ou escleromixedema. Esse últim o nom e origina-se da enduração rija da face e dos m em bros, que pode acom panhar a e ru p ­ ção papulosa. As am ostras da biópsia das pápulas apresentam dep ó ­ sito localizado de m ucina e a eletroforese das proteínas séricas e/ou a eletroforese de im unofixação m ostram um pico m onoclonal de IgG, geralm ente com um a cadeia leve \ .

■ LESÕES AMARELAS Vários distúrbios sistêm icos caracterizam -se p o r pápulas ou placas cutâneas de cor am arela - hiperlipidem ia (xantom as), gota (tofos), diabetes (necrobiose lipoídica), pseudoxantom a elástico e síndrom e

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de Torre (tum ores sebáceos). Os xantom as eruptivos são as form as m ais com um dos xantom as e estão associados à hipertrigliceridem ia (tipos I, III, IV e V). G rupos de pápulas am arelas com halo eritem atoso ocorrem principalm ente nas superfícies extensoras dos m em bros e das nádegas e desaparecem espontaneam ente quando os triglicerídios séricos dim inuem . A elevação das P -lipoproteínas (principalm ente dos tipos II e III) resulta em um ou mais dos seguin­ tes tipos de xantom a: xantelasm a, xantom as tendíneos e xantom as planos. Os xantelasm as são encontrados nas pálpebras, ao passo que os xantom as tendíneos estão frequentem ente associados ao tendão do calcâneo e aos tendões extensores dos dedos; os xantom as planos são achatados e ocorrem m ais frequentem ente nas pregas palm ares, na face, na parte superior do tronco e em cicatrizes. C om frequência, os xantom as tuberosos estão associados à hipertrigliceridem ia, m as tam bém são diagnosticados nos pacientes com hipercolesterolem ia (tipo II) e são encontrados com m aior frequência nas grandes a rti­ culações ou nas m ãos. As am ostras de biópsia de xantom as m ostram coleções de m acrófagos cheios de lipídios (células espum osas). Os pacientes p ortadores de vários distúrbios, incluindo cirrose biliar, p odem apresentar um a form a secundária de hiperlipidem ia com xantom as tuberosos e planos associados. Contudo, os pacientes com discrasias plasm ocitárias apresentam xantom as planos normolipêmicos. Essa últim a form a de xantom a pode alcançar 12 cm ou mais de diâm etro e é encontrada com m aior frequência na parte superior do tronco ou na face lateral do pescoço. É im portante salientar que o contexto m ais freqüente para os xantom as eruptivos é o diabetes m elito não controlado. O sinal m enos específico para hiperlipidem ia é o xantelasm a, porque pelo m enos 50% dos pacientes com esta lesão apresentam perfis lipídicos norm ais. Na gota tofácea, ocorrem depósitos de urato m onossódico na pele ao redor das articulações, particularm ente das m ãos e dos pés. O utros locais de form ação de tofos são as hélices das orelhas e as bol­ sas olecraniana e pré-patelar. As lesões são firmes, amarelas e ocasio­ nalm ente secretam m aterial sem elhante ao giz. Seu tam anho varia de 1 m m a 7 cm e o diagnóstico pode ser estabelecido p o r m eio da polarização do conteúdo aspirado de um a lesão. As lesões da necro­ biose lipoídica são encontradas principalm ente na região tibial ante­ rior (90%) e os pacientes podem ter diabetes m elito ou desenvolver esta doença m ais tarde. Os achados típicos incluem coloração central amarela, atrofia (transparência), telangiectasias e borda verm elha ou castanho-averm elhada. U lcerações tam bém p odem se desenvolver no interior das placas. As am ostras de biópsia m ostram necrobiose do colágeno e inflam ação granulom atosa. No pseudoxantom a elástico (PXE) causado por m utações do gene ABCC6, há deposição anorm al de cálcio nas fibras elásticas da pele, nos olhos e nos vasos sanguíneos. N a pele, as superfícies flexoras com o o pescoço, as axilas, as dobras dos antebraços e a região ingui­ nal são os prim eiros locais afetados. As pápulas amarelas coalescem, form ando placas reticuladas sem elhantes à pele de frango depenado. Na pele acom etida de form a intensa, surgem pregas redundantes e pendentes. As am ostras de biópsia da pele com prom etida m ostram fibras elásticas acum uladas de m odo irregular e intum escidas com depósitos de cálcio. No olho, os depósitos de cálcio na m em brana de Bruch provocam estrias angioides e coroidite; nas artérias do co­ ração, dos rins, do trato gastrintestinal e dos m em bros, os depósitos provocam angina, hipertensão, hem orragia digestiva e claudicação, respectivam ente. A adm in istração prolongada de d-penicilam ina pode provocar alterações cutâneas sem elhantes ao PXE e tam bém alteração das fibras elásticas dos órgãos internos. Os tum ores anexiais que se diferenciaram em glândulas sebáce­ as incluem o adenom a sebáceo, o carcinom a sebáceo e a hiperplasia sebácea. Exceto pela últim a, que é com um ente encontrada na face, esses tum ores são m uito raros. Os pacientes com síndrom e de Torre apresentam um ou mais adenomas sebáceos e tam bém podem desen­ volver carcinom as sebáceos e hiperplasia sebácea, além de ceratoacantom as. As m anifestações internas da síndrom e de Torre incluem carcinom as múltiplos do trato gastrintestinal (principalm ente do in ­ testino grosso), bem com o cânceres da laringe, do trato geniturinário e do endom étrio.

■ LESÕES VERMELHAS

tronco. O utras anorm alidades cutâneas são (1) ru b o r violáceo na face e no V do pescoço; (2) fotossensibilidade; (3) vasculite urticariform e (ver “U rticária”, anteriorm ente); (4) paniculite lúpica (ver adiante); (5) alopecia difusa; (6) alopecia secundária às lesões discoides; (7) telangiectasias e eritem a periungueais; (8) lesões sem elhantes ao EP que p odem se to rn ar bolhosas; (9) úlceras orais; e (10) ulcerações distais secundárias ao fenôm eno de Raynaud, à vasculite ou à vasculopatia livedoide. Os pacientes que apresentam apenas lesões dis­ coides geralm ente têm a form a de lúpus lim itada à pele. E ntretanto, 2 a 10% desses pacientes p o r fim desenvolverão lúpus sistêmico. A im unofluorescência direta da pele com prom etida m ostra depósitos de IgG ou IgM e C3 em distribuição granulosa ao longo da junção derm oepidérm ica. N o linfoma cutâneo, há proliferação dos linfócitos m alignos na pele e o aspecto clínico assem elha-se ao da hiperplasia linfoide cutâ­ nea - pápulas e placas infiltradas de cor verm elho-rósea ou roxo-averm elhada. O linfom a c utâneo po d e acom eter qualquer parte da superfície da pele, ao passo que as localizações m ais freqüentes dos linfocitom as são a crista m alar, a p o n ta do nariz e os lobos das orelhas. Os pacientes com linfom as não H odgkin apresentam lesões cutâneas específicas com m aior frequência que os que têm a doença de H odgkin e, ocasionalm ente, os n ódulos cutâneos precedem ao desenvolvim ento de linfom a não H odgkin extracutâneo ou represen­ tam o único local de com prom etim ento (p. ex., linfom a de células B cutâneas). Em alguns casos, encontram -se lesões arqueadas no linfo­ m a e no linfocitom a cutâneos e tam bém no LCTC. A leucemia/linfo­ m a de células T do adulto, que está associada à infecção pelo HTLV-1, caracteriza-se p or placas cutâneas, hipercalcem ia e linfócitos CD25+ circulantes. A leucemia cutânea apresenta o m esm o aspecto do lin ­ fom a cutâneo e as lesões específicas são encontradas m ais frequen­ tem ente nas leucem ias m onocíticas que nas leucem ias linfocíticas ou granulocíticas. Os clorom as cutâneos (sarcom as granulocíticos) podem preceder ao aparecim ento de blastos circulantes na leucem ia m ielocítica aguda e, com o tal, representam um a form a de leucem ia cutânea aleucêmica. As causas freqüentes de nódulos subcutâneos eritem atosos in ­ cluem cistos de inclusão epiderm oides inflam ados, cistos da acne e furúnculos. A paniculite, um a inflam ação do tecido adiposo, tam bém se m anifesta com nódulos subcutâneos e com um ente é um sinal de doença sistêm ica. E xistem diversas form as de paniculite, com o o eritem a nodoso, o eritem a endurado/vasculite nodular, o lúpus p ro ­ fundo, a lipoderm atosclerose, a deficiência de a r antitripsina, úlce­ ras factícias e adiponecrose secundária à doença pancreática. Exceto pelo eritem a nodoso, essas lesões p odem rom per-se e ulcerar ou re ­ gredir form ando um a cicatriz. A superfície tibial anterior é a locali­ zação m ais com um dos n ódulos do eritem a nodoso, ao passo que a pan tu rrilh a é o local m ais com um das lesões do eritem a endurado. No eritem a nodoso, os n ó dulos inicialm ente são verm elhos, m as depois adquirem um a coloração azul à m edida que se resolvem. Os pacientes que têm eritem a nodoso, m as não apresentam doença sis­ têm ica subjacente, podem ainda apresentar febre, m al estar, leucoci­ tose, artralgias e/ou artrite. C ontudo, a possibilidade de um a doença subjacente sem pre deverá ser excluída e as associações m ais com uns são infecções estreptocócicas, infecções virais do trato respiratório superior, sarcoidose e doença inflam atória intestinal, além dos fár­ m acos (anticoncepcionais orais, sulfonam idas, penicilinas, brom etos e iodetos). As associações m enos freqüentes são com gastrenterites bacterianas ( Yersinia, Salmonella) e coccidioidom icose, seguidas de tuberculose, histoplasm ose, brucelose e infecções por Chlamydophila pneum oniae ou Chlamydia trachomatis, M ycoplasma pneum oniae ou vírus da hepatite B. O eritem a endurado e a vasculite n odular têm m anifestações clí­ nicas e histológicas sem elhantes e ainda não está claro se representam duas doenças diferentes ou as fases finais de um único distúrbio; em geral, a vasculite geralm ente é idiopática, enquanto o eritem a en d u ­ rado está associado à presença do D N A do M . tuberculosis detecta­ do dentro das lesões cutâneas pela reação em cadeia de polim erase (PCR). As lesões da paniculite lúpica são encontradas principalm en­ te nas regiões m alares, nos braços e nas nádegas (locais de gordura

Manifestações Cutâneas das Doenças Sistêmicas

As lesões cutâneas de cor verm elha apresentam um a grande v arie­ dade de etiologias; na tentativa de sim plificar sua identificação, estas lesões são subdivididas em pápulas, pápulas/placas e nódulos su b ­ cutâneos. As pápulas verm elhas com uns incluem picadas de artrópodes e hemangiomas em fo rm a de cereja; estes últim os são pápulas pequenas, cupuliform es e verm elho-vivas que representam prolifera­ ção benigna dos capilares. Nos pacientes com Aids (ver Cap. 189), o desenvolvim ento de várias lesões verm elhas sem elhantes aos h e m a n ­ giomas sugere angiom atose bacilar e as am ostras de biópsia m ostram aglom erados de bacilos, que se coram positivam ente com o corante de W arthin-S tarry; os patógenos foram identificados com o Bartonella henselae e B. quintana. A doença visceral dissem inada é enco n ­ trada principalm ente nos hospedeiros im unossuprim idos, m as pode ocorrer em pacientes im unocom petentes. Os angioceratomas m últiplos são encontrados na doença de Fabry, um distúrbio do arm azenam ento lisossôm ico ligado ao X, cau­ sado pela deficiência de a-galactosidase A. As lesões são verm elhas ou azul-averm elhadas, podem ser m uito pequenas (1 a 3 m m ) e a localização m ais freqüente é a parte inferior do tronco. As a n o rm a ­ lidades associadas incluem insuficiência renal crônica, n europatia periférica e opacidades da córnea (córnea verticilada). As fotografias de m icroscopia eletrônica dos angioceratom as e da pele clinicam ente norm al m ostram depósitos lipídicos lam elares nos fibroblastos, nos pericitos e nas células endoteliais, que são diagnósticos dessa doença. As erupções agudas dissem inadas com pápulas eritem atosas estão descritas na seção sobre exantemas. E xistem várias doenças infecciosas que se m anifestam com pápulas ou nódulos eritem atosos num p adrão linfocutâneo ou esporotricoide, ou seja, disposição linear ao longo dos canais linfáticos. As duas etiologias m ais com uns são as infecções causadas p o r Sporothrix schenckii (esporotricose) e a m icobactéria atípica M . m arinum . Os m icrorganism os são introduzidos em conseqüência de tra u m a ­ tism o e o local de inoculação prim ária é frequentem ente visualizado além dos nódulos linfáticos. O utras causas incluem Nocardia, Leishm ania e outros fungos dim órficos; a cultura do tecido lesionado aju­ da no diagnóstico. As doenças que se caracterizam p or placas eritem atosas com des­ cam ação estão revistas na seção sobre alterações papuloescam osas e as diferentes form as de derm atite estão descritas na seção sobre eri­ troderm ia. O utros distúrbios a serem levados em consideração no diagnóstico diferencial das pápulas/placas verm elhas incluem erisipela, erupção polimorfa à luz (EPL), hiperplasia linfoide cutânea (linfocitom a cutâneo), lúpus cutâneo, linfoma cutâneo e leucemia cutânea. As três prim eiras doenças são distúrbios cutâneos prim ários. A EPL caracteriza-se p or pápulas e placas eritem atosas distribuídas p rin ci­ palm ente nas áreas expostas ao sol - dorso da m ão, face extensora do antebraço e parte superior do tronco. As lesões ocorrem depois da exposição à UV-B e/ou UV-A e, nas latitudes do norte, a EPL é m ais grave no final da prim avera e no início do verão. Um proces­ so denom inado “end u recim en to ” ocorre com a exposição contínua à UV e a erupção desvanece, m as nas regiões de clim a tem perado, recidiva na prim avera. A EPL deve ser diferenciada do lúpus cutâneo e isto é conseguido po r observação da h istória natural, pelo exame histológico e pela im unofluorescência direta das lesões. A hip erp la­ sia linfoide cutânea (pseudolinfom a) é um a proliferação policlonal benigna dos linfócitos n a pele, que se m anifesta com pápulas e placas infiltradas de cor verm elho-rósea ou roxo-averm elhada; esta últim a doença deve ser diferenciada do linfom a cutâneo. D iversos tipos de placas verm elhas são e n co n trad o s nos p a ­ cientes com lúpus sistêmico, inclusive (1) placas urticariform es eri­ tem atosas nas regiões m alares e no nariz, que constituem a clássica erupção em asa de borboleta; (2) lesões discoides eritem atosas com descam ação fina ou “tachas de tapete”, telangiectasias, hipopigm enta­ ção central, hiperpigm entação periférica, tam ponam ento folicular e atrofia localizada na face, no couro cabeludo, nas orelhas, nos braços e na parte superior do tronco; e (3) lesões psoriasiform es ou anulares do lúpus subagudo com centros hipopigm entados localizadas princi­ palm ente nas superfícies extensoras dos braços e na parte superior do

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abundante) e estão associadas às form as cutânea e sistêmica do lúpus. A pele sobrejacente pode ser norm al, eritem atosa ou m ostrar as alte­ rações do lúpus discoide. A necrose da gordura subcutânea que está associada à doença pancreática é presum ivelm ente secundária à lipases circulantes e é diagnosticada nos pacientes com carcinom a p a n ­ creático e pancreatites aguda e crônica. Nesse distúrbio, pode haver artrite, febre e inflam ação da gordura visceral associadas. O exame histopatológico das am ostras de biópsia incisional profunda facilita o diagnóstico do tipo de paniculite. N ódulos eritem atosos subcutâneos tam bém são encontrados na poliarterite nodosa (PAN) cutânea e com o m anifestação das vasculites sistêmicas (por exemplo, PAN sistêm ica, granulom atose alérgica ou granulom atose com poliangiite [granulom atose de W egener)]) (Cap. 326). A PAN cutânea apresenta-se com nódulos su b c u tân e ­ os dolorosos e úlceras com p adrão rendado roxo-averm elhado de livedo reticular. Esse últim o padrão resulta do fluxo sanguíneo lento pelo plexo venoso horizontal superficial. A m aioria das lesões é e n ­ contrada no m em bro inferior e, em bora artralgias e m ialgias possam acom panhar a PAN cutânea, não há evidências de com prom etim en­ to sistêmico. Nas form as cutâneas e sistêm icas de vasculite, as am os­ tras de biópsia da pele dos n ódulos associados m ostram as alterações típicas de vasculite; o calibre dos vasos com prom etidos depende da doença implicada.

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 420

■ LESÕES CASTANHO-AVERMELHADAS N os casos clássicos, as lesões cutâneas da sarcoidose (Cap. 329) são verm elhas ou castanho-averm eihadas e, p or m eio da diascopia (pressão com um a lâm ina de vidro), observa-se coloração residual castanho-am arelada secundária ao infiltrado granulom atoso. Pápu­ las e placas céreas podem ser encontradas em qualquer ponto da pele, m as a face é a localização m ais com um . Em geral, não há alterações superficiais, m as às vezes as lesões descarnam. As am ostras de biópsia das pápulas exibem o granulom a “desnudo” na derm e, ou seja, granulom as circundados p or um núm ero m ínim o de linfócitos. O utras anorm alidades cutâneas da sarcoidose são lesões anulares com cen­ tro atrófico ou escamoso, pápulas no interior das cicatrizes, m áculas e pápulas hipopigm entadas, alopecia, ictiose adquirida, eritem a n o ­ doso e lúpus p érnio (ver adiante). O diagnóstico diferencial da sarcoidose inclui granulom as de corpo estranho produzidos por substâncias quím icas com o berílio e zircônio; sífilis secundária tardia; e lúpus vulgar. Essa últim a doença é um a form a de tuberculose cutânea observada nos indivíduos previa­ m ente infectados e sensibilizados. Em geral, o paciente tam bém tem tuberculose ativa em qualquer outro órgão, geralm ente nos pulm ões ou nos linfonodos. As lesões ocorrem principalm ente na região da cabeça e do pescoço e são placas castanho-averm eihadas de colora­ ção castanho-am arelada à diascopia. Cicatrizes secundárias e carci­ nom as espinocelulares podem desenvolver-se nas placas. As culturas ou análise p or PCR das lesões devem ser realizadas porque a colo­ ração para bacilos álcool-ácido resistentes raram ente apresenta estes m icrorganism os nos granulom as dérm icos. A síndrome de Sweet caracteriza-se p o r placas e n ódulos verm e­ lhos ou castanho-averm elhados geralm ente dolorosos, que ocorrem principalm ente na cabeça, no pescoço e nos m em bros superiores (e, m enos com um ente, nos m em bros inferiores). Os pacientes tam bém apresentam febre, neutrofilia e infiltrado dérm ico denso de neutrófilos nas lesões. Em cerca de 10% dos pacientes, há u m a neoplasia m aligna associada, m ais com um ente leucem ia m ielocítica aguda. A síndrom e de Sweet tam bém foi relatada em pacientes com doença intestinal inflam atória, lúpus sistêm ico e tum ores sólidos (p rin ci­ palm ente do trato gen itu rin ário ), m as tam bém foi associada a al­ guns fárm acos [p. ex., ácido aZZ-trans-retinoico, fator estim ulador das colônias de granulócitos (G-CSF)]. O diagnóstico diferencial inclui h idradenite écrina neutrofílica; form as atípicas do p ioderm a gangrenoso; e, ocasionalm ente, celulite. O s locais e xtracutâneos de co m prom etim ento incluem articulações, m úsculos, olhos, rins (proteinúria, às vezes glom erulonefrite) e pulm ões (infiltrados neutrofílicos). A form a idiopática da sín d ro m e de Sweet é encontrada

com m aior frequência nas m ulheres e depois de infecção do trato respiratório. A distribuição generalizada de m áculas e pápulas castanho-averm elhadas são observadas n a form a de m astocitose conhecida com o urticária pigmentosa (Cap. 317). C ada lesão representa um a coleção de m astócitos na derm e com hiperpigm entação da epiderm e sobre­ jacente. Estím ulos com o a fricção induzem a desgranulação desses m astócitos e, deste m odo, desencadeia a form ação de urticária loca­ lizada (sinal de D arier). O utros sintom as podem resultar da desgra­ nulação dos m astócitos e incluem cefaleia, rubor, diarréia e prurido. Os m astócitos tam bém infiltram vários órgãos com o fígado, baço e trato gastrintestinal e os acúm ulos dos m astócitos nos ossos podem revelar lesões osteoscleróticas ou osteolíticas nas radiografias. No en­ tanto, na m aioria desses pacientes o acom etim ento interno p erm a­ nece inativo. Um subtipo de vasculite crônica dos pequenos vasos, o eritema elevatum diutinum (EED), tam bém se apresenta com pápulas castanho-averm eihadas. As pápulas coalescem e form am placas nas superfícies extensoras dos joelhos, dos cotovelos e das pequenas ar­ ticulações das m ãos. As exacerbações do EED foram associadas às infecções estreptocócicas.

■ LESÕES AZULADAS As lesões azuladas originam -se de ectasias e de tum ores vasculares, ou do p igm ento m elânico na derm e. Os lagos venosos (dilatações) são lesões azul-escuras com pressíveis enco n trad as com frequência n a região da cabeça e do pescoço. As m alform ações venosas ta m ­ bém são lesões pap u lo n o d u lares e placas azuis com pressíveis, que p odem o c o rre r em q ualquer região do corpo, incluindo a m ucosa oral. Q u an d o há várias lesões congênitas em vez de lesões únicas, o paciente p o d e ap rese n tar a sín d ro m e do nevo blue rubber bleb ou a síndrom e de M afucci. Os pacientes com a sín d ro m e do nevo blue rubber bleb tam bém apresentam anom alias vasculares do trato g astrintestinal que p o d em sangrar, ao passo que os pacientes com sín d ro m e de M afucci apresentam discondroplasia e osteocondrom as associados. Os nevos azuis (sinais) são en co n trad o s quando existem grupos de células névicas que pro d u zem pigm ento na d e r­ m e. Essas lesões papulosas ben ig n as são cupuliform es e ocorrem m ais com um ente no dorso da m ão ou do pé ou n a região da cabeça e do pescoço.

■ LESÕES VIOLÁCEAS As pápulas e as placas violáceas são encontradas no lúpus pérnio, no linfoma cutâneo e no lúpus cutâneo. O lúpus pérnio é um tipo espe­ cial de sarcoidose que envolve a p o n ta e a borda do nariz e os lobos das orelhas, com lesões violáceas em vez de castanho-averm eihadas. Essa form a de sarcoidose está associada ao com prom etim ento do trato respiratório superior. As placas do linfom a cutâneo e do lúpus cutâneo podem ser verm elhas ou violáceas e foram descritas ante­ riorm ente.

■ LESÕES ROXAS As pápulas e as placas roxas são encontradas nos tum ores vasculares com o o sarcoma de Kaposi (Cap. 182) e o angiossarcoma e quando há extravasam ento dos eritrócitos para a pele e inflam ação, como ocorre na púrpura palpável (ver “P ú rp u ra”, adiante). Os pacientes com fís­ tulas AVs congênitas ou adquiridas e hipertensão venosa podem ter pápulas roxas nos m em bros inferiores, que se assem elham clínica e histologicam ente ao sarcom a de Kaposi; esta condição é denom inada pseudossarcom a de Kaposi (angioderm atite acral). O angiossarcom a é encontrado com m aior frequência no couro cabeludo e na face dos pacientes idosos ou nas áreas de linfedem a crônico e apresenta-se com pápulas e placas roxas. Na região da cabeça e do pescoço, o tu ­ m or m uitas vezes se estende além das m argens clinicam ente defini­ das e pode estar acom panhado de edem a facial.

■ LESÕES MARRONS E NEGRAS As pápulas m arrons e negras estão revisadas na seção anterior sobre “H iperpigm entação”.

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■ METÁSTASES CUTANEAS Essas lesões estão descritas p or últim o p orque podem apresentar um a ampla variedade de cores. Na m aioria dos casos, as m etástases evidenciam -se p or nódulos subcutâneos firm es da cor da pele, ou por lesões papulonodulares firmes, de cor verm elha ou castanho-averm elhada. As lesões do linfom a cutâneo variam do verm elho-róseo à cor de ameixa, ao passo que o m elanom a m etastático pode ser rosado, azul ou negro. As m etástases cutâneas desenvolvem -se p o r dissem i­ nação hem atogênica ou linfática e provêm , com m aior frequência, dos seguintes carcinom as prim ários: nos hom ens, m elanom a, orofa­ ringe, pulm ão e intestino grosso; e, nas m ulheres, m am a, m elanom a e ovário. Essas lesões m etastáticas podem ser as prim eiras m anifes­ tações clínicas do carcinom a, especialm ente quando a lesão p rim ária encontra-se no pulm ão.

QUADRO 53.16

Causas de púrpura

I. Distúrbios cutâneos primários A. Impalpáveis

1. Traumatismo 2. Púrpura solar (actínica, senil) 3. Púrpura dos corticoides 4. Capilarite 5. Vasculopatia livedoide com hipertensão venosa3 II. Doenças sistêmicas A. Impalpáveis

1. Distúrbios da coagulação a. Trombocitopenia (inclusive PTI)

PÚRPURA

b. Função plaquetária anormal c. Distúrbios dos fatores da coagulação 2. Fragilidade vascular a. Amiloidose b. Síndrome de Ehlers-Danlos c. Escorbuto 3. Trombos a. Coagulação intravascular disseminada b. Crioglobulinemia monoclonal c. Trombocitopenia e trombose induzidas pela heparina d. Trombocitose e. Púrpura trombocitopênica trombótica f. Síndrome do anticorpo antifosfolipídico g. Reação à varfarina h. Deficiência homozigótica de proteína C ou S 4. Êmbolos a. Colesterol b. Gordura 5. Possível imunocomplexo a. Síndrome de Gardner-Diamond (autossensibilidade eritrocitária) b. Púrpura hipergamaglobulinêmica de Waldenstrõm B. Palpável

1. Vasculites

Manifestações Cutâneas das Doenças Sistêmicas

(Q uadro 53.16) As púrpuras são detectadas quando ocorre extrava­ sam ento dos eritrócitos p ara a derm e e, com o conseqüência, as lesões não empalidecem à compressão. Esse aspecto contrasta com as lesões eritem atosas ou roxas provocadas por vasodilatação localizada - es­ tas em palidecem sob pressão. A p ú rp u ra (> 3 m m ) e as petéquias (> 2 m m ) podem ser divididas em dois grupos principais: palpáveis e impalpáveis. As causas m ais freqüentes de petéquias e p ú rp u ras impalpáveis são distúrbios cutâneos p rim ários com o traumatismo, púrpura solar (actínica) e capilarite. As causas m enos com uns são púrpura secundária aos corticoides e vasculopatia livedoide (ver “Ú l­ ceras”, adiante). A p ú rp u ra solar é diagnosticada principalm ente nas superfícies extensora dos antebraços, ao passo que a p ú rp u ra secun­ dária aos glicocorticoides tópicos potentes ou à síndrom e de Cushing endógena ou exógena pode apresentar um a dissem inação m ais am ­ pla. Nos dois casos, existe alteração do tecido conectivo de su sten ­ tação que circunda os vasos sanguíneos dérm icos. Por o utro lado, as petéquias resultantes da capilarite são encontradas principalm ente nos m em bros inferiores. Na capilarite, ocorre extravasam ento de eri­ trócitos em conseqüência de inflam ação linfocítica perivascular. As petéquias são de cor verm elho-brilhante, m edem 1 a 2 m m de tam a­ nho e estão dispersas sobre m áculas castanho-am areladas anulares ou num ulares. A cor castanho-am arelada é causada pelos depósitos de hem ossiderina na derm e. As causas sistêm icas da p ú rp u ra im palpável são classificadas várias categorias: as secundárias aos distúrbios da coagulação e à fragilidade vascular serão descritas prim eiram ente. O prim eiro g ru ­ po inclui a trombocitopenia (Cap. 115), as anorm alidades da função plaquetária causadas pela urem ia e os distúrbios dos fatores da coa­ gulação. O local de apresentação inicial das petéquias induzidas por trom bocitopenia é a p arte distai do m em bro inferior. A fragilidade capilar acarreta p ú rp u ra im palpável nos pacientes com amiloidose sistêm ica (ver “Lesões cutâneas papulonodulares”, anteriorm ente), distúrbios da produção de colágeno (p. ex., síndrome de Ehlers-Danlos) e escorbuto. No escorbuto, ocorrem pêlos achatados em form a de saca-rolha com hem orragia circundante nos m em bros inferiores, além de gengivite. A vitam ina C é um cofator da lisil-hidroxilase, en ­ zim a envolvida na m odificação pós-translacional do pró-colágeno essencial à form ação das ligações cruzadas. Em contraste com o grupo anterior de distúrbios, a p ú rp u ra (não inflam atória com contorno retilíneo) encontrada no grupo de doen­ ças descritas a seguir está associada à form ação de trom bos intravasculares. É im portante observar que esses trom bos são detectáveis nas am ostras de biópsia de pele. Esse grupo de distúrbios inclui a coa­ gulação intravascular dissem inada (C ID ), a crioglobulinem ia m onoclonal, a trom bocitose, a p ú rp u ra tro m bocitopênica trom bótica, a síndrom e do anticorpo antifosfolipídico e as reações à varfarina e à heparina (trom bocitopenia e trom bose induzidas pela heparina). A CID é desencadeada por diversos tipos de infecção (Gram -negativos, G ram -positivos, vírus e riquétsias) e tam bém p o r lesão tecidual e n e ­ oplasias. Nesses casos, há p ú rp u ra dissem inada e infartos h e m o rrá ­ gicos dos m em bros distais. Lesões sem elhantes são encontradas na p ú rp u ra fulm inante, que é um a form a de CID associada a febre e à

a. Vasculite dos pequenos vasos cutâneos b. Poliarterite nodosa 2. Êmbolos6 a. Meningococcemia aguda b. Infecção gonocócica disseminada c. Febre maculosa das Montanhas Rochosas d. Ectima gangrenoso ‘Também associada às doenças sistêmicas que causam hipercoagulabilidade, inclusive deficiência/disfunção do fator V de Leiden ou proteína C. '"Bacteriana, fúngica ou parasitária.

Nota: PTI, púrpura trombocitopênica idiopática.

hipotensão e que ocorre com m aior frequência nas crianças e depois de um a doença infecciosa com o varicela, escarlatina ou de um a in ­ fecção do trato respiratório superior. Nos dois distúrbios, podem sur­ gir bolhas hem orrágicas na pele acom etida. A crioglobulinemia monoclonal está associada ao m ielom a m úl­ tiplo, à m acroglobulinem ia de W aldenstrõm , à leucem ia linfocítica crônica e ao linfom a. Esses pacientes têm p ú rp u ra (principalm ente nas pernas) e infartos hem orrágicos dos dedos das m ãos e dos pés. As exacerbações da atividade da doença p odem ser subsequentes à exposição ao frio ou ao aum ento da viscosidade do soro. As am ostras

421

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 422

de biópsia dem onstram precipitados da crioglobulina no interior de vasos sanguíneos da derm e. Depósitos sem elhantes são encontrados no pulm ão, no cérebro e nos glom érulos renais. Os pacientes com púrpura trombocitopênica trombótica tam bém podem apresentar in ­ fartos hem orrágicos em conseqüência das trom boses intravasculares. O utros sinais são p ú rp u ra trom bocitopênica, febre e anem ia hem olítica m icroangiopática. A adm inistração de varfarina po d e causar áreas dolorosas de eritem a que se tornam purpúricas e depois necróticas com form ação de escaras negras aderentes; esta condição é conhecida com o n e ­ crose induzida pela varfarina. Essa reação é encontrada com m aior frequência nas m ulheres e nas áreas de g ordura subcutânea a b u n ­ dante - m am a, abdom e, nádegas, coxas e panturrilhas. O eritem a e a p ú rp u ra desenvolvem -se entre o terceiro e o décim o dias de tra ta ­ m ento, m ais provavelm ente em conseqüência de u m desequilíbrio transitório dos níveis dos fatores anticoagulantes e pró-coagulantes dependentes de vitam ina K. A m anutenção do tratam ento não agra­ va as lesões preexistentes e os pacientes com deficiência hereditária ou adquirida de proteína C estão sob m aior risco dessa reação, bem com o de p ú rp u ra fulm inante. A p ú rp u ra secundária aos êmbolos de colesterol geralm ente é encontrada nos m em bros inferiores dos pacientes com vasculopatia aterosclerótica. Frequentem ente, essa lesão está associada ao tra ta ­ m ento anticoagulante ou a um procedim ento vascular invasivo (p. ex., arteriografia), m as tam bém ocorre espontaneam ente em conse­ qüência da desintegração das placas aterom atosas. As an o rm alid a­ des associadas incluem livedo reticular, gangrena, cianose e úlceras isquêmicas. Podem ser necessários vários cortes seriados da am ostra de biópsia para com provar a presença de fendas de colesterol dentro dos vasos. As petéquias tam bém são sinais im portantes de embolia gordurosa e ocorrem basicam ente na parte superior do corpo 2 a 3 dias depois de um traum atism o im portante. Com a utilização de fixa­ dores especiais, a presença de êm bolos pode ser dem onstrada nas bi­ ópsias das petéquias. Êmbolos de tu m o r ou trom bo são encontrados nos pacientes com m ixom as atriais e endocardite m arântica. Na síndrome de G ardner-Diamond (autossensibilidade eritrocitária), as m ulheres apresentam grandes equim oses d entro das áreas de eritem a doloroso e quente. Injeções intradérm icas de eritrócitos autólogos ou de fosfatidilserina derivada da m em brana eritrocitária podem reproduzir as lesões em algum as pacientes; no entanto, há casos em que a reação é detectada no local de injeção do an te­ braço, m as não na região m édia do dorso. Essa últim a característica levou alguns observadores a considerarem a síndrom e de G ardner-D iam ond com o um a m anifestação cutânea do estresse em ocional intenso. Mais recentem ente, alguns autores sugeriram a possibilidade de um a disfunção plaquetária (evidenciada nos estudos da agregação plaquetária). A púrpura hipergamaglobulinêmica de Waldenstrõm é um distúrbio crônico caracterizado p or petéquias nos m em bros infe­ riores. Existem complexos circulantes de m oléculas de IgG-anti-IgG e as exacerbações estão associadas aos períodos longos na posição ereta ou cam inhadas longas. As púrpuras palpáveis são subdivididas em vasculíticas e em bólicas. No grupo dos distúrbios vasculíticos, a vasculite dos pequenos vasos cutâneos, tam bém conhecida com o vasculite leucocitoclástica (VLC), está associada m ais c o m u m en te à p ú rp u ra palpável (Cap. 326). As etiologias subjacentes incluem fárm acos (p. ex., a n tib ió ti­ cos), infecções (p. ex., hepatite C) e doenças autoim unes do tecido conectivo (p. ex., artrite reum atoide, sín d ro m e de Sjõgren, lúpus). A púrpura de Henoch-Schõnlein (PHS) é um subtipo de VLC aguda enco n trad a basicam ente nas crianças e nos adolescentes depois de infecções do trato respiratório superior. A m aior p a rte das lesões é e n co n trad a nos m em bros inferiores e nas nádegas. As m anifes­ tações sistêm icas in clu em febre, artra lg ia s (p rin c ip a lm e n te dos joelhos e tornozelos), d o r abd o m in al, h e m o rra g ia gastrintestinal e nefrite. O exam e de im unofluorescência direta m o stra depósitos de IgA no in terio r das paredes de vasos san g u ín eo s dérm icos. A doença renal é p articularm ente preocupante n o s adultos com PHS. N a poliarterite nodosa, as lesões cutân eas específicas resultam de vasculite das artérias (arterite), ou po d e haver um a VLC associada.

A arterite provoca isquem ia da pele e isto explica o c ontorno irreg u ­ lar da p ú rp u ra (ver adiante). Vários tipos de êm bolos infecciosos podem causar p ú rp u ra pal­ pável. Em geral, essas lesões em bólicas apresentam um contorno irregular em contraste com as lesões da VLC, que são circulares. O contorno irregular indica infarto cutâneo e o tam anho corresponde à área da pele que recebia suprim ento sanguíneo daquela arteríola ou artéria em particular. A p ú rp u ra palpável da VLC é circular porque os eritrócitos sim plesm ente saem uniform em ente das vênulas pós-capilares em conseqüência da inflam ação. Os êm bolos infecciosos são provocados com m aior frequência p o r cocos G ram -negativos (m eningococos, gonococos), bastonetes G ram -negativos (Enterobactérias) e cocos G ram -positivos (Staphylococcus). O utras causas incluem Rickettsia e, nos pacientes im unossuprim idos, Candida e outros fungos oportunistas. As lesões em bólicas da meningococcemia aguda são encontradas principalm ente no tronco, nas pernas e nos locais de com pressão, e um a coloração cinza-bronzeada m uitas vezes aparece no seu interior. O tam anho varia de alguns m ilím etros até vários centím etros e os m icrorganism os podem ser isolados das lesões. As anorm alidades associadas incluem infecção precedente do trato respiratório supe­ rior; febre; m eningite; CID; e, em alguns pacientes, deficiência dos com ponentes term inais do com plem ento. N a infecção gonocócica disseminada (síndrom e de artrite-derm atite), um pequeno núm ero de pápulas e vesicopústulas com p ú rp u ra central ou necrose hem or­ rágica é encontrado nas regiões distais dos m em bros. O utros sinto­ m as incluem artralgias, tenossinovite e febre. Para estabelecer o diag­ nóstico, deve-se obter um a coloração de G ram dessas lesões. A febre maculosa das M ontanhas Rochosas é um a doença transm itida p or carrapatos provocada p o r R. rickettsii. A histó ria clínica de alguns dias de febre, calafrios, cefaleia intensa e fotofobia precede o início da erupção cutânea. As lesões iniciais são m áculas e pápulas eritem ato­ sas nos punhos, tornozelos, palm as e plantas. C om o tem po, as lesões se dissem inam de m odo centrípeto e tornam -se purpúricas. As lesões de ectima gangrenoso com eçam com pápulas ou placas eritem atosas e edem atosas que, em seguida, desenvolvem p ú rp u ra central e necrose. T am bém ocorre a form ação de bolhas nessas le­ sões, que são frequentem ente encontradas na região da cintura. O m icrorganism o classicam ente associado ao ectim a gangrenoso é a Pseudomonas aeruginosa, m as outros bastonetes G ram -negativos com o Klebsiella, Escherichia coli e Serratia podem produzir lesões se­ m elhantes. Nos pacientes im unossuprim idos, a relação de patógenos potenciais é mais am pla e inclui Candida e outros fungos o portunis­ tas (p. ex., Aspergillus, Fusarium). ÚLCERAS A abordagem ao paciente que apresenta um a úlcera cutânea está descrita no Q u a d ro 53.17. As doenças vasculares periféricas dos m em bros estão resum idas no Capítulo 240, assim com o o fenôm eno de Raynaud. A vasculopatia livedoide (vasculite livedoide; atrofia branca) re­ presenta um a com binação de vasculopatia com trom bose intravas­ cular. As lesões purpúricas e o livedo reticular são encontrados em associação com ulcerações dolorosas dos m em bros inferiores. Es­ sas úlceras frequentem ente d em oram a cicatrizar, m as quando isto ocorre, form am -se cicatrizes brancas com contornos irregulares. A m aioria dos casos é secundária à hipertensão venosa, m as doenças subjacentes possíveis são criofibrinogenem ia e distúrbios caracteri­ zados por hipercoagulabilidade, p or exemplo, síndrom e do anticorpo antifosfolipídico (Caps. 117 e 320). No pioderm a gangrenoso, as b ordas das úlceras não tratadas têm aspecto típico evidenciado p o r m argens violáceas necróticas solapadas e halo eritem atoso periférico. C om frequência, as úlceras com eçam com pústulas que depois se expandem com certa rapidez até atingir diâm etros de até 20 cm. E m bora sejam m ais com uns nos m em bros inferiores, essas lesões p odem surgir em qualquer parte do corpo, inclusive áreas de traum atism o (patergia). Algum as estim ati­ vas sugeriram que 30 a 50% dos casos sejam idiopáticos e os distúr­ bios associados m ais com um ente são colite ulcerativa e doença de

QUADRO 53.17 Causas de úlceras mucocutâneas I. Distúrbios cutâneos primários A Doença vascular periférica (Cap. 249) 1. Venosa 2. Arterial8 B. Vasculopatia livedoide com hipertensão venosa6 C. Carcinoma espinocelular (p. ex., em cicatrizes), carcinoma basocelular D. Infecções (p. ex., ectima estreptocócico) (Cap. 136) E. Fatores físicos (p. ex., traumatismo, pressão) F Fármacos (p. ex., hidroxiureia) II. Doenças sistêmicas A. Membros inferiores

C rohn. M enos com um ente, o p ioderm a gangrenoso está associado à artrite reum atoide soropositiva, às leucem ias m ielocíticas aguda e crônica, à tricoleucem ia e à m ielofibrose. O utras anorm alidades e n ­ contradas nesses pacientes, m esm o nos que têm doença idiopática, são anergia cutânea e gam opatia m onoclonal, geralm ente p or IgA. C om o a histologia do pio d erm a gangrenoso pode ser inespecífica (infiltrado dérm ico de neutrófilos, q uando o paciente não é trata ­ do), o diagnóstico geralm ente é definido em bases clínicas por m eio da exclusão de causas m enos com uns de úlceras sem elhantes, com o vasculite necrosante, úlcera de M eleney (infecção sinérgica em lo­ cal de traum atism o ou cirurgia), infecções p o r fungos dim órficos, amebíase cutânea, picada de aranha e úlcera factícia. Nos distúrbios mieloproliferativos, as úlceras podem ser m ais superficiais com b o r­ da pustulobolhosa e estas lesões estabelecem um a conexão entre o pioderm a gangrenoso clássico e a derm atose neutrofílica febril aguda (síndrom e de Sweet).

1. Vasculite dos vasos de pequeno e médio calibresc 2. Hemoglobinopatias (Cap. 104) 3. Crioglobulinemia1, criofibrinogenemia 4. Êmbolos de colesterol 5. Necrobiose lipoídica* 7. Neuropática6 (Cap. 344) 8. Paniculite 9. Sarcoma de Kaposi, angiodermatite acral B. Mãos e pés 1. Fenômeno de Raynaud (Cap. 249) 2. Doença de Buerger C. Generalizadas 1. Pioderma gangrenoso, embora seja mais comum nas pernas 2. Calcifilaxia (Cap. 353) 3. Infecções (p. ex., fungos dimórficos, leishmânias) 4. Linfoma

As principais considerações em um paciente com febre e exantem a são doenças inflam atórias versus doenças infecciosas. N o am biente hospitalar, o cenário m ais co m u m é o de um paciente que apresenta farm acoderm ia além de febre secundária a u m a infecção subjacen­ te. C ontudo, deve-se enfatizar que a farm a co d e rm ia p o d e causar erupção cutânea e febre (“febre m edicam entosa”), principalm ente em presença da sín d ro m e RFESS ou AGER O u tras doenças infla­ m atórias frequentem ente associadas à febre são psoríase pustulosa, eritro d erm ia e síndrom e de Sweet. D oença de Lyme, sífilis secundá­ ria e exantem as virais e b acterianos (ver “E xantem as”, a n te rio rm e n ­ te) são exem plos de d oenças infecciosas que pro d u zem exantem a e febre. Por fim, é im p o rta n te d e te rm in a r se as lesões cutâneas re­ presentam ou não êm bolos sépticos (ver “P ú rp u ra”, anteriorm ente). Essas lesões geralm ente apresentam evidências de isquem ia em for­ m a de p ú rp u ra, necrose ou necrose im in en te (cor cinza-bronzeada). C ontudo, no paciente com tro m b o c ito p e n ia , a p ú rp u ra pode estar associada às reações inflam atórias com o farm acoderm ias m orbiliform es e lesões infecciosas.

D. Face (principalmente perioral) e região anogenital 1. Herpes simples crônico III. Mucosas A. Síndrome de Behçet (Cap. 327) B. Eritema multiforme maior, síndrome de Stevens-Johnson, NET C. Distúrbios bolhosos primários (Cap. 54) D. Lúpus eritematoso, líquen plano E. Doença intestinal inflamatória F. Infecção aguda por HIV

BIBLIOGRAFIA JL et al: Dermatology, 2nd ed. Philadelphia, Mosby, 2008 IM: Skin Signs of Systemic Disease, 3rd ed. Philadelphia, Saun­ ders, 1998 C a l l e n JP et al: Dermatological Signs of Internai Disease, 4th ed. Philadelphia, Saunders, 2009 M c k e e PH et al: Pathology ofthe Skin, 3rd ed. London, Elsevier, 2005 S p i t z JL: Genodermatoses: A Clinical Guide to Genetic Skin Disorders, 2nd ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004 B o l o g n ia

Braverm an

Manifestações Cutâneas das Doenças Sistêmicas

6. Síndrome do anticorpo antifosfolipídico (Cap. 116)

FEBRE E EXANTEMA

G. Artrite reativa (antes conhecida com síndrome de Reiter) ^Aterosclerose coexistente. 'Também associada aos distúrbios subjacentes que causam hipercoagulabilidade, Inclusive fator V de Leiden, deficiência/disfunção de proteína C, síndrome do anticorpo antifosfolipídico. "Revisada na seção sobre Púrpuras. "Revisada da seção sobre Lesões cutâneas papulonodulares. "Acomete preferencialmente a superfície plantar do pé. 'Sinal de imunossupressão.

Nota: NET, necrólise epidérmica tóxica.

423

CAPÍTULO

54

DOENÇAS CUTÂNEAS AUTOIMUNES ■ PÊNFIGO VULGAR

Doenças de Pele Imunologicamente Mediadas Kim B. Yancey Thomas J. Lawley

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

D iversas doenças cutâneas im unologicam ente m ediadas e doenças sistêmicas im unologicam ente m ediadas com m anifestações cutâneas são atualm ente reconhecidas com o entidades específicas que apre­ sentam achados clínicos, histológicos e im unopatológicos coerentes. Clinicam ente, esses distúrbios caracterizam -se por m orbidade (dor, prurido, desfiguração) e, em alguns casos, p or m ortalidade (p rin ci­ palm ente devido ã perda da função de barreira da epiderm e e/ou p or infecção secundária). Neste capítulo, estão resum idas as principais características das doenças cutâneas im unologicam ente m ediadas m ais com uns (Q uadro 54.1) bem com o os distúrbios sistêmicos com m anifestações cutâneas.

QUADRO 54.1

Pênfigo refere-se a um grupo de doenças bolhosas intraepidérm icas m ediadas p or autoanticorpos, caracterizadas pela perda de coesão entre as células epidérm icas (processo denom inado acantólise). A compressão m anual da pele desses pacientes pode provocar o desco­ lam ento da epiderm e (sinal de Nikolsky), achado que, em bora típico do pênfigo, não é específico de tal g rupo de distúrbios e pode ser observado na necrólise epidérm ica tóxica, na síndrom e de Stevens-Johnson e em algum as outras doenças cutâneas. O pênfigo vulgar (PV) é um a doença m ucocutânea bolhosa que predom ina em pacientes com m ais de 40 anos de idade. O PV com e­ ça nas superfícies das m ucosas e frequentem ente evolui envolvendo a pele. O PV é caracterizado p or bolhas flácidas e frágeis que se rom ­ pem p roduzindo a desnudação extensa das m em branas m ucosas e da pele (Fig. 54.1). Em geral, envolve a boca, couro cabeludo, face, pescoço, axilas, virilhas e tronco. Pode estar associado a d or in ten ­ sa na pele; alguns pacientes tam bém apresentam prurido. As lesões geralm ente regridem sem form ar cicatriz, exceto nos locais onde há com plicação p o r infecção secundária ou lesões dérm icas m ecanica­ m ente induzidas. Em geral, há hiperpigm entação pós-inflam atória nos locais das lesões curadas durante certo tempo.

Doenças bolhosas imunologicamente mediadas

Doença

Clínica

Histologia

Imunopatologia

Autoantígenos3

Pênfigo foliáceo

Crostas e erosões rasas no couro cabeludo, região central da face, região superior do tórax e costas

Bolha acantolítica formada na camada superficial da epiderme

Depósitos de IgG na superfície celular dos ceratinócitos

Dsg1

Pênfigo vulgar

Bolhas flácidas, pele desnuda, lesões na mucosa oral

Bolha acantolítica formada na camada suprabasal da epiderme

Depósitos de IgG na superfície celular dos ceratinócitos

Dsg3 (mais Dsg1 em pacientes com envolvimento cutâneo)

Pênfigo paraneoplásico

Estomatite dolorosa com erupções papuloescamosas ou liquenoides que progridem para bolhas

Acantólise, necrose de ceratinócito e dermatite da interface vacuolar

Depósitos de IgG e C3 na superfície celular dos ceratinócitos e imunorreagentes (variavelmente) semelhantes na ZMB epidérmica

Membros da família da proteína plaquina e caderinas desmossômicas (ver texto para detalhes)

Penfigoide bolhoso

Bolhas grandes tensas nas superfícies flexoras e tronco

Bolha subepidérmica com infiltrados ricos em eosinófilos

Faixa linear de IgG e/ou C3 na ZMB epidérmica

AgPB1,AgPB2

Penfigoide gestacional

Placas urticariformes, pruriginosas, margeadas por vesículas e bolhas no tronco e nos membros

Bolhas subepidérmicas em forma de lágrima nas papilas dérmicas; infiltrado rico em eosinófilos

Faixa linear de C3 na ZMB epidérmica

AgPB2 (mais AgPBI em alguns pacientes)

Dermatose da IgA linear

Pequenas pápulas pruriginosas nas superfícies extensoras; ocasionalmente, bolhas maiores arciformes

Bolha subepidérmica com infiltrado rico em neutrófilos

Faixa linear de IgA na ZMB epidérmica

AgPB2 (ver texto para detalhes específicos)

Penfigoide cicatricial

Lesões erosivas e/ou bolhosas de membranas mucosas e possivelmente da pele; formação de cicatriz em alguns locais

Bolha subepidérmica que pode ou não incluir um infiltrado leucocítico

Faixa linear de IgG, IgA e/ou C3 na ZMB epidérmica

AgPB2, laminina 332 ou outros

Epidermólise bolhosa adquirida

Bolhas, erosões, cicatrizes e milia nos locais expostos a traumatismos; bolhas tensas, inflamatórias e disseminadas podem ser observadas inicialmente

Bolha subepidérmica que pode ou não incluir um infiltrado leucocítico

Faixa linear de IgG e/ou C3 na ZMB epidérmica

Colágeno tipo VII

Dermatite herpetiforme

Pequenas pápulas extremamente pruriginosas e vesículas nos cotovelos, joelhos, nádegas e nuca

Bolha subepidérmica com neutrófilos nas papilas dérmicas

Depósitos granulosos de IgA nas papilas dérmicas

Transglutaminase epidérmica

aAutoantígenos ligados pelos autoanticorpos destes pacientes são definidos como se segue: Dsg1, desmogleína 1; Dsg3, desmogleina 3; AgPB1, antígeno penfigoide bolhoso 1; AgPB2, antígeno penfigoide bolhoso 2.

Nota: 1MB, zona da membrana basal.

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As biópsias das lesões iniciais d e m o n s tra m a fo rm ação intra e p id é rm ic a de vesículas se c u n d á ria à p e rd a da coesão en tre as células epidérm icas (isto é, bolh as acantolíticas). As cavidades das bolhas contêm células epidérm icas acantolíticas que aparecem com o células re d o n d as h o m o g ên eas c o n te n d o núcleos hip ercro m áticos. Os ceratinócitos basais pe rm a n ec e m ligados à m em brana basal epidérm ica, p o r isso a form ação de bolhas ocorre na porção suprabasal da epiderm e. A pele lesio n ad a p o d e c o n te r coleções focais de eosinófilos in tra ep id é rm ic o s na cavidade das bolhas; as alterações da d erm e são discretas, m u itas vezes lim itad as a in fil­ tra d o leucocitário com p re d o m ín io de eosinófilos. A m icroscopia de im unofluorescência direta da pele lesada ou íntegra do paciente m o stra depósitos de IgG na superfície dos ceratinócitos; depósitos de com ponentes do com plem ento são en co n trad o s na pele lesada, m as não na íntegra. Os depósitos de IgG nos ceratinócitos são d e ­ rivados de auto an tico rp o s circulantes dirigidos c o n tra os autoantígenos da superfície celular. Tais a u to a n tic o rp o s circulantes p odem ser d e m onstrados, em 80 a 90% dos pacientes com PV, à m icro s­ copia p o r im unofluorescência indireta; o su b strato ideal para esses

O pênfigo foliáceo (PF) é diferente do PV em vários aspectos. No PF, as bolhas acantolíticas localizam -se na porção m ais alta da epiderm e, geralm ente logo abaixo do estrato córneo. Assim, o PF é um a doença bolhosa m ais superficial que o PV. A distribuição das lesões nos dois distúrbios é bem sem elhante, exceto que no PF as m ucosas quase sem pre são poupadas. O s pacientes com PF raram ente apresentam bolhas intactas, exibindo, em vez disso, erosões superficiais associa­ das a eritem a, descam ação e form ação de crostas. Os casos leves de PF se assem elham à derm atite seborreica grave; o PF grave pode p ro ­ vocar esfoliação extensa. A exposição ao sol (radiação ultravioleta UV) pode ser um fator agravante. O fogo selvagem (FS), um a form a endêm ica de PF cujo desenvolvim ento é considerado conseqüência de estím ulos am bientais (p. ex., picadas de insetos), é encontrado na zona rural do centro-sul do Brasil assim com o em determ inados lo­ cais da A m érica Latina e Tunísia. Os pacientes com PF têm características im unopatológicas co­ m uns ao PV. Especificam ente, a m icroscopia de im unofluorescência direta da pele perilesional dem onstra a presença de IgG na superfície

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Doenças de Pele Imunologicamente Mediadas

Figura 54.1 Pênfigo vulgar. A Pênfigo vulgar que demonstra bolhas flácidas facilmente rompidas, resultando em erosões múltiplas e placas crostosas. B. Pênfigo vulgar quase invariavelmente envolve a mucosa oral, podendo apresentar erosões que acometem a gengiva, mucosa bucal, palato, faringe posterior ou língua. (B, cor­ tesia de Robert Swerlick, MD.)

exam es é o esôfago de m acacos. O s pacientes com PV têm au to a n ­ tico rp o s IgG dirigidos co n tra as desmogleínas (Dsg), glicoproteínas desm ossôm icas tran sm e m b ra n a que p e rte n ce m à fam ília da caderin a de m oléculas de aderência d e p en d e n te s de cálcio. Estes a u to ­ a nticorpos p o d e m ser q uantificados precisam ente p o r m eio do e n ­ saio de im unoadsorção ligada a enzim a (ELISA). O s pacientes com PV inicial (isto é, d o e n ça das m ucosas) têm a u to a n tic o rp o s IgG anti-D sg3; os pacientes com PV avançado (isto é, doença m ucocutân ea) ap resen tam a u to a n tic o rp o s IgG direcio n ad o s co n tra Dsg3 e D sg l. E studos experim en tais m o stra ra m que os auto an tico rp o s de pacientes com PV são patogênicos (isto é, responsáveis p or for­ m ação de bolhas) e que sua titu lação c o rre sp o n d e à atividade da doença. E studos recentes m o stra ra m que o perfil sorológico de auto an tico rp o s anti-D sg desses pacientes e a distribuição tecidual de Dsg3 e D sgl d e te rm in a m os locais de form ação de bolhas nos pacientes com pênfigo. A coexpressão de Dsg3 e D sgl p o r m eio de células epidérm icas protege c o n tra a IgG patogênica direcio n ad a co n tra um a ou ou tra caderina, m as não co n tra autoanticorpos p a ­ togênicos direcionados co n tra am bas. O PV p o d e am eaçar a vida. A ntes da d isp o n ib ilid ad e dos gli­ cocorticoides, a m o rta lid a d e variava de 60 a 90%; a m o rta lid a d e atual é de aproxim adam ente 5%. As causas com uns de m o rbidade e m o rtalid ad e são infecção e com plicações do tratam e n to com gli­ cocorticoides. Os fatores p ro g n ó stico s ru in s incluem idade avan­ çada, a com etim ento d isse m in a d o e necessidade de altas doses de glicocorticoides (com ou sem agentes im unossupressores) para o controle da doença. A evolução do PV em cada paciente é variável e difícil de predizer. A lguns pacientes alcançam rem issão em bora ou tro s possam requerer tratam e n to s de longo prazo ou su cu m b ir a com plicações da doença ou do tratam en to . A base do tratam e n to é constituída pelos glicocorticoides sistêm icos. O s pacientes com PV m od erad o a grave geralm ente com eçam com p rednisona, 1 m g/kg/ dia. Se novas lesões c o n tin u arem a aparecer após 1 a 2 sem anas de tratam ento, po d erá ser necessário a u m e n tar a dose e /o u com binar com outros agentes im unossupressores com o a azatioprina (2 a 2,5 m g/kg/dia), m icofenolato m ofetila (20 a 35 m g/kg/dia) ou ciclofosfam ida (1 a 2 m g/kg/dia). O s pacientes com doença grave resistente ao tratam e n to p o d e m beneficiar-se de plasm aférese [seis trocas de alto volum e (isto é, 2 a 3 L p o r tro ca) d u ra n te a proxim adam ente 2 sem anas], im u n o g lo b u lin a IV (IglV ) (2 g/kg d u ra n te 3 a 5 dias a cada 6 a 8 sem anas) ou ritu x im ab e (375 m g /m 2/se m a n a x 4 ou 1.000 m g nos dias 1 e 15)). E im p o rta n te c o n tro lar rap id am en te a doença grave ou progressiva a fim de d im in u ir a gravidade e/ou a d u ração da doença. C o n d ize n tem en te , alguns su g eriram que o rituxim abe e glicocorticoides diário s devem ser inicialm ente u sa ­ dos em pacientes com PV para evitar o desenvolvim ento de doença resistente ao tratam ento.

■ PÊNFIGO F0LIÁCE0

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 426

dos ceratinócitos. De m aneira sem elhante, os pacientes com PF têm autoanticorpos IgG circulantes contra a superfície dos ceratinócitos. No PF, os autoanticorpos são dirigidos contra a D sgl, um a caderina desm ossôm ica de 160 kDa. Esses autoanticorpos podem ser quantifi­ cados p or ELISA. Com o observado no PV, o perfil de autoanticorpos dos pacientes com PF (isto é, IgG a nti-D sgl) e a distribuição tecidual desse autoantígeno (isto é, expressão na m ucosa oral com pensada pela coexpressão de Dsg3) parecem ser responsáveis pela distrib u i­ ção das lesões nessa doença. E m bora o pênfigo tenha sido associado a doenças autoim unes graves, sua associação ao tim om a e/ou à miastenia gravis destaca-se particularm ente. Até hoje, relataram -se m ais de 30 casos de tim om a e/ou miastenia gravis associados ao pênfigo, geralm ente com o PF. Os pacientes tam bém podem desenvolver pênfigo em conseqüência da exposição a m edicam entos; o pênfigo m edicam entoso costum a se assem elhar ao PF em vez de ao PV. Os fárm acos que contêm um grupo tiol em sua estrutura quím ica (p. ex., penicilam ina, captopril, enalapril) são m ais com um ente associados ao pênfigo induzido por fármaco. Os fárm acos não tiol ligados ao pênfigo incluem as penici­ linas, cefalosporinas e piroxicam . Sugeriu-se que os fárm acos com tióis e sem tióis induzem ao pênfigo p o r m eio, respectivam ente, de m ecanism os bioquím icos e imunológicos. Assim, o m elhor p rognós­ tico depende da suspensão do fárm aco em casos de pênfigo induzido por m edicam entos que contêm tióis. Alguns casos de pênfigo m ed i­ cam entoso são duradouros, requerendo tratam ento com glicocorti­ coides sistêmicos e/ou im unossupressores. O PF costum a ser um a doença m enos grave que o PV, apresen­ tando m elhor prognóstico. A doença localizada pode, algum as vezes, ser tratada com glicocorticoide tópico ou intralesional; os casos mais ativos em geral podem ser controlados com glicocorticoides sistêm i­ cos. Os pacientes com doença grave, resistente ao tratam ento, podem requerer intervenções m ais agressivas, com o descrito anteriorm ente para os pacientes com PV grave.

■ PÊNFIGO PARANEOPLÁSICO O pênfigo paraneoplásico (PPN) é um a doença acantolítica m ucocutânea autoim une associada a neoplasia oculta ou confirm ada. Os pacientes com PPN geralm ente apresentam lesões m ucosas erosivas dolorosas associadas a erupções papuloescam osas e/ou liquenoides que m uitas vezes evoluem para bolhas. O acom etim ento palm oplan­ tar é com um nesses pacientes e levanta a possibilidade de que os rela­ tos anteriores de eritem a polim orfo associado a neoplasias indiquem na realidade casos não identificados de PPN. As biópsias da pele lesionada desses pacientes m ostram com binações variadas de acantó­ lise, necrose dos ceratinócitos e derm atite de interface vacuolar. A m icroscopia de im unofluorescência direta da pele dos pacientes m os­ tra depósitos de IgG e com plem ento na superfície dos ceratinócitos, bem como im unorreagentes (variavelm ente) sem elhantes na zona da m em brana basal epidérm ica. Os pacientes com PPN têm autoanti­ corpos IgG contra as proteínas citoplasm áticas da família das plaquinas (p. ex., desm oplaquinas I e II, antígeno do penfigoide bolhoso 1, envoplaquina, periplaquina e plectina), além de proteínas das su ­ perfícies celulares da fam ília das caderinas (p. ex., D sgl e Dsg3). Os estudos de transferência passiva m o strara m que os autoanticorpos dos pacientes com PPN são patogênicos. As neoplasias predom inantem ente associadas ao PPN são o lin ­ fom a não H odgkin, a leucem ia linfocítica crônica, tim om a, tu m o ­ res das células fusiform es, m acroglobulinem ia de W aldenstrõm e a doença de Castlem an; esta últim a é particu larm en te com um entre crianças com PPN. Foram relatados casos raros de PPN soronegativo em pacientes com neoplasias m alignas de célula B previam ente tratados com rituxim abe. Além das lesões cutâneas graves, m uitos pacientes com PPN desenvolvem bronquiolite obliterante potencial­ m ente fatal. A PPN geralm ente é resistente a terapias convencionais (isto é, as usadas para tratar o PV); os pacientes raram ente podem m elhorar (ou m esm o sofrer remissão) após a ablação ou rem oção das neoplasias subjacentes.

■ PENFIGOIDE BOLHOSO O penfigoide bolhoso (PB) é um a doença bolhosa autoim une sube­ pidérm ica polim órfica, geralm ente observada em idosos. As lesões iniciais p o d em consistir em placas urticariform es; em seguida, a m aioria dos pacientes apresenta bolhas tensas sobre a pele norm al ou eritem atosa (Fig. 54.2). Em geral, as lesões se distribuem na região inferior do abdom e, na virilha e na face flexora dos m em bros; são encontradas lesões da m ucosa oral em alguns pacientes. O prurido pode ser inexistente ou intenso. À m edida que as lesões evoluem, as bolhas tensas tendem a rom per-se e ser substituídas p or erosões com ou sem superposição de crostas. As bolhas que não sofreram traum a­ tism os desaparecem sem deixar cicatrizes. O alelo HLA-DQf31*0301 da classe II do com plexo principal de histocom patibilidade é p re ­ valente nos pacientes com PB. A pesar de relatos isolados, diversos estudos d em o n straram que os pacientes com PB não apresentam aum ento da incidência de câncer em com paração com controles ade­ quadam ente pareados para idade e sexo. Biópsias de pele das lesões iniciais m o stram bolhas subepidérm icas e características histológicas que se correlacionam , grosso modo, com o caráter clínico de cada lesão sob estudo. As lesões sobre a pele de aparência norm al geralm ente m ostram um infiltrado leucocitário perivascular esparso com alguns eosinófilos; já as biópsias das lesões inflam atórias m o stram um infiltrado rico em eosinófilos nos locais de form ação das vesículas e nas áreas perivasculares. Além dos eosinófilos, as lesões ricas em células tam bém contêm células m ononucleares e neutrófilos. Não é possível diferenciar o PB de o u ­ tras doenças bolhosas subepidérm icas apenas p or exam es histológicos rotineiros. A m icroscopia de im unofluorescência direta da pele perilesional de aparência norm al dos pacientes com PB m ostra depósitos de IgG e/ou C3 na m em brana basal epidérm ica. O soro de aproxim adam en­ te 70% desses pacientes contém autoanticorpos circulantes IgG que se ligam à m em brana basal epidérm ica da pele hum ana norm al à m i­ croscopia de im unofluorescência indireta. A IgG de um percentual ainda m aior de pacientes m ostra reatividade no lado epidérm ico da pele separada com NaCl 1 M [exame alternativo de m icroscopia de im unofluorescência do substrato utilizado para diferenciar autoan­ ticorpos antim em brana basal IgG circulantes nos pacientes com PB dos pacientes com doenças bolhosas sem elhantes, porém diferentes

Figura 54.2 Penfigoide bolhoso com vesículas tensas e bolhas sobre bases eritematosas, urticariformes. (Cortesia da Yale Residenfs Slide Collection; com autorização.)

(ver adiante)]. No PB, os autoanticorpos circulantes reconhecem as proteínas associadas aos hem idesm ossom os de 230 e 180 kD a nos ceratinócitos basais (isto é, antígeno do penfigoide bolhoso [AgPBl] e AgPB2, respectivam ente). A credita-se que autoanticorpos contra AgPB2 se depositam in situ, ativam o com plem ento, produzem desgranulação dos m astócitos dérm icos e geram infiltrados granulocitários que provocam dano tecidual e form ação de bolhas. O PB pode persistir durante meses ou anos, com exacerbações ou remissões. O acom etim ento extenso pode levar resultar em erosões dissem inadas e com prom eter a integridade cutânea; pode haver óbito entre pacientes idosos e/ou debilitados. A base do tratam ento é cons­ tituída pelos glicocorticoides sistêm icos. Os pacientes com doença local ou m ínim a podem , às vezes, ser controlados apenas com glico­ corticoides tópicos; os pacientes com lesões m ais extensas geralm ente respondem aos glicocorticoides sistêm icos sozinhos ou associados a im unossupressores. Os pacientes geralm ente respondem à predniso­ na, 0,75 a 1 m g/kg/dia. Em alguns casos, a azatioprina (2 a 2,5 m g/kg/ dia), o m icofenolato m ofetila (20 a 35 m g/kg/dia) ou a ciclofosfamida (1 a 2 m g/kg/dia) podem ser adjuvantes necessários.

■ PENFIGOIDE GESTACIONAL

■ DERMATITE HERPETIFORME A derm atite herpetiform e (D H ) é um a doença cu tânea papulovesiculosa intensam ente pruriginosa que se caracteriza p o r lesões de

Doenças de Pele Imunologicamente Mediadas

O penfigoide gestacional (PG), tam bém conhecido com o herpes ges­ tacional, é um a doença bolhosa rara, subepidérm ica, não virótica, da gestação e do puerpério. Pode surgir em qualquer trim estre da gestação ou logo após o parto. As lesões em geral se distribuem pelo abdom e, tronco e m em bros; lesões de m ucosas são raras. As lesões cutâneas nessas pacientes podem ser bem polim orfas, consistindo em pápulas e placas eritem atosas urticariform es, vesicopápulas e/ou bolhas francas. As lesões são quase sem pre m uito pruriginosas. M ui­ tas vezes ocorrem exacerbações graves do PG após o parto, em 24 ou 48 h. O PG tende a recidivar nas gestações subsequentes, frequente­ m ente com eçando m ais cedo no p eríodo gestacional. Breves surtos da doença podem ocorrer no reinicio das m enstruações e desenvol­ ver-se nas pacientes posteriorm ente expostas a contraceptivos orais. Às vezes, os recém -nascidos de m ães acom etidas apresentam lesões cutâneas transitórias. As biópsias da pele das lesões incipientes m ostram vesículas subepidérm icas em form a de lágrim a nas papilas dérm icas, associadas a infiltrado leucocitário rico em eosinófilos. A diferenciação do PG de outras doenças bolhosas subepidérm icas à m icroscopia óptica é difícil. No entanto, a m icroscopia de im unofluorescência direta da pele perilesional de pacientes com PG revela a m arca im unopatológica desse distúrbio - depósitos lineares de C3 na m em brana basal epidérm ica, que se desenvolvem em conseqüência da ativação do com plem ento prom ovida pelos baixos títulos de autoanticorpos IgG antim em brana basal direcionados contra AgPB2, a m esm a proteína associada aos hem idesm ossom os, alvos dos anticorpos em pacientes com PB - doença bolhosa subepidérm ica que se assem elha clínica, histológica e im unopatologicam ente ao PG. Os objetivos do tratam ento nos pacientes com PG são prevenir o desenvolvim ento de novas lesões, aliviar o intenso pru rid o e tratar as erosões nos locais de form ação de bolhas. M uitos pacientes requerem tratam ento com doses m oderadas de glicocorticoides diários (isto é, 20 a 40 m g de prednisona) em algum m om ento da evolução. Os casos leves (ou exacerbações breves) podem ser controlados pelo uso in ­ tenso de potentes glicocorticoides tópicos. Os bebês de m ães com PG parecem estar sob risco aum entado de serem ligeiram ente prem atu­ ros ou pequenos para a idade gestacional. Evidências atuais sugerem que não há diferença na incidência de nascim entos vivos sem com ­ plicações entre as pacientes com PG tratadas com glicocorticoides sistêmicos e as tratadas de m odo mais conservador. Se houver ad m i­ nistração de glicocorticoides sistêmicos, os recém -nascidos correrão risco de desenvolver insuficiência suprarrenal reversível.

distribuição sim étrica nas faces extensoras (isto é, cotovelos, joelhos, região glútea, couro cabeludo e nuca) (Fig. 51.8). As lesões p rim á ­ rias neste distúrbio consistem em pápulas, papulovesículas ou pla­ cas urticariform es. C om o o p ru rid o predom ina, os pacientes podem apresentar escoriações e pápulas crostosas, não visíveis nas lesões prim árias. Os pacientes às vezes queixam -se de que seu p rurido tem um com ponente em queim ação ou urticante diferente; o início desses sintom as locais anuncia com segurança o desenvolvim ento de lesões clinicam ente características em 12 a 24 horas. Quase todos os pacien­ tes com DH apresentam associadam ente, geralm ente de m odo subclínico, um a enteropatia sensível ao glúten (Cap. 294), e m ais de 90% expressam os haplótipos HLA-B8/DRw3 e HLA-DQw2. A DH pode surgir em qualquer idade, inclusive na infância; o início na segunda ou quarta décadas de vida é m ais com um . Esta doença é crônica. A biópsia da pele das lesões incipientes revela infiltrados ricos em neutrófilos nas papilas dérm icas. A presença de neutrófilos, fibrina, edem a e form ação de m icrovesículas nesses locais é típica da doença incipiente. As lesões m ais antigas p o d e m apresentar carac­ terísticas inespecíficas de bolha subepidérm ica ou pápula escoriada. C om o as características clínicas e histológicas dessa doença podem ser variadas e se assem elhar a o u tro s d istú rb io s bolhosos subepidérm icos, o diagnóstico é co n firm ad o pela m icroscopia de im u n o ­ fluorescência direta da pele perilesional de aparência norm al. Tais exam es evidenciam depósitos granulosos de IgA (com ou sem com ­ po n en tes do com plem ento) n a d e rm e p apilar e ao longo da zona da m em b ran a basal epidérm ica. O s depósitos de IgA na pele não são alterados pelo controle m ed icam entoso da doença; no entanto, esses im unorreagentes p o d em d im in u ir de intensidade ou desapa­ recer nos pacientes m an tid o s d u ra n te m u ito tem p o em um a dieta rigorosa isenta de glúten (ver adiante). O s pacientes com D H têm depósitos granulosos de IgA na zona da m em b ran a basal ep idérm i­ ca, devendo ser diferenciados daqueles com depósitos lineares de IgA neste local (ver adiante). E m bora a m aioria dos pacientes com D H não relate sintom as gastrintestinais francos nem apresente evidências laboratoriais de m á absorção, as biópsias de intestino delgado geralm ente revelam espes­ sam ento das vilosidades intestinais e infiltrado linfocitário na lâm ina própria. C om o ocorre nos pacientes com doença celíaca, tal anom a­ lia gastrintestinal pode ser revertida p or u m a d ieta sem glúten. Além do mais, a m anutenção dessa dieta pode, sozinha, controlar a doença cutânea e resultar na rem oção dos depósitos de IgA na zona da m em ­ b rana basal epidérm ica dos referidos pacientes. A exposição subse­ quente ao glúten em tais pacientes altera a m orfologia do intestino delgado, prom ove um a exacerbação de d oença cutânea e está associa­ da ao ressurgim ento de IgA na zona da m em brana basal epidérmica. Assim com o em pacientes com doença celíaca, a sensibilidade ao glú­ ten alim entar em pacientes com D H está associada a autoanticorpos IgA antiendom ísio que visam à transglutam inase tecidual. Estudos recentes indicam que os pacientes com D H tam bém possuem auto­ anticorpos IgA de alta atividade contra a transglutam inase epidérm i­ ca 3, e que os últim os se colocalizam com os depósitos granulosos de IgA na derm e papilar dos pacientes com DH. Os pacientes com DH tam bém têm m aior incidência de anom alias da tireoide, acloridria, gastrite atrófica e autoanticorpos contra as células parietais gástricas. Essas associações provavelm ente estão correlacionadas com a alta frequência do haplótipo HLA-B8/DRw3 nesses pacientes, um a vez que tal m arcador geralm ente está ligado às doenças autoim unes. A base do tratam ento da D H é a dapsona, um a sulfona. Os pacientes respondem rapidam ente (entre 24 e 48 h) à dapsona (50 a 200 m g/ dia), m as requerem avaliação rigorosa p ré -tra ta m en to e acom pa­ nham ento estreito, de m odo a garantir a prevenção e o controle das com plicações. Todos os pacientes em uso de m ais de 100 m g/dia de dapsona irão apresentar algum grau de hem ólise e m etem oglobinem ia, que são efeitos colaterais esperados desse fárm aco. A restrição do glúten pode controlar a D H e dim in u ir as exigências decorrentes do uso de dapsona; a dieta deve excluir com pletam ente o glúten para obter benefício m áxim o. Podem ser necessários vários meses de res­

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trição alim entar antes de alcançar u m bom resultado. É fundam ental haver um a boa orientação alim entar p or um nutricionista treinado.

■ DERMATOSE DA IgA LINEAR

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 428

A derm atose da IgA linear, a n teriorm ente considerada um a form a variante da derm atite herpetiform e, na verdade é um a entidade dis­ tinta e característica. C linicam ente, esses pacientes p odem se asse­ m elhar a indivíduos com D H , PB ou outras doenças bolhosas subepidérm icas. As lesões consistem em papulovesículas, bolhas e/ou placas urticariform es, pred o m in an tem en te nas regiões centrais ou flexoras. Há o acom etim ento da m ucosa oral em alguns pacientes. O intenso p ru rid o se assem elha ao observado nos pacientes com DH. Os pacientes com derm atose da IgA linear n ão apresentam au­ m ento da frequência do haplótipo HLA-B8/DRw 3 ou enteropatia associada, não sendo, portanto, candidatos ao tratam en to com dieta isenta de glúten. As alterações histológicas nas lesões iniciais podem ser pratica­ m ente indistinguíveis daquelas da DH. No entanto, a m icroscopia de im unofluorescência direta da pele perilesional de aparência norm al revela depósitos lineares de IgA (e m uitas vezes de C3) na zona da m em brana basal epidérm ica. A m aioria dos pacientes com d erm a­ tose da IgA linear apresenta autoanticorpos IgA antim em brana basal circulantes contra neoepítopes no dom ínio extracelular proteoliticam ente processado da AgPB2. Esses pacientes geralm ente respondem ao tratam ento com dapsona, 50 a 200 m g/dia.

■ EPIDERMÓLISE BOLHOSA ADQUIRIDA A epiderm ólise bolhosa adquirida (EBA) é um a doença bolhosa su ­ bepidérm ica rara, não hereditária, polim orfa e crônica. (A form a h e red itá ria é discu tid a no Cap. 363.) Os pacientes com EBA clás­ sica ou não inflam atória apresentam bolhas na pele sem inflamação, cicatrizes atróficas, milia, distrofia ungueal e lesões orais. C om o as lesões ocorrem geralm ente nos locais expostos a pequenos trau m a­ tism os, a EBA clássica é considerada um a doença bolhosa mecânica. O utros pacientes com EBA apresentam lesões bolhosas inflam atórias e cicatriciais dissem inadas que se assem elham ao PB grave. A EBA inflam atória pode evoluir para a form a não inflam atória clássica des­ ta doença. Raros pacientes apresentam -se com lesões predom inantes nas m ucosas. O haplótipo HLA-DR2 é encontrado com m aior fre­ quência nesses pacientes. Estudos recentes sugerem que a EBA algu­ m as vezes está associada a doença inflam atória intestinal (especial­ m ente a doença de Crohn). A histologia da pele lesada varia segundo o caráter da lesão es­ tudada. As lesões não inflam atórias m ostram bolhas subepidérm icas com infiltrado leucocitário esparso e se assem elham às dos pacientes com porfiria cutânea tardia. As lesões inflam atórias consistem em bolhas subepidérm icas ricas em neutrófilos. Os pacientes com EBA têm depósitos contínuos de IgG (e frequentem ente C3) em um p a ­ drão linear na zona da m em brana basal epidérm ica. Em term os ultraestruturais, estes im unorreagentes são encontrados na região da sublâm ina densa, associados a fibrilas de ancoragem . A proxim ada­ m ente 50% dos pacientes com EBA têm autoanticorpos IgG circulan­ tes antim em brana basal dem onstráveis dirigidos contra o colágeno tipo VII - a espécie de colágeno que contém fibrilas de ancoragem . Tais autoanticorpos IgG ligam -se ao lado dérm ico da pele separada em NaCl 1 M (ao contrário dos autoanticorpos IgG nos pacientes com PB). Estudos m ostraram que a transferência passiva de IgG ex­ perim ental ou do paciente direcionado contra o colágeno do tipo VII pode produzir lesões em cam undongos que são clínica, histológica e im unopatologicam ente sem elhantes às observadas nos pacientes com EBA inflam atória. O tratam e n to da EBA costum a ser insatisfatório. A lguns p a­ cientes com EBA inflam atória p o d em resp o n d er aos glicocorticoi­ des sistêm icos, sozinhos ou associados a im unossupressores. O u ­ tros pacientes (especialm ente aqueles com lesões inflam atórias ricas em neutrófilos) podem responder à dapsona. A form a crônica não inflam atória dessa doença é am plam ente resistente ao tratam ento, em bora alguns pacientes possam re sp o n d er à ciclosporina, azatio­ p rin a ou IgIV.

■ PENFIGOIDE CICATRICIAL O penfigoide cicatricial (PC) é um a doença im unobolhosa subepitelial rara, adquirida, que se caracteriza p o r lesões erosivas das m ucosas e da pele, resultando em cicatrizes em alguns locais acom etidos. Os locais com uns de acom etim ento são a m ucosa oral (especialm ente a gengiva) e conjuntiva; outros locais que tam bém podem ser acom eti­ dos são as m ucosas nasofaríngea, laríngea, esofágica e anogenital. As lesões cutâneas (presentes em 33% dos pacientes) tendem a predom i­ nar no couro cabeludo, na face e na parte superior do tronco, consis­ tindo geralm ente em poucas erosões dispersas ou bolhas tensas sobre um a base eritem atosa ou urticariform e. O PC é um distúrbio crônico e progressivo. Podem ocorrer com plicações graves conseqüentes de lesões oculares, laríngeas, esofágicas ou anogenitais. A conjuntivite erosiva pode levar a dim inuições do fórnix, simbléfaro, ancilobléfaro, entrópio, opacidades das córneas e (nos casos graves) cegueira. Do m esm o m odo, as lesões erosivas da laringe podem provocar rouqui­ dão, dor e perda tecidual que, se não forem reconhecidas e tratadas, podem causar destruição total da via respiratória. As lesões esofá­ gicas podem ocasionar estenoses ou estreitam entos que colocam o paciente em risco de broncoaspiração. As estenoses tam bém podem com plicar o acom etim ento anogenital. A biópsia dos tecidos lesados geralm en te d e m o n stra vesiculobolhas subepiteliais e in filtrad o leu co citário m ononuclear. Po­ dem -se ob serv ar n eutrófilos e eosinófilos nas biópsias das lesões incipientes; as lesões m ais antigas p o d e m apresentar infiltrado leu­ cocitário m ín im o e fibrose. A m icroscopia de im unofluorescência direta do tecido perilesional m o stra depósitos de IgG, IgA e/ou C3 na m em brana basal epidérm ica desses pacientes. C om o m uitos dos referidos pacientes n ão têm evidências de autoanticorpos an tim em ­ brana basal circulantes, o exam e da pele perilesional é im p o rta n ­ te para o diagnóstico. E m bora o PC te n h a sido considerado um a entidade nosológica única, atualm ente é co nsiderado um fenótipo patológico que pode desenvolver-se em conseqüência de reação a u ­ toim une co n tra diversas m oléculas diferentes na m em b ran a basal epidérm ica (p. ex., AgPB2, lam inina 332, colágeno tipo VII e outros antígenos ainda não in teiram en te definidos). E studos recentes su ­ gerem que os pacientes com PC com auto an tico rp o s antilam inina 332 apresentam aum ento de risco relativo p ara câncer. O tratam e n ­ to do PC depende em g rande parte dos locais de acom etim ento. D e­ vido à gravidade das com plicações em potencial, os pacientes com acom etim ento ocular, laríngeo, esofágico e/o u anogenital requerem tratam en to sistêm ico agressivo com dapsona, p re d n iso n a ou essa últim a associada a u m im unossupressor (p. ex., azatioprina, micofenolato m ofetila ou ciclofosfam ida) o u IgIV. As apresentações m enos am eaçadoras da doença p o d em ser tratad a s com glicocorticoides tópicos ou intralesionais.

DOENÇAS AUTOIMUNES SISTÊMICAS COM MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS PROEMINENTES ■ DERMATOMIOSITE As m anifestações cutâneas da derm ato m io site (Cap. 388) com fre­ quência são típicas, m as às vezes se assem elham às do lúpus erite­ m atoso sistêm ico (LES) (C ap. 319), da esclero d erm ia (Cap. 323) ou de outras doenças do tecido conectivo sobrepostas (Cap. 323). A extensão e gravidade da do en ça c u tâ n ea p o d e m correlacionar-se ou não com a extensão e gravidade d a m iosite. As m an ifesta­ ções cutâneas da d e rm a to m io site são sem elhantes, q u er a doença apareça em crianças, q u er em idosos, exceto pela calcificação do tecido subcutâneo, um a seqüela tard ia co m u m da derm atom iosite infantil. Os sinais cutâneos de derm atom iosite p odem preceder ou su­ ceder o desenvolvim ento da m iosite em m eses ou anos. Tam bém foram relatados casos sem acom etim ento m uscular (isto é, d erm a­ tom iosite sem m iosite). A m anifestação m ais com um é um a colora­ ção verm elho-violácea das pálpebras superiores, às vezes associada a descam ação (eritem a de heliotrópio; Fig. 54.3) e edem a periorbitário. O eritem a nas bochechas e no nariz em distribuição em asa de borbo­ leta pode assem elhar-se à erupção m alar do LES. Placas eritem atosas

cutânea das lesões eritem atosas e descam ativas da derm atom iosite pode revelar apenas inflam ação inespecífica leve - m as, às vezes, m ostra alterações indistinguíveis das encontradas no LES, consistin­ do em atrofia da epiderm e, degeneração hidrópica dos ceratinócitos basais, edem a da parte superior da derm e e leve infiltrado de células m ononucleares. A m icroscopia de im unofluorescência direta da pele das lesões é geralm ente negativa, em bora já tenham sido descritos, em alguns pacientes, depósitos granulosos de im unoglobulina(s) e com plem ento na zona da m em brana basal da epiderm e. O tratam en­ to deve ser dirigido à doença sistêm ica. Os glicocorticoides tópicos algum as vezes são úteis; os pacientes devem evitar exposição à ra ­ diação UV e adotar m edidas fotoprotetoras vigorosas, com o o uso de filtros solares de amplo espectro.

■ LÚPUS ERITEMATOSO

Figura 54.3 Dermatomiosite. Eritema violáceo periorbital caracteriza o exante­ ma heiiotrópico clássico. (Cortesia de James Krell, MD; com autorização.)

Figura 54.4 Sinal de Gottron. A dermatomiosite frequentemente envolve as mãos com pápulas eritematosas achatadas sobre os nós dos dedos (sinal de Got­ tron). Telangiectasias periungueais também são evidentes.

Doenças de Pele Imunologicamente Mediadas

ou violáceas descam ativas são com uns na região anterosuperior do tórax, na nuca, no couro cabeludo e nas faces extensoras dos braços, pernas e mãos. O eritem a e a descam ação podem ser particularm ente predom inantes nos cotovelos, joelhos e face dorsal das articulações interfalângicas. Cerca de 33% dos pacientes apresentam pápulas vio­ láceas achatadas sobre a face dorsal das articulações interfalângicas, patognom ônicas de derm atom iosite (sinal ou pápulas de G ottron; Fig. 54.4). Essas lesões p odem ser confrontadas com o eritem a e a descam ação no dorso dos dedos que preserva a pele sobre as a rticu ­ lações interfalângicas de alguns pacientes com LES. A telangiectasia periungueal pode ser predom inante. U m eritem a rendilhado ou re ­ ticulado pode estar associado à descam ação fina das faces extenso­ ras das coxas e dos braços. O utros pacientes, em particular aqueles com doença de longa data, apresentam áreas de hipopigm entação, hiperpigm entação, atrofia discreta e telangiectasia, conhecidas com o poiquilodermia, a qual é rara tanto no LES com o na escleroderm ia, servindo, assim, com o sinal clínico diferencial entre a d erm atom io­ site e essas duas doenças. As alterações cutâneas p odem ser sem e­ lhantes na escleroderm ia e derm atom iosite, incluindo espessam ento e endurecim ento da pele das m ãos (esclerodactilia), assim com o o fenôm eno de Raynaud. N o entanto, a presença de doença m uscular grave, pápulas de G ottron, eritem a de heliotrópio e poiquiloderm ia serve para diferenciar os pacientes com derm atom iosite. A biópsia

As m anifestações cutâneas do lúpus eritem atoso (LE) (Cap. 319) p o ­ dem ser divididas em agudas, subagudas e crônicas. O LE cutâneo agudo caracteriza-se por eritem a no nariz e nas proem inências m ala­ res, com um aspecto em asa de borboleta (Fig. 54.5). O eritem a m ui­ tas vezes é de início súbito, acom panhado p o r edem a e descam ação fina, e correlacionado com o acom etim ento sistêmico. Os pacientes podem apresentar acom etim ento dissem inado da face assim com o eritem a e descam ação nas faces extensoras dos m em bros e da região superior do tórax. Essas lesões agudas, às vezes passageiras, geral­ m ente duram dias e em m uitos casos estão associadas a exacerbações da doença sistêmica. A biópsia das lesões agudas pode m ostrar ape­ nas um infiltrado dérm ico esparso de células m ononucleares e ede­ m a da derm e. Em alguns casos, observam -se infiltrados celulares em torno dos vasos sanguíneos e dos folículos pilosos, com o ocorre na degeneração hidrópica das células basais da epiderm e. A m icroscopia de im unofluorescência direta da pele lesionada frequentem ente reve­ la depósitos de im unoglobulina(s) e com plem ento na zona da m em ­ b rana basal epidérm ica. O tratam e n to visa ao controle da doença sistêmica; para isso, a fotoproteção, assim com o em outras form as de LE, é m uito im portante. O lúpus eritematoso cutâneo subagudo (LECS) caracteriza-se por erupção dissem inada com fotossensibilidade, sem form ação de cica­ trizes. A m aioria destes pacientes tem LES, no qual o acom etim ento dos rins e do SNC é bran d o ou ausente. O LECS pode se apresentar com o erupção papuloescam osa sem elhante à psoríase ou com o le­ sões anulares sem elhantes às observadas no eritem a polim orfo. Na form a papuloescam osa, surgem pápulas eritem atosas características n o dorso, tórax, om bros, faces extensoras dos braços e dorso das m ãos; as lesões são in co m u n s n a face, faces flexoras dos braços e abaixo da cintura. Estas pápulas levem ente descam ativas tendem a coalescer em grandes placas, algum as de aparência reticular. A for­ m a anular acom ete as m esm as áreas e apresenta pápulas eritem a­ tosas que evoluem para lesões ovais, circulares ou policíclicas. As lesões do LECS são m ais dissem inadas, po rém apresentam m enor tendência à form ação de cicatrizes do que as lesões do LE discoide. A biópsia cutânea revela u m denso infiltrado de células m ononucle­ ares em to rn o dos folículos pilosos e dos vasos sanguíneos na parte superior da derm e, associado à degeneração h idrópica das células basais da epiderm e. A m icroscopia de im unofluorescência direta da pele lesionada revela depósitos de im unoglobulina(s) n a m em b ra­ n a basal epidérm ica na zona da m em b ran a em m etade dos casos. Um p adrão específico de depósitos de IgG em to d a a epiderm e foi associado ao LECS. A m aioria dos pacientes com LECS tem autoan­ ticorpos anti-Ro. A penas o tratam en to tópico geralm ente fracassa. A m aioria dos pacientes requer tratam e n to com antim aláricos am inoquinolinas. Às vezes é necessário u m tratam en to com baixas doses de glicocorticoides orais. M edidas fotoprotetoras contra os raios UV B e A são m uito im portantes. O lúpus eritem atoso discoide (LED, tam bém cham ado de LE cutâneo crônico) caracteriza-se p o r lesões típicas, n a m aior p arte das vezes enco n trad as n a face, couro cabeludo e/ou parte externa das orelhas. As lesões são pápulas ou placas eritem atosas com des­ cam ação espessa e aderente que oclui os folículos pilosos (obstrução folicular). Ao rem over a descam ação, sua superfície inferior m ostra

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Figura 54.6 Lúpus eritematoso discoide. Placas atróficas, hiperpigmentadas, violáceas, frequentemente com evidências de obstrução folicular, que pode resultar em formação de cicatriz, são características do lúpus eritematoso discoide (também chamado de lúpus eritematoso cutâneo crônico).

Figura 54.5 A. Lúpus eritematoso cutâneo agudo que mostra eritema malar proeminente, escamoso. Envolvimento de outros locais expostos ao sol também é comum. B. LE cutâneo agudo na região superior do tórax que demonstra pápulas e placas eritematosas brilhantes e ligeiramente edematosas. [B, cortesia de Robert Swerlick, MD; com autorização.)

p equenas excrescências relacionadas com a ab ertu ra dos folículos pilosos (as cham adas tachas de carpete), achado relativam ente espe­ cífico do LED. As lesões antigas desenvolvem atrofia central, cica­ trizes e hipopigm entação, m as frequentem ente apresentam bordas eritem atosas, às vezes elevadas (Fig. 54.6). Essas lesões persistem d urante anos e tendem a se expandir lentam ente. A penas 5 a 10% dos pacientes com LED correspondem aos critérios de LES da A m e­ rican R heum atism A ssociation. No entanto, as lesões discoides tí­ picas costum am ser observadas nos pacientes com LES. A biópsia das lesões do LED m ostra hiperceratose, obstrução folicular, a tro­ fia da epiderm e, degeneração h idrópica dos ceratinócitos basais e infiltrado de células m ononucleares adjacente às m em branas basais epidérm icas, anexiais e m icrovasculares. A m icroscopia de im u ­ nofluorescência direta d em o n stra depósitos de im unoglobulina(s) e com plem ento na zona da m em brana basal em cerca de 90% dos casos. O tratam ento enfatiza o controle da doença cutânea local e consiste principalm ente em fotoproteção e glicocorticoides tópicos ou intralesionais. Se o tratam ento local for ineficaz, poderá ser in d i­ cado o uso de antim aláricos am inoquinolinas.

dos (esclerodactilia) e se propaga em direção proxim al, geralm en­ te acom panhada p o r reabsorção óssea das p o n tas dos dedos, que podem apresentar úlceras em saca-bocado, cicatrizes estreladas ou áreas de hem orragia (Fig. 54.7). Os dedos podem realm ente encolher e adquirir form a de salsicha, e as unhas, com o não são acom etidas, podem se curvar sobre a extrem idade dos dedos. G eralm ente há te­ langiectasia periungueal, m as o eritem a periungueal é raro. Nos casos avançados, os m em bros m ostram contraturas e calcinose cutânea. O acom etim ento da face inclui fronte lisa e sem rugas, pele retesada so­ bre o nariz, encolhim ento do tecido em volta da boca e sulcos radiais periorais (Fig. 54.8). M uitas vezes, há telangiectasias estriadas, p a rti­ cularm ente na face e nas m ãos. A pele acom etida fica endurecida, lisa e aderida às estruturas subjacentes; m uitas vezes, tam bém há hiper e hipopigm entação. O fenôm eno de R aynaud (palidez, cianose e h i­ perem ia reativa induzidas pelo frio) está presente em quase todos os pacientes e pode preceder, em m uitos anos, o desenvolvim ento da es­ cleroderm ia. A escleroderm ia linear é um a form a lim itada de doença que se apresenta em distribuição linear, sem elhante a um a faixa, e tende a envolver tanto as cam adas cutâneas profundas com o as su­ perficiais. A associação de calcinose cutânea, fenôm eno de Raynaud, dism otiiidade esofágica, esclerodactilia e telangiectasia denom ina-se

■ ESCLERODERMIA E MORFÉIA As alterações cutâneas da escleroderm ia (Cap. 323) geralm ente sur­ gem nas m ãos, pés e face, com episódios de edem a recorrente sem cacifo. A esclerose da pele com eça na extrem idade distai dos de-

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Figura 54.7

Esclerodermia que mostra esclerose acral e úlceras digitais focais.

Figura 54.8 Esclerodermia frequentemente resulta em desenvolvimento de fácies sem expressão, semelhante a máscara.

BIBLIOGRAFIA GJ: Paraneoplastic pemphigus. J Investig Dermatol Symp Proc 9:29, 2004 O l a s z EB, Ya n c e y KB: Bullous pemphigoid and related subepidermal autoimmune blistering diseases, in C urrent D irections in A uto im m u n ity: Dermatologic Im m u n ity , BJ Nickoloff, FO Nestle (eds). Basel, Karger Press, 2008, pp 141-166 Pa y n e AS et al: Desmosomes and disease: Pemphigus and bullous impetigo. Curr Opin Cell Biol 16:536,2004 S o n t h e i m e r RD: Skin manifestations of systemic autoimmune connective tissue disease: Diagnostics and therapeutics. Best Pract Res Clin Rheumatol 18:429,2004

A nhalt

Doenças de Pele Imunologicamente Mediadas

síndrome CREST. Relataram -se anticorpos anticentrôm eros em um percentual m uito alto de pacientes com a síndrom e CREST, m as em pequena m inoria dos pacientes com escleroderm ia. A biópsia cu tâ­ nea revela o espessam ento da derm e e hom ogeneização dos feixes de colágeno. A m icroscopia de im unofluorescência direta da pele lesio­ nada costum a ser negativa. A m orféia é caracterizada p or espessam ento e esclerose localiza­ dos da pele, predom inando no tronco. Esse distúrbio pode acom eter crianças ou adultos. Com eça com placas eritem atosas ou róseas que se tornam escleróticas, desenvolvem hipopigm entação central e apresen­ tam um a borda eritem atosa. Na m aioria dos casos, os pacientes têm apenas um a ou poucas lesões, e a doença é denom inada morféia loca­ lizada. Em alguns pacientes, há dissem inação cutânea das lesões sem acom etim ento sistêmico, form a denom inada morféia generalizada. M uitos adultos com m orféia generalizada apresentam distúrbios reum áticos concom itantes ou outros distúrbios autoim unes. A bióp­ sia cutânea da m orféia é indistinguível daquela da escleroderm ia. A escleroderm ia e m orféia são geralm ente m uito resistentes ao tra ta ­ m ento. Por isso, utiliza-se a fisioterapia com o auxílio para evitar as contraturas articulares e m anter a função. As opções de tratam e n ­ to para doença inicial rapidam ente progressiva incluem fototerapia (UVA1 ou PUVA) ou m etotrexato 15 a 20 m g p o r sem ana isolada­ m ente ou em com binação com glicocorticoides diários.

A fasciite difusa com eosinofilia é um a entidade clínica que às vezes pode ser confundida com escleroderm ia. H á geralm ente iní­ cio súbito de tum efação, endu recim en to e eritem a dos m em bros, frequentem ente após grande esforço físico. As partes proxim ais dos m em bros (braços, antebraços, coxas e pernas) são acom etidas com m aior frequência do que as m ãos e os pés. E m bora esteja endureci­ da, a pele geralm ente não está aderida com o na escleroderm ia; pode haver contraturas precoces, secundárias ao acom etim ento fascial, os quais tam bém podem provocar a separação dos grupos m usculares, e as veias parecem afundadas (ou seja, o “sinal do sulco”). Tais acha­ dos cutâneos são acom panhados de eosinofilia no sangue periférico, aum ento da velocidade de hem ossedim entação e, às vezes, hipergam aglobulinem ia. A biópsia de áreas p rofundas da pele acom etida revela inflam ação e espessam ento da fáscia profunda que recobre o m úsculo. Em geral se encontra um infiltrado inflam atório com posto de eosinófilos e células m ononucleares. Os pacientes com fasciite eo­ sinofílica parecem correr m aior risco de desenvolver insuficiência da m edula óssea ou outras anom alias hematológicas. Em bora a evolução final da fasciite eosinofílica seja incerta, m uitos pacientes respondem favoravelm ente ao tratam ento com prednisona em doses que variam de 40 a 60 m g/dia. A síndrom e da eosinofilia-mialgia - distúrbio relatado em um a epidem ia em 1989, associado à ingestão de L -triptofana fabricado p o r u m a única com panhia japonesa - é u m distúrbio m ultissistêm ico que se caracteriza p o r m ialgias debilitantes e eosinofilia absoluta, associado a várias com binações de artralgias, sintom as pulm onares e edem a periférico. Em u m a fase subsequente (3 a 6 m eses após os sintom as iniciais), esses pacientes frequentem ente apresentam alte­ rações cutâneas esclerodérm icas localizadas, p erd a pon d erai e/ou n e u ro p atia (Cap. 323). A causa exata desta síndrom e, que pode se assem elhar a outras afecções cutâneas escleróticas, é desconhecida. N o entanto, os lotes im plicados de L -triptofana estavam c o n ta m i­ nados p o r 1, 1-etilideno bis[triptofana], co n tam in an te que pode ser patogênico ou um m arc ad o r p a ra o u tra substância que provoque esse distúrbio.

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CA PÍTULO

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Farmacodermias Kanade Shinkai Robert S. Stern Bruce U. W introub As reações cutâneas situam -se entre as m ais freqüentes reações a d ­ versas aos fárm acos. A m aioria é benigna, m as algum as podem ser potencialm ente fatais. O reconhecim ento im ediato de reações gra­ ves, a suspensão do m edicam ento e as intervenções terapêuticas apropriadas podem m inim izar a toxicidade. Este capítulo enfoca as farm acoderm ias causadas por m edicam entos sistêmicos; abrange a incidência, características e a patogenia, bem com o fornece algum as diretrizes sobre o tratam ento, determ inação da etiologia e futura u ti­ lização dos fármacos.

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 432

USO DE FÁRMACOS VENDIDOS COM PRESCRIÇÃO NOS EUA Nos EUA, m ais de 3 bilhões de prescrições para m ais de 60.000 pro d u to s farm acêuticos, que incluem m ais de 2.000 agentes ativos diferentes, são a d m in istrad o s anualm ente. S om ente os pacientes internados em hospitais recebem anualm ente cerca de 120 m ilhões de procedim entos de terapia m edicam entosa, e m etade dos norte-am ericanos adultos recebe fárm acos prescritos regularm ente em atendim entos am bulatoriais. M uitos pacientes usam m edicam entos isentos de prescrição que podem causar reações cutâneas adversas.

INCIDÊNCIA DE REAÇÕES CUTÂNEAS Vários estudos de coorte de grande p o rte estabeleceram que um a reação cutânea aguda a fárm acos afetou cerca de 3% dos pacientes internados. As reações costum am ocorrer alguns dias até 4 sem anas após o início da terapia. M uitos fárm acos de uso com um são associados a um a taxa de 1 a 2% de exantem as durante os experim entos clínicos anteriores à com ercialização. O risco frequentem ente é m ais alto quando os m edicam entos são usados em populações não selecionadas. A taxa pode atingir 3 a 7% para a amoxicilina, sulfametoxazol e m uitos anti­ convulsivantes, podendo ser ainda m ais alta com os agentes anti-HIV. Além das erupções agudas, um a variedade de doenças cutâneas pode ser induzida ou exacerbada pela utilização prolongada de fár­ m acos (p. ex., prurido, pigm entação, distúrbios nas unhas ou cabelos, psoríase, penfigoide e pênfigo). Estas reações m edicam entosas não são freqüentes, m as nem sua incidência nem seu im pacto na saúde pública foram avaliados. Em um a série de 48.005 pacientes internados durante um período de 20 anos, o exantem a m orbiliform e (91%) e a urticária (6%) foram as reações cutâneas mais freqüentes. As reações graves na verdade são dem asiadam ente raras para serem detectadas nestes coortes. Em bora raras, as reações cutâneas graves aos fárm acos têm um im pacto im ­ portante na saúde e avaliação do risco versus benefício dos m edica­ m entos devido às seqüelas significativas, incluindo a m ortalidade. Em um estudo prospectivo em am biente hospitalar, o exantem a m edicam entoso era responsável pela hospitalização, aum entava a d u ­ ração da perm anência no hospital ou era am eaçador da vida. A lgu­ m as populações apresentam m aior risco de reações aos fárm acos: os pacientes com doenças vasculares do colágeno, receptores de enxefto de m edula óssea e aqueles com infecção aguda p o r vírus Epstein-Barr. A fisiopatologia subjacente a essa associação é desconhecida. Tam bém ficou estabelecido que a infecção pelo HIV aum enta o risco de alergia m edicam entosa, incluindo reações graves de hipersensibi­ lidade (Cap. 189), o que se com provou com m uitos fárm acos, mas tem sido avaliado principalm ente com o sulfam etoxazol. Até 40% dos pacientes infectados pelo H IV tiveram reações cutâneas quando

tratados com altas doses, e cerca de 15% reagiram à m esm a dosagem que induziu erupção em 3 a 5% das populações não infectadas pelo HIV. A inda não se sabe com o o H IV prom ove sensibilidade a deter­ m inados m edicam entos ou a seus m etabólitos.

PATOGENIA DAS REAÇÕES MEDICAMENTOSAS A pele é com um ente afetada pelas reações adversas aos fárm acos. A lista de condições que podem ser desencadeadas p o r m edicam entos inclui quase todas as doenças derm atológicas. As respostas cutâne­ as adversas a fárm acos p o d e m surgir com o resultado de m ecanis­ m os im unológicos e não im unológicos. Exem plos de repostas que surgem a p a rtir de m ecanism os não im unológicos são as alterações pigm entares relacionadas ao acúm ulo na derm e de am iodarona, a n ­ tim aláricos, m inociclina, quinolonas, alteração dos folículos pilosos por antim etabólitos e lipodistrofia associada a efeitos m etabólicos de m edicam entos anti-HIV. Estes efeitos colaterais são em sua m aioria tóxicos, previsíveis e frequentem ente p o d em em parte ser evitados p or m edidas preventivas simples.

■ REAÇÕES MEDICAMENTOSAS IMUN0LÓGICAS As evidências sugerem um a base im unológica p ara a m aioria das erupções m edicam entosas agudas, benignas ou graves. C lones de células T fárm aco-específicos p o d em originar-se do sangue ou de lesões cutâneas de pacientes com um a variedade de alergias m ed i­ cam entosas, sugerindo fortem ente que os fárm acos p odem ser re­ conhecidos com o antígenos pelas células T hum anas e de que estas células T desem penham um papel n a alergia m edicam entosa. Clones específicos foram obtidos com a penicilina G, amoxicilina, cefalosporinas, sulfametoxazol, fenobarbital, carbam azepina, lam otrigina (isto é, m uitas das m edicações que frequentem ente constituem causa de erupções m edicam entosas). Tanto os clones de CD4 com o os de C D 8 foram obtidos; entretanto, seus papéis específicos nas m anifestações de alergia não foram elucidados. A apresentação do fárm aco às célu­ las T era M H C -restrita e pode envolver complexos hapteno-peptídio form ados entre fárm acos ou m etabólitos reativos e proteínas endógenas célula-superfície. Após o fárm aco induzir a um a resposta im une, o fenótipo final da reação provavelm ente depende da natureza dos efetores: células T citotóxicas (C D 8+) em reações bolhosas e de determ inada hipersen­ sibilidade, quim iocinas para reações m ediadas p or neutrófilos ou eo­ sinófilos, e colaboração com células B para a produção de anticorpos específicos para as reações urticariform es.

Reações imediatas Essas reações im ediatas d ependem da liberação de m ediadores da inflam ação pelos m astócitos do tecido ou pelos leucócitos basofílicos circulantes. Estes m ediadores consistem na histam ina, leucotrienos, prostaglandinas, fator de ativação das plaquetas, enzim as e proteoglicanos. Os fárm acos podem desencadear a liberação do m ediador diretam ente (reação anafilactoide) ou p o r m eio de anticorpos IgE-específicos. Estas reações em geral m anifestam -se na pele e sistemas gastrintestinal, respiratório e cardiovascular (Cap. 317). Os sinais e sintom as prim ários incluem o pru rid o , urticária, náuseas, vôm itos, cólicas abdom inais, broncospasm o, edem a laríngeo e, ocasionalm en­ te, choque anafilático com hipotensão e m orte. Eles ocorrem em um período de m inutos após a exposição ao fárm aco. Os fárm acos anti-inflam atórios não esteroides (AINES), inclusive o ácido acetilsalicí­ lico, e os m eios de contraste, são causas freqüentes de degranulação direta de m astócitos ou de reações anafilactoides que podem ocorrer na prim eira exposição. As penicilinas e relaxantes m usculares usados na anestesia geral são as causas m ais freqüentes de reações m edica­ m entosas dependentes da IgE, que requerem sensibilização prévia. A liberação dos m ediadores é desencadeada quando conjugados proteicos de fárm acos polivalentes fazem ligação cruzada com as m olé­ culas de IgE fixadas nas células sensibilizadas. D eterm inadas vias de adm inistração favorecem padrões clínicos diferentes (p. ex., efeitos gastrintestinais por via oral, efeitos circulatórios por via intravenosa).

Reações dependentes de imunocomplexo A doença do soro é produzida por depósitos teciduais de im unocom plexos circulantes com consum o de com plemento. Caracteriza-se por febre, artrite, nefrite, neurite, edem a e um exantema urticariform e, p a ­ puloso ou purpúrico (Cap. 326). Foi descrita pela prim eira vez após a adm inistração de soro não hum ano, atualm ente ocorre com anticor­ pos m onoclonais e outros m edicam entos semelhantes. Na doença do soro clássica, os sintomas desenvolvem-se 6 dias ou mais após a expo­ sição ao fármaco, representando o período latente o tem po necessário para sintetizar o anticorpo. A adm inistração de cefalosporina pode es­ tar associada a um a reação clinicamente sem elhante à doença do soro (serum sickness-like) em crianças. O m ecanism o dessa reação é desco­ nhecido, mas não está relacionado com a ativação do com plem ento e não tem form ação de im unocom plexo, vasculite ou doença renal. As vasculites cutânea ou sistêm ica, com plicações m ed icam en ­ tosas cutâneas relativam ente raras, tam bém p odem ser resultado do depósito de im unocom plexo (Cap. 326).

Hipersensibilidade tardia

Fatores genéticos e farmacodermias D eterm inantes genéticos podem predispor um indivíduo a reações m edicam entosas graves que afetam ou o m etabolism o do fárm aco ou as resposta im unológicas aos fárm acos. Os polim orfism os nas enzim as do citocrom o P450 p odem au m en tar a suscetibilidade à toxicidade do fárm aco, destacando um papel para os efeitos farm acocinéticos ou farm acodinâm icos. T am bém se suspeitou de que um fenótipo acetilador lento aum enta o risco de exantem a a p a rtir das sulfonam idas. E ntretanto, em dois coortes prospectivos de grande porte de pacientes infectados com H IV tratados com sulfonam idas, não foi encontrada associação entre a erupção m edicam entosa e o genótipo de acetilação. Associações entre hipersensibilidades m edicam entosas e haplotipos HLA tam bém sugerem um papel im portante para os m ecanis­ m os imunes. A hipersensibilidade ao m edicam ento anti-H IV abacavir está fortem ente associada a HLA B*5701. Em Form osa (Taiwan), em um a população hom ogênea de chineses H an, observou-se um a associação de 100% entre SSJ ou NET relacionada com a carbam azepina e HLA B*1502. Na m esm a população, o u tra associação de 100% foi encontrada entre SSJ, N ET ou síndrom e de hipersensibilidade/reação m edicam entosa com eosinofilia e sintom as sistêm i­ cos (RMESS) relacionada com o alopurinol e HLA B*5801. O utras reações m edicam entosas adversas cutâneas foram ligadas a outros haplotipos HLA. E ntretanto, as fortes associações en contradas em Taiwan não foram observadas em outros países com populações mais heterogêneas. O desenvolvim ento de exames de triagem m oleculares para a hipersensibilidade ao abacavir está em andam ento com o m o ­

APRESENTAÇÃO CLÍNICA DAS FARMACODERMIAS ■ REAÇÕES CUTÂNEAS NÃO IMUNES Exacerbação ou indução de doenças dermatológicas U m a variedade de agentes pode exacerbar doenças preexistentes ou algum as vezes induzir a um a doença que pode ou não desaparecer após a suspensão do m edicam ento indutor. Por exemplo, os AINES, lítio, betabloqueadores, antagonistas da citocina T N F -a e inibidores da enzim a de conversão da angiotensina (ECA) podem exacerbar a psoríase em placas, enquanto os antim aláricos e os glicocorticoides sistêm icos podem piorar a psoríase pustulosa. A acne pode ser in ­ duzida p o r glicocorticoides, androgênios, lítio e antidepressivos. A m inociclina e os diuréticos tiazídicos podem exacerbar o lúpus erite­ m atoso sistêmico subagudo, e o pênfigo p ode ser induzido pela D-penicilam ina, captopril e outros inibidores da ECA. A furosem ida está associada a penfigoide bolhoso induzido p or fárm acos. A hipótese de que um fárm aco possa ser responsável deve sem pre ser considerada, especialm ente nos casos com apresentação clínica atípica.

Erupções por fotossensibilidade As erupções p o r fotossensibilidade em geral são m ais acentuadas nas áreas expostas ao sol, m as p odem estender-se para as áreas protegi­ das do sol. O m ecanism o é quase sem pre fototóxico. As reações foto­ tóxicas são sem elhantes às queim aduras solares e podem ocorrer com a prim eira exposição ao fárm aco. Pode o correr form ação de bolhas na pseudoporfiria relacionada com fárm acos. A gravidade das rea­ ções depende do nível de fárm aco no tecido, de sua eficiência com o fotossensibilizador e da extensão da exposição aos com prim entos de onda de luz ultravioleta (UV) (Cap. 56). Os fárm acos fotossensibilizantes com uns, adm inistrados por via oral, incluem m uitas flu o ro q u in o lo n as e antibióticos tetraciclina. O utros fárm acos m enos freq u en tem en te en co n trad o s são a clor­ prom azina, tiazídicos e vários AINES (ibuprofeno, naproxeno, piroxicam ). O voriconazol po d e resultar em fotossensibilidade grave e envelhecim ento fotoinduzido acelerado em determ inados receptores de transplantes. Pelo fato de a UV-A e de a luz visível, que desencadeiam estas reações, não serem facilm ente absorvidas p o r filtros solares não opa­ cos e serem propagadas através do vidro da janela, as reações p or fo­ tossensibilidade podem ser difíceis de bloquear. As reações de fotossensibilidade dim inuem com a suspensão do fárm aco ou da radiação UV, uso de filtros solares de alta potência que bloqueiam a luz UV-A e tratam e n to da reação com o se fosse um a queim adura solar. Raram ente, os indivíduos desenvolvem reatividade persistente à luz, e precisam evitar, p o r longo prazo, a exposição à luz solar.

Farmacodermias

A hipersensibilidade tardia determ inada p o r células T fárm aco-específicas é, provavelm ente, o m ecanism o m ais im p o rtan te na etio­ logia das erupções m edicam entosas m ais com uns - erupções m orbiliform es - bem com o de form as raras e graves, com o a síndrom e da hipersensibilidade, pustulose exantem atosa generalizada aguda (PEGA), síndrom e de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise e p id érm i­ ca tóxica (NET). As células T fárm aco-específicas foram detectadas nesses tipos de erupções m edicam entosas. A inda n ão se sabe porque a estim ulação da célula T po r m edicam entos leva a reações que são clinicam ente tão diversas. Diferente do que se acreditou d urante anos, o antígeno é m ais frequentem ente o fárm aco original em si e não seus m etabólitos. As células T citotóxicas fárm aco-específicas foram detectadas nas lesões cutâneas do eritem a pigm entado fixo e da NET. Nessa últim a, bolhas que resultam de acúm ulo de líquido intersticial sob a epiderm e necrosada contêm linfócitos T reativos a linfócitos e ceratinócitos autólogos em um a via fárm aco-específica, restrita ao HLA e m ediada pela perforina/granzim a. Clones fárm aco-específicos que p roduzem CXCL8, um a quim iocina que atrai neutrófilos, foram obtidos de biópsias cutâneas de pacientes com PEGA, um a reação m edicam entosa m ediada p or neutrófilos.

delo para im plem entação de exam e farm acogenético individualizado na prática clínica.

Alterações na pigmentação Os fárm acos, sejam sistêm icos ou tópicos, podem causar um a varie­ dade de alterações pigm entares na pele. Os contraceptivos orais p o ­ dem induzir ao m elasm a. O uso p o r longo período de m inociclina, pefloxacina e am iodarona pode causar um a pigm entação cinza-azulada. Altas doses de fenotiazina a longo prazo resultam em pigm enta­ ção m arrom -acinzentada das áreas expostas ao sol. Inúm eros agentes quim ioterápicos contra o câncer podem ser associados a padrões ca­ racterísticos de pigm entação (p. ex., bleom icina, bussulfano, daunorrubicina, ciclofosfam ida, hidroxiureia e m etotrexato). As alterações da pigm entação tam bém p o d em o co rrer nas m em branas m ucosas (bussulfano), unhas (zidovudina), cabelos e dentes.

Necrose cutânea devido à varfarina Esta reação rara em geral ocorre entre o terceiro e o décim o dias de terapia com varfarina, em geral nas m ulheres. Os locais com uns são os seios, as coxas e nádegas (Fig. 55.1). As lesões são nitidam ente dem arcadas, eritem atosas, endurecidas e purpúricas, p o dendo p ro ­ gredir, form ando bolhas grandes, irregulares e hem orrágicas com

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diuréticos (acetazolam ida), anticonvulsivantes (fenitoína), agentes im unossupressores, psoralenos e zidovudina. As alterações na cor ou estrutura dos cabelos são efeitos adversos incom uns de m edicam entos. A descoloração dos cabelos pode ocor­ rer com a cloroquina, IFN -, agentes quim ioterapêuticos e inibidores da tirosinoquinase. As alterações na estrutura capilar foram observa­ das em pacientes que receberam inibidores do receptor do fator de crescim ento epidérm ico (EGFR).

Distúrbios ungueais induzidos por fármacos

Figura 55.1

Necrose por varfarina.

Os distúrbios ungueias relacionados com fárm acos em geral envol­ vem várias ou as 20 unhas e precisam de m eses para desaparecer após a suspensão do agente agressor. A patogenia é m ais frequentem en­ te tóxica. As alterações ungueais induzidas p o r fárm acos incluem a linha de Beau (depressão transversal da lâm ina ungueal), onicólise (descolam ento da parte distai da lâm ina ungueal), onicom adese (des­ colam ento da parte proxim al da lâm ina ungueal), pigm entação e paroníquia (inflam ação da pele periungueal).

Onicólise

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

subsequentes necrose e form ação de escaras de cicatrização lenta. Essas lesões podem ser am eaçadoras da vida. O desenvolvim ento da síndrom e não está relacionado com a dose do fárm aco, e a evolução não é alterada pela descontinuação do fárm aco após o início da erupção. As reações à varfarina estão associadas à deficiência de proteína C. A anticoagulação da varfarina nos pacientes heterozigotos para a deficiência de p roteína C causa um a queda íngrem e dos níveis circulantes de proteína C, perm itindo hipercoagulabilidade e trom bose na m icrovasculatura cutânea, com áreas resultantes de necrose. Reações sem elhantes foram associadas à heparina. A necrose induzida pela heparina pode apresentar aspectos clinicam ente sem elhantes, m as provavelm ente é causada pela agrega­ ção de plaquetas induzida pela heparina com a subsequente oclusão dos vasos sanguíneos; pode afetar áreas adjacentes ao local da injeção ou locais mais distantes se infundido. A necrose cutânea induzida pela varfarina é tratad a com v ita­ m ina K, heparina e cuidado intensivo de feridas. O tratam ento com concentrados de proteína C tam bém pode ser útil.

Distúrbios capilares induzidos por fármacos Perda de cabelos induzida por fármacos

As m edicações podem afetar os folículos pilosos em duas fases diferentes de seu ciclo de cresci­ m ento: anágeno (crescim ento) e telógeno (repouso). O eflúvio anágeno ocorre em um período de dias após a adm inistração do fármaco, especialm ente com antim etabólitos ou outros fárm acos quim ioterápicos. Em contrapartida, no eflúvio telógeno, o atraso é de 2 a 4 meses após o início de um a nova m edicação, ou após parto, doença aguda ou estresse grave. Em casos relacionados com fárm acos, am bos ocor­ rem com o um a alopecia difusa não cicatricial, na m aioria dos casos frequentem ente reversível após a interrupção do agente responsável. A prevalência e intensidade da alopecia dependem do fárm aco assim com o da predisposição individual. Relatou-se que um n ú m e ­ ro considerável de fárm acos induz à p erd a de cabelos, tais com o os agentes antineoplásicos (agentes alcilantes, bleom icina, alcalóides da vinca, com postos de platina), anticonvulsivantes (carbam azepina, valproato), fárm acos anti-hipertensivos (betabloqueadores), antide­ pressivos, fárm acos antitireoideos, interferons (IFN), contraceptivos orais e agentes hipolipêm icos.

Hirsutismo O hirsutism o é um crescim ento excessivo de pelos ter­ m inais com padrão de crescim ento piloso m asculino em um a m u ­ lher, m ais frequentem ente na face e tronco. Resulta de estim ulação androgênica dos folículos pilosos sensíveis ao h orm ônio. Os esteroides anabólicos, contraceptivos orais do tipo proges­ terona não esteroide, testosterona e c orticotropina p odem induzir hirsutism o. Hipertricose

Difere do h irsutism o p o r estar localizada prin cip al­ m ente na testa e regiões tem porais da face. Em geral é reversível. Os fárm acos responsáveis pela hip ertrico se consistem em a n ti-in fla ­ m atórios, glicocorticoides, vasodilatadores (diazoxida, m inoxidil),

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Pode ocorrer com as tetraciclinas, fluoroquinolonas, fenotiazinas e psoralenos, assim com o nas pessoas que tom am AINES, captopril, retinoides, valproato de sódio e m uitos agentes quim ioterápicos, com o as antraciclinas ou taxanos, tais com o o paclitaxel e docetaxel. O risco de onicólise em pacientes que recebem fármacos citotóxicos pode ser aum entado pela exposição à luz solar.

Onicomadese

É causada p o r parada tem porária da atividade mitótica da m atriz ungueal. E ntre os fárm acos com uns relatados como indutores de onicom adese, estão a carbam azepina, o lítio, retinoides e agentes quim ioterapêuticos, com o a ciclofosfam ida e vincristina.

Paroníquia A paroníquia e granulom a piogênico m últiplo com abs­ cessos periungueais progressivos e dolorosos dos dedos das mãos e dos pés são um efeito colateral dos retinoides sistêmicos, lam ivudina, indinavir e anticorpos m onoclonais antiEGFR (cetuximabe, gefitinibe). Mudança de cor das unhas A lguns fárm acos, com o as antraciclinas, taxanos, fluoruracila e zidovudina, podem induzir à hiperpigm enta­ ção do leito ungueal p or m eio da estim ulação do m elanócito. Parece ser reversível e dependente da dose.

Prurido C onstitui um sintom a com um da m aioria das erupções m edicam en­ tosas, m as tam bém pode ocorrer sem lesões cutâneas com o a única m anifestação de intolerância ao fárm aco. Pode o correr p rurido in­ tenso em até 50% dos pacientes africanos tratados com antim aláricos e leva à adesão insatisfatória ao tratam ento. E m uito m ais raro nos caucasianos.

■ REAÇÕES CUTÂNEAS IMUNES: BENIGNAS Erupções maculopapulosas As erupções m orbiliform es ou m aculopapulosas (Fig. 55.2) são as m ais com uns entre todas as reações induzidas p o r fárm acos. Fre­ q uentem ente com eçam no tro n c o ou em áreas in tertrig in o sas e consistem em m áculas e pápulas eritem atosas frequentem ente sim é­ tricas e que podem tornar-se confluentes. O envolvim ento das m em ­ branas m ucosas é incom um com exceção da descam ação dos lábios; a erupção pode estar associada a p ru rid o m od erad o a intenso e fe­ bre. O diagnóstico raram ente é auxiliado p o r exam es laboratoriais. A biópsia cutânea é inútil porque m ostra pele n orm al ou alterações m uito brandas e não específicas. Um exantem a viral é a principal consideração diagnóstica diferencial, especialm ente em crianças, e doença do enxerto versus hospedeiro no am biente clínico adequado. A ausência de enantem as, de sintom as nas orelhas, nariz, garganta, bem com o no trato respiratório superior, e o polim orfism o das le­ sões cutâneas sustentam o diagnóstico de erupção m edicam entosa em detrim ento da viral. As reações m aculopapulosas em geral desenvolvem -se em um período de 1 sem ana do início da terapia e d uram m enos de 2 sem a­ nas. Ocasionalm ente, estas erupções dim inuem com o uso contínuo do fárm aco responsável. C om o a erupção tam bém po d e piorar, o

A h iperpigm entação frequentem ente ocorre após a resolução da inflam ação aguda. C om readm inistração, a lesão recorre no m es­ m o local (isto é, fixa). As lesões frequentem ente envolvem os lábios, m ãos, pernas, face, genitália e m ucosa oral, causando um a sensação de queim ação. A m aioria dos pacientes apresenta m últiplas lesões. As erupções m edicam entosas fixas foram associadas à pseudoefedrina (frequentem ente um a reação não pigm entada), fenolftaleína (em laxantes), sulfonam idas, tetraciclinas, AINES e barbitúricos. O teste de contato foi usado na E uropa para ajudar a estabelecer a etiologia.

■ REAÇÕES CUTÂNEAS IMUNES: GRAVES Vasculite

Figura 55.2 Erupção medicamentosa morbiliforme.

Urticária/angioedema A urticária é o segundo tipo m ais freqüente de farm acoderm ia. E n ­ tretanto, a alergia medicamentosa explica não m ais que 10 a 20% dos casos de urticária aguda. É um a reação cutânea caracterizada p or pápulas verm elhas, pruriginosas, de tam an h o s variados. As lesões isoladas raram ente d uram m ais de 24 horas. Edem a pro fu n d o nos tecidos dérm icos e subcutâneos, é conhecido com o angioedema, o qual pode envolver as m em branas m ucosas respiratórias e g a strin ­ testinais. A urticária e o angioedem a p odem ser parte de um a reação anafilática potencialm ente fatal. A urticária induzida p o r fárm acos pode ser causada p or três m e­ canismos: por um m ecanism o IgE-dependente, p o r im unocom plexos circulantes (doença do soro) e pela ativação não im unológica das vias efetoras. As reações urticarianas dependentes de IgE em geral ocor­ rem dentro de 36 horas de exposição ao fárm aco, m as podem ocorrer dentro de m inutos. A urticária induzida p or im unocom plexos asso­ ciada à doença do soro em geral ocorre 6 a 12 dias após a prim eira exposição. Nesta síndrom e, a erupção urticariana pode ser acom pa­ nhada de febre, hem atúria, artralgias, disfunção hepática e sintom as neurológicos. D eterm inados fárm acos, com o os AINES, inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II, e corantes radiográficos p odem in ­ duzir às reações urticariform es, angioedem a e anafilaxia na ausência de anticorpo fárm aco-específico p or m eio de degranulação direta de m astócitos. Em bora os inibidores da ECA, ácido acetilsalicílico, penicilina e hem ocom ponentes sejam as causas m ais freqüentes de erupções u r­ ticarianas, a urticária foi observada em associação com quase todos os fárm acos, os quais tam bém po d em causar urticária crônica que dura m ais de 6 meses. O ácido acetilsalicílico frequentem ente exa­ cerba este problem a. O tratam ento da urticária ou do angioedem a depende da gra­ vidade da reação e velocidade na qual está se desenvolvendo. Nos casos graves, com com prom etim ento respiratório ou cardiovascular, a epinefrina é a base da terapia, m as seu efeito é reduzido em pacien­ tes que usam betabloqueadores. O tratam ento com glicocorticoides sistêmicos, algum as vezes adm inistrados p o r via intravenosa, é útil. Além da suspensão do fárm aco, nos pacientes com apenas sintom as cutâneos e sem sintom as de angioedem a ou de anafilaxia, os anti-histam ínicos orais em geral são suficientes.

Eritema pigmentado fixo Estas reações são caracterizadas p o r um a ou m ais lesões eritem ato­ sas, nitidam ente dem arcadas, algum as vezes levando à form ação de bolhas.

Erupções pustulosas

Farmacodermias

fárm aco suspeito deve ser descontinuado, a m enos que seja essen­ cial. A nti-histam ínicos orais, em olientes e banhos relaxantes podem ajudar a aliviar o prurido. Cursos curtos de glicocorticoides tópicos potentes podem reduzir a inflam ação e os sintom as. O tratam ento com glicocorticoides sistêmicos raram ente é indicado.

A vasculite cutânea de p equenos vasos frequentem ente apresenta-se com o lesões purp ú ricas palpáveis que po d em ser generalizadas ou lim itadas às pern as ou a ou tras áreas d ependentes (Cap. 326). T am bém ocorrem lesões urticariform es, úlceras e bolhas h e m o rrá ­ gicas. Pode envolver outros órgãos, com o o fígado, rins, cérebro e articulações. Os fárm acos constituem u m a causa de 10-15% de to ­ dos os casos de vasculite. As infecções, neoplasias m alignas e doença vascular do colágeno são responsáveis pela m aioria dos casos não relacionados com fárm acos. A propiltiouracila induz a um a vasculite cutânea acom panhada de leucopenia e esplenom egalia. As alterações observadas através da im unofluorescência direta, nestas lesões, sugerem depósito de im u­ nocom plexos. Os fárm acos envolvidos na vasculite incluem alopuri­ nol, tiazídicos, sulfonam idas, outros agentes antim icrobianos e vários AINES. A presença de eosinófilos no infiltrado perivascular da bióp­ sia cutânea sugere etiologia m edicam entosa.

A PEGA é um padrão de reação raro, que frequentem ente é asso­ ciado à exposição a fárm acos. Em geral, com início na face ou nas áreas intertriginosas, pequenas pústulas não foliculares sobrejacentes à pele eritem atosa e edem atosa p odem coalescer e levar à ulceração superficial. A diferenciação entre esta erupção e a NET em seus es­ tágios iniciais pode ser difícil. U m a biópsia cutânea é im portante e m ostra pústulas esparsas na parte superior da epiderm e, e não necro­ se em toda a espessura da pele, que caracteriza a NET. H á febre com contagens elevadas dos neutrófilos e frequentem ente existe a suspeita de sepse. A psoríase pustulosa aguda é a principal consideração diag­ nóstica diferencial. A PEGA frequentem ente com eça em um período de poucos dias do início do tratam en to m edicam entoso, m ais notadam ente antibióticos. Para outros fárm acos associados (p.ex., diltiazem, cloroquina, hidroxicloroquina ou terbinafina), a PEGA começa m ais tarde: 7 a 14 dias após o início do tratam ento.

Síndrome de hipersensibilidade Inicialm ente descrita com fenitoína, a sín d ro m e de h ipersensibi­ lidade - reação m ultiorgânica in d u zid a p o r fárm acos - tam bém é conhecida com o RMESS (sín d ro m e de h ip ersensibilidade/reação m edicam entosa com eosinofilia e sintom as sistêm icos) e síndrome de hipersensibilidade induzida p o r fárm aco (SHIF). A presenta-se com o erupção eritem atosa d issem inada que po d e tornar-se pu rp ú rica ou liquenoide e é acom panhada de m uitas m anifestações: febre, edem as facial e periorbital, linfadenopatia generalizada e dolorosa, leucoci­ tose (frequentem ente com linfócitos atípicos e eosinófilos), hepatite e, algum as vezes, nefrite ou pneum onite. A reação cutânea em geral com eça 2 a 8 sem anas após o fárm aco ser iniciado e dura mais que as erupções brandas após a suspensão dele. Os sinais e sintom as podem persistir d urante várias sem anas, especialm ente aqueles associados à hepatite. A erupção recorre com a readm inistração, e as reações cruzadas entre os anticonvulsivantes arom áticos, com o a fenitoína, carbam azepina e barbitúricos, são freqüentes. O utros fárm acos que causam esta síndrom e incluem Iam otrigina, m inociclina, dapsona, alopurinol e sulfonam idas, assim com o o abacavir e zalcitabina nos pacientes infectados pelo HIV. A hipersensibilidade a m etabólitos de fárm acos reativos, hidroxilam ina p ara sulfam etoxazol e areno-óxido para anticonvulsivantes arom áticos, p o d em estar envolvidos na p a­ togenia da RMESS. A reativação dos herpesvírus, especialm ente do

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h erpesvírus 6, foi relatada com o freqüente nesta síndrom e. O p a ­ pel da infecção viral ainda não está esclarecido; ela pode contribuir para as m anifestações de longa duração, com o a hepatite ou encefa­ lite. R elataram -se taxas de m ortalidade de até 10%; a m ortalidade é m ais alta em associação com hepatite. Os glicocorticoides sistêm i­ cos (prednisona, 1,5 a 2 m g/kg p or dia) devem ser iniciados com redução lenta durante 8-12 sem anas. Os glicocorticoides tópicos de alta potência tam bém p o d em ser úteis. Em todos os casos, a rápida suspensão do fárm aco suspeito é necessária. Os pacientes devem ser rigorosam ente m onitorados para desaparecim ento da disfunção o r­ gânica e para o desenvolvim ento de tireoidite autoim une de início tardio (até 6 m eses).

Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

SSJ e N E T são caracterizadas p or bolhas e descolam ento epidérm ico resultante de necrose epidérm ica na ausência de inflam ação dérm ica substancial. O term o síndrome de Stevens-Johnson é hoje utilizado para descrever os casos com bolhas que se desenvolvem em lesões em alvo, m áculas escuras ou purpúricas nas quais o envolvim ento da m ucosa é significativo e a form ação de bolhas na área de superfície corporal total e o subsequente descolam ento são inferiores a 10%. O term o sobreposição de síndrom e de Stevens-Johnson/necrólise epidér­ mica tóxica é usado para descrever os casos com 10 a 30% de desco­ lam ento, e o term o NET para descrever os casos com m ais de 30% de descolam ento. O eritem a polim orfo m aior é hoje considerado pela m aioria com o diferente da SSJ. O eritem a m ultiform e (EM) é carac­ terizado p or envolvim ento da m ucosa e verdadeiras lesões “em alvo” ou lesões em alvo elevadas atípicas frequentem ente m ais acralm ente distribuídas e com extensão lim itada de descolam ento epidérm ico. O EM é m ais frequentem ente desencadeado p o r infecções, p articular­ m ente pelo herpesvírus simples ou mycoplasma pneumoniae. Os pacientes com a SSJ, SSJ/NET ou NET inicialm ente apresen­ tam -se com sintom as agudos, lesões cutâneas dolorosas, febre de m ais de 39°C, dor de garganta e conjuntivite resultante de lesões na m em brana m ucosa e oculares. Os acom etim entos intestinal e p u l­ m o n ar estão associados a prognóstico som brio assim com o o des­ colam ento epidérm ico em m aior extensão e a idade avançada. Cerca de 10% e 30% das pessoas acom etidas pela SSJ e NET m o rrem da doença, respectivam ente. Os fárm acos que m ais com um ente causam a SSJ ou NET são as sulfonam idas, nevirapina, alopurinol, lam otrigina, anticonvulsivantes arom áticos e os AINES da classe oxicam. Atualm ente, a SSJ e NET não têm tratam ento de eficácia com prova­ da. Os m elhores resultados advêm do diagnóstico precoce, desconti­ nuação im ediata de qualquer fárm aco suspeito, terapia de suporte e dando-se m aior atenção às complicações oculares e infecção. A bióp­ sia cutânea de corte congelado po d e ajudar no diagnóstico rápido. A terapia com glicocorticoides sistêm icos (prednisona 1 a 2 m g/kg) pode ser útil no início da evolução da doença, m as o uso de glico­ corticoides sistêm icos p o r longo prazo tem sido associado a m aior m ortalidade. Após o entusiasm o inicial pelo uso de im unoglobulina intravenosa (IGIV) no tratam ento de SJS/NET, alguns dados recentes sugerem que é improvável que a IGIV beneficie esses pacientes. Fal­ tam m ais estudos random izados para um a avaliação m ais definitiva do benefício potencial dos glicocorticoides sistêm icos e IGIV, e eles são de difícil realização, m as são necessários.

FÁRMACOS DE INTERESSE ESPECIAL

■ PENICILINA A incidência de reações cutâneas decorrentes da penicilina é de cer­ ca de 1%. A proxim adam ente 85% das reações cutâneas são m orbiliform es, e p or volta de 10% são u rticária ou angioedem a. A anafilaxia e doença do soro parecem ser causadas p o r anticorpos anti-IgE no soro. As reações tardias, principalm ente as erupções m aculopapulo­ sas, são m uito m ais com uns com as am inopenicilinas, envolvendo 4 a 7% dos usuários. A questão de reatividade cruzada entre os antibió­ ticos betalactâm icos e a prevenção do risco de anafilaxia é discutida adiante (Tratam ento de um paciente com erupção m edicam entosa). A proxim adam ente 10% dos pacientes com alergias a penicilina tam ­ bém irão desenvolver reações alérgicas a antibióticos da classe das cefalosporinas.

■ FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES A m aioria dos AINES, incluindo o ácido acetilsalicílico, causa sin­ tom as im ediatos sem elhantes à alergia nos indivíduos suscetíveis. A proxim adam ente 1% das pessoas tem u rticária ou angioedem a, e raram ente (0,5%) os indivíduos apresentam rinossinusite e asma. A urticária/angioedem a pode dem orar até 24 horas para se m a­ nifestar e ocorre em qualquer idade. A síndrom e da rinossinusite-asm a geralm ente desenvolve-se em um p eríodo de 1 hora após a adm inistração do fármaco. Recorrências são freqüentes, p odendo ser com plicadas p or infecções nasal e sinusal, polipose, secreção sangui­ nolenta e eosinofilia nasal. Em m uitos indivíduos com esta síndrom e, a asm a potencialm ente fatal p ode o c o rre r sem pre que AINES são subsequentem ente ingeridos. As provas da associação entre os sin­ tom as e o uso de AINES requerem história bem definida de sintomas após a ingestão do fárm aco ou um teste de provocação oral. O p ro­ cedim ento tem de ser conduzido apenas em am biente hospitalar por equipe experiente. A reatividade cruzada entre os AINES que inibem a ciclooxigenase (COX) 1 é com um , enquanto a reatividade aos inibi­ dores de COX-2 m ostra-se m enos freqüente. A reação é farm acoló­ gica, não sendo possível identificar os pacientes sensíveis aos AINES por m eio de avaliação do anticorpo anti-IgE p ara o ácido acetilsalicí­ lico, sensibilização linfocítica ou teste im unológico in vitro. O utras reações tam bém po d em o c o rre r com AINES, com o a fototoxicidade com m uitos agentes, um p adrão de pseudoporfiria frequentem ente relacionado com o naproxeno, hipersensibilidade/ RMESS (derivados do oxicam e inibidores da COX-2) e SSJ ou NET (fenilbutazona, derivados do oxicam).

■ ALOPURINOL

■ MEIO DE RADI0C0NTRASTE

Juntam ente com as sulfonam idas e antiepilépticos, o alopurinol é um a causa freqüente de erupções m aculopapulosas brandas (em pelo m enos 3% dos usuários) e podem causar reações m ais graves, com o hipersensibilidade/RM ESS e SSJ/NET; os pacientes com HLA B*5801 são altam ente suscetíveis a essas reações graves.

M uitos pacientes são expostos a agentes de radiocontraste, o que pode ser u m a causa de reações m edicam entosas adversas. Os meios de rad io co n traste de alta o sm olalidade apresentavam um a proba­ bilidade cerca de cinco vezes m aio r de in d u z ir à urticária ( 1%) ou anafilaxia do que os m eios m ais recentes com baixa osm olalidade. As reações graves são raras com u m ou o u tro tipo de m eio de con­ traste. C erca de 33% daqueles com reações b ran d as a exposição anterior reagem novam ente na reexposição. O pré-tratam ento com pred n iso n a e d ifenilidram ina reduz as taxas de reação. As pessoas com reação a m eio de contraste de alta osm olalidade deverão rece­

■ MEDICAÇÕES ANTI-HIV Em experim entos clínicos, a com binação de tratam entos antirretrovirais altam ente ativos foi frequentem ente associada a 10% ou mais de erupções medicamentosas. Dois fárm acos, nevirapina e abacavir, foram associados a riscos específicos.

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A nevirapina apresenta risco alto de erupções m aculopapulosas e risco m uito alto (cerca de 1 em 1.000) de SSJ ou NET. D em onstrou-se que o aum ento progressivo das doses diárias reduz o risco de erupção branda, m as não exclui o risco de reações graves. O abacavir está associado a 4 a 8% de risco de reação de h ip er­ sensibilidade, m arcante devido à associação de sintom as que sugerem reação de hipersensibilidade do tipo I (dispnéia, diarréia, pressão ar­ terial baixa, choque na readm inistração do fárm aco), bem com o si­ nais de hipersensibilidade tardia (exantem a, início tardio, hepatite). O risco é m ais baixo nos pacientes de origem africana e fortem ente correlacionado com HLA B*5701. As evidências apoiam o teste cutâ­ neo de contato para hipersensibilidade ao abacavir e outros m étodos de avaliação m olecular estão sendo desenvolvidos para identificar indivíduos suscetíveis.

ber m eios de baixa osm olalidade se estudos com contraste p o ste rio ­ res forem necessários. U m a nova associação en tre d e te rm in a d o s tipos de co n traste com gadolíneo e fibrose sistêm ica nefrogênica, foi relatada u m a con­ dição de pele esclerosante com envolvim ento raro de órgãos in te r­ nos; o com prom etim ento renal avançado pode ser um fator de risco im portante.

■ ANTICONVULSIVANTES

■ GLICOCORTICOIDES Tanto os glicocorticoides sistêm icos com o os tópicos causam um a variedade de alterações cutâneas, incluindo erupções acneiform es, atrofia, estrias bem com o o u tras características da síndrom e de Cushing. E, em doses suficientem ente altas, os glicocorticoides p o ­ dem retardar a cicatrização de úlceras. O s pacientes que usam gli­ cocorticoides apresentam risco m aior de infecções bacterianas, por leveduras e fungos, que p o d e m ser in terp retad as equivocadam ente com o erupções m edicam entosas, m as, em vez disso, são efeitos co­ laterais de fárm acos. A alergia aos glicocorticoides tam bém pode ocorrer com o derm atite de contato a form ulações tópicas ou com o reações sistêmicas, com o a anafilaxia.

■ TERAPIAS BIOLÓGICAS ■ SULFONAMIDAS

Causa duas reações cutâneas incom uns, m as reconhecíveis: d e rm a ­ tose bolhosa da IgA linear (erupção bolhosa transitória) e síndrome do hom em vermelho, a qual ocorre du ran te a infusão IV rápida de vancom icina. Acredita-se que isso seja um a reação anafilactoide rela­ cionada com a histam ina, caracterizada p or rubor, erupção m aculo­ papulosa difusa, hipotensão e, em casos raros, parada cardíaca.

Consistem nas citocinas, antagonistas da citocina e anticorpos m onoclonais. As reações no local da injeção constituem o evento adverso mais freqüente. A intensidade varia de verm elhidão branda até inflam a­ ção profunda e necrose. N a m aioria dos casos, o tratam ento pode ser continuado, e a intensidade das reações d im inui com o tem po. Assim com o se dá com todas as p roteínas estranhas, os anticor­ pos m onoclonais p o d em in d u z ir à urticária, angioedem a, reações anafiláticas e doença do soro. A pro d u ção de an tico rp o s inativadores do fárm aco p ode ocorrer, classicam ente com inflixim abe, e po d e ser evitada com a d m in istraç ão c o n co m ita n te de baixa dose de m etotrexato. A alopecia é um a com plicação com um da IF N -a. U m a dermatite pruriginosa altam ente específica é freqüente em pacientes que rece­ bem IFN e ribavirina p ara a hepatite C. A indução ou exacerbação de vários distúrbios im unom ediados, especialm ente lúpus eritem atoso, foram relatadas com interleucina 2, IF N -a, antifator de necrose tum oral a. O fator de estim ulação das colônias dos granulócitos p ode in d u ­ zir a várias derm atoses neutrofílicas, com o a síndrom e de Sweet e o pioderm a gangrenoso, p odendo exacerbar a psoríase.

■ AGENTES USADOS NA QUIMIOTERAPIA DO CÂNCER

■ AGENTES ANTIMALÁRICOS

C om o m uitos agentes usados na quim ioterapia co n tra o câncer in i­ bem a divisão celular, os elem entos rapidam ente proliferativos da pele, com o os cabelos, m em branas m ucosas e apêndices, são se n ­ síveis a seus efeitos. C om o resultado, a estom atite e alopecia estão entre os efeitos colaterais dependentes da dose m ais freqüentes da quim ioterapia. Várias anorm alidades ungueais foram descritas: o n i­ cólise, distrofia, linhas de Beau, linhas brancas e pigm entação. C elu­ lite estéril bem com o flebite e ulceração das áreas de pressão ocorrem com m uitos desses agentes. Tam bém foi relatado eritem a acral, que começa com disestesia acom panhada de verm elhidão e um a erupção palm oplantar edem atosa e dolorosa e é causado p o r citarabina, doxorrubicina, m etotrexato, hidroxiureia e 5-fluoruracila. A piridoxina alivia os sintom as de eritem a acral. U rticária, angioedem a e d e rm a ­ tite esfoliativa tam bém foram observados, assim com o hiperpigm en­ tação local e difusa. A hipersensibilidade à carboplatina ou cisplatina n ão é rara (com um a incidência de 10 a 20%) entre os pacientes que recebem tra ta ­ m entos m últiplos com estes fárm acos. É provavelm ente m ediada pela IgE. Reações m oderadas a graves, que incluem insuficiência respi­ ratória e hipotensão, tam bém são observadas em 10 a 20% dos p a ­ cientes que recebem paclitaxel, independente da pré-m edicação com glicocorticoides e antagonistas da histam ina H ( l) e H(2).

Os agentes antim aláricos são usados com o terapia para várias do en ­ ças cutâneas, incluindo as m anifestações cutâneas do lúpus e a eru p ­ ção polim orfa à luz, m as tam bém p odem induzir a reações cutâneas. A m ais freqüente é o p ru rid o , que ocorre em até 50% dos pacientes africanos que recebem c loroquina e po d e ser intenso o suficiente para levar à descontinuação do tratam ento. D istúrbios da pigm entação, com o a pigm entação negra da face, m em branas m ucosas e regiões pré-tibiais e subungueais, ocorrem com os antim aláricos. A q u inacrina (m epacrina) causa descoloração cutânea generalizada am arelada. Reações m enos freqüentes incluem erupções pustulosas (PEGA) e hipersensibilidade/RM ESS.

As sulfonam idas antibacterianas causam erupções cutâneas a um a taxa alta e encontram -se entre os fárm acos frequentem ente im plica­ dos na SSJ e NET. A com binação de sulfam etoxazol e trim etoprim a costum a induzir a reações cutâneas adversas em pacientes com Aids (Cap. 182). A dessensibilização frequentem ente é bem -sucedida nos pacientes de Aids com erupções m orbiliform es, m as não recom enda­ da aos pacientes de Aids que m anifestaram eritro d erm ia ou reação bolhosa em resposta à exposição anterior à sulfonam ida. As taxas de reação são m ais baixas com as sulfonam idas não antibacterianas, incluindo os diuréticos ou agentes antidiabéticos. A reatividade cruzada entre as sulfonam idas não antibacterianas e antibacterianas é, na m elhor das hipóteses, infrequente.

■ VANCOMICINA

Farmacodermias

O fenobarbital, fenitoína, carbam azepina e a lam otrigina estão asso­ ciados a m uitos tipos de reações graves em adultos e a um a alta inci­ dência de reações m enos graves em crianças. Estes fárm acos apresen­ tam riscos m ais altos de SSJ, NET e síndrom e de hipersensibilidade nos pacientes im unologicam ente norm ais. Existem associações fortes de HLA com toxicidade induzida por anticonvulsivantes em chineses H an (ver anteriorm ente). Os anticonvulsivantes arom áticos podem induzir a um a síndrom e de pseudolinfom a e à hiperplasia gengival. A taxa geral de lam otrigina associada a erupção cutânea é m ais baixa em pacientes cujas doses são aum entadas lentam ente, m as não está totalm ente esclarecido se o risco de reações m ais graves é re­ duzido p or aum ento lento da dose. Os pacientes que tam bém usam valproato, que aum enta os níveis e a m eia vida da lam otrigina, têm u m risco m ais alto de reações cutâneas.

O cetuxim abe e outros antagonistas do receptor de EGF induzem erupções foliculares e toxicidade ungueal após um intervalo m édio de 10 dias na m aioria dos pacientes. Xerose, erupções eczem atosas e p ru rid o tam bém ocorrem com frequência com antagonistas do receptor de EGF. A gravidade da erupção está correlacionada com um m elhor efeito anticâncer. A ntibióticos sistêm icos, tratam entos tópicos antiacne e cuidado de suporte são uteis. O sorafenibe, um inibidor da tirosinoquinase, pode resultar em erupções foliculares e erupções palm oplantares bolhosas com disestesia.

TRATAMENTO DE PACIENTE COM ERUPÇÃO CUTÂNEA Há quatro perguntas a serem respondidas com relação a um a eru p ­ ção: 1. É um a reação m edicam entosa? 2. É um a erupção grave ou o início de um a form a que pode tor­ nar-se grave? 3. Q ue fárm aco(s) é (são) su sp eito (s) e qual(is) fárm aco(s) deve(m ) ser suspenso(s)? 4. O que é recom endado para o uso futuro dos fármacos?

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■ DIAGNÓSTICO PRECOCE DE ERUPÇÕES GRAVES O reconhecim ento rápido das reações m edicam entosas adversas que podem tornar-se graves ou am eaçadoras da vida é essencial. O Q u a ­ d ro 55.1 lista as m anifestações clínicas e laboratoriais que, se presen­ tes, sugerem que a reação pode ser m ais grave. O Q u ad ro 55.2 for­ nece as m anifestações im portantes da m aioria das reações cutâneas adversas m ais graves. A intensidade dos sintom as e a rápida progres­ são dos sinais devem levantar a suspeita de erupção grave. Q ualquer dúvida deve levar a um a consulta im ediata com um derm atologista e/ ou o encam inham ento do paciente a um centro especializado.

■ CONFIRMAÇÃO DA REAÇÃO MEDICAMENTOSA

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

A probabilidade de etiologia m edicam entosa varia de acordo com o padrão de reação. Apenas o eritem a pigm entado fixo é sem pre in d u ­ zido p or fárm acos. As erupções m orbiliform es em geral são virais em crianças e induzidas p or fárm acos em adultos. Entre as reações graves, os fárm acos são responsáveis p or 10 a 20% para a anafila­ xia e vasculite e entre 70 a 90% para a PEGA, RMESS, SSJ ou NET. A biópsia cutânea ajuda a caracterizar a reação, m as não indica o agente etiológico m edicam entoso. H em ogram as e testes das funções renal e hepática são im portantes para a avaliação do envolvim ento orgânico. A associação de elevação discreta das enzim as hepáticas e contagem eosinofílica alta é freqüente, m as não específica para um a reação m edicam entosa. Os exames sanguíneos que podem identificar um a causa alternativa, exames de anticorpo anti-histona e sorologia, ou reação em cadeia da polim erase para infecções podem ter grande im portância para a avaliação final da etiologia.

■ QUE FÁRMACO(S) É(SÃO) SUSPEITO(S) E DEVE(M) SER SUSPENSO(S) A m aioria dos casos de erupções m edicam entosas ocorre durante o prim eiro curso do tratam ento com um novo m edicam ento. Um a ex­ ceção notável é a urticária e anafilaxia m ediadas pela IgE que preci­ sam de pré-sensibilização e desenvolvem-se de m inutos a horas após a readm inistração. O m om ento de início da reação m edicam entosa é de 4 a 14 dias para as erupções m orbiliform es, 5 a 28 dias para SSJ/ N ET e de 14 a 48 dias para RMESS. Os m edicam entos introduzidos pela prim eira vez em estrutura de tem po relevante são os prim eiros suspeitos. Dois outros elem entos im portantes para serem suspeitos

QUADRO 55.1 Achados clínicos e laboratoriais associados a achados clínicos cutâneos mais graves induzidos por fármacos Cutâneos Eritema generalizado Edema facial ou envolvimento facial central Dor na pele Púrpura palpável Lesões em alvo Necrose cutânea Bolhas ou descolamento epidérmico Sinal de Nikolsky positivo Erosões na membrana mucosa Urticária Edema da língua Gerais Febre alta (temperatura superior a 40°C) Aumento dos linfonodos Artralgias ou artrite Falta de ar, respiração ruidosa e hipotensão Resultados laboratoriais Contagem dos eosinófilos > 1.000/p.L Linfocitose com linfócitos atípicos Provas de função hepática ou renal anormais Fonte: Adaptado de Roujeau e Stern.

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da causa nesse estágio são ( 1) a experiência anterior com o fárm aco na população e (2) os candidatos etiológicos alternativos. A decisão de continuar ou descontinuar qualquer m edicam ento dependerá da gravidade da reação, da gravidade da doença prim ária, do grau de suspeição da causalidade e da viabilidade de um tra ta ­ m ento alternativo mais seguro. Em reações m edicam entosas graves, deve-se tentar elim inar todos os possíveis fárm acos ou m edicam en­ tos desnecessários. Algum as erupções podem desaparecer quando se “trata sem interrupção” um a erupção benigna relacionada com uso de fárm aco, com o observado em pacientes com Aids tratados para infecções oportunistas com sulfonam idas antibacterianas. Contudo, a decisão de tratar sem interrupção um a erupção deve continuar sen­ do a exceção, e a suspensão de qualquer fárm aco suspeito deve ser a regra geral. Por outro lado, os fárm acos não suspeitos e im portantes para o paciente (p. ex., agentes anti-hipertensivos) geralm ente não devem ser suspensos rapidam ente. Esta abordagem evita a relutância à futura utilização destes agentes.

■ RECOMENDAÇÕES PARA 0 USO FUTURO DOS FÁRMACOS Os objetivos são (1) evitar a recorrência da erupção m edicam entosa e (2) não com prom eter futuros tratam entos ao contraindicar m edica­ m entos de outra form a úteis. C onvém com eçar com um a avaliação com pleta do papel etioló­ gico do fárm aco. A causalidade do fárm aco deve ser avaliada com base no tem po para a reação, avaliação de outras causas possíveis, efeito da suspensão ou continuação do fárm aco e conhecim ento dos m edicam entos associados à reação observada. A com binação destes critérios leva a considerar a etiologia m edicam entosa com o definiti­ va, provável, possível ou improvável. Um fárm aco de etiologia improvável ou que foi continuado quando a reação m elhorou, ou que foi reintroduzido sem um a reação pode ser adm inistrado de m aneira segura. Um fárm aco cuja etiologia foi definida ou foi considerada prová­ vel deve ser contraindicado, devendo-se dar u m cartão ou etiqueta de advertência (p.ex., pulseira) para o paciente. Um fárm aco com um a causalidade possível pode ser subm etido a investigações adicionais conform e a necessidade esperada para fu ­ turo tratam ento. A utilidade dos testes farm acológicos ainda é debatida. M uitos ensaios im unológicos in vitro foram desenvolvidos, m as o valor pre­ ditivo de tais testes não foi validado em qualquer série num erosa de pacientes acom etidos; esses exam es existem prim ariam ente para pes­ quisas e não com o propostas clínicas. Nos pacientes com história sugestiva de reações im ediatas m e­ diadas pela IgE à penicilina, o teste c utâneo com determ inantes m aiores e m enores da penicilina ou cefalosporinas provoü ser útil para identificar os pacientes em risco de reações anafiláticas a es­ tes agentes. E ntretanto, os testes cutâneos em si carregam um risco pequeno de anafilaxia. Os testes cutâneos negativos não descartam totalm ente a reatividade m ediada pela IgE, m as o risco de anafilaxia em resposta à adm inistração de penicilina em pacientes com teste cutâneo negativo é de cerca de 1%, enquanto aproxim adam ente 66% dos pacientes com um teste cutâneo positivo sofrem um a resposta alérgica na readm inistração. Nos pacientes com reações m edicam entosas tardias, a utilidade clínica dos testes cutâneos é m ais questionável. Pelo m enos um a de um a com binação de vários testes (por puntura, contato e intradérm ico) é positiva em 50 a 70% dos pacientes com um a reação definitiva­ mente atribuída a um único m edicam ento. Esta baixa sensibilidade provavelm ente contribui para o fato de que a readm inistração de fárm acos cujos resultados de testes foram negativos resultou em até 17% de erupções.

■ SENSIBILIDADE CRUZADA Devido à possibilidade de sensibilidade cruzada entre fárm acos quim icam ente relacionados, m uitos m édicos recom endam evitar não

QUADRO 55.2

Manifestações clínicas de reações medicamentosas cutâneas graves Causas alternativas não relacionadas com fármacos

Pequenas bolhas em máculas purpúricas escuras ou alvos atípicos; áreas raras de confluência; descolamento < 10% da área de superfície do corpo

A maioria dos casos envolve febre

10 a 20% causa não determinada

Erosões geralmente em dois ou mais locais

Lesões isoladas como as observadas na síndrome de Stevens-Johnson; eritema confluente; camada externa de epiderme separada imediatamente da camada basal com pressão lateral; lâmina grande de epiderme necrosada; descolamento total de > 30% da área de superfície do corpo

Quase todos os casos envolvem febre, insuficiência cutânea aguda, leucopenia

10 a 20% causa não determinada

Síndrome da hipersensibilidade

Infrequentes

Erupção exantematosa grave (pode tornar-se purpúrica), dermatite esfoliativa, edema facial

30 a 50% dos casos envolvem febre, linfadenopatia, hepatite, nefrite, cardite, eosinofilia, linfócitos atípicos

Linfoma cutâneo

Pustulose exantematosa generalizada aguda

Cerca de 20% de erosões na boca, língua

Inicialmente, pequenas pústulas não foliculares sobrejacentes ao eritema edematoso, algumas vezes levando a erosões superficiais

Febre, ardência, prurido, edema facial, leucocitose, hipocalcemia

Infecção

Doença do soro ou reações semelhantes à doença do soro

Ausentes

Lesões morbiliformes, algumas vezes com urticária

Febre, artralgias

Infecção

Necrose induzida por anticoagulante

Infrequentes

Eritema seguido de púrpura e necrose, especialmente de áreas gordurosas

Dor nas áreas afetadas

Coagulopatia intravascular disseminada, septicemia

Angioedema

Frequentemente envolvidas

Urticária ou edema de parte central da face

Insuficiência respiratória, colapso cardiovascular

Picadas deinsetos, alimentos

Lesões mucosas

Lesões cutâneas típicas

Síndrome de Stevens-Johnson

Erosões geralmente em dois ou mais locais

Necrólise epidérmica tóxica3

Farmacodermias

Sinais e sintomas freqüentes

Diagnóstico

“Sobreposição da síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica com manifestações de ambas e inserção de 10-30% da área de superfície corporal podem ocorrer.

Fonte: Adaptado de Roujeau e Stern.

apenas o m edicam ento que induziu à reação m as tam bém todos os fárm acos da m esm a classe farm acológica. H á dois tipos de sensibilidade cruzada. As reações que d e p en ­ dem de um a interação farm acológica podem recorrer com todos os fárm acos que têm com o alvo a m esm a via, sejam elas estruturalm ente sem elhantes ou não. Este é o caso do angioedem a causado p or AINES e inibidores da ECA. Em tal situação, o risco de recorrência varia de fárm aco para fárm aco em um a determ inada classe; entretanto, em geral recom enda-se evitar todos os fárm acos nesta classe. O reconhe­ cim ento im unológico de fárm acos estruturalm ente relacionados é o segundo m ecanism o pelo qual ocorre a sensibilidade cruzada. Um exem plo clássico é a hipersensibilidade a antiepilépticos arom áticos (barbitúricos, fenitoína, carbam azepina), com até 50% de reação a um segundo fárm aco em pacientes que reagiram a um . Para outros fárm acos, dados in vitro e in vivo sugeriram que a reatividade c ru ­ zada existiu apenas entre com postos com estruturas quím icas m u i­ to sem elhantes. Os linfócitos específicos de sulfam etoxazol podem , ocasionalm ente, reconhecer algum as outras sulfonam idas antibac­ terianas, m as não os diuréticos, fárm acos antidiabéticos ou AINES anti-COX 2 com um grupo sulfonam ida. D ados recentes sugerem que, em bora o risco de erupção m edi­ cam entosa devido a outro fárm aco seja aum entado em pessoas com reação anterior, a sensibilidade cruzada provavelm ente não foi um a explicação. Com o exemplo, as pessoas com história de reação alérgi­ ca à penicilina apresentavam m aior risco de desenvolver um a reação às sulfonam idas antibacterianas do que à cefalosporina. Estes dados sugerem que a lista de fárm acos a serem evitados após a reação m edicam entosa deve ser lim itada a um m edicam ento causador e a poucos outros m uito sem elhantes.

Devido às crescentes evidências de que algum as reações cutâneas graves aos fárm acos estão associadas a genes HLA, provavelm ente seja sensato reco m en d ar que os m em bros da fam ília de prim eiro grau dos pacientes com reações cutâneas graves tam bém evitem estes m edicam entos causadores. A dessensibilização po d e ser considerada naqueles com história de reação a um m edicam ento que tem de ser novam ente utilizado. A eficácia de tais procedim entos foi dem onstrada em casos de reação im ediata à penicilina e testes cutâneos positivos, reações anafiláticas à quim ioterapia com platina e reações tardias a sulfonam idas em pacientes com Aids. Vários protocolos estão disponíveis, incluindo as abordagens oral e parenteral. A dessensibilização oral parece ter um risco m ais baixo de reações anafiláticas graves. Entretanto, a des­ sensibilização carrega o risco de anafilaxia, independente de com o é realizada e deve ser realizada em locais clínicos m onitorados com o um a unidade de terapia intensiva. A pós a dessensibilização, m uitos pacientes experim entam reações não am eaçadoras da vida durante a terapia com o fárm aco causador.

■ REGISTROS Q ualquer reação grave a fárm acos deve ser relatada para um a agência reguladora ou a em presas farm acêuticas (p. ex., nos EUA, MedW atch, http://w w w .fda.gov/Safety/M edW atch/default.htm ). Pelo fato de reações graves serem dem asiadam ente raras para serem detectadas nos experim entos clínicos pré-com ercialização, os relatos espontâ­ neos são de im portância crucial para a detecção precoce de eventos am eaçadores da vida inesperados. Para ser útil, o registro deve conter detalhes suficientes para p e rm itir a averiguação da gravidade e cau­

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salidade do fármaco, o que perm ite o reconhecim ento de casos sem e­ lhantes que podem ser relatados a p a rtir de várias fontes diferentes. A g r a d e c im e n t o s Nós agradecemos ao Dr. Jean-Claude Rojeaupela contribuição neste capítulo e nas edições anteriores.

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A u q u ie r -D u n a n t

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 440

CAPÍTULO

56

Fotossensibilidade e Outras Reações à Luz Alexander G. Marneros David R. Bickers RADIAÇÃO SOLAR A luz solar é a fonte m ais visível e óbvia de conforto no ambiente. O sol proporciona os efeitos benéficos do calor e da síntese de vitam ina D; no entanto, a exposição aguda e crônica ao sol tam bém im põe conseqüências patológicas. Foram identificados poucos efeitos da exposição solar além dos que afetam a pele, m as a exposição cutânea à luz solar é a principal causa de câncer de pele h um ano e pode ter efeitos imunossupressores. A energia solar que alcança a superfície da Terra está lim itada aos com ponentes do espectro ultravioleta (UV ), espectro visível, e porções do espectro infraverm elho. O po n to de corte na extrem ida­ de curta da UV é de aproxim adam ente 290 nm , basicam ente devido ao ozônio estratosférico form ado p o r radiação ionizante altam ente energética, prevenindo, dessa form a, a penetração na superfície da Terra dos com prim entos de onda m enores da radiação solar, mais energéticos e potencialm ente m ais lesivos. D e fato, a preocupação com a destruição da cam ada de ozônio p o r clorofluorcarbonos libe­ rados na atm osfera levou à assinatura de acordos internacionais a fim de reduzir a produção dessas substâncias químicas. As m edições do fluxo solar indicam que ocorre um a variação regional de 20 vezes na quantidade de energia a 300 nm que alcan­ ça a superfície da Terra. Essa variabilidade relaciona-se com efeitos sazonais; o trajeto que a luz solar percorre através do ozônio e do ar; a altitude (aum ento de 4% para cada 300 m de elevação), a latitude (crescente intensidade com a dim inuição da latitude) e a quantidade de cobertura de nuvens, fo g e poluição. Os principais com ponentes do espectro de ação fotobiológica ca­ pazes de afetar a pele hum ana são a UV e os com prim entos de onda visíveis entre 290 e 700 nm . Além disso, os com prim entos de onda além de 700 nm no espectro infraverm elho basicam ente em item ca­ lor e, em certas circunstâncias, podem exacerbar os efeitos patológi­ cos da energia nos espectros UV e visível.

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H ir s c h

O espectro UV que alcança a T erra representa m enos de 10% da energia solar incidente total e divide-se arbitrariam ente em dois segm entos principais: UV-B e UV-A, constituindo os com prim entos de onda entre 290 e 400 nm . A UV-B consiste em com prim entos de onda entre 290 e 320 nm . Essa parte do espectro de ação fotobioló­ gica é a m ais eficiente na p rodução de verm elhidão ou eritem a na pele hum ana, e p or isso algum as vezes é conhecida com o espectro da queimadura solar. A UV-A inclui os com prim entos de onda entre 320 e 400 n m e é aproxim adam ente 1.000 vezes m enos eficiente na produção de verm elhidão cutânea do que a UV-B. Os com prim entos de o n d a entre 400 e 700 n m são visíveis ao olho hum ano. A energia de fótons no espectro visível não é capaz de lesionar a pele h u m an a se não h o u v er u m a substância quím ica fotossensibilizante. Sem a absorção de energia p o r u m a m olécula, não h á fotossensibilidade. Assim , o espectro de absorção de u m a m olécula é definido com o a am plitude dos co m p rim en to s de onda absorvidos p o r ela, e o espectro de ação p a ra u m efeito de radiação incidente é definido com o a am plitude dos com p rim en to s de onda que suscitam a resposta. O corre fotossensibilidade quando u m a substância quím ica que absorve fóton (crom óforo) presente na pele absorve energia inciden­ te, torna-se excitada e transfere a energia absorvida para diferentes estruturas ou para o oxigênio.

■ RADIAÇÃO UV (RUV), ESTRUTURA E FUNÇÃO DA PELE A pele consiste em dois com partim entos principais: a epiderm e ex­ terna, que é um epitélio escam oso estratificado, e a derm e subjacente, que é rica em proteínas m atriciais, com o o colágeno e a elastina. Os dois com partim entos são suscetíveis à lesão provocada pela exposi­ ção ao sol. A epiderm e e a d erm e contêm vários crom óforos capazes de ab­ sorver energia solar incidente, incluindo ácidos nucleicos, proteínas e lipídios. A cam ada ep id érm ica m ais externa, o estrato córneo, é um absorvedor im p o rtan te de UV-B, e m en o s de 10% dos com pri­ m entos de on d a UV-B in cid en tes p e n e tra m através da epiderm e, chegando à derm e. A p ro x im ad am en te 3% d a radiação abaixo de 300 nm , 20% da radiação abaixo de 360 n m e 33% da radiação visí­ vel c u rta alcançam a cam ada de células basais n a pele h u m an a não bronzeada. P or o utro lado, a U V -A p e n e tra facilm ente n a derm e, sendo capaz de alterar as p ro teín as e stru tu ra is e m atriciais, c o n tri­ buin d o p ara o fotoenvelhecim ento da pele exposta ao sol de form a crônica, p a rticu la rm e n te em pessoas de pele clara. D essa form a, co m prim entos de on d a m ais longos p o d e m p e n e tra r m ais p ro fu n ­ dam ente na pele.

r

Alvos moleculares para os efeitos cutâneos induzidos por RUV

Óptica cutânea e cromóforos Os crom óforos são com ponentes quím icos endógenos ou exógenos que podem absorver energia física. Os crom óforos endógenos são de dois tipos: ( 1) com ponentes norm ais da pele, incluindo ácidos nucleicos, proteínas, lipídios e 7-desidrocolesterol, o p recursor da vi­ tam ina D, e (2) com ponentes que são sintetizados em outro local no corpo e que circulam na corrente sanguínea e se d ifundem para a pele, com o as porfirinas. N orm alm ente, encontram -se apenas traços de porfirinas na pele, m as, em algum as doenças conhecidas com o porfirias (Cap. 358), quantidades aum entadas são liberadas na cir­ culação oriundas da m edula óssea e do fígado, sendo transportadas para a pele, onde absorvem energia incidente tanto na faixa de Sorete, de cerca de 400 nm (visível curta), quanto em m enor grau, na p o r­ ção verm elha do espectro visível (580 a 660 nm ). Em conseqüência, ocorre a geração de ERO que podem m ediar lesão estrutural da pele, m anifestada com o eritem a, edem a, urticária ou form ação de bolhas. E de interesse que as porfirinas fotoexcitadas sejam atualm ente, de m odo terapêutico, usadas no tratam ento de cânceres de pele não m e­ lanom a e de suas lesões precursoras, ceratoses actínicas. C onhecida com o terapia fotodinâm ica (TFD ), essa m odalidade gera ERO na pele, levando à m orte celular. Fotossensibilizadores tópicos usados na TFD são os precursores porfirínicos do ácido 5-am inolevulínico (ALA) e m etil am inolevulinato (MAL), que são convertidos para porfirinas na pele. Acredita-se que a TFD atinge as células tum orais mais seletivam ente p ara destruição do que atinge as células não neo­ plásicas adjacentes. A eficácia da TFD requer a sincronia apropriada da aplicação de MAL e ALA para a pele afetada seguida pela expo­

sição a fontes artificiais de luz visível. A luz azul de intensidade alta tem sido usada com sucesso para o tratam ento de ceratoses actínicas finas. A luz verm elha tem um com prim ento de onda m aior e penetra m ais profundam ente na pele, sendo m ais benéfica no tratam ento de carcinom as basocelulares superficiais.

Efeitos agudos da exposição ao sol Os efeitos agudos da exposição cutânea à luz solar consistem em queim adura solar e síntese da vitam ina D. Queimadura solar Essa condição cutânea dolorosa é um a resposta inflam atória aguda da pele principalm ente à UV-B. Em term os ge­ rais, a capacidade de um indivíduo de tolerar a luz solar é inversa­ m ente proporcional ao grau de pigm entação m elânica desse indiví­ duo. A m elanina, um polím ero com plexo de derivados da tirosina, é sintetizada em células dendríticas epidérm icas especializadas co­ nhecidas com o m elanócitos e depositada nos m elanossom os, tra n s­ feridos p or m eio de processos dendríticos aos ceratinócitos, pro m o ­ vendo, dessa form a, a fotoproteção e sim ultaneam ente escurecendo a pele. A m elanogênese induzida pelo sol é um a conseqüência da atividade aum entada de tirosinase nos melanócitos. C entral à respos­ ta de bronzeam ento solar está o receptor m elan o co rtin a-1 (M C1R), e as m utações nesse gene são responsáveis pela grande variação na cor da pele hum ana e dos cabelos. O gene M C1R h um ano codifica um receptor acoplado à p ro teín a G do am inoácido 317 (receptor da m elanocortina) que liga o h o rm ô n io estim ulador do m elanócito (M SH), que é secretado na pele principalm ente pelos ceratinócitos em resposta à RUV. Essa expressão de a-M S H induzida p o r UV é controlada pelo supressor tum oral p53 e a ausência de p53 funcional é conhecida po r d estruir a resposta de bronzeam ento em um m odelo de cam undongo. A ativação do receptor da m elanocortina leva a um aum ento intracelular de m onofosfato de adenosina 5’ (AM P cíclico) e ativação da proteinoquinase A, seguido de um aum ento do fator de transcrição da m icroftalm ia (M ITF), que estim ula a m elanogênese. Visto que o precursor de a-M S H , o proopiom elanocortina (POM C), tam bém é o precursor de [3-en dor fina, a RUV resulta em aum ento da pigm entação e de produção de |3-endorfina, provavelm ente p ro m o ­ vendo com portam entos de busca de sol. A classificação de Fitzpatrick da pele h um ana é um a função da eficiência da unidade ep iderm e-m elanina e, em geral, pode ser de­ term inada fazendo duas perguntas ao paciente: (1) Você se queim a após exposição ao sol? e (2) Você se bronzeia após exposição ao sol? As respostas a essas perguntas perm item a divisão da população em seis tipos cutâneos, que variam do tipo I (sem pre se queim a, jam ais se bronzeia) até o tipo VI (jam ais se queim a, sem pre se bronzeia) (Q ua­ dro 56.1). O eritem a da queim adura solar é provocado pela vasodilatação dos vasos sanguíneos dérm icos. O corre um a lacuna de tem po entre a exposição da pele à luz solar e o desenvolvim ento de verm elhidão visível (geralm ente 4 a 12 h), sugerindo que um crom óforo epidér­ m ico provoca a produção tard ia e/ou a liberação de m ediador(es) vasoativo(s) ou citocina(s), que se d ifunde(m ) para a vasculatura dérm ica, provocando a vasodilatação. O espectro de ação para o eritem a da queim adura solar consiste na UV-B e UV-A. Os fótons na UV-B são pelo m enos 1.000 vezes m ais eficientes do que os fótons na UV-A para provocar a resposta. C ontudo, a UV-A pode con trib u ir p ara o eritem a solar ao m eio-dia, quando existe quantidade m uito m aior de UV-A do que UV-B no espectro solar. O eritem a que acom panha a resposta inflam atória in ­ duzida p or RUV resulta da liberação orquestrada de citocinas junto com os fatores de crescim ento ou os m ediadores de lipídios, e a ge­ ração de ERO. Além disso, sabe-se que a ativação, induzida pela UV, da transcrição gênica depen d en te do fator nuclear-B (NF-B) pode aum entar a liberação de diversas citocinas pró-inflam atórias e m e­ diadores vasoativos, com o a interleucina l(IL -l), IL-6, IL-8, IL-12, fator de crescim ento endotelial vascular, prostaglandina E2 e fator de necrose tum oral a . O acúm ulo local dessas citocinas ocorre na pele queim ada pelo sol, fornecendo fatores quim iotáticos que atraem os

Fotossensibilidade e Outras Reações à Luz

O DNA epidérm ico, predom inantem ente em ceratinócitos e nas cé­ lulas de Langerhans (CL), células dendríticas apresentadoras de a n ­ tígeno, absorve UV-B e sofre alterações estruturais entre as bases de pirim idina adjacentes (tim ina ou citosina), incluindo a form ação de dím eros de ciclobutano e 6,4-fotoprodutos. Tais alterações e stru tu ­ rais são potencialm ente m utagênicas e são encontradas na m aioria dos cânceres basocelulares e epiderm oides. Elas podem ser rep ara­ das p or m ecanism os celulares que resultam no seu reconhecim ento e excisão, bem com o na restauração das seqüências de bases norm ais. O reparo eficiente dessas aberrações estruturais é crucial, já que os indivíduos com reparo defeituoso de DNA estão sob alto risco de câncer cutâneo. Por exemplo, os pacientes com xeroderm a pigm entoso (XP), um distúrbio autossôm ico recessivo, caracterizam -se por reparo variavelm ente deficiente de fotoprodutos induzidos p o r UV, e seu fenótipo cutâneo frequentem ente m anifesta o aspecto ressecado, coriáceo, da pele fotoenvelhecida prem aturam ente, bem com o car­ cinom as basocelulares e epiderm oides de células escam osas, além de m elanom a, nas prim eiras duas décadas de vida. E studos em cam undongos, usando a tecnologia de gene nocauteado, verificaram a im portância dos genes funcionais que regulam as referidas vias de re­ paro na prevenção do desenvolvim ento do câncer induzido p o r UV. Além disso, a incorporação de um a enzim a de reparo de DNA b acte­ riana, a T4 endonuclease V, nos lipossom os, em um produto aplicado na pele de pacientes com XP, rem ove seletivam ente os dím eros de ciclobutano pirim idina, reduzindo o grau de lesão solar e câncer de pele. Essa abordagem tam bém pode beneficiar outros pacientes que são suscetíveis ao câncer de pele, com o os receptores de tran sp lan ­ tes de órgão que recebem terapia crônica com im unossupressores. A lesão do DNA nas CL pode c ontribuir para os conhecidos efeitos im unossupressores da UV-B (ver Efeitos im unológicos adiante). Além do DNA, o oxigênio m olecular é um alvo para RUV solar incidente, levando à geração de espécies reativas de oxigênio (ERO). Essas ERO podem danificar os com ponentes cutâneos, com o os lipí­ dios epidérm icos, sejam lipídios livres do estrato córneo ou lipídios da m em brana celular. A RUV tam bém pode atingir proteínas, levan­ do à reticulação (crosslinking) aum entada e degradação de proteínas m atriciais na derm e e desse m odo leva a alterações de fotoenvelhecim ento conhecidas com o elastose solar.

441

QUADRO 56.1 Tipo de peie e sensibilidade à queimadura solar (classificação de Fitzpatrick) Tipo

Descrição

1

Sempre se queima, jamais se bronzeia

II

Sempre se queima, às vezes se bronzeia

III

Algumas vezes se queima, às vezes se bronzeia

IV

Às vezes se queima, sempre se bronzeia

V

Jamais se queima, às vezes se bronzeia

VI

Jamais se queima, sempre se bronzeia

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

neutrófilos e macrófagos, que podem causar dano celular p o r m eio da geração de ERO. A RUV tam bém prom ove infiltração de células inflam atórias através da expressão induzida de m oléculas de adesão com o a E-seletina e a m olécula de adesão intracelular-1 (ICAM -1) nas células endoteliais ICAM -1 nos ceratinócitos. É de interesse que os anti-inflam atórios não esteroides (AINEs) possam reduzir o eri­ tem a da queim adura solar. A RUV tam bém m ostrou ativar a fosfolipase A2, resultando em aum ento de eicosanoides, com o a p ro sta­ glandina E2 que é conhecida p or ser um potente in d u to r de eritem a da queim adura solar, explicando desse m odo com o os inibidores da ciclooxigenase podem reduzir o eritem a da queim adura solar. As m udanças epidérm icas na queim adura solar incluem a in d u ­ ção de “células da queim adura solar”, que são ceratinócitos que so ­ frem apoptose dependente do p53 com o um a defesa para elim inação de células que abrigam dano do DNA estrutural induzido p or UV-B.

Fotoquímica da vitamina D A exposição cutânea à UV-B provoca a fotólise do 7-desidrocolesterol epidérm ico, convertendo-o em pré-vitam ina D 3, que, em seguida, sofre isom erização dependente da tem peratura, form ando o h o rm ô n io estável vitam ina D 3. A seguir, esse com posto se difunde para a vasculatura dérm ica e circula para o fígado e os rins, onde é convertido no horm ônio funcional diidroxilado 1,25-diidroxivitam ina D 3 [l,2 5 (O H )2D 3]. Os m etabólitos da vitam ina D oriundos da circulação e aqueles produzidos na própria pele podem aum entar a sinalização de diferenciação na epiderm e e inibem a proliferação de ceratinócitos. Esses efeitos sobre os cera­ tinócitos são usados terapeuticam ente na psoríase com a aplicação tópica de análogos sintéticos da vitam ina D. Além disso, a vitam ina D é cada vez mais reconhecida com o tendo efeitos benéficos em várias outras condições inflam atórias e há algum a evidência sugerindo que ela está associada com risco reduzido para várias m alignidades inter­ nas, com exceção de seus efeitos fisiológicos clássicos sobre o m eta­ bolism o do cálcio e a hom eostase óssea. Há controvérsia em relação ao risco/benefício da exposição ao sol na hom eostase da vitam ina D. Atualm ente, é im portante enfatizar que não há evidência nítida suge­ rindo que o uso de filtros solares dim inui substancialm ente os níveis de vitam ina D. C om o o envelhecim ento tam bém dim inui su b stan ­ cialm ente a habilidade da pele h um ana de produzir vitam ina D 3 p or m eio fotocatalítico, o uso dissem inado de filtros solares que não p e r­ m item a passagem da UV-B levou à preocupação de que a deficiência de vitam ina D possa se to rn ar um problem a clínico im portante no idoso. Contudo, a quantidade de luz solar necessária para produzir vitam ina D suficiente é pequena e não justifica o aum ento da expo­ sição solar ou o com portam ento de bronzeam ento. O aum ento na suplem entação nutricional de vitam ina D é defendido em pacientes com deficiência de vitam ina D em vez de aum entar a exposição UV que é associada a danos carcinogênicos e outros tipos de fotolesão.

Efeitos crônicos da exposição ao sol: não malignos As m anifestações clínicas da pele exposta ao sol fotolesionada consis­ tem em enrugam ento, placas e telangiectasias, bem com o um aspecto coriáceo irregular e rugoso, curtido pelo tempo. Mas, não está claro se esse fotoenvelhecim ento representa envelhecim ento cronológico acelerado ou um processo separado e distinto.

442

N a epiderm e exposta ao sol de form a crônica, ocorrem espes­ sam ento (acantose) e heterogeneidade m orfológica n a cam ada de células basais. M elanossom as volum osos, porém irregulares, podem ocorrer em alguns ceratinócitos, indicando a perm anência p rolon­ gada das células na cam ada de células basais. Essas alterações estru­ turais podem ajudar a explicar a textura coriácea e a descoloração m aculosa nas áreas da pele lesionadas pelo sol. A UV-A é im portante na patogênese do fotoenvelhecim ento na pele hum ana, e a ERO provavelm ente está envolvida. A derm e e sua m atriz de tecido conectivo são os principais locais da lesão crôni­ ca associada ao sol, m anifestada com o elastose solar, um aum ento volum oso nas m assas irregulares espessadas de fibras elásticas de aparência anorm al. As fibras de colágeno tam b ém se encontram aglom eradas a norm alm ente, na d erm e m ais pro fu n d a, nos casos de pele lesionada pelo sol. O (s) crom óforo(s), espectros de ação e eventos bioquím icos específicos que o rq u estram essas alterações são conhecidos apenas parcialm ente, em bora a UV-A pareça estar prim ariam ente envolvida. Isso po d e ser devido à predom inância de UV-A na energia solar que alcança a superfície da terra, bem com o o fato de que a UV-A p en etra m ais profundam ente na derm e. A pele envelhecida cronologicam ente e protegida do sol, assim com o a pele fotoenvelhecida c om partilham aspectos m oleculares im portantes, com o o dano do tecido conectivo e m etaloproteinases m atriciais (M PM ) elevadas. As M PM são enzim as envolvidas na degradação da m atriz extracelular, e a UV-A induz à expressão de M PM s, incluindo M PM -1 e M PM -3, levando a um aum ento da degradação do coláge­ no. Além disso, a UV-A reduz a expressão de m RNA de procolágeno do tipo I. Assim, a RUV crônica reduz o conteúdo de colágeno fu n ­ cional na derm e. C om base nestas observações, não é surpreendente que a fototerapia de alta dose de UV-A po d e ter efeitos benéficos em alguns pacientes com doenças fibróticas localizadas da pele, com o a escleroderm ia localizada.

Efeitos crônicos da exposição ao sol: malignos U m a das principais conseqüências conhecidas da exposição crônica à luz solar é o câncer de pele do tipo não m elanom a. Os dois tipos mais com uns de câncer de pele do tipo não m elanom a são o carcinoma basocelular (CBC) e o carcinoma de células escamosas (CCE; Cap. 87). O m odelo para indução de câncer de pele envolve três etapas principais: iniciação, prom oção e progressão. A exposição da pele hum ana à luz solar resulta em iniciação, um a etapa pela qual alterações e stru tu ­ rais (m utagênicas) no DNA provocam um a alteração irreversível na célula-alvo (ceratinócito) que desencadeia o processo tum origênico. A credita-se que a exposição a um iniciador tum oral, com o a UV-B, seja um a etapa necessária, porém não suficiente, no processo m alig­ no, já que as células cutâneas iniciadas não expostas a prom otores tum orais geralm ente não desenvolvem tum ores. O segundo estágio do desenvolvim ento tum oral é a promoção, um processo de m últiplos estágios pelo qual a exposição crônica à luz solar provoca alterações adicionais que culm inam na expansão clonal das células iniciadas e provoca o desenvolvim ento, com o passar dos anos, de crescim en­ tos pré-m alignos conhecidos com o ceratoses actínicas, p odendo um a m inoria delas progredir, form ando os CCEs. C om base em extensos estudos, parece claro que a UV-B é um carcinógeno completo, o que significa dizer que p ode agir tanto com o iniciador quanto com o p ro ­ m otor tum oral. A terceira e últim a etapa no processo m aligno é a conversão m a­ ligna de precursores benignos em lesões m alignas, um processo que, acredita-se, precisa de alterações genéticas adicionais. A carcinogênese cutânea de nível m olecular parece ser causada pelo acúm ulo de m utações genéticas que resultam n a inativação de supressores tu m o ­ rais, na ativação de oncogenes ou na reativação de vias de sinalização celular que norm alm ente são expressas som ente durante o desenvol­ vim ento em briológico da epiderm e. O acúm ulo de m utações no gene supressor tum oral p53 com o conseqüência de lesão do DNA induzi­ da pela UV foi encontrado nos CCEs e CBCs e provavelm ente é im ­ portante na prom oção de carcinogênese cutânea. De fato, os cânceres de pele hum anos e m urinos, induzidos pela UV, apresentam m uta-

r

m ente se deve ao fato de que não se controlam os fatores que causam confusão, com o a estabilidade dos filtros solares e frequência de sua aplicação. C om o não existem estudos prospectivos para analisar a referida questão, parece razoável recom endar que os pacientes sob risco de m elanom a utilizem fotoproteção, com o evitar exposição ao sol, aplicar filtros solares com elevado fator de proteção solar (FPS) e usar roupas protetoras.

Efeitos imunológicos A exposição à radiação solar provoca im unossupressão local (inibi­ ção de respostas im unes aos antígenos aplicados no local irradiado) e sistêm ica (inibição de respostas im unes a antígenos aplicados em locais rem otos não irradiados). Por exemplo, a adm inistração de d o ­ ses m oderadas de UV-B à pele hum ana reduz o grau de sensibilização alérgica ao dinitroclorobenzeno, um potente alérgeno de contato. Isto está associado com a depleção de CLs. Um exemplo dos efeitos im unossupressores sistêm icos de doses mais altas de RUV é a resposta im unológica d im inuída aos antígenos introduzidos de form a epicutânea ou intracutânea em locais distan ­ tes do local irradiado. O s principais crom óforos na ep iderm e su p erio r que iniciam a im unossupressão m ediada p or U V incluem DNA, ácido trans-urocânico e com ponentes de m em brana. O espectro de ação para a im unossupressão induzida pela UV m im etiza estreitam ente o es­ pectro de absorção do DNA. Os dím eros da pirim idina nas CLs p o ­ dem inibir a apresentação do antígeno. O espectro de absorção do ácido urocânico epidérm ico m im etiza rigorosam ente o espectro de ação para a im unossupressão igualm ente induzida pela UV-B. O áci­ do urocânico é um produto m etabólico do am inoácido histidina e se acum ula na epiderm e superior p o r m eio da ruptura da proteína rica em h istidina filagrina devido à ausência de sua enzim a de catabolização nos ceratinócitos. Ela é sintetizada com o um isôm ero trans e a isom erização trans-cis induzida p o r UV de ácido urocânico no estrato córneo acarreta seus efeitos im unossupressores. O ácido cis-urocânico foi proposto para exercer seus efeitos im unossupressores p or m eio de um a variedade de m ecanism os, incluindo inibição de apresentação de antígeno p o r CLs. Um a conseqüência im portante da exposição crônica ao sol e a concom itante im unossupressão é o risco aum entado de câncer de pele. Os m ecanism os m oleculares da fotocarcinogênese são com plexos e p arcialm ente com preendidos. Em parte, a UV-B ativa as células T reguladoras que suprim em as respostas im unes antitum orais via expressão de IL-10, ao passo que na ausência de grande exposição à UV-B, as células que apresentam antígenos epidérm icos m o stram antígenos associados a tum ores e induzem à im unidade p rotetora, in ibindo assim a tum origênese cutânea. O dano ao DNA induzido por UV é o principal deflagra­ d or m olecular deste efeito im unossupressor. Talvez a dem onstração m ais vivida do papel da im unossupressão no aum ento do risco de câncer de pele não m elanom a venha de estudos com pacientes que são receptores de transplante de órgão e são tratados cronicam ente com esquem as antirrejeição com im unossupressores. Mais de 50% dos pacientes transplantados desenvolvem CBC e CCE, sendo tais cânceres as neoplasias m alignas m ais com uns que surgem em recep­ tores im unossuprim idos de transplante de órgão sólido. As taxas de CBC e CCE aum entam com a duração e o grau de im unossupressão. Esses pacientes precisam de m onitoração periódica atenta e fotopro­ teção rigorosa por m eio do uso de filtros solares e roupas protetoras, e tam bém devem evitar a exposição ao sol.

Fotossensibilidade e Outras Reações à Luz

ções características no p53 (transições C -> T e CC -> T T) presentes na m aioria dessas lesões. Estudos em cam undongos m o straram que os filtros solares podem reduzir substancialm ente a frequência de tais m utações típicas no p53 e inibir abruptam ente a indução de tum ores. Os CBCs tam bém dem onstram m utações desativadas no gene supressor tum oral conhecido com o patched, o que resulta na ativação da sinalização de hedgehog e aum ento da atividade do gene smoothened, o qual provoca a ativação seqüencial dos fatores de transcrição que aum entam a proliferação celular. Assim, esses tum ores podem exibir m utações de p53 e patched ou smoothened. Nova evidência liga alterações na via de sinalização W nt/-catenina conhecida com o c ru ­ cial para o desenvolvim ento do folículo piloso, com o tam bém para o câncer de pele. Assim, as interações entre esta via e a via de sinali­ zação hedgehog, parecem estar envolvidas na carcinogênese cutânea e no desenvolvim ento em briológico da pele e dos folículos pilosos. Estudos em m odelos m urinos têm fortalecido a hipótese de que as CCEs e CBCs são derivadas de células na epiderm e com p ro p rie­ dades de células-tronco e as células de origem para estes cânceres de pele podem ser derivadas da região do bulbo piloso. O fator de transcrição Myc é im portante para a m anutenção das células-tronco na pele e a ativação oncogênica da Myc esteve im plicada no desen­ volvim ento de CBCs e CCEs. Assim, o câncer de pele não m elanom a envolve m utações e alterações em m últiplos genes e vias que ocorrem com o resultado do acúm ulo crônico dessas alterações prom ovidas pela exposição a fatores am bientais com o a radiação solar. A exposição ao sol provoca cânceres de pele não m elanom a e m elanom a, em bora haja evidências m uito m ais diretas de sua p a rti­ cipação no câncer de pele não m elanom a (CBC e CCE) do que seu papel no m elanom a. A proxim adam ente 80% dos cânceres cutâneos do tipo não m elanom a desenvolvem -se em áreas do corpo expos­ tas ao sol, o que inclui a face, o pescoço e as m ãos. O s principais fatores de risco são o sexo m asculino, exposição solar na infância, idade avançada, pele clara e residência em latitudes m ais próxim as do equador. Os brancos de pele m ais escura (p. ex., hispânicos) apre­ sentam um décim o do risco de desenvolver tais cânceres em com ­ paração com os indivíduos de pele clara. Os negros estão sob risco substancialm ente reduzido de câncer de pele. M ais de 1,3 m ilhão de pessoas nos EUA apresenta câncer de pele não m elanom a anual­ m ente, e o risco de um indivíduo de pele clara desenvolver durante a vida tal neoplasia é estim ado em aproxim adam ente 15%. Existe um consenso de que a incidência do câncer de pele não m elanom a na população está aum entando em um a taxa de 2 a 3% p o r ano, por m otivos desconhecidos. Um a potencial explicação é o uso dissem i­ nado de bronzeam ento artificial. E stim a-se que 30 m ilhões de pes­ soas façam bronzeam ento artificial nos EUA, anualm ente, incluindo m ais de 2 m ilhões de adolescentes. A relação entre exposição solar e desenvolvim ento de m elanom a é m enos nítida, porém evidências sugestivas apoiam um a associação. Os fatores de risco m ais fortes para o m elanom a incluem história fam iliar positiva para o m elanom a, m últiplos nevos displásicos e m elanom a anterior. Os m elanom as às vezes surgem na adolescên­ cia, indicando que o p eríodo latente para o crescim ento do tu m o r é inferior ao do câncer de pele não m elanom a. Os m elanom as estão entre os cânceres hum anos com m aior crescim ento da incidência (Cap. 87). Estudos epidem iológicos de populações im igrantes de et­ nia sem elhante indicam que as pessoas nascidas em um a área o u que m igram para o m esm o local antes dos 10 anos de idade apresentam taxas de m elanom a específicas para a idade m ais elevadas do que os indivíduos que chegam posteriorm ente. Por isso, é razoável concluir que a vida em um clima ensolarado desde o nascim ento ou no início da infância aum enta o risco de m elanom a. Em geral, o risco não se correlaciona com a exposição cum ulativa ao sol, m as pode estar rela­ cionado com a duração e extensão da exposição na infância. Estudos epidem iológicos m ostraram que o b ronzeam ento artificial é um fator de risco para o m elanom a. A m etanálise de 17 estudos de casos de controle em pacientes com m elanom a concluiu que o efeito protetor dos filtros solares con­ tra esse tipo de tum or não pôde ser com provado, m as isso provavel­

■ DOENÇAS DE FOTOSSENSIBILIDADE O diagnóstico de fotossensibilidade requer um a cuidadosa anam nese para definir a duração dos sinais e sintom as, o intervalo de tem po entre a exposição ao sol e o desenvolvim ento de queixas subjetivas e as alterações visíveis na pele. A idade de início tam bém pode ser um a indicação im portante; p o r exemplo, a fotossensibilidade aguda da protoporfiria eritropoiética quase sem pre começa na infância, e a fotossensibilidade crônica da porfiria cutânea tardia (PCT) começa nas quarta e quinta décadas de vida. H istória de exposição a fárm a-

443

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

cos tópicos e sistêmicos, bem com o a substâncias quím icas pode p ro ­ porcionar indícios im portantes. M uitas classes de fárm acos podem causar fotossensibilidade devido à fototoxicidade ou à fotoalergia. Fragrâncias, com o o almíscar, em pregado anteriorm ente em m uitos produtos cosm éticos, tam bém são fotossensibilizantes potentes. O exame da pele pode, igualm ente, conferir indícios im p o rta n ­ tes. As áreas anatôm icas naturalm ente protegidas da luz solar direta, com o o couro cabeludo piloso, as pálpebras superiores, as regiões retroauriculares, além das regiões infranasais e subm entonianas, p odem não estar acom etidas, porém as áreas expostas m ostram as­ pectos típicos do processo patológico. Esses padrões de localização anatôm ica frequentem ente são úteis, m as não infalíveis, na d eter­ m inação do diagnóstico. Por exemplo, os sensibilizantes de contato transportados pelo ar que atingem a pele podem produzir derm atite difícil de ser diferenciada da fotossensibilidade, em bora tal m aterial possa desencadear reatividade cutânea em áreas protegidas da luz solar direta. M uitas afecções derm atológicas podem ser causadas ou agrava­ das pela luz solar (Q uadro 56.2). O papel da luz no desencadeam en­ to dessas respostas pode depender de anorm alidades genéticas que variam desde defeitos bem -descritos no reparo do DNA que o co r­ rem no XP até anorm alidades hereditárias na síntese do hem e que caracterizam as porfirias. Em certas doenças de fotossensibilidade, o crom óforo foi identificado, m as na m aioria o agente que absorve energia é desconhecido.

[T ip o Genética

Doença Porfiria eritropoiética Protoporfiria eritropoiética Porfiria cutânea tardia familiar Porfiria variegada Porfiria hepatoeritropoiética Albinismo Xeroderma pigmentoso Síndrome de Rothmund-Thomson Síndrome de Bloom Doença de Cockayne Síndrome de Kindler Fenilcetonúria

Metabólica

Porfiria cutânea tardia - esporádica Doença de Hartnup Kwashiorkor Pelagra Síndrome carcinoide

Fototóxica

Erupção polimorfa à luz Após a queim adura solar, o tipo m ais com um de doença de fotos­ sensibilidade é a erupção polim orfa à luz (EPL). M uitas pessoas aco­ m etidas jam ais procuram orientação m édica porque a alteração fre­ quentem ente é transitória, to rnando-se m anifesta a cada prim avera com as prim eiras exposições ao sol, m as depois cedendo esp o n ta­ neam ente com a m anutenção da exposição, um fenôm eno conhecido com o tolerância. As principais m anifestações da EPL são as pápulas eritem atosas pruriginosas (com frequência, intensam ente) que p o ­ dem coalescer, form ando placas d istribuindo-se de form a irregular nas áreas expostas do tronco e dos antebraços. Em geral, a face é e n ­ volvida de m odo m enos grave. E nquanto os achados m orfológicos da pele perm anecem sem elhantes para cada paciente com recidivas subsequentes, as variações interindividuais significativas nos achados da pele são características (por isso o term o “polim orfo”). O diagnóstico pode ser confirm ado p o r biópsia da pele e p o r m eio de procedim entos de fototestagem nos quais a pele é exposta a m últiplas doses de UV-A e UV-B capazes de provocar eritem a. O espectro de ação para EPL costum a estar dentro dessas faixas do es­ pectro solar. E nquanto o tratam ento de um surto agudo de EPL pode precisar de glicocorticoides tópicos ou sistêmicos, as abordagens para preve­ n ir EPL são im portantes e incluem o uso de filtros solares de am plo espectro e indução da tolerância p or m eio da adm inistração cautelo­ sa artificial de radiação UV-B (de faixa larga ou de faixa estreita) e/ ou de radiação UV-A ou o uso de psoralen m ais fotoquim ioterapia de UV-A (PUVA) durante 2 a 4 sem anas antes da exposição inicial ao sol. Tal fototerapia profilática ou fotoquim ioterapia no início da prim avera pode prevenir a ocorrência de EPL durante todo o verão.

Fototoxicidade e fotoalergia Esses distúrbios de fotossensibilidade estão relacionados com a a d ­ m inistração tópica ou sistêm ica de fárm acos e de outras substâncias quím icas. As duas reações precisam da absorção de energia p o r um fárm aco ou p o r u m a substância quím ica, resu ltan d o na produção de um fotossensibilizante estim ulado que po d e tran sferir sua e n er­ gia absorvida para um a m olécula p ró x im a o u ao oxigênio m o le­ cular, gerando, assim , estru tu ras quím icas d e stru id o ra s de tecido, incluindo ERO. A fototoxicidade é um a reação não im unológica causada p or fár­ m acos e por substâncias quím icas, alguns dos quais citados no Q u a ­

444

QUADRO 56.2 Classificação das doenças por fotossensibilidade

Interna

Fármacos

Externa

Fármacos, plantas, alimentos

Fotoalérgica Imediata

Urticária solar

Tardia

Fotoalergia medicamentosa Reação persistente à luz/dermatite actínica crônica Fotoenvelhecimento

Neoplásica e degenerativa

Ceratose actínica

Idiopática

Erupção polimorfa à luz

Câncer de pele melanoma e não melanoma Hidroa estivai Prurigo actínico Fotoagravado

Lúpus eritematoso Sistêmico Cutâneo subagudo Discoide Dermatomiosite Herpes simples Líquen plano actínico Acne vulgar (estivai)

d ro 56.3. As m anifestações clínicas com uns são o eritem a sem elhante à reação por queim adura solar que descarna rapidam ente ou descasca no período de alguns dias. Além disso, tam bém podem ocorrer ede­ m a, vesículas e bolhas. A fotoalergia é m uito m enos com um e se distingue p or ser um processo im unopatológico. O fotossensibilizante estim ulado pode criar radicais livres do tipo hapteno bastante instáveis que se ligam, de m odo covalente, a m acrom oléculas, form ando um antígeno fu n ­ cional capaz de provocar um a resposta de hipersensibilidade tardia. Alguns dos fárm acos e substâncias quím icas que produzem fotoaler­ gia são citados no Q u a d ro 56.4. As m anifestações clínicas diferem daquelas da fototoxicidade, porque ocorre um a derm atite eczem ato­ sa intensam ente pruriginosa que tende a predom inar e evoluir para alterações coriáceas, espessadas e liquenificadas nas áreas expostas ao

QUADRO 56.3

Tópicos

Sistêmicos

Amiodarona

+

Dacarbazina

+

Fluoroquinolonas

+ +

5-fluoruracila

+

Furosemida

+

Ácido nalidíxico

+ +

Fenotiazinas Psoralenos

+

+

Retinoides

+ /-

+

Sulfonamidas

+

Sulfonilureias

+

Tetraciclinas

+

Tiazídicos

+

Vimblastina

+

sol. Um pequeno subgrupo (talvez 5 a 10%) de pacientes com fotoa­ lergia pode desenvolver extraordinária hipersensibilidade persistente à luz m esm o quando o fárm aco ou a substância quím ica agressora são identificados e elim inados, alteração conhecida com o reação per­ sistente à luz. Um tipo m uito incom um de fotossensibilidade persistente é c o ­ nhecido com o dermatite actínica crônica. Esses pacientes são hom ens idosos com um a longa histó ria de derm atite p o r contato alérgica preexistente ou fotossensibilidade. Em geral, são bastante sensíveis à UV-B, UV-A e com prim entos de onda visíveis. A confirm ação diagnóstica da fototoxicidade e fotoalergia fre­ quentem ente pode ser obtida em pregando p rocedim entos de fototeste. Nos pacientes suspeitos de fototoxicidade, a determ inação da dose de eritem a m ínim a (DEM), enquanto o paciente é exposto a um agente suspeito, e depois a repetição da DEM após a descontinuação do agente podem fornecer um a indicação do fárm aco, ou da subs­ tância quím ica, causai. O teste de fotocontato pode ser realizado para c onfirm ar o diagnóstico de fotoalergia. Essa é um a variante simples do teste de contato com um , no qual um a série de fotoalergênios co­ nhecidos é aplicada na pele em duplicata, e um conjunto é irradiado com um a dose suberitem atosa de UV-A. O desenvolvim ento de al­

QUADRO 56.4

Fármacos fotoalérgicos Tópicos

6-metilcumarina

+

Ácido aminobenzoico e ésteres

+

Bitionol

+

Sistêmicos

Clorpromazina

+

Diclofenaco

+

Fluoroquinolonas Salicilanilidas halogenadas Hipericina (erva-de-são-joão) Al m iscar Piroxicam Prometazina Sulfonamidas Sulfonilureias

Porfiria

+

+ + +

+ + + + +

|

As porfirias (Cap. 358) constituem um g rupo de doenças que apre­ sentam em com um anorm alidades hereditárias ou adquiridas na sín­ tese do hem e, um tetrapirrol quelado com ferro ou porfirina, sendo as porfirinas queladas não m etálicas fotossensibilizantes potentes que absorvem intensam ente a luz nos com prim entos de onda curtos (400 a 410 nm ) e longos (580 a 650 nm ) do espectro visível. O hem e não pode ser reutilizado, devendo ser sintetizado con­ tinuam ente, e os dois c o m p artim en to s corporais com a m aior ca­ pacidade para tal produção são a m edula óssea e o fígado. Em con­ seqüência, as porfirias originam -se em um desses dois órgãos, com o resultado final da p ro d u ç ão e n d ó g en a excessiva de p orfirinas fotossensibilizantes potentes. As p o rfirin a s circulam na corrente sanguínea e se difundem p ara a pele, onde absorvem energia solar, tornam -se fotoativadas, geram ERO e desencadeiam fotossensibilida­ de cutânea. Sabe-se que o m ecanism o de fotossensibilização da p o r­ firina é fotodinâm ico, ou oxigênio-dependente, e m ediado p or ERO, com o o oxigênio singleto e ânions superóxido. A porfiria cutânea tardia (PCT) é o tipo m ais com um de porfiria h um ana e está associada à dim inuição da atividade da enzim a uroporfirinogênio descarboxilase. Existem dois tipos básicos de PCT: (1) o tipo esporádico ou adquirido, en co n trad o geralm ente em indiví­ duos que ingerem etanol ou são subm etidos a tratam ento com estro­ gênios; e (2) o tipo hereditário, no qual há transm issão autossôm ica dom inante de atividade enzim ática deficiente. As duas form as estão associadas a aum ento das reservas hepáticas de ferro. Nos dois tipos de PCT, o aspecto p redom inante é o de fotossensi­ bilidade crônica, caracterizada p o r m aior fragilidade da pele exposta ao sol, particu larm en te nas áreas sujeitas a traum atism o repetido, com o o dorso das m ãos, os antebraços, a face e as orelhas. As lesões cutâneas predom inantes são vesículas e bolhas que se rom pem , p ro ­ d uzindo erosões úm idas, freq u en tem en te com base hem orrágica, que cicatrizam lentam ente com a form ação de crostas e coloração arroxeada da pele afetada. H ipertricose, alteração pigm entar m osqueada e endurecim ento sem elhante à escleroderm ia são m anifes­ tações associadas. A confirm ação bioquím ica do diagnóstico pode ser obtida pela determ inação da excreção urinária de porfirina, pelo teste da porfirina plasm ática e pelo teste das uroporfirinogênio descarboxilases eritrocitária e/ou hepática. M últiplas m utações do gene da uroporfirinogênio descarboxilase foram identificadas em popula­ ções hum anas. A lguns pacientes com PCT apresentam m utações as-

Fotossensibilidade e Outras Reações à Luz

terações eczem atosas nos lugares expostos ao sensibilizante e à luz constitui u m resultado positivo. A anorm alidade típica nos pacientes com reação persistente à luz é um lim iar dim inuído para a form ação do eritem a desencadeado pela UV-B. Os pacientes com derm atite ac­ tínica crônica geralm ente m anifestam am plo espectro de hiper-responsividade à UV e precisam de m eticulosa fotoproteção, incluindo evitar exposição ao sol, filtros com FPS altos (m ais de 30) e, em casos graves, im unossupressão sistêm ica, preferivelm ente com azatioprina (1 a 2 m g/kg/dia). O tratam ento da fotossensibilidade m edicam entosa envolve em prim eiro lugar, e p rincipalm ente, a elim inação da exposição aos agentes quím icos responsáveis pela reação e m inim ização da expo­ sição ao sol. Os sintom as agudos de fototoxicidade podem ser alivia­ dos por com pressas frias e úm idas, glicocorticoides tópicos e AINEs adm inistrados p or via sistêmica. N os pacientes gravem ente afetados, um ciclo rapidam ente dim inuído de glicocorticoides sistêm icos pode ser útil. O uso criterioso de analgésicos po d e ser necessário. As reações fotoalérgicas exigem um a abordagem terapêutica se­ m elhante. Além do m ais, os pacientes com reação persistente à luz e derm atite actínica crônica devem ser protegidos cuidadosam ente contra a exposição à luz. Em alguns pacientes nos quais doses altas perm anentes de glicocorticoides p o r via sistêm ica acarretam riscos inaceitáveis, pode ser necessário o em prego de um fárm aco im unossupressor, com o a azatioprina, ciclofosfam ida, ciclosporina ou m icofenolato mofetila.

Fármacos fototóxicos

445

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 446

sociadas no gene HFE, que é ligado à hem ocrom atose. Esse fato pode contribuir para a sobrecarga de ferro encontrada na PCT, em bora o estado do ferro, quando m edido p or ferritina sérica, níveis de ferro e saturação de transferrina, não seja diferente do exibido pelos p a ­ cientes com PCT sem m utações no HFE. A infecção prévia pelo vírus da hepatite C parece ser um fator de risco independente para a PCT. O tratam ento da PCT consiste em flebotom ias repetidas, com o intuito de dim inuir os depósitos hepáticos excessivos de ferro, e/ou doses baixas interm itentes dos antim aláricos cloroquina e hidroxicloroquina. A rem issão prolongada da doença poderá ser alcançada se o paciente elim inar a exposição aos agentes porfirinogênicos. A protoporfiria eritropoiética o rig in a -se n a m e d u la óssea, devendo-se à d im inuição da enzim a m ito co n d rial ferroquelatase secundariam ente a num erosas m utações de genes. A principal m a ­ nifestação clínica consiste em fotossensibilidade aguda, cara cte ri­ zada p o r sensação de queim ação e ardência da pele exposta, que frequentem ente surgem du ran te o u logo após a exposição ao sol. Pode haver edem a c utâneo co ncom itante e, após episódios re p eti­ dos, cicatrizes ceráceas. O diagnóstico é confirm ado pela dem onstração de níveis eleva­ dos de protoporfirina eritrocitária livre. A detecção de protoporfirina plasm ática elevada ajuda a diferenciar entre a intoxicação po r chum bo e a anem ia ferropriva, p orque nos dois casos os níveis de protoporfirina eritrocitária elevados ocorrem sem fotossensibilidade cutânea nem níveis elevados de protoporfirina plasmática. O tratam ento consiste na redução da exposição ao sol e adm inis­ tração oral do carotenoide betacaroteno, um rem ovedor eficaz dos radicais livres. Este fárm aco aum enta a tolerância à exposição ao sol em m uitos pacientes acom etidos, em bora não tenha efeito sobre a deficiência de ferroquelatase. A Figura 56.1 apresenta um algoritm o para o tratam ento dos p a­ cientes com fotossensibilidade.

ALGORITMO PARA O DIAGNOSTICO DO PACIENTE COM FOTOSSENSIBILIDADE Fotossensibilidade

I Triagem laboratorial

I___L_ FAN a n ti-R o/La

P orfirina plasm ática

Lúpus eritem atoso derm atom iosite H istória de exposição a fárm aco fotossensibilizante

© ©

Exantema persiste

Exantema desaparece

Fotossensibilidade m edicam entosa

Fototestagem

H istória de a ssociação do exantem a à exposição

Im ediata

Fototeste com UV-B, UV-A e luz visível; le r DEM após 30 min

N ão relacionada

Tardia

0

Fototeste com UV-B, UV-A e lu z visível; ler D EM após 24 h

©

F0T0PR0TEÇÃ0 C om o a fotossensibilidade da pele é conseqüência da exposição à luz solar, logicam ente a exclusão absoluta do sol deverá elim inar esse dis­ túrbio. Infelizm ente, os estilos de vida atuais to rn am tal alternativa impraticável para a m aioria dos indivíduos, fato que levou à pesquisa por m elhores abordagens de fotoproteção. A fotoproteção natural é proporcionada por proteínas estruturais da epiderm e, particularm ente ceratina e m elanina. A quantidade de m elanina e sua distribuição nas células são reguladas geneticam ente, e os indivíduos com pele m ais escura (pele tipos IV a VI) encontram -se sob m enor risco de queim adura solar aguda e câncer de pele. São outras form as de fotoproteção as roupas e os filtros solares. As roupas feitas de tecidos de tram a fechada que protegem contra o sol, independentem ente da cor, conferem substancial proteção. Os chapéus de abas largas, as m angas com pridas e as calças com pridas reduzem a exposição direta. Atualm ente, os filtros solares são consi­ derados fárm acos de balcão, e os ingredientes da categoria I são reco­ nhecidos pelo U. S. Food and D rug A dm inistration (FDA) com o m onografados seguros e efetivos. Esses ingredientes são m encionados no Q u ad ro 56.5. Os filtros solares são classificados pelo seu efeito fotoprotetor de acordo com o seu fator de proteção solar, que é sim ­ plesm ente um a proporção entre o tem po necessário para produzir eritem a da queim adura solar com e sem a aplicação do filtro solar. Assim, o FPS dos filtros solares reflete principalm ente a proteção de UV-B e não reflete proteção de UV-A. A m onografia estipula que os filtros solares devem ser classificados em um a escala que varia desde proteção m ínim a (FPS entre 2 e 12), passando po r m oderada (FPS > 12 e < 30) até alta (FPS > 30, representado com o 30+). Os filtros solares de am plo espectro possuem , além de substân­ cias quím icas absorventes de UV-B, substâncias quím icas absor­ ventes de UV-A, com o avobenzona e ecam sule (ácido tereftalideno dicânfora sulfônico). Essas substâncias quím icas absorvem RUV e transferem a energia absorvida para as células adjacentes seja p or ca­ lor ou p or em issão de fluorescência ou fosforescência. Em contraste,

D escontinuar fárm aco

©

U rticá ria solar Fotossensibilidade m edicam entosa

UV-A

UV-B (± UV-A)

- © --------•

D erm atite actínica crônica

Teste de fotocontato D erm atite de contato fotoalérgica

Figura 56.1 bilidade.

E rupção polim orfa à luz Lúpus erite m a to so D erm atite a tópica com fotoagravam ento

Algoritmo para diagnóstico de um paciente com fotossensi-

bloqueadores físicos de UV (óxido de zinco e dióxido de titânio) dis­ sipam ou refletem RUV. Além da absorção da luz, um determ inante fundam ental do efeito fotoprotetor persistente dos filtros solares é a sua resistência à água. A m onografia do FDA definiu critérios estritos de testagem para os filtros solares que anunciam essa característica. A lgum grau de fotoproteção p o d e ser alcançado lim itando o tem po de exposição d u ran te o dia. C om o a grande p arte da expo­ sição ao sol de toda a vida de um indivíduo ocorre até os 18 anos de idade, é im portante orientar os pais e as crianças pequenas acerca dos malefícios da luz solar. A sim ples elim inação da exposição ao meio-dia reduz substancialm ente a exposição à UV-B ao longo da vida.

FOTOTERAPIA E FOTOQUIMIOTERAPIA A RUV tam b é m p o d e se r em p re g ad a co m fins terap êu tico s. A ad m in istração de UV-B in d iv id u a lm e n te o u associada a agentes aplicados topicam ente p o d e in d u z ir a rem issões de m uitas d o e n ­ ças derm atológicas, in clu in d o p so ría se e d e rm a tite atópica. Em

QUADRO 56.5 Componentes dos filtros solares monografados na categoria 1 do FDA I Com ponentes

Concentração máxima (%)

Ácido p-aminobenzoico (PABA)

15

Ácido sulfônico fenilbenzimidazol

4

Avobenzona

3

Cinoxato

3

Dioxibenzona (benzofenona-8)

3

Dióxido de titânio

25

Ecansule"

15

Homossalato

15

Mentila antranilato

5

Octila metoxicinamato

7,5

Octila salicilato

5

Octocrileno

10

Oxibenzona (benzofenona-3)

6

Óxido de zinco

25

Padimato 0 (octila dimetil PABA)

8 12

Sulisobenzona (benzofenona-4)

10

“FDA, U. S. Food and Drug Administration. "Recentemente aprovado pelo FDA.

particular, os tratam en to s com UV-B de faixa estreita (com bulbos fluorescentes que em item radiação em aproxim adam ente 311 nm ) aum entaram a eficácia com parados com a UV-B de faixa larga no tratam ento de psoríase. A fotoquim ioterapia em que psoralenos aplicados topicam ente ou p or via sistêmica são associados à UV-A (PUVA) tam bém é eficaz no tratam ento da psoríase assim com o nos estágios iniciais do linfo­ m a de células T cutâneo e no vitiligo. Os psoralenos são furocum arinas tricíclicas que, quando intercaladas no DNA e expostas à UV-A, form am com binações com bases de p irim idina e finalm ente estabe­ lecem ligações cruzadas no DNA. Acredita-se que essas alterações es­ truturais dim inuam a síntese do DNA e se relacionem com a m elhora que ocorre na psoríase. A razão pela qual a fotoquim ioterapia com PUVA é eficaz no linfom a de células T cutâneo ainda não está clara, mas ela m ostrou a indução de apoptose de populações de linfócitos T atípicos na pele. C onsequentem ente, o tratam ento direto de linfó­ citos atípicos circulantes por fotoquim ioterapia extracorpórea (fotofereses) tem sido usado na síndrom e de SZzary bem com o em outras doenças sistêmicas graves com linfócitos atípicos circulantes, com o a doença do enxerto versus hospedeiro.

BIBLIOGRAFIA i n CL, A n a n t h a s w a m y HN: p53 and the pathogenesis of skin cancer. Toxicol Appl Pharmacol 224:221,2007 Cui R et al: Central role of p53 in the suntan response and pathologic hyperpigmentation. Cell 128:853, 2007 D e e b KK et al: Vitamin D signaling pathways in cancer: Potential for anticancer therapeutics. Nat Rev Cancer 7:684,2007 E p s t e i n EH: Basal cell carcinomas: Attack of the hedgehog. Nat Rev Cancer 8(10):1275, 2008 L a g a AC, M u r p h y G F : The translational basis of human cutaneous photoaging. Am J Pathol 174:357,2009 M a l a n c h i I et al: Cutaneous cancer stem cell maintenance is dependent on beta-catenin signalling. Nature 452:650,2008 M i l l e r AJ, M i h m MC Jr : Melanoma. N Engl J Med 355:51, 2006 Morison W L : Photosensitivity. N Engl J Med 350:111,2004 M o r i s o n W L : Photosensitivity. N Engl J Med 350:111 2004 Sa g e RJ, L i m HW: Therapeutic Hotline: Recommendations on photoprotection and vitamin D. Dermatol Ther 23:82,2010 S c h a d e N et al: Ultraviolet B radiation-induced immunosuppression: Mo­ lecular mechanisms and cellular alterations. Photochem Photobiol Sei 3:699,2005 W o n g TH, R e e s JL: The relation between melanocortin I receptor variation and generation of phenotypic diversity in the cutaneous response to ultra­ violet radiation. Peptides 26:1965,2005 Y a a r M, G i l c h r e s t BA: Photoageing: Mechanism, prevention and therapy. Br J Dermatol 157:874,2007 Y a n g SH et al: Pathological responses to oncogenic Hedgehog signaling in skin are dependent on canonical Wnt/(3-catenin signaling. Nat Genet 40: 1130,2008

Be n jam

Fotossensibilidade e Outras Reações à Luz

Salicilato de trolamina

1

Além dos seus efeitos sobre o D N A, a fo toquim ioterapia com PUVA estim ula o espessam ento e p id érm ico e a síntese da m ela­ nina; esta últim a p ro p o rcio n a a base racional p a ra o seu uso na d o en ça que provoca d esp ig m en tação , o vitiligo, ju n to com seus efeitos anti-inflam atórios. 8-m etoxipsoraleno V O e UV -A parecem ser m ais eficazes nesse aspecto, m as p o d e m ser necessárias até 100 sessões de tratam en to d u ran te 12 a 18 m eses p ara que o corra repigm entação satisfatória. N ão su rp reen d e o fato de os prin cip ais efeitos colaterais da fo­ toterapia com UV-B p rolongada e a fo toquim ioterapia com PUVA sim ularem os verificados em in divíduos com exposição crônica ao sol e que consistem n o ressecam ento d a pele, ceratoses actínicas e risco m aior de câncer de pele. A pesar de tais riscos, o índice te ra ­ pêutico dessas m odalid ad es c o n tin u a a ser excelente. É im p o rta n ­ te escolher a abordagem de tra ta m e n to de fototerapia m ais a p ro ­ p riad a p ara um a doença derm ato ló g ica específica. P or exem plo, a UV-B de faixa estreita foi relatada em vários estudos com o efetiva com o a foto q u im io terap ia PUVA no tra ta m e n to d a psoríase, m as tem um risco m en o r de d esenvolvim ento de câncer de pele que a PUVA.

447

SEÇÃO 10

Alterações Hematológicas

CAPÍTULO

57

Anemia e Policitemia John W. Adamson Dan L. Longo HEMATOPOIESE E BASE FISIOLOGICA DA PRODUÇÃO DOS ERITRÓCITOS

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

A hematopoiese refere-se ao processo de produção dos elem entos fi­ gurados do sangue. O processo é regulado p o r m eio de um a série de etapas que com eça com a célula-tronco hem atopoiética. As células-tronco têm a capacidade de pro d u zir eritrócitos, granulócitos de todas as classes, m onócitos, plaquetas e células do sistem a im une. O m ecanism o m olecular exato - seja intrínseco à célula-tronco em si, seja pela ação de fatores extrínsecos - , pelo qual a célula-tronco se torna consignada a determ inada linhagem , não está com pletam ente definido. E ntretanto, experim entos em cam undongos sugerem que as células eritroides originam -se de um progenitor eritroide/m egacariocítico com um que não se desenvolve na ausência da expressão dos fatores de transcrição de GATA-1 e FOG-1 (defrien d o f GATA-1) (Cap. 66). Após a consignação em determ inada linhagem , as células progenitoras e precursoras hem atopoiéticas ficam cada vez m ais sob a influência reguladora dos fatores de crescim ento e horm ônios. A eritropoietina (EPO) é o horm ônio regulador envolvido na p ro d u ­ ção dos eritrócitos. A EPO necessária para a m anutenção das células progenitoras eritroides consignadas que, na ausência do horm ônio, sofrem m orte celular program ada (apoptose). O processo regulado de produção dos eritrócitos é denom inado eritropoiese, e seus elem entos-chave estão ilustrados na Figura 57.1. Na m edula óssea, o pró-norm oblasto é o prim eiro precursor eritroide m orfologicam ente identificável. Esta célula pode sofrer quatro a cinco divisões celulares que resultam na produção de 16 a 32 eri­ trócitos m aduros. Em caso de aum ento na produção de EPO ou a d ­ m inistração de EPO com o fárm aco, ocorre amplificação no núm ero de células progenitoras im aturas, as quais dão origem ao aum ento do núm ero de eritrócitos. A regulação da própria produção de EPO está ligada à oxigenaçâo tecidual.

Pulm ões

Vasos Níveis de 0 2 atm osférico

Figura 57.1 Regulação fisiológica da produção dos eritrócitos pela tensão tecidual de oxigênio. Hb, hemoglobina.

448

Nos m am íferos, o 0 2 é tran sp o rta d o até os tecidos ligado à h e ­ m oglobina contida no interior dos eritrócitos circulantes. O eritrócito m aduro tem 8 |xm de diâm etro e é anucleado, de form a discoide e extrem am ente flexível para atravessar com sucesso a m icrocircula­ ção. A integridade de sua m em brana é m antida pela geração intrace­ lular de ATP. A produção norm al dos eritrócitos perm ite a reposição diária de 0,8-1% das hem ácias circulantes no corpo, pois a sobrevida m édia dos eritrócitos é de 100 a 120 dias. O órgão responsável pela produção dos eritrócitos é d en o m in ad o éritron, um órgão d in âm i­ co, constituído por um reservatório de células precursoras eritroides m edulares de rápida proliferação e grande m assa de eritrócitos circu­ lantes m aduros. O tam anho da massa eritrocitária reflete o equilíbrio entre a produção e a destruição dos eritrócitos. A base fisiológica da produção e destruição dos eritrócitos fornece um a com preensão dos m ecanism os que p odem levar à anem ia. O regulador fisiológico da pro d u ção dos eritrócitos, o h o rm ô ­ nio glicoproteico EPO, é sintetizado e liberado p or células de reves­ tim ento dos capilares peritubulares no rim . Essas células são de tipo epitelial e altam ente especializadas. O s hepatócitos sintetizam um a pequena quantidade de EPO. O estím ulo fundam ental à produção de EPO é a disponibilidade de 0 2 para as necessidades m etabólicas dos tecidos. O fator induzível por hipoxia (H IF )-l representa um elem en­ to fundam ental na regulação do gene da EPO. Na presença de 0 2, o HIF-1 é hidroxilado a um a prolina-chave, que perm ite a ubiquitinilação e degradação do H IF -1 através da via do proteassom a. Caso o 0 2se torne um fator lim itante, essa etapa de hidroxilação crítica não ocorre, perm itindo ao HIF-1 unir-se a outras proteínas, ser tran sp o r­ tado até o núcleo e suprarregular o gene da EPO, entre outros. Uma oferta deficiente de 0 2 ao rim pode resultar de dim inuição da m assa eritrocitária (anemia), da ligação deficiente de 0 2 à m olécu­ la de hem oglobina ou de hem oglobina m utante de alta afinidade com 0 2 (hipoxem ia), ou raram ente do fluxo sanguíneo deficiente para o rim (estenose da artéria renal). A EPO regula a produção diária dos eritrócitos, e os níveis do h o rm ô n io p o d em ser m edidos no plasm a p or m eio de im unoensaios sensíveis - o nível norm al de EPO é de 10-25 U/L. Q uando a concentração de hem oglobina cai abaixo de 100-120 g/L (10-12 g/dL), os níveis plasm áticos de EPO aum entam proporcionalm ente à gravidade da anem ia (Fig. 57.2). N a circulação, a EPO tem m eia-vida de depuração de 6 a 9 h e atua m ediante sua ligação a receptores específicos na superfície dos precursores eritroi­ des m edulares que induzem à sua proliferação e m aturação. Sob o estím ulo da EPO, a p rodução dos eritrócitos pode aum entar q u a ­ tro a cinco vezes em um p eríodo de 1 a 2 sem anas, porém apenas na presença de n u trientes adequados, particu larm en te o ferro. Por conseguinte, a capacidade funcional do éritron exige produção renal norm al de EPO, m edula eritroide funcionante e um suprim ento ade­ quado de substratos à síntese de hem oglobina. A ocorrência de um defeito em qualquer um desses com ponentes-chave pode acarretar anem ia. Em geral, a anem ia é reconhecida no laboratório quando os níveis de hem oglobina ou o hem atócrito do paciente estão reduzidos abaixo de um valor esperado (faixa norm al). A probabilidade e in ­ tensidade da anem ia são definidas com base no desvio dos níveis de hem oglobina/hem atócrito do paciente dos valores esperados para os indivíduos norm ais da m esm a idade e sexo. No adulto, a concentra­ ção de hem oglobina exibe um a distribuição gaussiana. O valor m édio do hem atócrito para hom ens adultos é de 47% (DP de ±7), ao passo que, nas m ulheres adultas, é de 42% (± 5). Q ualquer valor isolado do hem atócrito ou da hem oglobina está associado a um a probabilidade de anem ia associada. Por conseguinte, um hem atócrito < 39% em um hom em adulto ou < 35% em um a m u lh er adulta tem um a probabi­ lidade de apenas cerca de 25 % de ser norm al. Os valores baixos sus­ peitos da hem oglobina ou do h em atócrito serão interpretados com m ais facilidade se valores anteriores do m esm o paciente forem co-

104

103

1 102

101

12

15

H em oglobina (g/dL)

Figura 57.2 Níveis de eritropoietina (EPO) na resposta à anemia. Quando o nível de hemoglobina cai para 120 g/L (12 g/dL), os níveis plasmáticos de eritro­ poietina aumentam logaritmicamente. Na presença de doença renal ou inflamação crônica, os níveis de EPO ficam mais baixos do que o esperado para um nível es­ pecífico de anemia. À medida que o indivíduo envelhece, o nível de EPO necessário para sustentar níveis normais de hemoglobina parece aumentar. [De Híllman etal.)

ANEMIA ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA ANEMIA Sinais e sintomas A anem ia é m ais frequentem ente diagnosticada com base em exa­ m es laboratoriais de triagem anorm ais. Um a situação m enos com um é a presença de anem ia avançada com seus sinais e sintom as associa­ dos. A anem ia aguda é causada p o r p erd a de sangue ou hem ólise. Se a perda de sangue for leve, ocorrerá aum ento da liberação de 0 2 graças a alterações n a curva de dissociação da 0 2-hem oglobina m e­ diadas p o r um a redução do pH ou aum ento do C 0 2 (efeito Bohr). Em caso de perda aguda de sangue, a hipovolem ia d om ina o quadro clínico, e o hem atócrito bem com o os níveis de hem oglobina não refletem o volum e de sangue perdido. Surgem sinais de instabilidade vascular com perdas agudas de 10 a 15% do volum e sanguíneo total. Nesses pacientes, o problem a não é a anem ia, m as a hipotensão e redução da perfusão dos órgãos. Q u ando ocorre perda súbita > 30% do volum e sanguíneo, o paciente é incapaz de com pensar com os m ecanism os habituais de contração vascular e alterações do fluxo sanguíneo regional. Ele prefere p erm an ecer deitado, apresentando hipotensão postural e taquicardia. Se a p erda de volum e sanguíneo for > 40% (isto é, > 2 L no adulto m édio), aparecerão sinais de ch o ­ que hipovolêm ico, com o confusão, dispnéia, sudorese, hipotensão e taquicardia (Cap. 106). Esses pacientes apresentam déficits sig­ nificativos na perfusão dos órgãos vitais e necessitam de im ediata reposição do volume. Na hem ólise aguda, os sinais e sintom as dependem do m ecanis­ m o que leva à destruição dos eritrócitos. A hem ólise intravascular com liberação de hem oglobina livre pode estar associada à do r lom ­ bar aguda, hem oglobina livre no plasm a e na urina, bem com o in ­ suficiência renal. Os sintom as associados à anem ia m ais crônica ou progressiva dependem da idade do paciente e do suprim ento sanguí­ neo adequado para órgãos críticos. Os sintom as associados à anem ia m oderada incluem fadiga, perda da energia, dispnéia e taquicardia (particularm ente com esforço físico). Todavia, em v irtude dos m e­ canism os com pensatórios intrínsecos que governam a curva de dis­ sociação da 0 2-hem oglobina, o início gradual da anem ia - p a rticu ­ larm ente em pacientes jovens - pode ser desacom panhado de sinais

Anemia A avaliação do paciente com anem ia exige u m a cuidadosa anam ­ nese clínica e exam e físico m inucioso. C onvém avaliar sem pre a história nutricional relacionada com o uso de fárm acos ou o consum o de álcool, bem com o a história fam iliar de anem ia. C er­ tas regiões geográficas e origens étnicas estão associadas a m aior probabilidade de distúrbio hereditário da m olécula de hem oglo­ bina ou do m etabolism o in term ediário. A deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD ) e certas hem oglobinopatias são observadas m ais com um ente em afrodescendentes e indiví­ duos do O riente M édio, incluindo afro-am ericanos que apresen­ tam alta frequência de deficiência de G 6 PD. O utras inform ações que p odem ser úteis incluem a exposição a certos agentes tóxicos ou drogas, e sintom as relacionados com outros distúrbios que costum am estar associados a anem ia, bem com o sinais e sinto­ mas, com o sangram ento, fadiga, m al-estar, febre, perda ponderai, sudorese n o tu rn a e outros sintom as sistêm icos. Os indícios rela­ tivos aos m ecanism os da anem ia p o d e m ser obtidos no exam e físico ante o achado de infecção, sangue nas fezes, linfadenopatia, esplenom egalia ou petéquias. A esplenom egalia e linfadenopatia sugerem doença linfoproliferativa subjacente, enquanto a presen­ ça de petéquias indica algum a disfunção plaquetária. Os resulta­ dos de exam es laboratoriais anteriores são úteis para estabelecer a época de início. No paciente anêm ico, o exam e físico po d e revelar um b a ti­ m ento cardíaco vigoroso, pulsos periféricos fortes e sopro sistólico de “fluxo”. A pele e as m ucosas p o d erão se m o strar pálidas se o nível de hem oglobina for < 80 a 100 g/L (8 a 10 g/dL). Essa parte do exame físico deve concentrar-se nas áreas onde os vasos estão perto da superfície, com o as m ucosas, os leitos ungueais e as pregas palm ares. Se a coloração das pregas palm ares for mais clara que a pele circundante com a m ão em hiperextensão, o nível de hem oglobina será habitualm ente < 80 g/L (8 g/dL).

Anemia e Policitemia

nhecidos para comparação. A O rganização M undial da Saúde (OMS) define a anem ia com o um nível de hem oglobina < 130 g/L (13 g/dL) nos hom ens e < 120 g/L (12 g/dL) nas m ulheres. Os elem entos essenciais da eritropoiese - produção de EPO, dis­ ponibilidade de ferro, capacidade de proliferação da m edula óssea e m aturação efetiva dos precursores eritroides - são utilizados para a classificação inicial da anem ia (ver adiante).

ou sintom as, até que a anem ia se torne grave [nível de hem oglobina < 70-80 g/L (7-8 g/dL)]. Q uando a anem ia se desenvolve no decorrer de um período de vários dias ou sem anas, o volum e sanguíneo total apresenta-se norm al ou ligeiram ente aum entado, e as alterações no débito cardíaco e no fluxo sanguíneo regional ajudam a com pensar a perda global da capacidade de tran sp o rte de 0 2. As alterações na posição da curva de dissociação da 0 2-hem oglobina são responsáveis p o r parte da resposta com pensatória à anem ia. Na anem ia crônica, verifica-se um a elevação dos níveis intracelulares de 2,3-difosfoglicerato, deslocando a curva de dissociação para a direita e facilitando a liberação de 0 2. Esse m ecanism o com pensatório só pode m anter um suprim ento norm al de 0 2 para os tecidos na presença de um déficit de 20 a 30 g/L (2 a 3 g/dL) na concentração de hem oglobina. Por fim, um a proteção adicional do tran sp o rte de 0 2 para os órgãos vitais é alcançada pelo desvio de sangue de órgãos relativam ente ricos em suprim ento sanguíneo, particularm ente os rins, o intestino e a pele. C ertos distúrbios encontram -se com um ente associados à ane­ mia. Os estados inflam atórios crônicos (p. ex., infecção, artrite re u ­ m atoide) estão associados a anem ia leve a m oderada, enquanto os distúrbios linfoproliferativos, com o a leucem ia linfocítica crônica e determ inadas outras neoplasias das células B, podem causar h em ó ­ lise autoim une.

AVALIAÇÃO LABORATORIAL O Q u a d ro 57.1 fornece um a lista dos exam es utilizados na investigação inicial da anem ia. O h e ­ m ogram a com pleto de rotina é necessário com o parte da avalia­ ção e inclui o nível de hem oglobina, o hem atócrito e os índices eritrocitários: o volum e corpuscular m édio (VCM ), expresso em fentolitros; a hem oglobina corpuscular m édia (H CM ), em picogram as p or célula; e a concentração de hem oglobina corpuscular m édia p o r volum e de eritrócitos (C H C M ), em gram as p or litro (não SI: gram as p o r decilitro). Os índices eritrocitários são cal­ culados com o m ostra o Q u a d ro 57.2, e as variações norm ais da

449

QUADRO 57.1

Exames laboratoriais no diagnóstico da anemia

I. Hemograma completo (HC) A. Contagem de eritrócitos

II. Estudos de suprimento de ferro

[ Idade/sexo

Hemoglobina (g/dL)

Hematócrito (%)

1. Hemoglobina

A. Ferro sérico

Ao nascimento

17

52

2. Hematócrito

B. Capacidade total de ligação ao ferro

Infância

12

36

Adolescência

13

40

Homem adulto

16 (±2)

47 (±6)

Mulher adulta (menstruando)

13 (±2)

40 (±6)

14 (±2)

42 (±6)

1. Razão M/E3

Mulher adulta (pós-menopausa)

2. Morfologia celular

Durante a gravidez

12 (±2)

37 (±6)

3. Contagem de reticulócitos B. índices eritrocitários

C. Ferritina sérica III. Exame da medula

1. Volume corpuscular médio (VCM) 2. Hemoglobina corpuscular média (HCM) 3. Concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM)

A. Aspirado

3. Coloração para o ferro 1. Celularidade 2. Morfologia

C. Contagem de ieucócitos

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

1. Contagem diferencial 2. Segmentação nuclear dos neutrófilos D. Contagem de plaquetas E. Morfologia celular 1. Tamanho da célula 2. Conteúdo de hemoglobina 3. Anisocitose 4. Poiquilocitose 5. Policromasia

hem oglobina e do hem atócrito com a idade são apresentadas no Q u a d ro 57.3. Diversos fatores fisiológicos afetam o hem ogram a completo, com o a idade, o sexo, a gravidez, o tabagism o e a altitu­ de. Podem -se observar valores norm ais altos da hem oglobina em hom ens e m ulheres que vivem em grandes altitudes ou que são fum antes inveterados. As elevações da hem oglobina em decor­ rência do tabagism o refletem um a com pensação n orm al devido ao deslocam ento do 0 2 pelo CO na ligação à hem oglobina. O utras inform ações im portantes são obtidas com a contagem dos reticu­ lócitos e as determ inações do suprim ento de ferro, incluindo o nível d e ferro sérico, a capacidade total de ligação ao ferro (TIBC; m edida indireta do nível de transferrina) e a ferritina sérica. Alte­ rações acentuadas nos índices eritrocitários geralm ente refletem distúrbios da m aturação ou deficiência de ferro. U m a c uidado­ sa avaliação do esfregaço de sangue periférico é im portante, e os laboratórios clínicos frequentem ente fornecem um a descrição da m orfologia dos eritrócitos e leucócitos, contagem diferencial e contagem plaquetária. Em pacientes com anem ia grave e anor-

índices eritrocitários

I índice

m alidades na m orfologia dos eritrócitos e/ou contagens baixas dos reticulócitos, o aspirado ou a biópsia de m edula óssea podem ajudar a estabelecer o diagnóstico. O utros testes valiosos no diag­ nóstico de anem ias específicas são discutidos nos capítulos que tratam de cada doença. Os com ponentes do h em ogram a com pleto tam bém ajudam na classificação da anem ia. A microcitose reflete-se p o r um VCM inferior ao norm al (< 80), enquanto valores elevados (> 100) in ­ dicam macrocitose. A H C M e C H C M refletem defeitos na sín ­ tese da hem oglobina (hipocrom ia). Os contadores celulares a u ­ tom áticos descrevem o índice de anisocitose (RDW ). O VCM (que representa o pico da curva de distribuição) não é sensível ao aparecim ento de pequenas populações de m acrócitos ou m icrócitos. Um técnico de laboratório experiente é capaz de iden­ tificar pequenas populações de células grandes ou pequenas, ou de células hipocrôm icas antes do aparecim ento de alteração nos índices eritrocitários.

Esfregaço de sangue periférico

3 Razão M/E, razão entre os precursores mieloides e os eritroides.

QUADRO 57.2

Fonte: De Hillmanetal.

B. Biópsia

4. índice de anisocitose (RDW)

450

QUADRO 57.3 Alterações nos valores normais de hemoglobina/hematócrito com a idade e gravidez

Valor normal 1

Volume corpuscular médio (VCM) = (hematócrito x 10)/ (contagem de eritrócitos x 106)

90 ± 8 f L

Hemoglobina corpuscular média (HCM) = (hemoglobina x 10)/(contagem de eritrócitos x 106)

30 ± 3 pg

Concentração de hemoglobina corpuscular média = (hemoglobina x 10)/hematócrito ou HCM/VCM

33 ± 2%

Fornece inform ações im p o rta n ­ tes sobre defeitos na produção dos eritrócitos (Cap. e l7 ). Com o com plem ento dos índices eritrocitários, o esfregaço sanguíneo tam bém revela a presença de variações no tam anho (anisocitose) e na form a (poiquilocitose) das células. Em geral, o grau de anisoci­ tose correlaciona-se com aum ento no RDW ou na faixa de tam a­ nho das células. A poiquilocitose sugere um defeito na m aturação dos precursores eritroides n a m edula óssea ou a ocorrência de fragm entação dos eritrócitos circulantes. O esfregaço sanguíneo tam bém pode revelar a existência de policromasia - eritrócitos li­ geiram ente m aiores do que o norm al e que exibem um a cor azul-acinzentada à coloração de W right-G iem sa. Essas células consis­ tem em reticulócitos liberados prem aturam ente da m edula óssea, e a sua cor revela a presença de quantidades residuais de RNA ribossôm ico. Tais células aparecem na circulação em resposta à estim ulação da EPO ou a algum a lesão estrutural da m edula óssea (fibrose, infiltração m edular por células m alignas, etc.), resultan­ do em sua liberação desordenada pela m edula. O aparecim ento de eritrócitos nucleados, corpúsculos de Howell-Jolly, células em alvo, células afoiçadas e outras anorm alidades podem fornecer in­ dícios sobre distúrbios específicos (Figs. 57.3 a 57.11).

Contagem de reticulócitos

A contagem precisa dos reticulócitos é essencial para a classificação inicial da anem ia. N orm alm ente, os reticulócitos são eritrócitos que foram recentem ente liberados da m edula óssea. São identificados pela sua coloração com corante supravital que precipita o RNA ribossôm ico (Fig. 57.12). Esses precipitados aparecem com o m anchas puntiform es azuis ou pre­ tas. Esse RNA residual é m etabolizado nas prim eiras 24-36 h de vida do reticulócito na circulação. Em condições norm ais, a con­ tagem de reticulócitos varia de 1 a 2% e reflete a reposição diária de 0,8-1,0 % da população circulante de eritrócitos. A contagem dos reticulócitos corrigida fornece um a m edida confiável da p ro ­ dução de eritrócitos.

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Esfregaço sanguíneo normal (coloração de Wright). Campo de

grande aumento mostrando eritrócitos normais, um neutrófilo e algumas plaquetas. (De Hillman et al.)

Figura 57.6

Corpúsculos de Howell-Jolly. Na ausência de um baço funcio­ nal, os remanescentes nucleares não são removidos dos eritrócitos e continuam como pequenas inclusões de cor azul homogênea na coloração de Wright. (De Hill­ man etal.)

Anemia e Policitemia

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Figura 57.4

Anemia ferropriva grave. Eritrócitos microcíticos e hipocrômicos menores do que 0 núcleo de um linfócito associados a uma acentuada variação de tamanho (anisocitose) e forma (poiquilocitose). (De Hillman etal.)

Figura 57.7

Alterações dos eritrócitos na mielofibrose. 0 painel à esquerda mostra uma célula em forma de lágrima; 0 painel à direita, um eritrócito nucleado. Estas formas são observadas na mielofibrose com hematopoiese extramedular.

o Figura 57.5

Macrocitose. Os eritrócitos são maiores do que um linfócito pe­

queno e bem hemoglobinizados. Com frequência, os macrócitos exibem uma forma ovalada (macroovalócitos).

Figura 57.8

Células em alvo. Essas células apresentam um aspecto em olho de boi e são observadas na talassemia e na doença hepática. (De Hillman etal.)

451

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■ Figura 57.9 Fragmentação dos eritrócitos. Os eritrócitos podem tornar-se fragmentados na presença de corpos estranhos na circulação, como as valvas car­ díacas mecânicas ou em caso de lesão térmica. (De Hillman etal.)

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 452

Figura 57.11

Células espiculadas. Estas células são reconhecidas como eri-

trócitos deformados que contêm várias projeções semelhantes a espinhos irregu­ larmente distribuídas. As células com essa anormalidade morfológica também são chamadas de acantócitos. (De Hillman et al.)

o

C r & O

C .

ÊÊÊk

Figura 57.10 Uremia. Os eritrócitos na uremia podem adquirir numerosas pro­ jeções espinhosas regularmente espaçadas. Estas células, chamadas de células espiculadas ou equinócitos, são imediatamente distinguíveis dos acantócitos irregu­ larmente espiculados mostrados na Figura 57.11.

Na classificação inicial da anem ia, a contagem dos reticuló­ citos do paciente é com parada com a resposta esperada destas células. Em geral, se as respostas da EPO e da m edula eritroide à anem ia m oderada [hem oglobina < 100 g/L (10 g/dL)] estive­ rem intactas, a taxa de produção dos eritrócitos aum entará duas a três vezes o norm al 10 dias após o início da anem ia. N a presença de anem ia estabelecida, um a resposta dos reticulócitos inferior a duas a três vezes o norm al indica um a resposta inadequada da m edula óssea. Para utilizar a contagem de reticu ló cito s com o estim ativa da resp o sta da m ed u la óssea, é necessário fazer duas c o rre ­ ções. A p rim eira ajusta a c ontagem de reticu ló cito s com base no n ú m ero reduzido de eritrócitos circulantes. N a presença de anem ia, a porcentagem de reticulócitos p o d e estar aum entada, e n q u an to o n ú m ero absoluto p e rm a n ec e inalterado. Para c o r­ rig ir esse efeito, m u ltiplica-se a p o rc en tag e m de reticulócitos pela relação entre a hem oglobina ou o h e m a tó crito do paciente e o valor esperado da h e m o g lo b in a/h em a tó c rito p a ra a idade e o sexo dele (Q u a d ro 57.4). O valor o b tid o fornece u m a esti­ m ativa da contagem de reticulócitos corrigida para a presença de anem ia. Para converter a contagem de reticulócitos co rrig i­ da em índice de p ro d u ç ão m edular, é necessário efetuar o u tra correção, d e p en d e n d o da liberação p re m a tu ra de alguns dos reticulócitos da m edula óssea na circulação. Para essa segunda

Figura 57.12 Reticulócitos. A coloração com azul-de-metileno demonstra a presença de RNA residual nos eritrócitos recentemente formados. (De Hillman etal.)

correção, exam ina-se o esfregaço de sangue periférico à p rocura de m acrócitos policrom atófilos. Essas células, que representam reticulócitos liberados prem a­ turam ente, são descritas com o células de “desvio”, e a relação entre o grau de desvio e a necessidade do fator de correção de desvio é

QUADRO 57.4

Cálculo do índice de produção dos reticulócitos

Correção n #1 para a anemia Esta correção produz a contagem dos reticulócitos corrigida Em uma pessoa cuja contagem dos reticulócitos é de 9%; hemoglobina, 7,5 g/dL; hematócrito, 23%; contagem absoluta dos reticulócitos = 9 x (7,5/15) [ou X (23/45)] = 4,5%

Correção n #2 para vida mais longa dos reticulócitos prematuramente liberados no sangue: Esta correção produz o índice de produção dos reticulócitos Em uma pessoa cuja contagem de reticulócitos é de 9%; a hemoglobina, de 7,5 gm/dL; o hematócrito, de 23%; o índice de produção de reticulócitos é: _ g ^

(7,5/15) (correção da hemoglobina) _ 2 (correção do tempo de maturação)

^

Reticulócitos do sangue periférico (dias)

Normoblastos e reticulócitos da medula Hematócrito (%) (dias)

45

3,5

1,0

35

3,0

1,5

25

2,5

2,0

15

1,5

2,5 Fator de correção do D ES V IO

m ostrada na Figura 57.13. A correção é necessária, visto que tais células liberadas prem aturam ente sobrevivem com o reticulócitos durante > 1 dia, fornecendo, assim , um a estim ativa falsam ente elevada da produção diária dos eritrócitos. Se houver aum ento da policrom asia, a contagem de reticulócitos, já corrigida para a anem ia, deverá ser novam ente dividida p o r 2, para considerar o tem po de m aturação prolongado dos reticulócitos. O segundo fator de correção varia de 1 a 3 segundo a gravidade da anem ia. Em geral, utiliza-se com um ente um a correção de 2. O Q uadro 57.4 apresenta um a correção apropriada. Na ausência de células policrom atófilas no esfregaço sanguíneo, a segunda correção é desnecessária. A contagem de reticulócitos duplam ente corrigida constitui o índice de produção de reticulócitos, que fornece um a estim ativa da produção m edular com relação ao norm al. A liberação prem atura dos reticulócitos norm alm ente decor­ re de aum ento na estim ulação da EPO. Entretanto, se houver p e r­ da da integridade do processo de liberação da m edula óssea em conseqüência de infiltração tum oral, fibrose ou outros distúrbios, o aparecim ento de eritrócitos nucleados ou de m acrócitos policromatófilos ainda deverá exigir a segunda correção dos reticuló­ citos. A correção do desvio deve ser sem pre aplicada a pacientes com anem ia e um a contagem m uito elevada de reticulócitos, para obter um índice verdadeiro da produção efetiva dos eritrócitos. Os pacientes com anem ia hem olítica crônica grave podem a u ­ m entar a sua produção de eritrócitos até seis a sete vezes. Por isso, tal m edida isolada confirm a o fato de que o paciente tem u m a res­ posta apropriada da EPO, função norm al da m edula óssea e ferro disponível suficiente para suprir as dem andas para a form ação de novos eritrócitos. O Q u a d ro 57.5 m o stra a resposta n orm al da m edula à anem ia. Se o índice de produção dos reticulócitos for < 2 na presença de anem ia estabelecida, isto significará a existência de um defeito na proliferação m edular ou na m aturação das célu­ las eritroides.

Resposta normal da medula à anemia

Hematócrito

fndice de produção

Reticulócitos (correções incluídas)

Razão M:Eda medula

45 35

1

1

3:1

2,0-3,0

4,8%/3,8/2,5

2:1- 1:1

25

3,0-5,0

14%/8/4,0

1:1- 1:2

15

3,0-5,0

30%/10/4,0

1:1- 1:2

54 a 64 [xmol/L (300 a 360 pg/dL ). A saturação da transferrina varia de 25 a 50%. Uma variação diurna nos níveis séricos de ferro resulta em variação na porcentagem de saturação da tran sferri­ na. Utiliza-se o nível sérico de ferritin a para avaliar as reservas corporais totais de ferro. Os hom ens adultos apresentam níveis séricos de ferritina de -1 0 0 |xg/L em m édia, correspondendo a reservas de ferro de -1 g. As m ulheres adultas têm níveis séricos m ais baixos de ferritina, de 30 |xg/L em m édia, refletindo reservas m enores de ferro (-3 0 0 mg). Níveis séricos de ferritina de 10-15 pg/L refletem depleção das reservas corporais de ferro. C ontudo, a ferritina tam bém é um reagente da fase aguda que, na presença de inflam ação aguda ou crônica, pode aum entar várias vezes aci­ m a dos valores basais. C om o regra, um nível sérico de ferritina > 200 pg/L indica a existência de pelo m enos algum a reserva teci­ dual de ferro.

Exame da medula óssea O aspirado e esfregaço ou a biópsia por agulha da m edula óssea podem ser úteis na avaliação de alguns pacientes com anem ia. N os pacientes com anem ia hipoproliferativa e estado férrico norm al, o exam e da m edula óssea é indicado. Este exam e pode diagnosticar distúrbios p rim ário s da m edula, com o a m ielofibrose, um defeito na m aturação dos eritrócitos ou doença infiltrativa (Figs. 57.14 a 57.16). D etectam -se aum ento ou dim inuição de um a linhagem celular em com paração com outra (m ieloide versus eritroide) pela contagem diferencial das células nucleadas em um esfregaço de m edula óssea [a razão m ieloide/ eritroide (M /E)]. Um paciente com anem ia hipoproliferativa (ver adiante) e índice de produção dos reticulócitos < 2 irá apresentar um a razão M /E de 2 ou 3:1. D iferentem ente, os pacientes com doença hem olítica e índice de produção > 3 terão um a razão M/E de pelo m enos 1:1. Os distúrbios de m aturação são identificados a p artir da discrepância entre a razão M /E e o índice de produção dos reticulócitos (ver adiante). O esfregaço e a biópsia da m edu-

Anemia e Policitemia

Figura 57.13 Correção da contagem de reticulócitos. Com o objetivo de usar a contagem de reticulócitos como um indicador da produção efetiva de eritró­ citos, o número de reticulócitos tem de ser corrigido com base no nível de anemia e período de vida na circulação dos reticulócitos. As células eritroides levam aproxi­ madamente quatro dias e meio para amadurecer. Com níveis normais de hemaglobina, os reticulócitos são liberados na circulação e permanecem neste estágio por ~1 dia. Contudo, com níveis diferentes de anemia, os reticulócitos (e até mesmo células eritroides mais imaturas) podem ser liberados da medula prematuramente. A maioria dos pacientes procura atendimento médico com hematócritos em torno de 20%, e, por conseguinte, utiliza-se comumente um fator de correção 2, visto que os reticulócitos observados irão permanecer por 2 dias na circulação antes de perderem seu RNA.

QUADRO 57.5

Testes de suprimento e armazenamento de ferro

As m edidas labo­ ratoriais que refletem a disponibilidade de ferro para a síntese da hem oglobina incluem o ferro sérico, a TIBC e a porcentagem de saturação da transferrina, obtida ao dividir o nível sérico de ferro (x 100) pela TIBC. Os níveis séricos norm ais de ferro variam de 9 a 27 pm ol/L (50 a 150 |xg/dL), enquanto a TIBC norm al é de

Figura 57.14 Medula óssea normal. Visão em pequeno aumento de um corte de biópsia de medula óssea normal corada pela hematoxilina e eosina (H&E). Ob­ servar que os elementos celulares nucleados são responsáveis por -40-50% , e a gordura (áreas claras) responde por -50 -60 % da área. (De Hillman etal.)

453

Figura 57.15 Hiperplasia eritroide. Esta medula apresenta um aumento na fração de células na linhagem eritroide, como se pode ver quando a medula normal compensa a perda de sangue aguda ou a hemólise. A razão M/E é de cerca de 1:1. {De Hillman etal.)

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Ia óssea podem ser corados para verificar se há reservas de ferro ou o próprio ferro nos eritrócitos em desenvolvim ento. O ferro arm azenado e ncontra-se na form a de ferritin a ou hemossiderina. Nos esfregaços de m edula óssea preparados com cuidado, podem -se observar norm alm ente pequenos grânulos de ferritina sob im ersão em óleo em 20- 40% dos eritroblastos em desenvolvi­ m ento. Estas células denom inam -se sideroblastos.

OUTRAS MEDIDAS LABORATORIAIS O u tro s exam es laboratoriais podem ser valiosos na confirm ação de diagnósticos específicos. Ver os detalhes desses exam es e sua aplicação em d istúrbios es­ pecíficos n os C apítulos 103 a 107.

citos (anem ia norm ocítica norm ocrôm ica) (Cap. 103). Os distúrbios da m aturação costum am provocar um aum ento leve a m oderado do índice de produção dos reticulócitos, acom panhado de índices eritrocitários m acrocíticos (Cap. 105) ou m icrocíticos (Caps. 103 e 104). O aum ento da destruição dos eritrócitos em conseqüência de hem ólise resulta em elevação de pelo m enos três vezes o norm al no índice de produção dos reticulócitos (Cap. 106), contanto que haja ferro suficiente. A anem ia hem orrágica não resulta em índices de produção m aiores que duas a duas vezes e m eia o norm al devido às lim itações im postas sobre a expansão da m edula eritroide pela dispo­ nibilidade do ferro. No prim eiro p onto de ram ificação da classificação da anem ia, um índice de produção de reticulócitos > 2,5 indica m aior pro b a­ bilidade de hem ólise; um índice de produção de reticulócitos < 2, anem ia hipoproliferativa ou distúrbio da m aturação. C om frequên­ cia, essas duas últim as possibilidades podem ser diferenciadas pelos índices eritrocitários, exam e do esfregaço de sangue periférico ou exam e da m edula óssea. Se os índices eritrocitários estiverem n o r­ mais, a anem ia será quase certam ente de natureza hipoproliferativa. Os distúrbios da m aturação caracterizam -se pela produção ineficaz dos eritrócitos e baixo índice de produção dos reticulócitos. No esfre­ gaço de sangue periférico, observam -se eritrócitos com m orfologia bizarra - m acrócitos ou m icrócitos hipocrôm icos. N a presença de anem ia hipoproliferativa, não há hiperplasia eritroide na m edula ós­ sea, ao passo que os pacientes com produção ineficaz dos eritrócitos apresentam hiperplasia eritroide e razão M /E <1:1.

Anemias hipoproliferativas Pelo m enos 75% dos casos de anem ia são de natureza hipoproliferati­ va. A anem ia hipoproliferativa reflete insuficiência m edular absoluta ou relativa, em que a m edula eritroide não prolifera apropriadam ente para o grau de anem ia. A m aioria das anem ias hipoproliferativas é causada p or deficiência b ran d a a m oderada de ferro ou inflam ação. A anem ia hipoproliferativa pode resultar de lesão da m edula óssea, deficiência de ferro ou estim ulação inadequada da EPO. A últim a

■ DEFINIÇÃO E CLASSIFICAÇÃO DA ANEMIA

ALGORITMO DA CLASSIFICAÇÃO FISIOLÓGICA DA ANEMIA

Classificação inicial da anemia A classificação funcional da anem ia tem três categorias principais: ( 1) defeitos na produção m edular (hipoproliferação), (2) defeitos na m aturação dos eritrócitos (eritropoiese ineficaz) e (3) dim inuição da sobrevida dos eritrócitos (perda de sangue/hemólise). A Figura 57.17 apresenta a classificação. A anem ia hipoproliferativa é observada em associação a um baixo índice de produção dos reticulócitos ju n ta ­ m ente com pouca ou n en h u m a alteração na m orfologia dos eritró-

• D oença renal

Figura 57.16 Hiperplasia mieloide. Esta medula apresenta um aumento na fração de células na linhagem mieloide ou granulocítica, como se pode observar em medula normal que responde à infecção. A razão M/E é > 3:1. M/E, mieloide/ eritroide. [De Hillman e ta l)

454

Figura 57.17 pleto.

. D eficiência de vitam ina B 12 • Toxicidade de fárm acos • A nem ia refratária

Classificação fisiológica da anemia. HC, hemograma com­

Distúrbios da maturação A presença de anem ia com índice de produção de reticulócitos inapropriadam ente baixo, m acro ou m icrocitose no esfregaço e índices eritrocitários anorm ais sugere um distúrbio de m aturação. Os dis­ túrbios de m aturação dividem -se em duas categorias: defeitos da m aturação nuclear, associados a m acrocitose, e defeitos da m a tu ­ ração citoplasm ática, associados a m icrocitose e hipocrom ia, habi­ tualm ente em decorrência de defeitos na síntese da hem oglobina. O índice inapropriadam ente baixo de produção de reticulócitos reflete a eritropoiese ineficaz que ocorre em conseqüência da destruição dos eritroblastos em desenvolvim ento no in terio r da m edula óssea. O exame da m edula óssea revela um a hiperplasia eritroide. Os defeitos da m aturação nuclear resultam de deficiência de vi­ tam ina B12 o u ácido fólico, lesão p or fárm acos ou m ielodisplasia. Os fárm acos que interferem na síntese do DNA celular, com o o m etotre­ xato ou os agentes alquilantes, podem provocar um defeito na m atu ­ ração nuclear. O álcool isoladam ente tam bém é capaz de induzir à m acrocitose ou grau variável de anem ia; contudo, esta situação geral­ m ente está associada à deficiência de ácido fólico. As determ inações do ácido fólico e da vitam ina B12 são fundam entais não apenas para identificar a deficiência da vitam ina específica com o tam bém pelo fato de refletirem diferentes m ecanism os patogênicos (Cap. 105). Os defeitos da m aturação citoplasm ática resultam de deficiência grave de ferro ou anorm alidades na síntese da globina ou do hem e. A deficiência de ferro ocupa um a posição in co m u m na classifi­ cação das anem ias. Se a anem ia ferropriva for leve a m o d erad a, a proliferação m edular eritroide é reduzida, e a anem ia é então clas­ sificada com o hipoproliferativa. E ntretanto, se a anem ia for grave e prolongada, a m edula eritroide se to rn ará hiperplásica apesar do suprim ento inadequado de ferro, sendo a anem ia classificada com o causada por eritropoiese ineficaz com defeito da m aturação citoplas­ mática. Em am bos os casos, um índice in apropriadam ente baixo de produção de reticulócitos, a m icrocitose e observação de um p adrão clássico nos valores do ferro to rn am o diagnóstico evidente e p e rm i­ tem diferenciar facilm ente a deficiência de ferro de outros defeitos

da m aturação citoplasm ática, com o as talassem ias. Os defeitos na síntese do hem e, diferentem ente da síntese da globina, são m enos com uns e podem ser adquiridos ou hereditários (Cap. 358). Em ge­ ral, as anorm alidades adquiridas são ligadas a m ielodisplasia, podem resultar em anem ia m acrocítica ou m icrocítica, e, com frequência, estão associadas a sobrecarga m itocondrial de ferro. Nesses casos, o ferro é retido pelas m itocôndrias das células eritroides em desenvol­ vim ento, p orém não incorporado no hem e. As m itocôndrias in cru s­ tadas com ferro circundam o núcleo da célula eritroide, form ando um anel. C om base no achado dos d e nom inados sideroblastos em anel n a coloração para ferro m edular, estabelece-se o diagnóstico de anem ia sideroblástica - refletindo quase sem pre m ielodisplasia. De novo, os exam es dos p arâm etro s do ferro são úteis no diagnóstico diferencial desses pacientes.

Perda de sangue/anemia hemolítica D iferentem ente das anem ias associadas a um índice de produção de reticulócitos indevidam ente baixo, a hem ólise está associada a ín ­ dices de produção de eritrócitos > duas vezes e m eia o norm al. A eritropoiese estim ulada reflete-se no esfregaço sanguíneo pelo apa­ recim ento de núm eros aum en tad o s de m acrócitos policrom atófilos. Raram ente, será indicado o exam e de m edula óssea se houver o aum ento apropriado do índice de produção dos reticulócitos. Os índices eritrocitários são norm ocíticos ou ligeiram ente m acrocíticos, refletindo o aum ento do n úm ero de reticulócitos. A perda aguda de sangue não está associada a aum ento no índice de produção dos re­ ticulócitos devido ao tem po necessário para aum entar a produção de EPO e, subsequentem ente, a proliferação m edular. A perda subaguda de sangue pode estar associada à reticulocitose m oderada. A anem ia da perda sanguínea crônica m anifesta-se m ais frequentem ente na form a de deficiência de ferro que com o quadro de produção aum en­ tada dos eritrócitos. A avaliação da anem ia p o r perda de sangue não costum a ser di­ fícil. A m aioria dos problem as surge quando o paciente apresenta au­ m ento no índice de produção dos eritrócitos em decorrência de um episódio de perda aguda de sangue que não foi reconhecido. A causa da anem ia e do aum ento na produção de eritrócitos pode não ser ób­ via. A confirm ação de um estado de recuperação pode exigir obser­ vação durante um período de 2 a 3 sem anas, quando a concentração de hem oglobina deverá aum entar, com queda no índice de produção dos reticulócitos (Cap. 106). A doença hem olítica, em bora m arcante, está entre as form as m e­ nos com uns de anem ia. A capacidade de m anter um elevado índice de produção de reticulócitos reflete a capacidade da m edula eritroi­ de de com pensar a hem ólise e, no caso da hem ólise extravascular, a reciclagem eficiente do ferro dos eritrócitos destruídos para susten­ tar a produção de eritrócitos. C om a hem ólise intravascular, com o a hem oglobinúria n o tu rn a paroxística, a p erda de ferro pode lim itar a resposta da m edula. O nível de resposta depende da gravidade da anem ia e natureza do processo m órbido subjacente. As hem oglobinopatias, com o a anem ia falciform e e as talasse­ mias, exibem um quadro m isto. O índice de reticulócitos pode estar elevado, p orém é im propriam ente baixo para o grau de hiperplasia eritroide m edular (Cap. 104). As anem ias hem olíticas m anifestam -se de diferentes m aneiras. A lgum as surgem subitam ente com o episódio agudo e autolim itado de hem ólise intra ou extravascular, u m padrão de apresentação frequentem ente observado em pacientes com hem ólise autoim une ou com defeitos h ereditários da via de E m bden-M eyerhof ou a da glutationa redutase. Os pacientes com distúrbios hereditários da m o ­ lécula de hem oglobina ou da m em brana dos eritrócitos geralm ente apresentam história clínica típica do processo m órbido durante toda a sua vida. Os pacientes com doença hem olítica crônica, com o a esferocitose hereditária, p o d em não apresentar anem ia, exibindo um a com plicação pelo aum ento prolongado da destruição dos eritrócitos, com o cálculos biliares de b ilirru b in a sintom áticos ou esplenom e­ galia. Os pacientes com hem ólise crônica tam bém são suscetíveis a crises aplásicas se um processo infeccioso interrom per a produção de eritrócitos.

Anemia e Policitemia

pode refletir a ocorrência de disfunção renal, supressão da síntese da EPO p or citocinas inflam atórias, com o a interleucina 1, ou n e ­ cessidade tecidual reduzida de 0 2 em conseqüência de doença m e­ tabólica, com o o hipotireoidism o. A penas em certas ocasiões é que a m edula óssea se m ostra incapaz de produzir eritrócitos em um a taxa norm al, situação m ais prevalente em pacientes com insuficiência re ­ nal. Com diabetes m elito ou m ielom a, a deficiência de EPO pode ser mais acentuada do que seria esperado devido ao grau de insuficiência renal. Em geral, as anem ias hipoproliferativas caracterizam -se pela existência de eritrócitos norm ocíticos norm ocrôm icos, em bora p o s­ sam ser observadas células m icrocíticas hipocrôm icas com deficiên­ cia leve de ferro ou doença inflam atória crônica de longa duração. Os testes laboratoriais essenciais para distinguir as várias form as de anem ia hipoproliferativa incluem os níveis séricos de ferro e a capa­ cidade de ligação ao ferro, a avaliação das funções renal e tireóidea, a biópsia ou o aspirado de m edula óssea para detectar a presença de lesão m edular ou doença infiltrativa, e a ferritina sérica para a ava­ liação das reservas de ferro. A coloração da m edula óssea para ferro irá determ inar o padrão de distribuição do ferro. Os pacientes com anem ia da inflam ação aguda ou crônica exibem um padrão distinto de ferro sérico (baixos valores), TIBC (norm al ou baixa), po rcen ta­ gem de saturação da transferrina (baixa) e ferritin a sérica (norm al ou elevada). Estas alterações nos valores de ferro surgem devido à hepcidina, o h o rm ônio regulador do ferro, aum entada em caso de inflam ação (Cap. 103). O bserva-se um p adrão d istinto de resulta­ dos na deficiência leve a m oderada de ferro (baixos níveis séricos de ferro, TIBC elevada, baixa porcentagem de saturação da transferrina e níveis séricos baixos de ferritina) (Cap. 103). A lesão da m edula óssea p or fárm acos, a presença de doença infiltrativa, com o leuce­ m ia ou linfom a, ou a aplasia m edular são diagnosticadas com base na m orfologia das células no sangue periférico e na m edula óssea. Em caso de doença infiltrativa ou fibrose, é necessária um a biópsia da m edula óssea.

455

O diagnóstico diferencial de um episódio agudo ou crônico de hem ólise exige cuidadosa integração entre a história familiar, o p a ­ drão de apresentação clínica e - se a doença for congênita ou adquiri­ da - um exame cuidadoso do esfregaço de sangue periférico. O diag­ nóstico preciso pode requerer exam es laboratoriais especializados adicionais, com o a eletroforese da hem oglobina ou triagem das e n ­ zim as eritrocitárias. Os defeitos adquiridos na sobrevida dos e ritró ­ citos com frequência são m ediados im unologicam ente e exigem um teste da antiglobulina direto ou indireto, ou título das crioaglutininas para detectar a presença de anticorpos hem olíticos ou de destruição dos eritrócitos m ediada pelo com plem ento (Cap. 106).

TRATAMENTO

Anemia

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Um princípio desprezado é o de iniciar o tratam ento da anem ia leve a m oderada só depois do estabelecim ento de um diagnóstico específico. R aram ente, em um a situação aguda, a anem ia pode ser grave a ponto de exigir transfusões de hem ácias antes do es­ tabelecim ento do diagnóstico. In d ependentem ente de a anem ia ser de início agudo ou gradual, a escolha do tratam ento apropria­ do é determ inada pela(s) causa(s) docum entada(s) da anem ia. C om frequência, a causa da anem ia é m ultifatorial. Assim, p o r exemplo, um paciente com artrite reum atoide grave que utilizou anti-inflam atórios pode apresentar anem ia hipoproliferativa as­ sociada a inflam ação crônica bem com o perda crônica de sa n ­ gue devido à ocorrência de hem orragia digestiva interm itente. Em todas as circunstâncias, é im p o rtan te avaliar p o r com pleto o estado de ferro do paciente antes e no decorrer do tratam ento de qualquer anem ia. A tran sfu são é d iscu tid a n o C ap ítu lo 113; a tera p ia com ferro, no C a p ítu lo 103; o tra ta m e n to da an em ia m egaloblástica, no C apítulo 105; o tra ta m e n to de o u tra s e n ti­ dades, nos respectivos cap ítu lo s (an em ia falciform e, C apítulo 104; anem ias hem olíticas, C apítulo 106; anem ia aplásica e m ie ­ lodisplasia, C apítulo 107). As opções terapêuticas para o tratam en to das anem ias a u ­ m entaram notavelm ente nos últim os 25 anos. A terapia com hem ocom ponentes já está disponível e é segura. A EPO recom binante com o adjuvante do tratam ento da anem ia transform ou a vida dos pacientes com insuficiência renal crônica subm etidos à diálise e reduziu as necessidades de transfusão dos pacientes anê­ m icos portadores de câncer que estão recebendo quim ioterapia. Por fim, os pacientes com distúrbios hereditários da síntese de globina ou m utações no gene da globina, com o a anem ia falcifor­ me, poderão ser beneficiados com a introdução bem -sucedida da terapia gênica dirigida (Cap. 68).

POLICITEMIA D efine-se policitem ia com o u m aum ento da hem o g lo b in a acim a do norm al. Esse aum ento po d e ser real ou apenas aparente devi­ do a u m a dim inuição do volum e plasm ático (policitem ia espúria ou relativa). O term o eritrocitose po d e ser utilizado com o sin ô n i­ m o de policitem ia; todavia, alguns fazem um a distinção entre eles: a eritrocitose im plica a d o cu m en tação de u m a u m e n to da m assa eritrocitária, enquanto a policitem ia refere-se a q u alquer aum ento dos eritrócitos. C om frequência, os pacientes com policitem ia são detectados ante o achado casual de níveis elevados de hem oglobina ou do hem atócrito. Em geral, surge a preocupação de que o nível de hem oglobina pode estar ano rm alm en te elevado q u an d o atinge 170 g/L (17 g/dL) em h o m en s e 150 g/L (15 g/dL) em m ulheres. Os valores do hem ató crito de > 60% em hom ens ou de > 55% em m ulheres estão quase sem pre associados a um au m en to da m assa eritrocitária. Tendo em vista o fato de que a m áquina que quantifica os parâm etrro s eritrocitários m ede, em realidade, as concentrações de hem oglobina e calculam os hem atócritos, os níveis de hem oglo­ bina podem constituir um m elhor índice.

456

Os aspectos da história clínica que se m ostram úteis no diagnós­ tico diferencial incluem história de tabagism o, residência atual em grandes altitudes ou história clínica de cardiopatia congênita, apneia do sono ou doença pulm onar crônica. Os pacientes com p o lic ite m ia p o d e m ser assintom áticos ou apresentar sintom as relacionados com a u m e n to da m assa e ritro ­ citária ou o processo m ó rb id o subjacente que leva ao aum ento da m assa de eritrócitos. O s sintom as d o m in a n tes em d ecorrência do aum ento da m assa e ritro citária estão relacionados com hiperviscosidade e tro m b o se (venosa e arterial), visto que a viscosidade sanguínea aum enta de m o d o logarítm ico com h em atócritos > 55%. As m anifestações incluem desde isquem ia digital até a síndrom e de B udd-C hiari, com trom bose da veia hepática. As trom boses a b d o ­ m inais são p articularm ente com uns. Pode haver sintom as n e u ro ló ­ gicos, com o a vertigem , zum bido, cefaleia e p e rtu rb a çõ e s visuais. C om frequência, há hipertensão. Os pacientes com policitemia vera po d em apresentar p ru rid o aquagênico e sintom as relacionados com a hepatoesplenom egalia. Os pacientes p o d e m exibir equim oses de ocorrência fácil, epistaxe ou sa n g ram e n to do trato gastrintestinal. É com um a o corrência de úlcera péptica. O s pacientes com h ip o ­ xem ia p odem m anifestar cianose com esforço m ín im o ou cefaleia, redução da acuidade m ental e fadiga. Em geral, o exame físico revela um a aparência pletórica. A esple­ nom egalia favorece a policitem ia vera com o diagnóstico (Cap. 108). A presença de cianose ou evidências de shunt direita-esquerda suge­ rem um a cardiopatia congênita que se m anifesta no adulto, p a rticu ­ larm ente a tetralogia de Fallot ou síndrom e de E isenm enger (Cap. 236). O aum ento da viscosidade sanguínea eleva a pressão arterial p u lm onar; a hipoxem ia p o d e resu ltar em aum ento da resistência vascular pulm onar. Em seu conjunto, esses fatores p odem provocar cor pulmonale. A policitem ia pode ser espúria (relacionada com um a dim inui­ ção do volum e plasmático; síndrom e de Gaisbock), de origem p rim á­ ria ou secundária. As causas secundárias estão associadas a elevações dos níveis de EPO: aum ento apropriado e fisiologicam ente adaptado, baseado na hipoxia tecidual (doença pulm onar, grandes altitudes, in ­ toxicação p or CO, hem oglobinopatia de alta afinidade) ou superpro­ dução anorm al (cistos renais, estenose da artéria renal, tum ores com a produção ectópica de EPO). U m a form a fam iliar rara de policite­ m ia está associada a níveis norm ais de EPO, porém com receptores de EPO hiper-responsivos causada p o r m utações.

Policitemia C om o m ostra a F igura 57.18, a p rim eira etapa é do cu m en tar a presença de aum ento da m assa eritrocitária utilizando o p rin cí­ pio da diluição isotópica m ediante a adm inistração de hem ácias autólogas m arcadas com C r51 ao paciente e determ inação da ra ­ dioatividade do sangue em 2 h. Se a m assa eritrocitária estiver norm al (< 36 m L/kg em hom ens; < 32 m L/kg em m ulheres), p o ­ derá ser estabelecido o diagnóstico de policitem ia espúria ou re­ lativa. Se a m assa e ritrocitária estiver aum entada (> 36 m L/kg em hom ens; > 32 m L/kg em m ulheres), será necessário determ inar os níveis séricos de EPO. Se os níveis de EPO estiverem baixos ou indetectáveis, será m ais provável que o paciente ten h a p oli­ citem ia vera. Os testes auxiliares que sustentam esse diagnóstico incluem contagem elevada dos leucócitos, aum ento da contagem absoluta dos basófilos e trom bocitose. M utação em JAK-2 (Val617Phe), um m em bro essencial da via de sinalização intracelular da citocina, pode ser en co n trad a em 70-95% dos pacientes com policitem ia vera. Se os níveis séricos de EPO estiverem elevados, é necessário distinguir se a elevação representa um a resposta fisiológica à h i­ poxia ou se está relacionada com a produção autônom a de EPO. Nos pacientes com baixa saturação de 0 2 arterial (< 92%), deverá ser efetuada um a avaliação adicional à p ro cu ra de cardiopatia ou

doença pulm onar, se não estiverem residindo em grandes altitu­ des. Os pacientes fum antes com saturação no rm al de 0 2 podem apresentar níveis elevados de EPO devido ao deslocam ento do 0 2 pelo CO. Se os níveis de carboxiem oglobina (C O H b) estiverem elevados, o diagnóstico será de “policitem ia do fum ante”. Esses pacientes devem ser aconselhados a ab an d o n ar o tabagism o. Os que não conseguirem fazê-lo vão necessitar de flebotom ia para controlar a policitem ia. Os pacientes com saturação norm al de 0 2 que não fum am apresentam hem oglobina anorm al, que não libera 0 2 para os tecidos (avaliada pelo achado de hem oglobina de alta afinidade pelo 0 2), ou possuem um a fonte de produção de EPO que não está resp o n d en d o à inibição n orm al por fe e d ­ back. Q ualquer avaliação adicional é determ in ad a pelo diagnós­ tico diferencial de neoplasias p ro d u to ras de EPO. O hepatom a, leiom iom a u terino e câncer ou cistos renais são detectáveis na tom ografia c om putadorizada abdom inopélvica. O s hem angiom as cerebelares p o d em p ro d u z ir EPO, p orém estão associados a sinais e sintom as neurológicos de localização, e não a sintom as relacionados com a policitem ia.

a b o r d a g e m a o d ia g n ó s t ic o d e p a c ie n t e s c o m p o l ic it e m ia

M edir os níveis de carboxiem oglobina

M edir a afinidade da hem oglobina pelo 0 2

BIBLIOGRAFIA

p o lic it e m ia d o fu m a n t e

Figura 57.18 Abordagem ao diagnóstico de pacientes com policitemia. Ht, hematrócito; Hb, hemoglobina; DPOC, doença pulmonar obstrutiva crônica; EPO, eritropoietina; PIV, pielograma intravenoso; US, ultrassonografia; TC, tomografia.

CA PÍTULO

58

Sangramento e Trombose Barbara Konkle O sistem a hem ostático hum an o proporciona um equilíbrio natural entre forças procoagulantes e anticoagulantes. As forças procoagulantes consistem na aderência e agregação plaquetárias, bem com o na form ação de coágulos de fibrina; as forças anticoagulantes incluem os inibidores naturais da coagulação e fibrinólise. Sob circunstâncias norm ais, a hem ostasia é regulada para prom over o fluxo sanguíneo; entretanto, tam bém está preparada para coagular o sangue rap id a­ m ente a fim de suspender o fluxo sanguíneo e evitar a exsanguinação. Após o sangram ento ser estancado com sucesso, o sistem a rem odela o vaso lesionado para restaurar o fluxo sanguíneo norm al. Os prin ci­ pais com ponentes do sistem a hem ostático, que funcionam em co n ­ sonância, são ( 1) plaquetas e outros elem entos form ados do sangue, com o m onócitos e eritrócitos; (2) proteínas plasm áticas (os fatores e inibidores fibrinolíticos e da coagulação); e (3) a parede do vaso.

ETAPAS DA HEMOSTASIA NORMAL ■ FORMAÇÃO D0 TAMPÃO PLAQUETÁRI0 N a lesão vascular, as plaquetas aderem ao local da lesão, em geral a superfície vascular interna desnuda. A adesão plaquetária é m ediada prim ariam ente pelo fator de von W illebrand (FV W ), um a proteína m ultim érica grande presente tanto no plasm a com o na m atriz extra­ celular da parede subendotelial do vaso, que serve com o “cola m ole­ cular” prim ária, fornecendo força suficiente p ara su p o rtar os altos

RS et al: H em atology in Clinical Practice, 5th ed. New York, Mc­ Graw-HilI, 2010 M c M u l l i n M F : The classification and diagnosis of erythrocytosis. Int J Lab Hematol 30:447,2008 Rizzo JD et al: American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. Blood 116:4045,2010 H

il l m a n

Sangramento e Trombose

D ia g n ó s tic o :

P rocurar tum or com o fonte de EPO PIV/US renal (câncer ou cisto renal) TC do crânio (hem angiom a cerebelar) TC da pelve (leiom iom a uterino) TC do abdom e (hepatom a)

níveis de estresse de cisalham ento que tenderiam a separá-las com o fluxo sanguíneo. A adesão plaquetária tam bém é facilitada pela liga­ ção direta ao colágeno subendotelial p or m eio de receptores específi­ cos de colágeno da m em brana plaquetária. A adesão plaquetária resulta em subsequentes ativação e agrega­ ção plaquetárias, processo aum entado e am plificado p o r m ediado­ res hum orais no plasm a (p. ex., epinefrina, trom bina); m ediadores liberados de plaquetas ativadas (p. ex., adenosina difosfato, seroto­ nina); e constituintes da m atriz extracelular da parede do vaso que entram em contato com plaquetas aderentes (p. ex., colágeno, FVW). As plaquetas ativadas passam p o r reação de liberação, durante a qual secretam o conteúdo que depois prom ove a agregação e inibem os fatores celulares endoteliais natu ralm en te anticoagulantes. D urante a agregação plaquetária (interação plaqueta-plaqueta), as plaquetas adicionais são recrutadas a p a rtir da circulação para o local da lesão vascular, levando à form ação de um trom bo plaquetário oclusivo. O tam pão plaquetário é ancorado e estabilizado pela m alha de fibrina em desenvolvimento. O complexo da glicoproteína plaquetária (Gp) Ilb/IIIa (ctnbp 3) é o receptor m ais abundante na superfície plaquetária. A ativação da plaqueta converte o receptor Gp Ilb/IIIa, n o rm alm ente inativo, em um receptor ativo, possibilitando a ligação ao fibrinogênio e FVW. Pelo fato de a superfície de cada plaqueta ter cerca de 50.000 sítios de ligação de Gp Ilb/IIIa, num erosas plaquetas ativadas recrutadas para o local da lesão vascular p odem form ar rapidam ente um agre­ gado oclusivo p or m eio de um a densa rede de pontes de fibrinogênio intercelular. Com o este receptor é o principal m ediador da agregação de plaquetas, tornou-se um alvo efetivo para terapia antiplaquetária.

■ FORMAÇÃO DE COÁGULO DE FIBRINA As proteínas plasm áticas de coagulação (fatores de coagulação) n o r­ m alm ente circulam no plasm a nas suas form as inativas. A seqüência

457

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

de reações da proteína de coagulação que culm inam na form ação da fibrina foi originalm ente descrita com o u m a cachoeira ou cascata. D uas vias de coagulação sanguínea foram descritas no passado: a via extrínseca ou de fator tecidual e a via intrínseca ou de ativação de contato. Hoje se sabe que a coagulação norm alm ente é iniciada po r m eio da exposição e ativação do fator tecidual (TF) p or m eio da via extrínseca clássica, m as com amplificação criticam ente im por­ tante p o r m eio da via intrínseca clássica, com o ilustrado na Figura 58.1. Estas reações ocorrem nas superfícies fosfolipídicas, em geral a superfície plaquetária ativada. O teste de coagulação no laboratório pode refletir outras influências devido à natureza artificial dos siste­ mas in vitro utilizados (ver adiante). O gatilho im ediato para a coagulação é a lesão vascular que ex­ põe o sangue ao TF constitutivam ente expresso nas superfícies dos com ponentes celulares subendoteliais da parede do vaso, com o as células m usculares lisas e fibroblastos. O TF tam bém está presente nas m icropartículas circulantes, presum ivelm ente derram adas de células com o os m onócitos e as plaquetas. O TF liga o fator V ila da serina protease; o complexo ativa o fator X em fator Xa. A lternativa­ m ente, o complexo pode ativar indiretam ente o fator X convertendo inicialm ente o fator IX em fator IXa, que em seguida ativa o fator X. A participação do fator XI na hem ostasia não depende de sua ativa­ ção pelo fator Xlla, m as sim de sua ativação de feedback positivo pela trom bina. Assim, o fator Xla age na propagação e amplificação, e não na iniciação, da cascata de coagulação. O fator Xa pode ser form ado p o r m eio de ações do com plexo fator tecidual/fator V ila ou fator IXa (tendo o fator V lIIa com o cofator) e converte a protrom bina em trom bina, a protease essencial do sistem a de coagulação. O cofator essencial para esta reação é o fator Va. Assim com o o fator V lIIa hom ólogo, o fator Va é produzido pela proteólise lim itada induzida pela trom bina do fator V. A trom bina é um a enzim a m ultifatorial que converte o fibrinogênio plasm ático so­ lúvel em um a m atriz de Fibrina insolúvel. A polim erização da fibrina envolve um processo ordenado de associações interm oleculares (Fig. 58.2). A trom bina tam bém ativa o fator XIII (fator de estabilização da fibrina) em fator XHIa, que faz ligação cruzada covalente e, portanto, estabiliza o coágulo de fibrina. A m ontagem dos fatores de coagulação nas superfícies da m em ­ brana celular ativada acelera grandem ente suas taxas de reação e

Lesão do vaso

------ fÔ j

-------

Ligação cruzada de fibrina

^ Fator X llia

Dü D

Lise do coágulo

P lasm ina

< S ^ ) = Figura 58.2

<^>

Formação e dissolução de fibrina. (A). 0 fibrinogênio é uma es­

trutura trinodular, que consiste em dois domínios D e um domínio E. A ativação da trombina resulta em uma montagem lateral ordenada de protofibrilas (B) com asso­ ciações não covalentes. 0 FXIIIa faz ligação cruzada com os domínios d nas molécu­ las adjacentes (C). A lise da fibrina e do fibrinogênio (não mostrados) pela plasmina ocorre em locais distintos e resulta em produtos da degradação intermediários da (o) fibrina(ogênio) (não mostrados). Os D-dímeros são o produto da lise completa da fibrina (0), mantendo os domínios d com ligação cruzada.

tam bém serve para localizar a coagulação sanguínea nos sítios de lesão vascular. Os com ponentes cruciais da m em brana celular, fosfolipídios ácidos, norm alm ente não são expostos nas superfícies da m em brana celular em repouso. E ntretanto, quando plaquetas, m o ­ nócitos e células endoteliais são ativados pela lesão vascular ou estí­ m ulos inflam atórios, os principais grupos pró-coagulantes dos fosfolipídios aniônicos da m em brana são translocados para as superfícies destas células ou liberados com o parte de m icropartículas, tornando-as disponíveis para sustentar e prom over as reações de coagulação plasm ática.

MECANISMOS ANTITROMBOTICOS

F ib rin o g ê n io '

Figura 58.1

Fibrina

A coagulação é iniciada pela exposição do fator tecidual (TF), que, juntamente com o fator

(F)Vlla, ativa o FIX e o FX, o qual, por sua vez, tendo o FVIII e o FV como cofatores, respectivamente, resultam em formação de trombina e conversão subsequente do fibrinogênio em fibrina. A trombina ativa o FXI, o FVIII e o FV, amplificando o sinal de coagulação. Uma vez formado o complexo TF/FVIIa/FXa, o inibidor da via do fator tecidual (TFPI) inibe a via TF/FVIIa, tornando a coagulação dependente da alça de amplificação por meio de FIX/FVIII. A coagulação requer cálcio (não mostrado) e ocorre nas superfícies fosfolipídicas, habitualmente a membrana da plaqueta ativada.

458

Montagem da fibrina

^ Trom bina

Vários m ecanism os antitrom bóticos fisio­ lógicos agem em consonância para evitar a coagulação sob circunstâncias norm ais. Estes m ecanism os operam para preser­ var a fluidez do sangue e para lim itar a coagulação sanguínea em locais focais específicos da lesão vascular. As células endoteliais, que têm m u ito s efeitos a n ­ titro m b ó tico s, p ro d u z em prostaciclina, óxido n ítric o e ectoA D P ase/C D 39, os quais agem p ara in ib ir a ligação, secre­ ção e agregação plaquetárias. Tais células p ro d u z em fatores antico ag u lan tes que incluem os proteoglicanos da heparana, antitrom bina, inibidor da via TF e trom b o m o d u lin a. T am bém ativam m ecanis­ m os fibrinolíticos p o r m eio da produção de ativador do plasm inogênio tecidual 1, uroquinase, inibidor do ativador do plas­ m inogênio e anexina 2. Os locais de ação das principais vias fisiológicas antitrom bóticas são m ostrados n a Figura 58.3.

se to rn a dependente da “alça de am plificação” p or m eio da ativação de FXI e FVIII pela trom bina. TFPI é ligado a lipoproteína e tam bém pode ser liberado pela heparina a p a rtir das células endoteliais, onde é ligado a glicosam inoglicanos, e das plaquetas. A liberação m ediada pela heparina de TFPI pode desem penhar um papel nos efeitos anti­ coagulantes das heparinas não fracionadas e de baixo peso molecular.

■ 0 SISTEMA FIBRINOLÍTICO

PA P lasm inogênio

Figura 58.3 Locais de ação das quatro principais vias fisiológicas antitrombóticas: antitrombina (AT); proteína C/S (PC/PS); inibidor da via do fator tecidual (TFPI); e sistema fibrinolítico, que consiste em plasminogênio, ativador do plasminogênio (PA) e plasmina. PT, protrombina; Tr, trombina; FDP, produtos de de­ gradação da(o) fibrina(ogênio). (Modificada de BA Konkle, Al Shafer, em DP Zipes et al. [eds.]: Braunwald's Heart Disease, 7th ed., Philadelphia, Saunders, 2005.)

A antitrom bina (ou a ntitrom bina III) é o principal inibidor da protease plasm ática principal da trom bina e outros fatores form ado­ res de coágulos na coagulação. A an titrom bina neutraliza a tro m b i­ na e outros fatores de coagulação ativados form ando um com plexo entre o local ativo da enzim a e o centro reativo da antitrom bina. A taxa de form ação destes com plexos de inativação aum enta em um fator de vários m ilhares na presença de heparina. A inativação a n ti­ trom bina da trom bina e outros fatores de coagulação ativados ocorre fisiologicam ente nas superfícies vasculares, onde os glicosam inoglicanos, incluindo os sulfatos de h eparana, estão presentes para ca­ talisar estas reações. As deficiências quantitativas e qualitativas da antitrom bina levam a um a predisposição durante toda a vida a tro m ­ boem bolism o venoso. A proteína C é um a glicoproteína plasm ática que se to rn a um anticoagulante qu ando ativada pela trom bina. A ativação induzida pela trom bina da proteína C ocorre fisiologicam ente na trom bom odulina, um local de ligação do proteoglicano da transm em brana p ara trom bina nas superfícies da célula endotelial. A ligação da proteína C a seu receptor nas células endoteliais a coloca em proxim idade com o complexo de trom bina-trom bom odulina, aum entando, assim, sua eficiência de ativação. A proteína C ativada age com o um anticoagu­ lante clivando e inativando os fatores V e V III ativados. Esta reação é acelerada por um cofator, proteína S, que, assim com o a proteína C, é um a glicoproteína que passa p o r m odificação pós-translacional de­ pendente da vitam ina K. As deficiências quantitativas e qualitativas da proteína C ou da S, ou resistência à ação da proteína C ativada por um a m utação específica em seu local de clivagem -alvo no fator Va (fator V de Leiden), levam a estados hipercoaguláveis. O inibidor da via do fator tecidual (TFPI) é um inibidor de prote­ ase plasm ática que regula a via extrínseca induzida pelo TF da coagu­ lação. O TFPI inibe o complexo TF/FVIIa/FXa, essencialm ente des­ ligando a iniciação do complexo TF/FV IIa de coagulação, que então

Sangramento e Trombose

P lasm ina

Q ualquer trom bina que escapa dos efeitos inibitórios dos sistem as anticoagulantes fisiológicos está disponível para converter fib ri­ nogênio em fibrina. Em resposta, o sistem a fibrinolítico endógeno é ativado para descartar a fibrina intravascular e, assim , m anter ou restabelecer a desobstrução da circulação. Assim com o a trom bina é a principal enzim a protease do sistem a de coagulação, a plasm ina é a principal enzim a protease do sistem a fibrinolítico, agindo para dige­ rir a fibrina em produtos de degradação da fibrina. O esquem a geral de fibrinólise e seu controle são m ostrados na F igura 58.4. Os ativadores do plasm inogênio, o ativador do plasm inogênio do tipo tecidual (tPA) e o ativador do plasm inogênio do tipo uroquinase (uPA), clivam a ligação Arg560-Val561 do plasm inogênio para gerar a plasm ina enzim ática ativa. Os locais de ligação na lisina da plasm ina (e plasm inogênio) p erm item que ela se ligue à fibrina, de form a que a fibrinólise fisiológica seja “específica da fibrina”. T an­ to o plasm inogênio (p o r m eio de locais de ligação da lisina) com o tPA possuem afinidade específica para a fibrina e, portanto, ligam-se seletivam ente aos coágulos. A m ontagem de um complexo ternário, que consiste em fibrina, plasm inogênio e tPA, prom ove a interação localizada entre plasm inogênio e tPA, bem com o acelera grandem en­ te a taxa de ativação do plasm inogênio em plasm ina. Além disso, a degradação parcial da fibrina pela plasm ina expõe novos locais de li­ gação do plasm inogênio e tPA nos resíduos de lisina carboxiterm inal dos fragm entos de fibrina para aum entar estas reações ainda mais, o que cria um m ecanism o altam ente eficiente para gerar plasm ina focalm ente no coágulo de fibrina, que então se to rn a substrato de plasm ina para a digestão em p rodutos da degradação da fibrina.A plasm ina cliva a fibrina em locais distintos da m olécula de fibrina, levando à geração de fragm entos de fibrina típicos durante o p ro ­ cesso de fibrinólise (Fig. 58.2). Os locais de clivagem da plasm ina na fibrina são os m esm os que aqueles no fibrinogênio. Entretanto, quando a plasm ina age na fibrina com ligação cruzada covalente, os D -dím eros são liberados; e, assim , p odem ser m edidos no plas­ m a com o um teste relativam ente específico de degradação da fibrina (e não de fibrinogênio). Os exam es de D -dím ero podem ser usados com o m arcadores sensíveis de form ação de coágulo sanguíneo, e al­ guns foram validados para uso clínico, visando excluir o diagnóstico

Figura 58.4 Diagrama esquemático do sistema fibrinolítico. 0 ativador do plasminogênio tecidual (tPA) é liberado das células endoteliais, liga-se ao coágulo de fibrina e ativa o plasminogênio em plasmina. 0 excesso de fibrina é degradado pela plasmina para distinguir os produtos da degradação (FDP). Qualquer plasmina livre forma um complexo com a a 2-antiplasmina (a2PI).

459

de trom bose venosa profunda (TVP) e em bolism o pulm onar em p o ­ pulações selecionadas. A regulação fisiológica da fibrinólise ocorre prim ariam ente em três níveis: (1) os inibidores do ativador do plasm inogênio (PAI), especificam ente PAI-1 e PAI-2, inibem os ativadores fisiológicos do plasm inogênio; (2) o inibidor da fibrinólise passível de ativação pela trom bina (TAFI) lim ita a fibrinólise, e (3) a 2-antiplasm ina inibe a plasm ina. O PAI-1 é o inibidor prim ário de tPA e uPA no plasma. O TAFI cliva os resíduos de lisina N -term inais da fibrina, o que ajuda na localização da atividade da plasm ina. A a 2-antiplasm ina é o p rin ­ cipal inibidor de plasm ina no plasm a hum ano, inativando qualquer plasm ina associada a coágulo sem fibrina.

QUADRO 58.1 plaquetário)

Distúrbios hemostáticos primários (tampão

Defeitos da adesão plaquetária Doença de von Willebrand Síndrome de Bernard-Soulier (ausência ou disfunção de Gplb-IX-V)

Defeitos da agregação plaquetária Trombastenia de Glanzmann (ausência ou disfunção de Gpllbllla) Afibrinogenemia

Defeitos de secreção das plaquetas

Sangramento e trombose APRESENTAÇÃO CLÍNICA

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 460

Os distúrbios de hem ostasia podem ser hereditários ou adquiridos. Um a anam nese pessoal e fam iliar de­ talhada é a chave para determ inar a cronicidade dos sintom as e a probabilidade do distúrbio ser herdado, fornecendo indícios para condições subjacentes que contribuíram para o sangram ento ou estado trom bótico. Além disso, a anam nese pode apresentar in ­ dícios para a etiologia ao determ inar ( 1) o local do sangram ento (m ucosa ou articulação) ou trom bose (arterial ou venosa), e (2) se um a tendência a sangram ento ou form ação de coágulos subjacen­ te foi aum entada por outro distúrbio clínico ou a introdução de m edicam entos ou suplem entos dietéticos.

Redução da atividade da ciclooxigenase Induzida por fármacos (ácido acetilsalicílico, agentes anti-inflamatórios não esteroides, tienopiridinas) Hereditários Defeito no pool de armazenamento de grânulos Hereditários Adquiridos Efeitos medicamentosos não específicos Uremia Revestimento plaquetário (p. ex.. paraproteína, penicilina)

Defeito da atividade coagulante plaquetária Síndrome de Scott

História do sangramento

O levantam ento da história do sangra­ m ento é o previsor mais im portante do risco de sangram ento. Ao avaliar um paciente para um distúrbio hem orrágico, a história das situações de risco, com o a resposta a cirurgias anteriores, deve ser avaliada. O paciente tem um a história de sangram ento espontâ­ neo ou induzido por traum atism o/cirurgia? As hem artroses es­ pontâneas constituem um a característica essencial da deficiência m oderada e grave dos fatores VIII e IX e, em raras circunstâncias, de outras deficiências de fatores coagulação. Os sintom as de san­ gram ento de m ucosa são m ais sugestivos de distúrbios plaquetários subjacentes ou de doença de von W illebrand (DV W ), cham a­ dos de distúrbios de hemostasia prim ária ou form ação de tampões plaquetários. Os distúrbios que afetam a hem ostasia prim ária são m ostrados no Q uadro 58.1. Um escore de sangram ento foi validado com o instrum ento para prever quais os pacientes que têm m ais tendência a apre­ sentar DVW tipo 1. Existem estudos em andam ento para validar outros form atos, incluindo aqueles que são m ais fáceis de adm i­ nistrar e que m elhoram o desem penho em populações p ed iátri­ cas. Os sintom as de sangram ento que parecem ser m ais com uns em pacientes com distúrbios hem orrágicos incluem sangram ento prolongado com cirurgia, p rocedim entos odontológicos e ex­ trações dentárias e/ou traum atism o, m enorragia ou hem orragia pós-parto e grandes equim oses (frequentem ente descritas com o nódulos). Os hem atom as de form ação fácil e a m enorragia cons­ tituem queixas com uns em pacientes com e sem distúrbios h e ­ morrágicos. A formação fácil de hem atom as tam bém pode ser um sinal de distúrbios clínicos nos quais não há coagulopatia identi­ ficável; em vez disso, as condições são causadas p o r um a anor­ m alidade dos vasos sanguíneos ou de seus tecidos de suporte. Na síndrom e de Ehlers-D anlos, pode haver sangram ento pós-traum ático e história de hiperextensibilidade articular. A síndrom e de Cushing, o uso crônico de esteroides e o envelhecim ento resultam em m udanças na pele e tecido subcutâneo, ocorrendo sangram en­ to subcutâneo em resposta a traum atism os m enores. Este últim o foi cham ado d e púrpura senil. A epistaxe é um sintom a com um , particularm ente em crian­ ças e em climas secos, e pode não refletir um distúrbio hem o rrá­ gico subjacente. Entretanto, é o sintom a m ais com um na telan­ giectasia hem orrágica hereditária e em m eninos com DVW. Os indícios de que a epistaxe é um sintom a de distúrbio hem orrágico

subjacente são ausência de variação sazonal e sangram ento que requer avaliação clínica ou tratam ento, com o cauterização. O san­ gram ento com erupção de dente prim ário é observado em crian­ ças com distúrbios hem orrágicos m ais graves, com o hem ofilia m oderada a grave, sendo incom um nas crianças com distúrbios hem orrágicos brandos. Os pacientes com distúrbios da hem osta­ sia prim ária (adesão plaquetária) podem apresentar um aum ento do sangram ento após higiene d en tária e outros procedim entos que envolvem m anipulação da gengiva. A menorragia é definida q u antitativam ente com o um a p e r­ da de > 80 mL de sangue p o r ciclo, com base na perda sanguí­ nea necessária para pro d u zir anem ia ferropriva. U m a queixa de m enstruação intensa é subjetiva e tem pouca correlação com um a perda excessiva de sangue. O s previsores da m enorragia consis­ tem em sangram ento resultante de anem ia ferropriva ou neces­ sidade de transfusão de sangue, elim inação de coágulos de > 2,5 cm de diâm etro e troca de absorvente ou tam pão a intervalos de m enos de um a hora. A m enorragia é um sintom a com um em m u ­ lheres com distúrbios hem orrágicos subjacentes, sendo relatada na m aioria das m ulheres com DVW e deficiência do fator XI, bem com o nos portadores sintom áticos de hem ofilia A. As m ulheres com distúrbios hem orrágicos subjacentes têm m aior tendência a apresentar outros sintom as hem orrágicos, com o sangram ento após extrações dentárias, pós-cirúrgico e pós-parto, e a ter m e­ norragia que com eça na m enarca, se com paradas com m ulheres que apresentam m enorragia decorrente de outras causas. A hem orragia p ó s-p a rto (H PP) é um sintom a com um em m ulheres com d istúrbios hem o rrág ico s subjacentes. Nas m u ­ lheres com DVW tipo 1 e po rtad o ras sintom áticas de hemofilia, cujos níveis de FVW e FVIII se norm alizam habitualm ente d u ­ rante a gravidez, a H PP pode ser tardia. As m ulheres com história de hem orragia pós-parto apresentam alto risco de recorrência em gestações subsequentes. A ru p tu ra de cistos ovarianos com h e ­ m orragia intra-abdom inal tam bém foi relatada em m ulheres com distúrbios hem orrágicos subjacentes. A tonsilectom ia é o principal desafio hem ostático, pois os m ecanism os hem ostáticos ín teg ro s são essenciais para evitar sangram ento excessivo do leito am igdalar. O sangram ento pode

QUADRO 58.2 Suplementos fitoterápicos associados ao aumento do sangramento Ervas com potencial de atividade antiplaquetária Ginkgo (Ginkgo biloba L.) Alho (Allium sativum) Mirtilo (Vaccinium myrtillus) Gengibre (Gingiber officinale) Dong quai (Angélica sinensis) Tanaceto (Tanacetum parthenium) Ginsengue asiático (Panax ginseng) Ginsengue americano (Panax quinquefolius) Ginsengue siberiano/eleutero (Eleutherococcus senticosus) Cúrcuma (Circuma longa) Ulmeira (Filipendula ulmaria) Salgueiro (Salix spp.)

Ervas que contêm cumarina Agripalma (Leonurus cardíaca) Camomila (Matricaria recutita, Chamaemelum mobile) Castanha-da-índia (Aesculus hippocastanum) Trevo-vermelho (Trifolium pratense) Feno-grego (Trigonella foenum-graecum)

Efeitos pró-hemorrágicos dos medicamentos e suplementos dietétiCOS O ácido acetilsalicílico e outros fárm acos anti-inflam atórios não esteroides (AINEs) que inibem ciclooxigenase 1 prejudicam a hem ostasia prim ária, podendo exacerbar o sangram ento devido a outra causa ou m esm o desm ascarar um sangram ento brando previam ente oculto, com o DVW. C ontudo, todos os AINEs p o ­ dem precipitar sangram ento gastrintestinal, que pode ser m ais grave em pacientes com distúrbios hem orrágicos subjacentes. O efeito do ácido acetilsalicílico na função plaquetária, com o ava­ liado p or agregom etria, pode persistir p o r até 7 dias, em bora fre­ quentem ente tenha retornado ao norm al em um período de 3 dias após a últim a dose. O efeito de outros AINEs é m ais curto, pois o efeito inibidor é revertido quando o fárm aco é suspenso. As tienopiridinas (clopidogrel e prasugrel) inibem a agregação plaquetária m ediada pelo ADP e, à sem elhança dos AINEs, podem precipitar ou exacerbar os sintom as hem orrágicos. M uitos suplem entos fitoterápicos podem prejudicar a função hem ostática (Q uadro 58.2). Alguns estão m ais convincentem en­ te associados a um risco de sangram ento do que outros. O óleo de peixe ou suplem entos concentrados de ácido graxo ôm ega 3 prejudicam a função plaquetária. Eles alteram a bioquím ica pla­ quetária para produzir PGI3, um inibidor plaquetário m ais p o ­ tente do que a prostaciclina (PG I2), e m ais trom boxano A3, um ativador plaquetário m enos potente do que o trom boxano A2. Na verdade, as dietas naturalm ente ricas em ácidos graxos ôm e­ ga 3 podem resultar em um tem po de sangram ento prolongado e exames de agregação plaquetária anorm ais, porém o verdadeiro risco de sangram ento associado é obscuro. A vitam ina E parece inibir a agregação plaquetária m ediada pela p ro teinoquinase C e produção de óxido nítrico. N os pacientes com h em atom a ou sangram ento inexplicados, é p ru d e n te revisar quaisquer novas m edicações ou suplem entos e descontinuar os que podem estar associados a sangram ento.

Doenças sistêmicas subjacentes que causam ou exacerbam uma tendência a sangramento Os distúrbios hem orrágicos a d q u iri­ dos são com um ente secundários ou associados a doença sistêm i­ ca. Por isso, a avaliação clínica de um paciente com tendência a sangram ento tem de incluir um a avaliação abrangente para evi­ dências de doença subjacente. H em atom as ou sangram ento de m ucosa podem ser a queixa de apresentação na doença h ep áti­ ca, deficiência renal grave, hipotireoidism o, paraproteinem ias ou

am iloidose, e distúrbios que causam falência da m edula óssea. Todos os fatores de coagulação são sintetizados no fígado, e a in­ suficiência hepática resulta em deficiências de fator com binadas, o que é frequentem ente com posto p o r tro m bocitopenia devido à esplenom egalia causada p o r hip erten são portal. Os fatores de coagulação II, VII, IX, X e as proteínas C, S e Z são dependentes da vitam ina K para m odificação pós-translacional. Em bora a vi­ tam ina K seja necessária nos processos pró-coagulantes e anticoa­ gulantes, o fenótipo da deficiência de vitam ina K ou o efeito da varfarina na coagulação é o sangram ento. A contagem norm al de plaquetas é de 150.000-450.000/(xL. A trom bocitopenia resulta de redução da produção, aum ento da destruição e/ou seqüestro. E m bora o risco de sangram ento varie um pouco conform e a razão para trom bocitopenia, raram ente ocorre sangram ento na trom bocitopenia isolada nas contagens < 50.000/|xL e, em geral, não antes de < 10.000-20.000/|xL. As coagulopatias coexistentes, conform e observado na insuficiência hepática ou coagulação dissem inada; a infecção, os fárm acos ini­ bidores de plaquetas; e os distúrbios clínicos subjacentes, podem aum entar o risco de sangram ento no paciente trom bocitopênico. A m aior parte dos procedim entos p ode ser realizada em pacientes com um a contagem plaquetária de 50.000/|jlL. O nível necessário para cirurgia de grande p o rte dep en d e do tipo de cirurgia e do estado clínico subjacente do paciente, em bora um a contagem de aproxim adam ente 80.000/(jlL provavelm ente seja suficiente.

Sangramento e Trombose

ocorrer logo após a cirurgia ou aproxim adam ente 7 dias após a cirurgia, com p erda da escara no local cirúrgico. Sangram ento tardio sem elhante é observado após ressecção de pólipo colônico. O sangram ento gastrintestinal (GI) e a hem atúria geralm ente são causados p or patologia subjacente, devendo-se adotar p ro c ed i­ m entos para identificar e tratar o local do sangram ento m esm o em pacientes com distúrbios hem orrágicos conhecidos. A DVW, particularm ente tipos 2 e 3, foi associada a angiodisplasia do in ­ testino e sangram ento GI. As h em artro ses e os hem atom as m usculares espontâneos são característicos de deficiência congênita m oderada ou grave do fator VIII ou do IX. Tam bém podem ser observados em d e ­ ficiências m oderadas e graves do fibrinogênio, protrom bina bem com o dos fatores V, VII e X. As hem artroses espontâneas ocorrem raram ente em outros distúrbios hem orrágicos exceto para DV W grave, com níveis de FVIII inferiores a 5%. Os sangram entos de m úsculo e tecido m ole tam bém são com uns na deficiência de FVIII adquirida. O sangram ento em um a articulação resulta em dor e edem a graves, assim com o perda da função, m as raram ente está associado a alteração de cor devido à form ação de hem atom a ao redor da articulação. Os locais de sangram ento am eaçadores da vida incluem a orofaringe, onde a hem orragia pode o b stru ir a via respiratória, o sistem a nervoso central e o retroperitônio. O sangram ento no sistema nervoso central constitui a principal cau­ sa de m ortes relacionadas com sangram ento em pacientes com deficiências congênitas graves de fator.

HISTÓRIA DE TROMBOSE O risco de trom bose, assim com o o de sangram ento, é influenciado pela genética e pelo am biente. O principal fator de risco p ara trom bose arterial é a aterosclerose, enquanto os fatores de risco para trom bose venosa consistem em im obilidade, cirurgia, distúrbios clínicos subjacentes com o n e o ­ plasias malignas, m edicações com o terapia horm onal, obesidade e predisposições genéticas. O Q u a d ro 58.3 apresenta os fatores que aum entam os riscos para trom boses tanto venosa quanto arterial. O aspecto mais im portante em um a história relacionada com trom bose venosa é determ in ar se o evento trom bótico foi idiopá­ tico (significando que não houve fator precipitante evidente) ou se foi um evento precipitado. N os pacientes sem neoplasia m a ­ ligna subjacente, o fato de se apresentar um evento idiopático é o m ais forte previsor de recorrência de trom boem bolism o venoso.

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QUADRO 58.3

Fatores de risco para trombose

| Venosa

Venosa e arterial

Hereditários

Hereditários

Fator V de Leiden Protrombina 62021OA Deficiência de antitrombina Deficiência de proteína C Deficiência de proteína S FVIII elevado

Homocistinúria Disfibrinogenemia

Adquiridos Idade Trombose anterior Imobilização Cirurgia de grande porte Gravidez e puerpério Hospitalização Obesidade Infecção Resistência à PCA, não genética Tabagismo

|

Mistos (hereditários e adquiridos) Hiper-homocisteinemia

Adquiridos Neoplasia maligna Síndrome do anticorpo antifosfolipídio Terapia hormonal Policitemia vera Trombocitopenia essencial Hemoglobinúria paroxística noturna Púrpura trombocitopênica trombótica Trombocitopenia induzida por heparina Coagulação intravascular disseminada

Desconhecidos3

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Fatores II, IX, XI elevados Níveis de TAFI elevados Níveis baixos de TFPI "Não se sabe se o risco é hereditário ou adquirido.

Nota: PCA, proteína C ativada; TAFI, inibição da fibrinólise ativada pela trombina; TFPI, inibidor da via do fator tecidual.

N os pacientes que têm um a vaga história de trom bose, história de tratam ento com varfarina sugere T V P pregressa. A idade é um fator de risco im portante para a trom bose venosa - o risco de TV P aum enta a cada década, com um a incidência aproxim a­ da de 1/ 100.000 p or ano no início da infância até 200 p o r ano entre octogenários. A história fam iliar m ostra-se útil para d eter­ m inar se há predisposição genética e qual parece ser o grau de predisposição. Um a trom bofilia genética que confere um aum ento relativa­ m ente pequeno de risco, com o ser heterozigoto para a pro tro m ­ bina G20210A ou m utação do fator V de Leiden, pode ser um de­ term inante m enor de risco em indivíduos idosos que passam por procedim ento cirúrgico de alto risco. C onform e ilustrado na Fi­ g u ra 58.5, um evento trom bótico representa habitualm ente mais de um fator contribuinte. Os fatores predisponentes precisam ser cuidadosam ente avaliados para determ inar o risco de trom bose recorrente e, com a consideração do risco de sangram ento do p a ­ ciente, deve-se determ inar a duração da anticoagulação. Deve-se considerar tam bém se há necessidade de realizar u m exam e do p a­ ciente e dos m em bros da família para a detecção de trombofilias.

AVALIAÇÃO LABORATORIAL A anam nese e o exame clínico cuida­ dosos são com ponentes essenciais na avaliação do sangram ento e risco trom bótico. O uso de exames laboratoriais de coagulação com plem enta, m as não substitui, a avaliação clínica. N ão existe n enhum exam e que forneça um a avaliação global da h em o sta­ sia. O tem po de sangram ento tem sido usado para avaliar o ris­ co de sangram ento; entretanto, ele não prevê o risco de sangra­ m ento com um a cirurgia e tam pouco é recom endado para esta indicação. O PFA-100, um in stru m en to que m ede a coagulação dependente das plaquetas sob condições de fluxo, é m ais se n ­ sível e específico para distúrbios plaquetários e D V W do que o tem po de sangram ento; contudo, não é suficientem ente sensível p ara descartar distúrbios h em orrágicos b ran d o s subjacentes. Além disso, sua utilidade para prever o risco de sangram ento não foi determ inada. Para exames pré-operatórios e pré-procedim entos de rotina, um tem po de protrom bina (TP) anorm al pode detectar doença hepática ou deficiência de vitam ina K que não foram previam ente

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Figura 58.5

Risco trombótico com o passar do tempo. Esta figura mostra de modo esquemático risco trombótico de um indivíduo com o passar do tempo. A ocorrência de uma mutação subjacente do fator V de Leiden fornece um risco aumentado “teoricamente” constante. 0 risco trombótico aumenta com a idade e, intermitentemente, com contraceptivos orais (CPO) ou o uso de terapia de reposi­ ção hormonal (TH); outros eventos podem aumentar ainda mais o risco. Em algum ponto, o risco cumulativo pode aumentar até o limiar para trombose, resultando em trombose venosa profunda (TVP). Nota: a magnitude e a duração do risco delineado na figura são usadas apenas como exemplo e podem não refletir de maneira exata o risco relativo determinado pelo estudo clínico. [De BA Konkle, A Schafer, em DP Zipes etal. (eds.): Braunwald‘s Heart Disease, 7th ed., Philadelphia, Saunders, 2005; modificada com autorização de FR Rosendaal: Venous thrombosis: A multicausal di­ sease. Lancet 353:1167, 1999.]

analisados. Os estudos não confirm aram a utilidade de um tem ­ po de trom boplastina parcial ativado (aPTT) nas avaliações pré-operatórias em pacientes com história negativa de sangram ento. O uso prim ário de exame de coagulação deve ser para confirm ar a presença e o tipo de distúrbio hem orrágico em u m paciente com história clínica suspeita. D evido à natureza dos exam es de coagulação, a aquisição e m anuseio adequados da am ostra são cruciais para obter resulta­ dos válidos. Nos pacientes com exames de coagulação anorm ais que não têm h istória de sangram ento, a repetição dos exam es com atenção para estes fatores frequentem ente resulta em valo­ res norm ais. A m aioria dos exames de coagulação é realizada em plasm a anticoagulado com citrato de sódio recalcificado para o exame. Pelo fato de o anticoagulante estar em um a solução líqui­ da e precisar ser adicionado ao sangue em proporção ao volume plasmático, tubos de coleta incorretam ente preenchidos ou inade­ quadam ente m isturados apresentam resultados errados. Os tubos Vacutainer devem ser preenchidos p ara m ais de 90% do p reenchi­ m ento recom endado, o que em geral é denotado por um a linha no tubo. Um hem atócrito elevado (> 55%) pode resultar em um falso valor devido a um a razão reduzida entre plasm a e anticoagulante.

Exames de triagem

Os exam es de triagem m ais com um ente usa­ dos são o TP, aPT T e contagem de plaquetas. O TP avalia os fa­ tores I (fibrinogênio), II (protrom bina), V, VII e X (Fig. 58.6). O TP m ede o tem po para a form ação de coágulo do plasm a citrado após recalcificação e adição de trom boplastina, um a m istura de TF e fosfolipídios. A sensibilidade do exame varia de acordo com a fonte de trom boplastina. A relação entre os defeitos na hem os­ tasia secundária (form ação de fibrina) e as anorm alidades dos testes de coagulação é m o strad a no Q u a d ro 58.4. Para ajustar essa variabilidade, a sensibilidade geral das diferentes trom boplastinas para a redução dos fatores de coagulação II, VII, IX e X dependentes da vitam ina K nos pacientes anticoagulados é hoje expressa com o o índice de sensibilidade internacional (ISI). Existe

aPTT

QUADRO 58.4 Distúrbios hemostáticos e anormalidades dos testes de coagulação Tempo de tromboplastina parcial ativada prolongado (aPTT) Nenhum sangramento clínico - i fatores XII, cininogênio de alto peso molecular, precalicreina Sangramento variável, mas em geral brando - 1 fator XI, 4 FVIII brando e FIX Sangramento freqüente grave - deficiências graves de FVIII e FIX Heparina

Tempo de protrombina prolongado (TP) Deficiência de fator VII Deficiência de vitamina K - precoce Anticoagulação com varfarina

aPTT e TP prolongados Deficiência de fatores II, V, X ou fibnrinogênio Deficiência de vitamina K - tardia Inibidores direto da trombina

Atividade do fator de coagulação testada no tempo de trombo­

plastina parcial ativada (aPTT) em vermelho e tempo de protrombina (TP) em verde, ou ambos. F, fator; HMWK, cininogênio de alto peso molecular; PK, precalicreína.

Tempo de trombina prolongado Heparina ou inibidores semelhantes à heparina Sangramento brando ou ausente - disfibrinogenemia

um a relação inversa entre ISI e sensibilidade da trom boplastina. A razão norm alizada internacional (INR) é então determ inada com base na fórmula: INR = T Ppaaente/T P médianormal),SI. O INR foi desenvolvido para avaliar a anticoagulação causada pela redução dos fatores de coagulação dependentes da vitam ina K; é com um ente é usado na avaliação dos pacientes com doença hepática. E nquanto perm ite um a avaliação entre laboratórios, a sensibilidade do reagente, quando usado para determ in ar o ISI, não é a m esm a na doença hepática do que com a anticoagulação com varfarina. Além disso, a insuficiência hepática progressiva está associada a alterações variáveis nos fatores de coagulação, o grau de prolongam ento do TP e da INR prevê o risco de sangra­ m ento apenas de m aneira aproxim ada. A geração de tro m b in a apresentou-se norm al em m uitos pacientes com disfunção h e p á ­ tica branda a m oderada. C om o o T P m ede apenas u m aspecto da hem ostasia afetada pela disfunção hepática, apresentam os um a tendência a superestim ar o risco de sangram ento de um a INR brandam ente elevada nesta situação. A aPTT avalia as vias de coagulação intrínsecas e com uns, fa­ tores XI, IX, VIII, X, V e II, fibrinogênio e tam bém precalicreína, cininogênio de alto peso m olecular e fator XII (Fig. 58.6). O rea­ gente de aPTT contém fosfolipídios derivados de fontes anim ais e vegetais que funcionam com o substitutos plaquetários nas vias de coagulação, com o o ácido elágico não particulado ou os ativadores particulados caulim, celite ou sílica m icronizada. A com posição fosfolipídica dos reagentes aPT T varia, o que influencia a sensibilidade dos reagentes isolados às deficiências do fator de coagulação e aos inibidores, com o a heparina e os a n ­ ticoagulantes lúpicos. Assim, os resultados do aPT T irão variar de um laboratório para outro e a faixa norm al no laboratório onde o teste ocorre deve ser usada na interpretação. Os laboratórios lo ­ cais podem relacionar seus valores de aPT T com a anticoagulação terapêutica da heparina correlacionando valores de aPT T com m ensurações diretas da atividade da h ep arin a (ensaios anti-X a ou titulação da protam ina) em am ostras de pacientes heparinizados, em bora a correlação entre estes ensaios frequentem ente seja precária. O reagente de aPT T irá variar em sensibilidade às defi­ ciências isoladas de fator e em geral se to rn ará prolongado com as deficiências isoladas de fator de 30-50%.

Estudos mistos Esses estudos são usados para avaliar um aPTT ou, m enos com um ente, TP, para distinguir entre um a deficiência de fator e um inibidor. Neste ensaio, o plasm a norm al e o plas-

Sangramento grave, freqüente - afibrinogenemia

TP prolongado e/ou aPTT não corrigido com mistura com plasma normal Sangramento - inibidor de fator específico Ausência de sintoma ou formação de coágulo e/ou perda de gestação anticoagulante lúpico

Sangramento e Trombose

Figura 58.6

Coagulação intravascular disseminada Heparina ou inibidor direto da trombina

Solubilidade anormal do coágulo Deficiência de fator XIII Inibidores ou ligação cruzada defeituosa

Lise rápida de coágulo Deficiência de a 2-antiplasmina ou inibidor do ativador do plasminogênio 1 Tratamento com terapia fibrinolítica

m a do paciente são m isturados em u m a proporção de 1:1, sendo o aPT T e o TP determ inados im ediatam ente e após incubação a 37°C p o r tem pos variados, 30, 60 e /o u 120 m inutos. C om defi­ ciências de fator isoladas, o aPT T será corrigido com a m istura e perm anecerá corrigido com incubação. C om o prolongam ento de aPT T causado p o r anticoagulante lúpico, a m istura e a incuba­ ção não irão apresentar correção. Nos anticorpos adquiridos neutralizantes do fator, com o um inibidor do fator V III adquirido, o exame inicial pode ou não ser im ediatam ente corrigido após a m istura, m as se prolongará ou co ntinuará prolongado com a in ­ cubação a 37°C. A falha em corrigir com a m istura pode tam bém ser causada pela presença de outros inibidores ou substâncias de interferência, com o a heparina, produtos da degradação da fibri­ na e paraproteínas.

Ensaios de fator específicos As decisões para avançar com os e n ­ saios de fator de coagulação específicos serão influenciadas pela situação clínica e os resultados dos testes de triagem de coagula­ ção. O diagnóstico preciso e o tratam ento efetivo das deficiências de coagulação hereditárias e adquiridas necessitam de quantifi­ cação dos fatores relevantes. Q u ando o sangram ento é grave, os ensaios específicos são, com frequência, urgentem ente solicitados

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para orientar a terapia apropriada. Os ensaios de fator isolados em geral são realizados com o m odificações do estudo da m istura, em que o plasm a do paciente é m isturado com plasm a com defi­ ciência no fator que está sendo estudado. Isso irá corrigir todas as deficiências de fator em m ais de 50%, tornando, assim, o p ro ­ longam ento da form ação do coágulo devido à deficiência de fator dependente do fator ausente no plasm a adicionado.

Teste para anticorpos antifosfolipídicos

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Os anticorpos dirigidos contra fosfolipídios (cardiolipina) ou proteínas de ligação ao fosfolipídio (32-m icroglobulina e outras são detectados pelo ELISA. Q uando estes anticorpos interferem nos testes de coagulação dependentes de fosfolipídios, são cham ados de anticoagulantes lúpicos. O aPT T exibe um a variabilidade quanto à sensibilidade aos anticoagulantes lúpicos, dependendo, em parte, dos reagen­ tes de aPT T usados. Um ensaio que utiliza um reagente sensível foi cham ado de LA -P TT. O teste do veneno da víbora de Russel diluído (dRVVT) e o teste de inibição da trom boplastina tecidual (TTI) são m odificações dos testes-padrão com o reagente fosfolipídico dim inuido, aum entando, assim , a sensibilidade aos a n ­ ticorpos que interferem no com ponente fosfolipídico. C ontudo, os testes não são específicos para anticoagulantes lúpicos, pois as deficiências de fator ou outros inibidores tam bém irão resultar em prolongam ento. A docum entação de um anticoagulante lúpico requer não apenas o prolongam ento de um teste de coagulação dependente de fosfolipídio, m as tam bém a ausência de correção quando m isturado com plasm a norm al e a correção com a adição de m em branas plaquetárias ativadas ou d eterm inados fosfolipí­ dios, como, p. ex., fase hexagonal.

Outros testes de coagulação O tem po de trom bina e o de reptilase m edem a conversão do fibrinogênio em fibrina, sendo prolonga­ dos quando o nível de fibrinogênio é baixo (em geral, < 80-100 m g/dL); qualitativam ente anorm ais, com o observado em disfibrinogenem ias hereditárias ou adquiridas; ou quando há interferên­ cia dos produtos de degradação da fibrina/fibrinogênio. O tem po de trom bina, mas não o de reptilase, é prolongado na presença de heparina. A m ensuração da atividade inibitória plasm ática do antifator Xa é um teste frequentem ente usado para avaliar os níveis de heparina de baixo peso m olecular (HBPM ), ou com o m en su ­ ração direta da atividade da heparina não fracionada (H N F). A heparina na am ostra do paciente inibe a conversão enzim ática de um substrato crom ogênico específico de Xa em pro d u to colori­ do pelo fator Xa. As curvas-padrão são criadas usando m últiplas concentrações de H N F e HBPM , sendo usadas para calcular a concentração de atividade anti-Xa no plasm a do paciente.

Medidas da função plaquetária

O tem po de sangram ento tem sido usado para avaliar o risco de sangram ento; n o entanto, não há com provação de que prevê o risco de sangram ento com cirurgia nem é recom endado para essa indicação. O PFA-100 e instrum entos sem elhantes que m edem a coagulação d ep en d e n ­ te das plaquetas sob condições de fluxo em geral são m ais sensí­ veis e específicos para os distúrbios plaquetários e DV W do que o tem po de sangram ento; entretanto, os dados são insuficientes para sustentar seu uso na previsão de risco de sangram ento ou m onitorar resposta à terapia. Q uando são usados na avaliação de um paciente com sintom as de sangram ento, os resultados anor­ m ais, assim com o se dá com o tem po de sangram ento, requerem testes específicos, com o ensaios de DV W e/ou estudos de agrega­ ção plaquetária. C om o todos estes ensaios de “triagem ” podem negligenciar os pacientes com distúrbios hem orrágicos brandos, estudos adicionais são necessários para definir seu papel no teste de hemostasia. Para a agregom etria plaquetária clássica, são adicionados vá­ rios agonistas ao plasm a rico em plaquetas do paciente, e a agre­ gação plaquetária é observada. Os testes de secreção plaquetária em resposta aos agonistas tam bém p odem ser m edidos. Esses tes­ tes são afetados p or m uitos fatores, incluindo num erosos m edica­ m entos, e a associação entre defeitos m enores na agregação ou secreção nesses estudos e o risco de sangram ento ainda não foi claram ente estabelecido.

A g r a d e c im e n t o Robert I. H andin, M D, fe z contribuições a este capítulo na K ? edição, e parte do m aterial daquele capítulo fo i m antida aqui.

BIBLIOGRAFIA T et al: Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. Br J Haematol 149:209, 2010 C o s m i B et al: Usefulness of repeated D-dimer testing after stopping anticoagulation for a first episode of unprovoked venous thromboembolism: The PROLONG II prospective study. Blood 115:481,2010 G a l l i M: The antiphospholipid triangle. I Thromb Haemost 8:234,2010 L ij f f . r i n g WM et al: Risk factors for venous thrombosis—current understanding from an epidemiological point of view. Br I Haematol 149:824,2010 P e n g o V et al: Antiphospholipid syndrome: Criticai analysis of the diagnostic path. Lupus 19:428, 2010 W a g e n m a n BL et al: The laboratory approach to inherited and acquired coagulation factor deficiencies. Clin Lab Med 29:229,2009 W h e e l e r AP, Rice TW: Coagulopathy in critically ill patients: Soluble clotting factors and hemostatic testing. Chest 137:185, 2010 B a g l in

Exames laboratoriais para trombofilia

Os ensaios laboratoriais para detectar estados trom bofílicos incluem diagnóstico m ole­ cular e ensaios im unológicos e funcionais. Esses ensaios variam quanto à sua sensibilidade e especificidade para o distúrbio que está sendo testado. Além disso, a trom bose aguda, as doenças agudas, os distúrbios inflam atórios, a gravidez e d eterm inados m edicam entos afetam os níveis de m uitos fatores de coagulação e seus inibidores. A antitrom bina é reduzida pela heparina e em caso de trom bose aguda. Os níveis das proteínas C e S podem ser aum entados em caso de trom bose aguda, sendo reduzidos pela varfarina. Os anticorpos antifosfolipídicos frequentem ente são transitoriam ente positivos na doença aguda. Em geral, os testes para as trom bofilias genéticas só devem ser realizados se houver

464

um a forte história fam iliar de trom bose e quando os resultados obtidos afetam a tom ada de decisão clínica. C om o as avaliações de trom bofilia são habitualm ente realiza­ das para avaliar a necessidade de estender a anticoagulação, o tes­ te deve ser realizado em estado estacionário, longe do evento agu­ do. Na m aioria dos casos, a anticoagulação com varfarina pode ser suspensa após os 3-6 m eses iniciais do tratam ento, devendo o teste ser realizado pelo m enos 3 sem anas m ais tarde. Os m arca­ dores sensíveis da ativação da coagulação, notadam ente o ensaio de D-dím ero e o teste de geração de trom bina, quando elevados, são prom issores com o preditores de trom bose recorrente se forem determ inados pelo m enos 1 m ês após a suspensão da varfarina.

CAP ÍTULO

59

QUADRO 59.1

Doenças associadas a linfadenopatia

1. Doenças infecciosas

Linfadenopatia e Esplenomegalia

a. Virais - síndromes de mononucleose infecciosa (EBV, CMV), hepatite infecciosa, herpes simples, herpesvírus-6, vírus varicela-zóster, rubéola, sarampo, adenovírus, HIV, ceratoconjuntivite epidêmica, vacínia, herpesvírus-8

Patrick H. Henry Dan L. Longo

b. Bacterianas - estreptococos, estafilococos, doença da arranhadura do gato, brucelose, tularemia, peste, cancroide, melioidose, mormo, tuberculose, infecção micobacteriana atípica, sífilis primária e secundária, difteria, hanseníase

Este capítulo pretende ser um guia à avaliação dos pacientes que apresentam aum ento dos linfonodos (linfadenopatia) ou do baço (esplenomegalia). A linfadenopatia é um achado clínico bastante co­ m um nas situações de assistência prim ária, enquanto a esplenom ega­ lia palpável é m enos freqüente.

c. Fúngicas - hístoplasmose, coccidioidomicose, paracoccidioidomicose d. Por clamídias - linfogranuloma venéreo, tracoma e. Parasitárias - toxoplasmose, leishmaníose, tripanossomíase, filariose f. Por riquétsias - febre tsutsugamushi ou tifo rural, riquetsiose variceliforme, febre Q

LINFADENOPATIA

2. Doenças imunológicas a. Artrite reumatoide Artrite reumatoide juvenil c. Doença mista do tecido conectivo d. Lúpus eritematoso sistêmico Dermatomiosite f. Síndrome de Sjógren g. Doença do soro h. Hipersensibilidade a fármacos - difenilidantoína, hidralazina, alopurinol, primidona, ouro, carbamazepina, etc. Linfadenopatia angioimunoblástica

Linfadenopatia

Cirrose biliar primária k. Doença do enxerto versus hospedeiro

A linfadenopatia pode ser m anifestação prim ária ou secundária de num erosos distúrbios, com o m ostra o Q u a d ro 59.1, m uitos dos quais são causas infrequentes de linfadenopatia. N a assis­ tência prim ária, m ais de 66% dos pacientes com linfadenopatia apresentam causas inespecíficas ou doenças das vias respiratórias superiores (virais ou bacterianas), enquanto < 1% possui um a n e ­ oplasia maligna. Em um estudo, 84% dos pacientes encam inhados para avaliação da linfadenopatia tiveram u m diagnóstico benigno. Os dem ais 16% apresentaram um a neoplasia m aligna (linfom a ou adenocarcinom a m etastático). Dos pacientes com linfadenopatia benigna, 63% apresentavam um a etiologia inespecífica ou reativa (não foi encontrado agente causai), enquanto o restante apresen­ tou um a causa específica dem onstrada, m ais com um ente m o n o ­ nucleose infecciosa, toxoplasm ose ou tuberculose. Por conseguin­ te, a grande m aioria dos pacientes com linfadenopatia apresenta um a etiologia inespecífica, exigindo a realização de alguns testes diagnósticos.

I. Associadas a silicone

Linfadenopatia e Esplenomegalia

A linfadenopatia pode ser um achado casual em pacientes que estão sendo exam inados p o r vários m otivos, ou pode representar um sinal ou sintom a inicial da doença do paciente. O m édico precisará decidir se a linfadenopatia representa um achado norm al ou se exige exames adicionais, incluindo até m esm o u m a biópsia. Os linfonodos subm andibulares planos e m oles (< 1 cm) são frequentem ente palpáveis em crianças e adultos jovens sadios; os adultos sadios podem ter lin ­ fonodos inguinais palpáveis de até 2 cm, considerados norm ais. Não há necessidade de avaliação adicional desses linfonodos norm ais. Por outro lado, se o m édico acreditar que o(s) linfonodo(s) é (são) anorm al(is), será preciso estabelecer u m diagnóstico m ais preciso.

m. Síndrome linfoproliferativa autoimune 3. Doenças malignas a. Hematológicas - doença de Hodgkin, linfomas não Hodgkin, leucemia linfocítica aguda ou crônica, leucemia de células pilosas, histiocitose maligna, amiloidose b. Metastáticas - de numerosos locais primários 4. Doenças de depósito de lipídios - Gaucher, Níemann-Pick, Fabry, Tangier 5. Doenças endócrinas - hipertireoidismo 6. Outros distúrbios a. Doença de Castleman (hiperplasia gigante dos linfonodos) b. Sarcoidose c. Linfadenite dermatopática d. Granulomatose linfomatoide

AVALIAÇÃO CLÍNICA A obtenção de um a cuidadosa h istória clíni­

e. Linfadenite necrosante histiocítica (doença de Kikuchi)

ca, o exame físico, a realização de exames laboratoriais seleciona­ dos e, talvez, um a biópsia excisional dos linfonodos irão auxiliar o m édico na busca de um a explicação para a linfadenopatia. A anamnese deve revelar o contexto em que a linfadenopatia está ocorrendo. D evem -se investigar sintom as, com o a faringi­ te, tosse, febre, sudorese noturna, fadiga, perda p onderai ou dor nos linfonodos. O utros aspectos im p o rtan tes da anam nese são a idade, sexo, ocupação, exposição a anim ais dom ésticos, com ­ p o rtam ento sexual e uso de fárm acos, com o a difenilidantoína. Por exem plo, crianças e adultos jovens geralm ente apresentam distúrbios benignos (isto é, não m alignos) que são responsáveis pela linfadenopatia observada, com o infecções virais ou bacteria-

f. Histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça (doença de Rosal-Dorfman) g. Síndrome do linfonodo mucocutâneo (doença de Kawasaki) h. Histiocitose X i. Febre familiar do Mediterrâneo j. Hipertrigliceridemia grave k. Transformação vascular dos seios I. Pseudotumor inflamatório do linfonodo m. Insuficiência cardíaca congestiva Nota: CMV, citomegalovírus; EBV, vírus Epstein-Bar.

465

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 466

nas das vias respiratórias superiores, m ononucleose infecciosa, toxoplasm ose e, em alguns países, tuberculose. Em contrapartida, depois dos 50 anos de idade, a incidência de distúrbios m alignos aum enta, enquanto a dos distúrbios benignos dim inui. O exam e físico pode fornecer indícios úteis, com o a ex ten ­ são da linfadenopatia (localizada ou generalizada), tam anho dos linfonodos, textura, presença ou ausência de d or à palpação dos linfonodos, sinais de inflam ação sobre o linfonodo, lesões cu tâ­ neas e esplenom egalia. Indica-se um exam e otorrinolaringológico com pleto para os pacientes adultos com adenopatia cervical e h istória de tabagism o. A aden o p atia localizada ou regional im plica o co m prom etim ento de um a única área anatôm ica. A adenopatia generalizada foi definida com o o com prom etim ento de três ou m ais áreas de linfonodos não contíguas. M uitas das causas da linfadenopatia (Q uadro 59.1) podem produzir aden o ­ patia localizada ou generalizada, de m odo que essa diferencia­ ção tem utilidade lim itada no diagnóstico diferencial. C ontudo, a linfadenopatia generalizada está frequentem ente associada a distúrbios não m alignos, com o a m ononucleose infecciosa (vírus Epstein-B arr [EBV] ou citom egalovírus [CM V]), toxoplasm ose, Aids, outras infecções virais, lúpus eritem atoso sistêm ico (LES) e doença m ista do tecido conectivo. As leucem ias linfocíticas agu­ da e crônica, bem com o os linfom as m alignos tam bém provocam adenopatia generalizada em adultos. A região anatôm ica da a d en o p atia localizada ou regional pode fornecer um indício útil sobre a causa. C om frequência, a adenopatia occipital reflete um a infecção do couro cabeludo, enquanto a adenopatia pré-auricular acom panha infecções das conjuntivas e a doença da arran h ad u ra do gato. O local m ais fre­ qüente da adenopatia regional é o pescoço, e a m aioria das cau­ sas é benigna - infecções das vias respiratórias superiores, lesões orais e dentárias, m ononucleose infecciosa ou ou tras doenças virais. As principais causas m alignas incluem cânceres m etastáticos de cabeça e pescoço, m am a, pulm ão e tireoide. O aum ento dos linfonodos supraclaviculares e escalenos sem pre é anorm al. C om o tais linfonodos d ren am regiões do pulm ão e do espaço retroperitonial, podem refletir a presença de linfom as, outros ti­ pos de câncer ou processos infecciosos que surgem nessas áreas. O nódulo de V irchow é um linfonodo supraclavicular esquerdo aum entado, infiltrado com câncer m etastático proveniente de neoplasia gastrintestinal prim ária. O correm tam bém m etá sta ­ ses para os linfonodos supraclaviculares a p a rtir de um câncer de pulm ão, m am a, testículos ou ovários. A tuberculose, sarcoi­ dose e toxoplasm ose são causas não neoplásicas de adenopatia supraclavicular. Em geral, a adenopatia axilar é p ro d u z id a p or lesões ou infecções localizadas no m em bro su p erio r ipsolateral. As causas m alignas incluem o m elanom a ou linfom a e, em m u ­ lheres, câncer de m am a. A linfadenopatia inguinal costum a ser secundária a infecções ou traum atism o dos m em bros inferiores, e pode acom panhar doenças sexualm ente transm issíveis, com o o linfogranulom a venéreo, sífilis prim ária, herpes genital ou cancro mole. Esses linfonodos tam bém podem ser acom etidos po r linfo­ m as e câncer m etastático proveniente de lesões prim árias do reto, da genitália ou dos m em bros inferiores (m elanom a). O tam anho e a textura do(s) linfonodo(s), bem com o a pre­ sença de dor são parâm etros úteis na avaliação do paciente com linfadenopatia. Linfonodos com área < 1,0 cm 2 (1,0 X 1,0 cm ou m enos) são quase sem pre secundários a causas reativas inespecí­ ficas e benignas. Em um a análise retrospectiva de pacientes mais jovens (de 9 a 25 anos de idade) subm etidos a biópsia de linfono­ do, o diâm etro m áxim o > 2 cm serviu com o discrim inante para predizer que a biópsia poderia revelar a existência de doença m a­ ligna ou granulom atosa. O utro estudo m ostrou que um linfonodo com tam anho de 2,25 cm 2 (1,5 cm X 1,5 cm) era o m elhor limite de tam anho para diferenciar a linfadenopatia m aligna ou gran u ­ lom atosa das outras causas da linfadenopatia. Os pacientes com linfonodo(s) < 1,0 cm 2 devem ser observados após a exclusão de m ononucleose infecciosa e/ou toxoplasm ose, a m enos que haja sinais e sintomas de doença sistêmica subjacente.

A textura dos linfonodos pode ser descrita com o mole, fir­ me, elástica, dura, distinta, em aran h ad a, hipersensível, m óvel ou fixa. O corre hipersensibilidade quando a cápsula é d isten d i­ da durante um aum ento rápido, em geral de m o d o secundário a algum processo inflam atório. C ertas doenças m alignas, com o a leucem ia aguda, podem provocar aum ento rápido e d or nos lin ­ fonodos. Os linfonodos acom etidos p o r linfom a tendem a serem grandes, distintos, sim étricos, elásticos, firm es, m óveis e indolores. Os linfonodos que contêm câncer m etastático com frequência são duros, indolores e imóveis, em virtude de fixação aos tecidos circundantes. A coexistência de esplenom egalia no paciente com linfadenopatia indica doença sistêm ica, com o a m ononucleose infecciosa, linfom a, leucem ia aguda ou crônica, LES, sarcoidose, toxoplasm ose, doença da arra n h a d u ra do gato ou outros distú r­ bios hem atológicos m enos com uns. A história do paciente deve fornecer indícios úteis sobre a doença sistêm ica subjacente. U m a apresentação não superficial (torácica ou abdom inal) da a d en o p a tia é h ab itu a lm en te d e te cta d a em d e co rrê n cia de avaliação diagnóstica o rien tad a para os sintom as. A adenopatia torácica pode ser detectada pela radiografia de tórax de rotina ou d u ra n te u m a avaliação p a ra a d en o p a tia superficial. T am ­ bém pode ser en co n trad a porque o paciente se queixa de tosse ou sibilos em decorrência de com pressão das vias respiratórias; rouquidão p o r com prom etim ento recorrente do nervo laríngeo; disfagia p o r com pressão do esôfago; ou edem a do pescoço, da face ou dos braços secundário à com pressão da veia cava su p e ­ rior ou da veia subclávia. O diagnóstico diferencial de ad en o p a­ tia m ediastinal ou hilar inclui distúrbios p ulm onares prim ários e doenças sistêm icas que acom etem os linfonodos m ediastinais ou hilares. N o indivíduo jovem , a a d en o p a tia m ediastinal está associada à m ononucleose infecciosa e sarcoidose. Nas regiões endêm icas, a histoplasm ose pode causar co m prom etim ento u n i­ lateral dos linfonodos paratraqueais, sim ulando um linfom a. A tuberculose tam b ém p o d e provocar adenopatia unilateral. Nos pacientes de m ais idade, o diagnóstico diferencial deve incluir câncer p rim á rio de pu lm ão (sobretudo en tre fum antes), linfo­ m as, carcinom a m etastático (geralm ente do pulm ão), tu b erc u ­ lose, m icose e sarcoidose. O aum ento dos linfonodos intra-abdom inais ou retroperitoniais em geral é maligno. E m bora a tuberculose possa m anifestar-se com o linfadenite m esentérica, essas m assas habitualm ente contêm linfom as e, em hom ens jovens, tum ores das células germinativas.

INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL A investigação laboratorial de pa­ cientes com linfadenopatia deve ser individualizada para elucidar a etiologia suspeita com base na história clínica e nos achados fí­ sicos do paciente. Um estudo realizado em am bulatório de m edi­ cina fam iliar avaliou 249 pacientes m ais jovens com “linfonodos aum entados não infectados” ou “linfadenite”. Não foram feitos exames laboratoriais em 51% dos pacientes. Q uando realizados, os mais com uns foram h em ogram a com pleto (HC) (33%), cultura de m aterial da orofaringe (16%), radiografia de tórax ( 12%) ou teste de triagem da m ononucleose infecciosa (10%). Apenas oito pacientes (3%) foram subm etidos a biópsia de linfonodo, e m eta­ de dos linfonodos biópsiados era norm al ou reativa. O H C pode fornecer dados úteis para o diagnóstico de leucem ia aguda ou crô­ nica, m ononucleose p or EBV ou CMV, linfom a com com ponente leucêmico, infecções piogênicas ou citopenias im unes em doenças com o o LES. Os exames sorológicos podem revelar a presença de anticorpos específicos contra com ponentes do EBV, CMV, HIV e outros vírus, Toxoplasma gondii, Brucella etc. Se houver suspeita de LES, justifica-se a realização de estudos para anticorpos antinucleares e antiDNA. A radiografia de tórax geralm ente é negativa, porém a presen­ ça de infiltrado pulm onar ou de linfadenopatia m ediastinal deve sugerir a existência de tuberculose, histoplasm ose, sarcoidose, lin­ foma, câncer de pulm ão prim ário ou câncer m etastático, exigindo investigações adicionais.

A m aioria dos pacientes com linfadenopatia não necessita de biópsia e pelo m enos m etade tam pouco precisa de exames labora­ toriais. Se a anam nese e os achados físicos do paciente indicarem um a causa benigna da linfadenopatia, p oderá ser efetuado um cuidadoso acom panham ento após um intervalo de 2 a 4 sem a­ nas. O paciente deverá ser instruído a retornar para reavaliação se houver aum ento no tam anho dos linfonodos. Os antibióticos não são indicados para o tratam ento da linfadenopatia, a m enos que haja fortes evidências de infecção bacteriana. Os glicocorticoides não devem ser usados no tratam ento da linfadenopatia, visto que seu efeito linfolítico obscurece alguns diagnósticos (linfom a, leu­ cemia, doença de Castlem an), e esses fárm acos contribuem para a resolução tardia ou ativação de infecções subjacentes. Um a exce­ ção é a obstrução faríngea potencialm ente fatal p o r tecido linfoide aum entado no anel de Waldeyer, às vezes observada na m on o n u ­ cleose infecciosa.

ESPLENOMEGALIA ■ ESTRUTURA E FUNÇÃO D0 BAÇO O baço é um órgão reticuloendotelial que tem sua origem em brioló­ gica no m esogástrio dorsal em to rn o da quinta sem ana de gestação. Surge em um a série de proem inências, m igra para sua localização norm al no adulto, no quadrante superior esquerdo (QSE), e insere-se no estôm ago por m eio do ligam ento gastresplênico e ao rim pelo ligam ento esplenorrenal. Q uando as proem inências não se unem em um a única m assa de tecido, surgem baços acessórios em cerca de 20% dos indivíduos. A função do baço é indefinível. Galeno acredi­ tava que o baço era a fonte da “bile negra” ou m elancolia, e a palavra hipocondria (literalm ente, abaixo das costelas) bem com o a expressão “desabafar o baço” (que significa expressar raiva) confirm am a crença de que o baço tem um a im portante influência na psique e nas em o­ ções. Nos seres hum anos, suas funções fisiológicas norm ais parecem ser as seguintes: 1. M anutenção do controle de qualidade dos eritrócitos na polpa verm elha pela rem oção dos eritrócitos senescentes e defeituo­ sos. O baço realiza essa função graças à organização peculiar de seu parênquim a e sua vasculatura (Fig. 59.1). 2. Síntese dos anticorpos n a polpa branca. 3. Rem oção da circulação das bactérias recobertas p o r anticorpos e eritrócitos tam bém recobertos p or anticorpos.

Linfadenopatia e Esplenomegalia

D iversas técnicas radiológicas (TC, RM, US, US com D oppler em cores) foram utilizadas para diferenciar entre os lin fo ­ nod o s b e nignos e os m alignos, so b retu d o em pacientes com cânceres de cabeça e pescoço. A TC e RM são de precisão com pa­ rável (65-90%) no diagnóstico de m etástases para os linfonodos cervicais. A ultrassonografia tem sido usada para d e te rm in a r o eixo maior, o eixo m en o r e a razão entre os eixos m aior e m enor nos linfonodos cervicais. U m a razão eixo m aior/eixo m en o r < 2,0 tem um a sensibilidade e especificidade de 95% para diferenciar linfonodos benignos de m alignos em pacientes com cânceres de cabeça e pescoço. Essa razão tem m aiores especificidade e sensi­ bilidade do que a palpação ou m edição do eixo m aior ou do eixo m enor isoladam ente. As indicações para biópsia de linfonodos são imprecisas, p o ­ rém ela é um valioso instrum ento de diagnóstico. A decisão qu an ­ to à realização de biópsia pode ser tom ada no início da avaliação do paciente ou adiada até depois de duas sem anas. D everá ser feita um a biópsia im ediata se a anam nese e o exame físico do p a ­ ciente sugerirem um a neoplasia maligna; são exem plos o linfono­ do cervical solitário, duro e indolor em um paciente de idade m ais avançada que seja fum ante crônico; adenopatia supraclavicular e adenopatia solitária ou generalizada de consistência firm e, m ó ­ vel e sugestiva de linfom a. Se houver suspeita de câncer prim ário de cabeça e pescoço com base em um linfonodo cervical d uro e solitário, deverá ser realizado um cuidadoso exam e o torrinolaringológico. Toda lesão em m ucosas suspeita de processo neoplásico p rim ário deve ser inicialm ente subm etida a biópsia. Se não for detectada lesão algum a na m ucosa, deverá ser feita um a biópsia excisional do m aior linfonodo. A aspiração com agulha fina não deve ser realizada com o prim eiro procedim ento diagnóstico. Na m aioria dos casos, o diagnóstico exige m ais tecido que a aspiração pode fornecer e, com frequência, retarda o diagnóstico definitivo. A aspiração com agulha fina deve ser reservada para os nódulos tireóideos e confirm ação de recidiva em pacientes cujo diagnós­ tico prim ário é conhecido. Se o m édico de cuidados prim ários tiver dúvida quanto à realização de biópsia, p oderá ser útil c o n ­ sultar um hem atologista ou oncologista clínico. Nos am bulatórios de assistência prim ária, < 5% dos pacientes com linfadenopatia necessitam de biópsia. Essa porcentagem é consideravelm ente m aior em clínicas especializadas, ou seja, hem atologia, oncologia ou otorrinolaringologia. Dois grupos apresentaram algoritm os que afirm am irão iden­ tificar de m aneira precisa quais os pacientes com linfadenopatia que devem ser subm etidos à biópsia. A m bos os relatos foram aná­ lises retrospectivas em clínicas especializadas. O prim eiro estudo incluiu pacientes de 9-25 anos de idade que foram subm etidos a um a biópsia de linfonodos. Identificaram -se três variáveis que indicam quais pacientes jovens com linfadenopatia periférica de­ vem ser subm etidos a biópsia. L infonodos com diâm etro > 2 cm e radiografias de tórax anorm ais tiveram valor preditivo positivo, enquanto sintom as otorrinolaringológicos recentes apresentaram valores preditivos negativos. No segundo estudo, foram avaliados 220 pacientes com linfadenopatia em um centro de hem atologia e identificadas cinco variáveis [tam anho dos linfonodos, locali­ zação (supraclavicular ou não), idade (> 40 anos ou < 40 anos), textura (não duro ou duro) e d o r à palpação] que foram utiliza­ das em um m odelo m atem ático para identificar os pacientes que necessitam de biópsia. E ncontrou-se um valor preditivo positivo para idade acim a de 40 anos, localização supraclavicular, linfono­ do com tam anho > 2,25 cm 2, consistência dura e ausência de dor ou de hipersensibilidade à palpação. O valor preditivo negativo foi evidente para um a idade < 40 anos, linfonodo < 1,0 cm 2, consis­ tência não dura e linfonodos hipersensíveis ou dolorosos. Cerca de 91% dos pacientes que necessitaram de biópsia foram corre­ tam ente classificados p or esse m odelo. C om o am bos os estudos foram análises retrospectivas e um deles lim itou-se a pacientes jo ­ vens, desconhece-se a utilidade desses m odelos quando aplicados prospectivam ente em um a situação de assistência prim ária.

Um aum ento dessas funções norm ais pode resultar em espleno­ megalia. O baço com põe-se de polpa vermelha e polpa branca, term os u ti­ lizados p o r M alpighi para referir-se aos seios repletos de eritrócitos e cordões revestidos p o r células reticuloendoteliais, bem com o aos folículos linfoides brancos dispostos na m atriz da polpa vermelha. O baço encontra-se na circulação portal. O m otivo disso é desconhe­ cido, m as pode estar relacionado com o fato de que a pressão sa n ­ guínea m enor p erm ite u m fluxo m enos rápido e m inim iza a lesão dos eritrócitos norm ais. O sangue flui para o baço a um a taxa apro­ xim ada de 150 m L /m in através da artéria esplênica, que finalm ente se ram ifica em arteríolas centrais. Parte do sangue flui das arteríolas para os capilares e, a seguir, para as veias esplênicas, saindo do baço, enquanto a m aior parte do sangue proveniente das arteríolas centrais flui para os seios e cordões revestidos p or m acrófagos. O sangue que penetra nos seios entra novam ente na circulação através das vênulas esplênicas, enquanto o sangue que penetra nos cordões está sujeito a um a inspeção para controle de qualidade. Para re to rn a r à circu­ lação, as células sanguíneas nos cordões precisam esprem er-se por m eio de fendas nos revestim entos dos cordões para p e n etrar nos seios que levam às vênulas. Os eritrócitos senescentes e lesionados exibem m en o r deform abilidade e, p o r isso, são retidos nos cordões, onde são destruídos, enquanto seus com ponentes são reciclados. Os corpúsculos de inclusão dos eritrócitos, com o parasitos (Caps. 210 e e27), resíduos nucleares (corpúsculos de Howell-Jolly, Fig. 57.6) ou hem oglobina desnaturada (corpúsculos de H einz), são rem ovidos no

467

A rté ria central Folículo prim ário (área de células B)

Folículo secu nd á rio com centro germ inativo (área de cé lulas B)

Á rea linfoide de células T

autotransfusão e m elhorar a capacidade de tran sp o rte de oxigênio. E ntretanto, o baço h um ano norm al não seqüestra nem arm azena eri­ trócitos, tam pouco sofre contração em resposta a estím ulos sim páti­ cos. O baço h um ano norm al contém 33% das plaquetas corporais to ­ tais bem com o um núm ero significativo de neutrófilos m arginados. Estas células seqüestradas estarão disponíveis quando for necessário responder a sangram ento ou infecção.

Z ona linfoide m arginal

Esplenomegalia S eios da p olpa

AVALIAÇÃO CLÍNICA S eios da polpa

C ordão da polpa

C ordão da polpa JD

-H m

S istem a venoso e sp lênico

\

A rteríolas

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Poros sinusoidais

C ordão da polpa S inusoides S eios da polpa

C élulas RE

9 Para o sistem a venoso esplênico.

Figura 59.1

Estrutura esquemática do baço. 0 baço é composto de muitas unidades de polpas vermelha e branca centralizadas ao redor de pequenos ramos da artéria esplênica, chamados de artérias centrais. A polpa branca é de natureza linfoide e contém folículos de células B, uma zona marginal ao redor dos folículos e áreas ricas em células T, formando uma bainha ao redor das arteríolas. As áreas de polpa vermelha consistem nos seios da polpa e cordões da polpa. Os cordões são terminações em fundo cego. Para ter novamente acesso à circulação, os eritrócitos precisam atravessar minúsculas aberturas no revestimento sinusoidal. Os eritrócitos rígidos, lesionados ou senescentes não conseguem entrar nos seios. RE, reticuloendotelial. (Parte inferior da figura de RS Hillman, KA Ault: Hematology in Clinical Practice, 4th ed., New York, McGraw-HilI, 2005.) processo de passagem através das fendas que se denom ina retirada seletiva. A seleção das células m ortas e lesionadas, b em com o a reti­ rada seletiva de células com inclusões parecem ocorrer sem dem ora significativa, visto que o tem po de trânsito do sangue através do baço é apenas um pouco mais lento que em outros órgãos. O baço tam bém é capaz de auxiliar o hospedeiro a adaptar-se ao am biente hostil. D esem penha pelo m enos três funções de adaptação: ( 1) depuração das bactérias e substâncias particuladas do sangue, (2) geração de respostas im unes a determ inados patógenos e (3) p ro d u ­ ção de com ponentes celulares do sangue em circunstâncias nas quais a m edula óssea é incapaz de suprir as necessidades (isto é, hem ato­ poiese extram edular). A últim a adaptação representa um a recapitu­ lação da função hem atopoiética desem penhada pelo baço durante a gestação. Em alguns anim ais o baço tam bém desem penha um papel na adaptação vascular ao estresse, visto que arm azena eritrócitos (frequentem ente h em o co n cen trad o com h em ató crito s m ais altos que o norm al) em circunstâncias norm ais e sofre contração sob a in­ fluência da estim ulação (3-adrenérgica para fornecer ao anim al um a

468

H

j j ^

B

C a p ilares a rteriais

Os sintom as m ais com uns produzidos por doenças que acom etem o baço são a dor e sensação de peso no QSE. A esplenom egalia m aciça pode causar saciedade precoce. A dor pode resultar do aum ento de volum e agudo do baço com esti­ ram ento, infarto ou inflam ação da cápsula. D urante m uitos anos, acreditou-se que o infarto esplênico era clinicam ente silencioso, o que, às vezes, é verdadeiro. Entretanto, Som a Weiss, em seu clássi­ co relato de 1942 sobre auto-observações feitas por um estudante de m edicina de H arvard sobre a evolução clínica da endocardite bacteriana subaguda, d o cu m en to u que a d or intensa no QSE e a dor torácica pleurítica podem acom panhar a oclusão tro m b o ­ embólica do fluxo sanguíneo esplênico. A oclusão vascular, com infarto e dor, é com um ente observada em crianças com crises de anem ia falciforme. A ruptura do baço, seja p o r traum atism o, seja por doença infiltrativa que desintegra a cápsula, pode resultar em sangram ento intraperitonial, choque e m orte. A ru p tu ra propria­ m ente dita pode ser indolor. Um baço palpável é o prin cip al sinal físico p roduzido por doenças que afetam o baço e sugere aum ento de tam anho do órgão. O baço n orm al pesa < 250 g, dim inui de tam anho com a idade, situa-se, em condições norm ais, totalm ente dentro do gradil costal, possui um diâm etro cefalocaudal m áxim o de 13 cm na US ou com prim ento m áxim o de 12 cm e/ou largura de 7 cm na cintilografia com radionuclídio, sendo geralm ente im palpável. E ntretanto, foi enco n trad o um baço palpável em 3% de 2.200 estudantes universitários assintom áticos do sexo m asculino. O acom panham ento realizado d urante um período de 3 anos reve­ lou que 30% desses estudantes ainda tin h am baço palpável sem qualquer aum ento na prevalência de doenças. Um acom panha­ m ento de 10 anos não revelou n en h u m a evidência de processos m alignos linfoides. Além disso, em alguns países tropicais (p. ex., Nova G uiné), a incidência de esplenom egalia pode atingir 60 %. Por conseguinte, um baço palpável nem sem pre significa que há doença. E, m esm o quando existe algum a doença, a esplenom ega­ lia pode não refletir a doença prim ária, porém um a reação a ela. Por exemplo, em pacientes com doença de H odgkin, apenas 66% dos baços palpáveis exibem com prom etim ento pelo câncer. No exame físico do baço, utilizam -se basicam ente as técnicas de palpação e percussão. A inspeção po d e revelar plenitude no QSE, que desce com a inspiração, achado associado a um baço m aciçam ente aum entado. A ausculta pode revelar um ru m o r ve­ noso ou ruído de atrito. A palpação pode ser efetuada p o r palpação bim anual, rechaço e palpação a partir de cim a (m anobra de M iddleton). N a palpação bim anual, tão confiável quanto as outras técnicas, o paciente deve ficar em decúbito dorsal com os joelhos fletidos. O m édico coloca a m ão esquerda sobre a parte inferior do gradil costal e puxa a pele em direção à m argem costal, p erm itin d o que as pontas dos dedos da m ão direita percebam a ponta do baço à m edida que ele desce enquanto o paciente inspira de form a lenta, suave e p rofun­ da. A palpação é iniciada com a m ão direita no quadrante inferior esquerdo, com m ovim ento gradual em direção à m argem costal esquerda, identificando, assim , a borda inferior de um baço com aum ento maciço. Q uando a p onta do baço é percebida, o achado é registrado em centím etros abaixo da m argem costal esquerda em algum ponto arbitrário, ou seja, 10-15 cm, a p a rtir do ponto m é­ dio do um bigo ou da junção xifoesternal, que perm ite que outros m édicos com parem os achados ou que o m édico de atenção pri-

m ária possa determ inar alterações no tam anho do órgão ao longo do tempo. A palpação bim anual com o paciente em decúbito late­ ral direito nada acrescenta ao exame em decúbito dorsal. A percussão para m acicez esplênica pode ser realizada com qualquer um a das três técnicas descritas p o r N ixon, Castell e Barkun:

Os estudos realizados que com pararam os m étodos de p e r­ cussão e palpação com um padrão de ultrassonografia ou cin ti­ lografia revelaram sensibilidade de 56-71% para a palpação e de 59-82% para a percussão. A reprodutibilidade entre os exam ina­ dores é m elhor para a palpação do que para a percussão. Am bas as técnicas são m enos confiáveis em pacientes obesos ou nos que acabaram de comer. Por conseguinte, as técnicas de exam e físico de palpação e percussão são im precisas. Foi sugerido que o m é­ dico realize prim eiro a percussão e, se positiva, proceda à palpa­ ção; se o baço for palpável, poderá ser afirm ada, razoavelm ente, a existência de esplenom egalia. C ontudo, nem todas as m assas no QSE são baços aum entados; tum ores do estôm ago ou colo, e cis­ tos pancreáticos ou renais podem sim ular esplenom egalia. A presença de um baço aum entado po d e ser determ in ad a com m aior precisão, se necessário, p o r cintilografia hepatoesplênica com radionuclídio, TC, RM ou ultrassonografia. Esta últim a constitui o procedim ento de escolha atual para a avaliação rotinei­ ra do tam anho do baço (norm al = diâm etro cefalocaudal m áxim o de 13 cm), visto que tem altas sensibilidade e especificidade, sen­ do um procedim ento seguro, não invasivo, rápido, m óvel e de m e­ n or custo. As cintilografias nucleares são precisas, sensíveis e co n ­ fiáveis, porém de elevado custo; além disso, exigem m aior tem po para fornecer dados e utilizam um equipam ento imóvel. Têm a vantagem de m ostrar a presença de tecido esplênico acessório. A TC e RM fornecem um a determ inação precisa das dim ensões do baço, porém o equipam ento é imóvel e os procedim entos são de custo elevado. A RM não parece oferecer vantagem algum a sobre a TC. As alterações na estrutura do baço, com o lesões expansivas, infartos, infiltrados heterogêneos e cistos, são m ais facilm ente avaliadas pela TC, RM ou ultrassonografia. N enhum a dessas téc­ nicas é m uito confiável na detecção de infiltração irregular (p. ex., doença de Hodgkin).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O Q u ad ro 59.2 cita m uitas das d o e n ­ ças associadas a esplenom egalia, classificadas de acordo com o provável m ecanism o básico responsável pelo aum ento de tam a ­ nho do órgão: 1. H iperplasia ou h ip ertro fia relacionadas com d e te rm in a ­ da função esplênica, com o a hiperplasia reticuloendotelial

As possibilidades do diagnóstico diferencial tornam -se m uito m enores quando o baço está “m aciçam ente aum entado”, palpável m ais de 8 cm abaixo da m argem costal esquerda, ou seu peso d re­ nado é > 1.000 g (Q u a d ro 59.3). A grande m aioria desses pacien­ tes apresenta linfom a não H odgkin, leucem ia linfocítica crônica, leucem ia das células pilosas, leucem ia m ieloide crônica, mielofibrose com m etaplasia m ieloide ou policitem ia vera.

AVALIAÇÃO LABORATORIAL As principais anorm alidades labora­ toriais que acom panham a esplenom egalia são determ inadas pela doença sistêmica subjacente. A contagem de eritrócitos pode estar norm al, dim inuída (síndrom es de talassem ia m aior, LES, c irro ­ se com hipertensão portal) ou aum entada (policitem ia vera). A contagem de granulócitos p o d e se m o stra r norm al, dim inuída (síndrom e de Felty, esplenom egalia congestiva, leucem ias) ou au­ m entada (infecções ou doença inflam atória, distúrbios m ieloproliferativos). De m odo sem elhante, a contagem plaquetária pode ser norm al, reduzida q u ando houver aum ento do seqüestro ou da destruição das plaquetas no baço aum entado (esplenom egalia congestiva, doença de G aucher, trom bocitopenia im une), ou ele­ vada nos distúrbios m ieloproliferativos, com o a policitem ia vera. O H C pode revelar citopenia de um ou m ais tipos de células sanguíneas, sugerindo hiperesplenismo, distúrbio que se caracte­ riza p o r esplenom egalia, citopenia(s), m edula óssea n orm al ou hiperplásica, e resposta à esplenectom ia. A últim a característica é m enos precisa, visto que a reversão da citopenia, sobretudo da granulocitopenia, às vezes não persiste após a esplenectom ia. As citopenias resultam de destruição aum entada dos elem entos celu­ lares, secundária a um a redução do fluxo sanguíneo através dos cordões aum entados e congestos (esplenom egalia congestiva) ou a m ecanism os m ediados im unologicam ente. N o hiperesplenism o, vários tipos celulares h abitualm ente exibem m orfologia norm al no esfregaço de sangue periférico, em bora os eritrócitos possam ser esferocíticos devido à perda da área de superfície durante seu trânsito m ais prolongado através do baço aum entado. O aum ento da produção m edular de eritrócitos deve refletir-se p o r um a u ­ m ento do índice de p rodução dos reticulócitos, em bora o valor possa ser inferior ao esperado devido a aum ento do seqüestro dos reticulócitos no baço. A necessidade de outros exam es laboratoriais é determ inada pelo diagnóstico diferencial da doença subjacente, da qual a esple­ nom egalia é um a das m anifestações.

Linfadenopatia e Esplenomegalia

1. Método de N ixon : o paciente é colocado sobre o lado direito, de m odo que o baço se situe acim a do colo e estôm ago. A percussão começa no nível inferior do som atim pânico pul­ m onar, na linha axilar posterior, e prossegue diagonalm ente ao longo de u m a linha perpendicular, em direção à m argem costal anterior m édia. A borda superior da m acicez fica n or­ m alm ente 6-8 cm acim a da m argem costal. Presum e-se que um a m acicez > 8 cm em adulto indica esplenom egalia. 2. Método de Castell: com o paciente em decúbito dorsal, a pe r­ cussão no espaço intercostal m ais inferior, na linha axilar anterior (8o ou 9° espaços), produzirá um a nota atim pânica se o baço tiver tam anho norm al, o que ocorre d urante a expiração ou inspiração profunda. Um a nota de percussão m aciça à inspiração com pleta sugere esplenom egalia. 3. Percussão do espaço semilunar de Traube: as bordas do espa­ ço de Traube são a sexta costela superiorm ente, a linha axi­ lar m édia esquerda lateralm ente e a m argem costal esquerda inferiorm ente. O paciente é colocado em decúbito dorsal com o braço esquerdo em leve abdução. D urante a respira­ ção norm al, efetua-se a percussão desse espaço da m argem m ediai para a lateral, obtendo um som tim pânico norm al. Um a nota surda à percussão sugere esplenom egalia.

(hipertrofia de trabalho) em doenças, com o a esferocitose h ereditária ou as síndrom es de talassem ia, que exigem a rem oção de grande n úm ero de eritrócitos defeituosos; h i­ perplasia im une em resposta a infecção sistêm ica (m o n o ­ nucleose infecciosa, endocardite bacteriana subaguda) ou a doenças im unológicas (trom bocitopenia im une, LES, sín­ drom e de Felty). 2. C ongestão passiva deco rren te da redução do fluxo san­ guíneo do baço em distúrbios que provocam hipertensão portal (cirrose, síndrom e de Budd-C hiari, insuficiência car­ díaca congestiva). 3. D oenças infiltrativas do baço (linfom as, câncer m etastático, am iloidose, doença de G aucher, distúrbios m ieloproliferativos com hem atopoiese extram edular).

■ ESPLENECTOMIA A esplenectom ia é ra ra m en te realizada p a ra fins diagnósticos, so ­ bretu d o n a ausência de d o e n ça clínica o u de o u tro s exam es com plem entares que sugiram do en ça subjacente. C om m ais frequência, a esplenectom ia é feita para o co ntrole dos sintom as em pacientes com esplenom egalia m aciça, p a ra o controle d a doença em pacien ­ tes com ru p tu ra trau m ática do baço ou p ara a correção das citope­ nias em pacientes com h iperesplenism o o u destruição im une de um ou m ais elem entos celulares do sangue. A esplenectom ia é neces­ sária p ara o estadiam ento dos p acientes com d o en ça de H odgkin apenas naqueles com d o e n ça clínica n o s estágios I ou II, p ara os

469

QUADRO 59.2

Doenças associadas a esplenomegalia agrupadas por mecanismo patogênico

Aumento causado por demanda aumentada da função esplênica Hiperplasia do sistema reticuloendotelial (para a remoção dos eritrócitos defeituosos) Esferocitose Anemia falciforme precoce Ovalocitose

Malária Leishmaniose Tripanossomíase Ehrliquiose Imunorregulação comprometida

Talassemia maior

Artrite reumatoide (síndrome de Felty)

Hemoglobinopatias

Lúpus eritematoso sistêmico

Hemoglobinúria paroxística noturna

Doenças vasculares do colágeno

Anemia perniciosa Hiperplasia imune Resposta a infecção (viral, bacteriana, fúngica, parasitária)

Doença do soro Anemias hemolíticas imunes Trombocitopenias imunes

Mononucleose infecciosa

Neutropenias imunes

Aids

Reações a fármacos

Hepatite viral

Linfadenopatia angioimunoblástica

Citomegalovírus

Sarcoidose

Endocardite bacteriana subaguda

Tireotoxicose (hipertrofia linfoide benigna)

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Sepse bacteriana Sífilis congênita

Terapia com interleucina 2 Hematopoiese extramedular

Abscessos esplênicos

Mielofibrose

Tuberculose

Lesão da medula por toxinas, radiação, estrôncio

Histoplasmose

Infiltração da medula por tumores, leucemias, doença de Gaucher

Aumento causado por fluxo sanguíneo esplênico ou portal anormal Cirrose

Aneurisma da artéria esplênica

Obstrução da veia hepática

Esquistossomose hepática

Obstrução da veia porta, intra-hepática ou extra-hepática

Insuficiência cardíaca congestiva

Transformação cavernosa da veia porta

Equinococose hepática

Obstrução da veia esplênica

Hipertensão portal (qualquer causa, incluindo as anteriores): “ doença de Banti”

Infiltração do baço Depósitos intracelulares ou extracelulares Amiloidose

Doença de Hodgkin Síndromes mieloproliferativas (p. ex., policitemia vera, trombocitose essencial)

Doença de Gaucher

Angiossarcomas

Doença de Niemann-Pick

Tumores metastáticos (o melanoma é mais comum)

Doença de Tangier

Granuloma eosinofílico

Síndrome de Hurler e outras mucopolissacaridoses

Histiocistose X

Hiperlipidemias

Hamartomas

Infiltrações celulares benignas e malignas Leucemias (aguda, crônica, linfoide, mieloide, monocítica)

Hemangiomas, fibromas, linfangiomas Cistos esplênicos

Linfomas

Etiologia desconhecida Esplenomegalia idiopática

Anemia ferropriva

Beriliose

quais se planeja in stitu ir radioterapia isolada. O estadiam ento não invasivo do baço na do en ça de H o d g k in n ão fornece u m a base confiável o suficiente p ara a to m ad a de decisões terapêuticas, visto que 33% dos baços com dim ensões n o rm ais estão acom etidos pela doença de H odgkin e 33% dos baços au m en tad o s não apresentam tum or. O uso dissem inado da terapia sistêm ica para avaliar todos os estágios da d oença de H odgkin to rn o u desnecessário a laparotom ia de estadiam ento com esplenectom ia. A pesar de a esplenectom ia na leucem ia m ieloide crônica (LM C) n ão afetar a histó ria n atu ral da doença, a rem oção do baço m aciço em geral faz o paciente se sentir

470

bem m ais confortável e sim plifica o trata m e n to ao reduzir, sobre­ m odo, as necessidades de transfusão. Os avanços na terapia da LM C reduziram a necessidade de esple­ nectom ia para o controle dos sintom as. A esplenectom ia é um trata­ m ento secundário ou terciário efetivo para duas leucem ias crônicas das células B, a leucem ia de células pilosas e a leucem ia pró-linfocítica, bem com o para o raríssim o linfom a da zona m arginal ou de célu­ las do m anto esplênico. Nessas doenças, a esplenectom ia pode estar associada a um a regressão significativa do tu m o r na m edula óssea e em outros locais da doença. Foram observadas regressões sem elhan-

r___ QUADRO 59.3

Doenças associadas a esplenomegalia maciça*

Leucemia mieloide crônica

Doença de Gaucher

Linfomas

Leucemia linfocítica crônica

Leucemia de células pilosas

Sarcoidose

Mielofibrose com metaplasia mieloide

Anemia hemolítica autoimune Hemangiomatose esplênica difusa

Policitemia vera *0 bago estende-se além de 8 cm abaixo da margem costal esquerda e/ou pesa mais de 1.000 g.

Linfadenopatia e Esplenomegalia

tes da doença sistêmica após irradiação esplênica em alguns tipos de tum ores linfoides, p articularm ente a leucem ia linfocítica crônica e leucem ia pró-linfocítica, processo denom inado efeito abscopal. Essas respostas tum orais sistêmicas à terapia local direcionada para o baço sugerem que algum horm ônio, ou fator de crescim ento produzido pelo baço, pode afetar a proliferação das células tum orais, m as tal suposição ainda não foi com provada. U m a indicação terapêutica co­ m um para esplenectom ia é ru p tu ra esplênica traum ática ou iatrogê­ nica. Em um a fração de pacientes com ru p tu ra esplênica, a im plan­ tação peritonial de fragm entos esplênicos pode resultar em esplenose - presença de m últiplos restos de tecido esplênico sem conexão com a circulação portal. Esse tecido esplênico ectópico p o d e provocar dor ou obstrução gastrintestinal, com o na endom etriose. N um erosas causas hem atológicas, im unológicas e congestivas de esplenom ega­ lia podem levar à destruição de um ou m ais elem entos celulares do sangue. Na m aioria desses casos, a esplenectom ia pode corrigir as citopenias, sobretudo a anem ia e trom bocitopenia. Em um a grande série de pacientes assistidos em hospitais terciários, a indicação da esplenectom ia foi diagnóstica em 10% dos pacientes, terapêutica em 44%, houve estadiam ento da doença de H odgkin em 20% e casual em associação a outro procedim ento em 26%. Talvez a única contraindicação à esplenectom ia seja a presença de insuficiência m edular, na qual o baço aum entado é a única fonte de tecido hem atopoiético. A ausência de baço tem efeitos m ínim os a longo prazo sobre o perfil hem atológico. No período pós-esplenectom ia im ediato, pode haver desenvolvim ento de leucocitose (até 25.000/pL ) e de tro m b o ­ citose (até 1 X 106/| jlL); todavia, dentro de 2-3 sem anas, o hem ogra­ m a e a sobrevida de cada linhagem celular costum am estar norm ais. As m anifestações crônicas da esplenectom ia consistem em variação acentuada no tam anho e na form a dos eritrócitos (anisocitose, p o i­ quilocitose), bem com o presença de corpúsculos de Howell-Jolly (rem anescentes nucleares), corpúsculos de H einz (hem oglobina desnaturada), pontilhado basofílico e eritrócitos nucleados eventuais no sangue periférico. Q uando essas anorm alidades eritrocitárias apare­ cem em paciente cujo baço n ão foi rem ovido, deve-se suspeitar de in ­ filtração esplênica por tum or, interferindo em suas funções norm ais de seleção e remoção. A conseqüência m ais grave da esplenectom ia é um aum ento da suscetibilidade a infecções bacterianas, em particular as causadas por m icrorganism os encapsulados, com o o Streptococcus pneum oniae, Haemophilus influenzae e alguns m icrorganism os entéricos G ram -negativos. Os pacientes com m enos de 20 anos de idade são p a rti­ cularm ente suscetíveis à sepse m aciça p o r S. pneum oniae, e o risco atuarial global de sepse em pacientes subm etidos a esplenectom ia é de cerca de 7% em 10 anos. A taxa de letalidade da sepse pneum ocócica em pacientes esplenectom izados é de 50-80%. Cerca de 25% dos pacientes esplenectom izados desenvolvem infecção grave em algum m om ento de suas vidas. A frequência é m aior nos prim eiros três anos após a esplenectom ia. Cerca de 15% das infecções são polim icrobianas, e os locais m ais com uns de acom etim ento incluem os pulm ões, a pele e o sangue. Não se observou m aior risco de infecção viral em pacientes subm etidos a esplenectom ia. A suscetibilidade a infecções bacterianas está relacionada com a incapacidade de rem over as bac­

térias opsonizadas da corrente sanguínea e ao defeito na produção de anticorpos contra antígenos independentes das células T, com o os com ponentes polissacarídicos das cápsulas bacterianas. Deve-se a d ­ m inistrar a vacina pneum ocócica a todos os pacientes no decorrer de duas sem anas antes da esplenectom ia eletiva. O Advisory Com m ittee on Im m unization Practices recom enda que esses pacientes recebam vacina de reforço dentro de cicnco anos após a esplenectom ia. A efi­ cácia ainda não foi com provada para esse grupo, e a recom endação não leva em conta a possibilidade de que a adm inistração da vaci­ na possa, na verdade, baixar os títulos de anticorpos antipneum ocócicos específicos. A tualm ente, há disponibilidade de um a vacina pneum ocócica conjugada m ais eficaz que envolve as células T na res­ posta (Prevenar, 7-valente). A vacina contra a Neisseria meningitidis tam bém deve ser adm inistrada a pacientes para os quais se planeja um a esplenectom ia eletiva. Em bora os dados de eficácia para a vaci­ na contra o Haemophilus influenzae tipo B não estejam disponíveis para crianças m ais velhas ou em adultos, pode ser adm inistrada em pacientes que sofreram esplenectom ia. Os pacientes esplenectom izados devem ser orientados a consi­ derar qualquer febre inexplicada com o em ergência m édica. O a te n ­ dim ento m édico im ediato com avaliação e tratam ento de bacterem ia suspeita pode salvar a vida do paciente. A quim ioprofilaxia de rotina com penicilina oral pode resultar no aparecim ento de cepas resisten­ tes a fárm acos, não sendo recom endada. Além da m aior suscetibilidade a infecções bacterianas, os pacien­ tes subm etidos a esplenectom ia tam bém são mais propensos à doença parasítica babesiose. O paciente esplenectom izado deve evitar áreas onde o parasito Babesia seja endêm ico (p. ex., Cape Cod, MA). A rem oção cirúrgica do baço é um a causa óbvia de hipoesplenismo. Os pacientes com anem ia falciform e m uitas vezes sofrem auto-esplenectom ia em conseqüência da d estruição do baço pelos n u ­ m erosos infartos associados às crises falciform es durante a infância. Com efeito, a presença de baço palpável em um paciente com anem ia falciforme depois dos cinco anos de idade sugere um a hem oglobinopatia concom itante, como, p o r exem plo, talassem ia ou hem oglobina C. Além disso, os pacientes subm etidos a irradiação esplênica para um a doença neoplásica ou autoim une tam bém são fu ncionalm en­ te hipoesplênicos. O term o hipoesplenismo é preferido a asplenismo para referir-se às conseqüências fisiológicas da esplenectom ia, p o r ser a asplenia a anorm alidade congênita rara, específica e fatal que se caracteriza p or ausência de desenvolvim ento norm al do lado es­ querdo da cavidade celôm ica (que inclui o prim ó rd io esplênico). Os lactentes com asplenia não têm baço, em bora este seja o m enor de seus problem as. O lado direito do em brião em desenvolvim en­ to m ostra-se duplicado no lado esquerdo, de m odo que o fígado se encontra no local onde deveria estar o baço, existem dois pulm ões direitos, e o coração é com posto p o r dois átrios direitos assim com o dois ventrículos direitos.

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471

r CAPÍTULO

60

Distúrbios de Granulócitos e Monócitos Steven M. Holland John I. Gallin

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

crescim ento dos m onócitos e neutrófilos na m edula óssea. O sistema hem atopoiético não apenas produz neutrófilos em núm ero suficiente (-1 ,3 X 10" células/dia em um indivíduo de 80 kg) para desem pe­ n h ar funções fisiológicas, com o tam bém dispõe de um a grande re ­ serva na m edula óssea, que pode ser m obilizada em resposta a infla­ m ação ou infecção. O aum ento do núm ero de neutrófilos no sangue circulante denom ina-se neutrofilia, enquanto a presença de células im aturas é designada com o desvio para a esquerda. A redução do n ú ­ m ero de neutrófilos no sangue circulante é cham ada de neutropenia. Os neutrófilos e m onócitos evoluem a p a rtir de células-tronco pluripotentes, sob a influência de citocinas e CSF (Fig. 60.2). A fase de proliferação até o estágio de m etam ielócito leva cerca de 1 semana, enquanto a de m aturação do m etam ielócito até o neutrófilo m aduro requer outra sem ana. O m ieloblasto é a p rim eira célula precursora identificável, seguida do pró-mielócito, o qual evolui quando são p ro ­ duzidos os grânulos lisossôm icos clássicos, denom inados grânulos azurófilos ou primários. Os grânulos p rim ário s contêm hidrolases, elastase, m ieloperoxidase, catepsina G, pro teín as catiônicas bem com o p roteína bactericida e de aum ento da perm eabilidade, im ­ p ortan te na destruição das bactérias G ram -negativas. Os grânulos azurófilos tam bém contêm defensinas, um a fam ília de polipeptídios ricos em cisteína, com am pla atividade antim icrobiana contra b acté­ rias, fungos e certos vírus com invólucro. O pró-m ielócito divide-se para produzir o mielócito, célula responsável pela síntese dos grânulos específicos ou secundários, que contêm constituintes peculiares (es­ pecíficos), com o a lactoferrina, pro teín a de ligação à vitam ina B12, com ponentes de m em brana da oxidase do fosfato de dinucleotídio de adenina-nicotinam ida (N A D PH ) reduzida, necessária à produção de peróxido de hidrogênio, histam inase e receptores de certos quim ioatraentes e fatores prom otores da aderência (CR3), bem com o receptores do com ponente da m em brana basal, lam inina. Os grânu­ los secundários não contêm hidrolases ácidas, p o r isso não são lisossom os clássicos. O acondicionam ento do conteúdo dos grânulos se­ cundários durante a m ielopoiese é controlado pelo C CA A T/proteína de ligação intensificadora e. O conteúdo dos grânulos secundários é prontam ente liberado no m eio extracelular, sendo sua m obilização im portante na m odulação da inflam ação. D urante os estágios finais

Os leucócitos são as principais células que com põem as respostas in ­ flam atórias e im unes e consistem nos neutrófilos, linfócitos T e B, células destruidoras naturais (NK, de natural killer), m onócitos, eo­ sinófilos e basófilos. D esem penham funções específicas, com o a p ro ­ dução de anticorpos pelos linfócitos B ou a destruição de bactérias pelos neutrófilos; todavia, em nenhum a doença infecciosa isolada foi possível estabelecer p or com pleto o papel exato dos tipos celulares. Por conseguinte, em bora os neutrófilos sejam classicam ente consi­ derados fundam entais na defesa do hospedeiro contra bactérias, eles tam bém podem desem penhar um im portante papel na defesa contra infecções virais. O sangue distribui os leucócitos para os vários tecidos a p a rtir da m edula óssea, onde são produzidos. As contagens norm ais dos leucócitos no sangue circulante são de 4,3-10,8 X 109/L, represen­ tando os neutrófilos 45-74% das células; as células em bastão, 0-4%; os linfócitos, 16-45%; os m onócitos, 4-10%; os eosinófilos, 0-7%; e os basófilos, 0-2%. Pode haver um a significativa variação entre os indi­ víduos e entre os diferentes grupos étnicos com m en o r núm ero de leucócitos para determ inados grupos étnicos afro-am ericanos. Os d i­ ferentes leucócitos originam -se de um a célula-tronco com um na m e­ dula óssea. Cerca de 75% das células nucleadas da m edula óssea estão consignadas à produção de leucócitos. A m aturação dos leucócitos na m edula óssea encontra-se sob o controle regulador de diversos fatores, conhecidos com o fatores estim uladores das colônias (CSF) e interleucinas (IL). C om o a ocorrência de alteração no núm ero e tipo de leucócitos está frequente­ m ente associada a processos m órbidos, a contagem total dos leucócitos (células p o r |aL) e as contagens d iferen­ CIRCULAÇÃO MEDULA OSSEA ciais fornecem inform ações im p o rta n te s. Este capítulo C élulatrata dos neutrófilos, m o n ó ­ C3a -tronco citos e eosinófilos. Os linfóci­ C5a Histamina tos e basófilos são d iscutidos Bradicinina nos C apítulos 314 e 317, res­ Serotonina pectivam ente.

Lesão te cid ua l com m orte m icrobiana A tivação de outros braços da defesa do hosp e d e iro o 2~, h 2 o 2 , OH, HOCI (alvejante)

NEUTR0F1L0S

■ MATURAÇÃO A F ig u ra 60.1 resum e os eventos im portantes na vida dos n eu tró filo s. N os seres hum anos norm ais, os neu tró ­ filos são produzidos apenas na m edula óssea. E stim a-se o núm ero m ínim o de células-tronco necessário para m a n ­ ter a hem atopoiese em 400 a 500 em qualquer m om ento. Os m onócitos do sangue cir­ culante, m acrófagos tec id u ­ ais e células do estrom a nos seres h u m a n o s p ro d u z e m CSF, horm ônios essenciais ao

472

Q uim iocinas, outros q u im io a tra e n tes

PM N G -C S F E steroides E ndotoxina

Febre Parede do vaso E ndotélio

__ Ingestão Bactérias ou fungos

Secreção da citocina IL-8, FNT-a, IL-12

IL-1, FN T-a Recrutamento M acrófagos Linfócitos

Figura 60.1 Esquema dos eventos na produção, recrutamento de neutrófilos e na inflamação. Os quatro sinais car­ dinais da inflamação (rubor, tumor, calor e dor) estão indicados, assim como as interações dos neutrófilos com outras células e citocinas. PMN, leucócitos polimorfonucleares; G-CSF, fator estimulador das colônias de granulócitos; IL, interleucina; FNT- a , fator de necrose tumoral a.

Célula

Estágio

Marcadores de superfíciea3

Características

M IE LO B LA S TO

C D 33, C D 13, C D 15

N ucléolos proem inentes

P R O M IE LO C ITO

C D 33, C D 13, C D 15

C élula grande A pa re cim e n to de grânulos prim ários

O s n e u tró filo s exercem funções heterogêneas. Foram desenvolvidos a n ­ ticorpos m onoclonais que reconhecem apenas um su b g ru p o de n eutrófilos m aduros. O significado da heterogeneidade dos neutrófilos perm anece desco­ nhecido. A m orfologia dos eosinófilos e b a ­ sófilos é m ostrada n a Figura 60.6.

■ LIBERAÇA0 MEDULAR E COMPARTIMENTOS CIRCULANTES

Distúrbios de Granulócitos e Monócitos

Os leucócitos são m obilizados da m e­ d u la óssea e lib erad o s no sangue no estado não estim ulado p o r sinais espe­ A pa re cim e n to de M IELÓ C ITO C D 33, C D13, cíficos, incluindo IL-1, fator de necrose C D 15, C D14, grânulos secundários tu m o ra l a (FNT- a ) , CSF, fragm entos C D 11b do com p lem en to e quim iocinas. Em condições norm ais, -90% do reserva­ tó rio de n eutrófilos en co n tram -se na m edula óssea, enquanto 2-3% estão na N úcleo em form a M ETA M IE LÓ C ITO C D 33, C D 13, circulação, e o restante perm anece nos C D 15, C D 14, de feijão C D 11b tecidos (Fig. 60.7). O re serv a tó rio circu lan te o corre em dois c o m p a rtim en to s dinâm icos: um com partim ento de fluxo livre e o u ­ N úcleo condensado FO R M A EM BASTAO C D 33, C D13, tro m arginado. O reservatório de fluxo C D 15, C D14, em form a de bastão livre contém cerca de m etade dos n eu ­ C D 11b C D 10, trófilos no estado basal e é constituído C D 16 pelas células que estão no sangue e não estabelecem contato com o endotélio. N úcleo Os leucócitos m arginados são os que C D 33, C D 13, N E U TR O FILO condensado C D 15, C D 14, estão em estreito c ontato físico com m ultilobulado C D 11b, C D 10, o endotélio (Fig. 60.8). N a circulação C D 16 pulm onar, onde existe um extenso leito capilar ( - 1.000 capilares p o r alvéolo), aCD = d e term inante de grupo; • nucléolo; • grânulo prim ário; • grânulo secundário. ocorre m arginação, visto que os capi­ Figura 60.2 Esquema dos estágios de desenvolvimento do neutrófilo. 0 G-CSF (fator estimulador de colô­ lares têm aproxim adam ente o m esm o nias de granulócitos) e o GM-CSF (fator estimulador das colônias de granulócitos-macrófagos) são cruciais para este tam anho de um neutrófilo m aduro. Por processo. As características celulares de identificação e os marcadores de superfície celular específicos estão listados conseguinte, a fluidez e deform abilidapara cada estágio de maturação. de dos neutrófilos são im prescindíveis p a ra o trân sito dessas células através da m aturação, não ocorre m ais divisão celular, a célula passa pelo es­ do leito pulm onar. O aum ento de ri­ tágio de m etam ielócito e, a seguir, neutrófilo em bastão, com núcleo gidez dos neutrófilos e a redução de sua deform abilidade resultam em form a de salsicha (Fig. 60.3). Q uando a célula em bastão am a­ em aum ento da retenção e m arginação dessas células nos pulm ões. durece, o núcleo assum e um a configuração lobulada. Em condições D iferentem ente, nas vênulas pós-capilares sistêm icas, a m arg in a­ norm ais, o núcleo dos neutrófilos contém até quatro segm entos (Fig. ção é m ediada pela interação de m oléculas de superfície específicas 60.4). A segm entação excessiva (m ais de cinco lóbulos nucleares) pode ser um a m anifestação de deficiência de folato ou vitam ina B12 ou da síndrom e da n eutropenia congênita de verrugas, hipogam aglobulinem ia, infecções e m ielocatexia (W H IM ) descrita adiante. A anom alia de Pelger-Hüet (Fig. 60.5), um caráter hereditário do m i­ nante benigno e de ocorrência incom um , resulta em neutrófilos com núcleos bilobulados distintos que devem ser diferenciados das for­ m as em bastão. Os núcleos bilobulados adquiridos, pseudo-anom alia de Pelger-Hüet, podem ocorrer com infecções agudas ou em sín d ro ­ m es m ielodisplásicas. O papel fisiológico do núcleo m ultilobulado norm al dos neutrófilos é desconhecido; entretanto, é possível que perm ita um a grande deform ação da célula d urante a sua m igração dos tecidos para os locais de inflam ação. Na infecção bacteriana aguda grave, às vezes observam -se grânu­ los citoplasm áticos proem inentes nos neutrófilos, denom inados granulações tóxicas, que consistem em grânulos azurófilos im aturos ou de coloração anorm al. Podem -se observar inclusões citoplasmáticas, denom inadas corpúsculos de Dóhle (Fig. 60.3), du ran te um a infec­ Figura 60.3 Neutrófilo em bastão com corpúsculo de Dõhle. 0 neutrófilo ção; são fragm entos de retículo endoplasm ático rico em ribossom os. com um núcleo em forma de salsicha no centro do campo é uma forma em bas­ C om frequência, veem -se grandes vacúolos neutrofílicos na infecção tão. Os corpúsculos de Dõhle são áreas não granulosas distintas, de coloração azul, bacteriana aguda, os quais provavelm ente representam a m em brana encontradas na periferia do citoplasma do neutrófilo em infecções e outros estados tóxicos. Representam agregados de retículo endoplasmático rugoso. que sofreu pinocitose (interiorizada).

£

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* \ Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Figura 60.4 Granulócito normal. 0 granulócito normal tem um núcleo seg­ mentado com cromatina agregada e densa; são observados grânulos neutrofílicos delicados dispersos em todo o citoplasma. cham adas selectinas, glicoproteínas expressas nos neutrófilos e nas células endoteliais, entre outras células, que causam interação de baixa afinidade, resultando em “rolagem ” do neutrófilo ao longo da superfície endotelial. Nos neutrófilos, a m olécula de L-selectina [de­ term inante de grupo (CD) 62L] liga-se a proteínas glicosiladas sobre as células endoteliais [p. ex., m olécula de aderência celular d e p e n ­ dente da glicosilação (GlyCAM -1) e CD34], As glicoproteínas nos neutrófilos, entre as quais a m ais im portante é a sialil-Lewisx (SLex, CD15s), são alvos para a ligação de selectinas expressas nas células endoteliais [E-selectina (CD62E) e P-selectina (CD 62P)] e outros leucócitos. Em resposta a estím ulos quim iotáticos provenientes dos tecidos lesionados (p. ex., o produto do com plem ento C5a, leucotrieno B4, IL-8) o u a produtos bacterianos [p. ex., N -form ilm etionil-leucilfenilalanina (f-m etleufe)], a aderência dos neutrófilos aum enta, e as células “grudam ” ao endotélio por m eio das integrinas, glicoproteí­ nas leucocitárias existentes na form a de complexos de um a cadeia (3 com um de CD18 com C D lla (LFA-1), C D llb (tam bém denom ina­ da Mac-1, CR3 ou receptor de C3bi) e CD 11c (cham adas de p 150,95 ou CR4). As m oléculas C D lla /C D 1 8 e C D llb /C D 1 8 ligam -se a re­ ceptores endoteliais específicos [m oléculas de aderência intercelular (ICAM ) 1 e 2].

Figura 60.6 Eosinófilos e basófilos normais. 0 eosinófilo contém grandes grâ­ nulos de coloração laranja-clara e, em geral, um núcleo bílobulado. 0 basófilo possui grânulos negro-violáceos grandes, que preenchem a célula e obscurecem o núcleo. Com a estimulação da célula, a L-selectina é liberada dos neutrófi­ los, e a E-selectina aum enta no sangue, presum ivelm ente devido à sua liberação a partir das células endoteliais; os receptores de quim ioatraentes e de opsoninas são mobilizados; e os fagócitos orientam -se para a fonte quim ioatratora no espaço extravascular, aum entam sua atividade móvel (quimiocinese) e m igram de m odo dirigido (quimiotaxia) para dentro dos tecidos. O processo de m igração nos tecidos é denom ina­ do diapedese e envolve o rastejam ento dos neutrófilos entre as células endoteliais pós-capilares, que abrem junções entre células adjacentes para perm itir a passagem dos leucócitos. A diapedese envolve a m olé­ cula de aderência de plaquetas/células endoteliais (PECAM) 1 (CD31), expressa tanto nos leucócitos m igratórios quanto nas células endote­ liais. As respostas endoteliais (aum ento do fluxo sanguíneo em virtu ­ de do aum ento da vasodilatação e perm eabilidade) são m ediadas por anafilatoxinas (p. ex., C3a e C5a) bem com o por vasodilatadores, como a histam ina, bradicinina, serotonina, óxido nítrico, fator de crescimen­ to endotelial vascular (VEGF) e prostaglandinas E e I. As citocinas re­ gulam alguns desses processos [p. ex., indução do VEGF pelo FNT- a , inibição da prostaglandina E pelo interferon (IFN) 7 ].

r

Basal

R eservatório circulante Tecido

M edula óssea

R eservatório m arginado

r

Infecção M edula óssea

Epinefrina M edula óssea

R eservatório circulante Tecido

■

R eservatório m arginado

r

R eservatório circulante Tecido R eservatório m arginado

Esteroides (agudos) M edula óssea

r

R eservatório circulante Tecido R eservatório m arginado R eservatório circulante

Deficiência da aderência dos leucócitos M edula óssea

Figura 60.5 Anomalia de Pelger-Hüet. Neste distúrbio benigno, a maioria dos granulócitos é bilobulada. Com frequência, o núcleo exibe uma configuração seme­ lhante a óculos ou "pince-nez".

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rHn 1—

Figura 60.7

Tecido R eservatório m arginado

Esquema mostrando a distribuição dos neutrófilos e a sua

cinética entre os diferentes reservatórios anatômicos e funcionais.

Leito ca p ila r p u lm o n ar

m em brana e do citosol, é organizada para catalisar a redução do oxi­ gênio em ânion superóxido, convertido em peróxido de hidrogênio e outros produtos tóxicos de oxigênio (p. ex., radical hidroxila). O peróxido de hidrogênio + cloreto + m ieloperoxidase dos neutrófilos produzem ácido hipocloroso (alvejante), hipoclorito e cloro, p ro d u ­ tos que oxidam e halogenam os m icrorganism os e as células tu m o ­ rais, podendo, quando descontrolados, lesar o tecido do hospedei­ ro. As proteínas fortem ente catiônicas, as defensinas, a elastase, as catepsinas e, provavelm ente, o óxido nítrico tam bém participam da destruição m icrobiana. A lactoferrina quela o ferro, um fator de cres­ cim ento im portante para os m icrorganism os, especialm ente os fu n ­ gos. O utras enzim as, com o a lisozim a e as proteases ácidas, ajudam a digerir restos m icrobianos. Depois de 1-4 dias nos tecidos, os n e u ­ trófilos m orrem . A apoptose dos neutrófilos tam bém é regulada por citocinas; o fator estim ulador de colônias de granulócitos (G-CSF) e a IFN -7 prolongam sua vida. Em certas condições, com o na h i­ persensibilidade tardia, ocorre acúm ulo de m onócitos 6-12 h após o início da inflamação. O exsudato inflam atório, conhecido com o pus, é constituído p or neutrófilos, m onócitos, m icrorganism os em vários estágios de digestão e células teciduais locais alteradas. A m ielopero­ xidase confere ao pus sua cor esverdeada típica, p o dendo participar na resolução do processo inflam atório ao inativar os quim ioatraentes e im obilizar as células fagocíticas.

Distúrbios de Granulócitos e Monócitos

O s neutrófilos respondem a determ in ad as citocinas [IFN- y, fator estim ulador das colônias de g ra n u ló c ito s-m a cró fa g o s (G M Alvéolo -CSF) e IL -8] e p roduzem cito­ Fator q u im iotático cinas bem com o sinais q u im io ­ tático s [F N T -a, IL -8, p ro teín a Fluxo livre in f la m a tó ria d o s m ac ró fag o s (M IP) 1], que m odulam a resposta Rolagem Vênulas p ó s-capilares da circulação sistêm ica inflam atória. Na presença de fibri­ A de rência firm e nogênio, a f-m etleufe ou o leucoH H trieno B4 induzem a produção de IL-8 pelos neutrófilos, proporcio­ Diapedese nando um a amplificação autócriC D 11a,b C D 18 na da inflam ação. As quimiocinas (citocinas q u im io atraen tes) são p e q u en a s p ro teín as pro d u zid as p o r m uitos tipos diferentes de cé­ lulas, com o as células endoteliais, fibroblastos, células epiteliais, neu­ trófilos e m onócitos, que regulam A tivação Q uim ioatraente o recru tam en to e a ativação dos Figura 60.8 0 trânsito do neutrófilo através dos capilares pulmonares dependeda sua deformabilidade. A rigidez n e u tró filo s, m onócitos, eo sin ó ­ do neutrófilo (p. ex., causada por C5a) aumenta sua retenção pulmonar e resposta a patógenos pulmonares de forma a não filos e linfócitos. As quim iocinas depender tanto dos receptores de superfície celular. Os fatores quimiotáticos intra-alveolares, como os causados por determi­ transduzem seus sinais p or m eio nadas bactérias (p. ex., Streptococcus pneumoniae), levam à diapedese dos neutrófilos a partir dos capilares pulmonares para de receptores heterotrim éricos li­ o espaço alveolar. A interação dos neutrófilos com o endotélio das vênulas pós-capilares sistêmicas depende das moléculas gados à proteína G, que possuem de fixação. 0 neutrófilo "rola" ao iongo do endotélio, usando selectinas: a CD15s do neutrófilo (sialil-Lewisx) liga-se à CD62E sete d o m ínios que atravessam a (E-selectina) e CD62P (P-selectina) sobre as células endoteliais; a CD62L (L-selectina) nos neutrófilos liga-se à CD34 e outras m em brana celular, constituindo o moléculas (p. ex., GiyCAM-1) expressas no endotélio. As quimiocinas ou outros fatores de ativação estimulam a "aderência fir­ m esm o tipo de receptor de super­ me" mediada pela integrina: CD11a/CD18 (LFA-1) e CD11 b/CD18 (Mac-1, CR-3) ligam-se a CD54 (ICAM-1) e CD102 (ICAM-2) fície celular que m edeia a resposta no endotélio. Ocorre diapedese entre as células endoteliais: a CD31 (PECAM-1), expressa pelo neutrófilo em migração, interage aos quim ioatraentes clássicos, fcom CD31 expressa na junção célula-célula endotelial. CD, determinante de grupo; GlyCAM, molécula de adesão celular de­ -m etleufe e C5a. São reconhecidos pendente de glicosilação; ICAM, molécula de adesão intercelular; PECAM, molécula de adesão de plaquetas/células endoteliais. q uatro grupos principais de qui­ m iocinas com base na estrutura da No adulto sadio, a m aioria dos neutrófilos deixa o corpo p or m i­ cisteína próxim o à extrem idade N term inal: C, CC, CXC e CXXXC. gração através da m ucosa do trato gastrintestinal. N orm alm ente, os As citocinas CXC, com o a IL-8, atraem principalm ente os neutrófilos; neutrófilos perm anecem p or curto tem po na circulação (m eia-vida as quim iocinas CC, com o M IP -1, atraem os linfócitos, m onócitos, eo­ de 6-7 h). Os neutrófilos senescentes são elim inados da circulação sinófilos e basófilos; a quim iocina C, linfotactina, é trópica para as pelos macrófagos no pulm ão e baço. Um a vez no interior dos tecidos, células T; e a quim iocina CXXXC, fractalcina, atrai neutrófilos, m o­ os neutrófilos liberam enzim as, com o a colagenase e elastase, que p o ­ nócitos e células T. Estas m oléculas e seus receptores não apenas re­ dem ajudar a estabelecer cavidades de abscessos. Os neutrófilos inge­ gulam o trânsito e a ativação das células inflam atórias, com o tam bém rem m ateriais patogênicos que foram opsonizados pela IgG e C3b. A os receptores da quim iocina específicos servem de co-receptores para fibronectina e o tetrapeptídio tuftsina tam bém facilitam a fagocitose. a infecção pelo HIV (Cap. 189) e desem penham um papel em outras A fagocitose é acom panhada de um surto de consum o de oxigê­ infecções virais, com o a infecção pelo vírus do Nilo O cidental, bem nio e ativação do desvio do m onofosfato de hexose. U m a N A D PH com o na aterogênese. oxidase associada à m em brana, que consiste em com ponentes da

■ ANORMALIDADES DOS NEUTRÓFILOS A ocorrência de um defeito no ciclo biológico do neutrófilo pode re­ sultar em disfunção e com prom etim ento das defesas do hospedeiro. A inflam ação em geral é deprim ida, sendo o resultado clínico com frequência recorrente, com infecções bacterianas e fúngicas graves. As úlceras aftosas das m ucosas (úlceras cinzentas sem pus) bem com o a ocorrência de gengivite e doença p e riodontal sugerem um distúrbio das células fagocíticas. Os pacientes com defeitos congêni­ tos dos fagócitos p odem apresentar infecções nos prim eiros dias de vida. Infecções da pele, das orelhas, vias respiratórias superiores e in­ feriores, e ossos são com uns. Sepse e m eningite são raras. Em alguns distúrbios, a frequência de infecção é variável, e os pacientes podem passar meses ou m esm o anos sem infecção significativa. O tratam en­ to agressivo dessas doenças congênitas aum entou a esperança de vida dos pacientes além dos 30 anos.

Neutropenia As conseqüências da ausência de neutrófilos são dram áticas. A sus­ cetibilidade a doenças infecciosas aum enta acentuadam ente quando as contagens dos neutrófilos caem abaixo de 1.000 células/|xL. Q uan­ do ocorre a queda da contagem absoluta dos neutrófilos (CAN; soma das form as em bastão e neutrófilos m aduros) para < 500 células/ixL,

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Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

verifica-se um com prom etim ento no controle da flora endógena (p. ex., a boca e o intestino). Q uando a CAN é < 200/|xL, não há proces­ so inflam atório local. A neutropenia pode ser causada p or produção dim inuída, aum ento da destruição periférica ou acúm ulo periférico excessivo. A queda da contagem dos neutrófilos ou um a redução sig­ nificativa no núm ero de neutrófilos abaixo dos níveis no estado de equilíbrio dinâm ico, juntam ente com a incapacidade de aum entar a contagem dos neutrófilos em situações de infecção ou outra esti­ mulação, exigem investigação. A neutropenia aguda, com o a causada po r quim ioterapia do câncer, tem m aior propensão a aum entar o ris­ co de infecção do que a neutropenia de longa duração (meses a anos), que reverte em resposta à infecção ou adm inistração cuidadosam ente controlada de endotoxina (ver “D iagnóstico laboratorial e tratam en ­ to”, adiante). A lgum as causas de n eutropenia hereditária e adquirida são ci­ tadas no Q u a d ro 60.1. As neutropenias m ais com uns são iatrogê­ nicas e resultam do uso de terapia citotóxica ou im unossupressora para o câncer, ou controle de doenças autoim unes. Esses fárm acos provocam neutropenia, pois causam um a redução da produção das células progenitoras (células-tronco) de crescim ento rápido na m e­ dula óssea. C ertos antibióticos, com o o cloranfenicol, o com binado sulfam etoxazol-trim etoprim a, a flucitosina, a vidarabina e o agente anti-retroviral zidovudina, podem causar n e u tropenia ao inibir a proliferação dos precursores m ieloides. A azatioprina e a 6-m ercap­ top u rin a são m etabolizadas pela enzim a tiopurina m etiltransferase (TM PT), cujos polim orfism os hipofuncionais podem levar ao acú­ m ulo de 6-tioguanina e toxicidade p rofunda da m edula óssea. Em geral, a supressão da m edula óssea está relacionada com a dose e depende da adm inistração contínua do fárm aco. A interrupção do agente agressor e o G-CSF hum ano recom binante revertem habitual­ m ente essas form as de neutropenia. O utro m ecanism o im portante para a neutropenia iatrogênica é o efeito dos fárm acos que atuam com o haptenos im unes e sensibilizam os neutrófilos ou seus precursores à destruição periférica im unologi­ cam ente m ediada. Essa form a de neutropenia induzida p or fárm acos pode ser observada até 7 dias após a exposição ao agente; com ex-

QUADRO 60.1

Causas da neutropenia

Produção reduzida Induzida por fármacos - agentes alquilantes (mostarda nitrogenada, bussulfano, clorambucil, ciclofosfamida); antimetabólitos (metotrexato, 6-mercaptopurina, 5-flucitosina); agentes não citotóxicos [antibióticos (cloranfenicol, penicilinas, sulfonamidas), fenotiazinas, tranquilizantes (meprobamato), anticonvulsivantes (carbamazepina), antipsicóticos (clozapina), determinados diuréticos, agentes anti-inflamatórios, fármacos antitireoideos, muitos outros] Doenças hematológicas - neutropenia idiopática, cíclica, síndrome de Chédiak-Higashi, anemia aplásica, distúrbios genéticos infantis (ver texto) Invasão tumoral, mielofibrose Deficiência nutricional - vitamina B12, folato (especialmente alcoolistas) Infecção - tuberculose, febre tifoide, brucelose, tularemia, sarampo, mononucleose infecciosa, malária, hepatite viral, leishmaniose, Aids

Destruição periférica Anticorpos antineutrófilos e/ou seqüestro esplênico ou pulmonar Distúrbios autoimunes - síndrome de Felty, artrite reumatoide, lúpus eritematoso Fármacos como haptenos - aminopirina, a-metildopa, fenilbutazona, diuréticos mercuriais, algumas fenotiazinas Granulomatose de Wegener

Acúmulo periférico (neutropenia transitória) Infecção bacteriana maciça (endotoxemia aguda) Hemodiálise Bypass cardiopulmonar

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posição prévia ao fárm aco, resultando em anticorpos preexistentes, a neutropenia pode surgir poucas horas após a adm inistração dele. E m bora qualquer fárm aco possa in d u zir a essa form a de n eu tro p e­ nia, as causas m ais freqüentes são os antibióticos de uso com um , com o os com postos que contêm sulfa, penicilinas e cefalosporinas. A febre e eosinofilia tam bém estão associadas a reações m edicam en­ tosas, m as estes sinais frequentem ente estão ausentes. A n eu tro p e ­ nia induzida p or fárm acos pode ser grave, p orém a interrupção do agente sensibilizante é suficiente para a recuperação, que costum a ser observada em 5 a 7 dias, com pletando-se em 10 dias. Deve-se evi­ tar a readm inistração do agente sensibilizante, visto que isso resulta frequentem ente em neu tro p en ia abrupta. Por esse m otivo, deve-se evitar qualquer teste provocativo diagnóstico. As neutropenias autoim unes provocadas p or anticorpos antineu­ trófilos circulantes são ou tra form a de neu tro p en ia adquirida, que resulta em aum ento da destruição dos neutrófilos. A n eutropenia adquirida tam bém pode ser observada em infecções virais, incluindo aquela pelo HIV. Pode ser de natureza cíclica, ocorrendo em in ter­ valos de várias sem anas. A n e utropenia cíclica ou estável adquirida pode estar associada a um a expansão dos grandes linfócitos granulo­ sos (GLG), que podem ser células T, células N K ou células sem elhan­ tes às NK. Os pacientes com linfocitose de grandes linfócitos granu­ losos podem apresentar linfocitoses sanguínea e m edular m oderada, neutropenia, hipergam aglobulinem ia policlonal, esplenom egalia, ar­ trite reum atoide e ausência de linfadenopatia. Tais pacientes podem seguir um a evolução crônica e relativam ente estável. As infecções bacterianas recorrentes são freqüentes. O correm form as benignas e m alignas desta síndrom e. Em alguns pacientes, constatou-se regres­ são espontânea m esm o depois de 11 anos, sugerindo um defeito da im unorregulação com o a origem de pelo m enos um a form a do dis­ túrbio. Os glicocorticoides, ciclosporina, e o m eyotrexato são com u­ m ente utilizados para tratam ento dessas citopenias.

Neutropenias hereditárias São raras, podendo m anifestar-se no início da infância, na form a de neutropenia profunda constante ou agranulocitose. As form as congê­ nitas de neutropenia incluem a síndrom e de K ostm ann (contagem de neutrófilos < 100/(xL), que é frequentem ente fatal e devida a m u ta­ ções no gene HAX-1 antiapoptose; a neutropenia crônica grave (con­ tagem dos neutrófilos de 300-1.500/p.L) decorrente de m utações na elastase do neutrófilo (ELA-2); a n e utropenia cíclica hereditária ou, m ais apropriadam ente, hem atopoiese cíclica, tam bém causada por m utações na elastase do neutrófilo (ELA-2); a síndrom e de hipopla­ sia da cartilagem e dos pêlos, devido a m utações na endorribonuclease de processam ento do RNA m itocondrial, RMRP; a síndrom e de Shw achm an-D iam ond associada a insuficiência pancreática, causada por m utações no gene da síndrom e de Shw achm an-D iam ond, SBDS; a síndrom e W H IM [verrugas, h ip ogam aglobulinem ia, infecções, m ielocatexia (retenção de leucócitos na m edula óssea)], caracteri­ zada por hipersegm entação dos neutrófilos e depressão m ieloide da m edula óssea em conseqüência de m utações no receptor das quim io­ cinas CXCR4; e neutropenias associadas a outros defeitos im unes, com o a agam aglobulinem ia ligada ao X, a síndrom e de W iskott-Aldrich e a deficiência do ligante CD40). N a neutropenia congênita grave, podem ocorrer m utações no receptor de G-CSF que estão liga­ das à leucemia. Verifica-se a ausência de células m ieloides e linfoides na disgenesia reticular, devido a m utações na enzim a m itocondrial codificada pelo genom a nuclear, a adenilato quinase-2 (AK-2). Fatores m aternos p odem estar associados ao desenvolvim ento de neutropenia no recém -nascido. A transferência transplacentária de IgG dirigida contra antígenos nos neutrófilos fetais pode resultar em destruição periférica. C ertos fárm acos (p. ex., tiazidas) ingeridos durante a gravidez podem causar n eutropenia no recém -nascido m e­ diante redução de sua produção ou destruição periférica. Na síndrom e de Felty - a tríade de artrite reum atoide, espleno­ m egalia e neutropenia (Cap. 321) - os anticorpos produzidos pelo baço podem e n cu rtar a vida dos neutrófilos, enquanto a GLG pode atacar os precursores dos neutrófilos da m edula óssea. A esplenec­ tom ia pode au m en tar a contagem dos neu tró filo s nos pacientes

Fármacos - epinefrina, glicocorticoides, anti-inflamatórios não esteroides

Função anormal dos neutrófilos

Estresse, agitação, exercícios vigorosos

As anorm alidades hereditárias e adquiridas da função fagocítica são citadas no Q u ad ro 60.3. As doenças resultantes são m ais bem -consi­ deradas em term os de defeitos funcionais na aderência, quim iotaxia e atividade m icrobicida. As características que diferenciam entre os distúrbios hereditários im portantes e a função dos fagócitos são apre­ sentadas no Q u ad ro 60.4.

Causas da neutrofilia

Aumento da produção Idiopática Induzida por fármacos - glicocorticoides, G-CSF Infecção - bacteriana, fúngica, algumas vezes viral Inflamação - lesão térmica, necrose tecidual, infartos do miocárdio e pulmonar, estados de hipersensibilidade, doenças vasculares colagenosas Doenças mieloproliferativas - leucemia mielocítica, metaplasia mieloide, policitemia vera

Aumento da liberação pela medula óssea Glicocorticoides Infecção aguda (endotoxina) Inflamação - lesão térmica

Deficiência de aderência dos leucócitos tipo 1 (cadeia (3 de integrina, CD18); deficiência de aderência dos leucócitos tipo 2 (ligante da selectina, CD15s); deficiência de aderência dos leucócitos tipo 3 (kindlina-3)

Outras Distúrbios metabólicos - cetoacidose, insuficiência renal aguda, eclâmpsia, intoxicação aguda Fármacos - lítio Outros - carcinoma metastático, hemorragia aguda ou hemólise Nota: G-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos. com síndrom e de Felty e reduzir a IgG sérica ligada aos neutrófilos. Alguns pacientes com síndrom e de Felty tam bém apresentam n e u ­ tropenia associada a um aum ento no n úm ero de GLG. Tam bém se observa esplenom egalia com retenção periférica e d estruição dos neutrófilos nas doenças de depósito em lisossom os bem com o na hipertensão portal.

Neutrofilia Resulta de aum ento na produção de neutrófilos, liberação aum entada da m edula óssea ou m arginação defeituosa (Q u ad ro 60.2). As infec­ ções são a causa aguda m ais im portante de neutrofilia. A neu tro fi­

QUADRO 60.3

Distúrbios da aderência Foram descritos três tipos principais de defi­ ciência de aderência dos leucócitos (DAL), a DAL 1 e a DAL 2. Todos são herdados de m odo autossôm ico recessivo e resultam na incapaci­ dade dos neutrófilos de a bandonar a circulação e m igrar para locais de infecção, resultando em leucocitose e aum ento da suscetibilidade a infecção (Fig. 60.8). Os pacientes com DAL 1 apresentam m u ta ­ ções em CD 18, o com ponente com um das integrinas LFA-1, Mac-1 e p 150,95, resultando em defeito na aderência firm e entre os neutrófi­ los e o endotélio. O heterodím ero form ado p o r C D 1 8 /C D llb (Mac1) tam bém é o receptor da o psonina derivada do com plem ento, C3bi (CR3). O gene CD18 localiza-se na p arte distai do crom ossom o 21q. A gravidade do defeito d e te rm in a a d a doença clínica. A ausência com pleta de expressão das integrinas leucocitárias resulta em um fenótipo grave, em que os estím ulos inflam atórios não aum entam a expressão das integrinas leucocitárias nos neutrófilos ou nas células T e B ativadas. Os neutrófilos (e m onócitos) dos pacientes com DAL 1 aderem m al às células endoteliais e superfícies recobertas p or p ro ­ teínas, exibindo deficiência em sua propagação, na agregação e na

Distúrbios de Granulócitos e Monócitos

Redução ou defeito de marginação

lia em decorrência de infecção aguda representa um aum ento tanto na produção quanto n a liberação pela m edula óssea. A produção aum entada tam bém está associada a inflam ação crônica e a certas doenças m ieloproliferativas. Os glicocorticoides induzem a au m en ­ to da liberação pela m edula óssea e m obilização do reservatório dos leucócitos m arginados. A liberação de epinefrina, com o a que ocor­ re com exercício físico vigoroso, excitação ou estresse, desm argina os neutrófilos no baço e pulm ões, bem com o duplica sua contagem em questão de m inutos. O tabagism o p ode elevar a contagem dos neutrófilos acim a da faixa norm al. O corre leucocitose, com c onta­ gens de 10.000-25.000/|xL, em resposta à infecção e a outras form as de inflam ação aguda; a presença de leucocitose resulta da liberação do reservatório m arginado bem com o da m obilização das reservas m edulares. A neutrofilia persistente com contagens > 30.000-50.000 p,L denom ina-se reação leucemoide - u m a expressão frequentem en­ te utilizada para diferenciar esse grau de neutrofilia da leucem ia. Na reação leucem oide, os neutrófilos circulantes em geral são m aduros e não são de origem clonal.

QUADRO 60.2

Tipos de distúrbios dos granulócitos e monócitos Causa da disfunção indicada

Função

Induzidas por fármacos

Adquiridas

Hereditárias

Aderência-agregação

Ácido acetilsalicílico, colchicina, álcool, glicocorticoides, ibuprofeno, piroxicam

Estado neonatal, hemodiálise

Deficiência de aderência dos leucócitos tipos 1 ,2 e 3

Deformabilidade

Leucemia, estado neonatal, diabetes melito, neutrófilos imaturos

Quimiocinesia quimiotaxia

Glicocorticoides (dose alta), auranofina, colchicina (efeito fraco), fenilbutazona, naproxeno, indometacina, interleucina 2

Lesão térmica, neoplasia maligna, subnutrição, doença periodôntica, estado neonatal, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, diabetes melito, sepse, infecção por vírus influenza, infecção por herpesvírus simples, acrodermatite enteropática, Aids

Síndrome de Chédiak-Higashi, deficiência de grânulos específicos dos neutrófilos, síndrome infecciosa recorrente de hiper-IgE (síndrome de Job) (em alguns pacientes), síndrome de Down, deficiência de a-manosidase, deficiências de aderência dos leucócitos, síndrome de Wiskott-Aldrich

Atividade microbicida

Colchicina, ciclofosfamida, glicocorticoides (alta dose), anticorpos bloqueadores do FNT-a

Leucemia, anemia aplásica, determinadas neutropenias, deficiência de tuftsina, lesão térmica, sepse, estado neonatal, diabetes melito, subnutrição, Aids

Síndrome de Chédiak-Higashi, deficiência de grânulos específicos dos neutrófilos, doença granulomatosa crônica, defeitos do eixo IFN-/1L-12

Nota: IFN, interferon; IL, interleucina; FNT-a, fator de necrose tumoral alfa.

4 77

QUADRO 6 0 .4

Distúrbios hereditários da função fagocítica: características diferenciais

Manifestações clínicas

Defeitos celulares ou moleculares

Diagnóstico

Doenças granulomatosas crônicas (70% ligados ao X, 30% autossômicos recessivos) Infecções graves da pele, orelhas, pulmões, fígado e osso por microrganismos positivos para a catalase, como o S. aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp., Chromobacterium violaceum; frequentemente difícil de cultivar microrganismo; inflamação excessiva com granulomas, supuração freqüente de linfonodo; os granulomas podem obstruir os tratos GI ou GU; gengivite, úlceras aftosas, dermatite seborreica

Ausência de cadeia respiratória devido à falta de uma das quatro subunidades de NADPH oxidase nos neutrófilos, monócitos e eosinófilos

Teste de NBT ou DHR; ausência de produção de superóxido e H20 2 pelos neutrófilos; immunoblot para os componentes da NADPH oxidase; detecção genética

Síndrome de Chédiak-Higashi (autossômica recessiva) Infecções piogênicas recorrentes, especialmente com o S. aureus; muitos pacientes adquirem doença semelhante ao linfoma na adolescência; doença periodontal; albinismo oculocutâneo parcial, nistagmo, neuropatia periférica progressiva, deficiência mental em alguns pacientes

Redução da quimiotaxia e fusão do fagolisossomo. aumento da atividade de cadeia respiratória, saída deficiente da medula, janela cutânea anormal; defeito em CHS1

Grânulos primários gigantes nos neutrófilos e outras células que possuem grânulos (coloração de Wright); detecção genética

Deficiência de grânulos específicos (autossômica recessiva)

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

Infecções recorrentes da pele, ouvidos e trato sinopulmonar; cicatrização tardia da ferida; redução da inflamação; diátese hemorrágica

Quimiotaxia anormal, comprometimento da cadeia respiratória e destruição bacteriana, incapacidade de suprarregulação dos receptores quimiotáticos e de aderência com estimulação; defeito na transcrição das proteínas dos grânulos; defeito em C/EPBp

Ausência de grânulos secundários (específicos) nos neutrófilos (coloração de Wright), nenhum conteúdo dos grânulos específicos dos neutrófilos (isto é, lactoferrina), ausência de defensinas, anormalidade dos grânulos adas plaquetas; detecção genética

Deficiência de mieloperoxidase (autossômica recessiva) Ausência de mieloperoxidase devido a defeitos pré e pós-tradução na deficiência de mieloperoxidase

Ausência de peroxidase nos neutrófilos, detecção genética

Tipo 1: separação tardia do cordão umbilical, neutrofilia duradoura, infecções recorrentes da pele e mucosa, gengivite, doença periodontal

Comprometimento da aderência dos fagócitos, agregação, disseminação, quimiotaxia, fagocitose das partículas revestidas por C3bi; produção defeituosa de subunidade CD18 comum às integrinas dos leucócitos

Expressão reduzida da superfície dos fagócitos das integrinas que contém CD18 com anticorpos monoclonais contra LFA-1 (CD18/CD11 a), Mac-1 ou CR3 (CD18/CD11 b), p150,95 (CD18/CD11c); detecção genética

Tipo 2: deficiência mental, baixa estatura, fenótipo sanguíneo de Bombay (hh), infecções recorrentes, neutrofilia

Comprometimento da rolagem do fagócito ao longo do endotélio

Expressão reduzida da superfície de Sialyl-Lewisx dos fagócitos, com anticorpos monoclonais contra CD15s; detecção genética

Tipo 3: Hemorragia petequial, infecções recorrentes

Redução da sinalização para ativação das integrinas, resultando em comprometimento da aderência devido a mutação em FERMT3

Redução da sinalização para aderência por meio das integrinas; detecção genética

Clinicamente normal exceto em pacientes com doença subjacente, como o diabetes melito; em seguida, candidíase ou outras infecções fúngicas

Deficiência de aderência dos leucócitos

Defeitos de ativação do fagócito (ligados ao X e autossômicos recessivos) Deficiência de NEMO: displasia ectodérmica hipoidrótica branda; amplo defeito de base imunológica: bactérias piogênicas e encapsuladas, vírus, Pneumocystis, micobactérias, ligada ao X

Comprometimento da ativação dos fagócitos por IL-1, IL-18, TLR, CD40L, FNT-a, resultando em problemas de inflamação e produção de anticorpos

Resposta in vitro à endotoxina precária; ausência de ativação de NF-kB; detecção genética

Deficiência de IRAK4 e MyD88; suscetibilidade a bactérias piogênicas, como estafilococos, estreptococos, clostrídios; resistente a Candida; autossômica recessiva

Comprometimento da ativação dos fagócitospela endotoxina através de TLR e outras vias; sinalização do FNT-a preservada

Resposta in vitro precária à endotoxina; ausência de ativação de NF-kB pela endotoxina; detecção genética

Síndrome infecciosa recorrente de hiper-IgE (autossômica dominante) (síndrome de Job) Dermatite eczematoide ou prurítica, abscessos cutâneos frios, pneumonias recorrentes com S. aureus com fístulas broncopleurais e formação de cisto, eosinofilia branda, candidíase mucocutânea, fácies típica, doença pulmonar restritiva, escoliose, queda tardia da dentição primária

Quimiotaxia reduzida em alguns pacientes, atividade reduzida do supressor das células T. Mutação em STAT3.

Manifestações somáticas e imunes envolvendo os pulmões, o esqueleto e o sistema imune; IgE sérica > 2.000 UI/mL; teste genético

Deficiência de D0CK8 (autossômica recessiva) Eczema grave, dermatite atópica, abscessos cutâneos, HSV, HPV e infecções por molusco, alergias graves, câncer

Comprometimento da proliferação de células T a mitógenos

Alergias graves, infecções virais, IgE elevada, eosinofilia, IgM baixa, linfopenia progressiva, detecção genética

(Continua)

478

QUADRO 60.4

Distúrbios hereditários da função fagocítica: características diferenciais (Continuação)

Manifestações clínicas

Defeitos celulares ou moleculares

Diagnóstico

Suscetibilidade a micobactérias (formas autossômicas dominante e recessiva) Infecções extrapulmonares ou disseminadas graves, pelo bacilo de Calmette-Guérin (BCG), micobactérias não tuberculosas, salmonela, histoplasmose, coccidioidomicose, formação deficiente de granulomas

Incapacidade de destruir os microrganismos intracelulares, devido à baixa produção ou resposta de IFN-7 ; mutações nos receptores de IFN-7 , receptor de IL-12, receptor de IL-12 p40, STAT1, NEMO

Níveis baixos ou muito altos do receptor 1 da IFN-'y; ensaios funcionais de produção e resposta da cítocina; detecção genética

Nota: C/EBPs, CCAAT/proteína de ligação intensificadora e; DHR, diidrorrodamina (teste de oxidagão); D0CK8, dedicador de citocinese 8; GI, gastrintestinal; GU, geniturinário; HPV, papilomavírus humano; HSV, herpesvírus simsples; IFN, interferon, IRAK-4, quinase 4 associada ao receptor de IL-1; LFA-1, antígeno 1 associado à função leucocitária; MyD88, gene 88 da resposta primária de diferenciação mieloide; NADPH, fosfato de dinucleotídio de adenina-nicotinamida; NBT, tetrazólio nitroazul (teste do corante); NEMO, modulador essencial de NF-kB; NF-kB, fator nuclear kB; STAT1, -3 , transdutor de sinal e ativador da transcrição 1, -3 ; TLR, receptor Toll-like; FNT, fator de necrose tumoral.

Distúrbios dos grânulos dos neutrófilos O defeito m ais com um dos neutrófilos é a deficiência de m ieloperoxidase, um defeito dos grâ­ nulos prim ários herdado de m odo autossôm ico recessivo, com in ­ cidência de ~1 em 2.000 indivíduos. A deficiência isolada de m ielo­ peroxidase não está associada a com prom etim ento clínico da defesa presum ivelm ente devido à amplificação de outros sistem as de defesa do hospedeiro, com o a geração de peróxido de hidrogênio. A ativida­ de m icrobicida dos neutrófilos encontra-se retardada, m as não au ­ sente. A deficiência de m ieloperoxidase pode to rn a r outros defeitos adquiridos da defesa do hospedeiro m ais graves. O corre um a form a adquirida de deficiência de m ieloperoxidase na leucem ia m ielom onocítica e na leucem ia m ieloide aguda. A síndrom e de C hédiak-H igashi (SCH) é u m a doença rara de herança autossôm ica recessiva, causada p or defeitos na proteína lisossôm ica de transporte LYST, codificada pelo gene CHS1 em lq42, necessária para o acondicionam ento n o rm al e liberação dos g râ ­ nulos. Os neutrófilos (e todas as células que contêm lisossom os) dos pacientes com SCH apresentam grânulos grandes (Fig. 60.9), torn an d o -a um a doença sistêmica. Os pacientes com SCH são aco­ m etidos por nistagm o, albinism o oculocutâneo parcial e um núm ero elevado de infecções causadas p o r num erosos agentes bacterianos. A lguns pacientes com SCH desenvolvem um a “fase acelerada” na in ­ fância com um a síndrom e hem ofagocítica e linfom a agressivo que requer transplante de m edula óssea. O s neutrófilos e m onócitos da SCH exibem quim iotaxia com prom etida e taxas anorm ais de des­ truição m icrobiana devido à lenta velocidade de fusão dos grânulos lisossôm icos com os fagossomos. A função das células NK tam bém se torna com prom etida. Os pacientes com SCH podem desenvolver neuropatia periférica incapacitante na vida adulta que pode levar ao confinam ento ao leito. A deficiência de grânulos específicos é um a doença autossôm i­ ca recessiva rara, em que a produção de grânulos secundários e seu conteúdo, bem com o a das defensinas dos grânulos p rim ário s são deficientes. O defeito na destruição das bactérias resulta em graves infecções bacterianas. Um tipo de deficiência de grânulos específicos

é causado p o r m utação da C C A A T /proteína de ligação intensifica­ dora e, um regulador da expressão dos com ponentes dos grânulos.

Doença granulomatosa crônica

A d o en ça granulom atosa crônica (DGC) com preende um grupo de distúrbios do m etabolism o oxidativo dos granulócitos e m onócitos. Apesar de ser rara, com incidência de 1 em 200.000 indivíduos, a D G C fornece um im portante m odelo de deficiência do m etabolism o oxidativo dos neutrófilos. C om m ais frequência, a D G C é h erd ad a com o caráter recessivo ligado ao X; 30% dos pacientes h erdam a doença de acordo com u m padrão au­ tossôm ico recessivo. As m utações nos genes das cinco proteínas que se organizam na m em brana plasm ática são responsáveis p or todos os casos de DGC. D uas proteínas (um a proteína de 91 kDa, anorm al na DG C ligada ao X, e u m a pro teín a de 22 kDa, ausente em um a form a de D G C autossôm ica recessiva) form am o citocrom o heterodim érico b-558 na m em brana plasm ática. Três outras proteínas (40, 47 e 67-kDA, anorm ais nas outras form as autossôm icas recessivas de DG C) são de origem citoplasm ática e interagem com o citocro­ m o após ativação celular, fo rm ando a N A D PH oxidase, necessária à produção de peróxido de hidrogênio. O s leucócitos dos pacientes com D G C apresentam acentuada redução na produção de peróxido de hidrogênio. Os genes envolvidos em cada um dos defeitos foram clonados, e a sua seqüência estabelecida, com identificação de sua localização crom ossôm ica. Os pacientes com D G C exibem aum en­ to no n úm ero de infecções causadas p o r m icrorganism os catalase-

Distúrbios de Granulócitos e Monócitos

quimiotaxia. Os pacientes com DAL 1 apresentam infecções bacteria­ nas recorrentes que acom etem a pele, as m ucosas oral e genital, assim com o os tratos respiratório e intestinal; leucocitose persistente (con­ tagens dos neutrófilos em condições basais de 15.000-20.000/|xL), visto que as células não sofrem m arginação; e, nos casos graves, h is­ tória de queda tardia do coto umbilical. As infecções, particu larm en ­ te da pele, podem tornar-se necróticas com o aum ento progressivo das bordas, cicatrização lenta e form ação de cicatrizes displásicas. As bactérias m ais com uns incluem Staphylococcus aureus e G ram -negativos entéricos. A DAL 2 é causada po r anorm alidade da fucosilação de SLex(CD15s), o ligante dos neutrófilos que interage com as selecti­ nas nas células endoteliais e é responsável pela rolagem do neutrófilo ao longo do endotélio. A suscetibilidade à infecção em DAL 2 parece ser m enos grave do que em DAL 1. A DAL 2 tam bém é conhecida com o distúrbio congênito da glicosilação IIc (CD G IIc), devido a um a m utação em um transportador de GD P-fucose (SLC35C1). A DAL 3 caracteriza-se p or suscetibilidade à infecção, leucocitose e h e m o rra ­ gia petequial em conseqüência do com prom etim ento da ativação da integrina causado p o r m utações no gene FERMT3.

Figura 60.9 Síndrome de Chédiak-Higashi. Os granulócitos contêm grânulos citoplasmáticos enormes formados a partir da agregação e fusão de grânulos azurofílicos e grânulos específicos. Os grânulos grandes anormais são encontrados em outras células que contêm grânulos em todo 0 corpo.

4 79

r -positivos (os que destroem seu próprio peróxido de hidrogênio). Q uando infectados, os pacientes com DG C frequentem ente exibem reações inflam atórias extensas e é com um haver supuração dos lin ­ fonodos apesar da adm inistração de antibióticos apropriados. Em m uitos casos, observam -se úlceras aftosas e inflam ação crônica das narinas. Os granulom as são freqüentes, podendo causar obstrução do trato gastrintestinal ou do geniturinário. A inflam ação excessiva reflete a incapacidade de infrarregular a inflam ação, refletindo um a incapacidade de inibir a síntese e degradação dos quim ioatraentes ou antígenos residuais ou a resposta a eles, com conseqüente acúm ulo persistente de neutrófilos. A destruição com prom etida dos m icror­ ganism os intracelulares pelos m acrófagos pode resultar em ativação im une celular persistente e form ação de granulom as. N a DGC, ve­ rifica-se tam bém um aum ento de com plicações autoim unes, com o p ú rpura trom bocitopênica im une e artrite reum atoide juvenil. Além disso, o lúpus discoide é m ais com um nos portadores ligados ao X. As complicações tardias, incluindo hiperplasia regenerativa nodular e hipertensão portal, estão sendo cada vez mais reconhecidas em so­ breviventes de longo prazo da DG C grave.

Distúrbios da ativação dos fagócitos

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças 480

Os fagócitos dependem da es­ tim ulação de sua superfície celular para induzir a sinais capazes de desencadear m últiplos níveis da resposta inflam atória, com o a síntese das citocinas, quim iotaxia e apresentação de antígenos. D etectaram -se m utações que afetam a via principal de sinalização através do NFkB em pacientes com um a variedade de síndrom es de suscetibilida­ de a infecções. Se os defeitos estiverem localizados em um estágio m uito avançado da transdução de sinais, na proteína fundam ental à ativação de NF-kB, conhecida com o m odulador essencial de NF-kB (NEM O), os indivíduos do sexo m asculino acom etidos apresentarão displasia ectodérm ica e im unodeficiência grave, com suscetibilidade a bactérias, fungos, m icobactérias e vírus. Se os defeitos na ativação de NF-kB estiverem m ais próxim os dos receptores de superfície ce­ lular, nas proteínas que traduzem os sinais dos receptores Toll-like, na quinase 4 associada ao receptor de IL-1 (IRAK4) e no gene 88 de resposta prim ária da diferenciação m ieloide (MyD88), as crianças exibirão então um a acentuada suscetibilidade às infecções piogênicas no início da vida, porém posteriorm ente irão desenvolver resistência à infecção.

FAGÓCITOS MONONUCLEARES O sistem a de fagócitos m ononucleares é com posto de m onoblastos, pró-m onócitos e m onócitos, além dos m acrófagos teciduais de es­ tru tu ra diversa que com põem o antigam ente cham ado sistem a reticuloendotelial. Os m acrófagos são células fagocíticas de vida longa, capazes de desem penhar m uitas das funções dos neutrófilos. Além disso, são células secretoras que participam em m uitos processos im unológicos e inflam atórios distintos daqueles dos neutrófilos. Os m onócitos abandonam a circulação p or diapedese m ais lentam ente que os neutrófilos e apresentam m eia-vida no sangue de 12 a 24 h. U m a vez nos tecidos, os m onócitos do sangue diferenciam -se em m acrófagos (“grandes com edores”) com funções especializadas apropriadas para localizações anatôm icas específicas. Os m acrófagos são particularm ente abundantes nas paredes capilares dos pulm ões, baço, fígado e m edula óssea, onde sua função é rem over m icrorga­ nism os e outros elem entos nocivos do sangue. Os m acrófagos alveo­ lares, células de Kupffer do fígado, m acrófagos esplênicos, m acrófa­ gos peritoniais, m acrófagos da m edula óssea, m acrófagos linfáticos, células m icrógliais do cérebro e m acrófagos d endríticos possuem funções especializadas. Os produtos secretados pelos m acrófagos incluem a lisozim a, proteases neutras, hidrolases ácidas, arginase, com ponentes do com plem ento, inibidores enzim áticos (plasm ina, a 2-m acroglobulina), proteínas de ligação (transferrina, fibronectina e transcobalam ina II), nucleosídios e citocinas (FN T-a; IL-1, 8, 12 e 18). A IL-1 (Caps. 16 e 314) exerce m uitas funções, com o o desen­ cadeam ento da febre no hipotálam o, m obilização dos leucócitos da m edula óssea e ativação dos linfócitos e neutrófilos. O F N T a- é um pirógeno, que duplica m uitas das ações da IL-1 e desem penha im ­ portante papel na patogenia do choque p or m icrorganism os G ram -

-negativos (Cap. 271). O F N T -a estim ula a produção de peróxido de hidrogênio e espécies de oxigênio tóxicas relacionadas, pelos m acró­ fagos e neutrófilos. Além disso, o FN T -a induz a alterações catabólicas que contribuem para a p rofunda debilidade (caquexia) associada a m uitas doenças crônicas. O utros produtos secretados pelos m acrófagos incluem m etabóli­ tos reativos do oxigênio e nitrogênio, lipídios bioativos (m etabólitos do ácido araquidônico e fatores ativadores das plaquetas), quim io­ cinas, CSF e fatores estim uladores da proliferação dos fibroblastos e vasos sanguíneos. Os m acrófagos ajudam a regular a replicação dos linfócitos e participam da destruição de tum ores, vírus e certas bactérias (Mycobacterium tuberculosis e Listeria monocytogenes); são células efetoras essenciais na elim inação dos m icrorganism os in tra ­ celulares. Sua capacidade de fusão para form ar células gigantes que coalescem em granulom as em resposta a alguns estím ulos inflam a­ tórios é im portante na elim inação de m icróbios intracelulares e está sob o controle da IFN -y. O óxido nítrico induzido pela IFN -y é um im portante efetor contra parasitos intracelulares, com o a tuberculose e Leishmania. Os m acrófagos desem penham um papel im portante na resposta im une (Cap. 314). Processam e apresentam antígenos aos linfócitos e secretam citocinas que m o dulam e dirigem o desenvolvim ento e a função dos linfócitos; p articipam dos fenôm enos autoim unes ao rem over im unocom plexos e ou tras substâncias da circulação. Os polim orfism os nos receptores dos m acrófagos para im unoglobulina (FcyRII) determ inam a suscetibilidade a algum as infecções e doenças autoim unes. No processo de cicatrização de feridas, os m acrófagos elim inam células senescentes e contribuem para o desenvolvim ento de aterom as. A elastase dos m acrófagos m edeia o desenvolvim ento do enfisem a causado pelo tabagism o.

■ DISTÚRBIOS DO SISTEMA DOS FAGÓCITOS MONONUCLEARES M uitos distúrbios dos neutrófilos estendem -se aos fagócitos m o ­ nonucleares. Assim , os fárm acos que su p rim em a p ro d u ção de neutrófilos na m edula óssea podem causar m onocitopenia. O corre m onocitopenia transitória após estresse ou adm inistração de glico­ corticoides. A m onocitose está associada a tuberculose, brucelose, endocardite bacteriana subaguda, febre m aculosa das M ontanhas Rochosas, m alária e leishm aniose visceral (calazar). A m onocitose tam bém ocorre no câncer, nas leucem ias, síndrom es m ieloprolifera­ tivas, anem ias hemolíticas, neutropenias idiopáticas crônicas e d oen­ ças granulom atosas, com o a sarcoidose, enterite regional e algumas doenças vasculares do colágeno. Os pacientes com DAL, síndrom e infecciosa recorrente de globulina h ip erim u n e E (de Job), SCH e D G C apresentam defeitos no sistem a de fagócitos m ononucleares. A produção de citocinas pelos m onócitos ou a sua resposta m os­ tram -se afetadas em alguns pacientes com infecção m icobacteriana não tuberculosa dissem inada que não estão infectados pelo HIV. Os defeitos genéticos nas vias reguladas pela IFN - 7 e IL-12 levam a um com prom etim ento na destruição das bactérias intracelulares, m ico­ bactérias, salm onelas e certos vírus (Fig. 60.10). A lgum as infecções virais com prom etem a função dos fagócitos m ononucleares. Por exemplo, a infecção pelo vírus influenza provo­ ca a quim iotaxia anorm al dos m onócitos. Os fagócitos m ononucle­ ares podem ser infectados pelo H IV ao utilizar 0 CCR5, o receptor das quim iocinas que atua com o co-receptor com CD 4 para o HIV. Os linfócitos T p roduzem IFN -7 , que induz à expressão do FcR e à fagocitose, assim com o estim ula a p rodução de peróxido de h id ro ­ gênio po r fagócitos m ononucleares e neutrófilos. Em certas doenças, com o a Aids, a p rodução de IF N -7 p o d e estar deficiente, ao passo que, em outras doenças, com o os linfom as das células T, a liberação excessiva de IF N -7 pode estar associada a eritrofagocitose p or m a ­ crófagos esplênicos. As doenças auto-inflam atórias são caracterizadas p or regulação anorm al da citocina que leva à inflam ação excessiva na ausência de infecção. Estas doenças podem m im etizar as síndrom es infecciosas ou de im unodeficiência. As m utações com ganho de função no re­ ceptor do F N T -a causam síndrom e periódica associada ao receptor F N T -a (TRAPS), caracterizada p o r febre recorrente na ausência de

infecção, devido à estim ulação persistente do receptor do FNT- a (Cap. 330). As doenças com regulação anorm al de IL-1 que p ro ­ vocam febre incluem a febre fam iliar do M editerrâneo causada p o r m utações na PYRIN. As m utações na síndrom e auto-inflam atória induzida por frio 1 (C IA Sl) causam doença auto-inflam atória m ultissistêm ica de início neonatal, urticária fam iliar provocada pelo frio e síndrom e de Muckle-Wells. A síndrom e de pio d erm a gangrenoso, acne e artrite piogênica estéril (síndrom e PAPA) é causada p o r m u ­ tações em CD2BP1. D iferentem ente dessas síndrom es de superex­ pressão de citocinas pró-inflam atórias, o bloqueio do F N T -a pelos antagonistas infliximabe, adalim um abe, certolizum abe ou etanercepte tem sido associado a infecções graves causadas p o r tuberculose, m icobactérias não tuberculosas e fungos (Cap. 330). O co rre m o n o cito p en ia n a presen ça de infecções agudas, es­ tresse e após tratam e n to com glicocorticoides. A m o n o cito p en ia tam b é m ocorre na anem ia aplásica, na leucem ia das células pilosas, na leucem ia m ieloide aguda e com o resultado direto de agentes m ielotóxicos.

EOSINÓFILOS Os eosinófilos e neutrófilos com partilham m orfologia sem elhante, num erosos constituintes lisossôm icos, capacidade de fagocitose e m etabolism o oxidativo. Os eosinófilos expressam um receptor espe­ cífico de quim ioatraentes e respondem a u m a quim iocina específica, a eotaxina, porém sabe-se pouco a respeito do papel que precisam desem penhar. Essas células apresentam um a sobrevida m uito m ais longa que a dos neutrófilos, e, ao contrário destes, os eosinófilos teci­ duais podem recircular. Os eosinófilos não parecem ser im portantes na m aioria das infecções. Todavia, nas helm intíases invasivas, com o a ancilostomíase, esquistossom ose, estrongiloidíase, toxocaríase, triquinelose, filaríase, hidatidose e cisticercose, desem penham um p a ­ pel fundam ental na defesa do hospedeiro. O s eosinófilos estão asso­ ciados à asm a brônquica, reações alérgicas cutâneas e outros estados de hipersensibilidade. A característica diferencial do grânulo eosinofílico de coloração verm elha (coloração de W right) é seu cerne cristaüno, que consiste

■ EOSINOFILIA Refere-se à presença de > 500 eosinófilos/(jlL de sangue. É com um em m uitos contextos, além das parasitoses. Pode ocorrer eosinofilia teci­ dual significativa sem elevação da contagem das células sanguíneas. A causa m ais com um da eosinofilia consiste nas reações alérgicas a fárm acos (iodetos, ácido acetilsalicílico, sulfonam idas, nitrofurantoína, penicilinas e cefalosporinas). As alergias, com o a febre do feno, asm a, eczema, doença do soro, vasculite alérgica e pênfigo, estão as­ sociadas a eosinofilia. O corre tam bém eosinofilia em doenças vas­ culares do colágeno (p. ex., artrite reum atoide, fasciite eosinofílica, angiite alérgica e periarterite nodosa) e em neoplasias m alignas (p. ex., doença de H odgkin, m icose fungoide, leucem ia m ieloide crôni­ ca e cânceres de pulm ão, estôm ago, pâncreas, ovário ou útero), bem com o na síndrom e de Job, na deficiência de D O C K 8 (ver adiante) e na DGC. É com um observar a ocorrência de eosinofilia nas helm in­ tíases. A IL-5 é o fator de crescim ento dom inante dos eosinófilos. A adm inistração terapêutica das citocinas IL-2 e GM -CSF resulta fre­ quentem ente em eosinofilia transitória. As síndrom es hipereosinofílicas mais graves são a de Loeffler, a eosinofilia p ulm onar tropical, a endocardite de Loeffler, a leucem ia eosinofílica e a síndrom e de hipereosinofilia idiopática (50.000 a 100.000/pX). A IL-5 constitui o fator de crescim ento dos eosinófilos dom inante e pode ser especificamente inibida com o anticorpo m onoclonal, 0 m epolizum abe. A síndrom e de hipereosinofilia idiopática representa um grupo heterogêneo de distúrbios com a característica com um de eosinofilia prolongada de causa desconhecida e disfunção de sistem as orgâni­ cos, com o o coração, sistem a nervoso central, rins, pulm ões, trato gastrintestinal e pele. A m edula óssea é afetada em todos os indiví­ duos acom etidos, porém as com plicações m ais graves são observadas no coração e sistem a nervoso central. As m anifestações clínicas e a disfunção orgânica são altam ente variáveis. Os eosinófilos são encon­ trados nos tecidos acom etidos e ten d em a causar lesão tecidual em virtude do depósito local de proteínas eosinofílicas tóxicas, com o a proteína catiônica eosinofílica e proteína básica principal. No cora­ ção, as alterações patológicas acarretam trom bose, fibrose endocárdica e endom iocardiopatia restritiva. A lesão dos tecidos em outros sistemas orgânicos é sem elhante. Alguns casos resultam de m utações envolvendo o receptor do fator de crescim ento derivado das plaque­ tas, sendo estes pacientes extrem am ente sensíveis ao inibidor da tirosinoquinase im atinibe. Os glicocorticoides, hidroxiureia e IF N -a têm sido usados com sucesso, assim com o os anticorpos terapêuticos

Distúrbios de Granulócitos e Monócitos

Figura 60.10 Interações linfócito-macrófago subjacentes à resistência a micobactérias e outros parasitos intracelulares, como Salmonella. As micobacté­ rias infectam os macrófagos, levando à produção de IL-12, que ativa as células T ou NK por meio de seu receptor, levando à produção de IL-2 e IFN-7. A IFN- 7 age por meio de seu receptor nos macrófagos para supra-regular FNT-a e IL-12, bem como destruir os parasitos intracelulares. As formas mutantes das citocinas e receptores mostradas no tipo grande foram encontradas em casos graves de infecção micobacteriana não tuberculosa e salmonelose. BAAR, bacilos álcool-ácido-resistentes; IFN, interferon; IL, interleucina; NEMO, modulador essencial de NF-kB; NK, natural killer, STAT1, transdutor de sinal e ativador da transcrição 1; TLR, receptor Toll-like; FNT, fator de necrose tumoral

em um a p roteína rica em arginina (proteína básica principal) com atividade de histam inase, im p o rtan te na defesa do hospedeiro c o n ­ tra parasitos. Os grânulos eosinofílicos tam bém contêm um a peroxidase eosinofílica peculiar que catalisa a oxidação de m uitas subs­ tâncias pelo peróxido de hidrogênio, p o d e n d o facilitar a destruição dos m icrorganism os. A peroxidase eosinofílica, na presença de peróxido de hidrogê­ nio e haloide, desencadeia a secreção in vitro dos m astócitos e, dessa m aneira, prom ove a inflam ação. O s eosinófilos contêm proteínas catiônicas, algum as das quais se ligam à heparina e reduzem sua ati­ vidade anticoagulante. A n e urotoxina derivada dos eosinófilos e a proteína catiônica eosinofílica são ribonucleases que têm a capaci­ dade de destruir o vírus sincicial respiratório. O citoplasm a dos eo­ sinófilos contém a proteína do cristal de Charcot-Leyden, um cristal bipiram idal hexagonal observado pela p rim eira vez em um paciente com leucem ia e, a seguir, no escarro de pacientes com asma; essa proteína é a lisofosfolipase e pode atuar na desintoxicação de d eter­ m inados lisofosfolipídios. Diversos fatores potencializam a função dos eosinófilos na de­ fesa do hospedeiro. Os fatores derivados das células T aum entam a capacidade dos eosinófilos de destru írem parasitos. O fator quim iotático eosinofílico da anafilaxia (ECFa), o riundo dos m astócitos, aum enta o núm ero de receptores de com plem ento dos eosinófilos e potencializa a destruição dos p arasitos pelos eosinófilos. Os CSF dos eosinófilos (p. ex., IL-5) p ro d u z id o s p o r m acrófagos aum entam a produção de eosinófilos na m edula óssea e ativam essas células para que destruam os parasitos.

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contra a IL-5. As com plicações cardiovasculares devem ser tratadas de m aneira agressiva. A síndrome de eosinofilia-mialgia é um a doença m ultissistêm ica, com m anifestações cutâneas, hem atológicas e viscerais p ro e m in en ­ tes, que m uitas vezes evolui de form a crônica e, às vezes, é fatal. C a­ racteriza-se p or eosinofilia (contagem dos eosinófilos > 1.000/ |xL) e m ialgias incapacitantes generalizadas sem outras causas reconheci­ das. Podem ocorrer fasciite, p neum onite e m iocardite eosinofílicas; neuropatia, que culm ina em insuficiência respiratória; encefalopatia. A doença é causada pela ingestão de contam inantes em produtos que contêm L-triptofana. Verifica-se o acúm ulo de eosinófilos, linfócitos, m acrófagos e fibroblastos nos tecidos atingidos; todavia, seu papel na patogenia ainda não foi bem -elucidado. A ativação dos eosinó­ filos e dos fibroblastos, bem com o o depósito de proteínas tóxicas derivadas dos eosinófilos nos tecidos atingidos p o d em co n trib u ir para o processo. A IL-5 e o fator de crescim ento tran sfo rm ad o r (3 foram implicados com o m ediadores potenciais. O tratam ento consis­ te em suspender os produtos que contêm L -triptofana e adm inistrar glicocorticoides. A m aioria dos pacientes recupera-se p o r completo, perm anece estável ou apresenta recuperação lenta; todavia, a doença pode ser fatal em até 5% dos pacientes.

■ E0SIN0PENIA

Principais Manifestações e Apresentações das Doenças

O corre em situações de estresse, com o infecção bacteriana aguda, e após tratam ento com glicocorticoides. O m ecanism o da eosinopenia na infecção bacteriana aguda é desconhecido, porém não depende dos glicocorticoides endógenos, visto que ocorre em anim ais após adrenalectom ia total. A eosinopenia não exerce qualquer efeito a d ­ verso conhecido.

SÍNDROME DE GLOBULINA HiPERIMUNE E-INFECÇÃO RECORRENTE A síndrom e de globulina h iperim une E-infecção recorrente ou sín ­ drom e de Job é um a doença m ultissistêm ica ra ra na qual os siste­ m as im une e som ático estão acom etidos, in clu in d o neutrófilos, m onócitos, células T, células B e osteoclastos. A ocorrência de m u ­ tações autossôm icas dom inantes no tran sd u to r de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3) leva à inibição da sinalização n orm al do STAT, com efeitos abrangentes e profundos. Os pacientes apresen­ tam um a fácies típica com o nariz largo, cifoescoliose, osteoporose e eczema. Os dentes decíduos nascem norm alm ente, m as não caem, o que exige frequentem ente a sua extração. Os pacientes contraem infecções sinopulm onares e cutâneas recorrentes, as quais tendem a apresentar m uito m enos inflam ação do que o esperado para o grau de infecção, sendo designadas com o “abscessos frios”. H á cavitação da pneum onia, resultando em pneum atocele. Os aneurism as das ar­ térias coronárias são com uns, assim com o o aparecim ento de placas desm ielinizadas cerebrais, que se acum ulam com a idade. Um aspec­ to im portante é o fato de que as células p rodutoras de IL-17, que se acredita sejam responsáveis pela proteção contra infecções extrace­ lulares e das m ucosas, estão profundam ente reduzidas na síndrom e de job. A despeito dos níveis m uito elevados de IgE, esses pacientes não apresentam graus elevados de alergia. U m a síndrom e im portante exibindo superposição clínica com a deficiência de STAT3 é devi­ da a defeitos autossôm icos recessivos no dedicador de citocinese 8 (D O C K 8). N a deficiência de D O C K 8, a elevação da IgE está associa­ da a alergia grave, suscetibilidade viral e aum ento da taxa de câncer.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL E TRATAMENTO Os exam es iniciais dos leucócitos, a contagem diferencial e, com frequência, o exame da m edula óssea são seguidos de avaliação das reservas m edulares (teste de estim ulação com esteroides), do re ­ servatório circulante m arginado de células (teste provocativo com epinefrina) e da capacidade de m arginação (teste provocativo com endotoxina) (Fig. 60.7). É possível efetuar u m a avaliação in vivo da inflam ação com o teste da janela cutânea de Rebuck ou um ensaio de form ação de vesículas in vivo na pele, que m ede a capacidade de acúm ulo dos leucócitos e m ediadores inflam atórios na pele. Os testes

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in vitro de agregação, aderência, quim iotaxia, fagocitose, desgranulação e atividade m icrobicida (contra o S. aureus) dos fagócitos podem ajudar a estabelecer as lesões celulares ou hum orais. As deficiências do m etabolism o oxidativo são detectadas pelo teste do corante tetrazólio nitroazul (NBT) ou pelo de oxidação da diid ro rro d am in a (DHR), que se baseiam na capacidade dos produtos do m etabolism o oxidativo de alterar os estados de oxidação das m oléculas propaga­ doras, de m odo que possam ser detectadas ao m icroscópio (NBT) ou p or citom etria de fluxo (DHR). Os estudos qualitativos da produção de superóxido e peróxido de hidrogênio podem definir ainda m elhor a função oxidativa dos neutrófilos. Os pacientes com leucopenias ou disfunção leucocitária frequen­ tem ente apresentam respostas inflam atórias tardias. Por conseguin­ te, as m anifestações clínicas po d em ser m ínim as apesar de infecção m aciça, devendo sem pre su sp eitar da possibilidade de infecções incom uns. Os prim eiros sinais de infecção exigem cultura im edia­ ta e agressiva dos m icrorganism os, uso de antibióticos e drenagem cirúrgica dos abscessos. C om frequência, é necessário um ciclo p ro ­ longado de antibióticos. Nos pacientes com DGC, os antibióticos profiláticos (sulfam etoxazol-trim etoprim a) e agentes antifúngicos (itraconazol) dim inuem acentuadam ente a frequência de infecções potencialm ente fatais. Os glicocorticoides podem aliviar a obstrução do trato gastrintestinal ou do geniturinário p or granulom as em p a ­ cientes com DGC. E m bora os agentes bloqueadores do F N T -a pos­ sam aliviar acentuadam ente os sintom as intestinais inflam atórios, é preciso ter extrem a cautela no seu uso em pacientes portadores de D G C com doença intestinal inflam atória, visto que esses fárm acos aum entam p rofundam ente a suscetibilidade já elevada desses p a ­ cientes à infecção. A IF N -7 recom binante hum ana, que estim ula de m odo inespecífico a função das células fagocíticas, reduz em 70% a frequência de infecções em pacientes com D G C e dim inui a gravi­ dade das infecções. Esse efeito da IF N -7 na DG C é aditivo ao dos antibióticos profiláticos. A dose recom endada é de 50 p g /m 2 SC, três vezes p or sem ana. A IF N -7 tam b ém foi utilizada com sucesso no tratam ento da lepra, infecções m icobacterianas não tuberculosas e leishm aniose visceral. A higiene oral rigorosa dim inui o desconforto ocasionado pela gengivite, doença perio d o n tal e úlceras aftosas; 0 colutório de clorexidina e a escovação dos dentes com p asta que contenha peróxi­ do de h idrogênio-bicarbonato de sódio ajudam m uitos pacientes. Os antifúngicos orais (fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) reduziram a candidíase cutaneom ucosa em pacientes com a síndrom e de Job. Os androgênios, glicocorticoides, lítio e terapia im unossupressora têm sido utilizados para restaurar a m ielopoiese em pacientes com neutropenia causada p or redução da produção. O G-CSF recom binante m ostra-se útil no tratam ento de certas form as de neutropenia secundária à produção d im inuída de neutrófilos, em particular as relacionadas com a quim ioterapia do câncer. Os pacien­ tes com neutropenia crônica e evidências de boa reserva m edular não precisam receber antibióticos profiláticos. Os pacientes com conta­ gens dos neutrófilos crônicas ou cíclicas < 500/(xL podem beneficiar-se dos antibióticos profiláticos e G-CSF d u ran te os períodos de neutropenia. A adm inistração oral de sulfam etoxazol-trim etoprim a (800/160 mg) 2 vezes/dia pode evitar infecção. Não são observados núm eros aum entados de infecções fúngicas em pacientes com DGC aos quais se adm inistra esse esquem a. As quinolonas orais, com o a levofloxacina e ciprofloxacino, são alternativas. D entro do contexto da quim ioterapia citotóxica com neutrope­ nia grave e persistente, o com binado sulfam etoxazol-trim etoprim a evita 0 desenvolvim ento de p n eu m o n ia p o r Pneumocystis jiroveci. Esses pacientes, bem com o os com disfunção das células fagocíticas, devem evitar exposição m aciça a solo, poeira ou m aterial em decom ­ posição transportado pelo ar (estrum e, adubo), frequentem ente ricos em Nocardia, bem com o esporos de Aspergillus e outros fungos. A restrição das atividades ou do contato social não tem papel com pro­ vado na redução do risco de infecção. E m bora 0 tratam en to clínico agressivo para m uitos pacientes com distúrbios dos fagócitos possa lhes p e rm itir um a sobrevida d u ­ rante anos sem qualquer infecção p otencialm ente fatal, eles ainda p o ­

dem apresentar efeitos tardios do uso prolongado de antim icrobianos e outras complicações inflam atórias. A cura da m aioria dos defeitos congênitos dos fagócitos é possível com o transplante de m edula ó s­ sea, e as taxas de sucesso estão m elhorando (Cap. 114). A identifica­ ção de defeitos gênicos específicos em pacientes com DAL 1, D G C e outras im unodeficiências levou a provas de terapia gênica em alguns dos distúrbios genéticos dos leucócitos.

BIBLIOGRAFIA H eimall J et al: Pathogenesis of hyper IgE syndrome. Clin Rev Allergy Immunol 38:32,2010 H o l l a n d SM: Chronic granulomatous disease. Clin Rev Allergy Immunol 38:3, 2010

In t e r n a t i o n a l U n i o n o f I m m u n o l o g i c a l S o c i e t i e s E x p e r t C o m m i t t e e P r i m a r y I m m u n o d e f i c i e n c i e s : Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol 124:1161,2009 K l e i n C , W e l t e K : Genetic insights into congenital neutropenia. Clin Rev Allergy Immunol 38:68, 2010 K u h n s DB, et al: Residual NADPH opidase and survival in chronic granulo­ matous disease. N Engl J Med 363:2600, 2010 N o t a r a n g e l o LD: Primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol 125:Sl 82, 2010. O g b o g u P U et al: Hypereosinophilic syndrome: A multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol 124:1319, 2009 v a n d e V o s s e E et al: Genetic deficiencies of innate immune signalling in human infectious disease. Lancet Infect Dis 9:688,2009 on

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Distúrbios de Granulócitos e Monócitos 483

PARTE Genética, Ambiente e Doenças

61 Princípios da Genética Humana............................. ................486 62 Distúrbios Cromossômicos.................................... ................509 63 Prática da Genética na Medicina C lín ic a .............. ................519

64

CAPÍTULO

61

Princípios da Genética Humana J. Larry Jameson Peter Kopp IMPACTO DA GENETICA NA PRATICA MEDICA

Genética, Ambiente e Doenças 486

O início do novo m ilênio foi m arcado pelo anúncio de que a m aior parte do genom a h um ano fora sequenciada. Esse m arco na explora­ ção do genom a hum ano foi precedido p o r vários avanços conceituais e tecnológicos, com o a elucidação da estrutura em dupla-hélice do DNA, a descoberta das enzim as de restrição e da reação em cadeia da polim erase (PCR), o desenvolvim ento e a autom ação do sequenciam ento do DNA bem com o os m apas genéticos e físicos gerados pelo Projeto G enom a H um ano (PGH). Esse acervo de conhecim en­ tos tem profundas im plicações para a prática médica. Inicialm ente, o im pacto mais im portante da genética foi o aum ento da nossa com ­ preensão acerca da etiologia e patogenia das doenças. No entanto, o papel da genética vem se to rn an d o cada vez m ais im p o rtan te no diagnóstico, prevenção e tratam ento das doenças (Cap. 63). As abor­ dagens genéticas têm -se m ostrado inestim áveis para a detecção de patógenos infecciosos e estão sendo usadas clinicam ente para id en ­ tificar agentes difíceis de serem cultivados, tais com o m icobactérias, vírus e parasitos. Em m uitos casos, a genética m olecular aum entou a viabilidade e a acurácia dos exames diagnósticos, e está com eçando a abrir novos cam inhos terapêuticos, com o as terapias gênica e celu­ lar (Caps. 67 e 68). A genética m olecular alterou substancialm ente o tratam ento das doenças hum anas. H orm ônios peptídios, fatores de crescim ento, citocinas e vacinas atualm ente podem ser produzidos em larga escala u sa n d o a tecnologia do D N A re co m b in a n te. M odificações direcionadas desses peptídios fornecem ao m édico m elhores ferram entas terapêuticas, como, por exem plo, os análogos de insulina geneticam ente m odificados que possuem um a cinética m ais favorável. H á esperança de que a m aior com preensão das bases genéticas das doenças hum anas produza um im pacto crescente sobre a prevenção de doenças. Tradicionalm ente, a genética era tida apenas com o relacionada com as doenças m onogênicas relativam ente raras. Em conjunto, esses distúrbios respondem p o r cerca de 10% das in ternações e m o rtalidade pediátricas. N o entanto, está cada vez m ais evidente que praticam ente todas as patologias têm um com ponente genético. C om o m uitas vezes a histó ria fam iliar do paciente evidencia, v á ­ rias doenças com uns, com o h ip erten são arterial, card io p atias, asm a, diabetes e tra n s to rn o s m en tais, são sig n ific a tiv am e n te influenciadas pela constituição genética. Esses d istúrbios poligênicos ou m ultifatoriais (com plexos) sofrem a influência de m uitos genes diferentes, assim com o de fatores ambientais, que podem m odificar o risco das doenças (Cap. 63). Os estudos de associação genôm ica am pla (GWAS) elucidaram num erosos loci associados a doenças e têm proporcionado novas percepções sobre a estrutura alélica de tra ­ ços complexos. Tais estudos foram facilitados pela disponibilidade de catálogos amplos de haplótipos de polim orfism os de nucleotídios únicos (SNP), gerados pelo Projeto HapMap. O câncer tem um a base genética, um a vez que resulta de m u ­ tações som áticas adquiridas nos genes que controlam crescim ento, apoptose e diferenciação celulares (Cap. 83). Além disso, o desenvol­ vim ento de m uitos cânceres está relacionado com um a predisposição hereditária. A prevalência das doenças genéticas, com binada com suas gravidade e natureza crônica, im põe à sociedade enorm es custos financeiros, sociais e emocionais.

H istoricam ente, a genética se concentrava p re d o m in an tem en ­ te sobre as doenças crom ossôm icas e m etabólicas, fato que refletia a an tig a d isp o n ib ilid ad e de técnicas p a ra o d iagnóstico desses distúrbios. Por exem plo, doenças com o a trissom ia do 21 (síndrom e de Dow n) ou a m onossom ia do X (síndrom e de T urner) são diagnosticáveis pela citogenética (Cap. 62). De form a sem elhante, m uitas doenças m etabólicas (p. ex., fenilcetonúria, hipercolesterolem ia fa­ m iliar) são detectáveis p o r m eio de análises bioquím icas. Contudo, avanços recentes no diagnóstico pelo DNA estenderam a aplicação da genética a praticam ente todas as especialidades m édicas. Na cardiologia, p or exemplo, estão se definindo as bases m oleculares das m iocardiopatias hereditárias e dos defeitos dos canais iônicos que predispõem às arritm ias (Caps. 233 e 238). Na neurologia, a genética desvendou a fisiopatologia de um n úm ero im pressionante de doenças neurodegenerativas (Cap. 366). A hem atologia evoluiu radicalm ente, passando das incipientes descrições genéticas das hem oglobinopatias à atual com preensão sobre as bases m oleculares dos defeitos da m em ­ brana eritrocitária, doenças da coagulação e distúrbios trom bóticos (Caps. 104 e 116). Os estudos genéticos produziram novos conceitos que p erm iti­ ram elucidar a patogenia de algum as doenças até então obscuras. Por exemplo, conquanto vários defeitos genéticos possam causar neu ro ­ patias periféricas, a desorganização da d o b rad u ra no rm al das bai­ nhas de m ielina frequentem ente é um a via final com um (Cap. 384). Várias causas genéticas da obesidade parecem convergir para um a via fisiológica que envolve produtos do polipeptídio pro-opiom elan ocortina e o receptor MC4R, identificando, assim, um m ecanism o-chave para o controle do apetite (Cap. 77). Um fenôm eno sem elhan­ te está surgindo para as form as geneticam ente distintas da doença de Alzheimer, várias das quais produzem em aranhados neurofibrilares (Cap. 371). A identificação de genes defeituosos com frequência leva à detecção das vias celulares envolvidas em processos fisiológicos essenciais. São exem plos a identificação do gene regulador da condutância da fibrose cística (CFTR), o gene da distrofia m uscular de D uchenne (DM D), que codifica a distrofina, e o gene do receptor 3 do fator de crescim ento dos fibroblastos (FGFR3), responsável pelo nanism o acondroplásico. De m odo sem elhante, a (sobre) expressão transgênica e m odelos nocaute e knock-in de genes ajudam a desven­ dar a função fisiológica dos genes. A incrível velocidade com que vêm sendo produzidas inform a­ ções genéticas c rio u u m g rande desafio p a ra os m édicos, dem ais profissionais de saúde e pesquisadores das ciências básicas. A ter­ m inologia e as técnicas evoluem sem parar. M uitas inform ações ge­ néticas são m antidas em bancos de dados ou publicadas em revistas das ciências básicas. Os bancos de dados p e rm item fácil acesso às crescentes inform ações sobre o g en o m a h u m an o , d oenças gené­ ticas e testes genéticos (Q u a d ro 61.1). U m exem plo é o catálogo O M IM (Online M endelian Inheritance in M an), um grande co m ­ p êndio, atualizado c o n tin u am en te, que descreve m ilhares de d o ­ enças m onogênicas (Q u a d ro 61.1). O refin am en to progressivo da bioinform ática está facilitando o acesso a essa esm agadora avalan­ che de novas inform ações.

■ CROMOSSOMO E REPLICAÇÃO DO DNA Organização do DNA em cromossomos 0 tamanho do genoma humano O genom a hum ano divide-se em 23 crom ossom os diferentes: 22 autossom os (num erados de 1 a 22) e os crom ossom os sexuais X e Y. As células adultas são diploides, ou seja, contêm dois conjuntos hom ólogos de 22 crom ossom os e um par de crom ossom os sexuais. As m ulheres têm dois crom ossom os X (XX), e os hom ens um crom ossom o X e um Y (XY). Em razão da meiose, as células germ inativas (esperm atozóides ou ovócitos) são haploides e contêm um conjunto de 22 autossom os e um dos crom ossom os se-

QUADRO 61.1

Alguns bancos de dados relevantes sobre genoma e doenças genéticas Endereço eletrônico

Comentários

National Center for Biotechnology Information (NCBI)

http://www.ncbi. nlm. nih.gov/

Acesso amplo a informações e literatura (PubMed) biomédica e genômica, banco de dados de sequenciamento, programas para análise de nucleotídios e proteínas Conexões com outros bancos de dados, informações sobre o genoma e material educativo introdutório

National Human Genome Research Institute

http://www.genome. gov/

Conexões com a rede para informações acerca do sequenciamento do genoma humano, genoma de outros organismos e pesquisa genômica

Ensembl Genome browser

http://www.ensembl. org/

Mapas e informações sobre o sequenciamento de genomas eucarióticos

Online Mendelian Inheritance in Man

http://w ww .ncbi. nlm.nih. gov/om im /

Compêndio online de doenças mendelianas e genes humanos causadores de doença genética

Office of Biotechnology Activities National Institutes of Health

http://www.oba.od.nih.gov/oba/

Informações sobre o DNA recombinante e transferência gênica

American College of Medicai Genetics

http://www.acm g.ne t/

Conexões com outros bancos de dados relevantes para o diagnóstico, tratamento e prevenção das doenças genéticas

Cancer Genome Anatomy Project (CGAP)

http://cgap.nci. nih. gov/

Informações sobre o perfil de expressão gênica das células normais, pré-cancerosas e cancerosas

GeneTests

http://www.genenames. org/

Diretório internacional de laboratórios de testes genéticos e clínicas de diagnóstico pré-natal

Genomes Online Database (GOLD)

http://www.genomesonline. org/

Informações sobre genomas publicados e não publicados

HUGO Gene Nomenclature

http://www.genenames.org/

Nomes e símbolos dos genes

MITOMAP, um banco de dados sobre o genoma mitocondrial humano

http:/./www. mitomap. org/

Um compêndio dos polimorfismos e mutações do DNA mitocondrial humano

Doenças mitocondriais

http://www. neuro. wustl. edu/ neuromuscular/mitosyn. htm l

Visão geral sobre as síndromes clínicas associadas a mutações no mtDNA

Doenças associadas a seqüências repetitivas do DNA

http://w ww .neuro. wustl. edu/ neuromuscular/mother/dnarep. htm

Visão geral das síndromes clínicas associadas a repetições do DNA

Online Mendelian Inheritance in Animais (OMIA)

http://omia.angis. org. au/

Compêndio online sobre as doenças mendelianas em animais

The Jackson Laboratory

http://www.jax.org/

Informações sobre modelos murinos e o genoma do camundongo

International HapMap Project

http://w ww .hapmap. org/

Catálogo dos haplótipos em diferentes grupos étnicos relevantes para estudos associativos e farmacogenômicos

Nuclear Receptor Signaling Atlas

http://nursa.org

Atlas dos receptores, correguladores e ligantes nucleares

Dolan DNA Learning Center, Cold Spring Harbor Laboratories

http://w ww .dnalc. org/

Material educativo sobre as doenças genéticas, DNA, eugenia e origem genética

The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID)

http://www. ommbid. com /

Versão online do texto completo do The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease

Questões médicas, éticas, legais e sociais levantadas pelos testes genéticos Questões médicas, éticas, legais e sociais levantadas pelos xenotransplantes

Revisões e materiais educativos

xuais. D urante a fertilização, o paream ento de crom ossom os h o m ó ­ logos m aternos e paternos reconstitui o genom a diploide. Em cada divisão celular (m itose), os crom ossom os são replicados, pareados, segregados e distribuídos às duas células-filhas (Cap. 62). E m bora o núm ero exato de genes codificados pelo genom a h u ­ m ano ainda não ten h a sido estabelecido, as estim ativas atuais p re ­ dizem cerca de 23.000 a 25.000 genes codificadores de proteínas, um n úm ero significativam ente inferior ao inicialm ente previsto. O gene é um a unidade funcional que é regulada p o r transcrição (ver adiante) e codifica um pro d u to de RNA que, na m aioria das vezes, m as não sem pre, é trad u zid o em um a proteína, que vai exercer sua atividade d entro ou fora da célula. H istoricam ente, os genes eram identificados po r conferir caracteres específicos que seriam tran sm i­ tidos de um a geração a outra. A tualm ente, vêm sendo cada vez mais

Princípios da Genética Humana

Nota: Os bancos de dados estão em constante evolução. A informação necessária poderá ser encontrada nos links relacionados em alguns bancos de dados. Foram publicadas instruções para o uso dos bancos de dados relacionados com o genoma [Nat Genet 32(Suppl):1 a 79,2002],

caracterizados com base n a sua expressão nos vários tecidos (transcritom a). A princípio, o n úm ero de genes pode nos fazer subestim ar a com plexidade da expressão gênica, isso po rq u e um único gene pode gerar vários produtos de RNA m ensageiros (m RNA) resultan­ tes de encadeam entos m últiplos, trad u zid o s em proteínas. Após a tradução, as proteínas resultantes de encadeam entos m últiplos, so ­ frer m odificações com plexas, com o a fosforilação. A proteômica, o estudo do proteom a que se utiliza das tecnologias para separação e identificação, em larga escala, de proteínas, é um cam po dedicado às variações e funções das proteínas. De form a sem elhante, o cam po da metabolômica visa a d e te rm in a r a com posição e as m odificações do m etaboloma, o com plem ento das m oléculas de baixo peso m o ­ lecular, m uitas das quais p a rticip a m de diversas funções m etabóli­ cas. O microbioma hum ano refere-se ao conjunto de vírus, bactérias

487

e fungos que colonizam os diversos tecidos h um anos (Cap. 64). A caracterização abrangente do m icrobiom a foi viabilizada pela disponibilização de m étodos de alta dem anda para sequenciam ento de DNA As análises genõm icas, proteôm icas, m etabolôm icas e do m i­ crobiom a, dependem m uito da bioinform ática, e estão com eçando a revelar com o as alterações fisiológicas ou patológicas afetam redes modulares e n ão vias lineares (Cap. e l9 ). O DNA hum an o é form ado p o r cerca de 3 bilhões de pares de bases (pb) de DNA p or genom a haploide. O com prim ento do DNA é norm alm ente m edido em unidades de 1.000 pb (quilobases ou kb) ou 1.000.000 pb (m egabases ou M b). N em to d o DNA codifica ge­ nes. Na verdade, apenas 10 a 15% do DNA form am genes. G rande p arte do DNA restante contém apenas seqüências altam ente repeti­ tivas, cuja função é pouco com preendida. Essas regiões repetitivas do DNA, assim com o as seqüências não repetitivas que não contêm genes, talvez possuam um papel e stru tu ra l no em pacotam ento do DNA em crom atina [isto é, DNA ligado a proteínas histonas) e cro­ m ossom os (Fig. 61.1)]. Se apenas 10% do DNA são expressos e se há 25.000 genes, o gene m édio tem cerca de 12 kb de com prim ento. E m bora m uitos genes apresentem aproxim adam ente esse tam anho, a variação é m uito grande. Por exem plo, alguns genes têm apenas algum as centenas de pb, enquanto outros, com o o gene D M D , são enorm es (2 Mb).

Estrutura do DNA Todos os genes são fo rm ad o s p o r u m polím ero lin e a r de DNA. O DN A é um a hélice de fita du p la c o m p o sta de quatro bases diferentes: ad en in a (A), tim in a (T), g u an in a (G) e ci-

C itosina

G ua n in a

Genética, Ambiente e Doenças

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DN A de fita dupla sem histonas

N úcleo do n ucleossom o H istona H 2 A, H2B, H4 H istona H1

tosina (C). A a d en in a fo rm a p a r com a tim ina, e a g u an in a com a citosina, p o r m eio de interações de pon tes de hid ro g ên io que a tra ­ vessam a dupla-hélice. O D N A tem várias características notáveis que o to rn am ideal para tra n sm itir inform ações genéticas. É relati­ vam ente estável, pelo m enos em com p aração com o RNA ou com proteínas. A e stru tu ra em d upla-hélice e a estrita co m p le m e n ta ri­ dade entre os pares de bases p e rm item u m a replicação fiel du ran te a divisão celular. C o m o verem o s a d ian te, a c o m p le m e n ta rid ad e tam bém p erm ite a passagem de inform ações genéticas do DNA —> RNA —» pro teín a (Fig. 61.2). O m R N A é codificado pela fita senso ou codificadora da dupla-hélice do D N A e trad u z id o em proteínas pelos ribossom os. A existência de quatro bases diferentes perm ite um a su rp re en ­ dente diversidade genética. Nas regiões dos genes que codificam p ro­ teínas, as bases de DNA são dispostas em códons: trincas de bases que especificam um d eterm inado am inoácido. As quatro bases p o ­ dem form ar 64 (43) códons triplos distintos. C ada códon especifica um entre 20 am inoácidos diferentes, ou um sinal regulador, com o o início ou o fim da tradução. C om o h á m ais códons que am inoácidos, diz-se que o código é degenerado, ou seja, a m aioria dos am inoácidos pode ser especificada p or m ais de um códon. C om a disposição dos códons em com binações diferentes, é possível gerar a im ensa diversi­ dade da estrutura prim ária das proteínas.

Replicação do DNA e mitose As inform ações genéticas do D N A são transm itidas às células-filhas em duas situações diferentes: ( 1) as células som áticas se dividem po r m itose, p e rm itin d o a replicação com pleta do genom a diploide (2n) d u ra n te a divisão celular; e (2) as células germ inativas (e sp erm a ­ tozóides e ovócitos) sofrem m eiose, processo que perm ite red u zir o co n ju n to diploide (2 n) de crom ossom os p ara o estado haploide (ln ) (Cap. 62). A ntes da m itose, as células saem do estado de repouso, ou G0, e e n tram no ciclo celular (C ap. 84). A pós atravessar um po n to crítico de checagem em Gj, as células p assam pela síntese do D N A (fase S), du ran te a qual o DNA de cada u m dos crom ossom os é replica­ do, gerando dois pares de crom átides-irm ãs (2n —>4n). O processo de síntese do DN A exige fidelidade m eticulosa, p ara evitar que se tran sm itam erros às próxim as gerações de células. D entre as a n o r­ m alidades genéticas relacionadas com m a lp a re a m e n to /re p aro do DNA estão x eroderm a pigm entoso, sín d ro m e de Bloom , ataxia-telangiectasia e o câncer de colo h e red itá rio sem polipose (CCHSP), entre outras. M uitas dessas d oenças im plicam em forte p re d isp o ­ sição a neoplasia em razão da aquisição ráp id a de novas m utações (Cap. 83). Ao final da síntese do D N A, as células e n tra m em G2 e passam p o r u m segundo p o n to de checagem antes de en trar em m i­ tose. Nesse estágio, os crom ossom os se condensam e se alinham na placa equatorial na m etáfase. As duas cro m átid es-irm ãs idênticas, reunidas no centrôm ero, se dividem e m ig ra m para pólos opostos da célula (Fig. 63.3). A pós a form ação de u m a m em b ran a nuclear em to rn o de cada u m dos dois conjuntos de crom átides, a célula se divide, fo rm ando duas células-filhas, e, assim , a divisão restaura o estado diploide (2n).

Distribuição e segregação dos genes durante a meiose

Cromatina supere n o ve la d a

Figura 61.1

Estrutura da cromatina e dos cromossomos. A cromatina é composta por DNA de fita dupla que envolve proteínas histonas e não histonas, formando nucleossomos, os quais se organizam em estruturas solenoides. Os cro­ mossomos assumem sua estrutura característica com braços curtos (p) e longos (q) durante o estágio de metáfase do ciclo celular.

488

A m eiose o c o rre apenas n as células g e rm in ativ as das gônadas. C om partilha certas características com a m itose, m as envolve duas etapas d istintas de divisão celular que reduzem o n ú m ero de c ro ­ m ossom os ao estado haploide. A lém disso, o co rre recom binação ativa que gera diversidade genética. D u ran te a p rim eira divisão ce­ lular, form am -se duas cro m á tid e s-irm ã s (2n —» 4 n) para cada par de crom ossom os, e o c o rre tro c a de D N A en tre os crom ossom os paternos e m aternos hom ólogos. Este processo envolve a form ação de quiasmas, estruturas que co rresp o n d em aos segm entos de DNA que trocam de posição entre os hom ólogos m atern o e p aterno (Fig. 61.3). G eralm ente há pelo m en o s u m crossover em cada braço do crom ossom o; a recom binação é m ais c o m u m n a m eiose fem inina que na m asculina. D epois, os crom ossom os segregam -se aleatoria­ m ente. C om o existem 23 crom ossom os, h á 223 (m ais de 8 m ilhões)

Esteroides

Fatores de crescim ento

C itocinas

Luz UV, estresse m ecânico

de co m b in açõ es possíveis de c ro ­ m ossom os. A segregação crom ossôm ica, ju n to com as trocas genéticas que o c o rre m d u ra n te o rearranjo, gera u m a e n o rm e d iv ersid ad e, e cada gam eta é geneticam ente único. O processo de re arra n jo e a segre­ gação in d e p e n d e n te d o s c ro m o s­ so m o s são a base das análises de ligações p o r m eio das quais se tenta c o rre la c io n a r a h e ra n ç a de certas regiões cro m o ssô m ic as (ou genes ligados) à presença de um a doença ou caráter genético (ver adiante). A pós a p rim eira divisão m eiótica, que pro d u z duas células-filhas (2n), as duas cro m átid es de cada cro m o sso m o se sep aram d u ra n te a segunda divisão m eiótica, g eran­ do qu atro gam etas haploides (ln ). Q u a n d o o esperm atozóide fertiliza o óvulo, os dois conjuntos haploides se com binam , restaurando, assim, o estado diploide (2n) no zigoto.

■ REGULAÇAO DA EXPRESSÃO GÊNICA Figura 61.2

C rom ossom os hom ólogos

S em crossover

C rom átides

Crossover

Crossover duplo

U

Sem rearranjo nos gam etas

Figura 61.3

R earranjo nos gam etas

R earranjo nos gam etas

C rossing-over e rearranjo genético. Durante a formação do quiasma, uma das duas cromátides-irmãs de um dos cromossomos forma um par com uma das cromátides do cromossomo homólogo. 0 rearranjo genético ocorre por meio de crossover e produz os segmentos recombinantes e não recombinantes dos cromossomos nos gametas. A segregação aleatória dos cromossomos materno e paterno, e o rearranjo contribuem para a diversidade genética e formam a base do conceito de ligação.

Os m ecanism os reguladores da ex­ pressão gênica têm papel crucial na função dos genes. A transcrição dos genes é c ontrolada p rincipalm ente p o r fatores de transcrição que se li­ gam às seqüências de DNA nas re­ giões reguladoras dos genes. C om o d isc u tire m o s adiante, as m utações dos fatores de tran scrição causam um núm ero significativo de doenças genéticas. A expressão gênica tam bém é influenciada p o r eventos epigenéticos (epigenética). M o­ dificações no DNA ou nas histonas p odem resultar em ativação ou silenciam ento da expressão gênica (Fig. 6 1 .4 ). D entre essas estão al­ terações transmissíveis, com o inativação do X e im pressão genômica, e alterações dinâm icas em resposta a influências do m eio ambiente, com o dieta, idade ou fárm acos. A epigenômica aborda as alterações epigenéticas ao longo de todo o genom a em um a célula ou organis­ mo. V árias doenças genéticas, com o a síndrom e de Prader-W illi (hipotonia neonatal, atraso de desenvolvim ento, obesidade, baixa es­ tatura e hipogonadism o) e osteodistrofia hereditária de A lbright (re­ sistência ao paratorm ônio, baixa estatura, braquidactilia, resistência a outros horm ônios em alguns subtipos), representam conseqüên­ cias de im pressão genôm ica. O correm m odificações adquiridas na m etilação do DNA d u ran te o desenvolvim ento e tais m odificações são encontradas em células cancerígenas, sendo provável que contri­ buam para o surgim ento e progressão do câncer. A m aioria dos es­ tudos da expressão gênica se concentrou nos elem entos reguladores do DNA dos genes que controlam a transcrição. No entanto, deve-se enfatizar que a expressão gênica exige um a série de etapas, com o o processam ento do mRNA, tradução de proteínas e m odificações pós-tradução, todas ativam ente reguladas (Fig. 61.2). O cam po da genôm ica fu n c io n a l é basead o no conceito de que a c om preensão das alterações o c o rrid a s n a expressão dos genes, sob diversas condições fisiológicas e patológicas, p e rm ite que se façam novas d escobertas acerca dos processos subjacentes. Ao re ­ velar d e te rm in a d o s p ad rõ es de expressão dos genes este co nheci­ m ento p ode ter relevância n o diag n ó stico e na terapêutica. O estu­ do em larga escala dos p a d rõ es de expressão, que se beneficia das tecnologias de m ic ro arra n jo (m icroarray) e arran jo em fragm entos (bead array) tam bém é c h am ad o de transcritômica po rq u e o co m ­ p lem ento do m R N A tra n sc rito pelo g enom a celular se d en o m in a transcritoma.

Princípios da Genética Humana

0 fluxo das informações genéticas. Diversos sinais extracelulares ativam cascatas de sinais intracelu­ lares que resultam em alteração na regulação da expressão gênica por meio da interação dos fatores de transcrição com as regiões reguladoras dos genes. A RNA-polimerase transcreve o DNA em RNA heterogêneo (hRNA), que é processado em mRNA com a excisão de seqüências intrônicas. O mRNA é traduzido em uma cadeia polipeptídica, formando uma proteína madura após ter sido submetida ao processamento pós-traducional. HAT, histona acetiltransferase; CBP, proteína de ligação ao CREB; CREB, proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMP cíclico; CRE, elemento de resposta ao AMP cíclico; CoA, coativador; TAF, fator associado ao TBP; GTF, fatores gerais de transcrição; TBP, proteína de ligação ao TATA; TATA, boxe TATA; RE, elemento de resposta; NH2, terminação amina; COOH, terminação carboxila.

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DNA metilado

Metilação da citosina

Metilação NHo

\

\ M odificações na histona

D N A não m etilado A ce tila çã o da histona

n

\

A cetilação Fosforilação M etilação NH,

Genética, Ambiente e Doenças 490

Figura 61.4

Modificações epigenéticas no DNA e nas histonas. A metilação de resíduos de citosina está associada a silenciamento de genes. A metilação de determinadas regiões genômicas é herdada (imprintintfi e está envolvida no silen­ ciamento de um dos dois cromossomos X no sexo feminino (inativação do X). Altera­ ções na metilação também podem ser adquiridas (p. ex., nas células cancerígenas). Modificações polivalentes pós-traducionais das histonas e de outras proteínas têm papel importante na alteração da estrutura da cromatina e, portanto, na transcrição.

As histonas podem ser modificadas de forma reversível nas suas extremidades aminoterminais, que se destacam da partícula nuclear do nucleossomo, por acetilação da lisina, fosforilação da serina, ou metilação dos resíduos de lisina e arginina. A acetilação das histonas por histonas acetilases (HATs), por exemplo, leva à liberação de cromatina e acessibilidade aos fatores de transcrição. Por outro lado, a desacetilação pelas histonas deacetilases (HDACs) resulta em compactação da estrutura da cromatina e em silenciamento da transcrição.

Estrutura dos genes

pressoras - interagem com os fatores de transcrição que se ligam ao DNA, gerando grandes com plexos reguladores. Tais complexos são controlados p o r num erosas vias de sinalização celular, com o a fos­ forilação, acetilação, sum oilação e ubiquitinação. N o final, os fatores de transcrição recrutados interagem com e estabilizam os com po­ nentes do com plexo de transcrição basal que se form a no local do boxe TATA e na região iniciadora. Esse com plexo contém m ais de 30 proteínas diferentes. A transcrição do gene ocorre quando a RNA-polim erase começa a sintetizar RNA a p a rtir do m olde de DNA. Um núm ero crescente das doenças genéticas identificadas envolve fatores de transcrição (Q uadro 61.2). Podem o co rrer m utações em todos os d om ínios de um gene (Fig. 61.5). Um a m utação de p o n to em um a região codificadora leva à substituição de u m am inoácido se o códon for alterado. Mutações de ponto que introduzem códons de parada p rem aturos resultam em um a proteína truncada. Deleções grandes podem afetar parte de ou todo o gene, enquanto pequenas deleções e inserções alteram a m a­ triz de leitura caso não contenham um m últiplo de três bases. Essas m utações da fase de leitura p ro d u z em u m a term inação carboxila com pletam ente diferente. M utações nas regiões reguladoras ou nos íntrons podem alterar a expressão ou o encadeam ento dos genes. A l­ guns exem plos são apresentados n a Figura 61.6.

G eralm ente, o produto de um gene é u m a proteína, m as tam bém pode ser um RNA não traduzido (p. ex., m icroRNA ). Os éxons são as regiões dos genes eventualm ente encadeadas para form ar o mRNA. Os íntrons consistem em regiões que ocupam o espaço entre os éxons e que são removidas do RNA precursor durante o processam ento do RNA. O locus do gene inclui ainda regiões necessárias ao controle de sua expressão (Fig. 61.2). O núm ero de seqüências de DNA e fatores que regulam a tra n s­ crição é m uito m aior do que se acreditava inicialm ente. A m aioria dos genes contém pelo m enos 15 a 20 elem entos reguladores separa­ dos nos prim eiros 300 pb a p a rtir do local do início da transcrição. Essa densa região prom otora m uitas vezes contém locais de ligação para fatores de transcrição onipresentes, com o a proteína de ligação acentuadora do boxe C A A T (C/EBP), a p ro teín a de ligação ao ele­ m ento de resposta ao AM P cíclico (CREB), o fator p ro m o tor seletivo 1 (SP-1) ou a proteína ativadora 1 (A P-1). A lguns fatores de tran scri­ ção m odulam a expressão gênica de acordo com o tipo celular. Por exemplo, as proteínas básicas hélice-alça-hélice (bH LH ) se ligam às E-boxes nos prom otores de genes m iogênicos, e o fator esteroidogênico 1 (SF-1) se liga a um local de reconhecim ento específico na região reguladora de vários genes de enzim as esteroidogênicas. Elem entos reguladores essenciais podem estar distantes do pro m o to r proximal. Os genes das globinas e im unoglobulinas, p o r exem plo, contêm re­ giões de controle de locus que estão a várias quilobases da p arte es­ trutural do gene. G rupos específicos de fatores de transcrição que se ligam a essas seqüências prom otoras e acentuadoras propiciam um código com binatório para a regulação da transcrição. Desse m odo, fatores relativamente onipresentes interagem com fatores m ais restri­ tos, perm itindo que cada gene seja expresso e regulado de form a sin­ gular, dependendo do estágio de desenvolvim ento, do tipo de célula e de num erosos estím ulos extracelulares. Os fatores de transcrição que se ligam ao DNA na verdade representam apenas o prim eiro n í­ vel de controle regulatório. O utras proteínas - coativadoras e corre-

■ CLONAGEM E SEQUENCIAMENTO DO DNA A descrição das técnicas de DNA recom binante, a m etodologia usada para a m anipulação, análise e caracterização de segm entos de DNA, estão além do escopo deste capítulo. Esses m étodos atualm ente são am plam ente usados em p ro ced im en to s de diagnóstico genético e molecular.

■ USO DE CAMUNDONGOS TRANSGÊNICOS COMO MODELOS DE DOENÇAS GENÉTICAS Vários organism os já foram am plam ente estudados com o m odelos genéticos, incluindo o M us musculus (cam undongo), Drosophila me-

-M arie-Tooth tipo IA (Cap. 384). A duplicação do gene PMP22 eleva o nível de expressão da proteína da m ielina periférica tipo 22, sendo este efeito de dose responsável pela neuropatia Classe do fator de desm ielinizante. A expressão do gene especí­ Exemplo Doença associada transcrição fico do crom ossom o Y, SRY, em m ulheres XX Receptor do Insensibilidade total ou parcial ao androgênio Receptores nucleares m ostra que o SRY é suficiente para induzir à (mutações recessivas de sentido errôneo) androgênio form ação de testículos, achado que confirm a Atrofia muscular espinobulbar (expansão da o papel patogênico das translocações do SRY repetição CAG) para o crom ossom o X em m ulheres XX com WT1 Síndrome WAGR: tumor de Wilms, aniridia, Proteínas em dedos de zinco reversão sexual. A doença de H u ntington é malformações geniturinárias e deficiência um a doença autossôm ica dom inante causada mental pela expansão da repetição do trinucleotídio MITF Síndrome de Waardenburg tipo 2A Hélice-alça-hélice básica CAG, que codifica um segm ento de poliglutam ina. Um a deleção guiada do gene da doença IPF1 Diabetes melito tipo 4 com início na Homeobox maturidade (mutação heterozigota/ de H u n tin g to n (H D ) não resulta em doença haploinsuficiência) Agenesia pancreática neurológica. Já a expressão transgênica do (mutação homozigota) gene inteiro ou do prim eiro éxon, contendo Retinite pigmentosa autossômica dominante Zíper de leucina da a seqüência que codifica a repetição expandi­ Zíper de leucina retina (NRL) da da poliglutam ina, é suficiente para causar m uitas m anifestações de doença neurológica, SRY Proteínas do grupo de alta Reversão sexual indicando um a propriedade de ganho de fun­ mobilidade (HMG) ção da p roteína expandida que contém p oli­ Diabetes melito tipos 1 ,3 e 5 com início na Forkhead HNF4a, HNFIot, glutam ina. As estratégias transgênicas tam bém maturidade HNF1|3 podem ser usadas com o precursoras da terapia Síndrome de Waardenburg tipos 1 e 3 PAX3 Boxe pareado gênica. A expressão da distrofina, a proteína TBX5 Síndrome de Holt-Oram (anomalias no T-box ausente na distrofia m uscular de D uchenne, polegar, defeitos nos septos atrial ou corrigiu parcialm ente a doença em um m odelo ventricular, focomelia) m u rin o desta patologia. A expressão dirigida Síndrome de Li-Fraumeni, outros cânceres P53 Proteínas de controle do de oncogenes tem sido valiosa para estudar os ciclo celular m ecanism os das neoplasias e gerar linhagens Síndrome de Rubinstein-Taybi Proteína de ligação Coativadores celulares im ortais. Por exemplo, a expressão do ao CREB (CBP) antígeno T grande do vírus símio 40 (SV40) na Ataxia espinocerebelar 17 (expansão de Proteína de ligação Fatores gerais de direção do p rom otor da insulina induz à for­ ao TATA (TBP) transcrição CAG) m ação de tum ores das células da ilhota. VHL Síndrome van Hippel-Lindau (carcinoma de Fator de alongamento da Os m odelos nocaute e knock-in de genes células renais, feocromocitoma, tumores transcrição se utilizam da possibilidade de substituir um pancreáticos, hemangioblastomas) segm ento de D N A p o r o u tro idêntico (ou Herança autossômica dominante, inativação hom ólogo), ou quase idêntico, p o r rearranjo, somática do segundo alelo (modelo de dois o que perm ite integrar deleções que inibem eventos) o gene (nocaute) ou m utações selecionadas (knock-in) no gene escolhido. M uitos dos re­ CBFA2 Trombocitopenia familiar com propensão à Runt leucemia mieloide aguda feridos nocautes não têm fenótipo aparente, seja em razão das funções redundantes de o u ­ PML— RAR Leucemia promielocítica aguda Proteínas quiméricas tros genes, seja porque o fenótipo é sutil. Por Translocação t(15;17)(q22;q11.2-q12) formadas por translocações exemplo, a deleção do gene H prt da hipoxantiNota: CREB, proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMP cíclico; HNF, fator nuclear dos hepatócitos; PML, leucemia na fosforribosiltransferase (HPRT) não induz promielocítica; RAR, receptor do ácido retinoico; SRY, região Y determinante do sexo; VHL, Von Hippel-Lindau. os sinais típicos da síndrom e de Lesch-Nyhan em cam undongos porque esses anim ais co n ­ tam com a a d en in a fosforribosiltransferase lanogaster (m osca-das-frutas), Caenorhabditis elegans (nem atódeo), (APRT) na via de resgate das purinas. A deleção do gene (Rb) do Saccharomyces cerevisiae (ferm ento biológico) e Escherichia coli (bac­ retinoblastom a, que codifica a p roteína p l0 5 não causa retinoblastéria do colo). A possibilidade de usar esses organism os, tão d istan ­ tom a nem outros tum ores que caracterizam a síndrom e hum ana. No tes na escala da evolução, com o m odelos genéticos relevantes para entanto, os cam undongos com deleção com binatória de várias p ro ­ a fisiologia hum ana, reflete a su rp reen d en te conservação das vias teínas relacionadas com o Rb exibem características sem elhantes às genéticas e da função dos genes. Os m odelos de cam undongos transobservadas na doença hum ana. Tais exem plos ressaltam o fato de que gênicos têm sido especialm ente valiosos, pois m uitos genes m urinos as funções dos genes e suas interações com a constituição genética e hum anos exibem estrutura e função sem elhantes, e a m anipulação bem com o com o am biente não são necessariam ente idênticas em ca­ do genom a do cam undongo é relativam ente sim ples em com paração m undongos e seres hum anos. Em contrapartida, a deleção de m uitos com a de outras espécies de m am íferos. genes propicia um m odelo notavelm ente fiel de doenças hum anas. Em cam undongos, as estratégias transgênicas podem ser divi­ Além de elucidar a fisiopatologia, esses m odelos facilitam o desen­ didas em duas categorias principais: ( 1) expressão de um gene por volvim ento de terapias genéticas e farm acológicas. inserção aleatória no genom a e (2) deleção ou m utagênese orientada Existem m uitas variações de tais técnicas básicas que perm item de um gene p or rearranjo hom ólogo com o gene endógeno nativo a expressão ou a deleção de genes em tipos celulares específicos em (nocaute, knock-in) (Q uadro 61.3). diferentes etapas do desenvolvim ento ou em níveis variados. A tec­ A expressão transgênica de genes pode ser útil no estudo de d oen­ nologia transgênica surgiu com o um a estratégia poderosa para a de­ ças sensíveis à dose dos genes. A superexpressão de PMP22, por exem ­ finição dos efeitos fisiológicos da deleção ou superexpressão de um plo, sim ula um a duplicação com um desse gene na doença de CharcotQUADRO 6 1 .2 Exemplos selecionados de doenças causadas por m utações e rearranjos nas classes dos fatores de transcrição

Princípios da Genética Humana 491

r m apas físicos e (3) determ in ação da seqüência com pleta do DNA hum ano. a ♦ A lgum as analogias ajudam a dar um a ♦ ideia da abrangência do PG H. Os 23 pares de crom ossom os hum anos codi­ ficam cerca de 23.000 a 30.000 genes. O Intron 1 Poli A P rom otor 5'U TR Intron 2 com prim ento total do DNA é de cerca de 3 bilhões de pb - quase 1.000 vezes m aior do que o genom a da E. coli. Se a seqüência do DNA hum an o fosse im ­ pressa, ocuparia cerca de 120 volum es do M edicina interna de Harrison. A id en tific aç ã o dos cerca de 10 m ilhões de SNPs que se estim a existi­ 10 kb 2 0 kb - 1 0 kb 0 kb 30 kb 40 kb 50 kb 60 kb rem n o genom a hu m an o gerou u m ca­ tálogo de v ariantes genéticas com uns A grupam ento de genes da p-globina que o c o rre m em seres h u m a n o s de Figura 61.5 As mutações de ponto que causam a p-talassemia são um exemplo de heterogeneidade aléetnias d istin ta s (Fig. 61.7). Os SNPs lica. 0 gene da p-globina está localizado no grupamento dos genes da globina. As mutações de ponto podem ocorrer m u ito p ró x im o s são h e rd a d o s em no promotor, no local CAP, na região 5' não traduzida, no códon de iniciação, em qualquer um dos três éxons, nos íntrons co n ju n to , isto é, estão ligados, sendo ou no sinal de poliadenilação. Muitas mutações têm sentido errôneo ou não têm sentido algum, enquanto outras causam d e n o m in a d o s haplótipos, vin d o daí o defeitos no encadeamento do RNA. A figura não mostra as mutações por deleção do gene da p-globina ou deleções term o H apM ap (Fig. 61.8), que d e s­ maiores no locus da globina que também podem causar talassemia. T , Mutações no promotor; *, local CAP; •, 5'UTR; E, creve a natureza e a localização desses Códon de iniciação; ♦, Defeito no processamento do RNA; + , Mutações de sentido errôneo ou sem sentido; Sinal poli-A. haplótipos de SNP e com o estão d istri­ buídos entre os indivíduos bem com o nas populações. As inform ações c onti­ gene, além de fornecer m odelos genéticos únicos para explorar a fi­ das no H apM ap têm facilitado m uito os estudos em larga escala do siopatologia ou testar tratam entos. Além dos m odelos transgênicos genom a concebidos p ara esclarecer as com plexas interações entre em animais, as m utações espontâneas que ocorrem em cam undongos m últiplos genes e os fatores am bientais nos distúrbios m ultifatoriais e outras espécies continuam a proporcionar descobertas fundam en­ (ver adiante). Além disso, as análises dos haplótipos serão úteis p ara tais sobre as doenças hum anas. Existe um banco de dados, continua­ avaliar as variações nas respostas aos m edicam entos (farmacogenôm ente atualizado, que contém um com pêndio de m odelos anim ais mica) e aos fatores am bientais, assim com o p ara prever a p redispo­ naturais e transgênicos (Q uadro 61.1). sição às doenças.

Genética, Ambiente e Doenças

■ IMPLICAÇÕES DO PROJETO GENOMA HUMANO

A seqüência do DNA humano

O PG H foi iniciado em m eados da década de 1980 com o um esfor­ ço am bicioso para caracterizar o genom a hum ano, culm inando no sequenciam ento com pleto do DNA. Inicialm ente, os principais ob­ jetivos eram (1) criação de m apas genéticos, (2) desenvolvim ento de

A seqüência com pleta de cada crom ossom o fornece o m apa físico de m aior resolução. O principal objetivo do PG H era obter a seqüência do DNA para todo o genom a h u m an o assim com o dos organism os usados como m odelos. C onquanto a ideia de d eterm inar a seqüência com pleta do genom a hum an o p u d e sse p a re c e r a sso m b ro sa há alguns anos, os avanços téc­ Tipo selvagem Tipo selvagem nico s n o se q u e n ciam e n to do DNA GCA CTC CTA TCG CAC GCT CGG GAG AT»ft T G C D N A e na bioinform ática p e r­ AA ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ m itiram que o delineam ento da seqüência fosse concluído em Mutação silenciosa ju n h o de 2000 - bem antes da DNA GCA CTC CTA TCG CAC GCT CG GAG GGC GAA AAT GAG AGC m eta inicial prevista para 2003. aa Mutação de ponto heterozigota Em 2003, foram d eterm inadas seqüências com alta qualidade wmmmwÊmm Mutação de sentido errôneo de referência que preencheram D N A GCA CTC CTA TCG CAC GCT C G GAG GGC GAA AAT GAG AGC a lg u m a s lac u n as b em com o aa re d u z ira m as a m b ig ü id ad e s restantes, e, em m aio de 2006, Mutação sem sentido o PG H anunciou o sequencia­ D NA GCA CTC CTA TCG CAC GCT Mutação de ponto homozigota m en to com pleto do DNA para aa os ú ltim o s crom ossom os h u ­ ■ iih L i h h í h m anos. O projeto genom a pes­ Deleção de 1 pb com alteração na fase de leitura soal [Personal G enom e Project D NA GCA CTC CTA CGC ACG CTC GGG AGG GCG AAA ATG AGA (PG P)], lançado em 2006, tem aa ■■■■ com o objetivo obter o sequen­ ciam ento com pleto do genom a de diversos indivíduos e associá-los a inform ações físicas e Figura 61.6 A. Exemplos de mutações. A fita codificadora é apresentada junto com a seqüência de aminoácido codificada. de saúde para m elhor com preB. Cromatogramas de análises de seqüências após a amplificação do DNA genômico pela reação em cadeia da polimerase.

mmmmmmmmmmmmm

mmmmmmmmmmmmm mmmmmmmmmm m mm mmmm&

492 1

QUADRO 61.3

Animais geneticamente modificados

|~ Descrição mais usada Transgênico

Princípio técnico

Observações

Injeção pronuclear do transgene

Usado comumente

j

DNA genômico ou fragmentos de cDNA Integração aleatória do transgene Número variável de cópias do transgene Expressão variável para cada fundador individual Modelos com ganho de função causado por hiperexpressão com o uso de promotores específicos para os tecidos Modelos com perda de função com transgenes antissenso ou dominantes negativos É possível criar uma expressão induzida (tetraciclina, ecdisona) Aplicável a diversas espécies Nocaute (orientado)

Usado predominantemente em camundongos (tecnologia cre/lox, p. ex.)

Substituição de um gene funcional por outro inativo por rearranjo homólogo em células-tronco embrionárias

Possível o nocaute em tecidos específicos Possível a ausência de fenótipo em razão de redundância

Introdução no gene de mutações sutis pela substituição do gene endógeno por outro com mutação específica. Rearranjo homólogo em células-tronco embrionárias

Usado predominantemente em camundongos

Genética direta

Mutações criadas aleatoriamente pela ENU (A/-etil-A/-nitroureia)

Seleção de fenótipo seguida de caracterização genética

Linhagens congênitas

Acasalamento da linhagem isogênica do doador, com o fenótipo da doença, com a linhagem isogênica do receptor, para definir a região genômica responsável pela doença

Útil para mapear os genes causadores de doenças

Clonagem

Introdução de núcleos em ovos enucleados (transferência nuclear)

Êxito obtido com diversas espécies de mamíferos, tais como ovelhas (Dolly), camundongos, vacas e macacos

Knock-in (orientado)

Pode ser usado de forma precisa como modelo de doenças humanas

Útil à identificação de novos genes

Clonagem de indivíduos geneticamente idênticos Pode afetar a longevidade Preocupações éticas

Questões éticas O PG H traz implícito o conceito segundo o qual a identificação dos genes patogênicos pode ajudar no diagnóstico, tratam ento e preven­ ção de doenças. Adm ite-se que a m aioria dos indivíduos traga consi­ go diversas m utações gênicas recessivas graves. No entanto, a p a rtir

do sequenciam ento com pleto do genom a hum ano, da determ inação de efeitos genéticos associados a doenças e dos estudos sobre as va­ riações genéticas, surgiram várias novas questões com implicações para os indivíduos e para a hum anidade. As controvérsias em torno da clonagem de m am íferos e da criação de clones de células-tronco de em briões hum anos e a criação de organism os sintéticos ressaltam a im portância de tais questões. Além disso, as inform ações obtidas com as experiências genéticas podem ter efeitos bastante diferentes, dependendo da disponibilidade de estratégias que perm itam m o d i­ ficar a evolução da doença. Por exem plo, a identificação das m u ta ­ ções responsáveis pela neoplasia e n d ó crin a m últipla (NEM ) tipo 2 ou hem ocrom atose p erm ite que se façam intervenções específicas em fam iliares acom etidos. Por o u tro lado, até o m om ento, a iden­ tificação dos genes responsáveis pelas doenças de A lzheim er e de H untington não alterou o tratam e n to nem a evolução. C ontudo, o progresso nesta área é im previsível, com o ressalta o achado de que os bloqueadores dos receptores da angiotensina II po d em retardar a evolução da doença na síndrom e de M arfan. Os resultados de testes genéticos podem gerar ansiedade nos indivíduos afetados e em seus familiares, havendo ainda a possibilidade de produzirem discrim ina­ ção. A m aioria das doenças genéticas provavelm ente ficará em um a categoria interm ediária, n a qual a oportunidade de prevenção ou tra ­ tam ento é significativa, porém lim itada (Cap. 63). Por essas razões, o em preendim ento científico do PG H foi acom panhado de esforços para estudar as im plicações éticas, sociais e legais à m edida que novas questões iam surgindo. A lei deno m in ad a G enetic In fo rm atio n N ondiscrim inatin Act (GINA), aprovada em 2008, visa proteger indivíduos contra o uso

Princípios da Genética Humana

ensão da fisio(pato)logia hum ana. D iversas evoluções tecnológicas no sequenciam ento do DNA tendem a reduzir em breve os custos relacionados com a obtenção do sequenciam ento com pleto do ge­ nom a hum ano para algo próxim o de mil dólares. Além do hum ano, os genom as com pletos de m uitos organism os foram total ( - 1.000) ou parcialm ente (-5.500) sequenciados [G enom es O nline D ataba­ se (GOLD); Q uadro 61.1]. Entre esses organism os, há eucarióticos, com o o hom em e o cam undongo; 5. cerevisiae, C. elegans e D. melanogaster; bactérias (p. ex., E. coli) e arqueobactérias, vírus, organelas (m itocôndrias, cloroplastos) e plantas (p. ex., Arabidopsis thaliana). Esta inform ação, junto com os avanços tecnológicos e o refinam ento na bioinform ática com putadorizada, levou à transição acelerada dos estudos de genes isolados p ara estudos de todo o genom a. A tualm en­ te, o PGH cam inha na direção de (1) com parar genom as com pletos (genômica comparativa); (2) realizar o estudo em larga escala da ex­ pressão dos RNAs (genômica funcional) e das proteínas (proteômica) com o objetivo de detectar diferenças nos diversos tecidos, na saúde e na doença; (3) caracterizar as variações entre indivíduos, estabele­ cendo um catálogo das variações de seqüências e dos SNPs (projeto H apM ap) e Projeto G enom a Pessoal; e (4) identificar os genes que tenham papéis fundam entais no desenvolvim ento dos distúrbios poligênicos e multifatoriais.

493

Genes conhecidos (1.260)

CO C\i cvj Q_

TC\i (M Q.

co T— CM Q_

TrCM CL

CM

co LO T-

Q.

Q_

CO CM

CM T-

Q. Q.

Q- Q.

CO CM

CM

CO

CJ

CT

CT

Cromossomo 7

116,98 M b

116,94 Mb

116,90 Mb

■200 K b • Gene C F T R

- r t-

- n tr r r^ t—

+-

20 Kb

II III II II

SNPs

I

Genética, Ambiente e Doenças

| Intrônico I Local de encadeam ento

llll |

I III III I R egião co d ificadora sinônim a R egião co d ificadora não sinônim a

Figura 61.7 0 cromossomo 7 é mostrado com a densidade dos polimor­ fismos dos nucleotídios isolados (SNP) e genes acima. Abaixo, é apresentada uma região com 200 kb em 7q31.2 contendo o gene CFTR, que contém 27 éxons.

R earranjo M últiplas gerações

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

SNP H aplótipo 1 H aplótipo 2 H aplótipo 3 H aplótipo 4

G G T C A G A T C A G C A G C T

H aplótipo 5

A A G T C A| A T C A C T C A A G

H aplótipo SNP

6

m arcado

Figura 61.8 Os haplótipos originam-se de recombinações ocorridas em múltiplas gerações. Ao longo do tempo, surgem distintos haplótipos. Com fre­ quência, é possível caracterizar esses blocos de haplótipos a partir da genotipagem de determinadas seqüências marcadoras (etiquetas ou tags) de polimorfismos de nucleotídio único (SNPs), uma abordagem que atualmente facilita a realização de estudos de associação genômica ampla (GWAS).

4 94

II II I II III llll

R egião co d ifica d o ra com m udança na fase de leitura

Foram encontradas mais de 1.790 mutações neste gene em pacientes portadores de fibrose cística. Uma região com 20 kb que contém os éxons 4 a 9 é apresentada e amplificada com o objetivo de ilustrar os SNPs nessa região.

indevido de inform ações genéticas para avaliação de seguradoras de saúde e para adm issão para trabalho. O im pacto dos exames genéti­ cos nos custos da atenção à saúde ainda não foi esclarecido. É prová­ vel que varie em função das doenças e da disponibilidade de m edidas terapêuticas efetivas. Um problem a relevante é a propaganda de exa­ m es genéticos feita diretam ente aos consum idores pelas com panhias comerciais. Esses exames não foram validados e há m uitas questões acerca de ausência de m arcos reguladores, acurácia e confiabilidade das inform ações genéticas, disponibilidade de consultas com espe­ cialistas e utilização desses resultados. M uitas questões levantadas pelo PG H são, em princípio, fam i­ liares aos médicos. Sabe-se, p o r exem plo, que um paciente assinto­ m ático com aum ento do colesterol-lipoproteína de baixa densidade (LDL), hipertensão arterial ou histó ria fam iliar relevante de infarto do m iocárdio precoce corre um risco m aior de doença arterial coro­ nariana (DAC). Nesses casos, há um evidente benefício na identifi­ cação dos fatores de risco com intervenções apropriadas. De m odo sem elhante, m uitos pacientes com fenilcetonúria, fibrose cística ou anem ia falciforme podem ser identificados precocem ente com o p o r­ tadores de um a doença genética. Tais precedentes podem ser úteis para adaptar as políticas relacionadas com inform ações genéticas, e é provável que políticas análogas, baseadas no genótipo ou em o u ­ tros m arcadores de predisposição genética, sejam aplicadas a várias outras doenças. Um aspecto desconcertante, relacionado com a rápi­ da expansão das inform ações, é que a capacidade de tom ar decisões

clínicas m ostra-se m uitas vezes atrasada em relação às descobertas genéticas acerca dos m ecanism os das doenças. Por exem plo, q u a n ­ do são descritos genes que predispõem ao câncer de m am a, com o o BRCA1, este fato gera um enorm e interesse público quanto ao p o ­ tencial de prever a doença, m as ainda serão necessários m uitos anos de pesquisas clínicas para que possam ser estritam ente estabelecidas correlações entre o genótipo e o fenótipo. A inda são necessárias m uitas inform ações sobre os princípios básicos da genética para que se possa orientar as decisões sobre con­ sentim ento inform ado, participação em pesquisas ou tratam ento de doença genética que afete um indivíduo ou sua família. A natureza abrangente da genética n a m edicina to rn a essencial que m édicos e dem ais profissionais de saúde se inform em m elhor sobre a genética para que sejam capazes de aconselhar e orientar os pacientes junto com geneticistas qualificados (Cap. 63). Por isso, a aplicação de estra­ tégias de triagem e prevenção exigirá esforços intensivos para infor­ m ar m édicos e pacientes e m udanças no financiam ento do sistem a de saúde com legislação protetora dos direitos dos pacientes.

Genômica e saúde global A genôm ica pode contribuir para a saúde global ao p roporcionar m e ­ lhor entendim ento de patógenos e diagnósticos, e ao contribuir para o desenvolvim ento de fármacos. Contudo, há preocupações quanto à possibilidade de surgir um a “divisão genôm ica” em razão dos custos associados a esses desenvolvim entos e da incerteza se tais avanços serão acessíveis às populações de países em desenvolvim ento. A O r­ ganização M undial da Saúde resum iu as questões vigentes e as iniquidades relacionadas com a m edicina genôm ica em um docum ento detalhado denom inado Genomics and World Health.

■ TRANSMISSÃO DE DOENÇAS GENÉTICAS Origens e tipos de mutações

Frequência das mutações

C om o visto antes, as m utações são um a causa im portante de diversidade genética assim com o de doenças. Em seres hum anos, é difícil avaliar a frequência das m utações, pois várias delas são silenciosas, e os testes disponíveis m uitas vezes não conseguem detectar as alterações fenotípicas. As taxas de m utação variam em genes diferentes, m as estim a-se que ocorram à razão aproxim ada de 10 10/pb p o r divisão celular. As taxas de m utação em células germ inativas (m as não em células som áticas) são relevantes para a transm issão de doenças genéticas. C om o a população de ovó­ citos surge precocem ente no desenvolvim ento, são necessárias ape­ nas 20 divisões celulares para com pletar a ovogênese, enquanto a esperm atogênese requer 30 divisões até a época da puberdade e 20 divisões celulares a cada ano subsequente. Assim, as chances de su r­ gim ento de novas m utações de ponto são m uito m aiores na linhagem germ inativa m asculina do que na fem inina, que tem m aiores taxas de aneuploidia (Cap. 62). Por isso, a incidência de novas m utações de ponto nas esperm atogônias aum enta com a idade paterna (p. ex., acondroplasia, síndrom e de M arfan, neurofibrom atose). Estim a-se que um a cada dez esperm atozoides co ntenha um a m utação nova deletéria. As taxas de m utações novas são m ais facilm ente calculadas para as doenças autossôm icas dom inantes ou ligadas ao X, sendo de cerca de 10 5 a 10 6/locus p o r geração. C om o a m aioria das doenças m onogênicas é relativam ente rara, as m utações novas são resp o n ­ sáveis p or um a parcela significativa dos casos, o que é im portante para o aconselham ento genético, u m a vez que o fato de u m a m utação nova ter sido transm itida ao indivíduo acom etido não significa ne­ cessariam ente que os pais desse paciente possam transm itir a doença p ara outros filhos. Há u m a exceção quando a m utação nova ocorre no início do desenvolvim ento da linhagem germ inativa, o que leva ao mosaicismo gonadal.

Princípios da Genética Humana

Define-se com o mutação qualquer alteração na seqüência prim ária de nucleotídios do DNA independentem ente de suas conseqüências funcionais. Algum as m utações são letais, outras m enos nocivas, e a l­ gum as conferem um a vantagem evolutiva. As m utações que ocorrem nas células germ inativas (esperm atozoides ou ovócitos) são tran sm i­ tidas à prole. De o utro m odo, as m utações p odem o correr durante a em briogênese ou em tecidos som áticos. As que ocorrem durante a em briogênese levam ao mosaicismo, situação na qual os tecidos são form ados p or células com constituições genéticas diferentes. Se houver m osaicism o nas células germ inativas, é possível o correr a transm issão da m utação p ara apenas parte da prole, o que dificulta o estudo do padrão de herança. M utações som áticas que não afetam a sobrevida das células algum as vezes são detectadas em razão de efei­ tos fenotípicos variáveis nos tecidos (p. ex., as lesões pigm entadas na síndrom e de M cCune-A lbright). As m utações som áticas que facili­ tam a proliferação celular estão associadas a neoplasias. Os eventos epigenéticos (alterações hereditárias que não envolvem m udanças na seqüência dos genes, com o as alterações na m etilação do DNA) p o ­ dem influenciar a expressão dos genes ou facilitar danos ao genoma. Com exceção das repetições de trincas de nucleotídios, que podem se expandir (ver adiante), as m utações costum am ser estáveis. As m utações são estru tu ralm en te diversas - p o d em envolver o genom a inteiro, com o na triploidia (um conjunto extra de crom os­ som os), ou alterações num éricas ou estru tu rais grosseiras em c ro ­ m ossom os ou genes individuais (Cap. 62). G randes deleções podem afetar parte ou a totalidade de um gene. Se houver o envolvim ento de vários genes, p oderá o c o rre r um a síndrom e de genes contíguos. O crossover desigual entre genes hom ólogos p ode levar a m utações com fusão de genes, com o ilustrado pelo daltonism o (Cap. 28). As m utações de um único nucleotídio denom inam -se mutações de p o n ­ to. As substituições são cham adas transições quando u m a base purina é substituída p or o u tra p u rin a (A <-> G) ou um a p irim id in a p o r outra pirim idina (C T). As m udanças de p u rin a p ara pirim idina ou vice-versa são cham adas transversões. Se a m udança d a seqüência do DNA ocorrer em um a região codificadora e alterar um am inoá-

cido, será cham ada de m utação de sentido errôneo. De acordo com as conseqüências funcionais de um a m utação de sentido errôneo, as substituições de am inoácidos em regiões diferentes da proteína acar­ retam fenótipos distintos. Os polim orfism os são variações da seqüên­ cia que ocorrem com frequência m ín im a de 1%. Em geral, não p ro ­ duzem um fenótipo perceptível. Frequentem ente são substituições de um único par de bases que não alteram a seqüência codificadora da pro teín a em razão da natu reza degenerada do código genético (polim orfism o sinônim o), em bora seja possível que algum as alterem a estabilidade do m RNA, a tradução ou a seqüência de am inoácidos (polim orfism o não sinônim o) (Fig. 61.7). Esses tipos de substituição de bases são e n contrados com frequência d u ra n te testes genéticos, devendo ser distinguidos das m utações verdadeiras, que alteram a expressão ou função das proteínas. Pequenas deleções ou inserções de nucleotídios deslocam a fase de leitura dos códons (m udança da fase de leitura). M ais com um ente, tais m utações resultam em um segm ento de p roteína an o rm al de com prim ento variável antes que a transcrição term in e em u m cód o n de p arad a (m utação sem sen­ tido) (Fig. 61.6). M utações em íntrons o u em junções de éxons p o ­ dem d e stru ir ou criar locais doadores ou aceptores de em endas. As seqüências reguladoras dos genes tam bém p o d em sofrer m utação, reduzindo a transcrição do gene.

Crossover desigual N orm alm ente, o rearranjo do DNA nas células germ inativas ocorre com notável fidelidade, m antendo os locais juncionais exatos para as seqüências de DNA trocadas (Fig. 61.3). No entanto, erros de paream ento de seqüências hom ólogas acarretam um crossover desigual com duplicação do gene em um crom osso­ m o e deleção do gene no outro. G rande p arte das deleções do gene do h o rm ônio de crescim ento (GH ), po r exem plo, envolve crossover desigual (Cap. 339). O gene GH p ertence a um grande grupam ento gênico que inclui um gene variante do G H bem com o vários genes da som atom am otropina coriônica estruturalm ente relacionados e pseudogenes (parentes altam ente hom ólogos, m as funcionalm ente inati­ vos de um gene norm al). C om o esses grupam entos gênicos contêm várias seqüências hom ólogas de D NA dispostas em tandem , são mais propensos a sofrer rearranjo e, p o r conseguinte, duplicação ou dele­ ção de genes. Já a duplicação do gene PM P22 p o r crossover desigual

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Genética, Ambiente e Doenças

resulta em m aior dose do gene e na doença de Charcot-M arie-Tooth tipo IA. O crossover desigual com a deleção do PMP22 resulta em um a neuropatia distinta, cham ada propensão hereditária à paralisia por pressão (Cap. 384). O aldosteronism o remediável com glicocorticoides (GRA) é cau­ sado por um rearranjo dos genes da aldosterona sintase (CYP11B2) e da esteroide lip -h id ro x ila se (CYP11B1), norm alm ente dispostos em tandem no crom ossom o 8q. Esses dois genes são 95% idênticos, o que predispõe à duplicação e deleção p o r crossover desigual. O produto gênico rearranjado contém as regiões reguladoras da lip -h id ro x ila se fundidas com a seqüência codificadora da aldosterona sintase, fa­ zendo com que esta enzim a se expresse na zona fasciculada da su­ prarrenal, que depende de horm ônio adrenocorticotrófico (ACTH), e resultando em produção excessiva de m ineralocorticoides e hiper­ tensão arterial (Cap. 342). A conversão gênica, um a troca não recíproca de inform ação genética hom óloga, provavelm ente é m ais com um do que se acre­ ditava. Na genética hum ana, a conversão gênica foi usada para ex­ plicar a substituição da parte interna de um gene p o r um segm ento hom ólogo copiado de outro alelo ou locus. Essas alterações genéti­ cas podem ter desde apenas alguns até m ilhares de nucleotídios. A conversão gênica perm ite que trechos curtos de dois crom ossom os sejam idênticos, m esm o quando essas seqüências são diferentes nos pais. U m a conseqüência prática de tal fenôm eno é que podem ocor­ rer substituições de nucleotídios d urante a conversão gênica entre genes relacionados, o que m uitas vezes altera a função do gene. Em algum as doenças, a conversão gênica envolve m uitas vezes um a troca intergênica de DNA entre um gene e um pseudogene relacionado. Por exemplo, o gene da 21-hidroxilase (CYP21A2) é adjacente a um pseudogene não funcional (CYP21A1P). M uitas das substituições de nucleotídios encontradas no gene CYP21A2 em pacientes com h i­ perplasia suprarrenal congênita são iguais a seqüências presentes no CYP21A1P, sugerindo que a conversão gênica seja um m ecanism o de mutagênese. Tam bém é possível que a conversão gênica m itótica seja o m ecanism o do m osaicism o reversível, em que um a m utação here­ ditária é corrigida em algum as células. Por exemplo, alguns pacientes com epiderm ólise bolhosa atrófica generalizada benigna autossô­ m ica recessiva adquiriram m utações reversas em um dos dois alelos COL17A1 m utados e apresentam áreas da pele clinicam ente norm ais.

Inserções e deleções Em bora m uitos casos de deleções e inserções decorram de crossover desigual, tam bém há evidências de duplicação, inversão ou deleção internas de seqüências de DNA. O fato de que algum as inserções ou deleções ocorrem com frequência, e de form a independente, sugere que determ inadas regiões dentro da seqüência do DNA predisponham a esses erros. Por exemplo, algum as regiões do gene D M D parecem m ais propensas a deleções. A lgum as regiões dentro do genom a hum ano são pontos ativos de rearranjo e levam a variações no núm ero de cópias (CNVs). Erros no reparo do DNA As mutações som áticas causadas p or defeitos no reparo do DNA se acum ulam à m edida que as células som áticas se dividem. Esse tipo de m utação é especialm ente im portante nas do en ­ ças neoplásicas (Cap. 84). Vários distúrbios genéticos envolvendo enzim as de reparo do DNA ressaltam sua im portância. Os pacientes com xeroderm a pigm entoso são portadores de defeitos no reconhe­ cim ento de danos ao DNA ou nas vias de excisão e reparo de nucle­ otídios (Cap. 87). A pele exposta torna-se seca, pigm entada e extre­ m am ente sensível aos efeitos m utagênicos da radiação ultravioleta. Foram descritos m ais de 10 genes distintos causadores de diferentes form as de xeroderm a pigm entoso, achado compatível com a classifi­ cação m ais antiga da doença em diferentes grupos com plem entares em que a função norm al é resgatada pela fusão de células derivadas de duas form as diferentes de xeroderm a pigm entoso. A ataxia-telangiectasia induz grandes lesões telangiectásicas na face, ataxia cerebelar, defeitos im unológicos e hipersensibilidade à radiação ionizante (Cap. 373). A descoberta do gene m utante na ataxia-telangiectasia (ATM ) revelou que ele é hom ólogo dos genes

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envolvidos no reparo do DNA e no controle dos pontos de checagem do ciclo celular. M utações do gene A T M induzem o surgim ento de defeitos na m eiose e aum entam a sensibilidade a danos causados pela radiação ionizante. A anem ia de Fanconi tam bém está associada a aum ento no risco de m últiplas anorm alidades genéticas adquiridas. C aracteriza-se p o r diversas anom alias congênitas e forte predispo­ sição à anem ia aplásica bem como à leucem ia m ieloide aguda (Cap. 109). As células desses pacientes são suscetíveis a quebras crom ossôm icas causadas p or defeitos no rearranjo genético. Foram identifi­ cados pelo m enos oito grupos com plem entares distintos, tendo sido m apeados ou clonados vários loci e genes associados à anem ia de Fanconi. O CCSPH (síndrom e de Lynch) caracteriza-se pela presen­ ça de câncer de colo com transm issão autossôm ica dom inante com apresentação precoce (m enos de 50 anos), predisposição a lesões na porção proxim al do intestino grosso e associação a outras doenças m alignas, com o câncer de útero e de ovário. O CCSPH é p redom i­ nantem ente causado p or m utações contidas em qualquer um dos genes de reparo do m alpaream ento (M M R), com o MutS hom ólogo 2 (M SH2), MutL hom ólogos 1 e 6 (MLH1 e M LH 6), MSH6, PMS1 e PMS2 (Cap. 91). Essas proteínas participam da detecção dos erros de paream ento de nucleotídios e do reconhecim ento de repetições de trinucleotídios em fitas deslocadas. As m utações germ inativas desses genes acarretam a instabilidade dos m icrossatélites e um a taxa ele­ vada de m utação em cânceres do colo. Estão sendo usados testes de triagem genética em famílias consideradas de alto risco (Cap. 63). A identificação do CCSPH perm ite a triagem precoce com colonosco­ pia e im plem entação de estratégias preventivas com anti-inflam atórios não esteroides. Seqüências CpG e dipirimidina A lgum as seqüências do DNA são m ais sensíveis à m utagênese. Resíduos contíguos de pirim idinas (p. ex., T-T ou C-C) p odem se fundir q u a n d o expostos à luz ultravio­ leta. Se a via de excisão e reparo de nucleotídios não reparar esses d ím eros de p irim id in a , oco rrerão m utações d u ra n te a síntese do DNA. O dinucleotídio C-G, ou CpG, tam b ém é suscetível a um tipo específico de m utação. Nesse caso, a m etilação da citosina aum enta a taxa de desam inação em uracila, depois substituída p o r tim ina. Esta transição C —> T (ou G —» A na fita oposta) é responsável no m ín im o p o r 33% das m utações de p o n to associadas a polim orfis­ m os e m utações gênicas. Por exem plo, m uitas m utações do M SH 2 n o CCSPH envolvem seqüências CpG. A lém de certos tipos de m u ­ tação (C —» T ou G —> A) serem relativam ente com uns, a natureza do código genético facilita a ocorrência de determ inadas su bstitui­ ções de am inoácidos.

Seqüências de DNA instáveis As repetições de trinucleotídios podem ser instáveis e expandir-se além de um núm ero crítico. Acredita-se que essas expansões sejam causadas p or rearranjo desigual e erros de paream ento p or deslocam ento. Uma pré-m utação representa um p e ­ queno aum ento no n úm ero de cópias de um trinucleotídio. Nas gera­ ções seguintes, o com prim ento da repetição pode aum entar, agravan­ do o fenótipo, processo que se cham a mutação dinâmica (ver adiante a discussão sobre antecipação). A expansão dos trinucleotídios foi reconhecida inicialm ente com o a causa da síndrom e do X frágil, um a das causas m ais com uns de deficiência m ental. O utros distúrbios que se originam por m ecanism os sem elhantes são a doença de H unting­ ton (Cap. 371), atrofia m uscular espinobulbar ligada ao X (Cap. 374) e distrofia m iotônica (Cap. 387). As células m alignas tam bém têm instabilidade genética, indicando um a ru p tu ra dos m ecanism os que regulam o reparo do DNA e o ciclo celular.

Conseqüências funcionais das mutações Em term os funcionais, as m utações são classificadas com o ganha­ doras ou perdedoras de função. As m utações de ganho de função tendem a ser dom inantes, ou seja, induzem alterações fenotípicas quando há um único alelo afetado. As m utações inativadoras em geral são recessivas, e os indivíduos p o rtad o re s são hom ozigotos ou heterozigotos com postos (portadores de dois alelos m utantes

d iferentes de u m m esm o gene), relacionados com as m utações causadoras da doença. De outro m odo, a m utação de um único alelo pode ocasionar haploinsuficiência, situação em que um único alelo norm al não é suficiente p ara m anter um fenótipo norm al. A haploin­ suficiência é um m ecanism o com um nas doenças associadas a m u ta ­ ções dos fatores de transcrição (Q uadro 61.2). Cabe n o tar que as m a­ nifestações clínicas de pacientes com m utações idênticas de fatores de transcrição variam m uito. U m dos m ecanism os dessa variabilida­ de é a influência dos genes m odificadores. A haploinsuficiência ta m ­ bém pode afetar a expressão das enzim as lim itadoras da velocidade. Por exemplo, a haploinsuficiência das enzim as envolvidas na síntese do hem e pode causar porfiria (Cap. 358). U m au m en to na dose de u m p ro d u to gênico p o d e provocar doença, com o ilustrado pela duplicação do gene DAX1 na reversão sexual sensível à dose (Cap. 349). U m a m utação o co rrid a em um único alelo pode causar perda de função em razão de um efeito d o ­ m inante negativo, caso em que o alelo m utante interfere na função do pro d u to gênico no rm al p or um entre vários m ecanism os: ( 1) a proteína m utante p ode interferir na função de um com plexo protei­ co m ultim érico, com o o que ocorre nas m utações dos genes do co­ lágeno tipo 1 (COL1A1, C O L1A2) na osteogênese im perfeita (Cap. 363); (2) a proteína m utante pode ocupar locais de ligação em outras proteínas ou em elem entos de resposta aos prom otores. Um exem plo é a resistência ao ho rm ô n io tireoidiano, distúrbio no qual o recep­ to r do h o rm ônio tireoidiano inativado se liga aos genes-alvo e fu n ­ ciona com o antagonista dos receptores n orm ais (Cap. 341); ou (3) u m a proteína m utante po d e ser citotóxica, com o na deficiência de otj-antitripsina (Cap. 260) ou no diabetes insípido neuroipofisário autossôm ico d om inante (Cap. 340), no qual as proteínas com dob rad u ra anorm al ficam presas no retículo endoplasm ático e acabam causando danos celulares.

Genótipo e fenótipo D enom ina-se fenótipo qualquer cará­ ter observado; a inform ação genética que o define é cham ada genó­ tipo. As form as alternativas de um gene ou m arcador genético são designadas alelos, os quais podem ser variantes polim orfas dos áci­ dos nucleicos que não têm efeito aparente na expressão ou função de genes. Em outras situações, essas variantes podem ter efeitos sutis na expressão gênica, o que p oderia conferir vantagens adaptativas associadas à diversidade genética. Já as variantes alélicas podem re ­ fletir m utações em um gene que alteram claram ente a sua função. A m utação Glu6Val (E6V) no gene da p-globina n a anem ia falciform e e a deleção AF508 da fenilalanina (F) no gene CFTR são exem plos de variantes alélicas desses genes que resultam em doença. C om o cada indivíduo possui duas cópias de cada crom ossom o (um a herdada da m ãe e a outra do pai), é possível haver dois alelos em um dado locus. No entanto, podem existir m uitos alelos diferentes na população. O alelo norm al, o m ais com um , costum a ser cham ado o tipo selvagem. Q uando os alelos de um dado locus são idênticos, o indivíduo é ho­ mozigoto. A herança de cópias idênticas de um alelo m utante ocorre em m uitas doenças autossôm icas recessivas, principalm ente quando há consangüinidade. Se os alelos forem diferentes nas cópias, m a ­ tern a e paterna, do gene, o indivíduo será heterozigoto nesse locus (Fig. 61.6). Se dois alelos m utantes diferentes forem herdados em um m esm o locus, o indivíduo será um heterozigoto composto. O term o hemizigoto é usado para descrever um hom em com m utação de um gene do crom ossom o X ou u m a m ulher com perda de um dos loci do crom ossom o X. Os genótipos descrevem alelos específicos de um dado locus. Por exemplo, existem três alelos com uns (E2, E3 e E4) do gene da apolipoproteína E (APO E). O genótipo de um indivíduo pode, então, ser descrito com o APOE3/4, APO E4/4 ou qualquer outra variante. Essas designações indicam quais alelos estão presentes nos dois crom os­ som os do gene APOE no locus 19ql3,2. Em outros casos, o genótipo pode receber núm eros (p. ex., 112) ou letras arbitrários (p. ex., B/b) para distinguir os diferentes alelos.

Heterogeneidade alélica

O c o rre q u a n d o m u ta ç õ es d ifere n te s no m esm o locus gênico re su lta m em u m fe n ó tip o id ên tico ou sem elhante. P or exem plo, várias m u taçõ es do locus da (3-globina p o d em causar fi-talassem ia (Q u a d ro 61.4) (Fig. 61.5). E ssencial­ m ente, a heterogeneidade alélica reflete o fato de que m uitas m u ­ tações distin tas são capazes de alterar a e stru tu ra e a função das proteínas. Por esse m otivo, os m apas de m utações inativadoras de genes têm distribuição quase aleatória. A lgum as exceções são: (1) efeito do fundador, no qual a origem de m utação específica, que não afeta a capacidade reprodutiva, é identificada em um indivíduo; (2) pontos quentes para m utações, em que a natureza da seqüência de DNA predispõe a m utações recorrentes; e (3) m utações em alguns d o m ínios fu n d am en tais à função da p roteína. A heterogeneidade alélica cria um problem a prático p ara os testes genéticos, pois m u i­ tas vezes é necessário p ro c u ra r m utações em to d o o locus gênico, cuja estru tu ra varia em cada paciente. P o r exem plo, atualm ente há 1.795 m utações descritas p ara o gene CFTR (Fig. 61.7). A análise m utacional inicialm ente se concentra sobre um painel de m utações especialm ente freqüentes (geralm ente levando em consideração a origem étnica do paciente), m as u m resultado negativo não exclui a possibilidade de haver m utação em ou tra região do gene. D evem os estar cientes de que as análises m utacionais geralm ente se concen­ tram na região codificadora do gene, sem considerar as regiões re­ guladoras ou intrônicas. C om o as m utações causadoras de doenças podem estar localizadas fora das regiões codificadoras, os resulta­ dos negativos devem ser in terp retad o s com cautela. E spera-se que o advento de tecnologias de sequenciam ento m ais abrangentes facilite m uito as análises m utacionais. C o n tu d o , ou tro s desafios terão que ser enfrentados p o rq u e a detecção de u m a seqüência alterada nem sem pre é suficiente p ara estabelecer um papel causai.

Princípios da Genética Humana

Alelos, genótipos e haplótipos

Um haplótipo descreve um g ru p o de alelos estreitam ente liga­ dos em um locus do genom a (Fig. 61.8). Os haplótipos são úteis para rastrear a transm issão de segm entos genôm icos em fam ílias e pes­ quisar evidências de rearranjo gênico q u ando ocorre crossover entre os alelos (Fig. 61.3). Vários alelos do antígeno do locus de histocom patibilidade (HLA) no crom ossom o 6p são usados para estabelecer haplótipos associados a certas doenças. Por exem plo, a deficiência de 21-hidroxilase, a deficiência de com plem ento e a h em o cro m ato ­ se estão associadas a h aplótipos específicos do HLA. Hoje se sabe que estes genes se e n co n tram bem pró x im o s do locus do HLA, o que explica a identificação das associações com HLA antes da clo­ nagem e localização dos genes de tais doenças. Em ou tro s casos, as associações específicas entre HLA e doenças, com o a espondilite anquilosante (HLA-B27) ou o diabetes m elito tipo 1 (HLA-D R4), refletem o papel de variantes alélicas específicas na predisposição a essas doenças autoim unes. A caracterização de haplótipos de SNPs com uns em num erosas populações de diferentes regiões do plane­ ta, obtida com o projeto H apM ap, representa um a nova ferram enta para estudos associativos criados p ara detectar os genes envolvidos na patogênese de distúrbios com plexos (Q u a d ro 61.1). A presença ou a ausência de certos haplótipos tam bém p o d em ser relevantes à padronização das opções nas terapias clínicas (farm acogenôm ica) ou às estratégias preventivas.

Heterogeneidade fenotípica

O co rre q u an d o m utações alélicas p ro ­ duzem m ais de u m fenótipo (p. ex., m utações diferentes no m esm o gene) (Q u a d ro 61.4). Por exem plo, as lam inopatias são distúrbios m onogênicos m ultissistêm icos que resultam de m utações no gene L M N A que codifica as lam in as nucleares A e C. D oze d istúrbios autossôm icos d o m in a n te s e q u a tro au to ssô m ico s recessivos são causados p o r m utações n o gene L M N A , incluindo diversas form as de lipodistrofia, distrofia m u scu lar de E m ery-D reifuss, síndrom es com progéria, um a form a de d o e n ça n e u ro n al de C harcot-M arie-T ooth (tipo 2B1) e u m g ru p o de sín d ro m es superpostas. As an á ­ lises hierárq u icas dos a g ru p a m e n to s revelaram que os fenótipos variam de acordo com a posição da m utação. De m o d o sem elhante, m utações idênticas do gene FGFR2 p o d e m gerar fe nó tipos bem

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diferentes: a sín d ro m e de C ro u z o n (sinostose craniofacial) ou a sín d ro m e de Pfeiffer (acrocefalopolissindactilia).

QUADRO 61.4 Alguns exemplos de heterogeneidade de locus e heterogeneidade fenotípica Heterogeneidade fenotípica Gene, proteína

Fenótipo

Herança

OMIM

LMNA, lamina A/C

Distrofia muscular de Emery-Dreifuss (AD)

AD

181350

Lipodistrofia parcial familiar de Dunnigan

AD

151660 176670

KRAS

Progeria de Hutchinson-Gilford

AD

Síndrome de Wemer atípica

AD

150330

Miocardiopatia dilatada

AD

115200

Fibrilação atrial de início precoce

AD

607554

Distrofia muscular de Emery-Dreifuss (AR)

AR

604929

Distrofia muscular de cinturas (dos membros) tipo 1B

AR

159001

Charcot-Marie-Tooth tipo 2B1

AR

605588

Síndrome de Noonan

AD

163950

Síndrome cardiofaciocutânea

AD

115150

Heterogeneidade de locus Fenótipo

Gene

Localização cromossômica

Miocardiopatia hipertrófica familiar

MYH7

14q12

Miosina de cadeia pesada do tipo beta

TNNT2

1q2

Troponina-T2 Tropomiosina alfa

Genes que codificam proteínas sarcoméricas

Genética, Ambiente e Doenças

Genes que codificam proteínas não sarcoméricas

Doença do rim policístico

Síndrome de Noonan

TPM1

15q22.1

MYBPC3

11 p11q

Proteína C ligada à miosina

TNNI3

19q13.4

Troponina 1 Miosina de cadeia leve 2

MYL2

12q23-24.3

MYL3

3p

Miosina de cadeia leve 3

TTN

2q24.3

Titina cardíaca

ACTC

15q11

Actina alfa cardíaca

MYH6

14q1

Miosina de cadeia pesada alfa

MYLK2

20q13.3

Quinase da miosina de peptídio leve

CAV3

3p25

Caveolina 3

MTT1

Mitocondrial

Isoleucina do tRNA

MTTG

Mitocondrial

Glicina do tRNA

PRKAG2

7q35-q36

Subunidade ^ 2 AMP-ativada da proteinoquinase

DMPK

19q13.2-13.3

Miotonina proteinoquinase (distrofia miotônica)

FRDA

9q13

Frataxina (ataxia de Friedreich)

PKD1

16p13.3-13.12

Policistina 1 (AD)

PKD2

4q21-23

Policistina 2 (AD)

PKHD1

6p21.1 -p i 2

Fibrocistina (AR)

PTPN11

12q24.1

Proteína tirosina fosfatase 2c

KRAS

12p12.1

KRAS

Nota: AD, autossômico dominante; AR, autossômico recessivo.

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Proteína

Heterogeneidade de iocus (ou não alélica) e fenocópias A heterogeneidade não alélica ou de locus ocorre quando m utações em diferentes loci gênicos p roduzem um m esm o fenótipo patológico, que é freqüente quando mais de um gene produz su ­ bunidades diferentes de um complexo interativo, ou quando genes distintos estão im plicados na m esm a cascata genética ou via fisiológica. Por exemplo, a osteogênese im perfeita pode advir de m utações de dois genes de pró-colágeno diferen­ tes (COL1A1 ou COL1A2), que residem em dois crom ossom os distintos (Cap. 363). Os efeitos das m utações que inativam esses dois genes são sem e­ lhantes, pois os produtos proteicos são duas subu­ nidades diferentes da fibra de colágeno helicoidal. As síndrom es de distrofia m uscular tam bém p o ­ dem ser causadas p o r m utações de vários genes, o que explica p o r que sua transm issão pode ser ligada ao X (D uchenne ou Becker), autossôm ica d om inante (distrofia m uscular do tipo cinturas: 1) ou autossôm ica recessiva (distrofia m uscular do tipo cinturas: 2) (Cap. 387). A m aioria das distrofias m usculares tem com o causa m utações do DM D, um gene do crom ossom o X que codifica a distrofina, o que reflete o tam anho do gene e ex­ plica o fato de o fenótipo ser expresso apenas em hom ens hem izigotos, que têm som ente um a cópia do crom ossom o X. A distrofina está associada a um grande complexo proteico ligado ao citoesque­ leto associado à m em brana no m úsculo. As m u ­ tações em diversos com ponentes desse complexo proteico tam bém podem causar distrofias m uscu­ lares. Essas doenças têm fenótipos distintos, m as o espectro de m anifestações clínicas produzido pelas m utações de diferentes genes se superpõe, produzindo heterogeneidade não alélica. Deve-se m encionar que as m utações na distrofiva tam bém causam heterogeneidade alélica. Por exemplo, as m utações do gene DM D podem causar a distrofia m uscular de D uchenne ou a distrofia m enos grave de Becker, dependendo da gravidade do defeito da proteína. O recon h ecim en to da heterogeneidade não alélica é im p o rtan te p o r vários m otivos: ( 1) com a inclusão de pacientes com fenótipos parecidos, m as doenças genéticas distintas, reduz-se a capa­ cidade de identificar os loci de doenças em estu­ dos de ligações genéticas; (2) os testes genéticos são m ais com plexos po rq u e é necessário avaliar vários genes, bem com o possíveis m utações dife­ rentes em cada gene candidato; e (3) obtêm -se n o ­ vas inform ações acerca da interação dos genes e das proteínas, o que propicia percepções originais sobre a fisiologia m olecular. As fenocópias são alterações não genéticas que sim ulam um a doença genética. Por exemplo, algum as síndrom es neurológicas induzidas por toxinas ou drogas p o d em sim ular a doença de H untington, e a dem ência vascular possui algu­ m as características fenotípicas em com um com as form as hereditárias da doença de A lzheim er

(Cap. 371). Crianças que nascem com m utações ativadoras do recep­ tor do horm ônio estim ulante da tireoide (TSH-R) apresentam bócio e tireotoxicose sem elhantes aos que ocorrem na doença de Graves neonatal, cuja causa é a transferência de autoanticorpos m aternos para o feto (Cap. 341). Assim com o ocorre na heterogeneidade não alélica, é possível que a presença de fenocópias confunda os estudos de ligações e os testes genéticos. A história do paciente ou de altera­ ções sutis no fenótipo, m uitas vezes, pode fornecer indícios que dis­ tinguem essas doenças das afecções genéticas relacionadas.

Distúrbios cromossômicos Os distúrbios crom ossôm icos ou citogenéticos são causados p or aberrações num éricas ou estru tu rais nos crom ossom os. As v aria­ ções no núm ero de crom ossom os são causas com uns de abortos, de distúrbios do desenvolvim ento e de m alform ações. As síndromes de genes contíguos, isto é, grandes deleções que afetam diversos genes, têm sido utilizadas para identificar a localização de novos genes cau­ sadores de doença. Em razão do tam anho variável das deleções em pacientes distintos, a com paração sistem ática entre os fenótipos e os locais onde se en contram os p ontos de quebra da deleção perm ite m apear a localização de d eterm inados genes dentro da região genô­ m ica crítica. P ara a discu ssão acerca dos d istú rb io s relacionados com o n ú m ero e a e stru tu ra crom ossôm icos, ver o C apítulo 62.

Princípios da Genética Humana

Expressividade variável e penetrância incompleta Q uando u m a m es­ m a m utação genética causa m anifestações fenotípicas diversas em diferentes indivíduos, estam os dian te do fen ô m en o d en o m in a d o expressividade variável. É possível haver m anifestações diferentes de um a doença que envolva diversos órgãos (p. ex., N E M ), v a ria ­ ção n a gravidade da doença (p. ex., fibrose cística) ou n a idade de início da doença (p. ex., doença de A lzheim er). A NEM -1 ilustra várias dessas características. As fam ílias com essa doença au to ssô ­ m ica d om inante desenvolvem tum ores da glândula p aratireoide, do pâncreas endó crin o e da hipófise (Cap. 351). N o entanto, o padrão dos tum ores nas diversas glândulas, a idade de aparecim en to e o tipo de h o rm ô n io p ro d u zid o variam entre os indivíduos acom eti­ dos, inclusive em u m a m esm a fam ília. Nesse exem plo, a variabili­ dade fenotípica decorre, em parte, da necessidade de um a segunda m utação na cópia no rm al do gene M E N 1, e da am pla variedade de tipos celulares suscetíveis aos efeitos das m utações do gene M EN 1. Até certo ponto, a expressão variável reflete a influência de genes m odificadores, ou do restante da bagagem genética, sobre os efeitos de u m a dada m utação. M esm o em gêm eos idênticos, cuja constitui­ ção genética é essencialm ente a m esm a, a expressão de u m a doença genética p ode ser variável. As interações com o am biente tam bém influenciam a evolução de um a doença. Por exemplo, as m anifestações e a intensidade da hem ocrom atose variam segundo o consum o de ferro (Cap. 357), e a evolução da fenilcetonúria depende da exposição à fenilalanina na dieta (Cap. 364). O utras doenças m etabólicas, com o as hiperlipidem ias e a porfiria, tam bém estão nessa categoria. Por isso, m uitos m ecanism os, incluindo efeitos genéticos e influências am bientais, to rn am a expressividade variável. No aconselham ento genético, é im portante reconhecer tal variabilidade, pois nem sem pre é possível prever a evolução da doença m esm o quando a m utação é conhecida. O term o penetrância refere-se à proporção de indivíduos com genótipo m utante que expressa o fenótipo. Se todos os portadores de um m utante expressarem o genótipo, a penetrância será completa. A penetrância é dita reduzida ou incompleta se alguns pacientes não apresentarem característica algum a do fenótipo. Nas doenças do m i­ nantes com penetrância incom pleta, ocorrem saltos de gerações, e portadores sãos podem tran sm itir o gene m utante. U m exem plo é a m iocardiopatia obstrutiva hipertrófica causada p or m utações no gene da proteína C de ligação à miosina, um a doença dom inante cujas m a­ nifestações clínicas aparecem em apenas um subgrupo dos pacientes com a m utação (Cap. 237). Aqueles que sejam portadores da m u ta ­ ção, ainda que sem nenhum a evidência da doença, podem transm iti-la às gerações seguintes. Em m uitas doenças de início pós-natal, a proporção de portadores do gene que apresentam a doença varia com a idade. Logo, ao descrever a penetrância, é preciso m encionar a ida­ de. Por exemplo, na doença de H u n tin g to n ou na esclerose lateral am iotrófica familiar, doenças que surgem tardiam ente na vida, a ida­ de em que é feita a avaliação clínica influencia a taxa de penetrância. A impressão genômica tam bém pode m odificar a p enetrância de um a doença (ver adiante). Por exemplo, em pacientes com osteodistrofia hereditária de A lbright, as m utações da subunidade G sa (gene GNAS1) têm expressão clínica apenas nos indivíduos que herdam a m utação de suas m ães (Cap. 353).

Fenótipos influenciados pelo sexo A lgum as m utações têm efeitos bem diferentes sobre h o m en s e m ulheres. Em alguns casos, isso ocorre porque o gene se encontra em um crom ossom o sexual X ou Y (doenças ligadas ao X ou ao Y). Por isso, o fenótipo dos genes li­ gados ao X que sofreram m utação se expressa totalm ente apenas nos indivíduos do sexo m asculino, e as m anifestações são variáveis nas m ulheres heterozigotas. A expressão no sexo fem inino depende do grau de inativação do X e da função do gene. Por exemplo, a m aioria das m ulheres heterozigotas com deficiência do fator V III (hemofilia A) é assintom ática, pois a p rodução do fator VIII é suficiente para prevenir um defeito na coagulação (Cap. 116). Já algum as m ulheres heterozigotas para o defeito do depósito lipídico ligado ao X, causado por deficiência de a-galactosidase A (doença de Fabry), apresentam sintom as leves de neuropatia dolorosa, além de outras m anifestações da doença (Cap. 361). C om o apenas os hom ens possuem o crom os­ som o Y, as m utações em genes, com o o SRY, que causa a reversão do sexo m asculino para o fem inino, ou o D A Z (deletado na azoosperm ia), que causa anorm alidades na esperm atogênese, são exclusivas dos hom ens (Cap. 349). O utras doenças têm sua expressão lim itada pelo sexo em razão da função diferencial do p ro d u to gênico em hom ens e m ulheres. As m utações que ativam o receptor do h o rm ô n io luteinizante causam puberdade precoce apenas nos m eninos (Cap. 346). Isto porque a ativação do receptor induz à produção de testosterona nos testícu­ los, m as não afeta o ovário im aturo. As m utações bialélicas inativa­ doras do receptor do h o rm ô n io foliculoestim ulante (FSH) causam insuficiência ovariana prim ária em m ulheres, pois os folículos não se desenvolvem na ausência de ação do FSH. Os hom ens com essa m u ­ tação têm um fenótipo m ais sutil um a vez que produzem testosterona norm alm ente, o que perm ite a m aturação sexual. A esperm atogênese é apenas parcialm ente p rejudicada (Cap. 346). N a hiperplasia su­ prarrenal congênita, cuja causa m ais com um é a deficiência de 21-hi­ droxilase, há inibição da produção de cortisol, e o ACTH estim ula a glândula suprarrenal, a u m e n tan d o a pro d u ção dos precursores androgênicos (Cap. 342). Em m ulheres, o aum ento dos androgênios causa genitália am bígua, evidente ao nascim ento. Em hom ens, faz-se o diagnóstico com base na presença de insuficiência suprarrenal ao nascer, porque o nível aum entado de androgênio suprarrenal não altera a diferenciação sexual, ou m ais tarde na infância, em razão da puberdade precoce. A hem ocrom atose é m ais com um nos hom ens do que nas m ulheres talvez em razão das diferenças no consum o de ferro na dieta e das perdas associadas à m enstruação e gravidez em m ulheres (Cap. 357).

Doenças mendelianas monogênicas As doenças m onogênicas hu m an as com frequência são den o m in a­ das doenças mendelianas, um a vez que obedecem aos princípios da transm issão genética, o riginalm ente descritos p o r G regor M endel em sua obra clássica. O catálogo O M IM , co nstantem ente atualiza­ do, lista m ilhares dessas doenças e fornece inform ações acerca do

499

□

M ulher

H omem

0

A utossôm ica d o m inante

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3

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A utossôm ica recessiva co m p se u d odom inância

A utossôm ica recessiva M ulher acom etida

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M ulher portadora de traço ligado ao X

M ulher heterozigota

A casalam ento

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União consanguínea

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Figura 61.9

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G êm eos dizigóticos

Símbolos-padrão para heredogramas.

Q yè Ú Ò àyO

Genética, Ambiente e Doenças

fenótipo clínico, base m olecular, variações alélicas e m odelos an i­ m ais pertinentes (Q uadro 61.1). O m odo de transm issão de um de­ term in ad o traço fenotípico ou doença é d eterm in ad o pela análise genealógica. Todos os indivíduos da família, afetados ou não, são registrados usando sím bolos p adronizados (Fig. 61.9). Os p rin c í­ pios da segregação alélica e a transm issão dos alelos dos pais para os filhos são ilustrados na F igura 61.10. Um alelo dom in an te (A) e um recessivo ( a ) podem determ in ar três m odos m endelianos de transm issão: autossôm ico dom inante, autossôm ico recessivo e liga­ do ao X. Cerca de 65% das doenças m onogênicas hum anas são au­ tossôm icas dom inantes, 25% autossôm icas recessivas, e 5% ligadas ao X. Atualm ente, há testes genéticos disponíveis para m uitas dessas doenças, e tais testes exercem um papel crescentem ente im portante na prática clínica (Cap. 63).

Doenças autossômicas dominantes Tais doenças são particularm ente im portantes porque podem ser causadas por m utações em um único alelo. D iferentem ente das doenças recessivas, nas quais a patogenia é relativam ente mais simples, já que há perda da função do gene, as doenças dom inantes podem ter vários m ecanism os, m uitos deles es­ pecíficos para a função da via genética envolvida. As doenças autossôm icas d o m in a n tes a tingem várias gera­ ções consecutivas e não ocorrem na prole dos indivíduos sãos. A frequência é idêntica em hom ens e m ulheres, pois o gene defeituoso

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U -rO

AA

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50:50

Figura 61.10

25:50:25

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♦ 100

Segregação dos alelos. Segregação dos genótipos na descen­

dência de genitores com um alelo dominante (4) e um recessivo (a). A distribuição dos alelos parentais aos seus descendentes depende da combinação presente nos genitores. Símbolos em negrito = indivíduos acometidos.

500

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í® M itocondrial

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4

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Figura 61.11 Heranças dominante, recessiva, ligada ao X e mitocondrial (matrilinear).

está em um dos 22 autossom os (Fig. 61.1 IA ). As m utações autossô­ m icas dom inantes alteram apenas um dos dois alelos de um dado lo c u s . A separação desses alelos n a m eiose é aleatória, p o r isso a chance de um descendente ser acom etido é de 50%. A m enos que tenha havido um a nova m utação na linhagem germ inativa, todos os indivíduos acom etidos devem ter um dos genitores acom etido. As crianças com genótipo n o rm al não tran sm item a doença. As m a ­ nifestações clínicas das doenças autossôm icas d om inantes podem variar em função de diferenças n a p en etrância ou na expressividade (ver anteriorm ente). Tais variações p o d em dificultar a determ inação do padrão de herança. No entanto, deve-se ter em m ente que alguns indivíduos podem herdar o gene de um genitor não acom etido p o r um dos genitores ter sofrido um a mutação. As m utações novas da linhagem germ ina­ tiva são m ais freqüentes nas etapas m ais tardias da divisão celular durante a gametogênese, o que explica p o r que é raro que os irm ãos sejam acometidos. Com o m encionam os antes, as novas m utações na linhagem germ inativa são m ais com uns no pai de idade avançada. Por exemplo, a m édia de idade dos pais que transm itiram síndrom e de M arfan p or m eio de novas m utações ocorridas na linhagem ger-

m inativa é de cerca de 37 anos, enquanto os pais que transm itiram a doença p or herança têm , em m édia, 30 anos.

Doenças autossômicas recessivas

Nas doenças recessivas, os alelos m utantes resultam em perda parcial ou total da função. Tais d o e n ­ ças costum am envolver enzim as de vias m etabólicas, receptores ou proteínas das cascatas de sinalização. Em doenças autossôm icas recessivas, o indivíduo acom etido pode ser de qualquer sexo e h o ­ m ozigoto ou heterozigoto com posto para um determ inado defeito m onogênico. Salvo poucas e im portantes exceções, as doenças autos­ sôm icas recessivas são raras e m uitas vezes ocorrem em um contexto de consangüinidade dos genitores. A frequência de algum as doenças recessivas com o a anem ia falciforme, a fibrose cística e a talassem ia, pode, em parte, ser explicada pela vantagem biológica seletiva do es­ tado heterozigoto (ver adiante). Os portadores heterozigotos de um alelo defeituoso costum am ser clinicam ente norm ais, m as às vezes apresentam diferenças sutis no fenótipo que só aparecem quando são feitos testes m ais precisos ou o paciente é subm etido a d e te rm in a ­ dos fatores am bientais. Os heterozigotos para anem ia falciforme, por exemplo, costum am não ter sintom as, m as podem sofrer crises de falcização (Cap. 104) quando desidratados ou subm etidos a situações nas quais haja dim inuição da pressão de oxigênio. N a m aioria dos casos, os indivíduos acom etidos são descen ­ dentes de genitores heterozigotos. Nesse caso, cada filho tem 25% de chance de ser p o rtad o r de genótipo norm al, 50% de chance de ser heterozigoto e 25% de chance de ser hom ozigoto para os alelos recessivos (Figs. 61.10 e 61.1 IjB). Se um dos genitores for heterozigo­ to assintom ático e o outro hom ozigoto para a doença, o risco de os filhos adoecerem subirá para 50%, e o padrão no heredogram a será sem elhante ao do m odo de herança autossôm ica dom inante (pseudodominância). Diferentem ente das doenças autossôm icas dom inantes, novas m utações de alelos recessivos só se m anifestam raram ente, pois em geral resultam no estado de p o rtad o r assintom ático. Os hom ens têm apenas um crom ossom o X. Por isso, um a filha herdará sem pre o crom ossom o X do pai e um dos crom ossom os X da mãe. Um filho h erdará o crom ossom o Y do pai e um crom ossom o X m aterno. Assim, as peculiaridades da herança ligada ao X são: (1) não há transm issão de pai para filho, e (2) todas as filhas de um hom em acom etido são p ortadoras do alelo m utante (Fig. 61.11C). O risco de m anifestar a doença em razão da presen­ ça de um gene m utante do crom ossom o X é diferente para am bos os sexos. C om o os hom ens têm apenas u m crom ossom o X, eles são hem izigotos para o alelo m utante e, p o r isso, têm m ais chances de apresentar o fenótipo m utante, seja a m utação d om inante ou reces­ siva. Por isso, os term os dominantes ligado ao X e recessivo ligado ao X se aplicam apenas à expressão do fenótipo m utante nas m ulheres. A inativação do crom ossom o X (ver adiante) tam bém influencia a expressão dos genes deste crom ossom o.

Doenças ligadas ao Y

O crom ossom o Y tem um n úm ero relativa­ m ente pequeno de genes. Um desses genes, o fator Y determ inante do sexo (SRY), que codifica o fator determ inante dos testículos (TDF), é vital para o desenvolvim ento m asculino norm al. A troca de seqüên­ cias entre os crom ossom os Y e X é incom um . A região SRY é próxim a da região pseudoautossôm ica (um segm ento dos crom ossom os X e Y com alto grau de hom ologia). N os indivíduos do sexo m asculino, algum as vezes há um crossover envolvendo a região SRY e a extrem i­ dade distai do crom ossom o X durante a m eiose. Essas translocações p odem gerar m ulheres XY cujo crom ossom o Y não ten h a o gene SRY, ou hom ens XX com o gene SR Y em um dos dois crom ossom os X (Cap. 349). M utações de ponto do gene SRY tam bém podem gerar indivíduos com genótipo XY e u m fenótipo fem inino incom pleto. A m aioria dessas m utações é esporádica (não hereditária). H om ens com oligosperm ia ou azoosperm ia m uitas vezes têm m icrodeleções do braço longo do crom ossom o Y com a elim inação de um ou mais dos genes do fator de azoosperm ia (AZF).

Doenças mitocondriais A h erança m endeliana é a transm issão de ge­ nes codificados pelo DNA contido nos crom ossom os nucleares. As m itocôndrias tam bém contêm várias cópias de um p equeno crom os­ som o circular. O DNA m itocondrial (m tD NA) tem cerca de 16,5 kb e codifica RNAs transportadores e ribossôm icos, bem com o 13 proteí­ nas da cadeia respiratória que participam da fosforilação oxidativa e geração de ATP. O genom a m itocondrial não se recom bina e, com o o esperm atozóide contribui pouco para o citoplasm a do zigoto, é h e r­ dado p o r m eio da linhagem m aterna. O crom ossom o m itocondrial tem um a região não codificadora altam ente polim orfa cham ada alça D. Tal propriedade, ju n to com a ausência de rearranjo do m tDNA, to rn a essa característica u m recurso valioso para estudos da m igra­ ção e evolução hum anas, bem com o para algum as aplicações na m e­ dicina legal. A transm issão dos distúrbios m itocondriais hereditários é m atrilinear: toda a prole de u m a m ãe acom etida terá a doença, m as o pai p o rta d o r não a tra n sm itirá a seus filhos (Fig. 61.1 ID ). A ltera­ ções nas enzim as do m tD N A que afetem as enzim as necessárias à fosforilação oxidativa reduzem a oferta de ATP, a geração de radicais livres e a indução de apoptose. São conhecidos vários distúrbios sin­ drôm icos causados p o r m utações do genom a m itocondrial em seres hum anos, m utações essas que afetam os genes codificadores de p ro ­ teínas e do tRNA (Q uadros 61.1 e 61.5). Seu am plo espectro clínico envolve m uitas vezes m iopatias, m io card io p atias e encefalopatias, porque esses tecidos são altam ente dependentes da fosforilação oxi­ dativa. A idade de início e a evolução clínica são m uito variáveis em razão do m ecanism o in co m u m de transm issão do m tD N A , que se replica de form a independente do DN A nuclear. D urante a replica­ ção celular, a proporção de m ito cô n d rias com uns e m utantes pode variar em diferentes células e tecidos. A heterogeneidade resultante na proporção de m itocôndrias com e sem m utação denom ina-se heteroplasmia e está p or trás da variabilidade fenotípica característica das doenças m itocondriais. A credita-se que m utações som áticas adq u irid as nas m ito cô n ­ drias estejam im plicadas em várias doenças degenerativas d e p en ­ dentes da idade que afetam principalm ente os m úsculos bem com o os sistemas: nervoso central e periférico (p. ex., as doenças de Al­ zheim er e de Parkinson). É difícil d em o n strar que um a m utação do m tD N A pro d u z u m fenótipo clínico po rq u e o m tD N A se m ostra

QUADRO 61.5

Algumas doenças mitocondriais

I Doença/síndrome Síndrome MEIAS: miopatia mitocondrial com encefalopatia, acidose láctica e acidente vascular encefálico

0MIM n°

Princípios da Genética Humana

Doenças ligadas ao X

Exceções aos padrões de herança m endeliana simples

540000

Atrofia óptica de Leber: neuropatia óptica hereditária

535000

Síndrome de Kearns-Sayre (KSS): oftalmoplegia, degeneração pigmentar da retina e miocardiopatia

530000

Síndrome MERRF: epilepsia mioclônica e fibras vermelhas anfractuosas

545000

Fraqueza muscular neurogênica com ataxia e retinite pigmentosa (NARP)

551500

Oftalmoplegia externa progressiva crônica (CE0P)

258470

Síndrome de Pearson (PEAR): insuficiência da medula óssea e pancreática

557000

Miopatia mitocondrial hereditária autossômica dominante com deleção mitocondrial (ADMIMY)

157640

Mutações somáticas no gene do citocromo b: intolerância ao exercício, acidose láctica, deficiência do complexo III, mialgia e fibras vermelhas anfractuosas

516020

501

altam ente polim orfo, e o fenótipo dessas doenças é m uito variável. Alguns tratam entos farm acológicos podem afetar as m itocôndrias ou sua função. Por exemplo, o tratam ento com o com posto antirretroviral azidotim idina (AZT) causa m iopatia m itocondrial adquirida em razão da depleção do m tD NA muscular.

Mosaicismo Esse term o refere-se à presença de duas ou m ais lin h a­ gens distintas de células nos tecidos de um indivíduo, sendo a causa um a m utação durante o desenvolvim ento em brionário, fetal ou extrauterino. A etapa do desenvolvim ento em que ocorre a m utação de­ term ina se as células germ inativas e/ou som áticas serão envolvidas. O m osaicism o crom ossôm ico é causado po r um a não disjunção no iní­ cio da divisão m itótica do em brião, que leva à persistência de m ais de um a linhagem celular. Isso ocorre, por exemplo, em alguns casos de síndrom e de T u rn er (Cap. 349). U m a característica do m osaicism o som ático é a distribuição irregular de células som áticas geneticam en­ te alteradas. A síndrom e de M cCune-A lbright, p o r exemplo, é cau­ sada p o r m utações ativadoras da proteína G a estim uladora (Gs a ) que ocorrem no início do desenvolvim ento (Cap. 353). O fenótipo clínico varia de acordo com a distribuição da m utação nos tecidos; as m anifestações incluem cistos ovarianos secretores de esteroides se­ xuais que causam puberdade precoce, displasia fibrosa poliostótica, m anchas cutâneas café-com -leite, adenom as hipofisários secretores do horm ônio do crescim ento e nódulos tireoideos autônom os hipersecretores (Cap. 347).

Genética, Ambiente e Doenças 502

Inativação do X, impressão genômica e dissomia uniparental De acor­ do com os princípios m endelianos tradicionais, a origem parental de um gene m utante não influencia a expressão do fenótipo. No e ntan­ to, há im portantes exceções a essa regra. A inativação do X im pede a expressão da m aioria dos genes em um dos crom ossom os X em todas as células de um a m ulher. A inativação gênica tam bém ocorre em determ inadas regiões dos autossom os. Tal fenôm eno, d e n o m i­ nado im pressão genôm ica, leva à expressão preferencial hereditária de um dos alelos parentais. Este fato tem im portância fisiopatológica nas doenças cuja transm issão dependa do sexo do progenitor que a transm itiu e, portanto, exerce papel im portante na expressão de al­ gum as doenças genéticas. Dois exem plos clássicos são a síndrom e de Prader-W illi e a de Angelm an (Cap. 62). A síndrom e de Prader-W illi tem com o características dim inuição da atividade fetal, obesidade, hipotonia, deficiência m ental, baixa estatura e hipogonadism o h ip o ­ gonadotrópico. As deleções na cópia paterna do locus Prader-W illi localizado no braço curto do crom ossom o 15 resultam em um a sín ­ drom e de genes contíguos envolvendo as cópias paternas faltantes dos genes necdin e SNRPN, entre outros. Já os portadores da sín d ro ­ me de Angelm an, caracterizada p o r deficiência m ental, convulsões, ataxia e hipotonia, têm deleções envolvendo a cópia m aterna desta m esm a região do crom ossom o 15. Essas duas síndrom es tam bém p o ­ dem ser causadas p or dissom ia uniparental, e, em tal caso, não são causadas p o r deleções do crom ossom o 15, m as pela herança de dois crom ossom os m aternos (síndrom e de Angelm an) ou dois crom osso­ m os paternos (síndrom e de Prader-W illi). É possível que a im pressão genôm ica e o fenôm eno correlato da exclusão alélica sejam m ais com uns do que tem sido possível com ­ provar até o m om ento, um a vez que é difícil avaliar os níveis de ex­ pressão do mRNA dos alelos m aterno e paterno em tecidos específi­ cos ou em células individuais. A im pressão genôm ica, ou dissom ia parental, está envolvida na patogenia de vários outros distúrbios, in ­ cluindo os cânceres (Cap. 62). Por exemplo, a m ola hidatiform e con­ tém um núm ero norm al de crom ossom os diploides, m as são todos de origem paterna. O contrário ocorre nos teratom as do ovário, que têm 46 crom ossom os de origem m aterna. A expressão do gene im ­ presso do fator de crescim ento sem elhante à insulina tipo II (IGF-II) está envolvida na patogenia da síndrom e de B eckw ith-W iedem ann (SBW), que predispõe ao câncer (Cap. 83). Tais crianças têm cresci­ m ento som ático excessivo, com organom egalias e hem i-hipertrofia,

correndo tam bém m aior risco de apresentarem tum ores em brioná­ rios, com o o de W ilm s. N orm alm ente, apenas a cópia paterna do gene IGF-II é ativa, e a m aterna perm anece inativa. A im pressão do gene IGF-II é regulada pelo H19, que codifica u m transcrito de RNA não traduzido em proteína. A ru p tu ra ou a falta de m etilação do H19 levam a um relaxam ento da im pressão do IGF-II e, portanto, à ex­ pressão dos dois alelos. As alterações na expressão gênica m eiótica e m itoticam ente hereditárias que não estejam associadas a alterações na seqüência de DNA são cham adas efeitos epigenéticos. Tais altera­ ções envolvem a m etilação do DNA, m odificações na histona e silen­ ciam ento m ediado pelo RNA, resultando em repressão do gene sem alteração na seqüência do código. As alterações epigéticas cada vez m ais vêm tendo seu papel reconhecido em doenças hum anas, tais com o câncer, deficiência m ental e distúrbios hem atológicos, e talvez tam bém tenham participação no processo de envelhecim ento. Por exemplo, a m etilação de novo das ilhas CpG, regiões com tam anho > 500 pb e conteúdo GC > 55% nas regiões prom otoras norm alm ente não m etiladas, é característica dos cânceres em hum anos. Os inibi­ dores das enzim as controladoras das m odificações epigenéticas, tais com o as descetilases das histonas e DNA m etiltransferases, revertem o silenciam ento dos genes, representando um novo e prom issor g ru ­ po de agentes antineoplásicos.

Mutações somáticas

O câncer pode ser definido com o um a doença genética no nível celular (Cap. 83). Os cânceres têm origem m o n o ­ clonal. Surgem de um a única célula p recursora com um a ou m ais m utações nos genes que controlam o crescim ento (proliferação ou apoptose) e/ou diferenciação. Essas m utações som áticas adquiridas ficam restritas ao tu m o r e às suas m etástases, não sendo encontradas no tecido norm al adjacente. A lgum as das possíveis alterações m ole­ culares são m utações d om inantes de ganho de função em oncogenes, m utações recessivas de perda de função em genes supressores tum orais e genes do reparo do DNA, am plificação de genes e rearranjos crom ossôm icos. E raro que um a única m utação seja suficien­ te p ara tran sfo rm ar u m a célula no rm al em m aligna. De qualquer form a, na m aioria dos cânceres, o surgim ento de um fenótipo m a ­ ligno exige várias alterações genéticas para que um a célula norm al evolua gradualm ente com o célula cancerosa, fenôm eno conhecido com o carcinogênese em múltiplas etapas (Caps. 83 e 84). As análises de associação genôm ica am pla utilizando sequenciam ento profundo frequentem ente revelam rearranjos som áticos e m utações ocorridas em m uitos genes. A m aioria dos tu m o res em h um anos expressa a telom erase, um a enzim a form ada de um a proteína e um com ponen­ te de RNA que adiciona repetições de telôm ero nas extrem idades dos crom ossom os du ran te a replicação. Esse m ecanism o im pede o encurtam ento dos telôm eros, fenôm eno associado à senescência nas células norm ais e ao aum ento da capacidade de replicação nas cé­ lulas cancerígenas. Os inibidores da telom erase talvez representem u m a nova estratégia para o tratam en to dos cânceres h um anos em estágios avançados. Em m uitas síndrom es cancerígenas, há predisposição herdada à form ação de tum or. Nesses casos, a m utação germ inativa é herdada de form a autossôm ica dom inante, inativando um alelo de um gene autossôm ico supressor tum oral. Se o segundo alelo for inativado por m utação som ática ou p o r silenciam ento epigenético em um a única célula, haverá o desenvolvim ento de u m a neoplasia (m odelo dos dois eventos de K nudson). Assim, o alelo defeituoso na linhagem germ inativa é transm itido de m odo dom inante, m as o tu m o r resulta da perda bialélica do gene supressor tu m oral no tecido afetado. O exem plo clássico que ilustra esse fenôm eno é o retinoblastom a, que pode ocorrer com o tu m o r esporádico ou de form a hereditária. No esporádico, ambas as cópias do gene do retinoblastom a (RB) são inativadas p or dois eventos som áticos. N o retinoblastom a hereditário, u m alelo RB m utante, ou deletado, é h erdado de m odo autossôm ico dom inante, e o segundo alelo é inativado p o r m utação som ática sub­ sequente. Esse m odelo de dois eventos se aplica a outras síndrom es

QUADRO 61.6

Algumas doenças por repetição de trinucleotídios

Doença

Locus

Repetição

Comprimento da trinca (normal/doença)

Herança

Produto do gene

Atrofia muscular espinobulbar ligada ao cromossomo X (SBMA)

Xq11-q12

CAG

11 a 34/40 a 62

XR

Receptor do androgênio

Síndrome do X frágil (FRAXA)

Xq27.3

CGG

6 a 50/200 a 300

XR

Proteína FMR-1

Síndrome do X frágil (FRAXE)

Xq28

GCC

6 a 25/> 200

XR

Proteína FMR-2

Distrofia miotônica (DM)

19q13.2-q13.3

CTG

5 a 30/200 a 1.000

AD, penetrância variável

Miotonina proteinoquinase

Doença de Huntington (HD)

4p16.3

CAG

6 a 34/37 a 180

AD

Huntingtina

Ataxia espinocerebelartipo 1 (SCA1)

6p21.3-21.2

CAG

6 a 39/40 a 88

AD

Ataxina 1

Ataxia espinocerebelar tipo 2 (SCA2)

12q24.1

CAG

15 a 31/34 a 400

AD

Ataxina 2

Ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3); doença de Machado Joseph (MD)

14q21

CAG

13 a 36/55 a 86

AD

Ataxina 3

Ataxia espinocerebelar tipo 6 (SCA6, CACNAIA)

19p13.1 -13.2

CAG

4 a 16/20 a 33

AD

Canal de cálcio tipo L dependente de voltagem alfa 1A

Ataxia espinocerebelar tipo 7 (SCA7)

3p21.1-p12

CAG

4 a 19/37 a > 3 0 0

AD

Ataxina 7

Ataxia espinocerebelar tipo 12 (SCA12)

5q31

CAG

6 a 26/66 a 78

AD

Proteína fosfatase 2A

Atrofia dentatorubropalidoluisiana (DRPLA)

12p

CAG

7 a 23/49 a 75

AD

Atrofina 1

Ataxia de Friedreich (FRDA1)

9q13-21

GAA

7 a 22/200 a 900

AR

Frataxina

Nota: AD, autossômico dominante; AR, autossômico recessivo; XR, recessivo ligado ao X.

de câncer hereditário, com o a N E M -1 (Cap. 351) e neurofibrom atose tipo 2 (Cap. 379).

Doenças genéticas complexas A expressão de m uitas doenças com uns, com o as cardiovasculares, a hipertensão arterial, o diabetes, a asm a, os transtornos psiquiátricos e determ inados cânceres, é determ inada p o r u m a com binação de fa­ tores genéticos, am bientais e relacionados com o estilo de vida. Um traço é denom inado poligênico quando m últiplos genes contribuem para o fenótipo, e multifatorial quando se supõe que m últiplos genes interajam com fatores am bientais. Os m odelos genéticos para esses traços complexos precisam explicar a heterogeneidade genética e as interações com outros genes bem com o com o am biente. Os traços genéticos complexos podem ser influenciados p o r genes m odificadores não ligados ao principal gene envolvido com a sua patogenia. Esse

Princípios da Genética Humana

Distúrbios com expansão da repetição de nucleotídios Várias d o e n ­ ças estão associadas a aum ento do n ú m ero de repetições de nucle­ o tídios acim a de certo lim iar (Q u a d ro 61.6). Essas repetições às vezes estão localizadas em regiões codificadoras de genes, com o na doença de H u n tington ou na form a ligada ao X da atrofia m uscular espinobulbar (SBMA, síndrom e de K ennedy). Em o utras situações, as repetições provavelm ente alteram seqüências reg u la d o ras de genes. Q u an d o há expansão, o fragm ento de D N A se to rn a instável e ten d e a expandir-se d u ra n te a divisão celular. O c o m p rim en to da repetição de nucleotídios freq u en tem en te correlaciona-se com a gravidade da doença. Q u an d o o c o m p rim en to da repetição a u ­ m enta de um a geração para outra, as m anifestações da doença p o ­ dem p io rar ou surgir m ais precocem ente, fenôm eno cham ado de antecipação. N a doença de H untin g to n , p o r exem plo, h á correlação entre a idade de início e o co m prim ento da expansão de trincas de códons repetitivas (Cap. 366). A antecipação tam bém já foi descrita em outras doenças causadas p o r m utações dinâm icas em repetições de trinucleotídios (Q uadro 61.6). O n ú m ero de repetições tam bém pode v ariar de acordo com o tecido. N a distrofia m iotônica, a rep e­ tição CTG pode ser dez vezes m aior nos tecidos m usculares do que nos linfócitos (Cap. 387).

tipo de interação gene-gene, ou epistasia, exerce um papel im p o rtan ­ te nos traços poligênicos que requerem a presença sim ultânea de va­ riações em m últiplos genes para resultar em um fenótipo patológico. O diabetes tipo 2 é u m m o d elo de d o en ça m ultifatorial na m e­ did a em que fatores genéticos, n u tric io n ais e ligados ao estilo de vida estão in tim am en te interrelacio n ad o s n a patogenia da doença (Q u a d ro 61.7) (Cap. 344). A identificação de variações genéticas e de fatores am bientais que pred isp o n h am o indivíduo ou o protejam da d o en ça é essencial p a ra p red izer o risco, cria r estratégias p re ­ ventivas e desenvolver novas abordagens terapêuticas. O estudo das doenças m onogênicas raras p ro d u z novas percepções acerca de m e ­ canism os genéticos e m oleculares im portantes, para a com preensão da patogenia das doenças com plexas, com o, p o r exem plo, a identifi­ cação do fator nuclear do h epatócito ( H N F la ) no diabetes tipo 4 de início n a m atu rid ad e, d efinido com o gene candidato na patogenia do diabetes m elito tipo 2 (Q u ad ro s 61.2 e 61.7). O s estudos sobre o genom a id entificaram vários loci que p o d e m estar associados à suscetibilidade ao desenvolvim ento do diabetes m elito em algum as populações. O s esforços p a ra id en tific ar genes relacionados com suscetibilidade requerem am ostras m uito grandes, e resultados p o ­ sitivos p odem d e p en d er de fatores étnicos, critérios de verificação e análise estatística. E studos associativos, analisan d o a influência potencial dos SNPs (biologicam ente funcionais) e haplótipos dos SNPs sobre u m d eterm in ad o fenótipo, estão prop o rcio n an d o novas percepções sobre os genes envolvidos n a patogênese dessas doenças com uns. As grandes variações [(m icro) deleções, duplicações e in ­ versões] presentes na população de h u m an o s tam bém contribuem para a patogênese das d oenças com plexas, m as suas contribuições ainda não estão bem com preendidas.

Estudos de ligação e de associação Há duas estratégias principais p ara m apear os genes que causam ou aum entam a suscetibilidade a doenças hum anas: ( 1) podem -se efe­ tu ar ligações clássicas a p a rtir de um m odelo genético conhecido ou, quando o m odelo é desconhecido, estudar pares de parentes acom e­ tidos; ou (2) os genes patogênicos podem ser m apeados p or estudos de associação alélica (Q u ad ro 61.8).

503

QUADRO 61.7

Genes e loci envolvidos nas formas mono e poligênicas de diabetes Genes ou loci de sensibilidade

Localização cromossômica

Outros fatores

MODY 1

HNF4a (fator nuclear do hepatócito 4a)

20q12-ql 3.1

Herança AD

MODY 2

GCK (glicoquinase)

7p15-p13

MODY 3

HNF1 a (fator nuclear do hepatócito 1a)

12q24.2

MODY 4

IPF1 (substrato do receptor de insulina)

13q12.1

MODY 5 (cistos renais, diabetes)

HNF1 p (fator nuclear do hepatócito 13)

17cen-q21.3

MODY 6

NeuroDI (fator de diferenciação neurogênica 1)

2q32

Diabetes melito tipo 2; locie genes ligados e/ou associados à suscetibilidade para o diabetes melito tipo 2

Genes e loci identificados por meio de estudos de ligação/associação

Doença Formas monogênicas de diabetes

CPN10 (calpaína 10)

2q37.3

HNF4a (fator nuclear do hepatócito 4a)

20q12-ql 3.1

Gasto de energia

PTPN1 (proteína tirosina fosfatase)

20q13.1 -q13.2

Obesidade

PKLR (piruvato quinase hepática)

1q21

CASQ1 (calsequestrina 1)

1q21

APM1 (adiponectina)

3q27

TCF7L2 (fator de transcrição 2 tipo 7)

10q25.3

Genética, Ambiente e Doenças

1q21-23

1q21-23

2q

2q

3q22-27

3q22-27

8p21-23

8p21-23

11q 12q24

11 q 12q24

15

15

18p11

18p11

20q

20q

20p

20p

Genes candidatos selecionados que talvez contribuam PPAR7 (receptor do proliferador dos peroxissomos tipo 7)

3p25

KCNJ11 (canal de potássio Kir6,2 sensível ao ATP)

11 p15.1

ABCC8 (membro 8 da subfamília c do cassete de ligação ao ATP)

11 p15.1

VNTR do gene da insulina

11 p15

IRS-1 (substrato do receptor da insulina)

2q36

PGC1a (coativador a do PPAR 7)

4p15.1

ENPP1 (pirofosfatase de ectonucleotídio/fosfodiesterase 1)

6q22-23

Nota: AO, autossômico dominante; MODY, diabetes da maturidade com início no jovem; VNTR, número variável de repetições em tandem.

Ligação genética Tal expressão refere-se ao fato de os genes estarem fisicam ente conectados ou ligados uns aos outros ao longo dos cro­ m ossom os. Dois princípios fundam entais são essenciais à com preen­ são do conceito de ligação: (1) quando dois genes estão próxim os em um crom ossom o, eles geralm ente são transm itidos em conjunto, a não ser que um rearranjo os separe (Figs. 61.3 e 61.7); e (2) as chances de haver crossover ou rearranjo entre dois genes ligados é p ro p o r­ cional a distância que os separa. Assim, os genes m ais distantes têm m aior probabilidade de sofrer rearranjo do que os que se encontram m ais próxim os. A detecção dos loci crom ossôm icos que sofrem se­ gregação com um a doença p o r ligação pode ser usada para identi­ ficar o gene responsável pela doença (clonagem posicionai) e prever as chances de transm issão do gene da doença quando do aconselha­ m ento genético. Os polim orfism os são essenciais para os estudos de ligação um a vez que fornecem um meio de distinguir os crom ossom os, m aterno e paterno, em um indivíduo. Na m édia, 1 a cada 1.000 pb varia de um a

504

Dieta

pessoa para outra. E m bora o nível de variação pareça baixo (99,9% idênticos), ele indica que existem m ais de 3 m ilhões de seqüências diferentes em dois indivíduos não aparentados e que é alta a probabi­ lidade de que as seqüências de tais loci sejam diferentes em dois cro­ m ossom os hom ólogos (frequentem ente > 70 a 90%). Essas variações de seqüências incluem n ú m ero variável de repetições em tandem (VNTR), repetições cu rtas em tandem (STR) e SNR A m aior parte das STR, tam bém cham adas marcadores polimórficos microssatélites, consiste em repetições de di, tri ou tetranucleotídios que podem ser prontam ente m ensuradas p o r m eio da PCR (Fig. 61.12). A caracteri­ zação dos SNP usando chips ou fragm entos (beads) de DNA perm ite análises abrangentes nos estudos de variação, ligação e associação ge­ néticos. Em bora tais variações de seqüências geralm ente não tenham qualquer conseqüência fu ncional evidente, elas fornecem grande parte da base p ara as variações nos traços genéticos. C om o objetivo de identificar o locus crom ossôm ico que está segregando com um a doença, é necessário caracterizar os m arcadores

QUADRO 61.8

Abordagens genéticas para a identificação dos genes das doenças

Método

Indicações e vantagens

Limitações

Análise dos caracteres monogênicos

Dificuldade de coletar heredogramas suficientemente grandes e informativos

Adequada para o exame do genoma

Dificuldade de obter suficiente poder estatístico para os caracteres complexos

Estudos de ligação Análise clássica de ligação (métodos paramétricos)

Não é necessária população de controle Útil para as doenças multifatoriais em populações isoladas Métodos com compartilhamento de alelos (métodos não paramétricos)

Adequados para a identificação de genes de suscetibilidade em doenças poligênicas e multifatoriais

Dificuldade de obter um número suficiente de sujeitos

Análise pareada de irmão e parente afetados

Adequada para o exame do genoma

Dificuldade de obter suficiente poder estatístico para os caracteres complexos

Análise com pares de irmãos (Sibpaii)

Não há necessidade de população de controle caso as frequências dos alelos sejam conhecidas

Poder reduzido em comparação com a ligação clássica e sem sensibilidade para especificar o modo genético

0 poder estatístico pode ser aumentado com a inclusão de genitores e parentes

Estudos de associação Estudos de caso controle

Adequados para identificar genes de suscetibilidade em doenças poligênicas e multifatoriais

Exigem uma grande amostra e uma população comparável para controle

Desequilíbrio de ligação

Adequado para testar variantes alélicas específicas quando se conhecem os loci candidatos

Resultados falso-positivos quando não há uma população adequada para controle

Facilitados pelos dados do HapMap, que tornaram viáveis os GWAS

A abordagem por gene-candidato não permite a detecção de novos genes e vias

Não implicam obrigatoriamente na participação de parentes

Os estudos de associação ampla de genoma são muito caros

Teste de desequilíbrio da transmissão (TDT) Estudos de associação em todo o genoma

Nota: GWAS, estudo de associação ampla de genoma.

o avô afetado na geração I carreia os alelos 3 e 4 no crom ossom o com o gene M EN1 m u tad o e os alelos 2 e 2 no seu outro crom osso­ m o 11. De form a com patível com a ligação do genótipo 3/4 no locus do M E N 1, seu filho na geração II é afetado, enquanto sua filha (que herda de seu pai o genótipo 2/2) não é afetada. N a terceira geração, a transm issão do genótipo 3/4 indica risco de desenvolvim ento da M EN1, supondo que não ten h a havido qualquer rearranjo genético entre os alelos 3/4 e o gene M E N 1. A pós ser identificada m utação específica no gene MEN1 em um a família, é possível rastrear a tran s­ m issão da pró p ria m utação e, assim , elim inar a incerteza causada pelo rearranjo.

Princípios da Genética Humana

polim órficos dos crom ossom os nos indivíduos afetados e nos não afetados de um a ou de diversas genealogias. Pode-se, então, avaliar se determ inados alelos m arcadores tam bém sofrem segregação com a doença. Os m arcadores que se encontram m ais próxim os ao gene da doença têm m en o r probabilidade de sofrerem rearranjo e, p o r­ tanto, recebem u m escore de ligação m ais elevado. A ligação é ex­ pressa na form a de um escore de lod (logaritm o de probabilidade) - a razão de probabilidade de que os loci da doença e do m arcador estejam ligados contra a de que não estejam ligados. G eralm ente são aceitos escores de lod de +3 (1.000:1) em favor da existência de li­ gação, enquanto u m escore de - 2 é considerado com patível com a ausência de ligação. U m exemplo do uso da análise de ligação é m ostrado na Figura 61.12. Nesse caso, sabe-se que o gene para a doença autossôm ica d o ­ m inante MEN1 está localizado no crom ossom o l l q l 3 . U tilizando a clonagem posicionai, o gene M EN1 foi identificado e dem onstrou-se que codifica a p roteína m enim , que é supressora de tum or. Os indivíduos afetados herdam um a form a m utante do gene M EN1, que predispõe a certos tipos de tu m o r (da paratireoide, hipófise, ilhotas pancreáticas) (Cap. 351). N os tecidos que desenvolvem um tum or, o corre um segundo evento na cópia n o rm al do gene M E N 1. Essa m utação som ática pode ser um a m utação de ponto, m icrodeleção ou perda de um fragm ento do crom ossom o (detectada com o p e r­ da de heterozigosidade, LOH). Em um a dada família, a ligação com o locus do gene M EN1 pode ser avaliada sem que necessariam ente se conheça a m utação específica no gene M E N 1. U tilizando STRs polim órficos próxim os ao gene M EN1, podem os avaliar a transm is­ são dos diferentes alelos do M EN1 e c o m p arar este pad rão com o desenvolvim ento de distúrbios para d e te rm in a r que alelo está asso­ ciado ao risco de desenvolver M EN1. N o heredogram a apresentado,

Associação alélica, desequilíbrio de ligação e haplótipos

A associação alélica é um a situação na qual a frequência de um alelo sofre aum en­ to, ou dim inuição, significativo nos indivíduos afetados p o r um a d eterm inada doença em com paração com os controles. A ligação e a associação m ostram -se diferentes em vários aspectos. A ligação genética é dem onstrável em fam ílias e entre irm ãos. Os estudos de associação com param um a população de indivíduos acom etidos com um a população de controle. Os estudos das associações podem ser realizados com o estudos de casos-controle, que incluem indivíduos acom etidos não aparentados e controles equivalentes, ou com o estu­ dos de famílias, que com param as frequências dos alelos transm itidos ou não às crianças acom etidas. Os estudos de associação alélica são especialm ente úteis para identificar genes associados a doenças com plexas. Q uando a com ­ binação de alelos em dois loci ocorre com um a frequência m aior do que a prevista com base nas frequências e frações de rearranjo co­ nhecidos para esses alelos, diz-se que há um desequilíbrio de ligação. A evidência de desequilíbrio de ligação pode ser útil para o m apea-

505

T Produto de PCR

Alelo

C AG [y / f c à G ] ----------------------

120

1

C AG |v / f C A G | C AG |----------

123

2

C AG |V / j CAG 1 C AG [ CÃG~

126

3

C AG |VA| CAG 1 C AG | C AG | CAG

129

4

129 126 123 120

M utante tipo selvagem

1

Sabidamente acometidos

JLG r ene MEN1 M utação

Genética, Ambiente e Doenças 506

Provavelmente acometido

Figura 61.12 Análises do comprimento das repetições CAG e da ligação da neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM-1). Em cima. Detecção de dife­ rentes alelos usando marcadores microssatélites polimorfos. 0 exemplo mostra uma repetição de trinucleotídios CAG. A PCR com sondas flanqueando a região polimorfa resulta em produtos de comprimento variável, dependendo do número de repeti­ ções CAG. Após a caracterização dos alelos nos genitores, é possível determinar a transmissão dos alelos paternos e maternos. Embaixo. Análise do genótipo usando marcadores microssatélites em uma família com MEN-1. Dois microssatélites, A e B, estão localizados próximo ao gene MEN1 no cromossomo 11 q13. Os alelos A e

B foram determinados para cada indivíduo. Com base nessa análise, conclui-se que o genótipo A3, B4 está ligado à doença uma vez que ele ocorreu em dois indivíduos acometidos, 1-1 e II-2, mas não nos irmãos saudáveis. Considerando que o alelo para a doença está ligado a A3, B4 na família afetada, é provável que o indivíduo 111-1 seja portador de uma mutação do gene MEN1. Conquanto III-5 também tenha o genótipo A3.B4, ele herdou o alelo de seu pai (II-4), que não possui a doença e não tem pa­ rentesco com a família original. 0 genótipo A3,B4 está associado à MEN-1 apenas na família original, mas não na população geral. Por isso, o indivíduo III-5 não corre risco de desenvolver a doença.

m ento de genes de doenças porque sugere que os dois loci estão inti­ m am ente ligados. A detecção dos fatores genéticos que co n trib u em para a p a ­ togenia das doenças com plexas com uns continua a ser um grande desafio. Em m uitas situações, há alelos de baixa penetrância, isto é, variações que individualm ente determ inam apenas um efeito sutil sobre o desenvolvim ento da doença e que só p odem ser identificadas p o r m eio de GWAS não enviesados. Em sua m aioria as variáveis encontram -se nas seqüências não codificadoras ou regulatórias, mas não alteram a estrutura proteica. A análise das doenças com plexas é ainda mais dificultada pelas diferenças étnicas na prevalência de doenças, diferenças nas frequências dos alelos em genes de susceti­ bilidade conhecidos, interações gene-gene e gene-am biente, e p o s­ sibilidade de fenocópias. Os dados gerados pelo Projeto HapM ap estão facilitando m uito os GWAS para a caracterização das doenças complexas. Os SNPs adjacentes são herdados juntos na form a de blo­ cos, e tais blocos podem ser identificados p o r m eio da genotipagem de SNPs m arcadores, denom inados Tag SNPs, reduzindo, assim, os

custos e a sobrecarga de trabalho (Fig. 61.8). A disponibilidade dessa inform ação perm ite a caracterização de u m núm ero lim itado de SNP para identificar o grupo de haplótipos presentes em um indivíduo (por exemplo, nos casos e controles). Por outro lado, isso perm ite a realização de GWAS p or m eio da busca p or associações entre deter­ m inados haplótipos e os fenótipos da doença que sejam de interesse, um passo essencial para revelar os fatores genéticos que contribuem para as doenças complexas.

Genética populacional

N a genética populacional, o foco m uda de alterações em genom as individuais para a distribuição de diferen­ tes genótipos e alelos n a população. Em um caso com apenas dois alelos, A e a, a frequência dos genótipos será de p 2 + 2pq + q = 1, onde p 2 é a frequência de A A , 2pq a de A a, e q a de aa. Q uando se sabe a frequência de u m alelo, é possível calcular a do genótipo. É possível tam bém d e te rm in a r a frequência do alelo quando se sabe a do genótipo. As frequências alélicas variam entre grupos étnicos e regiões geográficas. As m utações heterozigotas do CFTR, p o r exemplo, são

relativam ente com uns em populações de origem europeia, m as raras na população africana. A frequência dos alelos pode variar porque al­ gum as variantes alélicas oferecem um a vantagem seletiva. Por exem ­ plo, os heterozigotos para a m utação da anem ia falciforme, p a rticu ­ larm ente com um na África O cidental, são m ais resistentes à m alária porque seus eritrócitos constituem um am biente m enos favorável aos parasitos do gênero Plasmodium. E m bora hom ozigotos para o gene da anem ia falciforme m anifestem anem ia grave e crises de falcização (Cap. 104), os heterozigotos têm m ais chances de sobreviver em ra ­ zão da redução das m orbidade e m ortalidade p o r m alária, fenôm eno que levou a um aum ento na frequência do alelo m utante. As doenças recessivas são mais com uns em populações geograficam ente isoladas em razão do pool gênico restrito.

Doenças hereditárias

IDENTIFICAÇÃO DO GENE CAUSADOR DA DOENÇA A medicina genô­ mica visa a m elhorar a qualidade da assistência m édica com o uso da análise genotípica (testes de DNA) para identificar p redisposi­ ções genéticas a doenças, selecionar tratam entos farm acológicos m ais específicos e individualizar o tratam ento m édico com base no genótipo. E possível deduzir o genótipo pela análise de p ro ­

Análises mutacionais A análise de sequenciam ento do DNA, atualm ente, é m uito usada com o recurso diagnóstico, o que vem produzindo aum entos significativos na precisão diagnóstica. O exam e tem sido usado para identificar portad o res e com o teste pré-natal para doenças m onogênicas (Cap. 63). Existem várias técnicas p ara a detecção de m utações (Q u ad ro 61.9). Em um sen­ tido m uito amplo, pode-se distinguir entre técnicas que perm item detectar a presença ou ausência de m utações conhecidas (m odos de triagem ) e técnicas que caracterizam definitivam ente as m uta­ ções. As análises de grandes alterações do genom a são possíveis usando m étodos clássicos, com o citogenética, hibridização in situ p or fluorescência (FISH) e transferência de Southern (Cap. 62), assim com o técnicas recentes e m ais sensíveis que buscam dele­ ções ou duplicações m últiplas em éxons isolados. As alterações isoladas na seqüência dependem m uito do uso da PCR, que perm ite am plificação e análise rápidas dos genes. A PCR tam bém perm ite fazer testes genéticos e análises m utacionais com pequenas q u antidades de D N A extraídas de leucócitos ou até de células isoladas, da boca ou de raízes capilares. E possível sequenciar o DNA diretam ente nos produtos da PCR ou em frag­ m entos clonados em vetores plasm ideais am plificados em células hospedeiras bacterianas. A tualm ente é possível o sequenciam en­ to de todos os éxons do genom a ou de crom ossom os específicos, assim com o de diversos genes candidatos em um a única etapa, utilizando plataform as de sequenciam ento de últim a geração. A m aioria dos m étodos diagnósticos tradicionais baseava-se em gel. C ontudo, novas tecnologias de análise de m utações, se­ quenciam ento genotípico em larga escala e expressão de perfis de mRNA estão atualm ente em pleno e rápido desenvolvim ento. As tecnologias de chips de DNA perm item a hibridização do DNA ou

Princípios da Genética Humana

Para o clínico, a história fam iliar continua sendo um passo essen­ cial para o reconhecim ento da possibilidade de um com ponente hereditário. Ao realizar a anam nese, é útil fazer um heredogram a detalhado dos parentes de prim eiro grau (p. ex., genitores, irm ãos e filhos), um a vez que com partilham 50% dos genes com o paciente. Os sím bolos-padrão utilizados no heredogram a são m ostrados na Figura 61.9. A história fam iliar deve incluir infor­ m ações acerca de antecedentes étnicos, idade, estado de saúde e m ortes (lactentes). A seguir, o m édico deve investigar se há a n ­ tecedentes familiares de ocorrência da m esm a doença ou outras que estejam relacionadas com o problem a atual. O próxim o passo é a investigação sobre as doenças m ais com uns, com o cânceres, doenças cardíacas e diabetes melito. Em razão da possibilidade de expressão e penetrância dependentes da idade, a história fam i­ liar necessitará de atualizações interm itentes. Se os achados forem sugestivos de distúrbios genéticos, o m édico deverá avaliar se al­ gum dos parentes do paciente apresenta risco de ser portad o r ou transm issor da doença. Nessa situação, é útil confirm ar e estender o heredogram a com inform ações colhidas ju n to a diversos m em ­ bros da família, form ando a base para a detecção de portadores, aconselham ento genético, intervenções precoces e prevenção da doença nos parentes do paciente inicial (Cap. 63). Nas situações em que o diagnóstico m olecular pode ser re­ levante, o m édico terá que identificar um laboratório aparelhado para realizar o exame. Estão disponíveis testes genéticos para um núm ero crescente de doenças m onogênicas nos laboratórios co­ merciais. Para as doenças incom uns, o exame talvez só possa ser realizado em laboratórios de pesquisa especializada. Os labora­ tórios aprovados que oferecem exames para doenças hereditárias podem ser encontrados em páginas online constantem ente atuali­ zadas (GeneTests; Q uadro 61.1). Se for considerada a necessidade de testes genéticos, o paciente e sua família deverão ser inform a­ dos sobre as implicações potenciais de resultados positivos, tais com o sofrim ento psicológico e possibilidade de discrim inação. O paciente ou seus responsáveis deverão ser inform ados acerca do significado de um resultado negativo, das lim itações técnicas e da possibilidade de resultados falso-negativos ou inconclusivos. Por essas razões, os testes genéticos devem ser realizados apenas após ter-se obtido o consentimento informado. Foram publicadas d ire­ trizes éticas que abordam os aspectos específicos a serem conside­ rados quando se testam crianças e adolescentes. Os testes genéticos em geral devem ser lim itados às situações nas quais seus resultados possam produzir algum im pacto sobre o tratam ento clínico.

teínas (p. ex., hem oglobina, apoproteína E), m RNA ou DNA. No entanto, os avanços tecnológicos to rn ara m a análise do DNA a m ais útil, porque é possível fazê-la rapidam ente. Nos indivíduos sob risco de evoluir com algum a doença ge­ nética presente em sua família, é possível realizar testes de DNA p o r análise das m utações ou estudos de ligações genéticas. P ro­ gram as de triagem em m assa exigem testes com elevadas sensi­ bilidade e especificidade e relação custo/benefício favorável. A l­ guns dos pré-requisitos para o sucesso de program as de triagem genética são os seguintes: o distúrbio deve ser potencialm ente grave; influenciável, no estágio pré-sintom ático, p or m udanças no com portam ento, na dieta e/ou p o r m anipulações farm acêuticas; e a triagem não deve pro d u zir qualquer dano ou discrim inação. A triagem em populações judaicas p ara a doença de depósito neurodegenerativa autossôm ica recessiva de Tay-Sachs reduziu o núm ero de indivíduos acom etidos. Já a triagem do traço falcêmico/anem ia falciform e em afrodescendentes levou a um problem a im previsto de discrim inação p o r seguros de saúde e em prega­ dores. Os program as de triagem em m assa podem trazer outros problem as. Por exemplo, a triagem para a alteração genética mais frequentem ente encontrada nos casos de fibrose cística, a m u ta­ ção AF508, com frequência de aproxim adam ente 70% no norte da Europa, é viável e parece ser eficaz. C ontudo, é preciso considerar a heterogeneidade alélica acentuada, e m ais de 1.700 outras m u ­ tações que podem causar a doença. A pesquisa dessas m utações m enos com uns aum entaria significativam ente os custos, m as não a eficácia, do program a de triagem com o um todo. A próxim a geração de sequenciam ento genôm ico p erm itirá análises m u ta ­ cionais abrangentes e custo-efetivas após enriquecim ento seletivo de genes candidatos. Por exem plo, já estão disponíveis para co­ m ercialização testes que pro d u zem o sequenciam ento de todos os genes com uns que causam surdez hereditária. Program as de triagem ocupacional têm com o objetivo detectar indivíduos com risco elevado para d eterm inadas atividades profissionais (p. ex., deficiência de oijantitripsina e exposição à fum aça ou à poeira).

507

QUADRO 61.9

Técnicas usadas para a detecção de mutações Princípio

Tipo de mutação detectado

Análise citogenética

Aspecto visual singular dos diversos cromossomos

Anormalidades numéricas ou estruturais nos cromossomos

Hibridização ín situ por fluorescência (FISH)

Hibridização dos cromossomos com sondas fluorescentes marcadas

Anormalidades numéricas ou estruturais nos cromossomos

Transferência de Southern

Hibridização com sondas genômicas ou sonda de cDNA após a digestão do DNA de alto peso molecular

Grandes deleções, inserções, rearranjos, expansões das repetições de trincas, amplificações

Reação em cadeia da polimerase (PCR)

Amplificação de segmentos do DNA

Expansão das repetições de trincas, número variável de repetições em tandem (VNTR), rearranjos de genes, translocações; preparo do DNA para outros métodos de mutação

PCR com transcriptase reversa (RT-PCR)

Transcrição reversa, amplificação de segmento do DNA - » redução ou ausência de transcrição do mRNA

Analisa a seqüência expressa do mRNA (cDNA); detecta a perda da expressão

Sequenciamento tradicional do DNA

Sequenciamento direto dos produtos da PCR

Mutações de ponto, pequenas deleções e inserções

Segunda geração de sequenciamento de DNA

Sequenciamento de grandes regiões genômicas contíguas, exame de cromossomos específicos ou de todos os cromossomos

Sequenciamento profundo para detecção de mutações e SNPs Sequenciamento do genoma completo de microrganismos

Microarranjos

Hibridização de produtos da PCR com oligonucleotídios normais ou mutantes

Mutações de ponto, pequenas deleções e inserções Genotipagem de SNPs

Sequenciamento de segmentos do DNA clonados em vetores plasmídios

Genética, Ambiente e Doenças

RNA em centenas a m ilhares de sondas sim ultaneam ente. Os m i­ croarranjos estão sendo usados na clínica para detectar m utações em vários genes patogênicos hum anos e para identificar variações em seqüências virais ou bacterianas. C om a evolução na tecnolo­ gia de sequenciam ento de DNA com alto rendim ento, estim a-se que, ao final de um a década, o custo para o sequenciam ento total do genom a de um indivíduo girará em torno de mil dólares. Em ­ bora o sequenciam ento abrangente de grandes regiões genôm icas já seja realidade, as análises de bioinform ática, a m ontagem dos fragm entos de seqüências e os alinham entos com parativos subse­ quentes constituem desafios significativos e com um ente subesti­ m ados para o tratam ento dos dados obtidos. A enorm e quantidade de dados gerados pelo sequenciam en­ to paralelo maciço realça a necessidade de atenção perm anente às questões éticas e legais. Incluem -se, entre outras, as questões re­ lacionadas com consentim ento, interpretação da seqüência, acha­ dos incidentais preditores de problem as graves, possibilidade de associar a inform ação a um indivíduo a despeito da ausência de qualquer identificador convencional, e arm azenam ento dos dados. A Figura 61.13 apresenta um algoritm o geral para a aborda­ gem da análise m utacional. Um fenótipo clínico detalhado tem im portância crucial. É nessa etapa que se deve avaliar a possibili­ dade de heterogeneidade genética e de fenocópias. Se o fenótipo sugerir claram ente os genes candidatos, pode-se proceder à análi­ se direta deles. Identificada um a m utação, é essencial dem onstrar que ela segrega junto com o fenótipo. A caracterização funcional de novas m utações é trabalhosa, podendo exigir análises in vitro ou em m odelos transgênicos para d o cum entar a relevância da al­ teração genética. A análise direta do DNA já perm ite o diagnóstico pré-natal de várias doenças genéticas em situações de alto risco. A amniocentese consiste em coletar um a pequena quantidade de líquido am niótico, em geral com 16 sem anas de gestação. As células p o ­ dem ser coletadas e enviadas para análise do cariótipo, FISH e análise m utacional de genes selecionados. As principais indica­ ções para am niocentese são idade m aterna avançada (acim a de 35 anos), ocorrência de teste tríplice anorm al (a-fetoproteína, ^-gonadotropina coriônica hum ana, proteína A plasm ática asso­ ciada à gravidez ou estriol não conjugado), história fam iliar de anorm alidades crom ossôm icas ou doença m endeliana identificá­ vel p o r teste genético. O diagnóstico pré-natal tam bém pode ser

Figura 61.13

508

Abordagem às doenças genéticas.

de um a patologia específica por quaisquer dessas abordagens ja ­ m ais eqüivale à certeza de ter u m a criança norm al. M utações em certos genes de suscetibilidade ao câncer, com o o BRCA1 e o BRCA2, p odem identificar indivíduos sob alto risco de desenvolvim ento de cânceres e indicar intervenções que reduzam este risco. A detecção de m utações é um recurso diagnóstico e prognóstico im portante nas leucem ias e linfom as. A dem onstração de presença ou ausência de m utações e p olim or­ fismos tam bém é relevante p ara o cam po dinâm ico da farm acogenôm ica. A identificação de diferenças na resposta ao tratam ento farm acológico ou no m etabolism o dos fárm acos é im portante. Por exemplo, as tiopurinas 6-m ercaptopurina e azatioprina são agentes citotóxicos e im unossupressores de uso com um , m etabolizados pela tio p u rin a m etiltransferase (T PM T ), enzim a de atividade variável associada a polim orfism os genéticos em 10% dos brancos e a deficiência total em cerca de 1/300 indivíduos. Os pacientes com atividade de T PM T interm ediária ou deficiente correm risco de toxicidade excessiva, incluindo m ielossupressão fatal. A caracterização desses polim orfism os perm ite m odificar as doses de m ercaptopurina de acordo com o genótipo da TPMT. A farm acogenôm ica poderá p erm itir tratam entos com fárm acos individualizados, m elhorar a eficácia dos m edicam entos, reduzir efeitos colaterais e fornecer um a assistência farm acêutica com re­ lação custo/benefício m ais favorável.

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O > "O

CAPÍTULO

62

Stuart Schwartz Terry Hassold E m seres h um anos, o n ú m ero diploide n o rm al de crom ossom os é 46, form ado p o r 22 pares de crom ossom os autossôm icos (n u m e ra ­ dos de 1 a 22 em ordem decrescente de tam a n h o ) e um p a r de c ro ­ m ossom os sexuais (XX nas m ulheres e XY n o s hom ens). E stim a-se que o genom a co n te n h a a p ro x im ad am en te 25.000 genes. M esm o o m en o r autossom o contém 200 a 300 genes. D esse m odo, d u p li­ cações ou deleções o co rrid as n o s m en o res segm entos c ro m o ssô ­ m icos p ro d u z em c onseqüências p ro fu n d a s n a expressão gênica norm al, levando a a norm alidades graves do desenvolvim ento e da fisiologia. Desvios no núm ero ou na e stru tu ra dos 46 crom ossom os h u ­ m anos são su rpreendentem ente com uns apesar das graves conse­ qüências deletérias. Os distúrbios crom ossôm icos ocorrem em um a frequência estim ada entre 10 e 25% das gestações, sendo a principal causa de m orte fetal e, nas gestações que chegam a term o, a principal causa conhecida de defeitos congênitos e deficiência m ental. Nos últim os anos, a prática da citogenética transform ou-se em um a união de técnicas m oleculares e citogenéticas. O u tro ra cam pos de ação exclusivos dos laboratórios de pesquisa, a hibridização in situ por fluorescência (FISH), a análise genôm ica sobre arranjo, e as tec­ nologias m oleculares e citogenéticas afins foram incorporadas à p rá ­ tica diária dos laboratórios clínicos. Em conseqüência, existe m aior reconhecim ento sobre a im portância de anorm alidades citogenéticas constitucionais “sutis”, com o as m icrodeleções e os distúrbios de im ­ pressão ( imprinting), além das translocações e distúrbios no núm ero de crom ossom os previam ente identificados.

VISUALIZAÇÃO DOS CROMOSSOMOS

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■ ANÁLISE CITOGENÉTICA CONVENCIONAL T eoricam ente, p o d e m -se o b te r p re p ara çõ e s de c ro m o sso m o s a p a rtir de q ualquer tecido em divisão, in te rro m p en d o esse processo n a m etáfase, o estágio do ciclo celular n o qual os crom ossom os se en co n tram cond en sad o s ao m áxim o. N a prática, apenas u m a p e ­ quena q u an tid ad e de tecidos é u sad a n a análise crom ossôm ica ro ­ tineira: am niócitos ou vilosidades coriônicas para testes pré-natais e sangue; m edula óssea o u fibroblastos cutân eo s p ara estudos pós-natais. A m ostras de sangue, m ed u la óssea e vilosidades coriônicas p o d em ser p reparadas p o r m eio de técnicas de cultura a c u rto p ra ­ zo que p roduzem resultados em 1 a 3 dias. A análise de outros tipos de tecido geralm ente envolve c u ltu ras m ais dem o rad as, p o d e n d o levar entre u m a e 3 sem anas de preparação até que a análise citoge­ nética seja possível. As células são isoladas na m etáfase ou prom etáfase, e tratadas quím ica ou enzim aticam ente a fim de revelar as “bandas” crom ossôm icas (Fig. 62.1). A análise do núm ero de crom ossom os em um a célula e a distribuição das bandas em cada crom ossom o perm item a identificação de anorm alidades num éricas ou estruturais. Essa es­ tratégia é útil para a caracterização do com plem ento crom ossôm ico norm al bem com o para a determ inação da incidência e dos tipos das principais anorm alidades crom ossôm icas. C ada crom ossom o da espécie h u m an a contém duas estruturas especializadas: um centrôm ero e dois telôm eros. O centrômero, ou constrição p rim ária, divide o crom ossom o em braços longo (q) e c urto (p), sendo responsável pela separação dos crom ossom os d u ­ rante a divisão celular. Os telômeros, ou extrem idades crom ossôm i­ cas, “cobrem ” os braços p e q e são im portantes porque perm item a replicação do DNA nas extrem idades dos crom ossom os. Antes da re­ plicação do DNA, cada crom ossom o consiste em um a cópia única de um a crom átide da dupla-hélice do DNA. Após a replicação do DNA e até o m om ento da divisão celular (incluindo a m etáfase, quando os crom ossom os são visualizados), cada crom ossom o consiste em duas crom átides-irm ãs idênticas (Fig. 62.1).

Distúrbios Cromossômicos

Distúrbios Cromossômicos

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Figura 62.1 A Cromossomo humano idealizado mostrando o centrômero (cen), os braços longo (q) e curto (p), e os telômeros (tel). B. Cariótipo humano em bandas G de uma mulher normal (46,XX).

Genética, Ambiente e Doenças

■ CITOGENÉTICA MOLECULAR A introdução das m etodologias de FISH no fim da década de 1980 revolucionou o cam po da citogenética. C om o regra, a FISH é sem e­ lhante a outras m etodologias de hibridização DN A -D N A . A sonda é m arcada diretam ente com u m fluorocrom o para p erm itir a detecção. Depois da etapa de hibridização, a am ostra é corada para contagem e as preparações são visualizadas com m icroscópio fluorescente.

Tipos de sonda FISH H á diversas sondas disponíveis para uso com FISH, com o pinturas para crom ossom os específicos (bibliotecas de crom ossom os), sondas repetitivas e sondas de cópia única (Fig. 62.2). As bibliotecas de cro­ m ossom os hibridizam -se com seqüências que transpõem p o r inteiro o crom ossom o a p a rtir do qual são derivadas e, em conseqüência, podem ser usadas para “p in tar” crom ossom os individuais. Sondas repetitivas reconhecem as seqüências de D N A am plifi­ cado presentes nos crom ossom os. As m ais c om uns são as sondas de D N A a -sa té lite s que co m p le m e n ta m as seqüências de D N A enco n trad as nas regiões centrom éricas de todos os crom ossom os hum anos. U m grande nú m ero de sondas de cópia única está disp o ­ nível atualm ente, graças ao P rojeto G enom a H um ano. Essas so n ­ das p o d em ser pequenas, do tam a n h o de 1 quilobase (kb), em bora n o rm alm en te sejam b em m aiores e acondicionadas em fosm ídeos (40 kb) ou em crom ossom os artificiais bacterian o s (BACs) (100 a 200 kb). As sondas m ais utilizadas estão disponíveis p ara com ercia­ lização, incluindo sondas p a ra rearran jo s específicos identificados em diversos cânceres.

Aplicações da FISH e da tecnologia de arranjo A m aioria das aplicações da FISH envolve hibridização de um a ou duas sondas de interesse com o p ro c ed im e n to auxiliar a técnicas convencionais de bandeam ento crom ossôm ico. C om relação a isso, pode-se usar a FISH para identificar crom ossom os específicos, ca­ racterizar dupücações ou deleções novas, e esclarecer rearranjos cro­

510

m ossôm icos sutis. No entanto, sua m aior utilização na análise consti­ tucional é a detecção de m icrodeleções (ver adiante). Na citogenética do câncer, essa técnica é usada de form a extensiva na análise de rear­ ranjos estruturais. E m bora as técnicas de citogenética convencionais possam detectar algum as m icrodeleções, é essencial que a detecção inicial ou a confirm ação sejam feitas com FISH. De fato, desde que sondas de FISH apropriadas to rnaram -se disponíveis, a detecção das síndrom es de m icrodeleções aum entou significativam ente. Além da FISH na m etáfase, as células podem ser analisadas em um a variedade de estágios. Por exem plo, pode-se usar a análise na interfase para diagnóstico rápido em casos cujas preparações de cro­ m ossom os em m etáfase ainda não estejam disponíveis (p. ex., análise na intérfase do líquido am niótico). A análise na intérfase tam bém aum enta o núm ero de células disponíveis para o exame, perm ite in ­ vestigar a organização nuclear e fornece resultados quando as células não progridem para a m etáfase. Um tipo especializado de análise em intérfase envolve a aplicação da FISH em cortes em bebidos em para­ fina, procedim ento que preserva a arquitetura do tecido. Recentem ente, o uso da FISH na intérfase aum entou muito, p rin ­ cipalm ente na análise de am ostras de am niocentese. Esses estudos são realizados em líquido am niótico não cultivado, usando norm al­ m ente sondas de DNA específicas para os crom ossom os mais fre­ quentem ente identificáveis nas trissom ias (crom ossom os 13, 18, 21, X e Y). Esses estudos po d em ser realizados rapidam ente (24 a 48 h o ­ ras) e diagnosticam cerca de 60% das anorm alidades detectadas no período pré-natal. O u tra área em que a análise da intérfase é usada rotineiram ente é a citogenética do câncer (Cap. 83). M uitas translo­ cações em locais específicos estão associadas a determ inados tipos de câncer. Por exemplo, existem sondas disponíveis para o oncogene de Abelson (Abi) e a região de pontos de quebra (bcr) envolvidos na leucem ia m ieloide crônica (LM C); estas sondas são marcadas, res­ pectivam ente, com verm elho e verde; a fusão de tais genes na LMC m istura cores fluorescentes, sendo identificada com o um sinal am a­ relo de hibridização.

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Figura 62.2 Exemplos das diferentes aplicações da hibridização in situ por fluorescência (FISH) para as preparações em metáfase e em interfase. A,

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1

B. Detecção de aneuploidia: FISH na interfase que usa sondas monossequenciais específicas para os cromossomos 13 (verde) e 21 (vermelho) sobre células na in­ terfase obtidas diretamente do líquido amniótico. Em “A” (uma célula normal), são observados dois sinais para ambos os cromossomos 13 e 21; em “B” , podem ser observados 3 sinais para o cromossomo 21, indicando feto com trissomia do 21. C. Detecção de aneuploidia: FISH de duas cores com sondas para o telômero a partir dos braços curto (verde) e longo (vermelho) do cromossomo 8. A hibridização com tais sondas demonstra fluorescência em ambas para 3 cromossomos distintos, indi­

cando a presença de trissomia do 8 neste indivíduo. D. Detecção de microdeleção: é utilizada FISH de duas cores para a detecção de microdeleção no cromossomo 22 associada à síndrome velocardiofacial (VCF). Uma sonda para ARSA (um locus na porção distai do cromossomo 22, visualizado como um sinal verde) é observada em ambos os cromossomos 22. Entretanto, uma sonda para TUPLE1 (um locus dentro da região VCF do cromossomo 22, visualizado em vermelho) hibridiza-se apenas com o cromossomo normal. £ Caracterização de rearranjos estruturais: utilizou-se a M-FISH (FISH multicolorida) para detectar um rearranjo cromossômico complexo que envolve uma translocação entre os cromossomos 6 e 16, assim como uma translocação e uma inversão envolvendo os cromossomos 2 e 10.

Além da análise-padrão pela FISH na m etáfase e na intérfase, foram criadas diversas técnicas avançadas para tipos específicos de análise, com o as técnicas m ulticoloridas de FISH, pin tu ra reversa, FISH em fibra e hibridização genôm ica com parativa. As técnicas de cariotipagem espectral (SKY) e FISH multicolorido (FISH -m ) usam sondas m arcadas de m aneira com binatória que criam um a cor ú n i­ ca para cada crom ossom o. Essa tecnologia é útil na identificação de m aterial crom ossôm ico desconhecido (com o crom ossom os m arca­ dores acessórios contendo m aterial adicional), m as tem sido usada

com m aior frequência para os rearranjos com plexos observados nas am ostras de câncer. A FISH em fibra é um a técnica na qual os crom ossom os são m e­ canicam ente alongados usando diversos m étodos disponíveis. P ro­ porciona m aior resolução n a análise em com paração com a FISH convencional. A hibridização genôm ica com parativa (C G H ) com FISH é um m étodo que só pode ser usado quando há disponibilidade de DNA da am ostra em questão. Toda a am ostra de DNA a ser estudado é

Distúrbios Cromossômicos

i í !■'

511

_6.0.CNCHP: atenuação de sinal (1, 2) 1,8

1,4 ll

............................... ...................................................................................................... ............................ .......... .................................................. ........... ..in m iiim i i l

l

llllllllllil

_6.0.C N 5.C N C H P : R azãoLog2 (-2 , 2) 2 1

... .

.

.

.......

•_

-2

•:

••

_6-0.C N 5.C N C H P : C N S tate (0, 4)

_6.0.cns.25 m arcadores 50 kb.cn_segm entos

,

r

Lista de genes citogenéticos

M AP T

r G EN ES REFSEQ

M APT i -----------------------------H

i HHI Genética, Ambiente e Doenças 512

0 0 .0 0 0

41.100.000

41.200.000

1

II ■

H

t H

M APT

CRHR1 1

Ü

1

1 1

q 2 1 .31 41.300.000

I I III 1 I I 111 1

K IA A 1267 llllf ll III1! !

4 1 .400.000

l l

l l

l l

l l

41.500.000

Figura 62.3 Análise de arranjos para diagnosticar anormalidades de cro­ mossomos humanos. Detecção de deleção de 533 kb em 17q21.31 que inclui o gene MAPT, responsável por uma síndrome de microdeleção recentemente descrita.

0 arranjo de SNP ilustra a deleção em razão de alterações na razão log2, diferença no alelo, atenuação de sinal e alteração no número de cópias.

m arcada com um a cor (p. ex., verde), e a am ostra de DNA norm al, usado com o controle, com outra cor (p. ex., verm elho). Os fragm en­ tos são m isturados em quantidades iguais e hibridizados em crom os­ som os norm ais na m etáfase. A proporção verm elho-verde é analisa­ da p o r um program a de com putador que d eterm ina onde o DNA em questão pode ter ganhos ou perdas de m aterial. Atualm ente, m uitas das tecnologias FISH estão sendo superadas pela análise de arranjos descrita a seguir. A principal evolução para o exam e dos crom ossom os hum anos ocorreu com o u m a extensão das tecnologias H G C FISH. Inicial­ m ente, para o desenvolvim ento dos arranjos de H G C utilizaram -se protocolos sem elhantes aos da H G C FISH padrão, exceto pelo fato de o DNA de teste ser hibridizado com DNAs distribuídos sobre ar­ ranjos e não hibridizados com crom ossom os norm ais. Esses arranjos representam um a evolução natural para am bas as análises citogené­ tica e FISH, já que proporcionam u m a análise com pleta do genom a (assim com o faz a análise citogenética), m as com m aior resolução. H á diversos tipos diferentes de arranjos. Os arranjos de H C G u ti­ lizam BACs ou oligonucleotídios, en q u an to os arranjos de g enoti­ pagem (arranjos de SNP) utilizam p o lim orfism os de nucleotídio único (Fig. 62.3). A resolução desses arranjos pode chegar a 50 kb, m uito além do que a obtida com a análise crom ossôm ica convencio­ nal. Essa tecnologia tem sido usada para estudar incom patibilida­ des crom ossôm icas crípticas em pacientes com deficiência m ental e m últiplas anom alias congênitas, assim com o para o diagnóstico pré-natal. Tam bém tem sido utilizada para detectar m icrodeleções e m icroduplicações no câncer e em distúrbios genôm icos ainda não identificados. Essa tecnologia ainda está em desenvolvim ento, m as

finalm ente se tornará o m étodo inicial para a investigação das an o r­ m alidades constitucionais.

INDICAÇÕES DA ANÁLISE CITOGENÉTICA As principais indicações para a análise do cariótipo variam segun­ do o estágio de desenvolvim ento/idade do concepto/indivíduo sob investigação. U m a aplicação especialm ente im p o rta n te é no diag­ nóstico pré-natal (sobretudo em gestações de m ulheres com mais idade ou daquelas consideradas sob m aior risco nas m odalidades de rastream ento), por m eio da pesquisa de anorm alidades crom ossôm i­ cas nas vilosidades coriônicas de fetos no prim eiro trim estre ou no líquido am niótico de fetos no segundo trim estre. A m ostras tecidu­ ais de fetos abortados espontaneam ente ou de natim ortos tam bém podem ser exam inadas à p ro cu ra de anorm alidades cromossôm icas. Tem-se usado cada vez m ais a citogenética na intérfase (com FISH) para estudar blastôm eros individuais de em briões pré-im plantação (nas gestações realizadas com fertilização in vitro), o que possibilita a detecção de em briões aneuploides ou estruturalm ente não balan­ ceados, ou, no caso dos distúrbios ligados ao sexo, a identificação de conceptos m asculinos; esses em briões assim identificados não devem ser im plantados para dar início à gravidez. Entre lactentes e crianças em geral, exam ina-se o sangue perifé­ rico, mais frequentem ente em indivíduos com anorm alidades fenotípicas específicas. Por exem plo, pode-se usar a análise do cariótipo para a confirm ação ou exclusão de um a síndrom e crom ossôm ica específica (p. ex., trissom ia do 21); nos pacientes com atraso psicom o to r sem explicação, com ou sem características dism órficas; nos

casos de distúrbios m onogênicos associados a deficiência m ental e/ ou características dism órficas; e com anorm alidades da diferenciação e desenvolvim ento sexual. Além disso, as análises de arranjos estão sendo cada vez. m ais usadas em pacientes com autismo. Em adultos, pode-se exam inar o sangue periférico dos pacientes com infertilidade ou abortos recorrentes, u m a vez que an orm alida­ des crom ossôm icas podem acarretar parada m eiótica ou gam etas ge­ neticam ente não balanceados. Um ram o im portante da citogenética dedica-se à análise da m edula óssea, do sangue periférico não esti­ m ulado e dos linfonodos de tum ores, pois as anorm alidades crom os­ sôm icas são um correlato com um de leucem ia, linfom a e tum ores sólidos (Cap. 83).

EXAME CITOGENETICO NO DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

N.do T.: Proteína plasmática A associada à gravidez.

Anormalidades cromossômicas (frequência) Achados ultrassonográficos Ultrassonografia anormal (inespecífica)

Média (%)

Variação nos diferentes estudos (%)

16

13 a 35

Onfalocele

39

26 a 54

Higroma cístico

68

46 a 78

Cardiopatia congênita

30

8 a 40

Cisto do plexo coroide

5

4 a 10

terceiro trim estres da gestação. G eralm ente, é realizada quando são detectadas alterações ultrassonográficas no final do segundo tr i­ m estre. Tam bém é realizada quando os resultados citogenéticos da am niocentese precisam ser esclarecidos, com o nos casos em que é detectado m osaicism o.

ANORMALIDADES CROMOSSÔMICAS ■ CROMOSSOMOS EM DIVISÃO CELULAR Para co m p reen d er a etiologia das a n o rm alid ad es crom ossôm icas, é im p o rta n te rever o m o v im e n to dos crom ossom os d u ra n te a d i­ visão celular. N os tecidos som áticos, os crom ossom os se replicam d u ran te a fase S do ciclo celular, de m o d o que cada crom ossom o replicado consiste em duas c ro m átid es-irm ãs idênticas. Q u an d o a célula entra em m itose, cada u m dos 46 crom ossom os se alinha na placa da m etáfase, com os centrôm eros co -orientados em direção a polos opostos do fuso (Fig. 62.4). Na anáfase, as crom átides-irm ãs se separam , e cada célula-filha recebe u m a cro m átid e-irm ã de cada um dos 46 crom ossom os. A segregação crom ossôm ica é m ais com plicada n a divisão de um a célula germ inativa, já que o n ú m ero de crom ossom os deve ser reduzido de 46 para 23 n o s esperm atozoides e ovócitos m aduros, o que é feito em dois ciclos de divisão - m eiose I e m eiose I I (Fig. 62.4). Na m eiose I, os crom ossom os hom ólogos pareiam -se e tro ­ cam m aterial genético para, então, se alinharem sobre a placa e qua­ torial da m etáfase e, p o r fim , se separarem uns dos outros. Assim, ao fim da m eiose I, apenas 23 dos 46 crom ossom os originais ficam representados em cada u m a das células-filhas. A m eiose I I sucede rapidam ente à m eiose I e é essencialm ente u m a “m itose haploide”, envolvendo a separação das c ro m átid es-irm ãs em cada um dos 23 crom ossom os. Em bora a base da m eiose seja a m esm a em am bos os sexos, exis­ tem algum as distinções im portantes, principalm ente no m om ento de ocorrência das divisões m eióticas. N os hom ens, a m eiose se inicia na puberdade e continua p o r to d a a vida, m as, nas m ulheres, a m eiose começa antes do nascim ento com os ovócitos prosseguindo ao longo dos prim eiros estágios da m eiose I, m as esta sendo interrom pida no m eio da prófase. Na época do nascim ento, a prim eira divisão m eióti­ ca encontra-se suspensa nos ovócitos. Som ente após a ovulação, m ui­ tos anos depois, os ovócitos com pletam a m eiose I e prosseguem para a m etáfase da m eiose I I ; se fertilizado, o ovócito então com pleta a m eiose II. Por isso, nas m ulheres a conclusão da m eiose I leva no m í­ nim o 10 a 15 anos e pode alcançar 40 a 45 anos. O aum ento da inci­ dência de trissom ia relacionado com a idade m aterna provavelmente é um a conseqüência desse processo dem orado de divisão celular.

Distúrbios Cromossômicos

A grande m aioria dos estudos diagnósticos pré-natais é feita para excluir um a anorm alidade crom ossôm ica, m as as células tam bém podem ser reproduzidas para estudos bioquím icos ou análises m o ­ leculares do DNA. Três procedim entos são usados a fim de obter am ostras para o pré-natal: am niocentese, coleta de am ostra das vi­ losidades coriônicas (CAVC) e coleta de am ostra do sangue fetal. A am niocentese é o procedim ento m ais frequentem ente usado, sendo realizada norm alm ente com 15 a 17 sem anas de gestação. Em alguns casos, faz-se um a am niocentese precoce entre 12 e 14 sem anas, para antecipar os resultados, em bora nesses casos sejam obtidos volum es m enores de líquido. A am niocentese precoce implica risco m aior de aborto espontâneo ou de lesão fetal, m as os resultados são obtidos mais precocem ente durante a gravidez. A im ensa m aioria das am niocenteses é feita no contexto de ida­ de m aterna avançada, o correlato m ais bem conhecido da trissom ia (ver adiante). O utras razões que p odem levar à am niocentese são “ensaio com m arcador triplo ou quádruplo” anorm al e/ou detecção de anorm alidades à ultrassonografia. No segundo trim estre, os níveis de gonadotropina coriônica hum ana (H CG ), a -fetoproteína e estriol não conjugado (e, no ensaio quádruplo, inibina) no soro m aterno são dosados e ajustados à idade m atern a para serem usados com o preditores do risco de trissom ia 21 ou trissom ia 18 no feto. Recente­ m ente, tem -se realizado o rastream ento do prim eiro trim estre com m edição da translucência nucal e dosagem de PAPP-A* e HCG para identificar as gestantes com m aior risco. Q uando integrados, os tes­ tes de prim eiro e segundo trim estres identificam aproxim adam ente 93% dos casos de trissom ia 21. As anorm alidades detectadas com u l­ trassonografia, quando encontradas no segundo trim estre, tam bém podem estar associadas a defeitos crom ossôm icos. H avendo um a anorm alidade inespecífica à ultrassonografia, o risco estim ado de um defeito crom ossôm ico é de aproxim adam ente 16%. O Q u a d ro 62.1 apresenta as associações entre anorm alidades crom ossôm icas e tipos específicos de achados ultrassonográficos anorm ais. A CAVC é o segundo p ro c ed im e n to m ais c o m u m p a ra d iag­ nóstico pré-natal de alterações genéticas. Por ser norm alm en te rea­ lizado ao red o r de 10 a 12 sem anas de gestação, tal procedim ento p erm ite a detecção precoce de an o rm alid ad es e u m a in te rru p çã o m ais segura da gestação, quando desejada. Esse m éto d o é relativa­ m en te seguro (abortos espontâneos, < 0,5 a 1%). C o n sid eran d o a m aior incidência de m alform ações nos m em bros q u an d o o m étodo é realizado m ais cedo (< 1 0 sem anas de gestação), a CAVC pode ser realizada apenas em um c u rto p e río d o da gestação. A técnica envolve o uso de um cateter transvaginal; aproxim adam ente 25 m g de vilosidades são aspirados do có rio n fro n d o so (a p a rte fetal da placenta). C om o acréscim o de colchicina diretam ente aos citotrofoblastos em rápida divisão, é possível a obtenção do resultado em 24 a 48 horas. Os achados desses proced im en to s devem ser co n fir­ m ados p or análises de células m esenquim ais cultivadas, já que sua origem fetal é m ais confiável. A coleta percutânea de am ostra do sangue um bilical (CPASU) é um m étodo usado para obter sangue fetal du ran te o segundo e o

QUADRO 62.1 Frequência das anormalidades cromossômicas identificadas com base em achados ultrassonográficos anormais

■ INCIDÊNCIA E TIPOS DE ANORMALIDADES CROMOSSÔMICAS Erros na meiose, ou nas divisões iniciais p o r clivagem, ocorrem com um a frequência extraordinária. Pelo m enos 10 a 25% das gestações, por exemplo, envolvem conceptos com crom ossom os anorm ais. Uma

513

sôm icas estruturais são bem m enos freqüentes, em bora m uitos dos distúrbios crom ossôm icos clínicos m ais im portantes envolvam rear­ ranjos estruturais (ver adiante). Inegavelm ente, a a n o rm a lid a d e m ais co m u m é a trissom ia, identificada em cerca de 25% dos abortos espontâneos e em 0,3% dos recém -nascidos. F oram identificadas trissom ias relacionadas com todos os crom ossom os em em briões ou em fetos, m as há um a grande variação na frequência p ara os diversos crom ossom os. Por exemplo, a trissom ia do 16 é m uito com um , respondendo p o r 33% das trissom ias ocorridas em abortos espontâneos, enquanto as tris­ som ias do 1, do 5, do 11 e do 19 foram identificadas com frequências m uito m enores. Existem evidências que sugerem duas causas para essa variação: ( 1) alguns crom ossom os (p. ex., o crom ossom o 16) têm m aior propensão à separação anorm al ou a sofrer não d isju n ­ ção durante a m eiose do que outros; e (2) o potencial de desenvolvi­ m ento varia m uito entre os diferentes distúrbios trissôm icos, sendo alguns elim inados m uito precocem ente du ran te a gestação, outros sobrevivendo até o m om ento da identificação clínica da gestação, e outros (p. ex., trissom ias do 13, 18, 21 e dos crom ossom os sexuais) chegando a term o.

Figura 62.4 Separação dos cromossomos na meiose. A. Na meiose I, cada um dos 23 pares de cromossomos encontra seu “parceiro” ou homólogo e troca material genético (recombinação). Na metáfase, todos os pares homólogos se ali­ nham sobre a placa equatorial; na anáfase, os membros dos pares homólogos se separam uns dos outros. Assim, ao final da meiose I, cada célula-filha contém 23 cromossomos, e cada um deles é formado por duas cromátides-irmãs. B. Na meiose II, todos os cromossomos se alinham na placa metafásica, e na anáfase todas as cromátides-irmãs se separam. Assim, ao final da meiose II, cada célula-filha (p. ex., o ovócito ou o espermatócito) contém 23 cromossomos, e cada um deles é formado por uma cromátide-irmã. Na mitose, os cromossomos se comportam exatamente como na meiose II, exceto pelo fato de que as células somáticas em divisão contêm 46 cromossomos e não 23, como ocorre nas células em meiose II.

Genética, Ambiente e Doenças 514

SÍNDROMES CROMOSSÔMICAS E m bora a m aioria dos conceptos com anorm alidades crom ossôm i­ cas pereça in utero, vários distúrbios são com patíveis com a sobrevi­ da a term o. Entre estes, os m ais bem caracterizados são as a n o rm a ­ lidades num éricas que envolvem p e rd a ou ganho de crom ossom os individuais e anorm alidades resultantes de translocações não balan­ ceadas. A FISH, a análise de arranjos e outros exam es m oleculares identificaram dois “novos” tipos de an o rm alid ad e crom ossôm ica, norm alm ente referidos com o síndromes de microdeleção e síndromes de impressão (imprinting).

■ ANORMALIDADES NUMÉRICAS

P raticam ente todos os tipos de ano rm alid ad e n u m érica são elim i­ nados no p eríodo pré-natal, de m o d o que apenas os que envolvem grande proporção desses não ultrapassa os prim eiros estágios da gra­ autossom os pequenos, com poucos genes, ou crom ossom os sexuais videz, e m uitas dessas gestações passam despercebidas. E ntretanto, são identificados com algum a frequência entre os nascidos vivos. m esm o nas gestações clinicam ente identificadas, cerca de 10% dos Clinicam ente, a m ais im p o rta n te delas é a trissom ia do 21, a causa fetos são crom ossom icam ente não balanceados. O Q u ad ro 62.2 resu­ m ais freqüente da síndrom e de Dow n. C onform e a faixa etária m a­ m e as frequências de diferentes anorm alidades crom ossôm icas para terna da população e a utilização de exam es pré-natais, a incidência da trissom ia do 21 varia de 1/600 até 1/ 1.000 nascidos vivos, o que os três tipos de gestação identificados clinicam ente - aborto espontâ­ neo, natim orto e nascido vivo. a to rn a a an orm alidade crom ossôm ica m ais com um nesse grupo. As anorm alidades m ais com uns são as num éricas, que envolvem C om o na m aioria das trissom ias, a incidência da trissom ia do 21 fetos com crom ossom os adicionais (trissomia) ou ausentes (monossocorrelaciona-se fortem ente com a idade m aterna, v ariando desde mia), ou tam bém aqueles com um (triploidia) ou dois (tetraploidia) 1/1.500 nascidos vivos em m ulheres aos 20 anos de idade até 1/30 conjuntos adicionais de crom ossom os. As anorm alidades crom os­ para m ulheres > 45 anos. A lém da trissom ia do 21, apenas outras duas trissom ias, a do 13 e a do 18, incidem com algum a frequência nos nascidos vivos. As taxas de inci­ QUADRO 62.2 Frequência e distribuição das anorm alidades crom ossôm icas nos diferentes dência p ara as trissom ias do 13 e do tipos de gestação clinicam ente identificáveis 18 são, respectivam ente, 1/ 20.000 e Frequência da anormalidade 1/10.000. D iferentem ente da trisso ­ m ia do 21, associada a expectativa de Probabilidade vida quase norm al, as trissom ias do de sobrevida Aborto 13 e 18 estão associadas a m orte na Nascido vivo a termo (%) Anormalidade cromossômica espontâneo Natimorto infância, geralm ente d u ra n te o p ri­ 0,3 5 25,1 4,0 Trissomias (todas) m eiro ano de vida. 0,14 15 2,7 +13,18,21 4,5 Três trissom ias dos crom ossom os sexuais - 47,XXX, 47,XXY (síndrom e 0 +16 7,5 — — de K linefelter) e 47,XYY - são b as­ 1 0,01 8.7 Monossomia de cromossomo 0,1 tan te com uns, cada um a acom eten­ sexual (45, X) do cerca de 1/ 2.000 recém -nascidos. 0 Triploidia 6,4 0,2 — De to d o s os distúrbios trissôm icos, 0 Tetraploidia 2,4 — — estes são os três que possuem m enos 45 Anormalidade estrutural 0,3 2,0 0,8 com plicações fenotípicas. Na verdade, 5 0,6 Todas as anormalidades 50,0 com exceção da infertilidade na sín5,1

QUADRO 62.3 Estudos da origem parental e do estágio meiótico/mitótico das trissomias humanas bem como da monossomia do cromossomo sexual Origem (%) Meiose paterna I

Meiose materna

II

I

II

Mitótica

Trissomia 2

28

—

54

13

6

7

—

—

17

26

57

15

—

15

76

9

—

16

—

1

96

3

—

18

—

—

33

56

11

21

3

5

67

22

2

22

3

—

94

3

—

XXY

46

—

38

14

3

XXX

—

6

60

16

18

Monossomia X*

80

20

'Resultados relativos a indivíduos 45,X não mosaicos.

Origem e etiologia das anormalidades numéricas Na últim a década, vários estudos utilizaram polim orfism os do DNA para investigar a origem de diferentes tipos de anorm alidade autossô­ m ica (Fig. 62.5). Os tipos m ais investigados foram as anorm alidades num éricas (Q u a d ro 62.4). A m onossom ia do crom ossom o sexual geralm ente é causada pela p e rd a do crom ossom o sexual paterno, independentem ente de o concepto chegar a term o ou ser abortado espontaneam ente. As trissom ias apresentam um a notável variação na origem p a ­ rental. Por exemplo, a não disjunção paterna é responsável p or q u a­ se 50% dos casos de 47,XXY, m as apenas p o r 5 a 10% dos casos de trissom ia do 13, do 14, do 15, do 21 e do 22; é m uito raro encontrar a origem do crom ossom o adicional n a trissom ia do 16. D o m esm o m odo, existe um a considerável variedade no estágio m eiótico de o ri­ gem. Por exemplo, todos os casos de trissom ia do 16 parecem ser de­ correntes de erros n a m eiose I, enquanto, p ara a trissom ia do 21,33% dos casos estão associados a erros na m eiose II, e, para a trissom ia do 18, a m aioria dos casos encontra-se aparentem ente ligada à não disjunção na m eiose II. A pesar dessa variação nas origens m eiótica e parental, a não disjunção n a m eiose I m atern a parece ser a causa mais com um de trissom ia.

Distúrbios Cromossômicos

drom e de Klinefelter (Cap. 349), é provável que a m aioria das pessoas com esses distúrbios trissôm icos passe despercebida. O crom ossom o Y extra na trissom ia 47,XYY é pequeno e contém poucos genes. A m aioria dos genes ligados ao Y está envolvida no desenvolvim ento testicular ou na esperm atogênese. Assim, o desequilíbrio na q u a n ­ tidade de genes ligados ao Y apresenta relativam ente pouco efeito sobre outros processos do desenvolvim ento. O genótipo 47,XYY está associado a estatura aum entada. Seu papel no com portam ento antissocial, inicialm ente proposto em razão de sua m aior prevalência na população carcerária, não está esclarecido. Nos distúrbios 47,XXX e 47,XXY, a situação é diferente - o cro­ m ossom o X contém > 1.000 genes, m uitos deles essenciais ao d e ­ senvolvim ento norm al. C om o podem , então, os indivíduos 47,XXX e 47,XXY ser pou p ad o s das terríveis conseqüências do deseq u i­ líbrio da dose? A resposta está na biologia da expressão dos genes do crom ossom o X. Nas m ulheres norm ais, um dos crom ossom os X é inativado nas células som áticas. A inativação do crom ossom o X patern o ou m aterno acontece ao acaso em cada célula som ática e, p o r isso, serve com o um m ecanism o de com pensação de dose, ga­ rantindo que hom ens e m ulheres ten h am expressão igual da m aioria dos genes ligados ao X. O processo de inativação ocorre du ran te o desenvolvim ento, no estágio de blastocisto; antes disso, os dois c ro ­ m ossom os X são ativos. Além disso, nem todos os genes ligados ao X são inativados. Alguns genes do crom ossom o X “escapam ” do m eca­ nism o de inativação e são expressos p o r am bos os crom ossom os X. Em distúrbios com o a síndrom e de Klinefelter, alguns genes podem ser expressos a p artir dos dois crom ossom os X, p ro d uzin do suas ca­ racterísticas fenotípicas. Com o regra, os distúrbios m onossôm icos são incom patíveis com o desenvolvim ento fetal; em conseqüência, as m onossom ias autos­ sôm icas raram ente são identificadas e, quando o são, a identificação se dá apenas nos abortos espontâneos, não sendo encontradas e n ­ tre os nascidos vivos. Na verdade, a única m onossom ia com patível com o nascim ento vivo é o distúrbio 45,X, que causa a síndrom e de Turner. A constituição crom ossôm ica 45,X ocorre com frequência surpreendentem ente alta e está presente em pelo m enos 1 a 2% das gestações. Mais de 99% dos conceptos 45,X sofrem aborto espontâ­ neo. Assim, os nascidos vivos com o distúrbio 45,X representam um pequeno grupo de sobreviventes. O fenótipo 45,X é brando, prova­ velm ente porque a segunda cópia de m uitos genes do crom ossom o X norm alm ente é inativada. A síndrom e de Turner causa disgenesia gonadal, que resulta em infertilidade e ausência dos caracteres sexuais secundários, além de um a série de outras características fenotípicas (Cap. 349). Várias outras anorm alidades estruturais do crom ossom o X, com o deleções, isocrom ossom o X ou crom ossom os em anel, p o ­ dem causar síndrom e de Turner. Tam bém é possível a ocorrência de m osaicism os, com o o 45,X/46,XX, 45,X/47,XXX, 45,X/46,XY, entre outros (ver adiante), contribuindo para o espectro fenotípico da sín ­ drom e de Turner. C om o as anorm alidades num éricas se originam na m eiose (Q u a­ d ro 62.3), nos indivíduos acom etidos há crom ossom os ausentes ou extras em todas as células. Em um pequeno núm ero de casos, é possí­ vel haver um evento de não disjunção m itótica em um estágio preco­ ce em pacientes cuja constituição crom ossôm ica inicial era norm al. C om o alternativa, um evento de não disjunção m itótica “norm alizad or” pode resultar em um com plem ento crom ossôm ico n orm al em algum as células de um em brião. Em am bas as situações, o em brião é um mosaico, com algum as células exibindo um a constituição cro­ m ossôm ica norm al, e outras um núm ero aneuploide de crom osso­ m os. As conseqüências fenotípicas são difíceis de prever porque de­ pendem do m om ento de ocorrência da não disjunção bem com o da distribuição das células norm ais e anorm ais nos diferentes tecidos. Entretanto, o m osaicism o pode levar a anorm alidades clínicas indis­ tinguíveis das presentes nas pessoas sem m osaicism o (p. ex., quase 5% dos casos de síndrom e de D ow n envolvem pacientes com tris­ som ia do 21 em mosaico, e cerca de 15% das pessoas com síndrom e de T urner são m osaicos para várias constituições dos crom ossom os sexuais, conform e descrito anteriorm ente).

Idade materna e trissomia A associação direta entre idade m aterna e ocorrência de trissom ia é o fator etiológico m ais im portante nos distúrbios crom ossôm icos con­ gênitos. Entre as m ulheres com m enos de 25 anos de idade, cerca de 2% das gestações clinicam ente identificadas são trissôm icas; no e n ­ tanto, até os 36 anos, esse núm ero aum enta para 10% e até os 42 anos, para m ais de 33% (Fig. 62.6). Tal associação entre idade m aterna avançada e trissom ia existe independentem ente de outros aspectos, com o raça, fatores geográficos e socioeconôm icos, sendo provável que afete a separação de todos os crom ossom os. Apesar da im portância da idade avançada, sabe-se pouco sobre o m ecanism o que leva à separação crom ossôm ica anorm al. Com o visto anteriorm ente, acredita-se que o fenôm eno tenha origem n a meiose I em razão do prolongam ento do tem po até a sua conclusão nas m ulhe­ res (com frequência > 40 anos), e estudos recentes sugerem que possa estar associado a alterações no crossing-over meiótico. Na trissom ia do 21, por exemplo, os padrões de crossing-over parecem ser igualm en­ te anorm ais em mães jovens e com m ais idade de filhos trissôm icos.

515

esse m odelo sugere que o processo não disjuncional é o m esm o nas m ulheres jovens e nas mais velhas, mas ocorre com m aior frequência com o aum ento da idade, possivelm ente em razão da degradação das proteínas m eióticas dependente da idade.

■ ANORMALIDADES ESTRUTURAIS CROMOSSÔMICAS

A

B

Figura 62.5 Uso da tecnologia do DNA para determinar a origem de anor­ malidades cromossômicas. A. A análise de um polimorfismo do DNA específico para o cromossomo 21 demonstra que o indivíduo trissômico recebeu 2 cromos­ somos 21 da mãe e um do pai; assim, o cromossomo 21 extra originou-se de um erro na ovogênese. B. Herança de um polimorfismo do DNA específico para o cromossomo 15 em um indivíduo com síndrome de Prader-Willi (SPW). 0 indivíduo acometido recebeu 2 cromossomos 15 maternos, mas nenhum paterno; por isso, diz-se que o indivíduo apresenta dissomia uniparental materna do 15, uma causa comum para a SPW.

Genética, Ambiente e Doenças 516

Assim, sugeriu-se que possa haver duas etapas, ou “eventos”, d istin­ tas envolvidas na não disjunção relacionada com a idade m aterna. A prim eira etapa, independente da idade, envolveria o estabelecim ento de um a configuração de crossover “vulnerável” no ovócito fetal; a se­ gunda, dependente da idade, envolveria um processam ento anorm al da estrutura bivalente vulnerável na m etáfase I. Se estiver correto,

QUADRO 62.4

Os rearranjos estruturais envolvem quebra e reunião de crom osso­ m os. E m bora m enos com uns que as anorm alidades num éricas, re­ presentam um desafio a m ais do p onto de vista do aconselham ento genético, o que ocorre porque as anorm alidades estruturais, diferen­ tem ente das num éricas, p o d em estar presentes em u m a form a “ba­ lanceada” em pacientes clinicam ente norm ais, porém transm itidas na form a “não balanceada” p ara os descendentes, resultando, então, em um a form a hereditária de anorm alidade crom ossôm ica. Os rearranjos podem envolver trocas de m aterial entre diferen­ tes crom ossom os (translocações) ou perda, ganho ou rearranjos de crom ossom os individuais (p. ex., deleções, duplicações, inversões, anéis ou isocrom ossom os). As translocações têm im p o rtân cia clíni­ ca e envolvem dois tipos básicos: rob ertso n ian o e recíproco. Os re­ arranjos robertsonianos são um a classe especial de translocação na qual os braços longos de dois crom ossom os acrocêntricos (crom os­ som os 13, 14, 15, 21 e 22) se juntam , gerando um a fusão cêntrica do crom ossom o que contém virtualm ente todo o m aterial genético dos dois crom ossom os originais. Se a translocação robertsoniana estiver presente na form a não balanceada, sobrevêm um concepto m onossôm ico ou trissôm ico. Por exem plo, cerca de 3% dos casos de síndrom e de D ow n são atribuíveis a translocações robertsonianas não balan­ ceadas, envolvendo m ais frequentem ente os crom ossom os 14 e 21. Nesse exemplo, o indivíduo acom etido apresenta 46 crom ossom os, incluindo um crom ossom o 14 e stru tu ra lm e n te norm al, dois cro­ m ossom os 21 com estruturas norm ais e u m a fusão de crom ossom os 14/21. Tal efeito leva a um a dose diploide norm al p ara o crom ossom o 14 e triplicação do crom ossom o 21, resultando, assim , na síndrom e de Down. De m odo sem elhante, um a pequena quantidade de in d i­ víduos com síndrom e da trissom ia do 13 é clinicam ente afetada em

Algumas síndromes de microdeleção e de microduplicação frequentemente identificadas - análise FISH

Síndrome

Localização citogenética

Síndrome de Langer-Giedion

Principais manifestações

Efeitos da impressão (im printing)

8q24.1 (dei)

Cabelos esparsos, nariz globoso, deficiência mental variável

Não

Complexo WAGR

11 p i 3 (dei)

Tumor de Wilms. aniridia, distúrbios geniturinários, deficiência mental

Não

Síndrome de Beckwith-Wiedemann

11 p15 (dup)

Macrossomia, macroglossia, onfalocele

Sim, ocasionalmente associada a “ dissomia uniparental paterna" (ver texto)

Retinoblastoma

13q14.11 (dei)

Retinoblastoma causado por perda homozigota do alelo funcional RB

Nenhum efeito evidente, ainda que seja mais provável que o alelo RB anormal seja de origem paterna

Síndrome de Prader-Willi

15q11-13 (dei)

Obesidade, hipogonadismo. deficiência mental

Sim, protótipo dos distúrbios de impressão (ver texto)

Síndrome de Angelman

15q11-13 (dei)

Marcha atáxica

Assim como a síndrome de Prader-Willi, protótipo de distúrbios de impressão (ver texto)

a-talassemia e deficiência mental

16p13.3 (dei)

a-talassemia e deficiência mental causadas por deleção do 16p distai, incluindo o locus da a-globina

Não

Síndrome de Smith-Magenis

17p11.2 (dei)

Braquicefalia, hipoplasia mesofacial, deficiência mental

Não

Síndrome de Miller-Dieker

17p13 (dei)

Fácies dismórfica, lissencefalia

Não

Síndrome de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A

17p11.2 (dup)

Neuropatia progressiva causada por microduplicação

Não

Síndrome de DiGeorge/ síndrome velocardiofacial

22q11(dei)

Anormalidades nos terceiro e quarto arcos braquiais

Não

r

Idade m aterna

Figura 62.6

Taxas de trissomia ajustadas à idade materna estimadas entre

todas as gestações identificadas clinicamente (p. ex., abortos espontâneos, natimor­ tos e nascidos vivos). Entre as mulheres com mais de 40 anos, estima-se que mais de 25% das gestações envolvam um concepto trissômico; sendo que a grande maio­ ria sofre aborto espontâneo, chegando a termo com frequência apreciável apenas as trissomias do 13, do 18 e do 21, além das trissomias dos cromossomos sexuais.

Distúrbios Cromossômicos

razão de um a translocação robertsoniana não balanceada envolven­ do o crom ossom o 13. As translocações recíprocas envolvem trocas m útuas entre quais­ quer dois crom ossom os. N esta circunstância, os fenótipos associados às translocações não balanceadas dependem da localização dos p o n ­ tos de quebra, que ditam a quantidade de m aterial que foi “trocada” entre os dois crom ossom os envolvidos. Em razão do fato de a m aio­ ria das translocações recíprocas envolver grupos únicos de pontos de quebra, fica difícil prever as conseqüências fenotípicas em qualquer situação. Em geral, a gravidade é determ in ad a pela quantidade de m aterial crom ossôm ico em excesso ou em falta nos indivíduos com translocações não balanceadas. Além dos rearran jo s entre os crom ossom os, existem vários exem plos de anorm alidades e stru tu ra is intracrom ossôm icas. Os mais com uns e deletérios envolvem a perda de m aterial crom ossôm i­ co produzida por deleções. As duas síndrom es de deleção m ais bem estudadas, a síndrom e de W olf-H irschhorn e a síndrom e do m iado de gato (cri du chat), resultam da perda de segm entos crom ossôm icos relativamente pequenos nos crom ossom os 4p e 5p, respectivam ente. No entanto, cada um a delas está associada a m últiplas anorm alidades congênitas, atraso do desenvolvim ento, deficiência profunda e redu­ ção da expectativa de vida.

(aniridia) e aparelho geniturinário. A anorm alidade citogenética e n ­ volve a deleção de parte do braço curto do crom ossom o 11 ( l lp l 3 ) , detectável nas preparações de crom ossom os com bandeam ento ade­ quado. Na SMD, distúrbio que se caracteriza p or deficiência m ental, fácies dism órfica e lissencefalia, a deleção envolve o crom ossom o 17 (17pl3). Por m eio da FISH, as deleções do 17p têm sido detectadas em m ais de 90% dos pacientes com SMD, assim com o em 20% dos casos de lissencefalia isolada. As deleções que envolvem o braço longo do crom ossom o 22 (22q l 1.21) são as m icrodeleções m ais com um ente identificadas até hoje, presentes em cerca de 1/3.000 recém -nascidos. A síndrom e VCF, a m ais com um ente associada, consiste em distúrbios de apren­ dizado ou deficiência m ental leve, defeitos do palato, asas do nariz hipoplásicas com nariz alongado e defeitos cardíacos congênitos (de­ feito conotroncular). Alguns indivíduos com deleção em 22q 11.21 são m ais gravem ente acom etidos e apresentam -se com a síndrom e de DiGeorge, na qual há anorm alidades no desenvolvim ento da ter­ ceira e da quarta bolsas faríngeas, gerando hipoplasia do tim o e das paratireoides, além de defeitos cardíacos conotronculares. Em cerca de 30% desses casos, é possível d etectar u m a deleção em 2 2 q ll.2 1 utilizando bandeam ento de alta resolução; com o uso com binado da citogenética convencional, da FISH e de técnicas de detecção m ole­ cular (transferência de Southerm ou reação em cadeia da polim erase), essas taxas ultrapassam 90%. O utros estudos d em onstraram um a fre­ quência surpreendentem ente alta de deleções de 22q l 1.21 em indiví­ duos com defeitos conotronculares assindrôm icos. Cerca de 10% dos indivíduos que apresentam deleção de 22q l l .21 a adquiriram de um dos genitores com um a deleção sem elhante. A síndrom e de Sm ith-M agenis engloba um a m icrodeleção lo­ calizada na região proxim al do braço c u rto do crom ossom o 17 (17pl 1.2). Os indivíduos acom etidos apresentam deficiência m e n ­ tal, feições dism órficas, atraso da fala, n europatia periférica e anor­ m alidades do com portam ento. A m aioria dessas deleções pode ser detectada p o r m eio de análise citogenética, em bora se disponha da FISH para confirm ar tais achados. Já a síndrom e de W illiams, um a m icrodeleção no crom ossom o 7 (7 q ll.2 3 ), não pode ser diagnosti­ cada com a análise p adrão ou de alta resolução; é detectável apenas p or m eio da FISH ou de outros m étodos m oleculares. Essa síndrom e envolve um a deleção do gene da elastina e se caracteriza por defi­ ciência m ental, características dism órficas, personalidade gregária, envelhecim ento precoce e cardiopatia congênita (em geral, estenose aórtica supravalvar). Além das síndrom es de m icrodeleções, há diversas síndrom es de m icroduplicação bem descritas, u m a das quais é a síndrom e de Charcot-M arie-T ooth do tipo IA (CM T1A). Trata-se de um distúrbio da condução nervosa que antes se acreditava ser transm itido com o um sim ples distúrbio autossôm ico dom inante. C ontudo, estudos m ole­ culares recentes têm dem o n strad o que os indivíduos afetados são heterozigotos para a duplicação de um a pequena região do crom os­ som o 17 (17pl2). E m bora ainda não esteja claro p or que um a dose aum entada de genes resultaria no tipo CM T1A, o padrão de herança é explicado pelo fato de m etade da prole dos indivíduos acom etidos herdar o crom ossom o p o rtad o r da duplicação.

Síndromes de microdeleção - análise de arranjos Síndromes de microdeleções (FISH) A expressão síndrome dos genes contíguos se refere a distúrbios ge­ néticos que m im etizam um a com binação de distúrbios m onogênicos. Tais distúrbios resultam da deleção de um pequeno núm ero de genes firm em ente agrupados. C om o algum as deleções são pequenas dem ais para serem detectadas citogeneticam ente, denom inam -se m i­ crodeleções. A aplicação de técnicas m oleculares levou à identificação de pelo m enos 18 destas síndrom es de m icrodeleções (Q uadro 62.4) diagnosticadas utilizando-se análise FISH direcionada. Algum as das m ais com uns são o com plexo a n irid ia-tu m o r de W ilm s (WAGR), a síndrom e de M iller-D ieker (SMD) e a síndrom e velocardiofacial (VCF). A WAGR se caracteriza po r deficiência m ental e acom eti­ m ento de m últiplos órgãos, com o os rins (tu m o r de W ilm s), olhos

Todas as m icrodeleções e m icro d u p licaçõ es m encionadas foram inicialm ente identificadas clinicam ente em razão de característi­ cas fenotípicas específicas. A pós terem sido m apeadas em regiões citogenéticas específicas, foram desenvolvidas sondas FISH para confirm ação do diagnóstico clínico. C om o advento da análise de arranjos, foram identificadas novas síndrom es de m icrodeleção e de m icroduplicação, frequentem ente com critérios diagnósticos m enos específicos. Essas síndrom es de m icrodeleção e de m icroduplicação incluem alterações em 16 p l 1.2, 16pl3.1, 15ql3.3, 1q 2 1.1 e frequen­ tem ente são descobertas em razão de autism o. M uitas vezes, as alte­ rações genéticas detectadas são fam iliares e os genitores nem sem ­ pre dem onstram qualquer anorm alidade fenotípica. Acredita-se que m uitos desses sejam genes de suscetibilidade que fazem aum entar o

517

risco de um distúrbio do desenvolvim ento. O utras alterações, com o a m icrodeleção envolvendo 17ql 1.21, não foram diagnosticadas antes do advento da análise de arranjos e envolvem a perda do gene M A P T com o pode ser observado em pacientes com deficiência m ental, tra ­ ços dism órficos e hipopigm entação (Fig. 62.3).

■ DISTÚRBIOS DA IMPRESSÃO (IMPRINTING) D uas síndrom es de m icrodeleções, a de Prader-W illi (SPW ) e a de A ngelm an (SA), exibem efeitos do genitor de origem ou im pressão (imprinting). Já há m uitos anos, sabia-se que as deleções citogeneticam ente detectáveis do crom ossom o 15 aconteciam em um a proporção de pacientes com SPW, assim com o naqueles com SA, o que p are­ cia curioso porque as manifestações clínicas das duas síndrom es são m uito diferentes, m as as deleções pareciam idênticas. A prim eira se caracteriza por obesidade, hipogonadism o e deficiência m ental leve a m oderada, enquanto a segunda está associada a microcefalia, m archa atáxica, convulsões, risos inapropriados e deficiência m ental grave. Um a nova com preensão na patogenia desses distúrbios foi fornecida pelo reconhecim ento de que a origem parental da deleção determ ina qual fenótipo sobrevirá: se a deleção for paterna, o resultado é a SPW, mas, se for m aterna, o resultado é a SA (Fig. 62.5B). Este cenário foi com plicado com o descobrim ento de que nem todos os indivíduos com um a das duas síndrom es carrega a deleção no crom ossom o 15. Para esses indivíduos, a origem parental da re­ gião do crom ossom o 15 é de novo o fator determ inante. Na SPW, p or exemplo, os pacientes sem deleção invariavelm ente apresentam dois crom ossom os 15 m aternos e nenhum paterno (dissom ia uniparental [DUP] m aterna), enquanto, para alguns pacientes com SA sem d e ­ leção, o inverso é verdadeiro (DU P paterna), o que indica que pelo m enos alguns genes do crom ossom o 15 são expressos diferentem en­ te, dependendo de se a contribuição do crom ossom o veio do pai ou da mãe. O utra im plicação é que o desenvolvim ento norm al do feto requer a presença de um a cópia m aterna e de um a cópia paterna do crom ossom o 15. Aproxim adam ente 70% dos casos de SPW são originários de de­ leções paternas no 15ql 1- q l 3, enquanto 25% são causados por DUP m aterna, e cerca de 5% po r m utações no centro de im pressão no cro­ m ossom o 15. Na SA, 75% dos casos advêm de deleções m aternas, e apenas 2% se originam de DU P paterna. Presum e-se que os dem ais casos sejam causados p or m utações de im pressão (5%) ou m utações no gene UBE3A, associado à SA. Os casos de DU P são causados p rin ­ cipalm ente por não disjunção meiótica que resulta na trissom ia do 15, seguida por um evento norm alizador de não disjunção m itótica (“res­ gate da trissom ia”), resultando em dois crom ossom os 15 norm ais, am bos do m esm o genitor. O gene UBE3A é o único gene conhecido impresso m aternalm ente situado na região crítica do crom ossom o 15. C ontudo, identificaram -se vários genes im pressos paternalm ente, ou m arcadores (tags) de seqüências expressas (EST), com o ZNF127, IPW, SNRPN, SNURF, PARI e PAR5. Postulou-se recentem ente que um snoRNA* não transcrito (HBII-85), localizado na região de im pressão paterna, talvez seja responsável pelo fenótipo SPW. As regiões crom ossôm icas que se com portam da m aneira obser­ vada na SPW e na SA são cham adas de impressas, fenôm eno envolvi­

* N. de T.: Sigla para “small nucleolar RNA” ou RNA nucleolar pequeno.

do na expressão diferencial de certos genes em diferentes crom osso­ m os. O crom ossom o 11 é u m dos que têm um a região impressa, pois se sabe que um a pequena parcela dos indivíduos com a síndrom e de crescim ento excessivo de B eckw ith-W iedem ann apresenta duas có­ pias paternas e nenhum a cópia m aterna desse crom ossom o.

ANORMALIDADES CROMOSSÔMICAS ADQUIRIDAS E CÂNCER Além das anorm alidades crom ossôm icas citogenéticas constitucio­ nais presentes ao nascim ento, alterações crom ossôm icas som áticas podem ser adquiridas m ais tarde na vida e frequentem ente estão associadas a doenças m alignas. Assim com o ocorre com as an o r­ m alidades constitucionais, as alterações som áticas podem incluir p erd a final de m aterial crom ossôm ico (causada p o r deleção ou p or perda de um crom ossom o), ganho final de m aterial (duplicação ou ganho de um crom ossom o) e relocalização das seqüências do DNA (translocação). As alterações citogenéticas têm sido particularm ente bem estudadas ( 1) nas leucem ias, com o, p o r exem plo, a transloca­ ção do crom ossom o Filadélfia na LMC [t(9;22) (q34.1;ql 1.2)]; e (2) nos linfom as, como, po r exemplo, translocações de M Y C no linfom a de B urkitt [t(8;14) (q24;q32)]. Essas e outras translocações são úteis para diagnóstico, classificação e prognóstico. As análises das altera­ ções citogenéticas tam bém são úteis em certos tum ores sólidos. Por exemplo, cariótipo com plexo no tu m o r de W ilm s, diploidia no m eduloblastom a e am plificação de H er-2/neu no câncer de m am a são sinais de m au prognóstico. (Ver discussão m ais d etalh ad a da genéti­ ca do câncer n o Cap. 83.)

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V o rsa n o v a

CA PÍTULO

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Prática da Genética na Medicina Clínica Susan M iesfeldt J. Larry Jameson APLICAÇÕES DA GENÉTICA MOLECULAR NA MEDICINA CLÍNICA O cam po da genética m édica tradicionalm ente tem enfocado as anor­ malidades cromossômicas (Cap. 62) e os distúrbios m endelianos (Cap. 61). Entretanto, existe um a suscetibilidade genética a m uitas doenças com uns no início na idade adulta, com o a aterosclerose, os distúrbios cardíacos, a asma, a hipertensão arterial, as doenças autoim unes, o diabetes melito, a degeneração m acular, a doença de Alzheimer, os transtornos psiquiátricos e m uitas form as de câncer. As contribuições da genética para esses distúrbios com uns envolvem m ais do que a ex­ pressão definitiva da condição; tais genes tam bém podem influenciar a gravidade e a progressão da doença e o efeito do tratam ento. Os clínicos de assistência prim ária atualm ente têm de enfrentar a tarefa de reconhecer e aconselhar os pacientes sob risco de m uitas doenças influenciadas geneticam ente. E ntre os m ais de 20.000 genes do genom a hum ano, estim a-se que cada um de nós abrigue várias m utações potencialm ente prejudiciais. Felizm ente, m uitas dessas al­ terações genéticas são recessivas e clinicam ente silenciosas. No e n ­ tanto, um núm ero ainda m aior representa variantes genéticas que alteram a suscetibilidade à doença, seu curso ou resposta à terapia. A m edicina genética está m udando o m odo com o as doenças são classificadas, aum entando nossa com preensão da fisiopatologia, p ro­ porcionando inform ações práticas com relação ao m etabolism o dos fárm acos e à resposta terapêutica, bem com o p erm itind o program as de triagem e prestação de assistência m édica individualizados. D e­ vido a essas m udanças, o m édico deve integrar a história clínica do paciente, a história fam iliar e os exam es de diagnóstico m olecular à assistência geral dos pacientes e seus familiares. Os pacientes reto r­ nam ao seu prim eiro m édico para aconselham ento a respeito de dis­ túrbios genéticos, m uito em bora tam bém possam ser acom panhados por outros especialistas. O p rim eiro m édico tem um papel im p o rtan ­ te na orientação dos pacientes a respeito das indicações, benefícios, riscos e lim itações dos exam es genéticos no controle de diferentes doenças. Essa tarefa é difícil porque os avanços científicos na m edici­ na genética estão se antecipando à transform ação de tais descobertas em padrões da assistência clínica.

DISTÚRBIOS GENÉTICOS COMUNS COM INÍCIO NA IDADE ADULTA ■ HERANÇA MULTIFATORIAL O risco de m uitos distúrbios que se iniciam na idade adulta reflete os efeitos adicionais de fatores genéticos em m últiplos loci que podem funcionar independentem ente ou com binados com outros genes ou fatores am bientais. Não tem os a com preensão total da origem gené­ tica desses distúrbios, apesar do claro reconhecim ento da suscetibili­ dade genética. Por exemplo, no diabetes m elito tipo 2, a taxa de con­ cordância entre gêmeos m onozigóticos varia de 50 a 90%. O diabetes, ou a tolerância reduzida à glicose, ocorre em 40% dos irm ãos e em 30% da prole de um indivíduo acom etido. E m bora o diabetes afete 5% da população e m ostre alto grau de hereditariedade, apenas algu­ m as m utações genéticas (a m aioria é rara) que p o deriam contribuir para a natureza fam iliar da doença foram identificadas, com o, p or exemplo, certos distúrbios do DNA m itocondrial (Cap. 61), m u ta ­ ções em um a cascata de genes que controlam o desenvolvim ento e as funções das células da ilhota pancreática (H N F 4a, H N F la , IPF1, TCF7L2, glicoquinase), m utações no receptor de insulina e outros

(Cap. 344). Além destes genes conhecidos, um grande núm ero de loci genéticos adicionais que conferem suscetibilidade à doença tem sido identificado. Sobrepostos a esse contexto genético estão fatores am bientais ou m édicos, com o a dieta, o exercício físico, a gravidez e os m edicam entos. A identificação de genes de suscetibilidade associados aos dis­ túrbios m ultifatoriais com início na idade adulta é um a tarefa for­ m idável. Não obstante, um objetivo razoável p ara esses tipos de doença é identificar os genes que aum entam (ou dim inuem ) o ris­ co da doença em um a proporção de duas vezes ou mais. No caso de doenças com uns, com o o diabetes ou a cardiopatia, esse nível de risco tem implicações significativas para a saúde. Assim com o o colesterol atualm ente é usado com o m arcador bioquím ico do risco cardiovas­ cular, pode-se prever o desenvolvim ento de painéis genéticos com capacidade prognostica sem elhante. A disponibilidade dos sistemas de m icroarranjos de DNA representa u m a tecnologia im portante que prom ete to rn ar propicia a realização de exam es em larga escala (Cap. 61). A realização de um teste genético para determ inado dis­ túrbio hereditário de início no adulto, com o a hem ocrom atose, neo­ plasia endócrina m últipla (NEM ) do tipo 1, síndrom e do QT longo ou doença de H untington, é um a decisão complexa, a qual depende das m anifestações clínicas do distúrbio, dos desejos do paciente e da família, e de os resultados dos exam es genéticos alterarem ou não a tom ada de decisão clínica ou o tratam ento (ver abaixo).

Triagem populacional Program as de triagem genética em m assa requerem testes com sen­ sibilidade e especificidade suficientem ente altas para serem eficazes em term os de custo. Um program a de triagem eficiente deve preen­ cher os seguintes critérios: o distúrbio testado deve ser prevalente e grave; ele pode ser influenciado p ré-sintom aticam ente p o r alterações no estilo de vida, triagem , m edicam entos ou outras intervenções redutoras de risco; e a identificação de risco não leva à discrim inação im própria ou a um prejuízo. A triagem de indivíduos de descendên­ cia judaica para a doença de Tay-Tachs, um distúrbio neurodegenerativo autossôm ico recessivo, resultou em significativa redução da incidência desta síndrom e nos EUA. Por outro lado, a triagem para a doença das células falciform e ou de portadores do traço falcêmico na população de afroam ericanos levou algum as vezes à discrim inação em prêm ios de seguros e empregos. A triagem em m assa para distúrbios genéticos com plexos pode levar a problem as potenciais. Por exem plo, a fibrose cística é m ais com um ente associada à m utação F508. Essa variante representa 3080% de alelos m utantes conform e o grupo étnico. E ntretanto, a fibro­ se cística está associada a u m a forte heterogeneidade genética com m ais de 1.000 m utações relacionadas com a doença. A Universidade A m ericana de G enética M édica (The A m erican College o f Medicai Genetics) recom enda um painel de 23 alelos, incluindo o alelo F508, para a pesquisa rotineira do portador. A análise das m utações m e­ nos com uns associadas à fibrose cística irá causar forte im pacto sobre o custo dos testes sem influenciar significativam ente a eficiência da triagem em m assa. E ntretanto, o indivíduo que carrega um a das al­ terações m enos com uns associadas à fibrose cística não irá se benefi­ ciar se a pesquisa for lim itada a um painel rotineiro. Os program as de triagem de saúde ocupacional são promissores, porém tam bém aum entam a preocupação em relação à discrim inação no emprego. Essa preocupação foi trazida à luz, quando se descobriu que um a com panhia ferroviária testava os seus em pregados, sem o consentim ento deles, p ara um a rara condição genética que leva a uma suscetibilidade à síndrom e do túnel cárpico. A Equal Em ploym ent O pportunity C om m ission argum entou que os testes eram ilegais na vigência da lei determ inada A m ericans with Disabilities Act.

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■ HISTÓRIA FAMILIAR Q uando dois ou m ais parentes de p rim e iro grau são afetados por asma, doença cardiovascular, diabetes tipo 2, câncer de m am a, cân­ cer de colo ou m elanom a, o risco do indivíduo oscila entre duas e

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Genética, Ambiente e Doenças 520

cinco vezes, subestim ando a im p ortância da h istória fam iliar para esses distúrbios prevalentes. E nquanto se aguardam novos avanços nos exames genéticos, na m aioria das circunstâncias, a chave para a avaliação do risco hereditário de doenças com uns de início na id a­ de adulta baseia-se na coleta e na interpretação das histórias clínicas pessoais e familiares detalhadas junto a um exame físico dirigido. Por exemplo, um a história de vários m em bros na família com doença ar­ terial coronariana (DAC) de início precoce, intolerância à glicose e h ipertensão deve sugerir alto risco de predisposição genética e, ta l­ vez, am biental para síndrom e m etabólica (Cap. 242). Todo pacien­ te com essa história fam iliar deve ser m onitorado individualm ente quanto ao possível desenvolvim ento de pressão sanguínea elevada, diabetes e hiperlipidem ia, devendo ser orientado acerca da im p o r­ tância de se evitar fatores de risco adicionais, com o obesidade, inati­ vidade física e tabagismo. A história fam iliar deve ser registrada na form a de um h e red o ­ grama. No m ínim o, o heredogram a deve transm itir os dados relacio­ nados com a saúde de todos os parentes de prim eiro grau e alguns de segundo grau, com o os avôs. Q uando os heredogram as sugerirem um a doença hereditária, deverão ser estendidos de m odo a incluir outros familiares. A determ inação do risco para um indivíduo as­ sintom ático irá variar de acordo com o tam anho do heredogram a, núm ero de parentes não acom etidos e tipos de diagnóstico, assim com o com a idade do aparecim ento da doença. Por exem plo, um a m ulher com dois parentes de prim eiro grau com câncer de m am a apresenta m aior risco de sofrer um distúrbio m endeliano se tiver um total de três parentes de prim eiro grau do sexo fem inino, do que se tiver um total de dez parentes de prim eiro grau deste m esm o sexo. O utras variáveis que devem ser docum entadas no heredogram a são: a presença ou ausência de fatores de risco não hereditários entre as pessoas acom etidas com as doenças e o achado de m últiplas doenças em dado paciente. Por exemplo, um a paciente com história de cân ­ ceres de colo e endom etrial corre o risco de apresentar síndrom e de Lynch independentem ente da sua história familiar. Ao avaliar a história pessoal e familiar, o m édico deverá ficar atento em caso da idade de início de determ inada doença ser m enor do que a geralm ente observada na população geral. Um paciente de 30 anos com infarto agudo do m iocárdio deve ser considerado em risco de caráter hereditário, ainda que não exista história fam iliar de DAC precoce (Cap. 241). A ausência de fatores de risco não hered i­ tários associados a um a doença tam bém levanta a suspeita de fatores de causas genéticas. Um a história fam iliar ou pessoal de trom bose venosa profunda, sem fatores de risco am bientais ou clínicos conhe­ cidos, sugere distúrbio trom bótico hereditário (Cap. 117). O exame físico tam bém pode proporcionar indícios im portantes sobre o risco de u m determ inado distúrbio hereditário. Um paciente que apresenta xantom as em idade jovem deve levantar a suspeita de hipercolesterolem ia familiar. A lgum as m utações que provocam doença no adulto são mais prevalentes em certos grupos étnicos. Por exemplo, > 2% da população de judeus asquenazes apresentam um a das três m utações específicas nos genes BRCA1 ou BRCA2. A prevalência do alelo do fator V de Leiden varia de 3 a 7% em caucasoides, porém é bem m ais baixa em africanos ou asiáticos. Com frequência, o levantam ento da história fam iliar é impreciso, o que acontece principalm ente quando a história é rem ota e a família se to rn a geograficam ente m ais dispersa. Pode ser útil p ed ir aos p a ­ cientes que preencham form ulários sobre a história fam iliar antes ou após as consultas, proporcionando-lhes, assim , um a o portunidade de contatar os parentes. Idealm ente, esta inform ação deverá ser incluída em registros eletrônicos de saúde e atualizada interm itentem ente. Deve-se tentar confirm ar a ocorrência das doenças relatadas na h is­ tória fam iliar antes de se tom ar decisões terapêuticas im portantes e, em certas circunstâncias, irreversíveis. Este processo m uitas vezes é laborioso, e o m elhor seria envolver outros m em bros da família nas entrevistas ou rever prontuários m édicos, relatórios de necropsia e atestados de óbito. Embora muitos distúrbios hereditários sejam sugeridos pelo agru­ pam ento de parentes com distúrbios sem elhantes ou relacionados, é im portante observar que a penetrância de um a doença é incom pleta

Figura 63-1 Uma mulher de 36 anos de idade {seta) procura ajuda médica devido à sua história familiar de câncer. A paciente se mostra preocupada com o fato dos múltiplos cânceres de seus parentes implicarem em predisposição heredi­ tária para o desenvolvimento de câncer. A história familiar é registrada e os registros dos parentes da paciente confirmam os diagnósticos relatados. para a m aioria dos distúrbios genéticos m ultifatoriais. Em conseqüên­ cia, o heredogram a obtido nessas famílias pode não exibir um padrão clássico de hereditariedade m endeliana, assim com o nem todos os familiares portadores de alelos associados a algum a doença m anifes­ tarão um distúrbio clínico. Além disso, os genes associados a alguns dos referidos distúrbios frequentem ente exibem expressão variável da doença. Por exemplo, o gene associado ao câncer de m am a BRCA1 pode predispor a diferentes tipos de câncer em um a m esm a família, incluindo os de m am a, ovário e próstata (Cap. 83). Q uanto a doen­ ças com uns como câncer de m am a, alguns m em bros da família sem a m utação causadora da doença tam bém podem manifestá-lo, represen­ tando outra variável passível de confusão na análise do heredograma. Alguns dos aspectos m encionados a n teriorm ente sobre a histó ­ ria fam iliar estão ilustrados n a F ig u ra 63.1. Nesse exem plo, a probanda, um a m ulher de 36 anos (IV -1), apresenta im portante história de cânceres de m am a e ovário no lado patern o da família. A idade de início precoce, assim com o a ocorrência sim ultânea dos cânceres de m am a e ovário nessa fam ília, sugere a possibilidade de m utação hereditária em BRCA1 ou BRCA2. Porém , ainda não está claro - sem o exame genético - se o pai é p o ssuidor dessa m utação e a transm itiu para ela. Após o aconselham ento genético adequado da probanda e sua família, a conduta m ais inform ativa p ara a análise do DNA nessa família é pesquisar um a m utação em BRCA1 ou BRCA2 existente na prim a de 42 anos de idade afetada pelo câncer. Se um a m utação for encontrada, será possível testar essa alteração em especial em outros m em bros da família, caso desejarem . No exem plo citado, se o pai da probanda apresentar a m utação em BRCA1, existe um a p robabilida­ de de 50:50 de que a m utação lhe ten h a sido transm itida, podendo recorrer ao teste genético p ara estabelecer a ausência ou presença dessa alteração. Neste m esm o exem plo, se u m a m utação não for de­ tectada na p rim a afetada p o r câncer, o teste não será indicado para os parentes não afetados.

TESTES GENÉTICOS PARA DISTÚRBIOS DE INÍCIO NA IDADE ADULTA A prim eira etapa crucial antes de com eçar um a investigação genética é garantir que o diagnóstico clínico ten h a sido feito corretam ente, que esteja baseado na história fam iliar e nos achados físicos típicos ou exames bioquím icos. Essa cuidadosa avaliação clínica pode definir o fenótipo, evitando, assim , exam es desnecessários e orientando-os para os genes candidatos m ais prováveis (Fig. 63.2). Para os pacientes identificados pela triagem populacional (p. ex., diabetes, hipercolesterolem ia), o teste poderá envolver genes-candidatos conhecidos, ou

ABORDAGEM ATESTES MOLECULARES DE DNA

Figura 63.2

Abordagem para identificar um gene causador de doença.

■ ESTRATÉGIAS METODOLÓGICAS PARA TESTES GENÉTICOS Os testes genéticos são realizados de form a sem elhante à dos outros testes laboratoriais especializados. Nos EUA, os laboratórios que rea­ lizam testes genéticos são licenciados pelo Ato do M elhoram ento do L aboratório Clínico (CLIA - Clinical Laboratory Im provem ent Act) para assegurar que se enquadrem nos padrões de proficiência e qu a­ lidade. Um a fonte útil de inform ações para diversos testes genéticos é o endereço eletrônico http://www.genetests.org. Os testes de D NA são mais com um ente realizados pela análise do seu sequenciam ento à procura de m utações, em bora o genótipo tam ­ bém possa ser deduzido por m eio do estudo do RNA ou da proteína (p. ex., apoproteína E, hem oglobina, im uno-histoquím ica). Por exem ­ plo, a análise im uno-histoquím ica de câncer colorretal para a ausên­ cia de expressão de proteínas de reparo do m au paream ento tem sido proposta com o um a estratégia para a triagem universal da síndrom e de Lynch. A determ inação de alterações na seqüência do DNA se ba­ seia am plam ente no uso da reação em cadeia da polim erase (PCR), que perm ite a rápida am plificação e análise do gene de interesse. Além disso, a PCR possibilita que o teste genético seja feito a p artir de quantidades m ínim as de DNA extraídas de um a grande variedade de tipos de tecido, com o os leucócitos, células epiteliais m ucosas e teci­ dos preservados em arquivos. O DNA am plificado pode ser analisado

Prática da Genética na Medicina Clínica

estudos de ligação no genom a com pleto da população poderão ser usados com o p arte de u m estudo de pesquisa para identificar alelos de suscetibilidade. Para pacientes com h istória fam iliar im portante (p. ex., câncer de m am a, hem ocrom atose), o teste geralm ente inclui genes-candidatos conhecidos, ou as análises tradicionais de ligação nos heredogram as poderão identificar os genes-candidatos causado­ res das doenças. U m a vez que os genes relacionados à doença sejam conhecidos, a análise m utacional poderá ser realizada após o aconse­ lham ento genético pré-teste (ver adiante). M uitos distúrbios exibem a característica de heterogeneidade de locus, que se refere ao fato de que m utações em diferentes genes podem provocar distúrbios fenotipicam ente sem elhantes. Por exem ­ plo, osteogênese im perfeita (Cap. 363), síndrom e do Q T longo (Cap. 233), distrofia m uscular (Cap. 387), hom ocistinúria (Cap. 364), re ­ tinite pigm entosa (Cap. 28) e predisposição hereditária aos cânceres de colo (Cap. 91) ou de m am a (Cap. 90) p odem ser causadas por m utações em genes distintos. O padrão de transm issão da doença, o risco de doença, a evolução clínica e o tratam ento p odem diferir de m odo significativo, de acordo com o gene específico afetado. Nesses casos, a escolha de quais genes serão testados m uitas vezes é determ i­ nada pelas m anifestações clínicas exclusivas e pela história familiar, a relativa prevalência de m utações em diferentes genes ou a disponi­ bilidade dos testes.

diretam ente pelo seu sequenciam ento ou ser hibridizado com chips ou m em branas de DNA para detectar a presença de seqüências de DNA norm ais e alteradas. O sequenciam ento direto do DNA é usado cada vez mais para o diagnóstico pré-natal, assim com o para a determ ina­ ção da suscetibilidade à doença hereditária. Análises de grandes alte­ rações no genom a são possíveis usando citogenética, hibridização in situ por fluorescência (FISH) ou transferência de Southern (Cap. 62). Os testes da proteína truncada (PTTs) são utilizados para deter­ m inar m utações que resultam na term inação prem atura de um p o ­ lipeptídio durante a síntese proteica. Nesse ensaio, o DNA com ple­ m entar (DNAc) isolado é transcrito e traduzido in vitro, e a proteína é analisada p o r eletroforese em gel. O produto gênico truncado (m u­ tante) é im ediatam ente identificado porque a sua m obilidade eletroforética difere da traçada pela pro teín a norm al. Esse teste é usado m ais frequentem ente p ara análises de genes longos com heterogenei­ dade genética significativa, com o o gene APC. C om o todas as análises laboratoriais, existem lim itações para a precisão e interpretação dos testes genéticos. Além dos erros técni­ cos, os testes genéticos são algum as vezes designados para detectar apenas as m utações m ais com uns. Nesse caso, um resultado negativo deve ser confirm ado pela possibilidade de que o paciente apresen­ te um a m utação que não esteja incluída no exame. Além disso, um resultado negativo não significa que não exista m utação em algum outro gene que cause um distúrbio hereditário sem elhante. Um re ­ sultado negativo, naqueles em risco de contrair o distúrbio, é classifi­ cado com o não informativo. Além dos exames m oleculares para um a doença estabelecida, os exames genéticos para a avaliação da suscetibilidade a alguma doença crônica estão cada vez mais integrados na prática médica. Contudo, na m aioria dos casos, a descoberta de genes associados a doenças ante­ cedeu em m uito tem po os estudos que avaliam a utilidade clínica dos testes genéticos. Até que esses estudos baseados em evidências estejam disponíveis, o exame m olecular preditivo deve ser realizado com cui­ dado e oferecido apenas aos pacientes corretam ente aconselhados e que deram seu consentim ento informado. Na m aioria dos casos, os tes­ tes genéticos devem ser oferecidos apenas às pessoas com história clí­ nica pessoal ou familiar sugestiva, ou no contexto de um estudo clínico. Os testes genéticos preditivos enquadram -se em duas categorias distintas: os pré-sintomáticos aplicam -se a doenças em que um a al­ teração genética específica está associada a quase 100% de probabi­ lidade de se ter a doença. Já os testes de predisposição predizem um risco para doença < 100%. Por exem plo, exam es pré-sintom áticos estão disponíveis para pessoas sob risco da doença de H untington, ao passo que o exame de predisposição é considerado para aquelas sob risco de câncer de m am a hereditário. É im portante ressaltar que os exames para a m aioria dos distúrbios genéticos m ultifatoriais de iní­ cio em adultos são apenas prognósticos. O s resultados dos testes não definem de m aneira precisa se, quando ou com o a doença se m an i­ festará. Por exemplo, nem todos os indivíduos com o alelo E (e4) da apolipoproteína E terão a doença de Alzheimer, e m uitos indivíduos sem esse m arcador genético podem m anifestá-la (Cap. 371). Em geral, a análise m olecular é m ais inform ativa se os exames fo­ rem iniciados em um m em bro da fam ília sintom ático, porque a iden­ tificação de m utação pode orientar a investigação de outros m em bros da família sob risco (sintom áticos ou não). Se não houver fatores de risco familiares ou am bientais adicionais, os indivíduos com teste n e ­ gativo para a m utação encontrada no m em bro da família acom etido podem ser inform ados de que apresentam o m esm o risco da popula­ ção geral para aquela doença. Além disso, podem ser tranqüilizados quanto ao fato de não estarem sob risco de tran sm itir a m utação a seus filhos. Por outro lado, os fam iliares assintom áticos com resulta­ do positivo do teste p ara a m utação conhecida devem ser inform ados de que apresentam m aior risco em c ontrair a doença e transm itir a alteração a seus filhos. Os clínicos que fornecem aconselham ento e orientação antes do exame tam bém devem verificar a capacidade em ocional do paciente em entender e lidar com os resultados. Os indivíduos que dem onstram sinais e sintomas de transtorno psiquiátrico devem ter suas necessida­ des emocionais tratadas antes da realização dos testes moleculares. Em

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geral, os testes genéticos não devem ser realizados em um m om ento de crise pessoal ou de doença aguda na família. Os pacientes se benefi­ ciarão mais dos resultados dos testes se estiverem em ocionalm ente ap­ tos a com preender e absorver as informações. É im portante avaliar as noções pré-concebidas dos pacientes em term os de sua probabilidade pessoal de ter um a doença, preparando estratégias de orientação antes dos exames. Com frequência, os pacientes apresentam m edo injustifi­ cável ou negação da probabilidade de risco genético. A investigação genética tem o potencial de afetar o m odo como os familiares do indivíduo se relacionam entre si, tanto de form a nega­ tiva quanto positiva. Em conseqüência, os pacientes que optam pelo teste m olecular devem considerar o m odo com o os resultados po d e­ rão influenciar suas relações com parentes, com panheiros, cônjuges e amigos. Nas famílias com m utação genética conhecida, os m em bros com resultado positivo devem considerar o impacto do seu estado de portador em seu estilo de vida atual e futuro; os que tiverem resultado negativo poderão m anifestar a culpa do sobrevivente. Provavelmente, os m em bros da família diferirão quanto às respostas em ocionais e so­ ciais às m esm as informações. As orientações devem abordar as con­ seqüências potenciais dos resultados dos exames nas relações com o cônjuge ou um filho. Os genitores que apresentam m utação associada à doença frequentem ente m anifestam ansiedade e desespero conside­ ráveis quando discutem a questão do risco para seus filhos. Q uando um a afecção se m anifesta apenas na idade adulta, os m é­ dicos se confrontam com a questão de realizar os testes m oleculares nas crianças de risco e, se o fizerem, em que idade. Em bora o assunto seja controverso, m uitas organizações profissionais advertem que os testes genéticos para distúrbios de início na idade adulta não devem ser realizados em crianças. M uitas dessas afecções não são previsí­ veis; consequentem ente, tal inform ação pode im por um significativo risco psicossocial à criança. Além disso, existe a preocupação de que o teste durante a infância viole o direito da criança de tom ar um a decisão consciente com relação ao teste durante a idade adulta. No entanto, os exames devem ser feitos na infância quando os distúrbios se m anifestam em um a fase precoce da vida, especialm ente se houver opções de tratam ento. Por exemplo, as crianças sob risco de polipose adenom atosa familiar (PAF), associada a alterações no gene APC, podem apresentar pólipos ainda na adolescência, e a evolução para câncer invasivo pode ocorrer na terceira década de vida. De m odo se­ m elhante, as crianças sob risco de NEM tipo 2, causada por m utações no proto-ôncogene RET, podem ter câncer da tireoide do tipo m e­ dular no início na infância, e a questão da tireoidectom ia profilática deve ser discutida com os genitores cujos filhos apresentem mutações docum entadas (Cap. 351).

■ CONSENTIMENTO INFORMADO Q uando for aventada a possibilidade de realização de um exame, os pacientes devem ser estim ulados com veem ência a envolver outros parentes no processo de tom ada de decisão, porque os diagnósticos m oleculares provavelm ente influenciarão toda a família. O consen­ tim ento inform ado para o exam e m olecular com eça com inform a­ ções e aconselham ento detalhados (Fig. 63.3). O paciente deve com ­ preender plenam ente os riscos, benefícios e lim itações da análise. O consentim ento inform ado deve incluir um docum ento p or escrito, redigido de m odo claro e conciso em linguagem e form ato com pre­ ensíveis para o paciente, o qual deverá ter consciência da destinação dos resultados do teste. O consentim ento inform ado tam bém deve incluir um a discussão sobre a m ecânica dos exames. A m aioria dos exam es m oleculares para doenças h ereditárias envolve análise de DNA do sangue periférico. Na m aioria das vezes, os resultados dos exames serão dados apenas ao próprio indivíduo e, preferencialm en­ te, na presença de um acom panhante. C om o os exames m oleculares de um a pessoa assintom ática m ui­ tas vezes perm item predizer um risco futuro, o paciente deve com ­ preender as conseqüências m édicas, psicológicas e sociais de tal de­ cisão a longo prazo. Nos EUA, a legislação que rege a discrim inação genética do seguro de saúde tem evoluído por m eio do Ato Não Discrim inativo de Inform ações Genéticas (Genetics Information Nondiscrimination Act). E im portante explorar com o paciente o im pacto

ACONSELHAMENTO E TESTES GENÉTICOS

Figura 63.3

Algoritmo para aconselhamento genético associado ao teste

genético. potencial que os resultados dos exam es possam ter sobre o em prego e a saúde no futuro, bem com o sobre a cobertura do seguro de vida e p or invalidez. Os pacientes devem saber que existem alternativas disponíveis à análise m olecular caso decidam não se subm eter ao teste. Também devem ser notificados de que os exames podem ser realizados no fu­ turo, se não se sentirem preparados para o teste no m om ento. A op­ ção do banco de DNA deve ser apresentada de m odo que as am ostras estejam prontam ente disponíveis no futuro para uso pelos m em bros da família, se necessário.

■ ACOMPANHAMENTO APÓS 0 EXAME D ependendo da natureza do distúrbio genético, as intervenções p o s­ teriores podem incluir: ( 1) vigilância cuidadosa e investigação apro­ priada na assistência m édica, (2) intervenções m édicas específicas, (3) quim ioprevenção, (4) prevenção do risco e (5) encam inham ento para serviços de apoio. Por exemplo, os pacientes com m utações p a ­ tológicas conhecidas em BRCA1 ou BRCA2 são fortem ente encoraja­ dos a realizar um a salpingo-ooforectom ia bilateral redutora de risco e devem ter a oportunidade de se subm eter à investigação intensiva, bem com o a opção de m astectom ia red u to ra de risco. Além disso, essas m ulheres podem ser candidatas ao tratam ento preventivo com tam oxifeno ou à inscrição em ensaio clínico de quim ioprevenção. Já os pacientes com risco conhecido para a doença de H untington de­ vem receber acom panham ento contínuo e serviços de apoio, como fisioterapia, terapia ocupacional e assistência social ou grupos de apoio, conform e indicado. As intervenções específicas sofrerão m o ­ dificações à m edida que as pesquisas continuarem a aum entar nosso conhecim ento acerca das doenças genéticas e que se souber mais so­ bre as funções dos produtos gênicos envolvidos.

Os indivíduos com resultado negativo na pesquisa de m utação gênica associada à doença em um parente acom etido devem ser lem brados de que talvez continuem sob risco de ter a doença. Isso é m uito im portante, principalm ente para doenças freqüentes, com o diabetes melito, câncer e DAC. Por exemplo, um a m ulher que des­ cobre não ser p ortadora da m utação em BRCA2 associada à doença previam ente descoberta na sua família deve ser lem brada de que ain­ da precisa ser subm etida ao m esm o screening para câncer de m am a recom endado para a população geral.

ORIENTAÇÃO E ACONSELHAMENTO GENÉTICOS O aconselham ento genético deve ser diferenciado dos testes e da in ­ vestigação genética, em bora os profissionais envolvidos no aconse­ lham ento genético com frequência tam bém participem das questões relacionadas com os testes. O aconselham ento genético refere-se a um processo que lida com problem as h um anos associados à ocor­ rência ou ao risco de um distúrbio genético na família. A avaliação do risco genético é com plexa e, com frequência, envolve elem entos de incerteza. Por isso, o aconselham ento inclui orientação genéti­ ca e aconselham ento psicossocial. Os consultores genéticos podem ser cham ados p or outros profissionais de saúde (ou pelos pacientes e seus familiares), para abordar um am plo espectro de assuntos d i­ reta ou indiretam ente relacionados com a doença genética (Q uadro 63.1). O papel do consultor genético inclui o seguinte:

A com plexidade do aconselham ento genético e o am plo espectro das doenças genéticas estão levando ao desenvolvim ento de clínicas m ultidisciplinares especializadas que visam oferecer apoio e assis­ tência m édica am plos aos indivíduos sob risco e suas famílias. Estas clínicas especializadas são bem estabelecidas nas áreas de câncer e distúrbios degenerativos e estão se desenvolvendo em outras áreas, com o a cardiologia. Essas equipes m ultiprofissionais com frequên­ cia são com postas de geneticistas clínicos, m édicos especialistas, consultores genéticos, enferm eiros, psicólogos, assistentes sociais e profissionais de ética biom édica que trabalham juntos para conside­ rar as decisões difíceis do diagnóstico, tratam ento e investigação. Tal equipe tam bém oferece aos m édicos de assistência prim ária apoio e

QUADRO 63.1

Indicações para o aconselhamento genético

Idade materna (> 35) ou paterna (> 50) avançada Consangüinidade História prévia de prole com defeitos congênitos ou com um distúrbio genético História pessoal ou familiar sugestiva de distúrbio genético Grupos étnicos de alto risco; portadores conhecidos de alterações genéticas Alteração genética documentada em um membro da família Ultrassonografia ou teste pré-natal que sugerem distúrbio genético

INTERVENÇÕES TERAPÊUTICAS BASEADAS NO RISCO GENÉTICO DE DOENÇA ______________

Prática da Genética na Medicina Clínica

• obter e docum entar a história fam iliar detalhada • orientar os pacientes sobre os princípios genéticos gerais relacio­ nados com o risco da doença tanto para si q uanto para outros familiares • avaliar e estim ular a habilidade do paciente em lidar com as in­ form ações genéticas apresentadas • discutir com o os fatores não genéticos podem se relacionar com a expressão final da doença • abordar questões do tratam ento m édico • auxiliar na definição do papel do teste genético para o indivíduo e sua família • garantir que o paciente esteja ciente das indicações, processos, riscos, benefícios e lim itações das várias opções de investigação genética • ajudar o paciente, a família e o m édico a que foi encam inhado a interpretarem os resultados do teste • encam inhar o paciente e outros fam iliares sob risco p ara serviços m édicos e de apoio quando necessário

assistência inestimáveis enquanto acom panham e tratam os pacientes de risco. A abordagem do aconselham ento genético tem im plicações éti­ cas, sociais e financeiras relevantes. As filosofias inerentes ao acon­ selham ento genético variam sobrem odo entre os países e em cada centro. O aconselham ento geralm ente é realizado de m odo não d i­ retivo, no qual os pacientes aprendem a com preender com o seus va­ lores influenciam determ inada decisão m édica. O aconselham ento não diretivo é particularm ente adequado quando não existem dados que com provem um benefício óbvio associado a determ inada inter­ venção ou quando a intervenção é considerada experim ental. Por exemplo, o aconselham ento genético não diretivo é em pregado quan­ do um a pessoa decide se deve subm eter-se a testes genéticos para a doença de H untington (Cap. 371). Atualm ente, não há benefício cla­ ro (em term os do prognóstico m édico) para um indivíduo de risco se subm eter à avaliação genética de tal doença, porque sua evolução não será alterada p or intervenções terapêuticas. No entanto, o teste pode ter um im pacto im portante sob a percepção dessa pessoa acerca do futuro de suas relações interpessoais e de planos para procriação. Assim, a decisão de continuar a investigação apoia-se nos valores e na crença de cada indivíduo. C ontudo, quando u m a afecção p ode ser tratada, um a abordagem m ais im positiva é adequada. Em um a fam í­ lia com PAF, a investigação e a colectom ia profilática para câncer do colo devem ser recom endadas a todos os portadores conhecidos da m utação APC. O consultor e o m édico que acom panham essa família devem garantir que os m em bros de alto risco tenham acesso aos re­ cursos necessários para cum prirem as recom endações. A orientação genética é fundam ental para que o indivíduo consi­ ga tom ar um a decisão consciente com relação às opções de exames e tratam ento. Em bora os consultores genéticos representem um a fonte de inform ação genética, outros profissionais de saúde tam bém preci­ sam contribuir para a orientação do paciente. Os pacientes sob risco de doença genética devem com preender os princípios de genética clí­ nica, bem com o a term inologia relevante para a situação, o que inclui o conceito de genes, o m odo com o são transm itidos e a m aneira pela qual conferem risco de doença hereditária. O conhecim ento adequa­ do de padrões de hereditariedade perm ite aos pacientes com preender a probabilidade do risco da doença p ara si próprio e outros m em bros da família. Tam bém é im portante revelar os conceitos de penetrância e expressão da doença. No caso de distúrbios genéticos m ais com ­ plexos com início na idade adulta, os pacientes assintom áticos de­ vem ser inform ados de que um resultado positivo para os testes nem sem pre se traduz em futuro aparecim ento da doença. Além disso, o papel de fatores não genéticos, com o exposição am biental, deve ser discutido no contexto do risco m ultifatorial da doença e sua preven­ ção. Finalm ente, os pacientes devem com preender a história natural da doença, assim com o as opções de intervenção em potencial, in ­ cluindo a investigação, a prevenção e - em certas circunstâncias - o tratam ento farm acológico ou cirurgia profilática.

Atualm ente, existem tratam entos específicos para um núm ero cres­ cente de distúrbios genéticos, identificados pela triagem populacio­ nal ou pelo exam e direto (Q u a d ro 63.2). E m bora as estratégias de intervenção terapêutica sejam m ais bem desenvolvidas para doenças m etabólicas hereditárias infantis, esses princípios se estabeleceram no diagnóstico e tratam ento dos distúrbios de início no adulto. A h e­ m ocrom atose hereditária ilustra m uitas das questões levantadas pela disponibilidade de triagem genética na população adulta. Por exem ­ plo, a hem ocrom atose é relativam ente com um (aproxim adam ente um em cada 200 indivíduos com ascendentes da E uropa setentrio­ nal é hom ozigoto), e suas com plicações são potencialm ente evitáveis p or m eio de flebotom ia (C ap. 357). A identificação do gene HFE, cujas m utações estão associadas a esta síndrom e, levantou interesse no uso de exam es de DNA para o diagnóstico pré-sintom ático do distúrbio. No entanto, até «33% das pessoas hom ozigotas para a m u ­ tação de HFE não apresentam evidências de sobrecarga de ferro. Em conseqüência, sem história fam iliar positiva, a recom endação atual é

523

QUADRO 6 3 .2

Exemplos de testes genéticos e possíveis intervenções

Distúrbio genético

Herança

Genes

Intervenções

Oncológico Síndrome de Lynch

AD

MSH2, MLH1, MSH6, PMS2

Triagem endoscópica precoce

Polipose adenomatosa familiar

AD

APC

Triagem endoscópica precoce Fármacos anti-inflamatórios não esteroides Colectomia

Cânceres hereditários de mama e ovário

AD

BRCA1, BRCA2

Antagonistas dos receptores do estrogênio Triagem precoce por exames, mamografia e RM de mama Cirurgia redutora de risco

Melanoma maligno familiar

AD

CDKN2A, CDK4

Evitar a luz UV Triagem e biópsias

Síndrome do nevo basocelular

AD

PTCH

Evitar a luz UV Triagem e biópsias

Hematológico Fator V de Leiden

AD

F5

Evitar os fatores de risco trombogênicos e contraceptivos orais

Hemofilia A

LX

F8

Substituição do fator VIII

Hemofilia B

LX

F9

Substituição do fator IX

Deficiência da glicose 6-P04 desidrogenase

LX

G6PD

Evitar as drogas oxidantes

AD

MYH7, MYBPC3, TMSA, TNNT2, TPM1

Triagem ecocardiográfica

Cardiovascular Miocardiopatia hipertrófica

Intervenção farmacológica precoce Miomectomia Síndrome do QT longo

AD, AR

KCNQ1. SCN5A, KCNE1, KCNE2

Triagem eletrocardiográfica

Genética, Ambiente e Doenças

Intervenção farmacológica precoce Aparelhos desfibriladores cardioversores implantáveis Síndrome de Marfan

AD

FBN1

Triagem ecocardiográfica Betabloqueadores profiláticos ou inibidores da ECA

Gastrintestinal Febre familiar do Mediterrâneo

AR

MEFV

Tratamento com colchicina

Hemocromatose

AR

HFE

Flebotomia

Deficiência da a,-antitripsina

AR

SERPINA1

Não fumar

Hipertensão pulmonar primária

AD

BMPR2

Pulmonar

Evitar toxinas ocupacionais e ambientais Intervenção farmacológica Transplante de pulmão

Renal Doença renal policística

AD

PKD1, PKD2

Prevenção de hipertensão Prevenção de infecções do trato urinário Transplante de rim

Diabetes insípido nefrogênico

LX.AR

AVPR2, AQP2

Substituição de líquido Tiazidas com ou sem amilorida

Endócrino Diabetes insípido neurohipofisário

AD

AVP

Substituição da vasopressina

Diabetes do jovem com aparecimento na idade adulta

AD

Múltiplos genes

Triagem e tratamento do diabetes

Hipercalcemia hipocalciúrica familiar

AD

CASR

Evitar a paratireoidectomia

Síndrome de Kallmann

LX

KAL

Indução da puberdade com substituição do hormônio

Neoplasia endócrina múltipla tipo 2

AD

RET

Tireoidectomia profilática (Continua)

524 1

QUADRO 6 3 .2

Exemplos de testes genéticos e possíveis intervenções (Continuação)

Distúrbio genético

Herança

Genes

Intervenções

Deficiência da hidrolase 21

AR

CYP21

Tratamento com glicocorticoides e mineralocorticoides

Hipertermia maligna

AD

RYR1, CACNA1S

Evitar anestésicos precipitantes

Paralisia periódica hiperpotassêmica

AD

SCN4A

Triagem para feocromocitoma e hiperparatireoidismo

Neurológico

Dieta rica em carbo-hidratos e baixa em potássio Evitar jejum, trabalho extenuante ou temperaturas frias Tiazidas ou acetazolamida

Adrenoleucodistrofia

LX

ABCD1

Possível transplante de medula óssea para a forma cerebral da infância

Distrofia muscular de Duchenne e Becker

LX

DMD

Corticosteroides

Doença de Parkinson familiar

AD, AR

SNCA, PARK2, PINK1, PARK7. LRRK2

Amantadina, anticolinérgicos, levodopa, inibidores da monoaminoxidase B

Doença de Wilson

AR

ATP7B

Zinco, trienteno

Nota:Nd, autossômico dominante; AR, autossômico recessivo; SNC, sistema nervoso central; RM, ressonância magnética; LX, ligado ao X.

a investigação fenotípica das evidências de sobrecarga de ferro, segui­ da p or aconselham ento genético. São necessários estudos adicionais para saberm os se a investigação genética da hem ocrom atose algum dia estará associado à avaliação da expressão fenotípica. Ao contrário da questão da triagem populacional, é im portante testar e aconselhar outros m em bros da família quando o diagnóstico de h em ocrom ato­ se é feito no probando. O teste perm ite ao m édico excluir m em bros da família que não estão sob risco. Tam bém propicia a detecção pré-sintom ática da sobrecarga de ferro e a instituição do tratam ento (flebotom ia) antes do aparecim ento de lesão em órgãos. As m edidas preventivas e intervenções terapêuticas não se res­ tringem às doenças m etabólicas. A identificação de form as fam ilia­ res da síndrom e do Q T longo, associada a arritm ias ventriculares, perm ite que sejam realizados exam es eletrocardiográficos p re co ­ cem ente e o uso de terapia antiarrítm ica profilática, m arca-passos de superestím ulo ou desfibriladores (Cap. 233). Os indivíduos com m iocardiopatia hipertrófica fam iliar devem ser subm etidos ao scre­ ening ecocardiográfico, tratad o s com betabloqueadores ou outros fárm acos, e orientados acerca da im p ortância de se evitar exercícios físicos extenuantes e desidratação (Cap. 238). Do m esm o m odo, os indivíduos com a síndrom e de M arfan podem ser tratados com b e ta ­ bloqueadores ou inibidores de ACE e m onitorados para aneurism as aórticos (Cap. 248). Os pacientes com deficiência de ctj-antitripsina podem ser orientados enfaticam ente a evitar o tabagism o e a exposi­ ção a toxinas pulm onares e hepatotoxinas am bientais. D iferentes ge­ nes do hospedeiro influenciam a patogenia de determ inadas d o e n ­ ças infecciosas em seres hum anos, com o o vírus H IV (Cap. 189). O alelo do fator V de Leiden eleva o risco de trom bose (Cap. 58). Três p o r cento da população m u n d ial são heterozigotos p ara essa m utação, e ncontrada em até 25% dos pacientes com trom bose ve­ nosa profunda recorrente ou em bolia pulm onar. Assim, as m ulheres heterozigotas ou hom ozigotas para esse alelo devem evitar o uso de contraceptivos orais. O cam po da farm acogenôm ica busca identificar genes que al­ teram o m etabolism o de fárm acos ou conferem suscetibilidade às reações tóxicas p o r m edicam entos. A farm acogenôm ica p erm ite a terapia individualizada farm acológica, levando a um a m elhora nos efeitos do tratam ento, toxicidade reduzida e acom panham ento far­ m acêutico de custos m ais efetivos. São exem plos a sensibilidade à

succinilcolina, deficiência da tiopurina m etiltransferase (TPM T), h i­ perterm ia m aligna, deficiência de di-hidropirim idina desidrogenase, porfirias e deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD). C onform e m encionado anteriorm ente, a identificação de genes que aum entam o risco de tipos específicos de neoplasias está m u ­ dando rapidam ente o tratam ento de m uitos cânceres. A identificação de fam iliares com m utações que predispõem à PAF ou à síndrom e de Lynch pode levar à recom endação de triagem precoce do câncer ou cirurgia profilática (Cap. 91). Princípios sem elhantes se aplicam às form as familiares de m elanom a, carcinom a basocelular e cânceres de m am a, ovário e glândula tireoide. C ontudo, deve-se ter em m ente que, na m aioria dos cânceres, há várias anorm alidades genéticas dis­ tintas no estágio em que adquirem potencial invasivo ou m etastático (Caps. 83 e 84). Em conseqüência, o principal im pacto do exame ge­ nético nesses casos é p erm itir um controle m ais intenso, incluindo a triagem e prevenção da doença, já que continua a ser difícil predizer a penetrância, expressão ou evolução clínica da doença. E m bora o diagnóstico genético desses e de outros distúrbios ain­ da esteja evoluindo no contexto clínico, os testes preditivos são p ro ­ m issores para p erm itir a realização de intervenções m ais precoces e objetivas que possam reduzir as taxas de m orbidade e a m ortalidade. Espera-se que a disponibilidade dos exam es genéticos aum ente, in ­ cluindo as opções diretas ao paciente. Um desafio im portante para os m édicos e outros profissionais de saúde é o de acom panhar os avan­ ços da m edicina genética e program ar os testes de m odo criterioso.

03 CD

Q. o" zd' 03

O O

BIBLIOGRAFIA

03

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525

CAPÍTULO

64

Microbioma Humano Jeffrey I. Gordon Rob Knight

Genética, Ambiente e Doenças

Bem-estar e micróbios não são term os para aparecer juntos. Os m i­ cróbios (ou m icrorganism os) têm um a forte conotação negativa nas sociedades contem porâneas, e são considerados em um contexto b e ­ licoso. Os m icróbios produtores de doenças ou patogênicos são, na realidade, graves ameaças à saúde hum ana que têm recebido um a ju s­ tificável atenção desde o início do cam po da microbiologia. A lista de patógenos estudados e po r dem ais conhecidos é extensa. No entanto, a m aioria dos encontros hum anos com os m icróbios não é hostil, m as benigna ou até benéfica. A tualm ente, os avanços no sequenciam en­ to do DNA e na biologia com putacional possibilitam um a descrição abrangente da com posição e dos papéis d esem penhados pelas com u­ nidades m icrobianas (microbiota) associadas ao corpo hum ano. Com o todos os anim ais do planeta, os h um anos tiveram de se adaptar a um a biosfera dom inada p or m icróbios. A quantidade des­ ses m icrorganism os na Terra é espantosa, estim ando-se que vivam IO30 m icróbios nos oceanos, nos ecossistem as da superfície e da subsuperfície terrestres, e em cim a e dentro de anim ais e plantas. Os micróbios, aqui definidos com o organism os vivos m icroscópicos que pertencem a qualquer um dos três dom ínios conhecidos de vida na Terra (Bactéria, Archaea e Eukarya)*, habitam as superfícies expostas externa e interna do corpo h um ano (p. ex., pele, boca, vias respira­ tórias, trato gastrintestinal e vagina). T radicionalm ente, considera-se que o útero está livre de m icróbios, em bora novas evidências possam suscitar um a reavaliação da ideia de que esse ecossistem a é com pleta­ m ente estéril ao longo da gestação. A colonização m icrobiana inicia-se p or ocasião do parto; nos anos seguintes, os m icróbios chegam a ser 10 vezes m ais num erosos do que o n úm ero de células do corpo hum ano. Desse m odo, u m a visão abrangente dos h u m an o s com o um a form a de vida deve considerar os m icróbios corporais e as célu­ las do Homo sapiens em conjunto, com o um a rede conectada - um a sim biose coevoluída (“vivendo junto”) - em que os variados hábitats corporais servem de lares para as com unidades m icrobianas. Esses hábitats abrigam a m icrobiota com posta de m em bros que funcionam com o m utualistas (tanto o hospedeiro com o o m icróbio se benefi­ ciam com a presença um do outro), com ensais (um parceiro se bene­ ficia, sem prejuízo do outro) e patógenos potenciais ou evidentes (um parceiro se beneficia e o outro é prejudicado).

■ PROJETOS DO MICROBIOMA HUMANO Os projetos do m icrobiom a h um ano (PM Hs) refletem essa visão do corpo hum ano com o u m a reunião de células hum anas e m icrobia­ nas, assim com o de genes h um anos e m icrobianos. Esses projetos representam um a confluência de avanços com putacionais e técn i­ cos contínuos nas ciências do genom a. A m ais recente geração de sequenciadores de DNA em m odo m assivam ente paralelo pode ser usada para docum entar - com velocidade e econom ia sem preceden­ tes - a com posição m icrobiana de um a m icrobiota e caracterizar o conteúdo gênico de um a m icrobiota (seu microbioma). Os term os-chave relevantes aos PM Hs estão definidos no Q u ad ro 64.1. A potência com putacional e as ferram entas de program as (softwares) estão evoluindo rapidam ente para explorar a vasta q u a n ti­ dade de dados gerados p o r esses sequenciadores. A coevolução do desenvolvim ento de program as e da sem pre crescente geração de

* N. de R. T.: Esta classificação, com base em critérios de análise molecular, foi introduzida pelo microbiologista norte-americano Carl Woese, na década de 1970. Contudo, não é o único sistema de classificação dos seres vivos utilizado atualmente.

526

conjuntos de dados não é surpreendente. Em sistem as que variam de organism os artificiais a bactérias e a m etazoários, a coevolução de predadores e presas acelera im ensam ente a taxa de evolução. Daw kins e Krebs (1979) in tro d u ziram o conceito de um a “corrida de arm as” em que o predador tem clara vantagem desenvolvendo m eios m elhores para consum ir sua presa, e esta tem um a evidente v anta­ gem em desenvolver m eios m elhores para evitar ser consum ida. A adaptação para escapar de um a população que está se adaptando encam inha-se para um a taxa m uito m ais rápida do que a adapta­ ção a um am biente que pode m udar, m as não pode evoluir de m odo adaptativo. As m esm as dinâm icas aparecem no desenvolvim ento de program as com putadorizados: o “consum idor” de program as produz conjuntos de dados cada vez m aiores que p e rtu rb a m o program a, em parte porque a disponibilidade desses recursos suscita novas es­ tratégias para exploração (i.e., o planejam ento de experim entos que não poderiam ter sido concebidos sem a disponibilidade de m elhores ferram entas). Essa associação íntim a entre os usuários e os criadores das ferram entas é essencial ao rápido desenvolvim ento em term os do que pode ser realizado pelo software e quais experim entos podem ser concebidos e executados em PM Hs. Esses projetos tam bém refle­ tem um foco m ais ecológico da m icrobiologia sobre as propriedades e funções das com unidades m icrobianas; isto é, tais projetos vão além das propriedades e funções que cada espécie com ponente dessas co­ m unidades exibe quando é estudada em isolam ento - ou seja, fora do seu am biente nativo. A capacidade de caracterizar as estru tu ras e funções de todas as com unidades m icrobianas sem a necessidade de cultivar seus m em bros com ponentes gerou um novo cam po científico, conheci­ do com o metagenômica (Q uadro 64.1). A m etagenôm ica envolve o sequenciam ento do DNA isolado diretam ente de um a com unidade m icrobiana que reside em u m determ inado ambiente; as inform ações resultantes perm item a aplicação de outras técnicas em nível de sis­ tem as, com o o traçado do perfil do m RNA e dos produtos proteicos expressos p o r um m icrobiom a, bem com o a caracterização das ati­ vidades m etabólicas de um a com unidade. O objetivo da m etagenô­ m ica (as caracterizações aliadas a sistem as am plos) e dos PM Hs em geral é a com preensão dos princípios ecológicos e dos vários fatores que determ inam o m odo de form ação, m anutenção e operação das com unidades m icrobianas. O s resultados p ro m etem fornecer um entendim ento m ais profundo de com o coevoluem os hábitats e es­ sas com unidades m icrobianas e, no caso dos hum anos, com o essas com unidades variam quanto à sua com posição e função ao longo do tem po em diferentes locais anatôm icos no interior do indivíduo ou em diferentes grupos de pessoas que vivem em distintos contextos culturais, além de com o essas com unidades contribuem para o esta­ do fisiológico e suas variações, a predisposição a doenças e a patogê­ nese m órbida dos hum anos. Além disso, os PM Hs tratam de u m a das questões m ais fu n d a­ m entais da genética. C om o o am biente influi na estrutura e na fu n ­ ção dos “genes hum anos”? Ao longo de sua vida, cada hum an o e n ­ contra u m am biente particular. Parte desse am biente experim entado pessoalm ente é incorporada à m icrobiota associada ao hábitat corpo­ ral. Nesse sentido, os PM H s expandirão a conceituação do potencial genético “hum ano” a partir de um a visão determ inística relativam en­ te fixa, em que os indivíduos h erdam som ente um conjunto definido de aproxim adam ente 20.000 genes de seus genitores para um a visão em que cada h um ano adquire um m icrobiom a que contém um con­ junto variado de genes m uito m aior do que os genes coletados do H. sapiens por m eio de um processo influenciado pela família, estilo de vida e experiências vitais, assim com o os genes do próprio H. sapiens. Provavelmente, os PM Hs internacionais ajudarão a determ inar se há um a dim ensão da evolução h u m an a que esteja ocorrendo no nível da m icrobiota e do m icrobiom a hu m an o s e - se houver - se, como e com que rapidez essa evolução m icrobiana pode afetar a biologia hum ana. Finalm ente, é provável que esses projetos ocasionem m ui­ tas questões im portantes sobre a identidade pessoal, com o definir as origens de disparidades quanto à saúde e aspectos relacionados com a privacidade e a confidenciabilidade.

QUADRO 64.1

G lossário de te rm o s usad os na d isc u s sã o do m ic ro b io m a

h u m a no Definição

Análise independente de cultura

Tipo de análise que não requer cultura de microrganismos. A informação é extraída diretamente de amostras ambientais.

Diversidade

Distribuição de diferentes tipos de organismos em hábitat(s) específico(s). De maneira ampla, a alfadiversidade é o número de espécies de orga- nismos em uma única amostra; a betadiversidade descreve como os tipos de organismos são divididos entre as amostras.

Domínios de vida

Os três maiores ramos de vida na Terra: Eukarya (incluindo os humanos), Bactéria e Archaea.

Gnotobiótica

Criação de animais em condições estéreis (livres de germes). Subsequentemente, os animais podem ser colonizados em vários estágios do seu ciclo vital com coleções de micróbios definidas.

Microbioma humano

Em ecologia, bioma refere-se a um hábitat com os organismos que ele contém. Nesse sentido, o microbioma humanoé definido como a coleção de microrganismos associados ao corpo humano. Contudo, o termo microbioma também é usado para definir o coletivo dos genomas e genes presentes nos membros de uma determinada microbiota, e o metagenoma humano é a soma do genoma humano e dos genes microbianos (microbioma). Um microbioma humano nuclear é definido como tudo que é compartilhado em um hábitat corporal particular entre todos ou a vasta maioria dos microbiomas humanos. 0 microbioma do core pode incluir um conjunto comum de genomas e genes que codificam várias famílias de proteínas e/ ou funções metabólicas. Os genes microbianos, representados de modo variável nos diferentes humanos, podem contribuir para fenótipos fisiológicos/metabólicos distintos.

Metagenômica

Campo recente que abrange estudos independentes de cultura das estruturas e funções das comunidades microbianas e de suas interações com os hábitats que elas ocupam. A metagenômica inclui: (1) se quenciamento pela estratégia shotgun do DNA microbiano isolado diretamente de um ambiente específico; e (2) triagem de alta resolução de bibliotecas de expressão, construídas com base em clones do DNA da comunidade, para identificar funções específicas, como a resistência a antibióticos (metagenômica funcional). As análises no nível do DNA propiciam os fundamentos para perfilar os mRNAs e as proteínas produzidos por um microbioma (metatranscritômica e metaproteômica) e para identificar a rede metabólica de uma comunidade (metametabolômica).

Microbiota

Comunidade microbiana que inclui bactérias, arqueias, eucariotos e vírus, e ocupa um hábitat específico.

Pangenoma

Grupo de genes encontrado nos genomas que compõem um filotipo microbiano particular, incluindo genes do core, encontrados em todos os genomas, e genes dispensáveis, encontrados em um subconjunto genômico do filotipo.

Análise filogenética

Caracterização das relações evolutivas entre os organismos e seus produtos gênicos.

Árvore filogenética

“ Árvore” em que os organismos são mostrados de acordo com suas relações com ancestrais comuns hipotéticos. Quando construída a partir de seqüências moleculares, os comprimentos de seus ramos são proporcionais à quantidade de mudanças evolutivas que separam cada par de ancestral e descendente.

Filotipo

Grupo filogenético de micróbios, definido atualmente por uma porcentagem-limiar da identidade compartilhada entre seus genes de rRNA da pequena subunidade ribossômica (p. ex., >97% para um filotipo do nível de espécie).

Rarefação

Procedimento em que se usa uma subamostragem para avaliar se toda a diversidade presente em uma amostra específica ou em um conjunto de amostras foi observada em uma profundidade amostrai específica, e para extrapolar quantas amostras adicionais são necessárias para observar toda a diversidade.

Resiliência

Capacidade de uma comunidade para retornar ao seu estado inicial após uma perturbação.

A m aio ria dos m em bros de com unidades m ic ro ­ bianas com plexas não pode ser cultivada p or m eio das técnicas laboratoriais convencionais. A enorm e diversidade m icrobiana existente den tro e fora do corpo hum ano não pode ser caracterizada m ediante abordagens com base em culturas, porque, em gran­ de parte, o m eio m etabólico estabelecido p or essas com unidades em seus hábitats nativos é impossível, atualm ente, de ser duplicado in vitro. Portanto, os pesquisadores têm re co rrid o a m étodos in d ep e n ­ dentes de culturas p ara identificar os organism os que estão presentes em u m a m ic ro b io ta e a sua abundância. O gene m ais usado para identificar os m icrorganism os e classificar suas relações evolutivas codifica o principal RNA com ponente da pequena subunidade (SSU) dos ribossom os. O gene do rRNA da SSU (ou, sim plificando, gene SSU rRNA) é m uito conservado entre todas as form as de vida conhecidas da Terra. Essa conservação perm ite que os genes SSU rRNA de diferentes organism os sejam alinhados com tanta precisão, que as regiões variáveis da seqüência nucleotídica p odem ser identificadas im ediatam en­ te. As com parações pareadas das seqüências do gene SSU rRNA de diferentes m icróbios possibilitam a construção de u m a árvore filogenética que represen­ ta um m apa evolutivo; aos organism os anteriorm en­ te desconhecidos pode ser atribuída um a localização (coordenada) nesse m apa. Essa abordagem , conhe­ cida c om o filogenética molecular, p erm ite que cada organism o seja caracterizado com base em sua dis­ tância evolutiva de outros organism os. Os distintos tipos filogenéticos (ou filotipos) podem ser observa­ dos com o ram os em um a árvore evolutiva. O m eio m ais d ireto p ara defin ir quais são os m icróbios que estão presentes em com unidades m i­ crobianas associadas ao corpo h um ano é a am plifi­ cação dos genes SSU rRNA pela reação em cadeia da polim erase (PCR), utilizando iniciadores (prim ers) orientados para regiões com seqüências nucleotídicas conservadas entre todas as bactérias (ou arqueias, ou eucariotos) e que flanqueiam as regiões m ais va­ riáveis. Essas regiões variáveis servem para discri­ m inar entre os diversos tipos de organism os p e rte n ­ centes a cada um dos três dom ínios de vida. Com o as bactérias d o m inam as com unidades m icrobianas hum anas, a m aioria dos esforços tem sido dedicada à definição da diversidade bacteriana na m icrobiota. A coevolução do sequenciam ento de DNA de alto re n d im en to de ú ltim a geração com novas fer­ ra m e n ta s c o m p u ta cio n ais (softw ares) gerou um renascim ento do SSU rR N A que possibilita a ca­ racterização sim ultânea da diversidade presente em centenas a m ilhares de com unidades m icrobianas. O bservou-se que o sequenciam ento de um peque­ no fragm ento de 1.500 pb (pares de bases) do gene bacteriano codificador do rRNA da subunidade 16S (ou gene 16S rRNA) é suficiente para vários tipos de análise. Por exem plo, extensões de leitura (ou leitu­ ras) de 250 bases, abrangendo um a região variável desse gene, são adequadas p ara atribuições e com ­ parações taxonôm icas da com unidade m icrobiana, um a vez que essa região ten h a sido escolhida com cuidado. O planejam ento de iniciadores para a PCR dos genes bacterianos 16S rRNA é um fator crítico: o anelam ento (ou hibridização) diferencial com pares de iniciadores distintos, planejados para am plificar

Microbioma Humano

Termo

■ UMA CAIXA DE FERRAMENTAS PARA ANÁLISES METAGENÔMICAS INDEPENDENTES DE CULTURA DE COMUNIDADES MICROBIANAS

527

diversas regiões variáveis,pode levar a um a super-representação ou a u m a sub-representação de grupos taxonôm icos específicos (táxons), e distintas regiões intragênicas podem ter padrões evolutivos um pouco diferentes. Por isso, deve-se ter cuidado nas com parações da relativa abundância de táxons em am ostras caracterizadas em estu­ dos diferentes que utilizam m étodos tam bém diversos. U m a inovação fu n d a m e n ta l foi o seq u e n ciam e n to m últiplo, com sequenciadores de DNA m assivam ente paralelos que p o d em gerar grande q u an tid ad e de seqüências com leituras de >200 n u ­ cleotídios. Os am plicons produzidos pela am ostra de DNA de cada com u n id ad e m icrobiana são m arcados pela incorporação, ao in i­ ciador, de um código de b arras de um ú nico oligonucleotídio. Os am plicons que contêm esses códigos de b arras específicos p ara as am ostras p o d e m ser reunidos, de m o d o que as am ostras m últiplas

representativas de com unidades m últiplas possam ser sequenciadas sim ultaneam ente (Fig. 64.1). Um a escolha im portante no sequenciam ento m últiplo de códi­ gos de barras envolve um a com pensação entre o núm ero de am ostras que podem ser processadas sim ultaneam ente e o núm ero de seqüên­ cias p o r am ostra, que, p o r sua vez, depende da m agnitude espera­ da das diferenças entre as com unidades m icrobianas. As diferenças, n a m icrobiota, entre indivíduos ou entre com unidades que ocupam hábitats corporais distintos no m esm o indivíduo são grandes; Por­ tanto, são necessárias relativam ente poucas leituras (< 1.000) do gene codificador do rRNA da peq u en a su b u n id ad e ribossôm ica (gene SSU rRNA) para a discrim inação entre as com unidades. C ontudo, a identificação de diferenças sistem áticas na ecologia da com unida­ de, que se correlacionam com o estado fisiológico ou patofisiológico,

S equenciam ento m últiplo de a m p lico ns de gene de rR N A da SSU

D N A extraído; PCR am plifica genes de rR N A da SSU com in iciadores com có d igo s de barras R egião variável

T riagem , atrib u içã o de se q ü ê n cias às am ostras, usando có d igo s de barras >AGTGAGAGAAGCAGGGTCGTAATGTT >AGTGCGATGCGTAGGGTCGTAATGTA >AGTGCGATGCGTAGGGTCGTAATGTA >AGTGGATGCTCTAGGGTCGTAATGTT >AGTGAGAGAAGCAGGGGTCGTAATGT >AGTGGATGCTCTAGGGTCGTAATGTT

Comunidade ^ A linh a m e nto de se q üências, tra n sfo rm a çã o em U TO s e in ferência de filogenia, co locando U T O s em um a árvore filo g en é tica de p rincipal referência

A m plicons

Genética, Ambiente e Doenças

A nálise p or U niFrac

(ü)

(iii)

Figura 64.1 Fonte de suprimento para estudos independentes de cultura de uma microbiota. (4) 0 DNA é extraído diretamente de uma amostra de uma comunidade microbiana associada ao hábitat corporal humano. É realizada a preci­ sa localização da comunidade e coletados os metadados relevantes do paciente. A reação em cadeia da polimerase (PCR) é usada para amplificar segmentos do gene bacteriano do rRNA da subunidade 16S (gene 16S rRNA) que contenham uma ou mais regiões variáveis. Iniciadores com códigos de barras corretores de erros, es­ pecíficos para a amostra, são planejados para reconhecer as regiões mais conser­ vadas do gene 16S rRNA que flanqueiam a região ou regiões variáveis marcadas. (B) Amplicons com códigos de barras de amostras múltiplas (comunidades 1 a 3) são reunidos e sequenciados, em grupos, em um sequenciador de DNA massiva­ mente paralelo de última geração, (Cj As leituras resultantes são processadas. Os códigos de barras denotam a amostra da qual se originou a seqüência. Depois que as seqüências com códigos de barras são removidas em silício, as leituras são alinhadas e agrupadas de acordo com um nível especificado de identidade com­ partilhada; por exemplo, as seqüências que compartilham >97% da identidade de seqüências nucleotídicas são consideradas representativas de uma espécie. Uma vez que as leituras sejam processadas desse modo, são colocadas em uma árvore filogenética de todas as bactérias conhecidas, para inferir sua filogenia. {D) As comunidades podem ser comparadas mutuamente por métodos baseados em tá­ xons, nos quais a filogenia não é considerada e o número de táxons compartilhados é simplesmente calculado, ou por métodos filogenéticos, nos quais a semelhança entre as comunidades é considerada à luz das relações evolutivas dos membros da comunidade. 0 método métrico UniFrac é geralmente usado para as comparações filogenéticas. Nos três exemplos aqui estilizados, são mostradas comunidades com graus variados de similaridade. Cada círculo representa uma unidade taxonômica

528

G rup a m e nto de am o stra s com base nas distâ ncia s de U n iF rac ca lcu lad a s a p a rtir de (iii)

operacional (UT0), que é colorida segundo sua comunidade de origem e coloca­ da em uma árvore filogenética principal que inclui todas as linhagens de todas as comunidades. Os ramos (linhas horizontais) são coloridos com a cor de cada comunidade que contém membros desse ramo. Os exemplos (i), (ii) e (iii) variam na quantidade de comprimentos de ramos compartilhados entre as UTOs de cada comunidade. Em (i), não há comprimento de ramo compartilhado, e as três co­ munidades têm um escore de similaridade igual a 1. Em (ii), as comunidades são idênticas e têm escore de similaridade de 1. Em (iii), há um nível de similaridade intermediário. As comunidades representadas em vermelho e verde compartilham mais comprimentos de ramos e, portanto, têm maior escore de similaridade do que as comunidades vermelhas versus azuis ou verdes versus azuis. A quantidade de comprimentos de ramos compartilhados em cada comparação de comunidades pareadas fornece uma matriz de distância, (£} Os resultados das matrizes de dis­ tância com base em táxons ou em filogenética podem ser mostrados peia análise das coordenadas principais (PCoA), em que cada comunidade é plotada espacialmente, de modo o maior componente da variância é captado no eixo X (PC1) e o segundo maior componente da variância é mostrado no eixo y (PC2). No exemplo exibido, são comparadas as três comunidades de (iii) no painel D. Note-se que, para o sequenciamento pela estratégia shotgun do DNA de todas as comunidades (análise do microbioma), as leituras são comparadas com os genes presentes nos genomas de micróbios cultivados sequenciados e/ou com genes que foram anota­ dos por esquemas de classificação hierárquica em vários bancos de dados, como o KEGG [Enciclopédia de Genes e Genomas de Kioto], A seguir, as comunidades podem ser comparadas de acordo com a distribuição de grupos funcionais em seus microbíomas (de maneira análoga aos métodos com base em táxons para as comparações quanto ao rRNA de 16S) e os resultados são plotados por PCoA.

■ FORMANDO UM ATLAS D0 CORPO HUMANO COM BASE N0 rRNA DA SUBUNIDADE 16S BACTERIANA Em vários níveis, os hum anos são m uito sem elhantes: os genom as do H. sapiens têm >99% de identidade e têm coleções sem elhantes de células hum anas. No entanto, as com unidades m icrobianas dife­ rem drasticam ente tanto entre os indivíduos com o entre os hábitats no interior de um único corpo hum ano. Essa variação é m aior entre os órgãos corporais; po r exemplo, a diferença entre as com unidades m icrobianas que residem na boca de um a pessoa e as que residem no intestino dessa pessoa é com parável à diferença entre as com u­ nidades encontradas na terra e no mar. Até no interior de um órgão

corporal as diferenças entre as pessoas não são sutis: as com unidades do intestino e das m ãos p odem diferir em cerca de 80 a 90% no nível específico bacteriano, ainda que o grau de variação na boca pareça ser um pouco m enor (ver a seguir). O p oeta John D onne disse que “h om em algum é um a ilha”; contudo, em um a perspectiva m icro ­ biana, cada pessoa consiste não só em u m a ilha isolada, m as em um arquipélago inteiro de hábitats diferentes que trocam m icróbios entre eles e com o “exterior” em algum nível indeterm inado. C om o acontece em outros ecossistem as, as com unidades m icro­ bianas associadas aos hábitats do corpo hum ano variam ao longo do tem po, e o conhecim ento dessa variação provavelm ente é essencial para a com preensão funcional da m icrobiota hum ana. E xem plifi­ cando, os estudos das florestas se m o strariam enigm áticos sem o en­ tendim ento da sucessão de eventos em que as com unidades vegetais m udam sistem aticam ente no perío d o de tem po decorrido desde a colonização dos cam pos p or espécies de ervas às grandes árvores m a­ duras. U m a área instigante expandida pelo sequenciam ento de alto rendim ento é a possibilidade de rastrear m últiplos locais do corpo em m uitos indivíduos ao longo do tem po, com visualização direta do fluxo de m icróbios entre diferentes hábitats corporais e distintos indivíduos na presença ou ausência de várias perturbações, com o a adm inistração de antibióticos. Os PM H s in ternacionais têm de resolver várias questões d u ­ rante a catalogação das com unidades m icrobianas que habitam os hum anos. Q uantas pessoas têm de ser am o strad as (am plitude) e com o obter extensam ente (profundidade) u m a m edida verdadeira da extensão da diversidade m icrobiana em hum anos? O nde e com o os pesquisadores podem am o strar consistentem ente um a região de­ finida do hábitat corporal? N a coleta de am ostras de com unidades m icrobianas relativam ente inacessíveis, m ergulhadas nas p rofunde­ zas do corpo, com o pode ser m inim izado o risco para o doador? A definição das características espaciais da e strutura da com unidade m icrobiana da boca e da pele representa um desafio particularm ente assustador; por exemplo, há evidência de que cada dente de um in d i­ víduo tem um a m icrobiota d istinta e cada escovação dental produz um a redução im ediata e notável na diversidade. C om que frequência e em que período o ser h u m an o deve ser am ostrado? Q uais são os efeitos do gênero? Q ual é o im pacto do relacionam ento de um a pes­ soa com seus familiares que podem ou não estar com partilhando seu espaço vital? Q ue fatores dem ográficos devem ser avaliados (p. ex., vida rural versus urbana)? Q ual é o efeito da cultura, estilo de vida, estado de saúde, m edicam entos e do genótipo do H. sapiens? Os ecologistas, que estudam o m u n d o m acroscópico das plan­ tas e dos anim ais, m ostraram que a com posição de um a com unidade depende da ordem de entrada inicial das espécies com ponentes. P ro ­ vavelm ente, o m esm o é verdadeiro no m u n d o m icrobiano. Estudos de diversidade bacteriana em am ostras fecais obtidas, ao longo do tem po, de pares de gêm eas m onozigóticas e dizigóticas adultas jovens e suas m ães revelaram que ( 1) as com unidades com o m aior grau de sem elhança são as originadas do m esm o indivíduo, (2) a sem elhança das com unidades bacterianas do intestino dos pares gemelares m onozigóticos adultos não é significativam ente diferente da encontrada nos pares gemelares dizigóticos, e (3) as com unidades fecais são mais sim ilares nos m em bros de um a m esm a fam ília do que entre m em ­ bros de famílias diferentes. Esses resultados enfatizam que as expo­ sições am bientais precoces são um determ inante crítico da ecologia m icrobiana do intestino do adulto. Em hum anos, as exposições ini­ ciais dependem do tipo de parto. Os bebês am ostrados dentro de 20 m inutos após o nascim ento têm com unidades m icrobianas relativa­ m ente indiferenciadas na boca, na pele e no intestino. Nos bebês que nasceram de partos vaginais, essas com unidades assem elham -se às com unidades m icrobianas específicas encontradas na vagina m ater­ na; nos bebês que nasceram de parto cesáreo, suas com unidades são sem elhantes às com unidades da pele m aterna. A m icrobiota intesti­ nal dos infantes m odifica-se ao longo dos prim eiros 3 anos de vida, tornando-se sem elhante à com unidade intestinal do adulto, e pode continuar m udando d urante to d a a vida. A inda não foram determ i­ nados os estágios em que as com unidades de outros hábitats corpo­ rais alcançam suas form as adultas consideravelm ente diferenciadas.

Microbioma Humano

é pertu rb ad a p o r essa im ensa variação interpessoal. Por exem plo, 1.000 seqüências po r am ostra significam que espécies presentes com a abundância de 1% podem ser identificadas com razoável confian­ ça, em bora esse nível de cobertura seja insuficiente p ara identificar vários filotipos m ais raros no nível de espécie que p odem propiciar funções críticas para o uso de nutrientes específicos ou para o d e ­ sencadeam ento de respostas im unes que afetam intensam ente outros com ponentes da m icrobiota. A capacidade de se realizar o sequenciam ento m últiplo de 165 genes 16S rRNA de bactéria com sequenciadores m assivam ente p a ­ ralelos cria um problem a: as ferram entas tradicionais para o alin h a­ m ento de seqüências e a definição de grupos taxonôm icos pela sua sim ilaridade de seqüências [um processo conhecido com o seleção de unidades taxonômicas operacionais (SUTO)] e os m étodos habituais para análises filogenéticas não conseguem lidar com os enorm es con­ juntos de dados envolvidos. Esse aspecto está com eçando a ser resol­ vido com as novas ferram entas p ara realizar alinham entos em grande escala e análises filogenéticas baseadas em táxons de grande escala. Tanto os m étodos baseados em táxons (análises com base so ­ m ente nas UTOs presentes, sem considerar suas relações evolutivas) com o os m étodos filogenéticos (análises com posicionais considera­ das à luz das relações evolutivas dos m em bros da com unidade) p o ­ dem ser úteis. As vantagens dos m étodos baseados em táxons são a revelação direta de que os táxons contribuem para as sim ilaridades e diferenças entre as am ostras (com unidades) e não se valem de re­ construções de árvores possivelm ente errôneas. As vantagens dos m étodos filogenéticos são que, com a m esm a entrada de dados, usam um a visão m ais acurada da evolução para fornecer resultados m ais claros do que os m étodos baseados em táxons. Ao contrário desses últim os m étodos, os m étodos filogenéticos não presum em que todos os táxons sejam igualm ente relacionados entre eles. Um m étodo filogenético utilizado em geral e conhecido com o UniFrac com para a história evolutiva com preendida dentro de dife­ rentes com unidades m icrobianas, e pode ser usado para com parar quaisquer duas com unidades m ediante registro do grau de com par­ tilham ento dos com prim entos de ram os em um a árvore de dom ínio de vida m icrobiana: quanto mais sem elhantes forem as com unidades, mais com prim entos de ram os elas com partilharão (Fig. 64.1). Pode ser gerada um a m atriz de m edidas de distâncias entre cada par de com unidades, baseada em UniFrac, e os resultados p o d em ser re ­ presentados p or gráficos de acordo com a análise das coordenadas principais (PCoA), a escala m ultidim ensional não m étrica (NM DS) ou outras técnicas de geom etria que projetam um conjunto de dados de alto dim ensionam ento sobre um pequeno núm ero de dim ensões que pode ser visualizado e analisado adequadam ente. As dim ensões resultantes m ostram , em ordem decrescente, as contribuições ortogonais para a variação no conjunto total dos dados (Fig. 64.1). O utro nível de análise sugere a estim ação da riqueza ou diver­ sidade de um a com unidade m icrobiana, m ediante plotagem do n ú ­ m ero de diferentes tipos de seqüências de SSU rRNA em um nível filogenético específico (p. ex., nível de espécie ou de gênero), que são identificados em um a am ostra com o um a função do núm ero de se­ qüências coletadas. As estim ativas da diversidade baseiam -se, tip i­ cam ente, nos procedim entos de rarefação, que avaliam com o m uitas espécies (ou gêneros, etc.) deveriam ter sido observadas, em um a dada am ostra, se apenas 100, 200, 300 ou m ais seqüências tivessem sido coletadas.

529

Um a visão integrada inicial da distribuição espacial e tem p o ­ ral de bactérias no corpo hum ano foi obtida de u m a averiguação de com unidades de um a m icrobiota que ocupa 27 locais em alguns hom ens e m ulheres sadios não aparentados. Os hábitats corporais am ostrados (em um dado dia para 2 dias consecutivos em duas oca­ siões separadas por 3 meses) incluíram o intestino (fezes), a cavidade oral, os m eatos acústicos externos, o interior das narinas e 18 locais diferentes na pele (Fig. 64.2). Entre todos os hábitats corporais, foram detectados m em bros de 22 filos bacterianos, m as a enorm e m aioria de seqüências pertencia som ente a quatro desses filos: A ctinobactérias (37%), Firm icutes (34%), Proteobactérias (12%) e Bacteroidetes (10%). U m a PCoA baseada em UniFrac revelou forte agrupam ento prim ário pelo hábitat corporal; e a com posição da com unidade foi significativam ente m enos variada dentro dos hábitats do que entre eles. D entro dos hábitats, o grau de variação foi significantem ente m enor no interior dos indivíduos am ostrados ao longo do tem po, do que entre os indivíduos am ostrados em um dia específico. Finalm en­ te, depois de serem considerados o hábitat e o indivíduo, o grau de variação foi significativam ente m enor durante 1 dia, do que ao longo de 3 meses. As com unidades do “corpo inteiro” com postas d iaria ­ m ente das pessoas m ostraram agrupam ento perfeito po r hospedeiro

Genética, Ambiente e Doenças 530

e p or mês, salientando, além disso, que a assinatura da m icrobiota pessoal perm anece relativam ente estável com o passar do tempo. Diversas averiguações têm salientado que a pele abriga com uni­ dades com características biogeográficas previsíveis, em bora com ple­ xas (Fig. 64.2). Para determ in ar se essas distinções refletem diferen­ ças nos fatores am bientais locais, na história da exposição de um sítio específico aos m icróbios, ou em am bos, foi realizado o transplante recíproco de m icrobiotas, no qual as com unidades m icrobianas de um a região da pele são depletadas pelo tratam ento com agentes germ icidas e a região (plot) é inoculada com um a m icrobiota “estranha” coletada de diferentes regiões da pele ou de diferentes hábitats corpo­ rais do m esm o indivíduo ou de outro. Subsequentem ente, a form ação da com unidade no sítio do transplante é rastreada ao longo do tem ­ po. É notável que essa form ação se processe de m odo diferente em sítios distintos: os plots do antebraço que receberam um a m icrobiota da língua perm aneceram m ais sem elhantes às com unidades linguais do que às com unidades nativas do antebraço, em term os de com po­ sição e diversidade. C ontudo, os plots da fronte inoculados com bac­ térias da língua evoluíram , tornando-se m ais sim ilares às com unida­ des nativas da fronte. Desse m odo, parece que os fatores ambientais, atuando no plot frontal, e a história de exposição às bactérias linguais m oldaram a form a da com unidade. Esses resu lta d o s acentuam a N arina (D) Fronte C ouro cabeludo N ariz externo N arina (E) necessidade de se especificar o h á ­ bitat corporal, quando se realizam estu d o s de vigilância m icrobiana d estinados a exam inar o fluxo de organism os norm ais e patogênicos para dentro e para fora de diferentes sítios corporais em pacientes inter­ nados e seus provedores de cu id a­ dos de saúde. T am bém se ligam a vários tem as em ergentes de estudos de com unidades m icrobianas asso­ ciadas aos hum anos. Notavelm ente, há um alto nível de variabilidade in­ terpessoal em cada hábitat corporal estudado até o presente. A variação m írapessoal em um hábitat co rp o ­ ral específico é m enos m arcada, tra n s fo rm a n d o em um a atrativa opção de estudo as pesquisas longi­ tudinais da ecologia da com unidade m icrobiana de um indivíduo antes, d urante e depois de um a p e rtu rb a ­ ção dietética ou farm acológica, por exemplo. A resiliência das com unidades m icrobianas associadas aos h u m a ­ nos após um a perturbação tem sido tra ta d a em ou tro s contextos. Um estudo m ostrou que lavar as m ãos acarretava m udanças profundas na c o m u n id a d e m icrobiana, a u m e n ­ tan d o enorm em ente a diversidade (talvez devido à rem oção pre fe ­ rencial de filotipos d om inantes e ab u n d an tes, com o a Propionibac■ Acinetobacter ■ Actinomycetales ■ Lachnospiraceae I Lachnospiraceae (inc. sed.) ■ Bacteroidales terium ). Em 6 horas, a m icrobiota ■ Clostridiales ■ Bacteroides Propionibacterineae Finegoldia ■ Coriobacterineae tin h a recuado, assem elhando-se às ■ Anaerococcus Leptotrichia I Oribacterium M Carnobacteriaceae ■ Gemella c o m u n id a d es m an u ais originais. ■ Fusobacterium ■ Neisseria ■ Capnocytophaga Pasteurellaceae Prevotellaceae Em adultos, os estudos de alguns Prevotella ■ Micrococcineae ■ Faecalibacterium ■ Alistipes Staphylococcus indivíduos que to m aram ciprofloVeillonella Peptoniphilus ■ Campylobacter ■ Lactobacillus xacino durante 5 dias revelaram que ■ Actinomycineae H Corynebacterineae Streptococcus Ruminococcaceae a restauração da com unidade fecal após a adm inistração do antibiótico Figura 64.2 Resultados de um estudo da diversidade bacteriana em 27 hábitats corporais de nove humanos levou vários meses. Tanto a n a tu ­ adultos sadios não aparentados, baseado em seqüências do gene que codifica o rRNA da subunidade ribossômica 16S. São mostradas as proporções relativas dos principais grupos filogenéticos presentes nas diversas comunidades reza com o o tem po da restauração microbianas. Observe que as comunidades da pele que ocupam posições comparáveis nos lados direito (D) e esquerdo (E) (reconfiguração) variaram com o do corpo são semelhantes. (Adaptada de Costello e ta l)

indivíduo. A m aioria dos táxons presentes anteriorm ente retornou, em bora em proporções diferentes. Os efeitos dos antibióticos ad m i­ nistrados durante o prim eiro ano de vida sobre a form ação da m icro­ biota são m al definidos. Esses efeitos são transitórios ou persistentes? A diversidade da m icrobiota adulta é afetada? C uriosam ente, a “h i­ pótese da higiene” liga o desenvolvim ento do sistem a im une hum ano a exposições m icrobianas no início da vida. Evidências crescentes indicam que m enos exposições e m enor condicionam ento estão as­ sociados a um aum ento do risco de distúrbios alérgicos, com o asm a e várias sensibilidades alim entares. Estudos do rRNA da subunidade ribossôm ica 16S bacteriana da m icrobiota vaginal m édia em m ulheres assintom áticas sexualm ente ativas registraram diferenças significativas nas configurações da com unidade entre quatro grupos étnicos autorrelatados (m ulheres de ancestralidade branca, negra, hispânica e asiática). Ao contrário da m aioria de outros hábitats corporais averiguados, esse ecossiste­ m a é dom inado p o r um único gênero, Lactobacillus. Em conjunto, quatro espécies desse gênero com põem m ais de 50% das bactérias na m aior parte dessas com unidades. Foram definidos cinco grupos com unitários, designados de I a V; quatro grupos são dom inados por L. iners, L. crispatus, L.gasseri, ou L. jensii, enquanto o quinto grupo inclui proporcionalm ente m enos m em bros desse gênero e m ais ana­ eróbios. A representação dessas categorias com unitárias era bastante distinguível em cada um dos quatro grupos étnicos e se correlacio­ nava com o pH vaginal e os escores N ugent (um biom arcador para vaginose bacteriana). A identificação dos fatores que determ inam a form ação dessas com unidades distintas dentro dos grupos étnicos e entre eles, bem com o sua resistência ou sua resiliência após várias perturbações fisiológicas ou patológicas necessitará de am plos estu­ dos longitudinais no interior dos indivíduos, incluindo a avaliação do im pacto do ciclo m enstruai, da idade, da gestação, de infecções vaginais e do uso de antibióticos.

■ QUEM MAIS ESTÁ AÍ? OUTROS RAMOS DA ÁRVORE DA VIDA REPRESENTADOS NO CORPO HUMANO As averiguações com base no sequenciam ento do SSU rRNA têm fo­ calizado am plam ente as bactérias, contudo o censo de “quem está aí” nas com unidades associadas aos hábitats do corpo h um ano deve le­ var em conta os outros dois dom ínios de vida (arqueias e eucariotos), bem com o os vírus. A representação dos quatro filos principais de Archaea (Euryarchaeota, Crenarchaeota, N anoarchaeota e Korarchaeota) em com unidades m icrobianas hum anas e suas contribuições às funções com unitárias ainda não está b em definida, em parte devido à dificuldade para aperfeiçoar o planejam ento de iniciadores especí­ ficos para arqueias. Sabe-se que algum as arqueias têm papeis essen­ ciais no m etabolism o da com unidade; p or exemplo, as arqueias que produzem m etano (m etanogênicas) constituem 10% de todas as anaeróbias nas fezes de alguns hum anos, todavia a diversidade arqueana na m icrobiota intestinal parece ser reduzida, com Methanobrevibacter sm ithii sendo a espécie dom inante. As m etanogênicas intestinais m elhoram a eficiência da degradação e da ferm entação dos polissacarídios da dieta, im pedindo a form ação de hidrogênio gasoso, um produto final da ferm entação. Essa não é um a tarefa particularm ente recom pensadora: a união da oxidação de H 2 com a redução de C 0 2 para produzir m etano (C H 4) é um a das reações biológicas conheci­ das de mais baixa produção de energia. As averiguações independentes de cultura d a diversidade eucariótica nas com unidades da m icrobiota associada aos hábitats co rp o ­ rais ainda são m uito lim itadas. As inform ações sobre a representação dos m em bros desse dom ínio de vida têm im portantes conseqüências para a definição do que é “norm al”; p or exemplo, os parasitas eucarióticos são representados em m ilhões de hospedeiros que vivem em várias partes do m undo, e podem ser interpretados com o um com po­ nente “norm al” nessas regiões. As análises independentes de cultura baseiam -se na m arcação de genes eucarióticos SSU rRNA que codifi­ cam o rRNA da subunidade ribossôm ica 18S, bem com o nas regiões espaçadoras transcritas internas (ITS, em inglês) de genes de rRNA de fungos. Os estudos m etagenôm icos da m icrobiota fecal de alguns hum anos adultos sadios indicam que o grau de diversidade eucarió-

tica é inferior ao da diversidade bacteriana, com a representação des­ tacada de m em bros do gênero Blastocystis - anaeróbios obrigatórios com am pla distribuição no hospedeiro e papel ainda não esclarecido com o parasitas ou patógenos no ecossistem a intestinal hum ano. A m icrobiota fecal desses hum anos sadios tam bém abriga outros gêne­ ros de fungos (Galactomyces, Paecilomyces e Gloeotinia). Assim como nas bactérias, as averiguações independentes de cultura e as com base em cultura fornecem im agens m uito diferentes da com posição da com unidade, com espécies do gênero Candida aparentem ente d om i­ nantes entre os eucariotos fecais cultiváveis. Os vírus são os principais predadores neste planeta dom inado pelos m icróbios, determ inando as linhagens m icrobianas que sobre­ vivem. A m aior parte da diversidade genética n a T erra é viral: os v í­ rus transportam o DNA de um hospedeiro m icrobiano para outro, abrigando genes originados do hospedeiro à m edida que evoluem. A visão atual é a de que h á aproxim adam ente 10 partículas sem e­ lhantes a vírus (PSVs) p o r célula m icrobiana em praticam ente todas as com unidades m icrobianas. O sequenciam ento do DNA das PSVs de fezes purificadas de um grupo gem elar m onozigótico e suas mães revelou que os prófagos e fagos constituem a m aior parte do virom a, com a m aioria de fagos pertencendo à família Podoviridae. Um levantam ento encontrou que a m aior p arte da diversidade viral na parte distai do intestino era nova (<20% das leituras do sequencia­ m ento de PSVs m ostraram hom ologia com vírus conhecidos) e que as seqüências de PSVs representavam <5% de todas as seqüências do m icrobiom a fecal. E studos ao longo do tem po do virom a fecal reve­ laram que as populações virais - do m esm o m odo que as bacterianas - são m ais sem elhantes d entro e um indivíduo, ou seja, a variação interpessoal é m aior do que a intrapessoal. D iferentem ente das popu­ lações bacterianas, cuja com posição com unitária é m ais sim ilar entre os m em bros da fam ília do que entre indivíduos não aparentados, as variações interpessoais nas populações virais associadas a PSVs não são tão m enores dentro das famílias do que entre as famílias.

■ 0 MICROBIOMA: FUNÇÕES CONVERGENTES DE DIFERENTES GRUPOS DE ESPÉCIES A caracterização do m icrobiom a pelo sequenciam ento com a estra­ tégia shotgun é im p o rtan te porque, ao c ontrário da análise de SSU rRNA, esse m étodo fornece a leitura com pleta dos genes d isp o n í­ veis para a realização de funções particulares em um a com unidade específica. As questões centrais são: (1) em que grau a variação nos grupos de espécies que o cupam h ábitats corporais particulares se correlaciona com a variação no conteúdo gênico da com unidade; e (2) se os grupos de genes estão representados na m aioria ou em todos os indivíduos de um a com unidade associada a um hábitat corporal particular. A teoria neu tra da form ação de com unidades, desenvol­ vida pelos m acroecologistas, form ula que a m aioria das espécies de um a com unidade terá o m esm o nicho geral (ocupação) ou adotará o nicho m ais am plo possível, d o tan d o a com unidade de redundância funcional. Se for aplicável ao m u n d o m icrobiano, a form ação da co­ m unidade neutra deve prever u m alto nível de variação nos tipos de linhagens m icrobianas que ocupam um hábitat corporal específico em diferentes indivíduos |(com o definido pelo sequenciam ento de SSU rRNA), em bora as funções principais codificadas nos m icrobiom as dessas com unidades possam ser m uito similares. Além dis­ so, são geradas redes quím icas alim entares, quando o(s) produto(s) m etabólico(s) de um tipo de m icróbio se transform a em substrato(s) para outros m icróbios. Essas redes p odem ser incrivelm ente elabo­ radas e podem m odificar-se q uando os m icróbios ajustam seus p a­ drões de expressão gênica e de m etabolism o em resposta a alterações na disponibilidade de nutrientes. Desse m odo, a som a de todas as atividades dos m em bros de um a com unidade m icrobiana pode ser considerada um a propriedade em ergente, em vez de fixa (Cap. e l9 ). H á diversos desafios im portantes no tratam ento de dados de m icrobiom as obtidos pelo sequenciam ento com a técnica shotgun. O prim eiro é atingir um a biom assa suficiente para a recuperação do DNA. A m aior parte da caracterização do m icrobiom a hum ano usa am ostras fecais porque p odem ser obtidas em grandes quantidades, 50% da biom assa evacuada é m icrobiana e as fezes são excelentes

Genética, Ambiente e Doenças

substitutas para representar as diferenças interpessoais na ecologia m icrobiana intestinal. A tualm ente, as análises no nível de m icro­ biom a baseiam -se com um ente em contagens das leituras atribuídas a funções ou táxons específicos. É problem ático reconstruir-se vias m etabólicas adequadas para previsão de relações sim bióticas, sintróficas ou antagônicas entre os organism os. Existem vários bancos de dados disponíveis para atribuições funcionais, em pregando diversos esquem as de classificação hierárquica. L am entavelm ente, a im ensa m aioria dessas atribuições funcionais baseia-se no núm ero bastante lim itado de organism os cultivados que foram subm etidos a análises experim entais diretas. O sequenciam ento pela estratégia shotgun do m icrobiom a fecal revelou que diferentes com unidades m icrobianas (grupos de espé­ cies) convergem para o m esm o estado funcional. Em outras pala­ vras, há um grupo de genes m icrobianos representados nos intes­ tinos de indivíduos tanto aparentados com o não aparentados. Esse m icrobiom a do “core” é rico em funções relacionadas à sobrevivên­ cia m icrobiana no intestino (p. ex., na tradução e no m etabolism o de nucleotídios, carboidratos e am inoácidos) e em funções que beneficiam o hospedeiro (com partilham ento de n utrientes e ener­ gia oriundos da dieta pelos m icróbios e o hospedeiro). H á tam bém genes m icrobianos cuja representação proporcional nas com unida­ des do intestino varia entre os indivíduos e com põe um m icrobiom a “variável”. C om parações pareadas m ostraram que os familiares têm m icrobiom as intestinais m ais sem elhantes funcionalm ente do que indivíduos não aparentados. Desse m odo, a transm issão intrafam iliar de um m icrobiom a intestinal - que provavelm ente contém >100 vezes m ais genes do que o genom a hum an o - dentro de u m a geração específica e entre m últiplas gerações p oderia m oldar as caracterís­ ticas biológicas de hum anos pertencentes a um tipo de parentesco. Essa segunda dim ensão do fluxo gênico h u m an o (a o utra ocorren­ do no nível gênico do H. sapiens) p oderia m o d u lar/m ed iar os riscos para vários estados patogênicos. A possibilidade de se generalizar a observação de que grupos de espécies m uito diferentes convergem sobre repertórios funcionais de genes sim ilares nos hábitats associados ao corpo h um ano terá profundas conseqüências no conhecim ento das funções m icrobia­ nas nesses am bientes diferentes e na m aneira em que essas funções form am os fenótipos m etabólicos e fisiológicos “hum anos” Aspectos com o o nível de variação intra e interpessoal no conteúdo gênico do m icrobiom a em vários hábitats corporais, a profundidade am ostrai necessária para caracterizar essas diferenças e o papel do genótipo do H. sapiens na form ação do genótipo do m icrobiom a serão decisivos para em basar esse entendim ento.

■ PRIMEIROS EXEMPLOS DE ASSOCIAÇÕES ENTRE A MICROBIOTA HUMANA E ESTADOS PATOLÓGICOS E provável que os PM H s am pliem a concepção científica do que seja um m icróbio patogênico. A tualm ente, os patógenos são vistos com o filotipos isolados, capazes de causar doença em hospedeiros suscetíveis; nas m elhores circunstâncias, essa atribuição se baseia em satisfazer os postulados de Koch. Um a visão m ais ecológica é a de que os patógenos não funcionam isoladam ente; ao contrário, suas in­ vasões e/ou surgim ento, assim com o seus efeitos sobre o hospedeiro refletem as interações com outros m em bros de um a m icrobiota. Uma visão ainda mais am pliada é a de que m uitos organism os coexistentes podem “conspirar” para produzir efeitos patogênicos em determ ina­ dos contextos do hospedeiro e do am biente, form ando um a “com u­ nidade patológica”. As relações de com posição da m icrobiota e do m icrobiom a e suas funções com as doenças hum anas estão sendo investigadas em m uitos PM Hs. A base teórica p ara hipóteses que invocam um a re­ lação entre doença e m icrobiota/m icrobiom a origina-se, em vários casos, dos m odelos gnobióticos de cam undongo (i.e., cam undongos criados em am bientes isentos de germ es - sem qualquer exposição a m icróbios - e a seguir colonizados, em estágios específicos da vida, por diferentes com unidades m icrobianas). Os anim ais livres de ger­ m es são com parados a anim ais com genótipo sem elhante criados convencionalm ente ou a anim ais livres de germ es que receberam

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um a m icrobiota de um cam undongo d o a d o r com fenótipo defini­ do, criado convencionalm ente. Essas com parações m ostram que a m icrobiota intestinal d e se m p e n h a um papel-chave na m aturação dos com ponentes inatos e adaptativos do sistem a im une, que a m i­ crobiota é um a d esencadeadora essencial do desenvolvim ento da doença inflam atória intestinal (D II) em anim ais que contêm m u ta ­ ções em genes associados ao risco de doenças em h um anos e que os com ponentes da superfície de certos m em bros da m icrobiota intesti­ nal podem m odificar especificam ente a atividade do sistem a im une p ara aliviar ou im pedir a DII. O risco de desenvolvim ento de diabe­ tes tipo 1 em cam undongos geneticam ente suscetíveis é m odificado pela m icrobiota intestinal; esse fato fornece evidência adicional para o papel dessa com unidade m icrobiana na patogênese de certos tipos de distúrbios autoim unes. C am undongos gnotobióticos prop o rcio n am um excelente sis­ tem a para c ontrolar o genótipo do hospedeiro, a com posição da com unidade m icrobiana, a dieta e as condições de alojam ento. As com unidades m icrobianas coletadas de cam undongos doadores com genótipos e fenótipos fisiológicos definidos po d em ser usadas para determ inar o im pacto dessas com unidades sobre receptores anterior­ m ente livres de germes, bem com o o efeito desses receptores sobre a m icrobiota transplantada e seu m icrobiom a. A esse respeito, os ca­ m undongos gnotobióticos oferecem um a oportunidade para com bi­ n ar os estudos de m etagenôm ica com parativa das com unidades do doador com os ensaios funcionais das p ropriedades com unitárias. Os estudos desses cam undongos tam bém revelam que a m icrobiota intestinal desem penha um papel na regulação da eficiência da o b ­ tenção de energia e nutrientes da dieta; isso é feito não som ente pelo processam ento de com ponentes d a dieta (p. ex., polissacarídios) que, de outra form a, seriam indigeríveis, m as tam bém pela regulação dos genes do hospedeiro que afetam o arm azenam ento de energia nos adipócitos. A m icrobiota exerce várias funções: (1) influi na taxa de renovação epitelial do intestino (essa taxa é m ais lenta em anim ais isentos de germ es), (2) m odula o desenvolvim ento da m icrovasculatura elaborada subjacente ao epitélio (a densidade da rede de va­ sos capilares é notavelm ente reduzida em anim ais adultos isentos de germes, m as pode ser restaurada para níveis norm ais no prazo de 2 sem anas após o transplante da m icrobiota intestinal), (3) é decisiva para determ inar se a enterite p o r radiação é conseqüente à irradiação abdom inal ou à de corpo inteiro (os cam undongos isentos de germes são resistentes) e (4) influencia a m otilidade intestinal. O im pacto da m icrobiota intestinal vai além do trato gastrintestinal. O peso do coração, se m edido ecocardiograficam ente ou com o m assa líquida e norm alizado pelo com prim ento da tíbia ou pela m assa m uscular corporal, está reduzido significativam ente nos cam undongos livres de germes; essa diferença é elim inada em 2 sem anas após a coloniza­ ção com um a m icrobiota intestinal. A presença ou a ausência de um a m icrobiota intestinal influi em certos aspectos do com portam ento, incluindo a atividade locom otora. Essa observação levanta a seguinte questão: será que, nesses m icróbios com relação coevolutiva, foram desenvolvidas estratégias para a m anipulação de certas características do com portam ento do hospedeiro que são m utuam ente benéficas? Por exemplo, é curioso que os níveis plasm áticos de serotonina sejam m uitas vezes m ais altos nos cam undongos criados convencionalm en­ te do que nos isentos de germes. O s estudos m etagenôm icos iniciais de relativam ente pequena q uan tid ad e de hu m an o s p ro p iciara m a percepção a respeito de co­ m un id ad es b acterianas associadas cm várias doenças, oferecendo, p o r exem plo, novos m eios de classificar as vaginoses bacterianas, id en tific ar alterações nas c o m u n id a d e s b a c te ria n a s cutân eas de pacientes com lesões psoriáticas, d e m o n s tra r m u d an ças na rep re­ sentação de diversos táxons b a c te ria n o s n a d o e n ça inflam atória intestinal e revelar d iferenças na com p o sição da m icro b io ta e do m icrobiom a de in divíduos obesos versus m agros, assim com o a n ­ tes e depois da c iru rg ia b a riá tric a. O desafio p ro p o rcio n a d o por essas observações não é so m en te e x p an d ir o nível da am ostragem p ara diferentes popu laçõ es de in d iv íd u o s, m as tam b ém d e te rm i­ n a r se essas associações são causais ou apenas efeitos colaterais de outros processos.

■ IMPACTO DOS PMHS NO DETERMINISMO GENÉTICO, NA IDENTIDADE PESSOAL, NAS TRADIÇÕES CULTURAIS E NA MEDICINA PERSONALIZADA

seu estilo de vida e experim entam o surgim ento de várias doenças de origem ocidental. E studos de coortes de recém -nascidos (incluindo estudos gemelares) que são iniciados a cada 10 anos nesses países p o ­ dem captar o im pacto das m udanças no estilo de vida e na dieta sobre a ecologia m icrobiana hum ana. A definição do m etagenom a h u m an o (os genes contidos no ge­ n om a do H. sapiens m ais o m icrobiom a) proporcionará um nível inteiram ente novo de refinam ento à descrição hum ana do que lhe é próprio, bem com o da potencial h erança m icrobiana das suas esco­ lhas pessoais em seu estilo de vida. E m bora essas inform ações p o s­ sam incentivar um a avaliação das origens de certas disparidades de saúde, deve-se ter cuidado para evitar a estigm atização de indivíduos ou grupos de indivíduos que ten h am n o rm as culturais diferentes ou expressem com portam entos dissim ilares. A m etagenôm ica é um novo cam po pelo qual se observa a influência de costum es culturais sobre estilos de vida e escolhas que, p o r sua vez, afetam a ecologia m icrobiana hum ana. Os antropólogos culturais devem exam inar o im pacto desse cam po sobre o m odo em que voluntários para esse es­ tudo, que vivem em am bientes culturais variados, percebem o m u n ­ do natural que os envolve e o m odo de interação entre esse cam po e suas tradições culturais, influenciando sua percepção das forças que afetam as próprias vidas e suas conexões recíprocas no contexto de u m a família ou de um a com unidade. A união da m etagenôm ica com a antropologia cultural ajuda a revelar com o as tradições culturais (p. ex., o m odo com o os infantes são m anipulados e cuidados no início da vida) influenciam o fluxo de m icróbios entre as gerações h u m a ­ nas, form ando assim as características genéticas e fisiológicas de um a relação de parentesco. Finalm ente, ainda que o diagnóstico e o tratam ento relacionados e dirigidos ao m icrobiom a representem um a nova dim ensão diferen­ te da m edicina personalizada, a sensibilidade ao im pacto social desse trabalho é essencial. Esse cam po está m u d an d o o sentido hum ano da identidade pessoal, as relações com o m u n d o e o determ inism o genético. Os estudos dos m icrobiom as hum anos prom etem descobrir novas famílias de genes e proteínas e provavelm ente revelar novas biotransform ações realizadas pelas co m unidades m icrobianas que podem ter conseqüências terapêuticas e com erciais. A avaliação da capacidade do m icrobiom a para m etabolizar os fárm acos adm inis­ trados oralm ente pode ser m uito instrutiva para a indústria farm a­ cêutica, visto que esta investiga m eios avançados e m ais precisos de predizer a biodisponibilidade e a toxicidade dos m edicam entos. As substâncias quím icas que as com unidades m icrobianas hum anas sin­ tetizam para sustentar as relações m utuam ente benéficas com o hos­ pedeiro talvez se transform em em novas classes de m edicam entos; os genes hum anos m arcados (m anipulados) p o r essas substâncias quí­ m icas podem representar novos alvos para a descoberta de m edica­ m entos. As linhagens m icrobianas colhidas da m icrobiota de pessoas que vivem em diversas partes do m undo, com dietas e estilos de vida variados, p oderiam am pliar o rep ertó rio de linhagens probióticas, inclusive as que p oderiam ser acrescentadas aos alim entos para au ­ m entar seu valor nutritivo. Os m icróbios, seus genes e seus produtos podem servir com o biom arcadores m o d ern o s e valiosos do estado fisiológico e das propriedades biológicas distintivas. Por conseguinte, o rastream ento da ecologia m icrobiana virá a ser um com ponente padrão dos exam es com uns de saúde ou um a ferram enta para os cientistas forenses. Todas essas especulações suscitam questões a res­ peito de com o as linhagens m icrobianas e suas com unidades obtidas de voluntários devem ser arquivadas e distribuídas, e tam bém sobre quem possui esses reagentes e as descobertas delas originadas.

Pares de gêmeos m onozigóticos e dizigóticos e seus fam iliares serão um recurso extrem am ente valioso para esclarecer inicialm ente as re­ lações entre as exposições am bientais, O genótipo do H. sapiens e a ecologia m icrobiana hum ana. De m odo sem elhante, os gêm eos m o ­ nozigóticos discordantes para certos estados m órbidos representam um paradigm a poderoso que aum enta a capacidade de se determ inar se várias doenças (p. ex., asm a, D II, distúrbios m etabólicos) podem estar ligadas à m icrobiota e ao m icrobiom a de u m indivíduo. Será im portante explorar a ecologia m icrobiana em grupos de indivíduos de países em desenvolvim ento, que sofrem transform ação rápida em

Os PM H s são um a im portante m anifestação do progresso das ciên­ cias genômicas, um passo conveniente na busca de alcançar a m elhor com preensão do lugar ocupado pelos hum anos no m undo natural, e um a reflexão do foco em evolução da m edicina do século XXI sobre prevenção de doenças, novas definições de saúde, m eios m odernos para determ in ar as origens das diferenças biológicas individuais e abordagens avançadas para elucidar com o as m udanças no estilo de vida e na biosfera afetam a biologia hum ana.

Microbioma Humano

Estudos em andam ento estão explorando o im pacto da m icro ­ biota sobre o estado nutricional, o desenvolvim ento da colite causada pela Clostridium difficile e seu risco de relapso, a ocorrência de enterocolite necrotizante em recém -nascidos prem aturos, a patogênese do diabetes e outros fenótipos m etabólicos variados (metabotipos). Esses estudos incluem a avaliação dos efeitos da m icrobiota sobre o m etabolism o de fárm acos. C om parações p o r espectrom etria de m as­ sa não m arcada de m etabólitos no sangue de cam undongos livres de germ es e cam undongos criados convencionalm ente revelaram cen ­ tenas de com postos que são detectáveis em um , m as não no outro tipo de anim al, e cujas concentrações são afetadas m arcantem ente pela m icrobiota. Esses com postos incluem os que são conjugados com sulfato, glicina, glicuronídio ou outros citados que tam bém m odificam a xenobiótica, alterando p otencialm ente a capacidade do hospedeiro para m etabolizar essas m oléculas estranhas. Eventos análogos são observados em hum anos. Por exemplo, o m etabolism o do analgésico acetam inofeno, nas form as sulfonadas ou glicuronizadas, é associado com níveis pré-dosagem dep-cresol, um m etabólito da tirosina m icrobiana que com pete com o acetam inofeno p or seu doador sulfonado e a relevante enzim a sulfotransferase. Níveis mais elevados dep-cresol correlacionam -se com a sulfonação dim inuída e a glicuronização aum entada do acetam inofeno. O u tra série de estudos m etagenôm icos está explorando os re ­ servatórios de resistência a antibióticos nas com unidades m icrobia­ nas de hum anos. Para tal fim, um estudo recente de am ostras fecais usou a clonagem de expressão: tom am -se fragm entos aleatórios do m icrobiom a, inserindo-os em vetores de expressão de um hospedei­ ro bacteriano e analisando-os quanto aos fenótipos de resistência a antibióticos. Um estudo sem elhante d em o n stro u que as bactérias que subsistem aos antibióticos estão am plam ente distribuídas no ambiente. Capazes de degradar vários antibióticos, esses organism os são m uito resistentes aos fárm acos, filogeneticam ente diversificados e, em m uitos casos, relacionados com patógenos; tam bém contêm vá­ rios genes de resistência, idênticos aos dos patógenos clínicos. O papel dos m icróbios na terapêutica estende-se aos ensaios clí­ nicos sobre o im pacto de probióticos - a m aioria recuperada de p ro ­ dutos laticínios ferm entados - sobre as várias form as de D II [bolsite ou bursite que ocorre em am bas as bolsas ileoanais (pull-through) e ileostom ias de continência ou em colite recorrente p o r C. difficile]. Várias questões levantadas a respeito dos probióticos caracterizam os problem as que envolvem os estudos do papel da m icrobiota e do m icrobiom a na patogênese e na terapêutica de doenças. Há um a con­ figuração constante da m icrobiota, definível na população estudada, que esteja associada a um estado de m orbidez particular? A resposta tem conseqüências diagnósticas e m ecânicas. C om o a configuração é afetada pela intervenção? Existe um a reconfiguração que pode ser identificada? Se existir, com o ela ocorre? H á m uitas vias? Essas vias são relacionadas com o estado inicial pré-terapêutico? Se a reconfi­ guração ocorrer, ela é m antida após a cessação do tratam ento? C om o a biologia do hospedeiro se relaciona com a configuração ou com a reconfiguração? Com o em todos os estudos que envolvem a ecologia m icrobiana hum ana, o aspecto do que constitui um controle de refe­ rência adequado é extrem am ente im portante: seria a própria pessoa? M em bros da família? Indivíduos pareados po r idade e sexo que vi­ vem na m esm a localidade, com tradições culturais sem elhantes?

RESUMO

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W

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W en

CAPÍTULO

65

Biologia da Célula-Tronco M inoru S. H. Ko A biologia da célula-tronco é um cam po em rápida expansão que explora as características e possíveis aplicações clínicas de diversas células-tronco que servem com o progenitoras de tipos celulares mais diferenciados. Além de suas possíveis aplicações terapêuticas (Cap. 67), as células-tronco obtidas em pacientes tam bém p odem ser usa­ das com o m odelo no estudo de doenças e com o m eio para testar a efetividade de fármacos. As células-tronco e seu nicho têm recebido m uita atenção da pesquisa m édica em razão de seus papeis centrais na hom eostase e reparo de tecidos e órgãos, aspectos im portantes nos processos de envelhecim ento e de adoecim ento.

■ IDENTIFICAÇÃO, ISOLAMENTO E DERIVAÇÃO DAS CÉLULAS-TRONCO Células-tronco residentes A definição de células-tronco continua ambígua. O riginalm ente postulou-se que seriam células inespecíficas ou indiferenciadas capazes de dar origem a células cutâneas, intestinais e sanguíneas ao longo de toda a vida. Essas células-tronco residentes foram identificadas em diversos órgãos (p. ex., epitélios da pele e do sistem a digestório, m e­ dula óssea, vasos sanguíneos, cérebro, m úsculos esqueléticos, fíga­ do, testículos e pâncreas) com base em suas localizações específicas, m orfologia e no uso de m arcadores bioquím icos.

Células-tronco isoladas

Medicina Regenerativa 536

Para a identificação inequívoca das células-tronco faz-se necessário sua separação e purificação, geralm ente com base em um a com bi­ nação de m arcadores específicos de superfície celular. Essas células-tronco isoladas [p. ex., células-tronco hem atopoiéticas (HS)] podem ser estudadas detalhadam ente e utilizadas clinicam ente, com o nos transplantes de m edula óssea (Cap. 66). E ntretanto, a falta de m ar­ cadores de superfície celular específicos para outros tipos de células-tronco tornou difícil seu isolam ento em grandes quantidades. Este obstáculo foi parcialm ente superado em m odelos anim ais p or m eio da m arcação genética dos diferentes tipos celulares com proteína flu­ orescente verde direcionada p or prom otores específicos para cada tipo. A lternativam ente, foram isoladas supostas células-tronco de diversos tecidos sob a form a de células periféricas (SP, do inglês side population) classificadas p or fluorescência ativada após coloração com H oechst 33342.

Células-tronco cultivadas É interessante que as células-tronco sejam cultivadas e expandidas in vitro para que se obtenha um a quantidade suficiente p ara análise e p o ­ tencial uso terapêutico. Embora a derivação in vitro das células-tronco seja o principal obstáculo para os estudos biológicos, o núm ero e os tipos de células-tronco cultivadas têm sido progressivam ente cres­ centes (Q uadro 65.1). As células-tronco derivadas de células-tronco residentes com frequência são denom inadas células-tronco adultas para distingui-las das células-tronco embrionárias (ES) e das células embrionárias germinativas (EG). Entretanto, considerando a existência de células-tronco de tecidos específicos derivadas de em briões [p. ex., células-tronco de trofoblastos (TS)] e, a possível derivação de células sem elhantes a partir de em briões/fetos [p. ex., células-tronco neurais (NS)], é mais adequado o uso da denom inação células-tronco teciduais. Para que a derivação das células-tronco cultivadas (tanto em ­ brionárias quanto teciduais) seja bem -sucedida é preciso que sejam identificados os fatores de crescim ento e as condições de cultivo necessárias para m im etizar o m icroam biente, ou nicho, das células-tronco residentes. Por exemplo, a derivação de células TS de cam un­

dongos, já considerada im possível, to rn o u -se viável com o uso do FGF4, um ligante expresso in vivo p o r células adjacentes ao trofoblasto em desenvolvim ento. Assim, talvez seja possível cultivar o u ­ tras células-tronco residentes (p. ex., células-tronco intestinais) ou células-tronco isoladas (p. ex., células HS) estudando os fatores que constituem seu nicho norm al.

■ AUTORRENOVAÇÃO E PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS-TRONCO Divisão celular simétrica e assimétrica A definição m ais am plam ente aceita para célula-tronco é a de um a célula com capacidade única de pro d u zir células-filhas inalteradas (autorrenovação) e de gerar tipos celulares especializados (potência). A autorrenovação pode ser obtida de duas form as. A divisão celular assimétrica produz um a célula-filha idêntica àquela que a originou e um a célula-filha diferente que se to rn a a progenitora ou a célula diferenciada. A divisão celular assim étrica não p roduz aum ento no núm ero de células-tronco. A divisão celular simétrica produz duas células-filhas idênticas. Para a proliferação in vitro de células-tronco, a divisão deve ser sim étrica.

Expansão ilimitada in vitro As células-tronco residentes com frequência são quiescentes e ra ra ­ m ente se dividem . E ntretanto, um a vez obtido o seu cultivo in vitro, elas m uitas vezes adquirem a capacidade de se dividir continuam ente e a habilidade para proliferar além do lim ite de vezes norm al caracte­ rístico das células em cultivo prim ário (fenôm eno algum as vezes de­ nom inado imortalidade). Essas características são observadas princi­ palm ente nas células ES, m as tam bém foram dem onstrados para as células NS, MS, M APC, m aG SC (células-tronco teciduais derivadas de adultos) e USSC (células-tronco teciduais derivadas de recém -natos), o que aum enta o potencial de tais células no que diz respeito ao seu uso terapêutico (Q uadro 65.1).

Estabilidade de genótipo e fenótipo A capacidade de proliferar de form a ativa frequentem ente está asso­ ciada a acúm ulo de anorm alidades crom ossôm icas e m utações. As células ES de cam undongos parecem ser um a exceção a esta regra e tendem a m anter seu cariótipo euploide e sua integridade genômica. Por outro lado, as células ES hum anas parecem ser m ais suscetíveis a m utações após cultivos a longo prazo. C ontudo, é im portante as­ sinalar que m esm o as células ES euploides de cam undongos podem form ar teratom as quando injetadas em anim ais im unossuprim idos, o que aum enta a preocupação acerca da possível form ação de tum ores após o transplante de células-tronco em divisão ativa.

■ POTÊNCIA E DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS-TRONCO Potência de desenvolvimento O term o potência é utilizado para indicar a capacidade de u m a célula para se diferenciar em tipos celulares especializados. O desconheci­ m ento atual acerca da natureza m olecular desta característica requer a m anipulação experim ental das células-tronco para que seja possí­ vel determ inar sua potência. Por exemplo, podem -se realizar testes in vivo injetando células-tronco em blastocistos de cam undongos ou em cam undongos adultos im unossuprim idos para determ in ar quantos tipos celulares diferentes são form ados a p a rtir das células injetadas. Testes in vitro podem ser feitos prod u zin d o diferenciação celular em diversas condições de cultivo para d e te rm in a r quantos tipos celula­ res diferentes são form ados a p a rtir das células originais. E ntretanto, esses ensaios in vivo n ão são aplicáveis às células-tronco hum anas. O teste form al de autorrenovação e potência é feito com a comprovação de que um a única célula possui tais capacidades in vitro (clonalidade). Têm-se feito tentativas de classificar as células-tronco cultivadas de acordo com sua potência (Fig. 65.1).

Da totipotência à unipotência As células totipotentes p o d em form ar um organism o com pleto de form a autônom a. A penas o óvulo fertilizado (zigoto) possui essa

QUADRO 65.1

Classificação de células-tronco cultivadas Propriedades Blastocistos ou massa celular interna (MCI) isolada imunocirurgicamente de blastocistos

As células ES crescem como colônias multicelulares intensamente aderidas que dobram sua população aproximadamente a cada 12 h, mantêm um cariótipo euploide estável mesmo após cultivo e manipulação extensivos, podem se diferenciar em diversos tipos celulares in vitro e podem contribuir para todos os tipos celulares, incluindo espermatozoides e ovócitos funcionais, quando injetadas em um blastocisto (c). As células ES formam colônias relativamente planas e compactas dobrando sua população a cada 35 a 40 h (h).

Células embrionárias germinativas (EG, EGC)

Células germinativas primordiais (PGC) de embriões E8,5-E12.5 (c) Tecidos gonadais de embriões/fetos (h) com 5 a 11 semanas de evolução após a fertilização

As células EG demonstram ter essencialmente a mesma pluripotência das células ES quando injetadas em blastocistos de camundongos (c). A unica diferença conhecida é o estado de im printing de alguns genes (p. ex„ Igf2r): normalmente o imprinting é apagado durante o desenvolvimento da linhagem germinativa e, assim, o estado de imprinting das células EG é diferente daquele das células ES

Células-tronco de trofoblastos (TS, TSC)

Células trofoectodérmicas de blastocistos E3,5, ectoderma extra-embrionário de embriões E6,5, e ectoderma coriônico de embriões E7,5

As células TS podem se diferenciar em trofoblastos gigantes in vitro (c). As TS contribuem exclusivamente para o desenvolvimento de todos os subtipos de trofoblastos quando injetadas nos blastocistos (c).

Células endodérmicas extra-embrionárias (XEN)

MCI de blastocistos

Quando injetada em blastocistos (c), as células XEN contribuem apenas para a formação da linhagem endodérmica parietal.

Células de carcinoma embrionário (EC)

Teratocarcinoma - um tipo de câncer que se desenvolve em testículos e ovários

As células EC raramente demonstram ser pluripotenciais in vitro, mas podem contribuir para a formação de quase todos os tipos celulares quando injetadas em blastocistos (c). As células EC com frequência apresentam cariótipo aneuploide e outras alterações genômicas (c. h).

Células-tronco mesenquimais (MS, MSC)

Medula óssea, músculo, tecido adiposo, sangue periférico e sangue do cordão umbilical (c, h)

As células MS podem se diferenciar nos tipos celulares mesenquimais, incluindo adipócitos. osteócitos, condrócitos e miócitos (c, h).

Células-tronco adultas multipotenciais (MAPC)

Células mononucleares da medula óssea (c, h); músculo e cérebro após o nascimento (c)

As MAPC são células muito raras que estão presentes nas culturas de MSC obtidas na medula óssea após o nascimento (c, h). As MAPC podem ser cultivadas para mais de 120 duplicações de população, diferenciam-se em todos os tecidos in vivo quando injetadas em blastocisto de camundongo, e podem se diferenciar em várias linhagens celulares de origem mesodérmica, ectodérmica e endodérmica in vitro (c).

Células-tronco espermatogoniais (SS, SSC)

Testículos de recém-natos (c)

As células SS são capazes de reconstituir a espermatogênese a longo prazo após serem transplantadas para o testículo do receptor e restaurar a fertilidade (c).

Células-tronco da linhagem germinativa (GS, GSC)

Testículos de recém-natos (c)

As células GS podem se diferenciar nas 3 camadas embrionárias m vitro e contribuir para a formação de diversos tecidos, incluindo os da linhagem germinativa, quando injetados em blastocistos (c).

Células-tronco adultas multipotentes da linhagem germinativa (maGSC)

Testículos de adultos (c)

As células maGSC podem se diferenciar nas 3 camadas embrionárias in vitro e contribuir para a formação de diversos tecidos, incluindo os da linhagem germinativa, quando injetados em blastocistos (c).

Células-tronco neurais (NS, NSC)

Cérebro de fetos e de adultos (zonas subventricular e ventricular e hipocampo)

As células NS podem ser cultivadas como populações heterogêneas de agregados celulares em camada única ou em suspensão denominadas neuroesferas. As células NS podem se diferenciar em neurônios e em células gliais in vivo e in vitro. Recentemente, tornou-se possível o cultivo de uma população pura de células NS aderentes com divisão simétrica.

Células-tronco somáticas irrestritas (USSC)

Fração mononuclear do sangue do cordão umbilical (h)

As USSC podem se diferenciar em vários tipos celulares in vitro e contribuir para a formação de diversos tipos celulares em experimentos com transplantes in vivo feitos em ratos, camundongos e ovelhas (h). As USSC são células aderentes a CD45" e podem ser expandidas até 1015 células sem perda da pluripotência (h).

Células-tronco de epiblasto (EpiSC)

Epiblasto logo após a implantação (c)

As EpiSC podem se diferenciar nas três camadas germinativas in vitro e formar teratomas, mas não contribuem para a formação de tecido normal quando injetadas em blastocistos (c). As EpiSC (c) parecem ser mais semelhantes a ESC (h) do que a ESC (c).

Células-tronco pluripotentes induzidas (iPS, iPSC)

Diversas células diferenciadas e células-tronco teciduais (c, h)

Células semelhantes às ESC originalmente derivadas por meio da introdução de quatro fatores de transcrição (Klf4, Pou5f1/Oct4, Sox2 e Myc) nos fibroblastos embrionários de camundongos por meio de vetores retrovirais (c). As células iPS essencialmente são indistinguíveis das células ES. Diversos tipos de células somáticas podem ser convertidas em células iPS utilizando diferentes combinações de fatores de transcrição e tratamento com pequenas moléculas

Biologia da Célula-Tronco

Células-tronco embrionárias (ES, ESC)

Nota: c, camundongos; h, humanos. característica. As células pluripotentes (p. ex., células ES) podem dar origem a quase todas as linhagens celulares do organism o (endoderm a, m esoderm a e ectoderm a), incluindo as células germ inativas. As células multipotentes (p. ex., células HS) podem form ar m últiplas li­ nhagens diferentes de células, m as não podem form ar todas as lin h a­

gens de células do organism o. As células oligopotentes (p. ex., células NS) são capazes de dar origem a m ais de u m a linhagem , m as são mais restritas do que as células m ultipotentes. As células oligopoten­ tes algum as vezes são cham adas de progenitoras ou precursoras-, en­ tretanto, tais term os devem ser usados m ais estritam ente p ara definir

537

T ^"'''-^Estágio P o tê n c ia '--'^

Pré-implantação Embrionária, Pós-natal fetal

Toti potente

Z igoto0' h

Pluripotente

ESch

Multipotente

EGch E piSC c

GS° iP S ch USSCh M A P C ch

Adulto

E C ch iP S ch m aG S C c M A P C ch M Sch

Oligopotente

TS°

NSch

Unipotente

X EN C

SSCc

Células definitivamente diferenciadas > f

Figura 65.1 Potência e estágio do desenvolvimento para obtenção de material para cultivo de células-tronco. Para a abreviação das células-tronco, veja o Quadro 65.1. Observe que as células-tronco com frequência são abreviadas com ou sem a palavra “célula” , por exemplo, células ES ou ESC para células-tronco embrionárias, c, camundongo; h, humano.

as células parcialm ente diferenciadas ou com prom etidas com deter­ m inada linhagem (p. ex., células progenitoras m ieloides) que podem se dividir para form ar diferentes tipos celulares, m as não têm capaci­ dade de autorrenovação. As células unipotentes ou monopotentes, por exemplo, células-tronco esperm atogoniais (SS), são aquelas capazes de dar origem a um a única linhagem diferenciada. As células defi­ nitivam ente diferenciadas, com o os fibroblastos, tam bém possuem capacidade de proliferação (que pode ser denom inada autorrenova­ ção), m as sem pre dão origem ao m esm o tipo celular (ou seja, não têm capacidade para form ar outro tipo celular) e, portanto, não são consideradas células unipotentes.

Reprogramação nuclear

Medicina Regenerativa 538

Ao longo do desenvolvim ento há um a progressão natural que se ini­ cia nos óvulos fertilizados totipotentes passando a epiblastos p lu ri­ potentes, que form am células m ultipotentes até que, finalm ente, se originam as células definitivam ente diferenciadas. De acordo com o sistem a epigenético de W addington, essa seqüência seria análoga a um a bola que se movesse ladeira abaixo. A reversão de células defi­ nitivam ente diferenciadas para células toti ou pluripotentes (d en o ­ m inada reprogramação nuclear) pode ser vista com o um a escalada ladeira acim a que jam ais ocorre em condições norm ais. No entanto a reprogram ação nuclear foi conseguida usando o transplante nuclear ou transferência nuclear (TN), procedim entos (tam bém d e n o m in a­ dos “clonagem ”) nos quais o núcleo de um a célula diferenciada é transferido a um ovócito enucleado. Apesar de tal procedim ento te n ­ der ao erro com índices de sucesso m uito baixos foram produzidos anim ais vivos usando-se células som áticas adultas com o doadoras, em ovelhas, cam undongos e outros m am íferos. Nos cam undongos, dem onstrou-se que as células ES derivadas de blastocistos a p artir de célula som ática com TN são indistinguíveis das células ES norm ais. É possível utilizar o TN para produzir células ES específicas com geno­ m a idêntico ao do paciente. E ntretanto, não há relato de sucesso deste procedim ento em hum anos. D eixando de lado questões técnicas e éticas, o suprim ento lim itado de ovócitos hum anos certam ente será um grande obstáculo à aplicação clínica do TN. C om o alternativa, foi apresentada a possibilidade de reprogram ação nuclear de células som áticas prom ovendo sua fusão com células ES em cam undongos e em seres hum anos. No entanto, ainda não está claro com o o DNA derivado das ES poderá ser rem ovido das células híbridas. Um a abordagem crescentem ente bem -sucedida é a conversão d i­ reta de células diferenciadas em células sem elhantes às ES [as cham a­ das células pluripotentes induzidas (iPS)] p or m eio de superexpres­ são transitória de um a com binação de fatores de transm issão (TF). No m étodo original infectavam -se fibroblastos em b rio n ário s de cam undongos com vetores retrovirais carreando quatro TF [Pou5fl (Oct4), Sox2, Klf4 e M yc} e identificava-se a rara ocorrência de células sem elhantes a ES na cultura. Em breve adaptou-se o procedim ento a

células hum anas com alguns refinam entos (p. ex., uso de m enos TF, tipos celulares diferentes e m étodos distintos para o im plante gêni­ co). O uso de coquetéis proteicos e de diversas pequenas m oléculas tam bém tem sido intensam ente pesquisado, um a vez que o objetivo é produzir células iPS específicas para o paciente sem alterar sua cons­ tituição genética.

Plasticidade ou transdiferenciação de células-tronco O paradigm a prevalente na biologia do desenvolvim ento é que, um a vez que as células estejam diferenciadas seus fenótipos serão estáveis. E ntretanto, há diversos relatos dem o n stran d o que as células-tronco teciduais que, tradicionalm ente, acreditava-se fossem células m ulti­ potentes com prom etidas com um a determ inada linhagem , possuem capacidade para se diferenciar em tipos celulares além dos lim ites de sua linhagem (a cham ada transdiferenciação). Por exem plo, as células HS podem ser convertidas em neurônios assim com o em cé­ lulas germ inativas. Essa característica talvez proporcione um m eio para que sejam usadas células-tronco teciduais obtidas diretam ente de um paciente com propósitos terapêuticos, elim inando, assim , a necessidade de utilização de células-tronco em brionárias ou de p ro ­ cedim entos sofisticados, tais com o a reprogram ação nuclear de cé­ lulas som áticas de pacientes. N o entanto, serão necessários critérios m ais estritos e validação rigorosa para determ inar a plasticidade das células-tronco teciduais. Por exem plo, as observações sobre tran sd i­ ferenciação podem refletir fusão celular, contam inação com células progenitoras de outras linhagens celulares, ou persistência de células em brionárias pluripotentes em órgãos adultos. Portanto, a potência assinalada na Figura 65.1 para cada célula-tronco cultivada deve ser considerada com cautela. Se a transdiferenciação existe e se poderá ser usada com objetivos terapêuticos perm anece algo a ser d eterm i­ nado de form a conclusiva.

Diferenciação direta das células-tronco As células-tronco pluripotentes (p. ex., células ES e iPS) podem se diferenciar em diversos tipos celulares, mas, quando cultivadas, n o r­ m alm ente se diferenciam em populações celulares heterogêneas de form a estocástica. Entretanto, para fins terapêuticos, é desejável que seja possível direcionar as células-tronco para determ inados tipos ce­ lulares (p. ex., células beta p rodutoras de insulina). Esta é um a área de pesquisa bastante ativa no que se refere às células-tronco e têm sido desenvolvidos protocolos para que este objetivo seja atingido. Em qualquer um desses sistem as de diferenciação celular dirigida, o fenótipo da célula deve ser avaliado criticam ente.

■ CARACTERIZAÇÃO MOLECULAR DAS CÉLULAS-TRONCO Genômica e proteômica Além das abordagens convencionais da biologia m olecular, a genô­ m ica e a proteôm ica de alto re ndim ento têm sido extensivam ente aplicadas nas pesquisas com células-tronco. Por exemplo, a análise de m icroarranjos de DN A revelou os níveis de expressão de p ra ti­ cam ente todos os genes e identificou m arcadores específicos para algum as células-tronco. A im unoprecipitação da crom atina ju n to com as tecnologias de sequenciam ento de nova geração, capazes de produzir dezenas de m ilhões de leituras de seqüências em u m a única passagem , revelaram m odificações de crom atina (“m arcas epigenéticas”) relevantes às propriedades das células-tronco. De form a se­ m elhante, os perfis proteicos das células-tronco têm sido avaliados usando espectrofotom etria de m assa. Esses m étodos estão com eçan­ do a fornecer novos m eios para caracterizar e classificar as diversas células-tronco e os m ecanism os m oleculares que lhes garantem suas características exclusivas.

Regulação da célula ES E im p o rtan te identificar os genes envolvidos na regulação da fu n ­ ção das células-tronco e investigar os efeitos da expressão alterada de genes sobre as ES e o u tras células-tronco. Por exem plo, redes nucleares de TF com o P ou5fl (O ct4), N anog e Sox2 - com andam vias/redes-chave de regulação gênica p ara a m an u te n çã o da a u ­ to rrenovação e da p lu rip o tê n c ia das células ES de cam undongos

e de seres hu m an o s. Essas redes de TF são m o d u la d a s p o r fa to ­ res externos específicos p o r m eio de vias de tran sd u çã o de sinais, com o fator de inibição da leucem ia (L if)/Stat3, p ro tein o q u in ases 1/3 ativadas p o r m itógeno (M A PK 1/3), superfam ília TGF(3, e W nt/ glicogênio sintase quinase 3-beta (Gsk3b). In ib id o res da sinaliza­ ção das M a p k l/3 e da Gsk3b aum entam a derivação de células ES e ajudam a m antê-las p lenam ente p lu rip o ten tes (“estado básico” ou “inicial”). D ados recentes indicam que RNAs de 20 a 25 n u c le o tí­ dios, d e n o m in ad o s m icroR N A s (m iRN A s), têm papel im p o rta n te n a regulação da função das células-tronco ao re p rim ir a trad u ção dos seus genes alvo. Por exem plo, dem o n stro u -se que o miR-21 re ­ gula a progressão do ciclo celular em células ES e o m iR-128 evita a diferenciação de células pro g en ito ras hem atopoiéticas. Essas a n á ­ lises talvez forneçam pistas m oleculares acerca do fu n cio n am en to das células-tronco levando a m eios m ais efetivos de m anipulá-las para futura utilização terapêutica.

CAPÍTULO

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66

C é lu la-tro nco

Células-Tronco HematopoiétiGas David T. Scadden Dan L. Longo

BIBLIOGRAFIA D e p a r t m e n t o f H e a l t h a n d H u m a n S e r v i c e s : NIH

A utorrenovação

D iferenciação

/

FUNÇÕES CARDINAIS DAS CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS Todos os tipos de células-tronco têm duas funções principais: a u ­ torrenovação e diferenciação (Fig. 66.1). Elas existem para gerar, m anter e reparar os tecidos. Funcionam com sucesso quando podem substituir um a ampla variedade de células m aduras de vida curta por períodos prolongados. O processo de autorrenovação (ver adiante) assegura que um a população de células-tronco se m antenha ao lo n ­ go do tempo. Sem a autorrenovação, o conjunto de células-tronco se esgotaria e a m anutenção do tecido não seria possível. O processo de diferenciação leva à produção de efetores da função tecidual: células

C é lu las diferenciadas

Figura 66.1

Características próprias das células-tronco. As células-tronco

têm essencialmente dois aspectos: a capacidade de diferenciação em uma va­ riedade de tipos celulares maduros e a de autorrenovação. Os fatores intrínsecos associados à autorrenovação incluem a expressão de Bmi-1, Gfi-1, PTEN, STAT5, Tel/Atv6, p21, p18, MCL-1, Mel-18, FSAE28 e HoxB4. Os sinais extrínsecos para a autorrenovação incluem Notch, Wnt, SHH e Tie2/Ang-1. Com base principalmente em estudos feitos com camundongos, as células-tronco hematopoiéticas expres­ sam as seguintes moléculas da superfície celular: CD34,Thy-1 (CD90), receptor de c-Kit (CD117), CD133, CD164 e c-MpI (CD110, também conhecido como receptor de trombopoietina).

m aduras. Sem a diferenciação apropriada, a integridade da função tecidual ficaria com prom etida e ocorreria insuficiência de órgãos. No sangue, as células m aduras têm um a vida m édia variável, de 7 horas no caso de neutrófilos m aduros a poucos m eses no caso de hemácias, até m uitos anos em se tratando dos linfócitos de memória. Contudo, o conjunto de células-tronco é a fonte durável central de to ­ das as células do sangue e imunes, m antendo a capacidade de produzir um a ampla variedade de células a p a rtir de um a única fonte celular, m antendo ainda o próprio vigor p or décadas de vida. À m edida que um a célula-tronco individual se divide, cum pre um dentre três des­ tinos: duas células-tronco, duas células destinadas à diferenciação ou um a célula-tronco e outra para diferenciação. Os dois prim eiros des­ tinos resultam da divisão celular sim étrica, enquanto o últim o indi­ ca um destino diferente para as duas células-filhas, evento conhecido como divisão celular assimétrica. O equilíbrio relativo para esses tipos de resultados pode m udar durante o desenvolvim ento e em circuns­ tâncias particulares de dem anda sobre o conjunto de células-tronco.

Células-Tronco Hematopoiéticas

Todos os tipos de células do sangue periférico e algum as de outros te­ cidos do corpo são derivadas das células-tronco hem atopoiéticas (de hemo: sangue; poiesis: criação). Q uando a célula-tronco hem atopoiética sofre lesão e não pode m ais exercer sua função (p. ex., devido a um acidente nuclear), um a pessoa pode sobreviver de 2 a 4 sem anas na ausência de m edidas de suporte extraordinárias. C om o uso clínico das células-tronco hem atopoiéticas, dezenas de m ilhares de vidas são salvas por ano (Cap. 114). As células-tronco produzem dezenas de bilhões de células sanguíneas diariam ente, a p artir de um com parti­ m ento que se acredita seja único entre as centenas de m ilhares exis­ tentes. Com o as células-tronco fazem isso, com o persistem por m uitas décadas apesar das dem andas de produção e qual a m elhor m aneira de usá-las no âmbito clínico são questões im portantes na medicina. O estudo da produção de células do sangue tornou-se um p a ra ­ digm a para se saber com o outros tecidos p odem se organizar e serem regulados. A pesquisa básica na hem atopoiese inclui: definir as eta ­ pas das alterações m oleculares que acom panham as alterações fu n ­ cionais nas células em m aturação, agregar as células em subgrupos funcionais e dem onstrar a regulação das células-tronco h em atopoi­ éticas p or um m icroam biente especializado, conceitos im portantes na hem atologia, m as que tam bém servem de m odelos para outros tecidos. Além disso, tais conceitos podem não estar restritos à função tecidual norm al, estendendo-se às m alignidades. As células-tronco são raras entre um a população heterogênea de tipos celulares, e seu com portam ento é avaliado principalm ente em m odelos anim ais de laboratório, envolvendo a reconstituição da hem atopoiese. Portanto, m uito do que sabem os sobre as células-tronco é im preciso e baseia-se em inferências obtidas em anim ais m anipulados geneticam ente.

■ BIOLOGIA D0 DESENVOLVIMENTO DAS CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS D urante o desenvolvim ento, as células sanguíneas são produzidas em locais diferentes. De início, o saco vitelino fornece eritrócitos

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que transportam oxigênio e, em seguida, a placenta e vários locais de produção sanguínea intraem brionária ficam envolvidos. Esses locais intraem brionários engajam -se em ordem seqüencial, m ovem -se da crista genital, de um local onde a aorta, o tecido gonádico e o m esonefro estão em ergindo, para o fígado fetal e em seguida, no segundo trim estre, para a m edula óssea e o baço. À m edida que a localização das células-tronco se altera, as células po r ela produzidas tam bém se m odificam . O saco em brionário fornece eritrócitos que expressam hem oglobinas em brionárias, enquanto os sítios intraem brionários de hem atopoiese geram eritrócitos, plaquetas e as células da im unidade inata. A produção de células da im unidade adaptativa ocorre q u a n ­ do a m edula óssea é colonizada e o tim o se form a. A proliferação de células-tronco continua alta, m esm o na m edula óssea, até p o u ­ co depois do nascim ento, quando parece cair de form a acentuada. A credita-se que as células na m edula óssea se originam p o r via h e ­ m atogênica a p artir de células do fígado fetal, após o início da calci­ ficação dos ossos longos. A presença de células-tronco na circulação não se dá apenas em d eterm inado m om ento do desenvolvim ento. Em vez disso, as células-tronco hem atopoiéticas parecem circular por toda a vida. O tem po que elas gastam circulando livres parece curto (m edido em m inutos no cam undongo), m as as células que circulam são funcionais e podem ser usadas para transplante. O núm ero de células-tronco que circula pode ser aum entado de diversas form as para facilitar a colheita e a transferência para o m esm o hospedeiro, ou para outro diferente.

O nicho das células-tronco sanguíneas m uda de acordo com cada local de produção do sangue durante o desenvolvim ento, mas na m aior parte da vida h um ana está localizado na m edula óssea. Foi proposta a existência de pelo m enos dois nichos d entro da m edula óssea: um nas superfícies ósseas trabeculares e outro no espaço perivascular. As células-tronco podem ser encontradas em am bos os locais p o r análise histológica, onde ocorre regulação funcional na superfície óssea altam ente vascularizada. Em term os específicos, as células m esenquim atosas form adoras de osso, ou osteoblastos, parti­ cipam da função da célula-tronco hem atopoiética, afetando sua loca­ lização, sua proliferação e seu núm ero. A credita-se que a base dessa interação seja um núm ero de moléculas que m edeiam a localização, com o a quim iocina CXCL12 (SD Fl), m ediante sinais de prolifera­ ção m ediados pela angiopoietina 1, além da sinalização para m o d u ­ lar a autorrenovação ou a sobrevivência p or m eio de fatores com o os ligantes Notch, ligantes kit e Wnts. O utros com ponentes ósseos, com o a glicoproteína da m atriz extracelular, a osteopontina e os al­ tos níveis de cálcio iônico encontrados nas superfícies trabeculares, contribuem para o m icroam biente único, ou nicho de células-tronco no osso trabecular. Essa fisiologia tem aplicações práticas. Prim eiro, as m edicações que alteram os com ponentes do nicho podem ter um efeito sobre a função da célula-tronco. Isso foi m ostrado agora com inúm eros com postos e alguns estão sendo testados clinicamente. Em segundo lugar, já é possível avaliar se o nicho tem participação nos estados m órbidos e verificar se, ao ser alcançado p o r m edicações, o nicho pode alterar o prognóstico de certas doenças.

■ MOBILIDADE DAS CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS As células que entram e saem da m edula óssea o fazem m ediante um a série de interações moleculares. As células-tronco circulantes (por in ­ term édio de CD162 e CD44) se ligam às lectinas P- e E-selectina so­ bre a superfície endotelial para desacelerar o m ovim ento das células para um fenótipo variável. As integrinas da célula-tronco são então ativadas e aderem com firm eza à parede vascular, com a célula-tron­ co VCAM-1 tendo um papel particularm ente im portante ao se ligar à VLA-4 endotelial. A quim iocina CXCL12 (SD Fl) que interage com os receptores CXCR4 da célula-tronco tam bém parece ser im p o rtan ­ te no processo de levar as células-tronco da circulação para os locais onde se im plantam na m edula óssea. Isso é p articularm ente válido para o m ovim ento que ocorre durante o desenvolvim ento do fígado fetal para a m edula óssea, porém o papel dessa m olécula em adultos parece estar m ais relacionado com a retenção de células-tronco na m edula óssea, do que com o processo de dali retirá-las. A interrupção desse processo de retenção p or bloqueadores m oleculares específicos da interação CXCR4/CXCL12, pela clivagem de CXCL12 ou a infrarregulação do receptor podem resultar na liberação de células-tronco na circulação. Esse processo é um aspecto cada vez m ais im portante da recuperação de células-tronco para uso terapêutico, pois perm itiu a colheita p o r leucaférese, em vez de punções da m edula óssea em centros cirúrgicos. O aprim oram ento do nosso conhecim ento sobre com o as células-tronco entram na m edula óssea e dela saem pode m elhorar nossa capacidade de obtê-las e torná-las m ais eficientes, no sentido de encontrarem o cam inho para locais específicos para a produção de células sanguíneas, o cham ado nicho de células-tronco.

■ MICROAMBIENTE DA CÉLULA-TRONCO HEMATOPOIÉTICA O conceito de um m icroam biente especializado, ou nicho de células-tronco, foi proposto pela prim eira vez para explicar p or que as célu­ las derivadas da m edula óssea de um anim al poderiam ser usadas no transplante e ser encontradas novam ente na m edula óssea do recep­ tor. Mas esse nicho é m ais que um local de residência para as células-tronco. Ele é um a localização anatôm ica onde são fornecidos sinais reguladores que perm item que a célula-tronco cresça, se expanda quando necessário e forneça quantidades variáveis de células-filhas descendentes. Além disso, o crescim ento desregulado de células-tronco pode ser problem ático com base em seu estado indiferenciado e na sua capacidade de autorrenovação. Portanto, o nicho tam bém precisa regular o núm ero de células-tronco produzidas. Dessa form a, o nicho tem a função dupla de servir com o local de criação, porém im pondo lim ites para as células-tronco: na verdade, agindo tanto com o um am biente nutritivo quanto lim itante.

■ CAPACIDADE EXCESSIVA DAS CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS Na ausência de doença, as células-tronco hem atopoiéticas não se esgo­ tam . Na verdade, estudos seriados sobre transplantes em cam undon­ gos sugerem a presença de um núm ero suficiente de células-tronco para a recuperação de vários anim ais em sucessão, com produção norm al de células sanguíneas em cada anim al. O fato de que os re­ ceptores de transplante alogeneico de células-tronco tam bém nunca ficam sem suas células sanguíneas durante a vida, que pode durar décadas, confirm a que m esm o o fornecimento de um núm ero lim ita­ do de células-tronco é suficiente. Ainda não se sabe com o as células-tronco respondem a condições diferentes para aum entar ou dim i­ nuir sua produção de células m aduras. Sem dúvida, m ecanism os de retroalim entação negativa afetam o nível de produção da m aioria das células, ocasionando contagens norm ais de células sanguíneas estri­ tam ente reguladas. No entanto, muitos dos m ecanism os reguladores que governam a produção de mais células m aduras progenitoras não se aplicam às células-tronco ou o fazem de form a diferente. Da m es­ m a form a, a m aioria das m oléculas que m ostrou ter a capacidade de m odificar o tam anho do conjunto de células-tronco tem pouco efei­ to sobre as células sanguíneas mais maduras. Por exemplo, o fator de crescim ento eritropoietina, que estimula a produção de eritrócitos a partir de células precursoras mais maduras, não exerce efeito sobre as células-tronco. De m odo semelhante, o fator estim ulante de colônia de granulócitos com anda a proliferação rápida de precursores de granu­ lócitos, porém apresenta pouco ou nenhum efeito sobre o ciclo celular das células-tronco. Em vez disso, altera a localização de células-tronco por meios indiretos, alterando moléculas como CXCL12, que prendem as células-tronco ao seu nicho. As moléculas que se m ostraram im por­ tantes no sentido de alterar a proliferação, autorrenovação ou sobrevi­ vência das células-tronco, com o os inibidores da quinase dependentes de ciclina, os fatores de transcrição como Bmi-1, ou microRNAs como miR125a, exercem pouco ou distintos efeitos sobre as células proge­ nitoras. As células-tronco hematopoiéticas têm m ecanism os determ i­ nantes diferentes daqueles operados pelas células que elas geram.

■ DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS As células-tronco hem atopoiéticas se situam na base de um a hierar­ quia de células, que culm ina nos diversos tipos de células m aduras que com põem o sangue e o sistem a im une (Fig. 66.2). As etapas da m aturação que, p o r fim, levam às células sanguíneas diferenciadas e funcionais ocorrem tanto com o conseqüência de alterações in trín ­ secas na expressão gênica, com o de m odificações nas células diri-

Células-tronco

Células progenitoras

Precursoras de linhagem

Células maduras

PAX-5, AML-1 Célula B IL4

Progenitora da célula T

IKARO S, N 0 T C H ,C B F 1

Célula T

Id2, E ts-1 1

m

f

IL15

a

,

Célula NK

Célula dendrítica plasmacitoide C élula-tronco hem atopoiética Célula dendrítica monocitoide

Monócito

Granulócito

Basófilo

Mastócito

Eosinófilo

Eritrócitos

Plaquetas

Figura 66.2

Hierarquia da diferenciação hematopoiética. As células-tronco são multipotentes e fonte de todas as células descendentes, tendo a capacidade de comandar a produção celular a longo prazo (medido em anos) ou curto prazo (medido em meses). As células progenitoras têm um espectro mais limitado de cé­ lulas que podem produzir e, em geral, constituem uma população de vida curta, altamente proliferativa, também conhecida como células amplificadoras transitórias. As células precursoras restringem-se a uma única linhagem celular sanguínea, mas com a capacidade contínua de proliferar; não apresentam todos os aspectos de uma célula completamente madura. Células maduras são o produto final diferenciado gidas pelo nicho e pelas citocinas nas células. N osso conhecim ento dos detalhes continua incom pleto. À m edida que as células-tronco am adurecem , tornando-se progenitoras, precursoras e, p o r fim, cé­ lulas efetoras m aduras, sofrem um a série de alterações funcionais. Estas incluem a aquisição óbvia de funções que definem células san­ guíneas m aduras, com o a capacidade de fagocitose ou a síntese de hem oglobina. Tam bém incluem a p erda progressiva de plasticidade (isto é, a capacidade de transform âr-se em outros tipos celulares). Por exemplo, a progenitora m ieloide pode originar todas as células da série m ieloide, m as nenhum a da série linfoide. À m edida que as progenitoras m ieloides com uns am adurecem , tornam -se precu rso ­ ras de m onócitos e granulócitos ou eritrócitos e m egacariócitos, m as não de ambos. Pode haver algum a reversibilidade desse processo no início da cascata de diferenciação, m as se perde depois de certo está­ gio. À m edida que as células se diferenciam , tam bém podem perder a capacidade de proliferar (Fig. 66.3). Os granulócitos m aduros são incapazes de proliferar e seu núm ero só aum enta com o aum ento da produção a p a rtir de precursores. As células linfoides continuam a ter a capacidade de proliferar, mas sua proliferação está ligada ao re­ conhecim ento de proteínas ou peptídios particulares p o r receptores antigênicos específicos em sua superfície. N a m aioria dos tecidos, a população de células proliferativas é progenitora e m ais im atura. Em

do processo de diferenciação, sendo efetoras de atividades específicas do sangue e do sistema imune. Sua progressão por meio de vias é mediada por alterações na expressão gênica. A regulação da diferenciação por fatores solúveis e as comu­ nicações de uma célula com outra dentro do nicho da medula óssea ainda estão sendo definidas. Os fatores de transcrição que caracterizam transições celulares particulares estão ilustrados sobre as setas; os fatores solúveis que contribuem para o processo de diferenciação estão em azul. EPO, eritropoietina; FCT, fator da célula-tronco; TPO, trombopoietina.

o - > o

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Tronco Progenitora

®

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P recursora

M adura

Estado de diferenciação

co r—+O 0 1CD-I o" CO cn

TD

Figura 66.3

Função relativa de células na hierarquia hematopoiética. As caixas representam aspectos funcionais distintos de células das linhagens mieloide (:quadro superioi) versus linfoide (quadro inferioi).

541

geral, as células do interior de um com partim ento altam ente proliferativo de células progenitoras tam bém têm um a vida relativam ente curta, seguindo seu cam inho no processo de diferenciação em um p rogram a m olecular definido, que envolve a ativação seqüencial de conjuntos particulares de genes. É difícil acelerar o program a de d i­ ferenciação de qualquer tipo p articu lar de célula. As progenitoras hem atopoiéticas hum anas levam 10 a 14 dias para tornar-se células m aduras, o que se evidencia clinicam ente pelo intervalo entre a q u i­ m ioterapia citotóxica e a recuperação da contagem de células sanguí­ neas nos pacientes.

■ AUTORRENOVAÇÃO

Medicina Regenerativa 542

A célula-tronco hem atopoiética precisa equilibrar seus três destinos potenciais: apoptose, autorrenovação e diferenciação. A proliferação de células em geral não está associada à capacidade de sofrer um a divisão para autorrenovação, exceto entre as células de m em ória B e T e entre as células-tronco. A capacidade de autorrenovação abre cam inho para a diferenciação com o a única opção após a divisão ce­ lular, quando as células deixam o conjunto de células-tronco, até que tenham a oportunidade de tornarem -se linfócitos de m em ória. Além dessa capacidade de autorrenovação, as células-tronco apresentam mais um aspecto que caracteriza sua m aquinaria de proliferação. As células-tronco, em diversos tecidos adultos m aduros, podem ser h e ­ terogêneas com algum as sendo profundam ente quiescentes, servindo com o um a grande reserva, enquanto outras são m ais proliferativas e m antém a população progenitora de vida curta. No sistema hem atopoiético, as células progenitoras costum am ser resistentes à citocina, perm anecendo latentes m esm o quando citocinas im pulsionam p ro ­ genitoras da m edula óssea a taxas de proliferação m edidas em horas. Em contraste, acredita-se que as células-tronco dividem -se a interva­ los ainda mais longos, de meses a anos, n o caso da m aioria das células quiescentes. É difícil superar essa quiescência in vitro, o que lim ita a capacidade de expandir efetivam ente as células-tronco hem atopoié­ ticas hum anas. O processo pode ser controlado p o r níveis p a rtic u ­ larm ente altos de inibidores da quinase dependentes de ciclina, que restringem a entrada de células-tronco no ciclo celular bloqueando a transição G l-S. Sinais exógenos do nicho tam bém parecem reforçar a quiescência, inclusive a ativação do receptor Tie2 da tirosinoquinase nas células-tronco pela angiopoietina 1 nos osteoblastos. A regulação da proliferação de células-tronco tam bém parece m u ­ dar com a idade. Em cam undongos, o inibidor pl6IN K 4a da quinase se acum ula nas células-tronco em anim ais idosos e está associado a um a alteração em cinco funções diferentes das células-tronco, inclu­ sive o ciclo celular. A redução da expressão de pl6IN K 4a em anim ais idosos m elhora o ciclo da célula-tronco e a capacidade de reconstituir a hem atopoiese em hospedeiros adotivos, tornando-os sem elhantes a anim ais jovens. O núm ero de células m aduras não é afetado. Portanto, os eventos m oleculares que governam as funções específicas das célu­ las-tronco estão ficando cada vez m ais claros e oferecem o potencial de novas abordagens para m udar a função da célula-tronco visando à terapia. Um a função crítica da célula-tronco que continua pouco definida é a regulação m olecular da autorrenovação. Para a m edicina, a autorrenovação talvez seja a função m ais im ­ portan te das células-tronco porque é crítica para a regulação da sua quantidade, u m parâm etro im portante que lim ita tanto o transplante autólogo quanto o alogeneico dessas células. Se conseguirm os usar m enos células-tronco ou expandir nú m ero s lim itados delas ex vivo, poderem os dim inuir a m orbidade e o custo de colhê-las, bem com o usar outras fontes. Em term os específicos, o sangue do cordão u m ­ bilical é um a fonte rica em células-tronco. Entretanto, o volum e n e ­ cessário de unidades de cordão um bilical é extrem am ente pequeno, de m odo que o núm ero total de células-tronco hem atopoiéticas que se pode obter norm alm ente é suficiente p ara fazer apenas o tra n s­ plante em um indivíduo com m enos de 40 kg de peso. Tal lim itação restringe o que de outra form a seria um a fonte bastante prom issora de células-tronco. D ois aspectos das células-tronco sanguíneas do cordão um bilical são m uito im portantes. (1) Elas são derivadas de um a diversidade de indivíduos que excedem m uito o repertório do adulto doador e, portan to podem su p erar a m aioria dos obstáculos

de incom patibilidade im unológica. (2) As células-tronco sanguíneas do cordão um bilical têm u m grande n úm ero de células T associadas a elas, m as (paradoxalm ente) parecem estar associadas a um a incidên­ cia m en o r de doença do enxerto versus hospedeiro em com paração com células-tronco de outras fontes. Caso se consiga a expansão das células-tronco p o r autorrenovação, o núm ero de células disponíveis poderia ser suficiente para uso em adultos m aiores. Um a abordagem alternativa para esse problem a é m elhorar a eficiência da im plantação das células-tronco do doador. A engenharia do enxerto está explo­ rando m étodos para acrescentar com ponentes celulares que possam facilitar a im plantação. A lém disso, pelo m enos alguns dados suge­ rem que a depleção de células N K (natural killer, destruidoras n a tu ­ rais) no hospedeiro pode dim in u ir o núm ero necessário de células-tronco para reconstituir a hem atopoiese. Sabe-se algo sobre a autorrenovação e, curiosam ente, isso im pli­ ca produtos gênicos associados ao estado da crom atina, um a organi­ zação de alta ordem do DNA crom ossôm ico que influencia a tran s­ crição. Eles incluem m em bros da fam ília polycom b, um grupo de reguladores da transcrição que contêm “dedos” de zinco que interage com a estrutura da crom atina, contribuindo para a acessibilidade de grupos de genes para transcrição. U m m em bro, o Bmi-1, é im p o rtan ­ te para capacitar a autorrenovação das células-tronco hem atopoiéti­ cas m ediante a m odificação de reguladores do ciclo celular, com o os inibidores da quinase dependentes de ciclina. Na ausência de Bmi-1 ou do regulador transcricional, Gfi-1, o núm ero e a função das célu­ las-tronco hem atopoiéticas dim inuem . Em contraste, a desregulação do Bmi-1 foi associada à leucem ia; quando expresso em excesso, ele pode prom over a autorrenovação de células-tronco leucêm icas. O u ­ tros reguladores da transcrição tam bém foram associados à autorre­ novação, em p articular os genes hom eobox, ou “hox”. Esses fatores de transcrição são d enom inados de acordo com sua capacidade de governar grande nú m ero de genes, inclusive os que d eterm inam o padrão corporal em invertebrados. O HoxB4 é capaz de induzir au­ torrenovação extensa de células-tronco p o r m eio de seu m otivo de ligação ao DNA. O bservou-se que outros m em bros da família hox de genes afetam células-tronco norm ais, m as tam bém estão associados à leucem ia. Os sinais externos que podem influenciar a autorrenova­ ção relativa versus os resultados da diferenciação no ciclo das células-tronco incluem os ligantes N otch e os específicos W nt. Interm ediá­ rios da transdução de sinal intracelular tam bém estão implicados na regulação da autorrenovação, m as é interessante n o tar que em geral não estão associados às vias ativadas pelos receptores N otch ou Wnt. Eles incluem o PTEN, u m in ib id o r da via AKT, e o STAT5, am bos em geral a jusante dos receptores de fatores de crescim ento ativados e necessários para as funções norm ais das células-tronco, inclusive a autorrenovação, pelo m enos em m odelos de cam undongos. As cone­ xões entre essas m oléculas ainda não foram definidas e seu papel na regulação fisiológica da autorrenovação de células-tronco continua pouco entendido.

0 CÂNCER É SEMELHANTE A UM ÓRGÃO COM CAPACIDADE DE AUTORRENOVAÇÃO_________________________________ A relação das células-tronco com o câncer é um a dim ensão im p o r­ tante em evolução n a biologia da célula-tronco adulta. O câncer pode com partilhar princípios de organização com tecidos norm ais. Ele pode ter a m esm a organização hierárquica de células com um a base sem elhante às células-tronco, capazes de evidenciar seus as­ pectos, autorrenovação e diferenciação. Essas células sem elhantes às células-tronco p o deriam ser a base para a perpetuação do tu m o r e representar um a população rara em divisão lenta com m ecanism os reguladores distintos, inclusive u m a relação com um m icroam biente especializado. Um a subpopulação de células em autorrenovação foi definida para alguns, porém não todos, tipos de câncer. Um entendi­ m ento mais sofisticado da organização de células-tronco dos cânce­ res pode trazer m elhoras nas estratégias p ara desenvolver novas tera­ pias para os tipos de m alignidades m uito com uns e difíceis de tratar, que têm sido relativam ente refratários às intervenções que visam à divisão celular.

O conceito de células-tronco cancerosas esclarece a origem ce­ lular do câncer? O fato de que algum as células em um câncer têm propriedades sem elhantes às das células-tronco não significa neces­ sariam ente que o câncer surgiu na própria célula-tronco. Em vez dis­ so, células m ais m aduras poderiam ter adquirido as características de autorrenovação das células-tronco. É improvável que qualquer even­ to genético isolado seja suficiente para capacitar a transform ação com pleta de um a célula norm al em um a francam ente m aligna. Pelo contrário, o câncer é um processo que ocorre em m últiplas etapas e, até que as etapas se acum ulem , a célula de origem tem de persistir por períodos prolongados e tam bém precisa ser capaz de gerar grande núm ero de células-filhas. A célula-tronco norm al tem essas proprie­ dades e, em virtude de sua capacidade intrínseca de autorrenovação, pode se converter com m ais facilidade em um fenótipo m aligno. Tal hipótese foi testada experim entalm ente no sistem a hem atopoiético. A proveitando a vantagem dos m arcadores de superfície celular que distinguem células hem atopoiéticas em vários estágios de m a tu ri­ dade, podem ser isoladas células-tronco, progenitoras, precursoras e células m aduras. E struturas potentes de transform ação gênica fo­ ram colocadas nessas células e descobriu-se que a célula com o m aior potencial de pro d u zir um a m alignidade era d e pendente do gene transform ante. Em alguns casos era a célula progenitora, porém em outros, esta funcionava para iniciar e p erp etu ar o câncer. Este fato m ostra que as células podem a dquirir propriedades sem elhantes às células-tronco na m alignidade.

0 QUE MAIS AS CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS FAZEM? A lguns dados experim entais sugeriram que as células-tronco h e ­ m atopoiéticas, ou outras células m obilizadas na circulação pelos m esm os fatores que m obilizam as hem atopoiéticas. são capazes de

CAPÍTULO 6 7

^

Aplicações da Biologia d a f Ê - ^ Células-Tronco na Prática Clínica John A. Kessler As lesões a um órgão dão início a um a série de eventos que levam à reconstrução do tecido danificado, incluindo proliferação, diferen­ ciação e m igração de diversos tipos celulares, liberação de citocinas e quim iocinas e rem odelam ento da m atriz extracelular. As células-tronco endógenas e as células progenitoras estão entre as p o p u la­ ções de células envolvidas na resposta às lesões. Nas condições de estabilidade, m antém -se um estado de equilíbrio no qual as células-tronco endógenas intrínsecas do tecido em questão substituem as células m ortas. Após um a lesão tecidual, as células-tronco de alguns órgãos, com o o fígado e a pele, possuem u m a im pressionante ca­ pacidade de regeneração do órgão, e nquanto outras populações de células-tronco com o as do coração e do cérebro apresentam capa­ cidade de autorreparo bem m ais lim itada. R aram ente encontram os situações nas quais as células-tronco circulantes co n trib u em para as reações regenerativas, m igrando p ara o tecido lesado e sofrendo diferenciação para os tipos celulares específicos de cada órgão. O objetivo das terapias que utilizam células-tronco é prom over a subs­ tituição de células em órgãos que estejam lesionados além de sua capacidade de autorreparo.

ESTRATÉGIAS GERAIS PARA SUBSTITUIÇÃO DE CÉLULAS-TRONCO P odem os visualizar no m ín im o três concepções terap êu ticas d is­ tintas para a substituição de células (Fig. 67.1). U m a abordagem

exercer um papel na cura do dano vascular e tecidual associado a acidente vascular encefálico e infarto do m iocárdio. Tais dados são polêm icos, e a aplicabilidade de um a abordagem com células-tronco a um a condição não hem atopoiética continua experim ental. No en ­ tanto, a aplicação do conhecim ento em evolução sobre a biologia da célula-tronco hem atopoiética po d e levar a um a am pla variedade de usos clínicos. Portanto, a célula-tronco representa um a verdadeira espada de dois gum es. Ela tem um a enorm e capacidade de cura e é essencial para a vida. Fora de controle, pode am eaçar a vida que m antém . E fundam ental entender com o funciona, os sinais que m odificam seu com portam ento e os nichos teciduais que m odulam suas respostas às lesões e doenças, para que se desenvolva u m a m edicina m ais efetiva baseada nela. Tal aspecto da m edicina irá incluir o uso das células-tronco e de fárm acos que as ten h am com o alvo para m elhorar o reparo de tecidos danificados. Irá incluir tam bém o equilíbrio cui­ dadoso de intervenções, para controlá-las onde quer que possam ser disfuncionais ou m alignas.

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C arlesso

terapêutica envolve a a d m in istração d ireta de células-tronco. Isto pode ser feito com injeção das células d iretam ente den tro do órgão lesado, aonde elas irão se diferenciar no tipo celular desejado. A l­ ternativam ente, pode-se injetar células-tronco sistem icam ente te n ­ do em vista sua capacidade de se deslocar aos tecidos danificados acom panhando gradientes de citocinas e quim iocinas liberadas pelo órgão atingido. A segunda abordagem envolve o transplante de cé­ lulas diferenciadas derivadas de células-tronco. Por exem plo, células das ilhotas pancreáticas podem ser geradas a p a rtir de células-tronco antes de serem transplantadas a pacientes diabéticos, assim com o cardiom iócitos p odem ser gerados para tra ta r a cardiopatia isquê­ m ica. A terceira abordagem envolve a estim ulação de células-tronco endógenas para facilitar o reparo. Isto po d e ser feito com a ad m i­ nistração de fatores de crescim ento e de fárm acos apropriados para am pliar o nú m ero de célu las-tro n co /p ro g en ito ras endógenas e/ou para direcioná-las a fim de que se diferenciem nos tipos celulares d e­ sejados. A estim ulação terapêutica das células precursoras já é um a realidade clínica no sistem a hem atopoiético onde fatores com o eritropoetina, fator estim ulador de colônia de granulócitos (G-CSF) e fator estim ulador de colônia de granulócitos-m acrófago (GM -CSF) são usados para au m en tar a p rodução de elem entos sanguíneos es­ pecíficos. Além dessas estratégias para reposição de células, diversas outras abordagens p o d em ser aplicadas envolvendo a utilização de células-tronco para geração de tecidos ex vivo ou in situ, no processo denom inado engenharia tecidual (C ap. 69). As células-tronco tam ­ bém são excelentes candidatas a veículos para terapia gênica celular (Cap. 68). Finalm ente, células-tronco transplantadas podem exercer efeitos parácrinos sobre tecidos danificados sem sofrerem diferen­ ciação para substituição de células perdidas. O transplante de células-tronco não é um conceito recente e já faz parte da prática m édica estabelecida. As células-tronco hem a­ topoiéticas (Cap. 66) são responsáveis a longo prazo pelo repovoam ento de todos os elem entos sanguíneos, nos pacientes receptores de transplante de m edula óssea, e o transplante de células-tronco

cd

oo o

=5

O O

=3

00 “O 03r~+o ' CD

O

543

C élulas-tronco indiferenciadas

C é lu las-tro n co in d iferenciadas

N eurônios dopam inérgicos „c o s

no estriado

C élulas-tronco hem atopoiéticas E ritropoetina

Injeção intravenosa

Figura 67.1 Estratégias para transplante de células-tronco. 1. Células-tronco indiferenciadas ou parcialmente diferenciadas podem ser injetadas diretamente no órgão-alvo ou por via intravenosa. 2. As células-tronco podem ser diferenciadas ex vivo antes de serem injetadas no órgão-alvo. 3. Fatores de crescimento ou outros fármacos podem ser injetados para estimular as populações endógenas de células-tronco.

hem atopoiéticas é o padrão-ouro, contra o qual outras terapias com transplante de células-tronco devem ser com paradas. O transplante de células diferenciadas tam bém é um a realidade clínica e, com fre­ quência, utilizam -se órgãos e tecidos doados para substituir tecidos danificados. E ntretanto, a dem anda p or tecidos e órgãos doados ul­ trapassa facilmente a oferta disponível, e os transplantes de órgão têm potencial lim itado para alguns tecidos, com o o cérebro. As células-tronco oferecem a possibilidade de um a fonte renovável para substi­ tuição de células virtualm ente p ara qualquer órgão.

ORIGENS DAS CELULAS-TRONCO PARA REPARO DE TECIDOS Diversos tipos de células-tronco (Cap. 65) p odem ser usados nas estratégias regenerativas, incluindo as células-tronco em brionárias (ES), células tronco pluripotentes induzidas (células iPS), células-tronco do sangue do cordão um bilical, células-tronco som áticas específicas de cada órgão (p. ex., células-tronco neurais para o trata­ m ento das lesões cerebrais) e células-tronco som áticas que geram ti­ pos celulares específicos para o órgão-alvo e não para o órgão doador (p. ex., células-tronco m esenquim ais da m edula óssea usadas para reparo cardíaco). Cada tipo de célula tem vantagens e desvantagens e há alguns problem as genéricos para o desenvolvim ento de qualquer desses tipos celulares com o ferram enta clínica confiável.

■ CÉLULAS-TRONCO EMBRIONÁRIAS As células-tronco em brionárias possuem potencial para gerar todos os tipos celulares do organism o e, p ortanto, teoricam ente, não há restrições quanto ao órgão que pode ser regenerado. Elas se autorrenovam indefinidam ente, de form a que um a única linhagem celular com traços cuidadosam ente caracterizados tem potencial para gerar um núm ero quase ilim itado de células. Afastadas as restrições éticas e m orais, blastocistos hum anos não utilizados em clínicas de fertili­ dade poderiam ser usados para dar origem a linhagens de células ES im unologicam ente compatíveis com o receptor potencial do tran s­

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plante. A lternativam ente, pode-se utilizar o processo de transferên­ cia nuclear para células som áticas (“clonagem terapêutica”) p ara criar linhagens de células ES geneticam ente idênticas àquelas do paciente a ser tratado. Contudo, as células ES hum anas são difíceis de serem cul­ tivadas e crescem lentam ente. C om eçam a ser desenvolvidas técnicas para diferenciá-las em tipos celulares específicos. As células tendem a desenvolver cariótipos anorm ais e outras anorm alidades em função do m aior tem po no processo de cultivo, e as células ES possuem o p o ­ tencial de form ar teratom as se não estiverem todas com prom etidas com os tipos celulares desejados antes do transplante. Além disso, há controvérsias éticas relacionadas com as células ES hum anas, e neste aspecto alguns pacientes e m édicos as consideram inaceitáveis a des­ peito de seu im enso potencial terapêutico.

■ CÉLULAS-TRONCO PLURIPOTENTES INDUZIDAS O cam po da biologia das células-tronco sofreu um a im portante trans­ form ação com a descoberta de que células som áticas adultas podem ser convertidas (“reprogram adas”) em células p luripotentes por meio da superexpressão de quatro fatores de transcrição norm alm ente expressos em células pluripotentes (Cap. 65). Essas células com plu­ ripotência induzida (iPS) com partilham a m aioria das propriedades das células ES, em bora haja algum as diferenças na expressão gênica entre elas. Inicialm ente foram usados vírus para inserir os fatores de transcrição nas células som áticas, to rn an d o -as im prestáveis para utilização clínica. C ontudo, foram desenvolvidas diversas estratégias para resolver esse problem a, incluindo inserção de proteínas em vez de cDNAs; inserção de transpósons com os fatores program adores, seguida p or sua rem oção; e uso de construtos virais floxed* seguido po r tratam ento com recom binase Cre para sua rem oção. N enhum a

' N. de T.: Floxed é uma palavra surgida a partir da contração da frase em inglês flanked by LoxP, ou seja “flanqueado por LoxP” e descreve uma seqüência de DNA entre dois sítios LoxP.

dessas abordagens está suficientem ente desenvolvida para que tais células possam ser usadas clinicam ente, m as é provável que técnicas apropriadas evoluam rapidam ente. Suas vantagens potenciais estão relacionadas com a possibilidade de células som áticas de um paciente gerarem células iPS geneticam ente idênticas àquelas do paciente sem os constrangim ento éticos das células ES. Não está claro se as diferen­ ças na expressão gênica entre as células ES e iPS terão algum im pacto sobre sua utilidade clínica. Serão necessárias pesquisas sobre am bos os tipos celulares para resolver essa questão.

■ CÉLULAS-TRONCO DO CORDÃO UMBILICAL As células-tronco/progenitoras do sangue do cordão um bilical são am pla e facilm ente disponíveis e parecem estar associadas a m enor incidência de doença enxerto-hospedeiro em com paração com o u ­ tros tipos celulares, com o as células-tronco da m edula óssea. Elas possuem m enos restrição relacionada com antígeno leucocitário h u ­ m ano (HLA) do que as células-tronco da m edula óssea de adultos, e m enor chance de contam inação por herpesvírus. Entretanto, não está claro quantos tipos celulares diferentes p odem ser gerados a p a rtir das células-tronco do sangue do cordão um bilical, e não há m étodos disponíveis para diferenciação dessas células em fenótipos não hem atopoiéticos. Além disso, a quantidade de células que pode ser obtida é um fator lim itante.

■ CÉLULAS-TRONCO MULTIPOTENTES ÓRGÃO-ESPECÍFICAS

■ CARDIOPATIA ISQUÊMICA E REGENERAÇÃO COM CARDIOMIÓCITOS Em razão da prevalência de cardiopatia isquêm ica, têm -se envida­ do grandes esforços para desenvolver estratégias para terapia celular com substituição de cardiom iócitos. H istoricam ente, o coração de um indivíduo adulto era considerado com o u m órgão definitivam en­ te diferenciado sem capacidade de regeneração. Entretanto, pesquisas recentes dem onstraram que o coração possui a capacidade de regene­ rar um pequeno núm ero de cardiom iócitos (Cap. 224). Essa regene­ ração parece ser feita por células-tronco residentes no coração e, p o s­ sivelmente, p or células originadas n a m edula óssea. As células-tronco cardíacas seriam a fonte ideal para uso terapêutico, m as as técnicas para isolá-las, caracterizá-las e am plificá-las em grande núm ero não foram aperfeiçoadas. Para que haja reparo do m iocárdio o forneci­ m ento de células-tronco deve ser feito sistêm ica ou localm ente, as células precisam sobreviver, devem enxertar-se e diferenciar-se em cardiom iócitos funcionais que se acoplem m ecânica e eletricam en­ te ao m iocárdio do receptor. N ão está definido o m étodo ideal para a adm inistração das células, e os diversos estudos experim entais e clínicos realizados em pregaram com sucesso injeções intram iocárdicas, transendocárdicas, intravenosas e intracoronárias. No infarto experim ental do m iocárdio, logrou-se o b ter m elhoras funcionais após transplantes realizados com diversos tipos celulares, com o as células ES, células-tronco da m edula óssea, endoteliais e adiposas. Os estudos iniciais sugeriram que cada um desses tipos celulares tem potencial para enxertar-se e gerar cardiom iócitos. C ontudo, a m aioria dos pesquisadores observou que a geração de novos cardio­ m iócitos p o r essas células é, quando m uito, um evento raro e que a sobrevivência do enxerto a longo prazo é insuficiente. As evidências preponderantes sugerem que os efeitos benéficos da m aioria dos tra ­ tam entos experim entais não ocorreram em função da geração direta de cardiom iócitos p or células-tronco, m as sim pelos efeitos indiretos dessas células-tronco sobre as células residentes. N ão está claro se este fato reflete liberação de fatores de crescim ento solúveis, in d u ­ ção de angiogênese ou outro m ecanism o. A disponibilidade im edia­ ta de células-tronco da m edula óssea facilitou a realização de vários ensaios clínicos lim itados em h um anos com cardiopatia isquêmica. Foram utilizados vários m éto d o s para aplicação das células, tipos celulares e doses nos diversos estudos, e o destino das células assim com o os m ecanism os p o r m eio dos quais elas alteraram a função cardíaca continuam questões sem resposta. C onsiderados conjun­ tam ente, entretanto, tais estudos apresentaram m elhoras pequenas, porém m ensuráveis, na função cardíaca e, em alguns casos, redução no tam anho do infarto. As poucas evidências disponíveis sugerem que os efeitos benéficos provavelm ente refletem um a ação indireta das células transplantadas e não um a substituição genuína de células.

■ DIABETES MELITO Os casos de sucesso com transplantes de células das ilhotas e do p ró ­ prio pâncreas com provaram o conceito de utilização de tratam entos celulares para o tratam ento do diabetes tipo I. E ntretanto, a procura por doadores de pâncreas em m uito excede o núm ero disponível, e a m anutenção a longo prazo dos enxertos é problem ática. Por isso, a busca p or um a fonte renovável de células-tronco capazes de rege­ nerar as ilhotas pancreáticas c ontinua a ser intensa. A substituição das células beta pancreáticas o corre m esm o no pâncreas norm al, ainda que a fonte das novas células beta seja controversa. Isso su ­ gere que, em princípio, seria possível desenvolver estratégias para re constituir a população de células beta em pacientes diabéticos. Até o m om ento as tentativas de desenvolver técnicas, para p ro m o ­ ver processos regenerativos endógenos, utilizando com binações de fatores de crescim ento, m edicam entos e terapia gênica, fracassaram ; m as esta abordagem c ontinua sendo considerada viável. Há diver­ sos tipos diferentes de células candidatas para serem usadas nas es­ tratégias para substituição p or células-tronco, incluindo células iPS, células ES, células progenitoras hepáticas e do dueto pancreático, e células-tronco da m edula óssea. O sucesso da terapia dependerá do desenvolvim ento de técnicas p ara obtenção de células que possam

Aplicações da Biologia das Células-Tronco na Prática Clínica

As células-tronco m ultipotentes p ara órgãos específicos têm a vanta­ gem de serem , de certa form a, especializadas e, assim, a indução para transform ação nos tipos celulares desejados talvez seja m ais fácil. Tais células potencialm ente podem ser obtidas do próprio paciente e amplificadas em culturas, o que resolveria os problem as associados à rejeição imunológica. As células-tronco são relativam ente fáceis de serem obtidas de alguns tecidos, com o a m edula óssea e o sangue, m as há m aior dificuldade em outros tecidos, com o o coração e o cé­ rebro. Entretanto, essas populações de células têm m enor potenciali­ dade do que as células ES e iPS pluripotentes, e talvez seja difícil obtê-las, nas quantidades necessárias, em m uitos órgãos. Assim, esforços substanciais têm sido envidados com o objetivo de desenvolver téc­ nicas para facilitar a obtenção de populações de células-tronco, com o as células m esenquim ais da m edula óssea (MSC) e as células-tronco adiposas, para serem utilizadas nas estratégias de regeneração. Evi­ dências obtidas com culturas de tecidos sugerem que essas p o p u la­ ções de células-tronco talvez sejam capazes de gerar tipos celulares diferenciados não relacionados com seu órgão de origem , com o m iócitos, condrócitos, células tendinosas, osteoblastos, cardiom iócitos, adipócitos, hepatócitos e neurônios, em um processo conhecido com o transdiferenciação. E ntretanto, ainda não está claro se essas células-tronco são capazes de gerar tipos celulares diferenciados que se integrem , sobrevivam e funcionem nos órgãos após o tran sp la n ­ te in vivo. Diversos estudos iniciais com células-tronco derivadas da m edula óssea e transplantadas para o coração, fígado e outros órgãos sugeriram que as células teriam se diferenciado nos tipos celulares específicos do órgão-alvo. E ntretanto, estudos subsequentes revela­ ram que as células-tronco haviam sim plesm ente se fundido às células residentes nos órgãos. Serão necessários novos estudos para deter­ m inar se a transdiferenciação das MSCs, células-tronco adiposas, ou de outras populações de células-tronco, ocorre com um a frequência suficientem ente elevada para que possa ser utilizada na terapia de substituição com células-tronco. Independente da origem da célula-tronco utilizada nas estraté­ gias de regeneração há vários problem as genéricos que deverão ser solucionados para que sejam desenvolvidas aplicações clínicas bem -sucedidas. Entre esses problem as estão o desenvolvim ento de m é­ todos para produzir de form a confiável um a grande quantidade de tipos celulares específicos, m inim izando os riscos de form ação de tu ­ m ores ou de proliferação de tipos celulares inapropriados; asseguran­ do a viabilidade e o funcionam ento adequado das células enxertadas; superando a rejeição im unológica quando não são utilizados autoenxertos; e facilitando a revascularização dos tecidos regenerados. Cada sistem a orgânico apresentará problem as específicos para as terapias com células-tronco.

APLICAÇÕES DE CÉLULAS-TRONCO PARA DOENÇAS ESPECÍFICAS

545

ser amplificadas para produzir um a grande progênie com capacidade de sintetizar, estocar e liberar insulina quando necessário, principal­ m ente em resposta às alterações nos níveis am bientais de glicose. A capacidade proliferativa das células substitutivas deve ser estritam en­ te regulada para evitar expansão em excesso no núm ero de células beta com o conseqüente desenvolvim ento de hiperinsulinem ia/hipoglicemia. Além disso, as células devem resistir à rejeição im unológi­ ca. A inda que tenha sido relatado que as células ES e iPS possam se diferenciar em outras produtoras de insulina, tais células possuem conteúdo baixo desse horm ônio além de taxa elevada de apoptose e, de form a geral, não foram capazes de norm alizar a glicem ia em anim ais diabéticos. Assim, até o m om ento, as células ES e iPS não foram úteis para a produção em larga escala de células diferenciadas das ilhotas. D urante a em briogênese, o pâncreas, o fígado e o trato gastrintestinal são derivados do endoderm a anterior e, em algum as condições patológicas, observou-se a transdiferenciação de pâncreas para fígado e vice-versa. Há evidências substanciais sobre a existência de células-tronco m ultipotentes nas glândulas gástricas e criptas in ­ testinais. Tais observações sugerem que as células precursoras hepáti­ cas, pancreáticas e/ou gastrintestinais tam bém podem ser candidatas à terapia celular do diabetes, em bora não tenha sido esclarecido se células produtoras de insulina derivadas de células-tronco pancreá­ ticas ou progenitoras hepáticas possam ser expandidas in vitro a um n úm ero que perm ita sua utilização clínica. Publicou-se que tanto as células-tronco da m edula óssea com o as neurais, possuem capaci­ dade de gerar células produtoras de insulina, m as não h á evidências convincentes de que essas células possam ter utilidade clínica.

■ SISTEMA NERVOSO

Medicina Regenerativa 546

Obteve-se um progresso substancial no desenvolvim ento de m etodo­ logias para geração de células neurais a p a rtir de diversas populações de células-tronco. As células ES ou iPS hum anas podem ser in d u zi­ das a gerar células com propriedades de células-tronco neurais e tais células, p or sua vez, geram neurônios, oligodendróglia e astrócitos. N úm eros razoavelmente expressivos dessas células foram transplan­ tados para o cérebro de roedores com a form ação dos tipos celulares adequados e sem desenvolvim ento de tum ores. As células-tronco m ultipotentes presentes no cérebro de adultos tam bém podem facil­ m ente ter seu núm ero am pliado e serem usadas para gerar todos os principais tipos celulares neurais, m as os procedim entos invasivos necessários para a obtenção dessas células autólogas representam um a grande limitação. Uma alternativa são as células-tronco neurais fetais derivadas de abortos, m as com diversos questionam entos éti­ cos. De qualquer form a, está em andam ento um ensaio clínico utili­ zando tais células para o tratam ento da doença de Batten. Há relatos de diversos pesquisadores sobre transdiferenciação de células-tronco da m edula óssea e adiposas para células neurais e vice-versa, tendo sido iniciados ensaios clínicos utilizando essa técnica para diversas doenças neurológicas. Tam bém estão sendo planejados ensaios clí­ nicos usando linhagens de células hum anas condicionalm ente im o r­ talizadas e células do sangue do cordão um bilical para tratam ento de AVE. Algumas evidências sugerem que as células-tronco ep id érm i­ cas tam bém tenham potencial para regeneração neural. Os d istú r­ bios neurológicos que foram alvos de terapias usando células-tronco incluem lesões m edulares, esclerose lateral am iotrófica (ELA), lesão cerebral traum ática, doença de Batten e doença de Parkinson. Nesta últim a, os principais sintom as m otores do distúrbio resultam da p e r­ da de um a única população celular - os neurônios dopam inérgicos dentro da substância negra - sugerindo que a reposição celular se­ ria relativam ente simples. Entretanto, nos dois ensaios clínicos com transplante da substância negra fetal observou-se fracasso quanto ao desfecho prim ário esperado além de ter havido com plicações com o surgim ento de discinesia. O transplante de células pro d u to ras de d opam ina derivadas de células-tronco oferece diversas vantagens potenciais sobre o transplante fetal, com o capacidade de m igrar e se dispersar dentro do tecido, potencial para a regulação da liberação de dopam ina e capacidade de m odificar as células para que p ro d u ­ zam fatores que aum entem a sobrevida celular. De qualquer form a, as experiências com os transplantes fetais apontam as dificuldades que podem ser encontradas.

A lgum as das disfunções neurológicas en co n trad as após um a lesão m edular refletem o processo de desm ielinização, e tanto as células ES quanto as células-tronco da m edula óssea m ostraram -se capazes de facilitar a rem ielinização após lesão m edular experim en­ tal. Em m uitos países foram iniciados ensaios clínicos com células-tronco derivadas da m edula óssea para tratam ento desse distúrbio, e esta pode ser a prim eira doença-alvo para o uso clínico das células ES. As células-tronco derivadas da m edula óssea tam bém estão sen­ do usadas no tratam ento de AVE, de lesões cerebrais traum áticas e ELA, condições nas quais os possíveis benefícios provavelm ente são explicados m ais pelos efeitos tróficos indiretos ou pela rem ieliniza­ ção e m enos pela substituição de neurônios. No m om ento, nenhum a população transplantada de células-tronco se m ostrou capaz de gerar neurônios que pudessem estender axônios a longas distâncias para form ar conexões sinápticas (necessárias à substituição dos neurônios m otores superiores na ELA, no AVE ou em outros distúrbios).

■ FÍGADO Atualm ente, o transplante de fígado é o único tratam ento com bons resultados para as doenças hepáticas em estágio term inal, m as a d u ­ ração dos enxertos de fígado é u m sério problem a. Os ensaios clínicos com transplante de hepatócitos dem onstram que este procedim ento talvez possa substituir o transplante do órgão, porém esta estratégia tam bém é lim itada pelo pequeno núm ero de células disponíveis. E n­ tre as fontes em potencial para a obtenção das células-tronco para estratégias regenerativas, encontram -se as células-tronco endógenas do fígado (com o as células ovais), células ES, células da m edula óssea e as do sangue do cordão um bilical. A inda que um a série de estudos em hum anos e anim ais, tenha sugerido que as células da m edula ós­ sea, transplantadas seriam capazes de gerar hepatócitos, na m aioria dos casos, a fusão das células transplantadas com células hepáticas endógenas parece ser o evento subjacente, prod u zin d o a im pressão errônea de que teriam sido gerados novos hepatócitos. As evidências disponíveis sugerem que as células hem atopoiéticas transplantadas são capazes de gerar células sem elhantes aos hepatócitos no fígado com frequência m uito baixa. Células ES podem ser diferenciadas em hepatócitos e transplantadas em m odelos anim ais com insuficiência hepática sem que haja form ação de teratom as.

■ OUTROS SISTEMAS ORGÂNICOS E 0 FUTURO O uso de células-tronco, com o estratégia regenerativa, é estudado para m uitos outros sistem as orgânicos e tipos celulares, com o pele, olho, cartilagem , osso, rim , pulm ão, endom étrio, endotélio vascular, m úsculo liso, m úsculo estriado, entre outros. De fato, o potencial das células-tronco na regeneração de órgãos e tecidos danificados é virtualm ente ilim itado. E ntretanto, há m uitos obstáculos a serem transpostos antes que as terapias com células-tronco possam se to r­ n a r um a realidade clínica dissem inada. A penas as células-tronco hem atopoiéticas foram adequadam ente caracterizadas com m arca­ dores de superfície, para ser indubitavelm ente identificadas, um pré-requisito para aplicações clínicas confiáveis. As vias para diferen­ ciação das células-tronco em fenótipos celulares específicos ainda são, em grande parte, desconhecidas, e, no m om ento, tem os pouca capacidade de controlar a m igração das células transplantadas ou de predizer suas respostas ao am biente dos órgãos enferm os. E possível que algum as estratégias em preguem a coadm inistração de um a plata­ form a de m atriz extracelular artificial e/ou de fatores do crescim ento para orquestrar a diferenciação das células-tronco e sua organização nos constituintes adequados dos órgãos. A tualm ente não há técni­ cas de im agem capazes de visibilizar as células-tronco in vivo após o transplante em hum anos, e será necessário desenvolver técnicas com essa habilidade. Felizm ente, as células-tronco podem ser m o ­ dificadas antes de serem transplantadas de form a a conter um agente de contraste que torne possível a visibilização. O potencial para for­ m ação de tum ores e os problem as associados à rejeição im unológica são obstáculos e será necessário desenvolver técnicas para assegurar a vascularização dos tecidos regenerados. Já tem os m uitas estratégias para substituição de células que incluem a co-adm inistração do fator de crescim ento endotelial vasoativo (FCEV) para estim ular a vascu­ larização do transplante. Algum as estratégias tam bém incluem o uso

de células-tronco geneticam ente m odificadas para conter um gene suicida passível de indução de tal form a que possam ser facilm ente erradicadas nos casos que evoluam com form ação tum oral ou outra com plicação. O potencial revolucionário das terapias que utilizam células-tronco é extraordinário, e doenças com o infarto do m iocár­ dio, diabetes, doença de Parkinson e m uitas outras serão potencial­ m ente curáveis. E ntretanto, ainda nos encontram os em um estágio prelim inar no desenvolvim ento de tais terapias, e atingir a perfeição nas técnicas para transplantes clínicos com células bem caracteriza­ das e com portam ento previsível será um a tarefa difícil e prolongada.

■ QUESTÕES ÉTICAS Os tratam entos com células-tronco levantam questões éticas e sociais controversas que devem ser abordadas em paralelo aos avanços cien­ tíficos e m édicos. Esta sociedade é bastante diversa quanto às crenças religiosas, aos conceitos ligados aos direitos individuais, à tolerância para riscos e incertezas, bem com o aos lim ites que devem ser im pos­ tos à ciência nas intervenções para alterar a evolução das doenças. Nos EUA, o governo federal autorizou pesquisas utilizando as lin h a­ gens hum anas de ES já existentes, m as o acesso aos fundos federais de fom ento ainda é restrito quando o objetivo é desenvolver novas li­ nhagens hum anas de ES. As pesquisas em andam ento indicaram que essas linhagens existentes desenvolvem anorm alidades com o tem po de cultivo e talvez estejam contam inadas com proteínas de cam un­ dongos. Tais fatos apontaram a necessidade de desenvolver novas linhagens hum anas de células ES. O desenvolvim ento da tecnologia de células iPS talvez reduza a necessidade da derivação de novas li­ nhagens ES, m as ainda não está claro se as diferenças na expressão gênica das células ES e iPS são im portantes para a possibilidade de utilização clínica. Ao considerar as questões éticas associadas ao uso das células-tronco, é interessante a p ren d er com a experiência que tivem os com outros avanços científicos, tais com o transplantes de órgãos, tecnologia do DNA recom binante, im plante de próteses m ecânicas, neurociência e pesquisa cognitiva, fertilização in vitro e testes gené­

CAPÍTULO

68

Katherine A. High A transferência gênica é um a área nova da terapêutica na qual o agente ativo consiste em um ácido nucleico e não em um a proteína ou m olécula pequena. Pelo fato de a distribuição de um DNA ou RNA desnudo para um a célula ser um processo ineficiente, a m aior parte da transferência gênica é realizada usando um vetor ou veículo de distribuição gênica. Estes veículos geralm ente são produzidos a p a rtir de vírus po r m eio da deleção de parte do genom a viral ou de todo ele e sua substituição por um gene terapêutico de interesse sob o controle de um prom otor adequado (Q uadro 68.1). As estratégias de transferência gênica podem ser descritas em term os de três elem en­ tos essenciais: ( 1) um vetor, (2) um gene a ser distribuído, algum as vezes cham ado de transgene e (3) um a célula-alvo relevante para a qual o DNA ou RNA é distribuído. A série de etapas pelas quais o DNA doado entra na célula-alvo e expressa o transgene é cham ada de transdução. A distribuição do gene po d e ocorrer in vivo, na qual o vetor é diretam ente injetado no paciente ou, no caso de células-alvo hem atopoiéticas ou outras, ex vivo, p or m eio da rem oção das células-alvo do paciente, seguida do re to rn o das células autólogas m odificadas após a transferência gênica no laboratório. Esta últim a

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Mol Biol 482:55, 2009

abordagem oferece oportunidades de integrar as técnicas de transfe­ rência gênica às terapias celulares (Cap. 67). A tecnologia de transferência gênica ain d a está sob desenvol­ vim ento, em bora solicitações de licenciam ento para derivados de terapia gênica tenham sido arquivadas. A terapia gênica é um a das m odalidades terapêuticas m ais com plexas já tentadas, e cada nova doença representa um problem a terapêutico para o qual a dosagem, segurança e eficácia têm de ser definidas. E ntretanto, a transferência gênica continua sendo um dos conceitos m ais potentes na m edicina m olecular m oderna e tem o potencial de abordar um a variedade de doenças para as quais não há cura atualm ente ou, em alguns casos, nenhum tratam ento disponível. Mais de 5000 pessoas foram inscritas nos estudos de transferência gênica e eventos adversos graves foram raros. As terapias gênicas estão sendo desenvolvidas p ara um a ampla variedade de doenças (Fig. 68.1).

■ TRANSFERÊNCIA GÊNICA PARA A DOENÇA GENÉTICA As estratégias de transferência gênica para as doenças genéticas ge­ ralm ente envolvem terapia de adição gênica. Esta abordagem envolve m ais com um ente a transferência do gene ausente para um a célula-alvo fisiologicam ente relevante. E ntretanto, outras estratégias são possíveis, incluindo o fornecim ento de um gene que alcança um efei­ to biológico sem elhante através de u m a via alternativa (p. ex., fator V ila para a hem ofilia A), o fornecim ento de um oligonucleotídio antisense para rem over um éxon que sofreu m utação caso a seqüência não seja crucial para a função da proteína (com o foi feito com o gene da distrofina na distrofia m uscular de D uchenne) ou infrarregulação de resposta nociva p or m eio de um RNAsi. São usadas duas estraté­ gias distintas para atingir expressão de longo prazo do gene: um a é a

Terapia Gênica na Medicina Clínica

Terapia Gênica na Medicina Clínica

ticos pré-natais. Esses e outros precedentes apontam a im portância de conhecer e testar a biologia básica no am biente laboratorial e em m odelos anim ais antes de aplicar novas técnicas em ensaios clínicos cuidadosam ente controlados. Q uando esses ensaios chegam a acor­ rer, devem ser realizados com consentim ento plenam ente inform ado e m eticulosam ente supervisionados p o r grupos externos de controle. Finalm ente, haverá intervenções m édicas cientificam ente p o s­ síveis, m as ética ou socialm ente inaceitáveis para alguns m em bros da sociedade. A pesquisa com células-tronco levanta questões fu n ­ dam entalm ente difíceis sobre a definição de vida h um ana e tem ores sobre a capacidade de p o n d erar tem as com o justiça e segurança com as necessidades dos pacientes gravem ente enferm os. O s profissio­ nais de saúde e especialistas com form ação em ética, direito e so­ ciologia devem im pedir a aplicação p re m a tu ra ou inapropriada dos tratam entos com células-tronco assim com o a utilização im própria de grupos populacionais vulneráveis. E ntretanto, essas terapias ofe­ recem novas estratégias im p o rtan tes para o tratam en to de doenças de o utra form a irreversíveis. U m diálogo aberto entre com unidade científica, m édicos, pacientes, juristas, legisladores e população em geral é essencial para levantar e discu tir questões éticas im portantes, e para com parar riscos e benefícios relacionados com a transferência de células-tronco.

547

QUADRO 68.1

Características dos veículos de distribuição gênica Vetores virais AAV

Vírus espumoso humano

HSV-1

DNA

DNA

RNA

DNA

DNA

RNA

Não

Não

Não

Não

Não

Não

8 a 30 kb

5 kb

8,5 kb

40 a 150 kb

5 kb

5 kb

Poucos

Extensos

Poucos

Poucos

Poucos no vírus recombinante

Poucos

Poucos

Sim

Sim

Precários

Precários

Sim

Não

Precários

Não

Expressão de longo prazo

Sim

Sim

Não

Sim

Sim

Não

Não

Não

Principais vantagens

Transferên­ cia gênica persistente nas células em divisão

Transferên­ cia gênica persistente nos tecidos transduzidos

Altamente efetivo na transdução de vários tecidos

Produção de poucas respostas inflamatórias, não patogênicas

Expressão gênica persistente nas células em divisão e nas que não estão se dividindo

Grande capaci­ dade de acon­ dicionamento com transfe­ rência gênica persistente

Ampla faixa de células hospedeiras; ausência de imunogenicidade

Respostas imunes lim i­ tadas contra o vetor

Principais des­ vantagens

Risco teórico de mutagênese insercional (ocorrida em 3 casos)

Pode induzir à oncogênese em alguns casos

Capsídio viral produz respostas imunes fortes

Capacidade de acondi­ cionamento limitada

Com necessida­ de de sistema de acondiciona­ mento estável

Citotoxicidade residual com especificidade neuronal

Capacidade de acondi­ cionamento limitada

Expressão de gene transduzido é transitória

Características

Retrovirais

Lentivirais

Genoma viral

RNA

RNA

Exigência de divisão celular

Sim

Fase G1

Limitação de acondicionamento

8 kb

8 kb

Respostas imunes ao vetor

Poucos

Integração do genoma

Adenovirais

SV-40

Alfavírus

Abreviações:MV, vírus associado ao adenovírus; HSV, herpesvírus simples; VS, vírus do sarcoma. transdução das células-tronco com um vetor de integração, de form a que todas as células da progênie carregarão o gene doado; a outra é a transdução de células de vida longa, com o as células do m úsculo esquelético ou neurais. No caso das células de vida longa, a integração no genom a da célula-alvo não é necessária. Em vez disso, pelo fato de as células não serem divisíveis, o DNA doado pode ser estabilizado em um a form a epissôm ica, evitando problem as relacionados com a integração e m utagênese insercional.

Medicina Regenerativa

cia de transdução relativam ente baixa dos vetores retrovirais, o que requer a divisão das células-alvo para integração. C om o as CTHs são norm alm ente quiescentes, constituem um alvo de transdução form idável. E ntretanto, a identificação das citocinas que induzem divisão celular sem prom over a diferenciação das células-tronco, juntam ente com m elhoras técnicas no isolam ento e transdução das CTHs, levou a ganhos m odestos, m as reais, na eficiência da transdução. O prim eiro efeito terapêutico convincente da transferência gênica ocorreu com a im unodeficiência com binada grave ligada ao X Distúrbios de imunodeficiência: prova de princípio (ID CG ), que resulta de m utações no gene (IL2RG ) que codifica a subunidade yc de receptores da citocina necessário para o desenvol­ As tentativas iniciais de provocar a reposição do gene em célulasvim ento norm al das células T e N K (Cap. 316). Os lactentes acom e­ -tronco hem atopoiéticas (CTHs) foram frustradas po r um a eficiêntidos apresentam -se nos prim eiros m e­ ses de vida com infecções devastadoras O utras e/ou falha no desenvolvim ento. Neste distúrbio, reconheceu-se que as células Doenças oculares transduzidas, m esm o que em pequeno núm ero, teriam um a vantagem proli­ D oenças neurológicas ferativa se com paradas com as células não transduzidas, que não têm recep­ D oenças m onogênicas tores para as citocinas necessários para o desen v o lv im en to e m atu raç ã o do D oenças infecciosas linfócito. A reco n stitu ição com pleta V oluntários saudáveis do sistem a im une, que inclui respostas docum entadas a vacinações infantis de M arcação gênica □ rotina, desaparecim ento de infecções e ganhos m arcantes no crescim ento, D oenças cardiovasculares oco rreu na m aioria das crianças tra ­ tadas. E n tre tan to , em vinte crianças D oenças por câncer __________!__________ l tratadas em dois estudos separados, 5 --------- 1-------------1-------------1------------ i-------------1--------------- 1 desenvolveram um a síndrom e sem e­ 0 200 400 600 800 1000 1200 lhante à leucem ia linfocítica aguda da N úm eros de e studos (ano 2009) célula T, com esplenom egalia, aum en­ FIGURA 68.1 Indicações nos experimentos clínicos de terapia gênica. 0 gráfico em barras classifica os es­ to no leucogram a e surgim ento de um tudos de transferência gênica clínica por doença. A maioria dos experimentos abordou o câncer, sendo os distúrbios único clone de células T. Na m aior monogênicos e as doenças cardiovasculares as próximas maiores categorias. (Adaptada, com autorização, de J Gene parte dessas crianças, o vetor retroviMed., NewJersey, Wiley, 2009.)

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548

QUADRO 68.2

Potenciais complicações da terapia gênica

Silenciamento gênico: repressão do promotor Genotoxicidade: complicações que surgem de mutagênese insercional Fenotoxicidade: complicações que surgem de superexpressão ou expressão ectópica do transgene Imunotoxicidade: resposta imune prejudicial seja ao vetor ou ao transgene Riscos de transmissões horizontais: derramamento de vetor infeccioso no ambiente Riscos de transmissão vertical: transmissão na linha germinativa do DNA doado

Outras aplicações de vetores de integração Mais recentem ente, tam bém se relatou sucesso terapêutico no estabe­ lecim ento de adrenoleucodistrofia ligada ao X, um a doença desm ie­

Expressão de longo prazo na doença genética: transferência gênica in vivo com vetores recombinantes associados ao adenovírus (AAV) Os vetores AAV recom binantes surgiram com o veículos de distribui­ ção gênica atraentes para a doença genética. C riados a p a rtir de um vírus de DNA pequeno com defeito na replicação, não apresentam seqüências de codificação viral e desencadeiam respostas im unes m uito pequenas em anim ais de laboratório. São capazes de tran sd u ­ zir células-alvo que não se dividem , e o DNA doado é estabilizado prim ariam ente em um a form a epissom al, m inim izando, assim , os riscos associados à m utagênese insercional. C om o o vetor tem tropism o para determ inados tipos de célula de vida longa, com o o m úsculo esquelético, o sistem a nervoso central e os hepatócitos, a expressão de longo prazo pode ser atingida m esm o na ausência de integração. Os experim entos clínicos que usam vetores AAV recom binan­ tes estão atualm ente em and am en to p ara as distrofias m usculares, deficiência de a ,-a n titrip sin a , doença de Parkinson, deficiência de lipoproteína lipase, hem ofilia B e um a form a de cegueira congênita cham ada de am aurose congênita de Leber. A hem ofilia costum a ser considerada um m odelo p ro m isso r de doença para a transferência gênica, pois o produto gênico não requer a regulação precisa da ex­ pressão, e os fatores da coagulação biologicam ente ativos podem ser sintetizados em um a variedade de tipos de tecido, perm itindo amplas possibilidades de escolha do tecido-alvo. Além disso, a elevação dos níveis circulantes do fator de m enos de 1% (níveis observados nos gravem ente acom etidos) para u m a faixa de 5% m elhora g randem en­ te o fenótipo da doença. Os estudos pré-clínicos com vetores AAV recom binantes infundidos no m úsculo esquelético ou fígado resulta­ ram em expressão de longo prazo (m ais de 5 anos) do fator V III ou do fator IX no m odelo canino p ara hem ofilia. A adm inistração, no m úsculo esquelético, de um vetor AAV que expressa o fator IX em pacientes com hem ofilia foi segura e resultou em expressão de longo prazo, com o m edido pela biópsia m uscular, porém os níveis circulan­ tes nunca aum entaram m ais que 1% p o r períodos contínuos, e foi n e­ cessário um grande núm ero de injeções intram usculares (mais de 80 a 100) para obter o acesso a grande m assa m uscular. A distribuição intravascular do vetor foi em pregada p ara acessar grandes áreas do m úsculo esquelético em m odelos anim ais de hem ofilia e será testada nos experim entos vindouros. A adm inistração de um vetor AAV que expressa o fator IX para o fígado em seres h um anos com hem ofilia resultou em níveis terapêuticos circulantes na m aior dose testada, mas a expressão nestes níveis (m ais de 5%) durou apenas 6 a 10 se­ m anas antes de cair para o nível basal (m enos de 1%). Um a resposta de m em ória da célula T ao capsídio viral, presente nos seres h u m a­ nos, m as não em outras espécies de anim ais (que não são hospedeiros naturais para o vírus), pode ser um fator contribuinte para a perda da expressão (Q uadro 68.2). E studos atualm ente em andam ento es­ tão testando duas estratégias possíveis para superar esse obstáculo - no prim eiro, os participantes recebem um curso de cu rta duração de im unossupressão coad m in istrad o com o vetor para bloquear a resposta im une ao capsídio até que as proteínas do capsídio sejam degradadas e m etabolizadas. No segundo, a utilização de u m conjun­

Terapia Gênica na Medicina Clínica

ral integrou-se em um gene, LM O -2 (LIM only-2), que codifica um com ponente de um complexo do fator de transcrição envolvido no desenvolvim ento hem atopoiético. A credita-se que a repetição term i­ nal longa retroviral aum ente a expressão de LMO-2. Os estudos de ID CG ligados ao X foram um evento divisor de águas no progresso da terapia gênica. Eles dem onstraram , de m anei­ ra conclusiva, que a terapia gênica poderia curar um a doença; das 20 crianças subsequentem ente tratadas nestes experim entos, 18 conse­ guiram a correção do distúrbio de im unodeficiência. Infelizm ente, 5 posteriorm ente desenvolveram um distúrbio sem elhante à leucem ia, e 1 m orreu em decorrência dessa com plicação, m as o restante está vivo e livre de com plicações po r até 10 anos após o tratam ento inicial. Estes estudos tam bém dem onstraram que a m utagênese insercional que leva a câncer era mais do que um a possibilidade hipotética (Q ua­ d ro 68.2). C om o resultado da experiência nestes testes, todos os p ro ­ tocolos que usam vetores de integração nas células hem atopoiéticas têm de incluir um plano para m onitorar locais de inserção e prolife­ ração clonal. As estratégias adotadas para superar esta com plicação incluíram o em prego de um gene-cassete “suicida” no vetor, de form a que clones errôneos podem ser rapidam ente rem ovidos; ou o uso de elem entos “isoladores” no cassete, o que po d e lim itar a ativação dos genes que circundam o local de inserção. Vetores lentivirais, que p o ­ dem eficientem ente transduzir células alvo não divisíveis, podem ser com provadam ente m ais seguros do que vetores retrovirais, com base em padrões de integração; o cam po está assim usando esses gradual­ m ente com o um a alternativa para vetores retrovirais. A tingiu-se um sucesso m ais evidente em u m experim ento de terapia gênica para ou tra form a de ID C G , deficiência de adenosina desam inase (ADA) (Cap. 316). A A D A -ID C G é clinicam ente se­ m elhante à ID C G ligada ao X, em b o ra possa ser tra ta d a p o r te ra ­ pia de reposição enzim ática com u m a form a peguilada da enzim a (PEG -A D A ), que leva à reconstituição im une, m as nem sem pre a contagens norm ais das células T. A terapia de reposição enzim ática é cara (custos anuais de 200.000 a 300.000 dólares). O s estudos in i­ ciais sobre a terapia gênica p ara A D A -ID C G não foram b em suce­ didos, m as m odificações nesse protocolo in cluíram o uso de C T H e não das células T com o alvo para a transdução; a descontinuação de PEG -A D A no m o m en to da infusão do vetor, de form a que as células tran sd u zid as ten h a m um a vantagem proliferativa sobre as n ão transduzidas; e o uso de um esquem a b ra n d o de co n d icio n a­ m ento para facilitar o enxerto das células transduzidas. N ão houve com plicações nas 10 crianças tratad as no p rotocolo de M ilão, com um acom panham ento m édio de m ais de 4 anos. A D A -ID C G é, p o r­ tanto, um exem plo onde a terapia gênica m u d o u as opções tera p êu ­ ticas para os pacientes. Para aqueles com um irm ão H LA idêntico, o transplante de m edula ainda é a m elhor opção de tratam ento, m as isso se aplica apenas a u m a m in o ria dos acom etidos. Para aqueles que n ão possuem um HLA id êntico com patível, a terap ia gênica tem eficácia com parável à PEG-A DA e não apresenta risco de n e u ­ tralizar anticorpos p ara a enzim a bovina.

linizante fatal do sistem a nervoso central (SNC) causada p o r m u ta ­ ções no gene que codifica um tran sp o rtad o r do conjunto de ligação à adenosina trifosfato. A deficiência dessa proteína leva à insuficiência suprarrenal e acúm ulo de ácidos graxos de cadeia m uito longa em oligodendrócitos e m icroglia, interrom pendo a m anutenção da mielina p o r estas células. M eninos acom etidos apresentam evidências clínicas e neuroradiográficas de doença aos 6-8 anos de idade e geral­ m ente m orrem antes da adolescência. A ubourg e colegas dem onstra­ ram estabilização drástica tan to clínica com o radiograficam ente da doença após transdução lentiviral de células-tronco hem atopoiéticas em m eninos em tenra idade com a doença. O utras doenças que p ro ­ vavelm ente são tratáveis com transdução de C T H incluem a síndro­ m e de W iskott-A ldrich, doença granulom atosa crônica, talassem ia e anem ia falciform e, com ensaios em andam ento atualm ente para os três prim eiros desses transtornos.

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to de expressão mais eficiente com um design autocom plem entar de códons otim izados deve possibilitar a expressão do fator IX, em d o ­ ses mais baixas do vetor, que tam bém pode evitar a resposta imune. As prim eiras experiências com AAV no fígado no ensaio de h e ­ m ofilia sugeriram que a introdução de pequenas doses de vetor em um local im unoprivilegiado pode possibilitar expressão de longo prazo, m esm o em seres hum anos previam ente expostos ao AAV Isto tem sido m ais elegantem ente dem onstrado no caso de doença dege­ nerativa da retina, a am aurose congênita de Leber (ACL). A ACL, caracterizada p or cegueira de início precoce, atualm ente não é tratável, e é causada p or m utações em vários genes diferentes; aproxim a­ dam ente 15% dos casos de ACL são causados p o r um a m utação em um gene, RPE65, que codifica um a proteína de 65 quilodaltons asso­ ciada ao epitélio pigm entar retinal. Em cães com m utação nula em RPE65, a visão foi recuperada após a injeção subrretinal de um vetor AAV que expressa RPE65. A expressão transgênica parece ser estável, sendo que os prim eiros anim ais tratados há m ais de 10 anos co n ti­ nuam a m anifestar evidências eletrofisiológicas e com portam entais da função visual. Tal com o para o ID C G ligado ao X, a transferên­ cia gênica tem de ocorrer relativam ente cedo na vida para atingir a correção ideal da doença genética, em bora as lim itações exatas im ­ postas pela idade ainda não tenham sido definidas. O s experim entos com AAV-RPE65 realizados tanto nos EUA quanto no Reino U nido apresentaram restauração da função visual e da retina em m ais de 20 indivíduos, sendo que a m elhora m ais m arcante ocorreu nos in ­ divíduos m ais jovens tratados (8 anos de idade). O utros distúrbios retinais hereditários degenerativos tam bém podem ser receptivos à correção pela transferência gênica assim com o determ inados d istúr­ bios complexos adquiridos, com o a degeneração m acular relacionada com a idade, que atinge vários m ilhões de pessoas em todo o m undo. A neovascularização que ocorre na degeneração m acular relacionada com a idade pode ser inibida pela expressão dos inibidores do fa­ tor de crescim ento endotelial vascular (VEGF), com o a angiostatina, ou p or m eio do uso de nocaute m ediado pelo RNAi do VEGF. Os experim entos da fase inicial dos RNAsi que têm com o alvo o RNA do VEGF estão em andam ento, m as requerem injeção repetida intravitreal dos RNAsi; um a abordagem m ediada pelo vetor AAV, que poderia possibilitar inibição de longo prazo dos efeitos biológicos do VEGF através de um receptor solúvel de VEGF está atualm ente em fase inicial de teste clínico.

■ TERAPIA GÊNICA PARA 0 CÂNCER

Medicina Regenerativa

A m aior parte da experiência de transferência gênica clínica tem ocorrido em sujeitos com câncer (Fig. 68.1). De m odo geral, um a ca­ racterística que distingue as terapias gênicas da terapêutica conven­ cional para o câncer é que as prim eiras são m enos tóxicas, em alguns casos po r serem distribuídas localm ente (p. ex., injeções intratum orais) e, em outros casos, p o r alm ejarem especificam ente característi­ cas do tu m o r (im unoterapias, abordagens angiogênicas). As terapias gênicas para o câncer podem ser divididas em abor­ dagens locais e sistêm icas (Q u ad ro 68.3). A lguns dos prim eiros ex­ perim entos com a terapia gênica para o câncer concentraram -se na distribuição local de um profárm aco ou um gene suicida que aum en­ taria a sensibilidade das células tum orais aos fárm acos citotóxicos.

QUADRO 68.3

Estratégias da terapia gênica no câncer

Abordagens locais/regionais Gene suicida/profármaco Oncogene supressor Vírus oncolítico Abordagens sistêmicas Quimioproteção Imunomodulação Antiangiogênese

550

Um a estratégia frequentem ente usada tem sido a injeção intratum oral de um vetor adenoviral que expressa o gene da tim idina q u in a ­ se (TK). As células que captam e expressam o gene T K podem ser m ortas após a adm inistração de ganciclovir, que é fosforilado em um nucleosídeo tóxico pela TK. C om o a divisão celular é necessária para que o nucleosídeo tóxico afete a viabilidade celular, esta estratégia foi inicialm ente usada em tum ores cerebrais agressivos (glioblastoma m ultiform e), onde as células tum orais cíclicas foram afetadas, mas os neurônios norm ais que não se dividem não o foram . Mais recente­ m ente, esta abordagem foi explorada para tum ores locais recorrentes de próstata, m am as e colo, entre outros. O utra abordagem local usa expressão m ediada p o r adenovírus do supressor tum oral p53, que está m utado em am pla variedade de cânceres. Esta estratégia apresentou respostas com pletas e parciais no carcinom a espinocelular de cabeça e pescoço, no câncer esofágico e no câncer p ulm onar de células não pequenas após a injeção intratum oral direta do vetor. As taxas de resposta (aproxim adam ente 15%) são com paráveis com as de outros agentes únicos. O uso de vírus oncolíticos que se replicam seletivam ente nas células tum orais, m as não nas células norm ais, tam bém é prom issor no carcinom a espino­ celular de cabeça e pescoço, bem com o em outros tum ores sólidos. Tal abordagem baseia-se na observação de que a deleção de determ i­ nados genes virais abale sua capacidade de se replicar nas células n o r­ mais, m as não nas células tum orais. Um a vantagem desta estratégia é que o vetor que se replica pode proliferar e se dissem inar no tum or, facilitando a subsequente depuração tum oral. E ntretanto, as lim ita­ ções físicas da dissem inação viral, com o a fibrose, as células norm ais mescladas, as m em branas basais e as áreas necrosadas no tum or, p o ­ dem reduzir a eficácia clínica. Os vírus oncolíticos estão autorizados e disponíveis em alguns países, porém não nos EUA. Com o a doença m etastática, e não o crescim ento descontrolado do tu m o r prim ário, é a origem da m ortalidade para a m aioria dos cânceres, tem havido considerável interesse n o desenvolvim ento de abordagens terapêuticas gênicas sistêm icas. U m a estratégia foi p ro ­ m over o reconhecim ento m ais eficiente das células tum orais pelo sistem a im une. As abordagens incluíram a transdução de células tu ­ m orais com genes de aum ento da im unidade que codificam citoci­ nas, quim iocinas ou moléculas coestim uladoras. As respostas clínicas contínuas fornecem evidências de que as células transduzidas podem agir com o um a vacina. Em um a abordagem relacionada, os linfóci­ tos do paciente foram transduzidos com genes que codificam um a m olécula sem elhante ao receptor da célula T, com um dom ínio de ligação ao antígeno do tu m o r fundido com um dom ínio de sinaliza­ ção intracelular para possibilitar a ativação da célula T, convertendo, assim, linfócitos norm ais em células capazes de reconhecer e destruir as células tum orais. U m a terceira abordagem im unoterápica depende da m anipulação ex vivo de células dendríticas para aum entar a apre­ sentação dos antígenos tum orais. Estas abordagens im unológicas p o ­ dem ter um valor especial no tratam ento de doença residual m ínim a após outras m odalidades anticâncer. As estratégias de transferência gênica tam bém foram desenvolvi­ das para inibir a angiogênese tum oral, com o a expressão constitutiva de inibidores angiogênicos, tais com o a angiostatina e endostatina; o uso de RNAsi para reduzir os níveis de VEGF ou do receptor do VEGF; e abordagens com binadas nas quais células T autólogas são geneticam ente m odificadas para reconhecer antígenos específicos para a vasculatura tum oral. Esses estudos ainda encontram -se n a fase inicial de testes. O utra abordagem nova sistêm ica é o uso de transferência gênica para proteger as células norm ais contra as toxicidades da quim iote­ rapia. A m ais extensam ente estudada destas abordagens tem sido a transdução de células hem atopoiéticas com genes que codificam a resistência a agentes quim ioterápicos, com o o gene M D R I resistente a m últiplos fárm acos ou o gene que codifica 0 6-m etilguanina DNA m etiltransferase (M G M T ). A transdução ex vivo das células h e m a ­ topoiéticas, seguida de transplante autólogo, está sendo pesquisada com o um a estratégia p ara possibilitar a adm inistração de doses mais altas de quim ioterapia do que seria, de o utra form a, tolerado.

■ TERAPIA GÊNICA PARA A DOENÇA VASCULAR A terceira categoria principal, abordada p or estudos de transferên­ cia gênica, é a doença cardiovascular. A experiência m ais extensa foi em experim entos projetados para au m entar o fluxo sanguíneo para o m úsculo esquelético (isquem ia crítica de m em bro) ou o cardíaco (angina/isquem ia do m iocárdio). As opções iniciais de tratam e n ­ to para am bos estes grupos incluem revascularização m ecânica ou tratam ento clínico, m as um subgrupo de pacientes não é candidato a estas abordagens ou não atinge o objetivo desejado. Estes pacien­ tes form aram as prim eiras coortes para avaliação de transferência gênica a atingir angiogênese terapêutica. O principal transgene usa­ do foi o VEGF, atraente devido à sua especificidade para as células endoteliais; outros transgenes consistiram no fator de crescim ento do fibroblasto (FGF) e fator 1 induzível p or hipoxia, subunidade a (HIF- la ) . O projeto da m aior parte dos experim entos incluiu injeção intram uscular direta (ou m iocárdica) de plasm ídio ou v etor adenoviral que expressam o transgene. A m bos os vetores provavelm ente resultam em expressão apenas a curto prazo do VEGF. C ontudo, esta estratégia pode ser adequada, pois não há necessidade de expressão contínua do transgene, um a vez que os vasos novos já foram form a­ dos. A injeção direta favorece a expressão local, que ajudaria a evitar efeitos sistêmicos, com o a neovascularização retinal ou form ação de vaso novo em um tu m o r em brionário. E xperim entos iniciais de in ­ jeção de adeno-V EG F ou plasm ídio-V EG F resultaram em m elhora acim a da linha basal em term os de frequência de claudicação/angina ou quantidades de consum o de nitroglicerina. Os projetos de estudos que incluem grupos controle placebo e m etas finais m ais objetivas (duração de exercício aos 3 ou 6 meses, exames de perfusão cardíaca com estresse e em repouso, bem com o m ovim ento de parede regional avaliado p or m apeam ento eletroanatôm ico não fluoroscópico) co n ­ tinuam a sugerir um efeito benéfico da transferência gênica, em bora conclusões definitivas requeiram estudos m aiores. As áreas de con­ tinuação da pesquisa incluem a escolha do vetor ideal (adenoviral versus plasm ídio), o transgene ideal (VEGF, HIF-1 a , FGF etc.), o m étodo ideal de distribuição nas indicações cardíacas (intracoronário versus m iocárdico direto), m etas finais objetivas ideais e se a adm inistração concom itante de citocinas, para m obilizar as células progenitoras endoteliais, irá aum entar o efeito terapêutico.

■ OUTRAS DOENÇAS

■ RESUMO O desenvolvim ento de novas classes de terapêutica tipicam ente leva duas a três décadas; os anticorpos m onoclonais e proteínas recom ­ binantes são exem plos recentes. A terapêutica gênica, que entrou

Elementos da anamnese dos indivíduos inscritos nos experimentos de transferência gênica 1. Que vetor foi administrado? Ele é predominantemente de integração [retroviral, lentiviral, herpesvírus (latência e reativação)] ou de não integração (plasmídio, adenoviral, M V)? 2. Qual foi a via de administração do vetor? 3. Qual era o tecido-alvo? 4. Que gene foi transferido? Um gene relacionado com a doença? Um marcador? 5. Houve eventos adversos observados após a transferência gênica? Perguntas de triagem para o acompanhamento de longo prazo dos indivíduos submetidos à transferência gênica* 1. Uma nova neoplasia maligna foi diagnosticada? 2. Um novo distúrbio neurológico/oftalmológico, ou uma exacerbação de distúrbio preexistente, foi diagnosticado? 3. Um novo distúrbio autoimune ou reumatológico foi diagnosticado? 4. Um novo distúrbio hematológico foi diagnosticado? * São fatores que influenciam o risco de longo prazo: integração do vetor ao genoma; persistên­ cia do vetor sem integração e efeitos específicos do transgene.

em testes clínicos no início dos anos de 1990, apresenta bom curso de desenvolvim ento e probabilidade de tornar-se cada vez mais im ­ portante com o m odalidade terapêutica no século XXI. Um a questão fundam ental a ser abordada é a segurança de longo prazo da tran s­ ferência gênica; assim , as agências reguladoras exigiram um acom ­ panham ento de 15 anos p ara os sujeitos inscritos nos experim entos de terapia gênica (Q u ad ro 68.4). A concretização de benefícios tera­ pêuticos do Projeto G enom a H um ano e de novas descobertas, com o o RNAi, dependerá de um contínuo avanço da tecnologia de tran s­ ferência gênica.

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A iu t i A

Terapia Gênica na Medicina Clínica

O poder e a versatilidade das abordagens de transferência gênica são tais que há poucas entidades de doença grave para as quais as tera ­ pias de transferência gênica não estejam em desenvolvim ento. Além das já discutidas, outras áreas de interesse incluem terapias gênicas para o H IV e para os distúrbios neurodegenerativos. Estes últim os incluem estudos em pacientes com doença de Parkinson, em que os vetores AAV que expressam enzim as necessárias para o aum ento da produção de dopam ina, ou do neurotransm issor inibitório ácido y-am inobutírico, foram introduzidos nas áreas acom etidas cérebro (estriado, núcleo subtalâm ico) p o r n eurocirurgia estereotáxica. Na doença de Alzheimer, um a abordagem ex vivo, na qual fibroblastos autólogos são transduzidos com um vetor retroviral que expressa o fator de crescim ento do nervo, e depois reim plantados no p ro sen ­ céfalo basal, alenteceu a taxa de declínio cognitivo em um estudo de pequeno porte da fase I.

QUADRO 6 8 .4 Anamnese dos indivíduos inscritos nos estudos de transferência gênica

551

CAPÍTULO

69

A rca b o u ço de polím ero biodegradável

Engenharia Tecidual David M. Hoganson Howard I. Pryor, 11 Joseph P. Vacanti

O steoblastos C ondrócitos H epatócitos E nterócitos

INTRODUÇÃO C onform e avança a terapêutica m édica, hoje podem os estabelecer objetivos reais para a total substituição da atividade funcional de q u a­ se todos os órgãos e tecidos com prom etidos. Nas últim as décadas, as lim itações das soluções m ecânicas não vivas para o com prom eti­ m ento dos órgãos e tecidos estão atualm ente estabelecidas e incluem a diálise, as valvas cardíacas m ecânicas, os im plantes ortopédicos m etálicos e o dispositivo de h érnia não reabsorvível. A engenharia tecidual possui amplos objetivos que incluem o desenvolvim ento de órgãos, a elim inação do tem po de espera para os transplantes, com o do fígado e rim , a criação de substituições de tecidos vivos para os tecidos moles, osso, cartilagem , fascia e virtualm ente qualquer e stru ­ tura do corpo.

C élulas uroteliais C élulas-tronco C élulas da m edula óssea

Im plantação in vitro

MATERIAIS E ARCABOUÇOS PARA A ENGENHARIA TECIDUAL

Medicina Regenerativa 552

A principal estrutura de sustentação m ecânica de qualquer tecido fabricado p or engenharia é o arcabouço. Estas construções trid i­ m ensionais geralm ente são com postas de diversos m ateriais e sus­ tentam as células vivas necessárias para gerar um tecido funcional (Fig. 69.1). As propriedades m ecânicas dos arcabouços com o a força e a elasticidade, devem corresponder às propriedades m ecânicas do tecido-alvo. Além disso, as células respondem aos estím ulos am bien­ tais, de m odo que o arcabouço deverá m im etizar o tecido-alvo para alcançar o alinham ento celular e o arranjo tridim ensional desejado das células. O s m ateriais ideais p a ra o arcabouço dos tecidos pro d u zid o s são m ateriais reabsorvíveis que se frag m en tem ao longo do te m ­ po. D urante a reabsorção, o tecido fabricado é rem o d elad o pelos processos n orm ais de cicatrização, deix an d o apenas o tecido ce­ lular vivo com o tecido conectivo n a tu ra l de sustentação. M uitos im plantes ou equipam entos para órgãos estão em desenvolvim ento utilizando os princípios da engenharia tecidual com m ateriais não reabsorvíveis. Estas tecnologias, com o equipam entos de assistência p u lm o n a r e hepática e até im plantes com postos, de com ponentes reabsorvíveis e não reabsorvíveis, p a ra o reparo o rto p éd ico e de h érn ias representam um im p o rta n te passo em direção ao d e se n ­ volvim ento de arcabouços to ta lm e n te absorvíveis p a ra to d o s os tecidos. A pesquisa atual está focalizada n o s p olím eros sintéticos reabsorvíveis (p. ex., ácido poliglicólico, p o liuretanos reabsorvíveis, ácido sebácico poliglicerol); polím eros que oco rrem na natureza (p. ex., colágenos, fibrina); e m inerais (p. ex., trifosfato de cálcio). Os m ateriais do arcabouço p o d e m ser suplem entados com fatores de crescim ento ou outras citocinas p a ra m elh o rar a in co rp o ração e a diferenciação celular. O utras m odificações de superfície, incluindo a sua texturização e a cobertura com p ro teín a ou anticorpo, po d em m elhorar a adesão e a m igração celular. O tecido conectivo ou os órgãos descelularizados representam u m a área de m ateriais em franco desenvolvim ento p a ra os tecidos fabricados. Os corações descelularizados e ressem eados com células do m iocárdio têm funcionado in vitro e a pesquisa está focalizada na expansão desta estratégia p a ra outros órgãos com o o pulm ão e o fígado, bem com o tecidos m oles usando u m tipo de d erm e descelularizada.

Figura 69.1 Esquema dos princípios básicos da engenharia tecidual. [De R. Langer, J. Vacanti: Science 260:1993, com autorização.)

CÉLULAS PARA A ENGENHARIA TECIDUAL Os com ponentes celulares dos tecidos fabricados devem alcançar a funcionalidade do órgão (p. ex., hepatócitos), m an ter a estru tu ra do órgão (p. ex., fibroblastos e células estrom ais) e fornecer sangue ao tecido (p. ex., células endoteliais e pericitos). O arranjo trid im en sio ­ nal das células é crítico p ara o fu n c io n a m e n to correto: p ortanto, a coordenação do desenho do arcabouço e dos com ponentes celulares é essencial. A m anutenção das interações apropriadas célula a célula e célula-m atriz extracelular estabelece o m icroam biente que o rien ­ ta a diferenciação, o potencial proliferativo e a função de diversos tipos celulares. O uso de células autólogas é um objetivo im portante quando um tecido fabricado está sendo desenvolvido. Este fato evita o efeito se­ vero da im unossupressão. C élulas-tronco pluripotentes induzidas e células-tronco m esenquim atosas adultas (p. ex., derivadas de m ed u ­ la óssea ou adiposas) constituem duas fontes prom issoras de células progenitoras autólogas. Os estím ulos de diferenciação incluindo si­ nais solúveis e genes de incorporação podem transform ar as células progenitoras em linhagens celulares e células de órgãos-alvo (Caps. 67 e 68). Por fim, a obtenção de u m a quantidade de células adequada é im portante. Por exemplo, existem aproxim adam ente 5 X IO10 hepa­ tócitos em um fígado adulto norm al. Portanto, qualquer estratégia de diferenciação celular deverá levar em conta a quantidade de células necessária para sem ear o arcabouço e atingir a funcionalidade teci­ dual apropriada.

O uso de células alogeneicas permanece como um a opção para di­ versos tecidos e tem sido a principal fonte de tecidos fabricados com sucesso clínico até hoje. As células-tronco em brionárias continuam prom etendo como opção para células alogeneicas. As células xenogeneicas são im portantes para serem consideradas já que estão disponí­ veis em grandes quantidades, porém o seu uso tem sido principalm ente limitado aos equipamentos de suporte aos órgãos (isto é, equipamentos hepáticos) e elas não são implantadas diretam ente em um paciente.

MATURAÇÃO IN VITRO DE TECIDOS FABRICADOS Q uase todos os tecidos possuem necessidades m ecânicas básicas e m uitos tecidos, com o as valvas cardíacas, vasos sanguíneos, osso e tendões precisam apresentar pro p ried ad es m ecânicas adequadas para alcançar a funcionalidade. As forças m ecânicas são im portantes para induzir o alinham ento celular e para a produção de um a m atriz extracelular. Os biorreatores têm sido desenvolvidos para fornecer as forças m ecânicas necessárias aos tecidos fabricados, incluindo a pressão de rom pim ento, fluxo pulsátil e a pressão para as valvas e vasos sanguíneos, e a tensão axial e a com pressão para os ossos, car­ tilagens e tendões.

APLICAÇÕES CLÍNICAS As preparações de pele fabricada foram os prim eiros sucessos clíni­ cos verdadeiros dos princípios da engenharia tecidual (Q uadro 69.1). Estes produtos clinicam ente disponíveis usam fibroblastos autólogos crescidos em um arcabouço de polím ero reabsorvível p ara u m pro d u ­ to de cam ada única ou fibroblastos cobertos com queratinócitos para um produto de duas cam adas. Produtos, recentes, que prom ovem a cicatrização da pele e feridas dérm icas tam bém incorporam fibroblas­ tos autólogos liberados na ferida. C ondrócitos autólogos estão sendo usados para curar articulações com prom etidas e eles têm m ostrado excelentes resultados. M ateriais acelulares baseados em colágeno, de­ rivados de derm e hum ana ou anim al, estão sendo im plantados para a reconstrução de tecidos m oles ou para o reparo de hérnias e são celularizados in vivo com células autólogas. M uitos tecidos fabricados estão sendo usados em ensaios clínicos (Q uadro 69.2) ou encontra-se em desenvolvim ento, incluindo aqueles para ossos, cartilagens, n e r­ vos, m úsculo esquelético, vasos sanguíneos de pequeno calibre, valvas cardíacas e órgãos vitais, incluindo o coração, fígado, pulm ão e rim.

QUADRO 69.1 Exemplos de produtos da engenharia tecidual aprovados pelo FDA Descrição sucinta

Alloderm (LifeCell)

Matriz dérmica acelular para reparo de tecido

Apligraf (Organogenesis)

Equivalente de pele viva aprovado para o tratamento de úlceras venosas de perna e úlceras diabéticas do pé

Carticel (Genzyme Biosurgery)

Condrócitos autólogos aprovados para o reparo de cartilagem

Dermagraft (Smith and Nephew)

Equivalente de pele viva aprovado para úlceras diabéticas do pé de espessura total

Durasis (Cook Surgical Products)

Submucosa do intestino delgado de suíno para substituição de dura-máter

Epicel (Genzyme Biosurgery)

Equivalente de pele viva aprovado para pacientes queimados

OrCel (Ortec)

Equivalente de pele viva aprovado para pacientes queimados

Surgisis (Cook Surgical Products)

Submucosa do intestino delgado de suíno para feridas dérmicas e reforço de tecido enfraquecido

FlexHD (Ethicon)

Matriz dérmica acelular para reparo tecidual

Strattice (LifeCell)

Matriz dérmica acelular para reparo tecidual

DermaMatrix (Synthes)

Matriz dérmica acelular para reparo tecidual

Produtos de engenharia tecidual sob ensaios

Dermangen (Laboratoires Genévrier)

Equivalente à pele viva

Lifeline (Cytograft)

Vasos sanguíneos vivos de pequeno calibre

Hepatocyte Matrix Implant (Baermed)

Matriz reabsovível e hepatócitos autólogos enxertados em omento para sustentar função hepática

TRC (Aastrom)

Células autólogas da medula óssea de adulto para enxerto ósseo

Myocell (Bioheart)

Células musculares autólogas encapsuladas para infarto do miocárdio

Mark II (Excorp)

Dispositivo extracorpóreo de assistência hepática

HuCNS-SC (Stem Cell Inc)

Células-tronco do sistema nervoso central humano

NT-501 (Neurotech SA)

Tecnologia de célula encapsulada para a liberação prolongada de fatores terapêuticos para a retina

Procord (Proneuron)

Terapia com macrófagos ativados autólogos para pacientes com lesão aguda completa da medula espinal

ChondroCelect (Tígenix)

Implantação de condrócitos autólogos

ELAD (Vigagen)

Dispositivo extracorpóreo de assistência hepática

Neo-Bladder (Tengion)

Bexiga viva fabricada

DESAFIOS FUTUROS Tecidos finos com o a pele, cartilagens, valvas cardíacas e vasos san ­ guíneos são vantajosos, no sentido de que podem sobreviver sob a difusão de oxigênio e nutrientes, enquanto novos vasos sanguíneos são form ados para atingir a form ação tecidual perm anente. Tecidos espessos e órgãos sólidos dependem de um a rede elaborada de vasos sanguíneos que ocupam 150-200 (jim da cada célula deste tecido. O coração necessita de tanto oxigênio que em geral existem vasos san­ guíneos em am bos os lados de um único cardiom iócito. O desenvol­ vim ento da rede de vasos sanguíneos nos tecidos é o principal desafio para os tecidos fabricados. A angiogenese pode ser usada para criar redes de capilares para os tecidos m oles e m usculoesqueléticos, e n ­ quanto estão sendo desenvolvidas redes vasculares fabricadas, com base nos princípios de m icrofluidos, para órgãos sólidos com o o fí­ gado e o pulmão. A expansão e a diferenciação in vitro de células progenitoras para células tecido-específicas tam b ém c o n tin u a a ser um im portante progresso. Este inclui a otim ização dos diferentes tipos celulares e as proporções p ara a função de cada tecido a longo prazo. As condições necessárias para a cultura in vitro e a logística do pré-im plante, com o a entrega e o arm azenam ento, estão apenas com eçando a ser conside­ radas para o caso de tecidos complexos.

Engenharia Tecidual

Nome do produto

QUADRO 69.2 clínicos

BIBLIOGRAFIA SF et al: Extracellular matrix as a biological scaffold material: Structure and function. Acta Biomater 5:1, 2009 G r a y s o n WL et al: Biomimetic approach to tissue engineering. Semin Cell Dev Biol 20:665, 2009 H o g a n s o n DM et al: Tissue engineering and organ structure: A vascularized approach to liver and lung. Pediatr Res 63:520,2008 K h a d f . m h o s s e i n i A et al: Progress in tissue engineering. Sei Am 300:64,2009 O t t HC et al: Perfusion-decellularized matrix: Using nature’s platform to engineer a bioartificial heart. Nat Med 14:213, 2008 S a c k s MS et al: Bioengineering challenges for heart valve tissue engineering. Annu Rev Biomed Eng 11:289,2009

Ba d y la k

553

PARTE V Envelhecimento

70 Demografia Mundial do Envelhecimento.................................. 556 71 Biologia do Envelhecimento.........................................................562 72 Problemas Clínicos do Envelhecimento.................................... 570

CAPÍTULO

70 i

Demografia Mundial do Envelhecimento Richard Suzman John G. Haaga O envelhecim ento da população está tran sfo rm a n d o o m u n d o de m an eira drástica e fundam ental. As d istribuições etárias das p o ­ pulações m u d ara m e c o n tin u arão a m u d ar rad icalm ente, devido à redução de longo prazo nas taxas de fertilidade e m elhorias nas taxas de m o rtalidade (Q u a d ro 70.1). Esta transform ação, co n h eci­ da com o T ransição D em ográfica, é tam bém acom panhada p o r um a transição epidem iológica, na qual doenças crônicas não transm issí­ veis estão se to rn an d o as principais causas de m o rte e c o ntribuem p ara a carga de doença e incapacidade. U m co n co m itan te do e n ­ velhecim ento da população é a m u d an ça de índices im p o rta n te s que expressam “d ependência” de o u tra m an eira - a p ro p o rção de adultos na força de trab a lh o em relação àqueles fora da força de trabalho, tais com o lactentes, crianças, “idosos jovens” aposentados (aqueles que ainda estão ativos em m uitos aspectos diferentes do trab alh o pago) e o idoso longevo. O envelhecim ento global afeta­ rá o crescim ento econôm ico, a m igração, os padrões de trabalho e aposentadoria, estruturas fam iliares, sistem as de pensões e de saú­ de, e até m esm o o com ércio e a posição relativa das nações. Tanto os nú m ero s (o tam an h o de um a faixa etária) com o as proporções (a razão entre os do gru p o de idade da força de trab alh o e os d e ­ p endentes, com o o jovem ou o aposentado, ou a pro p o rção entre crianças e idosos) são im portantes. O tam a n h o dos gru p o s etários da população pode afetar o n úm ero de leitos hospitalares necessá­ rios, enquanto a razão entre crianças e pessoas idosas po d e afetar a dem anda relativa po r pediatras e geriatras. E m bora o aum ento da esperança de vida, resultante de um a série de conquistas sociais, econôm icas, de saúde pública e de vitórias m é­ dicas sobre a doença, possa m uito bem ser considerado o coroam ento do últim o século e meio, o aum ento do tem po de vida juntam ente com as m udanças no tam anho dos grupos dependentes em relação ao tam anho da força de trabalho, apresentam form idáveis desafios de longo prazo. O ritm o da m u d an ça está acelerando. E m países o nde a T ran ­ sição D em ográfica com eçou m ais cedo, o processo foi m ais lento: n a França, foram necessários 115 anos p ara a p ro p o rção do g rupo e tário de 65 e m ais velhos au m e n tar de 7 p ara 14% da população total, e os E stados U nidos em breve terão com pletado esse m esm o aum ento em 69 anos. Mas em países que co m eçaram a transição m ais tarde, o processo está oco rren d o m u ito m ais rapidam ente: no Japão foram 26 anos p ara a população de 65 anos ou m ais ir de 7 a 14%, e nquanto estim a-se que a C hina e o Brasil levem apenas 24 anos. Por volta do ano 2020, pela p rim eira vez, espera-se que o n ú ­ m ero de pessoas com idade igual ou su p erio r a 65 anos n o m u n d o ultrapasse o de crianças m enores de 5 anos de idade. Por volta da m etade do século XX, o grupo de 5 anos de idade constituía quase 15% do total da população e a faixa etária acim a de 65, 5%. Foram necessários cerca de 70 anos p ara estes dois a tingirem proporções iguais. M as as previsões populacionais preveem que levará apenas m ais 30 anos para que o grupo de idade igual ou su p erio r a 65 anos iguale cerca de 15% e o grupo de idade m ais jovem , 5%. Por volta da m etade de suas carreiras, os estudantes de m edicina na m aioria dos países devem esperar estar p raticando em populações m uito m ais velhas. Os preparativos para estas m udanças p recisam com eçar com décadas de antecedência, e os custos e p enalidades da espera p o ­ dem ser m uito elevados. E nquanto alguns governos com eçaram o

planejam ento p ara o longo prazo, m uitos, se n ão a m aioria, ainda têm de começar.

HISTÓRICO A população que está envelhecendo em todo o m u n d o nas últim as décadas tem seguido um p a d rão am plam ente sim ilar, com eçando com um declínio da m ortalidade de lactentes e crianças que precede o declínio da fertilidade; em fases posteriores, a m ortalidade nas ida­ des mais avançadas declina tam bém . A dim inuição da fertilidade co­ m eçou no início do século XIX nos Estados U nidos e França e esten­ deu para o restante da E uropa e A m érica do N orte e partes do leste da Ásia por volta de m eados do século XX. Desde a Segunda G uerra M undial, a dim inuição da fertilidade com eçou em todas as outras regiões do m undo. Na verdade, m ais de m etade da população do m undo vive agora em países ou províncias com taxas de fecundidade abaixo do nível de substituição ou pouco m ais de dois nascim entos vivos p o r m ulher. As taxas de m ortalid ad e tam bém com eçaram a m udar, de m aneira relativam ente lenta no início, na E uropa O ciden­ tal e A m érica do N orte durante o século XIX. N o início, as m udanças eram mais evidentes nas idades m ais jovens. M elhorias no abasteci­ m ento de água e tratam ento de esgotos, bem com o na alim entação e habitação, foram responsáveis pela m aior parte da m elhoria antes da década de 1940, quando antibióticos e vacinas e educação cada vez m aior de m ães com eçou a ter grande influência. D esde m eados do século XX, a “Revolução de Sobrevivência Infantil” espalhou-se para todas as partes do m undo. As crianças em quase todo o m undo estão m uito m ais propensas a chegar ao final da m eia idade agora do que em gerações anteriores. Especialmente desde p or volta de 1960, a m ortalidade em idades m ais velhas m elhorou rapidam ente na m aioria dos países desenvol­ vidos. Esta m elhoria tem sido principalm ente em decorrência dos avanços no tratam ento de doenças cardíacas e acidente vascular cere­ bral e no controle de doenças com o h ipertensão e hipercolesterolem ia que levam a doenças do aparelho circulatório. Em algum as partes do m undo, as taxas caíram, e esses declínios levaram a um a m enor inci­ dência de m uitos tipos de câncer, doenças cardíacas e AVE. A queda inicial da fecundidade fez com que grupos etários mais velhos se to rn assem u m a fração m aio r da população total. D eclí­ nios em adultos e m o rtalidade na velhice co n trib u íram p ara as fases p osteriores do processo. A expectativa de vida ao nascim en to - a idade m édia até a qual se espera que alguém viva, sob condições vigentes de m ortalidade - foi calculada em to rn o de 28 anos na G ré­ cia antiga, talvez 30 anos na G rã-B retanha m edieval, e m enos de 25 anos na colônia de V irginia na A m érica do N orte. N os E stados U ni­ dos, a expectativa de vida subiu lentam ente du ran te do século XIX, chegando a 49 anos para as m ulheres brancas em 1900. O s hom ens b rancos tin h a m um a expectativa de vida 2 anos m en o r do que a das m ulheres brancas, e os am ericanos negros tin h a m a expectati­ va de vida 14 anos m en o r do que os am ericanos brancos em 1900. N o início do século XXI, a expectativa de vida nos Estados U nidos havia m elhorado d ram aticam ente pa ra todos, com a diferença entre os sexos e as diferenças raciais m ais estreitas do que no início do século: 76 anos p ara os h o m en s b rancos em 2006; 81 anos para as m ulheres brancas, e de 70 e 76 anos p a ra os h o m en s e m ulheres negros, respectivam ente. Em fases posteriores da transição dem ográfica, a m ortalidade di­ m inui nas idades m ais velhas, levando a um aum ento na população de idade igual ou superior a 65 anos, e na dos idosos m ais velhos, aqueles com idades superiores a 85 anos. A m igração tam bém pode afetar o envelhecim ento da população. Um influxo de m igrantes jo ­ vens com altas taxas de natalidade pode retardar (em bora não parar) o processo, com o ocorreu nos E stados U nidos e C anadá; ou a m i­ gração para fora do jovem que deixa as pessoas m ais velhas para trás pode acelerar o envelhecim ento no nível da população, com o ocor­ reu em m uitas áreas rurais do m undo. G uerras e doenças pandêm icas com o a Aids tam bém podem alterar a com posição etária p o r dizim ar determ inados grupos etários adultos.

QUADRO 70.1 Indicadores selecionados de envelhecimento da população, estimativas para 2009 e projeções para 2050; regiões e países selecionados População com +60 anos (ou milhões)

Porcentagem de população +60

Expectativa de vida ao nascimento

Expectativa de vida aos 60

Proporção de suporte a idade avançada

2009

2009

2050

Homens

Mulheres

Homens

Mulheres

2009

2050

2050

737

2008

11

22

65,4

69,8

18,1

21,2

9

4

Regiões mais desenvolvidas

264

416

21

33

73,6

80,5

19,6

23,7

4

2

Regiões menos desenvolvidas

473

1592

8

20

63,9

67,4

17,3

19,6

11

4

Países menos desenvolvidos

43

185

2

11

54,7

57,2

15,3

16,8

17

9

África

53,8

212,8

5

11

52,9

55,3

15,2

17,1

16

9

Egito

6,0

24,8

7

19

68,3

71,8

16,2

18,3

14

5

2,1

8,4

5

8

54,6

56.2

16,1

17,6

17

13

Quênia

1,6

7,9

4

9

53,7

54,5

16

17,8

21

11

Nigéria

7,6

27,7

5

10

47,3

48,3

14,5

15,7

17

11

África do sul

3,6

8,1

7

14

49,9

53,2

13,6

17,8

14

7

Ásia

399,9

1236,1

10

24

67,1

75,7

17,6

20,3

10

4

China

160,2

440,4

12

31

71,3

74,8

18,2

20,7

9

3

Japão

37,8

44,9

30

44

79

86,2

22,1

27,8

3

1

Rep. da Coreia

7,3

18,0

15

41

75,9

82,5

19,7

24,6

7

2

índia

88,6

315,6

7

20

62,1

65

16

17,9

13

5

Paquistão

11,1

49,8

6

15

66

66,7

17,6

18,4

15

7

Indonésia

20,2

71,6

9

25

68,7

72,6

16,5

18,5

11

3

Austrália

4,1

8,5

19

30

79,1

83,8

22,3

25,8

5

3

Nova Zelândia

0,8

1,6

18

29

78,2

82,2

21,6

24,7

5

3

Europa

158,5

236,4

22

34

71,1b

79,1b

18,3

22,6

4

2

Federação Russa

25,0

36,8

18

32

60,3

73,1

14,3

19,2

6

3

Reino Unido

13,8

29

77,2

81,6

20,4

24

4

3

Tanzânia

20,9

22

Itália

15,8

22,3

26

39

78,1

84,1

21,5

25,9

3

2

Alemanha

21,1

27,9

26

40

77,1

82,4

20,4

24,6

3

2

França

14,1

22,0

23

33

77,6

84,7

21,6

26,6

4

2

Estados Unidos

56,2

110,5

18

27

76,9

81,4

21,2

24,6

5

3

Canadá

6,5

14,1

20

32

78,3

82,9

21,7

25,2

5

2

Demografia Mundial do Envelhecimento

Mundo

Américas

México

10,0

36,4

9

28

73,8

78,6

20,6

22,9

10

3

Argentina

5,9

12,7

15

25

71,6

79,1

18,1

23

6

3

Brasil

19,1

64,0

10

29

68,7

76

19,5

22,4

10

3

3 Divisão de População das Nações Unidas define Relação Suporte aos Idosos como o número de pessoas com 65 anos ou mais de idade por cem pessoas entre 15 e 64 anos. “A ONU inclui todas as regiões europeias em suas estatísticas globais; expectativa de vida ao nascer para homens varia de 63,8 anos na Europa Oriental a 77,4 anos na Europa Ocidental. Para mulheres varia de 74,8 a 83,1 anos na Europa Ocidental. Fonte: Divisão de População das Nações Unidas, Envelhecimento da População Mundial 2009.

ENVELHECIMENTO REGIONAL - NÚMEROS E PORCENTAGENS ACIMA DE 60 ANOS DE IDADE As regiões do m undo estão em estágios m uito diferentes da transição dem ográfica (Fig. 70.1). De um a população m undial de 6,8 bilhões em 2009, aproxim adam ente 11% tinham m ais de 60 anos, com o Ja­ pão (30%) e Europa (22%) sendo as regiões m ais antigas (Alem anha, Itália, e Suécia têm os m aiores percentuais, 25-26% ), e os Estados U nidos e Canadá tendo 21% e 20%, respectivam ente. A percentagem da população com idade superior a 60 anos nos Estados U nidos m an ­ teve-se m enor do que na Europa, devido tanto as taxas de fertilidade m odestam ente m aiores taxas e m aiores taxas de imigração. O Caribe e alguns países latino-am ericanos apresentem um a m édia de 10% de pessoas com m ais de 60 anos, sendo que países com o Uruguai, Cuba

e A rgentina ficam na faixa de 15-18%. A Ásia tem cerca de 10% com idade superior a 60 anos, com os gigantes populacionais próxim os da m édia - C hina (12%), Indonésia (9%), e n a índia (7%). Países do O riente M édio e A fricano têm as m enores proporções de idosos (5% ou m enos). C om base nas estim ativas da Divisão de População das Nações Unidas, 737 m ilhões de pessoas tin h am m ais de 60 anos em 2009, dos quais 264 m ilhões viviam em países m ais desenvolvidos, 473 m ilhões em países m enos desenvolvidos (43 m ilhões desses últim os vivendo nos países m enos desenvolvidos, de acordo com classificação da O r­ ganização das Nações U nidas). Os países com as m aiores populações de pessoas com 60 anos ou m ais eram a C hina (160 m ilhões), índia (89 m ilhões) e os Estados U nidos (56 m ilhões).

557 1

Envelhecimento 558

associação positiva p oderosa com esta m edida de desenvolvim ento econôm i­ co, m as então a inclinação da relação fica plana; para os países com rendas m édias acim a de cerca de 20.000 d ó ­ >35 lares p o r anos de expectativa de vida 3 0 -3 5 não está intim am ente relacionada com ■ 2 5 -3 0 | 2 0 -2 5 a renda. E m cada nível de desenvolvi­ | 1 5 -20 m e n to econôm ico, h á u m a variação □ 10-15 significativa n a expectativa de vida, □ 5 -1 0 □ < 5 in d ic a n d o que m u ito s o u tro s fatores □ N enhum influenciam a expectativa de vida. dado Japão, F rança, Itália e A ustrália atualm ente têm a expectativa de vida Figura 70.1 Porcentagens de populações nacionais com idade +60, em 2010. (De US Census Bureau, Inter­ entre as m ais altas do m undo, enquanto nationa Database. StatPlanet Mapping Software.) os E stados U nidos têm ficado atrás de outros países de alta renda desde cerca de 1980, especialm ente no caso de m u­ NÚMEROS - PROJEÇÕES DO TAMANHO POPULACIONAL lheres brancas. As causas deste atraso estão sendo exploradas, m as o núm ero cum ulativo de anos que as pessoas fum aram tabaco quando As projeções populacionais fazem uso de taxas esperadas de fertilida­ atingem idades m ais avançadas parece desem penhar um papel im ­ de, m ortalidade e m igração e devem ser consideradas com o incertas, portante. quando aplicadas 40 ou m ais anos no futuro. No entanto, a p opula­ ção que terá idade igual ou superior a 60 anos em 2050 nasceu toda CRESCIMENTO DA POPULAÇÃO MAIS VELHA - AQUELES ACIMA e sobreviveu à infância em 2010, portan to a incerteza sobre os seus núm eros (com o distinto de sua proporção na população total) não DE 85 ANOS é grande. C om parando os m apas do m u n d o em 2010 (Fig. 70.1) e U m a característica m o d ern a do envelhecim ento da população tem 2050 (Fig. 70.2), é evidente que os países de m édia e baixa renda na sido o crescim en to quase explosivo do g ru p o e tá rio con h ecid o A m érica Latina, Ásia e grande parte da África irão juntar-se à catego­ com o os idosos m ais velhos, variavelm ente definidos com o aqueles ria “mais antiga”. Nas quatro décadas entre 2010 e 2050, a Divisão da acim a de 80 ou 85 anos. Este é o g ru p o etário com a m aior carga de População das Nações Unidas projeta que a população m undial com doenças degenerativas não transm issíveis e deficiência relacionada. idade igual ou superior a 60 anos vai quase triplicar para 2,01 bilhões, T rinta anos atrás, esse g ru p o a tra iu p o u c a atenção p o rq u e estava com as regiões m enos desenvolvidas m ais que quadruplicando. A p o ­ oculto na população idosa em geral n a m aio ria dos relatórios es­ pulação com +60 da C hina está projetada para atingir 440 m ilhões, tatísticos; p o r exem plo, os U.S. C ensus B ureau m istu ra ram -n o s na a índia 316 m ilhões e os Estados U nidos 111 m ilhões. Ao longo dos categoria de 65+. A redução da m o rtalid ad e em idades m ais avan­ próxim os 40 anos, espera-se que a idade m édia da população m u n ­ çadas, ju n tam en te com coortes de n ascim en to m aiores que so b re­ dial aum ente em 10 anos. vivem até a idade avançada levou ao rápido crescim ento dos idosos A expectativa de vida global atual ao nascim ento é estim ada em m ais velhos. H á u m a previsão de esse g ru p o etário crescer a um a 65,4 para os hom ens e 69,8 para as m ulheres, sendo que os valores taxa significativam ente m aio r do que a p opulação +60 e u m a esti­ com paráveis para a região desenvolvida são de 73,6 e 80,5 anos. A m ativa apresenta os atuais 102 m ilhões com +80 a u m e n tan d o para expectativa de vida nos países m enos desenvolvidos atinge a m édia quase 400 m ilhões em 2050 (Q u a d ro 70.2). O s aum entos previstos de apenas 57,2 para as m ulheres e 54,7 para os hom ens. A expectati­ são surpreendentes: a população d a C h in a com +80 po d e au m entar va de vida ao nascim ento é fortem ente influenciada pela m o rtalid a­ de 18 para 101 m ilhões, a ín d ia de 8 m ilhões p ara 43 m ilhões, os Es­ de de lactentes e crianças, que é consideravelm ente m aior nos países tados U nidos de 12 para 32 m ilhões e o Japão de 8 para 16 m ilhões. pobres. Em idades m ais avançadas, a diferença entre nações ricas e O s núm eros de c entenários estão a u m e n ta n d o a u m ritm o ainda pobres é mais estreita; assim, enquanto as m ulheres que atingiram 60 mais rápido. anos de idade nos países ricos podem esperar 23,7 m ais anos de vida, em m édia, as m ulheres aos 60 anos em países pobres vivem 16,8 0 FUTURO DA EXPECTATIVA DE VIDA anos em m édia - um a diferença significativa, m as não tão gritante Os m em bros da população que p oderiam se to rn ar envelhecidos com com o a diferença da expectativa de vida ao nascim ento. N os níveis 80 anos ou m ais em 2050 são aqueles com +40 anos de idade que com PIB per capita m ais baixo, a expectativa de vida apresenta um a estão vivos hoje. O s nú m ero s reais que terão 80 ou m ais anos de idade em 2050 irão p o rta n to d e p e n d e r quase exclusivam ente das taxas de m o rtalid ad e de adultos e idosos ao longo dos próxim os 40 anos. A his­ tó ria do declínio da m o rtalid ad e e aum ento da expectativa de vida suge­ re que m elhorias no pad rão de vida que incluem o aum ento e m elhoria da educação e m elhoria da nutrição acoplada a m elhorias na saúde públi­ ca decorrentes de um a com preensão da teo ria m icrobiana da doença in i­ cialm ente levou a m elhorias, sendo que realizações m édicas, tais com o a n tib ió tic o s e u m a m elh o r c o m ­ Figura 70.2 Porcentagens de populações nacionais com idade +60, em 2050 (projeções). (De US Census preen são dos fatores de risco para Bureau, Internationa Database. StatPlanet Mapping Software.)

QUADRO 70.2 Estimativas (2009) e projeções (2050) para a população com idade de 80 anos e mais velhas: regiões e países selecionados População com 80 anos e mais (em milhares) 2050

Mundo

101.873

394.663

Regiões mais desenvolvidas

51.827

120.982

Regiões menos desenvolvidas

50.046

273.771

Países menos desenvolvidos

3.282

18.221

África

4.136

21.042

Quênia

151

686

Congo

20

65

Tanzânia

16.4

810

África do sul

277

1226

Ásia

45.235

277.916

China

18.463

101.354

Japão

7.693

15.864

República da Coreia

895

5618

índia

7754

42583

Paquistão

1041

6156

Indonésia

1670

11515

Austrália

814

2587

Nova Zelândia

147

472

Europa

29994

66147

Federação russa

3986

6984

Reino Unido

2869

6235

Itália

3486

7670

Alemanha

4096

9926

França

3324

7634

Demografia Mundial do Envelhecimento

2009

bates sobre a expectativa de vida futura giram em torno do equilíbrio e da influência de fatores de risco, tais com o obesidade, possibilidade de reduzir as m ortes decorrentes de m atadores atuais, com o câncer, doenças cardíacas e diabetes, se há algum lim ite natural à expectativa de vida, e a possibilidade distante em bora não im possível de que a ciência encontrará um a m aneira de retardar os processos básicos do envelhecimento. E m bora alguns tenham proposto lim ites naturais à expectativa de vida hum ana, os lim ites foram ultrapassados com algum a regu­ laridade e, nas idades m ais avançadas nos principais países com a m aior expectativa de vida, parece haver pouca evidência de qualquer assíntota im inente. N a verdade, um a descoberta surpreendente foi que a expectativa de vida no país principal durante o últim o século e m eio, com diferentes países assum indo a liderança em diferentes épocas, poderia ser representada quase perfeitam ente por um a linha reta, com o aum ento p ara as m ulheres m ostrando um aum ento cons­ tante e surpreendente de 3 m eses p o r ano ou 2,5 anos p o r década (Fig. 70.3). N enhum país m anteve esse ritm o de m elhora o tem po todo, m as esta tendência põe em dúvida a noção de que a m elhoria deve abrandar, pelo m enos no futuro próxim o. A inda existe grande diversidade nas condições de saúde tanto entre com o dentro das populações nacionais. N ão há nada de inevi­ tável sobre a transição na m o rtalidade - em vários países africanos, a prevalência de Aids tem sido alta o suficiente para fazer a expec­ tativa de vida cair abaixo dos níveis de 1980. E m bora n en h u m até agora tenha alcançado u m a escala para rivalizar a epidem ia de Aids, os surtos periódicos dos novos vírus da gripe ou agentes infecciosos “em ergentes” lem bram que doenças infecciosas podem novam ente vir à tona. O progresso contra a doença crônica tam bém é reversí­ vel: Na Rússia e em alguns outros países que faziam parte da União Soviética antes de 1992, a expectativa de vida para os hom ens tem dim inuído, agora atingindo níveis inferiores aos dos hom ens no Sul da Ásia. G rande parte da diferença entre hom ens russos e europeus ocidentais é explicável p or um a doença cardíaca m uito m aior e lesões entre os prim eiros.

Américas Estados Unidos

11894

31501

Canadá

1282

4302

México

1477

7944

Argentina

1030

2692

Brasil

2754

14133

Fonte: Divisão da População das Nações Unidas, Envelhecimento da População Mundial 2009.

doenças cardiovasculares e circulatórias, tornaram -se fatores apenas no período pós Segunda G uerra, sendo que os m aiores avanços para doenças cardiovasculares vieram som ente nas décadas m ais recentes. As m elhorias no nível educacional de sucessivas gerações têm sido creditadas, em grande parte, às m elhorias na m o rtalidade infantil durante o século passado, um a vez que m ães educadas são p a rticu ­ larm ente suscetíveis a com preender e tirar proveito de m edidas para reduzir a infecção. Os efeitos do progresso contínuo provavelm ente serão observados nas próxim as décadas tam bém , já que níveis de es­ colaridade estão associados a m elhora da saúde e sobrevivência em idades m ais avançadas. Os países apresentam variação na extensão até onde as coortes de “futuros idosos” serão m ais educadas. A C hi­ na em particular terá um a população idosa m uito m ais educada em 2050 (com m ais de dois terços da população com +65 tendo com ­ pletado o ensino secundário) do que em 2000 (quando apenas 10% de pessoas idosas têm ensino secundário). Nos Estados U nidos e em outras nações ricas, essa m udança já ocorreu; m udanças futuras no nível educacional da população idosa serão m enos dram áticas. D escartando a possibilidade de novas doenças infecciosas que devastam populações com o fez a Aids em alguns países africanos, d e ­

(D to

Ano Figura 70.3 Expectativa de vida nas nações mais avançadas, 1800-2000, mulheres. [De J Oeppen, JW Vaupel: Science 296:1029,2002.)

559

RAZÕES E RAZÕES NA PRESTAÇÃO DE CUIDADOS

Envelhecimento 560

As proporções de diferentes faixas etárias fornecem indicadores úteis em bora indicadores brutos de potenciais exijam recursos e d isponi­ bilidade de recursos. U m conjunto de relações, conhecida tam bém com o razões de dependência ou suporte, com param os grupos etá­ rios, que são mais propensos a estar na força de trabalho, com os g ru ­ pos etários dependentes da capacidade produtiva daqueles que estão trabalhando - os jovens e os idosos, ou apenas os idosos. U m a razão com um ente usada é o núm ero de pessoas com idades com preendidas entre 15-64 po r pessoas com 65 anos e m ais velhas. E m bora m uitos em alguns países não entrem na força de trabalho até que significa­ tivam ente m ais velhos que 15 anos, aposentem -se antes dos 65 anos de idade ou trabalhem depois dos 65 anos, as razões realm ente re ­ sum em fatos im portantes, especialm ente em países onde o suporte financeiro para os aposentados vem parcialm ente ou principalm ente daqueles atualm ente na força de trabalho, quer p or m eio de sistem a de pensões form al ou da família. E m bora m uitos países, incluindo C hina e a m aioria dos países africanos, não possuam sistem as de pensão form ais, exceto em setores especializados, com o o setor de governo, na Europa as pensões públicas são bastante generosas, e e n ­ frentam m udanças dram áticas em suas relações de dependência. Ao longo dos próxim os 40 anos, a Europa O cidental enfrenta um a queda na proporção de 4 para 2. Em outras palavras, enquanto em term os brutos, existem hoje 4 trabalhadores dando suporte às pensões e o u ­ tros custos de cada pessoa idosa, em 2050 haverá apenas 2. A C hina enfrenta um a queda ainda mais acentuada a p a rtir de 9 em idade de trabalhar para apenas 3, enquanto o Japão cai de 3 para apenas 1. M esm o na Índia, com projeção de se to rn ar o país m ais populoso, o declínio é bastante íngrem e, de 13 para 5. O núm ero de trabalhadores drasticam ente decrescente po r pes­ soa m ais velha (em bora determ inado) está n o cerne do desafio eco­ nôm ico da população em envelhecim ento. O s anos extras de vida que podem ser considerados um a realização m uito im portante em m edicina e saúde pública dos últim os 150 anos tem de ser financia­ dos. O m odelo econôm ico do ciclo de vida supõe que as pessoas são econom icam ente produtivas p or um núm ero lim itado de anos e que a renda de seu trabalho durante esses anos tem que ser atenuada para financiar o consum o durante as idades m enos econom icam ente p ro ­ dutivas, tanto no seio das famílias ou pelas instituições tais com o o estado a fim sustentar o jovem , o idoso e os doentes. H á tantas m a­ neiras de enfrentar o desafio de um período prolongado de d e p en ­ dência, com o p aum ento da produtividade das pessoas na força de trabalho, mais econom ia, redução do consum o, aum ento do n úm e­ ro de anos de trabalho m ais especialm ente p or m eio do aum ento da idade da aposentadoria, aum ento das contribuições produtivas não m onetárias voluntárias do aposentado e im igração de um grande n ú ­ m ero de jovens trabalhadores para os países “antigos”. Pressões para aum entar as idades de aposentadoria nos países industrializados e de reduzir os benefícios estão aum entando. Mas nenhum a dessas m ed i­ das pode suportar a carga total de adaptação ao envelhecim ento da população, um a vez que as alterações teriam de ser tão graves e per­ turbadoras que seriam politicam ente impossíveis. O m ais provável será um a com binação dessas m edidas. A saúde da população e a capacidade de funcionar no trabalho e n a vida cotidiana interagem com essas proporções de população de m aneiras significativas. A capacidade física e cognitiva para co n ti­ n uar a trabalhar em idades m ais avançadas é fundam ental se a idade de aposentadoria for elevada. Do m esm o m odo, a prestação de cu i­ dados frequentem ente exige energia física e em ocional significati­ vas. Além disso, populações m ais velhas m ais saudáveis requerem m enos cuidado e serviços m édicos. H á apenas duas décadas, a visão prevalente de envelhecim ento era altam ente pessim ista. Epidem iologistas declararam que em bora a m edicina m o d ern a possa m anter as pessoas m ais velhas vivas, quase nada p o d e ria ser feito para evi­ tar, retardar ou tratar significativam ente as doenças crônicas dege­ nerativas do envelhecim ento. O resultado seria que se evitaria que m ais e m ais pessoas idosas com doenças crônicas m orressem , com o conseqüente acúm ulo dos idosos incapacitados p o r doença crônica.

—

6 5 -7 4

—

7 5 -8 4

— — +85

—

+65

Figura 70.4 Prevalência de incapacidade, vários anos 1982-2005, por fai­ xa etária acima de 65, Estados Unidos. (Adaptada de KG Manton etal: Proc Natl

Acad Sei USA 103:18374,2006.)

S urpreendentem ente, en tre 1984 e cerca de 2000, a prevalência de incapacidade na população de +65 nos E stados U nidos d im in u iu em cerca de 25%, sugerindo que, a esse respeito, o envelhecim ento foi m ais plástico do que previam ente se pensava (Fig. 70.4). Todas as causas desta m udança significativa na incapacidade ainda não são com preendidos, m as verificou-se que níveis crescentes de educação, a m elhoria do tratam ento de doenças cardiovasculares e catarata, a m aior disponibilidade de dispositivos de assistência e profissões que exigem m enos esforço físico contribuem . U m cálculo m o stro u que se a taxa de m elhoria pudesse ser m an tid a até 2050, o n ú m ero de incapazes na população idosa p o d eria ser m an tid o constante apesar do envelhecim ento da geração nascida entre 1945 e 1960 e da p o ­ pulação idosa em si que está ficando m ais velha. Infelizm ente, está aum en tan d o a preocupação de que o rápido aum ento nas taxas de obesidade irá negar, e talvez até m esm o inverter, esta tendência mais positiva. D evido à ausência de dados com paráveis em outros países, não se sabe se a m esm a m elhora nas taxas de incapacidade (ou d e ­ saceleração recente) está o c o rre n d o fora dos E stados U nidos, m as um a rede global de estudos lo ngitudinais sobre o envelhecim ento, saúde e aposentadoria está atualm ente fornecendo dados para res­ po n d er à pergunta. O en v elhecim ento p o p u lac io n al, e m u d an ç as d em ográficas relacionadas que incluem m u d an ç as na e stru tu ra fam iliar, ta m ­ bém p odem ter efeitos p oderosos, em bora indiretos, p o r m eio da “econom ia de oferta” e fin an ciam en to dos cuidados de saúde. Em todo país, os cuidados de longo p razo das pessoas incapacitadas e as cronicam ente doentes d ep en d em m uito dos cuidadores inform ais, n o rm alm en te não re m u n e ra d o s - geralm ente cônjuges, filhos e, cada vez m ais nos países m ais desenvolvidos, cuidadores de idosos m ais velhos estão na faixa dos 60 e início dos 70. E m bora haja m u i­ tos hom ens que prestam cuidados de saúde, no nível da população, a prestação dos cuidados inform ais ainda é feita principalm ente p o r m ulheres. Pelo fato de tan to h om ens com o m ulheres estarem viven­ do m ais do que no passado, os “idosos jovens” na m aioria dos p a í­ ses são m enos suscetíveis de ficarem viúvos, em com paração com o passado. M as pelo fato de as m ulheres viverem m ais que os hom ens, a falta de u m cu id ad o r cônjuge provavelm ente será especialm ente um problem a para as m ulheres m ais velhas. Tanto os hom ens com o as m ulheres têm m enos filhos p ara serem cuidadores inform ais, d e ­ vido ao declínio m undial das taxas de fecundidade. U m a proporção crescente de hom ens m ais velhos n a E uropa e A m érica do N orte passaram boa parte ou to d a a sua vida ad u lta longe de seus filhos biológicos. M enores taxas de fertilidade, casam ento tardio, além do aum ento das taxas de divórcio entre os seus filhos significa que as pessoas se aproxim ando da velhice p o d e m ser m enos propensas a

que im porta; a m aioria das doenças ou condições causa u m a in ca­ pacidade significativa e sofrim ento, m esm o q u an d o não fatal, po r isso esta m edida de carga captura desfechos não fatais usando p o n ­ deração estatística. C om o m o stra a Q u a d ro 70.3, as “pragas m o d er­ nas” de doenças crônicas não transm issíveis já estão entre as p rin ­ cipais causas de m o rte p rem atu ra e incapacidade m esm o em países de baixa renda. Isto se deve a um a com binação de fatores - m enores taxas de fertilidade significam m enos bebês e crianças em idades im portantes de suscetibilidade a infecções; m ais pessoas atingindo idades m ais avançadas q uando a incidência da doença crônica é alta e frequentem ente taxas m utantes de incidência devidas ao aum ento da exposição ao tabaco, dietas ocidentais inatividade. Estim a-se que as doenças não transm issíveis, u m a vez consideradas com o “ d o e n ­ ças de riqueza” - sejam responsáveis p o r m ais da m etade da carga de doença, m esm o em países de baixa e m éd ia re n d a p o r volta do ano 2030 (Fig. 70.5).

RESUMO O envelhecim ento populacional é um fenôm eno global, com im pli­ cações profundas de curto e longo prazo para a saúde e necessidades

TRANSIÇÃO EPIDEMIOLÓGICA - MUDANÇAS NA CARGA DE DOENÇA E FATORES DE RISCO As m elhorias seculares das idades de m o rte têm sido a co m p an h a ­ das p o r alterações nas causas de m orte. Em term o s m ais am plos, a proporção de óbitos p o r doenças infecciosas e condições associadas a gravidez e p arto caíram e a p roporção devido a doenças crônicas n ão transm issíveis, tais com o doenças cardíacas e cerebrovascula­ res, diabetes, cânceres e doenças neurodegenerativas relacionadas com a idade tais com o doença de A lzheim er e de P arkinson, a u ­ m en to u de form a constante e espera-se que co n tin u e a aum entar. A F ig u ra 70.5 m o stra resultados de u m projeto com parativo in te r­ nacional que atraiu u m a grande variedade de fontes de dados para fornecer estim ativas da carga global de doença n o início deste sé­ culo, com projeções para os anos futuros com base nas tendências recentes na prevalência da doença e taxas dem ográficas. A carga de doença nestes gráficos em pizza é u m a m edida com posta, que leva em conta tanto o nú m ero de m ortes devido a um a d oença ou c o n d i­ ção em p articular com o o m om ento dessas m ortes - a m o rte de um lactente representa um a perda de m ais vida-anos potencial do que a m orte de um a pessoa m uito velha. N em é a m o rte o único desfecho

QUADRO 70.3 Doenças e condições que causam a maior carga de doença para países de rendas baixa, média e alta

P aíses com rendas baixas e m édias

Países de renda baixa

Países de renda média

Países de alta renda

Infecções do trato respiratório inferior

Distúrbios depressivos bipolares

Distúrbios depressivos unipolares

Doenças diarreicas

Cardiopatia isquêmica

Cardiopatia isquêmica

HIV/Aids

Doença cerebrovascular

Doença cerebrovascular

Malária

Acidentes rodoviários

Alzheimer e outras demências

Prematuridade e baixo peso ao nascimento

Infecções do trato respiratório inferior

Distúrbios de uso de álcool

Infecções neonatais e outras

DPOC

Perda auditiva, início no adulto

Asfixia ao nascimento e traumatismo ao nascimento

HIV/Aids

DPOC

Distúrbios depressivos unipolares

Distúrbios por uso de álcool

Diabetes melito

Cardiopatia isquêmica

Erros de refração

Traqueia, brônquios, cânceres de pulmão

Tuberculose

Doença diarreica

Acidentes rodoviários

2030

P aíses com alta renda

□ C ondições transm issíveis, m aternas, p e rin a ta is e n u tricionais |

D oenças não transm issíveis

H

Lesões

Figura 70.5 Principais causas de carga de doença nas regiões do mundo 2002 e projetado para 2030. (Adaptada de Mathers e Loncar.)

10

Demografia Mundial do Envelhecimento

ter laços estreitos com as filhas e noras - os adultos que no passado eram os cuidadores m ais com uns além de cônjuges. As m ulheres adultas que n o passado p restaram cuid ad o s n ão rem u n e rad o s (e m uitos outros trabalhos voluntários essenciais) apresentam a tu a l­ m ente m aio r probabilidade do que no passado de trab a lh a r rem uneradam ente e, p ortanto, têm m enos horas para se dedicar aos p a ­ péis não rem unerados. Estas tendências dem ográficas e econôm icas am plas não d eter­ m inam adaptações sociais ou respostas políticas particulares, obvia­ m ente. Podem -se im aginar m uitas respostas diferentes para os d e ­ safios de cuidar do incapacitado - m aior dependência de agências de saúde dom iciliares e com unidades que recebem assistência para a vida, “com unidades de aposentados de ocorrência natural” nas quais os vizinhos cum prem m uitas das funções antes reservadas aos p a ­ rentes próxim os; pagam entos diretos privados ou até m esm o com financiam ento público para com pensar os cuidadores fam iliares a n ­ teriorm ente não pagos (um a reform a que se revelou m uito respostas populares na Alem anha) - essas e outras respostas ao desafio de cui­ dados de longo prazo estão sendo testados em países em envelheci­ m ento, e outros sem dúvida serão necessários.

Nota: A “carga de Doença" leva em conta anos de vida perdidos devido a morte prematura e também uma estimativa ponderada para anos passados com incapacidade, dor ou prejuízos devido às condições. Estas estimativas são agregadas a partir de muitos sistemas nacionais diferentes de informação e pesquisas especiais ou sistemas de vigilância, com os ajustes para a cobertura incompleta e diferentes sistemas de comunicação. Especialmente para os idosos com múltiplas condições crônicas, é difícil até mesmo para médicos familiarizados com o seu caso para designar causas subjacentes e precipitantes. Por exemplo, a doença de Alzheimer e outras demências são tratadas de maneira muito diferente e dados sobre a causa da morte são de pouca utilidade ao se estudar tendências e diferenças na prevalência de demência. DPOC, doença pulmonar obstrutiva crônica. Fonte: Organização Mundial de Saúde: The Global Burden of Disease: 2004 Atualização. © Organização Mundial da Saúde 2008. Acessado em 28 de fevereiro de 2011 em http://www. who.int/healthinfo/global_burden_disease/2004_report_update/en/index.htm

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Envelhecimento

de cuidados de longa duração, e de fato para o bem -estar econôm i­ co e social das nações. A tem porização e o contexto do envelheci­ m ento variam entre e dentro das regiões e países m undiais; os países industrializados tornaram -se ricos antes de envelheceram significa­ tivam ente, enquanto m uitas das regiões de baixos recursos irão enve­ lhecer antes de se tornarem significativam ente industrializadas. A va­ riação, tanto no nível populacional com o no individual indica que há um grau significativo de flexibilidade no envelhecim ento bem -sucedido, m as enfrentar os desafios irá exigir planejam ento e preparação antecipada. A extensão até a qual a pesquisa pode encontrar soluções que reduzam a incapacidade física e cognitiva em idades mais avan­ çadas vai ser um fator significativo em com o os países lidam com essa transform ação fundam ental das populações e das sociedades.

ase from 2002 to 2030. PLoS Med 3:e442,2006 Sam ir KC et al: Projection of populations by levei of educational attainment, age and sex for 120 countries for 2005-2050. D em ographic Research 22:Article 15,2010 (online at www.demographic-research.org) S c h o e n i RF et al: Why is late-life disability declining? Milbank Q 86:47,2008 United Nations Dept of International Economic and Social Affairs, Population Division (2010). World Population Ageing 2009. United Nations, NY, 2010 V a u p e l JW: Biodemography of human ageing. Nature 464:536,2010

BIBLIOGRAFIA C u tler

D et al: The determinants of mortality. J Econ Perspectives 20:97,

2006

CAPÍTULO

71 ^

Biologia do Envelhecimento George M. Martin Graças em grande parte ao poder da análise genética em organism os-m odelo tais com o Caenorhabditis elegans (um nem atódeo), Drosophila melanogaster (a m osca da fruta) e o cam undongo de lab o ra­ tório, grandes avanços foram feitos na elucidação do que pode ser cham ado de m odulações “públicas” de envelhecim ento biológico in ­ trínseco - ou seja, associações das ações gênicas através de filos am ­ plam ente diversificados que explicam , em parte, a plasticidade dos processos de envelhecim ento. H á indícios de que pelo m enos um a dessas vias conservadas possa estar ativa em nossa própria espécie. Estas observações, juntam ente com pesquisas relacionadas em outras vias bioquím icas, um a longa história de pesquisas sobre os efeitos benéficos da restrição alim entar (m ais recentem ente, incluindo um relatório inicial de seus efeitos benéficos sobre o período de saúde e de vida em um prim ata) (Fig. 71.1) e avanços espetaculares em genô­ m ica levantam a possibilidade de que possam os um dia ser capazes de atrasar os m om entos de início e dim in u ir as taxas de progressão dos processos de envelhecimento. Essas intervenções têm o potencial de estender os períodos de saúde e, p o rtan to , os períodos de vida funcionais de um a grande proporção da nossa população. Esse novo conhecim ento, no entanto, ainda é m uito distante da tradução clíni­ ca. M uitos continuam céticos em relação à relevância destes achados experim entais. Além disso, precisam os de m uito m ais inform ações sobre a fisiopatologia do envelhecimento, especialm ente nos m odelos de invertebrados que proporcionaram a m aior parte de nossos novos conhecim entos sobre m odulações genéticas da vida. Irem os tam bém exigir inform ações mais detalhadas sobre o im pacto do aum ento da longevidade no que pode ser descrito com o o “declínio term inal” do curso de vida, a fase da vida em seres hum anos responsáveis pela p ro­ longada m orbidade, fragilidade e conseqüente perda da capacidade de viver independentem ente. Estes declínios term inais são responsá­ veis p or um a proporção m uito substancial de todos os custos de saú­ de. Finalm ente, o conhecim ento novo e prom issor precisa de discus­ sões m ais am plas p or eticistas, econom istas, sociólogos e cientistas políticos, dentre outros, sobre os im pactos na sociedade de quaisquer traduções clínicas de larga escala.

562

K, H e W: US Census Bureau, International Population reports, P95/09-1, in A n Aging World: 2008. Washington DC, Govt Printing Office 2009 L o p e z AD et al: The global and regional burden of disease and risk factors in 2001: Health priorities at the beginning of the millennium. Lancet 367:1747, 2006 M a t h e r s CD, L o n c a r D: Projections of global mortality and burden of dise­ K in s e l l a

■ DEFINIÇÕES DE ENVELHECIMENTO: FENÓTIPOS SENESCENTES G erontologistas de m am íferos n o rm alm en te definem o envelhe­ cim ento em term os do declínio gradual, insidioso e progressivo da estrutura e função (envolvendo m oléculas, células, tecidos, órgãos e organism os) que com eçam a acontecer após a conquista da m atu ri­ dade sexual. Estes declínios afetam a linha germ inativa, bem com o o soma. Para grandes populações de indivíduos, observam -se quedas exponenciais na probabilidade de sobrevivência. O organism o em envelhecim ento é m enos bem sucedido na sua reação a lesões e tem cada vez m ais dificuldades em m an ter a hom eostase fisiológica. O organism o, portanto, torna-se cada vez m ais vulnerável a um a ampla gama de perturbações am bientais. O envelhecim ento biológico é o principal fator de risco para a quase totalidade dos principais distúrbios geriátricos, incluindo de­ m ências do tipo A lzheim er (DTA), doença de Parkinson, degenera­ ção m acular relacionada com a idade, catarata ocular, presbiacusia, todas as form as de arteriosclerose, diabetes m elito tipo 2, insuficiên­ cia cardíaca congestiva, sarcopenia, osteoporose, osteoartrite, doença degenerativa do disco intervertebral, im unossenescência, hiperplasia prostática benigna e a m aioria das form as de câncer. Estas e m uitas outras doenças (Q u ad ro 71.1) p odem ser cham adas de “fenótipos senescentes.”

■ TEORIA BIOLÓGICA EVOLUTIVA CLÁSSICA D0 PORQUE ENVELHECEMOS Uma teoria convincente sobre porque o envelhecim ento ocorre tem sido desenvolvido por um a série de contribuições de biólogos evolucionistas, com eçando com JBS Haldane. H aldane queria saber por que determ inadas doenças de início tardio, com o a D oença de H u n ­ tington, parecia ser tão prevalente na Inglaterra - talvez da ordem de um p or mil, em vez do que poderia ter sido esperado a p artir de taxas de m utação da linha germ inativa - talvez um por m ilhão. Ele concluiu que isso ocorria porque a doença havia escapado da força de seleção natural, porque as form as m ais com uns da doença não se m anifestavam até depois da reprodução ter cessado. Em populações estruturadas p or idade (isto é, as populações que consistem em indi­ víduos com um a vasta gam a de idades), a m aior parte da reprodução é realizada pelas coortes m ais jovens. Isso ocorre porque, historica­ mente, poucos indivíduos que vivem em estado selvagem escaparam dos efeitos de infecções, predação, privações nutricionais e acidentes para atingir a velhice. Assim, m esm o alelos bons de ação tardia terão apenas contribuições m enores para os pools genéticos das gerações subsequentes. Peter M edawar am pliou essa ideia, argum entando que

Figura 71.1 Fotografias de um macaco Rhesus (A,B) idoso (idade de 27,6 anos) com restrição calórica (RC) comparado com um controle da mesma idade (C, D). Os tempos de vida médios dos animais controles em cativeiro são de 27 anos e o período máximo de vida é de cerca de 40 anos. RC (30% de controles alimentados adlibitum) foi iniciada quando adultos (idades 7-14 anos). Animais restritos apresentaram sensibilidade superior à insulina, menos gordura, mais massa muscular, e menos doenças (diabetes, neoplasia, atrofia cardiovascular, cerebral). Análises preliminares de curvas de sobrevida foram compatíveis com aumento da longevidade da coorte CR. (Reproduzida de RJ Colman et al: Science 235:201,2009; com autorização.)

existem inúm eras m utações constitucionais com o essa, um a ideia que veio a ser conhecida com o a teoria do envelhecim ento do “acú ­ m ulo de m utações”. (Estas são as m utações com as quais se nasce, e não m utações som áticas.) Por este argum ento, a m aioria de nós é suscetível a ter nascido com algum a vulnerabilidade especial a um distúrbio ou distúrbios de fim de vida. U m a segunda teoria principal, conhecida com o “pleiotropia antagônica”, foi desenvolvida p or George C. W illiams. Ele argum entou que é provável que existam m uitos alelos genéticos que foram selecionados p o r causa da m elhoria de sua aptidão reprodutiva no início do curso da vida, m as que tiveram efeitos negativos no fin a l da vida, quando a força da seleção natural terá dim inuído grandem ente. U m a conceituação m ais geral de com ­ pensações entre a reprodução e o período de vida (a teoria do “som a descartável”) foi desenvolvida p or TBL Kirkwood. A teoria da evolu­ ção foi quantificada p or W illiam D. H am ilton e elaborada por Brian C harlesw orth e M ichael Rose. Talvez a m elhor indicação de que o cam po de biogerontologia finalm ente am adureceu com o ciência é o fato de que sua teoria mais querida, que agora pode ser denom inada teoria evolutiva “clássica”, passou por vários desafios. Em prim eiro lugar, dem ógrafos percebe­ ram que nos extrem os da idade avançada para organism os tão d i­ versos com o lombrigas, m oscas das frutas, m oscas-do-m editerrâneo e seres hum anos, as taxas de declínio da força da seleção natural dim inuem . Um a resposta a este desafio im portante (a hipótese do “casulo”) é que essas quedas podem sim plesm ente estar relacionadas com a cessação virtual de atividades do aparelho locom otor em ida­ des extremas. Q uando as m oscas deixam de voar e os verm es deixam

de se mover, podem ocorrer m enos oportunidades de lesões graves. Estes “platôs” nas taxas de m ortalidade em idades m uito avançadas são m uito m enos contundentes para pessoas; eles podem tam bém estar relacionados, em parte, com a redução da m otilidade, bem com o com tendências seculares no desenvolvim ento dos sistemas de aquecim ento central, ar condicionado e im unizações. Um segundo desafio vem de geneticistas que descobriram que, para nossa g ra n ­ de surpresa, m uitas m utações de um único gene podem aum entar substancialm ente a expectativa de vida da levedura, de nem atódeos e das m oscas de fruta Essa questão tem sido m ais sistem aticam ente explorada em C. elegans; um a m etanálise de um conjunto inicial de exames im parciais de RNAi em todo o genom a (“knockdow ns”, mas não “knockouts” da expressão gênica) tabularam centenas de loci de um único gene capazes de au m entar a vida útil quando eles são redu­ zidos. Estes genes caem em um n úm ero finito de vias e, além disso, m uitos deles se encaixam no contexto de m ecanism os do envelheci­ m ento pleiotrópicos antagonistas. Por exemplo, m utações hipom órficas nos genes dentro das m ais fam osas dessas vias, a via de sinali­ zação do fator de crescim ento sem elhante à insulina(IG F)/insulina, podem ser relatados em um a diapausa evolutivam ente conservada - a m aneira de a natureza dar u m a pausa na atividade do desenvolvi­ m ento e reprodução d urante tem pos difíceis, com o a escassez grave de alim entos. As ações de genes associados a essas diapausas (m uitas das quais ainda não foram exploradas no nível genético bioquím i­ co) com preensivelm ente resultam em m aio r resistência a tensões diferentes. Um grande n úm ero destes “genes da longevidade” do C. elegans converge em um único fator de transcrição, daf2, ou influen-

QUADRO 71.1 Alterações na homeostase proliferativa nos tecidos de humanos em envelhecimento

Envelhecimento

Integumento

Atrofia epidérmica, “ manchas hepáticas” , ceratoses seborreicas, CA basocelular, carcinoma espinocelular, cabelos grisalhos e perda de cabelos, atrofia da glândula sudorípara écrina, hiperplasia das glândulas sudoríparas apócrinas, dermatite de estase, atrofia subcutânea regional, hiperplasia

Sensorial

Atrofia da glândula lacrimal, degenerações da córnea, cataratas oculares, degeneração macular associada à idade, presbiacusia, perda olfatória

Musculoesquelética

Sarcopenia, “ infiltração gordurosa” de músculo, osteoartrite, osteoporose

Hematopoiética/ imune

anemias, síndromes mielodisplásicas, leucemia, linfoma, gamopatia monoclonal e mieloma múltiplo, doenças autoimunes (p.ex., gastrite atrófica e policitemia vera), imunossenescência (acelerada na Aids)

SNC

gliose reativa, fibrose durai e meníngea

Cardiovascular

Aterosclerose, arterioloesclerose, fibrose intersticial miocárdica

Pulmonar

Fibrose intersticial, enfisema

Renal

glomeruloesclerose, fibrose intersticial

Reprodutivo masculino

hiperplasia prostática benigna (músculo liso e glândulas), adenocarcinoma da próstata, atrofia testicular

Reprodutivo feminino

Atrofia ovariana e hiperplasia das células da teca, atrofia e hiperplasia endometrial, carcinoma endometrial, atrofia de músculo liso, leiomiomas de útero

Endócrino

Atrofia do parênquima endócrino com fibrose intersticial, hiperplasias específicas do tipo de células, adenomas

GI

atrofia de mucosa e músculo liso, pólipos hiperplásicos, adenomas, adenocarcinomas de colo e reto

Fonte: De GM Martin et al: PLoS Genet 3:e125,2007.

ciam a função m itocondrial. Além disso, é possível que m uitos desses genes possam ser específicos para este m odelo laboratorial altam ente inato. Em geral, estas investigações apoiam , em vez de refutar, a teo ­ ria da evolução do envelhecimento. Um terceiro desafio para a teo ria vem prin cip alm en te de a n ­ tropólogos e econom istas e enfatiza transferências intergeracionais de recursos. C om o um a sim plificação exagerada, essa ideia é m u i­ tas vezes cham ada de “hipótese da avó.” Os m em bros m ais velhos dos grupos populacionais sobreviveram a inúm eras am eaças à sua existência e podem passar adiante para seus fam iliares m ais jovens inform ações sobre prevenção bem sucedida ou adaptação. E xperi­ m entos de cam po com grupos de leões e babuínos verde-oliva não conseguiram dar suporte a essa hipótese. Além disso, em bora m uitos avós estejam agora contribuindo para a aptidão reprodutiva de seus filhos e netos através da transferência de recursos, evidências atuais, em bora ainda incom pletas, indicam que esses idosos eram extrem a­ m ente raros nas populações de nossos ancestrais rem otos, quando a evolução de ações de genes específicos para as espécies ocorreu. Q uaisquer desses alelos favoráveis, não expressos até aqueles está­ gios tardios da vida seriam , portanto, vastam ente diluídos pelos ale­ los de sua progênie. Um últim o desafio para a teoria da evolução vem de um reexame das suposições feitas por H am ilton em seu influente trabalho de 1966. Baudisch, usando diferentes pressupostos, dem onstra que, sob algum as condições, a força da seleção natural pode aum entar durante o envelhecim ento. Por exemplo, as espécies de peixe-escorpião que continuam a crescer além da m aturidade sexual são m uito m ais p ro ­

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pensos a tornarem -se predadores ao invés de presas; com o tal, a força da seleção natural, na verdade, ficar m ais forte, não m ais fraca, à m e ­ dida que envelhecem. A m ensagem é que o envelhecim ento é não adaptável. Ele não evoluiu através de um program a de ações de genes determ inantes que são projetados para levar à m orte dos organism os em envelhecim en­ to, porque é bom para a espécie. Além disso, a evolução nos ensinou que a expectativa de vida e seus períodos de saúde associados são plásticos, p roporcionando assim um a base racional para a eficácia potencial de futuras intervenções.

■ CLASSES DE AÇÃO GÊNICA QUE MODULAM TAXAS DE ENVELHECIMENTO Se vam os sem pre intervir de m aneira inteligente em um ou mais p ro ­ cessos de envelhecim ento, devem os estar totalm ente fam iliarizados com a natureza das ações gênicas subjacentes. D evem os tam bém estar cientes das influências de m utações constitucionais idiossin­ cráticas, polim orfism os genéticos, interações gene-gene, agentes am ­ bientais, interações gene-am biente e eventos estocásticos. Todas estas com plexidades apoiam o que os m édicos m ais experientes ap ren ­ deram no curso de suas práticas, ou seja, que não há dois pacientes (m esm o gêm eos idênticos) que envelheçam precisam ente da m es­ m a m aneira; eles com partilham algum as características em com um m as tam bém têm subconjuntos únicos de deficiências estruturais e funcionais. M elhorias na prevenção e tratam en to de distúrbios ge­ riátricos irão, portanto, exigir um a com preensão m ais sofisticada e abrangente das bases fisiológicas celulares, m oleculares e integrativas destas variações intraespecíficas n os padrões de envelhecimento. A teoria da evolução biológica da razão do envelhecim ento for­ nece pistas quanto à m aneira com o envelhecemos (ou seja, a natureza das ações gênicas subjacentes). Podem os, de fato, delinear doze classes distintas de ações gênicas sugeridas pela teoria evolutiva.

Classe um: alelos bons com bons efeitos precoces e tardios:

genes de garantia de longevidade H á m uitos exem plos desses genes. Por exem plo, cerca de 150 loci genéticos hu m an o s d istintos já foram identificados para o reparo do DNA. O Q u a d ro 71.2 fornece u m exem plo dos m uitos diferen­ tes tipos de loci genéticos envolvidos na teoria de dano oxidativo do envelhecim ento. De acordo com essa teoria venerável, várias fontes de danos oxidativos a m acrom oléculas, nom eadam ente as que são produzidas com o subprodutos do m etabolism o oxidativo de m ito ­ côndrias, são as principais causas do envelhecim ento biológico in ­ trínseco. Existem atualm ente cada vez m ais evidências, no entanto, de que esta teoria é um a explicação insuficiente para variações na longevidade. No entanto, cada vez m ais evidências tam bém sugerem que a m odulação do dano oxidativo é im portante para aspectos im ­ portantes do período de saúde. Um exem plo convincente é a evidên­ cia de que a engenharia genética de cam undongos para proporcionar concentrações elevadas de DNAc hum ano para catalase dirigida para a m ito cô n d ria m elhora gran d em en te um a form a de insuficiência cardíaca congestiva responsável p o r m uitas internações geriátricas. Pelo critério de anatom ia patológica e ecocardiografia, os recursos em cam undongos idosos são m uito com paráveis aos observados no envelhecim ento de indivíduos hum anos. Este achado dá suporte à proposição de que até m esm o novas ações gênicas potencialm ente boas tam bém podem escapar da força da seleção natural. A natureza tem alm ejado a catalase para peroxissom os, m as não com pleta a pro ­ teção m itocondrial p o r d irigir tam bém um a certa quantidade ideal de catalase para a m itocôndria para dim inuir os níveis de estado esta­ cionário de um perigoso subproduto do m etabolism o m itocondrial, peróxido (H 20 2). Na presença de ferro, o H 20 2 resulta na síntese do radical hidroxila altam ente reativo, com danos resultantes de todas as classes de m acrom oléculas em sua vizinhança im ediata. A últim a categoria (VII) de ações de genes listados no Q uadro 71.2 é relevante para um aspecto m uito im portante do envelhecim en­ to de m am íferos - a m anutenção da hom eostase proliferativa. À m e­ dida que os m am íferos envelhecem , há um a justaposição intrigante

QUADRO 71 - 2 C ate go rias de ação g ê n ica re le v a n te s pa ra a te o ria do da no o x id a tiv o do e n v e lh e c im e n to Categoria I

Genes estruturais e regulatórios que modulam gênese de radicais livres

Categoria II

Genes estruturais e regulatórios para as enzimas scavenger

Exemplos: citocromo C oxidase; família P450

Exemplos: S0D-1,2,3; Catalase; glutamil cisteína sintetase Categoria III

Exemplos: enzimas sintéticas de ácido úrico Categoria IV

Genes que regulam o número de cópias alvo Exemplos: regulação gênica de replicação de DNA mitocondrial, fusão fissão

Categoria V

Genes que especificam estrutura alvo Exemplos: genes estruturais para proteínas de cromatina e lipoproteínas de membrana

Categoria VI

Genes estruturais e regulatórios para reparo de macromoléculas alvo Exemplos: Especificação de máquinas para reversão, reparo, tolerância de danos ao DNA

Categoria VII

Genes que especificam a substituição ordenada de células extravasadas Exemplos: Genes que modulam a replicação do DNA e a progressão do ciclo celular, apoptose, fatores de crescimento, receptores dos fatores de crescimento e biologia de células-tronco

Fonte :De GM Martin etal: Nature Genetics 13:25,1996.

tanto de atrofia com o de hiperplasia inadequada, m uitas vezes lado a lado. Isto pode envolver m últiplos tecidos e está associado a in ú ­ m eras patologias geriátricas (Q uadro 71.1). As hiperplasias podem atuar com o prom otores de tum or, levando a neoplasias benignas e malignas. A atrofia do tecido pode ser atribuível, em parte, aos efeitos cum ulativos de apoptose das células e necrose de várias causas e fa­ lha das células estam inais em com pensar a atenuação gradual dos potenciais replicativos de células som áticas, um processo conhecido com o senescência replicativa ou o “lim ite de Hayflick.” A inda não se sabe se existe um fenôm eno in vivo que reflita o fenôm eno in vitro de senescência replicativa. O m ecanism o dom inante (m as não ape­ nas) responsável pela senescência replicativa é a perda de unidades repetidas do telôm ero a p a rtir das extrem idades dos crom ossom os. A linha germ inativa, m uitas células estam inais e a m aioria dos cânceres são protegidas de erosão dos telôm eros p o r um a enzim a conhecida com o telom erase, m as esta enzim a está ausente da m aioria das célu­ las som áticas. Alguns cientistas com partilharam o Prêm io N obel de 2009 pela pesquisa nesse cam po, o prim eiro prêm io a reconhecer a pesquisa m oderna em biogerontologia. As células que saíram do ciclo celular tipicam ente não sofrem necrose ou apoptose. Elas têm um a variedade de fenótipos que as caracterizam com o senescentes; m ais notavelm ente um fenótipo secretor associado à senescência (FSAS) que tem conseqüências im portantes para a patologia regional. Em resum o, essas células secretam um a gam a de citocinas pró-inflam atórias, m etalotioneínas e m itógenos. Em bora essas células possam ser poucas em núm ero dentro de um d eterm inado tecido, elas p odem ter um “efeito de cam po”, provocando a proliferação de células epiteliais vizinhas, alterando a m atriz de tecido conectivo e contribuindo para inflam ação crônica sustentada. Este últim o está recebendo u m a aten­ ção crescente com o um concom itante im portante do envelhecim ento biológico intrínseco. Com o observado anteriorm ente, a Categoria VII é tam bém alta­ m ente relevante para o cam po em ergente da m edicina regenerativa.

Biologia do Envelhecimento

Genes que regulam o fluxo de scavengers de radicais livres não enzimáticos

Um a possível generalização que surge da pesquisa sobre a interface da biologia de células-tronco com a biologia do envelhecim ento é que um fator dom inante no declínio do sucesso na m obilização de célu­ las estam inais para a resposta à lesão reside no m icroam biente das células estam inais. Isso tem sido m ais eficazm ente dem onstrado no reparo de lesões do m úsculo esquelético, no qual as células-tronco de satélite são m obilizadas de m aneira bastante eficaz para a reparação em cam undongos jovens, m as não em cam undongos idosos. Um ex­ perim ento parabiótico inteligente forneceu evidências convincentes para um fator não celular que circula de cam undongos jovens para idosos que foi capaz de am enizar acentuadam ente o reparo deficiente em cam undongos idosos. O m odelo das células tronco satélites tam ­ bém dem onstrou um a m udança, d urante a m iogênese adulta, da via N otch - necessária para a proliferação de células estam inais - para a via W nt - necessária para a diferenciação eficaz. C om o é o caso com tantas vias de transdução de sinal, há um a com unicação cruzada entre estas duas vias. A situação é m ais com plexa, no entanto, com evidências de um papel im portante para um m em bro da família beta de fator de crescim ento tran sfo rm ad o r de citocinas. Tam bém pode haver um papel para Klotho, um a proteína transm em brana com um a estrutura sugestiva de determ inadas glicosidases. Em qualquer caso, as im plicações clínicas desse cam po da pesquisa são claras: com o um a alternativa m uito m enos com plexa e m uito m ais segura para o transplante de células estam inais, incluindo aquelas derivadas de cé­ lulas do próprio paciente, os m édicos poderão um dia ser capazes de injetar com postos de baixo peso m olecular para “acordar” as células estam inais endógenas do paciente.

Classe dois: alelos ruins com penetrância tardia na vida:

mutações constitucionais idiossincráticas H á um debate nacional sobre a reform a dos cuidados de saúde, in­ cluindo a necessidade de legislação para a proteção das crianças com distúrbios genéticos pré-existentes. Parece provável, no entanto, que todos nós tenham os condições pré-existentes - ou seja, ações de ge­ nes que levarão a m om entos variáveis de início e gravidades variáveis de transtornos no final da vida. D entre essas ações de genes estão m utações individualm ente raras, m as num ericam ente num erosas que não atingem um nível fenotípico de expressão até a m eia-idade ou mais, quando os efeitos terão escapado da força da seleção n a tu ­ ral. Um exemplo prototípico é a D oença de H untington, um a de um núm ero de doenças de repetição tripla; aqueles que tiveram a infeli­ cidade de ter nascido com o n úm ero necessário de repetições CAG (que codifica para um a execução de poliglutam inas) no locus afetado desenvolverão a doença após o pico de reprodução. Mais exemplos convincentes, talvez, surgem de m utações autossôm icas d o m in an ­ tes raras, m as patogeneticam ente inform ativas, em três loci distintos que resultam em DTA de início “precoce”. (“Precoce” aqui significa m enos de 60 anos de idade; a m aioria dos pacientes encontra-se no final da m eia idade, quando são diagnosticados com estas form as de doença de A lzheim er). Para se ter um a estim ativa da carga genética de m utações que eram conhecidas p o r levar a dem ências de início tardio de vários tipos, o que se segue é um a análise sistem ática das várias edições de Herança M endeliana de M cKusick nos seres hum a­ nos. Na edição de 1975, cerca de 55 loci foram identificados dentre 2336 listados na época. T rinta anos atrás, a sabedoria convencional era de que havia aproxim adam ente 100.000 genes codificadores de proteínas no genom a hum ano. Q u ando os resultados do sequencia­ m ento com pleto do genom a estavam prestes a aparecer, geneticistas participaram de um concurso (GeneSweep) para ver quem havia se aproxim ado mais dos resultados do sequenciam ento; o m enor candi­ dato (aprox. 26.000 genes), ganhou o evento. Supondo que o núm ero esteja, de fato, correto (algum as novas estim ativas sugerem valores um pouco inferiores ou superiores), podem os concluir que cerca de 2,4% destes genes codificadores de proteínas, ou um total de 624, têm o potencial para m odular a suscetibilidade de alguém para distúrbios dem enciais de início tardio. Esse tem de ser u m lim ite absolutam ente inferior de com o podem os ter problem as com a cognição à m edida que envelhecemos; no entanto, com o existem m ilhares de variantes de entrelaçam ento funcionalm ente distintas e m ilhares de sequên-

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cias de DNA que codificam várias fam ílias de m oléculas de RNA (a “m atéria escura” do DNA), a m aioria delas parece propensa a ter um papel na regulação da expressão do gene. Nós tam bém estam os aprendendo sobre as cham adas “proteínas m oonlighting” - proteínas únicas com duas funções distintas.

Classe três: alelos ruins precoces com bons efeitos tardios:

pleiotropia antagônica paradoxal

Envelhecimento

Em teoria, tais genes podem persistir em um a população quer de­ vido a um efeito fundador relativam ente recente, ou porque o alelo participa em um polim orfism o equilibrado. Frequências elevadas do Alelo 4G e do genótipo hom ozigótico 4G4G foram encontradas em centenários e foram associadas a níveis elevados de inibidor 1 do ativador do plasm inogênio. Esses altos níveis são preditivos de re ­ corrência de infarto do m iocárdio em hom ens jovens. É, portanto, paradoxal que estes níveis elevados estejam associados a longevidade extrem a. Assim com o todos esses estudos com centenários, no e n ­ tanto, são necessárias confirm ações independentes e controles m ais sofisticados, tais com o o uso de progênie centenária e seus cônjuges.

Classe quatro: alelos ruins precoces e tardios: síndromes

progeroides segmentares Estas condições podem ser definidas com o distúrbios genéticos que im itam , em extensões diferentes, m uitos, m as não todos, os fenótipos senescentes encontrados na população em geral. Exem plos prototípicos são a síndrom e de W erner (SW) (“Progeria do adulto”) e a síndrom e de H utchinson-G ilford (SPHG) (“Progeria da infância”). A SW resulta de hom ozigosidade para m utações nulas no locus W R N , que codifica um m em bro da fam ília RecQ de helicases. Para “fazer negócios” com o DNA, é necessário prim eiro desfazer a d u ­ pla hélice. A proteína W RN parece ter várias funções na replicação, transcrição, recom binação e reparação do DNA. Os telôm eros são substratos p articularm ente favorecidos. Q uase todos os pacientes com SPHG sofrem da m esm a m utação de term inal C no gene Laminina A (LMNA), que codifica um filam ento interm ediário que alinha a m em brana nuclear. A m utação resulta no uso preferencial de um local de entrelaçam ento críptico, que resulta na deleção de um a se­ qüência de 50 am inoácidos. O produto anorm al do gene (progerina) já não atua com o um substrato para a rem oção enzim ática de um a m odificação pós-translacional (farnesilação). Isso contribui para n ú ­ cleos estruturalm ente distorcidos e anorm alidades na expressão do gene e, portanto, conduziu a ensaios clínicos que em pregam inibido­ res de farnesilação. O utros fatores provavelm ente contribuem para a patologia, no entanto. M uitas síndrom es progeroides segm entares são caracterizadas pela instabilidade genôm ica. Para o caso de SW, há um aum ento de 10-100 vezes das taxas de m utação; grandes deleções são particularm ente com uns. Há um a lim itação m arcante dos tem ­ pos de vida replicativos de células som áticas desses pacientes, prova­ velm ente relacionados a danos não reparados de um produto p rin ­ cipal de dano oxidativo, 8-oxo-2’-desoxiguanosina, em telôm eros. A deficiência da helicase de W RN tam bém resulta em ações gênicas pró-inflam atórias típicas de envelhecim ento norm ativo. Para o caso de SPHG, além da instabilidade genôm ica relacio­ nada com as estruturas anorm ais de núcleos, há um a probabilidade de haver aberrações im portantes na regulação da expressão do gene. As evidências de que o estudo da SPHG po d e fornecer inform ações sobre o envelhecim ento norm ativo vêm da descoberta de que q u a n ­ tidades pequenas, potencialm ente patogeneticam ente relevantes de progerina podem ser encontradas em células de indivíduos norm ais e que os efeitos desta proteína anorm al pode ser particularm ente re­ levante para as células estam inais.

Classe cinco: alelos bons precoces com efeitos ruins tardios:

pleiotropia antagônica Esta categoria de ação gênica pode co n trib u ir para os três dos n o s­ sos distúrbios geriátricos m ais devastadores - câncer, aterosclerose e DTA. A evidência de que ela d esem penha um papel na patogenia do câncer vem de pesquisas anteriorm ente citadas, em grande parte do

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laboratório de Judith Campisi. A hipótese subjacente, com o destaca­ do anteriorm ente, é que a repressão da telom erase em células som áti­ cas e m odalidades alternativas de aceleração da saída do ciclo celular m itótico (tal com o dano ao DNA e estím ulos oncogênicos) evoluí­ ram porque eram adaptativas p ara organism os jovens, de reprodução ativa, onde atuam com o supressores tum orais. Mais tarde na vida, no entanto, o acúm ulo de células senescentes replicativas pode atuar na prom oção de tum or, tanto via efeitos m itogênicos sobre células epiteliais circunvizinhas com o através de ações de degradação so­ bre a m atriz associada, que pode au m en tar a invasão local p o r cé­ lulas neoplásicas. Os argum entos para funções na aterosclerose e na D oença de A lzheim er são m uito m ais especulativos, m as dignos de m ais pesquisas. Para o caso de aterosclerose, pode-se argum entar que os m acrófagos desem penham um papel patogenético prim ário, p a r­ ticularm ente n a presença de células endoteliais envelhecidas, funcio­ nalm ente com prom etidas. As principais funções dos m acrófagos são engolfar e destruir patógenos, para cujo propósito em pregam um a série de receptores, incluindo receptores prom íscuos “flypaper” que tam bém podem reconhecer lipoproteínas oxidadas, que são de rele­ vância p ara a patogenia da aterosclerose. D ada a exposição dos seres h um anos m odernos a dietas ricas em gordura, os efeitos deletérios no fim da vida da fagocitose de lipoproteínas oxidadas p ode ser um a com pensação infeliz. Evidências dessa com pensação surgiram de ex­ perim entos com um m odelo m u rino de aterosclerose (cam undongos knockout APOE em um a dieta ocidental com alto teor de gordura). Q uando estes cam undongos foram cruzados com cam undongos de­ ficientes em receptor scavenger de classe A (M S R -A ), houve a m e­ lhora esperada da aterosclerose. Estes cam undongos híbridos, no entanto, m ostraram -se altam ente suscetíveis a infecção com Listeria monocytogenes ou herpesvírus simples. A evidência de um papel da ação gênica antagônica pleiotrópica na patogenia da DTA continua m odesta, m as é de considerável inte­ resse. A m aioria dessas discussões gira em to rn o de alelos polim órficos do gene APOE. O alelo ancestral encontrado em prim atas é o notório alelo epsilon 4, o único fator de suscetibilidade genética mais im portante para form as com uns “esporádicas” de DTA. C ontudo, em populações no m undo desenvolvido, este tornou-se um alelo m enor. A rgum entou-se que este alelo era (e ainda é, em algum as partes do m undo) um alelo im portante do H om o sapiens porque está sob se­ leção para suposta proteção contra um a variedade de agentes infec­ ciosos, quer devido à m elhora de sua resposta im une/inflam atória, quer p or causa de sua distribuição m enos eficiente de lipídios para as m em branas de agentes infecciosos com o Trypanosoma brucei, que deve obter os lipídios de seu hospedeiro infectado. No entanto, outra hipótese pleiotrópica antagônica para a existência de DTA em nos­ sa espécie vem de estudos de form as polim órficas de um locus que codifica um a proteína a daptadora de im p ortância no m etabolism o da proteína beta am iloide p recursora (APP), am plam ente conside­ rado com o de im portância central na patogenia de DTA. O gene que codifica esta proteína é form alm ente designado com o APBB1 (liga­ ção à proteína p recursora beta am iloide A4, Fam ília B, M em bro 1), mas é am plam ente cham ada de FE65. Dois laboratórios forneceram evidências de que os alelos polim órficos deste locus m odulam a sus­ cetibilidade ao que foi denom inado “doença de A lzheim er de início m uito tardio”, ou seja, dem ências com inícios após as idades de pico de aparecim ento das form as esporádicas de início tardio da doença de Alzheim er que estão associadas ao alelo 4 epsilon de APOE (um a associação que atinge o pico entre 65 e 75 anos de idade). D em ons­ trou-se que o polim orfism o de FE65 é independente do im pacto do polim orfism o de APOE. D em onstrou-se que seu alelo m enor, o alelo dom inante encontrado em outros m am íferos e prim atas (espécies re­ sistentes a DTA), liga-se com m uito m enos avidez a APP. Isto prova­ velm ente altera significativam ente a m odulação de funções daquela proteína, incluindo potencialm ente o papel do complexo APP/FE65/ TIP60 na transcrição. Os autores sugeriram que o novo alelo surgiu com o parte de u m conjunto de ações de genes que m elhoram as fun­ ções cognitivas, m as que isto veio com efeitos deletérios do m etabo­ lismo de APP no final da vida.

Classe seis: alelos ruins precoces e tardios: mutações somáticas

nucleares e mitocondriais

■ MUDANÇAS EPIGENÉTICAS NA EXPRESSÃO GÊNICA As próxim as seis classes de ação gênica (m etade do total) podem ser agrupadas sob esse subtítulo. O term o “epigenético” refere-se a al­ terações quím icas covalentes nas expressões de DNA que estão “no topo do DNA” - ou seja, em contraste com m utações ou p olim or­ fism os, eles não m udam a seqüência ou arranjo prim ário de nucle­ otídios. Essas alterações produzem as especificidades m arcantes da expressão de genes que definem os inúm eros tipos de células de m a ­ m íferos funcionalm ente distintos e são com ponentes essenciais nas reações a várias lesões. Estas alterações quím icas são de dois tipos ge­ rais. U m tipo envolve m etilações de citosinas, geralm ente em “ilhas” de agrupam entos de CpG dentro de dom ínios, tais com o prom otores e potenciadores, que regulam a expressão do gene. Tais m etilações estão associadas a silenciam ento gênico. U m segundo tipo geral e n ­ volve alterações de am inoácidos específicos dentro das proteínas his­ tonas que revestem o DNA, tal com o acetilações (associada a ativação genética), deacetilações (associadas ao silenciam ento do gene), fosforilações, m etilações, ubiquitinilações e ribosilações de ADP. M étodos para análise epigenética m olecular estão sendo aplicados no nível da célula única, um desenvolvim ento técnico essencial para a geronto­ logia, porque há m uitas m udanças na heterogeneidade da população de tecidos durante o envelhecim ento. Esses estudos são de interesse para a avaliação de ainda outro m ecanism o pleiotrópico antagonista do envelhecim ento (Classe Doze).

Biologia do Envelhecimento

O acúm ulo de m utações som áticas nos tecidos de m am íferos enve­ lhecidos tem sido bem docum entado e pode ser surpreendentem ente elevado. Por exem plo, d e m onstrou-se que m utações non-leaky (ou seja, m utações com perda grave de função) aum entam exponencialm ente no epitélio tubular renal de rins hum anos, atingindo níveis p or volta de 80 anos de idade - entre 10 3 e 10'4. Se supõe-se que, para cada m utação grave, há dez m utações “leaky” (ou seja, m utações com função dim inuída), pode-se concluir que os níveis de m utações no locus único que foram investigados poderia aproxim ar-se de um a em cada cem células em idades avançadas. Em cam undongos envelhe­ cidos, observou-se que as taxas de aum ento e os tipos de m utações som áticas nucleares variam substancialm ente de tecido para tecido. D escobriu-se que as frequências de m utações crom ossôm icas dos rins de cam undongos híbridos F1 idosos eram de até um a em cada três células, m as estes resultados notáveis provavelm ente estavam relacionados, em parte, com exposições transitórias das células para oxigênio am biente, o que atualm ente sabe-se que é particularm ente citotóxico para células m urinas. O falecido H ow ard J. Curtis, em um prim eiro exemplo do uso de gerontologia com parativa, dem onstrou que os níveis de m utações crom ossôm icas induzidas po r tetracloreto de carbono em m am íferos eram inversam ente proporcionais aos seus potenciais tem pos de vida. Cerca de 1500 genes (codificados p o r DNA nuclear e m ito co n ­ drial) c ontribuem para o funcio n am en to das m itocôndrias. Estes alvos evidentem ente tam bém contribuem para a carga de m utações som áticas durante o envelhecim ento e doenças relacionadas à idade. A frequência de m utação som ática no DNA m itocondrial é de apro­ xim adam ente 500-1000 vezes m aio r do que é no D N A nuclear. Os tecidos de indivíduos podem , de fato, prom over m osaicos exclusivos e dinâm icos de padrões dessas m utações, servindo com o um a espé­ cie de im pressão digital forense. E m bora tenham os descrito anterior­ m ente que há um a dim inuição do apoio à ideia de que o período de vida é lim itado p or dano oxidativo relacionado com o m etabolism o m itocondrial, ainda há argum entos p ara um papel prim ordial nos processos de envelhecim ento. N ós vam os exigir m ais pesquisas so­ bre a caracterização dos tipos específicos de m utações m itocondriais que podem ser atores im p o rtan tes no envelhecim ento norm ativo, porque determ inadas m utações podem ser m ais propensas a superar as m oléculas do tipo selvagem den tro das células. Talvez m utações com rearranjos de genom a m itocondrial p roduzam m ais do que um a origem de replicação e possam levar ao dom ínio (“hom oplastia”) de m oléculas m utantes deletérias e, p ortanto, à m orte das células que possuem esse tipo de m utação. Em contraste com o presente debate sobre o papel das m utações m itocondriais e disfunções m itocondriais na gênese do envelheci­ m ento celular norm ativo, o apoio aos papéis de disfunção m itocon­ drial em doenças geriátricas com uns está se to rn a n d o m ais forte. Note-se acima a evidência de um papel im portante de disfunção m i­ tocondrial em um a form a com um de insuficiência cardíaca conges­ tiva geriátrica. A evidência de papéis im portantes de m itocôndrias disfuncionais na gênese da doença de Parkinson é atualm ente bas­ tante atraente, dados os papéis de m utações nos loci DJ-1 e PINK1. Há tam bém grande interesse em observações de aum entos acentua­ dos na prevalência de m utações n a região de controle m itocondrial nos cérebros de pacientes com DTA. D ado o papel fundam ental das m itocôndrias no controle da apoptose, aberrações desta via podem distorcer o equilíbrio da proliferação celular e m orte celular e, p o r conseguinte, m odular carcinogênese; há, de fato, um crescente inte­ resse em alm ejar m itocôndrias com o tratam entos para o câncer. D e­ leções m itocondriais parecem ser os principais eventos na gênese da sarcopenia. As m utações ou disfunções m itocondriais po d em tam ­ bém estar envolvidas na patogenia da aterosclerose. Finalm ente, um a nova hipótese tem sido proposta im plicando m udanças que ocorrem no útero com o influências sobre as doenças do envelhecim ento. Os dados epidem iológicos m o stram u m a associação de baixo peso ao nascim ento com aum ento dos riscos de desenvolver diabetes tipo 2,

síndrom e m etabólica e doença cardiovascular na idade adulta. Leduc e Levy p ropuseram que a disfunção m itocondrial placentária está presente em casos de insuficiência placentária e pode ser um a influência fundam ental sobre o feto, levando à aterosclerose na vida adulta.

Classe sete: alelos bons infrarregulados precocemente por boas razões: silenciamento adaptativo D ada a nossa prem issa biológica evolutiva de que a natureza na ver­ dade não “liga” m uito p ara o im pacto das ações de genes que ocorrem no final do curso da vida (ou seja, quando a força da seleção natural é m uito fraca), quaisquer m udanças nos graus de expressão do gene que são iniciados em algum m om ento anterior da vida p o r causa de sua natureza adaptativa poderia, em princípio, ter um a vida própria e pode, portanto, continuar a ser infrarregulada ou suprarregulada até um grau que p o d e ria subsequentem ente torn ar-se deletério. A seguir, tem os dois exem plos dessas infrarregulações, um a observada em cam undongos de laboratório e a outra em pessoas. O prim eiro exem plo ocorre no período da vida quando o crescim ento som ático de cam undongos é drasticam ente dim in u íd o e quando os recursos m udam para a reprodução. C om eçando p o r volta dessa época, um subconjunto de genes que codificam a síntese de proteínas ribossom ais é silenciado. C onsequentem ente, as taxas de síntese de proteínas e volum e de proteínas dim inuem na m aioria dos tecidos. Isto leva ao acúm ulo de proteínas pós-translacionalm ente m odificadas, incluin­ do alterações que levam a redução das funções dessas proteínas, um processo propenso a c ontribuir para fenótipos senescentes. O segun­ do exem plo envolve o silenciam ento, que provavelm ente começa na p uberdade h um ana, do receptor de estrogênio na m ucosa do colo hum ano, incluindo regiões do colo, que são particularm ente suscep­ tíveis ao desenvolvim ento de adenocarcinom a. Este silenciam ento continua ao longo da vida adulta e, dadas outras linhas de evidência para um papel desse locus na regulação da expressão do gene, p ro ­ vavelm ente desem penha um papel no desenvolvim ento de câncer de colo nos idosos. A m bos os exem plos envolvem silenciam ento gênico via m etilações de dinucleotídios CpG.

Classe oito: alelos bons suprarregulados precocemente por boas razões: expressão adaptativa Aqui é o contraponto para o m ecanism o m encionado anteriorm en­ te. Um exem plo é a expressão aum entada de loci androgênicos após m aturação sexual, um colaborador provável para o subsequente sur­ gim ento de hiperplasia prostática benigna m ais tarde na vida.

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Classe nove: alelos bons inadequadamente suprarregulados no fim da vida: perda não adaptativa de silenciamento O m elhor exemplo deste m ecanism o vem da pesquisa sobre cam un­ dongos de laboratório que estão envelhecendo. Para citar apenas um dos vários exemplos, um locus (A tp7a) no crom ossom o X inativado (um evento de com pensação de dosagem norm al) aum enta a expres­ são no baço com o aum ento da idade. E m bora os links para efeitos fisiopatológicos específicos desta e de outras suprarregulações aberrantes de genes ainda precise ser elucidada, parece provável que have­ rá contribuições para fenótipos senescentes, dado o grande núm ero dessas alterações.

Envelhecimento

Classe 10: alelos bons inadequadamente infrarregulados no final da vida: perda de expressão epigenética não adaptativa Um exem plo vem de estudos de gêm eos m onozigóticos hum anos. Tanto ganhos com o perdas de expressão foram observadas em um grande núm ero de loci. Em bora seja possível que algum as dessas al­ terações sejam respostas adaptativas às m udanças relacionadas à ida­ de na fisiologia (“sabedoria”), dado o n úm ero m uito grande dessas alterações epigenéticas na expressão do gene, é provável que m uitas resultaram em efeitos fisiopatológicos.

Classe onze: alelos bons para as mulheres, efeitos ruins para os homens (e vice-versa): pleiotropia antagonista baseada no sexo Parece provável que a evolução tenha otim izado as ações de genes de m aneira um pouco diferente em hom ens em com paração com as m ulheres para m elhorar a aptidão para estes organism os com portam entalm ente, m orfologicam ente e fisiologicam ente distintos. Assim, os alelos que evoluem p or causa de otim ização para m ulheres podem não ser ideais para o sexo m asculino, e vice-versa - um a espécie de batalha evolutiva dos sexos. Nas m oscas de fruta, um a grande p ro ­ porção dos alelos que foram otim izados para a fertilização do sexo m asculino são prejudiciais para a fecundidade das fêmeas e vice-versa. Têm-se argum entado tam bém que, dada a herança exclusiva de m itocôndrias, através da linha germ inativa do sexo fem inino, a estru tu ra m itocondrial, e a função, incluindo inúm eras interações com o genom a nuclear, podem não funcionar tão bem em hom ens com o funcionam em m ulheres. Estes efeitos podem traduzir-se em longevidades e padrões diferenciais de disfunção m ais tarde na vida.

Classe 12: alelos bons ou ruins precoces com efeitos ruins tardios: apostas epigenéticas e desvio epigenético

entre controles do tipo selvagem e u m a população m utante de vida longa. Estas variações no tem po de vida não são hereditárias. Por­ tanto, quando se consideram as contribuições relativas de natureza, nutrição e chance de variações intraespecíficas no p eríodo de vida, o acaso parece ser o fator dom inante. Evidências fenotípicas para variações estocásticas são observadas nas diferenças das taxas de desenvolvim ento de aberrações na u ltra estru tu ra dos m úsculos es­ queléticos de verm es em envelhecim ento. A lguns destes fatores estocásticos poderiam envolver m utações som áticas - possivelm ente em m itocôndrias - m as suas prováveis frequências parecem insufi­ cientes para explicar estas variações m arcantes. Portanto, um a teoria sugere que, com base na proposição de que variações estocásticas na expressão gênica desenvolvem em coortes de todos os organism os, elas aum entam a sobrevida da população. Em um determ inado am ­ biente, alguns verm es podem ter desenvolvido um conjunto “so rtu ­ do” de expressões gênicas, enquanto que os padrões de expressão do gene podem ser bastante não adaptativos em alguns de seus gêmeos idênticos. Estes desfechos isolados poderiam ser alterados em dife­ rentes am bientes. Especula-se que a “aposta epigenética” possa ter evoluído antes do desenvolvim ento da m eiose com o um m ecanism o para assegurar a sobrevivência da espécie em am bientes im previsí­ veis. Uma vez iniciado, o “desvio epigenético” iria acontecer, levando subsequentem ente a partidas de hom eostase fisiológica e fenótipos senescentes. Evidências publicadas indicam que o desvio epigenético ocorre dentro de famílias de células isoladas isogênicas.

■ IDENTIFICAÇÃO DE VIAS DE TRANSDUÇÃO CAPAZES DE MODULAR 0 PERÍODO DE VIDA E SEU POTENCIAL COMO GUIAS PARA ALVOS FARMACOLÓGICOS No início do capítulo foram citadas evidências da existência de vias genéticas bioquím icas (ou “vias de transdução de sinal”) que, quando apropriadam ente m odificadas, p o deriam estender a expectativa de vida de várias espécies distantem ente relacionadas - em outras pala­ vras, há agora evidências para a existência de m ecanism os “públicos” ou com partilhado do envelhecim ento. Por causa de alegações de que os fárm acos que atuam nessas vias p o d em au m en tar a expectativa de vida em organism os m odelos (e, p o r extrapolação, talvez em pes­ soas), precisam os rever essas vias e as evidências para intervenções farmacológicas em m ais detalhes. D evem os ter em m ente, no entan­ to, que há probabilidade de haver extensa com unicação cruzada entre essas diferentes vias. Portanto, o “ajuste” de um a via pode ter efeitos im previstos sobre os tipos distantes de ações gênicas, especialm ente devido ao elevado grau de polim orfism o genético na nossa espécie.

Os histogram as da Fig. 71.2 dem o n stram um fenôm eno que tem intrigado gerontologistas p or gerações. Por que é que, apesar de todos os esforços para controlar a genética e o am biente, ainda há variações acen­ tuadas nos tem pos de vida de grupos de anim ais experim entais que vão de verm es a c am u n d o n ­ 30 gos? De longe o m elhor trabalho de controle ta n ­ to da genética com o do am biente foi conseguido 25 em experiências com C. elegans (Fig. 71.2). Estes CD organism os são h erm afroditas e, po rtan to , todo Ê locus diploide é im pulsionado para hom ozigosi® 20 dade - em outras palavras, as populações destes verm es consistem essencialm ente em gêm eos o 15 idênticos. Eles tam bém p o d e m ser cultiv ad o s § em m eios axênicos (desprovido de bactérias) em z 10 culturas de suspensão a tem p eratu ra controlada, incluindo aqueles com varetas de agitação m agné­ tica, de m odo que cada verm e isoladam ente “vê” o m esm o alim ento e resíduos e tem igualdade de o p ortunidades para contato com outros verm es. Não obstante, a expectativa de vida entre esses o r­ 10 20 30 40 50 ganism os geneticam ente definidos apresenta um a Longevidade (dias) variabilidade considerável. Esta variação in trín se ­ Figura 71.2 Distribuições durante período de vida para nematódeos isolados de Caenorhabditis ele­ ca é suficiente para p roduzir um grau notável de gans em populações isogênicas de cepas do tipo selvagem (barras verdes) e idade-1 (barras vermelhas). sobreposição nas distribuições de tem pos de vida (Reproduzida de TB Kirkwood etal: MechAgeing Dev 126:439,2005, com autorização).

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Um a terceira via de crescente interesse para biogerontologistas envolve um a família de histonas deacetilases conhecidas com o sirtuínas. Os prim eiros experim entos em levedura dem onstraram que essas enzim as são associadas ao silenciam ento de genes. Suas funções estão intim am ente relacionadas com o m etabolism o de dinucleotídio adenina-nicotinam ida (NAD), um a coenzim a utilizada com o agente de oxidação ou redução de um a variedade de processos m etabólicos essenciais. Em bora ainda controverso, um im portante m em bro desta família é SIRT1, cujos hom ólogos aum entam os tem pos de vida de organism os modelo. SIRTl é um suposto alvo de resveratrol, que se acredita, ativa a enzim a e, p o r conseguinte, pode aum entar o período de vida e, presum ivelm ente, tam bém o período de saúde. Os benefí­ cios de saúde de grandes doses de resveratrol foram observados em cam undongos obesos diabéticos com esteatose hepática. O resvera­ trol, um com ponente do vinho tinto, tem povoado a im aginação do público em geral e os investim entos em dólares de algum as empresas farm acêuticas. Essas estão p ro c u ra n d o variantes m ais potentes da m olécula; há ensaios clínicos de fase lia em pacientes com diabetes tipo 2 e outras doenças em andam ento.

BIBLIOGRAFIA A

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ustad

Biologia do Envelhecimento

A via de sinalização relacionada com longevidade m ais bem do­ cum entada é a via de sinalização de insulina e IGF. Os detalhes desta via variam um pouco entre os nem atódeos, drosófilas, cam u n d o n ­ gos e hom ens, m as um elem ento com um im p o rtan te é um fator de transcrição a jusante (d a fló em verm es e m em bros da família FOXO em m am íferos). Em resposta à regulação do seu estado de fosfori­ lação, os fatores de transcrição podem entrar no núcleo e acelerar a transcrição de um conjunto m uito grande de genes com atividades diversas que servem p ara aum entar a proteção do som a de danos m acrom oleculares. A infrarregulação de sinalização IG F-insulina, tal com o no caso de m utações hipom órficas à m ontante, libera a inibi­ ção desse fator de transcrição. Essa redução da sinalização está asso­ ciada a m aior longevidade. Tam bém tem sido m ostrado que protege C. elegans a partir dos tipos de proteotoxicidade associados a um a va­ riedade de doenças neurodegenerativas hum anas. É evidente, co n tu ­ do, que um nível ideal de funcionam ento desta via deve ter evoluído para m elhorar a aptidão reprodutiva e sobrevivência tanto em épocas boas com o ruins, incluindo a prevenção de diabetes melito. Sugere-se, pelos achados iniciais de que indivíduos excepcionalm ente sau­ dáveis e excepcionalm ente longevos (centenários) apresentam um enriquecim ento de alelos hipom órficos variantes para o receptor de IGF-1, que essa otim ização está sujeita a m odulações p o r polim orfis­ m os genéticos em indivíduos hum anos. Nesse estudo, foi interessante que a progênie destes centenários portadores desses alelos era mais propensa a ter m enor estatura. Tal estatura baixa tem sido associada a um haplótipo específico para IGF1 e com m aior tem po de vida de raças de cães. U m a segunda via (na verdade duas vias relacionadas) envolve sinalização de mTOR. A nom enclatura deriva da descoberta de que esta proteína, um a quinase de serina/treonina, é um alvo da rapam icina, um fárm aco em uso clínico com o agente im unossupressor, para a prevenção da restenose de artéria coronária e para o tratam ento de neoplasias m alignas. As vias estão envolvidas em um a infinidade de funções vitais, incluindo a proliferação e a sobrevida celular, a reci­ clagem de m ateriais intracelulares, aspectos do m etabolism o que in ­ cluem detecção de nutrientes, geração de ribossom os e regulação da tradução de proteínas. Tem sido cham ada de m aestro da sinfonia de sinalização celular. A rapam icina aum enta a expectativa de vida e os períodos saudáveis de cam undongos, m esm o quando adm inistrados em idades quase com paráveis aos seres hum anos de 60 anos de idade. E m bora não pareça haver im pacto desse tratam ento nos núm eros de neoplasias, a causa dom inante de m orte dessas linhagens de cam un­ dongos de laboratório, ainda é preciso observar se o período de vida aum entado foi atribuível, pelo m enos em parte, a um abrandam ento da taxa de crescim ento de tais neoplasias.

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Pa r t r id g e

569

CAPÍTULO

72

Problemas Clínicos do Envelhecimento /

Luigi Ferrucci Stephanie Studenski E nquanto um profundo conhecim ento de m edicina interna funciona com o base, o cuidado adequado de idosos deverá ser com plem enta­ do pela visão dos efeitos m ultidim ensionais do envelhecim ento sobre as m anifestações da doença, suas conseqüências e resposta ao tra ­ tam ento. Em adultos m ais jovens, as doenças individuais tendem a apresentar um a fisiopatologia m ais distinta com fatores de risco bem definidos; as m esm as doenças em pessoas idosas podem apresentar um a fisiopatologia m enos distinta e, em geral, resultam da falha de m ecanism os hom eostáticos. As causas e m anifestações clínicas são m enos específicas e podem variar am plam ente entre os indivíduos. Portanto, o cuidado de idosos dem anda um a com preensão dos efei­ tos do envelhecim ento sobre a fisiologia h um ana e um a perspectiva m ais am pla que incorpora síndrom es geriátricas, incapacidade, con­ texto sociais e objetivos do tratam ento. Por exemplo, o planejam ento do tratam ento do paciente idoso não pode ignorar a influência da expectativa de vida. Na verdade, os anos de vida restantes esperados podem orientar recom endações sobre intervenções apropriadas pre­ ventivas e duradouras e m oldar discussões sobre as alternativas de tratam ento. D em ografia (Cap. 70) O envelhecim ento da população com eçou a ser considerado em escala m undial, pela prim eira vez na história, no século passado. C om o o envelhecim ento influencia diversas fa­ cetas da vida, o governo e a sociedade enfrentam atualm ente novos desafios sociais e econôm icos que causam im pacto no tratam ento de saúde, assim com o nas responsabilidades da família e da com unida­ de. A Figura 72.1 m ostra alterações recentes previstas na estrutura da população am ericana. O núm ero total de crianças p erm aneceu re ­ lativam ente estável, porém ocorreu um crescim ento explosivo entre as populações m ais idosas. O crescim ento percentual é p a rticu la r­ m ente dram ático entre os idosos m ais velhos. Por exemplo, o grupo de 80-89 anos de idade mais do que triplicou entre 1960 e 2010 e irá aum entar quase dez vezes entre 1960 e 2050. As m ulheres já vivem

30000 H om ens 2050 M ulheres 2050 H om ens 2010 M ulheres 2010 H om ens 1960 M ulheres 1960

25000

20000

Ano

Figura 72.2

Envelhecimento da população em diferentes regiões geográficas. (De

United Nations World Population Prospects: The 2008 Revision, http://esa.un.org/ unpp.)

m uitos anos a m ais do que os hom ens e a discrepância genérica na longevidade está projetada para um aum ento ainda m aior no futuro. O envelhecim ento da população ocorre a diferentes taxas em regiões geográficas do m u n d o variáveis. D urante o últim o século, Europa, A ustrália e A m érica do N orte apresentaram as populações com m aiores proporções de indivíduos m ais velhos, porém a Ásia e a A m érica do Sul estão envelhecendo rapidam ente, com e stru tu ­ ra populacional que irá lem brar os países “m ais velhos” p o r volta de 2050 (Fig. 72.2). Entre os indivíduos m ais velhos, os de idade mais avançada (aqueles com m ais de 80 anos) representam o segm ento da população de crescim ento m ais rápido (Fig. 72.3) e estim a-se que o ritm o do envelhecim ento seja acelerado, na m aioria dos países, nos próxim os 50 anos. Não há evidências de que a taxa de envelhecim en­ to populacional esteja decrescendo.

Envelhecimento e saúde da população M uitas doenças crônicas têm a sua prevalência aum entada com a idade. Não é raro que indivíduos m ais velhos apresentem m últiplas

— — —

—

Japao Itália Reino Unido Estados Unidos China M éxico

15000

10000

5000

0-9

10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90+ Faixas etárias

Figura 72.1

Alteração na estrutura da população americana entre 1960 e 2050.

(De United Nations World Population Prospects: The 2008 Revision, http://esa. un.org/unpp.)

Anos

Figura 72.3 Porcentagem da população com idade > 80 anos de 1950 a 2050 em diferentes países representativos. (De United Nations World Population Prospects: The 2008 Revision, http://esa.un.org/unpp.)

Número de doenças crônicas ■ Q uatro ou m ais ■ Três D uas ■ Uma ■ N enhum a

70-74

75-79

80-84

85+

Faixa e tá ria (anos)

Figura 72.4 Prevalência de comorbidade por faixa etária em indivíduos com 65 anos ou mais, residentes nos Estados Unidos e envolvidos nas etapas A e B do Medicare em 1999. (De JL Wolff e cot.:Arch Intern Med 162:2269,2002.)

doenças crônicas (Fig. 72.4), em bora alguns pareçam ser m ais susce­ tíveis à ocorrência concom itante de problem as quando com parados com outros. Problemas funcionais com dificuldade ou necessidade de ajuda na realização de atividades básicas da vida diária (AVDs) (Q u a­ d ro 72.1) aum entam com a idade e são m ais com uns em m ulheres do que em hom ens. Nas últim as décadas, a prevalência de incapacidade específica pela idade dim inuiu, especialm ente nos indivíduos m ais velhos. Taxas estim adas estão m ostradas na Fig. 72.5 com o p ercen ­ tagem de indivíduos que apresentaram dificuldade ou necessidade severa para o banho, porém os dados a respeito de outras atividades básicas diárias apresentam tendências similares. A taxa de redução da incapacidade está dim inuindo, porém a m agnitude desse declínio é pequena quando com parada ao efeito drástico do envelhecim ento da população. Portanto, o núm ero de indivíduos incapazes nos Estados U nidos e em outros países está se expandindo rapidam ente. As taxas de com prom etim ento cognitivo, com o problem as de m em ória, tam -

QUADRO 72.1 diária

Atividades básicas e instrumentais da vida

As atividades básicas da vida diária (AVDS) abrangem estas tarefas de cuidados pessoais • Higiene pessoal • Ato de se vestir e despir • Comer • Transferência da cama para a cadeira e vice-versa • Controle voluntário da eliminação de urina e fezes • Usodotoalete • Movimentação (oposta a estar acamado)

As atividades instrumentais da vida diária (AlVDs) não são necessárias para o funcionamento fundamental, porém proporcionam uma vida independente ao indivíduo na comunidade • Trabalho doméstico leve • Preparo das refeições • Tomar medicamentos • Comprar alimentos ou roupas • Usar o telefone • Controlar o dinheiro • Usar a tecnologia (gerações mais velhas poderão não apresentar desenvoltura para a tecnologia, já que não foram expostas a ela durante a sua vida.)

Efeitos sistêmicos do envelhecimento

As conseqüências sistêm icas do e n ­ velhecim ento se apresentam disse­ m inadas, porém podem ser agrupadas em quatro principais d om í­ nios ou processos (Fig. 72.7): ( 1) com posição corporal; (2) equilíbrio entre disponibilidade de energia e dem anda de energia; (3) redes de sinalização que m antém a hom eostase; e (4) neurodegeneração. Cada dom ínio pode ser avaliado utilizando-se testes clínicos rotineiros, em bora tam bém estejam disponíveis técnicas m ais detalhadas de pesquisa (Q u ad ro 72.2).

Problemas Clínicos do Envelhecimento

65-69

bém a u m en tam com o envelheci­ m ento (Fig. 72.6). A doença crônica e a incapacidade levam ao aum ento do uso de recursos de tratam ento de saúde. Estes aum entam com a idade, se elevam m ais com a incapacidade e são os m ais elevados no últim o ano de vida. E ntretanto, novas tec­ nologias m édicas e m edicam entos caros representam m aiores influên­ cias sobre os custos do tratam ento de saúde do que o próprio envelhe­ cim ento da população. Técnicos de c aráter geral e m édicos residentes, com pouco trein am en to específico em m ed icin a geriátrica, rep resen ­ tam a m assa de tratam ento para os indivíduos idosos.

Composição corporal Alterações profundas na com posição corporal podem representar o efeito m ais evidente e inexorável do envelheci­ m ento (Fig. 72.8). D urante a vida, o peso corporal tende a aum entar da infância para a puberdade e vida adulta até o período tardio da m eia-idade. O peso tende a se reduzir em hom ens entre 65 e 70 anos e, de certa form a, m ais tarde em m ulheres. A m assa corporal sólida, com posta predom inantem ente de m úsculos e órgãos viscerais, reduz caracteristicam ente após a terceira década. N o m úsculo, essa a tro ­ fia é m aior nas fibras rápidas, quando com paradas às fibras lentas. A m assa de gordura tende a aum entar na m eia-idade e, em seguida, cai na fase tardia da vida, refletindo a trajetória da alteração de peso. É interessante m encionar que a circunferência da cintura continua a aum entar d urante a vida, sugerindo que a gordura visceral, que é responsável pela m aior parte das conseqüências patológicas da obesi­ dade, continue a se acum ular. Em alguns indivíduos, a gordura ta m ­ bém se acum ula no interior do m úsculo, onde afeta sua qualidade e função. C om a idade, o tecido fibro-conectivo tende a aum entar em m uitos sistem as orgânicos. No m úsculo, o tecido fibro-conectivo a d ­ quirido tam bém afeta a qualidade e a função m uscular. Em conjunto, a perda de m assa e qualidade m uscular levará à força m uscular redu­ zida, com im pacto final sobre a capacidade funcional e a m obilidade. A força m uscular dim inui com o envelhecim ento e não afeta apenas o estado funcional, com o tam bém representa um forte prognóstico independente para m ortalidade (Fig. 72.9). A desm ineralização p ro ­ gressiva e a m odificação da arquitetura ocorrem no osso, acarretando redução da resistência óssea. A perda da força óssea aum enta o risco de fratura. As diferenças entre os sexos, observadas nos efeitos do envelhecim ento sobre a m assa óssea são devidas às diferenças sexuais no pico de m assa óssea e aos efeitos dos horm ônios gonadais sobre os ossos. Em geral, quando com paradas aos hom ens, as m ulheres te n ­ dem a perder osso em um estágio m ais precoce e alcançam m ais ra ­ pidam ente o lim iar da resistência óssea que eleva o risco de fraturas. Todas essas alterações na com posição corporal podem ser atribuídas ao rom pim ento da seqüência entre síntese, degradação e reparo, que norm alm ente funciona p ara rem o d elar os tecidos. A com posição corporal pode ser aproxim ada na prática clínica usando o peso, a al­ tura, o índice de m assa corporal (peso em quilogram as dividido pela altura em m etros quadrados) e a circunferência da cintura, ou mais

571

Figura 72.5 Prevalência de incapacidade autodeclarada (dificuldade severa) no banho entre 1992 e 2007, de acordo com a idade e sexo. (De Medicare Current Beneficiary Survey 1992-2007. Acesso em 26 de maio de 2010 em http://205.207.175.93/HDi/TabieViewer/)

E 30 o nj 25 E 10 o c

CO Q)

II 2 ©

P E

20

15

65-69

70-74

75-79

80-84

85+

Faixa etária (ano)

Figura 72.6 Taxas de comprometimento da memória em diferentes faixas etárias. A definição de “comprometimento de memória moderado ou severo” é de quatro ou menos palavras revogadas a cada 20. (Fonte: Health and fíetirement Survey. Acessado em 7 Fevereiro 2011 em http://aoa.gov/agingstatsdotnet/Main_Site/Data/2000_Documents/healthstatus. aspx.)

Envelhecimento

Domínios do fenótipo de envelhecimento

A lte ra çõ e s na co m p o siçã o corporal

D iscrepância na produção/ utilização de energia

Suscetibilidade à doença, reserva funcional reduzida, capacidade de cura reduzida, saúde instável, dificuldade de recuperação

Síndromes geriátricas

Figura 72.7

572

Um modelo unificador do envelhecimento, fragilidade e síndromes geriátricas.

QUADRO 7 2 .2

Exemplo de avaliação de diferentes domínios do fenótipo de envelhecimento Regulação homeostática

Neurodegeneração

Antropometria (peso, altura, IMC, circunferência da cintura, dobras cutâneas)

Questionários autodeclarados investigando atividade física, senso de fadiga/exaustão, tolerância ao exercício

Níveis basais de biomarcadores e níveis hormonais

Exame neurológico padrão, incluindo avaliação de cognição global [Mini-Exame do Estado Mental (MEEM), Montreal Cognitive Assessment (MoCa)]

Teste de força muscular (isométrico e isocinético)

Taxa metabólica de repouso

Marcadores inflamatórios (ESR, PCR, IL-6, TNF-alfa, etc)

Avaliação objetiva da marcha, equilíbrio, tempo de reação, coordenação

Biomarcadores (creatinúria ou 3-metil-histidina de 24 horas)

Testes de função física baseados no desempenho

Biomarcadores nutricionais (vitaminas, antioxidantes, etc)

Eletroneurografia e eletromiografia

TC e RM, absortiometria de raios-X de dupla energia (DEXA)

Teste Treadmill

Resposta a testes provocativos, como o teste de tolerância à glicose oral, teste da dexametasona e outros

RM, RMf, PET e outras técnicas dinâmicas de imagem

Peso hidrostático

Avaliações objetivas de atividade física (acelerômetros, água duplo-marcada)

Resposta ao estresse

Potenciais desencadeados

Problemas Clínicos do Envelhecimento

Energética

[ Composição corporal

Figura 72.8 Alterações longitudinais de peso, composição corporal e circunferência da cintura durante um período de vida estimado em 1167 pacientes participantes do Baltimore Longitudinal Study o f Aging. Índice de Massa Corporal (IMC) e Massa Gorda estimados pelo DEXA [Fonte: The Baltimore Longitudinal Study of Aging 2010 (dados não publicados).]

45-49

50-54

55-59

60-64

Faixas etárias (anos)

65-68

71-76 77-81 82-86 87-91 92-96 Faixas e tá ria s (anos)

Figura 72.9 Diferenças em sessão transversal e alterações longitudinais na força muscular durante 27 anos de acompanhamento. Observar que os indivíduos que morre­ ram durante o estudo apresentaram força muscular básica inferior. (De Tfíantanen e col.: JAppl Physiol 85:2047,1998.)

573

3500 -

3000 -

2500 -

£

2000

-

1500 -

1000 H 40

CD =3 < '\ '

O

50 Idade (anos)

60

Figura 72.10 Alterações longitudinais na capacidade aeróbia em participantes do Baltimore Longitudinal Study of Aging. (De JL Fieg: Circulation 112:674,2005.)

precisam ente usando a absortiom etria de raios-X de dupla energia (DEXA), tom ografia com putadorizada ou RM.

Equilíbrio entre disponibilidade de energia e demanda de energia A li­ beração de fosfato a p artir do ATP proporciona a cada célula viva a energia necessária para a vida. Entretanto, o arm azenam ento de ATP é suficiente apenas para seis segundos; portanto, o ATP é constante­ m ente ressintetizado. Em bora a nova síntese de ATP possa ser feita durante a glicólise anaeróbia, a m aior parte da energia utilizada no corpo é gerada p o r m eio do m etabolism o aeróbio. Assim, o consum o de energia costum a ser estim ado indiretam ente pelo consum o de oxi­ gênio (calorim etria indireta). Atualm ente, não há um m étodo para avaliar o desem penho verdadeiro, que é a energia m áxim a que pode ser produzida pelo organism o durante períodos de tem po prolonga­ dos. Portanto, o desem penho é estim ado indiretam ente a p a rtir do pico m áxim o de consum o de oxigênio (pico M V02), geralm ente durante um teste de esforço (teste de esforço m áxim o) m áxim o. Estudos lo n ­ gitudinais dem onstraram que o pico M V02 dim inui progressivam ente com o envelhecimento (Fig. 72.10) e a taxa de declínio é acelerada n a ­ queles que são sedentários e naqueles afetados p or doenças crônicas. Uma grande porção de energia é consum ida com o a “taxa m etabólica de repouso” (TMR), a quantidade de energia gasta no repouso em um am biente de tem peratura n eutra e em um estado pós-absortivo. Em indivíduos saudáveis, a TM R cai com o envelhecimento, em sua m aior parte devido aos tecidos com m etabolism o bastante ativo da m assa corporal m agra (Fig. 72.11). Entretanto, indivíduos com hom eostase instável devido à doença necessitam de energia adicional p ara m e­ canism os com pensatórios. Na verdade, um a TM R inadequadam ente

alta representa um m arcador de doença, um fator de risco indepen­ dente para m ortalidade e poderá contribuir para a perda de peso que norm alm ente acom panha a doença severa. Por fim, por razões ainda não com pletam ente esclarecidas, idades m ais avançadas, patologia e com prom etim ento físico aum entam o custo de energia de atividades m otoras, com o um a cam inhada. No conjunto, indivíduos mais velhos com condições crônicas m últiplas possuem baixos níveis de energia disponíveis e necessitam de m ais energia, tanto no repouso quanto durante a atividade física. Portanto, idosos doentes poderão consum ir toda a sua energia disponível realizando as atividades m ais básicas da vida diária, originando sintom as de fadiga e lim itação a um a vida sedentária. O estado energético pode ser avaliado clinicam ente sim ­ plesmente perguntando-se ao paciente sobre a sua percepção do nível de fadiga durante as atividades diárias, com o cam inhar ou se vestir. A capacidade de energia p oderá ser avaliada m ais precisam ente pela tolerância ao exercício durante um teste de cam inhada ou um teste de Treadmill acoplado à espirom etria.

Redes de sinalização responsáveis pela manutenção da homeostase

As principais vias de sinalização que controlam a hom eostase envolvem horm ô n io s, m ediadores inflam ató rio s e antioxidantes; todas são profundam ente afetadas pelo envelhecim ento. Os níveis de h o rm ô ­ nio sexual, com o a testosterona, dim inuem com a idade, tanto em hom ens (Fig. 72.12) quanto em m ulheres, enquanto outros sistemas horm onais poderão se alterar m ais subitam ente (Q u a d ro 72.3). A m aioria dos indivíduos que está envelhecendo, m esm o aqueles que perm anecem saudáveis e com pletam ente funcionais, tende a desen­ volver um estado p ró-inflam atório brando, caracterizado p o r altos níveis de m arcadores inflam atórios, in clu in d o IL-6 e PCR (Fig. 72.13). Tam bém se acredita que o envelhecim ento esteja associado ao aum ento da lesão p o r estresse oxidativo, tanto p o r causa do aum ento da produção de espécies reativas de oxigênio quanto devido à m enor eficiência dos sistem as de controle dos agentes antioxidantes. Com o os horm ônios, m arcadores inflam atórios e antioxidantes estão inte­ grados em redes de sinalização complexas, os níveis de biom arcado­ res individuais podem bem refletir a adaptação com o resposta a um feedback hom eostático, e não os reais fatores causadores. Portanto, a estratégia terapêutica de substituição de um a única m olécula pode ser ineficaz ou m esm o contra-p ro d u cen te. A presença destas vias de sinalização e alças d e feedback podem ajudar a explicar porque a “terapia de substituição” de um único horm ô n io para problem as de envelhecim ento tem se dem onstrado de pouco benefício. O foco da pesquisa atual nessa área está sobre o desequilíbrio horm onal m últi­ plo. Por exemplo, analisados em um m esm o m om ento, níveis de tes­ tosterona, dihidropeiandrosterona (DH EA s) e IGF-1 não predizem m ortalidade, porém são, em com binação, altam ente prognósticos de longevidade. Esse efeito de com binação é especialm ente forte no caso de insuficiência cardíaca congestiva. Da m esm a form a, diversos mi-

Idade (anos)

Figura 72.11

Alterações na taxa metabólica de repouso com o envelhecimento. [Dados de Baltimore Longitudinal Study of Aging (não publicados).]

574

Figura 72.12 Alterações longitudinais dos níveis de testosterona livre em homens saudáveis. (De SMHarman e col.: J Clin Endocrinol Metab 86:724,2001.)

de alta ordem e que essa coordenação red u zid a está relacionada com um desem penho cognitivo fraco. Em in ­ divíduos jovens saudáveis, a atividade Sem alteração Aumento s I Redução cerebral associada às funções cogni­ Colecistocinina Hormônio do crescimento Prolactina tivas executivas (p. ex., resolução de Tirotropina Hormônio luteinizante (mulheres) Hormônio luteinizante (homens) problem as, tom ada de decisões) está Fator de crescimento da insulina I Hormônios da tireoide Hormônio estimulador do folículo m u ito bem localizada, e nquanto em in divíduos saudáveis m ais velhos o Epinefrina Cortisol Testosterona p adrão de ativação cortical é m ais di­ Peptídio 1 semelhante ao glucagon Prolactina Estradiol fuso. A patologia cerebral tem sido as­ Peptídio inibidor gástrico Norepinefrina DHEA e DHEAs sociada às doenças específicas; placas Pregnenolona Insulina am iloides e massas neurofibrilares são consideradas m arcadores patológicos Vitamina D 25(0H) Paratormônio da doença de Alzheim er. E ntretanto, Aldosterona estes m arcadores patológicos têm sido Peptídio intestinal vasoativo observados na autópsia de m uitos in ­ Melatonina divíduos m ais velhos que apresenta­ ram teste cognitivo n o rm al no ano anterior. C onsideradas em conjunto, ten d ên cias para alterações cerebrais cronutrientes, com o vitam inas (especialm ente vitam ina D), m inerais no envelhecim ento sugerem que algum as m anifestações neurofisio­ (selênio e m agnésio) e antioxidantes (vitam inas D e E) tam bém re­ lógicas sejam adaptações com pensatórias, e não contribuições p ri­ gulam aspectos do m etabolism o. Baixos níveis destes m icronutrienm árias para o declínio relacionado com a idade. C om o o cérebro é tes têm sido associados ao envelhecim ento acelerado e ao alto risco capaz de reorganização e com pensação, a neurodegeneração extensa de situações adversas. Entretanto, exceto para a vitam ina D, não há poderá não ser clinicam ente evidente. Portanto, a detecção precoce evidências claras de que a suplem entação apresente efeitos positivos requer avaliações cuidadosas. C linicam ente, alterações corticais e sobre a saúde. Infelizm ente, não existem critérios padrões que p e r­ subcorticais são refletidas na alta prevalência de sinais neurológicos m itam a detecção e a quantificação de desequilíbrio hom eostático. inespecíficos “leves”, em geral com m archa lenta e instável, equilíbrio Neurodegeneração Os neurônios param de se reproduzir logo após fraco e tem po de reação lento. Estas alterações de m ovim ento podem o nascim ento e a sua quantidade é reduzida progressivam ente ao ser desencadeadas m ais abertam ente usando-se “duplas tarefas” nas longo da vida. A atrofia cerebral vem com o envelhecim ento após os quais são realizadas sim ultaneam ente um a tarefa cognitiva e outra 60 anos de idade. A atrofia ocorre em diferentes níveis e em partes m otora. Em um a versão sim ples de u m a dupla tarefa, um adulto mais diferentes do cérebro (Fig. 72.14) e é norm alm en te acom panhada velho que precisa parar de cam inhar para falar acredita estar preven­ p o r resposta inflam atória e ativação da m icróglia. A atrofia cerebral do um risco aum entado de quedas. O desem penho ruim em duplas associada à idade pode c o n trib u ir p ara o declínio na função cog­ tarefas tem sido interpretado com o um m arcador de capacidade to ­ nitiva e m otora. A atrofia tam bém pode ser um fator, em algum as tal reduzida para o processam ento central, de m odo que o processa­ doenças cerebrais que podem ocorrer com o envelhecim ento, com o m ento sim ultâneo é m ais restrito. Além do cérebro, a m edula espinal o com prom etim ento cognitivo leve (CCL), na qual os indivíduos tam bém sofre alterações após os 60 anos de idade, incluindo n úm e­ apresentam com prom etim entos brandos, p o rém detectáveis, nos ro reduzido de neurônios m otores e lesão na m ielina. Os neurônios testes de cognição, m as não apresentam incapacidade severa para as m otores que sobrevivem são com pensados com um a m aior com ple­ atividades diárias. No CCL, a atrofia tem sido observada principal­ xidade de ram ificações e p o r um a m aior abrangência das unidades m ente no córtex pré-frontal e no hipocam po, p orém esses achados m otoras. C onform e as unidades m otoras se to rn am m aiores, têm o não são específicos e sua utilidade diagnóstica não está esclarecida seu núm ero reduzido em u m a taxa de aproxim adam ente 1% ao ano, (Fig. 72.15). O utras alterações neurofisiológicas do cérebro tam bém com eçando após a terceira década. Esta m aior quantidade de u n i­ ocorrem frequentem ente com o envelhecim ento e podem contribuir dades m otoras contribui para reduções no controle m o to r fino e na para o declínio cognitivo. E studos funcionais de im agem têm m o s­ destreza m anual. A lterações relacionadas com a idade tam bém ocor­ trado que indivíduos m ais velhos apresentaram coordenação re d u ­ rem no sistem a nervoso autônom o, afetando a função cardiovascular zida entre as regiões cerebrais responsáveis pelas funções cognitivas e esplênica.

QUADRO 72.3 Hormônios que reduzem, permanecem estáveis e aumentam com o envelhecimento

Problemas Clínicos do Envelhecimento

Alterações sistêmicas coexistem e se afetam mutuamente; o fenótipo do envelhecimento é a via comum final desta interação Enquanto

20-39 40-49 50-64 65-74 75-84 Faixa etária

Figura 72.13

85+

Faixa etária

Alteração em IL-6 e proteína C reativa com o envelhecimento. ‘ Valores são expressos como escores Z para fins comparativos. (De L. Ferrucci e c o i: Blood 105:2294,2005.)

as alterações sistêm icas relacionadas com a idade foram descritas individualm ente, na realidade, tais alterações se desenvolvem em paralelo e se afetam m utuam ente por meio de diversas alças com pensatórias. Algum as alterações sistêmicas estão bem esclarecidas, enquanto outras estão sob investigação. Por exemplo, a com posição corporal interage com o equilíbrio energético e a sinalização. Um m aior índice de m assa corporal aum enta o consum o de energia e m elhora a sensibilida­ de à insulina e o m etabolism o dos carboidra­ tos. Um a m aior m assa gorda, especialm ente a m assa gorda visceral, representa um sinal desencadeador da síndrom e metabólica e está associada à baixa testosterona, alta globulina ligadora dos horm ônios sexuais e níveis eleva-

575

lhecim ento podem interferir na fisiopatologia típica de doenças específicas, alterando assim m anifestações clínicas esperadas e confundin­ do o diagnóstico. C linicam ente, pacientes p o ­ dem se apresentar com problem as óbvios con­ tidos em apenas um destes dom ínios, porém com o os sistem as interagem , todos os quatro dom ínios p rincipais deverão ser avaliados e considerados com o alvos terapêuticos p o ten ­ ciais. Q uando os pacientes se apresentam com problem as óbvios em vários sistem as p rin ci­ pais afetados pelo envelhecim ento, eles tende­ rão a atingir graus extrem os de suscetibilidade e p erda de resiliência, um a condição que é glo­ balm ente conhecida com o “fragilidade”.

CD

O

■ FRAGILIDADE

CD

rs

A fragilidade tem sido descrita com o um a sín­ drom e fisiológica caracterizada pela redução R edução do ta m a n h o co rtica l regional (DP) em cinco anos da reserva e pela resistência d im inuída a es­ Figura 72.14 Declínio dos volumes médios em cinco anos, avaliado em unidades de desvio padrão (d de tresses, resultantes do declínio acum ulativo de Cohen) de diferentes regiões cerebrais. 0 córtex visual primário mostra a menor redução média e o córtex diversos sistem as fisiológicos, causando vul­ parietal inferior e pré-frontal e o hipocampo evidenciaram a maior redução média. (De N fíaz e cot.: Ann N Y nerabilidade às condições adversas e alto risco Acad Sei 1097:84,2007.) de m orte. U m a definição proposta, caracteri­ zada p o r p erda de peso, fadiga, com prom eti­ m ento da força de preensão, atividade física dos de m arcadores pró-inflam atórios como a proteína C reativa e IL-6. reduzida e m archa lenta, tem m ostrado boa consistência in terna e A sinalização alterada pode afetar a neurodegeneração; a resistência forte valor prognóstico e tem sido usada em m uitos estudos clínicos à insulina e as adipocinas, como a leptina e a adiponectina, estão as­ e epidem iológicos. E ntretanto, escolas alternativas de pensam ento sociadas ao declínio da função cognitiva. Um estado de inflamação, possuem diferentes critérios diagnósticos. Por exemplo, a fragilida­ níveis reduzidos de testosterona e IG F-1, com binados com a perda de de tem sido apontada com o um acúm ulo randôm ico de m últiplos neurônios m otores e a disfunção da unidade m otora têm sido associa­ com prom etim entos com o envelhecim ento e, portanto, não podem dos ao declínio acelerado da massa e da força muscular. A coordenação ser desenvolvidos critérios padrões para o seu diagnóstico. Indepen­ intersistêmica norm al tam bém é afetada pelo envelhecimento. O hipo­ dente da definição, um a literatu ra extensa m ostra que indivíduos tálamo funciona norm alm ente como um regulador central de m etabo­ m ais velhos que são considerados frágeis p o r q ualquer definição lismo e uso de energia e coordena as respostas fisiológicas de todo o apresentam alterações claras nos m esm os quatro processos p rin ci­ organismo por meio da sinalização horm onal; alterações relacionadas pais - com posição corporal, desequilíbrio hom eostático, insuficiên­ com o envelhecimento no hipotálam o alteram esse controle. O sistema cia energética e neurodegeneração, as características do “fenótipo” nervoso central tam bém controla a atividade adaptativa sim pática/pade envelhecimento. Um caso clínico clássico seria o de um a m ulher rassimpática, de m odo que a degeneração do SNC relacionada com a idosa com obesidade sarcopênica caracterizada por gordura corporal idade pode apresentar implicações n a função autonôm ica. aum entada e redução m uscular (alterações n a com posição corporal); O fenótipo que resulta do processo de envelhecim ento é caracte­ tolerância extrem am ente baixa ao exercício e fadiga extrem a (insufi­ rizado pela m aior suscetibilidade às doenças, alto risco de m últiplas ciência energética); insulina alta; IGF-1 baixo; ingestão inadequada doenças coexistentes, resposta com prom etida ao estresse (incluindo de calorias; baixos níveis de vitam ina D, E e carotenoides (distúrbio habilidade lim itada para se curar ou se recuperar após um a doença de sinalização) e problem as de m em ória, m archa lenta e equilíbrio aguda), aparecim ento de “síndrom es geriátricas” (caracterizadas por instável (neurodegeneração). É provável que essa m ulher apresente m anifestações clínicas estereotipadas, porém com causas m ultifato­ todas as m anifestações de fragilidade, incluindo alto risco de d oen­ riais), resposta alterada ao tratam ento, alto risco de incapacidade e ças múltiplas, incapacidade, incontinência urinária, quedas, delirium, perda de autonom ia pessoal, com todas as suas conseqüências p si­ depressão e outras síndrom es geriátricas. cológicas e sociais. Além disso, estes im portantes processos de enve­ O conceito da fragilidade por m eio dos quatro processos básicos principais se origina de evidências acum uladas e reconhece a hetero ­ geneidade e a natureza dinâm ica do fenótipo de envelhecim ento. O envelhecim ento é universal, porém o co rre em taxas altam ente v ariá­ veis, com am pla heterogeneidade na em ergência do fenótipo de e n ­ velhecim ento. Portanto, a questão não é se u m paciente m ais velho é frágil, e sim se a severidade de sua fragilidade está além do lim ite da relevância clínica e com portam en­ tal. E n ten d er a fragilidade através das lentes dos q u a tro processos básicos interativos tam bém fornece Idade (anos) Idade (anos) um a interface com as doenças que, Figura 72.15 Alterações longitudinais de volume cerebrais regionais no envelhecimento e no comprometimento cognitivo com o o p ró p rio envelhecim ento, leve (CCL). (De I Driscoll e col.: Neurology 72:1906,2009.)

576

■ CONSEQÜÊNCIAS DOS PROCESSOS DE ENVELHECIMENTO, 0 FENÓTIPO DE ENVELHECIMENTO E A FRAGILIDADE E nquanto a fisiopatologia da fragilidade ainda está sendo elucidada, suas conseqüências têm sido bem caracterizadas em estudos p ro s­ pectivos. Q uatro principais conseqüências são im portantes para a prática clínica: ( 1) resposta hom eostática ineficaz ou incom pleta ao estresse, (2) m últiplas doenças coexistentes (m ulti ou com orbidade) e polifarm ácia, (3) incapacidade física e (4) as cham adas síndrom es geriátricas. Irem os discorrer brevem ente sobre cada um a delas.

Baixa resistência ao estresse

A fragilidade pode ser considerada um a perda progressiva da reserva em m últiplas funções fisiológi­ cas. Em um estágio inicial e na ausência de estresse, indivíduos m ais velhos com fragilidade branda podem parecer norm ais. E ntretanto, eles apresentam habilidade reduzida para lidar com desafios, com o as doenças agudas, traum as, processos cirúrgicos ou quim ioterapia. A doença aguda envolvendo um a internação hospitalar está associada à subnutrição e à inatividade, que algum as vezes poderá ser de tal m ag­ nitude que a m assa m uscular residual não possua a reserva m ínim a para o ato de cam inhar. M esm o quando a nutrição é restabelecida, as reservas de energia podem ser insuficientes para reconstruir adequa­ dam ente a m assa m uscular. Indivíduos m ais velhos apresentam um a habilidade reduzida para tolerar infecções, em parte p or serem m e­ nos capazes de m ontar um a resposta inflam atória dinâm ica contra a vacinação ou contra a exposição à infecção, de m odo que as infecções apresentam m aior tendência a se tornarem severas e sistêm icas e a se resolverem mais lentam ente. No contexto da tolerância ao estresse, a avaliação dos aspectos da fragilidade pode ajudar a estim ar a h abili­ dade de lidar com os rigores de tratam entos agressivos, de respon­ der às intervenções necessárias na infecção, de antecipar e im pedir complicações da hospitalização e, em geral, a estim ar o prognóstico. Dessa form a, os planos do tratam ento podem ser ajustados para m e­ lhorar a tolerância e a segurança; o período acam ado e a hospitaliza­ ção poderão ser usados ocasionalm ente; e as infecções deverão ser prevenidas, antecipadas e adequadam ente controladas.

Comorbidade e polifarmácia

A idade m ais avançada está associada às altas taxas de aparecim ento de m uitas doenças crônicas (Fig. 72.4). Portanto, de acordo com o esperado, a percentagem de indivíduos afetados por m últiplas condições m édicas (co- ou m ultim orbidade) tam bém aum enta com a idade. Em idosos frágeis, a com orbidade ocorre em taxas m ais elevadas do que seria esperado a p a rtir da p ro ­ babilidade com binada das condições com ponentes. E provável que a fragilidade e a com orbidade afetem -se m utuam ente, de m odo que m últiplas doenças contribuam para a fragilidade e esta aum ente a suscetibilidade às doenças. C linicam ente, pacientes com condições m últiplas apresentam desafios únicos de diagnóstico e de tratam ento. Critérios diagnósticos padrões p oderão não ser inform ativos devido à existência de sintom as e sinais adicionais confusos. U m exem plo clássico é a coexistência da deficiência de ferro e vitam ina B12, crian­ do um a anem ia norm ocítica aparente. A proporção risco/benefício para várias opções de tratam ento m édico e cirúrgico pode ser redu­ zida em face de outras doenças. O planejam ento do tratam ento com fárm acos se torna mais complexo p orque as doenças de com orbidade

podem afetar a absorção, o volum e de distribuição, a ligação à p ro ­ teína e, especialm ente, a elim inação de diversos fármacos, levando à flutuação dos níveis terapêuticos e a um risco aum entado de sub ou superdosagem . A excreção de fárm acos é afetada por alterações renais e hepáticas com o envelhecim ento, que poderão não ser detectáveis p o r m eio de testes clínicos usuais. Fórm ulas para avaliar a taxa de filtração glom erular em pacientes idosos estão disponíveis, enquanto a estim ativa de alterações na excreção hepática ainda per­ m anece um desafio. Pacientes com várias doenças norm alm ente re ­ cebem a prescrição de vários fárm acos, especialm ente quando são cuidados p or m últiplos especialistas que não se com unicam . O risco de reações adversas aos fárm acos, interações fárm aco-fárm aco e to ­ lerância fraca aum enta geom etricam ente de acordo com o núm ero de fárm acos prescritos e com a severidade da fragilidade. Algumas regras gerais para m inim izar as chances de eventos adversos aos fár­ m acos são as seguintes: (a) sem pre pedir aos pacientes para trazerem todos os m edicam entos, incluindo os prescritos, os não prescritos, suplem entos vitam ínicos e preparações herbáceas (“o teste da saco­ la m arrom ”); (b) selecionar fárm acos desnecessários - aqueles sem indicação clara deverão ser interrom pidos; (c) sim plificar o regim e em term os de núm ero de agentes e esquem as, tentar evitar alterações freqüentes e usar regim es de dose diária única sem pre que possível; (d) evitar fárm acos que sejam caros ou que não sejam cobertos pelo plano de saúde sem pre que possível; (e) m inim izar o núm ero de fár­ m acos para aqueles que sejam absolutam ente essenciais e sem pre checar possíveis interações; (f) se certificar de que o paciente ou o profissional de apoio entenda o regim e de adm inistração e fornecer instruções escritas legíveis e (g) agendar revisões periódicas das m e­ dicações.

Problemas Clínicos do Envelhecimento

afetam o seu fenótipo. Por exemplo, a insuficiência cardíaca congesti­ va está associada à baixa disponibilidade de energia, m últiplos d istúr­ bios horm onais e a um estado pró-inflam atório, contribuindo dessa form a para a severidade da fragilidade. A doença de Parkinson é um exemplo de neurodegeneração que, em u m estágio avançado, afeta a com posição corporal, o m etabolism o energético e a sinalização h o ­ m eostática, levando a u m a síndrom e que lem bra bastante a fragilida­ de. A diabetes é especialm ente im portante para o envelhecim ento e a fragilidade, pois com prom ete a com posição corporal, o m etabolism o energético, o distúrbio hom eostático e a integridade neuronal. D a m esm a form a, diversos estudos observaram que a diabetes do tipo 2 representa um forte fator de risco para a fragilidade e para m uitas de suas conseqüências. C om o a doença e o envelhecim ento interagem , o tratam ento cuidadoso e apropriado da doença é crítico para im pedir ou reduzir a fragilidade.

Incapacidade e comprometimento da recuperação de incapacidade agu­ da A prevalência de incapacidade para os cuidados pessoais e afa­ zeres dom ésticos aum enta progressivam ente com o envelhecim ento e tende a ser m aior em m ulheres do que em hom ens (Fig. 72.5). A função física e cognitiva em indivíduos idosos reflete o estado geral de saúde e indica a utilização do tratam ento de apoio, a institucio­ nalização e a m ortalidade m ais precisam ente do que qualquer outra avaliação biom édica conhecida. P ortanto, avaliar a função e a inca­ pacidade e prever o risco de incapacidade representam fun d am en ­ tos da m edicina geriátrica. A fragilidade, independente dos critérios utilizados para a sua definição, representa um fator de risco robusto e poderoso para a incapacidade. D evido a esta forte relação, avalia­ ções de função física e m obilidade têm sido propostas com o critério para os padrões de fragilidade. E ntretanto, a incapacidade ocorre no final do processo de fragilidade, após a reserva e a com pensação estarem exauridas. No início do desenvolvim ento da fragilidade, a alteração na com posição corporal, o condicionam ento reduzido, o desequilíbrio hom eostático e a neurodegeneração p odem ter início sem causar im pacto no desem penho diário. Ao contrário da incapa­ cidade em indivíduos m ais jovens, onde a regra é p rocurar um a causa dom inante clara, a incapacidade em idosos frágeis é quase sem pre m ultifatorial. Em geral, estão envolvidos m últiplos processos de e n ­ velhecim ento, m esm o quando a causa da precipitação parece única. Todos os fatores seguintes contribuem para a incapacidade: excesso de m assa gorda, força m uscular fraca, índice de m assa corporal re­ duzido, condicionam ento fraco, eficiência energética reduzida, in ­ gestão nutricional fraca, baixos níveis circulantes de m icronutrientes antioxidantes, altos níveis de m arcadores pró-inflam atórios, sinais objetivos de disfunção neurológica e com prom etim ento cognitivo. A natureza m ultifatorial da incapacidade em idosos frágeis reduz a ca­ pacidade de com pensação e interfere n a recuperação funcional. Por exemplo, um infarto lacunar que causa problem as no equilíbrio pode ser recuperado, em um indivíduo jovem hipertenso, ficando de pé e cam inhando com passadas largas, um a estratégia que requer adap­ tação do cérebro, m úsculos fortes e bastante capacidade energética. O m esm o pequeno infarto lacunar p oderá causar um a incapacidade catastrófica em um indivíduo idoso, já afetado po r neurodegenera­ ção e fraqueza, que é m enos capaz de realizar com pensações. Com o conseqüência, as intervenções que p retendem prevenir e reduzir a in ­ capacidade em indivíduos idosos deverão apresentar um duplo foco,

577

Envelhecimento

tanto no evento desencadeador quanto nos sistemas necessários para a sua com pensação. No caso do infarto lacunar, as intervenções para prom over a m obilidade deverão incluir a prevenção aos infartos, rea­ bilitação do equilíbrio e treinam ento de força. C om o regra clássica, a avaliação das causas responsáveis e o estabelecim ento das estraté­ gias de intervenção para a incapacidade em idosos deverão sem pre considerar os quatro principais processos de envelhecim ento que contribuem para a fragilidade. U m a das m ais populares estratégias para a avaliação da incapacidade é um a m odificação da Classifica­ ção Internacional de Lesões, Incapacidades e O bstáculos (do inglês, International Classification o f Impairm ents, Disabilities and Handicaps, O rganização M undial de Saúde, 1980), proposta pelo Instituto de M edicina (IOM , 1992). Essa classificação infere um a via causai em quatro etapas: patologia (doenças), lesão (a m anifestação física das doenças), lim itação funcional (funções globais com o cam inhar, ofegar e subir escadas) e incapacidade (capacidade de desem penhar papéis sociais no am biente). Na prática, a avaliação da lim itação funcional e da incapacidade é realizada por: 1) questionário autoinform ativo avaliando o grau de incapacidade para realizar atividades básicas ou m ais complexas; 2) avaliações da função física baseadas no desem penho em dom ínios específicos, com o equilíbrio, m archa, destreza m anual, coordenação, flexibilidade e tolerância. Um a lista

QUADRO 72.4

Síndromes geriátricas

O term o síndrom e geriátrica é usado para c ap tu rar condições clínicas que são freq u en tem en te en co n trad as em indivíduos idosos, apresentam u m efeito deletério na função e qualidade de vida, apresentam fisiopatologia m ultifatorial, em geral

Ferramentas para avaliação funcional em pacientes idosos

Instrumento de avaliação

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concisa de ferram entas básicas que podem ser usadas para avaliar a função física em indivíduos idosos está colocada no Q u a d ro 72.4. Em 2001, a OMS endossou oficialm ente um novo sistem a de classifi­ cação, a Classificação Internacional de Função, Incapacidade e Saúde (do inglês International Classification o f Functioning, Disability and Health), m ais com um ente conhecida com o ICF. N a ICF, as avalia­ ções de saúde são classificadas a p a rtir das perspectivas corporais, individuais e sociais p o r m eio de duas listas: um a lista de funções e estrutura corporal e u m a lista de dom ínios de atividade e partici­ pação. Com o a função e a capacidade do indivíduo ocorrem em um contexto, a ICF tam bém inclui um a lista de fatores am bientais. Uma lista detalhada de códigos, que p erm ite a classificação das funções corporais, atividades e participação, está sendo desenvolvida. O sis­ tem a da ICF foi am plam ente introduzido na Europa e está ganhando popularidade nos Estados Unidos. O c o m p ro m etim e n to da cognição é u m a causa m u ito im p o r­ tan te de incapacidade, po rém será tra ta d o em detalhes no Cap. 371.

Avaliação

Atividades/referência

Observações

índice de independência em Atividades da Vida Diária (AVDs)

Pessoal

Dificuldade/necessidade de ajuda para tomar banho, se vestir, usar o toalete, se movimentar, continência, alimentação. Katz e c o l T h e index ofADL: A standardized measure ofbiological and psychosocial function. JAMA 1963

Curta e simples, porém subjetiva

Atividades Instrumentais da Vida Diária (AlVDs)

Pessoal

Dificuldade em usar o telefone, utilizar transporte público/carros, fazer compras, preparar refeições, serviços domésticos, controle de medicamentos, controle financeiro. Lawton M P ecol.: Instrumental actlvities ofdaily living (IADL) scale: Original observer-rated version. Psychopharmacol Buli 1988

Curta e simples. Itens influenciados pelo sexo e pela cultura.

Medida de Independência Funcional (MIF)

Consenso da equipe multidisciplinar

Motora (comer, se arrumar, tomar banho, se vestir, ir ao banheiro, controle da bexiga/intestino, movimentação, caminhada, subir escadas); Cognitiva (compreensão auditiva, expressão verbal, interação social, resolução de problemas, memória). Keith RA e col.: The functionalindependence measure: A new tool for rehabilitation. Adv Clin fíehabil 1987

Administrada por profissionais de saúde treinados

índice de Barthel

Avaliada profissionalmente

Independência e necessidade de ajuda para se alimentar, se transferir da cama para a cadeira e vice-versa, se arrumar, ir ao toalete, tomar banho, caminhar, subir escadas, se vestir, continência. Mahoney Fl e col.: Functional evaluation: The Barthel Index. Md State Med J 1965

Administrada por profissionais de saúde treinados

Questionário de Mobilidade

Pessoal

Dificuldade severa em caminhar 400 metros e/ou de subir escadas.

Curta e simples

Bateria de Desempenho Físico Rápido

Baseada no desempenho objetivo

Tempo decorrido para uma caminhada de 4 metros, se levantar da cadeira cinco vezes, manter o equilíbrio por 10 segundos em posição lateral, posições em tandem (um dos pés a frente do outro) e semi-tandem. Guralnik JM e col.:A shortphysicalperform ance battery assessing lower extremity function: Association with self-reported diasbility and prediction o f mortality and nursing home admission. J Gerontol 1994

É necessário algum treinamento

Escala de Equilíbrio de Berg

Objetivo e avaliado profissionalmente

Desempenho em 14 tarefas diferentes relacionadas ao equilíbrio. Berg KO e col.: Clinical and laboratory measures o f postural balance in an elderly population. Arch Phys Med Rehabil 1992

Usado por fisioterapeutas.

Velocidade de caminhada

Desempenho objetivo

Medir a velocidade de caminhada em um curso de 4 metros. StudenskiS: Bradypedia: Is gait speed ready for clinical use? J Nutr Health Aging 2009

Simples e poderosa, porém limitada a pacientes que podem caminhar.

Caminhada de seis minutos

Baseada em desempenho objetivo

Distância percorrida em seis minutos. Guyatt GH: The 6-minute walk:A new measure o f exercise capacity in patients with chronic heart failure. Can Med Assoc J 1985

Boa avaliação de desempenho, capacidade para caminhar/resistência.

Corredor de caminhada de longa distância

Baseado em desempenho objetivo

Tempo da caminhada acelerada por 400 metros. NewmanAB e col.: Association o f long-distance corridor walk performance with mortality, cardiovascular disease, mobility limitation, and disability. JAMA 2006

Mais desafiador do que a caminhada de 6 minutos.

Delirium (Cap. 25) O delirium é u m distúrbio agudo de atenção p e rtu rb a d a que flutua com o tem po. Ele afeta entre 15-55% de p a ­ cientes idosos hospitalizados e está associado a um a alta m ortalidade intra-hospitalar e, algum as vezes, à lesão cerebral perm anente. A Fi­ g u ra 72.16 m ostra breves norm as p ara avaliar e tratar o delirium em pacientes idosos hospitalizados. A apresentação clínica do delirium é heterogênea, porém são freqüentes as seguintes características (a) rápido declínio no nível de consciência com dificuldade em concen­ tração; (b) alteração cognitiva (fala incoerente, falhas de m em ória, desorientação, alucinações) não explicada pela dem ência e (c) histó­ ria m édica sugestiva de lesão cognitiva preexistente, fragilidade e co­ m orbidade. Os m ais fortes fatores de predisposição p ara o delirium são a dem ência, qualquer outra condição associada à disfunção n e u ­ rológica transitória ou crônica (doenças neurológicas, desidratação, consum o de álcool, drogas psicoativas) e privação sensorial (visual e auditiva), sugerindo que o delirium é um a condição de suscetibili­ dade cerebral (neurodegeneração ou lesão n euronal transitória) que não pode im pedir o desequilíbrio, q u a n d o desencadeado p o r um episódio de estresse. Diversas condições de estresse têm sido im pli­ cadas com o fatores desencadeadores, in cluindo cirurgia, anestesia, d o r persistente, opiatos, narcóticos, anticolinérgicos, privação do sono, imobilização, hipoxia, desnutrição e distúrbios m etabólicos e eletrolíticos. O delirium, tan to precoce q u ando severo, pode ser re ­ duzido pela pesquisa antecipada e p o r estratégias de prevenção, com o objetivo de reduzir as causas. O M étodo de Avaliação de C onfusão (M AC) é um a ferram enta sim ples validada p ara a seleção no a m ­ biente hospitalar. A identificação im ediata e o tratam ento dos fatores desencadeadores, a privação de fárm acos que p o d e m ter facilitado o aparecim ento do delirium e o tratam e n to de apoio (controle da hipoxia, hidratação e nutrição, m obilização e m odificações am bien­ tais) representam os três pilares do tratam ento. A inda n ão se sabe se os pacientes alocados nas U nidades de delirium especiais apresen­ tam m elhores prognósticos. As restrições físicas devem ser evitadas porque tendem a aum entar a agitação e a lesão. Sem pre que possí­ vel, o tratam ento com o fárm aco deverá ser evitado po rq u e poderá

Problemas Clínicos do Envelhecimento

envolvem sistem as não relacionados à queixa prin cip al aparente e se m anifestam p o r apresentações clínicas estereotípicas. A lista de síndrom es geriátricas inclui in co n tin ên cia, delirium , quedas, ú l­ ceras de pressão, distúrbios do sono, problem as com alim entação, dor e depressão. A dem ência e a incapacidade física tam b ém são algum as vezes consideradas com o síndrom es geriátricas. U tilizar o term o síndrom e é de certa form a inadequado, já que este term o é norm alm ente usado para descrever u m pad rão de sintom as e sinais que apresentam um a única causa básica. As síndrom es geriátricas, em contrário, se referem a “condições de saúde m ultifatoriais que ocorrem quando os efeitos acum ulados das lesões nos m últiplos sis­ tem as deixam um idoso vulnerável aos desafios casuais”. D e acordo com essa definição, as síndrom es geriátricas refletem as interações com plexas entre as vulnerabilidades de um indivíduo e a exposição a estresses ou desafios. Essa definição é bem adequada ao conceito de que as síndrom es geriátricas deveriam ser consideradas com o conseqüências fenotípicas da fragilidade e que um n ú m ero lim itado de fatores de risco com partilhados c o n trib u em para a sua e tio lo ­ gia. N a verdade, em várias com binações e frequências, v irtualm ente todas as síndrom es geriátricas são caracterizadas p o r alterações na com posição corporal, falhas de energia, distúrbios na sinalização e neurodegeneração. Por exem plo, a subatividade do d e tru so r (b e ­ xiga) é u m a condição geriátrica m ultifatorial que c o n trib u i para a retenção urin ária no idoso frágil. Ela é caracterizada pela p erda do m úsculo detrusor, fibrose e degeneração axonal. R epresentam fato­ res que p odem c ontribuir para a incontinência urinária: um estado pró-inflam atório e a p erda da sinalização do estrogênio levando à lesão do m úsculo da bexiga e à subatividade do detrusor, e n q u a n ­ to u m a infecção u rin ária crônica p o d e rá causar h iperatividade do detrusor. Devido ao espaço lim itado, apenas o delirium, quedas, in conti­ nência, dor crônica e anorexia serão com entados aqui. Os leitores in ­ teressados poderão consultar as referências no final do capítulo para detalhes sobre as síndrom es geriátricas.

Figura 72.16 Algoritmo para avaliação e conduta de delirium em idosos hospitalizados. (Modificada de SK Inouye: N Engl J Med 354:1157,2006.)

prolongar ou agravar o delirium em alguns casos. O tratam en to de escolha é o haloperidol de baixa dose.

Quedas e distúrbios de equilíbrio M archa instável e quedas re p re ­ sentam sérias preocupações no adulto idoso porque levam não ape­ nas à lesão, com o tam b ém à atividade restrita, aum ento na utiliza­ ção dos cuidados com a saúde e até m esm o à m orte. C om o outras síndrom es geriátricas, problem as com equilíbrio e quedas tendem a ser m ultifatoriais e estão fo rtem en te c onectados ao co m p ro m e­ tim ento dos sistem as com o envelhecim ento, que con trib u em para a fragilidade. U m a fraca força m uscular, lesão n eural nos gânglios basais e cerebelo, diabetes e n e u ro p atia periférica, todas estas ca­ racterísticas são consideradas com o fatores de risco para as quedas. Portanto, a avaliação e controle requerem u m a estratégia m ultisistêm ica e stru tu ra d a que abranja to d o s os aspectos da fragilidade, e além dela. Dessa form a, p a ra que as in terv en çõ es im peçam e re ­ duzam a instabilidade e as quedas, é necessário um m isto de e stra­ tégias de m odificação am biental, reabilitação e m edicina. N orm as para a avaliação e o con tro le das quedas, liberadas pela Socieda­ de G eriátrica A m ericana (do inglês A m erican Geriatrics Society), reco m en d am p e rg u n ta r a to d o s os adultos idosos sobre quedas e percepção de instabilidade n a m arc h a (Fig. 72.17). Pacientes com u m a história positiva de quedas m últiplas, além de indivíduos que tenham sofrido um a ou m ais quedas prejudiciais, devem passar por u m a avaliação de m arc h a e equilíbrio, b e m com o p o r um exam e físico e histórico objetivo para detectar os fatores sensoriais, do sis­ tem a nervoso, cerebrais, cardiovasculares e m úsculo-esquléticos. As intervenções d ependerão dos fatores identificados, p orém incluem norm alm en te ajuste da m edicação, fisioterapia e m odificações d o ­ m iciliares. M eta-análises de estratégias de prevenção de quedas d e ­ m o n straram que o controle e a avaliação dos riscos m ultifatoriais, assim com o exercícios tera p êu tico s in d iv id u a lm e n te planejados, são eficazes n a sua redução. A su plem entação com 800 UI diárias de vitam ina D p o d erá ajudar a reduzir as quedas, especialm ente em indivíduos idosos com níveis reduzidos. Dor persistente A d o r devida às m últiplas origens é a queixa de sintom a m ais com um de adultos idosos nos consultórios de clínica

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AVALIAÇÃO E CONTROLE DE QUEDAS EM PACIENTES IDOSOS

Envelhecimento Figura 72.17

Algoritmo evidenciando avaliação e controle de quedas em pacientes idosos. FC, frequência cardíaca. (De American Geriatrics Society and British Geriatrics Society: Clinical Practice Guideline for the Prevention of Falls in Older Persons. New York, American Geriatrics Society, 2010.)

geral e tam bém é com um nos setores de tratam en to agudo, de longo prazo e paliativos. Os problem as de d o r aguda e d or de câncer u ltra ­ passam o escopo deste capítulo. A d or persistente leva à atividade restrita, depressão, distúrbios do sono, isolam ento social e aum enta o risco de efeitos adversos causados pela m edicação. As causas m ais com uns de dor persistente são os problem as m úsculo-esqueléticos, porém a dor neuropática e isquêm ica ocorre com frequência e m ú l­ tiplas causas concorrentes costum am ser observadas. Alterações nos elem entos m ecânicos e estruturais do esqueleto norm alm ente levam a problem as secundários em outras partes do corpo, especialm ente nos tecidos m oles ou com ponentes m iofaciais. U m a história e stru ­ tu rad a deverá obter inform ações sobre a qualidade, severidade e padrões tem porais da dor. O exam e físico deverá se concentrar nas costas e articulações, bem com o em pontos desencadeadores e áreas periarticulares e em evidências de padrões neurológicos radiculares e doença vascular periférica. O tratam e n to farm acológico deverá acom panhar as progressões padrões recom endadas pela O rganiza­ ção M undial de Saúde (Cap. 11), p orém os efeitos colaterais sobre o sistem a nervoso central são m ais prováveis e deverão ser m o n ito ­ rados. Para a dor persistente, é apropriado o uso de esquem as anal­ gésicos regulares e deverão ser com binados com estratégias não far­ m acológicas com o talas, exercício físico, calor e outras m odalidades. Um a variedade de analgésicos adjuvantes, com o os antidepressivos e anticonvulsivos, deve ser usada, porém , m ais u m a vez, os efeitos sobre o tem po de reação e o grau de alerta devem ser lim itados pela dose, especialm ente em idosos com lesão cognitiva. As injeções ar­ ticulares ou nos tecidos m oles p oderão ser de grande ajuda. A ed u ­

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cação do paciente e o estabelecim ento de um objetivo m útuo são im portantes, já que a d o r não costum a ser to talm ente elim inada, e sim controlada a um nível tolerável que m axim ize a funcionalidade e m inim ize os efeitos adversos.

Incontinência urinária A incontinência u rin ária (IU ), liberação in ­ voluntária de urina, é altam ente prevalente em indivíduos idosos, especialm ente em m ulheres e re p re se n ta u m p ro fu n d o im pacto negativo sobre a q u alid ad e de vida. A pro x im ad am en te 50% das m ulheres am ericanas sofrerão de algum a form a de incontinência u rin ária ao longo de suas vidas. Idade avançada, cor branca, m a ­ ternidade, obesidade e c o m o rb id ad e m édica rep resen tam fatores de risco p ara a IU. As três principais form as clínicas de IU são as seguintes: (1) Incontinência do estresse é a falha do m ecanism o esfinctérico em p e rm a n ec e r fechado q u a n d o acontece um aum ento repentino n a pressão intra-ab d o m in al, com o u m a tosse ou espirro. Em m ulheres, essa condição é devida à força insuficiente dos m ús­ culos do soalho pélvico, e n q u an to nos h o m en s é quase que exclu­ sivam ente secundária à ciru rg ia de próstata. (2) Incontinência de urgência é a p erda de u rin a aco m p an h ad a po r um a sensação súbita de vontade de u rin ar e é devida à hiperatividade do m úsculo d e tru ­ sor (falta de inibição) devido à p e rd a de controle neurológico ou irritação local. (3) In co n tin ên cia de hiperfluxo é caracterizada p or gotejam ento urinário, constan tem en te ou p o r certo perío d o após a m icção. Essa condição é devida ao com prom etim ento da contratili­ dade do detru so r (geralm ente devido à denervação, p o r exemplo, na diabetes) ou à obstrução da saída da bexiga (hipertrofia da próstata em hom ens e cistocele em m ulheres). Portanto, conform e o espera­

Subnutrição e anorexia

O envelhecim ento norm al está associado a um declínio na ingestão do alim ento, que é m ais m arcante em h o ­ m ens do que em m ulheres. Em certo grau, a ingestão alim entar é reduzida porque a dem anda de energia cai com o resultado de um a com binação de atividade física reduzida, queda no índice de m assa corporal e taxas m ais lentas de síntese proteica. O utros fatores co n ­ tribuintes para o declínio da ingestão alim entar incluem as perdas da sensação de paladar, tolerância estom acal reduzida, níveis circu­ lantes elevados de colecistocinina e, em hom ens, baixa testosterona associada ao aum ento de leptina. Q uando a ingestão alim entar cai a um nível inferior à dem anda de energia reduzida, o resultado é a desnutrição energética. A desnutrição em indivíduos idosos deve ser

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■ COMO 0S FENÓTIPOS DE ENVELHECIMENTO AFETAM A APRESENTAÇÃO DA DOENÇA

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considerada um a síndrom e geriátrica, porque representa o resulta­ do da suscetibilidade intrínseca ao envelhecim ento, com plicado por m últiplas causas desencadeadoras sobrepostas. Além disso, m uitos idosos tendem a consum ir um a dieta m onótona carente em alim en­ tos frescos, frutas e vegetais suficientes, de form a que a ingestão de m icronutrientes im portantes é inadequada. A subnutrição em idosos está associada às m últiplas conseqüências adversas à saúde, incluindo o com prom etim ento da função m uscular, m assa óssea reduzida, dis­ função im unológica, anem ia, função cognitiva reduzida, cicatrização fraca, recuperação retardada de cirurgia e risco aum entado para que­ das, incapacidade e m ortalidade. Apesar destas sérias conseqüências, a subnutrição em geral perm anece escondida até que esteja bastante avançada, pois a perda de peso tende a ser ignorada tanto pelos p a­ cientes quanto pelos m édicos. A falência m uscular é um a caracterís­ tica freqüente da perda de peso e da desnutrição, geralm ente associa­ da à perda de gordura subcutânea. As principais causas da perda de peso são anorexia, caquexia, sarcopenia, m á absorção, hiperm etabolism o e desidratação, quase sem pre em diversas com binações. Muitas destas causas podem ser detectadas e corrigidas. O câncer contribui para 10-15% dos casos de perda de peso e anorexia em idosos. O u ­ tras causas im portantes incluem um a transferência recente para um local de tratam ento de longo prazo, doença aguda (geralm ente com inflam ação), hospitalização com uso da cam a po r até 1-2 dias, d e ­ pressão, fárm acos que causam anorexia e náuseas (p. ex., digoxina e antibióticos), problem as de deglutição, infecções orais, problem as dentários, patologia GI, distúrbios horm onais da tireoide e de outras glândulas, pobreza e isolam ento, com acesso reduzido ao alim ento. A perda de peso tam bém pode resultar da desidratação, possivelmente relacionada com a sudorese excessiva, diarréia, vôm ito ou ingestão reduzida. A identificação precoce é fundam ental e requer m inucioso m onitoram ento do peso. Os pacientes ou acom panhantes deverão ser instruídos para registrar o peso regular em casa, o paciente deverá ser pesado a cada consulta m édica e deverá ser m antido um regis­ tro m édico dos pesos seriados. Em caso de suspeita de desnutrição, a avaliação form al deverá se iniciar com um in strum ento de avaliação padronizado, com o a M ini-A valiação N utricional (M A N), a Ferra­ m enta de Avaliação U niversal de D esnutrição, ou o Q uestionário do Apetite N utricional Simplificado. O M A N inclui perguntas sobre apetite, tem po de alim entação e frequência e sabor das refeições, e apresenta sensibilidade e especificidade >75% para fu tu ra perda de peso > 5% em indivíduos idosos. M uitos suprim entos nutricionais estão disponíveis e deverão ser iniciados precocem ente para p re ­ venir perda de peso m ais severa e suas conseqüências. Q uando um paciente idoso apresentar desnutrição, a dieta deverá ser liberada e as restrições alim entares suspensas o q uanto possível. Suprim entos nutricionais devem ser a d m inistrados entre as refeições para evitar interferência com a ingestão do alim ento no m om ento da refeição. Evidências lim itadas sustentam o uso de qualquer intervenção far­ m acológica para tratar a p erd a de peso. O s dois fárm acos antianoréticos m ais frequentem ente prescritos para idosos são o m egesterol e o dronabinol. A m bos p o d em elevar o peso, em bora o ganho seja principalm ente em gordura e não em m úsculo e am bos apresentam sérios efeitos colaterais. O dro n ab in o l é um excelente fárm aco no tratam ento paliativo. Existem poucas evidências de que a perda de peso intencional nos casos de sobrepeso de idosos prolonga a vida. A perda de peso após os 70 anos de idade provavelm ente é lim itada àqueles com obesidade extrem a e deverá sem pre ser supervisionada clinicamente.

Problemas Clínicos do Envelhecimento

do, a patogênese da incontinência u rin ária está ligada ao c o m p ro ­ m etim ento dos sistem as de envelhecim ento que co ntribuem para a fragilidade, alterações na com posição corporal (atrofia da bexiga e do m úsculo do soalho pélvico) e neurodegeneração (tanto do siste­ m a nervoso central quanto do periférico). A fragilidade é um forte fator de risco para a incontinência urinária. N a verdade, m ulheres m ais velhas estão m ais propensas a apresentar incon tin ên cia m ista (urgência+estresse) do que qualquer form a isolada (Fig. 72.18). Em analogia às outras síndrom es geriátricas, a IU deriva de u m a pré-disposição sobreposta a um fator desencadeador de estresse. Dessa form a, o tratam en to da IU deverá se referir a am bas as situações. A prim eira lin h a de tratam e n to é o trein am en to da bexiga associado ao exercício do m úsculo pélvico (exercícios de Kegel), que algum as vezes po d e ser associado ao estím ulo elétrico. Aquelas com possível prolapso vaginal ou uterin o deverão ser encam inhadas a um espe­ cialista. Infecções u rin árias deverão ser investigadas e, ev en tu al­ m ente, tratadas. U m a longa lista de m edicam entos po d e precipitar a in continência u rinária, incluindo diuréticos, antidepressivos, h ip ­ nóticos sedativos, agonistas ou bloqueadores adrenérgicos, a n tic o ­ linérgicos e bloqueadores de canais de cálcio. Sem pre que possível, tais m edicam entos deverão ser in terro m p id o s. Até recentem ente, acreditava-se que o estrogênio oral ou tratam en to s locais m elh o ra­ vam os sintom as de IU nas m ulheres após a m enopausa, p o rém esse conceito é hoje considerado controverso. D rogas antim uscarínicas com o a tolterodina, darifenacina e fesoterodina são m o d esta m en ­ te eficazes nos casos de in co n tin ên cia m ista, p o ré m todas p o d em afetar a cognição e, portanto, deverão ser usadas com cautela e m i­ nucioso acom panham ento do estado cognitivo. Em alguns casos, o tratam en to cirúrgico deverá ser considerado. O cateterism o crônico apresenta diversos efeitos adversos e deverá ser lim itado à retenção u rin ária crônica, que não poderá ser controlada p o r q ualquer outro m étodo. A bacteriúria ocorre sem pre e deverá ser tra ta d a apenas qu ando sintom ática.

80+

Faixa etária

Figura 72.18 Taxas de incontinência de urgência, estresse e mista por fai­ xa etária em uma amostra de 3552 mulheres. *Baseadas em uma amostra de 3553 participantes. (De JL Melville e col.: Arch Intern Med 165:537,2005.)

D oenças com uns em idosos po d erão apresentar características clí­ nicas atípicas e inesperadas. A m aior p arte das alterações relacio­ nadas com a idade na apresentação clínica, evolução e resposta ao tratam ento é devida à interação entre a fisiopatologia da doença e o desenvolvim ento do desequilíbrio dos sistem as relacionados com a idade. Algum as doenças causam im pactos diretos sobre os sistemas de envelhecim ento e, portanto, são de efeito devastador sobre a fragi­ lidade e suas conseqüências. A d oença de Parkinson (DP) e a diabetes serão descritas com o exemplos.

581

D o e n ça de P a rk in so n (Cap. 372) A m aioria dos casos de DP se inicia após os 60 anos de idade e a incidência aum enta até os 80 anos. A credita-se, há bastante tem po, que o envelhecim ento do cérebro e a DP estejam relacionados. O sistem a nigroestriatal deteriora com o envelhecim ento e m uitos idosos tendem a desenvolver um a form a branda de distúrbio do m ovim ento caracterizada por bradicinesia e p o r um a postura inclinada para frente, que m im etizam a DP. É in ­ teressante m encionar que, na DP, a idade avançada na apresentação está associada a um declínio mais rápido e severo na m archa, equilí­ brio, problem as posturais e cognição. Estas m anifestações cognitivas e m otoras relacionadas com a idade da DP tendem a responder fraca­ m ente ao tratam ento com levodopa ou com agonistas da dopam ina, especialm ente em idosos. É curioso que a idade da apresentação não esteja relacionada com a severidade e a progressão de outros sinto­ m as clássicos da DP, com o trem or, rigidez e bradicinesia, e não afete a resposta destes sintom as à levodopa. O padrão das características da DP em idosos sugere que a DP tardia pode refletir um a falha dos m ecanism os com pensatórios norm ais em regiões cerebrais vu ln erá­ veis, e essa vulnerabilidade é exacerbada pela neurodegeneração re­ lacionada com a idade, tornando os sintom as da DP particularm ente resistentes ao tratam ento com levodopa. Além dos sintom as m o to ­ res, pacientes idosos com DP tendem a apresentar m assa m uscular reduzida (sarcopenia), distúrbios da alim entação e fracos níveis de desem penho. Da m esm a form a, a D P é um poderoso fator de risco para a fragilidade e suas conseqüências, incluindo incapacidade, co­ m orbidade, quedas, incontinência, dor crônica e delirium. O uso de levodopa e agonistas dopam inérgicos em pacientes idosos com DP requer complexos esquem as de dosagem e, portanto, as fórm ulas de liberação lenta deverão ser preferidas. Tanto os agentes dopam inérgi­ cos quanto os anticolinérgicos elevam o risco de confusão e alucina­ ções. O uso de agentes anticolinérgicos deverá ser, em geral, evitado. No caso dos agentes dopam inérgicos, os efeitos colaterais cognitivos poderão ser lim itados pela dose. D iabetes (Cap. 344) Tanto a incidência quanto a prevalência da diabetes m elito aum entam com o envelhecim ento. Entre os indiví­ duos com 65 anos ou mais, a prevalência é de aproxim adam ente 12% e é mais elevada nos afro-am ericanos e hispânicos, refletindo os efei­ tos do envelhecim ento da população e a epidem ia da obesidade. A diabetes afeta todos os quatro principais sistem as de envelhecim en­ to que contribuem para a fragilidade. A obesidade, especialm ente a obesidade visceral, é um forte fator de risco para a diabetes. Esta está associada tanto à massa m uscular reduzida quanto às taxas aceleradas de falência muscular. Os pacientes diabéticos apresentam um a m aior taxa metabólica em repouso (do inglês resting metabolic rate, RMR) e um fraco desem penho. A diabetes está associada a m últiplos d istúr­ bios horm onais, a um estado pró-inflam atório e a um excesso de es­ tresse oxidativo. Por fim, a neurodegeneração induzida pela diabetes envolve tanto o sistema nervoso central quanto periférico. C onside­ radas estas características, conform e o esperado, pacientes com MD são mais propensos a apresentar fragilidade e um risco m uito elevado para desenvolver incapacidade física, depressão, delirium, lesão cog­ nitiva, incontinência urinária, quedas prejudiciais e dor persistente. Portanto, a avaliação dos pacientes diabéticos idosos deverá incluir sempre a seleção e a avaliação do fator de risco para estas condições. Em pacientes jovens e adultos, o principal objetivo do tratam e n ­ to tem sido o controle estrito da glicemia, conseguido com o retorno da hem oglobina A lc aos seus níveis norm ais. E ntretanto, a relação custo/benefício é otim izada com o uso de alvos glicêm icos m enos agressivos. Na verdade, no contexto de um ensaio clínico ra n d o m i­ zado, o controle glicêm ico estrito foi associado a um a m ortalidade m ais elevada. Portanto, um valor m ais razoável para A lc é de 7%, ou levem ente inferior. Os objetivos do tratam en to serão alterados p o steriorm ente em adultos idosos frágeis que apresentem um alto risco para com plicações de hipoglicem ia e um a expectativa de vida inferior a cinco anos. Nesses casos, deve se considerar u m valor a in ­ da m enos estringente de 7-8%, com o m onitoram ento de A lc a cada 6 a 12 meses. A hipoglicem ia é particularm ente difícil de ser id e n ­ tificada em pacientes idosos diabéticos, porque os sintom as do sis­ tem a nervoso e autônom o ocorrem a um nível inferior de glicemia,

quando com parados aos diabéticos m ais jovens, em bora as reações m etabólicas e os efeitos da lesão neurológica sejam sem elhantes em diabéticos jovens e idosos. Os sintom as autonôm icos de hipoglice­ m ia são norm alm ente m ascarados p o r beta-bloqueadores. Adultos idosos frágeis apresentam um risco ainda m ais elevado para a h ip o ­ glicem ia sérica do que os adultos idosos saudáveis m ais funcionais. Em pacientes idosos com diabetes do tipo 2, um a h istória de episó­ dios hipoglicêm icos severos está associada a um a m aior m o rtalid a­ de, com plicações m icrovasculares m ais severas e a um m aior risco de dem ência. Portanto, pacientes com episódios suspeitos ou do cu ­ m entados de hipoglicem ia, especialm ente aqueles que são frágeis e incapazes, necessitam de valores de controle glicêm ico m ais liberais, educação cuidadosa a respeito da hipoglicem ia e acom panham ento estrito de um profissional de saúde, possivelm ente ajudado p o r um acom panhante. A c lorpropam ida possui u m a m eia-vida prolongada, particularm ente em idosos e deverá ser evitada devido à sua associa­ ção a u m alto risco de hipoglicem ia. A m etform ina deverá ser usada com cautela e apenas em pacientes livres de insuficiência renal seve­ ra. A insuficiência renal deverá ser avaliada pelo cálculo da taxa de filtração glom erular ou, em pacientes m uito idosos que apresentem m assa m uscular reduzida, p o r um a avaliação direta da depuração de creatinina em um a am ostra de u rin a de 24 horas. As alterações na dieta e no exercício e a perda de u m certo peso p odem prevenir ou retardar a diabetes em indivíduos de alto risco e é substancialm ente m ais eficaz do que a m etform ina. O risco de diabetes do tipo 2 foi reduzido em 58% em um estudo de dieta e exercício e esse efeito foi sem elhante em todas as idades e grupos étnicos. Para efeito com pa­ rativo, a redução do risco do tratam en to controle m ais m etm orfina foi de 31%.

■ ESTRATÉGIA PARA 0 TRATAMENTO DE INDIVÍDUOS IDOSOS Organização do tratamento de saúde para adultos idosos A com ple­ xa fisiologia básica do envelhecim ento leva a m últiplos problem as m édicos coexistentes e conseqüências funcionais que são, em geral, crônicos com exacerbações e rem issões recorrentes. Em com binação com as conseqüências sociais do envelhecim ento, com o a viuvez e a falta de um acom panhante disponível, idosos devem utilizar, algum as vezes, serviços não m édicos para satisfazer necessidades funcionais. O resultado final destes fatores m édicos, funcionais e sociais é que os adultos idosos utilizam diversos serviços e equipes de tratam ento de saúde e apoio social. Portanto, é essencial ao m édico residente, seja um clínico geral ou especialista, se fam iliarizar com o conjunto de serviços e suportes que são utilizados pelos seus pacientes. Para m uitos serviços, o reem bolso dos seguros de saúde requer um pedido m édico baseado em indicações específicas, de m odo que o residente ou o m édico de referência devem estar fam iliarizados com as exi­ gências de elegibilidade. O Q u a d ro 72.5 resum e os tipos de serviços e fontes de pagam ento para entidades com uns de tratam ento. A dul­ tos idosos que experim entaram um a nova condição de incapacidade durante um a hospitalização são elegíveis para serviços de reabilita­ ção. A reabilitação dom iciliar requer pelo m enos três horas por dia de reabilitação ativa e é lim itada a diagnósticos específicos. Mais e m ais serviços de reabilitação são fornecidos em unidades pós-agudas, onde a intensidade de serviço necessária é m enos estringente. As unidades pós-agudas tam bém são usadas para os serviços de enfer­ m agem complexos, com o a provisão e supervisão de m edicam entos parenterais de longo prazo ou tratam ento de feridas. Nas atuais no r­ m as, a Medicare cobre apenas o tratam en to pós-agudo se for o caso de um serviço elegível m édico, de enferm agem ou reabilitação. De outra form a, a assistência dom iciliar de enferm agem não é coberta pela Medicare e deverá ser custeada p o r m eios pessoais até que os recursos sejam consum idos, q u ando M edicaid se to rn a disponível. M edicaid é um recurso estatal/federal cujo m ais alto custo isolado é a assistência dom iciliar de enferm agem . Portanto, a necessidade de assistência diária crônica com assistência pessoal em um a enferm a­ gem dom iciliar consom e um a grande parte dos recursos estaduais da Medicaid, bem com o dos recursos pessoais. Dessa form a, alternativas para a assistência dom éstica crônica de enferm agem é de grande in ­ teresse do estado, pacientes e famílias.

QUADRO 72.5 Unidades de tratamento para pacientes idosos Unidade

Serviços

Fonte de pagamento

Tratamento agudo hospitalar

Serviços médicos, cirúrgicos e psiquiátricos que não podem ser fornecidos em unidades menos complexas

Medicare, Medicaid e planos privados

Sala de emergência (pronto-socorro)

Reanimação, estabilização, triagem, disposição

Medicare, Medicaid e planos privados

Reabilitação domiciliar

Programa residencial baseado no hospital fornecendo equipe, médico supervisor, reabilitação terapêutica intensiva para diagnósticos específicos

Medicare, Medicaid e planos privados

Serviços preventivos, urgentes e crônicos

Medicare, Medicaid e planos privados

Serviços médicos, de enfermagem e reabilitação após hospitalização, geralmente alocados em hospitais ou casas de enfermagem

Medicare até 100 dias com exigências para elegibilidade

Tratamento de longo prazo

Programa residencial com enfermagem diária e auxiliar para indivíduos que são dependentes nos cuidados pessoais

Medicare, recurso privado, plano de tratamento de longo prazo

Vida assistida

Programa residencial com assistência diária e doméstica para indivíduos que são dependentes nos cuidados domésticos

Recurso privado

Tratamento de saúde domiciliar

Serviços de enfermagem e reabilitação durante episódios de tratamento fornecido a indivíduos na comunidade

Medicare, Medicaid

Programas diários

Unidades supervisionadas fornecendo enfermagem e auxiliares durante horas agendadas

Recurso privado, Medicaid

A lguns estados têm desenvolvido pro g ram as de tratam e n to diário subvencionados pelo Medicaid, algum as vezes baseados no m odelo P rogram a para T ratam ento de Idosos com Tudo Incluído (PACE, do inglês Program fo r All-inclusive Care o fth e Elderly). Nessa situação, idosos que são elegíveis tanto para o Medicare quanto p ara o Medicaid e, de qualquer form a, elegíveis para o tratam ento dom iciliar crônico de enferm agem , podem receber serviços m édicos e funcio­ nais coordenados juntam ente com um pacote de tratam ento diário. Para a m aioria dos adultos idosos, u m auxiliar deverá estar disponível para fornecer assistência durante as noites e fins de sem ana. Os servi­ ços de saúde dom iciliar, em atual orientação, não fornecem assistên­ cia funcional crônica dom iciliar, porém , no seu lugar, são orientados em episódios de tratam ento para serviços m édicos ou de reabilitação para idosos que são considerados confinados ao domicílio. Na últim a década, ocorreu um trem endo crescim ento em um am plo espectro de unidades de vida assistidas. Tais unidades não fornecem o grau de supervisão de enferm agem p or 24 horas ou o auxiliar pessoal que é disponibilizado nas casas tradicionais de enferm agem , em bora as distinções estejam se to rn an d o obscuras. A m aioria das unidades de vida assistida fornece refeições, supervisão da m edicação e servi­ ços dom ésticos, porém em geral necessitam que os residentes sejam capazes de se tran sp o rta r para um refeitório com unitário. A m aior parte destas unidades aceita apenas o pagam ento p or recursos priva­ dos dos residentes e de suas famílias e, portanto, são de difícil acesso aos idosos com recursos lim itados. A lguns estados estão explorando a cobertura para serviços de tratam en to residencial de baixo custo, com o as casas de tratam ento familiares. A lgum as agências com unitá­ rias, sejam privadas ou públicas, podem fornecer serviços de ajuda e assistência dom éstica para atender aos idosos confinados à casa com necessidades funcionais, porém pod erão haver exigências de paga­ m ento ou necessidade de custos privados caros.

Modelos de coordenação do tratamento A com plexidade e a fragm en­ tação do tratam ento para idosos com plexos levam a m aiores custos e a um risco elevado para com plicações iatrogênicas, com o erros de diagnóstico, eventos de m edicação adversa, piora p osterior da função e até m orte. Essas sérias conseqüências acarretaram forte interesse na coordenação do tratam ento po r m eio de equipes de fornecedores, com o objetivo de reduzir custos desnecessários e prevenir eventos adversos. O Q u a d ro 72.6 lista exem plos de m odelos de c oordena­ ção do tratam ento baseados em evidências que foram recom endadas em um recente registro do Instituto de M edicina. E m bora não tenha sido m encionada com o u m tipo específico de recurso de tratam ento, a m oderna tecnologia da inform ação representa prom essa su b stan ­ cial para fornecer inform ações consistentes rapidam ente disponíveis entre unidades e equipes. Todos estes program as de equipes são fo­ calizados na prevenção e no controle de problem as crônicos e com ­

plexos. C ada m odelo dem onstrou evidências para o benefício em en­ saios clínicos ou estudos sem iexperim entais, e alguns apresentaram resultados suficientes para sustentar m eta-análises. As evidências de benefícios não foram sem pre consistentes entre os estudos ou tipos de tratam ento, porém incluem algum suporte para a m elhor qualida­ de de tratam ento, qualidade de vida, funcionalidade, sobrevivência e custos e utilização do tratam en to de saúde. A lguns m odelos de tra ­ tam ento são específicos das doenças e se concentram em condições crônicas com uns, com o a diabetes m elito, insuficiência cardíaca con­ gestiva, doença pulm onar obstrutiva crônica ou isquem ia. Um desa­ fio destes m odelos é que um a m aioria de idosos apresentará diversas condições sim ultâneas e, p ortanto, precisará de serviços de diversos program as, que p oderão não se com unicar entre si. A m aioria dos m odelos de tratam e n to é de difícil im plem enta­ ção no sistem a de tratam en to de saúde atual, pois os serviços não m édicos não são reem bolsados, nem o esforço do m édico que não está incorporado no p eríodo da interação. Portanto, vários m odelos vêm sendo am plam ente desenvolvidos no sistem a do D epartm ent o f Veterans Affairs Health Care, nos profissionais do Medicare Managed Care ou outras agências de financiam ento. A Medicare desenvolveu um a série de projetos de dem onstração que po d erá ajudar p osterior­ m ente a con stru ir a base de evidências e servir ao estabelecim ento da política.

Problemas Clínicos do Envelhecimento

Atendimento ambulatorial Tratamento pós-agudo hospitalar

■ SELEÇÃO E PREVENÇÃO EM IDOSOS Em idosos, os testes de prevenção e as intervenções são recom en­ dados com m enos consistência para to d o s os pacientes assintom áticos. As norm as não levam em consideração a influência do estado de saúde e da expectativa de vida sobre as recom endações, em bora os benefícios da prevenção sejam claram ente afetados pela expecta­ tiva de vida. Por exemplo, na m aioria dos tipos de câncer, a seleção não oferece benefícios aos pacientes com u m a expectativa de vida igual ou inferior a cinco anos. N ecessita-se de m ais pesquisas para co n stru ir um a base de evidências apropriada p ara os serviços p re ­ ventivos adaptados à idade e à expectativa de vida. M odificações no com portam ento da saúde, especialm ente o aum ento da atividade fí­ sica e a m elhora da nutrição, representam provavelm ente as duas in­ tervenções com o m aior potencial para prom over o envelhecim ento saudável.

Testes de seleção • Osteoporose: D ensidade m ineral óssea (DM O) pelo m enos um a vez após os 65 anos de idade. Existem poucas evidências de que o m onitoram ento regular da DM O m elhore a predição de fraturas. Entretanto, devido às lim itações na precisão do DEXA, o interva­ lo m ínim o entre as avaliações deverá ser de 2-3 anos.

583

QUADRO 72.6

Modelos de coordenação de tratamentos baseados em evidências para idosos (instituto de medicina 2009)

Envelhecimento

Modelo

Membros da equipe

Serviços

Tratamento primário interdisciplinar “Medicai Home”

Médico clínico geral mais assistente social, enfermeira, assistente de enfermagem ou outros coordenadores de tratamento

Coordenar necessidades médicas e sociais entre as unidades

Controle de caso

Enfermeira ou assistente social

Fornecem educação e informação aos pacientes e familiares, podendo se comunicar com profissionais e unidades

Controle da doença

Enfermeira

Fornecer educação de saúde e acompanhamento para doenças crônicas específicas

Visitas domésticas preventivas

Médico, enfermeira, assistente social e outros

Avaliação estruturada do estado físico, mental, funcional e social no ambiente doméstico, com recomendações para o tratamento e a prevenção

Avaliação e controle geriátrico amplo em paciente ambulatorial (ou paciente externo)

Médico, enfermeira, assistente social, algumas vezes acrescido de outros como farmacêutico, fisioterapeuta de reabilitação, psicólogo

Avaliação estruturada do estado físico, mental, funcional e social em paciente ambulatorial, com recomendações para o tratamento e a prevenção. Alguns programas também se responsabilizam pela implementação das recomendações

Controle do tratamento farmacêutico

Farmacêutico

Revisão e recomendações em relação ao regime total de medicação, prescrito por qualquer unidade

Autocontrole de doença crônica

Enfermeira, educador de saúde ou outro profissional de saúde

Educação de saúde e apoio para condições crônicas específicas

Prevenção/reabilitação

Terapêuta de reabilitação

Avaliação antecipatória, exercícios terapêuticos e tecnologia assistida no ambiente doméstico ou fora dele, para idosos com incapacidade física

Serviços de assistência

Assistente social, psicólogo ou outros profissionais de saúde

Educação, aconselhamento e referência de recursos para os auxiliares de idosos com problemas de saúde mental e funcionais crônicos

Coordenação de transmissão e alta hospitalar

Enfermeiro, assistente de enfermagem

Planejamento e educação da assistência para o paciente e sua família antes e depois da chegada ao hospital

Hospital domiciliar

Médico, enfermeiro, farmacêutico

Testes diagnósticos e tratamentos médicos que possam substituir a hospitalização ou reduzir a duração da internação em condições objetivas

Coordenação entre o tratamento domiciliar e a enfermagem

Assistente de enfermagem ou médico assistente

Avaliação programada e planejamento do tratamento, bem como educação dos profissionais de saúde em unidades de tratamento crônico

Tratamento amplo do delirium no hospital

Médico, enfermeiro

Prevenção, seleção e controle do delirium na unidade hospitalar

Avaliação e controle geriátrico amplo em paciente internado

Médico, enfermeiro, assistente social, algumas vezes acrescido de outros como farmacêutico, terapêutas de reabilitação, psicólogo

Unidades especializadas em ambientes para internados como a unidade de tratamento agudo do idoso (ACE) ou reunindo equipes multidisciplinares que forneçam avaliações e recomendações para as necessidades médicas, de saúde mental, funcionais e sociais. As unidades de ACE e algumas equipes assumem a responsabilidade da implementação de recomendações

Fonte: Reproduzido com autorização de Boult e col.

• H ipertensão: Pressão sanguínea pelo m enos u m a vez ao ano, com m aior frequência em pacientes com hipertensão. • Diabetes: Glicose e hem oglobina Alc séricas a cada três anos, com m aior frequência em pacientes obesos ou hipertensos. • D istúrbios lipídicos: Painel lipídico a cada cinco anos, com m aior frequência em pacientes com diabetes ou qualquer doença car­ diovascular. • Câncer colorretal: Teste de sangue oculto nas fezes, sigm oidosco­ pia ou colonoscopia, esquem a regular até 75 anos de idade. Não há norm as consensuais após os 75 anos de idade. • C âncer de m am a: M am ografia a cada dois anos entre os 50 e 74 anos de idade. Não há norm as consensuais após os 75 anos de idade. • Câncer cervical: Esfregaço de Papanicolau a cada três anos até os 65 anos de idade

Intervenções preventivas • Influenza: Im unização anual. • Herpes: Im unização contra H erpes-zóster um a vez após os 50 anos de idade. • P neum onia: Im unização penum ocóccica um a vez após os 65 anos de idade. • Infarto do m iocárdio: Ácido acetilsalicílico diário em pacientes com doença cardiovascular prevalente ou com fraco perfil de ris­ co cardiovascular.

584

• Osteoporose: 1.200 m g de cálcio diárias e pelo m enos 800 UI de vitam ina D diárias.

■ EXERCÍCIO Taxas de atividade física regular reduzem com a idade e são as mais baixas observadas em indivíduos idosos. Este é um fato lam entável, pois a atividade física possui claros benefícios sobre o envelhecim en­ to. Em adultos idosos, o aum ento da atividade física m elhora a fu n ­ ção física, força m uscular, hum or, sono e perfil de risco metabólico. Alguns estudos sugerem que o exercício pode m elhorar a cognição e prevenir a dem ência, m as ainda são controversos. Os program as de exercício, tan to aeróbios quanto de trein am en to de força, são p o s­ síveis e benéficos m esm o em indivíduos frágeis e m uito velhos. O exercício regular de intensidade m o d erad a pode reduzir a taxa de declínio da função física associada à idade. Os C entros A m ericanos para o C ontrole e Prevenção de D oenças recom endam que indiví­ duos idosos exerçam pelo m enos 150 m inutos de atividade aeróbia de intensidade m oderada (com o um a rápida cam inhada) e atividades de força m uscular que trabalhem todos os principais grupos m usculares (pernas, quadris, costas, abdom e, tórax, om bros e braços) p or dois ou m ais dias na sem ana. Na ausência de contraindicações, a ativi­ dade física m ais intensa e prolongada fornecerá m aiores benefícios. Indivíduos frágeis e sedentários p odem necessitar de supervisão, pelo m enos no início do program a de exercício, para evitar quedas e le­ sões associadas.

■ NUTRIÇÃO Indivíduos idosos são particularm ente vulneráveis à desnutrição e diversos problem as que os afetam podem ser trabalhados p or m eio da m odificação alim entar. Apesar disso, ainda não existem norm as baseadas em evidências para m odificações alim entares individuali­ zadas em idosos e estes tendem a ser fracam ente adaptáveis às re­ com endações alim entares. Princípios básicos de um a dieta saudável que tam bém são válidos p ara idosos são os seguintes:

■ NOVAS INTERVENÇÕES PARA MODIFICAR 0S PROCESSOS DE ENVELHECIMENTO O envelhecim ento é um processo com plexo com m últiplas m a n i­ festações a nível molecular, celular, orgânico e de todo o organism o. A natureza do processo de envelhecim ento ainda não é totalm ente com preendida, porém o envelhecim ento e seus efeitos podem ser m odulados p o r intervenções apropriadas. A lterações alim entares e genéticas podem aum entar o período de vida saudável e im pedir o desenvolvim ento de sistem as desequilibrados e o fenótipo de en ­ velhecim ento em organism os de m odelos de laboratório. Os m eca­ nism os responsáveis pela expansão do período de vida são sensores “alim entares” ativados em situações de restrição alim entar, com o nas vias do IGF (fator de crescim ento sem elhante à insulina)/insulina e de TOR (alvo da rapam icina). Assim, um a restrição na ingestão de alim entos sem desnutrição estende o período de vida em 10-50% em diversos organism os, de leveduras a m acacos rhesus. Os m ecanis­ m os que m edeiam os efeitos da restrição calórica estão subm etidos a intenso estudo, pois representam alvos potenciais para in terv en ­ ções com o objetivo de contra-atacar a em ergência do fenótipo de envelhecim ento e de seus efeitos deletérios em hum anos. Por exem ­ plo, o resveratrol, um com posto natural encontrado na pele da uva que m im etiza alguns dos efeitos da restrição alim entar, aum enta a longevidade e m elhora a saúde quando utilizado com cam undongos em um a dieta de alta gordura, porém apresentou pouco efeito em cam undongos sob um a dieta norm al. O utros com postos que m im etizam potencialm ente a restrição calórica estão atualm ente em desen­ volvim ento e teste. Foi encontrada um a alta prevalência de m utação no gene do receptor de IGF-1 em judeus asquenazes centenarianos e em indivíduos de vida longa, sugerindo que a regulação negativa da sinalização de IGF-1 pode prom over a longevidade hum ana. Uma restrição alim entar de 30%, aplicada p o r 20 anos a m acacos rhesus

■ OUTROS ASPECTOS D0 ENVELHECIMENTO Este capítulo tocou em alguns dos aspectos fundam entais do enve­ lhecim ento hum ano, focalizando-se p rincipalm ente naqueles que são relevantes para o cuidado de pacientes idosos. M uitos aspectos da m edicina geriátrica não p uderam ser m encionados devido às li­ m itações de espaço. Tópicos im p o rtan tes foram deixados de lado, incluindo detalhes sobre a avaliação geriátrica ampla*, depressão e ansiedade, hipertensão, hipotensão ortostática, dem ência, com pro­ m etim ento da visão e audição, osteoporose, tratam ento paliativo, dis­ túrbios da próstata, problem as do pé e saúde da m ulher. Alguns des­ tes tópicos serão tratados extensam ente em outro ponto deste texto, algum as vezes com com entários sobre tem as específicos da idade. O leitor interessado poderá en co n trar recursos para inform ações com ­ plem entares no final deste capítulo.

Problemas Clínicos do Envelhecimento

• E ncorajar o consum o de frutas e vegetais; eles são ricos em m icronutrientes, m inerais e fibras. Grãos integrais tam bém repre­ sentam um a boa fonte de fibra. L em brar que alguns destes ali­ m entos são caros e, portanto, m enos acessíveis aos indivíduos de baixa renda. . Boa hidratação é essencial. A ingestão de fluido deverá ser de pelo m enos 1.000 mL diários. • Encorajar o uso diário de produtos livres ou com baixo teor de gordura, legumes, aves e carnes magras. Encorajar o consum o de peixe pelo m enos um a vez por sem ana. • C om parar a ingestão de energia (calorias) com a energia total necessária a fim de m anter um peso e um índice de m assa co rp o ­ ral saudável (IM C 20-27). Se o IM C for > 27, increm entar um a restrição calórica de 5-10%. • L im itar o consum o de alim entos com alta densidade calórica, alto açúcar e alto conteúdo de sal (m enos de 6 g p o r dia). • Lim itar a ingestão de alim entos com alto teor de ácidos graxos saturados e colesterol. • Lim itar o consum o de álcool (1 drinque po r dia o u m enos). • Indivíduos idosos que sofrem pouca exposição à radiação UVB apresentam um risco de insuficiência de vitam ina D. Portanto, alim entos fortificados pela vitam ina D e/ou suplem entos de vita­ m ina D deverão ser introduzidos n a dieta. • A ssegurar-se que a dieta inclui ingestão alim entar adequada de m agnésio, vitam ina A e vitam ina B12. • Para o caso de constipação: aum entar a fibra diária para 10-25 g e a ingestão de fluido para 1.500 mL diários. U m laxante (m etilcelulose ou psyllium) poderá ser adicionado.

adultos, m ostrou estar associada à redução da m orbidade p or câncer e doença cardiovascular, sinais reduzidos de envelhecim ento e m aior longevidade, em bora um segundo estudo deste tipo não tenha m os­ trado aum ento na longevidade. Em hum anos, a restrição alim entar é eficaz contra a obesidade e reduz a resistência à insulina, inflam a­ ção, pressão sanguínea, proteína C reativa e a espessura das cam adas íntim a-m édia das artérias carótidas. E ntretanto, os efeitos benéficos da restrição alim entar em h um anos ainda são controversos e alguns efeitos potenciais negativos ainda não foram suficientem ente estu­ dados. U m efeito interessante da restrição calórica em hum anos é a biogênese m itocondrial. A disfunção m itocondrial surgiu com o um contribuinte básico potencialm ente im portante para o envelhecim en­ to. A expressão reduzida de genes m itocondriais é um a característi­ ca fortem ente conservada do envelhecim ento ao longo de diferentes espécies. É interessante m encionar que as m itocôndrias representam a m aquinaria para a produção de energia quím ica e o cérebro e o m úsculo são particularm ente suscetíveis à função m itocondrial defi­ ciente. Portanto, a função m itocondrial reduzida p ode ser um a causa direta de pelo m enos três dos principais sistem as em desequilíbrio que contribuem para o fenótipo de envelhecimento.

■ CONCLUSÕES O processo universal de envelhecim ento está se tornando mais bem entendido. Os processos básicos celulares e m oleculares parecem se com pletar para induzirem am plo desequilíbrio dos sistem as chave. Esse desequilíbrio contribui para m anifestações clínicas de um fenó­ tipo de fragilidade e pode ser usado para e n ten d er com o avaliar e controlar o paciente idoso. A g r a d e c im e n t o s Gostaríamos de agradecer a nossos colaboradores que contribuíram com críticas e sugestões para o aprim oram ento deste capítulo. Somos particularm ente gratos ao Dr.John Morley por suas valiosas sugestões na sessão ‘'Anorexia-Desnutrição

BIBLIOGRAFIA A m e r i c a n G e r i a t r i c s S o c i e t y P a n f .l o n P h a r m a c o l o g i c a l M a n a g e ­ m e n t o f P e r s i s t e n t P a i n i n O l d e r P e r s o n s . Pharmacological mana­ gement of persistent pain in older persons. I Am Geriatr Soc 57:1331,2009 B o u l t C et al: Successful models of comprehensive care for older adults with chronic conditions: Evidence for the Institute of Medicines “retooling for an aging America” report. J Am Geriatr Soc 57:2328,2009 H a l t b r JB et al: H azzards G eriatric M edicine & Gerontology, 6th ed. New York, McGraw-HilI, 2009 R e u b e n D B et al: Geriatrics at Your Fingertips: 2010,12th ed. New York, Ame­ rican Geriatric Society, 2010

WEBSITES The American Geriatric Society http://www.am ericangeriatrics.org/ The Gerontological Society of America http://ww w .geron.org/ World Health Organization Website on Aging h ttp ://w w w .w ho.int/topics/ ageing/en/ * N. de T.: Conhecida como AGA, o principal instrumento de avaliação geriátrica,

recentemente reconhecida e aceita pela Associação Médica Brasileira (AMB).

585

PARTE VI Nutrição

73

Necessidades Nutricionais e Avaliação da Dieta.......................588

74

Deficiência e Excesso de Vitaminas e O ligom inerais..............594

75

Desnutrição e Avaliação Nutricional............................................605

76

Nutrição Enteral e Parenteral Terapêutica................................ 612

77

Biologia da Obesidade.................................................................. 622

78

Avaliação e Tratamento da Obesidade.......................................629

79

Transtornos Alim entares............................................................. 636

80

Emagrecimento Involuntário........................................................641

CAPÍTU LO

73

Necessidades Nutricionais e Avaliação da Dieta Johanna Dwyer Os nutrientes são substâncias não sintetizadas em quantidades sufi­ cientes pelo corpo e, portanto, devem ser fornecidas pela dieta. As necessidades nutricionais para grupos de pessoas sadias foram d e ­ term inadas experim entalm ente. Para se ter boa saúde, precisam os de nutrientes que forneçam energia (proteínas, lipídios e carboidratos), vitam inas, m inerais e água. As necessidades hum anas para nutrientes orgânicos incluem nove am inoácidos essenciais, vários ácidos graxos, glicose, quatro vitam inas lipossolúveis, dez vitam inas hidrossolúveis, fibra alim entar e colina. A dieta tam bém deve fornecer várias substâncias inorgânicas, incluindo quatro m inerais, sete oligom inerais, três eletrólitos e os oligoelem entos. As quantidades necessárias de am inoácidos essenciais diferem de acordo com a idade e o estado fisiológico. Os n utrientes c ondi­ cionalm ente essenciais não são necessários na dieta, m as devem ser com plem entados em indivíduos que não os sintetizam em q uantida­ des adequadas, com o aqueles com defeitos genéticos, os portadores de estados patológicos com implicações nutricionais e lactentes im a­ turos no seu estágio de desenvolvim ento. M uitos outros com postos orgânicos e inorgânicos presentes nos alim entos exercem efeitos na saúde. Por exemplo, o chum bo e resíduos de pesticidas podem apre­ sentar efeitos tóxicos.

NECESSIDADES DE NUTRIENTES ESSENCIAIS ■ ENERGIA Para m an ter o peso estável, a ingestão de energia deve igualar-se ao dispêndio de energia. Os principais c om ponentes do d ispêndio de energia são o dispêndio energético basal (DEB) e a atividade física; fontes m enores incluem o custo de energia da m etabolização dos alim entos (efeito térm ico dos alim entos ou ação dinâm ica especí­ fica) e a term ogênese p o r trem ores (p. ex., term ogênese induzida pelo frio). A ingestão m édia de energia é de cerca de 2.600 kcal/ dia para o hom em n orte-am ericano e de 1.900 kcal/dia p ara a m u ­ lher norte-am ericana, em bora essas estim ativas v ariem de acordo com o tam a n h o do corpo e o nível de atividade. As fórm ulas para calcular o DEB são úteis p ara estim ar as necessidades energéticas de um indivíduo cujo peso é estável. Assim , para os hom ens, DEB - 900 + lOm, e para as m ulheres, DEB - 700 + 7m , em que m é a m assa em quilogram as. O DEB calculado é, então, ajustado para o nível de atividade física, m ultiplicando-se p o r 1,2 p ara indivíduos sedentários, 1,4 para os m oderadam ente ativos ou 1,8 para os m uito ativos. O valor final fornece um a estim ativa das necessidades calóricas totais em um estado de equilíbrio energético. Ver ab o rd ag em m ais co m p leta sobre o b alanço de en erg ia n a saúde e nas d oenças no C apítulo 75.

■ PROTEÍNA A proteína alim entar consiste em am inoácidos essenciais e não es­ senciais necessários à síntese proteica. Os nove am inoácidos essen­ ciais são histidina, isoleucina, leucina, lisina, m etionina/cisteína, fenilalanina/tirosina, treonina, triptofano e valina. C ertos am inoáci­ dos, com o a alanina, tam bém podem ser usados para obtenção de energia e gliconeogênese. Q uando a ingestão energética é inadequa­ da, a ingestão proteica deve ser aum entada, porque os am inoácidos são desviados para as vias de síntese e oxidação de glicose. Os esta­ dos de privação extrem a de energia podem resultar em desnutrição proteico-calórica (Cap. 75).

Em adultos, a ingestão alim entar recom endada (IAR*) de p ro ­ teína é de —0,6 g/kg de m assa corporal desejável p or dia, consideran­ do que as necessidades de energia são apropriadas, e a proteína é de valor biológico relativamente alto. As recom endações atuais para um a dieta saudável estim am que pelo m enos 10 a 14% das calorias ingeri­ das sejam de proteínas. A m aior parte das dietas am ericanas fornece pelo m enos estas quantidades. Os valores biológicos tendem a serem m aiores para as proteínas de origem anim al, seguidas pelas proteí­ nas das legum inosas (feijão), cereais (arroz, trigo e m ilho) e raízes. As com binações de proteínas vegetais que se com plem entem em valor biológico ou de proteínas de origens anim al e vegetal podem aum en­ tar o valor biológico e dim inuir as necessidades totais de proteína. As necessidades proteicas au m en tam d u ran te o crescim ento, gravidez, lactação e reabilitação após a desnutrição. A tolerância à proteína alim entar dim inui na insuficiência renal (causando urem ia) e na insuficiência hepática. A ingestão norm al de proteínas pode pre­ cipitar a encefalopatia em pacientes com cirrose hepática.

■ LIPÍDI0 E CARB0IDRAT0 Os lipídios são fontes de energia concentrada, constituindo, em m é ­ dia, 34% das calorias da dieta nos EUA. E ntretanto, para se ter ó ti­ m a saúde, a ingestão de gordura não deverá exceder m ais de 30% de calorias. A gordura saturada e a trans devem ser lim itadas a m enos de 10% das calorias, a poli-insaturada tam bém a m enos de 10% das calorias, e as gorduras m o noinsaturadas com preenderão o restante da ingestão de lipídios. Pelo m enos 45-55% das calorias totais devem ser derivados dos carboidratos. O cérebro necessita de cerca de 100 g/dia de glicose com o com bustível; outros tecidos usam aproxim ada­ m ente 50 g/dia. Alguns tecidos (p. ex., cérebro e eritrócitos) precisam da glicose fornecida exogenam ente ou a p a rtir da proteólise m uscu­ lar. Ao longo do tem po, são possíveis adaptações nas necessidades de carboidratos durante estados hipocalóricos.

■ ÁGUA Para os adultos, 1-1,5 mL de água p o r kcal de energia gasta são sufi­ cientes em condições usuais para perm itir variações norm ais na ati­ vidade física, sudorese e carga de solutos na dieta. As perdas hídricas incluem 50 a 100 m L /dia nas fezes, 500 a 1.000 m L /dia d urante a evaporação ou exalação e, de acordo com a carga renal de solutos, > 1.000 m L/dia na urina. Se as p erdas externas aum entarem , a ingestão deve aum entar na m esm a proporção para evitar desidratação. A fe­ bre aum enta a perda hídrica em aproxim adam ente 200 m L/dia para cada grau Celsius; a perda p o r diarréia varia, m as pode ser tão grande quanto 5 L/dia na diarréia grave. A sudorese excessiva e os vôm itos tam bém aum entam a perda hídrica. Q uando a função renal é norm al e a ingestão de solutos adequada, os rins podem se ajustar de acordo com o aum ento da ingestão hídrica, excretando até 18 L/dia de água em excesso (Cap. 340). No entanto, a excreção u rin ária obrigatória pode com prom eter o estado hídrico quando há ingestão inadequada, ou quando as perdas aum entam po r lesão renal ou doença. Os lactentes têm necessidades h ídricas elevadas devido à sua grande razão entre área de superfície e volum e, à capacidade lim i­ tada dos rins im aturos em m anipularem altas cargas de solutos e à sua incapacidade de com unicar sua sede. Q uantidades adicionais de água durante a gravidez oscilam em torno de 30 mL/dia. No d ecorrer da lactação, a produção de leite aum enta as necessidades hídricas, de m odo que aproxim adam ente 1.000 m L /dia de água adicional são necessários ou 1 mL para cada mL de leite produzido. Deve-se dar atenção especial às necessidades do idoso, cuja água corporal total fica reduzida, a sensação de sede torna-se em botada, e m ais provavel­ m ente poderão estar recebendo m edicações com o diuréticos.

■ OUTROS NUTRIENTES Ver C apítulo 74 p a ra descrições d e ta lh ad a s de v itam in as e oligom inerais. * N. de R. T.: Atualmente a IAR para proteína é de 1,2 g/Kg/dia, podendo chegar a 1,5 g/Kg/dia.

TAXAS DE REFERÊNCIA DA DIETA E INGESTÕES ALIMENTARES RECOMENDADAS Felizmente, a vida h um ana e o bem -estar podem ser m antidos dentro de um a variedade razoavelm ente am pla para a m aioria dos n u trie n ­ tes. No entanto, a capacidade de adaptação não é ilim itada - a inges­ tão excessiva ou deficiente de um nutriente pode ter efeitos adversos ou alterar os benefícios à saúde conferidos p or o utro nutriente. Por isso, criaram -se recom endações de referência em relação à ingestão de n utrientes com a finalidade de orien tar a prática clínica. Estas previsões quantitativas da ingestão de n u trien tes são conhecidas coletivam ente com o taxas de referência da dieta (TRDs). As TRDs superam as ingestões alimentares recomendadas (IARs), os únicos va­ lores de referência usados nos EUA até o início dos anos 90. As TRDs incluem as necessidades médias estimadas (NM Es) de nutrientes, as­ sim com o outros valores de referência usados para o planejam ento da dieta dos indivíduos: as IARs, a ingestão adequada (IA) e o nível superior (NS) tolerável. As TDRs tam bém incluem faixas aceitáveis de distribuição de m acronutrientes (FADMs) para proteínas, lipídios e carboidratos. As TRDs atuais para vitam inas e elem entos são forne­ cidas, respectivam ente, nos Q u ad ro s 73.1 e 73.2.

■ NECESSIDADE MÉDIA ESTIMADA

■ INGESTÃO AUMENTAR RECOMENDADA A IAR é o nível m édio de ingestão alim entar diária que supre as n e ­ cessidades nutricionais de quase todas as pessoas saudáveis de um determ in ad o sexo, idade, estágio de vida ou condição fisiológica (com o gravidez ou lactação). A IAR representa a ingestão ideal de nutrientes para o planejam ento das dietas individuais. A IAR é definida estatisticam ente com o dois desvios-padrão (DP) acim a da NME, para assegurar que as necessidades de qualquer indivíduo sejam supridas. As recom endações para indivíduos de um a determ inada idade, sexo e peso são facilm ente obtidas a p a rtir de um program a calculador, disponível na web em http://fnic.nal.usda.gov/ interactiveDRI/. Esta ferram enta online perm ite que profissionais de saúde calculem as recom endações nutricionais diárias para o plane­ jam ento alim entar com base nas TRDs dos indivíduos. As IARs são usadas para form ular orientações alim entares com o a usada na M inha Pirâm ide do G uia A lim entar do M inistério da A gricultura dos EUA (USDA), para criar listas de substituição de ali­ m entos em dietas terapêuticas e descrições do conteúdo nutricional dos alim entos processados e suplem entos nutricionais. O conteúdo nutricional de um alim ento é estabelecido pelo peso ou com o per­ centual dos valores diários (VD), um a variante da IAR que, para um

■ INGESTÃO ADEQUADA Não é possível determ inar um a IAR para alguns nutrientes que não têm um a N M E estabelecida. Em tais circunstâncias, a IA baseada na observação ou determ inada experim entalm ente é um a aproxim ação da ingestão nutricional em pessoas sadias. Nas TRDs, propõe-se as IAs no lugar das IARs para os lactentes de até um ano, assim com o cálcio, crom o, vitam ina D, flúor, m anganês, ácido pantotênico, biotina e colina para pessoas de todas as idades. A vitam ina D e o cálcio estão sendo reavaliados atualm ente e valores m ais precisos poderão estar disponíveis em um futuro próxim o.

■ NÍVEIS SUPERIORES TOLERÁVEIS DA INGESTÃO DE NUTRIENTES A ingestão excessiva de nutrientes pode alterar as funções orgânicas e causar distúrbios agudos, progressivos e perm anentes. O NS tolerável é o nível m ais alto de ingestão nutricional crônica (geralm ente diária) que tem pouca probabilidade de causar efeitos adversos sobre a saú­ de da m aioria da população. Não se dispõe de dados sobre os efeitos adversos de grandes quantidades de diversos nutrientes, ou estes são lim itados dem ais para estabelecer um NS. Assim, a falta de um NS não significa que o risco de efeitos adversos pela ingestão elevada seja inexistente. Indivíduos saudáveis não recebem benefícios estabeleci­ dos por consum irem níveis de nutrientes superiores aos IARs ou IAs. Os nutrientes presentes nos alim entos que a m aioria das pessoas come raram ente excedem o NS. No entanto, alim entos altam ente fortifica­ dos e suplem entos nutricionais fornecem quantidades mais concen­ tradas dos nutrientes por dose e, em conseqüência, implicam em risco potencial de toxicidade. O s suplem entos nutricionais são rotulados com o dados suplem entares, que expressam a quantidade de n u trie n ­ te em unidades absolutas ou com o percentual do VD fornecido pelo tam anho da porção recom endada. O consum o total de nutrientes, in ­ cluindo alim entos, suplem entos e m edicam entos adquiridos sem re­ ceita m édica, como os antiácidos, não deve exceder os níveis da IAR.

■ FAIXAS ACEITÁVEIS DE DISTRIBUIÇÃO DE MACRONUTRIENTES

Necessidades Nutricionais e Avaliação da Dieta

Q uando as m anifestações floridas das doenças clássicas p o r deficiên­ cia alim entar com o o raquitism o (deficiência de vitam ina D e cálcio), o escorbuto (deficiência de vitam ina C), a xeroftalm ia (deficiência de vitam ina A) e a desnutrição proteico-calórica eram com uns, a adequação nutricional era inferida a p a rtir da ausência de seus sinais clínicos. Mais tarde, alterações bioquím icas e outras se tornaram evi­ dentes m uito antes que a deficiência clínica se tornasse aparente. Em conseqüência, os critérios de adequação baseiam -se em m arcadores biológicos quando estão disponíveis. Os esforços atuais se baseiam na concentração de um nutriente que reduza o risco de doenças crô n i­ cas degenerativas. Dá-se prioridade à testes bioquím icos, fisiológicos ou com portam entais sensíveis que reflitam as alterações precoces no processo de regulação; m anutenção das reservas corporais de n u ­ trientes; ou, quando disponível, à quantidade de um nutrien te que m inim ize o risco de doenças degenerativas crônicas. A NM E é a quantidade estim ada de um nutriente com o adequada para a m etade dos indivíduos sadios, de acordo com a idade e o sexo. Os tipos de evidências e critérios usados para estabelecer as necessi­ dades nutricionais variam conform e o nutriente, a idade e o grupo fisiológico. A NM E não é um a estim ativa eficaz para a adequação nutricional nos pacientes p or ser um a necessidade m ediana para um grupo; 50% dos indivíduos em um grupo recaem abaixo das necessi­ dades, e 50% ficam acima disso. Assim, um a pessoa com ingestão d iá­ ria na NME apresenta 50% de risco de ingestão inadequada. Por isso, outros padrões, descritos adiante, são mais úteis para fins clínicos.

adulto, representa a m ais alta IAR para um a pessoa que consom e 2.000 kcal/dia. O risco de inadequação dietética aum enta à m edida que a inges­ tão cai abaixo da IAR. No entanto, a IAR é um critério excessivamente generoso para avaliar a adequação nutricional. Por exemplo, por de­ finição a IAR excede as necessidades reais de toda a população exceto 2 a 3%. Portanto, m uitos indivíduos cujos níveis de ingestão caiam abaixo da IAR, ainda podem estar recebendo nutrientes suficientes.

A FADM é u m a faixa de insum os provedores de energia que o C o ­ m itê de A lim entos e N utrição (do inglês, Food a nd N utrition Board) considera com o saudável para com por os m acronutrientes. Estas fai­ xas são de 10-35% de calorias para as proteínas, 20-35% de calorias para os lipídios e 45-65% de calorias para os carboidratos. O álcool, que tam bém fornece energia, não é um nutrien te e, portanto, não existem recom endações a seu respeito.

FATORES QUE ALTERAM AS NECESSIDADES NUTRICIONAIS As TRDs são afetadas pela idade, sexo, taxa de crescim ento, gravidez, lactação, atividade física, doenças concom itantes, fárm acos e com po­ sição alim entar. O planejam ento da dieta torna-se m ais difícil q uan­ do as necessidades para a suficiência de n utrientes estão próxim as aos níveis que indicam excesso.

■ FATORES FISIOLÓGICOS O crescim ento, atividade física extenuante, gestação e lactação au­ m entam a necessidade de energia e de vários nutrientes essenciais. As necessidades energéticas aum entam durante a gravidez em virtude da dem anda do crescim ento fetal e no decorrer da lactação, pelo au­ m ento de energia necessária à produção de leite. As necessidades de energia dim inuem com a perda de m assa corporal m agra, o principal d eterm inante do DEB. C om o a atividade física e a saúde tendem a declinar com a idade, as necessidades energéticas dos idosos, p rin ­ cipalm ente aqueles com m ais de 70 anos, costum am ser inferiores às necessidades das pessoas jovens.

589

QUADRO 73.1

Taxas de re fe rê n c ia da d ie ta : in g e stõ e s re c o m e n d a d a s pa ra in d iv íd u o s - v ita m in a s

Vitamina ([xg/dia) Faixa etária

A3

C

Db0

K

Ed

Tiamina, mg/dia

Riboflavina Niacina (mg/dia) (mg/dia)''

Vitamina Folato B6 (mg/ (M-g/ dia) dia)'

Vitamina ^12 (M-g/ dia)

Ácido pantotênico Biotina (mg/dia) (ixg/dia)

Colina (mg/ dia)5

Recém-nascidos 0 a 6 meses

400

40

5

4

2,0

0,2

0,3

2

0,1

65

0,4

1.7

5

125

7 a 12 meses

500

50

5

5

2,5

0,3

0,4

4

0,3

80

0,5

1.8

6

150

1 a 3 anos

300

15

5

6

30

0,5

0,5

6

0,5

150

0,9

2

8

200

4 a 8 anos

400

25

5

7

55

0,6

0,6

8

0,6

200

1,2

3

12

250

375

Crianças

Homens 9 a 13 anos

600

45

5

11

60

0,9

0,9

12

1,0

300

20

900

75

5

15

75

1,2

1,3

16

1,3

400

1,8 2,4

4

14 a 18 anos

5

25

550

19 a 30 anos

900

90

5

15

120

16

1,3

400

2,4

5

30

550

31 a 50 anos

900

90

5

15

120

1,2 1,2

1,3 1,3

16

1,3

400

2,4

5

30

550

51 a 70 anos

900

90

10

15

120

1,2

1,3

16

1,7

400

2,4h

5

30

550

> 70 anos

900

90

15

15

120

1,2

1,3

16

1,7

400

2,4h

5

30

550

Mulheres 9 a 13 anos

600

45

5

11

60

0,9

0,9

12

1,0

300

20

375

700

65

5

15

75

1,0

1,0

14

400'

5

25

400

19 a 30 anos

700

75

5

15

90

1,1

1,1

14

1,2 1,3

1,8 2,4

4

14 a 18 anos

400'

2,4

5

30

425

31 a 50 anos

700

75

5

90

1,1

1,1

14

1,3

400'

30

425

700

75

10

90

1,1

1,1

14

400

5

30

425

> 70 anos

700

75

15

15

90

1,1

1,1

14

1,5 1,5

2,4 2,4h

5

51 a 70 anos

15 15

400

2,4h

5

30

425

< 1 8 anos

750

80

5

15

75

1,4

1,4

18

1,6

6001

2,6

6

30

450

19 a 30 anos

770

85

5

15

90

1,4

1,4

18

1,9

600

2,6

6

30

450

31 a 50 anos

770

85

5

15

90

1,4

1,4

18

1,9

600

2,6

6

30

450

< 1 8 anos

1.200

115

5

19

75

1,4

1,6

17

2,0

500

2,8

7

35

550

19 a 30 anos

1.300

120

5

19

90

1,4

1,6

17

2,0

500

2,8

7

35

550

31 a 50 anos

1.300

120

5

19

90

1,4

1,6

17

2,0

500

2,8

7

35

550

Gravidez

Lactação

Nota: Este quadro apresenta as ingestões alimentares recomendadas (IARs) em destaque e as ingestões adequadas (IAs) em estilo normal. As IARs e as lAs podem ser utilizadas como metas para a ingestão individual. As IARs são estabelecidas para atender às necessidades de quase todos os indivíduos (97 a 98%) em um grupo. Para recém-nascidos saudáveis em amamentação, a IA é a ingestão média. Acredita-se que a IA preencha as necessidades de todos os indivíduos em outros estágios de vida e em grupos sexuais, porém a falta ou incerteza nos dados impede a especificação confidente da porcentagem de indivíduos beneficiados por esta ingestão. aComo equivalentes da atividade retinol (EAR). 1 EAR = 1(ig retinol, 12 ^g p-caroteno, 24 ^g a-caroteno ou 24 |xg p-criptoxantina. Para calcular os EARs a partir dos equivalentes retinol (ER) dos carotenoides da provitamina A nos alimentos, dividir o ER por 2. Para a vitamina A pré-formada em alimentos ou suplementos, e para os carotenoides da provitamina A em suplementos, 1 ER = 1 EAR. ‘ Como calciferol, 1 fxg calciferol = 40 Ul vitamina D. cNa ausência de exposição adequada à luz solar. ‘'Como a-tocoferol. a -tocoferol inclui fífffí-a-tocoferol, a única forma de a-tocoferol que ocorre naturalmente nos alimentos, e as formas 2/?-estereoisoméricas do a-tocoferol (HRR-, RRS- e ffSS-a-tocoferol), que ocorrem em alimentos reforçados e suplementos. Não inclui as formas 25-estereoisoméricas do -tocoferol (SRR-, SSR-, SRS-e SSS-a-tocoferol), também encontradas em alimentos reforçados e suplementos. eComo equivalentes de niacina (EN). 1 mg niacina = 60 mg triptofano; 0 a 6 meses = niacina pré-formada (não é EM). 'Como equivalentes alimentares de folato (EAF). 1 EAF = 1 ^ g folato na dieta = 0,6 ^ g ácido fólico a partir de alimentos reforçados ou como um suplemento consumido com o alimento = 0,5 ^ g de um suplemento ingerido com o estômago vazio. 9Embora as lAs tenham sido estabelecidas para a colina, existem poucos dados para avaliar se um suplemento alimentarde colinaseria necessário em todos osestágios da vida,podendo, talvez, a necessidade de colina ser atingida por meio da síntese endógena em alguns desses estágios. "Como 10 a 30% das pessoas mais velhas podem apresentar absorção inadequada da vitamina B12 ligada aos alimentos, é aconselhável que aqueles com > 50 anos atinjam a sua IAR principalmente por meio do consumo de alimentos reforçados com B12 ou de um suplemento que contenha B12. 'Em vista das evidências que relacionam a ingestão inadequada de folato com os defeitos no tubo neural do fetorecomenda-seque todas as mulheres partir de suplementos ou alimentos reforçados, além da ingestão do folato presente em uma dieta variada.

capazes deengravidar consumam 400 |xg a

yConsidera-se que as mulheres irão continuar a consumir 400 n,g de suplementos ou alimentos reforçados até que a sua gravidez seja confirmada e que entre no acompanhamento pré-natal, o que ocorre normalmente após o final do período pré-conceptivo - o período crítico para a formação do tubo neural.

Fonte: Food and Nutrition Board, Institute of Medicine - ingestões alimentares recomendadas pela National Academy of Sciences, 2000, 2002, reeditado com autorização. Cortesia da National Academy Press, Washington DC. http://www.nap.edu.

QUADRO 73 .2 Faixa etária

Taxas de referência da dieta: ingestões recomendadas para indivíduos - elementos Cálcio Cromo Cobre (mg/dia) (jxg/dia) (fxg/dia)

Fluoreto (mg/dia)

lodo (jj-g/dia)

Ferro (mg/dia)

Magnésio Manganês (mg/dia) (mg/dia)

Molibdênio Fósforo (ixg/dia) (mg/dia)

Selênio (M-g/dia)

Zinco (mg/dia)

Recém-nascidos 0 a 6 meses

210

0,2

200

0,01

110

7 a 12 meses

270

5,5

220

0,5

130

0,27

11

30

0,003

2

100

15

2

75

0,6

3

275

20

3

3

Crianças 1 a 3 anos

500

11

340

0,7

90

7

80

1,2

17

460

4 a 8 anos

800

15

440

1

90

10

130

1,5

22

500

20 30

5

Homens 9 a 13 anos

1.300

25

700

2

120

8

240

1,9

34

1.250

40

8

14 a 18 anos

1.300

35

890

3

150

11

410

2,2

43

1.250

55

11

19 a 30 anos

1.000

35

900

4

150

8

400

2,3

45

700

55

11

31 a 50 anos

1.000

35

900

4

150

8

420

2,3

45

700

55

11

51 a 70 anos

1.200

30

900

4

150

8

420

2,3

45

700

55

11

> 70 anos

1.200

30

900

4

150

8

420

2,3

45

700

55

11

9 a 13 anos

1.300

21

700

2

120

8

240

1,6

34

1.250

40

8

14 a 18 anos

1.300

24

890

3

150

15

360

1,6

43

1.250

55

9

19 a 30 anos

1.000

25

900

3

150

18

310

1,8

45

700

55

8

31 a 50 anos

1.000

25

900

3

150

18

320

1,8

45

700

55

8

51 a 70 anos

1.200

20

900

3

150

8

320

1,8

45

700

55

8

> 70 anos

1.200

20

900

3

150

8

320

1,8

45

700

55

8

< 1 8 anos

1.300

29

1.000

3

220

27

400

2,0

50

1.250

60

12

19 a 30 anos

1.000

30

1.000

3

220

27

350

2,0

50

700

60

11

31 a 50 anos

1.000

30

1.000

3

220

27

360

2,0

50

700

60

11

< 1 8 anos

1.300

44

1.300

3

290

10

360

2,6

50

1.250

70

13

19 a 30 anos

1.000

45

1.300

3

290

9

310

2,6

50

700

70

12

31 a 50 anos

1.000

45

1.300

3

290

9

320

2,6

50

700

70

12

Mulheres

Lactação

Nota: Este quadro apresenta as ingestões alimentares recomendadas (IARs) em destaque e as ingestões adequadas (IAs) em estilo normal. As IARs e as IAs podem ser utilizadas como metas para a ingestão individual. As IARs são estabelecidas para atender às necessidades de quase todos os indivíduos (97 a 98%) em um grupo. Para os recém-nascidos saudáveis em amamentação, a IA é a ingestão média. Acredita-se que a IA preencha as necessidades de todos os indivíduos em outros estágios de vida e em grupos sexuais, porém a falta ou incerteza nos dados impedem a especificação confidente da porcentagem de indivíduos beneficiados por essa ingestão.

Necessidades Nutricionais e Avaliação da Dieta

Gravidez

Fonte: Food and Nutrition Board, Institute of Medicine - ingestões alimentares recomendadas pela National Academy of Sciences, 2000, 2002, reeditado com autorização. Cortesia da National Academy Press, Washington DC. http://www.nap.edu.

■ COMPOSIÇÃO DA DIETA

■ VIA DE ADMINISTRAÇÃO

A com posição da dieta afeta a disponibilidade e o uso dos n u trie n ­ tes. Por exemplo, a absorção de ferro pode ser prejudicada p or altas quantidades de cálcio ou chum bo; de form a sem elhante, a captação do ferro livre pode ser prejudicada pela falta do ácido ascórbico e de am inoácidos na refeição. O uso de p roteína pelo organism o pode d im inuir quando os am inoácidos essenciais não estão presentes em quantidades suficientes. A lim entos de origem anim al, com o o leite, os ovos e a carne, têm valores biológicos elevados, estando a m aioria dos am inoácidos essenciais presente em quantidades adequadas. As proteínas vegetais no m ilho, na soja e no trigo têm valores biológicos m enores, devendo ser com binadas com as de outros vegetais ou com a proteína anim al p ara que haja u m uso ideal pelo organism o.

A IAR aplica-se apenas à ingestão oral. Q u an d o os nutrientes são adm inistrados p o r via parenteral, às vezes podem -se usar valores se­ m elhantes p ara os am inoácidos, carboidratos, lipídios, sódio, cloro, potássio e a m aioria das vitam inas, po rq u e sua absorção intestinal é de quase 100%. No entanto, a biodisponibilidade da m aioria dos elem entos m inerais po d e ser apenas m etade da obtida pela adm i­ nistração parenteral. No caso de alguns nutrientes não arm azenados im ediatam ente pelo organism o, ou que não podem ser arm azenados em grandes quantidades, po d e ser im portante o m om ento da adm i­ nistração. Por exemplo, os am inoácidos não podem ser usados para a síntese proteica se não forem fornecidos juntos; do contrário, serão usados para produção de energia.

591

■ DOENÇA As doenças específicas decorrentes de deficiência nutricional são a desnutrição proteico-calórica; a deficiência de ferro, iodo e vitam ina A; a anem ia m egaloblástica decorrente da deficiência de vitam ina B12 ou ácido fólico; o raquitism o por deficiência de vitam ina D e a osteom alacia; e o escorbuto, o beribéri e a pelagra (Caps. 74 e 75). Cada doença p o r deficiência se caracteriza p or desequilíbrio, em nível ce­ lular, entre o suprim ento de nutrientes ou energia e as necessidades nutricionais do organism o para o crescim ento, m anutenção e outras funções. Os desequilíbrios na ingestão nutricional são reconhecidos com o fator de risco para certas doenças degenerativas crônicas, como gordura saturada e colesterol na doença arterial coronariana (DAC); sódio na hipertensão arterial; obesidade nos cânceres de endom étrio, m am a e próstata dependentes de horm ônio; e etanol no alcoolismo. C om o a etiologia e patogenia dessas doenças são m ultifatoriais, a dieta é apenas um dos m uitos fatores de risco. A osteoporose, p or exemplo, associa-se à deficiência de cálcio, assim com o a fatores de risco relacionados com o am biente (p. ex., tabagism o, estilo de vida sedentário), fisiologia (p. ex., deficiência de estrogênio), determ in an ­ tes genéticos (p. ex., defeitos no m etabolism o do colágeno) e uso de fárm acos (esteroides crônicos) (Cap. 354).

AVALIAÇÃO DA DIETA Em situações clínicas, a avaliação nutricional é um processo in te ­ rativo que envolve: ( 1) screening para desnutrição, (2) avaliação da dieta e de outros dados para estabelecer a ausência ou presença de desnutrição e suas possíveis causas, (3) planejam ento e im plem enta­ ção do tratam ento nutricional mais apropriado, e (4) reavaliação dos insum os para se certificar de que foram consum idos. A lguns estados patológicos afetam a biodisponibilidade, as necessidades, o uso e a excreção de nutrientes específicos. Em tais circunstâncias, podem ser necessárias m edições específicas de vários nutrientes ou de seus bio­ m arcadores para garantir a reposição adequada (Cap. 73). A m aioria das instituições de saúde possui processos de screening nutricional apropriados para identificar um a possível desnutrição após a hospitalização. O screening nutricio n al é exigido pela Joint Commission on Accreáitation o f Healthcare Organizations (JCAHO), m as não há um padrão validado ou reconhecido universalm ente. Os fatores geralm ente avaliados são: peso anorm al para a estatura ou ín ­ dice de m assa corporal anorm al (p. ex., IM C < 19 ou > 25); relato de alteração no peso (perda ou ganho involuntário > 5 kg nos ú lti­ m os 6 meses) (Cap. 80); diagnósticos com im plicações nutricionais conhecidas (doenças m etabólicas, qualquer doença que acom eta o trato gastrintestinal, alcoolism o e outras); prescrição atual de dieta terapêutica; dim inuição crônica do apetite; presença de problem as na m astigação e deglutição, ou intolerância significativa aos alim entos; necessidade de assistência para preparar ou com prar os alim entos, com er ou outros aspectos dos cuidados pessoais; e isolam ento social. A reavaliação do estado nutricional deve ocorrer periodicam ente em pacientes hospitalizados - pelo m enos um a vez/sem ana. Um a avaliação dietética m ais com pleta é indicada aos pacientes que apresentam alto risco ou franca desnutrição no screening n u tri­ cional. O tipo de avaliação varia de acordo com o contexto clínico, a gravidade da enferm idade do paciente e a estabilidade do seu estado clínico.

■ SITUAÇÕES DE ASSISTÊNCIA AGUDA Em situações de assistência aguda, a anorexia, várias doenças, exames e m edicam entos podem com prom eter a ingestão alim entar. Em d e ­ term inadas condições, o objetivo é identificar e evitar um a ingestão inadequada e assegurar a alim entação apropriada. A avaliação dieté­ tica concentra-se na dieta que o paciente está recebendo atualm ente, se está apto ou não e disposto a comer, assim com o se teve ou não algum problem a com a alim entação. A avaliação da ingestão alim en­ tar baseia-se na inform ação da ingestão observada, relato m édico, anam nese, exam e clínico e estados a ntropom étrico, bioquím ico e funcional. O objetivo é obter inform ações suficientes para estabele­ cer a probabilidade de desnutrição decorrente da ingestão alim entar

inadequada, ou outras causas para determ inar se o tratam ento n u tri­ cional é indicado (Cap. 76). A sim ples observação pode ser suficiente para sugerir um a in ­ gestão oral inadequada, o que inclui as anotações de nutricionistas e enferm eiras, a quantidade de alim entos ingeridos em bandejas, os exames e procedim entos freqüentes que são prováveis de levar à re­ cusa alim entar, as prescrições de dietas nutricionalm ente inadequa­ das, tais com o dieta líquida restrita ou líquida com pleta p or m ais de alguns dias, febre, desconforto gastrintestinal, vôm itos, diarréia, um estado com atoso e doenças ou tratam entos que envolvam qualquer parte do trato alim entar. Os pacientes agudam ente enferm os apre­ sentando doenças relacionadas com a dieta, com o o diabetes, neces­ sitam de avaliação porque um a dieta im própria pode exacerbar essas afecções e prejudicar outros tratam entos. Valores bioquím icos alte­ rados [níveis séricos de album ina < 35 g/L (< 3,5 m g/dL) e colesterol sérico < 3,9 m m ol/L (< 150 m g/dL)] são inespecíficos, m as tam bém podem indicar a necessidade de m elhor avaliação nutricional. A m aioria dos tratam en to s dietéticos oferecidos nos hospitais é calculada para su p rir as necessidades n u tricionais individuais e a IAR, se eles tiverem se alim entado. As exceções incluem líquidos claros, algum as dietas líquidas com pletas e dietas de prova (com o a preparação para procedim entos gastrintestinais), inadequadas para vários nutrientes, não devendo ser usadas, se possível, po r m ais de 24 horas. Mais da m etade dos alim entos servidos nos hospitais não é ingerida e, portanto, não se pode presum ir que a ingestão dos pacien­ tes hospitalizados seja adequada. A avaliação da d ieta deve com parar quanto e que tipo de alim ento o paciente consum iu com a dieta que está sendo fornecida. Desvios significativos na ingestão de energia, proteína, líquidos ou outros n u trien tes de interesse especial para a doença do paciente devem ser observados e corrigidos. A m onitoração n u tric io n al é especialm ente im p o rta n te para pacientes m uito enferm os e em re pouso p o r longos períodos. Os pacientes alim entados especialm ente p o r via enteral ou parenteral tam bém requerem avaliação nutricional individualizada, bem com o m onitoração p or m édicos e/ou nutricionistas com certificado de su­ porte nutricional (Cap. 76).

■ SITUAÇÕES AMBULATORIAIS O objetivo da avaliação nutricional no paciente am bulatorial é deter­ m inar se sua dieta habitual, em si, im plica ou não em risco à saúde ou contribui para a existência de problem as crônicos relacionados. A avaliação nutricional tam bém fornece as bases para o planejam ento de um a dieta que satisfaça as m etas terapêuticas e ao m esm o tem po garanta a adesão do paciente. No paciente am bulatorial, a avaliação deve rever a adequação da ingestão alim entar presente e habitual, incluindo suplem entos de vitam inas e m inerais, m edicam entos e ál­ cool, porque todos esses fatores p odem afetar o estado nutricional do paciente. A avaliação deve enfatizar os com ponentes da dieta com m aior probabilidade de serem envolvidos ou com prom etidos p or um diagnóstico específico, assim com o qualquer m orbidade conco­ m itante presente. Mais de u m dia de ingestão deve ser revisto para fornecer um a m elhor representação da dieta diária. Existem m uitas m aneiras de avaliar a adequação da dieta habitual do paciente, o que inclui um guia de alim entos, lista de perm utas ali­ mentares, anam nese dietética ou questionário de frequência de alim en­ tos. Um guia de alim entos com um ente usado para pessoas sadias é a pirâm ide alim entar do USDA, útil com o base para identificar a inges­ tão adequada de nutrientes essenciais, assim com o prováveis excessos de gordura, gordura saturada, sódio, açúcar e álcool (Q uadro 73.3). A versão on Une do guia fornece um a calculadora que leva ao núm ero de porções sugeridas para pacientes saudáveis de diferentes pesos, sexos, idades e estágios de vida: h ttp -.//www.mypyramidtracker.gov/planner/ launchpage.aspx. Os pacientes que seguem padrões alim entares étni­ cos ou incom uns poderão necessitar de instrução extra sobre como os alimentos devem ser categorizados, bem com o sobre as quantidades apropriadas que constituem um a porção. O processo de rever o guia com os pacientes ajuda a sua transição para padrões alimentares saudá­ veis e identifica grupos alim entares ingeridos em excesso em relação às recomendações, ou em quantidades insuficientes. Para aqueles que se

r

QUADRO 73.3 Minha pirâmide: o guia alimentar da USDA para indivíduos saudáveis Porções e exemplos de tamanhos de porçôes-padrão

Baixa: 1.600 kcal

Média: 2.200 kcal

Alta: |“ 2.800 kcal 1

Frutas, xícaras

1,5

2

2,5

Vegetais, xícaras

2

3

3,5

Grãos, eq. onça

5

7

10

5

6

7

3

3

3

(28,35 g)* (uma fatia de pão, uma xícara de cereal pronto, meia xícara de arroz cozido, macarrão ou cereal cozido) Carne e feijões, eq. onça (28,35 g de carne magra, ave ou peixe; um ovo, uma colher de sopa de manteiga de amendoim, um quarto de xícara de feijões secos cozidos ou 14,175 g de nozes ou sementes) Leite, xícaras

Óleos, colheres de sopa Calorias arbitrárias permitidas, kcal (calorias restantes após a contagem de todas as citadas acima)

5

6

8

132

290

426

/Vofa.-eq. onça, equivalente a onça. Fonte: Dados do Departamento de Agricultura dos EUA. http://www.MyPyramid.com. * N. de R.T.: 1 onça corresponde a 28,35 g para objetos em geral e para alimentos. Para metais e pedras preciosas, considera-se o valor de 31,1 g.

encontram sob dietas terapêuticas, pode ser útil a avaliação com parati­ va das listas de perm uta alimentar. Estas incluem, por exemplo, a lista de perm uta alim entar da Associação A m ericana de Diabetes.

| AVALIAÇÃO D0 ESTADO NUTRICIONAL A avaliação com pleta do estado nutricional é reservada aos pacientes gravem ente enferm os e aos de alto risco nutricional, quando a causa da desnutrição ainda é incerta após a avaliação clínica e alim entar inicial. Envolve m últiplas dim ensões, incluindo docum entação da in ­

CONSIDERAÇÕES GLOBAIS As TDRs com o a NM E, NS e necessidades de energia são estim ativas de necessidades fisiológicas baseadas em evi­ dências experim entais. A ssum indo que sejam feitos ajustes apropriados para a idade, sexo, peso corporal e nível de atividade fí­ sica, elas deverão ser aplicáveis aos indivíduos da m aior parte das re­ giões do m undo. Entretanto, as IAs são baseadas na ingestão norm al e adequada das populações norte-am ericana e canadense, que parecem ser compatíveis com a boa saúde, em vez de serem baseadas em um amplo corpo de evidências experim entais diretas. Da m esm a forma, a AM DR representa a opinião experiente a respeito de insum os aproxi­ m ados de nutrientes provedores de energia, que são saudáveis nestas populações norte-am ericanas. Assim, devem ser usadas com caute­ la em outras situações. Os padrões baseados em nutrientes, com o a TDR, tam bém foram desenvolvidos pela O rganização M undial de Saúde/O rganização de A lim entos e A gricultura das Nações Unidas (W HO/FA O) e estão disponíveis em http://w w w .w ho.int/nutrition/ topics/nutrecomm,qen/index.html. Os diferentes padrões possuem di­ versas sem elhanças em seus conceitos básicos, definições e níveis de recom endação de nutrientes, porém existem algum as diferenças da TDR devido aos critérios funcionais escolhidos, diferenças am bien­ tais, oportunidade das evidências revistas e julgam ento experiente.

•

BIBLIOGRAFIA MJ et al: Validation of the mini-nutritional assessment short form (MNA-SF): A practical tool for identification of nutritional status. J Nutr Health Aging 13:782,2009 K i n g JC, G a r z a C: Harmonization of nutrient intake values. Food Nutr Buli 28:S1, 2007 Gibson RS: Principies o f N utritional Assessm ent, 2nd ed, London, Oxford Uni­ versity Press, 2005 M u r p h y SP et al: Multivitamin-multimineral supplements’ effect on total nu­ trient intake Am J Clin Nutr 85: 280S, 2007 O t t e n JJ et al (eds): The D ietary Reference Intakes: The Essential Guide to N u trien t Requirem ents Washington Washington, DC, National Academy Press, 2006 S h i l s ME et al (eds): M o d e m N utrition in Health and Disease, lOth ed, Phila­ delphia, Lippincott, Williams and Wilkins, 2005

K a is f . r

Necessidades Nutricionais e Avaliação da Dieta

(uma xícara de leite ou iogurte, 42,525 g de queijo natural ou 56,7 g de queijo processado)

gestão alim entar, m edidas antropom étricas, estim ativas bioquím icas sanguíneas e urinárias, exam e clínico, histórias m édica e funcional. As prescrições alim entares terapêuticas e planejam entos de m enus para a m aioria das doenças estão disponíveis na m aioria dos h ospi­ tais e na Associação D ietética Am ericana. Ver abordagem m ais com ­ p leta da avaliação n u tric io n al no C apítulo 75.

593

CAPÍTULO

74

Deficiência e Excesso de Vitaminas e Oligominerais Robert M. Russell Paolo M. Suter

PARTE VI *õ’ o

As vitam inas e os oligom inerais são constituintes essenciais da die­ ta hum ana, já que não são sintetizados ou o são de m aneira inade­ quada, pelo organism o hum ano. São necessárias apenas pequenas quantidades dessas substâncias para realizar as reações bioquím icas essenciais (p. ex., atuando com o coenzim as ou grupos prostéticos). As deficiências francas de vitam inas ou oligom inerais são raras nos países ocidentais devido à oferta abundante de alim entos variados e baratos; no entanto, deficiências de m últiplos nutrientes p odem apa­ recer juntas, em pessoas cronicam ente enferm as ou em alcoolistas. Após cirurgia de bypass gástrico, os pacientes se encontram em alto risco para a contração de m últiplas deficiências nutricionais. Além disso, as deficiências subclínicas de vitam inas e oligom inerais, com o as diagnosticadas p o r exames laboratoriais, são bastante com uns na população norm al - principalm ente n a faixa etária geriátrica.

QUADRO 74.1

Principais achados clínicos da nutrição deficiente em vitaminas

Nutriente

Achado clínico

Tiamina

Beribéri: neuropatia, fraqueza e perda muscular, cardiomegalia, edema, oftalmoplegia, confabulação

< 0,3 m g/1.000 kcal

Alcoolismo, uso crônico de diuréticos, hiperêmese

Riboflavina

Língua roxa, estomatite angular, seborreia, queilose

< 0,6 mg

—

Niacina*

Pelagra: exantema pigmentado das áreas expostas ao sol, língua vermelho-brilhante, diarréia, apatia, perda de memória, desorientação

< 9,0 equivalentes de niacina

Alcoolismo, deficiência de vitamina B6, deficiência de riboflavina, deficiência de triptofano

Vitamina B6

Seborreia, glossite, convulsões, neuropatia, depressão, confusão, anemia microcítica

< 0,2 mg

Alcoolismo, isoniazida

Folato

Anemia megaloblástica, glossite atrófica, depressão, T homocisteína

< 100 ixg/dia

Alcoolismo, sulfassalazina, pirimetamina, triantereno

Vitamina B12

Anemia megaloblástica, perda do sentido vibratório e postural, marcha anormal, demência, impotência, perda de controle da bexiga e intestino, T homocisteína, T ácido metilmalônico

< 1,0 |xg/dia

Atrofia gástrica (anemia perniciosa), doença do íleo-terminal, vegetarianismo estrito, fármacos redutores de ácido (p. ex., bloqueadores H2)

Vitamina C

Escorbuto: petéquias, equimoses, cabelos enrolados, gengivas inflamadas e com sangramento, efusão da articulação, cicatrização deficiente de feridas, fadiga

< 10 mg/dia

Fumo, alcoolismo

Vitamina A

Xeroftalmia, cegueira noturna, manchas de Bitot, hiperceratose folicular, desenvolvimento embrionário comprometido, disfunção imunológica

< 300 (xg/dia

Absorção deficiente de gorduras, infecção, sarampo, alcoolismo, nutrição deficiente em proteínas

Vitamina D

Raquitismo: deformação esquelética, rosário raquítico, pernas arqueadas; osteomalacia

< 2,0 |xg/dia

Envelhecimento, falta de exposição à luz do sol, absorção deficiente de gorduras, pele profundamente pigmentada

Vitamina E

Neuropatia periférica, ataxia espinocerebelar, atrofia muscular esquelética, retinopatia

Não descrita a menos que o fator contribuinte esteja presente

Ocorre apenas em caso de absorção deficiente de gordura ou anomalias genéticas do metabolismo e transporte de vitamina E

Vitamina K

Tempo de protrombina elevado, hemorragia

< 10 fjug/dia

Absorção deficiente de gordura, doença hepática, uso de antibióticos

* N. de R. T.: Niacina, também conhecida como vitamina B3.

594

Vítimas de inanição, populações atingidas por em ergências e transferidas e refugiados apresentam um risco aum entado de desnutrição proteica e de deficiências de m icronutrientes clássicos (vitam ina A, ferro, iodo), assim com o de deficiências ex­ plícitas de tiam ina (beribéri), riboflavina, vitam ina C (escorbuto) e niacina (pelagra). As reservas corporais de vitam inas e m inerais variam sobremodo. Por exemplo, as reservas das vitam inas B12 e A são grandes, ou um adulto pode não se tornar deficiente p or um ano ou mais após estar em dieta deficiente. No entanto, o folato e a tiam ina podem esgotar-se em questão de semanas entre os que são subm etidos a um a dieta deficien­ te. M odalidades terapêuticas podem esgotar as reservas de nutrientes essenciais ao organismo; por exemplo, a hem odiálise remove as vita­ m inas hidrossolúveis, que têm de ser repostas por suplementação. Existem vários papéis para as vitam inas e oligoelem entos nas doenças: ( 1) estados patológicos, com o a m á absorção, podem causar deficiências de vitam inas e m inerais; (2) a deficiência e o excesso de vitam inas e m inerais p odem causar doença p o r si m esm os (p. ex., intoxicação p or vitam ina A e doença hepática); e (3) podem -se usar as vitam inas e os m inerais, em quantidades elevadas, com o m edica­ m entos (p. ex., niacina para a hipercolesterolem ia). As vitam inas e os m inerais relacionados com questões hem atológicas (Caps. 103 e 105) ou não são considerados ou o serão sucintam ente neste capítulo, bem com o as vitam inas e os m inerais relacionados com os ossos (vitam ina D, cálcio, fósforo; Cap. 352), pois serão abordados em outros capítu­ los (Q uadros 74.1,74-2 e Fig. 74.1).

Nível alim entar diário associado à deficiência patente em adultos

Fatores que contribuem para a deficiência

QUADRO 74.2

Deficiências e toxicidades dos metais Deficiência

Toxicidade

Nível superior tolerável de ingestão (alimentar)

Boro

Nenhuma função biológica foi determinada

Defeitos no desenvolvimento, esterilidade masculina, atrofia testicular

20 mg/dia (extrapolado a partir de dados animais)

Cálcio

Massa óssea reduzida, osteoporose

Insuficiência renal (síndrome do leite-álcalis), nefrolitíase, absorção de ferro comprometida

2.500 mg/dia (leite-álcalis)

Cobre

Anemia, retardo no crescimento, ceratinização e pigmentação do cabelo deficientes, hipotermia, alterações degenerativas na elastina aórtica, osteopenia, deterioração mental

Náuseas, vômitos, diarréia, insuficiência hepática, tremores, deterioração mental, anemia hemolítica, disfunção renal

10 mg/dia (toxicidade hepática)

Cromo

Tolerância à glicose comprometida

Ocupacional: insuficiência renal, dermatite, câncer pulmonar

ND

Fluor

T cáries dentárias

Fluorose dental e esquelética, osteosclerose

10 mg/dia (fluorose)

lodo

Aumento da tireoide, i T4, cretinismo

Disfunção da tireoide, erupções semelhantes à acne

1.100 |xg/dia (disfunção da tireoide)

Ferro

Anormalidades musculares, coilaniquia, pica, anemia, 1 desempenho no trabalho,comprometimento de desenvolvimento cognitivo, parto prematuro, T mortalidade maternal perinatal

Efeitos gastrintestinais (náuseas, vômitos, diarréia, constipação), sobrecarga de ferro com comprometimento do órgão, toxicidade sistêmica aguda

45 mg/dia de ferro elementar (efeitos colaterais GI)

Manganês

Comprometimento do crescimento e desenvolvimento esquelético, da reprodução e do metabolismo de lipídios e carboidratos; exantema na parte superior do corpo

Geral: neurotoxicidade, sintomas semelhantes à doença de Parkinson Ocupacional: síndrome semelhante à encefalite, síndrome semelhante à doença de Parkinson, psicose, pneumoconiose

11 mg/dia (neurotoxicidade)

Molibdênio

Anomalias neurológicas graves

Anomalias reprodutoras e fetais

2 mg/dia (extrapolado a partir de dados animais)

Selênio

Miocardiopatia, insuficiência cardíaca, degeneração muscular estriada

Geral: alopecia, náuseas, vômitos, unhas anormais, instabilidade emocional, neuropatia periférica, lassitude, odor de alho na respiração, dermatite Ocupacional: carcinomas de pulmão e nasal, necrose hepática, inflamação pulmonar

400 |jig/dia (alterações de cabelo e unhas)

Fósforo

Raquitismo (osteomalacia), fraqueza muscular proximal, rabdomiólise, parestesia, ataxia, ataques, confusão, insuficiência cardíaca, hemólise, acidose

Hiperfosfatemia

4.000 mg/dia

Zinco

Retardo no crescimento, 1 paladar e olfato, alopecia, dermatite, diarréia, disfunção imunológica, falha em progredir, atrofia das gônadas, mal formações congênitas

Geral: absorção de cobre reduzida, gastrite, sudorese, febre, náuseas, vômitos Ocupacional: desconforto respiratório, fibrose pulmonar

40 mg/dia (comprometimento no metabolismo do cobre)

yVofa; GI, gastrintestinal; ND, não determinada.

VITAMINAS ■ TIAMINA (VITAMINA Bt) A tiam ina foi a prim eira vitam ina B a ser identificada e, p or isso, é cham ada de vitam ina Br A tua na descarboxilação de a-cetoácidos, com o o p iru v ato -a -cetoglutarato e dos am inoácidos de cadeia ram i­ ficada e, portanto, é essencial para a geração de energia. Além disso, o pirofosfato de tiam ina atua com o coenzim a para a reação de transcetolase que m edeia a conversão dos fosfatos de hexose e pentose. Foi proposto que a tiam ina exerce u m papel na condução dos nervos p e ­ riféricos, em bora as reações quím icas exatas que fundam entam essa função não sejam conhecidas.

Fontes alimentares Nos EUA, a ingestão m édia de tiam ina contida apenas em alim en­ tos é de 2 m g/dia. As fontes prim árias de tiam ina são as leveduras, a carne orgânica, a carne de porco, os legum es, a carne de vaca, os grãos integrais e as nozes. O arroz m oído e os grãos contêm pouca ou nenhum a tiam ina. Portanto, a deficiência de tiam ina é m ais com um nas culturas que contam p redom inantem ente com dietas à base de

Deficiência e Excesso de Vitaminas e Oligominerais

Elemento

arroz. Chá, café (norm al e descafeinado), peixe cru e m ariscos con­ têm tiam inases, as quais p o d em d estru ir a vitam ina. Logo, a ingestão de grandes quantidades de chá ou café pode, teoricam ente, dim inuir as reservas corporais de tiam ina.

Deficiência A m aioria das deficiências de tiam ina em todo o m undo resulta da in ­ gestão dietética inadequada. Em países ocidentais, as causas primárias da deficiência de tiam ina são o alcoolismo e as doenças crônicas, como o câncer. O álcool interfere diretam ente na absorção de tiam ina e na síntese de pirofosfato de tiam ina. Ela deve sem pre ser reposta quan­ do um paciente com alcoolism o é realim entado, já que a fartura de carboidrato sem tiam ina adequada pode precipitar a sua deficiência aguda com acidose láctica. O utras populações em risco são as m ulhe­ res com hiperêm ese prolongada durante a gravidez e anorexia, os pa­ cientes com estado nutricional geral debilitado sob glicose parenteral, os pacientes após a cirurgia de bypass bariátrico e pacientes em terapia diurética crônica devido a perdas urinárias aum entadas de tiamina. A deficiência m aterna de tiam ina pode levar ao beribéri infantil em crianças am am entadas. A deficiência de tiam ina tam bém deverá

595

ser considerada no quadro de acidentes com veículos m otorizados, associada à lesão craniana. A deficiência de tiam ina incipiente induz anorexia e sintom as inespecíficos (p. ex., irritabilidade, redução da m em ória recente).

A deficiência prolongada causa beribéri, classicam ente dividido em seco ou úm ido, em bora haja superposição considerável. Em ambas as form as de beribéri, os pacientes podem queixar-se de dor e parestesia. O beribéri úmido apresenta-se com sintom as cardiovasculares

Forma ativa do derivado ou cofator

Vitamina T iam ina (B ^

Pirofosfato de tiam ina

C o e nzim a para clivagem da ligação ca rbono-carbono; m eta b o lism o de a m in o á cid o s e ca rb o id ra tos

M ononucleotídio de flavina (FM N ) e dinucleotídio flavina-adenina (FAD)

C ofator para reações de oxidação e redução e grupos p ro fé ticos ligados cova le n te m e n te a a lgum as enzim as

nh2

X

i

^ S ^c C °Hh 2‘ CH2OH

no

R iboflavina (B2) o

Função principal

I

Ribitil

Fosfato de dinucleotídio C o e nzim a s para de nicotinam ida-adenina reações de oxidação (NADP) e dinucleotídio de e redução nicotinam ida-adenina (N A D)

N iacina

C

r L

N H

-

V itam ina B 6 CH2OH HO\ r^

o r

li h 2n

à n

C ofator para enzim as do m etabolism o dos am in o á cid o s

Form as p oliglutam ato de (5, 6 , 7, 8 ) tetrahidrofolato com ligações de unidades carbono

C o e nzim a para um a tra n sfe rê n cia de ca rb o n o no m eta b o lism o de á cid os nucleicos e am in o á cid o s

M etilcobalam ina A denosilcobalam ina

C o e nzim a para a m etio n in a -sin ta se e L -m e tilm alonil-C oA m utase

\ r/ CH2OH

Folato ço ohI"

/ = \ II H I ^ N“ ( \ /)— C --N — CH // I

0 II

Fosfato de piridoxal

4

f Y n

CH2

cooh

C------- N— CH II H | 0 J ch2 ch2 c — OH

II

O V itam ina B 12 ÇH2CH2CONH2 CONH2; h c | \ CH3M3S /C H 2CH2CONH2 ch2 H .c K .f, ■ch«oh!c o n h ! c o n h 2 HsC r

X +

U ----------- ( " í

^

v

T X CH* "cH3

NHCOCH2CH2

CH3

:.CH3

ch2 chch3

n ^ ^ c h

o - < Y T ’

° o

fcH2CH2CONH2

// \

0

HO

HOCH2 OH— Cbl

Figura 74.1

As estruturas e principais funções das vitaminas associadas aos distúrbios humanos.

Forma ativa do derivado ou cofator

Vitamina V ita m in a C o = c — c = c — c — c — c h 2o h 1

1

Á cid o a scórbico e ácido d e hidroascórbico

P articipação co m o um íon redox em diversas reações de oxidação bio ló gica e de tra n sfe rê n cia de hidrogênio

R etinol, retinaldeído e á cido retinoico

Form ação de ro dopsina (visão) e g licoproteínas (função da célula epitelial); tam bém re gula a tra n scriçã o gênica

1,25-D ihidroxivitam ina D

M anutenção dos níveis sa n g u ín eo s de cá lcio e fósforo; ho rm ônio antiproliferação

Tocoferóis e tocotrienois

A ntio xida n te s

V ita m in a K h idroquinona

C o fato r para a carboxilação pó s-tra d u cio n al de dive rsa s pro te ína s in clu ind o fatores e sse ncia is da co a g u la ção

1

OH OH

OH

V itam ina A

Função principal

(R etinol) V itam ina D I

^

ch2

HO’' \ ^ " ' O H V itam ina E

1 Y

Q j

ÇH3 'S - C H z[CHá—CH2— CH— CHdsH

V ita m in a K

O

Figura 74.1

(Continuação).

devido ao m etabolism o prejudicado da energia m iocárdica e disautonom ia, podendo ocorrer após três meses de dieta deficiente em tia ­ m ina. Os pacientes apresentam -se com cardiom egalia, taquicardia, insuficiência cardíaca congestiva de alto débito, edem a periférico e neurite periférica. Os pacientes com beribéri seco apresentam -se com neuropatia periférica sim étrica dos sistem as m o to r e sensorial, com reflexos dim inuídos. A neuropatia acom ete m ais acentuadam ente as pernas e estes pacientes têm dificuldade em levantar-se de um a p o ­ sição agachada. Os pacientes alcoolistas com deficiência crônica de tiam ina tam ­ bém podem ter m anifestações do sistem a nervoso central (SNC) co­ nhecidas com o encefalopatia de Wernicke, que consiste em nistagm o horizontal, oftalm oplegia (decorrente de fraqueza de um ou m ais m úsculos extra-oculares), ataxia cerebelar e d eterioração m ental (Cap. 392). Q uando há perda de m em ória e psicose confabulatória associadas, a síndrom e é conhecida com o síndrome de Wernicke-Korsakojf. Apesar do quadro clínico típico e da história, a síndrom e de W ernicke-Korsakoff é subdiagnosticada. O diagnóstico laboratorial da deficiência de tiam ina geralm ente é feito po r ensaio enzim ático funcional da atividade de transcetolase, m edida antes e depois da adição de pirofosfato de tiam ina. Um a estim ulação acim a de 25% pelo acréscim o de pirofosfato de tiam ina

Deficiência e Excesso de Vitaminas e Oligominerais

^ A

P^OH

(coeficiente de atividade de 1,25) é in terp retad a com o anorm al. A tiam ina ou os ésteres fosforilados séricos ou sanguíneos tam bém são m ensuráveis p or crom atografia líquida de alto desem penho (HPLC) para detectar a deficiência.

TRATAMENTO

Deficiência de tiamina

N a deficiência aguda de tiam ina, com sinais cardiovasculares ou neurológicos, deve-se fornecer 100 m g/dia de tiam ina p o r via p a­ renteral durante 7 dias, seguidos de 10 m g/dia VO, até que haja recuperação completa. A m elhora cardiovascular e oftalm oplégica ocorre em 24 horas. O utras m anifestações m elhoram gradual­ m ente, em bora a psicose da síndrom e de W ernicke-K orsakoff possa ser perm anente ou persistir p o r vários meses.

Toxicidade Em bora tenha sido relatada anafilaxia após altas doses de tiam ina, não foi reportado efeito adverso com doses elevadas n a alim entação ou em suplem entos. Os suplem entos de tiam ina podem ser com pra­ dos sem prescrição m édica em doses de até 50 m g/dia.

597

■ RIBOFLAVINA (VITAMINA B2) A riboflavina é im portante p ara o m etabolism o das gorduras, carboi­ dratos e proteínas, refletindo seu papel com o coenzim a respiratória e um doador de elétron. As enzim as que contêm o dinucleotídio de adenina-flavina (FAD) ou m ononucleotídio de flavina (FM N) com o grupos protéticos são conhecidas com o flavoenzim as (p. ex., ácido succínico desidrogenase, m onoam inoxidase, glutationa redutase). O FAD é um cofator para a m etiltetrahidrofolato redutase e, portanto, m odula o m etabolism o da hem ocisteína. A vitam ina tam bém desem ­ penha um papel no m etabolism o de fárm acos e esteroides, incluindo as reações de detoxicação. E m bora m uito se saiba sobre as reações quím icas e enzim áticas da riboflavina, as m anifestações clínicas da deficiência de riboflavina são inespecíficas e são sem elhantes às de outras deficiências de vi­ tam inas B. A deficiência de riboflavina m anifesta-se principalm ente por lesões na superfície cutaneom ucosa da boca e na pele (Q uadro 74.1). Além das lesões cutaneom ucosas, foram descritas com a defi­ ciência de riboflavina vascularização da córnea, anem ia e alterações da personalidade.

Deficiência e excesso A deficiência de riboflavina quase sem pre é decorrente da deficiên­ cia alim entar. O leite, outros laticínios, os pães enriquecidos e os cereais são as fontes dietéticas m ais im portantes de riboflavina nos EUA, em bora a carne m agra, o peixe, os ovos, os brócolis e legumes tam bém sejam fontes ricas. A riboflavina é extrem am ente sensível à luz, devendo o leite ser arm azenado em recipientes que o protejam contra a fotodeterioração. O diagnóstico laboratorial da deficiência de riboflavina pode ser definido por m edição da concentração de ri­ boflavina nos eritrócitos ou na urina, ou da atividade da glutationa redutase eritrocitária com e sem acréscim o de FAD. C om o a capa­ cidade do trato gastrintestinal em absorver a riboflavina é lim itada (=20 m g em um a dose VO), não tem sido descrita toxicidade pela sua adm inistração.

■ NIACINA (VITAMINA B3) O term o niacina refere-se ao ácido nicotínico e à nicotinam ida e seus derivados biologicam ente ativos. O ácido nicotínico e a nicotinam ida servem com o precursores de duas coenzim as, dinucleotídio de adenina-nicotinam ida (NAD) e fosfato de NAD (NADP), im portantes em inúm eras reações de oxidação e redução no organism o. Além dis­ so, o NAD e NADP são ativos nas reações de transferência do difosfato de adenina-ribose envolvidas no reparo do DNA e na mobilização de cálcio.

Metabolismo e necessidades

H artnup; Cap. 364) e naqueles com síndrom e carcinoide (Cap. 350), nos quais há aum ento da conversão de triptofano em serotonina. No caso de populações carentes ou transferidas, a ocorrência de pelagra resulta da falta absoluta de niacina e tam bém a p a rtir da deficiência de m icronutrientes necessários para a conversão de triptofano em niacina (p. ex., ferro, riboflavina e piridoxina). Os sintom as precoces da pelagra são perda de apetite, fraqueza generalizada, irritabilidade, dor abdom inal e vôm itos. Então, sobrevêm glossite verm elho-viva, seguida p or um exantem a típico pigm entado e descam ativo, p a rti­ cularm ente em áreas da pele expostas à luz solar. Esse exantem a é conhecido com o “colar de Casal” porque circunda o pescoço; é en ­ contrado nos casos avançados. Tam bém p o d em ocorrer vaginite e esofagite. D iarréia (em parte causada p o r proctite e em parte p or m á absorção), depressão, convulsão e dem ência tam bém fazem parte da síndrom e de pelagra - os quatro Ds: derm atite, diarréia e dem ência que levam à m orte (do inglês death).

TRATAMENTO

Pelagra

O tratam ento da pelagra consiste em suplem entação oral com 100 a 200 m g de nicotinam ida, ou ácido nicotínico, 3 vezes/dia durante 5 dias. U sam -se altas doses de ácido nicotínico (2 g/dia sob liberação tem porária) para o tratam en to de níveis elevados de colesterol e triglicerídios e/ou de níveis baixos do colesterol de alto peso m olecular (HDL) (Cap. 356).

Toxicidade Rubor m ediado pela prostaglandina, devido à ligação da vitam ina a um receptor acoplado à proteína G, foi observado com doses diárias baixas de cerca de 50 m g de niacina, quando tom adas com o suple­ m ento ou tratam ento para dislipidem ia. Não há evidências de toxi­ cidade da niacina derivada de fontes alim entares. O ru b o r sem pre se inicia pela face e pode ser acom panhado p or xerostom ia, prurido, parestesia e cefaleia. As preparações farm acêuticas de ácido nicotíni­ co com binadas com laropiprant, um antagonista seletivo do receptor 1 da prostraglandina D2, ou a m edicação inicial com ácido acetilsa­ licílico pode aliviar esses sintom as. O ru b o r está sujeito à taquifilaxia e geralm ente m elhora com o tem po. T am bém ocorrem náuseas, vôm itos e dor abdom inal com doses sem elhantes de niacina. A h e ­ patotoxicidade é a reação tóxica m ais grave causada pela niacina e pode apresentar-se com o icterícia, com níveis elevados de aspartato-am inotransferase (AST) e alanina-am inotransferase (ALT). Foram relatados alguns casos de hepatite fulm inante, necessitando de tran s­ plante hepático, com doses de 3 a 9 g/dia. O utras reações tóxicas são intolerância à glicose, hiperuricem ia, edem a m acular e cistos m aculares. A com binação das preparações de ácido nicotínico com os in i­ bidores da 3-hidroxi-3-m etilglutaril coenzim a A (H M G -C oA ) para a dislipidem ia pode elevar o risco de rabdom iólise. O lim ite m áxim o da ingestão diária de niacina tem sido estim ado em 35 mg. Contudo, esse lim ite não se aplica ao seu uso terapêutico.

O ácido nicotínico e a nicotinam ida são bem absorvidos no estôm a­ go e no intestino delgado. A biodisponibilidade da niacina é alta nos feijões, no leite, na carne e nos ovos; a biodisponibilidade nos grãos dos cereais é mais baixa. C om o a farinha de trigo é enriquecida com niacina “livre” (isto é, form a não coenzim ática), a biodisponibilidade é excelente. A ingestão m édia de niacina nos EUA excede considera­ velm ente a ingestão diária recom endada (IDR). O am inoácido triptofano pode ser convertido em niacina com ■ PIRIDOXINA (VITAMINA Bg) A vitam ina Bf) pertence a um a fam ília de com postos que inclui a piri­ um a eficiência de 60:1 pelo peso. Então, a IDR para a niacina é ex­ doxina, o piridoxal, a piridoxam ina e seus derivados 5’-fosfato. O fos­ pressa em equivalentes de niacina. O correrá um a m enor conversão fato de 5’piridoxal (PLP) é cofator de m ais de 100 enzim as envolvidas de triptofano em niacina em casos de deficiência de vitam ina B6 e/ no m etabolism o dos am inoácidos. A vitam ina B6 tam bém participa ou riboflavina, e na presença de isoniazida. Os produtos de excreção na síntese do hem e e dos neurotransm issores e no m etabolism o do urinária da niacina são a 2-piridona e a 2-m etil-nicotinam ida, cujas glicogênio, dos lipídios, dos esteroides, das bases esfingoides e de vá­ m edições são usadas no diagnóstico da deficiência de niacina. rias vitam inas, com o a conversão de triptofano em niacina.

Deficiência A deficiência de niacina causa pelagra, que é encontrada p rim ordial­ m ente entre pessoas que seguem dietas à base de m ilho em partes da China, da África e da índia. A pelagra na A m érica do N orte é e n ­ contrada principalm ente entre alcoolistas, nos pacientes com defeitos congênitos da absorção intestinal e renal de triptofano (doença de

Fontes alimentares Os vegetais contêm vitam ina Bô sob a form a de piridoxina, enquanto os tecidos anim ais contêm PLP e fosfato de piridoxam ina. A vitam ina B6 contida nos vegetais é m enos biodisponível do que a contida nos tecidos anim ais. As fontes alim entares ricas em vitam ina Bf) são os

legum es, as nozes, a farinha de trigo e a carne, em bora a vitam ina esteja presente em todos os grupos alim entares.

Deficiência

Toxicidade O lim ite superior seguro para a vitam ina B6 foi estabelecido em 100 m g/dia, em bora nenhum efeito adverso estivesse associado a altas in ­ gestões de vitam ina B6 som ente de fontes alim entares. Q uando ocor­ re, a toxicidade causa neuropatia sensorial grave, levando o paciente à incapacidade de deam bular. Foram relatados alguns casos de fotos­ sensibilidade e derm atite.

■ FOLATO, VITAMINA B12 Ver C apítulo 105.

■ VITAMINA C O ácido ascórbico e o seu produto oxidado, ácido desidroascórbico, são biologicam ente ativos. As ações da vitam ina C incluem atividade antioxidante, prom oção da absorção de ferro não hem e, biossíntese de carnitina, conversão de dopam ina em n orepinefrina e síntese de diversos horm ônios peptídicos. A vitam ina C tam bém é im portante para o m etabolism o e o entrecruzam ento (hidroxilação da prolina) do tecido conectivo, e integra m uitos sistem as enzim áticos de m etabolização de fárm acos, em p articular dos sistem as de oxidases de função mista.

Absorção e fontes alimentares A absorção quase com pleta da v itam ina ocorre se forem adm inistra­ dos < 1 0 0 m g em um a única dose; no entanto, apenas 50% ou m e­

Deficiência A deficiência de vitam ina C causa escorbuto. N os EUA, ela é vista p rincipalm ente entre pessoas pobres e idosas, nos alcoolistas que consom em < 1 0 m g/dia de v itam ina C e em indivíduos que conso­ m em dietas m acrobióticas. A deficiência de vitam ina C pode ocorrer em jovens adultos que se alim entam de dietas severam ente dese­ quilibradas. Além da fadiga generalizada, os sintom as do escorbuto refletem prim ariam ente a form ação prejudicada de tecido conecti­ vo m aduro e incluem sangram ento cutâneo (petéquias, equim oses, hem orragias perifoliculares), gengivas inflam adas e hem orrágicas e m anifestações de sangram ento d entro das articulações, da cavidade peritoneal, do pericárdio e das glândulas suprarrenais. Em crianças, a deficiência de vitam ina C pode prejudicar o crescim ento dos ossos. O diagnóstico laboratorial da deficiência de vitam ina C baseia-se nos baixos níveis plasm áticos ou leucocitários. A adm inistração de v itam ina C (200 m g/dia) m elhora os sin ­ tom as do escorbuto em alguns dias. A suplem entação de vitam ina C em altas doses (p. ex., 1-2 g/dia) p oderia dim in u ir discretam ente os sintom as e a duração das infecções do trato respiratório superior. Relatou-se que essa suplem entação tam bém é útil n a síndrom e de Chédiak-H igashi (Cap. 60) e na osteogênese im perfeita (Cap. 363). Propôs-se que dietas ricas em vitam ina C podem dim inuir a incidên­ cia de certos cânceres, em p articular esofágico e gástrico. Se com pro­ vado, esse efeito pode advir do fato de a vitam ina C evitar a conver­ são de nitritos e am inas secundárias em nitrosam inas carcinogênicas. Porém , um estudo de intervenção na C hina não m ostrou a vitam ina C com o protetora. Tem sido sugerido que o uso parenteral de ácido ascórbico apresente um papel terapêutico im portante no tratam ento de cânceres avançados.

Deficiência e Excesso de Vitaminas e Oligominerais

Os sintom as da deficiência de v itam ina B6 são alterações epiteliais, vistas frequentem ente na deficiência de outras vitam inas B. Além disso, a deficiência grave de vitam ina B6p ode p ro d u z ir neuropatia periférica, eletroencefalogram as anorm ais e alterações de p erso n a­ lidade que incluem depressão e confusão. Em lactentes, foram rela­ tadas diarréia, convulsões e anem ia. A anem ia m icrocítica hipocrôm ica se deve à dim inuição da síntese de hem oglobina, um a vez que a prim eira enzim a envolvida na biossíntese do hem e (am inolevulin ato-sintase) requer o PLP com o cofator (Cap. 103). C onstatou-se tam bém disfunção plaquetária em alguns relatos de casos. C om o a vitam ina B6 é essencial à conversão de hom ocisteína em cistationina, é possível que a deficiência crônica de vitam ina B6 em baixo grau possa resultar em hiper-hom ocisteinem ia e m aior risco de doença cardiovascular (Caps. 241 e 364). Independentem ente da hom ocis­ teína, baixos níveis de vitam ina B6 circulantes têm sido associados à inflam ação e a níveis elevados da proteína C reativa. C ertos m edicam entos, com o a isoniazida, a L-dopa, a penicilam ina e a ciclosserina, interagem com o PLP devido a reações com os grupos carbonil. A piridoxina deve ser adm inistrada concom itantem ente à isoniazida para evitar neuropatia. O aum ento da razão entre a AST e a ALT visto na doença hepática alcoólica reflete a depen d ên ­ cia relativa de vitam ina B6 da ALT. As síndrom es de dependência da vitam ina B6 que requerem doses farm acológicas dessa vitam ina são raras; elas incluem a deficiência de cistationina-P -sintase, anem ias responsivas à piridoxina (prim ariam ente sideroblástica) e atrofia circinada com degeneração coriorretiniana causada pela atividade d i­ m inuída da enzim a m itocondrial ornitina-am inotransferase. Nessas situações, o tratam ento requer 100-200 m g/dia de vitam ina B6 oral. Têm-se usado altas doses de vitam ina B6 para tratar a síndrom e do túnel cárpico, a tensão pré-m enstruai, a esquizofrenia, o autism o e a neuropatia diabética, m as não foram consideradas eficazes. O diagnóstico laboratorial da deficiência de v itam ina B6 é ge­ ralm ente feito com base nos valores baixos de PLP plasm ático (< 20 nm ol/L). O tratam ento da deficiência de vitam ina B6 é feito com 50 m g/dia, dando-se doses > 100-200 m g/dia se a deficiência estiver re­ lacionada com o uso de m edicações. A v itam ina B6não deve ser dada com a L-dopa, pois interfere na ação desse fárm aco.

nos são absorvidos com doses > 1 g. O correm degradação acentuada e excreção fecal e u rin ária de vitam ina C, após a ingestão de níveis m ais elevados. As fontes alim entares ricas em vitam ina C são frutas cítricas, ve­ getais verdes (especialm ente brócolis), tom ates e batatas. O consum o de cinco porções de frutas e vegetais p or dia fornece vitam ina C além da IDR de 90 m g/dia para hom ens e de 75 m g/dia para m ulheres. Além disso, aproxim adam ente 40% da população norte-am ericana consom em vitam ina C com o suplem ento alim entar, no qual as “for­ m as naturais” da vitam ina não se encontram m ais biodisponíveis do que as form as sintéticas. O tabagism o, a hem odiálise, a gravidez e o estresse (p. ex., infecções, traum atism o) parecem aum entar as neces­ sidades de vitam ina C.

Toxicidade A ingestão de m ais de 2 g de vitam ina C em dose única pode resultar em d or abdom inal, diarréia e náuseas. C om o a vitam ina C pode ser m etabolizada em oxalato, tem e-se que a suplem entação crônica com altas doses de vitam ina C possa resultar em m aior prevalência de litíase renal. N o entanto, isso não foi observado em vários estudos, exce­ to em pacientes com doença renal preexistente. Portanto, é razoável aconselhar os pacientes com história prévia de litíase renal para não tom arem altas doses de v itam ina C. T am bém existe um risco não com provado, porém possível, de que doses crônicas altas de vitam ina C possam prom over sobrecarga de ferro nos pacientes que estejam recebendo suplem entação de ferro. Altas doses de vitam ina C podem induzir hem ólise nos pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase, e doses > 1 g/dia podem causar reações falso-negativas ao guáiaco, bem com o interferir nos testes de glicosúria. Altas doses podem interferir com certos fárm acos (p. ex., bortezom ib em pacientes com m ielom a).

■ BI0TINA A b iotina é um a v itam ina hidrossolúvel de papel im p o rtan te na expressão gênica, na gliconeogênese e na síntese de ácidos graxos, servindo com o tra n s p o rta d o r de C 0 2 na superfície das enzim as carboxilase m itocondrial e citossólica. A vitam ina tam bém atua no

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PARTE VI

catabolism o de am inoácidos específicos (p. ex., leucina). Excelentes fontes alim entares de biotina são a carne orgânica, com o o fígado ou o rim , a soja, os feijões, as leveduras e a gem a de ovo; contudo, a clara do ovo contém a proteína avidina que se liga fortem ente à vitam ina e reduz sua biodisponibilidade. A deficiência de b iotina por baixa ingestão alim entar é rara; ela é conseqüência de erros inatos no m etabolism o. A deficiência de b io ­ tin a foi induzida experim entalm ente com dietas de clara do ovo e em pacientes com intestino curto que receberam nutrição parenteral sem biotina. Em adultos, a sua deficiência leva a alterações m entais (depressão, alucinações), parestesia, anorexia e náuseas. Pode ocor­ rer um exantem a descam ativo seborreico e eritem atoso em to rn o dos olhos, nariz e boca, assim com o nos m em bros. Em lactentes, a deficiência de biotina apresenta-se com o hipotonia, letargia e apatia. Além disso, os lactentes podem m anifestar alopecia e um exantem a típico que inclui as orelhas. O diagnóstico laboratorial da deficiência de biotina pode ser estabelecido com base em um a concentração u ri­ n ária dim inuída ou em um a excreção u rin ária aum entada de ácido 3-hidroxi-isovalérico, após um desafio com leucina. O tratam ento requer doses farm acológicas de biotina de até 10 m g/dia. Não há re­ gistros de toxicidade.

ÁCIDO PANT0TÊNIC0 (VITAMINA Bg)

Q3!

O ácido pantotênico é um com ponente da coenzim a A e da fosfopanteteína, as quais estão envolvidas no m etabolism o dos ácidos graxos e na síntese de colesterol, dos h orm ônios esteroides e de todos os com postos form ados a p a rtir de unidades isoprenoides. Além disso, o ácido pantotênico participa da acetilação das proteínas. A vitam ina é excretada na u rina e o diagnóstico laboratorial de sua deficiência baseia-se nos baixos níveis urinários. A vitam ina é onipresente no suprim ento alim entar. Fígado, gem a de ovo, grãos integrais e vegetais são fontes particularm ente ricas. A deficiência hum ana de ácido pantotênico foi m ostrada em dietas ex­ perim entais apenas com alim entação pobre em ácido pantotênico ou adm inistrando-se um antagonista específico da vitam ina. Os sin to ­ m as da deficiência de ácido pantotênico são inespecíficos e incluem distúrbios gastrintestinais, depressão, cãibras m usculares, parestesia, ataxia e hipoglicem ia. Acredita-se que a deficiência de ácido p a n to ­ tênico tenha causado a síndrom e dos pés em queim ação, vista em prisioneiros de guerra durante a Segunda G uerra M undial. Não foi relatada qualquer toxicidade dessa vitam ina.

■ COLINA A colina é um precursor da acetilcolina, dos fosfolipídios e da betaína. É essencial à integridade estrutural das m em branas celulares, ao m etabolism o dos neurotransm issores colinérgicos, dos lipídios e do colesterol, ao m etabolism o do grupo m etil e à sinalização tra n s­ m em brana. Recentem ente, de te rm in o u -se um a ingestão adequa­ da recom endada de 550 m g/dia para hom ens adultos e 425 m g/dia para m ulheres adultas, em bora certos polim orfism os genéticos p o s­ sam elevar a necessidade de um indivíduo. Acredita-se que a colina seja um nutriente “condicionalm ente essencial”, pois ocorre síntese original no fígado, que é m en o r do que a utilização da vitam ina em determ inadas situações de estresse (p. ex., doenças do fígado em al­ coolistas). A necessidade alim entar de colina depende do estado de outros doadores do grupo m etil (folato, vitam ina B12 e m etionina) e, portanto, varia amplamente. A colina se encontra am plam ente d istri­ buída nos alim entos (p. ex., gema de ovo, germ e de trigo, carne orgâ­ nica, leite) sob a form a de lectina (fosfatidilcolina). A deficiência de colina ocorreu em pacientes recebendo nutrição parenteral despro­ vida de colina. Essa deficiência resulta em esteatose hepática, níveis elevados de transam inases e em lesões do m úsculo esquelético com altos valores de creatina-fosfoquinase. O diagnóstico da deficiência de colina é feito atualm ente com base em baixos níveis plasm áticos, em bora condições inespecíficas (p. ex., exercícios pesados) possam suprim ir os níveis plasmáticos. A toxicidade da colina resulta em hipotensão, sudorese colinérgi­ ca, diarréia, salivação e um odor corporal de peixe. O lim ite superior de colina determ inado foi de 3,5 g/dia. C om o conduta terapêutica,

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a colina foi sugerida para os pacientes com dem ência e para aqueles com alto risco de doença cardiovascular, devido à sua capacidade de d im inuir os níveis de colesterol e hom ocisteína. No entanto, tais b e ­ nefícios ainda não foram firm em ente docum entados. As dietas com restrição de colina e betaína apresentam valor terapêutico para a trim etilam inúria (síndrom e do o dor de peixe).

■ FLAV0N0IDES Os flavonoides constituem um a grande fam ília de polifenóis que contribuem para o arom a, sabor e cor das frutas e vegetais. Os p rin ­ cipais grupos de flavonoides da dieta são as antocianidinas de cer­ tos frutos, as catequinas do chá verde e do chocolate, os flavonóis (p. ex., quercitina) dos brócolis, couve, alho-poró, cebola e da pele das uvas e m açãs e os isoflavonoides (p. ex., genisteína) dos legumes. Os isoflavonoides possuem um a baixa biodisponibilidade e são parcial­ m ente m etabolizados pela flora intestinal. A ingestão alim entar de flavonoides é estim ada entre 10 e 100 m g/dia, provavelm ente subes­ tim ada, pelo fato de não se conhecer a sua concentração em diversos alim entos. Têm -se dem onstrado que vários flavonoides apresentam atividade antioxidante e afetam a sinalização celular. A p a rtir de es­ tudos epidem iológicos m onitorados e estudos clínicos lim itados em anim ais e hum anos, têm -se proposto um papel para os flavonoides na prevenção de diversas doenças crônicas, com o doença degenera­ tiva, diabetes e osteoporose. A im portância e utilidade fundam ental de seus com postos contra as doenças hum anas ainda não foram de­ m onstrados.

■ VITAMINA A A vitam ina A refere-se, no sentido estrito, ao retinol. No entanto, os m etabólitos oxidados, retin ald eíd o e ácido retinoico, tam bém são com postos biologicam ente ativos. O term o retinoides inclui todas as m oléculas (inclusive as m oléculas sintéticas) quim icam ente relacio­ nadas com o retinol. O retinaldeído ( 11-cis) é a form a essencial da vitam ina A, necessária para a visão norm al, enquanto o ácido retinoi­ co é necessário para a m orfogênese, o crescim ento e a diferenciação celular norm ais. O ácido retinoico não atua na visão e, ao contrário do retinol, não está envolvido na reprodução. A vitam ina A tam bém exerce um papel na utilização do ferro, n a im unidade hum oral, na im unidade m ediada pelas células T, na atividade das células destruidoras naturais e na fagocitose. A vitam ina A está disponível com er­ cialm ente nas form as esterificadas (p. ex., acetato, palm itato), pois é mais estável com o éster. Existem mais de 600 carotenoides na natureza e aproxim adam en­ te 50 deles podem ser metabolizados em vitam ina A. O (3-caroteno é o carotenoide prevalente nos suprim entos alim entares que apresentam atividade de pró-vitam ina A. Em. hum anos, frações significativas de carotenoides são absorvidas sob a form a intacta e são arm azenadas no fígado e na gordura. A tualm ente estim a-se que 12 (xg ou mais (faixa, 4-27 |xg) de «ZZ-trans-P-betacaroteno alim entar sejam equivalentes a 1 |xg de atividade retinol, enquanto 24 fxg ou mais de outra pró-vita­ m ina A alim entar (p. ex., criptoxantina, a -caroteno) sejam equivalen­ tes a 1 |xg de atividade retinol. A equivalência da vitam ina A para um suplem ento de (3-caroteno em um a solução oleosa é de 2:1.

Metabolismo O fígado contém aproxim adam ente 90% das reservas de vitam ina A e a secreta sob a form a de retinol, que se encontra ligado à proteína. Um a vez que isso ten h a ocorrido, o com plexo proteico de ligação ao retinol interage com u m a segunda proteína, a transtiretina. Esse complexo trim olecular atua im pedindo que a vitam ina A seja filtrada pelos glom érulos renais, protegendo o organism o contra a toxicidade do retinol e perm itindo que este seja captado pelos receptores espe­ cíficos da superfície celular que reconhecem a proteína de ligação ao retinol. C erta quantidade de vitam ina A penetra nas células perifé­ ricas, m esm o que não esteja ligada à proteína de ligação do retinol. Depois que é interiorizado pela célula, o retinol liga-se a um a série de proteínas celulares de ligação, que funcionam com o agentes se­ qüestradores e transportadores, bem com o coligantes para reações enzim áticas. C ertas células tam bém contêm proteínas de ligação ao

ácido retinoico, que apresentam função seqüestradora, além de o deslocarem para o núcleo e possibilitar o seu m etabolism o. O ácido retinoico é um ligante para certos receptores que atuam com o fatores de transcrição. Duas famílias de receptores (receptores RAR e RXR) são ativas na transcrição gênica m ediada pelo retinol. Os receptores retinoides regulam a transcrição ligando-se com o com ple­ xos dim éricos a um local específico do DNA, os elem entos responsivos ao ácido retinoico, nos genes-alvo (Cap. 338). Os receptores podem estim ular e reprim ir a expressão gênica em resposta aos seus ligantes. O RAR liga-se ao all-trans-ácido retinoico e ao 9-c/s-ácido retinoico, enquanto o RXR se liga som ente ao 9-cís-ácido retinoico. Os receptores retinoides exercem um papel im portante no co n ­ trole da proliferação e da diferenciação celulares. O ácido retinoico é útil no tratam ento da leucem ia prom ielocítica (Cap. 109) e tam bém é usado no tratam ento da acne cística porque inibe a ceratinização, d i­ m inui a secreção sebácea e possivelmente altera a reação inflam atória (Cap. 52). O RXR dim eriza-se com outros receptores nucleares para atuar com o co-regulador dos genes responsivos aos retinoides dos horm ônios tireoidianos e do calcitriol. U m agonista do RXR induz sensibilidade à insulina experim entalm ente, talvez porque o RXR seja um cofator para os receptores ativados por proliferadores peroxissôm icos (PPARs), que são os alvos p ara fárm acos tiazolidinediona com o a rosiglitazona e a troglitazona (Cap. 344).

O equivalente da atividade de retinol (EAR) é usado para expressar 0 valor de vitam ina A de um alim ento. U m EAR é definido com o 1 g de retinol (0,003491 m m ol), 12 p,g de (3-caroteno e 24 |xg de outros carotenoides pró-vitam ina A. N a literatura m ais antiga, a vitam ina A com frequência era expressada em unidades internacionais (UI), com 1 |xg de retinol sendo igual a 3,33 UI de retinol e 20 UI de (3-caroteno, porém essas unidades não estão m ais em uso científico atual. Fígado, peixe e ovos são excelentes fontes alim entares de vitam i­ na A pré-form ada; as fontes vegetais de carotenoides pró-vitam ina A são vegetais verde-escuros e frutas intensam ente coloridas. A cocção m oderada de vegetais aum enta a liberação de carotenoides para absor­ ção pelo intestino. A absorção de carotenoides tam bém é ajudada pela presença de algum a gordura na refeição. Os recém -nascidos são p a rti­ cularm ente suscetíveis à deficiência de vitam ina A, porque nem o leite m aterno nem o de vaca fornecem vitam ina A suficiente para evitar a deficiência. Nos países em desenvolvim ento, a deficiência alim entar crônica é a principal causa da falta de vitam ina A e é exacerbada pela infecção. No início da infância, baixos níveis de vitam ina A resultam de ingestões inadequadas de alimentos de origem anim al e de óleos co­ mestíveis, pois ambos são caros, ligados à inacessibilidade sazonal de vegetais e frutas e à sua ausência nos produtos alim entares industria­ lizados. A deficiência concom itante de zinco pode interferir na m o­ bilização de vitam ina A das reservas hepáticas. O álcool interfere na conversão do retinol em retinaldeído nos olhos, ao com petir pelo ál­ cool (retinol)-desidrogenase. Os fárm acos que interferem na absorção de vitam ina A são os óleos minerais, a neom icina e a colestiramina.

Deficiência A deficiência de vitam ina A é endêm ica onde as dietas são cronicam ente fracas, especialm ente nos estados do sul da Ásia, na África subsaariana, em algum as partes da Am érica Latina e no oeste do Pacífico, incluindo partes da China. O nível da vitam ina A é norm alm ente avaliado m edindo-se o retinol sérico [ní­ vel norm al, 1,05-3,50 mol/L (30-100 |xg/dL)] ou o retinol presente em um a gota de sangue, ou por testes de adaptação ao escuro. Existem m é­ todos de biópsia hepática invasiva, ou isotópicos estáveis para estim ar a quantidade total de vitam ina A arm azenada no corpo. Com base no retinol sérico deficiente [< 0,70 mol/L (20 (xg/dL)], existem > 90 m i­ lhões de crianças em idade pré-escolar com deficiência de vitam ina A, entre as quais > 4 m ilhões apresentam um a m anifestação ocular da de­ ficiência cham ada de xeroftalmia. Essa condição inclui estágios b ran ­ dos de cegueira noturna e xerose conjuntiva (secura) com m anchas de Bitot (placas brancas de epitélio ceratinizado evidenciadas na esclera), assim como a rara ulceração da córnea, que leva potencialm ente à ce­

TRATAMENTO

Deficiência de vitamina A

Q ualquer estágio de xeroftalm ia deverá ser tratad o com 60 m g de vitam ina A em solução oleosa, geralm ente contida em um a cápsula gelatinosa. A m esm a dose é repetida no dia seguinte e 14 dias m ais tarde. As doses deverão ser reduzidas à m etade para p a ­ cientes de 6-11 meses de idade. As m ães com cegueira no tu rn a ou m anchas de Bitot deverão receber vitam ina A oralm ente, 3 m g/ dia ou 7,5 m g 2x/sem ana durante 3 meses. Esses program as são eficazes e m enos custosos e estão m ais am plam ente disponíveis do que a vitam ina A injetável hidrossolúvel. U m a estratégia co­ m um de prevenção é fornecer 60 m g a cada 4 a 6 meses às crian­ ças pequenas em áreas de alto risco, com a adm inistração de m eia dose para bebês de 6-11 m eses de idade. A deficiência de vitam ina A não com plicada raram ente ocor­ re em países industrializados. Um g rupo de alto risco, recém -nascidos com peso extrem am ente baixo (< 1.000 g), provavel­ m ente é deficiente em vitam ina A e deverá receber 1.500 |xg (ou EAR) de vitam ina A três vezes/sem ana d urante quatro sem anas. Em qualquer sociedade, o saram po grave pode levar à deficiência secundária de vitam ina A. C rianças hospitalizadas com saram po deverão receber duas doses de 60 m g de vitam ina A p o r 2 dias consecutivos. A deficiência de vitam ina A ocorre na m aioria das vezes em pacientes com doenças de m á absorção (p. ex., doença celíaca, síndrom e do intestino curto) que apresentam adaptação anorm al ao escuro ou sintom as de cegueira n o tu rn a sem outras alterações oculares. Tais pacientes são tratados por 1 mês com 15 m g/dia de um a preparação hidrossolúvel de vitam ina A. Esta é seguida po r um a dose de m anutenção m enor, com a quantidade exata determ inada pela m onitoração do retinol sérico. N ão há sinais e sintom as específicos que resultem da defi­ ciência de carotenoides. P ropôs-se que o 3 -c aro ten o seja um quim ioprofilático eficaz para o câncer porque inúm eros estudos epidem iológicos m o straram que as dietas ricas em (3-caroteno acarretavam baixa incidência de câncer nos sistem as respiratório e digestivo. No entanto, estudos controlados em fum antes usan­ do doses elevadas de (3-caroteno resultaram , realm ente, em um m aior núm ero de cânceres pulm onares que nos grupos tratados com placebo. Sugeriu-se que os carotenoides não pró-vitam ina A, com o a luteína e a zeaxantina, protegem contra a degeneração m acular e estudos de intervenção em larga escala foram realiza­ dos para testar essa hipótese. T am bém se propôs que o licopeno, outro carotenoide não pró-vitam ina A, protegeria contra o câncer de próstata. C ontudo, a eficácia desses agentes não foi com prova­ da p or estudos de intervenção, e desconhecem -se os m ecanism os que fundam entam tais supostas ações biológicas. Técnicas seletivas de cultivo de vegetais que levam a um m aior conteúdo de pró-vitam ina A em alim entos fundam entais podem m elhorar a m á nutrição deste elem ento nos países de p o u ­ cos recursos. Além disso, um alim ento geneticam ente m odificado desenvolvido recentem ente (arroz Golden) apresentou um a m e­ lhor taxa de conversão do (3-caroteno em vitam ina A, de =3:1.

Deficiência e Excesso de Vitaminas e Oligominerais

Fontes alimentares

gueira e à necrose. A ceratom alacia (am olecim ento da córnea) leva a um a escarificação da córnea que cega pelo m enos um quarto de m i­ lhão de crianças a cada ano e está associada a um a taxa de letalidade de 4 a 25%. Entretanto, qualquer estágio da deficiência de vitam ina A leva a um risco aum entado de m ortalidade por diarréia, disenteria, saram ­ po, m alária e doença respiratória. Essa deficiência pode com prom eter a barreira contra infecções e as defesas imunológicas inata e adquirida. A adm inistração de vitam ina A pode reduzir drasticam ente o risco de m ortalidade infantil (23 a 34%, em média) em áreas onde a deficiên­ cia for am plam ente prevalente. Cerca de 10% das m ulheres grávidas em estados de desnutrição tam bém desenvolvem cegueira noturna, identificada pela história, durante a últim a m etade da gravidez e essa deficiência m oderada de vitam ina A está associada a um risco elevado de infecção m aternal e taxa de m ortalidade.

601

Toxicidade

PARTE VI cf =5g*

A toxicidade aguda da vitam ina A foi notada pela p rim eira vez em exploradores do Á rtico que com eram fígado de ursos polares, e tam bém foi observada após a adm inistração de 150 m g em adultos ou 100 m g em crianças. A toxicidade aguda se m anifesta p o r h ip er­ tensão intracraniana, vertigem , diplopia, abaulam ento da fontanela em crianças, convulsões e derm atite esfoliativa, p o d e n d o resultar em m orte. Em crianças que estão sendo tratadas para a deficiência de vitam ina A de acordo com os protocolos descritos an te rio rm e n ­ te, ocorre um inchaço transitório das fontanelas em 2% dos bebês, e náuseas, vôm itos e dores de cabeça transitórios em 5% das crianças que se encontram em idade pré-escolar. A intoxicação crônica p o r vitam ina A é um a grande preocupação nos países industrializados e tem sido vista em adultos norm ais que ingerem 15 m g/dia e em crianças que ingerem 6 m g/dia, por um período de vários meses. As m anifestações são pele seca, queilose, glossite, vôm itos, alopecia, desm ineralização e dor óssea, hipercalcem ia, aum ento de linfonodos, h i­ perlipidem ia, am enorreia e características de pseu d o tu m o r cerebral com hipertensão intracraniana e papiledem a. A intoxicação crô n i­ ca p o r vitam ina A pode levar à fibrose hepática, com hipertensão portal e desm ineralização óssea. Q uando a vitam ina A é fornecida em excesso para gestantes, as m anifestações congênitas são abortos espontâneos, anorm alidades craniofaciais e cardiopatia valvar. Na gestação, a dose diária não deve exceder 3 mg. Os derivados retinoides com ercialm ente disponíveis tam bém são tóxicos, com o o ácido 13-ds-retinoico, que esteve associado a defeitos congênitos. Por co n ­ seguinte, a anticoncepção deve ser m antida p or pelo m enos um ano e possivelm ente p or m ais tem po em m ulheres que tenham tom ado ácido 13-c?'s-retinoico. Em crianças d e sn u trid a s, os su p le m e n to s de v ita m in a A (100.000-200.000 UI) em função da idade, adm inistrados em vários ciclos durante dois anos, são tidos com o am plificadores dos efeitos inespecíficos de vacinas. Entretanto, por razões desconhecidas, pode ocorrer um efeito negativo sobre as taxas de m ortalidade em m eninas não com pletam ente vacinadas. Altas doses de carotenoides não resultam em sintom as tóxicos, porém deverão ser evitadas em fum antes devido ao risco elevado de câncer de pulm ão. Doses m uito elevadas de (3-caroteno (-2 0 0 m g/ dia) têm sido utilizadas para tratar ou prevenir as erupções cutâneas devidas à protoporfiria eritropoiética. A carotenem ia, que se carac­ teriza p or um a cor am arelada da pele (pregas das palm as e plantas), m as não das escleras, pode estar presente após a ingestão de > 30 m g de (3-caroteno diariam ente. Os pacientes hipertireóideos são par­ ticularm ente suscetíveis ao aparecim ento de carotenem ia devido à redução da degradação de caroteno em vitam ina A. A redução dos carotenos da dieta resulta no desaparecim ento da coloração am arela­ da da pele e da carotenem ia em um período de 30-60 dias.

■ VITAMINA D O m etabolism o da vitam ina D lipossolúvel será descrito em detalhes no C apítulo 352. Os efeitos biológicos dessa vitam ina são m ediados pelos seus receptores, que são encontrados na m aioria dos tecidos expandindo potencialm ente, portanto, as ações da vitam ina D para quase todos os sistem as celulares e órgãos (p. ex., células im unes, cérebro, m am a, colo e próstata), bem com o exercendo efeitos e n ­ dócrinos clássicos sobre o m etabolism o do cálcio e a saúde óssea. Acredita-se que a vitam ina D seja im portante para a m anutenção do funcionam ento norm al de diversos tecidos não esqueléticos com o o m úsculo (incluindo o m úsculo cardíaco), função im unológica e in ­ flamação, bem com o a proliferação e a diferenciação celular. Estudos têm m ostrado que ela pode ser útil com o tratam ento adjuvante da tu ­ berculose, psoríase e esclerose m últipla ou para a prevenção de certos cânceres. A insuficiência de vitam ina D pode aum entar o risco para a diabetes m ellitus do tipo 1, insuficiência cardiovascular (resistência à insulina, hipertensão ou inflam ação de baixo grau), ou disfunção cerebral (p. ex., depressão). Entretanto, a im portância do exato p a­ pel fisiológico da vitam ina D nestas doenças não esqueléticas não foi esclarecida. Um a fonte im portante de vitam ina D é a sua síntese na

602

pele subm etida ao raio ultravioleta B (UV-B) (com prim ento de onda 290-315 nm ). Exceto no caso dos peixes, os alim entos (a m enos que sejam for­ tificados) possuem quantidades apenas lim itadas de vitam ina D. A vitam ina D2 (ergocalciferol) é obtida de vegetais e representa a form a quím ica encontrada em alguns suplem entos.

Deficiência A quantificação da vitam ina D tem sido feita por m eio da m edição dos níveis séricos de 1,25-dihidroxi-vitam ina D [l,25(O H )2 vitam ina D]; entretanto, não há consenso a respeito de um a metodologia de en­ saio uniform e ou sobre os níveis séricos ideais. O nível ótim o poderá, de fato, diferir de acordo com a entidade com prom etida em questão. C om base em dados epidem iológicos e experim entais, um nível de l,25(O H )2 vitam ina D > 20 ng/m L (> 50 nmol/L; para converter ng/mL em nmol/L, m ultiplica-se p or 2,496) é suficiente para um a boa saúde óssea. Alguns estudiosos defendem níveis séricos mais elevados (p. ex., > 30 ng/mL) para a ação da vitam ina D em outros objetivos desejáveis. Os fatores de risco para a deficiência de vitam ina D são idade avançada, falta de exposição ao sol, pele escura (especialm ente e n ­ tre aqueles que vivem na região n o rte), m á absorção de gorduras e obesidade. O raquitism o é a doença que representa classicam ente a deficiência de vitam ina D. Sinais da deficiência são sensibilidade muscular, fraqueza e d or óssea. A lguns destes efeitos são indepen­ dentes da ingestão de cálcio. A Academ ia N acional de Ciências dos Estados U nidos concluiu recentem ente que a m aioria nos norte-am ericanos está recebendo quantidades adequadas de vitam ina D (IAR = 1 5 |xg/dia ou 600 U I/ dia; Cap. 73). Entretanto, para pessoas com mais de 70 anos de idade, o IAR é de 20 (xg/dia (800 U l/dia). O consum o de alim entos fo rti­ ficados ou enriquecidos, bem com o a exposição suberitem al ao sol devem ser encorajadas no caso de indivíduos em risco de deficiência de vitam ina D. Se um a ingestão adequada não for alcançada, suple­ m entos de vitam ina D deverão ser ingeridos, especialm ente durante os meses de inverno. A deficiência de vitam ina D pode ser tratada com a adm inistração oral de 50.000 U l/sem ana durante 6-8 sem a­ nas, seguida p or um a dose de m anutenção de 800 U l/d ia (100 |xg/ dia) a p a rtir de alim entos e suplem entos, após o alcance dos níveis plasm áticos norm ais. Os efeitos fisiológicos da vitam ina D 2 e D 3 são idênticos quando ingeridos p or longos períodos.

Toxicidade O limite superior de ingestão foi ajustado para 400 Ul/d. Contrariando as crenças anteriores, a intoxicação aguda de vitam ina D é rara e em ge­ ral causada pela ingestão excessivamente descontrolada de suplem en­ tos ou por práticas a l i m e n t a r e s i n a d e q u a d a s . O plasm a de alta 1,25 (OH) 2 vitam ina D e os níveis elevados de cálcio no plasma são carac­ terísticas centrais de toxicidade. Parar a ingestão de vitam ina D e cálcio é obrigatório, e o tratam ento da hipercalcem ia pode ser necessário.

VITAMINA E Vitam ina E é o nom e coletivo de todos os estereoisôm eros de tocoferóis e tocotrienóis, em bora apenas o RR tocoferol atenda às necessi­ dades hum anas. A vitam ina E atua com o um antioxidante que rom ­ pe cadeias, sendo um elim inador eficiente do radical hidroxila, que protege as lipoproteínas de baixa densidade (LDLs) e os lipídios poli-insaturados nas m em branas contra a oxidação. Um a rede de outros antioxidantes (p. ex., vitam ina C, glutationa) e enzim as m antém a vi­ tam ina E em estado reduzido. A vitam ina E tam bém inibe a síntese de prostaglandina e a atividade da proteinaquinase C e da fosfolipase A2.

Absorção e metabolismo Após absorção, a vitam ina E é captada dos quilom ícrons pelo fígado, e um a proteína hepática de tran sp o rte de a-tocoferol m edeia o seu transporte intracelular e a sua incorporação à lipoproteína de densi­ dade m uito baixa (VLDL). A proteína transportadora tem afinidade particular pela form a isom érica RRR do a-tocoferol; logo, esse isôm ero natural apresenta a m aior atividade biológica.

Necessidades

K2,

A vitam ina E está am plam ente distribuída nos suprim entos alim en­ tares, sobretudo nos óleos de girassol, de açafrão e de germ e de trigo; os 7 -tocotrionóis estão notavelm ente presentes no m olho de soja e no óleo de m ilho. A vitam ina E tam bém é encontrada n a carne, nas nozes e nos grãos de cereais, havendo pequenas quantidades dela nas frutas e nos vegetais. Pílulas de vitam ina E contendo doses de 501.000 m g são ingeridas por = 10% da população nos EUA. O IAR para a vitam ina E é de 15 m g/dia (34,9 |xmol ou 22,5 UI) para todos os adultos. Dietas ricas em gorduras poli-insaturadas p odem exigir um a ingestão levem ente aum entada de vitam ina E. Não h á deficiência nutricional de vitam ina E. Sua deficiência só é vista nas doenças de m á absorção grave e prolongada, com o a doença celíaca, ou após ressecção do intestino delgado. As crianças com fi­ brose cística ou colestase prolongada podem desenvolver deficiência de vitam ina E decorrente de arreflexia e anem ia hemolítica. As crian­ ças com abetalipoproteinem ia não podem absorver ou tran sp o rtar a vitam ina E, tornando-se deficientes m uito rapidam ente. Tam bém existe um a form a familiar de deficiência isolada de vitam ina E, decor­ rente de um defeito na proteína de transporte do a-tocoferol. A defi­ ciência de vitam ina E causa degeneração axonal dos grandes axônios m ielinizados, resultando em sintom as espinocerebelares e da coluna posterior. No início, a neuropatia periférica caracteriza-se por arrefle­ xia, evoluindo para m archa atáxica e redução das sensações vibratória e proprioceptiva. A deficiência de vitam ina E tam bém pode se carac­ terizar p or oftalmoplegia, m iopatia esquelética e retinopatia pigm en­ tada. Foi m ostrado que tanto a deficiência de vitam ina E quanto a de selênio no hospedeiro induz determ inadas m utações virais e, p o rtan ­ to, a virulência. O diagnóstico laboratorial da deficiência de vitam ina E baseia-se nos níveis sanguíneos baixos de a-tocoferol (< 5 (xg/mL ou < 0,8 m g de a-tocoferol por gram a de lipídios totais).

n o te c id o h e p á tico . A f ilo q u in o n a p o d e s e r c o n v e rtid a em m e n a q u i­

Deficiência de vitamina E

Deve-se tratar a deficiência sintom ática de vitam ina E com 8001.200 m g de a -tocoferol por dia. Os pacientes com abetalipopro­ teinem ia podem precisar de até 5.000 a 7.000 m g/dia. C rianças com deficiência sintom ática de vitam ina E devem ser tratadas com 400 m g/dia VO de ésteres hidrossolúveis; alternativam en­ te, podem -se a d m inistrar 2 m g/kg/dia IM. A vitam ina E em al­ tas doses pode proteger contra a fibroplasia retrolental induzida por oxigênio e a displasia broncopulm onar, assim com o contra a hem orragia intracraniana da prem aturidade. A vitam ina E foi sugerida para aum entar o desem penho sexual, tratar a claudica­ ção interm itente e retardar o processo de envelhecim ento, m as faltam evidências que confirm em tais propriedades. Q uando ad ­ m inistrada em com binação com outros antioxidantes, a vitam i­ na E pode auxiliar a im pedir a degeneração m acular. Altas doses (60-800 m g/dia) m ostraram , em ensaios controlados, m elhorar os parâm etros da função im une e reduzir os resfriados nos residen­ tes de enferm agem , porém estudos de intervenção que usaram a vitam ina E para prevenir doenças cardiovasculares ou câncer não apresentaram eficácia e em doses > 400 m g/dia, a vitam ina E pode até aum entar a m ortalidade em geral.

Toxicidade Todas as form as de vitam ina E são absorvidas e podem c ontribuir para a sua toxicidade. Doses elevadas (> 800 m g/dia) podem reduzir a agregação plaquetária e interferir no m etabolism o da vitam ina K, sendo portanto contraindicadas nos pacientes que tom am varfarina e agentes antiplaquetários (com o a ácido acetilsalicílico ou clopido­ grel). Relataram-se náuseas, flatulência e diarréia em doses > 1 g/dia.

menaquinona, s in te tiz a d a p e la flo ra b a c te r ia n a e e n c o n tra d a

n o n a em a lg u n s ó rg ã o s.

A vitam ina K é essencial à carboxilação pós-traducional do ácido glutâm ico, o que é necessário p ara a ligação do cálcio às proteínas 7 -carboxiladas com o a pro tro m b in a (fator II), fatores VII, IX e X, proteína C, proteína S e as encontradas nos ossos (osteocalcina) e no m úsculo liso vascular (p. ex., proteína Gla da m atriz). C ontudo, não se conhece a im portância da vitam ina K para a m ineralização óssea e para a prevenção da calcificação vascular. Fárm acos do tipo da varfa­ rina inibem a 7 -carboxilação, im pedindo a conversão da vitam ina K em sua form a ativa, a hidroquinona.

Fontes alimentares A vitam ina K é encontrada nos vegetais verdes folhosos, com o cou­ ve e espinafre e quantidades apreciáveis tam bém estão presentes na m argarina e no fígado. A vitam ina K está presente nos óleos vege­ tais; são fontes particularm ente ricas os óleos de oliva, canola e soja. Estim a-se que a ingestão m édia diária dos norte-am ericanos seja de aproxim adam ente 100 (xg/dia.

Deficiência Os sintom as da deficiência de vitam ina K devem -se à hem orragia, com os recém -nascidos sendo particularm ente suscetíveis em v irtu ­ de das baixas reservas de gordura, baixos níveis de vitam ina K no leite m aterno, esterilidade do trato intestinal infantil, im aturidade he­ pática e transporte placentário precário. Podem -se observar sangram entos intracraniano, gastrintestinal e cutâneo nos lactentes com de­ ficiência de vitam ina K, um a sete dias após o nascim ento. Portanto, adm inistra-se vitam ina K ao nascim ento (1 m g IM) com o profilaxia. A deficiência de vitam ina K em adultos pode ser vista nos pa­ cientes com doença crônica do intestino delgado (p. ex., doença celí­ aca, doença de C rohn), naqueles com trato biliar obstruído ou após a ressecção do intestino delgado. O tratam ento com antibióticos de largo espectro pode precipitar a deficiência de vitam ina K por redu­ ção das bactérias intestinais, que sintetizam as m enaquinonas, e por inibição do m etabolism o da v itam ina K. No caso de pacientes em tratam ento com a varfarina, o fárm aco antiobesidade orlistat pode levar a alterações da razão norm alizada internacional (RNI) devido à absorção deficiente de vitam ina K. O diagnóstico da deficiência de vitam ina K geralm ente é baseado na elevação do tem po de p rotrom ­ bina ou n a redução dos fatores de coagulação, m as tam bém se pode m edir a vitam ina K diretam ente p o r CLAD. A deficiência de v ita­ m ina K é tratada com a adm inistração de um a dose parenteral de 10 mg. Para os pacientes com m á absorção crônica, deve-se fornecer 1 a 2 m g/dia de vitam ina K VO, ou 1-2 m g/sem ana por via parenteral. Os pacientes com doença h epática podem apresentar um tem po de p ro­ trom bina elevado devido à destruição dos hepatócitos, assim com o à deficiência de vitam ina K. Se 0 tem po de p rotrom bina elevado não m elhorar durante 0 tratam en to com a vitam ina K, pode-se deduzir que ele não resulta da deficiência desta vitam ina.

Deficiência e Excesso de Vitaminas e Oligominerais

TRATAMENTO

ou

Toxicidade Não foi descrita a toxicidade das filoquinonas e m enaquinonas da dieta. Altas doses de vitam ina K podem prejudicar a ação dos anti­ coagulantes orais.

MINERAIS Q uadro 74.2.

■ CÁLCIO Ver C apítulo 352.

■ ZINCO ■ VITAMINA K Existem duas form as naturais de vitam ina K: vitam ina K,, tam bém conhecida com o filoquinona, de fontes anim ais e vegetais, e vitam ina

O zinco é um com ponente essencial de m uitas m etaloenzim as no organism o, estando envolvido na síntese e na estabilização das p ro ­ teínas do DNA e do RNA, além de exercer um papel estrutural nos

603

ribossom os e nas m em branas. O zinco é necessário para a ligação com os receptores dos horm ônios esteroides e vários outros fatores de transcrição do DNA. É absolutam ente essencial à esperm atogêne­ se, ao crescim ento fetal e ao desenvolvim ento em brionário.

de neurotransm issores e na função do SNC; na síntese e no entrecruzam ento de elastina e de colágeno; e na elim inação de radicais superóxido. As fontes alim entares de cobre são m oluscos, fígado, nozes, legumes, farinha e carne de vísceras.

Absorção

Deficiência

A absorção de zinco alim entar é inibida p o r folato, fibras, oxalato, ferro e cobre, assim com o p o r certos fárm acos, com o a penicilam ina, o valproato de sódio e o etam butol. As fontes ricas em zinco biodisponível são carne, m oluscos, nozes e legum es, en q u an to o zinco presente nos grãos e legum es se encontra m enos disponível para absorção.

A deficiência dietética de cobre é relativam ente rara, em bora tenha sido descrita em lactentes p re m a tu ro s alim entados com leite a r­ tificial e naqueles com m á absorção (Q uadro 74.2). A anem ia po r deficiência de cobre foi relatada em pacientes com doença p o r m á absorção, síndrom e nefrótica e nos tratad o s para a doença de W ilson com altas doses de zinco oral, o qual po d e interferir na absorção de cobre. A síndrom e dos cabelos encarapinhados de M enkes é um dis­ túrbio do m etabolism o do cobre ligado ao X, que se caracteriza por deficiência m ental, hipocuprem ia e dim inuição da ceruloplasm ina circulante (C ap. 363). Ela é causada p o r m utações no gene tra n s­ p o rtad o r de cobre, ATP7A. As crianças com essa doença em geral m orrem no decorrer de cinco anos p o r an eu rism a dissecante ou ruptura cardíaca. A aceruloplasm inem ia é um a doença autossôm ica recessiva rara caracterizada pela sobrecarga de ferro tecidual, dete­ rioração m ental, anem ia m icrocítica e baixas concentrações séricas de ferro e cobre. O diagnóstico da deficiência de cobre costum a ser feito com base nos baixos níveis séricos de cobre (< 65 |xg/dL) e ceruloplasm ina (< 20 m g/dL). Os níveis séricos de cobre podem estar elevados na gravidez ou em condições de estresse, pois a ceruloplasm ina é um reagente da fase aguda e 90% do cobre circulante está ligado a ela.

Deficiência A deficiência leve de zinco foi descrita em m uitas d o e n ­ ças, com o diabetes m elito, H IV /A ids, cirrose, alcoolism o, doença inflam atória intestinal, síndrom e de m á absorção e doença da célula falciforme. Nessas doenças, a deficiência crônica leve de zinco pode causar interrupção do crescim ento em crianças, sensação de gustação dim inuída (hipogeusia) e função im une precá­ ria. A deficiência crônica grave de zinco foi descrita com o um a causa de hipogonadism o e nanism o em vários países do O riente M édio. Nessas crianças, cabelos hipopigm entados tam bém fazem parte da síndrom e. A acroderm atite enteropática é um distúrbio autossôm ico recessivo raro que se caracteriza po r alterações na absorção de zinco. As m anifestações clínicas são diarréia, alopecia, em aciação m uscular, depressão, irritabilidade e exantem a envolvendo os m em bros, a face e o períneo. O exantem a caracteriza-se p or crostas vesiculosas e p ustu­ losas com descam ação e eritem a. Pacientes eventuais com doença de W ilson tiveram deficiência de zinco em conseqüência do tratam ento com penicilam ina (Cap. 360). O diagnóstico da deficiência de zinco geralm ente é feito com um nível sérico < 12 |xmol/L (< 70 (xg/dL). A gestação e os contracepti­ vos orais podem causar um a discreta dim inuição nos níveis séricos de zinco, e a hipoalbum inem ia de qualquer causa pode resultar em hipozincem ia. Em situações de estresse agudo, o zinco pode ser re ­ distribuído do plasm a para os tecidos. Pode-se tratar a sua deficiên­ cia com 60 m g de zinco elem entar, VO, 2x/dia. Há relatos de que as pastilhas de gliconato de zinco (13 m g de zinco elem entar a cada 2 horas enquanto estiver acordado) reduzem a duração e os sintom as do resfriado com um em adultos, m as os estudos são conflitantes. A deficiência de zinco é prevalente em diversos países em d e ­ senvolvim ento e norm alm ente coexiste com outras deficiências de m icronutrientes (especialm ente ferro). O zinco (20 m g/dia) pode representar um a estratégia terapêutica adjunta eficaz para a doença diarreica e pneum onia em crianças.

Toxicidade Após ingestão oral, a toxicidade aguda do zinco causa náuseas, vôm i­ tos e febre. O gás de zinco das soidas pode ser tóxico, causando febre, dificuldade respiratória, salivação excessiva, sudorese e cefaleia. D o­ ses crônicas altas de zinco podem deprim ir a função im une e causar anem ia hipocrôm ica em decorrência da deficiência de cobre. As p re­ parações intranasais de zinco devem ser evitadas porque podem levar ao com prom etim ento irreversível da m ucosa nasal e anosm ia.

Toxicidade A toxicidade do cobre geralm ente é acidental (Q uadro 74.2). Nos ca­ sos graves, pode resultar em insuficiência renal e hepática e coma. Na doença de W ilson, as m utações no gene tran sp o rta d o r de cobre, ATP7B, levam ao seu acúm ulo no fígado e n o cérebro, com baixos n í­ veis sanguíneos devido à dim inuição da ceruloplasm ina (Cap. 360).

■ SELÊNIO O selênio, na form a de selenocisteína, é um com ponente da enzim a glutationa-peroxidase, a qual serve para proteger as proteínas, m em branas celulares, lipídios e ácidos nucleicos das m oléculas oxidantes. C om o tal, o selênio tem sido intensam ente estudado com o um agente quim iopreventivo contra certos cânceres, com o o câncer de próstata. A selenocisteína tam bém é encontrada na enzim a desiodinase, que m edeia a desiodação da tiroxina em tri-iodotironina (Cap. 341). As fontes alim entares ricas são os frutos do mar, as carnes de m úsculos e os cereais, em bora o conteúdo de selênio dos cereais seja determ inado p o r sua concentração no solo. Os países que apresentam baixas concentrações no solo são partes da Escandinávia, C hina e Nova Zelândia. A doença de Keshan é um a m iocardiopatia endêm ica encontrada em crianças e m ulheres jovens que m oram em regiões da C hina onde a ingestão diária de selênio na dieta é baixa (< 20 (jig/dia). A deficiência concom itante de iodo e selênio pode agravar as m anifestações clínicas do cretinism o. A ingestão crônica de grandes quantidades de selênio leva à selenose caracterizada por fragilidade e perda do cabelo e das unhas, odor de alho na respiração, erupção cutânea, m iopatia, irritabilidade e outras anorm alidades do sistema nervoso.

■ COBRE O cobre é parte essencial de num erosos sistem as enzim áticos, com o as aminoxidases, ferroxidase (ceruloplasm ina), citocrom o-c-oxidase, superóxido-dism utase e dopam ina-hidrolase. O cobre tam bém é um com ponente da ferroproteína, um a proteína de tran sp o rte envolvida na transferência basolateral de ferro durante a absorção a p a rtir do enterócito. Desse m odo, o cobre exerce um papel no m etabolism o do ferro, na síntese de m elanina, na produção de energia, na síntese

■ CR0M0 O crom o potencializa a ação da insulina nos pacientes com intolerân­ cia à glicose, presum ivelm ente au m en tan d o a sinalização m ediada pelo receptor da insulina, em bora a sua utilidade no tratam ento do diabetes tipo 2 ainda não esteja com provada. Além disso, a m elho­ ra nos perfis sanguíneos de lipídios tem sido observada em alguns pacientes. A utilidade dos suplem entos de crom o para o desenvolvi­

m ento m uscular não tem sido dem onstrada. As fontes alim entares ri­ cas em crom o são as leveduras, carnes e produtos de grãos. O cromo, no estado trivalente, é encontrado em suplem entos e é am plam ente atóxico; contudo, o crom o-6 é um produto da solda do aço inoxidável e é um carcinógeno pulm onar conhecido, além de causar lesão hepá­ tica, renal e do SNC.

BIBLIOGRAFIA ET et al: Vitamin status after bariatric surgery: A randomized study of gastric bypass and duodenal switch. Am J Clin Nutr 90:15,2009 B o o t h SL: Roles f o r vitamin K beyond coagulation. Annu Rev Nutr 29:89, 2009 H o l i c k MF: Deficiency of sunlight and vitamin D. BMJ 336:1318,2008 L i c h t e n s t e i n AH, R u s s e l l RM: Essential nutrients: Food or supplements? Where should the emphasis be? JAMA 294:351,2005 N e u h o u s e r ML et al. Multivitamin use and risk of cancer and cardiovascu­ lar disease in the Womens Health Initiative Cohorts. Arch Intern Med 169:294, 2009 P e n n i s t o n KL, T a n u m i h a r d j o SA: The acute and chronic toxic effects of vitamin A. Am J Clin Nutr 83:191, 2006 Ross AC et al (eds): D ietary Reference Intakes fo r C alcium a n d Vitam in D. Washington, DC, The National Academies Press, 2011 T a n g G et al: Golden Rice is an effective source of vitamin A. Am J Clin Nutr 89:1776, 2009 Z e i s e l SH, D a C o s t a KA: Choline: An essential nutrient for public health. Nutr Rev 67:615,2009

A a s h e im

■ MAGNÉSIO Ver C apítulo 352.

■ FLUOR, MANGANÊS E OLIGOELEMENTOS

75

Desnutrição e Avaliação Nutricional Douglas C. Heim burger A desnutrição pode surgir de causas prim árias ou secundárias, com as prim eiras resultando do consum o de alim entos inad equados ou de baixa qualidade e as últim as de doenças que alteram o consum o de alim entos ou dos nutrientes necessários, seu m etabolism o ou sua absorção. O corre desnutrição p rim ária prin cip alm en te nos países em desenvolvim ento e em condições de atividade política, guerra ou escassez de alim entos. A desnutrição secundária, a form a principal encontrada nos países industrializados, era praticam ente desconhe­ cida até o início da década de 1970, q u ando se percebeu que pes­ soas cuja alim entação era adequada p o d iam ficar d esn u trid as po r causa de doenças agudas ou crônicas que alteram o consum o ou o m etabolism o dos nutrientes, particu larm en te doenças que causam inflam ação aguda ou crônica. Vários estudos m o straram que a des­ nutrição proteico-energética (DPE) afeta de 33 a 50% dos pacientes de clínica geral ou cirúrgicos em hospitais universitários. A desco­ b erta consistente de que o estado nutricional influencia o prognósti­ co do paciente enfatiza a im portância de se prevenir, detectar e tratar a desnutrição.

DESNUTRIÇÃO PROTEICO-ENERGÉTICA As definições das form as de DPE se baseiam no m etabolism o. T radi­ cionalm ente, os dois tipos principais de DPE têm sido o marasmo e o kwashiorkor, condições com paradas no Q u a d ro 75.1. O m arasm o tem sido considerado com o o resultado final de um a longa deficiên­

cia de energia alim entar, enquanto o kwashiorkor tem sido interpreta­ do com o conseqüência de um a dieta pobre em proteínas. Em bora o prim eiro conceito perm aneça essencialm ente correto, estão se acum ulando evidências de que as síndrom es de DPE são dis­ tintas por duas características principais: ingestão alim entar e proces­ sos inflam atórios básicos. Dietas pobres em energia com inflamação m ínim a levam à gradual erosão da massa corporal, resultando no m a­ rasm o clássico. Em contraste, a inflam ação devida às doenças agudas como câncer, insuficiência pulm onar ou cardíaca e infecção por HIV poderá corroer a massa corporal escassa, m esm o na presença de inges­ tão alim entar relativamente suficiente, levando a um estado semelhante à kwashiorkor. Com frequência, doenças inflam atórias com prom etem o apetite e a ingestão alimentar, produzindo combinações das duas. Um com itê de consenso internacional propôs as seguintes defi­ nições revisadas. A desnutrição relacionada à fo m e é sugerida para os casos de desnutrição crônica sem inflam ação; a desnutrição relacio­ nada à doença crônica é considerada quando a inflam ação é crônica e de grau brando a m oderado; e a desnutrição relacionada à lesão ou à doença aguda, quando a inflam ação é aguda e de grau severo. E n ­ tretanto, com o não foram elaborados critérios diagnósticos de distin­ ção entre estas condições, este capítulo trata de critérios que têm sido bem -sucedidos e em basados na literatura médica.

Desnutrição e Avaliação Nutricional

A inda não se descreveu um a função essencial para o flu o r nos se­ res hum anos, em bora ele seja útil para a m anutenção da estrutura dentária e óssea. A fluorose no adulto resulta em m anchas e defeitos no esm alte dos dentes, assim com o em ossos quebradiços (fluorose esquelética). A deficiência de m anganês e m olibdênio foi relatada em pacien­ tes com anom alias genéticas raras e em alguns pacientes sob nutrição parenteral com pleta prolongada. Diversas enzim as específicas para o m anganês foram identificadas (p. ex., m anganês superóxido desm utase). Relatou-se que a deficiência de m anganês resulta em desm ineralização óssea, atraso do crescim ento, ataxia, distúrbios no m etabo­ lismo de carboidratos e lipídios e convulsões. Os oligoelem entos são aqueles cujas necessidades são < 1 m g/ dia. Não foi estabelecida a necessidade da m aioria dos oligoelem en­

CAPÍTULO

tos, porém o selênio, o crom o e o iodo são nitidam ente essenciais (Cap. 341). O molibdênio é necessário para a atividade da sulfito e da xantina-oxidase, e a deficiência de m olibdênio pode resultar em lesões esqueléticas e cerebrais.

■ MARASMO 0U CAQUEXIA O m arasm o é um estado em que praticam ente todas as reservas de gordura disponíveis do corpo se esgotaram devido à inanição. A caquexia é um estado que envolve a perda substancial de m assa corpo­ ral básica devido à inflam ação sistêm ica crônica. As condições que acarretam caquexia nos países em desenvolvim ento tendem a serem crônicas e indolentes, com o câncer e doença pulm onar crônica, en ­ quanto o m arasm o ocorre em pacientes com anorexia nervosa. Estas condições são relativam ente fáceis de se detectar po r causa do aspec­ to d esnutrido do paciente. O diagnóstico baseia-se no desgaste de gordura e m úsculos, resultante de deficiência calórica prolongada e/ ou inflamação. A m enor espessura das dobras cutâneas reflete a per-

605

QUADRO 75.1

Comparação entre marasmo/caquexia e kwashiorkor/desnutrição proteico-calórica Kwashiorkor ou desnutrição proteico-calórica3

Marasmo ou caquexia Contexto clínico

i Consumo de energia

i Consumo de proteína durante estado de estresse

Tempo de evolução

Meses a anos

Semanas

Manifestações clínicas

Aspecto desnutrido

Aspecto bem nutrido

Peso < 80% do padrão para a altura

Facilidade de arrancar os cabelos6

Prega cutânea do tríceps < 3 mm

Edema

Circunferência do músculo no meio do braço < 15 cm

Dados laboratoriais

Albumina sérica < 2,8 g/dL

Alto índice de creatinina < 60% do padrão

Capacidade de ligação do ferro total < 200 |xg/dL Linfócitos < 1 500/jxL

PARTE VI

Anergia

Evolução clínica

Resposta ao estresse razoavelmente preservada a curto prazo

Infecções

Mortalidade

Baixa, a menos que relacionada com doença subjacente

Alta

Critérios diagnósticos

Prega cutânea do tríceps < 3 mm

Albumina sérica < 2,8 g/dL

Circunferência do músculo no meio do braço < 15 cm

Pelo menos um dos seguintes:

Má cicatrização de feridas, úlceras de decúbito, rupturas na pele

Má cicatrização de feridas, úlceras de decúbito ou rupturas na pele Facilidade de arrancar os cabelos* Edema a0s dados usados para diagnosticar o kwashiorkor devem ser inexplicáveis por outras causas. cO teste é feito puxando-se firmemente uma mecha de cabelos do alto (não dos lados ou de trás) da cabeça com o polegar e o indicador. Uma média de três ou mais fios de cabelo retirados com facilidade e sem dor é considerada anormal.

da das reservas de gordura; a circunferência m uscular reduzida do braço com desgaste dos m úsculos tem porais e interósseos reflete o catabolism o de proteína em todo o corpo, inclusive em órgãos vitais, com o o coração, o fígado e os rins. Os dados laboratoriais rotineiros no m arasm o/caquexia não cos­ tum am ser notáveis. O índice creatinina-altura (excreção urinária de creatinina em 24 horas com parada com os valores norm ais de acordo com a altura) está baixo, refletindo a perda de m assa muscular. O ca­ sionalm ente, o nível sérico de album ina está reduzido, m as m antém -se > 2,8 g/dL nos casos sem com plicações. Apesar do aspecto m ór­ bido, a im unocom petência, a cicatrização de feridas e a capacidade de lidar com estresse a curto prazo são razoavelm ente preservadas na m aioria dos pacientes. A desnutrição pura relacionada à fom e é um a form a crônica ra ­ zoavelm ente adaptada de inanição, e não um a doença aguda, deven­ do ser tratada com cautela, na tentativa de reverter gradualm ente a tendência ao agravam ento. E m bora seja necessário aporte n u tricio­ nal, a reposição m uito agressiva pode resultar em desequilíbrios m e­ tabólicos graves, até m esm o potencialm ente fatais, com o hipofosfate­ m ia e insuficiência cardiorrespiratória (síndrom e de realim entação). Sempre que possível, prefere-se o suporte nutricional oral ou enteral; o tratam ento iniciado lentam ente perm ite a readaptação das funções m etabólicas e intestinais (Cap. 76).

■ KWASHIORKOR OU DESNUTRIÇÃO PROTEICO-CALÓRICA (DPC) Em contraste, nos países desenvolvidos o kwashiorkor ou D PC ocorre principalm ente em conexão com doenças agudas potencialm ente fa­ tais com o traum atism os e sepse. O estresse fisiológico provocado por essas doenças aum enta a necessidade de proteína e energia em um m om ento em que o consum o costum a ser lim itado. Um cenário clás­ sico para a DPC é um paciente com estresse agudo que recebe apenas soluções de glicose a 5% p o r períodos curtos com o duas sem anas; este cenário origina o term o proposto com o desnutrição relacionada à lesão ou à doença aguda. E m bora os m ecanism os etiológicos não

606

sejam totalm ente conhecidos, a resposta em term os de poupar p ro ­ teína vista, norm alm ente, na inanição é bloqueada pelo estado estres­ sado e pela infusão de carboidrato. Em seus estágios iniciais, os achados físicos do kwashiorkor/DPC são poucos e sutis. As reservas de g ordura e m assa m uscular de início não são afetadas, dando o aspecto ilusório de nutrição adequada. Os sinais que confirm am o diagnóstico de kwashiorkor/DPC são facili­ dade para arrancar os cabelos, edem a, rupturas cutâneas e m á cicatri­ zação de feridas. O principal sine qua non é a redução acentuada dos níveis séricos de proteína com o a album ina (< 2,8 g/dL) e transfer­ rina (< 150 m g/dL) ou da capacidade de ligação do ferro (< 200 p,g/ dL). A função celular im une fica deprim ida, o que se reflete em linfopenia (m enos de 1.500 linfócitos/|xL em adultos e crianças m aiores) e ausência de resposta aos testes cutâneos com antígeno (anergia). O prognóstico de pacientes adultos com kwashiorkor/DPC esta­ belecido não é bom , m esm o com suporte nutricional agressivo. Feri­ das cirúrgicas em geral apresentam deiscência (não cicatrizam ), sur­ gem úlceras de pressão, podem o correr gastroparesia e diarréia com a alim entação enteral, o risco de sangram ento gastrintestinal decor­ rente das úlceras p o r estresse aum enta, as defesas do hospedeiro fi­ cam com prom etidas e poderá sobrevir a m orte p or causa de infecção superposta, apesar da antibioticoterapia. Ao contrário do tratam ento no m arasm o, o suporte nutricional agressivo está indicado para res­ tabelecer um m elhor equilíbrio m etabólico m ais rapidam ente (Cap. 76). Em bora o kwashiorkor seja m enos am eaçador em crianças, tal­ vez porque seja necessário m enos estresse p ara precipitar o distúrbio, ainda assim é um a condição séria.

■ CARACTERÍSTICAS FISIOLÓGICAS DOS ESTADOS HIP0 E HIPERMETABÓLICOS As características m etabólicas e necessidades nutricionais de pacien­ tes hiperm etabólicos estressados p o r lesão, infecção ou doenças in ­ flam atórias crônicas diferem daquelas de pacientes hipom etabólicos sem estresse, m as com inanição crônica. Em am bos os casos, o su-

Características fisiológicas dos estados hipo e hipermetabólicos

QUADRO 7 5 .2

Paciente hipometabólico sem estresse (marásmico)

Paciente hipermetabólico estressado (risco de kwashiorkor*)

Citocinas, catecolaminas, glucagon, cortisol, insulina

i

T

Taxa metabólica, consumo de 02

1

t

Proteólise, gliconeogênese

i

T

Ureagênese, excreção de ureia

i

t

Catabolismo de gordura, utilização de ácido graxo

Relativo,

Adaptação à inanição

Normal

Características fisiológicas

T

Absoluto,

energética sem complicações. Depois de 10 dias de total inanição, um indivíduo sem estresse perde 12 a 18 g diárias de proteína (equivalen­ tes a aproxim adam ente 56 g de tecido m uscular ou 2 a 3 g de n itro ­ gênio). Em contraste, nos casos de lesão e sepse, o enovelam ento de proteína acelera em proporção com o grau de estresse, atingindo 30 a 60 g/dia após cirurgia eletiva, 60 a 90 g/dia com infecção, 100 a 130 g/ dia com sepse grave ou traum atism o esquelético e mais de 175 g/dia com queim aduras graves ou lesões cranianas. Tais perdas se refletem em aum entos proporcionais na excreção de nitrogênio ureico, o p rin ­ cipal subproduto do enovelam ento proteico. ■ GLICONEOGÊNESE

T

Anormal

porte nutricional é im portante, m as critérios enganosos na escolha da abordagem apropriada podem ter sérias conseqüências adversas. O paciente hipom etabólico típico é o indivíduo relativam en­ te m enos estressado, m as discretam ente catabólico e com inanição crônica que, com o tem po, desenvolve caquexia/m arasm o. O pacien­ te hiperm etabólico estressado em decorrência de lesão ou infecção apresenta catabolism o (perda rápida da m assa corporal) e corre alto risco de desenvolver D P C /kwashiorkor, se suas necessidades nutricionais não forem satisfeitas e/ou a doença não se resolver rapidam ente. C onform e re­ sum ido no Q uadro 75.2, am bos os estados se distinguem p or p e rtu r­ bações diferentes na taxa m etabólica, do enovelam ento de proteína (proteólise) e da gliconeogênese. Tais diferenças são m ediadas p or ci­ tocinas pró-inflam atórias e horm ônios contra-reguladores - fator de necrose tum oral, interleucinas 1 e 6, proteína C reativa, catecolam inas (epinefrina e norepinefrina), glucagon e cortisol cujos níveis estão relativamente reduzidos nos pacientes hipom etabólicos e aum entados nos hiperm etabólicos. Em bora os níveis de insulina tam bém estejam elevados em pacientes estressados, a resistência à insulina nos tecidos-alvo bloqueia os efeitos das ações anabólicas m ediadas p or ela. ■ TAXA METABÓLICA N a inanição e na sem i-inanição, a taxa m etabólica do repouso cai entre 10 a 30% com o um a resposta adaptativa à restrição de energia, dim inuindo a velocidade da perda de peso. Em contraste, a taxa m e­ tabólica do repouso aum enta na presença de estresse fisiológico, em proporção com a m agnitude da lesão. Pode aum entar cerca de 10% após cirurgia eletiva, 20 a 30% após fraturas ósseas, 30 a 60% com infecções graves, com o peritonite ou septicem ia por G ram -negativos, e até 110% após queim aduras extensas. Se a taxa m etabólica (necessidade de energia) não se iguala ao consum o de energia, ocorre perda de peso, lentam ente no hipom etabolism o e rapidam ente no hiperm etabolism o. É improvável que per­ das de até 10% da m assa corporal sejam prejudiciais, p orém perdas m aiores em pacientes com doença aguda hiperm etabólicos podem estar associadas à deterioração rápida na função corporal. ■ CATABOLISMO PROTEICO A taxa de enovelam ento proteico endógeno (catabolism o) para m an ­ ter as necessidades de energia n o rm alm ente cai d urante a privação

Desnutrição e Avaliação Nutricional

T a is alterações caracterizam o paciente estressado com risco de apresentar o kwashiorkor encontrado em países desenvolvidos; elas diferem em alguns aspectos das características do kwashiorkor primário visto nos países em desenvolvimento.

O principal objetivo do catabolism o proteico durante um estado de inanição é fornecer am inoácidos glicogênicos (em especial alanina e glutam ina), que servem com o substratos para a produção endógena de glicose (gliconeogênese) no fígado. N o estado hipom etabólico/de inanição, o enovelam ento de pro teín a p ara a gliconeogênese é m i­ nim izado, especialm ente com o cetonas derivadas dos ácidos graxos, que se to rn am o substrato preferido p o r certos tecidos. No estado hiperm etabólico/com estresse, a gliconeogênese aum enta de form a acentuada e em proporção com a m agnitude do problem a, aum en­ tando o fornecim ento de glicose (o principal com bustível para o re­ paro). A glicose é o único com bustível que pode ser utilizado por tecidos hipoxêm icos (glicólise anaeróbia), leucócitos e fibroblastos recém -form ados. As infusões de glicose com pensam em parte um equilíbrio energético negativo, m as não suprim em de form a signi­ ficativa as altas taxas de gliconeogênese em pacientes catabólicos. Portanto, é necessário um fornecim ento adequado de proteína para repor os am inoácidos utilizados para essa resposta m etabólica. Em resum o, um paciente hipom etabólico está adaptado à in an i­ ção e conserva a m assa corporal reduzindo a taxa m etabólica e usan­ do a gordura com o principal com bustível (em vez da glicose e seus am inoácidos precursores). U m paciente hiperm etabólico tam bém utiliza gordura com o combustível, m as desdobra rapidam ente a p ro ­ teína corporal para pro d u zir glicose, o que causa a perda de tecidos m usculares e orgânicos, além de colocar em perigo funções vitais.

DESNUTRIÇÃO POR MICRONUTRIENTES As m esm as doenças e reduções no consum o de nutrientes que acar­ retam DPE tam bém costum am ocasionar deficiências de vitam inas e m inerais (Cap. 74). Nessas deficiências, provavelm ente m ais com uns do que em geral se pensa, os nutrientes que são arm azenados em p e ­ quenas quantidades (com o as vitam inas hidrossolúveis) são perdidos em secreções externas, com o o zinco na diarréia líquida ou no exsu­ dato de queim aduras. D eficiências de v itam ina C, ácido fólico e zinco são razoavel­ m ente com uns em pacientes doentes. Sinais de escorbuto com o pelos encaracolados nos m em bros inferiores costum am ser encontrados em pacientes cronicam ente enferm os e/ou alcoolistas. O diagnóstico pode ser confirm ado verificando-se os níveis plasm áticos de vitam i­ na C. O consum o e os níveis sanguíneos de ácido fólico em geral são sub-ótim os, m esm o em pessoas saudáveis; n a vigência de doenças, alcoolismo, pobreza ou problem as de dentição, estas deficiências são com uns. Níveis sanguíneos baixos de zinco são prevalentes em p a ­ cientes com síndrom es de m á absorção, com o doença intestinal infla­ m atória. Os pacientes com deficiência de zinco em geral apresentam m á cicatrização de feridas, form ação de úlceras de pressão e baixa im unidade. A deficiência de tiam ina é um a com plicação com um do alcoolism o, porém podem ser prevenidas p or doses terapêuticas de tiam ina em pacientes que recebem tratam ento para o alcoolismo. Os pacientes com níveis plasm áticos baixos de vitam ina C geral­ m ente respondem às doses encontradas em preparados polivitam ínicos, m as aqueles com deficiências devem receber suplem entação com 250 a 500 m g/dia. Alguns preparados polivitam ínicos orais não con­ têm ácido fólico, de m odo que os pacientes com deficiência devem

607

receber cerca de 1 m g/dia. Aqueles com deficiência de zinco resul­ tante de grandes perdas externas às vezes precisam de suplem entação oral com 220 m g de sulfato de zinco 1 a 3 vezes/dia. Por essas razões, são recom endáveis avaliações laboratoriais dos níveis de m icronutrientes nos pacientes de alto risco. O corre hipofosfatem ia em pacientes hospitalizados com fre­ quência notável, em geral resultante de desvios intracelulares rápidos do fosfato em pacientes com caquexia ou alcoolistas que estejam re­ cebendo glicose intravenosa (Cap. 45). As seqüelas clínicas adversas são num erosas; algum as com o insuficiência cardiopulm onar aguda são coletivamente cham adas de síndrom e de realim entação e podem ser potencialm ente fatais.

CONSIDERAÇÕES GLOBAIS

QUADRO 75.3

0 paciente de alto risco

Baixo peso (índice de massa corporal < 1 8 ,5 ) e/ou perda recente >10% do massa corporal normal Baixo consumo: anorexia, evita alimentar-se (p. ex., condição psiquiátrica) ou estado NPO por mais de cinco dias Perdas protraídas de nutrientes: má absorção, fístulas entéricas, drenagem de abscessos ou feridas, diálise renal Estados hipermetabólicos: sepse, febre protraída, traumatismo ou queimaduras extensas Abuso de álcool ou uso de drogas com propriedades antinutritivas ou catabólicas: esteroides, antimetabólitos (p. ex., metotrexato), imunossupressores, agentes antitumorais

Empobrecimento, isolamento, idade avançada M uitos países em desenvolvim ento ainda lidam com altas prevalências das form as clássicas de DPE: m arasm o e kw a­ shiorkor. A insegurança alimentar, que caracteriza diversos países pobres, im pede a suficiência e/ou a qualidade alim entar con­ Tais m ecanism os incluem ingestão inadequada, problem as de ab­ sistente e leva à desnutrição cíclica ou endêm ica. Os fatores que am e­ sorção, baixa utilização, perdas aum entadas e m aior necessidade de açam a segurança alim entar incluem as variações na produtividade nutrientes. agrícola (ciclos de estações secas e chuvosas), secas periódicas, ativi­ Os indivíduos com as características relacionadas no Q u a d ro dade ou injustiça política e doenças epidêm icas especialm ente H IV / 75.3 correm risco particular de deficiências nutricionais. Aids. A coexistência da desnutrição e doenças epidêm icas exacerba as últim as e aum enta as complicações e taxas de m ortalidade, criando ■ EXAME FÍSICO ciclos viciosos de desnutrição e doença. Os achados físicos que sugerem deficiências e excessos de vitam inas, C onform e acontece a prosperidade econôm ica, observou-se que m inerais e proteico-energéticas estão relacionados no Q u a d ro 75.4. os países em desenvolvim ento passam p or um a transição epidem ioA m aioria dos achados físicos não é específica de deficiências n u tri­ lógica, um com ponente que vem sendo cham ado de transição nutri­ cionais individuais e precisa ser integrada à anam nese, à antropom e­ cional. E nquanto os recursos econôm icos possibilitam um a m aior tria e aos dados laboratoriais. Por exemplo, o achado de hiperceratose diversidade alim entar, as populações com recursos m édios (p. ex., folicular na parte posterior dos braços é norm al e razoavelm ente co­ África do Sul, C hina e Am érica Latina) com eçam a adotar os hábitos m um . Entretanto, se for dissem inada em um a pessoa que consom e do estilo de vida das nações industrializadas, com m aior consum o de poucas frutas, verduras e legum es e fum a regularm ente (aum ento da energia e gordura e níveis reduzidos de atividade física. Este fato leva necessidade de ácido ascórbico), é provável que haja deficiência de ao aum ento dos níveis de obesidade, síndrom e m etabólica, diabetes, vitam ina C. D a m esm a form a, a facilidade de arrancar cabelos pode doença cardiovascular e câncer, ocorrendo algum as vezes ao m esm o ser um a conseqüência de quim ioterapia, m as em um paciente hospi­ tem po em populações com subnutrição persistente. talizado com feridas cirúrgicas que cicatrizam m al e hipoalbum ine­ As deficiências de m icronutrientes tam bém continuam prevalen­ mia, sugere DPC/kwashiorkor. tes em diversos países do m undo, prejudicando o estado funcional e a

•

produtividade e aum entando as taxas de m ortalidade. Uma deficiên­ cia de vitam ina A afeta talvez, 20% da população m undial, prejudi­ cando a visão e elevando as taxas de m orbidade e m ortalidade a partir de infecções, como por exemplo, o sarampo. Os program as da com u­ nidade de suplementação de vitam ina A reduziram significativamente as taxas de m ortalidade por saram po nas populações vulneráveis. A deficiência de ferro branda a m oderada pode ser prevalente em até 50% da população m undial, devido à pobre diversidade alim entar aliada à perda sanguínea periódica e à gravidez. A deficiência de iodo continua prevalente em aproxim adam ente 35% da população m u n ­ dial, causando gota, hipotireoidism o e cretinism o. A deficiência de zinco é endêm ica em m uitas populações produzindo retardo no cres­ cimento, hipogonadism o e derm atoses e prejudicando a cicatrização.

AVALIAÇÃO NUTRICIONAL Com o as interações entre doença e nutrição são com plexas, m uitos achados físicos e laboratoriais refletem tanto a doença subjacen­ te quanto o estado nutricional. Portanto, a avaliação nutricional de um paciente requer a integração da anam nese com o exam e físico, a antropom etria e os dados laboratoriais. Essa abordagem ajuda a de­ tectar problem as nutricionais e im pede a conclusão de achados isola­ dos que sugerem problem as nutricionais, quando não é verdade. Por exemplo, a hipoalbum inem ia causada p o r um a doença subjacente nem sem pre é indício de desnutrição.

■ ANAMNESE NUTRICIONAL A anam nese nutricional visa identificar m ecanism os subjacentes que colocam os pacientes em risco de depleção ou excesso nutricional.

U ANTROPOMETRIA As m edidas an tropom étricas fornecem inform ação sobre a m assa m uscular corporal e as reservas de gordura. As m edidas m ais práticas e com um ente usadas são o peso corporal, a altura, a prega cutânea do tríceps (PCT) e a circunferência do m úsculo no m eio do braço (CMM B). O peso corporal é um dos p arâm etros nutricionais m ais úteis em pacientes com doenças agudas ou crônicas. Perda de peso não intencional d urante doença em geral reflete a p erda de m assa corporal m agra (m úsculo e tecido orgânico), em especial quando é rápida e não causada p or diurese. Pode ser u m m au sinal, pois indica o uso das reservas corporais vitais de proteína para combustível m etabólico. O padrão de referência para peso corporal norm al, índice de m assa corporal (IMC: peso em quilogram as dividido pela altura em m etros ao quadrado), é discutido no C apítulo 78. Um IM C < 18,5 é considerado baixo peso, de 18,5 a 24,9 é n orm al, de 25 a 29,9 indica sobrepeso e > 30, obesidade. A m edida da espessura da prega cutânea é útil para estim ar as reservas corporais de gordura, porque cerca de 50% da gordura cor­ poral n orm alm ente estão na região subcutânea. A espessura da prega cutânea tam bém pode perm itir d iscrim inar a m assa de gordura da m assa m uscular. A PCT é um local conveniente, em geral represen­ tativo do nível global de gordura do corpo. U m a espessura < 3 m m sugere esgotam ento praticam ente com pleto das reservas de gordura. A CMMB pode ser usada para se estim ar a m assa m uscular esquelé­ tica, calculada da seguinte m aneira: CMMB (cm ) = circunferência da p arte su p erio r do braço (cm) [0,314 X PCT (m m )]

QUADRO 75.4 Achados físicos de deficiências nutricionais Achados clínicos

Possível deficiência3

Excesso possível

Cabelos/pelos, unhas Encaracolados e encravados

Possível deficiência3

Excesso possível

Orais Vitamina C

Papilas linguais atróficas (língua lisa)

Riboflavina, niacina, folato, vitamina B12, proteína, ferro

Glossite (língua escarlate, em carne viva)

Riboflavina, niacina, piridoxina, folato, vitamina B12

Fáceis de arrancar

Proteína

Sinal da bandeira (despigmentação transversal dos pelos)

Proteína

Pelos esparsos

Proteína, biotina, zinco

Cristas transversais nas unhas

Proteína

Vitamina A

Hipogeusestesia, hiposmia

Zinco

Gengivas tumefactas, retraídas, hemorrágicas (se houver dentes)

Vitamina C

Ossos, articulações

Pele Aspecto de celofane

Proteína

Rachada (dermatose descamativa ou pavimentosa)

Proteína

Hiperceratose folicular

Vitaminas A, C

Petéquias (especialmente perifoliculares)

Vitamina C

Púrpura

Vitaminas C, K

Pigmentação e descamação nas áreas expostas ao sol

Niacina

Má cicatrização de feridas, úlceras de decúbito

Proteína, vitamina C. zinco

Descamação

Vitamina A, ácidos graxos essenciais, biotina

Vitamina A

Pigmentação amarelada poupando as escleras (benigna)

Zinco (hiperpigmentado)

Caroteno

Costelas com aspecto de rosário, epífises tumefactas, pernas arqueadas

Vitamina D

Sensibilidade, hemorragia subperióstea em crianças

Vitamina C

Neurológicos

Sonolência, letargia, vômitos Demência

Periorais Riboflavina, piridoxina, niacina

Queilose (lábios ressecados, rachados, ulcerados)

Riboflavina, piridoxina, niacina

Niacina, vitamina B12, folato Vitamina A

Oftalmoplegia

Tiamina, fósforo

Neuropatia periférica (p ex., fraqueza, parestesias, ataxia, queda do pé e dimi­ nuição dos reflexos tendinosos, da sensibilidade tátil fina, da sensação vibratória e da sensação de posição)

Tiamina, piridoxina, vitamina b ,2

Tetania

Cálcio, magnésio

Piridoxina

Outros Vitamina A

Estomatite angular

Vitamina A

Cefaleia

Vitamina A

Papiledema

Tiamina (psicose de Korsakoff)

Desnutrição e Avaliação Nutricional

Confabulação. desorientação

Olhos Cegueira noturna

Achados clínicos

Edema

Proteína, tiamina

Insuficiência cardíaca

Tiamina (beribéri “ úmida”), fósforo

Hepatomegalia

Proteína

Aumento das parótidas

Proteína (considerar também bulimia)

Insuficiência cardíaca súbita, morte

Vitamina C

Vitamina A

sNeste quadro, "deficiência de proteína” significa kwashiorkoríDPC.

■ EXAMES LABORATORIAIS Vários exames laboratoriais rotineiros na prática clínica podem for­ necer boa inform ação sobre o estado nutricional de um paciente, quando se usa um a abordagem ligeiram ente diferente para sua in ­ terpretação. Por exemplo, níveis séricos de album ina anorm alm ente baixos, capacidade de ligação do ferro total e anergia podem ter um a explicação distinta, m as coletivam ente podem representar kwashio­ rkor. No contexto clínico de um paciente agudam ente enferm o h i­ perm etabólico com edem a, facilidade de a rran car os cabelos e co n ­ sum o inadequado de proteína, o diagnóstico de D PC /kwashiorkor é inconfundível. Os exames laboratoriais de uso com um para avaliar o estado nutricional estão relacionados no Q u a d ro 75.5, onde tam bém

há tópicos que ajudam a evitar atribuir-se significado nutricional a exames que podem ser anorm ais p o r m otivos não nutricionais.

Avaliação de proteínas circulantes (viscerais) As proteínas séricas m ais co m u m en te usadas p ara se avaliar o es­ tad o n u tricional são a album ina, a capacidade de ligação do ferro total (ou transferrina), a p ré -a lb u m in a fixadora de tiroxina (transtirretina) e a proteína que liga o retinol. C om o suas taxas de síntese e m eias-vidas são diferentes - a m eia-vida da album ina sérica é de aproxim adam ente 21 dias, en q u an to a da pré-album ina e a da p ro ­ teína de ligação do retinol se aproxim am de dois dias e 12 horas, respectivam ente -, algum as dessas proteínas refletem alterações no

609

QUADRO 75.5

Exames laboratoriais para avaliação nutricional

Exame (valores normais) Albumina sérica (3,5 a 5,5 g/dL)

Uso nutricional

Causas de valor normal apesar da desnutrição

Outras causas de valores anormais

2,8 a 3,5: estado proteico comprometido

Desidratação

Baixos

< 2,8: possível kwashiorkor

Infusão de albumina, plasma fresco congelado ou sangue total

Comuns:

Valores maiores refletem equilíbrio proteico positivo

Infecção e outro estresse, especialmente com baixo consumo de proteína Queimaduras, traumatismos Insuficiência cardíaca congestiva Sobrecarga hídrica

PARTE VI

Doença hepática grave Incomuns: Síndrome nefrótica Deficiência de zinco Estase/proliferação bacteriana no intestino delgado Pré-albumina sérica, também chamada transtirretina (20-40 mg/dL; mais baixo em crianças pré-púberes)

10-15 mg/dL: depleção discreta de proteína

Insuficiência renal crônica

Semelhante à albumina sérica

Deficiência de ferro

Baixos Semelhante à albumina sérica

5-10 mg/dL: depleção moderada de proteína < 5 mg/dL: depleção grave de proteína Valores maiores refletem equilíbrio proteico positivo

Capacidade de ligação do ferro total (CLFT) no soro 240-450 fxg/dL

< 200: estado proteico comprometido, possível kwashiorkor Valores maiores refletem equilíbrio proteico positivo Mais lábil que a albumina

Altos Deficiência de ferro

Tempo de protrombina 12-15,5 s

Prolongado: deficiência de vitamina K

Creatinina sérica 0,6-1,6 mg/dL

< 0,6: desgaste muscular por déficit prolongado de energia

Altos

Reflete massa muscular

Apesar do desgaste muscular

Prolongado Terapia com anticoagulante (varfarina) Doença hepática grave

Insuficiência renal Desidratação grave Creatinina urinária de 24 h 500-1.200 mg/dia (padronizado por altura e sexo)

Valor baixo: desgaste muscular por déficit prolongado de energia

Colheita > 24 h

Baixos

Creatinina sérica diminuída

Aumento da creatinina sérica

Colheita de urina incompleta Desgaste neuromuscular

Ureia nitrogenada urinária (UNU) de 24 h < 5 g/dia (depende do consumo de proteína)

Determinar o nível de catabolismo (pelo tempo em que o consumo de proteína seja >10 g abaixo da perda de proteína calculada ou < 20 g total, mas pelo menos sejam fornecidos 100 g de carboidrato) 5-10 g/dia = catabolismo discreto ou condições alimentares normais 10-15 g/dia = catabolismo moderado > 15 g/dia = catabolismo grave Estimativa do equilíbrio proteico Equilíbrio proteico = consumo de proteína - perda de proteína, em que a perda de proteína (taxa de catabolismo proteico) = [UNU 24 h (g) + 4] x 6,25 São necessários ajustes no caso de pacientes com queimaduras e outros com grandes perdas não urinárias de nitrogênio e naqueles com níveis de BUN flutuantes (p. ex., insuficiência renal) (Continua)

610

QUADRO 7 5 .5

Exames laboratoriais para avaliação nutricional (C on tinu ação )

Exame (valores normais)

Uso nutricional

Ureia nitrogenada sanguínea (BUN), 8-23 mg/dL

< 8: possivelmente consumo inadequado de proteína 12-23: possivelmente consumo adequado de proteína > 23: possivelmente consumo excessivo de proteína Se a creatinina sérica for normal, usar BUN Se a creatinina sérica estiver elevada, usar proporção BUN/creatinina (a variação normal é praticamente a mesma da BUN)

Causas de valor normal apesar da desnutrição

Outras causas de valores anormais Baixos Doença hepática grave Estado anabólico Síndrome da secreção inadequada de hormônio antidiurético

Altos Apesar do baixo consumo de proteína Insuficiência renal (usar proporção BUN/ creatinina) Insuficiência cardíaca congestiva Hemorragia gastrintestinal

sidade total de energia m ultiplicando-se GEB p o r um fator respon­ sável pelo estresse ou doença. Ao m ultiplicar p o r 1,1-1,4, obtém -se um a variação de 10-40% acim a do nível basal que serve com o estim a­ tiva do gasto energético em 24 horas da m aioria dos pacientes. Usa-se o valor m ais baixo (1, 1) para pacientes sem evidência de estresse fisiológico significativo e o m ais alto (1,4) para aqueles com estresse acentuado, com o sepse ou traum atism o. O resultado é usado com o um a m eta de ingestão de energia em 24 horas. Q uando é im portante obter um a avaliação mais acurada do gasto energético, pode-se medi-lo à beira do leito usando a calorim etria indi­ reta, técnica útil para os pacientes em que se suspeita de um estado hi­ permetabólico causado por sepse ou traum atism o e cujo peso corporal não pode ser verificado com precisão. A calorim etria indireta tam bém pode ser útil em pacientes que apresentam dificuldade ao afastam en­ to de um ventilador, pois suas necessidades energéticas não devem ser excedidas para evitar produção excessiva de C 0 2. Pacientes nos extre­ m os de peso (p. ex., obesos) e/ou idosos tam bém são bons candidatos, porque as equações de Harris-Benedict foram desenvolvidas a partir de médias em adultos com peso corporal razoavelmente normal. C om o a ureia é o principal subproduto do catabolism o proteico, pode-se usar a quantidade de ureia nitrogenada excretada a cada dia para estim ar a taxa de catabolism o proteico e determ inar se o consu­ m o de proteína é adequado. A perda total de proteína e o equilíbrio proteico p odem ser calculados a p a rtir da ureia nitrogenada na urina (U N U ) da seguinte m aneira:

Avaliação do estado vitamínico e de minerais

Taxa de catabolism o proteico (g/dia) = [UN U em 24 h (g) + 4] X 6,25 (g de proteína/g de nitrogênio)

O uso de exames laboratoriais para c o nfirm ar suspeita de deficiên­ cias de m icronutrientes é válido porque os achados físicos p ara aque­ las deficiências costum am ser equivocados ou inespecíficos. Níveis sanguíneos baixos de m icronutrientes p odem anteceder m anifesta­ ções clínicas m ais sérias e tam bém po d em indicar interações entre fárm acos e nutrientes.

ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE ENERGIA E PROTEÍNA E possível estim ar o gasto energético basal (GEB, m edido em quilocalorias p or dia) a p artir da altura, do peso, da idade e do sexo de um paciente pelo uso das equações de H arris-Benedict: Hom ens: GEB = 66,47 + 13,75P + 5A - 6,761 Mulheres: GEB = 655,10 + 9,56P + 1,85A - 4,681

Desnutrição e Avaliação Nutricional

estado nutricional m ais rapidam ente que outras. N o entanto, flutu­ ações rápidas tam bém podem to rn a r m enos confiável a m eia-vida curta das proteínas. Os níveis de proteínas circulantes são influenciados p o r suas ta ­ xas de síntese e catabolism o, perdas no “terceiro espaço” (perdas nos espaços intersticiais) e, em alguns casos, perdas externas. Em bora um consum o adequado de calorias e proteína seja necessário para alcan­ çar níveis circulantes ideais de proteína, os níveis séricos de proteína em geral não refletem seu consum o. Por exemplo, um a queda no n í­ vel sérico de album ina ou transferrina costum a acom panhar estres­ se fisiológico significativo (p. ex., decorrente de infecção ou lesão) e não é necessariam ente indício de desnutrição ou baixo consum o. Um nível sérico baixo de album ina em um paciente com queim adura, hiperm etabolism o e perdas elevadas de proteína pode não ser indício de desnutrição. Entretanto, o suporte nutricional adequado das n e ­ cessidades de calorias e proteína do paciente é fundam ental para que os níveis circulantes de proteínas voltem ao n orm al à m edida que o estresse se resolve. Portanto, valores baixos em si não im plicam des­ nutrição, m as em geral apontam alto risco para a sua ocorrência por causa do estresse hiperm etabólico. Q uanto m ais tem po persiste um estresse fisiológico significativo, os níveis séricos de p roteína conti­ nuam baixos, m esm o com suporte nutricional agressivo. Entretanto, se os níveis não subirem após a m elhora da doença subjacente, as necessidades calóricas e proteicas do paciente devem ser reavaliadas para se ter certeza de que o consum o é suficiente.

O valor de 4 g adicionado à U N U representa um a estim ativa li­ beral da perda não m edida de nitrogênio na u rina (p. ex., creatinina e ácido úrico), pelo suor, cabelos, pele e fezes. Q uando o consum o de proteína é baixo (p. ex., inferior a cerca de 20 g/dia), a equação indica tanto a necessidade de p roteína do paciente quanto a gravidade do estado catabólico (Q uadro 75.5). U m consum o m ais substancial de proteína pode elevar a U N U porque p arte da proteína ingerida (ou infundida) sofre catabolism o e é convertida em UNU. Portanto, no caso de baixo consum o de proteína, a equação é útil para estim ar as necessidades, e um consum o m aior de proteína é útil para se avaliar o equilíbrio proteico. Equilíbrio proteico (g/dia) = consum o de proteína taxa catabólica de proteína

onde P é o peso em quilogram as, A é a altura em centím etros e I é a idade em anos. Após a resolução destas equações, estim a-se a neces­

611

T CW, R i t c h i e CS (eds): Handbook o f Clinical N utrition a nd Aging, 2nd ed. New York, Humana, 2009 G o t t s c h l i c h MM (ed): The A.S.P.E.N. N utrition Support Core Curriculum : A Case-Based Approach - The A dult Patient. Silver Spring, MD, A.S.P.E.N., 2007. Available online at www.nutritioncare.org H e i m b u r g e r DC, ARD JD (eds): H andbook o f Clinical N utrition, 4th ed. Phi­ ladelphia, Mosby Elsevier, 2006 Bales

CAPÍ TULO PARTE VI

76

Nutrição Enteral e Parenteral Terapêutica Bruce R. Bistrian David F. Driscoll A capacidade de fornecer suporte nutricional especializado (SNE) representa u m avanço prim ordial na terapia clínica. O suporte n u tri­ cional, seja p or via enteral ou parenteral, é indicado em duas situa­ ções principais: ( 1) proporcionar um consum o nutricional adequado durante a fase de recuperação de doenças ou lesões, quando a capa­ cidade do paciente de ingerir ou absorver nutrientes está co m p ro ­ m etida, e (2) m anter o paciente durante a resposta sistêm ica à infla­ m ação, lesão ou infecção durante um a doença grave prolongada. O SNE tam bém é em pregado em pacientes com perda p erm anente do com prim ento ou da função intestinal. Além disso, um núm ero cada vez m aior de pacientes idosos que vivem em instituições geriátricas e de cuidados crônicos recebe alim entação enteral, geralm ente com o conseqüência do consum o nutricional inadequado. Enteral refere-se à alim entação p o r u m tubo colocado no intesti­ no para liberar fórm ulas líquidas que contenham todos os nutrientes essenciais. Nutrição parenteral refere-se à infusão de soluções com ­ pletas de nutrientes na corrente sanguínea po r um a veia periférica ou, m ais com um ente, um acesso venoso central p ara satisfazer as necessidades nutricionais. A alim entação enteral costum a ser prefe­ rida po r causa dos benefícios derivados da m anutenção das funções digestiva, de absorção e de barreira im unológica do trato gastrintes­ tinal. Os tubos flexíveis de pequeno calibre foram praticam ente subs­ tituídos po r tubos de b orracha mais calibrosos, o que facilitou sua colocação e aceitação pelos pacientes. As bom bas de infusão tam bém aprim oram a liberação de soluções nutrientes. Para uso a curto prazo, os tubos enterais p odem ser colocados por via nasal no estômago, duodeno ou jejuno. Para uso prolongado, pode-se ter acesso a estes locais, através da parede abdom inal, p o r m eio de procedim entos endoscópicos, radiológicos ou cirúrgicos. A tolerância intestinal ao tubo de alim entação pode ser lim itada d u ra n ­ te doença aguda, em decorrência de retenção gástrica ou diarréia. A alim entação parenteral im plica m aior risco de infecção, refletida na necessidade de acesso venoso, e m aior propensão à indução de hip er­ glicemia. Contudo, esses riscos em geral podem ser controlados com sucesso pelas equipes de SNE. No caso do paciente em período pós-operatório com desnutrição preexistente ou daqueles com trau m a ­ tism o antes bem -nutridos, o SNE é efetivo com relação ao custo. Na m aioria dos pacientes críticos em unidade de tratam en to intensivo, o SNE pode aum entar a sobrevida. E m bora a nutrição enteral (NE) possa ser instituída pela m aioria das equipes de saúde que cuidam de pacientes hospitalizados, geralm ente a nutrição parenteral (NP) segura e efetiva requer equipes especializadas.

612

GL et al: Adult starvation and disease-related malnutrition: A proposal for etiology-based diagnosis in the clinical practice setting from the International Consensus Guideline Committee. J Parenter Enteral Nutr 34:156, 2010 S h i l s ME et al (eds): M o d e m N utrition in Health and Disease, lOth ed. Balti­ more, Lippincott Williams & Wilkins, 2005 W e s t KP et al: Nutrition, in International Public Health: Diseases, Programs, Systems, and Policies, 2nd ed, MH Merson et al (eds). Sudbury, MA, Jones and Bartlett, 2006, pp 207-269

Je n s e n

b ib l io g r a f ia

Necessidade de suporte nutricional especializado INDICAÇÕES PARA SUPORTE NUTRICIONAL ESPECIALIZADO Em bora 15-20% dos pacientes em hospitais de assistência aguda tenham evidência de desnutrição significativa, apenas um a pequena fra­ ção se beneficia do SNE. Para outros, a desnutrição é um com ­ ponente inevitável de um a doença term inal cuja evolução não se altera com o SNE. A decisão de se fazer uso do SNE deve basear-se na probabilidade de que a prevenção da desnutrição proteico-calórica (DPC) vai aum entar a probabilidade de recuperação, re­ duzir os índices de infecção, m elhorar a cicatrização ou encurtar o tem po de hospitalização. No caso de pacientes idosos ou com doença crônica cuja recuperação com pleta não é esperada, a de­ cisão de alim entá-los em geral baseia-se na possibilidade do SNE prolongar a vida ou m elhorar a qualidade de vida. O processo de tom ada de decisão usado para avaliar quando em pregar o SNE está ilustrado na Figura 76.1. A p rim eira etapa, ao d ecidir a d m in istrar o SNE, consiste em considerar as im plicações nutricionais do processo m órbido. C onsiderar se as condições ou seu tratam ento prejudicarão a in ­ gestão e a absorção de alim entos p or um período prolongado. Por exemplo, um indivíduo b e m -n u trid o pode tolerar cerca de sete dias de inanição enquanto apresenta um a resposta inflam atória sistêmica (RIS). A segunda etapa consiste em determ inar se o p a ­ ciente já está desnutrido o suficiente para com prom eter a cicatri­ zação de feridas, a resposta im une ou a função ventilatória (Cap. 75). Um a perda de peso intencional > 10% durante os seis meses anteriores ou um a relação entre peso e altura < 90% do padrão, quando associadas a com prom etim ento fisiológico, representam DPC significativa. A presença ou ausência de RIS devem ser ve­ rificadas, pois inflam ação, lesão e infecção aum entam a perda de tecido m agro. A RIS tam bém exerce efeitos fisiopatológicos que influenciam as respostas nutricionais, com o retenção hídrica e hiperglicem ia, bem com o o com prom etim ento das respostas anabólicas ao suporte nutricional. U m a vez estabelecido que um p a cien te esteja ficando ou corre o risco de ficar d e sn u trid o , a etapa seguinte consiste em decidir se o SNE terá u m im pacto positivo sobre a resposta dele à doença. N os estágios term in ais de m u itas doen ças crônicas em que há DPC, p a rtic u la rm e n te as d e co rre n te s de câncer ou d istúrbios neurológicos term in ais, a n u trição n ão consegue re ­ v erter a D PC nem m elh o rar a qualidade de vida. E m bora o for­ necim ento de alim ento e água faça p a rte da assistência m édica básica, a in tro d u ç ão de dieta p o r tu b o ou cateter, seja enteral ou p arenteral, está associada a risco e desconforto. Por isso, o SNE só deve ser reco m en d ad o q u a n d o os benefícios potenciais superam os riscos, além de ser in stitu íd o após o c o n se n tim en ­ to do paciente. C om o ou tras m edidas de su p o rte vital, é difícil in te rro m p er a terapia en teral ou a p arenteral, um a vez in stitu í­ das. Pode ser apropriado iniciar o su p o rte nu tricio n al antes que um prognóstico definitivo p o ssa ser estabelecido, m as isso não

ALGORITMO PARA A IMPLEMENTAÇÃO DE SNE

Nutrição Enteral e Parenteral Terapêutica Figura 76.1 Tomada de decisão para indicar suporte nutricional especializado (SNE). DPC, desnutrição proteico calórica;CVC, cateter venoso central; PICC, cateter periférico central. (Adaptada do capítulo no Harrison 's Principies of Internai Medicine, 16th ed., escrito por Lyn Howard, MD.)

deve excluir sua suspensão subsequente. Se a prevenção ou o trata m e n to da D PC com SNE forem a p ro p riad o s, será preciso d e te rm in a r as necessidades n u tric io n ais e o m éto d o a ser e m ­ pregado. A via ideal depende do grau de função in testinal e, até certo ponto, dos recursos técnicos disponíveis. O m o m en to cer­ to para in stitu ir o suporte n u tricional baseia-se n a avaliação do estado nutricio n al preexistente, na p resença e extensão da RIS, bem com o n a evolução clínica esperada. A RIS é iden tificad a pelos sinais clínicos típicos de leucocitose, taqu icard ia, taquipneia e /o u elevação ou queda da tem p eratu ra. E m bora o grau de hipo alb u m in em ia forneça um a estim ativa da gravidade da RIS, os níveis séricos de alb u m in a n ão v oltam aos valores n o rm ais com o suporte nutricional adequado até que a RIS rem ita, m es­ m o que benefícios n u tric io n ais p o ssam ser alcançados com a alim entação adequada.

A RIS pode ser classificada com o grave, m oderada ou leve. Exemplos de RIS grave incluem sepse ou outras condições infla­ m atórias graves, com o pancreatite, que requerem cuidados em UTI, traum atism o m últiplo com um Escore de G ravidade da Le­ são > 20-25 ou Avaliação de Saúde C rônica e Fisiológica II (do in ­ glês, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, APACHE II) > 25, lesão craniana fechada com escala de com a de Glasgow < 8 ou queim aduras de terceiro grau em m ais de 40% da superfície corporal. A RIS m oderada inclui infecções, lesões ou condições inflam atórias m enos graves, com o pneum onia, cirurgia de grande porte, insuficiências hepática ou renal aguda, e exacerbações de colite ulcerativa ou enterite regional que requeiram hospitaliza­ ção. A D PC tam bém deve ser definida com o grave, m oderada ou m ínim a, de acordo com a avaliação da relação entre peso e altura, porcentagem de perda de peso recente e índice de m assa corporal,

613

índice de m assa corporal (IMC) e estado

gravídica, há considerável evidência clínica de que ele m elhora o prognóstico da gravidez.

im c

Estado nutricional

> 30 kg/m2

Obeso

RISCOS E BENEFÍCIOS D0 SUPORTE NUTRICIONAL ESPECIALIZA­ DO Os riscos são determ inados principalm ente p o r fatores do

> 25 a 30 kg/m2

Sobrepeso

20 a 25 kg/m2

Normal

< 18,5 kg/m2

Desnutrição moderada

< 16 kg/m2

Desnutrição grave

QUADRO 7 6 .1 nutricional r

< 13 kg/m2

Letal em homens

< 11 kg/m2

Letal em mulheres

Fonte: De D Driscoll, B Bistrian: Parenteral and enteral nutrition in the intensive care unit, em

PARTE VI c" ~

Intensive Care Medicine, R Irwín, J Rippe (eds.). Lippíncott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2003.

listado no Q u ad ro 76.1 com relação ao estado nutricional. Um paciente com um a RIS requer alim entação precoce nos prim eiros dias de cuidados porque a condição é propensa a induzir consu­ m o espontâneo inadequado nos 7 dias subsequentes. U m a RIS m oderada, conform e verificada com um ente durante um período pós-operatório sem consum o oral p o r mais de 5 dias, beneficia-se da alim entação adequada p o r volta do quinto ou sétim o dias, se o paciente estava bem -n u trid o no início do processo. Caso gravem ente desnutridos, os candidatos à cirurgia eletiva de grande porte beneficiam-se da reposição nutricional pré-operatória p or 5 a 7 dias. Entretanto, isso nem sem pre é possível, razão pela qual a alim entação pós-operatória precoce é indicada. Os pacientes com RIS e DPC m oderadas tam bém se beneficiam da alim entação pre ­ coce nos prim eiros dias.

EFICÁCIA DO SNE EM DIFERENTES ESTADOS MÓRBIDOS Estudos sobre a eficácia m ostraram que pacientes d esnutridos subm eti­ dos à cirurgia toracoabdom inal de grande p o rte beneficiam -se do SNE. D oenças graves que requeiram cuidados em UTI, com o queim aduras extensas, traum atism os significativos, sepse grave, lesão craniana fechada e pancreatite grave (TC positiva e APA­ CHE II > 10), beneficiam -se do SNE precoce, conform e indicado pela redução da m orbidade e da m ortalidade. Na doença grave, o início do SNE até 24 horas após a lesão ou a chegada à U TI está associado à redução de cerca de 50% na m ortalidade. Pacientes com distúrbios em que ocorre acúm ulo de nitrogênio decorrente de insuficiências renal e hepática apresentam um a probabilidade > 50% de apresentar DPC e, pelo m enos, um a RIS m oderada. O SNE está associado a ganhos na m orbidade, incluindo taxas de infecção, encefalopatia, funções hepática ou renal, e d im inuiu o período de hospitalização. D oença inflam atória intestinal - p a r­ ticularm ente a doença de C rohn e, em m enor extensão, a colite ulcerativa - geralm ente acarreta DPC. No contexto am bulatorial, o SNE na doença de C rohn pode m elhorar o estado nutricional, a qualidade de vida e a probabilidade de rem issão. No pacien­ te gravem ente enferm o com doença pulm onar, o SNE m elhora o estado ventilatório, e, na lesão p u lm o n ar aguda, o uso de áci­ dos graxos ôm ega 3 com o com ponente do SNE m elhora a troca gasosa e a dinâm ica respiratória, além de reduzir a necessidade de ventilação m ecânica. A baixa m assa corporal na doença p u l­ m onar obstrutiva crônica está associada a condições pulm onares precárias, pouca capacidade de exercício e altos índices de m o rta ­ lidade. No entanto, há pouca evidência convincente de que o SNE com o suplem entação calórica m elhore a n utrição ou a função pulm onar. A DPC tam bém é com um na evolução do câncer e na doença causada pelo HIV, em bora em m enor grau no últim o caso, com o advento da terapia antirretroviral altam ente ativa. Q uando ocorre DPC em conseqüência de RIS nessas condições, a pro b a­ bilidade de eficácia ou benefício substancial do SNE é lim itada. Contudo, quando a D PC ocorre com o conseqüência de disfunção gastrintestinal, o SNE pode ser efetivo. E m bora não tenham sido feitos ensaios random izados com o SNE nos casos de hiperêm ese 6 14

paciente com o estado de alerta, capacidade para deglutir, via de introdução, condições subjacentes e experiência da equipe clínica de supervisão. A abordagem m ais segura e m enos onerosa é evi­ tar o SNE m ediante atenção estrita à ingestão oral de alim entos, acrescentando um suplem ento líquido oral ou, em certas condi­ ções crônicas, pelo uso de m edicam entos que estim ulem o apetite. A m onitoração do consum o de nutrientes m ediante contagens calóricas freqüentes ou a escolha de um a fórm ula oral são m elhores quando feitas p o r nutricionistas. Em geral é necessária a passagem de um a sonda para alim en­ tação enteral em pacientes com anorexia, dificuldade de deglutir ou doença intestinal. O intestino e os órgãos digestivos associa­ dos obtêm 70% de suas necessidades de nutrientes diretam ente do alim ento no lúm en. A rginina, glutam ina, ácidos graxos de cadeia curta, ácidos graxos de cadeia longa ôm ega 3 e nucleotídios d ispo­ níveis em algum as fórm ulas enterais especiais são particularm ente im portantes para a m anutenção da im unidade. A alim entação e n ­ teral m antém ainda a função intestinal ao estim ular o fluxo san­ guíneo esplâncnico, a atividade neuronal, a liberação de anticorpo IgG e a secreção de horm ônios gastrintestinais que estim ulam a atividade trófica intestinal. Tais fatores m antêm o intestino como um a barreira im unológica contra patógenos entéricos. Por essas razões, algum a nutrição intralum inal deve ser providenciada m es­ m o quando é necessária nutrição parenteral (NP) para fornecer a m aior parte do suporte nutricional. A com binação de alim entação enteral por via oral ou sonda enteral com a alim entação parente­ ral frequentem ente encurta o trânsito para a alim entação enteral completa, que em geral pode ser usada quando m ais de 50% das necessidades podem ser satisfeitas p o r via enteral. E possível obter um benefício nutricional substancial fornecendo cerca de 50% das necessidades energéticas por períodos de até 10 dias, se forem sa­ tisfeitas as necessidades de proteína e outros nutrientes essenciais. D urante períodos m aiores, poderá ser preferível fornecer 75-89% das necessidades de energia em vez de alim entação total, se isso m elhorar a tolerância gastrintestinal e o controle glicêmico, além de evitar a adm inistração excessiva de líquido. No passado, o repouso intestinal m ediante a NP era a base do tratam ento de m uitos distúrbios gastrintestinais graves. Entretanto, a im portância de fornecer m esm o quantidades m ínim as de NE é agora bastante aceita. Protocolos que facilitam o uso mais dissem i­ nado da NE incluem início nas prim eiras 24 horas de UTI, m anter o paciente sempre com a cabeça em posição elevada, utilização de sondas de alim entação pós-pilórica e nasojejunal, agentes prociné­ ticos, aum ento na frequência das refeições, tolerância a resíduos gástricos m aiores e algoritm os adm inistrados pela enferm agem para o progresso da alim entação. A N P exclusiva geralm ente só é necessária à disfunção intestinal grave decorrente de íleo paralítico por tem po prolongado, obstrução ou pancreatite hem orrágica gra­ ve. No paciente em estado grave, a alim entação adequada por NP iniciada nas prim eiras 24 horas de cuidados dim inui a m ortalida­ de, sendo mais efetiva que a NE tardia. A alim entação precoce do paciente em estado grave na UTI está associada à redução de 50% na m ortalidade, mas tam bém há um aum ento de 50% no risco de infecção. Grande parte do aum ento na m orbidade relacionada com a NP e a NE deve-se a hiperglicem ia, que pode sofrer significativa redução com a terapia insulínica. O nível glicêmico necessário para atingir essa m eta, se < 110 m g/dL ou < 140 mg/dL, ainda não foi definido. Os pacientes cirúrgicos adequadam ente nutridos podem se beneficiar de um nível inferior de glicose, porém estudos de tera­ pia isolada com insulina intensiva sem alim entação completa m os­ traram um aum ento de m orbidade e m ortalidade, com um controle mais frouxo da glicose < 180 m/dL. E m bora de início a N P seja relativam ente onerosa, seus com ­ ponentes costum am custar m enos que as fórm ulas enterais espe-

* N. de R. T.: Técnica cujo uso vem crescendo entre nós e é conhecida pela abreviatura PICC.

QUADRO 76.2

considerações im portantes ao determ inar a adequação da N P ou NE dom iciliar são um prognóstico m aior do que alguns m eses e o fato de que a terapia beneficia a qualidade de vida. Avanços recentes nas técnicas cirúrgicas e nas terapias im unossupressoras tornaram o transplante intestinal um a alternativa viável para al­ guns pacientes de nutrição parenteral dom iciliar a longo prazo. E m bora a qualidade de vida possa ser m elhorada com o tra n s­ plante intestinal, em relação à NP dom iciliar, a sobrevida a longo prazo ainda é de certa form a m en o r com o transplante, m esm o nos centros m ais bem equipados. SUPORTE NUTRICIONAL ESPECÍFICO DA DOENÇA O SNE é basica­ m ente um a terapia de apoio, considerada prim ária apenas com o tratam ento ou prevenção de desnutrição. C ertas condições reque­ rem m odificação do suporte nutricional devido ao com prom eti­ m ento de algum órgão ou sistem a. Por exem plo, nos distúrbios com acúm ulo de nitrogênio, pode ser preciso dim in u ir o consu­ m o de proteína. C ontudo, na doença renal, exceto p or períodos curtos de alguns dias, o consum o de proteína deve aproxim ar-se dos níveis necessários de pelo m enos 0,8 g/kg ou até 1,2 g/kg en ­ quanto a ureia nitrogenada sanguínea não ultrapassar 100 mg/dL. Se isso não for possível, deve-se considerar a diálise ou outro tra ­ tam ento de substituição renal para um a alim entação m elhor. Na insuficiência hepática, deve-se ten tar um consum o de 1,2 a 1,4 g/ kg até o ideal de 1,5 g/kg enquanto não ocorrer encefalopatia cau­ sada p o r intolerância a proteínas. Para os casos de intolerância a proteínas, fórm ulas que contêm 33-50% de am inoácidos de cadeia ram ificada estão disponíveis e devem ser fornecidas no nível de 1,2 a 1,4 g/kg. Os pacientes cardíacos e m uitos com estresse grave em geral se beneficiam da restrição de líquido e sódio a níveis de 1.000 mL da fórm ula de n utrição parenteral total (N PT) e 5-20 m Eq de sódio p or dia. Em pacientes com D PC crônica grave ca­ racterizada p o r perda de peso grave e desgaste tecidual, é preciso

Resumo do prognóstico para pacientes sob nutrição parenteral e enteral domiciliar (NPED)

Diagnóstico

Número de pacientes

Idade em anos

% de sobrevida com a terapia3

Estado da terapia (% em 1 ano)6

Estado de reabilitação (% em 1 ano)c

Complicações por paciente-anoc’

Nutrição oral total

C

NPED

Sem NPED

NPED contínua

Óbitos

P

M

Nutrição Enteral e Parenteral Terapêutica

cíficas. A colocação percutânea de um cateter venoso central na veia subclávia ou na jugular interna, com avanço para a veia cava superior, pode ser conseguida à beira do leito p or profissionais treinados usando técnicas estéreis. Cateteres centrais inseridos perifericam ente (PICC)* tam bém podem ser colocados no lúm en de um a veia central, m as essa técnica, em geral, é m ais apropriada para pacientes que não estejam na UTI. Cateteres na subclávia ou jugular interna oferecem um m aior risco, incluindo pneum otórax ou lesão séria do vaso, porém são bem tolerados e podem ter seus fios trocados sem necessitar de reinserção quando o correr um a infecção do cateter. Os cateteres periféricos ficam sujeitos ao fluxo relacionado com a posição, não p odendo ter seus fios trocados. A inserção de um tubo nasogástrico é um procedim ento feito à beira do leito, m as m uitos pacientes em estado grave têm proble­ m as com o esvaziam ento gástrico, o que aum enta o risco de p neu­ m onia por aspiração, o qual pode ser reduzido pela alim entação diretam ente no jejuno, abaixo do ligam ento de Treitz, o que geral­ m ente requer orientação fluoroscópica ou colocação endoscópica. Nos pacientes com laparotom ias planejadas ou outras condições que provavelm ente vão requerer SNE prolongado, é válido colo­ car a sonda de alim entação jejunal no m om ento da cirurgia. Em bora a m aior parte do SNE seja feita nos hospitais, alguns pacientes precisam dele p or longos períodos. Se o am biente em que vivem for seguro e eles quiserem ap ren d er as técnicas de cuidados pessoais, o SNE p oderá ser ad m in istrad o em casa. O prognóstico clínico de pacientes com distúrbios intestinais gra­ ves tratados com N P ou NE em casa está resum ido no Q u a d ro 7 6 .2 . A N P infundida em casa costum a ser feita à noite, para que o paciente disponha de m ais tem po livre du ran te o dia. O utras

Nutrição parenteral em casa Doença de Crohn

562

36

96

70

25

2

60

38

2

0,9

1,1

Doença intestinal isquêmica

331

49

87

27

48

19

53

41

6

1,4

1,1

Distúrbio da motilidade

299

45

87

31

44

21

49

39

12

1,3

1,1

Defeito intestinal congênito

172

5

94

42

47

9

63

27

11

2,1

1,0

Hiperêmese gravídica

112

28

100

100

0

0

83

16

1

1,5

3,5 2,5

Pancreatite crônica

156

42

90

82

10

5

60

38

2

1,2

Enterite por irradiação

145

58

87

28

49

22

42

49

9

0,8

1,1

Obstruções adesivas crônicas

120

53

83

47

34

13

23

68

10

1,7

1,4 3,7

51

17

50

38

13

36

24

66

16

0,8

2.122

44

20

26

8

63

29

57

14

1,1

3,3

280

33

10

13

6

73

8

63

29

1,6

3,3

Distúrbios neurológicos da deglutição

1.134

65

55

19

25

48

5

24

71

0,3

0,9

Câncer

1.644

61

30

30

6

59

21

59

21

0,4

2,7

Fibrose cística Câncer Aids Nutrição enteral domiciliar

â0s índices de sobrevida com a terapia são valores obtidos em 1 ano, calculados pelo método da tabela vital. Diferem da porcentagem listada como óbitos em estado da terapia, pois todos os pacientes com pontos terminais conhecidos são considerados nessa última medida. A proporção de óbitos observados vs. esperados é equivalente a uma proporção de mortalidade-padrão. “Não são mostrados os pacientes que retornaram ao hospital ou tiveram seu tratamento modificado por 12 meses. CA reabilitação é considerada completa (C), parcial (P) ou mínima (M) com relação à capacidade do paciente de manter uma atividade normal relativa à sua idade. % complicações referem-se apenas às que resultaram em nova hospitalização. Fonte: Derivado do North American HPEN Registry. Adaptado do capítulo no Harrison's Principies of Infernal Medicine, 16th ed., escrito por Lyn Howard, MD.

615

atinge 40-45 kcal/kg. O paciente com doença crônica e p erda de teci­ do m agro apresenta um gasto energético basal reduzido, bem com o a inatividade, que resulta em um gasto energético total em torno de 20-25 kcal/kg. A proxim adam ente 95% desses pacientes precisam de m enos de 30 kcal/kg para alcançar o equilíbrio energético. C om o o fornecim ento de cerca de 50% do gasto energético m edido na form a de SNE tem a m esm a eficácia pelo m enos nos prim eiros 10 dias de doença grave, em geral não é necessária um a estim ativa real do gasto energético no período inicial de SNE. No entanto, nos pacientes que continuam em estado grave p o r várias sem anas, naqueles com desnu­ trição grave cujas estim ativas do gasto energético não são confiáveis ou nos que têm dificuldade de ser afastados do ventilador, é razoável PLANEJAMENTO DE REGIMES INDIVIDUAIS obter-se m edida real do gasto energético e tentar conseguir o equilí­ brio energético para 1,2 vezes o gasto m edido com o SNE. ■ NECESSIDADES DE LÍQUIDO A resistência à insulina devida à RIS está associada ao aum ento da A necessidade diária norm al de líquido é de 30 m L/kg da m assa cor­ gliconeogênse e baixa utilização de glicose periférica, predispondo o poral, seja qual for a fonte (infusão intravenosa, sonda ou ingestão paciente à hiperglicemia, o que é agravado nos pacientes que estiverem oral), mais qualquer reposição de perdas anorm ais, com o a p a rtir de recebendo carboidratos exógenos a p artir do SNE. A norm alização da um a diurese osm ótica, drenagem nasogástrica, secreção de feridas ou glicemia m ediante a infusão de insulina nos pacientes em estado gra­ diarreia/ostom ia. As perdas de eletrólitos e m inerais podem ser esti­ ve sob SNE dim inui a m orbidade e a m ortalidade. Nos pacientes com m adas ou m edidas, precisando tam bém ser repostas (Q uadro 76.3). desnutrição leve ou m oderada, um a m eta razoável é fornecer suporte A restrição de líquido pode ser necessária em pacientes com sobrecar­ m etabólico para m elhorar a síntese de proteína e m anter a hom eosta­ ga hídrica, devendo-se lim itar o consum o de líquido a 1.200 m L/dia se m etabólica. A nutrição hipocalórica que só fornece cerca de 1.000 se a urina for o único débito de líquido significativo. Q uando existe kcal/dia e 70 g de proteína por até 10 dias requer m enos líquido e reduz sobrecarga hídrica grave, a solução ideal para adm inistração venosa a probabilidade de controle glicêmico precário. O conteúdo de energia central de N P é concentrada em 1 L contendo 7% de am inoácidos pode ser aum entado para 20-25 kcal/kg com 1,5 g de proteína/kg as­ cristalinos (70 g) e 21% de glicose (210 g), fornecendo um a quantida­ sim que as condições m etabólicas do paciente perm itam e de form a de de nitrogênio e glicose perfeitam ente efetiva para poupar proteína. definitiva durante a segunda sem ana de SNE. Os pacientes com trau­ Os pacientes que precisam de NP ou NE no contexto da assistên­ m atism os múltiplos, lesão craniana fechada e queim aduras graves em cia aguda em geral têm algum elem ento de adaptações horm onais as­ geral têm um gasto energético m uito maior, mas há pouca evidência sociadas às suas doenças críticas de base (p. ex., aum ento da secreção de que o fornecim ento de mais de 30 kcal/kg ofereça algum benefício de horm ônio antidiurético, aldosterona, insulina, glucagon ou corti­ adicional, o que aum enta substancialm ente os riscos de hiperglicemia. sol) que causam retenção de líquido e hiperglicemia. O ganho de peso Em geral, com o a glicose é um combustível essencial p ara os teci­ no paciente em estado grave recebendo ou não SNE, é conseqüência dos, ela e os am inoácidos são fornecidos p or via parenteral até que o invariável da retenção de líquido, pois o crescim ento de tecido m agro gasto energético do repouso seja alcançado, m om ento em que o acrés­ é m ínim o na fase aguda da doença, m esm o com a alim entação. Com o cim o de lipídios é benéfico, pois um a m aior quantidade de glicose pode ser difícil rem over o excesso de líquido, é m ais efetivo lim itar o parenteral estimula a neolipogênese hepática - processo ineficente em seu consum o para perm itir o equilíbrio entre consum o e débito. term os de energia. Os triglicerídios poli-insaturados de cadeia longa, com o o óleo de soja, são o principal ingrediente na m aioria das em ul­ ■ NECESSIDADES DE ENERGIA sões parenterais de lipídios e constituem a m aior parte da gordura nas O gasto total de energia com preende aquele em repouso, o gasto de fórm ulas para alim entação enteral. Essas em ulsões à base de óleos ve­ energia que ocorre com a atividade e o efeito térm ico da alim enta­ getais fornecem ácidos graxos essenciais. O conteúdo de lipídios das ção (Cap. 75). O gasto energético em repouso (66%) inclui as calo­ fórmulas para alim entação enteral varia de 3 até 50% de calorias, em ­ rias necessárias ao m etabolism o basal em repouso no leito. O gasto bora os lipídios parenterais venham em recipientes separados como energético com a atividade representa 25-33% do total, e o efeito tér­ emulsões de 10, 20 e 30%, que podem ser infundidas separadam ente m ico da alim entação corresponde a cerca de 10% do gasto total de ou m isturadas na farm ácia, sob condições controladas, com o um a energia. Para os indivíduos saudáveis norm alm ente bem -nutridos, o m istura de nutrientes totais com glicose, am inoácidos, lipídios, eletró­ gasto energético total é de cerca de 30-35 kcal/dia. E m bora a doença litos, vitam inas e m inerais. Em bora sejam necessários apenas cerca de grave aum ente o gasto energético no repouso, apenas nos indivíduos 3% das necessidades de energia na form a de gordura parenteral para inicialm ente b em -n u trid o s com a m ais alta resposta inflam atória satisfazer as necessidades de ácidos graxos essenciais, quando forneci­ sistêmica, com o a decorrente de traum atism o m últiplo grave, quei­ das como um a m istura com pleta de carboidratos, lipídios e proteína, m aduras, lesão craniana fechada ou sepse, o gasto energético total são fornecidos 2 a 3% de gordura nas m isturas para NPT, represen­ tan d o cerca de 20-30% das calo­ QUADRO 76.3 Volume de líquido entérico e seu conteúdo de eletrólitos3 rias na form a de gordura, para as­ L/dia Na K Cl hco3 segurar a estabilidade da emulsão. Se ad m in istrad a separadam ente, Consumo oral 2a3 a gordura parenteral não deve ser Secreções entéricas fornecida a taxas que ultrapassem Saliva 1a2 15 50 30 15 — 0,11 g/kg de m assa corporal por Suco gástrico 1,5 a 2 50 a 70 5 a 15 90 a 120 0 70 a 100 h o ra ou cerca de 100 g em mais de 12 horas - o equivalente a 1 L Bile 0,5 a 1,5 120 a 150 5 a 15 80 a 120 30 a 50 — de gordura parenteral a 10% e 500 Pancreáticas 0,5 a 1 100 a 140 10 70 a 100 60 a 110 — mL de gordura parenteral a 20%. Do intestino delgado 1a2 80 a 140 10 a 20 80 a 120 20 a 40 — O s trig lic e ríd io s de cadeia ^odos em mEq/L. m édia, que contêm ácidos graxos Fonte: Adaptado do capítulo no Harrison's Principies of Internai Medicine, 16th ed., escrito por Lyn Howard, I saturados com cadeias de 6, 8, 10 instituir a N PT gradualm ente por causa da antinatriurese p ro fu n ­ da, da antidiurese e do acúm ulo intracelular de potássio, m ag­ nésio e fósforo, que se desenvolve com o conseqüência dos altos níveis de insulina. Esta alteração de N P T é norm alm ente conse­ guida lim itando o consum o de líquido inicialm ente para cerca de 1.000 mL, contendo um nível m odesto de carboidrato de 10-20% de glicose, pouco sódio e bastante potássio, m agnésio e fósforo, com avaliação diária cuidadosa do estado hidreletrolítico. Não é preciso restringir a proteína.

PARTE VI VO PÚ! O

616

T

ou 12 carbonos, são fornecidos em diversas fórm ulas para alim en ­ tação enteral p o r serem absorvidos preferencialm ente. Óleo de p ei­ xe contém ácidos graxos poli-insaturados da fam ília ôm ega 3, que com provadam ente m elhoram a função im une e reduzem a resposta inflam atória. Os carboidratos são fornecidos com o glicose hídrica, fornecendo 3,4 kcal/kg nas fórm ulas para NP. Nas fórm ulas enterais, a glicose é a fonte de carboidratos nas dietas ditas m onom éricas, que fornecem proteína na form a de am inoácidos e gordura em quantidades m ín i­ m as (3%), para satisfazer as necessidades de am inoácidos essenciais. As fórm ulas m onom éricas são adm inistradas para otim izar a absor­ ção no intestino com com prom etim ento grave. C om o as dietas que m elhoram a im unidade, essas fórm ulas são bastante caras. Nas dietas polim éricas, a fonte de carboidratos em geral é um polissacarídio m e­ nos ativo osm oticam ente, a proteína costum a ser de soja ou caseína, e a gordura está presente em quantidades que variam de 25-50%. Tais fórm ulas costum am ser bem toleradas pelos pacientes com com pri­ m ento intestinal norm al, e algumas são aceitáveis para consum o oral.

■ NECESSIDADES DE PROTEÍNA OU AMINOÁCIDOS

■ NECESSIDADES DE MINERAIS E VITAMINAS As necessidades de eletrólitos, vitam inas e oligoelem entos p a re n ­ terais estão resum idas nos Q u a d ro s 76.4, 76.5 e 76.6. São necessá­ rias m odificações nos eletrólitos em casos de perdas gastrintestinais graves po r drenagem nasogástrica ou perdas intestinais p or fístulas, diarréia ou diabetes de ostom ias. Tais perdas não im plicam perdas em extras de cálcio, m agnésio e zinco. Perdas urinárias excessivas ou de potássio com anfotericina, ou de m agnésio com cisplatina, ou na insuficiência renal requerem ajustes no equilíbrio de sódio, potássio, m agnésio, fósforo e ácido-básico. As necessidades de vitam inas e oligoelem entos são satisfeitas pelo fornecim ento diário de um suple­ m ento vitam ínico e m ineral parenteral com pleto p or NP, bem com o pelo fornecim ento de quantidades adequadas de fórm ulas para ali­ m entação enteral que contenham esses m icronutrientes.

Eletrólito

Equivalente parenteral das NDRs

Consumo habitual

Sódio

1 -2 mEq/kg + reposição, mas pode ser de apenas 5-40 mEq/dia

Potássio

40-100 mEq/dia + reposição de perdas incomuns

Cloreto

Conforme necessário para o equilíbrio ácido-básico, mas em geral 2:1 a 1:1 com acetato

Acetato

Conforme necessário para o equilíbrio ácido-básico

Cálcio

10 mEq

10-20 mEq/dia

Magnésio

10 mEq

8-6 mEq/dia

Fósforo

30 mmol

20-40 mmol

para aum entar a liberação de calorias. O volum e total necessário para fornecer um consum o m arginal de pro teín a de 60 g e um total de 1.690 kcal é de 2,5 L. Além disso, o risco de m orbidade e m ortalidade significativas decorrente de incom patibilidades entre os sais de cálcio e fósforo é m aior com esses esquem as de baixa osm olaridade e pobres em glicose. A alim entação parenteral via um a veia periférica em geral visa suplem entar a alim entação oral, não sendo a ideal para os p a­ cientes em estado grave. A nutrição parenteral total pode ser benéfica se forem co-infundidas pequenas quantidades de heparina na base de 1.000 U/L com lipídios parenterais para reduzir a osm olaridade, mas ainda assim as restrições de volum e lim itam o valor dessa terapia. PICCs podem ser usados a curto prazo p ara fornecer soluções paren­ terais concentradas com 20-25% de glicose e 4-7% de am inoácidos, evitando algum as das com plicações da colocação de cateter em um a grande veia central.

QUADRO 76.5 em adultos

Necessidades de vitaminas parenterais

I Vitamina

Valor revisto recentemente

Vitamina A

3.300 UI

Tiamina (B,)

6 mg

Riboflavina (B2)

3,6 mg

Niacina (B3)

40 mg

Ácido fólico

600 |xg

Ácido pantotênico

15 mg

Piridoxina (B6)

6 mg

Cianocobalamina(B12)

5 |j,g

Biotina

60 |i.g

Ácido ascórbico (C)

200 mg

Vitamina D

200 UI

■ TÉCNICA DE INFUSÃO E MONITORAÇÃO DO PACIENTE

Vitamina E

10 UI

A alim entação parenteral por veia periférica é lim itada p or restrições de osm olaridade e volume. As soluções que contêm m ais de 3% de am inoácidos e 5% de glicose (290 kcal/L) são pouco toleradas por via periférica. E possível ad m in istrar lipídios (20%) p o r via parenteral

Vitamina Ka

150 |xg

NUTRIÇÃO PARENTERAL

Nutrição Enteral e Parenteral Terapêutica

Em bora a quantidade recom endada perm itida de proteína seja de 0,8 g/kg/dia, ocorrem taxas m áxim as de repleção com 1,5 g/kg em pes­ soas desnutridas. No paciente com catabolism o grave, essa quantida­ de m aior m inim iza a perda de proteína. Aos que precisam de SNE no contexto da assistência aguda, recom enda-se pelo m enos 1 g/kg, com aum entos até 1,5 g/kg conform e a tolerância a volum e, renal e hepá­ tica perm ita. As fórm ulas parenterais e enterais consideradas padrão contêm proteína de alto valor biológico e satisfazem as necessidades dos oito am inoácidos essenciais quando as necessidades de nitrogê­ nio são alcançadas. Em condições de intolerância à proteína, com o nas insuficiências renal e hepática, devem ser consideradas fórm ulas com am inoácidos m odificados. N a insuficiência hepática, as fórm u­ las enriquecidas com am inoácidos de cadeias ram ificadas m aiores parecem m elhorar o prognóstico. O equilíbrio proteico (nitrogenado) fornece um a m edida da efi­ ciência alim entar da N P ou NE, sendo calculado com o o consum o de proteína/6,25 porque as proteínas têm em m édia 16% de nitrogênio (N), m enos a ureia nitrogenada na u rina (U N U ) de 24 horas mais 4 g de N, o que reflete outras perdas de N. N o paciente em estado grave, em geral não é difícil alcançar um equilíbrio negativo de 2 -4 g de N / dia com u m equilíbrio positivo sim ilarm ente discreto no paciente em recuperação. Cada gram a de N representa aproxim adam ente 30 g de tecido magro.

QUADRO 76.4 Acréscimos diários habituais de eletrólitos à nutrição parenteral

Há um produto disponível que não contém vitamina K, cuja suplementação é recomendada na dose de 2-4 mg/semana em pacientes que não estejam recebendo tratamento com anticoagu­ lação oral e usarem tal produto.

617

QUADRO 7 6 .6

QUADRO 76.7

Suplementação parenteral de oligoelementos

para adultos3

Monitoração do paciente sob NP

Dados clínicos monitorados diariamente

Oligoelemento

Quantidade

Zinco

2,5-4 mg/dia, um adicional de 10-15 mg/dia por litro de débito fecal ou por ileostomia

Cobre

0,5-1,5 mg/dia, com possibilidade de retenção no caso de obstrução do trato biliar

Manganês

0,1-0,3 mg/dia, com possibilidade de retenção no caso de obstrução do trato biliar

j Sensação generalizada de bem-estar

Equilíbrio hídrico: peso várias vezes por semana, consumo de líquido (parenteral e enteral) i/ersí/s débito de líquido (urina, fezes, drenagem gástrica, feridas, ostomia)

PARTE VI

10-15 |xg/dia

Selênio

20-100 |xg/dia, NP necessária por tempo prolongado, opcional para a NPT por pouco tempo

Molibdênio

20-120 |xg/dia, NP necessária por tempo prolongado, opcional para a NP por pouco tempo

Dados laboratoriais diários

lodo

75-150 (xg/dia, NP necessária por tempo prolongado, opcional para a NP por pouco tempo

Glicose com sangue da ponta do dedo

3x/dia até ficar estável

Glicemia, Na, K, Cl, HC03, BUN

Diariamente até ficarem estáveis e completamente avançados, em seguida 2x/semana

Níveis séricos de creatinina, albumina, P04, Ca, Mg, Hb/Ht, leucometria

Basais e em seguida 2x/semana

RNI

Basal, em seguida semanalmente

Testes com micronutrientes

Conforme indicado

C ontudo, com os PICCs, o fluxo pode estar relacionado com a posição, não podendo tais cateteres ser trocados sobre um fio-guia para m onitorar infecção. Por essas razões, prefere-se o uso de catete­ res venosos centrais no paciente em estado grave. A abordagem pela veia subclávia é mais bem tolerada pelos pacientes e a m ais fácil para a troca de curativos. A abordagem jugular tem m enor probabilidade de acarretar pneum otórax. A abordagem fem oral não é aconselhável devido ao m aior risco de infecção do cateter. Para alim entação p ro ­ longada em casa, cateteres tunelizados e im plantados (porto-caters) reduzem o risco de infecção e são m ais aceitos pelos pacientes. E n­ tretanto, os cateteres tunelizados precisam ser im plantados em um centro cirúrgico. Os cateteres são feitos de silastic, poliuretano ou cloreto de polivinil. Os de silastic são m enos trom bogênicos e os m elhores para tunelização. O poliuretano é m elhor no caso dos cateteres tem porários. As trocas de curativo com gaze seca em intervalos regulares devem ser feitas p o r enferm eiras habilitadas nos cuidados com cateteres, para evitar infecção. A solução de clorexidina é m ais efetiva que o álcool ou com postos à base de iodo. A m onitoração apropriada dos pacientes sob NP está resum ida no Q u ad ro 76.7.

■ COMPLICAÇÕES Mecânicas A inserção de um cateter venoso central deve ser feita p o r pessoal treinado e experiente em pregando técnicas assépticas para lim itar as com plicações mais comuns: pneum otórax e punção ou lesão arterial inadvertida. Deve-se confirm ar com radiografias a posição do cateter na veia cava superior, distai à junção com a veia jugular ou subclávia, e não diretam ente contra a parede do vaso. Pode ocorrer trom bose relacionada com o cateter no local de entrada na veia e estender-se de form a a encaixar o cateter. A infecção do cateter predispõe a trom bo­ se bem com o a RIS. O acréscim o de 6.000 U de heparina à fórm ula parenteral diária para os pacientes hospitalizados com cateteres tem ­ porários reduz o risco de form ação de bainha de fibrina e infecção do cateter. Os cateteres tem porários que desenvolvem u m trom bo devem ser removidos e, com base nos achados clínicos, tratados com anticoagulantes. Pode-se considerar a terapia trom bolítica para os pacientes com cateteres perm anentes, dependendo da facilidade de substituição e presença de locais de acesso venoso alternativos, ra ­ zoavelmente aceitáveis. Doses baixas de varfarina, 1 m g/dia, reduzem o risco de trom bose em cateteres perm anentes usados para N P em

618

Sinais vitais, como temperatura, pressão sanguínea, pulso e frequência respiratória

Cromo

aHá produtos comerciais disponíveis com os quatro primeiros, cinco e até os sete minerais nas quantidades recomendadas. Nota: NP, nutrição parenteral; NPT, nutrição parenteral total.

«õ‘ o

Força evidenciada por tentativas de sair do leito, caminhar, resistência ao exercício, conforme o caso

Equipamento para NP: sonda, bomba, filtro, cateter, curativos Composição da solução de nutrientes

Nota: Na, sódio; K, potássio; Cl, cloro; HC03, bicarbonato de sódio; BUN, nitrogênio ureico sé­ rico; P04, fosfato; Ca, cálcio; Mg, magnésio; Hb, hemoglobina; Ht, hematócrito; RNI, relação internacional normalizada, WBC, contagem de glóbulos brancos. Fonte: Adaptado do capítulo no Harrison’s Principies of Internai Medicine, 16th ed., escrito por Lyn Howard, MD.

casa, m as pode ser necessário anticoagulação com pleta em pacientes que têm trom bose recorrente relacionada com cateteres perm an en ­ tes. Um a recom endação recente da entidade am ericana Food and Drug Administration para reform ular os polivitam ínicos adm inistra­ dos p or via parenteral, de m odo a incluir a vitam ina K na dose de 150 |xg diários, pode afetar a eficácia da terapia com varfarina em dose baixa. Dispõe-se de um a versão “sem vitam ina K” para pacientes sob essa terapia. Os cateteres p o d em apresentar obstrução m ecânica e ter sua extrem idade ocluída p o r fibrina ou seu lúm en obstruído por gordura, m inerais ou fárm acos. Essas obstruções podem ser elim i­ nadas com doses baixas de alteplase para a fibrina, lavagem interna do cateter com álcool a 70% para gordura, ácido clorídrico a 0,1 N para precipitados m inerais e ácido clorídrico a 0,1 N ou hidróxido de sódio a 0,1 N para os fárm acos, dependendo de seu pH.

Metabólicas Os problem as mais com uns relacionados com a NP são sobrecarga hí­ drica e hiperglicemia (Q uadro 76.8). A glicose hipertônica estimula a insulina a um nível mais alto que um a refeição normal. Com o a insu­ lina é um horm ônio antinatriurético e antidiurético potente, a hiperinsulinem ia causa retenção de sódio e líquido. Na ausência de perdas gastrintestinais ou disfunção renal, é provável a ocorrência de retenção hídrica líquida quando o consum o total de líquido ultrapassa 2.000 m L/dia. É necessária a m onitoração estrita da m assa corporal bem como do consum o e do débito de líquido, para prevenir essa complica­ ção. Na ausência de com prom etim ento renal significativo, é provável que o conteúdo de sódio da urina seja < 10 mEq/L. O fornecimento de sódio em quantidades lim itadas de 40 mEq/L e o uso de glicose e gor­ dura na m istura de NP para dim inuir o total de glicose e sódio ajudam a reduzir a retenção de líquido. A insulina elevada tam bém aumenta o transporte intracelular de potássio, magnésio e fósforo, o que pode

QUADRO 76.8

Distúrbios metabólicos selecionados e sua correção

I Distúrbio

Ação corretiva com NP

Causa

Hiponatremia

Aumento da água corporal total ou queda do sódio corporal total

Diminuir a água livre ou aumentar o sódio

Hipernatremia

Comum com excesso de líquido isotônico ou hipertônico seguido pela administração de diurético com depuração de água livre; também pode ocorrer com desidratação e sódio corporal total normal

Aumentar a água livre para obter um equilíbrio hídrico líquido positivo, mantendo o de sódio e cloreto

Hipopotassemia

Consumo inadequado com relação às necessidades

Usar suplementos

Diurese excessiva, disfunção tubular

Usar suplementos

Deficiência de magnésio

Aumentar o magnésio na NP

Alcalose metabólica

Corrigir a alcalose

Hiperpotassemia

Hiperinsulinemia

Manter NP constante, aumentar o potássio

Fornecimento excessivo

Reduzir os suplementos

Acidose metabólica

Avaliar acidose, tratar com NP que contenha sal de acetato e diminuir o potássio Avaliar paciente e ajustar NP conforme indicado Aumentar o cálcio

Efeito de doença grave

Aumentar o cálcio

Má absorção grave

Cálcio suplementar

Hipercalcemia

Administração excessiva ou patológica (câncer, hiperparatireoidismo)

Reduzir ou eliminar o cálcio

Hipomagnesemia

Maior necessidade devido ao uso de diurético, alcoolismo, má absorção, desnutrição

Magnésio suplementar

Doença grave

Magnésio suplementar

Hipofosfatemia

Consumo inadequado com relação às necessidades e devido à desnutrição e uso de álcool

Fósforo suplementar

Maior consumo de cálcio

Usar suplementos

Hiperfosfatemia

Administração excessiva ou agravamento da função renal

Reduzir o fósforo

Azotemia

Infusão excessiva de aminoácidos ou agravamento da função renal

Reduzir o nível de aminoácido, mas considerar terapia de reposição renal se não for possível fornecer 1 g de proteína por quilograma durante períodos prolongados

Nota: NP, nutrição parenteral.

precipitar um a síndrom e de realim entação perigosa se o conteúdo to­ tal de glicose da solução de NP for aum entado m uito rapidam ente em pacientes com desnutrição grave. Em geral é m elhor com eçar a NP com m enos de 200 g de glicose/dia para avaliar a tolerância do pa­ ciente à glicose. Pode-se acrescentar insulina regular à fórm ula de NP para estabelecer o controle glicêmico, podendo as doses de insulina ser aum entadas proporcionalm ente à m edida que se aum enta a glicose. Com o regra geral, os pacientes com diabetes dependente de insulina precisam do dobro da sua dose caseira habitual de insulina quando estão recebendo NPT na base de 20-25 kcal/kg, em grande parte como conseqüência da adm inistração parenteral de glicose e algum a perda de insulina para o recipiente de NPT. Com o um a estimativa grosseira, a quantidade de insulina pode ser fornecida em um a proporção similar à quantidade de calorias fornecidas com o NPT com relação à alim en­ tação completa, e a insulina pode ser colocada na fórm ula de NPT. Pode-se adm inistrar insulina regular subcutânea (SC) para m elhorar o controle glicêmico, conform e avaliado por estimativas da glicemia a cada 6 horas. Aproxim adamente 66% da quantidade total de 24 horas pode ser acrescentada às prescrições para o dia seguinte, com insulina SC suplem entar conform e necessário. Os avanços na concentração da N PT devem ser feitos quando um controle razoável da glicose esti­ ver estabelecido, ajustando a dose de insulina proporcionalm ente às calorias acrescentadas com o glicose e am inoácidos. Essas regras são gerais e conservadoras. Dado o im pacto clínico adverso da hipergli­ cemia, a terapia intensiva com insulina pode ser necessária como um a infusão separada de acordo com um protocolo-padrão para estabele­ cer o controle inicial. Uma vez estabelecido, essa dose de insulina pode ser acrescentada à fórm ula de NP. Tam bém é com um a ocorrência de

desequilíbrio ácido-básico durante a terapia com NP. As fórmulas de am inoácidos são tam ponadas, m as os pacientes em estado grave ten ­ dem a desenvolver acidose m etabólica, em geral devido ao com pro­ m etim ento tubular renal. O uso de sais de acetato de sódio e potássio na fórmula de NP pode resolver esse problem a. Os sais de bicarbonato não devem ser usados porque são incom patíveis com as formulações para NPT. A drenagem nasogástrica acarreta alcalose hipoclorêm ica que pode ser tratada com a atenção voltada para o equilíbrio de clo­ reto. Ocasionalm ente, pode ser necessário ácido clorídrico para um a resposta mais rápida ou quando a terapia diurética lim ita a capacidade de fornecer um a quantidade substancial de sódio. Até 100 mEq/L e até 150 m Eq/L de ácido clorídrico por dia podem ser colocados em uma fórmula de N P sem gordura.

Nutrição Enteral e Parenteral Terapêutica

Deterioração renal Resposta recíproca à repleção de fósforo

Hipocalcemia

|

Infecciosas As infecções decorrentes do acesso do cateter central são raras nas prim eiras 72 horas. A febre durante esse período em geral decorre de infecção em outro local ou p o r causa diversa. A febre que surge d u ­ rante a N P pode ser cuidada verificando-se o local do cateter e, se ele estiver lim po, trocando-o sobre um fio-guia e providenciando cul­ turas do conteúdo bem com o da extrem idade dele. Caso as culturas sejam negativas, com o ocorre na m aioria dos casos, o novo cateter poderá continuar a ser usado. Se um a cultura for positiva para um a bactéria relativam ente não patogênica, com o o Staphylococcus epidermidis, considerar um a segunda tro ca sobre fio-guia com repetição das culturas ou substituição do cateter, dependendo das circunstân­ cias clínicas. Se as culturas forem positivas para m ais de um a bactéria patogênica ou para fungos, com o a Candida albicans, geralm ente será

619

indicado a colocação de um novo cateter em outro lugar. Se a decisão clínica for pelo tratam ento com antibiótico, m as houver crescim ento de C. albicans nas hem oculturas de um paciente que esteja recebendo NP, se deverá tratá-lo tam bém nesse sentido, porque as conseqüên­ cias da falha do tratam ento poderão ser péssimas. As infecções do cateter podem ser m inim izadas usando o cate­ ter de alim entação exclusivam ente para a NP, sem obter am ostras de sangue nem ad m inistrar m edicações po r ele. As infecções do cate­ ter central são um a complicação séria com m ortalidade atribuída de 12-25%. As infecções em cateteres venosos centrais exclusivos para alim entação devem o correr com frequência inferior a 3 p o r 1.000 cateteres-dia. Os cateteres para N P de uso dom éstico que ficam in ­ fectados podem ser tratados sem a necessidade de rem ovê-los, em p articular se o m icrorganism o agressor for o S. epidermidis. A lim ­ peza do biofilm e e da bainha de fibrina m ediante o tratam ento local do cateter com alteplase pode aum entar a probabilidade de erradica­ ção. A antibioticoterapia local em altas concentrações, com ou sem o acréscim o de heparina ao tratam ento sistêmico, pode m elhorar a eficácia. Sepse com hipotensão deve precipitar a retirada do cateter, seja ele tem porário ou perm anente.

NUTRIÇÃO ENTERAL ■ COLOCAÇÃO DA SONDA E MONITORAÇÃO DO PACIENTE Os tipos de sonda para alim entação enteral, m étodos de inserção, seus usos clínicos e com plicações potenciais estão delineados no Q u ad ro 76.9. Os diferentes tipos de form ulação enteral estão relacionados no Q u ad ro 76.10. Os pacientes que recebem NE correm o risco de apre­

QUADRO 76.9

sentar m uitas das com plicações m etabólicas dos que recebem NP, devendo, por isso, ser m onitorados da m esm a form a. A NE pode ser um a fonte de problem as sem elhantes, m as não da m esm a intensida­ de, porque a resposta insulínica a ela eqüivale à m etade da observada na NP. As fórm ulas para alim entação enteral têm com posições fixas de eletrólitos em geral m odestas com relação ao sódio e contêm um pouco m ais de potássio. Os distúrbios ácido-básicos podem ser con­ tornados em m enor extensão na NE. É possível acrescentar sais de acetato à fórm ula para tratar a acidose m etabólica crônica. Pode-se acrescentar cloreto de cálcio p ara tratar um a alcalose m etabólica crô­ nica discreta. M edicações e outros aditivos às fórm ulas enterais p o ­ dem entupir as sondas (p. ex., o cloreto de cálcio pode interagir com fórm ulas à base de caseína, gerando produtos insolúveis de caseinato de cálcio) e reduzir a eficácia de alguns fárm acos (p. ex., fenitoína). C om o sondas pouco calibrosas deslocam -se com facilidade, deve-se verificar a posição da sonda em intervalos freqüentes, aspirando e m edindo o pH do líquido intestinal (< 4 no estômago, > 6 no jejuno).

■ COMPLICAÇÕES Aspiração O paciente debilitado com esvaziam ento gástrico precário, com pro­ m etim ento da deglutição e tosse corre o risco de aspiração, em p a r­ ticular se estiver sob ventilação m ecânica. A aspiração da traqueia induz a tosse e regurgitação gástrica, e o acolchoam ento dos tubos endotraqueais ou de traqueostom ia raram ente protege contra aspi­ ração. As m edidas preventivas incluem a elevação da cabeça em 30° com relação ao leito, usando algoritm os controlados pela enferm a­ gem para os avanços na fórm ula, com binando a alim entação enteral

Sondas para alimentação enteral

Tipo/técnica de inserção

Usos clínicos

Complicações potenciais

Sonda nasogástrica Medida externa: narina, orelha, xifoesterno; tubo enrijecido com água gelada ou estilete; posição verificada injetando ar e por auscultação ou radiografia

Situação clínica a curto prazo (semanas) ou períodos Aspiração; ulceração de tecidos nasais e maiores com inserção intermitente; bolo alimentar mais esofágicos,acarretando estenose simples, porém gotejamento contínuo com bomba mais bem-tolerado

Sonda nasoduodenal Medida externa: narina, orelha, espinha ilíaca anterior superior; tubo enrijecido por estilete e passado através do piloro sob fluoroscopia ou com alça endoscópica

Situações clínicas a curto prazo em que o esvaziamento gástrico está comprometido ou se suspeita de extravasamento proximal; requer gotejamento contínuo com bomba

Desvio espontâneo para o estômago (posição verificada pelo conteúdo aspirado, pH > 6); diarréia comum, fórmulas que contenham fibras podem ajudar

Situações clínicas a longo prazo, distúrbios da deglutição ou absorção comprometida no intestino delgado, requerendo gotejamento contínuo

Aspiração, irritação em volta do local de saída da sonda; vazamento peritoneal; migração do balão e obstrução pilórica

Situações clínicas a longo prazo em que o esvaziamento gástrico está comprometido; requer gotejamento contínuo com bomba; a JEP é a mais confortável para o paciente

Entupimento ou deslocamento da sonda; fístula jejunal se a sonda for calibrosa; diarréia devido à estase; irritação da sutura cirúrgica de ancoragem

Sonda de gastrostomia Colocação percutânea endoscópica, radiológica ou cirúrgica; após a estabilização do trajeto, pode ser convertido em um “ botão” gástrico Sonda de jejunostomia Colocação percutânea endoscópica ou radiológica via piloro ou endoscópica ou cirúrgica diretamente no jejuno Sonda de gastrojejunostomia combinada Colocação percutânea endoscópica, radiológica ou cirúrgica; braço intragástríco para aspiração gástrica contínua ou intermitente; baço jejunal para alimentação enteral

Usado para pacientes com comprometimento do esvaziamento gástrico e sob alto risco de aspiração, ou aqueles com pancreatite aguda ou vazamentos proximais

Entupimento: especialmente se o tubo jejunal for de pequeno calibre

Atofa; Todas as sondas finas correm o risco de entupimento, em especial se usadas para administrar medicamentos esmagados. Nos pacientes sob alimentação enteral prolongada, as sondas de gastrostomia e jejunostomia podem ser substituídas por um “botão" de baixo perfil assim que um trajeto for estabelecido. JEP, jejunostomia endoscópica percutânea. Fonte:Adaptado do capítulo no Harrison's Principies of Internai Medicine, 16th ed., escrito por Lyn Howard, MD.

QUADRO 76.10

Fórmulas enterais

Características da composição

Indicações clinicas

Fórmula enteral padrão 1. Produtos dietéticos completos (+)a a. Densidade calórica de 1 kcal/mL

Adequados para a maioria dos pacientes que precisam de alimentação por sonda; em alguns, podem ser usados VO

b. Proteína, aproximadamente 14% das calorias, caseinato, soja, lactoalbumina c. Carboidratos, aproximadamente 60% das calorias, amido de milho hidrolisado, maltodextrina, sacarose d. Gordura, aproximadamente 30% das calorias, óleo de milho, soja e girassol e. Consumo diário recomendado de todos os minerais e vitaminas em mais de 1.500 kcal/dia f. Osmolaridade (mosmol/kg) de aproximadamente 300

Fórmulas enterais modificadas 1. Densidade calórica de 1,5-2 kcal/mL (+) 2. a.Rica em proteína, com aproximadamente 20-25% de proteína (+) b. Proteína hidrolisada em pequenos peptídios (+)

t Arginina, glutamina, nucleotídios e ácidos graxos w3 (+++)

Dietas que melhoram a imunidade

d. T Aminoácidos de cadeia ramificada, i aminoácidos aromáticos (+++)

Pacientes com insuficiência hepática intolerantes a 0,8 g de proteína/kg

e. Pobre em proteína de alto valor biológico

Pacientes com insuficiência renal por breves períodos de doença grave

3. a.Pobre em gordura, substituição parcial de TCM (+)

Má absorção de gordura

t Gordura para mais de 40% das calorias (++) t Gordura de AGMI (++)

Insuficiência pulmonar com retenção de C02 na fórmula-padrão, utilidade limitada

d. T Gordura de w3 e I ácido linoleico de u>6 (+++)

Melhora a ventilação na SDRA

b. c.

Pacientes em estado grave Absorção comprometida

4. Fibras fornecidas como polissacarídio de soja (+)

Melhora do índice glicêmico, controle do diabetes Melhora a laxação

Custo: +, baixo; ++, moderadamente alto; +++, muito alto. Nota: SDRA, síndrome do desconforto respiratório agudo; CHO, carboidrato; TCM, triglicerídeos de cadeia média; AGMI, ácidos graxos monoinsaturados; v3 ou v6, gordura poliinsaturada com ligação dupla no terceiro (óleos de peixe) ou no sexto carbonos (óleos vegetais). Fonte: Adaptado do capítulo no Harrison’s Principies of Internai Medicine, 16th ed., escrito por Lyn Howard, MD.

com a parenteral e instituindo a alim entação pós-ligam ento de Treitz. A alim entação p or sonda não deve ser interrom pida para a retirada de m enos de 300 mL de resíduos gástricos, a m enos que haja outros sinais de intolerância gastrintestinal, com o náuseas, vôm itos ou dis­ tensão abdom inal. A alim entação contínua com bom ba é m ais bem tolerada p or via intragástrica, sendo essencial à alim entação jejunal. Na alim entação pelo intestino delgado, não se faz avaliação dos re ­ síduos, m as a dor e a distensão abdom inal devem ser m onitoradas.

Diarréia A alim entação enteral geralm ente acarreta diarréia, em especial se a função intestinal estiver com prom etida p or doença ou fárm acos, em particular antibióticos de am plo espectro. A diarréia pode ser co n ­ trolada com o acréscim o de um agente antidiarreico à fórm ula. No entanto, antes de usar um antidiarreico deve-se excluir a presença de Clostridium difficile, um a causa com um de diarréia em pacientes ali­ m entados por sonda. Os bloqueadores H 2 tam bém podem ajudar a reduzir o líquido presente no colo. A diarréia associada à alim enta­ ção enteral não implica necessariam ente em absorção inadequada de nutrientes além de água e eletrólitos. Os am inoácidos e a glicose são particularm ente bem absorvidos n a parte superior do intestino delga­ do, exceto no caso do intestino doente ou curto. C om o os nutrientes lum inais exercem efeitos tróficos sobre a m ucosa intestinal, costum a ser válido persistir com a alim entação p or sonda apesar da diarréia, m esm o quando é necessário suporte hídrico suplem entar parenteral.

Nutrição Enteral e Parenteral Terapêutica

c.

Pacientes com restrição de líquido

■ CONSIDERAÇÕES GLOBAIS N os E stados U nidos, a única em ulsão lipídica parenteral disponível é feita com óleo de soja e tem sido sugerido que seus ácidos graxos constituintes podem apresentar p roprie­ dades im unossupressoras sob determ inadas circunstâncias. Na E uro­ pa e no Japão, existem diversas outras em ulsões lipídicas disponíveis, incluindo aquelas contendo apenas óleo de peixe; m isturas de óleo de peixe, triglicerídeos de cadeia m édia e triglicerídeos de cadeia longa, com o o óleo de oliva e/ou óleo de soja; m isturas de triglicerídeos de cadeia m édia e triglicerídeos de cadeia longa com o o óleo de soja; e m isturas de triglicerídeos de cadeia longa de óleo de oliva e óleo de soja, que podem ser m ais benéficas em term os de m etabolism o e função hepática e im unológica. Além disso, está disponível um dipeptídio contendo glutam ina para a inclusão em fórm ulas de N P na E uropa que pode ser útil em term os de função im unológica e resis­ tência à infecção. A g r a d e c im e n t o s Os autores agradecem a contribuição de Lyn Howard, M D , autora deste capítulo nas edições anteriores.

BIBLIOGRAFIA K: Nutritional support in the adult intensive care unit: Key controversies. Crit Care Med 34:1525,2006

B i s t r i a n B, M c C o w e n

621

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PARTE VI

CAPÍ TULO

77

Biologia da Obesidade Jeffrey S. Flier Eleftheria Maratos-Flier

»o CO!

O

Em um m undo onde a oferta de alim entos é interm itente, a capaci­ dade de arm azenar energia acim a das necessidades im ediatas é es­ sencial à sobrevida. As células adiposas, residindo em depósitos de tecido adiposo am plam ente dispersos, são adaptadas para arm aze­ na r o excesso de energia, de m aneira eficiente, com o triglicerídios e, quando necessário, liberar a energia arm azenada com o ácidos graxos livres p ara uso em outros locais. Esse sistem a fisiológico, coordenado por vias endócrinas e neurais, perm ite que o ser hu m an o sobreviva à fom e po r até vários meses. No entanto, na presença de alim entos abundantes e um estilo de vida sedentário, bem com o sob a influên­ cia significativa da constituição genética, tal sistem a aum enta as re­ servas adiposas de energia com conseqüências adversas p ara a saúde.

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The

rapêutica, principalm ente na presença de fatores de risco influencia­ dos pela adiposidade, com o hipertensão e intolerância à glicose. A distribuição do tecido adiposo em diferentes espaços anatôm i­ cos tem implicações im portantes para a m orbidade. E specificam en­ te, a gordura intra-ab d o m in al e a subcutânea abdom inal são m ais im portantes que a gordura subcutânea presente nas nádegas e nos m em bros inferiores. O m odo m ais fácil de fazer essa distinção clini­ cam ente é determ inando a razão cintura/quadris. Um núm ero > 0,9 em m ulheres ou > 1 em hom ens é considerado anorm al. M uitas das complicações im portantes da obesidade, com o a resistência à insuli­ na, diabetes, hipertensão, hiperlipidem ia e, em m ulheres, o hip eran ­ drogenism o, estão mais fortem ente associadas à gordura intra-abdom inal e/ou da parte superior do corpo que à adiposidade total (Cap. 242). O m ecanism o subjacente dessa associação é desconhecido, mas pode estar ligado ao fato de que os adipócitos intra-abdom inais têm m aior atividade lipolítica do que os dos outros depósitos. A liberação dos ácidos graxos livres para a circulação portal tem efeitos m etabó­ licos adversos, sobretudo no fígado. Um a área de investigação ativa visa confirm ar se os adipócitos e as citocinas secretados pelos a d i­ pócitos viscerais desem penham um papel a m ais nas com plicações sistêmicas da obesidade.

■ PREVALÊNCIA ■ DEFINIÇÃO E MEDIÇÃO Obesidade é um estado de excesso de m assa adiposa. É com um associá-la a excesso de peso, m as isso nem sem pre é correto: indiví­ duos m agros, porém m uito m usculosos, p odem apresentar excesso de peso segundo padrões num éricos, m as não têm aum ento da massa adiposa. A distribuição do peso corporal na população é contínua, o que torna a escolha de um a distinção clinicam ente significativa entre m agro e obeso um tanto arbitrária. A obesidade é m ais bem -definida pela avaliação de sua ligação com a m orbidade e m ortalidade. Em bora não seja m edida direta da adiposidade, o m étodo mais usado para avaliar a obesidade é o índice de massa corporal (IM C), igual ao p eso/estatura2 (em k g/m 2) (Fig. 77.1). O utras abordagens para a quantificação da obesidade são a antropom etria (espessura da prega cutânea), densitom etria (pesagem sob a água), T C ou RM e a im pedância elétrica. Segundo os dados das tabelas da M etropolitan Life, o IM C do ponto m édio para todas as estaturas e compleições, entre hom ens e m ulheres, vai de 19 a 26 k g/m 2. As m ulheres têm mais gordura corporal que os hom ens com determ inado IMC. Com base em dados de m orbidade substancial, um IM C de 30 é o lim iar mais usado para a obesidade em am bos os sexos. Estudos epidem iológi­ cos em grande escala sugerem que a m orbidade total p or doenças m etabólicas, câncer e doenças cardiovasculares com eça a aum entar (porém lentam ente) quando os IM C são iguais ou superiores a 25, sugerindo que o ponto de corte da obesidade deve ser rebaixado. A m aioria das autoridades usa o term o sobrepeso (e não obesidade) para descrever os indivíduos com IM C entre 25 e 30, que devem ser considerados clinicam ente significativos e dignos de intervenção te ­

622

D ados do N ational H ealth a n d N u tritio n E x am ination Surveys (NHANES) indicam que a porcentagem da população norte-am eri­ cana adulta com obesidade (IM C > 30) aum entou de 14,5% (entre 1976 e 1980) para 33,9% (entre 2007 e 2008). Até 68% dos adultos norte-am ericanos com 20 anos de idade ou m ais tin h am sobrepeso (definido com o IM C > 25) entre 2007 e 2008. A obesidade extrem a (IM C > 40) tam bém aum entou e atinge 5,7% da população. O au­ m ento da prevalência de obesidade clínica é preocupante. A obesi­ dade é m ais com um entre m ulheres e pobres e entre negros e hispâ­ nicos; mas, a prevalência em crianças tam bém está aum entando em taxa preocupante.

■ REGULAÇÃO FISIOLÓGICA D0 EQUILÍBRIO ENERGÉTICO H á evidências substanciais de que o peso corporal é regulado por fa­ tores endócrinos e neurais que term in am p o r influenciar os braços efetores da absorção e do dispêndio de energia. Esse complexo siste­ m a regulador é necessário porque m esm o pequenos desequilíbrios entre a e ntrada e o dispêndio de energia term in am p o r ter efeitos im portantes sobre o peso corporal. Por exemplo, um desequilíbrio de 0,3% durante 30 anos levaria a um ganho de 9 kg de peso. Essa regu­ lação precisa do equilíbrio energético não é facilm ente m onitorada pela contagem calórica com relação à atividade física. Na verdade, a regulação ou desregulação do peso corporal dependem de um a in ­ teração com plexa de sinais neurais e horm onais. Alterações no peso norm al induzidas p o r alim entação forçada ou privação de alim entos induzem a m udanças fisiológicas que se opõem a essas perturbações. Q uando há perda de peso, o apetite aum enta e o dispêndio de energia

p o d em influenciar o apetite, visto que a hipoglicem ia induz à fome; en tretan to , a glicose n o rm a lm e n ­ E jr-3 4 0 te não é um regulador im portante 150— — = — 320 125— do apetite. Esses diversos sinais 140— — -5 0 -300 Indice de massa corporal (IMC) h orm o n ais, m etabólicos e neurais 130— [kg/m a] atuam influenciando a expressão e I— 280 1 30liberação de vários peptídios h ip o ­ -4 r 70 120 -2 6 0 talâm icos (p. ex., n e uropeptídio Y 1 1 0 - — 240 [NPY], p e p tíd io relacionado com 135 — ^í-6 0 MULHERES HOMENS a p ro te ín a aguti [AgRP], h o rm ô ­ R ISCO R ISC O nio estim ulante dos m elanócitos a 100— -220 "E~ 50 R ELATIVO RELATIVO 140 — - 5 5 95 (a-M S H ) e horm ônio concentrador 200 da m elanina [M CH ]), substâncias 90 M UITO ALTO M UITO ALTO 145 — EÍE- 190 integradas às vias sinalizadoras se--4 0 85 -Ê rotoninérgicas, catecolam inérgicas, ALTO ALTO 8 0 - ^ 180 end o can ab in o id es e opioides (ver J E -1 7 0 15075_= = a d ia n te). Fatores p sicológicos e MODERADO MODERADO -6 0 160 — 30 culturais tam bém parecem ter um 70-EÊ 1 5 5 150 papel na expressão final do apetite. BAIXO BAIX O 65E ~140 C om a exceção de raras síndrom es 160genéticas que envolvem a leptina, 60-130 seu receptor e o sistem a da m ela­ M UITO BAIXO M UITO BAIX O 165 — 65 20 5 5 — E “ 120 n o c o rtin a , os defeitos específicos nessa rede com plexa de controle do 1 7 0 -110 50apetite que influenciam os casos co­ m uns da obesidade não foram bem175 — -100 45-definidos. 70 - 95 O dispêndio de energia envolve 180 - 90 40os seguintes com ponentes: ( 1) taxa - 85 m etabólica basal ou em repouso; (2) 185- 80 custo energético da m etabolização — 10 35190e do arm azenam ento do alim ento; ■75 - 75 (3) efeito térm ico do exercício; e (4) - 70 195term ogênese adaptativa, que varia 3 0 - E - 65 em função da ingestão calórica de 200longo prazo (m aior quando aum en­ 60 -8 0 205ta a ingestão). A taxa m etabólica basal resp o n d e p o r cerca de 70% 2555 210 — do dispêndio diário de energia, e n ­ 85 50 q uan to a atividade física responde p o r 5 a 10%. Assim, grande parte do Figura 77.1 Nomograma para determinar o índice de massa corporal. Para usar esse nomograma, coloque uma consum o diário de energia é fixa. régua ou outro objeto reto entre o peso corporal (sem roupas) em quilogramas, localizado na linha à esquerda, e a estatura M odelos genéticos em cam u n ­ (sem os sapatos) em centímetros, localizada na linha à direita. 0 índice de massa corporal é lido a partir do meio da escala d ongos indicam que m utações em e está em unidades do sistema métrico. (Copyright 1979, GeorgeA. Bray, MD, com autorização.) certos genes (p. ex., deleção isolada do recep to r de insulina no tecido dim inui. Com excesso de alim entação, o apetite dim inui e o dispên­ adiposo) protegem contra a obesidade, aparentem ente m ediante o dio de energia aum enta. No entanto, o últim o m ecanism o com pensa­ aum ento do consum o de energia. A term ogênese adaptativa ocorre tório falha com frequência, o que perm ite o surgim ento da obesidade no tecido adiposo marrom (TAM ), que tem u m papel im portante no quando há alim entos abundantes e pouca atividade física. U m regu­ m etabolism o de energia em m uitos m am íferos. D iferente do tecido lador im portante dessas respostas adaptativas é o h o rm ônio leptina, adiposo branco, usado para arm azenar energia na form a de lipídios, produzido pelos adipócitos. Tal substância age através de circuitos o TAM arm azena energia na form a de calor. U m a proteína de desacerebrais (sobretudo no hipotálam o) para influenciar o apetite, o dis­ coplamento m itocondrial (U C P-1) no TAM dissipa o gradiente de pêndio de energia e a função n euroendócrina (ver adiante). íons hidrogênio form ado n a cadeia respiratória oxidativa e libera O apetite é influenciado p or m uitos fatores integrados no cére­ a energia na form a de calor. A atividade m etabólica do TAM a u ­ bro, sobretudo no hipotálamo (Fig. 77.2). Os sinais que entram no m en ta com a ação central da leptina. Tal interação ocorre através centro hipotalâm ico incluem aferentes neurais, horm ô n io s e m eta ­ do sistem a nervoso sim pático, que inerva intensam ente esse tecido. bólitos. Os im pulsos vagais são especialm ente im portantes, pois tra ­ Em roedores, a ausência de TAM causa obesidade e diabetes; a esti­ zem inform ações das vísceras, com o a distensão dos intestinos. Os m ulação do TAM com um agonista adrenérgico específico (agonista sinalizadores horm onais incluem a leptina, a insulina, o cortisol e a 3) protege contra o diabetes e a obesidade. E m bora o TAM exista os peptídios intestinais. Entre os últim os, estão a grelina, elaborada em seres h um anos (sobretudo em recém -nascidos), e em bora não no estôm ago e que estim ula a alim entação, o p eptídio YY (PYY) e se conheça seu papel fisiológico, a identificação de TAM funcional a colecistocinina, elaborados no intestino delgado e que sinalizam em adultos que usam tom ografia p o r em issão de pósitrons (PET) ao cérebro por ação direta nos centros de controle hipotalâm icos e/ aum entou o interesse pelas im plicações do tecido para patogenia e ou p or interm édio do nervo vago. Os m etabólitos, com o a glicose, terapia de obesidade. Peso

kg

Estatura

lb

cm

in-

Biologia da Obesidade 623

T Fatores p sicológicos

Controladores centrais do apetite Fatores culturais

A um entam D im inuem o apetite N PY a -M S H M CH C AR T A gR P GLP-1 O rexina S erotonina E ndocanabinoide

A ferentes neurais (vagais)

PARTE VI o CDi O

/ Peptídios intestinais CCK G relina PYY

■ ETIOLOGIA DA OBESIDADE ■H orm ônios Leptina Insulina C ortisol

\ M etabólitos G licose C etonas

Figura 77.2 Os fatores que regulam o apetite por intermédio de efeitos sobre o sistema nervoso central. Estão relacionados alguns fatores que aumen­ tam ou diminuem o apetite. NPY, neuropeptídio Y; MCH, hormônio concentrador de melatonina; AgRP, peptídio relacionado com a proteína aguti; a-MSH, hormônio a estimulador dos melanócitos; CART, transcrito relacionado à cocaína e à anfetamina; GLP-1, peptídio 1 relacionado com o glucagon; CCK, colecistocinina.

■ 0 ADIPÓCITO E 0 TECIDO ADIPOSO O tecido adiposo é form ado pelas células adiposas, que arm azenam lipídios, e p o r um co m partim ento estrom ático e vascular, onde fi­ cam células com o os pré-adipócitos e m acrófagos. A m assa adiposa aum enta com o crescim ento das células adiposas à m edida que m ais lipídios se depositam , bem com o pelo aum ento do nú m ero de ad i­ pócitos. O tecido adiposo obeso tam bém se caracteriza p o r m aior núm ero de m acrófagos infiltrados. O processo que origina as células adiposas a p a rtir do pré-adipócito m esenquim atoso envolve um a série coordenada de etapas de diferenciação, m ediadas p o r u m a cas­ cata de fatores de transcrição específicos. Um dos fatores fu n d a m e n ­ tais é o receptor ativado do proliferador dos peroxissomos 7 (PPAR7 ), um receptor nuclear que se liga aos fárm acos sensibilizantes à insuli­ na da classe das tiazolidinedionas, usadas no tratam ento do diabetes tipo 2 (Cap. 344). E m bora geralm ente seja tido com o d epósito p a ra a rm a ze n a ­ m en to de go rd u ra, o a d ipócito tam b é m é u m a célula e n d ó c rin a que libera diferentes m oléculas de form a regulada (Fig. 77.3), al­ gum as das quais são o h o rm ô n io leptina, que regula o equilíbrio energético, citocinas, com o o fator de n ecro se tu m o ra l a (T N F ), e a in terleu cin a (IL )-6, fatores com plem entares, com o o fator D (tam b ém ch am ad o adipsina), agentes p ró -tro m b ó tic o s , com o o inibidor da ativação do plasm inogênio I, e u m co m p o n en te do sis­ tem a de regulação da pressão sanguínea, o a n giotensinogênio. A adiponectina, um a p roteína abun d an te derivada do tecido adiposo cujos níveis ficam reduzidos na obesidade, au m en ta a sensibilidade à in su lin a e a oxidação lipídica, além de exercer efeitos pro teto res da vasculatura, en q u an to a resistina e RBP4, cujos níveis se m o s­ tram aum entados na obesidade, p o d e m in d u zir resistência à in su ­

Fatores do com plem ento Fator D /adipsina __

O utros IAP-1 Angiotensinogênio RBP 4 E nzim as A rom atase 11P-HSD-1

H orm ônios Leptina A dip o ne ctin a R esistina

S ubstratos Á cid o s g ra xo s livres G licerol

Figura 77.3 Fatores liberados pelo adipócito que podem afetar os tecidos periféricos. IAP, inibidor do ativador do plasminogênio; FNT, fator de necrose tumo­ ral; RBP4, proteína de ligação retinal 4.

624

lina. Esses fatores, e outros ainda n ão identificados, p a rticip a m da fisiologia da h om eostase dos lipídios, da sensibilidade à insulina, do controle da pressão arterial, da coagulação e da saúde vascular, b em com o provavelm ente co n trib u em p a ra as patologias relaciona­ das com a obesidade.

As vias reguladoras do equilíbrio energético estão com eçando a ser desvendadas, m as as causas da obesidade perm anecem obscuras, re­ fletindo em parte o fato de que a obesidade é um grupo heterogê­ neo de doenças. De um lado, a fisiopatologia da obesidade parece simples: um excesso crônico de aporte de nutrientes com relação ao nível de dispêndio energético. No entanto, devido à com plexidade dos sistemas neuroendócrinos e m etabólicos que regulam a ingestão, o arm azenam ento e dispêndio de energia, é difícil quantificar todos os parâm etros relevantes (p. ex., consum o de alim entos e dispêndio de energia) ao longo do tem po em pacientes hum anos.

Papel dos genes versus 0 ambiente A obesidade costum a o c o rre r em fam ílias, e a h ered itaried ad e do peso c o rp o ra l é sem elhante à da e statu ra. Porém , a h e ran ç a não co stu m a ser m endeliana, sen d o difícil d istin g u ir o papel dos ge­ nes e fatores am bientais. Pessoas ad o ta d as se assem elham m ais a seus pais biológicos que aos adotivos q u a n to à obesidade, 0 que é um forte in d ic a d o r da influ ên cia genética. D e m o d o sem elhante, gêm eos idênticos têm IM C b a stan te sem elhantes, in d e p e n d e n te ­ m en te de serem criados ju n to s ou separados, e seus IM C co rrela­ cionam -se m u ito m ais estreitam en te que os de gêm eos dizigotos. Esses efeitos genéticos p a rec em e star associados à ingestão e ao dispêndio de energia. Mas, seja qual for o papel dos genes, é evidente que o am bien­ te tem im portância fundam ental na obesidade. Um a evidência é 0 fato de que a fom e previne a obesidade m esm o no indivíduo m ais propenso a essa doença. Além disso, o recente aum ento na preva­ lência da obesidade nos EUA é rápido dem ais para ser explicado por alterações no conjunto dos genes. C ontudo, os genes sem dúvida in­ fluenciam a tendência à obesidade em resposta a dietas específicas e à disponibilidade de alim entos. Fatores culturais tam bém são im ­ portantes, estando ligados tanto à disponibilidade e com posição da dieta quanto a alterações do nível de atividade física. Em sociedades industrializadas, a obesidade é m ais com um em m ulheres pobres, e nquanto nos países subdesenvolvidos as m ulheres m ais afluentes são m ais obesas. Em crianças, a obesidade tem algum a correlação com o tem po que passam em frente à televisão. E m bora o papel da com posição da dieta na obesidade continue a gerar controvérsia, p a­ rece que as dietas ricas em gorduras p o d em prom over a obesidade, quando com binadas com dietas ricas em carboidratos simples, rapi­ dam ente absorvidos. O utros fatores am bientais p odem co n trib u ir para o aum ento da prevalência da obesidade. T anto correlações epidem iológicas com o dados experim entais sugerem que a privação de sono acarreta o au­ m ento da obesidade. As alterações n o m icro b io m a intestinal com capacidade de m od ificar o equilíbrio energético estão recebendo suporte ex p erim ental de estudos em anim ais e u m possível papel p ara as infecções virais obesogênicas c o n tin u a a receber atenção esporádica.

Síndromes genéticas específicas Sabe-se há m uitos anos que, em roedores, a obesidade é causada por um a série de m utações distintas d istribuída p o r todo o genom a. A m aioria de tais defeitos gênicos isolados causa hiperfagia e dim inui­ ção do dispêndio de energia, o que sugere u m a ligação fisiológica e n ­ tre esses dois parâm etros na hom eostase energética. A identificação da m utação no gene ob em cam undongos geneticam ente obesos (ob/ ob) foi um grande avanço no referido cam po. O cam undongo ob/ob desenvolve obesidade grave, resistência à insulina e hiperfagia, além de um m etabolism o deficiente (ele engorda m esm o quando recebe a m esm a quantidade de calorias que os cam undongos m agros na m es­ m a gaiola). O produto do gene ob é 0 peptídio leptina, o nom e que

Cérebro H ipotálam o ■M etabolism o de g licose e lipídios • Fom e/saciedade

1

• Term ogênese/sistem a autônom o ■Função n e u roendócrina

Barreira hem atencefálica C é lu las p Alvos periféricos

C élulas im unes O utras

f Leptina

E stado alim e n ta d o / obesidade

O A dipócito

Figura 74.4 Sistema fisiológico regulado pela leptina. Os níveis da leptina em elevação ou queda atuam através do hipotálamo, influenciando o apetite, o gasto de energia e a função endócrina, bem como por intermédio de locais periféricos, como o sistema imune

deriva do grego leptos, o qual significa magro. A leptina é secretada pelas células adiposas e atua sobretudo no hipotálam o. O nível de sua produção serve com o índice das reservas adiposas de energia (Fig. 77.4). Níveis altos de leptina dim inuem o consum o de alim ento e au­ m entam o gasto de energia. O utro cam undongo m utante, o db/db, resistente à leptina, apresenta m utação no receptor desse horm ônio e um a síndrom e sem elhante. O gene O B está presente em seres h u ­ m anos onde tam bém é expresso na gordura. Já foram descritas vá­ rias famílias com obesidade m órbida de início precoce causada por m utações que inativam a leptina ou seu receptor, o que dem onstra a im portância biológica da via da leptina em seres hum anos. A obe­ sidade nesses indivíduos com eça logo após o nascim ento, é grave e acom panha-se de anorm alidades neuroendócrinas, a mais im p o rtan ­

QUADRO 77.1

Alguns genes da obesidade em seres humanos e camundongos Produto gênico

Mecanismos da obesidade

No ser humano

Em roedores

Lep (ob)

Leptina, um hormônio derivado da gordura

A mutação impede que a leptina libere o sinal de saciedade; o cérebro percebe a fome

Sim

Sim

LepR(db)

Receptor de leptina

Idem acima

Sim

Sim

POMC

Proopiomelanocortina, um precursor de vários hormônios e neuropeptídios

A mutação impede a síntese do hormônio estimulante dos melanócitos (MSH), um sinal de saciedade

Sim

Sim

MC4R

Receptor do tipo 4 para o MSH

A mutação impede a recepção do sinal de saciedade do MSH

Sim

Sim

AgRP

Peptídio relacionado com a proteína aguti, expresso no hipotálamo

A hiperexpressão inibe o sinal através do MC4R

Não

Sim

PC-1

Pró-hormônio convertase 1, uma enzima processadora

A mutação impede a síntese de neuropeptídio, provavelmente MSH

Sim

Não

Fat

Carboxipeptidase E, uma enzima processadora

Idem acima

Não

Sim

Tub

Tub, uma proteína hipotalâmica de função desconhecida

Disfunção hipotalâmica

Não

Sim

TrkB

TrkB, um receptor de neurotrofina

Hiperfagia devido a um defeito hipotalâmico não caracterizado

Sim

Sim

I Gene

Biologia da Obesidade

[ Leptina

E stado de jejum

te das quais é o hipogonadism o hipogonadotrópico, que a reposição de leptina pode reverter no subgrupo deficiente em leptina. No m o ­ delo do cam undongo, observam -se hipotireoidism o central e atraso do crescim ento, alterações não tão visíveis em seres hum anos com deficiência de leptina. Não se encontraram , até hoje, evidências de que m utações dos genes da leptina ou de seu receptor sejam im p o r­ tantes nas form as com uns de obesidade. M utações de vários outros genes p odem causar obesidade gra­ ve em seres hu m an o s (Q u a d ro 77.1); porém , tais síndrom es são raras. As m utações do gene que codificam a proopiom elanocortina (PO M C) causam obesidade grave po rq u e não ocorre a síntese de a-M S H , um neuropeptídio fu ndam ental que inibe o apetite no h i­ potálam o. A ausência de PO M C tam bém causa insuficiência suprar­ renal secundária devido à falta do h o rm ô n io adrenocorticotrópico (ACTH) bem com o palidez cutânea e cabelos averm elhados pela fal­ ta de a-M SH . As m utações da proenzim a convertase 1 (PC-1) ta m ­ bém causam obesidade, acreditando-se que isso se deva à inibição da síntese de a-M S H a p a rtir de seu p eptídio precursor, a POMC. O a-M S H se liga ao receptor da m elanocortina do tipo 4 (MC4R), um receptor hipotalâm ico im p o rtan te que inibe a alim entação. As m utações heterozigotas de perda da função nesse receptor parecem responder p o r até 5% dos casos graves de obesidade. Esses cinco de­ feitos genéticos definem u m a via pela qual a leptina (ao estim ular a PO M C e au m entar o a-M S H ) restringe o consum o de alim entos e lim ita o peso (Fig. 77.5). Os resultados de estudos de associação em todo o genom a para identificar loci genéticos responsáveis pela obe­ sidade na população geral até o m om ento são decepcionantes. Mais de 10 loci replicados ligados á obesidade foram identificados, m as juntos são responsáveis p o r m enos de 3% da variação interindividual no IMC. O m ais replicado desses é um gene cham ado FTO, que tem função desconhecida, m as assim com o m uitos dos outros candidatos recentem ente descritos, é expressado n o cérebro. C om o se estim a que a herdabilidade da obesidade seja de 40 a 70%, é provável que m uito m ais loci tenham de ser identificados. A lém desses genes h u m an o s de obesidade, estudos em ro e d o ­ res revelaram vários ou tro s cand id ato s m oleculares a m ediadores hipotalâm icos da obesidade ou da m agreza em seres hum anos. O gene tub codifica u m p ep tíd io hipo talâm ico de função desconhe­ cida; m utações nesse gene causam o besidade de início tardio. O gene f a t codifica a carboxipeptidase E, u m a enzim a processadora de peptídios, acreditando-se que m utações nesse gene tam bém causam obesidade ao p e rtu rb a r a p rodução de um ou m ais neuropeptídios. A AgRP é expressa ju n to com o N PY em n e u rô n io s do núcleo ar­ queado. A AgRP antagoniza o a -M S H nos receptores de M C4, e

625

E nzim a processadora PC-1 . i R eceptor

t

Lepti„ a

Expressão da . .

R eceptor do sinal de m e la n o co rtin a 4

- t do s L ^ t Pr r „ f de leptina

#

_

i

(pQ M C )

\ f D im inui o apetite

M utações conhecidas no se r hum ano

Figura 77.5 Uma via central por meio da qual a leptina age para regular o apetite e o peso corporal. A leptina sinaliza para os neurônios através da proopio­

PARTE VI o CD! O

melanocortina (POMC) no hipotálamo para induzir a aumento da produção do hormô­ nio estimulante dos melanócitos (a-MSH), requerendo a enzima processadora PC-1 (proenzima convertase 1). 0 a-MSH age como um agonista sobre os receptores de melanocortina 4 para inibir o apetite, e o neuropeptídio AgRP (peptídio relacionado com a proteína aguti) age como antagonista desse receptor. As mutações que cau­ sam obesidade em seres humanos estão indicadas por setas preenchidas verdes.

sua expressão excessiva induz à obesidade. Já os cam undongos com deficiência do peptíd io M C H , cuja adm inistração induz à alim en ­ tação, são m agros. Várias síndrom es hum anas, complexas e de herança definida, es­ tão associadas à obesidade (Q uadro 77.2). Em bora ainda genes espe­ cíficos tenham definição lim itada atualm ente, sua identificação deve m elhorar nossa com preensão das form as m ais com uns de obesidade hum ana. N a síndrom e de Prader-W illi, u m distúrbio m ultigênico

QUADRO 77.2

do neurodesenvolvim ento, a obesidade coexiste com baixa estatura, deficiência m ental, hipogonadism o hipogonadotrópico, hipotonia, m ãos e pés pequenos, boca em form a de peixe e hiperfagia. A m aio­ ria desses pacientes tem um a deleção a região crom ossôm ica 1 5 q ll13 e a expressão reduzida da p roteína sinalizadora necdina pode ser um a causa im portante de desenvolvim ento neural hipotalâm ico de­ feituoso (Cap. 62). A síndrom e de Bardet-Biedl (SBB) é um distúrbio geneticam ente heterogêneo que se caracteriza p o r obesidade, defi­ ciência m ental, retinite pigm entosa, diabetes, m alform ações renais e cardíacas, polidactilia e hipogonadism o hipogonadotrópico. Foram identificados pelo m enos 12 loci genéticos e a m aioria das proteínas codificadas form a dois com plexos m ultiproteína que estão envolvi­ dos na função ciliar e transporte intracelular baseado em m icrotúbulos. Evidências recentes sugerem que as m utações podem perturbar o tráfego do receptor de leptina n os principais neurônios hipotalâm icos, causando resistência à leptina.

Outras síndromes específicas associadas à obesidade Síndrome de Cushing

Os obesos podem ter obesidade central, h iper­ tensão e intolerância à glicose, m as não outros estigm as específicos da síndrom e de C ushing (Cap. 342). A pesar disso, é com um que se pense em doença de C ushing. A p rodução de cortisol e de m e­ tabólitos urinários (170H -esteroides) pode se en co n trar aum enta­ da na obesidade simples. C ontudo, diferentem ente da síndrom e de Cushing, os níveis basais de cortisol no sangue e na urina, bem como após a injeção do horm ônio liberador de corticotropina (CRH) ou ACTH são norm ais; o teste de supressão em 24 horas com 1 m g de dexam etasona é norm al em 90% dos casos. Os restantes dão resulta­ dos norm ais em um teste-padrão de dexam etasona em baixas doses p or 2 dias. A obesidade pode estar associada à reativação local exces­

Comparação das síndromes de obesidade - hipogonadismo e deficiência mental Síndrome

Característica

Prader-Willi

Laurence-Moon-Biedl

Ahlstrom

Cohen

Carpenter

Herança

Esporádica; cerca de 66% têm o defeito

Autossômica recessiva

Autossômica recessiva

Provavelmente autossômica recessiva

Autossômica recessiva

Estatura

Baixa

Normal, raramente baixa

Normal, raramente baixa

Baixa ou alta

Normal

Obesidade

Generalizada

Generalizada

No tronco

No tronco

No tronco, glútea

Moderada a grave

Início precoce com 1 a 2 anos

Início precoce com 2 a 5 anos

No meio da infância, aos 5 anos

Indistinta

Indistinta

Início com 1 a 3 anos Craniofacial

Diâmetro bifrontal estreito

Ponte nasal alta

Acrocefalia

Olhos amendoados

Palato arqueado

Ponte nasal plana

Estrabismo

Boca aberta

Palato alto arqueado

Boca em forma de V

Filtro curto

Palato alto arqueado Membros

Mãos e pés pequenos

Polidactlia

Sem anormalidades

Hipotonia

Hipotonia

Polidactilia

Mãos e pés estreitos

Sindactilia Joelho valgo

Estado reprodutivo

Hipogonadismo primário

Outras características

Hipoplasia do esmalte

Orelhas displásicas

Hiperfagia

Puberdade tardia

Hipogonadismo primário

Hipogonadismo em homens, mas não em mulheres

Função gonádica normal ou hipogonadismo hipogonadotrópico

Hipogonadismo-secundário

Temper tantrums Fala anasalada Deficiência mental

626

Discreto a moderado

Inteligência normal

Discreto

Leve

siva do cortisol na gordura pela 11 (3-hidroxiesteroide desidrogenase 1, enzim a que converte a cortisona inativa em cortisol. Hipotireoidismo É um a causa incom um de obesidade, m as deve-se pensar nessa etiologia. A m edição do h o rm ô n io estim ulante da ti­ reoide (TSH) perm ite excluir o hipertireoidism o facilm ente. G ra n ­ de parte do ganho de peso que ocorre nessa deficiência h orm onal se deve ao m ixedem a (Cap. 341). Insulinoma Os pacientes com insulinom a costum am gan h ar peso po rq u e com em excessivam ente p a ra evitar os sin to m as da h ip o ­ glicem ia (Cap. 345). O au m en to do su b strato e os altos níveis de insulina fazem com que a energia seja arm azenada com o gordura, o que po d e ser acentuado em alguns indivíduos, m as é discreto na m aioria dos casos.

Patogenia da obesidade comum A obesidade pode ser causada p or aum ento da ingestão de energia, dim inuição do dispêndio ou um a com binação de am bos. Assim, identificar a etiologia da obesidade exige m edições dos dois p a râ ­ m etros. Mas é difícil fazer m edidas precisas e diretas da ingestão de energia em indivíduos em vida livre, e os obesos em p articular cos­ tum am subestim ar sua ingestão. As m edições do dispêndio crônico de energia são possíveis pelo uso de água duplam ente m arcada ou câm aras e salas m etabólicas. Em pacientes com peso e com posição corporal estáveis, a ingestão de energia é igual ao dispêndio. Assim, pode-se concluir que essas técnicas p erm item avaliar a ingestão de energia em indivíduos em vida livre. Os níveis de dispêndio de ener­ gia são diferentes em obesos em períodos de ganho ou de p erda de peso, e nos estados pré ou pós-obesidade. Os estudos que não levam em conta esses fenôm enos são difíceis de interpretar. O conceito de um ponto de equilíbrio do peso co rp o ral tem sus­ citado co n tín u o interesse. Em favor dessa ideia, existem m ecan is­ m os fisiológicos em to rn o de um sistem a sensor no tecido adiposo que reflete as reservas de g o rdura, e u m receptor, o u adipostato, presente nos centros hipotalâm icos. Q u a n d o as reservas de g o rd u ­ ra d im in u em , o sinal do adip o stato cai, e o h ip o tá lam o resp o n d e e stim ulando a fom e e d im in u in d o o d isp ê n d io de energia. N o e n ­ tanto, q u a n d o as reservas de g o rd u ra são a b u n d an tes, o sinal a u ­ m enta, e o h ipotálam o responde d im in u in d o a fom e e a u m e n tan d o o dispêndio de energia. A recente descoberta do gene ob e seu p ro ­ duto, a leptina, b em com o do gene d b, cujo p ro d u to é o receptor da lectina, fornece um a base m olecular a esse conceito fisiológico (ver a n teriorm ente).

Qual a situação da ingestão de alimentos nos obesos? (Os obesos comem mais que os magros?) Tal questão suscitou intenso debate, o que se deve em parte às difi­ culdades m etodológicas inerentes à d ete rm in a çã o da ingestão ali­ m entar. M uitos in divíduos obesos c o n sid era m que ingerem p o u ­ ca com ida, achado m u itas vezes c o n firm ad o pelos resu ltad o s de q u estio n ário s sobre a ingestão de alim entos. N o e ntanto, hoje se sabe que a ingestão m édia de energia a u m e n ta com a obesidade.

Qual a situação do dispêndio de energia na obesidade? O dispêndio total m édio diário de energia é m aior entre os obesos do que entre os m agros quando m edido no peso estável. No entanto, o dispêndio energético dim in u i à m edida que se perde peso, o que se deve em parte à perda de m assa corporal m agra e dim inuição da atividade nervosa sim pática. Q uando atingem um peso próxim o do norm al e perm anecem assim p o r algum tem po, (alguns) indivíduos obesos gastam m enos energia que (alguns) indivíduos magros. Tam ­ bém há um a tendência, entre os que se tornaram obesos na infância, de ter taxas m enores de dispêndio de energia do que os que p e rm a ­ necem magros. A origem fisiológica das taxas variáveis de dispêndio de ener­ gia (m antidos constantes o peso corporal e a ingestão de energia) é praticam ente desconhecida. M utação no receptor (33-adrenérgico hum an o pode estar associada a um risco m aior de obesidade e de resistência à insulina em algum as populações. Um com ponente da term ogênese recém -descrito, denom inado termogênese da atividade fora do exercício (NEAT), foi relacionado com a obesidade. Trata-se da term ogênese que acom panha outras ati­ vidades físicas que não o exercício voluntário, com o tarefas cotidia­ nas, m ovim entos aleatórios, contração m uscular espontânea e m an u ­ tenção da postura. A NEAT responde p o r cerca de 66% do aum ento do dispêndio diário de energia induzido pelo excesso de alimentação. A am pla variação no arm azenam ento de gordura, observada em in ­ divíduos alim entados sem excesso, pode ser prevista pela intensidade com que a NEAT é induzida. A origem m olecular e a regulação desse fenôm eno são desconhecidas.

Biologia da Obesidade

Craniofaringioma e outros distúrbios que envolvem o hipotálamo Seja em d ecorrência de tum ores, trau m atism o ou inflam ação, a d isfu n ­ ção dos sistem as hipotalâm icos que controlam a saciedade, a fom e e o dispêndio de energia pode resultar em graus variados de obesida­ de (Cap. 339). É incom um en co n trar um a base anatôm ica distinta p ara essas alterações. Provavelm ente, disfunções sutis do h ip o tá la ­ m o são causas m ais com uns de obesidade que se po d e d e m o n stra r com as técnicas neurorradiológicas disponíveis hoje. O h o rm ô n io do crescim ento (G H ), que tem atividade lipolítica, m ostra-se d im i­ n uído n a obesidade e au m en tad o com a perda de peso. A pesar dos níveis baixos de GH , a p rodução do fator de crescim en to análogo à insulina do tipo I (IGF-I ou som atom edina) é norm al, sugerindo que a supressão do G H seja resposta que com pense o au m en to da oferta n utricional.

D e acordo com as leis da term o d in âm ic a , os obesos devem com er m ais que os m agros em m éd ia p ara m an te r seu peso m ais alto. No entanto, é possível que alguns dos indivíduos predisposto s à obesi­ dade sejam capazes de ficar obesos sem u m a u m e n to absoluto no consum o calórico.

Leptina na obesidade comum A grande m aioria dos obesos tem níveis elevados de leptina, m as não apresenta m utações nem na leptina nem em seu receptor. Por isso parecem ter u m a form a funcional de resistência à leptina. Dados sugerem que alguns desses indivíduos produzem m enos leptina por unidade de m assa adiposa que outros, ou têm um a form a relativa de deficiência de leptina que predispõe à obesidade, m as isso ainda é c ontraditório e incom pleto. O m ecanism o de resistência à leptina, e a possibilidade de revertê-la com a elevação dos níveis desse h o rm ô ­ nio ou com com binação de leptina e outros tratam entos em um sub­ grupo de indivíduos obesos, ainda não foi elucidado. Alguns dados sugerem que a leptina pode ser incapaz de atravessar a barreira hem atencefálica à m edida que os níveis sobem . Tam bém há evidências, a p artir de estudos com anim ais, de que inibidores da sinalização da leptina, com o SOCS3 e P T P lb , estejam im plicados no m ecanism o de resistência.

■ CONSEQÜÊNCIAS PATOLÓGICAS DA OBESIDADE (Ver ta m b é m Cap. 78.) A obesidade tem efeitos adversos im p o r­ tantes sobre a saúde. Está associada a um aum ento na m ortalidade, elevação de 50 a 100% no risco de m o rte p o r todas as causas em com paração com os indivíduos de peso norm al, principalm ente p or causas cardiovasculares. E m conjunto, a obesidade e o sobrepeso são a segunda causa de m o rte passível de prevenção nos EUA, sen­ do responsáveis p or 300.000 óbitos anuais. As taxas de m ortalidade aum entam com a progressão da obesidade, principalm ente quando ela está associada a u m au m en to da g o rd u ra in tra-ab d o m in al (ver anteriorm ente). A expectativa de vida de um indivíduo com obesi­ dade m o d erad a po d e d im in u ir 2 a 5 anos, e um h om em com 20 a 30 anos de idade e IM C > 45 po d e p e rd er 13 anos de vida. Parece tam bém que o efeito da obesidade sobre determ in ad o s sistem as o r­ gânicos é influenciado p o r genes de suscetibilidade, os quais variam na população.

627

Resistência à insulina e diabetes melito do tipo 2 A hiperinsulinem ia e a resistência à insulina são com uns na obesida­ de. Pioram com o ganho de peso e dim inuem com sua perda (Cap. 242). A resistência à insulina está m ais relacionada com a gordura intra-abdom inal que a gordura em outras localizações. A relação m o ­ lecular entre a obesidade e a resistência à insulina na gordura, m ú s­ culos e fígado tem sido pesquisada há m uitos anos. São alguns fato­ res im portantes: ( 1) a própria insulina, ao induzir à subrregulação do receptor; (2) os ácidos graxos livres, que ficam elevados e podem bloquear a ação da insulina; (3) o acúm ulo intracelular de lipídios; e (4) os vários peptídios circulantes produzidos pelos adipócitos, com o as citocinas T N F -a e IL-6, RBP4 bem com o as adipocinas adiponecti­ na e resistina, que apresentam expressão alterada nos adipócitos dos obesos e podem m odificar a ação da insulina. O utros m ecanism os são inflam ação ligada à obesidade, com o infiltração de m acrófagos nos tecidos com o gordura, e indução de resposta ao estresse de re ­ tículo endoplasm ático, que pode p roduzir resistência à ação da in ­ sulina nas células. A pesar da prevalência da resistência à insulina, a m aioria dos obesos não m anifesta diabetes, o que sugere que o diabetes exige interação entre a resistência à insulina induzida pela obesidade e outros fatores, com o o com prom etim ento da secreção de insulina (Cap. 344). No entanto, a obesidade é um im portante fator de risco para o diabetes, e até 80% dos pacientes com diabetes m elito do tipo 2 são obesos. A perda de peso e o exercício, ainda que m o d es­ tos, aum entam a sensibilidade à insulina e m uitas vezes m elhoram o controle da glicose no diabetes.

Distúrbios da reprodução As doenças do eixo re p ro d u to r estão associadas à obesidade em am bos os sexos. O hipogonadism o m asculino está associado a um aum ento do tecido adiposo, que m uitas vezes se distribui em um a conform ação m ais típica de m ulheres. H om ens cujo peso é m ais de 160% do peso corporal ideal (PCI) têm m uitas vezes redução da tes­ tosterona plasm ática e da globulina de ligação aos horm ônios sexuais (SHBG), e níveis de estrogênio (derivados da conversão de androgê­ nios suprarrenais no tecido adiposo) aum entados (Cap. 346). Pode ocorrer ginecom astia, m as na m aioria desses indivíduos a m asculinização, libido, potência e esperm atogênese são norm ais. A testos­ terona livre pode dim inuir em hom ens com obesidade m órbida cujo peso excede 200% do PCI. Em m ulheres, a obesidade está m uito associada a a n o rm alid a­ des m enstruais, prin cip alm en te em m ulheres com obesidade na parte superior do corpo (Cap. 347). A chados com uns são aum ento na produção de androgênios, dim inuição da SHBG e aum ento da conversão periférica de androgênios em estrogênios. A m aioria das m ulheres obesas com oligom enorreia apresenta a síndrom e do ová­ rio policístico (SOP), associada a anovulação e hiperandrogenism o ovariano; 40% das m ulheres com ovário policístico são obesas, e a m aioria das m ulheres não obesas com ovários policísticos tam bém tem resistência à insulina, o que sugere que a resistência à insuli­ na, a hiperinsulinem ia ou am bas podem causar ou co n trib u ir para a fisiopatologia ovariana da SOP em m ulheres m agras e obesas. Em m ulheres obesas com SOP, a p erda de peso ou o tratam en to com fár­ m acos sensibilizantes à insulina m uitas vezes norm alizam a m en s­ truação. O aum ento da conversão da a n drostenediona em estrogê­ nio, m ais com um em m ulheres com obesidade na parte inferior do corpo, pode aum entar a incidência de câncer do útero em m ulheres obesas na pós-m enopausa.

Distúrbios cardiovasculares O estudo Fram ingham revelou que a obesidade foi um fator de ris­ co independente para a incidência d urante 26 anos de doenças vas­ culares em hom ens e m ulheres, com o doença arterial coronariana (DAC), acidente vascular encefálico e insuficiência cardíaca conges­

tiva (ICC). A razão cintura/quadril pode ser o m elhor fator preditivo desses riscos. O im pacto da obesidade fica ainda m ais evidente quan­ do se consideram os efeitos adicionais da hipertensão e intolerância à glicose associados ao excesso de peso. O efeito da obesidade na m or­ talidade cardiovascular em m ulheres p ode ser verificado com IM C de apenas 25. A obesidade, sobretudo a abdom inal, está associada a um perfil lipídico aterogênico com aum ento no colesterol-lipoproteína de baixa densidade (LDL), na lipoproteína de m uito baixa densidade e nos triglicerídios, além de d im inuição no colesterol-lipoproteína de alta densidade e nos níveis da adipocina vascular protetora adiponec­ tin a (Cap. 356). A obesidade tam bém está associada à hipertensão. A m edição da pressão arterial em obesos requer um m anguito m aior para evitar aum entos espúrios da pressão. A h ipertensão induzida pela obesidade tam bém pode causar elevação da resistência vascular periférica e do débito cardíaco, aum ento no tônus do sistema nervoso sim pático, exacerbação da sensibilidade ao sal e retenção de sal m e­ diada pela insulina; com frequência, a hipertensão m elhora após um a pequena perda ponderai.

Distúrbios pulmonares A obesidade pode estar associada a um a série de anorm alidades pul­ m onares, com o a dim inuição da com placência da parede torácica, au­ m ento no trabalho respiratório, aum ento do volum e-m inuto devido à m aior atividade m etabólica e dim inuição da capacidade pulm onar total, da capacidade residual funcional e do volum e expiratório de reserva (Cap. 252). A obesidade grave pode estar associada à apneia obstrutiva do sono e síndrom e de hipoventilação da obesidade, com respostas ventilatórias hipóxicas e hipercapneicas atenuadas (Cap. 264). A apneia do sono pode ser obstrutiva (m ais com um ), central ou m ista, e está associada a hipertensão. A perda de peso (10 a 20 kg) pode trazer m elhora substancial, assim com o a perda substancial de peso que ocorre após cirurgias gástricas restritivas ou bariátricas. A pressão positiva contínua nas vias respiratórias tem sido usada com algum êxito.

Doença hepatobiliar A obesidade frequentem ente é associada ao distúrbio com um doença gordurosa hepática não alcoólica (NAFLD ou D H GNA ). Essa in ­ filtração gordurosa do fígado de NAFLD ou D H G N A pode evoluir em um subgrupo para esteatohepatite não alcoólica inflam atória (EHNA) e m ais raram ente para cirrose e carcinom a hepatocelular. O bservou-se que a esteatose m elhora após perda de peso, secundária a dieta ou cirurgia bariátrica. O m ecanism o para a associação con­ tinua obscuro. A obesidade pode aum entar a secreção biliar de co­ lesterol, a supersaturação da bile e elevar a incidência de cálculos, sobretudo de colesterol (Cap. 311). Em um a pessoa 50% acim a do PCI tem um a incidência seis vezes m aior de cálculos biliares sinto­ m áticos. Paradoxalm ente, o jejum aum enta a supersaturação da bile ao reduzir o com ponente fosfolipídico. A colecistite induzida pelo jejum é um a complicação das dietas extremas.

Câncer A obesidade m ascu lin a está associada a m aio r m o rta lid a d e p or câncer. A lguns tu m o res responsáveis são os cânceres de esôfago, colo, reto, pâncreas, fígado e próstata. A obesidade fem inina eleva a m ortalidade p o r câncer da vesícula biliar, dos duetos biliares, das m am as, do endom étrio, do colo u terin o e dos ovários. O aum ento da taxa de conversão da a n d ro sten e d io n a em estrona, que ocorre no tecido adiposo de obesos, p ode causar alguns desses tum ores. O utras possíveis ligações m ecanicistas são outros horm ônios cujos níveis estão ligados ao estado n u tricio n al, com o insulina, leptina, ad ip o n ectin a e IGF-1. E stim ou-se recen tem en te que, nos EUA, a obesidade é responsável p o r 14% dos cânceres em hom ens e 20% em m ulheres.

Doenças dos ossos, das articulações e da pele A obesidade pode aum entar o risco de osteoartrose. N ão há duvida de que isso se deve em parte ao traum atism o devido ao peso extra, m as potencialm ente ligados tam bém à ativação de vias inflam atórias que p o deriam prom over patologia sinovial. A prevalência de gota tam bém pode ser m aior (Cap. 333). Entre as afecções da pele associa­ das à obesidade, encontram -se a acantose nigricans, que se m anifesta po r escurecim ento e espessam ento das dobras da pele no pescoço, nos cotovelos e espaços interfalangianos dorsais. A acantose reflete a gravidade da resistência à insulina subjacente e dim inui com a perda de peso. A friabilidade da pele tam bém pode aum entar, sobretudo nas dobras, o que aum enta o risco de infecções p or leveduras e fu n ­ gos. Finalm ente, a estase venosa é m ais com um no obeso.

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EG et al: Large, rare chromosomal deletions associated with se­ vere early-onset obesity. Nature 463:666,2010

Bochukova

78

Avaliação e Tratamento da Obesidade Robert F. Kushner M ais de 66% dos adultos nos Estados U nidos são categorizados com o tendo sobrepeso, e a prevalência da obesidade vem a u m e n ­ tando rapidam ente na m aioria dos países industrializados. C rianças e adolescentes tam bém estão ficando m ais obesos, o que indica que as tendências atuais vão se acelerar com o tem po. A obesidade está associada a um m aior risco de m últiplos problem as de saúde, com o hipertensão, diabetes tipo 2, dislipidem ia, doença articular degene­ rativa e algum as m alignidades. Assim, é im portante que os m édicos identifiquem , avaliem e tratem os pacientes com obesidade e c ondi­ ções com órbidas associadas.

■ AVALIAÇÃO Os m édicos deverão proceder a triagem para obesidade de todos os pacientes adultos, bem com o oferecer aconselham ento intensivo e intervenções com portam entais para prom over um a perda de peso sustentada. As cinco etapas principais na avaliação da obesidade, conform e descrita abaixo são: (1) anam nese voltada para a obesida­ de, (2) exam e físico para determ in ar o grau e o tipo de obesidade, (3) condições com órbidas, (4) nível de aptidão e (5) disposição do paciente em alterar seu estilo de vida.

Anamnese voltada para a obesidade A inform ação obtida com a anam nese deve basear-se nas seis p e r­ guntas seguintes: • Q ue fatores contribuem para a obesidade do paciente? • De que form a a obesidade está afetando a saúde do paciente? • Qual o nível de risco da obesidade para o paciente?

• Quais as m etas e expectativas do paciente? • O paciente está m otivado para com eçar um program a de con­ trole de peso? • De que tipo de ajuda o paciente precisa? E m bora a grande m aioria dos casos de obesidade possa ser a tri­ buída a aspectos co m portam entais que afetam a dieta e os padrões de atividade física, a anam nese pode sugerir causas secundárias que requeiram m aior avaliação. Os distúrbios a considerar são a sín d ro ­ m e do ovário policístico, hipotireoidism o, síndrom e de C ushing e doença hipotalâm ica. O ganho de peso induzido p o r fárm acos tam ­ bém deve ser considerado. São causas com uns os m edicam entos para diabetes (insulina, sulfonilureias, tiazolidinedionas), horm ônios es­ teroides, agentes psicogênicos, estabilizadores do h u m o r (lítio), anti­ depressivos (tricíclicos, inibidores da m onoam inoxidase, paraxetina, m irtazepina) e antiepilépticos (valproato, gabapentina, carbam azepi­ na). O utras m edicações com o os anti-inflam atórios não esteroides e os bloqueadores dos canais de cálcio p o d em causar edem a periférico, m as não aum entam a gordura corporal. A alim entação e os padrões de atividade física atuais do pacien­ te podem revelar fatores que contribuem para o desenvolvim ento de obesidade, além de identificar com portam entos com vistas ao trata­ mento. É m ais fácil se obter esse tipo de inform ação histórica usando um questionário com binado com um a entrevista.

Avaliação e Tratamento da Obesidade

CAPÍ TULO

IMC e circunferência da cintura H á três m edidas antropom étricas im portantes para se avaliar o grau de obesidade: o peso, a estatura e a circunferência da cintura. O índi­ ce de m assa corporal (IM C), calculado com o o peso (kg)/altura (m )2, ou o peso (libras)/altura (polegadas)2 X 703, é usado para classificar a condição do peso e o risco de doença (Q u a d ro s 78.1 e 78.2). O IM C é usado porque fornece um a estim ativa da gordura corporal e está relacionado com o risco de doença. Foram propostos lim iares baixos de IM C para o sobrepeso e a obesidade para a região asiática do Pacífico, porque esta população de peso corporal baixo parece es­ tar sob risco de apresentar anorm alidades da glicose e dos lipídios. O excesso de gordura abdom inal, avaliado pela m edida da cir­ cunferência da cintura ou pela proporção entre a cintura e os quadris, é associado de form a independente a u m m aior risco de diabetes me-

629

QUADRO 78.1

Tabela do índice de massa corporal (IMC) 19

Peso corporal (kg)

147

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76

78

33

PARTE VI

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51

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54

89

86

IMC

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37

38

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EB

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45

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166

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630

20

27

26

24

IMC Altura (cm)

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191

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182

186

190

193

197

201

.

QUADRO 78.2

QUADRO 78.4

Classificação do peso e risco de doença IMC (kg/m2)

Classe da obesidade

R evisão dos s is te m a s o rg â n ic o s re la c io n a d o s

com a ob e sid a d e Risco de doença

Cardiovascular

Respiratório

Subpeso

< 1 8 ,5

Hipertensão

Dispnéia

Peso saudável

18,5-24,9

Insuficiência cardíaca congestiva

Apneia do sono obstrutiva

Sobrepeso

25.0-29,9

Aumentado

Cor pulmonale

Síndrome hipoventilatória

Obesidade

30.0-34,9

Alto

Veias varicosas

Síndrome de Pickwick

Obesidade

35.0-39,9

Muito alto

Embolia pulmonar

Asma

Obesidade extrema

S 40

Extremamente alto

Doença arterial coronariana

Gastrintestinal

Endócrino

Fonte: Adaptado de National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute: Cli­ nical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. U. S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, 1998.

lito e doença cardiovascular. A m edição da circunferência da cintura é um substituto do tecido adiposo visceral, devendo ser feita no plano horizontal, acim a da crista ilíaca (Q uadro 78.3).

Doença hepática gordurosa não alcoólica

Dislipidemia

Colelitíase

Síndrome do ovário policístico

Hérnias

Musculoesquelético

Aptidão física

Câncer de colo

Geniturinário

Imobilidade

Incontinência urinária por estresse

Osteoartrite (joelhos e quadris)

Glomerulopatia relacionada com a obesidade

Psicológico

Condições de morbidade associadas à obesidade

Tegumento

Dor nas costas Síndrome do túnel do carpo Depressão/baixa autoestima Distúrbio da imagem corporal Estigmatização social Estrias Estase e pigmentação das pernas

Hipogonadismo (masculino) Cânceres de mama e uterino Complicações da gravidez

Neurológico Acidente vascular encefálico Hipertensão intracraniana idiopática Meralgia parestética Demência

Linfedema Celulite

QUADRO 78.3

Intertrigo, carbúnculos

V alores e tn o -e s p e c ífic o s pa ra a c irc u n fe rê n c ia

Acantose nigricans

d a c in tu ra

I

Grupo étnico

Circunferência da cintura

\

Avaliação e Tratamento da Obesidade

Hiperuricemia e gota

Vários estudos prospectivos dem onstraram que a aptidão física, rela­ tada em questionário ou m edida em um teste de esforço m áxim o em esteira, é um previsor im portante da taxa de m ortalidade p or qual­ quer causa, independentem ente do IM C e da com posição corporal. Tais observações esclarecem a im portância de se obter um a história de exercício durante o exame, bem com o de enfatizar a atividade físi­ ca com o um a abordagem terapêutica.

A avaliação das condições m órbidas concom itantes deve basear-se na m anifestação de sintom as, nos fatores de risco e no índice de sus-

Doença do refluxo gastresofágico

Diabetes tipo 2

Síndrome metabólica

Acrocórdon (sinais cutâneos) Hidradenite supurativa

Europeus Homens

> 94 cm

Mulheres

> 80 cm

Asiáticos do sul e chineses Homens

> 90 cm

Mulheres

> 80 cm

Japoneses Homens

> 85 cm

Mulheres

> 90 cm

Etnias das Américas do Sul e Central

Usar as recomendações para os asiáticos do sul até que estejam disponíveis dados mais específicos

Populações da África Subsaariana

Usar os dados para os europeus até que estejam disponíveis dados mais específicos

Populações do leste do Mediterrâneo e do Oriente Médio (árabes)

Usar os dados para os europeus até que estejam disponíveis dados mais específicos

Fonte: De KGMM Alberti e col. para o IDF Epidemiology Task Force Consensus Group: Lancet 366:1059,2005.

peita. Deve-se solicitar u m painel de lipídios em jejum [colesterol total, lipoproteína de baixa densidade (LDL) e lipoproteína de baixa densidade (HD L) e níveis de triglicerídeos] de todos os pacientes, além de m edir a glicemia e a pressão sanguínea. Os sintom as e do en ­ ças direta e indiretam ente relacionados com obesidade constam do Q u ad ro 78.4. Apesar da variação individual, o núm ero e a gravidade das condições com órbidas específicas em geral aum entam com n í­ veis m aiores de obesidade. Os pacientes sobre risco absoluto m uito alto incluem aqueles com doença arterial coronariana (DAC), outras doenças ateroscleróticas, com o a arterial periférica, aneurism a da aorta abdom inal e doença sintom ática da artéria carótida, diabetes tipo 2 e apneia do sono.

Avaliação da disposição do paciente para mudar U m a tentativa de iniciar m odificações no estilo de vida, quando o paciente ainda não está p ronto, geralm ente acarreta frustração e pode prejudicar esforços futuros para em agrecer. A avaliação inclui m otivar e apoiar o paciente, eventos estressantes da vida, estado psi-

631

quiátrico, disponibilidade e lim itações de tem po, além de estabelecer m etas e expectativas apropriadas. A disposição do paciente pode ser vista com o o equilíbrio entre duas forças opostas: ( 1) m otivação ou a vontade do paciente de m udar, e (2) resistência ou a relutância do paciente à m udança. U m m éto d o válido p ara com eçar um a avaliação nesse se n ti­ do consiste em am arrar o interesse e o com prom isso do paciente a um a escala num érica. C om essa técnica, pede-se ao paciente que classifique seu interesse e com prom isso em um a escala de 0 a 10, sendo 0 sem im portância (ou garantia) e 10, m uito im portante (ou garantido) perder peso no tem po estabelecido. Tal exercício ajuda a estabelecer a disposição do paciente para m u d ar e serve com o base para m ais diálogo.

TRATAMENTO

Obesidade

OBJETIVO DA TERAPIA O objetivo prim ário do tratam ento é m e­ lhorar as condições com órbidas relacionadas com a obesidade e reduzir o risco do desenvolvim ento de com orbidades futuras. A inform ação obtida a p a rtir da anam nese, do exam e físico e dos testes diagnósticos é usada para d eterm inar o risco e elaborar um plano de tratam ento (Fig. 78.1). A decisão quanto a instituir um tratam ento até certo ponto agressivo e que m odalidade usar é de­ term inada pelo risco do paciente, p o r suas expectativas e pelos recursos disponíveis. O tratam ento da obesidade sem pre começa com um a m udança no estilo de vida e pode incluir farm acotera-

PARTE VI ALGORITMO PARA O TRATAMENTO DA OBESIDADE E ncontro com o paciente Tratam ento

•n Cü! o

^ " IM C m edido nos ú ltim os 2 anos?

M edir o peso, a altura e a circunferência da cintura C a lcula r o IMC

IM C > 25 OU circunferência da cintura > 88 cm (M) \ > 1 0 2 cm (H)

. ^ Í M C 30 O U {[IM C ^ de 26 a 29,9 OU circunferência da cintura > 88 cm (M ) > 102 cm (H) E dois " \ o u m ais fatores de r i s c o ] ! , / '

A valiar os fatores de risco

O paciente quer perder peso? R eforço/orientação breve sobre o controle do peso

Avisar para m anter o peso, observar outros fatores de risco

16 V erificação pe rió d ica do peso

O clínico e o paciente e stabelecem m etas e a estratégia para a perda de peso e para co n tro lar os fatores de risco

Há pro g re sso /m e ta s alcançadas?

M anter o aconselham ento: • Tratam ento dietético • Terapia com portam ental • Fisioterapia

Figura 78.1 Algoritmo para o tratamento. Esse algoritmo se aplica à ava­ liação de sobrepeso e obesidade, bem como às decisões subsequentes sobre tal avaliação. Ele não reflete qualquer avaliação global inicial de outras condições que o médico julgue necessário. IMC, índice de massa corporal; Hist., história. (De National,

632

A valiar as razões da fa lh a em p e rd e r peso

Heart, Lung, and Blood Institute: Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: The evidence report. Washington, DC, US Department of Health and Human Services, 1998)

QUADRO 7 8 .5

Guia para a escolha do tratamento Categoria de IMC

Tratamento

25-26,9

27-29,9

30-35

35-39,9

>40

Dieta, exercício, terapia comportamental

Com comorbidades

Com comorbidades

+

+

+

Com comorbidades

+

+

+

Com comorbidades

+

Farmacoterapia Cirurgia

Fonte: De National Heart, Lung, and Blood Institute, North American Association for the Study of Obesity (2000).

pia ou cirurgia, dependendo da categoria de risco do IM C (Q u a­ d ro 78.5). U m a perda de peso de 10% em seis m eses constitui m eta inicial realista.

MODIFICAÇÃO DO ESTILO DE VIDA

Tratamento dietético

O foco prim ário da terapia dietética é re­ duzir o consum o global de calorias. As diretrizes do Instituto Nacional de Coração, Pulm ão e Sangue (do inglês, The National Heart, Lung and Blood Institute - NHLBI) recom endam iniciar o tratam ento com um déficit de calorias de 500-1.000 kcal/dia em com paração com a alim entação habitual do paciente. Tal redução é com patível com a m eta de perda de aproxim adam ente 450 g a 1 kg p or sem ana. Esse déficit calórico pode ser conseguido suge­ rindo alim entos substitutos ou alternativos, com o, p o r exemplo, porções m enores, com er m ais frutas, legum es e verduras, m ais cereais integrais, escolher cortes de carne e laticínios com m enos gordura, reduzir frituras bem com o o acréscim o de outras gor­ duras e óleos, além de beber água em vez de bebidas calóricas. É im portante que o aconselham ento dietético continue centrado no paciente e as m etas sejam práticas, realistas e viáveis. A composição dos m acronutrientes da dieta irá variar de acor­ do com a preferência e condição clínica do paciente. As diretrizes dietéticas de 2005 para os norte-am ericanos do D epartam ento de Agricultura dos EUA (Cap. 73), que enfocam a prom oção da saúde e redução dos riscos, podem ser aplicadas ao tratam ento dos p a ­ cientes com sobrepeso ou obesos. As recom endações indicadas são m anter um a dieta rica em cereais integrais, frutas, legum es e ver­ duras, além de fibras; o consum o de duas porções (180 g) de peixe rico em ácidos graxos ômega 3 por sem ana; dim inuir o sódio para menos de 2.300 mg/dia; tom ar três copos de leite (ou o equivalente em laticínios desnatados) por dia; lim itar o colesterol a m enos de 300 m g/dia e m anter o total de gordura entre 20 e 35% das calorias diárias e as gorduras saturadas em m enos de 10% das calorias diá­ rias. A aplicação dessas diretrizes a metas calóricas específicas pode ser encontrada no website www.mypyramid.gov. O Dietary Referen­ ce Intakesfor Macronutrients revisto, liberado pelo Instituto de Me­ dicina, recom enda 45-65% de calorias de carboidratos, 20-35% de gordura e 10-35% de proteína. As diretrizes tam bém recom endam um consum o diário de fibra de 38 g (hom ens) e 25 g (m ulheres) para as pessoas com mais de 50 anos de idade e 30 g (hom ens) e 21 g (mulheres) com m enos de 50 anos de idade. O controle das porções é um a das estratégias m ais difíceis para os pacientes; o uso de p ro d u to s p reparados previam ente, com o substitutos de refeições, é um a sugestão sim ples e conve­ niente. São exemplos as entradas congeladas, bebidas enlatadas e barras de cereais.

Avaliação e Tratamento da Obesidade

O tratam e n to da obesidade abrange atenção para três elem entos essenciais do estilo de vida: hábitos alim entares, atividade física e m odificação do c om porta­ m ento. Com o a obesidade é fundam entalm ente um a doença de­ corrente do desequilíbrio energético, todos os pacientes precisam aprender com o e quando a energia (alim ento) é consum ida, com o e quando é gasta (atividade física), e com o incorporar essas infor­ m ações ao seu cotidiano (terapia com portam ental). M ostrou-se que a m udança no estilo de vida resultou em perda de peso m o ­ desta (em geral, de 3 a 5 kg) em com paração com a ausência de tratam ento ou a conduta habitual.

O uso de substituições de refeições na alim entação tem leva­ do a um a perda de peso de 7-8%. Um a área atual de investigação é o uso de dietas pobres em carboidrato e ricas em p ro teín a para a p erd a de peso, as quais se baseiam no conceito de que os carboidratos são a causa p ri­ m ária de obesidade e acarretam resistência à insulina. A m aioria das dietas pobres em carboidratos (p. ex., South Beach, Z one and Sugar Busters!) encerra um nível de carboidratos de aproxim a­ dam ente 40-46% de energia. A dieta A tkins d ependendo da fase, contém 5-15% de carboidratos. D ietas pobres em carboidratos e com alto teor proteico parecem ser m ais eficazes em reduzir o IMC, m elhorar os fatores de risco de DAC, incluindo um a u m en ­ to no colesterol HDL e u m a queda nos níveis de triglicerídeos e controlar a saciedade a c u rto prazo, q uando com paradas às die­ tas com baixo teor de gorduras. E ntretanto, após 12 m eses, não houve diferença significativa en tre as dietas. D iversos estudos dem onstraram que a m anutenção da adesão à dieta, m ais do que o seu tipo, parece ser o m elhor indicador do prognóstico para a perda de peso. O utra abordagem dietética a ser considerada é o conceito de densidade energética, que se refere ao núm ero de calorias (ener­ gia) contido em um alim ento p o r u n id ad e de peso. As pessoas tendem a ingerir um volum e constante de alim ento, qualquer que seja seu conteúdo calórico ou de m acronutrientes. O acréscim o de água ou fibras a um alim ento dim in u i sua densidade energética, por aum entar o peso sem afetar o conteúdo calórico. São exem ­ plos de alim entos com baixa densidade energética as sopas, frutas, legum es e verduras, farinha de aveia e carnes magras. Os alim en­ tos secos e os ricos em gordura, com o pretzels (biscoito salgado crocante típico da culinária alem ã), queijos, gema de ovo, batatas fritas e carne verm elha, têm alta densidade energética. M ostrou-se que as dietas que contêm alim entos com baixa densidade ener­ gética controlam a fom e e resultam em baixo consum o calórico bem com o perda de peso. O casionalm ente, dietas m u ito pobres em calorias (D M PC) são prescritas com o u m a fo rm a de tera p ia d ietética agressiva. O objetivo p rim á rio de um a D M PC é p ro m o v er um a p erda de peso rápida e significativa (13-23 kg) a c u rto prazo em u m pe­ ríodo de 3-6 m eses. Essas fórm ulas com erciais costum am forne­ cer 800 kcal ou m enos, 50-80 g de pro teín a e 100% do consum o diário re co m en d a d o de v itam in as e m inerais. D e acordo com um a revisão da N ational Task Force sobre a prevenção e o tra ­ tam ento da obesidade, as indicações p ara se iniciar um a D M PC incluem indivíduos b e m -m o tiv a d o s com obesidade m o d erad a a grave (IM C > 30), falha das abordagens m ais conservadoras p a ra p e rd er peso e os que te n h a m u m a c ondição clínica que p o d eria m elh o rar im ed iatam en te com a p e rd a ráp id a de peso. Tais condições incluem diabetes tipo 2 n ão controladas, hipertrigliceridem ia, apneia do sono o b stru tiv a e edem a periférica sintom ático. O risco de form ação de cálculos biliares aum enta exponencialm ente com taxas de p e rd a de peso > 1 ,5 kg/sem ana. A profilaxia c ontra a form ação de cálculos biliares com ácido ursodesoxicólico na dose de 600 m g /d ia é efetiva para reduzir esse risco. D evido à necessidade de m on ito ração m etabólica estrita, tais dietas em geral são prescritas p o r m édicos especializados no tratam ento da obesidade.

633

1

Terapia com atividade física

E m bora o exercício isoladam ente te ­ nha eficácia apenas m oderada em term os de perda de peso, com ­ binado com a m odificação dietética, constitui a abordagem com ­ p o rtam ental m ais efetiva no tratam ento da obesidade. O papel m ais im portante do exercício parece ser na m anutenção da perda de peso. As N orm as de Atividade Física de 2008 para os A m erica­ nos recom endam que os adultos devem se engajar em um a ativi­ dade física aeróbia de intensidade m oderada durante 150 m inutos p o r sem ana ou de intensidade forte d urante 75 m inutos p or se­ m ana, realizadas em episódios de pelo m enos 10 m inutos, prefe­ rencialm ente distribuídos ao longo da sem ana. As norm as podem ser encontradas em www.health.gov/paguidelines. O foco deve ser sugerir m aneiras sim ples de acrescentar atividade física à rotina diária norm al com o form a de lazer, viagens e trabalho dom éstico. São exem plos as cam inhadas, o uso de escadas, os cuidados da casa e da área externa desta, bem com o praticar algum esporte. Um a estratégia útil é pedir que o paciente use um pedôm etro para m on ito rar o acúm ulo total de passos com o parte das atividades cotidianas. A contagem de passos tem alta correlação com o nível de atividade. E studos dem onstraram que as atividades do estilo de vida são tão efetivas quanto program as estruturados de exercí­ cios para m elhorar a aptidão cardiorrespiratória e perda de peso. U m a atividade física intensa (m ais de 300 m inutos de atividade de intensidade m oderada p o r sem ana) é norm alm ente necessária para perder e sustentar a perda de peso. Estas recom endações de exercícios assustam um pouco a m aioria dos pacientes, precisan­ do ser im plem entadas gradualm ente. A consulta a um fisiologista especializado em exercícios ou personal trainer (treinador p a rti­ cular) pode ser útil.

Terapia comportamental

E usada p ara ajudar a m u d an ça bem com o reforçar os novos com portam entos alim entares e de ativi­ dade física. As estratégias incluem técnicas de autom onitoração (p. ex., u m diário, verificação do peso, m edição da quantidade de alim ento ingerida e da atividade), controle do estresse e dos estí­ m ulos (p. ex., uso de pratos m enores, não com er vendo televisão ou no carro), apoio social, solução de problem as e re-estruturação cognitiva para ajudar os pacientes a desenvolverem ideias m ais positivas e realistas sobre si m esm os. Ao recom endar qualquer m udança com portam ental no estilo de vida, fazer com que o paciente identifique o quê, quando, onde e com o a m udança de com portam ento será feita. O paciente deve m anter um registro da m odificação com portam ental esperada, de m odo que o progres­ so possa ser revisto na próxim a consulta. C om o a im plem entação dessas técnicas dem anda tem po, em geral são ensinadas por um a equipe auxiliar do consultório, com o um a enferm eira clínica ou um nutricionista profissional.

FARMACOTERAPIA

Os tratam en to s farm acológicos adjuvantes devem ser considerados no caso dos pacientes com um IM C > 30 kg/m 2 ou um IM C > 27 kg /m 2 para aqueles que tam bém possu­ am doenças concom itantes relacionadas com a obesidade e para aqueles cuja terapia dietética e atividade física não tenham tido êxito. Q uando se prescreve um m edicam ento antiobesidade, os pacientes devem estar ativam ente engajados em um program a de m udança do estilo de vida que forneça as estratégias e habilidades necessárias ao uso efetivo do fárm aco, pois esse tipo de apoio au­ m enta a perda de peso total. A terapia farm acológica para a obesidade tem vários alvos potenciais. O tratam ento mais explorado é a supressão do apetite via m edicações de ação central que alterem os neurotransm issores m onoam ínicos. Uma segunda estratégia consiste em reduzir a ab­ sorção de m acronutrientes seletivos no trato gastrintestinal (GI), com o as gorduras.

Medicações anorexígenas de ação central

Os fárm acos supres­ sores do apetite, com o os anorexígenos, afetam a saciedade - a ausência de fome depois de com er - e a própria fom e - um a sen­ sação biológica que desencadeia a ingestão de alim ento. Ao a u ­

m en tar a saciedade e dim in u ir a fom e, esses agentes ajudam os pacientes a reduzirem o consum o de calorias sem a sensação de privação. O alvo para a ação dos anorexígenos é constituído pelas hipotalâm icas laterais no sistem a nervoso central (Cap. 77). Seu efeito biológico sobre a regulação do apetite é causado pelo au­ m ento da neurotransm issão de três m onoam inas: norepinefrina, serotonina [5-hidroxitriptam ina (5-H T)] e, em m enor extensão, dopam ina. Os agentes adrenérgicos sim paticom im éticos clás­ sicos (benzfetam ina, fendim etrazina, dietilpropiona, m azindol e fenterm ina) funcionam estim ulando a liberação da n o repine­ frina ou bloqueando sua reabsorção. D iferentem ente, a sibutram ina funciona com o um inibidor da reabsorção de serotonina e norepinefrina. D iferentem ente de outros anorexígenos usados antigam ente, a sibutram ina não tem relação farm acológica com a anfetam ina nem potencial de criar dependência. A sibutram ina* foi o único anorexígeno aprovado pelo Food and Drug A dm inistration (FDA) dos E stados U nidos para uso prolongado, até ter sido retirado voluntariam ente do m ercado am ericano pelo fabricante em outubro de 2010, devido a u m risco aum entado de infarto do m iocárdio e choque não fatais, entre in ­ divíduos com doença cardiovascular preexistente.

Medicações de ação periférica

O orlistat (Xenical) é um deriva­ do hidrogenado sintético de um inibidor da lipase de ocorrência natural, lipostatin produzido pelo fungo Streptomyces toxytricini. Consiste em um inibidor potente, lentam ente reversível, das lipases pancreáticas, gástricas e carboxiléster, bem com o da fosfolipase A2, necessárias à hidrólise da gordura dietética em ácidos graxos e m onoacilgliceróis. O fárm aco age nos lum ens do estô­ m ago e intestino delgado, ao form ar um a ligação covalente com o local ativo dessas lipases. T om ado na dose terapêutica de 120 mg 3 vezes/dia, o orlistate bloqueia a digestão e absorção de aproxi­ m adam ente 30% da gordura dietética. Após a interrupção de sua adm inistração, as concentrações de gordura em geral voltam ao norm al em 48-72 horas. Vários estudos random izados duplo-cegos controlados p or placebo m ostraram que, depois de u m ano, o orlistate induz a um a perda de peso de cerca de 9-10%, com parada com u m a perda de peso de 4-6% nos grupos tratados com placebo. C om o a absor­ ção do orlistate no trato GI é m ínim a (< 1%), ele não tem efeitos colaterais sistêm icos. A tolerância ao orlistate está relacionada com a m á absorção de gordura dietética e a subsequente elim ina­ ção dela nas fezes. Há relatos de efeitos adversos no trato GI em pelo m enos 10% dos pacientes tratad o s com orlistate. Estes efei­ tos incluem flatulência com elim inação fecal, urgência fecal, fezes gordurosas/oleosas e aum ento da defecação. Em geral, tais efeitos colaterais são observados precocem ente, dim inuem à m edida que os pacientes controlam o consum o de gordura e poucas vezes fa­ zem com que os pacientes saiam dos ensaios clínicos. O m uciloide psyllium é útil no controle dos efeitos colaterais GI induzidos pelo orlistate quando usado junto com o m edicam ento. As concentra­ ções séricas das vitam inas lipossolúveis D e E, bem com o do betacaroteno podem ficar reduzidas, sendo recom endáveis suplem en­ tos vitam ínicos para prevenir deficiências potenciais. O orlistate foi aprovado para venda sem prescrição em 2007.

0 sistema endocanabinoide

Os receptores canabinoides e seus ligantes endógenos foram im plicados em um a variedade de fu n ­ ções fisiológicas, com o a alim entação, a m odulação da dor, o com ­ p o rtam ento em ocional e o m etabolism o periférico dos lipídios. A Cannabis e seu principal ingrediente, o À9-tetraidrocanabinol (TH C), são com postos canabinoides exógenos. Dois endocanabinoides foram identificados, a anandam ida e o glicerídio 2-araquidonil. Foram identificados dois receptores canabinoides: o CB, (abundante no cérebro) e CB2 (presente nas células imunes). A credita-se que o sistem a en docanabinoide cerebral controle o * N. de R. T.: No Brasil, ainda é vendido sob receituário controlado.

consum o de alim entos reforçando a m otivação para en co n trar e consum ir alim entos com alto valor de incentivo e regulação das ações de outros m ediadores do apetite. O prim eiro canabinoide seletivo antagonista do receptor CB,, o rim onabant, foi desco­ b erto em 1994. A m edicação antagoniza o efeito orexígeno do TH C e suprim e o apetite. Vários ensaios prospectivos ra n d o m i­ zados e controlados de grande p orte d e m o n stra ram a eficácia do rim onabant com o agente para a perda de peso com m elhoras concom itantes na circunferência da cintura e nos fatores de risco cardiovasculares. E ntretanto, o risco aum entado de efeitos colate­ rais neurológicos e psiquiátricos - ataques, depressão, ansiedade, insônia, agressividade e pensam entos suicidas entre pacientes ex­ postos random icam ente ao rim onabant - resultou em um a norm a contra a aprovação do fárm aco pelo FDA em ju n h o de 2007. E m ­ bora estivesse disponível em 56 países em todo o m undo em 2008, a perm issão foi oficialm ente suspensa pela Agência de M edicina Européia (do inglês, European Medicines Agency - EMEA) em ja ­ neiro de 2009, afirm ando que os benefícios do rim o n ab an t não eram m aiores que os seus riscos. É necessário o desenvolvim ento de antagonistas de CB,, que não penetram no cérebro e escolhem seletivam ente o sistem a endocanabinoide periférico. U m tem a e m e r­ gente na farm acoterapia para a obesidade é o de atingir diver­ sos pontos nas vias reguladoras que controlem o peso corporal. Várias com binações de tratam entos com fárm acos com pletaram os ensaios de fase III e foram subm etidos à aprovação pelo FDA. A bupropiona e a naltrexona (C ontrave), um inibidor da recap­ tação de dopam ina e norepinefrina e um antagonista do recep­ to r de opioide, respectivam ente, são com binados para reduzir a m otivação/reforço que a com ida proporciona (efeito dopam ina) e o prazer/palatabilidade de se com er (efeito opioide). O utra for­ m ulação de bupropiona com zonisam ida (Em patic) com bina a bupropiona com um anticonvulsivo que possui atividade serotonérgica e dopam inérgica. Por fim, um a form ulação de fenterm ina e topiram ato (Qnexa) com bina um liberador de catecolam ina e um anticonvulsivo, respectivam ente, que levaram independente­ m ente à perda de peso. O m ecanism o responsável pela perda de peso causada pelo topiram ato é desconhecido, p orém acredita-se que seja realizado pela sua m odulação de receptores do ácido gam a-am inobutírico (GABA), inibição da anidrase carbônica e antagonism o do glutam ato para reduzir a ingestão de alim ento. Em outubro de 2010, o FDA rejeitou a aplicação inicial do Q n e­ xa com o um novo fárm aco, citando aspectos clínicos em relação aos riscos teratogênicos potenciais do topiram ato em m ulheres de idade reprodutiva. Um fárm aco adicional em investigação, a lorcaserina, um agonista do receptor 5-H T 2C, com pletou os ensaios de fase III com o agente isolado. O FDA rejeitou a aplicação inicial da Lorcaserina com o novo fármaco, com a critica clínica de que a eficácia da perda de peso em indivíduos com sobrepeso e obesos sem diabetes do tipo 2 seria m arginal e com aspectos não clínicos em relação aos adenocarcinom as m am ários em ratos fêmeas.

CIRURGIA

Pode-se considerar a cirurgia b ariátrica para os p a ­ cientes com obesidade grave (IM C > 40 kg /m 2) ou aqueles com obesidade m oderada (IM C > 35 k g /m 2), associadas a um a condi­ ção m édica grave. A perda de peso cirúrgica funciona reduzindo o consum o de calorias e, dependendo do procedim ento, a absor­ ção dos m acronutrientes. As cirurgias de perda de peso enquadram -se em um a de duas categorias: restritivas e restritivo-pouco absortivas (Fig. 78.2). As prim eiras lim itam a quantidade de alim ento que o estôm ago co n ­ segue m anter e tornam o esvaziam ento gástrico m ais lento. A gastroplastia com banda vertical (GVB) é o protótipo dessa categoria, sendo, porém , atualm ente feita de form a m uito lim itada devido à falta de eficácia encontrada em ensaios a longo prazo. A faixa gástrica ajustável de silicone laparoscópica (BGAVL) substituiu a

150 cm

Figura 78.2

Procedimentos de cirurgia bariátrica. Exemplos de intervenções operatórias usadas para a manipulação cirúrgica do trato gastrintestinal. A. Banda laparoscópica gástrica (BGAL). B Bypass gástrico em Y de Roux (BGYR). C. Diversão biliopancreática com desvio duodenal. D. Diversão biliopancreática. (De ML Kendrick, GFDakin. May o Clin Proc 815:518,2006; com autorização.)

Avaliação e Tratamento da Obesidade

Fármacos antiobesidade em desenvolvimento

GVB com o a cirurgia restritiva feita m ais com um ente. O prim eiro dispositivo de faixa, a faixa lap, foi aprovado para uso nos EUA, em 2001 e o segundo, a faixa REALIZE, em 2007. D iferentem en­ te dos dispositivos anteriores, o diâm etro dessas faixas é ajustável po r m eio de um a conexão com um reservatório im plantado sob a pele. A injeção ou rem oção de solução fisiológica no reservatório apertam ou afrouxam o diâm etro interno da faixa, m odificando, assim, o tam anho da abertura gástrica. Os três procedim entos de bypass restritivo-pouco absortivos com binam os elem entos da restrição gástrica com os da m á ab­ sorção seletiva e incluem o bypass gástrico em Y de Roux (BGYR) bem com o o desvio biliopancreático e o desvio biliopancreático com derivação duodenal (D BPDO) (Fig. 78.2). O BGYR é o p ro ­ cedim ento de bypass m ais com um ente executado e aceito, p o d e n ­ do ser feito com incisão aberta ou p o r via laparoscópica. E m bora n enhum ensaio controlado recente tenha com para­ do a perda de peso após intervenções cirúrgicas e não cirúrgicas, dados de m etanálises obtidos prim ordialm ente de estudos obser­ vacionais sugerem que a cirurgia bariátrica seja o tratam ento mais efetivo para que os indivíduos com obesidade clinicam ente gra­ ve percam peso. Tais procedim entos costum am resultar em um a perda de peso corporal total de 30 a 35%, m antida em quase 60% dos pacientes em 5 anos. Em geral, a perda de peso m édia é m aior após procedim entos restritivo-pouco-absortivos com binados do que após procedim entos restritivos. M uitos dados confirm am o im pacto positivo da cirurgia bariátrica sobre as condições m ór-

635

PARTE VI

bidas relacionadas com a obesidade, com o diabetes melito, h ip er­ tensão, apneia do sono obstrutiva, dislipidem ia e doença hepática gordurosa não alcoólica. Acredita-se que a rápida m elhora obser­ vada na diabetes após procedim entos restritivo-pouco-absortivos seja devida aos efeitos específicos da cirurgia e independentes do peso sobre a hom eostase da glicose, causados pela alteração dos horm ônios intestinais. A m ortalidade cirúrgica em decorrência da cirurgia bariátrica em geral é inferior a 1%, m as varia de acordo com o procedim ento, a idade do paciente e suas condições com órbidas, bem com o com a experiência da equipe cirúrgica. As complicações cirúrgicas m ais com uns consistem em estenose do estôm ago ou úlceras m arginais (que ocorrem em 5-15% dos pacientes), as quais se m anifestam por náuseas e vôm itos prolongados após com er ou impossibilidade de voltar a consum ir um a dieta sólida. Tais complicações são tra ­ tadas por dilatação endoscópica com balão e terapia de supressão ácida, respectivam ente. Para os pacientes subm etidos à BGAVL, não há anorm alidades na absorção intestinal além da redução m ecânica no tam anho e efluxo gástricos. Por isso, a ocorrência de deficiências seletivas é incom um , a m enos que haja desequilíbrios nos hábitos alim entares. Em contrap artid a, os procedim entos restritivo-pouco absortivos aum entam o risco de deficiências de m icronutrientes, com o a vitam ina B12, ferro, folato, cálcio e vita­ m ina D, de m odo que os pacientes subm etidos a eles requerem suplem entação desses m icronutrientes pelo resto da vida.

CAPÍ TULO

79

Transtornos Alimentares B. Tim othy Walsh Evelyn Attia A anorexia nervosa e a bulim ia nervosa caracterizam -se p o r graves perturbações do com portam ento alim entar. A característica p roem i­ nente da anorexia nervosa (AN) é um a restrição voluntária da inges­ tão de alim ento relativa às necessidades calóricas, levando a u m peso corporal inadequadam ente baixo. A bulim ia nervosa (BN) caracte­ riza-se p or episódios recorrentes de exageros alim entares, seguidos po r com portam entos com pensatórios anorm ais, com o a autoindução de vôm itos. A AN e a BN são síndrom es clínicas distintas, porém com partilham características com uns. Am bas acom etem sobretudo m ulheres previam ente sadias que se tornaram extrem am ente preo cu ­ padas com a form a e o peso corporais. M uitas pacientes com BN têm história pregressa de AN, e m uitas com AN se envolvem no com por­ tam ento de exageros alim entares e purgação. No sistem a diagnóstico atual, a distinção fundam ental entre a AN e a BN depende do peso corporal; as pacientes com AN m ostram -se, p o r definição, significa­ tivam ente abaixo do peso, enquanto aquelas com BN têm pesos cor­ porais na faixa norm al ou acima. O transtorno de compulsão alim entar periódica (TCAP) é um a síndrom e descrita m ais recentem ente, que se caracteriza p o r episó­ dios repetidos de alim entação exagerada, sem elhantes aos da BN, na ausência de com portam ento com pensatório im próprio.

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ANOREXIA NERVOSA ■ EPIDEMIOLOGIA Nas m ulheres, a prevalência da síndrom e com pleta de A N ao longo da vida é de aproxim adam ente 1%. A AN é bem m enos com um no sexo m asculino e m ais prevalente em culturas em que o alim ento é abundante e que o fato de ser m agro está associado à sedução. Os in ­ divíduos que exercem atividades nas quais há um a recom pensa pela magreza, com o as bailarinas e as m odelos, correm risco m ais alto. A incidência de AN aum entou nas últim as décadas.

■ ETIOLOGIA A etiologia da AN é desconhecida, porém parece envolver um a com ­ binação de fatores de risco psicológicos, biológicos e culturais. A l­ guns fatores, com o o abuso sexual ou m aus-tratos físicos e história fam iliar de transtornos do hum or, são encarados com o fatores de ris­ co inespecíficos que aum entam a vulnerabilidade a um a variedade de transtornos psiquiátricos, incluindo a AN. As pacientes que desenvolvem AN tendem a ser m ais obsessi­ vas e perfeccionistas que seus pares. O distúrbio geralm ente se inicia com o dieta indistinguível, a princípio, das realizadas po r m uitas ado­ lescentes e m ulheres jovens. À m edida que a perda ponderai avança, aum enta o m edo de ganhar peso; a dieta se to rn a m ais rigorosa, e as anorm alidades psicológicas, com portam entais e clínicas se inten­ sificam. Os transtornos alim entares, com o a AN, po d em acom eter indivíduos com diabetes m elito tipo 1 e estão associados a um pior controle glicêmico e m aior frequência de com plicações (Cap. 344). N um erosas perturbações fisiológicas, incluindo anorm alidades em um a variedade de sistem as dos neurotransm issores, foram des­ critas na AN (ver adiante). É difícil distinguir entre as alterações neuroquím icas, m etabólicas e horm onais, que p o d em ter um papel na

iniciação ou perpetuação da síndrom e e as que são secundárias ao distúrbio. A resolução da m aioria dessas anorm alidades com a res­ tauração do peso é um argum ento contra um papel etiológico. Os fatores genéticos contribuem para o risco de AN, pois sua incidência é m aior nas fam ílias com u m m em bro acom etido, e a concordância em gêmeos m onozigóticos é m aior do que em gêmeos dizigóticos. No entanto, não se identificaram genes específicos ou loci de fatores de risco.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A AN com eça, em geral, do m eio para o final da adolescência, às vezes em associação a um evento estressante da vida, com o sair de casa para estudar fora (Q u ad ro 79.1). O distúrbio às vezes surge no início da puberdade, antes da m enarca, m as raram ente inicia-se após

QUADRO 79.1

os 40 anos. Apesar de estarem abaixo do peso, as pacientes que de­ senvolvem AN têm um m edo irracional de ganhar peso. Elas tam bém exibem distorção da im agem corporal; apesar de estarem em aciadas, as pacientes com AN acreditam que to d o o seu corpo, ou algum a parte dele, é gordo dem ais. A perda adicional de peso é considerada pela paciente com o realização satisfatória, enquanto o ganho p o n ­ derai é tido com o falha pessoal. As pacientes com A N raram ente se queixam de fom e ou fadiga, e m uitas delas praticam exercícios p or longos períodos. A pesar da negação da fom e, 25-50% das pacientes com AN dedicam -se a excessos alim entares. Elas tendem a se retrair socialm ente e se co m prom eter m uito com o trabalho ou o estudo, dieta e exercício. À m edida que a p erda ponderai avança, os pensa­ m entos em alim entos dom inam a vida m ental, e regras idiossincrásicas desenvolvem -se em to rn o da alim entação. As pacientes com AN

Características comuns da anorexia nervosa, bulimia nervosa e transtorno de compulsão alimentar periódica Anorexia nervosa3

Bulimia nervosa

Transtorno de compulsão alimentar"

Início

Meio da adolescência

Final da adolescência/inicio da idade adulta

Final da adolescência/início da idade adulta

Homens:mulheres

10:1

10:1

2:1

Prevalência por toda a vida

1% de mulheres

1 -3 % de mulheres

4% de homens e mulheres

Peso

Acentuadamente diminuído

Geralmente normal

Geralmente obeso

Menstruação

Ausente

Geralmente normal

Geralmente normal

Compulsão alimentar

25-50%

Necessária para o diagnóstico

Necessária para o diagnóstico

Mortalidade

~ 5% por década

Baixa

Baixa

j

Características clínicas

Pele/membros

Lanugem

Transtornos Alimentares

Achados físicos e laboratoriais3

Acrocianose Edema Cardiovasculares

Bradicardia Hipotensão

Gastrintestinais

Aumento das glândulas salivares

Aumento das glândulas salivares

Esvaziamento gástrico lento

Erosão dentária

Constipação Elevação das enzimas hepáticas Hematopoiéticos

Anemia normocítica normocrômica

Líquidos/eletrólitos

Aumento do BUN e da creatinina

Leucopenia Hipopotassemia

Hipopotassemia

Hipocloremia

Hipofosfatemia

Alcalose

Hipomagnesemia Endócrinos

Hipoglicemia Nível baixo de estrogênio ou testosterona Nível baixo de LH e FSH Tiroxina baixa a normal TSH normal Aumento do cortisol

Ósseos

Osteopenia

aAs pacientes com anorexia nervosa que também podem exibir, frequentemente, os achados físicos e laboratoriais associados à bulimia nervosa. ^Pacientes obesos com transtorno de compulsão alimentar apresentam risco para complicações advindas da obesidade.

Nota: BUN, nitrogênio ureico sérico; FSH, hormônio foliculo estimulante; LH, hormônio luteinizante; TSH, hormônio estimulante da tireoide.

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podem colecionar, obsessivam ente, livros de culinária e receitas, bem com o ficar envolvidas em ocupações relacionadas com alim entos.

Características físicas As pacientes que apresentam AN apresentam , poucas queixas físicas, mas podem m encionar intolerância ao frio. A m otilidade gastrintes­ tinal m ostra-se dim inuída, levando a atraso do esvaziam ento gástrico e constipação. A lgum as m ulheres que desenvolvem AN após a m e­ narca relatam que suas m enstruações cessaram antes de ter ocorrido perda ponderai significativa. O peso e a estatura devem ser m edidos p ara p e rm itir o cálculo do índice de m assa corporal (IMC; k g /m 2). Os sinais vitais podem revelar bradicardia, hipotensão e hipoterm ia leve. Às vezes, ocorre crescim ento de pêlos lisos e m acios (lanugem ), assim com o a alopecia. O aum ento das glândulas salivares, associado à inanição assim com o a excessos alim entares e vôm itos, pode tornar a face surpreendentem ente cheia diferentem ente gasto ou consupção geral acentuada. A crocianose dos dedos é com um e, na ausência de hipoalbum inem ia, pode-se observar edem a periférico, em particular quando a paciente volta a ganhar peso. O consum o de grandes qu an ­ tidades de vegetais que contêm vitam ina A pode resultar em um a co­ loração am arelada na pele (hipercarotenemia), especialm ente notável nas palm as.

Alterações laboratoriais A anem ia norm ocítica norm ocrôm ica leve é freqüente, assim com o leucopenia leve a m oderada, com redução desproporcional dos leu­ cócitos polim orfonucleares. A desidratação pode resultar em leve aum ento dos níveis séricos de ureia e creatinina. Os níveis séricos de transam inases podem aum entar, especialm ente d urante as fases iniciais da realim entação. O nível das proteínas séricas geralm ente é norm al. A glicemia costum a ser baixa, e o colesterol sérico pode estar m oderadam ente elevado. A hipopotassem ia, geralm ente acom panha­ da de alcalose, sugere autoindução de vôm itos ou uso de diuréticos. A hiponatrem ia é com um , podendo resultar do excesso de ingestão hídrica e de alterações na secreção do horm ônio antidiurético. A h i­ pofosfatem ia e a hipom agnesem ia podem estar presentes na AN se­ vera, especialm ente com o parte de um a síndrom e de realim entação.

Anormalidades endócrinas A regulação de praticam ente todo o sistem a en d ó crin o m ostra-se alterada na AN, porém as alterações m ais surpreendentes ocorrem no sistem a reprodutivo. A am enorreia é de origem hipotalâm ica, re­ fletindo a produção dim inuída do ho rm ô n io liberador das gonado­ tropinas (GnRH ). A deficiência resultante de gonadotropinas causa baixo nível plasm ático de estrogênio nas m ulheres e redução da tes­ tosterona nos hom ens. O gerador hipotalâm ico de pulsos de GnRH é bastante sensível, particularm ente nas m ulheres, ao peso corporal, estresse e exercício, cada um podendo contribuir para a amenorreia hipotalâmica na AN (Cap. 347). Os níveis séricos de leptina apresentam -se acentuadam ente redu­ zidos na AN com o resultado da subnutrição e dim inuição da m assa gordurosa do corpo. A redução na leptina é o principal fator respon­ sável pelos distúrbios do eixo hipotalâm ico-hipofisário-gonádico e um m ediador im portante das anorm alidades neuroendócrinas carac­ terísticas da AN (Cap. 77). Os níveis de cortisol sérico e o cortisol livre na urina de 24 horas encontram -se geralmente elevados, porém sem os sinais clínicos típi­ cos do excesso de cortisol. As provas da função tireóidea lem bram o padrão verificado na síndrom e do enferm o eutireóideo (Cap. 341). Os níveis de tiroxina (T4) e T 4 livre geralm ente se situam na faixa n or­ mal baixa, os de triiodotironina (T3) m ostram -se reduzidos, e o T3 re­ verso (T3r) encontra-se elevado. O nível do horm ônio estim ulante da tireoide (TSH) apresenta-se norm al ou parcialm ente suprim ido. Há aum ento do horm ônio do crescimento, porém o fator de crescim en­ to sem elhante à insulina 1 (IGF-1), produzido principalm ente pelo fígado, m ostra-se reduzido com o em outros estados de inanição. É

QUADRO 79.2 Aspectos diagnósticos da anorexia nervosa Recusa a manter o peso corporal em um valor minimamente normal ou acima para a idade e estatura. (Isso inclui falha em conseguir o peso esperado durante um período de crescimento, o que acarreta um peso corporal anormalmente baixo.) Muito medo de ganhar peso ou engordar. Distorção da imagem corporal (p. ex., achar que está gorda apesar do peso objetivamente baixo ou minimizando a seriedade do peso baixo). Amenorreia. (Critério preenchido se os períodos menstruais só ocorrerem após a administração de hormônio, como, por exemplo, estrogênio.)

com um observar a dim inuição da densidade óssea na AN com o refle­ xo dos efeitos de m últiplas deficiências nutricionais, redução dos este­ roides gonádicos, aum ento do cortisol e redução de IGF-1. A redução da densidade óssea é proporcional à duração da doença e as pacientes correm risco de sofrer fraturas sintomáticas. A ocorrência de AN d u ­ rante a adolescência pode levar à cessação prem atura do crescim ento ósseo linear e incapacidade de alcançar a estatura adulta esperada.

Anormalidades cardíacas O débito cardíaco fica reduzido, e raram ente ocorre insuficiência cardíaca congestiva durante a realim entação rápida. O eletrocardio­ gram a geralm ente m ostra bradicardia sinusal, redução da voltagem do QRS e alterações inespecíficas de segm ento ST e onda T. A lgu­ m as pacientes desenvolvem um intervalo Q T Cprolongado, que pode predispor a arritm ias graves, sobretudo q u ando há anorm alidades eletrolíticas.

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico da AN baseia-se na presença dos atributos com por­ tam entais, psicológicos e físicos típicos (Q u a d ro 79.2). Os critérios diagnósticos am plam ente aceitos são fornecidos pelo M anual diag­ nóstico e estatístico de transtornos m entais (do inglês, Diagnostic and Statistical M anual o f M ental Disorders) (DSM -IV) da Academ ia Am ericana de Psiquiatria. Estes critérios incluem m anutenção de um peso corporal inferior ao m ínim o norm al para a idade e altura. Pesos inferiores a 85% do esperado, o que eqüivale aproxim adam ente a um IM C de 18,5 k g/m 2, norm alm ente se encaixam neste critério, porém um paciente que pese u m pouco m ais e que apresente todos os outros critérios ainda m erecerá o diagnóstico de AN. Os critérios diagnós­ ticos atuais exigem que as m ulheres com AN não tenham m en stru a ­ ções espontâneas; pacientes que apresentam outras características de AN e reportam atividade m enstruai provavelm ente deverão receber o diagnóstico. O diagnóstico de A N geralm ente pode ser definido de form a confiável pela anam nese, quando a perda ponderai é conseguida com dieta restritiva e exercício excessivo, sendo acom panhada por acentu­ ada relutância em ganhar peso. As pacientes com A N geralm ente n e ­ gam que tenham um problem a grave e podem ser levadas a p rocurar um m édico pela preocupação da fam ília ou de amigos. E specialm en­ te nas apresentações atípicas, devem -se considerar outras causas de perda ponderai significativa em pessoas jovens previam ente sadias, com o doença inflam atória intestinal, obstrução da saída gástrica, tu ­ mores do SNC e neoplasias (Cap. 80).

■ PROGNÓSTICO A progressão e o resultado da AN são altam ente variáveis. Por fim, 25-50% das pacientes acabam ap resentando recuperação com ple­ ta, com poucas seqüelas psicológicas ou físicas. No entanto, m uitas têm dificuldades persistentes de m anutenção do peso, depressão e transtornos alim entares, com o a BN. O desenvolvim ento de obesida­ de após a AN é raro. A m ortalidade a longo prazo causada pela AN está entre as m ais altas associadas a qualquer transtorno psiquiátrico.

A proxim adam ente 5% das pacientes m orrem p o r década de acom ­ panham ento, p rim ariam ente devido aos efeitos físicos da inanição crônica ou p o r suicídio. Praticam ente todas as anorm alidades psicológicas associadas à AN são observadas em outras form as de inanição e aum entam acen­ tuadam ente ou desaparecem com o ganho de peso. U m a exceção preocupante é a redução de m assa óssea, que pode não se recuperar com pletam ente, sobretudo se a AN ocorre d urante a adolescência, quando norm alm ente se alcança o pico da m assa óssea.

TRATAMENTO

Anorexia nervosa

ALGORITMO PARA O TRATAMENTO DOS TRANSTORNOS ALIMENTARES

Figura 79.1 Um algoritmo para as decisões terapêuticas básicas a res­ peito de pacientes com anorexia nervosa ou bulimia nervosa, com base nas diretrizes da Associação Psiquiátrica Americana para o tratamento de pacientes com transtornos alimentares. ‘ Embora o tratamento ambulatorial possa ser considerado para as pacientes com anorexia nervosa e peso menor que 75% do esperado, deve­ rá haver um limiar baixo para usar intervenções mais intensivas, se a perda de peso tiver sido rápida ou se o peso atual for menor que 80% do esperado.

Transtornos Alimentares

Em razão dos profundos efeitos psicológicos e fisiológicos da in a­ nição, há um am plo consenso de que a restauração do peso para 90% do previsto é o principal objetivo no tratam ento da AN. In ­ felizm ente, com o a m aioria das pacientes resiste a esse objetivo, o tratam ento da AN m uitas vezes é acom panhado de frustração para a paciente, a fam ília e o m édico. G eralm ente, as pacientes exageram ao inform ar sua ingestão alim entar e m inim izam seus sintom as. Algum as recorrem a subterfúgios para to rn ar seu peso aparentem ente m ais alto, como, por exemplo, a ingestão de um a carga hídrica antes de serem pesadas. Na tentativa de em penhar a paciente no tratam ento, pode ser útil para o m édico esclarecer as preocupações físicas da paciente (p. ex., sobre osteoporose, fraqueza ou fertilidade) e fornecer aconselham ento sobre a im ­ p ortância da norm alização do estado nutricional com relação a essas preocupações. O m édico deve tentar tranqüilizar a paciente, explicando que ele não p erm itirá que o ganho de peso se torne fora de controle, porém sim ultaneam ente precisa enfatizar que a recuperação do peso é clínica e psicologicam ente obrigatória.

A intensidade do tratam en to inicial, incluindo a necessida­ de de hospitalização, é d eterm inada pelo peso atual da paciente, pela rapidez da perda ponderai recente, bem com o pela gravidade das com plicações clínicas e psicológicas (Fig. 79.1). A hospitali­ zação deve ser fortem ente considerada para as pacientes com peso m enor que 75% do esperado, m esm o que os resultados dos exa­ m es de sangue rotineiros estejam nos lim ites norm ais. Problemas clínicos agudos, com o desequilíbrios eletrolíticos graves, devem ser identificados e tratados. A restauração nutricional geralm en­ te pode ser bem -sucedida se realizada p or alim entação oral e os m étodos parenterais raram ente são necessários. Para as pacientes gravem ente abaixo do peso, as calorias suficientes (aproxim ada­ m ente 1.200 a 1.800 kcal/dia) devem ser fornecidas inicialm ente em refeições divididas, com o alim entos ou suplem entos líquidos, para m anter o peso e p erm itir a estabilização fisiológica. Podem -se aum entar gradualm ente as calorias, de m odo a alcançar um ganho de peso de 1-2 kg p o r sem ana, exigindo um a ingestão de 3.000-4.000 kcal/dia. O ideal é que as refeições sejam supervisio­ nadas por pessoas conscientes da necessidade da ingestão alim en­ tar, em páticas com relação aos desafios vinculados e confiantes na recuperação subsequente d a paciente. As pacientes têm grande dificuldade psicológica de cu m p rir o aum ento da ingestão caló­ rica, sendo geralm ente necessária a assistência de psiquiatras ou psicólogos experientes no tratam en to da AN. As pacientes com acom etim en to m enos grave po d em ser tratadas em um program a de hospitalização parcial, em que se disponha de supervisão clínica e psiquiátrica, bem com o várias refeições possam ser m onitoradas a cada dia. O tratam ento am bu­ latorial pode ser suficiente para as pacientes levem ente enferm as. O peso deve ser m o n itorado em intervalos freqüentes, estabele­ cendo objetivos explícitos para o ganho de peso, com a com preen­ são de que um tratam ento m ais intensivo será necessário se o n í­ vel do tratam ento inicialm ente em pregado não for bem -sucedido. Para as pacientes m ais jovens, a participação ativa da fam ília no tratam ento será crucial, seja qual for o procedim ento terapêutico. As intervenções externas ao paciente, que ajudam aos pais a realim entar seus filhos, têm apresentado bastante sucesso em alcançar o restabelecim ento do peso. O tratam ento psiquiátrico enfatiza dois aspectos. Prim eiro, as pacientes precisam de m uito apoio em ocional durante o período de ganho de peso. C om frequência, elas concordam intelectual­ m ente com a necessidade de ganhar peso, m as resistem bastante a aum entos da ingestão calórica e m uitas vezes descartam clan­ destinam ente os alim entos fornecidos. Segundo, as pacientes de­ vem aprender a fu n d am en tar sua autoestim a não em conseguir um peso in apropriadam ente baixo, m as no desenvolvim ento de relações pessoais satisfatórias bem com o no alcance de objetivos acadêm icos e ocupacionais razoáveis. E m bora isso frequentem en­ te seja possível, algum as pacientes com A N apresentam outros sintom as em ocionais e com portam entais graves, com o depressão, autom utilação, com portam ento obsessivo-com pulsivo e ideias de suicídio. Tais sintom as p o d em exigir intervenções terapêuticas adicionais na form a de psicoterapia, m edicação ou hospitalização. Com plicações clínicas às vezes ocorrem durante a realim en­ tação. Em especial nas prim eiras fases do tratam ento, pacientes com inanição grave podem desenvolver um a síndrom e de reali­ mentação que se caracteriza p o r hipofosfatem ia, hipom agnese­ m ia e instabilidade cardiovascular. Foi descrita dilatação gástrica aguda quando em caso de realim entação rápida. C om o em outras form as de desnutrição, pode haver retenção hídrica e edem a pe­ riférico, m as em geral isso não exige tratam ento específico na au­ sência de disfunção cardíaca, renal ou hepática. Elevações transi­ tórias m odestas nos níveis séricos das enzim as hepáticas ocorrem ocasionalm ente. D evem -se a d m in istrar polivitam ínicos, sendo

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im portante garantir um a ingestão adequada de vitam ina D (400 U l/dia) e cálcio (1.500 m g/dia). N ão há m edicação psicotrópica com valor estabelecido no tratam ento da AN, em bora existam recentes evidências prelim i­ nares de que a m edicação antipsicótica atípica olanzapina possa ajudar alguns pacientes, elevando a taxa de ganho de peso e red u ­ zindo o pensam ento obsessivo. As alterações no m etabolism o do cortisol e horm ônio tireoidiano não exigem tratam ento específico e são corrigidas com o ganho ponderai. O tratam en to com es­ trogênio parece não trazer benefícios para a densidade óssea das pacientes abaixo do peso, e o pequeno benefício do tratam ento com bifosfonato parece ser superado pelos riscos potenciais de tais agentes em m ulheres jovens.

BULIMIA NERVOSA ■ EPIDEMIOLOGIA Em m ulheres, a síndrom e com pleta de BN ocorre com um a p re ­ valência de 1-3% ao longo da vida. Variantes do transtorno, com o com pulsão alim entar periódica ou purgação, são bem m ais com uns e ocorrem em 5-10% das m ulheres jovens. A frequência da BN em hom ens é 10% m enor da observada nas m ulheres. A prevalência da BN aum entou abruptam ente nas décadas de 1970 e 1980, m as parece ter-se estabilizado ou declinado um pouco nos últim os anos.

■ ETIOLOGIA C om o na AN, a etiologia da BN provavelm ente é m ultifatorial. As pacientes que apresentam BN descrevem um a prevalência m aior do que a esperada de obesidade na infância ou nos pais, sugerindo que um a predisposição para a obesidade possa aum entar a vulnerabilida­ de a esse transtorno alim entar. O aum ento acentuado no núm ero de casos de BN durante os últim os 30 anos e a raridade da BN em países subdesenvolvidos im plicam na im portância dos fatores culturais.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A paciente típica que se apresenta para o tratam ento da BN é um a m ulher de peso norm al com idade em to rn o de 25 anos, que relata farras alim entares e vôm itos 5-10 vezes/sem ana há 5-10 anos (Q ua­ dro 79.3). Em geral, o distúrbio com eça no final da adolescência ou início da idade adulta, durante ou após um a dieta, m uitas vezes em associação ao hu m o r deprim ido. A restrição calórica autoim posta leva a aum ento da fom e e superalim entação. Em um a tentativa de evitar o ganho ponderai, a paciente induz os vôm itos, tom a laxantes ou diuréticos, ou adota outra form a de com portam ento com pensató­ rio. D urante os exageros alim entares, as pacientes com esse distúrbio tendem a consum ir grandes quantidades de alim entos doces com alto teor de gordura, com o as sobrem esas. Os com portam entos com ­ pensatórios m ais freqüentes são a autoindução de vôm itos e o uso de laxante, porém se descreveu am pla variedade de técnicas, com o a om issão das injeções de insulina p or indivíduos com diabetes melito tipo 1. Inicialm ente, as pacientes podem ter um a sensação de satis­ fação e de que os alim entos atraentes podem ser ingeridos sem que ocorra ganho de peso. No entanto, quando o distúrbio progride, elas

apresentam um a dim inuição do controle com relação à alim entação. As farras alim entares au m en tam em volum e e frequência, sendo provocadas po r um a variedade de estím ulos, com o depressão tra n ­ sitória, ansiedade ou um a sensação de que alim entos dem ais foram consum idos em um a refeição norm al. Entre os exageros alim entares, as pacientes restringem a ingestão de calorias, o que aum enta a fome e prepara o cenário para a próxim a farra. As pacientes com bulim ia têm vergonha de seu com portam ento e se esforçam para m anter seu distúrbio escondido da família e dos amigos. C om o as pacientes que têm AN, aquelas com BN colocam ênfase incom um no peso e na form a corporal com o a base da sua autoestim a. E m bora os vôm itos possam ser desencadeados inicialm ente pela estim ulação m anual do reflexo nauseoso, a m aioria das pacientes com BN desenvolve a habi­ lidade de induzir os vôm itos com a vontade. Raram ente, as pacientes recorrem ao uso regular de xarope de ipeca. Laxantes e diuréticos são tom ados com frequência em quantidades im pressionantes, com o 3060 com prim idos laxativos em um a única ocasião. A perda de líquido resultante induz à desidratação e a um sentim ento de vazio, porém acarreta pouco im pacto no balanço calórico. As anorm alidades físicas associadas à BN resultam prim ordial­ m ente do c om portam ento purgativo. Pode-se observar hipertrofia indolor bilateral das glândulas salivares (sialadenose). Um a cicatriz, ou calo, no dorso da m ão pode surgir devido ao traum atism o repe­ tido dos dentes nas pacientes que estim ulam m anualm ente o reflexo nauseoso. Os vôm itos recorrentes e a exposição da superfície lingual dos dentes ao ácido gástrico levam à perda do esm alte dentário e, m ais tarde, à quebra e erosão dos incisivos. Surpreendentem ente, as anorm alidades laboratoriais são infrequentes, m as às vezes se obser­ vam hipopotassem ia, hipoclorem ia e hiponatrem ia. Os vôm itos repe­ tidos podem resultar em alcalose, enquanto o uso repetido de laxan­ tes pode induzir um a acidose m etabólica leve. A amilase sérica pode estar um pouco elevada devido a um aum ento da isoenzim a salivar. As com plicações físicas graves que resultam da BN são raras. A oligom enorreia e a am enorreia são m ais freqüentes que nas m u ­ lheres sem tran sto rn o s alim entares. A rritm ias ocorrem ocasional­ m ente, em v irtu d e dos desequilíbrios eletrolíticos. R elataram -se laceração do esôfago e ru p tu ra do estôm ago, que constituem even­ tos potencialm ente fatais. A lgum as pacientes que abusaram cro n i­ cam ente de laxantes ou d iuréticos desenvolvem edem a periférico transitório quando esse co m p o rtam en to term ina, presum ivelm ente devido aos altos níveis de a ldosterona secundários à depleção hidreletrolítica persistente.

■ DIAGNÓSTICO As características diagnósticas cruciais da BN são episódios repeti­ dos de farras alim entares, seguidos de com portam entos im próprios com o objetivo de evitar o ganho p o n d e rai (Q uadro 79.3). O diag­ nóstico de BN requer um a histó ria franca da paciente detalhando as farras alim entares freqüentes, seguidas pelo uso p ropositado de m ecanism os inadequados para evitar o ganho ponderai. A m aioria das pacientes com BN que se apresenta para tratam ento está sofren­ do com sua incapacidade em controlar o co m portam ento alim entar e será capaz de fornecer esses detalhes, se inq u irid a de m aneira so ­ lidária e neutra.

■ PROGNÓSTICO QUADRO 79.3

Características diagnósticas da bulimia nervosa

Episódios recorrentes de compulsão alimentar, que se caracteriza pelo consumo de grande quantidade de alimento em um período curto e sensação de falta de controle para comer

O prognóstico da BN é m uito m ais favorável que o da AN. A m o rta ­ lidade é baixa e a recuperação com pleta ocorre em aproxim adam ente 50% das pacientes em 10 anos. A proxim adam ente 25% das pacientes têm sintom as persistentes da BN p or m uitos anos. Poucas pacientes evoluem da BN para a AN.

Comportamento recorrente impróprio para compensar a compulsão alimentar, como vômitos autoinduzidos A ocorrência simultânea de compulsão alimentar e comportamento de compensação impróprio pelo menos 2x/semana, em média por 3 meses Preocupação excessiva com a forma e o peso do corpo Nota: Se os critérios diagnósticos para anorexia nervosa forem preenchidos simultaneamente, deverá ser feito apenas o diagnóstico de anorexia nervosa.

TRATAMENTO

Bulimia nervosa

A BN geralm ente pode ser tratada em nível am bulatorial (Fig. 79.1). A terapia c o g n itiv o -co m p o rta m en ta l (TCC) é u m tra ­ tam ento psicológico de cu rto prazo (4 a 6 m eses) que põe em

TRANSTORNO DE COMPULSÃO AUMENTAR PERIÓDICA O tran sto rn o de com pulsão alim entar periódica (TCAP) é caracteri­ zado p o r episódios freqüentes de ingestão de quantidades an o rm al­ m ente elevadas de alim ento, seguidos pelo sentim ento de perda de controle. Em contraste com os indivíduos que apresentam BN, os pacientes com TCAP n o rm alm ente não se encaixam em um co m ­ p o rtam en to apropriado para com pensar a alim entação periódica. Além disso, o TCA P está com um ente associado à obesidade (Q u a­ d ro 79.1). O TCAP ocorre m ais frequentem ente do que a NA e a BN em am bas as am ostras populacionais, clínicas e com unitárias, e os h om ens representam um a m aior fração de indivíduos afetados.

CAPÍ TUL O

80

Emagrecimento Involuntário Russell G. Robertson J. Larry Jameson O em agrecim ento involuntário (EI) geralm ente é insidioso e pode ter im plicações im portantes, porque com um ente prenuncia um a doença coexistente grave. O em agrecim ento clinicam ente im portante é defi­ nido p or perdas de 4,5 kg ou > 5% do peso corporal do indivíduo ao longo de um intervalo de 6 a 12 meses. O EI é detectado em até 8% de todos os adultos atendidos am bulatorialm ente e em 27% dos indiví­ duos frágeis com 65 anos ou mais. Em até 25% dos pacientes, não há um a causa identificável, apesar da investigação detalhada. Por outro lado, até 50% dos indivíduos que se queixam de em agrecim ento não apresentam indícios com provados de perda de peso. Os indivíduos sem causa detectável para o em agrecim ento geralm ente têm pro g ­ nósticos m ais favoráveis que os pacientes com causas conhecidas, principalm ente quando a etiologia é neoplásica. O em agrecim ento dos indivíduos idosos está associado a vários efeitos deletérios, inclu­ sive fratura do quadril, úlceras de pressão, im unossupressão, redução do nível funcional e m orte. C om o seria esperado, o em agrecim ento significativo está associado ao aum ento da m ortalidade, que pode va­

Em com paração com os indivíduos obesos sem TCAP, aqueles que apresentam a doença apresentam taxas m ais elevadas de ansiedade, depressão e uso de cuidados m édicos. U m conjunto de tratam entos psicológicos, com o a TC C , a terapia interpessoal (TIP) e as m edi­ cações, incluindo anti-depressivos e fárm acos em agrecedores, pare­ cem ajudar na redução da com pulsão alim entar periódica. Surpre­ endentem ente, a in terrupção do processo não costum a ser seguida pela perda de peso.

CONSIDERAÇÕES GLOBAIS Os tran sto rn o s alim entares são m ais com uns em culturas nas quais o alim ento está disponível e o estado de m agreza é alm ejado. E ntretanto, estes têm sido registrados em todo o m undo, incluindo m uitas regiões da Ásia e África. A variação cul­ tural pode contribuir p ara diferentes apresentações dos sintom as dos transtornos alim entares. Por exemplo, em alguns grupos culturais, o racional para a recusa do alim ento p o r indivíduos de baixo peso que exibem vários sintom as de AN podem não incluir o critério DSM IV, “m edo intenso de g anhar peso ou se to rn ar gordo.”

BIBLIOGRAFIA E, W a l s h BT: Behavioral management for anorexia nervosa. N Engl J Med 30:500,2009 K a t z m a n DK: Medicai complications in adolescents with anorexia: A review of the literature. Int J Eat Disord 37(Suppl):S52, 2005 K e s k i - R a h k o n e n A et al: Epidemiology and course of anorexia nervosa in the community. Am J Psychiatry 164:1259, 2007 M e h l e r PS: Clinical practice. Bulimia nervosa. N Engl J Med 349:875,2003 M e h l e r PS, M a c k e n z i e TD: Treatment of osteopenia and osteoporosis in anorexia nervosa: A systematic review of the literature. Int J Eat Disord 42:195, 2009 T r e a s u r e 1 et al: Eating Disorders. Lancet 375:583, 2010 Ya g e r I et al: Practice guideline for the treatment of patients with eating di­ sorders, 3rd ed, in A m erican Psychiatric Association Practice Guidelines fo r the Treatm ent o f Psychiatric Disorders C om pendium 2006, American Psychiatric Association (ed). Arlington, Virginia, American Psychiatric Association, 2006 At t ia

Emagrecimento Involuntário

evidência a intensa preocupação com a form a e o peso, a dieta persistente, bem com o as farras alim entares e purgação que ca­ racterizam esse distúrbio. As pacientes devem ser orientadas para m onitorar as circunstâncias, os pensam entos e as em oções asso­ ciados aos episódios de com pulsão alim entar periódica/purgação, a com er regularm ente e a contestar suas suposições que ligam o peso à autoestim a. A TC C resulta em rem issão assintom ática em 25-50% das pacientes. N um erosos ensaios duplo-cegos controlados com placebo docum entaram que os antidepressivos são úteis no tratam ento da BN, m as provavelm ente são um pouco m enos eficazes que a TCC. Em bora se tenha estabelecido eficácia para praticam ente todas as classes quím icas de antidepressivos, apenas o inibidor seletivo da recaptação da serotonina, a fluoxetina (Prozac), foi aprovado para uso na BN pelo órgão am ericano Food and Drug Adm inistration. Os antidepressivos são úteis m esm o para as pacientes com BN que não se m ostram deprim idas, e a dose de fluoxetina recom enda­ da para a BN (60 m g/dia) é m aior do que a usada para tratar a depressão. Tais observações sugerem que m ecanism os diferentes possam explicar a utilidade desses fárm acos na BN e na depressão. Um su b g ru p o de pacientes não responde à TC C , aos a n ti­ depressivos ou a sua com binação. Form as m ais intensivas de tratam en to , com o a hospitalização, p o d em ser necessárias para tais pacientes.

riar de 9 a 38% no intervalo de 1 a 2,5 anos se o paciente não receber cuidados m édicos e intervenção apropriada.

■ FISIOPATOLOGIA DA REGULAÇÃO D0 PESO COM 0 ENVELHECIMENTO (Ver tam bém os Caps. 71 e 77.) Entre os indivíduos idosos saudáveis, o peso corporal total atinge níveis m áxim os na sexta década de vida e, em geral, perm anece estável até à nona década, quando então começa a diminuir. Por outro lado, a massa corporal seca (massa sem gordura) começa a declinar a um a taxa de 0,3 kg por ano a p artir da terceira década e a taxa de declínio aum enta ainda mais a partir da idade de 60 anos nos hom ens e de 65 anos nas m ulheres. Essas alterações da massa corporal m agra refletem basicam ente o declínio da secreção de horm ônio do crescimento associado ao envelhecimento e, consequen­ temente, a redução dos níveis circulantes do fator de crescimento tipo I semelhante à insulina (IGF-I), que é observado com o envelhecimento norm al. Nos indivíduos idosos saudáveis, o aum ento do tecido gordu­ roso equilibra a perda de m assa corporal até um a idade m uito avança­ da, quando ocorrem perdas de m úsculo esquelético e tecido adiposo. As alterações associadas ao envelhecim ento tam bém ocorrem no nível celular. Os telôm eros encurtam e a m assa celular corporal - com po­ nente celular sem gordura - declina progressivam ente com a idade. Entre as idades de 20 e 80 anos, a ingestão calórica m édia dim i­ nui em até 1.200 kcal/dia nos h om ens e 800 kcal/dia nas m ulheres. A redução da fome é um reflexo da dim inuição da atividade física e da perda de m assa corporal m agra, que dim inuem as dem andas de calo­ rias e ingestão alim entar. Várias alterações fisiológicas, associadas ao

641

envelhecim ento tam bém predispõem os indivíduos idosos à perda de peso, inclusive o declínio da função quim iossensorial (olfato e gusta­ ção), a dim inuição da eficiência da mastigação, o esvaziam ento gás­ trico m ais lento e as alterações do sistem a neuroendócrino, inclusive as alterações dos níveis de leptina, colecistoquinina, neuropeptídio Y e outros horm ônios e peptídios. Essas alterações estão associadas à saciedade precoce e aos declínios do apetite e da apreciação prazerosa dos alim entos. Em conjunto, todos esses fatores contribuem para a “anorexia do envelhecim ento”.

■ CAUSAS DE EMAGRECIMENTO INVOLUNTÁRIO A m aioria das causas de EI pode ser classificada em quatro grupos: (1) neoplasias malignas, (2) doenças inflam atórias ou infecciosas crô­ nicas, (3) distúrbios m etabólicos (p. ex., hipertireoidism o e diabetes) ou (4) transtornos psiquiátricos (Q uadro 80.1). Em geral, o EI pode ser causado p or m ais de um a dessas causas. Na m aioria dos estudos publicados, o EI era causado por doenças m alignas em 25% dos casos e p o r doenças orgânicas em cerca de 30% dos casos; os casos restan-

QUADRO 80.1

Causas de emagrecimento involuntário

Câncer Intestino grosso

Sedativos

Hepatobiliar

Antibióticos

Hematológico

Anti-inflamatórios não esteroides

Pulmão Mama

Inibidores da recaptação de serotonina

Geniturinário

Metformina

Ovário

Levodopa

Próstata

Inibidores da enzima conversora da angiotensina

Distúrbios gastrintestinais Má absorção Úlcera péptica Doença intestinal inflamatória Pancreatite Obstrução/constipação Anemia perniciosa

Distúrbios endócrinos e metabólicos Hipertireoidismo Diabetes Feocromocitoma Insuficiência supra-renal

Distúrbios cardíacos Isquemia crônica Insuficiência cardíaca congestiva crônica

Distúrbios respiratórios Enfizema Doença pulmonar obstrutiva crônica

Outros fármacos

Distúrbios da boca e dos dentes Cáries Disgeusia

Fatores relacionados com o envelhecimento Alterações fisiológicas Reduções do olfato e do paladar Limitações funcionais

Distúrbios neurológicos Acidente vascular encefálico Doença de Parkinson Distúrbios neuromusculares Demência Fatores sociais Isolamento Dificuldades financeiras

Transtornos psiquiátricos e comportamentais Depressão

Insuficiência renal

Ansiedade

Doenças reumáticas

Paranóia

Infecções

Privação por morte de um cuidador

HIV Tuberculose Infecção parasitária Endocardite bacteriana subaguda

642

Fármacos

Alcoolismo Transtornos alimentares Atividade ou exercícios excessivos

Idiopáticas

tes eram atribuíveis aos transtornos psiquiátricos, ao uso de fárm acos ou às etiologias indefinidas. As causas m alignas mais com uns de EI são tum ores m alignos gas­ trintestinais, hepatobiliares, hem atológicos, pulm onares, m am ários, geniturinários, ovarianos e prostáticos. C inqüenta por cento de todos os pacientes com câncer perdem algum peso corporal; u m terço perde mais de 5% do seu peso corporal original e até 20% de todas as m ortes por câncer são causadas diretam ente pela caquexia (causada por im o­ bilidade e/ou insuficiência cardíaca/respiratória). A incidência mais alta de em agrecim ento ocorre entre os pacientes com tum ores sóli­ dos. As neoplasias m alignas diagnosticadas em razão de um a perda significativa de peso geralm ente têm prognóstico m uito desfavorável. Além das neoplasias m alignas, os distúrbios gastrintestinais es­ tão entre as causas m ais im portantes de EI. D oença ulcerosa péptica, doença intestinal inflam atória, síndrom es caracterizadas p or distúr­ bios da m otilidade, pancreatite crônica, doença celíaca, constipação e gastrite atrófica são algum as das causas m ais com uns. Os problem as dentários e orais podem passar despercebidos facilm ente e eviden­ ciam -se p or halitose, higiene oral precária, xerostom ia, incapacidade de m astigar, dim inuição da força da m astigação, falha de oclusão, síndrom e da articulação tem porom andibular, ausência de dentes e dor causada p or cáries ou abscessos. Tuberculose, doenças fúngicas, parasitoses, endocardite bacteriana subaguda e infecção por H IV estão entre as causas bem conhecidas de EI. As doenças cardiovasculares e pulm onares causam perda de peso porque aum entam a dem anda metabólica e dim inuem o apetite e a in­ gestão calórica. A uremia causa náusea, anorexia e vômitos. As doenças do tecido conectivo podem aum entar as dem andas m etabólicas e al­ terar o equilíbrio nutricional. À m edida que a incidência do diabetes melito aum enta com a idade, a glicosúria associada pode contribuir para a perda de peso. O hipertireoidism o do idoso pode evidenciar-se por manifestações sim paticom im éticas proem inentes e caracteriza-se por “hipertireoidism o apático” ou toxicose por T3 (Cap. 341). Os distúrbios neurológicos com o acidentes vasculares encefáli­ cos, tetraplegia e esclerose m últipla p odem causar disfunções visce­ rais e autonôm icas, que p odem reduzir a ingestão calórica. A disfagia causada p o r esses distúrbios neurológicos é um m ecanism o comum. A incapacidade funcional que interfere com as atividades da vida diá­ ria (AVDs) é um a causa com um de desnutrição na população idosa. Os déficits visuais causados p or doenças oftálm icas ou do sistem a nervoso central (inclusive trem or) p o d em lim itar a capacidade de preparar e ingerir as refeições. O EI pode ser um a das prim eiras m a­ nifestações da dem ência de Alzheimer. O isolam ento e a depressão são causas im portantes de EI e p o ­ dem evidenciar-se p o r incapacidade de cuidar de si próprio, inclusive de atender às necessidades nutricionais. U m a reação m etabólico-inflam atória em cadeia desencadeada pelas citocinas pode ser a causa e um a das m anifestações da depressão. A privação depois da m orte de um cuidador pode causar EI e, quando está presente, é m ais grave nos hom ens. As form as m ais graves das doenças m entais com o os transtornos paranoides p odem causar ilusões quanto aos alim entos e em agrecim ento. O alcoolism o pode ser um a causa im portante de em agrecim ento e desnutrição. Os indivíduos idosos que vivem em condições de pobreza p o ­ dem ser obrigados a o p tar entre co m p rar alim entos ou fárm acos. A institucionalização é um fator de risco independente, porque até 30-50% dos pacientes intern ad o s em asilos têm ingestão alim entar inadequada. Os fárm acos podem causar anorexia, náusea, vôm itos, transtor­ nos gastrintestinais, diarréia, ressecam ento da boca e alterações gus­ tatórias. Isso é p articularm ente com um nos idosos, dentre os quais m uitos utilizam cinco ou m ais fárm acos sim ultaneam ente.

■ AVALIAÇÃO As quatro m anifestações clínicas principais do EI são: (1) anorexia (perda do apetite), (2) sarcopenia (perda de m assa m uscular), (3) caquexia (um a síndrom e evidenciada p o r em agrecim ento, perdas de tecidos m usculares e adiposos, anorexia e fraqueza) e (4) desidrata-

r

------------------------------ção. A epidem ia atual de obesidade aum enta a com plexidade, p o r­ que o excesso de tecido adiposo pode ocultar o desenvolvim ento de sarcopenia e postergar a detecção da caquexia. Se não for possível determ inar o peso diretam ente, a alteração dos núm eros das roupas usadas, a confirm ação da perda de peso po r um parente ou amigo e a estim ativa quantitativa da perda de peso fornecida pelo paciente sugerem em agrecim ento real. A avaliação inicial inclui a história e o exame físico detalhados, um hem ogram a completo, dosagens das enzim as hepáticas, proteína C-reativa, velocidade de hem ossedim entação, provas de função re­ nal, provas de função tireóidea, radiografias do tórax e ultrasso n o ­ grafia abdom inal (Q u ad ro 80.2). Tam bém é necessário realizar exa­ m es de triagem para cânceres específicos para a idade, o sexo e os fatores de risco, inclusive m am ografia e colonoscopia (Cap. 82). Os pacientes de risco devem fazer um teste para HIV. Todos os pacientes

idosos com perda de peso devem fazer u m a triagem para d em ên ­ cia e depressão p or m eio de instru m en to s com o o M ini-Exam e do Estado M ental e a Escala de Depressão G eriátrica, respectivam ente (Cap. 72). A M ini-avaliação N utricional (www.mna-elderly.com) e o Instrum ento de Triagem N utricional (www.aafp.org/afp/980301ap/ edits.html) tam bém estão disponíveis para a avaliação nutricional dos indivíduos idosos. Quase todos os pacientes com neoplasias malignas e > 90% dos indivíduos com outras doenças orgânicas têm no m íni­ m o u m a anorm alidade laboratorial. Nos pacientes com EI expressivo, as doenças orgânicas e m alignas principais são improváveis quando a avaliação inicial é absolutam ente norm al. A conduta recom endável é o acom panham ento cuidadoso em vez dos exames aleatórios, porque o prognóstico do em agrecim ento de causa indeterm inada geralmente é favorável.

TRATAMENTO QUADRO 80.2 Avaliação clínica e exames complementares para emagrecimento involuntário Indicações

Perfil metabólico e eletrolítico abrangente, inclusive provas das funções hepática e renal

25% das refeições rejeitadas por mais de 7 dias

Provas de função tireóidea

Alteração dos ajustes das roupas

Velocidade de hemossedimentação

Alteração do apetite, do olfato ou do paladar

Ferritina

Dor abdominal, náusea, vômitos, diarréia, constipação, disfagia

Testes para HIV (se houver indicação)

Avaliação Exame físico completo, inclusive exame dentário

Proteína C reativa

Exames radiológicos Radiografias do tórax Ultrassonografia do abdome

Emagrecimento Involuntário

Hemograma completo

Perda de 10% do peso em 180 dias índice de massa corporal < 21

As prim eiras prioridades do tratam ento do em agrecim ento invo­ luntário são identificar e tratar sistem aticam ente as causas sub­ jacentes. O tratam ento dos distúrbios metabólicos, psiquiátricos, infecciosos ou sistêm icos coexistentes pode ser suficiente para recuperar gradativam ente o peso e o estado funcional. Os fárm a­ cos que causam náusea ou anorexia devem ser interrom pidos ou substituídos, quando possível. Nos casos de EI inexplicável, os su­ plem entos nutricionais (p. ex., bebidas hipercalóricas) revertem a perda de peso em alguns casos. O rientar os pacientes a consum ir suplem entos entre as refeições, em vez de junto com as refeições, pode ajudar a atenuar a supressão do apetite e facilitar o aumento da ingestão oral. Os fárm acos orexígenos, anabólicos e anticitoci­ na estão sendo investigados com essa indicação. Em pacientes se­ lecionados, o antidepressivo m irtazapina produz aum entos signi­ ficativos do peso corporal, da m assa gordurosa e da concentração de leptina. Os pacientes com distúrbios debilitantes e que podem aderir a um program a de exercícios apropriados adquirem massa proteica, força e resistência m usculares e podem am pliar suas ca­ pacidades de realizar as AVDs.

Exames laboratoriais

Perda de 5% do peso em 30 dias

Emagrecimento involuntário

Revisão dos fármacos usados Testes de triagem recomendados para câncer Mini-exame do estado mental* Mini-avaliação nutricional* Instrumento de triagem nutricional* Questionário simplificado de avaliação nutricional* Observação da ingestão alimentar* Atividades da vida diária* Atividades instrumentadas da vida diária* * Pode ser mais específico para investigar emagrecimento na população idosa.

BIBLIOGRAFIA SM et al: An approach to the management of unintentional weight loss in elderly people. CMAJ 172:773,2005 C h e n SP et al: Evaluating probability of cancer among older people with unexplained, unintentional weight loss. Arch Gerontol Geriatr 50 Suppl 1:S27, 2010 M i l l e r SL, W o l f e RR: The danger of weight loss in the elderly. J Nutr Health Aging 12:487, 2008 R o l l a n d Y et al: Office management of weight loss in older persons. Am J Med 119:1019,2006 V a n d e r s c h u e r e n S et al: The diagnostic spectrum of unintentional weight loss. Eur J Intern Med 16:160,2005 V i s v a n a t h a n R , C h a p m a n IM: Undernutrition and anorexia in the older person. Gastroenterol Clin North Am 38:393,2009

A

l ib h a i

643

PARTE VII Oncologia e Hematologia

SEÇÃO 1

SEÇÃO 2

81 Abordagem ao Paciente com Câncer....................................... 646

103

Deficiência de Ferro e Outras Anemias Hipoproliferativas... 844

82 Prevenção e Detecção Precoce do Câncer.............................. 655

104

Hemoglobinopatias....................................................................852

83 Genética do Câncer.................................................................... 663

105

Anemias Megaloblásticas........................................................ 862

84 Biologia Celular e Angiogênese do Câncer.............................. 672

106 Anemias Hemolíticas e Causadas por Perda Sanguínea A g u d a .......................................................................872

85 Princípios do Tratamento do Câncer......................................... 689 86 Infecções em Pacientes com Câncer....................................... 712 87 Câncer de P ele........................................................................... 723 88 Cânceres de Cabeça e Pescoço................................................ 733 89 Neoplasias de Pulmão................................................................ 737 90 Câncer de Mama......................................................................... 754 91 Câncer do Trato Gastrintestinal................................................ 764 92 Tumores do Fígado e do Trato Biliar......................................... 777 93 Câncer de Pâncreas.................................................................. 786 94 Carcinomas de Bexiga e de Células Renais........................... 790 95 Doenças Benignas e Malignas da Próstata.............................. 795

107 Anemia Aplásica, Mielodisplasia e Síndromes Relacionadas à Insuficiência da Medula Ó ssea.................... 887 108 Policitemia Vera e Outras Doenças Mieloproliferativas.........898 109 Leucemias Mieloides Aguda e Crônica....................................905 110 Neoplasias das Células Linfoides............................................. 919 e21 Neoplasias Malignas Hematológicas Menos Comuns 111

Distúrbios de Plasmócitos.........................................................936

112 A m iloidose..................................................................................945 113 Biologia e Terapia Transfusionais............................................. 951 114 Transplante de Células Hematopoiéticas............................... 958

96 Câncer de Testículo.................................................................... 806 97 Cânceres Ginecológicos........................................................... 810 98 Sarcomas Ósseos e das Partes Moles e Metástases Ósseas.................................................................... 817 99 Carcinoma de Sítio Primário Desconhecido........................... 821 100 Síndromes Paraneoplásicas: Endocrinológicas/Hematológicas............................................. 826 101 ^0

Síndromes Paraneoplásicas: Neurológicas.............................. 833 e20 Timoma

102 Conseqüências Tardias do Câncer e do seu Tratamento___ 838

SEÇÃO 3 115

Distúrbios das Plaquetas e daParede V ascular.....................965

116

Distúrbios da Coagulação........................................................973

117

Trombose Arterial e Venosa..................................................... 983

118

Agentes Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos..............................................................................988

SEÇ Ã 01

Distúrbios Neoplásicos

CAPÍ TULO

81

Abordagem ao Paciente com Câncer Dan L. Longo

Oncologia e Hematologia

A aplicação das técnicas atuais de tratam e n to (cirurgia, ra d io tera ­ pia, quim ioterapia e terapia biológica) p erm ite a cura de aproxim a­ dam ente 2 de cada 3 pacientes diagnosticados com câncer. A inda assim , os pacientes recebem o diagnóstico de câncer com o um dos acontecim entos m ais traum áticos e avassaladores de suas vidas. In ­ dependentem ente do prognóstico, o diagnóstico traz consigo u m a alteração da autoim agem e do papel que o indivíduo exerce em casa e no trabalho. O p rognóstico de alguém que acabou de d escobrir que tem câncer de pâncreas é idêntico ao do in divíduo com este­ nose aórtica que desenvolve os prim eiros sintom as de insuficiência cardíaca congestiva (sobrevida m édia de cerca de 8 m eses). Todavia, o paciente com cardiopatia po d e p e rm a n ec e r ativo e ver-se com o um a pessoa totalm ente norm al, com apenas u m a disfunção em p a r­ te do corpo, ou seja, com um órgão enferm o (“coração fraco”). Já o paciente com câncer de pâncreas passa p o r u m a alteração total de sua autoim agem e passa a ser visto de m o d o diferente pela fam ília e p o r q ualquer um que ten h a c onhecim ento do diagnóstico. O in ­ divíduo p o rtad o r de câncer está sendo atacado e invadido p o r um a doença capaz de se localizar em q ualquer p a rte do corpo. A o co r­ rência de q ualquer d o r ou d esconforto passa a ter um significado terrível. O câncer é um a exceção à interação co ordenada entre célu­ las e órgãos. Em geral, as células de um organism o m ulticelular são program adas para a colaboração. M uitas doenças oco rrem porque as células especializadas deixam de executar a tarefa que lhes é a tri­ buída. O câncer exacerba essa disfunção. N ão apenas a célula cance­ rosa é incapaz de m an ter a sua função especializada, com o tam bém ataca a si m esm a; a célula cancerosa com pete p a ra sobreviver utili­ zando a m utabilidade natural e a seleção natu ral para ter vantagem sobre as células norm ais, em u m a recapitulação da evolução. U m a conseqüência desse c om portam ento traiçoeiro das células cancero­ sas é que o indivíduo sente-se traído pelo p róprio corpo. O paciente com câncer sente que ele com o um todo, e não apenas parte de seu corpo, está enferm o.

A MAGNITUDE DO PROBLEMA N ão existe u m cadastro nacional sobre a o co rrên cia de câncer nos EUA. Por conseguinte, a incidência de câncer é estim ada com base nos dados do N ational C ancer In stitute’s Surveillance, E pidem iology, and E nd Results (SEER) que cataloga as incidência e m o rta ­ lidade da doença a p a rtir de nove localidades que co rresp o n d em cerca de 10% da população n o rte-a m e rica n a, b em com o, a p a rtir dos dados populacionais, do U.S. C ensus Bureau. Em 2010, foram diagnosticados 1 m ilhão e 530 m il novos casos de câncer invasivo (789.620 em hom ens, 569.490 em m ulheres) e m o rre ra m 569.490 pessoas (299.200 hom ens, 270.290 m ulheres) de câncer. A d istri­ buição porcentual dos novos casos de câncer e das m ortes causadas p o r essa doença em hom ens e m ulheres é ap resentada no Q u a d ro 88.1. D esde 1992, a incidência de câncer vem declinando em cerca de 2% a cada ano.

646

QUADRO 81.1

Distribuição da incidência de câncer e das

mortes em 2010 Sexo masculino %

Sexo feminino Número

Locais

%

Número

Incidência de câncer Próstata

28

217.730

Mama

28

207.090

Pulmão

15

116.750

Pulmão

14

105.770

Colorretal

9

72.090

Colorretal

10

70.480

Bexiga

7

52.760

Endométrio

6

43.470

Melanoma

5

38.870

Tireoide

5

33.930

Linfoma

4

35.380

Linfoma

4

30.160

Rim

4

35.370

Melanoma

4

29.260

Cavidade oral

3

25.420

Rim

3

22.870

Leucemia

3

24.690

Ovário

3

21.880

Pâncreas

3

21.370

Pâncreas

3

21.770

Todos os outros

10

149.190

Todos os outros

20

153.260

Todos os locais

100

789.620

Todos os locais

100

739.940

71.080

Mortes por câncer Pulmão

29

86.220

Pulmão

26

Próstata

11

32.050

Mama

15

39 840

Colorretal

9

26.580

Colorretal

9

24.790

Pâncreas

6

18.770

Pâncreas

7

18.030

Fígado

4

12.720

Ovário

5

13.850

Leucemia

4

12.660

Linfoma

4

9.500

Esôfago

4

11.650

Leucemia

3

9.180

Linfoma

4

10.710

Endométrio

3

7.950

Bexiga

3

10.410

Fígado

2

6.190

Rim

3

8.210

SNC

2

5.720

Todos os outros

23

69.220

Todos os outros

24

64.160

Todos os locais

100

299.200

Todos os locais

100

270.290

O fator de risco m ais significativo para o câncer, de m odo global, é a idade; 66% de todos os casos são observados em indivíduos aci­ m a de 65 anos de idade. A incidência de câncer aum enta segundo a idade do indivíduo elevada à terceira, qu arta ou q uinta potência em diferentes locais. Entre o nascim ento e os 39 anos de idade, 1 em cada 70 hom ens e um a em cada 48 m ulheres apresentarão câncer; entre 40 e 59 anos, 1 em 12 hom ens e um a em 11 m ulheres terão câncer; e, entre 60 e 79 anos, o câncer acom eterá 1 em cada 3 hom ens e um a em cada 5 m ulheres. De m odo geral, os hom ens apresentam u m risco de 44% de desenvolver câncer em algum m om ento de suas vidas; nas m ulheres, o risco equivalente é de 38%. O câncer é a segunda causa principal de m orte, perdendo apenas para as cardiopatias. Nos EUA, as m ortes decorrentes de cardiopa­ tias declinaram 45% desde 1950 e continuam a dim inuir. O câncer ultrapassou a cardiopatia com o a principal causa de m orte em pes­ soas abaixo dos 85 anos (Fig. 81.1). D epois de um p eríodo de 70 anos de crescim ento, as m ortes p o r câncer com eçaram a declinar em 1990 a 1991 (Fig. 81.2). E ntre 1990 e 2006 as m ortes causadas p o r câncer foram reduzidas em 21% nos h om ens e em 12,3% nas

8.000

Menos de 85 anos

340 n

85 anos ou mais

320 300

7 .0 0 0 -

C a rdiopatia

280

C a rdiopatia

260

6.000

240 -

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220

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A no da m orte

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A no da m orte

Figura 81.1 Taxas de mortalidade para cardiopatia e câncer entre indivíduos com idade abaixo e acima de 85 anos. A. Nos indivíduos com menos de 85 anos, o câncer ultrapassou a cardiopatia como a maior causa de morte. B. Nas pessoas com mais de 85 anos, a cardiopatia é de longe a principal causa de morte. [De Jemal etal.)

Abordagem ao Paciente com Câncer

A

Figura 81.2

A no da m orte

Tendência das taxas de letalidade do câncer ao longo de 65 anos para (4) mulheres e (B) homens, em função do local da doença, nos EUA, entre 1930

e 2003. As taxas são por 100.000, ajustadas segundo a idade para a população padrão norte-americana no ano 2000. {De Jemal et al.)

647

A no da m orte

Figura 81.2

(Continuação).

Oncologia e Hematologia

m ulheres. O Q u a d ro 81.2 m ostra as cinco principais causas de m o r­ te p o r câncer em várias populações. A sobrevida após 5 anos para pacientes brancos foi de 39% no perío d o de 1960 a 1963 e de 69% entre 1999 e 2005. Os cânceres são m ais frequentem ente fatais em negros; a taxa de sobrevida de 5 anos foi de 59% para o período 1999 a 2005. A incidência e a m ortalidade variam entre diferentes grupos raciais e étnicos (Q u a d ro 81.3). A origem dessas diferenças ainda não foi esclarecida.

■ 0 CÂNCER A0 REDOR D0 MUNDO E stim a-se que em 2002 ten h a m o c o rrid o 11 m ilhões de novos casos de câncer e 7 m ilhões de m ortes causadas p o r esta doença em todo o m undo. N a estratificação p or região, cerca de 45% dos casos ocorreram na Ásia, 26% na Europa, 14,5% na A m érica do Norte, 7,1% nas A m éricas C entral e do Sul, 6% na África e 1% na A ustrália/Nova Z elândia (Fig. 81.3). O câncer de pulm ão é o

QUADRO 81.2

m aior causador de m ortes pela doença em todo o m undo. Sua inci­ dência é m uito variável, atingindo apenas 2 em cada 100.000 m ulhe­ res africanas, m as até 61 em cada 100.000 hom ens norte-am ericanos. O câncer de m am a é o segundo m ais com um em todo o m undo; e n ­ tretanto, situa-se em quinto lugar com o causa de m orte, ficando atrás dos cânceres de pulm ão, estôm ago, fígado e colorretal. Entre as 8 for­ mas mais com uns, os cânceres de pulm ão (2 vezes), m am a (3 vezes), próstata (2,5 vezes) e colorretal (3 vezes) são m ais com uns nos países desenvolvidos do que naqueles m enos desenvolvidos. Em contraste, os cânceres de fígado (2 vezes), cervicais (2 vezes) e esofágicos (2 a 3 vezes) são m ais com uns nos países m enos desenvolvidos. A inci­ dência do câncer de estôm ago é sem elhante nos países m ais e m enos desenvolvidos, m as é m uito m ais freqüente na Ásia do que na A m éri­ ca do N orte ou na África. Na Á frica os cânceres m ais com uns são os cervicais, de m am a e do fígado. E stim ou-se que há 9 fatores de risco passíveis de m odificação responsáveis p or m ais de 33% dos cânceres

Os cinco principais locais de tumores para pacientes que morrem de câncer com base na idade e no sexo em 2007 Idade, anos Todas as idades

Posição 1 2

20 a 39

40 a 59

60 a 79

>80

M

Pulmão

Leucemia

Leucemia

Pulmão

Pulmão

Pulmão

F

Pulmão

Leucemia

Mama

Mama

Pulmão

Pulmão

M

Próstata

SNC

SNC

Colorretal

Colorretal

Próstata

F

Mama

SNC

Colo uterino

Pulmão

Mama

Colorretal Colorretal

3

Colorretal

Sarcoma ósseo

Colorretal

Fígado

Próstata

F

Colorretal

Endócrino

Leucemia

Colorretal

Colorretal

Mama

4

M

Pâncreas

Endócrino

Linfoma

Pâncreas

Pâncreas

Bexiga

F

Pâncreas

Sarcoma ósseo

Colorretal

Ovário

Pâncreas

Pâncreas

5

M

Leucemia

Sarcoma de tecidos moles

Pulmão

Esôfago

Esôfago

Pâncreas

F

Ovário

Sarcoma de tecidos moles

SNC

Pâncreas

Ovário

Linfoma

Nota: M, masculino; F, feminino.

648

Abaixo de 20

QUADRO 81.3 Incidência e mortalidade do câncer em grupos raciais e étnicos, EUA, 2002 a 2006 Asiáticos/ Ilhéus do índios norteBrancos Negros Pacífico -americanos Hispânicos

Local

Incidência por 100.000 habitantes Todos

M

550.1

626,8

334,5

318,4

430,3

F

420,0

389,5

276,3

265,1

326,8

123,5

113,0

81,6

67,2

90,2

M

58,2

68,4

44,1

38,1

50,0

F

42,6

51,7

33,1

30,7

35,1

M

19,7

20,6

9,0

16,6

18,2

F

10,3

10,6

4,5

10,6

10,3

M

8,0

12,5

21,4

8,9

15,9

F

2,8

3,8

8,1

4,6

6,2

M

85,9

104,8

50,6

57,9

49,2

F

57,1

50,7

27,6

41,3

26,5

146,3

231,9

82,3

82,7

131,1

Mama Colorretal Rim Fígado Pulmão Próstata

Mortes por 100.000 habitantes 226,7

304,2

135,4

183,3

154,8

F

157,3

183,7

95,1

140,1

103,9

Mama

23,9

33,0

12,5

17,6

15,5

Colorretal

M

21,4

31,4

13,8

20,0

16,2

F

14,9

21,6

10,0

13,7

10,7

Rim

M

6,1

6,0

2,4

9,0

5,2

F

2,8

2,7

1,2

4,2

2,4

M

6,8

10,8

15,0

10,3

11,2

F

2,9

3,9

6,6

6,5

5,1

M

69,9

90,1

36,9

48,0

33,9

F

41,9

40,0

18,2

33,5

14,4

23,6

56,3

10,6

20,0

19,6

Fígado Pulmão Próstata

Atofa-M, masculino; F, feminino.

ANAMNESE DO PACIENTE O m édico obtém inform ações im portantes a p a rtir da anam nese de rotina e do exame físico. A duração dos sintom as revela a cronicidade da doença. A história pregressa e os antecedentes do paciente podem alertar o m édico para a presença de doenças subjacentes que possam influenciar a escolha da terapia ou os efeitos colaterais do tratam ento. A história social pode revelar exposição ocupacional a carcinógenos ou hábitos, com o tabagism o ou consum o de álcool, capazes de in ­ fluenciar a evolução da doença e o seu tratam ento. A história fam i­ liar pode sugerir um a predisposição fam iliar subjacente ao câncer e apontar para a necessidade de pro p o r m edidas de vigilância ou outra terapia preventiva nos irm ãos do paciente que não sejam portadores da doença. A revisão dos sistem as indica a presença de sintom as ini­ ciais de doença m etastática ou um a síndrom e paraneoplásica.

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico de câncer deve ser feito com base na biópsia tecidual invasiva e nunca deve ser firm ado sem que se ten h a obtido um a am ostra tecidual; n en h u m exam e diagnóstico não invasivo é sufi­ ciente para definir um processo m órbido com o o câncer. Apesar de a aspiração com agulha fina ser um procedim ento diagnóstico acei­ tável em alguns raros contextos clínicos (p. ex., nódulos da tireoide), o diagnóstico geralm ente depende da obtenção de um a am ostra ade­ quada de tecido para p e rm itir u m a cuidadosa avaliação histológica do tum or, seu grau e sua invasividade, bem com o para obter infor­ m ações m oleculares diagnósticas adicionais, com o a expressão de m arcadores da superfície celular ou proteínas intracelulares capazes de caracterizar d eterm inados tipos de câncer, ou a presença de um m arcador m olecular específico, com o a translocação t(8; 14) caracte­ rística do linfom a de Burkitt. Há cada vez mais evidências associando a expressão de certos genes ao prognóstico e à resposta ao tratam ento (Caps. 83 e 84). Ocasionalm ente, um paciente se apresenta com um a doença m e­ tastática que à biópsia é definida com o câncer, m as sem que se possa definir a princípio o local prim ário. É necessário envidar todos os esforços para definir o local prim ário com base na idade, no sexo, nos locais de com prom etim ento, na histologia e nos m arcadores tu ­ m orais, bem com o na história pessoal e familiar. Deve-se dar atenção particular à exclusão das causas m ais tratáveis (Cap. 99). Um a vez firm ado o diagnóstico de câncer, a abordagem ao pa­ ciente é m ais bem efetuada em um contexto de colaboração m ultidisciplinar entre m édico de atenção prim ária, oncologistas clínicos e cirúrgicos, radioterapeutas, enferm eiros especializados em oncolo­ gia, farm acêuticos, assistentes sociais, especialistas em reabilitação e vários outros profissionais consultores trabalhando em estreita cola­ boração entre si com o paciente e sua família.

Abordagem ao Paciente com Câncer

M

Todos

ao redor do m undo. Esses fatores são: tabagism o, consum o de bebi­ das alcoólicas, obesidade, inatividade física, baixo consum o de frutas e vegetais, sexo inseguro, poluição do ar, fum aça em am bientes fecha­ dos produzida po r com bustíveis caseiros e injeções contam inadas.

■ DEFINIÇÃO DA EXTENSÃO DA DOENÇA E DO PROGNÓSTICO

Á frica A m érica do Norte

Região geográfica i Incidência (n = 10.864.499)

■ M ortalidade (n = 6.724.931)

Prevalência (n = 24.576.453)

Figura 81.3 Incidência e mortalidade anuais e prevalência em 5 anos de todos os cânceres ao redor do mundo para o período entre 1993 e 2001. (De Kamangaretal.)

A prioridade básica na assistência ao paciente tão logo o diagnóstico de câncer ten h a sido estabelecido e com partilhado com ele é deter­ m inar a extensão da doença. A curabilidade de um tu m o r costum a ser inversam ente proporcional à carga tum oral. O ideal é diagnos­ ticar o tu m o r antes do aparecim ento dos sintom as ou com o conse­ qüência de procedim entos de rastream ento (Cap. 82). U m a grande proporção desses pacientes pode ser curada. E ntretanto, a m aioria dos casos de câncer já se apresenta com sintom as relacionados com a doença, causados pelos efeitos expansivos do tu m o r ou por alterações associadas à produção tum oral de citocinas ou de horm ônios. N a m aioria dos cânceres, avalia-se a extensão da doença por m eio de u m a variedade de exam es e pro ced im en to s diagnósticos não invasivos e invasivos. Esse processo é denom inado estadiam en­ to. Existem dois tipos: o estadiam ento clínico é feito com base no

649

Oncologia e Hematologia 650

exame físico, nas radiografias, cintilografias, TC e outros exam es de im agem ; o estadiam ento patológico leva em consideração as in fo r­ m ações obtidas du ran te um p rocedim ento cirúrgico, p o d e n d o in ­ cluir palpação intraoperatória, ressecção de linfonodos regionais e/ ou de tecido adjacente ao tu m o r e inspeção e biópsia de órgãos que costum am ser acom etidos no processo de dissem inação da doença. O estadiam ento patológico inclui o exam e histológico de todos os tecidos rem ovidos d urante o p rocedim ento cirúrgico. O s pro ced i­ m entos cirúrgicos realizados podem incluir biópsia sim ples de lin ­ fonodos ou outros m ais extensos, com o toracotom ia, m ediastinoscopia ou laparotom ia. O estadiam ento cirúrgico pode ser efetuado com o um procedim ento separado ou d urante a ressecção cirúrgica definitiva do tu m o r prim ário. O conhecim ento sobre a tendência de determ inados tum ores a dissem inarem -se para órgãos adjacentes ou distantes ajuda a orientar a investigação para o estadiam ento. As inform ações obtidas a p artir do estadiam ento são usadas para definir a extensão da doença com o localizada, dissem inada regional­ m ente para fora do órgão de origem , m as não para locais distantes, ou m etastática p ara locais distantes. O sistem a de estadiam ento m ais am plam ente usado é o T N M (tum or, linfonodo, m etástase), cria­ do pela International U nion Against C ancer e pelo A m erican Joint C om m ittee on Cancer. A classificação T N M é um sistem a de base anatôm ica que classifica o tum or de acordo com o tam anho da lesão tum oral prim ária (T I a 4, em que núm eros m aiores indicam tu m o ­ res m aiores), o com prom etim ento de linfonodos (em geral, NO e N l indicando, respectivam ente, ausência e presença de linfonodos aco­ m etidos, em bora alguns tum ores tenham sistem as m ais elaborados de gradação de linfonodos) e a presença de doença m etastática (MO e M l indicando, respectivam ente, ausência e presença de m etástase). As várias com binações dos escores T, N e M (às vezes incluindo o grau histológico G do tum or) subdividem -se em estágios, habitual­ m ente designados po r algarism os rom anos de I-IV. A carga tum oral aum enta e a curabilidade dim inui com o aum ento do estágio. O utros sistemas de estadiam ento anatôm ico são usados para alguns tum ores, como, p o r exemplo, a classificação de Dukes para os cânceres colorretais, a classificação da International F ederation o f Gynecologists and O bstetricians para os cânceres ginecológicos e a classificação de Ann A rbor para a doença de Hodgkin. C ertos tum ores não podem ser classificados com base nos as­ pectos anatôm icos. Assim, p o r exemplo, os tum ores hem atopoiéticos, com o a leucem ia, o m ielom a e o linfom a, em geral já estão dis­ sem inados quando o paciente é exam inado pela p rim eira vez e não se dissem inam com o os tum ores sólidos. Para esses tum ores, foram identificados outros fatores prognósticos (Caps. 109 a 111). Além da carga tum oral, um segundo determ in an te im portante para o resultado do tratam ento é a reserva fisiológica do paciente. Os pacientes acam ados antes do desenvolvim ento do câncer tendem a apresentar um a evolução m ais grave em cada estágio que os total­ m ente ativos. A reserva fisiológica é um d eterm in an te que indica com o um paciente provavelm ente enfrentará os estresses fisiológicos im postos pelo câncer e pelo seu tratam ento. É difícil avaliar direta­ m ente esse fator. Em vez disso, em pregam -se m arcadores substitutos para a reserva fisiológica, com o a idade do paciente ou o índice de desem penho de K arnofsky (Q u a d ro 81.4) ou o índice de d esem ­ penho do Eastern Cooperative O ncology G roup (ECO G ) (Q uadro 81.5). Os pacientes com idade m ais avançada e aqueles com índice de desem penho de K arnofsky < 70 ou com índice de desem penho do ECOG > 3 apresentam um prognóstico som brio, a m enos que o baixo desem penho seja u m a conseqüência reversível do tum or. C ada vez mais, as características biológicas do tu m o r estão sen­ do relacionadas com o prognóstico. C onstatou-se que a expressão de determ inados oncogenes, genes de resistência a fárm acos, genes relacionados à apoptose e genes envolvidos em m etástases influencia a resposta à terapia e o prognóstico. A presença de anorm alidades citogenéticas específicas pode influenciar a sobrevida. Os tum ores com frações de crescim ento m ais altas, conform e avaliado pela ex­ pressão de m arcadores relacionados com a proliferação, com o o a n ­ tígeno nuclear de proliferação celular, co m portam -se de m odo mais agressivo que aqueles com frações de crescim ento m ais baixas. As

QUADRO 81.4 índice de desempenho de Karnofsky Nível de desempenho

Capacidade funcional do paciente

100

Normal; nenhuma queixa; nenhuma evidência da doença

90

Capaz de manter as atividades normais; sinais ou sintomas mínimos da doença

80

Atividades normais com esforço; alguns sinais ou sintomas da doença

70

Cuida de si; incapaz de manter as atividades normais ou de trabalhar ativamente

60

Necessita de assistência ocasional, mas é capaz de atender à maioria das necessidades

50

Necessita de assistência considerável e de cuidados médicos com frequência

40

Incapacitado; necessita de cuidados e assistência especiais

30

Gravemente incapacitado; indicada hospitalização ainda que a morte não seja iminente

20

Muito enfermo, necessária a hospitalização; necessidade de tratamento de suporte ativo

10

Agonizante, progredindo rapidamente para a morte

0

Morte

inform ações obtidas a p a rtir do estudo do próprio tu m o r estão sen­ do cada vez m ais utilizadas para influenciar as decisões relativas ao tratam ento. Os genes do paciente envolvidos com o m etabolism o do fárm aco em questão p odem influenciar a segurança e a eficácia de determ inados tratam entos.

■ ELABORAÇÃO DO PLANO DE TRATAMENTO C om base nas inform ações sobre a extensão da doença e o p rog­ nóstico, e levando em consideração o desejo do paciente, é possível determ inar se a abordagem terapêutica será curativa ou paliativa. A cooperação entre os vários profissionais envolvidos no tratam ento é de sum a im portância no planejam ento. Para alguns cânceres, a qui­ m ioterapia ou a quim ioterapia associada à radioterapia instituídas antes do tratam en to cirúrgico definitivo (a cham ada terapia neo-adjuvante) podem m elhorar o prognóstico, com o parece ser o caso do câncer de m am a localm ente avançado e dos cânceres de cabeça e pescoço. Em certas situações nas quais se pretenda instituir um a tera­ pia com m odalidades com binadas, a coordenação entre o oncologista clínico, o radioterapeuta e o cirurgião é fundam ental para que sejam obtidos os m elhores resultados. A lgum as vezes, é preciso adm inis­ trar quim ioterapia e radioterapia de m odo seqüencial e, outras vezes, concom itantem ente. Os procedim entos cirúrgicos podem preceder outras abordagens terapêuticas ou sucedê-las. É m elhor que o pla-

QUADRO 81.5 índice de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ECOG grau 0: Plenamente ativo, capaz de desempenhar sem restrição todas as atividades praticadas antes da doença ECOG grau 1: Restrição para atividades físicas extenuantes, mas mantendo a capacidade deambulatória e de realizar trabalhos leves ou sedentários, p. ex., tarefas domésticas leves, trabalho de escritório ECOG grau 2: Mantém a capacidade deambulatória e de autocuidado, mas incapaz de realizar qualquer atividade laborativa. Ativo em mais de 50% do período de vigília ECOG grau 3: Limitação na capacidade de autocuidado, confinado ao leito ou à poltrona em mais de 50% do período de vigília. ECOG grau 4: Totalmente incapacitado. Incapaz de autocuidado. Totalmente confinado ao leito ou à poltrona. ECOG grau 5: morto. Fonte: De MM Oken et al.: Am J Clin Oncol 5:649,1982.

no terapêutico siga exatam ente um protocolo pad rão ou faça parte de um protocolo de pesquisa clínica em andam ento para a avaliação de novos tratam entos. A introdução de m odificações especiais nos protocolos padronizados provavelm ente com prom ete os resultados do tratam ento. Antigam ente, a escolha das abordagens terapêuticas era d e te r­ m inada pela cultura local, tanto no am biente universitário quanto na clínica particular. E ntretanto, hoje é possível ter acesso eletronica­ m ente a protocolos padronizados e a todos os estudos de pesquisa clínica aprovados nos EUA p o r m eio de um com putador pessoal co­ nectado à In te rn e t/ O m édico habilitado tam bém tem m uito a oferecer ao paciente para o qual a terapia curativa não é m ais um a opção. C om frequên­ cia, u m a com binação de sentim ento de culpa e frustração diante da incapacidade de curar o paciente, além da pressão de um horário to ­ talm ente preenchido, lim ita sobrem aneira o tem po que o m édico d e ­ dica aos pacientes que só estejam recebendo tratam entos paliativos. É preciso evitar essa situação. Além dos m edicam entos adm inistrados para aliviar os sintom as (ver adiante), é im portante lem brar o confor­ to que pode ser proporcionado p o r gestos com o segurar a m ão do p a­ ciente, continuar realizando exames regularm ente ou, sim plesm ente, conversar com ele.

■ TRATAMENTO DA DOENÇA E DE SUAS COMPLICAÇÕES

* O National Cancer Institute mantém um banco de dados denominado PDQ (Physician Data Query) que está acessível na Internet sob a rubrica CancerNet no endereço wwwicic.nci.nih.gov/health.htm. Podem ser obtidas informações via fax usando o CancerFax pelo telefone 301-402-5874. Também são fornecidas infor­ mações aos pacientes pelo National Cancer Institute em pelo menos 3 formatos: na Internet por meio do CancerNet em wwwicic.nci.nih.gov/patient.htm, pelo nú­ mero de fax apresentado acima, ou pelo telefone 1-800-4-CANCER, número nos EUA. O controle de qualidade das informações fornecidas é rigoroso.

Abordagem ao Paciente com Câncer

Com o as terapias para o câncer são tóxicas (Cap. 85), o tratam ento do paciente envolve a abordagem das possíveis com plicações tanto da doença quanto do seu tratam ento, incluindo os complexos proble­ m as psicossociais associados. A curto prazo, durante o curso de um a terapia curativa, o estado funcional do paciente p ode se deteriorar. A toxicidade induzida pelo tratam ento é m enos aceitável se o objetivo da terapia for paliativo. Os efeitos colaterais m ais com uns do tra ta ­ m ento são náuseas e vôm itos (ver adiante), neutropenia febril (Cap. 86) e m ielossupressão (Cap. 85). Já se dispõe de recursos terapêuticos para abrandar a toxicidade aguda do tratam ento do câncer. Os novos sintom as que eventualm ente surjam no decorrer do tratam ento do câncer devem ser sem pre considerados reversíveis, até prova em contrário. C onsiderar de form a fatalista que a anorexia, a perda ponderai e a icterícia são decorrentes de um tu m o r recorrente ou progressivo pode resultar na m orte do paciente p or um a colecisti­ te intercorrente reversível. Uma obstrução intestinal tem m aior chan­ ce de ser causada p o r aderências reversíveis do que p o r um tu m o r progressivo. As infecções sistêmicas, às vezes causadas p or patógenos incom uns, podem ser conseqüência da im unossupressão associada à terapia do câncer. Alguns fárm acos utilizados no tratam e n to do câncer ou de suas com plicações (p. ex., náuseas) p o d e m provocar sintom as do sistem a nervoso central que se assem elham àqueles da doença m etastática ou podem sim ular síndrom es paraneoplásicas, com o a síndrom e de secreção inapropriada de h o rm ô n io antidiurético. Deve-se buscar o diagnóstico definitivo, o que pode exigir bióp­ sias repetidas. U m com ponente crítico para o controle do câncer é a avalia­ ção da resposta ao tratam ento. Além do exam e físico m inucioso, a p a rtir do qual todos os locais com p ro m etid o s pela doença devem ser avaliados e fisicam ente m en su rad o s com registro em um flu ­ xogram a de acordo com a data, a avaliação da resposta re q u er a repetição periódica dos exam es de im agem que ten h am sido an o r­ m ais na época do estadiam ento. Q u a n d o esses exam es se to rn am norm ais, deve-se repetir a biópsia do tecido previam ente acom etido para do cu m en tar a resposta com pleta p o r critérios patológicos. Em geral, não há necessidade de biópsias se houver doença residual m a ­ croscópica. A resposta completa é definida pelo desaparecim ento de

todas as evidências da doença, enquanto a resposta parcial refere-se a um a redução > 50% na som a dos p ro d u to s dos diâm etros p e rp e n ­ diculares de todas as lesões m ensuráveis. A determ inação de um a resposta parcial tam bém p o d e ser baseada na redução de 30% na som a dos m aiores d iâm etros das lesões (Response Evaluation Criteria in Solid Tum ors ou critérios RECIST). A doença progressiva é definida pelo aparecim ento de q ualquer lesão nova ou p or um a u ­ m ento > 25% na som a dos p ro d u to s dos diâm etros perpendiculares de todas as lesões m ensuráveis (ou p o r um aum ento de 20% nas som as dos m aiores diâm etros, de acordo com os RECIST). A clas­ sificação doença estável descreve as situações em que a redução ou o crescim ento do tu m o r não p reenchem q ualquer um desses crité­ rios. A lguns locais de co m p ro m etim e n to (p. ex., osso) ou padrões de co m p ro m etim en to (p. ex., in filtrad o s pu lm o n ares linfangíticos ou difusos) são c onsiderados im ensuráveis. N en h u m a resposta é com pleta sem d o c u m e n taç ão da resolução p o r biópsia, po rém as respostas parciais p o d e m excluir sua avaliação, a m enos que tenha o corrido progressão objetiva e bem definida. Os m arcadores tum orais podem ser úteis no tratam ento de d e ­ term inados tum ores. E possível que haja dificuldade p ara avaliar com precisão a resposta à terapia. E ntretanto, alguns tum ores induzem ou desencadeiam a produção de m arcadores passíveis de m edição no soro ou na u rina e, em um dado paciente, a elevação e a redução dos níveis do m arcador geralm ente estão associadas, respectivam ente, ao aum ento e à dim inuição da carga tum oral. O Q u a d ro 81.6 apre­ senta alguns m arcadores tum orais clinicam ente úteis. Os m arcado­ res tum orais não são, em si, específicos o suficiente para perm itir o estabelecim ento de um diagnóstico de câncer; entretanto, um a vez diagnosticada u m a neoplasia que esteja com provadam ente associada a níveis elevados de um m arcador tum oral, este pode ser utilizado para avaliar a resposta ao tratam ento. O reconhecim ento e o tratam ento da depressão são com ponen­ tes im portantes nos cuidados ao paciente. A incidência global de depressão em indivíduos com câncer é cerca de 25%, p o dendo ser m aior naqueles m uito debilitados. Esse diagnóstico pode ser consi­ derado provável nos pacientes com h u m o r deprim ido (disforia) e/ou perda de interesse pelo prazer (anedonia) durante pelo m enos duas semanas. Além disso, três ou m ais dos seguintes sintom as costum am estar presentes: alteração do apetite, problem as com o sono, retardo ou agitação psicom otores, fadiga, sentim ento de culpa ou de inutili­ dade, incapacidade de concentração e ideação suicida. Os pacientes com esses sintom as devem ser tratados. Inicialm ente deve-se tentar o tratam ento clínico com um inibidor da recaptação de serotonina, com o a fluoxetina (10 a 20 m g/dia), a sertralina (50 a 150 m g/dia) ou a paroxetina (10 a 20 m g/dia), ou com um antidepressivo tricíclico, com o a am itriptilina (50 a 100 m g/dia) ou a desipram ina (75 a 150 m g/dia), aguardando um a reação no perío d o de 4 a 6 sem anas. A terapia efetiva deve ser m antida d urante pelo m enos 6 meses após o desaparecim ento dos sintom as. Se a terapia não for bem -sucedida, podem -se usar outras classes de antidepressivos. Além da medicação, as intervenções psicossociais podem ser benéficas, com o grupos de apoio, psicoterapia e im aginação orientada. M uitos pacientes optam po r abordagens terapêuticas não aprova­ das ou infundadas quando a m edicina convencional aparentem ente tem pouca probabilidade de ser curativa. Aqueles que procuram essas alternativas são frequentem ente pessoas instruídas e podem estar no início da evolução da doença. Em geral, as abordagens infundadas são apregoadas com base em fatos observados sem controle e, além de não ajudarem o paciente, podem ser prejudiciais. O m édico deve esforçar-se para m an ter um a com unicação aberta e sem preconcei­ tos, de m odo que os pacientes possam discutir com ele o que estão realm ente fazendo. O aparecim ento de toxicidade inesperada pode ser um a indicação de que o paciente esteja fazendo uso de algum a terapia suplementar.**

** Informações sobre métodos falaciosos podem ser obtidas junto ao National Council Against Health Fraud, Caixa Postal 1276, Loma Linda, CA 92354, ou jun­ to ao Center for Medicai Consumers and Health Care Information, 237 Thompson Street, New York, NY 10012.

651

QUADRO 81.6

Marcadores tumorais Câncer

Condições não neoplásicas

Gonadotropina coriônica humana

Doença trofoblástica gestacional, tumor gonadal de células germinativas

Gravidez

Calcitonina

Câncer medular da tireoide

Catecolaminas

Feocromocitoma

Marcadores tumorais Hormônios

Antígenos oncofetais Alfafetoproteína

Carcinoma hepatocelular, tumor gonadal de células germinativas

Cirrose, hepatite

Antígeno carcinoembrionário

Adenocarcinomas do colo, pâncreas, pulmão, mama, ovário

Pancreatite, hepatite, doença inflamatória intestinal, tabagismo

Enzimas Fosfatase ácida prostática

Câncer de próstata

Enolase específica dos neurônios

Câncer pulmonar de pequenas células, neuroblastoma

Desidrogenase láctica

Linfoma, sarcoma de Ewing

Hepatite, anemia hemolítica, muitas outras

Antígeno prostático específico

Câncer de próstata

Prostatite, hipertrofia prostática

Imunoglobulina monoclonal

Mieloma

Infecção, GMSI3

CA-125

Câncer ovariano, alguns linfomas

Menstruação, peritonite, gravidez

CA 19-9

Câncer do colo, pâncreas e mama

Pancreatite, colite ulcerativa

CD30

Doença de Hodgkin, linfoma anaplásico de células grandes

—

CD25

Leucemia de células pilosas, leucemia/linfoma de células T do adulto

Prostatite, hipertrofia prostática

Proteínas associadas a tumores

Oncologia e Hematologia 652

Nota: GMSI, gamopatia monoclonal de significado incerto.

■ ACOMPANHAMENTO A LONGO PRAZO E COMPLICAÇÕES TARDIAS Ao final do tratam ento, deverão ser reavaliados os locais original­ m ente acom etidos pelo tum or, em geral p o r m eio de radiografias ou outras técnicas de aquisição de im agem , devendo-se proceder à biópsia de qualquer anorm alidade persistente. Se a doença perdurar, a equipe m ultiprofissional irá discutir um novo plano de tratam ento. Se o paciente ficou livre da doença com o tratam ento original, inicia-se um acom panham ento regular para d etectar qualquer recidiva. Não há diretrizes consideradas ideais p ara o acom panham ento desses pacientes. D urante m uitos anos, adotou-se a rotina de acom panhar o paciente com consultas m ensais durante 6 a 12 meses, seguidas de consultas em meses alternados durante um ano; a cada 3 meses, no ano seguinte; a cada 4 meses no ano subsequente; a cada 6 m eses por m ais um ano e, po r fim, anualm ente. Em cada consulta, era solicita­ da um a bateria de exames laboratoriais, radiográficos e de imagem, partindo-se do princípio de que seria m elhor detectar um a doença recorrente antes que ela se tornasse sintom ática. Entretanto, quando esse procedim ento de acom panham ento foi avaliado, constatou-se que o pressuposto não era válido. Os estudos realizados com pacien­ tes portadores de câncer de mam a, m elanom a, câncer pulm onar, cân­ cer de colo e linfom a não confirm aram a noção de que as recidivas assintom áticas seriam mais facilm ente curadas pela terapia de resgate do que as recidivas sintom áticas. Tendo em vista o enorm e custo de um a bateria com pleta de exames diagnósticos e a ausência de qual­ quer efeito na sobrevida do paciente, novas diretrizes têm surgido propondo consultas de acom panham ento m enos freqüentes d u ra n ­ te as quais a anam nese e o exam e físico são os principais m étodos de investigação.

À m edida que o tem po passa, a p ro ­ babilidade de recidiva do câncer prim ário dim inui. Para m uitos tipos de câncer, um a sobrevida de 5 anos sem recidiva eqüivale à cura. E ntretanto, podem ocorrer proble­ m as clínicos im portantes durante o trata­ m ento do câncer e tais problem as devem ser abordados (Cap. 102). Alguns surgem em função da doença e outros em conse­ qüência do tratam ento. A com preensão desses problem as relacionados à doença e ao tratam en to pode ajudar na sua detec­ ção e em seu controle. Apesar dessas preocupações, a m aio­ ria dos pacientes que têm o câncer curado reassum e um a vida norm al.

■ TRATAMENTO DE APOIO Em m uitos aspectos, o sucesso da terapia do câncer depende do êxito do tratam ento de apoio. A incapacidade de controlar os sintom as do câncer e do seu tratam ento pode levar o paciente a abandonar a tera­ pia curativa. De igual im portância, o tra ­ tam ento de apoio é um dos principais de­ term inantes da qualidade de vida. Mesmo quando não é possível prolongar a vida, o m édico deve lutar para preservar a quali­ dade de vida do paciente. As m edidas da qualidade de vida tornaram -se indicadores com uns para os desfechos esperados nas pesquisas clínicas. Além disso, o tratam en­ to paliativo dem onstrou ter relação custo/ efetividade positiva quando abordado de form a organizada. Um axioma da oncolo­ gia poderia ser: curar alguns casos, prolon­ gar a vida de m uitos e confortar todos.

Dor A dor ocorre com frequência variável nos pacientes com câncer: de 25 a 50% apre­ sentam dor na época do diagnóstico, 33% têm dor associada ao tra­ tam ento e em 75% dos casos ela surge com a progressão da doença. A dor pode ter várias causas. Em cerca de 70% dos casos, ela é causada pelo próprio tum or - p or invasão de ossos, nervos, vasos sanguíneos ou mucosas, ou por obstrução de um a víscera oca ou de um dueto. Em cerca de 20% dos casos, a dor está relacionada ao procedim ento cirúrgico ou clínico invasivo, ou com a lesão decorrente da irradiação (mucosite, enterite ou lesão de um plexo ou da m edula espinal) ou da quimioterapia (mucosite, neuropatia periférica, flebite, necrose assép­ tica da cabeça femoral induzida por esteroides). Em 10% dos pacien­ tes, a dor não está relacionada com o câncer ou com seu tratamento. A avaliação da dor exige investigação m etódica de sua história, localização, caráter, além dos aspectos tem porais, fatores desencadeantes e paliativos e intensidade (Cap. 11); requer ainda revisão das histórias oncológica e patológica pregressa, bem com o da história pessoal e social; e exame físico completo. Deve-se fornecer ao pacien­ te um a escala analógica visual com 10 divisões para que ele indique a intensidade da dor. O estado clínico costum a ser dinâm ico, exigindo reavaliações freqüentes do paciente. A terapia da d or não deve ser interrom pida enquanto sua causa estiver sendo investigada. A tualm ente, dispom os de um a variedade de recursos para ali­ viar a dor do câncer. Cerca de 85% dos pacientes obtêm alívio com a intervenção farm acológica. Todavia, outras m odalidades, incluindo a terapia antitum oral (com o alívio cirúrgico de obstrução, radiotera­ pia e tratam ento com estrôncio-89 e sam ário-153 para a dor óssea), técnicas de neuroestim ulação, analgesia regional ou procedim entos neuroablativos, são eficazes em m ais 12% dos casos. Por conseguinte, se forem instituídas m edidas apropriadas, pouquíssim os pacientes

não terão alívio adequado da dor. Para u m a abordagem m ais especí­ fica sobre analgesia ver o C apítulo 09.

Náusea

Derrames Pode haver acúm ulo anorm al de líquido na cavidade pleural, no pericárdio ou no peritônio. Os derram es m alignos assintom áticos talvez não requeiram tratam ento. Os derram es sintom áticos que acom pa­ nham tum ores que respondem à terapia sistêm ica habitualm ente não necessitam de tratam ento local, pois tam bém respondem ao tra ta ­ m ento do tum or subjacente. Os derram es sintom áticos que ocorrem com tum ores que não respondam à terapia sistêm ica podem exigir tratam ento local em pacientes que tenham expectativa de vida de no m ínim o 6 meses. Os derram es pleurais causados p or tum ores podem ou não con­ ter células m alignas. O câncer de pulm ão, o câncer de m am a e os linfom as são responsáveis p o r cerca de 75% dos derram es pleurais m alignos. Sua natureza exsudativa costum a ser d e te rm in a d a pela constatação de um a razão das proteínas d erram e/soro > 0,5 ou por um a razão das desidrogenases lácticas d erram e/soro > 0,6. Q uando o distúrbio é sintom ático, em geral realiza-se a toracocentese em p ri­

Nutrição O câncer e seu tratam ento podem resultar na dim inuição da inges­ tão de nutrientes a ponto de provocar p erda ponderai e alteração do m etabolism o interm ediário. É difícil estim ar a prevalência desse p ro ­ blem a em razão das diversas definições para a caquexia decorrente do câncer; entretanto, a m aioria dos pacientes com doença avançada apresenta perda de peso e dim inuição do apetite. Diversos fatores derivados do tum or (p. ex., bom besina, h o rm ônio adrenocorticotrópico) e do hospedeiro (p. ex., fator de necrose tum oral, interleucinas 1 e 6, horm ônio do crescim ento) contribuem para a alteração do m etabolism o, com estabelecim ento de um círculo vicioso, em que o catabolism o proteico, a intolerância à glicose e a lipólise não podem ser revertidos pelo suprim ento de calorias. Há controvérsias sobre a m elh o r m an eira de avaliar o estado nutricional e sobre q u ando e com o intervir. Os esforços envidados para to rn ar essa avaliação objetiva têm incluído o uso de um índice nutricional prognóstico baseado nos níveis de album ina, na espes­ sura da prega cutânea tricipital, nos níveis de transferrina e no teste cutâneo de hipersensibilidade de tipo tardio. E ntretanto, um a abor­ dagem m ais sim ples tem sido definir o lim iar de intervenção n u tri­ cional com o um a perda de peso corporal inexplicável > 10%, níveis séricos de transferrina < 1.500 m g/L (150 m g/dL) e album ina sérica < 3 4 g/L (3,4 g/dL). A decisão é im portante, pois parece que a terapia do câncer é significativam ente m ais tóxica e m enos efetiva na presença de des­ nutrição. E ntretanto, ainda não está bem definido se a intervenção nutricional pode alterar a história natural. A m enos que exista algu­ m a patologia afetando a função de absorção do trato gastrintestinal, dá-se preferência à nutrição enteral adm inistrada p or via oral ou por sonda à suplem entação parenteral. E ntretanto, os riscos associados à sonda podem ultrapassar os benefícios. O acetato de m egestrol, um agente progestacional, tem sido recom endado com o form a de inter­ venção farm acológica para m elhorar o estado nutricional. As pesqui­ sas nessa área poderão fornecer m ais recursos no futuro, à m edida que forem elucidados os m ecanism os m ediados p or citocinas.

Abordagem ao Paciente com Câncer

Em geral, os vôm itos no paciente com câncer são causados pela qui­ m ioterapia (Cap. 85). Sua intensidade pode ser prevista com base nos fárm acos a serem em pregados no tratam ento. São reconhecidas três form as de vôm itos, classificadas de acordo com o m om ento em que ocorrem em relação ao estím ulo nocivo. A emese aguda, a variedade mais com um , ocorre nas prim eiras 24 h após o tratam ento. A em e­ se tardia surge de 1 a 7 dias após o tratam ento; é rara, m as quando presente ocorre habitualm ente após a adm inistração de cisplatina. A emese antecipada ocorre antes da adm inistração da quim ioterapia, representando um a resposta condicionada a estím ulos visuais e ol­ fatórios previam ente associados à adm inistração de quim ioterápicos. A emese aguda é a form a m ais b em com preendida. Os estím ulos que ativam os sinais na zona de gatilho quim iorreceptora no bulbo, no córtex cerebral e, perifericam ente, no intestino resultam na esti­ m ulação do centro de vôm itos do bulbo, o centro m o to r responsável pela coordenação da atividade secretora e de contração m uscular que resulta nos vôm itos. Diversos tipos de receptores participam do processo, incluindo receptores de dopam ina, serotonina, histam ina, opioides e acetilcolina. Os antagonistas do receptor da serotonina, ondansetrona e granisetrona, são os fárm acos m ais eficazes contra agentes altam ente em etogênicos, m as seu custo é m uito elevado. A exemplo da escala de analgesia, a terapia dos vôm itos deve ser individualizada, adaptando-se a cada situação. Para os agentes leve e m oderadam ente em etogênicos, a adm inistração de proclorperazi­ na, 5 a 10 m g VO ou 25 m g VR, tem -se m ostrado efetiva. Pode-se au m entar sua eficácia a d m in istran d o -a antes da quim ioterapia. A dexam etasona, 10 a 20 m g IV, tam bém é efetiva e pode aum entar a eficácia da proclorperazina. Para os agentes altam ente em etogênicos, com o a cisplatina, a m ecloretam ina, a dacarbazina e a estreptozocina, as associações m edicam entosas atuam m elhor, devendo-se iniciar a adm inistração 6 a 24 h antes do tratam ento. A ondansetrona, na dose de 8 m g VO, 6/6 h no dia anterior, e IV no dia da quim ioterapia, associada a 20 mg de dexam etasona IV antes da quim ioterapia, é um esquem a eficiente. O acréscim o de um aprepitante oral (antagonista do receptor da substância P /neurocinina 1) a este esquem a (125 m g no 1° dia, 80 m g no 2o e no 3o dias) reduz ainda m ais o risco de emese aguda e tardia. A exem plo da dor, é m ais fácil prevenir a em ese do que remediá-la. A emese tardia pode estar relacionada com a presença de um a inflam ação intestinal decorrente da terapia, p o dendo ser controlada com dexam etasona VO e m etoclopram ida oral, um antagonista do receptor de dopam ina que em altas doses tam bém bloqueia os recep­ tores de serotonina. A m elhor estratégia para prevenir a emese ante­ cipada consiste em controlá-la nos prim eiros ciclos da quim ioterapia para evitar que ocorra condicionam ento. Se essa m edida não tiver sucesso, o uso de antiem éticos profiláticos no dia anterior ao tra ta ­ m ento pode ser útil. Estudos experim entais estão avaliando terapias com portam entais.

m eiro lugar. Na m aioria dos casos, verifica-se u m a m elhora sintom á­ tica que perdura m enos de 1 mês. É necessário recorrer à drenagem torácica com tubo se houver recidiva dos sintom as em duas semanas. O líquido é aspirado até que o fluxo seja < 100 mL em 24 h. A seguir, são infundidas 60 unidades de bleom icina ou 1 g de doxiciclina no dreno torácico em 50 mL de soro glicosado a 5%; o dreno é pinçado; o paciente é deitado nas 4 posições, sendo deixado 15 m inutos em cada um a delas; e, após 1 a 2 h, o dreno é novam ente inserido para aspiração p or m ais 24 horas. A seguir, o tubo é desconectado do aspirador e deixado para drenagem p or gravidade. Se houver m e­ nos de 100 mL de drenagem nas 24 h seguintes, o tubo é retirado e um a radiografia é realizada em 24 horas. Se o tubo torácico continuar drenando líquido a um a taxa inaceitavelm ente alta, pode-se repetir a esclerose. A bleom icina pode ser u m pouco m ais efetiva do que a doxiciclina, porém seu custo é m ais elevado. Em geral, a doxiciclina é o fárm aco de prim eira escolha. Se n en h u m a das duas m ostrar-se efetiva, pode-se optar pela utilização de talco. Os derram es pericárdicos sintom áticos costum am ser tratados criando-se um a janela pericárdica ou p o r descolam ento da m em bra­ na. Se o estado do paciente não p e rm itir a realização de um proce­ dim ento cirúrgico, pode-se recorrer à esclerose com doxiciclina e/ ou bleom icina. A ascite m aligna é habitualm ente tratad a com paracenteses re ­ petidas de pequenos volum es de líquido. Se a neoplasia m aligna sub­ jacente não responder à terapia sistêm ica, podem -se instalar shunts peritoniovenosos. Em bora haja tem or de dissem inação de células tu ­ m orais para a circulação, as m etástases dissem inadas são um a com ­ plicação incom um . As principais com plicações são oclusão, extrava­ sam ento e sobrecarga de líquido. Os pacientes com hepatopatia grave podem evoluir com coagulação intravascular dissem inada.

Apoio psicossocial As necessidades psicossociais dos pacientes variam de acordo com sua situação. Os pacientes subm etidos a tratam en to sentem m edo,

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ansiedade e depressão. C om frequência, a autoim agem está seria­ m ente com prom etida em decorrência de cirurgias deform antes e de queda dos cabelos. As m ulheres que têm acesso a um aconselha­ m ento estético que as ajude a ter um a aparência m elhor tam bém se sentem m elhor. A perda do controle sobre o próprio tem po pode contribuir para um a sensação de vulnerabilidade. As exigências do trabalho e da família associadas àquelas do tratam ento podem criar um grande estresse. A disfunção sexual é altam ente prevalente e p re­ cisa ser discutida abertam ente com o paciente. Um a equipe de saúde em pática e sensível às necessidades individuais de cada paciente per­ m ite que haja negociação e flexibilização da conduta, desde que não se com prom eta a evolução do tratam ento. Os sobreviventes de câncer têm outros tipos de dificuldade. Os pacientes podem ter m edo associado ao térm ino de um tratam ento ao qual conjugam sua sobrevivência. É necessário que se adaptem às perdas físicas e às incapacidades, sejam elas reais ou percebidas. Os pacientes podem preocupar-se com problem as físicos insignificantes. Percebem um declínio na sua atividade ocupacional e passam a se considerar profissionais m enos requisitados. É possível que haja dis­ crim inação no trabalho e/ou pelas seguradoras. Eles talvez tenham dificuldades em reassum ir sua vida anterior norm al. Podem sentir-se culpados p or terem sobrevivido e ficar com um a sensação de vulne­ rabilidade a resfriados e outras doenças. Talvez a preocupação mais profunda e am eaçadora seja o m edo constante de recidiva (síndrom e de Dâmocles). Os pacientes que não tiveram sucesso com a terapia apresentam outros problem as relacionados com o térm ino de suas vidas.

A morte e o processo de morrer

Oncologia e Hematologia 654

As causas m ais com uns de m orte em pacientes com câncer incluem infecção (resultando em insuficiência circulatória) e as insuficiências respiratória, hepática e renal. A obstrução intestinal pode resultar em inanição e desnutrição. A doença no sistem a nervoso central pode causar convulsões, com a e hipoventilação central. Cerca de 70% dos pacientes desenvolvem dispnéia na fase p ré-term inal. E ntretanto, ge­ ralm ente decorrem m uitos m eses entre o diagnóstico de câncer e o aparecim ento dessas complicações, e, durante esse período, o pacien­ te é gravem ente afetado pela possibilidade de m orte. O cam inho do fracasso no tratam ento do câncer geralm ente ocorre em três fases. Prim eiro, há otim ism o com esperança de cura; quando o tu m o r so­ fre recidiva, o paciente reconhece que a doença é incurável e a tera­ pia paliativa é acolhida na esperança de conseguir conviver com a doença; por fim, ao vislum brar a m orte im inente, ocorre outro ajuste na percepção da realidade. O paciente im agina o pior, preparando-se para o fim de sua vida, e pode passar por vários estágios de adaptação ao diagnóstico. Essas fases incluem negação, isolam ento, raiva, barga­ nha, depressão, aceitação e esperança. O bviam ente, nem todos pas­ sam po r todos os estágios ou seguem a m esm a seqüência ou ritm o. Contudo, no acom panham ento dos casos, é im portante tentar com ­ preender com o cada paciente foi afetado pelo diagnóstico e com o está lidando com a situação. O m elhor é falar francam ente com o paciente e sua família sobre a provável evolução da doença. Essas conversas podem ser difíceis tanto para o m édico quanto para o paciente e sua família. O m ais im portante nessa relação é assegurar ao paciente e à sua fam ília que tudo o que puder ser feito para proporcionar-lhes conforto será feito. Não serão abandonados em m om ento algum . M uitos pacientes p re ­ ferem receber cuidados em casa ou em um a instituição, em lugar de

um hospital. O A m erican College o f Physicians publicou um livro intitulado Hom e Care Guide fo r Cancer: H ow to Care fo r Family and Friends at Home, que ensina form as de abordagem para solucionar os problem as que surgem na assistência dom iciliar. C om um plane­ jam ento apropriado, é possível fornecer ao paciente a assistência m é ­ dica necessária, bem com o apoio psicológico e espiritual para evitar o sentim ento de isolam ento e a sensação de despersonalização que podem acom panhar a m orte em um hospital. A assistência a pacientes term inais po d e representar um ônus para o médico. Foi descrita um a síndrom e de “exaustão”, caracteriza­ da p or fadiga, afastam ento dos pacientes e colegas e perda da capaci­ dade de autossatisfação. Os esforços para d im inuir o estresse, m anter um a vida equilibrada e estabelecer m etas realistas podem com bater esse distúrbio.

Decisões do fim da vida Infelizm ente, nem sem pre é possível u m a tran sição suave de um tratam ento curativo para o u tro que seja apenas paliativo em razão do aparecim ento de com plicações graves relacionadas com o tra ta ­ m ento ou a progressão rápida da doença. A credita-se que seja ju s­ tificável fornecer um suporte m édico vigoroso e invasivo para um a doença ou para com plicações reversíveis do tratam ento. Entretanto, se houver dúvida quanto à reversibilidade da situação, os desejos do paciente é que d eterm in arão o nível de assistência m édica. Es­ ses desejos devem ser revelados antes da fase term in al da doença e reavaliados periodicam ente. Pode-se obter inform ações sobre in ­ struções antecipadas no A m erican A ssociation o f R etired Persons, 601 E Street, NW, W ashington, D C 20049, 202-434-2277 ou Choice in Dying, 250 W est 57th Street, New York, NY 10107, 212-366-5540. P ara u m a ab o rd ag e m m ais c o m p le ta so b re assistência ao doen te term in al ver o C apítulo 09.

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CAPÍ TULO

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Prevenção e Detecção Precoce do Câncer Jennifer M. Croswell Otis W. Brawley Barnett S. Kramer Os avanços na com preensão da carcinogênese têm possibilitado que a prevenção e detecção precoce (tam bém conhecidas com o controle do câncer) expandam -se além da identificação e exclusão de carcinógenos. Os objetivos são intervenções específicas, para evitar o câncer nos indivíduos em risco e um screening eficaz p ara sua d e ­ tecção precoce. A carcinogênese não é sim plesm ente um evento, m as sim um processo, um a série de alterações celulares e teciduais discretas ao longo do tem po, que resultam em processos celulares m ais a u tô n o ­ mos. A prevenção trata da identificação e m anipulação dos fatores biológicos, am bientais e genéticos na via causai do câncer.

EDUCAÇÃO E HÁBITOS SAUDÁVEIS

■ ABANDONO DO TABAGISMO O tabagism o é um fator de risco im portante e m utável associado às doenças cardiovascular e pu lm o n ar e ao câncer. Os fum antes apre­ sentam um risco de m orte prem atura aproxim ado de 1:3 durante a vida devido ao câncer relacionado com o tabaco, à doença cardiovas­ cular ou à pulm onar. O tabagism o causa um m aior núm ero de m or­ tes p or doença cardiovascular do que o câncer. O câncer de pulm ão e os cânceres de laringe, orofaringe, esôfago, rins, bexiga, pâncreas e estômago estão relacionados com o tabaco. O núm ero de cigarros consum idos p o r dia e o nível de inalação da fum aça de cigarro correlacionam -se com o risco de m ortalidade por câncer de pulm ão. Os cigarros light e com baixo teor de alcatrão não são m ais seguros, porque os fum antes tendem a inalá-los com m aior frequência e profundidade. Os que deixam de fum ar apresentam u m a taxa de m ortalidade p or câncer pulm onar, em 10 anos, 30 a 50% m en o r do que os que continuam a fumar, a despeito do fato de que algum as m utações ge­ néticas induzidas p or carcinógenos persistem du ran te anos após o abandono do tabagism o. O abandono e a prevenção do tabagism o têm o potencial de salvar m ais vidas do que qualquer o u tra atividade de saúde pública. O risco do tabagism o não está restrito ao fum ante. A fum aça de tabaco no ambiente, conhecida com o fum o passivo, causa câncer de pulm ão e outras doenças cardiopulm onares em não fum antes. A prevenção do tabagism o é um a questão pediátrica. M ais de 80% dos fum antes norte-am ericanos adultos com eçaram a fum ar a n ­ tes dos 18 anos de idade. A proxim adam ente 20% dos norte-am erica­ nos entre os 9 e 12 anos de idade fum aram u m cigarro no últim o mês. O aconselham ento de adolescentes e adultos jovens é fundam ental na prevenção do tabagismo. O simples conselho do m édico para não co­ m eçar a fum ar ou a deixar o cigarro pode ser benéfico. Os profissio­ nais devem inquirir seus pacientes sobre o uso do tabaco e oferecer aos fum antes, assistência para deixar o vício.

■ ATIVIDADE FÍSICA E stá associada a um a redução do risco de cânceres de colo e de m am a. U m a variedade de m ecanism os foi proposta. Porém , tais estu­ dos tendem a apresentar pontos de confusão, com o viés de m em ória, associação do exercício a outras práticas relacionadas com a saúde e efeitos de cânceres pré-clínicos no hábito da prática de exercícios (causalidade reversa).

■ MODIFICAÇÃO DA DIETA Estudos epidem iológicos internacionais sugerem que as dietas ricas em gordura estão associadas a u m a u m e n to do risco de câncer de m am a, colo, próstata e endom étrio. Esses cânceres apresentam inci­ dência e taxas de m ortalidade m ais elevadas em culturas ocidentais, onde a gordura representa, em m édia, u m terço do total de calorias consum idas. Apesar das correlações, n ão se d em o n stro u que a gordura ali­ m en tar causa o câncer. O s estudos epidem iológicos de casos de controle e de coortes fornecem resultados divergentes. Além disso, a dieta representa um a exposição altam ente com plexa a num erosos nutrientes e substâncias quím icas. As dietas com baixo teor de gor­ d ura são associadas a m uitas m udanças dietéticas além da sim ples subtração da gordura. O utras alterações no estilo de vida tam bém estão associadas à adesão a um a dieta com baixo teor de gordura. Em estudos observacionais, as fibras alim entares estão associa­ das a um baixo risco de desenvolvim ento de pólipos colônicos e cân­ cer invasivo do colo. E ntretanto, os efeitos protetores contra o câncer, pelo aum ento das fibras e redução dietética da gordura, não foram confirm ados no contexto de um estudo clínico prospectivo. Os su ­ postos m ecanism os protetores são com plexos e especulativos. A fibra liga ácidos biliares oxidados e gera derivados solúveis da fibra, tais

Prevenção e Detecção Precoce do Câncer

A educação do público para evitar os fatores de risco identificados para o câncer e estim ular hábitos saudáveis co n trib u em p a ra a p re ­ venção e o controle do câncer. O m édico é um m ensageiro p o d e ­ roso nesse processo. O e n co n tro profissio n al-p acien te possibilita u m a o p o rtu n id a d e p a ra o rie n ta r os p acientes sobre os riscos do tabagism o, as características de um estilo de vida saudável, o uso de m étodos de screening aperfeiçoados e a prevenção da exposição ao sol.

As abordagens atuais para interrom per o tabagism o reconhecem que ele é um vício (Cap. 395). O fum ante que está deixando de fu ­ m ar passa po r um processo com estágios identificáveis que incluem a ideia de deixar o cigarro, um a fase de ação em que o fum ante efeti­ vam ente deixa o cigarro, e um a fase de m anutenção. Os fum antes que abandonam o cigarro p or com pleto possuem m aior probabilidade de ter sucesso do que os que reduzem gradualm ente o núm ero de cigar­ ros consum idos ou passam a fum ar cigarros com teor m ais baixo de alcatrão ou nicotina. Mais de 90% dos n o rte-am ericanos que tive­ ram sucesso ao deixar de fum ar venceram po r sua própria iniciativa, sem participação em um program a organizado p ara deixar de fumar, em bora esses program as sejam úteis para alguns fum antes. O Ensaio de Intervenção C om unitária para o A bandono do Fum o (do inglês, C om m unity Intervention Trial fo r Sm oking Cessation) (CO M M IT) foi um program a de qu atro anos e m o stro u que os fum antes leves (m enos de 25 cigarros p or dia) apresentam m aior probabilidade de se beneficiarem de sim ples m ensagens e de program as para deixar de fum ar do que aqueles que não recebem intervenção algum a. A taxa de abandono foi de 30,6% no grupo da intervenção e de 27,5% no grupo controle. C ontudo, as intervenções do C O M M IT não ob­ tiveram sucesso com fum antes inveterados (m ais de 25 cigarros por dia), os quais podem necessitar de um program a intensivo e amplo de abandono do tabagism o, que inclui aconselham ento, estratégias com portam entais e adjuvantes farm acológicos, com o reposição de nicotina (gom as de m ascar, adesivos, sprays, pastilhas e inaladores), bupropiona e/ou vareniclina. Os riscos dos charutos à saúde são sem elhantes aos dos cigarros. O fum o de um ou dois charutos p o r dia dobra o risco de cânceres de boca e esôfago; três ou quatro charutos p o r dia aum entam o risco de câncer oral m ais de oito vezes e o de câncer esofágico quatro vezes. Os riscos do consum o eventual são desconhecidos. O tabaco que não em ite fum aça tam bém representa um risco substancial para a saúde. O fum o de m ascar é um carcinógeno asso­ ciado a cáries dentárias, gengivite, leucoplaquia oral e câncer de boca. Os efeitos sistêm icos do tabaco sem fum aça (incluindo o rapé) p o ­ dem aum entar os riscos de outros cânceres. O câncer de esôfago está ligado aos carcinógenos do tabaco dissolvidos na saliva e deglutidos.

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com o o butirato, que podem ter propriedades diferenciadoras. A fi­ bra não aum enta o tem po do trânsito intestinal. Dietas com alto teor de fibras poderiam reduzir o risco de cânceres de m am a e próstata, pois absorvem e inativam os prom otores estrogênicos e androgênicos dietéticos do câncer. Entretanto, dois estudos de coorte prospectivos de grande porte, com m ais de 100.000 profissionais de saúde, não m ostraram qualquer associação entre a ingestão de frutas e vegetais e o risco de câncer. O Polyp Prevention Trial distribuiu aleatoriam ente 2.000 indiví­ duos idosos, que tiveram pólipos rem ovidos em dois grupos, um que recebeu um a dieta pobre em gordura e rica em fibras e outro subm e­ tido a um a dieta com um , com acom panham ento durante 4 anos. Não se observou qualquer diferença na form ação de pólipos. A pesquisa Iniciativa de Saúde da M ulher (do inglês, W om ens H e a lth In itia tiv e ), patrocinada nos Estados U nidos pelo N IH (N a tio ­ n a l In stitu te s o f H e a lth ) e iniciada em 1994, foi um estudo clínico de longo prazo que incluiu m ais de 100.000 m ulheres de 45 a 69 anos de idade. As m ulheres foram colocadas em 22 grupos de in terv en ­ ção. As participantes receberam suplem entos de cálcio e vitam ina D, terapia de reposição h o rm o n al e aconselham ento para au m entar a atividade física, ingerir um a dieta pobre em gordura com consum o aum entado de frutas, vegetais e fibras, e parar de fum ar. O estudo m ostrou que, em bora a ingestão dietética de gordura fosse mais baixa no grupo de intervenção da dieta, os cânceres de m am a invasivos não foram reduzidos durante um período de acom panham ento de oito anos, quando com parado com o grupo controle. N ão foi observada redução na incidência de câncer colorretal no grupo que sofreu inter­ venção alim entar. A diferença na gordura da dieta atingiu um a m édia de aproxim adam ente 10% entre os dois grupos. Evidências atuais não estabeleceram o valor anticarcinogênico dos suplem entos vitam ínicos, m inerais e nutricionais em quantidades superiores às fornecidas po r um a dieta balanceada.

■ EQUILÍBRIO ENERGÉTICO O risco de câncer parece aum entar à m edida que o índice de m assa corporal aum enta para m ais de 25 kg/m 2. A obesidade está associa­ da a um risco aum entado de cânceres de colo, m am a (m ulheres na p ós-m enopausa), endom étrio, rins (carcinom a de células renais) e de esôfago, em bora a causalidade ainda não tenha sido estabelecida. Em estudos experim entais, os riscos relativos de câncer de colo estão aum entados na obesidade em 1,5 a 2,0 para os hom ens e 1,2 a 1,5 para as m ulheres. As m ulheres obesas na pós-m enopausa apre­ sentam 30-50% de aum ento do risco de câncer de m am a. Um a h i­ pótese para explicar a associação é que o tecido adiposo sirva com o depósito para a aromatase, que facilita a produção de estrogênio.

■ EXPOSIÇÃO A0 SOL Os cânceres de pele não m elanom a (basocelulares e espinocelula­ res) são induzidos p or exposição cum ulativa à radiação ultravioleta (UV). A exposição aguda e interm itente ao sol e as lesões causadas pela exposição foram associadas ao m elanom a, porém as evidências são inconsistentes. As queim aduras solares, sobretudo na infância e adolescência, podem estar associadas a um aum ento do risco de m e­ lanom a na idade adulta. A redução da exposição ao sol m ediante o uso de roupas protetoras e m udanças nos padrões de atividades ao ar livre pode dim inuir o risco de câncer de pele. Os filtros solares dim inuem o risco de ceratose actínica, o precursor do câncer de pele espinocelular, m as o risco de m elanom a poderá não estar reduzido. Os filtros solares previnem a queim adura, porém podem estim ular um a exposição m ais prolongada ao sol e não filtrar os com prim entos de onda de energia que causam o m elanom a. As intervenções educativas para ajudar as pessoas a avaliar com exatidão o risco de desenvolver câncer de pele possuem algum im pac­ to. O autoexam e das características de pigm entação cutânea associa­ das ao câncer de pele, com o o aparecim ento de sardas, pode ser útil para identificar os indivíduos com alto risco. As pessoas que reconhe­ cem que estão correndo risco tendem a aderir mais às recom endações para evitar a exposição ao sol. Os fatores de risco para o desenvol­ vim ento de m elanom a incluem a propensão a queim aduras solares, grande núm ero de nevos melanocíticos benignos e nevos atípicos.

QUIMIOPREVENÇÃO D0 CÂNCER A quim ioprevenção envolve o uso de agentes quím icos específicos naturais ou sintéticos para reverter, suprim ir ou prevenir a carcinogê­ nese antes do desenvolvim ento de neoplasia m aligna invasiva. O câncer desenvolve-se em conseqüência do acúm ulo a n o rm a­ lidades teciduais associadas às alterações genéticas e epigenéticas que representam pontos potenciais de intervenção na prevenção do câncer. As alterações iniciais são denom inadas iniciações. A alteração pode ser herdada ou adquirida pela ação de carcinógenos físicos, in ­ fecciosos ou químicos. Assim com o a m aioria das doenças hum anas, o câncer surge de um a interação entre genética e exposições am bien­ tais (Q uadro 82 .1). As influências que fazem com que a célula inicia­ da prossiga pelo processo carcinogênico e sofra alteração fenotípica são denom inadas p ro m o to re s, os quais incluem horm ônios, com o os androgênios, ligados ao câncer de próstata, e o estrogênio, associado aos cânceres de m am a e endom étrio. A distinção entre um iniciador

QUADRO 82.1

Carcinógenos suspeitos

1 Carcinógenos3

Câncer ou neoplasia associada

Agentes alquilantes

Leucemia mieloide aguda, câncer de bexiga

Agentes imunossupressores (azatioprina, ciclosporina, glicocorticoides)

Linfoma não Hodgkin

Álcool etílico

Cânceres de fígado, esôfago, cabeça e pescoço

Aminas aromáticas (tinturas)

Câncer de bexiga

Androgênios

Câncer de próstata

Arsênico

Cânceres de pulmão, pele

Asbestos

Cânceres de pulmão, pleura, peritônio

Benzeno

Leucemia mielocítica aguda

Cloreto de vinil (monômero)

Câncer de fígado (angiossarcoma)

Cromo

Câncer de pulmão

Dietilestilbestrol (pré-natal)

Câncer de vagina (célula clara)

Esquistossomíase

Câncer de bexiga (espinocelular)

Estrogênios

Cânceres de endométrio, fígado, mama

Fenacetina

Cânceres de pelve renal e bexiga

Gás de mostarda nitrogenada

Cânceres de pulmão, cabeça e pescoço, seios nasais

Helicobacter pylori

Câncer de estômago, linfoma gástrico MALT

Hidrocarbonetos policíclicos

Cânceres de pulmão, pele (especialmente o carcinoma espinocelular da pele escrotal)

Luz solar (UV)

Cânceres de pele (espinocelular e melanoma)

Papilomavírus humano

Cânceres de colo uterino, cabeça e pescoço

Poeira de níquel

Cânceres de pulmão, seios nasais

Radiação ionizante (terapêutica ou diagnóstica)

Mama, bexiga, tireoide, tecidos moles, osso, hematopoiético e muitos outros

Tabaco (incluindo o sem fumaça)

Cânceres de trato aerodigestivo superior, bexiga

Vírus da imunodeficiência humana

Linfoma não Hodgkin, sarcoma de Kaposi, carcinomas espinocelulares (especialmente do trato urogenital)

Vírus das hepatites B ou C

Câncer de fígado

Vírus Epstein-Barr

Linfoma de Burkitt, linfoma de célula T nasal

Vírus linfotrópico humano de células T tipo I (HTLV-1)

Leucemia/linfoma de célula T adulta

‘Agentes que, considera-se, agem como iniciadores e/ou promotores do câncer.

e um prom otor às vezes é arbitrária; alguns com ponentes da fum aça de cigarro são carcinógenos completos, que atuam com o iniciadores e prom otores. O câncer pode ser prevenido ou controlado m ediante a interferência nos fatores que causam iniciação, prom oção ou p ro ­ gressão do câncer. Os com postos de interesse na quim ioprevenção frequentem ente possuem atividade antim utagênica, m oduladora de horm ônios, anti-in flam atória, antiproliferativa ou p ró-apoptótica (ou u m a com binação destas atividades).

■ QUIMIOPREVENÇÃO DOS CÂNCERES DO TRATO RESPIRATÓRIO-DIGESTIVO SUPERIOR O tabagism o provoca lesão epitelial difusa na cavidade oral, pescoço, esôfago e pulmão. Os pacientes curados dos cânceres epiderm oides de pulm ão, esôfago, cavidade oral e pescoço correm risco (de até 5% ao ano) de desenvolver um segundo câncer do trato aerodigestivo supe­ rior. O abandono do tabagism o não dim inui acentuadam ente o risco de um a segunda neoplasia maligna no paciente curado de câncer, em ­ bora reduza o risco de câncer nos que nunca desenvolveram neoplasia maligna. O abandono do fum o pode interrom per os estágios iniciais do processo carcinogênico (com o a m etaplasia), m as pode não ter efeito algum sobre os estágios avançados da carcinogênese. Esta h i­ pótese de carcinogênese de campo para o câncer do trato aerodigestivo superior fez com que os pacientes curados se tornassem im portante população para a quim ioprevenção de segundas neoplasias malignas. A infecção oral pelo papilom a-vírus hum ano (HPV), particular­ m ente pelo H PV -16, aum enta o risco de cânceres da orofaringe. Essa associação existe m esm o na ausência de outros fatores de risco como o tabagism o ou o uso de álcool (em bora a m agnitude do risco elevado pareça m aior do que aditiva quando ambos, a infecção por HPV e o tabagismo, estão presentes). Acredita-se que a infecção oral por HPV seja amplamente adquirida por vias sexuais. A introdução da vacina do HPV poderá reduzir eventualm ente as taxas de câncer de orofaringe. A leucoplaquia oral, lesão pré-m aligna com um ente e n co n tra ­ da em fum antes, tem sido utilizada com o m arcador interm ediário, p erm itindo a dem onstração da atividade quim iopreventiva em estu­ dos clínicos de m enor p orte e duração m ais curta, random izados e placebo-controlados. A resposta foi associada a um a supra-regulação do receptor (3 do ácido retinoico (RAR-£). A terapia com doses al­ tas, relativam ente tóxicas de isotretinoína (13-ds-ácido retinoico), produz regressão da leucoplaquia oral. E ntretanto, as lesões sofrem recidivas quando a terapia é suspensa, sugerindo a necessidade de adm inistração a longo prazo. Doses m ais toleráveis de isotretinoína não apresentaram benefício com provado na prevenção dos cânceres de cabeça e pescoço. A isotretinoína tam bém falhou na prevenção de segundas neoplasias m alignas em pacientes curados de câncer de pulm ão de células não pequenas em estágio inicial; as taxas de m o r­ talidade na verdade aum entaram nos fum antes correntes. Diversos estudos clínicos em larga escala avaliaram os agentes utilizados na quim ioprevenção do câncer de p ulm ão em pacientes de alto risco. No Ensaio de Prevenção do C âncer de Pulm ão p or a-T ocopherol/(3-C arotene (ATBC), os participantes eram hom ens fum antes, com 50 a 69 anos de idade à adm issão. Os participantes haviam fum ado, em m édia, um m aço de cigarros p o r dia durante 35,9 anos. Receberam ot-tocoferol, b etacaroteno e/o u placebo em um esquem a fatorial dois-por-dois random izado. D epois de um acom panham ento m ediano de 6,1 anos, constatou-se um aum ento estatisticam ente significativo na incidência e na taxa de m ortalidade p o r câncer de pulm ão nos que estavam recebendo betacaroteno. O a-tocoferol não teve efeito sobre a taxa de m ortalidade p or câncer de pulm ão, nem foram encontradas evidências sugerindo um a in te ra ­ ção entre os dois fárm acos. Os pacientes que receberam a-tocoferol tiveram m aior incidência de acidente vascular cerebral hem orrágico. O Ensaio de Eficácia do (3-Caroteno e R etinol (CARET) envol­ veu 17.000 fum antes e trabalhadores norte-am ericanos expostos ao asbesto, os quais foram distribuídos aleatoriam ente em grupos e re­ ceberam betacaroteno, retinol e/ou placebo em um esquem a fatorial dois-por-dois. Esse estudo clínico tam bém d em o n stro u um efeito prejudicial do betacaroteno: um a taxa de câncer p u lm o n ar de 5 em 1.000 indivíduos por ano, entre os indivíduos que receberam placebo e 6 em 1.000 por ano nos que tom aram betacaroteno.

Os resultados do ATBC e CARET m ostram a im portância em testar as hipóteses de quim ioprevenção criteriosam ente antes de sua am pla im plem entação, visto que os resultados contradizem diversos estudos observacionais. O Ensaio de Saúde dos M édicos não d e ­ m o nstrou qualquer alteração no risco de câncer pulm onar nos que utilizaram betacaroteno; entretanto, um núm ero m en o r de partici­ pantes era constituído de fum antes em com paração com os dos estu­ dos ATBC e CARET.

■ QUIMIOPREVENÇÃO D0 CÂNCER DE COLO M uitos dos estudos clínicos sobre a prevenção do câncer de colo baseiam -se na prem issa de que a m aioria dos cânceres colorretais desenvolve-se a partir de pólipos adenom atosos. Tais estudos clínicos utilizam a recidiva ou o desaparecim ento do adenom a com o desfe­ cho substituto (ainda não validados) p ara a prevenção do câncer de colo. Os prim eiros resultados desses estudos clínicos sugerem que os anti-inflam atórios não esteroides (AINEs), com o o piroxicam , sulindaco e ácido acetilsalicílico, podem evitar a form ação de adenom a ou causar a regressão dos pólipos adenom atosos. No entanto, o m eca­ nism o de ação dos AINEs é desconhecido, m as se presum e que esses fárm acos possam atuar através da via da ciclo-oxigenase. Achados conjuntos de estudos investigacionais em coortes dem onstram um a redução relativa na incidência de câncer colorretal de aproxim ada­ m ente 22% e um a redução relativa na incidência de adenom a color­ retal em torno de 28%, com o uso regular do ácido acetilsalicílico; entretanto, em dois ensaios random izados controlados (o Ensaio de Saúde dos M édicos e o Ensaio de Saúde das M ulheres), o ácido ace­ tilsalicílico não apresentou efeito sobre a incidência de câncer de colo ou adenom a em indivíduos sem h istória prévia de lesões colônicas, com até dez anos de terapia. Os ensaios controlados random izados m ostraram um a redução do risco relativo de aproxim adam ente 18% para a incidência de adenom a de colo em indivíduos com um a histó­ ria prévia de adenom as após um ano de terapia. Os inibidores da ciclo-oxigenase 2 (COX-2) tam bém tem sido considerados para os casos de câncer colorretal e para a prevenção de pólipos. Experim entos com inibidores da COX-2 foram iniciados, porém foi observado um risco aum entado de eventos cardiovascula­ res naqueles que estavam recebendo estes com postos, sugerindo que estes não sejam adequados para quim ioprevenção na população geral. Os estudos epidem iológicos sugerem que as dietas ricas em cál­ cio dim inuem o risco de câncer de colo. O cálcio liga-se à bile e aos ácidos graxos, que causam a proliferação do epitélio colônico. For­ m ulou-se a hipótese de que o cálcio reduz a exposição intralum inal a esses com postos. O Estudo de Prevenção de Pólipos e Cálcio, c ontro­ lado e random izado, m ostrou que a suplem entação de cálcio dim inui o risco absoluto de recidiva dos pólipos adenom atosos em cerca de 7% em quatro anos; um acom p an h am en to estendido dem onstrou um a redução do risco absoluto de 12%, cinco anos após a interrupção do tratam ento. Entretanto, no estudo Iniciativa de Saúde das M ulhe­ res, o uso com binado de carbonato de cálcio e vitam ina D duas vezes ao dia não reduziu a incidência de câncer colorretal invasivo, quando com parado, após sete anos, com o grupo que recebeu placebo. O estudo Iniciativa de Saúde das M ulheres d e m onstrou que as m ulheres na pós-m enopausa, que receberam estrogênio e progestina apresentaram um risco 44% m enor de câncer colorretal quando com ­ paradas com as m ulheres que tom aram placebo. Nas m ais de 16.600 m ulheres random izadas e acom panhadas p o r um período m ediano de 5,6 anos, ocorreram 43 cânceres colorretais invasivos no grupo tratado com horm ônios e 72 no grupo-placebo. O efeito positivo no câncer de colo é suavizado pelo m odesto aum ento dos riscos cardio­ vasculares e de câncer de m am a associados à terapia com binada de estrogênio e progestina. Um estudo de casos controle sugeriu que as estatinas reduzem a incidência de câncer colorretal; entretanto, diversos casos controle e estudos subsequentes em coortes não dem onstraram um a associação entre o uso regular de estatina e um risco reduzido de câncer colorre­ tal. N enhum ensaio controlado random izado estudou essa hipótese. Um a m etanálise do uso da estatina não m ostrou nenhum efeito p ro ­ tetor deste fárm aco na incidência geral de câncer ou na ocorrência do óbito.

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■ QUIMIOPREVENÇÃO DO CÂNCER DE MAMA O tam oxifeno é um antiestrogênio com atividade agonista estrogênica p a rd a l em alguns tecidos, com o o e ndom étrio e o osso. U m a de suas ações é a supra-regulação do fator de crescim ento transfor­ m ador 3 (TGF-P), que dim inui a proliferação das células m am árias. Em estudos clínicos random izados placebo-controlados para avaliar o tam oxifeno com o adjuvante no tratam ento do câncer de m am a, ele reduziu em m ais de 33% o núm ero de novos cânceres na m am a ilesa. Em um estudo clínico de prevenção random izado placebo-controlado, que envolveu m ais de 13.000 m ulheres em alto risco, o tam oxife­ no dim inuiu o risco de desenvolvim ento de câncer de m am a em 49% (de 43,4 para 22,0 p or 1.000 m ulheres) após um acom panham ento m édio de aproxim adam ente 6 anos. O tam oxifeno tam bém reduziu as fraturas ósseas; constatou-se u m pequeno aum ento no risco de câncer endom etrial, acidente vascular cerebral, em bolia p ulm onar e trom bose venosa profunda. O Estudo Internacional de Intervenção no Câncer de M am a (IBIS-I) e o Estudo Italiano R andom izado de Prevenção pelo Tamoxifeno tam bém dem onstraram um a redução na incidência de câncer de m am a com o uso deste últim o. O tam oxifeno foi aprovado nos Estados U nidos pelo Food and D rug A dm inistration para a redução do câncer de m am a em m ulheres com alto risco para a doença (1,66% em 5 anos com base n o m odelo de risco de Gail: http://w w w . nci. nih.gov/cancertopics/pdq/genetics/breast-and-ovarian/healthprofessional#Section_66). Um estudo que com parou o tam oxifeno com outro m odulador seletivo do receptor do estrogênio, o raloxifeno, m ostrou que o úl­ tim o é com parável ao prim eiro em term os de prevenção do câncer. Este estudo incluiu apenas m ulheres no período pós-m enopausa. O raloxifeno, em com paração com o tam oxifeno, foi associado a um câncer de m am a m enos invasivo; tais fárm acos são sem elhantes quanto aos demais efeitos adversos, com o riscos para a contração de outros cânceres, fraturas, doença cardíaca isquêm ica e AVE. Pelo fato de os inibidores de arom atases serem ainda m ais efetivos do que o tam oxifeno na terapia adjuvante do câncer de m am a, espera-se que tam bém o sejam na prevenção do câncer de m am a. E ntretanto, ainda não há dados disponíveis sobre este assunto.

■ QUIMIOPREVENÇÃO D0 CÂNCER DE PRÓSTATA A finasterida é um inibidor da 5-a-redutase, inibindo a conversão da testosterona em dihidrotestosterona (D H T), um potente estim ulador da proliferação das células da próstata. O Estudo de Prevenção do C âncer de Próstata (PCPT) designou, aleatoriam ente, hom ens com 55 anos de idade ou mais com u m risco m édio para o câncer de prós­ tata, a tom arem finasterida ou placebo. Todos os hom ens participan­ tes do ensaio estavam sendo regularm ente avaliados quanto aos seus níveis de PSA e exames de toque retal. Após sete anos de terapia, a incidência do câncer de próstata foi de 18,4% no grupo da finasterida e de 24,8% no grupo-placebo, um a diferença estatisticam ente signi­ ficativa. Entretanto, o grupo que recebeu finasterida apresentou mais pacientes com tum ores com escore de Gleason de 7 ou mais, quando com parados com os do grupo-placebo (6,4 versus 5,1%). C ontudo, a significância clínica deste achado, se existe, é desconhecida. O au­ m ento observado nos tum ores de alto grau foi falso e provavelmente devido a um a sensibilidade aum entada dos exames de PSA e de toque retal em hom ens que estavam sendo tratados com finasterida. O utro inibidor da 5-a-redutase, a dutasterida, tam bém tem sido avaliado com o agente preventivo para o câncer de próstata. O estu­ do de Redução dos Eventos de Câncer de Próstata pela D utasterida (REDUCE) foi um ensaio random izado duplo-cego no qual aproxi­ m adam ente 8.200 hom ens, com um PSA elevado (2,5-10 ng/m L para hom ens entre 50 a 60 anos e 3-10 ng/m L para hom ens com 60 anos ou m ais) e um a biópsia de próstata negativa, receberam doses d iá­ rias de 0,5 m g de dutasterida ou placebo. Um resultado prelim inar deste ensaio m ostrou um a redução significativa do risco relativo de 23% na incidência do câncer de próstata detectado p o r biópsia, no grupo que recebeu tratam ento com dutasterida p o r quatro anos (659 casos versus 857 casos, respectivam ente). D iferentem ente do PCPT, n enhum a diferença foi observada nas taxas de câncer de próstata de alto grau. C om o todos os hom ens em am bos os ensaios realizaram exames preventivos e com o o screening aproxim adam ente dobra a

redução da taxa de câncer de próstata, não se sabe se a finasterida ou a dutasterida dim inui o risco de câncer de próstata em hom ens que não estejam sendo avaliados. D iversos estudos experim entais e laboratoriais favoráveis le­ varam à avaliação form al do selênio e do a-to co fero l (vitam ina E) com o potenciais agentes preventivos do câncer de próstata. O Estudo de Prevenção de C âncer p o r Selênio e V itam ina E (SELECT) anali­ sou 35.533 hom ens divididos em quatro grupos, recebendo 200 p,g/ dia de selênio, 400 U l/d ia de a-tocoferol, selênio m ais vitam ina E ou placebo. Após um acom panham ento m édio de 5,5 anos, não foram observadas diferenças significativas na taxa de incidência do câncer de próstata em qualquer grupo. Na verdade, em com paração com o grupo que recebeu placebo, foi observada um a tendência para um risco aum entado em desenvolver câncer de próstata nos indivíduos que receberam apenas v itam ina E (taxa de risco 1,13, intervalo de confiança 95%, 0,99 a 1,29).

■ VACINAS E PREVENÇÃO D0 CÂNCER N um erosos agentes infecciosos causam câncer. As hepatites B e C estão ligadas ao câncer de fígado, alguns tipos de papilom a-vírus h u ­ m ano (HPV) estão ligados aos cânceres de colo uterino bem com o de cabeça e pescoço, e o Helicobacter pylori está associado ao adeno­ carcinom a gástrico e ao linfom a gástrico. As vacinas que protegem contra estes agentes p odem reduzir o risco de cânceres associados. A vacina anti-hepatite B é eficaz na prevenção da hepatite e dos hepatom as causados p o r infecção crônica pelo vírus da hepatite B. As autoridades de saúde pública estão estim ulando a adm inistração dissem inada da vacina an ti-hepatite B, sobretudo na Ásia, onde a doença é epidêmica. Uma vacina tetravalente anti-H PV cobrindo os subtipos 6, 11, 16 e 18 e um a vacina bivalente (cobrindo os sub-tipos de HPV 16 e 18) estão disponíveis para uso nos Estados Unidos. Os tipos de HPV 16 e 18 causam câncer cervical e os tipos 6 e 11 causam papilom as genitais. No caso de m ulheres que não foram infectadas previam ente com estes subtipos, as vacinas dem onstram alta eficiência na prevenção de in ­ fecções persistentes de HPV cepa-específicas. Ensaios que avaliaram a capacidade das vacinas em prevenir o câncer cervical se basearam em avaliações de resultados representativos [neoplasia intraepitelial cer­ vical (CIN) I, II e III] e nenhum caso de câncer cervical foi observado em ambos os grupos, controle e vacinado. As vacinas não parecem ter impacto sobre infecções preexistentes; a eficiência foi bastante inferior nas populações que foram previam ente expostas aos tipos de HPV es­ pecíficos das vacinas. A vacina é recom endada às m eninas e mulheres entre os 9 e 26 anos de idade. A redução destes tipos de HPV pode evitar mais de 70% dos cânceres de colo uterino em todo o m undo.

PREVENÇÃO CIRÚRGICA D0 CÂNCER Certos órgãos em alguns indivíduos estão sob risco tão elevado de cân­ cer que se pode considerar a sua remoção. As m ulheres com displasia grave do colo uterino precisam ser tratadas com conização e, às vezes, até com esterectomia. Recorre-se à colectom ia para prevenir o câncer de colo nos pacientes com polipose familiar ou colite ulcerativa. A m astectom ia bilateral profilática pode ser escolhida para a p re­ venção do câncer de m am a entre m ulheres com predisposição gené­ tica para este tipo de câncer. Em um a série prospectiva de 139 m ulhe­ res com m utações de BRCA1 e BRCA2, 76 escolheram subm eter-se à m astectom ia profilática, e 63 à vigilância rigorosa. Em três anos, nenhum caso de câncer de m am a foi diagnosticado nas que op ta­ ram pela cirurgia, porém oito pertencentes ao grupo de vigilância desenvolveram câncer de m am a. U m estudo retrospectivo realizado em um a coorte de m aior p orte (n = 639) relatou que três pacientes desenvolveram câncer de m am a após m astectom ia profilática, com ­ parados com um a incidência esperada de 30-53 casos: um a redução de 90-94% no risco de câncer de m am a. O efeito do procedim ento sobre a m ortalidade é desconhecido. A ooforectom ia profilática tam bém pode ser em pregada na pre­ venção dos cânceres de ovário e m am a entre as m ulheres em alto risco. Um estudo de caso controle de m ulheres com m utações em BRCA1 ou BRCA2 m ostrou que 6 (2,8%) das 259 m ulheres que sofre­ ram ooforectom ia profilática bilateral apresentaram câncer de ovário

de estágio I, no m om ento da cirurgia e 2 (0,8%) desenvolveram car­ cinom a peritoneal seroso papilar ao longo de nove anos. Em com pa­ ração, 58 (19,9%) das 292 m ulheres do grupo controle desenvolver câncer de ovário: essa incidência corresponde a um a redução de risco relativo de 96% p ara o câncer de ovário com o uso da cirurgia profilática. E studos de ooforectom ia profilática para a prevenção do câncer de m am a em m ulheres com m utações genéticas m ostraram reduções do risco relativo de aproxim adam ente 50%. N o m om ento, todas as evidências em relação ao uso de m astec­ tom ia e ooforectom ia profiláticas para os cânceres de m am a e ovário em m ulheres com alto risco têm sido de natureza experim ental; tais estudos estão propensos a sofrer diversas influências, incluindo a se­ leção de casos, a relação fam iliar entre pacientes e indivíduos co n ­ trole e a inform ação inadequada sobre o uso do horm ônio. Portanto, eles podem superestim ar a m agnitude do benefício.

■ SCREENING DO CÂNCER O screening é um a form a de detectar um a doença incipiente em in ­ divíduos assintom áticos, com o objetivo de dim inuir a m orbidade e a m ortalidade. E m bora tenha o potencial de reduzir os óbitos espe­ cificam ente causados pela doença, o que já foi com provado no caso dos cânceres de colo uterino, colo e m am a, o screening tam bém está sujeito a num erosos vieses que podem sugerir u m benefício onde, na verdade, não há. Os vieses podem até encobrir um efeito prejudicial. A detecção precoce não traz em si qualquer benefício. Para ter valor, o screening deve detectar a doença em seu estágio m ais inicial, e o tra ­ tam ento da doença incipiente deve produzir m elhores resultados do que o instituído p or ocasião do aparecim ento dos sintom as. A taxa de m ortalidade relacionada com a causa específica, m ais que a sobrevida após o diagnóstico, é o desfecho preferido (ver adiante). Com o é efetuado em indivíduos sadios e assintom áticos, o scre­ ening deve oferecer um a probabilidade substancial de trazer um b e ­ nefício m aior que o dano. Os testes de screening e seu uso apropriado devem ser cuidadosam ente avaliados antes de estim ular o uso disse­ m inado em program as com o m edida de saúde pública. U m grande e crescente núm ero de m utações genéticas e polim or­ fism os de nucleotídios tem sido associado a um risco aum entado de câncer. O screening destas m utações genéticas poderá, em teoria, d e ­ finir um a população de alto risco. Entretanto, a m aioria das m utações identificadas apresenta um a p enetrância m uito baixa e fornece in d i­ vidualm ente um a precisão preventiva m ínim a. A capacidade de p re ­ dizer o desenvolvim ento de determ inado câncer poderá, algum dia, p roporcionar opções terapêuticas, bem com o dilem as éticos. Por fim, p o d erá p erm itir a intervenção precoce para prevenir um câncer ou lim itar sua gravidade. Os indivíduos de alto risco podem ser candida­ tos ideais à quim ioprevenção e ao screening; entretanto, é necessário investigar a eficácia dessas intervenções na população de alto risco. A tualm ente, os indivíduos sob alto risco de um determ inado câncer podem participar de um screening intensivo. Mas, em bora esse cam i­ n h o seja clinicam ente racional, não se sabe se consegue salvar vidas em tais populações.

A precisão do screening São utilizados quatro índices para descrever a precisão, ou capacida­ de de discrim inar um a doença, de um teste de screening: sensibilida­ de, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo (Q u a d ro 82.2). A sensibilidade, tam bém cham ada de taxa verdadei­ ra positiva, refere-se à proporção de indivíduos que apresentam a doença e acusam teste positivo (isto é, refere-se à capacidade do teste em detectar um a doença quando presente). A especificidade, ou 1 - a taxa de falsos positivos, refere-se à proporção de indivíduos que não apresentam a doença cujo screening é negativo (isto é, capacidade de u m teste de identificar corretam ente que a ausência da doença). O valor preditivo positivo refere-se à proporção de indivíduos com teste positivo que realm ente apresentam a doença. De m odo sem elhante, o valor preditivo negativo refere-se à proporção de indivíduos com teste negativo que não apresentam a doença. A sensibilidade e espe­ cificidade de um teste são independentes da prevalência (ou risco) subjacente da doença na população subm etida ao screening, m as os valores preditivos dependem fortem ente da prevalência da doença.

QUADRO 82.2 Avaliação do valor de um exame diagnóstico3 Condição presente

Condição ausente

Exame positivo Exame negativo a= b= cd=

verdadeiro positivo falso positivo falso negativo verdadeiro negativo

Sensibilidade

A proporção de pessoas com a condição que apresentam resultado positivo: a/(a + c)

Especificidade

A proporção de pessoas sem a condição que apresentam resultado negativo: d/(b + d)

Valor preditivo positivo (VPP)

A proporção de pessoas com um exame positivo que têm a condição: a/(a + b)

Valor preditivo negativo

A proporção de pessoas com um exame negativo que não têm a condição: d/(c + d)

A prevalência, sensibilidade e especificidade determinam VPP v p p _ _________________ prevalência x sensibilidade__________________ (prevalência x sensibilidade) + (1 - prevalência) (1 - especificidade) aPara as doenças de baixa prevalência, tais como o câncer, a especificidade precária tem um efeito adverso drástico no VPP de forma que apenas uma pequena fração de exames positivos é verdadeira positiva.

O screening é m ais benéfico, eficiente e econôm ico quando a doença-alvo é com um na população que está sendo exam inada. Para ser valioso, o teste de screening deve ter alta especificidade; a sensibi­ lidade não precisa ser m uito alta.

Vieses potenciais dos testes de screening Os vieses comuns do screening incluem o de avanço, amostragem com viés de duração e seleção. Estes vieses podem fazer que um teste de scre­ ening pareça ser benéfico quando, na verdade, não o é (podendo m es­ mo causar efeito prejudicial). Seja benéfica ou não, o screening pode dar a falsa impressão de um a epidemia po r aum entar o núm ero de cânceres diagnosticados. Também produz m udança na proporção de pacientes diagnosticados em um estágio precoce e aum enta as estatísticas de so­ brevida sem reduzir a m ortalidade (isto é, o núm ero de mortes decor­ rentes de determ inado câncer com relação ao núm ero de indivíduos que correm risco de desenvolvê-lo). Neste caso, a duração aparente da sobrevida (m edida a partir da data do diagnóstico) aumenta, sem que vidas sejam salvas ou que haja qualquer m udança na esperança de vida. O viés de avanço ocorre quando um teste não influencia a histó­ ria natural da doença; o paciente é apenas diagnosticado mais cedo. Q uando o viés de avanço ocorre, a sobrevida parece estar aum entada, porém a vida, na verdade, não é prolongada. O teste de screening ape­ nas prolonga o tem po durante o qual o indivíduo tem conhecim ento da doença e passa a ser considerado um paciente. O viés de duração ocorre porque os testes de screening podem em geral detectar mais facilmente os cânceres m enos agressivos e de cres­ cimento lento. Os cânceres diagnosticados devido ao aparecimento de sintomas entre screenings program ados são, em média, mais agressivos, e os resultados do tratam ento, m enos favoráveis. Uma form a extrema de viés de duração denom ina-se diagnóstico excessivo, a detecção de pseudodoença. O reservatório de alguns tum ores de crescimento lento não detectados é grande. Muitos desses tum ores atendem aos critérios histológicos de câncer, mas nunca se tornarão clinicamente significati­ vos nem causarão morte. Este problem a é complicado pelo fato de que os cânceres mais com uns aparecem mais frequentem ente em idades em que outras causas de m orte são mais freqüentes. O viés de seleção deve ser considerado na avaliação dos resulta­ dos de qualquer m étodo de screening. A população que tem mais p ro­ babilidade de procurar um screening pode diferir da população geral à qual o teste se destinaria. Em geral, os voluntários para estudos têm mais consciência da im portância da saúde e tendem a apresentar m e­ lhor prognóstico ou m enor taxa de m ortalidade independentem ente do resultado do screening. Essa situação é conhecida com o efeito do voluntário sadio.

659

Desvantagens potenciais do screening Os riscos associados ao screening consistem em danos causados pela própria intervenção, prejuízos decorrentes da investigação adicio­ nal de indivíduos com resultados positivos (tanto verdadeiros p o ­ sitivos quanto falsos positivos) e o efeito prejudicial do tratam ento de indivíduos com resultado verdadeiro positivo, m esm o se a vida for prolongada pelo tratam ento. O diagnóstico e o tratam en to dos cânceres que nunca teriam causado problem as clínicos podem estar associados ao prejuízo de um tratam ento desnecessário e geração de ansiedade no paciente diante de um diagnóstico de câncer. O im pac­ to psicossocial do screening do câncer tam bém pode ser significativo quando aplicado à população geral.

Avaliação dos testes de screening

Oncologia e Hematologia

U m bom planejam ento para o estudo clínico pode evitar alguns vie­ ses do screening e m ostrar os riscos e benefícios relativos a este. Um estudo clínico de screening random izado e controlado, em que o des­ fecho é a m ortalidade p o r causa específica, proporciona o suporte mais consistente para um a intervenção de screening. A m ortalidade total tam bém deve ser relatada para detectar um efeito adverso do screening e do tratam ento, em desfechos de outras doenças (p. ex., doença cardiovascular). Em um estudo clínico random izado, duas populações sem elhantes são recrutadas aleatoriam ente. Um a delas recebe assistência padrão norm al (que pode não envolver screening algum ), enquanto a outra recebe a intervenção de screening que está sendo avaliada. As duas populações são com paradas no decorrer do tem po. A eficácia para a população estudada é estabelecida quando o grupo subm etido ao teste de screening apresenta u m a m elhor taxa de m ortalidade p or causa específica do que a do grupo de c o n tro ­ le. Os estudos que m ostram um a redução na incidência de doença em estágio avançado, aum ento da sobrevida ou m udança de estágio constituem um a evidência m ais fraca (e talvez enganosa) de benefí­ cio. Esses últim os critérios são necessários, porém insuficientes, para estabelecer o valor de um teste de screening. E m bora um estudo clínico de screening random izado e controla­ do forneça as evidências m ais consistentes para confirm ar um teste de screening, ele não é perfeito. A m enos que esteja baseado em um a população, não elim ina a questão da generalidade da população-alvo. Os estudos clínicos de screening geralm ente envolvem m ilhares de in ­ divíduos e têm duração de vários anos. Por conseguinte, são frequen­ tem ente utilizados planos de estudo m enos definitivos para estim ar a eficácia das práticas de screening. E ntretanto, toda a elaboração do estudo não random izado está sujeita a fortes controvérsias. Em ordem decrescente de im portância, tam bém é possível o b ­ ter evidências a p a rtir dos achados de estudos clínicos controlados internam ente que utilizam m étodos de alocação para intervenções diferentes da random ização (p. ex., alocação d eterm inada pela data de nascim ento, data da consulta); os achados de estudos observacio­ nais analíticos de coortes ou casos de controle; ou os resultados de m últiplos estudos seriados com ou sem intervenção.

S creening de cânceres específicos O screening am plo para os cânceres de colo uterino, colo e m am a é benéfico para determ inadas faixas etárias. D iversas organizações consideraram a possibilidade de apoiar ou não o uso rotineiro de cer­ tos testes de screening. Com o não em pregaram os m esm os critérios para determ inar se um teste deve ser aprovado, esses grupos fizeram recom endações diferentes. A Sociedade A m ericana de C âncer (ACS) e a Força Tarefa de Serviços Preventivos dos Estados U nidos (USPSTF) publicam diretrizes de conduta para o screening (Q u ad ro 82.3); o Colégio A m ericano de M édicos (ACP) e a A cadem ia A m ericana de Praticantes de Família (AAFP) geralm ente seguem /endossam as recom endações da USPSTF. A vigilância especial daqueles com alto risco para um câncer específico devido à história fam iliar ou fator de risco genético pode ser prudente, m as poucos estudos avaliaram sua influência na m ortalidade.

Câncer de mama O autoexam e da m am a, o exame clínico da m am a p o r um profissional de saúde, a m am ografia e a RM vêm sendo varia­ velm ente defendidos com o recursos de screening úteis.

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Vários estudos clínicos sugeriram que o screening anual ou bienal com m am ografia isolada, ou com m am ografia m ais exam e clínico, das m am as em m ulheres de risco norm al com m ais de 50 anos de idade reduz a m ortalidade p o r câncer de m am a. Mas, cada estudo foi criticado p or falhas no seu desenho. N a m aioria dos estudos, a taxa de m ortalidade p or câncer de m am a dim inuiu em 15 a 30%. Os espe­ cialistas discordam a respeito do screening regular de m ulheres entre os 40 e 49 anos de idade com risco m édio (Q uadro 82.3). O Estudo sobre as Faixas Etárias do Reino Unido, o único ensaio random izado de screening de câncer de m am a para avaliar especificam ente o im ­ pacto da m am ografia em m ulheres com idade entre 40-49 anos, não observou diferenças estatisticam ente significativas na m ortalidade do câncer de m am a entre as m ulheres subm etidas ao procedim ento e as do grupo controle, após 11 anos de acom panham ento (taxa de ris­ co 0,83, intervalo de confiança 95%, 0,66 a 1,04); entretanto, m enos de 70% das m ulheres do grupo que receberam intervenção se subm e­ teram ao procedim ento, diluindo potencialm ente o efeito observado. Um a m eta-análise de oito grandes estudos random izados m ostrou um a redução relativa de 15% na m ortalidade (TR 0,85; IC 95%, 0,75 a 0,96) pelo uso da m am ografia em m ulheres entre 39 a 49 anos de idade, após 11 a 20 anos de acom panham ento. Isso é equivalente a se convidar um núm ero de 1.904 m ulheres para se subm eter ao p ro ­ cedim ento durante dez anos, para atingir a prevenção de um óbito p or câncer de m am a. Ao m esm o tem po, quase m etade das m ulheres entre os 40 a 49 anos de idade subm etidas anualm ente ao screening apresentará m am ografias falso-positivas, exigindo m aior avaliação, incluindo m uitas vezes um a biópsia. As estim ativas de diagnósticos excessivos vão de 10 a 40% dos cânceres invasivos diagnosticados. N enhum estudo de autoexam e das m am as dem onstrou a re d u ­ ção da m ortalidade. Um estudo controlado random izado de aproxi­ m adam ente 266.000 m ulheres chinesas não encontrou diferenças na m ortalidade entre um grupo que recebeu exaustivas instruções para autoexam e de m am a e reforços e o grupo controle, em 10 anos de acom panham ento. Entretanto, um núm ero m aior de lesões benignas de m am a foram descobertas e foi realizada um a m aior quantidade de biópsias de m am a no grupo que fez autoexam e. O screening genético das m utações de BRCA1 e BRCA2, bem com o outros m arcadores do risco de câncer de m am a, identificou u m grupo de m ulheres sob alto risco de câncer de m am a. Infeliz­ m ente, não se definiu o m om ento inicial e a frequência ideal do screening. A m am ografia é m enos sensível na detecção do câncer de m am a nas m ulheres com m utações de BRCA1 e BRCA2, possi­ velm ente porque tais cânceres acom etem m ulheres m ais jovens, nas quais se sabe que a m am ografia é m enos sensível. O screening com RM pode ser m ais sensível do que a m am ografia em m ulheres com alto risco devido à prediposição genética ou em m ulheres com m a­ m as densas, porém a especificidade p o d erá ser inferior. Um aum en­ to no diagnóstico superestim ado p oderá a com panhar a m aior sen­ sibilidade. O im pacto da RM n a m ortalid ad e p o r câncer de m am a com ou sem uso concom itante de m am ografia não foi avaliado em um ensaio controlado random izado.

Câncer de colo uterino

O screening com o exame preventivo diminui a m ortalidade por câncer de colo uterino. A taxa de m ortalidade por esse câncer caiu significativamente desde o uso do exame preventivo. As di­ retrizes para o screening recom endam o exame preventivo regular para todas as mulheres que tenham completado 21 anos de idade; algumas organizações defendem o início mais precoce dependendo da história sexual. Com o início da atividade sexual, surge o risco de transmissão sexual do HPV, o fator etiológico mais com um do câncer de colo ute­ rino. O intervalo recom endado para o screening e exame preventivo varia de 1 a 3 anos. Aos 30 anos de idade, as m ulheres que tiveram três exames norm ais sucessivos podem passar a se subm eter ao screening a cada 2 a 3 anos. Não se sabe se há um a idade-lim ite m áxim a em que o screening deixa de ser eficaz, mas as mulheres com 65 a 70 anos de idade ou mais sem resultados anorm ais nos últim os 10 anos podem escolher interrom pê-lo. O procedim ento deve ser interrom pido em m ulheres que sofreram esterectomia por motivos não ligados ao câncer. E m bora a eficácia do exam e preventivo em re d u zir a m o rta li­ dade p o r câncer de colo u terin o n u n c a ten h a sido co n firm ad a d i­

QUADRO 82.3

Recomendações de screening para os indivíduos de risco normal assintomáticosa

Exame ou procedimento Sigmoidoscopia

USPSTF

ACS

Adultos 50-75 anos: cada 5 anos (“A” )b

Adultos > 50 anos: screening a cada 5 anos

Adultos 76-85 anos: “ C” Adultos > 85 anos: “ D” Pesquisa de sangue oculto nas fezes (FOBT)

Adultos 50-75 anos: anualmente (“A” )

Colonoscopia

Adultos 50-75 anos: cada 10 anos C‘A”)b

Adultos > 50 anos: screening a cada ano

Adultos 76-85 anos: “ C” Adultos > 85 anos: “ D” Adultos > 50 anos: screening a cada 10 anos

Adultos 76-85 anos: “ C” Adultos > 85 anos: “ D” Teste de DNA fecal

T

Adultos > 50: screening com intervalo incerto

Teste imunoquímico fecal (FIT)

T

Adultos > 50: screening a cada ano

Colonografia por TC

“ I”

Adultos > 50: screening a cada 5 anos

Exame de toque retal (TR)

Nenhuma recomendação

Homens > 50 anos, com uma expectativa de vida de 10 anos; homens > 45 anos, se afro-americanos ou homens com um parente de primeiro grau dignosticado com câncer de próstata e < 65 anos; â 40 anos, caso tenha vários parentes com câncer de próstata e < 65 anos: discutir e oferecer (com o teste de PSA) anualmente

Antígeno prostático específico (PSA)

Homens < 75 anos: “ I”

Semelhante ao TR

Homens > 75 anos: “ D” Exame de Papanicolaou (Pap)

Mulheres < 65 anos: iniciar 3 anos após a primeira relação sexual ou com 21 anos, screening pelo menos a cada 3 anos (“A” )

Mulheres < 30 anos: iniciar 3 anos após a primeira relação sexual ou com 21 anos. Anual para Pap padrão; bianual com teste líquido.

Mulheres > 65 anos, com Paps recentes adequados: “ D”

Mulheres 30-70 anos: a cada 2-3 anos, em caso de 3 testes normais consecutivos

Mulheres após esterectomia total por causas não neoplásicas: “ D”

Mulheres > 70 anos: o screening pode ser interrompido na ausência de Pap anormal por 10 anos Mulheres após estercetomia total por causas não neoplásicas: não proceder screening

Autoexame da mama

“ D”

Mulheres > 20 anos: o autoexame de mama é opcional

Exame clínico da mama

Mulheres > 40 anos: “ I” (como dado único sem mamografia)

Mulheres 20-40 anos: realizar a cada 3 anos

Mamografia

Mulheres 40-49 anos: a decisão deverá ser individual e considerar o paciente no contexto (“ C”)

Mulheres > 40 anos: realizar anualmente

Mulheres > 40 anos: realizar anualmente

Mulheres 50-74 anos: a cada 2 anos (“ B”) Mulheres > 75 anos: (“ I” ) Ressonância magnética (RM)

“ I”

Mulheres > 20% risco de câncer de mama: realizar RM mais mamografia anualmente Mulheres 15-20% risco de câncer de mama: discutira opção de realizar RM mais mamografia anualmente Mulheres < 15% risco de câncer de mama: não realizar RM anualmente

Exame cutâneo completo

T

Autoexame mensal; exame clínico como parte do check-up rotineiro relacionado ao câncer

aResumo dos procedimentos de screening recomendados para a população geral pela USPSTF e ACS. Estas recomendações referem-se a pessoas assintomáticas que não apresentam fatores de risco, que não a idade ou o sexo, para a condição-alvo. 6As recomendações escritas da USTSTF são definidas como se segue: "A” : A USTSTF recomenda fortemente o oferecimento (do serviço) aos pacientes elegíveis pelos médicos; “ B” : A USTSTF re­ comenda o oferecimento (deste serviço) aos pacientes elegíveis pelos médicos; *C": A USTSTF não faz recomendações a favor ou contra a provisão rotineira (do serviço); “ D” : A USTSTF recomenda contra a provisão rotineira (do serviço) aos pacientes assintomáticos; “ 1” : A USTSTF conclui que as evidências são insuficientes fazer recomendações a favor ou contra a provisão rotineira (do serviço).

Nota: ACS, American Cancer Society; USTSTF, U. S. Preventive Services Task Force.

retam ente, em um estudo contro lad o e ran d o m izad o , u m ensaio random izado em g rupo avaliou, n a ín d ia , o im pacto de um único exam e visual do colo seguido p o r colposcopia, biópsia e/o u crioterapia (quando indicados) versus o aconselham ento, sobre os óbitos p o r câncer de colo uterin o de m ulheres entre 30 a 59 anos de id a­ de. Após sete anos de acom panham ento, a taxa de m o rte devida ao câncer de colo uterino, p adronizada pela faixa etária, foi de 39,6 por 100.000 indivíduos do grupo de intervenção versus 56,7 p o r 100.000 do grupo controle.

Câncer colorretal

A pesquisa de sangue oculto nas fezes (FOBT), o toque retal (TR), a sigm oidoscopia rígida e flexível, a colonoscopia e a colonografia por T C têm sido utilizados no screening para o câncer colorretal. A realização anual de FOBT pode reduzir em aproxim a­ dam ente 33% a taxa de m ortalidade do câncer colorretal. A sensibi­ lidade do sangue oculto nas fezes au m en tará se as am ostras forem reidratadas antes da realização do exam e, porém à custa de m enor especificidade. A taxa de resultados falso-positivos para a FOBT rei­ dratadas é alta: 1 a 5% dos indivíduos testados apresentam resultado

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Oncologia e Hematologia

positivo. Apenas 2 a 10% dos que apresentam sangue oculto nas fezes têm câncer, e 20 a 30% têm adenom as. A elevada taxa de resultados falso-positivos na FOBT aum enta sobrem aneira o n úm ero de colonoscopias efetuadas. Testes im unoquím icos fecais parecem apresentar m aior sensibi­ lidade para o câncer colorretal do que os testes de FOBT não reidratados. O teste de DNA fecal é um a m odalidade em ergente; parece apresentar m aior sensibilidade e especificidade sem elhante ao FOBT e poderá reduzir potencialm ente os prejuízos associados ao acom pa­ nham ento de testes falso-positivos. As evidências sobre as caracterís­ ticas operacionais e a eficácia dos testes de DNA fecal em reduzir a m ortalidade p o r câncer colorretal é lim itada. Dois estudos de casos controle sugerem que o screening regular de indivíduos com m ais de 50 anos de idade, com sigm oidoscopia, dim inui a taxa de m ortalidade. Esse tipo de estudo tende a vieses relacionados com a seleção. Podem -se detectar 25 a 33% dos p ó li­ pos à sigm oidoscopia rígida; m etade é encontrada com um sigm oidoscópio flexível de 35 cm, e 66 a 75% com um equipam ento de 60 cm. O diagnóstico de pólipos adenom atosos à sigm oidoscopia deve suscitar um a avaliação de todo o colo p or colonoscopia. O intervalo m ais eficiente p ara o screening com sigm oidoscopia não é conhecido, m as frequentem ente recom endam -se cinco anos. Os estudos de casos controle sugerem que a realização do exam e em intervalos de até 15 anos pode ser benéfica. A colonoscopia única detecta aproxim adam ente 25% m ais lesões avançadas (pólipos com m ais de 10 m m , adenom as vilosos, pólipos adenom atosos com displasia em alto grau, câncer invasivo) do que a FOBT única p or sigm oidoscopia. As taxas de perfuração enco n ­ tram -se em torno de 3/1.000 para a colonoscopia e de 1/1.000 para a sigm oidoscopia. O debate continua, a respeito do argum ento de que a colonoscopia seria dispendiosa e invasiva dem ais para uso disse­ m inado com o recurso de screening nas populações de risco básico. Dois estudos observacionais sugerem que a eficácia da colonosco­ pia em reduzir a m ortalidade p or câncer colorretal é restrita ao lado esquerdo do colo. A colonografia p or TC, se realizada em centros especializados, parece apresentar um a sensibilidade para pólipos > 6 m m , com parável à colonoscopia. E ntretanto, a taxa de episódios extracolônicos de anorm alidades de significado incerto, porém que deverão ser de qualquer form a resolvidas, é alta (= 15-30%); o risco do acúm ulo de radiação a longo prazo de repetidos testes de colono­ grafia tam bém é um a preocupação.

Câncer de pulmão

Os raios X de tórax e a citologia do escarro fo­ ram avaliados em estudos de screening random izados para o câncer de pulm ão. N ão foi constatada redução algum a da taxa de m o rta li­ dade p or câncer de pulm ão nesses estudos, em bora to d o s os e stu ­ dos clínicos controlados tivessem baixo p o d e r estatístico. A chados p relim inares (não publicados) do E studo N acional de Screening de Pulm ão, um ensaio co ntrolado ra n d o m iza d o de screening para câncer de p u lm ão em apro x im ad am en te 53.000 in d iv íd u o s com um a histó ria de tabagism o de m ais de 30 pacotes de cigarro p or ano, m ostraram um a redução estatisticam ente significativa de 20% na m ortalidade p o r câncer de pulm ão, no g ru p o sub m etid o à TC espiral (354 óbitos) com parado ao grupo que se su b m eteu ao raio X do tórax (442 óbitos). E ntretanto, os benefícios sobre a m o rta li­ dade devem ser pesados contra as desvantagens da T C espiral para um a determ in ad a população. Estas incluem os riscos potenciais da radiação associados às m últiplas varred u ras, o d esco b rim en to de achados incidentais de significado obscuro e um a alta taxa de resul­ tados falso-positivos dos testes. As duas últim as situações poderão levar a procedim entos diagnósticos invasivos associados à ansieda­ de, custos e com plicações (p. ex., pneu m o ou h em otórax após b ió p ­ sia de pulm ão).

Câncer de ovário A palpação dos anexos, US transvaginal e deter­ m inação do CA -125 sérico foram utilizadas no screening do câncer de ovário. Estes exames isolados e em com binação não apresentam sensibilidade ou especificidade alta o suficiente para serem recom en­ dados com o exames de rotina do câncer de ovário. Os riscos e cus­ tos associados ao alto núm ero de resultados falso-positivos são um

662

im pedim ento ao uso rotineiro destas m odalidades de screening. Um am plo estudo controlado random izado m o stro u que, das m ulheres participantes que fizeram pelo m enos um teste sérico para C A -125 falso-positivo, 14% passaram p o r um procedim ento cirúrgico im ­ p o rtante (p. ex., laparotom ia com ooforectom ia) p or causa de um a doença benigna. No caso do US transvaginal, a taxa se aproxim ou de 40%.

Câncer de próstata

As m odalidades m ais com uns de screening do câncer de próstata são o T R e ensaios p a ra o antígeno prostático específico (PSA). Os testes séricos m ais recentes, com o a m edição da razão entre o PSA ligado e livre no soro, ainda não foram to ta l­ m ente avaliados. A ênfase no screening do PSA fez com que o câncer de próstata se tornasse o câncer não cutâneo m ais com um ente diag­ nosticado em hom ens norte-am ericanos. Essa doença está bastante sujeita ao viés de avanço, ao de duração e ao diagnóstico superesti­ m ado, havendo m uita polêm ica entre os especialistas quanto à sua eficácia. O screening para o câncer de próstata sem dúvida detecta m uitos cânceres assintom áticos, porém a capacidade de distinguir os tum ores letais, m as ainda curáveis, dos que am eaçam pouco a saúde ou não representam am eaça é lim itada. Os hom ens com m ais de 50 anos de idade apresentam alta prevalência de cânceres da próstata indolentes e clinicam ente insignificantes. Dois ensaios controlados random izados a respeito do im pacto do screening de PSA sobre a taxa de m ortalidade p or câncer de próstata foram publicados. O Ensaio sobre o Screening de C âncer de Próstata, Pulm ão, C olorretal e O variano (PLCO) foi um estudo m ulticêntrico realizado nos Estados U nidos que com parou quase 77.000 hom ens, entre as idades de 55 a 74 anos, que tiveram o seu PSA avaliado anualm ente du ran te seis anos ou receberam tratam e n to norm al. Em sete anos de acom panham ento, não foram observadas diferen­ ças estatisticam ente significativas no nú m ero de óbitos p o r câncer de próstata entre os dois grupos (RR 1,13; IC 95%, 0,75-1,90). Os dados obtidos após 10 anos (67% com pletos) m ostraram resultados sem elhantes. A proxim adam ente 44% dos hom ens no grupo controle fizeram pelo m enos um teste de PSA d urante o ensaio, o que pode ter diluído potencialm ente um efeito observado. O E studo E uropeu R andom izado de Screening do C âncer de Próstata (ERSPC) foi um estudo m u ltin acio n al que ran d o m izo u aproxim adam ente 162.000 h om ens entre as idades de 50 a 74 anos (com um grupo “central” de screening pré-definido de hom ens entre 55-69 anos) para terem ou não o seu PSA testado a cada quatro anos. Os procedim entos de recrutam ento e random ização e a frequência real dos testes de PSA variaram de um país para outro. Após um acom panham ento m édio de nove anos, foi observada um a redução relativa de 20% no risco de m orte p o r câncer de p róstata no grupo que recebeu screening, contido no grupo de screening “central” (não foi observada diferença na m o rtalidade na população total do estu­ do). O ensaio tam bém m o stro u que 1.140 hom ens necessitariam de screening e 48 casos adicionais foram tratados para evitar u m a m orte po r câncer de próstata. A eficácia dos tratam e n to s p ara o câncer de p ró sta ta incipiente está sendo objeto de estudos. E n tre tan to , ta n to a ciru rg ia com o a rad io terap ia p o d em causar significativa m o rb id ad e, tal com o im ­ potência e in co n tin ên c ia u rin ária. A com p aração e n tre prostatectom ia radical e a espera vigilante em cânceres de p ró sta ta d iagnos­ ticados clinicam ente (não d etectad o s p o r screening) m o stro u um a p e q u en a redução na taxa de m o rta lid a d e p o r c ân cer de próstata p ara os subm etidos à cirurgia; n ão foi observ ad a redução estatisti­ cam ente significativa na m o rta lid a d e to tal após 11 anos de aco m ­ p anham ento. Os benefícios foram re strito s a h o m en s com m enos de 65 anos de idade. A in co n tin ên c ia u rin á ria e a im p o tên cia se­ xual foram m ais com uns n o g ru p o da cirurgia. Um h o m em deveria ter um a expectativa de vida de pelo m en o s 10 anos p a ra ser elegível para o screening. A USPSTF n ão e n c o n tro u evidências suficientes p ara re co m e n d a r o screening do c ân cer de p ró sta ta em h om ens com m enos de 75 anos de idade; ela não re co m e n d a o screening p ara o câncer de p ró stata em h o m en s com 75 anos ou m ais (reco­ m endação “D”) (Q u ad ro 82.3).

Câncer de endométrio

O US transvaginal e a coleta de am ostra de endom étrio foram recom endados com o testes de screening do câncer de endom étrio. Não se constatou benefício algum com o screening de rotina. O US transvaginal e a coleta de am ostra endom etrial são indicados para a avaliação de sangram ento vaginal em m ulheres após a m enopausa, porém não são considerados testes de screening em m ulheres sintomáticas.

Câncer de pele A inspeção visual de toda a superfície cutânea pelo paciente ou p o r um profissional de saúde é utilizada no screening dos cânceres basocelulares e espinocelulares, assim com o do m elanom a. Não foi feito qualquer estudo prospectivo random izado para inves­ tigar um a redução na taxa de m ortalidade. Infelizm ente, o screening está associado a um a taxa substancial de diagnóstico superestim ado.

B ach PB et al: Computed tomography screening and lung cancer outcomes.

JAMA 297:953, 2007 E et al: Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 355:125,2006 K r a m e r BS et a l: Cancer s c r e e n in g : The c la s h of S c ie n c e a n d i n t u i t i o n . Annu Rev Med 60:125,2009. N e l s o n HD et al: Screening for breast cancer: An update for the U.S. Preven­ tive Services Task Force. Ann Intern Med 151:727, 2009 P r e n t i c e RL et al: Low-fat dietary pattern and risk of invasive breast cancer. The Womens Health Initiative randomized controlled dietary modification trial. JAMA 295:629, 2006 S c i i r o e d e r FH et al: Screening and prostate-cancer mortality in a randomi­ zed European study. N Engl J Med 360: 1320,2009 Ba r r e t t -C o n n o r

■ WEBSITES The U.S. Preventive Services Task Force: http://w w w .ahrq.gov/ciinic/uspstfix.

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CAPÍ TULO

83

Genética do Câncer Pat J. Morin Jeffrey M. Trent Francis S. Collins BertVogelstein 0 CÂNCER É UMA DOENÇA GENÉTICA O câncer é causado p or um a série de alterações som áticas do DNA que levam à proliferação celular irrestrita. A m aioria destas alterações envolve m odificações na seqüência real do DNA (isto é, m utações). Eles podem ser conseqüências de erros aleatórios de replicação, ex­ posição a carcinógenos (p. ex., radiação) ou defeitos nos processos de reparo do DNA. Em bora a m aior parte dos cânceres seja esporádica, certas famílias apresentam vários casos porque possuem m utação de um gene m aligno na linhagem germ inativa.

PERSPECTIVA HISTÓRICA A ideia de que o câncer é causado p or m utações som áticas seq ü en ­ ciais de determ inados genes só ganhou aceitação geral nos últim os 25 anos. A ntes da era do m icroscópio, acreditava-se que o câncer fosse com posto de agregados de m uco ou outros m ateriais acelulares. Só em m eados do século XIX, ficou claro que os tum ores eram m assas de células e que estas se originavam de células n orm ais do tecido. No entanto, a base m olecular da proliferação descontrolada das células cancerosas p erm aneceria u m m istério p o r m ais um sé­ culo. Nesse período, foram propostas várias teorias para a origem do câncer. O grande bioquím ico O tto W arburg propôs a teoria da com bustão do câncer, a qual postulava que o câncer era devido a um m etabolism o anorm al do oxigênio. Além disso, outros acreditavam que o câncer era causado p or vírus ou que o câncer era, na verdade, um a doença contagiosa. Finalm ente, as observações dos tu m o res em varredores de cha­ m iné, os estudos com raios X, a en o rm e q u a n tid a d e de dados d e ­ m o n stran d o que a fum aça de cigarro causa câncer de pu lm ão e o trabalho de Am es sobre a m utagênese quím ica, forneceram evidên­ cias convincentes de que o câncer se originou a p a rtir de alterações

htm

The National Cancer Institute Cancernet: http://www.cancer.gov/cancertopics

no DNA. C ontudo, e m b o ra a teo ria viral do câncer n ão se tenha m o strad o universalm ente co rreta (com exceção do papilom a-vírus hum ano, que pode levar ao câncer do colo u terin o em hum anos), o estudo dos retrovírus levou à descoberta dos p rim eiro s oncogenes h um anos no final da década de 1970. Logo depois, o estudo de fa­ m ílias com ten d ên cia genética ao cân cer foi vital à d escoberta dos genes supressores tum orais. O cam po que estu d a os tipos de m u ta ­ ção e suas conseqüências nas células tu m o ra is se cham a genética do câncer.

A ORIGEM CL0NAL E A EVOLUÇÃO GRADATIVA D0 CÂNCER Q uase todos os cânceres se originam de um a única célula, origem clonal que se m ostra vital para a distinção entre neoplasia e h ip er­ plasia. A progressão de um tum or, do fenótipo norm al para o m a­ ligno, exige invariavelm ente o acúm ulo de várias m utações. Pode-se conceber este processo com o m icroevolução darw iniana, em que, a cada etapa sucessiva, as células m utantes adquirem u m a vantagem n a capacidade de crescim ento, to rn an d o -a s m ais num erosas que as células vizinhas (Fig. 83.1). C om base nas observações de que a fre­ quência do câncer aum enta d u ran te o envelhecim ento, juntam ente com trabalhos recentes de genética m olecular, acredita-se que sejam necessárias 5 a 10 m utações cum ulativas para que um a célula evolua do fenótipo norm al para o totalm ente m aligno. Estam os com eçando a com preender a exata natureza das altera­ ções genéticas responsáveis p o r alguns cânceres e a ter um a noção da ordem em que elas ocorrem . O exem plo m ais bem estudado é o câncer de colo, no qual análises do DNA de tecido colônico norm al, adenom as e carcinom as identificaram alguns dos genes m utantes envolvidos no processo (Fig. 83.2). A credita-se que outras m alignidades progridam de form a gradual sem elhante, em bora a ordem e a identidade dos genes afetados possam ser diferentes.

DOIS TIPOS DE GENES D0 CANCER: ONCOGENES E GENES SUPRESSORES DE TUMORES Há dois tipos principais de genes do câncer. O prim eiro tipo com ­ preende os genes que influenciam positivam ente a form ação do tu m o r e que são conhecidos com o oncogenes. O segundo tipo de ge­ nes do câncer influencia negativam ente o crescim ento dos tum ores e foram cham ados de genes supressores de tumores. A m bos exercem seus efeitos sobre o crescim ento do tu m o r pela sua habilidade em controlar a divisão celular (nascim ento de células) ou a m orte celular (apoptose), em bora os m ecanism os possam ser extrem am ente com-

663

ficiências de reparo dos erros de em parelham ento do DNA. A grande m aioria dos cânceres, entretanto, não origina deficiências de reparo e a sua taxa de m utação é sem elhante à observada nas células norm ais. Porém m uitos destes apresentam um tipo diferente de instabilidade genética, afetando a perda ou ganho de crom ossom os inteiros ou de grandes partes destes (com o será explicado abaixo em mais detalhes).

ONCOGENES EM CÂNCERES HUMANOS

Figura 83.1 O desenvolvimento clonal da neoplasia maligna em múltiplas etapas. Neste diagrama, uma série de cinco mutações cumulativas (T1, T2, T4, T5 e T6), cada qual com uma vantagem modesta de crescimento agindo isoladamente, subsequentemente resulta em um tumor maligno. Observar que nem todas estas al­ terações resultam em progressão; por exemplo, o clone deT3 não tem progresso. 0 número real de mutações cumulativas necessário à transformação de estado normal em maligno é desconhecido na maioria dos tumores. (DePNowelI, Science 194:23, 1976, com autorização.)

Oncologia e Hematologia

plexos. E nquanto são estritam ente regulados nas células norm ais, os oncogenes adquirem m utações nas células cancerosas, cujos controle são aliviados levando ao aum ento da atividade dos produtos gênicos. Tal m utação costum a ocorrer em um único alelo do oncogene e atua de m odo dom inante. Por outro lado, os genes supressores tum orais têm com o função norm al restringir o crescim ento tum oral, ocorren­ do nos cânceres a perda desta função. Em virtude da n atureza diploi­ de das células m am íferas, am bos os alelos devem ser inativados para que um a célula perca com pletam ente a função de um gene supressor tum oral, levando a um m ecanism o recessivo no nível celular. A partir dessas ideias e dos estudos das form as hereditárias do retinoblasto­ m a, K nudson e outros form ularam a hipótese das suas etapas, que na sua versão m o d ern a declara que as duas cópias do gene supressor tum oral devem ser inativadas no câncer. Existe um a subpopulação de genes supressores de tum ores, os genes mantenedores, que não afetam o crescim ento celular d ireta ­ m ente, porém controlam a capacidade da célula de m anter intacto o seu genoma. As células que apresentam um a deficiência nestes genes possuem um a taxa de m utação m aior em seus genom as, inclusive nos oncogenes e genes supressores tum orais. Tal fenótipo m utante foi suposto prim eiro por Loeb para explicar com o os vários eventos m utates necessários à gênese tum oral po d em ocorrer durante a vida de um indivíduo. Um fenótipo m utante tem sido observado atual­ m ente em algum as form as de câncer, com o aqueles associados às de­

Um trabalho de Peyton Rous no início do ano 1900 revelou que um sarcom a de galinha p oderia ser transm itido de um anim al para o u ­ tro em extratos acelulares, sugerindo que o câncer p o d e ria ser in ­ duzido p o r um agente que atuasse positivam ente para prom over a form ação do tum or. O agente responsável pela transm issão do cân­ cer foi um retrovírus (vírus do sarcom a de Rous, RSV) e o oncogene responsável foi identificado 75 anos m ais tarde com o o v-src. O utros oncogenes tam bém foram d escobertos p o r m eio de sua presença no genom a de retrovírus capazes de causar câncer em galinhas, ca­ m undongos e ratos. Os hom ólogos celulares destes genes virais são, m uitas vezes, alvos de m utação ou regulação aberrante em cânceres hum anos. E nquanto vários oncogenes foram descobertos devido à sua presença em retrovírus, outros, e em p a rticu la r os envolvidos nas translocações típicas de certas leucem ias e linfom as, foram isola­ dos p o r técnicas genéticas. Os pesquisadores clonaram as seqüências em to rn o das translocações crom ossôm icas observadas p o r citoge­ nética, e deduziram a p a rtir daí a n atureza dos genes afetados p or estas translocações (ver adiante). A lguns dos referidos oncogenes já haviam sido descritos em retrovírus (com o o A BL, envolvido na leu­ cem ia m ieloide crônica [LMC]), e outros eram novos (com o o BCL2, do linfom a das células B). N o am biente celular norm al, os proto-oncogenes desem penham papéis cruciais na proliferação e divisão celulares. O Q u ad ro 83.2 traz um a lista parcial de oncogenes im pli­ cados em cânceres hum anos. Os fatores de crescim ento controlam o crescim ento e a diferen­ ciação norm ais das células, os quais se ligam aos receptores na super­ fície celular. Os receptores na m em brana celular geram sinais tran s­ m itidos ao interior da célula por cascatas de sinalização envolvendo quinases, proteínas G e outras proteínas reguladoras. Por fim, estes sinais afetam a atividade dos fatores de transcrição no núcleo, regu­ lando, assim, a expressão de genes cruciais à proliferação, diferencia­ ção e m orte celulares. D escobriu-se que os produtos dos oncogenes estão presentes em etapas fundam entais dessas vias (Cap. 84), e um a inativação inapropriada de tais vias pode induzir a tum origênese.

MECANISMOS DE ATIVAÇÃO DOS ONCOGENES ■ MUTAÇÕES PONTUAIS

A m utação p o n tu al é um m ecanism o com um de ativação dos o nco­ genes. Por exem plo, até 85% dos cânce­ res de pâncreas e 50% dos de colo apre­ sentam m utação em um dos genes R AS (H R A S, K R A S ou N R A S ), p o ré m são Instabilidade dos m icrossatélites (M IN ) ou in sta bilid a de crom ossôm ica (CIN) relativam ente in co m u n s em o utros ti­ p os de câncer, em b o ra possam ocorrer em frequências significativas na leuce­ Inativação de A tivação de m ia e nos cânceres de p ulm ão e tireo i­ APC ou ativação K-RAS ou de. É im p o rta n te m encionar que - e em de BRAF de (i catenina c o n tra ste com a diversidade de m u ta ­ ções e n co n trad as nos genes supressores tu m o ra is (ver abaixo) a m aioria dos genes R A S ativados c ontém m utações pontuais nos códons 12,13 ou 61 (estas m utações reduzem a atividade da RAS G TPases, levando à ativação constituti­ va d a pro teín a RAS m utante). O padrão Figura 83.2 Etapas mutantes somáticas progressivas no desenvolvimento do carcinoma de colo. 0 acúmulo de alterações em numerosos genes diferentes resulta na progressão de epitélio normal através do adenoma restrito de m utações o bservado nos o n ­ até o carcinoma metastático. A instabilidade genética (de microssatélites ou cromossômica) acelera a progressão, cogenes, em com paração com os genes aumentando a probabilidade de mutação em cada etapa. Os pacientes com polipose familiar já se encontram na supressores tu m o rais, reflete o fato de primeira etapa deste processo, pois herdam uma alteração na linhagem germinativa do gene APC. TGF, fator de que as m u ta ç õ es dos o ncogenes que crescimento transformador.

664

QUADRO 83.1

O ncogenes co m u n s a lte ra d o s nos c â n c e re s hu m a n o s Função

Alteração no câncer

Neoplasia

Serina/treoninoquinase

Amplificação

Estômago

AKT2

Serina/treoninoquinase

Amplificação

Ovário, mama, pâncreas

BRAF

Serina/treoninoquinase

Mutação pontual

Melanoma, pulmão, colorretal

CTNNB1

Transdução de sinal

Mutação pontuai

Colo, próstata, melanoma, pele, outros

FOS

Fator de transcrição

Superexpressão

Osteossarcomas

1 Oncogene AKT1

ERBB2

Tirosinoquinase do receptor

Mutação pontual, amplificação

Mama, ovário, estômago, neuroblastoma

JUN

Fator de transcrição

Superexpressão

Pulmão

MET

Tirosinoquinase do receptor

Mutação pontual, rearranjo

Osteocarcinoma, rins, glioma

MYB

Fator de transcrição

Amplificação

LMA, LMC, colorretal, melanoma Mama, colo, gástrico, pulmão

C-MYC

Fator de transcrição

Amplificação

L-MYC

Fator de transcrição

Amplificação

Pulmão, bexiga

N-MYC

Fator de transcrição

Amplificação

Neuroblastoma, câncer de pulmão

HRAS

GTPase

Mutação pontual

Colo, pâncreas, pulmão

KRAS

GTPase

Mutação pontual

Melanoma, colorretal, LMA

NRAS

GTPase

Mutação pontual

Vários carcinomas, melanoma

REL

Fator de transcrição

Rearranjo, amplificação

Linfomas

WNT1

Fator de crescimento

Amplificação

Retinoblastoma

Nota: LMA, leucemia mieloide aguda; LMC, leucemia mieloide crônica.

■ AMPLIFICAÇÃO DO DNA O segundo m ecanism o de ativação dos o ncogenes é a am plifica­ ção de seqüências de DNA, levando à superexpressão do p ro d u to gênico. Este au m en to no n ú m ero de cópias de D N A p o d e causar alterações crom ossôm icas visíveis citologicam ente, c h am ad as de regiões de coloração hom ogênea (HSRs), se integradas aos c ro m o s­ som os, ou duplos cromossomos dim inutos (D M s), se forem de n a ­ tu reza extracrom ossôm ica. O re co n h e cim en to da am plificação do DNA é realizado p o r m eio de várias técnicas citogenéticas, com o a hibridização com parativa do g enom a (C G H ) e a h ibridização in situ com fluorescência (FISH ), que p e rm ite m visu alizar as a b e r­ rações crom ossôm icas u san d o c orantes fluorescentes. A lém d is­ so, estratégias não citogenéticas b asead as em m icroarrays estão atu alm en te disponíveis p a ra id en tific ar alteraçõ es n o n ú m ero de cópias com alta resolução. E stratégias de se q u e n c ia m e n to m ais recentes baseadas em seqüências c u rta s (short-tags) têm sido u sa­ das p a ra avaliar am plificações. Q u a n d o aliada aos in stru m e n to s de sequenciam ento de nova geração, esta estratégia oferece o m ais alto grau de resolução e quantificação disponíveis. C om am bas as tecnologias de microarrays e de se q u en ciam en to , to d o o genom a po d e ser rastreado à p ro c u ra de ganhos ou p erd as de seqüência de DNA, o que viabiliza a localização de regiões crom ossôm icas com p robabilidade de conter genes im p o rta n te s p ara o su rg im en to ou progressão do câncer. Várias am plificações gênicas já foram associadas ao câncer. D i­ versos genes, com o N M Y C e LM Y C , foram id en tificad o s devido à sua presença em seqüências de D N A am plificadas de tu m o re s e apresentavam hom ologias com oncogenes conhecidos. C o m o a região am plificada p o d e conter cen ten as de m ilh ares de pares de

bases, m últiplos oncogenes p o d e m ser am plificados em um único am plicon em alguns tip o s de cânceres (p a rticu la rm e n te em sarcom as). N a verdade, os genes M D M 2, GLI, CDK4 e SAS localizados nos cromossomos 1 2ql3-15 são am plificados sim ultâneam ente em diversos tip o s de sarco m a e o u tro s tu m o re s. A am plificação de um gene celular c o stu m a ser in d ic a d o r de m au p rognóstico; p o r exem plo, os genes E RBB2/H ER2 e N M Y C estão norm alm en te am ­ plificados nos cânceres de m am a agressivos e no neuroblastom a, respectivam ente.

■ REARRANJOS CROMOSSÔMICOS As alterações crom ossôm icas fornecem im p o rta n te s indícios das alterações genéticas o c o rrid a s n o câncer. As alterações c ro m o s­ sôm icas de tu m o res sólidos h u m an o s, com o os carcinom as, são heterogêneas e com plexas, e o co rrem com o resultado da in stab i­ lidade crom ossôm ica freqüente (C IN ) ob serv ad a nestes tum ores (ver abaixo). Em contraste, as alterações crom ossôm icas de tu m o ­ res m ieloides e linfoides co stu m am ser translocações sim ples, i. e, transferências recíprocas dos braços de um crom ossom o para o o u ­ tro. Por isso, foram feitas m uitas análises crõm ossôm icas detalhadas e inform ativas em cânceres hem atopoiéticos. Os p ontos de quebra das anorm alidades crom ossôm icas recorrentes costum am o correr nos loci de oncogenes celulares. O Q u a d ro 83.3 cita exem plos im ­ p o rtan tes de alterações cro m o ssô m icas reco rren tes que ocorrem no câncer e o(s) gene(s) associados rearran jad o s ou desregulados pelo reposicionam ento dos crom ossom os. As translocações são es­ pecialm ente com uns em tu m o res linfoides, provavelm ente porque estes tipos celulares são capazes de rearran jar o seu D N A para gerar receptores de antígeno. N a verdade, os genes que codificam recep­ tores de antígeno estão n o rm alm en te envolvidos nas translocações, im plicando em que a patogenia p o d e envolver im perfeições na re­ gulação do rearranjo. Um exem plo interessante é o linfom a de Burkitt, um tu m o r de células B que tem com o característica um a translocação recíproca entre os crom ossom os 8 e 14. A análise m olecular dos linfom as de B urkitt dem o n stro u que os p o n to s de quebra ocorrem d entro ou próxim o do locus M Y C no crom ossom o 8 ou no locus da cadeia pe­ sada da im unoglobulina no crom ossom o 14, resultando na ativação da transcrição de M YC. A ativação de seqüências acentuadoras por translocação, em bora não seja universal, parece ter um papel im por­ tante na transform ação m aligna. Além dos fatores de transcrição e

Genética do Câncer

acarretam ganho de função são m ais difíceis de o c o rre r do que as m utações que levam sim plesm ente à p erd a de atividade. N a ver­ dade, é possível inativar um gene apenas pela in tro d u ç ão de um códon de parada em qualquer po n to da seqüência codificadora, e n ­ quan to as ativações exigem substituições precisas de resíduos que n o rm alm en te dim inuem a atividade da p ro teín a codificada. É im ­ p o rtan te ressaltar que a especificidade das m utações de oncogenes oferece o p o rtu n id a d es diagnósticas, pois os testes que identificam as m utações em posições específicas são m u ito m ais fáceis de ser elaborados do que os testes que preten d em detectar alterações randôm icas em um gene.

665

QUADRO 83.2 Oncogenes representativos nas translocações cromossômicas 1 Gene (cromossomo)

Oncologia e Hematologia

Translocação

Neoplasia maligna

ABL (9q34.1)-BCR (22q11)

(9;22) (q34;q11)

Leucemia mieloide crônica

ATF1 (12q13)-EWS (22q12)

(12;22) (q13;q12)

Melanoma maligno de partes moles

BCL1 (11 q13.3)-lgH (14q32)

(11;14)(q13;q32)

Linfoma de célula do manto

fl02(18q21.3)-lgH (14q32)

(14:18)(q32;q21)

Linfoma folicular

FLI1 (11 q24)-EWS(22q12)

(11 ;22)(q24;q12)

Sarcoma de Ewing

Z.C/C(1 p34)-TCRB (7q35)

(1 ;7)(p34;q35)

Leucemia linfocítica aguda de células T

MYC (8q24)-lgH (14q32)

(8;14)(q24;q32)

Linfoma de Burkitt, LLA de células B

PAX3 (2q35)-FKHR/ALV (13q14)

(2;13)(q35;q14)

Rabdomiossarcoma alveolar

PAX7 (1 p36)-KHR/ALV (13q14)

(1 ;13) (p36;q14)

Rabdomiossarcoma alveolar

REL (2p13)-NRG (2p11,2-14)

Inv2(p13;p11,2-14)

Linfoma não Hodgkin

RET (10q11.2)

(10;17)(q11 2;q23)

Carcinomas da tireoide

TAL 1 (1 p32)-TCTA (3p21)

(1; 3) (p34;p21)

Leucemia aguda da célula T

7M (1q23-1q24)- TPM3 (1Q31)

Inv1 (1 ;13) (q23;q31)

Carcinoma de colo

WT1 (11 p13)- EWS (223q12)

(11:22) (p13;q12)

Tumor desmoplásico de pequenas células redondas

Fonte: De R Hesketh: The Oncogene and Tumour Suppressor Gene Facts Book, 2nd ed., San Diego, Academic Press, 1997; com autorização.

C rs 9

das m oléculas transdutoras de sinais, a translocação p oderá levar à superexpressão de proteínas reguladoras do ciclo celular, tais com o as ciclinas e proteínas que regulam a m orte celular. A p rim eira anorm alidade crom ossôm ica a ser e ncontrada em um câncer hum ano foi o crom ossom o Filadélfia da LMC. Tal an o r­ m alidade citogenética é gerada po r um a translocação recíproca que envolve o oncogene A B L localizado no crom ossom o 9, que codifica um a tirosinoquinase, posicionada próxim o ao gene BCR (breakpoint cluster region) no crom ossom o 22. A Figura 83.7 ilustra a gênese da translocação e de seu p roduto proteico. A conseqüência da expressão do produto do gene BCR-ABL é a ativação das vias de transdução de sinais, o que leva ao crescim ento celular independentem ente dos si­ nais externos norm ais. O im atinibe (com ercializado com o Gleevec), um fárm aco que bloqueia especificam ente a atividade de BCR-ABL, exibiu notável eficácia com p o u ca toxicidade em pacientes com LMC. Espera-se que o conhecim ento das alterações genéticas em o u ­ tros tipos de cânceres possa levar à concepção de fárm acos com base nos m ecanism os de ação e ao desenvolvim ento de um a nova geração de agentes quim ioterapêuticos.

INSTABILIDADE CROMOSSÔMICA NOS TUMORES SÓLIDOS Os tum ores sólidos costum am ser altam ente aneuploides, contendo um n úm ero anorm al de crom ossom os; estes crom ossom os tam bém exibem alterações estru tu rais com o translocações, deleções e a m ­ plificações. Estas anorm alidades são coletivam ente referidas com o instabilidade crom ossôm ica (C IN ). As células n o rm ais possuem vários p o n to s de verificação do ciclo celular, essenciais requisitos do controle de qualidade que p recisam ser c u m p rid o s antes que eventos posteriores possam ocorrer. O p o n to de verificação do fuso, que garante a fixação adequada dos crom ossom os ao fuso m itótico antes de p e rm itir a separação das crom átides-irm ãs, se encontra al­ terado em alguns cânceres. A base m olecular da C IN ainda não foi identificada, em bora seja e n co n trad o certo nú m ero de genes m itóticos de pontos de verificação m utantes ou a n o rm alm ente expressos em vários tum ores. Os exatos efeitos destas alterações no po n to de verificação m itótico são desco n h ecid o s e am bos os efeitos foram propostos para a sua alteração, en fraquecim ento e superativação. A identificação da causa de C IN em tum ores será provavelm ente um a tarefa árdua, co nsiderando a prem issa de que m uitas centenas de

C rs 9 alterado C rs 22

C rs Ph G ene q u im é rico -► i

BCR

____ **

ABL

ABL-

Figura 83.3 Translocação específica observada na leucemia mieloide crônica (LMC). 0 cromossomo Filadélfia (Ph) deriva-se de uma translocação reciproca entre os cromossomos 9 e 22, com o ponto de quebra juntando as seqüências do

666

oncogene ABL com o gene BCR. A fusão destas seqüências de DNA possibilita a geração de uma proteína de fusão completamente nova com função modificada,

genes controlam o po n to de verificação m itótico e outros processos celulares que m antêm a correção da segregação crom ossôm ica. In ­ d ep endentem ente dos m ecanism os da CIN , a avaliação do n úm ero de alterações crom ossôm icas presentes em tu m o res é atualm ente possível com a ajuda das técnicas citogenéticas e m oleculares e v á­ rios estudos já m ostraram que estas inform ações p odem ter u tilida­ de prognostica. Além disso, com o o ponto de verificação m itótico é essencial para a viabilidade celular, poderá se to rn ar u m alvo p ara novas estra­ tégias terapêuticas.

INATIVAÇÃO DE GENES SUPRESSORES DE TUMORES EM CÂNCER A p rim eira indicação da existência de genes supressores de tu m o ­ res veio de experim entos m ostrando que a fusão de células malignas m urinas com fibroblastos m urinos norm ais origina células híbridas de fenótipo não m aligno. O papel norm al dos genes supressores de tum ores é restringir o crescim ento celular e a sua função encontra-se inativada no câncer. Os dois tipos principais de lesão som ática o b ­ servados nos genes supressores tum orais durante o desenvolvim ento tum oral são as mutações pontuais e as grandes deleções. As m utações pontuais na região codificadora dos genes supressores tum orais fre­ quentem ente produzem produtos proteicos truncados ou proteínas não funcionantes. De m aneira sem elhante, as deleções levam à perda de um produto funcional e, algum as vezes, envolvem o gene inteiro ou até todo o braço de um crom ossom o, levando à perda da heterozigosidade (PD H ) no DNA tum oral, quando com parado com o

DNA do tecido norm al correspondente (Fig. 83.3). A PDH no DNA tum oral é considerada indicadora da presença de um gene supressor tum oral em um a d eterm inada localização crom ossôm ica, e os estu­ dos de PD H têm sido úteis na clonagem posicionai de vários genes supressores tum orais. O silenciam ento do gene, um a alteração epigenética que leva à perda da expressão gênica e ocorre em conjunto com a hiperm etilação do p ro m o to r e a desacetilação da histona, é o utro m ecanism o de inativação de genes supressores de tum ores. (U m a modificação epigenética se refere a u m a alteração no genom a, h erd ad a pela progênie celular, que não envolve alteração na seqüência de DNA. A inativação do segundo c rom ossom o X das células fem ininas é um exem plo de um silenciam ento epigenético que im pede a expressão gênica do crom ossom o inativado). D urante o desenvolvim ento em ­ briológico, regiões de crom ossom os de um dos pais são silenciadas e a expressão gênica c o n tin u a a p a rtir do c ro m o sso m o do o utro indiv íd u o parental. P ara a m aio ria dos genes, a expressão ocorre a p a rtir de am bos os alelos ou ran d o m ica m en te a p a rtir de um ou outro alelo. A expressão preferencial de um d e te rm in a d o gene ex­ clusivam ente de um alelo de um dos pais é cham ada de im printing parental e acredita-se que seja regulada p o r m odificações covalentes da cro m atin a e do D N A (n o rm alm en te m etilação) do alelo si­ lenciado. O papel dos m ecanism os de controle epigenéticos no desenvol­ vim ento do câncer hum an o é desconhecido. E ntretanto, observa-se que um a redução geral no nível de m etilação do DNA é um a alte-

R earranjo do crom ossom o no tu m o r

Tipagem do m icrossatélite

N

N Perda e reduplicação M arcadores de m icrossatélites Ae B

A1

A2

B1

- B2

A1 B2 -

A3 ! Rb B3

A1- — A3- — B 1B 3N

Formação do tumor

A1 B1

A3 Rb B3

Crossingover m itótico

M utação independente ou pequena deleção

A1- — A3- — B1 B 3-

N A1A3- — B1 B 3~ M arcadores A

Figura 83.4 Diagrama dos possíveis mecanismos para a formação de tumores em um indivíduo com retinoblastoma hereditário (familiar). À es­ querda, apresenta-se o heredograma de um indivíduo afetado que herdou o alelo anormal (Rb) de sua mãe afetada. 0 alelo normal está mostrado com um (+). Os quatro cromossomos de seus genitores estão desenhados para indicar sua origem. Adjacentes ao locus do retinoblastoma encontram-se os marcadores de microssa­ télites (A e B) também analisados nesta família. Os marcadores A3 e B3 estão no

N

T

— — —

T

N

T

—

Genética do Câncer

Perda do crom ossom o 13 norm al

A1 - — A3- — B 1B 3-

T

— •”

T

T

N

—

— — ““ “

T

N

T

— —

— —

_

—

B

cromossomo portador da doença, do gene do retinoblastoma. A formação de tumor ocorre quando o alelo normal, que este paciente herdou de seu pai, é inativado. À di­ reita, são mostradas quatro vias possíveis pelas quais isso poderia ocorrer. Em cada caso, o arranjo resultante do cromossomo 13 é mostrado, assim como os resultados do PCR usando os marcadores de microssatélites, comparando tecido normal (N) e tecido tumoral (T). Observar que, nas três primeiras situações, o alelo normal (B1) foi perdido no tecido tumoral, o que se chama perda da heterozigosidade neste locus.

667

ração com um no câncer. Além disso, num erosos genes, incluindo alguns supressores de tum ores, parecem ser hiperm etilados e silen­ ciados durante a tum origênese. Os genes VHL e pl61N K 4 são exem ­ plos bem estudados destes casos. Em conjunto, os m ecanism os epigenéticos podem ser responsáveis pela reprogram ação da expressão de um grande núm ero de genes no câncer e, aliados à m utação de genes específicos, provavelm ente são cruciais para o desenvolvim ento de m alignidades hum anas.

SÍNDROMES DO CÂNCER FAMILIAR

Oncologia e Hematologia 668

U m a p e q u en a fração de cânceres o co rre em p acientes com u m a predisposição genética. N estas fam ílias, os indivíduos acom etidos são p red isp o sto s ao cân cer p o rq u e ap resen tam u m a m u tação de p e rd a de função em um alelo de um gene supressor tum oral. Os tum ores em tais pacientes m o stram a p erda do alelo no rm al re m a ­ nescente em decorrência de eventos som áticos (m utações pontuais ou deleções), em consonância com a hipótese das duas etapas (Fig. 83.4). Assim , a m aioria das células de u m in divíduo com m utação h e re d itá ria de p e rd a de fu n ção em u m gene su p re sso r tu m o ra l apresenta função norm al, e som ente as raras células que a p rese n ­ tarem m utação no alelo n o rm al rem anescente exibirão regulação descontrolada. Já foram descritas cerca de 100 síndrom es de câncer hereditário, p o rém m uitas são raras. A m aioria é de tran sm issão autossôm ica dom inante, m as algum as síndrom es associadas a defeitos no reparo de DNA (xeroderm a pigm entoso, anem ia de Fanconi, ataxia-telan­ giectasia) são autossôm icas recessivas. O Q u a d ro 83.3 m o stra um a série de síndrom es que p redispõem ao câncer e os genes re sp o n ­ sáveis p o r elas. A credita-se que os genes m utantes das síndrom es fam iliares tam bém possam sofrer m utações som áticas nos tum ores esporádicos (não hereditários). O estudo das síndrom es de câncer forneceu valiosas inform ações sobre os m ecanism os de progressão de vários tipos de tum ores. Esta seção exam ina em detalhes o c â n ­ cer de colo hereditário, m as os m esm os princípios gerais p o d em ser aplicados a várias síndrom es de câncer descritas no Q u a d ro 83.3. Em particular, o estudo do câncer de colo h e red itá rio irá ilustrar claram ente a diferença entre dois tipos de genes supressores de tu ­ mores: os guarda-portões, que regulam diretam ente o crescim ento de tum ores e os mantenedores, que, q u an d o m utados, levam à in s­ tabilidade genética e, portanto, atuam in d iretam ente sobre o cresci­ m ento do tum or. A polipose adenom atosa fam iliar (PAF) é um a sín d ro m e de câncer de colo autossôm ica dom inante causada po r m utações na li­ nhagem germ inativa do gene supressor tum oral da polipose adeno­ m atosa do colo (APC), localizado no crom ossom o 5. Os portadores desta síndrom e desenvolvem centenas a m ilhares de adenom as no colo, os quais não têm o outro alelo, norm al, do gene APC, m as ainda não adquiriram as m utações adicionais necessárias à geração de cé­ lulas totalm ente malignas (Fig. 83.2). A perda do segundo alelo APC funcional em tum ores de famílias com PAF ocorre norm alm ente por m eio da perda da heterozigose. No entanto, entre os m ilhares de ade­ nom as benignos, vários irão adquirir outras anorm alidades, e alguns se transform arão em câncer. Assim, o A PC é considerado um guarda-portão contra a tum origênese no colo: na ausência de m utação neste guarda-portão (ou em um gene atuando na m esm a via), um tum or colorretal sim plesm ente não pode se form ar. A Figura 83.4 m ostra as m utações germ inativas e som áticas que atingem o gene APC. A função da proteína APC ainda não é totalm ente conhecida, porém provavelm ente envia sinais de diferenciação e apoptose às células do colo, à m edida que m igram nas criptas. Defeitos neste processo podem levar ao acúm ulo anorm al de células que, em condições n o r­ mais, sofreriam apoptose. Diferentem ente dos pacientes com PAF, os pacientes com câncer de colo sem polipose hereditário (CCSPH ou síndrom e de Lynch) não possuem m últiplos pólipos, e sim apresentam apenas um ade­

nom a, ou um pequeno núm ero deles, que evoluem rapidam ente para câncer. A m aioria dos casos de CCSPH é causada p o r m utações em um dos quatro genes de reparo do em parelham ento errôneo do DNA (Q uadro 83.3), que são com ponentes de um sistem a que norm alm en­ te corrige erros no DNA recém -replicado. As m utações do M SH 2 e M LH 1 na linhagem germ inativa respondem p o r m ais de 90% dos casos de CCSPH, e as do M SH 6 e PM S2 são bem m enos com uns. Q uando um a m utação som ática inativa o alelo do tipo selvagem re­ m anescente de um gene de reparo de incongruência, a célula desen­ volve um fenótipo hiperm utável caracterizado p or p rofunda instabi­ lidade genôm ica, especialm ente para as seqüências repetidas curtas denom inadas microssatélites. A instabilidade de microssatélites (MSI) favorece o surgim ento de câncer po r aum entar a taxa de m utações de m uitos genes, com o os oncogenes e genes supressores tum orais (Fig. 83.2). Estes genes podem , portanto, ser considerados m antenedores. É interessante m encionar que a instabilidade crom ossôm ica (CIN) tam bém pode ser encontrada no câncer de colo, porém MSI e CIN parecem ser m utuam ente excludentes, sugerindo que representam m ecanism os alternativos para a geração de um fenótipo m utante neste tipo de câncer (Fig. 83.2). O utros tipos de câncer raram ente exibem MSI, porém a m aioria exibe CIN. E n q u a n to a m a io ria das sín d ro m e s de c ân c er h e re d itá ria s autossôm icas d o m in a n tes é causada p o r m u taçõ es dos genes su ­ pressores tum orais (Q u ad ro 83.3), existem algum as exceções in te ­ ressantes. A neoplasia e n d ó c rin a m últip la do tip o II, u m a doença d o m in a n te m arcad a p o r a d en o m as hip o fisário s, c arcin o m a m e ­ dular da tireoide e (em alguns h ered o g ram as) feocrom ocitom as, é causada p o r m utações de ganho de função no p roto-oncogene RET, no crom ossom o 10. De m o d o sem elhante, m utações de ganho de função no d o m ín io da tiro sin o q u in a se do oncogene M E T levam ao carcinom a papilar renal hereditário. U m fato interessante é que as m utações da p e rd a de função do gene R E T causam um a doença totalm ente diferente, a doença de H irsc h sp ru n g (m egacólon agangliônico [Caps. 297 e 351]). Em bora as form as m endelianas de câncer tenham nos ensinado m uito sobre os m ecanism os de controle do crescim ento, a m aioria das form as de câncer não segue padrões de herança simples. Em m ui­ tos casos (p. ex., câncer de pulm ão), existe a forte contribuição da ação am biental. C ontudo, m esm o nestas circunstâncias, alguns p a ­ cientes podem ser mais propensos a desenvolver tum ores devido à presença de alelos m odificadores.

INVESTIGAÇÃO GENÉTICA DO CÂNCER FAMILIAR A desco b erta dos genes de su scetib ilid ad e ao câncer levantou a possibilidade de se testar o D N A p ara avaliar o risco de câncer nos m em bros das fam ílias acom etidas. A F ig u ra 83.6 m ostra um algo­ ritm o de avaliação do risco de câncer e de to m a d a de decisões em fam ílias de alto risco. Q u a n d o se descobre m utação em um a fam í­ lia, os testes em m em bros assintom áticos desta fam ília p o d em vir a ser cruciais para o tratam ento. U m teste genético negativo nestes pacientes p o u p a anos de ansiedade q u a n d o o indivíduo descobre que seu risco de câncer não é m aior que o da população geral. Um teste positivo po d e alterar a co n d u ta clínica. O m édico poderá, por exem plo, fazer exam es de triagem de cân cer com m ais frequência e, q u ando viável e apropriado, in d ic a r cirurgia profilática. A lguns efeitos negativos de um teste positiv o são o estresse psicológico (ansiedade e depressão) e a d iscrim inação, em bora o Ato de Indiscrim inação da Inform ação G enética (G IN A ) o to rn e ilegal com o inform ação genética prevista, p a ra ser usada com o discrim inação em casos de planos de saúde ou em pregos. P or isso, não se devem fazer testes sem aconselhar o p aciente antes e depois dos resulta­ dos. A decisão de investigar tam b ém deve dep en d er da existência de intervenções eficazes co n tra o tipo de câncer que será pesquisado. A pesar destes problem as, a investigação genética de algum as sín ­ drom es de câncer já parece ter benefícios m aiores que os riscos, e

QUADRO 83.3

Síndromes de predisposição ao câncer e genes associados Gene

Cromossomo

Herança

Tumores

Ataxia telangiectasia

ATM

11 q22-q23

AR

Mama

Síndrome linfoproliferativa autoimune

FAS FASL

10q24 1q23

AD

Linfomas

Síndrome de Bloom

BLM

15q26,1

AR

Diversos tipos

Síndrome de Cowden

PTEN

10q23

AD

Mama, tireoide

Polipose adenomatosa familiar

APC

5q21

AD

Adenoma intestinal, câncer colorretal

1 Síndrome

Melanoma familiar

p16INK4

9p21

AD

Melanoma, pancreático

Tumor de Wilms familiar

WT1

11 p13

AD

Renal (pediátrico)

Cânceres de mama/ovário hereditário

BRCA1 BRCA2

17q21 13q12,3

AD

Mama, ovário, colo, próstata

Câncer gástrico difuso hereditário

CDH1

16q22

AD

Estômago

Exostose múltipla hereditária

EXT1 EXT2

8q24 11p11-12

AD

Exostose. condrossarcoma

HPC1

1q24-25

AD

Próstata

RB1

13q14,2

AD

Retinoblastoma, osteossarcoma

Câncer de colo sem polipose hereditário (CCSPH)

MSH2 MLH1 MSH6 PMS2

2p16 3p21,3 2p16 7p22

AD

Carcinomas de colo, endométrio, ovário, estômago, intestino delgado, ureter

Carcinoma papilar renal hereditário

MET

7q31

AD

Tumor papilar renal

Polipose juvenil

SMAD4

18q21

AD

Gastrintestinal, pancreático

Li-Fraumeni

TP53

17p13,1

AD

Sarcoma, mama

Neoplasia endócrina múltipla tipo 1

MEN1

11 q13

AD

Paratireóideo, endócrino, pâncreas, hipófise

Neoplasia endócrina múltipla tipo 2a

RET

10q11,2

AD

Carcinoma medular da tireoide, feocromocitoma

Neurofibromatose tipo 1

NF1

17q11,2

AD

Neurofibroma, neurofibrossarcoma, tumor cerebral

Neurofibromatose tipo 2

NF2

22q12,2

AD

Schwannoma vestibular, meningioma, coluna

Síndrome do carcinoma basocelular nevoide (síndrome de Gorlin)

PTCH

9q22,3

AD

Carcinoma basocelular, meduloblastoma, cistos mandibulares

Esclerose tuberosa

TSC1 TSC2

9q34 16p13,3

AD

Angiofibroma, angiomiolipoma renal

Von Hippel-Lindau

VHL

3p25-26

AD

Rins, cerebelo, feocromocitoma

Genética do Câncer

Câncer de próstata hereditário Retinoblastoma hereditário

Nota:/\D, autossômico dominante; AR, autossômico recessivo.

m uitas com panhias oferecem testes para os vários genes associados à predisposição ao câncer de m am a (BRCA1 e B R C A 2), m elanom a (p l6 IN K 4 ) e câncer de colo (A P C e os genes do CCSPH ). Em virtude dos problem as inerentes aos testes genéticos, com o o custo, a sensibilidade e a especificidade, ainda não é apropriado ofe­ recer investigação genética à população geral. Não obstante, os testes podem ser adequados em algum as subpopulações com risco elevado, m esm o sem história fam iliar conhecida. Por exemplo, duas m utações no gene de suscetibilidade ao câncer de m am a BRCA1, 185delAG e 5382insC, exibem um a frequência suficientem ente alta na população de judeus asquenazes para justificar o teste genético em indivíduos deste grupo étnico. C onform e observado acim a, é im portante que os resultados dos testes genéticos sejam com unicados às famílias p o r indivíduos com treinam ento específico em aconselham ento genético, especialm ente nos casos de alta penetrância e alto risco, com o a síndrom e hereditá­ ria do câncer de m am a/ovário (B RCA1/BRCA2). Os testes genéticos devem ser sem pre precedidos de aconselham ento, para que os p a ­

cientes entendam claram ente as vantagens e desvantagens, bem como o im pacto que o resultado po d e ter sobre o tratam ento da doença e sua m ente. A com unicação dos resultados dos testes genéticos aos familiares exige habilidade. U m exem plo de erro com um é a interpre­ tação incorreta de resultados negativos. M uitos dos testes de detecção de genes que predispõem ao câncer possuem sensibilidade m enor que 70% (ou seja, em cada 100 parentes testados são encontradas m utações patogênicas em um m áxim o de 70). Por isso, o teste deve com eçar em um fam iliar acom etido pela doença (o fam iliar m ais jo ­ vem, ainda vivo, que tiver apresentado o tu m o r pesquisado). Se não for identificada m utação neste indivíduo, dever-se-á descrever o teste com o não inform ativo (Fig. 83.6) em vez de negativo (pois é possível que, p or m otivos técnicos, os testes genéticos-padrão não consigam detectar a m utação deste paciente). Por o u tro lado, se m utação for encontrada no referido indivíduo, poderá ser realizado o teste em ou­ tros familiares, e a sensibilidade dos testes subsequentes será de 100% (porque, neste caso, sabe-se que a m utação da fam ília é detectável pelo m étodo utilizado).

669

MCR

i-------- 1

TESTE GENETICO EM UMA FAMÍLIA COM PREDISPOSIÇÃO AO CÂNCER

Linhagem somática

O s pacientes (1) de uma fam ília com um a síndrom e de câncer, (2) de um a fam ília com história de câncer, (3) com câncer de início precoce

20 aa

,8 140 ra 120

Linhagem germinativa

5 100 E 80 ■o 60 2 40

Revisão da história fa m ilia r para confirm ar/identificar possíveis síndrom es de câncer e genes-candidatos

2 20 0

200

400

600

800

1.000 1.200 1.400 1.600 1.800 2.000 2.200 2.400 2.600 2.800

Número de aminoácidos

Figura 83.5 Mutações de linhagens germinativa e somática no gene su­ pressor tumoral APC. 0 APC codifica uma proteína de 2.843 aminoácidos com seis domínios principais: uma região de oligomerizagão (0), repetições armadillo (ARM), repetições de 15 aminoácidos (15 aa), repetições de 20 aminoácidos (20 aa), uma região básica, bem como um domínio envolvido na ligação de EB1 e grande homólogo dos discos da Drosophila (E/D). As posições no interior do gene APC, de um total de 650 mutações somáticas e 826 de linhagem germinativa, são mostradas (da base de dados do APC em http:/www.umd.be/APQ. A grande maioria destas mutações resulta em truncamento da proteína APC. Descobriu-se que as mutações de linhagem germinativa são distribuídas de maneira relativamente uniforme no có­ don 1.600, exceto para os dois pontos de acesso da mutação nos aminoácidos 1.061 e 1.309 que juntos são responsáveis por 33% das mutações encontradas em famílias com polipose adenomatosa familiar (PAF). As mutações somáticas de APC nos tumores de colo agrupam-se em uma área do gene conhecida como mutation clusterregion (MCR). A localização de MCR sugere que o domínio de 20 aminoácidos desempenha um papel fundamentai na supressão do tumor.

MICRORNAS E CANCER O

MicroRNAs (miRNAs) são pequenos RNAs não codificantes de 2022 nucleotídios, envolvidos na regulação gênica pós-transcricional. E studos sobre a leucem ia linfocítica crônica sugeriram inicialm en­ te um a ligação entre os m iRNAs e o câncer, quando foi observada a deleção ou a downregulation dos genes miR-15 e miR-16 na grande m aioria dos tum ores. Diversos miRNAs foram desde então encontra­ dos com expressão anorm al em várias m alignidades hum anas. A ex­ pressão aberrante de miRNAs em câncer tem sido atribuída a diver­ sos m ecanism os, tais com o rearranjos crom ossôm icos, alteração do núm ero de cópias no genom a, m odificações epigenéticas, defeitos na via de biogênese dos m iRNAs e regulação de fatores transcricionais. Funcionalm ente, tem sido sugerido que os m iRNAs contribuem para a tum origênese p or m eio da sua habilidade em regular as vias de sinalização oncogênicas. Por exemplo, os genes miR-15 e miR-16 atuam sobre o oncogene BCL2, levando à sua downregulação nas cé­ lulas leucêm icas e na apoptose. C om o outro exemplo do envolvim en­ to dos miRNAs nas vias oncogênicas, o gene supressor de tu m o r p53 pode induzir a transcrição de miR-34 após estresse genotóxico e a sua indução é im portante na m ediação da função de p53. A expressão de miRNAs é extrem am ente específica e existem evidências de que os seus padrões de expressão podem ser úteis em distinguir linhagens e estados de diferenciação, bem com o diagnósticos e prognósticos de câncer. Entretanto, n enhum gene m iRNA m utante foi observado no câncer, seja na linhagem germ inativa ou som ática. Atualm ente, a única form a absolutam ente confiável de se im plicar casualm ente um gene no processo neoplásico hum ano é pela evidência de seu estado m utante. C entenas de outros genes, além dos miRNAs, são expressos em níveis superiores ou inferiores no câncer, q u ando com parados à sua expressão nos tecidos norm ais correspondentes, e o papel de qualquer um destes no câncer hum ano perm anece conjectural.

670

Aconselham ento pré-teste ou outras intervenções

C onsentim ento inform ado

Teste de paciente com câncer

Identificação da m utação causadora de doença

Triagem de m em bros assintom áticos da fam ília

Teste negativo: m em bro da fam ília não apresenta aum ento de risco de câncer

Falha em identificar m utações

Fim do teste, não inform ativo

Teste positivo: m em bro da fam ília requer o aum ento da triagem ou outras intervenções

Figura 83.6 Algoritmo para teste genético em uma família com predis­ posição ao câncer. A principal etapa é a identificação de mutação em um pa­ ciente com câncer, que possibilita o teste dos membros assintomáticos da família. Os membros assintomáticos da família que apresentam resultado positivo podem necessitar de uma triagem maior ou cirurgia, enquanto outros não apresentam risco maior para câncer do que a população geral.

VÍRUS N 0 CÂNCER HUMANO Alguns cânceres hum anos estão associados a vírus. São exem plos o linfom a de Burkitt (vírus E pstein-B arr), o carcinom a hepatocelular (vírus da hepatite), o câncer de colo uterino [papilom a-vírus h u m a ­ no (HPV)] e a leucem ia das células T (retrovírus). O m ecanism o de ação destes vírus é variável, m as sem pre envolve a ativação das vias prom otoras do crescim ento ou inibição de produtos dos supressores tum orais nas células infectadas. Por exemplo, as proteínas E6 e E7 do H PV se ligam e inativam , respectivam ente, os genes supressores tu ­ m orais p53 e pRB. Os vírus não são suficientes p ara provocar câncer, porém constituem um a alteração no processo m últiplo da progressão do câncer. A EXPRESSÃO GENICA N 0 CANCER O processo de tum origênese, em preendido p or alterações em supres­ sores tum orais, oncogenes e regulação epigenética, é acom panhado de alterações na expressão gênica. O advento de técnicas potentes ou perfis de expressão gênica, baseados em sequenciam entos ou m i­ croarrays, perm itiu o estudo com preensivo da expressão dos genes em células neoplásicas. Na verdade, é possível identificar os níveis de expressão de m ilhares de genes em tecidos norm ais e cancerosos. A F igura 83.7 m ostra um típico experim ento de microarray analisan­ do a sua expressão no câncer. O conhecim ento global da expressão gênica perm ite a identificação de genes expressos diferencialm ente

e, em princípio, a com preensão dos circuitos m oleculares complexos que regulam os com portam entos norm ais e neoplásicos. Esses estu­ dos p erm itiram definir o perfil m olecular dos tum ores, um avanço que sugeriu linhas gerais para distinguir os tum ores com co m p o r­ tam entos biológicos diferentes (classificação m olecular), elucidar vias im portantes no desenvolvim ento dos tum ores e identificar alvos m oleculares que perm itam detectar e tratar o câncer. As prim eiras aplicações práticas desta tecnologia sugerem que os perfis globais de expressão gênica podem fornecer inform ações prognósticas que não podem ser obtidas p or outros testes clínicos ou laboratoriais. O Sanger Cancer Genome Project (www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/) m a n ­ tém um a base de dados dedicada a coletar dados sobre a expressão gênica em tecidos norm ais e m alignos e torná-los disponíveis na In ­ ternet. O Gene Expression Om nibus (GEO, http://w w w .ncbi.nlm .nih. gov/geo/) é outro fornecedor de dados online para os experim entos com perfis de expressão.

PERFIS MUTACIONAIS DO GENOMA DO CÂNCER C om a com plexidade do Projeto G en o m a H u m a n o e os avanços nas tecnologias de seq u en ciam en to , a análise m u ta c io n a l siste ­ m ática do genom a do câncer se to rn o u possível. T odos os genes que codificam proteínas presentes no genom a h u m a n o foram se­ quenciados nos tum ores, de m am a, pâncreas, cérebro e colorretal. In teressantem ente, descobriu-se que em geral existem de 40-100 alterações genéticas que afetam a seqüência proteica em u m câncer típico, em bora análises estatísticas sugiram que apenas 8 a 15 estão funcionalm ente envolvidas na tum origênese. O q u a d ro que surge

N orm al

destes estudos diz que a m aio ria dos genes m u ta d o s em tu m o res estão, na verdade, m u tad o s em frequências relativam ente baixas (< 5%), en q u an to um p e q u en o n ú m ero de genes (com o p53, K R A S ) estão m utados em u m a gran d e p ro p o rção dos tu m o res (Fig. 83.8). N o passado, o foco da p esquisa se situava nos genes que sofriam m utações freqüentes, p o ré m parece que o grande n ú m ero de ge­ nes que não são m utados com frequência representam os principais contribuintes para o fenótipo do câncer. C onhecer as vias de sinali­ zação alteradas p o r m utações nesses genes, bem com o a relevância funcional destas diferentes m utações, representa o próxim o desafio no cam po. O Atlas do G e n o m a do C âncer {http://cancergenom e. nih.gov) representa um esforço co o rd en a d o pelo N ational Cancer Institute e pelo N ational H um an Genom e Research Institute p ara ca­ racterizar sistem aticam ente to d o o espectro de alterações genôm i­ cas envolvido nos cânceres h um anos.

TRATAMENTO DO CÂNCER PERSONALIZADO BASEADO NOS PERFIS MOLECULARES Os perfis de expressão gênica e as técnicas de sequenciam ento do genom a têm levado a u m en ten d im en to sem precedentes do câncer em nível m olecular. Tem sido sugerido que o c onhecim ento in d i­ vidualizado das vias ou genes d esregulados em um d ete rm in a d o tu m o r (genôm ica personalizada) p o d e rep re se n tar um guia para

C âncer

Genética do Câncer

Figura 83.7

Um experimento de microarray. 0 RNA é preparado a partir das células, transcrito em cDNA e marcado com corantes fluorescentes (verde para as células normais e vermelho para as células cancerosas). As sondas fluorescentes são misturadas e hibridizadas com um array de cDNA. Cada ponto no array é um oligonucleotídio (ou fragmento de cDNA) que representa um gene diferente. A ima­ gem é, então, capturada com uma câmera sensível à luz fluorescente; os pontos vermelhos indicam expressão maior nas células tumorais quando comparada com a referência, enquanto os pontos verdes representam a expressão inferior nas cé­ lulas tumorais. Os sinais amarelos indicam níveis de expressão iguais nas amostras normais e tumorais. Após a análise em agrupamentos dos múltiplos arrays, os re­ sultados são representados em um gráfico usando um software de visualização, que evidencia, para cada amostra, uma representação da expressão para cada gene, codificados em cores.

Figura 83.8 Mapas bidimensionais de genes mutados no câncer colorre­ tal. Os mapas bidimensionais representam as posições dos genes RefSec ao longo dos cromossomas e a altura dos picos representam a frequência das mutações. No mapa de cima, os picos mais altos representam os genes que estão comumente mutados no câncer de colo, enquanto que o grande número de colinas pequenas indicam os genes que são mutados com menor frequência. No mapa inferior, as mutações de dois tumores individuais estão indicadas. Observa-se que há pequena superposição entre os genes mutados dos dois tumores mostrados. Essas diferenças podem representar a base para a heterogeneidade em termos de comportamento e sensibilidade à terapia observada no câncer humano. {De Wood et al.: Ciência 318:1108,2007, com autorização.)

671

as opções terapêuticas para este tum or, levando, p o rtan to à terapia personalizada. C om o o com portam ento do tu m o r é altam ente h e te ­ rogêneo, m esm o considerando um único tipo de tum or, a m edicina personalizada baseada nessas inform ações p o d erá fornecer u m a al­ ternativa viável p ara u m a terapia atual única, especialm ente no caso de tum ores resistentes às estratégias terapêuticas convencionais. O sucesso dessa estratégia irá d epender da inform ação acum ulada so ­ bre o co m portam ento e os fenótipos do câncer. Por exem plo, a id en ­ tificação de um a m utação particular, com o a que ocorre em BRAF, p o d erá indicar se um determ in ad o tu m o r (com o o m elanom a) está p ro p e n so a ser suscetível a u m d e te rm in a d o fárm aco d irigido ao gene m utante BRAF. Do m esm o m odo, a identificação de o u tra m u ­ tação, em K R A S, p o d e rá in d icar que o tu m o r provavelm ente não será sensível a um anticorpo direcionado contra EGFR. A expressão gênica tam bém oferece o potencial de p red izer as suscetibilidades ao fárm aco, bem com o fornecer inform ações prognósticas. Testes diagnósticos com erciais, com o o M a m m a p rin t e o O ncotype D X para o câncer de m am a, estão disponíveis p a ra aju d ar os p a cien ­ tes e os m édicos a tom arem as decisões de tratam ento. A m edicina personalizada é um novo e excitante cam in h o p ara o trata m e n to do câncer com base nos perfis m oleculares e esta técnica está em processo de alterar nossas estratégias de form a fu n d am en tal para a terapia do câncer.

0 FUTURO Houve um a revolução na genética do câncer nos últim os 25 anos. A identificação de genes alterados levou a um a com preensão p ro fu n ­ da do processo de tum origênese e teve repercussões im portantes em

Oncologia e Hematologia

CAPÍ TULO

84

Biologia Celular e Angiogênese do Câncer Dan L. Longo BIOLOGIA DA CÉLULA NEOPLÁSICA Os cânceres caracterizam -se p o r proliferação celular d e sc o n tro la ­ da, invasão dos tecidos e m etástases. As neoplasias são benignas qu ando crescem de form a descontrolada, m as não invadem os te ­ cidos. O crescim ento com invasão dos tecidos é típico das n e o p la ­ sias malignas. Os cânceres recebem suas d en o m in açõ es de acordo com suas origens: as neoplasias m alignas dos tecidos epiteliais são conhecidas com o carcinomas; as originadas dos tecidos m esen q u i­ m ais são sarcomas; e as derivadas dos tecidos h em atopoiéticos são leucemias ou linfomas. Os cânceres quase sem pre se desenvolvem em conseqüência das alterações genéticas. O coriocarcinom a pode ser um a exceção à re ­ gra, porque a inserção experim ental de um a célula deste tu m o r no blastocisto de um anim al pode resultar na form ação das estruturas corporais norm ais a p artir da célula neoplásica, em razão da influên­ cia indutiva do em brião em desenvolvim ento. Essa ocorrência po d e­ ria ser improvável quando há lesão genética irreversível. A lguns cânceres parecem ser causados pela alteração de um gene dom inante que possibilita a proliferação celular descontrolada. Dois exem plos são a leucem ia m ieloide crônica (gene abi) e o linfo­ m a de B urkitt (gene c-myc). Os genes que p o d em prom over a p ro ­ liferação celular quando estão alterados são conhecidos geralm ente

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todos os cam pos da biologia do câncer. Em particular, o avanço das técnicas poderosas dos perfis de expressão gênica e das análises de m utações tem fornecido um quadro detalhado dos defeitos m olecu­ lares presentes nos tum ores específicos. Além disso, o tratam ento in ­ dividualizado com base nas alterações genéticas específicas de alguns tipos de tum ores já se to rn o u possível. E nquanto estes avanços ainda não se transform aram em alterações com pletas na prevenção, prog­ nóstico e tratam ento do câncer esperam -se que continuem surgindo esclarecim entos nestas áreas, que sejam aplicáveis a um núm ero sem ­ pre crescente de cânceres.

BIBLIOGRAFIA WD: Inherited susceptibility to common cancers. N Engl J Med 359:2148, 2008 L e y TJ et al: DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaemia genome. Nature 456:66,2008 M a r k o w i t z SD, B e r t a g n o l u M: Molecular basis of colorectal cancer. N Engl] Med 361:2449, 2009 M o u s s e s S et al: Using biointelligence to search the cancer genome: an epistemological perspective on knowledge recovery strategies to enable precision medicai genomics. Oncogene 27:S58, 2009 S c h v a r t z m a n J M et al: Mitotic chromosomal instability and cancer: mouse modelling of the human disease. Nat Rev Cancer 10:102, 2010 T i m p W et al: A new link between epigenetic progenitor lesions in cancer and the dynamics of signal transduction. Cell Cycle 8:383,2009 V o g e l s t e i n B, K i n z l e r K W : The multistep nature of cancer. Trends Genet 9:138,1993 W o o d LD et al: The genomic landscapes of human breast and colorectal can­ cers. Science 318:1108, 2007

Foulkes

com o oncogenes. Esses genes foram identificados inicialm ente com o elem entos essenciais dos v íru s que causam tu m o res nos anim ais; m ais tarde, observou-se que os genes virais tin h am correspondentes norm ais com funções celulares im portantes, que tin h am sido cap­ turados e transform ados pelos vírus à m edida que passaram de um hospedeiro para outro. C ontudo, a grande m aioria dos cânceres hu m an o s caracteriza-se p o r várias anorm alidades genéticas, das quais todas contribuem para a perda do controle da proliferação e da diferenciação celulares e a aquisição de novos recursos com o a capacidade de invadir teci­ dos e a angiogênese. M uitos cânceres passam p o r etapas bem d e ­ finidas de fenótipos progressivam ente m ais anorm ais: hiperplasia, adenom a, displasia, carcinom a in situ e câncer invasivo (Q u a d ro 84.1). Essas p ropriedades não são e n co n trad a s nas células adultas norm ais, das quais se originou o tum or. N a verdade, as células n o r­ m ais dispõem de vários recursos pro teto res para evitar a prolifera­ ção descontrolada e a invasão. N a m aioria dos órgãos, apenas as células não funcionais prim iti­ vas são capazes de proliferar e estas células perdem esta capacidade à m edida que se diferenciam e adquirem sua capacidade funcional. A expansão das células prim itivas está relacionada com algum a neces­ sidade funcional do hospedeiro e depende da ativação dos receptores que recebem sinais do am biente local ou das influências horm onais trazidas pela irrigação sanguínea. Na ausência desses sinais, as células ficam em repouso. A inda existem poucas inform ações sobre os sinais que m antêm as células prim itivas em repouso. T am bém é possível que esses sinais sejam am bientais, ten d o com o base as observações de que o fígado em regeneração para de crescer quando consegue substituir a parte que foi rem ovida cirurgicam ente e de que a medula óssea em regeneração para de proliferar quando as contagens do san­ gue periférico voltam ao norm al. E videntem ente, as células neoplási­ cas perderam sua capacidade de responder a esses controles e não os reconhecem quando ultrapassam os nichos que ocupavam norm al-

QUADRO 84.1

Características fenotípicas das células malignas

Proliferação celular descontrolada: perda da função dos reguladores

negativos da proliferação (oncogenes supressores como Rb, p53) e aumento da atividade dos reguladores positivos (oncogenes, isto é, Ras, Myc). Isso leva às anormalidades do controle do ciclo celular e inclui a perda das respostas aos pontos de controle/checagem normais. Incapacidade de diferenciação: bloqueio em um estágio anterior à

diferenciação completa. Pode conservar algumas propriedades das células-tronco. (Observada comumente nas leucemias em razão da repressão transcricional dos programas de desenvolvimento pelos produtos gênicos das translocações cromossômicas). Perda dos mecanismos normais de apoptose: inativação da p53, aumentos dos componentes da família Bcl-2. Essa anormalidade prolonga a sobrevivência das células com mutações oncogênicas e instabilidade genética, bem como permite a expansão e a diversificação clonais dentro do tumor, sem ativação dos mecanismos fisiológicos de morte celular. Instabilidade genética: falhas no processo de reparo do DNA, resultando em mutações pontuais ou de oligonucleotídios (como ocorre na instabilidade de microssatélites IMS) ou, mais comumente, em instabilidade cromossômica (INC) resultando em aneuploidia. É causada pela perda de função do p53 e do BRCA1/2, das enzimas de reparação do DNA e do spindle checkpoint.

Perda da senescência replicativa: /«vitro, as células normais param de dividir-se depois de 25-50 duplicações. A interrupção é mediada pelas vias do Rb, do p16INK4a e do p53. A replicação adicional resulta em perda do telômero e colapso celular. As células sobreviventes geralmente têm anormalidades cromossômicas grosseiras. A relevância desse mecanismo no câncer humano in vivo ainda não foi definida. Muitos cânceres humanos expressam telomerases. Aumento da angiogênese: atribuído ao aumento da expressão dos genes dos fatores pró-angiogênicos (VEGF, FGF, IL-8) pelas células tumorais ou estrômicas, ou à perda dos reguladores negativos (endostatina, tunstatina, trombospondina).

Metástases: disseminação das células tumorais aos linfonodos ou aos tecidos distantes. Limitadas pelo potencial de sobrevivência das células tumorais em um ambiente estranho. Evasão ao sistema imune: hiporregulação das moléculas do MHC classes I e II; indução de tolerância pelas células T; inibição das funções normais das células dendríticas e/ou dos linfócitos T; variantes com perda antigênica e heterogeneidade clonal; aumento das células T reguladoras. Nota; FGF, fator de crescimento dos fibroblastos; IL, interleucina; MHC, complexo de histocompatibilidade principal; VEGF, fator de crescimento do endotélio vascular.

m ente no órgão do qual se originam . Existem pouquíssim as infor­ m ações sobre esse m ecanism o de regulação da proliferação celular.

■ CONFERÊNCIA DO CICLO CELULAR As células norm ais dispõem de alguns m ecanism os de controle, que são alvos das alterações genéticas específicas do câncer. A progres­ são de um a célula ao longo do ciclo de divisão celular é regulada em alguns pontos de conferência p o r diversos genes. N a prim eira fase (G,), a célula faz os preparativos para replicar o m aterial genético. A célula interrom pe esse processo antes de entrar na fase de síntese do DNA (ou fase S) para fazer um inventário. Estam os prontos para re­ plicar nosso DNA? O m ecanism o de reparação do DNA está a postos para corrigir quaisquer m utações detectadas? As enzim as de replica­ ção do DNA estão disponíveis? Há suprim ento adequado de nucle­ otídios? Há energia suficiente. O principal m ecanism o de controle desse processo é a proteína do retinoblastom a (Rb). Q uando a célula

Biologia Celular e Angiogênese do Câncer

Invasão: perda dos contatos intercelulares (junções comunicantes, caderinas) e maior produção de metaloproteinases matriciais (MPM). Em geral, assume a forma de transição epiteliomesenquimal (TEM), na qual as células epiteliais ancoradas ficam mais semelhantes aos fibroblastos móveis.

determ ina que está preparada para ir adiante, a ativação seqüencial das quinases dependentes da ciclina (CDKs) resulta na inativação desse controle (Rb) p o r fosforilação. A Rb fosforilada libera o fator de transcrição regulador da fase S (E2F/DP1) e os genes necessários à progressão da fase S são expressos. Q uando a célula define que não está pronta para iniciar a replicação do DNA, alguns inibidores con­ seguem bloquear as ações das CDKs, inclusive a p21Cip2/Wafl, a p l 6Ink4a e a p27K,pl. Quase todos os cânceres têm um ou mais danos genéticos na etapa de verificação da Gp que perm ite a progressão para a fase S. Ao final da fase S, quando a célula duplicou seu DNA com p re ­ cisão, há u m segundo inventário na etapa de verificação desta fase. Todos os crom ossom os foram com pletam ente duplicados? Algum segm ento do DNA foi copiado m ais de um a vez? D ispom os do n ú ­ m ero exato de crom ossom os e da quantidade certa de DNA? Em caso afirm ativo, a célula passa para a fase G2, na qual se prepara para a divisão sintetizando o fuso m itótico e outras proteínas necessárias à form ação das duas células descendentes. Q uando a célula detecta algum dano ao DNA, a via da p53 é ativada norm alm ente. Conhecida com o guardiã do genom a, a p53 é um fator de transcrição presente norm alm ente na célula em níveis m uito baixos. Em geral, o nível des­ se fator é regulado p o r seu turnover rápido. Em condições norm ais, a p53 fica ligada à m dm 2, que a tran sp o rta para fora do núcleo para ser decom posta no proteassom o. Q uando se detecta algum a lesão, a via da ATM (ataxia-telangiectasia m utante) é ativada; a ATM fosforila a m dm 2, que se desliga da p53, que então interrom pe a progressão do ciclo celular, dirige a síntese das enzim as reparadoras ou, se a lesão for m uito extensa, inicia a apoptose celular para evitar a propagação de um a célula danificada (Fig. 84.1). O segundo m ecanism o de ativação da p53 consiste na indução da p l4 (p l9 nos cam undongos) pelos oncogenes. A ARF compete com a p53 pela ligação à m dm 2 e perm ite que este prim eiro fator es­ cape aos efeitos da m dm 2 e acum ule-se na célula. Em seguida, a p53 bloqueia a progressão do ciclo celular po r ativação dos inibidores das CDKs (inclusive p21) e/ou iniciação da via da apoptose. As m utações do gene da p53 localizado no crom ossom o 17p são encontradas em m ais de 50% dos cânceres hum anos. Na m aioria dos casos, essas m u ­ tações são adquiridas pelos tecidos m alignos em um alelo, enquanto o segundo alelo é deletado, deixando a célula desprotegida dos agen­ tes lesivos ao DNA. A lgum as exposições am bientais produzem m u ­ tações de assinatura na p53; p o r exem plo, a exposição à aflatoxina causa substituição (m utação) da arginina p or serina no códon 249 e estim ula o desenvolvim ento do carcinom a hepatocelular. Em casos raros, as m utações da p53 afetam a linhagem de células germ inativas (síndrom e de Li-Fraum eni) e geram um a síndrom e neoplásica fam i­ liar. A ausência da p53 causa instabilidade crom ossôm ica e acum ula­ ção de danos ao DNA, inclusive a aquisição de propriedades que con­ ferem vantagens proliferativas e de sobrevivência à célula anorm al. Assim como ocorre com a disfunção da Rb, a maioria dos cânceres tem mutações que inabilitam a via da p53. N a verdade, a im portância da p53 e da Rb no desenvolvim ento dos cânceres é ressaltada pelo m e­ canism o de transform ação neoplásica dos papilom avírus hum anos. Esses vírus têm dois oncogenes principais (E6 e E7). O oncongene E6 aum enta o turnover rápido da p53, enquanto o E7 inibe a função da Rb; a inibição destes dois alvos é suficiente para causar neoplasia. O utra etapa de verificação do ciclo celular ocorre quando a cé­ lula entra em processo de divisão, tam bém conhecida com o etapa de verificação do fuso m itótico. O s detalhes desse processo ainda não estão esclarecidos; contudo, aparentem ente, se o fuso m itótico não se alinha adequadam ente nos crom ossom os para a divisão, se o núm ero de crom ossom os estiver alterado (isto é, m aior ou m enor que 4 n), se os centrôm eros não estiverem corretam ente pareados com seus correspondentes duplicados, a célula inicia o processo de m orte celular para evitar a produção de descendentes aneuploides. As anorm alidades da etapa de verificação do fuso m itótico facilitam a ocorrência de aneuploidia. C om alguns tum ores, a aneuploidia é um com ponente genético predom inante. Em outros, a instabilidade dos m icrossatélites é a anorm alidade genética principal. A instabili-

673

1.

P o n to de C o n tr o le /C h e c a g e m de

D anos

ao

DNA

2.

P o n to de C o n t r o l e / C hecagem

dos

O

ncogenes

Tetrâm ero de p53

Figura 84.1 Indução da p53 pelos danos ao DNA e os pontos de contro­ le/checagem dos oncogenes. Em resposta aos estímulos deletérios, a p53 e a mdm2 são fosforiladas pela quinase mutante da ataxia-telangiectasia (ATM) e pela serina/treoninoquinase relacionadas com a ATM, ATR, assim como pelas quinases dos pontos reguladores distais imediatos (Chkl e Chk2). Isso acarreta a dissociação da p53 da mdm2, resultando no aumento dos níveis da proteína p53 e na transcri­ ção dos genes que levam ao bloqueio do ciclo celular (p21apiywaf1) ou à apoptose (p. ex., membros pró-apoptóticos da família Bcl-2, como Noxa e Puma). Entre os induto­ res da p53 estão a hipoxemia, os danos ao DNA (causados pela radiação ultravioleta, irradiação gama ou quimioterapia), a escassez de ribonucleotídios e o encurtamento dos telômeros. 0 segundo mecanismo de indução da p53 é ativado pelos oncogenes como o Myc, que promove a transição anômala da fase G, para a fase S. Essa via é regulada por outro produto do locus Ink4a (p14ARF, ou p19 nos camundongos), codi­ ficado por uma estrutura de leitura alternativa (do inglês altemative reading frame) do mesmo fragmento de DNA que codifica a p16lnk4a. Os níveis da ARF são hiperregulados pelo Myce E2F, e a ARF liga-se à mdm2 e livra a p53 dos seus efeitos inibi­ tórios. Esse ponto de controle mediado por oncogene leva à morte ou à senescência (bloqueio irreversível em do ciclo celular) das células renegadas que tentam entrar na fase S sem os sinais fisiológicos apropriados. As células senescentes foram iden­ tificadas nos pacientes cujas lesões pré-malignas possuem oncogenes ativados, por exemplo, nevos displásicos que codificam uma versão ativada da BRAF (ver adiante), demonstrando que a indução da senescência é um mecanismo protetor atuante nos seres humanos para evitar a proliferação descontrolada das células neoplásicas. dade dos m icrossatélites origina-se das anorm alidades dos genes de reparo das discrepâncias do DNA. Em geral, os tum ores apresentam anorm alidades do núm ero de crom ossom os ou instabilidade dos m i­ crossatélites, m as não as duas ao m esm o tem po. As anorm alidades que resultam no câncer incluem etapas anorm ais de verificação do ciclo celular, reparo inadequado do DNA e incapacidade de preservar a integridade do genoma. Hoje, pesquisadores têm realizado esforços para recuperar as fa­ lhas da regulação do ciclo celular que caracterizam o câncer.

■ 0 CÂNCER COMO UMA ESTRUTURA QUE IGNORA SEU NICHO As anorm alidades celulares fundam entais que produzem as neopla­ sias m alignas ocorrem no nivel celular. C ontudo, o problem a não é apenas esse. Os cânceres com portam -se com o estruturas que perde­ ram suas funções especializadas e deixaram de responder aos sinais que norm alm ente lim itam seu crescimento. Em geral, os cânceres h u ­ m anos tornam -se detectáveis clinicam ente quando o tu m o r prim ário m ede no m ínim o 1 cm de diâm etro - esta m assa consiste em cerca de 109 células. Na m aioria dos casos, os pacientes apresentam -se com tum ores com IO10 células ou mais. A carga tum oral letal é de cerca de 1012 células. Se todas as células do tu m o r estivessem em divisão p or ocasião do diagnóstico, os pacientes alcançariam um a carga tum oral letal em pouquíssim o tem po. E ntretanto, os tum ores hum anos cres­ cem de acordo com a cinética gom pertiziana - isto significa que nem todas as células descendentes produzidas p or um a célula em divisão são capazes de dividir-se. A taxa de crescim ento do tu m o r declina exponencialm ente com o tem po. A taxa de crescim ento da prim eira célula m aligna é de 100% e, na ocasião em que o paciente procura atendim ento m édico, a taxa de crescim ento é de 2 a 3% ou m enos. Essa taxa é sem elhante à taxa de proliferação da m edula óssea e do

epitélio intestinal norm ais (tecidos norm ais que m ais proliferam nos seres hum anos); este fato pode explicar os efeitos tóxicos dose-lim itantes dos agentes quim ioterápicos que atuam nas células em divisão. A implicação disso é que o tu m o r cresce lentam ente ao longo do tem po. C om o isso ocorre? As células tum orais contêm vários danos genéticos que tendem a estim ular sua proliferação, ainda que, qu an ­ do o tu m o r é detectável clinicam ente, sua capacidade de proliferação tenha dim inuído. E preciso entender m ais claram ente com o o tum or interrom pe seu próprio crescim ento. A lguns fatores podem co n tri­ buir para a incapacidade de as células tum orais proliferarem in vitro. Algum as células ficam hipoxêm icas e têm suprim entos insuficientes de nutrientes e energia. Algum as apresentam m uitos danos genéticos que im pedem a conclusão do ciclo celular e perderam a capacidade de e ntrar em apoptose. C ontudo, um a subpopulação expressiva não se divide ativam ente, m as retém a capacidade de dividir-se e começa o processo de divisão novam ente quando a m assa tu m oral é reduzi­ da pelo tratam ento. Assim com o a m edula óssea aum enta sua taxa de proliferação em resposta aos agentes que causam danos à m edula óssea, o tu m o r tam bém parece perceber quando as contagens de cé­ lulas tum orais dim inuíram e responde aum entando sua taxa de cres­ cim ento. Entretanto, a m edula para de proliferar quando alcança suas m etas de produção. O m esm o não acontece com os tum ores. A longo prazo, não é interessante que o tu m o r destrua seu hospe­ deiro, m as erra quando suplanta os lim ites im postos pelo nicho que ocupa. E provável que sejam descobertos outros pontos fracos das cé­ lulas tum orais quando entenderm os m elhor com o as células norm ais respondem aos sinais de “parada” presentes no seu am biente e como as células tum orais não conseguem perceber estes sinais,

■ A SENESCÊNCIA IN VITRO É IMPORTANTE PARA A CARCINOGÊNESE? Q uando as células norm ais são cultivadas in vitro, a m aioria não con­ segue m anter seu crescim ento. Os fibroblastos são exceções à regra. Q uando são cultivados, os fibroblastos podem dividir-se 30-50 vezes e, em seguida, entram no que se conhece com o “crise”, durante a qual a m aioria das células para de dividir-se (em geral, em conseqüência do aum ento da expressão da p 21, u m in ibidor das CDKs), m uitas m orrem e um a percentagem peq u en a adquire alterações genéticas que lhes perm item m anter a proliferação descontrolada. A cessação da proliferação das células no rm ais em cu ltu ra é conhecida com o “senescência” e ainda não está claro se este fenôm eno é relevante a qualquer processo fisiológico in vivo. A DNA polim erase não é capaz de replicar as pontas dos c ro ­ m ossom os, resultando na p e rd a do D N A situado nas extrem idades especializadas dos c rom ossom os (conhecidas com o telômeros) a cada ciclo de replicação. Ao nascer, os telôm eros hu m an o s m edem 15-20 quilobases (kb) de com p rim en to e são form ados p o r repeti­ ções paralelas de um a seqüência de seis nucleotídios (TTAGGG), que se com binam com proteínas especializadas de ligação dos telô­ m eros para form ar um a e stru tu ra de alça em T que im pede que as extrem idades dos crom ossom os sejam reconhecidas erroneam ente com o fragm entos danificados. A p e rd a das repetições telom éricas a cada ciclo de divisão celular provoca o en cu rtam e n to progressi­ vo dos telôm eros e resulta n o bloqueio da proliferação (conhecido com o senescência) quando u m ou m ais telôm eros criticam ente en ­ cu rtad o s desencadeiam um a resposta regulada pela p53 (etapa de verificação) do DNA danificado. As células p o d em fugir a esse blo­ queio da proliferação q u an d o a pRB e a p53 não são funcionantes, m as a m orte celular ocorre q u ando as extrem idades desprotegidas dos crom ossom os causam fusões crom ossôm icas ou outras recom binações catastróficas do DNA. A capacidade de fu g ir às limitações da proliferação dependentes dos telômeros parece ser um a etapa f u n ­ dam ental da evolução da m aioria das neoplasias malignas. Isso ocor­ re p o r reativação da expressão da telom erase nas células cancerosas. A telom erase é um a enzim a que acrescenta repetições TTAGGG nas extrem idades 3’ dos crom ossom os. Essa enzim a possui um a subuni­ dade catalítica com atividade de transcriptase reversa (hTERT) e um com ponente de RNA que fornece o m olde para a am pliação do telômero. A m aioria das células som áticas n orm ais não expressa telo-

m erase suficiente para evitar o desgaste dos telôm eros a cada divisão celular. As exceções são as células-tronco (com o as que estão p resen ­ tes nos tecidos hem atopoiéticos, nos epitélios intestinal e cutâneo, bem com o nas células germ inativas), que necessitam de divisões ce­ lulares freqüentes para m an ter a hom eostasia dos tecidos. M ais de 90% dos cânceres h u m an o s expressam níveis altos de telom erase, que im pedem o e n cu rtam e n to crítico dos telôm eros e p erm item a proliferação celular inesgotável. Experiências in vitro indicaram que a inibição da atividade da telom erase prom ova a apoptose das célu­ las tum orais. Hoje, esforços expressivos são realizados para d esen ­ volver m étodos visando inibir a atividade dessa enzim a nas células neoplásicas. A atividade de transcriptase reversa da telom erase é um alvo prim ordial dos agentes farm acêuticos de baixo peso m olecular. Além disso, o com ponente proteico da telom erase (hTERT) pode atuar com o antígeno associado ao tu m o r e po d e usado com o alvo para as abordagens de im unização antitum oral. Todas as funções conhecidas da telom erase estão relacionadas com a divisão celular. Desse m odo, ainda não está claro com o os telô­ m eros interferem com as funções diferenciadas das células norm ais. No entanto, a am pliação expressiva da indústria de pesquisa m édica descobriu um a correlação entre telôm eros curtos e doenças h u m a ­ nas, inclusive diabetes, doença arterial coronariana e doença de A l­ zheimer. O quadro fica ainda m ais com plicado pelo fato de que an o ­ m alias genéticas raras da enzim a telom erase parecem causar fibrose pulm onar, m as não insuficiência hem atopoiética ou anorm alidades da absorção de nutrientes no intestino, estruturas presum ivelm ente m ais sensíveis à proliferação celular deficiente. A inda é necessário aprender m uito sobre encurtam ento e conservação dos telôm eros no que se refere às doenças hum anas em geral e ao câncer em particular.

■ VIAS DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS DAS CÉLULAS NEOPLÁSICAS

Biologia Celular e Angiogênese do Câncer

Os sinais que regulam o com portam ento celular provêm das células adjacentes, do estrom a no qual as células estão localizadas, dos sinais horm onais originados a distância e das próprias células (sinalização autócrina). Em geral, esses sinais exercem sua influência na célula receptora p o r m eio da ativação das vias de transdução de sinais, que tem com o resultado final a indução dos fatores de transcrição ativa­ dos; estes fatores m edeiam u m a alteração da função ou do co m porta­ m ento da célula, ou a aquisição dos m ecanism os efetores necessários à realização de um a tarefa nova. E m bora as vias de transdução de sinais possam causar vários efeitos, m uitas destas vias dependem das cascatas de sinais que ativam seqüencialm ente diferentes proteínas ou glicoproteínas e lipídios ou glicolipídios; em geral, as etapas de ati­ vação envolvem o acréscim o ou a rem oção de um ou m ais grupos de fosfato num a estrutura distai. O utras alterações quím icas podem re­ sultar das vias de transdução de sinais, m as a fosforilação e a desfosforilação desem penham um a função fundam ental. As proteinoquinases geralm ente pertencem a duas classes diferentes; um a delas atua nas m oléculas de tirosina e a outra nas m oléculas de serina/treonina. As tirosinoquinases geralm ente desem penham funções críticas nas vias de transdução de sinais e p odem ser tirosinoquinases recepto­ ras, ou podem estar relacionadas com outros receptores da superfície celular p o r m eio de proteínas de ancoragem associadas (Fig. 84.2). N orm alm ente, a atividade das tirosinoquinases tem curta d u ra ­ ção e é revertida pelas tirosinofosfatases proteicas (PTPs). Entretanto, em alguns cânceres hum anos, as tirosinoquinases ou os com ponentes dos seus processos distais são ativados p or mutação, amplificação dos genes ou translocações crom ossôm icas. C om o essas vias regulam a proliferação, a sobrevivência, a m igração e a angiogênese, elas foram reconhecidas com o alvos im portantes dos agentes antineoplásicos. A inibição da atividade das quinases é eficaz no tratam ento de algum as neoplasias. Os cânceres de pulm ão com m utações do recep­ to r do fator de crescim ento epidérm ico são altam ente sensíveis ao erlotinibe e ao gefitinibe (Q u a d ro 84.2). Os cânceres de p ulm ão com ativação da quinase do linfom a anaplásico (ALK) respondem ao crizotinibe (um inibidor da ALK). U m inibidor do BRAF é altam ente eficaz contra os m elanom as e os cânceres da tireoide com expressão aum entada deste com ponente. Os inibidores das quinases de Janus são eficazes nas síndrom es m ieloproliferativas, nas quais a ativação

da JAK2 é um com ponente patogenético. O im atinibe é eficaz con­ tra os tum ores que expressam atividade excessiva de c-Abl (inclusive leucem ia m ieloide crônica), c-Kit (tum ores de células estrôm icas do trato gastrintestinal) ou receptor do fator de crescim ento derivado das plaquetas (PDGFR; leucem ia m ielom onocítica crônica); os con­ gêneres de segunda geração (p. ex., desatinibe e nilotinibe) são ainda m ais eficazes. O sorafenibe e o sunitinibe, agentes que inibem grande núm ero de quinases, estão em processo de investigação am pla e de­ m onstraram atividade antitum oral prom issora contra câncer de cé­ lulas renais e carcinom a hepatoceular. Os inibidores do alvo da rapam icina dos m am íferos (mTOR), inclusive tensirolum o, tam bém são eficazes contra o câncer de células renais. A lista de com postos ativos e das indicações terapêuticas aum enta rapidam ente. Esses fárm acos novos iniciaram um a nova era de tratam ento dirigido. A cada dia que passa, torna-se m ais com um avaliar os tum ores rem ovidos quanto às alterações m oleculares específicas que preveem a resposta e orientar as decisões terapêuticas com base nestes resultados. Entretanto, é im p o rtan te reconhecer que n en h u m desses trata ­ m entos possibilita a cura de qualquer neoplasia m aligna. As razões da im possibilidade de conseguir a cura não estão definidas p or com ­ pleto. C ontudo, ao m enos algum as causas dessa resistência são co­ nhecidas. C om alguns tum ores, a resistência aos inibidores de qui­ nase está relacionada com um a m utação adquirida da quinase alvo, que im pede a ligação ao fárm aco. M uitos desses inibidores de quina­ se atuam com o inibidores com petitivos da bolsa de acoplam ento do ATP. O ATP é o doador de fosfato dessas reações de fosforilação. A m utação da quinase BCR-ABL da bolsa de acoplam ento do ATP (p. ex., substituição da tirosina p o r isoleucina no códon 315) pode evitar a ligação do im atinibe. O utros m ecanism os da resistência incluem a alteração das vias de transdução de sinais de form a a prescindir da via inibida. Alguns inibidores de quinase são m enos específicos para um alvo oncogênico que se pretendia e os efeitos tóxicos relacionados à inibição de outras quinases lim itam sua utilização em doses que poderiam inibir a quinase im portante para as células neoplásicas. À m edida que os m ecanism os de resistência sejam m ais bem definidos, surgirão estratégias racionais para superar essa resistência. O utra estratégia usada para am pliar os efeitos antitum orais dos fárm acos dirigidos é utilizá-los em com binações racionais e em as­ sociações com agentes quim ioterápicos que destroem as células por m ecanism os diferentes dos utilizados pelos fárm acos dirigidos. Por exemplo, com o tu m o r de células estrôm icas gastrintestinais (GIST) com expressão exagerada de c-Kit, a resistência ao im atinibe desen­ volve-se em conseqüência de m utações secundárias do c-Kit e m uitos destes tum ores são sensíveis ao tratam en to com sunitinibe, inibidor que atua em várias TKs e é ativo contra os receptores do c-Kit, bem com o do PD G F e do fator de crescim ento do endotélio vascular (VEGF). O sunitinibe foi aprovado pelo FDA am ericano (Food and D rug A dm inistration) para o tratam ento dos pacientes com GIST re­ sistentes ao im atinibe, ou que não conseguem tolerar este fárm aco (Q uadro 84.2). C uriosam ente, os tum ores com m utações do éxon 11 da região justam em branar do c -Kit são particularm ente sensíveis ao im atinibe, enquanto os cânceres com m utações do éxon 9 (dom ínio extracelular) respondem m elhor ao sunitinibe que ao im atinibe. No futuro, o tratam ento básico dos GISTs p oderá ser determ inado pela anorm alidade m olecular específica do c-Kit. E m bora os tratam entos dirigidos ainda não tenham conseguido curas quando foram utilizados isoladam ente, sua utilização com o agentes coadjuvantes e em com binação com outros tratam entos efi­ cazes aum entou expressivam ente a percentagem dos pacientes cura­ dos. Por exemplo, o acréscim o do rituxim abe (um anticorpo anti-CD20) em poliquim ioterapia para pacientes com linfom a difuso de células B grandes aum enta o índice de cura em 15 a 20%. O acrésci­ m o do trastuzum abe (anticorpo anti-H E R 2) em poliquim ioterapia com o tratam ento coadjuvante para câncer de m am a HER2-positivo reduz os índices de recidiva em 50%. Hoje, pesquisadores desenvolvem tratam entos dirigidos às vias do ras/proteinoquinase ativada por m itógeno, à via hedgehog, a várias vias da angiogênese e às vias de sinalização p o r fosfolipídios, inclu­ sive fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K) e fosfolipase C-y, que parti-

675

Ligante RTK

I— Anticorpo monoclonal

q p PIP2 P I3K

PIP3 AKT-

PDK1

• V ários alvos

Inibidores de tirosinoquinases Inibidores da quinase— |R af Raf I Inibidores deMEK '

RapamicinaH m TOR p70S 6k

\ GAP

%

\

IM E K

E RK1/2

Fatores de transcrição ativados

ECM C itoesqueleto

í

M últip lo s alvos cito p la sm á ticos AP-1 (Jun/Fos) Fator de resposta sérico

Briostatina

1 PKC — ►Vários alvos

R egulação _ do ciclo celular

M YC C iclina D1 C om plexos

Núcleo

Tamoxifeno, S ER M S

Oncologia e Hematologia 676

Inibidores de farnesiltransferase

S íntese de proteínas

I

R eceptor de integrina

____

G rb2/m SO S

F la v o p irid o l j___ _________ j

/

R eceptor de estrogênio

Figura 84.2 Ação terapêutica dirigida contra as vias de transdução de sinais das células neoplásicas. Três vias de transdução de sinais principais são ativadas pelas tirosinoquinases receptoras (RTK). 1. 0 proto-oncogene Ras é ativado pelo fator de permuta de nucleotídios de guanina Grb2/mS0S, que induz a combinação com o Raf e a ativação das quinases subsequentes (MEK e ERK1/2). 2. A PI3K ativada fosforila o PIP da membrana e produz PIP2, que atua como ponto de acoplamento à membrana para algumas proteínas celulares, inclusive as serino/ treoninoquinases PDK1 e Akt. A PDK1 tem vários alvos celulares, inclusive a Akt e o mTOR. A Akt fosforila as proteínas alvos que promovem a resistência à apoptose e aceleram a progressão do ciclo celular, enquanto o mTOR e seu alvo p70S6K hiperregulam a síntese proteica e estimula a proliferação celular. 3 A ativação da PLC-y resulta na formação do diacilglicerol (DAG) e aumenta o nível intracelular do cálcio, com ativação de várias isoformas da PKC e outras enzimas reguladas pelo sistema do cálcio/calmodulina. Outras vias de sinalização importantes envolvem as tirosinoquinases não receptoras (não RTKs) ativadas pelos receptores de citocina

ou integrina. As quinases de Janus (JAK) fosforilam os fatores de transcrição STAT (transdutor de sinais e ativador da transcrição), que se transferem ao núcleo e ativam os genes alvos. Os receptores de integrina medeiam as interações celulares com a matriz extracelular (EMC), estimulando a ativação da FAK (quinase de adesão focal) e o c-Src, que ativam várias vias subsequentes, inclusive a modulação do citoesquele­ to celular. Muitas quinases e fatores de transcrição ativados migram ao núcleo, onde regulam a transcrição dos genes e, deste modo, completam o processo iniciado pelos sinais extracelulares (inclusive fatores de crescimento) de forma a alterar o fenótipo celular (p. ex., indução da diferenciação ou proliferação da célula). Os alvos nucleares desses processos incluem os fatores de transcrição (p. ex., Myc, AP-1 e fator de resposta sérico) e o maquinário do ciclo celular (CDKs e ciclinas). Pesqui­ sadores desenvolveram inibidores de muitas dessas vias, que são utilizados para o tratamento dos cânceres humanos. 0 círculo roxo demonstra alguns exemplos de inibidores que estão em processo de investigação hoje.

cipam de grande núm ero de processos celulares im portantes para o desenvolvim ento e a progressão dos cânceres. U m a das estratégias usadas p ara desenvolver fárm acos novos é ap ro v eitar a c h am ad a adição o ncogênica. Essa c o n d ição (Fig. 84.3) ocorre q u ando u m a célula do tu m o r a d q u ire u m a m utação ativadora de um oncogene, que se to rn a a via p re d o m in an te , e m ­ bo ra com contribuições m enores das vias auxiliares. Essa d e p e n ­ dência de u m a única via resulta na fo rm ação de um a célula v u l­ nerável aos inibidores da via do oncogene. P or exem plo, as células que ap resentam m utações do gene B R A F são m u ito sensíveis aos inibidores de MEK. M uitos fatores de transcrição são ativados p o r fosforilação, que pode ser im pedida pelos inibidores das tirosinoquinases ou serino/ treoninoquinases. O fator de transcrição N F - k B é um heterodím ero form ado p or subunidades p65 e p50, que se com binam com um in i­ bidor (I kB) no citoplasm a da célula. Em resposta a um fator de cres­ cim ento ou aos sinais das citocinas, um a quinase de m últiplas u n id a ­ des conhecida com o IKK (It
decom posição pelo sistem a da u b iquitina/proteassom o. D epois de ser liberado do seu inibidor, o N F-kB é transferido ao núcleo e ativa os genes alvos, dentre os quais m uitos prom ovem a sobrevivência das células tum orais. Os fárm acos novos conhecidos com o inibidores de proteassomo bloqueiam a proteólise do IkB e, deste m odo, im pe­ dem a ativação do NF-kB. Por razões desconhecidas, esse fárm aco é seletivam ente tóxico para as células tum orais. Os efeitos antitum orais dos inibidores de proteassom o são m ais com plexos e envolvem a inibição da decom posição de várias proteínas celulares. Os inibi­ dores de proteassom o [bortezom ibe] são ativos nos pacientes com m ielom a m últiplo e causam rem issões parciais e totais. Os inibidores do IkK tam bém estão em processo de desenvolvim ento e espera-se que produzam bloqueio m ais seletivo da decom posição deste inibi­ dor e, deste m odo, “p rendam ” o N F-kB n u m com plexo inibitório e to rn em as células neoplásicas m ais suscetíveis aos com postos que induzem a apoptose. Os receptores de estrogênio (REs) e os receptores de androgênio, que fazem parte da fam ília de receptores nucleares dos horm ônios

QUADRO 84.2

Alguns fármacos dirigidos a alvos moleculares aprovados pelo FDA para tratamento do câncer Alvos moleculares

Doença

Mecanismo de ação

Oncogene PML-RARa

Leucemia promielocítica aguda (LMA M3); t(15;17)

Inibe a repressão transcricional pelo PML-RARa

Bcr-Abl, c-Abl, c-Kit, PDGFR-a/fJ

Leucemia mieloide crônica: GIST

Bloqueia a ligação do ATP ao sítio ativo da tirosinoquinase

Sunitinibe

C-Kit, VEGFR-2, PDGFR-a/p, Flt-3

GIST; câncer de células renais (CCR)

Inibe o c-/0f ativado e o PDGFR do GIST; inibe o VEGFR do CCR

Sorafenibe

RAF, VEGFR-2, PDGFR-a/p, Flt-3, C-Kit

CCR; carcinoma hepatocelular

Bloqueia as vias do VEGFR do CCR. Possível atividade contra o BRAF do melanoma, do câncer de intestino grosso e de outras neoplasias

Erlotinibe

EGFR

Câncer pulmonar de células não pequenas; câncer de pâncreas

Inibidor competitivo do sítio de ligação do ATP do EGFR

Gefitinibe

EGFR

Câncer pulmonar de células não pequenas

Inibidor da atividade da tirosinoquinase do EGFR

Bortezomibe

Proteassomo

Mieloma múltiplo

Inibe a degradação proteolítica de várias proteínas celulares

Trastuzumabe

HER2/neu (ERBB2)

Câncer de mama

Liga-se ao HER2 na superfície da célula tumoral e induz a interiorização do receptor

Cetuximabe

EGFR

Câncer de intestino grosso, carcinoma de células escamosas da cabeça e do pescoço

Liga-se ao domínio extracelular do EGFR e bloqueia a ligação do EGF e do TGF-a; induz a interiorização do receptor Potencializa a eficácia da quimioterapia e da radioterapia

Panitumumabe

EGFR

Câncer do intestino grosso

Semelhante ao do cetuximabe; a atividade clínica provavelmente é muito semelhante

Rituximabe

CD20

Linfomas de células B e leucemias que expressam CD20

Vários mecanismos potenciais, como indução direta da apoptose das células tumorais e mecanismos imunes

Alentuzumabe

CD52

Leucemia linfocítica crônica e tumores linfoides que expressam CD52

Mecanismos imunes

Bevacizumabe

VEGF

Cânceres de intestino grosso, pulmão, mama; dados pendentes em outros tumores

Inibe a angiogênese por ligação de alta afinidade ao VEGF

Fármaco Ácido a//-fra/7s-retinoico

(ATRA) Imatinibe Desatinibe Nilotinibe

Anticorpos m onoclonais

esteroides, são alvos para a inibição pelos fárm acos usados para tra ­ tar os cânceres de m am a e próstata, respectivam ente. O tam oxifeno (um agonista e antagonista parcial da função do RE) pode m ediar a regressão dos cânceres de m am a m etastáticos e pode evitar a recidiva dos tum ores quando é usado com o agente coadjuvante. O tam oxi­ feno liga-se ao RE e m odula sua atividade transcricional, inibindo a atividade do h o rm ônio na m am a e, ao m esm o tem po, inibindo sua atividade nos ossos e no epitélio uterino. Os m odulares seletivos dos receptores estrogênicos (SERMs) foram desenvolvidos na esperança de que conseguissem a m odulação m ais favorável da atividade destes receptores (isto é, atividade antiestrogênica nas m am as, no útero e nos ovários, m as atividade estrogênica nos ossos, no cérebro e nos te ­ cidos cardiovasculares). Os inibidores de arom atase, que bloqueiam a conversão dos androgênios em estrogênios nos tecidos m am ários e adiposos subcutâneos, dem onstraram m aior eficácia clínica quando foram com parados com o tam oxifeno e, em geral, são usados com o prim eira opção de tratam ento para as pacientes com tum ores p o siti­ vos para REs (Cap. 90).

INFLUÊNCIAS EPIGENÉTICAS NA TRANSCRIÇÃO DOS GENES DO CÂNCER A estrutura da crom atina regula a ordem hierárquica da transcrição seqüencial dos genes que regulam a diferenciação e a hom eostasia dos tecidos. O bloqueio da rem odelação da crom atina resulta na ex­

pressão anôm ala dos genes e pode in d u zir a proliferação de células indiferenciadas. O term o epigenética é definido p o r alterações que m odificam o padrão de expressão dos genes e persistem ao longo de pelo m enos um a divisão celular, m as não são causadas p or altera­ ções do código do DNA. E ntre as alterações epigenéticas, estão as m odificações da estrutura da crom atina causadas pela m etilação das m oléculas de citosina dos d inucleotídios CpG; a m odificação das histonas p o r acetilação ou m etilação; ou as alterações da estrutura crom ossôm ica de ordem m ais elevada (Fig. 84.4). As regiões regula­ doras transcricionais dos genes ativos geralm ente contêm dinucleotí­ dios CpG em frequências altas (conhecidos com o ilhas de CpG) que, em condições norm ais, não são m etilados. A expressão desses genes é controlada pela com binação transitória com proteínas repressoras ou ativadoras que regulam a ativação transcricional. Entretanto, a hiperm etilação das regiões p rom otoras é um m ecanism o com um pelo qual os loci supressores tum orais são epigeneticam ente silenciados nas cé­ lulas neoplásicas. Desse m odo, u m dos alelos pode estar inativado p o r m utação ou deleção (com o ocorre na p erda da heterozigose), e n ­ quanto a expressão do o utro alelo está epigeneticam ente suprim ida. Os m ecanism os que selecionam os genes supressores tum orais para esse tipo de silenciam ento gênico são desconhecidos. A acetilação da região am in o term in al das histonas centrais H3 e H4 induz um a conform ação aberta da crom atina, que prom ove a iniciação da transcrição. As histona-acetilases são com ponentes dos complexos coativadores recrutados pelas regiões prom otoras/am pli-

Biologia Celular e Angiogênese do Câncer

Nota: LMA. leucemia mieloide aguda; EGFR, receptor do fator de crescimento epidérmico; Flt-3, tirosinoquinase-3 semelhante à fms; GIST, tumor do estroma gastrintestinal; PDGFR, receptor do fator de crescimento derivado das plaquetas; PML-RARa, receptor alfa do ácido retinoico da leucemia promielocítica; RCC, carcinoma de células renais; t(15:17), translocação entre os cromossomos 15 e 17; TGF-a, fator alfa transformador do crescimento; VEGFR, receptor do fator de crescimento do endotélio vascular.

677

nas lesões pré-m alignas e afetar os ge­ nes envolvidos na reparação do DNA e, deste m odo, p re d isp o r aos danos Gene A + gene B = sobrevivência C élula norm al genéticos adicionais. Exem plos disso Gene A + gene b = sobrevivência são o M LH1 (hom ólogo L -m ut) no Gene a + gene B = sobrevivência câncer de colo hereditário sem polipo­ Gene a + gene b = letalidade se (CCHSP, tam bém conhecido com o P roliferação sín d ro m e de Lynch), fu n d am en tal à re p ara çã o das bases desem parelhadas que se form am du ran te a síntese C élula neoplásica m aligna C é lu la neoplásica m aligna do DNA; e a 0 6-m etilguanina-D N A Inibidor -m etiltransferase que rem ove os acrés­ G ene a su p re sso r + U “ D e pendência _ so b re vivên cia tum oral m utante do gene B cim os de g u anina alquilada do DNA P roliferação e frequentem ente está silenciada nos G ene a su p re sso r G ene B = Letalidade cânceres de intestino grosso e pulm ão, tum oral m utante T bem com o nos tum ores linfoides. Inibidor M uitas leucem ias hu m an as apre­ Figura 84.3 Dependência dos oncogenes e letalidade sintética: elementos fundamentais à descoberta de sentam translocações crom ossôm icas novos agentes antineoplásicos. Painei A. As células normais recebem sinais ambientais que ativam as vias de sina­ que codificam novas proteínas de fu­ lização (vias A, B e C) que, em conjunto, promovem a transição da fase G, para a fase S e a progressão do ciclo celular. A são com atividades enzim áticas que inibição de uma dessas vias (como da via A por um inibidor dirigido) não produz efeitos significativos em razão da redun­ alteram a e stru tu ra da crom atina. A dância oferecida pelas vias B e C. Nas células neoplásicas, mutações oncogênicas levam com o tempo à dependência proteína de fusão do receptor de ácido da via ativada, com perda dos estímulos significativos gerados pelas vias B e C. A dependência (ou habituação) das re tin o ico da leucem ia p ro m ie lo cíti­ células neoplásicas pela via A faz elas serem extremamente vulneráveis aos inibidores que bloqueiam os componentes ca (PM L-RAR), que é p roduzida pela desta via. Alguns exemplos clinicamente relevantes incluem o Bcr-Abl (LMC), o HER2// 7eu amplificado (câncer de mama), t( 15; 17) o b se rv ad a n a m aio ria dos os receptores hiperativados ou mutantes do EGF (câncer de pulmão) e o BRAF mutante (melanoma). Painel B. Alguns casos de leucem ia prom ielocítica agu­ autores afirmam que os genes estabelecem uma relação sintética letal quando a mutação de apenas um gene é tolerada da (LPA), liga-se aos prom otores que pela célula, mas as mutações dos dois genes são fatais. Desse modo, no exemplo descrito, o gene a e o gene b mutantes contêm elem entos de resposta ao áci­ estabelecem uma relação sintética letal, significando que a perda de um gene torna a célula dependente da função do do retinoico e recru ta as HD AC para outro gene. Nas células neoplásicas, a perda de função de um gene supressor tumoral (o alelo natural designado gene A\ o mutante designado gene a) pode tornar as células neoplásicas dependentes de outra via alternativa da qual faça estes prom otores, inibindo de m anei­ parte o gene B. Como se pode observar na figura, se for possível identificar um inibidor do gene B, este fármaco poderá ra eficaz a expressão dos genes. Isso provocar a morte das células neoplásicas sem causar danos às células normais (que conservam a função original do bloqueia a diferenciação no estágio de gene A). Hoje, podem ser realizadas triagens de alto desempenho utilizando pares de linhagens celulares isogênicas, nas prom ielócito e prom ove a proliferação quais uma linhagem celular tem uma falha definida em uma via supressora tumoral. Desse modo, é possível identificar e s sobrevivência das células tu m o ­ compostos que destroem seletivamente a linhagem de células mutantes; os alvos destes compostos mantêm uma rela­ rais. O tratam e n to com doses farm a­ ção sintética letal com a via supressora tumoral e são alvos potencialmente importantes para abordagens terapêuticas cológicas do ácido all-trans-retinoico futuras. Vale ressaltar que essa abordagem permite a descoberta de fármacos que atuam diretamente nos genes supres­ (ATRA) - o ligando p ara o R A R a sores tumorais deletados e, assim, ampliam enormemente a lista dos alvos antineoplásicos fisiologicamente importantes. resulta na liberação da atividade das HD ACs e no recrutam ento dos coativadores que su p rim em o bloqueio da ficadoras pelos fatores de transcrição sequência-específkos durante diferenciação. Essa diferenciação induzida das células da LPA m elho­ a ativação dos genes (Fig. 84.4). As histona-desacetilases (HDAC; no rou o tratam ento desses pacientes, m as tam bém causa um efeito tóxi­ m ínim o 17 são codificadas pelo genom a hum ano) são recrutadas p e ­ co inédito quando as células tum orais recém -diferenciadas infiltram los genes repressores da transcrição e im pedem a iniciação da tran s­ os pulm ões. Contudo, o ATRA representa u m paradigm a terapêutico crição dos genes. As m oléculas de citosina m etilada das regiões p ro ­ de reversão das alterações epigenéticas do câncer. No caso das outras m otoras com binam -se com as proteínas de ligação da m etilcitosina, proteínas de fusão associadas à leucem ia, com o a proteína oito-vinque recrutam complexos proteicos com atividade de HDAC. Desse te-um (ETO) da leucem ia m ieloide aguda (LMA) e as proteínas de m odo, o equilíbrio entre as conform ações perm issiva e inibitória da fusão MLL associadas à LMA e à LLA, os ligandos não estão conhe­ crom atina é determ inado, em grande parte, pela atividade dos fatores cidos. Por essa razão, pesquisadores realizam esforços para determ i­ de transcrição na m odulação do “código das histonas” e no estado de nar as bases estruturais das interações entre as proteínas de fusão da metilação dos elem entos reguladores genéticos dos genes. translocação e as proteínas de rem odelação da crom atina, utilizando O padrão de transcrição dos genes é anôm alo em todos os cânce­ estas inform ações para desenvolver racionalm ente m oléculas peque­ res hum anos e, em m uitos casos, os responsáveis p o r isto são eventos nas que possam bloquear interações proteicas específicas. Os fárm a­ epigenéticos. Ao contrário das m odificações genéticas que alteram a cos que bloqueiam a atividade enzim ática das HD AC encontram -se estrutura prim ária do DNA (p. ex., deleções), as alterações epigené­ em fase de testes. Os inibidores das HD ACs apresentaram atividade ticas são potencialm ente reversíveis e parecem ser suscetíveis às in ­ antitum oral com provada nos estudos clínicos com linfom a de células tervenções terapêuticas. Em alguns cânceres h um anos (p. ex., câncer T cutâneas (p. ex., vorinostate) e alguns tum ores sólidos. Os inibido­ de pâncreas e m ielom a m últiplo) o prom otor p l 6Ink4a é inativado por res das HDACs p odem atuar seletivam ente nas células neoplásicas metilação, perm itin d o assim a atividade descontrolada da CDK 4/ por alguns m ecanism os, com o a hiperregulação dos receptores letais ciclina D e bloqueando a função da pRB. C om as form as esporádi­ (DR4/5, FAS e seus ligandos) e o p21c',pl/Wan, assim com o a inibição cas dos cânceres de células renais, de m am a e de intestino grosso, o gene de von H ippel-L indau (VH L), o gene 1 do câncer de m am a dos pontos de verificação do ciclo celular. Pesquisadores tam bém têm realizado esforços para reverter a hi(BRCA1) e o gene da serino/treoninoquinase 11 (STK11), respecti­ vamente, estão epigeneticam ente silenciados. O utros genes afetados perm etilação das ilhas CpG, que caracteriza m uitos tum ores sólidos. incluem os do inibidor da CDK p l5 Ink4a, da glutationa-S-transferase Os fárm acos que induzem a desm etilação do DNA (p. ex., 5-aza-2’(que bloqueia os efeitos tóxicos das espécies reativas do oxigênio) e -desoxicitidina) podem resultar na recuperação da expressão dos ge­ fa m olécula de caderina-E (im portante para a form ação das junções nes silenciados das células neoplásicas, com restabelecim ento de sua entre as células epiteliais). O silenciam ento epigenético pode ocorrer função. E ntretanto, a 5-aza-2’-desoxicitidina é pouco hidrossolúvel A . D e p e n d ê n c ia

Oncologia e Hematologia 678

dos

O

nco genes

B . L e t a l id a d e S

in t é t ic a

Nenhuma transcrição í Diferenciação interrompida Proliferação descontrolada

DNMT

N ucleossom os

N ucleossom os

Ilha de C pG na região prom otora

HAT: histona-acetiltransferase HDAC: histona-desacetilase Ç :CpG não m etilado 9 :CpG m etilado D N M T: D N A -m etiltransferase M eCP: proteína de ligação à m etilcitosina

Tratam ento: 5-aza-2'-desoxicitidina Inibidores da HDAC \r

RNA-polim erase II e sistem a de transcrição em geral

N ucleossom os

A co nfiguração da crom atina “O p e n ” pe rm ite a ligação de m últiplos fatores de transcrição que prom ovem ju n to s a expressão do gene

Transcrição ativa dos genes supressores tumorais

N u cleo sso m os

Figura 84.4 Regulação epigenética da expressão dos genes das células neoplásicas. Em geral, os genes supressores tumorais estão epigeneticamente silenciados nas células neoplásicas. Na parte superior da figura, uma ilha CpG dentro das regiões promotora e amplificadora do gene está metilada, resultando no re­ crutamento das proteínas de ligação da metilcitosina (MeCP) e de complexos com atividade de histona-desacetilase (HDAC). A cromatina encontra-se em uma con­ formação condensada não permissiva que inibe a transcrição. Experiências clínicas em andamento utilizam a combinação de agentes desmetilantes (como 5-aza-2’-

-desoxicitidina) com inibidores da HDAC que, juntos, conferem uma estrutura aberta permissiva à cromatina (parte inferior). Os fatores de transcrição ligam-se às se­ qüências específicas do DNA das regiões promotoras e, por meio de interações entre proteínas, recrutam complexos coativadores que possuem atividade de histona-acetiltransferase (HAT). Isso promove a iniciação da transcrição peia RNA polimerase II e dos fatores de transcrição em geral. A expressão do gene supressor tumorai começa com as alterações fenotípicas, que podem incluir bloqueio da proliferação, da diferenciação ou da apoptose.

e causa mielossupressão. O utros inibidores das D N A -m etiltransferases estão em processo de desenvolvim ento. N as experiências clínicas em andam ento, os inibidores da m etilação do DN A são co m b in a­ dos com inibidores das HDACs. A esperança é que, com a reversão das alterações epigenéticas coexistentes, os padrões desregulados de transcrição dos genes das células neoplásicas sejam ao m enos p a r­ cialm ente revertidos. O utra form a epigenética de regulação dos genes são os m icroR ­ NAs. Essas estruturas são moléculas curtas de RNA (em m édia, com 22 nucleotídios de com prim ento), que silenciam a expressão dois genes depois da transcrição p or ligação e inibição da translação, ou prom oção da decom posição dos transcritos do RNAm. Algum as es­ tim ativas sugeriram que mais de 1.000 m icroRNA s sejam codificados pelo genom a hum ano. C ada tecido possui um repertório singular de expressão dos m icroRNAs e este padrão é alterado p o r m ecanism os específicos para cada tipo de câncer. C ontudo, as correlações espe­ cíficas entre a expressão dos m icroRNA s e a biologia e o co m p o r­ tam ento clínico dos tum ores com eçam agora a ser elucidadas, hoje, não existem tratam entos dirigidos aos m icroRNA s, m as esta é um a nova área de desenvolvim ento de abordagens terapêuticas.

estim ular a proliferação celular desregulada podem ativar as vias de transdução de sinais que bloqueiam a proliferação celular anôm ala. Essas vias podem levar à m orte celular program ada (apoptose) ou ao bloqueio irreversível da proliferação (senescência). Da m esm a form a que num erosos sinais intracelulares e extracelulares atuam nos com ­ ponentes fundam entais do ciclo celular para regular a divisão das cé­ lulas, estes sinais tam bém são transm itidos a um sistem a enzim ático essencial que regula a m orte e a sobrevivência das células. A apoptose é induzida p o r duas vias p rincipais (Fig. 84.5). A via extrínseca da apoptose é ativada pelos com ponentes in terdepen­ dentes da superfam ília dos receptores do fator de necrose tum oral (TNF), com o CD95 (Fas) e receptores in dutores da m orte DR4 e DR5, p or m eio dos seus ligandos, com o Fas ou TRAIL (ligante que induz a apoptose relacionado com o TN F), respectivam ente. Isso in ­ duz a com binação do FADD (dom ínio letal associado ao Fas) e da procaspase 8 com as m oléculas do dom ín io letal dos receptores. A caspase 8 é ativada e, depois, cliva e ativa as caspases efetoras 3 e 7 que, em seguida, atuam seletivam ente nos constituintes celulares (com o a DNAse ativada pela caspase, p roteínas do citoesqueleto e algum as proteínas reguladoras), induzindo o aspecto m orfológico tí­ pico da apoptose, que os patologistas descrevem com o “cariorrexe*”. A via intrínseca da apoptose é iniciada pela liberação do citocrom o c e do SMAC (ativador m itocondrial secundário das caspases) pre­ sentes no espaço interm em branar m itocondrial em resposta a vários estím ulos deletérios, com o danos ao DNA, perda da adesão à m atriz extracelular (MEC), proliferação induzida p o r oncogenes e privação

APOPTOSE A hom eostasia dos tecidos depende do equilíbrio entre a m orte das células totalm ente diferenciadas e envelhecidas e sua substituição por m eio da proliferação das células precursoras “dedicadas”. Os danos genéticos aos genes que regulam o crescim ento das células-tronco p oderiam causar resultados catastróficos ao h ospedeiro com o um todo. Entretanto, em vez disso, os eventos genéticos que causam ati­ vação dos oncogenes ou perda dos supressores tum orais e poderiam

N. de R. T.: Cariorrexe-fragmentação do núcleo picnótico: a cromatina adquire uma distribuição irregular, podendo se acumular em grânulos na membrana nuclear.

679

Trail

R eceptor le citocina

dATP

C livagem dos substratos

'S M A C --------ll A P ( í ) Espaço in te rm e m b ran a r

P roteínas j > ^ a p e n a s do BH 3 D esestrutu ração do citoesqueleto

M atriz IX

/

G enes ativado; pelo N F-kB

P roteassom o

D ecom posição do DNA, co ndensação da crom atini C livagem da lam inina Núcleo

Oncologia e Hematologia 680

Sinais indutores da morte celular • D anos ao DNA • P roliferação induzida p o r o n co g e n es • Perda da adesão à ECM • Q uim ioterapia, radioterapia

Figura 84.5 Estratégias terapêuticas para suplantar as vias de sobrevi­ vência anômala das células malignas. 1. A via extrínseca da apoptose pode ser induzida seletivamente nas células neoplásicas malignas pelo TRAIL (ligante dos receptores da morte 4 e 5) ou por anticorpos monoclonais agonistas. 2. A inibição dos membros antiapoptóticos da família de Bcl-2 com oligonucleotídios de senti­ do inverso (antisense) ou inibidores do sítio de ligação BH3 estimula a formação de poros induzidos por Bak ou Bax na membrana externa das mitocôndrias. 3. 0 silenciamento epigenético da APAF-1, da caspase 8 e de outras proteínas pode ser revertido pela utilização dos agentes desmetilantes e inibidores das histona-desacetilases. 4. As proteínas inibitórias da apoptose (IAP) bloqueiam a ativação das caspases; os inibidores de baixo peso molecular da função da IAP (simulando a ação da SMAC) devem reduzir o limiar para a apoptose. 5. As vias de transdução de sinais desencadeadas pela ativação dos receptores com atividade tirosinoquinase (RTKs) ou pelos receptores citocina promovem a sobrevivência das células malignas por vários mecanismos. A inibição da função do receptor por anticorpos monoclonais

como o trastuzumabe ou o cetuximabe, ou a inibição da atividade das quinases por inibidores moleculares pequenos, pode bloquear essa via. 6. A quinase Akt fosforila alguns reguladores da apoptose para promover a sobrevivência celular; os inibidores da Akt podem tornar as células tumorais mais suscetíveis aos sinais que induzem a apoptose; contudo, a possibilidade de ocorrerem efeitos tóxicos nas células nor­ mais pode limitar a utilidade terapêutica desses fármacos. 7e 8. A ativação do fator de transcrição NF-k B (composto pelas subunidades p65 e p50) ocorre quando seu inibidor (IkB) é fosforilado pela kB-quinase (IKK) com a subsequente decomposição do IkB pelo proteassomo. A inibição da atividade da IKK deve bloquear seletivamente a ativação dos genes-alvos do NF-k B, entre os quais alguns promovem a sobrevi­ vência das células. Os inibidores da função do proteassomo foram aprovados pelo FDA e muitos podem atuar, em parte, impedindo a destruição do Ik B e, deste modo, bloqueando a localização nuclear do NF-k B. Provavelmente, o NF-k B não é o único alvo dos inibidores de proteassomo.

dos fatores de crescim ento. D epois de ser liberado no citoplasm a, o citocrom o c com bina-se com a dATP, a procaspase 9 e a proteína adaptadora APAF-1, resultando na ativação seqüencial da caspase 9 e das caspases efetoras. O SMAC liga-se e bloqueia a função das p ro ­ teínas inibitórias da apoptose (IAPs), que são reguladores negativas da ativação das caspases. A liberação das proteínas indutoras da apoptose pelas m itocôn­ drias é regulada pelos com ponentes proapoptóticos e a ntiapoptóti­ cos da fam ília Bcl-2. Os com ponentes antiapoptóticos (p. ex., Bcl-2, Bcl-XL e Mcl-1) com binam -se com a m em b ran a externa das m ito ­ côndrias p o r m eio das suas term inações carboxílicas, expondo ao citoplasm a um sítio de ligação hidrofóbica com posta pelos dom ínios

hom ólogos 1, 2 e 3 do Bcl-2 (BH), que são cruciais à sua atividade. Perturbações dos processos fisiológicos norm ais nos c om partim en­ tos celulares específicos levam à ativação apenas dos com ponentes da fam ília proapoptótica BH3 (com o Bad, Bim, Bid, Pum a, Noxa e outros), que podem alterar a conform ação das proteínas Bax e Bak da m em brana externa, que então oligom erizam para form ar poros na m em brana externa das m itocôndrias e resultar na liberação do cito­ crom o c. Se as proteínas form adas apenas pelos dom ínios BH3 forem seqüestradas pelo Bcl-2, Bcl-XL ou Mcl-1, os poros não se form am e as proteínas indutoras da apoptose não são liberadas pelas m itocôn­ drias. A razão entre os níveis dos m em bros antiapoptóticos da família Bcl-2 e os níveis das proteínas proapoptóticas apenas com BH3 na

■ METÁSTASES Os três com ponentes principais da invasão dos tecidos são a adesão das células à m em brana basal, a proteólise localizada da m em brana

e a passagem da célula pela fenda da m em brana e pela m atriz extra­ celular (MEC). Em seguida, as células m alignas que conseguem ter acesso à circulação precisam repetir esses passos em um local mais distante, encontrar um nicho receptivo em um tecido estranho, evi­ tar a detecção pelas defesas do hospedeiro e induzir a form ação de novos vasos sanguíneos. Poucos fárm acos atuam especificamente no processo da metástase. Os inibidores de m etaloproteinases (ver ‘A n ­ giogênese tum oral”, adiante) representam um a prim eira tentativa de inibir a m igração das células tum orais para dentro dos vasos sanguí­ neos e linfáticos. A etapa lim itante da m etástase é a capacidade de so­ brevivência e expansão das células tum orais no novo m icroam biente do foco m etastático e várias interações entre hospedeiro e tum or de­ term inam o resultado final (Fig. 84.6). O fenótipo m etastático provavelm ente se lim ita a um a pequena percentagem das células tum orais (Fig. 84.6). Alguns dados sugerem que as células com essa capacidade expressem receptores de citoci­ na. Estudos identificaram alguns genes supressores m etastáticos em potencial. A perda da função desses genes facilita as m etástases e, em bora os m ecanism os m oleculares sejam desconhecidos em m uitos casos, um aspecto com um é a am pliação da capacidade de as células tum orais m etastáticas suplantarem os sinais apoptóticos. O perfil de expressão gênica está sendo utilizado para estudar o processo m etas­ tático e outras propriedades das células tum orais, que podem prever sua suscetibilidade. As m etástases ósseas são ex trem am en te dolorosas, provocam fraturas dos ossos que sustentam peso, p o d e m causar hipercalcem ia e estão entre as causas p rincipais de m o rb id ad e dos pacientes com câncer. O s osteoclastos e seus precursores derivados dos m onócitos expressam o receptor de superfície RAN K (ativador do receptor do N F - k B), que é necessário à diferenciação term in al e à ativação dos osteoclastos. O s osteoblastos e o u tras células estrom ais expressam o ligando do RANK, ta n to em sua form a associada à m em b ran a q uan to com o de citocina solúvel. A o steoprotegerina (O PG ), um receptor solúvel p ara o ligando de RAN K p ro d u z id o pelas células estrom ais, funciona com o p se udo-receptora, levando à inibição da ativação de RANK. O equilíbrio relativo entre o ligando do RANK e a O PG d eterm in a o estado de ativação do RAN K nos osteoclastos. A lguns tu m o res a u m en tam a atividade osteoclástica p o r m eio da secreção de substâncias com o o p a ra to rm ô n io (P T H ), o peptídio relacionado com o PT H , a in terleucina (IL) 1 ou o M ip-1, que alte­ ram o equilíbrio hom eostático da rem odelação óssea e aum entam a sinalização do RANK. U m exem plo é o m ielom a m últiplo, no qual as interações entre as células tum orais e estrom ais ativam os osteo­ clastos e inibem os osteoblastos, resu ltan d o n o desenvolvim ento de várias lesões osteolíticas. A inibição do ligando do RANK p o r um antico rp o (denosum abe) p ode evitar a destruição óssea adicional. O s bifosfonatos tam b é m são in ib id o res eficazes da função osteo­ clástica e são utilizados no trata m e n to dos pacientes com câncer e m etástases ósseas.

■ CÉLULAS-TRONCO MALIGNAS

Biologia Celular e Angiogênese do Câncer

m em brana da m itocôndria determ ina o estado de ativação da via in ­ trínseca. Por essa razão, a m itocôndria deve ser entendida não apenas com o um a organela que desem penha funções vitais no m etabolism o interm ediário e na fosforilação oxidativa, m as tam bém com o um a estrutura reguladora fundam ental do processo apoptótico. A evolução das células tum orais a um fenótipo m ais m aligno depende da aquisição de alterações genéticas que subvertem as vias da apoptose e prom ovem a sobrevivência e a resistência das célu­ las neoplásicas aos tratam entos antitum orais. E ntretanto, as célu­ las m alignas podem ser m ais vulneráveis que as células norm ais às intervenções terapêuticas que atuam preferencialm ente nas vias da apoptose, das quais estas prim eiras células dependem . Por exemplo, a expressão exagerada do Bcl-2 em conseqüência da translocação t(14;18) contribui para o linfom a folicular. A hiperregulação da ex­ pressão do Bcl-2 tam bém ocorre nos cânceres de próstata, m am a e pulm ões, bem com o no m elanom a. A ação seletiva nos com ponentes antiapoptóticos da família Bcl-2 foi conseguida com a identificação de vários com postos de baixo peso m olecular que se ligam aos sí­ tios hidrofóbicos do Bcl-2 ou Bcl-XL e bloqueiam sua capacidade de com binar-se com as proteínas proapoptóticas que têm apenas BH3. Nos estudos de laboratório, esses com postos inibiram as atividades antiapoptóticas do Bcl-2 e do Bcl-XL em concentrações nanom olares e com eçaram a ser avaliados em experiências clínicas. Estudos pré-clínicos dirigidos aos receptores da m orte DR4 e DR5 d em onstraram que o TRAIL h u m an o recom binante solúvel, ou os anticorpos m onoclonais h um anizados com atividade ago­ nista contra estes receptores, podem induzir a apoptose das células tum orais, ao m esm o tem po em que preservam as células norm ais. Os m ecanism os dessa seletividade p odem incluir a expressão de pseudo-receptores, ou os níveis elevados de inibidores intracelulares (com o a FLIP, que com pete com a caspase 8 pelo FADD) pelas células norm ais, m as não pelas células tum orais. Estudos dem onstraram si­ nergia entre a apoptose induzida pelo TRAIL e os agentes quim ioterápicos. Por exemplo, alguns cânceres do intestino grosso codificam um a proteína Bax m utante em conseqüência das falhas de reparação desiguais (MMR) e são resistentes ao TRAIL. C ontudo, a hiperregu­ lação da Bak pela quim ioterapia restaura a capacidade de o TRAIL ativar a via m itocondrial da apoptose. E ntretanto, estudos ainda não dem onstraram que a atividade clínica está relacionada com a ativa­ ção da via extrínseca da apoptose. M uitas das vias de transdução de sinais alteradas no câncer fa­ cilitam a sobrevivência das células tum orais (Fig. 84.5). Isso inclui a ativação da via da PI3K/Akt, os níveis aum entados do fator de tran s­ crição NF-kB e o silenciam ento epigenético dos genes, com o os da APAF-1 e da caspase 8. Todas essas vias constituem alvos de agentes terapêuticos que, além de afetar a proliferação ou a expressão dos ge­ nes das células m alignas, podem torná-las m ais suscetíveis à a p o p ­ tose e, deste m odo, prom over a sinergia q u ando com binados com outros agentes quim ioterápicos. A lgum as células tum orais resistem à apoptose induzida p o r fár­ m acos porque expressam um o u m ais com ponentes da fam ília ABC das bom bas de efluxo A T P-dependentes, que são responsáveis pelo fenótipo de resistência aos m últiplos fárm acos (RM F). O p ro tó ti­ po - glicoproteína-P (PG P) - atravessa a m em b ran a plasm ática 12 vezes e tem dois locais de ligação p ara o ATP. O s fárm acos h id ro ­ fóbicos (p. ex., antraciclinas e alcalóides da vinca) são reconhecidos pela PG P à m edida que en tram nas células e são b o m beados para fora. Vários estudos clínicos n ão c o nseguiram d e m o n stra r que a resistência aos fárm acos pode ser su p erad a pela utilização dos in i­ bidores da PGP. E ntretanto, os tran sp o rtad o res ABC têm diferentes especificidades de substratos e a inibição de um único com ponente desta fam ília pode não ser suficiente p ara suplantar o fenótipo de RMF. Os esforços para reverter a resistência terap êu tica m ediada pela PG P ainda continuam .

Apenas um a porcentagem pequena das células tum orais é capaz de iniciar colônias in vitro ou form ar tu m o res com grande eficiência, depois que são injetadas nos cam undongos N O D /SC ID im unossu­ prim idos. As leucem ias m ieloides aguda e crônica (LMA e LMC) dispõem de um a pequena parcela de células (< 1%) com as m esm as propriedades das células-tronco, com o auto-renovação ilim itada e capacidade de causar leucem ia quando são transplantadas repetida­ m ente nos cam undongos. Essas células têm um fenótipo indiferenciado (Thyl"C D 34+CD38" e não expressam outros m arcadores da d i­ ferenciação) e são sem elhantes às células-tronco norm ais sob vários aspectos, em bora não estejam m ais sujeitas ao controle hom eostático (Fig. 84.7). Tum ores sólidos tam bém p o d em conter algum as células-tronco. Assim com o ocorre com seus c orrespondentes norm ais, as células-tronco m alignas têm capacidade proliferativa ilim itada e, paradoxalm ente, realizam o ciclo celular a um a taxa m uito lenta; o crescim ento do câncer é atribuído principalm ente à expansão do pool de células-tronco, à proliferação descontrolada de um a popu-

681

M em brana basal Lâmina própria

Células epiteliais normais Citoceratina

Junção estreita

Fibroblasto associado ao tumor

MUI llll Caderina E

Célula maligna C a d erin a N

Nova expressão de integrina

yy C a d erin a N

CÉLULAS DO ESTROMA DO HOSPEDEIRO

Oncologia e Hematologia

Figura 84.6 As vias de sinalização dos oncogenes são ativadas durante a progressão do tumor e aumentam o potencial metastático. Essa figura ilus­ tra uma célula maligna que passou pela transição epiteliomesenquimal (TEM) sob influência de vários sinais ambientais. Os componentes fundamentais são as vias do fator beta transformador do crescimento (TGF-p) ativado e do fator de crescimento dos hepatócitos (HGF)/c-Met, além das alterações da expressão das moléculas de adesão que medeiam as interações entre as células e entre estas e a matriz ex­ tracelular. As alterações importantes da expressão dos genes são mediadas pela família Snail e Twist de repressores transcricionais (cuja expressão é induzida pelas vias oncogênicas), resultando na expressão reduzida da caderina E, um componente essencial das junções estreitas entre as células epiteliais. Isso, somado à hiperregulação da caderina N, uma alteração do padrão de expressão das integrinas (que medeiam as interrelações entre células e matriz celular, que são importantes para a

mobilidade das células) e ao desvio na expressão dos filamentos intermediários da citoceratina para a vimentina, resulta na alteração fenotípica das células epiteliais aderentes e altamente organizadas para células móveis e invasivas com morfologia de fibroblastos ou mesenquimal. ATEM parece ser uma etapa importante das me­ tástases de alguns cânceres humanos. As células estromais do hospedeiro, como os fibroblastos e macrófagos associados ao tumor, desempenham um papel importante na modulação do comportamento das células tumorais em razão da secreção de fatores de crescimento bem como citocinas proangiogênicas e metaloproteinases matriciais que degradam a membrana basal. Os VEGF A, C e D são produzidos pelas células tumorais e estromais em resposta à hipoxemia ou aos sinais oncogênicos e induzem a formação de novos vasos sanguíneos e linfáticos, por meio dos quais as células tumorais produzem metástases para linfonodos ou outros tecidos.

lação em crescim ento e ao bloqueio das vias da apoptose (Fig. 84.7). A progressão lenta do ciclo celular e os níveis altos de expressão dos m em bros antiapoptóticos da fam ília Bcl-2 e das bom bas de efluxo dos fárm acos da família RMF tornam as células-tronco m enos sus­ cetíveis à quim ioterapia ou radioterapia antineoplásicas. De acordo com essa hipótese das células-tronco, está im plícita a noção de que a incapacidade de curar m uitos cânceres hum anos é decorrente do fato de que os agentes terapêuticos atuais não destroem estas células. Se for possível identificar e isolar as células-tronco, então será possível determ inar e atuar diretam ente nas vias de sinalização anôm ala que diferenciam estas células das células-tronco norm ais.

VEGF, p. ex., pelo câncer de células renais). Nesses casos, a inibição dirigida da via envolvida pode levar à destruição específica das cé­ lulas m alignas. Entretanto, a atuação direta nas anom alias dos genes supressores tum orais tem sido m uito m ais difícil porque o alvo da m utação frequentem ente está deletado. C ontudo, a identificação dos genes que estabelecem relação letal sintética com as vias supressoras tum orais pode p e rm itir a atuação d ireta nas proteínas necessárias unicam ente às células tum orais (Fig. 84.3, painel B). Existem vários exem plos conhecidos dessa condição. Por exem plo, a proteína su­ pressora tum oral de H ippel-L andau está inativada em 60% dos cân­ ceres de células renais, resultando na expressão exagerada do HIF-1 a e na ativação subsequente dos genes que prom ovem a angiogênese, a proliferação, a sobrevivência e o m etabolism o alterado da glicose. O m RNA do HIF-1 a possui um a term inação 5’ com plexa que depen­ de indiretam ente da atividade do m TO R (por ativação da p70S6K e inibição da 4E-BP) para a translação eficiente das proteínas. Os inibi­ dores do m TOR bloqueiam a translação do H I F -la e m ostram ativi­ dade clínica significativa nos pacientes com câncer de células renais. Nesse caso, o m TOR é sinteticam ente letal à perda do VHL (Fig. 84.3) e sua inibição possibilita a destruição seletiva das células m alignas. T eoricam ente, isso fornece um a base para a triagem genética com a finalidade de identificar outras com binações sintéticas letais que en­ volvam genes supressores tum orais conhecidos e desenvolver agentes terapêuticos novos para b loquear as vias dependentes.

■ DEPENDÊNCIA DOS ONCOGENES E LETALIDADE SINTÉTICA Os conceitos de dependência dos oncogenes e letalidade sintética im ­ pulsionaram o desenvolvim ento de novos fárm acos dirigidos contra os oncogenes e as vias supressoras tum orais. C onform e foi descrito nas seções anteriores deste capítulo e está ilustrado na Figura 84.3, as células malignas tornam -se dependentes das vias de sinalização que contêm oncogenes ativados; isto pode afetar a proliferação (isto é, m utações do Ras e do BRAF, expressão exagerada do Myc ou ativação das tirosinoquinases), a sobrevivência (expressão exagerada do Bcl-2 ou do N F - kB) e m etabolism o das células (com o ocorre quando o fa­ tor indutível p or hipoxem ia [HIF-1 a] e a Akt acentuam a dependên­ cia à glicólise), bem com o possivelm ente a angiogênese (produção de

682

TECIDO NORMAL

CANCER

C élu las-tro n co

Células-tronco malignas

N icho das cé lulas-tronco Sinais parácrinos D ivisão polarizada C é lu la s a m p lif ic a d o r a s e m t r â n s ito

O C élula d e scendente Q

C rescim ento exponencial A tivação regulada do program a de diferenciação

Perda da capacidade de autorrenovação

co S é c ? ^

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C élulatronco

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N icho de células-tronco alteradas ou expandidas M utações iniciantes

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C élulas a m plificadoras em trânsito C rescim ento exponencial

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P rogram a de transcrição alterado

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B loqueio da diferenciação

oooooooo

OOOOOOO 0 0 0 0 0 0 OOOOOOO

M utações se cu nd á ria s

A A A A

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D iferenciação em vá ria s linhagens

D iferenciação parcial

Parada do crescim e n to

N enhum bloqueio do crescim e n to

Preservação da a rquitetura e da hom eostasia do tecido

Perda da arquitetura e da hom eostasia do tecido

Figura 84.7 As células-tronco malignas desempenham funções funda­ mentais na iniciação, na progressão e na resistência ao tratamento das neoplasias malignas. Nos tecidos normais (à esquerda), a homeostasia é mantida

ANGIOGÊNESE TUMORAL O crescim ento dos tum ores prim ários e m etastáticos além de alguns poucos m ilím etros depende do recrutam ento dos vasos sanguíneos e das células endoteliais para suprir suas necessidades m etabólicas. O lim ite de difusão do oxigênio nos tecidos é de cerca de 100 pum. Um com ponente fundam ental ao crescim ento dos tum ores prim ários e ao desenvolvim ento dos focos m etastáticos é a conversão angiogênica: ou seja, a capacidade de o tum or prom over a form ação de novos capi­ lares a p artir dos vasos sanguíneos preexistentes. A conversão angio­ gênica é um a fase do desenvolvim ento tum oral na qual o equilíbrio dinâm ico entre os fatores proangiogênicos e antiangiogênicos está desviado para a form ação vascular em virtude dos efeitos do tu m o r em seu am biente imediato. Entre os estím ulos para a angiogênese tu ­ m oral estão a hipoxem ia, a inflam ação e as lesões genéticas dos o n ­ cogenes ou supressores tum orais, que alteram a expressão dos genes das células malignas. A angiogênese consiste em várias etapas, com o a estim ulação das células endoteliais (CEs) pelos fatores de cresci­ m ento, a decom posição da M EC pelas proteases, a proliferação e a m igração destas células para dentro do tu m o r e, p or fim, a form ação dos novos tubos capilares. Os vasos sanguíneos tum orais não são norm ais porque têm ar­ quitetura e irrigação sanguínea caóticas. Em razão do desequilíbrio dos reguladores da angiogênese, com o o VEGF e as angiopoietinas (ver adiante), os vasos tum orais são tortuosos e dilatados com diâm e­

C a p acidade de a u torrenovação lim itada

que representam uma fração pequena (isto é, 0,001 a 1%) do total de células malig­ nas. Essas células têm em comum várias características das células-tronco normais, como 0 fenótipo indiferenciado, 0 potencial de autorrenovação ilimitado e a capaci­ dade de desenvolver algum grau de diferenciação; contudo, em razão das mutações iniciadoras (as mutações estão assinaladas pelos raios de relâmpago), elas deixam de ser reguladas pelos estímulos ambientais. 0 pool de células-tronco malignas é ampliado e as células descendentes em proliferação rápida, em razão de mutações adicionais, podem adquirir as propriedades das células-tronco, embora a maior parte desta população pareça ter uma capacidade proliferativa limitada. Os programas de diferenciação são anormais em razão da reprogramação do padrão de transcrição gênica pelas vias de sinalização dos oncogenes. Entre a população de células malig­ nas amplificadoras em trânsito, a instabilidade genômica gera aneuploidia e hetero­ geneidade clonal à medida que as células adquirem um fenótipo totalmente maligno com potencial metastático. Essa hipótese das células-tronco malignas originou 0 conceito de que os tratamentos antineoplásicos atuais possam conseguir destruir a maior parte das células tumorais, mas não as células-tronco malignas, resultando na recidiva ou na progressão da doença. Hoje, existem estudos em andamento visando identificar as características moleculares singulares das células-tronco malignas, que possam permitir seu bloqueio por novos agentes terapêuticos.

tros variáveis, ram ificação excessiva e shunts. O fluxo sanguíneo dos tum ores é variável, com áreas de hipoxem ia e acidose que levam à seleção das variantes resistentes à apoptose induzida pela hipoxem ia (geralm ente em v irtude da p erda da expressão do p53). As paredes dos vasos tum orais têm vários orifícios, junções interendoteliais alar­ gadas e m em brana basal descontínua ou ausente; isto contribui para a perm eabilidade vascular exagerada destes vasos e, com binado com a inexistência de vasos linfáticos intratum orais funcionantes, aum enta a pressão intersticial dentro dos tecidos tum orais (que tam bém inter­ fere com o acesso dos agentes terapêuticos ao tum or; Figs. 84.8,84.9 e 84.10). Os vasos sanguíneos dos tum ores não têm células perivasculares (p. ex., pericitos) e células m usculares lisas, que norm alm ente controlam o fluxo em resposta às dem andas m etabólicas dos tecidos. Ao con trário dos vasos sanguíneos norm ais, o revestim ento vascular dos vasos tum orais não form a um a cam ada hom ogênea de CEs, m as geralm ente consiste em um m osaico de células tum orais e endoteliais; o conceito de canais vasculares derivados das células m alignas, que podem ser revestidos pela MEC secretada p or estas células, é conhecido com o m im etism o vascular. A inda não está claro se as células tum orais realm ente form am os elem entos estruturais dos canais vasculares ou representam células m alignas em trânsito para dentro ou p ara fora do vaso. C ontudo, a prim eira hipótese é sugerida p or evidências de que, nos cânceres de intestino grosso hum ano, as células tum orais p odem c onstituir até 15% das paredes vasculares. As CEs dos vasos sanguíneos neoform ados são diferentes das CEs

Biologia Celular e Angiogênese do Câncer

pela divisão assimétrica das células-tronco, que resulta em uma célula que se dife­ rencia e outra que mantém o estoque de células-tronco. Isso ocorre dentro de nichos altamente específicos para cada tecido, inclusive em aposição direta com os osteo­ blastos da medula óssea, ou na base das criptas da mucosa do intestino grosso. Nesse caso, os sinais parácrinos emitidos pelas células estromais (p. ex., ligandos sonic hedgehog ou Notch) e a hiperregulação da catenina 3 e da telomerase ajudam a manter as características das células-tronco (como autorrenovação ilimitada), ao mesmo tempo em que impedem a diferenciação ou a morte celular. Isso é atribuído em parte à hiperregulação do repressor transcricional Bmi-1 e à inibição das vias do p10ink4a e 0O p53 As C£|U|as descendentes deixam 0 nicho das células-tronco e en­ tram em uma fase proliferativa (conhecidas como células amplificadoras em trânsito) por um número determinado de divisões celulares, durante as quais um programa de desenvolvimento é ativado e, por fim, forma as células totalmente diferenciadas sem potencial de proliferação. A renovação do pool celular é igual ao número de células mortas e a homeostasia é mantida. Nesse sistema hierárquico, apenas as células-tronco têm vida longa. A hipótese é de que os cânceres possuam células-tronco,

Instabilidade genética

683

M im etism o vascular - células tum orais fazem parte da parede va scu la r

A s P E C s contribuem para as C E s recém -diferenciadas M acrófagos derivados das C TH s

Tumor Vasos sa nguíneos perm eáveis Vaso tumoral dilatado e permeável

Tumor R egião em hipoxem ia

^ P ressão intratum oral -» alta VEGFR2 a t

Tumor

D esestabilização  A ng2 -* T ie 2 avp 3

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n li/ U V VEG FR2 JTAji j g ~ T \e 2 f - a »P

1 a5P 1 — Tie

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2

— «5P 1

Novo ramo Acompanham o gradiente de VEGF ao tumor

Vaso sanguíneo do hospedeiro

C élulas derivadas da m edula óssea (do hem angioblasto)

VEGFR1

Oncologia e Hematologia

□

C élulas tu m o ra is

i— “ “i OEs do |___ | hospedeiro

P recursores e n doteliais circulantes (P EC s)

derivados das / ^ v Leucócitos Le células-tronco hem atopoiéticas (CTH s) cé

Figura 84.8

A angiogênese tumoral é um processo complexo que envolve vários tipos celulares que precisam proliferar, migrar, invadir e diferenciar-se em resposta aos sinais produzidos no microambiente do tumor. As células endoteliais (CEs) brotam dos vasos sanguíneos do hospedeiro em resposta ao VEGF, ao bFGF, à Ang2 e a outros estímulos proangiogênicos. A germinação é estimulada pelo VEGF/ VEGFR2, pela Ang2/íie-2 e pelas interações entre a matriz extracelular (MEC) e as integrinas. Os precursores endoteliais circulantes (PECs) derivados da medula óssea migram para o tumor em resposta ao VEGF e diferenciam-se em CEs, enquanto as células-tronco hematopoiéticas (CTHs) diferenciam-se em leucócitos (inclusive

macrófagos associados ao tumor) que secretam fatores de crescimento angiogênicos e produzem metaloproteinases da matriz extracelular que remodelam a MEC e liberam fatores de crescimento intrínsecos. As próprias células tumorais podem formar diretamente algumas partes dos canais vasculares intratumorais. 0 padrão de formação vascular é anômalo: os vasos são tortuosos, dilatados, permeáveis e ramificados em várias configurações. Isso é responsável pela irrigação sanguínea desigual dentro do tumor, com áreas de acidose e hipoxemia (que estimulam a liberação dos fatores angiogênicos) e pressões intratumorais altas que dificultam o acesso dos agentes antineoplásicos.

inativas dos vasos adultos, nos quais apenas 0,01% estão em divisão. D urante a angiogênese tum oral, as CEs proliferam intensam ente e expressam algum as proteínas de m em brana típicas do endotélio ati­ vado, com o os receptores dos fatores de crescim ento e as m oléculas de adesão, com o as integrinas.

lada por três famílias de tirosinoquinases receptoras (RTKs) tran s­ m em brana expressas pelas CEs e seus ligandos (VEGF, angiopoietinas, efrinas; Fig. 84.9), que são produzidos pelas células m alignas, estrom ais ou inflam atórias presentes no m icroam biente do tumor. Q uando as células tum orais desenvolvem -se ou produzem m e­ tástases para um a área avascular, elas proliferam até alcançar d im en­ sões lim itadas pela hipoxem ia e privação de nutrientes. A hipoxem ia é um regulador fundam ental da angiogênese tum oral e estim ula a in ­ dução transcricional do gene que codifica o VEGF p o r um processo que consiste na estabilização do H IF -la . Em condições norm ais de oxigenaçâo, os níveis do H I F - la são m antidos em patam ares baixos pela destruição m ediada p or proteassom o e regulada por um a ligase de ubiquitina E3, que é codificada pelo locus supressor tum oral VHL. E ntretanto, quando há hipoxem ia, o H I F - la não é hidroxilado e a com binação com o VHL não ocorre; p o r esta razão, os níveis do HIFl a aum entam e há indução dos genes-alvos, inclusive do VEGF, da sintetase do óxido nítrico (NOS) e do Ang2. A perda dos genes VHL, com o se observa com os carcinom as de células renais familiares e es-

■ MECANISMOS DA FORMAÇÃO DOS VASOS TUMORAIS Os tum ores utilizam alguns m ecanism os para desenvolver sua vascularização e subverter os processos angiogênicos norm ais p ara atender às suas necessidades (Fig. 84.8). Em alguns casos, as células tu m o ­ rais prim árias ou m etastáticas desenvolvem-se nas proxim idades dos vasos sanguíneos do hospedeiro e proliferam ao redor destes vasos, parasitando os nutrientes p or cooptação da irrigação sanguínea local. Entretanto, a m aioria dos vasos sanguíneos tum orais origina-se pelo processo de germinação, p or m eio do qual os tum ores secretam m o ­ léculas angiogênicas tróficas (a mais potente é o VEGF) que induzem a proliferação e a m igração das CEs do hospedeiro para dentro do tum or. Com angiogênese norm al e patológica, a germ inação é regu­

684

i------ 1 !_! CEs do tum or

R eceptores g e n eralizados dos fatores de crescim ento

C om plexos lig a n te /re ce pto r “e sp e cífico s” da célula endotelial

PIG F

V E G F -A

V E G F -B

V E G F -C

Ang-1

A ng-2

E frinas

M atriz extracelular

bFG F

PDG F

\ /

D om ínio M ■ de quinase ■

V EGFR1 V E G F R 2 (células endoteliais)

VEGFR3 (vasos linfáticos)

EPH B4 T ie-2 (estabilização e (diferenciação rem odelação das a rté rias e dos vasos das veias, sanguíneos) rem odelação vascular)

avp 3 M atrix (fixação à m atriz)

R ece p to r R eceptor do FG F do P D G F (re cru ta m e n to das cé lu la s m usculares lisas e dos pericitos)

Vias subsequentes R as/M AP K P I3K/AKT R ho/R ac/cdc42 N F- k B

Proliferação, migração e sobrevivência das células endoteliais

lulares. As funções essenciais mediadas pelas RTKs ativadas incluem a proliferação, a migração e o prolongamento da sobrevida das células endoteliais, assim como a regulação do recrutamento das células perivasculares, dos precursores endoteliais circulantes no sangue e das células-tronco hematopoiéticas para o tumor. A sinaliza­ ção intracelular por meio das RTKs específicas das CEs utiliza componentes molecu­ lares que, no futuro, poderão ser usados como alvos dos agentes antiangiogênicos.

porádicos, resulta na estabilização do H I F -la e n a indução do VEGF. A m aioria dos tum ores tem áreas de hipoxem ia causadas pelo fluxo sanguíneo reduzido e as células tum orais destas regiões têm colora­ ção positiva para a expressão do H I F - la ; nos cânceres renais com deleção dos genes VHL, todas as células tum orais expressam níveis altos de H IF -la e a angiogênese induzida pelo VEGF resulta na p ro ­ liferação da microcirculação. O VEGF e seus receptores são necessários à vasculogênese em ­ brionária, assim como à angiogênese norm al (cicatrização de feridas, form ação do corpo lúteo) e patológica (angiogênese tum oral, distúr­ bios inflam atórios, com o a artrite reum atoide). O VEGF-A é um a gli­ coproteína de ligação à heparina e tem no m ínim o quatro isoform as (variantes de entrelaçam ento), que regulam a form ação dos vasos sanguíneos por m eio da ligação às RTKs conhecidas com o VEGFRl e VEGFR2, que estão expressas em todas as CEs e em um subgrupo de células hem atopoiéticas (Fig. 84.8). O VEGFR2 regula a prolifera­ ção, a m igração e a sobrevivência das CEs, enquanto o V EG FRl pode atuar com o antagonista do R2 das CEs, m as provavelm ente tam bém é im portante para a diferenciação dos angioblastos durante a em brio­ gênese. Os vasos tum orais podem ser m ais dependentes dos sinais do VEGFR para seu crescimento e sua sobrevivência que as CEs norm ais. Em bora a sinalização do VEGFR seja um fator desencadeante funda­ m ental da angiogênese, este processo é complexo e regulado por ou­ tras vias de sinalização (Fig. 84.9). A angiopoietina (A ngl) produzida pelas células estromais liga-se à RTK Tie-2 das CE e prom ove a inte­ ração destas células com a MEC e as células perivasculares (como os pericitos e as células m usculares lisas) para form ar vasos sanguíneos imperm eáveis e compactos. O PD GF e o fator de crescim ento fibroblástico básico (bFGF) ajudam a recrutar essas células perivasculares. A A ngl é necessária à m anutenção da inatividade e da estabilidade dos vasos sanguíneos m aduros e im pede a perm eabilidade vascular norm alm ente induzida pelo VEGF e pelas citocinas inflam atórias.

Para que o VEGF secretado pelas células tum orais inicie o p ro ­ cesso de germ inação dos vasos sanguíneos do hospedeiro, a estabi­ lidade conferida pela via A n g l/T ie 2 deve ser alterada; isto ocorre depois da secreção da Ang2 pelas células endoteliais em processo de rem odelação ativa. A Ang2 liga-se à Tie2 e é um inibidor com petitivo da ação da A ngl: sob a influência da Ang2, os vasos sanguíneos pre­ existentes tornam -se m ais sensíveis aos sinais de rem odelação, com m enos adesão das CEs ao estrom a e às células perivasculares associa­ das e m ais reatividade ao VEGF. Por essa razão, a Ang2 é necessária nos estágios iniciais da angiogênese tu m oral para a desestabilização dos vasos sanguíneos, to rn an d o as CEs do hospedeiro m ais sensíveis aos sinais angiogênicos. C om o as CEs tum orais são bloqueadas pela Ang2, não há estabilização pela interação A ng l/T ie2 e os vasos san­ guíneos tum orais são perm eáveis e hem orrágicos com pouca associa­ ção entre as CEs e o estrom a subjacente. As CEs tum orais em proces­ so de germ inação expressam níveis altos da proteína transm em brana efrina B2 e seu receptor RTK EPH, cuja sinalização parece som ar-se aos sinais das angiopoietinas durante a rem odelação vascular. D uran­ te a embriogênese, os receptores da E PH estão expressos no endotélio dos vasos venosos prim ordiais, enquanto o ligando transm em brana efrina B2 está expresso nas células das artérias prim itivas; a expressão recíproca pode regular a diferenciação e o padrão de vascularização. Algum as m oléculas onipresentes no hospedeiro desem penham funções fundam entais na angiogênese n orm al e patológica. As citoci­ nas, as quim iocinas e os fatores de crescim ento proangiogênicos se­ cretados pelas células estrom ais ou inflam atórias têm contribuições im portantes para a neovascularização, inclusive o bFGF, o fator alfa transform ador do crescim ento (TGF-F), o T N F -a e a IL-8. Ao con­ trário do endotélio norm al, o endotélio angiogênico expressa exageradam ente com ponentes específicos da fam ília das integrinas e p ro ­ teínas de ligação da MEC, que são responsáveis pela adesão, m igração e sobrevivência das CEs. Em term os m ais específicos, a expressão das

Biologia Celular e Angiogênese do Câncer

Figura 84.9 Determinantes moleculares fundamentais da biologia das células endoteliais. 0 endotélio angiogênico expressa alguns receptores que não são encontrados no endotélio em repouso. Isso inclui tirosinoquinases receptoras (RTKs) e integrinas que se ligam ã matriz extracelular e medeiam a adesão, a migra­ ção e a invasão das células endoteliais. As células endoteliais (CEs) também expres­ sam RTK (isto é, receptores para FGF e PDGF) presentes em muitos outros tipos ce­

685

B. Vaso sanguíneo do tu m o r

A. Vaso sanguíneo norm al

PI alta V E G F alto H ipoxem ia A cidose

PI baixa Nível sanguíneo n orm al de oxigênio pH fisio ló gico

R am ificação hierarquizada

M esm a distribuição de sangue

Lúm en CE

lilill

llllll

MB C élulas tum orais

Junções estreitas entre as C E s M B bem form ada C obertura por pericitos P erm eabilidade norm al

Perda dos com plexos ju n c io n a is das C E s M B irregular ou inexistente Pericitos ausentes (ou e scassos) P erm eabilidade a um entada

C. Tratam ento com bevacizum abe (fase inicial) PI baixa M enos hipoxia M enos acidose

N orm alização dos vasos

D. Tratam ento com bevacizum abe (fase avançada) C olapso da vascularização do tu m o r

M elhoria do fluxo sanguíneo

Lúm en

CE

CE

MB

MB

Pericitos

C é lu las tu m o ra is

A cesso m ais eficaz dos agentes quim ioterápicos e do oxigênio P erm eabilidade reduzida

Figura 84.10 Normalização dos vasos sanguíneos tumorais por meio da inibição dos sinais do VEGF. A. Os vasos sanguíneos dos tecidos normais de­ monstram um padrão de germinação hierárquica homogêneo, que fornece sangue aos tecidos de forma espacial e temporalmente eficiente para atender às demandas metabólicas dos tecidos (ao alto). No nível microscópico, existem junções estreitas entre as células endoteliais (CEs), que estão aderidas à membrana basal (MB) espes­ sa e uniformemente distribuída. Os pericitos formam uma camada circundante que fornece os sinais tróficos às CEs e ajuda a manter o tono apropriado dos vasos san­ guíneos. A permeabilidade vascular é controlada, a pressão do líquido intersticial é baixa e a pressão do oxigênio e o pH situam-se nas faixas fisiológicas. B. Os tumores têm vasos sanguíneos anormais com ramificação tortuosa e ramos intercomunicantes tortuosos e irregulares, que são responsáveis pelo fluxo sanguíneo desigual com áreas de hipoxemia e acidose. Esse ambiente inóspito seleciona os eventos gené­ ticos que resuitam em variantes tumorais resistentes, como a perda da expressão da p53. Os níveis altos do VEGF (secretado pelas células tumorais) interrompem a comunicação pelas junções lacunares, junções estreitas e junções aderentes entre as CEs em razão da fosforilação (mediada pela src) de proteínas como a conexina 43, zônula ocludente 1, caderina VE e cateninas a/(3. Os vasos tumorais têm MBs finas e irregulares e os pericitos são esparsos ou estão ausentes. Em conjunto, essas

M orte das CE em razão da p e rda dos sinais de sobrevivência do V E G F (m ais qu im io te ra p ia ou radioterapia) A poptose do tu m o r em razão da esca sse z de nutrientes e/ou dos efeitos da q u im io te ra p ia

anormalidades moleculares resultam em vasos sanguíneos permeáveis às macromoiéculas séricas, resultando no aumento da pressão intersticial intratumoral que pode dificultar o acesso dos fármacos às céluias tumorais. Isso é agravado pela fixação e ativação das plaquetas às áreas com MB exposta, com liberação do VEGF armazenado e formação de trombos microvasculares que agravam as anormalidades do fluxo sanguíneo e formam regiões de hipoxemia. C. Nos modelos experimentais, o tratamento com bevacizumabe ou anticorpos bloqueadores do VEGFR2 provoca alterações da vascularização tumoral descritas como normalização vascular. Durante a primeira semana de tratamento, os vasos anormais são eliminados ou podados (li­ nhas pontilhadas), resultando em um padrão mais normal de ramificação. As CEs re­ cuperam parcialmente as características como junções intercelulares, adesão a uma MB mais normal e cobertura por pericitos. Essas alterações diminuem a permeabili­ dade vascular, reduzem a pressão intersticial e causam elevação transitória do fluxo sanguíneo dentro do tumor. É importante salientar que, nos modelos murinos, esse período de normalização dura apenas 5-6 dias. D. Depois do tratamento contínuo com anti-VEGF/VEGFR (geralmente combinado com radioterapia ou quimioterapia), as CEs morrem e resultam na destruição das células tumorais (em razão de efeitos diretos da quimioterapia ou da escassez de irrigação sanguínea).

■ TRATAMENTO ANTIANGiOGÊNICO As CEs que com põem os vasos sanguíneos tum orais são genetica­ m ente estáveis e não com partilham das m esm as alterações genéticas das células tum orais; p or esta razão, as vias de apoptose das CEs estão preservadas. Todas as CEs de um vaso tum oral ajuda a fornecer n u ­ trição para m uitas células tum orais e, em bora a angiogênese tum oral possa ser induzida p o r alguns estím ulos proangiogênicos exógenos, dados experim entais sugerem que ao m enos em alguns tipos de tu ­ m ores o bloqueio de um único fator de crescim ento (p. ex., VEGF) possa inibir a proliferação vascular induzida pelo tum or. Os inibido­ res angiogênicos atuam bloqueando as vias m oleculares fu n d a m e n ­ tais envolvidas na proliferação, na m igração e/ou na sobrevivência das CEs, m uitas delas exclusivas do endotélio ativado dos tum ores. A inibição das vias de sinalização dependentes dos fatores de cres­

cim ento e das m oléculas de adesão pode induzir a apoptose das CEs com supressão subsequente do crescim ento do tum or. Os diversos tipos de tum ores utilizam m ecanism os m oleculares diferentes para ativar a indução angiogênica. Por essa razão, é duvidoso que um a única abordagem antiangiogênica seja suficiente para todos os cân ­ ceres hum anos; pelo contrário, será necessário usar vários fármacos, cada qual respondendo a program as angiogênicos diferentes usados pelos diversos tipos de câncer hum ano. O bevacizum abe (um anticorpo contra o VEGF) parece p o ten ­ cializar os efeitos de alguns tipos diferentes de esquem as quim ioterápicos ativos utilizados p ara tra ta r vários tum ores. Esse fárm aco não tem atividade a n titum oral e seu m ecanism o de ação (bloqueio do VEGF produzido localm ente depois da adm inistração sistêmica) provavelmente não é tão eficaz quanto os tratam entos que interferem com o receptor do VEGF das células-alvos. O bevacizum abe parece am pliar os efeitos antitum orais da quim ioterapia usada para tratar câncer do intestino grosso e, hoje, pesquisadores realizam testes adi­ cionais com outros tipos de tum or. O bevacizum abe é adm inistrado p or via intravenosa a cada 2-3 sem anas (sua m eia-vida é de cerca de 20 dias) e geralm ente é bem tolerado. A m aioria dos estudos com inibidores dos receptores do VEGF detectou hipertensão, m as apenas 10% dos pacientes preci­ saram ser tratados com agentes anti-hipertensivos, o que raram ente exige a interrupção do tratam ento. U m dos m ecanism os da h ip erten ­ são pode ser a redução da produção de óxido nítrico induzida pelo bevacizum abe, que causa vasoconstrição e hipertensão arterial. Entre os efeitos colaterais graves e raros desse fárm aco encontra-se o a u ­ m ento do risco de acidentes trom boem bólicos arteriais, com o AVE e infarto do m iocárdio, geralm ente nos pacientes com m ais de 65 anos com história de doença cardiovascular. O risco de hem orragia foi m aior entre os pacientes que apresentavam câncer de pulm ão com histologia escam osa e tum ores centrais volum osos localizados p e r­ to dos vasos sanguíneos do m ediastino. A cavitação do tu m o r com ruptura dos vasos e hem optise profusa levou à exclusão dos cânceres de células escam osas do tratam ento com bevacizum abe. N a verdade, esse efeito colateral potencialm ente fatal pode ser atribuído à hiperatividade do bevacizum abe com binado com quim ioterapia para o tratam ento dos cânceres de células escam osas. O utras com plicações graves são as perfurações intestinais detectadas em 1 a 3% dos p a ­ cientes (principalm ente com cânceres de intestino grosso e ovário). A experiência com bevacizum abe sugere que a inibição da via do VEGF possa ser m ais eficaz q u ando com binada com fárm acos que atuam diretam ente nas células tum orais. Isso tam bém parece ocorrer com o desenvolvim ento dos inibidores m oleculares pequenos (IMPs) que bloqueiam a atividade da tirosinoquinase receptora do VEGF, m as tam bém inibem outras quinases expressas pelas células tu m o ­ rais e im portantes para sua proliferação e sobrevivência. O sunitini­ be, aprovado pelo FDA para o tratam ento dos GISTs (ver parágrafos anteriores e Q uadro 84.2), m ostrou atividade direcionada contra os receptores do c-Kit m utantes, m as tam bém bloqueou o VEGFR e o PDGFR; este fárm aco teve atividade antitum oral com provada contra o carcinom a de células renais (CCR) m etastático, provavelm ente em razão da sua atividade antiangiogênica. Do m esm o m odo, o sorafenibe desenvolvido originalm ente com o inibidor da quinase Raf, mas que tem atividade potente contra os receptores do VEGF e do PDGF, aum enta a sobrevida sem progressão do CCR. Desse m odo, os fárm a­ cos que bloqueiam a angiogênese e as vias de sinalização específicas do tu m o r podem ser m ais eficazes contra am pla variedade de cânce­ res. Uma ressalva é que o CCR e os GISTs são altam ente dependentes de um a única via de sinalização (VEGF e c-Kit, respectivam ente), enquanto a m aioria dos tum ores sólidos utiliza várias vias in terde­ pendentes para a proliferação e sobrevivência, que são redundantes e provavelm ente m enos suscetíveis ao bloqueio po r um único fármaco. O sucesso do bloqueio da angiogênese tum oral aum entou o e n ­ tusiasm o pelo desenvolvim ento de fárm acos que atuem diretam ente em outros com ponentes do processo angiogênico; a F igura 84.11 ilustra algum as dessas abordagens terapêuticas.

Biologia Celular e Angiogênese do Câncer

integrinas a v3 3, ctvp 5 e é responsável pela dispersão e m igração das CEs e é necessária à angiogênese induzida pelo VEGF e bFGF que, p or sua vez, p o d em hiperregular a expressão das integrinas das CEs. A integrina a v(33 com bina-se fisicam ente com o VEGFR2 na m em brana plasm ática e prom ove a transdução dos sinais de cada re­ ceptor para estim ular a proliferação (via quinase de adesão focal, src, PI3K e outras vias) e a sobrevivência (por inibição da p53 e aum ento da razão entre as expressões da Bcl-2/Bax) das CEs. Além disso, a a P3 form a com plexos n a superfície celular com m etaloproteinases m atriciais (M PM s, proteases que necessitam de zinco para clivar as proteínas da M EC), resultando na m igração facilitada das CEs e libe­ ração dos fatores de crescim ento de ligação à heparina, com o VEGF e bFGF. As m oléculas de adesão das CEs podem ser hiperreguladas (isto é, pelo VEGF e T N F -a) ou hiporreguladas (pelo TGF-|3); som a­ do ao fluxo sanguíneo caótico, isto explica as interações frágeis entre os leucócitos e o endotélio dos vasos sanguíneos tum orais e pode aju­ dar as células m alignas a escapar da vigilância imune. As células derivadas dos precursores hem atopoiéticos da m edula óssea do hospedeiro contribuem para a angiogênese tum oral p o r um processo relacionado com a secreção do VEGF e P1GF (fator de cres­ cim ento derivado da placenta) pelas células tum orais e seu estrom a circundante. O VEGF prom ove a m obilização e o recrutam ento dos precursores das células endoteliais circulantes (PECs) e das células-tronco hem atopoiéticas (CTHs) para os tum ores, onde se reúnem e parecem cooperar para a neoform ação vascular. As PECs expressam VEGFR2, enquanto as C TH s expressam V EG FRl (um receptor de VEGF e P1GF). As PECs e as CTHs originam -se do m esm o precursor (hem angioblasto). As PECs parecem diferenciar-se em CEs, en q u an ­ to as funções das células derivadas das CTH s (com o os m acrófagos associados ao tum o r) p o d em ser secretar fatores angiogênicos n e ­ cessários à germ inação e à estabilização das CEs (VEGF, bFGF, angiopoietinas) e ativar as M PM , resultando na rem odelação da MEC e na secreção dos fatores de crescim ento. Nos m odelos de tum ores dos cam undongos e nos cânceres hum anos, p o d em ser detectadas na circulação m aiores quantidades de PECs e subtipos de CTH s que expressam VEGFR; isto pode estar relacionado com os níveis séricos altos do VEGF. A inda não está claro se as contagens dessas células têm valor prognóstico, ou se as alterações que ocorrem durante o tra ­ tam ento correlacionam -se com a inibição da angiogênese tum oral. T am bém não se sabe se as PECs e C TH s que expressam V EG FRl são necessárias à m anutenção da integridade prolongada dos vasos tum orais desenvolvidos. Tam bém existem vasos linfáticos d e n tro dos tum ores. O d e ­ senvolvim ento da circulação linfática dos tum ores está associado à expressão do VEGFR3 e dos seus ligandos VEGF-C e VEGF-D. O papel desses vasos linfáticos nas m etástases das células tum orais aos linfonodos ainda não foi definido porque, com o foi salientado antes, as pressões intersticiais dentro dos tum ores são elevadas e a m aioria dos canais linfáticos pode estar em um estado n ão funcionante colapsado. Entretanto, os níveis do VEGF-C correlacionam -se significati­ vam ente com as m etástases para linfonodos regionais dos cânceres colorretais, pulm onares e prostáticos.

687

T Ang 2 V EG F

✓

Inibidores novos

A n ti-V E G F MoAb

Célula estromal D om ínio de quinase

MoAb anti-integrina, peptídios RGD

Receptoi de Tie2

Inibidores novos .

Ligação aum entada à MEC, estabilização vascular Inibidores Proliferação, de quinase E frina B2 sobrevivência, específicas m igração

R ece p to r de EPH

Núcleo

Matriz extracelular (MEC)

M PM s (invasão, liberação dos fatores de crescim ento)

Microtúbulos

2-Metoxiestradiol

Inibidores de MPM

Oncologia e Hematologia

FIGURA 84.11 O entendimento dos eventos moleculares que regulam a angiogênese tumoral resultou em algumas estratégias terapêuticas para bloquear a formação dos vasos sanguíneos. 0 bloqueio terapêutico eficaz do VEGF está descrito no texto. Outras vias de tirosinoquinases receptoras específicas da célula endotelial (p. ex., angiopoietina/Tie2 e efrina/EPH) são alvos prováveis de fármacos a serem desenvolvidos. A ligação da integrina a vp 3é necessária à sobre­ vivência da CE. As integrinas também são necessárias à migração e ao transporte das CEs pela MEC, assim como pela liberação dos fatores de crescimento acopla­ dos. O bloqueio das integrinas inclui o desenvolvimento de anticorpos bloqueadores, inibidores peptídicos pequenos da sinalização das integrinas e peptídios que con­ têm arg-gly-asp (RGD), que impedem a ligação das integrinas à MEC. Os peptídios originados das proteínas normais por clivagem proteolítica, como a endostatina e

RESUMO A profusão de inform ações sobre a biologia das células tum orais, as m etástases e a angiogênese iniciou um a nova era de tratam ento antineoplásico racional dirigido. Além disso, ficou evidente que fatores m oleculares específicos detectados em determ inados tum ores (m u ­ tações de genes específicos, perfis de expressão gênica, expressão de microRNAs) podem ser usados para desenvolver tratam entos especí­ ficos e am pliar os efeitos antitum orais. A g r a d e c im e n t o s

Robert G. Fenton contribuiu para este capítulo nas edições anteriores e os mate­ riais pertinentes destes capítulos foram incluídos aqui.

BIBLIOGRAFIA et al: Oncogenic pathway signatures in human cancers as a guide to targeted therapies. Nature 439:353,2006 B r o u g h R et al: Searching f o r synthetic lethality in cancer. Curr Opin Genet Dev 21:34, 2011

B il d A H

688

Célula endotelial

a tunstatina, inibem a angiogênese por mecanismos que incluem a interferência na função das integrinas. As vias de transdução de sinais, que estão desreguladas nas células tumorais, controlam indiretamente a função das CEs. A inibição dos receptores da família do EGF, cuja atividade de sinalização está hiperregulada em alguns cânceres humanos (p. ex., mama, intestino grosso e pulmão), provoca hiporregulação do VEGF e da IL-8, ao mesmo tempo em que aumenta a expressão da proteína antiangiogênica trombospondina-1. As vias das quinases Ras/MAPK, PI3K/Akt e Src quinase constituem vias antitumorais importantes porque também regulam a proliferação e a sobrevivência das CEs derivadas do tumor. A descoberta de que as CEs dos tecidos normais expressam “adressinas vasculares” histoespecíficas em sua superfície celular sugere que o bloqueio dos subgrupos específicos de CE possa ser exeqüível.

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Dai

CAPÍTULO

85

Princípios do Tratamento do Câncer Letal

Edward A. Sausville Dan L. Longo

E

Tem po (em dias)

Figura 85.1 Crescimento tumoral de Gompertz. A fração de crescimento de um tumor cai exponencialmente com o tempo (em cima). A taxa de crescimento de um tumor atinge o auge antes que ele seja detectável ao exame clínico (no meio). 0 tamanho do tumor aumenta lentamente, passa por uma fase exponencial e de novo lentamente alcança o tamanho em que a limitação de nutrientes ou influências autorreguladoras do hospedeiro podem ocorrer. A taxa de crescimento máximo ocorre em 1/e, o ponto em que o tumor tem aproximadamente 37% de seu tamanho má­ ximo (assinalado com um X). 0 tumor torna-se detectável com uma carga de apro­ ximadamente 109(1 cm3) células e mata o paciente quando sua carga de células tumorais atinge 10 12(1 kg). Os esforços para tratar o tumor e reduzir seu tamanho podem resultar em aumento da fração proliferativa e da taxa de crescimento tumoral. A fração de células-tronco de um tu m o r pode definir novo alvo para terapias que visem retardar sua capacidade de entrar novam ente em ciclo celular. Os tum ores seguem u m a curva de crescim ento de G om pertz (Fig. 85.1); a fração de crescim ento de um a neoplasia com eça em 100%, com a prim eira célula transform ada e cai exponencialm ente com o tem po até a época do diagnóstico, com um a carga tum oral de 1 a 5 X 109 células tum orais, um a fração de crescim ento geralmente de 1 a 4%. Portanto, ocorre um pico n a taxa de crescim ento antes que o tu m o r seja detectável. Um aspecto fundam ental de um tum or bem -sucedido é a capacidade de estim ular o desenvolvim ento de um novo estrom a de sustentação m ediante a angiogênese e a produção de proteases, para p erm itir a invasão p o r m eio de lâm inas basais e b a r­ reiras teciduais norm ais (Cap. 84). M ecanism os celulares específicos prom ovem a entrada ou saída de células tum orais do ciclo celular. Por exemplo, quando um tu m o r recidiva após cirurgia ou q u im io­ terapia, frequentem ente seu crescim ento é acelerado, e sua fração de crescim ento aum enta. Tal padrão é sem elhante ao observado nos ór­ gãos em regeneração. A ressecção parcial do fígado resulta no recru­ tam ento de células para o ciclo celular, de m odo que o volum e hepá­ tico ressecado é reposto. D a m esm a form a, a m edula óssea danificada pela quim ioterapia aum enta seu crescim ento para substituir células m ortas pela quim ioterapia. No entanto, os cânceres não reconhecem um limite para sua expansão. A gam opatia m onoclonal de significa­ do incerto pode ser um exem plo de neoplasia clonal, com aspectos intrínsecos que interrom pem seu crescim ento antes que um a carga tum oral letal ser alcançada. U m a fração de pacientes com esse dis­ túrbio acaba desenvolvendo m ielom a m últiplo fatal, m as é provável que isso ocorra devido ao acúm ulo de outras lesões genéticas. A elu­ cidação dos m ecanism os que regulam esse com portam ento tum oral “sim ilar ao do órgão” pode fornecer m ais subsídios para o controle e tratam ento do câncer.

Princípios do Tratamento do Câncer

O principal objetivo do tratam ento do câncer é erradicá-lo. Caso essa m eta prim ordial não possa ser alcançada, os objetivos passam a ser paliativos, a m elhora dos sintom as e a preservação da qualidade de vida, em um esforço para prolongá-la. O princípio básico de prim um non nocere poderá não se aplicar sem pre à terapia do câncer. Q u a n ­ do a cura do câncer é possível, os tratam entos podem ser institu í­ dos apesar da certeza das toxicidades graves e potencialm ente fatais. Todo tratam ento do câncer pode ser prejudicial e induzir toxicidade sem qualquer benefício. O índice terapêutico de m uitas intervenções é bastante estreito, sendo a m aioria dos tratam entos adm inistrada a ponto de causar toxicidade. Em contrapartida, quando o objetivo clí­ nico é a atenuação, o m áxim o de atenção p ara m inim izar a toxicidade dos tratam entos potencialm ente tóxicos passa a ser um a m eta signi­ ficativa. Q ualquer que seja o cenário clínico, o princípio básico do tratam ento do câncer deve ser p rim um succerrere, ou seja, “prim eiro proporcionar ajuda”. Procedim entos cirúrgicos radicais, radioterapia hiperfracionada de cam po largo, quim ioterapia em altas doses e d o ­ ses m áxim as toleráveis de citocinas, com o a interleucina (IL) 2, são usados em contextos nos quais 100% dos pacientes desenvolvem toxi­ cidade e efeitos colaterais em decorrência das intervenções, e apenas parte dos pacientes tem benefícios. Um dos desafios do tratam ento do câncer é usar várias m odalidades terapêuticas isoladas e juntas, no intuito de m axim izar as chances de benefício para o paciente. Os tratam entos do câncer são divididos em quatro tipos princi­ pais: cirurgia, radioterapia (como a terapia fotodinâm ica), quim iote­ rapia (com o a terapia horm onal e a m olecular) e a terapia biológica (com o a im unoterapia e terapia gênica). Em geral, as m odalidades são combinadas, e os agentes de cada categoria podem agir por vários m ecanism os. Por exemplo, a quim ioterapia do câncer pode induzir diferenciação, e os anticorpos (um a form a de im unoterapia), q u a n ­ do radiom arcados, podem ser usados em radioterapia. A cirurgia e a radioterapia são consideradas tratam entos locais, em bora seus efeitos possam influenciar o com portam ento do tu m o r em áreas remotas. A quim ioterapia e a terapia biológica costum am ser tratam entos sistê­ micos. A oncologia, o estudo dos tum ores que inclui as abordagens terapêuticas, é um a ciência m ultidisciplinar que abrange cirurgia, ra ­ dioterapia e especialidades relacionadas com a m edicina interna. Os tratam entos para pacientes com m alignidades hem atológicas geral­ m ente são com partilhados p or hem atologistas e oncologistas clínicos. De m uitas formas, o câncer sim ula um a tentativa do órgão de re­ gular seu próprio crescimento. C ontudo, os cânceres não estabelecem um lim ite apropriado quanto ao crescim ento perm itido. Ó rgãos n o r­ mais e com câncer com partilham a propriedade de ter ( 1) um a p o p u ­ lação de células em ciclo e renovação contínua e (2) um a população de células que não estão em ciclo. Nos cânceres, as células que não es­ tão em divisão são heterogêneas; algum as apresentam extensos danos genéticos para se replicar, mas apresentam defeitos em suas vias de indução de m orte celular, o que perm ite sua sobrevivência; algum as possuem deficiências de nutrientes e oxigênio; e outras estão fora de ciclo, m as podem ser recrutadas de volta para o ciclo e se expandir, caso esse processo seja induzido (isto é, a parada do crescim ento é re­ versível). É improvável que células com lesões graves e sem nutrientes m atem o paciente. O problem a é que as células quiescentes capazes de tornar a dividir-se são capazes de repor as células tum orais rem o­ vidas fisicam ente ou danificadas pela radioterapia ou quim ioterapia, com o as células-tronco cancerosas, cuja biologia está sendo elucidada.

PRINCÍPIOS DA CIRURGIA DO CÂNCER A cirurgia é usada na prevenção do câncer, em seu diagnóstico, esta­ diam ento, tratam ento (tanto na doença localizada quanto na m etas­ tática), paliação e reabilitação.

689

■ PROFILAXIA O câncer pode ser prevenido por cirurgia em pessoas com lesões pré-m alignas ressecadas (p. ex., lesões pré-m alignas da pele, do colo, da cérvice) e nas que se encontram sob alto risco de desenvolver câncer em decorrência de um a doença subjacente (colectom ia com acom e­ tim ento pancolônico e colite ulcerativa), lesões genéticas (colectom ia por polipose familiar, tireoidectom ia p or neoplasia endócrina m últi­ pla do tipo 2, m astectom ia bilateral ou ooforectom ia para síndrom es de cânceres de m am a ou ovariano) ou um a anom alia do desenvolvi­ m ento (orquiectom ia para testículos que não desceram ). Em alguns casos, a cirurgia profilática é mais radical que os procedim entos cirúr­ gicos usados para tratar o câncer que já se desenvolveu. A avaliação do risco envolve m uitos fatores, devendo ser feita com cuidado antes de aconselhar o paciente a se subm eter a um procedim ento de gran­ de porte. Para a prevenção do câncer de m am a, m uitos especialistas usam um risco de 20% para o desenvolvim ento do câncer em 5 anos com o limiar. Entretanto, o tem or do paciente tem um papel m aior na definição dos candidatos à cirurgia preventiva do câncer. O acon­ selham ento e a orientação podem não ser suficientes para dim inuir os tem ores de quem tenha perdido um parente próxim o com câncer.

■ DIAGNÓSTICO O princípio subjacente ao diagnóstico do câncer é obter o m áxim o de tecido para análise com a m aior segurança possível. Devido à h e­ terogeneidade do tum or, os patologistas ficam m ais capacitados para fazer o diagnóstico quando têm mais tecido para examinar. Além da observação de um tu m o r à m icroscopia óptica para verificar seu pa­ drão de crescimento, o grau de atipia celular, a capacidade de invasão e os aspectos m orfológicos que ajudam no diagnóstico diferencial, é im portante ter tecido suficiente para p rocurar anorm alidades ge­ néticas e padrões de expressão de proteínas, com o a expressão do receptor ho rm o n al nos cânceres de m am a, que possam ajudar no diagnóstico diferencial ou dar inform ação sobre o prognóstico ou a probabilidade de resposta ao tratam ento. Esforços para definir a inform ação “personalizada” a p a rtir da biologia do tu m o r de cada paciente e pertin en te ao plano de tratam en to de cada paciente es­ tão se tornando cada vez m ais im portantes na seleção de opções de tratam ento. Tumores similares à histologia podem ter padrões de ex­ pressão gênica m uito diferentes quando avaliados p or técnicas com o a análise p o r microarrays usando chips de genes, com diferenças im portantes na resposta ao tratam ento. Tais testes requerem que o tecido seja m anuseado de form a apropriada (p. ex., a detecção im u ­ nológica de proteínas é m ais efetiva em tecido congelado fresco que em tecido fixado em form ol). A coordenação entre o cirurgião, o p a ­ tologista e o clínico geral é essencial para assegurar que a quantidade de inform ação obtida do m aterial de biópsia seja m axim izada. É m ais fácil alcançar tais objetivos com um a biópsia excisional, em que toda a m assa tum oral é rem ovida com um a pequena m argem de tecido norm al em torno dela. Caso não se possa fazer um a biópsia excisional, a incisional é a segunda opção. Retira-se um a cunha de tecido, tentando incluir a m aior parte do diâm etro transversal do tu ­ m or na biópsia para m inim izar erros de am ostragem . As técnicas de biópsia que envolvem cortes no tu m o r im plicam em risco de facilitar sua dissem inação. A biópsia central com agulha em geral proporciona a obtenção de bem m enos tecido, m as m uitas vezes dá inform ação suficiente para se planejar um procedim ento cirúrgico definitivo. A aspiração com agulha fina costum a resultar apenas em suspensão de células de dentro da m assa, sendo um procedim ento m inim am ente invasivo e que, se positivo para câncer, p ode p e rm itir a instituição de tratam ento sistêmico quando há evidência de doença m etastática, ou fornecer um a base para planejar um procedim ento cirúrgico mais m eticuloso e extenso.

■ ESTADIAMENTO C om o m encionado no C apítulo 81, um com ponente im portante do tratam ento do paciente é definir a extensão da doença. Radiografias e outros exames de im agem podem ser úteis para definir o estágio clínico, m as o estágio patológico requer a definição da extensão do com prom etim ento m ediante a docum entação da presença histológica do tu m o r em biópsias de tecido obtido p o r meio de procedim ento

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cirúrgico. A m ostras de linfonodos axilares no câncer de m am a e de outros linfonodos p o r laparotom ia p ara cânceres testiculares, de colo e outros intra-abdom inais po d em fornecer inform ação crucial para planejar a terapia, bem com o determ in ar a extensão e a natureza do tratam ento prim ário para o câncer.

■ TRATAMENTO A cirurgia é o m eio m ais efetivo de tra ta r o câncer. Hoje, cerca de 40% dos pacientes com câncer ficam curados com a cirurgia. Infeliz­ m ente, um grande núm ero de pacientes com tum ores sólidos (talvez 60%) tenha doença m etastática que não pode ser removida. Contudo, m esm o quando a doença n ão é curável apenas pela cirurgia, a retira­ da do tu m o r pode trazer grandes benefícios, com o o controle local do tum or, a preservação da função do órgão, a dim inuição do volume da massa, p erm itindo que a terapia subsequente funcione melhor, e a inform ação sobre o estágio, que localiza a extensão do acom etimento. A cirurgia do câncer visando à cura em geral é planejada para excisar com pletam ente o tu m o r com m argem adequada de tecido norm al (a m argem varia de acordo com o tu m o r e a anatom ia), tocando o tum or o m enos possível para evitar dissem inação vascular e linfática, bem com o m inim izar o risco operatório. A extensão do p rocedim en­ to para ressecar linfonodos de drenagem p roporciona inform ação sobre o prognóstico, m as tais ressecções isoladas geralm ente não m e­ lhoram a sobrevida. Cada vez mais, as abordagens laparoscópicas estão sendo usadas para atingir tum ores prim ários intra-abdom inais e pélvicos. Pode-se avaliar a dissem inação para linfonodos usando a abordagem de um linfonodo-sentinela, em que o prim eiro linfonodo encontrado que drena um tu m o r dissem inado é definido, injetando-se um corante azul no local de um tum or e em seguida extraindo o prim eiro linfono­ do que ficar corado. A avaliação do linfonodo-sentinela continua sob investigação clínica, m as parece propiciar inform ação confiável sem os riscos associados à ressecção de todos os linfonodos regionais (linfedema, linfossarcom a). Avanços na quim ioterapia e na radioterapia adjuvantes, após a cirurgia, perm itiram um a redução substancial na extensão da cirurgia prim ária necessária para obter os m elhores resul­ tados. Por isso, a lum pectom ia com radioterapia é tão efetiva quanto a m astectom ia radical m odificada para o câncer de m am a, e a cirurgia que poupa um m em bro, seguida p or quim io e radioterapia adjuvan­ tes, substituiu os procedim entos cirúrgicos prim ários radicais que e n ­ volvem am putação e desarticulação, no caso dos rabdom iossarcom as na infância. Mais cirurgias lim itadas vêm sendo feitas para preservar a função de órgãos, com o nos casos dos cânceres da laringe e bexiga. A m agnitude de operações necessárias para aperfeiçoar o controle e a cura do câncer tam bém dim inuiu graças a avanços na técnica, como, por exemplo, o gram peador anastom ótico circular, que perm itiu obter m argens mais estreitas (< 2 cm) na ressecção do câncer de colo sem com prom eter as taxas de controle local, m antendo a anatom ia norm al em pacientes que, de outra form a, precisariam de colostomias. Em alguns contextos - p o r exem plo, câncer testicular volum o­ so ou câncer de m am a em estágio III a cirurgia não é a prim eira m odalidade de tratam ento em pregada. Após u m a biópsia diagnóstica inicial, instituem -se quim ioterapia e/ou radioterapia para reduzir o tam anho do tu m o r e m anter a doença m etastática, ainda im percep­ tível, sob controle clínico. Tal tratam en to é seguido por um proce­ dim ento cirúrgico para rem over m assas residuais, conhecido com o terapia neo-adjuvante. Com o a seqüência do tratam ento é fundam en­ tal para o sucesso, sendo diferente da abordagem -padrão de se fazer prim eiram ente a cirurgia, a coordenação entre o cirurgião oncológico, o radioterapeuta e o oncologista clínico é essencial. A cirurgia pode ser curativa em u m subconjunto de pacientes com doença m etastática. Os que têm m etástases pulm onares de osteossarcom as podem curar-se com a ressecção das lesões p ulm o­ nares. Nos casos de câncer de colo com m enos de cinco m etástases hepáticas restritas a um lobo e sem m etástases extra-hepáticas, a lobectom ia hepática pode pro p o rcio n ar um a sobrevida a longo prazo livre da doença em 25% de certos pacientes. A cirurgia tam bém pode ser associada a efeitos antitum orais sistêm icos. No caso de tum ores que respondem a horm ônios, a ooforectom ia e/ou a adrenalectom ia podem controlar a produção de estrogênio, e nquanto a orquiecto-

m ia p ode reduzir a de androgênio; am bas apresentam efeitos sobre o crescim ento m etastático tum oral. Se a ressecção da lesão prim ária for feita na presença de m etástases, po d e ocorrer aceleração do cresci­ m ento m etastático, provavelmente devido à rem oção de um a fonte de inibidores da angiogênese e reguladores do crescim ento relacionados com a m assa tum oral. Ao escolher um cirurgião ou centro para tratam ento de um cân­ cer prim ário, é preciso considerar o núm ero de cirurgias de câncer feitas no local. E studos realizados com um a variedade de cânceres m ostraram que um núm ero m aior de procedim entos anuais tem cor­ relação com o prognóstico. Além disso, as instalações com extensos sistem as de suporte - po r exemplo, equipes de cirurgia articular to ­ rácica e abdom inal com bypass cardiopulm onar, se necessário - p o s­ sibilitam a ressecção de certos tum ores, o que de o u tra form a não seria viável.

■ PALIAÇÃO A cirurgia é em pregada de várias form as para cuidados de suporte: inserção de cateteres venosos centrais; controle de efusões pleurais e pericárdicas; interrupção cavai de êm bolos pulm onares recorrentes; estabilização de ossos de sustentação de peso/carga, enfraquecidos pelo câncer; e controle de hem orragia, entre outros. O bypass cirúrgi­ co de obstruções gastrintestinais, do trato urinário ou da árvore biliar pode aliviar os sintom as e prolongar a sobrevida. Os procedim entos cirúrgicos podem aliviar a dor, de outras m aneiras, intratável ou re­ verter a disfunção neurológica (descom pressão m edular). A esplenec­ tom ia pode aliviar sintom as e reverter o hiperesplenism o. A terapia intratecal ou intra-hepática depende da colocação cirúrgica de portais apropriados para infusão. A cirurgia pode corrigir outras toxicidades relacionadas com o tratam ento, como aderências ou estenoses.

■ REABILITAÇÃO

PRINCÍPIOS DA RADIOTERAPIA ■ PROPRIEDADES FÍSICAS E EFEITOS FISIOLÓGICOS A radioterapia é um a form a física de tratam ento que lesiona qualquer tecido em seu cam inho; sua seletividade pelas células cancerosas pode ser decorrente de defeitos na capacidade de um a célula cance­ rosa de reparar danos subletais no DNA e outros danos. A radiação causa ruptura no DNA e gera radicais livres, a p a rtir da água celular, que podem lesionar as m em branas celulares, proteínas e organelas. O dano causado pela radiação é aum entado apenas em função do oxigênio; células hipoxêm icas são m ais resistentes à radioterapia. O aum ento do oxigênio é a base para a sensibilização à radiação. C o m ­ postos sulfidrílicos interferem na geração de radicais livres e podem agir com o protetores contra a radiação. A m aior parte do dano celular induzido pela radiação deve-se à form ação de radicais hidroxila: Radiação ionizante + H 20 —> H 20 + + e" h 2o + + h 2o - > h 3o + + o h O /H ’ —» dano celular A curva de dose e resposta tem um com ponente linear e um ex­ ponencial. O linear é proveniente de quebras da dupla fita de DNA provocadas p o r lesões únicas, e nquanto o exponencial representa quebras produzidas por lesões m últiplas. A análise gráfica da fração de sobrevivência das células contra as doses de raios X ou radiação 7 m ostra um a curva: a porção não linear (om bro) reflete doses em que há reparo do dano às células, seguida p o r um a parte linear, que reflete a predom inância da m orte de células subm etidas a doses m aiores de radiação. As características que tornam determ inada célula mais sen­ sível ou m ais resistente aos efeitos biológicos da radiação ainda não foram com pletam ente definidas.

Princípios do Tratamento do Câncer

Também há procedim entos cirúrgicos para que um paciente com cân­ cer recupere completamente a saúde. Poderão ser necessários procedi­ m entos ortopédicos para assegurar locom oção adequada. A reconstru­ ção da m am a pode ter grande im pacto sobre a percepção da paciente sobre o sucesso do tratam ento. A cirurgia plástica e reconstrutora pode corrigir os efeitos de um tratam ento prim ário desfigurante.

A irradiação terapêutica é liberada de três m aneiras: (1) teleterapia, com feixes de radiação gerados a um a distância e dirigidos ao tu m o r dentro do paciente de m aneira que a radiação atravesse os tecidos saudáveis; (2) braquiterapia, com fontes encapsuladas de ir­ radiação im plantadas diretam ente nos tecidos tum orais ou em suas adjacências; (3) terapia sistêmica, com radionuclídios dirigidos de algum a form a ao local do tum or. A teleterapia é a form a de radiotera­ pia mais com um ente utilizada. Os raios X e 7 são as form as de radiação usadas mais com um ente para tratar o câncer. A m bos consistem em ondas eletrom agnéticas não particuladas que causam a ejeção de um elétron orbital quando absorvidas. Essa ejeção de um elétron orbital denom ina-se ionização. Os raios X são gerados p o r aceleradores lineares; os raios 7 são ge­ rados a p a rtir do decaim ento de núcleos atôm icos em radioisótopos com o 0 cobalto e o rádio. Essas ondas com portam -se biologicam ente com o pacotes de energia, denom inados fótons. T am bém são usadas form as particuladas de radiação em certas circunstâncias. Os feixes de elétrons têm penetração m uito baixa nos tecidos e são usados para tratar condições cutâneas com o a m icose causada por fungos. Os fei­ xes de prótons estão se torn an d o m ais am plam ente disponíveis e p o ­ dem ser m elhores para adequar a dose ao tu m o r em certas localiza­ ções anatôm icas. No entanto, além desses usos especializados, form as particuladas de radiação com o nêutrons, p rótons e m ésons negativos, que acabam causando m ais dano tecidual p or causa de sua alta tra n s­ ferência linear de energia e m en o r dependência do oxigênio, não são superiores, na m aioria das aplicações, aos raios X ou gam a em estu­ dos clínicos até hoje reportados. Vários parâm etros influenciam o dano tecidual causado pela radia­ ção. As células hipoxêmicas são relativamente resistentes. As células que não estão em divisão são mais resistentes que as que estão se dividindo. Além desses parâm etros biológicos, os parâm etros físicos da radiação tam bém são cruciais. A energia da radiação determ ina sua capacidade de penetrar nos tecidos. Feixes de baixa energia e ortovoltagem (150 a 400 kV) dispersam-se quando entram em choque com o corpo, de for­ ma m uito semelhante à difusão da luz quando se choca com partículas no ar. Tais feixes resultam em mais dano aos tecidos norm ais adjacentes e m enos radiação liberada para 0 tumor. A radiação de megavoltagem (> 1 MeV) tem dispersão lateral muito baixa, o que resulta em um efeito poupador da pele, distribuição mais hom ogênea da energia da radia­ ção e maior deposição de energia no tum or ou volume-alvo. Os tecidos que o feixe atravessa para chegar até 0 tum or denom inam -se volume de trânsito. A dose m áxim a no volume-alvo costum a ser a causa de com ­ plicações para os tecidos localizados no volum e de trânsito, e a dose m ínim a no volume-alvo influencia a probabilidade de recorrência do tumor. A homogeneidade da dose no volume-alvo é o objetivo a ser al­ cançado. Estratégias computacionais e a emissão de diversos feixes que convergem para uma lesão alvo representam a base para a “faca gama” e estratégias relacionadas para liberar altas doses para pequenos volumes de tumor, poupando o tecido norm al. A radiação é quantificada com base na quantidade de radiação absorvida pelo paciente; não se baseia na quantidade de radiação ge­ rada pelo aparelho. O rad (dose de radiação absorvida) é definido com o 100 ergs de energia p or gram a de tecido. A unidade do sistema internacional (SI) de unidades para o rad é o Gray (Gy); 1 Gy = 100 rads. A dose de radiação é m edida p o r detectores colocados na su ­ perfície corporal ou calculando-se a dose com base nos fantasm as de radiação, que lem bram form as e com posição dos tecidos hum anos. A dose de radiação possui três determ inantes: dose total absorvida, núm ero de frações e tem po. Um erro freqüente é om itir o núm ero de frações e a duração do tratam ento, o que é análogo a dizer que um corredor com pletou um a corrida em 20 segundos; sem saber com o correu o fato, é difícil in terp retar o resultado. O tem po poderia ser m uito bom para um a corrida de 200 m ou m uito ruim para um a de 100 m. Por isso, um a evolução típica da radioterapia seria descrita com o 4.500 Gy liberados em um alvo p articular (p. ex., m ediastino) durante cinco sem anas, em frações de 180 Gy. Esquem as radioterápicos m ais curativos são liberados 1 vez/dia, 5 dias p or sem ana, em frações de 150 a 200 cGy. C ertos fárm acos usados no tratam e n to do câncer tam bém p o ­ dem atuar com o sensibilizadores à radiação. Por exemplo, com postos

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que se incorporam no DNA e alteram sua estereoquím ica (p. ex., pirim idinas halogenadas, cisplatina) aum entam os efeitos da radiação, com o a hidroxiureia, outro inibidor da síntese de DNA.

■ APLICAÇÃO AOS PACIENTES Teleterapia A radioterapia pode ser usada sozinha ou com binada com a quim io­ terapia, para a cura de tum ores localizados e o controle do sítio p ri­ m ário de doença em tum ores dissem inados. A terapia é planejada com base no uso de um sim ulador com o cam po ou os cam pos de tratam ento designados para acom odar aspectos anatôm icos do p a ­ ciente. O planejam ento do tratam ento individual aplica u m escudo de chum bo adaptado à form a do cam po, de m odo a lim itar a expo­ sição do tecido norm al à radiação. Em geral, a radiação é liberada de duas ou três posições diferentes. O planejam ento tridim ensional do tratam ento perm ite a liberação de doses m aiores de radiação para o volum e-alvo sem aum entar as complicações no volum e de trânsito. A radioterapia é um com ponente do tratam ento curativo de n u ­ m erosas doenças, com o câncer de m am a, doença de H odgkin, cân­ cer de cabeça e pescoço, câncer de próstata e cânceres ginecológicos. Tam bém pode ser paliativa para os sintom as de doenças em um a variedade de contextos: alívio da dor óssea por causa de doença m e­ tastática, controle de m etástases cerebrais, reversão da com pressão espinal e da obstrução da veia cava superior, encolhim ento de m as­ sas dolorosas e ab ertura de vias respiratórias am eaçadas. Nos co n ­ textos de alto risco, a radioterapia pode prevenir o desenvolvim ento de doença leptom eníngea e m etástases cerebrais na leucem ia aguda, bem com o no câncer pulm onar.

Braquiterapia Abrange a colocação de fonte vedada de radiação no tu m o r ou p e r­ to dele e a retirada da fonte de radiação após um período calculado precisam ente para liberar um a dose escolhida de radiação no tum or. Essa abordagem geralm ente é usada p ara tratar tum ores de próstata e câncer cervical. A dificuldade com a braquiterapia é a curta faixa de efeitos da radiação (a lei do quadrado inverso) e a im possibilidade de fazer a radiação se adaptar ao volum e visado. O tecido norm al pode receber exposição tóxica à radiação, levando à enterite ou cistite nos casos de câncer de cérvice ou à lesão cerebral nos de tu m o r cerebral.

Radionuclídios e radioimunoterapia M édicos especializados em m edicina nuclear ou radioterapeutas p o ­ dem a d m inistrar radionuclídios com efeitos terapêuticos. Usa-se o iodo 131 para tratar o câncer da tireoide porque o iodo é captado n a ­ turalm ente, de m odo preferencial, pela tireoide; ele em ite raios y que destroem a tireoide norm al e o tumor. O estrôncio 89 e o sam ário 153 são dois radionuclídios captados preferencialm ente pelos ossos, em particular nos locais de neoform ação óssea. A m bos são capazes de controlar m etástases ósseas e a dor associada a elas, m as a toxicidade lim itante da dose é a mielossupressão. A nticorpos m onoclonais e outras m oléculas podem ser m odifi­ cadas por radioisótopos, por conjugação (isótopos não m etálicos) ou p o r quelação (isótopos m etálicos), de m odo a gerar drogas tum or-seletivas e que resultam no acúm ulo do radionuclídio preferencial­ m ente no tum or. O anti-C D 20 m arcado com iodo 131 ou ítrio 90 é ativo no linfom a de células B; outros anticorpos m arcados estão sendo avaliados. A captação tireóidea do iodo m arcado é bloqueada pelo iodo frio. A toxicidade lim itante da dose destes com postos é a mielossupressão.

Terapia fotodinâmica Algumas estruturas quím icas (porfirinas, ftalocianinas) são captadas de form a seletiva p or células cancerosas m ediante m ecanism os ain­ da não com pletam ente definidos. Q uando a luz, geralm ente liberada p o r um laser, incide sobre as células que contêm esses com postos, são gerados radicais livres, e as células m orrem . C ada vez mais estão sendo usadas hem atoporfirinas e luz para tratar os cânceres de pele, ovário, pulm ão, colo, reto e esôfago. A paliação de doença local re ­ corrente avançada às vezes pode ser excelente e d u rar m uitos meses.

■ TOXICIDADE E m bora a radioterapia seja adm in istrad a m ais frequentem ente em um a determ inada região, podem ocorrer efeitos sistêmicos, com o fa­ diga, anorexia, náuseas e vôm itos, em parte relacionados com o volu­ m e de tum or irradiado, o fracionam ento da dose, os cam pos de irra ­ diação e a suscetibilidade individual. O osso situa-se entre os órgãos m ais radiorresistentes, com os efeitos da radiação se m anifestando principalm ente em crianças, m ediante a fusão prem atura da placa de crescim ento epifisária. D iferentem ente, os testículos nos hom ens, os ovários nas m ulheres e a m edula óssea são os órgãos m ais sensíveis. Q ualquer quantidade de m edula óssea em um cam po de radiação pode ser erradicada pela irradiação terapêutica. Os órgãos com m e­ nor necessidade de renovação celular, com o o coração, a m usculatura esquelética e os nervos, são m ais resistentes aos efeitos da radiação. Nos órgãos resistentes à radiação, o endotélio vascular é o com po­ nente m ais sensível. Os órgãos com m aior taxa de autorrenovação com o parte da hom eostasia norm al, tais com o o sistem a hem atopoi­ ético e o revestim ento m ucoso do trato intestinal, são m ais sensíveis. As toxicidades agudas consistem na m ucosite, eritem a cutâneo (ul­ ceração nos casos graves) e a que ocorre na m edula óssea. Em geral, podem ser aliviadas pela interrupção do tratam ento. As toxicidades crônicas são m ais graves. A irradiação das re­ giões da cabeça e do pescoço costum a desencadear insuficiência da tireoide. Cataratas e danos na retina podem ocasionar cegueira. As glândulas salivares deixam de elaborar saliva, o que acarreta cáries dentárias e m á dentição. O paladar e o olfato podem ser afetados. A irradiação do m ediastino pode triplicar o risco de infarto fatal do m iocárdio. O utros efeitos vasculares tardios incluem pericardite constritiva crônica, fibrose pulm onar, estenose de víscera, transecção da m edula espinal e enterite causada pela radiação. Um a toxicidade tardia séria é o desenvolvim ento de segundos tum ores sólidos nos cam pos irradiados ou em suas proxim idades. Tais tum ores podem desenvolver-se em qualquer órgão ou tecido e ocorrer em um a taxa de 1% ao ano, com eçando na segunda década após o tratam ento. A suscetibilidade de alguns órgãos à carcinogênese induzida por radia­ ção varia. Um a m ulher que recebe radioterapia de cam po em m anto para doença de H odgkin aos 25 anos de idade corre 30% de risco de desenvolver câncer de m am a p o r volta dos 55 anos, o que tem m ag­ nitude com parável à das síndrom es genéticas de câncer de m am a. M ulheres tratadas após os 30 anos correm um risco pouco ou nada m aior de ter câncer de m am a. Não há dados sugestivos de que exista um a dose lim iar de radiação terapêutica abaixo da qual a incidência de segundos cânceres seja m enor. O bservam -se altos índices de se­ gundos tum ores em pessoas que recebem apenas 1.000 cGy.

PRINCÍPIOS DA QUIMIOTERAPIA A oncologia clínica é a especialidade da m edicina interna que cuida dos pacientes com câncer e projeta, para estes, abordagens de trata­ m ento em conjunto com os oncologistas cirúrgicos e radioterapeu­ tas. As principais habilidades do oncologista clínico incluem o uso de fárm acos que possam ter um efeito benéfico sobre a história natural da doença do paciente ou que influenciem de m odo favorável a qua­ lidade de vida do paciente.

■ DESFECHOS DA INTERVENÇÃO QUIMIOTERAPÊUTICA O conceito de que fárm acos adm inistrados de form a sistêm ica p o ­ dem causar um efeito benéfico sobre o câncer foi historicam ente derivado de três conjuntos de observações. Paul Ehrlich, no século dezenove, observou que diferentes corantes reagiam com diferentes células e com ponentes celulares. Ele form ulou a hipótese da existên­ cia de com postos que seriam “balas m ágicas” que poderiam se ligar a tum ores, devido à afinidade do agente pelo tum or. Uma segunda observação foi a de que os efeitos tóxicos de certos derivados do gás mostarda sobre a m edula óssea, durante a Prim eira G uerra M undial, levando à ideia de que doses inferiores desses agentes poderiam ser usadas para tratar tum ores de células derivadas da m edula. Por fim, a observação de que certos tum ores de tecidos responsivos aos h o r­ m ônios, por exemplo, tum ores de m am a, p o deriam encolher após ooforectom ia, levando à ideia de que as substâncias endógenas que

prom ovem o crescim ento de um tu m o r poderiam ser antagonizadas. As substâncias quím icas que atingem cada um dos objetivos re p re ­ sentam de form a real ou intelectual os protótipos dos agentes quim ioterápicos atualm ente utilizados contra o câncer. Os agentes quim ioterápicos podem ser usados para o tratam en ­ to de cânceres ativos, clinicamente detectáveis. No Q uadro 85.1/4, há um a lista dos tum ores considerados curáveis pelos agentes quim io­ terápicos convencionais disponíveis, quando usados para erradicar cânceres dissem inados ou metastáticos. Se um tu m o r está restrito a um único local, deve-se considerar com seriedade um a cirurgia ou radioterapia prim ária, já que tais m odalidades podem ser curativas como tratam ento local. A quim ioterapia pode ser empregada após fa­ lha dessas modalidades em erradicar um tum or local ou como parte de abordagens m ultim odais no tratam ento prim ário de um tum or loca­ lizado. Em tal circunstância, é possível preservar um órgão quando a quim ioterapia é adm inistrada com a radioterapia, como na laringe ou em outras vias respiratórias superiores, ou no caso de tum ores sensí­ veis à radiação quando adm inistrada, p. ex., a pacientes que já estejam recebendo radioterapia para câncer pulm onar ou de cérvice (Q uadro 85.1B). A quim ioterapia pode ser adm inistrada com o adjuvante, isto é, além da cirurgia (Q uadro 85.1C) ou da radioterapia, depois que toda a doença clinicamente detectável tenha sido removida. Esse uso da qui­ mioterapia pode ter potencial curativo nas neoplasias de m am a e cân­ ceres colorretais, como tentativa de elim inar um tu m o r clinicamente não detectável, mas que já possa ter se dissem inado. Conform e assi­ nalado antes, tumores pequenos costum am ter altas frações de cresci­ m ento e, portanto, podem ser intrinsecam ente mais suscetíveis à ação de agentes antiproliferativos. A quim ioterapia é usada de form a roti­ neira nos esquemas posológicos “convencionais”. Em geral, essas doses exercem efeitos colaterais agudos reversíveis que consistem p rim o r­ dialm ente em mielossupressão transitória, com ou sem toxicidade gas­ trintestinal (geralmente náuseas), tratadas sem dificuldade. Esquemas quimioterápicos com altas doses exigem lem brar que a curva de dose e resposta de m uitos agentes antineoplásicos é ascendente, de m odo que um aum ento na dose pode intensificar de m aneira acentuada o efei­ to terapêutico, em bora à custa de complicações potencialm ente fatais que requerem suporte intensivo, em geral na form a de células-tronco hematopoiéticas do próprio paciente (autólogas) ou de doadores com ­ patíveis para os loci de histocom patibilidade (alogênicas). Esquemas de altas doses apresentam um potencial de cura definido em contextos clínicos tam bém definidos (Q uadro 85.1D). K arnoksky foi um dos prim eiros a avaliar criteriosam ente o be­ nefício de um agente quim ioterápico, ao quantificar com cuidado seu efeito sobre o tam anho do tu m o r e usar essas m edidas para decidir, com objetividade, a base para o tratam ento adicional de u m determ i­ nado paciente ou estender a avaliação clínica do potencial de um fár­ maco. Um a resposta parcial (RP) é definida de m odo convencional com o redução de pelo m enos 50% na área bidim ensional do tum or; um a resposta com pleta (RC) im plica no desaparecim ento do tum or; progressão da doença significa aum ento de tam anho das lesões exis­ tentes > 25% do nível anterior ou m enores dim ensões detectadas ao longo do tratam ento, ou desenvolvim ento de novas lesões; e “doença estável” é a que não se encaixa em qualquer dessas categorias. Siste­ m as m ais novos de avaliação, com o o R EC IST (C ritérios de Avalia­ ção de Resposta em Tum ores Sólidos, do inglês Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), utilizam a m edida unidim ensional, m as a intenção é sem elhante para definir com rigor evidências de atividade do agente ao avaliar seu valor para o paciente. Se a cura não for possível, a quim ioterapia pode ser instituída com o objetivo de paliação de algum aspecto do efeito do tu m o r so ­ bre o hospedeiro. Os tum ores com uns, que podem m elhorar bastante com a paliação, estão relacionados no Q u a d ro 8 5 .IE. Em geral, os sintom as relacionados com o tu m o r p odem ser dor, perda de peso ou algum sintom a local relacionado com o efeito do tu m o r sobre estruturas norm ais. Os pacientes que recebem tratam e n to paliati­ vo devem estar certos de seu diagnóstico e das lim itações dos tra ­ tam entos propostos, ter acesso a cuidados de suporte e um “estado de desem penho” adequado de acordo com algoritm os de avaliação com o o elaborado p or Karnofsky ou pelo Eastern Cooperative Onco­ logy Group (ECOG). Os pacientes no estado de desem penho 0 (PSO)

QUADRO 85.1

Cura de cânceres com a quimioterapia

A. Cânceres avançados passíveis de cura Leucemias linfoide e mieloide agudas (pediátricas/em adultos) Doença de Hodgkin (pediátrica/em adultos) Linfomas - certos tipos (pediátricos/em adultos) Neoplasias de células germinativas Carcinoma embrionário Teratocarcinoma

D. Cânceres passíveis de cura por quimioterapia com “dose alta” e suporte de células-tronco Leucemias linfoides e mieloides recidivantes Linfomas recidivantes, de Hodgkin e não Hodgkin Leucemia mieloide crônica Mieloma múltiplo E. Cânceres que respondem à paliação útil, não curáveis com quimioterapia

Seminoma ou disgerminoma

Carcinoma da bexiga

Coriocarcinoma

Leucemia de células pilosas

Leucemia mieloide crônica

Neoplasia trofoblástica gestacional

Leucemia linfoide crônica

Neoplasias pediátricas

Mieloma múltiplo

Linfoma - certos tipos

Tumor deWilm

Carcinoma gástrico

Rabdomiossarcoma embrionário

Carcinoma de cérvice uterina

Sarcoma de Ewing Neuroepitelioma periférico Neuroblastoma Carcinoma pulmonar de pequenas células Carcinoma de ovário B. Cânceres avançados passíveis de cura por quimioterapia e radioterapia Carcinoma espinocelular (de cabeça e pescoço) Carcinoma espinocelular (anal)

Carcinoma endometrial Sarcoma de tecido mole Cânceres de cabeça e pescoço Carcinoma adrenocortical Neoplasias de células das ilhotas Carcinoma de mama Carcinoma colorretal Carcinoma renal F. Tumores em estágios avançados que respondem mai à quimioterapia

Carcinoma de mama

Carcinoma pancreático

Carcinoma da cérvice uterina

Neoplasias do trato biliar

Carcinoma de pulmão não pequenas células (estágio III)

Carcinoma da tireoide

Carcinoma de pulmão de pequenas células

Carcinoma de pulmão não pequenas células

C. Cânceres passíveis de cura por quimioterapia como adjuvante de cirurgia Carcinoma de mama Carcinoma colorretal3

Carcinoma da vulva

Carcinoma de próstata Melanoma Carcinoma hepatocelular Câncer de glândula salivar

Sarcoma osteogênico Sarcoma de tecido mole ê0 reto também recebe radioterapia. do ECOG não têm sintom as; os pacientes PS1 se locom ovem porém apresentam restrições em atividades físicas extenuantes; os pacientes PS2 se locom ovem porém são incapacitados para o trabalho e ficam de pé durante 50% do dia ou mais; pacientes PS3 são capazes de rea­ lizar cuidados pessoais lim itados e ficam de pé p o r m enos de 50% do dia; pacientes PS4 são totalm ente confinados ao leito ou à cadeira e incapazes de realizar cuidados pessoais. Som ente os pacientes nos estágios PSO, PS1 e PS2, em geral, são considerados apropriados para o tratam ento paliativo (não curativo). Se houver potencial curativo, m esm o os pacientes com baixo d esem penho p oderão ser tratados, m as seu prognóstico costum a ser inferior ao daqueles com bom d e ­ sem penho, tratados com esquem as similares.

Um a perspectiva im portante que o médico de assistência p rim á­ ria pode dar aos pacientes e famílias ante um câncer incurável é que, diante do valor lim itado das abordagens quim ioterápicas em algum p onto na história natural, os cuidados paliativos ou abordagens ba­ seadas na hospitalização, com atenção m eticulosa e constante para o alívio dos sintom as e apoio psicológico, espiritual à família, devem re­ ceber o m áxim o de atenção com o plano terapêutico valioso (Cap. 9). A m elhora da qualidade de vida, m ais que seu prolongam ento, pas­ sa a ser um a intervenção inestimável. Os pacientes que enfrentam a progressão inexorável de um a doença potencialm ente fatal costum am preferir subm eter-se a tratam entos tóxicos de pouco ou nenhum valor concreto, de m odo que o apoio proporcionado pelo clínico geral ao avaliar as opções paliativas e hospitalares, em contraste com o fato de receber tratam entos tóxicos e ineficazes, pode ser fundam ental para que os pacientes tenham um a base para tom ar suas decisões.

Modelo pré-clínico (p. ex. camundongo ou rato)

■ FÁRMACOS PARA 0 TRATAMENTO DO CÂNCER: REVISÃO E PRINCÍPIOS DE USO

Oncologia e Hematologia 6 94

Os tratam entos medicam entosos para o câncer são de quatro tipos am ­ plos. Em term os históricos, os agentes quimioterápicos convencionais originaram -se da observação empírica de que essas “pequenas m olécu­ las” (em geral com massa m olecular < 1.500 Da) podiam causar maior regressão de tum ores em crescimento em anim ais de experimentação. Esses agentes atuavam m odificando principalm ente a estrutura do DNA ou interferindo na segregação do DNA, como nos cromossom os em mitose. Os agentes alvo-dirigidos referem-se a pequenas moléculas ou “agentes biológicos” (geralmente m acromoléculas como anticorpos ou citocinas) projetados e desenvolvidos para interagir com um alvo molecular definido, selecionado por desem penhar um papel im portan­ te na m anutenção da m alignidade ou por ser expresso de form a sele­ tiva pelas células tumorais. Conform e descrito no Cap. 84, os tum ores bem -sucedidos têm vias bioquím icas ativadas que levam à proliferação descontrolada m ediante a ação, por exemplo, de produtos oncogênicos, perda de inibidores do ciclo celular ou da regulação da m orte celular, e que adquiriram a capacidade de replicar crom ossom os indefinida­ mente, invadir, induzir m etástases e escapar do sistema imunológico. As terapias direcionadas exploram a base biológica do com portam ento celular aberrante como fundam ento para os efeitos terapêuticos. As te­ rapias hormonais (a prim eira forma de terapia direcionada) baseiam-se nas vias bioquím icas da função e das ações estrógenas e andrógenas subjacentes, como a base terapêutica para a abordagem aos pacientes com tum ores de origens m am ária, prostática, uterina e ovariana. As terapias biológicas geralmente consistem em m acromoléculas com um alvo particular (p. ex., anticorpos contra fatores de crescimento ou ci­ tocinas) ou podem ter a capacidade de regular o crescimento de célu­ las tum orais ou induzir um a resposta im une do hospedeiro a células tum orais m ortas. Por isso, as terapias biológicas incluem não apenas anticorpos, mas tam bém citocinas e terapias gênicas. A utilidade de qualquer fárm aco é determ inada pela extensão em que certa dose causa um resultado útil (efeito terapêutico; no caso de agentes antineoplásicos, toxicidade para as células tum orais) em opo­ sição a um efeito tóxico para o hospedeiro. índice terapêutico é o grau de distinção entre doses tóxicas e terapêuticas. Os fármacos realmente úteis possuem altos índices terapêuticos, o que geralm ente ocorre quando o alvo do fármaco é expresso no com partim ento causador da doença, em vez de fazê-lo no com partim ento norm al. Classicamente, a toxicidade seletiva de um agente terapêutico para um órgão é determ i­ nada pela expressão de seu alvo, pelo acúm ulo diferencial deste alvo nos com partim entos onde a toxicidade ocorre ou pela sua eliminação nos com partim entos onde a toxicidade é m enos intensa. Os agentes qui­ mioterápicos usados atualmente possuem a lamentável propriedade de ter seus alvos presentes tanto em tecidos norm ais quanto nos tumores. Portanto, apresentam índices terapêuticos relativamente estreitos. A Figura 85.2 ilustra as etapas do descobrim ento e do desenvol­ vim ento dos fárm acos usados em câncer. Após a dem onstração de ati­ vidade antitum oral em m odelos anim ais, os agentes anticancerígenos potencialm ente úteis são avaliados ainda para definir um esquem a ideal de adm inistração e chegar a um a form ulação do fárm aco apro-

Fase II

R aio X

Tum or

Tum or

Figura 85.2 Etapas da descoberta e do desenvolvimento dos fármacos usa­ dos no câncer. Atividade pré-clínica (no alto da figura) em modelos animais de câncer podem ser usadas como evidência para apoiar a entrada de droga candidata na fase I de estudos em humanos para definir a dose correta e observar qualquer efeito clínico antitumor que possa ocorrer. A droga pode, então, avançar para a fase II do estudo direcionado para um determinado tipo de tumor, com rigososa quantificação dos efeitos antitumor (centro). A fase III de estudo então pode revelar uma atividade superior ao tratamento padrão ou não. priada para determ inada via e esquem a de adm inistração. O teste de segurança em duas espécies, sob um esquem a análogo de adm inistra­ ção, define a dose inicial para u m ensaio de fase I em hum anos, o que é estabelecido com o um a fração, em geral um sexto a um décim o da dose que causa um a toxicidade facilm ente reversível na espécie ani­ mal mais sensível. Em seguida, são adm inistradas doses escalonadas durante o ensaio de fase I em hum anos até que se observe toxicidade reversível. A toxicidade lim itante da dose (TLD) define um a dose com toxicidade m aior do que a aceitável na prática rotineira, perm itindo definir a m enor dose m áxim a tolerada (DM T). Se possível, correlacio­ na-se a ocorrência de toxicidade com as concentrações plasmáticas do fármaco. A DMT, ou um a dose logo abaixo dela, em geral é a adequa­ da para ensaios de fase II, em que se adm inistra um a dose fixa a um conjunto relativam ente hom ogêneo de pacientes com um tipo parti­ cular de tum or, na tentativa de definir se o fárm aco causa regressão de tum ores. Um agente “ativo” convencionalm ente apresenta taxas de

RP de pelo m enos 20 a 25% com efeitos colaterais não potencialm ente plo, p or dano físico com as características de tum efação celular e ru p ­ fatais reversíveis, de m odo que pode ser adequado para estudos em tu ra da m em brana celular. Apoptose, ou m orte celular program ada, ensaio de fase III, no intuito de avaliar sua eficácia em com paração refere-se a um processo altam ente coordenado em que as células res­ com um padrão ou com nenhum a terapia. pondem a estím ulos definidos m orrendo, o que lem bra a m orte celu­ A resposta, definida como dim inuição das dimensões do tumor, é o lar necessária observada durante a ontogenia do organism o. Anoikis indicador mais imediato do efeito do fármaco. Para terem valor clínico, ou anoiquia (m orte por desalojam ento) refere-se à m orte das células as respostas precisam traduzir-se em benefício clínico, o que é estabe­ epiteliais após sua rem oção do m eio norm al de substratos em que vi­ lecido de m aneira convencional por um efeito benéfico na sobrevida vem, particularm ente do contato entre células. Os agentes quim iote­ global ou, pelo menos, por um retardo na progressão da doença. Estão rápicos antineoplásicos podem provocar necrose e apoptose. A apop­ sendo feitos esforços ativos para quantificar os efeitos de agentes anti­ tose caracteriza-se pela condensação da crom atina (dando origem neoplásicos sobre a qualidade de vida. Por convenção, os ensaios clíni­ aos corpos apoptóticos), retração da célula e, nos anim ais vivos, fago­ cos com esses fármacos usam um a escala gradativa em que a toxicidade citose pelas células circundantes do estrom a sem evidência de infla­ de grau I não requer tratam ento, a de grau II em geral requer tratam en­ mação. Este processo é regulado p or sistem as de transdução de sinais to sintomático, a de grau III costuma requerer tratam ento sintomático, que prom ovem a m orte celular após ser alcançado determ inado nível mas não é potencialm ente fatal se não for tratada, a de grau IV é p o ­ de dano ou em resposta a receptores específicos da superfície celular tencialmente fatal, e a de grau V é a que resulta na m orte do paciente. que m edeiam os sinais de m orte celular. A m odulação da apoptose O desenvolvim ento de agentes alvo-dirigidos pode prosseguir de pela m anipulação das vias de transdução de sinais surgiu com o base m aneira bem diferente. Enquanto os ensaios de fases I-III ainda estão para com preender as ações dos fárm acos e elaborar novas estratégias sendo conduzidos, a análise m olecular de tum ores hum anos poderá destinadas a aprim orar o seu uso. A autofagia é um a resposta celular levar à definição precisa da expressão dos alvos em um tum or do p a ­ à lesão, onde a célula não m orre inicialm ente e sim sofre catabolismo, ciente, que seja necessário ou relevante para a ação do fármaco. Esta de um a form a que leva à perda do potencial de replicação. informação poderá, então, perm itir a seleção de pacientes que expres­ sam o alvo do fárm aco para partici­ parem de todas as fases do ensaio. T erapias d irecio n a d a s a alvos e alvos da terapia biológica Estes pacientes poderão apresentar, em seguida, um a m aior chance de R eceptor do sinal de m orte desenvolver um a resposta p o siti­ R -FN T FC va ao fárm aco, p or expressarem a FASR molécula-alvo no tumor. Os ensaios TR A IL-R clínicos podem ser concebidos para —n D ano à r - r io r \ incorporar um a avaliação do com ­ _ S M ase ; m em brana Q \ j portam ento do alvo em relação ao P-Ba< \W FLIC E \ A K T____ ^ fárm aco (estudos farm acodinâm i/ \ ~ C eram ida / y' cos). O ideal é que a concentração FADD \ \ / / plasm ática que afeta o alvo do fár­ m aco seja conhecida, para que o escalonam ento da DM T não se faça necessário. Em vez disso, a correla­ ção de toxicidade para o hospedeiro, y- ç enquanto se alcança um a “dose bio­

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E strutura crom o ssô m ica de so rg a n izad a

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Princípios do Tratamento do Câncer

lógica ótim a”, passa a ser um desFECho mais relevante para ensaios de fase I e início da fase II com agentes alvo-dirigidos. As estratégias terapêuticas antineoplásicas positivas usando agen­ tes quim ioterápicos convencionais, agentes alvo-dirigidos, tratam entos horm onais ou biológicos apresen­ tam um de dois resultados valiosos. Eles podem induzir a m orte de cé­ lulas cancerosas, levando à redução do tum or, com m elhora correspon­ dente na sobrevida do paciente ou ao aum ento do tem p o até que a doença progrida. O u tro resultado potencial é a indução de diferencia­ ção das células cancerosas ou sua latência com a perda do potencial de replicação e reaquisição de p ro ­ priedades fenotípicas que lem bram as células norm ais. O bloqueio da diferenciação de células tum orais pode ser um aspecto fundam ental na patogenia de certas leucemias. A m orte celular é um processo bem regulado. Necrose refere-se à m orte celular induzida, p o r exem ­

C élulas-alvo

Figura 85.3 Integração das respostas de morte celular. A morte celular por um mecanismo apoptótico requer par­ ticipação ativa da célula na resposta à privação do fator de crescimento (FC) ou da propagação de sinais de morte de certas citocinas (p. ex., receptor do fator de necrose tumoral, R-TNF), ocorre ativação de cisteinoaspartil proteases (caspases), a montante da cascata de eventos, que, em seguida, digerem diretamente as proteínas citoplasmáticas e nucleares, resultando na ativação de caspases a jusante da cascata que causa ativação de nucleases, resultando na fragmentação característica do DNA, um aspecto marcante da apoptose (caspases efetoras). Os agentes quimioterápicos que causam lesões no DNA ou alteram a função do fuso mitótico parecem ativar aspectos desse processo ao acabar prejudicando a função das mitocôndrias, talvez ativando a transcrição de genes cujos produtos podem causar ou modular a toxicidade de radicais livres. Além disso, o dano à membrana com a ativação de esfingomielinases resulta na produção de ceramidas, que podem atuar diretamente nas mitocôndrias. A proteína antiapoptótica bcl2 atenua a toxicidade mitocondrial, enquanto produtos de genes pró-apoptóticos como bax antagonizam a ação da bcl2. As mitocôndrias danificadas liberam citocromo C e fator de ativação da apoptose (FAAP), que pode ativar diretamente a caspase 9, resultando na propagação de um sinal direto para outras caspases a jusante da via de ativação das proteases. 0 fator indutor da apoptose (FIA) também é liberado da mitocôndria e pode se translocar para o núcleo, ligar-se ao DNA e gerar radicais livres para lesionar ainda mais o DNA. Um estímulo pró-apoptótico adicional é a proteína bad, que pode se heterodimerizar com produtos dos genes membros da família bcl2 para antagonizar a apoptose. No entanto, é importante lembrar que a função da proteína bad pode ser retardada por seu seqüestro como forma fosforilada (,fosfo-bad) por meio das proteínas adaptadoras 14-3-3. A fosforilação de bad é mediada pela ação da quinase AKT, definindo como os fatores de crescimento que ativam essa quinase podem retardar a apoptose e promover a sobrevivência da célula.

695

Oncologia e Hematologia

Um a ideia geral sobre com o funcionam os tratam en to s para o câncer é que a interação de um agente quim ioterápico com seu alvo induz um a “cascata” de etapas adicionais de sinalização. Esses sinais acabam causando a m orte celular ao desencadear um a “fase de exe­ cução” em que ocorre ativação de proteases, nucleases e reguladores endógenos da via de m orte celular (Fig. 85.3). Os agentes alvo-dirigidos diferem dos quimioterápicos porque re­ gulam a ação de vias particulares, em vez de causarem lesões m acromoleculares indiscriminadamente. Por exemplo, a atividade tirosinoquinase da proteína de fusão p210bcr abl determ ina a progressão da leucemia mieloide crônica (LMC), e o HER-2/neu estimula a proliferação de cer­ tos cânceres de mama. O tum or foi descrito como “viciado” na função dessas moléculas, um a vez que, sem a ação contínua da via, a célula tum oral não consegue sobreviver. Dessa forma, os agentes dirigidos a alvos podem alterar os “limiares” de sensibilidade dos tum ores à apop­ tose, sem na verdade criarem quaisquer lesões moleculares, como um a quebra direta na fita de DNA ou alteração na função da membrana. Em bora os m ecanism os apoptóticos sejam im portantes na regu­ lação da proliferação celular e no com portam ento das células tu m o ­ rais in vitro, ainda não foi estabelecido se todas as ações dos agentes quim ioterápicos que causam m orte celular podem ser atribuídas aos m ecanism os apoptóticos. C ontudo, as alterações m oleculares que regulam a apoptose estão correlacionadas com os resultados clíni­ cos (p. ex., a hiperexpressão de bcl2 em certos linfom as é associada a um prognóstico som brio; a expressão da proteína pró-apoptótica bax é associada a um m elhor resultado no tratam ento do carcinom a de ovário após quim ioterapia). É necessário um m aior entendim ento da relação entre os m ecanism os de m orte e sobrevivência celulares. Levantou-se a hipótese de que a resistência aos agentes quim ioterá­ picos surge de células que não estão na fase apropriada do ciclo celular que possibilita a letalidade do fármaco, ou na de m enor captação, m aior efluxo, metabolismo do fármaco ou alteração do alvo, por exemplo, por mutação ou hiperexpressão. Na verdade, a pl70P G P (P-glicoproteína p l70, produto do gene mdr) foi reconhecida, a partir de experim en­ tos com células em cultura de tecido, com o m ediadora do efluxo de agentes quim ioterápicos em células resistentes. Certas neoplasias, em particular os tum ores hematopoiéticos, apresentam um prognóstico desfavorável se expressarem altos níveis de pl70PGP, tendo-se tentado m odular a função dessa proteína por meio de várias estratégias. “Quim ioterapia de com binação” se refere ao uso de program as onde diferentes fármacos são com binados com o objetivo de alcançar pelo menos um efeito aditivo e, de preferência, superior ao aditivo. Os fármacos componentes destes program as apresentam idealmente toxi­ cidades distintas e não aditivas para o hospedeiro, são em certo grau individualmente ativos e foram observados em um ensaio clínico como toleráveis e de valor clínico, em contraste com o uso de agentes isolados.

■ AGENTES QUIMIOTERÁPICOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DO CÂNCER No Q u ad ro 85.2, há um a lista de agentes quim ioterápicos an tin eo ­ plásicos com um ente utilizados para o tratam ento do câncer e as m a ­ nifestações clínicas p ertinentes a seu uso. Os fárm acos e esquem as relacionados são exem plos com provadam ente toleráveis e úteis; as doses específicas que podem ser prescritas a um d eterm inado p a ­ ciente podem variar de acordo com o protocolo ou plano particular de tratam ento. Q ualquer variação significativa dessas faixas posológicas deve ser verificada com cuidado, para se evitar ou esperar toxicidade. Não foram incluídos, no quadro em questão, os agentes direcionados para os receptores horm onais, pois os efeitos colaterais em geral são os esperados com a interrupção ou aum ento do efeito horm onal, e as doses usadas na m aioria dos casos são as que saturam adequadam ente o receptor do h orm ônio visado. Os fárm acos citados podem ser convenientem ente agrupados em três categorias gerais: os que afetam o DNA, os que afetam os m icrotúbulos e os agentes com alvos m oleculares definidos.

Agentes de interação direta com o DNA O corre replicação do DNA durante a síntese ou fase S do ciclo celu­ lar, acontecendo a segregação de crom ossom os constituídos do DNA replicado na fase M, ou de m itose. As “fases de intervalo” G I e G2

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antecedem as fases S e M, respectivam ente. Antigam ente, os agentes quim ioterápicos eram divididos em “inespecíficos da fase”, que p o ­ dem agir em qualquer fase do ciclo celular, e em “específicos da fase”, que requerem que a célula esteja em determ inada fase do ciclo celular para exercer seu efeito m áxim o. Após a ação do fárm aco ou agente, as células podem progredir para “pontos de controle” no ciclo celular, em que o dano relacionado com o fárm aco pode ser avaliado e repa­ rado, ou iniciar a apoptose. U m a função im portante do produto de certos genes supressores tum orais com o o p53 pode ser a de m odular a função dos pontos de controle.

Formação de adutos covalentes de DNA C om o um a classe, os agentes alquilantes são inespecíficos da fase do ciclo celular, sendo conver­ tidos, espontaneam ente ou após m etabolism o em órgãos norm ais ou nas células tum orais, em interm ediários reativos que m odificam de m odo covalente as bases do DNA, o que acarreta o entrecruzam ento das fitas de DNA ou aparecim ento de quebras em decorrência das tentativas de reparo. O DNA “quebrado” ou entrecruzado é intrinsecam ente incapaz de com pletar a replicação ou divisão celular norm ais; além disso, constitui um ativador potente dos pontos de controle do ciclo celular e ativa ainda m ais as vias de sinalização na célula, o que pode precipitar a apoptose. Tam bém com o classe, os agentes alquilantes com partilham efeitos tóxicos sem elhantes: m ie­ lossupressão, alopecia, disfunção gonadal, m ucosite e fibrose p u l­ m onar. Diferem acentuadam ente no seu espectro de toxicidade nos órgãos norm ais. A inda com o classe, com partilham a capacidade de causar “segundas” neoplasias, em particu lar leucem ia, m uitos anos após seu uso, particularm ente quando adm inistrados em baixas d o ­ ses p or longos períodos. A ciclofosfam ida é inativa, a m enos que seja m etabolizada pelo fígado em 4-hidroxiciclofosfam ida, que se decom põe em um a espé­ cie alquilante, bem com o em cloroacetaldeído e acroleína. A últim a causa cistite quím ica, daí a necessidade de m an ter um a hidratação excelente durante o uso de ciclofosfamida. Se grave, o tratam ento da cistite com m esna (2-m ercaptoetanossulfonato) pode ser efetivo. A doença hepática prejudica a ativação do fárm aco. A pneum onia in ­ tersticial esporádica, que acarreta fibrose pulm onar, pode acom pa­ nhar o uso de ciclofosfam ida e as altas doses utilizadas em esquemas de condicionam ento para transplante de m edula óssea podem causar disfunção cardíaca. A ifosfam ida é u m análogo da ciclofosfam ida, tam bém ativada no fígado, porém m ais lentam ente, o que requer a coadm inistração de m esna para evitar lesão da bexiga. Podem ser observados efeitos sobre o sistem a nervoso central (SNC), com o so ­ nolência, confusão e psicose, após o uso de ifosfamida; a incidência parece estar relacionada com um a área de superfície corporal peque­ na ou com a redução da depuração da creatinina. Vários agentes alquilantes são utilizados com m en o r frequência. A m ostarda nitrogenada (m ecloretam ina) é o protótipo dessa classe de fárm acos, que sofre decom posição rápida em solução aquosa, p ro ­ duzindo potencialm ente u m íon carbônio bifuncional. Tem de ser adm inistrada logo após seu preparo, p o r m eio de cateter intravenoso de fluxo rápido. Trata-se de um poderoso vesicante cujos sintom as de extravasam ento podem ser am enizados m ediante a infiltração lo­ cal de tiossulfato 1/6 M. M esm o que não haja extravasam ento, é co­ m um ocorrer trom boflebite asséptica. Pode ter uso tópico, na form a de solução diluída, nos linfom as cutâneos, com incidência notável de reações de hipersensibilidade. Provoca náuseas m oderadas após adm inistração intravenosa. A bendam ustina é um derivado nitrogenado da m ostarda, com evidência de atividade na leucem ia linfoide crônica e em certos linfom as. C loram bucil causa m ielossupressão, azoosperm ia, náuseas e efeitos colaterais pulm onares previsíveis. O bussulfano pode causar m ielossupressão profunda, alopecia e toxicidade pulm onar, m as é considerado poupador dos linfócitos. Seu uso rotineiro no tratam ento da leucem ia m ieloide crônica (LMC) foi suspenso em favor do im ati­ nibe ou do desatinibe, m as ainda é em pregado em esquem as de pre­ paração para transplante. O m elfalano tem biodisponibilidade oral variável e sofre extensa ligação com a album ina e a glicoproteína oq ácida. O corre m ucosite com m ais frequência, contudo tem atividade notável no m ielom a m últiplo.

QUADRO 85.2

Agentes quimioterápicos antineoplásicos de uso comum

1 Agente

Exemplos de doses habituais

Toxicidade

Interações/advertências

]

Agentes que interagem diretamente com o DNA Agentes alquilantes Ciclofosfamida

400- 2.000 mg/m2IV 100 mg/m2/diaV 0

Medular (poupa relativamente as plaquetas) Cistite Alquilante comum3 Cardíaca (dose alta)

É necessário metabolismo hepático para ativar a mostarda fosforamida + acroleína Mesna protege contra o dano vesical causado por “ dose alta”

Mecloretamina

6 mg/m2IV nos 1o e 8o dias

Medular Vesicante Náuseas

Uso tópico no linfoma cutâneo

Clorambucil

1-3 mg/m2/dia VO

Medular Alquilante comum3

Melfalano

8 mg/m2/dia durante 5 dias VO

Carmustina (BCNU)

200 mg/m 2IV 150 mg/m2VO

Medular (nadir retardado) GI (dose alta) Medular (nadir retardado) GI, fígado (dose alta) Renal

A função renal diminuída atrasa a depuração

100-300 mg/m 2V0

Medular (nadir retardado)

Ifosfamida

1,2 g/m2/dia durante 5 dias + mesna

Mielossupressão Bexiga Neurológica Acidose metabólica Neuropatia

Análogo isomérico da ciclofosfamida Mais lipossolúvel Maior atividade versus neoplasias testiculares e sarcomas É preciso usar mesna

Procarbazina

100 mg/m2/dia durante 14 dias

Medular Náuseas Neurológica Alquilante comum3

É necessário metabolismo hepático e tecidual Com etanol, efeito semelhante ao do dissulfiram Age como IMAO (inibidor de monoaminoxidases) PSA após alimentos ricos em tirosinase

Dacarbazina (DTIC)

375 mg/m 2IV nos 10e 15o dias

Medular Náuseas Semelhante a resfriado

Ativação metabólica

Temozolomida

150-200 mg/m2/dia durante 5 dias a cada 28 dias ou 75 mg/m2/día durante 6 a 7 semanas

Náuseas/vômitos Cefaleia/fadiga Constipação

Mielossupressão infrequente

Altretamina (antigamente hexametilmelamina)

260 mg/m2/dia durante 14 a 21 dias, fracionados em 4 doses orais

Náuseas Neurológica (oscilação do humor) Neuropatia Medular (menos)

Ativação hepática Os barbitúricos acentuam/diminuem cimetidina

Cisplatina

20 mg/m2/dia IV durante 5 dias a cada 3-4 semanas ou 100 a 200 mg/m 2por dose IV a cada 3 a 4 semanas

Náuseas Neuropatia Auditiva Plaquetas medulares > leucócitos Mg2+, Ca2+ renais

Manter alto fluxo urinário, diurese osmótica, monitorar ingesta/débito de K+, Mg2+ Emetogênica - é necessário profilaxia Dose total de DCr > 60 mlVmin e tolerar líquido forçado

Carboplatina

365 mg/m 2IV a cada 3-4 semanas, conforme ajustado pela DCr

Plaquetas medulares > leucócitos Náuseas Renal (dose alta)

Reduzir a dose de acordo com a DCr: para a ASC de 5-7 mg/mL [ASC = dose/(DCr + 25)]

Oxaliplatina

130 mg/m 2a cada 3 semanas por 2 h ou 85 mg/m 2a cada 2 semanas

Náuseas Anemia

Neurotoxicidade aguda reversível; neurotoxicidade sensorial crônica cumulativa com a dose; espasmo laringofaríngeo reversível

Princípios do Tratamento do Câncer

Lomustina (CCNU)

Antibióticos antitumorais e venenos contra topoisomerases Bleomicina

15-25 mg/dia durante 5 dias, bolo IV ou IV contínuo

Pulmonar Efeitos cutâneos Síndrome de Raynaud Hipersensibilidade

Inativada pela hidrolase da bleomicina (diminuída no pulmão/na pele) 02acentua a toxicidade pulmonar Diminuição induzida pela cisplatina na DCr pode aumentar as toxicidades cutânea/ pulmonar Reduzir a dose se a DCr < 60 mL/min

Actinomicina D

10-15 |xg/kg/dia durante 5 dias em bolo IV

Medular Náuseas Mucosite Vesicante Alopecia

Reforçar a radioterapia

(Continua)

697

QUADRO 85.2

Agentes quimioterápicos antineoplásicos de uso comum (Continuação) Exemplos de doses habituais

Toxicidade

Interações/advertências

Etoposídeo (VP16-213)

100-150 mg/m2/dia IV por 3-5 dias ou 50 mg/m2/diaV0 por 21 dias ou até 1.500 mg/m2/dose (dose alta com suporte de célula-tronco)

Medular (leucócitos > plaquetas) Alopecia Hipotensão Hipersensibilidade (IV rápida) Náuseas Mucosite (dose alta)

Metabolismo hepático - renal, 30% Reduzir as doses com insuficiência renal Dependente do esquema (5 dias é melhor do que 1) Leucemogênese tardia Ação antimetabólito acentuada

Topotecana

20 mg/m2 IV a cada 3-4 semanas por 30 min ou 1,5-3 mg/m2 a cada 3-4 semanas por 24 h ou 0,5 mg/m2/dia durante 21 dias

Medular Mucosite Náuseas Alopecia discreta

Reduzir a dose com insuficiência renal Sem toxicidade hepática

Irinotecano (CPTII)

100-150 mg/m2 IV por 90 min a cada 3-4 semanas ou 30 mg/m2/dia durante 120 h

Diarréia: “ início precoce” com cãibra, rubor, vômitos; “início tardio” com várias doses Medular Alopecia Náuseas Vômitos Pulmonar

0 profármaco requer depuração enzimática

Doxorrubicina e daunorrubicina

45 a 60 mg/m2 a cada 3-4 semanas ou 10-30 mg/m2a cada semana ou esquema de infusão contínua

Medular Mucosite Alopecia Cardiovascular aguda/crônica Vesicante

Heparina agregada; a coadministração aumenta a depuração Acetaminofeno e BCNU aumentam a toxicidade hepática Reforçar a radioterapia

Idarrubicina

10-15 mg/m2 IV a cada 3 semanas ou 10 mg/m2/dia IV por 3 dias

Medular Cardíaca (menos que a doxorrubicina)

Nenhuma estabelecida

Epirrubicina

150 mg/m2IV a cada 3 semanas

Medular Cardíaca

Nenhuma estabelecida

Mitoxantrona

12 mg/m2/dia durante 3 dias ou 12-14 mg/m2 a cada 3 semanas

Medular Cardíaca (menos que a doxorrubicina) Vesicante (discreta) Urina, escleras e unhas azuladas

Interage com a heparina Menos alopecia e náuseas que a doxorrubicina Reforçar a radioterapia

1 Agente

’

para o fármaco ativo “SN 38” Diarréia inicial provavelmente decorrente de excreção biliar Na diarréia tardia, usar “alta dose” de loperamida (2 mg a cada 2-4 h)

Oncologia e Hematologia

Agentes que Interagem Indiretamente com o DNA Antimetabólitos

Desoxicoformicina

4 mg/m2IV em semanas alternadas

Náuseas Imunossupressão Neurológica Renal

Excreção na urina Reduzir a dose na insuficiência renal Inibe a adenosina desaminase

6-mercaptopurina

75 mg/m2V0 ou até 500 mg/m 2V0 (dose alta)

Medular Hepática Náuseas

Biodisponibilidade variável Metabolizada pela xantina oxidase Diminuir a dose com alopurinol Maior toxicidade com deficiência de tiopurina metiltransferase

6-tioguanina

2-3 mg/kg/dia durante até 3-4 semanas

Medular Hepática Náuseas

Biodisponibilidade variável Maior toxicidade com deficiência de tiopurina metiltransferase

Azatioprina

1-5 mg/kg/dia

Medular Náuseas Hepática

É metabolizada em 6MP, por isso reduzir a dose com alopurinol Maior toxicidade com deficiência de tiopurina metiltransferase

2-clorodesoxiadenosina

0,09 mg/kg/dia durante 7 dias como infusão contínua

Medular Renal Febre

Uso notável na leucemia de células pilosas

Hidroxiureia

20-50 mg/kg/dia (peso corporal magro) V0 ou 1-3 g/dia

Medular Náuseas Mucosite Alterações cutâneas Renal, hepática, pulmonar, do SNC rara

Diminuir a dose com insuficiência renal Aumenta o efeito antimetabólito

Metotrexato

15-30 mg/dia V0 ou IM por 3 a 5 dias ou 30 mg/dia IV nos 1o e 8o dias ou 1,5-12 g/m2/dia (com leucovorina)

Medular Hepática/pulmonar Tubular renal Mucosite

Resgate com leucovorina Excretada na urina Diminuir a dose na insuficiência renal AINEs aumentam a toxicidade renal (Continua)

698

QUADRO 85.2 Agentes quimioterápicos antineoplásicos de uso comum (Continuação) Exemplos de doses habituais

Toxicidade

Interações/advertências

5-fluoruracila (5FU)

375 mg/m2/dia IV por 5 dias ou 600 mg/m2/dia IV nos 1o e 8o dias

Medular Mucosite Neurológica Alterações cutâneas

A toxicidade aumenta com a leucovorina A deficiência de diidropirimidina desidrogenase aumenta a toxicidade É metabolizada nos tecidos

Capecitabina

665 mg/m 22 vezes/dia continuamente; 1.250 mg/m 22 vezes/ dia por 2 semanas alternando 1; 829 mg/m22 vezes/dia por 2 semanas, alternando 1 + 60 mg de leucovorina/ dia

Diarréia Síndrome da mão e do pé

Profármaco de 5FU devido a metabolismo intratumoral

Citosina arabinosídío

100 mg/m2/dia durante 7 dias, infusão contínua ou 1-3 g/m 2em bolo IV

Medular Mucosite Neurológica (dose alta) Conjuntivite (dose alta) Edema pulmonar não cardiogênico

Aumenta a atividade de agentes alquilantes É metabolizada nos tecidos por desaminação

Azacitidina

750 mg/m2/semana ou 75-200 mg/m2/dia durante 5-10 dias (bolo) ou (IV contínua ou subcutânea)

Medular Náuseas Hepática Neurológica Mialgia

Uso limitado à leucemia A metilação alterada do DNA altera a expressão gênica

Gencitabina

1.000 mg/m2IV semanalmente por 7 vezes

Medular Náuseas Hepática Febre/“ síndrome semelhante a resfriado” Medular Neurológica Pulmonar

1 Agente

O 3>

Redução da dose com insuficiência renal Metabolizada em F-ara convertida para F-ara ATP nas células pela desoxicitidina quinase

Fosfato de fludarabina

25 mg/m2/dia IV por 5 dias

Asparaginase

25.000 Ul/m2a cada 3-4 semanas ou 6.000 Ul/m2/dia durante 3-4 semanas ou 1.000-2.000 Ul/m2/dia durante 10-20 dias

Síntese proteica Fatores da coagulação Glicose Albumina Hipersensibilidade SNC Pancreatite Hepática

Bloqueia a ação do metotrexato

200 mg/m2a cada 3 semanas

Anemia Neutropenia Trombocitopenia

Dar suplemento de folato/B12 Cuidado na insuficiência renal

Pemetrexede

-a —T c= i— o w 00 cn

E5' o ■o' o' cn CL o —I

Agentes antimitóticos Vincristina

1-1,4 mg/m2/semana (atingindo com frequência dose total de 2 mg)

Vesicante Medular Neurológica GI. íleo/constipação; hipotoxicidade vesical; SIHAD Cardiovascular

Depuração hepática Reduzir a dose se a bilirrubina for > 1,5 mg/dL Esquema intestinal profilático

Vimblastina

6-8 mg/m2/semana

Vesicante Medular Neurológica (menos comum, porém de espectro semelhante ao de outras vincas) Hipertensão Síndrome de Raynaud

Depuração hepática Reduzir a dose com vincristina

Vinorelbina

15-30 mg/m2/semana

Vesicante Medular Alergia/broncospasmo (imediato) Díspneia/tosse (subaguda) Neurológica (menos proeminante, mas de espectro semelhante ao de outras vincas)

Depuração hepática

£>" 3 CD Z3 O Q. O O Cú> =3 O CD

(Continua)

699

QUADRO 85.2 Agentes quimioterápicos antineoplásicos de uso comum (Continuação) Agente

Exemplos de doses habituais

Toxicidade

Interações/advertências

Paclitaxel

135-175 mg/m 2em infusão por 24 h ou 175 mg/m 2em infusão por 3 h ou 140 mg/m2em infusão por 96 h ou 250 mg/m2em infusão por 24 h mais G-CSF

Hipersensibilidade Medular Mucosite Alopecia Neuropatia sensorial Distúrbio da condução CV Náuseas - infrequentes

Pré-medicar com esteroides e bloqueadores H, e H2 Depuração hepática Redução da dose como com as vincas

Docetaxel

100 mg/m2em infusão por 1 h a cada 3 semanas

Hipersensibilidade Síndrome da retenção hídrica Medular Dermatológica Neuropatia sensorial Náuseas infrequentes Alguma estomatite

Pré-medicar com esteroides e bloqueadores H ,eH 2

Fosfato de estramustina

14 mg/kg/dia fracionados em 3-4 doses com água mais de 2 h após as refeições Evitar alimentos ricos em Ca2+

Náuseas Vômitos Diarréia ICC Trombose Ginecomastia

NAB-paclitaxel (lígante à proteína)

260 mg/m2a cada 3 semanas

Neuropatia Anemia Neutropenia Trombocitopenia

Ixabepilona

40 mg/m2a cada 3 semanas

Mielossupressão Neuropatia

Cuidado na insuficiência hepática

Agentes para alvos moleculares Retinoides

Oncologia e Hematologia

Tretinoína

45 mg/m2/dia até completar a resposta + esquema baseado na antrociclina na LPA

Teratogênica Cutânea

Diferenciação da síndrome LPA: disfunção/ infiltrado pulmonar, efusões pleural/pericárdica, febre

Bexaroteno

300-400 mg/m2/dia continuamente

Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Cutânea Teratogênico

Hipotireoidismo central

9-18 jxg/kg/dia durante 5 dias a cada 3 semanas

Náuseas/vômitos Calafrios/febre Astenia Hepática

Hipersensibilidade aguda: hipotensão, vasodilatação, exantema, aperto torácico Extravasamento vascular: hipotensão, edema, hipoalbuminemia, eventos trombóticos (IM, TVP, AVE)

Toxinas alvo

Denileucina diftitox

Inibidores da tirosinoquinase

Imatinibe

400 mg/dia, contínua

Náuseas Edema periorbital

Mielossupressão não freqüente em indicações de tumores sólidos

Gefitinibe

250 mg/dia V0

Exantema Diarréia

Nos EUA, apenas com benefício prévio documentado

Erlotinibe

150 mg/dia VO

Exantema Diarréia

1 h antes, 2 h após as refeições

Dasatinibe

70 mg V0 2x/dia

Alterações hepáticas Exantema Neutropenia Trombocitopenia

Sorafenibe

400 mg VO 2 vezes/dia

Diarréia Síndrome da mão e do pé Outro exantema

Sunitinibe

50 mg/dia V0 por 4-6 semanas

Fadiga Diarréia Neutropenia (Continua)

700

QUADRO 85.2

Agentes quimioterápicos antineoplásicos de uso comum (Continuação)

| Agente

Exemplos de doses habituais

Toxicidade

Interações/advertências

|

Inibodores de proteossomos

Bortezomibe

1-3 mg/m2nos dias 1 e 4

Neuropatia Trombocitopenia

Inibidores da desacetilase de histonas

Vorinostate

400 mg/dia

Fadiga Diarréia Trombocitopenia Embolismo

Romidepsina

14 mg/m2nos dias 1,8 e 15

Náuseas Vômitos Citopenias Condução cardíaca

Temsirolimus

25 mg por semana

Estomatite Trombocitopenia Náuseas Anorexia, fadiga Metabólica (glicose, lipíedeos)

Everolimus

10 mg por dia

Estomatite Fadiga

0,16 mg/kg/dia durante até 50 dias na LPA

tQ Tc Neuropatia periférica Dor musculoesquelética Hiperglicemia

Inibidores de mTOR

Outros Trióxido de arsênico

Diferenciação da síndrome LPA (ver em tretinoína)

As nitrosureias decom põem -se em espécies carbam ilantes que, não apenas provocam um padrão distinto de toxicidade direcionada contra pares de bases do DNA, com o tam bém m odificam proteínas de form a covalente. C om partilham a característica de causar m ielotoxicidade relativam ente tardia, que pode ser cum ulativa e de longa duração. A m etil-C C N U (lom ustina) provoca lesão glom erular dire­ ta bem com o lesão tubular, relacionada cum ulativam ente com a dose e o tem po de exposição. A procarbazina é m etabolizada no fígado e possivelm ente nas células tum orais, produzindo um a variedade de radicais livres e es­ pécies alquilantes. Além da m ielossupressão e dos efeitos hipnóticos, exerce outros efeitos sobre o SNC, com o pesadelos vividos. Pode causar um a síndrom e sem elhante à induzida pelo dissulfiram com a ingestão de etanol. Em term os quím icos, a altretam ina (antigam ente hexam etilm elam ina) e a tiotepa podem originar espécies alquilantes, em bora a natureza do dano ao DNA não ten h a sido bem -caracterizada em qualquer dos casos. A dacarbazina (D TIC) é ativada no fígado, produzindo o cátion altam ente reativo m etildiazônio e causa m ielossupressão apenas m odesta 21 a 25 dias após a adm inistração de um a dose, mas provoca náuseas notáveis no prim eiro dia. A tem ozolom ida apresenta relação estrutural com a dacarbazina, porém foi designada para ser ativada p or hidrólise não enzim ática em tum ores e possui biodisponibilidade oral. A cisplatina foi descoberta casualm ente graças à observação de que as bactérias presentes em soluções resultantes de eletrólise m e­ diada po r eletrodos de platina (Pt) não pod iam se dividir. A penas a configuração cis diam ina é ativa com o agente antitum oral. Foi le­ vantada a hipótese de que no am biente intracelular ocorre perda de um cloreto de cada posição, sendo substituído p o r um a m olécula de água. A espécie resultante com carga positiva é u m a substância bifuncional eficiente que interage com o DNA, form ando ligações c ru ­ zadas com base na Pt. A adm inistração de cisplatina requer h id rata ­

ção adequada, incluindo diurese forçada com m anitol para prevenir lesão renal; m esm o com o uso de hidratação, é com um observar a di­ m inuição gradual da função renal, além de anem ia acentuada. Com frequência, o uso de cisplatina é acom panhado de hipom agnesem ia, que pode resultar em hipocalcem ia e tetania. O utros efeitos tóxicos com uns incluem neurotoxicidade com neuropatia sensorim otora em m eias-e-luvas. O corre perda auditiva em 50% dos pacientes tratados com doses convencionais. A cisplatina é intensam ente emetogênica, exigindo o uso profilático de antiem éticos. A m ielossupressão é m e­ nos evidente que com o uso de outros agentes alquilantes. A toxicida­ de vascular crônica (fenôm eno de Raynaud, doença arterial corona­ riana) é um efeito tóxico m ais incom um . A carboplatina exibe m enos nefro, oto e neurotoxicidade. Todavia, a m ielossupressão é m ais fre­ qüente e, com o o fárm aco é d e purado exclusivam ente pelos rins, o ajuste da dose de acordo com a depuração da creatinina deve ser feito m ediante o uso de vários nom ogram as posológicos. A oxaliplatina é um análogo da platina com atividade notável nos cânceres de colo refratários a outros tratam entos, porém é extrem am ente neurotóxica.

Princípios do Tratamento do Câncer

"Alquilante comum: alopecia, pulmonar, infertilidade, mais teratogênese. Nota: LPA, leucemia promielocítica aguda; ASC, área sob a curva; ICC, insuficiência cardíaca congestiva; SNC, sistema nervoso central; CICr, depuração da creatinina; CV, cardiovascular; AVE, acidente vascular encefálico; TVP, trombose venosa profunda; G-CSF, fator estimulador de colônia de granulócitos; GI, gastrintestinal; PSA, pressão sanguínea alta; IMAO, inibidor da monoaminoxidase; IM, infarto do miocárdio; 6MP, 6-mercaptopurina; mTOR, alvo da rapamicina em mamíferos; AINEs, anti-inflamatórios não esteroides; SIHAD, síndrome da secreção inadequada de hormônio antidiurético.

Antibióticos antitumorais e venenos contra a topoisomerase

Os a n ti­ bióticos antitum orais são substâncias produzidas p or bactérias que, na natureza, parecem pro p o rcio n ar um a defesa quím ica contra ou­ tros m icrorganism os hostis. C om o classe, eles ligam -se d iretam en­ te ao DNA e com frequência podem sofrer reações de transferência de elétrons para gerar radicais livres em estreita proxim idade com o DNA, o que resulta em dano à m olécula n a form a de quebras de fila­ m entos únicos ou ligações cruzadas. Os venenos contra a topoisom e­ rase incluem produtos naturais ou substâncias sem i-sintéticas deriva­ das de vegetais, e m odificam as enzim as que regulam a capacidade do DNA de se desenovelar para p e rm itir a sua replicação ou transcrição norm ais. C onsistem na topoisom erase I, a qual causa quebras de fi­ lam entos únicos que em seguida voltam a juntar-se após a passagem

701

do outro filam ento de DNA p or m eio da quebra; e a topoisom erase II, que cria quebras no filam ento duplo p o r m eio do qual outro seg­ m ento de DNA de filam ento duplo passa antes de voltar a juntar-se. O dano ao DNA causado p or esses agentes pode ocorrer em qualquer fase do ciclo celular, induzindo a parada das células tratadas nas fases S ou G2 do ciclo celular, em especial no caso de células tum orais que apresentem defeitos m oleculares nas vias de p53 e Rb. Devido ao p a ­ pel da topoisom erase I no processam ento da forquilha de replicação, os venenos contra ela serão letais se as lesões dependentes de to p o i­ som erase I tiverem ocorrido na fase S. A doxorrubicina pode intercalar-se no DNA, alterando, assim , sua estrutura, replicação e a função da topoisom erase II. Pode, a in ­ da, sofrer reações de redução ao aceitar elétrons em seu sistem a de anel de quinona, com a capacidade de sofrer reoxidação para form ar radicais de oxigênio reativos. Ela causa m ielossupressão previsível, alopecia, náuseas e m ucosite. Além disso, induz a cardiotoxicidade aguda na form a de arritm ias atriais e ventriculares que ra ra m e n ­ te apresentam im portância clínica. Já doses cum ulativas > 550 m g/ m 2 são associadas a um a incidência de 10% de m iocardiopatia crô­ nica. A incidência de m iocardiopatia parece estar relacionada com o esquem a (concentração sérica m áxim a), sendo o tratam ento com doses baixas e freqüentes ou infusões contínuas m ais bem -tolerado que exposições interm itentes a altas doses. A cardiotoxicidade foi re­ lacionada com a oxidação e a redução da doxorrubicina catalisada pelo ferro, e não com a ação da topoisom erase. A cardiotoxicidade está relacionada com a dose plasm ática m áxim a, de m odo que doses m enores e infusões contínuas são m enos propensas a causar lesão cardíaca. A toxicidade da doxorrubicina aum enta quando adm inis­ trada juntam ente com o trastuzum abe, o anticorpo anti-HER2/«ew. É com um o reforço da irradiação ou a interação com a adm inistração concom itante de radioterapia, causando com plicações locais. O fár­ m aco é um vesicante potente, e a necrose tecidual evidencia-se 4 a 7 dias após um extravasam ento, razão pela qual deve ser adm inistrado em cateter intravenoso de fluxo rápido. O dexrazoxano é um an tí­ doto para o extravasam ento induzido pela doxorrubicina. A últim a é m etabolizada pelo fígado, exigindo redução de 50 a 75% nas doses n a presença de disfunção hepática. A d au n o rru b ic in a tem estreita relação com a doxorrubicina e foi intro d u zid a p rim eiram en te no tratam ento da leucem ia, para a qual continua sendo incluída nos es­ quem as curativos; constatou-se que ela é preferível à doxorrubicina, por causar m enos m ucosite e lesão do colo. A idarrubicina tam bém é usada no tratam ento da leucem ia m ieloide aguda e pode ser preferí­ vel à daunorrubicina em virtude de sua atividade. A encapsulação da d aunorrubicina em um a form ulação lipossom al atenuou a sua car­ diotoxicidade e apresenta atividade no sarcom a de Kaposi, bem com o no câncer de ovário. A bleom icina é um a m istura de glicopeptídios que tem a caracte­ rística de form ar complexos com o Fe2+ enquanto tam bém se liga ao DNA. Ela continua sendo um com ponente im portante de regim es de cura para a doença de H odgkin e neoplasias de células germ inativas. A oxidação do Fe2' produz radicais superóxido e hidroxila. O fárm a­ co causa pouca ou nenhum a mielossupressão. O fárm aco sofre depu­ ração rápida, porém o aum ento da toxicidade cutânea e pulm onar na presença de insuficiência renal levou à recom endação de redução de 50 a 75% na sua dose com depuração da creatinina < 25 m L /m in. A bleom icina não é vesicante, podendo ser adm inistrada p or vias in tra ­ venosa, intram uscular ou subcutânea. Os efeitos colaterais com uns são febre e calafrios, rubor facial e fenôm eno de Raynaud. A adm inis­ tração intravenosa rápida pode ser seguida po r hipertensão, e a inci­ dência de anafilaxia com as prim eiras form ulações do fárm aco levou à prática de se adm inistrar inicialm ente um a dose de teste de 0,5 a 1 unidade. A com plicação m ais tem ida do tratam ento com bleom icina é a fibrose pulm onar, cuja incidência aum enta com a adm inistração cum ulativa de m ais de 300 unidades e cuja resposta ao tratam ento (p. ex., glicocorticoides) é m ínim a. O indicador m ais precoce de um efeito adverso é um declínio da DLC0, em bora a im ediata interrupção da adm inistração do fárm aco após a docum entação de redução da DLC0 possa não im pedir o declínio subsequente da função pulm onar. A bleom icina é inativada pela bleom icina hidrolase, cuja concentra­ ção fica dim inuída na pele e nos pulm ões. C om o o transporte de elé­

trons depende do 0 2, a toxicidade da bleom icina pode evidenciar-se após exposição transitória a valores m uito elevados de P io 2- Portanto, durante procedim entos cirúrgicos, os pacientes com exposição pré­ via à bleom icina devem ser m antidos com a m en o r P io 2 compatível com a m anutenção de um a oxigenaçâo tecidual adequada. A m itoxantrona é um com posto sintético desenvolvido para recapitular as características da doxorrubicina, porém com m enor car­ diotoxicidade. É quantitativam ente m enos cardiotóxica (com parando as razões entre as doses cardiotóxicas e terapeuticam ente eficazes), m as ainda está associada a um a incidência de 10% de cardiotoxici­ dade com doses cum ulativas > 1 5 0 m g /m 2. Tam bém causa alopecia. Vêm surgindo casos de leucem ia prom ielocítica aguda (LPM) logo após exposição de pacientes à m itoxantrona, em particular no trata ­ m ento adjuvante do câncer de m am a. E m bora a leucem ia associada à quim ioterapia geralm ente seja do tipo m ieloide agudo, a LPM que surge no contexto do tratam ento prévio com m itoxantrona apresenta a translocação crom ossôm ica típica t(15;17) associada à LPM, m as os pontos de ruptura da translocação parecem estar no local da topoiso­ merase II, que seriam os locais preferidos da ação da m itoxantrona, ligando claram ente a ação do fárm aco à geração de leucemia. A etoposídeo foi derivada sinteticam ente do produto vegetal podofilotoxina; liga-se diretam ente à topoisom erase II e ao DNA em um complexo ternário reversível. Estabiliza o interm ediário na ação da enzim a, quando esta se liga de form a covalente ao DNA. Em ter­ m os históricos, essa ligação ao DNA “alcalilábil” foi o prim eiro indí­ cio da possível existência de um a enzim a com o a topoisom erase. Por isso, o fárm aco causa um a p arada notável em G2, refletindo a ação de um ponto de controle na lesão do DNA. Os efeitos clínicos im p o rtan ­ tes são m ielossupressão, náuseas e hipotensão transitória relacionada com a velocidade de adm inistração do fárm aco. A etoposídeo é um vesicante leve, porém relativam ente desprovida de outros efeitos tó ­ xicos em grandes órgãos. Q uando adm inistrados em altas doses ou com m uita frequência, os inibidores da topoisom erase podem causar leucem ia aguda associada a anorm alidades do crom ossom o llq 2 3 em até 1% dos pacientes expostos. A cam ptotecina foi isolada de extratos de um a árvore chinesa e exibiu notável atividade antileucêm ica, em m odelos m u rin o s pré-clínicos. Os estudos clínicos prelim inares em h um anos com o sal de sódio da lactona de cam ptotecina hidrolisada m ostraram evidên­ cia de toxicidade com pouca atividade antitum oral. A identificação da topoisom erase I com o alvo das cam ptotecinas e a necessidade de preservar a estru tu ra lactona levaram a um m aior em penho na identificação dos m em bros ativos dessa série. A topoisom erase I é responsável pelo desenrolam ento da fita de DNA, ao introduzir que­ bras nos filam entos únicos e p erm itir a rotação de um filam ento em torno do outro. Na fase S, as rupturas induzidas pela topoisom erase I, que não são prontam ente reparadas, levam à progressão da forquilha de replicação da extrem idade de um filam ento de DNA. A lesão do DNA é um sinal potente para a indução de apoptose. As cam ptoteci­ nas prom ovem a estabilização do DNA ligado à enzim a em um cha­ m ado complexo clivável, análogo à ação da etoposídeo com a topoi­ som erase II. O topotecana é um derivado da cam ptotecina aprovado para uso nos tum ores ginecológicos e no carcinom a p u lm o n ar de pequenas células. A toxicidade restringe-se à m ielossupressão e m u ­ cosite. O CPT-11 ou irinotecano é um a cam ptotecina com evidência de atividade contra o carcinom a de colo. Além da m ielossupressão, provoca diarréia secretora relacionada com a toxicidade de um m eta­ bólito cham ado SN-38. A diarréia pode ser tratada de m odo eficiente com loperam ida ou octreotida.

Efetores indiretos da função do DNA: antimetabólitos U m a definição abrangente dos a n tim etab ó lito s in cluiria os co m ­ postos com sem elhança e stru tu ra l aos p recu rso res das p u rin as ou pirim idinas, ou que interferem n a síntese de am bas. Os a n tim eta ­ bólitos podem causar lesão in d ireta ao D N A p o r sua incorporação incorreta na dupla fita, tem p o ou progressão an o rm ais da síntese do DNA, ou alteração n a função das enzim as da biossíntese das pu rin as e pirim idinas. T endem a in d u zir m aio r toxicidade p ara as células na fase S, e o grau de toxicidade a u m en ta de acordo com a duração da exposição. As m anifestações tóxicas com uns são es-

O arabinosídio de citosina (ara-C) é incorporado ao DNA após a form ação de ara-CTP, resultando em toxicidade relacionada com a fase S. Os esquem as de infusão contínua proporcionam m áxim a efi­ ciência com captação m áxim a em concentrações de 5-7 (xM. O ara-C pode ser adm inistrado p or via intratecal. Os efeitos adversos com ­ preendem náuseas, diarréia, estom atite, conjuntivite quím ica e ataxia cerebelar. A gencitabina é um derivado da citosina que se assemelha ao ara-C pela sua incorporação ao DNA após anabolism o em trifosfato, tornando o DNA suscetível à quebra e induzindo seu reparo, no que difere do ara-C, visto que as lesões induzidas pela gencitabina são rem ovidas de m odo m uito ineficiente. D iferentem ente do ara-C, a gencitabina parece ter atividade apropriada em um a variedade de tum ores sólidos, com efeitos tóxicos não m ielossupressores lim ita­ dos. A 6-tioguanina e a 6-m ercaptopurina (6M P) são utilizadas no tratam en to da leucem ia linfoide aguda. M esm o adm inistradas po r via oral, apresentam biodisponibilidade variável. A 6M P é m etaboli­ zada pela xantina oxidase, sendo, p o r isso, necessário reduzir a dose quando adm inistrada com alopurinol. O fosfato de fludarabina é um pró-fárm aco do F-arabinosídio de adenina (F-ara-A ), planejado para d im inuir a suscetibilidade do ara-A à adenosina desam inase. O F-ara-A incorpora-se ao DNA e pode causar citotoxicidade tardia m esm o em células com baixa fração de crescim ento, com o na leucem ia linfocítica crônica e nos linfom as fo­ liculares de células B. Além de m ielossupressão, podem ocorrer dis­ função do SNC e depleção das células T, resultando em inFECções oportunistas. A 2-clorodesoxiadenosina é um com posto sem elhante, ativo na leucem ia de células pilosas. A 2-desoxicoform icina inibe a adenosina desam inase, resultando em aum ento dos níveis de dATP, o que provoca a inibição da ribonucleotídio redutase bem com o aum ento da suscetibilidade à apoptose, em p articular nas células T. Além de im unossupressão, a toxicidade consiste em notáveis insufi­ ciência renal e disfunção do SNC. A hidroxiureia inibe a ribonucleo­ tídio redutase, resultando em bloqueio da fase S. A presenta biodispo­ nibilidade oral, sendo o fárm aco de escolha para o tratam ento agudo dos estados m ieloproliferativos. A asparaginase é um a enzim a bacteriana que causa ru p tu ra da asparagina extracelular necessária à síntese de proteína em certas cé­ lulas leucêm icas, o que in terro m p e efetivam ente a síntese do DNA na célula tum oral, porque tal síntese requer a síntese concom itante de proteína. Por isso, o resultado da ação da asparaginase é m uito sem elhante ao dos antim etabólitos de m oléculas pequenas. Com o a asparaginase é um a proteína estranha, reações de hipersensibilidade são com uns, bem com o efeitos sobre certos órgãos, com o o pâncreas e o fígado, que exigem a síntese contínua de proteínas, o que pode resultar em redução da secreção de insulina com hiperglicem ia, com ou sem hiperam ilasem ia e anorm alidades da função da coagulação. A estrita m onitoração das funções da coagulação deve acom panhar o uso de asparaginase. Paradoxalm ente, devido à depleção dos fatores anticoagulantes de m eia-vida curta, tam bém p odem ocorrer tro m ­ boses, em particular acom etendo o SNC, com o uso de asparaginase.

Princípios do Tratamento do Câncer

tom atite, diarréia e m ielossupressão. Seu uso não está associado a segundas neoplasias. O m etotrexato inibe a dihidrofolato redutase, que regenera os folatos reduzidos a p a rtir dos oxidados produzidos, quando ocorre a form ação do m onofosfato de tim idina a p a rtir do m onofosfato de desoxiuridina. Na ausência de folatos reduzidos, as células m orrem em v irtude de “carência de tim ina”. O N 5-tetraidrofolato ou N 5-form iltetraidrofolato (leucovorina) podem contornar esse bloqueio e resgatar as células do m etotrexato, m antido nas células p o r poliglutam ilação. O fárm aco e outros folatos reduzidos são tra n sp o rta ­ dos nas células pelo carreador de folato e, em altas concentrações, podem desviar-se desse carreador, o que perm ite a difusão direta do fárm aco nas células. Tais propriedades sugeriram a elaboração de es­ quem as de m etotrexato em “altas doses” com leucovorina no resgate da m edula óssea e da m ucosa norm ais, com o p arte de abordagens curativas do osteossarcom a em contexto adjuvante e de neoplasias hem atopoiéticas em crianças e adultos. O m etotrexato é depurado pelos rins tanto p or filtração glom erular quanto p o r secreção tubular e sua toxicidade aum enta na presença de disfunção renal e de fár­ m acos com o os salicilatos, a probenecida e os anti-inflam atórios não esteroides, que sofrem secreção tubular. Na função renal norm al, a adm inistração de leucovorina, na dose de 15 m g /m 2, resgata 1CT8 a 10~6 M de m etotrexato em três a quatro doses. C ontudo, se houver redução da depuração da creatinina, deverão ser m antidas doses de 50-100 m g/m 2 até atingir níveis de m etotrexato < 5 X 1 0 ~SM. Além de m ielossupressão e irritação da m ucosa, o próprio m etotrexato pode causar insuficiência renal em altas doses devido à cristalização nos túbulos renais; p or isso, nos esquem as com altas doses é necessária a alcalinização da u rin a com aum ento do fluxo m ediante hidratação. O m etotrexato pode ser seqüestrado em coleções no terceiro espaço e retornar à circulação geral, causando m ielossupressão prolongada. Efeitos adversos m enos freqüentes incluem aum entos reversíveis das transam inases e síndrom e p ulm onar sem elhante à hipersensibilida­ de. O uso crônico de m etotrexato em doses baixas pode causar fibro­ se hepática. Q uando adm inistrado no espaço intratecal, o m etotrexa­ to pode provocar aracnoidite quím ica e disfunção do SNC. O pem etrexedo é um novo antim etabólito cujo alvo m olecular é o folato. M ostra-se “m ultidirecional” pois inibe a atividade de vá­ rias enzim as, com o a tim idilato sintetase, a dihidrofolato redutase e a glicinam ida ribonucleotídio form iltransferase, afetando, assim , a síntese dos precursores de ácidos nucleicos, tanto das purinas quanto das pirim idinas. Para evitar toxicidade significativa para os tecidos norm ais, os pacientes que estejam recebendo pem etrexedo tam bém devem receber suplem entação com folato e vitam ina B12 em doses baixas. O pem etrexedo apresenta notável atividade contra certos cân ­ ceres pulm onares e, quando com binado com a cisplatina, tam bém atua contra os m esoteliom as. O palatrexato é um antifolato aprovado para uso nos casos de linfom a de célula T, transportado com bastante eficiência para o interior das células neoplásicas. O 5-fluoruracila (5FU) representa um exem plo prelim in ar da elaboração “racional” de fárm acos, visto que surgiu da observação de que as células tum orais in co rp o ram uracila radiom arcada com m ais eficiência no DNA que as células norm ais, em p a rticu la r no intestino. O 5FU é m etabolizado nas células em 5'FdU M P, que in i­ be a tim idilato sintetase (TS). Além disso, a incorporação incorreta pode levar a quebras de filam entos únicos, e o RNA p ode incorporar o FU M P de m odo aberrante. O 5FU é m etabolizado pela dih id ro pirim idina desidrogenase, cuja deficiência pode a carretar toxicida­ de excessiva do 5FU. A biodisponibilidade oral varia de m odo não confiável, m as foram desenvolvidos análogos do 5FU adm inistrados p o r via oral, com o a capecitabina, p ro p o rcio n a n d o atividade pelo m enos equivalente a m uitas abordagens baseadas no 5FU p o r via parenteral. A adm inistração intravenosa de 5FU resulta em m ielos­ supressão após infusões de cu rta duração e estom atite após infusões prolongadas. A leucovorina aum enta a atividade da 5FU ao p ro m o ­ ver a form ação do com plexo covalente tern ário de 5FU, folato re d u ­ zido e TS. Efeitos tóxicos m enos freqüentes são a disfunção do SNC, com sinais cerebelares proem inentes, e a toxicidade endotelial, que se m anifesta na form a de trom bose, incluindo em bolia p u lm o n ar e infarto do m iocárdio.

Inibidores do fuso mitótico Os m icrotúbulos são estru tu ras celulares que form am o fuso m itó­ tico e que, nas células em intérfase, são responsáveis pelo arcabouço celular ao longo do qual ocorrem diversos processos envolvidos com m igração e secreção celulares. Os m icrotúbulos são constituídos de complexos m ultim éricos repetitivos não covalentem ente ligados dos heterodím eros da isoform a a e b da proteína tubulina. A vincristina liga-se ao dím ero da tubulina, causando a desagregação dos m icro­ túbulos. O resultado é o bloqueio das células em crescim ento na fase M, m as tam bém são evidentes efeitos tóxicos nas fases G, e S, refle­ tindo efeitos sobre as atividades celulares dos m icrotúbulos. A vin­ cristina é m etabolizada pelo fígado, sendo necessário ajustar a dose na presença de disfunção hepática. Trata-se de um vesicante potente cujo extravasam ento p ode ser tratado com calor local e infiltração de hialuronidase. Nas doses intravenosas usadas na prática clínica, é fre­ qüente a neurotoxicidade na form a de neuropatia em meias e luvas. Os efeitos neuropáticos agudos são do r n a m andíbula, íleo paralítico, retenção urinária e síndrom e de secreção inapropriada de horm ônio antidiurético. Não ocorre m ielossupressão. A vim blastina assemelha-

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-se à vincristina, exceto p o r sua m aior tendência à m ielotoxicidade, com trom bocitopenia m ais freqüente, bem com o m ucosite e estom a­ tite. A vinorelbina é um alcalóide da vinca que parece ter diferenças nos padrões de resistência, em com paração com a vincristina e a vimblastina; pode ser adm inistrada p o r via oral. Os tax an o s in clu em o paclitaxel e o docetaxel, agentes que diferem dos alcalóides da vinca pela capacidade de estabilizar os m icrotúbulos c o n tra a despolim erização. Os m ic rotúbulos “estabi­ lizados” fu ncionam de m o d o anorm al, sendo incapazes de sofrer as alterações dinâm icas e stru tu ra is e funcionais n o rm ais necessárias p ara co m pletar o ciclo celular. O s taxanos estão e n tre os agentes antineoplásicos m ais am plam ente ativos para uso c o n tra os tu m o ­ res sólidos, com evidência de atividade n o s cânceres de ovário e m am a, sarcom a de Kaposi e tum ores pulm onares. São a d m in istra ­ dos p o r via intravenosa, e o paclitaxel exige o uso de u m veículo que co n te n h a crem óforo, que p o d e causar reações de h ip ersen si­ bilidade. A pré-m edicação com dexam etasona (8-16 m g VO ou IV, 12 e 6 horas antes do tratam en to ), d ifen id ram in a (50 m g) e cim e­ tid in a (300 m g), as duas últim as 30 m in u to s antes do tratam en to , dim inui, m as não elim ina, o risco de reações de hipersensibilidade ao veículo do paclitaxel. O docetaxel vem em u m a form ulação de polissorbato 80 que po d e causar retenção hídrica, além de reações de hipersensibilidade, e com frequência usa-se p ré-m edicação com dexam etasona com ou sem anti-histam ínicos. U m a form ulação de paclitaxel ligado a p ro teín as (d e n o m in a d a nab-paclitaxel) a p re ­ senta atividade antineoplásica pelo m en o s equivalente, com risco m en o r de toxicidade. O paclitaxel tam b ém po d e causar reações de hipersensibilidade, m ielossupressão, neu ro to x icid ad e n a form a de d o rm ên c ia em luvas-e-m eias e parestesia. F oram observ ad o s d is­ tú rb io s do ritm o cardíaco em ensaios clínicos das fases I e II, m ais com um ente b radicardia assintom ática e tam b ém , m ais raram ente, graus variáveis de bloq u eio atrio v en tricu lar. Tais eventos n ão se m o strara m clinicam ente significativos n a m aioria dos pacientes. O docetaxel causa graus com paráveis de m ielossupressão e n e u ro p a ­ tia. As reações de h ipersensibilidade, com o b ro n co sp asm o , d isp ­ n éia e hipotensão, são m en o s freqüentes, m as o c o rre m , em certo grau, em até 25% dos pacientes. A retenção h íd ric a parece resultar de u m a sín d ro m e de extrav asam en to vascular, p o d e n d o agravar d e rra m es preexistentes. A a d m in istra ç ã o de docetaxel p o d e ser com plicada p o r exantem a, que aparece de form a im p o rta n te com o ex an tem a m a c u lo p a p u la r p ru rig in o s o , a co m ete os a n te b raç o s e tam b é m tem sido associado a sulcos e q u eb ras das u nhas, bem com o à pigm entação cutânea. A estom atite parece ser ligeiram ente m ais freqüente que com o uso do paclitaxel. A resistência aos taxanos tem sido relacionada à em ergência de efluxo eficiente de taxanos a p artir de células tum orais, p or m eio da P-glicoproteína p l7 0 (produto do gene mdr) ou à presença de form as variantes ou m utantes de tubulina. As epotilonas representam um a classe de novos agentes estabilizadores de m icrotúbulos que foram conscienciosam ente m elhorados para a atividade sobre os tum ores resistentes ao taxano. A ixabepilona apresenta claras evidências de atividade sobre tum ores de m am a resistentes aos taxanos e antraci­ clinas, com o a doxorrubicina. Ela possui efeitos colaterais esperados aceitáveis, incluindo m ielossupressão e tam bém causa neuropatia sensorial periférica. A estram ustina foi sintetizada originalm ente com o um deriva­ do da m ostarda nitrogenada, com possível utilidade nas neoplasias com receptores de estrogênio. E ntretanto, não se observou qualquer evidência de interação com o DNA. Surpreendentem ente, o fárm aco causou interrupção na m etáfase, e um estudo subsequente revelou que ele se liga a proteínas associadas aos m icrotúbulos, resultando em anorm alidade da função m icrotubular. T am bém se liga a proteí­ nas de ligação com o a estram ustina (EMBP), notavelm ente encontra­ da no tecido tum oral da próstata. O fárm aco é utilizado em pacientes com câncer de próstata. Em até 10% dos pacientes, ocorrem efeitos adversos gastrintestinais e cardiovasculares relacionados com o com ­ ponente estrogênico, com o o agravam ento da insuficiência cardíaca e fenôm enos trom boem bólicos. Tam bém podem ocorrer ginecom astia e hipersensibilidade dos m amilos.

Agentes hormonais As m oléculas relacionadas com os receptores de horm ônios esteroi­ des surgiram com o alvo notável para pequenas m oléculas úteis no tratam ento do câncer. Q uando fixados aos seus ligantes cognatos, es­ ses receptores são capazes de alterar a transcrição gênica e, em certos tecidos, induzir apoptose. O efeito farm acológico é um espelho ou um a caricatura dos efeitos n orm ais dos agentes que atuam sobre o tecido norm al não transform ado, em bora os efeitos sobre os tum ores sejam m ediados por efeitos indiretos em alguns casos. Em geral, os glicocorticoides são adm inistrados em pulsos de al­ tas doses nas leucem ias e nos linfom as, nos quais induzem apoptose nas células tum orais. A síndrom e de C ushing ou a supressão inadver­ tida das glândulas suprarrenais com a interrupção dos glicocorticoi­ des em altas doses podem ser com plicações significativas, além das inFECções com uns em pacientes im unossuprim idos, em particular a pneum onia p or Pneumocystis, que classicam ente surge poucos dias após o térm ino de um ciclo de glicocorticoides em altas doses. O tam oxifeno é um antagonista parcial dos receptores do estro­ gênio, com atividade antitum oral dez vezes m aior em pacientes com câncer de m am a cujos tum ores expressam receptores do estrogênio, do que naqueles com baixos níveis de expressão ou nenhum . Ele pode ser considerado o protótipo do agente “alvo m olecular”. Devido às suas atividades agonísticas nos tecidos vascular e uterino, os efei­ tos colaterais incluem um ligeiro aum ento do risco de complicações cardiovasculares, com o fenôm enos trom boem bólicos, e um pequeno aum ento na incidência do carcinom a endom etrial que aparece após seu uso crônico (geralm ente m ais de 5 anos). Os agentes progestacionais - com o o acetato de m edroxiprogesterona, androgênios que incluem a fluoxim esterona (H alostetin) e, paradoxalm ente, os estro­ gênios - exibem aproxim adam ente o m esm o grau de atividade no tratam ento horm onal prim ário dos cânceres de m am a com expressão elevada da proteína receptora do estrogênio. O próprio estrogênio frequentem ente não é utilizado em virtude de suas atividades cardio­ vascular e uterotrópica proem inentes. A aromatase refere-se a um a fam ília de enzim as que catalisam a form ação de estrogênio em vários tecidos, com o o ovário e o tecido adiposo periférico, bem com o algum as células tum orais. Os inibi­ dores da arom atase são de dois tipos: os análogos de esteroides que atuam com o inibidores irreversíveis, com o o exem estano; e os rever­ síveis, com o o anastrozol ou letrozol. O anastrozol é superior ao ta ­ moxifeno no tratam ento adjuvante do câncer de m am a, em pacientes após a m enopausa com tum ores positivos para receptor de estrogê­ nio. O tratam ento com letrozol oferece benefícios após o tratam ento com tam oxifeno. Os efeitos adversos dos inibidores da arom atase p o ­ dem incluir m aior risco de osteoporose. O câncer de próstata é tratado classicam ente com a privação de androgênio. O dietilestilbestrol (DES), ao agir com o um análogo es­ trogênico no hipotálam o, leva à dim inuição da produção hipotalâm i­ ca do horm ônio luteinizante (LH), resultando na redução da p ro d u ­ ção testicular de testosterona. Por esse m otivo, a orquiectom ia é tão eficaz quanto o DES em doses m oderadas, induzindo respostas em 80% dos pacientes com câncer de próstata que não receberam trata­ m ento prévio, porém sem os efeitos colaterais cardiovasculares proe­ m inentes do DES, com o trom bose e exacerbação da doença arterial coronariana (DAC). Se a orquiectom ia não for aceita pelo paciente, a supressão do androgênio testicular tam bém poderá ser feita por agonistas do horm ônio liberador do horm ônio luteinizante (LHRH), como a leuprolida e a goserelina, agentes que causam estim ulação tô ­ nica do receptor de LHRH com perda da sua ativação pulsátil norm al, o que resulta em m enor débito de LH pela hipófise anterior. Portanto, como m anipulação horm onal prim ária no câncer de próstata, pode-se escolher a orquiectom ia ou a leuprolida, m as não ambas. O acréscimo de bloqueadores do receptor de androgênios, incluindo a flutam ida ou a bicalutamida, tem benefício adicional incerto na extensão da d u ­ ração global da resposta: a com binação de orquiectom ia ou leuprolida mais flutam ida é conhecida com o bloqueio androgênico total. Os tum ores que respondem a algum tipo de m anipulação h o r­ m onal p rim ária p odem resp o n d er a u m a segunda e a um a terceira m anipulações horm onais. Assim, os tum ores de m am a que respon­

deram previam ente ao tam oxifeno têm , em caso de recidiva, índices notáveis de resposta à sus­ pensão do próprio tam oxifeno ou ao acréscim o subsequente de um in ib id o r da arom atase ou progestina. De m odo sem elhante, o tratam ento inicial de cânceres de p róstata com leuprolida mais flutam ida pode ser seguido, após a progres­ são d a doença, por resposta à interrupção da a d ­ m inistração de flutam ida. Tais respostas podem resultar da rem oção de antagonistas dos recep­ tores m utantes dos h o rm ô n io s esteroides, que passaram a depender da presença do antagonista com o influência prom otora do crescimento. O u tra s estratégias p a ra o trata m e n to dos cânceres refratários de m am a e de p róstata que apresentam receptores dos h o rm ô n io s esteroi­ des tam bém podem utilizar a capacidade da su ­ prarrenal de produzir androgênios e estrogênios m esm o após o rq u iec to m ia ou oofo recto m ia, respectivam ente. Assim , é possível u sar am in o g lutetim ida ou cetoconazol para b loquear a síntese suprarrenal ao interferir nas enzim as do m etabolism o dos h o rm ô n io s esteroides. A a d ­ m inistração desses agentes exige reposição co n ­ com itante de h idrocortisona e doses adicionais de glicocorticoides a d m in istrad a s em caso de estresse fisiológico. Os m ecanism os hum orais tam bém podem resultar em com plicações a p a rtir de um a n e o ­ plasia básica que esteja produzindo o horm ônio. O s carcinom as adrenocorticais p o d em causar síndrom e de C ushing e as decorrentes do ex­ cesso de androgênio ou estrogênio. O m itotano pode contrabalançar este processo ao dim inuir a síntese dos horm ônios esteroides. As neoplasias de células d a ilhota podem causar diarréia debilitante, tratad a com o análogo da som atostatina octreotida. Os tum ores secretores de prolactina podem ser tratados de m aneira eficaz com o ago­ nista dopam inérgico brom ocriptina.

Vaso sa n g u ín eo induzido pelo tum or

Figura 85.4 Local de ação dos agentes direcionados. Os sinais desencadeados pela ativação de receptores com atividade de tirosinoquinases (RTK) relacionadas com fatores de crescimento, como R-EGF, erbB2 ou c-kit, podem ser bloqueados por lapatinibe, erlotinibe, gefitinibe e imatinibe, que agem no sítio de ligação do ATP, ou pelos anticorpos cetuximabe, trastuzumabe ou panitumumabe atuando no receptor. As tirosinoquinases (TK) não estimuladas diretamente por fatores de crescimento, como a p210 bcr-abl ou src, podem ser inibidas por imatinibe, desatinibe ou nilotinibe. Os sinais deflagrados a jusante da cascata de sinalização a partir de receptores do fator de crescimento podem ser afetados pelo inibidor de quinase multidirecional sorafenibe, que age sobre c-raf, e, após chegar ao núcleo, altera a expressão gênica, que pode ser afetada pelos moduladores transcricionais alvo-dirigidos vorinostat (atuando na histona desacetilase), derivados da azacitidina (atuando na DNA-metiltransferase) ou moduladores do receptor de retinoides, como o ácido a//-/rans-retinoico (ATRA) ou bexaroteno. Os receptores de citocina (CkRs) são um estímulo à degradação da subunidade inibitória do fator de transcrição NFk B pelo proteossomo. O bortezomibe inibe esse processo e pode prevenir a ativação de genes dependentes de NFk B, entre outros efeitos relacionados com o crescimento. O sorafenibe e o sunitinibe, atuando como inibidores dos receptores do fator de cres­ cimento endotelial vascular (VEGF) podem modular a função dos vasos sanguíneos tumorais mediante sua ação sobre as células endoteliais, enquanto o anticorpo bevacizumabe atinge o mesmo alvo ao se combinar com o próprio VEGF.

■ TERAPIAS DIRIGIDAS A m elhor com preensão da biologia das células cancerosas sugeriu num erosos alvos novos para a descoberta e o desenvolvim ento de agentes antineoplásicos, que incluem os produtos de oncogenes e ge­ nes supressores tum orais, reguladores das vias de m orte celular, m e ­ diadores da im ortalidade celular com o a telom erase, além de m olé­ culas responsáveis pela m odelagem m icroam biental, com o proteases e fatores angiogênicos. A diferença essencial no desenvolvim ento de agentes cujos alvos são representados p o r esses processos reside no fato de que a base para a descoberta do fárm aco-candidato é a im ­ portância a priori do alvo na biologia do tum or, m ais que a detecção inicial de candidatos com base no fenôm eno de regressão das células tum orais em culturas teciduais ou em anim ais. Os exem plos que se seguem refletem a atividade de pesquisa clínica em rápida evolução nessa área. Na Figura 85.4, há um resum o do m o d o de ação dos agentes dirigidos a alvos m oleculares aprovados pelo FDA.

Neoplasias hematopoiéticas O im atinibe tem com o alvo o sítio de ligação do ATP na proteína tirosinoquinase p 210bcr_abl, form ada com o resultado da translocação entre os crom ossom os 9 e 22, o crom ossom o Filadelphia, na LMC. O im atinibe é superior ao interferon m ais quim ioterapia no tratam ento inicial da fase crônica desse distúrbio. Tem m en o r atividade na fase blástica da LMC, em que as células podem ter a dquirido m utações adicionais na própria p210bc'“abi ou outras lesões genéticas. Seus efei­ tos colaterais são relativam ente toleráveis na m aioria dos pacientes e consistem em disfunção hepática, diarréia e retenção hídrica. R ara­ m ente, os pacientes que recebem o im atinibe têm redução da função cardíaca, que pode persistir após se interrom per a adm inistração do

fármaco. A qualidade da resposta ao im atinibe entra na decisão so­ bre quando encam inhar os pacientes com LMC para consideração de transplante. O nilotinibe é um inibidor de tirosinoquinases com espectro sim ilar de atividade ao do im atinibe, m as com m aior po tên ­ cia e talvez m elhor tolerância p o r p arte de certos pacientes. O dasatinibe, outro inibidor das oncoproteínas p 210bcr ab, é ativo em certas variantes m utantes da p 210bcr”abl que são refratárias ao im atinibe e surgem durante a terapia com o últim o ou estão presentes de novo. O dasatinibe tam bém tem ação inibitória contra quinases pertencentes à família da proteína tirosinoquinase src; pode ser que tal atividade contribua para seus efeitos nas neoplasias hem atológicas e sugere um papel nos tum ores sólidos, onde as quinases src são ativas. Apenas o m utante T315I é resistente ao dasatinibe; um a nova classe de inibido­ res, cham ados inibidores da quinase aurora, está em desenvolvim en­ to para resolver esse problem a. O ácido all-trans-retinoico (ATRA) atua na p ro teín a de fusão a do recep to r de ácido re tin o ico (RAR) na LPM , que resulta da translocação patogênica dos cro m o sso m o s 15 e 17 p ara a m aioria das form as de LPA. A d m in istra d o p o r via oral causa diferenciação dos prom ielócitos neoplásicos em granulócitos m aduros e atenua a taxa de com plicações hem orrágicas. O s efeitos adversos são cefaleia com ou sem p se u d o tu m o r cerebral, b em com o toxicidade g a strin ­ testinal e cutânea. O u tro retin o id e ativo é o ligante do receptor do retinoide X sintético bexaroteno, que exibe atividade no linfom a de células T cutâneo. O bortezom ibe é u m in ib id o r de proteossom o, estru tu ra supram olecular de m últiplas subunidades com atividade proteolítica responsável pela degradação seletiva de p roteínas im portantes na regulação da ativação de fatores de transcrição, com o N F k B e p ro ­

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teínas reguladoras da progressão do ciclo celular. Tem atividade no m ielom a m últiplo e em certos linfomas. Os efeitos adversos são n e u ­ ropatia, hipotensão ortostática com ou sem hiponatrem ia, além de trom bocitopenia reversível. O vorinostate é um inibidor das desacetilases das histonas, res­ ponsável po r m anter a orientação adequada das histonas no DNA com capacidade resultante para a prontidão transcricional. As histo­ nas acetiladas perm item a entrada de fatores de transcrição e, p o rtan ­ to, a m aior expressão de genes reprim idos de form a seletiva nos tu ­ mores. O resultado pode ser a diferenciação com o surgim ento de um fenótipo celular m ais norm al ou um a parada no ciclo celular com a expressão de reguladores endógenos da progressão do ciclo celular. O vorinostate foi aprovado para uso clínico no linfom a de células T com excelente depleção das células tum orais da pele e m uito poucos efeitos colaterais. A rom idepsina é um a classe m olecular distinta de inibidor da histona desacetilase tam bém ativo no linfom a cutâneo de célula T. Os inibidores da m etiltransferase do DNA, incluindo a 5-azacitidina e a 2 '-desóxi-5-azacitidina (decitabina), tam bém podem au m entar a transcrição de genes “silenciados” du ran te a patogenia de um tum or, ao causar a desm etilação das citosinas m etiladas a d ­ quiridas com o m odificação “epigenética” (isto é, após a replicação do DNA) no DNA. Antes, esses fárm acos eram considerados antim eta­ bólitos, m as apresentavam valor clínico nas síndrom es m ielodisplásicas e em certas leucem ias quando adm inistrados em doses baixas. Com binações de inibidores da m etiltransferase do DNA e desaceti­ lase das histonas podem representar novas abordagens para regular novam ente a função da crom atina. As toxinas alvo-dirigidas utilizam m oléculas com o anticorpos ou citocinas com alta afinidade p or m oléculas definidas da superfície celular do tum or, com o um antígeno de diferenciação na leucem ia, para o qual um anticorpo terapêutico pode liberar um a citocina p o ­ tente ligada de form a covalente ou um fator de crescim ento, com o a IL-2, para liberar um a toxina (na form a da toxina diftérica na denileucina diftitox) para células que ten h am o receptor para a IL-2. O valor de tais abordagens alvo-dirigidas é que, além de m an ter o índice terapêutico pela expressão diferencial do alvo no tu m o r (ao contrário das células norm ais não renováveis), perm item a utilização destes alvos para a seleção criteriosa de pacientes que poderão se b e ­ neficiar do tratam ento.

Tumores sólidos Os antagonistas m oleculares do fator de crescim ento epidérm ico (EGF) atuam no sítio de ligação de ATP, no dom ínio tiro sin o q u in a­ se do receptor do EGF. Nos prim eiros ensaios clínicos, o gefitinibe m ostrou evidência de respostas em um a pequena fração de pacientes com câncer pulm onar de células não pequenas (NSCLC). Os efeitos colaterais geralm ente eram aceitáveis, consistindo principalm ente em exantem a e diarréia. A análise subsequente de pacientes respondedores revelou um a alta frequência de m utações ativadoras no recep­ tor de EGF. Em geral, os pacientes que desenvolveram resistência ao gefitinibe adquiriram m utações adicionais na enzim a sem elhantes às observadas na LMC resistente ao im atinibe. O erlotinibe é outro antagonista da atividade tirosinoquinase do receptor do EGF, que m ostrou prognóstico de certa form a superior em ensaios clínicos de NSCLC. M esm o pacientes com receptores de EGF do tipo selvagem podem beneficiar-se do tratam ento com erlotinibe. O lapatinibe é antagonista da atividade tirosinoquinase de am bos receptor de EGF e erbB2, com atividade nos cânceres de m am a refratários aos anticor­ pos antierbB2. Além da quinase p210ixr~abl, o im atinibe tam bém tem atividade contra a tirosinoquinase c-kit, ativada nos tum ores estrom ais gastrin­ testinais (GIST) e contra o receptor do fator de crescim ento derivado das plaquetas (R-FCDP), ativado pela translocação em certos sarcomas. D escobriu-se que o im atinibe tem utilidade clínica nessas neo­ plasias, antes refratárias às abordagens quim ioterápicas. Os antagonistas das quinases “m ultid irecio n ais” são p e q u e ­ nas m oléculas cujo alvo é o sítio de ligação do ATP, no dom ínio de quinases e que inibem m ais de um a proteinoquinase. Os fárm acos desse tipo com atividade proem inente contra a tirosinoquinase do receptor do fator de crescim ento endotelial vascular (R-VEGF) são

ativos no carcinom a de células renais. O sorafenibe é um antagonista do R-VEGF com atividade tam bém contra a serino/treoninoquinase raf. O sunitinibe é igualm ente ativo contra o R-VEGF, o R-FCDP e a c-kit. A presenta respostas notáveis e estabilização da doença nos cânceres de células renais e tum ores estrom ais gastrintestinais. A m aioria dos efeitos colaterais de am bos os agentes é aceitável, sendo a fadiga e diarréia encontradas com am bos. A “síndrom e da m ão e pé” com eritem a e descam ação das extrem idades distais, que em alguns casos requer a m odificação da dose, pode ocorrer com o sorafenibe. O tensirolim o e o everolim o são alvos dos inibidores da rapam icina (mTOR) em m am íferos, com atividade nos cânceres renais. Eles p ro ­ duzem estom atite, fadiga e algum a hiperlipidem ia (10%), m ielossu­ pressão ( 10%) e toxicidade p ulm onar rara.

Tratamento personalizado do câncer O reconhecim ento de que as terapias dirigidas podem beneficiar subpopulações de pacientes com diagnósticos histológicos id ên ti­ cos, porém cujo tu m o r apresenta viabilidade dependente da função da m olécula alvo, levou a pesquisa a definir estratégias diagnósticas m oleculares para escolher pacientes potencialm ente respondedores. Além disso, a linhagem germ inativa de DNA de um paciente pode conter indicadores de capacidade diferencial para m etabolizar agen­ tes quim ioterápicos usados no câncer e, po rtan to , ser suscetível à toxicidade induzida pelo fárm aco. E nquanto os esforços nesta área ainda são foco da pesquisa básica e clínica, as seguintes conclusões podem ser alinhavadas e são aplicáveis a pacientes que estão sendo inicialm ente tratados no setor de tratam ento prim ário. Todos os pacientes que passam p o r avaliação diagnóstica in i­ cial para câncer de m am a deverão ter seus tum ores testados para a expressão de receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR) e a oncoproteína c-erbB2 (HER2; H E R 2/neu), p o r im uno-his­ toquím ica ou hibridização in situ fluorescente (FISH). Os pacientes que expressam o ER e/ou PR são candidatos às terapias adjuvantes dirigidas ao receptor do horm ônio. Os pacientes com evidência de expressão abundante de HER2 ou amplificação gênica de HER2 irão provavelm ente se beneficiar do tratam en to com trastuzum ab. Além disso, o Oncotype D x é u m teste de expressão do gene 21 que foi apro­ vado pelo FDA para definir pacientes sem envolvim ento de linfono­ dos, porém com tum ores com ER+, que poderão apresentar a m elhor chance de benefício com a quim ioterapia adjuvante adicionada à te­ rapia adjuvante com estrogênio. O teste M am m aP rint tem objetivo sem elhante para os pacientes linfonodo-negativos, porém sem refe­ rência ao estado de expressão de ER. A im portância de se caracterizar o estado m utante da via do re­ ceptor do fator de crescim ento epidérm ico (EGF) em pacientes com câncer de pulm ão tam bém é um interesse das investigações clínicas atuais. E nquanto o inibidor da tirosinoquinase erlotinib está apro­ vado para o uso em todos os pacientes com NSCLC que apresenta­ ram progressão da doença apesar do tratam ento quim ioterápico com platina, subpopulações de pacientes, com o as m ulheres asiáticas não fum antes, apresentaram um a alta incidência de m utações em EGF-R que levam a um a forte sensibilidade ao erlotinib. E é possível que, em um a população m aior de pacientes com NSCLC, este teste possa perm itir a seleção de pacientes nos quais o uso inicial do erlotinib tam bém possa ser considerado. Por outro lado, a presença de um o n ­ cogene K-ras m utado em pacientes com adenocarcinom a de pulm ão está associada à ausência de benefício pelo tratam ento com erlotinib. Em pacientes com câncer de colo, um oncogene K-ras m utado está claram ente associado à ausência de benefício pelo uso do anticor­ po cetuximab, dirigido ao EGF-R e a caracterização do estado m uta­ cional de K-ras deverá ser feita com o parte da avaliação diagnóstica rotineira de pacientes com câncer de colo m etastático récem -diagnosticados ou récem -recorrentes. Os pacientes que estão fazendo avalia­ ção diagnóstica para tratam ento inicial de câncer de colo m etastático deverão passar preferencialm ente pela avaliação do estado de seu alelo de linhagem germ inativa u ridina difosfato glicuronosil transfe­ rase (UGT) 1A1, já que a expressão de alelos variantes naquele locus influencia a suscetibilidade à toxicidade hem atológica induzida pelo irinotecano. Pacientes com doença de G ilbert diagnosticada deverão receber irinotecano com m uita cautela, ou talvez não usá-lo.

■ COMPLICAÇÕES AGUDAS DA QUIMIOTERAPIA DO CÂNCER Mielossupressão Os agentes quim ioterápicos citotóxicos com uns quase sem pre afetam a função da m edula óssea. A titulação desse efeito determ ina, em m uitos casos, a DM T do fárm aco em determ inado esquema. A cinética norm al de renovação das células sanguíneas influencia a seqüên­ cia e a sensibilidade de cada um dos elem entos figurados. Os leucó­ citos polim orfonucleares (PM N; tm - 6 a 8 horas), as plaquetas (tm = 5 a 7 dias) e os eritrócitos (í1/2 = 120 dias) exibem , respectivam ente, suscetibilidade maior, m enor e m ínim a aos agentes citotóxicos habi­ tualm ente adm inistrados. A contagem m ínim a de cada tipo celular, em resposta às classes de fárm acos, é típica. O corre neutropenia m á ­ xim a 6 a 14 dias após doses convencionais de antraciclinas, antifolatos e antim etabólitos. Os agentes alquilantes diferem entre si quanto ao m om ento de ocorrência das citopenias. As nitrosureias, D TIC e procarbazina podem exibir toxicidade m edular tardia que aparece pela prim eira vez até 6 sem anas após a adm inistração da dose. As com plicações da m ielossupressão resultam das seqüelas p re ­ visíveis da função das células ausentes. Neutropenia febril refere-se à m anifestação clínica de febre (tem peratura > 38,5°C ou três leituras > 38°C, porém < 38,5°C em 24 horas) em um paciente neutropênico com neoplasia fora de controle que acom ete a m edula óssea, ou, mais com um ente, em um paciente subm etido a tratam en to com agentes citotóxicos. A taxa de m ortalidade p o r infecção fora de controle va­ ria inversam ente à contagem de neutrófilos. Se a contagem m ínim a de neutrófilos for > 1.000/(xL, o risco será pequeno; sendo < 500/ (jlL, o risco de m orte será bem maior. O tratam ento da n e utropenia febril tem incluído, convencionalm ente, um a c obertura em pírica com a n ­ tibióticos (Cap. 86). A escolha dos antibióticos é determ in ad a pela associação esperada entre as inFE C ções e certas neoplasias subja­ centes, p o r um exam e físico m inucioso (com avaliação dos locais de colocação de cateteres, da dentição, de superfícies m ucosas e pal­ pação suave dos orifícios genitais e perirretais), pela radiografia de tórax, bem com o pela coloração de G ram e p o r culturas de am ostras de sangue, urin a e escarro (se houver), para estabelecer o possível local de infecção. Na ausência de qualq u er local de origem , inicia-se em piricam ente a adm inistração de um betalactâm ico de am plo espectro com atividade a n ti-Pseudomonas, com o a ceftazidim a. O acréscim o de vancom icina para a c o b ertu ra de locais cutâneos de origem em potencial (até que sejam excluídos ou até a dem onstração de m icrorganism os sensíveis à m eticilina) ou de m etronidazol ou im ip en ém para infecção abdom inal ou outros locais que favorecem o estabelecim ento de anaeróbios reflete m odificações individualiza­ das para o quadro clínico de cada paciente. A coexistência de co m ­ pro m etim en to p ulm onar sugere u m grupo distinto de patógenos em potencial, com o a Legionella, Pneum ocystis e fungos, p o d e n d o exi­ g ir outras avaliações diagnósticas, com o broncoscopia com lavado broncoalveolar. Os pacientes neutropênicos febris p o d em ser estratificados de form a am pla em dois gru p o s de prognóstico. Pode-se e sp e ra r que os do prim eiro grupo, com cu rta duração esperada da n e u tro p e n ia e ausência de sinais de hipotensão ou sintom as ab d o ­ m inais ou outros sintom as localizados, respondam de m odo satisfa­ tó rio aos esquem as p o r via oral, com o, p o r exem plo, ciprofloxacino o u m oxifloxacino, ou am oxicilina m ais ácido clavulânico. O grupo de prognóstico m enos favorável inclui pacientes com expectativa de neu tro p en ia prolongada, evidência de sepse e com prom etim ento de órgãos-alvo, em particular p neum onia. Esses pacientes necessitam de um a individualização do esquem a de antibióticos para o d istú r­ bio subjacente, com o acréscim o em pírico freqüente de agentes an ti­ fúngicos se a febre persistir p o r sete dias sem a identificação de um m icrorganism o ou foco tratado adequadam ente. A transfusão de granulócitos n ão desem penha qualquer papel no tratam en to da neutropenia febril em virtude de sua m eia-vida extre­ m am ente curta, da fragilidade m ecânica e de síndrom es clínicas de com prom etim ento p ulm onar com leucostase após seu uso. Em seu lugar, utilizam -se os fatores estim ulantes de colônias (FEC) para a u ­ m en ta r a produção de PM N pela m edula óssea. O uso clínico dos fa­ tores de ação precoce, com o a IL-1, a IL-3 e o fator de células-tronco, não foi tão útil quanto o dos fatores específicos de linhagem e ação

tardia, com o o G-CSF (fator estim ulador de colônias de granulócitos) ou GM-CSF (fator estim ulador de colônias de granulócitos e m acró­ fagos), a eritropoietina, trom bopoietina, IL-6 e IL -11. Os CSFs são excessivam ente utilizados n a prática oncológica. Os contextos em que seu uso se m ostrou eficaz são lim itados. Hoje, o G-CSF, GM -CSF, eritropoietina e IL -11 já foram aprovados para uso. A American Society o f Clinical Oncology desenvolveu diretrizes práticas para o uso do G-CSF e GM-CSF (Q u ad ro 85.3). A profilaxia p rim ária (isto é, pouco depois do térm ino da q u i­ m ioterapia para reduzir o nadir) adm inistra G-CSF a pacientes que estejam recebendo esquem as citotóxicos associados à incidência de 20% de neutropenia febril. Esquem as de “dose densa”, em que o ciclo de quim ioterapia deve ser com pletado sem atraso nas doses ad m i­ nistradas, tam bém p odem ser benéficos, porém tais pacientes não devem fazer parte de um ensaio clínico. A adm inistração de G-CSF em tais circunstâncias reduziu em cerca de 50% a incidência de neu ­ tropenia febril em vários estudos. C ontudo, a m aioria dos pacien­ tes recebe esquem as cujo risco esperado de neu tro p en ia febril não é tão alto, e, p or isso, de início essa m aioria não recebe G-CSF ou GM-CSF. C ircunstâncias especiais - com o histó ria d o cum entada de neutropenia febril com o esquem a em determ inado paciente ou certas categorias de pacientes de alto risco, com o os com mais de 65 anos com linfom a agressivo tratados com esquem as quim ioterápicos curativos; com prom etim ento extenso da m edula óssea devido à radio ou quim ioterapia prévia; ou infecções ativas, de feridas abertas, pro ­ fundas - podem sustentar um tratam en to prim ário com G-CSF ou GM-CSF. A adm inistração de G-CSF ou GM -CSF a pacientes n e u ­ tropênicos sem febre ou sob baixo risco de n e utropenia febril não é recom endada, da m esm a form a que provavelm ente não o seja para aqueles sob quim io e radioterapia sim ultâneas, em particular os que apresentem neoplasias torácicas. D iferentem ente, a adm inistração de G-CSF a pacientes de alto risco com neu tro p en ia febril e evidência de co m prom etim ento orgânico, com o síndrom e séptica, infecção fúngica invasiva, hospitalização concom itante quando a febre ocorre, pneum onia, neutropenia profunda (< 0,1 X 109/L), ou idade superior a 65 anos, é razoável. Profilaxia secundária refere-se à a d m in istraç ão de CSF a p a ­ cientes que tenham tido u m a com plicação n eutropênica em d ecor­ rência de um ciclo prévio de q uim ioterapia; a redução ou o atraso da dose p o d em ser alternativas razoáveis a se considerar. Por co n ­ venção, a adm inistração de G-CSF ou GM -CSF é iniciada 24 a 72 horas após o térm in o da q uim ioterapia e c ontinua até a obtenção de um a contagem de PM N de 10.000/pJL, a m enos que se use u m a p re ­ paração em “depósito” de G-CSF, com o a peg-filgrastina, esquem a em que se adm inistra u m a dose 14 dias antes da próxim a sessão de quim ioterapia program ada. A lém disso, os pacientes com leucem ias m ieloides subm etidos à terapia de indução pod erão apresentar li­ geira redução na duração da n e u tro p en ia, se a adm inistração de G-CSF for iniciada após o térm in o do tratam ento, p odendo ter valor p articu lar nos pacientes idosos, p orém a influência nos resultados de longo prazo ainda não foi definida. E provável que o GM -CSF te ­ nha utilidade m ais restrita que o G-CSF, sendo o seu uso atualm ente lim itado aos pacientes após transplantes autólogos de m edula óssea, em bora não ten h am sido feitas com parações diretas com o G-CSF na m aioria dos casos. O G M -CSF po d e estar associado a efeitos co­ laterais m ais sistêm icos. A tro m b o cito p en ia em graus perigosos não é u m a com plicação freqüente do tratam e n to de pacientes com tum ores sólidos subm e­ tidos à q u im ioterapia citotóxica (com a possível exceção de certos esquem as que contêm c arb o p latin a), m as é freqüente nos p acien ­ tes com certas neoplasias hem atológicas, em que ocorre infiltração tu m o ra l da m edula óssea. O c o rre sa n g ram e n to grave relacionado com a trom bocitopenia com m aio r frequência na presença de co n ­ tagens plaquetárias < 20.000/|xL, sendo m uito prevalente com c o n ­ tagens < 5.000/ (jlL. O ponto exato de “disparo” para fazer transfusões nos pacien­ tes está sendo avaliado em um ensaio random izado. Tal questão é im portante não apenas p or causa dos custos de transfusões freqüen­ tes com o tam bém porque transfusões desnecessárias de plaquetas expõem o paciente aos riscos de alossensibilização e perda do valor

QUADRO 85.3 ou GM-CSF

Indicações para o uso clínico de G-CSF

Usos preventivos Com o 1o ciclo de quimioterapia (a conhecida administração primária de CSF) Desnecessário como prática de rotina Usar se a probabilidade de neutropenia febril for > 20% Usar se o paciente tiver neutropenia ou infecção ativa preexistente Idade > 65 anos tratado para linfoma com intenção curativa ou outro tumor tratado por esquemas semelhantes Estado de baixo desempenho Quimioterapia extensa prévia Esquemas de dose densa em um ensaio clínico ou com forte evidência de benefício Com ciclos subsequentes se já tiver ocorrido neutropenia febril (a conhecida administração secundária) Desnecessário após neutropenia de curta duração sem febre Usar se o paciente teve neutropenia febril com ciclo prévio Usar se a neutropenia prolongada (mesmo sem febre) fez com que se adiasse a terapia Usos terapêuticos Pacientes neutropênicos afebris Sem evidência de benefício Pacientes neutropênicos febris Sem evidência de benefício Pode compelir a usar ante deterioração clínica decorrente de sepse, pneumonia ou infecção fúngica, mas o benefício é incerto No transplante de medula óssea ou de célula-tronco do sangue periférico

Oncologia e Hematologia

Usar para mobilizar células-tronco da medula Usar para acelerar a recuperação mieloide Na leucemia mieloide aguda G-CSF tem benefício mínimo ou nenhum GM-CSF não tem benefício e pode ser prejudicial Nas síndromes mielodisplásicas Não tem benefício na prática de rotina Usar de forma intermitente no subconjunto com neutropenia e infecção recorrente Que dose e que esquema usar? G-CSF: 5 mg/kg/dia por via subcutânea GM-CSF: 250 mg/m2/dia por via subcutânea Peg-filgrastim: 1 dose de 6 mg 24 horas após a quimioterapia Quando começar e terminar a terapia? Quando indicado, começar 24 a 72 horas após a quimioterapia Continuar até que a contagem absoluta de neutrófilos seja de 10.000/|xL Não usar simultaneamente com a quimio ou radioterapia Nota: G-CSF, fator estimulador de colônia de granulócitos; GM-CSF, fator estimulador de colônia de granulócitos e macrófagos. Fonte:American Society of Clinical Oncology.

de transfusões subsequentes, devido à rápida depuração de plaque­ tas bem com o aos riscos de infecção e hipersensibilidade inerentes a qualquer transfusão. O uso de transfusões profiláticas para m anter a contagem de plaquetas > 20.000/ |xL é justificável em pacientes leucêm icos que se apresentem febris ou com outras causas de m orbidade (o lim iar para transfusão é de 10.000/jxL em pacientes com tu m o ­ res sólidos, sem o utra diátese hem orrágica ou estresses fisiológicos, com o febre ou hipotensão, nível que tam bém p oderia ser considera­ do razoável para pacientes com leucem ia e trom bocitopênicos, m as sem com orbidades ou outras condições clínicas ou sangram ento).

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Diferentem ente, os pacientes com estados m ieloproliferativos podem apresentar plaquetas com alteração funcional apesar de quantitativa­ m ente norm ais, e a transfusão com plaquetas de d oador deverá ser considerada quando houver evidência de sangram ento nesses p a ­ cientes. A cuidadosa revisão das listas de m edicam entos para evitar exposição a anti-inflam atórios não esteroides e a m anutenção de n í­ veis adequados dos fatores da coagulação, para g arantir um resultado quase norm al no tem po de protrom bina e no tem po parcial de tro m ­ boplastina, são im portantes para m inim izar o risco de sangram ento do paciente trom bocitopênico. C ertas citocinas em fase de investigação clínica (p. ex., IL-6, IL1, trom bopoietina) d em onstraram ter a capacidade de aum entar as contagens plaquetárias, porém os benefícios clínicos e a segurança ainda não foram com provados. A IL -11 (oprelvecina) foi aprovada para uso no contexto de trom bocitopenia esperada, m as seus efeitos sobre a contagem de plaquetas são pequenos e seu uso está associado a efeitos colaterais com o cefaleia, febre, m al-estar, síncope, arritm ias cardíacas e retenção hídrica. A anem ia associada à quim ioterapia pode ser tratada com tran s­ fusão de concentrado de hem ácias, que só deverá ser feita quando a hem oglobina cair para m enos de 80 g/L (8 g/dL) ou se houver com ­ prom etim ento da função de órgãos-alvo, ou se algum a afecção sub­ jacente (p. ex., DAC) exigir a m anutenção da hem oglobina > 90 g/L (9 g/dL). Os pacientes que precisam de tratam ento p o r m ais de dois meses em um esquem a “estável” e têm probabilidade de necessitar de transfusões contínuas tam bém são candidatos ao uso de eritropoie­ tina (EPO). Ensaios random izados em certos tum ores aventaram a possibilidade de que o uso da EPO possa prom over eventos adversos relacionados aos tum ores. Essa inform ação deveria ser considerada no tratam ento de pacientes em nível individual. N o caso de estar sen­ do realizado tratam ento com EPO, deve-se alm ejar m anter os níveis de hem oglobina entre 90-100 g/L (9-10 g/dL). Na presença de reser­ vas de ferro adequadas e níveis séricos de eritropoietina < 1 0 0 ng/ mL, a adm inistração de eritropoietina, 150 U 3 vezes/sem ana, pode induzir um aum ento lento da hem oglobina no decorrer de cerca de 2 meses de tratam ento. As form ulações de depósito são adm inistradas com m enor frequência. Não se sabe ao certo se os níveis m ais eleva­ dos de hem oglobina, de até 110 a 120 g/L (11-12 g/dL), são associa­ dos à m elhora da qualidade de vida a ponto de justificar o uso mais intensivo de eritropoietina. Os esforços p ara alcançar níveis > 120 g/L (12 g/dL) têm sido associados a m aiores índices de trom boses e taxas de m ortalidade. A eritropoietina pode resgatar células hipoxêm icas da m orte e contribuir para a radiorresistência tum oral.

Náuseas e vômitos O efeito colateral m ais com um da quim ioterapia é constituído p e ­ las náuseas com ou sem vôm itos. As náuseas p odem ser agudas (até 24 horas após a quim ioterapia), tardias (após m ais de 24 horas) ou antecipatórias à adm inistração da quim ioterapia. É possível estratificar os pacientes pelo risco de suscetibilidade às náuseas e vôm itos, sendo o risco m aior encontrado em jovens, m ulheres, pacientes que tenham recebido tratam en to prévio m aciço sem história de uso de álcool ou drogas, m as com antecedentes de em etogênese associada ao m ovim ento ou m atinal. Os agentes antineoplásicos variam na sua capacidade de causar náuseas e vôm itos. Os fárm acos altam en­ te em etogênicos (> 90%) incluem a m ecloretam ina, nitrosureias, estreptozotocina, D TIC, ciclofosfam ida em doses > 1.500 m g /m 2 e cisplatina; os m od erad am en te em etogênicos (30 a 90% de risco) incluem a carboplatina, arabinosídio de citosina (> 1 m g /m 2), ifos­ fam ida, ciclofosfam ida em doses convencionais e antraciclinas; os agentes de baixo risco (10-30%) incluem o fluoruracila, os taxanos, a etoposídeo e o bortezom ibe, com risco m ínim o (< 10%) proporcio­ nado pelo tratam ento com anticorpos, bleom icina, bussulfano, fludarabina e os alcalóides da vinca. A êmese é um reflexo causado pela estim ulação do centro dos vôm itos no bulbo. O estím ulo para o cen­ tro dos vôm itos provém d a zona de gatilho quim iorreceptora (ZGQ) e de aferentes do trato gastrintestinal, córtex cerebral e coração. As “síndrom es” de êmese diferentes requerem abordagens terapêuticas distintas. Além disso, um reflexo condicionado pode contribuir para

I

Diarréia Esquem as que incluem infusões de fluoruracila e/ou irinotecano p o ­ dem causar diarréia grave. C om o nas síndrom es de vôm itos, a diar­ réia induzida pela quim ioterapia pode ser im ediata ou o correr até 48 a 72 horas após o uso dos fárm acos. É preciso m uita atenção para m anter a hidratação e repor eletrólitos p o r via intravenosa, se neces­ sário, junto com tratam entos antim otilidade com o loperam ida em “doses altas”, com eçando com 4 m g na p rim eira ocorrência de d iar­ réia, 2 m g repetidos a cada 2 até 12 horas sem perdas fecais, sem ex­ ceder um a dose diária total de 16 mg. Para pacientes que não respon­ dem à loperam ida, podem -se considerar a octreotida (100-150 jxg), um análogo da som atostatina, ou preparações à base de opioides.

Mucosite A irritação e inflam ação das m ucosas, que afligem em particular a m ucosa oral e a anal, m as que apresentam o potencial de acom eter todo o trato gastrintestinal pode acom panhar a quim ioterapia citotóxica. A m ucosite deve-se ao dano das células em proliferação na base do epitélio m ucoso descam ativo ou nas criptas intestinais. Terapias tópicas, com o anestésicos e preparações que criam barreiras, podem proporcionar alívio sintom ático nos casos leves. A paliferm ina ou o fator de crescim ento dos ceratinócitos, um m em bro da família dos fatores de crescim ento dos fibroblastos, é efetivo na prevenção da m ucosite grave no contexto da quim ioterapia em altas doses com transplante de células-tronco para neoplasias hem atológicas. Tam ­ bém pode prevenir ou m elhorar a m ucosite decorrente da irradiação.

Alopecia Os agentes quim ioterápicos variam am plam ente na sua capacidade de in d u zir alopecia, com as antraciclinas, os agentes alquilantes e os inibidores da topoisom erase causando previsivelm ente alopecia quase total, q u ando a d m in istrad o s em doses terapêuticas. Os a n ti­ m etabólitos são associados à pro d u ção de alopecia de m aneira m ais variável. D evem -se incentivar o apoio psicológico e o uso de recu r­ sos estéticos, além de desestim ular as “toucas p ara quim ioterapia”, que reduzem a te m p e ra tu ra do c o u ro cabeludo, p a ra d im in u ir o grau de alopecia, em p a rticu la r d u ra n te o tratam e n to com p ro p ó si­ to curativo de neoplasias com o a leucem ia, o linfom a ou na terapia adjuvante do câncer de m am a. N ão há dúvida de que o couro cabe­ ludo altam ente vascularizado po d e abrigar d oença m icrom etastática ou d issem inada.

Disfunção gonadal e gravidez Os esquem as que contêm agentes alquilantes - e venenos contra topoisom erases - resultam certam ente em interrupção da ovulação e azoosperm ia. A duração desses efeitos varia de acordo com a idade e o sexo. H om ens tratad o s p ara a doença de H odgkin com esque­ m as que contêm m ecloretam ina e p rocarbazina tornam -se de fato estéreis, m as a fertilidade costum a ser restabelecida após o uso de esquem as que contêm cisplatina, vim blastina ou etoposídeo e após a adm inistração de b leom icina p ara o câncer testicular. Pode-se considerar o uso do banco de esperm a antes do tratam ento para dar apoio aos pacientes que possam ficar estéreis com o tratam ento. As m ulheres apresentam am enorreia com anovulação após o tratam ento com agentes alquilantes, m as tendem a recuperar o ciclo m enstruai norm al se o tratam ento for concluído antes dos 30 anos; essa recu­ peração é improvável depois dos 35 anos. M esm o as que voltam a ter um ciclo m enstruai geralm ente apresentam m enopausa prem atura. C om o pode ser difícil prever a m agnitude e a extensão da dim inui­ ção da fertilidade, as pacientes devem ser aconselhadas a m anter um a contracepção efetiva, de preferência p o r m eios m ecânicos de barrei­ ra, durante e após o tratam ento. O reinicio da tentativa de concepção deve ser considerado no contexto do prognóstico provável da p a ­ ciente. Deve-se instituir um a terapia de reposição horm onal para as m ulheres que não apresentam tu m o r responsivo a horm ônios. Para as pacientes que tiveram u m tu m o r sensível a horm ônios, prim aria­ m ente tratado p or algum a m odalidade local, a prática convencional é desaconselhar a reposição horm onal, em bora essa questão seja objeto de investigação clínica atual. Os agentes quim ioterápicos exercem efeitos variáveis sobre o sucesso da gravidez. Todos os fárm acos tendem a estar associados a um risco elevado de conseqüências adversas quando adm inistra­ dos durante o prim eiro trim estre de gestação, devendo-se considerar estratégias para adiar a quim ioterapia, se possível, até depois desse período se a gravidez for levada a term o. As pacientes nos segundo ou terceiro trim estres p odem ser tratadas com a m aioria dos esque­ mas para neoplasias com uns que acom etem m ulheres em idade fértil, com exceção dos antim etabólitos, em particu lar os antifolatos, que exercem efeitos teratogênicos ou fetotóxicos notáveis d urante toda a gestação. A necessidade de quim ioterapia antineoplásica em si ra ­ ram ente é m otivo claro para recom endar o térm ino de um a gestação

Princípios do Tratamento do Câncer

as náuseas antecipadas que surgem após ciclos repetidos de quim io­ terapia. Por conseguinte, os agentes antiem éticos diferem no local e m om ento de ação. A associação de fárm acos de diferentes classes ou o uso seqüencial de diferentes classes de fárm acos é a base do trata ­ m ento bem -sucedido das náuseas e vôm itos induzidos pela quim io­ terapia. São de grande im portância a adm inistração profdática de agentes e o uso de técnicas psicológicas, com o a m anutenção de um am biente de apoio, aconselham ento e relaxam ento, para au m entar a ação dos antiem éticos. Os antagonistas da serotonina (5-H T3) e do receptor de neurocina (NK1) são úteis nos esquem as quim ioterápicos de “alto risco”. A com binação age tanto em locais gastrintestinais periféricos que controlam as náuseas e vôm itos quanto no SNC. Por exemplo, 100 m g p or via intravenosa ou via oral do bloqueador 5-HT3 dolasetrona, 12 m g de dexam etasona e 125 m g p o r via oral do antagonista de NK1 aprepitante devem ser com binados no dia da adm inistração de esquem as gravem ente em etogênicos, com repetição da dexam etaso­ na (8 mg) e do aprepitante (80 mg) nos segundo e terceiro dias para náuseas tardias. A ntagonistas 5-HT3 alternados incluem a ondanse­ trona, adm inistrada em três doses IV de 15 m g/kg antes e 4 a 8 horas após a quim ioterapia, a palonosetrona, na dose de 0,25 m g durante 30 segundos, 30 m inutos antes da quim ioterapia, e a granisetrona em dose única de 0,01 m g/kg im ediatam ente antes da quim ioterapia. A êmese de esquem as quim ioterápicos m oderadam ente em éticos pode ser prevenida com o antagonista 5-HT3 e dexam etasona apenas em pacientes que não estejam recebendo com binações de doxorrubicina e ciclofosfam ida; que requerem 5-H T 3/dexam etasona/aprepitante no prim eiro dia, m as apenas aprepitante nos segundo e terceiro dias. A êmese decorrente de esquem as com baixo risco em ético pode ser prevenida com 8 m g de dexam etasona apenas ou com abordagens sem os antagonistas 5-HT3 nem NK1, que incluem as que se seguem. Os fenotiazínicos a ntidopam inérgicos atuam diretam en te na ZGQ e incluem a proclorperazina, 10 m g IM ou IV, 10-25 m g VO ou 25 m g VR a cada 4 a 6 horas até quatro doses, e tietilperazina, 10 m g p o r todas as vias de adm inistração já citadas a cada 6 horas. O haloperidol é um a butirofenona antagonista da dopam ina, sendo ad m inistrado na dose de 1,0-1 m g p o r via in tram uscular ou oral a cada 8 horas. A nti-histam ínicos, com o a difenidram ina, têm pouca capacidade antiem ética intrínseca, m as são frequentem ente a d m i­ nistrados para prevenir ou tratar as reações distônicas passíveis de com plicar o uso de agentes antidopam inérgicos. O lorazepam é um benzodiazepínico de ação curta com efeito ansiolítico, aum entando a eficácia de um a variedade de fárm acos quando adm inistrado na dose de 1-2 m g pelas vias intram uscular, intravenosa ou oral a cada 4 a 6 horas. A m etoclopram ida atua sobre os receptores dopam inérgicos periféricos acelerando o esvaziam ento gástrico e é utilizada em altas doses nos esquem as altam ente em etogênicos ( 1-2 m g/kg intraveno­ sa 30 m inutos antes da quim ioterapia e a cada 2 horas até 3 doses adicionais, conform e necessário); para os esquem as m oderadam ente em etogênicos, são utilizadas doses intravenosas de 10-20 m g a cada 4 a 6 horas, conform e necessário, ou 50 m g via oral 4 horas antes e 8 e 12 horas depois da quim ioterapia. O 5-9-tetraidrocanabinol é um antiem ético b astan te fraco em com paração com outros fárm acos disponíveis, m as pode ser útil para as náuseas persistentes, sendo adm inistrado na dose de 10 m g VO, a cada 3 a 4 horas, conform e necessário.

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concom itante, em bora nessa circunstância cada estratégia de tra ta ­ m ento deva ser individualizada de acordo com as necessidades pecu ­ liares da paciente. Os efeitos crônicos do trata m e n to do câncer são revistos no Cap. 102.

TERAPIA BIOLÓGICA O objetivo da terapia biológica é m anipular a interação do hospedei­ ro com o tu m o r em favor do prim eiro, potencialm ente em um a dose biológica ótim a que poderá ser diferente do que um a DMT. C om o classe, as terapias biológicas podem ser diferenciadas dos agentes d i­ rigidos contra alvos m oleculares, pois m uitas das prim eiras exigem um a resposta ativa (p. ex., nova expressão de genes silenciados) p o r parte das células tum orais ou do hospedeiro (p. ex., efeitos im unoló­ gicos) para que haja efeito terapêutico, o que pode se diferenciar da resposta antiproliferativa ou apoptótica, que constituem a m eta final dos agentes alvo-dirigidos já discutidos. E ntretanto, existem m uitos aspectos com uns nas estratégias para avaliar e utilizar os agentes alvo-dirigidos e as terapias biológicas.

■ MEDIADORES IMUNES DE EFEITOS ANTITUMORAIS

Oncologia e Hematologia

Os tum ores dispõem de um a variedade de m eios para evitar o sistema imune: ( 1) com frequência, são apenas sutilm ente diferentes de suas contrapartes norm ais; (2) têm a capacidade de efetuar a dim inuição da expressão dos seus antígenos do complexo principal de histocom patibilidade, dissim ulando-os de m aneira eficiente para evitar o re­ conhecim ento pelas células T; (3) são ineficazes na apresentação de antígenos ao sistem a im une; (4) podem ocultar-se em um a concha protetora de fibrina, para m inim izar o contato com os m ecanism os de vigilância; e (5) produzir um a variedade de moléculas solúveis, in ­ cluindo alvos im unes potenciais, que podem im pedir o sistema im une de reconhecer a célula tum oral ou m atar as células im unes efetoras. Inicialm ente, alguns dos produtos celulares polarizam a resposta im u­ ne, afastando-a da im unidade celular (deslocando as respostas T H1 para T H2; Cap. 314), e, p or fim, resultando em defeitos nas células T que im pedem sua ativação e atividade citotóxica. O tratam ento do câncer suprim e ainda mais a im unidade do hospedeiro. Várias estraté­ gias estão sendo testadas para suplantar essas barreiras.

Imunidade mediada por células A evidência mais definitiva de que o sistem a im une tem a capacidade de exercer efeitos antitum orais clinicam ente significativos provém do transplante de m edula óssea alogênico. As células T do doador transferidas e adotadas sofrem expansão no hospedeiro p o rtad o r do tum or, reconhecem o tum or com o estranho e podem m ediar efeitos antitum orais notáveis (efeitos do enxerto versus o tum or). Estão sen ­ do desenvolvidos três tipos de intervenção experim ental que tiram proveito da capacidade da célula T de m atar as células tum orais. 1. Faz-se a transferência de células T alogênicas para hospedeiros portadores de câncer em três contextos principais: na form a de transplante de m edula óssea alogeneico; com o transfusões de linfócitos puros, um a vez recuperada a m edula óssea após o transplante de m edula óssea alogeneico; e com o transfusões de linfócitos puros após terapia im unossupressora (m as não mieloablativa; os d enom inados m initransplantes). Em cada um desses casos, as células efetoras são células T do doador que re­ conhecem o tu m o r com o estranho, provavelm ente p o r peque­ nas diferenças de histocom patibilidade. O principal risco dessa form a de tratam ento é o aparecim ento da doença do enxerto versus hospedeiro devido à diferença m ínim a entre o câncer e as células norm ais do hospedeiro. Tal abordagem tem sido alta­ m ente eficaz em certos cânceres hem atológicos. 2. São rem ovidas células T autólogas do hospedeiro p o rtad o r de tum or, m anipuladas de diversas m aneiras in vitro e devolvidas ao paciente. As duas principais classes de m anipulação de cé­ lulas T autólogas são: (a) o desenvolvim ento de células T es­ pecíficas contra antígenos tum orais e sua expansão, atingindo grandes núm eros ex vivo no decorrer de m uitas sem anas antes

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de sua adm inistração, e (b) a ativação das células com estim uladores policlonais, com o anti-C D 3 e anti-CD 28, depois de um curto período ex vivo, e tentativa de expandi-las no hospedei­ ro após transferência adotiva com estim ulação pela IL-2, p or exemplo. Períodos curtos de rem oção do paciente perm item que as células superem os defeitos das células T induzidos pelo tum or, e essas células transitam e se estabelecem nos locais de doença m ais adequadam ente que as células em culturas du ran ­ te m uitas semanas. 3. As vacinas antitum orais destinam -se a reforçar a im unidade das células T. O achado de que oncogenes m utantes expressos apenas intracelularm ente podem ser reconhecidos com o alvos das células T para destruição am pliou enorm em ente as possi­ bilidades de desenvolvim ento de vacinas contra tum ores. Não é mais difícil descobrir algo diferente sobre as células tumorais. Entretanto, a principal dificuldade é conseguir que os peptídios específicos do tum or sejam apresentados de m odo a estim ular as células T. Os próprios tum ores são m uito deficientes na apre­ sentação de seus próprios antígenos às células T por ocasião da prim eira exposição ao antígeno (prim ing), m elhor realizada por células profissionais com o apresentadoras de antígenos (células dendríticas). Assim, diversas estratégias experim entais têm por objetivo a preparação de células T do hospedeiro contra os pep­ tídios associados a tum ores. Os adjuvantes de vacinas, com o o GM-CSF, parecem ser capazes de atrair as células apresentado­ ras de antígenos a um local da pele que contém um antígeno tu ­ moral. D ocum entou-se que essa abordagem erradica a doença residual m icroscópica no linfom a folicular, dando origem a células T específicas contra o tum or. Células apresentadoras de antígenos purificadas podem ser expostas ou pulsadas com o tum or, suas m em branas ou d eterm inados antígenos tum orais e adm inistradas com o vacina. U m exem plo é a Sipuleucel-T, aprovada para o uso em pacientes com câncer de próstata in ­ dependente do horm ônio. Nesta estratégia, o paciente sofre leucoférese, quando células m ononucleares (que incluem células apresentadoras de antígeno) são rem ovidas de seu sangue. As células são pulsadas em laboratório com um a proteína de fusão antigênica com posta de um a proteína expressa com frequência pelas células de câncer de próstata, a fosfatase ácida da próstata, fundida ao GM-CSF e m aturada para aum entar a sua capacida­ de apresentadora de antígenos para as células im unes efetoras. As células são então devolvidas ao paciente, em um p rocedi­ m ento bem tolerado. E nquanto ainda não foi observada um a resposta tum oral objetiva, a sobrevivência m édia foi elevada em cerca de quatro meses. As células tum orais tam bém podem ser transfectadas com genes que atraiam as células apresentadoras de antígenos. As vacinas contra vírus que causam cânceres são seguras e efetivas. A vacina contra a hepatite B previne o carci­ nom a hepatocelular, e um a vacina tetravalente contra o papilo­ m avírus h um ano previne a infecção pelos tipos virais que atual­ m ente são responsáveis p or 70% dos casos de câncer cervical. C ontudo, essas vacinas são ineficazes para tratar os pacientes que tenham desenvolvido um câncer induzido po r vírus.

Anticorpos Em geral, os anticorpos não são m uito eficazes na destruição das cé­ lulas cancerosas. C om o o tu m o r parece influenciar o hospedeiro para pro d u zir anticorpos em lugar de gerar im u n id ad e celular, pode-se deduzir que seja m ais fácil para o tu m o r desviar-se dos anticorpos. É possível constatar que m uitos pacientes apresentam anticorpos séri­ cos dirigidos contra tum ores, m as esses anticorpos não parecem in ­ fluenciar a progressão da doença. Todavia, a capacidade de produzir quantidades m uito grandes de anticorpos de alta afinidade direciona­ dos contra um tum or, pela técnica do hibridom a, levou à aplicação de anticorpos no tratam ento do câncer. C onseguiu-se eficácia clínica antitum oral usando anticorpos em que as regiões de com binação de antígenos são enxertadas nos p ro ­ dutos gênicos da im unoglobulina h u m an a (quim erizada ou h u m a ­

Citocinas Existem m ais de 70 proteínas e glicoproteínas distintas com efeitos biológicos nos seres hum anos: interferons (IFN) a , P e 7 , bem como IL-1 a 29 (até o m om ento); a fam ília dos T N Fs [como a linfotoxina, o ligante in dutor de apoptose relacionado com 0 T N F (TRAIL), o ligante de CD40 e outros]; e a família das quim iocinas. Apenas parte dessas substâncias foi testada contra o câncer, e som ente o IF N -a e a IL-2 são utilizados rotineiram ente na prática clínica. Cerca de 20 genes diferentes codificam o IF N -a e seus efeitos biológicos são indistinguíveis. O in terferon induz à expressão de m uitos genes, inibe a síntese das proteínas e exerce vários efeitos d i­ ferentes sobre diversos processos celulares. As duas form as recom bi­ nantes disponíveis no com ércio são o IF N -a2 a e a2b. O interferon

não é curativo para tu m o r algum , m as pode induzir respostas p a r­ ciais no linfom a folicular, na leucem ia de células pilosas, na LMC, no m elanom a e no sarcom a de Kaposi. Tem sido utilizado com o adju­ vante no m elanom a de estágio II, m ielom a m últiplo e linfom a folicu­ lar, com efeitos incertos na sobrevida. Provoca febre, fadiga, sín d ro ­ m e de tipo gripai, m al-estar, m ielossupressão e depressão, podendo induzir doença autoim une clinicam ente significativa. A IL-2 precisa exercer seus efeitos antitum orais indiretam ente m ediante acentuação da função im une. Sua atividade biológica con­ siste em prom over o crescim ento e a atividade das células T (natural killer [NK]). A IL-2 em altas doses pode induzir regressão do tu m o r em certos pacientes com m elanom a m etastático e câncer de células renais. Cerca de 2-5% dos pacientes p o d em obter rem issões com ­ pletas e duradouras, diferentem ente de qualquer o utro tratam ento utilizado para esses tum ores. A IL-2 é associada a vários efeitos co­ laterais clínicos: depleção do volum e intravascular, síndrom e de ex­ travasam ento capilar, síndrom e do desconforto respiratório agudo, hipotensão, febre, calafrios, exantem a, b em com o com prom etim ento das funções renal e hepática. Os pacientes podem necessitar de su ­ porte da pressão arterial e terapia intensiva para lidar com os efeitos tóxicos. Todavia, um a vez interrom pida a adm inistração do agente, a m aioria dos efeitos tóxicos reverte p o r com pleto em 3 a 6 dias.

TERAPIAS GÊNICAS N enhum a terapia gênica foi aprovada para uso clínico rotineiro. Vá­ rias estratégias estão em fase de avaliação, com o o uso de vírus inca­ pazes de se replicar p ara expressar genes passíveis de p erm itir a ação de fárm acos ou inibir diretam ente o crescim ento das células cance­ rosas; vírus com capacidade de replicação, porém apenas no contex­ to das células tum orais; ou vírus capazes de expressar antígenos no contexto do tu m o r e, portanto, de provocar resposta im une m ediada pelo hospedeiro. As questões m ais im portantes p ara o sucesso dessas abordagens incluem a definição de sistem as de vetores virais segu­ ros que possam escapar da função im une do hospedeiro e dirigir-se efetivam ente contra o tu m o r ou o am biente celular tum oral. O utras estratégias de terapia gênica utilizam oligonucleotídios terapêuticos, tendo com o alvo a expressão de genes im portantes para a m anuten­ ção da viabilidade das células tum orais. A g r a d e c im e n t o s Stephen M. Hahn, M D, e Eli Glatstein, M D , contribuíram com um capítulo so­ bre radioterapia em um a edição anterior, e parte do m aterial preparado por eles fo i incorporada neste capítulo.

BIBLIOGRAFIA 2006 Update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: A n evidence-based clinical practice guideline. J C l i n Oncol 24:3187,2006 C h a b n e r BA, L o n g o DL (eds): Cancer C hem otherapy and Biotherapy: Prin­ cipies and Practice, 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, A m e r ic a n S o c ie t y o f C l in ic a l O n c o l o g y :

Princípios do Tratamento do Câncer

nizada) ou derivam de novo de cam undongos portadores de loci do gene da im unoglobulina hum ana. Tais anticorpos h um anizados con­ tra a m olécula CD20 expressa em linfom as de células B (rituxim abe) e contra o receptor H ER-2/neu hiperexpresso nos cânceres epiteliais, em particular o de m am a (trastuzum abe), tornaram -se recursos con­ fiáveis no arsenal dos oncologistas. C ada um deles, utilizado isola­ dam ente, pode causar a regressão do tu m o r (o rituxim abe m ais que o trastuzum abe), e am bos parecem potencializar os efeitos da p oli­ quim ioterapia aplicada logo após a adm inistração do anticorpo. Os anticorpos para-C D 52 são ativos na leucem ia linfoide crônica e nas neoplasias m alignas das células T. A nticorpos direcionados p ara o R-EGF (com o o cetuxim abe e panitum um abe) apresentam atividade no câncer colorretal refratário à quim ioterapia, em p articular quando usado para aum entar a atividade de um esquem a de quim ioterapia adicional e no tratam ento prim ário dos cânceres de cabeça e pescoço tratados com radioterapia. O m ecanism o de ação é incerto. Efeitos diretos sobre o tum or podem m ediar um efeito antiproliferativo, bem com o estim ular a participação de m ecanism os do hospedeiro que e n ­ volvem as respostas im une celular ou m ediada pelo com plem ento, fixado ou ativado pelo anticorpo ligado à célula tum oral. Além disso, o anticorpo pode alterar a liberação de fatores parácrinos que p ro m o ­ vem a sobrevida da célula tum oral. O anticorpo anti-V EG F bevacizum abe m ostra pouca evidência de efeito antitum oral quando usado sozinho, m as quando com binado com agentes quim ioterápicos m elhora a m agnitude do encolhim ento tum oral e o tem po de progressão da doença nos cânceres colorretais, de pulm ão e m am a. O m ecanism o desse efeito é incerto e pode ser que tenha relação com a capacidade do anticorpo de alterar a libera­ ção bem com o a captação do agente quim ioterápico ativo pelo tum or. Os efeitos colaterais incluem reações de hipersensibilidade re­ lacionadas com a infusão, em geral lim itadas à p rim e ira infusão, que p odem ser tratadas com glicocorticoides e/ou profilaxia com anti-histam ínicos. Além disso, surgiram síndrom es d istintas com anticorpos diferentes. Os anticorpos contra o R-EGF provocam um exantem a acneiform e que responde m al ao tratam ento com crem e es­ teroide. O trastuzum abe (anti-HER2) pode inibir a função cardíaca, em particular nos pacientes expostos previam ente às antraciclinas. O bevacizum abe tem vários efeitos colaterais de im portância clínica, com o hipertensão, trom bose, proteinúria, hem orragia e perfuração gastrintestinal com ou sem cirurgias prévias. A conjugação dos anticorpos com fárm acos e toxinas já foi discu­ tida; os conjugados de anticorpos com isótopos, agentes fotodinâm icos e outros com ponentes destruidores tam bém podem ser eficazes. Os radioconjugados que têm com o alvo a CD20 em linfom as foram aprovados para uso [ibritum om abe tiuxetana, utilizando ítrio-90 ou I13l-tositum om abe]. O utros conjugados são associados a problem as ainda não resolvidos (p. ex., antigenicidade, instabilidade, pouca p e ­ netração no tum or).

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et al: Antiemesis: Clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Cancer Network 7:572,2009 M c D e r m o t t U, S e t t l e m a n J: Personalized cancer therapy with selective kinase inhibitors: An emerging paradigm in medicai oncology. I Clin Oncol 27: 5650, 2009 O l o p a d e OI et al. Advances in breast cancer: Pathways to personalized medi­ cine. Clin Cancer Res 14: 7988, 2008 Rizzo JD et al: ASCO special article: Use of epoetin and darbepoetin in pa­ tients with cancer: 2007 American Society of Clinical Oncology / Ame­ rican Society of Hematology Clinical Practice Guideline update. J Clin Oncol 26,132,2008 Et t in g e r D S

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r CAPÍTULO

86

Infecções em Pacientes com Câncer Robert Finberg As infecções constituem u m a causa com um de m orte e causa ainda mais com um de m orbidade em pacientes que apresentam am pla va­ riedade de neoplasias m alignas. Os estudos de necrópsia revelam que a m aioria das m ortes p o r leucem ia aguda e m etade das m ortes p or linfom a são diretam ente provocadas p or infecção. C om a introdução da quim ioterapia m ais intensiva, os pacientes com tum ores sólidos tam bém passaram a ter m aior probabilidade de m orrer p o r infecções. Felizmente, a evolução da abordagem na prevenção e no tratam ento das com plicações infecciosas do câncer tem dim inuído as taxas de m ortalidade associadas às infecções e provavelm ente co ntinuará a fazê-lo. Esse progresso resultou de três etapas principais:

Oncologia e Hematologia 712

1. O conceito de antibióticos empíricos precoces reduziu as taxas de m ortalidade, entre os pacientes com leucem ia e bacterem ia, de 84% em 1965 para 44% em 1972. Essa dram ática m elhora é atribuída à intervenção precoce com terapia antim icrobiana apropriada. 2. A terapia antifúngica “empírica” reduziu a incidência de infec­ ção fúngica dissem inada. Em situações de estudos clínicos, as taxas de m ortalidade atuais variam de 7 a 21%. A dm inistra-se um agente antifúngico - com base na probabilidade de infecção fúngica - a pacientes neutropênicos que, depois de 4 a 7 dias de antibioticoterapia, perm anecem febris, porém sem cultura positiva. Em um estudo, a taxa de sobrevivência em sete dias foi de -85% entre pacientes que apresentaram febre e neutropenia com o resultado de quim ioterapia do câncer e que precisaram de tratam ento antifúngico.

QUADRO 86.1

3. O uso de antibióticos para os pacientes neutropênicos sem febre, com o profilaxia de am plo espectro co n tra infecções, dim inuiu ainda m ais as taxas de m ortalidade e m orbidade. A estratégia atual para o tratam ento de pacientes com n eutrope­ nia severa (p. ex., aqueles recebendo quim ioterapia de alta dose para leucem ia ou linfom as de alto grau) é baseada n a terapia profilática inicial no surgim ento da neutropenia, com subse­ quente terapia antibacteriana “em pírica” objetivando os orga­ nism os cujo envolvim ento seja provável, com base nos achados físicos (na m aioria das vezes febre isolada) e finalm ente terapia antifúngica “empírica” baseada na probabilidade conhecida que a infecção fúngica irá se to rn ar um a situação séria após 4-7 dias de terapia antibacteriana de am plo espectro. A produção de u m a solução de continuidade na pele pela neo­ plasia pode resultar em predisposição física à infecção em pacientes com câncer (Q uadro 86.1). Por exemplo, o carcinom a das células es­ cam osas p ode causar invasão local da epiderm e, perm itindo o acesso de bactérias ao tecido subcutâneo e desenvolvim ento de celulite. O fecham ento artificial de um orifício norm alm en te aberto tam bém pode predispor à infecção; p o r exem plo, a obstrução de um ureter p or tu m o r pode causar infecção do trato urinário, enquanto a obs­ trução do dueto biliar pode causar colangite. Parte da defesa norm al do hospedeiro contra infecções depende do esvaziam ento contínuo de um a víscera; sem esse esvaziam ento, algum as bactérias que estão presentes em decorrência de bacterem ia ou do trânsito local podem m ultiplicar-se e causar doença. Um problem a sem elhante pode afetar pacientes cuja integridade dos linfonodos foi rom pida p o r cirurgia radical, particularm ente os pacientes subm etidos a dissecções radicais dos linfonodos. Um p ro­ blem a clínico com um após m astectom ia radical consiste no apareci­ m ento de celulite (habitualm ente causada p or estreptococos ou estafilococos) devido à linfedem a e/ou drenagem linfática inadequada. Na m aioria dos casos, esse problem a pode ser solucionado p or m eio de m edidas locais destinadas a im p ed ir o acúm ulo de soluções de continuidade na pele; todavia, a profilaxia com antibióticos tem sido necessária nos casos refratários.

Ruptura de barreiras normais passíveis de predispor às infecções em pacientes com câncer

Tipo de defesa

Lesão específica

Células envolvidas

Microrganismo

Associação com câncer

Doença

Barreira física

Soluções de continuidade na pele

Células epiteliais cutâneas

Estafilococos, estreptococos

Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço

Celulite, infecção cutânea extensa

Esvaziamento de coleções de líquido

Oclusão de orifícios: ureteres, dueto biliar, colo

Células epiteliais luminais

Bacilos Gram-negativos

Doenças metastáticas renais, ovarianas e da árvore biliar de muitos cânceres

Bacteremia rápida e maciça; infecção do trato urinário

Função linfática

Dissecção de linfonodos

Linfonodos

Estafilococos, estreptococos

Cirurgia para o câncer de mama

Celulite

Depuração esplênica de microrganismo

Esplenectomia

Células reticuloendoteliais esplênicas

Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Babesia, Capnocytophaga canimorsus

Doença de Hodgkin, leucemia, púrpura trombocitopênica idiopática

Sepse rápida e maciça

Fagocitose

Ausência de granulócitos

Granulócitos (neutrófilos)

Estafilococos, estreptococos, microrganismos entéricos, fungos

Leucemia de células pilosas, leucemia mielocítica aguda e leucemia linfocítica aguda

Bacteremia

Imunidade humoral

Ausência de anticorpos

Células B

S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis

Leucemia linfocítica crônica, mieloma múltiplo

Infecções por microrganismos encapsulados, sinusite, pneumonia

Imunidade celular

Ausência de células T

Células Te macrófagos

Mycobacterium tuberculosis, Listeria, herpesvírus, fungos, parasitos intracelulares

Doença de Hodgkin, leucemia, linfoma de células T

Infecções por bactérias, fungos e parasitos intracelulares

U m problem a potencialm ente fatal com um a m uitos pacientes com câncer é a p erda da capacidade reticuloendotelial de rem over os m icrorganism os após esplenectom ia, que pode ser efetuada com o p arte do tratam ento da leucem ia das células pilosas, leucem ia lin ­ focítica crônica (LLC) e leucem ia m ielocítica crônica (LMC), bem com o na doença de H odgkin. Mas, m esm o após o tratam ento cu ra ­ tivo da doença subjacente, a falta do baço predispõe esses pacientes a infecções rapidam ente fatais. A perda do baço em conseqüência de traum atism o tam bém predispõe o hospedeiro norm al a infecções m aciças durante toda a sua vida. O paciente esplenectom izado deve ser orientado quanto aos riscos de infecção p or certos m icrorganis­ m os, com o o protozoário Babesia (Cap. 211) e a Capnocytophaga canimorsus, um a bactéria presente na boca de anim ais (Caps. 146 e e-24). C om o as bactérias encapsuladas (Streptococcus pneum oniae, H aemophilus influenzae e Neisseria m eningitidis) são os m icrorga­ nism os m ais com um ente associados à sepse pós-esplenectom ia, os indivíduos esplenectom izados devem ser vacinados (e revacinados; Q u a d ro 86.2 e Cap. 116) contra os polissacarídios capsulares des­ ses m icrorganism os. M uitos m édicos recom endam a d m inistrar aos pacientes esplenectom izados um a pequena quantidade de antibióti­ cos efetivos contra o S. pneumoniae, N. meningitidis e H. influenzae, para evitar a ocorrência de sepse rápida e m aciça caso não consigam procurar assistência m édica im ediatam ente após o aparecim ento de febre ou de outros sintom as de infecção bacteriana. U m a escolha ra ­ zoável para esse propósito consiste em alguns com prim idos de amoxicilina/ácido clavulânico. O índice de suspeita de infecção p o r certos m icrorganism os deve d epender do tipo de câncer diagnosticado (Q u a d ro 86.3). O

QUADRO 86.2

diagnóstico de m ielom a m últiplo ou de LLC deve alertar o m édico quanto à possibilidade de hipogam aglobulinem ia. Em bora a terapia de reposição com im unoglobulinas possa ser efetiva, os antibióticos profiláticos são, na m aioria dos casos, de m enor custo, constituindo um m étodo mais conveniente para elim inar as infecções bacterianas em pacientes com LLC que apresentam hipogam aglobulinem ia. Os pacientes com leucem ia linfocítica aguda (LLA), os pacientes com linfom a não H odgkin e todos os pacientes com câncer tratados com altas doses de glicocorticoides (ou com esquem as quim ioterápicos que contenham glicocorticoides) devem receber profilaxia antibió­ tica para a infecção p or Pneum ocystis (Q uadro 86.3) durante a qui­ m ioterapia. Além de exibir suscetibilidade a certos m icrorganism os infecciosos, os pacientes com câncer tendem a m anifestar as infec­ ções de form as características. Por exemplo, a febre - geralm ente um sinal de infecção na m aioria dos hospedeiros - continua a ser um in ­ dicador confiável em pacientes neutropênicos. Em contraste, pacien­ tes recebendo glicocorticoides e agentes que prejudiquem a função e a secreção de citocinas pela célula T p oderão apresentar sérias infec­ ções na ausência de febre. De form a sem elhante, pacientes neutropê­ nicos norm alm ente apresentam celulite sem purulência e pneum onia sem escarro ou m esm o sinais ao raio X (ver abaixo). O uso de anticorpos m onoclonais contra células B e T, bem com o fárm acos que interferem em eventos de transdução de sinal de linfócitos, estão associados à reativação de infecções latentes. O uso de rituxim ab, o anticorpo anti-C D 20 (um a proteína de m em bra­ na da célula B), está associado ao desenvolvim ento da reativação da tuberculose, bem com o da hepatite B, infecção p or citom egalovírus (CMV) e outras infecções latentes. C om o os receptores de transplan-

Vacinação de pacientes com câncer submetidos à quimioterapia3

|

Uso em pacientes indicados

|

Vacina

Quimioterapia intensiva

Doença de Hodgkin

Difteria-tétano*

Série primária e reforços, quando necessário

Nenhuma recomendação especial

3 doses administradas 6-12 meses após o transplante

Poliomielitec

Série primária completa e reforços

Nenhuma recomendação especial

3 doses administradas 6-12 meses após o transplante

Haemophilus influenzae tipo b conjugada

Série primária e reforços para crianças

Imunização antes do tratamento e reforço 3 meses depois

3 doses administradas 6-12 meses após o transplante

Papilomavírus humano

3 doses para meninas e mulheres até 26 anos

3 doses para meninas e mulheres até 26 anos

3 doses para meninas e mulheres até 26 anos

Hepatite A

Como indicada para hospedeiros normais com base na profissão e no estilo de vida

Como indicada para hospedeiros normais com base na profissão e no estilo de vida

Como indicada para hospedeiros normais com base na profissão e no estilo de vida

Hepatite B

Como indicada para hospedeiros normais

Como indicada para hospedeiros normais com base na profissão e no estilo de vida

3 doses administradas 6-12 meses após o transplante

Polissacarídio pneumocócico 23-valented

A cada 5 anos

Imunização antes do tratamento e reforço 3 meses depois

1 ou 2 doses administradas 6-12 mêses após o transplante

Vacina meningocócica A-valente*

Deve ser administrada aos pacientes esplenectomizados e aos que vivem em áreas endêmicas, incluindo os estudantes universitários em dormitórios

Deve ser administrada aos pacientes esplenectomizados e aos que vivem em áreas endêmicas, incluindo os estudantes universitários em dormitórios

Deve ser administrada aos pacientes esplenectomizados e aos que vivem em áreas endêmicas, incluindo os estudantes universitários em dormitórios

influenza

Imunização sazonal

Imunização sazonal

Imunização sazonal

Sarampo/caxumba/rubéola

Contraindicada

Contraindicada durante a quimioterapia

Depois de 24 meses em pacientes sem a doença do enxerto versus hospedeiro

Vírus varicela-zóster'

Contraindicada9

Contraindicada

Contraindicada

Infecções em Pacientes com Câncer

Transplante de células-tronco hematopoiéticas

aAs últimas recomendações do Advisory Committee on Immunization Practices e as normas do CDC podem ser encontradas em http://www.cdc.gov/vaccines.

bA combinação Td (tétano-difteria) foi recomendada para adultos. As vacinas contra coqueluche não eram recomendadas para os indivíduos com > 6 anos de idade. Entretanto, dados recentes indicam que o produto Tdap (tétano-difteria-coqueluche acelular) é tanto seguro quanto eficaz para adultos. Recomenda-se atualmente uma dose única de Tdap para adultos. CA vacina de vírus vivo está contraindicada; deve-se utilizar a vacina de vírus inativados. aAs vacinas conjugadas pneumocócica 7- e 13-Valente são atualmente recomendadas para crianças. 'Vacina conjugada meningocóccica (MCV4) é recomendada para adultos com < 55 anos e a vacina polissacarídica meningocóccica (MPSV4) para aqueles com mais de 56 anos de idade. 'inclui tanto a vacina varicella para crianças quanto a vacina zósterpara adultos. ^Entrar em contato com o fabricante para mais informações sobre o uso em crianças com leucemia linfocítica aguda.

713

r

dante. A ectim a gangrenosa, que se localiza em áreas não subm etidas à pressão (d istin g u in d o -se das lesões Anormalidade imune Câncer subjacente Microrganismos que causam infecção necróticas associadas à falta de circu­ lação), está frequentem ente associada Mieloma múltiplo Hipogamaglobulinemia Streptococcus pneumoniae, Haemophilus à bacterem ia p o r Pseudomonas aeru­ influenzae, Neisseria meningitidis ginosa (Cap. 152), em bora possa ser Leucemia linfocítica crônica Hipogamaglobulinemia S. pneumoniae, H. influenzae, N. causada p o r outras bactérias. meningitidis A can d id em ia (Cap. 203) ta m ­ Leucemia mielocítica ou Bactérias Gram-positivas e Granulocitopenia, lesões bém está associada a um a variedade linfocítica aguda cutâneas e das mucosas Gram-negativas extracelulares, fungos de afecções cutâneas (Fig. e-7.38) e Doença de Hodgkin Função anormal das células T Patógenos intracelulares (Mycobacterium m anifesta-se com um ente na form a de tuberculosis, Listeria, Salmonella, exantem a m aculopapular. A biópsia Cryptococcus, Mycobacterium avium) cutânea por trépano pode constituir o Linfoma não Hodgkin e Quimioterapia com Pneumocystis m elhor m étodo para o estabelecim en­ leucemia linfocítica aguda glicocorticoides, disfunção das to do diagnóstico. células T e B A celulite, u m a inflam ação d is­ sem in ad a aguda da pele, é m ais fre­ Tumores de colo e reto Anormalidades locais3 Streptococcus bovis (bacteremia) q u e n te m en te causada pela infecção Leucemia de células pilosas Função anormal das células T Patógenos intracelulares (M. p o r Streptococcus do g rupo A ou p or tuberculosis, Listeria. Cryptococcus, M. Staphylococcus aureus, m icro rg an is­ avium) m os v irulentos norm alm en te e n co n ­ aO motivo dessa associação ainda não foi bem definido. trad o s n a pele (C ap. 125). Apesar de sua ten d ê n cia a ser circu n scrita em h ospedeiros norm ais, a celulite pode tes de órgãos (Cap. 132), os pacientes que apresentam testes po si­ sofrer rápida dissem inação em pacientes n eutropênicos. U m a d i­ tivos para produtos de proteína purificada e infecção viral básica m in u ta solução de co n tin u id ad e n a pele p o d e levar à disse m in a ­ devem ser cuidadosam ente m onitorados para o caso de reativação ção da celulite, que se caracteriza p o r d o r e eritem a; nos pacientes da doença. acom etidos, os sinais de infecção (p. ex., p urulência) estão frequen­ tem ente ausentes. O que p o d e ria ser um fu rú n cu lo no hospedeiro no rm al po d e exigir am putação devido à infecção sem controle em SÍNDROMES ESPECIFICAS POR SISTEMAS um paciente que apresenta leucem ia. Resposta p ro n u n ciad a à infec­ ■ SÍNDROMES CUTÂNEAS ESPECÍFICAS ção que po d eria ser banal no h ospedeiro n o rm al po d e con stituir o As lesões cutâneas são com uns em pacientes com câncer, e o aspec­ prim eiro sinal de leucem ia. Felizm ente, os pacientes granulocitopêto dessas lesões pode p erm itir o estabelecim ento do diagnóstico de nicos tendem a ser infectados p o r certos tipos de m icrorganism os infecção bacteriana ou fúngica sistêmica. E m bora a celulite causada (Q u a d ro 86.4), de m o d o que a escolha do esquem a antibiótico é por m icrorganism os cutâneos, com o o Streptococcus ou Staphylococum pouco m ais fácil do que seria em outras situações (ver “Terapia cus, seja com um , os pacientes neutropênicos - isto é, os que apre­ A ntibacteriana”, abaixo). É fu n d a m e n ta l reconhecer precocem ente sentam < 500 leucócitos polim orfonucleares (PM N ) funcionais/|xL a celulite e tratá-la de m o d o agressivo. Os pacientes neutropênicos - e aqueles com o co m prom etim ento da circulação sanguínea ou ou que receberam antibióticos p o r outras razões p o d e m desenvol­ drenagem linfática p odem ad q u irir infecções p o r m icrorganism os ver celulite p o r m icrorganism os in co m u n s (p. ex., Escherichia coli, incom uns. As m áculas ou pápulas de aspecto benigno po d em cons­ Pseudomonas ou fungos). O tratam e n to precoce, m esm o das lesões tituir o prim eiro sinal de sepse bacteriana ou fúngica em pacientes de aspecto benigno, é essencial para evitar a necrose e perda de te ­ im unocom prom etidos (Fig. 86.1). No hospedeiro neutropênico, a cido. Algum as vezes, o desbridam ento p ara im pedir a dissem inação m ácula evolui rapidam ente para a ectim a gangrenosa (Fig. e-7.35), p o d e ser necessário no início da evolução da doença; todavia, com lesão necrótica e redonda, habitualm ente indolor, c onstituída p o r frequência po d e ser efetuado após a q uim ioterapia, q u ando a c o n ­ um a escara central preta ou preto-acinzentada com eritem a c irc u n ­ tagem dos PM N aum enta.

QUADRO 86.3

Oncologia e Hematologia

Figura 86.1 dia seguinte.

7 14

Infecções associadas a tipos específicos de câncer

A. Pápulas relacionadas com a bacteremia por Escherichia coli em paciente neutropênico com leucemia linfocítica aguda. B. A mesma lesão no

dim entação. Tanto as lesões quanto a elevação da tem peratura res­ pondem notavelm ente à adm inistração de glicocorticoides. O trata ­ m ento é iniciado com altas doses de glicocorticoides (60 m g/dia de prednisona), seguidas da redução gradual das doses no decorrer das 2 a 3 sem anas seguintes. Os dados indicam que o eritem a m ultiform e (Fig. e-7.25) com c o m p ro m etim e n to das m ucosas está freq u en tem en te associado à infecção pelo h erpesvírus sim ples (HSV), sendo distinto da sín d ro ­ m e de Stevens-Johnson, associada a fárm acos e que tende a exibir d istribuição m ais dissem inada. C o m o os pacientes com câncer se a p rese n tam im u n o s su p rim id o s [e, p o rta n to , suscetíveis às in ­ fecções h erp éticas e são su b m e tid o s a tra ta m e n to farm acológico intenso sendo, p o rtan to , sujeitos à sín d ro m e de Stevens-Johnson (Fig. e-12.4)], am bas as afecções são c om uns n essa população de pacientes. As citocinas, utilizadas com o adjuvantes ou com o tratam ento p rim ário do câncer, p odem causar exantem as típicos, com plicando ainda m ais o diagnóstico diferencial. Esse fenôm eno constitui um problem a particular nos receptores de transplante de m edula óssea (Cap. 132) que, além de apresentar os exantem as habituais induzidos po r quim ioterapia, antibióticos e citocinas, são afligidos pela doença do enxerto versus hospedeiro.

QUADRO 86.4 Organismos que tendem a causar infecções em pacientes com granulocitopenia Enterobacter spp.

Cocos Gram-positivos Staphyiococcus epidermidis

Serratia spp. Acinetobacterspp3

Staphyiococcus aureus Streptococcus viridans

Citrobacter spp.

Enterococcus faecalis

Bacilos Gram-positivos

Streptococcus pneumoniae

Difteroides

Bacilos Gram-negativos Escherichia coli

Bacilo JK* Fungos

Klebsiella spp.

Candida spp.

Pseudomonas aeruginosa

Aspergillus spp.

Pseudomonas spp. não aeruginosas3 'Frequentemente associadas a cateteres intravenosos.

A síndrom e de Sweet ou dermatose neutrofílica febril foi origi­ nalm ente descrita em m ulheres com contagens elevadas de leucó­ citos. A doença caracteriza-se pela presença de leucócitos na parte p ro fu n d a da derm e, com edem a do corpo papilar. Ironicam ente, essa doença é, hoje, habitualm ente observada em pacientes n e u ­ tropênicos com câncer, m ais frequentem ente em associação com a leucem ia aguda, m as tam bém associada a u m a variedade de outras neoplasias m alignas. Em geral, a síndrom e de Sweet m anifesta-se na form a de pápulas verm elhas ou verm elho-azuladas, ou nódulos, que podem coalescer, form ando placas com bordas bem delim itadas (Fig. e-7.41). O edem a pode sugerir vesículas; todavia, à palpação as lesões apresentam -se sólidas, e, provavelm ente, nunca aparecem ve­ sículas nessa doença. As lesões são m ais com uns n a face, no pescoço e nos braços. Nas pernas, podem ser confundidas com o eritem a n o ­ doso (Fig. e-7.40). O desenvolvim ento das lesões é frequentem ente acom panhado de febre alta e aum ento da velocidade de hem osse­

Abordagem às infecções de cateter em pacientes im unocom prom etidos

Apresentação clínica

Remoção do cateter

Antibióticos

Comentários

Evidências de infecção, hemoculturas negativas

Eritema no local de saída

Não há necessidade, se a infecção responder ao tratamento

Em geral, iniciar o tratamento para cocos Gram-positivos

Os estafilococos coagulase-negativos são mais comuns

Eritema no local do túnel

Necessária

Tratar para os cocos Gram-positivos enquanto se aguardam os resultados de cultura

A não remoção do cateter pode resultar em complicações

Infecções em Pacientes com Câncer

QUADRO 86.5

■ INFECÇÕES RELACIONADAS COM 0 USO DE CATETERES C om o os cateteres intravenosos são com um ente utilizados na qui­ m ioterapia do câncer e estão sujeitos a infecção (Cap. 131), repre­ sentam um problem a im p o rtan te na assistência dos pacientes com câncer. Algum as infecções associadas ao uso de cateteres podem ser tratadas com antibióticos, ao passo que, em outras, é preciso rem over o cateter (Q uadro 86.5). Se o paciente tiver um cateter com túnel (que consiste em um local de entrada, um túnel subcutâneo e um local de saída), o aparecim ento de um a estria verm elha sobre a parte subcutâ­ nea do cateter (o túnel) indicará a necessidade de rem oção im ediata do equipam ento. Nestas circunstâncias, a não rem oção dos cateteres pode resultar em extensa celulite e necrose tecidual. Mais com uns do que as infecções do túnel do cateter são as in ­ fecções do local de saída, freq u en tem en te com eritem a em to rn o

Infecções com hemoculturas positivas

Estafilococos coagulase-negativos

A remoção do cateter é ótima, mas poderá não ser necessária se o paciente estiver clinicamente estável e responder aos antibióticos

Em geral, tratar com vancomicina. (A linezolida, quinupristina/ dalfopristina e daptomicina são apropriadas)

Se não houver contraindicação para a remoção do cateter, essa conduta será ótima. Se o cateter for removido, poderá não haver necessidade de antibióticos

Outros cocos Gram-positivos (p. ex., Staphyiococcus aureus; Enterococcus)] bacilos Gram-positivos (Bacillus. Corynebacterium spp.)

Recomendada

Tratar com antibióticos aos quais o microrganismo é sensível, sendo a duração do tratamento baseada no quadro clínico

Devido à incidência de infecções metastáticas após infecção por S aureus e à dificuldade de tratar a infecção enterocócica, a remoção do cateter é a conduta recomendada. Além disso, os bacilos Gram-positivos não respondem prontamente ao uso de antibióticos apenas

Bactérias Gram-negativas

Recomendada

Utilizar um agente ao qual o microrganismo é sensível

É muito difícil tratar infecções por microrganismos, como a Stenotrophomonas, Pseudomonas e Burkholderia

Fungos

Recomendada

—

É extremamente difícil tratar as infecções fúngicas de cateteres

715

da área onde o cateter atravessa a pele. A m aioria dos especialistas (Cap. 135) recom enda o tratam ento (habitualm ente com vancom i­ cina) para a infecção do local de saída causada p o r Staphyiococcus coagulase-negativo. O tratam en to da infecção p o r estafilococo coagulase-positivo está associado a um desfecho m ais som brio, sendo aconselhável rem over o cateter, quando possível. De m odo sem e­ lhante, m uitos médicos rem ovem os cateteres associados a infecções p o r P. aeruginosa e por espécies de Candida, visto que é difícil tratar tais infecções, e as infecções da corrente sanguínea por esses m icror­ ganism os tendem a ser fatais. As infecções do cateter causadas por Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas spp., Agrobacterium spp., e Acinetobacter haum annii, b em com o p or Pseudomonas spp., diferen­ tes da causada p or aeruginosa, tendem a ser de erradicação m uito difícil apenas com o uso de antibióticos. De m odo sem elhante, o isolam ento de Bacillus, Corynebacterium e Mycobacterium spp. deve levar à rem oção do cateter.

■ SÍNDROMES ESPECÍFICAS DO TRATO GASTRINTESTINAL Doença do trato gastrintestinal superior Infecções da boca A cavidade oral é rica em bactérias aeróbias e

Oncologia e Hematologia

anaeróbias (Cap. 164) que norm alm ente vivem em relação com ensal com o hospedeiro. Os efeitos antim etabólicos da quim ioterapia causam o colapso das defesas do hospedeiro, levando à ulceração da boca e invasão potencial p or bactérias residentes. As ulcerações da boca afligem a m aioria dos pacientes subm etidos à quim ioterapia citotóxica e têm sido associadas à bacterem ia p or Streptococcus viridians. As infecções da boca por Candida são muito comuns. O flucona­ zol m ostra-se claram ente efetivo no tratam ento das infecções locais (candidíase oral) e infecções sistêmicas (esofagite) por Candida albi­ cans. Outros azóis (p. ex., o voriconazol), bem com o as equinocandinas, oferecem eficácia e atividade sem elhantes contra os organism os resistentes ao fluconazol, associados ao tratam ento extenso com este fárm aco (Cap. 203). A noma (cancro oral), com um ente observada em crianças desnu­ tridas, é um a doença penetrante dos tecidos m oles e duros da boca e áreas adjacentes, com conseqüente necrose e gangrena. Tem um a contraparte em pacientes im unocom prom etidos, acreditando-se que seja causada pela invasão dos tecidos po r Bacteroides, Fusobacterium e outros habitantes norm ais da boca. A nom a está associada à debili­ dade, higiene oral precária e im unossupressão. Os vírus, particularm ente o HSV, constituem um a causa p roem i­ nente de m orbidade em pacientes im unocom prom etidos, nos quais estão associados à m ucosite grave. O uso profilático ou terapêutico do aciclovir é valioso.

dos granulócitos) sugerem que a resposta do hospedeiro à C andi­ da representa u m im p o rta n te c o m p o n e n te das m anifestações da doença. Em m uitos casos, em bora os m icrorganism os sejam visíveis, as culturas do m aterial o btido p o r biópsia p o d em ser negativas. A designação candidíase hepatoesplênica ou candidíase hepática é in ­ correta, visto que a doença frequentem ente acom ete os rins e outros tecidos; a expressão candidíase dissem inada crônica po d e ser m ais apropriada. D evido ao risco de sangram ento com a biópsia h e p áti­ ca, o diagnóstico baseia-se, com frequência, nos exam es de im agem (RM, TC). O tratam ento deve ser dirigido para o agente etiológico (norm alm ente C. albicans, p orém algum as vezes C. tropicalis ou o u ­ tras espécies m enos com uns de Candida).

Tiflite A tiflite (tam bém designada com o colite necrosante, colite n e u tro ­ pênica, enteropatia necrosante, síndrom e ileocecal e cecite), é um a síndrom e clínica de febre e hipersensibilidade no quadrante inferior direito de um hospedeiro im unossuprim ido. Classicam ente, esta sín­ drom e é observada em pacientes neutropênicos após quim ioterapia com agentes citotóxicos. Pode ser m ais com um em crianças do que em adultos e parece ser m uito m ais freqüente entre os pacientes que apresentam leucem ia m ielocítica aguda (LMA) ou LLA do que entre aqueles com outros tipos de câncer; foi relatada um a síndrom e sem e­ lhante em pacientes infectados pelo H IV tipo 1. O exame físico revela hipersensibilidade no quadrante inferior direito, com ou sem h iper­ sensibilidade de rebote. É com um haver diarréia associada (frequen­ tem ente sanguinolenta), e o diagnóstico pode ser confirm ado pelo achado de espessam ento da parede do ceco na TC, RM ou US. As radiografias simples podem revelar m assa no quadrante inferior d i­ reito, porém a TC com contraste ou a RM constituem procedim entos m uitos m ais sensíveis para o diagnóstico. E m bora se recorra algum as vezes à cirurgia para tentar evitar a p erfuração p or isquemia, a m aio­ ria dos casos regride com tratam en to clínico apenas. A doença é al­ gum as vezes associada a hem oculturas positivas (habitualm ente para bacilos G ram -negativos aeróbios), recom endando-se o tratam ento para amplo espectro de bactérias (sobretudo bacilos Gram -negativos, que tendem a ser encontrados na flora intestinal). A cirurgia é indi­ cada para o caso de perfuração.

Diarréia induzida por C lostridiu m d iffic ile

O diagnóstico diferencial de esofagite (que habitualm ente se m anifesta n a form a de d o r torácica subesternal à deglutição) inclui a h erp es sim ples e a candidíase, am bas facil­ m ente tratáveis.

O s pacientes com câncer são p re d isp o sto s ao desenvolvim ento de d iarré ia p o r C. difficile (C ap. 129) em co n se q ü ên c ia da q u im io ­ terapia. P or conseguinte, p o d e m a p re se n ta r testes de toxina p o ­ sitivos antes da a d m in istraç ão de an tibióticos. O bviam ente, esses pacientes tam b ém estão sujeitos à d iarré ia in d u zid a p o r C. difficile em conseqüência da pressão exercida pelos antibióticos. D eve-se co n sid era r sem pre a p o ssib ilid a d e de C. difficile com o causa de diarréia em pacientes com cân cer que receberam tratam e n to com antibióticos.

Doença do trato gastrintestinal inferior

■ SÍNDROMES ESPECÍFICAS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Infecções do esôfago

A candidíase hepática (Cap. 203) resulta da dissem inação para o fígado (habitualm ente de fonte gastrintestinal) em pacientes n e u ­ tropênicos. É m ais com um entre pacientes em tratam en to para a leucem ia aguda e, em geral, m anifesta-se sintom aticam ente p or oca­ sião da resolução da neutropenia. O quadro clínico característico é o de febre persistente, refratária aos antibióticos; do r e hipersensi­ bilidade abdom inais ou náuseas e níveis séricos elevados de fosfa­ tase alcalina em um paciente com neoplasia m aligna hem atológica que recentem ente se recuperou da neutropenia. O diagnóstico dessa doença (que pode se m anifestar de m o d o indolente e persistir po r vários meses) baseia-se no achado de leveduras ou pseudo-hifas em lesões granulom atosas. A ultrassonografia (US) ou TC do fígado p o ­ dem revelar lesões em olho de boi. Em alguns casos, a RM revela pequenas lesões não visíveis em outras m odalidades de imagem. A patologia (um a resposta granulom atosa) e o m om ento de seu ap a ­ recim ento (com a resolução da n eutropenia e elevação da contagem

Meningite O quadro clínico de m eningite em pacientes com linfom a ou LLC, nos subm etidos à quim io terap ia (p a rticu la rm e n te com glicocor­ ticoides) p ara tu m o res sólidos e em receptores de transplante de m edula óssea sugere um diagnóstico de infecção p o r criptococos ou Listeria. C onform e assinalado anteriorm ente, os pacientes esplenec­ tom izados são suscetíveis a c o n tra ir infecção rápida e m aciça por bactérias encapsuladas (incluindo S. pneum oniae, H. influenzae e N. meningitidis). De form a sem elhante, os pacientes que apresentam deficiência de anticorpos (p. ex., aqueles com LLC, pacientes que re­ ceberam quim ioterapia intensiva ou pacientes subm etidos ao tran s­ plante de m edula óssea) tendem a apresentar infecções causadas por essas bactérias. E ntretanto, ou tro s pacientes com câncer, devido à deficiência da im unidade celular, tendem a ser infectados po r outros patógenos (Q uadro 86.3).

716

l

QUADRO 86.6 Diagnóstico diferencial das infecções do sistema nervoso central em pacientes com câncer

QUADRO 86.7 Diagnóstico diferencial dos infiltrados torácicos em pacientes imunocomprometidos

Predisposição subjacente Achados na TC ou RM

Neutropenia prolongada

Defeitos da imunidade celular3

Lesões expansivas

Abscesso cerebral por Aspergillus, Nocardia ou Cryptococcus

Toxoplasmose DLP-EBV

LMP (vírus JC)

Infecções por VZV, CMV, HSV, HHV-6, vírus J-C (LMP), Listeria

Encefalite difusa

terapia com altas doses de glicocorticoides, quimioterapia citotóxica. Nota: CMV, citomegalovírus; DLP-EBV, doença linfoproliferativa por vírus Epstein-Barr; HHV-6, herpesvírus humano tipo 6; HSV, herpesvírus simples; LMP, leucoencefalopatia multifocal pro­ gressiva; VZV, vírus varicela-zóster.

Causa da pneumonia Infiltrado

Infecciosa

Não infecciosa

Localizado

Bactérias (incluindo Legionella. micobactérias)

Hemorragia ou embolia local, tumor

Nodular

Fungos (p. ex., Aspergillus ou Mucor), Nocardia

Tumor recorrente

Difuso

Vírus (particularmente CMV). Chlamydia, Pneumocystis, Toxoplasma gondii. micobactérias

Insuficiência cardíaca congestiva, pneumonite por irradiação, lesão pulmonar induzida por fármacos, hemorragia alveolar difusa (descrita após TMO)

Nota: TMO, transplante de medula óssea; CMV, citomegalovírus.

Encefalite

Tumores cerebrais As lesões expansivas do cérebro apresentam -se m ais frequentem ente na form a de cefaleia, com ou sem febre ou anorm alidades neurológi­ cas. As infecções associadas a lesões expansivas podem ser causadas por bactérias (particularm ente Nocardia), fungos (sobretudo Cryp­ tococcus ou Aspergillus) ou parasitos ( Toxoplasma). A doença linfo­ proliferativa associada ao vírus E pstein-B arr (EBV) tam bém pode m anifestar-se na form a de lesões expansivas isoladas ou m últiplas do cérebro. Pode ser necessária a realização de biópsia para o diagnós­ tico definitivo.

■ INFECÇÕES PULMONARES Pode ser difícil estabelecer o diagnóstico de pneu m o n ia (Cap. 257) em pacientes im u n o co m p ro m etid o s, visto que os m étodos c o n ­ vencionais de diagnóstico dependem da presença de neutrófilos. A pneum onia bacteriana em pacientes n eutropênicos pode não apre­ sentar secreção brônquica - ou, na verdade, pode não apresentar n e ­ nhum tipo de escarro - e não fornecer achados físicos sugestivos de consolidação torácica (estertores ou egofonia). Em pacientes granulocitopênicos que apresentam febre persis­ tente ou recorrente, o padrão da radiografia de tórax pode ajudar a localizar um a infecção e, portanto, a determ in ar os testes e p rocedi­ m entos de investigação a serem realizados, bem com o as opções tera­ pêuticas a considerar (Q uadro 86.7). Neste caso, um sim ples raio X de tórax é um a ferram enta de investigação; com o a resposta com pro­

m etida do hospedeiro leva a um a m en o r evidência de consolidação ou infiltração, a TC de alta resolução é recom endada para o diagnós­ tico de infecções pulm onares. As dificuldades encontradas no trata ­ m ento dos infiltrados pulm onares estão relacionadas, em parte, com dificuldades na realização de procedim entos diagnósticos no pacien­ te acom etido. Q uando a contagem das plaquetas pode ser aum entada até níveis adequados p or m eio de transfusão, a avaliação m icroscópi­ ca e m icrobiológica do líquido obtido pelo lavado brônquico endoscópico frequentem ente é diagnóstica. Deve-se efetuar um a cultura do líquido do lavado para Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Nocardia, patógenos bacterianos m ais com uns e fungos. Além disso, deve-se considerar a possibilidade de p n eu m o n ia p o r Pneumocystis, p a rti­ cularm ente em pacientes com LLA ou linfom a que não receberam profilaxia com sulfam etoxazol-trim etoprim a (SM X-TMP). As carac­ terísticas do infiltrado p o d em ajudar nas decisões sobre m anobras diagnósticas e terapêuticas adicionais. A presença de infiltrados n o ­ dulares sugere p neum onia p o r fungos (p. ex., causada p o r Aspergillus ou Mucor). Os p rocedim entos de biópsia com visualização podem constituir a m elhor abordagem para essas lesões. As espécies de Aspergillus (Cap. 204) podem colonizar a pele e o trato respiratório, ou causar doença sistêm ica fatal. E m bora esse fu n ­ go possa provocar aspergilom as em um a cavidade previam ente exis­ tente ou causar doença broncopulm onar alérgica, o principal proble­ m a ocasionado p or esse gênero em pacientes neutropênicos consiste em doença invasiva p o r A. fu m igatus ou A. flavus. Os m icrorganis­ m os p enetram no hospedeiro após a colonização do trato respirató­ rio, com a invasão subsequente de vasos sanguíneos. A doença tende a se m anifestar na form a de episódio trom bótico ou embólico, devido à capacidade dos fungos de invadir os vasos sanguíneos. O risco de infecção p o r Aspergillus correlaciona-se diretam ente com a duração da neutropenia. Na n eutropenia prolongada, as culturas de vigilância positivas para a colonização nasofaringeana p or Aspergillus podem prever o desenvolvim ento da doença. Os pacientes com infecção p or Aspergillus frequentem ente apre­ sentam dor torácica pleurítica e febre, algum as vezes acom panhadas de tosse. A hem optise po d e c onstituir u m sinal som brio. As ra d io ­ grafias de tórax podem revelar novos infiltrados focais ou nódulos. A TC de tórax pode m o strar um halo característico, constituído por infiltrado sem elhante a u m a m assa, circu n d ad o p or área de baixa atenuação. A presença de um “sinal em crescente” na radiografia ou na TC de tórax, em que a m assa progride para a cavitação central, é típica de infecção invasiva p or Aspergillus, m as p ode surgir à m edida que as lesões sofrem resolução. Além de causar doença pulm onar, o Aspergillus pode invadir o nariz ou o palato, com penetração p ro fu n d a nos seios paranasais. O

Infecções em Pacientes com Câncer

O espectro das doenças que resultam de encefalite viral apresenta-se am pliado nos pacientes im unocom prom etidos. O bserva-se p re d is­ posição a infecções po r m icrorganism os intracelulares sem elhantes aos encontrados em indivíduos com A ids (Cap. 189) nos pacientes que apresentam câncer subm etidos a ( 1) quim io terap ia citotóxica em altas doses; (2) q u im ioterapia capaz de afetar a função das cé­ lulas T (p. ex., fludarabina); ou (3) a nticorpos que elim inam as cé­ lulas T (p. ex., anti-C D 3, alem tuzum ab, anti-C D 52) ou a atividade das citocinas (agentes antifator de necrose tu m o ral ou antagonistas do receptor de interleucina 1). A infecção pelo vírus varicela-zóster (VZV) tem sido associada à encefalite, que p o d e ser causada p o r vasculite relacionada com o V Z V As infecções virais crônicas ta m ­ bém p odem estar associadas à dem ência e a m anifestações encefalíticas, devendo-se considerar um diagnóstico de leucoencefalopatia m ultifocal progressiva (Cap. 381) q u an d o u m paciente que recebeu quim ioterapia apresenta dem ência (Q u a d ro 86.6). O utras a n o rm a ­ lidades do sistem a nervoso central (SNC) que podem ser co n fu n d i­ das com infecção são a hidrocefalia de pressão n o rm al e vasculite em conseqüência de irradiação do SNC. É possível diferenciar esses distúrbios p o r RM.

717

Oncologia e Hematologia

aparecim ento de área pigm entada nas vias nasais ou no palato duro deve levar à pesquisa de invasão por Aspergillus. Essa situação p ro ­ vavelmente exige desbridam ento cirúrgico. As infecções de cateteres p o r Aspergillus exigem habitualm ente a rem oção do cateter e tra ta ­ m ento antifúngico. Os infiltrados intersticiais difusos sugerem p n e u m o n ia viral, p arasitária ou p o r Pneumocystis. Se o paciente exibir um pad rão intersticial difuso na radiografia de tórax, poderá ser razoável, c o n ­ siderando-se a realização de procedim entos diagnósticos invasivos, in stitu ir u m tratam e n to em pírico para P neum ocystis com SMX-TM P e para Chlamydia, M ycoplasma ou Legionella com um a q u i­ nolo na ou um derivado da eritrom icina (p. ex., azitrom icina). Os procedim entos não invasivos podem ser úteis, com o a coloração de esfregaços de escarro para Pneumocystis, testes de antígeno criptocóccico sérico e teste urinário para o antígeno da Legionella. A reali­ zação de testes séricos para galactom anana e b-D -glucano pode ser útil no diagnóstico de infecção p or Aspergillus, porém sua utilidade é lim itada pela sua falta de sensibilidade. N os pacientes soropositivos para o CM V subm etidos ao transplante, deve-se considerar a determ inação da carga de CM V no soro. Os estudos de sobrecarga viral (que possibilitam a quantificação dos vírus pelo m édico) su ­ plantaram a determ inação sim ples da IgG sérica, que apenas d o c u ­ m enta um a exposição anterior ao vírus. As infecções p o r vírus que provocam apenas sintom as respiratórios superiores em hospedeiros im unocom petentes, com o o vírus sincicial respiratório (RSV), os ví­ rus da influenza e parainfluenza, podem estar associadas à pneum onite fatal no hospedeiro im unocom prom etido. O teste de reação de polim erização em cadeia (PCR) perm ite atualm ente o rápido diag­ nóstico de pneum onia viral, que pode levar ao tratam ento em alguns casos (p. ex., influenza). A bleom icina constitui a causa mais com um de doença pulm onar induzida p or quim ioterapia. O utras causas são os agentes alquilantes (com o ciclofosfam ida, cloram bucil e m elfalano), n itrosureia [carm ustina (BCNU), lom ustina (CCNU ) e m etil-C C N U ], bussulfano, procarbazina, m etotrexato e hidroxiureia. Tanto a pneum onite in ­ fecciosa quanto a não infecciosa (induzida p o r fárm acos e/o u irra ­ diação) podem causar febre e anorm alidade na radiografia de tórax. Por conseguinte, o diagnóstico diferencial de infiltrado em pacientes subm etidos à quim ioterapia abrange am pla variedade de afecções (Q uadro 86.7). O tratam ento da pneum onite p o r irradiação (que pode responder notavelm ente aos glicocorticoides) ou p neum onite induzida p or fárm acos é diferente daquele da pneum onia infecciosa e pode ser im portante efetuar um a biópsia para o diagnóstico. Infe­ lizm ente, não se pode estabelecer o diagnóstico definitivo em -30% dos casos, m esm o após broncoscopia. A biópsia pulm onar a céu aberto constitui o “padrão-ouro” das técnicas diagnósticas. A biópsia por m eio de toracostom ia com vi­ sualização pode substituir, em m uitos casos, o procedim ento a céu aberto. Nos casos em que não é possível efetuar u m a biópsia, pode-se instituir o tratam ento em pírico com um a quinolona, ou um deriva­ do da eritrom icina (azitrom icina) e SM X-TPM usados na presença de infiltrados difusos, e um agente antifúngico é ad m in istrad o no caso dos infiltrados nodulares. C ontudo, os riscos devem ser cuida­ dosam ente avaliados nesses casos. Se forem adm inistrados fárm acos inapropriados, o tratam ento em pírico poderá ser tóxico ou ineficaz; qualquer um desses desfechos pode representar um risco m aior do que a biópsia.

sugere tal diagnóstico. As hem o cu ltu ras são negativas nessa doença de patogenia desconhecida.

■ SÍNDROMES ENDÓCRINAS Foram descritas infecções do sistem a endó crin o em pacientes im u­ nocom prom etidos. Pode ser difícil d iagnosticar a infecção da ti­ reoide p o r Candida durante o período neutropênico. Pode ser diag­ nosticada pela cintilografia com leucócitos m arcados com índio ou cintilografias de gálio após o aum ento das contagens dos neutrófilos. A infecção p or CM V pode causar adrenalite com ou sem insuficiên­ cia supra-renal resultante. O súbito aparecim ento de anom alia endó­ crina em um paciente im unocom prom etido pode constituir um sinal de infecção do órgão-alvo envolvido.

■ INFECÇÕES MUSCULOESQUELÉTICAS Pode ocorrer infecção em conseqüência de com prom etim ento vas­ cular, resultando em gangrena, quando um tu m o r restringe o supri­ m ento sanguíneo para os m úsculos, ossos ou articulações. O proces­ so de diagnóstico e tratam ento desse tipo de infecção assem elha-se ao do hospedeiro norm al, com as seguintes ressalvas: 1. Em term os de diagnóstico, a ausência de achados físicos em conseqüência da falta de g ranulócitos n o paciente granulocitopênico deve levar o m édico a u m a co n d u ta m ais agressiva na obtenção de am ostras de tecido, em vez de se basear nos sinais físicos; 2. E m termos de tratamento, pode ser n ecessário o d esb rid am en ­ to agressivo dos tecidos infectados; todavia, é habitualm ente difícil o p e rar pacientes su b m e tid o s à q u im io terap ia recente devido à ausência de plaquetas (resu ltan d o em com plicações hem orrágicas) e falta de leucócitos (p o d e n d o levar a infec­ ções secundárias). A o btenção de h e m o c u ltu ra positiva para o C lostridium perfringens - u m m ic ro rg an ism o com um ente associado à gangrena gasosa - po d e ter diversos significados (Cap. 142). As infecções da corrente sanguínea p o r m icrorga­ nism os entéricos, com o o Streptococcus bovis e C. perfringens, p odem surgir espontaneam ente a p a rtir de lesões g astrintesti­ nais inferiores (tum ores ou pólipos). A lternativam ente, essas lesões p o d em ser p re cu rso ra s de d o e n ça invasiva. É preciso considerar o contexto clínico, a fim de d e fin ir o tratam e n to apropriado para cada caso.

■ INFECÇÕES RENAIS E URETERAIS As infecções do trato urin ário são com uns entre os pacientes que apresentam com prom etim ento da excreção ureteral (Q uadro 86.1). A Candida, que possui predileção pelo rim , pode invadir os pacientes im unocom prom etidos a pa rtir da corrente sanguínea ou de m odo re­ trógrado (através dos ureteres ou da bexiga). A presença de bolas de fungos ou de candidúria persistente sugere doença invasiva. A fungúria persistente (por Aspergillus bem com o Candida) deve levar a um a pesquisa de foco infeccioso no rim. Em geral, certos vírus são apenas observados em pacientes im u­ nossuprim idos. O vírus BK (poliom avírus h u m an o 1) tem sido d o ­ cum entado na urina dos receptores de transplante de m edula óssea e, a exemplo do adenovírus, pode estar associado à cistite hem orrágica. Em geral, a cistite induzida pelo vírus BK regride com a m elhora da im unossupressão. Relatos inform ais descreveram o tratam ento de in­ fecções p or adenovírus e vírus BK com cidofovir.

■ INFECÇÕES CARDIOVASCULARES O s pacientes com a doença de H o dgkin estão pro p en so s a infec­ ções persistentes p o r Salmonella, afetando, algum as vezes (e com frequência especial o paciente idoso), u m sítio vascular. O uso de cateteres intravenosos d eliberadam ente alojados no á trio direito está associado à elevada incidência de e ndocardite bacteriana, p re ­ sum ivelm ente relacionada com lesão valvar, seguida de bacterem ia. A endocardite trom bótica não bacteriana tem sido descrita em as­ sociação a um a variedade de neoplasias m alignas (m ais freq u en te­ m ente, tum ores sólidos) e p ode ocorrer após transplante de m edula óssea. A ocorrência de evento em bólico com novo sopro cardíaco

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ANORMALIDADES QUE PREDISPÕEM A INFECÇÕES (Q uadro 86.1)

■ 0 SISTEMA LINFOIDE Os detalhes relativos aos processos pelos quais todas as anorm alida­ des im unológicas, que resultam do câncer ou de quim ioterapia para o câncer, levam a infecções estão além dos objetivos deste capítulo. Os distúrbios do sistem a im une são discu tid o s em outras seções deste livro. C onform e assinalado a n teriorm ente, os pacientes com deficiência de anticorpos estão predispostos a infecções m aciças por

bactérias encapsuladas (com o o S. pneum oniae, H. influenzae e N. meningitidis). As infecções que resultam da falta de um sistem a im u­ ne celular funcional são descritas no Cap. 189. Não obstante, convém m encionar que os pacientes subm etidos à quim ioterapia intensiva para qualquer form a de câncer irão apresentar não apenas defeitos em conseqüência da granulocitopenia com o tam bém disfunção linfocitária, que pode ser profunda. Por conseguinte, esses pacientes em particular os que recebem esquem as com glicocorticoides ou fár­ m acos que inibem a ativação das células T (inibidores de calcineurina ou fárm acos com o a fludarabina, que afetam a função do linfócito) ou a indução de citocinas - devem receber profilaxia contra a p n e u ­ m onia po r Pneumocystis.

■ 0 SISTEMA HEMATOPOIÉTICO

TRATAMENTO

Infecções em pacientes com câncer

TERAPIA ANTIBACTERIANA

Foram testadas centenas de esquem as antibacterianos para os pacientes que têm câncer. O principal ris­ co de infecção está relacionado com o grau de neutropenia obser­ vado em conseqüência da doença ou do tratam ento. M uitos dos estudos relevantes envolveram pequenas populações, nas quais os

E xam e físico: lesões cutâneas, m ucosas, locais de cateteres IV, área perirretal C ontagem de g ranulócitos: contagem absoluta < 500/j^L; d uração da n e u tropenia esperada H em oculturas; radiografia de tórax; outros exam es apro p ria d o s com base na an a m n e se (escarro, urina, b iópsia de pele)

Avaliação inicial

Tratamento inicial

Acompa­ nhamento

Tratar com a n tibiótico(s) efetivo(s) contra a e ró b io s G ram -negativos e G ram -positivos Foco infeccioso óbvio detectado

Tratamento Tratar a infecção com os subsequente m elhores a n tibióticos disponíveis. Não re stringir o espectro d e snecessariam ente. C on tin u a r tra ta n do para os aeróbios G ram -p o sitivo s e G ram -negativos

A usência de foco infeccioso óbvio

1 • i; "=z=

Afebril

Febril

C o n tin u a r o esquem a

Acrescentar um agente antifúngico de amplo espectro

C ontin u a r o tra ta m e n to até a re solução da neutropenia (contagem de gra n u ló cito s > 500/jj.L).

Figura 86.2 Algoritmo para o diagnóstico e tratamento dos pacientes neu­ tropênicos febris.

desfechos foram geralm ente satisfatórios, e a m aioria não teve p o ­ der estatístico para detectar diferenças entre os esquem as estuda­ dos. C ada paciente n eutropênico febril deve ser abordado com o caso único, dedicando p a rticu la r atenção a infecções anteriores e exposições recentes a antibióticos. Várias diretrizes gerais são úteis para o tratam ento inicial dos pacientes neutropênicos que apresentam febre (Fig. 86.2): 1. No esquem a inicial, é necessário utilizar antibióticos ativos contra as bactérias G ram -negativas e G ram -positivas (Q ua­ dro 86.4); 2. M onoterapia com u m am inoglicosídio ou um antibiótico sem boa atividade contra os m icrorganism os G ram -positi­ vos (p. ex., ciprofloxacino ou aztreonam ), não é adequada nessa situação; 3. Os fárm acos utilizados devem refletir tanto a epidem iologia quanto o padrão de resistência aos antibióticos do hospital; 4. Se o padrão de resistência justificar o seu uso, um a única cefalosporina de terceira geração constituirá um esquem a inicial apropriado em m uitos hospitais; 5. A m aioria dos esquem as convencionais destina-se aos p a­ cientes que não receberam profilaxia prévia com antibióti­ cos. O aparecim ento de febre em u m paciente que recebeu antibióticos afeta a escolha do tratam ento subsequente, que deve ser dirigido contra os m icrorganism os resistentes e os que reconhecidam ente causam infecções em pacientes tra ­ tados com os antibióticos já adm inistrados; 6. E studos clínicos random izados m o straram a segurança no uso dos esquem as de antibióticos orais no tratam ento dos pacientes de baixo risco que apresentam febre e n eu tro p e­ nia. Os pacientes am bulatoriais que presum ivelm ente irão perm anecer neutropênicos p o r < 1 0 dias e que não apresen­ tam problem as clínicos concom itantes (com o hipotensão, com prom etim ento p u lm o n ar ou d or abdom inal) podem ser classificados com o de baixo risco e tratados com um esque­ m a oral de am plo espectro; 7. Vários estudos em grande escala indicam que a profilaxia com um a fluoroquinolona (ciprofloxacino ou levofloxaci-

Infecções em Pacientes com Câncer

X Estudos prelim inares efetuados na década de 1960 revela­ r á : M ram notável aum ento na incidência de infecções (fatais e não fatais) entre os pacientes com câncer, que apresentam contagens de leucócitos < 500/ (jlL. O uso de agentes antibacterianos profiláticos reduziu o núm ero de infecções bacterianas, porém 3578% dos pacientes neutropênicos febris que estão sendo tratados para m alignidades hem atológicas desenvolvem infecções em algum m om ento durante a quim ioterapia. Patógenos aeróbios (tanto G ram -positivos quanto G ram -negativos) predom inam em todas as séries, porém os organism os exatos isolados variam de centro para centro. Infecções com organism os anaeróbios são raras. Padrões geográficos afetam os tipos de fungos isolados. A tuberculose e a m alária são cau­ sas com uns de febre nos países em desenvolvim ento e podem tam ­ bém se apresentar neste cenário. Os pacientes neutropênicos são inusitadam ente suscetíveis a ad­ quirir infecções p o r am pla variedade de bactérias. Por esse m otivo, deve-se instituir a antibioticoterapia im ediata para a c obertura dos prováveis patógenos se houver suspeita de infecção. C om efeito, o início precoce do uso de agentes antibacterianos é obrigatório para evitar a m orte. C om o a m aioria dos pacientes im u n o co m p ro m eti­ dos, os pacientes neutropênicos são am eaçados pela sua própria flora m icrobiana, incluindo organism os G ram -positivos e Gram -negativos com um ente encontrados na pele e no intestino (Q uadro 86.4). Com o o tratam ento com agentes de espectro estreito leva a infecções por m icrorganism os não cobertos pelos antibióticos adm inistrados, o esquem a inicial deve ser orientado para todos os patógenos que p o s­ sam causar infecção bacteriana inicial em hospedeiros n e u tro p ê n i­ cos. De acordo com o algoritm o m ostrado na Figura 86.2, a adm inis­ tração de agentes antim icrobianos é rotineiram ente m antida até que a n eutropenia se resolva - isto é, que a contagem de granulócitos seja m antida acim a de 500/m L p o r pelo m enos dois dias. Em alguns ca­ sos, os pacientes perm anecem febris após a resolução da neutropenia. Nesses casos, o risco de m orte súbita po r bacterem ia é bastante red u ­ zido e os seguintes diagnósticos devem ser seriam ente considerados: ( 1) infecção fúngica, (2) abscessos bacterianos ou focos de infecção não drenados e (3) febre p o r fárm acos (incluindo reações a agentes antim icrobianos, bem com o à quim ioterapia ou citocinas). Na situa­ ção adequada, a infecção viral ou a doença enxerto versus hospedeiro devem ser consideradas. Na prática clínica, a terapia antibacteriana é norm alm ente interrom pida quando o paciente não estiver m ais neu­ tropênico e todas as evidências de doenças bacterianas tiverem sido elim inadas. Os agentes antifúngicos são, então, descontinuados, se não houver mais evidências de doenças fúngicas. Se o paciente con­ tin u ar febril, é feita um a pesquisa para doenças virais ou patógenos raros, enquanto as citocinas e outros fárm acos desnecessários são eli­ m inados sistem aticam ente do tratam ento.

DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO PARA OS PACIENTES COM NEUTROPENIA FEBRIL

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no) dim inui as taxas de m orbidade e m ortalidade entre os pacientes afebris, nos quais se espera um a neu tro p en ia de longa duração.

Oncologia e Hematologia 720

O esquem a antibacteriano inicial deve ser ap rim o rad o com base nos resultados de cu ltura (Fig. 86.2). As hem o cu ltu ras são as m ais im portantes para servir de base ao tratam ento; as cu ltu ­ ras de superfície da pele e das m ucosas podem ser enganosas. No caso de bacterem ia p o r G ram -positivos ou o u tra infecção p o r m icrorganism os G ram -positivos, é im portante que o antibiótico seja ideal para o m icrorganism o isolado. E m bora não seja dese­ jável deixar o paciente desprotegido, o acréscim o de m ais e m ais agentes antibacterianos ao esquem a não é apropriado, a m enos que exista algum a razão clínica ou m icrobiológica p ara fazê-lo. A terapia progressiva planejada (a adição seriada e em pírica de um fárm aco após o outro, sem dados de cultura) não é eficaz na m aioria das situações, p o d e n d o ter conseqüências desastrosas. O sim ples acréscim o de o utro an tibiótico pelo m edo da p re ­ sença de infecção p o r m icrorganism os G ram -negativos é um a p rática duvidosa. O sinergism o exibido pelos betalactâm icos e am inoglicosídios contra certos m icrorganism os G ram -negativos (p articu larm en te P. aeruginosa) fornece a base racional para o uso de dois antibióticos nesse contexto, porém análises re ce n ­ tes sugerem que a eficácia não aum enta com a adição de a m i­ noglicosídios, enquanto houver o aum ento da toxicidade. U m a sim ples cobertura dupla, com o acréscim o de um a q uinolona ou de o utro antibiótico que provavelm ente não exibe sinergism o, não d e m o n stro u ser benéfica, p o d e n d o causar efeitos tóxicos e efeitos colaterais adicionais. As cefalosporinas p o d e m causar m ielossupressão, e a vancom icina está associada à n e u tro p e n ia em alguns indivíduos sadios. Além disso, a adição de várias ce­ falosporinas pode in d u zir à produção de betalactam ase p o r al­ guns m icrorganism os. As cefalosporinas e duplas associações de betalactâm icos provavelm ente devem ser evitadas nas infecções p o r Enterobacter.

TERAPIA ANTIFÚNGICA As infecções fúngicas em pacientes que têm câncer estão m ais frequentem ente associadas à neutropenia. Os pacientes neutropênicos estão predispostos a c ontrair infec­ ções fúngicas invasivas, m ais com um ente p or espécies de Candida e Aspergillus, bem como, em certas ocasiões, p o r Fusarium, Trichosporon e Bipolaris. A infecção criptocóccica, com um entre os pacientes que estão fazendo uso de agentes im unossupressores, é rara entre os pacientes neutropênicos subm etidos à quim io tera­ pia para a LMA. A doença invasiva p or Candida é habitualm ente causada p o r C. albicans ou C. tropicalis, m as tam bém pode ser causada p or C. krusei, C. parapsilosis e C. glabrata. D urante décadas, o acréscim o de anfotericina B a esquem as antibacterianos tem sido um a prática clínica com um quando o paciente neutropênico perm anece febril, apesar de 4 a 7 dias de tratam en to com agentes antibacterianos. A base racional para este acréscim o em pírico reside na dificuldade de obter culturas de fungos antes que causem doença dissem inada e nas elevadas taxas de m ortalidade p or infecções fúngicas dissem inadas em pacientes granulocitopênicos. Antes da introdução dos azóis m ais recentes na prática clínica, a anfotericina B era a base da terapia a n tifú n ­ gica. A insolubilidade da anfoterina B levou à com ercialização de várias form ulações lipídicas, m enos tóxicas do que o com plexo desoxicolato de anfotericina B. As equinocandinas (p. ex., caspofungina) são úteis n o tra ta ­ m ento de infecções causadas p or Candida resistente ao azol, bem com o na terapia para aspergilose e têm se m ostrado equivalentes à anfotericina B lipossom al para o tratam en to em pírico de p a ­ cientes com febre prolongada e neutropenia. Novos azóis têm se m ostrado eficazes neste cenário. E m bora o fluconazol seja efi­ caz no tratam ento das infecções causadas p or m uitas espécies de

Candida, seu uso contra as infecções fúngicas graves em pacien­ tes im unocom prom etidos é lim itado em v irtu d e de seu espectro estreito: o fluconazol carece de atividade contra o Aspergillus ou contra várias espécies de Candida que não a C. albicans. Os azóis de am plo espectro (p. ex., voriconazol e posaconazol) represen­ tam o utra opção para o tratam e n to da infecção p o r Aspergillus (Cap. 204), incluindo a infecção do SNC, em que a anfotericina B geralm ente não p roduz resultados. Os m édicos devem saber que o espectro de cada agente azol é um tan to diferente e que n e n h u m fárm aco po d e ser consid erad o eficaz contra todos os fungos. P or exem plo, en q u an to o voriconazol é ativo co n tra a Pseudallescheria boydii, a anfotericina B não exibe n en h u m a ati­ vidade; todavia, o voriconazol não tem atividade contra o Mucor. O posaconazol, que é ad m in istrad o oralm ente, é útil com o um agente profilático em pacientes com neu tro p en ia prolongada. Es­ tudos em andam ento estão avaliando o uso destes agentes de for­ m a sim ultânea. Para u m a discu ssão p o rm e n o riz a d a da terap ia antifúngica, ver o Cap. 198.

TERAPIA ANTIVIRAL

A d isp o n ib ilid ad e de u m a v ariedade de agentes com atividade co n tra os vírus do g rupo herpes, in cluin­ do alguns agentes recentes que apresentam espectro de atividade m ais am plo, levou a u m m aio r enfoque no tratam e n to das in ­ fecções virais, que representam sério problem a no paciente com câncer. As doenças virais causadas pelo g ru p o dos herpesvírus são proem inentes. As infecções graves (e, algum as vezes, fatais) p or HSV e CM V são bem -docum entadas, e as infecções causadas p o r VZV p odem ser fatais em pacientes subm etidos à qu im io ­ terapia. Os papéis dos h erpesvírus h u m an o s H H V -6, H H V -7 e H H V -8 (herpesvírus associado ao sarcom a de Kaposi) em p a ­ cientes que têm câncer estão ainda sendo definidos (Cap. 182). E m bora a experiência clínica seja m ais extensa com o aciclovir, que pode ser utilizado com o terapia ou profilaxia, diversos fár­ m acos derivados oferecem certas vantagens em com paração com esse agente (Q u ad ro 86.8). Além dos vírus do g rupo herpes, diversos vírus respiratórios (particularm ente o RSV) podem causar doença grave em pacien­ tes que têm câncer. E nquanto se recom enda a vacinação contra a influenza (ver abaixo), tal conduta pode ser ineficaz nessa p o ­ pulação de pacientes. A disponibilidade de agentes antivirais que exibem atividade contra os vírus da influenza fornece ao m édi­ co opções adicionais para o tratam en to dos referidos pacientes (Q uadro 86.9).

OUTRAS MODALIDADES TERAPÊUTICAS O u tra m an eira de abor­ dar os problem as do paciente n e u tro p ê n ic o febril é rep o r a p o ­ pulação de neutrófilos. E m bora as transfusões de granulócitos sejam eficazes no tratam e n to da bacterem ia refratária p o r m i­ crorganism os G ram -negativos, seu papel na profilaxia não foi docum entado. Em virtude de seu alto custo, do risco de reações de leucoaglutinina (que provavelm ente dim in u iu com o a prim o­ ram ento dos p rocedim entos de separação de células) e do risco de transm issão do CM V de doadores não subm etidos à triagem (reduzido com o uso de filtros), as transfusões de granulócitos são reservadas aos pacientes que não respondem aos antibióticos. Essa m odalidade m ostra-se eficaz na b acterem ia do cu m en tad a p or m icrorganism os G ram -negativos refratários aos antibióticos, particularm ente em situações em que o n úm ero de granulócitos ficará dim inuído apenas p o r um c u rto p e río d o de tem po. A u ti­ lidade dem onstrada do fator de estim ulação das colônias de gra­ nulócitos (G-CSF) na m obilização dos neutrófilos e os progressos nas técnicas de preservação p odem to rn a r essa opção m ais útil do que no passado. D iversas citocinas, in clu in d o o G-CSF e o fator estim ulador de colônias de g ra n u ló c ito s e m acrófagos (G M -C SF), m elh o ­ ram a recuperação dos g ranulócitos após a q u im ioterapia e, em

r QUADRO 86.8

Agentes antivirais ativos contra o herpervírus

Agente

Descrição

Espectro

Toxicidade

Outros aspectos

Aciclovir

Inibe a polimerase do HSV

HSV, VZV (± CMV, EBV)

História longa de segurança; agente antiviral original

Fanciclovir

Pró-fármaco do penciclovir (um análogo da guanosina)

HSV, VZV (± CMV)

Raramente apresenta efeitos colaterais; pode ocorrer cristalúria com altas doses Associado a câncer em ratos

Valaciclovir

Pró-fármaco do aciclovir, melhor absorção

HSV, VZV (± CMV)

Associado a microangiopatia trombótica em um estudo de pacientes imunocomprometidos

Ganciclovir

Inibidor mais potente da polimerase; mais tóxico do que o aciclovir

HSV, VZV, CMV, HHV-6

Mielossupressão

Melhor absorção oral e meia-vida efetiva mais longa que a do aciclovir; pode ser administrado em dose diária única para profilaxia A neutropenia pode responder ao G-CSF ou GM-CSF

Valganciclovir

Pró-fármaco do ganciclovir; melhor absorção

HSV, VZV, CMV, HHV-6

Mielossupressão

-

Cidofovir

Nucleotídio análogo à citosina

HSV, VZV, CMV, boa atividade in vitro contra adenovírus e outros vírus

Nefrotóxico, mielossupressão

Administrado por via intravenosa 1 vez/semana

Foscarnet

Ácido fosfonofórmico; inibe a DNA polimerase viral

HSV, VZV, CMV, HHV-6

Nefrotóxico, é comum a ocorrência de anormalidades eletrolíticas

IV apenas

Meia-vida efetiva mais longa que a do aciclovir

Nota: ±, agente com alguma atividade, porém não suficiente para o tratamento de infecções; CMV, citomegalovírus; EBV, vírus Epstein-Barr; G-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos; GM-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos; HHV, herpesvírus humano; HSV, herpesvírus simples; VZV, vírus varicela-zóster.

QUADRO 86.9

Um a vez resolvida a n e u tropenia, o risco de infecção reduz dram aticam ente. E ntretanto, dependendo dos fárm acos adm inis­ trados, os pacientes que continuam em protocolos de q u im iote­ rapia perm anecem com alto risco de desenvolver certas doenças. Todo paciente ao qual se ad m in istra m ais do que um a dose de m anutenção de glicocorticoides (incluindo m uitos esquem as de tratam ento para o linfom a difuso) tam bém deve receber profila­ xia com SM X-TMP devido ao risco de infecção po r Pneumocystis-, os pacientes que apresentam LLA devem receber essa profilaxia durante toda a quim ioterapia.

Outros agentes antivirais úteis no tratamento de infecções em pacientes com câncer

Agente

Descrição

Espectro

Toxicidade

Outros aspectos

Amantadina, rimantadina

Interferem no desnudamento

Influenza A apenas

5 a 10% menos de efeitos sobre o SNC com a rimantadina

Podem ser administradas profilaticamente

Zanamivir Oseltamivir

Inibidor da neuraminidase

Influenzas A e B

Habitualmente bem-tolerado

Apenas por inalação

Inibidor da neuraminidase

InfluenzasA e B

Habitualmente bem-tolerado

Dose VO

Pleconarila

Bloqueia a ligação e o desnudamento dos enterovírus

90% dos enterovírus, 80% dos rinovírus

Geralmente bem-tolerado

Diminui a duração da meningite; disponível para uso compassivo

Interferon

Citocinas com amplo espectro de atividade

Utilizadas localmente para verrugas, sistemicamente para a hepatite

Febre, mialgias, mielossupressão

Não se mostram úteis na infecção por CMV: uso limitado em virtude de sua toxicidade

Ribavirina

Análogo da purina (o mecanismo exato de sua ação é desconhecido)

Amplo espectro teórico; uso documentado contra VSR, vírus da febre de Lassa e vírus da hepatite (com interferon)

A forma IV provoca anemia

Administrada por aerossol para a infecção por RSV (eficácia duvidosa; aprovada para uso em crianças com cardíopatia/doença pulmonar); administrada com interferon para hepatite C

Infecções em Pacientes com Câncer

conseqüência, e n cu rtam o p e río d o de v ulnerabilidade m áxim a a infecções fatais. G am a interferon tem sido d em o n stra d o com o eficaz em algum as infecções causadas p o r o rganism os in tra c e ­ lulares, presum ivelm ente devido à sua habilidade em ativar m a­ crófagos. C ontudo, o papel dessas citocinas n a p rática de ro tin a a inda é objeto de certa controvérsia. A m aioria dos especialis­ tas só reco m en d a o seu uso q u a n d o a n e u tro p e n ia for grave e prolongada. As p ró p rias citocinas p o d e m ter efeitos adversos, com o febre, hipoxem ia e d erram es pleurais ou serosite em o u ­ tras áreas (Cap. 314).

Nota: CMV, citomegalovírus; SNC, sistema nervoso central; VSR, vírus sincicial respiratório.

721

PREVENÇÃO DA INFECÇÃO EM PACIENTES COM CÂNCER

m atismo, visto que m esm o cortes m icroscópicos p odem resultar em invasão bacteriana e sepse fatal.

■ EFEITO DO AMBIENTE Os surtos de infecção fatal po r Aspergillus têm sido associados, em vários hospitais, a projetos e m ateriais de construção. A associação entre as contagens dos esporos e o risco de infecção sugere a necessi­ dade de um sistem a de processam ento do ar altam ente eficiente nos hospitais que tratam de grande núm ero de pacientes neutropênicos. O uso de salas com fluxo lam inar e a profilaxia com antibióticos d i­ m in u íram o núm ero de episódios com infecção em pacientes que apresentam neutropenia grave. Todavia, em virtude do elevado custo desse program a e da incapacidade de dem onstrar que ele afeta dras­ ticam ente as taxas de m ortalidade, a m aioria dos centros não utiliza rotineiram ente o fluxo lam inar na assistência dos pacientes n e u tro ­ pênicos. Alguns centros utilizam o isolamento reverso, em que os p ro ­ fissionais de saúde e visitantes de um paciente neutropênico utilizam roupão e luvas. C om o a m aioria das infecções que esses pacientes desenvolvem é causada p or m icrorganism os que colonizam o intesti­ no do próprio paciente, a validade de tais esquem as é duvidosa, e os dados clínicos lim itados não corroboram o seu uso. A lavagem das m ãos p o r todos os profissionais de saúde que tratam dos pacientes neutropênicos deve ser exigida para evitar a dissem inação dos m i­ crorganism os resistentes. A presença de grande núm ero de bactérias (particularm ente P. aeruginosa) em certos alim entos, sobretudo vegetais frescos, levou alguns especialistas a recom endar dietas especiais com baixo número de bactérias. Um a dieta constituída de alim entos cozidos e enlatados é satisfatória para a m aioria dos pacientes neutropênicos e não envol­ ve protocolos elaborados de desinfecção ou esterilização. C ontudo, não existem estudos conduzidos para sustentar esse tipo de restrição alim entar. Recom enda-se o aconselham ento dos pacientes p ara evi­ tar sobras, alim entos de delicatessen e laticínios não pasteurizados.

■ MEDIDAS FÍSICAS

Oncologia e Hematologia

Em bora poucos estudos tratem dessa questão, os pacientes que têm câncer são predispostos a infecções em conseqüência de com prom e­ tim ento anatôm ico (p. ex., linfedem a em decorrência de dissecção de linfonodos após m astectom ia radical). Os cirurgiões especialistas em cirurgia de câncer podem fornecer diretrizes específicas para os cuidados desses pacientes, que se beneficiam dos conselhos sensatos sobre com o prevenir infecções em áreas vulneráveis.

■ REPOSIÇÃO DE IMUNOGLOBUUNAS M uitos pacientes que têm m ielom a m últiplo ou LLC apresentam deficiência de im unoglobulinas em conseqüência de sua doença, e todos os receptores de transplante de m edula óssea alogênica apre­ sentam hipogam aglobulinem ia p o r um p eríodo de tem po após o transplante. Entretanto, as recom endações atuais reservam a terapia de reposição com im unoglobulina intravenosa aos pacientes que apresentam hipogam aglobulinem ia grave (< 400 m g/dL ) e p ro lo n ­ gada. Foi constatado ser a profilaxia com antibióticos m ais barata e eficaz na prevenção de infecções, na m aioria dos pacientes com LLC que apresentam hipogam aglobulinem ia. Não se recom enda o uso ro ­ tineiro de reposição com im unoglobulina.

■ PRÁTICAS SEXUAIS Recom enda-se o uso de preservativos para os pacientes que apresen­ tam im unocom prom etim ento grave. Toda prática sexual que resulte em exposição oral a fezes não é recom endada. Deve se aconselhar os pacientes neutropênicos a evitar qualquer prática passível de tra u ­

722

■ PROFILAXIA COM ANTIBIÓTICOS Diversos estudos indicam que o uso de fluoroquinolonas orais im ­ pede a infecção e dim inui a taxa de m ortalidade entre os pacientes com neutropenia grave. O fluconazol evita as infecções p o r Candida quando adm inistrado profilaticam ente aos pacientes subm etidos ao transplante de m edula óssea. O uso de agentes antifúngicos de espec­ tro mais amplo (p. ex., posaconazol) parece ser m ais eficaz. A profi­ laxia contra o Pneumocystis é obrigatória para os pacientes que têm LLA e para todos os pacientes que, tendo câncer, são subm etidos a esquemas quim ioterápicos com glicocorticoides.

■ VACINAÇÃO DE PACIENTES COM CÂNCER Em geral, os pacientes subm etidos à quim ioterapia respondem de m odo m enos satisfatório às vacinas do que os hospedeiros norm ais. Por conseguinte, sua m aior necessidade de vacinas leva a um dilema no seu tratam ento. As vacinas de proteínas purificadas e as vacinas quase nunca estão contraindicadas, devendo ser adm inistradas aos pacientes m esm o durante a quim ioterapia. Por exem plo, todos os adultos devem receber reforços de toxoide diftérico-tetânico nos pe­ ríodos indicados bem com o a vacina sazonal contra a influenza. To­ davia, se possível a vacinação não deve ser efetuada ao m esm o tem po em que a quim ioterapia citotóxica. Se os pacientes tiverem que rece­ ber quim ioterapia durante vários meses, e a vacinação estiver indica­ da (p. ex., vacinação contra a influenza no outono), a vacina deverá ser adm inistrada no m eio do ciclo - o mais longe possível dos agentes antim etabólicos que im pedem um a resposta im une. As vacinas de polissacarídios m eningocóccicos e pneum ocóccicos devem ser adm i­ nistradas aos pacientes antes da esplenectom ia, se possível. Deve-se adm inistrar vacina conjugada para o H. influenzae tipo B a todos os pacientes esplenectom izados. Em geral, as vacinas de vírus vivos (ou de bactérias vivas) não de­ vem ser adm inistradas a pacientes durante a quim ioterapia intensiva devido ao risco de infecção dissem inada. O Q uadro 86.2 fornece um resum o das recom endações para vacinação.

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CAPÍTULO

87

Câncer de Pele W alter J. Urba Carl V. Washington Hari Nadim inti MELANOMA As lesões pigm entadas estão entre os achados m ais com uns do exame da pele. O desafio é diferenciar os m elanom as cutâneos, responsáveis pela grande m aioria das m ortes que advêm do câncer cutâneo, do restante, que com raras exceções é benigno. O m elanom a cutâneo pode ocorrer em adultos de todas as idades, m esm o em indivíduos jovens e de todas as etnias; localiza-se na pele, onde é visível; e apre­ senta características clínicas distintas que o tornam detectável em um m om ento no qual é possível ser feita a excisão cirúrgica completa. Na Figura 87.1 são m ostrados exem plos de lesões pigm entadas m alignas e benignas.

■ EPIDEMIOLOGIA

D

Figura 87.1 Lesões pigmentadas atípicas e malignas. 0 melanoma mais comum é o melanoma extensivo superficial (não está ilustrado). A. 0 melanoma lentiginoso acral é o melanoma mais comum em negros, asiáticos e hispânicos, ocorrendo como uma mácula ou placa hiperpigmentada que aumenta de tamanho nas palmas das mãos e plantas dos pés. Ocorre difusão lateral do pigmento. B. A manifestação mais comum do melanoma nodular é um nódulo negro de crescimento rápido, em geral ulcerado ou crostoso. C. 0 lentigo maligno-melanoma ocorre na pele exposta ao sol, como uma grande mácula ou placa com margens irregulares e pigmentação variável. D. Nevos displásicos são lesões nevomelanocíticas de formato e pigmentação irregulares que podem estar associadas ao melanoma familiar.

Câncer de Pele

O m elanom a é um a m alignidade agressiva dos m elanócitos: células produtoras de pigm ento, que se originam na crista neural e m igram para a pele, m eninges, m em branas m ucosas, esôfago su p erio r e olhos. Os m elanócitos de cada um a destas regiões apresentam o p o ­ tencial para a transform ação maligna. Nos Estados U nidos, espera-se que quase 69.000 indivíduos desenvolvam m elanom a e aproxim ada­ m ente 9.000 cheguem ao óbito em 2010. E m bora a incidência total e a m ortalidade tenham aum entado nas últim as décadas, as taxas de m ortalidade dos pacientes m ais jovens se estabilizaram , enquanto as taxas dos indivíduos com m ais de 65 anos continuou a aum entar. É um a m alignidade que ocorre p redom inantem ente em indivíduos brancos (98% dos casos) e a incidência se relaciona com a latitude de residência, im plicando fortes evidências no papel da exposição ao sol. Os hom ens são afetados ligeiram ente m ais do que as m ulheres (1,3:1) e a idade m ediana de diagnóstico é o final da década dos 50 anos. A população de pele m orena (com o os indianos e p o rto -riq u e­ nhos), negros e asiáticos do leste tam bém desenvolvem m elanom a, porém em taxas 10 a 20 vezes inferiores àquelas dos brancos. Nestas populações, os m elanom as cutâneos são diagnosticados m ais fre­ quentem ente em um estágio m ais avançado e os pacientes tendem a apresentar piores prognósticos. Além disso, em populações não b ra n ­ cas, ocorre um a m aior frequência de m elanom as acral (subungual, plantar, palm ar) e mucoso.

>50% de desenvolver m elanom a ao longo da vida e são encam inha­ dos para um acom panham ento estrito com um derm atologista. Dos

■ FATORES DE RISCO Os m aiores fatores de risco p ara o m elanom a são a presença de m últi­ plos nevos benignos ou atípicos e um a história fam iliar ou pessoal da doença (Q uadro 87.1). A presença de nevos m elanocíticos, com uns ou displásicos, é um m arcador para o risco aum entado de m elanom a. Os nevos têm sido considerados com o lesões precursoras porque p o ­ dem se transform ar em m elanom as; entretanto, o real risco de qual­ quer nevo específico é m uito baixo. A proxim adam ente um quarto dos m elanom as são histologicam ente associados aos nevos, porém a m aioria se origina de novo. O Q u a d ro 87.2 lista as características de sinais clinicam ente atípicos e as características que os diferenciam dos nevos benignos adquiridos. O núm ero de sinais clinicam ente atí­ picos varia de um a a várias centenas e, em geral, diferem entre si na aparência. As m argens frequentem ente são obscuras e indistintas, e o padrão de pigm entação é m ais altam ente variável que o dos nevos benignos adquiridos. Indivíduos com sinais clinicam ente atípicos e um a forte história fam iliar de m elanom a têm apresentado um risco

QUADRO 87.1 melanoma

Fatores associados a um risco elevado para

Nevos no corpo todo (maior número = maior risco) História pessoal ou familiar Nevos displásicos Pele clara / cor dos olhos e cabelos Sensibilidade excessiva ao sol Manchas pequenas e amarronzadas Exposição aos raios UV/queimaduras solares/câmaras de bronzeamento Mutação em CDKN2A Variantes de MC 1fí

723

QUADRO 87.2 Lesões pigmentadas que precisam ser distinguidas do melanoma cutâneo e seus precursores Carcinoma basocelular pigmentado

Margem papulosa. Pode ter ulceração central. Geralmente em uma superfície exposta ao sol em um paciente idoso. O paciente costuma ter olhos castanho-escuros e cabelos castanho-escuros ou negros

Ceratose seborreica

Lesões com margens definidas, ásperas, macias e “estucadas"; a cor varia desde cor-de-pele a castanha até castanho-escuro. A presença de tampões de ceratina na superfície é útil para distinguir especialmente lesões escuras de melanomas

Dermatofibroma pigmentado

A lesão não é bem-demarcada visualmente, é firme e afunda ao ser comprimida lateralmente. Em geral nas extremidades, < 6 mm

Hemangioma

Nódulo avermelhado, purpúrico, azul, em forma de cúpula. A compressão com uma lâmina de microscopia pode resultar em branqueamento. Precisa ser distinguido do melanoma nodular

Hematoma subungueal

Coloração acastanhada (marrom-avermelhada). Á medida que a lesão cresce por fora da prega ungueal, vê-se uma área clara curva

Lentigo Juvenil

Lesão plana uniformemente marrom médio a escuro com margens nítidas.

Solar

Os lentigos solares são lesões adquiridas em locais de exposição solar crônica (face e dorso das mãos) Têm 2 mm a s 1 cm ou mais. Os lentigos solares têm pigmentação reticulada quando vistos sob aumento

Nevo azul

Azul metálico ou cerúleo, azul-acinzentado Estável com o tempo. Metade ocorre no dorso das mãos e dos pés. As lesões em geral são únicas, pequenas, com 3 mm a < 1 cm. Precisam ser distinguidos do melanoma nodular

Nevo composto

Formato arredondado ou oval, bem demarcado, margens lisas. Pode ter forma de cúpula ou ser papilomatoso; as cores variam de cor-de-pele a castanho muito escuro, com os nevos individuais tendo uma coloração relativamente homogênea

Nevojuncional

Lesão castanha plana a um pouco elevada. Margens nítidas. Pigmentação fina pontilhada visível, em especial quando vista sob aumento

Tatuagem (clínica ou traumática)

Nas tatuagens clínicas, as lesões são pequenos pontos pigmentados, em geral azuis ou verdes, que formam um padrão regular (retângulo). As tatuagens traumáticas são irregulares e a pigmentação pode parecer negra

90% dos pacientes com m elanom a cuja doença é esporádica (isto é, não têm história familiar de m elanom a), cerca de 40% têm sinais cli­ nicam ente atípicos, com parados com um a estim ativa de 5 a 10% na população geral. Os nevos m elanocíticos congênitos, que são classificados com o pequenos (< 1,5 cm), m édios (1,2-20 cm ) e gigantes (> 20 cm), p o ­ dem ser precursores de m elanom as. O risco é m ais elevado para o nevo m elanocítico gigante, tam bém cham ado de nevo do calção do banhista, um a m alform ação rara que afeta um em cada 30.000 a 100.000 indivíduos, com um risco de desenvolver m elanom a ao lo n ­ go da vida estim ado em até 6%. A tualm ente, não existem norm as de controle uniform es para o nevo congênito gigante, porém devido ao seu potencial para a m alignidade, a excisão profilática em um p e ­ ríodo precoce da vida é prudente. Esta norm alm ente deve ser reali­

724

zada em etapas com cobertura p o r enxerto cutâneo. A cirurgia não pode rem over todas as células do nevo em risco, pois algum as podem p en etrar nos m úsculos ou no sistem a nervoso central (SNC) abaixo do nevo. Os nevos melanocíticos congênitos pequenos a médios acom e­ tem aproxim adam ente 1% das pessoas; o risco de desenvolver m e­ lanom a nessas lesões é desconhecido, m as parece ser relativam ente baixo. O tratam ento dos nevos m elanocíticos congênitos de tam anho pequeno a m édio perm anece controverso.

História pessoal e familiar Talvez o m aior fator de risco isolado para o desenvolvim ento de m e­ lanom a seja um a história pessoal de doença. U m a vez diagnosticada, pacientes com m elanom a deverão ser acom panhados p o r toda a vida, pois apresentam um risco dez vezes m aior do que a população geral. Parentes em prim eiro grau apresentam um m aior risco em desenvol­ ver m elanom a do que indivíduos sem um a história familiar, porém apenas 5 a 10% de todos os m elanom as são verdadeiram ente fam ilia­ res. No m elanom a familiar, os pacientes tendem a ser m ais jovens no prim eiro diagnóstico, as lesões são m ais finas, a sobrevida é m elhor e os m elanom as prim ários m últiplos são com uns.

Suscetibilidade genética A proxim adam ente 20 a 40% dos casos de m elanom a hereditário (0,22% de todos os m elanom as) são devidos às m utações germ inativas no gene regulador do ciclo celular, que codifica a quinase inibidora de 2A dependente da ciclina (CDK N2A). N a verdade, 70% de todos os m elanom as cutâneos apresentam m utações som áticas ou deleções afetando o locus CDKN2A n o crom ossom o 9p21. Esse locus codifica duas proteínas supressoras de tu m o r d istintas a p artir de dois fram es de leitura alternados: p ló e ARF (p l4 ARF). A proteína p l 6 inibe a fos­ forilação m ediada p or CDK 4/6 e a inativação da proteína do retin o ­ blastom a (RB), enquanto ARF inibe a degradação de p53 m ediada pela ubiquitina M DM 2. O resultado final da perda de CDKN2A é a inativação de duas vias críticas supressoras de tum or, RB e p53, que controlam a entrada das células no ciclo celular. Diversos estudos m ostraram um risco aum entado de câncer pancreático em famílias com tendência ao m elanom a com m utações em CDKN2A. O gene que codifica o recep to r de m e la n o co rtin a - 1 (MC1R) tam bém é um fator de suscetibilidade ao m elanom a hereditário. A radiação solar estim ula a produção de m elanocortina [um h o rm ô ­ nio estim ulador de m elanócito (a-M SH ), o ligante para MC1R, um receptor acoplado à proteína G que sinaliza via AM P cíclico e regula a quantidade e o tipo de pigm ento produzido. M C1R é altam ente p o ­ lim órfica e entre as suas 80 variantes estão aquelas que levam à p e r­ da parcial de sinalização e à p rodução de feom elanina, que não tem função de proteção solar e pro d u z cabelo verm elho. O fenótipo de cor de cabelo verm elho (RHC) está associado à pele sensível, cabelo verm elho, sardas, sensibilidade aum entada ao sol e risco aum entado para o m elanom a.

■ CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA Tradicionalmente, quatro principais tipos de m elanom a cutâneo têm sido caracterizados (Q u a d ro 87.3). Em três deles - melanoma exten­ sivo superficial, lentigo m aligno-m elanom a e m elanom a lentiginoso acral —, a lesão tem um p eríodo de crescim ento superficial (denom i­ nado radial) durante o qual aum enta de tam anho, p orém não penetra profundam ente. É d u ra n te esse perío d o que o m elanom a pode ser curado p o r excisão cirúrgica. O qu arto tipo - melanom a nodular não tem um a fase reconhecível de crescim ento radial, se apresentan­ do em geral com o um a lesão profundam ente invasiva, capaz de p ro ­ duzir m etástases precoces. Q uando os tum ores com eçam a penetrar profundam ente na pele, entram na denom inada fase de crescim ento vertical. Os m elanom as em fase de crescim ento radial caracterizam -se por m argens irregulares, às vezes entalhadas, p or variação no p a­ drão da pigm entação e cor. O paciente observa aum ento de tam anho ou alteração da cor em 70% das lesões iniciais. Sangram ento, ulce­ ração e dor são sinais tardios, sendo de pouco auxílio para o reco­ nhecim ento inicial. O m elanom a extensivo superficial é a variante

QUADRO 87.3

Classificação do melanoma maligno Idade média por ocasião do diagnóstico, em anos

Duração de existência conhecida, em anos

Superfícies expostas ao sol, em particular a região malar das bochechas e as têmporas

70

5-20 ou maisa

Nas partes planas, tonalidades do marrom e castanho predominantes, mas às vezes branco-acinzentada; nos nódulos, tonalidades do marrom-avermelhado, cinza-azulado, negro-azulado

Melanoma extensivo superficial

Qualquer local (mais comum na parte superior das costas e, em mulheres, nas pernas)

40-50

1-7

Tonalidades do marrom misturadas com vermelho-azulado (violáceo), negro-azulado, marrom-avermelhado e muitas vezes rosa-esbranquiçado, com a margem da lesão pelo menos em parte visível e/ou palpavelmente elevada

Melanoma nodular

Qualquer local

40-50

Meses-<5 anos

Azul-avermelhado (purpúrico) ou negro-azulado, de coloração uniforme ou misturada com marrom ou negro

Melanoma lentiginoso acral

Palmas das mãos, plantas dos pés, leito ungueal, mucosas

60

1-10

Nas partes planas, predominantemente marrom-escuro; nas lesões elevadas (placas), marrom-enegrecido ou negro-azulado predominantemente

Tipo

Local

Lentigo maligno-melanoma

Cor

^Durante a maior parte desse tempo, o estágio precursor, o lentigo maligno, fica confinado à epiderme.

Fonte: Adaptado de AJ Sober, em NA Soter, HP Baden (eds): Pathophysiology of Dermatologic Diseases, New York, McGraw-l 11,1984.

■ PATOGÊNESE E CLASSIFICAÇÃO MOLECULAR C onsideráveis evidências de estudos epidem iológicos e m o le c u ­ lares sugerem que os m elanom as cu tân eo s se o rig in am p o r m ú l­ tiplas vias. Existem am bos os com ponentes, am biental e genético. A radiação solar U V causa alterações genéticas n a pele, prejudica a função im unológica cutânea, au m e n ta a p ro d u ç ão de fatores de crescim ento e induz a form ação de espécies reativas de oxigênio que lesionam o DNA e afetam q u eratinócitos e m elanócitos. U m a rela­ ção esclarecedora de m utações som áticas de um m elanom a h u m an o

revelou m ais de 33.000 m utações de base com lesão de quase 300 segm entos codificadores de proteínas, com paradas com células n o r­ m ais do m esm o paciente. O perfil m utacio n al d o m in an te refletiu lesão no DNA devida à exposição à luz UV. O m elanom a tam bém co n tin h a m utações driver p reviam ente d escritas (isto é, m utações que conferem v antagem seletiva de crescim ento clonal e que são im plicadas na oncogênese). E stas m utações driver afetam vias que prom ovem a proliferação celular e inibem as vias n orm ais de apop­ tose em resposta ao reparo do D N A (ver abaixo). Os m elanócitos alterados acum ulam lesão n o D N A e o co rre seleção para todos os atributos que constituem o fenótipo m aligno: invasão, m etástase e angiogênese. U m e n te n d im e n to das alterações m oleculares que ocorrem du ran te a transform ação de m elanócitos no rm ais em m elanom a m aligno não apenas irá ajudar a classificar os pacientes em grupos prognósticos sem elhantes, com o tam bém irá contribuir para o enten­ dim ento da etiologia e ajudar a identificar novas opções terapêuticas. Um a avaliação genôm ica de m elanom as classificados em quatro g ru ­ pos, baseados na sua localização e grau de exposição ao sol, confir­ m ou que existem vias genéticas distintas no seu desenvolvim ento. Os quatro grupos foram: m elanom as na pele sem lesão crônica induzida pelo sol, m elanom as na pele com lesão crônica induzida pelo sol, m e­ lanom as m ucosos e m elanom as acrais. C om efeito, foram observados padrões distintos de alterações do DNA que variaram com o local de origem e foram independentes do subtipo histológico do tum or. O que este trabalho e a pesquisa feita p o r outros m ostraram é que os padrões gerais de m utação, am plificação e perda de genes de câncer indicam que, em bora as alterações genéticas sejam diversas, existem efeitos convergentes sobre vias bioquím icas im portantes envolvidas na proliferação, senescência e apoptose. A m utação em p l 6, que leva à interrupção do ciclo celular e a m utação em ARF, que leva às res­ postas apoptóticas deficientes à lesão genotóxica, foram descritas an ­ teriorm ente. As vias proliferativas afetadas foras as vias da proteína quinase ativada por m itógeno (M AP) e do fosfatidilinositol 3’ quina­ se/AKT (Fig. 87.2). A fam ília RAS e BRAF, m em bros da via da M A P-quinase, que classicam ente m edeiam a tran scriçã o de genes envolvidos n a p ro ­ liferação e sobrevivência celular, so frem m u taçõ es som áticas no m elanom a. N -RA S está m u ta d o em ap ro x im ad a m en te 20% dos m elanom as e m utações som áticas em BRAF são en co n trad a s na m aio ria dos nevos b e n ig n o s e em 40 a 60% dos m elanom as. N e-

Câncer de Pele

m ais freqüente observada na população branca. Os m elanom as que surgem em nevos displásicos (ver adiante) em geral são desse tipo. A localização m ais com um do m elanom a em hom ens é nas costas. Em m ulheres, as costas e as pernas (do joelho ao tornozelo) são os locais m ais com uns. Os m elanom as nodulares são nódulos escuros negro-am arronzados ou negro-azulados. O lentigo m aligno-m elanom a em geral fica restrito às áreas de exposição crônica ao sol (face, pescoço, dorso das mãos) em idosos. O m elanom a lentiginoso acral ocorre nas palm as das mãos, plantas dos pés, leitos ungueais e m ucosas. E m bora esse tipo ocorra nos brancos, é m ais freqüente (junto com o m ela­ nom a nodular) em negros e asiáticos do leste. Existe um quinto tipo de m elanom a, o m elanom a desmoplásico, associado a um a resposta fibrótica ao tum or, invasão neural e m aior tendência à recorrência local. O casionalm ente, os m elanom as podem ser am elanóticos, caso em que o diagnóstico é estabelecido após a biópsia de um n ódulo cutâneo novo ou de um nódulo que se m odificou ou devido à suspei­ ta de um carcinom a basocelular. E m bora os subtipos de m elanom a sejam clínica e histopatologicam ente distintos, essa classificação não possui valor prognóstico independente e caiu em desuso. O subtipo histológico não é parte do estadiam ento estabelecido pela A m erican Joint C om m ission on C ancer (AJCC) e norm alm ente não é identificado nos artigos atuais de patologia. Os esquem as futuros de classificação serão baseados nas características m oleculares de cada m elanom a (ver abaixo). A análise m olecular de m elanom as individuais irá fornecer um a base para a distinção entre os nevos benignos e os m elanom as, identifi­ car subclasses distintas de m elanom as com base em sua localização anatôm ica, indicar a extensão da exposição ao ultravioleta (UV) e determ inar o estado m utacional do tum or, o que irá ajudar a elucidar os m ecanism os m oleculares de tum origênese e identificar os alvos que irão servir com o base para seleção da terapia.

725

S inalização pelo fator de crescim ento

detectar um m elanom a autêntico. D iversos fatores podem ajudar a distinguir os nevos benignos das m anchas atípicas:

M utações ativadoras em cKit

Perda e/ou m utação de PTEN (=30-50% )

M utações ativadoras em B -R af (=50% )

A m plificação gênica de A KT3 e ativação de A KT3 (=60%)

Ativação de ERK em uma subpopulação de tum ores

S o b re v iv ê n c ia T

fp )

transcrição

P ro life ra ç ã o

Figura 87.2 Vias principais envolvidas na formação de melanoma. As vias de MAP-quinase e AKT, que promovem proliferação e inibem apoptose, respectiva­ mente, estão sujeitas a mutações no melanoma. ERK, quinase regulada pelo sinal extracelular; MEK, metiletilcetona; PTEN, pentaeritritol tetranitrato.

Oncologia e Hematologia

n h u m a m utação p o r si só parece ser suficiente para dar origem ao m elanom a; ela geralm ente é acom panhada p o r outras m utações, (p. ex., CD K N 2A ) ou alterações n a via fosfatidilinositol 3’ quinase (p. ex., p e rd a de PTEN ). A m utação em BRAF é quase sem pre u m a m utação p o n tu al (alteração do n u cleotídio T->A) que resulta em um a substituição do am inoácido valina pelo glutam ato (V600E). As m utações V600E em BRAF não apresentam a m utação pad rão de exposição ao UV (dím ero de p irim idina), porém estão presentes n a m aio ria dos m elanom as que surgem nos locais com exposição in term itente ao sol e estão ausentes n os m elanom as de peles lesadas de form a crônica pelo sol. O s m elanom as tam b é m ap resen tam m utações em AKT (p ri­ m ariam e n te em AKT3) e em PT E N (ho m ó lo g a à fosfatase e tensina). AKT p o d e ser am plificada e PT E N p o d e ser d e le tad a ou passar p o r silenciam ento epigenético que leva à ativação c o n sti­ tutiva da via PI3K /A K T e ao a u m e n to da sob rev id a celular pelo an tagonism o da via intrínseca da apoptose. A p erd a de PT E N , que desregula a atividade de AKT e a m u tação em AK T3 p rolongam a sobrevivência p o r m eio da inativação de BAD, an ta g o n ista de Bcl2 na m orte celular, e a ativação do fator de tran scrição F O X O l, que leva à síntese de genes pró-sobrevivência. No m elanom a, estas duas vias de sinalização ativam a tum origênese, a qu im io rresistên cia, a m igração e a desregulação do ciclo celular. E stão sendo e m ­ pregados agentes alvos que inibem cada via, p o rém é provável que u m a terap ia antim elan o m a eficaz re q u eira a in ibição sim u ltân ea das vias M A PK e PI3K.

■ DIAGNÓSTICO O principal objetivo é diagnosticar o m elanom a no início da sua his­ tória natural, antes da ocorrência de invasão do tu m o r e das m etásta­ ses fatais. A detecção precoce do m elanom a pode ser facilitada apli­ cando-se a regra ABCDEs: A ssim etria (lesões benignas geralm ente são sim étricas); Bordas irregulares (a m aioria dos nevos tem bordas bem dem arcadas); Cores variadas (as lesões benignas em geral têm pigm ento claro ou escuro uniform e); D iâm etro > 6 m m (o tam anho de um a borracha de lápis; Evolução (qualquer alteração no tam anho, form a, cor ou elevação ou novos sintom as com o sangram ento, coceira e espessam ento). O objetivo do diagnóstico diferencial é distinguir as lesões pigm entadas benignas dos m elanom as e seus precursores. Se a hipótese for de m elanom a, a biópsia é adequada. A lguns nevos benignos sem elhantes podem ser rem ovidos no processo de se tentar

726

1. Tam anho: Nevos benignos geralm ente p ossuem < 6 m m de diâ­ m etro; m anchas atípicas geralm ente são > 6 m m de diâm etro. 2. Forma: Nevos benignos geralm ente são redondos com bordos distintos e podem ser achatados ou elevados; m anchas atípicas costum am apresentar bordos irregulares com claream ento do pigm ento nos seus limites. 3. Cor: Nevos benignos costum am ser uniform em ente m arrons ou corados; m anchas atípicas costum am apresentar m isturas variáveis de pigm entos m arrom , preto ou verm elho e diferem uns dos outros. 4. Localização: Nevos benignos costum am surgir na pele exposta ao sol acim a da cintura, envolvendo raram ente o couro cabelu­ do, seios ou nádegas; m anchas atípicas norm alm ente aparecem na pele exposta ao sol, com m ais frequência nas costas, porém pode envolver o couro cabeludo, seios ou nádegas. 5. N úm ero: Nevos benignos estão presentes em 85% dos adultos, com 10-40 m anchas espalhadas p o r todo o corpo; nevos atípi­ cos podem estar presentes em centenas. Toda a superfície cutânea, incluindo o couro cabeludo e as m em ­ branas m ucosas, assim com o as unhas, deverá ser exam inada em cada paciente. É im portante um a ilum inação brilhante do am biente e um a lupa de m ão pode ser útil para se avaliar a variação no p a­ drão do pigm ento. Q uaisquer lesões deverão sofrer biópsia, avaliadas por um especialista, ou registradas p o r desenho e/ou fotografia para acom panham ento. Um m étodo focado no exam e de lesões indivi­ duais, a derm oscopia, utiliza um p equeno aum ento da epiderm e e pode p erm itir um a visualização m ais precisa de padrões de pigm en­ tação do que seria possível a olho nu. O exam e físico com pleto, com atenção aos linfonodos regionais, é p arte da avaliação inicial em um paciente suspeito de m elanom a. O paciente deverá ser aconselhado a trazer outros m em bros da família para o exame, caso esteja presente o m elanom a ou m anchas clinicam ente atípicas (nevos displásicos). Os pacientes que se encaixem nos grupos de alto risco deverão ser instruídos a realizar autoexam es m ensais.

Biópsia Q ualquer lesão cutânea pigm entada que ten h a sofrido alterações de tam anho ou form a ou com outras características sugestivas de m e­ lanom a m aligno deve ser biopsiada. A técnica recom endada é um a biópsia excisional, porque facilita a avaliação patológica da lesão, perm ite a m edida exata de sua espessura se a lesão for m elanom a, sendo terapêutica se a lesão for benigna. Para lesões grandes ou em locais anatôm icos onde a biópsia excisional pode não ser exeqüível (com o a face, as m ãos ou os pés), é aceitável um a biópsia incisional por m eio da área mais n odular ou m ais escura da lesão, devendo in ­ cluir a fase de crescim ento vertical do tu m o r prim ário, se houver. A biópsia incisional não parece facilitar a dissem inação do m elanom a. No caso de lesões suspeitas, deverão ser feitas todas as tentativas para preservar a capacidade de acessar a m argem p rofunda e periférica e para realizar a im uno-histoquím ica. As biópsias p or raspagem e a cauterização deverão ser evitadas. A biópsia deverá ser analisada por um patologista experiente em lesões pigm entadas e os elem entos m ínim os do estudo deverão incluir a espessura de Breslow, m itoses p o r m ilím etro quadrado para lesões < 1 m m , presença ou ausência de ulceração e estado da m argem periférica e profunda. Espessura de Brelow é a m aior espessura de u m m elanom a cutâneo prim ário m edida na lâm ina, da parte superior da cam ada granular epidérm ica ou da base da úlcera à p arte inferior do tum or. Para se distinguir os m elanom as dos nevos benignos, em casos de histologia duvidosa, a técnica de hibridização in situ com fluorescência (FISH) de diversas sondas poderá ser útil.

■ FATORES PROGNÓSTICOS O s fatores p ro g n ó stico s de m aio r im p o rtâ n c ia p a ra u m paciente recém d iag n o sticad o estão in clu íd o s n a classificação d o estadia-

m ento (Q u a d ro 87.4). O m elh o r p revisor do risco m etastático é a espessura de Breslow da lesão. O nível Clark, que d efine os m ela ­ nom as com base n a cam ada de pele que o m elanom a invadiu, não adiciona inform ação pro g n o stica significativa e não é m ais usado. O u tro s fatores im p o rta n te s reconhecidos pela classificação do es­ tad ia m e n to incluem a presença de ulceração, evidência de envol­ v im ento nodal, a lactato desidrogenase sérica (LD H ) e a p resença e o local das m etástases distantes. O s efeitos destes fatores p ro g ­ nósticos im p o rta n te s sobre a sobrevivência p o d e m ser vistos na Fig. 87.3, on d e a sobrevida está p lo ta d a de aco rd o com o estágio (Q uadro 87.4). O u tro fator d e te rm in a n te é o sítio anatôm ico; sítios favoráveis são o a ntebraço e a p e rn a (excluindo o pé) e os sítios desfavoráveis in clu em o couro cabeludo, m ãos, pés e m e m b ra ­ nas m ucosas. Em geral, m ulheres com a doença n o estágio I ou II apresentam m elh o r sobrevida do que os h om ens, talvez em p a rte devido ao diag n ó stico precoce; m u lh eres ap rese n tam fre q u e n te ­ m en te m elanom as n a p a rte in ferio r da p e rn a, on d e o a u to rreco n h ecim en to é m ais provável e o pro g n ó stico é m elhor. O im p acto da idade n ão é crucial. Indivíduos m ais velhos, especialm ente h o ­ m ens com m ais de 60 anos, ap resen tam piores pro g n ó stico s, um a chado que tem sido explicado em p a rte p o r um a ten d ên cia a um d iagnóstico m ais tard io (e, p o rta n to , a tu m o re s m ais espessos) e em p arte devido a um a m aio r pro p o rção de m elanom as acriais em h om ens. E n tretanto, existe u m m aio r risco de m etástase de lin fo ­ nod o s em pacientes jovens.

■ ESTADIAMENTO U m a vez co n firm ad o o diagnóstico de m elanom a, é preciso esta ­ belecer o estágio do tu m o r p a ra se d e te rm in a r o p ro g n ó stico e o

tratam ento. As n o rm as de 2009 da AJCC revisaram o estadiam ento dos m elanom as e a classificação está m o strad a no Q uadro 87.4. O estágio clínico do paciente é d e te rm in a d o após a avaliação p a to ló ­ gica d a lesão cu tân ea do m ela n o m a e q u alq u er avaliação clínica/ radiológica p a ra d o en ça m etastática. O e stad iam en to patológico tam b é m inclui a avaliação pato ló g ica dos lin fo n o d o s regionais o b tid a p o r b ió p sia do lin fo n o d o se n tin e la ou lin fa d en e c to m ia com pleta. T odos os pacientes com m elan o m a deverão passar p o r com pleta anam nese e exam e físico, com atenção aos sintom as que p o ssam re p re se n ta r d o e n ça m eta státic a , co m o m al-estar, p erd a ponderai, cefaleias, dificuldades visuais e dor. O exam e físico deve ser direcio n ad o p ara o local do m ela n o m a prim ário , p ro c u ra n d o doença persistente ou n ó d u lo s d érm ico s ou subcu tân eo s que p o s­ sam representar m etástases satélites ou em trânsito. O exam e físico tam bém deverá incluir os linfo n o d o s que d re n am a região, o SNC, o fígado e os pulm ões. D eve-se realizar u m a contagem sanguínea com pleta (CBC), um painel m etabólico com pleto e u m a dosagem sérica de LDH. E m bora estes sejam testes de baixo alcance para o desco b rim en to de d o en ça m etastática, u m a anem ia m icrocítica abrirá a possibilidade de m etástases p ara os intestinos, p a rticu la r­ m ente no intestino delgado e u m nível elevado de LDH inexpücado to rn a rá im ediata u m a avaliação m ais extensa, in clu in d o um a T C ou possivelm ente um a tom ografia p o r em issão de p ó sitro n (PET) (ou u m a com binação T C /P E T ). Se os sinais ou sintom as de doença m etastática forem descobertos, deverá ser realizado o diagnóstico apropriado p o r im agem . N a apresentação inicial, m ais de 80% dos pacientes apresentarão a d o en ça c o n fin ad a à pele e um a h istória e um exam e físico negativos, em cujos casos o diagnóstico p o r im a ­ gem não costum a ser indicado.

1,0

2 °-9 ias c>

•o icü 0,9

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Q-

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o 0,8 Q.

0 S ° ’7

O S °>7

•§ 0,6

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|

0,5

c

> n0,5r-

1 0,4

I o , IIC (n = 1.397)

« 0,3

I

Câncer de Pele

1,0

Z 0,3

0.2

H o,i H 2,5

5,0

7,5

10,0

12,5

15,0

17,5

|

0,2

^

0,1

20,0

2,5

Tem po (anos)

5,0

7,5

10,0

12,5

15,0

17,5

20,0

Tem po (anos)

1.0

1,0

0,9

—

LD H norm al (n = 387) LDH a n orm al (n = 377) Faixa lo garítm ica P < 0,0001

1o03 ° '9

0,8

o Q.

0,7

0,8

2 0,7 a.

«0

0,6

0,6

0,5

0,5

0,4

1 0,4

Pele, SC, ou nodos distante (n = 1.474)

0,3 0,2

.o o

’

w a> 0,3 ’

-o

co 0 ,2 x

0,1

H 0,1 V ísceras não pu lm o n ares (n = 4.603)

t --------- 1--------- 1--------- 1--------- 1--------- 1--------- 1--------- 1--------- 1--------- r

---------------- 1----------------1----------------1-------------- r

1

0

2

3

4

5

6

7

8

9

Tem po desde o d iagnóstico do e stágio IV (anos)

10 D

2

46

8

i 10

Tem po d e sd e o d ia g n ó stico do estágio IV (anos)

Figura 87.3 Curvas de sobrevivência para pacientes com melanoma. A. doença em estágio I e II; B, doença em estágio III; C, estágio IV de acordo com o sítio da doença metastática; D, estágio IVde acordo com o nível de lactato desidrogenase. SC, subcutâneo. (De Balch e col., com autorização.)

727

QUADRO 87.4

Critérios de estadiamento para o melanoma

Estágio patológico e de TNM

Espessura, em mm

Ulceração

N° de linfonodos envolvidos

Envolvimento nodal

Tis

In situ

Não

0

Nenhum

T1a

<1

Não, mitose <1/mm

0

Nenhum

T1b

<1 1,01- 2,0

Sim ou mitose >1/mm

0 0

Nenhum

T2b

1,01- 2,0

Sim

T3a

2,01-4,0

Não

T3b

2,01-4,0

Sim

T4a

>4

T4b MIA

j

0 IA IB T2a

Não

Nenhum

IIA

0 0

Nenhum

0 0

Nenhum

Não

>4

Sim

0

Nenhum

N1a

T1-4a

Não

1

Microscópico

N2a HIB

T1-4a

Não

2 ou 3

Microscópico

N1a

Qualquer

Sim

1

Microscópico

N2a

Qualquer

Sim

2 ou 3

Microscópico

N1b

Qualquer

Sim ou não

1

Macroscópico

N2b

Qualquer

Sim ou não

2 ou 3

Macroscópico

N2c

Qualquer

Sim ou não

Metástases em trânsito/satélites, sem envolvimento nodal

Qualquer

Sim ou não

1

Macroscópico Macroscópico

Nenhum

IIB Nenhum

IIC

Oncologia e Hematologia

NIC N1b N2b

Qualquer

Sim ou não

2 ou 3

N2c

Qualquer

Sim ou não

Metástases em trânsito/satélites sem envolvimento modal

N3

Qualquer

Sim ou não

4+, nodos metastáticos, nodos opacos ou metástases em trânsito/ satélites, com nodos metastáticos

Metástase distante

IV M1a

Pele, subcutâneo

M1b

Pulmão

M1c

Outros sítios viscerais Lactato desidrogenase elevada

Nota: TNM, metástase tumor-linfonodo. Fonte: 2009 Critérios de estadiamento do AJCC (American Joint Commission for Cancer), modificado por Tsao e col.: N Engl J Med 351:9 9 0 ,2004

TRATAMENTO

Melanoma

TRATAMENTO DO MELANOMA CLINICAMENTE LOCALIZADO (ESTÁGIOS I, II) Para um m elanom a cutâneo recém -diagnosticado, é neces­ sária am pla excisão cirúrgica da lesão com um a m argem de pele norm al, para rem over todas as células m alignas e m inim izar um a possível recorrência local. As seguintes m argens são recom enda­ das para o m elanom a prim ário: in situ, 0,5 cm; invasivo até 1 m m de espessura - 1 cm; > 1,01-2 m m , 1-2 cm; > 2 m m , 2 cm. Para as lesões da face, m ãos e pés, a obediência rígida a essas m argens deve dar lugar a considerações individuais sobre as lim itações da cirurgia e a m inim ização da m orbidade. Em todos os casos, no entanto, a inclusão da gordura subcutânea na am ostra cirúrgica facilita a m ensuração adequada da espessura e a determ inação das m argens cirúrgicas pelo patologista. Tem sido feito uso de im iqui-

728

m ode tópico, particularm ente para lentigno m aligna, em locais cosm eticam ente sensíveis. A biópsia do linfonodo sentinela (BLNS) é um a ferram enta valiosa para analisar o estadiam ento que substituiu a dissecção ganglionar regional eletiva p ara a avaliação do estado dos linfono­ dos regionais. A BLNS fornece inform ação prognostica e ajuda a identificar pacientes em alto risco de recorrência, que possam ser candidatos à terapia adjuvante. O (s) gânglio(s) de d re n ag e m inicial (se n tin e la) do local p rim á rio é(são) identificado(s) in je tan d o -se u m corante azul e u m ra dioisótopo em to rn o do local p rim á rio . E m seguida, o(s) n o d o (s) se n tin e la(s) é(são) id en tific ad o (s) p ela inspeção da bacia g anglionar em busca do gânglio co rad o de azul e /o u do gânglio com alta captação do ra dioisótopo. O s gânglios id en ti­ ficados são rem ovidos e su b m etid o s a pro cessam en to histopa-

tológico cuidadoso com cortes seriados corados com hem ato xilina e eosina, b e m com o p o r corantes im u n o -h isto q u ím ic o s que identificam m elanócitos (p. ex., S100, H M B45 e M elanA ). N em todos os pacientes são cand id ato s à BLNS. O s pacientes com m elanom as de espessura < 1 m m e com < 1 figura m itótic a /m m 2 têm um excelente p rognóstico e geralm ente não p re ­ cisam passar p o r BLNS, a m enos que haja o u tro s aspectos de alto risco, com o idade precoce, ulceração p rim á ria e m argens pro fu n d as positivas. Eles p o d erão ser e n ca m in h a d o s para um a excisão am pla com o terapia definitiva. A m aioria dos outros p a ­ cientes com linfo n o d o s clinicam ente negativos deverão passar p o r BLNS. Os pacientes cuja BLNS seja negativa são pou p ad o s de um a dissecção n odal com pleta e da m o rbidade conseqüente. Eles pod erão ser sim plesm ente a com panhados ou considerados para terapia adjuvante ou um ensaio clínico, com o apro p riad o para a lesão prim ária. O atual p a d rão de tratam e n to para todos os pacientes com u m a BLNS positiva é a realização de u m a linfadenectom ia com pleta; en tretan to , estudos clínicos em a n d a ­ m en to estão ten ta n d o d e te rm in a r se pacientes com m etástases de p equeno volum e no n ódulo sentinela p o d e m ser controlados de form a segura sem ciru rg ia adicional. Pacientes com lin fo ­ n o d o s m icroscopicam ente positivos deverão ser c onsiderados p a ra tera p ia adjuvante com in te rfe ro n ou envolvidos em um ensaio clínicos.

TRATAMENTO DO MELANOMA REGIONALMENTE METASTÁTICO (ES­ TÁGIO III) M etástases regionais p o d em o c o rre r com o u m a re ­

TRATAMENTO

Doença metastática

Q uando u m p aciente com u m a h istó ria de m elanom a desenvol­ ve sinais ou sintom as de d o e n ça reco rren te, ele deverá passar p o r um novo estadiam ento. E sta etapa inclui u m a RM do cére­ bro e um a PE T /T C do co rp o to d o ou TCs do tórax, abdom e e pélvis. M etástases distan tes (estágio IV ), que p o d em envolver qualquer órgão, n o rm alm en te incluem m etástases na pele e lin ­ fonodos, bem com o m etástases nas vísceras, ossos o u cérebro. O m elanom a m etastático é geralm ente incurável e a sobrevida m é­ dia oscila entre seis e 15 m eses, d e p en d e n d o do órgão envolvido (Fig. 87.3C, D). O p rognóstico é m elh o r n o caso de m etástases na pele e subcutâneas (M ia ) do q ue no p ulm ão (M lb ) ou outras m etástases viscerais (M lc ). U m nível sérico elevado de LDH em um p aciente com d o e n ça m eta státic a é u m fator prognóstico ru im e coloca o paciente no estágio M lc , in d ep en d en te do local das m etástases. A única quim ioterapia aprovada pelo FDA para o m elanom a é a dacarbazina (DTIC). O utros agentes com atividade m odesta incluem a tem ozolom ida (TM Z), a cisplatina e a carboplatina, os taxanos paclitaxel e docetaxel isolados ou ligados à album ina e a carm ustina (BCNU ), que m ostrou taxas de resposta entre 12 e 20%. Apesar de sua eficácia lim itada, a dacarbazina em m o n o ­ terapia ainda é considerada o tratam ento-padrão, pois as com bi­ nações de fárm acos nunca apresentaram m elhora na sobrevida. E m bora não aprovada pelo FDA com o tratam ento para o m ela­ nom a, a TMZ, que com partilha um m etabólito ativo com a DTIC, tem sido am plam ente utilizada devido à sua facilidade para a d ­ m inistração oral, excelente tolerância e penetração pela barreira hem ato-encefálica. Estão sendo feitas tentativas p ara definir com ­ binações superiores e identificar novos agentes ativos. A terapia baseada em interleucina 2 (IL-2) tem sido associa­ da a um a sobrevida longa livre de doença (provável cura) em 5% dos pacientes tratados. O tratam en to geralm ente consiste em al­ tas doses de IL-2 isolada, p o rém alguns centros com binam IL-2 com IF N -a e quim ioterapia (bioquim ioterapia). A terapia com IL-2 geralm ente é reservada aos pacientes com um a boa perfor­ mance e a d m in istrad a em centros com experiência n o co n tro ­ le da toxicidade relacionada à interleucina. O m ecanism o pelo qual IL-2 atua na regressão do tu m o r não foi identificado, porém acredita-se que induza células T m elanom a-específicas que cau­ sam a regressão do tum or. C om base nesse conceito, Rosenberg e colaboradores, na Divisão de C irurgia do Instituto nacional do C âncer (N CI), utilizaram a im u n o terap ia adotiva com linfócitos infiltrantes do tu m o r expandidos in vitro com altas doses de IL-2. Um a série de estudos com a terapia adotiva das células T em p a ­ cientes tratados com quim ioterapia não m ieloablativa (algum as vezes com binada com irradiação total do corpo) registraram re­ gressão do tu m o r em m ais de 50% dos pacientes com m elanom a refratário à IL-2. D iversos investigadores ten ta ra m desenvolver estratégias de vacinação c o n tra o m elanom a usando proteínas purificadas do tum or, p eptídios, vetores de DNA, células d e n ­ dríticas e células tu m o rais não m odificadas ou geneticam ente alteradas com o im unógenos p ara in d u zir respostas da célula T m elanom a-específicas, porém n e n h u m a destas estratégias che­ gou a algum sucesso clínico. U m a nova estratégia p ro m isso ra é o b loqueio de CTLA-4 com um a n tic o rp o m o n o clo n a l. O s a n tic o rp o s anti-C T L A -4 bloqueiam o sinal in ib itó rio p ro d u z id o q u an d o CTLA-4 se liga nas células T ativadas, a u m e n ta a fu n ção da célula T e causa regressão do tu m o r em m odelos anim ais. A a d m in istraç ão de

Câncer de Pele

co rrên cia local n a m argem da cicatriz ou enxerto; com o m e ­ tástases satélite, que são separadas da cicatriz, p o ré m g uardam um a d istância de 2 a 5 cm; com o m etástases em trân sito , que são recorrências a > 5 cm da cicatriz; ou, com o na m aio ria dos casos com uns, com o m etástase p ara um lin fo n o d o d ren an te. C ada um a destas recorrências é tratad a cirurgicam ente, q u a n ­ do possível, com a possib ilid ad e de alcançar u m a sobrevida prolongada livre de doença. U m a opção p ara os pacientes com recorrências regionais cutâneas extensas em u m a e x tre m id a ­ de é a perfusão ou infusão isolada do m em b ro com m elfalan e h iperterm ia. Altas taxas de resposta com pleta têm sido regis­ trad as e as respostas estão associadas à m elh o ra significativa dos sintom as. A pós cirurgia, pacientes com m etástases regionais que são m antidos livres da doença podem se en co n trar em alto risco para um a recorrência local ou distante. P ortanto, alguns pacientes devem ser considerados para a terapia adjuvante. A radioterapia adjuvante pode reduzir o risco de recorrência total após linfadenectom ia, porém não afeta a sobrevida global. Pacientes com o envolvim ento de linfonodos m últiplos ou grandes (> 3-4 cm) ou dissem inação extranodal ao exam e m icroscópico devem ser co n ­ siderados para a radioterapia. A terapia adjuvante sistêm ica é in ­ dicada prim ariam ente para pacientes com doença de estágio III, porém pacientes de alto risco e com nodos negativos (> 4 m m de espessura ou lesões ulceradas) ou pacientes com doença de está­ gio IV tam bém poderão se beneficiar. Interferon a 2 b (IF N -a2b), que é adm inistrado d urante um ano em dose intravenosa de 20 m ilhões de u n id ad e s/m 2, cinco dias p o r sem ana du ran te quatro sem anas, seguida p o r 10 m ilhões de u n id ad e s/m 2 p o r via subcu­ tânea, tres vezes por sem ana d urante 11 meses, é o único agente aprovado pela Food and D rug A dm in istratio n (FDA) nos EUA para terapia adjuvante. Altas doses de interferon estão associadas a um a toxicidade significativa, incluindo um a d oença sem elhante à gripe, declínio da performance e o desenvolvim ento de depres­ são em um a fração am pla de pacientes. A toxicidade po d e ser controlada na m aioria dos pacientes pela terapia apropriada aos sintom as, redução da dose, interrupção do tratam en to e, no caso de u m terço dos pacientes, com a in terru p ção precoce do in te r­ feron. O tratam ento adjuvante com altas doses de interferon tem sido associado à m elhora da sobrevida livre de doença, porém o im pacto sobre a sobrevida global é desconhecido. O envolvi­ m ento em um estudo clínico é apropriado para estes pacientes,

m uitos dos quais seriam , de o u tra form a, observados sem tra ­ tam ento, ou p o r serem fracos candidatos ao IFN ou porque um paciente (ou seu oncologista) não acredita nos efeitos benéficos do IFN independente da toxicidade.

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Oncologia e Hematologia

anti-C TLA -4 (ipilim um ab) a pacientes com m elanom a m eta stá ­ tico previam ente tratad o em um estudo ra n d o m iza d o m o stro u m elh o ra na sobrevida global, q u a n d o c o m p a rad a a pacientes que receberam u m a vacina de peptídio. Um novo esp ectro de efeitos colaterais que im plica no desenvolvim ento de autoim unid ad e, cham ados de eventos adversos relacionados à im u n i­ dade, foi observado. Os pacientes que desenvolvem eru p çõ es cutâneas, diarréia e colite, e hipofisite, sintom as esses que p o ­ dem ser controlados, parecem ap rese n tar taxas m ais elevadas de regressão do tum or. Terapias-alvo representam um a estratégia excitante para p a­ cientes com m elanom a m etastático. Os agentes disponíveis m ais prom issores são aqueles se que destinam a ativar m utações em BRAF e c-kit, que resulta n a ativação constitutiva da via da MAP-quinase. V600E BRAF é a m utação de quinase m ais com um no m elanom a. Um inibidor oral de BRAF altam ente seletivo, PLX4032, foi desenvolvido e têm sido registradas taxas de até 70% de regressão do tu m o r em ensaios clínicos iniciais; até o m o m en ­ to, a m aior p arte das rem issões parece ser parcial e de duração lim itada. M utações ativadoras no receptor de c-kit, um a tirosino­ quinase, tam bém são encontradas no m elanom a, p orém p rim a ­ riam ente nos tipos m ucoso, acral lentiginoso e m aligno-lentigo. Com o estes tum ores são encontrados em apenas 5% dos pacientes com m elanom a m etastático, o núm ero de pacientes com m utação em c-kit é m uito pequeno. De qualquer form a, quando presente, elas são bastante idênticas às m utações encontradas nos tum ores estrom ais gastrintestinais (GISTs) e os m elanom as com m utações ativadoras em c-kit podem apresentar respostas m uito dram áticas ao im atinib. A disponibilidade de terapias-alvo fará com que p a ­ cientes selecionados tenham seus tum ores enviados para tipagem m olecular, para determ in ar a sua adequação ao tratam ento com agentes disponíveis ou a sua elegibilidade para ensaios clínicos de agentes recém desenvolvidos. A lguns pacientes com doença em estágio IV irão experim entar sobrevida longa livre de doença após resseção cirúrgica de suas m etástases (m etastatectom ia). A cirurgia geralm ente é realizada em pacientes com doença m etas­ tática que envolva um pequeno núm ero de sítios, ou antes ou após terapia sistêmica. Estes pacientes p odem apresentar um a m etás­ tase solitária no pulm ão ou cérebro, p orém a cirurgia está cada vez m ais sendo utilizada em pacientes que apresentam m etástases em m ais de um sítio. Após a cirurgia, os pacientes em evidência de doença podem ser considerados para terapia com IFN ou um ensaio clínico, porque o risco de desenvolverem m etástases adi­ cionais é m uito alto. A terapia atual para a grande m aioria dos pacientes é palia­ tiva e, portanto, o envolvim ento em um ensaio clínico é sem pre um a opção adequada, m esm o para pacientes previam ente virgens de tratam ento. E ntretanto, com o a m aioria dos pacientes com doença em estágio IV são incuráveis, um foco principal de trata­ m ento, particularm ente para os pacientes com performance ruim , deverá ser a integração program ada do tratam ento paliativo com a hospedagem .

■ ACOMPANHAMENTO O exame e a fiscalização da pele são recom endados pelo m enos um a vez p o r ano para todos os pacientes com m elanom a. As norm as do National Cancer Comprehensive N etw ork (N C C N ) para pacientes com m elanom a em estágio IB-IV recom endam um a h istória com ­ preensiva e um exame físico a cada 3 a 6 meses d urante dois anos, e em seguida a cada 3 a 12 meses d urante tres anos e, após este período, anualm ente, conform e indicado clinicam ente. Deve-se reservar p a r­ ticular atenção aos linfonodos drenantes dos pacientes em estágios I-III, já que a resseção dos linfonodos recorrentes p oderá ainda ser curativa. Uma CBC, dosagem de LDH e u m raio X de tórax são reco­ m endados sob orientação médica. V arredura p o r im agem rotineira para doença m etastática não é recom endada nesse m om ento, pois não há benefício explícito na sobrevida pela detecção precoce de doença metastática.

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■ PREVENÇÃO A prevenção do m elanom a p rim ário se baseia na proteção ao sol, que inclui o uso de roupas protetoras, evitar a exposição intensa aos raios UV do m eio-dia e a câm aras de bronzeam ento e aplicação rotineira de um bloqueador solar de am plo espectro ultravioleta-A /ultravioleta-B (UV-A/UV-B) com fator de proteção solar >15. A prevenção secundária consiste na educação e na investigação. Os pacientes devem ser instruídos sobre as características clínicas do m elanom a (ABCDEs) e aconselhados a inform ar qualquer crescim ento ou outra alteração em um a lesão pigm entada. Folhetos inform ativos estão dis­ poníveis na American Cancer Society, Am erican Academ y o f D erm a­ tology, National Cancer Institute e Skin Cancer Foundation. O autoe­ xam e com intervalo de 6 a 8 sem anas pode aum entar a probabilidade de se detectar alterações. Embora a instituição am ericana Preventive Services Task Force pre­ conize que as evidências são insuficientes para se posicionar a favor ou contra o screening de câncer de pele, um exame completo do corpo parece ser um a form a sim ples e prática de se conseguir redução da taxa de m ortalidade p or este tipo de câncer. Este fato é particularm en­ te verdadeiro para os pacientes com m anchas clinicam ente atípicas (nevos displásicos) e aqueles com um a história pessoal de melanoma. Indivíduos com três ou mais m elanom as prim ários e famílias com pelo m enos um m elanom a invasivo e dois ou mais casos de m elanom a e/ou câncer pancreático entre os parentes de prim eiro ou segundo grau, do m esm o lado da família, poderão se beneficiar do teste genético.

CÂNCER DE PELE NÃO MELANOMA O câncer de pele não m elanom a (C PN M ) é o câncer m ais com um nos EUA, com incidência anual estim ada em m ais de 1,5 a 2 m ilhões de casos. Os carcinom as basocelulares (CBCs) são responsáveis por 70-80% dos CPNM . Os carcinom as espinocelulares (CECs), em bora representem apenas =20% dos C PN M s, são m ais significativos d e ­ vido à sua capacidade de enviar m etástases (Fig. 87.4). São respon­ sáveis pela m aioria das 2.400 m ortes anuais. As taxas de incidência aum entaram drasticam ente na ú ltim a década.

■ ETIOLOGIA As causas do CBC e do CEC são m ultifatoriais. A exposição cum ulati­ va à luz solar, principalm ente ao espectro UV-B, é o fator mais signifi­ cativo. O utros fatores associados à m aior incidência de câncer de pele são sexo m asculino, idade avançada, ascendência céltica, compleição clara, cabelos louros ou verm elhos, olhos azuis ou verdes, tendência a se queim ar pelo sol com facilidade e ocupação ao ar livre. A incidên­ cia desses tum ores aum enta à m edida que a latitude dim inui. A m aio­ ria dos tum ores se desenvolve em áreas da cabeça e do pescoço expos­ tas ao sol. Os tum ores são m ais com uns do lado esquerdo do corpo nos EUA, porém na Inglaterra a incidência m aior é no lado direito, presum ivelm ente pela exposição assim étrica ao dirigir um veículo. A m edida que a cam ada protetora de ozônio da terra continua a dim i­ nuir, é possível prever futuros aum entos da incidência de câncer de pele. Em certas regiões geográficas, a exposição ao arsênico da água de poços ou de fontes industriais pode aum entar o risco de CBC e CEC. O câncer de pele nos indivíduos acom etidos pode ser observado com ou sem outros m arcadores cutâneos de arsenism o crônico (p. ex., ceratoses arsenicais). É m enos com um a exposição aos hidrocarbonetos arom áticos cíclicos em piche, fuligem e argila. O risco de CEC labial ou oral aum enta com o tabagism o. O papilom avírus hum ano e a radiação ultravioleta podem atuar com o cocarcinógenos. Os fatores do hospedeiro associados a um risco m ais elevado de câncer de pele são a im unossupressão induzida p or doença ou m edicam entos. Receptores de transplantes de órgãos sólidos sob te­ rapia im unossupressora crônica apresentam um a m aior incidência de CPN M . Os CECs são os m ais com uns, com um aum ento de 65 vezes em sua incidência, enquanto os CBCs apresentam um aum ento de incidência de 10 vezes. A frequência do câncer de pele é p ropor­ ciona] ao nível e à duração da im unossupressão, bem com o à exten­ são da exposição ao sol antes e após o transplante. Os CECs nesta p o ­ pulação tam bém dem onstram com p o rtam en to m ais agressivo com taxas mais elevadas de recorrência local, m etástase e m ortalidade.

D. O carcinoma metastático na pele caracteriza-se por nódulos dérmicos inflama­ tórios, em geral ulcerados. £ A micose fungoide é um linfoma cutâneo de células T; neste paciente, são vistas lesões no estágio de placa. F. O ceratoacantoma é um carcinoma espinocelular de baixo grau de malignidade que se apresenta como um nódulo exofítico com restos ceratinosos centrais, G. Carcinoma basocelular exibindo ulceração central e um tumor com margem perolada, arredondado, telangiectásico.

O câncer de pele não é raro em pacientes infectados pelo HIV, podendo ser m ais agressivo nesse contexto. O utros fatores incluem radiação ionizante, cicatrizes de queim adura térm ica e úlceras crô­ nicas. Diversas afecções hereditárias estão associadas ao câncer de pele (p. ex., albinism o, xeroderm a pigm entoso, síndrom e de Rombo, spíndrom e Bazex-D upré-C hristol e síndrom e do nevo basocelular). M utações em genes da via hedgehog, prim ariam ente genes que codi­ ficam as proteínas hom ólogas patch 1 (P TC H 1) e sm oothened (SMO), ocorrem em CBC. Na verdade, um inibidor oral da via hedgehog tem se m ostrado prom issor em ensaios clínicos, tratan d o casos de CBC inoperáveis avançados ou m etastáticos.

CEC aparecer com o um n ódulo eritem atoso ulcerado ou um a ero­ são superficial na pele ou no lábio inferior, m as pode se apresentar com o um a pápula ou placa verrucosa. Telangiectasias sobrejacentes são incom uns. As m argens desse tu m o r podem ser pouco definidas e pode ocorrer fixação às estruturas subjacentes. O CEC cutâneo pode se desenvolver em qualquer lugar do corpo, m as em geral surge na pele lesionada pelo sol. U m a neoplasia relacionada, o ceratoacanto­ ma, aparece com o um a pápula em form a de cúpula com um a cratera ceratótica central, se expande rapidam ente e em geral regride sem terapia. Pode ser difícil diferenciar essa lesão do CEC. As ceratoses actínicas e a queilite, am bas as form as pré-m alignas de CEC, apresentam -se com o pápulas hiperceratóticas nas áreas ex­ postas ao sol. O potencial de degeneração m aligna nas lesões sem tratam ento varia de 0,25 a 20%. A doença de Bowen, a form a in situ de CEC, apresenta-se com o um a placa eritem atosa descam ativa. O tratam ento das lesões pré-m alignas e daquelas in situ reduz o risco subsequente de doença invasiva.

■ APRESENTAÇÃO CLÍNICA Os CPN M s em geral são assintom áticos, m as nas lesões avançadas podem ocorrer ulcerações que não cicatrizam , sangram ento ou dor.

Carcinoma basocelular O CBC é um a neoplasia m aligna de origem basocelular na epider­ me. Os subtipos m enos invasivos de CBC, o CBC superficial, consis­ tem classicam ente em placas eritem atosas descam ativas no tronco, que crescem lentam ente. Esse subtipo de CBC pode ser confundido com derm atoses inflam atórias benignas, especialm ente o eczem a num ular e a psoríase. O CBC tam bém pode se apresentar com o um nódulo perolado pequeno, de crescim ento lento, m uitas vezes com pequenos vasos telangiectásicos em sua superfície (CBC nodular). A presença eventual de m elanina nessa variante de CBC nodular (CBC pigmentado) pode causar confusão clínica com m elanom a. Os CBCs esclerodermiforme (fibrosante) e micronodular, os subtipos m ais in ­ vasivos, se m anifestam com o placas solitárias, planas ou levem ente deprim idas, endurecidas, esbranquiçadas ou am areladas. As m argens são indiferenciáveis, característica associada ao m aior potencial de ampla dissem inação subclínica.

Câncer de Pele

Figura 87.4 Neoplasias cutâneas. A. 0 linfoma não Hodgkin envolve a pele com nódulos violáceos típicos "cor de ameixa” . B. O carcinoma espinocelular é visto aí como uma placa hiperceratótica crostosa e com alguma erosão no lábio inferior. A pele exposta ao sol como na cabeça, no pescoço, nas mãos e braços constitui outra localização típica de acometimento. C. A ceratose actínica consiste em pápu­ las e placas eritematosas hiperceratóticas na pele exposta ao sol, que surgem em adultos de meia-idade a idosos e têm algum potencial de transformação maligna.

■ HISTÓRIA NATURAL Carcinoma basocelular A história n atural do CBC é a de um a neoplasia de aum ento lento, com invasão local. O grau de destruição local e o risco de recorrência variam com o tam anho, a duração, a localização e o subtipo h isto ­ lógico do tum or, a presença de doença recorrente e várias caracte­ rísticas do paciente. A localização no m eio da face, nas orelhas ou no couro cabeludo pode indicar um risco maior. Os pequenos CBC nodulares, pigm entados, císticos ou superficiais respondem bem à m aioria dos tratam entos. Lesões grandes e os subtipos m icronodular e escleroderm iform e p odem ser m ais agressivos. O potencial m etas­ tático de CBC foi estim ado com o de 0,0028 a 0,1%. As pessoas com CBC ou CEC correm m aior risco de desenvolver cânceres de pele subsequentes, que é estim ado em até 40% em cinco anos.

Carcinoma espinocelular O CEC cutâneo prim ário é um a neoplasia m aligna das células epi­ dérm icas queratinizantes. O CEC pode crescer e enviar m etástases rapidam ente. Suas características clínicas variam m uito. É com um o

Carcinoma espinocelular A história natural do CEC depende tanto do tu m o r com o das carac­ terísticas do hospedeiro. Os tum ores oriundos de pele lesada pelo sol

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têm um potencial m etastático m enor do que o existente nas super­ fícies protegidas. O CEC cutâneo sofre m etástase em 0,3 a 5,2% de indivíduos, em m aior frequência nos linfonodos drenantes regionais. Os tum ores do lábio inferior e da orelha têm potencial m etastático em torno de 13 e 11%, respectivam ente. O potencial m etastático de CEC oriundo de cicatrizes, ulcerações crônicas e da superfície geni­ tal ou m ucosa é maior. A taxa m etastática global dos tum ores recor­ rentes pode aproxim ar-se de 30%. Tum ores grandes, pouco diferen­ ciados, profundos, com invasão perineural ou linfática em geral se com portam de m odo agressivo. M últiplos tum ores com crescim ento rápido e com portam ento agressivo podem ser um desafio terapêutico nos pacientes im unossuprim idos.

TRATAMENTO

Carcinoma basocelular

Oncologia e Hematologia

As m odalidades de tratam e n to m ais freq u en tem en te e m p re ­ gadas para o CBC com preendem eletrodessecação e curetagem (EDC), excisão, criocirurgia, radioterapia, terapia a laser, cirurgia m icrográfica de M ohs (CM M ), 5-fluoruracila tópico, terapia fotodinâm ica e im unom oduladores tópicos. O tipo de tratam ento escolhido depende das características do tum or, da idade do p a ­ ciente, de seu estado de saúde, suas preferências e outros fatores. A EDC continua a ser o m étodo m ais com um ente em pregado pelos derm atologistas, sendo preferida para os tum ores de b ai­ xo risco (p. ex., tu m o r prim ário pequeno ou um subtipo m enos agressivo em localização favorável). A excisão, que oferece a v an ­ tagem do controle histológico, em geral é escolhida para tum ores m ais agressivos ou aqueles em localizações de alto risco ou, em m uitos casos, p or questões estéticas. A criocirurgia com nitrogê­ nio líquido pode ser usada em certos tum ores de baixo risco, m as requer dispositivos especializados (criossondas) para ser utilizada de m aneira eficiente. A radioterapia, em bora não usada com tanta frequência com o um a m odalidade prim ária, oferece um a exce­ lente o portunidade de cura em m uitos casos de CBC, sendo útil para os pacientes que não são considerados candidatos à cirurgia e com o adjuvante para os tum ores de alto risco. Os pacientes m ais jovens podem não ser bons candidatos à radioterapia, pelos ris­ cos de carcinogênese a longo prazo e radioderm atite. Apesar dos rápidos avanços na tecnologia a laser, sua eficácia a longo prazo no tratam ento das lesões infiltrantes ou recorrentes é desconhe­ cida. Por outro lado, a CMM , um tipo especializado de excisão cirúrgica que perm ite m elhor controle histológico e preservação do tecido sadio, está associado a taxas de cura superiores a 98%. É a m odalidade preferida para as lesões recorrentes, em locais de alto risco ou tum ores grandes e pouco definidos, nos quais a co n ­ servação m áxim a de tecido é fundam ental (p. ex., pálpebras). A terapia tópica com 5-fluoruracila deve ser lim itada ao CBC su ­ perficial. Im unom oduladores tópicos (p. ex., im iquim ode) são prom issores para o tratam ento dos CBCs superficiais e até m es­ m o dos pequenos nodulares. A quim ioterapia intralesional (5-flu­ oruracila e interferon) e a terapia fotodinâm ica (que em prega a ativação seletiva de um fárm aco fotoativo pela luz visível) têm sido usadas com sucesso em pacientes com tum ores num erosos. M ostrou-se que um a endonuclease tópica (a loção de lipossom o T4N5) repara o DNA e pode dim inuir a taxa de CPN M no xero­ derm a pigmentoso.

CARCINOMA ESPINOCELULAR O tratam ento do CEC cutâneo deve se basear na análise dos fatores de risco que influenciam o com ­ portam ento biológico do tum or. Estes fatores incluem tam anho, localização e grau de diferenciação histológica do tum or, idade e condição física do paciente. A excisão cirúrgica, a CM M e a ra ­ dioterapia são os m étodos de tratam ento considerados padrões. A criocirurgia e a ED 8cC têm sido usadas com sucesso em lesões pré-m alignas e tum ores prim ários pequenos. As m etástases são tratadas p o r dissecção dos linfonodos, irradiação ou am bos. O ácido 13-ds-retinoico (1 m g/kg/dia VO) junto com IF N -a (3 m i­

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lhões de U /dia SC ou IM ) induz um a resposta parcial na m aioria dos pacientes. As associações de quim ioterapia sistêm ica com cis­ platina tam bém podem ser paliativas em alguns pacientes.

■ PREVENÇÃO C om o a vasta m aioria dos cânceres de pele está relacionada com a exposição crônica à radiação UV, a orientação aos pacientes e m é­ dicos pode reduzir sua incidência. D evem -se enfatizar as m edidas preventivas que se iniciam cedo na vida. Os pacientes precisam com ­ preender que os danos causados pela UV-B com eçam cedo, em bora os cânceres surjam anos depois. O uso regular de protetores solares e de roupas protetoras deve ser estim ulado. É recom endável evitar o bronzeam ento artificial e a exposição ao sol no m eio do dia (de 10 às 14 horas). As lesões pré-cancerosas e in situ devem ser tratadas im ediatam ente. A detecção precoce de pequenos tum ores possibili­ ta o uso de m odalidades terapêuticas m ais sim ples, com altas taxas de cura e m enos m orbidade. N os pacientes com história de câncer de pele, deve-se enfatizar o acom panham ento a longo prazo para a detecção de recorrência, m etástases e novos cânceres de pele. A quim ioprofilaxia com retinoides sintéticos, bem com o a redução p or im unossupressão em pacientes transplantados, pode ser útil para o controle de novas lesões naqueles com m últiplos tum ores.

■ OUTROS CÂNCERES CUTÂNEOS NÃO MELANOMA As neoplasias dos anexos cutâneos e sarcom as de tecidos fibroso, mesenquim atoso, lipídico e vascular constituem os restantes 1 a 2% dos CPN M s (Q uadro 87.1). O carcinoma das células de Merkel é um cân­ cer derivado da crista neural (citoqueratina-20-positivo) altam ente agressivo que exibe taxas de m o rtalidade de aproxim adam ente 33% em três anos. Estudos recentes im plicaram um novo poliom avírus oncogênico das células de M erkel que está presente em 80% dos tu ­ mores. O prognóstico depende am plam ente da extensão da doença: 90% de sobrevida com doença local, 52% com envolvim ento nodal e 10% com doença distante em três anos. A incidência triplicou de 1986 para 2001 com u m a estim ativa atual de 1.200 casos p o r ano nos Estados Unidos. Ele se apresenta com o um tu m o r assintom ático verm elho/rosa que se expande rapidam ente na pele exposta ao sol de pacientes brancos m ais velhos. O tratam ento é a excisão cirúrgica com ou sem biópsia do linfonodo sentinela, geralm ente seguida por radiação adjuvante. A doença extram am ária de Paget é um câncer apócrino raro que se origina nas células progenitoras da epiderm e e se caracteriza histologicam ente pela presença das células de Paget. Estes tum ores se apresentam com o placas eritem atosas úm idas n a porção anogenital ou, m enos com um ente, axilar da pele de idosos. O tratam ento pode ser desafiador, já que estes tum ores se estendem caracteristicam en­ te m uito além das m argens clínicas; a excisão cirúrgica com MMS apresenta as m ais elevadas taxas de cura. D a m esm a form a, MMS é o tratam ento de escolha para outros tum ores cutâneos raros com extensão subclínica, tais com o dermatofibromasarcoma protuberans. O sarcoma de Kaposi (SK) é um sarcom a de tecido m ole de o ri­ gem vascular que é induzido pelo herpesvírus hum ano 8. A incidên­ cia do SK era rara antes da epidem ia da Aids. O SK associado à Aids reduziu em dez vezes a instituição da terapia anti-retroviral altam en­ te ativa. A g r a d e c im e n t o s

Hensirt Tsao, MD eArthurJ. Sober, MD, contribuíram para este capítulo na 17a edição, material que foi incluído aqui.

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CAPÍTULO

88

Cânceres de Cabeça e Pescoço

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Não foram identificados fatores de risco específicos ou carcinó­ genos am bientais p ara os tum ores das glândulas salivares.

HISTOPATOLOGIA, CARCINOGÊNESE E BIOLOGIA MOLECULAR

•

Cânceres de Cabeça e Pescoço

Os cânceres epiderm oides de cabeça e pescoço dividem -se nas cate­ gorias bem -diferenciado, m oderadam ente diferenciado e pouco dife­ renciado. Os tum ores pouco diferenciados têm um prognóstico mais Everett E. Vokes reservado que os bem -diferenciados. Para os cânceres de nasofaringe, o carcinom a epiderm oide diferenciado m enos com um distingue-se Os carcinom as epiteliais de cabeça e pescoço se originam das su ­ do carcinom a não ceratinizado e indiferenciado (linfoepiteliom a), perfícies m ucosas das regiões da cabeça e do pescoço, tendo com o que contém infiltrado de linfócitos e é com um ente associado ao EBV. origem as células escamosas. Essa categoria com preende os tum ores Os tum ores da glândula salivar podem se originar das glândulas dos seios paranasais, da cavidade oral bem com o da nasofaringe, salivares m aiores (parótidas, subm andibulares, sublinguais) ou m e­ orofaringe, hipofaringe e laringe. Os tum ores das glândulas salivares nores (localizadas na subm ucosa do trato aerodigestivo superior). A diferem dos carcinom as m ais com uns de cabeça e pescoço em term os m aioria dos tum ores de parótida é benigna, m as a m etade dos tu m o ­ de etiologia, histopatologia, apresentação clínica e tratam ento. As n e ­ res das glândulas subm andibulares e sublinguais, bem com o a m aio­ oplasias m alignas da tireoide são descritas no Cap. 341. ria dos tum ores das glândulas salivares m enores são m alignas. Os tum ores m alignos são os carcinom as m ucoepiderm oides e císticoINCIDÊNCIA E EPIDEMIOLOGIA -adenoides, além dos adenocarcinom as. O núm ero anual de novos casos de câncer de cabeça e pes­ A superfície m ucosa de toda a faringe é exposta aos carcinógenos coço nos EUA foi de 36.540 em 2010, respondendo por cer­ relacionados com o álcool e tabaco, correndo o risco de desenvolver ca de 3% das neoplasias m alignas em adultos; 7.880 pessoas lesão pré-m aligna ou m aligna. A eritroplasia (um a m ancha verm e­ m orreram da doença. A incidência m undial ultrapassa m eio m ilhão lha) ou leucoplasia (um a m ancha branca) pode ser histopatologicade casos p or ano. Na A m érica do N orte e Europa, os tum ores geral­ m ente hiperplasia, carcinom a in situ ou carcinom a. C ontudo, a m aio­ m ente originam -se da cavidade oral, orofaringe ou laringe, enquanto ria dos cânceres de cabeça e pescoço não apresentam um a história de o câncer de nasofaringe é m ais com um ente visto nos países do M edi­ lesões pré-m alignas. M últiplos cânceres sincrônicos ou m etacrônicos terrâneo e Extrem o Oriente. tam bém podem ser observados. N a realidade, com o decorrer do tem po, os pacientes com cânceres iniciais de cabeça e pescoço cor­ ETIOLOGIA E GENÉTICA rem m aior risco de m o rrer devido a ou tra neoplasia m aligna do que pela recidiva da doença prim ária. O uso de álcool e o de tabaco são os fatores de risco m ais im p o r­ As segundas neoplasias m alignas de cabeça e pescoço em geral tan te s do c ân cer de cabeça e pesco ço n o s EUA. O tab aco sem não são induzidas pelo tratam ento; refletem a exposição da m u co ­ fum aça é o u tro agente etiológico p a ra os cânceres orais. O u tro s sa aerodigestiva superior aos m esm os carcinógenos que causaram o carcinógenos em potencial são a m aco n h a e as exposições o c u p a ­ prim eiro câncer. Esses segundos cânceres prim ários se desenvolvem cionais, com o o re fin a m e n to de níquel, exposição a fibras têxteis nas regiões da cabeça e do pescoço, nos pulm ões ou no esôfago. Ra­ e carpintaria. ram ente, os pacientes podem desenvolver um sarcom a induzido por A dieta pode contribuir. A incidência do câncer de cabeça e pes­ radioterapia após serem subm etidos a radioterapia anterior para cân­ coço é m aior entre as pessoas que consom em m enos frutas e vegetais. ceres de cabeça e pescoço. C ertas vitam inas, com o os carotenoides podem ser protetoras se in ­ A carcinogênese m olecular do câncer de cabeça e pescoço é um a cluídas em um a dieta balanceada. Não foi com provado se os suple­ história em desenvolvim ento. A ativação de oncogenes e a inativa­ m entos de retinoides, tais com o o ácido cis-retinoico, evitam os cân­ ção de genes supressores de tu m o r (frequentem ente do p 5 3) foram ceres de cabeça e pescoço (ou câncer de pulm ão) e podem aum entar descritas. A expressão excessiva do receptor do fator de crescim ento o risco em fum antes ativos. epidérm ico (EGFR) é com um e de im portância prognostica. Alguns cânceres de cabeça e pescoço têm etiologia viral. A infec­ As am ostras tum orais ressecadas com m argens histopatológição pelo vírus Epstein-Barr (EBV) está frequentem ente associada ao cas negativas (ressecção total) p o d em ter células tum orais residuais câncer de nasofaringe, endêm ico em alguns países do M editerrâneo com m utações de p53 persistentes nas m argens. Por isso, m utação de e no Extrem o Oriente, onde se p odem verificar os títulos de anticor­ p53 específica para um dado tu m o r pode ser detectada em algum as pos anti-EBV para a triagem das populações de alto risco. Tal câncer m argens cirúrgicas fenotipicam ente normais, indicando doença resi­ tam bém está associado ao consum o de peixes salgados. dual. Os pacientes com tal acom etim ento m arginal subm icroscópico Nos países ocidentais, o papilom avírus hum ano (HPV) está asso­ podem ter um prognóstico pior do que os pacientes com m argens ciado com cerca de 50% dos tum ores que surgem da orofaringe, isto verdadeiram ente negativas. é, o leito tonsilar e a base da língua. C om o no câncer cervical, o HPV 16 e o HPV 18 são os subtipos virais com um ente associados. A inci­ APRESENTAÇÃO CLÍNICA E DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL dência de cânceres orofaríngeos está crescendo nas cidades ociden­ A m aioria dos cânceres de cabeça e pescoço ocorre em pacientes tais. O câncer orofaríngeo epidem iologicam ente relacionado ao HPV com mais de 50 anos de idade. As neoplasias m alignas relacionadas ocorre em um a população m ais jovem e está associado com núm eros ao H PV são m uitas vezes diagnosticadas em pacientes com cerca de crescentes de parceiros sexuais e de práticas de sexo oral.

733

Oncologia e Hematologia

40 anos enquanto o câncer nasofaríngeo relacionado ao EBV pode ocorrer em todas as idades, incluindo adolescentes. As m anifestações variam segundo o estágio e local prim ário do tum or. Os pacientes com sinais e sintom as inespecíficos nas regiões de cabeça e pescoço devem ser avaliados p or um exame otolaringológico com pleto, par­ ticularm ente se os sintom as persistirem p o r m ais de 2 a 4 sem anas. O câncer da nasofaringe não causa sintom as precoces. N o e n ­ tanto, ocasionalm ente pode causar otite m édia serosa unilateral pela obstrução da tuba auditiva, obstrução nasal uni ou bilateral, ou epis­ taxe. O carcinom a nasofaríngeo avançado causa neuropatia craniana devido ao envolvim ento da base do crânio. Os carcinom as da cavidade oral se apresentam com o úlceras que não cicatrizam , alterações do ajuste de dentaduras ou lesões d oloro­ sas. Os tum ores da base da língua ou orofaringe podem causar dim i­ nuição da m obilidade da língua e alterações na fala. Os cânceres da orofaringe ou hipofaringe raram ente causam sintom as precoces, m as podem causar dor de garganta e/ou otalgia. A rouquidão pode ser um sintom a inicial do câncer de laringe, e a rouquidão persistente requer o encam inham ento a especialista para laringoscopia indireta e/ou exames radiológicos. Se um a lesão de ca­ beça e pescoço tratada inicialm ente com antibióticos não se resolver em um curto período, será indicada avaliação diagnóstica m ais de­ talhada, pois sim plesm ente continuar o tratam ento antibiótico pode significar desperdiçar a o portunidade de fazer o diagnóstico precoce de neoplasia maligna. Os cânceres avançados de cabeça e pescoço em qualquer local podem causar dor intensa, otalgia, obstrução das vias respiratórias, neuropatias cranianas, trism o, odinofagia, disfagia, dim inuição da m obilidade da língua, fístulas, acom etim ento da pele e linfadenopa­ tia cervical m aciça, a qual pode ser u ni ou bilateral. A lguns pacientes apresentam linfonodos aum entados m esm o sem lesão prim ária d e ­ tectável p o r endoscopia ou biópsia; esses pacientes são considerados com o tendo carcinom a prim ário desconhecido (Fig. 88.1). Se os lin ­ fonodos aum entados estiverem na região cervical superior e as célu­ las tum orais forem escam osas, a neoplasia provavelm ente originou-se em superfície m ucosa na cabeça ou no pescoço. Células tum orais nos linfonodos supraclaviculares tam bém podem se originar de um local prim ário no tórax ou abdome. O exam e físico deve incluir a inspeção de to d as as superfícies m ucosas visíveis e a palpação do soalho da boca, da língua e do pes­ coço. A lém dos próprios tum ores, p o d e m -se ob serv ar leucoplasia (m ancha branca n a m ucosa) ou eritroplasia (m ancha verm elha na m ucosa); essas lesões pré-m alignas p o d em representar hiperplasia,

AVALIAÇÃO DO PACIENTE COM ADENOPATIA CERVICAL

Figura 88.1 Avaliação de um paciente com adenopatia cervical sem lesão primária de mucosa; exame diagnóstico. MF, aspiração com agulha fina.

734

displasia ou carcinom a in situ e requerem biópsia. O s exam es ad i­ cionais devem ser executados pelo especialista. Os procedim entos adicionais de estadiam ento incluem T C da cabeça e pescoço para identificar a extensão da doença. N os pacientes com acom etim ento dos linfonodos, devem ser feitas u m a radiografia de tórax e to m o ­ grafia óssea p ara p esquisar m etástases distantes. U m a tom ografia p o r em issão de pósitrons tam b ém p o d e ser realizada e p ode ajudar a identificar ou excluir m etástases distantes. O procedim ento defi­ nitivo de estadiam ento é a e n doscopia sob anestesia, que p ode in ­ cluir laringoscopia, esofagoscopia e broncoscopia; d urante esse p ro ­ cedim ento, devem ser o btidas m últiplas am ostras de biópsia para estabelecer o diagnóstico p rim ário , d e fin ir a extensão da doença p rim ária e identificar quaisquer o u tras lesões pré-m alignas ou se­ gundos cânceres prim ários. Os tum ores de cabeça e pescoço são classificados de acordo com o sistem a TN M do A m erican Joint C om m ittee on Cancer, classifica­ ção que varia de acordo com o local anatôm ico específico (Q uadros 88.1 e 88.2). M etástases a distância são encontradas em < 10% dos pacientes no m om ento do diagnóstico inicial e são m ais com uns em pacientes com linfonodos em estágio avançado; o acom etim ento m i­ croscópico dos pulm ões, ossos ou fígado é m ais com um , particular­ m ente nos pacientes com doença avançada nos linfonodos cervicais. N o futuro, as técnicas de im agem m odernas podem aum entar o n ú ­ m ero de pacientes com m etástases distantes clinicam ente detectáveis. N os pacientes com acom etim ento dos linfonodos e sem lesão prim ária visível, o diagnóstico deve ser feito p or excisão do linfo­ nodo. Se os resultados indicarem carcinom a epiderm oide, deverá ser efetuada um a pan-endoscopia, com biópsia de todas as áreas de aparência suspeita e biópsias dirigidas dos locais prim ários comuns, com o a nasofaringe, as amígdalas, a base da língua e o seio piriform e.

TRATAMENTO

Cânceres de cabeça e pescoço

Os pacientes com cânceres de cabeça e pescoço podem ser cate­ gorizados m acroscopicam ente em três grupos clínicos: os com doença localizada, os com doença local ou regional avançada, e os com doença recorrente e/ou m etastática. As com orbidades asso­ ciadas ao abuso de álcool e tabaco p odem afetar os resultados do tratam ento e definir riscos a longo prazo para os pacientes cu ra­ dos da doença.

DOENÇA LOCALIZADA C erca de 33% dos pacientes têm doença localizada, ou seja, lesões T l ou T2 (estágios I ou II) sem aco­ m etim ento detectável dos linfonodos nem m etástases a distância. Essas lesões são tratadas com intenção curativa po r cirurgia ou ra ­ dioterapia. A escolha da m odalidade difere segundo a localização anatôm ica e o nível de especialização institucional. A radioterapia m uitas vezes é preferida para o câncer de laringe a fim de preser­ var a função vocal, sendo a cirurgia preferida para as pequenas lesões na cavidade oral para evitar as com plicações a longo prazo da radiação, com o xerostom ia e deterioração dentária. A sobrevi­ da global após 5 anos é de 60 a 90%. O correm m ais recidivas nos 2 prim eiros anos após o diagnóstico, sendo geralm ente localizadas. DOENÇA AVANÇADA LOCAL OU REGIONAL A doença avançada local ou regional - quer dizer, doença com um grande tum or prim ário e/ou m etástase para os linfonodos —, é o estágio de apresenta­ ção para m ais de 50% dos pacientes. Tais pacientes tam bém p o ­ dem ser tratad o s com intenção curativa, m as não com cirurgia ou apenas radioterapia. A m odalidade de tratam ento associado a cirurgia, rádio e quim ioterapia é m ais bem -sucedida. Ela pode ser adm inistrada com o quim ioterapia de indução (quim ioterapia a n ­ tes da cirurgia e/ou radioterapia) ou com o quim ioterapia e radio­ terapia concom itantes (sim ultâneas), sendo que esta atualm ente é usada com m ais frequência e é sustentada em evidências. Em pacientes com estágio interm ediário (estágio III e início do está­ gio IV) a quim ioterapia concom itante é dada no pós-operatório. Ela pode ser adm inistrada seja com o tratam en to prim ário para os pacientes com doença não operável, a fim de orientar-se por

QUADRO 88.1 e pescoço

Classificação TNM para os cânceres de cabeça

QUADRO 88.2

Definição de TNM - nasofaríngeo

Tumor primário (T)

I Local do tum or primário (exemplo) Tis

Carcinoma in situ

Grau T

Orofaringe

Hipofaringe

T1

Tumor restrito à nasofaringe

T1

0 a 2 cm

0 a 2 cm

T2

Tumor estende-se para os tecidos moles parafaríngeos

T2

2,1 a 4 cm

> 1 local, 2.1 a 4 cm

T3

T3

> 4 cm

> 4 cm ou fixação de hemilaringe

Tumor envolve estruturas ósseas da base do crânio e/ou seios paranasais

T4

T4a

Invasão da laringe, músculo da língua, pterigoide médio, palato duro, mandíbula

Invasão das cartilagens tireoide/cricoide, osso hioide, glândula tireoide, esôfago ou invasão dos tecidos moles do compartimento central

Tumor com extensão intracraniana e/ou envolvimento de nervos cranianos, fossa infratemporal, hipofaringe, órbitas ou espaço mastigador

T4b

Invasão do músculo pterigoide lateral, placas pterigoides, nasofaringe lateral ou base do crânio, ou envolve a artéria carótida

Linfonodos regionais (N) A distribuição e o impacto no prognóstico de disseminação regional para linfonodos do câncer de nasofaringe, particularmente do tipo não diferenciado, são diferentes dos de outros cânceres da mucosa da cabeça e do pescoço, justificando o uso de um esquema de classificação N diferente

Invasão de fáscia pré-vertebral, envolve artéria carótida ou estruturas mediastinais NO

Nenhuma metástase de linfonodo regional

N1

Metástase unilateral em linfonodo(s), < 6 cm em sua maior dimensão, acima da fossa supraclavicular

N2

Metástase bilateral em linfonodo(s), < 6 cm em sua maior dimensão, acima da fossa supraclavicular

Linfonodos regionais (N) NX

Linfonodos regionais não podem ser avaliados

NO

Nenhuma metástase de linfonodo regional

N3

N1

Metástase unilateral em linfonodo(s), < 3 cm em sua maior dimensão

Metástase em linfonodo(s) > 6 cm e/ou na fossa supraclavicular

N3a

Mais de 6 cm de dimensão

N2

Linfonodo ipsolateral único, > 3,1, < 6 cm ou linfonodos ípsolaterais ou contralaterias múltiplos < 6 cm. Metástase bilateral em linfonodo(s), < 6 cm em sua maior dimensão, acima da fossa supraclavicular

N3b

Extensão para a fossa supraclavicular

N3

Linfonodo > 6 cm em sua maior dimensão

Nasofaringe Estágio 0

Tis

NO

Estágio I

T1

NO

MO

Estágio II

T1

N1

MO

T2

NO a N1

MO

T1

N2

MO MO

MO

Tis

NO

MO

Estágio I

T1

NO

MO

Estágio II

12

NO

MO

Estágio III

T3

NO

MO

T2

N2

T1 aT3

N1

MO

T3

N 0a N 2

MO

T4a

NO

MO

Estágio IVA

T4

NO a N2

MO

Estágio 0

Estágio IVA

Estágio IVB Estágio IVC

Estágio III

T4a

N1

MO

Estágio IVB

Qualquer T

N3

MO

T1aT4a

N2

MO

Estágio IVC

Qualquer T

Qualquer N

M1

T4b

Qualquer N

MO

Qualquer T

N3

MO

Qualquer T

Qualquer N

M1

abordagem que preserve o órgão, seja em caso pós-cirúrgico para os tum ores operáveis em estágio interm ediário.

Quimioterapia de indução C om essa estratégia, os pacientes rece­ bem quim ioterapia [o padrão atual é um esquem a de três fárm a­ cos, incluindo docetaxel, cisplatina e fluoruracila (5-FU)] antes da cirurgia e radioterapia. A m aioria dos pacientes que recebem três ciclos m ostra redução tum oral, e a resposta é clinicam ente total em até m etade deles. Essa m ultim odalidade de tratam ento seqüencial possibilita a preservação do órgão (om issão de c iru r­ gia) nos pacientes com cânceres de laringe e hipofaringe, tendo sido com provado que resulta em taxas m ais altas de cura ao ser com parado com a radioterapia isolada.

Quimiorradioterapia concomitante

Com a estratégia concom itan­ te, as quim io e radioterapia são adm inistradas de form a sim ultâ­ nea em vez de seqüencialm ente. As recidivas tum orais de cânceres de cabeça e pescoço desenvolvem -se m ais com um ente de form a

Cânceres de Cabeça e Pescoço

Grupamento por estágio

Estágio anatômico/grupos prognósticos

local ou regional (nas regiões da cabeça e do pescoço dos linfonodos prim ários e drenados). A abordagem concom itante tem com o objetivo m elhorar a destruição das células tum orais pela ra­ dioterapia na presença de quim ioterapia (aum ento de radiação). Os efeitos tóxicos (especialm ente m ucosite, graus 3 ou 4 em 70 a 80%) são exacerbados com a quim iorradioterapia concom itante. No entanto, m etanálises de estudos random izados docum entam m elhora de 8% na sobrevida após 5 anos com o tratam ento con­ com itante de quim ioterapia e radioterapia. Os resultados parecem m ais favoráveis em estudos recentes quando fárm acos m ais ativos ou esquem as de radioterapia m ais intensa são utilizados. A sobre­ vida após 5 anos é de 34 a 50%. A lém disso, a q u im iorradiotera­ pia concom itante produz m aior sobrevida livre de laringectom ia (preservação do órgão) do que a radioterapia isolada em pacientes com câncer de laringe avançado. O uso da radioterapia junto com cisplatina tam bém produziu m elhora na sobrevida dos pacientes com câncer avançado de nasofaringe. O desfecho dos cânceres re­ lacionados ao HPV parece ser especialm ente favorável após qui­ m iorradioterapia com base em cisplatina. O sucesso da q u im iorradioterapia concom itante nos pacien­ tes com doença irressecável levou à testagem de abordagens se-

735

m elhantes p ara os pacientes com doença ressecável de estágio interm ed iário com o terapia pós-operatória. A q u im io rra d io te ­ rapia concom itante p ro d u z m elhora significativa sobre a ra d io ­ terapia pó s-o p erató ria isolada p a ra os pacientes cujos tum ores d e m o n stra m m aiores características de risco, tais com o disse­ m inação extracapsular além dos lin fo n o d o s envolvidos, envol­ vim ento de m últiplos linfonodos ou m argens positivas no local prim ário após cirurgia. U m anticorpo m onoclonal para o EGFR (cetuxim abe) a u ­ m enta as taxas de sobrevida quando adm inistrado durante a ra ­ dioterapia. O bloqueio do EGFR resulta em sensibilização à radia­ ção e apresenta efeitos colaterais sistêm icos mais brandos do que os agentes quim ioterápicos tradicionais, em bora um exantem a acneiform e seja com um ente observado. A integração do cetuxi­ m abe nos esquem as atuais padrões de quim iorradioterapia está sendo pesquisada.

DOENÇA RECORRENTE E/OU METASTÁTICA Cerca de 10% dos p a ­ cientes apresenta-se com doença m etastática, e m ais da m etade dos pacientes com d o en ça avançada, local ou regionalm ente, apresenta recidiva, frequentem ente fora das regiões da cabeça e do pescoço. O s pacientes com doença recorrente e /o u m eta stá ­ tica são, com poucas exceções, tratad o s com intenção paliativa. A lguns pacientes p o d em necessitar de radioterapia local ou re ­ gional para o controle da dor, m as a m aioria recebe qu im io tera­ pia. As taxas de resposta à quim ioterapia são, em m édia, apenas de 30 a 50%, a duração da resposta é, em m édia, de apenas 3 m eses, e o tem po m ediano de sobrevida é de 6 a 8 m eses. Por isso, a q u im ioterapia oferece um benefício sintom ático tra n s i­ tório. Os fárm acos com atividade m onoterápica nesse contexto são o m etotrexato, 5-FU, cisplatina, paclitaxel e docetaxel. Mas, associações de cisplatina com 5-FU, carb o p latin a com 5-FU e cisplatina ou carboplatina com paclitaxel ou docetaxel tam bém são usadas com frequência. As terapias orientadas para o EGFR, com o anticorpos m o n o ­ clonais (p. ex., cetuxim abe) e inibidores da tirosinoquinase (TKls) da via de sinalização do EGFR (p. ex., erlotinibe ou gefitinibe) têm atividade m onoterápica de aproxim adam ente 10%. Os efei­ tos colaterais em geral são restritos a um exantem a acneiform e e diarréia (para os TKls). O acréscim o de cetuxim abe à quim iotera­ pia de com binação padrão com cisplatina ou carboplatina e 5-FU resultou em um aum ento significativo na sobrevida m ediana.

COMPLICAÇÕES As complicações do tratam ento dos cânceres de cabeça e pescoço geralm ente estão relacionadas com a extensão da cirurgia e exposição de estruturas teciduais norm ais à radiação. A tualm ente, a extensão da cirurgia tem sido lim itada ou com ple­ tam ente substituída p o r quim io e radioterapia com o abordagem prim ária. As com plicações agudas da radiação são a m ucosite e disfagia. As complicações a longo prazo são a xerostom ia, perda do paladar, dim inuição da m obilidade da língua, segundos cânce­

res, disfagia e fibrose cervical. As com plicações da quim ioterapia variam de acordo com o esquem a usado, m as em geral com preen­ dem m ielossupressão, m ucosite, náuseas, vôm itos e nefrotoxicidade (com a cisplatina). Os efeitos colaterais da terapia nas m ucosas p o d e m levar a m á n utrição e desidratação. M uitos centros tratam as questões da dentição antes de com eçar o tratam e n to , e alguns colocam sondas nasogástricas p ara assegurar o controle da hidratação e nutrição. C erca de 50% dos pacientes desenvolvem h ip o tire o i­ dism o devido ao tratam ento; p o r isso, a função da tireoide deve ser m onitorada.

TUMORES DAS GLÂNDULAS SALIVARES A m aioria dos tum ores benignos das glândulas salivares é tratada por excisão cirúrgica, e os pacientes com tum ores invasivos das glândulas salivares devem ser tratados com cirurgia e radioterapia. Esses tu ­ m ores podem apresentar recidiva regional; o carcinom a cisticoadenoide tende a recorrer ao longo do trajeto dos nervos. As m etástases a distância podem ocorrer até 10 ou 20 anos depois do diagnóstico inicial. Para a doença m etastática, o tratam ento é adm inistrado com intenção paliativa, geralm ente quim ioterapia com doxorrubicina e/ ou cisplatina. A identificação de novos agentes com atividade nesses tum ores é de alta prioridade.

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Verm orken

CA PÍTULO

89

Neoplasias de Pulmão Leora Horn W illiam Pao David H. Johnson

EPIDEMIOLOGIA O câncer de pulm ão é a causa mais com um de m orte p or câncer e n ­ tre os hom ens e m ulheres americanos. Mais de 220.000 pessoas serão diagnosticadas com câncer de pulm ão nos Estados U nidos em 2010. A incidência de câncer de pulm ão atingiu o pico entre os hom ens no final de 1980 e atingiu o platô nas mulheres. O câncer de pulm ão é raro com idade inferior a 40 anos, com taxas que aum entam até a idade de 80 anos, após o que a taxa dim inui gradualm ente. A probabilidade prevista para desenvolver câncer de pulm ão é estim ada em cerca de 8% entre os hom ens e cerca de 6% entre as m ulheres. A incidência de câncer de pulm ão varia por grupo racial e étnico, com a m aior taxa de incidência ajustada para a idade entre afro-am ericanos. O excesso nas taxas ajustadas po r idade entre afro-am ericanos ocorre apenas entre os hom ens, mas taxas específicas para a idade m ostram que abaixo de 50 anos de idade a m ortalidade por câncer de pulm ão é superior a 25% entre africanos-am erícanos do que entre as m ulheres caucasianas. As taxas de incidência e m ortalidade entre os hispânicos e americanos indígenas e asiáticos são de aproxim adam ente 40-50% a dos brancos.

■ FATORES DE RISCO E nquanto a grande m aioria (80-90% ) dos cânceres de pulm ão é causada pelo tabagism o, vários outros fatores têm sido im plicados, em bora nenhum com a extensão do tabaco. Os fum antes de cigarros apresentam um aum ento de dez vezes ou m ais do risco desse tipo de

Neoplasias de Pulmão

O câncer de pulm ão é preponderantem ente um a doença do hom em m oderno e foi considerado bastante raro antes de 1900, com m enos de 400 casos descritos na literatura m édica. No entanto, em m eados do século XX, o câncer de pulm ão tornou-se epidêm ico e firm em ente estabelecido com o a principal causa de m orte relacionada ao câncer na A m érica do N orte e na Europa, m atando m ais de três vezes mais hom ens se com parado com o câncer de próstata e quase duas vezes m ais m ulheres do que o câncer de m am a. Este fato é particularm ente preocupante já que o câncer de pulm ão é um dos m ais evitáveis de todas as neoplasias m alignas m ais com uns. O consum o de tabaco é a principal causa de câncer de pulm ão, um fato firm em ente estabe­ lecido em m eados do século XX e codificado com o lançam ento do relatório de 1964 da U.S. Surgeon G eneral sobre os efeitos sobre a saúde do fum o do tabaco. Após o relatório, o uso do cigarro com e­ çou a dim inuir na A m érica do N orte e partes da Europa, e com ele dim inuiu a incidência de câncer de pulm ão. Até o m om ento, o declí­ nio no câncer de pulm ão é observado m ais claram ente em hom ens; apenas recentem ente o declínio tornou-se evidente entre as m ulheres nos Estados U nidos. Infelizm ente, em m uitas partes do m undo, espe­ cialm ente em países com econom ias em desenvolvim ento, o uso do cigarro continua a aum entar, e junto com ele, a incidência de cânce­ res de pulm ão tam bém está crescendo. E m bora o tabagism o conti­ nue sendo a principal causa de câncer de pulm ão em todo o m undo, m ais de 60% dos novos cânceres de pulm ão ocorrem naqueles que nunca fum aram (fum aram <100 cigarros p o r tem po de vida) ou em ex-fum antes (fum aram > 100 cigarros p o r tem po de vida, deixaram após > 1 ano), m uitos dos quais deixaram décadas atrás. Além disso, um a em cada 5 m ulheres e 1 em cada 12 hom ens diagnosticados com câncer de pulm ão nunca fum aram . D ada a m agnitude do problem a, cabe a todo clínico geral ter um amplo conhecim ento sobre o câncer de pulm ão e seu tratam ento.

câncer em com paração com aqueles que nunca fum aram . Um estu­ do de sequenciam ento sugere que um a m utação genética é induzida para cada 15 cigarros fum ados. O risco de câncer de pulm ão é m enor entre as pessoas que param de fum ar do que entre aqueles que conti­ nuam a fum ar; ex-fum antes têm um risco nove vezes m aior de desen­ volver câncer de pulm ão em com paração com os hom ens que nunca fum aram e m ais de vinte vezes naqueles que continuam a fumar. O tam anho da redução do risco aum enta com o tem po que a pessoa p a ­ rou de fumar, em bora geralm ente m esm o ex-fum antes de longo p ra ­ zo tenham têm m aiores riscos de câncer de pulm ão do que aqueles que nunca fum aram . O tabagism o aum enta o risco de todos os p rin ­ cipais tipos de câneceres pulm onares. A fum aça de tabaco am biental (FTA) ou o fum o passivo tam bém é um a causa com provada de cân­ cer de pulm ão. O risco de FTA é inferior ao do tabagism o ativo, com aum ento de 20-30% no câncer de p ulm ão observado entre os que nunca fum aram casados p o r m uitos anos com fum antes, em com pa­ ração com aum ento de 2000% entre fum antes ativos contínuos. E m bora o cigarro seja a causa dom inante de câncer de pulm ão, vários outros fatores de risco foram identificados, incluindo expo­ sições ocupacionais a am ianto, arsênico, bis-cloro-m etil-éter, crom o hexavalente, gás m ostarda, níquel (com o em determ inados processos de refinam ento de níquel) e hidrocarbonetos arom áticos policíclicos. Estudos ocupacionais tam bém têm fornecido inform ações sobre p o s­ síveis m ecanism os de indução de câncer de pulm ão. Por exemplo, o risco de câncer de pulm ão entre trabalhadores expostos ao am ianto aum enta principalm ente entre aqueles com asbestose subjacente, le­ vantando a possibilidade de que a form ação de cicatrizes e inflam a­ ção p roduzida por esta doença pulm onar fibrótica não m aligna pode, em m uitos casos (em bora provavelm ente n ão em todos), ser o gatilho para o câncer de pulm ão induzido p or am ianto. Várias outras exposi­ ções ocupacionais têm sido associadas ao aum ento das taxas de cân­ cer de pulm ão, mas a natureza causai da associação não é tão clara. O risco de câncer de pulm ão parece m aior entre os indivíduos com baixa ingestão de frutas e vegetais durante a vida adulta. Esta ob­ servação levou à hipótese de que n utrientes específicos, em especial os retinoides e carotenoides, p odem ter efeitos quim iopreventivos para câncer de pulm ão. No entanto, ensaios clínicos random izados não validam essa hipótese. Na verdade, os estudos descobriram que a incidência de câncer de pulm ão era aum entada entre os fum antes com suplem entação. A radiação ionizante é tam bém um cancerígeno pulm onar estabelecido, m ais convincentem ente d em onstrada a partir de estudos que m ostram aum ento das taxas de câncer de pulm ão en­ tre os sobreviventes das bom bas atôm icas lançadas sobre H iroshim a e Nagasaki e os grandes excessos entre os trabalhadores expostos a radiação alfa de radônio n a m ineração subterrânea de urânio. A ex­ posição prolongada a um nível baixo de radônio em residências pode conferir um risco de câncer de pulm ão igual ou m aior ao da FTA. Doenças pulm onares anteriores com o bronquite crônica, enfisem a e tuberculose tam bém foram associados a aum ento do risco de câncer de pulm ão.

Cessação do tabagismo D ada a ligação inegável entre tabagism o e câncer de pulm ão (nem m esm o abordando outras doenças relacionadas com o tabaco), os m édicos devem prom over abstinência do tabaco. Os m édicos tam ­ bém devem ajudar seus pacientes fum antes a parar de fumar. A cessa­ ção do tabagism o, m esm o na m eia-idade, pode m inim izar um risco subsequente individual de câncer de pulm ão. Parar o uso do tabaco antes da m eia idade evita m ais de 90% do risco de câncer de pulm ão atribuível ao tabaco. No entanto, há pouco benefício para a saúde de­ rivado apenas do “corte”. E im p o rtan te ressaltar que a cessação do tabagism o pode até ser benéfica para indivíduos com u m diagnóstico estabelecido de câncer de pulm ão, pois está associado a um a m elhor sobrevida, m enos efeitos colaterais da terapia e um a m elhoria global da qualidade de vida. Além disso, o fum o pode alterar o m etabolis­ m o de m uitos fárm acos da quim ioterapia, potencialm ente alterando negativam ente as toxicidades e benefícios terapêuticos dos agentes.

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C onsequentem ente, é im portante prom over a cessação do tabagismo, m esm o após o diagnóstico de câncer de pulm ão ser estabelecido. Os m édicos precisam entender os elem entos essenciais da terapia de cessação do tabagism o. O indivíduo deve querer p a rar de fum ar e deve estar disposto a esforçar-se ao m áxim o para atingir a m eta de abstinência tabágica. Estratégias de autoajuda po r si só afetam ape­ nas m arginalm ente as taxas de abandono, enquanto farm acoterapias isoladas e com binadas em com binação com aconselham ento podem aum entar significativam ente as taxas de cessação. O tratam ento com antidepressivo (p.ex., bupropiona) ou a terapia de substituição da n i­ cotina (vareniclina, um agonista parcial do receptor de acetilcolina nicotínico a 4(32), são aprovados pela U.S. Food and D rug A dm inistration (FDA) com o tratam entos de prim eira linha para dependência de nicotina. No entanto, relatou-se que am bos os fárm acos au m en ­ tam a ideação suicida e devem ser usados com cautela. Em um ensaio clínico random izado, a vareniclina foi m ais eficaz do que a bupropio­ na ou placebo. O uso prolongado de vareniclina além da fase de in ­ dução inicial m ostrou-se útil na m anutenção da abstinência tabágica. A clonidina e nortriptilina são recom endadas com o tratam entos de segunda linha (Cap. 395).

Predisposição hereditária ao câncer de pulmão

Oncologia e Hematologia

A exposição a carcinógenos ambientais, tais com o os encontrados na fumaça do tabaco, induz ou facilita a transform ação de células broncoepiteliais em fenótipo maligno. A contribuição de agentes cancerígenos na transform ação é m odulada por variações polim órficas em genes que afetam os aspectos do m etabolism o carcinogênico. D eterm inados polim orfism os genéticos do sistema da enzim a P450, especificamente CYP1A1, ou fragilidade crom ossôm ica são associados ao desenvol­ vim ento de câncer de pulmão. Estas variações genéticas ocorrem em frequência relativamente elevada na população, mas sua contribuição para o risco de câncer de pulm ão de um indivíduo é geralmente baixa. No entanto, devido à sua frequência na população, o im pacto global sobre o risco de câncer de pulm ão poderia ser alto. Além disso, fatores am bientais, com o m odificado pelos m oduladores hereditários, p ro ­ vavelmente afetam genes específicos por desregulam entação de vias im portantes vias para possibilitar o fenótipo do câncer. Parentes de prim eiro grau de probandos com câncer de pulm ão têm duas a três vezes m ais risco de câncer de pulm ão e outros cânce­ res, m uitos dos quais não estão relacionados com o tabagism o. Estes dados sugerem que genes específicos e/ou variantes genéticas podem contribuir para a suscetibilidade ao câncer de pulm ão. No entanto, m uito poucos desses genes já foram identificados. O s indivíduos com m utações hereditárias em RB (pacientes com retinoblastom a que vivem até a idade adulta) e genes p53 (síndrom e de Li-Fraum eni) podem desenvolver câncer de pulm ão. Três loci genéticos para risco de câncer de pulm ão foram identificados p o r estudos de associação do genoma, incluindo 5 p l5 (TERT-CLPTM1L), 15q25 (subunidades do receptor de acetilcolina nicotínico CHRN A5-CHRN A-3) e 6p21 (BAT3-MSH5). U m a rara m utação germ inativa (T790M) envolvendo o receptor do fator de crescim ento epidérm ico (RFCE) talvez esteja ligada à suscetibilidade do câncer de pulm ão em quem nunca fum ou. Atualm ente, no entanto, nenhum critério m olecular é utilizado para selecionar pacientes para esquem as de triagem m ais intensos ou para estratégias quim iopreventivas específicas.

■ PATOLOGIA O term o câncer de pulm ão refere-se a tum ores que surgem do epitélio respiratório (brônquios, bronquíolos e alvéolos). M esoteliom as, lin ­ fomas e tum ores do estrom a (sarcom as) são diferentes dos cânceres de pulm ão epiteliais. De acordo com a classificação da O rganização M undial de Saúde, os cânceres de pulm ão epiteliais originam -se em quatro tipos principais de células: câncer de pulm ão de pequenas células (CPPC) e as cham adas histologias de câncer de pulm ão não pequenas células (CPN PC), com o o adenocarcinom a, carcinom a es­ pinocelular e carcinom a de células grandes (Fig. 89.1). Essas quatro histologias são responsáveis p o r aproxim adam ente 90% de todos os cânceres de pulm ão epiteliais. O restante inclui carcinom as indiferenciados, carcinoides, tum ores das glândulas brônquicas (com o os carcinom as císticos adenoides e tum ores m ucoepiderm oides) e tipos

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C â n ce r de Pulm ão de Pequenas C é lu las (C P PC ) C â n ce r de P ulm ão N ão Pequenas C élulas (C P N P C ) A de n o ca rcin o m a C arcin o m a e sp inocelular C arcin o m a de grandes células

Figura 89.1

Vista tradicional do câncer de pulmão.

m ais raros de tum or. Os tum ores podem ocorrer com o histologia de tipo único ou misto. Todos os tipos histológicos de câncer de pulm ão podem ser e n ­ contrados em fum antes atuais e anteriores. H istoricam ente, as his­ tologias associadas ao uso pesado de tabaco são os carcinom as espi­ nocelulares e de pequenas células. O carcinom a espinocelular foi a form a m ais com um ente diagnosticada de C PN PC; no entanto, com o declínio constante do consum o de cigarros nas últim as quatro dé­ cadas e m udanças na fabricação do cigarro (incluindo a utilização de diferentes tipos de filtros), o adenocarcinom a substituiu o carcinom a espinocelular com o o subtipo histológico m ais freqüente na A m é­ rica do Norte. A incidência de carcinom a de pequenas células tam ­ bém está em declínio. N aqueles que nunca fum aram durante toda a vida, todas as form as histológicas de câncer de pulm ão podem ser encontradas, em bora adenocarcinom a tenda a predom inar. E ntre as m ulheres e adultos jovens (m enos de 60 anos), o adenocarcinom a tam bém tende a ser a form a m ais com um de câncer de pulm ão. O carcinom a de pequenas células é um tu m o r neuroendócrino pouco diferenciado que tende a o co rrer com o u m a m assa central com o crescim ento endobrônquico e está fortem ente associado ao tabagism o. Células de carcinom a de pequenas células têm citoplas­ m a escasso, núcleos hipercrom áticos p equenos com um padrão de crom atina fina (“sal e pim enta”) e nucléolos proem inentes. Os tu m o ­ res podem estar dispostos em lâm inas difusas de células ou podem apresentar padrões neuro en d ó crin o s, com o rosetas, trabéculas ou paliçada periférica de células na periferia dos ninhos. Frequentem en­ te, há necrose celular generalizada. C arcinom as de pequenas células, com m ais frequência do que os carcinom as de não pequenas células, podem produzir horm ônios peptídicos específicos, tais com o o h o r­ m ônio adrenocorticotrófico (A CTH ), arginina-vasopressina (AVP), fator natriurético atrial (FNA) e peptídio liberador de gastrina (PLG). Esses horm ônios podem ser associados a síndrom es paraneoplásicas distintas que sugerem exame e subsequente diagnóstico (Cap. 100). Os carcinom as espinocelulares do pulm ão são m orfologicam ente idênticos aos carcinom as espinocelulares extrapulm onares (ou seja, de cabeça e pescoço) e requerem correlação clínica para diferencia­ ção. Estes tum ores tendem a o co rrer centralm ente e são classica­ m ente associados a um a história de tabagism o. Histologicam ente, o padrão m ais com um é o de um nin h o infiltrante de células tum orais que não possuem pontes intercelulares. A ceratina geralm ente pode ser observada quando presente. A denocarcinom as frequentem ente ocorrem em locais p ulm ona­ res m ais periféricos e podem ser associados a um a história de taba­ gismo. No entanto, os adenocarcinom as são o tipo m ais com um de câncer de pulm ão que ocorre em não fum antes. Histologicam ente, o tecido pode conter a presença de glândulas, estrutura papilar, padrão bronquioalveolar, m ucina celular ou p a d rão sólido se m al diferen­ ciadas. Variantes de adenocarcinom as incluem anel de sinete, células claras e adenocarcinom as m ucinosos e fetais. O carcinom a bronquioloalveolar (CBA) é um subtipo de adenocarcinom a que cresce ao longo dos alvéolos, sem invasão e pode m ostrar-se nas radiografias com o um a m assa única, um a lesão m u ltin o d u lar difusa, um a infil­ tração difusa e, à TC, com o um a opacidade em “vidro fosco” (OVF). O CBA puro é relativam ente raro. O adenocarcinom a com aspectos de CBA é m ais com um . O CBA pode apresentar-se em um a form a

m ucinosa, que tende a ser m ulticêntrica, e um a form a não m ucinosa, que tende a ser solitária. C arcinom as de grandes células tendem a ocorrer perifericam ente e são definidos com o carcinom as precariam ente diferenciados do pulm ão com postos de células m alignas m aiores sem evidência de d i­ ferenciação escamosa, glandular, ou características de carcinom a de pequenas células p o r m icroscopia de luz. Estes tum ores geralm ente consistem em lâm inas de grandes células malignas, m uitas vezes com necrose associada. Citologicam ente, o tu m o r é tam bém disposto em grupos sinciciais e células únicas. Variantes de carcinom a de grandes células incluem carcinom a basaloide, que pode se apresentar com o um a lesão endobrônquica e pode assem elhar-se a um tu m o r neuroendócrino de alto grau, e carcinom a sem elhante a linfoepiteliom a, o qual é sem elhante ao tu m o r de m esm o nom e de outros locais e está relacionado com o vírus Epstein-Barr. H istoricam ente, para fins de tratam en to e prognóstico, a p rin ­ cipal distinção tem sido entre C PPC e CPN PC, pois esses tum ores têm histórias naturais e abordagens terapêuticas bastante diferentes. O CPPC tipicam ente apresenta-se am plam ente dissem inado no m o ­ m ento do diagnóstico. M esm o se localizado, raram ente é curável p or cirurgia. Em contrapartida, o CPN PC pode ser potencialm ente cu ra ­ do p or ressecção em até 30% dos casos. Cânceres de pequenas células tendem a responder de m aneira m ais favorável a agentes quim ioterá­ picos citotóxicos tradicionais. A resistência intrínseca é a n o rm a ta n ­ to para CPPC e CPN PC. À m edida que o conhecim ento da biologia tum oral aum enta, esquem as de classificação m ais sofisticados estão em desenvolvim ento, incluindo aqueles baseados em p arte n a p re ­ sença de m utações específicas e alterações m oleculares (Fig. 89.2). O reconhecim ento dessas distinções m oleculares pode ajudar a guiar a terapia no futuro.

QUADRO 89.1 Marcadores imuno-histoquímicos comuns usados no diagnóstico de tumores de pulmão Histologia Carcinoma espinocelular

Coquetel de citoceratina (CK), p.ex., AE1/AE3 CK5/6 CK7 raro

Adenocarcinoma

Coquetel de citoceratina (CK), p.ex., AE1/AE3 CK7 FTT-1 Marcadores neuroendócrinos raros, p.ex., CD56, ENE

Carcinoma de grandes células

Citoceratina FTT-1 raro Marcadores neuroendócrinos raros (p.ex., CD56, ENE)

Carcinoma neuroendócrino de grandes células

Coquetel de citoceratina (CK), p .e x , AE1/AE3 FTT-1

CD56 Cromogranina Sinaptofisina Carcinoma de pequenas células

Coquetel de citoceratina (tende a ser irregular) FTT-1 CD56

■ IMUNO-HISTOQUÍMICA

Cromogranina Sinaptofisina Abreviações: WT-1, gene do tumor de Wilms 1; ENE, enolase neurônio-específica; MACN, mo­ lécula de adesão de célula neural; FTT-1, fator de transcrição da tireoide 1.

para CK20, enquanto o câncer de p ulm ão espinocelular será negativo tanto para CK7 com o para CK20. O m esoteliom a pode ser facilm ente identificado u ltraestruturalm ente, m as tem sido historicam ente d i­ fícil de diferenciar de adenocarcinom a através de m orfologia e co­ loração im uno-histoquím ica. Diversos m arcadores nos últim os anos têm provado ser m ais úteis, incluindo CK5/6, calretinina e do gene do tu m o r de W ilm s 1 (W T-1), todos os quais m ostram positividade em m esoteliom a.

Neoplasias de Pulmão

O diagnóstico de câncer de pulm ão baseia-se m ais frequentem ente nas características m orfológicas ou citológicas correlacionadas com achados clínicos e radiográficos. A im u n o -h isto q u ím ica po d e ser utilizada para verificar a diferenciação n e u ro en d ó c rin a d en tro de um tum or, com m arcadores tais com o enolase neurônio-específica (ENE), CD56 ou m olécula de adesão de célula neural (M A CN ), sinaptofisina, crom ogranina e Leu7 (Q uadro 89.1). a im u n o -h isto q u í­ m ica tam bém é útil na diferenciação p rim ária de adenocarcinom as metastáticos. O fator de transcrição da tireoide 1 (TTF-1), identifica­ do em tum ores de origem tireóidea e pulm onar, é positivo em m ais de 70% dos adenocarcinom as pulm onares e é um indicador confiável de câncer prim ário de pulm ão, desde que um prim ário da tireoide tenha sido excluído. Um TTF-1 negativo, no entanto, não exclui a possibilidade de um prim ário do pulm ão. TTF-1 tam bém é positivo em tum ores n eu ro en d ó crin o s de origem p u lm o n a r e extrapulm onar. C itoceratinas 7 e 20 utilizadas em com binação p odem ajudar a reduzir o diagnóstico diferencial; o C PN PC não espinocelular, o C PPC e m esoteliom a podem corar positivos para CK7 e negativos

Marcadores imuno-histoquímicos positivos

■ PATOGENIA MOLECULAR

O câncer é um a doença que envolve alterações dinâm icas no geno­ ma. C om o proposto p o r H anahan e W einberg, praticam ente todas as células cancerosas adquirem seis capacida­ des m arcantes: a autossuficiência em sinais de crescim ento, a insensibilidade p ara com sinais PIK3CA anticrescim ento, a evasão de apoptose, o p o ­ Fusão ROS tencial replicativo ilim itado, a angiogênese A m p R FC D P sustentada e a invasão tecidual e m etástase. A o rdem em que essas capacidades m arcan ­ K RAS tes são adquiridas parece bastante variável e p ode diferir de tu m o r para tum or. Eventos que levaram à aquisição dessas características p odem variar am plam ente; em bora em geral os cânceres surjam com o resultado de acú ­ M utações associadas à se n sibilidade a fá rm aco s m ulos de m utações de ganho de função em G719X, exon 19 dei, L858R , L861Q oncogenes e m utações de perda de função nos Mutações associadas à resistência ao fármaco principal genes supressores de tum or. Para com plicar exon 20 dup ainda m ais o estudo do câncer de pulm ão, a Mutações associadas à resistência a fármaco secundário seqüência de eventos que levam à doença é L747S, D 761Y, T854A , T790M claram ente diferente para as diversas entida­ am plificação TEM des histopatológicas. Figura 89.2 2010: Adenocarcinoma de pulmão - vários subgrupos moleculares.

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Oncologia e Hematologia

A célula exata de origem dos cânceres de pulm ão não é conhe­ cida. Não se sabe se um a célula de origem leva a todas as form as histológicas de câncer de pulm ão. E ntretanto, pelo m enos p ara o adenocarcinom a de pulm ão, as células epiteliais de tipo II (ou célu­ las epiteliais alveolares) têm a capacidade de produzir tum ores. Para CPPC, as células de origem neuroendócrina foram im plicadas com o precursoras. Para cânceres em geral, um a teoria afirm a que um su b ­ grupo pequeno das células dentro do tu m o r (ou seja, “células-tron­ co”) é responsável p o r todo o c om portam ento m aligno do tum or. C om o parte desse conceito, o grande volum e de células em um cân ­ cer é a “prole” de tais células-tronco cancerosas. E m bora tenha um a relação clonal com a subpopulação de células-tronco cancerosas, a m aioria das células p o r si m esm as não pode regenerar to d o o fenó­ tipo m aligno. O conceito de célula-tronco pode explicar a falha das terapias clínicas padrão em erradicar cânceres de pulm ão, m esm o quando há um a resposta clínica completa. A doença recidiva porque as terapias não elim inam o com ponente da célula-tronco, que pode ser mais resistente à quim ioterapia. A inda há necessidade de se iden­ tificar as células-tronco do câncer de p ulm ão hum ano. As células de câncer de pulm ão abrigam várias anorm alidades crom ossôm icas, incluindo m utações, amplificações, inserções, dele­ ções e translocações. Um dos prim eiros grupos de oncogenes verifi­ cados com o aberrantes foi a família MYC de fatores de transcrição (M YC, M Y C N e M YCL). M Y C é m ais frequentem ente ativada atra ­ vés da amplificação do gene ou desregulação transcricional tanto em C PPC com o C PN PC, enquanto que as anorm alidades de M Y C N e M YCL geralm ente ocorrem em CPPC. Atualm ente, não existem fár­ m acos MYC-específicos. Até o m om ento, entre histologias de câncer de pulm ão, os ade­ nocarcinom as têm sido os m ais extensivam ente catalogados para ganhos e perdas genôm icos recorrentes, bem com o para m utações somáticas. Em bora vários tipos diferentes de aberrações tenham sido encontrados, um a classe im portante envolve as “m utações condutoras” - m utações que ocorrem em genes que codificam proteínas de sinalização que, quando aberrantes, conduzem a iniciação e m a ­ nutenção de células tum orais (Q u ad ro 89.2). E im portante ressaltar que m utações condutoras podem servir com o calcanhares de A qui­ les para os tum ores se seus produtos gênicos puderem ser alm ejados apropriadam ente. Por exemplo, um conjunto de m utações envolve o receptor do fator de crescim ento epidérm ico (RFCE), que p e r­ tence à família ERBB (HER) de protooncogenes, incluindo o RFCE (ERBB1), H er2/neu (ERB2), HER3 (ERBB3) e HER4 (ERBB4). Estes genes codificam receptores de superfície celular que consistem em um dom ínio extracelular de ligação ao ligando, um a estru tu ra trans-

QUADRO 89.2 Lista de alguns genes somaticamente alterados em subtipos histológicos diferentes de câncer de pulmão Histologia

Oncogene

Genes de supressão tumoral

Adenocarcinoma

RFCE

TP53

KRAS

CDKN2A/B

ALK

9p16,p14) LKB1 (STK11)

Carcinoma espinocelular

RFCE

TP53

PIK3CA

TP63

IGF-1 R Carcinoma de pequenas células

MYC

TP53

BCL-2

RB1 FHIT

Carcinoma de células grandes (não muito bem estudado) Abreviações: RFCE, receptor do fator de crescimento epidérmico; ALK, quinase de linfoma anaplásico; IGF-1 R, receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1; RB1, proteína 1 do retinoblastoma.

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m em brana e um dom ínio intracelular da tirosinoquinase (TK). A ligação do ligando ao receptor ativa a dim erização do receptor e autofosforilação de TK, iniciando um a cascata de eventos intracelulares, levando a aum ento da proliferação celular, angiogênese, m etástase e um a redução da apoptose. A denocarcinom as pulm onares podem surgir quando os tum ores expressam RFCE m utante. Esses m esm os tum ores apresentam alta sensibilidade aos inibidores de tirosinoqui­ nase do RFCE de pequenas moléculas. Exemplos adicionais de m u ta­ ções condutoras em adenocarcinom a de pulm ão incluem aqueles que envolvem as m oléculas de sinalização a jusante do RFCE, po r exem ­ plo, a tirosinoquinase HER2; a GTPase, KRAS; a serina-treonina qui­ nase, BRAF e a quinase lipídica, PIK3CA. Em 2007, outros subgrupos de adenocarcinom a de pulm ão foram encontrados sendo definidos pela presença de translocações específicas que fazem a fusão de tiro ­ sinoquinases, com o ALK e ROS a parceiros aberrantes a m ontante. Notavelm ente, pelo m enos m utações de RFCE, KRAS e E M L4-A LK são m utuam ente exclusivas, sugerindo que a aquisição de um a dessas m utações condutoras seja suficiente para prom over a tum origênese. Até agora, m utações condutoras potencialm ente almejáveis foram na sua m aioria identificadas em adenocarcinom as de pulm ão em oposi­ ção a cânceres de pulm ão que apresentam outros tipos de histologias. Identificou-se tam bém um grande núm ero de genes supressores tum orais (oncogenes recessivos) que são inativados durante a pato­ genia do câncer de pulm ão (Q uadro 89.2). Esses genes incluem TP53, RB1, RASSF1A, CDKN2A/B, LKB1 (STK11) e FHIT. Quase 90% dos CPPC abrigam m utações em TP53 e RB1. Vários genes supressores tum orais codificados no crom ossom o 3p parecem estar envolvidos em quase todos os cânceres de pulm ão. A p erda de alelos nessa re­ gião ocorre m uito cedo na patogenia do câncer de pulm ão, inclusive no epitélio pu lm o n ar histologicam ente n orm al não lesionado pela fum aça.

DETECÇÃO PRECOCE E TRIAGEM O resultado clínico de câncer de pulm ão está relacionado ao estágio de diagnóstico. Assim, presum e-se que a detecção precoce de tum ores ocultos conduzirá à m elhora da sobrevida. A detecção precoce é um processo que envolve testes de triagem , vigilância, diagnóstico e trata­ m ento precoce. Em contrapartida, a triagem é definida com o um teste sistem ático de indivíduos assintom áticos para a doença pré-clínica. A m aioria dos pacientes com câncer de pulm ão apresenta doença avançada, levantando a questão sobre se a triagem poderia detectar tum ores de pulm ão em estágios iniciais quando eles são teoricam ente m ais curáveis. Para que um program a de triagem seja bem sucedi­ do, a carga da doença na população deve ser elevada, o tratam ento eficaz deve estar disponível e ser capaz de reduzir a taxa de m ortali­ dade e o teste deve ser acessível, custo-eficaz, e tanto sensível quanto específico. Com qualquer procedim ento de triagem , é preciso ter em m ente a possível influência de viés de antecipação do diagnóstico (ou seja, detectar o câncer mais cedo sem um efeito na sobrevida), viés de duração (ou seja, cânceres indolentes são detectados na triagem e podem realm ente não afetar a sobrevida, enquanto os cânceres agres­ sivos provavelmente causam sintom as m ais cedo nos pacientes e apre­ sentam m enor probabilidade de ser detectados), e sobrediagnóstico (ou seja, diagnosticar cânceres de crescim ento tão lento que não são suscetíveis de causar a m orte do paciente) (Cap. 82). Estudos random izados controlados de 1960 a 1980 não relataram n enhum im pacto na taxa de m ortalidade específica para câncer de pulm ão usando radiografias de tórax de triagem com ou sem citolo­ gia do escarro em pacientes de alto risco (idade > 50 anos o u história de tabagism o). Em bora esses estudos tenham sido criticados po r seu design, análises estatísticas e m odalidades de im agem desatualiza­ das, eles resultaram nas recom endações atuais para não usar essas ferram entas para detectar câncer de pulm ão. O m ais recente estudo Prostate, Lung, C olorectal and O varian (PLCO) C ancer Screening Trial concluiu com petência. Este estudo envolveu m ais de 150.000 pacientes random izados para o tratam ento padrão ou radiografia de tórax p óstero-anterior de incidência única no m om ento basal. Um total de 5.991 (8,9%) raios X do tórax de m om ento basal foi relatado com o suspeito de câncer de pulm ão, m ais alto em fum antes atuais

ABORDAGEM AO NÓDULO PULMONAR SOLITÁRIO

e ex-fum antes. D uzentos e seis pacientes fizeram biópsia, das quais 126 (61%) foram positivas para câncer de pulm ão. Entre aqueles com biópsias positivas, 52% eram de estágio I, 12% estavam no estágio II e 22% estavam no estágio III. O acom panham ento de longo prazo é necessário para determ inar o efeito sobre a taxa de m ortalidade, se houver algum. A TC de tórax helicoidal ou espiral de cortes finos, com baixa dose, sem contraste, surgiu com o um a nova ferram enta possível para a triagem de câncer de pulm ão. N a T C de tórax em espiral, apenas o parênquim a p ulm onar é exam inado, anulando assim o uso de co n ­ traste intravenoso e a necessidade de um m édico estar presente no exame. O exame geralm ente p ode ser realizado com rapidez (em um período de um a respiração) e envolve doses baixas de radiação. No entanto, os benefícios da triagem com essa tecnologia precisam ser determ inados. O Internacional Early Lung C ancer A ction Project (I-ECLAP) rastreou 31.567 pacientes assintom áticos de alto risco para câncer de pulm ão (idade > 60 anos, com h istória de tabagism o de pelo m enos 10 m aços-ano), utilizando um a TC de m om ento basal de dose baixa e triagem anual em 27.456 participantes do estudo. Le­ sões suspeitas que exigiam biópsias foram indicadas em 535 partici­ pantes. O câncer de pulm ão foi diagnosticado em 484 participantes; 405 na linha de base, 74 na triagem subsequente e 5 participantes devido aos sintom as entre as consultas anuais. D os 484 participantes que receberam diagnóstico de câncer de pulm ão, 412 (85%) eram de estágio clínico I com um a taxa de sobrevida estim ada de 10 anos de 88%, independentem ente do tratam ento e 92% entre os 302 p a rtici­ pantes que foram subm etidos à ressecção em um p eríodo de 1 m ês após o diagnóstico. Um segundo ensaio random izou 1276 pacientes para triagem com TC de doses baixas e 1196 para raio X de m o m en ­ to basal seguido de exam e clínico anual. Em u m acom panham ento de 3 anos, este estudo encontrou um a tendência de m ais pacientes diagnosticados com câncer de pulm ão de estágio I no braço da CT de baixa dose, não havendo diferença no n úm ero de pacientes com

diagnóstico de câncer de pulm ão avançado ou m ortes p or câncer de pulm ão. São necessários dados m ais am adurecidos de todos os e n ­ saios para determ inar se o rastream ento reduz as taxas de m ortalida­ de p or câncer de pulm ão. Um grande desafio que confronta os defensores da triagem por TC é a alta taxa de falsos positivos; na triagem inicial de populações de risco, as taxas de falsos positivos variam entre 10 e 20%, m as p o ­ dem ser de até 50%, d e p en d e n d o da região geográfica. Os valores preditivos positivos variam de 2,8-11,6%. Os falsos positivos podem ter um im pacto substancial sobre os pacientes p o r conta e risco de u m a nova avaliação e estresse em ocional desnecessários. Taxas fal­ sas positivas e valores preditivos positivos são um pouco m elhorados nos exames de TC anuais de acom panham ento, m as ainda há espaço para m elhorias. C om base em dados existentes, parece que nódulos <0,5 m m não são propensos a serem cancerosos e aqueles com 5-10 m m de diâm etro (25-40% dos nódulos não calcificados detectados) são de im portância incerta. O m anejo desses pacientes norm alm ente consiste em exames de T C em série ao longo do tem po para verificar se os nódulos crescem , tentativas de aspirados com agulha fina ou ressecção cirúrgica (Fig. 89.3). Dois estudos adicionais de triagem estão em andam ento, o N a­ tional Lung Cancer Screening Trial (NLST), um a com paração prospectiva da TC helicoidal e radiografia de tórax padrão em 50.000 fum antes atuais ou ex-fum antes e u m estudo sem elhante na Europa com parando TC com o padrão de cuidado em indivíduos com h istó­ ria de tabagism o pesado. Até que esses dados e m ais dados m aduros a partir dos referidos estudos anteriorm ente m encionados tornem -se disponíveis, a triagem de rotina com TC para câncer de pulm ão não pode ser recom endada para q ualquer g rupo de risco. Para aqueles pacientes que querem ser triados, os m édicos precisam discutir os possíveis benefícios e riscos da triagem . E m bora seja possível encon­ trar câncer de pulm ão, os pacientes correm o risco de m ais exposição à radiação e resultados falsos positivos. Esse últim o pode resultar em

Neoplasias de Pulmão

Figura 89.3 Abordagem ao nódulo pulmonar solitário.

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pulm ão em não fum antes tende a espelhar o de fum antes atuais e ex-fum antes. Pacientes com crescim ento central ou endobrônquico do tu m o r prim ário podem apresentar tosse, hem optise, sibilos e estridor, disp­ | Sinais e sintomas Faixa de frequência ^ néia e pneum onite pós-obstrutiva. O crescim ento periférico do tu ­ Tosse 8-75% m or prim ário pode causar do r pelo com prom etim ento pleural ou da Perda de peso 0-78% parede torácica, dispnéia restritiva e sintom as de abscesso pulm onar resultante da cavitação tum oral. A dissem inação regional do tu m o r Dispnéia 3-60% n o tórax (por crescim ento contíguo ou m etástases para linfonodos Dor torácica 20-49% regionais) po d e causar ob stru ção traqueal, com pressão esofágica Hemoptise 6-35% com disfagia, paralisia laríngea recorrente com rouquidão, paralisia Dor óssea 6-25% do nervo frênico com elevação do hem idiafragm a e dispnéia, bem Baqueteamento 0-20% com o paralisia de nervo sim pático com síndrom e de H orner (enof­ talm ia, ptose, m iose e anidrose). D erram es pleurais m alignos podem Febre 0-20% causar dor ou dispnéia. As síndromes de Pancoast (ou tum or do sulco Fraqueza 0-10% superior) resultam da extensão local de um tu m o r em crescim ento no 0-4% OVCS ápice do pulm ão, com acom etim ento do oitavo nervo cervical e dos 0-2% Disfagia prim eiro e segundo torácicos, com d o r no om bro que tipicam ente se 0- 2% Sibilo e estridor irradia na distribuição ulnar do braço, em geral com destruição ra ­ diológica das prim eira e segunda costelas. As síndrom es de H orner e Abreviação: OVCS, obstrução de veia cava superior. de Pancoast costum am coexistir. O utros problem as da dissem inação Fonte: Reproduzido com autorização de MA Beckles et al: Chest 123:97,2003. regional incluem a síndrome da veia cava superior decorrente de obs­ trução vascular, extensões pericárdica e cardíaca com tam ponam enm últiplas TC de acom panham ento e possíveis procedim entos invasi­ to resultante, arritm ia ou insuficiência cardíaca, obstrução linfática vos, com potenciais custos adicionais, ansiedade e m orbidade e m o r­ com resultante derram e pleural e linfangite dissem inada por todos os talidade. Não existem dados sobre a triagem de não fum antes para pulm ões com hipoxem ia e dispnéia. Além disso, o câncer de pulm ão câncer de pulmão. pode dissem inar-se em direção transbrônquica, induzindo o cres­ cim ento tum oral ao longo de m últiplas superfícies alveolares com MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS com prom etim ento da troca gasosa, insuficiência respiratória, disp­ néia, hipoxem ia e produção de escarro. Os sintom as constitucionais M ais da m etade de todos os pacientes diagnosticados com câncer de podem incluir anorexia, perda de peso, fraqueza, febre e sudorese n o ­ pulm ão apresenta doença avançada no m om ento do diagnóstico. A turna. Além da brevidade da duração do sintom a, esses parâm etros m aioria dos pacientes apresenta sinais, sintom as, ou anorm alidades falham em distinguir claram ente o C PPC do C PN PC ou m esm o de laboratoriais que p o d em ser atribuídas à lesão p rim ária, crescim en­ neoplasias m etastáticas para os pulm ões. to local do tum or, invasão ou o bstrução de e stru tu ra s adjacentes, O bserva-se doença m etastática extratorácica à necropsia em c rescim ento em locais m etastático s d istan tes o u u m a sín d ro m e m ais de 50% dos pacientes com carcinom a epiderm oide, 80% daque­ paraneoplásica (Q u a d ro s 89.3 e 89.4). O paciente com câncer de les com adenocarcinom a e carcinom a de células grandes, e m ais de pulm ão prototípico é fum ante atual ou ex-fum ante de um ou o utro 95% dos p ortadores de CPPC. A proxim adam ente 33% dos pacien­ sexo, geralm ente na sétim a década de vida. U m a h istó ria de tosse tes apresentam sintom as com o resultado de m etástases distantes. crônica com ou sem h em optise em um fum ante atual ou ex -fu m an ­ Podem o c o rre r m etástases de câncer de pulm ão em praticam ente te com doença p u lm o n a r o bstrutiva c rônica (D P O C ) com idades qualquer sistem a orgânico e o local de envolvim ento m etastático de­ en tre 40 anos ou m ais deve su g erir investigação com pleta p ara term ina am plam ente outros sintom as. Os pacientes com m etástases câncer de pulm ão, m esm o em face de radiografia de tórax norm al. cerebrais p o d em apresentar cefaleia, náuseas e vôm itos ou déficits P n eum onia persistente sem sintom as constitucionais e refratária a neurológicos. Pacientes com m etástases ósseas p o d em apresentar cursos repetidos de antibióticos tam bém deve levar a u m a avaliação dor, fraturas patológicas ou com pressão da m edula. Essa últim a para a causa subjacente. tam bém pode o correr com m etástase epidural. Indivíduos com in ­ O câncer de pulm ão que surge em alguém que nunca fum ou na vasão da m edula óssea p odem apresentar citopenias ou leucoeritrovida é m ais com um em m ulheres e sul-asiáticos. Esses pacientes tam ­ blastose. Aqueles com m etástases hepáticas p o d em apresentar hebém tendem a ser m ais jovens do que suas contrapartes fum antes patom egalia, d or no quadrante superior direito, anorexia e perda de no m om ento do diagnóstico. A apresentação clínica do câncer de peso. A disfunção hepática ou obstruções biliares são raras. São com uns m etástases suprarrenais, m as raras vezes causam dor QUADRO 89.4 Achados clínicos sugestivos de doença metastática ou insuficiência suprarrenal, a m enos que sejam grandes. Sintomas descobertos na anamnese • Constitucionais: perda de peso >4,5 kg As sín d ro m es paran eo p lásicas são • Musculoesqueléticos: dor esquelética focal com uns em pacientes com câncer de pul­ • Neurológicos: cefaleias, síncope, convulsões, fraqueza de m ão, especialm ente aqueles com CPPC, e extremidade, mudança recente do estado mental p odem ser o achado à apresentação ou o Sinais encontrados no exame físico • Linfadenopatia (>1 cm) p rim eiro sinal de recorrência. Além dis­ so, p odem sim ular doença m etastática e, • Rouquidão, síndrome da veia cava superior a m enos que sejam detectadas, levam a • Sensibilidade óssea u m tra ta m e n to paliativo im próprio em • Hepatomegalia (faixa de >13 cm) vez de curativo. G eralm ente, a síndrom e • Sinais neurológicos focais, papiledema paraneoplásica pode ser aliviada com o • Massa de tecido mole tratam en to bem -sucedido do tum or. Em alguns casos, a fisiopatologia da síndrom e Exames laboratoriais de rotina • Hematócrito: <40% em homens, < 35% em mulheres paraneoplásica é conhecida, em particular • Níveis elevados de fosfatase alcalina, GGT, SG0T e cálcio q u a n d o o tu m o r secreta um h o rm ô n io Abreviações: GGT, gama-glutamiltransferase; SG0T, transaminase glutâmica-oxaloacética sérica. com atividade biológica. No entanto, em Fonte: Reproduzido com autorização de GA Silvestri et al: Chest 123(1 Suppl):147S, 2003.

QUADRO 89.3 de pulmão

Oncologia e Hematologia 742

Sinais e sintomas de apresentação do câncer

m uitos casos a fisiopatologia é desconhecida. Sintom as sistêm icos de anorexia, caquexia, perda de peso (observada em 30% dos pacien ­ tes), febre e im unidade suprim ida são síndrom es paraneoplásicas de etiologia desconhecida ou pelo m enos não bem definida. A perda de peso m aior que 10% do peso corporal total é considerada um sinal prognóstico ruim . As síndrom es endócrinas são observadas em 12% dos pacientes; hipercalcem ia resultante de produção ectópica de h o r­ m ônio da paratireoide (PTH ) ou, m ais com um ente, do peptídio rela­ cionado com o PTH, é a com plicação m etabólica am eaçadora da vida mais com um de neoplasias m alignas, ocorrendo principalm ente com carcinom as espinocelulares do pulm ão. Os sintom as clínicos incluem náuseas, vôm itos, dor abdom inal, obstipação, poliúria, sede e estado m ental alterado. A hip o n atrem ia po d e ser causada pela sín d ro m e de secreção im própria do horm ônio antidiurético (SSIHAD) ou possivelm ente peptídio natriurético atrial (PNA). A SSIHAD desaparece em um p e ­ ríodo de 1 -4 sem anas do início da quim ioterapia na grande m aioria dos casos. D urante esse período, o sódio sérico pode ser controlado e m antido acim a de 128 m Eq/L via restrição hídrica. A dem eclociclina pode ser um a m edida adjuvante útil quando apenas a restrição de líquidos é insuficiente. É im portante salientar que os pacientes com PNA ectópico podem ter piora da hiponatrem ia se a ingestão de sódio não for concom itantem ente aum entada. Assim, se a h ip o ­ natrem ia não m elhorar ou piorar após 3-4 dias de restrição hídrica adequada, os níveis plasm áticos de PNA devem ser m edidos p ara d e ­ term inar a síndrom e causadora. A secreção ectópica de ACTH p o r C PPC e carcinoides p u lm o ­ nares em geral resulta em m ais distúrbios eletrolíticos, especialm en­ te hipopotassem ia, m ais que as alterações na constituição corporal que ocorrem na síndrom e de C ushing em decorrência de um ade­ nom a hipofisário. O tratam ento com m edicam entos padrão, com o m etirapona e cetoconazol, é am plam ente ineficaz devido a níveis de cortisol extrem am ente altos. A estratégia m ais eficaz para tratam ento da síndrom e de C ushing é o tratam ento efetivo do CPPC subjacente. A drenalectom ia bilateral pode ser considerada em casos extremos. As síndrom es esqueléticas e do tecido conectivo incluem baque­ team ento digital em 30% dos casos (em geral, C PN PC ) e o steoartro­ patia prim ária hipertrófica em 1 a 10% dos casos (geralm ente aden o ­ carcinom as). Pacientes podem desenvolver periostite que causa dor, sensibilidade e tum efação sobre os ossos acom etidos, bem com o um a cintilografia óssea positiva. As síndrom es m iopático-neurológicas ocorrem em apenas 1% dos pacientes, m as são m uito graves e consis­ tem na síndrom e de E aton-L am bert m iastênica e cegueira retiniana com CPPC, enquanto as neuropatias periféricas, a degeneração cere­ belar subaguda, a degeneração cortical e a polim iosite são observadas com todos os tipos de câncer de pulm ão. M uitas dessas são causadas p o r respostas autoim unes, com o o desenvolvim ento de anticorpos contra o canal de cálcio para passagem de voltagem na síndrom e de E aton-Lam bert. Os pacientes com este tran sto rn o apresentam fra­ queza m uscular proxim al, geralm ente nas extrem idades inferiores, disfunção autônom a ocasional e, raram ente, sintom as de nervos cra­ nianos ou envolvim ento dos m úsculos bulbares ou respiratórios. Fre­ quentem ente, há depressão dos reflexos tendinosos. Ao contrário dos pacientes com miastenia gravis, a força aum enta com um esforço em série. Alguns pacientes que respondem à quim ioterapia apresentarão resolução das anorm alidades neurológicas. Assim, a quim ioterapia é o tratam ento inicial de escolha. E ncefalom ielite paraneoplásica e neuropatias sensoriais, degeneração cerebelar, encefalite lím bica e encefalite do tronco encefálico ocorrem no C PPC em associação a um a variedade de anticorpos antineuronais tais com o anti-H u e anti-CRM P5, e ANNA-3. A degeneração cerebelar paraneoplásica pode estar associada a anti-H u e anti-Yo, ou autoanticorpos contra canal de cálcio P/Q. O correm m anifestações hem atológicas com o coagulação, trom bóticas ou outras em 1 a 8% dos pacientes e incluem trom bofle­ bite venosa m igratória (síndrome de Trousseau), endocardite trom bó­ tica não bacteriana (m arântica) com êm bolos arteriais e coagulação intravascular dissem inada com hem orragia, anem ia, granulocitose e leucoeritroblastose. D oença trom bótica com o com plicação de cân ­ cer costum a ser um m au sinal prognóstico. M anifestações cutâneas

com o derm atom iosite e acantose nigricans são incom uns (1%), bem com o m anifestações renais de síndrom e nefrótica e glom erulonefrite (1% ou m enos).

DIAGNÓSTICO DE CÂNCER DE PULMÃO É necessária am ostragem de tecido para confirm ar um diagnóstico em todos os pacientes com suspeita de câncer de pulm ão. O tecido tum oral pode ser obtido através de técnicas m inim am ente invasivas com o a biópsia brônquica ou transbrônquica durante broncoscopia p or fibra óptica, p o r aspiração p o r agulha fina (AAF) ou biópsia per­ cutânea com orientação p or im agem , ou através de biópsia guiada por ultrassonografia endobrônquica (USEB). D ependendo da loca­ lização, a am ostragem de linfonodo pode o correr através de bióp­ sia guiada p or ultrassonografia endoscópica transesofágica (USE), USEB ou biópsia cega. Em pacientes com linfonodos clinicam ente palpáveis, pode-se obter AAF. Em pacientes com suspeita de doença m etastática, o diagnóstico pode ser confirm ado p or biópsia percutâ­ nea de um a m assa de tecido mole, lesão óssea lítica, lesão de m edula óssea, pleural ou do fígado, ou um bloco de células adequado obtido a p a rtir de um derram e pleural m aligno. Em pacientes com suspeita de derram e pleural m aligno, se a toracocentese inicial é negativa, re­ com enda-se um a toracocentese de repetição. E m bora a m aioria dos derram es pleurais seja causada po r doença m aligna, especialm ente se eles são exsudativos ou sanguinolentos, alguns podem ser parapneum ônicos. Neste caso, o paciente deve ser considerado para possível tratam ento curativo. O rendim ento diagnóstico de qualquer biópsia depende de vá­ rios fatores, com o localização (acessibilidade) do tum or, tam anho do tum or, tipo de tum or, e aspectos técnicos do procedim ento de diagnóstico, incluindo o nível de experiência do broncoscopista e patologista. Em geral, lesões centrais, carcinom as espinocelulares de pequenas células, carcinom as de pequenas células ou lesões endobronquiais, tais com o tu m o res carcinoides, são m ais facilm ente diagnosticados p o r exam e broncoscópico, enquanto lesões periféri­ cas, tais com o adenocarcinom as e carcinom as de células grandes são m ais tratáveis com AAF transtorácica. A acurácia diagnóstica para C PPC em com paração com C PN PC para a m aioria das am ostras é excelente, com m enor precisão para subtipos de CPNPC. A m ostras broncoscópicas incluem escovado brônquico, lava­ gem brônquica, lavagem bronquioalveolar e AAF transbrônquica. Destes, AAF transbrônquica consistentem ente dem onstra a sensibi­ lidade m ais alta, ultrapassada apenas pelo uso de um a com binação de am ostras broncoscópicas. A sensibilidade global para a utilização com binada de m étodos broncoscópicos é de aproxim adam ente 80%, e juntam ente com a biópsia de tecido, o rendim ento aum enta para 85-90%. Assim com o as am ostras de AAF transbrônquica, as am os­ tras de AAF transtorácicas tam bém são m uito boas, produzindo m a­ terial de diagnóstico em 70-95% dos casos. A sensibilidade é m aior para lesões m aiores e tu m o res periféricos. Em geral, am ostras de AAF, independentem ente se guiadas p o r ultrassonografia transbrôn­ quica, transtorácica ou endoscópica, são superiores a outros tipos de am ostra. Isto é principalm ente devido ao m aior percentual de células tum orais com m enos fatores de confusão, com o obscurecim ento de inflam ação e células não neoplásicas reativas. Para um a classificação histológica m ais precisa, análise de m utação, ou para fins de investi­ gação, devem -se fazer esforços razoáveis (p.ex., biópsia com agulha grossa) para se obter m ais tecido do que o que está contido em um a am ostra de citologia de rotina obtida p o r AAF. A citologia do escarro é barata e não invasiva, m as tem um ren­ dim ento abaixo dos outros tipos de am ostras, devido à preservação precária das células e m aior variabilidade em a dquirir um a am ostra de boa qualidade. O ren d im en to para citologia do escarro é m aior para tum ores localizados m aiores e com localização central, tais com o a histologia do carcinom a espinocelular e do carcinom a de pequenas células. A especificidade p ara citologia do escarro atinge um a m édia de 100%, em bora a sensibilidade geralm ente seja inferior a 70%. A precisão da citologia do escarro m elhora com aum ento do núm ero de am ostras analisadas. C onsequentem ente, recom enda-se a análise de pelo m enos três am ostras de escarro.

ESTADIAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO O estadiam ento câncer de pulm ão consiste em duas partes: a prim ei­ ra é determ inar a localização do tum or e possíveis locais m etastáticos (estadiam ento anatôm ico), e a segunda é avaliar a capacidade do pa­ ciente de resistir a vários tratam entos antitum orais (estadiam ento fi­ siológico). Todos os pacientes com câncer de pulm ão devem ter um a história e exame físico completos, com avaliação m édica de todos os outros problem as, determ inação do estado de desem penho e história de perda de peso. A linha m ais significativa de dem arcação está entre aqueles pacientes que são candidatos à ressecção cirúrgica e aqueles que são inoperantes, m as irão beneficiar-se de quim ioterapia, rad io ­ terapia ou ambas. O estadiam ento relativo a um potencial do pacien­ te para a ressecção cirúrgica é principalm ente aplicável a CPNPC.

■ ESTADIAMENTO ANATÔMICO DE PACIENTES COM CÂNCER DE PULMÃO O estadiam ento preciso de pacientes com C PN PC é essencial para determ inação do tratam en to adequado em pacientes com doença ressecável e evitando procedim entos cirúrgicos desnecessários em pacientes com doença avançada (Fig. 89.4). Todos os pacientes com C PN PC devem ser subm etidos a im agem radiográfica inicial com TC, tom ografia p or em issão de pósitrons (PET) ou, de preferência TC-PET. O exam e PET tenta identificar os locais de m alignidade com base no m etabolism o de glicose pela m edição da absorção de fluorodeoxiglicose F18. Células de divisão rápida, presum ivelm ente nos tum ores de pulm ão, preferencialm ente irão captar 1SFFDG e apa­ recer com o um a “zona quente”. Até o m om ento, PET tem sido usado principalm ente para estadiam ento e detecção de m etástases no cân­ cer de pulm ão e na detecção de nódulos > 1 5 m m de diâm etro. D e­ m onstrou-se que a imagem com binada de ISF-FDG T C-PET m elhora a precisão do estadiam ento em C PN PC se com parado com a corre­ lação visual de PET e TC ou cada estudo isoladam ente. D escobriu-se que TC-PET é superior na identificação de linfonodos m ediastinais patologicam ente aum entados e m etástases extratorácicas. Um valor

padronizado de captação (VPC) de > 2,5 na PET é altam ente suspeito de m alignidade. Falsos negativos po d em ser observados no diabetes, em lesões m enores que 8 m m , em tum ores de crescim ento lento e em infecções sim ultâneas tais com o a tuberculose. Os falsos p ositi­ vos podem ser observados nas infecções e doença granulom atosa. Assim, o PET nunca deve ser utilizado isoladam ente para diagnos­ ticar o câncer de pulm ão, envolvim ento m ediastinal ou m etástases. É necessária a confirm ação com biópsia. Para m etástases cerebrais, a ressonância m agnética é o m étodo m ais eficaz. A ressonância m agné­ tica tam bém pode ser útil em determ inadas circunstâncias, tais com o tum ores de sulco superior, para d escartar o envolvim ento do plexo braquial, m as em geral não desem penha um papel im portante no es­ tadiam ento de CPNPC. Em pacientes com C PN PC , as m aiores contraindicações a p o ­ tencial ressecção curativa são: m etástases extratorácicas; síndrom e da veia cava superior; paralisia das pregas vocais e, na m aioria dos casos, do nervo frênico; d erram e pleural m aligno; tam p o n am en to cardíaco; tu m o r de 2 cm da carina (potencialm ente curável com com binação de quim iorradioterapia); m etástases pulm ão co ntrala­ teral; m etástase para linfo n o d o s supraclaviculares; m etástase para n o d o m ediastinal contralateral (potencialm ente curável com q u i­ m iorradioterapia com binada), e envolvim ento da artéria p ulm onar principal. Nas situações em que farão um a diferença no tratam ento, os achados anorm ais de exam e requerem confirm ação tecidual de m alignidade para que os pacientes não sejam im pedidos de fazer ci­ rurgia potencialm ente curativa. O m elhor previsor de doença m etastática continua sendo um a história cuidadosa e exame físico. Se os sinais, sintom as ou achados de exame físico sugerem a presença de m alignidade, em seguida deve-se realizar im agem seqüencial com eçando com o estudo m ais ade­ quado. Se os resultados da avaliação clínica forem negativos, então estudos de im agem além de TC-PET são desnecessários e a pesquisa para a doença m etastática é concluída. Mais controversa é a m aneira com o se deve avaliar pacientes com doença conhecida de estágio III. C om o esses pacientes são m ais propensos a ter doença m etastática

MANEJO DE CÂNCER DE PULMÃO NÃO PEQUENAS CÉLULAS

Figura 89.4

Algoritmo para tratamento de câncer de pulmão não pequenas células.

oculta assintom ática, as diretrizes atuais recom endam um a avalia­ ção m ais am pla da im agem , incluindo im agens do cérebro com TC ou RM. Em pacientes nos quais a doença m etastática distante tenha sido descartada, a situação dos linfonodos deve ser avaliada através de um a com binação de imagens radiográficas e/ou técnicas m in im a­ m ente invasivas, com o as m encionadas anteriorm ente e/ou técnicas invasivas com o a m ediastinoscopia, m ediastinotom ia, toracoscopia e toracotom ia. Cerca de um quarto até m etade dos pacientes diagnos­ ticados com C PN PC irá ter m etástase de linfonodo m ediastinal no m om ento do diagnóstico. A am ostragem de linfonodos é recom en­ dada em todos os pacientes com gânglios aum entados detectados pela TC ou PET e em pacientes com tum ores grandes ou tum ores que ocupam o terço interno do pulmão. A extensão do envolvim ento ganglionar m ediastinal é im portante na determ inação da estratégia de tratam ento apropriada: ressecção cirúrgica seguida de quim iotera­ pia adjuvante versus quim iorradioterapia isolada (ver adiante). Um a nom enclatura padrão para referir-se à localização dos linfonodos e n ­ volvidos no câncer de pulm ão tem evoluído (Fig. 89.5). Há dados lim itados sobre o uso do TC-PET no estadiam ento de pacientes com CPPC (Fig. 89.6). As recom endações de estadiam ento atuais incluem TC de tórax e abdom e (devido à alta frequência de e n ­ volvim ento hepático e suprarrenal), RM do cérebro (positivo em 10% dos pacientes assintom áticos), e exam e de radionuclídio (osso) se os sinais ou sintom as sugerirem o envolvim ento da doença nessas áreas.

Figura 89.5

■ SISTEMA DE ESTADIAMENTO PARA CÂNCER DE PULMÃO NÃO PEQUENAS CÉLULAS

O sistem a internacional de estadiam ento T N M fornece inform ações prognósticas úteis e é usado para e stadiar o C PN PC dos pacientes. Os vários T (tam anho do tum or), Linfonodos mediastinais superiores N (aco m etim en to de linfonodos regionais) e M (presença ou a u ­ ® 1. M ediastinais m ais altos sência de m etástase a distância) são com binados para form ar g ru ­ 0 2. P aratraqueais superiores pos de estágios diferentes (Q uadro 89.5). O antigo sistem a de estadia­ @ 3. P ré-vascular e retrotraqueal m en to tu m o r-n ó d u lo -m e tá s ta se (T N M ) p a ra c ân cer de p ulm ão O 4. P aratraqueal inferior (inclusive (sexta edição) foi desenvolvido os linfonodos ázigos) com base em u m banco de dados N2 = dígito único, ipsolateral relativam ente pequeno de pacien­ N3 = dígito único, contralateral tes de u m a única instituição. Em ou su p ra cla vicu lar 1999, a Intern atio n al A ssociation for the Study o f Lung Cancer esta­ Linfonodos aórticos beleceu o projeto de estadiam ento do câncer de p ulm ão e os dados £ 5. S ubaórticos (janela A-P) coletados em m ais de 68.000 casos de 46 fontes em m ais de 19 países Q 6. P ara-aórtico (aorta ascendente p a ra desenvolver o novo sistem a ou frênico) de e sta d ia m e n to T N M (sétim a edição), que entrou em uso a partir de 2010. C om o se vê nos Q uadros Linfonodos mediastinais inferiores 89.5 e 89.6, a distinção principal entre a sexta e a sétim a edições do © 7. S ubcaríneo sistem a de estadiam ento está d en ­ tro da classificação T; tum ores T l O 8. P araesofágico (abaixo da carina) são divididos em tum ores de tam a­ n h o < 2 cm , pois descobriu-se que O 9. Ligam ento p u lm o n ar esses pacientes tinham um m elhor prognóstico em com paração com tu m o res > 2 cm, m as < 3 cm. Os tu m o res T2 são divididos naque­ Linfonodos N1 les que são > 3 cm, m as < 5 cm e O 10. H ilares aqueles que são > 5 cm, m as < 7 cm. Os tum ores T3 são > 7 cm. Os ® 11. Interlobares tu m o res T4 incluem aqueles que têm nódulos adicionais no m esm o O 12. Lobares lobo ou tum ores que têm um der­ ram e p leural m aligno. N enhum a O 13. S egm entares alteração foi feita para a classifi­ cação atual de com prom etim ento O 14. S ubsegm entares linfonodal (N). Os pacientes com m etástases p odem ser classificados

Neoplasias de Pulmão

Ligt. pulm . inf.

Biópsias de m edula óssea e aspirações raram ente são realizadas dada a baixa incidência de m etástases isoladas da m edula óssea. Pode-se conseguir confirm ação da doença m etastática, nódulos pulm onares ipsolaterais ou contralaterais ou m etástases além do m ediastino por m eio das m esm as m odalidades recom endadas anteriorm ente para pacientes com CPNPC. Se um paciente tem sinais ou sintom as de com pressão da m edula espinal (dor, fraqueza, paralisia, retenção urinária), deve-se realizar um a TC ou RM espinal e exam e da citologia do líquido cerebrospinal. Se há evidências de m etástases na im agem , um neurocirurgião deve ser consultado para possível ressecção cirúrgica paliativa e/ou um oncologista radiologista deve ser consultado para radioterapia paliativa no local da com pressão. Se os sinais de sintom as de leptom eningite desenvolverem em q ualquer m om ento em um paciente com câncer de pulm ão, um a RM do cérebro e da m edula espinal deve ser realizada, bem com o punção espinal para detecção de células malignas. Se a punção lom bar for negativa, deve-se considerar um a repetição da punção. Não existe atualm ente terapia aprovada para tratam ento de doença leptom eníngea.

Estações do linfonodo regional para estadiamento do câncer de pulmão não pequenas células.

745

TRATAMENTO DE CÂNCER DE PEQUENAS CÉLULAS

Nota: Independente da doença, p a cientes que têm um a boa resposta à terapia inicial devem se r considerados para irradiação craniana p rofilática após te rapia se r concluída

Figura 89.6

O

Algoritmo de tratamento de câncer de pequenas células.

QUADRO 89.5

Comparação da sexta e sétima edições dos sistemas de estadiamento TNM para câncer de pulmão pequenas células

Sexta edição

Sétima edição

Tumor < 3 cm de diâmetro sem invasão mais proximal que brônquio lobar

Tumor < 2 cm de diâmetro, circundado por pulmão ou pleura visceral, sem invasão mais proximal que brônquio lobar

Tumor (T) TI

Tumor < 2 cm de diâmetro

T ia T1b T2

Tumor >2 cm mas < 3 cm de diâmetro Tumor > 3 cm de diâmetro OU tumor de qualquer tamanho com qualquer dos seguintes

Tumor > 3 cm mas < 7 cm com qualquer dos seguintes: Envolve brônquio principal, > 2 cm distai à carina

Invasão pleural visceral

Invade pleura visceral

Atelectasia de menos que todo o pulmão

Associado a atelectasia ou pneumonite obstrutiva que se estende até região hilar mas sem envolver todo o pulmão

Extensão proximal de pelo menos 2 cm da carina T2a

Tumor > 3 cm mas < 5 cm de diâmetro

T2b

Tumor > 5 cm mas < 7 cm de diâmetro

T3

Tumor de qualquer tamanho que invade qualquer dos seguintes: parede torácica, diafragma, pleura mediastinal, pericárdio parietal

Tumor > 7 cm ou invade diretamente qualquer dos seguintes: parede torácica (incluindo tumores do sulco superior), nervo frênico, pleura mediastinal, pericárdio parietal

Tumor < 2 cm distai a carina

Tumor < 2 cm distai a carina mas sem envolvimento de carina Tumor com atelectasia associada ou pneumonite obstrutiva de todo o pulmão Nódulo(s) de tumor separado(s) no mesmo lobo

T4

Tumor de qualquer tamanho que invade qualquer dos seguintes: mediastino, coração ou grandes vasos, traqueia, esôfago, corpo vertebral, carina

Tumor de qualquer tamanho que invade qualquer dos seguintes: mediastino, coração ou grandes vasos, traqueia, nervo laríngeo recorrente, esôfago, corpo vertebral, carina

Tumor com derrame pleural ou pericárdico maligno

Nódulo(s) de tumor separado(s) em um lobo ipsolateral diferente

Nódulos tumorais separados no mesmo lobo (Continua)

746

QUADRO 89.5 Comparação da sexta e sétima edições dos sistemas de estadiamento TNM para câncer de pulmão pequenas células (Continuação) Sexta edição

Sétima edição

N0

Sem metástase de linfonodo regional

Sem metástase de linfonodo regional

N1

Metástase em peribrônquio ipsolateral e/ou linfonodo(s) hilar(es)

Metástase em peribrônquio ipsolateral e/ou linfonodo(s) hilar(es) e nodo(s) intrapulmonar, incluindo envolvimento por extensões diretas

N2

Metástase em linfonodo(s) mediastinais e/ou subcarinais

Metástase em linfonodo(s) mediastinal(is) e/ou subcarinal(is)

N3

Metástase em linfonodo(s) mediastinal, hilar contralateral, escaleno ipsolateral ou contralateral ou supraclavicular

Metástase em linfonodo(s) mediastinal, hilar, escaleno ipsolateral ou contralateral ou supraclavicular

■

!,

Nodos(N)

M etástase (M) M0

Nenhuma metástase distante

Nenhuma metástase distante

M1

Metástase distante (inclui nódulos tumorais em lobo diferente do primário)

Metástase distante Nódulos tumorais separados em um lobo contralateral

M1a

Tumor com nódulos pleurais ou derrame pleural maligno ou pericárdico Metástase distante

M1b Fonte: Reproduzido com autorização de P Goldstraw et al: J Thorac Oncol 2:706,2007

com o M ia , derram e pleural ou pericárdico m aligno, nódulos pleu­ rais ou nódulos no pulm ão contralateral ou m etástases à distância M lb (p.ex., m etástase óssea, de fígado, suprarrenal ou cerebral). Com base nestes dados, cerca de 33% dos pacientes apresentam doença localizada que pode ser tratada com um a tentativa de cura (cirurgia ou radioterapia), 33% têm doença local ou regional que pode ou não ser passível de um a tentativa de cura e 33% têm doença m etastática no m om ento do diagnóstico.

O cân cer p u lm o n a r de p eq u en as células tem um sistem a d is tin ­ to de dois estágios. O s pacientes com d o e n ça em estágio lim itado (DL) têm câncer que está restrito ao h em itó rax ipsolateral e p o d e m ser e n q u ad ra d o s em um cam po tolerável de radiação. Por isso, o a co m etim en to de lin fo n o d o s supraclaviculares co n tralaterais, do n erv o laríngeo re co rre n te e o b stru ç ão da veia cava su p e rio r p o-

QUADRO 89.6 Comparação de sobrevida por estágio nas sexta e sétima edições

Estágio

TNM sexta edição

TNM sétim a edição

Taxa de sobrevida em 5 anos (%)*

IA

T1 NO MO

T1a-T1bN0M0

73

IB

T2 NO MO

T2aN0M0

58

IIA

T1 N1 M0

T1a-T2aN1M0 ou

46

T2bN0M0 IIB HIA

T2 N1 M0 0U

T2bN1M0 ou

T3 N0 M0

T3N0M0

T3 N1 M0 ou

T1a-T3N2M0 ou

T1-3N 2 M0

T3N1M0 ou

36 24

T4N0-1M0 HIB IV

Qualquer TN3M 0 ou T4 qualquer N M0

T4N2M0 ou

Qualquer T, qualquer N,M1

Qualquer T qualquer N M1aou M1b

‘Sobrevida de acordo com sétima edição.

9

T1a-T4N3M0 13

■ ESTADIAMENTO FISIOLÓGICO Os pacientes com câncer de pulm ão em geral têm outras condições com órbidas relacionadas com tabagism o, com o doença cardiovas­ cular e D POC. Para m elhorar sua condição pré-operatória, os p ro ­ blem as passíveis de correção (p. ex., anem ia, distúrbios h idreletro­ líticos, infecções, doença cardíaca e arritm ias) devem ser resolvidos, fisioterapia torácica apropriada instituída e os pacientes devem ser incentivados a parar de fum ar. C om o nem sem pre é possível prever se um a lobectom ia ou pneum onectom ia será necessária até a época da operação, um a abordagem conservadora consiste em restringir a cirurgia de ressecção aos pacientes com possibilidade de tolerar um a pneum onectom ia. Os pacientes com VEF, (volume expiratório força­ do em 1 s) de mais de 2 L ou m ais que 80% do previsto podem tole­ rar um a pneum onectom ia, e aqueles com VEF, m aior que 1,5 L têm reserva adequada para um a lobectom ia. Em pacientes com função pulm onar borderline, m as um tu m o r ressecável, o teste de esforço cardiopulm onar poderia ser realizado com o parte da avaliação fisio­ lógica. Esse teste possibilita um a estim ativa do consum o m áxim o de oxigênio (V 0 2max). Um V 0 2m ax < 15 m L/(kg.m in) prevê um m aior risco de com plicações pós-operatórias. Os pacientes considerados incapazes de tolerar lobectom ia ou pneum onectom ia a p artir de um ponto funcional pu lm o n ar p odem ser candidatos a ressecções mais lim itadas, com o a ressecção segm entar em cunha ou anatôm ica, em ­ bora esses procedim entos estejam associados a taxas significativa­ m ente m ais altas de recorrência local e um a tendência a redução da sobrevida global. Todos os pacientes devem ser avaliados para risco cardiovascular usando as diretrizes do A m erican College o f C ardio­ logy e da A m erican H eart A ssociation. Um infarto do m iocárdio nos últim os 3 meses constitui um a contraindicação à cirurgia torácica, porque 20% dos pacientes irão m o rrer p o r causa de um novo infar­ to. Um infarto nos últim os 6 m eses é um a contraindicação relativa. O utras contraindicações im portantes são as arritm ias fora de contro­ le, VEF1 de m enos de 1 L, retenção de C 0 2 (Pco2 repouso > 45 m m H g), DLco < 40% e hipertensão p u lm o n ar grave.

Neoplasias de Pulmão

■ SISTEMA DE ESTADIAMENTO PARA CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS

dem ser p a rte da d o e n ça em estágio lim itado. O s p acientes com d o en ça de estágio extenso (DE) ap rese n tam d o e n ça m etastática evidente em im agem o u exam e físico. T am p o n am e n to cardíaco, d erram e pleural m aligno e a co m etim e n to bilateral do p a rên q u im a p u lm o n a r em geral qualificam a d o en ça com o no estágio extenso, um a vez que os órgãos envolvidos não p o d e m ser e n q u ad rad o s de m an eira segura ou eficaz n o cam po de ú n ica radioterapia. Sessen­ ta a 70% dos pacientes são d iag n o stic ad o s com do en ça extensa à apresentação.

747

TRATAMENTO

Câncer de pulmão não pequenas células

A abordagem terapêutica global para pacientes com C PN PC é m ostrada n a Fig. 89.4.

TRATAMENTO DE CARCINOMAS OCULTOS E NO ESTÁGIO 0

Os p a ­ cientes com atipia grave na citologia do escarro têm um aum ento do risco de desenvolvim ento de câncer de pulm ão com parado com aqueles sem atipia. Na circunstância incom um em que cé­ lulas m alignas são identificadas em um a am ostra de escarro ou lavado brônquico m as a im agem do tórax parece norm al (tum or no estágio TX), a lesão precisa ser localizada. É possível localizar m ais de 90% de tum ores m ediante um exam e m eticuloso da á r­ vore brônquica com um broncoscópio de fibra óptica sob aneste­ sia geral e coleta de um a série de raspados diferenciais e biópsias. A ressecção cirúrgica após localização broncoscópica m elhora a sobrevida se com parada com ausência de tratam ento. O acom ­ p anham ento estrito desses pacientes é indicado devido à elevada incidência de segundos cânceres de pulm ão prim ários (5% por paciente por ano).

NÓDULO PULMONAR SOLITÁRIO E OPACIDADES EM “VIDRO FOS­ CO” Um nódulo pulm onar solitário é definido com o densidade aos raios X com pletam ente circundada p o r pulm ão aerado n o r­ m al com m argens circunscritas, de qualquer form ato, em geral com 1 a 6 cm no seu m aior diâm etro. A abordagem a um paciente com nódulo pulm onar solitário baseia-se em um a estim ativa da probabilidade de câncer, d eterm inada de acordo com a história de tabagism o do paciente, sua idade e as características na imagem (Q uadro 89.7). Raios X e TC torácicos antigos devem ser obtidos se disponíveis para comparação. Um exam e de PET pode ser útil se a lesão tiver mais de 7 a 8 cm de diâm etro. Caso o diagnóstico não seja evidente, os pesquisadores da Mayo Clinic relataram que características clínicas (idade, estado de tabagism o e diagnóstico anterior de câncer) e três características radiológicas (diâm etro do nódulo, especulação e locação no lobo superior) eram previ­ sores independentes de malignidade. Até o m om ento, apenas dois critérios radiográficos são considerados preditores da natureza benigna de um nódulo p u lm o n ar solitário: ausência de cresci­ m ento n u m período m aior que 2 anos e d eterm inados padrões característicos de calcificação. Som ente a calcificação não exclui m alignidade, porém um ninho central denso, m últiplos focos pontilhados e calcificações em form a de “olho de touro” (granulom a) e “pipoca” (ham artom a) são altam ente sugestivos de lesão benigna. Em contrapartida, um a lesão relativam ente grande, a u ­ sência de ou calcificação assim étrica, sintom as torácicos, atelec­ tasia associada, pneum onite ou crescim ento da lesão revelados

QUADRO 89.7 Avaliação de risco de câncer em pacientes com nódulos pulmonares solitários Risco Variável

Baixo

Intermediário

Alto

Diâmetro (cm)

<1,5

1 ,5 -2 ,2

>2,3

Idade (anos)

<45

45-60

>60

Estado de tabagismo

Não fumante

Fumante atual (<20 cigarros/ dia)

Fumante atual (>20 cigarros/ dia)

Estado de cessação do tabagismo

Parou à7 anos atrás ou parou

Parou <7 anos atrás

Nunca parou

Características das margens do nódulo

Lisa

Recortada

Coroa radiada ou espiculada

TRATAMENTO DE CPNPC DE ESTÁGIOS I E II Ressecção cirúrgica para CPNPC de estágios I e II

A ressecção ci­ rúrgica p o r um cirurgião experiente é o tratam en to de escolha para pacientes com C PN PC de estágio clínico I ou II que são ca­ pazes de tolerar o procedim ento. U m a análise retrospectiva in ­ dicou que as taxas de m ortalidade operatória de pacientes cujos tum ores foram ressecados p o r cirurgiões não cardiotorácicos ou cardiotorácicos foram m enores em com paração com os cirurgiões gerais (5,8% vs 5,6% vs 7,6%, p = 0,001). A extensão da ressecção é um a questão de critério cirúrgico com base nos achados à ex­ ploração. U m ensaio clínico em pacientes com C PN PC de estágio IA m ostrou que a lobectom ia era superior à ressecção em cunha para reduzir a taxa de recorrência local, com um a tendência de m elhora na sobrevida global. U m a análise retrospectiva da base de dados da Vigilância, Epidem iologia e Resultados Finais (SEER) tam bém relatou um benefício de sobrevida para lobectom ia em com paração com ressecção em cunha. U m a ressecção lim itada, ressecção em cunha e segm entectom ia [potencialm ente po r videocirurgia torácica (VATS)J pode ser m ais adequada em pacientes com com orbidades, incluindo reserva p ulm onar com prom etida e pequenas lesões periféricas. A p neum onectom ia é reservada aos pacientes com tum ores m uito centrais, só devendo ser feita em pacientes com excelente reserva pulm onar. As taxas de sobrevida de 5 anos são de 60-80% para pacientes com C PN PC de estágio I e 40-50% para pacientes com C PN PC de estágio II. O estadiam ento patológico preciso requer am ostragem de linfonodo segm entar, hilar e m ediastinal adequado. A dissecção dos linfonodos m ediastinais fornece u m a quantidade significati­ vam ente m aior de m aterial, que pode refinar o estágio patológico (nodal). No lado direito, as estações m ediastinais 2D, 4D, 7, 8D, 9D devem ser dissecadas; no lado esquerdo, as estações de 5, 6, 7, 8E, e 9E devem ser dissecadas (Fig. 89.5). L infonodos hilares são norm alm ente ressecados e enviados com a am ostra, em bora seja útil dissecar especificam ente e rotular os linfonodos de nível 10 quando possível. No lado esquerdo, os linfonodos de nível 2 e, p or vezes, os de nível 4, são geralm ente obscurecidos pela aorta. E m bora o benefício terapêutico da dissecção nodal em com para­ ção com a am ostragem nodal perm aneça controverso, em um a análise conjunta recente de três ensaios, a sobrevida de 4 anos foi superior em pacientes subm etidos a ressecção com C PN PC de estágios I-III que se subm eteram a dissecção com pleta de linfo­ nodos m ediastinais em com paração com a am ostragem de linfo­ nodos. Além disso, um a linfadenectom ia m ediastinal com pleta acrescenta pouca m orbidade para um a ressecção p u lm o n ar de câncer de pulm ão. Assim, a recom endação neste m om ento é que os pacientes devem subm eter-se a u m a dissecação com pleta de linfonodo m ediastinal.

Radioterapia em CPNPC de estágios I e II

Fonte: Reproduzido com autorização de D Ost et al: N Engl J Med 348:2535,2003.

748

p or com paração com raio X ou TC antiga ou exame PET positivo são sugestivos de processo m aligno e justificam m ais tentativas de estabelecer um diagnóstico histológico. N a Fig. 89.3, há um algoritm o para avaliação dessas lesões. Desde o advento da triagem com TC, pequenas OVF em geral têm sido observadas, em particular à m edida que a m aior sensibi­ lidade da TC possibilita a detecção de lesões cada vez m enores. A biópsia de m uitas dessas opacidades revela que são CBA. Algumas são sem iopacas e cham adas de OVF “parciais”. Em geral são de crescim ento mais lento e abrigam hiperplasia adenom atosa atípi­ ca à histologia e são consideradas precursoras do adenocarcino­ m a. Em contrapartida, as opacidades sólidas desse tipo apresen­ tam crescim ento rápido e costum am ser adenocarcinom as típicos ao exame histológico.

A tualm ente, não há um papel para a radioterapia adjuvante em pacientes após ressecção de CPN PC de estágio I ou II. Os pacientes com doença nos está­ gios I ou II que recusam a cirurgia ou não são candidatos à res­ secção pulm onar devem ser considerados para radioterapia com

intenção curativa. A decisão de adm inistrar radioterapia em dose elevada deve se basear na extensão da doença e no volum e toráci­ co que requer radiação. U m a análise sistem ática relatou taxas de sobrevida de cinco anos de 13-39% em pacientes com C PN PC de estágio I ou II tratados com radioterapia radical. A radioterapia esterotática e a crioablação são técnicas relativam ente novas que estão sendo usadas no tratam ento de pacientes com nódulos pul­ m onares isolados que não são candidatos a ou recusam ressecção cirúrgica, mas seu uso pode ser lim itado pelo tam anho do tum or: < 5 cm para radioterapia estereotáxica e < 3 cm para terapia por crioablação.

Quimioterapia no CPNPC nos estágios I e II

QUADRO 89.8

Estágio

Tratamento

IALT

l-HI

ANITA ALPI BLT CALGB

A interpretação dos resul­ tados de ensaios clínicos envolvendo pacientes com C PN PC de estágio III foi prejudicada p or um a série de questões, com o a m o ­ dificação de técnicas diagnósticas, sistem as de estadiam ento dife­ rentes e populações heterogêneas de pacientes. Em estudos ante­ riores, os pacientes p odem ter tido tum ores que variavam desde nódulos não volum osos no estágio IILA. (nódulos clínicos N l com linfonodos N2 descobertos apenas no m om ento da cirurgia ape­ sar de m ediastinoscopia negativa) até linfonodos N2 volum osos (linfonodos > 2 cm nitidam ente visíveis em exam es de im agem ou linfonodos m ediastinais ipsolaterais em m últiplos níveis) até nodos claram ente inoperáveis. A cirurgia seguida por quim ioterapia adjuvante é o tratam ento de escolha para pacientes com doença de estágio IIIA causada por envolvim ento nodal hilar (T3N1). A cirurgia para a doença N2 é mais controversa. Um ensaio random izado de fase III dem onstrou m elhora na sobrevida sem progressão da doença m as nenhum a m elhora na sobrevida global quando pacientes com CPN PC N2 patologicam ente estadiado foram tratad o s com quim ioterapia concom itante (cisplatina e etoposida) e 45 Gy de radiação segui­ dos p or cirurgia com parada com quim ioterapia e 61 Gy de radio­ terapia sem cirurgia. A m ortalidade relacionada com o tratam ento é m aior no grupo da cirurgia (8% versus 2%), com a m aioria das m ortes ocorrendo nos pacientes subm etidos à pneum onectom ia. Na análise do subgrupo, os pesquisadores observaram que a sobre­ vida era m elhorada se lobectom ia fosse realizada m as não pn eu ­ m onectom ia com parada com quim iorradioterapia isoladamente. A pesar de um a avaliação cuid ad o sa de estadiam ento pré-operatório, até 25% dos pacientes apresentarão m etástases para

Ensaios de quimioterapia adjuvante no câncer de pulmonar não pequenas células

Ensaio

BR10

TRATAMENTO DE CPNPC DE ESTÁGIO III

Neoplasias de Pulmão

Vários ensaios avalia­ ram o papel da quim ioterapia adjuvante em pacientes com C P­ N PC de estágio IA-IIIA ressecado com resultados conflitantes (Q u ad ro 89.8). Um a m etanálise, a Lung A djuvant Cisplatin Eva­ luation Study (LACE), relatou um a m elhora de 5,4% na sobre­ vida em 5 anos para a quim ioterapia adjuvante em com paração com a cirurgia isolada em pacientes com C PN PC de estágio I-IIIA. O efeito da cisplatina com vinorelbina pareceu m arginal­ m ente m elhor do que outros esquem as baseados em doublets de cisplatina. A análise, no entanto, m o stro u um efeito prejudicial para a quim ioterapia em pacientes com doença em estágio IA, com benefício questionável em pacientes com doença em estágio IB. A quim ioterapia tam bém parece ser prejudicial em pacientes com estado de desem penho precário (ECOG PS2). Os resultados destes estudos levaram à recom endação para quim ioterapia a d ­ juvante som ente em pacientes com C PN PC de estágio II ou III. A quim ioterapia deve com eçar 6 a 8 sem anas após a cirurgia, se o paciente recuperou-se, e deve ser adm inistrada durante quatro ciclos. Todos os pacientes devem ser tratados com um esquem a à base de cisplatina. A carboplatina é um a consideração razoável em pacientes que não são suscetíveis a tolerar cisplatina p o r ra ­ zões com o dim inuição da função renal, presença de neuropatia ou deficiência auditiva. O tratam ento de pacientes com C PN PC de estágio IB p e rm a ­ nece controverso. Análises retrospectivas de subgrupos de ensaios clínicos random izados de fase III não relataram n e n h u m bene­ fício para quim ioterapia adjuvante em pacientes com doença de estágio IB. O único ensaio para avaliar a quim ioterapia adjuvante em pacientes com C PN PC de estágio não relatou n en h u m a m e­ lhora na sobrevida global; no entanto, um a análise retrospectiva do ensaio relatou um benefício em pacientes com tum ores de ta ­ m anho > 4 cm. Neste m om ento, os riscos e benefícios da quim io­ terapia devem ser considerados com base em pacientes isolados.

Q uatro estudos avaliaram quim ioterapia neoadjuvante (qui­ m ioterapia antes da cirurgia) em pacientes com CPN PC de está­ gio I-III, dos quais três relataram um a tendência para a m elhoria na sobrevida livre de progressão e global. N o entanto, nesse m o ­ m ento, nen h u m dado fornece suporte para o uso de quim iotera­ pia neoadjuvante nos pacientes com CPN PC. Todos os pacientes com C PN PC ressecados correm alto risco de recorrência ou de desenvolver u m segundo câncer de pulm ão prim ário. Por isso, é razoável aco m p an h ar esses pacientes com im agens regulares. A m odalidade m ais adequada e a frequência não foram definidas. C om o a m aior parte dos pacientes apresen­ ta recorrência nos prim eiros 2 anos após a terapia, um a diretriz sugere TC de tórax com contraste a cada 6 m eses nos prim eiros 2 anos após a cirurgia, seguida de T C anuais do tórax sem contraste nos anos subsequentes.

IB-II IB-IIIA l-lll l-lll IB

N

Sobrevida de 5 anos

P

Baseado na cisplatina

932

44.5

< 0 ,3

Controle

835

40,4

Cisplatina-vinorelbina

242

69

Controle

240

54

Cisplatina-vinorelbina

407

60

Controle

433

58

MVP

548

50

Controle

540

45

Baseado na cisplatina

192

60

Controle

189

58

Cisplatina + paclitaxel

173

59

171

57

0,03 0,017 0,49 0,90 0,10

Abreviações: IALT, International Adjuvant Lung Cancer Trial; ANITA, Adjuvant Navelbine International Trialist Association; ALPI, Adjuvant Lung Cancer Project Italy; BLT, Big Lung Trial; CALGB, Cancer and Lung Cancer Group B; MVP, mitomicina, vindesina e cisplatina.

749

Oncologia e Hematologia

os nodos N 2 em exame de corte congelado no m om ento da toracotom ia ou em exame patológico definitivo da am ostra cirúrgica. Para pacientes com um a m etástase de nodo m ediastinal de única estação, oculta reconhecida na toracotom ia em que um a ressec­ ção com pleta dos nodos e tu m o r prim ário é tecnicam ente possí­ vel, a m aioria dos cirurgiões torácicos prosseguiu com a ressecção pulm onar planejada e um a linfadenectom ia m ediastinal. Se um a ressecção com pleta não for possível ou não houver doença nodal em m últiplas estações ou volum osas ou doença nodal extracapsular, em seguida a ressecção pulm onar planejada deve ser abortada. Estes pacientes p odem então ser considerados para q u im io rra ­ dioterapia com binada com o descrito adiante. Em bora a ressecção incom pleta raram ente resulte em sobrevida de longo prazo, os resultados coletados indicam que a cirurgia isolada na doença de estágio IIIA (doença N 2) está associada a 14-30% de sobrevida em 5 anos. A m elhor taxa de sobrevida é observada nos casos com doença N2 m ínim a e ressecção completa. A com binação de quim ioterapia e radioterapia constitui o tra ­ tam ento de escolha para pacientes com envolvim ento nodal N3 ou doença volum osa no estágio IIIA. Em geral, os pacientes com linfonodos histologicam ente envolvidos m aiores de 2 cm em diâm etro de eixo curto m edidos por Tc, que têm envolvim ento extranodal ou doença de m últiplas estações juntam ente com grupos de m últiplos linfonodos m enores envolvidos, são considerados com o tendo doença volum osa irressecável. E studos random izados de fase III dem onstraram inicialm ente m elhora na sobrevida m edia­ na e de longo prazo com quim ioterapia seguida p or radioterapia em com paração com a radioterapia apenas. Ensaios subsequentes m ostraram que a adm inistração concom itante de quim ioterapia e radioterapia resulta em m elhor sobrevida em com paração com a terapia em seqüência, em bora com m ais efeitos colaterais, com o fadiga, esofagite e neutropenia. Portanto, o tratam ento de m odali­ dade com binada com quim ioterapia e radioterapia é recom enda­ do em pacientes que são capazes de tolerar o tratam ento.

Quimioterapia de primeira linha para câncer de pulmão não peque­ nas células metastático ou recorrente A p rim e ira indicação do benefício da quim ioterapia em pacientes com C P N P C avança­ do veio de u m a m etanálise publicada em 1995 que relatou u m a vantagem de sobrevida em pacientes tra ta d o s com q u im io tera ­ pia baseada na cisplatina, c o m p arativ am en te com aqueles que recebem cuidados de su p o rte isolados (H R = 0,73; p <0,0001). Isto conduziu a um a m ultiplicidade de estudos clínicos c o m p a­ ran d o diferentes esquem as baseados na cisplatina em pacientes com C P N P C avançado que relatavam u m a m ag n itu d e sem e­ lhante de benefício; taxa de resposta de 20-30% e u m a sobrevida m édia de 8 a 10 m eses (Q u a d ro 89.9). A quim ioterapia foi bem tolerada em todos os estudos em pacientes com b o m estado ge­ ral, E C O G PS 0-1. U m debate em curso no tratam e n to de pacientes com CP­ N PC é a duração adequada da quim ioterapia baseada em platina. Vários ensaios random izados de fase III de grande p o rte falha­ ram em d em onstrar um benefício para aum entar a duração da

QUADRO 89.9 Ensaios de quimioterapia de primeira linha para câncer de pulmão não pequenas células metastático

Ensaio EC0G1594

Tumores do sulco superior ou de Pancoast

Os tum ores de sulco superior surgem no ápice do pulm ão e invadem estruturas adja­ centes que produzem síndrom e de Pancoast: síndrom e de H or­ ner, dor no om bro e/ou braço e fraqueza e atrofia dos m úsculos da mão. Os pacientes com esses tum ores devem subm eter-se aos m esm os procedim entos de estadiam ento que todos os outros p a ­ cientes com CPN PC de estágio II ou III. A quim ioterapia neo ad ­ juvante ou a com binação de quim ioterapia e radioterapia é tipi­ cam ente reservada para aqueles pacientes com envolvim ento NO ou N l. Essa abordagem resulta em u m a sobrevida m édia de 33 meses e 44% de sobrevida de 5 anos para todos os pacientes e um a sobrevida m édia de 94 meses e 54% de sobrevida de 5 anos em pacientes com ressecção RO. Para pacientes com tum ores de P an­ coast que têm doença m etastática no m om ento da apresentação, a radioterapia com ou sem quim ioterapia pode ser oferecida para paliação dos sintomas.

TRATAMENTO DE CÂNCER DE PULMÃO NÃO PEQUENAS CÉLULAS ME­ TASTÁTICO A proxim adam ente 66% dos pacientes com C PN PC apresentam doença avançada (estágio IIIB com derram e pleural ou estágio IV) no m om ento do diagnóstico. Esses pacientes apre­ sentam um a sobrevida m édia de 4-5 m eses e um a sobrevida de 1 ano de 10% quando tratados com o m elhor cuidado de suporte isoladam ente. Além disso, um núm ero significativo de pacientes que apresentam CPN CP de estágio inicial subsequentem ente recidivam com doença distante. Os pacientes que apresentam doença recorrente têm um m elhor prognóstico do que aqueles que apre­ sentam doença m etastática no m om ento do diagnóstico. O tra ­ tam ento clínico padrão, uso criterioso de m edicações para a dor, utilização apropriada de radioterapia e quim ioterapia form am a base desse tratam ento. A quim ioterapia serve para a paliação dos sintom as, m elhora a qualidade de vida e sobrevida em pacientes com C PN PC no es­ tágio IV, em particular naqueles com bom estado de desem penho.

750

Além disso, a análise econôm ica revelou que a quim ioterapia é eficaz com relação ao custo para a paliação do C PN PC no está­ gio IV. E ntretanto, o uso de quim ioterapia para o C PN PC requer experiência clínica e m uito critério para equilibrar os benefícios potenciais e as toxicidades.

TAX-326

E0RTC

ILCP

SW0G FACS

Scagliotti iPASS

Esquema

N

RR (%)

Sobrevida média (meses)

Cisplatina + paclitaxel

288

21

7,8

Cisplatina + gencitabina

288

22

8,1

Cisplatina + docetaxel

289

17

7,4

Carboplatina + paclitaxel

290

17

8,1

Cisplatina + docetaxel

406

32

11,3

Cisplatina + vinorelbina

394

25

10,1

Carboplatina + docetaxel

404

24

9,4

Cisplatina + paclitaxel

159

32

8,1

Cisplatina + gencitabina

160

37

8,9 6,7

Paclitaxel + gencitabina

161

28

Cisplatina + gencitabina

205

30

9,8

Carboplatina + paclitaxel

204

32

9,9

Cisplatina + vinorelbina

203

30

9,5

Cisplatina + vinorelbina

202

28

8,0

Carboplatina + paclitaxel

206

25

8,0

Cisplatina + irinotecano

145

31

13,9

Carboplatina + paclitaxel

145

32

12,3

Cisplatina + gencitabina

146

30

14,0

Cisplatina + vinorelbina

145

33

11,4

Cisplatina + gencitabina

863

28

10,3

Cisplatina + pemetrexede

862

31

10,3

Carboplatina + paclitaxel

608

32

17,3

Gefitinibe

609

43

18,6

‘ Pacientes selecionados inscritos: 18 anos de idade ou mais, tinham câncer de pulmão não pequenas células histológica ou citologicamente confirmado de estágio IIIB ou IV com caracterís­ ticas histológicas de adenocarcinoma (incluindo carcinoma bronquioloalveolar), eram não fuman­ tes (definidos como pacientes que tinham fumado <100 cigarros em sua vida) ou ex-fumantes leves (aqueles que pararam de fumar pelo menos 15 anos antes e tinham um total de <10 magos-anos de tabagismo) e não tinha quimioterapia ou terapia biológica ou imunológica anterior. Abreviações: ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; E0RTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer; ILCP, Italian Lung Cancer Project; SW0G, South-Western Oncology Group; FACS, Follow-up After Colorectal Surgery; iPASS, Iressa Pan-Asian Study.

quim ioterapia baseada em doublets de cisplatina além de quatro a seis ciclos. Na verdade, a m aior duração da quim ioterapia foi associada a um aum ento de toxicidades e com prom etim ento da qualidade de vida. Portanto, a terapia prolongada, (para além de quatro a seis ciclos) com esquemas baseados em platina não é re­ com endada em pacientes com CPN PC avançado. A histologia do tu m o r surgiu com o um a consideração im ­ p o rtan te no tratam en to de pacientes com CPN PC. Um estudo random izado de fase III m ostrou que pacientes com C PN PC não espinocelular tiveram um aum ento na sobrevida quando tratados com cisplatina e pem etrexede se com parados com cisplatina e gencitabina, enquanto os pacientes com carcinom a espinocelular tiveram um aum ento na sobrevida quando tratados com cisplati­ na e gencitabina. Acredita-se que esta diferença na sobrevida está relacionada com a expressão diferencial de tim idilato-sintase, um dos alvos do pem etrexede, entre tipos de tum or. Bevacizum abe, um anticorpo m onoclonal contra VEGF, quando com binado com quim ioterapia m elhora a taxa de resposta, sobrevida livre de p ro ­ gressão e sobrevida global em pacientes com doença avançada (ver adiante). No entanto, o bevacizum abe não pode ser adm inis­ trado a pacientes com CPN PC com histologia de célula escamosa, devido ao risco de efeitos hem orrágicos graves.

AGENTES QUE INIBEM ANGIOGÊNESE

Bevacizum abe foi o prim eiro agente antiangiogênico aprovado para o tratam ento de pacientes com C PN PC avançado nos Estados U nidos. Este m edicam ento age principalm ente neutralizando VEGF e bloqueando o cres­ cim ento de novos vasos sanguíneos, que são necessários para a viabilidade do tum or. Dois ensaios clínicos de fase III ra n d o m i­ zados de quim ioterapia com ou sem bevacizum abe apresentaram resultados conflitantes. O prim eiro ensaio, realizado na Am érica do N orte, com parou carboplatina/paclitaxel com ou sem bevaci­ zum abe em pacientes com recorrência C PN PC não espinocelular avançado e relatou m elhora significativa na taxa de resposta, so­ brevida livre de progressão e sobrevida global para pacientes tra ­ tados com quim ioterapia-m ais-bevacizum abe com parados com quim ioterapia isoladam ente. As toxicidades foram m ais freqüen­ tes em pacientes tratados com bevacizum abe. O segundo estudo, conduzido na Europa, com parou cisplatina/gencitabina com ou sem bevacizum abe em pacientes com C PN PC recorrente ou não espinocelular avançado e relatou um a m elhora significativa na so­ brevida livre de progressão, m as nenhum a m elhora na sobrevida global para pacientes tratados com bevacizum abe. Portanto, neste m om ento a carboplatina/paclitaxel e bevacizum abe é um esque­ m a aprovado de tratam ento de p rim eira linha para C PN PC não espinocelular nos Estados Unidos, m as não na Europa.

AGENTES QUE INIBEM 0 RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO EPI­ DÉRMICO Erlotinibe e gefitinibe são pequenas m oléculas, inibi­ dores orais de quinase, que inibem a sinalização pelo RFCE. Estes

Neoplasias de Pulmão

Quimioterapia de segunda linha e outras À m edida que a quim io­ terapia de prim eira linha m elhora, um núm ero substancial de p a ­ cientes m antém um bom estado de desem penho e um desejo por terapia adicional quando desenvolvem doença recorrente. A tual­ m ente apenas três m edicam entos são aprovados pelo FDA para terapia de segunda linha para C PN PC nos E stados U nidos, ou seja, docetaxel, pem etrexede e erlotinibe. Em geral, estes agentes têm taxas sem elhantes de resposta global de 5 -10% (dependendo da exposição prévia do paciente a taxanos e platina) e produzem sobrevidas m édias de 6-8 meses. No entanto, os fárm acos d ispo­ níveis têm perfis distintos de toxicidade que podem influenciar a sua utilização na definição de segunda linha. A toxicidade hem atológica, incluindo neutropenia febril, é m aior para docetaxel em com paração com pem etrexede e erlotinibe enquanto a toxicidade não hem atológica, ou seja, erupção cutânea e diarréia, é m aior com o erlotinibe. A m aior parte do benefício de sobrevida para qualquer um destes agentes é percebida naqueles pacientes que m antêm um bom estado geral.

eram os prim eiros inibidores do RFCE a serem aprovados para o tratam ento de pacientes com C PN PC. Um estudo random iza­ do de fase III com parou o erlotinibe com placebo em pacientes previam ente tratados com C PN PC avançado e relatou um a m e­ lhora na sobrevida global para erlotinibe em com paração com o placebo. Gefitinibe recebeu a aprovação pré-com ercialização pelo FDA depois de resultados expressivos observados em ensaios clí­ nicos de fase II em pacientes com C PN PC anteriorm ente tratado; no entanto, um estudo ran d o m izad o de fase III não encontrou diferenças na sobrevida global entre os pacientes tratados com gefitinibe em com paração com placebo. Estes resultados leva­ ram a um a m udança d eterm in ad a pelo FDA na indicação para gefitinibe de incluir apenas pacientes que tenham se beneficiado anteriorm ente desse fárm aco. No entanto, o gefitinibe está ainda disponível para o tratam ento de pacientes com C PN PC na E uro­ pa e Ásia. As m anifestações clínicas que foram m ostradas com o correlacionadas com responsividade ao tratam e n to com RFCE TKI incluem sexo fem inino, estado de não fum ante, histologia de adenocarcinom a e etnia asiática. T am bém se dem onstrou que m utações som áticas no d om ínio quinase do RFCE e elevado n ú ­ m ero de cópias do RFCE estão correlacionados com a resposta e sobrevida m elhorada com inibidores orais do RFCE. Dois estudos ran d o m izad o s de fase III realizados na Ásia com pararam gefitinibe com quim ioterapia baseada em platina em pacientes com CPN PC. O prim eiro ensaio com parou o gefitinibe de prim eira linha com carboplatina/paclitaxel em não fum antes ou ex-fum antes leves com diagnóstico recente de C PN PC avan­ çado. O tratam ento com gefitinibe foi associado a um a m elhora significativa na taxa de resposta e sobrevida livre de progressão de 12 meses. Em pacientes com tum ores disponíveis para a análise da m utação, o tratam ento com gefitinibe foi preferido à quim io­ terapia em pacientes com tum ores que abrigavam um a m utação RFCE e quim ioterapia foi favorecida em pacientes com tum ores que eram negativos para m utação de RFCE. Q ualidade de vida favoreceu o tratam ento com gefitinibe. O segundo estudo incluiu apenas pacientes com tum ores que eram positivos para m utação de RFCE e relatou um a m elhora significativa na sobrevida livre de progressão e controle de doenças para os pacientes tratados com gefitinibe em com paração com cisplatina/docetaxel. Esses resul­ tados e outros afins sugerem esquem as de quim ioterapia padrão ou gefitinibe e erlotinibe po d eria ser considerado para terapia de prim eira linha em um subgrupo de pacientes com C PN PC avan­ çado com tum ores que abrigam a m utação RFCE. O cetuxim abe é um an ticorpo quim érico ad m inistrado p or via intravenosa direcionado contra o RFCE. Um estudo random i­ zado de fase III avaliou o tratam ento com cisplatina/vinorelbina, com ou sem cetuxim abe em pacientes com C PN PC avançado e pelo m enos um a célula positiva para RFCE, tal com o d eterm i­ nado p o r im u n o -h isto q u ím ica. Os resultados não m ostraram diferença na sobrevida livre de progressão m as um a m elhora sig­ nificativa na taxa de resposta global e sobrevida global em pacien­ tes tratados com cetuxim abe em com paração com placebo. Um a análise de subgrupo pré-especificada não m ostrou m elhora na so­ brevida global entre os pacientes de etnia asiática que receberam cetuxim abe em com paração com placebo. N o entanto, observou-se um a m elhora significativa na sobrevida global entre pacientes caucasianos que receberam cetuxim abe; isso pareceu verdadeiro independente da histologia. Ao contrário dos pacientes com cân­ cer de colo, o estado de m utação de KRAS previu um a resposta à terapia com cetuxim abe, em bora o nú m ero dos casos exam i­ nados em nível m olecular fosse subótim o. O desenvolvim ento de erupção acneiform e foi associado a um a m elhor sobrevida global em com paração com pacientes sem erupção. Um segundo ensaio clínico de fase III em pacientes com C PN PC avançado sem ne­ cessidade de teste para RFCE não relatou nenhum a diferença na sobrevida global entre os pacientes random izados para carbopla­ tina/paclitaxel ou docetaxel com ou sem cetuximabe.

751

TERAPIA DE MANUTENÇÃO

A quim ioterapia de m anutenção em pacientes que não apresentam progressão (pacientes com um a resposta completa, resposta parcial ou doença estável) é um tem a controverso no tratam ento de pacientes com CPN PC. D ois es­ tudos investigaram a quim ioterapia de m anutenção com agente único docetaxel ou pem etrexede em pacientes sem progressão após tratam ento com quim ioterapia de prim eira linha baseada em platina. A m bos os ensaios random izaram pacientes para terapia im ediata com agente único versus observação e relatou m elhora na sobrevida livre de progressão e global. Em am bos os ensaios, um a parcela significativa dos pacientes no grupo em observação não receberam terapia com o agente sob investigação sobre a p ro ­ gressão da doença; 37% dos pacientes do estudo nunca receberam docetaxel no estudo do docetaxel e 81% dos pacientes n unca rece­ beram pem etrexede no estudo de pem etrexede. No estudo de m a­ nutenção com docetaxel versus observação, a sobrevida foi idênti­ ca à do grupo de tratam ento no grupo de pacientes que receberam docetaxel em progressão, indicando que este é um agente ativo no CPN PC. Estes dados não estão disponíveis para estudo com p e­ m etrexede. Atualm ente a m anutenção com pem etrexede é a única terapia aprovada pelo FDA após quim ioterapia à base de platina em pacientes com CPN PC avançado. No entanto, a quim ioterapia de m anutenção não é sem toxicidade e neste m om ento deve ser considerada em um a base de paciente individual. Dois estudos random izados controlados relataram m elhoras na sobrevida livre de progressão com tratam ento de m anutenção com erlotinibe em com paração com placebo em pacientes com CPN PC avançado após quim ioterapia baseada em platina.

TRATAMENTO

Câncer de pulmão de pequenas células

Oncologia e Hematologia

TRATAMENTO DE CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS DE DOENÇA LIMITADA Cirurgia

O CPPC é um a doença altam ente agressiva caracteri­ zada pelo seu rápido tem po de duplicação, fração de crescim ento elevada, desenvolvim ento precoce de doença dissem inada e res­ posta drástica à quim ioterapia e radiação de p rim eira linha. A ressecção cirúrgica não é ro tineiram ente recom endada para os pacientes porque, m esm o aqueles pacientes com CPPC -D L a in ­ da tem m icrom etástases ocultas. Se o diagnóstico histológico de CPPC for feito em pacientes em revisão de um a am ostra cirúrgica que foi ressecada, tais pacientes devem receber quim ioterapia pa­ drão para CPPC com o descrito adiante. Se em pregam -se as cate­ gorias de estadiam ento TN M clássicas, duas séries retrospectivas relataram altas taxas de cura para quim ioterapia adjuvante após ressecção em pacientes com CPPC de estágio I ou II.

Quimioterapia A quim ioterapia prolonga significativam ente a so­ brevida em pacientes com CPPC. A com binação de quim ioterapia com um agente de p latina (cisplatina ou carboplatina) e etoposida p or quatro a seis ciclos é o pilar do tratam ento e não m udou em quase três décadas. Ciclofosfamida, doxorrubicina (adriam icina) e vincristina (CAV) podem ser um a alternativa para pacientes que são incapazes de tolerar um esquem a à base de platina. Apesar de taxas de resposta a terapia de prim eira linha de até 80%, a so­ brevida m édia varia de 12 a 20 meses para pacientes com DL e de 7 a 11 meses para pacientes com DE. Independentem ente da extensão da doença, a m aioria dos pacientes apresenta recidiva e desenvolve doença resistente a quim ioterapia. Apenas 6-12% dos pacientes com DL e 2% dos pacientes com CPPC-D E vivem além de 5 anos. O prognóstico é especialm ente ru im para os pacientes que apresentam recidiva nos prim eiros 3 meses de terapia; diz-se que estes pacientes têm doença resistente à platina. Diz-se que os pacientes têm um a doença sensível se apresentam recidiva m ais de 3 meses após sua terapia inicial e acredita-se que tenham um a so­ brevida global um pouco melhor. A credita-se que esses pacientes

752

com doença sensível tenham o m aior benefício potencial da qui­ m ioterapia de segunda linha. Topotecano é o único agente apro­ vado pelo FDA com atividade m odesta com o terapia de segunda linha em pacientes com CPPC.

Radioterapia Os pacientes com CPPC-D L são tratados com tera­ pia de m odalidade com binada com quim ioterapia com cisplatina e etoposídeo e radioterapia. U m a análise retrospectiva de pacien­ tes com CPPC tratados com um fracionam ento um a vez ao dia enco n tro u m elhora das taxas de controle local, à m edida que a dose fornecida era aum entada de 30 para 50 Gy. Q uim ioterapia quando adm inistrada concom itantem ente com radiação é mais efetiva que a quim ioradiação seqüencial, porém está associada a esofagite e toxicidade hem atológica m ais significativas. A adição de radioterapia logo no início é preferida. D em onstrou-se que a radiação (hiperfracionada) 2 vezes/dia m elhora a sobrevida em pacientes com CPPC-DL m as está associada a taxas m ais altas de esofagite de grau 3 e toxicidade pulm onar. E viável a d m inistrar doses de radioterapia 1 vez/dia de até pelo m enos 70 Gy q u a n ­ do adm inistrado ao m esm o tem po com quim ioterapia à base de cisplatina. Essa dose m aior de radioterapia lx /d ia pode ser equi­ valente ou superior à dose de 2x/dia de radioterapia de 45 Gy. Os pacientes devem ser selecionados com critério para a quim ioirradiação concom itante com base no bom estado de desem penho e na reserva pulm onar. Irradiação craniana profilática

A irradiação craniana profilática (ICP) deve ser considerada em todos os pacientes com CPPC-DL e DE que responderam à terapia inicial. U m a m etanálise que in ­ cluiu 7 ensaios e 987 pacientes com CPPC-D L que atingiram um a rem issão com pleta após quim ioterapia p rim ária relataram um a m elhora de 5,4% na sobrevida global para pacientes tratados com IC P Em pacientes com C PPC -D E que responderam à quim iote­ rapia de prim eira linha, ICP reduziu a ocorrência de m etástase cerebral sintom ática e a sobrevida livre de doença e global p rolon­ gada em com paração com nenhum a radioterapia. Toxicidades de longo prazo, incluindo déficits na cognição foram relatadas após ICP e são difíceis de distinguir dos efeitos da quim ioterapia ou do envelhecim ento norm al.

Terapia de câncer do pulmão molecularmente adaptada

Nos últi­ m os 40 anos, a pesquisa clínica sobre câncer de pulm ão dem ons­ trou que cirurgia, quim ioterapia sistêm ica e radioterapia podem ser usadas para prolongar a sobrevida do paciente e/ou m elhorar a qualidade de vida. No entanto, as abordagens convencionais, especialm ente aquelas que classificam os pacientes de acordo ape­ nas com a histologia da doença, parecem ter atingido um patam ar terapêutico de eficácia. U m a abordagem futura prom issora para m elhorar o resultado para os pacientes com câncer de pulm ão é a terapia personalizada baseada nas características fenotípicas ou genotípicas individualizadas do tum or. Essa estratégia é baseada em um a com preensão de bases m oleculares da doença, reconhe­ cendo que, em bora tum ores possam parecer sem elhantes no nível histológico, eles diferem de indivíduo para indivíduo. Espera-se que m elhores resultados possam ser alcançados com binando-se a terapia mais adequada a um paciente no m om ento certo. Por exemplo, um subgrupo de câncer de pulm ão p ode ser de­ finido p or m utações som áticas em RFCE. M utações RFCE são e n ­ contradas quase exclusivam ente no adenocarcinom a de pulm ão e são mais com uns em m ulheres, não fum antes, se com paradas com ex-fum antes ou fum antes atuais, e em pessoas provenientes do leste asiático em com paração com populações do O cidente (3070% vs 8%). Estas m utações, principalm ente deleções in-fram e no exon 19 e m utações pontuais no exon 21 (L858R), resultam em ativação constitutiva do receptor e estão associadas a taxas de resposta m uito elevadas (60-90%) aos inibidores de tiro sin o q u i­ nase específicos gefitinibe e erlotinibe. Q uase todos os pacientes com estas respostas drásticas, contudo, desenvolvem resistência adquirida. Em cerca de m etade dos pacientes, a resistência pode ser atribuída ao surgim ento de clones que abrigam um a m utação

adenocarcinom as. Um estudo random izado de fase III relatou que a cisplatina com gencitabina era m ais eficaz em carcinom as espi­ nocelulares enquanto cisplatina com pem etrexede dem onstraram ser m ais eficazes em adenocarcinom as e carcinom as de células grandes. Os m arcadores m oleculares provavelm ente de desem ­ penharão um papel crescente no sentido de ajudar a orientar as decisões de tratam ento.

NEOPLASIAS BENIGNAS DE PULMÃO Os tum ores benignos respondem p or cerca de 5% de todos os cânce­ res de pulm ão. Cerca de m etade é de ham artom as; os pulm ões são o local de cerca de 90% de todos os ham artom as. A outra m etade é de adenom as brônquicos.

■ HAMARTOMAS H am artom as pulm onares são geralm ente m assas pulm onares p eri­ féricas com postas de tecido p u lm o n ar norm al com o m úsculo liso e colágeno. Eles são m ais com uns em hom ens do que em m ulheres e tem um pico de incidência nos anos 60. Eles frequentem ente são achados radiológicos incidentais com o nódulos solitários. Eles têm um padrão patognom ônico em “pipoca” de calcificação em alguns casos; no entanto, sem tal achado, é necessária ressecção para afastar m alignidade, especialm ente em fum antes.

■ ADENOMAS BRÔNQUICOS São lesões endobrônquicas de crescim ento lento de localização cen­ tral que em geral são tum ores carcinoides (> 80%; Cap. 350), tu m o ­ res adenocísticos (os cham ados cilindrom as, 10-15%) ou tum ores m ucoepiderm oides (2-3%). A idade m édia de apresentação é de 45 anos (variação de 15-60). Os pacientes m uitas vezes apresentam um a história de tosse crônica, hem optise interm itente ou episódios repe­ tidos de obstrução das vias respiratórias com atelectasias ou p n e u ­ m onias com form ação de abscesso devido à a lesões end o b rô n q u i­ cas que obstruem as vias respiratórias. Eles são geralm ente visíveis à broncoscopia, m as são altam ente vascularizados e podem sangrar profusam ente após um a biópsia p or broncoscopia. Eles são em gran­ de parte curáveis através de ressecção cirúrgica (excisão local), m as podem recorrer localm ente ou tornarem -se invasivos e m etastatizar. A sobrevida em cinco anos após ressecção é de 95% se a doença for localizada. Para adenom as brônquicos que se espalham , o curso da doença pode tornar-se altam ente agressivo, com o o CPPC, ou um pouco m ais lento, tais com o tum ores carcinoides. A terapia é geral­ m ente ditada pelo ritm o da doença.

Neoplasias de Pulmão

em um segundo local no éxon 20 (T790M ), que altera a ligação do fárm aco ao receptor. Cerca de 20% dos tum ores m utantes do RFCE de pacientes com resistência ad quirida apresentam um a am plificação de um gene que codifica um a tirosinoquinase dife­ rente, MET. C om o resultado destes achados, m uitos experim en­ tos estão sendo realizados em pacientes em uso de inibidores do RFCE de segunda geração que conseguem su p erar resistência m ediada po r T790M ou inibidores de M ET para alm ejar células dependentes de MET. O utro su b grupo de adenocarcinom a de p ulm ão po d e ser definido por proteínas de fusão EML4-ALK. Estas translocações resultam de um a pequena inversão dentro do crom ossom o 2p que leva à form ação de um gene de fusão que com preende o te rm i­ nal N do gene sem elhante a proteína 4 associado ao m icrotúbulo (EML4) e do dom ínio de tirosinoquinase intracelular do gene de quinase de linfom a anaplásico (ALK). Pacientes com câncer de pulm ão que abrigam um a proteína de fusão ALK dem onstraram respostas drásticas para inibidores ALK de pequenas m oléculas nos prim eiros ensaios clínicos. A proteína de fusão ALK é relati­ vam ente rara, ocorrendo em 3-7% dos CPNPC. As características clínicas associadas a câncer de pulm ão EM L4-ALK-positivo p a ­ recem ser idade mais jovem no m om ento do diagnóstico, história m ínim a de tabagism o, sexo m asculino e histologia de adenocarci­ nom a com características de anel de sinete. O utros biom arcadores que estão sendo explorados incluem m oléculas que p odem prever resultados com a q u im ioterapia convencional. Por exemplo, expressão baixa do gene de reparo do DNA de reparo p or excisão com com plem entação cruzada de grupo 1 (ERCC1) correlaciona-se com m elhora da sobrevida após o tratam ento com fárm acos à base de platina, enquanto que os tum ores que têm alta expressão de E R C C l são m enos sensíveis à terapia com um agente de platina. N a ausência de tratam ento, o câncer de pulm ão com baixa expressão de E R C C l tem um pior prognóstico. O ribonucleotídio redutase M l (RRM1) codifica a subunida­ de reguladora de ribonucleotídio redutase, a enzim a lim itante de velocidade da síntese de DNA. O ribonucleotídio redutase co n ­ verte ribonucleotídio 5-difosfato em desoxirribonucleotídio 5-difosfato. N otavelm ente, a gencitabina, um agente com um ente u ti­ lizado no tratam ento de CPN PC, com pete com o ribonucleotídio 5-difosfato para incorporação no DNA. Os níveis de expressão de RRM1 são significativam ente e inversam ente correlacionados com a resposta da doença após dois ciclos de gencitabina e car­ boplatina em pacientes com CPN PC localm ente avançado. Além disso, baixos níveis de expressão de m RNA RRM1 estão associa­ dos a um a sobrevida m édia significativam ente m aior em relação aos níveis elevados. T im idilato sintetase (TS) catalisa a m etilação de dU M P em dTM P e é o passo lim itante da velocidade em síntese de DNA ori­ ginal. TS é um a dos alvos do fárm aco à base de folato p em etre­ xede, um agente que é aprovado pelo FDA com o tratam ento de segunda linha em pacientes com C PN PC. A expressão de TS é um prognóstico independente e um fator preditivo em diversos cân­ ceres, incluindo cânceres de pulm ão e superexpressão de TS tem sido associada a resistência à pem etrexede, um agente com um en­ te utilizado com o tratam ento de segunda linha em pacientes com C PN PC não espinocelular. RNAm de TS e os níveis de proteína são significativam ente m aiores em carcinom as espinocelulares e carcinom as de pequenas células do pulm ão, em com paração com

BIBLIOGRAFIA CG et al: American Society of Clinical Oncology clinical practice gui­ deline update on chemotherapy for stage IV non-small cell lung cancer.J Clin Oncol 27:6251,2009 H a n a h a n D, W e i n b e r g RA: The hallmarks of cancer. Cell 100:57,2000 H e r b s t RS et al: Lung cancer. N Engl J Med 359: 1367, 2008 Ja c k m a n DM, J o h n s o n BE: Small-cell lung cancer. Lancet 366:1385,2005 K w a k EL et al: Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 363:1693, 2010 M il r o y R: New American College of Chest Physicians Lung Cancer Guideli­ nes: An important addition to the lung cancer guidelines armamentarium. Chest 132:744, 2007 O s t D et al: The solitary pulmonary nodule. N Engl J Med 348:2535, 2003

A zzoli

753

CAPÍTU LO

90

Câncer de Mama Marc E. Lippman O câncer de m am a decorre da proliferação m aligna de células epi­ teliais que revestem os duetos ou lóbulos da m am a. Em 2010, irão ocorrer cerca de 180.000 casos de câncer de m am a invasivo e 40.000 m ortes nos EUA. Além disso, aproxim adam ente 2.000 hom ens se­ rão diagnosticados com câncer de m am a. As neoplasias epiteliais da m am a são a causa m ais com um de câncer em m ulheres (excluindo o câncer de pele), sendo responsáveis p or aproxim adam ente 33% de todos os cânceres em m ulheres. Em conseqüência dos avanços no tratam ento e na detecção precoce, a taxa de m ortalidade pelo cân ­ cer de m am a com eçou a declinar substancialm ente nos EUA. Este capítulo não aborda as neoplasias m alignas raras da m am a, com o os sarcom as e linfom as, m as se concentra nos cânceres epiteliais. O câncer de m am a hum ano é um a doença clonal; u m a única célula transform ada - o produto de um a série de m utações som áticas (ad­ quiridas) ou da linhagem germ inativa - torna-se capaz de expressar todo o potencial maligno. Por conseguinte, o câncer de m am a pode existir por um longo período com o um a doença não invasiva ou um a doença invasiva, porém não m etastática. Tais fatos têm implicações clínicas significativas.

CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS É provável que não m ais de 10% dos cânceres de m am a h um anos estejam ligados d iretam en te a m utações na linhagem germ inativa. D iversos genes foram im p li­ cados em casos familiares. A síndrom e de L i-Fraum eni caracteriza-se p or m utações hereditárias no gene supres­ sor tum oral p53, resultando em aum ento na incidência de câncer de m am a, sarcom as osteogênicos e outras neoplasias malignas. Tam bém se descreveram m utações hereditárias em PTE N no câncer de m am a. O utro gene supressor tum oral, o BRCA-1, foi identificado no lo­ cus crom ossôm ico 17q21; esse gene codifica u m a proteína em dedo de zinco ( “zinc-finger”), de m odo que o pro d u to pode atuar com o fator de transcrição. O gene parece estar envolvido no reparo gênico. As m ulheres que herdam um alelo m utante de tal gene de um dos pais têm probabilidade de pelo m enos 60-80% de apresentar câncer de m am a e de cerca de 33% de câncer de ovário. O risco é m ais alto entre as m ulheres nascidas após 1940, supostam ente devido ao efeito prom otor dos fatores horm onais. Os hom ens portadores de um alelo m utante do gene exibem m aior incidência de câncer de próstata e câncer de m am a. Um quarto gene, denom inado BRCA-2, localizado no crom ossom o 13ql2, tam bém está associado a um aum ento da in ­ cidência de câncer de m am a em hom ens e m ulheres. As m utações germ inativas no BRCA-1 e no BRCA-2 po d em ser detectadas com facilidade, e as pacientes com essas m utações podem receber o aconselham ento apropriado. Todas as m ulheres com histó­ ria fam iliar consistente de câncer de m am a devem ser encam inhadas a program as de triagem genética, sem pre que possível, sobretudo as descendentes de judeus asquenazes, que exibem alta probabilidade de m utação específica do BRCA-1 (substituição de adenina p or gua­ nina na posição 185). O papel desem penhado p o r esses genes no câncer de m am a es­ porádico pode ser ainda m ais im p o rtan te que o seu papel nas for­ m as hereditárias do câncer. Um a m utação do gene p53 é observada em cerca de 40% dos cânceres de m am a h um anos com o um defeito adquirido. As m utações adquiridas em P T E N ocorrem em cerca de 10% dos casos. A m utação de BRCA-1 não foi relatada no câncer de m am a prim ário esporádico. Todavia, em alguns cânceres de m am a, constatou-se um a expressão dim inuída do RNAm do BRCA-1 (possi­ velm ente via m etilação gênica) e localização celular anorm al da p ro ­ teína BRCA-1. A perda de heterozigosidade de BRCA-1 e BRCA-2 su ­

gere que a atividade supressora tum oral pode ser inativada em casos esporádicos de câncer de m am a hum ano. Por fim, a m aior expressão de um oncogene dom inante desem penha um papel em 25% dos ca­ sos de câncer de m am a hum ano. O pro d u to desse gene, um m em bro da superfam ília de receptores do fator de crescim ento epidérm ico, é denom inado erbB2 (HER2, neu), e verifica-se a sua hiperexpressão nesses cânceres de m am a em virtude da am plificação gênica; tal h i­ perexpressão pode con trib u ir para a transform ação do epitélio m a­ m ário hum ano e é o alvo de terapia sistêm ica efetiva nos contextos adjuvante e de doença m etastática.

EPIDEMIOLOGIA O câncer de m am a é um a doença dependente de horm ônios. As m u ­ lheres sem ovários funcionais, que nunca receberam reposição estrogênica, não desenvolvem câncer de m am a. A proporção da doença entre m ulheres e hom ens é de cerca de 150:1. N a m aioria dos cânce­ res epiteliais, um gráfico logarítm ico da incidência versus idade m os­ tra um aum ento linear em com ponente único a cada ano de vida. Um gráfico sem elhante para o câncer de m am a m ostra dois com ponen­ tes: um aum ento em linha reta com a idade, m as com dim inuição da inclinação a p a rtir da idade da m enopausa. As três datas na vida de um a m ulher que exercem m aior im pacto sobre a incidência de cân­ cer de m am a são a idade em que ocorre a m enarca, a prim eira gesta­ ção a term o e a m enopausa. As m ulheres cuja m enarca ocorre aos 16 anos de idade correm apenas 50-60% do risco de desenvolver câncer de m am a do que um a m ulher cuja m enarca ocorre aos 12 anos. Esse risco m ais baixo persiste pelo resto da vida. De m odo sem elhante, a m enopausa que ocorre 10 anos antes da idade m ediana (52 anos), seja ela natural ou induzida cirurgicam ente, reduz em aproxim ada­ m ente 35% o risco de câncer de m am a du ran te a vida. As m ulheres que têm sua prim eira gestação a term o até os 18 anos de idade correm um risco 30-40% m enor de ter câncer de m am a em com paração com as nulíparas. Assim, a duração da vida m enstruai - em particular, o período antes da prim eira gestação a term o - representa um com ­ p onente significativo no risco total de câncer de m am a. Esses três fatores (idade em que ocorre a m enarca, a prim eira gestação a term o e a m enopausa) podem responder por 70-80% da variação observada na freqüência do câncer de m am a em diferentes países. Um a m etaná­ lise m ostrou que a duração do aleitam ento m aterno correlaciona-se com substancial redução do risco, in d ependentem ente da paridade ou idade da prim eira gestação a term o. A variação internacional na incidência do câncer de m am a for­ neceu um dos m ais im portantes indícios sobre a carcinogênese h or­ m onal. U m a m ulher que vive até os 80 anos de idade na A m érica do N orte tem um a chance em nove de apresentar câncer de m am a inva­ sivo. As m ulheres asiáticas, em com paração com as norte-am ericanas ou européias ocidentais, correm um risco de 10-20% de apresentar câncer de m am a. As m ulheres asiáticas apresentam concentrações substancialm ente m enores de estrogênios e progesterona. Essas dife­ renças não podem ser explicadas em term os genéticos, pois as asiáti­ cas que vivem em am biente ocidental apresentam concentrações de horm ônios esteroides sexuais e riscos idênticos aos das m ulheres oci­ dentais. Essas m ulheres im igrantes e principalm ente suas filhas tam ­ bém diferem sobrem odo no peso e na estatura das m ulheres asiáticas que vivem na Ásia; o peso e a estatura são reguladores fundam entais da idade em que ocorre a m enarca e exercem efeitos significativos sobre as concentrações plasm áticas de estrogênios. O papel da alim entação na etiologia do câncer de m am a é con­ troverso. E m bora haja ligações associativas entre a ingestão total de calorias e gorduras e o risco de câncer de m am a, o exato papel da gordura na dieta ainda não foi com provado. Um a ingestão calórica aum entada contribui para o risco de câncer de m am a de m últiplas formas: m enarca precoce, idade m ais avançada na m enopausa e au­ m ento das concentrações de estrogênio na pós-m enopausa, refletin­ do elevação da atividade de arom atase nos tecidos adiposos. U m a in ­ gestão m oderada de álcool tam bém eleva o risco po r um m ecanism o desconhecido. A suplem entação com ácido fólico parece m odificar o risco em m ulheres que consom em álcool, m as não é um a proteção

AVALIAÇÃO DE MASSAS MAMÁRIAS EM HOMENS E MULHERES C om o as m am as representam um local com um de neoplasia p o ten ­ cialm ente fatal em m ulheres, seu exam e é p arte essencial na avalia­ ção física do paciente. Infelizm ente, os clínicos gerais não costum am exam inar as m am as nos h om ens e, nas m ulheres, tendem a transferir essa avaliação para os ginecologistas. D evido à associação plausível entre detecção precoce e resultado m ais satisfatório caberia a todo m édico a responsabilidade de identificar anorm alidades m am árias no estágio mais inicial possível e proceder a um a avaliação diagnós­ tica. Todas as m ulheres devem ser treinadas no auto-exam e das m a­ m as (AEM). Em bora o câncer de m am a seja incom um em hom ens, as lesões unilaterais devem ser avaliadas da m esm a form a que nas m ulheres, levando em consideração que a ginecom astia nos hom ens pode começar, algum as vezes, de m odo unilateral, sendo frequente­ m ente assimétrica. Praticam ente todos os cânceres de m am a são diagnosticados po r biópsia de um nódulo detectado em m am ografia ou à palpação. Criaram -se algoritm os para aum entar a probabilidade de diagnóstico do câncer de m am a e reduzir a frequência de biópsias desnecessárias (Fig. 90-1).

■ MASSA MAMÁRIA PALPÁVEL As m ulheres devem ser fortem ente incentivadas a proceder u m auto-exame mensal das m am as. Um estudo com possíveis falhas realizado na C hina sugeriu que o AEM não m odifica a sobrevida, m as, dada

ALGORITMO PARA PALPAÇÃO DE MASSA MAMÁRIA

ten tar obter um a secreção m am ilar. Todos os grupos de linfonodos regionais devem ser exam inados, e qualquer lesão detectada deve ser m edida. N ão é possível excluir m alignidades apenas com o exame físico, m as lesões com certas características têm m aior probabilidade de ser cancerosas (lesões de consistência dura, irregulares, fixas ou indolores). U m a m am ografia negativa na presença de nódulo p e r­ sistente na m am a não exclui um processo m aligno. Lesões palpáveis requerem procedim entos diagnósticos adicionais, com o a biópsia. Em m ulheres na pré-m enopausa, as lesões duvidosas ou insus­ peitas ao exam e físico devem ser reexam inadas em 2-4 sem anas, durante a fase folicular do ciclo m enstruai. O período do quinto ao sétim o dias do ciclo representa o m elh o r m om ento p ara o exam e das m am as. A m assa dom inante em u m a m ulher na pós-m enopausa ou a m assa dom inante que persiste d u ran te todo o ciclo m enstruai em um a m ulher n a pré-m enopausa devem ser aspiradas p o r biópsia com agulha fina, ou a paciente deve ser en cam in h ad a a um c iru r­ gião. Se for aspirado líquido não sanguinolento, o diagnóstico (cisto) e o tratam en to deverão ser efetuados de u m a só vez. As lesões só ­ lidas que consistem em cistos persistentes, recorrentes, com plexos ou hem orrágicos exigem m am ografia e biópsia, em bora em certas pacientes se possa recorrer às cham adas técnicas diagnósticas tríp li­ ces (palpação, m am ografia e aspiração) para evitar a biópsia (Figs. 90-1, 90-2 e 90-3). Pode-se utilizar a ultrassonografia em lugar da aspiração com agulha fina para diferenciar cistos de lesões sólidas. Nem todas as m assas sólidas são detectadas à ultrassonografia; po r conseguinte, a m assa palpável não visualizada à ultrassonografia deve ser considerada sólida. É essencial considerar diversos aspectos nesses algoritm os de decisões terapêuticas. Prim eiro, a análise dos fatores de risco não faz parte da e stru tu ra de decisão. N enhum a constelação de fatores de risco, pela sua presença ou ausência, pode ser usada para excluir a biópsia. Segundo, a aspiração com agulha fina só deve ser efetua­ da em centros com com provada capacidade de obter essas am ostras e analisá-las. A probabilidade de câncer é baixa no contexto de um “diagnóstico tríplice negativo” (nódulo de aspecto benigno, m am o­ grafia negativa e aspiração com agulha fina negativa), m as não é nula.

Câncer de Mama

adicional nas abstêm ias. As recom endações em favor da abstinência de álcool devem ser avaliadas juntam ente com outras pressões sociais e o possível efeito cardioprotetor do consum o m oderado de álcool. O uso crônico de baixas doses de ácido acetilsalicílico tam bém parece estar associado à incidência reduzida de câncer de m am a. A com preensão do papel em potencial dos h orm ônios exógenos no câncer de m am a tem extraordinária im portância, visto que m i­ lhões de m ulheres norte-am ericanas fazem uso regular de contracep­ tivos orais e da terapia de reposição ho rm o n al (T H ) após a m e n o ­ pausa. As m etanálises m ais confiáveis sobre o uso de contraceptivos orais sugerem que esses agentes causam um p equeno aum ento no risco de câncer de m am a. Já os contraceptivos orais proporcionam um efeito protetor significativo contra tum ores epiteliais ovarianos e cânceres endom etriais. A terapia de reposição horm onal (TH) possui um efeito poderoso sobre o risco de câncer de mam a. O s dados do es­ tudo Womens Health Initiative (W H I) m ostraram que os estrogênios eqüinos conjugados adicionados às progestinas aum entaram o risco de câncer de m am a e de eventos cardiovasculares adversos, porém reduziram as fraturas ósseas e o câncer colorretal. N o total, houve m ais eventos negativos com a TH; 6-7 anos de T H quase duplica o risco de câncer de m am a. Um estudo paralelo do W H I com m ais de 12.000 m ulheres tratadas com estrogênios conjugados isolados (TH em m ulheres subm etidas à histerectom ia) não m ostrou aum ento sig­ nificativo na incidência de câncer de m am a. Uma m etanálise de estu­ dos não random izados da TH sugere que a m aior parte do benefício previam ente atribuído à T H pode ser explicada p o r um nível socioeconôm ico m ais alto entre as usuárias, o que supostam ente está as­ sociado a m elhor acesso à assistência m édica e com portam ento m ais saudável. Certos benefícios em potencial da TH não foram avaliados no W H I. A T H é um a área em rápida reavaliação, m as parece (pelo m enos do ponto de vista de câncer de m am a e doenças cardiovascu­ lares) que existem sérios m otivos para preocupação acerca do uso continuado da TH. Em m ulheres já com o diagnóstico de câncer de m am a, a TH aum enta os índices de recorrência. A rápida redução no núm ero de m ulheres em T H já levou a um a coincidente dim inuição na incidência de câncer de mama. Além dos outros fatores, a irradiação é um fator de risco em m u ­ lheres m ais jovens. As expostas antes dos 30 anos de idade à irradia­ ção, na form a de fluoroscopias m últiplas (200 a 300 cGy) ou para tratam ento da doença de H odgkin (m ais de 3.600 cGy), exibem um aum ento significativo no risco de câncer de m am a, enquanto a expo­ sição à irradiação depois dos 30 anos parece exercer u m efeito carcinogênico m ínim o sobre a m ama.

ALGORITMO PARA O DIAGNOSTICO

ALGORITMO PARA MAMOGRAFIA

Massa dominante

Anormalidade mamográfica

r

Suspeita

Insuspeita

1

Outros exames, como ampliaçao da imagem, incidências oblíquas, aspiração e ultrassonografia conforme indicação

M am ografia

M am ografia Suspeita

Insuspeita

Avaliar riscos

___ Biópsia

Suspeita

- A spiração com agulha fina -------------------"I------------- — Insuspeita - .......... \

Acompanhamento de rotina

Acompanhamento a cada 3-6 meses

A técnica do “diagnóstico tríplice”. Figura 90-4

A paciente e o m édico devem estar cientes de que existe um risco de 1% de resultados falsos negativos. Em terceiro lugar, outras tecno­ logias, com o a ressonância m agnética (RM), a ultrassonografia e o exame de imagem com sestamíbi, não podem ser usadas para excluir a necessidade de biópsia, em bora possam levar a um a biópsia em cir­ cunstâncias incom uns.

■ MAMOGRAFIA ANORMAL

Oncologia e Hematologia

A mam ografia diagnóstica não deve ser co n fu n d id a com a m a m o ­ grafia de triagem, feita após detecção de ano rm alid ad e à palpação. A m am ografia diagnóstica tem p o r objetivo avaliar o restante da m am a antes da realização de um a biópsia ou, em certas ocasiões, faz p a rte da estratégia do exam e tríplice p ara excluir a necessidade de biópsia im ediata. A norm alidades sutis detectadas pela prim eira vez à m am o g ra ­ fia de triagem devem ser avaliadas com cuidado p o r com pressão ou p or incidências am pliadas. Tais anorm alidades incluem m icrocalcificações agrupadas, densidades (em p articu lar quando espicu­ ladas) e deform ação recente ou expansiva da arquitetura. No caso de algum as lesões impalpáveis, a ultrassonografia pode ser útil para identificar cistos ou o rientar a biópsia. Se não houver lesão p alpá­ vel e os estudos m am ográficos detalhados forem inequivocam ente benignos, a paciente deverá receber um acom panham ento rotineiro apropriado à sua idade. Deve-se enfatizar a ideia de que, na presen­ ça de um a m assa na m am a, um m am ogram a negativo não exclui a possibilidade de câncer. Se a lesão m am ográfica im palpável tiver um baixo índice de suspeita, um a conduta razoável consiste em acom panham ento m am ográfico em 3-6 meses. A avaliação de lesões ind eterm in ad as e suspeitas tornou-se m ais com plexa com o advento das biópsias estereotáxicas. M orrow e colaboradores sugeriram que esses procedi­ m entos são indicados para lesões que exigem biópsia, m as que p ro ­ vavelm ente são benignas - isto é, para casos em que o procedim ento

ALGORITMO PARA TRATAMENTO DE CISTO

Provavelmente benig­ no; risco de 3-20%

Suspeita

............

C onsiderar observação

Figura 90-2

Provavelmente normal; risco de câncer < 3%

Normal

Biópsia estereotáxica do centro da massa ou cirúrgica

Biópsia cirúrgica

Abordagem para anormalidades detectadas à mamografia.

irá elim inar um a cirurgia adicional. Q u ando um a lesão tem m aior probabilidade de ser m aligna, deve-se realizar biópsia a céu aberto com um a técnica de localização com agulha. O utros propuseram o uso m ais dissem inado das biópsias estereotáxicas para lesões im pal­ páveis, com base em fatores econôm icos e tendo em vista que o diag­ nóstico perm ite um planejam ento m ais precoce da terapia. Porém, o diagnóstico estereotáxico de lesão m aligna não elim ina a necessidade de procedim entos cirúrgicos definitivos, em p articu lar quando se tenta preservar a m am a. Por exem plo, após um a biópsia de m am a com localização por agulha (isto é, excisão local) de neoplasia m alig­ na diagnosticada de form a estereotáxica, ainda poderá ser necessária um a nova excisão para obter m argens negativas. Até certo ponto, es­ sas questões são decididas com base no padrão de encam inham ento e na disponibilidade de recursos para biópsias estereotáxicas. A Fig. 90-4 m ostra um a conduta razoável.

■ MASSAS MAMÁRIAS NA MULHER GRÁVIDA OU NUTRIZ D urante a gravidez, a m am a cresce sob a influência do estrogênio, da progesterona, da prolactina e do lactogênio placentário hum ano. A lactação é suprim ida pela progesterona, que bloqueia os efeitos da prolactina. Depois do parto, a lactação é prom ovida pelo declínio dos níveis de progesterona, deixando os efeitos da prolactina sem antago­ nism o. O aparecim ento de m assa d om inante durante a gravidez ou a lactação nunca deve ser atribuído a alterações horm onais. Massas dom inantes em m ulheres grávidas precisam ser tratadas com os m es­ m os critérios usados nas dem ais. O câncer de m am a surge em um a em cada 3.000 a 4.000 gestações. Em todos os seus estágios, o câncer de m am a nas gestantes não difere do que ocorre em m ulheres não grávidas antes da m enopausa. C ontudo, as gestantes frequentem ente apresentam doença m ais avançada, porque a im portância da m assa m am ária não foi plenam ente considerada e/ou po r causa da estim u­ lação dos horm ônios endógenos. N ódulos persistentes na m am a de m ulheres grávidas ou nutrizes não podem ser atribuídos a alterações benignas com base nos achados físicos; tais pacientes devem ser e n ­ cam inhadas im ediatam ente para avaliação diagnóstica.

■ MASSAS MAMÁRIAS BENIGNAS

Figura 90-3

756

Conduta para tratamento do cisto mamário.

Apenas cerca de um a em cada cinco a dez biópsias de m am a recebe um diagnóstico de câncer, em bora a taxa de biópsias positivas varie em diferentes países e contextos clínicos. (Essas diferenças podem estar relacionadas com a interpretação, considerações m édico-legais e disponibilidade das m am ografias.) A grande m aioria das m assas m am árias benignas é causada p o r doença “fibrocística”, expressão descritiva que se refere à presença de pequenos cistos cheios de líqui­ do bem com o de hiperplasia m oderada das células epiteliais e tecido fibroso. E ntretanto, a doença fibrocística é um diagnóstico histoló­ gico, e não clínico, e as m ulheres subm etidas à biópsia com achados benignos correm m aior risco de desenvolver câncer de m am a do que as que não foram subm etidas à biópsia. O subgrupo de m ulheres com

proliferação de células ductais ou lobulares (aproxim adam ente 30% das pacientes), em particular a pequena fração (3%) com hiperplasia atípica, corre um risco quatro vezes m aior de desenvolver câncer de m am a do que aquelas m ulheres que não foram subm etidas à biópsia, sendo o aum ento no risco de cerca de nove vezes para as m ulheres nessa categoria que tam bém têm um a parenta de prim eiro grau aco­ m etida. Portanto, é necessário um cuidadoso acom panham ento des­ sas pacientes. Já as que têm biópsia benigna sem hiperplasia atípica correm pouco risco, podendo ser acom panhadas rotineiram ente.

TRIAGEM

ESTADIAMENTO O correto estadiam ento de pacientes com câncer de m am a é de extra­ ordinária im portância. Não apenas perm ite um prognóstico acurado, m as tam bém , em m uitos casos, a decisão terapêutica baseia-se p rin ­ cipalm ente na classificação TN M (tum or prim ário, linfonodos regio­ nais e m etástases) (Q uadro 90-1). A com paração com séries histó ri­ cas deve ser feita com cautela, visto que o estadiam ento foi alterado várias vezes nos últim os 20 anos. O estadiam ento atual é complexo, resultando em alterações significativas no prognóstico p o r estágio, em com paração com os sistemas de estadiam ento anteriores.

TRATAMENTO

Câncer de mama

Um dos mais excitantes aspectos da biologia do câncer de m am a tem sido a sua recente subdivisão em pelo m enos cinco subtipos,

1. Luminal A: Os tum ores lum inais expressam as citoqueratinas 8 e 18, apresentam os m ais altos níveis de expressão do receptor de estrogênio, tendem a ser de baixo grau, apresen­ tam m aior probabilidade de responder à terapia endócrina e apresentam um prognóstico favorável. Eles tendem a res­ p o n d e r m enos à quim ioterapia. 2. Lum inal B: As células tu m o rais tam bém se originam do epitélio lum inal, p orém apresentam um padrão de expres­ são gênica distinto da lum inal A. O prognóstico é de certa form a pior do que o observado na lum inal A. 3. Sem elhantes à m am a normal: Estes tum ores apresentam u m perfil de expressão gênica sem elhante ao epitélio da m am a “n orm al” não m aligna. O prognóstico é sem elhante ao grupo lum inal B. 4. HER2 am plificado: Estes tum ores apresentam um a am pli­ ficação no gene HER2 do crom ossom o 17q e frequentem en­ te exibem um a coam plificação e superexpressão de outros genes adjacentes à HER2. H istoricam ente, o prognóstico clínico destes tum ores é ruim . E ntretanto, com o advento do trastuzum ab, o prognóstico clínico dos pacientes positivos para HER2 m elhorou notavelm ente. 5. Basal: Estes tu m o res negativos p a ra os receptores de es­ trogênio e progesterona e negativos para HER2 (cham ados de triplo-negativos) são caracterizados p o r m arcadores de células basais/m ioepiteliais. Eles tendem a ser de alto grau e expressam as citoqueratinas 5/6 e 17, bem com o vim entina, p63, CD10, actina do m úsculo liso a e o receptor do fator de crescim ento da e piderm e (EGFR). Pacientes com m utações em B RC A tam b é m se encaixam neste subtipo m olecular. Eles tam bém apresentam características de cé­ lulas progenitoras.

CÂNCER DE MAMA PRIMÁRIO Os tratam entos conservadores para o câncer de m am a, consistindo n a rem oção do tu m o r prim ário p or algum a form a de lum pectom ia, com ou sem irradiação da m am a, resultam em um a sobrevida tão favorável quanto a (ou li­ geiram ente superior) obtida após procedim entos extensos, como m astectom ia ou m astectom ia extensa m odificada, com ou sem irradiação adicional. A irradiação da m am a pós-lum pectom ia reduz sobrem odo o risco de recorrência na m am a. E m bora a pre­ servação da m am a esteja associada a um a possibilidade de reci­ diva local, a sobrevida após 10 anos é no m ínim o tão boa quanto a obtida após cirurgia m ais radical. A irradiação pós-operatória dos linfonodos regionais após m astectom ia tam bém está asso­ ciada a um aum ento da sobrevida. C om o a radioterapia tam bém pode reduzir a taxa de recidiva local ou regional, ela deve ser for­ tem ente considerada após m astectom ia para m ulheres com tu m o ­ res prim ários de alto risco (i. e, tam a n h o T2, m argens positivas e linfonodos positivos). N o m om ento, o tratam ento em aproxi­ m adam ente 33% das m ulheres nos EUA consiste em lum pecto­ mia. A cirurgia conservadora da m am a não é apropriada a todas as pacientes; em geral, m ostra-se inadequada para tum ores > 5 cm (ou tum ores m enores, caso a m am a seja pequena), tum ores que afetam o complexo areolar do m am ilo, tum ores com doença intraductal extensa que afeta m últiplos quadrantes da m am a, m u ­ lheres com história de doença vascular do colágeno e as que não se sentem m otivadas a preservar a m am a ou não têm fácil acesso à radioterapia. E ntretanto, é provável que esses grupos não re­ presentem m ais de 33% das pacientes tratadas com m astectom ia. Logo, m uitas m ulheres ainda são subm etidas à m astectom ia, m as poderiam evitar com segurança esse p rocedim ento e provavel­ m ente o fariam se recebessem aconselham ento apropriado. A existência de um com ponente intraductal extenso é um fa­ to r preditivo de recidiva na m am a, da m esm a form a que diversas variáveis clínicas. O c o m p ro m etim en to de linfonodos axilares e dos vasos sanguíneos ou linfáticos p o r tu m o r m am ário m e­ tastático está associado a m aior risco de recidiva n a m am a, m as

Câncer de Mama

O câncer de m am a é singular entre os tum ores epiteliais de adultos, pois se com provou que sua triagem (pela m am ografia anual) au m en ­ ta a sobrevida. U m a m etanálise dos resultados de cada estudo clínico random izado de m am ografia m ostra de form a conclusiva redução de 25-30% na probabilidade de m orte p or câncer de m am a com triagem anual depois dos 50 anos de idade; os dados para m ulheres entre 4050 anos são quase igualm ente positivos; entretanto, com o a incidên­ cia é m uito m enor em m ulheres jovens, existem m ais resultados fal­ sos positivos. Em bora persista a controvérsia em to rn o da avaliação da m am ografia de triagem , a p reponderância dos dados confirm a fortem ente os benefícios positivos da m am ografia de triagem . Novas análises de estudos random izados antigos sugeriram , algum as vezes, que a triagem pode não funcionar. E m bora os defeitos de delineam ento de alguns estudos antigos não possam ser corrigidos de for­ m a retrospectiva, a m aioria dos especialistas, incluindo os painéis da American Society o f Clinical Oncology e da Am erican Cancer Society (ACS), continua a acreditar que a triagem oferece um substancial b e­ nefício. Além disso, é improvável que a queda acentuada da taxa de m ortalidade p or câncer de m am a observada durante a últim a década decorra exclusivam ente de avanços no tratam ento. Parece p ru d e n ­ te recom endar a m am ografia anual ou bianual para m ulheres com mais de 40 anos de idade. Em bora n en h u m estudo random izado do auto exame das m am as AEM tenha dem onstrado qualquer aum ento da sobrevida, o principal benefício dessa prática parece consistir na identificação de tum ores apropriados para tratam ento local conser­ vador. Espera-se que o aprim oram ento tecnológico da m am ografia, incluindo a m am ografia digitalizada, o uso rotineiro de estudo a m ­ pliado e a m aior habilidade na interpretação dos resultados, com bi­ nado com técnicas diagnósticas m ais m odernas (RM, espectroscopia de RM, tom ografia por emissão de pósitrons, etc.), possibilite a iden­ tificação do câncer de m am a de form a ainda m ais confiável e preco­ ce. A triagem por qualquer técnica além da m am ografia não é indica­ da; porém , a ACS recom enda que as m ulheres jovens p ortadoras de m utações em BRCA-1 ou do BRCA-2 ou seus parentes de prim eiro grau não testados; com história de radioterapia do tórax entre as ida­ des de 10 a 30 anos; com um risco de câncer de m am a durante a vida de pelo m enos 20%; ou um a história de síndrom es de L i-Fraum eni, C ow den ou Bannayan-R iley-R uvalcaba, possam beneficiar-se da triagem p or RM, cuja m aior sensibilidade pode com pensar a perda de especificidade.

baseados no seu perfil de expressão gênica.

757

QUADRO 90.1

Estadiamento do câncer de mama

Tumor primário (T) TO

Sem evidência de tumor primário

TIS

Carcinoma in situ

T1

Tumor < 2 cm

T1a

Tumor > 0,1 cm, mas < 0,5 cm

T1b

Tumor > 0,5 cm, mas < 1 cm

T1c

Tumor > 1 cm, mas < 2 cm

12

Tumor > 2 cm, mas < 5 cm

13

Tumor > 5 cm

T4

Extensão para a parede torácica, inflamação, lesões-satélites, ulcerações

Linfonodos regionais (N) PNO(i-)

Sem metástases em linfonodos regionais à histologia, negativo à imuno-histoquímica (IHQ)

PN0(i+)

Sem metástases em linfonodos regionais à histologia, positivo à IHQ, sem aglomerado com mais de 0,2 mm à imuno-histoquímica

PNO(mol-)

Sem metástases em linfonodos regionais à histologia, achados moleculares negativos (RT-PCR)

PNO (mol+)

Sem metástases em linfonodos regionais à histologia, achados moleculares positivos (RT-PCR)

PN1

Metástases em 1 a 3 linfonodos axilares ou em linfonodos mamários internos com doença microscópica detectada por dissecção de linfonodo-sentinela, mas não clinicamente aparente

PN1mi

Micrometástases (> 0,2 mm, nenhuma > 2 mm)

PN1a

Metástases em 1 a 3 linfonodos axilares

PN1b

Metástases em linfonodos mamários internos com doença microscópica detectada por dissecção de linfonodo-sentinela, mas não clinicamente aparente?

PN1c

Metástases em 1 a 3 linfonodos axilares e em linfonodos mamários internos com doença microscópica detectada por dissecção de linfonodo-sentinela, mas não clinicamente aparente.6(Se associada a mais de 3 linfonodos positivos, os linfonodos mamários internos são classificados como pN3b, refletindo o aumento da carga tumoral)

pN2

Metástases em 4 a 9 linfonodos axilares ou em linfonodos mamários internos clinicamente aparentes, na ausência de metástases para linfonodos axilares

pN3

Metástases em 10 ou mais linfonodos axilares ou nos infraclaviculares ou nos mamários internos ipsolaterais clinicamente aparentes" na presença de 1 ou mais linfonodos axilares positivos; ou em mais de 3 linfonodos axilares com metástases microscópicas nos linfonodos mamários internos ou nos supraclaviculares ipsolaterais

Metástases a distância (M) MO

Sem metástases à distância

M1

Metástases à distância (inclui disseminação para os linfonodos supraclaviculares ipsolaterais)

Agrupamento por estágio Estágio 0

TIS

NO

MO

Estágio I

T1

NO

MO

Estágio IIA

TO

N1

MO

T1

N1

MO

T2

NO

MO

T2

N1

MO

T3

NO

MO

TO

N2

MO

T1

N2

MO

T2

N2

MO

T3

N1,N2

MO

T4

Qualquer N

MO

Estágio IIB Estágio IIIA

Estágio IIIB

Qualquer T

N3

MO

Estágio INC

Qualquer T

N3

MO

Estágio IV

Qualquer T

Qualquer N

M1

3Define-se clinicamente aparente conforme detectado por exames de imagens (exclusive linfocintilografia) ou ao exame clínico.

Abreviações: IHQ, imuno-histoquímica; RT-PCR, reação de transcrição reversa e polimerase em cadeia. Fonte: Reproduzido com autorização do American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois, EUA. A fonte original desse material é o AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed. (2010), publicado por Springer-New York, www.springeronline.com.

r não constitui contra-indicação para o tratam en to conservador da m am a. Q uando essas pacientes são excluídas e se efetua um a lum pectom ia com m argens tu m o rais negativas, a conservação da m am a está associada a um a taxa de recidiva na m am a subs­ tancialm ente <10%. A sobrevida de pacientes que sofrem recidi­ va na m am a é ligeiram ente pior do que a de m ulheres que não apresentam recidiva. Assim, a recidiva na m am a é um a variável negativa do prognóstico para sobrevida a longo prazo. Todavia, a recidiva na m am a não é a causa de m etástases distantes. Se a reci­ diva na m am a causasse doença m etastática, as m ulheres tratadas com lum pectom ia, que apresentam m aior taxa de recorrência na m am a, deveriam ter sobrevida m enor do que as m ulheres tratadas com m astectom ia, o que não é verdadeiro. A m aioria das pacien­ tes deve consultar um radioterapeuta antes de tom ar um a decisão definitiva acerca da terapia local. E ntretanto, a abordagem clínica m ultim odal, em que o cirurgião, o radioterapeuta, o oncologista clínico e outros profissionais de saúde cooperam para avaliar a paciente e planejar um tratam ento, geralm ente é considerada um a im portante vantagem para as pacientes.

Terapia adjuvante

O uso da terapia sistêm ica após o tratam ento local do câncer de m am a aum enta substancialm ente a sobrevida. Mais da m etade das m ulheres, que de outro m odo m orreriam de câncer de m am a m etastático, livram -se da doença quando trata ­ das com um esquem a sistêm ico apropriado. Estes dados se to r­ nam mais e mais im pressionantes nos casos de acom panham entos m ais longos e esquem as mais eficazes.

QUADRO 90.2 Taxa de sobrevida em cinco anos para o câncer de mama por estágio Estágio

Sobrevida em 5 anos (%)

0

99

1

92

IIA

82

IIB

65

IIIA

47

IIIB

44

IV

14

Fonte: Modificado dos dados do National Cancer Institute - Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER).

Câncer de Mama

Variáveis do prognóstico As variáveis mais im portantes do prog­ nóstico são fornecidas pelo estadiam ento do tumor. O tam anho do tu m o r e o estado dos linfonodos axilares proporcionam um a inform ação razoavelm ente precisa sobre a probabilidade de reci­ diva do tum or. No Q u a d ro 90-2, fornecem os a relação do estágio patológico com a sobrevida após cinco anos. Para a m aioria das m ulheres, a necessidade de terapia adjuvante pode ser facilm ente estabelecida com base apenas nesses dados. N a ausência de com ­ prom etim ento dos linfonodos, o acom etim ento de m icrovasos (capilares ou canais linfáticos) em tum ores é considerado quase equivalente ao com prom etim ento de linfonodos. A m aior co n ­ trovérsia diz respeito a m ulheres com prognósticos interm ediá­ rios. Raramente há justificativa para a quimioterapia adjuvante na maioria das mulheres com tumores < 1 cm cujos linfonodos axilares são negativos. Tumores positivos para HER2 representam um a ex­ ceção em potencial. A detecção de células de câncer de m am a na circulação ou na m edula óssea está associada a u m aum ento na taxa de recidiva. O avanço m ais interessante nessa área é o uso de painéis de expressão gênica para analisar os padrões transcricionais do tum or. Vários grupos definiram de form a independente conjuntos de genes que preveem com confiança a sobrevida sem doença e global com m uito m aior precisão do que q ualquer variá­ vel prognostica isolada, incluindo a Oncotype D X * análise de 21 genes. O uso de ferram entas padronizadas para a avaliação de ris-

cos com o o A djuvant! Online (www.adjuvantnnline.com) tam bém é de grande ajuda. Estas ferram entas são altam ente recom endadas em circunstâncias que seriam de outra form a, ambíguas. O estado dos receptores de estrogênio e progesterona tem im ­ portância no prognóstico. Os tum ores que carecem de um ou am ­ bos os receptores tendem m ais a recorrer do que os tum ores que expressam os receptores. Várias medidas da taxa de proliferação tum oral correlacio­ nam -se com recidiva precoce. A análise da fase S p o r citom etria de fluxo é a m edida m ais precisa. As avaliações indiretas da fase S utilizando antígenos associados ao ciclo celular, com o o PCNA e Ki67, tam bém são valiosas. Os tum ores com alta proporção (su­ perior ao valor m ediano) de células na fase S estão associados a um m aior risco de recidiva; a quim ioterapia para esses tum ores oferece o m aior benefício em term o s de sobrevida. A avaliação do conteúdo de DNA na form a de ploidia tem valor m oderado, sendo o prognóstico dos tum ores não diploides um pouco pior. A classificação histológica do tu m o r tam bém tem sido utiliza­ da com o fator do prognóstico. Os tum ores com um grau nuclear desfavorável correm m aior risco de recidiva do que os que têm grau nuclear satisfatório. As estim ativas sem iquantitativas, com o a escala de Elston, m elhoram a reprodutibilidade dessa medida. As alterações moleculares no tum or tam bém são úteis. Os tu ­ m ores que hiperexpressam erbB2 (H ER2/neu) ou que apresentam um gene p53 m utado exibem pior prognóstico. A expressão exces­ siva de erbB2 m edida por histoquím ica ou por hibridização in situ de fluorescência despertou um particular interesse. Tumores que hiperexpressam erbB2 têm m aior probabilidade de resposta a es­ quemas de altas doses de doxorrubicina hiperexpressão de HER2 tam bém é fator preditor de resposta a anticorpos anti HER2/neu (trastuzum abe/herceptivas e inibidores de quinase HER2/neu. Para crescerem, os tum ores precisam produzir um a neovascularização (Cap. 84). A presença de m aior núm ero de microvasos em um tum or, particularm ente q u ando localizados nas cham a­ das “áreas quentes”, está associada a prognóstico m ais reservado, o que pode assum ir m aior significado à luz das terapias dirigidas contra os vasos sanguíneos, com o bevacizum ab e (avastina). E n­ quanto os benefícios do bevacizum ab para a doença m etastática têm sido m odestos, deve-se dirigir atenção aos estudos ainda não publicados que avaliam o seu papel na terapia adjuvante. O utras variáveis tam bém utilizadas p ara avaliar o prognósti­ co consistem nas proteínas associadas ao caráter invasivo do tu ­ mor, com o a colagenase do tipo IV, a catepsina D, o ativador do plasm inogênio, o receptor do ativador do plasm inogênio e o gene supressor de m etástase nm23. N enhum a dessas variáveis recebeu am pla aceitação com o variável de prognóstico na tom ada de deci­ sões terapêuticas. Um problem a na interpretação de tais variáveis é que a m aioria delas não foi exam inada em um estudo que utili­ zasse um a grande coorte de pacientes.

Esquemas adjuvantes Terapia adjuvante é o uso de terapias sistêmi­ cas em pacientes cuja doença conhecida recebeu tratam ento local, mas que correm risco de recidiva. A escolha da quim ioterapia ou terapia horm onal adjuvante apropriada é altamente controversa em algumas situações. As m etanálises ajudaram a definir amplos lim i­ tes para terapia, mas não ajudam a escolher esquemas ideais ou um esquema para subgrupos específicos de pacientes. No Q uadro 90-3, há um resum o das recom endações. Em geral, as m ulheres na pré-menopausa, para as quais qualquer forma de terapia sistêmica adju­ vante está indicada, devem receber poliquimioterapia. A terapia an­ ti-horm onal aum enta a sobrevida das pacientes na pré-m enopausa com tumores receptores de estrogênio positivos, devendo ser adicio­ nado após o térm ino da quimioterapia. A castração profilática tam ­ bém pode estar associada a um significativo benefício em term os de sobrevida (principalmente nas pacientes com tumores positivos para receptores de estrogênio), mas não é am plamente utilizada nos EUA. Os dados sobre m ulheres após a m enopausa tam bém são controversos. O im pacto da quim ioterapia adjuvante neste g ru ­ po é quantitativam ente m enos evidente que nas m ulheres pré-

759

QUADRO 9 0 .3

Abordagens sugeridas para terapia adjuvante

Grupo etário

Estado de linfonodos'1

Estado do receptor de estrogênio (ER)

Tumor

Recomendações

Pré-menopausa

Positivo

Qualquer

Qualquer

Poliquimioterapia + tamoxifeno se ER-positivo + trastuzumabe nos tumores positivos para HER2/neu

Pré-menopausa

Negativo

Qualquer

> 2 cm ou 1 a 2 cm com outras variáveis de mau prognóstico

Poliquimioterapia + tamoxifeno se ER-positivo + trastuzumabe nos tumores positivos para HER2/neu

Pós-menopausa

Positivo

Negativo

Qualquer

Poliquimioterapia + trastuzumabe nos tumores positivos para HER2/neu

Pós-menopausa

Positivo

Positivo

Qualquer

Inibidores da aromatase e tamoxifeno com ou sem quimioterapia + trastuzumabe nos tumores positivos para HER2/neu

Pós-menopausa

Negativo

Positivo

> 2 cm ou 1 a 2 cm com outras variáveis de mau prognóstico

Inibidores da aromatase e tamoxifeno + trastuzumabe nos tumores positivos para HER2/neu

Pós-menopausa

Negativo

Negativo

> 2 cm ou 1 a 2 cm com outras variáveis de mau prognóstico

Considerar poliquimioterapia + trastuzumabe nos tumores positivos para HER2/neu

3Conforme determinado por exame patológico.

-m enopausa, particularm ente nos casos positivos para o receptor de estrogênio, em bora tenham sido constatadas vantagens em term os de sobrevida. A prim eira decisão consiste em estabelecer se é necessário utilizar a quim ioterapia ou a terapia endócrina. Apesar da terapia endócrina adjuvante (inibidores da arom atase e tam oxifeno) aum entar a sobrevida independentem ente do estado dos linfonodos axilares, o aum ento é m odesto em pacientes com com prom etim ento de m últiplos linfonodos. Por essa razão, é co­ m um a d m inistrar quim ioterapia a pacientes na pós-m enopausa que não apresentam contra-indicação clínica algum a e que têm m ais de um linfonodo positivo; a terapia h o rm o n al é, em geral, adm inistrada subsequentem ente. Para as m ulheres na p ó s-m e ­ nopausa que necessitam de terapia sistêm ica, m as apresentam um prognóstico m ais favorável (baseado na análise sem elhante à m etodologia do Oncotype DX), a terapia h orm onal po d erá ser usada isoladam ente. G randes ensaios clínicos m ostraram a supe­ rioridade dos inibidores da arom atase sobre o tam oxifeno isolado no contexto adjuvante. Infelizm ente ainda não se definiu o p la­ no ideal. A adm inistração de tam oxifeno p o r cinco anos, segui­ da p or um inibidor da arom atase, a estratégia inversa ou m esm o um inibidor da arom atase depois de 2-3 anos de uso do ta m o ­ xifeno, m ostrou-se m elhor do que o uso isolado de tam oxifeno. Até o m om ento, nenhum a inform ação válida possibilita a escolha entre os três inibidores da arom atase aprovados para uso clínico. G randes ensaios clínicos em andam ento vão ajudar a resolver es­ sas questões. O uso concom itante de bifosfonados é quase sem pre justificado; entretanto, não está estabelecido se seu uso profilático aum ente a sobrevida ou apenas reduz as recorrências ósseas. A m aioria das com parações de esquem as quim ioterápicos a d ­ juvantes m ostra haver pouca diferença entre eles, em bora se o b ­ serve habitualm ente um a ligeira vantagem com os esquem as que contêm doxorrubicina. Um a abordagem - a cham ada quim ioterapia neoadjuvante consiste na adm inistração de terapia adjuvante antes da cirurgia definitiva e da radioterapia. C om o as taxas de resposta objetiva de pacientes com câncer de m am a à terapia sistêm ica nesse contexto ultrapassam 75%, m uitas pacientes serão reclassificadas em está­ gio m enor e podem tornar-se candidatas à cirurgia com p reserva­ ção da m am a. No entanto, o uso dessa abordagem não d em ons­ tro u qualquer diferença em term os de sobrevida. Pacientes que atingem um a rem issão com pleta patológica após a quim ioterapia neoadjuvante apresentam , com o seria de se esperar, um a m elhora substancial de sobrevida. A terapia neoadjuvante tam bém fornece ótim a oportunidade para a avaliação de novos agentes. O utros tratam entos adjuvantes em fase de investigação in ­ cluem o uso de taxanos, com o o paclitaxel e docetaxel, bem com o a terapia baseada em m odelos biológicos e cinéticos alternativos.

N essas abordagens, são utilizadas altas doses de agentes únicos em separado, em esquem as cíclicos de doses relativam ente inten­ sivas. Pacientes com nódulos positivos tratadas com quatro ciclos de doxorrubicina-ciclofosfam ida, sucedidos p or quatro ciclos de um taxano, têm u m ganho adicional de sobrevida significativo em com paração com m ulheres que receberam apenas doxorrubicina-ciclofosfam ida, em p a rticu la r aquelas com tum ores negativos para receptores de estrogênio. A lém disso, a adm inistração das m esm as com binações de fárm acos em doses idênticas, m as em intervalos m ais freqüentes (a cada 2 sem anas com suporte de ci­ tocina, em com paração com o padrão a cada 3 sem anas), é de fato m ais efetiva. Entre os 25% de m ulheres cujos tum ores hiperex­ pressam o H E R 2/neu, o acréscim o de trastuzum abe sim ultâneo a um taxano e, em seguida, d urante um ano após a quim iotera­ pia proporciona m elhora significativa na sobrevida. E m bora um acom panham ento m ais longo seja im p o rtan te, esse é agora o tratam ento-padrão para a m aioria das m ulheres com câncer de m am a positivo para o H ER2/neu. A cardiotoxicidade, im ediata e tardia, continua a ser um a preocupação, de m odo que estão sen­ do envidados esforços na pesquisa de esquem as que contenham agentes que não as antraciclinas. A terapia com doses m uito altas e transplante de células-tronco não se m ostrou superior à terapia em doses convencionais, não devendo ser usada rotineiram ente. Uma variedade de estratégias instigadoras está próxim a de se­ rem adotadas e a literatura precisa ser acom panhada atentam ente. Estas incluem o uso de antiangiogênicos com o o bevacizum ab. Além disso, inibidores da tirosinoquinase, com o o lapatinib, d i­ rigidos para a quinase HER2, são bastante prom issores. Por fim, com o foi descrito nessa sessão, um a nova classe de agentes diri­ gidos ao reparo de DNA - os cham ados inibidores da poli-A D P ribose polim erase (PARP) - deverá representar um im portante im pacto sobre os cânceres de m am a, sejam causados p o r m u ta­ ções em BRCA-1 ou -2 ou apresentando defeitos sem elhantes no reparo do DNA em sua etiologia.

TERAPIA SISTÊMICA PARA DOENÇA METASTÁTICA A proxim ada­ m ente 33% das pacientes tratadas para câncer de m am a aparen­ tem ente localizado m anifesta doença m etastática. E m bora um pequeno núm ero dessas pacientes possa desfrutar de longas re­ m issões quando tratadas com com binações de terapia sistêm ica e local, a m aioria acaba sucum bindo à doença m etastática. A so­ brevida m ediana para todos os pacientes diagnosticados com cân­ cer de m am a m etastático é inferior a três anos. As m etástases em tecidos m oles, ossos e vísceras (pulm ão e fígado) são responsá­ veis, cada um a, por aproxim adam ente 33% dos locais de recidivas iniciais. Todavia, p o r ocasião da m orte, a m aioria das pacientes apresenta com prom etim ento ósseo. As recidivas podem surgir a qualquer m om ento após a terapia prim ária. Um fato m uito cruel a

Terapia endócrina

O tecido m am ário n orm al é dependente de es­ trogênio. Tanto o câncer de m am a prim ário quanto o m etastático podem conservar esse fenótipo. A m elhor m aneira de se certificar se um câncer de m am a é dependente de h o rm ô n io consiste em determ inar os níveis de receptores de estrogênio e de progestero­ na no tum or. Os tum ores positivos p ara o receptor de estrogênio e negativos para o de progesterona apresentam um a taxa de res­ posta de aproxim adam ente 30% à terapia endócrina. Os tum ores que têm am bos os receptores apresentam um a taxa de resposta próxim a de 70%. Na ausência de am bos os receptores, as taxas de resposta objetiva são < 10%. As análises dos receptores fornecem inform ações sobre a solicitação correta das terapias endócrinas em oposição à quim ioterapia. D evido à ausência de toxicidade e tendo em vista que algum as pacientes cujas análises de receptores são negativas respondem à terapia endócrina, deve-se tentar um tratam ento endócrino em praticam ente todas as pacientes com câncer de m am a m etastático. As terapias endócrinas em potencial estão resum idas no Q u ad ro 90-4. A escolha da terapia endócrina costum a ser determ inada pelo perfil de toxicidade e disponibili-

QUADRO 90.4

Terapias endócrinas para o câncer de mama

I Tratamento Castração

Comentários Para mulheres na pré-menopausa

Cirúrgico Agonistas do LHRH

Antiestrogênios Tamoxifeno

Útil em mulheres na pré e na pós-menopausa

Antiestrogênios “ puros”

Respostas em pacientes resistentes ao tamoxifeno e ao inibidor da aromatase

Adrenalectomia cirúrgica

Opção de segunda linha, raramente empregada

Inibidores da aromatase

Baixa toxicidade; atualmente primeira opção para doença metastática

Progestágenos em dose alta

Opção de quarta linha comum após IAs, tamoxifeno e fulvestrante

Hipofisectomia

Usada raramente

Androgênios ou estrogênios aditivos

Terapias de quarta linha plausíveis; potencialmente tóxicos

Abreviações: IA, inibidor de aromatase; LHRH, hormônio liberador do hormônio luteinizante.

dade. Na m aioria das pacientes, a terapia endócrina inicial atual­ m ente deve ser com um inibidor da arom atase em lugar do tam o­ xifeno. N o subconjunto de m ulheres em pós-m enopausa positivas para o receptor de estrogênio e tam bém para HER2/neu, as taxas de resposta aos inibidores da arom atase são substancialm ente m ais altas que ao tam oxifeno. A ntiestrogênios “pu ro s” m ais re­ centes, desprovidos de efeitos agonistas, tam bém são eficazes. Relataram -se casos em que os tum ores d im inuíram de tam anho em resposta à retirada do tam oxifeno (bem com o à suspensão de doses farm acológicas de estrogênios). A form ação endógena de estrogênio p ode ser bloqueada p o r análogos do ho rm ô n io libe­ rador do horm ônio luteinizante em m ulheres n a pré-m enopausa. Além disso, pode-se recorrer a terapias endócrinas aditivas, como o tratam ento com progestogênios, estrogênios e androgênios, em pacientes que respondem à terapia en d ó crin a inicial; contudo, o m ecanism o de ação dessas últim as form as de terapia perm anece desconhecido. As pacientes que respondem a um a terapia endó­ crina têm probabilidade de pelo m enos 50% de responder a um a segunda terapia endócrina. N ão raro, a paciente responde a duas ou três endocrinoterapias seqüenciais; entretanto, as terapias e n ­ dócrinas de com binação não parecem ser superiores aos agentes individuais, e as com binações de quim ioterapia com endocrinoterapia não são úteis. A sobrevida m ediana de pacientes com doença m etastática é de ap roxim adam ente dois anos, e m uitas pacientes, em particular as de idade m ais avançada e com doença dependente de horm ônio, p odem re sponder à terapia endócrina durante 3-5 anos ou mais.

Câncer de Mama

respeito das recidivas de câncer de m am a é que pelo m enos m eta­ de destas ocorre m ais de cinco anos após a terapia inicial. C om o o diagnóstico de doença m etastática altera drastica­ m ente a perspectiva de vida da paciente, raram ente deve ser es­ tabelecido sem a realização de biópsia confirm atória. Todo o n ­ cologista já se deparou com pacientes com tuberculose, cálculos biliares, sarcoidose ou outras doenças não m alignas diagnostica­ das e tratadas incorretam ente, com o câncer de m am a m etastático ou m esm o segundas neoplasias, com o o m ielom a m últiplo, tidas com o recorrência do câncer de m am a. Tal erro é catastrófico, ju s­ tificando a realização de biópsia em praticam ente todas as pacien­ tes no m om ento da suspeita inicial de doença m etastática. A escolha da terapia exige um a consideração sobre as neces­ sidades de terapia local, o estado clínico global da paciente e o estado dos receptores horm onais do tum or, bem com o um a ava­ liação clínica criteriosa. Com o a terapia da doença sistêm ica é p a ­ liativa, as toxicidades potenciais das terapias devem ser avaliadas com relação às taxas de resposta. Diversas variáveis influenciam a resposta à terapia sistêmica. Por exemplo, a presença de recepto­ res de estrogênio e progesterona constitui forte indicação para a terapia endócrina. Em contrapartida, é improvável que as pacien­ tes com intervalos curtos sem doença, com doença visceral ra ­ pidam ente progressiva, doença pulm o n ar linfangítica ou doença intracraniana respondam à terapia endócrina. Em m uitos casos, pode-se su sp en d e r a terapia sistêm ica enquanto a paciente está recebendo terapia local apropriada. A radioterapia e, às vezes, a cirurgia são eficazes no alívio dos sin ­ tom as da doença m etastática, em particu lar quando existem lo ­ cais ósseos acom etidos. M uitas pacientes com doença exclusiva ou predom inantem ente óssea apresentam evolução relativam ente indolente. Nessas circunstâncias, a quim ioterapia sistêm ica exer­ ce efeito m oderado, enquanto a radioterapia pode ser eficaz por longos períodos. O utros tratam entos sistêm icos, com o estrôncio 89 e/ou bifosfonados, podem proporcionar um benefício paliati­ vo sem induzir respostas objetivas. A m aioria das pacientes com doença m etastática e decerto todas as que têm envolvim ento ós­ seo devem receber bifosfonados concom itantem ente. C om o a te ­ rapia tem por objetivo m anter o b em -estar pelo m aior tem po p o s­ sível, é preciso enfatizar a necessidade de evitar as com plicações mais perigosas da doença m etastática, com o fratura patológica do esqueleto axial e com pressão da m edula espinal. O aparecim ento de d or nas costas em pacientes com câncer deve ser explorado agressivam ente com o um a emergência; aguardar o aparecim ento de sintom as neurológicos é um erro potencialm ente catastrófico. O com prom etim ento m etastático de órgãos endócrinos pode cau­ sar profunda disfunção, com o insuficiência suprarrenal e hipopi­ tuitarism o. De m odo sem elhante, a obstrução da árvore biliar ou outra disfunção orgânica podem ser tratadas m ais adequadam en­ te com terapia local do que com um a abordagem sistêmica.

Quimioterapia D iferentem ente de m uitas outras neoplasias m a­ lignas epiteliais, o câncer de m am a responde a diversos agentes quim ioterápicos, com o as antraciclinas, agentes alquilantes, taxa­ nos e antim etabólitos. C onstatou-se que o uso de m últiplas com ­ binações desses agentes m elhorou ligeiram ente as taxas de respos­ ta, m as teve pouco efeito na duração da resposta ou sobrevida. A escolha entre com binações de m últiplos fárm acos depende frequentem ente da adm inistração prévia de quim ioterapia adju­ vante e, em caso afirm ativo, do tipo adm inistrado. Em bora as p a­ cientes tratadas com esquem as adjuvantes, com o ciclofosfamida, m etotrexato e fluoruracila (esquem as CM F), possam responder subsequentem ente à m esm a com binação na presença de doença m etastática, a m aioria dos oncologistas utiliza fárm acos aos quais as pacientes ainda não foram expostas. Q u ando as pacientes de­ m onstram progressão do tu m o r após a poliquim ioterapia, é mais com um tratá-las com um único agente. D ada a toxicidade signi-

761

ficativa da m aioria dos fárm acos, o uso de um único agente eficaz deve m inim izá-la, evitando a exposição da paciente a outros fár­ m acos que seriam de pouco valor. N enhum m étodo m ostrou-se útil para a escolha dos fárm acos m ais eficazes para um a determ i­ nada paciente. A m aioria dos oncologistas utiliza antraciclina ou paclitaxel após a ocorrência de falha no esquem a inicial. Todavia, a escolha deve ser contrabalançada com as necessidades individuais. Um estudo random izado sugeriu que o docetaxel pode ser superior ao paclitaxel. Um a form ulação do últim o em nanopartículas (Abraxane) tam bém é eficaz. O uso de um anticorpo hum anizado contra o erbB2 (trastuzum ab) com binado com paclitaxel pode m elhorar a taxa de resposta e a sobrevida em m ulheres cujos tum ores m etastáticos hiperex­ pressam o erbB2. A m agnitude do aum ento da sobrevida é m o d e­ rada em pacientes com doença m etastática. De form a sem elhante, o uso de bevacizum ab (avastina) m elhorou a taxa e a duração da resposta ao paclitaxel. Respostas objetivas em pacientes tratados previam ente tam bém podem ser verificadas com a gencitabina, os alcalóides da vinca, a capecitabina, a Navelbina, a etoposida oral e um a nova classe de agentes, as epotilonas.

Quimioterapia em alta dose, incluindo transplante de medula óssea autóloga O transplante de m edula óssea autóloga, com binado com altas doses de um único agente, pode resultar em respostas objetivas m esm o em pacientes tratadas previam ente de m odo in­ tensivo. C ontudo, essas respostas raram ente são duráveis e não alteram a evolução clínica na m aioria das pacientes com doença m etastática avançada.

CÂNCER DE MAMA NO ESTÁGIO III

Oncologia e Hematologia

E ntre 10-25% das pacientes apresentam o cham ado câncer de m am a localm ente avançado ou no estágio III p o r ocasião do diagnóstico. M uitos desses cân ­ ceres são tecnicam ente operáveis, en q u an to outros, sobretudo aqueles com com prom etim ento da parede torácica, cânceres de m am a inflam atórios ou cânceres com im portante acom etim ento dos linfonodos axilares, form ando m assas que contenham m ais de um linfonodo de grande tam anho, não p o d em ser tratad o s inicialm ente com cirurgia. E m bora n e n h u m estudo clínico ra n ­ dom izado tenha com provado a eficácia da quim ioterapia neo ad ­ juvante, essa abordagem passou a ser am plam ente utilizada. Mais de 90% das pacientes com câncer de m am a localm ente avançado exibem um a resposta parcial, ou m elhor, aos esquem as de p o ­ liquim ioterapia que incluem um a antraciclina. A adm inistração precoce desse tratam ento reduz o volum e da doença e, com fre­ quência, to rn a a paciente u m a candidata a propriada à cirurgia de resgate e/ou radioterapia. Essas pacientes devem ser tratadas em am bulatórios de m últiplas especialidades, para coo rd en ar a cirurgia, a radioterapia e a quim ioterapia sistêm ica, abordagens que resultam em sobrevida de longo prazo sem doença em 30 a 50% das pacientes.

PREVENÇÃO DO CÂNCER DE MAMA As m ulheres com câncer de m am a correm risco de desenvolver u m câncer de m am a contrala­ teral em um a taxa de aproxim adam ente 0,5% ao ano. Q uando se adm inistra tam oxifeno com o terapia adjuvante a essas pacientes, a taxa de câncer de m am a contralateral dim inui. Em outros tecidos do corpo, o tam oxifeno exerce efeitos sem elhantes aos do estro­ gênio, que são benéficos: preservação da densidade m ineral ós­ sea e redução duradoura do colesterol. E ntretanto, o tam oxifeno exerce efeitos sem elhantes aos do estrogênio no útero, resultando em aum ento do risco de câncer uterino (incidência de 0,75% após cinco anos de tratam ento com tam oxifeno). O tam oxifeno tam ­ bém eleva o risco de form ação de catarata. O Breast Cancer Pre­ vention Trial (BCPT) revelou um a redução da incidência > 49% do câncer de m am a em m ulheres com risco de pelo m enos 1,66% em uso de tam oxifeno durante cinco anos. O raloxifeno m ostrou ter um a potência sem elhante na prevenção do câncer de m am a, porém pode exercer efeitos diferentes sobre o osso e o coração.

762

Esses dois agentes foram com parados em um ensaio clínico pros­ pectivo random izado sobre a prevenção [o Estudo do Tamoxifeo e Raloxifeno (STAR)]. Eles são aproxim adam ente equivalentes na prevenção do câncer de m am a com m enos efeitos trom boem ­ bólicos e cânceres do e ndom étrio com o raloxifeno, m as ele não reduz a incidência de cânceres não invasivos com a m esm a eficá­ cia do tam oxifeno, de form a que n en h u m dos dois dem onstrou vantagem clara. M ostrou-se recentem ente que um m od u lad o r seletivo do receptor de estrogênio (SERM), o lasofoxifeno, re ­ duz os eventos cardiovasculares além do câncer de m am a e das fraturas e sobre estudos este agente deverão ser acom panhados com interesse. Deve-se considerar que a prevenção de cânceres da m am a contralateral em m ulheres diagnosticadas com um câncer representa um a prerrogativa racional para a prevenção do cân ­ cer de m am a, já que estes seriam considerados com o um segundo câncer p rim ário e não com o recidivas. Nestes casos, os inibidores da arom atase são todos consideravelm ente mais eficazes do que o tamoxifeno; entretanto, eles não estão aprovados para a prevenção do câncer de m am a prim ário. E intrigante o fato que agentes com o perfil de segurança do raloxifeno, que podem reduzir o risco de câncer de m am a em 50% com benefícios adicionais sobre a prevenção de fraturas osteoporóticas, sejam prescritos com tão pouca frequência.

CÂNCER DE MAMA NÃO INVASIVO O câncer de m am a desenvolve-se com o um a série de alterações m oleculares nas células epiteliais que levam a um com portam ento cada vez m ais m aligno. O uso mais freqüente da m am ografia levou a um diagnóstico m ais assí­ duo de câncer de m am a não invasivo. Essas lesões dividem -se em dois grupos: carcinom a ductal in situ (CDIS) e carcinom a lobular in situ (neoplasia lobular). O tratam ento de am bas as entidades é controverso.

Carcinoma ductal in situ A proliferação de células epiteliais citologicam ente m alignas da m am a no interior dos duetos é den o ­ m inada CDIS. Pode ser difícil diferenciar um a hiperplasia atípica do CDIS. Pelo m enos aproxim adam ente 33% dos casos de CDIS sem tratam ento evoluem para câncer de m am a invasivo em cinco anos. D urante m uitos anos, o tratam en to -p ad rão dessa doença consistiu em m astectom ia. E ntretanto, o tratam ento de tal condi­ ção com lum pectom ia e radioterapia proporciona um a sobrevida tão boa quanto a obtida com m astectom ia no câncer de m am a invasivo. Em um estudo clínico random izado, a com binação de excisão am pla com irradiação para o CDIS resultou em um a sig­ nificativa redução na taxa de recidiva local em com paração com a am pla excisão isolada com m argens negativas, em bora a sobre­ vida tenha sido idêntica em am bos os grupos do estudo. N enhum estudo com parou qualquer um desses esquem as com a m astecto­ mia. O acréscim o de tam oxifeno a qualquer esquem a de terapia cirúrgica/radioterapia para o CDIS m elhora ainda mais o controle local. Não se dispõe de dados sobre os inibidores da arom atase nesse contexto. Diversos aspectos do prognóstico podem ajudar a identificar pacientes que correm alto risco de recidiva local após lum pecto­ m ia isolada ou lum pectom ia com radioterapia, com o doença ex­ tensa, idade < 40 anos e características citológicas, com o necrose, grau nuclear desfavorável e subtipo com edo (com edocarcinom a) com hiperexpressão de erbB2. A lguns dados sugerem que a ex­ cisão adequada com determ inação cuidadosa de m argens p a to ­ logicam ente lim pas está associada a um a baixa taxa de recidiva. Q uando a cirurgia é com binada com radioterapia, ocorre recidi­ va (habitualm ente no m esm o quadrante) com frequência < 10%. C onsiderando que m etade dessas recidivas é invasiva, cerca de 5% da coorte inicial acabam desenvolvendo câncer de m am a invasi­ vo. Um a expectativa razoável de m ortalidade para essas pacientes é de aproxim adam ente 1%, valor que se aproxim a da taxa de m or­ talidade do CDIS tratado com m astectom ia. Em bora não se tenha com provado form alm ente a validade dessas sequencias de racio­

cínio, atualm ente é razoável recom endar que as pacientes que d e ­ sejam preservar a m am a e cujo CDIS parece estar razoavelm ente localizado sejam tratadas p or m eio de cirurgia adequada com avaliação patológica m eticulosa, seguida de irradiação da m am a e tam oxifeno. Para as pacientes com CDIS localizado, a dissec­ ção dos linfonodos axilares é desnecessária. Mais controversa é a questão do tipo de tratam ento ideal quando existe qualquer grau de invasão. D evido a um a probabilidade significativa (10-15%) de com prom etim ento dos linfonodos axilares, m esm o quando a lesão prim ária exibe apenas invasão m icroscópica, é prudente efetuar um a dissecção de linfonodos axilares pelo m enos de n í­ veis 1 e 2 em todas as pacientes com qualquer grau de invasão; esse procedim ento pode ser substituído po r biópsia de linfonodo sentinela. O tratam ento posterior é d eterm inado pela existência de dissem inação nodal.

diagnosticado im ediatam ente. D evido à pequena quantidade de tecido m ole e à natureza inesperada do problem a, os casos local­ m ente avançados são um pouco m ais com uns. Q uando se com ­ para o câncer de m am a m asculino com o fem inino de acordo com a idade e o estágio, o prognóstico global é idêntico. Em bora a ginecom astia possa ser inicialm ente unilateral ou assim étrica, qualquer m assa unilateral em um ho m em com m ais de 40 anos de idade deve ser subm etida à cuidadosa avaliação p or biópsia. Em contrapartida, o desenvolvim ento m am ário sim étrico bilate­ ral raram ente representa câncer de m am a e quase sem pre se deve a algum a doença en d ó crin a ou efeito colateral farm acológico. E ntretanto, deve-se ter em m ente que o risco de câncer é m uito m aior em hom ens com ginecom astia, casos em que a observação de assim etria visível das m am as deve levantar a suspeita de cân­ cer. O m elhor tratam ento para o câncer de m am a m asculino é a m astectom ia e a dissecção dos linfonodos axilares (m astectom ia radical m odificada). Os pacientes com doença local avançada ou linfonodos positivos tam bém devem ser tratados com irradiação. Cerca de 90% dos cânceres de m am a m asculinos contêm recepto­ res de estrogênio e aproxim adam ente 60% dos casos com doença m etastática resp o n d em à tera p ia e n d ó crin a. N enhum estudo random izado avaliou a terapia adjuvante para o câncer de m am a m asculino. D uas experiências históricas sugerem que a doença responde de m odo satisfatório à terapia sistêm ica adjuvante e, se não houver contra-indicação clínica, devem -se aplicar nos h o ­ m ens os m esm os critérios utilizados nas m ulheres para o uso de terapia adjuvante. Os locais de recidiva e o espectro de resposta aos quim ioterá­ picos são praticam ente idênticos no câncer de m am a em am bos os sexos.

Neoplasia lobular A proliferação de células citologicam ente m a ­ lignas no interior dos lóbulos é denom inada neoplasia lobular. Q uase 30% das pacientes subm etidas à excisão local adequada da lesão desenvolvem câncer de m am a (em geral, carcinom a infiltrante de células ductais) nos próxim os 15-20 anos. O câncer ipsolateral e o contralateral são igualm ente com uns. Por conse­ guinte, a neoplasia lobular pode ser um a lesão pré-m aligna suge­ rindo um risco elevado de câncer de m am a subseqüente ao invés de u m a form a de neoplasia m aligna prim ária, de m o d o que o tratam ento local agressivo não parece ser um a abordagem razoá­ vel. A m aioria das pacientes deve ser tratada com um m odulador seletivo de receptor de estrogênio (SERM) d urante cinco anos e subm etida a acom panham ento com cuidadosa m am ografia anual e exames físicos sem estrais. A análise m olecular adicional dessas lesões pode p erm itir diferenciar as pacientes que correm risco de progressão posterior e necessitam de terapia adicional daquelas em que o acom panham ento sim ples é adequado.

ACOMPANHAMENTO DOS PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA A pe­

CÂNCER DE MAMA NO HOMEM A frequência do câncer de m am a é 150 vezes m enor em hom ens do que em mulheres; em 2006,1.720 hom ens desenvolveram câncer de m am a. Em geral, apresenta-se com o um nódulo unilateral na m am a e, com frequência, não é

QUADRO 90.5

Diretrizes para a vigilância do câncer de mama

I Teste

Freqüência

Recomendações Anamnese; sintomas, exame físico

A cada 3-6 meses por 3 anos; a cada 6-12 meses por 2 anos; em seguida, anualmente

Autoexame da mama

Mensalmente

Mamografia

Anualmente

Exame pélvico

Anualmente

Orientar a paciente sobre os sintomas de recidiva

Ao longo de todo o seguimento

Coordenação dos cuidados

Ao longo de todo o seguimento

Não recomendado(a)(s) Hemograma completo Bioquímica sérica Radiografias de tórax Cintilografias ósseas Ultrassonografia do fígado TC de tórax, abdome ou pelve Marcador tumoral CA 15-3, CA 27-29

Câncer de Mama

sar da disponibilidade de técnicas radiológicas aprim oradas e de alto custo, bem com o de um a am pla variedade de testes de m arca­ dores tum orais séricos, a sobrevida não é influenciada pelo diag­ nóstico precoce da recidiva. No Q u a d ro 90-5, apresentam os as diretrizes de vigilância. Apesar da pressão dos pacientes e de seus familiares, as TCs rotineiras não são recom endadas.

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Marcador tumoral CEA Fonte: Recommended Breast Cancer Surveillance Guidelines, ASCO Education Book, outono de 1997.

763

91

e às toxinas fúngicas presentes em vegetais em conserva. H á tam bém os danos à m ucosa causados po r fatores, com o exposição crônica a chá extrem am ente quente, ingestão de soda cáustica, estenoses in ­ duzidas pela radiação e acalasia crônica. A presença de m em brana esofágica associada à glossite e à deficiência de ferro (i. e, síndrom e de Plum m er-V inson ou de Paterson-Kelly), bem com o a hipercerato­ se congênita e liquenificação nas palm as das m ão e plantas dos pés (i. Robert J. Mayer e, tiloses palm ar e plantar) foram associadas ao câncer epiderm oide esofágico, assim com o as deficiências nutricionais de m olibdênio, O trato gastrintestinal é o segundo local m ais com um de câncer não zinco, selênio e v itam ina A. Os biofosfonados podem au m en tar o cutâneo e a segunda m aior causa de m orte relacionada com câncer risco em pacientes com esôfago de Barrett. Pacientes com câncer de nos EUA. cabeça e pescoço apresentam um risco aum entado para o câncer de epiderm oide do esôfago. CÂNCER ESOFÁGICO Por motivos obscuros, a incidência de carcinom a epiderm oide de esôfago vem dim inuindo na população negra e branca nos EUA nos ■ INCIDÊNCIA E ETIOLOGIA últim os 30 anos, porém a taxa do adenocarcinom a teve um aum ento O câncer de esôfago é um a neoplasia relativam ente in co ­ abrupto, principalm ente entre h om ens brancos (H:M 6:1). Os ade­ m um , m as de alta letalidade. Em 2010, 16.640 n o rte-a m e ­ nocarcinom as atingem o esôfago distai q u ando há refluxo gástrico ricanos receberam esse diagnóstico e 14.500 m orreram . No crônico com m etaplasia gástrica do epitélio (esôfago de Barrett), mais m u n d o todo, a incidência de câncer de esôfago varia m uito. É um a com um em obesos. Os adenocarcinom as surgem no epitélio colunar doença freqüente na região que vai do litoral sul do m ar Cáspio a oes­ displásico no esôfago distai. M esm o antes do surgim ento de neopla­ te, até o n orte da C hina a leste, englobando partes do Irã, Ásia C en­ sia franca, podem ser encontradas aneuploidia e m utações de p53 no tral, Afeganistão, Sibéria e Mongólia. Foi observado um risco familiar epitélio displásico. O co m portam ento clínico desses adenocarcino­ aum entado em regiões com alta incidência, em bora as associações m as é idêntico ao do câncer gástrico, sendo eles atualm ente respon­ gênicas ainda não estejam definidas. Há tam bém “bolsões” de alta sáveis p or >70% dos cânceres esofágicos. incidência dispersos p or lugares tão díspares quanto Finlândia, Islân­ dia, Curaçao, sudeste da África e noroeste da França. N a A m érica do ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS N orte e na Europa O cidental, é um a doença que atinge m ais negros C erca de 10% dos cânceres esofágicos o c o rre m n o terço superior que brancos e m ais hom ens que m ulheres. E m ais freqüente após os do esôfago (esôfago cervical), 35% no terço m édio, e 55% no in ­ 50 anos e parece estar associada a um nível socioeconôm ico inferior. ferior. N ão é possível diferen ciar e n tre carcinom as epiderm oides U m a série de fatores causais foi im plicada no aparecim ento da e adenocarcinom as com base apenas nos achados radiológicos ou doença (Q uadro 91-1). Nos EUA, os tum ores esofágicos podem ser endoscópicos. carcinom as epiderm oides ou adenocarcinom as. A etiologia do carci­ Os sintom as iniciais são, na grande m aioria dos casos, disfagia nom a epiderm oide esofágico está associada ao consum o excessivo de progressiva e p erda pon d erai recente. A disfagia no início é para álcool e ao fumo. O risco relativo aum enta de acordo com a q u a n ti­ alim entos sólidos e evolui aos poucos para sem issólidos e líquidos. dade de tabaco ou álcool consum ido, fatores que atuam de form a siQ uando esses sintom as surgem , a doença geralm ente é incurável, nérgica. O consum o de uísque está associado a um a m aior incidência pois a dificuldade de engolir não ocorre até que m ais de 60% de cir­ do que o de vinho ou cerveja. O carcinom a epiderm oide do esôfago cunferência esofágica esteja infiltrada pelo câncer. A disfagia pode tam bém esteve associado à ingestão de nitritos, ao fum o de opiáceos estar associada à d or na deglutição (odinofagia), dor que irradia para o tórax ou dorso, regurgitação ou vôm itos e pneum onia p or aspira­ ção. Os locais de dissem inação m ais com uns são os linfonodos a d ­ jacentes e supraclaviculares, fígado, pulm ões, pleura e osso. C om a QUADRO 91.1 Alguns fatores etiológicos considerados progressão da doença, podem surgir fístulas traqueoesofágicas, que associados ao câncer de esôfago causam sofrim ento intenso. C om o no caso de outros carcinom as epiderm oides, pode ocorrer hipercalcem ia na ausência de m etásta­ Consumo excessivo de álcool ses ósseas, cuja causa provável é a secreção pelas células tum orais de Tabagismo peptídios sem elhantes ao paratorm ônio (Cap. 100). Carcinógenos ou agentes carcinogênicos

CAPÍTU LO

Câncer do Trato Gastrintestinal

•

H

^

Oncologia e Hematologia

Nitratos (convertidos em nitritos)

■ DIAGNÓSTICO

Opiáceos fumados

As tentativas de triagens endoscópica e citológica para carcinom as em pacientes com esôfago de Barrett são eficazes para detectar displasias de alto grau. No entanto, ainda não foi possível dem onstrar que elas m elhoram o pro g n ó stico dos indivíduos diagnosticados com um carcinom a. Os exam es radiológicos contrastados de rotina conseguem detectar lesões extensas o bastante para causar sintomas. Ao contrário dos leiom iom as esofágicos benignos, que estreitam o esôfago m as preservam a m ucosa norm al, os carcinom as esofágicos apresentam alterações irregulares e ulceradas na m ucosa em associa­ ção a infiltração profunda, que resulta em um quadro sem elhante ao da acalasia. Os tum ores m enores e potencialm ente ressecáveis m uitas vezes são m ais difíceis de serem visualizados, m esm o com esofagogram as tecnicam ente adequados. Por isso, todos os pacientes suspei­ tos de anorm alidade esofágica devem subm eter-se à esofagoscopia, exame que perm ite ver o tu m o r e obter confirm ação histopatológica do diagnóstico. As populações de risco para carcinom a epiderm oide do esôfago, com o fum antes e usuários de álcool, tam bém têm alta incidência de cânceres de pulm ão e cabeça e pescoço. Por isso, deve-

Toxinas fúngicas nos vegetais em conserva Lesão da mucosa devido a agentes físicos Chá quente Ingestão de soda cáustica Estreitamentos induzidos por radiação Acalasia crônica Suscetibilidade do hospedeiro Membrana esofágica com glossite e deficiência de ferro (/'. e, síndrome de Plummer-Vinson ou Paterson-Kelly) Hiperceratose congênita e liquenificação das palmas das mãos e plantas dos pés (/. e, tiloses palmar e plantar) ? Deficiências nutricionais de selênio, molibdênio, zinco e vitamina A ? Doença celíaca Refluxo gástrico crônico (/. e. esôfago de Barrett) para adenocarcinoma

764

-se fazer a inspeção endoscópica da laringe, traquéia e brônquios. O exame cuidadoso do fundo gástrico (com retroflexão do endoscópio) é essencial. À biópsia endoscópica dos tum ores esofágicos, não se consegue obter tecido m aligno em aproxim adam ente 33% dos ca­ sos, pois a pinça de biópsia não penetra com profundidade suficiente através da m ucosa norm al que cobre o carcinom a. A realização de m últiplas biópsias aum enta o êxito. O exame citológico do escovado tum oral com plem enta a biópsia-padrão, devendo ser realizado sem ­ pre. Deve-se pesquisar a dissem inação tum oral para o m ediastino e os linfonodos para-aórticos usando a tom ografia com putadorizada (TC) de tórax e abdom e e a ultrassonografia endoscópica. A to m o ­ grafia de em issão de pósitrons (PET) é útil para avaliar a viabilidade da ressecção, oferecendo inform ações precisas sobre a dissem inação para os linfonodos m ediastinais. A m aioria dos pacientes se apresen­ ta com a doença avançada ao dagnóstico.

TRATAMENTO

Câncer esofágico

TUMORES D0 ESTÔMAGO ■ ADENOCARCINOMA GÁSTRICO Incidência e epidemiologia Por m otivos desconhecidos, a incidência e a taxa de m or­ talidade do câncer gástrico têm sofrido acentuada queda nos últim os 75 anos em todo o m undo. Nos EUA, a taxa de m ortalidade do câncer gástrico caiu de 28 para 5,8 p o r 100.000 pes­

Patologia A proxim adam ente 85% dos cânceres do estôm ago são adenocarci­ nom as e 15% são linfom as, bem com o tum ores do estrom a g astrin­ testinal (GIST) e leiom iossarcom as. Os adenocarcinom as gástricos podem ser divididos em duas categorias: um tipo difuso, em que não há coesão celular, e as células individuais infiltram e espessam a pare­ de gástrica sem form ar um a m assa bem -definida; e o tipo intestinal, caracterizado p or células neoplásicas coesas que form am estruturas tubulares sem elhantes às glândulas. Os carcinom as difusos são mais com uns em pacientes m ais jovens, oco rrem em todo o estôm ago (incluindo a cárdia), d im in u e m a elasticidade da parede gástrica (cham ada linite plástica ou aspecto em “bolsa de couro”) e têm pior prognóstico. C ânceres difusos apresentam adesão intercelular defi­ ciente, principalm ente com o conseqüência da perda de expressão da E caderina. As lesões do tipo intestinal com frequência são ulcera­ tivas, m ais com uns no antro e na cu rv atu ra m en o r do estôm ago, e m uitas vezes um processo pré-canceroso prolongado as precede, ge­ ralm ente iniciado pela infecção po r Heliobacter pylori. A incidência de carcinom as difusos não varia m uito na m aioria das populações, m as a do tipo intestinal tende a se c oncentrar nas áreas geográficas de alto risco, sendo m enos com um nas regiões em que a incidência de câncer gástrico vem dim inuindo. Portanto, diferente(s) fatore(s) etiológico(s) estão provavelm ente envolvidos nestes dois subtipos. Nos EUA, aproxim adam ente 30% dos cânceres gástricos se originam no estôm ago distai, p or volta de 20% surgem na parte m édia do estô­ mago, e aproxim adam ente 37%, no terço proxim al do órgão. Os 13% restantes acom etem o estôm ago inteiro.

Etiologia A ingestão de altas concentrações de nitratos, presentes em alim en­ tos desidratados, defum ados ou salgados, p o r períodos prolongados parece estar associada a u m risco m aior. A credita-se que bactérias convertam esses n itra to s em n itrito s carcinogênicos (Q u a d ro 912). A ingestão de alim entos parcialm ente decom postos, m uito co­ m um entre as classes m enos favorecidas em to d o o m undo, pode ser responsável pela intro d u ção exógena de bactérias. O utras bactérias com o o H. pylori tam bém p o d e m co n trib u ir para esse efeito ao cau­ sar gastrite crônica, perda da acidez gástrica e proliferação bacteria­ na no estôm ago. O efeito da erradicação do H. pylori no risco subse­ quente de câncer gástrico em áreas de alta incidência da doença está sendo investigado. A acidez po d e d im in u ir após a retirada cirúrgica das células p ro d u to ras de ácido do a n tro gástrico para controle da doença ulcerosa péptica benigna. O utras causas de p erda de acidez em idosos são a acloridria, gastrite atrófica e até anem ia p e rn ic io ­ sa. N a gastrite atrófica, endoscopias seriadas d o cu m en taram subs­ tituição da m ucosa gástrica co m u m p o r células do tipo intestinal, processo cham ado de m etaplasia intestinal que po d e ocasionar a atipia celular e, m ais tarde, neoplasia. N os EUA, a dim inuição na in ­ cidência de câncer gástrico reflete, sobretudo, um a queda nas lesões distais, ulceradas, de tipo intestinal. E possível que a m elhora na preservação dos alim entos e a disponibilidade de refrigeração para todas as classes socioeconôm icas ten h a m d im in u íd o a ingestão de bactérias exógenas na dieta. O H. pylori n ão foi associado à form a mais proxim al, difusa, de carcinom a gástrico.

Câncer do Trato Gastrintestinal

O prognóstico dos pacientes com carcinom a esofágico é ruim . M enos de 5% dos pacientes sobrevivem cinco anos após o d iag­ nóstico. Por isso, o tratam e n to visa ao controle dos sintom as. A ressecção cirúrgica do tu m o r m acroscópico, ou seja, a ressecção total é viável em apenas 45% dos casos, m uitas vezes restando células tu m o rais nas b ordas da anastom ose. Essas esofagectom ias estão associadas à m o rtalid ad e p ó s-o p e rató ria de aproxi­ m adam ente 5% decorrente de fístulas anastom óticas, abscessos subfrênicos e com plicações respiratórias. C erca de 20% dos p a ­ cientes que sobrevivem à ressecção total vivem m ais cinco anos. A eficácia da radioterapia p rim ária (5.500-6.000 cGy) nos car­ cinom as epiderm oides é sem elhante à da cirurgia radical, p o u ­ p a n d o os pacientes da m o rb id ad e p e rio p e rató ria, p o ré m com frequência é m enos eficaz no alívio de sintom as obstrutivos. Os estudos da quim ioterapia em pacientes com carcinom a esofági­ co têm sido dificultados pela definição am bígua de “resposta” e a condição física debilitada de m uitos pacientes tratados. Não obstante, foram descritas reduções significativas no tam a n h o de m assas tum orais em 15-25% dos pacientes tratad o s com um único agente e em 30-60% dos tratad o s com com binações fár­ m acos que contenham a cisplatina. A abordagem inicial usando poliquim ioterapia e radioterapia, isolada ou seguida p o r te n ta ­ tiva de ressecção cirúrgica, p ode ser benéfica. A aplicação da quim ioterapia ju n to com a radioterapia leva a u m a taxa de so ­ brevida m aior do que a radioterapia isolada. O uso de quim io e rad ioterapia pré-o p erató rias seguido de ressecção esofágica, parece oferecer u m a sobrevida m aio r do que a de in divíduos controles em pequenos estudos clínicos random izados. A lguns relatos sugerem que a cirurgia não apresenta n e n h u m benefício adicional caso o co rra dim in u ição significativa do tu m o r com a quim iorradiação. No paciente com câncer esofágico inoperável e incurável, os principais problem as no tratam ento são disfagia, desnutrição e controle das fístulas traqueoesofágicas. Algum as abordagens p a ­ liativas são: sessões repetidas de dilatação endoscópica, gastros­ tom ia ou jejunostom ia cirúrgica para hidratação e alim entação, assim com o a colocação de stent m etálico expansível para m anter o esôfago aberto. A fulguração endoscópica a laser da obstrução tum oral é a mais prom issora dessas técnicas.

soas. Em m ulheres, a queda foi de 27 para 2,8 p or 100.000. M esm o assim, foram diagnosticados 21.000 casos novos de câncer gástrico nos EUA, e 10.570 norte-am ericanos m orreram da doença em 2010. A incidência de câncer gástrico caiu no m undo inteiro, m as p e rm a ­ nece alta no }apão, China, Chile e Irlanda. O risco de câncer gástrico é su p erio r nas classes socioeconôm icas inferiores. As pessoas que m ig ram de nações de alta incidência para as de baixa incidência perm an ecem suscetíveis ao câncer gás­ trico, en q u an to o risco para seus filhos é próxim o ao de seu novo país, achado que sugere que u m a exposição am biental, provavel­ m ente que com eça no início da vida, tem relação com o su rg im en ­ to de câncer gástrico. Os carcinógenos da dieta são considerados o fator m ais provável.

765

QUADRO 91-2 Bactérias conversoras de nitrato como fator etiológico do carcinoma gástrico3 Fontes exógenas de bactérias conversoras de nitrato Alimentos contaminados por bactérias (comumente nas classes socioeconômicas mais baixas, que apresentam maior incidência da doença; diminuída por melhora da preservação e refrigeração dos alimentos) ? Infecção por Helicobacter pylori Fatores endógenos que favorecem o crescimento de bactérias conversoras de nitrato no estômago: Redução da acidez gástrica Cirurgia gástrica anterior (antrectomia) (período de latência de 15 a 20 anos) Gastrite atrófica e/ou anemia perniciosa ? Exposição prolongada a antagonistas do receptor H2 da histamina “Hipótese: nitratos da dieta são convertidos em nitritos carcinogênicos por bactérias.

Os carcinom as gástricos se dissem inam p or extensão d ireta atra­ vés da parede gástrica para os tecidos perigástricos, às vezes ad erin ­ do a órgãos adjacentes, com o pâncreas, colo ou fígado. A doença tam bém se difunde pelos vasos linfáticos ou se im planta nas super­ fícies peritoneais. M etástases para os linfonodos intra-abdom inais ou supraclaviculares são freqüentes, assim com o os nódulos m etas­ táticos no ovário (tu m o r de K rukenberg), na região perium bilical (“nodo da irm ã M aria José”) ou no fundo-de-saco peritonial (prate­ leira de Blumer, palpável ao toque retal ou vaginal). Tam bém pode ocorrer ascite m aligna. O fígado é o local m ais com um de dissem i­ nação tum oral hem atogênica. A presença de anem ia ferropriva em hom ens ou de sangue oculto nas fezes em am bos os sexos exige a pesquisa de lesão oculta do trato gastrintestinal. Uma avaliação cuidadosa é especialm ente im portante em pacientes com gastrite atrófica ou anem ia perniciosa. Algum as m anifestações clínicas incom uns, que p o d em estar associadas aos adenocarcinom as gástricos, são: trom boflebite m igratória, anem ia hem olítica m icroangiopática, ceratose seborreica difusa (conhecida com o sinal Leser-Trélat) e acantose nigricans.

Diagnóstico

Oncologia e Hematologia

V ários ou tro s fatores etiológicos estão associados ao câncer gástrico. As úlceras gástricas e os pólipos aden o m ato so s já foram im plicados algum as vezes, m as os dados em favor de u m a relação de causa e efeito são duvidosos. A dificuldade n a diferenciação clínica entre úlceras gástricas benignas e peq u en o s carcinom as ulcerados pode explicar em p arte essa suposta associação. A h ipertrofia extre­ m a das pregas gástricas (doença de M énétrièr), d ando a im pressão de lesões polipoides, está associada à elevada frequência de tra n s­ form ação m aligna. No entanto, essa h ip ertro fia n ão rep resen ta a presença de pólipos adenom atosos verdadeiros. O s indiv íd u o s do g ru p o sanguíneo tipo A ap resen tam m aio r in cid ên cia de câncer gástrico que os indivíduos do gru p o sanguíneo O, observação que po d e ter relação com diferenças na atividade secretora da m ucosa que afetam a proteção que ela oferece co n tra carcinógenos. A m u ta ­ ção germ inativa do gene da E -caderina, que codifica um a p roteína de adesão celular, tem transm issão autossôm ica d o m in a n te e está associada a elevada incidência de cânceres gástricos ocultos do tipo difuso em p ortadores jovens assintom áticos. As úlceras duodenais não estão associadas ao câncer gástrico. C onsiderando o m odelo da carcinogênese em etapas, m utações em K-ras parecem ser eventos iniciais no câncer gástrico do tipo in ­ testinal. A expressão de C -m et é am plificada em ap roxim adam en­ te um para cada cinco casos e está correlacionada com o estágio avançado. A proxim adam ente m etade dos tum ores do tipo intestinal apresentam m utações nos genes supressores de tum ores com o TP53, TP73, A PC (polipose adenom atosa coli), TFF (família do fator trefoide), DCC (deletados no câncer de colo) e F H IT (tríade de histidina frágil). A superexpressão de ciclina E está associada à progressão da displasia. Alterações epigenéticas (especialm ente m etilação a u m en ­ tada) têm sido correlacionadas com um risco m ais elevado de doença invasiva. A beta-catenina tem sido encontrada no núcleo de células tum orais na m argem invasiva da lesão.

Manifestações clínicas Os cânceres gástricos superficiais e curáveis ciru rg ica m en te ge­ ralm en te são assintom áticos. À m ed id a que o tu m o r se estende, os pacientes p o d em a p resen tar d esco n fo rto a b d o m in a l su p e rio r insidioso que varia de plenitude p ó s-p ra n d ial vaga a d o r intensa e constante. A anorexia, m uitas vezes acom panhada de náuseas leves, é m uito com um , m as não costum a ser a queixa que traz o paciente ao m édico. Às vezes, há perda de peso. As náuseas e os vôm itos são m ais acentuados nos tum ores do piloro, e a disfagia e a saciedade precoce p odem ser os principais sintom as nas lesões difusas que se originam na cárdia. N ão h á sinais físicos precoces. U m a m assa abdom inal palpável indica um longo p e río d o de evolução e sugere extensão regional.

O exame radiológico de duplo contraste é o m ais sim ples dos m éto­ dos diagnósticos usados para avaliar pacientes com queixas epigástricas. O uso da técnica de duplo contraste ajuda a detectar pequenas lesões ao m elhorar a visualização de detalhes da m ucosa. D urante o exam e radiológico, é necessário d istender o estôm ago, pois a dim i­ nuição da distensibilidade pode ser o único sinal de um carcinom a infiltrante difuso. A detecção das úlceras gástricas pode ser bastante precoce, m as é difícil distinguir radiograficam ente entre úlceras m a ­ lignas e benignas. A localização anatôm ica da úlcera não representa, p or si só, um a indicação da presença ou ausência de câncer. As úlceras gástricas de aspecto radiográfico benigno trazem p ro­ blem as especiais. A lguns m édicos acreditam que a gastroscopia não é obrigatória se o aspecto radiológico for típico de benignidade, se cicatrização com pleta for vizualizada à radiografia em 6 sem anas, e o aspecto à radiografia contrastada for norm al após vários meses. No entanto, recom endam os a biópsia gastroscópica e a citologia de m ate­ rial escovado em todos os pacientes com úlcera gástrica, para excluir câncer. As úlceras gástricas m alignas têm de ser identificadas antes que penetrem nos tecidos adjacentes, pois a taxa de cura de lesões precoces lim itadas à m ucosa ou subm ucosa é superior a 80%. Com o os carcinom as gástricos são difíceis de serem diferenciados clínica ou radiologicam ente dos linfom as gástricos, as biópsias endoscópicas devem ser o m ais profundas possíveis devido à localização subm uco­ sa dos tum ores linfoides. No Q u a d ro 91-3, m ostram os o sistem a de estadiam ento do car­ cinom a gástrico.

TRATAMENTO

Adenocarcinoma gástrico

A rem oção total do tu m o r com ressecção dos linfonodos adja­ centes é a única chance de cura. N o entanto, m enos de 33% dos pacientes são operáveis. A gastrectom ia subtotal é o tratam ento de escolha em pacientes com carcinom as distais, enquanto tum ores m ais proxim ais exigem gastrectom ias totais ou subtotais. A inclu­ são de dissecções linfonodais extensas a esses procedim entos p a­ rece aum entar o risco de com plicações sem aum entar a sobrevida. O prognóstico após u m a ressecção cirúrgica com pleta depende do grau de penetração tu m o ra l da parede gástrica. O acom e­ tim ento de linfonodos regionais, a invasão vascular e conteúdo anorm al de DNA (p. ex., aneuploidia) pioram o prognóstico. A grande m aioria dos pacientes n o rte-a m e rica n o s apresenta tais achados. Por isso, a probabilidade de sobrevida após cinco anos nos 25-30% de pacientes candidatos à ressecção com pleta é de 20% para tum ores distais, e m enos de 10% para tum ores proxi-

766 1

QUADRO 91.3 gástrico

Sistema de estadiamento para carcinoma Dados da ACS N° de casos (%)

Sobrevida em 5 anos (%)

Estágio

TNM

Características

0

TISN0M0

Linfonodo negativo; limitado à mucosa

1

90

IA

T1N0M0

Linfonodo negativo; invasão da lâmina própria ou submucosa

7

59

T2N0M0

Linfonodo negativo; invasão da muscular própria

10

44

Linfonodo positivo; invasão além da mucosa, mas dentro da parede

17

29

16

T1N1M0 II

T1N2M0 T2N1M0

quando se adm inistrou 5-fluoruracila (5-FU ) m ais leucovorina juntam ente com a radioterapia (sobrevida de 50% em três anos versus 41% para radioterapia isolada). N esta situação clínica, a 5-FU pode ter atuado com o radiossensibilizante. A a d m in istraç ão de com binações de fárm acos citotóxicos a pacientes com carcin o m a gástrico avançado tem p ro d u z id o respostas parciais em 30-50% dos casos; os resp o n d ed o res p a ­ recem beneficiar-se do tratam e n to . Em geral, tais com binações de fárm acos consistem em cisp latin a c o m b in a d a com ep irru bicina ou docetaxel e 5-FU in fu sio n al ou irin o tecan o . A pesar dessa an im a d o ra taxa de resposta, as rem issões com pletas são incom uns, respostas p arciais são tran sitó rias e o efeito da p o ­ liquim ioterapia na sobrevida a in d a n ão foi esclarecido. O uso de q u im io terap ia adjuvante isolada após a ressecção com pleta de u m c ân cer gástrico a u m e n to u m in im a m e n te a sobrevida. C ontudo, a com binação de q u im io tera p ia a d m in istra d a antes e depois da cirurgia (tratam ento perioperatório), assim com o a quim ioterapia p ó s-o p e rató ria, q u a n d o c o m b in ad a à ra d io te ra ­ pia, reduziram a taxa de recidiva e a u m e n tara m a sobrevida.

ou T3N0M0

IIIA

T2N2M0 T3N1-2M0

Linfonodo negativo; extensão através da parede 21

15

14

9

30

3

T4N0-1M0

Linfonodo negativo; aderência a tecido circundante

IIIC

T4N2-3M0

>3 nodos positivos; invasão da serosa ou estruturas adjacentes 7 ou mais nodos positivos; penetra a parede sem invadir a serosa ou estruturas adjacentes

IV

T4N2M0

Linfonodo positivo; aderência a tecido circundante

T1-4N0-2-M1

Metástases distantes

ou

Abreviações: ACS, American Cancer Society; TNM, tumor, nodo, metástase

mais. As recorrências podem ocorrer ao m enos p o r 8 anos após a cirurgia. Se não houver ascite ou m etástases peritoneais ou hepá­ ticas extensas, deve-se oferecer a ressecção da lesão prim ária até m esm o a pacientes que a cirurgia não possa curar. A redução do volum e tum oral é o m elhor paliativo, podendo m elhorar o resul­ tado da terapia subsequente. O adenocarcinom a gástrico é um tu m o r relativam ente radiorresistente, e o controle adequado do tu m o r prim ário exige doses de radiação externa superiores às que as estruturas adjacen­ tes, com o a mucosa intestinal e m edula espinal, suportariam . Por­ tanto, o principal papel da radioterapia nesses pacientes tem sido aliviar a dor. A radioterapia isolada após ressecção com pleta não aum enta a sobrevida. Em casos de doença irressecável cirurgica­ m ente lim itada ao epigástrio, os pacientes que receberam 3.5004.000 cGy não tiveram sobrevida superior aos que não receberam radioterapia. No entanto, houve ligeiro aum ento da sobrevida

O linfom a gástrico prim ário é relativam ente incom um , responden­ do p or m enos de 15% dos cânceres gástricos e aproxim adam ente 2% dos linfom as. No entanto, o estôm ago é o sítio extralinfonodal mais com um de ocorrência de linfom a, e essa frequência vem aum entan­ do nos últim os 30 anos. A diferenciação clínica entre linfom a e ade­ nocarcinom a gástrico é difícil; am bos os tum ores ocorrem durante a sexta década de vida e se apresentam com d or epigástrica, sacie­ dade precoce e fadiga generalizada, em geral se caracterizando p or ulcerações com um padrão m ucoso espessado irregular, visíveis nas radiografias com contraste. A da m ucosa gástrica às vezes perm ite definir o diagnóstico de linfom a gástrico, m as o diagnóstico costum a requerer biópsia gastroscópica ou laparotom ia. Não se deve interpre­ tar a falha da biópsia gastroscópica n a detecção do linfom a com o um resultado definitivo, pois biópsias superficiais podem não atingir um infiltrado linfoide profundo. A patologia m acroscópica do linfom a gástrico tam bém pode sim ular um adenocarcinom a, ao form ar um a lesão ulcerada volum osa, no corpo ou no antro, ou um processo d ifu­ so dissem inado por toda a subm ucosa gástrica, que pode até alcançar o duodeno. À m icroscopia, a m aioria dos linfom as gástricos são lin ­ fomas não H odgkin de células B, e a doença de H odgkin do estômago é extrem am ente incom um . A histologia desses tum ores pode variar de processos superficiais bem diferenciados [tecido linfoide associa­ do à m ucosa (MALT)] a linfom as de grandes células de alto grau. A s­ sim com o no adenocarcinom a gástrico, a infecção p o r H. pylori au­ m enta o risco de linfom a gástrico em geral e o de linfom a MALT em particular. A propagação dos linfom as gástricos se dá inicialm ente para os linfonodos regionais (m uitas vezes para o anel de W aldeyer) e podem , então, se dissem inar. O estadiam ento dos linfom as gástricos é igual ao dos outros linfom as (ver Cap. 110).

TRATAMENTO

Câncer do Trato Gastrintestinal

Linfonodo positivo; invasão de muscular própria ou através da parede

IIIB

T3N3M0

■ LINFOMA GÁSTRICO PRIMÁRIO

Linfoma gástrico primário

O linfom a gástrico p rim á rio resp o n d e m uito m elhor ao tra ta ­ m ento do que o adenocarcinom a do estôm ago. Por isso, o diag­ nóstico correto é essencial. A erradicação do H. pylori com a n ­ tibióticos faz regredirem apro x im ad am en te 75% dos linfom as MALT gástricos, devendo ser considerada antes de p roceder à cirurgia, radioterapia ou quim ioterapia. A ausência de resposta à terapia antim icrobiana foi relacionada com um a anorm alidade crom ossôm ica específica, isto é, t( ll;1 8 ). O s pacientes que res­ pondem ao antibiótico devem fazer endoscopias de seguim ento periódicas, porque ainda não se sabe se o clone neoplásico é eli­ m inado ou apenas suprim ido, em bora a resposta ao tratam ento

767

antim icrobiano seja bastante durável. N os pacientes com linfo­ m as de alto grau localizados, a gastrectom ia subtotal, g eralm en­ te seguida de poliquim ioterapia, perm ite um a taxa de sobrevida após cinco anos de 40-60%. Q uestiona-se a necessidade de um a cirurgia de grande porte, principalm ente em pacientes com evi­ dências radiológicas de acom etim ento linfonodal no p ré -o p e ra ­ tório. Nesses casos, a quim ioterapia com C H O P (ciclofosfam i­ da, doxorrubicina, v incristina e prednisona) m ais rituxim abe é eficaz. O papel da radioterapia perm anece indefinido, p orque a m aioria das recidivas surge em locais distantes.

■ SARCOMA GÁSTRICO (NÃO LINFOIDE) Os leiom iossarcom as e GIST respondem p o r 1-3% das neoplasias gástricas. São m ais com uns nas paredes anterior e posterior do fu n ­ do gástrico, e m uitas vezes ulceram e sangram . M esm o as lesões de aspecto benigno ao exam e histológico p odem ter c om portam ento maligno. Esses tum ores raram ente invadem as vísceras adjacentes e têm com o característica não enviar m etástases para linfonodos, m as podem dissem inar-se para o fígado e os pulm ões. O tratam ento de escolha é a ressecção cirúrgica. Deve-se reservar a p o liquim iotera­ pia para pacientes com m etástases. Em todos esses tum ores, deve-se pesquisar a m utação do receptor c-kit. Os GIST não respondem à quim ioterapia convencional; aproxim adam ente 50% desses pacientes apresentam resposta objetiva e sobrevida prolongada quando tra ta ­ dos com m esilato de im atinibe (Gleevec) (400-800 m g/dia p o r via oral), um inibidor seletivo da tirosinoquinase c-kit. M uitos pacientes com GIST, cujos tum ores se tornaram refratários ao im atinibe, su b ­ seqüentem ente beneficiaram -se do sunitinibe (Sutent), outro inibi­ dor da tirosinoquinase c-kit.

CÂNCER COLORRETAL

Oncologia e Hematologia

■ INCIDÊNCIA Nos EUA, só o câncer de pulm ão m ata m ais que o câncer do intestino grosso. Em 2010, ocorreram 142.570 casos novos e 51.370 m ortes p or câncer de colo. A taxa de incidência reduziu significativam ente nos últim os 20 anos, provavelm ente devido a m aior adesão a m étodos de screening. Da m esm a form a, as taxas de m ortalidade nos Estados Unidos foram reduzidas em aproxim adam ente 25%, principalm ente com o resultado da m elhora no tratam ento e da detecção precoce.

■ PÓLIPOS E PATOGENIA MOLECULAR A m aioria dos cânceres colorretais, de q ualquer etiologia, surge de pólipos adenom atosos. O pólipo é um a p ro tru são visível da su p erfí­ cie m ucosa. À patologia, um pólipo adenom atoso pode ser classifi­ cado com o h am arto m a não neoplásico (pólipo juvenil), proliferação m ucosa hiperplásica (pólipo hiperplásico) ou pólipo adenomatoso. Só os adenom as são claram ente pré-m alignos, e poucas dessas le­ sões se tornam cancerosas. Os pólipos adenom atosos p o d em ser en ­ contrados no colo de aproxim adam ente 30% das pessoas de m eia-idade e 50% dos idosos. No entanto, m enos de 1% dessas lesões se to rn a m aligna. A m aioria dos pólipos é assintom ática e não provoca sinais clínicos. M enos de 5% dos pacientes com pólipos têm sangue oculto nas fezes. O bservam -se algum as alterações m oleculares nos pólipos ade­ nom atosos, lesões displásicas e pólipos com focos m icroscópicos de células tum orais (carcinom a in situ). A credita-se que eles represen­ tem um processo de vários estágios que ocorre na m ucosa colônica norm al e culm ina com a form ação de um carcinom a invasivo, p o ten ­ cialm ente letal. Algum as etapas deste processo de carcinogênese são (m as não estão restritas a elas): m utações pontuais no proto-oncogene K-ras; hipom etilação do DNA, levando à ativação de genes; perda de DNA (perda alélica) no local de um gene supressor tum oral [o gene de polipose adenom atosa colônica (APC)], no braço longo do crom ossom o 5 (5q21); a perda alélica no local de um gene supressor

tum oral localizado no crom ossom o 18q [o gene deletado no câncer de colo (DCC)]; e a perda alélica no crom ossom o 17p, associada a m utações do gene supressor tum oral p53 (Fig. 83-2). Assim, as alte­ rações do padrão proliferativo na m ucosa colônica - que acarretam progressão para pólipo e, em seguida, para carcinom a - podem e n ­ volver a ativação m utacional de um oncogene, seguida e com binada com a perda de genes que norm alm ente suprim em a tum origênese. A inda não se sabe se essas aberrações genéticas ocorrem sem pre na m esm a ordem . C om base nesse m odelo, acredita-se que o câncer ocorre apenas nos pólipos onde a m aior parte (se não todos) destes eventos m utacionais ocorreu. Clinicam ente, a possibilidade de um pólipo adenom atoso evo­ luir para câncer depende de seu aspecto m acroscópico, caracterís­ ticas histológicas e tam anho. Os pólipos adenom atosos podem ser pedunculados ou sésseis (planos), e os cânceres são m ais com uns em pólipos sésseis. À histologia, os pólipos adenom atosos p odem ser tu ­ bulares, vilosos (papilares) ou túbulo-vilosos. Os adenom as vilosos, a m aioria dos quais são sésseis, têm três vezes m ais chances de se to r­ nar m alignos que adenom as tubulares. A probabilidade de um a lesão polipoide do intestino grosso conter um câncer invasivo depende do tam anho do pólipo, sendo dim inuta (<2%) em lesões com m enos de 1,5 cm, interm ediária (2-10%) em lesões com 1,5-2,5 cm e considerá­ vel (10%) em lesões com m ais de 2,5 cm de tam anho. Após a detecção de um pólipo adenom atoso, deve-se avaliar todo o intestino grosso p or endoscopia ou radiologia, pois aproxim ada­ m ente 33% desses pacientes têm lesões sincrônicas. Em seguida, deve-se repetir periodicam ente a colonoscopia m esm o na ausência de câncer previam ente docum entado, pois esses pacientes têm 3050% de chances de desenvolver outro adenom a e um risco acim a da m édia de desenvolver câncer colorretal. A credita-se que os pólipos adenom atosos levem m ais de cinco anos crescendo antes de se tor­ narem clinicam ente significativos. Não há necessidade de realizar a colonoscopia em intervalo m enor do que três anos.

■ ETIOLOGIA E FATORES DE RISCO

•

No Q u ad ro 91.4, citam os os fatores de risco para o surgi­ m ento de câncer colorretal.

Dieta

A etiologia da m aioria dos casos de câncer de colo parece relaciona­ da com fatores ambientais. A doença é m ais com um em populações de nível socioeconôm ico superior e que vivem em áreas urbanas. A m ortalidade p or câncer colorretal está diretam ente relacionada com o consum o per capita de calorias, proteínas de carne, bem com o gor­ duras e óleo na dieta, e com elevações no colesterol sérico e m o rta ­ lidade por doença arterial coronariana (DAC). As variações geográ­ ficas na incidência não possuem relação com diferenças genéticas, pois grupos de m igrantes tendem a ter a m esm a incidência de câncer de colo que a dos países para onde m igraram . Além disso, em alguns grupos populacionais, com o os m órm ons ou os adventistas do séti­ m o dia, cujo estilo de vida e hábitos alim entares são diferentes dos de seus vizinhos, a incidência e m ortalidade p o r câncer colorretal são significativam ente m enores do que as esperadas. O câncer colorretal tem aum entado no Japão depois que o país adotou um a dieta mais “ocidental”. Já foram propostas pelo m enos três hipóteses para expli­ car a relação com a dieta, m as n enhum a é inteiram ente satisfatória.

Gorduras animais

Um a hipótese é que a ingestão de gorduras a n i­ m ais en co n trad as em carnes v erm elhas ou carn e processada a u ­ m en ta a proporção de anaeróbios n a flora intestinal, o que faz os ácidos biliares norm ais serem convertidos em carcinógenos. Vários relatos de aum ento na q u a n tid a d e de anaeróbios nas fezes de p a ­ cientes com câncer colorretal apoiam essa in trig an te hipótese. As dietas ricas em gorduras anim ais (porém não em gorduras vegetais) tam bém estão associadas a elevações do colesterol sérico, que por sua vez estão ligadas ao aum ento do risco de adenom as e carcino­ m as colorretais.

768

J

QUADRO 91.4 Fatores de risco para desenvolvimento de câncer colorretal Dieta: gordura animal Síndromes hereditárias (herança autossômica dominante) Polipose do colo Síndrome sem polipose (síndrome de Lynch) Doença intestinal inflamatória Bacteremia por Streptococcus bovis Ureterossigmoidostomia ?Uso de tabaco

Resistência à insulina O grande núm ero de calorias nas dietas “oci­ dentais”, ju n to com a inatividade física, está associado a um a preva­ lência m aior de obesidade. As pessoas obesas desenvolvem resistên­ cia à insulina, com aum ento dos níveis circulantes desse horm ônio, o que pode resultar em concentrações m ais elevadas do fator de cres­ cim ento sem elhante à insulina tipo I (IGF-1), substância que parece estim ular a proliferação da m ucosa intestinal. Fibras

C o n trariando crenças anteriores, os estudos random izados e de casos controle não dem onstraram valor para as fibras dietéticas ou dietas ricas em frutas e vegetais na prevenção da recorrência de adenom as colorretais ou o desenvolvim ento de câncer colorretal. No entanto, o conjunto das evidências epidem iológicas indica que a dieta é o principal fator etiológico do câncer colorretal, principalm ente as dietas ricas em gorduras anim ais e calorias.

■ FATORES E SÍNDROMES HEREDITÁRIOS

Polipose colônica Tam bém cham ada de polipose fam iliar do colo, é um a doença rara, caracterizada pelo surgim ento de m ilhares de pólipos adenom atosos por todo o intestino grosso. A predisposição tem herança autossô­ m ica dom inante; os pacientes eventuais sem h istória fam iliar p ro ­ vavelm ente sofreram m utação espontânea que originou a doença. A

QUADRO 91.5

Câncer de colo sem polipose hereditária (CCSPH) T am bém cham ado síndrom e de Lynch, é o utro traço de caráter au­ tossôm ico dom inante. Tem com o característica a presença de três ou m ais parentes com câncer de colo confirm ado à histopatologia, sendo um deles parente de p rim e iro grau dos outros dois, um ou

Câncer do Trato Gastrintestinal

Até 25% dos pacientes com câncer colorretal têm história fam iliar da doença, o que sugere predisposição hereditária. O câncer do intestino grosso hereditário divide-se em dois grandes grupos: as síndrom es de polipose, que são bem estudadas, porém incom uns e as síndrom es sem polipose, m ais com uns (Q u ad ro 91.5).

polipose do colo está associada a um a deleção no braço longo do cro­ m ossom o 5 [incluindo o gene A PC (polipose colônica adenom atosa)] nas células neoplásicas (m utação som ática) e norm ais (m utação ger­ m inativa). A perda desse m aterial genético (perda alélica) resulta em ausência dos genes supressores tum orais, cujos produtos proteicos inibiriam , em condições norm ais, o crescim ento neoplásico. A p re ­ sença de pólipos colônicos associados a tum ores dos tecidos moles e ossos, a hipertrofia congênita do epitélio pigm entar retiniano, tu m o ­ res desm oides no m esentério e cânceres am pulares, caracterizam um subconjunto das poliposes colônicas denom inado síndrome de Gard­ ner. O surgim ento de tum ores m alignos do sistem a nervoso central associados à polipose colônica define a síndrome de Turcot. Em todas essas doenças, os pólipos colônicos são raros antes da puberdade, m as aos 25 anos, já estão presentes nos indivíduos acom etidos. Se a polipose não for tratada cirurgicam ente, quase todos os pacientes terão câncer colorretal antes dos 40 anos. A polipose do colo se deve a um defeito na m ucosa colônica que leva a um padrão proliferativo anorm al e deficiência dos m ecanism os de reparo de DNA. U m a vez detectados os pólipos m últiplos, os pacientes devem ser subm etidos à colectom ia total. O tratam e n to clínico com a n ti-in fla m a tó rio s não esteroides (AINEs), com o o sulindaco ou inibidores da ciclo-oxigenase 2, como o celecoxibe, pode d im in u ir o nú m ero e tam an h o dos pólipos em pacientes com polipose colônica. No entanto, esse efeito sobre os p ó ­ lipos é tem porário, e não foi com provado que os AINEs reduzem o risco de câncer. A colectom ia continua sendo o principal tratam en ­ to/prevenção. Os descendentes de pacientes com polipose colônica, geralm ente pré-púberes quando o diagnóstico é feito no progenitor, têm 50% de chances de desenvolver essa doença pré-m aligna, deven­ do ser cuidadosam ente avaliados com sigm oidoscopia flexível anual até os 35 anos de idade. A proctossigm oidoscopia é suficiente para a triagem , pois a distribuição dos pólipos tende a ser uniform e do ceco ao ânus, o que torna supérfluo o uso de técnicas m ais caras e invasi­ vas, com o a colonoscopia ou o clister opaco. A pesquisa de sangue oculto nas fezes é inadequada para triagem . Um m étodo alternativo para identificar os portadores é a análise do DNA de células m o n o ­ nucleares no sangue periférico à p ro cu ra de m utações no gene APC. A detecção dessa m utação germ inativa pode p erm itir um diagnósti­ co definitivo antes do surgim ento de pólipos.

Síndromes hereditárias (autossômicas dominantes) de polipose gastrintestinal Distribuição dos pólipos

Tipo histológico

Potencial de malignidade

Lesões associadas

Polipose adenomatosa familiar

Intestino grosso

Adenoma

Comum

Nenhuma

Síndrome de Gardner

Intestinos grosso e delgado

Adenoma

Comum

Osteomas, fibromas, lipomas, cistos epidermoides, cânceres ampulares, hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina

Síndrome de Turcot

Intestino grosso

Adenoma

Comum

Tumores cerebrais

Síndrome sem polipose (síndrome de Lynch)

Intestino grosso (frequentemente proximal)

Adenoma

Comum

Tumores endometriais e ovarianos

Síndrome de Peutz-Jeghers

Intestinos delgado e grosso, estômago

Hamartoma

Raro

Pigmentação mucocutânea; tumores de ovário, mama. pâncreas, endométrio

Polipose juvenil

Intestinos grosso e delgado, estômago

Hamartoma, raramente progredindo para adenoma

Raro

Várias anormalidades congênitas

Síndrome

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m ais casos de câncer colorretal n a fam ília diagnosticados antes dos 50 anos de idade e câncer colorretal em pelo m enos duas gerações. D iferente da polipose de colo, o CCSPH está associado a um a fre­ quência elevada de câncer no colo proxim al. A idade m ed ian a de surgim ento de um adenocarcinom a é antes dos 50 anos, 10-15 anos m enos que a idade m ediana esperada para a ocorrência na p o p u la­ ção geral. Os tum ores de colo proxim al do CCSPH têm histologia indiferenciada, m as m elhor prognóstico do que os tum ores esporá­ dicos em pacientes da m esm a idade. As famílias com CCSPH têm , m uitas vezes, indivíduos com vários tu m o res prim ários, e a asso­ ciação ao câncer de ovário ou de en d o m étrio é especialm ente forte em m ulheres. Recom enda-se que os m em bros dessas famílias façam colonoscopia bianual a p a rtir dos 25 anos de idade, devendo-se ofe­ recer ultrassonografia pélvica e biópsia do en d o m étrio a m ulheres em risco. C ontudo, essa estratégia de triagem ainda não foi validada. O CCSPH está associado a m utações germ inativas de vários genes, sobretudo do hM SH 2 no crom ossom o 2 e do h M L H l no crom osso­ m o 3, as quais resultam em erros na replicação do DNA e, acarretam instabilidade do DNA devido a deficiências no reparo de p a rea ­ m ento do DNA, o que p ode resultar em proliferação celular anorm al e aparecim ento de tum ores. A análise m olecular do DNA de células tum orais ou a coloração im uno-histoquim ica de tu m o r em parafi­ na para detecção de “instabilidade de m icrossatélites” (alterações de sequencias que refletem defeitos no reparo de paream ento) em p a ­ cientes com m enos de 50 anos, bem com o câncer colorretal e histó ­ ria fam iliar de câncer colorretal ou de endom étrio, pode identificar probandas com CCSPH.

■ DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL

Oncologia e Hematologia

(Cap. 295) A incidência de câncer do intestino grosso aum enta em pacientes com doença inflam atória intestinal crônica de longa d u ­ ração (DIC). O câncer é m ais com um em pacientes com colite u l­ cerativa que entre aqueles com colite granulom atosa, m as tal im ­ pressão pode ser decorrente da dificuldade às vezes e ncontrada de distinguir essas duas doenças. O risco de doença colorretal em um paciente com D IC é relativam ente baixo nos prim eiros 10 anos da doença, m as, em seguida, parece aum entar entre 0,5-1% ao ano. Após 25 anos, 8-30% dos pacientes podem ter câncer. O risco é m aior em pacientes jovens com pancolite. A triagem de câncer em pacientes com doença inflam atória in ­ testinal ainda é insatisfatória. Sintomas com o diarréia sanguinolenta, cólicas abdom inais e obstrução, que podem indicar o surgim ento de um tum or, são sem elhantes às queixas causadas p or exacerbação da doença de base. Nos pacientes com 15 anos de doença e que co n ti­ nuam a sofrer exacerbações, a colectom ia pode reduzir bastante o risco de câncer e tam bém elim inar o órgão-alvo da doença gastrin ­ testinal crônica subjacente. O valor de técnicas de triagem , com o a colonoscopia com biópsia da m ucosa e escovados citológicos em in ­ divíduos oligossintom áticos com doença inflam atória crônica, é in ­ certo. A heterogeneidade nos critérios patológicos que caracterizam a displasia e a falta de dados sobre a influência da triagem na redução do aparecim ento de cânceres letais gerou controvérsia em torno des­ sa dispendiosa rotina.

■ OUTROS DISTÚRBIOS DE ALTO RISCO Bacteremia por Streptococcus bovis Por m otivos desconhecidos, os indivíduos com endocardite ou septicem ia causada p or essa bactéria fecal apresentam alta incidência de tum ores colorretais ocultos e tam bém , provavelm ente, de cânceres gastrintestinais altos. A triagem endoscópica ou radiológica parece aconselhável.

Uso de tabaco O fum o está associado ao surgim ento de adenom as colorretais, p rin ­ cipalm ente após uso de tabaco p or m ais de 35 anos. A inda não foi proposta um a explicação biológica para essa associação.

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■ PREVENÇÃO PRIMÁRIA Vários fárm acos de uso oral já tiveram seu uso proposto para inibir o câncer de colo. Os m ais eficazes na quim ioprevenção são o ácido acetilsalicílico e outros AINEs. A credita-se que inibam a prolifera­ ção celular ao bloquear a síntese de prostaglandinas. O uso regular de ácido acetilsalicílico reduz o risco de adenom as e carcinom as de colo, bem com o o de m orte p or câncer do intestino grosso. Esses fár­ m acos parecem dim inuir tam bém a possibilidade do surgim ento de outros adenom as pré-m alignos após o tratam ento de um carcinom a de colo. Esse efeito do ácido acetilsalicílico na carcinogênese colônica aum enta de acordo com a duração e dosagem do uso do fármaco. Suplem entos orais de ácido fólico e/ou de cálcio dim inuíram o risco de pólipos adenom atosos e de cânceres colorretais em estudos caso controle. O valor da vitam ina D na quim ioprevenção está em estudo. As vitam inas antioxidantes, com o o ácido ascórbico, os tocoferois e o betacaroteno, são ineficazes em reduzir a incidência de aden o ­ m as subsequentes em pacientes nos quais se rem oveu um adenom a colônico. A terapia de reposição de estrogênio está associada a um a redução do risco de câncer colorretal em m ulheres, o que talvez se deva a um efeito sobre a síntese e com posição de ácidos biliares, ou à dim inuição da síntese de IGF-1. A redução inexplicada da taxa de m ortalidade po r câncer colorretal em m ulheres pode advir do uso dissem inado da reposição de estrogênio após a m enopausa.

■ TRIAGEM O prin cíp io dos pro g ram as de tria g em de c ân cer co lo rretal é que a detecção precoce de cânceres localizados e superficiais em in d i­ víduos assintom áticos a u m e n ta a taxa de cu ra cirúrgica. Tais p ro ­ gram as de tria g em são im p o rta n te s em in d iv íd u o s com h istó ria fam iliar da d o en ça em p aren tes de p rim e iro grau, cujo risco rela­ tivo de surgim ento de câncer colorretal é de 1,75 e po d e ser ainda m aior se o parente acom etido tiver tido a do en ça antes dos 60 anos de idade. A triagem era feita com a p ro cto ssig m o id o sco p ia, p o r­ que 60% das lesões precoces localizam -se n o retossigm oide. Mas, p o r m otivos desconhecidos, a p ro p o rçã o de cânceres do intestino grosso que surgem no reto tem d im in u íd o nas últim as décadas, ao que c o rre sp o n d e u um a u m e n to da p ro p o rç ã o de cânceres no colo descendente, m ais proxim al. P or isso, tem -se questio n ad o se a p ro c to ssig m o id o sc o p ia ríg id a é capaz de d e te c ta r u m n ú m ero suficiente de neoplasias ocultas p a ra to rn a r a razão c u sto /b e n efí­ cio do p ro c ed im e n to favorável. O s sig m o id o scó p io s flexíveis, de fibra óptica, p e rm ite m a o p e ra d o re s tre in a d o s visu alizar o colo até 60 cm , o que a u m en ta a capacidade de detecção de um tum or. C o n tu d o , essa técnica não p e rm ite avaliar a m eta d e proxim al do in testin o grosso. A m aioria dos program as de detecção precoce dos cânceres co­ lorretais tem enfatizado o toque retal e a pesquisa de sangue oculto nas fezes. O toque retal deve ser parte do exam e físico de rotina de q ualquer adulto com m ais de 40 anos de idade, serve à triagem do câncer de p róstata em hom ens, é p a rte do exam e pélvico em m u ­ lheres e constitui um a m an o b ra barata p ara a detecção de m assas retais. O surgim ento do teste de sangue o culto nas fezes facilitou m u ito a pesquisa de san g ram e n to g a strin te stin a l oculto. Infeliz­ m ente, m esm o q u ando sua execução é ideal, a pesquisa de sangue oculto tem im portantes lim itações com o técnica de triagem . O tes­ te de sangue o culto é negativo em quase 50% dos pacientes com cânceres colorretais b em docum en tad o s, o que ocorre p orque o p a ­ drão de sangram ento desses tu m o res é interm itente. Em coortes de pessoas assintom áticas, 2-4% têm sangue o culto nas fezes. Desses casos “positivos”, m enos de 10% terão cân cer colorretal, e outros 20-30% terão pólipos benignos. A ssim , a m aio ria dos indivíduos assintom áticos com sangue o culto nas fezes não tem neoplasia co­ lorretal. A pesar disso, estes indivíduos são subm etidos a um a ava­ liação clínica com sigm oidoscopia, clister opaco e/ou colonoscopia, procedim entos dispendiosos e incôm odos, m as tam bém associados a pequeno risco de com plicações graves. O custo adicional desses

exam es se justificaria se, os poucos pacientes em que a triagem de sangue oculto descobrisse neoplasias ocultas, tivessem m elhora do prognóstico e aum ento da sobrevida. E studos controlados p ro sp ec­ tivos m ostraram redução da m ortalid ad e p o r câncer colorretal em indivíduos subm etidos à triagem anual. No entanto, esse benefício só apareceu após m ais de 13 anos de acom panham ento, e sua o b ­ tenção foi caríssim a, pois foi feita colonoscopia sem pre que os testes foram positivos (sendo a m aioria deles falsos positivos). É bem p ro ­ vável que a rem oção de pólipos adenom atosos d u ran te essas colonoscopias ten h a p erm itido um a prevenção do câncer ao rem over os de p otencial pré-m aligno, pois o surgim ento de novos tum ores caiu 20% n a coorte subm etida à triagem anual. As técnicas de triag em do câncer do in te stin o grosso em p a ­ cientes assintom áticos a inda são insatisfatórias. N a pop u lação ge­ ral, a adesão aos p rotocolos de triag em é ru im . A reco m en d ação atual da A m erican Cancer Society p a ra pacien tes a ssin to m ático s sem fatores de risco p a ra câncer de colo é sub m e te r-se a um te s­ te de sangue ocu lto anual e u m a sig m o id o sco p ia flexível a cada cinco anos a p a rtir dos 50 anos de idade. U m a alte rn a tiv a a esse protocolo, tam b ém apoiada pela A m erican Cancer Society, é a re a ­ lização de um “exam e to tal do colo” (colonoscopia o u clister opaco com duplo c o n tra ste) a cada 10 anos. A co lo n o sco p ia m o stro u -se su p erio r ao clister opaco com duplo contraste, sen d o tam b ém m ais sensível na detecção de ad en o m as (vilosos ou displásicos) o u cânceres do que a e stratégia com p e sq u isa de sangue ocu lto e sigm oidoscopia flexível. A inda não se sabe se a co lonoscopia a cada 10 anos a p a rtir dos 50 anos de idade tem u m a relação custo/ benefício favorável, ou se técnicas radiológicas sofisticadas (“colo­ noscopia virtu al”) p o d em superá-la com o m éto d o de triagem . São necessárias técnicas m ais eficazes de triagem , talvez p esq u isan d o as alterações m oleculares presentes nesses tum ores. A pesquisa no D N A fecal de m últiplas m utações associadas ao c ân cer colorretal está sendo testada.

Sintomas iniciais Os sintom as variam de acordo com a localização anatôm ica do tu ­ m or. C om o as fezes ainda estão relativam ente líquidas ao passar pela valva ileocecal e e n tra r no colo direito, os tum ores do ceco e colo ascendente p o d em crescer bastan te antes de causar sintom as obstrutivos ou outras alterações nos hábitos intestinais. As lesões do colo direito costum am ulcerar, causando p e rd a sanguínea crônica e insidiosa que não altera o aspecto das fezes. P or isso, os p a cien ­ tes com tum ores do colo direito têm , m uitas vezes, sintom as com o fadiga, palpitação ou até angina de peito, além de anem ia hipocrôm ica e m icrocítica que indica deficiência de ferro. C om o o san g ra­ m ento do tu m o r p ode ser interm itente, um teste aleatório de sangue oculto nas fezes pode ser negativo. Por isso, a presença inexplicada de anem ia p or deficiência de ferro em qualquer adulto (com a p o s­ sível exceção de um a m u lh e r m u ltíp ara n a pré-m en o p au sa) exige u m a avaliação endoscópica detalh ad a e /o u radiológica de to d o o intestino grosso (Fig. 91-1). C om o as fezes são form adas ao passar pelos colos transverso e descendente, os tum ores que surgem nessa região tendem a obstruir sua passagem , o que causa cólicas abdom inais, obstruções eventuais e até perfuração. As radiografias do abdom e m uitas vezes revelam le­ sões constritivas anulares (em “m açã m ordida” ou em “anel de guar­ danapo”) (Fig. 91-2). Os cânceres que surgem no re tossigm oide estão m u itas vezes associados a hem atoquezia, ten e sm o e d im in u içã o do calibre das fezes. A nem ia é um achado in co m u m . Tais sintom as p o d e m levar o paciente ou o m édico a su sp eitar de h e m o rro id as, m as o su rg i­ m ento de sangram ento retal ou de alteração dos hábitos intestinais exige investigação im ediata com to q u e retal e p ro c to ssig m o id o s­ copia.

Estadiamento, fatores prognósticos e padrões de disseminação O p ro g n ó stico dos pacientes com c ân c er co lo rretal d e p en d e da p ro fu n d id a d e da invasão tu m o ra l n a p a re d e in testin al, do a co ­ m etim e n to dos lin fo n o d o s regionais e de m etástases à distância. O sistem a de estad iam en to in tro d u z id o p o r D ukes in co rp o ra es­ sas variáveis e as e n q u a d ra em u m m éto d o T N M de classificação, onde T representa a p ro fu n d id ad e da p en etração tum oral, N o aco­ m etim e n to de lin fo n o d o s e M a p resen ça ou não de m etástases à distância (Q u a d ro 91.3). As lesões superficiais que não envolvem linfonodos regionais n e m p e n e tra m a subm ucosa ( T l) ou a m u s­ cular (T2) são designadas de estágio I (T^NO M O); os tum ores com penetração através da m uscular, m as que não acom etem linfonodos regionais são classificados com o de estágio II ( T j N j M q) ; o acom e­ tim en to de linfonodos regionais define o estágio III (T X N ,M 0); e a presença de m etástases em locais com o o fígado, os pulm ões ou os ossos indica o estágio I V (T X N xM ,). N ão é possível d eterm in ar com precisão o estágio da d o en ça antes da ressecção cirúrgica e do es­ tudo patológico das peças operatórias, exceto nos casos em que há d oença m etastática evidente. N ão está claro se a detecção de m etás­ tases linfonodais p o r técnicas m oleculares e im uno-histoquím icas especiais tem o m esm o significado p ro g n ó stico que o da doença vista à m icroscopia de rotina. A m aio ria das recidivas após a ressecção cirúrgica de um tu ­ m o r do in te stin o grosso o co rre n o s p rim e iro s q u a tro anos, o que to m a a sobrevida após c inco anos u m in d ic a d o r bastan te confi­ ável de cura. As chances de sobrevida em cinco anos dep en d em do estágio (Q u a d ro 91-3), p ro b a b ilid ad e que tem m elh o rad o ao longo das ú ltim as décadas, q u a n d o se c o m p a ram estágios cirú rg i­ cos sem elhantes. A explicação m ais plausível p ara essa m elhora é um estadiam ento c irúrgico e patológico m ais cuidadoso. M ais es­ pecificam ente, um a observação m ais a te n ta de detalhes no exam e patológico revelou que a progressão após a ressecção de um câncer colorretal não depende apenas da presença ou ausência de acom e­ tim ento de linfonodos regionais. O pro g n ó stico p o d e ser estim ado de m an eira m ais precisa pelo n ú m e ro de lin fo n o d o s co m p ro m e ­ tidos (um a três lin fo n o d o s c o n tra q u a tro ou m ais linfonodos) e pelo nú m ero de nodos exam inados. U m m ín im o de doze am ostras

Câncer do Trato Gastrintestinal

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Figura 91.1 Clister opaco com duplo contraste que revela tumor séssil do ceco em um paciente com anemia ferropriva e pesquisa positiva de sangue oculto nas fezes. A lesão na cirurgia era um adenocarcinoma de estágio II.

771

Figura 91.2 Adenocarcinoma anular constritivo do colo descendente. Este aspecto radiográfico é chamado de lesão de "maçã mordida” e sempre é altamente sugestivo de câncer.

Oncologia e Hematologia

de linfonodos é considerado necessário p ara defin ir com precisão o estágio do tu m o r e quan to m aior o n ú m ero de n o d o s e x am in a­ dos m elhor. O utros fatores que indicam u m pro g n ó stico ru im após a ressecção cirúrgica total são a p e n etraç ã o do tu m o r através da p ared e in te stin al até a invasão da g o rd u ra pericólica, h istologia in d iferen ciad a, p e rfu ra ç ão e /o u a d erên cia do tu m o r aos órgãos adjacentes (que aum enta o risco de recidiva anatom icam ente ad ja­ cente), bem com o invasão venosa pelo tu m o r (Q u a d ro 91-6). Seja

qual for o estágio clinico-patológico, u m a elevação p ré -o p e ra tó ria dos níveis plasm áticos do a n tíg e n o carcin o e m b rio g ê n ic o (CEA) pred iz a recidiva subsequente do tum or. A presença de a n eu p lo i­ dia e deleções crom ossôm icas específicas, com o a p erda alélica no c rom ossom o 18q (com en volvim ento do gene DCC) nas células tu m o rais, p arecem in d ic a r um risco m aio r de dissem inação m e ­ tastática, p rin cip alm en te em p acientes no estágio II (T 3N 0M 0). Já a detecção de instabilidade de m icrossatélites em tecidos tum orais indica evolução m ais favorável. D iferente da m aioria dos tum ores, o p ro g n ó stico do cân cer co lo rretal n ão d e p en d e do tam a n h o da lesão p rim á ria, q u an d o ajustado p a ra o c o m p ro m etim e n to linfon odal e a diferenciação histológica. Os cânceres do in testin o grosso em geral se dissem in am para os lin fo n o d o s regionais ou o fígado através da circulação venosa portal. O fígado é o sítio m ais com um de m etástase visceral. A pro­ xim adam ente 33% das recidivas à d istância de tu m o res colorretais se iniciam no fígado. N o m o m e n to da m o rte , m ais de 66% destes pacientes têm doença hepática. E m geral, o câncer colorretal ra ra ­ m ente se dissem ina para os pulm ões, linfo n o d o s supraclaviculares, ossos ou cérebro sem antes te r se d issem in ad o para o fígado. Um a exceção im p o rta n te a essa regra o c o rre em p acientes com tu m o ­ res p rim ário s do reto distai, de on d e as células tu m o rais p o d em se dissem in ar pelo plexo venoso paravertebral, escapando do sistem a venoso p o rtal e atingindo os pulm ões ou os lin fo n o d o s supraclavi­ culares sem acom eter o fígado. A sobrevida m ed ia n a após a detec­ ção de m etástases à distância v ariou de 6 a 9 m eses (hepatom egalia, anom alias hepáticas lab oratoriais) no passado, a 24 a 30 meses (p equeno n ó d u lo h epático id en tific ad o pela elevação do nível de CEA e T C subsequente), m as a tera p ia sistêm ica efetiva está m e ­ lh o ran d o o prognóstico. Os esforços para utilizar os perfis de expressão gênica na id en ­ tificação de pacientes com risco de re co rrên cia ou aqueles com particular tendência a se beneficiar da terapia adjuvante ainda não forneceram resultados para alterar a prática. Apesar da existência de am pla literatura exam inando um conjunto de fatores prognósticos, o estado patológico no m om ento do diagnóstico é a m elhor indicação do prognóstico de longo prazo. Pacientes com invasão linfovascular e níveis de CEA pré-operatórios elevados ten d em a apresentar um curso clínico m ais agressivo.

E stadiam ento do câ n cer colorretal IV

Estágio

E xtensão do tum or S obrevida em 5 anos

T1 T2 N ão m ais p rofundo N ão através do que a da m uscular su b m u co sa >95% >90%

T3 A tra vé s da m uscular

N1 1-3 linfonodos

7 0 -8 5 %

5 0 -7 0 %

N2 M > 4 lin fonodos M etástases distantes 2 5 -6 0 %

<5%

1----------------- 1----------------------'

Estágio na apresentação

C olo

23%

31%

26%

20%

Reto

34%

25%

26%

15%

M ucosa M uscular da m ucosa S ubm ucosa M uscular própria S erosa G ordura Linfonodos

Figura 91.3

772

Estadiamento e prognóstico para pacientes com câncer colorretal.

r

_______________________________________________ QUADRO 91.6 Fatores de prognóstico reservado após ressecção cirúrgica total do câncer colorretal Disseminação do tumor para linfonodos regionais Número de linfonodos regionais envolvidos Penetração de tumor através da parede intestinal Histologia pouco diferenciada Perfuração Aderência do tumor a órgãos adjacentes Invasão venosa Elevação pré-operatória do título de CEA (> 5 ng/mL) Aneuploidia Deleção cromossômica específica (p. ex., perda alélica no cromossomo 18q) Abreviação: CEA, antígeno carcinoembrionário.

TRATAMENTO

Câncer colorretal

Câncer do Trato Gastrintestinal

Q uando se detecta u m a lesão m aligna no intestino grosso, o tra ­ tam en to ideal é a ressecção total do tum or. D eve-se p esquisar cu id ad o sam en te a p resen ça de m etástases (com exam e físico com pleto, radiografia de tórax, avaliação bioquím ica da função hepática e dosagem do nível plasm ático do CEA) antes de p ro ­ ceder à cirurgia. Se possível, deve-se fazer u m a colonoscopia total, com visualização de todo o colo, p ara p ro c u ra r neoplasias síncronicas e pólipos. A detecção de m etástases não deve contrain d icar a cirurgia em pacientes com sintom as, com o san g ra­ m ento gastrintestinal ou obstrução, achados que p o d em in dicar ciru rg ia m enos radical. D u ra n te a lap aro to m ia, é necessário exam inar toda a cavidade perito n eal, com inspeção m inuciosa do fígado, da pelve e do h em id iafrag m a, bem com o palpação cuidadosa de to d o o in testin o grosso. Após a recu p eração de um a ressecção com pleta, deve-se p ro ced er a um a avaliação cu i­ dadosa do paciente p o r cinco anos, com exam e físico sem estral e exam es de sangue anuais. Se u m a colonoscopia to tal não ti­ ver sido feita no p ré-o p erató rio , deve-se fazê-la n o s p rim eiro s m eses do p ó s-o p erató rio . A lgum as a u to rid ad e s d efen d em a m ensuração do nível plasm ático de CEA em intervalos de três meses, pois é u m teste sensível que p erm ite id en tificar recid i­ va não detectável p o r outros m eios. Está indicada a reavaliação endoscópica ou radiológica su b seq u en te do in te stin o grosso, provavelm ente a cada três anos, pois os p acientes c u rad o s de um câncer colorretal têm 3-5% de chances de desenvolver o utro câncer de colo du ran te a vida e um risco de m ais de 15% de su r­ gim ento de pólipos adenom atosos. As recidivas anastom óticas (na “lin h a de sutura”) são in co m u n s em pacientes com câncer colorretal q u ando as bordas da ressecção cirúrgica são ad eq u a­ das e estão livres de tum or. O valor de T C periódicas de a b d o ­ m e, para detecção de recidiva tu m o ral precoce e assintom ática, é u m a área de in certeza, re co m en d a n d o alguns especialistas que o exam e seja realizado anualm ente, nos três p rim eiro s anos após a cirurgia. Recom enda-se a radioterapia da pelve em pacientes com cân­ cer retal porque reduz a probabilidade de 20-25% de recidiva re­ gional após ressecção cirúrgica com pleta de tum ores nos estágios II ou III, principalm ente se tiverem p enetrado através da serosa. A credita-se que essa altíssim a taxa de recidiva local se deva ao fato de que o espaço anatôm ico restrito na pelve lim ite a extensão da ressecção, e porque a rica rede linfática da parede pélvica late­ ral pode facilitar a dissem inação precoce de células m alignas para áreas inacessíveis à cirurgia. Nos cânceres retais, o uso de dissec­

ção cortante em vez de divulsionam ento (excisão mesorretal total) parece reduzir o risco de recidiva local para aproxim adam ente 10%. A radioterapia pré ou p ós-operatória reduz a probabilida­ de de recidiva pélvica, m as parece não aum entar a sobrevida. A com binação da radioterapia pós-operatória com a quim ioterapia baseada na 5-fluorouracila reduz as taxas de recidiva local e m e­ lhora a sobrevida global. A radioterapia pré-operatória está in d i­ cada para pacientes com tum ores retais extensos e potencialm ente irressecáveis, lesões que po d em ser reduzidas para perm itir rem o­ ção cirúrgica subsequente. A radioterapia é ineficaz no tratam en­ to prim ário do câncer de colo. A terapia sistêm ica p ara p acientes com câncer colorretal to rn o u -se m ais efetiva. A 5-FU co n tin u a sendo o principal tra ­ tam ento contra essa doença, e 15-20% dos pacientes apresentam resposta parcial. A possibilidade de resposta tu m oral parece ser um pouco m aior em pacientes com m etástases hepáticas q u a n ­ do se infunde o fárm aco diretam ente na artéria hepática, m as o tratam en to intra-arterial é tóxico e dispendioso, parecendo não prolongar de m aneira notável a sobrevida. A adm inistração si­ m ultânea de ácido folínico (leucovorina) m elhora a eficácia da 5-FU em pacientes com câncer colorretal avançado. O provável m ecanism o de ação é o aum ento da afinidade da 5-FU pela sua enzim a-alvo, a tim idilato sintase. A taxa de resposta parcial tri­ plica quando se com binam ácido folínico e 5-FU, m as o efeito na sobrevida é m arginal. A dose ideal ainda não foi determ inada. A adm inistração de 5-FU costum a ser intravenosa, m as tam bém pode ser p o r via oral, na form a de capecitabina (Xeloda), com eficácia aparentem ente sem elhante. O irin o tecan o (CPT-11) é um in ib id o r da to poisom erase 1 e p rolonga a sobrevida q u a n d o co m p a rad o a cu id ad o s de su ­ p o rte em pacientes cuja d o en ça p ro g red iu apesar da 5-FU. O acréscim o de irin o tecan o ao esquem a com 5-FU e leucovorina tam b ém m elh o ra a tax a de resp o sta e so b rev id a de pacientes com doença m etastática. O esquem a FOLFIRI consiste em iri­ notecano, 180 m g /m 2 em infusão p o r 90 m in u to s no prim eiro dia; leucovorina, 400 m g /m 2 em infusão p o r 2 horas ju n to com a a d m in istraç ão de irin o te ca n o ; seg u id o im e d iatam e n te p o r um bolo de 5-FU, 400 m g /m 2, e u m a infusão c o n tín u a du ran te 46 h o ras de 2,4 a 3 g /m 2 a cad a 2 sem anas. O p rin cip al efeito colateral do irin o tecan o é a diarréia. A oxaliplatina, análogo da platina, tam b ém au m en ta a taxa de resp o sta q u an d o ad icio n a­ da à 5-FU e leu co v o rin a com o tra ta m e n to inicial em p a c ie n ­ tes com d o en ça m etastática. O esquem a FOLFOX consiste em infusão de leucovorina p o r 2 h o ras (400 m g /m 2/d ia), seguido p o r u m b olo de 5-FU (400 m g /m 2/d ia ) e in fu são p o r 22 h o ­ ras (1.200 m g /m 2) a cada 2 sem an as, ju n to com oxaliplatina, 85 m g /m 2 em infusão in travenosa p o r 2 h o ras no p rim eiro dia. A oxaliplatina freq u en tem en te causa u m a n eu ro p atia sensorial d ep en d en te da dose que em geral desaparece após a suspensão da terapia. O FOLFIRI e o FOLFOX apresentam eficácia sem e­ lhante. Na d o en ça m etastática, estes esquem as p o d erão levar a sobrevidas m edianas de dois anos. Os anticorpos m onoclonais tam bém são eficazes em pacien­ tes com câncer colorretal avançado. O cetuxim abe (Erbitux) e o p anitum um abe (Vectibix) são direcionados contra o receptor do fator de crescim ento epidérm ico (EGFR), um a glicoproteína transm em brana envolvida nas vias de sinalização que afetam o crescim ento e a proliferação das células tum orais. Tanto o cetu­ ximabe quanto o panitum um abe, quando adm inistrados isolada­ mente, apresentaram benefícios para um a pequena proporção de pacientes anteriorm ente tratados, e o cetuxim abe parece ter siner­ gia terapêutica com agentes quim ioterápicos, com o o irinoteca­ no, m esm o em pacientes previam ente resistentes a este fármaco, o que sugere que o cetuxim abe possa reverter a resistência celu-

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o

ii

lar à quim ioterapia citotóxica. Os anticorpos não são eficazes na subpopulação de tum ores colônicos que possuem m utações em K-ras. O uso de cetuxim abe e panitum um abe po d e levar a um exantem a sem elhante à acne, sendo o desenvolvim ento e a gra­ vidade do exantem a correlacionados com a probabilidade da efi­ cácia antitum oral. Os inibidores da atividade tirosinoquinase do EGFR, com o o erlotinibe (Tarceva), não parecem ser eficazes no câncer colorretal. O bevacizum abe (Avastin) é um anticorpo m onoclonal dire­ cionado contra o fator de crescim ento endotelial vascular (VEGF) e acredita-se que aja com o um agente antiangiogênese. A adição de bevacizum abe às com binações que contêm irinotecano e ao FOLFOX pareceu m elhorar, inicialm ente, o desfecho observado com a quim ioterapia isolada, porém estudos subsequentes foram m enos convincentes. O uso de bevacizum abe pode levar a hiper­ tensão, proteinúria e aum ento da probabilidade de eventos trom boem bolíticos. Os pacientes com m etástases hepáticas solitárias sem evidên­ cias clínicas ou radiográficas de envolvim ento adicional de tum or devem ser considerados para ressecção parcial de fígado, porque estes procedim entos estão associados a taxas de 25-30% de sobre­ vida em cinco anos quando realizados em indivíduos seleciona­ dos p or cirurgiões experientes. A adm inistração de 5-FU e LV durante seis meses após a res­ secção do tu m o r em pacientes com doença em estágio III leva a um a redução de 40% de taxas de recidiva e 30% de m elhora de sobrevida. A probabilidade de recidiva foi ainda m ais reduzida quando oxaliplatina foi com binada com 5-FU e LV (p. ex., FOL­ FOX); inesperadam ente, a adição de irinotecano à terapia com 5-FU e LV, bem com o a adição de bevacizum ab ou cetuxim ab ao FOLFOX não am pliou o desfecho. Os pacientes com tum ores de estágio II não parecem beneficiar-se expressivam ente da terapia adjuvante, considerando-se o uso deste tratam ento com o restrito àqueles pacientes com características biológicas (p. ex., tum ores perfurados, lesões Ty, invasão linfovascular) que os colocam em riscos de recidiva m aiores do que os norm ais. No câncer retal, a adm inistração de terapia pré e pós-operatória com binada (5-FU m ais radioterapia) reduz o risco de recidiva e aum enta a chance de cura para pacientes com tum ores de estágios II e III, sendo a abordagem pré-operatória m ais bem tolerada. A 5-FU age com o um radiossensibilizador quando adm inistrada ju n to com ra d io ­ terapia. A terapia adjuvante é usada em apenas cerca da m etade dos pacientes com m ais de 65 anos de idade. Este viés de idade é com pletam ente inapropriado, pois os benefícios e provavelm ente a tolerância à terapia adjuvante em pacientes com 65 anos ou mais parecem sem elhantes aos observados em indivíduos m ais jovens.

■ TUMORES BENIGNOS É difícil prever a histologia de tum ores benignos do intestino delgado com base apenas nos achados clínicos ou radiológicos. A sintom a­ tologia dos tum ores benignos não é típica, sendo os sintom as m ais freqüentes dor, obstrução e hem orragia. Tais tum ores em geral são descobertos na quinta ou sexta década de vida, sendo m ais com uns no intestino delgado distai que no proxim al. Os tum ores benignos m ais com uns são adenom as, leiom iom as, lipom as e angiomas.

Adenomas São os tum ores das células da ilhota e das glândulas de Brunner, além dos adenom as polipoides. Os adenomas de células da ilhota às vezes são encontrados fora do pâncreas. O Cap. 344 descreve as sín d ro ­ m es associadas. Os adenomas das glândulas de Brunner não são um a neoplasia verdadeira, e sim hipertrofia ou hiperplasia das glândulas subm ucosas duodenais. Seu aspecto é o de pequenos nódulos na m u­ cosa duodenal que secretam um m uco alcalino e m uito viscoso. Na m aioria dos casos, são apenas achados radiológicos casuais sem asso­ ciação a qualquer distúrbio clínico.

Adenomas polipoides A proxim adam ente 25% dos tum ores benignos do intestino delgado são adenom as polipoides (Q u a d ro 91-5), que p o d e m apresentar-se com o lesões polip o id es isoladas ou, m ais ra ra m en te , a d e n o ­ m as vilosos papilares. C o m o no colo, as form as séssil ou p apilar do tu m o r às vezes estão associadas a u m carcinom a c o n co m ita n ­ te. O s p o rtad o re s da sín d ro m e de G a rd n er às vezes têm adenom as pré-m alignos no intestino delgado, lesões que co stu m am o c o rre r no duodeno. N a sín d ro m e de Peutz-Jeghers, p o d e haver tum ores polipoides m últiplos em to d o o in te stin o delgado e, às vezes, no estôm ago, colo ou reto. Esses pólipos co stu m am ser h am arto m as (pólipos juvenis) com baixo potencial de degeneração m aligna. D e­ pósitos cutaneom ucosos de m elanina e tu m o res de ovário, m am a, pâncreas e en d o m étrio tam b é m estão associados a esta doença a u ­ tossôm ica dom inante.

Leiomiomas São neoplasias que se originam de com ponentes m usculares lisos do intestino, costum am ser in tram u rais e afetar a m ucosa sobrejacente. A ulceração da m ucosa pode causar hem orragia gastrintestinal de intensidade variável. D or abdom inal em cólica ou interm itente é freqüente.

Lipomas São mais com uns no íleo distai e na valva ileocecal, têm um aspecto radiotransparente típico e em geral são intram urais e assintomáticos, m as podem sangrar em alguns casos.

Angiomas TUMORES DO INTESTINO DELGADO Os tum ores do intestino delgado com preendem m enos de 3% das neoplasias gastrintestinais. C om o são raros, o diagnóstico m uitas vezes é tardio. Os sintom as abdom inais tendem a ser vagos e pouco definidos, e os exames radiológicos convencionais do trato digestivo superior e inferior parecem norm ais. Devem -se incluir os tum ores do intestino delgado no diagnóstico diferencial, nas seguintes situações; (1) episódios recorrentes e inexplicados de dor abdom inal em cólica; (2) acessos interm itentes de obstrução intestinal, sobretudo quando não há história de doença inflam atória ou cirurgia abdom inal; (3) intussuscepção em adultos; e (4) evidências de sangram ento intesti­ nal crônico com radiografias contrastadas convencionais negativas. O m étodo diagnóstico de escolha é um cuidadoso exam e radiológi­ co contrastado do intestino delgado. É possível aum entar a precisão diagnóstica infundindo bário p or um a sonda nasogástrica posiciona­ da no duodeno (enteróclise).

774

Em bora não sejam neoplasias verdadeiras, essas lesões têm im portân­ cia porque são um a causa com um de sangram ento intestinal. Podem assum ir a form a de telangiectasias ou hem angiom as. Telangiectasias intestinais m últiplas ocorrem isoladam ente no trato gastrintestinal, sem com ponente hereditário, ou com o parte da síndrom e de Rendu-Osler-W eber hereditária. Os tum ores vasculares podem assum ir a form a de hem angiom as isolados, o que é m ais com um no jejuno. A angiografia, principalm ente du ran te um sangram ento, é o m elhor procedim ento para avaliar essas lesões.

■ TUMORES MALIGNOS E m bora raros, os tu m o res m alignos do in testin o delgado acom e­ tem pacientes com enterite regional crônica e doença celíaca, assim com o os indivíduos com Aids. Os tu m o re s m alignos do intestino delgado com frequência estão associados à febre, p e rd a de peso, anorexia, san g ram en to e m assa ab d o m in a l palpável. D epois dos

carcinom as am pulares (m uitos dos quais se originam dos duetos b i­ liares ou pancreáticos), os tum ores m alignos m ais com uns do in tes­ tino delgado são adenocarcinom as, linfom as, tum ores carcinoides e leiom iossarcom as.

Adenocarcinomas Os cânceres p rim á rio s m ais com uns do in testin o delgado são os adenocarcinom as, que são responsáveis p o r cerca de 50% dos tu ­ m ores m alignos. São m ais co m u n s no d u o d e n o d istai e jeju n o proxim al. T endem a ulcerar e causar hem o rrag ia ou obstrução. À radiologia, podem ser confundidos com doença ulcerosa duodenal crônica ou doença de C rohn, se o paciente tem h istória crônica de enterite regional. O m elhor m étodo p a ra definir o diagnóstico é a endoscopia com biópsia sob visão direta. A ressecção cirúrgica é o tratam en to de escolha.

Linfomas

Tumores carcinoides Surgem das células argentafins das criptas de L ieberkühn, sendo encontrados entre o duodeno distai e o colo ascendente, áreas cuja origem em briológica é o intestino m édio. Mais de 50% dos tu m o ­ res carcinoides intestinais encontram -se no íleo distai, sendo que a m aioria concentra-se perto da valva ileocecal. A m aior parte dos tu ­ m ores carcinoides intestinais é assintom ática e tem baixo potencial de m alignidade, m as po d em ocorrer invasões e m etástases, que p o ­ dem levar à síndrom e carcinoide (Cap. 350).

Leiomiossarcomas M uitas vezes têm diâm etro > 5 cm e p odem ser palpáveis ao exame do abdom e. Sangram ento, perfuração e obstrução são comuns. Deve-se pesquisar nesses tum ores a presença do receptor c-kit m utante (que define o GIST) e de doença m etastática, o que justifica o tra ­ tam ento com m esilato de im atinibe ou, em pacientes refratários ao im atinibe, sunitim ibe (Sutent).

CÂNCERES D0 ÂNUS R epresentam 1-2% dos tu m o res m alignos do intestino grosso. A m aioria dessas lesões surge no canal anal, a região anatôm ica que vai do anel anorretal até um a zona aproxim adam ente equidistante da li­ nha anocutânea (ou pectínea) e da borda anal. Os carcinom as proxi­ m ais à linha pectínea (a zona de transição entre a m ucosa glandular do reto e o epitélio escam oso do ânus distai) são cham ados tum ores basaloides, cuboides ou cloacogênicos. A proxim adam ente 33% dos cânceres anais têm esse padrão histológico. Os tum ores distais à linha pectínea possuem histologia escam osa, ulceram com mais frequência e constituem 55% dos cânceres anais. O prognóstico dos pacientes com cânceres anais basaloides e epiderm oides é idêntico quando se faz a correção para o tam anho do tu m o r e para a presença ou ausên­ cia de dissem inação linfonodal. O desenvolvim ento do câncer anal está associado à infecção pelo papilom avírus hu m an o , o m esm o m icrorganism o im plicado na etiologia do câncer de colo uterino, transm itido p o r via sexual. A infecção pode resultar em verrugas anais (condilom a acum inado), que podem progredir para neoplasia anal intraepitelial e, em seguida, para carcinom a epiderm oide. O risco de câncer anal aum enta em h o ­ m ossexuais m asculinos, p o dendo presum ir que isso se deva ao sexo anal. O risco de câncer anal aum enta tanto em hom ens quanto em m ulheres com Aids. Um a explicação possível é que a dim inuição da im unidade perm ite que um a infecção p or papilom avírus se agrave. Os cânceres do ânus são m ais com uns em pessoas de m eia-idade e m ais freqüentes em m ulheres que em hom ens. Ao diagnóstico, os

Câncer do Trato Gastrintestinal

Os linfom as do intestino delgado podem ser prim ários ou secundá­ rios. O diagnóstico de linfom a intestinal prim ário exige confirm ação histológica em um contexto clínico em que linfadenopatia palpável e hepatoesplenom egalia estejam ausentes e não haja evidências de lin ­ fom a à radiografia de tórax, à TC, no esfregaço de sangue periférico ou à aspiração com biópsia da m edula óssea. Sintom as relativos ao intestino delgado estão presentes, acom panhados em geral de lesão discernível anatom icam ente. O linfom a secundário do intestino del­ gado consiste no acom etim ento do intestino por um tu m o r linfoide que se estende a p a rtir de linfonodos retroperitoneais ou m esentéricos acom etidos (Cap. 110). O linfom a intestinal prim ário responde p o r cerca de 20% dos tum ores m alignos. Tais neoplasias são linfom as não H odgkin de células T, e sua histologia é difusa e de grandes células. O linfom a intestinal pode acom eter, em ordem decrescente de frequência, o íleo, jejuno e duodeno, distribuição que reflete a quantidade relativa de células linfoides norm ais nessas regiões anatôm icas. O risco de linfom a do intestino delgado aum enta em pacientes com história de doenças causadoras de m á absorção (p. ex., doença celíaca), en teri­ te regional e depressão da função im une causada p o r síndrom es de im unodeficiência congênita, transplantes de órgãos, doenças autoi­ m unes e Aids. O surgim ento de m assas localizadas ou nodulares que estrei­ tam o lúm en acarreta dor perium bilical (pior à alim entação), além de perda de peso, vôm itos e, às vezes, obstrução intestinal. Pode-se suspeitar do diagnóstico de linfom a do intestino delgado quando ra ­ diografias contrastadas revelam, p o r exemplo, padrões sugestivos de infiltração e espessam ento das pregas m ucosas, nódulos na m ucosa, áreas de ulceração irregular ou estase do m aterial de contraste. Pode-se confirm ar o diagnóstico com exploração cirúrgica e ressecção dos segm entos acom etidos. Às vezes, estabelece-se o diagnóstico de lin ­ fom a intestinal com biópsia intestinal peroral. Mas, com o a doença envolve a lâm ina própria, costum a ser necessária um a biópsia c irú r­ gica contendo todas as camadas. A ressecção do tu m o r é a m o d alid ad e inicial de tratam e n to . A lguns pacientes recebem ra d io tera p ia p ó s-o p e ra tó ria após re s­ secção total, m as a m aioria das a u to rid ad e s é favorável à p o liq u i­ m io te rap ia breve (três ciclos). A freq ü e n te p re sen ç a de d o e n ça in tra -a b d o m in a l difusa no m o m e n to do d iag n ó stic o e o aspecto m u lticê n tric o eventual do tu m o r m u ita s vezes im p o ssib ilita m a ressecção total. A p ossibilidade de rem issão p ro lo n g ad a ou cu ra em pacientes com d o en ça localizada chega a 75%, m as é de ap e ­ nas 25% naqueles com linfom as irressecáveis. Em pacientes cujos tu m o res não foram ressecados, a q u im io tera p ia p o d e causar p e r ­ furação intestinal. Um a form a singular de linfom a do intestino delgado, que resulta em acom etim ento difuso de todo o intestino, foi descrita inicialm en­

te em judeus orientais e árabes, denom inando-se doença imunoproliferativa do intestino delgado (D IPID ), linfoma do mediterrâneo ou doença de cadeias a pesadas. É um tu m o r de células B. A apresenta­ ção típica consiste em diarréia crônica ou esteatorreia, associadas a vôm itos e cólicas abdom inais. Pode haver tam bém baqueteam ento digital. Um detalhe curioso em m uitos pacientes com D IPID é a presença, no sangue e nas secreções intestinais, de IgA anorm al, que contém um a cadeia a pesada m ais curta e não possui cadeias leves. A credita-se que essas cadeias a anorm ais sejam produzidas pelos plasm ócitos que infiltram o intestino delgado. A evolução clínica dos pacientes com DIPID costum a apresentar exacerbações e remissões, e a m orte frequentem ente decorre de desnutrição e em aciação p ro ­ gressivas ou do surgim ento de linfom as agressivos. Nas fases iniciais da doença, o uso de antibióticos orais com o a tetraciclina parece ser benéfico, o que sugere etiologia infecciosa. A poliquim ioterapia tem sido usada nos estágios mais tardios da doença, com resultados variá­ veis. Os resultados são m elhores quando antibióticos e quim ioterapia são com binados.

775

pacientes podem apresentar sangram ento, dor, sensação de m assa perianal e prurido. A cirurgia radical (ressecção abdom inoperineal com retirada de linfonodos e colostom ia perm anente) já foi o tratam ento-padrão para tum ores desse tipo. A sobrevida em cinco anos após esse p ro ­ cedim ento era de 55 e 70% quando não havia dissem inação para linfonodos regionais, e m enos de 20% se houvesse m etástases nodais. U m a abordagem terapêutica alternativa, com a com binação de radioterapia externa e quim ioterapia, consegue fazer desaparecer o tu m o r - torn an d o a biópsia negativa - em m ais de 80% dos pacien­ tes com lesão inicial cujo tam anho era de m enos de 3 cm. O tu m o r recorre em m enos de 10% desses pacientes, o que significa que cerca de 70% dos pacientes com cânceres do ânus podem ser curados sem cirurgia. Assim, deve-se reservar a cirurgia para a m inoria de indiví­ duos que apresentam tu m o r residual após o tratam ento inicial com um a com binação de radioterapia e quim ioterapia.

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Oncologia e Hematologia 776

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H a r t g r in k L ie b e r m a n

CAPÍTULO

92

(HBV) e o consum o crônico de álcool —, 60.000 novos casos de CHC parecem possíveis anualm ente. Os futuros avanços na sobrevida ao CH C irão provavelm ente depender, em parte, de estratégias de im u­ nização para o HBV (e o H CV ) e de um diagnóstico m ais precoce por m eio de triagem dos pacientes com risco de desenvolvim ento de CHC.

Tumores do Fígado e do Trato Biliar

Tendências atuais C om a epidem ia de H CV nos EUA, o C H C está aum en tan d o na m aioria dos estados, e a doença hepática associada à obesidade (esteato hepatite não alcoólica (EHNA) está sendo cada vez m ais reco­ nhecida com o causa.

Brian I. Carr CARCINOMA HEPATOCELULAR ■ INCIDÊNCIA

QUADRO 92.1 Taxas de incidência ajustadas à idade para carcinoma hepatocelular Pessoas por 100.000 por ano País

Homem

Mulher

Argentina

6,0

2,5

Brasil, Recife

9,2

8,3

Brasil, São Paulo

3,8

2,6

112,9

30,8

26,3

8,4

1.2

0,6

Senegal

25,6

9,0

Nigéria

15.4

3,2

Gâmbia

33,1

12,6

Moçambique África do Sul, Cabo: negros África do Sul, Cabo: brancos

Burma

25,5

8,8

Japão

7,2

2,2

Coréia

13,8

3,2

China, Xangai

34,4

11,6

índia, Bombaim

4,9

índia, Madras Grã-Bretanha

■ EPIDEMIOLOGIA Existem dois tipos gerais de estudos epidem iológicos do C H C - os de taxa de incidência com base nos países (Q ua­ dro 92.1) e os dos m igrantes. O correm focos endêm icos em áreas da C hina e África Subsaariana, que estão associados a altas ta ­ xas de portadores de hepatite B e contam inação de produtos alim en­ tícios por m icotoxinas (aflatoxina B,), cereais arm azenados, água p o ­ tável e solo. Os fatores am bientais são im portantes; p o r exemplo, os japoneses no Japão apresentam um a m aior incidência do que os que m oram no Havaí, os quais, p or sua vez, têm m aior incidência do que os que vivem na Califórnia.

•

■ FATORES ETIOLÓGICOS Carcinógenos químicos Os agentes etiológicos do C H C foram estudados seguin­ do duas linhas gerais. N a p rim eira estão os agentes id en ­ tificados com o carcinogênicos em anim ais de laboratório (p articu larm en te roedores), que se acredita estarem presentes no am biente h u m an o (Q u a d ro 92.2). Em segundo lugar, está a asso­ ciação do C H C a várias outras condições clínicas. Provavelm ente o carcinógeno quím ico natural ubíquo m ais bem estudado e m ais p o ­ tente é um p roduto do fungo Aspergillus, denom inado aflatoxina Br Esse fungo e o seu produto, a aflatoxina, podem ser encontrados em um a variedade de grãos arm azenados em locais quentes e úm idos, onde o am endoim e o arroz são arm azenados sem refrigeração. A contam inação de p rodutos alim entícios com aflatoxina correlacio­ na-se bem com as taxas de incidência na Á frica e, em certo grau, na China. Nas áreas endêm icas da C hina, m esm o os anim ais de fazen­ do, com o patos, têm CHC. Os carcinógenos m ais potentes parecem ser produtos naturais de plantas, fungos e bactérias, com o arbustos contendo alcalóides pirrolizidínicos, bem com o ácido tânico e safrol. Os poluentes, com o os pesticidas e os inseticidas, são carcinógenos conhecidos nos roedores.

•

Tumores do Fígado e do Trato Biliar

O carcinom a hepatocelular (CH C) é um a das neoplasias malignas m ais com uns em todo o m undo. A incidência global anual é de aproxim adam ente 1 m ilhão de casos, com um a razão entre hom ens e m ulheres de cerca de 4:1 (1:1 na ausência de cirrose a 9:1 em m uitos países com alta incidência). A taxa de in ­ cidência é igual à taxa de m ortalidade. Nos EUA, aproxim adam ente 22.000 novos casos são diagnosticados p or ano, com 18.000 m ortes. As taxas de m ortalidade nos hom ens em países de baixa incidência, com o os EUA, são de 1,9 p or 100.000 p or ano; nas áreas interm ediá­ rias, com o a Áustria e a África do Sul, essas taxas variam de 5,1 a 20; e nas áreas de alta incidência, com o o O riente (C hina e C oreia), as taxas alcançam até 23,1 a 150 po r 100.000 po r ano (Q u a d ro 92.1). Nos EUA, a incidência de CHC é de aproxim adam ente 3 por 100.000 pessoas, com variações de gênero, étnicas e geográficas significativas. Esses núm eros estão aum entando rapidam ente e p o d em estar subes­ tim ados. Nos EUA há cerca de 4 m ilhões de p ortadores crônicos do vírus da hepatite C (HCV ). A proxim adam ente 10% deles, ou seja, 400.000, têm tendência a desenvolver cirrose. Cerca de 5% ou 20.000 destes podem desenvolver CH C anualm ente. Som ando-se a isso os dois outros fatores predisponentes com uns - o vírus da hepatite B

QUADRO 92.2 Fatores associados a risco aumentado de desenvolvimento de CHC 1 Comuns

Incomuns

Cirrose de qualquer causa

Cirrose biliar primária

Infecção crônica por hepatite B ou C

Hemocromatose

2,5

Consumo crônico de etanol

Deficiência de a r antitripsina

2,1

0,7

1,6

0,8

EHNA/esteatose hepática não alcoólica

Citrulinemia

Aflatoxina B, ou outras micotoxinas

Porfiria cutânea tardia

Doenças de depósito de glicogênio

Franga

6,9

1,2

Itália, Varese

7,1

2,7

Tirosinemia hereditária

Noruega

1,8

Doença de Wilson

Espanha, Navarra

7,9

1,1 4,7

Nota: EHNA, esteato-hepatite não alcoólica.

777

Hepatite Tanto estudos de caso controle quanto de coortes dem onsA) traram a existência de um a forte associação entre as taxas de portadores crônicos de hepatite B e a incidência aum entada de CHC. Em portadores do sexo m asculino de Taiwan, com antíge­ no de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo, foi encontrado um risco 98 vezes m aior de CH C em com paração à indivíduos negativos para HBsAg. A incidência de C H C nos nativos do Alasca é acen­ tuadam ente aum entada e relacionada com um a alta prevalência de infecção pelo HBV. O CH C associado ao HBV pode envolver ciclos de destruição hepática com proliferação subsequente, e não neces­ sariam ente cirrose franca. A credita-se que o aum ento na incidência de CH C nos japoneses nas últim as três décadas esteja relacionado à hepatite C. Um estudo de intervenção em grande escala, p atro cin a­ do pela O rganização M undial da Saúde (OM S), está atualm ente em andam ento na Ásia e envolve a vacinação dos recém -nascidos contra o HBV. O CH C nos negros africanos não está associado a cirrose g ra­ ve, porém é pouco diferenciado e m uito agressivo. Apesar das taxas uniform es de portadores de HBV entre os Bantus da África do Sul, existe um a diferença de nove vezes na incidência de CH C entre Moçam bicanos que m oram ao longo da costa e no interior. Essa diferen­ ça é atribuída à exposição adicional à aflatoxina B, na alim entação e outras m icotoxinas carcinogênicas. O intervalo típico entre transfu­ são associada ao HCV e o desenvolvim ento subsequente de C H C é de aproxim adam ente 30 anos. Os pacientes com CH C associado ao H CV tendem a apresentar cirrose m ais freqüente e avançada; en tre­ tanto, no CH C associado ao HBV, apenas m etade dos pacientes têm cirrose; o restante apresenta hepatite crônica ativa (Cap. 306).

Outras condições etiológicas m

Oncologia e Hematologia

A associação de 75 a 85% do CH C à cirrose hepática já é M reconhecida há m uito tem po, m ais tipicam ente com cirrose m acronodular no sudeste da Ásia, m as tam bém com cirrose m icronodular (álcool) na Europa e nos EUA (Cap. 308). A inda não está claro se a cirrose em si é um fator predisponente ao desenvol­ vim ento de CHC, ou se as causas subjacentes da cirrose são, na ver­ dade, os fatores carcinogênicos. E ntretanto, aproxim adam ente 20% dos pacientes com CHC nos EUA não apresentam cirrose subjacente. Vários distúrbios subjacentes estão associados a um aum ento do ris­ co para CH C associado a cirrose (Q u ad ro 92.2), com o hepatite, ál­ cool, hepatite ativa autoim une crônica, cirrose criptogênica e EHNA. Um a associação m enos com um é com cirrose biliar prim ária e vários distúrbios m etabólicos, com o a hem ocrom atose, doença de W ilson, deficiência de c^-antitripsina, tirosinem ia, p orfiria cutânea tardia, glicogênese tipos 1 e 3, citrulinem ia e acidúria orótica. A etiologia de CH C nos 20% de pacientes que não têm cirrose é atualm ente obscu­ ra, e sua história natural de CHC não está bem -definida.

Tendências atuais M uitos pacientes apresentam m últiplas etiologias, e as interações e n ­ tre hepatite ou álcool e tabagism o ou aflatoxinas estão apenas com e­ çando a ser exploradas.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Sintomas C onsistem em d or abdom inal, p erda de peso, fraqueza, plenitu de> edem a abdom inal, icterícia e náuseas (Q u ad ro 92.3). Os sinais e sintom as de apresentação diferem um pouco entre áreas de alta e baixa incidência. Nas áreas de alto risco, especialm ente nos negros da África do Sul, o sintom a m ais com um é a dor abdom inal; em contrapartida, apenas 40 a 50% dos pacientes chineses e japoneses apresentam -se com dor abdom inal. O edem a abdom inal pode ocorrer com o um a conseqüência de ascite devido a doença hepática crônica subjacente ou ser causado p or um tu m o r de expansão rápida. O casionalm ente, um a necrose central ou hem o rra­ gia aguda na cavidade peritonial levam à m orte. Nos países com um ^

778

M

QUADRO 92.3 Apresentação clínica do carcinoma hepatocelular ( n = 547) 1 Sintoma

Número de pacientes (%) 1

Nenhum sintoma

129 (24)

Dor abdominal

219(40)

Outros (exame de anemia e várias doenças)

64 (12)

Achados ao exame físico de rotina, PFH

129 (24)

Perda de peso

112(20)

Perda de apetite

59 (11)

Fraqueza/mal-estar

83 (15)

Icterícia

30(5)

Triagem com TC de rotina de cirrose conhecida

92 (17)

Sintomas de cirrose (edema de tornozelo, inchaço abdominal, aumento da circunferência, prurido, sangramento GI)

98 (18)

Diarréia Ruptura de tumor

7(1) 1

Características do paciente Idade média (anos) Homem: mulher

56 ± 1 3 3:1

Etnia Brancos

72%

Oriente Médio

10%

Asiáticos

13%

Afro-americanos

5%

Cirrose

81%

Sem cirrose

19%

Características do tumor Quantidade de tumores hepáticos 1

20%

2

25%

3 ou mais

65%

Invasão da veia porta

75%

Unilobar

25%

Bilobar

75%

Nota: GI, gastrintestinal; PFH, provas de função hepática.

program a ativo de vigilância, o C H C tende a ser identificado em um estágio inicial quando os sintom as p odem ser causados apenas pela doença subjacente. A icterícia costum a ser causada p or obstrução dos duetos intra-hepáticos p o r doença hepática subjacente. A h em a­ têm ese pode ocorrer devido a varizes esofágicas devido à hipertensão portal subjacente. O bserva-se d or óssea em aproxim adam ente 3 a 12% dos pacientes, mas as necropsias apresentam m etástases ósseas patológicas em cerca de 20% dos pacientes. Entretanto, 25% dos p a ­ cientes podem ser assintomáticos.

Sinais físicos A hepatom egalia é o sinal físico m ais com um , o co rren d o em 50 a 90% dos pacientes. Os sopros abd o m in ais são observados em 6 a 25%, e a ascite ocorre em 30 a 60% dos pacientes, devendo ser exa­ m inada pela citologia. A esplenom egalia é causada p rin cip alm en ­ te p o r hipertensão portal. A p erda de peso e a p erd a m uscular são com uns, particularm ente com tum ores grandes ou de crescim ento rápido. E ncontra-se febre em 10 a 50% dos pacientes, de causa des­ conhecida. Os sinais de d o en ça hepática crônica frequentem ente podem estar presentes, com o icterícia, veias abdom inais dilatadas,

eritem a palm ar, ginecom astia, atrofia testicular e edem a periférico. A síndrom e de B udd-C hiari pode ocorrer devido à invasão das veias hepáticas pelo CH C, com ascite tensa bem com o fígado grande e sensível (Cap. 308).

Síndromes paraneoplásicas As síndrom es paraneoplásicas no CH C consistem , em sua m aior p a r­ te, em anorm alidades bioquím icas, sem conseqüências clínicas as­ sociadas. Incluem hipoglicem ia (tam bém causada p o r insuficiência hepática term inal), eritrocitose, hipercalcem ia, hipercolesterolem ia, disfibrinogenem ia, síndrom e carcinoide, aum ento da globulina de ligação da tiroxina, alterações nas características sexuais secundárias (ginecomastia, atrofia testicular e puberdade precoce) e porfiria cu tâ­ nea tardia. O corre hipoglicem ia leve no C H C de crescim ento rápido com o parte da doença term inal, e pode-se observar a ocorrência de hipoglicem ia profunda, em bora a causa não esteja bem esclarecida. O corre eritrocitose em 3 a 12% dos pacientes e hipercolesterolem ia em 10 a 40%. Uma alta porcentagem de pacientes apresenta tro m b o ­ citopenia ou leucopenia em decorrência da hipertensão portal, e não da infiltração da m edula óssea p or câncer, conform e observado em outros tipos de tumor.

cular. As características de prognóstico adversas incluem ascite, ic­ terícia, invasão vascular e níveis elevados de a-fetoproteínas (AFP). A invasão vascular, em particular, exerce efeitos profundos no prog­ nóstico e pode ser m icroscópica ou m acroscópica (visível na TC). Os grandes tum ores apresentam , em sua m aioria, invasão vascular m icroscópica, de m odo que o estadiam ento com pleto geralm ente só pode ser feito após ressecção cirúrgica. A doença de estágio III en ­ globa tum ores com linfonodos positivos e negativos. Os pacientes no estágio III com linfonodos positivos apresentam prognóstico reser­ vado, e poucos sobrevivem p or 1 ano. O prognóstico do estágio IV é reservado m esm o após ressecção ou transplante, e a sobrevida de 1 ano é rara. O kuda e colaboradores desenvolveram um sistem a de estadiam ento funcional, baseado inteiram ente em bases clínicas, que in co rp o ra aspectos da doença hepática subjacente (Q uadro 92.4). Os pacientes com estágio III de O kuda apresentam um prognóstico som brio, visto que, em geral, não podem ser curados com ressecção, e o estado de seu fígado im pede a quim ioterapia.

Novas tendências É necessário um consenso sobre o estadiam ento. Esses sistemas logo serão organizados pela proteôm ica.

■ ESTADIAMENTO

QUADRO 92.4 Sistemas de estadiamento de CLIP e de Okuda para o carcinoma hepatocelular Classificação de CLIP Pontos

1

2

Único

Múltiplos

-

< 50

<50

> 50

ii. Escore de Child-Pugh

A

B

C

iii. Nível de a-fetoproteína (ng/mL)

<400

>400

-

iv. Trombose da veia porta (TC)

Não

Sim

-

Variáveis

0

i. Número de tumores Substituição do fígado pelo tumor (%)

Estágios de CLIP (escore = soma dos pontos): CUP 0,0 ponto; CUP 1, 1 ponto, CUP 2,2 pontos; CUP 3 ,3 pontos.

Classificação de Okuda Extensão do tumora

Ascite

Albumina (g/L)

Bilirrubina (mg/dL)

> 50%

+

<3

>3

< 50

(+)

>3

<3

H (+) H (+) H (+) H Estágios de Okuda: estágio 1, todos (-); estágios 2,1 ou 2 (+); estágios 3, 3 ou 4 (+).

Nota: CUP, Cancer of the Liver Italian Program.

Carcinoma hepatocelular ANAMNESE E EXAME FÍSICO

A anam nese é im portante na ava­ liação de supostos fatores de predisposição, com o h istória de hepatite ou icterícia, transfusão sanguínea ou uso de fárm acos intravenosos. Deve-se pesquisar um a história fam iliar de CHC ou hepatite e fazer um levantam ento detalhado da história social que inclua descrições do trabalho para a detecção de exposição industrial a possíveis fárm acos carcinogênicos, assim com o h o r­ m ônios contraceptivos. O exam e físico deve incluir a pesquisa de estigm as de doença hepática subjacente, com o icterícia, ascite, edem a periférico, spiders vasculares, eritem a palm ar e perda de peso. E necessária um a avaliação do abdom e para o tam anho do fígado, m assas ou ascite, nodularidade e sensibilidade hepáticas, bem com o esplenom egalia, além de um a avaliação do estado de desem penho geral e avaliação psicossocial.

ENSAIOS S0R0LÓGIC0S A AFP é um m arcador tum oral sérico para o CHC; entretanto, está aum entada em apenas cerca da m eta­ de dos pacientes nos EUA. Acredita-se que a fração reativa à aglutinina de lens culinaris da AFP (AFP-L3) seja mais específica. O u­ tro ensaio am plam ente usado é o da des-y-carboxi-protrom bina (DCP), um a proteína induzida pela ausência de vitam ina K (PIVKA-2). Esta proteína encontra-se aum entada em até 80% dos pacientes com CHC, mas tam bém pode estar elevada em pacientes com deficiência de vitam ina K. Ela sem pre está elevada após o uso de C oum adin e pode prever a invasão da veia porta. Tanto a AFP-L3 quanto a DCP foram aprovadas pela FDA. Foram desenvolvi­ dos m uitos outros ensaios, com o glipicano-3, porém nenhum deles apresenta m aior sensibilidade e especificidade agregadas. Nos pa­ cientes que se apresentam com um a m assa hepática nova ou outras indicações de descom pensação hepática recente, deve-se m edir o antígeno carcinoem brionário (ACE), vitam ina B12, AFP, ferritina, PIVKA-2 e anticorpos antim itocondriais, devendo-se realizar tes­ tes padronizados de função hepática, com o tem po de protrom bina (TP), tem po de trom boplastina parcial ativada (TTPA), album ina, transam inases, y-glutam il transpeptidase e fosfatase alcalina. Re­ duções na contagem de plaquetas e no leucogram a podem refletir hipertensão portal e hiperesplenism o associado. As sorologias das hepatites A, B e C devem ser m edidas. Se a sorologia do HBV ou HCV for positiva, as m ensurações quantitativas de DNA do HBV ou RNA do HCV são necessárias.

Tumores do Fígado e do Trato Biliar

Foram descritos diversos sistem as de estadiam ento clínico para o CHC. Um sistem a am plam ente usado tem sido a classificação de tum or-linfonodo-m etástase (TNM ) da A m erican Joint C om m ission for Cancer (AJCC). Entretanto, o sistem a do C ancer o f the Liver Italian Program (CLIP) é atualm ente popular, visto que leva em consi­ deração a cirrose, com base no sistem a O kuda (Q u ad ro 92.4). Foram propostos outros sistem as de estadiam ento, e é necessário haver um consenso. Todos esses sistemas baseiam -se na com binação das carac­ terísticas prognósticas da lesão hepática com as da agressividade do tu m o r e incluem sistemas da Espanha (Barcelona Clinic Liver C ancer [BCLC]), Japão, H ong Kong e outros (Chinese University Prognostic Index [CUP]), Japan Integrated Staging [JIS] e SLiDe, referindo-se a S, estágio (stage); Li, lesão hepática (liver damage); De, des-y-carboxi protrom bina). O m elhor prognóstico é do estágio I, que consiste em tum ores únicos com m enos de 2 cm de diâm etro sem invasão vas-

aExtensão do fígado ocupada pelo tumor.

779

Novas tendências Novos biom arcadores estão sendo avaliados, particularm ente perfil genôm ico baseado em tecido e soro.

RADIOLOGIA A ultrassonografia do fígado constitui um a exce­ lente ferram enta de triagem . As duas anorm alidades vasculares características consistem em hipervascularidade da m assa tu m o ­ ral (neovascularização ou vasos arteriais anorm ais que nutrem o tum or) e trom bose p or invasão tum oral de veias p orta norm ais nos dem ais aspectos. Para determ inar o tam anho e a extensão do tum or, bem com o a presença de invasão da veia p o rta de m aneira acurada, deve-se efetuar um a TC helicoidal/trifásica do abdom e e da pelve com técnica de injeção intravenosa rápida de m eio de contraste para detectar as lesões vasculares típicas do CHC. A invasão da veia p o rta é norm alm ente detectada com o um a o b s­ trução e expansão do vaso. Utiliza-se a T C de tórax para excluir m etástases. A RM tam bém pode fornecer inform ações detalha­ das, particularm ente com os agentes de contraste m ais recentes. O etiodol (Lipiodol) é um a em ulsão oleosa etiodizada retida pelos tum ores hepáticos, que pode ser adm inistrada p o r injeção na ar­ téria hepática (5 a 15 mL) um a sem ana antes da TC. Para os tu ­ m ores pequenos, a injeção de etiodol é m uito útil antes da biópsia, visto que a presença histológica do corante constitui u m a prova de que a agulha coletou m aterial da m assa suspeita. Um a com pa­ ração prospectiva da TC trifásica, RM com gadolínio, ultrassono­ grafia e tom ografia por emissão de pósitrons com fluorodesoxiglicose (FDG-PET) m ostrou a obtenção de resultados sem elhantes à TC, associada à RM e à ultrassonografia; a im agem p o r PET não foi bem -sucedida. Novas tendências A vascularidade alterada do tum or, que é um a conseqüência das terapias dirigidas para alvos m oleculares cons­ titui a base de técnicas de imagem m ais recentes, incluindo ultras­ sonografia contrastada (CEUS) e RM dinâm ica.

Oncologia e Hematologia

DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO

A prova histológica da presença de CH C é obtida por m eio de um a biópsia com agulha de calibre grosso (core biopsy) da m assa hepática guiada pela u ltra sso n o ­ grafia, bem com o de biópsia aleatória do fígado subjacente. O risco de sangram ento apresenta-se aum entado em com paração com outros cânceres, visto que os tum ores são hipervasculares, e que os pacientes frequentem ente apresentam trom bocitopenia e dim inuição dos fatores da coagulação dependentes do fígado. O risco de sangram ento aum enta ainda m ais na presença de asci­ te. O rastream ento do tu m o r apresenta um problem a incom um . A spirados com agulha fina podem fornecer m aterial suficiente para o diagnóstico de câncer, porém prefere-se as biópsias com agulha de calibre grosso (core biopsy), porque a arquitetura teci­ dual possibilita diferenciar o CH C do adenocarcinom a. As abor­ dagens laparoscópicas tam bém podem ser usadas. Para pacientes com suspeita de com prom etim ento da veia porta, um a biópsia com agulha de calibre grosso (core-biopsy) da veia p o rta pode ser realizada com segurança. Q uando positiva, é considerada com o critério de exclusão para transplante para CHC.

Novas tendências

A im uno-histoquím ica tornou-se um a referên­ cia. Subgrupos de prognóstico estão sendo definidos com base em proteínas das vias de sinalização de crescim ento e estratégias de genotipagem . Além disso, o perfil m olecular do fígado subjacente forneceu evidências de um “efeito de cam po” da cirrose na gera­ ção de CH C recorrente ou novo CH C após ressecção prim ária.

■ TRIAGEM DAS POPULAÇÕES DE ALTO RISCO A triagem ainda não apresentou capacidade de salvar vidas. Estudos prospectivos nas populações de alto risco m o strara m que a ultras­ sonografia foi mais sensível do que as elevações de AFP. Um estudo italiano em pacientes com cirrose identificou um a incidência anual de CH C de 3%, m as não m ostrou aum ento na taxa de detecção de tum ores potencialm ente curáveis com triagem agressiva. As estraté­ gias de prevenção que incluem vacinação universal contra a hepatite

780

apresentam m aior probabilidade de serem efetivas do que os esforços para triagem . Apesar da ausência de diretrizes form ais, a m aioria dos m édicos obtém a AFP e realiza TC (ou ultrassonografia) a cada 6 m e ­ ses quando faz o acom panham ento de pacientes de alto risco (p o rta­ dores de HBV, cirrose por HCV, história fam iliar de CHC).

Tendências atuais A análise de custos versus benefícios ainda não é convincente, e m ­ bora a triagem seja intuitivam ente confiável. E ntretanto, estudos de áreas com altas taxas de p o rtad o r do HBV m ostraram um benefício da triagem , em decorrência do estabelecim ento do diagnóstico em um estágio m ais precoce. A gam a-glutam il transpeptidase parece ser útil para a detecção de pequenos tum ores.

TRATAMENTO

Carcinoma hepatocelular

A m aioria dos pacientes com CH C tem duas doenças hepáticas, cirrose e CHC, sendo cada um a delas um a causa independente de m orte. A presença de cirrose geralm ente traz problem as para cirurgia de ressecção, terapias ablativas e quim ioterapia. Assim, a avaliação do paciente e o planejam ento do tratam en to devem considerar a gravidade da doença hepática não maligna. As esco­ lhas para tratam ento clínico da C H C podem ser com plexas (Fig. 92.1, Q u a d ro 92.5 e Q u a d ro 92.6). A h istória natural de CH C é altam ente variável. Os pacientes que se apresentam com tum ores avançados (invasões vasculares, sintom as, dissem inação extra-he­ pática) apresentam sobrevida m édia de aproxim adam ente 4 m e­ ses com ou sem tratam ento. Os resultados de tratam ento descritos na literatura são difíceis de interpretar. A sobrevida nem sem pre reflete a eficácia da terapia devido aos efeitos adversos na sobrevi­ da da doença hepática subjacente. U m a equipe m ultiprofissional, que inclui hepatologista, radiologista intervencionista, cirurgião oncologista, cirurgião de transplantes e oncologista clínico, é im ­ portante para o tratam ento abrangente dos pacientes com CHC.

ESTÁGIOS I E II DO CHC

Os tum ores de estágio inicial podem ser tratados de m aneira bem -sucedida com o uso de várias técnicas, com o a ressecção cirúrgica, ablação local (térm ica ou p or rad io ­ freqüência [ARF]) e terapias de injeção local (Q uadro 92.6). Pelo fato de a m aioria dos pacientes com C H C sofrer de um defeito de cam po no fígado cirrótico, eles apresentam risco de m últiplos tum ores hepáticos prim ários subsequentes. M uitos terão, ainda, doença hepática subjacente significativa e talvez não tolerem p e r­ da cirúrgica m aior de parênquim a hepático e poderão ser elegí­ veis p ara transplante ortotópico de fígado (TOF). A popularidade dos transplantes intervivos aparentados aum entou, com conse­ qüente ausência de fila de espera p ara um transplante. U m princí­ pio im portante no tratam ento do C H C de estágio inicial consiste em usar tratam entos que poupam o fígado e concentrar-se no tra ­ tam ento tanto do tu m o r quanto da cirrose.

Excisão cirúrgica O risco da hep atecto m ia de grande p orte é elevado (taxa de m o rtalidade de 5 a 10%), devido à doença h e ­ pática subjacente e ao potencial risco de desenvolver insuficiên­ cia hepática, porém é aceitável em casos selecionados. A oclusão pré-operatória da veia p o rta pode, algum as vezes, ser realizada para provocar atrofia do lobo acom etido pelo C H C e hipertrofia com pensatória do fígado não acom etido, possibilitando um a res­ secção m ais segura. A ultrassonografia (US) intraoperatória é útil para planejar a abordagem cirúrgica. A US pode m ostrar a p ro ­ xim idade das estruturas vasculares principais que podem ser e n ­ contradas durante a ressecção. N os pacientes cirróticos, qualquer cirurgia de fígado de grande porte pode resultar em insuficiência hepática. A classificação de C hild-P ugh da insuficiência hepática continua sendo um prognosticador confiável para a tolerância da cirurgia hepática, e apenas os pacientes na categoria C hild A d e ­ vem ser considerados para ressecção cirúrgica. Os pacientes nas

ALGORITMO PARA O TRATAMENTO DO CARCINOMA HEPATOCELULAR

Figura 92.1 Algoritmo para o tratamento do carcinoma hepatocelu­ lar. Abordagem terapêutica de pacientes com carcinoma hepatocelular. A avaliação clínica inicial tem por objetivo avaliar a extensão do tumor e o comprometimento funcional do fígado pela cirrose. Os pacientes são classificados dentro das catego­ rias de doença ressecável, doença não ressecável ou candidatos a transplante. LN,

QUADRO 92.5 hepatocelular

Opções de tratamento para o carcinoma

linfonodo; TOF, transplante ortotópico de fígado; IPE, injeção percutânea de etanol; ARF, ablação por radiofreqüência; TACE, quimioembolização transarterial; UNOS, Uni­ ted NetWork for Organ Sharing. Child A/B/C refere-se à classificação de Child-Pugh da insuficiência hepática.

Cirurgia Ressecção Transplante de fígado

Terapias ablativas locais Criocirurgia

Autor

Ano

Agentes 1

Agentes 2

Efeito na sobrevida

Kawaii

1992

Doxorrubicina + embo

Embo

Não

Chang

1994

Cisplatina + embo

Embo

Não

Hatanaka

1995

Cisplatina, doxorrubicina + embo

0 mesmo + Lipiodol

Não

Uchino

1993

Cisplatina, doxorrubicina + FU oral

0 mesmo + tamoxifeno

Não

Ablação por radiofreqüência (ARF) Injeção percutânea de etanol (IPE)

Terapias regionais: tratamentos com transcateter da artéria hepática Quimioterapia transarterial Embolização transarterial

Lin

1988

Embo

Embo + FU IV

Não

Quimioembolização transarterial

Yoshikawa

1994

Epirrubicina + etiodol

Epirrubicina

Não

Pelletier

1990

Doxorrubicina + Gelfoam

Nenhum

Não

Trinchet

1995

Cisplatina + Gelfoam

Nenhum

Não

Radiação conformacional com feixe externo

Bruix

1998

Molas e Gelfoam

Nenhum

Não

Terapias sistêmicas

Pelletier

1998

Cisplatina + etiodol

Nenhum

Não

Trinchet

1995

Cisplatina + Gelfoam

Nenhum

Não

Lo

2002

Cisplatina + etiodol

Nenhum

Sim

Llovet

2002

Doxorrubicina + etiodol

Nenhum

Sim

Esferas de eluição de fármacos transarteriais Radioterapias transarteriais: Microesferas de (trio90 lodo131-etiodol

Terapias dirigidas contra alvos moleculares (sorafenibe, etc.) Quimioterapia Imunoterapia Terapia hormonal + controle do crescimento

Terapias de suporte

Tumores do Fígado e do Trato Biliar

QUADRO 92.6 Alguns ensaios clínicos randomizados que envolvem quimioembolização da artéria transepática (TACE) para carcinoma hepatocelular

Nota: Embo, embolização; FU, 5-fluoruracila.

781

categorias de Child B e C com CH C nos estágios I e II devem ser encam inhados para transplante ortotópico do fígado TOF, q u a n ­ do apropriado, assim com o os pacientes com ascite ou história recente de sangram ento de varizes. E m bora a excisão cirúrgica aberta seja mais confiável, o paciente pode se beneficiar m ais com um a abordagem laparoscópica para ressecção, usando ablação p or radiofreqüência (ARF) ou injeção percutânea de etanol (IPE). Não foi realizada nenhum a com paração adequada destas diferen­ tes técnicas, e a escolha do tratam ento geralm ente baseia-se na habilidade do médico.

Estratégias de ablação local

A ablação p o r ra d io freq ü ên cia (ARF) usa calor para fazer ablação dos tum ores. O tam anho m á­ xim o das sondas perm ite um a zona de necrose de 7 cm, que seria adequada para um tu m o r de 3 a 4 cm. O calor destrói, de m aneira confiável, as células dentro da zona de necrose. O tratam ento de tum ores próxim os dos pedículos portais principais pode levar à lesão e obstrução do dueto biliar, o que lim ita a localização de tu ­ m ores anatom icam ente adequados p ara essa técnica. A ARF pode ser realizada p or via percutânea guiada po r TC ou ultrassonogra­ fia, ou p or ocasião da laparoscopia guiada p or ultrassonografia.

Terapia por injeção local

Vários agentes foram usados para inje­ ção local nos tum ores, m ais com um ente o etanol (IPE). O CH C relativam ente m ole den tro do fígado cirrótico de consistência endurecida perm ite a injeção de grandes volum es de etanol no tu m o r sem difusão no parênquim a hepático ou extravazam ento para fora do fígado. A IPE provoca a destruição direta das células cancerosas, m as não é seletiva para o câncer e destrói as células norm ais nas regiões adjacentes. E ntretanto, requer habitualm ente múltiplas injeções (m édia de três), diferentem ente de apenas um a na ARF. O tam anho m áxim o do tu m o r confiavelm ente tratado é de 3 cm m esm o com injeções m últiplas.

Oncologia e Hematologia

Tendências atuais A ressecção e a ARF produzem resultados se­ m elhantes.

Transplante de fígado (TOF)

Um a opção viável para tum ores de estágios I e II no contexto da cirrose é o TOF, possibilitando um a sobrevida que se aproxim a daquela para casos sem câncer. O TOF para pacientes com lesão única de 5 cm ou m enos ou três nódulos ou m enos, cada um m edindo 3 cm ou m enos (critérios de M ilan), resultou em excelente sobrevida livre de tu m o r (70% ou m ais em 5 anos). Para o CHC avançado, o T O F foi abandonado, em vir­ tude das altas taxas de recidiva do tum or. O escore de prioridade para o TOF levou anteriorm ente pacientes com C H C a aguardar por m uito tem po para efetuar o TOF, de m odo que alguns tu m o ­ res ficaram dem asiado avançados durante o período de espera do paciente para um fígado doado. Foram utilizadas diversas terapias com o “ponte” para o TOF, com o ARF, polietilenim ina e qu im io ­ em bolização arterial transcateter (TACE). Parece evidente que esses tratam entos adm inistrados antes do transplante possibili­ tam aos pacientes continuar p or m ais tem po na lista de espera, dando-lhes mais oportunidades de transplante. E ntretanto, o que continua indefinido é se essa abordagem irá se traduzir em um a sobrevida prolongada depois do transplante. Além disso, não se sabe se os pacientes que tiveram seus tum or(es) tratado (s) pré-operatoriam ente seguem o p a d rão de recidiva previsto pelo estado do tu m o r p or ocasião do transplante (isto é, após terapia ablativa local), ou se seguem o curso estabelecido pelos p a râ ­ m etros tum orais presentes antes desse tratam ento. O sistem a de pontuação da “United N etw ork for O rgan Sharing” (UNOS) para escore de prioridades para receptores de T O F inclui, hoje, p o n ­ tos adicionais para pacientes p ortadores de CHC. O sucesso dos program as de transplante de fígado intervivo aparentado tam bém levou os pacientes a receber transplante m ais cedo para o C H C e, frequentem ente, com tum ores m aiores do que o m ínim o.

Tendências atuais C ritérios am pliados para C H C de m aior d i­ m ensão, além dos critérios de M ilan (um a lesão com m enos de 5 cm ou três lesões com m enos de 3 cm ), estão sendo cada vez

782

m ais aceitos p or várias áreas da U NOS para o TOF, com sobrevida de longo prazo satisfatória. Além disso, a redução do estágio dos C H C p or tratam ento clínico (TACE) está sendo cada vez m ais re­ conhecida com o tratam ento aceitável antes da realização do TOF.

Terapia adjuvante O papel da quim ioterapia adjuvante para p a ­ cientes após ressecção ou TO F ainda não está bem esclarecido. Foram estudadas abordagens tan to adjuvantes quanto neoadjuvantes, porém não foi e ncontrada n e n h u m a vantagem bem d e ­ finida na sobrevida livre de doença ou na sobrevida global. E n ­ tretanto, um a m etanálise de vários ensaios clínicos revelou um a m elhora significativa da sobrevida livre de doença e na sobrevida global. Em bora a análise de ensaios clínicos de quim ioterapia sis­ têm ica adjuvante pós-operatória não tenha dem onstrado n e n h u ­ m a vantagem em term os de sobrevida livre de doença ou global, estudos isolados de TACE e I 131-etiodol neoadjuvante m ostraram um aum ento da sobrevida após ressecção.

Tendências atuais Um ensaio clínico de tratam e n to adjuvante de grande porte, exam inando a ressecção com ou sem sorafenibe (ver adiante) está em andam ento. CHC DE ESTÁGIOS III E IV Existem m enos opções cirúrgicas para os tumores de estágio III acom etendo estruturas vasculares im portan­ tes. Nos pacientes sem cirrose, um a hepatectom ia maior é viável, em ­ bora o prognóstico seja ruim. Os pacientes com cirrose Child A p o ­ dem ser submetidos à ressecção, m as um a lobectomia está associada a taxas de morbidade e de mortalidade significativas, e o prognóstico a longo prazo é ruim. Entretanto, um a pequena porcentagem de pa­ cientes atingirá sobrevida a longo prazo, o que justifica um a tenta­ tiva de ressecção quando viável. Devido à natureza avançada destes tumores, m esmo a ressecção bem -sucedida pode ser acom panhada de rápida recidiva. Tais pacientes não são considerados candidatos a transplante devido às taxas altas de recidiva do tumor, a menos que seus tumores possam ser reclassificados em um estágio mais baixo com terapia neo-adjuvante. A redução do tam anho do tum or pri­ mário possibilita cirurgia menor, e o atraso na cirurgia possibilita a manifestação da doença extra-hepática nos estudos de imagem e evita TOF inútil. O prognóstico é ruim para tum ores de estágio IV, e nenhum tratam ento cirúrgico é recomendado.

Quimioterapia sistêmica U m grande nú m ero de estudos clínicos controlados e não controlados foi realizado com a m aioria das principais classes de quim ioterapia para câncer. N enhum agente isolado, ou com binação de agentes a d m inistrados sistem icam ente, leva, de m odo reprodutível a u m a taxa de resposta de 25%, ou tem qualquer efeito na sobrevida. Quimioterapia regional

D iferentem ente dos m ínim os resultados da quim ioterapia sistêm ica, um a variedade de agentes adm inis­ trados por m eio de artéria hepática apresentou atividade no CHC restrito ao fígado (Q uadro 92.6). Dois ensaios clínicos controlados random izados m ostraram um a vantagem n a sobrevida para TACE em um subgrupo selecionado de pacientes. Um usou doxorrubici­ na, e outro cisplatina. Apesar do fato de elevada extração hepática de quim ioterápicos ter sido dem onstrada p ara m uito poucos fár­ m acos, alguns fárm acos, com o a cisplatina, doxorrubicina, m itom icina C e possivelm ente neocarzinostatina, produzem respostas objetivas substanciais quando a d m inistrados regionalm ente. Há poucos dados disponíveis sobre a infusão arterial hepática co n ­ tínua para CHC, em bora estudos pilotos com cisplatina tenham apresentado respostas estim ulantes. Pelo fato de os relatos geral­ m ente não terem estratificado a resposta ou sobrevida baseada no estadiam ento TNM , é difícil saber o prognóstico a longo prazo em relação à extensão do tum or. A m aioria dos estudos sobre quim io­ terapia arterial hepática regional tam bém usa um agente embolizante, com o o Etiodol, partículas de esponja gelatinosa gelfoam, am ido ou m icrosferas. Dois produtos são com postos de m icrosferas com faixas de tam anho definidas - Em bosferas (Biosferas) e C ontour SE - com o uso de partículas de 40 a 120, 100 a 300, 300 a 500 e 500 a 1.000 |xm de tam anho. O diâm etro ideal das

QUADRO 92.7

Terapias alvo no CHC: ensaios clínicos

1 Fase III

Alvo

Sobrevida (meses)

Sorafenibe vs. placebo

Raf, VEGFR, PDGFR

10,7 vs. 7,9

Sorafenibe vs. placebo (asiáticos)

Raf, VEGFR, PDGFR

6,5 vs. 4,2

j

QUADRO 92.8 Alguns tratamentos clínicos recentes para o carcinoma hepatocelular Antagonistas do receptor do EGF: Erlotinibe, gefitinibe, lapatinibe, cetuximabe, brivanibe Antagonistas de multiquinases: sorafenibe, sunitinibe Antagonista do VEGF: bevacizumabe

Fase II

Antagonista do VEGFR: ABT-869 (linifanibe) Sorafenibe

9

Sorafenibe (asiáticos)

5

Sunitinibe

9,8,8 (2 ensaios clínicos)

Bevacizumabe

VEGF

12.4

Bevacizumabe mais erlotinibe

VEGF mais EGFR

15,6

Bevacizumabe mais capecitabina

8

Antagonistas do mTOR: sirolimo, tensirolimo, everolimo Inibidores do proteassoma: bortezomibe Vitamina K i'31-Etiodol (lipiodol) l131-Ferritina Microesferases de (trio90 (TheraSphere, SIR-esferas) Hólmio166, Rênio188

Erlotinibe

EGFR

13,10,7 (2 ensaios clínicos)

Radiação conformacional tridimensional

Linifanibe

VEGFR, PDGF

9,7

Bisturi gama, CyberKnife

Brivanibe

VEGFR,FGFR

10

Novos alvos: inibidores de quinases dependentes de ciclina (Cdk) e caspases

Nota: EGFR, receptor do fator de crescimento da epiderme; F6FR, receptor do fator de cresci­ mento dos fibroblastos; PDGF, fator de crescimento derivado das plaquetas; PDGFR, receptor do fator de crescimento derivado das plaquetas; Raf, fibrossarcoma rapidamente acelerado; VEGF, fator de crescimento endotelial vascular; VEGFR, receptor do fator de crescimento en­ dotelial vascular.

Novas terapias

O principal achado tem sido um a vantagem em term os de sobrevida para o sorafenibe oral (Nexavar) versus con­ troles com placebo em dois ensaios clínicos random izados, levan­ do à sua aprovação pelo FDA. E ntretanto, as respostas tum orais foram insignificantes, e a sobrevida no braço de tratam en to em pacientes asiáticos foi m en o r que a do braço placebo no ensaio clínico de pacientes ocidentais (Q u ad ro 92.7). Além disso, foi re­ latada um a sobrevida prolongada em ensaios clínicos de fase II usando novos agentes, com o o bevacizum abe m ais erlotinibe. Vá­ rias form as de radioterapia foram usadas no tratam ento do CHC, incluindo radiação com feixe externo e radioterapia conform acional. A hepatite po r radiação continua sendo um problem a que lim ita a dose. O em issor beta p uro Itrio90, fixado a m icroesferas

Nota: EGF, fator de crescimento da epiderme; VEGF, fator de crescimento endotelial vascular; VEGFR, receptor do fator de crescimento endotelial vascular.

de vidro ou de resina, foi avaliado em ensaios clínicos de fase II do C H C e dem onstrou ter efeitos anim adores em term os de so­ brevida, com toxicidades m ínim as. A inda não foram realizados ensaios clínicos random izados. A vitam ina K em alta dose foi ava­ liada em ensaios clínicos pelas suas ações inibitórias sobre o CHC. Essa ideia baseia-se no defeito bioquím ico característico do CHC de níveis plasm áticos elevados de protrom bina im atura (DCP ou PIVKA-2), devido a um defeito na atividade da protrom bina carboxilase, u m a enzim a dependente de vitam ina K. Dois ensaios clí­ nicos controlados e random izados de vitam ina K no Japão m os­ traram um a redução na ocorrência do tum or.

Tendências atuais Vários novos tratam entos estão sendo avalia­ dos para o CHC (Q uadro 92.8). Estes incluem agentes biológicos, como Raf quinase e inibidores do fator de crescim ento endotelial vascular (VEGF); o ítrio90 parece ser promissor, sem as toxicidades da quim ioterapia, e a vitam ina K2 parece evitar as recidivas após ressecção. As dificuldades de doadores de fígado para TOF estão finalm ente dim inuindo com o uso crescente de doadores vivos, e os critérios para TOF em pacientes com CHC maiores estão se am ­ pliando lentamente. A participação de pacientes em ensaios clínicos que avaliam novas terapias é incentivada (www.clinicaltrials.gov).

Tumores do Fígado e do Trato Biliar

partículas para TACE ainda precisa ser definido. Atualm ente, são relatadas taxas de respostas objetivas consistentem ente mais altas para a adm inistração arterial de fárm acos juntam ente com algum a form a de oclusão de artéria hepática, se com paradas com qualquer form a de quim ioterapia sistêmica. O uso dissem inado de algum a form a de em bolização adicionalm ente à quim ioterapia aum entou suas toxicidades, com o febre freqüente, m as transitória, d or abdo­ m inal e anorexia (todas em mais de 60% dos pacientes). Além dis­ so, mais de 20% dos pacientes apresentaram aum ento de ascite ou elevação transitória de transam inases. O espasm o da artéria cística e colecistite tam bém não são incom uns. Entretanto, respostas mais altas tam bém foram obtidas. As toxicidades hepáticas associadas a em bolização podem ser m elhoradas pelo uso de m icrosferas de am ido degradáveis, com taxas de resposta de 50 a 60%. Dois es­ tudos clínicos random izados de TACE versus placebo m ostraram um a vantagem de sobrevida com o tratam en to (Q uadro 92.6). Além disso, ainda não está bem estabelecido se os critérios de res­ posta oncológica form al na TC são adequados para o CHC. Uma perda de vascularidade na TC sem alteração do volum e pode cons­ tituir um índice de perda de viabilidade e, portanto, de resposta à TACE. Um im portante problem a apresentado nos ensaios clínicos de TACE ao m ostrar um a vantagem de sobrevida é o fato de que m uitos pacientes portadores de CHC m orrem de cirrose subjacen­ te, e não do tum or. Entretanto, a m elhora da qualidade de vida constitui um a m eta im portante da terapia regional.

Radioterapia de feixe de prótons em altas doses

■ RESUMO (QUADRO 92.5) Modos mais comuns de apresentação dos pacientes 1. Paciente com história conhecida de hepatite, icterícia ou cirro ­ se, com um a anorm alidade na US ou TC, ou elevação de AFP ou D CP (PIVKA-2) 2. Paciente com prova de função hepática anorm al com o parte de um exame de rotina 3. Exame radiológico para transplante de fígado devido à cirrose 4. Sintomas de CHC, incluindo caquexia, d or abdom inal ou febre

Anamnese e exame físico 1. Icterícia clínica, astenia, p ru rid o (coceira), trem or ou desorien­ tação 2. Hepatom egalia, esplenom egalia, ascite, edem a periférico, sinais cutâneos de insuficiência hepática

783

Avaliação clínica 1. Exam es de sangue: hem ogram a com pleto (esplenom egalia), provas de função hepática, níveis de am ônia, eletrólitos, AFP e D C P (PIVKA-2), Ca2+ e M g2+; sorologia para as hepatites B, C e D (e determ inação quantitativa do DNA do HBV ou RNA do HCV, se um deles for positivo); neurotensina (específica p ara o CH C fibrolam elar) 2. TC helicoidal (espiral) dinâm ica trifásica do fígado (se for in a­ dequado, seguir com um a RM); TC de tórax; endoscopia gas­ trintestinal alta e baixa (para varizes, sangram ento, úlceras); e exame de im agem do cérebro (apenas se os sintom as sugerirem a sua necessidade) 3. Biópsia com agulha de calibre grosso (core biopsy) do tu m o r e biópsia separada do fígado subjacente

Terapia (Quadros 92.5 e 92.6) 1. CHC de m enos de 2 cm: ARF, IPE ou ressecção 2. CHC de mais de 2 cm, sem invasão vascular: ressecção hepáti­ ca, ARF ou TOF 3. Tum ores unilobares m últiplos ou tu m o r com invasão vascular: TACE ou sorafenibe 4. Tum ores bilobares sem invasão vascular: TACE com TOF para pacientes com resposta tum oral 5. C H C extra-hepático ou b ilirrubina elevada: sorafenibe ou b e ­ vacizum abe m ais erlotinibe (ensaios clínicos de com binação de agentes quim ioterápicos estão em andam ento)

OUTROS TUMORES PRIMÁRIOS DO FIGADO ■ CHC FIBROLAMELAR (FL-CHC)

Oncologia e Hematologia

Esta variante m ais rara de CHC tem um a biologia m uito diferente daquela da CHC do tipo adulto. N enhum dos fatores predisponentes ao CHC conhecidos parece im portante aqui. Em geral, é um a doença de adultos jovens, frequentem ente adolescentes e predom inantem ente m ulheres. É negativo para AFP, m as os pacientes apresentam níveis sanguíneos elevados de neurotensina, testes de função hepática n o r­ mais e ausência de cirrose. A radiologia é sem elhante à do CHC, exce­ to que a típica invasão da veia p orta do tipo adulto é m enos com um . Em bora sejam frequentem ente m ultifocais no fígado, p o r isso não ressecáveis, as m etástases são comuns, especialm ente para os pulm ões e linfonodos lo cor regionais, m as a sobrevida com frequência é m uito m elhor do que no CH C do tipo adulto. Os tum ores ressecáveis estão associados a sobrevida de 5 anos de 50% ou mais. Os pacientes fre­ quentem ente apresentam -se com um fígado enorm e ou perda de peso inexplicada, febre ou testes da função hepática elevados nas avaliações de rotina. Estas grandes massas sugerem um crescim ento m uito lento de m uitos tum ores. A ressecção cirúrgica é a m elhor opção de tra ­ tam ento m esm o para m etástase, visto que estes tum ores respondem m uito m enos à quim ioterapia do que o C H C do tipo adulto. Em bora várias séries de TOF para FL-CHC tenham sido relatadas, os pacientes parecem m orrer devido às recidivas do tum or, com um intervalo de 2 a 5 anos se com parados com TOF para CHC do tipo adulto. Respostas de casos isolados à gencitabina m ais cisplatina-TACE foram relatadas.

Hemangioendotelioma epitelioide (HEE) Este tum or vascular raro de adultos costum a ser tam bém multifocal e pode estar associado a uma sobrevida prolongada m esm o na presença de metástases, que comumente ocorrem nos pulmões. Não costuma ha­ ver cirrose subjacente. Histologicamente, tais tum ores geralmente são de m alignidade borderline e expressam o fator VIII, confirm ando sua origem endotelial. O TOF pode produzir um a sobrevida prolongada.

Colangiocarcinoma (CCC) O CCC refere-se a adenocarcinom as p rodutores de m ucina (diferen­ te do CHC) que surgem a p a rtir dos duetos biliares. São agrupados de acordo com seu local anatôm ico de origem com o intra-hepáticos, hilares (centrais, aproxim adam ente 65% dos CCC) e periféricos (ou distais, aproxim adam ente 30% dos CCC). Surgem com base na cir­ rose com m enos frequência que o CH C, exceto a cirrose biliar p ri­

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m ária. Os tum ores nodulares que surgem na bifurcação do dueto biliar com um são cham ados de tumores de Klatskin e frequentem en­ te estão associados a colapso da vesícula biliar, achado que exige a visualização de todo o trato biliar. A abordagem ao tratam ento de CCC central e periférico é bem diferente. A incidência está a u m en ­ tando. E m bora os C CC não tenham , em sua m aioria, causa óbvia, foram identificados diversos fatores predisponentes. As doenças p re ­ disponentes incluem colangite esclerosante prim ária (10 a 20% dos pacientes com colangite esclerosante p rim ária [CEP]), um a doença autoim une, e fasciolose hepática em asiáticos, p articularm ente por Opisthorchis viverrini e Clonorchis sinensis. O C C C tam bém parece estar associado a qualquer causa de inflam ação e lesão biliares c rô ­ nicas, doença hepática alcoólica, coledocolitíase, cistos do colédoco (10%) e doença de Caroli (um a form a hereditária rara de ectasia dos duetos biliares). O CCC apresenta-se com o icterícia indolor, frequen­ tem ente com p rurido ou perda de peso. O diagnóstico é estabelecido p o r biópsia, p o r via percutânea para lesões hepáticas periféricas ou, m ais com um ente, p o r colangiopancreatografia retrógrada endoscó­ pica (CPRE) sob visualização d ireta para lesões centrais. C om fre­ quência, os tum ores exibem coloração positiva para as citoceratinas 7, 8 e 19 e negativa para a citoceratina 20. Entretanto, a histologia por si só não consegue diferenciar o CCC de m etástases de tum ores p ri­ m ários do colo e do pâncreas. Os m arcadores tum orais sorológicos parecem ser inespecíficos, p orém o ACE, CA 19-9 e CA-125 frequen­ tem ente estão elevados nos pacientes com C CC e m ostram -se úteis para acom panhar a resposta à terapia. A avaliação radiológica com e­ ça com ultrassonografia, que tem grande utilidade na visualização de duetos biliares dilatados, e depois continua com a RM ou colangio­ pancreatografia po r ressonância m agnética (CPRM ) ou TC helicoi­ dal. A colangiopancreatografia (CPRE) invasiva é então necessária para definir o trato biliar e obter u m a biópsia ou é terapêutica n e­ cessária para descom prim ir um trato biliar obstruído com a coloca­ ção de stent interno. Se isso falhar, será preciso u m a drenagem biliar percutânea, com a drenagem biliar fluindo para um a bolsa externa. Os tum ores centrais frequentem ente invadem a po rta hepatis, sendo freqüente o envolvim ento de linfonodos locorregionais pelo tumor.

TRATAMENTO

Colangiocarcinoma

O CCC hilar é ressecável em aproxim adam ente 30% dos pacien­ tes e geralm ente envolve a ressecção do dueto biliar e linfadenectom ia. A sobrevida típica é de aproxim adam ente 24 meses, com recidivas ocorrendo p rincipalm ente no leito cirúrgico, m as em cerca de 30% nos pulm ões e fígado. O C C C distai, que envolve os duetos principais, norm alm ente é tratado pela ressecção dos duetos biliares extra-hepáticos, frequentem ente com pancreatoduodenectom ia. A sobrevida é sem elhante. D evido a altas taxas de recidivas locorregional ou m argens cirúrgicas positivas, m uitos pacientes são subm etidos a radioterapia adjuvante pós-cirúrgica. Seu efeito na sobrevida não foi avaliado. A braquirradioterapia in­ tralum inal tam bém m ostrou ser prom issora. Entretanto, a terapia fotodinâm ica aum entou a sobrevida em um estudo. Nessa técni­ ca, o porfím ero de sódio é injetado p or via intravenosa e depois subm etido a fotoativação intralum inal a laser com luz verm elha. O TOF foi avaliado para tratam en to de C C C não ressecável. A sobrevida de 5 anos foi de aproxim adam ente 20%, de form a que o entusiasm o desapareceu. C ontudo, a radioterapia neoadjuvante com quim ioterapia de sensibilização p roporcionou m elhores ta ­ xas de sobrevida para o C C C tratad o com TO F e é atualm ente usada pela UNOS para o CCC peri-hilar, de m enos de 3 cm de ta ­ m anho, sem m etástases intra ou extra-hepáticas. Foram avaliados m últiplos agentes quim ioterápicos para atividade e sobrevida no CCC não ressecável. A m aioria desses agentes m ostrou-se in ati­ va. Entretanto, a gentam icina tan to sistêm ica quanto p or via ar­ terial hepática apresentou resultados prom issores. A com binação de cisplatina m ais gencitabina p roporcionou um a vantagem em term os de sobrevida em com paração com a gencitabina apenas e é considerada com o terapia p adrão para o C CC não ressecável.

-—

■ CÂNCER DE VESÍCULA BILIAR (CA VB) O CA VB apresenta um prognóstico ainda m ais reservado que o do CCC, com sobrevida típica de cerca de 6 meses ou m enos. As m u ­ lheres são acom etidas m uito mais frequentem ente do que os hom ens (4:1), diferentem ente do C H C ou do CCC, e o CA VB ocorre com m ais frequência do que o CCC. Os pacientes apresentam , em sua m aioria, um a h istória pregressa de cálculos biliares, p orém apenas um a m inoria dos pacientes com cálculos biliares desenvolvem CA VB (cerca de 0,2%). O CA VB tem um a apresentação sem elhante à do CCC e, com frequência, é diagnosticado inesperadam ente durante um a cirurgia para cálculos biliares ou colecistite. Em geral, a apre­ sentação é de colecistite crônica, dor crônica no quadrante superior direito e perda de peso. Os m arcadores séricos, que são úteis, porém inespecíficos, incluem ACE e CA 19-9. As T C ou a CPRM geral­ m ente revelam um a m assa na vesícula biliar. A base do tratam ento é a cirurgia, com colecistectom ia sim ples ou radical para a doença nos estágios I ou II, respectivam ente. As taxas de sobrevida alcan­ çam quase 100% dentro de 5 anos para o estágio I e variam de 60 a 90% dentro de 5 anos para o estágio II. O CA VB m ais avançado tem um a sobrevida m enos satisfatória, e m uitos casos não são ressecáveis. A radioterapia adjuvante, utilizada na presença de doença local de linfonodos, não dem onstrou aum entar a sobrevida. A quim ioterapia não é útil no CA VB avançado ou m etastático.

■ CARCINOMA DA AMP0LA DE VATER

■ TUMORES METASTÁTICOS PARA 0 FÍGADO Estes são predom inantem ente tum ores prim ários de colo, pâncreas e m am a, m as podem originar-se de qualquer órgão prim ário. Os m e ­ lanom as oculares são propensos a originar m etástase para o fígado. A dissem inação do tu m o r para o fígado n o rm alm ente carrega um prognóstico ruim para aquele tipo de tum or. As m etástases hepáticas colorretais e de m am a anteriorm ente eram tratadas com q u im iote­ rapia p or infusão arterial hepática contínua. E ntretanto, fárm acos sistêm icos m ais efetivos para cada u m desses dois cânceres, especial­ m ente a adição de oxaliplatina aos esquem as para câncer colorretal, reduziram o uso de terapia p or infusão da artéria hepática. Em um am plo estudo random izado, com parou-se a quim ioterapia sistêmica com a quim ioterapia infusional com binada com a sistêm ica para o tratam ento de pacientes com m etástases hepáticas ressecadas de tu ­ m ores colorretais; os pacientes que receberam terapia infusional não

■ TUMORES DE FÍGADO BENIGNOS O correm três tum ores benignos com uns, todos encontrados pred o ­ m inantem ente nas m ulheres; são hemangiomas, adenomas e hiper­ plasia nodular focal (HNF). A H N F é benigna, e geralm ente nenhum tratam ento é necessário. Os hem angiom as são os m ais com uns e in ­ teiram ente benignos. O tratam ento é desnecessário, a m enos que sua expansão cause sintom as. Os adenom as estão associados ao uso de horm ônios contraceptivos, p o d e n d o causar d or e sangrar ou ro m ­ per-se, causando problem as agudos. Seu principal interesse para o m édico é o baixo potencial para progressão m aligna e risco de 30% de sangram ento. Por isso, foram feitos esforços consideráveis para diferenciar essas três entidades radiologicam ente. C om a descober­ ta de um a m assa hepática, é com um aconselhar os pacientes a parar de tom ar esteroides sexuais, visto que a regressão do adenom a pode, ocasionalm ente, ocorrer. C om frequência, os adenom as podem ser m assas grandes que variam de 8 a 15 cm. D evido a seu tam anho, baixo potencial m aligno d efinido e potencial para sangram ento, os adenom as devem ser ressecados. A ferram enta de diferenciação diagnóstica m ais útil é um a TC trifásica realizada com protocolo de bolus rápido para C H C para avaliar fase arterial e fase venosa tardia subsequentes. Os adenom as não costum am ocorrer devido a cirrose, em bora tanto os adenom as com o os CH C sejam intensam ente vascu­ lares na fase arterial na TC, e am bos possam apresentar hem orragia (40% de adenom as). E ntretanto, os adenom as apresentam bordas regulares, bem -definidas e com realce hom ogêneo, especialm ente na fase venosa portal nas imagens tardias, quando os CH C não mais apresentam realce. As H N F exibem um a cicatriz central típica, que é hipovascular na fase arterial e h ipervascular nas im agens de TC de fase tardia. A RM é ainda m ais sensível na representação da cicatriz central típica da HNF.

BIBLIOGRAFIA C a rr BI et al: Therapeutic equivalence in survival for hepatic arterial chemoembolization and 90Yttrium microspheres (Y90) treatments in unresectable HCC. Cancer 116:1305, 2010 H o s h i d a Y et al: Gene expression in fixed tissues and outeome in hepatocellular carcinoma. N Engl } Med 359:1995,2008 L l o v e t JM et al: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 359:378, 2008 M a z z a f e r r o V et al: Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: A retrospective, exploratory analysis. Lancet Oncol 10:35,2009 N o d a I et al: Regular surveillance by imaging for early detection and better prognosis of hepatocellular carcinoma in patients infected with hepatitis C virus. I Gastroenterol 45:105,2010 P a n c o s k a P et al: Network-based analysis of survival for unresectable hepato­ cellular carcinoma. Semin Oncol 37:170,2010 S h e r m a n M: Hepatocellular carcinoma: Epidemiology, surveillance and diag­ nosis. Semin Liver Dis 30:3, 2010 V a l l e I et al: Cisplatin plus gemeitabine versus gemeitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med 362:1273,2010 V i i -l a n e u v a A et al: Hepatocellular carcinoma: Novel molecular approaches for diagnosis, prognosis and therapy. Annu Rev Med 61:317,2010

Tumores do Fígado e do Trato Biliar

Este tu m o r surge nos 2 cm da extrem idade distai do dueto biliar co­ m um e é na m aioria das vezes (90%) um adenocarcinom a. Os linfo­ nodos locorregionais estão com um ente envolvidos (50%), sendo o fígado o local m ais freqüente para m etástases. A apresentação clínica m ais com um é a icterícia, e m uitos pacientes tam bém têm prurido, perda de peso e d or epigástrica. A avaliação inicial é realizada com um a ultra-sonografia abdom inal para avaliar envolvim ento vascu­ lar, dilatação biliar e lesões hepáticas. Este exam e é acom panhado de um a TC, ou RM, e especialm ente CPRM. A terapia m ais efetiva é a ressecção p o r pancreaticoduodenectom ia po u p ad o ra do piloro, um procedim ento agressivo que resulta em m elhores taxas de sobrevida do que a ressecção local. As taxas de sobrevida são de aproxim ada­ m ente 25% em 5 anos nos pacientes operáveis com envolvim ento de linfonodos e aproxim adam ente 50% nos pacientes sem envolvim ento de linfonodos. D iferentem ente do CCC, aproxim adam ente 80% dos pacientes são ressecáveis ao diagnóstico. A quim ioterapia ou a ra ­ dioterapia adjuvantes não dem onstraram aum entar a sobrevida. Para tum ores m etastáticos, a quim ioterapia atualm ente é experim ental.

apresentaram vantagem na sobrevida, principalm ente devido à dis­ sem inação tum oral extra-hepática. As esferas de resina com 90ítrio são aprovadas nos EUA para o tratam en to de m etástases hepáticas colorretais. O papel desta m odalidade, seja isoladam ente ou em com ­ binação com quim ioterapia, está sendo avaliado em m uitos centros. A paliação pode ser obtida p o r quim ioem bolização, IPE ou ARE

785

CAPÍTULO

93

Câncer de Pâncreas Irene Chong David Cunningham O câncer de pâncreas constitui a quarta principal causa de m orte por câncer nos EUA e está associado a um prognóstico reservado. Os tu ­ m ores endócrinos que afetam o pâncreas são discutidos no Cap. 350. Os adenocarcinom as ductais infiltrantes, que são descritos neste ca­ pítulo, respondem pela grande m aioria dos casos e surgem , com mais frequência, na cabeça do pâncreas. Por ocasião do diagnóstico, 85 a 90% dos pacientes têm doença inoperável ou m etastática, refletindo -se em um a taxa de sobrevida de 5 anos de apenas 5% para todos os estágios com binados. Pode-se obter um a sobrevida de 5 anos de até 20% quando o tum or é detectado em um estágio inicial, e quando se realiza um a ressecção cirúrgica completa.

EPIDEMIOLOGIA O câncer pancreático representa 3% de todas as neoplasias m alig­ nas recém -diagnosticadas nos EUA. O g ru p o e tário m ais com um p o r ocasião do diagnóstico é de 60 a 79 anos em am bos os sexos. O câncer p an creático será d iag n o sticad o em ap ro x im ad a m en te 43.140 pacientes, resp o n d en d o p o r 36.800 m ortes em 2010. Nesses últim os 30 anos, não houve m elhora substancial nas taxas de sobre­ vida de 5 anos.

o

FATORES DE RISCO O tabagism o pode ser considerado a causa de até 20 a 25% de todos os cânceres de pâncreas e constitui o fator de risco am biental m ais com um dessa doença. O utros fatores de risco não estão bem estabe­ lecidos, devido aos resultados inconsistentes dos estudos epidem io­ lógicos, incluem a pancreatite crônica e o diabetes. É difícil avaliar se existe u m a relação causai desses distúrbios, ou se eles surgem com o conseqüência do câncer. O consum o de álcool não parece ser um fator de risco, a não ser que o seu co n su m o excessivo leve à pancreatite crônica.

CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS O câncer pancreático está associado a diversos m arcado­ res m oleculares bem definidos. As aberrações genéticas m ais freqüentes com preendem m utações de KRAS, que afetam principalm ente o códon 12 e que são observadas em 60 a 75% dos cânceres pancreáticos. Os genes supres­ sores tum orais p l6 , p53 e SM A D 4 são frequentem ente inativados; ocorre deleção do locus do gene p 16 no crom ossom o 9p21 em até 95% dos tum ores, o gene p53 é inativado p o r m utação ou deleção em 50 a 70% dos tum ores, e há deleção do gene SM A D 4 em 55% dos tum ores pancreáticos. Além disso, a inativação do gene SM AD 4 está associada a um a m enor sobrevida em pacientes com ressecção cirúrgica de adenocarcinom a pancreático. O IGF-1R e a quinase de adesão focal (FAK) interagem para prom over a proliferação e sobre­ vida celulares, e a sua inibição sim ultânea inibe de m odo sinérgico o crescim ento das células pancreáticas. C om frequência, observam -se a hiperexpressão e/ou ativação aberrante de c-Src, resultando em ade­ são celular, m aior migração, invasão e proliferação celulares. O corre hiperexpressão da survivina em m ais de 80% dos tum ores pancre­ áticos, resultando em resistência à apoptose, e o sequenciam ento genôm ico identificou o PALB2 com o gene de suscetibilidade para o câncer pancreático. A credita-se que até 16% dos cânceres pancreáticos sejam here­ ditários. Isso ocorre em três situações clínicas distintas: (1) sín d ro ­ m es familiares de cânceres de m últiplos órgãos, (2) doenças crônicas

786

geneticam ente estim uladas, e (3) câncer pancreático fam iliar com anorm alidades genéticas ainda não identificadas, que com preende a m aior proporção dos cânceres pancreáticos hereditários. As sín­ drom es de cânceres de m últiplos órgãos fam iliares com preendem a síndrom e de Peutz-Jeghers, o m o la-m elan o m a m últiplo atípico fam iliar (M M M A F), o câncer de m am a-ovário fam iliar associado a m utações de linhagem germ inativa de BRCA1 e BRCA2, o câncer colorretal não poliposo hereditário (H N PC C ), a polipose adenom a­ tosa fam iliar (PAF) e a síndrom e de L i-Fraum eni. A síndrom e de Peutz-Jeghers, associada a m utações no gene STK11, está associada ao m aior risco vitalício de câncer pancreático, com risco relativo de aproxim adam ente 132 vezes o da população geral. As causas crônicas geneticam ente associadas a câncer pancreático incluem pancreatite hereditária, fibrose cística e ataxia telangiectasia. O núm ero absoluto de parentes de prim eiro grau acom etidos tam bém está correlacio­ nado com o risco aum entado de câncer, e, nos pacientes com pelo m enos dois parentes de prim eiro grau portadores de câncer pancreá­ tico, deve-se considerar a presença de câncer pancreático familiar, até prova em contrário.

TRIAGEM E DETECÇÃO PRECOCE N ão se recom enda a triagem rotineiram ente, visto que os supostos m arcadores tum orais, com o Ca 19-9 e ACE, têm sensibilidade in su ­ ficiente, e a resolução da tom ografia com putadorizada (TC) é inade­ quada para a detecção de displasia pancreática. A ultrassonografia endoscópica (USE) é um a ferram enta de triagem prom issora, e os esforços pré-clínicos estão direcionados para a identificação de b io ­ m arcadores passíveis de detectar o câncer pancreático em um estágio precoce. As recom endações consensuais na prática, baseadas, em grande parte, na opinião de especialistas, escolheram um lim iar de aum ento de m ais de 10 vezes no risco de desenvolvim ento de câncer pancreático para a seleção de indivíduos que possam beneficiar-se da triagem . Isso inclui fam iliares com 3 ou m ais parentes de prim eiro grau com câncer pancreático e pacientes com MMMAF, síndrom e de Peutz-Jeghers ou pancreatite hereditária.

MANIFESTAÇÕES CLINICAS ■ APRESENTAÇÃO CLÍNICA C om frequência, ocorre icterícia o b stru tiv a q u an d o o câncer está localizado na cabeça do pâncreas. A icterícia ob stru tiv a p o d e ser aco m p an h a d a de sin to m as de d e sc o n fo rto a b d o m in a l, p ru rid o , letargia e p erda de peso. As m anifestações de apresentação m enos com uns incluem d o r epigástrica, lom balgia, diabetes m elito de in í­ cio recente e pancreatite aguda causada p o r efeitos de com pressão sobre o dueto pancreático. A n áusea e os vôm itos, em decorrência da obstrução gastroduodenal, tam bém p o d em constituir um sin to ­ m a dessa doença.

■ SINAIS FÍSICOS Os pacientes podem apresentar icterícia e caquexia, e podem -se o b ­ servar marcas de arranhadura. Entre os pacientes com tum ores operáveis, 25% têm um a vesícula biliar palpável (sinal de C ourvoisier). Os sinais físicos relacionados com o desenvolvim ento de m etástases distantes incluem hepatom egalia, ascite, linfadenopatia supraclavicu­ lar esquerda (nodo de Virchow) e linfadenopatia perium bilical (nó­ dulos da Irm ã M aria José).

DIAGNOSTICO ■ EXAMES DE IMAGEM COMPLEMENTARES Os pacientes que apresentam m anifestações clínicas sugestivas de câncer pancreático são subm etidos a exam es de im agem para co n ­ firm ar a presença de um tu m o r e para estabelecer se a m assa é de natureza inflam atória ou m aligna. O utros objetivos dos exam es de im agem incluem o estadiam ento local e distante do tum or, que irá determ inar a sua ressecabilidade e fornecer inform ações prognósti-

câncer pancreático operável. Todavia, o aspirado com agulha fina guiado por USE constitui a técnica de escolha quando existe qualquer dúvida, bem com o para pacientes que necessitam de tratam ento n eo ­ adjuvante. Essa técnica tem um a acurácia de aproxim adam ente 90% e apresenta m enor risco de dissem inação intraperitoneal em com pa­ ração com a via percutânea. A biópsia percutânea de lesões pancreá­ ticas prim árias ou m etástases hepáticas só é aceitável em pacientes com doença inoperável ou m etastática. A CPRE constitui um m étodo útil para a obtenção de escovado ductal, porém o valor diagnóstico da am ostra de suco pancreático é de apenas da ordem de 25 a 30%.

■ MARCADORES SÉRICOS

Figura 93.1 TC coronal mostrando câncer de pâncreas e duetos intra-hepáticos e pancreáticos dilatados (setas). cas. A TC helicoidal contrastada de dupla fase constitui a m odalidade de im agem de escolha (Fig. 93.1). Fornece um a visualização acura­ da das vísceras, vasos sanguíneos e linfonodos adjacentes, d eterm i­ nando, assim, a ressecabilidade do tum or. A T C tam bém visualiza de m odo confiável a presença de infiltração intestinal e m etástases hepáticas e pulm onares. Não há nenhum a vantagem da ressonância m agnética (RM) sobre a TC na previsão da ressecabilidade do tum or, porém casos selecionados podem beneficiar-se da RM para caracteri­ zar a natureza de pequenas lesões hepáticas indeterm inadas e avaliar a causa da dilatação biliar quando não se observa n e n h u m a m assa evidente na TC. A colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) m ostra-se útil para revelar p equenas lesões pancreáticas, identificar a presença de estenose ou obstrução no dueto pancreá­ tico ou dueto colédoco e facilitar a colocação de stent (Fig. 93.2). A colangiopancreatografia com ressonância m agnética (CPRM ) é um m étodo não invasivo para d em onstrar de m odo preciso o nível e o grau de dilatação do dueto pancreático e duetos biliares. A USE é altam ente sensível para d etectar lesões de m enos de 3 cm de tam anho e m ostra-se útil com o ferram enta de estadiam ento local na avaliação de invasão vascular e com prom etim ento de linfonodos. A tom ografia po r em issão de pósitrons com fluorodesoxiglicose (FD G-PET) deve ser considerada antes da cirurgia ou quim iorradioterapia (QRT) ra ­ dical, pode ser superior aos exames de im agem convencionais para a detecção de m etástases à distância.

■ DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO E CITOLOGIA A confirm ação pré-operatória de neoplasia m aligna nem sem pre é necessária em pacientes com achados radiológicos com patíveis com

Figura 93.2 CPRE mostrando a presença de contraste no dueto pancreá­ tico dilatado (setas).

O antígeno carboidrato associado ao tu m o r 19-9 (CA 19-9) apresen­ ta-se elevado em cerca de 70 a 80% dos pacientes com carcinom a pancreático, porém não é recom endado com o teste diagnóstico ou de triagem de rotina, visto que a sua sensibilidade e especificidade são inadequadas para u m diagnóstico preciso. Os níveis pré-operatórios de CA 19-9 correlacionam -se com o estágio do tum or, e o nível des­ se antígeno após ressecção tem valor prognóstico. T rata-se de um indicador de recidiva assintom ática em pacientes com tum ores que foram totalm ente ressecados, sendo usado com o biom arcador de resposta em pacientes com doença avançada subm etidos à q uim iote­ rapia. Diversos estudos estabeleceram u m nível elevado de CA 19-9 antes do tratam ento com o fator prognóstico independente.

ESTADIAMENTO O estadiam ento segundo tu m o r-lin fo n o d o -m e tá sta se (TN M ) do A m erican Joint Com m ittee on C ancer (AJCC) do câncer pancreático leva em consideração a localização e o tam an h o do tum or, o com ­ prom etim ento de linfonodos e a presença de m etástase distante. Em seguida, essa inform ação é com binada para definir um estágio (Fig. 93.3). Do ponto de vista prático, os pacientes são divididos em g ru ­ pos com base no câncer ser ressecável, localm ente avançado (não res­ secável, porém sem dissem inação à distância) ou m etastático.

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o

TRATAMENTO

Cancer pancreatico

DOENÇA RESSECÁVEL Cerca de 10% dos pacientes apresentam doença localizada não m etastática, que é p otencialm ente acessível à ressecção cirúrgica. C erca de 30% dos pacientes sofrem ressecção RI (doença residual m icroscópica) após a cirurgia. Os pacientes subm etidos a ressecção R0 (sem tu m o r residual m i­ croscópico ou m acroscópico) e que recebem tratam ento adjuvan­ te têm a m aior probabilidade de cura, com sobrevida m ediana estim ada de 20 a 23 m eses e sobrevida de 5 anos de aproxim ada­ m ente 20%. Os resultados são m ais favoráveis em pacientes com pequenos tum ores (< 3 cm ), bem diferenciados e doença com linfonodos negativos. Os pacientes devem realizar a cirurgia em centros especializa­ dos em doença pancreática, que apresentam m enores taxas pós-operatórias de m orbidade e m ortalidade. O procedim ento cirúr­ gico padrão para pacientes com tum ores da cabeça do pâncreas ou do processo u ncinado é u m a p an creatoduodenectom ia com preservação do piloro (procedim ento de W hipple m odificado). O procedim ento de escolha para tum ores do corpo e da cauda do pâncreas consiste em pancreatectom ia distai, que inclui rotineira­ m ente esplenectom ia. O tratam en to p ó s-o p erató rio , com quim ioterapia ou q u i­ m iorradioterapia RTC, m elh o ra os resultados de longo prazo nesse grupo de pacientes. A quim ioterapia adjuvante, que com ­ preende seis ciclos de fluoruracila (5FU) e ácido folínico (AF) ou gencitabina, é prática com um na Europa, com base em dados de três ensaios clínicos controlados random izados (Q u a d ro 93.1). Os resultados do E uropean Study G roup for Pancreatic C ancer 1 trial (ESPAC-1) revelaram um a m elhora da sobrevida m ediana de 14,7 m eses com cirurgia apenas para 20,1 meses com c iru r­ gia m ais tratam en to adjuvante com 5FU/AF, e, nesse estudo, os

1 -

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CD

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787 i

E stágio A JC C

Estágio TN M

E xtensão do tum or

T 1/N 0

Lim itado ao pâncreas < 2 cm

T 2/N 0

Lim itado ao pâncreas > 2 cm

T3 ou N1

A lém do pâncreas ou m etástases para linfonodos regionais

S obrevida de 5 anos

E stágio na a p resentação (desconhecido em 14%)

20%

7%

26%

T4 qu a lq u e r N

IV

Figura 93.3

Envolve o eixo celíaco ou a artéria m esentérica superior

M1

M etástases à distância

2%

53%

Estadiamento do câncer de pâncreas e sobrevida de acordo com o estágio. (Ilustração de Stephen Millward.)

QUADRO 93.1

Estudos de fase III de quimioterapia adjuvante no câncer de pâncreas ressecado

Estudo

Braço de comparação

Número de pacientes

SLP/SLD (meses)

Sobrevida mediana (meses)

ESPAC 1 Neoptolemosetal. (2004)

Quimioterapia (Ácido folínico + 5FU em bolus) vs nenhuma quimioterapia

550

SLP 15,3 vs 9,4 (p = 0,02)

20,1 i/s 14,7 (HR 0,71, IC 95% de 0,55 a 0,92, 0,009)

CONKO 001 Oettle et al. (2007)

Gencitabina vs Observação

368

SLD mediana 13,4 vs 6,9 (p < 0,001)

22,1 i/s 20,2 {p = 0,06)

ESPAC 3 Neoptolemos et al. (2010)

5FU/LV us Gencitabina

1.088

23 us 23,6 (HR 0,94, IC 95% de 0,81 a 1,08, p = 0,39)

Abreviações: IC, intervalo de confiança; CONKO, charite ONKOIogie; SLD, sobrevida livre de doença; ESPAC, European Study Group for Pancreatic Cancer; 5FU, fluoruracila; HR, razão de probabi­ lidades; LV, leucovorina; SLP, sobrevida livre de progressão.

788

QUADRO 93.2

Estudos de fase III selecionados para avaliação do tratamento quimioterápico no câncer de pâncreas avançado Sobrevida

Estudo

Braço de comparação

Número de pacientes

SLP (meses)

Sobrevida mediana (meses)

Moore M et al. (2007)

Gencitabina vs Gencitabina + erlotinibe

569

3,55 us3,75 (HR 0,77, IC 95% de 0,64 a 0,92, p = 0,004)

5,91 vs 6,24 (HR 0,82, IC 95% de 0,69 a 0,99, p = 0,038)

GEM-CAP Cunningham et al. (2009)

Gencitabina vs Gencitabina + capecitabina (GEM-CAP)

533

3,8 us 5,3 (HR 0,78, IC 95% de 0,66 a 0,93, p = 0,004)

6,2 vs7,J\ (HR 0,86, IC 95% de 0,72 a 1,02, jD= 0,08)

GEM-CAP meta-análise Cunningham et al. (2009)

Gencitabina vs GEM-CAP

935

pacientes não obtiveram benefício com a RTC. O ensaio clínico C harité O nkologie (CON KO 001) constatou que o uso de gen­ citabina após ressecção com pleta retard o u significativam ente o desenvolvim ento de recidiva da doença, em com paração com a cirurgia apenas. O ensaio clínico ESPAC-3, que investigou o be­ nefício do tratam ento adjuvante com 5FU/AF versus gencitabina, não revelou nenhum a diferença de sobrevida entre os dois fárm a­ cos. E ntretanto, o perfil de segurança da gencitabina adjuvante, no que concerne à incidência de estom atite e diarréia, foi superior ao do tratam ento com 5FU/AF. Nos EUA, prefere-se um a estratégia de tratam ento diferente, que usa quim iorradioterapia (RTC) adjuvante baseada em 5FU após a gencitabina, de acordo com a recom endação do ensaio clínico R adiation T herapy O ncology G roup (RTOG) 97-04. Essa abordagem pode ser m ais benéfica especialm ente para pacientes com tum ores volum osos que acom etem a cabeça do pâncreas, bem com o para aqueles com ressecção R l.

DOENÇA LOCALMENTE AVANÇADA INOPERÁVEL Cerca de 30% dos pacientes apresentam carcinom a pan creático lo calm ente avan­ çado, não ressecável, p orém não m etastático. A sobrevida m e ­ diana com gencitabina é de 9 m eses, e os pacientes que re sp o n ­ dem ou que atingem um estágio de estável doença depois de 3 a 6 m eses de gencitabina p o d em o bter benefício da rad ioterapia de consolidação.

DOENÇA METASTÁTICA Cerca de 60% dos pacientes com câncer pancreático têm doença m etastática. Os pacientes com estado de baixo desem penho não se beneficiam da quim ioterapia. A genci­ tabina constitui o tratam ento padrão, com sobrevida m ediana de 6 meses e taxa de sobrevida de 1 ano de apenas 20%. Os efeitos tó ­ xicos associados à gencitabina precisam ser avaliados em relação aos potenciais benefícios do tratam ento. A adição de outros fárm acos à gencitabina para m elhorar os resultados geralm ente não tem tido sucesso, à exceção do erloti­ nibe, um inibidor oral da HER1/EGFR tirosino-quinase. A com ­ binação do erlotinibe com gencitabina resultou em um aum ento da taxa de sobrevida de 1 ano, em com paração com a gencitabina com o único fárm aco (23% versus 17%, p = 0,023) (Q u a d ro 93.2). A capecitabina, um a fluoropirim idina oral, foi com binada com a gencitabina (GEM -CAP) em um ensaio clínico de fase III, m o s­

Sobrevida global a favor de GEM-CAP (HR 0,86, IC 95% de 0,75 a 0,98, p = 0,02)

trando um a m elhora na taxa de resposta e na sobrevida livre de progressão em com paração com a gencitabina com o único fárm a­ co, porém sem benefício em term os de sobrevida. E ntretanto, a reunião de dois outros ensaios clínicos controlados random izados com esse estudo em um a m etanálise resultou em um a vantagem de sobrevida com o uso da GEM-CAP. Um ensaio clínico conduzido em pacientes com bom estado de desem penho, portadores de câncer pancreático m etastático, dem o n stro u um a m elhora da sobrevida com a com binação de 5FU/AF, irinotecana e oxaliplatina (FOLFIRINOX) em com pa­ ração com a gencitabina, po rém com aum ento da toxicidade. O nab-paclitaxel (A braxane), um a form ulação de paclitaxel de nanopartículas ligadas à album ina, adm inistrado com gencitabina, tam bém m ostrou atividade prom issora.

TENDÊNCIAS FUTURAS A detecção precoce e o tratam ento futuro do câncer pancreático de­ pendem de um a m elhor com preensão das vias m oleculares envolvi­ das no desenvolvim ento dessa doença. Isso deverá levar à descoberta de novos agentes e à identificação de grupos de paciente com tendên­ cia a benefício m áxim o com a terapia para alvo.

BIBLIOGRAFIA S, Je l i c S: Pancreatic cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 20:37, 2009 C u n n i n g h a m D et al: Phase III randomised comparison of gemeitabine ver­ sus gemeitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 27:5513,2009 E d g e SB, B y r d DR (eds): E xocrine a n d Endocrine Pancreas, AJC C Cancer Staging M anual, 7th ed, New York, Springer, 2010, pp 241-249 M o o r e M I et al: Erlotinib plus gemeitabine compared with gemeitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: A phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 26:1960, 2007 N e o p t o l e m o s JP et al: Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemeitabine following pancreatic cancer resection: A randomised controlled trial. JAMA 304:1073, 2010 O e t t l e H et al: Adjuvant chemotherapy with gemeitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: A ran­ domized controlled trial. JAMA 297:267, 2007 C a s c in u

CAPÍTU LO

94

Carcinomas de Bexiga e de Células Renais Howard I. Scher Robert J. Motzer CÂNCER DE BEXIGA O trato urinário é revestido p or um epitélio de células de transição desde a pelve renal até o ureter, a bexiga e os dois terços proxim ais da uretra. Podem ocorrer cânceres em qualquer u m desses locais: 90% das neoplasias acom etem a bexiga, 8% a pelve renal, e os 2% restan­ tes, o ureter ou a uretra. O câncer de bexiga é o 4o tipo de câncer m ais com um nos h om ens e o 13° m ais com um nas m ulheres, e, para 2010, a estim ativa prevista foi de 70.530 casos novos e 14.680 m ortes nos EUA. A razão de quase 5:1 entre a incidência e a m ortalidade reflete a m aior frequência de variantes superficiais m enos letais em com paração com as variantes invasivas e m etastáticas m ais letais. A incidência é três vezes m aior nos hom ens do que nas m ulheres e duas vezes m aior nos indivíduos brancos do que nos negros, com idade m ediana ao diagnóstico de 65 anos. Uma vez diagnosticados, os tum ores uroteliais exibem policronotropism o - a tendência a recorrer ao longo do tem po e em novos locais no trato urotelial. E nquanto houver urotélio, será necessária m onitoração contínua do trato.

progridem para um estágio m ais avançado, enquanto as de grau III o fazem. Mais de 95% dos tum ores uroteliais nos EUA são originários de células de transição. Os cânceres escam osos puros com queratinização constituem 3%, os adenocarcinom as perfazem 2%, e os tum ores de pequenas células (com síndrom es paraneoplásicas), m enos de 1%. Os adenocarcinom as desenvolvem -se prim ariam en te no rem anes­ cente do úraco na cúpula vesical ou em tecidos periuretrais; alguns assum em um a histologia de células em sinete. Linfomas e m elanom as são raros. D os tum ores de células de transição, lesões papilares de baixo grau que crescem sobre um a haste central são m ais com uns. Esses tum ores são m uito friáveis, têm tendência a sangrar, apresen­ tam alto risco de recidiva e ainda raram ente progridem para a varie­ dade invasiva m ais letal. D iferentem ente, o CIS é um tu m o r de alto grau considerado precursor da doença invasiva para a m usculatura, de com portam ento agressivo e m ais letal.

■ PATOGENIA A natureza m ulticêntrica da doença e a elevada taxa de recidiva le­ varam à hipótese de um defeito de cam po no urotélio que resulta em predisposição para o câncer. As análises de genética m olecular suge­ rem que as lesões superficiais e invasivas desenvolvem -se ao longo de vias m oleculares distintas, em que as aberrações tum origênicas prim árias precedem as alterações secundárias associadas à evolução para um estágio m ais avançado. Tum ores papilares de grau baixo que não tendem a invadir ou m etastatizar abrigam a ativação constitutiva da via de transdução de sinais de Ras (receptor com atividade tirosi­ noquinase - Ras) e alta frequência de m utações no receptor 3 do fator

ESTÁGIO

TNM

Linfonodos SOBREVIDA (%) EM 5 ANOS

■ EPIDEMIOLOGIA O o ' f J j «Jl' •I ni

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5:13

A credita-se que o tabagism o c o ntribua com até 50% dos casos de câncer urotelial diagnosticados nos hom ens e até 40% nas m ulheres, O risco de os fum antes do sexo m asculino desenvolverem um câncer urotelial é duas a quatro vezes m aior do que o dos indivíduos não fum antes, prosseguindo p o r 10 anos ou m ais após o abandono do fum o. O utros agentes im plicados incluem os corantes à base de anilina, os fárm acos fenacetina e clornafazina, bem com o irradiação p or feixe externo. A ex­ posição crônica à ciclofosfamida tam bém pode aum entar o risco, enquanto os suplem entos de vitam ina A parecem ser protetores. A expo­ sição ao Schistosoma haem atobium , parasita e ncontrado em m uitos países em desenvol­ vim ento, está associada a um aum ento na in ­ cidência dos carcinom as de bexiga de células escam osas e de transição.

Ois Superficial Superficial

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■ PATOLOGIA Os subtipos clínicos dividem -se em três cate­ gorias: 75% são superficiais, 20% invadem o músculo, e 5% são m etastáticos à apresentação. O estadiam ento do tu m o r na bexiga baseia-se no padrão de crescim ento e profundidade da invasão. Lesões Ta crescem com o lesões exofíticas; carcinom as in situ (CIS) com eçam na superfície e tendem a invadir. O sistem a de es­ tadiam ento revisado TN M (tum or, linfonodos, m etástase) está ilustrado na Figura 94.1. C er­ ca de m etade dos tum ores invasivos original­ m ente era constituída p o r lesões superficiais que depois progrediram . Os tum ores tam bém são classificados po r graus. As lesões de grau I (tum ores altam ente diferenciados) raram ente

Tis

Extensão à distância

Figura 94.1

Estadiamento na bexiga. TNM: tumor, linfonodo, metástase.

de crescim ento de fibroblastos3 (FGFR3 ou R3FCF). Diferentem ente, o CIS e os tum ores invasivos têm m aior frequência de alterações nos genes TP53 e RB. Em todos os estágios clínicos, com o Tis, T I e T2 ou lesões maiores, os tum ores com alterações no p53, p21 e/ou RB têm m aior probabilidade de recorrência, m etástases e m orte pela doença.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS, DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO

TRATAMENTO

Câncer de bexiga

O tratam ento depende da ocorrência ou não de invasão m uscular pelo tu m o r e sua dissem inação para linfonodos regionais e locais m ais distantes. A probabilidade de dissem inação torna-se m aior com o aum ento do estágio T.

DOENÇA SUPERFICIAL No m ínim o, o tratam en to de um tu m o r superficial consiste em ressecção endoscópica total com ou sem terapia intravesical. A decisão quanto à recom endação de terapia intravesical depende do subtipo histológico, nú m ero de lesões, profundidade de invasão, presença ou ausência de CIS e antece­ dentes clínicos. Há recorrência em m ais de 50% dos casos, dos quais 5 a 20% evoluem para um estágio m ais avançado. Em ge­ ral, as lesões papilares solitárias são tratadas apenas com cirurgia transuretral. O CIS e a doença recorrente são tratados p o r c iru r­ gia transuretral seguida p or terapia intravesical. As terapias intravesicais são utilizadas em dois contextos gerais: com o adjuvante da ressecção endoscópica total, a fim de prevenir a recidiva ou, m enos com um ente, para elim inar a doença que não foi possível controlar com a ressecção endoscó­ pica isolada. R ecom enda-se os tratam entos intravesicais para os pacientes com doença recorrente, com prom etim ento superior a 40% da superfície da bexiga pelo tum or, CIS difuso ou doença T l. A terapia vesical-padrão, baseada em com parações aleatórias, é o uso do bacilo de C alm ette-G uérin (BCG) em seis instilações se­ m analm ente, seguido p o r m anutenção m ensal adm inistrada po r

DOENÇA INVASIVA O tratam e n to de u m tu m o r que invadiu o m úsculo po d e ser dividido em controle do tu m o r prim ário e, dependendo dos achados patológicos à cirurgia, quim ioterapia sistêm ica para tratam e n to da doença m icrom etastática. A cis­ tectom ia radical é o padrão, em bora, em casos selecionados, seja utilizada um a abordagem que preserva a bexiga e inclui ressecção endoscópica total, cistectom ia parcial ou com binação de ressec­ ção, quim ioterapia sistêm ica e radioterapia com feixe externo. Em alguns países, a radioterapia com feixe externo é considerada o padrão. Nos EUA, seu papel é lim itado aos pacientes considerados sem condições de subm eter-se a cistectom ia, aos que têm doença local irressecável ou com o parte de um a abordagem experim ental que poupa a bexiga. As indicações para a cistectom ia incluem tum ores com inva­ são m uscular inadequados para ressecção segm entar, tum ores de baixo estágio inadequados para tratam en to conservador (p. ex., devido a recidivas m ulticêntricas e freqüentes, resistentes às ins­ tilações intravesicais), assim com o tum ores de alto grau (TIG3) associados a CIS e sintom as vesicais, com o polaciúria ou hem or­ ragia, que com prom etem a qualidade de vida. A cistectom ia radical é u m a ciru rg ia de grande p o rte que exige avaliação e tratam en to pré-o p erató rio apropriado. O p ro ­ cedim ento envolve a rem oção da bexiga e dos linfonodos pélvi­ cos, além da criação de um conduto ou reservatório para o fluxo urinário. Os linfonodos m acroscopicam ente anorm ais são ava­ liados em cortes de congelação. Sendo confirm ada a presença de m etástases, com frequência interrom pe-se o procedim ento. Nos hom ens, a cistectom ia radical envolve a rem oção da próstata e das vesículas sem inais, bem com o da uretra proxim al. A im potência é universal, a m enos que os nervos responsáveis pela função erétil sejam preservados. Nas m ulheres, o procedim ento inclui a re m o ­ ção da bexiga, uretra, útero, tubas uterinas, ovários, parede vagi­ nal anterior e fáscia circundante. A ntigam ente, os ureteres eram direcionados para a parede abdom inal, de m odo a p e rm itir o fluxo urinário, coletado em um dispositivo externo. Hoje, a m aioria dos pacientes recebe um re­ servatório cutâneo, co n stru íd o de intestino destubularizado, ou um a neobexiga ortotópica. C erca de 70% dos hom ens recebem um a neobexiga. Com um reservatório continente, 65 a 85% dos hom ens apresentam continência n oturna, e 85 a 90%, continência diurna. Os reservatórios cutâneos são d renados p o r cateterism o interm itente; as neobexigas o rtotópicas são drenadas de m odo m ais natural. As contraindicações ao uso de neobexiga são insu­ ficiência renal, incapacidade de autocateterism o ou presença de tu m o r exofítico ou CIS na uretra. O CIS difuso na bexiga é um a contraindicação relativa com base no risco de recidiva uretral.

Carcinomas de Bexiga e de Células Renais

A hem atúria ocorre em 80 a 90% dos pacientes e m uitas vezes advém de tum ores exofíticos. A bexiga é a origem m ais com um de hem atú­ ria m acroscópica (40%), porém a cistite benigna (22%) é um a causa mais com um que o câncer de bexiga (15%) (Cap. 44). A hem atúria m icroscópica é m ais com um ente de origem prostática (25%); apenas 2% dos cânceres de bexiga produzem hem atúria m icroscópica. Um a vez docum entada a h em atúria, a citologia urinária, a visualização do trato urotelial p or TC ou a pielografia intravenosa (PIV) e cistoscopia são recom endadas se não for encontrada o utra etiologia. O ras­ tream ento de indivíduos assintom áticos para hem atúria aum enta a frequência do diagnóstico de tum ores em estágio inicial, m as não se m ostrou capaz de prolongar a sobrevida dos indivíduos. Após h em a­ túria, sintom as de irritação é a m anifestação m ais com um , podendo refletir doença in situ. A obstrução dos ureteres pode causar d or no flanco. Os sintom as de doença m etastática raram ente são o prim eiro sinal de apresentação. A avaliação endoscópica inclui um exame sob anestesia para veri­ ficar se há m assa palpável. Insere-se um endoscópio flexível na bexiga e efetua-se injeção e aspiração de fluido para citologia. A inspeção visual inclui um m apeam ento da localização, tam anho e núm ero de lesões, bem como a descrição do padrão de crescim ento (sólido versus papilar). Com frequência, efetua-se um vídeo intraoperatório. Deve-se proceder à ressecção de todos os tum ores visíveis e obter-se um a am ostra do m úsculo subjacente ao tum or para avaliar a profundidade da invasão. O btêm -se biópsias aleatórias de áreas de aspecto norm al para garantir a ausência de defeito de campo. Deve-se anotar se a res­ secção do tum or foi completa ou incom pleta. Deve-se efetuar um cateterism o seletivo com visualização das vias superiores, se a citologia for positiva e não houver doença visível na bexiga. A ultrassonogra­ fia (US), TC e/ou RM podem ajudar a determ inar a extensão de um tum or na gordura perivesical (T3) e d o cum entar dissem inação para os linfonodos. Metástases à distância podem ser avaliadas por TC do tórax e abdome, RM ou cintilografia óssea com radionuclídios.

pelo m enos 1 ano. O utros agentes com atividade são a m itom icina C, interferon (IFN ) e gencitabina. Os efeitos colaterais das terapias intravesicais incluem disúria, polaciúria e, dependendo do fármaco, m ielossupressão ou derm atite de contato. Raram ente, a adm inistração intravesical de BCG pode provocar doença sistê­ m ica associada a infecções granulom atosas em m últiplos locais, exigindo tratam ento contra a tuberculose. Após a ressecção endoscópica, os pacientes devem ser m o ­ nitorados em intervalos de 3 m eses d urante o prim eiro ano. As recidivas podem surgir em qualquer local do trato urotelial, com o a pelve renal, ureter ou uretra. Um a conseqüência do tratam ento “bem -sucedido” dos tum ores de bexiga é o aum ento da frequência de recidivas extravesicais (p. ex., u retra ou ureter). O s que têm doença persistente na bexiga ou tum ores novos em geral são con­ siderados para um segundo ciclo de BCG ou para quim ioterapia intravesical com valrubicina ou gencitabina. Em alguns casos, recom enda-se cistectom ia, em bora as indicações específicas va­ riem . Em geral, os tum ores no ureter ou na pelve renal são tra ­ tados p o r ressecção durante um exam e retrógrado ou, em alguns casos, com instilação através da pelve renal. Os tum ores da uretra prostática podem exigir cistectom ia, se não for possível efetuar a ressecção total.

791

QUADRO 94.1

Sobrevida após cirurgia para o câncer da bexiga

Estágio patológico

Sobrevida em 5 anos, %

Sobrevida em 10 anos, %

T2,N0

89

87

T3a,N0

78

76

T3b,N0

62

61

T4,N0

50

45

Qualquer T1,N1

35

34

Oncologia e Hematologia

Colite ulcerativa ou doença de C rohn concom itantes dificultam o uso de intestino ressecado. Pode-se considerar um a cistectom ia parcial quando a doença se lim ita à cúpula da bexiga, é possível obter m argem m ínim a de 2 cm, não há CIS em outros locais, e a capacidade vesical é adequa­ da após a rem oção do tum or, o que ocorre em 5 a 10% dos casos. Os carcinom as no ureter ou na pelve renal são tratados por m eio de nefroureterectom ia, com um m anguito vesical para rem over o tum or. A probabilidade de recidiva após a cirurgia é prevista com base no estágio patológico, na presença ou ausência de invasão linfática ou vascular e na dissem inação para linfonodos. Entre os pacientes que sofrem recidiva, ela ocorre num período m ediano de 1 ano (variação de 0,04 a 11,1 anos). Os resultados a longo prazo variam de acordo com o estágio patológico e a histologia (Q u a d ro 94.1). O núm ero de linfonodos rem ovidos tam bém é prognóstico, contenham eles tu m o r ou não. M ostrou-se que a quim ioterapia (descrita adiante) prolonga a sobrevida de pacientes com doença invasiva, m as apenas quando com binada com o tratam ento definitivo da bexiga p o r cistectom ia radical ou radioterapia. Portanto, para a m aioria dos pacientes, a quim ioterapia isolada é inadequada para elim inar a doença da bexiga. E studos experim entais estão avaliando estratégias para a preservação da bexiga com binando quim io e radioterapia em p a ­ cientes cujos tum ores foram rem ovidos à endoscopia.

DOENÇA METASTÁTICA O tratam ento da doença m etastática tem por objetivo prim ário obter a rem issão com pleta apenas com qui­ m ioterapia ou com um a abordagem de m odalidades com binadas com quim ioterapia seguida de ressecção cirúrgica da doença resi­ dual, com o se faz rotineiram ente para o tratam ento dos tum ores das células germinativas. Pode-se definir um objetivo, em term os de cura ou paliação, com base na probabilidade de obtpr um a res­ posta com pleta à quim ioterapia com o uso de fatores p rognósti­ cos, com o a escala de perform ance-status de Karnofsky (< 80%), e a definição do padrão de dissem inação linfonodal ou visceral (fígado, pulm ões ou osso). Para os pacientes com zero, um ou dois fatores de risco, a probabilidade de rem issão com pleta é de 38, 25 e 5%, respectivam ente, com sobrevida m ediana de 33, 13,4 e 9,3 meses, respectivam ente. Os pacientes com com prom etim en­ to funcional ou doença visceral ou m etástases ósseas raram ente sobrevivem m uito tem po. A toxicidade tam bém varia em função do risco, e as taxas de m ortalidade relacionada com o tratam e n ­ to atingem 3 a 4% quando se usam algum as com binações nesses grupos de pacientes de baixo risco. QUIMIOTERAPIA

Diversos agentes quim ioterápicos d em o n stra ­ ram atividade isoladam ente; a cisplatina, o paclitaxel e a gencita­ bina são considerados os m ais ativos. A terapia considerada p a ­ drão consiste em com binações de dois, três ou quatro fárm acos. Relataram-se taxas globais de resposta superiores a 50% utilizan­ do determ inadas com binações, com o o m etotrexato, vim blastina, doxorrubicina e cisplatina (M-VAC); cisplatina e paclitaxel (PT); gencitabina e cisplatina (GC); ou gencitabina, paclitaxel e cispla­ tina (GTC). A com binação M-VAC era considerada padrão, p o ­ rém os efeitos tóxicos de neutropenia e febre, m ucosite, disfunção

7 92

QUADRO 94.2

Condutas no câncer de bexiga

Natureza da lesão

Abordagem terapêutica

Superficial

Remoção endoscópica, em geral com terapia intravesical

Doença invasiva

Cistectomia ± quimioterapia ssistêmica (antes ou depois da cirurgia)

Doença metastática

Quimioterapia curativa ou paliativa (com base em fatores prognósticos) ± cirurgia

renal, p erda auditiva e n europatia periférica levaram ao desen­ volvim ento de esquem as alternativos. No m om ento, a GC é m ais usada que a M-VAC com base num estudo clínico com parativo da M-VAC versus GC, que m ostrou a ocorrência de m enos n eutrope­ nia, febre e m ucosite com a últim a. A nem ia e trom bocitopenia fo­ ram m ais com uns com a GC. A GTC não é m ais efetiva que a GC. A q u im io terap ia tam b é m tem sido avaliada n o s contextos neoadjuvante e adjuvante. N u m ensaio random izado, os p acien ­ tes subm etidos a três ciclos de M-VAC neo-adjuvante, seguidos de cistectom ia, tiveram sobrevida m ed ian a de 6,2 anos e, em 5 anos, de 57%, m uito m elh o r em com paração com a cistectom ia isolada (sobrevida m ed ian a de 3,8 anos; sobrevida em 5 anos de 42%). Foram obtidos resultados sem elhantes n u m estudo in te r­ nacional com cisplatina, m eto trex a to e vim b lastin a (CM V ) em três ciclos, seguidos p o r cistecto m ia radical ou radioterapia. A decisão de a d m in istrar a terapia adjuvante baseia-se no risco de recorrência após cistectom ia. As indicações para quim ioterapia adjuvante incluem a presença de d o e n ça lin fo n o d al, extensão extravesical do tu m o r ou invasão v ascular n o espécim e resseca­ do. O u tro estudo sobre a terapia adjuvante revelou que quatro ciclos de C M V retardaram a recidiva, e m b o ra seu efeito sobre a sobrevida ten h a sido m en o s evidente. Em ou tro s ensaios, estão sendo estudadas com binações à base de taxanos e gencitabina. As condutas para o câncer de bexiga estão resum idas no Q u a ­ d ro 94.2.

CARCINOMA DA PELVE RENAL E D0 URETER O correm cerca de 2.500 casos de câncer da pelve renal e do ureter a cada ano, sendo quase todos carcinom as de células de transição, de aspecto e biologia sem elhantes aos do câncer da bexiga. Esse tu m o r tam bém está associado a abuso crônico de fenacetina e nefropatia dos Bálcãs, u m a nefrite intersticial crônica endêm ica na Bulgária, Grécia, Bósnia-Herzegovina e Rom ênia. O sintom a m ais com um é h em atúria m acroscópica indolor, sen­ do a doença geralm ente detectada à pielografia intravenosa durante a pesquisa de hem atúria. Os padrões de dissem inação são parecidos com os do câncer da bexiga. Para a doença de baixo grau localizada na pelve renal e no ureter, a nefroureterectom ia (incluindo a excisão da parte distai do ureter com p arte da bexiga) está associada a so ­ brevida em 5 anos de 80 a 90%. Os tum ores m ais invasivos ou pouco diferenciados à histologia são m ais propensos à recidiva local e a m e­ tástases. A doença m etastática é tratad a com a quim ioterapia usada no câncer da bexiga, com resultado sem elhante ao do câncer m etas­ tático de células de transição originário da bexiga.

CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS O carcinom a de células renais responde p o r 90 a 95% das neoplasias m alignas que se originam no rim . As características notáveis incluem resistência a agentes citotóxicos, respostas infrequentes aos m odificadores da resposta biológica, com o a interleucina 2 (IL-2), acentuada atividade de agentes antiangiogênicos e evolução clínica variável para os pacientes com doença m etastática, incluindo relatos anedóticos de regressão espontânea.

■ EPIDEMIOLOGIA A incidência anual do carcinom a de células renais continua a u m en ­ tando e hoje atinge quase 58.000 casos p or ano nos EUA, resultando em 13.000 m ortes. A razão entre os sexos m asculino e fem inino é de 2:1. A incidência apresenta um pico entre os 50 e 70 anos de idade, em bora essa neoplasia possa ser diagnosticada em qualquer idade. Foram investigados num erosos fatores am bientais com o possíveis causas contribuintes; a associação m ais forte é com o tabagism o. O risco tam bém é m aior em pacientes com doença renal cística adqui­ rida associada a doença renal term inal, bem com o em pacientes com esclerose tuberosa. A m aioria dos casos é esporádica, em bora form as familiares tenham sido descritas. Um a delas está associada à sín d ro ­ m e de von H ippel-L indau (VHL). A síndrom e de VH L é um d istú r­ bio autossôm ico dom inante. Estudos genéticos identificaram o gene VHL no braço curto do crom ossom o 3. Cerca de 35% dos indivíduos com doença de V HL desenvolvem carcinom a de células renais de cé­ lulas claras. O utras neoplasias associadas incluem hem angiom a da retina, hem angioblastom a da m edula espinal e do cerebelo, feocro­ m ocitom a, tum ores neuro en d ó crin o s e cistos, bem com o cistos no epidídim o do testículo nos hom ens e ligam ento largo nas m ulheres. Os subtipos variam de acordo com o baixo risco (tipo 1) ou o elevado risco (tipo 2) de desenvolver feocrom ocitom a.

■ PATOLOGIA E GENÉTICA

QUADRO 94.3 do rim

Classificação de neoplasias epiteliais originárias

Tipo de carcinoma

Padrão de crescimento

Célula de origem

Citogenética

Células claras

Acinar ou sarcomatoide

Túbulo proximal

3p-

Papilar

Papilar ou sarcomatoide

Túbulo proximal

+7, +17, -Y

Cromofóbico

Sólido, tubular ou sarcomatoide

Dueto coletor cortical

Hipodiploide

Oncocítico

Ninhos tumorais

Dueto coletor cortical

Indeterminada

Dueto coletor

Papilar ou sarcomatoide

Dueto coletor medular

Indeterminada

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Os sinais e sintom as à apresentação incluem hem atúria, dor abdom i­ nal e massa no flanco ou no abdom e, tríade clássica observada em 10 a 20% dos pacientes. O utros sintom as são febre, perda de peso, ane­ m ia e varicocele. O tum or é m ais com um ente detectado com o achado casual em um a radiografia. O uso dissem inado de procedim entos ra­ diológicos de imagens transversais (TC, ultrassonografia e RM) con­ tribui para a detecção m ais precoce do tum or, incluindo massas renais detectadas p or acaso durante a avaliação de outros distúrbios clínicos. O crescente núm ero de tum ores de baixo estágio descobertos incidentalm ente contribui para um aum ento da sobrevida após 5 anos em pacientes com carcinom a de células renais e para a m aior utilização de cirurgia com preservação de néfrons (nefrectom ia parcial). Um es­ pectro de síndrom es paraneoplásicas está associado a essas neoplasias malignas, com o eritrocitose, hipercalcem ia, disfunção hepática não m etastática (síndrom e de Stauffer) e disfibrinogenem ia adquirida. A eritrocitose é observada à apresentação em apenas cerca de 3% dos pacientes. A anem ia, um sinal de doença avançada, é m ais comum. A avaliação-padrão dos pacientes em que se suspeita da presença de tum ores de células renais inclui TC de abdom e e pelve, radiografia de tórax, exame de urin a e citologia urinária. A TC de tórax é neces­ sária se houver suspeita de doença m etastática a p a rtir da radiografia de tórax. A RM é útil na avaliação da veia cava inferior nos casos em que se suspeita de com prom etim ento tum oral ou invasão p o r trom ­ bos. N a prática clínica, qualquer m assa renal sólida deve ser conside­ rada m aligna até prova em contrário, exigindo o estabelecim ento de um diagnóstico definitivo. Se não for dem onstrada m etástase, indica-se a cirurgia m esm o que haja invasão da veia renal. O diagnóstico diferencial de m assa renal inclui cistos, neoplasias benignas (adeno­ ma, angiom iolipom a, oncocitom a), lesões inflam atórias (pielonefrite ou abscessos) e outros cânceres p rim ário s ou m etastáticos. O utras neoplasias m alignas passíveis de acom eter o rim são o carcinom a de células de transição da pelve renal, sarcom a, linfom a e tu m o r de W ilms. Todas essas neoplasias são causas m enos com uns de m assas renais que o câncer de células renais.

■ ESTADIAMENTO E PROGNÓSTICO O estadiam ento baseia-se no sistem a de estadiam ento do Am erican Joint C om m ittee on C ancer (AJCC) (Fig. 94.2). Os tum ores de es­ tágio I têm m enos de 7 cm no seu m aior diâm etro e são restritos ao rim ; os tum ores de estágio II são m aiores que 7 cm e restritos ao rim, tum ores de estágio III estendem -se através da cápsula renal, porém são lim itados à fáscia de G erota (Illa) ou com prom etem um único linfonodo hilar (N l); e a doença de estágio IV inclui tum ores que tenham invadido órgãos adjacentes (excluindo as glândulas suprar­ renais) ou acom etido m últiplos linfonodos ou com m etástases dis­ tantes. A taxa de sobrevida em 5 anos varia de acordo com o estágio: > 90% para o estágio I, 85% para o II, 60% para o III e 10% para o IV.

TRATAMENTO

Carcinomas de Bexiga e de Células Renais

As neoplasias de células renais representam um g rupo heterogêneo de tum ores com características histopatológicas, genéticas e clínicas distintas, que variam de benignas a m alignas de alto grau (Q u a d ro 94.3). São classificadas com base na m orfologia e histologia. As categorias incluem o carcinom a de células claras (60% dos casos), tum ores papilares (5 a 15%), tu m o res crom ófobos (5 a 10%), oncocitom as (5 a 10%) e tum ores dos du eto s coletores ou de Bellini (m enos de 1%). Os tum ores papilares tendem a ser bilaterais e m u l­ tifocais. Os tu m o res crom ófobos têm evolução clínica m ais in d o ­ lente, e os oncocitom as são considerados neoplasias benignas. Já os carcinom as dos duetos de Bellini, que se acredita ten h a m origem nos duetos coletores d en tro da m edula renal, são m u ito raros, p o ­ rém b astante agressivos. Os tu m o res de células claras (o tipo histopatológico p redom inante) são e n co n trad o s em m ais de 80% dos pacientes que desenvolvem m etástases. Tais tum ores surgem das cé­ lulas epiteliais dos túbulos proxim ais e em geral exibem deleções no crom ossom o 3p. As deleções de 3p21-26 (onde m apeia o gene VHL) são identificadas tanto em pacientes com tum ores fam iliares q u a n ­ to esporádicos. O VH L codifica u m a p ro teín a supressora tu m oral envolvida na regulação da tran scrição do fator de crescim ento do endotélio vascular (VEGR ou FCEV), do fator de crescim ento d e ri­ vado de plaquetas (PD G F ou FCD P) e várias o utras proteínas induzíveis p o r hipoxia. A inativação do V H L acarreta a hiperexpressão desses agonistas dos receptores do FCEV e do FCDP, que p ro m o ­ vem angiogênese tu m o ra l e crescim ento do tum or. Os agentes que

inibem a atividade do fator de crescim ento p roangiogênico exercem efeitos antitum orais.

Carcinoma de células renais

TUMORES LOCALIZADOS A conduta considerada padrão para os tum ores de estágios I ou II e para casos selecionados de doença de estágio III é a nefrectom ia radical, procedim ento que consiste na rem oção em bloco da fáscia de G erota e seu conteúdo, incluindo o rim , a glândula supra-renal ipsolateral e os linfonodos hilares adjacentes. O papel da linfadenectom ia regional é controverso. A extensão para a veia renal ou a veia cava inferior (doença de estágio III) não im pede a ressecção, m esm o que haja necessidade de circulação extracorpórea. M etade desses pacientes apresenta sobrevida prolongada quando o tu m o r é ressecado. Em pacientes que possuem apenas um rim - dependendo do tam anho e localização da lesão - , podem -se utilizar abordagens cirúrgicas com preservação de néfrons através de via de acesso a céu aberto ou laparoscópica. Pode-se utilizar tam bém um a abor-

793

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TN M

E xtensão da doença

C o m prom etim ento P rim ário não com prom etido < 7 cm < 4 cm > 4 cm

Lim itada ao rim

> 7 cm > 7 cm a < 10 cm > 10 cm

L im itada ao rim

Em veias de grande calibre ou tecidos perinefréticos Na veia renal ou gordura do seio renal

não ultrapassa a fá scia de G erota não u ltrapassa a fá scia de G erota

Na veia cava

abaixo do diafragm a

Na veia cava

a cim a do diafragm a

Invasão além da fáscia de G erota

Incluindo extensões co n tíg u a s e na glâ n d u la su p rarrenal ipsolateral

R egional NX

Linfonodos regionais não avaliados

N0

N enhum com p ro m e tim e n to de linfonodos

N1

C om p ro m e tim e nto de linfonodos regionais

M etástases d istantes A usência de m etástases distantes M etástases distantes

Figura 94.2

Estadiamento do carcinoma de células renais. TNM, tumor, linfonodo, metástase.

Estágio a n a tô m ico /G ru p o s de prognóstico T1

N0

M0

T2

N0

M0

T1ouT2, T3

N1 N0 ou N1

MO M0

T4 Q u a lqu e r T

Q u a lqu e r N Q u a lqu e r N

M0 M1

dagem com preservação dos néfrons em pacientes com tum ores bilaterais, acom panhada de nefrectom ia radical no lado oposto. Técnicas de nefrectom ia parcial estão sendo aplicadas eletivam ente para a ressecção de pequenas m assas em pacientes com rim contralateral norm al. A terapia adjuvante após a cirurgia não m elhora o resultado m esm o nos casos com prognóstico som brio.

CAPÍTULO

95

Doenças Benignas e Malignas da Próstata Howard I. Scher As alterações benignas e m alignas da próstata aum entam com a idade. As necropsias de hom ens na oitava década de vida revelam alterações hiperplásicas em m ais de 90% dos indivíduos e alterações m alignas em mais de 70%. A alta prevalência dessas doenças entre hom ens ido­ sos, que frequentem ente apresentam causas concorrentes de m orbida­ de e de m ortalidade, exige um a abordagem ao diagnóstico e tratam en­ to levando-se em conta o risco. Isso pode ser obtido considerando essas doenças com o um a série de condições clínicas. C ada condição representa um m arco clínico distinto para o qual podem ser recom en­ dados tratam entos com base nos sintom as atuais, risco de desenvolver sintom as ou m orte po r doença, em com paração com a m orte de ou­ tras causas dentro de um determ inado período de tem po (Fig. 95.1). Nos distúrbios proliferativos benignos, os sintom as de polaciúria, in ­

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AR et al: BCAN ThinkTank session 1: Overview of risks for and cau­ ses of bladder cancer. Urol Oncol 28:329,2010

Z lotta

fecção e potencial de obstrução devem ser ponderados contra os efei­ tos colaterais e as com plicações da intervenção clínica ou cirúrgica. Nas neoplasias malignas de próstata, os riscos de desenvolvimento de doença, sintom as ou m orte p or câncer são com parados com a m or­ bidade dos tratam entos recom endados e com orbidades preexistentes.

Doenças Benignas e Malignas da Próstata

DOENÇA AVANÇADA A cirurgia desem penha u m papel lim itado nos pacientes com doença m etastática. E ntretanto, sobrevida a longo prazo pode ocorrer em pacientes que sofrem recidiva após nefrectom ia num local solitário que possa ser rem ovido. Um a in ­ dicação para a nefrectom ia com m etástases à apresentação inicial é para aliviar a do r ou a hem orragia de um tu m o r prim ário. Uma nefrectom ia citorredutora antes do tratam ento sistêm ico tam bém m elhora a sobrevida de pacientes cuidadosam ente selecionados com tum ores de estágio IV. O carcinom a m etastático de células renais é altam ente refra­ tário à quim ioterapia. O tratam ento com citocinas com a d m i­ nistração de IL-2 ou IF N -a produz regressões em 10 a 20% dos pacientes. A IL-2 p roduz rem issão com pleta e durável em um a pequena proporção de casos. Em geral, a terapia com citocinas é considerada insatisfatória na m aioria dos pacientes. A situação m udou m uito quando dois ensaios clínicos ra n ­ dom izados de larga escala estabeleceram um papel para a terapia antiangiogênica nessa doença, conform e previsto pelos estudos genéticos. Tais ensaios avaliaram separadam ente dois agentes antiangiogênicos adm inistrados p o r via oral, o sorafenibe e o su n i­ tinibe, que inibem a atividade tirosinoquinase dos receptores de FCEV (VEGF) e FCD P (PDGF). A m bos m ostraram -se eficazes com o tratam ento de segunda linha após progressão durante o tra ­ tam ento com citocina, resultando em aprovação pelas autoridades reguladoras para o tratam ento do carcinom a avançado de células renais. Um ensaio random izado de fase 3 em que o sunitinibe foi com parado com o IF N -a m ostrou eficácia superior do su n itin i­ be com um perfil de segurança aceitável. O ensaio resultou num a m odificação no tratam ento-padrão de prim eira linha com IF N -a para sunitinibe. Geralm ente, o sunitinibe é adm inistrado p o r via oral na dose de 50 m g/dia durante 4 sem anas, a cada 6 sem anas. O principal efeito tóxico é diarréia. O sorafenibe costum a ser adm i­ nistrado p or via oral na dose de 400 m g 2 vezes/dia. Além de d iar­ réia, os efeitos tóxicos incluem rash cutâneo, fadiga e síndrom e

da m ão e pé. O tensirolim o e o everolim o, que são inibidores do alvo da rapam icina de m am ífero (mTOR), exibem atividade nos pacientes com tum ores não tratados de prognóstico reservado e nos tum ores refratários ao sunitinibe/sorafenibe. O prognóstico do carcinom a m etastático de células renais é variável. N um a análise, ausência de nefrectom ia prévia, um KPS < 80, hem oglobina baixa, cálcio corrigido alto e desidrogenase lác­ tica anorm al foram fatores prognósticos ruins. Os pacientes com zero, um ou dois e três ou m ais fatores tiveram sobrevida m ediana de 24, 12 e 5 meses, respectivam ente. Esses tum ores podem ter evolução clínica imprevisível e protraída. Pode ser m elhor do cu ­ m entar a progressão antes de considerar o tratam ento sistêmico.

ANATOMIA E PATOLOGIA A próstata localiza-se na pelve e é circundada pelo reto, pela bexiga e pelos complexos venosos periprostático e dorsal e feixes neurovasculares que são responsáveis pela função erétil, bem com o pelo es­ fíncter urinário, que é responsável pelo controle passivo da micção. A próstata é com posta de glândulas tubuloalveolares ram ificadas, dispostas em lóbulos e circundadas p or estrom a fibromuscular. Cada unidade acinar com preende um com partim ento epitelial, constituído de células epiteliais, basais e n eu ro en d ó crin as e separado p or um a m em brana basal, e um c om partim ento estrom al, que contém fibro­ blastos e células m usculares lisas. O antígeno prostático específico (PSA) e a fosfatase ácido prostática (PAP) são produzidos nas células epiteliais. Tanto as células epiteliais quanto as células do estrom a da próstata expressam receptores de androgênios (RA) e dependem dos androgênios p ara o seu crescim ento. A testosterona, que é o principal androgênio circulante, é convertida na glândula em diidrotestosterona pela enzim a 5a-redutase.

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A parte periuretral da glândula aum enta de tam anho durante a puberdade e depois dos 55 anos de idade, devido ao crescim ento de células não malignas na zona de transição da próstata que circunda a uretra. A m aioria dos cânceres desenvolve-se na zona periférica, e o câncer nessa localização frequentem ente pode ser palpado durante o toque retal (TR).

CÂNCER DE PRÓSTATA Em 2010, foram diagnosticados aproxim adam ente 217.730 casos de câncer de próstata nos EUA, e 32.050 hom ens m orreram de câncer de próstata. O núm ero absoluto de m ortes p or câncer de próstata d i­ m inuiu nos últim os 5 anos, o que foi atribuído p o r alguns ao uso dissem inado de estratégias de detecção baseadas no PSA. Entretanto, o benefício do rastream ento sobre a sobrevida ainda não está bem esclarecido. O paradoxo do tratam ento é que, em bora a doença seja eventualm ente diagnosticada em 1 em cada 6 hom ens, e a doença continue sendo a segunda causa de m orte po r câncer em hom ens, apenas 1 a cada 30 hom ens com câncer de próstata m o rrerá dessa doença.

■ EPIDEMIOLOGIA Os estudos epidem iológicos m ostram que o risco de diagnóstico de câncer de próstata aum enta por um fator de dois quando um paren ­ te de prim eiro grau é acom etido e de quatro se dois ou m ais forem acom etidos. N a atualidade, estim a-se que 40% dos cânceres de início precoce e 5 a 10% de todos os cânceres de p róstata sejam h ered itá­ rios. O câncer de próstata acom ete diferentem ente os grupos é tn i­ cos. D entro do m esm o grupo etário, os hom ens afro-am ericanos, em com paração com os brancos, têm m aior n úm ero de lesões de neopla­ sia intraepitelial prostática (NIP) m ultifocais e altam ente instáveis, que são precursoras do câncer, e tum ores de m aior volum e, possivel­ m ente devido aos níveis m ais elevados de testosterona encontrados nos hom ens afro-am ericanos. Variantes polim órficas dos genes do RA, do citocrom o P450 C17 e da esteroide 5 a-red u tase tipo II (SRD5A2) tam bém foram im plicadas nas variações da incidência. A prevalência de cânceres detectados na necropsia é sem elhante no m undo inteiro, enquanto a incidência da doença clínica varia. Por conseguinte, os fatores ambientais podem desem penhar algum papel. Acredita-se que o consum o elevado de gorduras da dieta, com o o áci­ do a-linoleico, ou dos hidrocarbonetos arom áticos policíclicos, que se form am durante o cozim ento de carnes verm elhas, aum ente o ris­ co. À sem elhança do câncer de m am a em m ulheres asiáticas, o risco de câncer de próstata em hom ens asiáticos aum enta quando m udam

Sem D iagnóstico de C âncer

Doença Clinicamente Localizada

Elevação do PSA: Nenhuma Metástase Visível: Não Castrado

para ambientes ocidentais. Os fatores protetores incluem o consum o do isoflavonoide genisteína (que inibe a 5a-red u tase), encontrado em m uitos legum es, vegetais crucíferos que contêm o isotiocianato sulforafano, retinoides, com o o licopeno encontrado nos tom ates, e inibidores da biossíntese de colesterol (p. ex., estatinas). O desenvolvi­ m ento do câncer de próstata é um processo que ocorre em m últiplas etapas. Uma alteração inicial consiste n a hiperm etilação do prom otor do gene GSTP1, que leva à perda de função de um gene que destoxifica carcinógenos. O achado de que m uitos cânceres de próstata desen­ volvem-se em local adjacente a um a lesão denom inada AIP (atrofia inflam atória proliferativa) sugere um papel da inflamação.

■ DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO POR ESTADO CLÍNICO A evolução do câncer de próstata com o processo continuum - desde o aparecim ento de um a lesão pré-neoplásica e invasiva localizada na próstata até um a lesão m etastática, que resulta em sintom as e, p or fim, m ortalidade - pode estender-se p o r várias décadas. Para facilitar a abordagem à doença, os riscos concom itantes são considerados no contexto de um a série de estados clínicos (Fig. 95.1). Esses estados são definidos de m odo operacional, com base no estabelecim ento ou não de diagnóstico de câncer, e para aqueles com diagnóstico estabe­ lecido, se existem ou não m etástases detectáveis nos exames de im a­ gem e determ inação dos níveis de testosterona no sangue. C om esse tipo de abordagem , o indivíduo é incluído em apenas um estado e nele perm anece até a evolução da doença. A cada avaliação, a decisão de oferecer tratam ento e a sua form a específica baseiam -se no risco im posto pelo câncer em relação às causas concorrentes de m ortalida­ de que possam estar presentes nesse indivíduo. Pode-se concluir que quanto mais avançada a doença, m aior a necessidade de tratam ento. Para os pacientes sem diagnóstico de câncer, a decisão de su b ­ m etê-los a exam es para detectar um câncer baseia-se na expectativa de vida estim ada do indivíduo e, separadam ente, na probabilidade da presença de câncer clinicam ente significativo. Para aqueles com diagnóstico de câncer de próstata, o m odelo de estados considera a probabilidade de desenvolver sintom as ou de m o rrer da doença. Por conseguinte, um paciente com câncer de próstata localizado que foi totalm ente rem ovido cirurgicam ente perm anece no estado de doença localizada enquanto o PSA c o n tin u a r indetectável. O tem ­ po de perm anência em determ inado estado torna-se um a m edida da eficácia de um a intervenção em bora o efeito possa não ser passível de avaliação durante anos. C om o m uitos hom ens portadores de cân­ cer ativo não correm risco de desenvolver m etástases, sintom as ou de m orrer, o m odelo de estados possibilita u m a distinção entre cura - a

Elevação do PSA Ausência de Metástases Visíveis Castrado

Metástases Clínicas: Não Castrado

A morte por câncer ultrapassa a morte de outras causas

Figura 95.1

Estados clínicos do câncer de próstata. PSA, antígeno prostático específico.

M etástases Clínicas: C astrados 1“ L in h a

M etástases C línicas: C astrado 2° L in h a

£

M etástases Detectáveis

M etástases Clínicas: C astrado 3a L in h a

elim inação de todas as células cancerosas, que constitui o principal objetivo terapêutico no tratam ento da m aioria dos cânceres - e con­ trole do câncer, em que o ritm o de evolução da doença é m odificado, e os sintom as são controlados até que o paciente venha a m o rrer de outras causas. Em term os terapêuticos, am bos podem ser equivalen­ tes do ponto de vista do paciente se este não tiver apresentado sin ­ tom as da doença, ou se não houver necessidade de tratam ento para controlá-la. M esmo quando se docum enta a ocorrência de recidiva, o tratam ento im ediato nem sem pre é necessário. C om efeito, p or oca­ sião do diagnóstico, a necessidade de intervenção baseia-se no ritm o de evolução da doença à m edida que ela progride no indivíduo, em relação à razão de risco-benefício do tratam ento proposto.

■ AUSÊNCIA DE DIAGNÓSTICO DE CÂNCER Prevenção

Exame físico A necessidade de estabelecer um diagnóstico de câncer de próstata baseia-se nos sintom as, no toque retal anorm al ou, m ais com um ente, em u m a alteração ou elevação dos níveis séricos de PSA. A história urológica deve focalizar os sintom as de obstrução da via de saída, continência, potência ou alteração no padrão ejaculatório. O TR avalia o tam anho e a consistência da próstata, bem com o anorm alidades em seu interior ou fora dela. M uitos cânceres ocor­ rem na região periférica e podem ser palpados pelo TR. Em geral, os carcinom as são duros, nodulares e irregulares, enquanto o e n d u ­ recim ento tam bém p ode ser devido à hipertrofia prostática benigna (HPB) ou a cálculos. De m odo global, 20 a 25% dos hom ens com TR anorm al apresentam câncer.

Antígeno prostático específico O PSA (peptidase relacionada à calicreína 3; KLK 3) é um a serinoprotease relacionada com a calicreína, que provoca liquefação do coágulo sem inal. E produzida pelas células epiteliais não m alignas e m alignas e, portanto, é prostático específico, e não específico do cân­ cer de próstata, e os níveis séricos tam bém p odem aum entar devido à prostatite e hiperplasia prostática benigna (HPB). Os níveis séricos não são afetados pelo TR, porém a realização de biópsia de próstata pode aum entar os níveis de PSA em até dez vezes d urante 8 a 10 se­ m anas. O PSA circulante no sangue é inativo e ocorre principalm ente com o complexo com o inibidor da protease, a ,-antiquim iotripsina SERPIN A3 e com form as de PSA livres não ligadas. A form ação de complexos entre o PSA, a a 2-m acroglobulina ou outros inibidores da protease é m enos significativa. O PSA livre é rapidam ente elim inado no sangue p or filtração glom erular, com m eia-vida estim ada de 12 a 18 horas. A elim inação do PSA ligado à a j-a n tiq u im io trip sin a é lenta (m eia-vida estim ada de 1 a 2 sem anas), visto que o complexo é dem asiado grande para ser depurado pelos rins. Os níveis devem

Doenças Benignas e Malignas da Próstata

Os resultados de vários ensaios clínicos de quim ioprevenção duplos-cegos, random izados e de grande porte estabeleceram os inibidores da 5a-redutase (5ARI) como tratam ento predom inante para reduzir o risco futuro de diagnóstico de câncer de próstata. O Prostate C an­ cer Prevention Trial (PCPT), em que hom ens com mais de 55 anos de idade foram tratados com finasterida, um inibidor da 5a-redutase, que inibe a isoforma tipo 1, ou com placebo, m ostrou um a redução de 25% (intervalo de confiança de 95% de 19 a 31%) da prevalência p o r período do câncer de próstata em todos os grupos etários com a finasterida (18,4%) em comparação com o placebo (24,4%). No ensaio clínico REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events Trial), um a redução sem elhante de 23% na prevalência dentro de um período de 4 anos foi observada com a dutasterida (p = 0,001). A dutas­ terida inibe as isoformas de 5ARI de ambos os tipos 1 e 2. Esses resulta­ dos contrastam com aqueles fornecidos pelo Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT), no qual foram recrutados hom ens afro-am ericanos de 50 anos ou mais de idade e outros de 55 anos ou mais de idade, que m ostraram não haver nenhum a diferença na inci­ dência de câncer em pacientes tratados com vitam ina E (4,6%) ou se­ lênio (4,9%) isoladamente ou em combinação (4,6%), em comparação com placebo (4,4%). Uma ausência sem elhante de benefício da vitam i­ na E, vitam ina C e selênio foi observada no Physicians Health Study II.

ficar indetectáveis depois de cerca de 6 sem anas se a próstata tiver sido removida. Pode-se utilizar a coloração im uno-histoquím ica para o PSA para estabelecer um diagnóstico de câncer de próstata. O teste do PSA foi aprovado pelos EUA FDA, em 1994, para a de­ tecção precoce do câncer de próstata, e o uso dissem inado desse teste desem penhou um papel significativo na proporção de hom ens diag­ nosticados com câncer de estágio inicial: mais de 70 a 80% dos casos de câncer recém -diagnosticados estão confinados à glândula. O nível de PSA no sangue está fortem ente associado ao risco e prognóstico do câncer de próstata. Uma única determ inação do PSA aos 60 anos de idade está associada (ASC de 0,90) a um risco vitalício de m orte por câncer de próstata. A m aioria (90%) das m ortes por câncer de próstata ocorre em hom ens com níveis de PSA no quartil superior (> 2 ng/mL), em bora apenas um a m inoria de hom ens com níveis de PSA superiores a 2 ng/m L desenvolva câncer de próstata letal. Apesar dessa situação e das reduções da taxa de m ortalidade relatadas em ensaios clínicos de triagem de câncer de próstata random izados e de grande porte, o uso rotineiro do teste continua controverso. A A m erican Cancer Society (ACS) recom enda que os médicos ofereçam o teste do PSA e TR anual­ m ente para hom ens com mais de 50 anos de idade, cuja sobrevida es­ perada é de mais de 10 anos, o que inclui hom ens de até 76 anos de idade. Nos afroam ericanos e hom ens com história familiar de câncer de próstata, aconselha-se iniciar o teste aos 45 anos de idade. As reco­ mendações da Am erican Urologic Association são semelhantes, com a ressalva que os riscos e os benefícios da realização desses testes ainda não estão definidos. O A m erican College o f Physicians recom enda aos m édicos “descrever os benefícios potenciais e prejuízos conhecidos da triagem ” e “individualizar a decisão quanto à triagem.” As diretrizes do National Com prehensive Cancer Network (NCCN) refletem as da ACS, com a condição que “os médicos e possíveis participantes discu­ tam m inuciosam ente os prós e contras da triagem.” A NCCN tam bém aconselha aos hom ens que decidam participar obter os níveis basais de PCR e realizar um TR, utilizando os resultados para estratificar o risco futuro. Com o os valores do PSA podem flutuar sem nenhum a razão aparente, aconselha-se que os valores anorm ais isolados sejam confirm ados antes de prosseguir com outros testes. Os critérios para o PSA utilizados para recom endar um a biópsia prostática diagnóstica evoluíram com o passar do tem po. Entretanto, com base no p onto de corte com um ente usado para biópsia pro stá­ tica do CPSA de > 4 ng/m L, a m aioria dos hom ens com elevação do PSA não apresentam evidências histológicas de câncer de próstata na biópsia, e, em geral, m uitos h om ens com níveis de PSA abaixo desse ponto de corte abrigam células cancerosas na próstata. A m eta é aum entar a sensibilidade do teste p ara hom ens m ais jovens que tem mais tendência a m orrer da doença e reduzir a frequência de detec­ ção dos cânceres de baixo potencial m aligno em hom ens idosos com m aior tendência a m o rrer de outras causas. A nteriorm ente, o lim iar para a realização de um a biópsia era de 4,0 ng/m L , que foi reduzido para 3 ng/m L ou 2,6 ng/m L para hom ens com m enos de 60 anos de idade p or m uitos grupos, com base na descoberta de que quase m eta­ de dos hom ens com PSA que alcançaram esse nível aum entou para 4 ng/m L dentro de um período de tem po relativam ente curto (4 anos), e que, um a vez estabelecido o diagnóstico, quase 33% apresentavam dissem inação além dos lim ites da glândula. A m aior parte do PSA encontra-se na form a de complexo com a a r antiquim iotripsina (ACT); apenas um a pequena porcentagem está “livre” e m ais baixa nos h om ens com câncer. As m edições do PSA livre e PSA com plexado são usadas quando os níveis situam -se entre 4 e 10 ng/m L para decidir a necessidade de biópsia. O risco de câncer é inferior a 10% se o PSA livre for de m ais de 25%, porém atinge 56% para pacientes com PSA livre de m enos de 10%. Foram desenvolvidas m edidas de densidade do PSA (PSAD) para corrigir a contribuição da HPB para o nível total de PSA. A PSAD é calcu­ lada dividindo o PSA sérico pelo peso estim ado da próstata a partir da ultrassonografia transretal (USTR). A obtenção de valores abaixo de 0,10 ng/m L p or cm 3 é com patível com a HPB, enquanto aqueles acim a de 0,15 ng/m L p o r cm 3 sugerem a presença de câncer. A dinâ­ mica do PSA refere-se à taxa de variação dos níveis de PSA ao longo do tem po e é expressa m ais com um ente com o a velocidade de PSA ou tempo de duplicação do PSA. M ostra-se particularm ente útil para

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Oncologia e Hematologia

hom ens com valores aparentem ente norm ais que estão aum entando. Para hom ens com nível de PSA acim a de 4 ng/m L, as taxas de ele­ vação de mais de 0,75 ng/m L p or ano sugerem câncer, ao passo que, naqueles com níveis m ais baixos de PSA, as taxas de m ais de 0,5 ng/ m L p or ano devem ser usadas para aconselhar a realização de bióp­ sia. Por exemplo, um aum ento de 2,5 para 3,2 ng/m L dentro de um período de 1 ano constitui um a indicação p ara m ais testes. As estratégias para detecção baseadas no PSA m udaram o espec­ tro clínico da doença. Hoje, 95 a 99% dos cânceres recém -diagnosticados são localizados ao exame clinico, 40% não são palpáveis, e, destes últimos, 70% estão patologicamente lim itados ao órgão. Entretanto, os benefícios da triagem com PSA perm anecem controversos, devido a detecção excessiva de cânceres com baixo potencial maligno, p oden­ do levar a um tratam ento excessivo e m orbidade desnecessária. Para esse propósito, o ensaio clínico U.S. Prostate, Lung, Colorectal and Ovarin (PLCO) Cancer Screening não constatou nenhum benefício da triagem com PSA e TR com binados para a m ortalidade em 76.693 hom ens random izados (exame anual versus assistência padrão), com acom panham ento m ediano de 11 anos. Entretanto, as ressalvas im ­ portantes relativas ao estudo PLCO incluem: (1) m uitos hom ens que participaram da triagem já tinha feito um a triagem com PSA antes do ensaio clínico; (2) a contam inação do teste com PSA entre con­ troles aum entou de 40% no prim eiro ano para 52% o sexto ano; e (3) a adesão à realização de biópsia foi baixa. Esses fatores dificultam a interpretação. Uma análise de subgrupos desse ensaio clínico m ostrou um a redução da m ortalidade por câncer entre hom ens subm etidos a triagem com pouca ou nenhum a com orbidade. O ensaio clínico European R andom ized Study o f Screening Prostate C ancer (ERSPC) acom panhou 182.000 hom ens durante um período m ediano de 9 anos, random izados para triagem com PSA a cada 4 anos ou para um grupo que não foi subm etido a triagem regular com PSA. Neste estudo, a tria­ gem com PSA sem TR foi associada a um a redução relativa de 20% na taxa de m ortalidade por câncer de próstata. Um relatório do subgrupo sueco desse estudo, baseado em um acom panham ento de 14 anos, su­ geriu que a triagem com PSA pode reduzir a m ortalidade específica do câncer em quase 50%, com m enos sobrediagnóstico e tratam ento do que aquele observado no Estudo Europeu com o um todo. Os hom ens continuam sendo aconselhados a tom ar um a decisão inform ada em base individual sobre a realização ou não dos testes. A Figura 95.2 fornece um algoritm o diagnóstico baseado nos achados do TR e do PSA. Em geral, recom enda-se a realização de biópsia se o TR ou o PSA estiverem anorm ais. Cerca de 25% dos h o ­ m ens com PSA acim a de 4 ng/m L e TR anorm al apresentam câncer, bem com o 17% dos hom ens com PSA de 2,5 a 4 ng/m L e TR norm al.

Biópsia de próstata O diagnóstico de câncer é estabelecido por meio de biópsia por agulha guiada por ultrassonografia transretal USTR. A visualização direta pela ultrassonografia ou RM assegura um a am ostragem de todas as áreas da glândula. E aconselhável obter, no m ínim o, seis am ostras diferen­ tes, três à direita e três à esquerda, bem como um a biópsia separada da zona de transição quando clinicamente indicado. Os esquemas atuais recom endam um a biópsia de padrão estendido de 12 a 14 fragmentos, incluindo a amostragem sextante exposta acima de mais 6 amostras das zonas periféricas laterais, bem como um nódulo palpável dirigido por lesão ou am ostra suspeita guiada por imagem. Os pacientes com pros­ tatite devem receber um ciclo de antibióticos antes da biópsia. Os ho­ mens com níveis anormais de PSA e biópsia negativa são aconselhados a submeter-se a um a segunda biópsia. Cada fragm ento da biópsia é exam inado à procura de câncer, e o câncer é então quantificado com base na extensão do tu m o r dentro da am ostra e porcentagem da am ostra envolvida.

Patologia A proliferação não invasiva de células epiteliais dentro dos duetos é denom inada neoplasia intraepitelial prostática. A N IP é um precu r­ sor do câncer, porém nem todas as lesões de N IP transform am -se em cânceres invasivos. Entre os cânceres identificados, m ais de 95% consistem em adenocarcinom as; o restante inclui tum ores de células escamosas ou de transição ou, raram ente, carcinossarcom as. As m e­

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tástases para a próstata são raras, todavia, em alguns casos, os cânce­ res de colo ou os tum ores de células de transição da bexiga invadem a glândula po r extensão direta. Q uando se estabelece o diagnóstico de câncer de próstata, a tri­ bui-se um a m edida de agressividade histológica utilizando o sistema de graduação de Gleason, em que os padrões histológicos glan d u ­ lares dom inantes e secundários recebem pontuações de 1 (bem d i­ ferenciados) a 5 (indiferenciados), sendo a pontuação som ada para ob ter u m escore total de 2 a 10 p ara cada tum or. A área m ais indiferenciada do tu m o r (isto é, a área com m aio r grau histológico) frequentem ente determ ina o c om portam ento biológico. A presença ou ausência de invasão p erin e u ral e a dissem inação extracapsular tam bém são registradas.

Estadiamento do câncer de próstata O sistem a de estadiam ento T N M inclui categorias para os cânceres palpáveis ao TR, aqueles identificados apenas com base em níveis anorm ais de PSA (T lc), aqueles palpáveis, porém clinicam ente con­ finados a glândula (T2) e aqueles com extensão para fora da glândula (T3 e T4) (Q uadro 95.1, Fig. 95.3). O TR isoladam ente não é preciso para determ inar a extensão da doença dentro da glândula, a presença ou ausência de invasão capsular, o com prom etim ento das vesículas sem inais e a extensão da doença para os linfonodos. Devido à inade­ quação do TR para estadiam ento, o sistem a de estadiam ento TNM foi m odificado para incluir os resultados de im agem . Infelizm ente, n e nhum exam e isolado d e m onstrou indicar com acurácia o estágio ou a presença de doença restrita ao órgão, o com prom etim ento das vesículas sem inais ou a dissem inação para linfonodos. A USTR constitui a técnica de im agem m ais frequentem ente e m ­ pregada para avaliação do tu m o r prim ário; entretanto, sua principal utilidade é orientar as biópsias de próstata, e não o estadiam ento. N e­ nhum achado na USTR indica consistentem ente a presença certa de câncer. A TC carece de sensibilidade e de especificidade para detectar qualquer extensão fora da próstata e é inferior à RM na visualização dos linfonodos. Em geral, a RM realizada com bobina endorretal é superior à TC p ara detectar a presença de câncer na próstata e avaliar a extensão local da doença. As im agens obtidas em T I produzem um alto sinal na gordura periprostática, no plexo venoso periprostático, nos tecidos perivesiculares, nos linfonodos e na m edula óssea. As imagens obtidas em T2 d em onstram a arquitetura interna da próstata e das vesículas sem inais. A m aioria dos cânceres exibe um baixo si­ nal, enquanto a zona periférica norm al tem u m sinal elevado, em bora a técnica careça de sensibilidade e especificidade. A RM tam bém é útil para o planejam ento da cirurgia e radioterapia. As cintilografias ósseas com radionuclídios são usadas para ava­ liar a dissem inação para locais ósseos. Esse exam e é sensível, porém relativam ente inespecífico, visto que as áreas de m aior captação nem sem pre estão relacionadas com doença m etastática. As fraturas em consolidação, a artrite, a doença de Paget e outras condições tam bém causam um a captação anorm al. As cintilografias ósseas verdadeira­ m ente positivas são raras se o PSA for < 8 ng/m L e incom uns quando < 10 ng/mL, a não ser que o tu m o r seja de alto grau.

TRATAMENTO

Câncer de próstata

DOENÇA CLINICAMENTE LOCALIZADA Os cânceres de próstata lo­ calizados são os que não dem onstram ser m etastáticos após a rea­ lização de estudos de estadiam ento. Os pacientes com doença lo­ calizada são tratados com prostatectom ia radical, radioterapia ou observação ativa. A escolha do tratam ento requer a consideração de vários fatores: a presença de sintom as, a probabilidade de que o tum or não tratado possa afetar adversam ente a qualidade ou a d u ­ ração de sobrevida do paciente e, portanto, exigir tratam ento, e a probabilidade de que o tum or possa ser curado com tratam ento de m odalidade única direcionado para a próstata ou exija tratam ento tanto local quanto sistêmico para obter a cura. C om o os tum ores detectados são, em sua m aioria, considerados clinicam ente signifi­ cativos, a m aior parte dos hom ens recebe tratam ento.

AVALIAÇÃO DIAGNOSTICA EM HOMENS H om ens com m ais de 50 anos de idade ou afrodescendentes com m ais de 45 ou história fam iliar positiva

TR e PSA

TR

A norm al

PSA

N orm al Positivo Lim ítrofe

Estadiam ento

Biópsia orientada por USTR

Norm al

TR normal

>4 PSA < 2

PSA

R epetir anualm ente R epetir a biópsia em 3 a 6 m eses

TR anualm ente, PSA

Total < 4 Velocidade do PSA < 0,75 PSA de 2 a 4

TR anual + PSA

-(± > - E stadiam ento Total < 4 V elocidade do PSA > 0,75

B iópsia orientada pela USTR R epetir a cada ano

B iópsia orientada pela USTR V erificar % de PSA livre em PSA de 4 a 10 % de PSA livre

Baixo

X

Biópsia

6

a 12 m eses I

E stadiam ento

E stadiam ento PSA >10

B iópsia orientada pela USTR Cons d erar repetir

Figura 95.2

Algoritmo para avaliação diagnóstica de homens com base no toque retal (TR) e nos níveis do antígeno prostático específico (PSA); USTR, ultrassono­

grafia transretal.

Para avaliar m elhor os riscos e o rien tar a escolha do trata ­ m ento, m uitos grupos desenvolveram m odelos prognósticos ou nom ogram as que utilizam um a com binação do estágio T inicial, do escore de Gleason e do PSA basal. Alguns em pregam pontos de corte distintos (PSA < 10 ou > 10 ng/mL; escore de Gleason de < 6, 7 ou > 8); outros em pregam nom ogram as que utilizam o PSA e o escore de Gleason com o variáveis contínuas. Foram descritos mais de 100 nom ogram as que fornecem um a previsão da probabilidade de câncer clinicam ente significativo, extensão da doença (limitada ao órgão versus não lim itada ao órgão, com linfonodos negativos ou positivos) ou de probabilidade de sucesso do tratam ento para terapias locais específicas utilizando variáveis de pré-tratam ento. Existe um a considerável controvérsia sobre o que constitui um “alto risco”, com base em um a probabilidade antecipada de sucesso ou fracasso. Nessas situações, os nom ogram as e m odelos prediti­ vos podem ser válidos apenas até certo ponto. Há controvérsias sobre exatam ente que probabilidade de sucesso ou fracasso levaria um m édico a recom endar e a um paciente p rocurar abordagens alternativas. Por exemplo, pode ser apropriado recom endar um a cirurgia radical para um paciente m ais jovem com baixa probabi­ lidade de cura. Os nom ogram as são continuam ente aprim orados para incorporar outros parâm etros clínicos, determ inantes bioló­ gicos e ano de tratam ento, que tam bém podem afetar os resulta­ dos, tornando as decisões de tratam ento um processo dinâmico. A frequência de eventos adversos varia de acordo com a m o ­ dalidade de tratam ento e a experiência da equipe. Por exemplo, após prostatectom ia radical, as taxas de incontinência variam de 2 a 47%, enquanto as de im potência são de 25 a 89%. Parte dessa variabilidade decorre da definição das com plicações e do relato ou não do evento pelo m édico ou paciente. O m om ento da ava­ liação tam bém é im portante. D epois da cirurgia, a im potência é im ediata, m as pode reverter com o passar do tem po, ao passo que, com a radioterapia, a im potência não é im ediata, m as pode

Doenças Benignas e Malignas da Próstata

Os dados da literatura não fornecem evidências claras da su­ perioridade de qualquer tratam ento em relação a outro. A com ­ paração dos resultados de várias form as de tratam ento é lim itada pela falta de ensaios clínicos prospectivos, viés de referência, ex­ periência das equipes de tratam ento e diferenças nos parâm etros finais e nas definições de controle do câncer. C om frequência, a sobrevida sem recidiva do PSA é usada, visto que um efeito sobre a progressão m etastática ou a sobrevida pode não se m anifestar durante anos. Após a cirurgia radical para rem over todo o tecido prostático, o PSA deve tornar-se indetectável no sangue dentro de 4 sem anas, com base em sua m eia-vida no sangue de 3 dias. Se o PSA continuar detectável, deve-se considerar a presença de doença persistente. Em contrapartida, após radioterapia, o PSA não se torna indetectável, visto que os elem entos não m alignos rem anescentes da glândula continuam p roduzindo PSA, m esm o que todas as células cancerosas tenham sido elim inadas. De form a sem elhante, o controle do câncer não está bem definido para um paciente subm etido a observação ativa, visto que os níveis de PSA continuam aum entando na ausência de tratam ento. O utros desfe­ chos são o tem po para progressão objetiva (local ou sistêmica) e a sobrevida global ou específica para o câncer; todavia, a avaliação desses desfechos pode levar anos. Q uanto m ais avançada a doença, m en o r a probabilidade de controle local e m aior a probabilidade de recidiva sistêmica. Mais im portante é o fato de que, nas categorias de doença T l, T2 e T3, encontram -se tum ores com um a variedade de prognósticos. A l­ guns tum ores T3 são passíveis de cura com tratam ento direciona­ do apenas para a próstata, e algum as lesões T l apresentam um a alta probabilidade de recidiva sistêmica, exigindo a integração dos tratam entos locais e sistêmicos p ara a obtenção de um a cura. Para os tum ores T lc , em particular, o estágio p or si só não é adequado para prever os resultados e selecionar o tratam ento; é necessário considerar outros fatores.

799

A prostatectom ia radical tem p o r objetivo rem over o câncer por com pleto com um a m argem livre de doença a fim de m anter a continência ao preservar o esfíncter externo, bem com o m anter a potência sexual ao poupar os nervos autô n o ­ m os no feixe neurovascular. O procedim ento é aconselhado para

pacientes com expectativa de vida de 10 anos ou m ais e é realizado por via retropúbica ou perineal ou através de abordagem laparos­ cópica m anual ou robótica m inim am ente invasiva. O prognóstico pode ser previsto com o uso de nom ogram as pós-operatórios, que consideram fatores existentes antes do tratam ento, bem com o os achados patológicos na cirurgia, sendo a falha do PSA geralm en­ te definida com o um valor superior a 0,2 ou 0,4 ng/m L. Faltam critérios específicos para orien tar a escolha de um a abordagem em relação a outra. As abordagens m inim am ente invasivas ofere­ cem a vantagem de u m a internação m ais curta e recuperação mais rápida com a desvantagem de m aiores taxas de incontinência e disfunção erétil. As taxas de controle do câncer são comparáveis. A terapia horm onal neoadjuvante tam bém tem sido explora­ da em um a tentativa de m elhorar o prognóstico da cirurgia para pacientes de alto risco utilizando u m a variedade de definições. Os resultados de vários ensaios clínicos de grande porte que testaram três ou oito meses de depleção androgênica antes da cirurgia m os­ traram que os níveis séricos de PSA dim inuíram em 96%, houve um a redução do volum e da próstata de 34%, e as taxas de positividade das m argens dim inuíram de 41 para 17%. Infelizm ente, os horm ônios não produziram um a m elhora na sobrevida livre de recidiva do PSA. Por conseguinte, não se recom enda o tratam ento h orm onal neoadjuvante. Os fatores associados à incontinência incluem idade avançada e com prim ento da uretra, que afeta a capacidade de preservá-la além do ápice e do esfíncter distai. A técnica cirúrgica específica, aberta versus laparoscópica versus robótica, bem com o a habilida­ de e a experiência do cirurgião, tam bém são fatores. Em um a série tratada em um centro acadêmico, 6% dos pacientes tiveram incon­ tinência urinária de estresse (IUE) leve (exigindo um absorvente/ dia), 2% tiveram IUE m oderada (mais de 1 absorvente/dia) e 0,3% apresentaram IUE grave (exigindo um esfíncter urinário artifi­ cial). Depois de 1 ano, 92% estavam com pletam ente continentes. Em contrapartida, os resultados em um a população atendida pelo Medicare, tratada em vários centros, m ostraram que, dentro de 3, 12 e 24 meses após a cirurgia, 58,35 e 42% dos pacientes, respecti­ vam ente, estavam usando absorventes na roupa íntim a, e 24, 11 e 15% relataram “um a grande quantidade” de perda urinária. A recuperação da função erétil está associada a um a idade m ais jovem, qualidade das ereções antes da cirurgia e ausência de lesão dos feixes neurovasculares. Em geral, a função erétil começa a retornar dentro de um p eríodo m ediano de 4 a 6 meses se ambos os feixes estiverem preservados. A potência é reduzida pela m eta­ de se um dos feixes é sacrificado. Nos casos em que o controle do câncer exige a retirada de ambos os feixes, os enxertos de nervo su­ ral não dem onstraram n enhum a utilidade. De m odo global, com a disponibilidade de fárm acos com o a sildenafila, uso intrauretral de alprostadil e injeções intracavernosas de vasodilatadores, m uitos pacientes recuperam um a função sexual satisfatória.

Figura 95.3 Estágios T do câncer de próstata. (A )T1 -Tumor clinicamente inaparente, não palpável, nem visível por imagem. (B)J2 - Tumor confinado à prós­ tata. (C) T3 - Tumor se estende através da cápsula da próstata e pode invadir as vesículas seminais. (D)J4 - Tumor é fixo ou invade estruturas adjacentes. Oitenta por cento dos pacientes apresentam doença local (T1 e T2), que está associada a uma taxa de sobrevivência de até 100% após 5 anos. Um adicional de 12% dos pacientes

apresentam doença regional (T3 e T4 sem metástases), que também está associado com uma taxa de sobrevivência de 100% após 5 anos. Quatro por cento dos pacientes apresentam doença à distância (T4 com metástase), que está associado com uma taxa de sobrevivência de 30% de 5 anos. (Três por cento dos pacientes não são gradua­ dos.) (Dados do AJCC, htpp://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html. Figura ©Me­ morial Sloan-Ketterin Cancer Center Medicai Graphics; reproduzido com autorização.)

QUADRO 95.1

Classificação TNM

Sistema de estadiamento TNM para câncer de próstata 3 Tx

0 tumor primário não pode ser avaliado

TO

Nenhuma evidência de tumor primário

Doença localizada T1

Tumor clinicamente inaparente, não palpável e não visualizado em imagem

T1 a

Achado histológico incidental de tumor em < 5% do tecido ressecado; não palpável

T1b Achado histológico incidental de tumor em > 5% de tecido ressecado T1c Tumor identificado por biópsia de agulha (p. ex., devido ao nível elevado de PSA) T2

Tumor confinado dentro da próstata4’

T2a Tumor que acomete metade de um lobo ou menos T2b Tumor que acomete mais da metade de um lobo, mas não ambos lobos

os

T2c Tumor que acomete ambos os lobos

Extensão local T3

Tumor que se estende através da cápsula prostáticac

T3a Extensão extracapsular (unilateral ou bilateral) T3b Tumor que invade a(s) vesícula(s) seminal(is) T4

Tumor fixo ou que invade estruturas adjacentes diferentes das vesículas seminais, como esfíncter externo, reto, bexiga, músculos levantadores e/ou parede pélvica

Doença metastática N1

Linfonodos regionais positivos

M1

Metástases à distância

Oncologia e Hematologia

aRevisto de SB Edge etal., (eds): AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed., New York, Springer, 2010. \lm tumor encontrado em um ou ambos os lobos por biópsia de agulha, porém não palpável ou visualizado de modo confiável por imagem, é classificado como T1c. CA invasão no ápice da próstata ou dentro da cápsula prostática (mas não fora dela) não é clas­ sificada como T3, mas como T2.

Nota: PSA, antígeno prostático específico.

surgir com o decorrer do tem po. Para os pacientes, a m aior preo­ cupação reside nos efeitos sobre a continência, a potência sexual e a função intestinal.

Prostatectomia radical

800

Radioterapia A radioterapia é adm in istrad a p o r feixe externo, fontes radioativas im plantadas na glândula ou com binação das duas técnicas.

Baquiterapia A braquiterapia refere-se à im plantação direta de fontes radioativas (grânulos) na próstata. Baseia-se no princípio de que o depósito de energia radioativa nos tecidos dim inui em função do quadrado da distância da fonte (Cap. 85). O objetivo é fornecer um a irradiação intensa da próstata, m inim izando a ex­ posição dos tecidos adjacentes. A técnica padrão atual obtém um a distribuição mais hom ogênea da dose colocando os grânulos de acordo com um m odelo individualizado com base na avaliação do tu m o r p or TC e ultrassonografia e dosim etria com putadorizada. A im plantação é realizada p o r via transperineal, com o p rocedi­ m ento de um único dia com obtenção de im agem em tem po real. Os avanços nas técnicas de braquiterapia resultaram em m e­ nos complicações e em acentuada redução nas taxas de recidiva

Vigilância ativa

Apesar de o câncer de próstata ser a form a mais com um de câncer que acom ete hom ens nos EUA, o diagnóstico está sendo estabelecido m ais precocem ente, e os pacientes p ro ­ curam com m ais frequência assistência m édica com doença no estágio inicial. A vigilância ativa, anterio rm en te descrita com o observação cuidadosa ou adiam ento do tratamento, é a política de m onitoração da doença em intervalos predeterm inados com TR, m edições dos níveis de PSA e biópsias repetidas da próstata, conform e indicado, até que as alterações histológicas ou sorológicas correlacionadas com a progressão justifiquem a instituição de tratam ento com intenção curativa. Essa abordagem foi desenvol­ vida a p a rtir de estudos que avaliaram p redom inantem ente h o ­ m ens idosos portadores de tum ores bem diferenciados que não dem onstravam q u alquer progressão clinicam ente significativa por longos períodos de tem po, do reconhecim ento do contraste entre incidência e m ortalidade pela doença específica, alta preva­ lência de cânceres na necropsia e esforço de reduzir o tratam ento excessivo. Um estudo de rastream ento recente estim ou que entre 50 e 100 hom ens com doença de baixo risco necessitariam de tra­ tam ento para evitar a um a m orte p or câncer de próstata. Os resultados de um ensaio clínico ran d o m izad o c o n d u ­ zido na Suécia sobre a prostatectom ia radical versus vigilância ativa serviram de argum ento co n tra a vigilância ativa. Com um acom panham ento m ediano de 6,2 anos, os hom ens tratados com cirurgia radical tiveram um risco m ais baixo de m orte por cân ­ cer de próstata do que os pacientes subm etidos a vigilância ativa (4,6 versus 8,9%) e um risco tam bém m ais baixo de progressão m etastática (razão de probabilidade de 0,63). A seleção dos casos é crítica, e a determ inação dos p arâm etros clínicos preditivos de agressividade do câncer que podem ser usados para selecionar de m odo confiável os pacientes que m ais provavelm ente irão se be­ neficiar da vigilância ativa constitui u m a área de intensa pesquisa. Em um a série de prostatectom ias, foi estim ado que 10 a 15% dos pacientes tratados tiveram doença “insignificante”. Um conjun­ to de critérios inclui hom ens com tum ores T lc com G rau 6 ou m enos de Gleason envolvendo três ou m enos am ostras, apresen­ tando, cada um a delas, m enos de 50% de com prom etim ento pelo tum or e um a PSAD de 0,15. As preocupações incluem a capacidade lim itada de prever os achados patológicos na biópsia p o r agulha, m esm o quando são obtidos m últiplos fragm entos, a natureza m ultifocal reconhecida da doença e a possibilidade de perder a o p ortunidade de curar a doença. Os nom ogram as para ajudar a prever quais os pacientes que podem ser subm etidos a um a vigilância ativa com seguran­ ça continuam sendo aprim orados, e à m edida que a sua acurácia preditiva m elhora, pode-se esperar um núm ero m aior de pacien­ tes candidatos.

Doenças Benignas e Malignas da Próstata

Radioterapia p o r feixe externo A radioterapia p or feixe externo atual exige planos de tratam ento conform acional tridim ensional de radioterapia de intensidade m odulada (RTIM) para m axim izar a dose adm inistrada à próstata e m inim izar a exposição do tecido norm al adjacente. A RTIM perm ite ajustar a dose e possibilita a liberação de doses m ais altas na próstata, bem com o um a m aior redução da exposição dos tecidos norm ais do que o tratam ento conform acional 3D apenas. Esses avanços possibilitaram a a d ­ m inistração segura de doses de m ais de 80 Gy, m aiores taxas de controle local e m enos efeitos colaterais. O controle do câncer após radioterapia foi definido p or diver­ sos critérios, incluindo declínio do PSA para m enos de 0,5 ou 1 ng/m L, valores “não ascendentes de PSA e biópsia da próstata n e ­ gativa dentro de 2 anos após o térm ino do tratam ento. A definição padrão atual de falha bioquím ica (a definição de Phoenix) consis­ te em um a elevação do PSA de >2 ng/m L acim a do m enor valor obtido de PSA. A data do fracasso é “atual” e não retrospectiva. A dose de radiação é im portante, e aconselha-se um m ínim o de 75,6 a 79 ou 80 Gy. Em um estudo representativo, um nível m í­ nim o de m enos de 1,0 ng/m L foi detectado em 90% dos pacientes que receberam 75,6 ou 81,0 Gy versus 76 e 56% dos que recebe­ ram 70,2 e 64,8 Gy e taxas de biópsias positivas dentro de 2,5 anos foram de 4% para pacientes tratados com 81 Gy versus 27 e 36% daqueles que receberam 75,6 ou 70,2 Gy. De m odo global, a radioterapia está associada a um a m aior frequência de complicações intestinais (principalm ente diarréia e proctite) do que a cirurgia. A frequência está diretam ente rela­ cionada com o volum e da parede retal a n terior que recebe tr a ­ tam ento em doses plenas. Em um a série, foi observada um a to ­ xicidade retal ou u rinária de G rau 3 em 2,1% dos pacientes que receberam um a dose m ediana de 75,6 Gy, en q u an to estenoses uretrais de G rau 3, exigindo dilatação, desenvolveram -se em 1% dos casos, todos os quais subm etidos a ressecção transuretral da próstata (RPTU). Os dados reunidos m ostram que a frequência de toxicidades dos Graus 3 e 4 é de 6,9 e 3,5%, respectivam ente, para pacientes que receberam m ais de 70 Gy. A frequência de dis­ função erétil está relacionada com a qualidade das ereções antes do tratam ento, com a dose adm inistrada e com o m om ento de avaliação. A disfunção erétil pós-irradiação está relacionada com um a ruptura do suprim ento vascular, e não das fibras nervosas. Foi estudado o tratam ento horm onal neoadjuvante antes da ra­ dioterapia. O objetivo consiste em dim inuir o tam anho da próstata e, consequentemente, reduzir a exposição dos tecidos norm ais a doses integrais de radiação, aum entar as taxas de controle local e dim inuir a taxa de recidiva sistêmica. O tratam ento horm onal de curto prazo pode dim inuir as toxicidades e m elhorar as taxas de controle local, porém é necessário um tratam ento de longo prazo (2 a 3 anos) para prolongar o tempo de falha do PSA e reduzir o risco de doença m e­ tastática. O impacto na sobrevida não está tão bem esclarecido. A decisão de tratam ento dos linfonodos pélvicos baseia-se no risco de disseminação nodal previsto pelo nom ogram a.

local. Em um a série de 197 pacientes com acom panham ento d u ­ rante um período m ediano de 3 anos, a sobrevida atuarial de 5 anos livre de recidiva do PSA para pacientes com níveis de PSA de 0 a 4 ,4 a 10 e > 10 ng/m L antes do tratam ento foram de 98, 90 e 89%, respectivam ente. Em outro relato de 201 pacientes subm e­ tidos a biópsia após tratam ento, 80% foram negativos, 17% inde­ term inados e 3% positivos. Esses resultados não m udaram com o acom panham ento m ais prolongado. E ntretanto, m uitos m édicos acreditam que é m elhor reservar a braquiterapia para os pacientes com prognósticos bons ou interm ediários. A braquiterapia é bem tolerada, em bora a m aioria dos p a ­ cientes apresente polaciúria e urgência, que podem persistir por vários meses. Foi observada a ocorrência de incontinência em 2 a 4% dos casos. São observadas taxas m ais altas de com plicações em pacientes que previam ente foram subm etidos a RPTU, enquanto aqueles com sintom as obstrutivos em condições basais correm m aior risco de retenção e persistência dos sintom as urinários. Foi relatada a ocorrência de proctite em m enos de 2% dos pacientes.

PSA CRESCENTE Esta situação refere-se a pacientes cuja única m anifestação da doença consiste em um a elevação do PSA após

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Oncologia e Hematologia 802

cirurgia e/ou radioterapia. Por definição, não há evidências de doença nas cintilografias. Para esses pacientes, a questão central é saber se a elevação do PSA resulta de doença persistente no local prim ário, doença sistêmica ou ambas. Teoricam ente, a d oença no local prim ário ainda pode ser passível de cura com tratam ento local adicional: radioterapia p or feixe externo para pacientes que foram subm etidos a cirurgia e prostatectom ia para os que foram subm etidos à radioterapia. A decisão quanto à recom endação de radioterapia após p ro s­ tatectom ia é orientada pelos achados patológicos po r ocasião da cirurgia, visto que os exam es de im agem , com o a T C e a cin ti­ lografia óssea, não são esclarecedores. A lgum as autoridades re ­ com endam u m a cintilografia com P rostascint - obtenção de im agens com um anticorpo m arcado radioativam ente contra o antígeno de m em brana prostático específico (PSMA), que está al­ tam ente expresso nas células epiteliais da próstata - para ajudar a efetuar essa distinção. A localização dos anticorpos na fossa pros­ tática sugere recidiva local; a sua presença em locais extrapélvicos indica fracasso da radioterapia. O utros recom endam a realização de biópsia da anastom ose uretrovesical antes de considerar a ra ­ dioterapia. Os fatores preditivos de resposta à radioterapia de res­ gate consistem em m argem cirúrgica positiva, grau m ais baixo de Gleason, intervalo longo entre a cirurgia e a falha do PSA, tem po de duplicação lento do PSA e baixo valor do PSA (< 0,5 a 1 ng/ mL) p o r ocasião da radioterapia. Em geral, a radioterapia não é recom endada quando o PSA está persistentem ente elevado depois da cirurgia, o que indica habitualm ente a dissem inação da doença para fora do leito prostático e a im probabilidade de seu c o n tro ­ le com radioterapia. C om o no caso de outras doenças, dispõe-se tam bém de nom ogram as para prever a probabilidade de sucesso. Para pacientes com elevação do PSA após a radioterapia, pode-se considerar a prostatectom ia de recuperação se a doença foi considerada “curável” no início, quando a biópsia da próstata d ocum enta a persistência da doença, e se não houver n enhum a doença m etastática nos exames de im agem . Infelizm ente, a sele­ ção dos casos é pouco definida na m aioria das séries, e a m o rb i­ dade é significativa. Com o é atualm ente realizada, praticam ente todos os pacientes ficam im potentes após a prostatectom ia radical de resgate, e cerca de 45% apresentam incontinência u rinária to ­ tal ou de estresse. O sangram ento significativo, as contraturas do colo vesical e as lesões retais não são incom uns. Com mais frequência, a elevação do PSA após a cirurgia ou a radioterapia indica doença subclínica ou m icrom etastática. Nesses casos, a necessidade de tratam ento depende, em parte, da proba­ bilidade estim ada de que o paciente irá apresentar evidências de doença m etastática em cintilografias e o tem po em que isso ocor­ rerá. Foi dem onstrado que o tratam ento im ediato nem sem pre é necessário em um a série em que os pacientes não receberam tra ­ tam ento sistêmico até a docum entação de doença m etastática. De m odo global, o tem po m ediano de progressão para m etástases foi de 8 anos, e 63% dos pacientes com valores crescentes de PSA per­ m aneceram sem metástases dentro de 5 anos. Os fatores associados à progressão incluíram o escore de Gleason do tu m o r prim ário, o tem po até a ocorrência de recidiva e o tem po de duplicação do PSA. Para os pacientes com tum ores com grau de Gleason de > 8, a pro ­ babilidade de progressão m etastática foi de 37, 51 e 71% dentro de 3, 5 e 7 anos, respectivamente. Q uanto o tem po levado para a ocor­ rência de recidiva foi de m enos de 2 anos, e o tem po de duplicação do PSA foi longo (mais de 10 meses), a proporção de pacientes com doença m etastática nos m esmos intervalos de tem po foi de 23, 32 e 53% versus 47, 69 e 79% quando o tem po de duplicação foi curto (m enos de 10 meses). Os tem pos de duplicação do PSA tam bém são prognósticos de sobrevida. Em um a série, todos os pacientes que sucum biram à doença tiveram tem pos de duplicação do PSA de 3 meses ou menos. A m aioria dos m édicos aconselha o trata ­ m ento quando os tem pos de duplicação do PSA são de 12 meses ou menos. Uma dificuldade na previsão do risco de dissem inação m e­ tastática, sintomas ou m orte por doença na situação de elevação do PSA é o fato de que a m aioria dos pacientes recebe algum a form a

de tratam ento antes do desenvolvimento de metástases. Todavia, os m odelos preditivos continuam sendo aprim orados.

DOENÇA METASTÁTICA: NÃO CASTRADOS

A doença metastática no estado não castrado inclui hom ens com m etástases visíveis em exa­ mes de imagem e níveis de testosterona característicos de não cas­ trados (> 150 ng/dL). O paciente pode ser recém -diagnosticado ou sofrer recidiva após o tratam ento para a doença localizada. Os sin­ tom as de doença m etastática incluem dor em conseqüência da dis­ sem inação óssea, em bora m uitos pacientes sejam assintomáticos, apesar da dissem inação extensa. Os sintom as relacionados com o com prom etim ento da m edula óssea (m ieloftise), coagulopatia ou compressão da m edula espinal são m enos comuns. O tratam ento padrão consiste na depleção/redução dos a n ­ drogênios p or m eios clínicos ou cirúrgicos e /o u bloqueio da li­ gação dos androgênios ao AR com antiandrogênios. Mais de 90% dos horm ônios m asculinos originam -se nos testículos, e m enos de 10% são sintetizados nas glândulas suprarrenais. A orquiecto­ m ia cirúrgica constitui o “padrão-ouro”, p orém constitui a condu­ ta m enos aceita pelos pacientes (Fig. 95.4).

Agentes que reduzem os níveis de testosterona

Os tratam entos clínicos que reduzem os níveis de testosterona incluem agonistas/antagonistas do ho rm ô n io de liberação das gonadotropinas (GnRH ), inibidores da 17,20-liase, inibidores da cyp-17, estrogê­ nios e agentes progestacionais. Os estrogênios, com o o dietilestilbestrol (DES), deixaram de ser usados devido ao risco de com ­ plicações vasculares, com o retenção de líquido, flebite, em bolia e acidente vascular encefálico. Os análogos do G nRH (acetato de leuprorrelina e acetato de gosserrelina) p roduzem inicialm ente um aum ento do horm ônio luteinizante e do ho rm ô n io folículo-estim ulante, seguido de infrarregulação dos receptores na h ip ó ­ fise, exercendo um efeito de castração quím ica. Esses fárm acos foram aprovados com base em com parações random izadas m os­ tran d o u m a m elhora do perfil de segurança (especificam ente, redução da toxicidade cardiovascular) em relação ao DES, com potência equivalente. A elevação inicial da testosterona pode re­ sultar em exacerbação clínica da doença. Por conseguinte, esses fárm acos estão contraindicados para hom ens com sintom as obstrutivos significativos, d or relacionada ao câncer ou com prom e­ tim ento da m edula espinal. Os antagonistas do GnRH , com o o degarelix, produzem níveis de castração de testosterona dentro de 48 horas, sem a elevação inicial da testosterona sérica. Os agentes que dim inuem a testosterona estão associados a uma síndrom e de depleção de androgênios, que inclui rubor, fraqueza, fadiga, impotência, sarcopenia, anem ia, alterações da personalida­ de e depressão. Além disso, podem ocorrer alterações dos lipídios, obesidade, resistência à insulina, juntam ente com risco aum entado de diabetes e doença cardiovascular. Pode ocorrer tam bém um a di­ minuição da densidade óssea, que se agrava com o passar do tempo, resultando em risco aum entado de fraturas clínicas. Isso representa um a preocupação particular nos hom ens com osteopenia preexis­ tente em decorrência do hipogonadism o, uso de esteroides ou ál­ cool, e que é significativamente subestimada. O risco basal de fratu­ ra pode ser avaliado utilizando a escala FRAX, e, para m inim izar o risco de fraturas, os pacientes são aconselhados a tom ar suplem en­ tos de cálcio e de vitam ina D, juntam ente com um bifosfonato ou com o inibidor do ligante RANK recém-aprovado, o denosumabe.

Antiandrogênios

Os an tia n d ro g ê n io s não esteroides, com o a flutam ida, a bicalutam ida e a nilutam ida, bloqueiam a ligação do ligante ao receptor de androgênio AR e foram inicialm ente aprovados para bloquear a exacerbação associada à elevação dos níveis séricos de testosterona em decorrência do tratam ento com agonistas/antagonistas do GnRH. Q uando adm inistrados isolada­ m ente, os níveis de testosterona perm anecem inalterados ou au­ m entam . Em relação aos tratam entos que reduzem a testosterona, esses fárm acos causam m enos rubor, m enor efeito sobre a libido, m enor perda da m assa m uscular, m enos alterações da p e rso n a ­ lidade e m enos perda óssea. A ginecom astia continua sendo um

Hipotálamo

CRH

Agonistas do GnRH Antagonista do GnRH Estrogênios

Prednisona

Terapia de privação androgênica intermitente (TPAI)

G lândulas S uprarrenais

Testículo

m esm o na dose de 150 m g (3 vezes a dose recom endada), foi associada a um a progressão m ais rápida e sobrevida inferior em com paração com a castração cirúrgica em pacientes com doença m etastática estabelecida. E ntretanto, alguns pacientes podem aceitar a desvantagem de um prognóstico do câncer p otencial­ m ente inferior p ara ter um a m elhor qualidade de vida. O bloqueio androgênico com binado, a adm inistração de um antiandrogênio m ais um análogo do G nR h ou orquiectom ia ci­ rúrgica, ou o bloqueio androgênico tríplice, que inclui a adição de um 5ARI, não d em onstraram ser superiores à m onoterapia de de­ pleção androgênica e não são m ais recom endados. Na prática, os pacientes que são tratados com um análogo do G nRH recebem, em sua m aioria, um antiandrogênio nas prim eiras 2 a 4 sem anas de tratam ento para proteção contra a exacerbação dos sintomas.

Dutasterida

Resultados da depleção androgênica

C élula prostática Antiandrogênios de próxima geração MDV3100

Figura 95.4

Locais de ação das diferentes terapias hormonais.

problem a significativo, porém pode ser aliviada, em parte, pelo tamoxifeno. A m aioria dos ensaios clínicos random izados relatados suge­ re que os resultados específicos do câncer são inferiores quando os antiandrogênios são usados isoladam ente. A bicalutam ida,

Os efeitos das várias estraté­ gias de depleção androgênica contra o câncer de próstata são se­ m elhantes, e a evolução clínica é previsível: um a resposta inicial; em seguida, um período de estabilidade durante o qual as células tum orais estão em estado latente e não proliferam , seguido, depois de um período variável de tem po, de elevação do PSA e novo cres­ cim ento visível na cintilografia com o lesão resistente à castração. A depleção androgênica não é curativa, visto que as células que sobre­ vivem à castração já estão presentes quando a doença é diagnostica pela prim eira vez. C onsiderados com o m anifestação da doença, os níveis de PSA norm alizam -se em 60 a 70% dos pacientes, e ocorre regressão m ensurável da doença em 50%; observa-se um a m elhora na cintilografia óssea em 25% dos casos, porém a m aioria p erm a­ nece estável. A sobrevida é inversam ente proporcional à extensão da doença quando se inicia pela prim eira vez a depleção androgê­ nica, enquanto foi constatado que o grau de declínio do PSA dentro de 6 meses é prognóstico. Em um ensaio clínico em larga escala, foi constatado que o nível m ínim o de PSA é prognóstico. U m a questão freqüente é saber se os horm ônios devem ser adm inistrados no contexto adjuvante após cirurgia ou radiote­ rapia do tu m o r prim ário ou po r ocasião em que se docum enta a recorrência do PSA, ou se é preciso aguardar até a m anifestação da doença m etastática ou dos sintom as da doença. Os ensaios clínicos que sustentam o tratam ento precoce frequentem ente dem onstra­ ram ter um poder inferior em relação ao benefício relatado ou têm sido criticados pela sua m etodologia. Um desses ensaios clínicos, em bora tenha dem onstrado um benefício em term os de sobrevi­ da para pacientes tratados com radioterapia e 3 anos de depleção androgênica em relação à radioterapia apenas, foi criticado pelos resultados insatisfatórios do grupo de controle. O utro estudo m os­ trou um benefício em term os de sobrevida para pacientes com lin­ fonodos positivos, que foram random izados para castração clínica

Doenças Benignas e Malignas da Próstata

O utra m aneira de reduzir os efeitos colaterais do bloqueio androgênico consiste na adm inistração de antiandrogênios de m odo interm itente. Essa abordagem foi proposta com o m eio de prevenir a seleção de células resistentes à depleção androgênica. A hipótese aventada é a de que, ao perm itir um a elevação dos níveis de testosterona endógena, as células que sobrevivem à depleção de androgênio irão induzir uma via de diferenciação norm al. Dessa m aneira, as células que sobre­ vivem e que conseguem proliferar na presença de androgênio irão reter um a sensibilidade à depleção androgênica subsequente. Na prática clínica, a depleção androgênica é m antida por 2 a 6 meses depois do ponto de resposta máxima. Um a vez interrom pido o tra ­ tam ento, os níveis de testosterona endógena aum entam , e os sin­ tomas associados ao tratam ento horm onal desaparecem. Os níveis de PSA tam bém começam a aumentar, e, em determ inado nível, o tratam ento é reiniciado. Com essa abordagem , foram docum enta­ dos m últiplos ciclos de regressão e de proliferação nos pacientes. Não se sabe se a abordagem interm itente aum enta, dim inui ou não m odifica a duração global da sensibilidade à depleção androgênica. A abordagem é segura, porém são necessários dados a longo pra­ zo para avaliar a evolução em hom ens com baixos níveis de PSA. Existe um ensaio clínico em andam ento para tratar dessa questão.

803

ou cirúrgica imediata, em com paração com pacientes subm etidos a observação (p - 0,02); entretanto, foi criticado devido à sobre­ posição dos intervalos de confiança de am bos os grupos nas dis­ tribuições de sobrevida de 5 e 8 anos. Um estudo random izado de grande porte, que com parou o tratam ento horm onal precoce com o tardio (orquiectom ia ou análogo do GnRH) em pacientes com doença localm ente avançada ou m etastática assintom ática m os­ trou que os pacientes que receberam tratam ento precoce tiveram m enos tendência a apresentar progressão da doença de MO para M l, ocorrência de dor e m orte por câncer de próstata. Esse ensaio clínico foi criticado porque o tratam ento foi “dem asiado” adiado no grupo de tratam ento tardio. Q uando os pacientes tratados com cirurgia radical, radioterapia ou vigilância ativa foram d istribuí­ dos aleatoriam ente para receber 150 m g de bicalutam ida ou pla­ cebo, o tratam ento horm onal produziu um a redução significativa na proporção de pacientes que desenvolveram m etástases ósseas dentro de 2 anos (9% para o grupo de bicalutam ida; 13,8% para o grupo placebo). Esse resultado não foi aceito, em parte, visto que um núm ero m uito grande de pacientes de “baixo risco” recebeu tratam ento, e visto que não foi dem onstrado nenhum efeito na so­ brevida. Essas críticas são válidas, entretanto, a influência efetiva da intervenção horm onal precoce sobre a sobrevida é sem elhante àquela observada em pacientes com câncer de m am a, às quais se adm inistra rotineiram ente terapia h orm onal adjuvante. Convém assinalar que as diretrizes da A m erican Society o f Clinical O nco­ logy não sustentam o tratam ento imediato.

DOENÇA METASTÁTICA: CASTRADO O câncer de próstata resistente à castração (CPRC), um a doença que progride apesar da supres­ são androgênica com tratam ento clínico ou cirúrgico, em que os níveis m edidos de testosterona são de 50 ng/m L ou m enos, con­ tinua expressando o receptor de androgênios (AR) e depende da sinalização através do receptor para o crescimento. A CPRC pode se manifestar de m uitas m aneiras. Em alguns casos, há elevação do PSA, sem nenhum a alteração nas radiografias e nenhum sintom a novo. Em outros casos, ocorrem elevação do PSA e progressão ós­ sea, com ou sem sintom as da doença. O utros ainda exibem doença dos tecidos moles, com ou sem m etástases ósseas, enquanto o u ­ tros têm dissem inação visceral. O prognóstico, que é altam ente variável, pode ser previsto utilizando nom ogram as planejados para o CPRC. O aspecto im portante é que, a despeito do fracasso do tratam ento horm onal de prim eira linha, esses tum ores conti­ nuam sendo estim ulados pelos androgênios e não são “refratários ao horm ônio”: a m aioria perm anece sensível aos tratam entos ho r­ m onais de segunda e de terceira linhas. A elevação do PSA é um a indicação de sinalização contínua através do eixo dos AR. Nesse grupo de pacientes, as m anifestações da doença lim i­ tam a capacidade de avaliar de m odo confiável os efeitos do tra ­ tam ento, visto que as m edidas tradicionais de prognóstico, como a regressão do tum or, não se aplicam . As cintilografias ósseas podem ser im precisas para avaliar a ocorrência de alterações na doença óssea, e nenhum resultado baseado no PSA constitui um verdadeiro substituto para o benefício de sobrevida. E essencial definir os objetivos terapêuticos antes de iniciar o tratam ento, vis­ to que existem padrões definidos de cuidados para as diferentes m anifestações da doença. Os objetivos terapêuticos não precisam ser definidos apenas pela sobrevida, visto que os parâm etros fi­ nais úteis tam bém incluem o alívio dos sintom as e a dem ora no aparecim ento de m etástases ou novos sintom as da doença. O alívio da dor em conseqüência da doença m etastática óssea constitui um a parte essencial do tratam ento. O tratam ento paliati­ vo ideal requer determ inar se os sintom as e as m etástases são focais ou difusos, e se a doença ameaça a m edula espinal, a cauda equina ou a base do crânio. Os sintomas neurológicos exigem avaliação de emergência, visto que a perda de função pode ser perm anente se não for tratada rapidamente. Os locais isolados de dor e as áreas de com prom etim ento neurológico são mais bem tratados com radio­ terapia por feixe externo. Com o a doença é frequentem ente difusa, o alívio em um local frequentem ente é seguido do aparecim ento de sintomas em outra área que não recebeu radiação.

804

E tam bém essencial assegurar a documentação do estado de cas­ tração. Os pacientes que recebem apenas um antiandrogênio, cujos níveis séricos de testosterona estão elevados, devem ser inicialmente tratados com um análogo do GnRH ou orquiectom ia, devendo ser observados à procura de um a resposta. Nos pacientes tratados com antiandrogênio em combinação com um análogo do GnRH, deve-se interrom per o antiandrogênio, visto que aproxim adam ente 20% irão responder à suspensão seletiva do antiandrogênio. A resposta a qualquer interrupção ocorre dentro de algumas sem anas após a interrupção da flutamida, mas pode levar 8 a 12 semanas com a nilutamida e a bicalutamida, devido à sua meia-vida term inal longa. O cetoconazol, na dose diária de 600 a 1.200 mg em combinação com a hidrocortisona, que inibe a produção de androgênios suprarrenais, tam bém possui atividade nesse contexto, porém ainda não foi avalia­ do de m odo formal em ensaios clínicos definitivos de fase III. Os agentes horm onais em desenvolvim ento na fase III final, que têm com o alvos os m ecanism os patogênicos específicos de re­ ativação da função dos AR, incluem o acetato de abiraterona, um novo inibidor da CYP 17, que bloqueia a síntese de androgênios nas glândulas suprarrenais, testículos e tum or; e o M DV3100, um antiandrogênio de próxim a geração, estudado pela sua atividade em sistem as de m odelos de câncer de próstata com hiperexpres­ são do AR. Um ensaio clínico de fase III m ostrou um benefício de sobrevida de 4 meses para o acetato de abiraterona m ais predniso­ na, em com paração com placebo m ais prednisona. Esses agentes tam bém exibem efeitos antitum orais significativos em pacientes que progrediram com quim ioterapia. A m itoxantrona foi o prim eiro agente citotóxico a proporcio­ nar paliação da do r secundária à doença m etastática no castrado e foi aprovada para essa indicação, sem a dem onstração de um benefício definido em term os de sobrevida. Em 2004, o doceta­ xel foi estabelecido com o agente citotóxico padrão de prim eira linha para pacientes nesse estado, com base em um ensaio clíni­ co m ostrando que o fárm aco adm inistrado a cada 3 sem anas era superior à terapia sem anal e à m itoxantrona; os resultados foram confirm ados em um segundo ensaio clínico com estram ustina/ docetaxel versus m itoxantrona. A adição da estram ustina p ro d u ­ ziu toxicidade significativa, sem m elhora aparente na sobrevida e foi retirada desses esquem as. O docetaxel e outros agentes que atuam nos m icrotúbulos produzem declínios do PSA em 50% dos pacientes, regressão m ensurável da doença em 25% e alívio da dor preexistente e prevenção de d or futura relacionada ao câncer. O dasatinibe é um inibidor da tirosino-quinase oral, que atua sobre a família de quinases Src e outras quinases da família, que contri­ buem para a ativação do AR independente de ligante, e que reduz a rem odelação óssea. Esse fárm aco está em fase de estudo, em com binação com o docetaxel. Dois produtos aprovados com base no efeito de sobrevida em ensaios clínicos random izados incluem o cabazitaxel, um taxano de segunda geração aprovado pelo FDA para pacientes que progrediram com o docetaxel em com paração com a m itoxantrona, e o sipuleucel-t, um a abordagem biológica em que células apresentadoras de antígenos são ativadas ex vivo, pulsadas com antígeno e reinfundidas. Tendo em vista o padrão ósseo dom inante de dissem inação do câncer de próstata, dois radioisótopos com tropism o para os ossos, o Sr89 (M etastron) e o S m l53-EDTM P (Q uadram et), foram aprovados para analgesia paliativa, em bora não tenham nenhum efeito sobre o PSA ou a sobrevida. M enos pacientes tratados com um desses isótopos desenvolveram novas áreas de dor ou necessita­ ram de radioterapia adicional em com paração com aqueles que só receberam radioterapia externa. Além disso, os pacientes alocados de m odo aleatório para um a com binação de Sr89 e doxorrubicina após quim ioterapia de indução tiveram m enos eventos esqueléticos e sobrevida mais longa do que os pacientes tratados apenas com doxorrubicina. Existem estudos confirm atórios em andam ento. Os bifosfonatos, que constituem ou tra terapia direcionada para os ossos, inibem os osteoclastos e, com efeito, protegem contra a perda óssea associada à depleção androgênica e evitam a ocorrência de eventos esqueléticos. A adição do zoledronato,

QUADRO 95.2

índice de sintomas da AUA Escore de sintomas da AUA (circular um número em cada linha)

Questões a responder

Nunca

Menos de 1 Menos de Cerca de metade vez em 5 metade do tempo do tempo

No último mês, com que frequência teve a sensação de não ter esvaziado completamente a bexiga depois de terminar de urinar?

0+

1

2

No último mês, com que frequência teve de urinar novamente menos de 2 h após ter urinado?

0

1

No último mês, com que frequência achou que tinha acabado de 0 urinar e voltou a fazê-lo várias vezes durante a micção? No último mês, com que frequência achou difícil adiar a micção?

Mais de metade do tempo

Quase sempre

3

4

5

2

3

4

5

1

2

3

4

5

0

1

2

3

4

5

No último mês, com que frequência teve um jato urinário fraco?

0

1

2

3

4

5

No último mês, com que frequência precisou forçar a micção?

0

1

2

3

4

5

No último mês, quantas vezes levantou-se à noite para urinar depois de se deitar a mais do que fazia antes até acordar de manhã?

Nenhuma (1 vez)

(2 vezes)

(3 vezes)

(4 vezes)

(5 vezes)

Soma dos 7 números circulados (escore de sintomas da AUA): Nota: AUA, American Urologic Association. Fonte: Barry MJ et al.: J Urol 148:1549,1992. Usado com autorização.

um bifosfonato, ao “tratam ento padrão” de pacientes com CPRC resultou em dim inuição dos eventos esqueléticos em com paração com o placebo. Os eventos ósseos incluíram m icrofraturas, apare­ cim ento de dor e necessidade de radioterapia.

DOENÇA BENIGNA

■ PROCEDIMENTOS DIAGNÓSTICOS E TRATAMENTO Os pacientes assintom áticos não necessitam de tratam ento, indepen­ dentem ente do tam anho da glândula, e nquanto aqueles com inca­ pacidade de urinar, h em atú ria m acroscópica, infecção recorrente ou cálculos vesicais podem exigir cirurgia. Nos pacientes com sin ­ tom as, a urofluxom etria pode identificar aqueles com taxas de fluxo norm ais que têm pouca probabilidade de beneficiar-se da cirurgia e aqueles com alto volum e residual pós-m iccional, que podem necessi­ tar de outras intervenções. Os estudos de pressão e fluxo detectam a existência de disfunção vesical p rim ária. Recom enda-se a cistoscopia se a hem atúria for docum entada, bem com o para avaliar o fluxo de saída urinária antes da cirurgia. Aconselha-se a realização de exames de im agem dos tratos superiores para pacientes com hem atúria, his­ tória de cálculos ou problem as prévios do trato urinário. O s trata m e n to s clínicos p a ra a h ip e rp la sia p ro stá tic a b e ­ n igna HPB incluem inib id o res da 5 a -re d u ta s e e b loqueadores a-adrenérgicos. A finasterida (10 m g/dia VO) e outros inibidores da 5a-redutase que bloqueiam a conversão da testosterona em diid rotestosterona dim in u em o tam a n h o da p róstata, a u m en tam o fluxo urinário e aliviam os sintom as. C onvém assinalar que, no e n ­ saio clínico REDUCE, foi observada um a redução nos desfechos da HPB, incluindo retenção u rinária aguda e cirurgia relacionada com

BIBLIOGRAFIA GL et al: Mortality results from a randomized prostatecancer scre­ ening trial. N Engl J Med 360:1310, 2009 ------- : Reduce study group. Effect of dutasteride on the risk of prostate can­ cer. N Engl J Med 362:1192,2010 C h e n Y et al: Targeting the androgen receptor pathway in prostate cancer. Curr Opin Pharmacol 8:440,2008 H u g o s s o n } et al: Mortality results from the Gõteborg randomised population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol 11:725,2010 K l o t z L et al: Clinical results of long-term follow-up of a large, active sur­ veillance cohort with localized prostate cancer. J Clin Oncol 28:126,2010 L il j a H et al: Prediction of significant prostate cancer diagnosed 20 to 30 years later with a single measure of prostate-specifk antigen at or before age 50. Cancer 117:1210, 2011 L o b l a w DA et al: Initial hormonal management of androgensensitive metas­ tatic, recurrent or progressive prostate cancer: 2006 update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline. J Clin Oncol 25:1596,2007 L o w r a n c e WT et al: Minimally invasive vs open radical prostatectomy. JAMA 303:619,2010 S a u s v i l l e J, N a s l u d M: Benign prostatic hyperplasia and prostate cancer: An overview for primary care physicians. Int J Clin Pract 64:1740,2010 S c h e r HI, H e l l e r G: Clinical states in prostate cancer: Toward a dynamic model of disease progression. Urology 55:323,2000 S c h r õ d e r FH et al: Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European Study. N Engl J Med 360:1320,2009 T a n n o c k IM et al: Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl I Med 351:1502,2004 T h o m p s o n IM et al: Chemoprevention of prostate cancer. J Urol 182:499,2009 V i c k e r s AJ et al: Finasteride to prevent prostate cancer: Should ali men or only a high-risksubgroup be treated? J Clin Oncol 28:1112,2010 Z e l e f s k y MJ et al: Metastasis after radical prostatectomy or externai beam radiotherapy for patients with clinically localized prostate cancer: A comparison of clinical cohorts adjusted for case mix. J Clin Oncol 2010; 28:1508,2010

A n d r io l e

Doenças Benignas e Malignas da Próstata

■ SINTOMAS A doença proliferativa benigna pode provocar hesitação, micção in ­ term itente, dim inuição do jato urinário, esvaziam ento incom pleto da bexiga e extravasam ento pós-m iccional. A gravidade desses sin ­ tom as pode ser quantificada com o índice de Sintomas da A m erican Urological Association autoadm inistrado (Q u ad ro 95.2), em bora o grau dos sintom as nem sem pre tenha um a relação com o tam anho da glândula. A resistência ao fluxo urinário dim inui a com placência da bexiga, levando à noctúria, urgência e, por fim, retenção urinária. Episódios de retenção urinária podem ser precipitados por infecção, tranquilizantes, anti-histam ínicos e consum o de álcool. C om frequên­ cia, a prostatite provoca dor ou endurecim ento. Em geral, os sintom as perm anecem estáveis com o passar do tem po, e não ocorre obstrução.

a HPB. É notável assinalar que esses agentes reduzem os níveis basais de PSA em 50%, um a consideração im portante quando se em prega o PSA para orientar as recom endações de biópsia. Os bloqueadores a-adrenérgicos, com o a terazosina (1 a 10 m g VO ao deitar) atuam ao relaxar o m úsculo liso do colo vesical e ao aum entar as taxas m á­ xim as de fluxo urinário. N en h u m dado m ostra que esses fárm acos influenciam a progressão da doença. As abordagens cirúrgicas incluem ressecção prostática transuretal (RTUP), incisão transuretral ou rem oção da glândula por via retropúbica, suprapúbica ou perineal. São tam bém utilizados a PTLUS (prostatectom ia transuretral induzida p o r laser orientada p or ultras­ sonografia), stents e hiperterm ia.

805

96

m ente ocorre dispnéia decorrente de m etástases pulm onares. Os p a ­ cientes com níveis séricos aum entados de gonadotropina coriônica hum ana (hCG) podem apresentar ginecom astia. U m atraso no diag­ nóstico está associado a um estágio m ais avançado e possivelm ente pior sobrevida. A avaliação do estadiam ento do TCG inclui a determ inação dos níveis séricos da a-fetoproteína (AFP), hC G e desidrogenase láctica Robert J. Motzer (LDH). Após a orquiectom ia, devem -se realizar um a radiografia de George J. Bosl tórax bem com o TC do abdom e e pelve. E necessária u m a TC de tórax se houver suspeita de nódulos pulm onares ou doenças m edias­ Os tum ores de células germ inativas (TCG) p rim ários do testículo, tinal ou hilar. A doença no estágio I está lim itada ao testículo, ao episurgindo da transform ação m aligna das células germ inativas p rim o r­ dídim o ou ao cordão esperm ático. A doença no estágio II lim ita-se diais, constituem 95% de todas as neoplasias testiculares. R aram en­ aos linfonodos retroperitoniais (regionais). A doença no estágio III te, os TCG surgem em locais extragonadais, com o o m ediastino, o localiza-se fora do retroperitônio, envolvendo as cadeias linfonodais retroperitônio e m uito raram ente a glândula pineal. Essa doença é supradiafragm áticas ou vísceras. O estadiam ento pode ser “clínico” notável pela idade jovem dos pacientes acom etidos, pela capacidade - definido apenas pelo exam e físico, p o r avaliação com m arcadores totipotente de diferenciação das células tum orais e p or sua curabilisanguíneos e radiografias - ou “histopatológico” - definido p o r um dade; cerca de 95% dos pacientes recém -diagnosticados são curados. procedim ento cirúrgico. A experiência no tratam ento dos TCG leva a m elhores resultados. Os linfonodos que drenam a região dos testículos estão localiza­ dos no retroperitônio, e o suprim ento vascular se origina dos gran­ INCIDÊNCIA E EPIDEMIOLOGIA des vasos (para o testículo direito) ou vasos renais (para o testículo esquerdo). C om o resultado, os linfonodos acom etidos em prim eiro Em 2010, 8.480 casos novos de TCG testicular foram diag­ lugar p o r um tu m o r testicular direito são os interaortocavos logo nosticados nos EUA, e 300 pacientes m orreram . O tu m o r abaixo dos vasos renais. No caso de um tu m o r testicular esquerdo, ocorre m ais frequentem ente em hom ens entre 20 e 40 anos. U m a massa testicular em hom em > 50 anos deve ser considerada os u mprim eiros linfonodos acom etidos são os localizados lateralm ente à aorta (paraórticos) e os abaixo dos vasos renais esquerdos. Em ambos linfom a até prova em contrário. O TCG é pelo m enos quatro a cinco os casos, a propagação linfonodal é abaixo e contralateral ao hilo re­ vezes m ais com um em hom ens brancos que nos afrodescendentes, nal, bem como, com m enos frequência, acim a dele. O acom etim ento e tem sido observada incidência m ais elevada na E scandinávia e na linfático pode se estender cranialm ente aos linfonodos retrocrurais, Nova Zelândia que nos EUA. m ediastinais posteriores e supraclaviculares. O tratam ento é d eter­ m inado pela histologia do tu m o r (sem inom a versus não sem inom a) ETIOLOGIA E GENÉTICA e pelo estágio clínico (Q uadro 96.1). A criptorquidia está associada a um risco várias vezes m ais alto de TCG. Os testículos criptorquídicos abdom inais apresentam um risco PATOLOGIA m ais elevado que os testículos criptorquídicos inguinais. Se possível, Os TCG são divididos nos subtipos não sem inom a e sem inom a. Os deve-se realizar a orquiopexia antes da puberdade; o procedim ento TCG não sem inom atosos são m ais freqüentes na terceira década da precoce reduz o risco de TCG e m elhora a capacidade de preservar vida e podem apresentar o espectro total de diferenciação celular em ­ os testículos. Um testículo criptorquídico abdom inal que não p o s­ brionária e adulta. Esta entidade com preende quatro tipos histológi­ sa ser trazido para a bolsa escrotal deve ser rem ovido. C erca de 2% cos: carcinom a em brionário, teratom a, coriocarcinom a e o tum or do dos hom ens com TCG em um testículo irão desenvolver um tu m o r seio endodérm ico (saco vitelino). O coriocarcinom a, com posto de prim ário no outro testículo. As síndrom es de fem inização testicular citotrofoblastos e sinciciotrofoblastos, representa um a diferenciação elevam o risco de TCG testicular, e a síndrom e de K linefelter está trofoblástica m aligna, sendo invariavelm ente associado à secreção associada ao TCG m ediastinal. de hCG. O tu m o r do seio endodérm ico é a contraparte m aligna do Um isocrom ossom o do braço curto do crom ossom o 12 (i[ 12p]) saco vitelino fetal e está associado à secreção de AFP. O carcinom a é patognom ônico de todos os tipos histológicos do TCG. O núm ero em brionário puro pode secretar AFP, hC G ou m esm o am bos, p a ­ de cópias do 12p em excesso, seja na form a de i( 12p), seja com o o drão que é um a evidência bioquím ica da diferenciação. O teratom a aum ento do conteúdo de 12p em crom ossom os com bandeam ento com põe-se de tipos de células som áticas derivados de duas ou mais aberrante, ocorre em quase todos os TCG , m as o(s) gene(s) no cam adas germ inativas (ectoderm a, m eso d erm a ou en d o d erm a). 12p envolvido(s) na patogenia destes tu m o res ainda não está(ão) C ada um desses tipos histológicos pode estar presente isoladam ente definido(s). ou em com binação com outros. O s TCG não sem inom atosos tendem a enviar m etástases precoces para locais com o os linfonodos re tro ­ APRESENTAÇÃO CLÍNICA peritoniais e o parênquim a pulm onar. Cerca de 33% dos pacientes se Massa testicular indolor é patognom ônica de câncer testicular. Mais apresentam com a doença lim itada ao testículo (estágio I), 33% com com um ente, os pacientes apresentam desconforto testicular ou ede­ m etástases retroperitoniais (estágio II) e 33% com m etástases nodais m a sugestivos de epididim ite e/ou orquite. Em tal circunstância, um a supradiafragm áticas ou viscerais m ais extensas (estágio III). prova terapêutica com antibióticos é um a m edida sensata. E ntretan­ O sem inom a representa aproxim adam ente 50% de todos os TCG, to, se os sintom as persistirem ou um a anorm alidade residual p e rm a ­ a idade m ediana em que ocorre é na quarta década e geralmente segue necer, indica-se a ultrassonografia testicular. um a evolução clínica m ais indolente. A m aioria dos pacientes (70%) A ultrassonografia do testículo é indicada sem pre que se pensa se apresenta com a doença no estágio I, cerca de 20% com a doença no na possibilidade de câncer testicular bem com o nos casos de edem a e estágio II e 10% com a doença no estágio III; m etástases pulm onares dor testicular. Se a massa testicular for detectada, deve-se realizar um a ou em outras vísceras são raras. Q uando um tu m o r exibe com ponen­ orquiectom ia radical inguinal. Com o o testículo se desenvolve a partir tes de sem inom a e não sem inom a, o tratam ento do paciente é dirigido da crista gonadal, seu suprim ento sanguíneo e sua drenagem linfática pelo com ponente não sem inom a, que é mais agressivo. se originam no abdom e e descem com ele em direção à bolsa escrotal. Deve-se fazer um a abordagem inguinal para evitar a quebra de barrei­ MARCADORES TUMORAIS ras anatôm icas e ocorrência de vias adicionais de propagação tum oral. A d or lom bar provocada por m etástases retroperitoniais é c o ­ A cuidadosa m onitoração dos m arcadores tum orais séricos AFP e m um , devendo ser distinguida da d o r m usculoesquelética. R ara­ hC G é essencial no m anejo dos pacientes com TCG, um a vez que es-

CAPÍ TULO

Câncer de Testículo

• Oncologia e Hematologia 806

Opção de tratamento Estágio

PT1

pT2

pT3

Estágio

Extensão da doença

Seminoma Observação Quimioterapia ou radio­ terapia (RT)

IA

Testículo apenas, sem invasão vascular/linfática (T1)

IB

Testículo apenas, com invasão vascular/ Observação linfática (T2) ou extensão através da Quimioterapia túnica albugínea (T2) ou comprometi­ ou radioterapia mento do cordão espermático (T3) ou (RT) bolsa escrotal (T4)

HA

Linfonodos retroperitoneais de <2 cm

IIB

IIC

Tumor limitado ao testículo e ao epidídlmo. sem invasão vascular/linfátíca; o tumor pode invadir a túnica albugínea, mas não a túnica vaginal

Tumor limitado ao testículo e ao epidídimo, com invasão vascular/linfática, tumor que se estende através da túnica albugínea, com comprometimento da túnica vaginal

O tumor invade o cordão espermático, com ou sem invasão vascular/linfática

Extensão da doença

Não seminoma DLNRPou observação

DLNRP ou quimioterapia

RT

DLNRP + /- quimio­ terapia adjuvante ou quimioterapia seguida de DLNRP

Linfonodos retroperitoneais de 2 a 5 cm

RT ou Quimioterapia

Quimioterapia, frequentemente seguida de DLNRP

Linfonodos retroperitoneais de >5 cm

Quimioterapia

Quimioterapia, frequentemente seguida de DLNRP

Quimioterapia

Quimioterapia, fre­ quentemente seguida de cirurgia (biópsia ou ressecção)

Metástases distantes Túnica albugínea Túnica vaginal

pT4

O tumor invade a bolsa escrotal, com ou sem invasão vascular/linfática

III

Testículo

Figura 96.1

Estadiamento e tratamento dos tumores de células germinativas.

O|nOI}S810 p J80UBQ

96 O líllldVO

Os locais comuns incluem linfonodos distantes (ou extra-abdominais), o pulmão, o fígado, o osso e o cérebro

ses m arcadores são im portantes para o diagnóstico, com o indicado­ res prognósticos, na m onitoração da resposta ao tratam ento e na d e ­ tecção da recidiva precoce. A proxim adam ente 70% dos pacientes que se apresentam com TCG não sem inom atoso dissem inado possuem concentrações séricas aum entadas de AFP e/ou hC G . E m bora as concentrações de hCG possam estar aum entadas tanto nos pacientes com tum ores não sem inom atosos quanto sem inom atosos, a concen­ tração da AFP m ostra-se aum entada apenas nos pacientes portadores do não sem inom a. A presença de um nível de AFP aum entado no paciente cujo tu m o r apresente apenas o sem inom a indica que existe um com ponente não sem inom atoso oculto e que o paciente deve ser tratado para o TCG não sem inom atoso. Os níveis de LDH são m enos específicos que os de AFP ou hCG, m as se m ostram aum entados em 50 a 60% dos pacientes com não sem inom a m etastático e em até 80% dos pacientes com o sem inom a avançado. Os níveis de AFP, hC G e LDH devem ser m edidos antes e depois da orquidectom ia. As concentrações séricas aum entadas de AFP e hCG dim inuem de acordo com a cinética de prim eira ordem ; a m eia-vida é de 24 a 36 h para o hC G e 5 a 7 dias para a AFP. A AFP e o hC G devem ser analisados periodicam ente d urante e após o tra ta ­ m ento. O reaparecim ento do hCG e/ou da AFP ou a não dim inuição desses m arcadores de acordo com o que é previsto pelas m eias-vidas constitui um indicador de tu m o r persistente ou recorrente.

TRATAMENTO

Câncer de testículo

NÃO SEMINOMA NO ESTÁGIO I Se após a orquiectom ia (para doença

Oncologia e Hematologia 808

no estágio clínico I) as radiografias e o exame físico não m ostrarem quaisquer evidências de doença e as concentrações séricas de AFP e hCG estiverem norm ais ou em declínio e cam inhando para o norm al de acordo com a meia-vida conhecida, os pacientes podem ser tratados por meio de dissecção dos linfonodos retroperitoniais (DLNRP) com a preservação dos nervos, ou por segm ento com vigilância cuidadosa. Os linfonodos retroperitoniais m ostram -se acometidos pelo TCG (estágio histopatológico II) em 20 a 50% des­ ses pacientes. A escolha entre a vigilância e a realização da DLNRP baseia-se no diagnóstico patológico do tu m o r prim ário. Se o tum or prim ário não m ostrar evidências de invasão linfática ou vascular e se estiver lim itado ao testículo (T l), ambas as opções serão válidas. Se houver invasão linfática ou vascular, ou se o tu m o r se estender para o interior da túnica, o cordão esperm ático ou a bolsa escrotal (T2-T4), a vigilância não deve ser a opção. Q ualquer um a das duas abordagens deve curar > 95% dos pacientes. A DLNRP é a cirurgia-padrão para a rem oção dos linfonodos regionais do testículo (linfonodos retroperitoniais). A cirurgia re­ move os linfonodos que drenam o local prim ário e os grupos linfonodais adjacentes à zona de im plantação prim ária. A DLNRP-padrão (m odificada bilateralm ente) rem ove todo o tecido que contém linfonodos abaixo da bifurcação dos grandes vasos, in ­ cluindo os linfonodos ilíacos ipsolaterais. Os efeitos m ais im por­ tantes, a longo prazo, dessa cirurgia são a ejaculação retrógrada e a infertilidade. Uma DLNRP que preserva os nervos, geralm ente realizada por meio da identificação e dissecção das fibras nervosas individuais, pode evitar a lesão aos nervos sim páticos responsáveis pela ejaculação. A ejaculação norm al é preservada em cerca de 90% dos pacientes. Os pacientes com doença no estágio histopatológico I devem ser observados, e apenas os m enos de 10% que apresen­ tam recorrência necessitam de tratam ento adicional. Se durante a DLNRP se verificar que os linfonodos retroperitoniais estão com ­ prom etidos, deverá ser tom ada um a decisão acerca da quim iotera­ pia adjuvante com base na extensão da doença retroperitonial (ver adiante). A vigilância é um a opção no controle da doença no estágio clínico I quando não se observa invasão vascular ou linfática (T l). Apenas 20 a 30% dos pacientes apresentam doença no estágio p a ­ tológico II, o que sugere que a m aioria das DLNRP não é terapêu­ tica nessa situação. A vigilância e a DLNRP levam a taxas equiva­ lentes de sobrevida a longo prazo. A concordância do paciente é

essencial para o sucesso da vigilância. Os pacientes devem ser cui­ dadosam ente acom panhados com radiografias periódicas de tó ­ rax, exame físico, TC de abdom e e dosagens séricas do m arcador tum oral. O tem po m ediano até a recidiva é de aproxim adam ente 7 meses, com as recorrências tardias (> 2 anos) sendo raras. Os 70 a 80% dos pacientes que não apresentam recidiva não necessitam de intervenção após a orquiectom ia; o tratam ento é reservado aos que apresentam recorrência. Q uando o tu m o r prim ário é classi­ ficado com o T2-T4 (extensão além do testículo ou epidídim o, ou identifica-se invasão linfática/vascular), deve-se dar preferência à DLNRP que poupa os nervos. Cerca de 50% desses pacientes apresentam doença no estágio histopatológico II e irão ter recidi­ va sem a DLNRP.

NÃO SEMINOMA N0 ESTÁGIO II Os pacientes com adenopatia re­ troperitonial ipsolateral lim itada (linfonodos geralmente com seu maior diâm etro £ 3 cm) e níveis norm ais de AFP e hCG costumam ser subm etidos a um a DLNRP bilateral modificada como tratam en­ to primário. Níveis aum entados de AFP ou hCG, ou ambas, signi­ ficam doença m etastática fora do retroperitônio; neste contexto, usa-se quimioterapia. A taxa de recidiva local após um a DLNRP realizada adequadam ente é bastante baixa. C onform e a extensão da doença, as opções de tratam ento pós-operatório consistem na vigilância ou dois ciclos de quim ioterapia adjuvante. A vigilância é a abordagem preferencial para os pacientes com metástases resse­ cadas de “pequeno volume” (linfonodos tum orais com diâm etro < 2 cm e < seis linfonodos com prom etidos) porque a probabilidade de recidiva é de aproxim adam ente 33% ou menos. Nos que recidivam, indica-se quim ioterapia dirigida pelo risco (ver adiante). Com o a recorrência ocorre em > 50% dos pacientes com metástases de “grande volume” (> seis linfonodos acom etidos ou qualquer dos linfonodos acom etidos com diâm etro > 2 cm ou extensão tum oral extranodal), devem-se considerar dois ciclos de quimioterapia adju­ vante, pois ela resulta na cura de > 98% dos pacientes. Os esquemas de tratam ento que consistem em etoposida (100 m g/m 2 diariamente do prim eiro ao quinto dia) associada à cisplatina (20 m g/m 2 dia­ riam ente do prim eiro ao quinto dia) com ou sem a bleomicina (30 unidades por dia nos segundo, nono e décim o sexto dias), adm inis­ trados em intervalos de 3 semanas, são eficazes e bem-tolerados. SEMINOMA NOS ESTÁGIOS I E II

A orquiectom ia inguinal, seguida de radioterapia retroperitoneal ou de vigilância, cura quase 100% dos pacientes com sem inom a no estágio I. H istoricam ente, a ra ­ dioterapia era a base do tratam ento. Entretanto, a associação entre radioterapia e neoplasias m alignas secundárias, e a ausência de um a vantagem de sobrevida da radioterapia em com paração com a vigilância levaram m uitas a utoridades a preferir a vigilância para pacientes com prom etidos com o acom panham ento a longo prazo. Os estudos realizados m ostraram que aproxim adam ente 15% dos pacientes sofrem recidiva, e o com prom etim ento da rede do testículo e um tam anho >4 cm foram associados a um a taxa m ais elevada de recidiva. A recidiva é habitualm ente tratada com quim ioterapia. O acom panham ento de longo prazo é essencial, visto que aproxim adam ente 30% das recidivas ocorrem depois de 2 anos, e 5%, depois de 5 anos. U m a dose única de carboplatina tam bém foi investigada com o alternativa para a radioterapia; o resultado foi sem elhante, p orém não se dispõe de dados de se­ gurança a longo prazo, e o retroperitônio continua sendo o local m ais freqüente de recidiva. A doença retro p e rito n ial não volum osa (no estágio IIA e na m aior parte do estágio IIB) deve ser tratad a com rad io tera­ pia retroperitoneal. Cerca de 90% dos pacientes conquistam um a sobrevida livre de m etástases q uando as m assas retroperitoniais têm diâm etro < 5 cm. C om o pelo m enos 33% dos pacientes com doença m ais extensa sofrem recorrência, deve-se dar preferência à quim ioterapia inicial para todos os casos no estágio IIC e alguns casos no estágio IIB com doença m ais extensa e m ultifocal.

QUIMIOTERAPIA 00 TCG AVANÇADO Seja qual for a histologia, os pacientes com TCG nos estágios IIC e III devem ser tratados com

r

quim ioterapia. Program as de poliquim ioterapia baseados na cis­ platina, nas doses de 100 m g/m 2, mais etoposida, nas doses de 500 m g/m 2 por ciclo, curam 70 a 80% desses pacientes, com ou sem a bleom icina, de acordo com a estratificação do risco (ver adiante). Uma resposta completa (o desaparecim ento total de todas as evi­ dências clínicas do tum or ao exame físico e em radiografias som a­ do a níveis séricos norm ais de AFP e hCG por > 1 mês) ocorre após a quim ioterapia isolada em cerca de 60% dos pacientes, e outros 10 a 20% ficam livres da doença po r m eio da ressecção cirúrgica de todas as massas residuais que contenham TCG viável. Doses mais baixas de cisplatina resultam em taxas de sobrevida menores. A toxicidade de q uatro ciclos do esquem a bleom icina, etopo­ sídeo e cisplatina (BEP) é substancial. N áuseas, vôm itos e queda de cabelos ocorrem n a m aioria dos pacientes, p o rém as náuse­ as e os vôm itos d im inuem sobrem odo com o uso de esquem as antiem éticos. A m ielossupressão é freqüente, e a toxicidade p u l­ m onar sintom ática decorrente da b leom icina ocorre em cerca de 5% dos pacientes. M ortalidade induzida pelo tratam ento devido à n eutropenia com septicem ia ou insuficiência p u lm o n ar induzi­ da pela bleom icina ocorre em 1 a 3% dos pacientes. As reduções das doses em virtude da m ielossupressão são raram ente in d ica­ das. As toxicidades perm anentes a longo prazo incluem nefrotoxicidade (filtração glom erular d im in u íd a e p erda persistente de m agnésio), ototoxicidade e neu ro p atia periférica. Q u ando a bleom icina é adm inistrada sem analm ente pela injeção em bolo, o fenôm eno de Raynaud aparece em 5 a 10% dos pacientes. O utras evidências de lesão de pequenos vasos sanguíneos verificam -se com m enor frequência, com o ataques isquêm icos transitórios e infarto do m iocárdio.

QUIMIOTERAPIA ORIENTADA PELO RISCO C om o nem todos os p a ­

CIRURGIA PÓS-QUIMIOTERAPIA A ressecção das m etástases resi­ duais após o térm ino da quim ioterapia é parte integrante do trata ­ m ento. Se a histologia inicial é de não sem inom a, e os valores do m arcador estão norm alizados, todos os locais de doença residual

Risco

Não seminoma

Bom

Local primário gonadal ou retroperitonial Ausência de metástases viscerais não pulmonares

Seminoma Qualquer local primário Ausência de metástases não pulmonares Qualquer LDH, hCG

AFP < 1.000 ng/mL Beta-hCG < 5.000 mIU/mL LDH < 1,5 x limite superior ou normal (LSN) Intermediário

Local primário gonadal ou retroperitonial Ausência de metástases viscerais não pulmonares

Qualquer local primário Presença de metástases viscerais não pulmonares Qualquer LDH, hCG

AFP 1.000 a 10.000 ng/mL Beta-hCG 5.000 a 50.000 mIU/mL LDH 1,5 a 10 x LSN Ruim

Local primário mediastinal Presença de metástases viscerais não pulmonares

Nenhum paciente classificado como com prognóstico ruim

AFP > 10.000 ng/mL Beta-hCG > 50.000 mIU/mL LDH > 1 0 x LSN Abreviações: AFP, ct-fetoproteína; hCG, gonadotropina coriônica humana; IGCCCG, Internatio­ nal Germ Cell Consensus Classification Group; LDH, desidrogenase láctica.

Fonte: De International Germ Cell Cancer Consensus Group.

devem ser ressecados. A doença retroperitonial residual costum a requerer um a DLNRP bilateral m odificada. A toracotom ia (uni ou bilateral) e dissecção do pescoço são m enos frequentem ente necessárias para rem over a d oença residual do m ediastino, do p a ­ rênquim a p ulm onar ou de linfonodos cervicais. O tu m o r viável (sem inom a, carcinom a em brionário, tu m o r do saco vitelino ou coriocarcinom a) estará presente em 15%, o teratom a m aduro em 40% e os restos necróticos bem com o fibrose em 45% dos espéci­ m es ressecados. A frequência do teratom a ou da doença viável é mais elevada nos tum ores m ediastinais residuais. Se houver restos necróticos ou teratom a m aduro, não é necessária qualquer qui­ m ioterapia adicional. Se o tu m o r viável estiver presente, m as for com pletam ente extirpado, deverão ser instituídos dois ciclos adi­ cionais de quim ioterapia. Se a histologia inicial for um sem inom a puro, o teratom a m a­ duro raram ente está presente, e o achado m ais freqüente são os restos necróticos. Para a doença retroperitonial residual, DLNRP é tecnicam ente difícil em razão da extensa fibrose pós-radioterapia. R ecom enda-se a observação quando não existe um a anor­ m alidade radiográfica na TC. Os achados positivos em um a to ­ m ografia com em issão de pósitrons (PET) correlacionam -se com sem inom a viável residual e exigem excisão cirúrgica ou biópsia.

Câncer de Testículo

cientes são curados, e o tratam ento pode causar toxicidades signi­ ficativas, os pacientes são estratificados em grupos cham ados de “risco baixo” e “risco alto”, de acordo com as características clíni­ cas antes do tratam ento. Para os pacientes de baixo risco, o obje­ tivo é conseguir eficácia m áxim a com toxicidade m ínim a. Para os pacientes com alto risco, o objetivo é identificar um tratam ento m ais eficiente com toxicidade tolerável. O “International G erm Cell C ancer C onsensus G roup” d e ­ senvolveu critérios para designar os pacientes em três grupos de risco (baixo, interm ediário e alto) (Q u a d ro 96.1). Pontos de corte dos m arcadores foram incorporados ao estadiam ento TN M revisto (tu m o r prim ário, linfonodos regionais, m etástases) dos TCG. Assim, os grupos de estágios TN M atualm ente baseiam -se na anatom ia (local e extensão da doença) e biologia (estado dos m arcadores e histologia). O sem inom a tem um risco baixo ou in ­ term ediário, segundo a ausência ou presença de m etástases visce­ rais não pulm onares. Não existe um a categoria de alto risco p ara o sem inom a. Os níveis dos m arcadores não têm qualquer papel na definição do risco do sem inom a. Os não sem inom as possuem ca­ tegorias de risco baixo, interm ediário e alto baseadas no local do tu m o r prim ário, na presença ou ausência de m etástases viscerais não pulm onares e nos níveis dos m arcadores. Para cerca de 90% dos pacientes com TCG de baixo risco, a adm inistração de quatro ciclos de etoposida associada à cispla­ tina (EP) ou três ciclos de BEP p roduz respostas com pletas d u ­ ráveis, com um m ínim o de toxicidade aguda e crônica. Não há toxicidade pulm onar quando não se usa a bleom icina, sendo rara quando o tratam ento é lim itado a 9 sem anas; a m ielossupressão, juntam ente com febre neutropênica, é m enos freqüente, e a taxa de m ortalidade do tratam ento é desprezível. Cerca de 75% dos p a ­ cientes com risco interm ediário e 45% dos pacientes com alto ris­ co obtêm rem issão com pleta e durável com quatro ciclos de BEP, e até o m om ento n enhum outro esquem a terapêutico provou ser superior. Há necessidade de um tratam ento m ais eficiente.

QUADRO 96.2 Classificação de risco dos tumores das células germinativas avançados segundo IGCCCG

QUIMIOTERAPIA DE RESGATE D os pacientes com TCG avançado, 20 a 30% não conseguem obter u m a resposta com pleta e durável à quim ioterapia de prim eira linha. Um a com binação de vim blas­ tina, ifosfam ida e cisplatina (VelP) pode curar cerca de 25% dos pacientes, com o um a terapia de segunda linha. A substituição de vim blastina po r paclitaxel pode ser m ais eficaz neste contex­ to. Os pacientes têm m aior probabilidade de obter um a resposta com pleta e durável se possuírem um tu m o r prim ário testicular e houver recidiva a p a rtir de um a rem issão com pleta anterior à quim ioterapia de prim eira linha que contenha cisplatina. D iferen­ tem ente, se o paciente não obtiver um a resposta com pleta ou se apresentar um não sem inom a prim ário de m ediastino, a terapia

809

de resgate em doses-padrão raram ente é benéfica. As opções de tratam ento desses pacientes incluem tratam ento com doses in ten ­ sivas, terapias experim entais e ressecção cirúrgica. A quim ioterapia de dose intensa consistindo de alta dose de carboplatina (> 1.500 m g /m 2) m ais etoposida (> 1.200 m g /m 2), com ou sem ciclofosfamida, com o suporte das células-tronco do sangue periférico induz um a resposta com pleta em 25 a 40% dos pacientes que progrediram após a quim ioterapia de resgate que contenha ifosfam ida. A proxim adam ente m etade das respostas com pletas será durável. A terapia de doses altas constitui o p a ­ drão de assistência para essa população de pacientes e foi sugerida com o tratam ento de escolha para todos os pacientes que sofrem recidiva ou com doença refratária. O paclitaxel tam bém se m ostra ativo nos pacientes previam ente tratados e prom issor nos esque­ m as de com binação em altas doses. A cura ainda é possível em alguns pacientes com recidiva.

TCG EXTRAG0NADAL E CARCINOMA DA LINHA MÉDIA DE HIST0GÊNESEINCERTA

Oncologia e Hematologia

O prognóstico e o tratam ento dos pacientes com TCG extragonadal dependem da histologia do tu m o r e do local de origem . Todos os pacientes com um diagnóstico de TCG extragonadal devem ser sub­ m etidos a um a ultra-sonografia testicular. Q uase todos os pacientes com sem inom a retroperitonial ou m ediastinal obtêm um a resposta com pleta e durável às com binações BEP ou EP. As características clínicas dos pacientes portadores de TCG não sem inom a prim ário do retroperitôneo são sem elhantes às dos pacientes p ortadores de tu m o r prim ário de origem testicular; um a avaliação cuidadosa irá encontrar evidência de um TCG testicular prim ário em 66% dos ca­ sos. D iferentem ente, um TCG não sem inom atoso m ediastinal p r i­ m ário está associado a um prognóstico reservado; 33% dos pacientes se curam com a terapia-padrão (quatro ciclos de BEP). Os p acien ­ tes com o diagnóstico recente de tu m o r não sem inom a m ediastinal são considerados portadores de doença de prognóstico desfavorável, devendo-se pensar na possibilidade de incluí-los em estudos clínicos nos quais são testados esquem as de tratam ento com eficácia possi­ velm ente m ais elevada. Além disso, o não sem inom a m ediastinal está associado a distúrbios hem atológicos, com o leucem ia m ieloide aguda, síndrom e m ielodisplásica e trom bocitose essencial sem rela­ ção com a quim ioterapia prévia, distúrbios hem atológicos bastante refratários ao tratam ento. O não sem inom a de qualquer local p rim á­ rio pode se transform ar em outros tipos histológicos m alignos, com o rabdom iossarcom a em brionário ou adenocarcinom a, o que se cham a

CAPÍ TULO

97

Cânceres Ginecológicos Michael V. Seiden CÂNCER DE OVÁRIO ■ INCIDÊNCIA E PATOLOGIA O câncer ovariano representa a m alignidade m ais letal de origem ginecológica nos Estados U nidos e em outros países que possuem p ro ­ gram as eficientes e organizados de screening de câncer uterino. Em 2010, eram esperados 21.880 casos de câncer ovariano com 13.850 m ortes. O ovário é um órgão complexo e dinâm ico e, na faixa etária entre 11 e 50 anos, é responsável pela m aturação folicular associada à m aturação do ovo, ovulação e produção cíclica do horm ô n io sexual esteroide. Essas funções biológicas complexas e ligadas são coordena­ das por m eio de um a variedade de células do interior do ovário, cada um a delas com potencial neoplásico. De longe, as neoplasias ovaria810

transform ação maligna. O i(12p) tem sido identificado no tipo celu­ lar transform ado, indicando a origem clonal do TCG. D escreveu-se um grupo de pacientes com tum ores pouco dife­ renciados e histogênese desconhecida, de distribuição na linha m édia e não associados à secreção de AFP ou hCG; poucos (10 a 20%) são curados pela quim ioterapia-padrão que contenha cisplatina. O i(12p) está presente em cerca de 25% de tais tum ores (as frações que res­ pondem à cisplatina), o que confirm a sua origem a p a rtir de células germ inativas prim itivas. Tal achado tam bém é preditivo da resposta à quim ioterapia à base de cisplatina e da conseqüente sobrevida a lon­ go prazo. Tais tum ores são heterogêneos; os tum ores neuroepiteliais e o linfom a tam bém podem apresentar-se desse m odo.

FERTILIDADE A infertilidade é um a conseqüência im p o rtan te do tratam ento dos TCG. Infertilidade preexistente ou fertilidade reduzida são freqüen­ tes. A azoosperm ia e/ou a oligosperm ia estão presentes na ocasião do diagnóstico de pelo m enos 50% dos pacientes com TCG testicular. A disfunção ejaculatória está associada à DLNRP, e a lesão das células germ inativas pode advir da quim ioterapia que contenha cisplatina. As técnicas que preservam os nervos sim páticos retroperitoniais tor­ naram a ejaculação retrógrada m enos freqüente nos subgrupos de pacientes candidatos a essa cirurgia. A esperm atogênese recupera-se em alguns pacientes após a cirurgia. E ntretanto, devido ao risco significativo de capacidade reprodutiva prejudicada, devem -se reco­ m endar a análise do sêm en e a criopreservação do esperm a, em um banco de esperm a, a todos os pacientes antes do tratam ento.

BIBLIOGRAFIA GJ et al: Cancer of the testis, in Cancer: Principies and Practice o f Oncology, 7th ed, VT DeVita et al (eds). Philadelphia, Lippincott Williams &

B osl

Wilkins, 2008, pp 1463-1485 Y et al: Serum tumor markers in testicular cancer. Urol Oncol 3 Sep 2010 [Epub ahead of print] E inhorn et al: High-dose chemotherapy and stem-cell rescue for metastatic germ-cell tumors. N Engl J Med 357:340,2007 F e l d m a n DR et al: Medicai treatment of advanced testicular cancer. JAMA 299:672, 2008 I n t e r n a t i o n a l G e r m C e l l C a n c e r C o n s e n s u s G r o u p : International Germ Cell Consensus Classification: A prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. I Clin Oncol 15:594,1997 S o n p a u d e G et al: Management of recurrent testicular germ cell tumors. Oncologist 12:51,2007 T r a v i s LB et al: Testicular cancer survivorship: Research strategies and recommendations. I Natl Cancer Inst 102:1114,2010 Eh

r l ic h

nas mais com uns e m ais letais se originam no epitélio ovariano e n ­ contrado tanto na superfície do ovário quanto nas localizações abai­ xo desta, conhecidos com o cistos de inclusão corticais, considerados com o um epitélio encapsulado pelo processo de cicatrização prévia, associado a um a ru p tu ra de folículo d urante a ovulação. O epitélio ovariano norm al parece um epitélio sim ples, porém com a transfor­ m ação neoplásica, sofre alterações m etaplásicas e se transform a no que é cham ado de epitélio mulleriano. O epitélio m ulleriano possui um a variedade de subtipos, cada qual responsável p o r um fenótipo específico do tum or e, em alguns casos, com diferentes apresentações clínicas. Tum ores epiteliais são as neoplasias ovarianas mais comuns; podem ser benignos (50%), m alignos (33%) ou de m alignidade m ar­ ginal (16%). A idade influencia o risco da m alignidade; tum ores de m ulheres m ais jovens são m ais provavelm ente benignos. As malignidades epiteliais ovarianas m ais com uns são os tum ores serosos (50%); tum ores m ucinosos (25%), endom etrioides (15%), de células claras (5%) e os de histologia celular transicional ou de Brenner (1%) representam proporções m enores de tum ores ovarianos epiteliais. Em contraste, tum ores estrom ais se originam a p a rtir de células p ro­ dutoras de h orm ônios esteroides e dessa form a apresentam diferentes fenótipos e apresentações clínicas am plam ente dependentes do tipo

I

e da quantidade de produção do horm ônio. Os tum ores que se originam da célula germ inativa são os m ais sem elhantes em biologia e com portam ento aos tum ores testiculares dos hom ens (Cap. 96). Os tum ores tam bém podem sofrer m etástase para o ovário a p a rtir de sítios prim ários m am ários, colônicos, gástricos e p an cre­ áticos. Massas ovarianas bilaterais oriundas de cânceres gastrintesti­ nais m etastáticos secretores de m ucina são cham adas de tumores de Krukenberg.

■ CÂNCER OVARIANO DE ORIGEM EPITELIAL Epidemiologia U m a m ulher apresenta um risco aproxim ado de 1 em 72 (1,6%) de desenvolver câncer ovariano ao longo da vida, com a m aioria das m ulheres afetadas desenvolvendo tu m o res epiteliais. Os tu m o res epiteliais do ovário apresentam um pico de incidência em m u lh e ­ res em torno dos 60 anos de idade, em bora a idade da apresentação possa oscilar entre os extrem os da vida adulta, com casos reportados de m ulheres na casa dos 20 aos 90 anos. Os fatores de risco c o n h e­ cidos que aum entam a chance de desenvolvim ento subsequente de câncer ovariano incluem fatores epidem iológicos, am bientais e ge­ néticos, tais com o nuliparidade, uso de talcos aplicados no períneo, obesidade e provavelm ente terapia de reposição horm onal. Fatores protetores incluem o uso de contraceptivos orais, m ultiparidade e am am entação. A credita-se que estes fatores pro teto res atuem p o r supressão de ovulação e, talvez, pela redução da inflam ação e d a ­ nos associados ao reparo do córtex ovariano associada à ovulação e tam bém à supressão de gonadotrofm as. O utros fatores protetores, com o a ligação das trom pas de Falópio, parecem proteger o epitélio ovariano (ou talvez as fím brias das trom pas distais) dos carcinóge­ nos que m igram da vagina para as trom pas e epitélio da superfície do ovário (ver abaixo).

QUADRO 97.1

Apresentação As neoplasias do ovário tendem a ser indolores, a m enos que sofram torsão. Os sintom as são, então, relacionados à com pressão de órgãos locais ou devido a sintom as de doença m etastática. M ulheres com tum ores localizados no ovário apresentam um a incidência au m en ­ tada de sintom as, incluindo desconforto pélvico, inchaço e prová­ veis alterações no padrão u rinário ou intestinal. Infelizm ente, esses sintom as são frequentem ente subestim ados pela m ulher ou pela sua equipe de tratam ento de saúde. A credita-se que tum ores de alto grau gerem m etástase no início do processo neoplásico. Ao contrário de outras m alignidades epiteliais, estes tum ores tendem a esfoliar para a cavidade peritoneal e, portanto, a apresentar sintom as associados aos tum ores intraperitoneais dissem inados. Os sintom as m ais co­ m uns no m om ento da apresentação da doença incluem um período de m uitos meses de queixas progressivas com com binações de azia, náuseas, saciedade precoce, indigestão, constipação e dor abdom inal. Os sinais incluem o rápido aum ento da cintura abdom inal devido ao acúm ulo de ascite, que alerta o paciente e seu m édico para o fato de que os sintom as gastrintestinais observados estão provavelmente associados a um a patologia séria. A avaliação radiológica dem ons­ tra tipicam ente um a m assa adnexal com plexa e ascite. A avaliação laboratorial dem onstra elevação acentuada de C A -125, um a m ucina (M U C-16) liberada pelo câncer de ovário m as não específica desta doença. A dissem inação hem atogênica e linfática são observadas, porém não representam a apresentação típica. Os cânceres ovarianos são divididos em quatro estágios, sendo o estágio I relacionado aos tum ores confinados ao ovário, as m alignidades de estágio II são confinadas à pélvis e o estágio III é confinado à cavidade peritoneal (Q u ad ro 97.1). Estes três estágios são subdivididos, sendo a apre­ sentação m ais com um , estágio IIIc, representada p o r tum ores com doença intraperitoneal maciça. A proxim adam ente 70% das m ulheres se apresentam com a doença no estágio IIIc. A doença no estágio IV inclui m ulheres com m etástases parenquim atosas (fígado, pulm ão, baço) ou, alternativam ente, doença pleural ou da parede abdom inal.

Cânceres Ginecológicos

Fatores genéticos de risco U m a variedade de síndrom es genéticas aum enta substancialm ente o risco de um a m ulher desenvolver câncer ovariano. A proxim adam en­ te 10% das m ulheres com câncer ovariano apresentam um a m utação som ática em um de dois genes de reparo do DNA: BRCA1 (crom os­ som o 17ql2-21) ou BRC A 2 (crom ossom o 1 3 q l2 -13). Indivíduos que herdam um a cópia única de um alelo m utante apresentam um a incidência m uito alta de câncer de m am a e de ovário. A m aioria des­ tas m ulheres apresenta um a história fam iliar que é notável p or casos m últiplos de câncer de m am a e/ou de ovário, em bora a herança p or m em bros da família do sexo m asculino possa cam uflar esse genóti­ po por várias gerações. A m alignidade m ais com um nessas m ulheres é o carcinom a de m am a, em bora m ulheres que herd am m utações germ inativas em BRCA1 apresentam um forte aum ento no risco de desenvolver m alignidades ovarianas em torno de seus 40 ou 50 anos, com um risco de 30-50% de desenvolver câncer ovariano ao longo da vida. M ulheres que herdam um a m utação em BRCA2 apresentam um a m enor penetrância para desenvolver câncer ovariano, com um a chance provável de 20 a 40%, com aparecim ento típico entre os 50 e 60 anos de idade. M ulheres carreadoras da m utação em BRCA2

tam bém apresentam um risco levem ente aum entado de apresentar câncer pancreático. E studos de screening nessa população selecio­ nada sugerem que as técnicas atuais, incluindo avaliação seriada do m arcador tum oral C A -125 e ultrassonografia, são insuficientes para detectar a doença em estágio inicial e curável, p o rtan to as m ulheres que apresentam essas m utações germ inativas são aconselhadas a pas­ sar p or rem oção profilática dos ovários e trom pas de Falópio, após o final da gestação do últim o filho e idealm ente antes dos 35 a 40 anos. A ooforectom ia profilática precoce tam bém protege estas m ulheres de câncer de m am a subsequente, com um a redução de aproxim ada­ m ente 50% no risco de desenvolver este tipo de câncer. O câncer ovariano tam bém é um a form a de câncer (juntam ente com o câncer colorretal e endom etrial) que pode se desenvolver em m ulheres com síndrom e de Lynch tipo II, causada p or m utações nos genes de reparo dos erros de p aream ento do DNA (M SH 2, MLH1, MLH6, P M Sl, PMS2). O câncer ovariano pode aparecer em m ulhe­ res com m enos de 50 anos de idade, no caso desta síndrom e.

Estadiamento e sobrevida nas neoplasias malignas ginecológicas Sobrevida em 5 anos (%)

Colo uterino

Sobrevida em 5 anos (%)

Carcinoma in situ

100

Restrito ao corpo

89

Restrito ao útero

85

70-80

Envolve corpo e colo uterinos

73

Invade além do útero, mas não a parede pélvica

65

Disseminação intra-abdominal

20-50

Estende-se para fora do útero, mas não para fora da pelve verdadeira

52

Estende-se à parede pélvica e/ ou terço inferior da vagina, ou hidronefrose

35

Dissemina-se para fora do abdome

1-5

Estende-se para fora da pelve verdadeira ou envolve a bexiga ou reto

17

Invade a mucosa da bexiga ou reto, ou estende-se além da pelve verdadeira

7

Sobrevida em 5 anos (%)

Estágio

Ovariano

0

—

I

Restrito ao ovário

90-95

II

Restrito à pelve

III

IV

Endometrial —

811

Os 30% restantes que não apresentam a doença em estágio IIIc estão grosseiram ente distribuídos entre os outros três estágios.

Screening O câncer ovariano é a quinta m alignidade mais letal em m ulheres nos Estados Unidos, curável nos estágios iniciais e raram ente curável nos estágios avançados; portanto, o screening é de considerável interesse. Além disso, o ovário é bem visualizado por um a variedade de técnicas de imagem, principalm ente pela ultrassonografia transvaginal. Os tu ­ m ores em estágio inicial geralmente produzem proteínas que podem ser m edidas no sangue, com o C A -125 e HE-4. De qualquer form a, a incidência de câncer ovariano na população fem inina de m eia idade é baixa, com apenas aproxim adam ente um a em cada 2.000 m ulhe­ res entre as idades de 50 e 60 anos sendo portadora de um tu m o r assintom ático não detectado. Assim, as técnicas eficientes de screening devem ser sensíveis e, m ais im portante, altam ente específicas, para m inim izar o núm ero de resultados falso-positivos. M esm o um teste com 98% de especificidade e 50% de sensibilidade apresentaria um valor preditivo positivo de apenas cerca de 1%. Apesar destas form i­ dáveis barreiras, estudos atuais estão avaliando a utilidade de várias estratégias de screening. Entretanto, o screening do câncer ovariano não é recom endado atualm ente fora de um ensaio clínico.

TRATAMENTO

Oncologia e Hematologia 812

Câncer ovariano

Em m ulheres que apresentam um a m assa ovariana localizada, a principal m anobra diagnostica e terapêutica é d e te rm in a r se o tu m o r é benigno ou m aligno e, nesse últim o caso, se foi origina­ do no ovário ou se é um sítio de doença m etastática. A doença m etastática do ovário pode se originar de tum ores prim ários do colo, apêndice, estômago (tum ores de K rukenberg) e m am a. Em geral, as m ulheres sofrem um a salpingo-ooforectom ia unilateral e, caso a patologia revele um a m alignidade ovariana prim ária, o procedim ento será seguida p o r um a histerectom ia, rem oção da tro m p a e ovário rem anescente, om entectom ia, am ostragem de linfonodo pélvico e algum as biópsias randôm icas da cavidade peritoneal. Esse extenso procedim ento cirúrgico é realizado porque aproxim adam ente 30% dos tum ores que parecem visualm ente estar confinados ao ovário já se dissem inaram para a cavidade peritoneal e/ou linfonodos adjacentes. Se houver evidência de doença intra-abdom inal m aciça, d e ­ verá ser feita um a tentativa de citorredução m áxim a do tum or, m esm o que envolva a resseção parcial do intestino, esplenectom ia e, em certos casos, cirurgia abdom inal superior m ais extensa. A habilidade de reduzir o câncer ovariano m etastático a um nível m ínim o de doença visível está associada a um m elhor prognósti­ co, quando com parada às m ulheres que perm anecem com doença visível. As pacientes sem doença residual grosseira após a resseção apresentam um a sobrevida m ediana de 39 meses, com parados aos 17 m eses apresentados p or aquelas que persistem com tum ores m acroscópicos. Uma vez que os tum ores foram rem ovidos ciru r­ gicamente, as m ulheres são tratadas com um derivado da platina, e com um ente com um taxano. O debate continua a respeito desta terapia, se deve ser adm inistrada po r via intravenosa ou ser alter­ nativam ente infundida diretam ente na cavidade peritoneal via um cateter. Três estudos random izados dem onstraram m elhora na so­ brevida com terapia intraperitoneal, porém esta técnica ainda não é am plam ente aceita devido aos desafios técnicos associados com essa via de adm inistração e com a toxicidade elevada. Em m ulhe­ res que apresentam doença maciça, um a estratégia alternativa é o tratam ento com platina mais um taxano po r vários ciclos (terapia neoadjuvante). Subsequentes procedim entos cirúrgicos são m ais eficientes em deixar a paciente sem tu m o r residual grosseiro e a sobrevida é comparável à cirurgia seguida pela quim ioterapia. Com a cirurgia redutora ideal e a quim ioterapia baseada na platina [geralmente carboplatina em dose de 7,5 de área sob a cur­ va (AUC) mais infusão de paclitaxel 175 m g/m 2 p or três horas em ciclos m ensais], 70% das m ulheres que apresentam tum ores em

estágios avançados respondem e 40-50% experim entam remissão completa com norm alização dos seus níveis de C A -125, TCs e exa­ me físico. Infelizmente, m etade dos respondedores completos per­ manece em remissão. A doença sofre recorrência em um a quatro anos do final da terapia prim ária em apenas m etade dos responde­ dores completos. Os níveis de C A -125 geralm ente se elevam como prim eiro sinal da recidiva; entretanto, os dados não são claros se a intervenção precoce influencia a sobrevida. A recidiva da doença é efetivamente controlada, porém não curada, por um a variedade de agentes quim ioterapêuticos. Eventualm ente todas estas m ulheres desenvolvem doença refratária à quim ioterapia, sendo com uns a ascite refratária, fraca m otilidade intestinal e obstrução ou pseudo-obstrução devido ao intestino aperistáltico infiltrado pelo tumor. A cirurgia dirigida para aliviar a obstrução intestinal, a radiotera­ pia localizada para aliviar a pressão ou a dor devido às massas, ou a quim ioterapia paliativa, podem ser de grande ajuda. Agentes com taxas de resposta >15% incluem gem citabina, topotecano, doxorrubicina lipossom al e bevacizumabe. A proxim adam ente 20% dos cânceres ovarianos são HER2/neu-positivos e o trastuzum abe pode induzir respostas nesta subpopulação. A sobrevivência de cinco anos se correlaciona com o estágio da doença: estágio I, 90 a 95%; estágio II, 70 a 80%; estágio III, 20 a 50%; estágio IV, 1 a 5% (Q uadro 97.1). O prognóstico tam bém é influenciado pelo grau histológico: a sobrevida de 5 anos é de 88% para tum ores bem diferenciados. 58% para tum ores m oderadam en­ te diferenciados e 27% para tum ores fracam ente diferenciados. O tipo histológico tem m enor influência sobre o prognóstico. Pacien­ tes com tum ores de baixo potencial m aligno são tratados com ci­ rurgia; a quimioterapia e a radioterapia não m elhoram a sobrevida.

■ TUMORES OVARIANOS ESTROMAIS E DE CORDÃO SEXUAL Epidemiologia, apresentação e síndromes associadas A proxim adam ente 7% das neoplasias ovarianas são estrom ais ou de cordão sexual, com aproxim adam ente 1.800 casos esperados a cada ano nos E stados U nidos. Os tu m o res estrom ais ovarianos ou de cordão sexual são m ais com uns em m ulheres entre os 50 e 60 anos, porém podem se apresentar nas faixas etárias extrem as, incluindo a população infantil. Estes tum ores se originam de com ponentes m esenquim atosos do ovário, incluindo células produtoras de esteroides, bem como fibroblastos. Essencialm ente todos estes tum ores possuem baixo potencial m aligno e se apresentam com o m assas sólidas u n i­ laterais. Três apresentações clínicas são com uns: a detecção de um a m assa abdom inal, d or abdom inal devida à torsão ovariana, hem or­ ragia intratum oral ou ruptura e sinais e sintom as devidos à produção horm onal p o r estes tum ores. Os tum ores produtores de h o rm ô n io m ais com uns incluem os tecomas, tum or de célula granulosa ou tum ores juvenis da granulosa em crianças. Estes tum ores produtores de estrogênio geralm ente se apresentam com sensibilidade na m am a, bem com o pseudo-puberdade precoce isossexual em crianças, m enom etrorragia, oligom enorreia ou am enorreia em m ulheres antes da m enopausa, ou alternativam ente com o sangram ento pós-m enopausa em m ulheres m ais idosas. Em al­ gum as mulheres, m alignidades secundárias associadas ao estrogênio, tais com o câncer de m am a ou de endom étrio, podem se apresentar com o m alignidades sincrônicas. A lternativam ente, o câncer de e n ­ dom étrio pode aparecer com o prim eira m alignidade, com um a ava­ liação subsequente identificando um a neoplasia sólida unilateral de ovário, que m ostre ser um tu m o r oculto de células da granulosa. Os tum ores de Sertoli-Leydig em geral se apresentam com hirsutism o, virilização e, ocasionalm ente, síndrom e de C ushing devida à produção aum entada de testosterona, androstenediona ou outros 17-cetoesteroides. Tumores horm onalm ente inertes incluem o fibrom a, que se apresenta com o um a m assa solitária norm alm ente associada à ascite e, ocasionalm ente, ao hidrotórax, tam bém conhecido com o sín d ro ­ m e de Meigs. Um subgrupo destes tum ores aparece em indivíduos com um a variedade de distúrbios hereditários que os predispõem à neoplasia m esenquim atosa. Associações incluem tum ores juvenis de

células da granulosa e, talvez, tum ores de Sertoli-Leydig com a doença de Ollier (encondrom atose múltipla) ou síndrom e de Maffucci, tu m o ­ res ovarianos de cordão sexual com túbulos anulares com a síndrom e de Peutz-Jeghers e fibromas com doença de Gorlin.

TRATAMENTO

Tumores de cordão sexual

O esteio do tratam ento dos tum ores de cordão sexual é a resseção cirúrgica. A m aioria das m ulheres se apresenta com tum ores con­ finados ao ovário. No caso da pequena subpopulação de m ulheres que se apresenta com doença m etastática ou desenvolve evidências de recorrência tum oral após resseção prim ária, a sobrevida ainda é longa, em geral além de um a década. Com o estes tum ores são de crescim ento lento e relativam ente refratários à quim ioterapia, as m ulheres com doença m etastática são subm etidas à cirurgia re­ dutora da massa tum oral, já que a doença costum a ser baseada no peritôneo (com o o câncer ovariano epitelial). Não existem dados definitivos que m ostrem que a cirurgia redutora da doença m e­ tastática ou recorrente prolongue a sobrevida, porém amplos d a ­ dos docum entam m ulheres que sobreviveram anos ou, em alguns casos, décadas, após a resseção da doença recorrente. Além disso, grandes m etástases peritoneais tam bém apresentam um a ten d ên ­ cia à hem orragia, algum as vezes com complicações catastróficas. A quim ioterapia é ocasionalm ente eficiente e as m ulheres tendem a receber esquem as utilizados para tratar tum ores de célula ger­ m inativa ou epitelial. Estes tum ores norm alm ente produzem altos níveis da substância inibidora m ulleriana (MIS), a inibina e no caso dos tum ores de Sertoli-Leydig, a a-fetoproteína (AFP). Essas proteínas são detectáveis no soro e podem ser usadas com o m arca­ dores dos tum ores para m onitorar as m ulheres em relação à reci­ diva da doença, já que o aum ento e a dim inuição dessas proteínas no soro tendem a refletir a alteração da m assa do tu m o r sistêmico.

Os tum ores de célula germ inativa, com o seus correspondentes nos testículos, são cânceres de células germ inativas. Estas células totipotentes contêm a program ação para diferenciação em essencialm ente todos os tipos celulares e, portanto, os tum ores de células germ inati­ vas incluem um conjunto histológico de tum ores bizarros, incluindo teratom as benignos e um a variedade de tum ores m alignos, com o os teratom as im aturos, disgerm inom as, neoplasias do saco vitelino e coriocarcinom as. O teratom a benigno (ou cisto derm oide) é a neopla­ sia de célula germ inativa m ais com um no ovário e, em geral, aparece na m ulher jovem. Estes tum ores incluem u m a m istura com plexa de tecidos diferenciados incluindo tecidos das três cam adas germ inati­ vas. Em m ulheres m ais velhas, estes tum ores diferenciados podem desenvolver transform ação m aligna, m ais com um ente carcinom as de célula escamosa. Os tum ores m alignos de células germ inativas in ­ cluem o disgerm inom a, o tu m o r do saco vitelino, teratom a im aturo, bem com o carcinom a em brionário e coriocarcinom a. N ão existem anorm alidades genéticas conhecidas que unifiquem estes tum ores. Um subgrupo de disgerm inom as sofre m utações nos oncogenes c-Kit [como observado nos tum ores gastrintestinais estrom ais (GISTs)], enquanto um subgrupo de tum ores de célula germ inativa apresenta anorm alidades no isocrom ossom o 12, com o nas m alignidades testiculares. Além disso, um a subpopulação de disgerm inom as está asso­ ciada a ovários disgenéticos. A identificação de um disgerm inom a originando-se nas gônadas genotípicas XY é im portante porque m os­ tra a necessidade de se identificar e rem over a gônada contra-lateral, devido ao risco de gonadoblastom a.

Apresentação Os tum ores de células germ inativas se apresentam em todas as ida­ des, porém o pico de detecção tende a ser em m ulheres no final da adolescência ou próxim as dos 20 anos de idade. Estes tum ores irão se to rn ar grandes m assas ovarianas, que eventualm ente se apresen­ tam com o m assas palpáveis na pélvis ou no baixo abdom e. C om o

TRATAMENTO

Tumores de célula germinativa

Tum ores de células germ inativas se apresentam em m ulheres que ainda se encontram em período reprodutivo e, com o os tum ores bilaterais são raros (exceto o disgerm inom a, 10-15%), o tratam en­ to típico é a ooforectom ia ou salpingo-ooforectom ia unilateral. C om o as m etástases nodais para os linfonodos pélvicos e para-aórticos são com uns e p odem afetar as escolhas de tratam ento, estes nodos devem ser cuidadosam ente inspecionados e, quando aum entados, deverão ser rem ovidos se possível. M ulheres com tum ores m alignos de célula germ inativa recebem quim ioterapia com bleom icina, etoposídeo e cisplatina (BEP). Na m aioria das m ulheres, m esm o naquelas com doença em estágio avançado, a cura é esperada. O acom panham ento estrito sem terapia adjuvan­ te de m ulheres com tum ores em estágio I é racional, se houver total confiança de que a paciente e sua equipe de tratam ento estão com prom etidos com o acom panham ento com pulsivo e cuidado­ so, já que a quim ioterapia feita no p eríodo de recidiva do tu m o r é provavelm ente curativa. O disgerm inom a é o correspondente ovariano do sem inom a testicular. A sobrevida livre de doença em 5 anos é de 100% em pacientes em estágio inicial e de 6% em estágio III da doença. Em bora o tu m o r seja altam ente sensível à radiação, esta causa in ­ fertilidade na m aioria dos pacientes. A quim ioterapia com BEP é tão ou mais eficaz, sem causar infertilidade. O uso de BEP após a resseção incom pleta está associado a um a sobrevida de dois anos livre da doença de 95%. Esta quim ioterapia é atualm ente o trata ­ m ento de escolha para o disgerm inom a.

CANCER DAS TROMPAS DE FAL0PI0

Cânceres Ginecológicos

Tumores de células germinativas do ovário

os tum ores de cordão sexual, a torsão ou a hem orragia p odem se apresentar com o d or abdom inal aguda em caráter de urgência ou em ergência. A lguns destes tum ores p roduzem níveis elevados de gandotrofina coriônica h um ana (G Ch), que podem levar à puberda­ de precoce isossexual quando os tum ores se apresentam em m eninas mais jovens. Ao contrário do câncer epitelial ovariano, estes tum ores apresentam um a m aior tendência à m etástases linfonodais ou hem atogênicas. C om o ocorre com os tum ores testiculares, alguns destes tum ores tendem a produzir AFP (tum ores do saco vitelino) ou GCh (carcinom as em brionários e coriocarcinom as, assim com o alguns disgerm inom as), que são m arcadores tum orais confiáveis.

O tran sp o rte do óvulo para o útero ocorre pela trom pa de Falópio, com suas extrem idades finais com postas de fím brias que ficam em torno da superfície ovariana e o capturam quando este em erge no córtex ovariano. As m alignidades da trom pa de Falópio apresentam o m esm o padrão histológico que as m alignidades do ovário, sendo o m ais com um o carcinom a epitelial de histologia serosa. E nsinam en­ tos anteriores classificavam essas m alignidades com o raras, porém um exam e histológico m ais cuid ad o so sugere que m uitas “m alig­ nidades ovarianas” p odem na verdade se originar nas fím brias d is­ tais da trom pa de Falópio. D ados que suportam esta teoria são mais fortes na população de m ulheres po rtad o ras de m utações som áticas em BRCA1 ou BRCA2. Essas m ulheres costum am se apresentar com m assas adnexais e, com o ocorre no câncer de ovário, estes tum ores se espalham precocem ente pela cavidade peritoneal, respondem ao tratam ento com platina e taxano e possuem um a história natural que é essencialm ente idêntica ao câncer ovariano (Q uadro 97.1).

CANCER DE COLO UTERINO CONSIDERAÇÕES GLOBAIS O câncer de colo uterino é a segunda m alignidade m ais co­ m um e m ais letal em m ulheres de todo o m undo, prova­ velm ente devido à dissem inação da infecção p o r cepas de alto risco do papilom avírus hum an o (HPV) e à utilização ou acesso lim itado ao teste de P apanicolau em m uitos países. São esperados

813

aproxim adam ente 500.000 casos de câncer de colo uterino em todo o m undo, com aproxim adam ente 240.000 m ortes anuais. A incidên­ cia de câncer é particularm ente alta em m ulheres que residem nas A m éricas C entral e do Sul, Caribe e Áfricas do Sul e do Leste. A taxa de m ortalidade é desproporcionalm ente alta n a África. Nos Estados Unidos, 12.200 m ulheres foram diagnosticadas com câncer de colo uterino e 4.210 foram a óbito pela doença. E nquanto nos países d e­ senvolvidos foram aplicados esforços nas técnicas de screening de alta tecnologia, envolvendo a reação de polim erização em cadeia e outras tecnologias m oleculares, p ara o HPV, existe um a necessidade urgente de estratégias de baixa tecnologia e alta praticidade p ara identificar e tratar m ulheres que apresentam displasia cervical de alto risco, p o ­ rém tratável. O desenvolvim ento de vacinas eficazes para os tipos de H PV de alto risco to rn a im perativa a d eterm inação de estratégias econôm icas, socialm ente aceitáveis e logisticam ente realizáveis, para produzir e distribuir essa vacina para m eninas e, talvez, m eninos, a n ­ tes do início de suas atividades sexuais.

■ INFECÇÃO PELO HPV E VACINAÇÃO PREVENTIVA

Oncologia e Hematologia

O HPV é o evento prim ário desencadeador da neoplasia na grande m aioria das m ulheres com câncer invasivo de colo uterino. Este vírus de DNA de cadeia dupla infecta o epitélio adjacente à zona de trans­ form ação do colo do útero. Mais de 60 tipos de H PV são conhecidos, sendo que aproxim adam ente 20 tipos são capazes de gerar displasia e de alto grau de m alignidade. H PV 16 e 18 são os tipos mais frequente­ m ente associados à displasia de alto grau e alvos de am bas as vacinas aprovadas pelo FDA. A grande m aioria de adultos sexualm ente ativos está exposta ao HPV e a m aioria das m ulheres debela a infecção sem intervenção específica. O genom a de 8 quilobases do H PV codifica sete genes precoces, particularm ente E6 e E7, que se ligam à RB e p53, respectivamente. Tipos de HPV de alto risco codificam m oléculas de E6 e E7 que são particularm ente eficientes na inibição da função de verificação dessas proteínas reguladoras nos pontos de checagem do ciclo celular norm al, levando à imortalização, m as não à transform a­ ção completa do epitélio cervical. Um a m inoria de m ulheres não irá se livrar da infecção, ocorrendo integração subsequente do HPV ao ge­ nom a hospedeiro. Ao longo de alguns meses ou mais, de alguns anos, algumas dessas m ulheres desenvolverão displasia de alto grau. O tem ­ po decorrido entre a displasia e o carcinom a é de anos até mais de um a década e quase que certam ente requer a aquisição de outras m utações genéticas não esclarecidas pelo epitélio infectado e imortalizado. Fatores de risco incluem um alto núm ero de parceiros sexuais, a idade da prim eira relação sexual e a história de doença venérea. O ta ­ bagismo é um cofator; fum antes pesados apresentam um alto risco de displasia a partir da infecção p or H P V A infecção p or HIV, especial­ m ente quando associada a baixas contagens de células T CD4+, é asso­ ciada a um a taxa mais elevada de displasia de alto grau e provavelm en­ te a um m enor período de latência entre a infecção e a doença invasiva. As vacinas atualm ente aprovadas incluem as proteínas recom binantes e tardias, LI e L2 dos HPV-16 e 18. A vacinação de m ulheres antes do início de sua atividade sexual reduz dram aticam ente a taxa de infecção pelos HPV-16 e 18 e a displasia subsequente. T am bém existe um a proteção parcial contra outros tipos de HPV, em bora as m ulheres vacinadas ainda sofram risco de infecção pelo vírus e ainda precisem realizar o teste padrão do Papanicolau. E m bora não exis­ tam dados de nenhum ensaio random izado d em onstrando a utilida­ de dos esfregaços do Papanicolau, a queda dram ática n a incidência e na m orte p o r câncer cervical em países desenvolvidos que utilizam o screening em alta escala fornecem fortes evidências de sua eficácia. A incorporação do teste de H P V p o r reação da polim erase em cadeia (PCR) ou outras técnicas m oleculares aum enta a sensibilidade de se detectar a patologia cervical, porém com o custo de m en o r especifici­ dade, pois identifica m uitas m ulheres com infecções transitórias que não precisariam de intervenção m édica específica.

■ APRESENTAÇÃO CLÍNICA A m aioria das m alignidades cervicais é de carcinom a de célula es­ cam osa associada ao HPV. Os adenocarcinom as tam bém estão rela­ cionados ao HPV e se originam no fundo do canal endocervical; eles

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não são n o rm alm ente identificados p o r observação visual do colo uterino e, portanto, costum am passar despercebidos pelo exam e de Papanicolau. Um a variedade de m alignidades m ais raras incluindo tum ores epiteliais atípicos, carcinoides, carcinom as de pequenas cé­ lulas, sarcom as e linfom as tam bém foram registrados. O principal papel do teste de Papanicolaou é a detecção de dis­ plasia cervical pré-invasiva assintom ática do revestim ento epitelial escamoso. Os carcinom as invasivos geralm ente apresentam sintom as ou sinais incluindo m anchas sanguinolentas pós-coito, sangram ento entre os ciclos m enstruais ou m enom etrorragia. Tam bém podem ser observados secreção am arelada persistente ou de od o r ruim . As apresentações que incluem d or pélvica ou sacral sugerem extensão la­ teral do tu m o r para o plexo do nervo pélvico, pelo tu m o r prim ário ou p o r um nodo pélvico e são sinais do estágio avançado da doença. Da m esm a form a, d or nos flancos p o r hidronefrose devido à com pressão ureteral ou trom bose venosa p rofunda po r com pressão do vaso ilíaco sugere doença nodal extensa ou extensão direta do tu m o r prim ário para a parede lateral pélvica. O achado m ais com um no exame físico é um tu m o r visível no colo uterino.

TRATAMENTO

Câncer de colo uterino

As tom ografias não são parte do estadiam ento clínico form al do câncer cervical, ainda que m uito úteis no planejam ento da tera ­ pia apropriada. A TC pode detectar h idronefrose indicativa de doença na parede lateral pélvica, p orém não é precisa em ava­ liar outras estruturas pélvicas. A RM é m ais precisa em estim ar a extensão paracervical e u terina da doença para o interior dos tecidos m oles, lim itados p o r ligam entos am plos e cardinais que sustentam o útero na pélvis central. A tom ografia p o r em issão de pósitrons (PET) pode ser a técnica m ais precisa para a avaliação da pélvis e dos sítios nodais m ais im portantes (pélvico, para-aórtico e escaleno) da doença. Essa técnica parece ter m aior valor prognóstico (e, provavelm ente, m aior precisão) do que a TC, RM ou linfangiogram a, especialm ente na região para-aórtica. Os tum ores cervicais de estágio I são confinados ao colo ute­ rino, enquanto os tum ores em estágio II se estendem para a vagina superior ou para os tecidos m oles paracervicais (Fig. 97.1). Os tum ores em estágio III se estendem à vagina inferior ou às p a ­ redes laterais pélvicas, enquanto os tum ores em estágio IV inva­ dem a bexiga ou o reto, ou se apresentam dissem inados para sítios distantes. Tumores cervicais m uito pequenos em estágio I podem ser tratados com um a variedade de procedim entos cirúrgicos. Em m ulheres jovens que desejam m an ter a fertilidade, a traquelectom ia radical rem ove o colo u terin o com p o sterio r anastom ose da vagina superior ao corpo uterino. T um ores cervicais m aiores confinados ao colo u terin o p o d e m ser tratad o s com resseção cirúrgica ou com radioterapia em com binação com quim iotera­ pia baseada na cisplatina, com u m a alta taxa de cura. Tum ores m aiores que se estendem abaixo para a vagina ou se infiltram em tecido m ole paracervical ou paredes laterais pélvicas são tratados com a com binação de quim ioterapia e radioterapia. O tratam e n ­ to de doença m etastática ou recorrente é insatisfatório devido à resistência relativa destes tum ores à quim ioterapia e aos agentes biológicos atualm ente disponíveis.

CANCER UTERINO ■ EPIDEMI0L0GIA Diversos tipos diferentes de tum ores se originam no corpo uterino. A m aioria dos tum ores aparece no revestim ento glandular e são ade­ nocarcinom as endom etriais. Os tum ores tam bém podem se originar no m úsculo liso; a m aioria é b enigna (leiom iom a uterino), com um a pequena m inoria de tum ores sendo sarcom as. N os EUA a m aligni­ dade ginecológica m ais com um é o câncer en d o m etrial do subtipo histológico endom etrioide. Em 2010, este foi diagnosticado em 43.470 m ulheres e 7.950 m o rrera m da doença. O desenvolvim ento

Estadiamento do câncer de colo uterino Estágio

IV

Extensão do tum or

Carcinoma insitu

Restrito ao colo uterino

Doença além do colo uterino, mas não para a parede pélvica ou terço inferior da vagina

D oença na parede pélvica ou terço inferior da vagina

Invade o reto, bexiga ou apresenta m etástase

Sobrevida em 5 anos

100%

85%

65%

35%

7%

Estágio na apresentação

Cavidade uterina

47%

28%

21%

Parede pélvica

4%

Orifício interno Orifício externo

Figura 97.1 Apresentação anatômica dos estágios do câncer de colo uterino definida pela localização, extensão do tumor, frequência de apresentação e sobrevida em cinco anos.

■ PATOLOGIA A proxim adam ente 75 a 80% dos cânceres endom etriais são adenocar­ cinom as. O prognóstico depende do estágio, grau histológico e p ro ­ fundidade da invasão m iom etrial. A proxim adam ente 10% das pacien­ tes apresentam tum ores com áreas de diferenciação escamosa. Neste caso, quando o tum or é bem diferenciado, é cham ado de adenoacantoma; quando fracam ente diferenciado, carcinom a adenoescamoso. Histologias m enos com uns incluem carcinom a m ucinoso (5%) e um tu m o r seroso papilar (< 10%) que se com porta com o câncer ovariano.

■ APRESENTAÇÃO A m aioria das m ulheres com tu m o res do corpo uterin o apresen­ tam sangram ento vaginal pós-m enopausa, devido à elim inação do revestim ento en dom etrial m aligno. M ulheres em p eríodo de pré-m enopausa geralm ente apresentam sangram ento atípico entre os ciclos m enstruais típicos. Estes sinais costum am cham ar a atenção da m ulher para o cuidado m édico profissional e, portanto, a m aioria das m ulheres se apresenta com o estágio inicial da doença, no qual o tum or está confinado ao corpo uterino. O diagnóstico é estabelecido pela biópsia endom etrial. Tum ores epiteliais podem se espalhar para os linfonodos pélvicos ou para-aórticos. M etástases pulm onares p o ­ dem aparecer m ais tarde na h istória n atural da doença, porém são bastante incom uns na apresentação inicial. Tum ores serosos tendem a apresentar padrões de dissem inação m uito m ais sem elhantes ao câncer ovariano, com diversos pacientes apresentando doença om ental e, algum as vezes, ascite. A lgum as m ulheres com sarcom a uterino irão se apresentar com d or pélvica. M etástases linfonodais são raras no caso de sarcom as, que se apresentam m ais provavelm ente como doença intra-abdom inal ou m etástases pulm onares.

TRATAMENTO

Cânceres Ginecológicos

destes tum ores é um processo de m últiplos degraus, com o estrogê­ nio desem penhando im portante papel inicial induzindo proliferação da glândula endom etrial. A superexposição relativa a esta classe de horm ônios é um fator de risco para o desenvolvim ento subsequen­ te de tum ores endom etrioides. Em contraste, as progestinas levam à m aturação glandular e são protetoras. Portanto, m ulheres com alta exposição endógena ou farm acológica aos estrogênios, especialm ente na ausência de progesterona, apresentam alto risco de desenvolver câncer endom etrial. M ulheres obesas, m ulheres tratadas com estro­ gênios isolados ou m ulheres com tum ores produtores de estrogênio (com o os tum ores de célula granulosa do ovário) apresentam alto ris­ co de desenvolver câncer endom etrial. Além disso, o tratam ento com tam oxifeno, que possui efeitos antiestrogênicos no tecido da m am a, porém efeitos estrogênicos no epitélio uterino, está associado a um risco m aior de câncer endom etrial. Eventos secundários, com o a p e r­ da de genes supressores de tum ores Cables ou PTEN, provavelm ente funcionam com o eventos secundários na carcinogênese. Os eventos m oleculares associados a cânceres e n d o m e tria is m en o s com uns, com o os tum ores serosos papilares e das células claras do corpo ute­ rino, são desconhecidos. M ulheres com m utação em um de um a série de genes de reparo de erros de paream ento do DNA, associada à síndrom e de Lynch, tam bém conhecida como síndrom e do câncer de colo hereditário não poliposo (HNPCC), apresentam risco aum entado de desenvolver carcinom a endom etrial endom etrioide. Estes indivíduos apresentam m utações germ inativas em MSH2, MLH1 e, em raros casos, em PMS1 e PMS2. Indivíduos portadores dessas m utações tipicam ente apresentam um a história familiar de câncer e apresentam um risco m uito elevado para o câncer de colo e m odestam ente elevado para o câncer de ovário e um a variedade de outros tum ores. M ulheres de m eia-idade com H N PCC possuem um risco anual de 4% para desenvolver o câncer endom etrial e um risco total relativo de aproxim adam ente 200 vezes, quando com ­ paradas às mulheres de m esm a faixa etária sem HNPCC.

Câncer uterino

A m aio ria das m u lh eres com cân cer e n d o m e tria l apresenta doença localizada no útero (75% no estágio I, Q uadro 97.1) e o tratam ento definitivo envolve um a histerectom ia com rem oção dos ovários e das trom pas de Falópio. A resseção dos linfonodos não m elhora o prognóstico, porém fornece inform ações com ple­ m entares. O envolvim ento nodal define o estágio III da doença, presente em 13% das pacientes. O grau do tu m o r e a p ro fu n d i­ dade da invasão são as duas variáveis prognósticas chaves nos tu ­ m ores de estágio inicial e as m ulheres com tum ores de baixo grau e/ou m inim am ente invasivos são encam inhadas para seguim ento clínico após o tratam ento cirúrgico definitivo. As pacientes com tum ores de alto grau ou tum ores que são profundam ente invasi­ vos (estágio IB, 13%) apresentam um m aior risco para recidiva pélvica ou recidiva no canal vaginal, que é prevenida pela braqui­ terapia vaginal. M ulheres com m etástases regionais ou doença m etastática (3% das pacientes) com tum ores de baixo grau p odem ser tra ­ tadas com progesterona. T um ores fracam ente diferenciados são resistentes à m anipulação ho rm o n al e, portanto, são tratados com

815

quim ioterapia. O papel da quim ioterapia no tratam ento adjuvan­ te está atualm ente sob investigação. A quim ioterapia para doença m etastática é utilizada com intenção paliativa. A sobrevida de cinco anos é de 89% para a doença em estágio I, 73% em estágio II, 52% em estágio III e 17% para o estágio IV da doença (Q uadro 97.1).

TUMORES TROFOBLASTICOS GESTACIONAIS ■ CONSIDERAÇÕES GLOBAIS / ' * f|

As doenças trofoblásticas gestacionais representam um espectro de neoplasias que vão desde u m a m ola hidatidiform e benigno até um coriocarcinom a, devido à associação m ais com um entre doença trofoblástica persistente com gestação m olar, m as ocasionalm ente ocorrendo após gestação norm al. As apresen­ tações m ais com uns de tum ores trofoblásticos são a gravidez m olar parcial e com pleta. Estas representam aproxim adam ente um a entre 1.500 concepções nos países ocidentais desenvolvidos. A incidência m undial varia am plam ente, com regiões do sul da Ásia apresentando um a m aior incidência de gravidez molar. As regiões com altas taxas de gravidez m olar estão norm alm ente associadas às dietas pobres em caroteno e gorduras animais.

nos seios. C om a evacuação u terin a de m olas parciais e com pletos em estágio inicial, a m aioria das m ulheres experim enta rem issão es­ pon tân ea da doença, conform e m on ito rad a pelos níveis séricos de GCh. Estas m ulheres não precisam de quim ioterapia. As pacientes com elevação persistente da G C h e com níveis elevados pós-evacuação apresentam doença trofoblástica gestacional persistente ou em crescim ento ativo e precisarão de terapia. A m aioria dos dados sugere que entre 15 a 25% das m ulheres apresentarão evidências de doença trofoblástica gestacional persistente após a evacuação molar. Em m ulheres que não têm acesso ao exam e pré-natal, os sinto­ m as de apresentação potencialm ente fatais, incluindo o desenvolvi­ m ento de pré-eclam psia ou m esm o eclam psia. O hipertireoidism o tam bém pode ser observado. A retirada de grandes m olas pode estar associada a com plicações fatais incluindo perfuração uterina, perda de volum e sanguíneo, insuficiência cardíaca e síndrom e do descon­ forto respiratório agudo (SDRA). Para m ulheres com evidências de G C h em elevação ou confir­ m ação radiológica de doença regional persistente ou m etastática, o prognóstico pode ser estim ado p o r um a variedade de algoritm os que identificam aquelas m ulheres com risco baixo, interm ediário e alto e requerem quim ioterapia com m últiplos agentes. Em geral, m ulhe­ res com doença não pulm onar am plam ente m etastática, níveis m uito elevados de G C h e gravidez a term o norm al anterior são considera­ das de alto risco e necessitam de quim ioterapia com m últiplos agen­ tes para alcançar a cura.

■ FATORES DE RISCO Tum ores trofoblásticos resultam do crescim ento ou persistência de tecido placentário. Eles se originam m ais com um ente no útero, p o ­ rém tam bém podem aparecer em outros locais, com o as trom pas de Falópio devido à gravidez ectópica. Os fatores de risco incluem fatores am bientais e alim entares fracam ente definidos, bem com o concepções realizadas em idades extrem as da faixa etária de re p ro ­ dução, com a incidência p articularm ente elevada em m ulheres que concebem antes dos 16 anos ou depois dos 50 anos de idade. Em m ulheres m ais velhas, a incidência de gravidez m olar pode ser tão alta quanto um a em cada três, provavelm ente devido ao risco elevado de fertilização anorm al do óvulo envelhecido. A m aioria das neopla­ sias trofoblásticas está associada a m olas com pletas, tu m o r diploide com todo o m aterial genético oriundo do d oador paterno (conhecido com o disom ia parental). A credita-se que este fato ocorra quando um único esperm atozoide fertiliza um óvulo enucleado, que em seguida duplica o DNA paternal. A proliferação trofoblástica ocorre com estrom a viloso exuberante. Se a pseudo-gravidez se estender além da 12a sem ana, o fluido se acum ulará progressivam ente no estrom a le­ vando às “alterações hidrópicas”. Não ocorre desenvolvim ento fetal em m ola completa. M ola parcial se origina a p a rtir da fertilização de um óvulo por dois esperm atozoides, portan to dois terços do m aterial genético são paternais nestes tum ores triploides. A lterações hidrópicas são m enos dram áticas e o desenvolvim ento fetal p ode em geral ocorrer até o fi­ nal do prim eiro trim estre ou início do segundo, quando é com um o aborto espontâneo. Achados laboratoriais irão incluir níveis excessi­ vam ente elevados de G Ch e alto de AFP. O risco de doença trofoblás­ tica gestacional persistente após m ola parcial é de aproxim adam ente 5%. Molas completas e parciais podem ser invasivas ou não invasivas. A invasão m iom etrial ocorre em não m ais do que um em cada seis m olas com pletas e em um a porção inferior das m olas parciais.

■ APRESENTAÇÃO DE DOENÇA TROFOBLÁSTICA INVASIVA A apresentação clínica da gravidez m olar está se alterando nos países desenvolvidos devido à detecção precoce da gravidez, p o r m eio dos kits dom ésticos e pelo uso m uito precoce do D oppler e da ultrassonografia para avaliar a viabilidade do feto e a cavidade uterina. Portanto, nesses países a m aioria das m ulheres que apresenta doença trofoblás­ tica têm a m ola detectada precocem ente e apresenta sintom as típicos do início da gravidez incluindo náuseas, am enorreia e sensibilidade

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TRATAMENTO

Doença trofoblástica invasiva

A conduta para um nível crescente e p ersistente de G C h pós-retirada de u m a concepção m olar é a quim ioterapia, em bora a cirurgia possa desem penhar um papel na doença que perm anece isolada no útero (especialm ente se a m ulher não desejar ter m ais filhos) ou no controle da hem orragia. Para m ulheres que dese­ jem m anter a fertilidade ou com doença m etastática, o tratam ento preferido é a quim ioterapia. A quim ioterapia é guiada pelo nível de GCh, que cai a níveis indetectáveis com a terapia eficaz. O tra ­ tam ento com agentes isolados com o m etotrexato ou actinom icina D cura 90% das m ulheres com doença de baixo risco. Pacientes com doença de alto risco (níveis elevados de GCh, apresentação com quatro m eses ou m ais após a gravidez, m etástases no cére­ bro ou fígado, falha no tratam ento com m etotrexato) são tratadas com quim ioterapia de agentes com binados [p. ex., etoposídeo, m etotrexato e actinom icina D, alternando com ciclofosfam ida e vincristina (EM A-CO)], que é curativa m esm o naquelas m ulheres com doença m etastática extensa. C isplatina, bleom icina e etopo­ sídeo ou vinblastina tam bém são com binações ativas. A sobrevida da doença de alto risco excede os 80%. As m ulheres poderão ficar grávidas novam ente sem evidência do aum ento de complicações fetal ou m aternal.

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CAPÍ TULO

98

Sarcomas Ósseos e das Partes Moles e Metástases Ósseas Shreyaskum ar R. Patel Robert S. Benjamin Os sarcom as são neoplasias m esenquim atosas raras (< 1% de todos os tipos de câncer) que surgem nos ossos e partes moles. G eralm ente têm origem m esodérm ica, em bora alguns sejam derivados do neuroectoderm a, e são biologicam ente diferentes dos cânceres epiteliais m ais com uns. A com etem todas as faixas etárias; 15% são en co n tra­ dos em indivíduos com m enos de 15 anos de idade, e 40% ocorrem após os 55 anos. Estão entre os tum ores sólidos m ais com uns da in ­ fância, sendo a quinta causa m ais com um de m ortes p o r câncer em crianças. Os sarcom as podem ser divididos em dois grupos, ósseos e de partes moles.

SARCOMAS DOS TECIDOS MOLES Os tecidos moles incluem m úsculos, tendões, gordura, tecidos fibro­ so e sinovial, vasos e nervos. A proxim adam ente 60% dos sarcom as das partes m oles surgem nos m em bros, sendo os inferiores acom eti­ dos três vezes m ais que os superiores. Cerca de 30% surgem no tro n ­ co, dos quais 40% se encontram no retroperitônio. Os 10% restantes surgem na cabeça e no pescoço.

■ INCIDÊNCIA

A síndrom e de L i-F raum eni é um a síndrom e de câncer fam iliar na qual os indivíduos acom etidos possuem anor­ m alidades do gene supressor tu m o ral p53 na linhagem germ inativa e m aior incidência de sarcom as das partes m oles bem com o outras form as de câncer, com o o câncer de m am a, o osteossarcom a, o tu m o r cerebral, a leucem ia e o carcino­ m a suprarrenal (Cap. 83). A neurofibrom atose 1 (NF-1, form a p eri­ férica, doença de von Recklinghausen) caracteriza-se p o r neurofibro­ m as m últiplos e m anchas café-com -leite. Os neurofibrom as às vezes sofrem degeneração m aligna, tornando-se tum ores m alignos das bai­ nhas dos nervos periféricos. O gene da NF-1 está localizado na região pericentrom érica do crom ossom o 17 e codifica a neurofibrom ina, proteína supressora tum oral com atividade ativadora da guanosina 5’-trifosfato (GTP)ase que inibe a função de Ras (Cap. 379). Nos p a ­ cientes com retinoblastom a hereditário, a m utação germ inativa do locus Rb-1 (crom ossom o 13ql4) está associada ao desenvolvim ento de osteossarcom a nos que sobrevivem ao retinoblastom a, e de sarco­ m as das partes m oles sem relação com radioterapia. O utros tum ores das partes moles, com o os tum ores desm oides, lipom as, leiom iom as, neuroblastom as e paragangliom as, às vezes apresentam predisposi­ ção familiar. Cerca de 90% dos sarcom as sinoviais contêm um a translocação crom ossôm ica característica t(X;18) (p 1 l;q l 1) envolvendo um fa­ to r de transcrição nuclear no crom ossom o 18 cham ado S Y T e dois pontos de quebra no crom ossom o X (SSX1 e SSX2). Os pacientes com translocações no segundo p o n to de q uebra X (SSX2) p odem ter sobrevida m ais longa do que aqueles com translocações envol­ vendo o SSX1. O fator de crescim ento sem elhante à insulina (IGF) tipo II é p ro ­ duzido por alguns sarcom as e pode atuar com o fator de crescim ento autócrino e com o fator de m otilidade que prom ove a dissem inação m etastática. O IGF-II estim ula o crescim ento p o r m eio dos recep­ tores de IGF-I, m as seus efeitos na m otilidade ocorrem p o r m eio de receptores diferentes. Se secretado em grandes quantidades, o IGF-II pode causar hipoglicem ia (Caps. 100 e 345).

■ CLASSIFICAÇÃO ■ EPIDEMIOLOGIA A transform ação m aligna de um tu m o r benigno das partes m oles é raríssim a, exceto no caso dos tum ores m alignos das bainhas dos nervos periféricos (neurofibrossarcom a, Schw annom a m aligno) que podem surgir a partir dos neurofibrom as nos pacientes com neurofi­ brom atose. Vários fatores etiológicos estão envolvidos nos sarcom as das partes moles.

Fatores ambientais Traum atism o ou lesão prévia raram ente estão envolvidos, m as os sar­ com as podem surgir no tecido cicatricial de cirurgia anterior, quei­ m adura, fratura ou im plantação de corpo estranho. Os carcinógenos quím icos, com o os hidrocarbonetos policíclicos, asbesto e dioxina, podem estar envolvidos na patogenia.

Fatores iatrogênicos Os sarcom as ósseos e os das partes m oles p odem ocorrer nos pacien­ tes tratados com radioterapia. O tu m o r quase sem pre se origina no cam po irradiado. O risco aum enta com o tem po.

Vírus O sarcom a de Kaposi (SK) nos pacientes com H IV tipo 1, SK clássico e SK em hom ossexuais m asculinos H lV -negativos são causados pelo herpesvírus hum ano (H H V ) 8 (Cap. 182). Os outros sarcom as não estão associados a quaisquer vírus.

Fatores imunológicos A im unodeficiência congênita ou adquirida, incluindo a im unossu­ pressão terapêutica, eleva o risco de sarcom a.

A proxim adam ente 20 grupos diferentes de sarcom as são reconheci­ dos com base nos padrões de diferenciação para o tecido norm al. Por exemplo, o rabdom iossarcom a m ostra evidências de fibras m uscula­ res esqueléticas estriadas; os leiom iossarcom as contêm fascículos e n ­ trelaçados de células fusiform es que se assem elham ao m úsculo liso, e os lipossarcom as contêm adipócitos. Q uando não é possível realizar a caracterização exata do grupo, os tum ores são cham ados de sarco­ mas não classificados. Todos os sarcom as ósseos prim ários tam bém podem se originar dos tecidos m oles (p. ex., osteossarcom a extra-esquelético). A entidade histiocitom a fibroso maligno (HFM ) inclui m uitos tum ores previam ente classificados com o fibrossarcom as ou com o variantes pleom órficas de outros sarcom as, e se caracteriza p or um a m istura de células fusiform es (fibrosas) e células redondas (histiocíticas) dispostas em um padrão sem elhante ao de um a roda de carroça, com células gigantes freqüentes e áreas de pleom orfism o. C om o em um a parcela significativa desses pacientes é possível e n ­ contrar sinais im uno-histoquím icos de diferenciação, particularm en­ te de diferenciação m iogênica, m uitos desses tum ores atualm ente são classificados com o leiom iossarcom a pouco diferenciado, e os term os HFM e HFM m ixoide vêm sendo substituídos p or sarcom a pleom órfico indiferenciado e m ixofibrossarcom a. Para fins de tratam ento, a m aioria dos sarcom as de partes moles pode ser considerada conjuntam ente. E ntretanto, alguns tum ores es­ pecíficos possuem características singulares. Por exemplo, o lipossarcoma pode se com portar de diversas form as. Os lipossarcom as pleom órficos e os lipossarcom as não diferenciados se com portam com o outros sarcom as de alto grau; já os lipossarcom as bem diferenciados (m ais apropriadam ente denom inados tumores lipomatosos atípicos) não possuem potencial m etastático, e os lipossarcom as m ixoides ra ­

Sarcomas Ósseos e das Partes Moles e Metástases Ósseas

A proxim adam ente 11.000 novos casos de sarcom as das partes moles ocorreram nos EUA em 2010. A incidência anual ajustada à idade é de aproxim adam ente 3 p or 100.000 habitantes, m as varia de acordo com a faixa etária. C onstituem 0,7% dos cânceres na população geral e 6,5% dos cânceres em crianças.

CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS

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■ ESTADIAMENTO E PROGNÓSTICO

ram ente sofrem m etástases - m as, quando o fazem, têm predileção p o r sítios m etastáticos incom uns contendo gordura, com o o re tro ­ peritônio, m ediastino e tecido subcutâneo. O rabdom iossarcom a, o sarcom a de Ewing e outros sarcom as de pequenas células tendem a ser m ais agressivos e respondem m elhor à quim ioterapia do que os outros sarcom as das partes moles. O s tu m o res estro m ais g a strin te stin a is (G IST), an tig a m e n te classificados com o leiom iossarcom as gastrintestinais, atu alm ente são reconhecidos com o um a entidade d istinta den tro do g ru p o dos sarcom as de tecidos m oles. Sua célula de origem assem elha-se à cé­ lula intersticial de Cajal, que con tro la a peristalse. A m aio ria dos GIST m alignos apresenta m utações ativadoras do gene c-kit, que induzem fosforilação in d ependente de ligantes e a conseqüente a ti­ vação enzim ática do receptor KIT, u m a tirosinoquinase, levando à tum origênese.

O grau histológico, a relação com os planos fasciais e o tam anho do tu m o r prim ário são os fatores prognósticos m ais im portantes. O estadiam ento pelo sistem a atual da A m erican Joint C om m ission on C ancer (AJCC) é apresentado no Q u a d ro 98.1. O prognóstico está relacionado com o estágio. A cura é com um na ausência de doença m etastática, m as um pequeno núm ero de pacientes com m etástases tam bém pode ser curado. A m aioria dos pacientes com doença no estágio IV m orre em até 12 meses, m as alguns pacientes podem viver por m uitos anos com progressão lenta da doença.

TRATAMENTO

Os pacientes com doença no estágio I segundo a classificação da AJCC são tratados apenas com cirurgia. N os pacientes no estágio II considera-se a possibilidade de radioterapia adjuvante. Aqueles no estágio III podem se beneficiar com quim ioterapia adjuvante, e os classificados no estágio IV são tratados principalm ente com quim ioterapia associada ou não a outras m odalidades.

■ DIAGNÓSTICO A apresentação m ais com um é um a m assa assintom ática. Podem estar presentes sintom as m ecânicos referentes à pressão, tração ou aprisionam ento de nervos ou m úsculos. Todas as m assas novas, p e r­ sistentes ou em crescim ento devem ser subm etidas à biópsia, seja por m eio de agulha cortante (biópsia com agulha grossa ou biópsia core), seja com um a pequena incisão, localizada de form a a que possa ser englobada na excisão subsequente sem com prom eter um a ressecção definitiva. O correm m etástases para os linfonodos em 5% dos casos, exceto nos sarcom as sinoviais e epitelioides, nos sarcom as de células claras (m elanom a de partes moles), no angiossarcom a e no ra b d o ­ m iossarcom a, nos quais a dissem inação nodal é observada em 17% dos casos. O parênquim a pulm onar é o local m ais com um de m etás­ tases. As exceções são os GIST, que enviam m etástases ao fígado; os lipossarcom as m ixoides, que se dirigem para o tecido gorduroso; e os sarcom as de células claras, que podem gerar m etástases ósseas. As m etástases p ara o sistema nervoso central são raras, exceto no sarco­ m a alveolar de partes moles.

CIRURGIA

Oncologia e Hematologia

Os sarcom as das partes m oles tendem a crescer acom ­ p a nhando os planos fasciais, com prim indo os tecidos m oles circunjacentes de m odo a form ar um a pseudocápsula que confere ao sarcom a a aparência de lesão bem -encapsulada. Tal im pressão é invariavelm ente falaciosa, u m a vez que a rem oção em cam adas ou a excisão incom pleta dessas lesões resultam em probabilidade de 50 a 90% de recidiva local. Um a excisão am pla com m argem negativa incorporando o local de biópsia é o procedim ento cirúr­ gico padrão para a doença local. A utilização de radioterapia e/ou quim ioterapia adjuvantes m elhora a taxa de controle local e per­ m ite a realização da cirurgia com preservação do m em bro com taxa de controle local (85 a 90%) com parável à obtida po r excisões radicais e am putações. As abordagens que preservam o m em bro são as indicadas, exceto quando não se pode obter m argens nega­ tivas, quando os riscos da radioterapia são proibitivos ou quando as estruturas neurovasculares estão com prom etidas, o que faria com que a ressecção provocasse sérias conseqüências funcionais ao m em bro.

Avaliação radiográfica A avaliação do tu m o r p rim ário p o r im agem é realizada com ra d io ­ grafias sim ples e RM p ara os tum ores das extrem idades ou da cabe­ ça e pescoço; ou T C para os tum ores do tórax, abdom e ou cavidade retroperitoneal. A radiografia e T C de tó rax são im p o rta n te s para a detecção das m etástases pulm onares. O u tro s exam es de im agem p o d e m ser ind icad o s de acordo com os sintom as, os sinais ou a histologia.

QUADRO 98.1

RADIOTERAPIA A radioterapia externa é um tratam ento adjuvan­ te à cirurgia com preservação do m em bro, e sua finalidade é m e­ lh o rar o controle local. A radioterapia p ré-operatória perm ite o

Sistema de estadiamento da AJCC para sarcomas

Grau histológico (G)

Tamanho do tum or (T)

Linfonodos (N)

Bem diferenciado (G1)

< 5 c m (T 1 )

Sem comprometimento (NO)

Moderadamente diferenciado (G2)

> 5 c m (T 2 )

Comprometidos (N1)

Pouco diferenciado (G3)

Envolvimento da fáscia superficial (Ta)

Indiferenciado (G4)

Envolvimento da fáscia profunda (Tb)

Estágio da doença Estágio I

Sobrevida em 5 anos (%) 98,8

A: G1,2;T1a,b; NO; MO B; G1,2;T2a; NO; MO Estágio II A: G1,2; T2b: NO; MO

81,8

B: G3.4; T l; NO; MO C: G3,4: T2a; NO; MO Estágio III G3,4; T2b; NO; MO

51,7

Estágio IV

< 20

A: qualquer G; qualquer T; N1; MO B: qualquer G; qualquer T; qualquer N; M1

818

Sarcomas de tecidos moles

Metástase (M) Ausente (MO) Presente (M1)

uso de cam pos e doses m enores, m as resulta em m aiores taxas de complicações da incisão cirúrgica. A radioterapia pós-operatória deve ser adm inistrada em cam pos m aiores, u m a vez que há neces­ sidade de englobar todo o leito cirúrgico, e são necessárias doses m aiores para com pensar a hipoxia no cam po operado. C om isso, observa-se m aior índice de com plicações tardias. A braquiterapia ou terapia intersticial, na qual a fonte de radiação é inserida no leito tum oral, é com parável em term os de eficácia (exceto nas le­ sões de baixo grau), sendo m ais rápida e m ais barata.

QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE A q u im io tera p ia é a base do tr a ­ tam en to dos tu m o res n e u ro ec to d é rm ic o s prim itivos de Ewing (PN ET) e dos rabdom iossarcom as. A m eta-análise feita com 14 estudos rand o m izad o s revelou m elh o ra significativa no c o n tro ­ le local e n a sobrevida livre de do en ça em favor da q u im io te ­ rap ia à base de d o x o rru b icin a. A m elh o ra na sobrevida global foi de 4% p ara to d as as localizações e de 7% p a ra a d o en ça lo ­ calizada n o s m em b ro s. Em u m a atualização da m eta-an álise in clu in d o 4 ensaios adicionais avaliando a com binação de d o ­ x o rru b icin a e ifosfam ida relatou-se van tag em estatisticam ente significativa de 6% p a ra a sobrevida favorável à q uim ioterapia. U m esquem a de q u im io terap ia, in clu in d o u m a an tra cic lin a e ifosfam ida com apoio de fator de crescim ento, a u m e n to u em 19% a sobrevida global p a ra os sarcom as de tecidos m oles de alto risco (alto grau, tu m o r p rim á rio > 5 cm ou lo calm ente re ­ corrente) das extrem idades.

DOENÇA AVANÇADA Os sarcom as m etastáticos de tecidos m oles

Tumores malignos Os tum ores ósseos m alignos m ais com uns são os tum ores dos plas­ m ócitos (Cap. 111). Os quatro tum ores ósseos m alignos não hem atopoiéticos m ais com uns são osteossarcom a, condrossarcom a, sarcom a de Ewing e histiocitom a fibroso m aligno. Os tum ores m alignos raros incluem cordom a (de origem notocórdica), tu m o r m aligno de célu­ las gigantes e adam antinom a (de origem desconhecida), bem com o o hem angioendoteliom a (de origem vascular).

Sistema de estadiamento da Musculoskeletal Tumor Society Os sarcom as ósseos são estadiados de acordo com o sistem a da M usculoskeletal T um or Society, com base no grau e na localização com partim ental. Um algarism o rom ano reflete o grau do tum or: o estágio I é de baixo grau, o estágio II de alto grau, e o estágio III in ­ clui os tum ores de qualquer grau que apresentem m etástases para os linfonodos ou a distância. Além disso, o tu m o r recebe um a letra que reflete sua localização com partim ental. Os tum ores designados A são intracom partim entais (isto é, restritos ao m esm o com partim ento das partes m oles que o tu m o r inicial), e os tum ores cham ados B são extracom partim entais (isto é, se estendem ao com partim ento das p a r­ tes m oles adjacentes ou ao osso). O Q u a d ro 98.2 apresenta o sistema de estadiam ento tum or, linfonodos e m etástases (TNM ).

QUADRO 98.2 ósseos

Sistema de estadiamento para os sarcomas

Tumor primário

TX

0 tumor primário não pode ser avaliado

(T)

Linfonodos regionais (N)

Metástase a distância (M)

Grau histológico (G)

SARCOMAS ÓSSEOS

T0

Nenhuma evidência do tumor primário

T1

Tumor < 8 cm no seu maior diâmetro

12

Tumor > 8 cm no seu maior diâmetro

13

Tumor descontínuo na localização óssea primária

NX

Os linfonodos regionais não podem ser avaliados

NO

Sem metástases nos linfonodos regionais

N1

Metástases nos linfonodos regionais

MX

As metástases a distância não podem ser avaliadas

M0

Nenhuma metástase a distância

M1

Metástase a distância

M1a

Pulmão

M1b

Outros locais a distância

GX

0 grau não pode ser avaliado

G1

Bem diferenciado - baixo grau

■ INCIDÊNCIA E EPIDEMIOLOGIA

G2

Moderadamente diferenciado - baixo grau

Os sarcom as ósseos são m ais raros que os sarcom as de tecidos m o ­ les, ten d o sido responsáveis p o r apenas 0,2 % dos casos novos de qualquer câncer com 2.600 novos casos nos EUA em 2010. Várias lesões ósseas benignas têm potencial p ara transform ação m aligna. Os encondrom as e osteocondrom as p o d em se transform ar em condrossarcom as; a displasia fibrosa, os infartos ósseos e a doença de Paget óssea podem se transform ar em histiocitom a fibroso m aligno ou em osteossarcom a.

G3

Pouco diferenciado - alto grau

G4

Indiferenciado - alto grau (o sarcoma de Ewing é sempre classificado como G4)

Estágio IA

T1

NO

MO

G1,2 baixo grau

Estágio IB

T2

NO

MO

G1,2 baixo grau

Estágio IIA

T1

NO

MO

G3,4 alto grau

Estágio IIB

T2

N0

MO

G3,4 alto grau

Estágio III

T3

NO

MO

Qualquer G

Estágio IVA

Qualquer T

N0

M1a

Qualquer G

Estágio IVB

Qualquer T

N1

Qualquer M Qualquer G

Qualquer T

Qualquer N M1b

■ CLASSIFICAÇÃO Tumores benignos D entre os tum ores ósseos benignos com uns estão encondrom a, osteocondrom a, condroblastom a e fibrom a condrom ixoide de origem cartilaginosa; osteom a osteoide e osteoblastom a de origem óssea; fibrom a e fibrom a desm oplástico de origem no tecido fibroso; he-

Classificação do estágio

Sarcomas Ósseos e das Partes Moles e Metástases Ósseas

são em grande parte incuráveis, m as até 20% dos pacientes que obtêm um a resposta com pleta sobrevivem a longo prazo. Por isso, o objetivo terapêutico é produzir rem issão com pleta com quim io­ terapia (< 10%) e/ou cirurgia (30 a 40%). A ressecção cirúrgica das m etástases, sem pre que possível, é parte integrante do tra ta ­ m ento. A lguns pacientes se beneficiam com excisões cirúrgicas repetidas das m etástases. Os dois quim ioterápicos m ais ativos são doxorrubicina e ifosfamida. Am bas apresentam um a curva íngrim e de relação dose-resposta nos sarcom as. A gencitabina, asso­ ciada ou não ao docetaxel, firm ou-se com o esquem a de segunda linha, sendo particularm ente ativa nos pacientes com leiom iossarcom a. A dacarbazina tam bém apresenta atividade m oderada. Os taxanos têm atividade seletiva sobre os angiossarcom as, e a vincristina, a etoposida e o irinotecano são eficazes nos ra b d o ­ m iossarcom as e sarcom as de Ewing. O im atinibe, inibidor da ati­ vidade de tirosinoquinase para os receptores KIT e do fator de crescim ento derivado de plaquetas (PG DF), é o tratam ento-padrão dos GIST avançados/m etastáticos, GIST e derm atofibrossarcom a protuberante. A tualm ente o im atinibe tam bém é indicado com o terapia adjuvante para GIST p rim ário s que ten h am sido totalm ente removidos.

m angiom a de origem vascular; e tu m o r de células gigantes de o ri­ gem desconhecida.

Qualquer G

819

■ OSTEOSSARCOMA

Oncologia e Hematologia

Responsável po r quase 45% dos sarcom as ósseos, o osteossarcom a é um a neoplasia das células fusiform es que produz osteoide (osso não m ineralizado) ou osso. A proxim adam ente 60% dos osteossarcom as ocorrem em crianças e adolescentes n a segunda década de vida, e cerca de 10% ocorrem na terceira década de vida. Os osteossarco­ m as nas quinta e sexta décadas de vida frequentem ente são se c u n ­ dários à radioterapia ou à transform ação de u m a condição benigna preexistente, com o a doença de Paget. Os hom ens são acom etidos em um a frequência 1,5 a 2 vezes m aior do que as m ulheres. O oste­ ossarcom a tem predileção pelas m etáfises dos ossos longos; os locais m ais com uns de acom etim ento são o fêm ur distai, a tíbia proxim al e o úm ero proximal. A classificação do osteossarcom a é complexa, mas 75% deles incidem na categoria clássica, que inclui os osteossarcom as osteoblásticos, condroblásticos e fibroblásticos. Os 25% restantes são classificados com o variantes com base nas ( 1) características clínicas, com o no caso do osteossarcom a da m andíbula, o osteossarcom a pós-radioterapia ou o osteossarcom a de Paget; (2) características m orfológicas, com o no caso do osteossarcom a telangiectásico, o das peque­ nas células ou o epitelioide; ou (3) localização, com o o osteossarcom a paraósteo ou periósteo. O diagnóstico geralm ente requer a síntese das características clínicas, radiológicas e patológicas. Os pacientes se apresentam com dor e edem a da área acom etida. U m a radiografia simples revela um a lesão destrutiva que parece ter sido roída p or tra ­ ças, um a reação periostal espiculada (aspecto de sol irradiante) e um m anguito de form ação periostal de osso novo n a m argem da m assa das partes m oles (triângulo de C odm an). A TC do tu m o r prim ário é o m elhor m eio para definir a destruição óssea e o padrão de calcificação, enquanto a RM é m elhor para definir a dissem inação intram edular e p ara partes moles. A radiografia e a TC de tórax são utilizadas para detectar m etástases pulm onares. Eventuais m etástases para o esqueleto ósseo devem ser detectadas p o r m eio de cintilografia óssea, ou por tom ografia p or emissão de pósitron com fluorodesoxiglicose (FD G-PET). Q uase todos os osteossarcom as são hipervasculares. A angiografia é inútil para o diagnóstico, m as é o exam e m ais sensível para avaliar a resposta à quim ioterapia pré-operatória. O diagnósti­ co patológico é estabelecido p or m eio de biópsia com agulha grossa, quando possível, ou p or biópsia aberta com incisão adequadam ente localizada que não com prom eta um a futura ressecção com preserva­ ção do m em bro. A m aioria dos osteossarcom as é de alto grau. O fator prognóstico m ais im portante para a sobrevida a longo prazo é a res­ posta à quim ioterapia. O tratam ento-padrão é feito com quim iotera­ pia pré-operatória seguida por cirurgia com preservação do m em bro (que pode ser feita em m ais de 80% dos pacientes), seguida po r qui­ m ioterapia pós-operatória. Os fárm acos eficazes são a doxorrubicina, ifosfamida, cisplatina e m etotrexato em altas doses com esquem a de resgate com leucovorina. As várias com binações desses agentes têm sido igualm ente bem -sucedidas. As taxas de sobrevida a longo p ra ­ zo nos casos com osteossarcom a dos m em bros varia de 60 a 80%. O osteossarcom a é radiorresistente; a radioterapia não é utilizada no tratam ento de rotina. O histiocitom a fibroso m aligno é considerado parte do espectro do osteossarcom a e tratado de m odo sem elhante.

do tam anho da m assa sugerem a presença de câncer. A classificação histológica é complexa, porém a m aioria dos tum ores se enquadra na categoria clássica. Com o outros sarcom as ósseos, os condrossarcom as de alto grau se dissem inam para os pulm ões. A m aioria dos condros­ sarcom as é resistente à quim ioterapia; a base do tratam ento é a ressec­ ção dos tum ores prim ários ou recorrentes e das m etástases pulm ona­ res. Mas, esta regra não se aplica para duas variações histológicas. O condrossarcom a desdiferenciado tem um com ponente de osteossar­ com a de alto grau ou de histiocitom a fibroso m aligno que responde à quim ioterapia. O condrossarcom a m esenquim atoso, um a variação rara com posta de elem entos celulares pequenos, tam bém responde à quim ioterapia sistêmica, sendo tratado com o o sarcom a de Ewing.

■ SARCOMA DE EWING O sarcom a de Ewing representa 10 a 15% dos sarcom as ósseos, é co­ m um em adolescentes e tem incidência m áxim a na segunda década da vida. Acom ete a diáfise dos ossos longos e tem afinidade pelos ossos planos. A radiografia sim ples pode revelar reação periosteal tí­ pica em casca de cebola, com m assa volum osa das partes moles, mais bem definida com TC ou RM. Esta m assa é com posta de lâm inas de pequenas células, redondas, azuis e uniform es que podem ser con­ fundidas com linfom a, rabdom iossarcom a em brionário e carcinom a de pequenas células. A presença de p30/32, o p roduto do gene mic2 (localizado na região pseudo-autossôm ica dos crom ossom os X e Y) é um m arcador de superfície celular para o sarcom a de Ewing (e outros m em bros da família dos tum ores de Ewing algum as vezes d e ­ nom inados PNET). A m aioria dos PN ET se origina nas partes moles, tais com o o neuroepiteliom a periférico, o tu m o r de Askin (parede torácica) e o estesioneuroblastom a. O citoplasm a repleto de glicogênio detectado p or m eio da coloração com o ácido periódico de Schiff tam bém é típico das células do sarcom a de Ewing. A anorm alidade citogenética clássica associada a esta doença (e outros PNET) é um a translocação recíproca dos braços longos dos crom ossom os 11 e 22, t ( l l ; 22), que gera um pro d u to gênico quim érico de função desco­ nhecida com com ponentes do genefli-1 no crom ossom o 11 e ews no 22. A doença é bastante agressiva e, p o r isso, considerada sistêmica. Os locais com uns de m etástases são pulm ões, ossos e m edula óssea. A quim ioterapia sistêm ica é a base do tratam ento, sendo frequente­ m ente utilizada antes da cirurgia. A doxorrubicina, ciclofosfamida ou ifosfam ida, etoposida, vincristina e d actinom icina são os fárm acos ativos. Nos pacientes com recidiva é freqüente a utilização de topotecana ou irinotecano em associação a u m agente alquilante. Nos ca­ sos refratários a terapia direcionada com anticorpo anti-receptor de IGF1 tem apresentado resultados prom issores. O tratam ento local do tu m o r p rim ário inclui ressecção cirúrgica, geralm ente com preserva­ ção do m em bro, ou radioterapia. Os pacientes com lesões abaixo do cotovelo e da parte m édia da pan tu rrilh a têm um a taxa de sobrevida após 5 anos de 80% com o tratam ento eficaz. O sarcom a de Ewing na prim eira apresentação é um tu m o r curável, m esm o na presença de doença m etastática evidente, especialm ente em crianças com m enos de 11 anos.

TUMORES ÓSSEOS METASTÁTIC0S ■ C0NDR0SSARC0MA O condrossarcom a representa aproxim adam ente 20 a 25% dos sar­ com as ósseos. É um tu m o r da idade adulta e da senilidade, com incidência m áxim a entre as quarta e sexta décadas da vida. O corre preferencialm ente nos ossos planos, especialm ente as cinturas do om bro e da pelve, mas tam bém pode acom eter as diáfises de ossos longos. Os condrossarcom as podem surgir prim ariam ente ou com o transform ação m aligna de um encondrom a, ou, raram ente, a partir da cobertura cartilaginosa de um osteocondrom a. Os condrossarco­ mas têm história natural indolente, e os pacientes se apresentam com dor e tumefação. Radiologicamente, a lesão pode ter aparência lobular com calcificação m osqueada, pontilhada ou anular da m atriz cartila­ ginosa. É difícil distinguir o condrossarcom a de baixo grau das lesões benignas por meio de radiografias ou do exame histológico. Por isso, o diagnóstico é influenciado pela história clínica e pelo exame físico. Uma dor de início recente, sinais inflam atórios e aum ento progressivo

820

O osso é um local com um de m etástases p ara os carcinom as de prós­ tata, m am a, pulm ão, rim , bexiga, tireoide bem com o p ara os linfom as e sarcom as. Os tum ores prim ários de próstata, m am a e pulm ão são responsáveis por 80% das m etástases ósseas. Os tum ores m etastáticos dos ossos são m ais com uns que os tum ores ósseos prim ários. Os tum ores geralm ente se dissem inam para o osso p or via hem atogênica, m as tam bém pode ocorrer invasão local a p a rtir das m assas das partes moles. Em ordem decrescente de frequência, os locais mais acom etidos são vértebras, fêm ur proxim al, pelve, costelas, esterno, úm ero proxim al e crânio. As m etástases ósseas podem ser assintom áticas ou causar dor, edem a, com pressão de raízes nervosas ou da m edula espinal, fratura patológica ou m ielofitíse (substituição da m e­ dula óssea). Os sintom as de hipercalcem ia podem ser observados nos casos de destruição óssea. A d or é o sintom a m ais freqüente e em geral se desenvolve gra­ dualm ente durante várias sem anas, costum a ter caráter localizado e

geralmente é m ais intensa à noite. Q uando os pacientes com dor lo m ­ bar desenvolvem sinais ou sintom as neurológicos, indica-se avaliação de em ergência para pesquisar se há com pressão da m edula espinal (Cap. 276). As m etástases ósseas produzem efeitos adversos im p o r­ tantes na qualidade de vida dos pacientes p ortadores de câncer. O câncer nos ossos pode produzir osteólise, osteogênese ou am ­ bas. As lesões osteolíticas surgem quando o tu m o r produz su b stân ­ cias que induzem à reabsorção óssea diretam ente (esteroides sem e­ lhantes à vitam ina D, prostaglandinas ou peptídio relacionado com o paratorm ônio) ou citocinas indutoras da form ação dos osteoclastos (interleucina 1 e fator de necrose tum oral). As lesões osteoblásticas ocorrem quando o tu m o r produz citocinas que ativam os osteoblastos. Em geral, as lesões puram ente osteolíticas são m ais bem detecta­ das com radiografias simples, m as podem se m anter inaparentes até que tenham m ais de 1 cm. Essas lesões com um ente estão associadas à hipercalcem ia e excreção de peptídios contendo hidroxiprolina, in ­ dicativos de destruição da m atriz. Q uando a atividade osteoblástica é significativa, as lesões podem ser prontam ente detectadas utilizan­ do a cintilografia óssea com radionuclídio (sensível à neoform ação óssea); e a im agem radiográfica revela aum ento da densidade óssea ou esclerose. As lesões osteoblásticas estão associadas a níveis séricos mais elevados de fosfatase alcalina e, se forem extensas, podem cau­ sar hipocalcem ia. E m bora alguns tum ores produzam principalm ente lesões osteolíticas (p. ex., o câncer de rim ), e outros, principalm ente lesões osteoblásticas (p. ex., o câncer de próstata), a m aioria das le­ sões m etastáticas produz am bos os tipos de lesão e pode passar p or estágios com predom ínio de um a ou outra. Nos pacientes m ais idosos, principalm ente nas m ulheres, pode ser necessário fazer distinção entre doença m etastática da coluna vertebral e osteoporose. Na osteoporose, é possível que o osso cortical esteja preservado, enquanto no câncer m etastático geralm ente há destruição do osso cortical.

Doença óssea metastática

O tratam ento da doença óssea m etastática depende da neoplasia m aligna subjacente e dos sintom as. A lguns tum ores ósseos m etastáticos são curáveis (linfom a, doença de H odgkin), e outros são tratad o s com p ropósito paliativo. A d o r p o d e ser aliviada

CAPÍ TULO

99

Carcinoma de Sítio Primário Desconhecido Gauri R. Varadhachary Jam es L. Abbruzzese O carcinom a de sítio prim ário oculto (C PO ) é um a neoplasia m a ­ ligna com provada p or biópsia (origem p red o m in an tem en te epitelial), no qual a localização anatôm ica do tu m o r prim ário não pode ser determ inada apesar da investigação detalhada. O CPO é um dos dez cânceres m ais com um ente diagnosticados em to d o o m u n d o e representa cerca de 3 a 5% de todas as neoplasias m alignas. A m aioria dos especialistas não inclui os linfom as, os m elanom as m etastáticos e os sarcom as m etastáticos que se apresentam sem um tu m o r prim ário detectável com o CPO, porque estes cânceres têm protocolos de tra ­ tam ento baseados na histologia e no estágio da doença, que podem orientar a abordagem terapêutica. C om a disponibilidade crescente de outras m odalidades sofisti­ cadas de exames de im agem e das técnicas diagnósticas invasivas e

BIBLIOGRAFIA EC et al: Soft tissue sarcomas of adults: State of the translational Science. Clin Canc Res 9:1941,2003 D e M a t t e o R et al: Adjuvant imatinib mesylate after resection of localized primary GIST: A randomized double blind placebo controlled trial. Lancet 373:1097, 2009 H e i . m a n LJ, M e l t z e r P: Mechanisms of sarcoma development. Nat Rev Canc 3:685, 2003 M o c e l l i n S et al: Adult soft tissue sarcomas: Conventional therapies and molecularly targeted approaches. Canc Treat Rev 32:9, 2006 P a t e l SR, Z a l c b e r g J. Optimization of dose of Imatinib for the treatment of GIST—Lessons learned from the phase 3 trials. Eur J Cancer 44:501,2008 P i s t e r s P W et al: Evidence-based recommendations for local therapy for soft tissue sarcomas. J Clin Oncol 25:1003,2007 S c u r r M , Ju d s o n I: How to treat the Ewings family of sarcomas in adult patients. Oncologist 11:65,2006 Bo rd en

o desenvolvim ento de terapias alvo eficazes p ara vários cânceres, é fundam ental adotar um algoritm o terapêutico individualizado que tenha im pacto na qualidade de vida e na sobrevivência dos pacientes. A razão pela qual alguns tum ores apresentam -se com o CPO ainda é desconhecida. U m a hipótese é de que o tu m o r prim ário regrediu depois da dissem inação m etastática ou continua m uito pequeno para ser detectado. É possível que o CPO faça parte de um continuum de apresentações das neoplasias m alignas, no qual o tu m o r prim ário foi contido ou elim inado pelas defesas naturais do organismo. Por outro lado, o CPO pode constituir um fenôm eno m aligno específico que resulta na facilitação da dissem inação m etastática ou na am pliação da sobrevivência da célula m etastática em com paração com a do tu m o r prim ário. A inda é necessário determ in ar se as m etástases do CPO definem realm ente um clone genético e fenotipicam ente ím par para este diagnóstico.

Carcinoma de Sítio Primário Desconhecido

TRATAMENTO

com radioterapia local. Os tum ores responsivos aos ho rm ônios respondem à inibição ho rm o n al (antiandrogênios para o câncer de próstata, antiestrogênios para o câncer de m am a). O e stro n ­ d o 89 e sam ário 153 são radionuclídios de captação óssea que podem exercer efeitos antitum orais e aliviar os sintom as. Os bisfosfonatos, com o o pam idronato, p o d em aliviar a do r e inibir a reabsorção óssea, m antendo, assim , a densidade m ineral óssea e redu zin d o o risco de fraturas nos pacientes com m etástases osteolíticas de cânceres de m am a e m ielom a m últiplo. Q uando usados bifosfonatos: recom enda-se m o n ito ra m e n to cuidadoso dos eletrólitos e da creatinina séricos. Sua adm inistração m ensal previne as ocorrências clínicas relacionadas com o osso e pode reduzir a incidência de m etástases ósseas em m ulheres com cân­ cer de m am a. Q uando a integridade de um osso de sustentação do peso é am eaçada pela expansão de lesão m etastática refratária à radioterapia, indica-se a fixação in tern a profilática. A sobrevi­ da geralm ente está relacionada com o prognóstico do tu m o r de base. A dor óssea ao fim da vida é particularm ente com um ; sen­ do necessário um esquem a terapêutico adequado para seu alívio, incluindo quantidades suficientes de analgésicos narcóticos. Para um a abordagem m ais com pleta sobre o tratam en to da hipercal­ cem ia, ver o C apítulo 353.

BIOLOGIA D0 CPO Em com paração com as m etástases dos tum ores prim ários conheci­ dos, não existem características específicas do CPO. Alguns estudos m ostraram anorm alidades dos crom ossom os 1 e 12, além de outras alterações citogenéticas com plexas. A aneuploidia foi descrita em 70% dos pacientes com CPO do tipo adenocarcinom a ou carcinom a indiferenciado m etastático. A expressão exagerada de vários genes, inclusive Ras, bcl-2 (40%), her-2 (11%) e p53 (26 a 53%), foram d e ­

821

m onstrada nas am ostras de CPO, m as esta alteração não parece afe­ tar a resposta ao tratam ento ou a sobrevida dos pacientes. A extensão da angiogênese do CPO em com paração com as m etástases dos tu ­ m ores prim ários conhecidos tam bém foi avaliada, m as os resultados foram inconsistentes.

■ AVALIAÇÃO CLÍNICA A história clínica detalhada dos pacientes com CPO é fundam ental, com ênfase especial para cirurgias pregressas, lesões rem ovidas e his­ tória fam iliar para avaliar a possibilidade de cânceres hereditários. O exam e físico tam bém deve incluir toque retal dos hom ens e exames pélvico e das m am as das m ulheres. A avaliação do nível de desem pe­ nho funcional do paciente, do seu estado nutricional, das c om orbi­ dades existentes e das complicações secundárias ao câncer é essencial porque pode influenciar o planejam ento do tratam ento.

linfadenopatia m etastática reduz o risco de desenvolver xerostom ia crônica. Vários estudos avaliaram a utilidade da PET nos pacientes com CPO cervical. Esses estudos incluíram núm eros reduzidos de pacientes e os tum ores prim ários foram detectados em cerca de 21 a 30% dos casos. A contribuição diagnóstica da PET na investigação de outros tipos de C PO (além da linfadenopatia cervical) é controvertida. A PET-TC pode ser útil aos pacientes candidatos à intervenção c irú r­ gica p ara doença m etastática isolada, tendo em vista que a existência de doença em outros locais além do tu m o r prim ário pode alterar o planejam ento da intervenção cirúrgica. Os exames invasivos com o endoscopia alta, colonoscopia e b ro n ­ coscopia devem ser lim itados aos pacientes sintom áticos, ou aos ca­ sos em que há anorm alidades laboratoriais, de imagem ou histopatológicas sugestivas de que estas técnicas resultem em índices altos de detecção do tu m o r prim ário.

Utilidade dos marcadores tumorais séricos e da citogenética A m aioria dos m arcadores tum orais (quando se encontram em níveis altos) com o o antígeno carcinoem brionário (ACE), CA-125, CA 19-9 e CA 15-3, é inespecífica e não ajuda a determ in ar a localização do tu m o r prim ário. Os hom ens que se apresentam com adenocarcinom a e m etástases osteoblásticas devem fazer dosagem do antígeno pros­ tático específico (PSA). Nos indivíduos com carcinom a indiferenciado ou pouco diferenciado (principalm ente tum ores da linha m édia), os níveis altos da (3-gonadotropina coriônica h um ana ((3hCG) e da a -fetoproteína (AFP) sugerem a possibilidade de u m tu m o r de cé­ lulas germ inativas (testicular) extragonadal. Os estudos citogenéticos desem penharam um papel m ais im portante no passado, em bora a interpretação desses estudos m ais antigos possa ser questionada. Em nossa opinião, com a disponibilidade dos corantes im uno-histoquím icos, as análises citogenéticas são indicadas apenas em alguns casos. Em nossa prática, esses exam es são reservados para os casos de neoplasias indiferenciadas com coloração im uno-histoquím ica inconclusiva e quando há forte suspeita de linfom a.

Oncologia e Hematologia 822

■ DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO DO CPO O exame histopatológico detalhado do tecido m ais acessível à biópsia é fundam ental à investigação dos pacientes com CPO. Em geral, o exam e histopatológico consiste em coloração com hem atoxilina-eosina e técnicas im uno-histoquím icas. Hoje, a m icroscopia eletrônica e a citogenética raram ente são úteis.

Avaliação por microscopia óptica Os espécimes apropriados obtidos p o r biópsia de aspiração com agu­ lha fina ou core-needle devem ser corados inicialm ente com hem atoxilina-eosina e exam inados ao m icroscópio óptico. À m icroscopia óptica, 60% a 65% dos CPO s são classificados com o adenocarcino­ m as e 5% são carcinom as espinocelulares. As lesões restantes (30 a 35%) são adenocarcinom as ou carcinom as pouco diferenciados, ou neoplasia m aligna pouco diferenciada. U m a porcentagem pequena das lesões é classificada com o cânceres neuro en d ó crin o s (2%), tu ­ m ores m istos (carcinom as adenoescam osos ou sarcom atoides) ou neoplasias indiferenciadas (Q u ad ro 99.1).

Utilidade dos exames de imagem As radiografias do tórax sem pre devem ser incluídas n a investiga­ ção do CPO, m as geralm ente são negativas, principalm ente quando a doença é lim itada. As TCs do tórax, do abdom e e da pelve estão indicadas para tentar encontrar o tu m o r prim ário, avaliar a extensão da doença e escolher o local m ais apropriado para a biópsia. Estudos mais antigos sugeriam que a localização do tu m o r prim ário poderia ser detectada em 20 a 35% dos pacientes subm etidos à TC do abdom e e da pelve, m as estes pacientes não podem ser considerados p o rta ­ dores de CPO de acordo com a definição atual. Esses estudos m ais antigos tam bém sugeriam que a prevalência dos tum ores prim ários latentes fosse de 20%; hoje, com as técnicas m ais sofisticadas de exa­ m e de im agem , este índice é < 5%. A m am ografia deve ser realizada p o r todas as m ulheres que se apresentam com adenocarcinom as m etastáticos, principalm ente nas pacientes com adenocarcinom a e linfadenopatia axilar isolada. A RM das m am as é um a m odalidade consagrada p ara avaliação das m ulhe­ res sob suspeita de carcinom a m am ário prim ário oculto, quando a m am ografia e a ultrassonografia (US) são negativas. Os resultados dessas m odalidades de exames de im agem p odem influenciar a abor­ dagem cirúrgica e a RM m am ária negativa prevê baixa carga tum oral na m astectom ia. A investigação tradicional para carcinom a espinocelular e CPO cervical (linfadenopatia cervical sem tu m o r prim ário detectado) in ­ clui TC ou RM e exames invasivos com o laringoscopias direta e in d i­ reta, broncoscopia e endoscopia do trato gastrintestinal alto. Alguns especialistas recom endam a tonsilectom ia ipsolateral (ou bilateral) com exam e histopatológico para os pacientes com CPO cervical. A tom ografia por emissão de pósitrons com fluorodessoxiglicose (PET-FDG) é útil nesse subgrupo de pacientes e pode ajudar a orientar a biópsia; determ inar a extensão da doença; facilitar o tratam ento apropriado, inclusive planejar os cam pos a serem irradiados; e ajudar a acom panhar a evolução da doença. A redução do cam po irrad ia ­ do de form a a incluir o tu m o r prim ário (quando é conhecido) e a

Utilidade da análise imuno-histoquímica Os corantes im uno-histoquím icos são anticorpos m arcados com peroxidase e dirigidos contra antígenos tum orais específicos, que são utilizados p ara definir a linhagem das células tum orais. O núm ero de corantes im uno-histoquím icos disponíveis cresce sem parar. E ntre­ tanto, nos pacientes com CPO, m ais não é necessariam ente m elhor e estes anticorpos devem ser utilizados em com binação com a apre­ sentação clínica e os exames de im agem do paciente para escolher o tratam ento m ais eficaz. A com unicação entre o clínico e o patologista é essencial. N enhum corante é 100% específico e devem ser evita­ dos erros de interpretação p o r excesso. Os m arcadores teciduais para PSA e tireoglobulina, que são positivos nos cânceres de próstata e tireoide, respectivam ente, são os m ais específicos dentre o painel de m arcadores disponíveis hoje. C ontudo, esses cânceres raram ente se evidenciam com o CPO, razão pela qual a positividade desses exames pode ser baixa. A F igura 99.1 ilustra um algoritm o sim ples para a se­ leção dos m arcadores im uno-histoquím icos utilizados nos pacientes com CPO. O Q u ad ro 99.2 relaciona os exam es que podem ser úteis para definir a linhagem das células tum orais com m ais precisão. Os algoritm os m ais abrangentes podem aum entar a precisão diagnósti-

QUADRO 99.1

Tipos histológicos principais do CPO

I Histologia

Percentagem (%) I

Adenocarcinoma bem-diferenciado ou moderadamente diferenciado

60

Carcinoma espinocelular

5

Adenocarcinoma pouco diferenciado, carcinoma pouco diferenciado

30

Tumores neuroendócrinos

2

Neoplasia maligna indiferenciada

3

CK7

C K 7+

C K 2 Õ+~[

| C K 7+

CK20~|

CK20- J

|C K 7 -

C K 20+ |

| CK7-

CK20- J

1 Tum ores do epitélio urinário A de n o ca rcin o m a m ucinoso do ovário A denocarcinom a pancreático C olangiocarcinom a

Figura 99.1

A de n o ca rcin o m a do pulm ão C arcinom a da m am a C arcin o m a da tireoide C arcin o m a do e ndom étrio C arcin o m a da cé rvice uterina C arcin o m a das g lâ ndulas salivares C ola n g io carcin o m a C arcinom a do pâncreas

C arcinom a colorretal C arcinom a de células de M erkel

C arcin o m a hep ato celu la r C arcin o m a de cé lu la s renais C a rcin o m a da pró sta ta C a rcinom as p u lm o n ares de cé lulas e sca m o sa s e p e quenas cé lulas C a rcin o m a s da ca b e ça e do pescoço

Utilidade dos marcadores de citoceratina (CK7 e CK20) na investigação do CPO. da tireoide, do diencéfalo e do epitélio respiratório. A coloração n u ­ clear para TTF-1 geralm ente é positiva nos pacientes com cânceres do pulm ão e da tireoide. Cerca de 68% dos adenocarcinom as e 25% dos tum ores pulm onares espinocelulares têm coloração positiva para TTF-1 e isto ajuda a diferenciar entre um tu m o r prim ário e um adenocarcinom a m etastático dos pacientes com derram e pleural ou tu ­ m o r do m ediastino ou do parênquim a pulm onar. A diferenciação entre m esoteliom a pleural e adenocarcinom a pulm onar pode ser difícil. A lguns pesquisadores sugeriram a utiliza­ ção da calretinina, do gene-1 do tu m o r de W ilm s (W T-1) e da m esotelina com o m arcadores úteis do m esoteliom a. A pro teín a-15 da doença fibrosa cística m acroscópica (um a p ro ­ teína m onom érica de 15 kDa) é um m arcador da diferenciação apócrina detectado em 62 a 72% dos carcinom as da m am a. A UROIII, a citoceratina de alto peso m olecular, a tro m b o m o d u lin a e o CK20 são m arcadores utilizados para diagnosticar os tum ores originados do epitélio urinário.

■ UTILIDADE DA MICROANÁLISE DO DNA E DA REAÇÃO DE TRANSCRIPTASE REVERSA SEGUIDA DA REAÇÃO EM CADEIA DA POLIMERASE (RT-PCR) NO DIAGNÓSTICO DO CPO

QUADRO 99.2 Outros corantes imuno-histoquímicos úteis ao diagnóstico do CPO Marcador tecidual

Diagnóstico

Receptores de estrogênio e progestogênio

Câncer de mama

BRST-1

Câncer de mama

Proteína-15 da doença fíbrocística

Câncer de mama

Fator 1 de transcrição tireóideo

Cânceres de pulmão e tireoide

Tireoglobulina

Câncer de tireoide

Cromogranina, sinaptofisina, CD56

Câncer neuroendócrino

CDX-2

Câncer gastrintestinal

Calretinina, mesotelina

Mesotelioma

Antígeno leucocitário comum

Linfoma

HMB-45, tirosinase, Melan-A

Melanoma

URO-III, trombomodulina

Câncer de bexiga

a-fetoproteína

Carcinoma hepatocelular, câncer de células germinativas

(3-gonadotropina coriônica humana

Câncer de células germinativas

Antígeno prostático específico WT-1, receptor de estrogênio (RE)

Câncer de próstata Câncer de ovário/estruturas müllerianas

RCC, CD10

Carcinoma de células renais

[

Na ausência de sítio prim ário conhecido, fica difícil desenvolver estra­ tégias terapêuticas para os pacientes com CPO. Hoje, a positividade diagnostica dos exames de im agem e da análise im unoquím ica varia entre 20 e 30% nos pacientes com esse tipo de tum or. A utilização dos estudos da expressão gênica traz a prom essa de aum entar significati­ vam ente esse índice. Os perfis de expressão gênica são obtidos mais com um ente pelo m icroarranjo do DNA ou pela RT-PCR. Os program as de rede neural têm sido utilizados para desenvol­ ver algoritm os previsores com base nos perfis de expressão gênica. Em geral, utiliza-se u m c o njunto experim ental de perfis gênicos obtidos dos cânceres conhecidos (preferencialm ente de origem m e­ tastática) para trein ar o software. Em seguida, o program a pode ser utilizado para prever a suposta origem de um tu m o r hipotético e, possivelm ente, de um C PO verdadeiro. Os bancos de dados ab ran ­ gentes de expressão gênica, disponíveis para as neoplasias m alignas m ais com uns, tam bém p o d e m ser úteis na investigação do CPO. A lguns pesquisadores utilizaram os perfis de expressão dos tecidos diferenciados norm ais para identificar os perfis conservados presen­ tes nos tecidos m alignos com o base para prever o tecido de origem (ToO). Essas abordagens foram eficazes nos testes duplocegos com cânceres prim ários conhecidos e suas m etástases. C ontudo, com o p or definição a localização do tu m o r prim ário não é conhecida no CPO, a validação da previsão nesse contexto pode ser difícil; hoje, quaisquer previsões devem ser apoiadas pelas correlações clínicas e histopatológicas. Atualm ente, pesquisadores realizam estudos prospectivos de validação p ara avaliar a utilidade dos estudos m oleculares para determ in ar o ToO do C PO e seu im pacto no tratam ento. Os resultados dos estudos iniciais sugeriram que a análise do perfil seja possível com base nas biópsias de core-needle em bebidas em parafina e fixadas com form alina (FFPE). A RT-PCR quantitativa das am os­ tras obtidas po r aspiração com agulha fina é m uito útil na prática clí-

Carcinoma de Sítio Primário Desconhecido

ca, mas tam bém tornam o processo m ais complexo. C om a utilização dos m arcadores im uno-histoquím icos, a m icroscopia eletrônica (de­ m orada e dispendiosa) raram ente é necessária. Existem > 20 subtipos de filam entos interm ediários de citocerati­ na (CK) com pesos m oleculares diferentes e expressões diferenciadas nos vários tipos celulares e cânceres. Os anticorpos m onoclonais para subtipos específicos de CK têm sido utilizados para ajudar a classifi­ car os tum ores de acordo com seu local de origem ; os anticorpos para CK utilizados mais com um ente nos pacientes com CPO são dirigidos contra a CK7 e a CK20. A CK7 está presente nos tum ores de pulm ão, ovários, endom étrio e m am as, m as não ocorre nos cânceres do trato gastrintestinal baixo, CK20 é expressa n o rm alm ente pelos epitélios gastrintestinal e urinário, bem com o pelas células de Merkel. O p a ­ drão C K 20+/C K 7- é altam ente sugestivo de um tu m o r prim ário do intestino grosso, porque 75 a 95% destes tum ores apresentam este padrão de coloração. O padrão C K 20-/C K 7+ sugere câncer de p u l­ mão, m am a, ovário, endom étrio e vias pancreatobiliares, m as alguns destes tum ores tam bém podem ser CK20+. O fator de transcrição nuclear CDX-2, produto do gene homeobox necessário à organogênese intestinal, é utilizado com um ente para facilitar o diagnóstico dos adenocarcinom as gastrintestinais. O fator 1 de transcrição tireóideo (TTF-1) é u m a proteína n u ­ clear contendo um h o m odom ínio de 38 kD a e desem penha um p a ­ pel im portante na ativação da transcrição du ran te a em briogênese

823

nica. Os resultados de alguns estudos sugeriram que o suposto perfil prim ário possa ser aplicado em 80 a 85% dos casos. Hoje, o m elhor m étodo disponível para confirm ar os resultados da análise do perfil m olecular do CPO é a validação indireta baseada na apresentação e na evolução clínica dos pacientes. Estudos atuais pretendem determ i­ nar a precisão e a eficácia clínica das análises de perfil e com o estes ensaios com plem entam a im uno-histoquím ica e ajudam a orientar o tratam ento.

está indicada se a RM m am ária for positiva. A quim ioterapia e/ou o tratam ento horm onal são indicados de acordo com a idade da paciente (pré ou pós-m enopausa), o volum e da doença linfática e o padrão dos receptores horm onais (Cap. 90). É im portante co n ­ firm ar se a patologia realm ente representa o perfil de um câncer de m am a (m orfologia, m arcadores im uno-histoquím icos incluin­ do HER-2 e expressão gênica), antes de iniciar um program a de tratam ento para câncer de m am a.

Mulheres com carcinomatose peritoneal

TRATAMENTO

Carcinoma com tum or primário oculto

CONSIDERAÇÕES GERAIS

O tratam ento dos pacientes com CPO ainda se encontra em processo de aperfeiçoam ento, em bora a passos lentos. A sobrevida m ediana da m aioria dos pacientes com CPO dissem inado é de 6-10 meses. A quim ioterapia sistêmica é a principal abordagem terapêutica utilizada na m aioria dos casos, m as a integração criteriosa da cirurgia, da radioterapia e m esm o dos períodos de acom panham ento é im portante para o tratam en­ to geral desses casos (Figs. 99.2 e 99.3). Os fatores prognósticos incluem o nível de desem penho funcional, a localização e o n ú ­ m ero de metástases, a resposta à quim ioterapia e os níveis séricos da desidrogenase láctica (LDH). Culine e colaboradores desenvol­ veram um m odelo prognóstico que utiliza o nível de desem penho funcional e as concentrações séricas da LDH, possibilitando a clas­ sificação dos pacientes em dois subgrupos com evoluções diver­ gentes. Será necessário realizar estudos prospectivos futuros com esse m odelo prognóstico. Clinicam ente, várias etiologias do CPO estão incluídas no grupo prognóstico favorável. O utros pacientes, inclusive os portadores de CPOs dissem inados que não se enqua­ dram nos subgrupos definidos, têm prognóstico mais desfavorável.

TRATAMENTO DOS SUBGRUPOS COM CPO DE PROGNÓSTICO FAVORÁVEL

Oncologia e Hematologia

Mulheres com linfadenopatia axilar isolada As m ulheres com lin ­ fadenopatia axilar isolada e adenocarcinom a ou carcinom a geral­ m ente são tratadas com o se tivessem câncer de m am a no estágio II ou III, de acordo com os resultados da histopatologia. Essas p a ­ cientes devem fazer RM das m am as, caso a m am ografia e a ultras­ sonografia sejam negativas. A radioterapia da m am a ipsolateral

O term o carcinoma seroso papilar peritoneal prim ário (CSPP) tem sido utilizado para descrever o CPO com carcinom atose e indícios histopatológicos e laboratoriais (nível elevado do antígeno C A -125) de câncer de ovário, m as sem tu m o r ovariano prim ário detectado pela ultras­ sonografia transvaginal ou laparotom ia. A lguns estudos sugeri­ ram que o câncer de ovário e o CSPP, am bos de origem m ülleriana, tenham perfis sem elhantes de expressão gênica. Assim com o ocorre com as m ulheres p o rtad o ra s de câncer de ovário, as p a ­ cientes com CSPP são candidatas à cirurgia citorredutora seguida de quim ioterapia adjuvante com taxano e platina. Em um estudo retrospectivo de 258 m ulheres com carcinom atose peritoneal sub­ m etidas à cirurgia citorredutora e à quim ioterapia, 22% apresen­ taram respostas com pletas à quim ioterapia; a sobrevida m ediana foi de 18 m eses (variação de 11-24 meses). C ontudo, nem todos os casos de carcinom atose peritoneal das m ulheres são de CSPP. A investigação histopatológica cuidadosa pode ajudar a diagnosticar um câncer de intestino grosso (CDX -2+, CK-20+, CK7-) ou do sistema pancreatobiliar.

Carcinoma pouco diferenciado com linfadenopatia na linha mé­ dia Os hom ens com carcinom a pouco diferenciado ou indiferenciado que se apresentam com linfadenopatia na linha m édia devem ser avaliados para as neoplasias m alignas de células ger­ m inativas extragonadais. Q uando são diagnosticados e tratados dessa form a, esses pacientes geralm ente têm respostas satisfató­ rias ao tratam ento com poliquim ioterapia à base de platina. Os índices de resposta relatados são > 50% e 10 a 15% dos pacientes sobrevivem p or períodos longos. Os pacientes m ais idosos (p rin ­ cipalm ente fum antes) com linfadenopatia m ediastinal estão mais predispostos a apresentar o perfil de um câncer de pulm ão ou ca­ beça e pescoço.

ALGORITMO PARA O CPO DE ADENOCARCINOMA A de n o ca rcin o m a C P O de ad e no ca rcino m a pouco diferenciado

IHQ para su g e rir o p rim ário “m ais provável”

M ulheres com linfonodos axilares isolados

RM das m am as se a m am ografia e a US forem negativas

A penas m etá stase s ósseas (osteoblásticas) em hom ens

Se o PSA não estiver elevado, Q T ou RT conform e a indicação

RM (+). M astectom ia ou RT. Q T e/ou tratam ento horm onal para o câncer de m am a.

D osar os níveis do PSA (no tum or e no soro). Se estiverem altos, tratar com o se fosse câncer de próstata

M etástase solitária

Se for operável, rem over com ou sem Q T ou R Q T prévia. Se for inoperável, QT, RT ou RQT, d ependendo da localização do tumor.

C arcinom a peritoneal

Se não for sugestiva de tu m o r peritoneal prim ário, in vestigar o trato GI para indicar a Q T prim ária, se o nível de d e se m pe ­ nho do paciente for adequado

Se for sugestiva de câ n cer peritoneal prim ário, tratar com o se fosse câ n c e r de ovário

C â n ce r dissem inado, d ois ou m ais locais afetados

Q T se o nível de desem penho funcional fo r bom

RM (-). N enhum pro ce d im e n to cirúrgico, co n sid e ra r RT; Q T se houver câ n c e r de m am a.

Figura 99.2 Algoritmo de tratamento para CPO de adenocarcinomas e adenocarcinomas pouco diferenciados. QT, quimioterapia; RQT, radioquimioterapia; IHQ, imuno-histoquímica; GI, gastrintestinal; RM, ressonância magnética; PSA, antígeno prostático específico; RT, radioterapia; US, ultrassonografia.

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ALGORITMO PARA CPO ESPINOCELULAR

Figura 99.3 Algoritmo de tratamento do CPO espinocelular. QT, quimiote­ rapia; TC, tomografia computadorizada; PET, tomografia por emissão de pósitrons; RT, radioterapia.

Carcinoma espinocelular evidenciado por linfadenopatia cervi­ cal Os pacientes com carcinom a espinocelular em estágio inicial com envolvim ento dos linfonodos cervicais são candidatos à dis­ secção ganglionar e à radioterapia, que podem resultar em sobre­ vida prolongada. O papel da quim ioterapia para esses pacientes não está definido, em bora a radioquim ioterapia ou quim ioterapia de indução seja utilizada com um ente e seja benéfica aos pacientes com doença linfática volum osa nos estágios N2/N 3.

Metástase solitária Os pacientes com m etástases solitárias ta m ­ bém podem obter resultados satisfatórios com o tratam ento. A l­ guns pacientes que se apresentam com doença locorregional são candidatos ao tratam en to tríplice agressivo, que pod e p roduzir intervalos longos sem a doença ou m esm o a cura em alguns casos. Homens com metástases esqueléticas osteoblásticas e PSA alto As m etástases osteoblásticas isoladas constituem u m a apresentação rara e o nível sérico alto de PSA ou a coloração do tecido tum oral para PSA pode fornecer evidências com probatórias do câncer de próstata nesses casos. Os pacientes com níveis altos são candida­ tos ao tratam ento horm onal para câncer de próstata, em bora seja im portante excluir outros tum ores prim ários (o câncer de pulm ão é o mais com um ). Tratamento do CPO disseminado

Os pacientes que se apresentam com doença m etastática no fígado, no cérebro e nas suprarrenais

Carcinoma de Sítio Primário Desconhecido

Carcinoma neuroendócrino O carcinom a n e u ro e n d ó c rin o de baixo grau geralm ente tem evolução indolente e as decisões te ­ rapêuticas baseiam -se nos sintom as do paciente e no volum e do tum or. Os níveis urinários do 5-HIAA e séricos da crom ogranina podem estar elevados e ser utilizados com o m arcadores. Em geral, o paciente é tratado apenas com análogos da som atostatina com o form a de atenuar os sintom as causados pelos h o rm ô n io s (d iar­ réia, ruborização, náuseas). Os tratam entos locais específicos ou o tratam ento sistêmico pode ser indicado apenas quando o paciente tem sintom as de dor localizada secundária ao crescim ento signi­ ficativo da m etástase, ou quando as queixas relacionadas com os horm ônios não podem ser controladas pelo tratam ento end ó cri­ no. Os pacientes com carcinom a n euroendócrino de alto grau são tratados com o se tivessem câncer p ulm onar de pequenas células e respondem à quim ioterapia; 20 a 25% têm respostas com pletas e até 10% dos pacientes sobrevivem por m ais de 5 anos.

geralm ente têm prognósticos desfavoráveis. Além do carcinom a peritoneal prim ário, a carcinom atose evidenciada p or um CPO localizado em outros locais não é incom um . Os carcinom as do estômago, do apêndice, do intestino grosso, do pâncreas e os colangiocarcinom as são tum ores prim ários possíveis; nestes casos, os exames de imagem, a endoscopia e os achados histopatológicos ajudam nessa avaliação. Tradicionalm ente, os protocolos de poliquim ioterapia à base de platina têm sido utilizados para tratar os pacientes com CPO. Em um estudo da fase II realizado p or H ainsw orth e colaborado­ res, 55 pacientes praticam ente sem exposição prévia à quim iotera­ pia foram tratados com paclitaxel, carboplatina e etoposídeo oral a cada 3 sem anas. O índice de resposta global foi de 47%, com so­ brevida m ediana de 13,4 meses. Briasoulis e colaboradores relata­ ram índices de resposta e sobrevidas sem elhantes em 77 pacientes com CPO tratados com paclitaxel e carboplatina. Nesse estudo, os pacientes com doença linfática ou pleural e as m ulheres com carcinom atose peritoneal tiveram índices m ais altos de resposta e sobrevida global de 13 e 15 m eses, respectivam ente. Os estu­ dos que utilizaram fárm acos m ais m odernos com o a gencitabina, a irinotecana e os fárm acos alvo dirigidos m ostraram índices de resposta m ais altos. N o estudo random izado da fase II realizado por Culine e colaboradores, 80 pacientes foram distribuídos random icam ente para receber gencitabina com cisplatina ou irinote­ cana com cisplatina; 78 pacientes estavam acessíveis para avaliar a eficácia e a toxicidade. Respostas objetivas foram detectadas em 21 pacientes (55%) do g rupo tratado com gencitabina-cisplatina e em 15 pacientes (38%) tratad o s com irinotecana-cisplatina. A sobrevida m ediana foi de 8 meses com o prim eiro esquem a e de 6 meses com o último. O papel da quim ioterapia de segunda linha para o tratam ento do CPO ainda não foi bem definido. E studos dem onstraram que a gencitabina utilizada isoladam ente conseguiu índice de resposta parcial de 8% e que 25% dos pacientes tiveram respostas brandas ou estabilização da doença com m elhora dos sintom as. A poliqui­ m ioterapia com o tratam e n to de segunda e terceira linhas pode resultar em índices de resposta ligeiram ente m aiores e as opções terapêuticas devem ser selecionadas com base na patologia e no nível funcional do paciente. H ainsw orth e colaboradores estudaram a com binação de b e­ vacizum abe e erlotinibe em 51 pacientes; 25% dos pacientes não tinham feito quim ioterapia e apresentavam m etástases ósseas ou hepáticas avançadas, enquanto os restantes haviam sido tratados com um ou dois esquem as de quim ioterapia. Houve resposta de­ tectável em quatro pacientes (8%) e 30 (59%) m anifestaram es­ tabilização da doença ou resposta branda. A sobrevida m ediana global foi de 8,9 meses e 42% dos pacientes continuavam vivos ao final de 1 ano. H istoricam ente, os pacientes com C PO têm sido tratados com esquem as de espectro amplo, que funcionam em vários tipos de câncer prim ário, ou seja, a cham ada abordagem de “o m esm o tratam ento para todos”. C om o aum ento progressivo dos índices de resposta ao longo da últim a década em alguns tipos de câncer conhecidos, esperam os que os índices de resposta global m elho­ rem com os esquem as m ais m odernos adm inistrados aos pacien­ tes selecionados com CPO. C om um painel im uno-histoquím ico m ais robusto (abordagem direcionada) e os novos recursos de análise de perfil, espera-se que seja possível desenvolver um algo­ ritm o mais individualizado para os pacientes com CPO.

RESUMO Os pacientes com CPO devem passar p or um a investigação diagnós­ tica dirigida para descobrir o tu m o r prim ário com base nos dados clínicos e histopatológicos. Alguns subgrupos de pacientes definidos p or critérios clínicos ou histológicos têm doença com prognóstico favorável e podem ser significativam ente beneficiados pelo tra ta ­ m ento agressivo, que possivelm ente consegue sobrevida prolongada.

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C ontudo, para a m aioria dos pacientes que se apresentam com CPO avançada, o prognóstico ainda é desfavorável porque há resistência rápida à terapia citotóxica disponível. O foco atual foi desviado das experiências de quim ioterapia em pírica para o esclarecim ento do fenótipo m etastático, do perfil do ToO e a avaliação dos alvos m o ­ leculares dos pacientes com CPO. Nossos conhecim entos sobre essa doença difícil têm aum entado continuam ente com base nos recursos diagnósticos e terapêuticos sofisticados. Um a estratégia que integre as inform ações fornecidas pela apresentação clínica do paciente, in ­ clusive exames de imagem e histopatologia com im uno-histoquím ica dirigida e análise do perfil m olecular de casos selecionados, ajudará a escolher o m elhor tratam ento para nossos pacientes.

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CAPÍ TULO

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Síndromes Paraneoplásicas: Endocrinológicas/Hematológicas J. Larry Jameson Dan L. Longo Além da invasão tecidual local e da ocorrência de m etástases, as célu­ las neoplásicas podem produzir diversas substâncias que estim ulam reações horm onais, hem atológicas, derm atológicas e neurológicas. Síndromes paraneoplásicas é o term o utilizado para indicar distúrbios que acom panham tum ores benignos ou m alignos, m as que não estão relacionados diretam ente com o efeito de m assa ou com a invasão do tu m o r prim ário. Os tum ores de origem neuroendócrina, com o o carcinom a pulm onar de pequenas células (CPPC) e os tum ores carcinoides, produzem um a ampla variedade de h orm ônios peptídios e são causas com uns de síndrom es paraneoplásicas. E ntretanto, quase todos os tipos tum or têm potencial para produção de horm ônios ou citocinas ou para induzir respostas im unológicas. Estudos criteriosos sobre a prevalência das síndrom es paraneoplásicas indicaram que elas são m ais com uns do que se supunha. Os sinais e sintom as bem com o as alterações m etabólicas associados aos distúrbios paraneoplásicos podem passar despercebidos no contexto de um câncer e seu tratam ento. C onsequentem ente, m anifestações clínicas atípicas em pacientes com câncer devem levantar suspeitas sobre um a possível síndrom e paraneoplásica. As síndrom es endocrinológicas e hem ato­ lógicas m ais com uns associadas a neoplasias subjacentes serão discu­ tidas neste capítulo.

SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS ENDÓCRINAS ■ ETI0L0GIA Os horm ônios podem ser produzidos po r fontes eutópicas ou ectópicas. O term o eutópico refere-se à expressão de um h o rm ônio a partir de seu tecido norm al de origem, enquanto ectópico refere-se à p ro d u ­

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ção de h orm ônio a p artir de um a fonte tecidual atípica. Por exemplo, o horm ônio adrenocorticotrópico (ACTH) é expresso eutopicam ente pelas células corticotrópicas da adenoipófise, m as pode ser expres­ so ectopicam ente no CPPC. M uitos horm ô n io s são produzidos em baixos níveis a p a rtir de um a am pla variedade de tecidos, além de suas fontes endócrinas clássicas. Assim, a expressão ectópica refere-se, com frequência, a u m a alteração quantitativa e não a u m a alte­ ração absoluta na expressão tecidual. E ntretanto, o term o expressão ectópica está firm em ente arraigado e expressa um a fisiologia anorm al associada à produção de h o rm ô n io s p o r células neoplásicas. Além dos altos níveis de h orm ônio, a expressão ectópica caracteriza-se pela regulação anorm al da produção h orm onal (p. ex., defeito do controle p or feedback) e do processam ento de peptídios (resultando em pre­ cursores grandes e não processados). Um a am pla variedade de m ecanism os m oleculares foi suge­ rida com o causa da produção h o rm o n al ectópica. Em casos raros, rearranjos genéticos explicam a expressão h orm onal aberrante. Por exemplo, a translocação do gene do paratorm ônio (PTH) pode resul­ tar em níveis elevados de expressão de PT H em outros tecidos além da glândula paratireoide, aparentem ente porque o rearranjo genético coloca o gene do P TH sob controle de elem entos reguladores atípi­ cos. Há um fenôm eno relacionado b em d o c u m e n tad o ocorrendo em várias form as de leucem ia e linfom a em que rearranjos genéticos som áticos produzem vantagem no crescim ento e alteram a diferen­ ciação e a função celulares (Cap. 110). E m bora rearranjos genéticos possam produzir alguns casos de produção h orm onal ectópica, esse m ecanism o é provavelm ente raro, u m a vez que m uitos tum ores estão associados à produção excessiva de diversos peptídios. A desdiferenciação celular provavelm ente está p o r trás da m aioria dos casos de produção horm onal ectópica. M uitos tipos de câncer são pouco diferenciados, e certos produtos tum orais, com o gonadotropina coriônica h u m an a (hCG ), pro teín a relacionada com o paratorm ônio (PTH rP) e alfafetoproteína, são típicos da expressão gênica em está­ gios mais precoces do desenvolvim ento. Por outro lado, a propensão que determ inados cânceres têm de p ro d u z ir horm ônios específicos (p. ex., os carcinom as de células escam osas produzem PTH rP) sugere que a desdiferenciação seja parcial ou que algum as vias seletivas es­ tejam liberadas. Tais perfis de expressão provavelm ente refletem alte­ rações na repressão da transcrição, alterações na m etilação do DNA e outros fatores que determ inam a diferenciação celular.

No CPPC, a via de diferenciação foi relativam ente bem definida. O fenótipo neu ro en d ó crin o é ditado em p arte pelo fator de tran s­ crição basic-helix-loop-helix (bHLH), hom ólogo hum ano de achaete-scute 1 (hASH-1), expresso em níveis anorm alm ente altos no CPPC associado ao ACTH ectópico. A atividade do hASH-1 é inibida pelo hairy enhancer o f split 1 (HES-1) e pelas proteínas Notch, que ta m ­ bém são capazes de induzir a interrupção do crescim ento. Portanto, a expressão anorm al desses fatores de transcrição relacionados com o desenvolvim ento parece fornecer um elo entre proliferação e dife­ renciação celulares. Se não resultasse em m anifestações clínicas, a p rodução h o r­ m onal ectópica seria apenas um epifenôm eno associado ao câncer. A produção excessiva e desregulada de horm ô n io s, com o ACTH, PT H rP ou vasopressina, pode gerar m orbidade substancial e com pli­ car o plano de tratam ento oncológico. Além disso, as en d o crin o p a­ tias paraneoplásicas às vezes são a m anifestação de apresentação do câncer subjacente, podendo levar à investigação de um tu m o r oculto. Um grande núm ero de síndrom es endócrinas paraneoplásicas foi descrito, associando a produção excessiva de horm ônios específicos a

QUADRO 100.1

determ inados tipos de tum ores. E ntretanto, certas síndrom es recor­ rentes surgem a p a rtir desse grupo (Q uadro 100.1). Entre as sín d ro ­ m es endócrinas paraneoplásicas m ais com uns, estão a hipercalcem ia p o r produção excessiva de P T H rP e outros fatores, a hiponatrem ia em razão do excesso de vasopressina e a síndrom e de C ushing causa­ da pela produção ectópica de ACTH.

■ HIPERCALCEMIA CAUSADA PELA PRODUÇÃO ECTÓPICA DE PTHRP (Ver tam bém o C apítulo 353.)

Etiologia A hipercalcem ia hum oral do câncer (H H C ) ocorre em até 20% dos pacientes portadores da doença, sendo m ais com um nos cânceres de pulm ão, cabeça e pescoço, pele, esôfago, m am a e trato geniturinário bem com o no m ielom a m últiplo e nos linfom as. E m bora haja diversas causas hum orais distintas de H H C , o fenôm eno está m ais frequentem ente associado à produção excessiva de PTHrP. Além de atuar com o fator h um oral circulante, m uitas m etástases ósseas (p.

Síndromes paraneoplásicas causadas pela produção ectópica de hormônios

I Síndrome paraneoplásica

Hormônio ectópico

Tipos tumorais característicos3

Proteína relacionada com o paratormônio (PTHrP)

Células escamosas (cabeça e pescoço, pulmão e pele), mama, geniturinário, gastrintestinal

|

Comuns Hipercalcemia do câncer

Linfomas Pulmão, ovário

Prostaglandina E2 (PGE2) (raro)

Renal, pulmão

Síndrome da secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH)

Vasopressina

Pulmão (células escamosas, pequenas células), gastrintestinal, geniturinário, ovário

Síndrome de Cushing

Hormônio adrenocorticotrópico (ACTH)

Pulmão (pequenas células, carcinoide brônquico, adenocarcinoma, células escamosas), timo, ilhotas pancreáticas, carcinoma medular da tireoide

Hormônio de liberação de corticotropina (CRH) (raro)

Ilhotas pancreáticas, carcinoide, pulmão, próstata

Expressão ectópica de peptídios inibidor gástrico (GIP), hormônio luteinizante (LH)/gonadotrofina coriônica humana (hCG), outros receptores ligados à proteína G (raros)

Hiperplasia suprarrenal macronodular

Hipoglicemia não ligada a células das ilhotas

Fator do crescimento semelhante à insulina (IGF-II)

Tumores mesenquimais, sarcomas, suprarrenais, hepáticos, gastrintestinais, rins, próstata

Insulina (raro)

Colo uterino (carcinoma de pequenas células)

Feminização em homens

hCG6

Testículos (embrionário, seminomas), germinomas, coriocarcinoma, pulmão, hepático, ilhotas pancreáticas

Diarréia ou hipermotilidade intestinal

Calcitonina" Peptídios intestinal vasoativo (VIP)

Pulmão, colo, mama, carcinoma medular da tireoide Pâncreas, feocromocitoma, esôfago

Osteomalacia oncogênica

Fosfatonina [fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23)]

Hemangiopericitomas, osteoblastomas, fibromas, sarcomas, tumores de células gigantes, próstata, pulmão

Acromegalia

Hormônio estimulante do hormônio do crescimento (GHRH)

Ilhotas pancreáticas, carcinoides brônquicos e outros carcinoides

Hormônio do crescimento (GH)

Pulmão, ilhotas pancreáticas

Menos comuns

Raros

Hipertireoidismo

Hormônio estimulante da tireoide (TSH)

Mola hidatiforme, tumores embrionários, estroma ovariano

Hipertensão

Renina

Tumores justaglomerulares, rim, pulmão, pâncreas, ovário

Síndromes Paraneoplásicas: Endocrinológicas/Hematológicas

1,25 diidroxivitamina D Paratormônio (PTH) (raro)

3Estão listados apenas os tipos tumorais mais comuns. Para a maioria das síndromes com hormônios ectópicos, há relatos com uma lista extensa de tumores capazes de produzir um ou mais hor­ mônios. "0 hCG é produzido de forma eutópica por tumores trofoblásticos. Determinados tumores produzem quantidades desproporcionais das subunidades a e p de hCG. Níveis elevados de hCG raramente causam hipertireoidismo em razão da ligação fraca com os receptores do TSH. CA calcitonina é produzida de forma eutópica pelo carcinoma medular da tireoide, sendo usada como marcador tumoral.

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ex., m etástases do câncer de m am a, m ielom a m últiplo) podem p ro ­ duzir PTHrP, ocasionando osteólise local e hipercalcem ia. O PT H rP está estruturalm ente relacionado com o PTH e liga-se ao seu receptor, o que explica as características bioquím icas sem e­ lhantes entre a H H C e o hiperparatireoidism o. O PT H rP desem pe­ nha um papel fundam ental no desenvolvim ento ósseo além de regu­ lar a proliferação e a diferenciação celulares em outros tecidos, com o pele, m edula óssea, m am a e folículos pilosos. O m ecanism o de in d u ­ ção do P T H rP no câncer não está com pletam ente com preendido; e n ­ tretanto, os tecidos tum orais com um ente associados à H H C norm al­ m ente produzem PT H rP durante o desenvolvim ento ou a renovação celular. A expressão de PT H rP é estim ulada pelas vias de sinalização hedgehog e p or fatores de transcrição Gli que são ativos em m uitos cânceres. O fator de crescim ento transform ador beta (FTC-(3), p ro ­ duzido p or m uitos tum ores, tam bém estim ula o PTHrP, em p arte ao ativar a via de transcrição Gli. M utações em determ inados oncogenes, com o o Ras, tam bém podem ativar a expressão do PTHrP. No linfom a de células T em adultos, a proteína Tax transativadora produzida pelo vírus linfotrópico II de células T hum anas (HTLV-I) estim ula a atividade do p ro m otor do PTHrP. As lesões ósseas m etastáticas são m ais propensas a p roduzir PT H rP do que as m etásta­ ses para outros tecidos, sugerindo que o osso produza fatores (p. ex., FCT-P) que aum entam a produção de PTHrP, ou que as m etástases produtoras de PT H rP possuam um a vantagem de crescim ento seleti­ vo no osso. Portanto, a produção de PT H rP pode ser estim ulada por m utações nos oncogenes, expressão alterada dos fatores de tran scri­ ção virais ou celulares e fatores de crescim ento locais. O utra causa relativamente com um de H H C é a produção excessi­ va de 1,25-diidroxivitam ina D. Assim com o os distúrbios granulom atosos associados à hipercalcem ia, os linfom as p odem p roduzir um a enzim a que converte a 25-hidroxivitam ina D na form a m ais ativa, 1,25-diidroxivitam ina D, aum entando a absorção gastrintestinal de cálcio. O utras causas de H H C são a produção de citocinas osteolíticas e m ediadores inflam atórios m ediada pelo tum or.

Oncologia e Hematologia

Manifestações clínicas A apresentação típica da H H C é a de um paciente com diagnóstico de câncer em que a hipercalcem ia é um achado em exames laboratoriais de rotina. C om m enor frequência, a hipercalcem ia é o sinal inicial de apresentação do câncer. Em especial quando os níveis de cálcio se m ostram acentuadam ente aum entados [> 3,5 m m ol/L (> 14 m g/dL)], os pacientes podem apresentar fadiga, alterações do estado m ental, desidratação ou sintom as de nefrolitíase.

Diagnóstico E ntre as características que reforçam a hipótese de H H C , em o p o ­ sição ao hiperparatireoidism o prim ário, estão câncer diagnosticado, hipercalcem ia de início recente e níveis séricos de cálcio m uito eleva­ dos. Assim com o no hiperparatireoidism o, a hipercalcem ia causada pelo PT H rP é acom panhada p or hipercalciúria e hipofosfatem ia. Os pacientes com H H C caracteristicam ente apresentam alcalose m etabólica e não a acidose hiperclorêm ica encontrada no hiperparatireoi­ dismo. A m edição do PTH é útil para excluir o hiperparatireoidism o prim ário; o nível de PTH deve se encontrar suprim ido na HH C. Um nível elevado de PT H rP confirm a o diagnóstico, tendo sido consta­ tado aum ento em cerca de 80% dos pacientes hipercalcêm icos com câncer. Os níveis de 1,25-diidroxivitam ina D podem estar aum enta­ dos nos pacientes com linfoma.

TRATAMENTO

Hipercalcemia humoral dos cânceres

O tratam ento da H H C se inicia com a retirad a do excesso de cálcio da dieta, dos m edicam entos ou das soluções intravenosas. Deve-se adm inistrar fósforo p or via oral (p. ex., N eutra-Phos 250 m g 3 a 4 vezes/dia) até que o seu nível sérico esteja > 1 m m ol/L (> 3 m g/dL). A reidratação com solução salina é utilizada para diluir o cálcio sérico e prom over a calciurese. O incentivo à diu-

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rese com furosem ida ou outros diuréticos de alça pode aum entar a excreção de cálcio, m as tem relativam ente pouco valor, exceto na hipercalcem ia que am eace a vida. Os diuréticos de alça devem ser adm inistrados apenas após reidratação com pleta e com m o ­ nitoração cuidadosa do equilíbrio hídrico. Os bifosfonatos, como o pam idronato (60 a 90 m g IV), o zoledronato (4 a 8 m g IV) e o etidronato (7,5 m g/kg/dia VO d urante 3 a 7 dias consecutivos), podem reduzir o cálcio sérico em 1 a 2 dias e suprim ir a liberação de cálcio p or várias sem anas. Infusões de bifosfonatos podem ser repetidas, ou bifosfonatos orais usados no tratam ento crônico. A possibilidade de diálise deve ser considerada nos casos com h i­ percalcem ia grave quando a hidratação com solução salina e os tratam entos com bifosfonatos não forem possíveis ou tenham resultados m uito lentos. O s agentes usados antigam ente, com o a calcitonina e a m itram icina, têm pouca utilidade atualm ente após a introdução dos bifosfonatos. A calcitonina (2 a 8 U /kg SC a cada 6 a 12 h) deve ser considerada quando for necessária cor­ reção rápida de hipercalcem ia grave. A hipercalcem ia associada a linfom as, m ielom a m últiplo ou leucem ia pode responder ao tra ­ tam ento com glicocorticoides (p. ex., 40 a 100 m g de prednisona VO fracionados em 4 doses).

■ VAS0PRESSINA ECTÓPICA: SIADH ASSOCIADA A TUMOR (Ver tam bém o C apítulo 45.)

Etiologia A vasopressina é um horm ô n io antidiurético norm alm ente p ro d u ­ zido pela neuroipófise. A produção ectópica de vasopressina por tu ­ m ores é um a causa com um da síndrom e de secreção inapropriada de horm ônio antidiurético (SIADH), ocorrendo em pelo m enos m etade dos pacientes com CPPC. A SIADH tam bém pode ser causada por diversas doenças não neoplásicas, incluindo traum atism o do sistema nervoso central (SNC), infecções e m edicam entos (Cap. 340). As res­ postas com pensatórias à SIADH, com o dim inuição da sede, podem m inorar o aparecim ento de hiponatrem ia. C ontudo, com a produção prolongada da vasopressina em excesso, é possível que o sensor de osm olalidade (osm ostat) controlador da sede e secreção de vasopres­ sina hipotalâm ica sejam zerados. Além disso, é possível que a inges­ tão de água livre, p o r via oral ou intravenosa, rapidam ente agrave a hiponatrem ia em razão da redução da diurese renal. Os tum ores com características neuroendócrinas, com o o CPPC e os tum ores carcinoides, são as fontes m ais com uns de produção ectópica de vasopressina, m as tam bém ocorrem em outras form as de câncer de pulm ão e nas lesões do SNC, nos cânceres de cabeça e pescoço, bem com o nos cânceres geniturinários, gastrintestinais e ovarianos. O m ecanism o de ativação do gene da vasopressina em tais tum ores é desconhecido, m as frequentem ente envolve a expressão concom itante do gene da ocitocina adjacente, sugerindo a desrepressão desse locus.

Manifestações clínicas A m aioria dos pacientes com secreção ectópica de vasopressina é assintom ática e identificada em razão da presença de hiponatrem ia nos testes bioquím icos de rotina. Os sintom as p odem incluir fraqueza, letargia, náuseas, confusão, depressão do estado m ental e convulsões. A gravidade dos sintom as reflete a rapidez da instalação assim como a extensão da hiponatrem ia. A hiponatrem ia geralm ente se desenvol­ ve lentam ente, m as pode ser exacerbada p or hidratação intravenosa ou pela instituição de novos m edicam entos.

Diagnóstico As características diagnosticas da p rodução ectópica de vasopressina são as m esm as que as de outras causas de SIADH (Caps. 45 e 340). O correm hiponatrem ia e dim inuição da osm olalidade sérica quando a osm olalidade urinária se encontra in apropriadam ente norm al ou aum entada. A excreção u rin ária de sódio está norm al ou aum entada a m enos que haja depleção de volum e. D evem ser afastadas outras

causas de hiponatrem ia, com o as disfunções renal, suprarrenal ou ti­ reóidea. As fontes fisiológicas de estim ulação da vasopressina (lesões do SNC, doença pulm onar, náuseas) e os m ecanism os circulatórios adaptativos (hipotensão, insuficiência cardíaca, cirrose hepática), assim com o fárm acos, in cluindo vários agentes quim ioterápicos, tam bém devem ser considerados causas possíveis de hiponatrem ia. A dosagem da vasopressina geralm ente é desnecessária para definir o diagnóstico.

TRATAMENTO

Vasopressina ectópica: SIADH associada a tumor

■ SÍNDROME DE CUSHING CAUSADA PELA PRODUÇÃO ECTÓPICA DE ACTH

Manifestações clínicas As m anifestações clínicas de hipercortisolem ia são detectadas ape­ nas em um a pequena fração dos pacientes com produção ectópica de ACTH com provada. Os pacientes com síndrom e de ACTH ectópico geralm ente m anifestam de form a m enos evidente o ganho de peso e a redistribuição cen tríp eta da g o rd u ra provavelm ente porque a exposição aos glicocorticoides em excesso é relativam ente recente e porque a caquexia reduz a propensão ao ganho de peso bem com o à deposição de gordura. A síndrom e de A CTH ectópico está associada a várias m anifestações clínicas que a distinguem de outras causas de síndrom e de C ushing (p. ex., adenom as hipofisários, adenom as da suprarrenal, excesso iatrogênico de glicocorticoides). As m anifesta­ ções m etabólicas da síndrom e de A C TH ectópico são caracterizadas p or retenção hídrica e hipertensão arterial, h ipopotassem ia, alcalose m etabólica, intolerância à glicose e, ocasionalm ente, psicose causada p o r esteroides. Os níveis m uito elevados de A C T H frequentem ente causam hiperpigm entação, e a atividade do h o rm ô n io estim ulador dos m elanócitos (M SH), d erivada do p ep tíd io p re cu rso r PO M C, tam bém se m ostra aum entada. Os níveis extraordinariam ente altos de glicocorticoides em pacientes com fontes ectópicas de ACTH p odem acarretar fragilidade cu tân ea acentuada e form ação fácil de equim oses. Além disso, altos níveis de cortisol frequentem ente so ­ brepujam a enzim a renal ll(3 -h id ro x iestero id e desidrogenase tipo II, que norm alm en te inativa o cortisol e o im pede de se ligar aos receptores renais de m in eralocorticoides. Em conseqüência, além do excesso de m in eralocorticoides secu n d ário à estim ulação pelo A CTH da glândula suprarrenal, os altos níveis de cortisol exercem atividade p or m eio do receptor de m ineralocorticoides, ocasionando hipopotassem ia grave.

(Ver tam bém o C apítulo 342.)

Diagnóstico Etiologia A produção ectópica de A CTH representa 10 a 20% dos casos de sín ­ drom e de Cushing. A síndrom e é particu larm en te com um nos tu ­ m ores neuroendócrinos. O CPPC (> 50%) é a fonte m ais com um de ACTH ectópico, seguido pelo tu m o r carcinoide do tim o (15%), pelos tum ores de células da ilhota ( 10%), carcinoide brônquico ( 10%), o u ­ tros tum ores carcinoides (5%) e feocrom ocitom as (2%). A produção ectópica de ACTH é causada p o r aum ento da expressão do gene da proopiom elanocortina (PO M C), que codifica o ACTH, juntam ente com horm ônio estim ulador dos m elanócitos (M SH), betalipotropina e vários outros peptídios. Em diversos tum ores, há expressão ab u n ­ dante, porém aberrante do gene PO M C a p a rtir de u m p rom otor in ­ terno, proxim al ao terceiro éxon, que codifica o ACTH. E ntretanto, com o esse produto não possui a seqüência de sinalização necessária ao processam ento da proteína, não é secretado. Já o aum ento da p ro ­ dução de ACTH acontece com a expressão m enos abundante, m as não regulada, de PO M C a p artir do m esm o sítio p ro m otor usado na hipófise. E ntretanto, com o os tum ores não possuem várias das enzi­ m as necessárias para processar o polipeptídio PO M C, este é no rm al­ m ente liberado com o m últiplos fragm entos grandes e biologicam en­ te inativos juntam ente com quantidades relativam ente pequenas de ACTH ativo e totalm ente processado. Raram ente, o horm ônio de liberação de corticotropina (CRH) é produzido p or tum ores das células das ilhotas pancreáticas, CPPC,

O diagnóstico da síndrom e do A C T H ectópico geralm ente não é d i­ fícil de ser feito no contexto de um câncer diagnosticado. Os níveis urinários de cortisol livre oscilam , m as n o rm alm en te estão duas a quatro vezes acim a do norm al, e o nível plasm ático de ACTH geral­ m ente é > 22 pm ol/L (> 100 pg/m L). O achado de ACTH em níveis de supressão exclui o diagnóstico e indica u m a causa independente do ACTH para a síndrom e de C ushing (p. ex., glicocorticoides su ­ p rarren al ou exógeno). Ao c o n trá rio do que ocorre com as fontes hipofisárias de ACTH, a m aioria das fontes ectópicas deste h o rm ô ­ nio não responde à supressão com glicocorticoides. Portanto, a a d ­ m inistração de altas doses de dexam etasona (8 m g VO) suprim e o cortisol sérico às 8 h (dim inuição de 50% com relação ao valor basal) em cerca de 80% dos adenom as hipofisários p rodutores de ACTH, m as não suprim e o ACTH ectópico em cerca de 90% dos casos. Os tum ores carcinoides brô n q u ico s e ou tro s tum ores carcinoides são exceções com provadas para essas diretrizes gerais, um a vez que tais fontes ectópicas de A C TH p odem apresentar regulação do tipo feed ­ back indistinguível da observada nos adenom as hipofisários, com o a supressão p or altas doses de dexam etasona e a resposta do ACTH ao bloqueio suprarrenal com m etirapona. Se necessário, o cateterism o do seio petroso pode ser usado para investigar um paciente com síndrom e de C ushing d e p en d e n te de A C T H q u ando a origem do ACTH não for evidente. A pós estim ulação com CRH, um a relação de 3:1 entre o ACTH no seio petroso e o na periferia é altam ente su ­

Síndromes Paraneoplásicas: Endocrinológicas/Hematológicas

A m aioria dos pacientes com produção ectópica de vasopressina desenvolve hiponatrem ia ao longo de algumas sem anas ou meses. O distúrbio deve ser corrigido gradualm ente, a não ser que o esta­ do m ental se encontre alterado ou que haja risco de convulsões. O tratam ento do câncer subjacente pode reduzir a produção ectópica de vasopressina, mas essa resposta, caso ocorra, é lenta. A restri­ ção hídrica para um volum e inferior ao débito urinário, som ado às perdas insensíveis, costum a ser suficiente para corrigir a h ip o ­ natrem ia parcialm ente. E ntretanto, é necessário m onitoram ento rígido da quantidade e da qualidade dos líquidos consum idos ou adm inistrados p or via intravenosa para que a restrição hídrica seja eficaz. C om prim idos de sal e solução salina não são úteis, a não ser que haja depleção de volume. A demeclociclina (150 a 300 m g VO, 3 a 4 vezes/dia) pode ser usada para inibir a ação da vasopressina no túbulo distai renal, mas o início de ação é relativam ente lento (1 a 2 sem anas). A conivaptana, um antagonista do receptor não peptídio V2, pode ser adm inistrado pelas vias oral (20 a 120 m g 2 vezes/dia) ou intravenosa (10 a 40 mg) e é particularm ente efetivo quando usado em com binação com restrição hídrica na h ip o n a­ trem ia euvolêmica. A hiponatrem ia grave (Na < 115 m Eq/L) ou os casos com alterações do estado m ental podem exigir tratam ento com solução salina hipertônica (a 3%) ou solução salina norm al juntam ente com furosem ida para aum entar a depuração de água livre. A taxa de correção de sódio deve ser lenta (0,5 a 1 m Eq/L por hora) para evitar alterações hídricas rápidas e a possível ocorrência de mielinólise central da ponte.

câncer m edular da tireoide, tum ores carcinoides ou carcinom a da próstata. Q uando seus níveis são suficientem ente altos, o CRH pode causar hiperplasia da hipófise pela c o rtico tro p in a e síndrom e de Cushing. Os tum ores p rodutores de CRH algum as vezes tam bém p roduzem ACTH, aum entando a possibilidade de um m ecanism o parácrino para a produção de ACTH. Um m ecanism o distinto p ara a síndrom e de C ushing in d ep e n ­ dente do ACTH envolve a expressão ectópica de vários receptores acoplados à proteína G nos n ódulos suprarrenais. A expressão ec­ tópica do receptor do peptídio inibidor gástrico (GIP) é o exemplo m ais bem caracterizado de tal m ecanism o. Nesse caso, as refeições induzem à secreção de GIP, que inapropriadam ente estim ula o cres­ cim ento suprarrenal e a produção de glicocorticoides.

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gestiva de u m a fonte hipofisária de ACTH. Os exam es radiológicos tam bém são úteis na avaliação de lesões carcinoides suspeitas, p e r­ m itindo a biópsia e a caracterização da produção h orm onal usando corantes especiais.

TRATAMENTO

2

33

Oncologia e Hematologia 830

Síndrome de Cushing causada pela produção ectópjca de ACTH

A m orbidade associada à síndrom e do ACTH ectópico pode ser substancial. É possível que os pacientes se apresentem com d e ­ pressão ou com alterações da personalidade em razão de níveis excessivos de cortisol. Os transtornos m etabólicos, com o o diabe­ tes m elito e hipopotassem ia, podem agravar a fadiga. A dificulda­ de de cicatrização e a predisposição às infecções podem com plicar o tratam ento cirúrgico dos tum ores, e as infecções oportunistas, causadas por m icrorganism os com o Pneumocystis carinii e m icoses, m uitas vezes são a causa da m orte nos pacientes com p ro ­ dução ectópica de ACTH. De acordo com o prognóstico e o pla­ nejam ento do tratam ento do câncer subjacente, com frequência indicam -se m edidas para redução dos níveis de cortisol. O tra ­ tam ento do câncer subjacente pode reduzir os níveis de ACTH, m as raram ente de form a suficiente para norm alizar o cortisol. A adrenalectom ia não é um a m edida prática para a m aioria dos p a ­ cientes, m as deve ser considerada se o tu m o r subjacente não for passível de ressecção e o prognóstico for favorável (p. ex., tu m o r carcinoide). O tratam ento clínico com cetoconazol (300 a 600 m g VO 2 vezes/dia), m etirapona (250 a 500 m g VO 6/6 h), m itotano (3 a 6 g VO fracionados em 4 doses tituladas para m an ter um a baixa produção de cortisol) ou outros agentes capazes de bloquear a síntese ou a ação dos esteroides é, com frequência, considerado a estratégia mais prática para tratar o h ipercortisolism o associado à produção ectópica de ACTH (Cap. 339). A reposição de glicocorticoides deve ser realizada para evitar a insuficiência suprarrenal. Infelizm ente, em m uitos pacientes a doença evolui a despeito do bloqueio clínico.

■ HIP0GLICEMIA INDUZIDA POR TUMOR E CAUSADA POR PRODUÇÃO EXCESSIVA DE IGF-II (Ver ta m b é m o C a p ítu lo 345.) T um ores m esenquim ais, hem an giopericitom as, tu m o re s hep ato celu lares, carc in o m a s su p ra rre nais e vários outros grandes tu m o res p o d e m p ro d u z ir q u a n tid a ­ des excessivas do p recu rso r do fator de crescim ento sem elhante à insulina tipo II (IG F-II), que se liga fracam ente aos receptores de insulina e fortem ente aos receptores IG F-I, e p ro d u z efeitos sem e­ lhantes aos da insulina. O gene IGF-II localiza-se em u m locus no crom ossom o 1 lp 15 n o rm alm en te excluído p o r im pressão gênica (isto é, expressa-se exclusivam ente o alelo de um ún ico genitor). A expressão bialélica do gene IG F-II o co rre em um su b g ru p o de tum ores, sugerindo p e rd a da m etilação e da im pressão com o um m ecanism o de indução do gene. Além da p ro d u ção au m en tad a de IG F-II, a b io d isponibilidade de IG F-II m o stra-se a u m e n tad a em razão de alterações com plexas nas p roteínas de ligação circulantes. O aum ento de IGF-II suprim e o h o rm ô n io do crescim ento (G H ) e a insulina, resultando em redução da p ro teín a 3 de ligação ao IGF (IGFBP-3), IGF-I e da subunidade acidolábil (LAS). A redução nas LAS e IGFBP-3, que n o rm alm ente seqüestram IG F-II, faz este ú lti­ m o deslocar-se para um p equeno com plexo circulante o qual tem m aio r acesso aos tecidos alvo da insulina. Por esse m otivo, o nível circulante de IG F-II po d e não estar m uito elevado e, a inda assim , causar hipoglicem ia. Além da hipoglicem ia m ediada p o r IGF-II, os tum ores po d em ocupar um a porção do fígado suficiente para cau­ sar dim inuição da gliconeogênese. N a m aioria dos casos, o tu m o r causador de hipoglicem ia é cli­ nicam ente evidente (geralm ente > 10 cm ), e a hipoglicem ia ocorre em jejum . O diagnóstico é feito pela com provação de baixos níveis glicêm icos com supressão de insulina em associação a sintom as de hipoglicem ia. Os níveis séricos de IGF-II podem não estar aum enta­

dos (os ensaios de IGF-II podem não detectar os precursores de IGF-II). Na m aioria desses tum ores é encontrado aum ento na expressão do m RNA do IGF-II. As m edicações que possam estar associadas à hipoglicem ia devem ser elim inadas. Q uando possível, o tratam ento da neoplasia maligna subjacente pode reduzir a predisposição à h ipo­ glicemia. Refeições freqüentes e a adm inistração de glicose IV, espe­ cialm ente durante o sono ou o jejum , frequentem ente são necessárias para prevenir hipoglicem ia. Glucagon e glicocorticoides tam bém fo­ ram utilizados para aum entar a produção de glicose.

■ G0NAD0TR0FINA CORiÔNICA HUMANA (HCG) A hC G é com posta das subunidades a e p, p o d en d o ser produzida com o horm ônio com pleto e biologicam ente ativo, ou com o sub u n i­ dades não com binadas biologicam ente inertes. A produção ectópi­ ca de hC G com pleta ocorre m ais frequentem ente em associação a tum ores em brionários de testículo, tum ores de células germ inativas, germ inom as extragonadais, câncer de pulm ão, hepatom a e tum ores das ilhotas pancreáticas. A p rodução eutópica de hC G ocorre nas neoplasias m alignas trofoblásticas. A produção da subunidade a do hC G é particularm ente com um no câncer pulm onar e no câncer das ilhotas pancreáticas. Nos hom ens, níveis elevados de hC G estim ulam a esteroidogênese e a atividade da arom atase nas células testiculares de Leydig, resultando em aum ento da produção de estrogênio e de­ senvolvim ento de ginecom astia. A puberdade precoce em m eninos ou a ginecom astia em hom ens devem levar à m edição do hC G e à consideração acerca da presença de tu m o r testicular ou sobre outra fonte de produção ectópica de hCG. A m aioria das m ulheres é assintom ática. A hC G é facilm ente dosada. O tratam ento deve ser direcio­ nado para o câncer subjacente.

■ 0STE0MALACIA 0NC0GÊNICA A osteom alacia oncogênica hipofosfatêm ica, tam bém denom inada osteom alacia induzida p o r tu m o r (O IT), caracteriza-se po r níveis de fósforo acentuadam ente reduzidos e perda renal de fosfato, resultan­ do em fraqueza m uscular, d or óssea e osteom alacia. Os níveis séri­ cos de cálcio e PT H são norm ais, e o de 1,25-diidroxivitam ina D é baixo. A osteom alacia oncogênica geralm ente é causada p or tum ores m esenquim ais benignos, com o os hem angiopericitom as, fibrom as e tum ores de células gigantes, frequentem ente de extrem idades ou da cabeça. Tam bém foi descrita relacionada com sarcom as e nos p a ­ cientes com cânceres da próstata e do pulm ão. A ressecção do tu m o r reverte o distúrbio, o que confirm a sua base hum oral. O fator fosfatúrico circulante é cham ado d e fosfatonina - fator que inibe a reab­ sorção tubular renal de fosfato e a conversão renal de 25-hidroxivitam ina D em 1,25-diidroxivitam ina D. A fosfatonina foi identificada com o fator do crescim ento de fibroblastos 23 (FGF23). Os níveis de FGF23 m ostram -se aum entados em alguns pacientes com osteom a­ lacia osteogênica. O distúrbio apresenta características bioquím icas sem elhantes às presentes nas m utações inativadoras do gene PHEX, a causa da hipofosfatem ia hereditária ligada ao X. O gene PHEX codifi­ ca um a protease que inativa o FGF23. O tratam ento envolve rem oção do tum or, se possível, e suplem entação com fosfato e vitam ina D. O tratam ento com octreotida reduz a p erda de fosfato em alguns p a ­ cientes com tum ores que expressam o subtipo 2 do receptor de somatostatina. As cintilografias com octreotida tam bém podem ser úteis para detectar esses tum ores.

SÍNDROMES HEMATOLÓGICAS O aum ento nas contagens de granulócitos, plaquetas e eosinófilos que ocorre na m aioria dos pacientes com distúrbios m ieloproliferativos é causado pela proliferação de elem entos m ieloides em razão da doença subjacente, não p o dendo ser considerado um a síndrom e paraneoplásica. Nos pacientes com tum ores sólidos, as síndrom es para­ neoplásicas hem atológicas não estão tão bem caracterizadas quanto as síndrom es endócrinas, um a vez que o(s) horm ônio(s) ectópico(s) ou as citocinas responsáveis ainda não foram identificados na m aio­ ria desses tum ores (Q u ad ro 100.2). A extensão das síndrom es p a ra ­ neoplásicas acom panha a evolução do câncer.

Q U A D R 01 0 0 .2

Síndromes paraneoplásicas hematológicas

Síndrome

Proteínas

Eritrocitose

Eritropoietina

Cânceres renais Carcinoma hepático Hemangioblastoma cerebelar

Granulocitose

G-CSF GM-CSF IL-6

Câncer de pulmão Câncer gastrintestinal Câncer de ovário Câncer geniturinário Doença de Hodgkin

Trombocitose

IL-6

Câncer de pulmão Câncer gastrintestinal Câncer de mama Câncer de ovário Linfoma

Eosinofilia

IL-5

Linfoma Leucemia Câncer de pulmão

Tromboflebite

Desconhecida

Câncer de pulmão Câncer de pâncreas Câncer gastrintestinal Câncer de mama Câncer geniturinário Câncer de ovário Câncer de próstata Linfoma

Cânceres caracteristicamente associados à síndrome

Nota: G-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos; GM-CSF, CSF de granulócitos-macrófagos; IL, interleucina.

■ ERITROCITOSE

TRATAMENTO

■ TROMBOCITOSE Cerca de 35% dos pacientes com trom bocitose (contagem plaquetá­ ria > 400.000 /|xL) têm algum câncer subjacente. A IL-6, m olécula c andidata à etiologia da tro m b o c ito se paraneoplásica, estim ula a produção de plaquetas in vitro e in vivo. A lguns pacientes com cân ­ cer e trom bocitose apresentam níveis plasm áticos de IL-6 elevados. O utra m olécula candidata é a trom bopoietina, horm ô n io peptídico que estim ula a proliferação de m egacariócitos e a produção de pla­ quetas. Na m aioria dos casos, a etiologia da trom bocitose não pode ser d eterm inada. Os pacientes com trom bocitose são quase todos assintomáticos. Não se com provou associação evidente entre trom bocitose e trom bo­ se em pacientes com câncer. A contagem de plaquetas está aum enta­ da em 40% dos pacientes com cânceres de pulm ão e gastrintestinal, em 20% de m ulheres com cânceres de m am a, endom étrio e ovário, bem com o em 10% dos pacientes com linfom a. Os pacientes com trom bocitose têm m aior probabilidade de apresentar doença em es­ tágio avançado e pior prognóstico do que aqueles sem trom bocitose. A trom bocitose paraneoplásica não requer tratam ento.

■ EOSINOFILIA A eosinofilia está presente em cerca de 1% dos pacientes com câncer. Os tum ores e as linhagens celulares tum orais de pacientes com linfo­ m as ou leucem ias podem p roduzir IL-5, que estim ula a produção de eosinófilos. A ativação da transcrição de IL-5 em linfom as e leuce­ m ias pode envolver a translocação do braço longo do crom ossom o 5, no qual residem os genes da IL-5 e outras citocinas. Os pacientes com eosinofilia são assintom áticos. A eosinofilia está presente em 10% dos pacientes com linfom a, 3% daqueles com câncer pu lm o n ar e esporadicam ente em pacientes com cânceres de colo do útero, gastrintestinal, renal e m am ário. Os pacientes com contagens acentuadam ente elevadas de eosinófilos (> 5.000/ jji/ L ) p o ­ dem m anifestar dispnéia e sibilos. A radiografia de tórax pode revelar infiltrados pulm onares difusos em razão da infiltração e ativação de eosinófilos nos pulm ões.

Eritrocitose TRATAMENTO

A ressecção bem -sucedida do câncer geralm ente resolve a e ritro­ citose. Se o tum or não puder ser ressecado ou tratado de m anei­ ra eficaz com radioterapia ou quim ioterapia, a flebotom ia talvez possa controlar alguns sintom as relacionados com a eritrocitose.

■ GRANUL0CIT0SE Cerca de 30% dos pacientes com tum ores sólidos apresentam granulocitose (contagem de granulócitos > 8.000/|xL). Em cerca de m etade dos pacientes com granulocitose e câncer, é possível identificar um a etiologia não paraneoplásica para a granulocitose (infecção, necrose tum oral, adm inistração de glicocorticoides, etc.). Nos dem ais, são identificadas proteínas na u rin a e no soro que estim ulam o cresci­

Eosinofilia

O tratam ento definitivo é dirigido contra o câncer subjacente; os tum ores devem ser ressecados ou tratad o s com radioterapia ou quim ioterapia. Na m aioria dos pacientes que apresentam dispnéia relacionada com a eosinofilia os sintom as desaparecem com o uso de glicocorticoides adm inistrados p o r via oral ou p or m eio de inalação.

Síndromes Paraneoplásicas: Endocrinológicas/Hematológicas

A produção ectópica de eritropoietina pelas células neoplásicas causa a m aior parte da eritrocitose paraneoplásica. A eritropoietina p ro d u ­ zida em local ectópico estim ula a produção de eritrócitos na m edula óssea e eleva o hem atócrito. O utras linfocinas e horm ônios produzi­ dos pelas células neoplásicas podem estim ular a liberação de e ritro ­ poietina, m as não foi com provado que causem eritrocitose. A m aioria dos pacientes com eritrocitose apresenta elevação do hem atócrito (> 52% em hom ens; > 48% em m ulheres) detectada d u ­ rante u m hem ogram a de rotina. A proxim adam ente 3% dos pacientes com carcinom a renal, 10% daqueles com hepatom a e 15% dos p a ­ cientes com hem angioblastom a cerebelar apresentam eritrocitose. Na m aioria dos casos, a eritrocitose é assintom ática. Os pacientes com eritrocitose causada p o r carcinom a renal, h e ­ patom a ou câncer do SNC devem ter a m assa eritrocitária m edida. Se a m assa eritrocitária estiver elevada, deverá ser determ inado o nível sérico de eritropoietina. Diz-se que os pacientes com câncer e níveis elevados de eritropoietina sem outra explicação para a eritrocitose (p. ex., hem oglobinopatia que cause aum ento da afinidade pelo 0 2; Cap. 57) são portadores de síndrom e paraneoplásica.

m ento de células da m edula óssea. Os tum ores e as linhagens de cé­ lulas tum orais de pacientes com cânceres de pulm ão, ovário e bexiga produzem o fator estim ulador de colônia de granulócitos (G-CSF), o fator estim ulador de colônias de granulócitos-m acrófagos (GM-CSF) e/ou interleucina 6 (IL-6). Entretanto, na m aioria dos casos, a etiolo­ gia da granulocitose ainda não está bem caracterizada. Os pacientes com granulocitose são quase todos assintom áticos, e a contagem diferencial de leucócitos não m ostra desvio para as form as im aturas de neutrófilos. O corre granulocitose em 40% dos pacientes com cânceres de pulm ão e gastrintestinal, 20% das pacien­ tes com câncer de m am a, 30% dos pacientes com tum ores cerebrais e câncer de ovário, 20% daqueles com doença de H odgkin e 10% daqueles com carcinom a renal. Os pacientes com doença em está­ gio avançado são m ais propensos à granulocitose que aqueles com doença incipiente. A granulocitose paraneoplásica não requer tratam ento, desapa­ recendo quando o câncer subjacente é tratado.

■ TROMBOFLEBITE A trom bose venosa p ro fu n d a e a em bolia p u lm o n a r são os d istú r­ bios trom bóticos m ais com uns nos pacientes com câncer. A tro m ­ boflebite m igratória ou reco rren te p ode ser a m anifestação inicial

831

do câncer. Q uase 15% dos pacientes que apresentam trom bose ve­ nosa profunda ou em bolia p ulm onar são diagnosticados com câncer (Cap. 117). A coexistência de trom bose venosa periférica e carci­ nom a visceral, especialm ente o câncer pancreático, é deno m in ad a síndrome de Trousseau.

Patogenia Os pacientes com câncer estão predispostos a fenôm enos tro m b o ­ embólicos, um a vez que quase sem pre estão acam ados ou im obiliza­ dos, e os tum ores podem obstruir ou reduzir o fluxo sanguíneo. Os cateteres intravenosos de longa perm anência tam bém predispõem à form ação de coágulos. Além disso, coágulos tam bém p odem ser form ados pela liberação de procoagulantes ou citocinas a p a rtir de células tum orais ou células inflam atórias associadas, ou, ainda, pela adesividade ou agregação plaquetária. As m oléculas específicas p ro ­ m otoras de trom boem bolism o ainda não foram identificadas. Além de o câncer ser um possível causador de trom bose secun­ dária, é possível que haja associação entre doenças trom bofílicas prim árias e câncer. Por exemplo, a síndrom e do anticorpo antifosfolipídio está associada a um a grande variedade de m anifestações p a ­ tológicas (Cap. 320). Cerca de 20% dos pacientes com esta síndrom e são portadores de câncer. Entre os pacientes com câncer e anticorpos antifosfolipídios, 35 a 45% desenvolvem trom bose.

Manifestações clinicas

Oncologia e Hematologia 832

Os pacientes com câncer que sofrem trom bose venosa profunda ge­ ralm ente apresentam -se com edem a ou dor na perna, e o exam e físi­ co revela hipersensibilidade, aum ento da tem peratura local e rubor. Os pacientes com em bolia pulm onar exibem dispnéia, do r torácica e síncope, e o exame físico m ostra taquicardia, cianose e hipotensão. C erca de 5% dos pacientes sem história de câncer e com diagnósti­ co de trom bose venosa profunda ou em bolia p ulm onar terão câncer diagnosticado no prazo de 1 ano. Entre os cânceres m ais com um ente associados a episódios trom boem bólicos, estão o pulm onar, o p a n ­ creático, o gastrintestinal, o m am ário, o ovariano, o geniturinário, os linfom as e os tum ores cerebrais. Os pacientes com câncer subm etidos a procedim entos cirúrgicos com anestesia geral apresentam um risco de 20 a 30% de evoluírem com trom bose venosa profunda.

Diagnóstico Nos pacientes com câncer, o diagnóstico de trom bose venosa p ro ­ funda é feito por m eio de pletism ografia de im pedância ou ultrasso­ nografia com com pressão bilateral das veias da perna. Os pacientes com segm ento venoso incom pressível apresentam trom bose venosa profunda. Se a ultrassonografia com com pressão for no rm al e h o u ­ ver forte suspeita clínica de trom bose venosa profunda, a flebografia deve ser realizada para pesquisar se h á defeito de enchim ento da luz. A elevação do dím ero d não é tão preditiva de trom bose venosa p ro ­ funda nos pacientes com câncer com o naqueles não portadores desta doença; observam -se elevações em pacientes com m ais de 65 anos de idade sem evidências concom itantes de trom bose, provavelm ente com o conseqüência do aum ento no depósito de trom bina e do turno­ ver relacionado com o envelhecimento. Os pacientes com sinais e sintom as sugestivos de em bolia p u l­ m o n ar devem ser avaliados com radiografia de tórax, eletrocardio­ gram a, gasom etria arterial e cintilografia de ventilação-perfusão. Os pacientes com desigualdade na perfusão segm entar apresentam êm ­ bolo pulm onar. Os que apresentam achados duvidosos na ventilação-perfusão devem ser investigados para trom bose venosa p rofunda nas pernas, conform e descrito anteriorm ente. Caso seja detectada

trom bose venosa profunda, esses pacientes devem receber tratam en­ to com anticoagulante. Se não for detectada trom bose venosa p ro ­ funda, deve-se considerar a realização de angiografia pulm onar. Os pacientes sem diagnóstico de câncer e que se apresentem com episódio inicial de trom boflebite ou em bolia pulm onar não necessi­ tam de exames adicionais para a pesquisa de câncer, exceto a anam ­ nese e o exame físico detalhados. Em razão dos vários possíveis locais prim ários, os exam es diagnósticos em pacientes assintom áticos re ­ presentam um desperdício. Entretanto, se o coágulo for refratário ao tratam ento padrão, se apresentar localização incom um , ou se a tro m ­ boflebite for m igratória ou recorrente, estará indicada a investigação para detectar um câncer subjacente.

TRATAMENTO

Tromboflebite

Os pacientes com câncer e diagnóstico de trom bose venosa p ro ­ funda ou em bolia pulm onar devem ser tratados inicialm ente com heparina não fracionada ou h eparina de baixo peso m olecular in ­ travenosa no m ínim o po r 5 dias, devendo a varfarina ser instituí­ da em 1 ou 2 dias. A dose de varfariná deve ser ajustada para que o índice internacional norm alizado (INR) fique entre 2 e 3. Os pacientes com trom bose venosa pro fu n d a proxim al e c o n tra in ­ dicação relativa para anticoagulação com h e p arin a (m etástases cerebrais hem orrágicas ou derram e pericárdico) devem ser consi­ derados para a instalação de um filtro na veia cava inferior (filtro de Greenfield), com o objetivo de prevenir em bolia pulm onar. A varfarina deve ser adm inistrada p or 3 a 6 meses. Uma alternativa é o uso de heparina de baixo peso m olecular p o r 6 meses. Os p a ­ cientes com câncer subm etidos a um procedim ento cirúrgico de grande porte devem ser considerados para o tratam ento profiláti­ co com heparina ou uso de botas pneum áticas. As pacientes com câncer de m am a subm etidas a quim ioterapia e os pacientes com cateteres im plantados devem ser considerados para profilaxia (1 m g/dia de varfarina).

As síndrom es paraneoplásicas cutâneas são discutidas no C apí­ tulo 53. As síndrom es paraneoplásicas neurológicas são discutidas no C apítulo 101. A g r a d e c im e n t o s Os autores agradecem as contribuições de Bruce E. Johnson às versões anteriores desse capítulo.

BIBLIOGRAFIA AL-Tourah AJ et al: Paraneoplastic erythropoietin-induced polycythemia associated with small lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol 24:2388,2006 G o s d e n RG, F e i n b e r g AP: Geneties and epigeneties—nature’s pen-and-pencil set. N Engl I Med 356:731, 2007 M u n d y GR, E d w a r d s IR : PTH-related peptide (PTHrP) in hypercalcemia. I Am Soc Nephrol 19:672, 2008 P e l o s o f LC, G e r b e r D E : Paraneoplastic syndromes: An approach to diagno­ sis and treatment. Mayo Clin Proc 85:838,2010 R i k h o f B ET AL: The insulin-like growth factor system and sarcomas. J Pathol 217:469, 2009 S h a i k i i A et al: Regulation of phosphate homeostasis by the phosphatonins and other novel mediators. Pediatr Nephrol 23:1203,2008 S t e w a r t AF: Clinical practice: Hypercalcemia associated with cancer. N Engl I Med 352:373, 2005

CAPÍ TULO

101

Síndromes Paraneoplásicas: Neurológicas Josep Dalmau M yrna R. Rosenfeld Os distúrbios neurológicos paraneoplásicos (DN Ps) são síndrom es relacionadas com câncer que podem acom eter qualquer parte do sis­ tem a nervoso (Q uadro 101.1). São causados p o r outros m ecanism os que não as m etástases ou p o r qualquer um a das com plicações do câncer, com o coagulopatia, acidente vascular encefálico, distúrbios m etabólicos e nutricionais, infecções e efeitos colaterais do tratam en ­ to do câncer. Em 60% dos pacientes, os sintom as neurológicos prece­ dem o diagnóstico de câncer. DNPs incapacitantes ocorrem em 0,51% de todos os pacientes com câncer, porém afetam 2-3% daqueles com neuroblastom a ou câncer pulm onar de pequenas células (SCLC) e 30-50% dos pacientes com tim om a ou m ielom a esclerótico.

PAT0GENIA

QUADRO 101.1 nervoso

Síndromes paraneoplásicas do sistema

Síndromes clássicas: geralmente ocorrem associadas ao câncer

Síndromes não clássicas: ocorrem com e sem associação ao câncer

Encefalomielite

Encefalite do tronco encefálico

Encefalite límbica

Síndrome de pessoa rígida

Degeneração cerebelar (adultos)

Mielopatia necrotizante

Opsoclono-mioclono

Doença do neurônio motor

Neuronopatia sensorial subaguda

Síndrome Guillain-Barré

Paresia gastrintestinal ou pseudo-obstrução

Neuropatias sensori-motoras mistas subagudas e crônicas

Dermatomiosite (adultos)

Neuropatia associada às discrasias do plasmócito e linfoma

Síndrome miastênica de Lambert-Eaton Câncer ou melanoma associado à retinopatia

Anticorpos

Síndrome(s) neurológicas associadas

Tumores

Anti-Hu

Encefalomielite, neuronopatia sensorial subaguda

SCLC

Anti-Yo

Degeneração cerebelar

Ovário, mama

Anti-Ri

Degeneração cerebelar, opsoclono

Mama, ginecológico, SCLC

Anti-Tr

Degeneração cerebelar

Linfoma de Hodgkin

Anti-CV^/CRMPõ

Encefalomielite, coreia, neurite ótica, uveíte, neuropatia periférica

SCLC, timoma, outros

Anti proteínas Ma

Encefalites límbica, hipotalâmica e do tronco encefálico

Testicular (Ma2), outros (Ma)

Antianfifisina

Síndrome da pessoa rígida, encefalomielite

Mama, SCLC

Recoverina, anticorpos contra células bipolares, outros3

Retinopatia associada ao câncer (RAC) Retinopatia associada ao melanoma (RAM)

SCLC (CAR), melanoma (MAR)

Anti-GAD

Síndromes da pessoa rígida e cerebelar

Associação com tumor rara (timoma)

3Uma variedade de antígenos-alvo tem sido identificada.

Abreviações: CRMP, proteína mediadora da resposta ao colapso; SCLC, câncer pulmonar de pequenas células.

Ias T pode contribuir diretam ente para a m orte celular nesses DNPs. Assim, m ecanism os im unes hum orais e celulares participam da patogenia de m uitos DNPs. Essa im unopatogenia complexa pode explicar a resistência de m uitos dos distúrbios ao tratam ento. Em contraste aos distúrbios associados às respostas im unes con­ tra antígenos intracelulares, aquelas associadas aos anticorpos contra antígenos expressos na superfície da célula neuronal do SNC ou nas sinapses neurom usculares são m elhores respondedores à im unoterapia (Q u ad ro 101.3, Fig. 101.1). Estes distúrbios ocorrem com e sem um a associação ao câncer e existem evidências crescentes de que são m ediados p o r anticorpos. O utros DN Ps provavelm ente são m ediados pelo sistem a im une, porém seus antígenos são desconhecidos. Incluem várias sín d ro ­ m es de neuropatias e m iopatias inflam atórias. Além disso, m uitos pacientes com síndrom es típicas de D N Ps não possuem anticorpos detectáveis. Em ainda outros DN Ps, a causa perm anece obscura. Incluem , entre outras, diversas neuropatias que ocorrem nos estágios term i­ nais do câncer e um a série de neuropatias associadas às discrasias de plasm ócitos ou linfom a, sem evidências de infiltrados inflam atórios ou depósitos de im unoglobulina, crioglobulina, ou amiloide.

Síndromes Paraneoplásicas: Neurológicas

A m aioria dos DN Ps é m ediada p or respostas im unes desencadea­ das p o r proteínas n euronais (antígenos onco n eu ro n ais expressas pelos tum ores). Nos DN Ps do sistem a nervoso central (SNC), v á ­ rias respostas im unes associadas a anticorpos foram identificadas (Q u a d ro 101.2). Esses anticorpos geralm ente reagem com o tu m o r do paciente, e sua detecção no soro ou líquido cerebrospinal (LCS) prediz frequentem ente a presença de câncer. Q uando os antígenos são intracelulares, a m aioria das síndrom es está associada a extensos infiltrados de células T CD4+ e C D 8+, ativação m icroglial, gliose e perda neuronal variável. As células T infiltrantes frequentem ente es­ tão em estreito contato com neurônios em degeneração, o que sugere um papel patogênico prim ordial. A citotoxicidade m ediada p or célu-

QUADR0 101.2 Anticorpos contra antígenos intracelulares, síndromes e cânceres associados

Vasculite do nervo Neuropatia autonômica pura Miopatia necrotizante aguda Polimiosite Vasculite do músculo Neuropatia ótica PMUDB

Distúrbios neurológicos paraneoplásicos Três conceitos fundam entais são im portantes para o diagnóstico e tratam ento dos DNPs. Em prim eiro lugar, é com um que surjam sintom as antes da presença de um tu m o r ser conhecida; segundo, a síndrom e neurológica em geral evolui rapidam ente, gerando se­ veros déficits em curto período de tem po; e, em terceiro lugar, há

Abreviação: PMUDB, proliferação melanocítica uveal difusa bilateral.

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QUADR0101.3 Anticorpos contra antígenos sinápticos ou da superfície celular, síndromes e tumores associados Anticorpos

Síndrome neurológica

Tipo de tum or quando associado

Anti-AChR (músculo)3

Miastenia gravis

Timoma

Anti-AChR (neuronalf

Neuropatia autonômica

SCLC

Proteínas relacionadas com anti-VGKCb (LGI1, Caspr2)

Neuromiotonia, encefalite límbica

Timoma, SCLC

Anti-VGCCc

LEMS, degeneração cerebelar

SCLC

Anti-NMDARd

Encefalite anti-NMDAR

Teratoma

Anti-AMPARd

Encefalite límbica com recorrências

SCLC, timoma, mama

Anti-GABA8Rd

Encefalite límbica, convulsões

SCLC, neuroendócrino

Receptor de glicinad

Encefalomielite com rigidez, síndrome da pessoa rígida

Câncer de pulmão

3Um papel patogênico direto destes anticorpos tem sido demonstrado. bProteínas relacionadas ao anti-VGKC são patogênicas para alguns tipos de neuromiotonia. 'Anticorpos anti-VGCC são patogênicos para LEMS. flSuspeíta-se fortemente que estes anticorpos sejam patogênicos. Abreviações: AChR, receptor de acetilcolina; AMPAR, receptor do ácido a-amino-3-hidroxi5-metilizoxazole-4-propiônico; GABAyR, receptor B do ácido gama-amino-butírico; GAD, descarboxilase do ácido glutâmico; LEMS, síndrome miastênica Lambert-Eaton; NMDAR, receptor do N-metil-D-aspartato; SCLC, câncer pulmonar de pequenas células; VGCC, canal de cálcio dependente de voltagem; VGKC, canal de potássio dependente de voltagem.

DNPS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL E GÂNGLIOS DAS RAÍZES DOR­ SAIS Q uando os sintom as acom etem o cérebro, a m edula espinal ou os gânglios das raízes dorsais, a suspeita de DNPs geralm ente baseia-se na com binação dos achados clínicos, radiológicos e do LCS. Em tais casos, é difícil biopsiar o tecido afetado e, em b o ­ ra úteis para excluir outras afecções (p. ex., m etástase, infecção), os achados neuropatológicos não são específicos de DNPs. Além disso, não há exames radiológicos ou eletrofisiológicos específicos que sejam diagnósticos de DNPs. A presença de a nticorpos an tin eu ro n ais (Q uadro 101.2 e 101.3) auxilia no diagnóstico, porém apenas 60-70% dos DNPs do SNC e m enos de 20% daqueles envolvendo o sistem a nervo­ so periférico possuem anticorpos neurom usculares ou neuronais que podem ser usados com o testes diagnósticos. A RM e os exam es do LCS são im p o rtan tes p a ra excluir com plicações neurológicas decorrentes de dissem inação direta do câncer, sobretudo doenças m etastática e leptom eníngea. Na m aioria dos DNP, os achados da RM são inespecíficos. A encefa­ lite lím bica paraneoplásica geralm ente está associada a a n o rm a ­ lidades típicas na RM nos lobos tem porais m esiais (ver adiante), porém achados sim ilares podem o correr em outras afecções [p. ex., encefalite lím bica autoim une não paraneoplásica e encefalite pelo herpesvírus hum ano do tipo 6 (H H V -6)] (Fig. 101.2). O per­ fil do LCS em pacientes com D N Ps do SNC ou dos gânglios das raízes dorsais consiste tipicam ente em pleocitose leve a m oderada (< 200 células m ononucleares, pred o m in an tem en te linfócitos), elevação da concentração de proteína, síntese intratecal de IgG e presença variável de b andas oligoclonais.

Oncologia e Hematologia

DNPS DE NERVOS E MÚSCULOS Se os sintom as acom eterem ner­ vos periféricos, a junção neurom uscular, ou m úsculos, o diagnós­ tico de um DN P específico geralm ente é estabelecido com base em critérios clínicos, eletrofisiológicos e patológicos. A história

Figura 101.1 Anticorpos contra as subunidades NR1/NR2 do receptor NMDA em paciente com encefalite paraneoplásica e teratoma ovariano. 0 Painel A é uma seção do giro denteado do hipocampo de um rato imunomarcado (coloração castanha) com anticorpos da paciente. A reatividade predomina na cama­

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evidências de que o controle diligente do tu m o r m elhora o prog­ nóstico neurológico. Portanto, a m aior preocupação do m édico é reconhecer prontam ente o distúrbio com o um a síndrom e paraneoplásica para identificar e tratar o tum or.

da molecular, que é altamente enriquecida em processos dendríticos. 0 Painel B mostra a reatividade do anticorpo com culturas de neurônios hipocampais do rato; a imunomarcação verde intensa decorre dos anticorpos dirigidos contra as subunida­ des NR1 dos receptores NMDA.

câncer e na exclusão de outros distúrbios neurológicos relacio­ nados ou independentes de câncer. A com binação da TC com a PET corporal com frequência revela tum ores não detectados por outros exames. No caso de tum ores de células germ inativas do testículo e teratom as do ovário, a ultrassonografia e a RM poderão revelar tum ores indetectáveis pelo PET.

SÍNDROMES NEUROLÓGICAS PARANEOPLÁSICAS ESPECÍFICAS ■ ENCEFALOMIELITE E ENCEFALITE FOCAL PARANEOPLÁSICAS

Figura 101.2 RM na seqüência de recuperação da inversão com atenua­ ção do líquido de paciente com encefalite límbica e anticorpos LGI1. Ver o sinal hiperintenso anormal na face mediai dos lobos temporais.

A

Figura 101.3

B

RM e tumor de paciente com encefalite associada à anti-Ma2.

Os Painéis A e B são sequencias de RM em recuperação da inversão com atenu­ ação do líquido mostrando sinal hiperintenso anormal nos lobos temporais mediais, hipotálamo e parte superior do tronco encefálico. 0 P ainel C corresponde a uma

Síndromes Paraneoplásicas: Neurológicas

clínica, os sintom as associados (p. ex., anorexia, perda ponderai) e o tipo de síndrom e d eterm inam os exam es e o grau de esfor­ ços necessários para d em onstrar um a neoplasia. Por exem plo, a associação freqüente da síndrom e m iastênica de L am bert-E aton (SMLE) ao SCLC deve suscitar um a TC de tórax e abdom e ou to ­ m ografia de em issão de pósitrons (PET) corporal e, se negativas, triagem tum oral periódica durante no m ínim o três anos após o diagnóstico neurológico. Em contraste, a associação fraca da polim iosite ao câncer deixa em dúvida a necessidade de triagens repe­ tidas de câncer nessa situação. Os exames de im unofixação séricos e urinários devem ser considerados nos pacientes com n europatia periférica de causa desconhecida; a detecção de gam opatia m o n o ­ clonal sugere a necessidade de exames adicionais para descobrir um a neoplasia m aligna de células B ou plasm ócitos. Nas n europa­ tias paraneoplásicas, os anticorpos antineuroniais úteis ao diag­ nóstico lim itam -se ao anti-C V 2/CRM P5 e anti-H u. Para qualquer tipo de DNP, se os anticorpos antineuroniais forem negativos, o diagnóstico baseia-se na dem onstração do

O term o encefalomielite descreve u m processo in flam atório com envolvim ento m ultifocal do sistem a nervoso, incluindo o cérebro, tronco encefálico, cerebelo e m edula espinal. Está frequentem ente associado a disfunção autonôm ica e dos gânglios das raízes dorsais. Em qualquer paciente, as m anifestações clínicas são determ inadas pelas áreas p redom inantem ente afetadas, p orém estudos patológicos quase sem pre revelam anorm alidades além das regiões sintom áticas. D iversas síndrom es clinicopatológicas p o d e m o co rrer de m aneira isolada ou em com binação: ( 1) encefalite cortical, a qual pode apre­ sentar-se com o “epilepsia parcial c ontínua”; (2) encefalite límbica, caracterizada p o r confusão, depressão, agitação, ansiedade, déficits intensos da m em ó ria de c u rto prazo, crises parciais com plexas e, algum as vezes, dem ência (a RM geralm ente m ostra anorm alidades unilaterais ou bilaterais do lobo tem p o ral m ediai, m ais bem vistas nas sequencias em T2 e de recuperação da inversão com atenuação do líquido, às vezes com realce com gadolínio); (3) encefalite do tron­ co encefálico, resu ltan d o em d istú rb io s dos m ovim entos oculares (nistagm o, opsoclono, paresia supranuclear ou nuclear), paresia de nervos cranianos, disartria, disfagia e disfunção autonôm ica central; (4) marcha cerebelar e ataxia dos membros; (5) mielite, que pode sus­ citar sintom as do n eu rô n io m o to r inferior ou superior, m ioclonia, rigidez m uscular e espasm os; e (6) disfunção autonôm ica em co n ­ seqüência do envolvim ento do neuroeixo em m últiplos níveis, in ­ cluindo o hipotálam o, tro n co encefálico e nervos autônom os (ver neuropatia autonôm ica). A rritm ias cardíacas, hipotensão postural, ou hipoventilação central são causas freqüentes de m orte em pacien­ tes com encefalom ielite. A encefalom ielite e a encefalite focal paraneoplásicas geralm ente estão associadas ao SCLC, porém a m uitos outros cânceres tam bém . Os pacientes com SCLC e essas síndrom es costum am ter anticorpos anti-H u no soro e LCS. Os antico rp o s anti-C V 2/CRM P5 ocorrem com m enor frequência; alguns desses pacientes m anifestam coréia, uveíte ou neurite ótica. A nticorpos contra as proteínas Ma estão as­ sociados à encefalite lím bica, hipotalâm ica e do tro n co encefálico e às vezes a sintom as cerebelares (Fig. 101.3); alguns pacientes têm hipersonia, cataplexia e hipocinesia intensa. A norm alidades na RM

C

seção da orquidectomia do paciente incubada com marcador específico (0ct4) de tumores de células germinativas. As células positivas (castanhas) correspondem a uma neoplasia intratubular de céluias germinativas.

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r são freqüentes, incluindo aquelas descritas na encefalite lím bica e o envolvim ento variável do hipotálam o, núcleos da base ou tronco e n ­ cefálico rostral. O Q u ad ro 101.2 m ostra as associações oncológicas desses anticorpos.

curo. O utros anticorpos contra proteína não neuronais costum am ser encontrados nestes pacientes, bem com o naqueles com anticorpos contra o receptor de AMPA, indicando um a tendência geral à autoim unidade.

■ DEGENERAÇÃO CEREBELAR PARANEOPLÁSICA TRATAMENTO

Encefalite focal e encefalomielite

A m aioria dos tipos de encefalite e encefalom ielite p araneoplá­ sicas responde mal ao tratam ento. Às vezes ocorre estabilização dos sintom as ou m elhora neurológica parcial, particularm ente se houver resposta satisfatória do tu m o r ao tratam ento. O s papéis da plasm aférese, im unoglobulina intravenosa (IGIV) e im u n o s­ supressão não foram estabelecidos. A proxim adam ente 30% dos pacientes com encefalite associada à anti-M a2 respondem ao tra ­ tam ento do tu m o r (em geral neoplasia de células germ inativas do testículo) e im unoterapia.

■ ENCEFALITES COM ANTICORPOS CONTRA PROTEÍNAS DE SUPERFÍCIE CELULAR OU SINÁPTICAS (QUADR0101.3)

Oncologia e Hematologia 836

Estes distúrbios são im portantes p or três razões: (1) eles podem ocor­ rer com ou sem associação a tum ores, (2) algum as síndrom es pred o ­ m inam em indivíduos jovens e crianças e (3) apesar da severidade dos sintom as, os pacientes geralm ente respondem ao tratam ento do tum or, quando encontrado e à im unoterapia (glicocorticoides, plas­ maférese, IgIV, rituxim ab ou ciclofosfamida). A Encefalite com Anticorpos contra Proteínas dos Canais de Po­ tássio Dependentes de Voltagem (VGKC) (LG ll, Caspr2) predom ina em hom ens e frequentem ente se apresenta com perda de m em ória e convulsões (encefalopatia lím bica), juntam ente com hiponatrem ia e disfunções do sono e autonôm icas. Com m enor frequência, pacientes desenvolvem neurom iotonia ou um quadro clínico m isto (síndrom e de M orvan). A proxim adam ente 20% dos pacientes com anticorpos contra proteínas relacionadas com os VGKC apresentam um tu m o r de base, geralm ente SCLC ou tim om a. A Encefalite com A nticorpos contra o N -m etil-D -a spartato (N M D A ) (Fig. 101-1) geralm ente ocorre em m ulheres jovens e crian­ ças, porém hom ens e pacientes idosos de am bos os sexos poderão ser afetados. O distúrbio apresenta um padrão característico de progres­ são de sintom as que inclui um pró d ro m o que lem bra um processo viral, seguido em alguns dias pelo aparecim ento de sintom as p si­ quiátricos severos, perda de m em ória, convulsões, nível reduzido de consciência, m ovim entos anorm ais (discinesias do tronco, m em bros e orofacial), instabilidade autonôm ica e hipoventilação freqüente. A síndrom e recebe, em geral, diagnóstico errôneo de um a encefalite idiopática ou viral, síndrom e m aligna neuroléptica ou encefalite le­ tárgica e m uitos pacientes são inicialm ente avaliados p o r psiquiatras com a suspeita de abuso de drogas ou de um a psicose aguda. A detec­ ção de um teratom a ovariano associado é dependente da faixa etária; 50% das pacientes com m ais de 18 anos apresentam teratom as ovarianos uni ou bilateral, enquanto m enos de 9% das jovens com m enos de 14 anos apresentam o m esm o tum or. Em hom ens, a detecção de um tu m o r é rara. A Encefalite com Anticorpos contra o receptor de a-am ino-3hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato (AM PA) afeta m ulheres de meia-idade, que desenvolvem disfunção lím bica aguda ou, m enos frequen­ tem ente, sintom as psiquiátricos; 70% das pacientes apresentam um tu m o r de base no pulm ão, m am a ou tim o. O distúrbio neurológico responde ao tratam ento do tum or e à im unoterapia. Poderão ocorrer recorrências neurológicas; estas tam bém respondem à im unoterapia e não estão necessariam ente associadas à recorrência do tum or. A Encefalite com anticorpos contra o receptor de ácido y-am inobutírico do tipo B (G A B A J geralm ente se apresenta com encefalite lím ­ bica e convulsões; 50% dos pacientes apresentam SCLC ou um tum or neuroendócrino do pulmão. Os sintom as neurológicos norm alm ente respondem à im unoterapia e ao tratam en to do tum or, quando e n ­ contrado. Pacientes podem produzir anticorpos adicionais contra a descarboxilase do ácido glutâm ico (GAD), evento de significado o bs­

Esse distúrbio m uitas vezes é precedido p o r u m pródrom o que pode incluir tontura, oscilopsia, visão tu rv a ou dupla, náuseas e vôm itos. Alguns dias ou sem anas depois, os pacientes desenvolvem disartria, ataxia da m archa e dos m em bros e disfagia variável. O exam e físico geralm ente revela nistagm o com b atim entos descendentes e, ra ra ­ m ente, opsoclono. Podem o correr disfunção do tronco encefálico, sinal de Babinski ou neuropatia leve, porém com m aior frequência as características clínicas se restringem ao cerebelo. No início da evo­ lução, a RM costum a ser norm al; depois, revela tipicam ente atrofia cerebelar. O distúrbio resulta de degeneração extensa das células de Purkinje, com envolvim ento variável de outros n eurônios corticais cerebelares, núcleos cerebelares p rofundos e tratos espinocerebelares. Os tum ores m ais frequentem ente envolvidos são o SCLC, cânceres de m am a e ovário e linfom a de H odgkin. Os anticorpos anti-Yo em pacientes com cânceres de m am a e ginecológicos e os anticorpos anti-T r em pacientes com linfom a de H odgkin são as duas respostas im unes associadas à degeneração cerebelar proem inente ou pura. Os anticorpos contra os canais de cálcio dependentes de voltagem do tipo P/Q (VGCC) ocorrem em alguns pacientes com SCLC e disfunção cerebelar; som ente alguns desses pacientes apresentam SMLE. Um grau variável de disfunção cerebelar pode estar associado a qualquer u m dos anticorpos e DNPs do SNC (m ostrado no Q u a d ro 101.2). Diversos relatos de casos descreveram m elhora neurológica após rem oção tum oral, plasmaférese, IGIV, ciclofosfamida, rituxim abe, ou glicocorticoides. C ontudo, grandes séries de pacientes com degene­ ração cerebelar paraneoplásica e anticorpos positivos m ostram que esse distúrbio raram ente responde a algum tratam ento.

■ SÍNDROME PARANEOPLÁSICA DE 0PS0CL0N0-MI0CL0NIA Opsoclono é um distúrbio dos m ovim entos oculares caracterizado p o r série de m ovim entos curtos, rápidos, involuntários e caóticos que ocorrem em todas as direções do olhar; está frequentem ente associado à m ioclonia e ataxia. O o p soclono-m ioclonia pode ser relacionado com o câncer ou idiopático. Q uando a causa é p aran e­ oplásica, os tum ores im plicados geralm ente são cânceres do pulm ão e m am a em adultos e neuroblastom a em crianças. O substrato pato­ lógico do opsoclono-m ioclonia é obscuro, p orém estudos sugerem que a desinibição do núcleo fastigial do cerebelo está envolvida. A m aioria dos pacientes não tem anticorpos antineuronais detectáveis. Um pequeno subgrupo de pacientes com ataxia, opsoclono e outros distúrbios dos m ovim entos oculares apresenta anticorpos anti-Ri; em raros casos, tam bém ocorrem rigidez m uscular, disfunção auto n ô ­ m ica e dem ência. Os tum ores m ais frequentem ente im plicados nas síndrom es associadas a anti-Ri são o câncer de m am a e de ovário. Se o tratam ento do tu m o r não for bem -sucedido, a síndrom e neurológi­ ca em adultos m uitas vezes evolui para encefalopatia, com a e m orte. Em adição ao tratam ento do tum or, os sintom as podem responder à im unoterapia (glicocorticoides, plasm aférese e/ou IGIV). Pelo m enos 50% das crianças com o p soclono-m ioclonia têm neuroblastom a subjacente. H ipotonia, ataxia, alterações c om porta­ m entais e irritabilidade são sintom as adicionais freqüentes. Os sin­ tom as neurológicos frequentem ente m elhoram com tratam ento do tu m o r e glicocorticoides, ho rm ô n io adrenocorticotrópico (ACTH), plasmaférese, IGIV e rituxim abe. M uitos pacientes perm anecem com retardo psicom otor e problem as do com portam ento e do sono.

■ SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS DA MEDULA ESPINAL O núm ero de relatos de síndrom es paraneoplásicas da m edula espi­ nal, com o a neuronopatia m otora subaguda e m ielopatia necrosante aguda, dim inuiu nos últim os anos. Isso pode representar um a red u ­ ção real da incidência, decorrente de intervenções oncológicas aper­ feiçoadas e im ediatas, ou da identificação de etiologias não p araneo­ plásicas.

Alguns pacientes com câncer m anifestam disfunção do neurônio motor superior ou inferior ou am bos, sim ulando a esclerose lateral am iotrófica. Não foi esclarecido se esses distúrbios têm etiologia p a ­ raneoplásica ou apenas coincidem com a presença de câncer. Existem relatos de casos isolados de pacientes com câncer e disfunção do n e u ­ rônio m o to r que tiveram m elhora neurológica após tratam en to do tum or. Deve-se pesquisar o linfom a nos pacientes com síndrom e do neurônio m otor que progride rapidam ente e um a proteína m onoclonal no soro ou no LCS. A mielite paraneoplásica pode apresentar-se com sintom as do neurônio m otor superior ou inferior, m ioclonia segm entar e rigidez e pode ser a m anifestação inicial de encefalomielite. A m ielopatia paraneoplásica tam bém po d e p ro d u z ir diversas síndrom es caracterizadas p or h ipertonia e rigidez m usculares p ro e ­ minentes. O espectro abrange desde sintom as focais em u m ou vários m em bros (síndrome do membro rígido ou síndrome da pessoa rígida) até um distúrbio que afeta o tronco encefálico (conhecido com o en­ cefalomielite com rigidez) e provavelm ente tem patogenia distinta. Al­ guns pacientes com encefalom ielite e rigidez apresentam anticorpos contra o receptor de glicina.

■ SÍNDROME PARANEOPLÁSICA DA PESSOA RÍGIDA

TRATAMENTO

Síndrome da pessoa rígida

O tratam en to ideal da síndrom e da pessoa rígida req u er m ed i­ das terapêuticas para o tu m o r subjacente, glicocorticoides e uso sintom ático de fárm acos que a u m e n tam a transm issão GABA-érgica (diazepam , baclofeno, valproato de sódio, tiagabina, vigabatrina). D em onstrou-se benefício da IG IV p a ra o distúrbio não paraneoplásico, m as ainda não se estabeleceu para a s ín d ro ­ m e paraneoplásica.

■ NEURONOPATIA SENSORIAL OU GANGUONOPATIA DAS RAÍZES DORSAIS PARANEOPLÁSICA Essa síndrom e caracteriza-se p o r déficits sensoriais que podem ser sim étricos ou assim étricos, disestesias dolorosas, d or radicular e re­ flexos reduzidos ou abolidos. Todas as m odalidades sensoriais e qual­ quer região corporal, incluindo a face e o tronco, podem ser afetadas. Os sentidos especializados, com o a gustação e audição, tam bém p o ­ dem ser acom etidos. Exames eletrofisiológicos m ostram redução ou ausência dos potenciais nervosos sensoriais, com velocidades n o r­ mais ou quase norm ais de condução m otora. Os sintom as resultam de processo inflam atório, provavelm ente m ediado p or m ecanism o im une, que tem com o alvo gânglios das raízes dorsais, causando perda neuronal, proliferação de células satélites e degeneração secun­ dária das colunas posteriores da m edula espinal. As raízes nervosas dorsais, e m enos frequentem ente, as anteriores e os nervos perifé­ ricos, tam bém podem ser atingidos. Esse distúrbio com frequência precede ou está associado à encefalom ielite e disfunção autonôm ica, além de exibir as m esm as associações im unológicas e oncológicas, como, p or exemplo, anticorpos anti-H u e SCLC.

Neuronopatia sensorial

À exem plo da encefalom ielite associada à anti-H u, a conduta te­ rapêutica baseia-se no tratam ento im ediato do tum or. Os glico­ corticoides às vezes produzem estabilização ou m elhora clínica. O benefício da IGIV e plasm aférese não foi comprovado.

■ NEUROPATIAS PERIFÉRICAS PARANEOPLÁSICAS Tais distúrbios p o d em surgir em q ualquer m om ento d urante a evo­ lução das doenças neoplásicas. As n e u ro p atia s que o c o rre m nos estágios avançados do câncer ou linfom a geralm ente causam défi­ cits sensorim otores leves a m o d erad o s decorrentes de degeneração axônica de etiologia obscura. Essas n europatias frequentem ente são m ascaradas p o r neuro to x icid ad e c o n co m ita n te se c u n d ária à q u i­ m ioterapia e outras terapias do câncer. Por o utro lado, as n e u ro p a ­ tias que surgem nos estágios iniciais do câncer em geral m ostram rápida progressão, às vezes com evolução recidivante e rem itente, e evidências de infiltrados inflam atórios e p erda axônica ou desm ielinização nas análises de biópsias. Se as características desm ielinizantes predom inarem (C ap. 384), a IGIV, plasm afére ou glicocorticoi­ des p odem m elhorar os sintom as. A lguns casos possuem anticorpos anti-C V 2/CRM P5; a detecção de an ti-H u sugere ganglionite conco­ m itante das raízes dorsais. A síndrome de Guillain-Barré e a plexite braquial foram eventual­ m ente descritas em pacientes com linfom a, m as não há evidências claras de associação paraneoplásica. As gam opatias m onoclonais m alignas incluem : (1) m ielom a m últiplo e m ielom a esclerótico associados às proteínas m onoclonais IgG ou IgA; e (2) m acroglobulinem ia de W aldenstrõm , linfom a de células B e leucem ia linfocítica de células B crônica associada às p ro ­ teínas m onoclonais IgM. Esses distúrbios p odem causar neuropatia p o r um a variedade de m ecanism os, com o com pressão de raízes e plexos p o r m etástases p ara os corpos vertebrais e a pelve, depósitos de am iloide nos nervos periféricos e m ecanism os paraneoplásicos. A variedade paraneoplásica exibe várias características distintivas. M etade dos pacientes com m ielom a esclerótico m anifesta u m a n eu ­ ropatia sen so rim o to ra com déficits p re d o m in an te m e n te m otores, sim ulando neu ro p atia d esm ielinizante inflam atória crônica (Cap. 385); alguns pacientes apresentam elem entos da síndrom e PO EMS [polineuropatia, organom egalia, e n d o crin o p atia, pro teín a M, alterações cu tâneas]. O tratam e n to do plasm ocitom a ou das lesões escleróticas geralm ente m elhora a neuropatia. Em contraste, a n e u ­ ropatia sensorim otora ou sensorial associada ao m ielom a m últiplo raram ente responde ao tratam en to . A proxim adam ente 5-10% dos pacientes com m acroglobulinem ia de W aldenstrõm desenvolvem um a n europatia sen so rim o to ra sim étrica distai com envolvim ento p redom inante das grandes fibras sensoriais. Tais pacientes podem ter anticorpos IgM séricos contra a glicoproteína associada à m ielina e vários gangliosídios (C ap. 385). A lém do tratam e n to da m acro ­ globulinem ia de W aldenstrõm , o u tras m edidas podem m elhorar a neuropatia, com o a plasm aférese, IGIV, cloram bucil, ciclofosfamida, fludarabina ou rituxim abe. A vasculite de nervos e músculos p roduz neuropatia sensorim o­ tora axonal distai dolorosa sim étrica ou assim étrica com fraqueza proxim al variável. Afeta pred o m in an tem en te hom ens idosos e está associada à velocidade de h em ossedim entação elevada e aum ento da concentração de proteína no LCS. SCLC e linfom a são os principais tum ores im plicados. G licocorticoides e ciclofosfam ida m uitas vezes proporcionam m elhora neurológica. A hiperexcitabilidade de nervos periféricos (neurom iotonia, ou síndrome de Isaacs) caracteriza-se p o r atividade espontânea e con­ tínua das fibras m usculares que se origina nos nervos periféricos. As m anifestações clínicas abrangem cãibras, contrações m usculares breves (fasciculações ou m ioquim ia), rigidez, relaxam ento m uscular retardado (pseudom iotonia) e espasm os carpais ou podálicos espon­ tâneos ou provocados. Os m úsculos afetados podem ser hipertróficos, e alguns pacientes m anifestam parestesias e hiperidrose. Pode

Síndromes Paraneoplásicas: Neurológicas

Caracteriza-se p or rigidez m uscular progressiva, enrijecim ento e es­ pasm os dolorosos desencadeados p o r estím ulos auditivos, sensoriais, ou emocionais. A rigidez envolve principalm ente a parte inferior do tronco e as pernas, m as pode acom eter os m em bros superiores e o pescoço. Os sintom as m elhoram com o sono e anestésicos gerais. Exames eletrofisiológicos dem onstram atividade contínua das u n i­ dades m otoras. Os anticorpos associados à síndrom e da pessoa rígida visam proteínas (GAD e anfifisina) im plicadas na função de sinapses inibitórias que utilizam o ácido 7 -am inobutírico (GABA) ou a glici­ na com o neurotransm issores. A síndrom e paraneoplásica da pessoa rígida e os anticorpos antianfifisina m uitas vezes estão relacionados com SCLC e câncer de m am a. Por contraste, os anticorpos anti-G A D ocorrem em alguns pacientes com câncer, p o rém estão presentes m uito mais frequentem ente no distúrbio não paraneoplásico.

TRATAMENTO

837

haver disfunção do SNC, incluindo alterações do hum or, distúrbio do sono, ou alucinações. A eletrom iografia (EMG) evidencia fibrilações, fasciculações e descargas duplas, triplas ou m últiplas (m ioquím icas) de unidades isoladas com alta frequência em cada série. A proxim a­ dam ente 20% dos pacientes apresentam anticorpos séricos contra as proteínas relacionadas à Caspr2. O distúrbio frequentem ente ocorre na ausência de câncer; se for paraneoplásico, tim om as benignos e m alignos e o SCLC são os tum ores habituais. A fenitoína, carbam azepina e plasmaférese m elhoram os sintomas. A neuropatia autonômica paraneoplásica geralm ente surge com o u m com ponente de outros distúrbios, com o a SMLE e encefalom ie­ lite. Raram ente, ocorre com o um a neuropatia p u ra ou p re d o m in an ­ tem ente autonôm ica, com disfunção adrenérgica ou colinérgica ao nível pré ou pós-ganglionar. Os pacientes podem apresentar diversas complicações am eaçadoras à vida, com o paresia gastrintestinal com pseudo-obstrução, arritm ias cardíacas e hipotensão postural. O utras características clínicas com preendem reações pupilares anorm ais, boca seca, anidrose, disfunção erétil e problem as no controle do esfíncter. O distúrbio ocorre em associação a vários tum ores, incluindo SCLC, cânceres de pâncreas ou testículo, tum ores carcinoides e linfo­ ma. Com o os sintom as autonôm icos podem ser o quadro de apresen­ tação da encefalom ielite, devem -se pesquisar anticorpos anti-H u e anti-C V 2/CRM P5 séricos. A nticorpos contra receptores ganglionares neuronais da acetilcolina (tipo alfa 3) são a causa da ganglionopatia autonôm ica autoim une, um distúrbio que ocorre frequentem ente sem estar associado ao câncer (Cap. 375).

■ SÍNDROME MIASTÊNICA DE LAMBERT-EATON A SMLE é descrita no Cap. 386.

■ MIASTENIA GRAVIS

■ P0LIMI0SITE-DERMAT0MI0SITE

Oncologia e Hematologia

A p olim iosite e a derm atom iosite são descritas no Cap. 388.

■ MIOPATIA NECROSANTE AGUDA Os pacientes com essa síndrom e apresentam m ialgias e fraqueza ra ­ pidam ente progressiva envolvendo os m em bros e m úsculos faríngeos e respiratórios, o que m uitas vezes leva à m orte. As enzim as m usculares séricas estão elevadas, e a biópsia m uscular m ostra necrose extensa com inflam ação m ín im a ou ausente e, em alguns ca­

102

Conseqüências Tardias do Câncer e do seu Tratamento Carl E. Freter Dan L. Longo Mais de 10 m ilhões de am ericanos sobreviveram ao câncer. A g ra n ­ de m aioria desses indivíduos guarda algum a m arca do seu câncer e/ ou seu tratam ento e um a percentagem expressiva desenvolve conse­ qüências a longo prazo, inclusive problem as m édicos, tran sto rn o s psicossociais, dificuldades financeiras, disfunção sexual e discrim i­ nação no trabalho e nas em presas seguradoras. M uitos desses proble­ m as estão relacionados diretam ente com o tratam en to do câncer. À m edida que os pacientes com m ais tipos de neoplasias m alignas so­ brevivem por m ais tem po, a cada dia fica m ais claro o ônus biológico que os tratam entos im perfeitos acarretam em term os de m orbidade e

838

■ SÍNDROMES VISUAIS PARANEOPLÁSICAS Esse grupo de distúrbios envolve a retina e, com m enor frequência, a úvea e os nervos ópticos. Usa-se o term o retinopatia associada ao câncer para descrever a disfunção paraneoplásica de cones e bastonetes caracterizada por fotossensibilidade, perda progressiva da visão e da percepção das cores, escotom as centrais ou anelares, cegueira n o tu rn a e atenuação das respostas fotópicas e escotópicas no eletrorretinogram a (ERG). O tu m o r m ais com um ente associado é o SCLC. A retinopatia associada ao m elanom a afeta pacientes com m elano­ m a cutâneo m etastático. Os pacientes m anifestam início agudo de cegueira n o tu rn a e fotopsias trêm ulas, oscilantes ou pulsáteis que frequentem ente evoluem para perda visual. O ERG m ostra ondas b reduzidas com ondas a norm alm ente adaptadas ao escuro. A neurite óptica e uveíte paraneoplásicas são m uito incom uns e podem acom ­ p anhar a encefalomielite. A lguns pacientes com uveíte paraneoplási­ ca possuem anticorpos anti-C V 2/CRM P5. A lgum as retin o p atias paran eo p lásicas estão associadas a a n ­ tic o rp o s séricos que reagem especificam ente com o su b g ru p o de células retinianas que sofrem degeneração, fo rtalecendo o concei­ to de patogenia m ed ia d a im u n o lo g icam en te (Q u a d ro 101-2). As retinopatias paraneoplásicas g eralm ente não resp o n d em ao tra ta ­ m ento, p o ré m rela ta ra m -se raras resp o stas aos glicocorticoides, plasm aférese e IGIV.

BIBLIOGRAFIA

A m iastenia gravis é d escrita no Cap. 386.

CAPÍ TULO

sos, depósitos de com plem ento. O distúrbio ocorre com o um a m a­ nifestação paraneoplásica de diversos cânceres, incluindo o SCLC e cânceres do trato gastrintestinal, m am a, rim e próstata, entre outros. Os glicocorticoides ou o tratam en to do tu m o r subjacente raram ente controlam o distúrbio.

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m ortalidade. Essas conseqüências terapêuticas são confrontadas dia­ riam ente pelos pacientes com câncer, pelos oncologistas e pelos clíni­ cos gerais envolvidos em seu tratam en to diário. E m bora os sobrevi­ ventes de longo prazo das leucem ias infantis, do linfom a de H odgkin e do câncer testicular tenham contribuído para o conhecim ento das conseqüências do tratam ento do câncer, os pesquisadores e os m édi­ cos am pliam seus conhecim entos à m edida que os pacientes sobre­ vivem p or m ais tem po com os tratam entos m ais m odernos. O ritm o de desenvolvim ento de tratam entos que atenuam as conseqüências relacionadas ao tratam ento da doença tem sido lento, em parte de­ vido à aversão com preensível à alteração dos esquem as eficazes e em parte devido à inexistência de agentes terapêuticos novos, eficazes, m enos tóxicos e com m enos efeitos colaterais “deletérios” que p o s­ sam substituir os fárm acos que produzem efeitos tóxicos conhecidos. Os tipos de danos causados pelo tratam en to do câncer variam . Em geral, um a conseqüência final com um é a lesão irreparável do DNA. As intervenções cirúrgicas p odem causar disfunções com o alças in ­ testinais cegas que causam transtornos da absorção e perda da função de partes rem ovidas do corpo. A radiação pode danificar as funções dos órgãos-alvos, po r exemplo, perda da potência dos pacientes com câncer de próstata, fibrose pulm onar, disfunção neurocognitiva, ace­ leração da aterosclerose e neoplasias m alignas secundárias. A qui­

m ioterapia antineoplásica pode ser carcinogênica e causar inúm eros efeitos tóxicos adicionais, conform e estão descritos neste capítulo. O Q u ad ro 102.1 relaciona os efeitos do tratam ento a longo prazo. O prim eiro objetivo do tratam en to é errad icar ou c ontrolar o câncer. Na verdade, as conseqüências tardias do tratam ento são tes­ tem unhas do sucesso crescente desse tratam ento. As conseqüências do tratam ento ressaltam claram ente a necessidade de desenvolver abordagens terapêuticas m ais eficazes com m enos m orbidade e m o r­ talidade de longo prazo. Ao m esm o tem po, é necessário m anter um senso de perspectiva e risco relativo, ou seja, o tem or de causar com ­ plicações de longo prazo não deve im pedir a realização do tratam en ­ to antineoplásico eficaz (principalm ente se puder levar à cura).

QUADRO 102.1

Efeitos tardios do tratamento do câncer

| Procedimento cirúrgico

Efeito

Amputação

Perda funcional

Dissecção de linfonodos

Risco de linfedema

Ostomia

Impacto psicossocial

Esplenectomia

Risco de sepse

Aderências

Risco de obstrução

Anastomoses intestinais

Síndromes de má absorção

I Radioterapia

l

Efeito

Órgão

DISFUNÇÃO CARDIOVASCULAR

Ossos

Interrupção prematura do crescimento; osteonecrose

Tecidos moles

Atrofia, fibrose

Cérebro

Distúrbios neuropsiquiátricos, disfunção cognitiva

Tireoide

Hipotireoidismo, doença de Graves, câncer

Glândulas salivares

Ressecamento da boca, cáries, disgeusia

Olhos

Cataratas

Coração

Pericardite, miocardite, doença arterial coronariana

■ QUIMIOTERAPIA

Pulmões

Fibrose pulmonar

Rins

Disfunção renal, hipertensão

Fígado

Disfunção hepática

Intestinos

Má absorção, estenose

Gônadas

Infertilidade, menopausa precoce

Qualquer órgão

Neoplasias secundárias

1 Quimioterapia

Efeito

Órgão

Fármaco

Ossos

Glicocorticoides

Osteoporose, necrose avascular

Cérebro

Metotrexato, citarabina (Ara-C), outros

Distúrbios neuropsiquiátricos Declínio cognitivo

Nervos periféricos

Vincristina, platina, taxanos

Neuropatia, déficit auditivo

Olhos

Glicocorticoides

Catarata

Coração

Antraciclinas, trastuzumabe

Miocardiopatia

Pulmões

Bleomicina

Fibrose pulmonar

Metotrexato

Hipersensibilidade pulmonar

Rins

Platina, outros

Disfunção renal, hipomagnesemia

Fígado

Vários

Disfunção hepática

Gônadas

Agentes alquilantes, outros

Infertilidade, menopausa precoce

Medula óssea

Vários

Aplasia, mielodisplasia, leucemia secundária

Conseqüências Tardias do Câncer e do seu Tratamento

A toxicidade cardiovascular dos quim ioterápicos antineoplásicos in ­ clui arritm ias, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) secundária à m iocardiopatia, doença pericárdica e insuficiência vascular perifé­ rica. C om o esses efeitos cardiotóxicos são difíceis de diferenciar da doença não relacionada com o tratam ento do câncer, pode ser difícil determ inar a im plicação etiológica exata dos quim ioterápicos a n ti­ neoplásicos. Em geral, a suspeita deve au m en tar q u ando ocorrem com plicações cardiovasculares inesperadas nos pacientes que foram subm etidos a tratam en to antineoplásico. A toxicidade m iocárdica dose-dependente das antraciclinas com desestruturação m iofibrilar típica é patognom ônica ao exame patológico da biópsia endom iocárdica. A cardiotoxicidade das antraciclinas ocorre p or um m ecanism o básico de lesão quím ica induzida por radicais livres. Os complexos de Fe(III)-doxorrubicina danificam o DNA, as m em branas nucleares e citoplasm áticas e as m itocôndrias. Cerca de 5% dos pacientes tra ta ­ dos com > 450 a 550 m g /m 2 de doxorrubicina desenvolvem ICC. A cardiotoxicidade dose-dependente das antraciclinas certam ente não é um a função descontínua, m as um a função contínua alguns pacien­ tes desenvolvem ICC com doses significativam ente m enores. Idade avançada, coexistência de outras doenças cardíacas, hipertensão, dia­ betes e radioterapia do tórax são cofatores im portantes que predis­ põem à ICC associada às antraciclinas. A ICC relacionada a antraci­ clinas é difícil de reverter e a taxa de m ortalidade pode chegar a 50%, razão pela qual a profilaxia torna-se crucial. A lgum as antraciclinas (p. ex., m itoxantrona) estão associadas a m enos efeitos cardiotóxicos e os esquem as de infusão contínua ou a doxorrubicina encapsulada em lipossom os tam bém estão associados à cardiotoxicidade mais branda. O dexrazoxano (um agente quelante do ferro intracelular) pode atenuar os efeitos tóxicos das antraciclinas, m as a preocupação quanto à possibilidade de que possa reduzir a eficácia do quim ioterápico tem lim itado sua utilização. Em geral, a m onitoração dos pacientes para detectar efeitos cardiotóxicos inclui a determ inação periódica da fração de ejeção cardíaca através de exam e do sangue total [cintilografia com aquisição em vários planos (M U GA) em que o sangue é m arcado com m aterial radioativo e seguido p o r escaneam ento para determ in ar a dinâm ica da circulação.] ou ultrasso n o ­ grafia cardíaca. A ressonância m agnética (RM) do coração tem sido usada, mas não é o p adrão de referência, nem o exam e m ais disponí­ vel. A m onitoração deve ser realizada a intervalos m enores quando as doses cum ulativas são m aiores e existem outros fatores de risco, e certam ente quando o paciente desenvolveu ICC há pouco tem po ou tem outros sinais e sintom as de disfunção cardíaca. Depois das antraciclinas, o trastuzum abe é o fárm aco cardiotóxico utilizado mais com um ente. O trastuzum abe geralm ente é adm i­ nistrado como agente adjuvante de câncer de m am a H er2-positivo ou para doença avançada, algum as vezes em com binação com as an tra­ ciclinas; aparentem ente, resultando efeitos tóxicos aditivos ou poten­ cialmente sinérgicos. Ao contrário das antraciclinas, a cardiotoxicida­ de do trastuzum abe não é dosedependente, geralm ente é reversível, não está associada às alterações patológicas das m iofibrilas cardíacas causadas pelas antraciclinas e tem m ecanism o bioquím ico diferente (inibição dos m ecanism os de reparação cardíaca intrínseca). Em ge­ ral, a toxicidade é m onitorada a cada três a quatro doses p or exames cardíacos funcionais descritos com referência às antraciclinas.

O utros agentes cardiotóxicos são lapatinibe, m ostardas nitrogenadas (ciclofosfamida), ifosfamida, interleucina-2, imatinibe e sunitinibe.

■ RADIOTERAPIA A radioterapia com inclusão do coração pode causar fibrose m iocár­ dica intersticial, pericardites aguda e crônica, doença valvar e doença arterial coronariana aterosclerótica p rem atu ra (acelerada). As doses altas (> 6.000 cGy) ou repetidas estão associadas a um risco m ais alto, assim com o a exposição sim ultânea ou pregressa aos quim ioterápicos cardiotóxicos. Os sintom as de pericardite aguda, que são m ais co­

839

m uns cerca de 9 meses depois do tratam ento, incluem dispnéia, dor torácica e febre. A pericardite constritiva crônica pode desenvolver-se 5-10 anos depois da radioterapia. A doença valvar cardíaca inclui insuficiência aórtica p or fibrose, disfunção dos m úsculos papilares, que causa regurgitação m itral. A radioterapia em m anto com doença arterial coronariana acelerada está associada ao aum ento de três ve­ zes do risco de infarto do m iocárdio fatal. Do m esm o m odo, a irra ­ diação das carótidas aum enta o risco de acidente vascular encefálico (AVE) embólico.

T im e .™ TRATAMENTO

Doença cardiovascular induzida pela . . . . . . quimioterapia/radioterapia

O tratam ento da doença cardiovascular induzida pela quim iotera­ pia/radioterapia é praticam ente igual ao da doença não relaciona­ da com o tratam ento do câncer. A prim eira m edida é interrom per a exposição ao agente desencadeante. Diuréticos, restrição de lí­ quidos e sódio e antiarrítm icos geralmente são úteis ao tratam ento dos sintom as agudos. A redução da pós-carga com inibidores da enzim a conversora da angiotensina (ECA) ou, em alguns casos, betabloqueadores (carvedilol), com um ente produz efeitos benéfi­ cos significativos e os digitálicos tam bém podem ser eficazes.

longado com glicocorticoides deve ser acom panhado de proteção gastrintestinal com inibidores da bom ba de prótons, controle da glicemia, tratam ento rigoroso das infecções e profilaxia ou tra ­ tam ento da osteoporose induzida pelos corticoides. A n tibióti­ cos, broncodilatadores, oxigênio (apenas em doses necessárias) e diuréticos podem ser m uito úteis ao tratam ento da pneum onite e um pneum ologista deve ser consultado rotineiram ente. A amifostina foi estudada com o agente radioprotetor pulm onar, m as os resultados não foram conclusivos e este fárm aco foi associado aos efeitos colaterais com o rash cutâneo, fadiga e náusea; p or esta ra­ zão, hoje, a am ifostina não é indicada para tratam ento rotineiro. O fator |3 transform ador do crescim ento (TGF-(3) parece ser um indutor im portante da fibrose induzida pela radiação e é um alvo terapêutico do desenvolvim ento de tratam entos voltados para a supressão deste fator. C om o regra geral, os pacientes subm etidos à radioterapia torácica ou bleom icina devem receber 0 2 suplem en­ tar apenas quando é absolutam ente necessário e, m esm o assim, com a m enor F i0 2 possível.

DISFUNÇÃO NEUROLÓGICA ■ QUIMIOTERAPIA

DISFUNÇÃO PULMONAR ■ QUIMIOTERAPIA A bleom icina form a espécies reativas do oxigênio (radicais livres) e causa pneum onite associada a um padrão radiográfico de opacificação intersticial difusa (vidro fosco) dos pulm ões, em bora seja m ais grave nos lobos inferiores. Essa toxicidade é dose-dependente e lim i­ ta a dose utilizável. A capacidade de difusão do dióxido de carbono dos pulm ões (DLCO) é um m arcador sensível para toxicidade e re ­ cuperação e, em geral, deve-se obter um valor basal para com paração futura antes de iniciar o tratam ento com bleom icina. Os fatores de risco aditivos ou sinérgicos incluem idade, doença p u lm o n ar p ree­ xistente e exposição concom itante a outros quim ioterápicos, além de irradiação dos pulm ões e concentrações altas de oxigênio inspirado. O utros quim ioterápicos que reconhecidam ente causam toxicidade pulm onar incluem m itom icina, nitrosureias, doxorrubicina com ra­ dioterapia, gencitabina com binada com doses sem anais de docetaxel, m etotrexato e fludarabina. Os agentes alquilantes, (ciclofosfam ida, ifosfam ida e m elfalano), em doses altas, são utilizados com um ente em transplantes de células-tronco hem atopoiéticas, geralm ente com irradiação de corpo inteiro. Esse tratam ento pode causar fibrose pul­ m o nar grave e/ou doença pulm onar venoclusiva.

■ RADIOTERAPIA Os fatores de risco para pneum onite p or radiação incluem idade avançada, nível funcional precário, disfunção pulm onar preexistente, volum e e dose de radiação. A dose “lim ítrofe” capaz de causar lesão pulm onar parece oscilar na faixa de 5-20 Gy. Hipoxemia e dispnéia aos esforços são sinais característicos. Estertores finos (estertores do tipo “Velcro”) tam bém podem ocorrer e os pacientes frequentem ente têm febre, tosse e dor torácica pleurítica. A DLCO é o indicador mais sensí­ vel de disfunção pulm onar e, em geral, os infiltrados em “vidro fosco” correspondem aos lim ites relativam ente precisos da área irradiada, em bora a pneum onite possa progredir além do cam po irradiado e, em alguns casos, envolva o pulm ão contralateral que não foi irradiado.

TRATAMENTO

Disfunção pulmonar

Em geral, a pneum onite induzida pela quim ioterapia/radioterapia m elhora com glicocorticoides, exceto nos pacientes tratados com nitrosureias. A prednisona (1 m g/kg) é utilizada com um ente para controlar os sintom as e a disfunção p u lm o n a r aguda e as doses geralm ente são reduzidas progressivam ente. O tratam en to p ro ­

A incidência e a gravidade da disfunção neurológica induzida pela quim ioterapia/radioterapia aum entaram em conseqüência da m elho­ ria das m edidas de suporte (que perm item o uso de esquem as mais agressivos) e da sobrevida m ais longa com câncer (que perm ite o de­ senvolvim ento de efeitos tóxicos tardios). Os efeitos diretos na mielina, nas células gliais e nos neurônios foram im plicados e os m ecanis­ m os prováveis são alterações do citoesqueleto celular, do transporte axonal e do m etabolism o celular. Os alcalóides da vinca causam um a neuropatia típica em “m eia e luva” com parestesias (dorm ência e form igam ento) progredindo para déficits m otores diretam ente relacionados com a dose usada. A polineuropatia sensitivom otora distai consiste predom inantem ente em perda dos reflexos tendíneos profundos, inicialm ente com déficits de sensibilidade à do r e à tem peratura e, em seguida, da sensibilidade proprioceptiva e à vibração. Isso requer que oncologistas experientes obtenham a história e o exam e clínico cuidadosos p ara decidir qu an ­ do o fárm aco deve ser interro m p id o em razão dos efeitos tóxicos. Em geral, os efeitos tóxicos m ais brandos regridem lentam ente por completo. Os alcalóides da vinca po d em estar associados à claudicação m andibular, neuropatia autonôm ica, íleo paralítico, paralisias dos nervos cranianos e (nos casos graves) encefalopatia, convulsões e coma. A cisplatina está associada à n e u ro p a tia sen sitiv o m o to ra e à perda da audição, p rin cip alm en te q u a n d o as doses são > 400 m g/ m 2, razão pela qual os pacientes com disfunção auditiva preexisten­ te devem fazer audiom etria. Nesses casos, a cisplatina geralm ente é substituída pela carboplatina, que p ro d u z efeitos m ais b ran d o s na audição. A disfunção neurocognitiva foi bem descrita nas crianças que sobrevivem ao tratam ento da leucem ia linfocítica aguda (LLA), in ­ clusive com m etotrexato ou citarabina intratecal com binada com irradiação profilática do crânio. Isoladam ente, o m etotrexato pode causar leucoencefalopatia aguda evidenciada p o r sonolência e con­ fusão, que geralm ente são reversíveis. A toxicidade aguda é dose-de­ pendente (principalm ente com doses > 3 g /m 2) e os pacientes mais jovens têm risco m ais alto. A toxicidade subaguda do m etotrexato ocorre sem anas depois do tratam en to e, em geral, é atenuada pelo tratam ento com glicocorticoides. A toxicidade crônica do m etotrexa­ to (leucoencefalopatia) com eça meses ou anos depois do tratam ento e caracteriza-se clinicam ente p o r perda progressiva da função cog­ nitiva e sinais neurológicos focais irreversíveis; é potencializada pela radioterapia sincrônica ou m etacrônica e é m ais grave nos pacientes mais jovens. O declínio neurocognitivo depois da quim ioterapia adm inistra­ da isoladam ente é m ais notável nas pacientes com câncer de m am a tratadas com agentes quim ioterápicos adjuvantes; esta condição é

conhecida com o “quim ioneuropatia”. As m anifestações clínicas in ­ cluem déficits de m em ória, aprendizagem , atenção e velocidade de processam ento das inform ações. Tem sido difícil avaliar a m agnitu­ de do problem a em vista do fato de que o declínio cognitivo é um com ponente n orm al do envelhecim ento. A inda não está claro se as m ulheres que fazem tratam ento adjuvante para câncer de m am a têm declínios cognitivos m ais rápidos que os controles pareados por idade. Além disso, as causas dessa disfunção ainda não foram escla­ recidas, tendo em vista que os quim ioterápicos não têm penetração expressiva no sistem a nervoso central (SNC). N enhum tratam ento ou m edida profilática está disponível. Essa complicação tem atraído a atenção dos pesquisadores. M uitos pacientes com câncer vivenciam preocupações im p o r­ tunas ou debilitantes quanto à recidiva da neoplasia depois do tr a ­ tam ento b em -sucedido. Além disso, esses pacientes p o d em ter p ro ­ blem as com em prego, seguro, estresse, relacionam entos, finanças e sexualidade. Os m édicos devem avaliar e ab o rd ar explicitam en­ te esses problem as com os pacientes que sobreviveram ao câncer, referindo-as a sistem as apropriados de aconselham ento ou apoio. Ideação suicida e suicídios são m ais com uns nos pacientes com cân ­ cer e nos sobreviventes.

■ RADIOTERAPIA

DISFUNÇÃO HEPÁTICA ■ QUIMIOTERAPIA A lesão hepática crônica causada pelos esquem as tradicionais de q u i­ m ioterapia é rara. O uso prolongado de m etotrexato ou a quim iote­ rapia em doses altas, isoladam ente ou em com binação com a rad io ­ terapia - p. ex., esquem as preparatórios para transplante de m edula óssea - podem causar doença hepática venoclusiva. Nos casos clás­ sicos, essa complicação potencialm ente fatal evidencia-se p or ascite anictérica, níveis altos de fosfatase alcalina e hepatosplenom egalia. Ao exame patológico, há congestão venosa, proliferação das células epiteliais e atrofia dos hepatócitos com progressão para fibrose n íti­ da. A m onitoração freqüente das provas de função hepática durante qualquer tipo de quim ioterapia é necessária para evitar efeitos tó ­ xicos esperados e idiossincrásicos. O ursodiol pode evitar colestase durante o tratam ento com quim ioterápicos em doses altas antes do transplante de m edula óssea.

DISFUNÇÃO RENAL/VESICAL A cisplatina causa reduções reversíveis d a função renal, m as ta m ­ bém acarreta efeitos tóxicos graves e irreversíveis nos pacientes com doenças renais e p odem p re dispor à disfunção grave se ocorrerem condições de estresse renal grave. Nesses casos, podem -se observar níveis urinários altos de m agnésio e hipom agnesem ia. A ciclofosfa­ m ida e a ifosfam ida, assim com o os p ró-fárm acos ativados p re d o ­ m inantem ente no fígado, têm produtos de clivagem (acroleína) que causam cistite hem orrágica. Isso pode ser evitado com o varredor de radicais livres sulfonato de 2-m ercaptoetano (MESNA), que é neces­ sário du ran te o tratam en to com ifosfam ida. A cistite hem orrágica causada p o r esses quim ioterápicos p o d e pred isp o r os pacientes ao câncer de bexiga.

DISFUNÇÃO ENDÓCR1N0-REPR0DUTIVA ■ QUIMIOTERAPIA Os agentes alquilantes estão associados aos índices m ais altos de infertilidade m asculina e fem inina, que dep en d e d iretam ente da idade, da dose e da duração do tratam ento. A idade p o r ocasião do tratam ento é um d eterm inante im p o rtan te da perda da fertilidade, ou seja, os pacientes pré-púberes são m ais tolerantes. A insuficiência ovariana está relacionada com a idade e as m ulheres que voltam a m enstruar depois do tratam ento ainda são m ais suscetíveis à m en o ­ pausa precoce. Em geral, os hom ens apresentam asperm ia reversível durante o tratam ento com agentes alquilantes em doses m ais baixas e a infertilidade tardia está associada às doses totais de ciclofosfamida > 9 g/m 2 e aos esquem as de intensidade alta, com o os que são usados antes do transplante de células-tronco hem atopoéticas. Os hom ens subm etidos à quim ioterapia potencialm ente esterilizante devem ter a opção de arm azenar em banco de sêm en. Entretanto, alguns cânceres estão associados à esperm atogênese deficiente. Os análogos do h o r­ m ônio de liberação das gonadotropinas (GnRH ) adm inistrados para preservar a função ovariana ainda são experim entais. As tecnologias de reprodução assistida p o d em ajudar os casais com infertilidade causada pela quim ioterapia.

■ RADIOTERAPIA Os testículos e os ovários dos pacientes pré-púberes são m enos sen­ síveis aos danos provocados pela radiação, m as a esperm atogênese é afetada pelas doses baixas de radiação e os pacientes têm asperm ia com pleta com doses entre 600-700 cGy. Por outro lado, a disfunção das células de Leydig ocorre com doses < 2.000 cGy; p or esta razão, a função endócrina é perdida após exposição a doses m uito mais eleva­ das de radiação que a esperm atogênese. A disfunção erétil ocorre em até 80% dos hom ens tratados com radioterapia externa para câncer de próstata. A sildenafila (e seus congêneres) pode ajudar a reverter a disfunção erétil. A disfunção ovariana secundária à radioterapia de­ pende da idade e ocorre com doses entre 150 e 500 cGy. A indução prem atura da m enopausa pode causar seqüelas clínicas e psicológicas graves. Em geral, o tratam ento de reposição horm onal está contraindicado, p or exem plo, no câncer de m am a positivo para receptores de estrogênio. O m édico deve ten tar m an ter a m assa óssea com su ­ plem entos de cálcio e vitam ina D e bifosfonatos orais e a m onitora­ ção deve ser baseada nas avaliações da densidade óssea. Paroxetina, clonidina, pregabalina e outros fárm acos po d em ajudar a controlar as ondas de fogacho. Q uando não existem contraindicações, o estro­ gênio pode ser adm inistrado p o r períodos < 5 anos e na m enor dose suficiente para atenuar os sintom as. Os sobreviventes de longo prazo dos cânceres infantis (p. ex., LLA) tratados com irradiação do crânio podem desenvolver anor­

Conseqüências Tardias do Câncer e do seu Tratamento

A toxicidade aguda do SNC causada pela radiação ocorre em algu­ m as sem anas e caracteriza-se p or náusea, sonolência diu rn a ou ex­ cessiva e ataxia; na m aioria dos casos, estes sintom as regridem com o tem po. A toxicidade subaguda com eça dentro de sem anas até três meses depois do tratam ento, causa sinais e sintom as sem elhantes aos da toxicidade aguda e está associada patologicam ente à desm ieliniza­ ção reversível. A lesão crônica tardia associada à radiação ocorre em 9 m eses a 10 anos depois do tratam ento. N ecrose focal é um achado patológico com um e o tratam ento com glicocorticoides pode ser útil. A lesão difusa causada pela radiação está associada à disfunção global do SNC e às alterações difusas da substância branca na TC ou na RM. Ao exame patológico, as anorm alidades dos pequenos vasos sanguí­ neos predom inam . Os glicocorticoides podem ser úteis para atenuar os sintom as, m as não alteram a evolução. A encefalopatia necrosante é a form a mais grave de lesão causada pela radiação e quase sem pre está associada à quim ioterapia, principalm ente com m etotrexato. A irradiação do crânio tam bém pode estar associada a diversas anorm alidades endócrinas com disfunção do sistem a hipofisário-hipotalâm ico norm al. O m édico deve m an te r um grau elevado de suspeita p ara detectar e tratar esses efeitos tóxicos. A lesão da m edula espinal causada pela radiação (m ielopatia) é extrem am ente dose-dependente e raram ente ocorre com os esque­ m as de radioterapia m odernos. U m a form a au tolim itada precoce evidenciada por choques elétricos ao longo da coluna vertebral com a flexão do pescoço (sinal de Lherm itte) ocorre dentro de 6-12 sem a­ nas depois do tratam ento e, em geral, regride em algum as semanas. A toxicidade dos nervos periféricos é m uito rara em razão de sua resis­ tência relativa à radiação.

■ RADIOTERAPIA A lesão hepática causada pela radiação depende da dose, do volume, do fracionam ento, a pré-existência de doenças hepáticas e da qui­ m ioterapia sincrônica ou m etacrônica. Em geral, as doses de radiação hepática > 1.500 cGy podem causar disfunção hepática com curva ab ru p ta de dose-resposta. A h ep ato p atia induzida pela radiação (HIR) é m uito sem elhante à doença venoclusiva hepática.

841

m alidades da biologia da leptina e deficiência de horm ônio do cres­ cim ento, que acarretam obesidade e reduções da força, da tolerância aos esforços e da densidade óssea. A radioterapia do pescoço (p. ex., linfom a de H odgkin) pode causar hipotireoidism o, doença de Graves, tireoidite e tum ores m a ­ lignos da tireoide. O h o rm ô n io de estim ulação da tireoide (TSH) deve ser dosado rotineiram ente nesses pacientes e suprim ido com levotiroxina quando seus níveis estão altos para evitar h ip o tire o i­ dism o e su p rim ir o estím ulo do TSH, que po d e causar câncer da tireoide.

COMPLICAÇÕES OCULARES A catarata pode ser causada por glicocorticoides, dependendo da d u ­ ração e da dose; pela radioterapia; e raram ente pelo tam oxifeno. A radioterapia da órbita pode causar cegueira.

COMPLICAÇÕES ORAIS A radioterapia pode causar xerostom ia (ressecam ento da boca) com aum ento subsequente das cáries e anorm alidades dentárias. O pala­ dar e o apetite podem ser suprim idos. O tratam ento com bifosfonato pode causar osteonecrose da m andíbula.

FENOMENO DE RAYNAUD Até 40% dos pacientes tratados com bleom icina podem desenvolver fenôm eno de Raynaud, cujo m ecanism o ainda não está definido.

NEOPLASIAS MALIGNAS SECUNDÁRIAS

Oncologia e Hematologia

Nos pacientes curados de câncer, as neoplasias m alignas secundárias são um a das causas principais de m ortalidade e esta é a razão pela qual estes pacientes devem ser m onitorados. A indução das neopla­ sias m alignas secundárias é d eterm inada pela interrelação com ple­ xa de alguns fatores, inclusive idade, sexo, exposições am bientais, predisposição genética e o tratam ento antineoplásico propriam ente dito. Em algum as situações, as próprias condições que levaram ao câncer p rim ário aum entam o risco de desenvolver neoplasias secun­ dárias. Os pacientes com câncer de pulm ão são m ais suscetíveis a desenvolver tum ores m alignos do esôfago e da cabeça e do pesco­ ço e vice-versa, tendo em vista que os fatores de risco são os m es­ m os, inclusive abuso de álcool e tabagism o. Na verdade, o risco de desenvolver um segundo câncer prim ário da cabeça e do pescoço, do esôfago ou do pulm ão tam bém é m aior nesses pacientes. As p a ­ cientes com câncer de m am a são m ais suscetíveis a desenvolver o m esm o tu m o r na m am a contralateral. Os pacientes com doença de H odgkin podem desenvolver linfom as não H odgkin. As síndrom es neoplásicas genéticas (inclusive neoplasia endócrina m últipla e sín­ drom es de Li-Fraum eni, Lynch, C ow den e G ardner) são exem plos de alguns tipos específicos de neoplasias m alignas secundárias deter­ m inadas geneticam ente neste caso. O próprio tratam ento do câncer não parece ser responsável pelo risco de desenvolver essas neoplasias m alignas secundárias. O reparo deficiente do DNA pode aum entar expressivam ente o risco de desenvolver cânceres depois do tratam en ­ to com fárm acos que danificam o DNA (p. ex., síndrom e de ataxia-telangiectasia). É im portante salientar que o risco de desenvolver neoplasias m alignas secundárias associadas ao tratam ento do câncer é no m ínim o aditivo e, em geral, é sinérgico quando a quim ioterapia é com binada com a radioterapia; p o r esta razão, quando se utilizam abordagens terapêuticas com binadas, é im portante determ inar a n e ­ cessidade de cada m odalidade no program a terapêutico. Todos esses pacientes requerem vigilância especial ou, em alguns casos, proce­ dim entos cirúrgicos profiláticos com o p arte do tratam en to e segui­ m ento apropriados.

■ QUIMIOTERAPIA A quim ioterapia está associada significativam ente a duas neoplasias m alignas secundárias fatais: leucem ia aguda e síndrom es m ielodisplásicas. Existem dois tipos de leucem ia descritos nessa condição. Nos pacientes tratados com agentes alquilantes, a leucem ia m ieloide

842

aguda está associada às deleções nos crom ossom o 5 ou 7. O risco de desenvolver a doença ao longo da vida é de cerca de 1 a 5%, e aum en­ ta com a idade e quando se utiliza radioterapia. A incidência dessas leucem ias alcança níveis m áxim os dentro de 4-6 anos, m as o risco re­ torna praticam ente aos níveis basais depois de 10 anos. O outro tipo de leucem ia m ieloide aguda está relacionado com o tratam ento com inibidores da topoisom erase, está associado às translocações cromossôm icas 10q23, tem incidência < 1% e, em geral, ocorre dentro de 1,5-3 anos depois do tratam ento. Esses dois tipos de leucem ia aguda são refratários ao tratam ento e têm coeficientes de m ortalidade altos. As síndrom es m ielodisplásicas são m ais freqüentes depois da qui­ m ioterapia, principalm ente quando se utilizam agentes alquilantes cronicam ente; em geral, estes fárm acos estão associados à progressão leucêm ica com prognóstico desfavorável.

■ RADIOTERAPIA Os pacientes subm etidos à radioterapia têm riscos m ais altos de de­ senvolver neoplasias m alignas secundárias ao longo de suas vidas 1 a 2% po r ano na secunda década depois do tratam en to e > 25% depois de 25 anos. Essas neoplasias m alignas incluem cânceres de m am a e tireoide, sarcom as e tum ores do SNC, que geralm ente te n ­ dem a ser agressivos e a ter prognóstico desfavorável. Um exemplo de neoplasia m aligna secundária induzida pela radiação com dep en ­ dência do órgão, da idade e do sexo é o câncer de m am a, porque o risco é pequeno quando a radiação é aplicada depois da idade de 30 anos, m as aum enta em cerca de 20 vezes na faixa etária abaixo de 30 anos. Um a m ulher de 25 anos tratad a com radiação em m anto para linfom a de H odgkin tem risco atuarial de 29% de desenvolver câncer de m am a com a idade de 55 anos.

■ TRATAMENTO HORMONAL O tratam ento do câncer de m am a com tam oxifeno p o r 5 anos ou m ais está associado ao risco de 1 a 2% de desenvolver câncer de e n ­ dom étrio. Em geral, o acom p an h am en to clínico é suficiente para detectar esses cânceres num estágio precoce. O risco de m ortalida­ de do câncer endom etrial induzido pelo tam oxifeno é pequeno, em com paração com os efeitos benéficos deste fárm aco com o tratam ento adjuvante para o câncer de m am a.

■ TRATAMENTO IMUN0SSUPRESS0R O tratam ento im unossupressor (p. ex., usado no transplante de m e­ dula óssea alogênica), principalm ente com depleção de linfócitos T e adm inistração de globulina antitim ócitos ou outras m edidas, aum en­ ta o risco de desenvolver distúrbios linfoproliferativos das células B associados ao vírus de Epstein-Barr. A incidência no 10° ano depois da depleção dos linfócitos T varia de 9 a 12%. Q uando possível, a in ­ terrupção do tratam ento im unossupressor geralm ente está associada à rem issão com pleta da doença.

RECOMENDAÇÕES DE SEGUIMENTO Todos os pacientes com câncer citados an te rio rm e n te devem ser acom panhados p o r tem po indefinidam ente. Na m aioria dos casos, esse seguim ento é realizado pelos oncologistas, m as alterações d e­ m ográficas sugerem que m ais m édicos da atenção p rim ária precisem ser treinados para acom panhar pacientes com cânceres tratados em remissão. Esses pacientes precisam ser instruídos quanto aos sinais e aos sintom as de recidiva e efeitos potencialm ente adversos do tra ­ tam ento. D or localizada ou anorm alidade palpável num a área irra ­ diada no passado deve indicar um a avaliação radiográfica imediata. Q uando estão disponíveis e validados (p. ex., m am ografia e exame preventivo do câncer ginecológico), os exam es de rastream ento d e ­ vem ser realizados rotineira e periodicam ente, em especial nos p a ­ cientes subm etidos à radioterapia de alguns órgãos específicos. A m am ografia anual deve com eçar no m áxim o 10 anos depois da ra ­ dioterapia da área da m am a. Os pacientes subm etidos à radioterapia em áreas que englobam a tireoide devem fazer exames da glândula e dosagens de TSH periódicos. Os pacientes tratados com agentes al­ quilantes ou inibidores da topoisom erase devem fazer hem ogram as

QUADRO 102.2 Efeitos tardios do tratamento antineoplásico por tipo de câncer Tipo de câncer

Efeitos tardios

Cânceres pediátricos

A maioria dos pacientes tem no mínimo 1 efeito tardio; 30% têm problemas moderados/graves Cardiovascular: radiação, antraciclinas Pulmonar: radiação Anormalidades esqueléticas: radiação Problemas psicológicos, cognitivos e sexuais As neoplasias secundárias são causas significativas de mortalidade’

Linfoma de Hodgkin

Disfunção da tireoide: radiação Doença arterial coronariana prematura: radiação Disfunção das gônadas: quimioterapia Sepse pós-esplenectomia Mielodisplasia Leucemia mieloide aguda Linfomas não Hodgkin Cânceres de mama e pulmão e melanoma Fadiga e problemas psicológicos e sexuais Neuropatia periférica Mielodisplasia Leucemia aguda Câncer de bexiga Neuropatia periférica

Leucemia aguda

Neoplasias malignas secundárias: hematológicas, tumores sólidos Disfunção neuropsiquiátrica Crescimento subnormal Anormalidades da tireoide Infertilidade

Transplante de células-tronco da medula óssea

Infertilidade Doença enxerto versus hospedeiro (transplante alogênico) Disfunção psicossexual

Câncer da cabeça e do pescoço

Anormalidades da dentição, xerostomia, desnutrição: radiação

Câncer de mama

Tamoxifeno: câncer de endométrio, trombose Inibidores de aromatase: osteoporose, artrite Miocardiopatia: antraciclinas ± radiação, trastuzumabe Leucemia aguda Sintomas de deficiência hormonal: ondas de calor, ressecamento vaginal, dispareunia Disfunção psicossocial Quimioneuropatia cerebral

Câncer testicular

Fenômeno de Raynaud Disfunção renal Disfunção pulmonar Ejaculação retrógrada: ressecção cirúrgica Disfunção sexual em 15%

Câncer do intestino grosso

Neoplasia maligna secundária do intestino grosso é o risco principal Boa qualidade de vida dos sobreviventes

Câncer da próstata

Impotência Incontinência urinária (0 a 15%) Prostatite/cistite crônica: radiação

PERSPECTIVAS FUTURAS Evidentem ente, o desafio do futuro é com binar quim ioterapia, agen­ tes direcionados, abordagens biológicas, radioterapia e procedim en­ tos cirúrgicos para conseguir os m elhores resultados com m enos efeitos tóxicos, inclusive conseqüências tardias do tratam ento. Nesse caso, é m ais fácil falar que fazer. À m edida que o tratam ento torna-se m ais eficaz em novas populações de pacientes (p. ex., cânceres de ovário, bexiga, ânus e laringe), pode-se esperar a identificação de novos grupos populacionais sob risco de desenvolver efeitos tardios. Esses grupos precisarão ser acom panhados cuidadosam ente, de for­ m a que esses efeitos sejam reconhecidos e tratados. Os pacientes que sobrevivem ao câncer constituem um a fonte subutilizada para estu­ dos sobre prevenção da doença. Em especial, os sobreviventes dos cânceres infantis apresentam vários problem as crônicos de saúde. A incidência dessas conseqüências tardias do tratam en to parece não alcançar um platô à m edida que a idade aum enta, torn an d o absoluta­ m ente necessários a m onitoração rigorosa e tratam entos que causem m enos conseqüências tardias.

BIBLIOGRAFIA T et al: Neuropsychiatric impact of standard-dose chemotherapy in long-term survivors of breast cancer and lymphoma. J Clin Oncol 20:485,

A h les

2002

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Conseqüências Tardias do Câncer e do seu Tratamento

Linfoma não Hodgkin

com pletos a cada 6 a 12 meses e as citopenias, as células anorm ais do sangue periférico ou a m acrocitose deve ser avaliada p or aspirado e biópsia da m edula óssea com análise citogenética, citom etria de fluxo ou hibidrização in situ fluorescente (FISH), conform e o caso. À m edida que os indivíduos vivem m ais e a população aum enta, a sobrevida com câncer torna-se um tem a cada vez m ais im p o rtan ­ te. O “Institute o f M edicine” e o “N ational Research Council o f the N ational A cadem y o f Sciences” dos EUA publicaram um artigo in ­ titulado From Cancer Patient to Cancer Survivor: Lost in Transition. Essa m onografia propõe um plano para esclarecer os m édicos res­ ponsáveis p or cuidar dos sobreviventes do câncer e fornecer todos os detalhes sobre tratam entos pregressos, com plicações do tratam ento, sinais e sintom as dos efeitos tardios e procedim entos recom endados para triagem e seguim ento. O Q u a d ro 102.2 descreve os efeitos tar­ dios do tratam ento de cada tipo de câncer.

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Distúrbios da Hematopoiese

SEÇÃO 2

CAPÍ TULO

103

■ 0 CICLO DO FERRO NOS SERES HUMANOS

Deficiência de Ferro e Outras Anemias Hipoproliferativas John W. Adamson

Oncologia e Hematologia

As anem ias associadas a eritrócitos norm ocíticos e norm ocrôm icos bem com o a um a resposta inapropriadam ente baixa dos reticulócitos (índice de reticulócitos < 2 a 2,5) são anemias hipoproliferativas, cate­ goria que abrange a deficiência de ferro em seu estágio inicial (antes do desenvolvim ento dos eritrócitos m icrocíticos hipocrôm icos), a inflam ação aguda e crônica (incluindo m uitos cânceres), a doença renal, certos estados hipom etabólicos, com o a desnutrição proteica e deficiências endócrinas, além das anem ias causadas p o r lesão da m edula óssea. O s estad o s de lesão da m ed u la óssea são d isc u tid o s n o C a p í­ tulo 107. A anem ia hipoproliferativa é a m ais freqüente delas, sendo a associada com inflam ação crônica a m ais com um delas. A anem ia da inflam ação, à sem elhança da deficiência de ferro, está relaciona­ da, em parte, com um a anorm alidade do m etabolism o do ferro. As anem ias associadas a doenças renais, inflam ação, câncer e estados hipom etabólicos caracterizam -se p or um a resposta anorm al da eritropoietina à anemia.

METABOLISMO DO FERRO O ferro é um elem ento essencial na função de todas as células, porém a quantidade de ferro necessária para cada tecido em p articular va­ ria durante o desenvolvim ento. Ao m esm o tem po, o organism o deve proteger-se do ferro livre, altam ente tóxico, em virtude de sua p artici­ pação em reações quím icas que geram radicais livres, com o o 0 2 singlete ou O H ”. Em conseqüência, foram desenvolvidos m ecanism os com plexos que perm item a disponibilidade do ferro para funções fisiológicas, m as que, ao m esm o tem po, conservam este elem ento e o processam de m odo a evitar sua toxicidade. O principal papel do ferro nos m am íferos é tra n s p o rta r o 0 2 com o parte da hem oglobina. O 0 2 tam bém é ligado à m ioglobina no m úsculo. O ferro é igualm ente um elem ento fundam ental nas en­ zim as que contêm este elem ento, incluindo o sistem a do citocrom o nas m itocôndrias. A distribuição do ferro no corpo é apresentada no Q u ad ro 103.1. Na ausência de ferro, as células perdem a sua capaci­ dade de transporte de elétrons e m etabolism o energético. Nas células eritroides, ocorre com prom etim ento da síntese da hem oglobina, o que resulta em anem ia e redução do suprim ento de 0 2 aos tecidos.

QUADRO 103.1

o S >o ° O Q o

Troca extravascular

Distribuição do ferro corporal Conteúdo de ferro, mg Homem adulto, 80 kg

844

A Figura 103.1 fornece um resum o das principais vias do m etabolis­ m o do ferro nos seres hum anos. O ferro absorvido da dieta ou libe­ rado das reservas circula no plasm a ligado à transferrina, a proteína de tran sp o rte do ferro, que é um a glicoproteína bilobada, com dois locais para ligação do ferro. A tran sferrin a que tran sp o rta o ferro ocorre em duas form as - monoférrica (um átom o de ferro) ou diférrica (dois átom os de ferro). A renovação (m eia-vida de elim inação) do ferro ligado à transferrina é m uito rápida - de 60-90 m inutos. Com o quase todo o ferro tran sp o rtad o pela transferrina é fornecido à m e­ dula óssea eritroide, o tem po de depuração do ferro ligado à tra n s­ ferrina da circulação é afetado principalm ente pelo nível plasm ático de ferro e pela atividade da m edula eritroide. Q uando a eritropoiese é acentuadam ente estim ulada, o nú m ero de células eritroides que necessita de ferro aum enta e o tem po de depuração do ferro da cir­ culação dim inui. A m eia-vida de elim inação do ferro na presença de deficiência de ferro é curta, apenas de 10-15 m inutos. C om a supres­ são da eritropoiese, os níveis plasm áticos de ferro aum entam e pode ocorrer prolongam ento da m eia-vida de elim inação em até várias h o ­ ras. Em condições norm ais, o ferro ligado à transferrina sofre renova­ ção 6-8x/dia. Se for considerado um nível plasm ático norm al de ferro de 80-100 |xg/dL, a quantidade de ferro que passa pela transferrina é de 20-24 m g/dia. O com plexo ferro -tran sferrin a circula no plasm a até interagir com receptores de transferrina específicos, presentes na superfície das células eritroides da m edula óssea. A tran sferrin a diférrica é a que possui m aior afinidade pelos receptores de transferrina, enquanto a apotransferrina (que não tran sp o rta ferro) tem pouquíssim a afi­ nidade. E m bora os receptores de tran sferrin a sejam encontrados nas células de m uitos tecidos corporais - e todas as células, em al-

Mulher adulta, 60 kg

Hemoglobina

2.500

1.700

Mioglobina/enzimas

500

300

Ferro da transferrina

3

3

Reservas de ferro

600-1.000

0-300

Figura 103.1 Metabolismo do ferro. Normalmente cerca de 80% do ferro que passa pela transferrina plasmática são reciclados a partir dos eritrócitos degradados. A absorção de cerca de 1 mg/dia é necessária a partir de dieta nos homens, e de 1,4 mg/dia nas mulheres, para manter a homeostasia. Enquanto a saturação de transferrina for mantida entre 20 a 60% e não houver aumento da eritropoiese, o uso das reservas de ferro não se faz necessário. Contudo, no caso de perda de sangue, deficiência nutricional de ferro ou absorção inadequada do elemento, até 40 mg/dia de ferro podem ser mobilizados das reservas. RE, reticuloendotelial.

gum período de seu desenvolvim ento, irão expressar receptores de transferrina - , a célula que apresenta o m aior núm ero de receptores (300.000-400.000/célula) é o eritroblasto em desenvolvim ento. Após a interação da transferrina com o seu receptor, o complexo é interiorizado por meio de cavidades recobertas por clatrina e transpor­ tado até um endossom o ácido, no qual o ferro é liberado em pH baixo. A seguir, o ferro torna-se disponível para a síntese do heme, enquanto o complexo transferrina-receptor é reciclado para a superfície da célula, onde a m aior parte da transferrina é liberada de volta à circulação, e o receptor de transferrina fixa-se novam ente à m em brana celular. Nes­ te estágio, um a certa quantidade da proteína receptora de transferrina pode ser liberada na circulação e m ensurada como receptor solúvel da transferrina. No interior da célula eritroide, o ferro a mais que a quanti­ dade necessária para síntese da hem oglobina liga-se a um a proteína de armazenamento, a apoferritina, form ando a ferritina. Esse m ecanism o de troca do ferro tam bém ocorre em outras células corporais que ex­ pressam receptores de transferrina, particularm ente as células parenquimatosas hepáticas, onde o ferro pode ser incorporado a enzimas que contenham hem e ou armazenado. O ferro incorporado à hemoglobina entra na circulação com a liberação dos novos eritrócitos da m edula óssea. Ele constitui, então, parte da massa eritrocitária e só irá tornar-se disponível para reutilização quando houver a m orte do eritrócito. No indivíduo norm al, o tem po m édio de sobrevida do eritrócito é de 120 dias. Por conseguinte, ocorre diariam ente um a renovação de 0,8 a 1% dos eritrócitos. No final do seu tem po de sobrevida, o eritrócito é reconhecido com o senescente pelas células do sistema reticuloendotelial (RE) e sofre fagocitose. Um a vez no interior da célula RE, a hem oglobina do eritrócito digerido é degradada e a globina e outras proteínas retornam ao reservatório de am inoácidos, enquanto o ferro é transportado de volta à superfície da célula RE, onde é apre­ sentado à transferrina circulante. A reciclagem eficiente e altam ente conservadora do ferro dos eritrócitos senescentes é que m antém a eritropoiese no estado de equilíbrio dinâm ico (m esm o em um estado levem ente acelerado). Com o cada m ililitro de eritrócitos contém 1 m g de ferro elem en­ tar, a quantidade de ferro necessária para repor as células perdidas em conseqüência da senilidade atinge 20 m g/dia (considerando um adul­ to com massa eritrocitária de 2 L). Todo o ferro adicional necessário para a produção diária de eritrócitos provém da dieta. N orm alm ente, um hom em adulto precisa absorver pelo m enos 1 m g de ferro ele­ m entar p or dia, para suprir as necessidades, e as m ulheres em idade reprodutiva necessitam absorver um a m édia de 1,4 m g/dia. Todavia, para obter um a resposta proliferativa m áxim a da m edula eritroide à anem ia, um a quantidade adicional de ferro deve estar disponível. Com a eritropoiese acentuadam ente estim ulada, as dem andas de ferro aum entam em até 6-8 vezes. Nas anem ias hem olíticas extravasculares, ocorre aum ento na velocidade de destruição dos eritrócitos, porém o ferro recuperado das células é reutilizado com eficiência para a sín ­ tese da hem oglobina. Diferentem ente, na hem ólise intravascular ou anem ia da perda sanguínea a velocidade de produção dos eritrócitos é lim itada pela quantidade de ferro passível de ser m obilizada das reser­ vas. A taxa de mobilização, nessas circunstâncias, não m antém a p ro ­ dução de eritrócitos em mais de 2,5 vezes o norm al. Se o suprim ento de ferro para a m edula óssea estim ulada for subótim o, a resposta p ro ­ liferativa m edular irá dim inuir e ocorrerá com prom etim ento na sín­ tese da hemoglobina. O resultado será um a m edula hipoproliferativa, acom panhada de anem ia m icrocítica e hipocrôm ica. E nquanto a perda de sangue ou a hem ólise im põem um a d em an ­ da no suprim ento de ferro, as condições inflam atórias interferem na liberação do ferro de suas reservas e podem resultar em rápida d im i­ nuição do ferro sérico (ver adiante).

■ BALANÇO DE FERRO NUTRICIONAL O equilíbrio do ferro nos seres hum anos é rigorosam ente controlado e destina-se a conservar o ferro para a sua reutilização. Não existe n e ­ n hum a via excretora regulada para o ferro, e os únicos m ecanism os

po r m eio dos quais ele é perdido são a perda sanguínea (por hem or­ ragia digestiva, m enstruação ou outras form as de sangram ento) e a perda de células epiteliais da pele, do intestino e trato geniturinário. N orm alm ente, o único m odo pelo qual o ferro p enetra no organism o é m ediante sua absorção a p a rtir dos alim entos ou do ferro m edicinal adm inistrado p o r via oral. Ele tam bém pode en trar no organism o p or m eio de transfusões de hem ácias ou injeção de complexos de fer­ ro. A m argem entre a quantidade de ferro disponível para absorção e a necessidade do elem ento em lactentes em crescim ento e m ulheres adultas é estreita; esta m argem lim itada é responsável pela grande prevalência da carência de ferro no m u n d o inteiro - atualm ente esti­ m ada em m eio bilhão de pessoas. A quantidade de ferro necessária da d ieta para repor as perdas é, em m édia, de aproxim adam ente 10% do conteúdo corporal de ferro p or ano nos hom ens e de 15% nas m ulheres em idade reprodutiva. O teor de ferro da dieta está estreitam ente relacionado com a ingestão calórica total (aproxim adam ente 6 m g de ferro elem entar p or 1.000 calorias). A sua biodisponibilidade é afetada pela natureza do ali­ m ento, sendo o ferro do hem e (p. ex., encontrado na carne verm elha) o m ais rapidam ente absorvido. Nos EUA, a ingestão m édia de ferro no h om em adulto é de 15 m g/dia, com 6% de absorção; nas m ulheres em geral, a ingestão diária é de 11 m g/dia com 12% de absorção. O indivíduo com deficiência de ferro pode aum entar a absorção do ele­ m ento em cerca de 20% do ferro presente em u m a dieta que contenha carne, m as apenas 5 a 10% em um a dieta vegetariana. Por conseguin­ te, 33% da população fem inina nos EUA praticam ente não têm re ­ serva de ferro. Os vegetarianos apresentam , ainda, um a desvantagem adicional, visto que certos alim entos, com o os fitatos e os fosfatos, reduzem a absorção do ferro em aproxim adam ente 50%. Q uando são adm inistrados sais de ferro ionizáveis com o alim ento, há um a redução na quantidade de ferro absorvida. Q uando a porcentagem de ferro absorvido de alim entos isolados é com parada com a de uma quantidade equivalente de sal ferroso, a disponibilidade do ferro nos vegetais é de apenas cerca de 1/ 20; a do ferro contido nos ovos, de 1/8; a do ferro do fígado, de 1/2; e a do ferro hêm ico, de 1/2 a 2/3. Os lactentes, as crianças e os adolescentes po d em ser incapazes de m anter um balanço de ferro n orm al em virtude das dem andas do organism o em crescim ento e de ingestão de ferro alim entar mais bai­ xa. D urante os últim os dois trim estres da gravidez, as necessidades diárias de ferro aum entam para 5-6 mg. Esta é a razão pela qual se recom enda fortem ente a adm inistração de suplem entos de ferro a gestantes nos países desenvolvidos. A absorção do ferro, um processo cuidadosam ente regulado, ocorre, em grande parte, no intestino delgado proxim al. Para ser absorvido, ele precisa ser captado pela célula lum inal, processo fa­ cilitado pelo conteúdo ácido do estôm ago, que m antém o ferro em solução. Na borda em escova da célula absortiva, o ferro férrico é convertido na form a ferrosa p o r um a ferrirredutase. O transporte p or m eio da m em brana é efetuado pelo tran sp o rta d o r de m etal divalente tipo 1 [DMT-1, tam bém conhecido com o proteína associada a m acrófagos de resistência natural tipo 2 (N ram p 2) ou DCT-1]. O DMT-1 é um tran sp o rtad o r geral de cátions. U m a vez no interior da célula intestinal, o ferro pode ser arm azenado na form a de ferritina ou transportado através da célula, para ser liberado na superfície b a ­ solateral à transferrina plasm ática p o r m eio do exportador de ferro incorporado à m em brana, ferroportina. A função da ferroportina é negativam ente regulada pela hepcidina, o principal h o rm ônio regu­ lador do ferro. No processo de liberação, o ferro interage com outra ferroxidase, hefaestina, que oxida o ferro na form a férrica para liga­ ção da transferrina. A hefaestina assem elha-se à ceruloplasm ina, a proteína transportadora de cobre. A absorção de ferro é influenciada p or diversos estados fisiológi­ cos. A hiperplasia eritroide estim ula a absorção, m esm o na presença de reservas norm ais ou aum entadas do elem ento, e os níveis de hep ­ cidina são inapropriadam ente baixos. O m ecanism o m olecular su b ­ jacente a esta relação n ão é conhecido. Assim, pacientes com anem ias

o CD

O Co cn > zd CD

CO

-O o TD

CD

< co co

845

associadas a altos níveis de eritropoiese ineficaz absorvem q uantida­ des excessivas de ferro da dieta. C om o decorrer do tem po, essa situa­ ção pode levar a sobrecarga de ferro e lesão tecidual. N a deficiência de ferro, os níveis de hepcitina estão baixos, e o ferro é absorvido com m uito mais eficiência, sendo o contrário verdadeiro nos estados de sobrecarga secundária de ferro. O indivíduo norm al p ode reduzir a absorção de ferro em situações de ingestão excessiva ou de uso de ferro m edicinal; todavia, enquanto a porcentagem de ferro absorvido dim inui, a quantidade absoluta aum enta. Esse processo é responsável pela toxicidade aguda do ferro observada ocasionalm ente, quando crianças ingerem grandes quantidades de c o m prim idos de ferro. Nessas circunstâncias, a quantidade absorvida excede a capacidade de ligação da transferrina no plasm a, resultando em ferro livre que afeta órgãos críticos, com o as células do m iocárdio.

ANEMIA FERROPRIVA '"a* A deficiência de ferro é um a das form as m ais prevalentes k 'Í i de m á nutrição. G lobalm ente, 50% da anem ia são atribuíveis à deficiência de ferro e são responsáveis p o r cerca de 841.000 m ortes anualm ente em todo o m undo. A África e partes da Ásia respondem p or 71% dos óbitos. Já a A m érica do N orte represen­ ta apenas 1,4% da m orbidade e m ortalidade associadas à deficiência de ferro.

■ ESTÁGIOS DA DEFICIÊNCIA DE FERRO

Oncologia e Hematologia

A evolução para deficiência de ferro p ode ser dividido em três es­ tágios (Fig. 103.2). O prim eiro estágio consiste em balanço de ferro negativo, em que as dem andas (ou as perdas) de ferro excedem a ca­ pacidade do organism o de absorver o ferro da dieta. Essa fase resulta de diversos m ecanism os fisiológicos, com o perda de sangue, gravidez (em que as dem andas de produção de eritrócitos pelo feto superam a capacidade m aterna de suprim ento do ferro), rápidos surtos de cres­ cim ento no adolescente ou ingestão inadequada de ferro alim entar. A ocorrência de um a perda de sangue de m ais de 10-20 mL de e ritró ­ citos p o r dia é superior à quantidade de ferro absorvível pelo intesti­ no a p artir de um a dieta norm al. Em tais circunstâncias, o déficit de ferro deve ser com pensado pela m obilização do ferro dos locais de

N orm al

Balanço de ferro negativo

E ritropoiese deficiente em ferro

Anem ia ferropriva

R eservas de ferro Ferro dos eritrócitos R eservas de ferro da m edula óssea

0

Ferritina sérica (|ig/L)

arm azenam ento no RE. D urante esse período, as reservas de ferro - refletidas pelo nível sérico de ferritina ou o aparecim ento de ferro corável em aspirados de m edula óssea - dim inuem . Enquanto houver reservas passíveis de m obilização, o ferro sérico, a capacidade total de ligação ao ferro (TIBC) e os níveis de protoporfirina eritrocitária irão perm anecer dentro dos lim ites norm ais. Nesse estágio, a m orfologia do eritrócito e os índices eritrocitários são norm ais. Q uando ocorre depleção das reservas de ferro, o nível sérico de ferro com eça a dim inuir. G radualm ente, a TIBC aum enta assim com o os níveis de protoporfirina eritrocitária. Por definição, as reser­ vas de ferro m edular estão ausentes q uando o nível sérico de ferritina é < 15 |Jig/L. C ontanto que o ferro sérico perm aneça dentro da faixa norm al, a síntese da hem oglobina n ão é afetada a despeito da redução das reservas de ferro. Q uando a saturação da transferrina cai para 15 a 20%, a síntese da hem oglobina é afetada, constituindo o período de eritropoiese deficiente em ferro. A cuidadosa avaliação do esfregaço de sangue periférico revela o prim eiro aparecim ento de células m icrocíticas, e, se houver disponibilidade de tecnologia laboratorial, pode-se detectar a presença de reticulócitos hipocrôm icos na circulação. G radualm ente, a hem oglobina e o hem atócrito com eçam a dim inuir, refletindo a anemia por deficiência de ferro. A saturação da transferri­ na nesse m om ento é de 10 a 15%. Q uando ocorre anem ia m oderada (hem oglobina de 10-13 g/dL), a m edula óssea perm anece hipoproliferativa. Na anem ia m ais grave (hem oglobina de 7-8 g/dL), a hipocrom ia e a m icrocitose tornam -se m ais proem inentes, aparecem células-alvo e eritrócitos deform ados (pecilócitos) no esfregaço sanguíneo, com form as em charuto ou lá­ pis e a m edula eritroide torna-se cada vez m ais ineficaz. Em conse­ qüência, na anem ia ferropriva prolongada e grave ocorre hiperplasia eritroide da m edula óssea m ais do que hipoproliferação.

■ CAUSAS DA DEFICIÊNCIA DE FERRO Os estados que aum entam a dem anda ou a perda de ferro, ou os que dim inuem a ingestão ou a absorção do elem ento podem provocar de­ ficiência de ferro (Q u ad ro 103.2).

■ APRESENTAÇÃO CLÍNICA DA DEFICIÊNCIA DE FERRO C ertos distúrbios clínicos estão associados à probabilidade a u m en ­ tad a de deficiência de ferro. A gravidez, a adolescência, os períodos de rápido crescim ento e u m a h istória clínica interm itente de perda de sangue de qualquer tipo devem alertar o m édico quanto à possi­ bilidade de deficiência de ferro. U m a regra fu ndam ental é a de que o aparecim ento de deficiência de ferro em ho m em adulto significa p e rd a de sangue gastrintestinal até prova em contrário. Os sinais relacionados com a deficiência de ferro d ep en d em da gravidade e cronicidade da anem ia, além dos sinais habituais de anem ia - fadiga,

<15

QUADRO 103.2

TIB C (|i.g/dL)

300-360

FS (ng/dL)

50-150

NL

Causas da deficiência de ferro

>400

Aumento da demanda de ferro

<30

Crescimento rápido na infância ou adolescência Gravidez

Saturação (%)

30-50

NL

<10

S ideroblastos m edulares (%)

40-60

NL

<10

Protoporfirina eritrocitária (tig/dL)

30-50

NL

>200

NL

NL

M icrocítica/ hipocrôm ica

M orfologia dos eritrócitos

Aumento da perda de ferro Perda crônica de sangue Menstruação Perda aguda de sangue

Figura 103.2 Exames laboratoriais na evolução da deficiência de ferro. As determinações das reservas de ferro medular, da ferritina sérica e da capacidade total de ligação ao ferro (TIBC) são sensíveis à depleção das reservas de ferro no seu estágio inicial. A eritropoiese deficiente de ferro é reconhecida a partir de anor­ malidades adicionais no ferro sérico (FS), porcentagem de transferrina, padrão de sideroblastos medulares e nível de protoporfirina eritrocitária. Os pacientes com ane­ mia ferropriva demonstram todas essas anormalidades, mais anemia microcítica/ hipocrômica. {De Hillman and Finch, com autorização.)

846

Terapia com eritropoietina

Doação de sangue Flebotomia como tratamento para a policitemia vera

Redução da ingestão ou absorção de ferro Dieta inadequada Má absorção devido à doença (espru, doença de Crohn) Má absorção devido à cirurgia (pós-gastrectomia) Inflamação aguda ou crônica

palidez e capacidade reduzida de exercício físico. A queilose (fissuras nos ângulos da boca) e a coiloniquia (unhas dos dedos em form a de colher) constituem sinais de deficiência avançada de ferro tecidual. O diagnóstico de deficiência de ferro baseia-se nos resultados labo­ ratoriais.

■ EXAMES LABORATORIAIS DO FERRO Ferro sérico e capacidade total de ligação ao ferro O nível sérico de ferro representa a quantidade de ferro circulante ligado à transferrina. A TIBC é um a m edida indireta da transferrina circulante. A faixa norm al do ferro sérico é de 50-150 pg/dL; a faixa norm al da TIBC é de 300-360 |xg / dL. A saturação da transferrina, norm alm ente de 25 a 50%, é obtida pela seguinte fórm ula: ferro séri­ co X 100 -r TIBC. Os estados de deficiência de ferro estão associados a níveis de saturação inferiores a 20%. Existe um a variação diu rn a no nível de ferro sérico. U m a saturação de transferrina > 50% indica o suprim ento de um a quantidade desproporcional de ferro ligado à transferrina em tecidos não eritroides. Se isto persistir p o r um p e ­ ríodo longo, poderá ocorrer sobrecarga de ferro tecidual.

Ferritina sérica

Determinações das reservas de ferro

Reservas de ferro

Coloração do ferro medular, 0-4+

Ferritina sérica, jxg/L

0

0

<15

1-300 mg

Traço a 1+

1 5 -30

300-800 mg

2+

30-60

800-1.000 mg

3+

60-150

1-2 g

4+

>150

Sobrecarga de ferro

-

>500-1.000

tou, em grande parte, os aspirados de m edula óssea para a determ i­ nação das reservas de ferro (Q u ad ro 103.3). O nível sérico de ferriti­ na é m elhor indicador da sobrecarga de ferro do que a coloração do ferro m edular. Todavia, além da reserva de ferro, a coloração do ferro m edular fornece inform ações sobre o suprim ento efetivo de ferro aos eritroblastos em desenvolvim ento. N orm alm ente, quando o esfrega­ ço de m edula óssea é corado para ferro, 20 a 40% dos eritroblastos em desenvolvim ento - denom inados sideroblastos - exibem grânulos visíveis de ferritina no citoplasm a. Esses grânulos representam o fer­ ro além da quantidade necessária para a síntese da hem oglobina. Nos estados em que a liberação do ferro dos locais de arm azenam ento é bloqueada, o ferro do RE torna-se detectável e haverá poucos ou n enhum sideroblasto. Nas síndrom es m ielodisplásicas, pode ocorrer disfunção m itocondrial e o acúm ulo de ferro nas m itocôndrias apa­ rece com o um colar ao redor do núcleo do eritroblasto. Essas células são descritas com o sideroblastos em anel.

Níveis de protoporfirina eritrocitária A p ro to p o rfirin a é um interm ed iário na via de síntese do heme. Em condições de com prom etim ento desta síntese, a protoporfirina acum ula-se no interior do eritrócito. Essa situação reflete um supri­ m ento inadequado de ferro aos precursores eritroides para m anter a síntese da hem oglobina. Os valores norm ais são < 30 pg/dL de eri­ trócitos. Na deficiência de ferro, são observados valores superiores a 100 pg/dL. As causas m ais com uns de aum ento dos níveis de proto­ porfirina eritrocitária são a deficiência absoluta ou relativa de ferro e a intoxicação p or chum bo.

Avaliação das reservas de ferro da medula óssea

Níveis séricos da proteína receptora de transferrina

E m bora as reservas de ferro das células RE tam bém possam ser esti­ m adas a p artir da coloração do ferro de um a am ostra de aspirado ou biópsia de m edula óssea, a determ inação da ferritina sérica suplan-

C om o as células eritroides são as que apresentam , entre todas as outras células do corpo, o m aior n úm ero de receptores de transfer­ rina, e, com o a proteína receptora de tran sferrin a (PRT) é liberada pelas células na circulação, os níveis séricos de PRT refletem a massa m edular eritroide total. O utro estado em que os níveis de PRT estão elevados é a deficiência absoluta de ferro. Os valores norm ais são de 4-9 g/L, determ inados p o r im unoensaio. Este teste laboratorial está se torn an d o cada vez m ais disponível e, jun tam en te com a ferritina sérica, tem sido proposto para distinguir entre deficiência de ferro e anem ia de doença crônica (ver adiante).

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Idade, anos

Figura 103.3 Níveis séricos de ferritina em função do sexo e da idade. A depleção das reservas de ferro e a deficiência de ferro são acompanhadas de uma diminuição do nível sérico de ferritina abaixo de 20 jxg/L. (De Hillman etal., com autorização.)

Além da deficiência de ferro, apenas três distúrbios precisam ser con­ siderados no diagnóstico diferencial da anem ia m icrocítica/hipocrôm ica (Q uadro 103.4). O prim eiro distúrbio é um defeito hereditário na síntese das cadeias de globina: as talassem ias, m ais facilm ente di­ ferenciadas da deficiência de ferro pelos níveis séricos de ferro, visto que elas se caracterizam p or valores norm ais ou elevados dos níveis séricos de ferro e da saturação de transferrina. Além disso, o índice de anisocitose (RDW ) é geralm ente pequeno na talassem ia e elevado na deficiência de ferro. O segundo distúrbio é a anem ia da inflam ação crônica com su­ prim ento inadequado de ferro para a m edula eritroide. A distinção entre anem ia ferropriva verdadeira e anem ia associada à inflam ação crônica insere-se nos problem as diagnósticos m ais com uns encon­ trados pelos m édicos (ver adiante). Em geral, a anem ia da inflam ação crônica é norm ocítica e n orm ocrôm ica. O s valores do ferro geral­

Deficiência de Ferro e Outras Anemias Hipoproliferativas

O ferro livre é tóxico para as células, e o organism o estabeleceu um conjunto complexo de m ecanism os protetores p ara a ligação do ferro em vários com partim entos teciduais. No interior das células, o ferro é arm azenado ligado a proteínas, com o a ferritina e a hem ossiderina. A apoferritina liga-se ao ferro ferroso livre e arm azena-o no estado férrico. À m edida que a ferritina se acum ula no interior das células do sistem a RE, form am -se agregados de proteína na form a de hem ossi­ derina. O ferro na ferritina ou hem ossiderina pode ser extraído para liberação pelas células RE, em bora a hem ossiderina seja m enos p ro n ­ tam ente disponível. Em condições de equilíbrio dinâm ico, o nível sérico de ferritina correlaciona-se com as reservas corporais totais de ferro; logo, o nível sérico de ferritina é o teste laboratorial m ais co n ­ veniente para estim ar as reservas de ferro. O valor norm al da ferritina varia de acordo com a idade e o sexo do indivíduo (Fig. 103.3). Os hom ens adultos apresentam níveis séricos de ferritina de 100 (xg/L, em m édia, enquanto as m ulheres adultas apresentam níveis m édios de 30 pg/L. Q uando ocorre depleção das reservas de ferro, a ferritina sérica cai para < 15 jxg/L. Esses níveis são diagnósticos de ausência de reservas corporais de ferro.

QUADRO 103.3

847

QUADRO 103.4

Diagnóstico da anemia microcítica

Exames

Deficiência de ferro

Inflamação

Talassemia

Anemia sideroblástica

Esfregaço

Micro/hipo

Normal micro/hipo

Micro/hipo em alvo

Variável

FS

<30

< 50

Normal a alto

Normal a alto

TIBC

>360

<300

Normal

Normal

Porcentagem de saturação

<10

10-20

30-80

30-80

Ferritina (|xg/L)

<15

30-200

50-300

50-300

Padrão da hemoglobina na eletroforese

Normal

Normal

Anormal na talassemia (3; pode ser normal na talassemia a

Normal

Nota: FS, ferro sérico; TIBC, capacidade total de ligação ao ferro.

m ente tornam o diagnóstico diferencial evidente, visto que o nível de ferritina apresenta-se norm al ou elevado, e a porcentagem de satura­ ção da transferrina e TIBC está abaixo do norm al. Por fim, as síndrom es m ielodisplásicas com põem o terceiro e m enos com um grupo. Em certas ocasiões, os pacientes com m ielodisplasia apresentam síntese reduzida da hem oglobina com disfun­ ção m itocondrial, resultando em com prom etim ento da incorporação do ferro no heme. Os valores do ferro m ais u m a vez revelam reservas norm ais e suprim ento mais do que adequado para a m edula óssea, a despeito da m icrocitose e hipocrom ia.

TRATAMENTO

Anemia ferropriva

Oncologia e Hematologia

A gravidade e a causa da anem ia ferropriva são os fatores que d e ­ term inam a abordagem apropriada para o tratam ento. Por exem ­ plo, os pacientes idosos sintom áticos com anem ia ferropriva grave e instabilidade cardiovascular podem necessitar de transfusões de hem ácias. Os indivíduos m ais jovens que estão com pensados da anem ia podem ser tratados, de m odo m ais conservador, m ediante reposição do ferro. O principal aspecto, nesses pacientes, é a iden­ tificação precisa da causa da deficiência de ferro. Na m aioria dos casos de deficiência de ferro (gestantes, crian­ ças e adolescentes em fase de crescim ento, pacientes com epi­ sódios infrequentes de sangram ento e indivíduos com ingestão inadequada de ferro na dieta), o tratam ento com ferro oral é su­ ficiente. Para os pacientes com perda de sangue incom um ou má absorção, a realização de testes diagnósticos específicos e a in s­ tituição do tratam ento adequado assum em prioridade. Um a vez estabelecido o diagnóstico de anem ia ferropriva e identificada a sua causa, há três abordagens principais p ara o tratam ento.

TRANSFUSÃO DE HEMÁCIAS A terapia transfusional é reservada para os indivíduos que apresentam sintom as de anem ia, instabi­ lidade cardiovascular e perda contínua e excessiva de sangue de qualquer origem , bem com o para os que necessitam de interven­ ção im ediata. O tratam ento desses pacientes está m enos relacio­ nado com a deficiência de ferro do que com as conseqüências da anem ia grave. As transfusões não apenas corrigem agudam ente a anem ia, m as tam bém as hem ácias transfundidas proporcionam um a fonte de ferro para reutilização, desde que não sejam p e rd i­ das p or m eio de sangram ento contínuo. A terapia transfusional estabiliza o paciente enquanto se consideram outras opções.

fícios destes com postos justificam o seu custo. Para a terapia de reposição de ferro são adm inistrados até 300 m g/dia de ferro ele­ m entar, habitualm ente na form a de 3 ou 4 com prim idos de ferro (contendo, cada um , 50-65 m g de ferro elem entar) adm inistrados d urante o dia. O ideal é to m ar as preparações de ferro oral com o estôm ago vazio, visto que a presença de alim ento pode inibir a sua absorção. Alguns pacientes com doença gástrica ou cirurgia gástrica pregressa necessitam de tratam e n to especial com solu­ ções de ferro, um a vez que a capacidade de retenção do estôm ago pode estar reduzida. A capacidade de retenção é necessária à d is­ solução da cápsula do com prim ido de ferro antes da liberação do elem ento. U m a dose de 200-300 m g/dia de ferro elem entar deve resultar em um a absorção de até 50 m g/dia. Essa quantidade m an ­ tém um nível de produção de eritrócitos de 2-3 vezes o norm al em um indivíduo com função norm al da m edula óssea e estím ulo apropriado da eritropoietina. E ntretanto, à m edida que o nível de hem oglobina aum enta, a estim ulação da eritro p o ietin a dim inui e verifica-se um a redução n a quantidade de ferro absorvida. Nos indivíduos com anem ia ferropriva, a terapia tem p o r objetivo não apenas corrigir a anem ia, m as tam bém fornecer reservas pelo m e­ nos de 0,5-1 g de ferro. Para isso, é necessário m anter o tratam en ­ to p or um p eríodo de 6-12 m eses após a correção da anem ia. Entre as complicações da ferroterapia oral, o desconforto gas­ trintestinal é o m ais proem inente, sendo observado em 15 a 20% dos pacientes. A ocorrência de d or abdom inal, náuseas, vôm itos ou constipação pode in duzir a baixa adesão ao tratam ento. E m ­ b ora o uso de pequenas doses de ferro ou de preparações de fer­ ro com liberação prolongada possa fornecer algum benefício, os efeitos colaterais gastrintestinais representam um im pedim ento significativo para o tratam ento eficaz de diversos pacientes. A resposta ao tratam ento varia de acordo com o estím ulo da eritropoietina e a taxa de absorção. A contagem de reticulócitos deve com eçar a aum entar d entro de 4-7 dias após o início da te­ rapia, atingindo um pico em 1-1 sem ana e m eia. A ausência de resposta pode decorrer de absorção precária, baixa adesão do pa­ ciente ao tratam ento (o que é com um ) ou diagnóstico incorreto.

QUADR0103.5

Preparações orais de ferro

Nome genérico

Comprimido (conteúdo de ferro), mg

Elixir (conteúdo de ferro), mg em 5 mL

Sulfato ferroso

325 (65)

300 (60)

195 (39)

90 (18)

TERAPIA COM FERRO ORAL No paciente assintom ático com ane­ m ia ferropriva estabelecida, o tratam ento com ferro oral costum a ser adequado. Existem m últiplas preparações disponíveis, que incluem desde sais de ferro sim ples até com postos de ferro com ­ plexos desenvolvidos para liberação prolongada em todo o intes­ tino delgado (Q u ad ro 103.5). E m bora as diversas preparações disponíveis contenham quantidades diferentes de ferro, todas são, em geral, bem absorvidas e eficazes no tratam ento. A lgum as vêm com outros com postos destinados a aum entar a absorção de fer­ ro, com o o ácido ascórbico, m as não se sabe ao certo se os b e n e ­

848

Liberação prolongada

525 (105)

Fumarato ferroso

325 (107) 195 (64)

100 (33)

Gliconato ferroso

325 (39)

300 (35)

150 (150)

100 (100)

Ferro polissacarídico

50 (50)

|

Neoplasias Infecções bacterianas

Um exam e útil na clínica para d eterm in ar a capacidade do p a ­ ciente de absorver ferro é o teste de tolerância ao ferro. Dois com ­ p rim idos de ferro são adm inistrados ao paciente com estôm ago vazio e o ferro sérico é m edido serialm ente durante 2 h seguidas. A absorção norm al resultará em um aum ento de ferro sérico de pelo m enos 100 [xg/dL. Se a deficiência de ferro persistir, apesar do tratam ento adequado, poderá ser necessário passar para a te ­ rapia parenteral.

Peso corporal (kg) X 2,3 X (15 - hem oglobina do paciente, g/dL) + 500 ou 1.000 m g (para as reservas). Ao ad m in istrar ferro dextrana IV, existe a preocupação de anafilaxia, que é m uito mais rara com as preparações m ais recen­ tes. Os fatores correlacionados com um a reação do tipo anafilático incluem história clínica de m últiplas alergias ou reação alérgica a nterior ao dextrana (no caso do ferro dextrana). Os sintom as generalizados que aparecem vários dias após a infusão de um a dose alta de ferro podem incluir artralgias, exantem a e febre bai­ xa. Esses sintom as p odem estar relacionados com a dose, m as não im pedem o uso posterior de ferro parenteral pelo paciente. Até hoje, os pacientes com sensibilidade ao ferro dextrana têm sido tratados de m odo seguro com gluconato de ferro. Se houver n e ­ cessidade de adm inistrar um a dose alta de ferro dextrana (> 100 m g), a preparação de ferro deverá ser diluída em soro glicosado a 5% ou solução de NaCl a 0,9%. A seguir, a solução de ferro pode ser infundida durante um período de 60 a 90 m inutos (para doses m aiores) ou em um a velocidade conveniente para o enferm eiro ou o médico. Em bora se recom ende um a dose teste (25 mg) de ferro dextrana parenteral, a infusão lenta de um a dose m aior de solução de ferro parenteral irá, na realidade, fornecer o m esm o tipo de advertência precoce que um a dose teste injetada separa­ dam ente. Se, no início da infusão de ferro, houver d or torácica, sibilos, queda da pressão arterial ou outros sintom as sistêmicos, dever-se-á interrom per im ediatam ente a infusão do ferro.

OUTRAS ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS Além da anem ia ferropriva leve a m oderada, as anem ias hipoproli­ ferativas podem ser divididas em quatro categorias: ( 1) inflam ação crônica; (2) doença renal; (3) deficiências endócrinas e nutricionais

Figura 103.4

Supressão da eritropoiese por citocinas inflamatórias. Por

meio da liberação do fator de necrose tumoral (FNT) e interferon 7 (IFN- 7), as ne­ oplasias e infecções bacterianas suprimem a produção de eritropoietina (EPO) e a proliferação de progenitores eritroides [unidades formadoras de grupos de células eritroides e unidades formadoras de colônias eritroides (BFU/CFU-E)]. Os mediadores nos pacientes com vasculite e artrite reumatoide incluem a interleucina 1 (IL-1) e 0 IFN- 7 . As setas vermelhas indicam os locais de efeitos inibitórios das citocinas inflamatórias.

(estados hipom etabólicos); e (4) lesão da m edula óssea (Cap. 107). Na presença de inflam ação crônica, doença renal ou hipom etabolism o, a produção da EPO endógena é inadequada para 0 grau de anem ia observada. No caso da anem ia da inflam ação crônica, a m edula eri­ troide tam bém responde inadequadam ente à estim ulação, em parte, devido à reutilização de ferro deficiente. Em conseqüência da falta de estim ulação adequada da EPO, 0 exame do esfregaço de sangue peri­ férico irá revelar apenas um reticulócito prolicrom atofílico (“desvio”) ocasional. Nos casos de deficiência do ferro ou de lesão m edular, são observadas elevações apropriadas nos níveis endógenos de EPO, e re­ ticulócitos mais jovens estão presentes no esfregaço sanguíneo.

■ ANEMIA 0A INFLAMAÇÃO/INFECÇÃO AGUDA E CRÔNICA (ANEMIA DA INFLAMAÇÃO) A anem ia da inflam ação - que abrange a inflam ação, infecção, lesão tecidual e distúrbios (com o o câncer) associados à liberação de cito­ cinas pró-inflam atórias - é um a das form as m ais com uns de anem ia observada clinicam ente. Trata-se da anem ia m ais im portante a con­ siderar no diagnóstico diferencial da deficiência de ferro, visto que m uitas das características da anem ia são produzidas pelo suprim ento inadequado de ferro à m edula óssea a despeito da presença de reser­ vas norm ais ou aum entadas de ferro. Isso se reflete p or baixos níveis séricos de ferro, aum ento da protoporfirina eritrocitária, m edula ós­ sea hipoproliferativa, saturação da transferrina na faixa de 15 a 20% e ferritina sérica norm al ou aum entada. C om frequência, os valores da ferritina sérica constituem a característica diferencial entre anem ia ferropriva verdadeira e a eritropoiese p o r restrição de ferro associa­ da à inflam ação. Os níveis séricos de ferritina aum entam três vezes acim a dos valores basais na presença de inflam ação. Essas alterações decorrem dos efeitos das citocinas inflam atórias e da hepcidina, o principal h o rm ônio regulador do ferro, que atuam em vários níveis da eritropoiese (Fig. 103.4). A interleucina 1 (IL-1) dim inui diretam ente a produção de EPO em resposta à anem ia. A IL-1, ao atuar p o r m eio da liberação celu­ lar acessória de interferon 7 (IFN- 7 ), suprim e a resposta da m edula eritroide à EPO - um efeito que pode ser superado pela adm inistra­ ção de EPO in vitro e in vivo. Além disso, o fator de necrose tum oral (FN T), ao atuar p o r m eio da liberação de IFN - 7 pelas células do estrom a m edular, tam bém suprim e a resposta à EPO. A hepcidina, sintetizada pelo fígado, apresenta-se aum entada na inflam ação e atua para suprim ir a absorção de ferro e a sua liberação dos locais de ar­ m azenam ento. O resultado global é o desenvolvim ento de anem ia hipoproliferativa crônica com alterações clássicas no m etabolism o do ferro.

Deficiência de Ferro e Outras Anemias Hipoproliferativas

FERROTERAPIA PARENTERAL O ferro IV pode ser adm inistrado a pacientes que não toleram o ferro VO, àqueles cujas necessidades são relativam ente agudas ou a indivíduos que necessitam de fer­ ro de m odo contínuo geralm ente devido a perda gastrintestinal persistente. O uso de ferro parenteral aum entou rapidam ente nos últim os anos com o reconhecim ento de que a terapia com e ri­ tropoietina (EPO) recom binante induz um a grande dem anda de ferro - a qual frequentem ente não pode ser suprida p o r m eio da liberação fisiológica de ferro das fontes RE ou da absorção oral de ferro. A segurança do ferro parenteral - p a rticu la rm e n te o ferro dextrana - tem sido u m a preocupação. A taxa de reações adversas graves ao ferro dextrana de alto peso m olecular IV é de 0,7%. Felizmente, dispõe-se de com plexos de ferro m ais recentes nos EUA, com o gliconato férrico de sódio (Ferrlecit) e sacarose de ferro (Venofer), que apresentam taxas m uito m enores de efeitos adversos. O ferro parenteral é utilizado de duas m aneiras: um a delas consiste em adm inistrar a dose total de ferro necessária para cor­ rigir o déficit de hem oglobina e fornecer ao paciente um a reserva de pelo m enos 500 m g de ferro; a segunda consiste em adm inis­ trar baixas doses repetidas de ferro p arenteral du ran te um p e ­ ríodo prolongado. Esta últim a abordagem é com um nos centros de diálise, onde não é raro adm inistrar 100 m g de ferro elem entar p or sem ana, durante 10 sem anas, a fim de aum entar a resposta à terapia com EPO. A quantidade de ferro necessária para um p a ­ ciente é calculada pela seguinte fórmula:

Eritrócitos

849

A anem ia é ainda com plicada p o r um encurtam ento leve a m o ­ derado da sobrevida dos eritrócitos. Na inflam ação crônica, a doença prim ária é que irá determ inar a gravidade e as características da anem ia. Por exemplo, m uitos p a ­ cientes com câncer tam bém apresentam anem ia, norm ocítica e norm ocrôm ica. Já os pacientes com artrite reum atoide ativa de longa duração ou infecções crônicas, com o tuberculose, apresentam ane­ m ia m icrocítica hipocrôm ica. Em am bos os casos, a m edula óssea é hipoproliferativa, porém as diferenças nos índices eritrocitários refletem as diferenças na disponibilidade de ferro para a síntese da hem oglobina. Às vezes, os distúrbios associados à inflam ação crônica tam bém acarretam perda crônica de sangue. Nessas circunstâncias, pode ser necessário obter um aspirado da m edula óssea corado para ferro, a fim de excluir a possibilidade de deficiência férrica absoluta. Todavia, a adm inistração de ferro neste caso irá corrigir o com po­ nente de deficiência de ferro d a anem ia, e o com ponente inflam atório não será afetado. A anem ia associada à infecção ou inflam ação aguda é leve, p o ­ rém se torna m ais pronunciada no decorrer do tem po. A infecção aguda pode p roduzir um a dim inuição dos níveis de hem oglobina de 2-3 g/dL dentro de 1 ou 2 dias, que está relacionada, em grande parte, à hem ólise dos eritrócitos próxim o ao térm ino de sua sobre­ vida natural. A febre e as citocinas liberadas exercem um a pressão seletiva contra os eritrócitos com capacidade m ais lim itada de m an ­ ter a m em brana celular. Na m aioria dos indivíduos, a anem ia leve é razoavelm ente bem tolerada, e os sintom as, se presentes, estão as­ sociados à doença subjacente. Em alguns pacientes com cardiopatia preexistente, a anem ia m oderada (hem oglobina de 10-11 g/dL) pode estar associada à angina, intolerância ao exercício físico e dispnéia. O perfil eritropoiético que distingue a anem ia da inflam ação das outras causas de anem ias hipoproliferativas é apresentado no Q u ad ro 103.6.

■ ANEMIA DA DOENÇA RENAL CRÔNICA (DRC)

Oncologia e Hematologia

A DRC progressiva está habitualm ente associada a um a anem ia h i­ poproliferativa m oderada a grave, estando o nível da anem ia corre­ lacionado com o estágio da DRC. Os eritrócitos são norm ocíticos e norm ocrôm icos e os reticulócitos encontram -se dim inuídos. A ane­ m ia é causada prim ariam ente pela incapacidade de produção de EPO pelo rim enferm o e p or um a redução da sobrevida dos eritrócitos. Em certas form as de insuficiência renal aguda, a correlação entre a anem ia e a função renal é m ais fraca. Os pacientes com síndrom e hem oliticourêm ica aum entam a eritropoiese em resposta à hem óli­ se a despeito da insuficiência renal exigindo diálise. A doença renal policística tam bém exibe um grau m enor de deficiência de EPO para determ inado nível de insuficiência renal. Já os pacientes com diabe­ tes ou m ielom a apresentam um a deficiência m ais grave de EPO para determ inado nível de insuficiência renal. A avaliação do estado do ferro fornece inform ações para d istin­ guir a anem ia da DRC das outras form as de anem ia hipoproliferativa

QUADRO 103.6

■ ANEMIA NOS ESTADOS HIPOMETABÓLICOS Os pacientes em inanição, particularm ente a proteica, e aqueles com um a variedade de distúrbios endócrinos que produzem taxas mais baixas de m etabolism o podem m anifestar anem ia hipoproliferativa leve a m oderada. A liberação de EPO pelos rins é sensível à necessi­ dade de 0 2, e não apenas aos níveis de O z. Assim, a produção de EPO é desencadeada por níveis mais baixos de conteúdo sanguíneo de 0 2 em estados m órbidos (com o hipotireoidism o e inanição) em que a atividade m etabólica e, portanto, a dem anda de 0 2 estão dim inuídas.

Estados de deficiência endócrina A diferença dos níveis de hem oglobina entre hom ens e m ulheres está relacionada com os efeitos dos androgênios e estrogênios sobre a eri­ tropoiese. A testosterona e os esteroides anabolizantes aum entam a eritropoiese; a castração e a adm inistração de estrogênios a indiví­ duos do sexo m asculino dim inuem a eritropoiese. Os pacientes hipotireóideos ou que apresentam deficiência de horm ônios hipofisários tam bém podem ter anem ia leve. A patogenia pode ser com plicada po r outras carências nutricionais, visto que a absorção de ferro e de ácido fólico pode ser afetada p o r esses distúrbios. Em geral, a corre­ ção da deficiência horm onal reverte a anem ia. A anem ia pode ser mais grave na doença de A ddison, dependen­ do do nível de disfunção dos ho rm ô n io s tireoidianos e androgênicos; todavia, a anem ia pode ser m ascarada p or reduções do volum e plasmático. Q uando esses pacientes recebem cortisol e reposição de volum e, o nível de hem oglobina pode cair rapidam ente. A anem ia leve que complica o hiperparatireoidism o pode ser causada p or um a redução da produção de EPO em conseqüência dos efeitos renais da hipercalcem ia ou do com prom etim ento da proliferação dos progenitores eritroides.

Desnutrição proteica A ingestão dim inuída de proteína alim entar pode levar a um a anem ia hipoproliferativa leve a m oderada, podendo essa form a de anem ia ser prevalente no idoso. A anem ia pode ser m ais grave em pacientes com m aior grau de inanição. No m arasm o, em que os pacientes apresen­ tam deficiência de proteínas e calorias, a liberação de EPO encon­ tra-se afetada de m aneira proporcional à redução do m etabolism o; todavia, o grau de anem ia pode ser m ascarado pela depleção de vo­ lume, tornando-se aparente após a realim entação. As deficiências de outros nutrientes (ferro, folato) tam bém podem com plicar o quadro

Diagnóstico das anemias hipoproliferativas

I Exames

Deficiência de ferro

Inflamação

Doença renal

Estados hipometabólicos

Anemia

Leve a grave

Leve

Leve a grave

Leve

VCM (fL)

60-90

80-90

90

90

Morfologia

Normo-microcítica

Normocítica

Normocítica

Normocítica

FS

<30

<50

Normal

Normal

TIBC

>360

<300

Normal

Normal

Saturação (%)

<10

10-20

Normal

Normal

Ferritina sérica (|xg/L)

<15

30-200

115-150

Normal

Reservas de ferro

0

2-4+

1-4+

Normal

Nota: VCM, volume corpuscular médio; FS, ferro sérico; TIBC, capacidade total de ligação ao ferro.

850

(Q uadro 103.6) e para orientar o tratam ento. Os pacientes com ane­ m ia da DRC geralm ente apresentam níveis norm ais do ferro sérico, TIBC e ferritina. Entretanto, os pacientes m antidos em hem odiálise crônica podem apresentar deficiência de ferro em virtude da perda de sangue p or m eio do procedim ento de diálise. E necessário repor o ferro nesses pacientes, a fim de garantir u m a resposta adequada à terapia com EPO (ver adiante).

j

clínico, em bora possam não ser evidentes no m om ento do diagnós­ tico. As alterações nos índices eritrocitários após a realim entação d e ­ vem levar a um a avaliação do estado do ferro, folato e vitam ina B12.

Anemia na hepatopatia Um a anem ia hipoproliferativa leve po d e acom eter pacientes com doença hepática crônica de quase todas as causas. O esfregaço de sangue periférico pode revelar células espiculadas e estom atócitos devido ao acúm ulo de colesterol na m em brana em conseqüência de um a deficiência da lectina-colesterol-aciltransferase. A sobrevida dos eritrócitos m ostra-se reduzida, e a produção de eritropoietina é inadequada p ara compensar. Na hepatopatia alcoólica as deficiências nutricionais são com uns e com plicam o tratam ento. A deficiência de folato em decorrência da ingestão inadequada e a deficiência de ferro causada p o r perda de sangue e ingestão inadequada podem alterar os índices eritrocitários.

TRATAMENTO

Anemias hipoproliferativas

M uitos pacientes com anem ias hipoproliferativas apresentam um a recuperação dos níveis de hem oglobina, quando a doença subjacente é tratada corretam ente. Para aqueles em que a reversão do processo não é possível - com o os pacientes com doença re ­ nal term inal, câncer e doenças inflam atórias crônicas - , a anem ia sintom ática exige tratam ento. As duas principais m odalidades de tratam ento são as transfusões e a EPO.

E preciso avaliar o estado de ferro, devendo-se efetuar um a re­ posição do elem ento para obter os efeitos ótim os da EPO. Em pacientes com DRC, a dose habitual de EPO é de 50-150 U/kg, 3x/sem ana por via IV. Em geral, serão alcançados níveis de hem o­ globina de 10-12 g/dL em 4-6 sem anas, se os níveis de ferro forem adequados, e 90% desses pacientes respondem . Um a vez alcan­ çado um nível-alvo de hem oglobina, pode-se dim inuir a dose de EPO. U m a dim inuição dos níveis de hem oglobina durante a te­ rapia com EPO geralm ente indica o aparecim ento de infecção ou depleção de ferro. A toxicidade do alum ínio e o hiperparatireoi­ dism o tam bém podem com prom eter a resposta à EPO. Nos casos de infecção, é m ais apropriado interro m p er a terapia com EPO e recorrer à transfusão para corrigir a anem ia até que a infecção seja adequadam ente tratada. A dose necessária p ara corrigir a anem ia em pacientes com câncer é m as alta, de até 300 U/kg, 3x/sem ana, e obtém -se um a resposta em apenas cerca de 60% dos pacientes. Devido às evidências de que a progressão do tu m o r pode resultar da adm inistração de EPO, é preciso avaliar cuidadosam ente os riscos e os benefícios do uso da EPO em pacientes com anem ia induzida p or quim ioterapia, e a hem oglobina-alvo deve ser o n í­ vel necessário para evitar a adm inistração de transfusões. As preparações de EPO de ação m ais longa podem reduzir a frequência das injeções. A darbepoetina alfa, um a EPO m olecularm ente m odificada com carboidrato adicional, tem um a meia-vida na circulação que é três a quatro vezes m ais longa do que a EPO hum ana recom binante, possibilitando um a dosagem sem a­ nal ou em sem anas alternadas.

TRANSFUSÕES Os lim iares para transfusão devem ser alterados

ERITROPOIETINA (EPO) A EPO m ostra-se p articularm ente útil nas anem ias em que os níveis de EPO endógena estão inapropriada­ m ente baixos, com o a DRC ou a anem ia da inflam ação crônica.

BIBLIOGRAFIA A n d r e w s , NC.

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Deficiência de Ferro e Outras Anemias Hipoproliferativas

com base nos sintom as do paciente. Em geral, os pacientes sem doenças cardiovascular ou p ulm onar subjacentes graves toleram níveis de hem oglobina acim a de 8 g/dL e não necessitam de inter­ venção, até que a hem oglobina caia abaixo desse nível. Os pacien­ tes com m aior com prom etim ento fisiológico podem necessitar de níveis de hem oglobina acim a de 11 g/dL. U m a unidade típica de concentrados de hem ácias aum enta o nível de hem oglobina em 1 g/dL. As transfusões estão associadas a certos riscos infecciosos (Cap. 113), e as transfusões crônicas podem induzir à sobrecarga de ferro. De m aneira im portante, o uso liberal de sangue foi asso­ ciado a aum ento da m orbidade e m ortalidade, p articularm ente em pacientes sob cuidados intensivos. Portanto, na ausência de hipoxia tecidual docum entada, é preferível um a abordagem con­ servadora para o uso de transfusões de hemácias.

851

104

CAPÍ TULO

Hemoglobinopatias Edward J. Benz, Jr. A hem oglobina é fundam ental para o transporte norm al do oxigênio aos tecidos; tam bém pode ocorrer nos eritrócitos em concentrações tão altas a ponto de alterar a form a, deform abilidade e viscosidade destas células. As hem oglobinopatias são distúrbios que afetam a es­ trutura, função ou produção de hem oglobina. Em geral, tais doenças são hereditárias e sua gravidade varia desde anorm alidades laborato­ riais assintom áticas até a m orte in utero. As diferentes form as podem m anifestar-se com o anem ia hem olítica, eritrocitose, cianose ou com ­ plicações vasoclusivas.

PROPRIEDADES DAS HEMOGLOBINAS HUMANAS ■ ESTRUTURA DA HEMOGLOBINA D urante a vida em brionária, fetal e adulta, são produzidas diferentes hem oglobinas (Fig. 104.1), cada um a consistindo em um tetrâm ero de cadeias polipeptídicas de globina: um par de cadeias tipo a consti­ tuídas por 141 am inoácidos e um par de cadeias tipo (3 com 146 aminoácidos. A principal hem oglobina do adulto, HbA, tem a estrutura cx23 2. A H bF (ot27 2) predom ina durante a m aior parte da gestação, e a H bA 2 (ct2ô2) é um a hem oglobina do adulto de m enor im portância. As hem oglobinas em brionárias não são consideradas aqui. C ada cadeia de globina engloba um único grupo hem e, que con­ siste em um anel de protoporfirina IX em com plexo com um único átom o de ferro no estado ferroso (Fe2+). Cada grupo hem e pode ligar-se a um a única m olécula de oxigênio; p o r conseguinte, cada m o ­ lécula de hem oglobina tem a capacidade de tran sp o rta r até quatro m oléculas de oxigênio. As seqüências de am inoácidos das várias globinas são altam en­ te hom ólogas entre si. C ada um a possui um a estrutura secundária intensam ente helicoidal. Suas estruturas terciárias globulares fazem com que as superfícies externas sejam ricas em am inoácidos polares (hidrofílicos), que aum entam a solubilidade, enquanto a superfície interna é revestida p o r grupos não polares, form ando um a bolsa hidrofóbica, no interior da qual está inserido o hem e. A estrutura qua­ ternária tetram érica da H bA contém dois dím eros a p . N um erosas interações firm es (isto é, contatos a ^ ) m an têm as cadeias a e p juntas. O tetrâm ero com pleto é m antido unido po r interfaces (isto é, contatos a ,P 2) entre a cadeia do tipo a de um dím ero e a cadeia não cx do outro dímero.

C rom ossom os 0

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50

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'«202 A

Figura 104.1 Os genes da globina. Os genes do tipo a (a, Q são codificados no cromossomo 16; os genes do tipo (3 ((3, -y, 8, e) são codificados no cromossomo 11. Os genes Ç e s codificam globinas embrionárias.

O tetrâm ero de hem oglobina é altam ente solúvel, porém cada cadeia individual de globina é insolúvel. A globina não pareada se precipita, form ando inclusões que lesam a célula. A síntese norm al das cadeias de globina é equilibrada, de m o d o que cada cadeia de globina a ou não a recém -sintetizada apresenta um par disponível para emparelhar-se. A solubilidade e ligação reversível do oxigênio são as p ro p rie­ dades essenciais afetadas nas hem oglobinopatias. Am bas dependem principalm ente dos am inoácidos hidrofílicos de superfície, dos am i­ noácidos hidrofóbicos que revestem a bolsa do hem e, de um a histidina essencial na hélice F e dos am inoácidos que form am os pontos de contato a ,^ ! e a jP 2. A ocorrência de m utações nessas regiões estra­ tégicas tende a alterar a afinidade pelo oxigênio e a sua solubilidade.

■ FUNÇÃO DA HEMOGLOBINA Para efetuar 0 tran sp o rte de oxigênio, a hem oglobina deve ligar-se de m aneira eficiente ao 0 2 na pressão parcial de oxigênio ( P 0 2) do alvéolo, retê-lo e liberá-lo para os tecidos, na P 0 2 dos leitos capilares teciduais. A aquisição do oxigênio e seu suprim ento em um a faixa relativamente estreita de tensões de oxigênio, dependem de um a p ro­ priedade inerente ao arranjo tetram érico do hem e e das subunidades de globina dentro da m olécula de hem oglobina, denom inada cooperatividade ou interação heme-heme. Em baixas tensões de oxigênio, 0 tetrâm ero de hem oglobina m os­ tra-se totalm ente desoxigenado (Fig. 104.2). A ligação ao oxigênio começa lentam ente, à m edida que aum enta a tensão de 0 2. Mas, tão logo certa quantidade de oxigênio esteja ligada ao tetrâm ero, verifica-se um aum ento abrupto na inclinação da curva. Assim, as moléculas de hem oglobina que se ligaram ao oxigênio desenvolvem m aior afini­ dade pelo oxigênio, acelerando acentuadam ente sua capacidade de se com binar com mais oxigênio. Essa curva de equilíbrio do oxigênio em form a de S (Fig. 104.2), ao longo da qual podem ocorrer quantidades significativas de carga e descarga de oxigênio dentro de um a faixa es­ treita de tensões de oxigênio, é fisiologicam ente mais útil que a curva hiperbólica de alta afinidade dos m onôm eros individuais. A afinidade pelo oxigênio é m odulada p o r diversos fatores. O efeito Bohr é a capacidade da hem oglobina de liberar m ais oxigênio para os tecidos em pH baixo e surge da ação estabilizadora dos p ró ­ tons sobre a desoxiem oglobina, que se liga a prótons m ais rapida­ m ente que a oxiem oglobina, p o r ser esta últim a um ácido mais fra­ co (Fig. 104.2). Por conseguinte, a hem oglobina tem afinidade mais baixa pelo oxigênio em pH baixo. A principal m olécula pequena que altera a afinidade pelo oxigênio nos seres h um anos é 0 2,3-bifosfoglicerato (2,3-BPG, anteriorm ente denom inada 2,3-DPG), que dim inui a afinidade pelo oxigênio quando ligado à hem oglobina. A HbA tem afinidade razoavelm ente alta pelo 2,3-BPG. A H bF não se liga ao 2,3BPG e, po r isso tende a apresentar m aior afinidade pelo oxigênio in vivo. A hem oglobina tam bém se liga ao óxido nítrico de m odo rever­ sível; essa interação influencia o tônus vascular, porém sua im p o rtân ­ cia clínica perm anece controversa. O transporte adequado de oxigênio depende da estrutura tetra­ m érica das proteínas, do arranjo apropriado dos am inoácidos carre­ gados e da interação com prótons ou o 2,3-BPG.

■ BIOLOGIA DAS HEMOGLOBINAS HUMANAS A0 LONGO D0 DESENVOLVIMENTO Os eritrócitos que surgem pela primeira vez por volta de 6 semanas após a concepção contêm as hemoglobinas embrionárias Hb Portland (£272), Hb Gower I (£2e 2) e Hb Gower II (ct2e2). Com 10 a 11 semanas, a hem o­ globina fetal (HbF; a 27 2) torna-se predominante. A m udança para uma síntese quase exclusiva da hemoglobina do adulto (HbA; a 2(32) ocorre em torno de 38 semanas (Fig. 104.1). Por isso, os fetos e recém-nascidos necessitam de a-globina, m as não de 0 -globina, para que a gestação seja normal. Um pequeno avanço na compreensão da transição da HbF para a HbA foi a dem onstração de que a transcrição do fator B c llla desempenha um papel essencial em sua regulação. São produzidas pe­ quenas quantidades de HbF durante a vida pós-natal. Alguns clones de eritrócitos, denom inados células F, são a progênie de um pequeno re-

P o 2 te cidual (m m H g)

Curva de dissociação oxigênio-hemoglobina. 0 tetrâmero de hemoglobina pode ligar-se a quatro moléculas de oxigênio nos locais das moléculas de heme que contêm o ferro. Com a ligação do oxigênio, são expelidos 2,3-BPG e C02. As pontes de sal se rompem, e cada uma das moléculas de globina modifica sua conformação para facilitar a ligação do oxigênio. A liberação de oxigênio para os tecidos é o processo inverso, com a formação de pontes de sal e ligação de 2,3-BPG

e C02. A desoxiemoglobina não se liga ao oxigênio com eficiência até que a célula retorne a condições de pH mais alto, que constitui o modulador mais importante da afinidade pelo 0 2 (efeito Bohr). Quando há produção de ácido nos tecidos, a curva de dissociação desvia-se para a direita, facilitando a liberação de oxigênio e a ligação de C02. A alcalose tem o efeito oposto, reduzindo a liberação de oxigênio.

servatório de precursores eritroides com prom etidos im aturos (BFU-e) que m antêm a capacidade de produzir HbF. Estresses eritroides m ar­ cantes, como as anemias hemolíticas graves, o transplante de medula óssea ou a quimioterapia para o câncer, levam a um m aior recrutam en­ to de BFU-e F-potente. Em conseqüência, os níveis de HbF tendem a aum entar em alguns pacientes com anem ia falciforme ou talassemia. Esse fenômeno provavelmente explica a capacidade da hidroxiureia de elevar os níveis de HbF em adultos. Os genes da globina fetal tam bém podem ser parcialmente ativados após o nascim ento por determ inados agentes, como o butirato e inibidores da histona desacetilase.

(PEAH ), que aum enta o dobram ento e a solubilidade da globina a , do contrário d esnaturada com facilidade, resultando em precipitados insolúveis, os quais desem penham um im portante papel nas síndro­ m es talassêm icas e em certos distúrbios instáveis da hem oglobina. A variação polim órfica nas quantidades e/ou na capacidade funcional da PEAH poderia explicar parte da variabilidade clínica observada em pacientes com m utações talassêm icas hereditárias idênticas.

■ GENÉTICA E BIOSSÍNTESE DA HEMOGLOBINA HUMANA As hem oglobinas hum anas são codificadas em dois grupos de genes estreitam ente ligados; os genes da globina a estão agrupados no cro­ m ossom o 16, enquanto os genes £ residem no crom ossom o 11 (Fig. 104.1). O grupo a consiste em dois genes da globina a e um a única cópia do gene O grupo de genes não a consiste em um único gene s, nos genes da globina fetal G y e A y , bem como nos genes 8 e p adultos. C ada gene é ladeado p o r seqüências reguladoras im portantes. Im ediatam ente a m ontante, en co n tram -se elem entos prom otores típicos necessários à organjzação do complexo de iniciação da tran s­ crição. As seqüências na região flanqueadora 5 ' dos genes y e p pare­ cem ser fundam entais à correta regulação do desenvolvim ento desses genes, enquanto os elem entos que funcionam com o intensificadores e silenciadores clássicos situam -se nas regiões flanqueadoras 3'. Os elem entos da região de controle do locus (LCR), localizados bem a m ontante, parecem controlar o nível global de expressão de cada g ru­ po. Tais elem entos obtêm seus efeitos reguladores ao interagir com os fatores de transcrição de ação trans. Alguns desses fatores são onipre­ sentes (p. ex., Spl e YY1), enquanto outros são m ais ou m enos lim ita­ dos às células eritroides ou hem atopoiéticas (p. ex., GATA-1, NFE-2 e EKLF). A região LCR que controla o grupo de genes da globina a é m odulada por um a proteína do tipo SWI/SNF, denom inada A TRX, que parece influenciar o rem odelam ento da crom atina e a m etilação do DNA. A associação da talassem ia a à deficiência m ental e m ielo­ displasia em algum as famílias parece estar relacionada com m utações na via da ATRX, que tam bém m odula os genes expressos especifica­ m ente durante a eritropoiese, com o os que codificam as enzim as da biossíntese do heme. A diferenciação norm al dos eritrócitos igual­ m ente exige a expressão coordenada dos genes da globina com os responsáveis pelo m etabolism o do hem e e ferro. Os precursores dos eritrócitos contêm um a proteína, a estabilizadora da a -hem oglobina

CLASSIFICAÇÃO DAS HEMOGLOBINOPATIAS E xistem cinco classes p rincipais de hem oglobinopatias (Q u a d ro 104.1). As hemoglobinopatias estruturais ocorrem quando as m u ta ­ ções alteram a seqüência dos am inoácidos de um a cadeia da globina, m odificando as propriedades fisiológicas das hem oglobinas varian­ tes e causando as anorm alidades clínicas típicas. As hem oglobinas variantes de m aior relevância clínica sofrem polim erização anorm al, com o na anem ia falciform e, ou exibem alteração de sua solubilida­ de ou afinidade de ligação pelo oxigênio. As síndromes talassêmicas surgem de m utações que com prom etem a produção ou tradução do m RNA da globina, resultando em biossíntese deficiente das cadeias da globina. As anorm alidades clínicas são atribuíveis ao suprim ento inadequado de hem oglobina e aos desequilíbrios na produção das cadeias das globinas, ocasionando a destruição prem atura dos eritro­ blastos e eritrócitos. As variantes da hemoglobina talassêmica com ­ binam características da talassem ia (p. ex., biossíntese anorm al da globina) e das hem oglobinopatias estruturais (p. ex., um a seqüência anorm al de am inoácidos). A persistência hereditária da hemoglobina fetal (PH H F) caracteriza-se pela síntese dos níveis elevados de h e ­ m oglobina fetal na idade adulta. As hemoglobinopatias adquiridas in ­ cluem m odificações da m olécula de hem oglobina po r toxinas (p. ex., m etem oglobinem ia adquirida) e anorm alidades clonais da síntese de hem oglobina (p. ex., altos níveis de produção de HbF na pré-leucem ia e ocorrência de talassem ia a nos distúrbios m ieloproliferativos).

Hemoglobinopatias

Figura 104.2

■ EPIDEMIOLOGIA hem oglo b in o p atias são p a rticu la rm e n te com uns em áreas onde a m alária é endêm ica. A credita-se que esse agrupam ento de hem oglobinopatias reflita um a vantagem de sobrevida seletiva para os eritrócitos anorm ais, que presum ivel­ m ente oferecem um am biente m enos favorável d urante os estágios eritrocitários obrigatórios do ciclo evolutivo do parasita. As crianças pequenas com talassem ia a são mais suscetíveis à infecção pelo Plas-

HB

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QUADRO 104.1

Classificação das hemoglobinopatias

I. Hemoglobinopatias estruturais - hemoglobinas com seqüências de aminoácidos alteradas que resultam em comprometimento da função ou alteração das propriedades físicas ou químicas A. Polimerização anormal da hemoglobina - HbS, falcização da hemoglobina B. Alteração da afinidade pelo 0 2 1. Alta afinidade -po licite m ia 2. Baixa afinidade - cianose, pseudo-anemia C. Hemoglobinas que oxidam rapidamente 1. Hemoglobinas instáveis - anemia hemolítica, icterícia 2. Hemoglobinas M - metemoglobinemia, cianose II. Talassemias - defeito na biossíntese das cadeias de globina A. Talassemias a B. Talassemias p C. Talassemias 0(3,7 8 3 , a|3 III. Variantes talassêmicas da hemoglobina - Hb com estrutura anormal associada a fenótipo talassêmico co-hereditário A. HbE B. Hb Constant Spring C. HbLepore IV. Persistência hereditária da hemoglobina fetal - persistência de altos níveis de HbF na vida adulta V. Hemoglobinopatias adquiridas A. Metemoglobina decorrente de exposições tóxicas B. Sulfemoglobina decorrente de exposições tóxicas C. Carboxiemoglobina D. HbH na eritroleucemia E. HbF elevada nos estados de estresse eritroide e na displasia da medula óssea

m odium vivax não letal. Dessa m aneira, a talassem ia pode favorecer um a proteção natural contra a infecção pelo P falciparum m ais letal. As talassem ias constituem o distú rb io genético m ais com um no m undo, acom etendo quase 200 m ilhões de pessoas no m u n d o inteiro. Cerca de 15% dos norte-am ericanos negros são portadores silenciosos da talassem ia a; o traço da talassem ia a (m inor) ocorre em 3% dos norte-am ericanos negros e em 1 a 15% dos indivíduos de origem m editerrânea. A talassem ia (3 tem incidência de 10 a 15% nos indivíduos do M editerrâneo e Sudeste Asiático, bem com o de 0,8% nos norte-am ericanos negros. Nos EUA, 0 n úm ero de casos graves de talassem ia atinge cerca de 1.000. A anem ia falciform e é a hem oglobinopatia estrutural mais com um e ocorre na form a heterozigota em cerca de 8% dos norte-am ericanos negros bem com o na form a hom ozigota em 1 em 400. Entre 2 e 3% dos norte-am ericanos negros são portadores de um alelo da hem oglobina C.

DETECÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DAS HEMOGLOBINOPATIAS MÉTODOS GERAIS As técnicas eletroforéticas são am plam ente utilizadas para a análise da hem oglobina. A eletroforese em pH 8,6 em m em branas de acetato de celulose é particularm ente simples, de baixo custo e confiável p ara triagem inicial. A eletroforese em ágar gel em pH de 6,1, em tam pão citrato, é frequentem ente utilizada com o m étodo com plem entar, vis­ to que cada m étodo detecta variantes diferentes. Algum as variantes im portantes são eletroforeticam ente silenciosas. Essas hem oglobi­ nas m utantes geralm ente podem geralm ente ser caracterizadas por técnicas m ais especializadas, com o a focalização isoelétrica e/ou a crom atografia líquida de alta pressão (CLAP), que está substituindo rapidam ente a eletroforese para análise inicial. A quantificação do perfil da hem oglobina costum a ser desejável. C om frequência, a H bA 2 m ostra-se elevada no traço talassêm ico (3 e dim inuída na deficiência de ferro. A H bF apresenta-se elevada na PHHF, em algum as síndrom es de talassem ia (3 e em períodos oca­ sionais de estresse eritroide ou displasia m edular. A quantificação das hem oglobinas tam bém é necessária à caracterização do traço falcêmico, das síndrom es talassêm icas falciform es ou da doença da HbSC, bem com o para m o n ito rar o progresso da terapia de exsanguineotransfusão para reduzir a porcentagem de HbS circulante. Na m aioria dos laboratórios, a quantificação só é efetuada se o teste for especificam ente solicitado. A caracterização com pleta, incluindo a determ inação da seqüência de am inoácidos ou a clonagem e seqüên­ cia dos genes, está prontam ente disponível em vários laboratórios de referência. C om o algum as variantes p odem co-m igrar com a H bA ou HbS (hem oglobina falciform e), a avaliação eletroforética deve ser sem ­ pre considerada incom pleta, a m enos que tam bém sejam efetuados ensaios funcionais para falcização da hem oglobina, solubilidade ou afinidade pelo oxigênio, conform e determ inado pelo quadro clínico. Os m elhores ensaios de falcização envolvem a determ inação do grau com que a am ostra de hem oglobina se to rn a insolúvel ou gelatinizada quando desoxigenada (isto é, teste de solubilidade falciforme). As h e­ m oglobinas instáveis são detectadas pela sua precipitação em isopropanol ou após aquecim ento a 50°C. As variantes com alta afinidade ou baixa afinidade pelo 0 2 são detectadas pela quantificação da P50, a pressão parcial de oxigênio em que a am ostra de hem oglobina se torna 50% saturada com oxigênio. Os testes diretos para determ inar a porcentagem de carboxiem oglobina e m etem oglobina, que utilizam técnicas espectrofotom étricas, podem ser feitos rapidam ente, em ca­ ráter de urgência, na m aioria dos laboratórios clínicos. A avaliação laboratorial continua sendo m ais um com plem ento que o principal recurso diagnóstico. A m elhor m aneira de estabele­ cer o diagnóstico é com o reconhecim ento de história clínica típica, achados físicos, m orfologia do esfregaço de sangue periférico e anor­ m alidades do hem ogram a com pleto (p. ex., m icrocitose acentuada com anem ia m ínim a no traço talassêm ico).

HEMOGLOBINAS ESTRUTURALMENTE ANORMAIS ■ SÍNDROMES FALCIFORMES

■ HERANÇA E 0NT0GENIA As hem oglobinopatias são caracteres autossôm icos codom inantes os heterozigotos com postos que herdam um alelo m utante anorm al diferente de cada progenitor exibem características com postas de cada um . Por exemplo, os pacientes que herdam a talassem ia (3 falci­ form e exibem características da talassem ia (3 e anem ia falciforme. A cadeia a está presente na HbA, H bA 2 e HbF; p o r conseguinte, as m u ­ tações da cadeia a provocam anorm alidades nas três hem oglobinas. As hem oglobinopatias da globina a são sintom áticas in utero e depois do nascim ento, visto que a função n o rm al do gene da globina a é necessária durante toda a gestação e a idade adulta. Diferentem ente, os lactentes com hem oglobinopatias da globina (3 tendem a ser assintom áticos até 3-9 meses de idade, quando a H bA substitui em grande parte a HbF. Por conseguinte, a prevenção ou a reversão parcial da troca deve constituir um a estratégia terapêutica efetiva para as hem o ­ globinopatias de cadeia (3.

São causadas p or um a m utação no gene da globina 3, com m odifica­ ção do sexto am inoácido, substituindo o ácido glutâm ico pela valina. A HbS ( a 2(326G1" >Val) sofre polim erização reversível quando desoxige­ nada, form ando um a rede gelatinosa de polím eros fibrosos que en ­ rijecem a m em brana eritrocitária, aum entam a viscosidade e causam desidratação em virtude do extravasam ento de potássio e influxo de cálcio (Fig. 104.3). Essas alterações tam bém p roduzem a form a de foice. As células falcêm icas p erdem a flexibilidade necessária para atravessar os pequenos capilares. Possuem m em branas “viscosas” alteradas, que aderem anorm alm ente ao endotélio das pequenas vênulas. Tais anorm alidades provocam episódios imprevisíveis de vasoclusão m icrovascular e destruição prem atura dos eritrócitos (ane­ m ia hem olítica). O corre hem ólise devido à destruição dos eritrócitos anorm ais pelo baço. As células aderentes rígidas causam obstrução dos pequenos capilares e vênulas, provocando isquem ia tecidual, dor aguda e lesão gradual dos órgãos-alvo. Este com ponente venoclusi-

Hemoglobinopatias

tidas que exigem internação (> 3 p o r ano) são correlacionadas com redução da sobrevida n a idade adulta, sugerindo que esses episodios estão associados a acúm ulo de lesão crônica dos órgãos-alvo. Os fatores desencadeantes consistem em infecção, febre, exercício excessivo, ansiedade, m ud an ças ab ru p tas da tem p eratu ra, hipoxia ou corantes hipertônicos. Os m icroinfartos repetidos p odem destruir os tecidos que apre­ sentam leitos m icrovasculares propensos à falcização. Assim, ocorre frequentem ente a perda do baço nos prim eiros 18-36 meses de vida, causando suscetibilidade a infecções, em p articular p o r pneum ococos. A obstrução venosa aguda do baço (crise de seqüestro esplênico), evento raro no início da infância, pode exigir transfusão de em er­ gência e/ou esplenectom ia para im pedir a retenção do débito arterial no baço obstruído. A oclusão dos vasos da retina pode provocar h e ­ m orragia, neovascularização e descolam entos subsequentes. A n e ­ crose papilar renal sem pre induz à isostenúria. A necrose renal mais dissem inada acarreta insuficiência renal em adultos, constituindo causa tardia com um de m orte. A isquem ia óssea e a articular podem Figura 104.3 Fisiopatologia da crise falciforme. resultar em necrose asséptica, particularm ente das cabeças do fêm ur ou úm ero, artropatia crônica e suscetibilidade incom um à osteom ie­ lite, que pode ser causada p o r m icrorganism os com o a Salmonella, vo habitualm ente caracteriza a evolução clínica. As m anifestações raram ente encontrados em outros contextos. A síndrom e da mão e proem inentes consistem em episódios de d or isquêm ica (isto é, cri­ p é decorre de infartos dolorosos dos dedos e dactilite. O acidente ses álgicas) e disfunção isquêm ica ou franco infarto do baço, sistem a vascular encefálico (AVE) é p a rticu la rm e n te com um em crianças, nervoso central, ossos, fígado, rins e pulm ões (Fig. 104.3). ten d en d o um pequeno subgrupo a sofrer episódios repetidos, m e ­ O correm várias síndrom es falciform es em conseqüência da h e ­ nos com uns em adultos, nos quais quase sem pre são hem orrágicos. rança da HbS de um dos progenitores e de outra hem oglobinopatia, Um a com plicação p a rticu la rm e n te dolorosa em hom ens é o p ria ­ com o a talassem ia (3 ou H bC ( a 20 26 Glu_>Lys), dG outro progenitor. A pism o devido ao infarto dos tratos de saída venosos do pênis, sendo doença protótipo, a anem ia falciform e, é o estado hom ozigoto da a im potência perm an en te u m a conseqüência freqüente. As úlceras HbS (Q uadro 104.2). crônicas das pernas provavelm ente surgem p o r isquem ia e infecção secundária na circulação distai. Manifestações clínicas da anemia falciforme A síndrom e torácica aguda é m anifestação distinta, caracteriza­ A m aioria dos pacientes com síndrom es falcêmicas apresenta anem ia da p o r d or torácica, taquipneia, febre, tosse e dessaturação arterial hem olítica, com hem atócrito de 15 a 30% e reticulocitose significa­ de oxigênio, p o d e n d o sim ular pn eu m o n ia, em bolia pulm onar, in ­ tiva. A ntigam ente, acreditava-se que a anem ia exercia efeitos pro te­ farto e em bolia da m edula óssea, isquem ia m iocárdica ou infarto tores contra a vasoclusão ao reduzir a viscosidade sanguínea. E ntre­ pu lm o n ar in situ. A credita-se que a síndrom e torácica aguda reflita tanto, a história natural e os estudos clínicos de terapia farm acológica a falcização. C om frequência, é difícil ou m esm o im possível distin ­ sugerem que o aum ento do h em atócrito e a inibição da reticulocitose guir a síndrom e torácica aguda de o u tro s distúrbios. Infarto p u lm o ­ p o r retroalim entação podem ser benéficos m esm o à custa de aum en­ n a r e pn eu m o n ia são as afecções subjacentes ou concom itantes mais to na viscosidade do sangue. O papel dos reticulócitos aderentes na freqüentes em pacientes com tal síndrom e. Os episódios repetidos vasoclusão pode explicar estes efeitos paradoxais. de d o r torácica aguda são correlacionados com redução da sobrevi­ A granulocitose é com um . A contagem dos leucócitos pode flu­ da. N os casos agudos, a redução da saturação arterial de oxigênio é tuar de m odo substancial e im previsível du ran te e entre episódios especialm ente grave, visto que prom ove a falcização em escala m a ­ álgicos, infecções e outras doenças intercorrentes. ciça. As crises pu lm o n ares crônicas, agudas ou subagudas causam A vasoclusão resulta em m últiplas m anifestações. Os episódios h ip erten são p u lm o n a r e cor pulm onale, c o n stitu in d o causa cada in te rm iten te s de vasoclusão em e stru tu ra s de tecido conectivo e vez m ais co m u m de m o rte à m ed id a que o paciente sobrevive p or m usculoesqueléticas provocam isquem ia dolorosa que se m anifesta m ais tem po. Existe considerável controvérsia sobre o possível papel com o dor aguda e hipersensibilidade, febre, taquicardia e ansieda­ de. Estes episódios recorrentes, den o m in ad o s crises álgicas, consti­ desem penhado pela HbS plasm átiva livre na rem oção do N 0 2, ele­ tuem a m anifestação clínica m ais com um . Sua frequência e gravi­ vando, assim , o tônus vascular pulm onar. O s estudos clínicos com dade variam enorm em ente. A d o r p o d e su rg ir em quase q ualquer sildenafila para restaurar os níveis de N 0 2 foram interrom pidos, d e­ parte do corpo e d u ra r poucas horas até 2 sem anas. As crises re p e ­ vido aos efeitos adversos. As sín d ro m es falciform es são notáveis pela sua heteroge­ neidade clínica. Alguns pacien­ QUADRO 104.2 Características clínicas das hemoglobinopatias falciformes tes perm an ecem praticam ente Nível de hemoglobina Eletroforese da assintom áticos até a idade adul­ Condição Anormalidades clínicas VCM, fL hemoglobina g/L (g/dL) ta ou m esm o no decorrer dela, e n q u an to outros sofrem crises Traço falciforme Nenhuma; hematúria indolor rara Normal Normal Hb S/A:40/60 repetidas que exigem in te rn a ­ Anemia falciforme Crises vasoclusivas com infarto do 80-100 70-100 (7-10) Hb S/A: 100/0 ção desde o início da in fâ n ­ baço, cérebro, medula óssea, rim, Hb F:2 a 25% cia. Os pacientes com anem ia pulmão; necrose asséptica de osso; falciform e-talassem ia e anem ia cálculos biliares; priapismo; úlceras no tornozelo falciform e-H bE tendem a apre­ s e n ta r sin to m a s sem elhantes Crises vasoclusivas; necrose 60-80 Hb S/A: 100/0 70-100 (7-10) Talassemia S/(3° e lig eiram ente m ais discretos asséptica de osso Hb F:1 a 10% talvez devido aos efeitos favo­ Hb S/A:60/40 Crises e necrose asséptica raras Talassemia S/p+ 100-140 (10-14) 70-80 ráveis da p ro d u ç ão de outras Hemoglobina SC Hb S/A:50/0 Crises e necrose asséptica raras; 80-100 100-140 (10-14) hem oglobinas no eritrócito. A Hb C:50% hematúria indolor hem oglobinopatia SC, um a das

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variantes m ais com uns da anem ia falciforme, caracteriza-se frequen­ tem ente por graus m enores de anem ia hem olítica e m aior tendência ao desenvolvim ento de retinopatia bem com o necrose asséptica dos ossos. Entretanto, na m aioria dos aspectos, as m anifestações clínicas assem elham -se às da anem ia falciforme. Na verdade, algum as v arian­ tes raras da hem oglobina agravam o fenôm eno de falcização. A variabilidade clínica em diferentes pacientes que h erdam a m esm a m utação causadora de doença (hem oglobina falciform e) fez com que a anem ia falciform e se tornasse o foco de esforços para identificar polim orfism os genéticos m odificadores em outros genes, com o possíveis responsáveis pela heterogeneidade. Por esse m otivo, a com plexidade dos dados obtidos até o m om ento dim in u iu a ex­ pectativa de que a am pla análise do genom a possa pro d u zir perfis individualizados capazes de prever a evolução clínica de u m paciente. Apesar disso, surgiram vários padrões interessantes dessas aná­ lises de m odificação genética. Por exem plo, os genes que afetam a resposta inflam atória ou a expressão de citocina parecem candidatos à m odificação. Os genes que afetam a regulação da transcrição dos linfócitos podem estar envolvidos. Assim, parece provável com pro­ var-se que alterações polim órficas fundam entais na resposta inflam a­ tória do paciente aos danos provocados pelos eritrócitos falciform es ou na resposta a infecções crônicas ou recorrentes são im portantes para prognosticar a gravidade clínica da doença.

Manifestações clínicas do traço falcêmico O traço falcêmico é habitualm ente assintom ático. A anem ia e as cri­ ses álgicas são raras. Um sintom a incom um , porém altam ente d istin­ to, é a hem atúria indolor, que ocorre frequentem ente em adolescen­ tes do sexo m asculino, talvez em conseqüência de necrose papilar. A isostenúria é a m anifestação m ais com um do m esm o processo. Fo­ ram relatados descam ação das papilas, com obstrução ureteral, assim com o casos isolados de falcização m aciça ou m orte súbita devido à exposição do indivíduo a grandes altitudes ou extrem os de exercício e desidratação. A recom endação é evitar a desidratação ou o estresse físico extremo.

Diagnóstico Suspeita-se das síndrom es falciform es com base na anem ia h e m o ­ lítica, na m orfologia dos eritró cito s (Fig. 104.4) e nos episódios in term itentes de d o r isquêm ica. O diagnóstico é co n firm ad o pela eletroforese de hem oglobina e pelos testes de falcização já m en c io ­ nados. A m inuciosa caracterização do exato perfil da hem oglobina do paciente é im portante, porque a talassem ia falcêm ica e a doença da hem o g lo b in a SC têm p ro g n ó stico s ou m anifestações clínicas distintas. Em geral, o diagnóstico é estabelecido n a infância, m as alguns pacientes, frequentem ente com estado heterozigoto com pos­ to, só desenvolvem sintom as após o início da puberdade, du ran te a gravidez ou no início da idade adulta. A determ in ação do genótipo dos fam iliares e parceiros potenciais é essencial p a ra o aconselha­

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Figura 104.4 Anemia falciform e. Os eritrócitos alongados e em forma de cres­ cente vistos nesse esfregaço representam células irreversivelmente falcizadas circu­ lantes. São também observadas células em alvo e uma hemácia nucleada.

m ento genético. Os detalhes da h istó ria da infância estabelecem o prognóstico e a necessidade de terapias agressivas ou e x p erim e n ­ tais. Os fatores associados ao au m en to da m o rb id ad e e redução da sobrevida consistem em m ais de três crises p o r ano que exigem a internação do paciente, neutrofilia crônica, h istória de seqüestro esplênico ou síndrom e da m ão e pé, b em com o segundo episódio de síndrom e torácica aguda. O s pacientes com história de acidente vas­ cular encefálico correm m aio r risco de sofrer episódios repetidos e necessitam de exsan g u in eo tran sfu são parcial e de m onitoração p a rticu larm en te rigorosa com estim ativas do fluxo carotídeo pelo Doppler. O s pacientes com episódios graves o u repetidos de s ín d ro ­ m e torácica aguda p o d em precisar de transfusão pelo resto da vida, com exsanguineotransfusões, se possível.

TRATAMENTO

Síndromes falciformes

Os pacientes com síndrom es falciformes necessitam de assistência contínua. A fam iliaridade com o padrão dos sintom as proporcio­ na a m elhor defesa contra o uso excessivo do pronto-socorro, de internação e dependência de narcóticos. O utras m edidas preven­ tivas incluem exames regulares com lâm pada de fenda para m o ­ n ito rar o desenvolvim ento de retinopatia; profilaxia apropriada com antibióticos para os pacientes esplenectom izados pré proce­ dim entos dentários ou outros procedim entos invasivos; e h id ra ­ tação oral vigorosa d urante os períodos de exercício extrem o ou sua antecipação, exposição ao calor ou frio, estresse em ocional ou infecção. As vacinas contra os pneum ococos e Haemophilus influenzae são m enos eficazes nos indivíduos esplenectom izados. Por conseguinte, os pacientes com anem ia falciform e devem ser vacinados no início da vida. O controle das crises álgicas agudas inclui hidratação vigoro­ sa, avaliação com pleta das causas subjacentes (com o infecção) e analgesia agressiva adm in istrad a com prescrição perm anente e/ ou bom ba de analgesia controlada pelo paciente (ACP). A m o r­ fina (0,1-0,15 m g/kg a cada 3-4 h) deve ser usada para controlar a dor intensa. A d or óssea tam bém pode responder ao cetorolaco (dose inicial de 30-60 mg; a seguir, 15-30 m g a cada 6-8 h). A inalação de óxido nitroso pode proporcionar o alívio da dor a curto prazo, m as é preciso ter m uita cautela para evitar a hipoxia e depressão respiratória. O óxido nitroso tam bém aum enta a afi­ nidade pelo 0 2, reduzindo o tran sp o rte de 0 2 para os tecidos. Seu uso só deve ser efetuado p o r especialistas. M uitas crises podem ser controladas no lar com hidratação e analgesia oral. O uso do p ronto-socorro deve ser reservado para os sintom as p articu lar­ m ente graves ou circunstâncias em que há forte suspeita de outros processos, como, p or exemplo, infecção. Deve-se adm inistrar oxi­ gênio nasal quando apropriado para proteger a saturação arterial. A m aioria das crises desaparece em 1-7 dias. A transfusão sanguí­ nea deve ser reservada p ara os casos extrem os, pois não dim inui a duração da crise. Não existem testes definitivos para o diagnóstico da crise álgica aguda. Para um bom controle, é essencial um a abordagem que reconheça o fato de que a m aioria dos pacientes que se quei­ xam de sintom as de crise realm ente apresenta um a crise ou outro problem a clínico im portante. A avaliação diagnóstica m inuciosa à procura de causas subjacentes é fundam ental, em bora sejam ra ra ­ m ente encontradas. Em adultos, deve-se considerar a possibilida­ de de necrose asséptica ou artropatia falciforme, particularm ente se a dor e im obilidade se to rn arem repetidas ou crônicas em um único local. Os anti-inflam atórios não esteroides costum am ser eficazes para a artropatia da anem ia falciforme. A síndrom e torácica aguda é um a em ergência clínica que pode exigir internação em unidade de terapia intensiva. A hidratação deve ser cuidadosam ente m onitorada para evitar o desenvolvim en­ to de edem a pulm onar, e a oxigenoterapia deve ser particularm ente vigorosa para proteger a saturação arterial. A avaliação diagnósti­ ca quanto a pneum onia e em bolia pulm onar deve ser minuciosa,

r

■ HEMOGLOBINAS INSTÁVEIS As substituições de am inoácidos que reduzem a solubilidade ou que aum entam a suscetibilidade à oxidação p ro d u z em hem oglobinas instáveis que precipitam , form ando corpúsculos de inclusão lesivos à m em brana do eritrócito. As m utações representativas são as que interferem nos pontos de contato entre as subunidades a e [3 (p. ex.,

QUADRO 104.3

H e m o g lo b in a s a n o rm a is re p re s e n ta tiv a s com a lte ra çã o da sínte se ou d a fu n ç ã o

1 Designação

Mutação

População

Principais efeitos clínicos'1 1

Falciforme ou S

p6G lu-»V al

Africana

Anemia, infartos isquêmicos

C

p6G lu-»Lys

Africana

Anemia discreta; interage com a HbS

E

p26G lu->Lys

Sudeste Asiático

Anemia microcítica, esplenomegalia, fenótipo talassêmico

Kõln

p98V a!-> M et

Esporádica

Anemia hemolítica, corpúsculos de Heinz quando esplenectomizados

Yakima

p 1 0 4 A s p -*H is

Esporádica

Policitemia

Kansas

p i0 2 A s n -» L y s

Esporádica

Anemia discreta

M. Iwata

^ 8 7 H is -> T y r

Esporádica

Metemoglobinemia

‘Ver detalhes no texto.

H b Philly [(31>r~^Phe]), alteram os segm entos helicoidais (p. ex., Hb G ê­ nova [p 28Lcu^ Pró]) ou rom pem as interações das bolsas hidrofóbicas das subunidades da globina com o hem e (p. ex., H b Koln [p 98Va,~>Met]) (Q u ad ro 104.3). As inclusões, d enom inadas corpúsculos de Heinz, podem ser clinicam ente detectadas m ediante coloração com corantes supravitais, com o o cristal violeta. A rem oção dessas inclusões pelo baço resulta em células rígidas e escavadas com tem po de sobrevida encurtado, ocasionando anem ia hem olítica de gravidade variável que às vezes exige suporte transfusional crônico. A esplenectom ia pode ser necessária para corrigir a anem ia. As úlceras da perna e a doença prem atura da vesícula biliar em v irtude da carga de bilirrubina cons­ tituem estigmas freqüentes. As hem oglobinas instáveis oco rrem de m odo esporádico, em geral p or novas m utações espontâneas. Os heterozigotos costum am ser sintom áticos devido ao possível desenvolvim ento de um a carga significativa de corpúsculos de Heinz, m esm o quando a variante ins­ tável responde p o r apenas parte da hem oglobina total. As hem oglo­ binas instáveis sintom áticas tendem a ser variantes da globina (3, pois as m utações esporádicas que só afetam u m a das quatro globinas a produziriam apenas 20 a 30% de hem oglobina anorm al.

Hemoglobinopatias

visto que podem ocorrer com sintom as atípicos. As intervenções fundam entais incluem transfusão para m anter um hem atócrito > 30% e exsanguineotransfusão de em ergência se houver queda da saturação arterial para < 90%. Com o os pacientes com a síndrom e falciforme sobrevivem cada vez mais até a quinta e a sexta décadas de vida, a insuficiência renal term inal e a hipertensão pulm onar estão se tornando causas de m orbidade term inal cada vez mais proem inentes. A m iocardiopatia falciforme e/ou a doença arterial coronariana (DAC) prem atura podem com prom eter a função car­ díaca nos anos subsequentes. Os pacientes com anem ia falciforme têm recebido transplante de rim, mas em geral apresentam um au­ m ento na frequência e gravidade das crises, possivelmente devido a aum ento da infecção em conseqüência da imunossupressão. O avanço m ais significativo no tratam ento da anem ia falci­ form e foi a introdução da hidroxiureia com o base da terapia para os pacientes com sintom as graves. A hidroxiureia (10-30 m g/kg/ dia) aum enta a hem oglobina fetal e pode exercer efeitos benéfi­ cos sobre a hidratação dos eritrócitos, aderência à parede vascu­ lar e supressão das contagens dos granulócitos e reticulócitos; na verdade, a dose deve ser titulada para m anter um a contagem dos leucócitos entre 5.000 e 8.000 células/(xL. Os leucócitos e reticuló­ citos podem desem penhar um papel im portante na patogenia da crise falciforme, podendo sua supressão ser um im portante efeito benéfico da terapia com hidroxiureia. Deve-se considerar o uso da hidroxiureia em pacientes que sofrem episódios repetidos de síndrom e torácica aguda ou mais de três crises po r ano, exigindo internação. A utilidade deste agen­ te na redução da incidência de outras com plicações (priapism o, retinopatia) encontra-se em fase de avaliação, assim com o os efei­ tos colaterais a longo prazo. A hidroxiureia oferece am plos benefí­ cios à m aioria dos pacientes cuja doença é grave o suficiente para com prom eter seu estado funcional e pode m elhorar a sobrevida. Os níveis de HbF aum entam em poucos m eses na m aioria dos pacientes. O agente antitum oral 5-azacitidina foi o prim eiro que d e ­ m onstrou elevar a HbF. N unca alcançou uso dissem inado devido à preocupação quanto à sua toxicidade aguda e carcinogênese. Contudo, a adm inistração de baixas doses do agente relacionado, a 5-desoxiazacitidina (decitabina), pode elevar os níveis de HbF com toxicidade mais aceitável. O transplante de m edula óssea pode proporcionar a cura d e ­ finitiva, porém sabe-se que é eficaz e seguro apenas em crianças. Os esquem as de condicionam ento parcialm ente m ieloablativos (“m initransplantes”) podem possibilitar o uso dissem inado dessa m odalidade. Os aspectos do prognóstico que justificam um tran s­ plante de m edula óssea incluem a presença de crises repetidas no início da vida, contagem elevada dos neutrófilos ou desenvolvi­ m ento da síndrom e da m ão e pé. As crianças que correm risco de AVE podem ser identificadas atualm ente m ediante o uso de téc­ nicas de ultrassonografia (US) com Doppler. A exsanguineotrans­ fusão profilática parece reduzir significativam ente o risco de AVE nessa população. As crianças que sofrem AVE devem ser m an ti­ das d urante pelo m enos 3 a 5 anos em um program a de exsangui­ neotransfusão vigorosa, pois o risco de AVE é extrem am ente alto. A terapia gênica para a anem ia falciform e está sendo intensa­ m ente investigada, m as até o m om ento não há m edidas seguras. Os agentes que bloqueiam a desidratação ou aderência vascular dos eritrócitos, com o o clotrim azol ou m agnésio, podem ter valor com o adjuvantes da terapia com hidroxiureia, enquanto se aguar­ da a conclusão dos estudos clínicos em andam ento. As associa­ ções de clotrim azol e m agnésio estão sendo avaliadas.

■ HEMOGLOBINAS COM AFINIDADE ALTERADA PELO OXIGÊNIO As hemoglobinas de alta afinidade (p. ex., H b Yakima [p 104 Asp_>Hls]) ligam -se ao oxigênio m ais rapidam ente, porém liberam m enor qu an ­ tidade de 0 2 para os tecidos na presença de níveis capilares norm ais de P 0 2 (Fig. 104.2). Em conseqüência, ocorre hipoxia tecidual leve, estim ulando a produção de eritrócitos e a eritrocitose (Q uadro 1043). Nos casos extrem os, o hem ató crito po d e atingir 60 a 65%, au­ m entando a viscosidade sanguínea e ocasionando sintom as típicos (cefaleia, sonolência ou tontura). A flebotom ia pode ser necessária. As m utações típicas alteram as interações d entro da bolsa do hem e ou desorganizam o efeito Bohr ou o local da ligação de sal. As m u ta­ ções que com prom etem a interação da H bA com o 2,3-BPG podem aum entar a afinidade pelo 0 2, pois a ligação ao 2,3-BPG dim inui a afinidade pelo 0 2. As hemoglobinas de baixa afinidade (p. ex., H b Kansas [(3 Asn— *Lvs]) jjgam . se a u m a qUantidade suficiente de oxigênio nos p u l­ mões, apesar de sua m en o r afinidade pelo oxigênio, até alcançarem um a saturação quase com pleta. Nas tensões capilares de oxigênio, perdem quantidades suficientes de oxigênio para m an ter a ho m e­ ostase com hem atócrito baixo (Fig. 104.2) (pseudo-anem ia). A dessaturação da hem oglobina capilar tam bém pode ser suficiente para provocar cianose clinicam ente aparente. Apesar desses achados, os pacientes em geral não necessitam de tratam ento específico.

■ METEM0GL0BINEMIAS A m etem oglobina é p roduzida pela oxidação do ferro do hem e ao estado férrico, causando um a coloração b arrenta m arrom -azulada

857

típica que lem bra a cianose. A m etem oglobina tem afinidade tão ele­ vada pelo oxigênio que praticam ente nenhum oxigênio é liberado. Os níveis > 50 a 60% costum am ser fatais. A m etem oglobinem ia congênita surge em decorrência de m u ta­ ções da globina que estabilizam o ferro no estado férrico (p. ex., H bM Iwata [a 87* - 1* Q uadro 104.3)] ou de m utações que com prom etem as enzim as que reduzem a m etem oglobina em hem oglobina (p. ex., m etem oglobina redutase, NA DP diaforase). A m etem oglobinem ia adquirida é causada por toxinas que oxidam o ferro do hem e, n o ta ­ velm ente com postos que contenham nitrato e nitrito, incluindo fár­ m acos de uso com um em cardiologia e anestesiologia.

■ DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DOS PACIENTES COM HEMOGLOBINAS INSTÁVEIS, HEMOGLOBINAS DE ALTA AFINIDADE E METEMOGLOBINEMIA

Oncologia e Hematologia 858

Deve-se suspeitar de variantes instáveis da hemoglobina em pacien­ tes com anem ia hem olítica não im une, icterícia, esplenom egalia ou doença prem atura do trato biliar. Em geral, a hem ólise grave m a n i­ festa-se durante a lactância na form a de icterícia ou anem ia neonatais. Os casos mais leves podem m anifestar-se na idade adulta com anem ia ou apenas na form a de reticulocitose inexplicada, hepatoesplenom egalia, doença prem atura do trato biliar ou úlceras da perna. É com um a ocorrência de m utação espontânea, p o d en d o não haver história fam iliar de anem ia. C om frequência, o esfregaço de sangue periférico revela anisocitose, células abundantes com inclusões p o n ­ tilhadas e form as irregulares (isto é, poiquilocitose). Os dois testes m ais apropriados para estabelecer o diagnóstico das hem oglobinas instáveis são a preparação dos corpúsculos de H einz e o teste do isopropanol ou de estabilidade ao calor. M uitas variantes de Hb instáveis são eletroforeticam ente silenciosas. A ob­ tenção de eletroforese norm al não exclui o diagnóstico. Os pacientes gravem ente acom etidos p odem necessitar de supor­ te transfusional durante os 3 prim eiros anos de vida, visto que a esplenectom ia antes dessa idade está associada a déficit im une signifi­ cativo. Em geral, a esplenectom ia é eficaz posteriorm ente; entretanto, alguns pacientes podem necessitar de suporte transfusional durante toda a vida. Após a esplenectom ia, os pacientes p odem desenvolver colelitíase e úlceras da perna, estados hipercoaguláveis e suscetibilidade à sepse fulminante. A esplenectom ia deve ser evitada ou adiada, a não ser que constitua a única alternativa. A precipitação das h e ­ m oglobinas instáveis é agravada pelo estresse oxidativo, com o, por exemplo, infecções e agentes antim aláricos, cujo uso deve ser evitado sem pre que possível. Deve-se suspeitar de variantes de hemoglobina com alta afinidade pelo 0 2 em pacientes com eritrocitose. O m elhor teste para co n fir­ m ação é a determ inação da P50. A presença de H b com alta afinida­ de pelo 0 2 provoca um desvio significativo para a esquerda (isto é, m enor valor num érico de P50); outras condições passíveis de causar confusão, como, p or exemplo, tabagism o ou exposição ao m onóxido de carbono, tam bém podem reduzir a P50. As hem oglobinas de alta afinidade são frequentem ente assintom áticas; o rubor ou pletora podem constituir sinais indicadores. Q uando o hem atócrito alcança 55 a 60%, podem surgir sintom as de alta viscosidade do sangue e fluxo sanguíneo lento (cefaleia, letar­ gia, tontura, etc.). Esses indivíduos podem beneficiar-se de flebotomia criteriosa. A eritrocitose representa um a tentativa apropriada de com pensar o transporte reduzido de oxigênio pela variante anorm al. A flebotom ia excessiva pode estim ular u m aum ento da eritropoiese ou agravar os sintom as ao im pedir esse m ecanism o com pensatório. O princípio orientador da flebotom ia deve ser m elhorar o transporte de oxigênio ao reduzir a viscosidade do sangue e au m en tar o fluxo sanguíneo, mais que restaurar o hem atócrito norm al. A deficiência m oderada de ferro pode ajudar no controle. Deve-se considerar a possibilidade de hemoglobinas de baixa afi­ nidade em pacientes com cianose ou hem atócrito baixo, sem outra razão aparente após avaliação m inuciosa. O teste da P50 confirm a o diagnóstico. O aconselham ento e a tranquilização do paciente são as intervenções de escolha.

Deve-se suspeitar da presença de metemoglobina em pacientes com sintom as hipóxicos, que têm aspecto cianótico, m as que apre­ sentam P a 0 2 suficientem ente elevada, de m odo a perm itir um a sa­ turação com pleta da hem oglobina com oxigênio. Um a história de in ­ gestão de nitrito ou outros oxidantes nem sem pre é obtida; algumas exposições podem ser inaparentes para o paciente, enquantro outras podem resultar de tentativas de suicídio. A aparência barrenta típica do sangue recém -coletado pode constituir um indício fundam ental. O m elhor teste diagnóstico de escolha é o ensaio de m etem oglobina, geralm ente disponível em situações de em ergência. C om frequência, a m etem oglobinem ia provoca sintom as de isquem ia cerebral com níveis > 15%; níveis > 60% costum am ser letais. A injeção intravenosa de 1 m g/kg de azul de m etileno é um a terapia de em ergência eficaz. Os casos m ais leves e o acom panham ento dos casos graves p odem ser tratados com azul de m etileno p o r via oral (60 mg, 3-4x/dia) ou ácido ascórbico (300-600 m g/dia).

SÍNDROMES TALASSÊMICAS São distúrbios hereditários da biossíntese das globinas a e (3. O su ­ prim ento reduzido de globinas dim inui a produção de tetrâm eros de hem oglobina, causando hipocrom ia e m icrocitose. O corre o acúm u­ lo desequilibrado das subunidades a e 3 , visto que a síntese das glo­ binas não afetadas prossegue em velocidade norm al. O acúm ulo não equilibrado das cadeias dom ina o fenótipo clínico. A gravidade clíni­ ca varia am plam ente, de acordo com o grau de com prom etim ento da síntese da globina afetada, a alteração na síntese das outras cadeias de globina e a co-herança de outros alelos anorm ais de globina.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DAS TALASSEMIAS 0 As m utações que causam a talassem ia podem afetar qualquer etapa na via de expressão dos genes da globina: transcrição, processam ento do p recursor do m RNA, trad u ção e m etabolism o pós-tradução da cadeia polipeptídica de globina p. As form as m ais com uns surgem de m utações que afetam a em enda do p recursor do m RNA ou que interrom pem prem aturam ente a tradução do mRNA. A h ipocrom ia e a m icrocitose caracterizam todas as form as de talassem ia (3 devido às quantidades reduzidas dos tetrâm eros de h e ­ m oglobina (Fig. 104.5). Nos heterozigotos (traço da talassem ia (3), é a única anorm alidade observada. A anem ia é m ínim a. Nos estados hom ozigotos m ais graves, o acúm ulo desequilibrado das globinas a e (3 leva ao acúm ulo de cadeias a não pareadas altam ente insolúveis, as quais form am corpúsculos de inclusão tóxicos que m atam os eritroblastos em desenvolvim ento na m edula óssea. Alguns dos proeritoblastos que estão iniciando a m aturação eritroide sobrevivem . Os eritrócitos que sobrevivem tran sp o rta m um a carga de corpúsculos de inclusão que são detectados no baço, reduzindo o tem po de so­ brevida dos eritrócitos e ocasionando anem ia hem olítica grave. A

Figura 104.5 Talassemia 0 interm édia. São vistos eritrócitos microcíticos e hipocrômicos que lembram os da anemia ferropriva grave. Observam-se muitos eri­ trócitos elípticos e em forma de gota.

HbH. A heterozigosidade para uma deleção que remove ambos os genes do mesmo cromossomo (deleção cis) é comum em indivíduos asiáticos e da região do Mediterrâneo, assim como a homozigosidade para a talassemia a-2 (deleção trans). Ambas provocam hipocromia e microcitose assintomáticas. Na doença da HbH, a produção de HbA é de apenas 25 a 30% do normal. O feto acumula algumas cadeias (3 não pareadas (Hb Barts; tetrâmeros de cadeia y. Em adultos, as cadeias (3 não pareadas acumulam-se e são solúveis o suficiente para formar tetrâmeros (34, denominados HbH. A HbH forma poucas inclusões nos eritroblastos e precipitados nos eritrócitos circulantes. Os pacientes com a doença da HbH apresentam talassemia intermédia que se caracteriza por anemia hemolítica moderadamente grave, porém com eritropoiese ineficaz mais leve. É comum a sobrevida do paciente até a meia-idade sem necessidade de transfusão. O estado homozigoto para a deleção cis da talassemia a -1 (hi­ dropsia fetal) resulta em ausência total da síntese da globina a. Não ocorre a produção de qualquer hemoglobina fisiologicamente útil após o estágio embrionário. O excesso de globina y forma tetrâmeros denominados Hb Bart (y4) que têm afinidade muito alta pelo oxigê­ nio. A Hb Bart quase não libera 0 2 para os tecidos fetais, causando asfixia tecidual, edema (hidropsia fetal), insuficiência cardíaca con­ gestiva e morte in utero. O traço da talassemia a-2 é comum (15 a 20%) entre afro-descendentes. Entretanto, a deleção cis da talassemia a-1 quase nunca é observada. Por conseguinte, a talassemia a-2 e a forma trans da talassemia a -1 são muito comuns, enquanto a doença da HbH e a hidropsia fetal são raras. Sabe-se há algum tempo que alguns pacientes com mielodispla­ sia ou eritroleucemia produzem clones de eritrócitos que contêm HbH, fenômeno que se deve a mutações na via ATRX que afetam a região LCR do grupo dos genes da globina a.

■ DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DAS TALASSEMIAS O diagnóstico de talassemia (3 major é facilmente estabelecido durante a infância, com base na presença de anemia grave acompanhada dos sinais típicos de eritropoiese ineficaz maciça: hepatoesplenomegalia, ■ SÍNDROMES TALASSÊMICAS a microcitose profunda, esfregaço sanguíneo característico (Fig. 104.5) e níveis elevados de HbF, HbA2 ou ambas. Muitos pacientes necessitam As quatro talassemias a clássicas, de ocorrência mais comum em de terapia crônica de hipertransfusão com a finalidade de manter um asiáticos, são o traço da talassemia a - 2 , com a deleção de um dos quatro loci da globina a; o traço da talassemia a - 1, com a deleção de hematócrito de pelo menos 27 a 30%, de modo a suprimir a eritropoie­ se. A esplenectomia será indispensável se a necessidade de transfusão dois loci; a doença da HbH, com a deleção de três loci; e a hidropsia fetal com Hb Barts, com a deleção dos quatro loci (Quadro 104.4). anual (volume de hemácias por quilograma do peso corporal por ano) aumentar em > 50%. Os suplementos de ácido fólico podem ser úteis. Existem também formas de talassemia a sem deleção. Aconselha-se a vacinação com Pneumovax, prevendo uma futura es­ O traço da talassemia a-2 é um estado portador silencioso e as­ plenectomia, bem como monitoração rigorosa à procura de infecção, sintomático. O traço da talassemia a-1 assemelha-se à talassemia (3 úlceras da perna e doença do trato biliar. Muitos pacientes desenvol­ minor. A prole duplamente heterozigota para talassemia a-2 e ta­ vem deficiências endócrinas em conseqüência da sobrecarga de ferro. lassemia a -1 exibe um fenótipo mais grave, denominado doença da É necessário proceder a uma avaliação en­ dócrina precoce à procura de intolerância à glicose, disfunção tireóidea e início tar­ QUADR0104.4 As ta la s s e m ia s a dio da puberdade ou do surgimento das Nível de características sexuais secundárias. VCM, hemoglobina Hemoglobina Hemoglobina Os pacientes com talassemia (3 in­ fL Condição g/L (g/dL) H ((34) (%) A (%) termédia exibem estigmas semelhantes, mas podem sobreviver sem hipertrans­ 150 (15) 90 Normal 97 0 fusão crônica. O tratamento representa 90 150 (15) 98-100 0 Talassemia silenciosa: - a / a a particularmente um desafio, visto que 70-80 120-130 Traço talassêmico: 85-95 Inclusões diversos fatores podem agravar a anemia, (12-13) - a / - a hom ozigotoa-thal-23 eritrocitárias incluindo infecção, início da puberdade, ou raras além do desenvolvimento de esplenome­ - - / a a heterozigoto a -th a l-18 galia e hiperesplenismo. Alguns pacientes 60-70 60-100 (6- 10) Doença da hemoglobina H: 70-95 5-30 podem beneficiar-se posteriormente da a heterozigoto a -th a l-1/a -th a l-2 esplenectomia. A expansão da massa eri­ Hidropsia fetal: Fatal in utero ou 0 5-106 trocitária pode causar absorção excessiva - - / - - homozigoto a-thal-1 ao nascimento do ferro da dieta e hemossiderose mesmo sem transfusão. ^Quando ambos os alelos a em um cromossomo são deletados, o locus denomina-se a -thal-1; quando apenas um único alelo
Hemoglobinopatias

conseqüente anemia profunda estimula a liberação de eritropoietina e a hiperplasia eritroide compensatória, porém a resposta da medula óssea é sabotada pela eritropoiese ineficaz. A anemia persiste. A hi­ perplasia eritroide pode tornar-se exuberante e produzir massas de tecido eritropoiético extramedular no fígado e baço. A expansão maciça da medula óssea desorganiza o crescimento e o desenvolvimento. As crianças adquirem uma face de esquilo típica em virtude da hiperplasia medular do maxilar e protuberância fron­ tal. Pode ocorrer adelgaçamento bem como fratura patológica dos ossos longos e das vértebras devido à invasão cortical por elementos eritroides, além de atraso acentuado do crescimento. A anemia he­ molítica provoca hepatoesplenomegalia, úlceras na perna, cálculos biliares e insuficiência cardíaca congestiva de alto débito. O recru­ tamento dos recursos calóricos para sustentar a eritropoiese resulta em inanição, suscetibilidade a infecções, disfunção endócrina e, nos casos mais graves, morte durante a primeira década de vida. As trans­ fusões crônicas de hemácias melhoram o transporte de oxigênio, su­ primem a eritropoiese ineficaz excessiva e prolongam a vida; todavia, os efeitos colaterais inevitáveis, notadamente a sobrecarga de ferro, em geral tornam-se fatais por volta dos 30 anos de idade. A gravidade é altamente variável. Os fatores moduladores co­ nhecidos são os que melhoram a carga de inclusões de globina a não pareada. Os alelos associados a defeitos mais leves de síntese e a co-herança do traço da talassemia a reduzem a gravidade clínica ao diminuir o acúmulo de globina a em excesso. A HbF persiste em vários graus nas talassemias (3. As cadeias de genes da globina y po­ dem substituir as cadeias (3, gerando mais hemoglobina e reduzindo a carga de inclusões da globina a. Os termos talassemia (3 major e talassemia (3 intermédia são utilizados para refletir a heterogeneidade clínica. Os pacientes com talassemia (3 major necessitam de suporte transfusional intensivo para sobreviver. Os pacientes com talassemia [3 intermédia apresentam um fenótipo um pouco mais leve e po­ dem sobreviver sem transfusão. As designações talassemia (3 minor e traço da talassemia (3 descrevem os heterozigotos para talassemia (3 assintomáticos.

859

forma de microcitose profunda e hipocromia com células em alvo, porém com anemia apenas mínima ou discreta. Raramente o volume corpuscular médio é > 75 fL e o hematócrito < 30 a 33%. A análise da hemoglobina revela classicamente uma elevação da HbA2 (3,5 a 7,5%), mas algumas formas estão associadas a HbA2 normal e/ou HbF elevada. O aconselhamento genético e a orientação do paciente são essenciais. Os pacientes com o traço da talassemia (3 devem ser adver­ tidos de que o seu quadro hematológico assemelha-se ao da deficiên­ cia de ferro, podendo-se estabelecer um diagnóstico incorreto. Devem evitar o uso empírico de ferro; ainda que possa ocorrer deficiência de ferro durante a gravidez e em caso de sangramento crônico. Os indivíduos com o traço da talassemia a podem exibir hipo­ cromia e microcitose leves, habitualmente sem anemia. Os níveis de HbA2 e HbF mostram-se normais. Em geral, tais indivíduos só neces­ sitam de aconselhamento genético. A doença da HbH assemelha-se à talassemia (3 intermédia, com a complicação adicional de que a molé­ cula de HbH comporta-se como uma hemoglobina moderadamente instável. Os pacientes com a doença da HbH deverão ser submetidos a esplenectomia, se houver o desenvolvimento de anemia excessiva ou necessidade de transfusão. É preciso evitar os fármacos oxidativos. Pode ocorrer sobrecarga de ferro que leva à morte os pacientes mais gravemente acometidos. ■ PREVENÇÃO O diagnóstico pré-natal das síndromes talassêmicas já está disponível em ampla escala. O diagnóstico do DNA baseia-se na amplificação do DNA fetal por RCP, sendo a amostra obtida por amniocentese ou biópsia das vilosidades coriônicas, seguidas de hibridização para son­ das de oligonucleotídios específicas de alelos ou determinação direta da seqüência do DNA.

O aconselhamento genético dos indivíduos sob risco de HbE deve concentrar-se na interação da HbE com a talassemia (3 mais que na homozigosidade HbE, um distúrbio associado a microcito­ se assintomática, hipocromia e níveis de hemoglobina raramente < 100 g/L (< 10 g/dL). ■ PERSISTÊNCIA HEREDITÁRIA DA HEMOGLOBINA FETAL A PHHF caracteriza-se pela síntese contínua de níveis elevados de HbF na idade adulta. Não há efeitos deletérios aparentes mesmo quando toda a hemoglobina produzida é HbF. Esses raros pacientes demonstram, de forma convincente, que a prevenção ou reversão da mudança da hemoglobina fetal para a hemoglobina do adulto de­ vem proporcionar uma terapia eficaz para a anemia falciforme e a talassemia p. ■ HEMOGLOBINOPATIAS ADQUIRIDAS As duas hemoglobinopatias adquiridas mais importantes são a in­ toxicação por monóxido de carbono e a metemoglobinemia (ver anteriormente). O monóxido de carbono exibe maior afinidade pela hemoglobina do que o oxigênio, podendo substituí-lo e diminuir seu transporte. A elevação crônica dos níveis de carboxiemoglobina para 10 a 15%, como a que ocorre nos fumantes, pode resultar em policitemia secundária. A carboxiemoglobina tem cor vermelho-cereja e mascara o desenvolvimento da cianose habitualmente associada a uma liberação precária de 0 2 para os tecidos. Também foram descritas anormalidades da biossíntese da hemo­ globina nas discrasias sanguíneas. Em alguns pacientes com mielodisplasia, eritroleucemia ou distúrbios mieloproliferativos, podem-se observar também níveis elevados de HbF ou uma forma leve de doença da HbH. Porém, as anormalidades não são graves o suficiente para alterar a evolução da doença subjacente.

VARIANTES ESTRUTURAIS TALASSÊMICAS As variantes estruturais talassêmicas caracterizam-se por síntese de­ feituosa e estrutura anormal.

TRATAMENTO

Hemossiderose transfusional

A transfusão sanguínea crônica pode ocasionar infecção transmi­ tida pelo sangue, aloimunização, reações febris e sobrecarga letal de ferro (Cap. 113). Uma unidade de concentrado de hemácias contém 250-300 mg de ferro (1 mg/mL). Por conseguinte, o ferro assimilado por uma única transfusão de duas unidades de con­ centrado de hemácias é igual à ingestão de ferro durante 1-2 anos. O ferro acumula-se nos pacientes submetidos a transfusões crôni­ cas porque não existem mecanismos para aumentar sua excreção: a expansão do éritron provoca o desenvolvimento particularmen­ te rápido de sobrecarga de ferro, pois a eritropoiese acelerada pro­ move a absorção excessiva do ferro da dieta. A vitamina C não deve ser fornecida como suplemento porque gera radicais livres nos estados de excesso de ferro. ■ HEMOGLOBINA E Os pacientes que recebem > 100 unidades de concentrado A HbE (isto é, a 2(3226Glu_>Ly5) é extremamente comum no de hemácias geralmente apresentam hemossiderose. Os níveis Camboja, na Tailândia e no Vietnã. O gene tornou-se bem de ferritina aumentam, seguidos de disfunção endócrina precoce mais prevalente nos EUA, em conseqüência da imigração (intolerância à glicose e atraso da puberdade), cirrose e miocarde indivíduos asiáticos, sobretudo na Califórnia, onde a HbE é a va­ diopatia. A biópsia hepática revela a presença de ferro parenquiriante mais comum detectada. A HbE é levemente instável, porém matoso e reticuloendotelial. O dispositivo de interferência quânnão o suficiente para afetar significativamente o tempo de sobrevida tica supercondutor (SQUID) é acurado na determinação do ferro dos eritrócitos. Os heterozigotos assemelham-se aos indivíduos com hepático, porém não está disponível em ampla escala. A cardiotoo traço da talassemia (3 leve. Os homozigotos apresentam anormali­ xicidade é frequentemente insidiosa. O desenvolvimento precoce dades um pouco mais acentuadas, porém são assintomáticos. Os he­ de pericardite é seguido de arritmia e falência da bomba. O início terozigotos compostos para HbE e um gene da talassemia (3 podem da insuficiência cardíaca é funesto e, com frequência, prenuncia a apresentar a talassemia (3 intermédia ou talassemia (3 major, depen­ morte em um ano (Cap. 357). dendo da gravidade do gene talassêmico co-herdado. A decisão de iniciar um suporte transfusional a longo prazo O alelo |3r contém alteração de uma única base, localizada no também deve levar à instituição do tratamento com agentes quecódon 26, que provoca a substituição de um aminoácido. Todavia, lantes do ferro. A deferoxamina é para uso parenteral. Sua cinética essa mutação ativa um local de emenda críptico do RNA, gerando de ligação ao ferro exige infusão lenta crônica por meio de uma um mRNA de globina estruturalmente anormal que não pode ser bomba dosimetrada. A presença constante do fármaco melhora a traduzido de cerca de 50% das moléculas iniciais de pré-mRNA. Os eficiência da quelação e protege os tecidos da liberação ocasional 40 a 50% restantes apresentam emenda normal e produzem mRNA da fração mais tóxica do ferro - o ferro de baixo peso molecular funcional, traduzido em globina (3t;, pois o mRNA maduro tem uma que não pode ser seqüestrada pelas proteínas protetoras. mudança de base que altera o códon 26.

■ HEMOGLOBINA LEPORE A Hb Lepore [a 2(8(3)2] surge de um crossover desigual e de um rearranjo que une a extremidade proximal do gene 8 com a extremidade distai do gene 3 estreitamente ligado. É comum na bacia do Medi­ terrâneo. O cromossomo resultante contém apenas o gene ô(3 fusionado. A globina Lepore (8(3) é sintetizada precariamente, visto que o gene fusionado fica sob o controle do promotor fraco da globina 8 . Os alelos da Hb Lepore apresentam um fenótipo semelhante ao da ta­ lassemia (3, exceto pela presença adicional de 2 a 20% de Hb Lepore. Os heterozigotos compostos para a Hb Lepore e um alelo da talasse­ mia (3 clássico também podem apresentar talassemia grave.

•

A deferoxamina é relativamente atóxica. Ocasionalmente, pode ocorrer catarata, surdez e reações cutâneas localizadas, in­ cluindo urticária. Em geral, as reações cutâneas podem ser tra­ tadas com anti-histamínicos. Pode-se obter um balanço de ferro negativo mesmo em caso de alta necessidade de transfusão, po­ rém isso isoladamente não impede a morbidade a longo prazo e a mortalidade em pacientes submetidos a transfusões crônicas. Verifica-se a deterioração irreversível dos órgãos-alvo com níveis relativamente moderados de sobrecarga de ferro, mesmo quando os sintomas não aparecem durante muitos anos. Para obter uma sobrevida significativa, a quelação tem de ser iniciada antes dos 5-8 anos de idade na talassemia (3 major. O deferasinox é um agente oral quelante do ferro. Doses únicas diárias de 20-30 mg/kg resultaram em reduções da con­ centração hepática de ferro comparáveis com as induzidas pela deferoxamina em pacientes adultos e pediátricos submetidos a transfusões de longo prazo. O deferasinox causa algumas eleva­ ções nas enzimas hepáticas e aumentos leves, mas persistentes, na creatinina sérica sem conseqüência clínica aparente. Outras toxicidades são semelhantes às da deferoxamina. Seu perfil de to­ xicidade é aceitável, embora os efeitos a longo prazo ainda estejam sendo avaliados.

TERAPIAS EXPERIMENTAIS

transitório. Constatou-se que a administração em pulsos ou intermi­ tente sustenta a indução da HbF na maioria dos pacientes com a ane­ mia falciforme. Não se sabe ao certo se os butiratos terão atividade semelhante em pacientes com talassemia (3. CRISES APLÁSICAS E HIPOPLÁSICAS EM PACIENTES COM HEMOGLOBINOPATIAS Os pacientes com anemia hemolítica algumas vezes exibem um de­ clínio alarmante do hematócrito durante e imediatamente após uma doença aguda. Ocorre a supressão da medula óssea em quase todos os pacientes durante as doenças inflamatórias agudas. Em pacientes com eritrócitos de sobrevida curta, a supressão pode afetar mais ra­ dicalmente as contagens dos eritrócitos. Em geral, essas crises hipoplásicas são transitórias e passíveis de autocorreção antes de surgir a necessidade de intervenção. A crise aplásica refere-se a uma profunda interrupção da ativida­ de eritroide em pacientes com anemias hemolíticas crônicas, estando associada a uma rápida queda do hematócrito. Em geral, os episódios são autolimitados. As crises aplásicas são causadas pela infecção por uma cepa específica do parvovírus, B19A. As crianças infectadas por esse vírus costumam desenvolver imunidade permanente. As crises aplásicas não sofrem recidiva freqüente e raramente são observadas em adultos. O tratamento exige a monitoração rigorosa do hemató­ crito e da contagem dos reticulócitos. Caso a anemia se torne sinto­ mática, indica-se suporte transfusional. A maioria das crises desapa­ rece espontaneamente em 1-2 semanas.

Hemoglobinopatias

■ TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA, TERAPIA GÊNICA E MANIPULAÇÃO DA HBF BIBLIOGRAFIA O transplante de medula óssea fornece células-tronco capazes de A t a g a Kl, O r r i n g a EP: Hypercoagulability in sickle cell disease: A curious expressar a hemoglobina normal, procedimento que vem sendo paradox. A m J Med 115:721,2003 efetuado em grande número de pacientes com a talassemia 3 e em D e S i m o n e J e t al: Maintenance of elevated fetal hemoglobin leveis by decitabine during dose interval treatment of sickle cell anemia. Blood 99:3905, um número menor daqueles com a anemia falciforme. No início da 2002 evolução da doença, antes da ocorrência de lesão dos órgãos-alvo, o N e u f e l d EJ: Oral chelators deferasirox and deferiprone for transfusional iron transplante é curativo em 80 a 90% dos pacientes. Em centros alta­ overload in thalassemia major: New data, new questions. Blood 107:3436, mente especializados, a taxa de mortalidade relacionada com o trata­ 2006 mento é < 10%. Como a sobrevida até a idade adulta é possível com P r a b h a k a r H et al: Sickle cell disease in the United States: Looking back and terapia convencional, a decisão quanto à realização de transplante é forward at 100 years of progress in management and survival. Am J Hetomada com a participação de centros especializados. matol 85:346, 2010 A terapia gênica da talassemia e da anemia falciforme mostrouQ u e k L, T h e i n SL: Molecular therapies in beta-thalassaemia. Br J Haematol -se um objetivo ilusório. A captação de vetores gênicos pelas células136:353, 2007 -tronco hematopoiéticas que não estão em fase de divisão tem sido S m i e r s FJ et al: Hematopoietic stem cell transplantation for hemoglobinoineficaz. Os vetores do tipo lentivírus, que podem transduzir células pathies: Current practice and emerging trends. Pediatr Clin North Am que não estão sofrendo divisão, talvez solucionem esse problema. 57:181,2010 O restabelecimento dos altos níveis de síntese de hemoglobina S t e i n b e r g MH: Pathophysiologically based drug treatment of sickle cell dise­ fetal deve melhorar os sintomas das hemoglobinopatias de cadeia (3. ase. Trends Pharmacol S e i 27:204,2006 Os agentes citotóxicos, como a hidroxiureia e a citarabina, promovem Sw i t z e r JA et al: Pathophysiology and treatment of stroke in sicklecell disea­ altos níveis de síntese da HbF, provavelmente ao estimular a proli­ se: Present and future. Lancet Neurol 5:501,2006 feração da população de células progenitoras primitivas produtoras Ware RE et al: Predictors of fetal hemoglobin response in children with sickle de HbF (isto é, progenitores das células F). Infelizmente, esse esque­ cell anemia receiving hydroxyurea therapy. Blood 99:10,2002 ma de tratamento ainda não demonstrou ser efetivo na talassemia p. W e a t h e r a l l DJ: The inherited diseases of hemoglobin are an emerging glo­ Os butiratos estimulam a produção de HbF, porém apenas de modo bal health burden. Blood 115:4331,2010

861

CAPÍTULO

105

Anemias Megaloblásticas A. Victor Hoffbrand As anemias megaloblásticas são um grupo de distúrbios que se carac­ terizam pela presença de aspectos morfológicos distintos dos eritró­ citos em desenvolvimento na medula óssea. Em geral, a medula óssea é celular, e a anemia tem como base a eritropoiese ineficaz. A causa consiste habitualmente em uma deficiência de cobalamina (vitamina B12) o u de folato; entretanto, a anemia megaloblástica pode surgir de anormalidades genéticas ou adquiridas que afetam o metabolismo destas vitaminas, ou de defeitos na síntese do DNA não relacionados à cobalamina ou ao folato (Quadro 105.1). A absorção e o metabo­ lismo da cobalamina e do folato são descritos, seguidos de uma dis­ cussão da base bioquímica, das características clínicas e laboratoriais, das causas e do tratamento da anemia megaloblástica. COBALAMINA

Oncologia e Hematologia

A cobalamina (vitamina B12) existe em diferentes formas químicas, todas com um átomo de cobalto no centro de um anel de corrina. Na natureza, a vitamina encontra-se principalmente na forma de 2 -desoxiadenosil(ato), localizado nas mitocôndrias. É o cofator para a enzima metilmalonil coenzima A (CoA) mutase. A outra principal cobalamina natural consiste na metilcobalamina, a forma existente no plasma humano e no citoplasma da célula. É o cofator para a metionina sintase. Existem também quantidades mínimas de hidroxicobalamina, que são convertidas rapidamente em metil e adocobalamina por exposição à luz. Fontes dietéticas e necessidades A cobalamina é sintetizada unicamente por microrganismos. Os ru­ minantes a obtêm a partir do intestino proximal, porém a única fonte para os seres humanos são os alimentos de origem animal, como, por exemplo, a carne, os peixes e laticínios. Legumes, verduras, frutas e outros alimentos de origem não animal não contêm cobalamina, a menos que estejam contaminados por bactérias. Uma alimentação ocidental normal contém 5 a 30 |xg de cobalamina por dia. As per­ das diárias em adultos (principalmente na urina e nas fezes) são de 1 a 3 |xg (cerca de 0,1% das reservas corporais) e, como o corpo não tem a capacidade de degradar a cobalamina, as necessidades diárias também são de cerca de 1 a 3 |xg. As reservas corporais são da ordem de 2 a 3 mg, suficientes para 3 a 4 anos se o fornecimento for comple­ tamente abolido.

QUADR0105.1

Causas da anemia megaloblástica

Deficiência de cobalamina ou anormalidades no seu metabolismo (ver Quadros 105.3 e 105.4) Deficiência de folato ou anormalidades no metabolismo de folato (ver Quadro 105.5) Terapia com fármacos antifolato (p. ex., metotrexato) Independente da deficiência de cobalamina ou de folato e refratária à terapia com cobalamina ou folato: Alguns casos de leucemia mieloide aguda, mielodisplasia Terapia com fármacos que interferem na síntese do DNA [p. ex., citarabina, hidroxiureia.. 6-mercaptopurina, zidovudina (AZT)] Acidúria orótica (responde à uridina) Responsivaà tiamina

8 62

Absorção Existem dois mecanismos para a absorção da cobalamina. Um deles é passivo, ocorrendo igualmente nas mucosas bucal, duodenal e do íleo; é rápido, mas extremamente ineficiente, com absorção de < 1% de uma dose oral por esse processo. O mecanismo fisiológico normal é ativo, ocorre através do íleo, mostra-se eficiente para pequenas doses orais (poucos microgramas) de cobalamina, sendo mediado pelo fator intrínseco (FI) gástrico. A cobalamina dietética é liberada a partir de complexos proteicos por enzimas existentes no estômago, duodeno e jejuno, combinando-se rapidamente com uma glicoproteína salivar pertencente à família das proteínas que se ligam à cobalamina, conhe­ cidas como haptocorrinas (HC). No intestino, a haptocorrina é dige­ rida pela tripsina pancreática, e a cobalamina é transferida para o FI. O FI (gene localizado no cromossomo 1lq l 3 com codificação de 9 exons) é produzido nas células gástricas parietais do fundo e cor­ po do estômago, sendo a sua secreção paralela à do ácido clorídrico. Em condições normais, existe um grande excesso de FI. O complexo Fl-cobalamina passa para o íleo, onde o FI se liga a um receptor es­ pecífico (cubilina) na membrana da microvilosidade dos enterócitos. A cubilina também está presente no saco vitelino e epitélio dos tú­ bulos proximais renais. Parece que transita por meio de um receptor proteico endocítico sem âmnio (AMN) que dirige a sublocalização e endocitose da cubulina com seu complexo ligante Fl-cobalamina, o qual entra na célula ileal, onde o FI é destruído. Depois de cerca de 6 h, a cobalamina aparece no sangue portal ligada à transcobalamina (TC) II. Entre 0,5 e 5 |xg de cobalamina entram na bile a cada dia e ligam-se ao FI, e grande parte da cobalamina biliar normalmente é reabsorvida juntamente com a cobalamina derivada das células in­ testinais descarnadas. Devido à apreciável quantidade de cobalamina presente na circulação enteroepática, a deficiência de cobalamina desenvolve-se mais rapidamente em indivíduos que não a absorvem bem do que nos vegetarianos estritos (vegans), em que a reabsorção da cobalamina biliar se mantém intacta. Transporte Existem duas proteínas principais de transporte da cobalamina no plasma humano; ambas ligam-se à cobalamina - uma molécula para uma molécula. Uma HC, conhecida como TC I, está estreitamente relacionada com outras HC que se ligam à cobalamina no leite, no suco gástrico, na bile, na saliva e em outros líquidos. O gene TCNL está localizado no cromossoma llq ll-q l2 .3 e possui 9 exons. Essas HC diferem entre si apenas no componente de carboidrato da mo­ lécula. A TC I é derivada primariamente dos grânulos específicos dos neutrófilos. Normalmente, tem cerca de 66 % de saturação com a cobalamina, à quaí se liga firmemente. A TC I não aumenta a en­ trada da cobalamina nos tecidos. Os receptores da glicoproteína nas células hepáticas estão envolvidos na remoção da TC I do plasma, e esta última pode desempenhar um papel no transporte de análogos da cobalamina (que se ligam mais efetivamente à TC I do que ao FI) para o fígado, de modo que sejam excretados na bile. A outra proteína de transporte importante da cobalamina no plasma é a TC II. O gene encontra-se no cromossomo 22qll-ql3.1. À semelhança do FI e da HC, existem 9 exons. As três proteínas pro­ vavelmente têm uma origem ancestral comum. A TC II é sintetiza­ da pelo fígado e por outros tecidos, como os macrófagos, o íleo e o endotélio vascular. Normalmente, transporta apenas 20 a 60 ng de cobalamina por litro de plasma e imediatamente fornece cobalamina para a medula óssea, a placenta e outros tecidos, onde ela entra por meio do processo de endocitose mediada por receptor, envolvendo o receptor de TC II e a megalina (codificada pelo gene LRP-2). O com­ plexo TCII-cobalamina é internalizado por endocitose por meio de depressões recobertas por clatrina. O complexo é então degradado, porém o receptor é provavelmente reciclado para a membrana celu­ lar, como no caso da transferrina. A exportação de cobalamina “livre” ocorre através do transportador de drogas ligado ao ATP, a proteína de resistência a múltiplas drogas 1 (MDR-1).

FOLATO Folato dietético O ácido fólico (pteroilglutâmico) é uma substância hidrossolúvel amarela e cristalina, sendo o composto original de uma grande famí­ lia de compostos naturais à base de folato que diferem dele em três aspectos: ( 1) sofrem redução parcial ou completa para derivados di ou tetraidrofolatos (THF), (2) em geral contêm uma única unidade de carbono (Quadro 105.2), e (3) 70 a 90% dos folatos naturais são folatopoliglutamatos. A maioria dos alimentos contém algum folato. As maiores con­ centrações são encontradas no fígado, nas leveduras, no espinafre, em outras verduras e nas nozes (> 100 |xg/100 g). O conteúdo total de folato de uma dieta ocidental média é de cerca de 250 p-g diá­ rios, mas a quantidade varia muito de acordo com o tipo de alimento ingerido e o método de cozimento. O folato é facilmente destruído pelo calor, em particular em grandes volumes de água. A quantidade total de folato no corpo dos adultos é de cerca de 10 mg, estando a maior reserva no fígado. As necessidades diárias para os adultos são de cerca de 100 |xg, de modo que as reservas são suficientes por ape­ nas 3 a 4 meses nos adultos normais, que podem vir a ter deficiência grave rapidamente.

QUADRO 105.2

Funções bioquímicas Os folatos (bem como os derivados poliglutamatos intracelulares) agem como coenzimas na transferência de unidades de carbono úni­ co (Fig. 105.1 e Quadro 105-2). Duas dessas reações estão envolvidas na síntese da purina e uma na da pirimidina, necessárias à replicação do DNA e RNA. O folato também é uma coenzima para a síntese da metionina, em que a metilcobalamina igualmente é envolvida, e o THF regenerado. O THF é o aceptor das unidades de um único carbono que acabaram de entrar no compartimento ativo via conver­ são da serina em glicina. A metionina, o outro produto da reação da metionina sintase, é o precursor da S-adenosilmetionina (SAM), o doador metil universal envolvido em >100 reações com a metiltransferase (Fig. 105.1). Durante a síntese do timidilato, 5,10-metileno-THF é oxidado a DHF (diidrofolato). A enzima DHF redutase o converte em THF. Os fármacos metotrexato, pirimetamina e (principalmente em bactérias) trimetoprima inibem a redutase do DHF e, assim, impedem a forma­ ção de coenzimas THF ativas a partir do DHF. Uma pequena fração da coenzima folato não é reciclada durante a síntese do timidilato, mas degradada.

Reações bioquímicas das coenzimas do folato

Reação

Forma da coenzima do folato envolvida

Unidade de carbono único transferida

Importância

Ativação do formato

THF

-CH0

Geração de 10-formil-THF

Formação da ribonucleotídio glicinamida

5,10-metilenoTHF

-C H0

Formação das purinas necessárias à síntese do DNA e RNA, porém as reações provavelmente não são limitadoras de velocidade

Formilação da ribonuleotídio aminoimidazolcarboxamida (AICAR)

10-formil (CHO)THF

-c h 3

Limitadora de velocidade na síntese do DNA Oxida o THF a DHF

Anemias Megaloblásticas

Absorção Os folatos são absorvidos rapidamente na parte superior do intestino delgado. A absorção dos folatos poliglutamatos é menos eficiente que a dos monoglutamatos; em média, são absorvidos cerca de 50% do folato contido nos alimentos. As formas poliglutamato são hidrolisadas para os derivados monoglutamatos no lúmen ou na mucosa do intestino. Todos os folatos dietéticos são convertidos em 5-metil-THF (5-MTHF) dentro da mucosa do intestino delgado antes de entrar no plasma portal. Os monoglutamatos são transportados ativamente, através dos enterócitos, por um mecanismo mediado por transportador. O ácido pteroilglutâmico, em doses > 400 |xg, é absorvido praticamente inalterado e convertido em folatos naturais no fígado. Doses menores são convertidas em 5-MTHF durante a ab­ sorção pelo intestino. Cerca de 60 a 90 p,g de folato entram na bile a cada dia e são ex­ cretados no intestino delgado. A perda desse folato, junto com o das células intestinais soltas, acelera o surgimento de deficiência de folato em condições de má absorção.

Transporte O folato é transportado no plasma; cerca de 33 % se ligam frouxa­ mente à albumina, e o restante não se liga. Em todos os líquidos corporais (plasma, líquido cerebrospinal, leite, bile), grande parte do folato, se não todo, é 5-MTHF na forma de monoglutamato. Dois tipos de ligação do folato com proteína estão envolvidos na entrada de MTHF nas células. Um receptor de folato acoplado a prótons de alta afinidade (PCFT/HCPI) conduz o folato para dentro das células por endocitose e é internalizado por depressões revestidas de clatrina ou dentro de uma vesícula (cavéola), que é então acidifícada, liberando o folato. Esse mecanismo responde pela maior parte da absorção do folato Em seguida, o folato é levado para o citoplasma pelo seu transportador na membrana. O receptor de alta afinidade está fixado à superfície externa da membrana celular por ligações de glicosil fosfatidilinositol. Ele pode estar envolvido no transporte dos folatos oxidados e produtos de degradação do folato para o fígado, para serem excretados na bile. Um transportador de folato reduzido de baixa afinidade independente também medeia a captação dos fo­ latos fisiológicos para dentro das células, mas também regula a cap­ tação do metotrexato.

Síntese da purina

Síntese da pirimidina Metilação do monofosfato de desoxiuridina (dUMP) para monofosfato de timidina (dTMP)

5,10-metilenoTHF

Alguma degradação do folato na ligação C -9-N -10 Interconversão de aminoácidos Interconversão de serina-glicina

THF

=ch2

Entrada de unidades com um único carbono no compartimento ativo

Homocisteína para metionina

5-metil(M)THF

-c h 3

Desmetilação de 5-MTHF a THF; também requer cobalamina, dinucieotídio flavína adenina, ATP e adenosilmetionina

Ácido forminoglutâmico para ácido glutâmico no catabolismo da histidina

THF

-

hn- ch=

/Vofa.-DFH, diidrofolato; THF, tetraidrofolato.

8 63

Produto metilado

Piruvato

S ubstrato

Metiltransferases

(p. ex., lipídios m etilados, proteína básica da m ielina, DOPA, DNA)

S -adenosiíom ocisteína (SAH )

C isteína

S -ade n o silm e tio n ina (S AM )

O C IC LO DE M ETILA Ç ÃO

C istationina Cistationina sintase da vitam ina B.

H om ocisteína

M etionina

Poliglutamato sintase + glutam atos

Metionina sintase da m etilcobalam ina C élula

Tetraidrofolato

5-m etiltetraidrofolato G licina 5 ,10-metilenotetraidrofolato redutase

Redutase doDHF

S erina Purinas Form ato

Diidrofolato

1 0 -form iltetraidrofolato

C IC LO DO DNA (R E PLIC AÇ Ã O c e l u l a r ;

Oncologia e Hematologia

5-m etiltetraidrofolato (m onoglutam ato)

Plasm a

Figura 105.1

M onofosfato de de soxiuridina

M onofosfato de d e soxitim idina

Á cido fólico

A cid o fólico

Papel dos folatos na síntese do DNA e na formação da S-adenosilmetionina (SAM), envolvida em numerosas reações de metilação. [Reimpressa de

HoffbrandAVet al. (eds.), Postgraduate Haematology, 5th ed., Blackwell Publishing, Oxford, UK2005; com autorização.]

BASE BIOQUÍMICA DA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA A característica em comum de todas as anemias megaloblásticas é um defeito na síntese do DNA que afeta rapidamente as células em divi­ são na medula óssea. Todas as condições que dão origem a alterações megaloblásticas têm em comum uma disparidade na taxa de síntese ou na disponibilidade dos quatro precursores imediatos do DNA, os trifosfatos de desoxirribonucleotídio (dNTP) - dA(adenina)TP e dG(guanina)TP (purinas), dT(timina)TP e dC(citosina)TP (piri­ midinas). Nas deficiências de folato ou cobalamina, ocorre falha na conversão do monofosfato de desoxiuridina (dUMP) em monofosfa­ to de desoxitimidina (dTMP), o precursor do dTTP (Fig. 105.1). Isso ocorre porque o folato é necessário na forma da coenzima 5,10-metileno-THF poliglutamato para a conversão de dUMP em dTMP; a disponibilidade de 5,10-metileno-THF fica reduzida na deficiência de cobalamina ou de folato. Uma teoria alternativa para a anemia megaloblástica na deficiência de cobalamina ou folato é a incorpo­ ração errônea da uracila no DNA por causa do acúmulo de trifosfato de desoxirrutidina (dUTP) na forquilha de replicação do DNA em conseqüência do bloqueio na conversão de dUMP em dTMP. 8 64

Relações da cobalamina com o folato O folato é necessário para muitas reações nos tecidos dos mamíferos. Pelo que se sabe, apenas duas reações no corpo precisam de cobala­ mina. A isomerização da metilmalonil CoA requer adocobalamina, enquanto a metilação da homocisteína em metionina exige tanto metilcobalamina quanto 5-MTHF (Fig. 105.1). Essa reação é a primeira etapa na via pela qual o 5-MTHF, que entra na medula óssea e outras células a partir do plasma, é convertido em todas as coenzimas fola­ to intracelulares. As coenzimas são todas ligadas a poliglutamatos (o tamanho maior ajuda a retê-las na célula), mas a enzima folato poli­ glutamato sintase pode usar apenas o THF, não o MTHF, como subs­ trato. Na deficiência de cobalamina, o MTHF se acumula no plasma, e as concentrações intracelulares de folato caem, devido à falha na formação de THF, o substrato sobre o qual os folatos poliglutamatos são elaborados, o que foi denominado inanição de THF ou aprisionamento do metilfolato.

Essa teoria explica as anormalidades no metabolismo do folato que ocorrem na deficiência de cobalamina [folato sérico alto, fola­ to celular baixo, excreção do precursor de purina, aminoimidazol

carboxamida ribonucleotídio (AICAR); Quadro 105.2] e também a razão pela qual a anemia da deficiência de cobalamina responde a doses elevadas de ácido fólico. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Muitos pacientes assintomáticos são descobertos pelo achado de um volume corpuscular médio elevado (VCM) em um hemograma de rotina. As principais manifestações clínicas nos casos mais graves são de anemia. Em geral, a anorexia é acentuada, podendo haver perda de peso, diarréia ou constipação. Glossite, queilose angular, febre bai­ xa nos pacientes com anemia mais grave, icterícia (não conjugada) e hiperpigmentação cutânea reversível também podem ocorrer nos casos de deficiência de folato ou de cobalamina. A trombocitopenia às vezes acarreta equimoses, o que pode ser agravado por deficiência de vitamina C ou pelo álcool em pacientes subnutridos. A anemia e uma leucometria baixa podem predispor a infecções, em particu­ lar dos tratos respiratório ou urinário. A deficiência de cobalamina também foi associada ao comprometimento da função bactericida dos fagócitos. Efeitos gerais das deficiências de cobalamina e folato sobre os tecidos Superfícies epiteliais Depois da medula óssea, os próximos tecidos mais frequentemente acometidos são as células epiteliais da superfí­ cie da boca, do estômago, do intestino delgado bem como dos tratos respiratório, urinário e genital feminino. As células exibem macrocitose, com o aumento do número de células multinucleadas e mortas. As deficiências podem causar anormalidades no esfregaço cervical.

Defeitos do tubo neural Suplementos de ácido fólico na época da concepção e nas primeiras 12 semanas de gravidez diminuem em cerca de 70% a incidência de defeitos do tubo neural (DTN) (anencefalia, meningomielocele, encefalocele e espinha bífida) no feto. A maior parte desse efeito protetor pode ser conseguida com uma dose diária de 0,4 mg de ácido fólico na época da concepção. A incidência das fendas palatina e labial também pode ser re­ duzida pela profilaxia com ácido fólico. Não há uma relação nítida simples e clara entre o estado materno relativo ao ácido fólico e tais anormalidades fetais, embora quanto mais baixo o nível total de fo­ lato materno, maior o risco para o feto. Os DTN também podem ser causados por fármacos antifolato e antiepilépticos. Uma anormalidade materna subjacente no metabolismo do fo­ lato também foi postulada e identificada: a atividade reduzida da enzima 5,10-metileno-THF redutase (MTHFR) (Fig. 105.1), causada por um polimorfismo comum 677CT no gene da MTHFR. Em um estudo, observou-se maior prevalência desse polimorfismo nos pais de fetos com DTN e nos próprios fetos: detectou-se uma homozigosidade para a mutação TT em 13%, comparados com 5% nos indiví­ duos de controle. O polimorfismo codifica uma forma termolábil de MTHFR. O estado homozigoto resulta em um nível sérico médio e eritrocitário baixo de folato, em comparação com o dos indivíduos de controle, bem como níveis séricos significativamente maiores de homocisteína. Os testes para mutações em outras enzimas possivel­ mente associadas aos DTN, como, por exemplo, a metionina sintase e a serina-glicina hidroximetilase, foram negativos. Foi sugerido que os autoanticorpos dirigidos contra os receptores de folato são mais comuns em mães de lactentes com DTN, porém isso foi refutado. Doença cardiovascular Crianças com homocistinúria grave (níveis sanguíneos > 100 |xmol/L) decorrente de deficiência de uma das três seguintes enzimas - metionina sintase, MTHFR ou cistationina sintase (Fig. 105.1) - apresentam doença cardiovascular, como, por exemplo,

Neoplasia maligna Em alguns estudos, mas não em todos eles, foi constatado que a profilaxia com ácido fólico durante a gravidez di­ minui a incidência subsequente de leucemia linfoblástica aguda (LLA) em crianças. Também se encontrou uma associação negativa significativa entre o polimorfismo do MTHFR C677T e as leucemias com translocações na leucemia de linhagem mista (LLM), porém uma associação positiva com hiperploidia em lactentes com LLA ou leucemia mieloide aguda ou com a LLA da infância. Um segundo polimorfismo no gene MTHFR , A1298C, também está fortemente associado à leucemia hiperdiploide. Existem várias associações po­ sitivas e negativas entre os polimorfismos nas enzimas dependentes de folato e a incidência de LLA em adultos. Acredita-se que o poli­ morfismo C677T leve a um aumento dos reservatórios de timidina e a uma “melhor qualidade” da síntese do DNA ao desviar os grupos de um carbono para a síntese da timidina e purina. Talvez isso explique a associação ao menor risco de câncer colorretal. A maioria dos estu­ dos, mas não todos eles, sugere que o ácido fólico profilático também possa proteger contra adenomas de colo. Outros tumores que foram associados a polimorfismos ou níveis de folato incluem o linfoma folicular, o câncer de mama e o câncer gástrico. Como o ácido fóli­ co pode “nutrir” os tumores, ele provavelmente deve ser evitado em pacientes com tumores estabelecidos, a não ser que tenham anemia megaloblástica grave devido à deficiência de folato. Manifestações neurológicas A deficiência de cobalamina pode cau­ sar uma neuropatia periférica bilateral ou degeneração (desmielinização) dos tratos posterior e piramidal da medula espinal, assim como, com menor frequência, atrofia óptica ou sintomas cerebrais. O paciente, mais frequentemente do sexo masculino, apresenta-se com parestesias, fraqueza muscular ou dificuldade de caminhar, e às vezes demência, distúrbios psicóticos ou comprometimento visual. A deficiência nutricional prolongada de cobalamina na infância pre­ judica o desenvolvimento cerebral e o intelectual. Sugeriu-se que a deficiência de folato cause doença nervosa orgânica, mas isso é incer­ to, embora a injeção de metotrexato no líquido cerebrospinal possa causar dano cerebral ou à medula espinal. Um problema clínico importante é o paciente não anêmico com anormalidades neurológicas ou psiquiátricas e um nível sérico baixo ou limítrofe de cobalamina. Em tais pacientes, é necessário procurar estabelecer se existe uma deficiência significativa de cobalamina, por exemplo, mediante exame cuidadoso do esfregaço de sangue, testes para o nível sérico de gastrina e para anticorpos contra o FI ou as células parietais, juntamente com determinação do nível sérico de ácido metilmalônico (AMM), quando disponível. Uma tentativa te­ rapêutica com cobalamina durante 3 meses pelo menos geralmente também é necessária para verificar se os sintomas melhoram. A base bioquímica da neuropatia causada pela deficiência de co­ balamina continua obscura. Sua ocorrência na ausência de acidúria metilmalônica, na deficiência de TC II, sugere que a neuropatia está

Anemias Megaloblásticas

Complicações da gravidez As gônadas também são acometidas, sen­ do comum a infertilidade tanto em homens quanto em mulheres com ambas as deficiências. A deficiência materna de folato foi im­ plicada como causa de prematuridade, e tanto a deficiência de folato quanto a de cobalamina foram envolvidas na perda fetal recorrente e em defeitos do tubo neural, conforme discutido a seguir.

cardiopatia isquêmica, doença cerebrovascular ou embolia pulmonar na adolescência ou no início da idade adulta. Foram detectadas eleva­ ções menores da homocisteína sérica e concentrações séricas baixas de folato, bem como mutações herdadas homozigóticas de MTHFR, asso­ ciadas a doenças cerebrovascular, vascular periférica e coronariana e à trombose venosa profunda. Entretanto, ensaios prospectivos randomizados de níveis de homocisteína em queda com suplementos de ácido fólico, vitaminas B12e B6 contra placebo em um período de 5 anos, em pacientes com doença vascular ou diabetes, não mostraram redução dos principais eventos cardiovasculares, nem estes suplementos dimi­ nuíram o risco de doença cardiovascular recorrente após infarto agudo do miocárdio. E possível que esses ensaios não tenham conseguido de­ tectar um pequeno benefício (p. ex., de 10%), ou que outro fator sub­ jacente seja responsável tanto pela lesão vascular quanto pela elevação da homocisteína. Em contrapartida, os efeitos benéficos da redução da homocisteína foram evidentes nesses ensaios devido à proliferação de células endoteliais estimulada pelas vitaminas. Uma metanálise su­ geriu que a suplementação de ácido fólico reduz o risco de acidente vascular encefálico em 18%. É preciso obter os resultados de ensaios de maior porte e mais duradouros para esclarecer essas dúvidas.

865

relacionada com o defeito na conversão de homocisteína-metionina. Foi sugerido o acúmulo de S-adenosil-homocisteína no cérebro, que

resulta na inibição das reações de transmetilação. Distúrbio psiquiátrico é comum tanto na deficiência de fola­ to quanto na de cobalamina. Como a neuropatia, isso foi atribuído a uma falha na síntese de SAM, necessário à metilação das aminas biogênicas (p. ex., dopamina), bem como das proteínas, fosfolipídios e neurotransmissores no cérebro (Fig. 105.1). Há relatos de associa­ ções entre níveis séricos mais baixos de folato ou cobalamina e níveis mais elevados de homocisteína e o desenvolvimento de redução da função cognitiva e demência na doença de Alzheimer. Um ensaio clí­ nico duplo-cego randomizado, controlado por placebo, de 2 anos de duração, feito com indivíduos sadios com > 65 anos, que receberam suplementação de folato, cobalamina e vitamina B6, não mostrou ne­ nhum benefício sobre o desempenho cognitivo, enquanto um estudo (FACIT) de 3 anos de duração demonstrou benefício. ACHADOS HEMAT0L0GIC0S Sangue periférico Os macrócitos ovais, geralmente com anisocitose e poiquilocitose acentuadas, são a principal característica (Fig. 105.2 A). O VCM cos­ tuma ser > 100 fL, a menos que haja uma causa de microcitose (p. ex., deficiência de ferro ou traço talassêmico). Alguns neutrófilos são hipersegmentados (mais de 5 lobos nucleares). Pode haver leucopenia devido a uma redução nos granulócitos e linfócitos, mas comumente ele é > 1,5 X 109/L; a contagem das plaquetas pode apresentar uma redução moderada, raramente para menos de 40 X 109/L. A gravida­ de dessas alterações é paralela à magnitude da anemia. Em um pa­ ciente não anêmico, a presença de poucos macrócitos e neutrófilos hipersegmentados no sangue periférico pode ser a única indicação do distúrbio subjacente.

Oncologia e Hematologia

Medula óssea No paciente com anemia grave, a medula óssea é hipercelular com acúmulo de células primitivas devido à morte seletiva por apop­ tose das formas mais maduras. O núcleo do eritroblasto mantém um aspecto primitivo apesar da maturação e da hemoglobinização do citoplasma. As células são maiores do que os normoblastos, podendo estar presente um número maior de células com núcleos lobulados excêntricos ou fragmentos nucleares (Fig. 105.2B). Me-

tamielócitos gigantes e de formato anormal assim como megacariócitos hiperdiploides aumentados são característicos. Nos pacien­ tes menos anêmicos, pode ser difícil reconhecer as alterações na medula óssea. Os termos intermediário, discreto e precoce têm sido usados. O termo megaloblastoide não significa discretamente megaloblástico, sendo usado para descrever células com núcleos de aspecto imaturo e hemoglobinização defeituosa, geralmente vistos na mielodisplasia. Cromossomos As células da medula óssea, linfócitos transformados e outras células em proliferação no corpo mostram uma variedade de alterações que incluem quebras aleatórias, contração reduzida, dispersão do centrô­ mero bem como excesso de constrições cromossômicas secundárias e satélites muito proeminentes. Anormalidades semelhantes podem ser provocadas por fármacos que funcionam como antimetabólitos (p. ex., citosina arabinosídio, hidroxiureia e metotrexato), os quais interferem na replicação do DNA ou no metabolismo do folato, e causam aspectos megaloblásticos. Hematopoiese ineficaz Há um acúmulo de bilirrubina não conjugada no plasma devido à morte dos eritrócitos nucleados na medula óssea (eritropoiese ine­ ficaz). Outra evidência disso consiste no aumento do urobilinogênio urinário, haptoglobinas reduzidas e hemossiderina positiva na urina, além do aumento da desidrogenase láctica sérica. Um teste de antiglobulina direta fracamente positivo devido ao complemento pode levar a um diagnóstico falso de anemia hemolítica autoimune. CAUSAS DA DEFICIENCIA DE COBALAMINA Em geral, a deficiência de cobalamina deve-se à má absorção. A única outra causa é o consumo dietético inadequado. Consumo dietético inadequado A deficiência dietética de cobalamina surge em vegetaria­ nos estritos que não comem carne, peixe, ovos, queijo e outros pro­ dutos de origem animal. O maior grupo no mundo é o dos hindus, sendo provável que muitos milhões de indianos estejam sob risco de ter deficiência nutricional de cobalamina. Níveis séricos subnormais de cobalamina são encontrados em até 50% de indianos vegetaria­ Adultos

A. Sangue periférico na anemia megaloblástica grave. B. Medula óssea na anemia megaloblástica grave. [Reimpressa de Hoffbrand AV et al. (eds.), Postgraduate Haematology, 5th ed., Blackwell Publishing, Oxford, UK 2005; com autorização.] Figura 105.2

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nos adultos jovens selecionados de forma aleatória, mas a deficiência em geral não progride para anemia megaloblástica porque a dieta da maioria desses vegetarianos estritos não apresenta ausência total de cobalamina, e a circulação enteroepática de cobalamina se mostra intacta. A deficiência dietética de cobalamina também pode surgir raramente em indivíduos que não são vegetarianos e sobrevivem à base de uma alimentação extremamente inadequada por questão de pobreza ou distúrbio psiquiátrico. A deficiência de cobalamina foi descrita em lactentes de mães com deficiência grave de cobalamina. Esses lactentes desen­ volvem anemia megaloblástica com cerca de 3 a 6 meses de idade, presumivelmente porque nascem com baixas reservas de cobalami­ na e são amamentados pela mãe com leite pobre em cobalamina. Os bebês também mostraram atraso do crescimento, comprometimento do desenvolvimento psicomotor e outras seqüelas neurológicas. Lactentes

QUADR0105.4 Condições em que pode ocorrer má absorção de cobalamina, mas em geral não é grave nem prolongada o suficiente para causar anemia megaloblástica Causas gástricas Gastrite atrófica simples (má absorção da cobalamina do alimento) Síndrome de Zollinger-Ellison Cirurgia de derivação gástrica Uso de inibidores da bomba de prótons Causas intestinais Enteropatia induzida pelo glúten Pancreatite grave Infecção pelo HIV Radioterapia

Causas gástricas da má absorção de cobalamina Ver Quadros 105.3 e 105.4.

Biópsia gástrica Em geral, revela a atrofia de todas as camadas do corpo e fundo do estômago, com a perda dos elementos glandula­ res, ausência de células parietais e principais, bem como substituição por células mucosas, um infiltrado de células inflamatórias mistas e

QUADR0105.3 Causas de deficiência de cobalamina grave o suficiente para causar anemia megaloblástica Nutricionais

Vegetarianismo estrito

Má absorção

Anemia perniciosa

Causas gástricas

Ausência congênita de fator intrínseco ou anormalidade funcional Gastrectomia total ou parcial

Causas intestinais

Síndrome da alça intestinal estagnada, diverticulose jejunal, fístula ileocólica, alça cega anatômica, estenose intestinal, etc. Ressecção ileal e doença de Crohn Má absorção seletiva com proteinúria Espru tropical Deficiência de transcobalamma II Tênia do peixe

Terapia com colchicma, paraaminossalicilato, neomicina, cloreto de potássio de liberação lenta, anticonvulsivantes, metformina, fenformina, agentes citotóxicos Álcooi

eventualmente metaplasia intestinal. O infiltrado de plasmócitos e linfócitos contém um excesso de células CD4. A mucosa do antro costuma se manter bem preservada. A in­ fecção por Helicobacter pylori ocorre com pouca frequência na AP, porém foi sugerido que a gastrite causada por esse microrganismo se desenvolve em uma fase inicial da gastrite atrófica e manifesta-se em pacientes mais jovens na forma de anemia ferropriva, porém como AP em pacientes idosos. Também há indícios de que o H. pylori estimule um processo autoimune dirigido contra as células parietais, sendo a infecção causada por ele gradualmente substituída por um processo autoimune em alguns indivíduos. Anticorpos séricos Podem ser encontrados dois tipos de anticorpo IgG anti-FI IgG no soro dos pacientes com AP. Um deles, o anticorpo “bloqueador” ou tipo 1, impede a combinação do FI com a cobalami­ na, enquanto o anticorpo “ligante” ou tipo II impede a fixação do FI à mucosa ileal. O tipo 1 ocorre no soro de cerca de 55% dos pacientes e o tipo 2 em 35%. Os anticorpos FI cruzam a placenta e podem cau­ sar deficiência temporária do FI no recém-nascido. Os pacientes com AP também exibem imunidade mediada por célula contra o FI. O anticorpo tipo 1 tem sido detectado raramente no soro dos pacientes sem AP, mas com tireotoxicose, mixedema, doença de Hashimoto ou diabetes melito e em parentes dos pacientes com AP. Também fo­ ram detectados anticorpos anti-FI no suco gástrico em cerca de 80% dos pacientes com AP. Esses anticorpos gástricos podem diminuir a absorção da cobalamina dietética ao combinar-se com pequenas quantidades de FI restante. O anticorpo dirigido contra a célula parietal está presente no soro de quase 90% dos pacientes adultos com AP, mas também é co­ mum em outros indivíduos. Por isso, ocorre até em 16% de mulheres com > 60 anos de idade selecionadas de forma aleatória. Ele é dire­ cionado contra as subnidades a e (3 da bomba gástrica de prótons (H+, K+-ATPase).

Anemias Megaloblásticas

Anemia perniciosa A anemia perniciosa (AP) pode ser definida como ausência grave de FI decorrente da atrofia gástrica. É uma doença comum em europeus do norte, mas ocorre em todos os países e grupos étnicos. A incidência é de cerca de 120 por 100.000 pessoas na população do Reino Unido (RU). A razão de incidência em homens e mulheres brancos é de cerca de 1:1,6 , e o pico etário é de 60 anos, tendo apenas 10% dos pacientes < 40 anos de idade. Contudo, em alguns grupos étnicos, notavelmente negros e latino-americanos, a AP costuma começar mais cedo. A doença é mais co­ mum em parentes próximos e em pessoas com outras doenças auto-imunes específicas, como, por exemplo, doenças da tireoide, vitiligo, hipoparatireoidismo e doença de Addison. Também está associada a hipogamaglobulinemia, surgimento precoce de cabelos grisalhos, olhos azuis, e pessoas do grupo sanguíneo A. Há relatos de associa­ ção ao antígeno leucocitário humano (HLA) 3 em algumas das sé­ ries e, naqueles com doença endócrina, aos antígenos HLA-B8 , B12 e BW15. A expectativa de vida é normal em mulheres assim que o tratamento regular tenha sido iniciado. Os homens têm uma expec­ tativa ligeiramente subnormal como resultado da maior incidência de carcinoma do estômago do que em controles normais. O débito gástrico de ácido clorídrico, pepsina e FI fica seriamente reduzido. O nível sérico de gastrina mostra-se elevado, enquanto os níveis séricos de pepsinogênio I estão baixos.

Doença do enxerto versus hospedeiro Deficiências de cobalamina, folato, proteína, ?riboflavina, ?ácido nicotínico

Anemia perniciosa juvenil Em geral, ocorre em crianças mais velhas e lembra a AP dos adultos. Atrofia gástrica, acloridria e anticorpos séricos do FI estão presen­ tes, embora os das células parietais geralmente não. Cerca de metade desses pacientes apresenta endocrinopatia associada, como tireoidite autoimune, doença de Addison ou hipoparatireoidismo; em alguns casos, ocorre candidíase mucocutânea.

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Deficiência de fator intrínseco ou anormalidade funcional congênitas

Uma criança acometida geralmente manifesta anemia megaloblásti­ ca no primeiro ao terceiro ano de vida; algumas só manifestarão a doença na segunda década de vida. A criança habitualmente não tem FI demonstrável, mas a mucosa gástrica e a secreção de ácido são nor­ mais. A herança é autossômica recessiva. Não há anticorpos contra as células parietais nem contra o FI. Foram descritas variantes em que a criança nasce com FI, que pode ser detectado imunologicamente, mas que é instável ou carece de atividade funcional e é incapaz de ligar-se à cobalamina ou facilitar a sua captação pelos receptores ileais. Gastrectomia Após gastrectomia total, a deficiência de cobalamina é inevitável, devendo-se iniciar imediatamente a terapia profilática com cobala­ mina depois da cirurgia. Após gastrectomia parcial, 10 a 15% dos pa­ cientes também desenvolvem essa deficiência. A incidência exata e o momento em que ela começa são mais influenciados pelo tamanho da ressecção e pelas reservas preexistentes de cobalamina no corpo. Má absorção de cobalamina dietética Acredita-se que a falha em liberar a cobalamina das proteínas a que está ligada no alimento seja responsável por essa condição, que é mais comum no indivíduo idoso. Está associada a baixos níveis séricos de cobalamina com ou sem aumento dos níveis séricos de AMM e ho­ mocisteína. Nesses pacientes, a absorção de cobalamina costuma ser normal, se medida com cobalamina cristalina, mas apresentam má-absorção quando se usa um teste modificado com cobalamina ligada ao alimento. A frequência da progressão para a deficiência grave de cobalamina e as razões dessa progressão ainda não foram esclarecidas. Causas intestinais da má absorção de cobalamina Síndrome da alça intestinal estagnante Ocorre má absorção de cobala­ mina em uma variedade de lesões intestinais em que há colonização da parte superior do intestino delgado por microrganismos fecais, o que pode ocorrer em pacientes com diverticulose jejunal, enteroanastomose ou com estenose ou fístula intestinal, ou com uma alça anatômica cega devido à doença de Crohn, tuberculose ou um procedimento cirúrgico. Ressecção ilelal A remoção de > 1,2 m do íleo terminal causa má absorção de cobalamina. Após ressecção ileal em alguns pacientes, em particular se a valva ileocecal for incompetente, as bactérias do colo podem contribuir ainda mais para o início da deficiência de co­ balamina. Má absorção seletiva de cobalamina com proteinúria (síndrome de Imerslund; síndrome de Imerslund-Grãsbeck; má absorção congênita de co­ balamina; anemia megaloblástica autossômica recessiva, AMG1) Essa doença autossômica recessiva constitui a causa mais comum da ane­ mia megaloblástica decorrente da deficiência de cobalamina na in­ fância em países ocidentais. Foram relatados mais de 200 casos, com grupos familiares na Finlândia, na Noruega, no Oriente Médio e no norte da África. Os pacientes secretam quantidades normais de FI e ácido gástrico, mas são incapazes de absorver cobalamina. Na Fin­ lândia, observa-se o comprometimento da síntese, do processamento ou da ligação da cubilina em decorrência de mutações hereditárias. Na Noruega, foi relatada mutação do gene para AM N. Outros tes­ tes de absorção intestinal são normais. Mais de 90% desses pacientes apresentam proteinúria inespecífica, mas a função renal se encontra normal nos demais aspectos, e a biópsia renal não revela qualquer defeito renal consistente. Alguns mostram aminoacidúria e anorma­ lidades renais congênitas, como duplicação da pelve renal. Espru tropical Quase todos os pacientes com esprus tropicais agu­ do e subagudo têm má absorção de cobalamina, que pode persistir como a principal anormalidade na forma crônica da doença, quando o paciente pode manifestar anemia megaloblástica ou neuropatia por causa da deficiência de cobalamina. A absorção de cobalamina em geral melhora após a antibioticoterapia e, nos estágios iniciais, a tera­ pia com ácido fólico.

Infestação pela tênia do peixe A tênia do peixe (Diphyllobotrium latum) vive no intestino delgado de seres humanos e acumula coba­ lamina a partir do alimento, tornando-a indisponível para absorção pelo hospedeiro. Os indivíduos adquirem o verme ao comerem peixe cru ou malcozido. A infestação é comum em torno dos lagos da Es­ candinávia, da Alemanha, do Japão, da América do Norte e da Rús­ sia. Anemia megaloblástica ou neuropatia causada por cobalamina só ocorrem naqueles com infestação maciça. Enteropatia induzida pelo glúten Ocorre má absorção de cobalamina em cerca de 30% dos pacientes que não recebem tratamento (presu­ mivelmente aqueles em que a doença se estende para o íleo). A defi­ ciência de cobalamina não é grave nesses pacientes, sendo corrigida com uma dieta sem glúten. Pancreatite crônica grave Acredita-se que a falta de tripsina nessa doença faça com que a cobalamina dietética fique indisponível para absorção. Também foi proposto que na pancreatite a concentração de íons de cálcio no íleo cai abaixo do nível necessário para manter a absorção normal de cobalamina. Infecção pelo HIV Os níveis séricos de cobalamina tendem a cair nos pacientes com infecção pelo HIV e mostram-se subnormais em 10 a 35% daqueles com Aids. Mostrou-se que a má absorção de cobala­ mina não é corrigida pelo FI em alguns pacientes com níveis séricos normais de cobalamina. A deficiência de cobalamina grave o sufi­ ciente para causar anemia megaloblástica ou neuropatia é rara. Síndrome de Zollinger-Ellison A má absorção de cobalamina tem sido relatada na síndrome de Zollinger-Ellison. Acredita-se que haja uma falha para liberar cobalamina a partir da proteína de ligação R devido à inativação da tripsina pancreática por alta acidez bem como inter­ ferência na ligação do FI à cobalamina. Radioterapia Tanto a irradiação de todo o corpo quanto a radiotera­ pia local no íleo (p. ex., como uma complicação da radioterapia para os carcinomas da cérvice) podem causar má absorção de cobalamina. Doença de enxerto versus hospedeiro Acomete comumente o intes­ tino delgado. E comum haver má absorção de cobalamina, devido à flora intestinal anormal e à lesão da mucosa ileal. Fármacos Os fármacos relatados como causadores de má absorção de cobalamina estão relacionados no Quadro 105.4. No entanto, a anemia megaloblástica decorrente desses fármacos é rara. Anormalidades do metabolismo da cobalamina Deficiência ou anormalidade congênita de transcobalamina II Lac­ tentes com deficiência de TC II em geral manifestam anemia me­ galoblástica poucas semanas após o nascimento. Os níveis séricos de cobalamina e folato são normais, porém a anemia responde a injeções maciças (p. ex., 1 mg, 3x/semana) de cobalamina. Alguns casos apresentam complicações neurológicas. A proteína pode estar presente, porém é funcionalmente inerte. As anormalidades genéti­ cas encontradas incluem mutações de um local de ligação intraexônico críptico, deleção extensa, deleção única de nucleotídio, mutação sem sentido e uma deficiência de edição do RNA. A má absorção de cobalamina ocorre em todos os casos, e as imunoglobulinas séricas mostram-se geralmente reduzidas. A falta de terapia adequada com cobalamina ou ácido fólico pode levar a alterações neurológicas. Acidemia e acidúria metilmalônica congênitas Os lactentes com essa anormalidade já nascem doentes, com vômitos, crescimento defi­ ciente, acidose metabólica grave, cetose e deficiência mental. A ane­ mia, se presente, é normocítica e normoblástica. A condição pode ser proveniente de um defeito funcional na metilmalonil CoA mutase mitocondrial ou em seu cofator adocobalamina. As mutações na metilmalonil CoA mutase respondem mal ou não respondem ao tratamento com cobalamina. Uma proporção de lactentes com falha na síntese da adocobalamina responde a altas doses de cobalami­ na. Algumas crianças têm acidúria metilmalônica e homocistinúria combinadas devido à formação defeituosa de ambas as coenzimas da cobalamina. Em geral, isto se manifesta no primeiro ano de vida com

dificuldade de alimentação, atraso no desenvolvimento, microcefalia, convulsões, hipotonia e anemia megaloblástica. Anormalidade adquirida do metabolismo da cobalamina: inalação de óxi­ do nitroso O óxido nitroso oxida a metilcobalamina de modo rever­

sível em um precursor inativo que ativa a metionina sintase. Anemia megaloblástica tem ocorrido em pacientes submetidos à anestesia prolongada com N20 (p. ex., em unidades de terapia intensiva). Uma neuropatia semelhante à da cobalamina foi descrita em dentistas e anestesistas com exposições repetidas ao N 20. Não ocorre acidúria metilmalônica, visto que a adocobalamina não é inativada pelo N20. CAUSAS DA DEFICIÊNCIA DE FOLATO (Quadro 105.5) Nutricionais A deficiência dietética de folato é comum. Na verdade, na maioria dos pacientes com deficiência de folato há um elemento nutricional. Certos indivíduos são particularmente propensos a consumir dietas com quantidades inadequadas de folato (Quadro 105.5). Nos EUA e em outros países onde se adotou o enriquecimento dos alimentos com ácido fólico, a prevalência da deficiência de folato caiu bastante e agora é quase restrita a grupos de alto risco com maior necessidade de folato. Ocorre deficiência nutricional de folato no kwashiorkor e

QUADR0105.5

Causas da deficiência de folato

Dietéticas3 Particularmente em: idosos, crianças, pessoas muito pobres, alcoolistas, inválidos crônicos e pacientes com transtornos psiquiátricos; pode estar associada a escorbuto ou kwashiorkor Má absorção Espru tropical, enteropatia induzida pelo glúten em crianças e adultos e em associação à dermatite herpetiforme, má absorção específica de folato, megaloblastose intestinal causada por deficiência grave de cobalamina ou folato Causas de deficiência leve Ressecção jejunal extensa, doença de Crohn, gastrectomia parcial, insuficiência cardíaca congestiva, doença de Whipple, esclerodermia, amiloidose, enteropatia diabética, infecção bacteriana sistêmica, linfoma, salazopirina Utilização ou perda excessivas Fisiológicas Gravidez e lactação, prematuridade Patológicas Doenças hematológicas: anemias hemolíticas crônicas, anemia falciforme, talassemia major, mielofibrose Doenças malignas: carcinoma, linfoma, leucemia, mieloma Doenças inflamatórias: tuberculose, doença de Crohn, psoríase, dermatite esfoliativa, malária Doença metabólica: homocistinúria Perda urinária excessiva: insuficiência cardíaca congestiva, doença hepática ativa Hemodiálise, diálise peritonial Fármacos antifolato6 Anticonvulsivantes (fenitoína, primidona, barbitúricos), sulfassalazina Nitrofurantoína, tetraciclina, agentes antituberculose (menos bem documentados) Outras causas Doenças hepáticas, alcoolismo, unidades de tratamento intensivo 5Em pacientes com deficiência grave de folato e outras causas além das mencionadas no item Dietéticas, o consumo alimentar deficiente está frequentemente presente. 40s fármacos que inibem a diidrofolato redutase são discutidos no texto.

Má absorção Ocorre má absorção do folato dietético no espru tropical e na en­ teropatia induzida pelo glúten. Na rara síndrome congênita da má absorção seletiva de folato, devido à mutação do transportador de folato acoplado à proteína (PCFT), há um defeito associado do transporte de folato para o líquido cerebrospinal, e os pacientes exibem anemia megaloblástica, que responde a doses fisiológicas de ácido fólico administradas por via parenteral, mas não por via oral. Eles também apresentam deficiência mental, convulsões e ou­ tras anormalidades do sistema nervoso central. Podem igualmente ocorrer graus menores de má absorção de folato após ressecção je­ junal ou gastrectomia parcial, na doença de Crohn e nas infecções sistêmicas, mas nessas condições a deficiência grave, quando ocorre, em geral se deve em grande parte a subnutrição. Foi descrita má ab­ sorção de folato em pacientes que estavam tomando salazopirina, colestiramina ou triantereno. Utilização ou perda excessivas Gravidez As necessidades de folato aumentam de 200-300 fxg a cerca de 400 |xg por dia na gravidez normal, em parte por causa da transferência da vitamina para o feto, mas principalmente pelo maior catabolismo devido à clivagem das coenzimas do folato nos tecidos em proliferação rápida. A anemia megaloblástica decorrente dessa deficiência é prevenida pela terapia profilática com ácido fólico. Ela ocorreu em 0,5% de gestações no RU e em outros países ocidentais antes da profilaxia com ácido fólico, mas a incidência é muito maior nos países onde o estado nutricional é mais precário. Prematuridade O recém-nascido, seja ele a termo ou prematuro, tem maiores concentrações séricas e eritrocitárias de folato do que um adulto. No entanto, a demanda de folato de um recém-nascido foi estimada em 10 vezes a dos adultos com base no peso, e o nível neonatal de folato cai rapidamente para valores inferiores com cerca de 6 semanas de idade. A queda é mais pronunciada e tende a atin­ gir níveis subnormais em prematuros, dos quais alguns desenvolvem anemia megaloblástica que responde ao ácido fólico com cerca de 4-6 semanas de vida. Isso ocorre particularmente nos bebês menores (< 1.500 g de peso ao nascer) e naqueles com dificuldade de se alimentar ou com infecções ou que sofreram múltiplas exsanguineotransfusões. Deve-se administrar ácido fólico profilático a esses bebês.

Anemias Megaloblásticas

Causas de deficiência grave

no escorbuto, bem como em lactentes com infecções repetidas ou na­ queles alimentados exclusivamente com leite de cabra, que tem baixo teor de folato.

Distúrbios hematológicos Ocorre deficiência de folato frequen­ temente na anemia hemolítica crônica, em particular na doença falciforme, anemia hemolítica autoimune e esferocitose congênita. Nestas e em outras condições de maior renovação celular (p. ex., mielofibrose, neoplasias malignas), a deficiência de folato surge por­ que ele não é completamente reutilizado após exercer suas funções como coenzima. Condições inflamatórias Doenças inflamatórias crônicas, como a tuberculose, artrite reumatoide, doença de Crohn, psoríase, der­ matite esfoliativa, endocardite bacteriana e infecções bacterianas crônicas, causam deficiência de folato porque diminuem o apetite e aumentam a demanda por folato. Infecções sistêmicas também po­ dem causar má absorção de folato. A deficiência grave restringe-se praticamente aos pacientes com a doença mais ativa e a alimentação mais precária. Homocistinúria Trata-se de um defeito metabólico raro na conversão da homocisteína em cistationina. A deficiência de folato que ocorre na maioria desses pacientes pode dever-se à utilização excessiva por causa do aumento compensatório da conversão da homocisteína em metionina. Diálise prolongada Como a ligação do folato às proteínas plasmáticas é frouxa, ele é facilmente removido do plasma pela diálise. Os pacientes com anorexia, vômitos, infecções e hemólise são particu­ 869

larmente propensos a sofrer depleção das reservas de folato. Hoje, emprega-se a profilaxia rotineira com folato para esses casos. Insuficiência cardíaca congestiva, doença hepática Podem ocorrer perdas urinárias excessivas de folato > 100 |xg/dia em alguns dos pa­ cientes com esses problemas. A explicação parece ser a liberação do folato das células hepáticas lesadas.

Fármacos antifolato Um grande número de epilépticos sob tratamento prolongado com fenitoína ou primidona, com ou sem barbitúricos, desenvolve níveis séricos e eritrocitários baixos de folato. Mas, o exato mecanismo é incerto. O álcool também pode ser um antagonista do folato, pois os pacientes que consomem bebidas destiladas podem desenvolver anemia megaloblástica que só responde a quantidades normais de folato na alimentação ou a doses fisiológicas de ácido fólico caso se abstenham de ingerir bebidas alcoólicas. A macrocitose dos eritró­ citos está associada ao consumo crônico de álcool mesmo quando os níveis de folato são normais. O consumo insuficiente de folato é o principal fator no desenvolvimento de deficiência nos alcoolistas usuários de bebidas destiladas. Em alguns países, a cerveja é relati­ vamente rica em folato, dependendo da técnica empregada em sua fabricação. Os fármacos que inibem a DHF redutase incluem o metotrexato, a pirimetamina e a trimetoprima. O metotrexato tem a ação mais po­ tente contra a enzima humana, enquanto a trimetoprima é mais ativa contra a enzima bacteriana e só tende a causar anemia megaloblástica quando usada em conjunto com o sulfametoxazol em pacientes com deficiência preexistente de folato ou cobalamina. A atividade da piri­ metamina é intermediária. O antídoto para esses fármacos é o ácido fólico (5-formil-THF).

Oncologia e Hematologia

Anormalidades congênitas do metabolismo do folato Alguns lactentes com defeitos congênitos nas enzimas do folato (p. ex., cicloidrolase ou metionina sintase) tiveram anemia megaloblástica. DIAGNÓSTICO DAS DEFICIÊNCIAS DE COBALAMINA E DE FOLATO Tradicionalmente, o diagnóstico de deficiência de cobalamina ou de folato depende do reconhecimento das anormalidades relevantes no sangue periférico e da análise dos níveis sanguíneos das vitaminas. Cobalamina sérica É medida por ensaio imuno-enzimático (ELISA). Os níveis séricos normais variam de 118-148 pmol/L (160-200 ng/L) até cerca de 738 pmol/L (1.000 ng/L). Em pacientes com anemia megaloblástica decorrente da deficiência de cobalamina, o nível costuma ser < 74 pmol/L (100 ng/L). Em geral, quanto mais grave a deficiência, mais baixo o nível sérico de cobalamina. Em pacientes com lesão da me­ dula espinal decorrente dessa deficiência, os níveis são muito baixos mesmo na ausência de anemia. Valores entre 74 e 148 pmol/L (100 e 200 ng/L) são considerados limítrofes. Podem ocorrer, por exem­ plo, na gravidez, em pacientes com anemia megaloblástica devido à deficiência de folato. Esses valores também podem ser devidos a mu­ tações heterozigóticas, homozigóticas ou heterozigóticas compostas do gene TCN1, que codifica a haptocorrina (transcobalamina I). Não existe nenhuma anormalidade clínica ou hematológica. A determina­ ção do nível sérico de cobalamina é válida o suficiente, custo efetiva e mais conveniente para excluir a deficiência de cobalamina na grande maioria dos pacientes com suspeita deste problema. Níveis séricos de metilmalonato e homocisteína Nos pacientes com deficiência de cobalamina suficiente para causar anemia ou neuropatia, o nível sérico de AMM é elevado. Foram cria­ dos e recomendados métodos sensíveis para medir o AMM e a ho­ mocisteína no soro destinados a estabelecer o diagnóstico precoce de deficiência de cobalamina mesmo na ausência de anormalidades he­ matológicas ou níveis séricos subnormais de cobalamina. No entanto, os níveis séricos de AMM flutuam nos pacientes com insuficiência renal. Ocorre a elevação discreta dos níveis séricos de AMM e/ou

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homocisteína em até 30% dos voluntários aparentemente saudáveis, com níveis séricos de cobalamina até de 258 pmol/L (350 ng/L) e normais de folato; 15% dos indivíduos idosos, mesmo com níveis de cobalamina > 258 pmol/L (> 350 ng/L), apresentam esse padrão de elevação dos níveis de metabólitos. Tais achados levantam a questão dos pontos exatos em que os níveis de AMM e homocisteína são nor­ mais. Também não está esclarecido, até o momento, se essa elevação discreta dos níveis de metabólitos tem conseqüências clínicas. A homocisteína sérica fica elevada tanto no início da deficiência de cobalamina quanto na de folato, mas pode estar aumentada em outras condições, como, por exemplo, na doença renal crônica, no al­ coolismo, no tabagismo, na deficiência de piridoxina, no hipotireoi­ dismo e na terapia com esteroides, ciclosporina e outros fármacos. Os níveis também são maiores no soro do que no plasma, em homens do que em mulheres antes da menopausa, em mulheres que fazem terapia de reposição hormonal ou nas usuárias de anticoncepcionais orais bem como em idosos e pacientes com erros inatos do metabo­ lismo graves que afetam as enzimas nas vias de transulfuração do me­ tabolismo da homocisteína. Por isso, os níveis de homocisteína não são usados para diagnosticar deficiência de cobalamina ou folato. Outros exames Os estudos de absorção da cobalamina já tiveram amplo uso, porém a dificuldade de obter cobalamina radioativa e garantir preparações de FI sem vírus tornaram esses testes obsoletos. Os exames para o diagnóstico de AP incluem o nível de gastrina sérica, que está ele­ vado, e o pepsinogênio I sérico, que está baixo na AP (90-92%), mas também em outras condições. Os testes para anticorpos anti-FI e di­ rigidos contra as células parietais são também utilizados, assim como exames para doenças intestinais individuais. Folato sérico Também é medido pela técnica ELISA. Na maioria dos laboratórios, os parâmetros normais são de 11 nmol/L (2 |jLg/L) a cerca de 82 (jug/L (15 |xg/L). O nível sérico de folato está baixo em todos os pacientes com deficiência de folato. Também reflete a dieta recente. Por isso, pode se mostrar baixo antes que haja evidência hematológica ou bioquímica de deficiência, subindo na deficiência grave de cobala­ mina por causa do bloqueio na conversão de MTHF em THF dentro das células; também foram relatados níveis elevados na síndrome da alça intestinal estagnada, devido à absorção do folato sintetizado por bactérias. Folato nos eritrócitos O ensaio do folato eritrocitário é um teste valioso para determinar as reservas corporais de folato, sendo menos afetado pela dieta recente e por traços de hemólise que o ensaio sérico. Em adultos normais, as concentrações variam de 880-3.520 |xmol/L (160-640 |xg/L) de con­ centrado de hemácias. Ocorrem níveis subnormais em pacientes com anemia megaloblástica devido à deficiência de folato, mas também em cerca de 66% daquelas com deficiência grave de cobalamina. Po­ derão ocorrer resultados normais falsos se o paciente com deficiência de folato tiver recebido uma transfusão de sangue recentemente ou sua contagem dos reticulócitos estiver elevada.

TRATAMENTO

Anemia megaloblástica

Em geral, é possível estabelecer qual das duas deficiências, de folato ou cobalamina, é a causa da anemia e tratar apenas com a vitamina apropriada. Contudo, no caso dos pacientes que dão entrada no hospital gravemente enfermos, pode ser necessário o tratamento com ambas as vitaminas em grandes doses, uma vez que tenham sido obtidas amostras de sangue para ensaios com a cobalamina e o folato e tenha sido feita uma biópsia da medu­ la óssea (se considerada necessária). Transfusões não costumam ser necessárias nem aconselháveis. Se preciso, podem ser dadas lentamente, na forma de concentrado de hemácias, apenas 1 ou 2

unidades com o tratamento habitual para insuficiência cardíaca, se presente. Suplementos de potássio têm sido recomendados para evitar o perigo da hipopotassemia, porém não são necessá­ rios. Em alguns casos, ocorre um aumento excessivo nas plaquetas com 1-2 semanas de tratamento, quando se deve considerar a terapia antiplaquetária, por exemplo, com ácido acetilsalicílico se a contagem for > 800 X 109/L.

DEFICIÊNCIA DE FOLATO Doses orais diárias de 5-15 mg de ácido fólico são satisfatórias, pois mesmo em pacientes com má absor­

Ácido folínico (5-formil-THF) Trata-se de uma forma estável ou completamente reduzida do folato. O ácido folínico é administra­ do por via oral ou parenteral, para combater os efeitos tóxicos do metotrexato ou de outros inibidores da DHF redutase. ÁCIDO FÓLICO PR0FILÁTIC0 Em muitos países, os alimentos são enriquecidos com ácido fólico (grãos ou farinhas) para prevenir defeitos do tubo neural. Também é usado em pacientes sob diálise crônica e em alimentos parenterais. O ácido fólico profilático foi usado para reduzir os níveis de homocisteína, de modo a prevenir doença cardiovascular, porém são necessários mais dados para avaliar esse benefício e para a função cognitiva em idosos. Gravidez Deve-se administrar uma dose diária de 400 fxg de áci­ do fólico na forma de suplemento antes e durante a gravidez. Em mulheres que já tenham tido um feto com defeito do tubo neural, são recomendáveis 5 mg/dia quando pretendem engravidar e du­ rante toda a gravidez subsequente.

Anemias Megaloblásticas

DEFICIÊNCIA DE COBALAMINA Em geral, os pacientes com defi­ ciência de cobalamina precisam ser tratados pelo resto da vida com injeções regulares de cobalamina. No RU, a forma usada é a hidroxicobalamina; nos EUA, é a cianocobalamina. Em algu­ mas situações, a causa subjacente da deficiência de cobalamina pode ser corrigida de forma permanente, por exemplo, na infes­ tação pela tênia do peixe, no espru tropical ou quando há uma alça intestinal estagnada passível de cirurgia. As indicações para começar a terapia com cobalamina são uma anemia megaloblás­ tica bem documentada ou outras anormalidades hematológicas e neuropatia em decorrência da deficiência. Pacientes com níveis séricos limítrofes de cobalamina, porém sem anormalidades he­ matológicas ou outras, devem receber acompanhamento, para assegurar que não haja progressão da deficiência (ver adiante). Entretanto, caso tenha sido demonstrada a ocorrência de má ab­ sorção de cobalamina ou de aumento dos níveis séricos de AMM, esses pacientes também devem receber terapia de manutenção re­ gular com cobalamina. Todos os pacientes submetidos a gastrec­ tomia total ou ressecção ileal devem receber cobalamina como parte da rotina. Os pacientes submetidos a redução gástrica para controle da obesidade ou que tenham recebido tratamento pro­ longado com inibidores da bomba de prótons devem ser triados e, se necessário, receber reposição de cobalamina. A reposição das reservas corporais deve se completar com 6 injeções IM de 1.000 fxg de hidroxicobalamina a intervalos de 3-7 dias. Em geral, o intervalo entre as doses deve ser mais curto em pacientes com neuropatia por deficiência de cobalamina, mas não há evidência de que isso produza uma resposta melhor. As reações alérgicas são raras e podem exigir dessensibilização ou cobertura com anti-histamínico ou glicocorticoide. Para o tratamento de ma­ nutenção, uma injeção IM de 1.000 |xg de hidroxicobalamina a cada 3 meses é satisfatória. Devido à menor retenção da cianocobalami­ na, os protocolos de manutenção costumam empregar doses maio­ res e mais freqüentes, como, por exemplo, 1.000 fjig IM, lx/mês. Como uma pequena fração da cobalamina pode ser absorvida passivamente através das mucosas, mesmo na vigência de falha completa da absorção fisiológica dependente de FI, foram usadas doses orais diárias grandes ( 1.000 -2.000 pg) de cianocobalamina na AP para reposição e manutenção das reservas normais da vita­ mina, como na má absorção alimentar de cobalamina. A terapia sublingual também foi proposta para aqueles em que é difícil apli­ car as injeções em razão de tendência hemorrágica e que podem não tolerar o tratamento oral. Ao usar a última forma de terapia, é importante monitorar a obediência à prescrição, em particular no caso dos pacientes idosos que costumam esquecer-se de tomar seus medicamentos. Para o tratamento de pacientes que apresentam níveis séricos subnormais de vitamina B12, com VCM normal e sem hipersegmentação dos neutrófilos, a obtenção de uma pesquisa negativa para anticorpos anti-FI na ausência de testes para a absorção de B12 é problemático. Alguns casos (talvez 15%) podem ser devidos à deficiência de TC I (HC). As determinações da homocisteína e/ou do AMM podem ser úteis; entretanto, na ausência desses exames e com uma função gastrintestinal normal sob os demais aspectos, a realização de novo ensaio para a vitamina B12 sérica depois de 6-12 meses pode ajudar na tomada de decisão quanto à necessidade de iniciar a terapia com cobalamina.

ção grave ocorre absorção suficiente de folato com essas doses ex­ tremamente altas. A duração do tratamento depende da doença subjacente. É costume manter por 4 meses, quando todos os eri­ trócitos com deficiência de folato foram eliminados e substituídos por novas populações repletas da vitamina. Antes de administrar doses elevadas de ácido fólico, é pre­ ciso excluir a deficiência de cobalamina ou corrigi-la se estiver presente, do contrário pode surgir neuropatia por causa dela, ain­ da que a anemia da deficiência de cobalamina responda à terapia com folato. Todavia, estudos feitos nos EUA sugerem que não há aumento na proporção de indivíduos com níveis séricos baixos de cobalamina nem anemia desde que os alimentos sejam enri­ quecidos com ácido fólico, mas não se sabe se houve alteração na incidência da neuropatia causada por deficiência de cobalamina. É necessária uma terapia prolongada com ácido fólico quan­ do a causa subjacente da deficiência não pode ser corrigida, sendo provável que a deficiência retorne, por exemplo, na diálise crônica ou nas anemias hemolíticas. Também poderá ser necessária na enteropatia induzida pelo glúten que não responde a uma dieta sem glúten. Quando a deficiência de folato é leve, mas crônica, torna-se preferível estimular a melhora na dieta após corrigir a deficiência com um esquema curto de ácido fólico. Em qualquer paciente que esteja recebendo terapia prolongada com ácido fóli­ co, é importante medir o nível sérico de cobalamina a intervalos regulares (p. ex., anualmente) para excluir o surgimento concomi­ tante de deficiência de cobalamina.

Lactentes e crianças A incidência de deficiência de folato é tão alta em bebês prematuros menores durante as primeiras 6 sema­ nas de vida que o ácido fólico deve ser administrado de forma rotineira (p. ex., 1 mg/dia) a lactentes com peso < 1.500 g ao nas­ cer e a prematuros maiores que precisem de exsanguineotransfusões ou tenham dificuldades alimentares, infecções ou vômitos e diarréia. Atualmente, a Organização Mundial da Saúde recomenda a suplementação rotineira com ferro e ácido fólico para crianças em países onde a deficiência de ferro é comum, e a mortalidade infantil alta, decorrente em grande parte de doenças infecciosas. No entanto, alguns estudos sugerem que, em áreas onde a taxa de malária é alta, essa abordagem pode aumentar a incidência de doença grave e morte. Mesmo quando a malária é rara, parece não haver benefício em temos de sobrevida

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA NÃO DEVIDA À DEFICIÊNCIA DE COBALAMINA 0U DE FOLATO NEM À ALTERAÇÃO D0 METABOLISMO Pode ocorrer com muitos fármacos antimetabólicos (p. ex., hidroxiureia, citosina arabinosídio, 6 -mercaptopurina) que inibem a replicação do DNA. Os análogos dos nucleosídios antivirais usados no tra­ tamento da infecção pelo HIV também podem causar macrocitose e

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alterações megaloblásticas na medula óssea. Na rara doença acidúria orótica, duas enzimas consecutivas na síntese da purina mostram-se defeituosas. A condição responde à terapia com uridina, que des­ via do bloqueio. Na anemia megaloblástica responsiva à tiamina, há um defeito genético no transporte de alta afinidade da tiamina no gene SLC19A2, que causa a síntese defeituosa da ribose do RNA ao prejudicar a atividade da transcetolase, uma enzima dependente de tiamina no ciclo da pentose, o que diminui a produção de ácido nucleico e pode estar associado a diabetes melito e surdez, bem como à presença de muitos sideroblastos em forma de anel na medula óssea. A explicação para as alterações megaloblásticas não é clara em alguns pacientes com leucemia mieloide aguda e mielodisplasia. BIBLIOGRAFIA CM et al: Effect of folie acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease: A randomized trial. JAMA 299: 2027, 2008 C a r m e l R: H o w I treat cobalamin (vitamin B I 2) deficiency. Blood 12:2214, 2008 A lbert

CAPÍTULO

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Anemias Hemolíticas e Causadas por Perda Sanguínea Aguda Lucio Luzzatto

Co ç? o co

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■ DEFINIÇÕES Um tempo de vida finito é uma característica distinta dos eritróci­ tos, de modo que uma classificação lógica e tradicional das anemias é feita em três grupos: ( 1) produção diminuída de eritrócitos, (2 ) au­ mento da destruição dos eritrócitos, (3) perda sanguínea aguda. A produção diminuída é considerada nos Capítulos 103, 105 e 107; o aumento da destruição dos eritrócitos e a perda de sangue são discu­ tidos neste capítulo. Todos os pacientes que são anêmicos em conseqüência de um aumento na destruição dos eritrócitos ou de perda sanguínea aguda compartilham dois elementos importantes: a anemia resulta de um consumo excessivo de eritrócitos do sangue periférico, embora o su­ primento de células da medula óssea (na ausência de doença conco­ mitante da medula óssea) esteja habitualmente aumentado, refletin­ do-se pela reticulocitose observada. Por outro lado, a perda física de eritrócitos da corrente sanguínea - que na maioria dos casos significa perda do corpo - é fundamentalmente diferente da destruição dos eritrócitos dentro do corpo. Portanto, as manifestações clínicas e a fisiopatologia da anemia nesses dois grupos de pacientes são bastante diferentes, e eles serão considerados em separado. ANEMIAS HEMOLÍTICAS No que concerne à etiologia primária, as anemias causadas por um aumento da destruição dos eritrócitos, que são conhecidas como anemias hemolíticas (AH), podem ser hereditárias ou adquiridas (Quadro 106.1). Do ponto de vista clínico, elas podem ser mais agu­ das ou mais crônicas, podem variar de discretas a muito graves e o local de hemólise pode ser predominantemente intravascular ou ex­ travascular. Com relação aos mecanismos envolvidos, as AH podem ter causas intracorpusculares ou extracorpusculares. Todavia, antes de rever cada tipo de AH, é conveniente considerar o que eles têm em comum.

872

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D a l i -Y o u c e f

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS GERAIS A manifestação clínica de um paciente com anemia é acentuadamen­ te influenciada, em primeiro lugar, pelo fato de o início ser abrupto ou gradual, e a AH não é uma exceção. Um paciente com AH autoi­ mune ou com favismo pode ser uma emergência clínica, enquanto um paciente com esferocitose hereditária discreta ou com a doença da aglutinina fria pode ser diagnosticado anos depois, isso devido em grande parte à capacidade notável do corpo de se adaptar à anemia quando a progressão dela é lenta (Cap. 57). O que diferencia as AH de outras anemias é o fato de que o paciente apresenta sinais e sintomas decorrentes diretamente da hemólise (Quadro 106.2). No nível clínico, o principal sinal é icte­ rícia-, além disso, o paciente pode referir alteração na cor da urina. Em muitos casos de AH, o baço está aumentado por ser o local preferencial de hemólise, e, em alguns casos, o fígado também pode estar aumentado. Em todas as formas congênitas graves de AH, po­ dem ocorrer também alterações esqueléticas devido à hiperatividade da medula óssea (embora nunca sejam tão graves quanto às da talassemia).

QUADRO 106.1

Hereditárias

Classificação das anemias hemolíticas*

Defeitos intracorpusculares

Fatores extracorpusculares

Hemoglobinopatias

Síndrome hemolítico-urêmica familiar

Enzimopatias Defeitos do complexo citoesqueleto-membrana Adquiridas

Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN)

Destruição mecânica (microangiopática) Agentes tóxicos Fármacos Infecciosos Autoimune

* As causas hereditárias correlacionam-se com defeitos intracorpusculares, visto que esses de­ feitos são devidos a mutações herdadas. A única exceção é a HPN, em que o defeito é devido a uma mutação somática adquirida. De forma semelhante, as causas adquiridas correlacionam-se com fatores extracorpusculares, visto que esses fatores são, em sua maioria, exógenos. A única exceção é a sindrome hemolítico-urêmica familiar (SHU; frequentemente designada com SHU atípica), na qual uma anormalidade hereditária faz a ativação do complemento ser excessiva, com surtos de produção do complexo de ataque à membrana, capaz de destruir os eritrócitos normais.

Via de Embden-Meyerhof

QUADRO 106.2 Algumas características comuns dos distúrbios hemolíticos Exame geral

Icterícia, palidez

Outros achados físicos

0 baço pode estar aumentado; abaulamento do crânio nos casos congênitos graves

Nível de hemoglobina VCM, HCM

Geralmente aumentados Aumentados

Bilirrubina

Aumentada (principalmente não conjugada)

LDH

Aumentada (até 10 vezes o normal com hemólise intravascular)

Haptoglobina

Reduzida a ausente (se a hemólise for em parte intravascular)

Nota: LDH, lactato desidrogenase; HCM, hemoglobina corpuscular média; VCM, volume corpuscular médio.

FISI0PAT0L0GIA GERAL O eritrócito maduro é o produto de uma via do desenvolvimento que leva o fenômeno da diferenciação ao extremo. Uma seqüência ordenada de eventos induz alterações sincrônicas por meio das quais o acúmulo gradual de uma quantidade enorme de hemoglobina no citoplasma (até um nível final de 340 g/L, isto é, cerca de 5 mM) acompanha passo a passo a perda gradual de organelas celulares e da capacidade de biossíntese. No fim, a célula eritroide sofre um pro­ cesso com características de apoptose, incidência de picnose nuclear e perda real do núcleo. No entanto, o resultado final é mais altruísta que suicida; o corpo citoplasmático, em vez de se desintegrar, passa a ser capaz de fornecer oxigênio a todas as células no organismo huma­ no pelos 120 dias restantes da “vida” da célula. Como resultado desse processo único de diferenciação e matu­ ração, o metabolismo intermediário sofre um encurtamento drásti­ co nos eritrócitos maduros (Fig. 106.1); por exemplo, a fosforilação oxidativa mediada por citocromo foi perdida com a perda das mitocôndrias (por meio de um processo de autofagia fisiológica); por­ tanto, não há reserva para a glicólise anaeróbia visando a produção de trifosfato de adenosina (ATP). A capacidade de elaborar proteína também foi perdida com a perda de ribossomos, pondo o aparelho

Glutationa

redutase GSSG ■y re a u ia se > ■

ATP

hexoquinase NADP+ NADPH ADP glicose- 6 -fosfato G 6 PD' Is |

giícose f o s f a t o ^ ,

/

is o m e ra s e

l frutose--fi-fnsfatn 6 -fosfato ATP fosfofrutoquinase ADP

6 -fosfogliconato

/

—

A

aldolase gliceraldeído-3-fosfato

•♦ Y ^ -nad+ H b F e 3 +■

gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase 2,3-difosfoglicerato mutase 1,3 difosfoglicerato ADP fosfoglicerato 2,3-difosfoglicerato quinase ATP 2,3-difosfoglicerato fosfatase 3-fosfoglicerato

NADH-^T

3-fosfoglicerato mutase 2 -fosfoglicerato enolase fosfoenolpiruvato ADP ATP

Ç ^i7uvatoquinã sè^ )

piruvato desidrogenase NAD+ - A láctica NADH

lactato

Figura 106.1 Metabolismo dos eritrócitos. A via de Embden-Meyerhof (gli­ cólise) gera ATP para energia e manutenção da membrana. A geração de NADPH mantém a hemoglobina em um estado reduzido. 0 desvio do monofosfato de hexose gera NADPH que é usado para reduzir a glutationa, o que protege o eritrócito contra o estresse oxidativo. A regulação dos níveis de 2,3-bifosfoglicerato é um determinante crítico da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio. Estados de deficiência enzimática em ordem de prevalência: glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) > piruvatoquinase > glicose-6-fosfato isomerase > deficiências raras de outras enzimas na via. As deficiências enzimáticas mais comuns estão circuladas.

metabólico limitado da célula em risco porque, se algum compo­ nente proteico deteriorar, não poderá ser substituído, como o seria na maioria das outras células, e de fato a atividade da maioria das enzimas diminui gradualmente à medida que os eritrócitos envelhe­ cem. Outra conseqüência da simplicidade relativa dos eritrócitos é sua variedade muito limitada de maneiras para manifestar problemas sob estresse: em essência, qualquer tipo de falha metabólica acaba ocasionando dano estrutural à membrana ou falha da bomba de cátions. Qualquer que seja o caso, a vida do eritrócito diminui, o que é a definição de um distúrbio hemolítico. Se a taxa de destruição de eritrócitos superar a capacidade da medula óssea de produzir mais eritrócitos, o distúrbio hemolítico irá manifestar-se como AH. Portanto, o processo fisiopatológico essencial comum a todas as AH é um aumento na renovação de eritrócitos. O padrão para comprovar a redução da vida dos eritrócitos (em comparação com o valor normal de cerca de 120 dias) é um estudo da sobrevida dos eritrócitos, que pode ser feito marcando-os com Cr e medindo a radioatividade residual depois de vários dias ou semanas, mas esse teste clássico está disponível em muito poucos centros e raramente é necessário. Se o evento hemolítico for transitório, ele habitualmente não causa conseqüências a longo prazo, exceto por um aumento nas necessidades de fatores eritropoiéticos, particularmente ácido fóli­ co. Entretanto, se a hemólise for recorrente ou persistente, o aumen-

Anemias Hemolíticas e Causadas por Perda Sanguínea Aguda

Os aspectos laboratoriais da AH estão relacionados com a hemólise em si e a resposta eritropoiética da medula óssea. A hemólise pro­ duz regularmente no soro um aumento da bilirrubina não conjugada e da aspartato transaminase (AST); o urobilinogênio está aumentado na urina e nas fezes. Se a hemólise for principalmente intravascular, o sinal mais notável consiste em hemoglobinúria (frequentemente as­ sociada a hemossiderinúria); no soro, ocorre aumento da hemoglobi­ na, a lactato desidrogenase (LDH) está aumentada, e a haptoglobina está reduzida. Em contraste, o nível de bilirrubina pode estar nor­ mal ou apenas discretamente elevado. O principal sinal da resposta eritropoiética pela medula óssea é um aumento do número de reti­ culócitos (Quadro 1067.2), sendo este exame negligenciado com de­ masiada frequência na avaliação inicial de um paciente com anemia. Em geral, o aumento se reflete tanto na porcentagem de reticulócitos (o valor mais comumente cotado) como na contagem absoluta des­ sas células (o parâmetro mais definitivo). O aumento do número de reticulócitos está associado a um aumento no volume corpuscular médio (VCM) no hemograma. No esfregaço sanguíneo, isso se reflete na presença de macrócitos; também há policromatose, e, algumas ve­ zes, são observados eritrócitos nucleados. Na maioria dos casos, um aspirado de medula óssea não é necessário à avaliação diagnostica; se feito, mostra hiperplasia eritroide. Na prática, assim que houver suspeita de AH, costumam ser necessários testes específicos para o diagnóstico definitivo de um tipo específico de AH.

GSH

glicose

Normal a gravemente reduzido

Reticulócitos

Desvio do monofosfato de hexose

873

to na produção de bilirrubina favorece a formação de cálculos bilia­ res. Caso ocorra hemólise considerável no baço, conforme costuma acontecer, a esplenomegalia pode tornar-se um achado freqüente, podendo ocorrer hiperesplenismo, com conseqüente neutropenia e/ou trombocitopenia. A maior renovação de eritrócitos também tem conseqüências metabólicas. Em indivíduos normais, o ferro dos eritrócitos debi­ litados é reciclado de forma muito eficiente pelo corpo, mas com hemólise intravascular crônica a hemoglobinúria persistente causa perda considerável de ferro, que requer reposição. Com hemólise extravascular crônica, o problema oposto, a sobrecarga de ferro é mais comum, em particular se o paciente precisar de transfusões de sangue freqüentes. A sobrecarga crônica de ferro acaba causan­ do hemocromatose secundária, que por sua vez danifica o fígado, culminando em cirrose, e o músculo cardíaco, resultando em insu­ ficiência cardíaca.

Oncologia e Hematologia

Hemólise compensada versus AH A destruição de eritrócitos é um estímulo potente para a eritropoiese, que é mediada pela eritropoietina (EPO) produzida nos rins. Esse mecanismo é tão efetivo que em muitos casos o débito aumentado de eritrócitos provenientes da medula óssea pode equilibrar comple­ tamente a destruição aumentada dessas células. Em tais casos, diz-se que a hemólise é compensada. A fisiopatologia da hemólise compen­ sada é semelhante à que acabamos de descrever, exceto pela ausência de anemia. Essa noção é importante em termos diagnósticos, porque um paciente com alguma condição hemolítica, mesmo hereditária, pode manifestar-se sem anemia. Também é importante do ponto de vista do tratamento, porque a hemólise compensada pode tornar-se “descompensada” - isto é, pode surgir anemia subitamente - em cer­ tas circunstâncias, como, por exemplo, gravidez, deficiência de folato ou insuficiência renal, interferindo na produção adequada de EPO. Observa-se outra característica geral das AH crônicas quando algu­ ma condição intercorrente, como a ocorrência de infecção aguda, deprime a eritropoiese. Quando isso acontece, ante ao aumento da taxa de renovação de eritrócitos, é previsível que o efeito será mais acentuado que em alguém sem hemólise. O exemplo mais drástico é a infecção pelo parvovírus BI9, que pode causar uma queda ain­ da mais precipitada da hemoglobina, ocorrência às vezes conhecida como crise aplásica. ■ ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITÁRIAS Há três componentes essenciais no eritrócito: (1) hemoglobina, (2) complexo citoesqueleto-membrana e (3) equipamento metabólico

necessário para manter ( 1) e (2 ) em funcionamento de maneira or­ ganizada. As doenças causadas por anormalidades da hemoglobina ou hemoglobinopatias são discutidas no Capítulo 104. Aqui iremos discutir as doenças dos dois últimos componentes. Anemias hemolíticas devidas a anormalidades do complexo membrana-citoesqueleto A arquitetura detalhada da membrana do eritrócito é complexa, mas seu desenho básico é relativamente simples (Fig. 106.2). A du­ pla camada lipídica incorpora fosfolipídios e colesterol e é atraves­ sada por diversas proteínas que têm seus domínios transmembrana hidrofóbicos embebidos na membrana. A maioria dessas proteínas tem domínios hidrofílicos que se estendem na direção tanto do lado externo como do interno da célula. Outras proteínas estão unidas à membrana por uma âncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI) e só têm um domínio extracelular. Essas proteínas estão arranjadas um tanto perpendiculares à membrana ou através dela e incluem canais iônicos, receptores para componentes do complemento, recepto­ res para outros ligantes e alguns de função desconhecida. As mais abundantes dessas proteínas são as glicoforinas e a chamada banda 3, um transportador de ânions. Os domínios extracelulares de muitas dessas proteínas são fortemente glicosilados e levam antígenos deter­ minantes que correspondem a grupos sanguíneos. Sob a membra­ na, e tangencial a ela, está uma rede de outras proteínas que formam o citoesqueleto: a principal proteína citoesquelética é a espectrina, cuja unidade básica é um dímero de ct-espectrina e p-espectrina. A membrana está ligada fisicamente ao citoesqueleto por um terceiro conjunto de proteínas (inclusive anquirina e as denominadas bandas 4.1 e 4.2), fazendo com que essas duas estruturas sejam intimamente conectadas uma à outra. O complexo formado pela membrana com o citoesqueleto na verdade é tão integrado que não surpreende o fato de uma anormali­ dade de praticamente qualquer componente vir a alterá-lo ou preju­ dicá-lo, causando falha estrutural, que acaba resultando em hemólise. Essas anormalidades são quase invariavelmente mutações herdadas, de modo que as doenças do complexo citoesqueleto-membrana caem na categoria das AH hereditárias. Antes que os eritrócitos sofram lise, eles costumam exibir alterações morfológicas mais ou menos especí­ ficas que mudam seu formato normal de disco bicôncavo. Portanto, a maioria das doenças nesse grupo foi conhecida por mais de um século como esferocitose hereditária e eliptocitose hereditária. Esferocitose hereditária (EsH) Trata-se de um tipo relativamente co­ mum de AH, com frequência estimada de pelo menos 1 em 5.000.

RhAG

B anda 3

B anda 3

A ducina A nq u irin a

p-e sp e ctrin a

a -e sp e ctrin a D em atina

P ro tofila m e nto de actina T ropom odulina

Tropom iosina ■Local de a u to-associação

Figura 106.2

Diagrama da membrana e do citoesqueleto do eritrócito. (Ver explicação no texto.) {De N Young et al.: Clinical Hematology. Copyright Elsevier, 2006;

com autorização.)

8 74

Sua identificação é creditada a Minkowksy e Chauffard, que no final do século XIX relataram a existência de famílias em que a EsH era herdada como uma condição autossômica dominante (Fig. 106.3A). A partir desse primeiro trabalho, foi definida como uma forma de AH associada à presença de esferócitos no sangue periférico. Além disso, estudos in vitro revelaram que os eritrócitos eram anormal­ mente suscetíveis à lise em meios hipotônicos; na verdade, a presença de fragilidade osmótica tornou-se o principal teste diagnóstico para EsH. Hoje sabemos que a EsH, assim definida, é geneticamente he­ terogênea, isto é, pode surgir de uma variedade de mutações em um de vários genes (Quadro 106.3). Embora classicamente a herança da EsH seja autossômica dominante (com os pacientes sendo heterozi­ gotos), algumas formas graves são autossômicas recessivas (com o paciente sendo homozigoto).

TRATAMENTO

Anemias Hemolíticas e Causadas por Perda Sanguínea Aguda

Manifestação clínica e diagnóstico O espectro de gravidade clínica da EsH é amplo. Podem ocorrer casos graves em lactentes com ane­ mia grave, embora casos leves possam surgir em adultos jovens ou mesmo mais tarde na vida. Em mulheres, a EsH às vezes é diagnos­ ticada pela primeira vez quando a anemia é investigada na gravidez. Os principais achados clínicos são icterícia, baço aumentado e ge­ ralmente cálculos biliares; com efeito, é o achado de cálculos biliares em uma pessoa jovem que costuma levar a investigação diagnóstica. A variabilidade de manifestações clínicas observada entre pa­ cientes com EsH deve-se em grande parte a lesões moleculares sub­ jacentes diferentes (Quadro 106.3). Não apenas estão envolvidas mutações de vários genes, como mutações individuais do mesmo gene também podem originar manifestações clínicas diferentes. Nos casos mais leves, a hemólise em geral está compensada (ver anterior­ mente) e isso pode causar variação com o decorrer do tempo, até no mesmo paciente, devido ao fato de que condições intercorrentes (p. ex., infecção) causam descompensação. Em geral a anemia é normocítica, com a morfologia característica que denomina a doença. Um aspecto característico é um aumento na concentração da hemoglo­ bina corpuscular média (CHCM): é quase a única condição em que se observa alta. Quando há antecedentes familiares (Fig. 106.3A), em geral é fácil suspeitar do diagnóstico, mas pode não haver história familiar por pelo menos dois motivos. ( 1 ) 0 paciente pode ter uma mutação de novo, isto é, uma mutação que ocorre na célula germinativa de um dos pais ou logo após a formação do zigoto. (2) O paciente pode ter uma forma recessiva de EsH (Quadro 106.3). Na maioria dos casos, o diagnóstico pode ser estabelecido com base na morfologia do eritró­ cito e em um teste de fragilidade osmótica, uma versão modificada do que é chamado o “teste rosa”. Em alguns casos, só se consegue fazer o diagnóstico definitivo por meio de estudos moleculares que demonstrem uma mutação em um dos genes subjacente à EsH. Esses estudos são habitualmente efetuados em laboratórios com experiên­ cia específica nessa área.

E sfe ro cito se h e re d itá ria

Não dispomos de tratamento para a causa da EsH, isto é, ainda não foi encontrada nenhuma maneira de corrigir o defeito básico na estrutura do complexo citoesqueleto-membrana. No entanto, por muito tempo pareceu que o baço desempenhava um papel na EsH, por meio de um mecanismo duplo. Por um lado, como em muitas outras AH, o próprio baço é o principal local de des­ truição; por outro lado, o trânsito através da circulação esplênica torna os eritrócitos defeituosos mais esferocíticos e, portanto ace­ lera sua morte, mesmo que a lise ocorra em outro local. Por essas razões, a esplenectomia foi considerada por muito tempo uma medida terapêutica quase obrigatória na EsH. Por conseguinte, as diretrizes atuais (sem base em evidências) são as seguintes: ( 1)

Figura 106.3 Esfregaço de sangue periférico de pacientes com anorma­ lidades do complexo citoesqueleto-membrana. A. Esferocitose hereditária. B. Eliptocitose hereditária, heterozigota. C. Eliptocitose, com mutação em ambos os alelos do gene da a-espectrina.

875

QUADRO 106.3

D oenças h e re d itá ria s do c o m p le xo e ritro c itá rio c ito e s q u e le to -m e m b ra n a

Gene

Localização cromossômica

Proteína produzida

Doença(s) com certas mutações (herança)

SPTA1

1q22-q23

a-espectrina

EsH (recessiva)

Rara

EH (dominante)

As mutações desse gene são responsáveis por cerca de 65% dos casos de EH. As formas mais graves podem ser devidas à coexistência de um alelo mutante silencioso nos demais aspectos

SPTB

14q23-q24.1

p-espectrina

Comentários

EsH (dominante)

Rara

EH (dominante)

As mutações desse gene são responsáveis por cerca de 30% dos casos de EH, inclusive algumas formas graves

ANK1

8p11.2

Anquirina

EsH (dominante)

Pode ser responsável pela maioria dos casos de EsH

SLC4A1

17q21

Banda 3 (canal de ânions)

EsH (dominante)

As mutações desse gene são responsáveis por cerca de 25% dos casos de EsH

Ovalocitose do Sudeste Asiático (dominante)

Mutação polimórfica (deleção de nove aminoácidos); clinicamente assintomática; protetora contra Plasmodium falciparum

Estomatocitose

Certas mutações específicas de sentido incorreto desviam a função da proteína de um trocador de ânions para condutância de cátions

EH (dominante)

Mutações deste gene são responsáveis por cerca de 5% dos casos de EH: principalmente com morfologia proeminente, mas sem hemólise em heterozigotos; hemólise grave em homozigotos

EPB41

1p33-p34.2

Banda 4.1

EPB42

15q15-q21

Banda 4.2

EsH (recessiva)

As mutações desse gene são responsáveis por cerca de 3% dos casos de EsH

RHAG

6p21.1-p11

Antígeno rhesus

Anemia hemolítica não esferocítica crônica

Muito rara; associada a perda total de todos os antígenos Rh

Nota: EH, eliptocitose hereditária; EsH, esferocitose hereditária.

Evitar a esplenectomia nos casos leves. (2) Adiar a esplenectomia até pelo menos os 4 anos de idade, depois que o risco de sepse grave tiver diminuído. (3) A vacinação antipneumocócica antes da esplenectomia é indispensável, enquanto a profilaxia com pe­ nicilina pós-esplenectomia é controversa. (4) Não há dúvida de que os pacientes com EsH frequentemente podem necessitar de colecistectomia; neste caso, a prática tem sido também efetuar uma esplenectomia concomitantemente. Hoje, a decisão quanto à realização dessa cirurgia combinada não deve ser considerada como automática: a colecistectomia é habitualmente realizada por meio da abordagem laparoscópica, e a esplenectomia deve ser efe­ tuada quando clinicamente indicada.

E lipto citose h e red itá ria (HE) A EH é pelo menos tão heterogênea como a EsH, tanto em termos genéticos (Quadro 106.3) como clí­ nicos. Nela também é a forma dos eritrócitos que dá nome a essas condições, mas não há uma correlação direta entre a morfologia eliptocítica e a gravidade clínica. De fato, alguns casos leves ou mesmo assintomáticos podem ter quase 100% de eliptócitos, ao passo que, nos casos graves, predominam todos os tipos de pecilócitos bizar­ ros. As manifestações clínicas e o tratamento recomendado são se­ melhantes aos delineados anteriormente para a EsH. Embora o baço possa não ter o papel específico que desempenha na EsH, nos ca­ sos graves a esplenectomia pode ser benéfica. A prevalência da EH como causa de doença clínica é semelhante à da EsH, mas uma forma assintomática, conhecida como ovalocitose do Sudeste Asiático, tem frequência até de 7% em certas populações, presumivelmente em de­ corrência da seleção pela malária.

Distúrbios do transporte de cátions Essas condições raras de herança autossômica dominante caracteri­ zam-se por um aumento do sódio intracelular nos eritrócitos, com perda concomitante de potássio: com efeito, são algumas vezes des­ cobertas por meio do achado casual de níveis séricos elevados de K+ (pseudo-hiperpotassemia) em um exame de sangue. Em pacientes de algumas famílias, o distúrbio do transporte de cátions está associado

a um ganho de água: em conseqüência, os eritrócitos estão hiperidratados (CHCM baixa), e, no esfregaço sanguíneo, a palidez central normalmente arredondada é substituída por uma palidez central li­ near, razão pela qual esse distúrbio foi denominado estomatocitose. Em pacientes de outras famílias, os eritrócitos estão desidratados (CHCM elevada), e a sua conseqüente rigidez levou o distúrbio a ser designado como xerocitose. Nesses distúrbios, suspeita-se que o defeito primário possa ocorrer em um transportador de cátions. Na maioria dos casos, isso não foi demonstrado, porém é interessante observar que certas mutações de sentido incorreto do gene SLC4A1 que codifica a banda 3 (Quadro 106.3) produzem estomatocitose. A hemólise pode variar de relativamente discreta a muito grave. Do ponto de vista prático, é importante saber que a esplenectomia está contraindicada, visto que na maioria dos casos foi seguida por com­ plicações tromboembólicas graves. Anormalidades enzimáticas Na vigência de um defeito importante na membrana ou no citoesqueleto, a hemólise é conseqüência direta do fato de que muito da es­ trutura do eritrócito é anormal. Em contrapartida, quando o defeito for em uma enzima, as conseqüências vão depender do papel exato daquela enzima no aparelho metabólico do eritrócito que, em sua primeira aproximação, tem duas funções importantes: ( 1) fornecer energia na forma de ATP e (2) prevenir o dano oxidativo à hemoglo­ bina e a outras proteínas. Como no decorrer de sua diferen­ ciação os eritrócitos sacrificaram não apenas seus núcleos e ribossomos como também suas mitocôndrias, dependem exclusivamente da parte anaeróbia da via glicolítica para produzir energia na forma de ATP. A maioria do ATP é usada para o transporte de cátions no eritrócito contra um gradiente de concentração através da membra­ na. Se isso falhar, devido a um defeito em alguma das enzimas da via glicolítica, o resultado será doença hemolítica (Quadro 106.4).

A norm alidades da via g lic o lític a

Deficiência de piruvatoquinase Todas as anormalidades da via glico­ lítica são hereditárias e raras. Entre elas, a deficiência de piruvato­ quinase (PK) é a menos rara, com prevalência estimada da ordem de

QUADRO 1 0 6 .4

VIA GLIC0LÍTICA

A n o rm a lid a d e s e n z im á tic a s do s e ritró c ito s qu e c a u s a m h e m ó lis e

Enzima (acrônimo)

Localização cromossômica

Prevalência da deficiência enzimática (frequência)

Hexoquinase (HK)

10q22

Muito rara

Glicose-6-fosfato isomerase (G6PI)

19q31 1

Rara (4)*

NM. SNC

Fosfofrutoquinase (PFK)

12q13

Muito rara

Miopatia

METABOLISMO DE NUCLEOTÍDIOS

Comentários Outras isoenzimas conhecidas

16q22-24

Muito rara

triosefosfato Isomerase (TPI)

12p13

Muito rara

SNC (grave), NM

Gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPD)

12p13.31 -p13.1

Muito rara

Miopatia

difosfoglicerato Mutase (DPGM)

7q31-q34

Muito rara

Fosfoglicerato quinase (PGK)

Xq13

Muito rara

Piruvato quinase (PK)

1q21

Rara (2)*

Glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)

Xq28

Comum (1)*

Sintase glutationa

20q11.2

Muito rara

SNC

y-Glutamilcisteína sintase

6p12

Muito rara

SNC

Citocromo b5 redutase

22q13.31 -qter

Rara

SNC

Adenilato quinase (AK)

9q34.1

Muito rara

SNC

Pirimidina 5'-nucleotidase (PSN)

3q11-q12

Rara (3)*

Aldolase

RED0X

Manifestações clínicas extraeritrocitárias

Eritrocitose em vez de hemólise SNC, NM

A esplenectomia pode ser benéfica A esplenectomia pode ser benéfica

Muito raramente granulócitos

Em quase todos os casos apenas AHA por fatores desencadeantes exógenos

Metemoglobinemia em vez de hemólise

A esplenectomia pode ser benéfica

1:10.000. O quadro clínico é o de uma AH que em geral se manifesta no recém-nascido por icterícia neonatal, que persiste e costuma estar associada a uma reticulocitose muito alta. A intensidade da anemia é variável; algumas vezes, é tão grave a ponto de exigir transfusões sanguíneas regulares; outras vezes é discreta, limitada a um distúrbio hemolítico quase compensado. Como resultado, o diagnóstico pode demorar e, em alguns casos, é estabelecido em adultos jovens; por exemplo, em uma mulher durante a primeira gravidez, quando a ane­ mia pode agravar-se. Em parte, o diagnóstico demora a ser estabele­ cido pelo fato de a anemia ser notavelmente bem tolerada porque o bloqueio metabólico na última etapa da glicólise causa um aumento do difosfoglicerato (ou DPG), um efetor importante da curva de dis­ sociação da hemoglobina e do oxigênio, aumentando a liberação do oxigênio para os tecidos.

TRATAMENTO

D e ficiê n c ia de p iru v a to q u in a s e

O tratamento da deficiência de PK é principalmente de suporte. Tendo em vista o aumento acentuado da renovação dos eritróci­ tos, devem ser fornecidos suplementos de ácido fólico constante­ mente. Transfusões de sangue devem ser feitas conforme neces­ sário, e a quelação com ferro pode ter de ser acrescentada se a necessidade de transfusão for alta o suficiente a ponto de causar sobrecarga de ferro. Nesses pacientes, que têm doença mais grave, a esplenectomia pode ser benéfica. Há um único relato de caso

de tratamento curativo da deficiência de PK por transplante de medula óssea de um irmão HLA-idêntico com PK normal. Esta parece uma opção viável para casos graves quando se dispõe de um irmão doador.

Outras anormalidades de enzimas glicolíticas Todos esses defeitos são raros a muito raros (Quadro 106.4), e todos causam AH com graus variáveis de intensidade. Não é raro a manifestação inicial ser icte­ rícia neonatal grave, que pode requerer transfusão sanguínea; se a anemia for menos grave, pode surgir mais tarde na vida, ou pode até mesmo permanecer assintomática e ser detectada de forma in­ cidental em um hemograma solicitado por questões sem qualquer relação. O baço está geralmente aumentado. Quando ocorrem outras manifestações sistêmicas, elas envolvem o sistema nervoso central, às vezes junto com deficiência mental grave (em particular no caso de deficiência da isomerase da triose fosfato) ou sintomas do sistema neuromuscular ou ambos. O diagnóstico da AH em geral não é difícil, graças à tríade de anemia normo a macrocítica, reticulocitose e hi­ perbilirrubinemia. As enzimopatias devem ser consideradas no diag­ nóstico diferencial de qualquer anemia hemolítica Coombs-negativo. Na maioria dos casos de enzimopatias glicolíticas, as anormalidades morfológicas dos eritrócitos observadas caracteristicamente nos dis­ túrbios da membrana são ausentes. Só é possível estabelecer um diag­ nóstico definitivo pela demonstração da deficiência de uma enzima individual por ensaios quantitativos feitos em laboratórios especiali­ zados. Caso já se saiba de uma anormalidade molecular particular na

Anemias Hemolíticas e Causadas por Perda Sanguínea Aguda

*0s números de (1) a (4) indicam a ordem de frequência dessas enzimopatias. Nota: AHA, anemia hemolítica adquirida; SNC, sistema nervoso central.

877

I

família, naturalmente deve ser solicitado um teste direto no nível do DNA, sem necessidade de ensaios enzimáticos. Anormalidades do metabolismo redox

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uma enzima crítica para a manutenção do metabolismo redox de to­ das as células aeróbias (Fig. 106.1). Nos eritrócitos, seu papel é ainda mais crítico, por ser a única fonte de NADPH que, diretamente e por meio da glutationa reduzida (GSH), defende essas células contra o estresse oxidativo. A deficiência de G6 PD é o principal exemplo de AH devida à interação entre uma causa intracorpuscular e uma extracorpuscular, porque na maioria dos casos a hemólise é desencade­ ada por um agente exógeno. Embora seja observada uma diminuição na atividade da G6 PD na maioria dos tecidos de indivíduos com de­ ficiência de G6 PG, a redução é menos acentuada do que nos eritróci­ tos e não parece ter impacto clínico.

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CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS O gene G6PD é ligado ao X, o que tem implicações im­ portantes. Primeiro como os indivíduos do sexo mas­ culino só têm um gene G6PD (isto é, são hemizigotos para esse gene), devem ser normais ou ter deficiência de G6 PD. Em contrapartida, as pessoas do sexo feminino que têm dois genes G6PD, podem ser normais, apresentar deficiência (homozigotas) ou ter grau intermediário (heterozigotas). Como resultado do fenômeno de inativação do cromossomo X, pessoas do sexo femini­ no heterozigotas são mosaicos genéticos, com uma proporção alta­ mente variável de células normais e com deficiência de G6 PD e um grau igualmente variável de expressão clínica, algumas heterozigotas podem não ser tão acometidas como indivíduos do sexo masculino hemizigotos. A forma enzimaticamente ativa da G6 PD é um dímero ou tetrâmero de uma única subunidade proteica de 514 aminoácidos. Em todos os indivíduos com deficiência de G6 PD foram encontradas mutações na região codificadora do gene G6PD (Fig. 106.4). Quase todas as 150 mutações diferentes conhecidas são mutações pontu­ ais com troca de sentido únicas, inclusive substituições de um único aminoácido na proteína G6PD. Na maioria dos casos, essas mutações causam deficiência de G6 PD ao diminuir a estabilidade da proteína in vivo; por conseguinte, a redução fisiológica na atividade da G6PD que ocorre com o envelhecimento dos eritrócitos é acentuadamente acelerada. Em alguns casos, a substituição de um aminoácido tam­ bém pode afetar a função catalítica da enzima. Entre essas mutações, aquelas subjacentes à anemia hemolítica não esferocítica crônica (AHNEC; ver “Manifestações clínicas”, adian­ te) representam um subgrupo distinto. Esse fenótipo clínico muito mais grave pode ser atribuído, em alguns casos, a alterações qualitati­ vas adversas (p. ex., menor afinidade pelo substrato, a glicose-6 -fosfato), ou simplesmente ao fato de que o déficit enzimático é mais ex­ tremo, devido a uma instabilidade mais pronunciada da enzima. Por

G6P 6 PG

X G 6P D

NAD P

GSH

H A Catalase

NAD PH

G S SG Glutationa redutase

H Glutationa peroxidase

H b(Fe2+)

A gentes o xidativos

-x

M etH b(Fe3+)

Figura 106.4

Diagrama do metabolismo redox nos eritrócitos. G6P, glicose-6-fosfato; 6PG, 6-fosfogliconato; G6PD, glicose-6-fosfato desidrogenase; GSH, glutationa reduzida; GSSG, glutationa oxidada; Hb, hemoglobina; MetHb, metemo­ globina; NADP, dinucleotídio do fosfato de adenosina nicotinamida; NADPH, dinucleotídio do fosfato de adenosina nicotinamida reduzido.

8 78

A deficiência de G6 PD está amplamente distribuída nas áreas tropicais e subtropicais do mundo (África, sul da Europa, Oriente Médio, sudeste Asiático e Oceania) (Fig. 106.5) e para onde quer que pessoas dessas áreas te­ nham migrado; uma estimativa conservadora é a de que pelo menos 400 milhões de pessoas tenham deficiência de G6 PD. Em várias des­ sas áreas, a frequência de uma deficiência do gene da G6 PD pode ser tão alta como 20% ou mais. Seria bastante extraordinário um traço que causa patologia significativa disseminar-se amplamente e alcançar altas frequências em muitas populações sem conferir al­ guma vantagem biológica. Na verdade, a G6 PD é um dos exemplos mais característicos de polimorfismo genético na espécie humana. Estudos clínicos de campo e experimentos in vitro confirmam firme­ mente a hipótese de que a deficiência de G6PD foi selecionada pelo Plasmodium falciparum causador da malária, pelo fato de que confere resistência relativa contra aquela infecção altamente letal. Ainda não está bem esclarecido se esse efeito protetor é exercido principalmente em hemizigotos do sexo masculino ou heterozigotas do sexo femini­ no para a deficiência de G6 PD. Variantes diferentes de G6 PD causam deficiência dessa enzima em diversas partes do mundo. Algumas das variantes mais disseminadas são a G6 PD mediterrânea na costa do mar Mediterrâneo, no Oriente Médio e na índia, a G6 PD A na África e no sul da Europa, a G6 PD Viancham e a G6 PD Mahidol no Su­ deste Asiático, a G6 PD Canton na China e a G6 PD Union em todo o mundo. A heterogeneidade das variantes polimórficas de G6 PD comprova sua origem independente e confirma a noção de que elas foram selecionadas por um agente ambiental comum, de acordo com o conceito de evolução convergente (Fig. 106.5). Epidemiologia

Deficiência de G6PD A glicose-6 -fosfato desidrogenase (G6 PD) é

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exemplo, uma série de mutações é mapeada na interface do dímero ou perto dela, e elas claramente comprometem de acentuada a forma­ ção do dímero.

Manifestações clínicas A grande maioria de pessoas com deficiên­ cia de G6PD permanece clinicamente assintomática por toda a vida; entretanto, todas correm alto risco de ter icterícia neonatal (INN) e anemia hemolítica aguda (AHA) quando expostas a diversos agentes oxidativos. Muito raramente, a INN relacionada com deficiência de G6 PD está presente ao nascimento. A incidência máxima de início clínico é entre o segundo e o terceiro dias de vida, e na maioria dos casos a anemia não é grave. Todavia, a INN pode ser muito grave em alguns bebês com deficiência de G6 PD, especialmente associada a prematuridade, infecção e/ou fatores ambientais (como bolas de naftalina-cânfora usadas na cama e nas roupas de bebês), e o risco de INN grave também é aumentado pela coexistência de uma muta­ ção monoalélicca ou bialélica no gene da uridil transferase ( UGT1A1; as mesmas mutações estão associadas à síndrome de Gilbert). Se for inadequadamente tratada, a INN associada à deficiência de G6 PD pode causar kernicterus e dano neurológico permanente. A AHA pode surgir como resultado de três tipos de desencadeantes: ( 1) favas, (2 ) infecções e (3) fármacos (Quadro 106.5). É típico uma crise hemolítica começar com mal-estar, fraqueza e dor abdominal ou lombar. Após um intervalo de várias horas até 2-3 dias, o paciente desenvolve icterícia e costuma ficar com a urina escura devido à hemoglobinúria. O início pode ser extremamente abrupto, em especial com favismo em crianças. A anemia é mode­ rada a extremamente grave. Em geral, é normocítica e normocrômica e devida, em parte, à hemólise intravascular. Por conseguinte, está associada a hemoglobinemia, hemoglobinúria, níveis elevados de LDH e haptoglobina plasmática baixa ou ausente. O esfrega­ ço sanguíneo mostra anisocitose, policromasia e esferócitos (Fig. 106.6). O aspecto mais típico é a presença de pecilócitos bizarros com alguns que parecem ter a hemoglobina distribuída de maneira desuniforme (“hemifantasmas”) e outros que parecem ter tido par­ tes tiradas por mordidas (“células mordidas” ou “células em forma de bolha”). Um teste clássico, agora feito raramente, é a coloração

de G6PD, cada uma delas com uma mutação diferente. [De L Luzzatto et al. em C Scriveret al. (eds.): The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. New York, McGraw-HilI, 2001.[

supravital com metil violeta que, se feito prontamente, revela a pre­ sença de corpúsculos de Heinz, os quais consistem em precipitados de hemoglobina desnaturada e considerada um sinal incontestá­ vel de dano oxidativo aos eritrócitos (exceto na ocorrência rara de uma hemoglobina instável). A LDH está alta, da mesma forma que a bilirrubina não conjugada, indicando que também há hemólise extravascular. A ameaça mais séria da AHA em adultos é o desen­ volvimento de insuficiência renal aguda (o que é excepcionalmente raro em crianças). Assim que a ameaça de anemia aguda é superada, e na ausência de comorbidade, a recuperação completa da AHA as­ sociada à deficiência de G6PD é a regra. Uma minoria muito pequena de indivíduos com deficiência de G6 PD tem anemia hemolítica não esferocítica crônica (AHNEC) de gravidade variável. O paciente é sempre do sexo masculino, em ge­ ral com história de INN, que pode se apresentar com anemia, ic­ terícia inexplicada, ou por causa de cálculos biliares mais tarde na vida. O baço pode estar aumentado. A intensidade da anemia varia em diferentes pacientes de limítrofe a dependente de transfusões. A anemia em geral é normo a macrocítica, com reticulocitose. A bilir­

rubina e a LDH estão aumentadas. Embora por definição a hemólise seja crônica nesses pacientes, eles também são vulneráveis ao dano oxidativo agudo e portanto os mesmos agentes que podem causar AH aguda em pessoas com o tipo comum de deficiência de G6PD provocam exacerbações graves em pacientes com a forma grave de deficiência de G6 PD. Em alguns casos de AHNEC, a deficiência de G6 PD é tão grave nos granulócitos que limita a capacidade oxidati­ va, com conseqüente aumento da suscetibilidade a algumas infec­ ções bacterianas.

QUADRO 1 0 6 .5

Diagnóstico laboratorial A suspeita de deficiência de G6PD pode ser confirmada por métodos semiquantitativos em geral citados como testes de triagem, adequados para estudos populacionais e capazes de classificar corretamente indivíduos masculinos, em condições estáveis, como normais ou com deficiência de G6 PD. Contudo, na prática clínica, um teste diagnóstico costuma ser necessário quando o paciente tem uma crise hemolítica. Isso implica que os eritrócitos mais velhos com deficiência de G6 PD foram destruídos de forma se­ letiva e os eritrócitos jovens, com maior atividade da G 6PD, estão

Fármacos que implicam risco de hemólise clínica em pessoas com deficiência de G6PD

Antimaláricos

Risco definido

Risco possível

Risco duvidoso

Primaquina

Cloroquina

Quinina

Sulfametoxazol

Sulfassalazina

Sulfisoxazol

Outros

Sulfadimidina

Sulfadiazina

Dapsona/clorproguanil* Sulfonamidas/sulfonas

Dapsona Antibacterianos/antibióticos

Cotrimoxazol

Ciprofloxacino

Cloranfenicol

Ácido nalidíxico

Norfloxacino

Ácido p-aminossalicílico

Ácido acetilsalicílico, dose alta (> 3 g/dia)

Ácido acetilsalicílico (< 3 g/dia)

Nitrofurantoína Niridazol Antipiréticos/ analgésicos

Acetanilida

Acetaminofeno

Fenazopiridina

Anemias Hemolíticas e Causadas por Perda Sanguínea Aguda

Figura 106.5 Epidemiologia da deficiência de G6PD no mundo. Sombre­ ados diferentes indicam níveis cada vez mais altos de prevalência, até de cerca de 20%; os símbolos coloridos diferentes indicam variantes genéticas individuais

Fenacetina Outros

Naftaleno

Análogos da vitamina K

Doxorrubicina

Azul de metileno

Ácido ascórbico (> 1 g)

Probenecida

Rasburicase 'Comercializado como Lapdap de 2003-2008.

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exigindo ação imediata, que inclui transfusão. Este foi o caso com uma combinação de agentes antimaláricos contendo dapsona (denominada Lapdap, introduzida recentemente, em 2003), que provocou graves episódios de hemólise aguda em crianças com malária em vários países da África; depois de alguns anos, esse medicamente foi retirado do mercado. Se houver desenvolvimen­ to de insuficiência renal aguda, pode ser necessária a hemodiálise, mas se não houver doença renal prévia a recuperação é a regra. O tratamento da INN associada à deficiência de G6 PD não é dife­ rente daquele da INN de outras causas. Nos casos de AHNEC, se a anemia não for grave, suplementos regulares de ácido fólico e acompanhamento hematológico cons­ tante serão suficientes. E importante evitar a exposição a fármacos potencialmente hemolíticos, podendo estar indicada transfusão quando ocorrerem exacerbações, principalmente com infecções intercorrentes. Em raros pacientes, podem ser necessárias trans­ fusões sanguíneas regulares; nesses casos, deve-se instituir uma quelação do ferro apropriada. Ao contrário da esferocitose here­ ditária, não há evidência de destruição seletiva de eritrócitos no baço; entretanto, na prática, a esplenectomia mostrou-se benéfica nos casos graves.

* Deficiência de pirimidina 5 -nucleotidase (P5N)

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Figura 106.6

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Esfregaço de sangue periférico de um menino de 5 anos de

idade com deficiência de G6PD e favismo agudo.

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sendo liberados na circulação. Em tais condições, apenas um teste quantitativo pode dar um resultado definitivo. Em homens, esse tes­ te identifica hemizigotos normais e hemizigotos com deficiência de G6 PD; entre mulheres, algumas heterozigotas passam despercebidas, mas aquelas sob maior risco de hemólise são identificadas. Outras anormalidades do sistema redox Conforme assinalado an­ teriormente, a GSH é fundamental na defesa contra o estresse oxi­ dativo. Os defeitos hereditários do metabolismo da GSH são extre­ mamente raros, mas cada um deles pode desencadear AH crônica (Quadro 106.4). Uma AH grave rara, peculiar, em geral autolimitada, do primeiro mês de vida, denominada poiquilocitose infantil, pode es­ tar associada à deficiência da glutationa peroxidase (GSHPx), devido não a uma anormalidade hereditária, mas a uma deficiência nutricio­ nal transitória de selênio, elemento essencial para a atividade desta última enzima.

TRATAMENTO

Deficiência de G6PD

A anemia hemolítica aguda da deficiência de G 6 PD é passível de prevenção em grande parte evitando-se a exposição a fatores desencadeantes nos indivíduos submetidos a triagem prévia. É evidente que a praticidade e a efetividade com relação ao custo dependem da prevalência da deficiência de G6 PD em cada comu­ nidade. O favismo é completamente evitável em indivíduos com deficiência de G6 PD não se comendo favas. A hemólise induzida por fármacos pode ser evitada ao pesquisar a deficiência de G6 PD antes de sua prescrição; na maioria dos casos, podem-se utilizar fármacos alternativos. Quando a AHA se desenvolve e assim que sua causa é descoberta, na maioria dos casos não há necessida­ de de nenhum tratamento específico. No entanto, se a anemia for grave, pode ser uma emergência clínica, em especial em crianças,

A P5N é uma enzima indispensável no catabolismo dos nucleotídios originários da degra­ dação de ácidos nucleicos que ocorre nos estágios finais da maturação dos eritrócitos. Não se sabe ao certo como exatamente sua deficiência causa AH, mas um aspecto altamente distintivo dessa condição é uma anormalidade morfológica dos eritrócitos conhecida como pontilha­ do basofílico. Tal condição é rara, mas é provável que ocupe o terceiro lugar na frequência entre os defeitos enzimáticos dos eritrócitos (após a deficiência de G6 PD e de PK). A anemia dura a vida toda, tem in­ tensidade variável e pode beneficiar-se da esplenectomia. Síndrome hemolítico-urêmica familiar (atípica) (SHUa) Essa expressão é utilizada para designar um grupo de distúrbios ra­ ros, que afetam principalmente as crianças, caracterizados por AH microangiopática com eritrócitos fragmentados no esfregaço de sangue periférico, trombocitopenia (em geral discreta) e insuficiên­ cia renal aguda. (A palavra atípica faz parte da expressão, visto que é a SHU causada pela infecção por Escherichia coli produtora de to­ xina Shiga que é considerada típica). A base genética da SHUa foi elucidada apenas recentemente. Estudos realizados com mais de 100 famílias revelaram que os familiares que desenvolveram SHU apre­ sentam mutações em qualquer um de vários genes quem codificam proteínas reguladoras do complemento: o fator H do complemento ( C F H ), CD46 ou cofator proteico da membrana (AÍCP), o fator do complemento I (C F I ), o componente C3 do complemento, o fator B do complemento ( CFB ) e a trombomodulina. Por conseguinte, en­ quanto todas as outras AH hereditárias são causadas por anormalida­ des intrínsecas dos eritrócitos, esse grupo é singular, visto que a he­ mólise resulta de um defeito herdado externo aos eritrócitos (Quadro 106.1). Como a regulação da cascata do complemento tem conside­ rável redundância, qualquer uma das anormalidades anteriormente citadas pode ser tolerada no estado de equilíbrio dinâmico. Entre­ tanto, quando uma infecção intercorrente ou algum outro deflagra­ dor ativa o complemento por meio da via alternativa, a deficiência de um dos reguladores do complemento torna-se crítica. As células endoteliais ficam lesionadas, particularmente nos rins, e, ao mesmo tempo e em parte, como resultado disso, ocorre hemólise franca [por conseguinte, a SHU relacionada à toxina Shiga mais comum (Cap. 149) pode ser considerada uma fenocópia da SHUa]. A SHU atípica é uma doença grave, com taxa de mortalidade de até 15% na fase agu­ da e progressão para a doença renal terminal em até 50% dos casos. Com frequência, a SHU atípica sofre remissão espontânea, e a me­

8 80 J

lhor forma testada de tratamento consiste em plasmaférese, uma vez que fornece o regulador do complemento deficiente. Como a base da SHUa é uma anormalidade herdada, não é surpreendente que, com a exposição a um deflagrador apropriado, a síndrome tenha tendência a sofrer recidiva; quando isso ocorre, o prognóstico é sempre grave. Em alguns casos, foram realizados transplantes de rim (e de fígado), porém o papel desses procedimentos é controverso. ■ ANEMIA HEMOLÍTICA ADQUIRIDA Destruição mecânica dos eritrócitos Embora os eritrócitos se caracterizem pela deformabilidade notável que lhes possibilita se espremerem por meio de capilares mais estrei­ tos que eles próprios milhares de vezes durante seu tempo de vida, há pelo menos duas situações em que eles sucumbem ao cisalhamento, se não ao desgaste e à laceração. O resultado consiste em hemólise intravascular que acaba em hemoglobinúria. Uma situação, a hemo­ globinúria da marcha, é aguda e autoinfligida. Não se sabe por que algumas vezes um maratonista pode ter essa complicação, ao passo que, em outras ocasiões, isso não ocorre (talvez seja preciso atentar para o calçado). Uma síndrome semelhante pode ocorrer após dan­ çar descalço em rituais por muito tempo. A outra situação é crônica e iatrogênica (foi denominada anemia hemolítica microangiopática); ocorre em pacientes com próteses de valvas cardíacas, em especial quando há regurgitação ao lado da prótese. Se a hemólise conseqüen­ te a traumatismo mecânico dos eritrócitos for discreta e o paciente receber suplemento adequado de ferro, pode ser praticamente com­ pensada. Caso ocorra uma anemia além de discreta, pode ser neces­ sária uma nova intervenção para corrigir a regurgitação.

Infecção Sem dúvida alguma, a causa infecciosa mais freqüente de AH em áreas endêmicas é a malária (Cap. 210). Em outras partes do mundo, é provável que a causa mais freqüente seja a Escherichia coli 0157:H7

Anemia hemolítica autoimune (AHAI) Exceto em países onde a malária é endêmica, a AHAI é a forma de ane­ mia hemolítica adquirida mais comum. De fato, não muito apropria­ damente, as duas denominações às vezes são usadas como sinônimos. Fisiopatoiogia A AHAI é causada por um anticorpo direcionado contra um antígeno eritrocitário, isto é, uma molécula presente na superfície dos eritrócitos. O auto-anticorpo liga-se aos eritrócitos. Assim que um eritrócito fica coberto por um anticorpo, é destruí­ do por um ou mais mecanismos. Na maioria dos casos, a porção Fc do anticorpo será reconhecida pelo receptor Fc de macrófagos e isso desencadeará eritrofagocitose (Fig. 106.7). Portanto, a destruição de eritrócitos ocorrerá sempre que houver abundância de macrófagos, isto é, no baço, no fígado e na medula óssea. Graças à sua anatomia especial, o baço é particularmente eficiente para aprisionar eritróci­ tos revestidos com anticorpo e em geral é o local predominante de destruição dessas células. Embora nos casos graves até mesmo monócitos circulantes possam fazer parte desse processo, a maioria da destruição de eritrócitos mediada pela fagocitose ocorre nos órgãos anteriormente mencionados, razão pela qual é denominada hemólise extravascular. Em alguns casos, a natureza desse anticorpo (geral­ mente um anticorpo IgM) é tal que o complexo antígeno-anticorpo na superfície dos eritrócitos é capaz de ativar o complemento (C). Como resultado, uma grande quantidade de complexo de ataque à membrana irá se formar, e os eritrócitos podem ser destruídos dire­ tamente, o que é conhecido como hemólise intravascular. Características clínicas O início da AHAI quase sempre á abrupto e pode ser dramático. O nível de hemoglobina pode cair, em questão de dias, até 4 g/dL; a remoção maciça de eritrócitos causa icterícia, e, algumas vezes, o baço aumenta. Na vigência dessa tríade, a suspeita de AHAI deve ser alta. Quando a hemólise é (em parte) intravascular, o sinal alarmante é a hemoglobinúria, que o paciente pode relatar ou o médico precisa pesquisar. O teste diagnóstico para AHAI é o teste da antiglobulina elaborado em 1945 por R.R.A. Coombs e conheci­ do desde então por seu nome. A vantagem deste teste é que detecta diretamente o mediador patogênico da doença, isto é, a presença de anticorpo nos próprios eritrócitos. Quando o teste é positivo, o diag­ nóstico é estabelecido, e, quando negativo, o diagnóstico é imprová­ vel. Entretanto, a sensibilidade do teste de Coombs varia dependendo da tecnologia empregada e, em caso de dúvida, é aconselhável repeti-lo em um laboratório especializado; a expressão “AHAI Coombs negativa” é um último recurso. Em alguns casos, o auto-anticorpo tem uma identidade definida: pode ser específico para um antígeno pertencente ao sistema Rhesus (em geral, anti-e). Em muitos casos, é considerado “inespecífico” porque reage com praticamente todos os tipos de eritrócitos. Como nas doenças autoimunes em geral, a causa real da AHAI continua obscura. No entanto, em termos clínicos, um aspecto im­ portante é que a AHAI pode parecer isolada ou desenvolver-se como parte de uma doença autoimune mais geral, em particular lúpus eritematoso sistêmico, que pode ser a primeira manifestação. Por­ tanto, quando a AHAI é diagnosticada, é indispensável uma triagem completa para doença autoimune. Em alguns casos, a AHAI pode estar associada, na primeira manifestação ou subsequentemente, com trombocitopenia autoimune (síndrome de Evans).

Anemias Hemolíticas e Causadas por Perda Sanguínea Aguda

Fármacos e agentes tóxicos Vários produtos químicos com potencial oxidativo, sejam medicinais ou não, podem causar hemólise mesmo em pessoas sem deficiência de G6PD (ver anteriormente). Os exemplos são oxigênio hiperbárico (ou a 100%), nitratos, cloratos, azul de metileno, dapsona, cisplatina e diversos compostos aromáticos (cíclicos). Outras substâncias quími­ cas podem ser hemolíticas por meio de um mecanismo não oxidati­ vo, em grande parte desconhecido; são exemplos a arsina, a estibina, o cobre e o chumbo. A AH causada por intoxicação pelo chumbo caracteriza-se por pontilhado basofílico. De fato, é uma fenocópia daquela observada na deficiência de P5N (ver anteriormente), suge­ rindo que seja mediada, em parte, pela inibição dessa enzima. Nesses casos, a hemólise parece ser mediada por uma ação quími­ ca direta sobre os eritrócitos. Mas os fármacos podem causar hemóli­ se por pelo menos outros 2 mecanismos. (1) Um fármaco pode com­ portar-se como um hapteno e induzir a produção de anticorpos. Isso acontece em raros indivíduos, como exemplo com penicilina. Com uma exposição subsequente, os eritrócitos são atingidos de forma cir­ cunstancial na reação entre a penicilina e os anticorpos antipenicilina. A hemólise diminui assim que se interrompe a administração de pe­ nicilina. (2) Um fármaco pode desencadear, talvez por mimetismo, a produção de um anticorpo contra um antígeno eritrocitário. O exem­ plo mais bem conhecido é a metildopa, um agente anti-hipertensivo fora de uso, que em pequena fração dos pacientes estimulava a pro­ dução do anticorpo rhesus anti-e. Nos pacientes com esse antígeno, o anti-e é um verdadeiro auto-anticorpo, que então deve causar uma AH autoimune (ver adiante). Em geral, isso se resolve gradualmente assim que se interrompe a administração de metildopa. A hemólise intravascular grave pode ser causada pelo veneno de certas serpentes (cobras e víboras), e a AH também pode seguir-se à picada de aranha.

produtora da toxina Shiga, agora reconhecida como o principal agente etiológico da síndrome hemolítico-urêmica, mais comum em crianças que em adultos (Cap. 149). Ocorre hemólise intravascular potencialmente fatal devida a uma toxina com atividade de lectinase em casos de sepse pelo Clostridium perfringens, em particular após feridas abertas, após aborto séptico ou como acidente desastroso de­ vido a uma unidade de sangue contaminada. Em alguns casos, observa-se AH, especialmente em crianças, com sepse ou endocardite causadas por uma variedade de microrganismos.

881

Eritrócito

Fagócito m ononuclear (FM)

C o m plem ento ■

-A tivação do com plem ento— ►- M em brana do com form ação de com plexo e ritrócito d e stru íd a de ataque a m em brana e hem o g lob in a livre

M oléculas de anticorpo lgG1 ou lgG 3

R eceptores Fc

Fagocitose

Figura 106.7

Fragm entação

C itotoxicidade (A D C C )

Mecanismo de destruição imune dos eritrócitos mediada por anticorpo. (De N Young et al.: Clinicai Hematology. Philadelphia, Elsevier, 2006; com

autorização.)

TRATAMENTO

Anemia hemolítica autoimune

A AHAI aguda grave pode ser uma emergência clínica. O trata­ mento imediato quase sempre inclui transfusão de eritrócitos, o que pode representar um problema potencial porque, se o anti­ corpo envolvido for “inespecífico”, todas as unidades de sangue testadas serão incompatíveis. Em tais casos, costuma ser correto, embora paradoxal, transfundir sangue incompatível, porque os eritrócitos transfundidos serão destruídos, nem mais nem menos que os do próprio paciente, que nesse meio tempo fica vivo. É evi­ dente que essa situação única requer bom contato e entendimento entre a unidade clínica que esteja tratando o paciente e o banco de sangue. Além da transfusão sanguínea de emergência, o tra­ tamento de primeira linha da AHAI consiste no uso de corticosteroides. Em pelo menos metade dos casos, a prednisona (1 mg/ kg/dia) irá produzir uma remissão imediata. Conquanto alguns pacientes aparentemente se curem, as recidivas não são raras. Em­ bora a maior parte do tratamento da AHAI lamentavelmente não seja baseada em evidências, para os pacientes que não respondem e para os que sofrem recidivas (ou que necessitam de mais de 15 mg/dia de prednisona para evitar a ocorrência de recidiva), é ex­ tremamente recomendado considerar uma opção de tratamento de segunda linha, que pode consistir em esplenectomia ou rituximabe (anti-CD20). A esplenectomia, apesar de não curar a doença, pode proporcionar um benefício significativo ao remover um importante local de hemólise, melhorando, assim, a anemia e/ou reduzindo a necessidade de outras terapias (p. ex„ a dose de prednisona). O rituximabe surgiu como importante alternativa para a esplenectomia, uma vez que pode produzir remissões em até 80% dos pacientes e pode ser utilizado repetidamente, embora o desenvolvimento de leucoencefalopatia multifocal constitua um efeito adverso temido, ainda que raro. A azatioprina. a ciclosporina e a imunoglobulina IV tornaram-se agentes de terceira linha desde a introdução do rituximabe. Nos casos refratários graves, foi utilizado o transplante de células-tronco auto ou aloematopoiéticas, algumas vezes com sucesso.

882

Hemoglobinúrona paroxística a frio (HPF) A HPF é a forma de AHAI mais rara que ocorre principalmente em crianças, geralmente desen­ cadeada por uma infecção viral que costuma ser autolimitada e se caracteriza pelo envolvimento do denominado anticorpo de Donath-Landsteiner. In vitro, esse anticorpo tem características sorológicas únicas: tem especificidade anti-P e liga-se a eritrócitos apenas em temperatura baixa (a ideal é 4°C), mas quando a temperatura atin­ ge 37°C ocorre lise dos eritrócitos na presença de complemento. Em conseqüência, in vivo há hemólise intravascular, que resulta em he­ moglobinúria. Em termos clínicos, o diagnóstico diferencial precisa incluir outras causas de hemoglobinúria (Quadro 106.6), mas a pre­ sença do anticorpo de Donath-Landsteiner comprova a existência da HPF. O tratamento de suporte ativo, incluindo transfusão de sangue, é necessário para controlar a anemia; subsequentemente, a recupera­ ção é a regra. Doença da aglutinina a frio (DAF) Usa-se essa designação para uma forma de AHAI crônica que em geral acomete idosos e tem mani­ festações clínicas e patológicas especiais. Primeiro, o termo a frio refere-se ao fato de que o auto-anticorpo envolvido reage pouco com eritrócitos ou não o faz a 37°C, embora o faça intensamente em temperaturas mais baixas.* Como resultado, a hemólise é mais pro­ eminente quanto mais o corpo for exposto ao frio. O anticorpo em geral é IgM, com especificidade anti-I (o antígeno I está presente nos eritrócitos de quase todas as pessoas) e pode ter um título muito alto (1:100.000 ou mais já foi observado). Em segundo lugar, o anticorpo é produzido por um clone expandido de linfócitos B e às vezes sua concentração no plasma é alta o bastante para mostrar uma espícula à eletroforese das proteínas plasmáticas; isto é, como uma gamopatia monoclonal. Em terceiro lugar, como o anticorpo é IgM, a DAF está relacionada com a macroglobulinemia de Waldenstrõm (MW) (Cap. 111), embora na maioria dos casos as outras manifestações clínicas dessa doença não estejam presentes. Portanto, a DAF precisa ser con­ siderada uma forma de MW, isto é, como um linfoma de célula B de baixo grau que se manifesta em um estágio inicial, precisamente No passado, esse tipo de anticorpo era denominado anticorpo a frio, enquanto os anticorpos causadores da forma mais comum de AHAI eram chamados de anticorpos a quente.

QUADRO 106.6

Doenças/situações clínicas em que predomina a hemólise intravascular Inicio/tempo de evolução

Procedimento diagnostico apropriado

Mecanismo principal

Comentários

Transfusão sanguínea incompatível

Abrupto

Quase sempre incompatibilidade ABO

Repetir a prova cruzada

Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN)

Crônica, com exacerbações agudas

Destruição mediada pelo complemento (C) de eritrócitos CD59(-)

Citometria de fluxo para exibir uma população de eritrócitos CD59(-j

Exacerbações devidas à ativação do C em qualquer via

Hemoglobinúria paroxística a frio (HPF)

Aguda

Lise imune dos eritrócitos normais

Teste para anticorpo de Donath-Landsteiner

Frequentemente desencadeada por infecção viral

Septicemia

Muito aguda

Exotoxinas produzidas pelo Clostridium perfringens

Hemoculturas

Outros microrganismos podem ser responsáveis

Microangiopática

Aguda ou crônica

Fragmentação dos eritrócitos

Morfologia dos eritrócitos em esfregaço sanguíneo

Causas diferentes que variam de lesão endotelial a hemangioma até valva cardíaca protética defeituosa

Hemoglobinúria da marcha

Abrupta

Destruição mecânica

Obter anamnese direcionada

Favismo

Aguda

Destruição de fração antiga dos eritrócitos com deficiência de G6PD

Ensaio para G6PD

Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) A HPN é uma AH crônica que se caracteriza por hemólise intravas­ cular persistente (Quadro 106.6) sujeita a exacerbações recorrentes. Além da hemólise, em geral há pancitopenia e tendência distinta à trombose venosa. Essa tríade torna a HPN uma condição clínica ver­ dadeiramente singular. Entretanto, quando nem todas estas caracte­ rísticas se manifestam à apresentação, o diagnóstico costuma ser tar­ dio, embora sempre possa ser feito por exames laboratoriais apropriados (ver adiante). ” A HPN tem mais ou menos a mesma frequência em hoM mens e em mulheres, sendo encontrada em todas as populações do mundo, mas é uma doença rara. Sua prevalência é estimada entre 1 e 5 por milhão (pode ser um pouco menos rara no Sudeste Asiático e no Extremo Oriente). Não há evidência de susce­ tibilidade hereditária. A HPN nunca foi relatada como uma doença congênita, mas pode manifestar-se em crianças pequenas ou tardia­ mente na década dos 70 anos, embora a maioria dos pacientes seja de adultos jovens. Manifestações clínicas O paciente pode procurar assistência mé­ dica por ter “expelido sangue em vez de urina” certa manhã (Fig. 106.8). Esse evento desconfortável ou assustador pode ser conside­ rado a apresentação clássica; entretanto, com mais frequência, esse sintoma não é relatado ou é omitido. Na verdade, o paciente em geral

Figura 106.8 Amostras consecutivas de urina de um paciente com hemo­ globinúria paroxística noturna (HPN). A variação na intensidade da hemoglobi­ núria em questão de horas provavelmente é exclusiva dessa condição.

apresenta simplesmente um problema no diagnóstico diferencial de anemia, quer sintomático ou descoberto de forma incidental. Algu­ mas vezes, a anemia está associada à neutropenia, trombocitopenia ou ambas, sinalizando, assim, um componente de insuficiência da medula óssea (ver adiante). Alguns pacientes podem apresentar-se com crises recorrentes de dor abdominal grave, tornando o diagnós­ tico específico um desafio e por fim descobre-se que está relaciona­ do com trombose. Quando essa última acomete as veias hepáticas, pode ocasionar hepatomegalia aguda e ascite, isto é, uma síndrome de Budd-Chiari franca que, na ausência de doença hepática, aumen­ ta a suspeita de HPN. A história natural da HPN pode estender-se por décadas. Sem tratamento, a sobrevida mediana é estimada em de cerca de 8-10 anos. No passado, a causa mais comum de morte era a trombose ve­ nosa seguida por infecção secundária à neutropenia grave e hemor­ ragia secundária à trombocitopenia grave. A HPN pode evoluir para anemia aplásica (AA) e se manifestar em pacientes que já tenham tido AA. Raramente (estimativa de 1 a 2% de todos os casos), a HPN pode culminar em leucemia mieloide aguda. Já a recuperação com­ pleta expontânea da HPN foi bem documentada, embora raramente.

Anemias Hemolíticas e Causadas por Perda Sanguínea Aguda

porque as propriedades biológicas únicas da IgM produzida confere o quadro clínico da AH crônica. Nas formas leves de DAF, evitar a exposição ao frio pode ser tudo o que o paciente necessite para que tenha uma qualidade de vida razoavelmente confortável, mas nas formas mais graves não é fácil tratar a DAF. Transfusões de sangue não são muito efetivas porque os eritrócitos do doador são positivos para o antígeno I, de modo que são rapidamente removidos. O tratamento imunossupressor/citotóxico com azatioprina ou ciclofosfamida pode reduzir o título de anticorpo, porém a sua eficácia clínica é limitada, e, tendo em vista a natureza crônica da doença, os efeitos colaterais podem, com o pas­ sar do tempo, ser inaceitáveis. Ao contrário da AHAI, a prednisona e a esplenectomia são ineficazes. A troca plasmática é, teoricamente, uma abordagem racional, mas trabalhosa e precisa ser feita a interva­ los freqüentes para que seja benéfica. Desde o advento do rituximabe, o quadro mudou significativamente para os 60% dos pacientes com DAF que respondem a esse fármaco. Tendo em vista a longa evolução clínica da DAF, resta ainda estabelecer com que periodicidade o ritu­ ximabe deverá ser administrado.

Desencadeado pela ingestão de grande quantidade de fava, mas também pode ser por infecção ou fármaco

Exames laboratoriais e diagnóstico O achado sanguíneo mais con­ sistente é a anemia, que pode variar de discreta a moderada até mui­ to grave. A anemia em geral é normo-macrocítica, com morfologia do eritrócito sem aspectos notáveis; se o VCM estiver alto, costu­

883

ma ser considerado o principal responsável pela reticulocitose, que pode ser bastante acentuada (até 20% ou 400.000/|jlL). A anemia pode tornar-se microcítica se o paciente desenvolver deficiência de ferro em decorrência de perda sanguínea crônica na urina devido à hemoglobinúria. Há elevação discreta a moderada da bilirrubina não conjugada. A elevação acentuada da LDH é típica (são comuns valores na casa dos milhares) e a haptoglobina não costuma ser detectável. Todos esses achados tornam o diagnóstico de AH obrigató­ rio. A hemoglobinúria, o sinal indicador de hemólise intravascular (Quadro 106.6), pode ser franca em uma amostra de urina obtida ao acaso; se não for, é válido obter amostras de urina seriadas, pois a hemoglobinúria pode variar muito de um dia para o outro e até de uma hora para outra (Fig. 106.8). A medula óssea em geral é celular, com hiperplasia eritroide acentuada a maciça e geralmente com as­ pectos diseritropoiéticos discretos a moderados (que não justificam confundir a HPN com síndrome mielodisplásica). Em algum estágio da doença, a medula pode ficar hipocelular ou mesmo francamente aplásica (ver adiante). O diagnóstico definitivo de HPN tem de se basear na demons­ tração de que uma proporção substancial dos eritrócitos do paciente tem maior suscetibilidade ao complemento (C), devido à deficiência de proteínas (em particular, CD59 e CD55) em sua superfície, que normalmente protege os eritrócitos contra o C ativado. O teste de hemólise com sacarose não é confiável e o de soro acidificado (Ham) é feito em poucos laboratórios. O padrão ouro atual é a citometria de fluxo, que pode ser feita com granulócitos ou eritrócitos. Uma dis­ tribuição bimodal de células, com uma população específica negati­ va para CD59, CD55, é diagnostica de HPN. Em geral, a população corresponde a pelo menos 5% do total no caso de eritrócitos e pelo menos 20% do total no caso de granulócitos. Fisiopatologia A hemólise na HPN deve-se a uma anormalidade intrínseca do eritrócito, que o torna extremamente sensível ao C ati­ vado. Seja pela via alternativa ou por uma reação antígeno-anticorpo (Fig. 106.9). O primeiro mecanismo é responsável principalmente pela hemólise intravascular na HPN, enquanto o último explica por que a hemólise pode ser dramaticamente exacerbada na evolução de uma infecção viral ou bacteriana. A hipersuscetibilidade ao C deve-se à deficiência de várias proteínas protetoras da membrana, das quais a CD59 é a mais importante porque impede a inserção de polí­ meros C9 na membrana. A base molecular para a deficiência dessas proteínas foi atribuída não a um defeito em algum dos respectivos genes, mas ao encurtamento de uma única molécula de glicolipídio, o glicosilfosfatidil inositol GPI, que, por meio de uma ponte peptídica, ancora essas proteínas à superfície da membrana das células. Por sua vez, o encurtamento do GPI deve-se a uma mutação no gene ligado ao X, denominado PIG-A, necessário para uma etapa inicial na biossíntese do GPI. A mutação PIG-A é diferente em praticamente cada paciente, o que não é surpresa, pois essas mutações não são heredi­ tárias. Em vez disso, cada uma ocorre de novo em uma célula-tronco hematopoiética (isto é, são mutações somáticas). Como resultado, a medula óssea do paciente é um mosaico de células mutantes e não mutantes, e o sangue periférico sempre contém tanto células da HPN como normais (não HPN). A trombose é uma das complicações po­ tencialmente fatais de efeito mais imediato da HPN e ainda uma das menos entendidas na patogenia desse problema. Pode ser que a de­ ficiência de CD59 na plaqueta na HPN cause ativação imprópria da plaqueta, mas é possível que haja outros mecanismos. Falha da medula óssea (FMO) e relação entre a HPN e a anemia aplásica (AA) Não é comum pacientes com HPN firmemente estabelecida terem antecedentes de AA bem documentados. Em contrapartida, às vezes um paciente com HPN torna-se menos hemolítico e mais pancitopênico, acabando por apresentar um quadro clínico de AA. Como a AA provavelmente é uma doença autoimune específica do órgão em que células T causam dano a células-tronco hematopoiéticas, o mesmo pode ser verdadeiro com relação à HPN, com a con­ dição específica de que o dano poupa as células-tronco da HPN. O desvio do repertório da célula T em pacientes com HPN confirma essa noção. Além disso, há evidências, em modelos de camundongo,

que as células-tronco da HPN não se expandem quando o restan­ te da medula óssea é normal, e, por meio do uso da tecnologia da citometria de fluxo de alta sensibilidade, podem ser demonstradas células da HPN muito raras que abrigam mutações PIG-A em pes­ soas normais. Tendo em vista esses fatos, parece que um elemento de FMO na HPN é a regra, mais do que a exceção. Uma hipótese extre­ ma é a de que a HPN é uma forma de AA em que a FMO é mascara­ da pela expansão maciça do clone da HPN que forma a população da medula óssea do paciente. O mecanismo pelo qual a célula-tronco da HPN escapa do dano que as células-tronco normais sofrem ainda não é conhecido.

TRATAMENTO

Hemoglobinúria paroxística noturna

Ao contrário de outras AH adquiridas, a HPN pode ser uma condição que dura toda a vida; a assistência padrão antigamente consistia apenas em tratamento de suporte, inclusive transfusão de eritrócitos filtrados* quando necessário, o que, para alguns pacientes, significa a sua administração com muita frequência. Suplementos de ácido fólico (pelo menos 3 mg/dia) são indispen­ sáveis, devendo-se verificar o nível sérico de ferro periodicamente e administrar suplementos de ferro se for o caso. Os glicocorti­ coides administrados de forma prolongada não estão indicados porque não há evidência de que exerçam algum efeito sobre a hemólise crônica: na verdade, estão contraindicados em virtude de seus numerosos efeitos colaterais. Um dos principais avanços no tratamento da HPN foi o desenvolvimento de um anticorpo monoclonal humanizado, o eculizumabe, dirigido contra o com­ ponente C5 do complemento. Em um ensaio internacional multicêntrico randomizado, controlado por placebo, de 87 pacientes (até o momento, o único estudo clínico terapêutico conduzido na HPN) selecionados com base no fato de terem hemólise grave, tornando-os dependentes de transfusão, o eculizumabe demons­ trou ser efetivo e foi aprovado em 2007 (Fig. 106.10). Ao bloquear a cascata do complemento distalmente ao C5, o eculizumabe eli­ mina a hemólise intravascular dependente de complemento em todos os pacientes com HPN, o que, por si só, melhora signifi­ cativamente a sua qualidade de vida. Em conseqüência, seria de esperar que o fármaco também eliminasse a necessidade de trans­ fusão de sangue, e este é o caso em cerca da metade dos pacientes, muitos dos quais também apresentam uma elevação dos níveis de hemoglobina. Nos demais pacientes, a anemia permanece grave o suficiente para exigir transfusões de sangue, aparentemente devi­ do à hemólise extravascular contínua dos eritrócitos opsonizados por fragmentos do complemento (C3). Com base na sua meia-vida, o eculizumabe deve ser administrado por via intravenosa a cada 14 dias. A única forma de tratamento que atualmente pode proporcionar uma cura definitiva para a HPN é o transplante de medula óssea (TMO) alogênico. Quando se dispõe de um irmão HLA-idêntico, o TMO deve ser oferecido a todo paciente jovem com HPN grave; a disponibilidade do eculizumabe provavelmen­ te diminuiu de modo significativo a proporção daqueles que es­ colhem essa opção. No caso de pacientes com a síndrome de HPN-AA, pode estar indicado o tratamento imunossupressor com globulina anti-linfócito (ALG ou ATG) e ciclosporina A. Embora nenhum ensaio formal tenha sido conduzido, essa abordagem ajudou par­ ticularmente a aliviar a trombocitopenia e/ou a neutropenia gra­ ves em pacientes nos quais estes foram os problemas principais. Em contraste, geralmente o efeito imediato sobre a hemólise é pequeno. Qualquer paciente que tenha tido trombose venosa ou que possua um estado trombofílico geneticamente determinado além da HPN deve receber profilaxia regular com anticoagulante. * Atualmente, com o uso rotineiro de filtros com excelente retenção de leucócitos, a lavagem tradicional das hemácias, com a finalidade de evitar a ocor­ rência de reações leucocitárias capazes de desencadear hemólise, não é mais necessária e é considerada como desperdício.

A

Normal, estado de equilíbrio dinâmico

Via.. alternativa

L

Função fisiológica lenta de C3 C5 convertase

Via clássica Via da lectina

CD55 Um eritrócito norm al (CD55+, C D 59+) pode resistir à ativação pelo com plem ento Eritrócitos norm ais B

HPN, estado de equilíbrio dinâmico

Eritrócitos intactos (C D 55+/CD 59+)

Função fisiológica lenta de C3

Um eritrócito anorm al (C D 5 5 -, C D 5 9 -) (célula da HPN) é lisado m ais cedo ou m ais tarde pelo com plem ento ativado (hem ólise intravascular)

H em ólise intravascular m ediada pelo MAC C

#

PNH, on eculizumab

C om o bloqueio de C5, o eritrócito da HPN é protegido e não sofre hem ólise intravascular; entretanto, um a vez opsonizado pelo C3, torna-se alvo dos m acrófagos

M acrófagos do SRE (fígado, baço) O psonização por C3

Figura 106.9

A cascata do complemento e o destino dos eritrócitos. A. Os eritrócitos normais são protegidos da ativação do complemento e hemólise subse­ quente pelas CD55 e CD59. Estas duas proteínas, que estão ligadas ao GPI, estão ausentes na superfície dos eritrócitos da HPN em conseqüência de uma mutação somática do gene PIG-A ligado ao X, que codifica uma proteína necessária para uma etapa inicial da biossíntese da molécula de GPI. B. No estado de equilíbrio dinâmico, os eritrócitos da HPN sofrem ativação espontânea (lenta) pelo complemento, com

ANEMIA DEVIDA A PERDA SANGUÍNEA AGUDA A perda de sangue causa anemia por dois mecanismos principais. Em primeiro lugar, pela perda direta de eritrócitos, e, em segundo lugar, por esgotar gradualmente as reservas de ferro se a perda sanguínea for prolongada, acabando por resultar em deficiência de ferro. Este último tipo de anemia é discutida no Capítulo 103. Aqui nos con­ centramos no primeiro tipo, isto é, na anemia pós-hemorrágica, que acompanha a perda sanguínea aguda. Essa perda pode ser externa (conforme após traumatismo ou hemorragia obstétrica) ou interna

conseqüente hemólise intravascular por meio da formação do complexo de ataque à membrana (MAC); quando ocorre ativação de complemento extra por meio da via clássica, observa-se uma exacerbação da hemólise. C. Com o uso do eculizumabe, os eritrócitos da HPN são protegidos da hemólise devido à inibição da clivagem de C5; entretanto, a ativação do complemento distalmente pode levar à opsonização de C3 e possível hemólise extravascular. GPI, glicosilfosfatidilinositol; HPN, hemoglo­ binúria paroxística nooturna. (De L. Luzzatto, et a i, Haematologica 95:523,2010.)

Anemias Hemolíticas e Causadas por Perda Sanguínea Aguda

Função fisiológica lenta de C3

(p. ex., decorrente de sangramento no trato gastrintestinal, ruptura do baço, ruptura de uma gestação ectópica, hemorragia subaracnóidea). Em qualquer dos casos, isto é, após perda súbita de grande quantidade de sangue, há três estágios clínicos/fisiopatológicos. Em primeiro lugar, o aspecto dominante é a hipovolemia, que impõe uma ameaça particular aos órgãos que normalmente recebem um grande fornecimento de sangue, como ocorre com o cérebro e os rins; portanto, perda de consciência e insuficiência renal aguda são as principais ameaças. É importante notar que neste estágio um 885

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Semanas N° de pacientes sob risco G rupo placebo 44 4 4 3 6 3 0 2 3 G rupo e culizum abe 43 4 1 4 1 3 9 3 7

Figura 106.10

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22

Eficácia terapêutica de um anticorpo anti-C5 na anemia da hemoglobinúria paroxística noturna. (De P Hillmen et al.:N Engl J Med 355:1233,

2006; com autorização.)

Oncologia e Hematologia

hemograma comum não mostra anemia, pois a concentração de he­ moglobina não é afetada. Em segundo lugar, como uma resposta de emergência, os barorreceptores e os receptores de estiramento causam liberação de vasopressina e outros peptídios, e o corpo desvia líquido do compar­ timento extravascular para o intravascular, ocasionando hemodiluição; assim, a hipovolemia gradualmente se converte em anemia. A magnitude da anemia vai refletir a quantidade da perda sanguínea. Se após 3 dias a hemoglobina for, digamos, de 7 g/dL, significa que houve perda de cerca de metade de todo o sangue. Em terceiro lugar, desde que o sangramento não continue, a resposta da medula óssea vai melhorar gradualmente a anemia. O diagnóstico de anemia pós-hemorrágica aguda (APHA) em geral é direto, embora às vezes episódios de sangramento interno após lesão traumática ou de outro tipo - possam não ser imediata­ mente evidentes, mesmo quando grandes. Entretanto, se ocorrer uma queda abrupta na hemoglobina, qualquer que seja a história contada pelo paciente, deve-se suspeitar de APHA. Pode ser preciso comple­ mentar a anamnese com perguntas apropriadas e solicitar exames adequados (p. ex., uma ultra-sonografia ou endoscopia).

é cuidadosamente monitorada. Como essa perda de sangue é ia­ trogênica, devem-se envidar ainda mais esforços para otimizar o manejo da transfusão. Surgiu, há muito tempo, a ideia de um substituto do sangue como Santo Graal da emergência clínica, que pudesse ser uni­ versalmente disponível, apropriado para todos os pacientes, fácil de conservar e transportar, seguro e tão efetivo quanto o próprio sangue. Dois caminhos principais foram seguidos: (1) substâncias químicas sintéticas de fluorocarbono que se ligam de modo rever­ sível ao oxigênio, e (2 ) hemoglobinas artificialmente modificadas, conhecidas como carreadores de oxigênio baseado em hemoglo­ bina (HBOC). Embora haja numerosos relatos informais sobre o uso de ambas as abordagens em seres humanos, e embora os HBOC já tenham alcançado o estágio de fase II-III dos estudos clínicos, nenhum “substituto do sangue” ainda se tornou o trata­ mento padrão.

BIBLIOGRAFIA JY et al: A review of blood substitutes: Examining the history, clinical trial results, and ethics of hemoglobin-based oxygen carriers. Clinics (Sao Paulo) 64:803,2009 D a c i e J: The H aem olytic A naem ias. London, Churchill Livingstone, 1985— 1995 G race RF, L u x SE: Disorders of the red cell membrane, in N athan & Oskis H ematology o fln fa n c y and Childhood, 7th ed, S Orkin et al (eds). Philadel­ phia, Saunders, 2009, pp. 659-837 H eier HE et al: Transfusion vs. alternative treatment modalities in acute bleeding: A systematic review. Acta Anaesthesiol Scand 509:20,2006 H i l l m e n P et al: The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinúria. N Engl J Med 355:1233,2006 K a u s h a n s k y K et al (eds): W illiam s Hematology, 8th ed. New York, McGraw Hill, 2010 L e c h n e r K, Ja g e r U: H o w I treat autoimmune hemolytic anemias in adults. Blood 116:1831,2010 L u z z a t t o L: The rise and fali of the antimalarial Lapdap: A lesson in pharma­ cogenetics. Lancet 376:739, 2010 L u z z a t t o L, A r a t e n D: Paroxysmal nocturnal hemoglobinúria, in Clinical Hematology, NS Young et al (eds). Philadelphia, Mosby, 2006, pp. 326-339 N o r i s M, R e m u z z i G: Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 361:1676, 2009

C hen

TRATAMENTO

Anemia devido à perda sanguínea aguda

Quanto ao tratamento, uma abordagem dupla é indispensável. (1) Em muitos casos, é preciso repor o sangue perdido sem demora. Diferentemente de muitas anemias crônicas, quando a identifi­ cação e a correção da causa da anemia constituem a prioridade máxima, e pode ser até que não haja necessidade de transfusão de sangue, porque o corpo está adaptado à anemia, o inverso é ver­ dadeiro na perda sanguínea aguda; isto é, como o corpo não está adaptado à anemia, a transfusão de sangue passa a ser prioridade. (2) Embora a emergência esteja sendo enfrentada, é indispensável parar a hemorragia e eliminar sua fonte. Um tipo especial de APHA é a perda de sangue durante e imediatamente após uma cirurgia, que pode ser substancial (p. ex., até 2 L no caso de prostatectomia radical). Naturalmente, com os procedimentos cirúrgicos eletivos, pode-se dispor do próprio sangue do paciente armazenado (por meio de doação pré-opera­ tória de sangue autólogo), e, em todos os casos, a perda de sangue

886

CAPÍTULO

107

Anemia Aplásica, Mielodisplasia e Síndromes Relacionadas à Insuficiência da Medula Óssea

QUADR0107.1

Diagnóstico diferencial de pancitopenia

Pancitopenia com medula óssea hipocelular Anemia aplásica adquirida Anemia aplásica constitucional (anemia de Fanconi, disceratose congênita) Algumas mielodisplasias Leucemia aleucêmica rara Algumas leucemias linfoides agudas Alguns linfomas da medula óssea

Neal S. Young

ANEMIA APLASICA ■ DEFINIÇÃO É uma pancitopenia com hipocelularidade da medula óssea. A ane­ mia aplásica adquirida distingue-se da aplasia medular iatrogênica pela hipocelularidade medular após quimioterapia citotóxica inten­ siva para o câncer. A anemia aplásica também pode ser constitucio­ nal: As doenças genéticas, anemia de Fanconi e disceratose congê­ nita, embora frequentemente associadas a anomalias físicas típicas e aparecimento de pancitopenia no início da vida, também podem apresentar-se como insuficiência medular em adultos de aparência normal. Com frequência, a anemia aplásica adquirida é estereotipada nas suas manifestações, com início abrupto de contagens hematoló­ gicas baixas em adultos jovens previamente sadios; o início pode ser precedido de hepatite soronegativa ou de um ciclo de um fármaco incriminado. Nessas circunstâncias, o diagnóstico não é complicado. Algumas vezes, a diminuição das contagens no hemograma é mode­ rada ou incompleta, resultando em alguma combinação de anemia, leucopenia e trombocitopenia. A anemia aplásica está relacionada

Doenças primárias da medula óssea

Doenças secundárias da medula óssea

Mielodisplasia

Lúpus eritematoso sistêmico

Hemoglobinúria paroxística noturna

Hiperesplenismo

Mielofibrose

Deficiência de folato e vitamina B12

Algumas leucemias aleucêmicas

Infecção disseminada

Mieloftísica

Álcool

Linfoma da medula óssea

Brucelose

Leucemia da células pilosas

Sarcoidose Tuberculose Leishmaniose

Medula óssea hipocelular ± citopenia Febre Q Doença dos legionários Anorexia nervosa, inanição Mycobacterium

tanto à hemoglobinúria paroxística noturna (HPN; Cap. 106) quanto à SMD, sendo, em alguns casos, impossível fazer uma distinção níti­ da entre esses distúrbios. ■ EPIDEMI0L0GIA A incidência da anemia aplásica adquirida na Europa e em Israel é de dois casos por milhão de pessoas por ano. Na Tailândia e China, encontraram-se taxas de cinco a sete por milhão. Em geral, ambos os sexos são acometidos com igual frequên­ cia; entretanto, a distribuição etária é bifásica, sendo o maior pico nas segunda e terceira décadas de vida, ocorrendo uma segunda elevação em idosos. ■ ETIOLOGIA As origens da anemia aplásica foram deduzidas de várias associações clínicas recorrentes (Quadro 107.2); infelizmente, tais relações não são confiáveis em determinado paciente e podem não ser etiológicas. Além disso, embora a maioria dos casos de anemia aplásica seja idio­ pática, poucos elementos, além da história clínica, separam os referi­ dos casos dos com etiologia presumida, como exposição a fármacos. Radiação A aplasia da medula óssea é uma seqüela aguda importante da radia­ ção, que danifica o DNA; os tecidos que dependem da mitose ativa são particularmente suscetíveis. Os acidentes nucleares podem en­ volver não apenas os trabalhadores de usinas atômicas, mas também os funcionários de hospitais, laboratórios e indústria (esterilização de alimentos, radiografias metálicas, etc.), assim como exposição de inocentes a fontes roubadas, deslocadas ou usadas impropriamente. Enquanto a dose de radiação pode ser estimada aproximadamente a partir da taxa e do grau de declínio das contagens hematológicas, a dosimetria por reconstrução da exposição ajuda a estimar o prognós-

Anemia Aplásica, Mielodisplasia e Síndromes Relacionadas à Insuficiência da...

As anemias hipoproliferativas são normocrômicas, normocíticas ou macrocíticas, sendo caracterizadas por baixa contagem reticulocitária. A produção deficiente de eritrócitos (RBCs) ocorre na lesão e disfunção da medula, que podem ser secundárias à infecção, in­ flamação e câncer. A anemia hipoproliferativa também é uma im­ portante característica das doenças hematológicas descritas como estados de insuficiência da medula óssea, tais como a anemia aplá­ sica, síndrome mielodisplásica (SMD), aplasia eritroide pura (AEP) e mieloftísica. Nesses distúrbios, a anemia não costuma representar um achado hematológico isolado ou mesmo principal. Mais fre­ qüente, no caso de insuficiência da medula óssea, é a pancitopenia anemia, leucopenia e trombocitopenia. As baixas contagens sanguí­ neas nas doenças de insuficiência da medula resultam da deficiência da hematopoiese, distinta de queda nas contagens das células san­ guíneas em virtude da destruição periférica dos eritrócitos (anemias hemolíticas), das plaquetas [púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) ou decorrente da esplenomegalia] e dos granulócitos (como nas leucopenias imunes). As síndromes de insuficiência hematopoiética são classificadas segundo as características morfológicas dominantes da medula ós­ sea (Quadro 107.1). Embora a distinção prática dessas síndromes em geral seja clara, elas podem ocorrer secundariamente a outras doenças, e alguns processos são tão estreitamente relacionados que o diagnóstico pode ser complexo. Alguns pacientes parecem sofrer si­ multaneamente de duas ou três doenças afins, ou um diagnóstico pa­ rece evoluir para outro. Muitas destas síndromes compartilham um mecanismo imunologicamente mediado de destruição medular, bem como algum elemento de instabilidade genômica, resultando em taxa mais alta de transformação maligna. É importante que o clínico geral reconheça as síndromes de in­ suficiência de medula, já que seus prognósticos podem ser ruins caso o paciente não seja tratado; terapias eficazes geralmente estão dispo­ níveis, porém são suficientemente complexas quanto à sua escolha e aplicação, de modo a precisar dos cuidados de um hematologista ou oncologista.

Pancitopenia com medula óssea celular

887

QUADRO 107.2

C la ssifica çã o da a n e m ia a p lá sic a e das

c ito p e n ia s isolada s I Adquirida

Hereditária

1

Anemia aplásica Secundária

Anemia de Fanconi

Radiação

Disceratose congênita

Drogas e produtos químicos

Síndrome de Shwachman-Diamond

Efeitos regulares

Disgenesia reticular

Reações idiossincrásicas

Trombocitopenia amegacariocítica

Vírus

Anemias aplásicas familiares

Vírus Epstein-Barr (mononucleose infecciosa)

Pré-leucemia (monossomia do 7, etc.)

Hepatite (hepatites não A. não B e não C)

Síndrome não hematológica (de Down, de Dubowitz, de Seckel)

industrial. Embora o benzeno em geral não esteja mais disponível como solvente doméstico, a exposição a seus metabólitos ocorre na dieta normal e no ambiente. A associação entre a insuficiência me­ dular e outras substâncias químicas está bem menos documentada. Fármacos (Quadro 107.3) Muitos agentes quimioterápicos induzem a supres­ são da medula óssea como principal toxicidade; os efeitos depen­ dem da dose e ocorrem em todos os receptores. Diferentemente, as reações idiossincrásicas a um grupo grande e diverso de fármacos podem levar ao desenvolvimento de anemia aplásica sem qualquer relação dose-resposta bem-definida. Essas associações baseavam-se, em grande parte, no acúmulo de relatos de casos até a realização de um grande estudo internacional na Europa, na década de 1980, que quantificou as relações farmacológicas, em particular os analgésicos não esteroides, sulfonamidas, agentes tireostáticos, alguns psicotrópicos, penicilamina, alopurinol e ouro. A associação não correponde à causalidade: Um fármaco pode ter sido utilizado para tratar os pri-

Parvovírus B19 (crise aplásica transitória, AEP) HIV-1 (Aids)

QUADRO 107.3

Doenças imunes Fasciite eosinofílica Hiperimunoglobulinemia

Agentes que produzem a depressão da medula regularmente, como toxicidade principal, em doses normalmente utilizadas ou exposições normais:

Timoma/carcinoma tímico Doença do enxerto versus hospedeiro em imunodeficiências

Citotóxicos usados na quimioterapia do câncer: agentes alquilantes, antimetabólitos, antimitóticos, alguns antibióticos

Hemoglobinúria paroxística noturna

Agentes que produzem frequentemente, porém não inevitavelmente, aplasia da medula:

Gravidez Idiopática

Benzeno

Citopenias AEP (ver Quadro 107.4)

AEP congênita (anemia de Diamond-Blackfan)

o o

Cloranfenicol

Idiopática

Síndrome de Kostmann

Antiprotozoários: quinacrina e cloroquina, mepacrina

Drogas, toxinas

Síndrome de Shwachman-Diamond

Anti-inflamatórios não esteroides (como a fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, sulindaco, ácido acetilsalicílico)

Disgenesia reticular

Anticonvulsivos (hidantoínas, carbamazepina, fenacemida, felbamato)

Trombocitopenia amegacariocítica

Sulfonamidas: alguns antibióticos, antitireoideanos (metimazol, metiltiouracila, propiltiouracila), antidiabéticos (tolbutamida, clorpropamida), inibidores da anidrase carbônica (acetazolamida e metazolamida)

Aplasia da célula branca

03'

Agentes associados à anemia aplásica, porém com probabilidade relativamente baixa: Inseticidas

Neutropenia/agranulocitose

CQ

D rogas e fá rm a c o s a s so cia d o s à a n e m ia

a p lá sic a

Metais pesados (ouro, arsênico, bismuto, mercúrio)

Trombocitopenia Drogas, toxinas Amegacariocítica idiopática

Trombocitopenia com raios ausentes

Atofa:AEP, aplasia eritroide pura.

Anti-histamínicos (cimetidina, clorfeniramina) D-penicilamina Estrogênios (na gravidez, e em altas doses, em animais)

tico do paciente e a proteger os profissionais de saúde do contato com tecidos e excretas radioativos. A SMD e a leucemia, mas provavel­ mente não a anemia aplásica, são efeitos tardios da radiação. Substâncias químicas O benzeno é uma causa notória de insuficiência da medula óssea: dados epidemiológicos, clínicos e laboratoriais estabelecem uma ligação entre o benzeno e a anemia aplásica, leucemia aguda bem como anormalidades sanguíneas e medulares. No caso de leucemia, a incidência se correlaciona com a exposição cumulativa; todavia, a suscetibilidade também deve ser importante, visto que apenas uma minoria de trabalhadores submetidos à exposição maciça apresenta mielotoxicidade. A história ocupacional é importante, particular­ mente em indústrias onde o benzeno é utilizado para fins secundá­ rios, em geral como solvente. As doenças hematológicas relaciona­ das com o benzeno declinaram com a regulamentação da exposição

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Agentes cuja associação à anemia aplásica é mais tênue: Outros antibióticos (estreptomicina, tetraciclina, meticilina, mebendazol, tri metopr i ma/s uIfam etoxazol, f Iucitosi na) Sedativos e tranquilizantes (clorpromazina, proclorperazina, piperacetazina, clordiazepóxido, meprobamato, metiprilona) Alopurinol Metildopa Quinidina Lítio Guanidina Perclorato de potássio Tiocianato Carbimazol Nota: Os termos em itálico representam a associação mais consistente com a anemia aplásica.

meiros sintomas de insuficiência da medula óssea (antibióticos para a febre ou doença viral precedente) ou ter provocado os primeiros sintomas de doença preexistente (petéquias por anti-inflamatórios não esteroides administrados a paciente com trombocitopenia). No contexto do uso de fármacos, as reações idiossincrásicas, embora in­ dividualmente devastadoras, são eventos raros. Em geral, os riscos estimados são mais baixos quando determinados em estudos popu­ lacionais; além disso, o baixo risco absoluto também se torna mais óbvio: mesmo um aumento de 10 ou 20 vezes no risco se traduz, em uma doença rara, em apenas alguns casos de anemia aplásica induzi­ da por fármaco entre centenas de milhares de pessoas expostas. Infecções A hepatite é a infecção precedente mais comum, e a insuficiência medular pós-hepatite é responsável por aproximadamente 5% das etiologias na maioria das séries. Em geral, os pacientes são homens jovens que se recuperaram de um episódio de inflamação hepática há 1-2 meses; a pancitopenia subsequente é muito grave. A hepatite é soronegativa (não A, não B, não C) e possivelmente causada por um agente infeccioso ainda desconhecido. A insuficiência hepática fulminante na infância também acompanha a hepatite soronegativa, e verifica-se elevada taxa de insuficiência medular nestes pacientes. Raramente, a anemia aplásica sucede a mononucleose infecciosa. O parvovírus BI9, a causa da crise aplásica transitória nas anemias hemolíticas e de alguns casos de AEP (ver adiante), geralmente não provoca insuficiência medular generalizada. Leve diminuição das contagens hematológicas é freqüente no curso de muitas infecções virais e bacterianas, porém remite com a infecção.

Gravidez Muito raramente, a anemia aplásica desenvolve-se e recorre durante a gravidez, resolvendo-se com o parto ou aborto espontâneo ou in­ duzido. Hemoglobinúria paroxística noturna É necessária uma mutação adquirida no gene PIG-A da célula-tronco hematopoiética para o desenvolvimento de HPN, porém mutações em PIG-A provavelmente são comuns em indivíduos normais. Se a célula-tronco mutante para o gene PIG-A proliferar, o resultado será um clone de células deficientes em proteínas da superfície da membrana celular ligadas ao glicosilfosfatidilinositol (Cap. 106). É possível detectar pequenos clones de células deficientes por meio de sensíveis testes de citometria de fluxo em aproximadamente metade dos pacientes com anemia aplásica à apresentação [também se ob­ servam células da HPN na SMD (ver abaixo)]. Os estudos funcionais da medula óssea de pacientes com HPN, mesmo dos que apresentam manifestações principalmente hemolíticas, mostram evidências de hematopoiese ineficaz. Os pacientes com diagnóstico clínico inicial de HPN - sobretudo os mais jovens - podem, mais tarde, manifestar aplasia medular franca e pancitopenia; os pacientes com diagnóstico inicial de anemia aplásica podem apresentar HPN hemolítica em até vários anos após a recuperação das contagens hematológicas. Distúrbios constitucionais A anemia de Fanconi, um distúrbio autossômico recessivo, mani­ festa-se por anomalias congênitas do desenvolvimento, pancito­ penia progressiva e risco aumentado de câncer. Os cromossomos na anemia de Fanconi são peculiarmente suscetíveis a agentes que

FISI0PAT0L0GIA A insuficiência da medula óssea resulta de lesão grave do comparti­ mento das células hematopoiéticas. Na anemia aplásica, a substitui­ ção da medula óssea por gordura é aparente na morfologia das amos­ tras de biópsia (Fig. 107.1) e na RM da coluna vertebral. Observa-se acentuada redução do número de células que possuem o antígeno CD34, um marcador de células hematopoiéticas imaturas; e, em es­ tudos funcionais, as células progenitoras primitivas e comprometidas estão praticamente ausentes; ensaios in vitro sugeriram que o reser­ vatório de células-tronco encontra-se reduzido para < 1% do normal na doença grave no momento da apresentação. Existe um defeito intrínseco da célula-tronco nas anemias aplási­ cas constitucionais: As células dos pacientes com anemia de Fanconi exibem lesão cromossômica e morrem em decorrência da exposição a certos agentes químicos. Os telômeros são curtos em alguns pacien­ tes com anemia aplásica, devido às mutações heterozigotas nos genes do complexo de reparo do telômero. Penetrância variável significa que as mutações em TERT e TERC representam fatores de risco para a insuficiência de medula, já que membros da família que possuem as mesmas mutações podem ser normais ou apresentar apenas leves anormalidades hematológicas, porém evidências mais sutis de insufi­ ciência hematopoiética (compensada). Lesão produzida por fármacos Ocorre lesão extrínseca da medula óssea após agressões físicas ou químicas intensas, como altas doses de radiação e substâncias quí­ micas tóxicas. Para a reação idiossincrásica mais comum a doses mo­ destas de medicamentos, a alteração do metabolismo do fármaco foi sugerida como provável mecanismo. As vias metabólicas de muitos fármacos e substâncias químicas, em particular se forem polares e apresentarem hidrossolubilidade limitada, envolvem a degradação enzimática de compostos eletrofílicos altamente reativos; esses inter­ mediários são tóxicos em virtude de sua propensão a ligar-se a macromoléculas celulares. Por exemplo, os derivados das hidroquinonas e quinolonas são responsáveis pela lesão tecidual induzida pelo benzeno. A geração excessiva de intermediários tóxicos ou incapacidade

Anemia Aplásica, Mielodisplasia e Síndromes Relacionadas à Insuficiência da...

Doenças imunológicas A aplasia representa importante conseqüência e causa inevitável de morte na doença do enxerto versus hospedeiro associada à transfusão (DEVH), que pode ocorrer após a infusão de hemocomponentes não irradiados num receptor imunodeficiente. A anemia aplásica está fortemente associada à rara síndrome vascular do colágeno, fasciite eosinofílica, que se caracteriza por induração dolorosa dos tecidos subcutâneos (Cap. 323). A pancitopenia com hipoplasia da medula óssea também pode ocorrer no lúpus eritematoso sistêmico (LES).

efetuam o entrecruzamento do DNA, servindo de base para um ensaio diagnóstico. Os pacientes com anemia de Fanconi têm bai­ xa estatura, manchas café-com-leite” e anomalias que envolvem o polegar, rádio e trato geniturinário. Pelo menos 12 defeitos gené­ ticos diferentes (todos com um gene identificado, com uma única exceção) foram definidos; o mais comum, a anemia de Fanconi tipo A, decorre de uma mutação no FANCA. A maioria dos produtos gênicos da anemia de Fanconi forma um complexo protéico que ativa FANCD2 por monoubiquitinação, para desempenhar um papel na resposta celular à lesão do DNA e especialmente na ligação cruzada (cross-linking) entre fitas. A disceratose congênita caracteriza-se por leucoplasia das mucosas, unhas distróficas, hiperpigmentação reticular e desenvolvimento de anemia aplásica na infância. A disceratose é devida às mutações nos genes do complexo de reparo do telômero, que atuam na ma­ nutenção do seu comprimento nas células replicativas: A variedade ligada ao X é causada por mutações no gene DKC1 (discerina ); o tipo autossômico dominante mais incomum resulta da mutação em TERC, que codifica um molde de RNA, e em TERT, que codifica a transcriptase reversa catalítica, uma telomerase. Mutações em TNF2, um componente da shelterina, proteínas que se ligam ao DNA telomérico, também ocorrem na disceratose. Na síndrome de Shwachman-Diamond, ocorre insuficiência medular com insuficiência pancreática e má absorção; a maioria dos pacientes apresenta mutações heterozigotas compostas em SBDS, que podem afetar a função do estroma medular. Mutações em TERT, TERC, TNF2 e SBDS também podem ocor­ rer em pacientes com anemia aplásica aparentemente adquirida (mu­ tações em TERT e TERC também são etiológicas na fibrose pulmo­ nar familiar e em alguns casos de cirrose hepática).

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Figura 107.1 A Biópsia da medula óssea normal. B. Esfregaço de aspirado de medula óssea normal. A medula apresenta normalmente celularidade de 30 a 70%, e observa-se mistura heterogênea de células mieloides, eritroides e linfoides. C.

Biópsia de anemia aplásica. D. Esfregaço de medula na anemia aplásica. A medula mostra a substituição do tecido hematopoiético por gordura, bem como apenas es­ troma residual e células linfoides.

de desintoxicar os intermediários pode ser geneticamente determi­ nada e apenas aparente com estímulos farmacológicos específicos; a complexidade e especificidade das vias implicam múltiplos loci de suscetibilidade e forneceriam uma explicação para a raridade das reações medicamentosas idiossincrásicas.

porém pelo menos algumas das células T podem reconhecer auto-antígenos verdadeiros. A raridade da anemia aplásica, apesar da exposição comum (medicamentos, hepatite soro-negativa), suge­ re que as características geneticamente determinadas da resposta imune podem converter uma resposta fisiológica normal em um processo autoimune anormal persistente, incluindo polimorfismos em antígenos de histocompatibilidade, genes que codificam citoci­ nas, bem como genes que regulam a polarização e função efetora da célula T.

Lesão mediada pelo sistema imune A recuperação da função medular em alguns pacientes preparados para transplante de medula óssea com globulina antilinfócito (ALO) sugeriu pela primeira vez que a anemia aplásica poderia ser mediada pelo sistema imune. Essa hipótese foi sustentada pelo freqüente fra­ casso do transplante simples de medula óssea de um gêmeo idêntico sem quimioterapia citotóxica condicionante, o que também argu­ mentava contra a ausência de uma célula-tronco como causa e a fa ­ vor da presença de um fator do hospedeiro produzindo insuficiência medular. Os dados laboratoriais disponíveis confirmam que o siste­ ma imune desempenha um papel importante na anemia aplásica. As células no sangue e na medula óssea dos pacientes podem suprimir o crescimento normal das células progenitoras hematopoiéticas, bem como a remoção das células T da medula óssea de pacientes com ane­ mia aplásica melhora a formação de colônias in vitro. Foram observa­ dos números aumentados de clones de células T citotóxicas ativadas em pacientes com anemia aplásica, que habitualmente diminuem com a terapia imunossupressora bem-sucedida; as determinações das citocinas indicam resposta imune do tipo TH1 [interferon y (IFN 7 ) e fator de necrose tumoral (TNF)]. O interferon induz a expressão de Fas nas células CD34, levando à morte celular por apoptose; a lo­ calização das células T ativadas na medula óssea e a produção local de seus fatores solúveis são provavelmente importantes na destruição das células-tronco. Os eventos iniciais do sistema imune na anemia aplásica ainda não foram bem elucidados. Uma resposta oligoclonal das células T implica estímulo antigênico. Muitos antígenos exógenos diferentes parecem ser capazes de desencadear resposta imune patológica, 890

■ CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Anamnese A anemia aplásica pode surgir de maneira aparentemente abrupta ou ter um início mais insidioso. Sangramento é o sintoma inicial mais comum; o paciente queixa-se de fácil aparecimento de equimoses, exsudação das gengivas, epistaxe, fluxo menstruai intenso e, algumas vezes, petéquias de vários dias a semanas de duração. Na presença de trombocitopenia, a hemorragia maciça é incomum; entretanto, pequenos graus de sangramento no sistema nervoso central podem resultar em hemorragia intracraniana ou retiniana catastrófica. Os sintomas de anemia também são freqüentes, tais como cansaço, fra­ queza, dispnéia e sensação pulsátil nos ouvidos. A infecção é um sin­ toma inicial incomum na anemia aplásica (diferente da agranulocitose, na qual ocorrem faringite precoce, infecção anorretal ou sepse franca). Uma característica marcante da anemia aplásica é a restrição dos sintomas ao sistema hematológico, o paciente frequentemente se sente bem e tem boa aparência, apesar da redução drástica das conta­ gens hematológicas. As queixas sistêmicas e a perda de peso corporal devem apontar para outras etiologias de pancitopenia. Deve-se ques­ tionar sobre o uso anterior de fármacos, exposição a substâncias quí­ micas e doenças virais precedentes. Uma história familiar de doenças hematológicas ou anormalidades sanguíneas e de fibrose pulmonar ou hepática pode indicar uma etiologia constitucional da insuficiên­ cia medular.

r Exame físico

As petéquias e equimoses são típicas, e podem ocorrer hemorragias retinianas. Os exames pélvicos e retais podem ser descartados - po­ rém, quando realizados, devem ser feitos com muita delicadeza para evitar qualquer traumatismo; com frequência, revelam a ocorrência de sangramento do óstio cervical e a presença de sangue nas fezes. A palidez da pele e das mucosas é comum, exceto nos casos mais agu­ dos ou em pacientes que já recebem transfusões. A presença de uma infecção no momento da apresentação é incomum, mas poderá ocor­ rer se o paciente estiver sintomático por algumas semanas. A linfadenopatia e esplenomegalia são altamente atípicas da anemia aplásica. As manchas “café-com-leite” e a baixa estatura sugerem anemia de Fanconi, enquanto a observação de distrofia ungueal e leucoplaquia indicam disceratose congênita. ■ EXAMES LABORATORIAIS Sangue O esfregaço revela grandes eritrócitos bem como escassez de plaquetas e granulócitos. O volume corpuscular médio (VCM) costuma estar aumentado. Os reticulócitos mostram-se ausentes ou presentes em pequeno número e o contagem dos linfócitos pode ser normal ou reduzida. A presença de formas mieloides imaturas sugere leu­ cemia ou SMD; os RBCs nucleados indicam fibrose ou invasão tu­ moral da medula óssea; as plaquetas anormais sugerem destruição periférica ou SMD.

Exames adicionais Em crianças e adultos jovens, devem-se efetuar estudos de quebras cromossômicas no sangue periférico utilizando diepoxibutano ou mitomicina C para excluir a possibilidade de anemia de Fanconi. Telômeros muito curtos (disponível comercialmente) sugerem for­ temente a presença de uma mutação na telomerase ou na shelterina, que pode ser pesquisada por meio de estudos familiares e sequenciamento de nucleotídios. O estudo cromossômico de células da medula óssea frequentemente são reveladores na SMD, devendo ser negativos na anemia aplásica típica. A citometria de fluxo ofe­ rece um teste diagnóstico sensível para HPN. Os testes sorológicos podem fornecer evidências de infecção viral, tais como pelo vírus Epstein-Barr e HIV. A anemia aplásica pós-hepatite é soronegativa. Deve-se determinar o tamanho do baço por TC ou US nos casos em que o exame físico do abdome não é satisfatório. A RM pode ser útil para avaliar o conteúdo de gordura de algumas vértebras, a fim de diferenciar a aplasia da SMD.

■ PROGNÓSTICO A história natural da anemia aplásica grave é a deterioração rápida e a morte. A administração inicial de RBCs e, posteriormente de plaque­ tas bem como o uso de antibióticos eficazes, proporcionam algum benefício, mas poucos pacientes apresentam recuperação espontâ­ nea. O principal fator determinante do prognóstico é a contagem hematológica. Historicamente, a doença grave foi definida pela pre­ sença de dois dos três parâmetros seguintes: contagem absoluta dos neutrófilos < 500/|xL, contagem plaquetária < 20 .000/ |xL e contagem corrigida dos reticulócitos < 1% (ou contagem absoluta dos reticuló­ citos < 60.000/|xL). Na era das eficientes terapias imunossupressoras, as quantidades absolutas de reticulócitos (> 25.000/fxL) e linfócitos (> 1.000/|i,L) podem representar uma melhor previsão de resposta ao tratamento e ao desfecho a longo prazo.

TRATAMENTO

Anemia aplásica

A anemia aplásica adquirida grave pode ser curada pela reposição das células hematopoiéticas ausentes (e do sistema imune) median­ te o transplante de células-tronco, ou melhorada com a supressão do sistema, imune para permitir a recuperação da função residual da medula óssea do paciente. Os fatores de crescimento hematopoiéticos têm utilidade limitada, e os glicocorticoides são inúteis. É preciso interromper a exposição a fármacos ou substâncias química suspeitas; todavia, é raro haver a recuperação espontânea da queda acentuada das contagens hematológicas, e um período de espera an­ tes de iniciar o tratamento pode não ser aconselhável, a menos que haja redução apenas discreta das contagens do hemograma. TRANSPLANTE DE CÉLULA PR0GENIT0RAS HEMATOPOIÉTICAS

Constitui a melhor forma de terapia para o paciente mais jovem com um irmão doador totalmente histocompatível (Cap. 114). Deve-se solicitar a tipagem dos antígenos leucocitários humanos (HLA) tão logo se estabeleça o diagnóstico de anemia aplásica em uma criança ou adulto jovem. Nos candidatos ao transplante, deve-se evitar a transfusão de sangue de membros da família para que não haja sensibilização a antígenos de histocompatibilidade, porém o número limitado de hemocomponentes provavelmente não afetará o resultado de forma significativa. Para o transplante alogeneico de parentes totalmente compa­ tíveis, as taxas de sobrevida a longo prazo para crianças atingem aproximadamente 90%. A morbidade e a mortalidade associadas ao transplante aumentam entre adultos, devido principalmente ao maior risco de DECH crônica e infecções graves.

Anemia Aplásica, Mielodisplasia e Síndromes Relacionadas à Insuficiência da...

Medula óssea Em geral, a medula óssea é facilmente aspirada, porém se dilui no esfregaço, e a amostra de biópsia pode estar visivelmente pálida na retirada; por outro lado, uma “punção seca” sugere fibrose ou mie­ loftísica. Na aplasia grave, o esfregaço revela apenas eritrócitos, lin­ fócitos residuais e células do estroma. A biópsia (cujo comprimento deve ser > 1 cm) é superior para a determinação da celularidade e revela principalmente a presença de gordura ao microscópio, en­ quanto as células hematopoiéticas ocupam menos de 25% do espa­ ço medular; nos casos mais graves, a biópsia consiste praticamente em 100% de gordura. A correlação entre a celularidade medular e a gravidade da doença é imperfeita, em parte porque a celulari­ dade da medula diminui fisiologicamente com o envelhecimento. Além disso, alguns pacientes com doença moderada, com base nas contagens hematológicas, apresentam biópsia da crista ilíaca vazia, enquanto podem ser observadas “ilhas” de hematopoiese nos casos graves. Se a amostra da crista ilíaca for inadequada, também pode­ rão ser obtidas células por aspiração do esterno. As células hemato­ poiéticas residuais devem exibir morfologia normal, à exceção da eritropoiese levemente megaloblástica; o número de megacariócitos quase sempre se mostra acentuadamente reduzido e geralmente nulo. Os granulomas podem indicar uma etiologia infecciosa da insuficiência medular.

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico de anemia aplásica geralmente é simples e baseia-se na associação de pancitopenia à medula óssea gordurosa. A anemia aplásica é uma doença da juventude, devendo constituir a hipótese principal no adolescente ou adulto jovem com pancitopenia. Quando a pancitopenia é secundária, o diagnóstico primário é habitualmente óbvio a partir da anamnese ou do exame físico: baço maciço na cirro­ se alcoólica, história de câncer metastático ou de LES ou tuberculose miliar na radiografia de tórax (Quadro 107.1). Problemas no diagnóstico das apresentações atípicas e entre doenças hematológicas afins podem ocorrer. Embora a pancitopenia seja mais comum, alguns pacientes com hipocelularidade da medu­ la óssea exibem depressão de apenas uma ou duas das três linhagens hematológicas, com evolução tardia para pancitopenia. A amostra de medula óssea na anemia aplásica constitucional é morfologicamente indistinguível do aspirado na doença adquirida. O diagnóstico pode ser sugerido pela história familiar, por contagens hematológicas anor­ mais desde a infância ou pela presença de anomalias físicas associa­ das. Pode ser difícil distinguir a anemia aplásica da variedade hipo­ celular de SMD: a última é favorecida pelo achado de anormalidades morfológicas, em particular dos megacariócitos e das células precur­ soras mieloides, e anormalidades citogenéticas típicas (ver adiante).

891

A maioria dos pacientes não tem um doador aparentado adequado. Em certas ocasiões, pode-se encontrar uma seme­ lhança fenotípica completa na família, também apropriada. Ou­ tros doadores alternativos estão bem mais disponíveis, sejam vo­ luntários sem parentesco, porém histocompatíveis, ou familiares próximos, mas não perfeitamente compatíveis. A compatibilida­ de de alta resolução no sistema HLA, bem como os regimes de condicionamento mais eficazes e a profilaxia da DECH, levaram à melhora das taxas de sobrevida naqueles pacientes que progri­ dem para o transplante a partir de um doador alternativo, em alguns casos aproximando os resultados com os observados nos casos de doadores irmãos convencionais. Os pacientes correm risco de complicações tardias, em particular uma taxa maior de câncer, se a irradiação for utilizada como um componente do condicionamento. IMUNOSSUPRESSÃO O regime padrão de ATG em combinação com a ciclosporina induz a recuperação hematológica (indepen­ dência da transfusão e uma contagem dos leucócitos adequada para prevenir infecções) em 60-70% dos pacientes. As crianças reagem especialmente bem, enquanto os pacientes idosos costu­ mam apresentar complicações devidas à presença de comorbida­ des. Uma resposta hematológica robusta precoce correlaciona-se com a sobrevida a longo prazo. Em geral, a melhora na contagem dos granulócitos torna-se aparente em dois meses de tratamento. A maioria dos pacientes recuperados continua a exibir alguma queda das contagens hematológicas, o VCM permanece elevado, e a celularidade da medula óssea retorna para níveis normais ape­ nas muito lentamente, quando o faz. A recidiva (pancitopenia re­ corrente) é freqüente e muitas vezes ocorre quando a ciclosporina é interrompida. A maioria dos pacientes responde à reinstituição da imunossupressão; entretanto, alguns pacientes que respondem tornam-se dependentes da administração contínua de ciclospori­ na. Em aproximadamente 15% dos pacientes tratados, verifica-se o desenvolvimento de SMD com anormalidades morfológicas ou citogenéticas típicas da medula óssea, geralmente associado ao re­ torno da pancitopenia, ocorrendo leucemia em alguns pacientes. Pode-se estabelecer um diagnóstico laboratorial de HPN à apre­ sentação da anemia aplásica pela citometria de fluxo; os pacientes recuperados poderão apresentar hemólise franca se o clone de HPN se expandir. Deverão ser efetuados exames da medula óssea se houver alteração desfavorável nas contagens hematológicas. A ATG (equina) e a globulina antilinfócito de coelho (ALG) são administradas em infusões intravenosas por quatro ou cinco dias, respectivamente. A ATG liga-se às células sanguíneas peri­ féricas; em conseqüência, as contagens das plaquetas e granuló­ citos podem diminuir ainda mais durante o tratamento ativo. A doença do soro, semelhante à gripe com erupção cutânea típica e artralgia, com frequência se desenvolve em aproximadamente 10 dias após o início do tratamento. A metilprednisolona, 1 mg/ kg/dia durante 2 semanas, pode melhorar as conseqüências imunológicas da infusão de proteínas heterólogas. A terapia excessi­ va ou prolongada com glicocorticoides está associada à necrose avascular das articulações. A ciclosporina é administrada VO em uma dose inicial alta, com ajuste subsequente de acordo com os níveis sanguíneos medidos a cada 2 semanas, os níveis mínimos devem situar-se entre 150 e 200 ng/mL. Os efeitos colaterais mais importantes consistem em nefrotoxicidade, hipertensão, convul­ sões e infecções oportunistas, em particular por Pneumocystis carinii (recomenda-se o tratamento profilático com pentamidina inalatória lx/mês). A maioria dos pacientes com anemia aplásica não possui um doador de medula apropriado, de modo que a imunossupressão é o tratamento de escolha. A sobrevida global é equivalente entre transplante e imunossupressão. Entretanto, o transplante bem-su­ cedido cura a insuficiência medular, enquanto os pacientes que recuperam uma contagem hematológica adequada após imunos­ supressão continuam correndo risco de recidiva e evolução ma­ ligna. Em virtude dos excelentes resultados obtidos em crianças

o o co

8 92

e jovens adultos, deverá ser efetuado o transplante alogeneico se houver um doador aparentado apropriado. O aumento da ida­ de e a gravidade da neutropenia são os fatores importantes que pesam na decisão entre transplante e imunossupressão em adul­ tos que têm um doador aparentado compatível: Os pacientes de mais idade respondem melhor à ATG e ciclosporina, enquanto o transplante será a melhor escolha no caso de granulocitopenia profunda. Alguns pacientes podem preferir a imunossupressão; recorre-se ao transplante para os casos de falha na recuperação do hemograma ou ocorrência de complicações tardias. Os resultados após o transplante e a imunossupressão me­ lhoraram com o tempo. Relatou-se que a ciclofosfamida em altas doses, sem resgate de células-tronco, proporciona recuperação hematológica durável sem recidiva ou evolução para a SMD; to­ davia, esse tratamento pode provocar neutropenia fatal persisten­ te e grave, e a resposta é frequentemente tardia. OUTRAS TERAPIAS A eficácia dos androgênios não foi verificada em estudos clínicos controlados, porém alguns pacientes respon­ dem ou mesmo demonstram uma contagem hematológica de­ pendente do tratamento contínuo. Os hormônios sexuais regulam positivamente a atividade do gene que codifica a telomerase in vitro, e possivelmente também o seu mecanismo de ação sobre a melhora da função da medula. Para os pacientes com doença moderada ou os que apresentam pancitopenia grave, em que a imunossupressão falhou, é apropriado efetuar um tratamento empírico de três a quatro meses. Os fatores de crescimento hematopoiéticos (HGFs) não são recomendados como tratamento inicial para a anemia aplásica grave, e mesmo os seus papéis como adjuvantes da imunossupressão não estão claros. TRATAMENTO DE APOIO É necessária atenção médica meticulosa para que o paciente possa sobreviver e beneficiar-se da terapia de­ finitiva ou, em caso de falha do tratamento, possa manter uma existência razoável na presença de pancitopenia. O primeiro e mais importante aspecto consiste em tratar agressivamente a in­ fecção na presença de neutropenia grave, com a instituição ime­ diata de antibióticos parenterais de amplo espectro, habitualmente ceftazidima ou uma associação de aminoglicosídio, cefalosporina e penicilina semi-sintética. O tratamento é empírico e não se deve aguardar os resultados de culturas, embora focos específicos de infecção, como abscessos orofaríngeos ou anorretais, pneumonia, sinusite e tiflite (colite necrosante), devam ser pesquisados ao exa­ me físico e com radiografias. Quando cateteres de plástico per­ manentes se tornam contaminados, deve-se adicionar vancomi­ cina. Uma febre persistente ou recrudescente indica a presença de doença fúngica: Candida e Aspergillus são comuns, em particular depois de vários ciclos de antibióticos antibacterianos. Uma ra­ zão importante para a melhora do prognóstico na anemia aplásica tem sido o desenvolvimento de melhores fármacos antifúngicos e a instituição da terapia no momento adequado, quando surge a suspeita de infecção. As transfusões de granulócitos, utilizando-se sangue periférico mobilizado com o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), podem ser eficazes no tratamento de infecções disseminadas ou refratárias. A lavagem das mãos, o mé­ todo mais eficaz em evitar a disseminação de infecções, continua sendo uma prática negligenciada. Os antibióticos não absorvidos para descontaminação intestinal são pouco tolerados e não têm valor comprovado. O isolamento reverso total não reduz a morta­ lidade por infecções. As contagens das plaquetas e de eritrócitos podem ser man­ tidas com transfusão. A aloimunização limitou historicamente a utilidade das transfusões plaquetárias e atualmente é minimi­ zada por meio de diversas estratégias, como o uso de doadores únicos, para reduzir a exposição, e métodos físicos ou químicos, para diminuir os leucócitos no produto; com frequência, as pla­ quetas HLA-compatíveis são eficazes em pacientes refratários a produtos de doadores randômicos. Não foi constatado que os ini­ bidores da fibrinólise, como o ácido aminocaproico, diminuam

o sangramento em mucosas; a eficácia dos glicocorticoides, em baixas doses, para induzir à estabilidade vascular não foi com­ provada e nem é recomendada. Ainda não se sabe se é melhor utilizar a transfusão de plaquetas profilaticamente ou apenas quando necessário. Qualquer esquema racional de profilaxia exi­ ge transfusões 1 ou 2x/semana, para manter a contagem plaquetária > 10.000/(jlL ( o sangramento no intestino e presumivelmente também de outros leitos vasculares aumenta abruptamente com contagens < 5.000/|xL). Deve-se suprimir a menstruação com es­ trogênios orais ou antagonistas nasais dos hormônios foliculoestimulante/luteinizante (FSH/LH). O ácido acetilsalicílico e outros anti-inflamatórios não esteroides inibem a função das plaquetas, devendo ser evitados. Devem-se transfundir hemácias para que se mantenha um nível normal de atividade, habitualmente com um nível de he­ moglobina de 70 g/L (90 g/L se houver cardiopatia ou doença pulmonar subjacente); um esquema de 2 bolsas a cada 2 semanas permite repor as perdas normais em pacientes sem medula óssea funcionante. Na anemia crônica, devem-se adicionar os quelantes de ferro, deferoxamina e deferasirox por volta da 15a transfusão para evitar a hemocromatose secundária.

QUADRO 107.4

Classificação da aplasia eritroide pura

Autolimitada Eritroblastopenia transitória da infância Crise aplásica transitória com hemólise (infecção aguda pelo parvovírus B19) Aplasia eritroide fetal Hidropsia fetal não imune (infecção uterina pelo parvovírus B19) Aplasia eritroide pura hereditária Aplasia eritroide congênita (síndrome de Diamond-Blackfan) Aplasia eritroide pura adquirida Timoma e câncer Timoma Malignidades linfoides (e mais raramente outras doenças hematológicas) Paraneoplásico para os tumores sólidos Distúrbios do tecido conectivo com anormalidades imunológicas Lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide juvenil, artrite reumatoide Insuficiência múltipla de glândulas endócrinas Vírus

APLASIA ERITROIDE PURA (AEP)

■ DEFINIÇÃO E DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL A AEP caracteriza-se por anemia, reticulocitopenia e ausência ou es­ cassez de células precursoras eritroides na medula óssea. O Quadro 107.4 apresenta a sua classificação. Em adultos, a AEP é adquirida. Existe uma síndrome constitucional idêntica: a anemia de Diamond -Blackfan ou AEP congênita, diagnosticada ao nascimento ou no início da infância, e que muitas vezes responde ao tratamento com glicocorticoides; mutações nos genes de processamento do RNA ribossômico são etiológicas. Ocorre insuficiência eritroide temporária na crise aplásica transitória das anemias hemolíticas devido à infec­ ção aguda por parvovírus (Cap. 184) e na eritroblastopenia transitó­ ria da infância, que acomete crianças normais. ■ ASSOCIAÇÕES CLÍNICAS E ETIOLOGIA A AEP possui associações importantes com doenças do sistema imu­ ne. Uma pequena minoria de casos ocorre associada ao timoma. Com maior frequência, a aplasia eritroide pode ser a principal manifesta­ ção da linfocitose granular ou ocorrer na leucemia linfocítica crôni­ ca. Alguns pacientes apresentam hipogamaglobulinemia. Raramente (quando comparada à agranulocitose) pode advir de reação idios-

Parvovírus B19 persistente, hepatite, vírus da leucemia de células T do adulto, vírus Epstein-Barr Gravidez Fármacos Especialmente fenitoína, azatioprina, cloranfenicol, procainamida, isoniazida Eritropoetina Idiopática

sincrásica a fármacos. A administração subcutânea de eritropoietina (EPO) pode levar à AEP mediada por anticorpos neutralizantes. Assim como a anemia aplásica, a AEP resulta da ação de diversos mecanismos. Com frequência, ocorrem anticorpos dirigidos contra precursores dos RBCs no sangue; todavia, a inibição das células T provavelmente é o mecanismo imune mais comum. Em casos par­ ticularmente bem-estudados, demonstrou-se uma atividade dos linfócitos citotóxicos restrita pelo locus de histocompatibilidade ou específica contra células infectadas pelo vírus I da leucemia/linfoma das células T humanas, bem como atividade inibidora da eritropoiese das células assassinas naturais (natural killers). ■ INFECÇÃO PERSISTENTE PELO PARVOVÍRUS B19 A infecção crônica pelo parvovírus é uma causa importante e tratável de AEP. Este vírus comum provoca um exantema benigno na infân­ cia (quinta doença) e uma síndrome de poliartralgia em adultos. Em pacientes com hemólise subjacente (ou qualquer distúrbio capaz de aumentar a demanda da produção de RBCs), a infecção pelo parvo­ vírus pode causar crise aplásica transitória e agravamento abrupto, porém temporário, da anemia devido à eritropoiese insuficiente. Nos indivíduos normais, a infecção aguda regride com a produção de an­ ticorpos neutralizantes dirigidos contra o vírus; todavia, na presença de imunodeficiência congênita, adquirida ou iatrogênica, pode ocor­ rer infecção viral persistente. A medula óssea revela aplasia eritroide e presença de pronormoblastos gigantes (Fig. 107.2), constituindo o sinal citopático da infecção pelo parvovírus BI9. O tropismo viral pelas células progenitoras eritroides humanas resulta do uso do an­ tígeno P do eritrócito como receptor celular para a entrada do vírus. A citotoxicidade direta do vírus provocará anemia se a demanda de produção de eritrócitos for elevada; nos indivíduos normais, a in­ terrupção temporária da produção de eritrócitos não é clinicamente aparente, e os sintomas cutâneos e articulares são mediados pelo de­ pósito de imunocomplexos.

Anemia Aplásica, Mielodisplasia e Síndromes Relacionadas à Insuficiência da...

Ocorrem outras formas mais restritas de insuficiência medular, em que apenas um tipo de célula circulante é afetado, e a medula óssea mostra a ausência correspondente ou um número diminuído de célu­ las precursoras específicas: anemia arregenerativa, como na AEP (ver adiante), trombocitopenia com amegacariocitose (Cap. 115) e neutropenia sem células mieloides medulares na agranulocitose (Cap. 60). Em geral, e diferentemente da anemia aplásica e da SMD, as linhagens não afetadas são normais em termos quantitativos e qualitativos. A agranulocitose, a mais freqüente destas síndromes, costuma resultar da complicação do uso de medicamentos (semelhantes aos relacionados com a anemia aplásica) por um mecanismo de toxicidade química di­ reta ou destruição imunológica. A agranulocitose apresenta incidência similar à da anemia aplásica, mas é particularmente freqüente entre idosos e mulheres. A síndrome pode regredir com a interrupção da exposição, porém a mortalidade significativa é atribuída à neutropenia nos pacientes de mais idade e, com frequência, previamente debilita­ dos. Tanto a aplasia leucocitária pura (agranulocitose sem histórico de exposição a fármacos) quanto a trombocitopenia amegacariocítica são raríssimas e, conforme a AEP, parecem ser causadas por anticorpos ou linfócitos citotóxicos, podendo responder a terapias imunossupressoras. Em todas as síndromes de insuficiência de uma única linhagem, a evolução para pancitopenia ou leucemia é incomum.

893

Figura 107.2 Células patognomônicas nas síndromes de insuficiência da medula. A. Pronormoblasto gigante, o efeito citopático da infecção por parvovírus B19 na célula progenitora eritroide. B. Megacariócito uninuclear e precursores eritroi­

Oncologia e Hematologia

TRATAMENTO

Aplasia eritroide pura

A anamnese, o exame físico e a avaliação laboratorial de rotina podem revelar doença subjacente ou exposição a fármacos. De­ ve-se investigar a possibilidade de timoma por meio de exames radiológicos. A excisão do tumor está indicada, porém a anemia não melhora necessariamente com a cirurgia. O diagnóstico de infecção por parvovírus exige a detecção de seqüências do DNA viral no sangue (os anticorpos IgG e IgM estão comumente ausen­ tes). A presença de colônias eritroides é considerada indicadora de resposta ao tratamento imunossupressor na AEP idiopática. A aplasia eritroide é compatível com sobrevida longa utilizan­ do-se tratamento de apoio: uma combinação de transfusões de he­ mácias e agentes quelantes do ferro. Na infecção persistente pelo parvovírus B19, quase todos os pacientes respondem ao tratamen­ to com imunoglobulina intravenosa (p. ex., 0,4 g/kg/dia durante 5 dias), embora se possa esperar recidivas, com necessidade de um novo tratamento, em particular nos pacientes com Aids. A maioria dos pacientes com AEP idiopática responde favoravelmente à imu­ nossupressão. A maior parte deles recebe, inicialmente, um curso de glicocorticoides. Igualmente eficazes são a ciclosporina, ATG, azatioprina, ciclofosfamida e o anticorpo monoclonal daclizumabe, um anticorpo dirigido contra o receptor de alta afinidade da IL-2. A AEP conseqüente ao tratamento com EPO pode ser tratada com imunossupressão e suspensão da eritropoietina.

MIELODISPLASIA ■ DEFINIÇÃO As mielodisplasias (SMDs) formam um grupo heterogêneo de dis­ túrbios hematológicos, amplamente caracterizados por citopenias 894

des microblásticos típicos da síndrome mielodisplásica 5q-. C. Sideroblasto em anel que mostra grânulos de ferro perinucleares. D. Células tumorais numa preparação feita a partir da biópsia de medula de paciente com carcinoma metastático.

associadas à medula óssea dismórfica (ou de aspecto anormal) e ha­ bitualmente celular, bem como pela conseqüente produção ineficaz de células sanguíneas. Uma classificação clinicamente útil dessas entidades foi elaborada pela primeira vez pelo Grupo Cooperativo Franco-Américo-Britânico (do inglês, French-American-British Co­ operative Group) em 1983. Foram definidas cinco entidades: anemia refratária (AR), anemia refratária com sideroblastos em anel (ARSA), anemia refratária com excesso de blastos (AREB), anemia refratária com excesso de blastos em transformação (AREB-T) e leucemia mielomonocítica crônica (LMMC). A classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) (2002) reconheceu que a distinção entre a AREB-T e a leucemia mieloide aguda é arbitrária, reunindo-as como leucemia aguda; além disso, que a LMMC comporta-se como doença mieloproliferativa e distinguiu as anemias refratárias com alteração displásica restrita à linhagem eritroide das que apresentam alterações em várias linhagens. Após revisão, categorias específicas para displasias de linhagem única foram adicionadas (Quadro 107.5). O diagnóstico da SMD pode ser um desafio, considerando que, algumas vezes, características clínicas e patológicas sutis precisam ser observadas em um paciente adulto, em geral com > 70 anos de idade e comorbidades; além disso, a categorização diagnóstica precisa re­ quer um hematopatologista experiente. E importante que o clínico geral estejam suficientemente familiarizados com a SMD para for­ necer referências a um hematologista, tanto porque atualmente estão disponíveis várias novas terapias para melhorar a função hematopoi­ ética, quanto porque o uso criterioso do tratamento de apoio poderá melhorar a qualidade de vida do paciente. ■ EPIDEMIOLOGIA A SMD idiopática é uma doença do idoso; a idade média para a sua manifestação é acima dos 70 anos de idade. Há ligeiro predomínio masculino. A SMD é uma forma relativamente comum de insuficiên­ cia medular, com taxas de incidência de 35 a mais de 100 por milhão

QUADR0107.5

Classificação das síndromes/neoplasias mielodisplásicas de acordo com a organização mundial de saúde (OMS)

Doença

Proporção estimada pela OMS de pacientes com SMD

Sangue periférico: achados principais

Medula óssea: achados principais

Citopenias refratárias com displasia de linhagem única (RCUD) Anemia refratária (AR)

10- 20%

Anemia < 1 % de blastos

Displasia eritroide isolada (em > 10% das células) < 5% de blastos

Neutropenia refratária (NR)

< 1%

Neutropenia < 1% de blastos

Displasia granulocítica isolada < 5% de blastos

Trombocitopenia refratária (TR)

< 1%

Trombocitopenia < 1% de blastos

Displasia megacariocítica isolada < 5% de blastos

Anemia refratária com sideroblastos em anel (ARSA)

3-11%

Anemia Ausência de blastos

Displasia eritroide isolada > 15% de precursores eritroides são sideroblastos em anel < 5% de blastos

Citopenia refratária com displasia multilinhagem (CRDM)

30%

Citopenias(s) < 1% de blastos Ausência de bastões de Auer

Displasia multilinhagem ± sideroblastos em anel < 5% de blastos Ausência de bastões de Auer

Anemia refratária com excesso de blastos, Tipo 1 (AREB-1)

40%

Citopenia(s) < 5% de blastos Ausência de bastões de Auer

Displasia isolada ou multilinhagem

Citopenia(s) 5-19% de blastos ± bastões de Auer

Displasia isolada ou multilinhagem 10-19% de blastos ± bastões de Auer

Anemia refratária com excesso de blastos, Tipo 2 (AREB-2) Rara

Anemia Plaquetas normais ou aumentadas < 1% de blastos

Deleção isolada do cromossomo 5q31 Anemia; megacariócitos hipolobados < 5% de blastos

SMD da infância, incluindo citopenia refratária da infância (provisional) (CRI)

< 1%

Pancitopenia

<5% de blastos da medula na CRI Medula geralmente hipocelular

SMD, não classificável

?

Citopenia < 1% de blastos

Não se encaixa em outras categorias Displasia < 5% de blastos Na ausência de displasia, cariótipo associado à SMD

Nota: Se os blastos do sangue periférico estiverem entre 2-4%, o diagnóstico será de AREB-1, mesmo que os blastos da medula sejam inferiores a 5%. Na presença de bastões de Auer, a OMS considera o diagnóstico de AREB-2, se a proporção de blastos for inferior a 20% (mesmo que inferior a 10%), LMA com pelo menos 20% de blastos. Para todos os subtipos, os monócitos do sangue periférico são inferiores a 1 3 109/L. Bicitopenia pode ser observada nos subtipos de RCUD, porém a pancitopenia com displasia de medula isolada deverá ser classificada como SMD-NC. SMD associada à terapia (SMD-t), quando causada por agentes alquilantes, topoisomerase II (SMD-t/LMA-t) na classificação de LMA e lesões precursoras pela OMS. A listagem desta tabela exclui as categorias sobrepostas SMD/neoplasia mieloproliferativa, tais como leucemia mielomonocítica crônica, leucemia mielomonocítica juvenil e a entidade provisional ARSA com trombocitose; MO, medula óssea; SMD, síndrome mielodisplásica.

de pessoas na população geral e de 120 a mais de 500 por milhão na população idosa. A SMD é rara em crianças, mas pode-se encontrar a leucemia monocítica. A SMD associada à terapia ou secundária não está relacionada com a idade. As taxas de SMD aumentaram ao longo do tempo devido ao reconhecimento da síndrome pelos médicos e ao envelhecimento da população. ■ ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA A SMD está associada à exposições ambientais, como radiação e benzeno; outros fatores de risco só foram relatados inconsistente­ mente. A SMD secundária ocorre como toxicidade tardia ao trata­ mento do câncer, em geral com combinação de radioterapia e agen­ tes alquilantes radiomiméticos, como o bussulfano, nitrosureia ou procarbazina (com período latente de 5 a 7 anos) ou inibidores da DNA topoisomerase (2 anos). Tanto a anemia aplásica adquirida após tratamento imunossupressor quanto a anemia de Fanconi po­ dem evoluir para SMD. A SMD é um distúrbio clonal das células-tronco hematopoi­ éticas que compromete a proliferação e diferenciação celulares. Encontram-se anormalidades citogenéticas em aproximadamente metade dos pacientes, e algumas das mesmas lesões específicas tam­ bém ocorrem na leucemia franca; a aneuploidia é mais freqüente que as translocações. As manifestações hematológicas iniciais e subse­

quentes resultam do acúmulo de múltiplas lesões genéticas, perda dos genes supressores tumorais, mutações ativadoras de oncogenes ou outras alterações nocivas. As anormalidades citogenéticas não são aleatórias (perda de todo ou parte dos cromossomos 5, 7 e 20, trissomia do 8 ) e podem estar relacionadas com a etiologia (11 q23 após os inibidores da topoisomerase I I ) ; a LMMC está frequente­ mente associada a t(5;12), que cria um gene quimérico tel-PDGF$. 0 tipo e número de anormalidades citogenéticas correlacionam-se fortemente com a probabilidade de transformação leucêmica e com a sobrevida. Relataram-se mutações em N-ras (oncogene), p53 e IRF1 (genes supressores tumorais), Bcl-2 (gene antiapoptótico) e outras em alguns pacientes, mas ocorrem provavelmente em uma fase tardia da seqüência, ocasionando transformação leucêmica. A apoptose das células medulares mostra-se aumentada no estágio inicial e nas cate­ gorias de baixo risco da SMD, presumivelmente devido a essas alte­ rações genéticas adquiridas ou, possivelmente, à resposta imune exa­ cerbada. Sugeriu-se uma fisiopatologia imunológica para a trissomia do 8 na SMD, que costuma responder clinicamente ao tratamento com drogas imunossupressoras. Tais pacientes apresentam atividade da célula T dirigida ao clone citogeneticamente aberrante. A anemia sideroblástica pode estar relacionada com mutações nos genes mitocondriais. As conseqüências funcionais das alterações genéticas con­ sistem em eritropoiese ineficaz e distúrbio do metabolismo do ferro.

Anemia Aplásica, Mielodisplasia e Síndromes Relacionadas à Insuficiência da...

SMD associada com Del(5q) isolada (Del(5q)

895

■ CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS A anemia domina a evolução inicial. A maioria dos pacientes sinto­ máticos queixa-se de início gradual de fadiga e fraqueza, dispnéia e palidez; entretanto, pelo menos 50% dos pacientes são assintomáti­ cos, e a SMD é descoberta por acaso em hemogramas de rotina. A quimioterapia ou exposição à irradiação anterior são dados impor­ tantes da anamnese. A febre e perda de peso devem apontar mais para um processo mieloproliferativo do que mielodisplásico. As crianças com síndrome de Down são suscetíveis à SMD, e a história familiar pode indicar uma forma hereditária de anemia sideroblástica ou anemia de Fanconi. O exame físico revela sinais de anemia; aproximadamente 20 % dos pacientes apresentam esplenomegalia. Algumas lesões cutâneas incomuns, como a síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril), ocorrem com a SMD. As síndromes autoimunes não são raras.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL As deficiências de vitamina B12 ou folato devem ser excluídas por meio de exames sanguíneos apropriados. A deficiência de vitamina B6poderá ser avaliada por uma prova terapêutica com piridoxina, se a medula óssea apresentar sideroblastos em anel. Pode-se observar displasia medular nas infecções virais agudas, nas reações medicamento­ sas ou na toxicidade química; todavia, deve ser transitória. Mais difícil é a distinção entre a SMD hipocelular e a aplasia ou entre a anemia re­ fratária com excesso de blastos e a leucemia aguda incipiente. A OMS considera a presença de 20% de blastos na medula óssea como critério para distinguir a leucemia mieloide aguda (LMA) da SMD.

■ EXAMES LABORATORIAIS Sangue Ocorre anemia na maioria dos casos, isoladamente ou como parte de bi ou pancitopenia; neutropenia ou trombocitopenia isolada são incomuns. A macrocitose é observada frequentemente, e o esfregaço pode ser dismórfico com população distinta de eritrócitos grandes. As plaquetas também são grandes e carecem de grânulos. Em estu­ dos funcionais, podem exibir anormalidades acentuadas, podendo os pacientes apresentar sintomas de sangramento apesar de conta­ gens aparentemente adequadas. Os neutrófilos são hipogranulados, apresentam núcleos hipossegmentados, em anel ou anormalmente segmentados; contêm corpúsculos de Dohle, podendo ser funcional­ mente deficientes. Em geral, os mieloblastos circulantes correlacio­ nam-se com o número de blastos medulares, e sua quantificação é importante para a classificação e o prognóstico. A contagem total dos leucócitos é habitualmente normal ou baixa, exceto na leucemia mielomonocítica crônica. Como na anemia aplásica, a SMD pode estar associada à população clonal de células da HPN.

■ PROGNÓSTICO A sobrevida mediana varia acentuadamente, de vários anos para os pacientes com 5q-ou anemia sideroblástica a alguns meses na anemia refratária com excesso de blastos ou na pancitopenia grave associada à monossomia do 7. O Sistema de Escore Prognóstico Internacional (SEPI; Quadro 107.6) ajuda a fazer previsões. A maioria dos pacien­ tes morre em conseqüência das complicações da pancitopenia, e não devido à transformação leucêmica; talvez =33% sucumbam de ou­ tras doenças não relacionadas à SMD. O agravamento precipitado da pancitopenia, aquisição de novas anormalidades cromossômicas na análise citogenética seriada, aumento no número de blastos e fibro­ se medular são indicadores de prognóstico sombrio. O prognóstico na SMD associada à terapia, independentemente do tipo, é extrema­ mente reservado, evoluindo a maioria dos pacientes, em alguns me­ ses, para a LMA refratária.

TRATAMENTO

Medula óssea Geralmente mostra-se normo ou hipercelular, mas em 20% dos casos apresenta-se suficientemente hipocelular para ser confundi­ da com a aplasia. Nenhuma característica específica de morfologia da medula óssea distingue a SMD; entretanto, as seguintes carac­ terísticas são comumente observadas: alterações diseritropoiéticas (particularmente anormalidades nucleares) e sideroblastos em anel na linhagem eritroide; hipogranulação e hipossegmentação dos precursores granulocíticos com aumento dos mieloblastos; e megacariócitos em número reduzido ou com núcleos desorganizados. Núcleos megaloblásticos associados à hemoglobinização deficiente na linhagem eritroide são comuns. O prognóstico correlaciona-se fortemente com a proporção de blastos medulares. A análise citoge­ nética e hibridização in situ fluorescente pode identificar anomalias cromossômicas.

QUADR0107.6

Mielodisplasia

Historicamente, o tratamento da SMD é insatisfatório. Apenas o transplante de células-tronco oferece cura. Foram relatadas ta­ xas de sobrevida de 50% em três anos; todavia, os pacientes de idade mais avançada têm tendência particular a apresentar mor­ bidade e mortalidade relacionadas ao tratamento. Os resultados do transplante utilizando doadores não aparentados compatíveis são comparáveis, embora a maioria das séries contenha pacientes mais jovens e altamente selecionados. Entretanto, diversos novos fármacos têm sido aprovados para o uso na SMD. Vários regimes parecem não apenas melhorar as contagens sanguíneas como também retardar o aparecimento da leucemia e melhorar a sobre­ vida. A escolha da terapia e a implementação do tratamento são complexas e necessitam de experiência hematológica. A SMD é considerada particularmente refratária aos esque­ mas de quimioterapia citotóxica, sendo, porém, provável que seja menos resistente ao tratamento eficaz que a LMA no indivíduo idoso, em que a toxicidade medicamentosa é frequentemente fa­ tal, e as remissões, quando obtidas, breves.

Sistema de Escore Prognóstico Internacional Valor de pontuação

Variável prognostica

0

0,5

Blastos da medula óssea (%)

<5%

5 a 10%

Cariótipo3

Bom

Intermediário

Citopenia6 (linhagens afetadas)

Oou 1

2 ou 3

Grupos de risco

Pontuação

Baixo

0

lntermediário-1

0,5 a 1,0

lntermediário-2

1,5 a 2,0

Alto

> 2,5

1,0

1,5

2,0

11 a 20%

21 a 30%

Ruim

''Bom, normal, -Y, del(5q), del(20q); ruim, anomalias complexas (>3 anomalias) ou do cromossomo 7; intermediário, todas as outras anormalidades. "Citopenias definidas como Hb < 100 g/L, contagem das plaquetas < 100.000/jxL, contagem absoluta dos neutrófilos < 1.500/|xL.

ANEMIAS MIELOFTISICAS A fibrose da medula óssea (ver Fig. 103.2), habitualmente acompa­ nhada de esfregaço sanguíneo típico denominado leu c o eritro b la sto se , pode ocorrer como doença hematológica primária, denominada m ie ­ lo fib ro se ou m e ta p la sia m ie lo id e (Cap. 108), e como processo secun­

dário, denominado m ie lo ftise . A m ie lo ftis e , ou mielofibrose secundá­ ria, é reativa. A fibrose pode ser uma resposta à invasão das células tumorais, habitualmente um tumor epitelial de mama, pulmão, de origem prostática ou neuroblastoma. A fibrose medular pode acom­ panhar a infecção por micobactérias (M y c o b a c te r iu m tu b e rc u lo s is e M . a v i u m ), fungos, HIV e sarcoidose. O depósito intracelular de lipídios na doença de Gaucher e a obliteração do espaço medular, relacionada com a ausência de remodelamento pelos osteoclastos na osteopetrose congênita, também podem acarretar fibrose. A mielo­ fibrose secundária é uma conseqüência tardia da radioterapia ou do tratamento com fármacos radiomiméticos. Em geral, os processos infecciosos ou malignos subjacentes são óbvios. A fibrose medular também resulta da manifestação de diversas síndromes hematológi­ cas, em particular a leucemia mieloide crônica, o mieloma múltiplo, os linfomas, o mieloma e a leucemia das células pilosas. A fisiopatologia tem três características distintas: a proliferação dos fibroblastos no espaço medular (mielofibrose); a extensão da hematopoiese nos ossos longos e em locais extramedulares, geralmen­ te o baço, fígado e linfonodos (metaplasia mieloide); e eritropoiese ineficaz. A etiologia da fibrose permanece desconhecida, porém envolve mais provavelmente a produção desregulada dos fatores de crescimento: O fator de crescimento derivado das plaquetas e o fator de crescimento transformador £ têm sido implicados. A regulação anormal das outras hematopoietinas levaria à localização das célu­ las hematopoiéticas em tecidos não hematopoiéticos e ao desacoplamento dos processos habitualmente equilibrados de proliferação e diferenciação das células-tronco. A mielofibrose é notável pela pan­ citopenia, apesar do número muito grande de células progenitoras hematopoiéticas circulantes. A anemia é dominante na mielofibrose secundária, sendo habi­ tualmente normocítica e normocrômica. O diagnóstico é sugerido pelo esfregaço leucoeritroblástico típico (ver Fig. 108.1). A morfo­ logia dos eritrócitos é extremamente anormal, com RBCs nucleados circulantes, células em lágrima e formas distorcidas. Com frequência, a contagem dos leucócitos (WBCs) fica elevada, simulando algu­ mas vezes uma reação leucemoide, com mielócitos, promielócitos e mieloblastos circulantes. As plaquetas podem ser abundantes e, em muitos casos, são de tamanho gigante. A incapacidade de aspirar a medula óssea, constituindo a característica “punção seca”, permite um diagnóstico presuntivo no contexto apropriado antes da biópsia ser descalcificada. A evolução da mielofibrose secundária é determinada pela sua etiologia, em geral um tumor metastático ou câncer hematológico avançado. É preciso excluir as causas tratáveis, em particular a tuber­ culose e a micose. As transfusões podem aliviar os sintomas. BIBLIOGRAFIA Ades L et al: Efficacy and safety of lenalidomide in intermediate-2 or high-risk myelodysplastic syndrom es with 5q deletion: Results of a phase 2 study. Blood 113:3947, 2009 Bagby GC, A lter BP: Fanconi anemia. Semin Hematol 43:147,2006 C alado RT, Y o u n g NS: Telomere diseases. N Engl J Med 361:2353, 2009 Estey E et al: Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in older patients. J Clin Oncol 25:1908,2007 F e n a u x P et al: Efficacy of azacitidine com pared with that of standard care regimens in the treatm ent of higher-risk myelodysplastic syndromes: A randomized, open-label, phase III trial. Lancet Oncol 10:223,2009 Flygarf. J, Karlsson S: Diamond-Blackfan anemia: Erythropoiesis lost in translation. Blood 109:3152,2007 Jadersten M et al: Erythropoietin and granulocyte-colony stimulating factor treatm ent associated with improved survival in myelodysplastic syndro­ mes. J Clin Oncol 26:3607,2008 M a X et al: Myelodysplastic syndromes: Incidence and survival in the United States. Cancer 109:1536, 2007 Y o u n g NS, B r o w n KE: Parvovírus B19. N Engl J Med 350:586,2004 -------- et al: Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood 108:2509,2006

Anemia Aplásica, Mielodisplasia e Síndromes Relacionadas à Insuficiência da...

Os agentes citotóxicos em baixas doses são administrados pelo seu potencial de “diferenciação”, e a partir dessa experiência surgiram terapias com fármacos baseados nos análogos da pirimi­ dina. A azacitidina é diretamente citotóxica, porém também inibe a metilação de DNA, alterando dessa forma a expressão gênica; entretanto, o estado de demetilação não mostrou correlação com os efeitos clínicos. A azacitidina melhora as contagens hemato­ lógicas e também a sobrevida em uma minoria de pacientes com SMD, em comparação com os melhores tratamentos de apoio. Ela é administrada por via subcutânea, diariamente durante sete dias, em intervalos de quatro semanas por pelo menos quatro ciclos, antes que a resposta seja avaliada. A decitabina está intimamente relacionada com a azacitidina, sendo mais potente. De forma se­ melhante à azacitidina, aproximadamente 20% dos pacientes me­ lhoram as contagens hematológicas, com uma duração de respos­ ta de quase um ano. A atividade pode ser mais alta em subtipos mais avançados de SMD. A decitabina é administrada por infusão intravenosa contínua, a cada 8 horas durante três dias, em ciclos repetidos, sendo que os regimes ideais de administração para am­ bas as drogas permanecem em definição. A principal toxicidade tanto da azacitidina quanto da decitabina é a mielossupressão, levando à piora das contagens hematológicas. Frequentemente, ocorrem outros sintomas associados à quimioterapia do câncer. A lenalidomida, um derivado da talidomida com perfil de to­ xicidade mais favorável, é particularmente eficiente na reversão da anemia em pacientes de SMD com a síndrome de 5q; não ape­ nas a maior parte destes pacientes se torna independente de trans­ fusões e apresenta níveis de hemoglobina normais ou próximos ao normal, como também passa a apresentar citogenética normal. O fármaco apresenta diversas atividades biológicas, e não se sabe qual delas é crítica para sua eficácia clínica. A lenalidomida é ad­ ministrada oralmente. A maior parte dos pacientes melhora em três meses a partir do início da terapia. As toxicidades incluem a mielossupressão (piora da trombocitopenia e da neutropenia, necessitando de monitoramento da contagem hematológica) bem como risco aumentado de trombose venosa profunda e embolia pulmonar. A ATG e ciclosporina, conforme utilizados na anemia aplá­ sica, também podem levar a uma independência continuada da transfusão e à melhora da sobrevida. A imunossupressão com ATG ou, em estudos mais recentes, com o anticorpo monoclonal anti-CD52 Campath é especialmente eficiente em pacientes mais jovens com SMD (com menos de 60 anos de idade), com escores mais favoráveis no SEPI e que apresentam o antígeno de histocompatibilidade HLA-DR15. Os HGFs podem melhorar o hemograma, mas, como na maioria dos outros estados de insuficiência medular, são mais be­ néficos em pacientes com pancitopenia menos grave. O tratamen­ to isolado com G-CSF não aumentou a sobrevida em um estudo clínico controlado. A EPO, isolada ou em associação ao G-CSF, pode melhorar os níveis de hemoglobina, mas principalmente nos pacientes com baixos níveis séricos de EPO, que têm necessidade modesta ou não precisam de transfusões e cuja análise retrospec­ tiva sugere uma melhora da sobrevida com o tratamento. Os mesmos princípios do tratamento de apoio descritos para a anemia aplásica aplicam-se à SMD. Apesar do progresso na tera­ pia com drogas, muitos pacientes permanecem anêmicos durante anos. A transfusão de hemácias deve ser acompanhada da quelação do ferro, para prevenir hemocromatose secundária.

897

CAPÍTU LO

108

Policitemia Vera e Outras Doenças Mieloproliferativas Jerry L Spivak

Oncologia e Hematologia

A classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) das doen­ ças mieloproliferativas crônicas (DMP) inclui sete distúrbios, alguns dos quais rara ou precariamente caracterizados (Quadro 108.1), mas todos partilhando a origem em uma célula progenitora hematopoi­ ética multipotente, a superprodução de um ou mais elementos do sangue sem displasia importante, uma predileção por hematopoiese extramedular, mielofibrose e transformação, em taxas variadas, em leucemia aguda. Nesta ampla classificação, contudo, existe uma he­ terogeneidade fenotípica significativa. Algumas doenças, tais como a leucemia mieloide crônica (LMC), leucemia neutrofílica crônica (LNC) e leucemia eosinofílica crônica (LEC), expressam primaria­ mente um fenótipo mieloide, enquanto em outras, como a policite­ mia vera (PV), mielofibrose primária (MFP) e trombocitose essencial (TE), predomina a hiperplasia megacariocítica ou eritroide. Estes três últimos distúrbios, ao contrário dos três primeiros, também parecem capazes de se transformarem uns nos outros. Esta heterogeneidade fenotípica tem uma base genética; a LMC é conseqüência da translocação equilibrada entre os cromossomos 9 e 22 [t(9;22)(q34; 11)]; a LNC tem sido associada à translocação de t(15:19) e a LEC ocorre com deleção ou translocações equilibradas envolvendo o gene PDGFRa. Em contrapartida, em maior ou me­ nor extensão, a PV, MFP e a TE são caracterizadas pela expressão de uma mutação da JAK2, V617F, que causa ativação constitutiva desta tirosinoquinase essencial para a função dos receptores da eritropoie­ tina e trombopoietina, mas não do receptor do fator estimulador das colônias de granulócitos. Esta distinção essencial também é refletida na história natural da LMC, LNC e LEC, que em geral é medida em anos, e sua alta taxa de transformação em leucemia aguda. Em con­ trapartida, a história natural da PV, MFP e TE em geral é medida em décadas e a transformação em leucemia aguda é incomum na ausên­ cia da exposição a agentes mutagênicos. Este capítulo, portanto, enfo­ cará apenas a PV, MFP e TE, porque sua sobreposição clínica é muito importante, mas seus cursos clínicos são nitidamente diferentes. Outros distúrbios mieloproliferativos crônicos serão discuti­ dos no Cap. 109. POLICITEMIA VERA A PV é um distúrbio clonal que envolve uma célula progenitora he­ matopoiética multipotente na qual os eritrócitos, granulócitos e pla­ quetas fenotipicamente normais acumulam-se na ausência de um

QUADRO 108.1 Classificação da OMS dos distúrbios mieloproliferativos crônicos Leucemia mieloide crônica, BCR-ABL positivo Leucemia neutrofílica crônica Leucemia eosinofílica crônica, não especificada Policitemia vera Mielofibrose primária Trombocitose essencial Mastocitose Neoplasias mieloproliferativas, não classificável

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estímulo fisiológico identificável. O mais comum dos distúrbios mie­ loproliferativos crônicos, a PV, ocorre em 2 de cada 100.000 pessoas, não poupando nenhum grupo da faixa etária adulta e aumentando com a idade para taxas de até 18/100.000. A transmissão familiar ocorre, mas não é freqüente e as mulheres predominam dentre casos esporádicos. ■ ETIOLOGIA A etiologia da PV é desconhecida. Embora anormalidades cromossô­ micas não aleatórias como 20q e trissomia 8 e 9, tenham sido docu­ mentadas em até 30% dos pacientes não tratados, diferentemente da LMC, nenhuma anormalidade citogenética consistente foi associada ao distúrbio. Entretanto, uma mutação domínio pseudoquinase autoinibitório da tirosinoquinase JAK2 - que substitui a valina por fenilalanina (V617F), causando ativação constitutiva da quinase - parece ter um papel central na patogenia da PV. JAK2 é um membro de uma família de tirosinoquinase não re­ ceptoras, evolutivamente bem conservada, e serve como análoga da tirosinoquinase para os receptores da eritropoietina e trombopoie­ tina. Ela também funciona como uma chaperona obrigatória para estes receptores no complexo de Golgi e é responsável por sua ex­ pressão na superfície da célula. A alteração da conformação induzida nos receptores de eritropoietina e trombopoietina após a ligação à eritropoietina ou trombopoietina leva à autofosforilação da JAK2, fosforilação do receptor e fosforilação das proteínas envolvidas na proliferação, diferenciação e resistência celular à apoptose. Os ani­ mais transgênicos que não têm JAK2 morrem como embriões devi­ do à anemia grave. A ativação constitutiva da JAK2 pode explicar a formação de colônias eritroides independentes de eritropoietina e a hipersensibilidade das células progenitoras eritroides da PV e outros fatores de crescimento hematopoiéticos, sua resistência à apoptose in vitro na ausência de eritropoietina, sua rápida diferenciação terminal e seu aumento na expressão de Bcl-XL, todos característicos na PV. E importante salientar que o gene JAK2 está localizado no braço curto do cromossomo 9 e a perda de heterozigosidade no cromosso­ mo 9p, causada pela recombinação mitótica é a anormalidade cito­ genética mais comum na PV. O segmento de 9p envolvido contém o locus da JAK2; a perda da heterozigosidade nesta região leva à homozigosidade para o mutante JAK2 V617F. Mais de 90% dos pacientes com PV expressam esta mutação, assim como o fazem aproximada­ mente 50% dos pacientes com MFP e TE. A homozigosidade para a mutação ocorre em aproximadamente 30% dos pacientes com PV e 60% dos pacientes com MFP; a homozigosidade é rara na TE. Com o tempo, alguns heterozigotos JAK2 V617F da PV tornam-se ho­ mozigotos devido a recombinação mitótica, mas em geral não após 10 anos da doença. Os pacientes com PV que não expressam JAK2 V617F não são clinicamente diferentes daqueles que o fazem, nem os heterozigotos da JAK2 V617F diferem clinicamente dos homo­ zigotos. Curiosamente, a predisposição para adquirir mutações em JAK2 parece estar associada a um haplotipo JAK2 específico, GGCC. JAK2 V617F é a base para muitas das características fenotípicas e bio­ químicas de PV, tal como a elevação do escore de fosfatase alcalina leucocitária (LAP); entretanto, ele não pode ser o único responsável por todo o fenótipo da PV e provavelmente não é a lesão inicial nas três DMP. Primeiramente, alguns pacientes com PV com o mesmo fenótipo e doença clonal documentada não apresentam esta muta­ ção. Segundo, os pacientes com TE e MFP apresentam a mesma mu­ tação mas fenótipos clínicos diferentes. Terceiro, a PV familiar pode ocorrer sem a mutação, mesmo quando outros membros da mesma família a expressam. Quarto, nem todas as células do clone malig­ no expressam JAK2 V617F. Quinto, a JAK2 V617F foi observado em pacientes com eritrocitose idiopática prolongada. Sexto, em alguns pacientes, JAK2 V617F parece ser adquirido após outra mutação. Fi­ nalmente, em alguns pacientes com VP ou TE positivos para JAK2 V617F, pode ocorrer leucemia aguda em uma célula progenitora

negativa para JAK2 V617F. Entretanto, embora o JAK2 V617F iso­ ladamente possa não ser suficiente para causar PV, é essencial para a transformação de TE em PV, embora não para sua transformação em MFP. ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Embora a esplenomegalia possa ser o sinal de apresentação inicial na PV, o distúrbio, com mais frequência, é primeiramente reconhecido pela descoberta incidental de alta hemoglobina ou hematócrito. Com exceção do prurido aquagênico, nenhum sintoma distingue a PV de outras causas de eritrocitose. A eritrocitose não controlada causa hiperviscosidade, levando a sintomas neurológicos como vertigem, zumbido, cefaleia, distúrbios visuais e ataques isquêmicos transitórios (AIT). A hipertensão sistólica também é uma característica da elevação da massa eritrocitária. Em alguns pacientes, a trombose venosa ou arterial pode ser a mani­ festação de apresentação de PV. Qualquer vaso pode ser afetado, mas os vasos cerebrais, cardíacos ou mesentéricos são os mais comumen­ te envolvidos. A trombose venosa intra-abdominal é particularmente comum em mulheres jovens e pode ser catastrófica se ocorrer uma obstrução súbita e completa da veia hepática. Na verdade, deve-se suspeitar de PV em qualquer paciente que desenvolver trombose da veia hepática. A isquemia digital, fácil formação de hematoma, epistaxe, doença ácido-péptica ou hemorragia gastrintestinal podem ocorrer devido a estase vascular ou trombocitose. Eritema, ardência e dor nas extremidades, um complexo de sintomas conhecido como eritromelalgia, é outra complicação da trombocitose da PV devido a um aumento da viscosidade plaquetária. Por causa da grande renova­ ção de células hematopoiéticas, hiperuricemia com gota secundária, cálculos de ácido úrico e sintomas causados por hipermetabolismo também podem complicar o distúrbio.

Causas de eritrocitose

Eritrocitose relativa Hemoconcentração secundária à desidratação, diuréticos, uso abusivo de etanol, androgênios ou uso abusivo de tabaco

Eritrocitose absoluta Hipoxia

Tumores

Intoxicação por monóxido de carbono Hemoglobina de alta afinidade ao oxigênio

Hipernefroma Hepatoma Hemangioblastoma cerebelar Mioma uterino Tumores suprarrenais Meningioma Feocromocitoma

Alta altitude Doença pulmonar Sfiurtídireita-esquerda ou vascular Síndrome da apneia do sono

Fármacos

Síndrome hepatopulmonar

Androgênios Eritropoietina recombinante

Doença renal Estenose de artéria renal Glomerulonefrite esclerosante focal ou membranosa

Familial (com função normal da hemoglobina)

Após Transplante renal

(Mutação no receptor da eritropoietina (policitemia de Chuvash)

Cistos renais

Mutação de 2,3-BPG

Síndrome de Bartter

Policitemia vera

Nota: 2,3-BPG, 2,3-bifosfoglicerato; VHL, Von Hippel Lindau

distribuição volumétrica dos eritrócitos (RDW). Apenas três situa­ ções causam eritrocitose microcítica: traço ^-talassêmico, eritro­ citose hipóxica e PV. Com traço P-talassêmico, a RDW é normal, enquanto com a eritrocitose hipóxica e a PV, a RDW em geral é ele­ vada devido à deficiência de ferro. Atualmente, um ensaio para JAK2 V617F substituiu outros exames para estabelecimento do diagnóstico de PV. Obviamente, em pacientes com doença ácido-péptica associa­ da, o sangramento gastrintestinal oculto pode levar à apresentação com anemia microcítica hipocrômica, mascarando a presença de PV. Um aspirado de medula óssea e biópsia não fornecem nenhuma informação diagnostica específica, pois estes podem ser normais ou indistinguíveis da TE ou MFP e, a menos que haja necessidade de excluir algum outro distúrbio, estes procedimentos não precisam ser realizados. Embora a presença de uma anormalidade citogenética tal como trissomia 8 ou 9 ou 20q-em caso de uma massa eritrocitária expandida sustente uma etiologia clonal, nenhuma anormalidade citogenética está associada à PV. A ausência de um marcador citogenético não exclui o diagnóstico. COMPLICAÇÕES Muitas das complicações da PV estão diretamente relacionadas com o aumento da viscosidade sanguínea associada à elevação da massa eritrocitária e indiretamente ao aumento do turnover eritrocitário, de leucócitos e plaquetas com o aumento concomitante na produ­ ção de ácido úrico e citocinas. Este último parece ser responsável pelos sintomas constitucionais, enquanto a úlcera péptica pode ser causada por Helicbacter pylori e o prurido associado a este distúrbio pode ser uma conseqüência da ativação basofílica pela JAK2 V617F. Um aumento súbito do tamanho do baço pode ser associado a infarto esplênico. A mielofibrose parece ser parte da história natural da doença, mas é um processo reativo, reversível, que em si não im­ pede a hematopoiese e não apresenta importância no prognóstico. Em alguns pacientes, contudo, a mielofibrose é acompanhada de hematopoiese extramedular significativa, hepatoesplenomegalia e anemia dependente de transfusão, que são manifestações de falência da célula-tronco. A organomegalia pode causar desconforto mecâ­ nico significativo, hipertensão portal e caquexia progressiva. Em­

Policitemia Vera e Outras Doenças Mieloproliferativas

■ DIAGNÓSTICO Quando a PV apresenta-se com eritrocitose em combinação com leucocitose, trombocitose, ou ambas, o diagnóstico é aparente. En­ tretanto, quando os pacientes apresentam-se com hemoglobina ou hematócrito elevado isoladamente, ou apenas com trombocitose, a avaliação diagnostica é mais complexa devido às muitas possibilida­ des diagnosticas (Quadro 108.2). Além disto, a menos que o nível de hemoglobina seja de 20 g/dL ou mais (hematócrito > 60%), não e possível distinguir a verdadeira eritrocitose de distúrbios que cau­ sam contração de volume plasmático. Apenas na PV, ao contrário de outras causas para eritrocitose verdadeira, um volume plasmático expandido pode mascarar a massa eritrocitária elevada; portanto, as determinações da massa eritrocitária e de volume plasmático são obrigatórias para estabelecer a presença de uma eritrocitose absoluta e para distinguir esta da eritrocitose relativa causada pela redução do volume plasmático isoladamente (também conhecido como eri­ trocitose por estresse ou espúria ou síndrome de Gaisbõck). Isto é verdadeiro mesmo com a descoberta da mutação de JAK2 V617F, porque nem todo paciente com PV expressa esta mutação, enquanto os pacientes sem PV o fazem. A Figura 57.18 ilustra um algoritmo diagnóstico para a avaliação de suspeita de eritrocitose. Uma vez estabelecida a eritrocitose absoluta, sua causa tem de ser determinada. Um nível plasmático elevado de eritropoietina sugere uma causa hipóxica para eritrocitose ou produção autônoma de eri­ tropoietina, caso em que a avaliação da função pulmonar e uma TC abdominal para avaliar a anatomia renal e a hepática são apropriadas. Um nível normal de eritropoietina, contudo, não exclui uma causa secundária para eritrocitose ou PV. Na PV, ao contrário da eritroci­ tose hipóxica, a saturação do oxigênio arterial é normal Entretanto, uma saturação normal de oxigênio não exclui uma hemoglobina de alta afinidade como causa da eritrocitose; a documentação dos níveis prévios de hemoglobina e um estudo familiar são importantes nesse aspecto. Outros estudos laboratoriais que podem ajudar no diagnóstico incluem a contagem de hemácias, o volume corpuscular médio e a

QUADRO 108.2

899

bora a incidência de leucemia não linfocítica aguda seja aumentada na PV, a incidência de leucemia aguda nos pacientes não expostos à quimioterapia ou radiação é baixa e o desenvolvimento de leucemia está relacionado com o desenvolvimento de hematopoiese extramedular, hepatosplenomegalia e anemia dependente de transfusão ou exposição à quimioterapia. De maneira importante, a quimioterapia isoladamente, incluindo hidroxiureia, foi associada a leucemia agu­ da que desenvolve em células-tronco negativas para JAK2 V617F. A eritromelalgia é uma síndrome curiosa de etiologia desconhecida as­ sociada à trombocitose, envolvendo primariamente as extremidades inferiores e manifestada em geral por eritema, calor e dor na extre­ midade afetada e ocasionalmente infarto digital. Ela ocorre com uma frequência variável em pacientes com DMP e em geral é responsiva a salicilatos. Alguns dos sintomas do sistema nervoso central, obser­ vados em pacientes com PV, tal como a enxaqueca ocular, parecem representar uma variante de eritromelalgia. Se não for controlada, a eritrocitose pode levar à trombose, que envolve órgãos vitais como o fígado, coração, cérebro ou pulmões. Os pacientes com esplenomegalia maciça particularmente apresentam maior tendência a eventos trombóticos porque o aumento associado no volume plasmático mascara a verdadeira extensão da elevação da massa eritrocitária, como medido pelo nível de hematócrito ou he­ moglobina. Um nível “normal” de hematócrito ou hemoglobina em um paciente com PV com esplenomegalia maciça deve ser conside­ rado indicativo de uma massa eritrocitária elevada até que se prove o contrário.

TRATAMENTO

Policitemia vera

A PV em geral é um distúrbio indolente, cujo curso clínico é me­ dido em décadas e o tratamento deve refletir seu ritmo. A trom­ bose causada por eritrocitose é a complicação mais significativa e a manutenção do nível de hemoglobina a 140 g/L ou menos (14 g/dL; hematócrito < 45%) em homens e 120 g/L ou menos (12 g/dL; hematócrito < 42%) em mulheres é obrigatória para evitar complicações trombóticas. A flebotomia serve inicialmente para reduzir a hiperviscosidade trazendo a massa eritrocitária para a faixa normal. Flebotomias periódicas em seguida servem para manter a massa eritrocitária dentro da faixa normal e para induzir o estado de deficiência de ferro, que evita uma reexpansão ace­ lerada da massa eritrocitária. Na maioria dos pacientes com PV, quando se atinge um estado de deficiência de ferro, a flebotomia em geral é necessária apenas em intervalos de 3 meses. Nem a flebotomia, nem a deficiência de ferro, aumentam a contagem de plaquetas relativa ao efeito da doença em si, e a trombocitose não está correlacionada com trombose na PV, ao contrário da forte correlação entre eritrocitose e trombose nesta doença. O uso de salicilatos contra a trombose nos pacientes com PV é não somente potencialmente prejudicial se a massa eritrocitária não for con­ trolada com flebotomias, mas também um remédio não com­ provado. Os anticoagulantes são indicados apenas quando houve ocorrência de uma trombose e pode ser difícil monitorar devido ao desequilíbrio dos artefatos, entre o anticoagulante no tubo de ensaio e o plasma, que ocorre quando o sangue desses pacientes é testado para atividade de protrombina ou tromboplastina par­ cial caso a massa de eritrócitos seja substancialmente elevada. A hiperuricemia assintomática (menos de 10 g/dL) não requer te­ rapia, mas deve-se administrar alopurinol para evitar elevação adicional do ácido úrico quando se emprega quimioterapia para reduzir esplenomegalia ou leucocitose ou para tratar prurido. O prurido generalizado intratável com anti-histamínicos ou anti­ depressivos como a doxepina pode ser um problema importan­ te na PV; interferon-a (IFN-a), psoralenos com terapia com luz ultravioleta na faixa A (PUVA) e hidroxiureia são outros méto­ dos paliativos. A trombocitose assintomática não requer terapia,

a menos que a contagem de plaquetas seja suficientemente alta para causar uma forma adquirida de doença de von Willebrand devido à absorção e proteólise de multímeros do fator de von Willebrand (vWF) de alto peso molecular pela massa plaquetária expandida. A esplenomegalia sintomática pode ser tratada com IFN-a, embora o fármaco possa ser associado a efeitos colaterais significativos quando usado cronicamente. O IFN-a pegilado produz remissões completas nos pacientes com PV e seu papel neste distúrbio pode ser ampliado. A anagrelida, um inibidor de fosfodiesterase, pode reduzir a contagem de plaquetas e, se tole­ rada, é preferível à hidroxiureia porque não apresenta toxicidade à medula óssea e na verdade é protetora contra trombose venosa. Uma redução no número de plaquetas pode ser necessária para o tratamento de eritromelalgia ou enxaqueca ocular se os salicilatos não forem efetivos ou se a contagem de plaquetas for suficiente­ mente alta para causar uma diátese hemorrágica, mas apenas até o grau em que os sintomas são aliviados. Os agentes alquilantes e o fosfato de sódio radioativo (P32) são leucemogênicos na PV e seu uso deve ser evitado. Se um agente citotóxico tiver de ser usado, a hidroxiureia é preferida, mas este fármaco não evita trombose ou mielofibrose neste distúrbio, é leucemogênico e somente deve ser usado por um período de tempo mais curto possível. Em alguns pacientes, a esplenomegalia maciça não responsiva à redução por terapia e associada a perda de peso intratável irá requerer esple­ nectomia. Em alguns pacientes, com doença em estágio final, a hipertensão pulmonar pode desenvolver-se devido à fibrose e hematopoiese extramedular. O transplante alogênico de medula óssea pode ser curativo em pacientes jovens. Vários inibidores de JAK2 estão sendo testados em ensaios clínicos; até o momento, esses agentes demonstraram aliviar os sintomas constitucionais e reduzir rapidamente o tamanho do baço sem efeitos significati­ vos sobre o hemograma ou na carga de alelo neutrofílico de JAK2 617F, sugerindo que eles podem ter pelo menos um papel palia­ tivo importante. A maioria dos pacientes com PV pode viver muitos anos sem prejuízo funcional quando sua massa eritrocitária é efetivamente tratada com flebotomia. A quimioterapia nunca é indicada para controlar a massa eritrocitária, a menos que o acesso venoso seja inadequado.

MIELOFIBROSE PRIMÁRIA A MFP crônica (outras designações incluem mielofibrose idiopática, metaplasia mieloide agnogênica ou mielofibrose com metaplasia mie­ loide) é um distúrbio clonal de uma célula progenitora hematopoiéti­ ca multipotente, de etiologia desconhecida, caracterizada por fibrose da medula óssea, hematopoiese extramedular e esplenomegalia. A MFP é a DMP crônica menos comum e estabelecer este diagnósti­ co na ausência de um marcador clonal específico é difícil porque a mielofibrose e a esplenomegalia também são características tanto da PV quanto da LMC. Além disso, a mielofibrose e a esplenomegalia também ocorre em uma variedade de distúrbios benignos e malignos (Quadro 108.3), muitos dos quais são tratáveis com terapias específi­ cas não efetivas na MFP crônica. Ao contrário de outras DMP crôni­ cas e da chamada mielofibrose aguda ou maligna, que podem ocorrer em qualquer idade, a MFP acomete primariamente os homens em sua sexta década ou mais velhos. ■ ETIOLOGIA A etiologia da MFP é desconhecida. Anormalidades cromossômicas não aleatórias tais como 9p, 20q-, 13q-, trissomia 8 ou 9, ou trisso­ mia lq parcial são comuns, mas nenhuma anormalidade citogené­ tica específica da doença foi identificada. JAK2 V617F está presente em aproximadamente 50% dos pacientes com MFP e ocorrem mu­ tações no receptor da trombopoietina Mpl em cerca de 5%. O grau

QUADRO 108.3

Distúrbios que causam mielofibrose

Malignos

Não malignos

Leucemia aguda (linfocítica, mieloide, megacariocítica)

Infecção pelo HIV

Leucemia mieloide crônica

Hiperparatireoidismo

Leucemia de células pilosas

Osteodistrofia renal

Doença de Hodgkin

Lúpus eritematoso sistêmico

Mielofibrose idiopática

Tuberculose

Linfoma

Deficiência de vitamina D

Mieloma múltiplo

Exposição a dióxido de tório

Mielodisplasia

Síndrome da plaqueta cinza

t

Carcinoma metastático Policitemia vera Mastocitose sistêmica

de mielofibrose e a extensão da hematopoiese extramedular também não estão relacionadas. A fibrose neste distúrbio está associada à su­ perprodução de fator (3 de crescimento transformador e inibidores teciduais de metaloproteinases, embora a osteosclerose esteja asso­ ciada à superprodução de osteoprotegerina, um inibidor de osteoclasto. A angiogênese na medula óssea ocorre por um aumento da produção de fator de crescimento endotelial vascular. É importante salientar que na MFP os fibroblastos são policlonais e não parte do clone neoplásico.

■ DIAGNÓSTICO Embora o quadro clínico descrito anteriormente seja característico de MFP, todas as manifestações clínicas descritas também podem ser observadas na PV ou LMC. A esplenomegalia maciça comumente mascara a eritrocitose na PV e relatos de tromboses intra-abdominais na MFP representam, mais provavelmente, casos de PV não reconhe­ cida. Em alguns pacientes com MFP, a eritrocitose desenvolveu-se durante o curso da doença. Além disso, como muitos outros distúr­ bios apresentam características que se sobrepõem à MFP, mas res­ ponde a terapias nitidamente diferentes, o diagnóstico de MFP é de

Observam-se eritrócitos em forma de lágrima indicativos de lesão na membrana devido à passagem através do baço, um eritrócito nucleado e células mieloides imaturas indicativas de hematopoiese extramedular. Este esfre­ gaço de sangue periférico está relacionado com qualquer causa de hematopoiese extramedular.

exclusão, o que requer que os distúrbios listados no Quadro 108.3 sejam descartados. Um algoritmo diagnóstico foi proposto, mas não distingue uma doença que causa metaplasia mieloide de outra. A presença de eritrócitos em forma de lágrima, eritrócitos nu­ cleados, mielócitos e promielócitos estabelece uma hematopoiese extramedular, enquanto a presença de leucocitose, trombocitose com plaquetas grandes e bizarras e mielócitos circulantes sugere DMP, em oposição a uma forma secundária de mielofibrose (Quadro 108.3). A medula óssea em geral não é aspirável em virtude de um aumento da reticulina na medula, mas sua biópsia revelará uma medula hipercelular com hiperplasia das três linhagens e, em particular, aumento dos números de megacariócitos agrupados e com núcleos displásicos grandes. Contudo, não há anormalidades morfológicas característi­ cas da medula óssea que distingam a MFP de outros DMP crônicas. A esplenomegalia causada por hematopoiese extramedular pode ser suficientemente maciça para causar hipertensão portal e formação de varizes. Em alguns pacientes, a hematopoiese extramedular exube­ rante pode dominar o quadro clínico. Uma característica intrigante da MFP é a ocorrência de anormalidades autoimunes como imuno-

Policitemia Vera e Outras Doenças Mieloproliferativas

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Nenhum sinal ou sintoma é específico para MFP. Muitos pacientes são assintomáticos à apresentação e a doença em geral é detectada pela descoberta de aumento esplênico e/ou hemogramas anormais durante um exame de rotina. Entretanto, ao contrário das demais DMP, sudorese noturna, fadiga e perda de peso são queixas de apre­ sentação comuns. Um esfregaço de sangue mostra as manifestações características da hematopoiese extramedular: eritrócitos em forma de lágrima, eritrócitos nucleados, mielócitos e promielócitos; os mieloblastos também podem estar presentes (Fig. 108.1). A anemia, em geral branda no início, é a regra, enquanto o leucograma e a con­ tagem de plaquetas são normais ou aumentados, mas um ou outro pode estar diminuído. A hepatomegalia leve pode acompanhar a esplenomegalia, mas é incomum na ausência de aumento esplênico; a linfadenopatia isolada deve sugerir outro diagnóstico. Tanto os níveis séricos de lactato desidrogenase quanto de fosfatase alcalina podem estar elevados. O escore de LAP pode estar baixo, normal ou alto. A medula em geral não é aspirável devido à mielofibrose (Fig. 108.2) e os raios X ósseos revelam osteosclerose. A hematopoiese extramedu­ lar exuberante pode causar ascite, hipertensões portal, pulmonar ou intracraniana, obstruções intestinal ou ureteral, tampão pericárdico, compressão da medula espinal ou nódulos na pele. O aumento esplê­ nico pode ser suficientemente rápido para causar infarto esplênico com febre e dor torácica pleurítica. Podem ocorrer hiperuricemia e gota secundária.

Figura 108.1

Figura 108.2 Este corte de medula óssea mostra a cavidade da medula substituída por tecido fibroso composto de fibras de reticulina e colágeno. Quando esta fibrose é causada por um processo hematopoiético primário, é chamado de mielofibrose. Quando a fibrose é secundária a um tumor ou um processo granulomatoso, é chamada de mieloftise.

901

complexos, anticorpos antinucleares, fator reumatoide ou um teste de Coombs positivo. Não se sabe se estes representam uma reação do hospedeiro ao distúrbio ou se estão envolvidos em sua patoge­ nia. A análise citogenética do sangue é útil tanto para excluir a LMC quanto para fins prognósticos, porque as anormalidades cariotípicas complexas anunciam um prognóstico reservado na MFP. Por moti­ vos desconhecidos, o número de células CD34+ circulantes é acen­ tuadamente aumentado na MFP (mais de 15.000/| jlL) comparado com outras DMP crônicas, a menos que eles também desenvolvam metaplasia mieloide. É importante salientar que aproximadamente 50% dos pacientes com MFP, como os pacientes com os demais distúrbios mieloproli­ ferativos PV e TE, expressam a mutação de JAK2 V617F, frequen­ temente como homozigotos. Tais pacientes apresentaram sobrevida menor em um estudo retrospectivo, mas não em outro, onde se des­ cobriu que eram mais velhos e tinham níveis mais altos de hemató­ crito do que os pacientes que eram negativos para JAK2 V617F. Esses pacientes com mutação de MPL tendem a ser mais anêmicos do que aqueles sem essa mutação.

Oncologia e Hematologia

■ COMPLICAÇÕES A sobrevida na MFP varia de acordo com manifestações clínicas es­ pecíficas (Quadro 108.4), mas é mais curta do que em pacientes com PV ou TE. A história natural da MFP é de insuficiência crescente da medula com anemia dependente de transfusão e organomegalia progressiva devido à hematopoiese extramedular. Assim como na LMC, a MFP pode evoluir de uma fase crônica até uma fase acelera­ da com sintomas constitucionais e insuficiência crescente da medu­ la. Cerca de 10% dos pacientes transformam, espontaneamente, em uma forma agressiva de leucemia aguda para a qual a terapia em geral não é efetiva. Fatores prognósticos importantes para a aceleração da doença incluem anemia, leucocitose, trombocitopenia, a presença de mieloblastos circulantes, idade avançada, a presença de anormalida­ des citogenéticas complexas e sintomas constitucionais como febre inexplicada, sudorese noturna ou perda de peso.

TRATAMENTO

TROMBOCITOSE ESSENCIAL

Mielofibrose primária

A trombocitose essencial (outras designações incluem trombocitope­ Não existe nenhuma terapia para MFP. A anemia pode ser cau­ sada por perda de sangue gastrintestinal, pode ser exacerbada por deficiência de ácido fólico e, em casos raros, a terapia com piridoxina foi efetiva. Entretanto, a anemia mais frequentemente é causada por eritropoiese ineficaz não compensada por hema­ topoiese extramedular no baço e no fígado. Nem a eritropoietina recombinante nem androgênios, como o Danazol, comprovaram

QUADRO 108.4 primária

Frequência de ocorrência (%)

Idade > 65 anos

45

Sintomas constitucionais

26

Hemoglobina < 10g/dL

35

Leucócitos > 25 x 109/L

10

Blastos no sangue > 1 0 %

36

N° de fatores

Proporção de pacientes (%)

Sobrevida média (anos)

Baixo

0

22

11

Intermediário 1

1

29

8

Intermediário 2

2

28

4

>3

21

2

Grupos de risco

Alto

nia essencial, trombocitose idiopática, trombocitose primária e trombo­ citopenia hemorrágica) é um distúrbio clonal de etiologia desconheci­

Estratificação de risco para mielofibrose

Fatores de risco

Fonte: De F. Cervantes et al: Blood 113:2895,2009.

902

ser consistentemente efetivos como terapia para anemia. A eritro­ poietina pode piorar a esplenomegalia e não será efetiva se o nível sérico de eritropoietina for maior que 125 mU/L. Um estudo so­ bre seqüestro esplênico de eritrócitos pode estabelecer a presença de hiperesplenismo, para o qual a esplenectomia é indicada. A es­ plenectomia também pode ser necessária, caso a esplenomegalia prejudique a alimentação, e deve ser realizada antes do estabeleci­ mento de caquexia. Nesta situação, a esplenectomia não deve ser evitada devido à preocupação com trombocitose de rebote, perda da capacidade hematopoiética ou hepatomegalia compensatória. Entretanto, por motivos não explicados, a esplenectomia aumen­ ta o risco de transformação blástica. A irradiação esplênica é, na melhor das hipóteses, temporariamente paliativa e está associada a um risco significativo de neutropenia, infecção e hemorragia operatória. O alopurinol pode controlar a hiperuricemia signifi­ cativa e comprovou-se que a hidroxiureia é útil no controle da organomegalia em alguns pacientes. O papel da IFN-a ainda não está definido e seus efeitos colaterais são mais pronunciados nos indivíduos mais velhos, que em geral sofrem com este distúrbio e deve ser usado em doses menores. Os glicocorticoides foram usados para controlar os sintomas constitucionais e as complica­ ções autoimunes e podem melhorar a anemia isoladamente ou em combinação com doses baixas de talidomida (50 a 100 mg/ dia); essa terapia também pode ser abrandar a esplenomegalia. O transplante alogênico de medula óssea é o único tratamento curativo e deve ser considerado nos pacientes mais jovens; os es­ quemas de condicionamento com intensidade reduzida podem permitir que o transplante de células hematopoiéticas seja esten­ dido para indivíduos mais velhos. Os inibidores de JAK2 têm sido eficazes no alívio dos sintomas constitucionais e da esplenomega­ lia em pacientes com MFP e atualmente são usados nos ensaios clínicos de fase III. Embora seus efeitos sejam reversíveis, esses agentes podem oferecer um meio menos toxico e mais eficaz de paliação desse distúrbio.

i

da que envolve uma célula progenitora hematopoiética multipotente manifestada clinicamente por superprodução de plaquetas sem uma causa definível. A TE é um distúrbio incomum, com uma incidência de 1 a 2/100.000 e uma predominância notável em mulheres. Ne­ nhum marcador clonal está disponível para se distinguir, de maneira consistente, a TE das formas reativas, não clonais, mais comuns da trombocitose (Quadro 108.5), tornando difícil seu diagnóstico. Uma vez considerada uma doença dos idosos e responsável por morbidade significativa devido à hemorragia ou trombose, hoje está claro que a TE pode ocorrer em qualquer idade em adultos e frequentemente sem sintomas ou distúrbios de hemostasia. Há uma predominância inexplicável em mulheres, ao contrário da MFP ou formas reativas de trombocitose, onde não existe nenhuma diferença de sexo. Pelo fato de não haver nenhum marcador clonal específico disponível, os critérios clínicos foram propostos para distinguir a TE de outras DMP crônicas, que também podem apresentar-se com trombocito­ se, mas têm prognósticos e terapias diferentes (Quadro 108.5). Esses critérios não estabelecem clonalidade; portanto, eles são verdadeira­ mente úteis apenas na identificação de distúrbios como LMC, PV ou mielodisplasia, que podem mascarar-se como TE, ao contrário de na verdade estabelecer a presença da TE. Além disso, assim como com a eritrocitose “idiopática”, existem as formas não clonais benignas de trombocitose (tal como a superprodução hereditária de trombopoie­ tina) que não são amplamente reconhecidas porque atualmente não temos ferramentas diagnósticas adequadas. Aproximadamente 50% dos pacientes com TE são portadores de mutação de jAK2 V617 mas sua ausência não exclui o distúrbio.

QUADRO 108.5

C ausas de tro m b o c ito s e

Inflamação tecidual: doença vascular do colágeno, doença intestinal inflamatória

Hemorragia

Neoplasia maligna

Anemia ferropriva

Infecção

Cirurgia

Distúrbios mieloproliferativos:

Rebote: correção de deficiência de vitamina B12ou de folato, após uso abusivo de etanol

policitemia vera, mielofibrose primária, trombocitose essencial, leucemia mieloide crônica Distúrbios mielodisplásicos: síndrome 5q- anemia sideroblástica refratária idiopática

Hemólise

Pós-esplenectomia ou hiposplenismo

Familiar: superprodução de trombopoietina, ativação constitutiva de Mpl

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Clinicamente, a TE é identificada com mais frequência de maneira incidental, quando uma contagem de plaquetas é obtida durante o curso de uma avaliação médica de rotina. Ocasionalmente, a revi­ são dos hemogramas anteriores revelará que uma contagem elevada de plaquetas estava presente, mas foi negligenciada por muitos anos. Nenhum sinal ou sintoma é específico para TE, mas esses pacien­ tes podem ter tendências hemorrágicas e trombóticas manifestadas

■ DIAGNÓSTICO A trombocitose é encontrada em uma ampla variedade de distúrbios clínicos (Quadro 108.5), nos quais há um aumento da produção de citocinas. O nível absoluto da contagem de plaquetas não é um au­ xílio diagnóstico útil para distinguir entre causas benignas e clonais de trombocitose. Cerca de 50% dos pacientes com TE expressam a mutação de JAK2 V617F. Quando o JAK2 V617F está ausente, é ne­ cessária uma avaliação citogenética para determinar se a tromboci­ tose é causada por LCM ou um distúrbio mielodisplásico, tal como a síndrome de 5q. Pelo fato de a translocação BCR-ABL estar presente na ausência do cromossomo Ph, e a reação em cadeia de polimerase com transcriptase reversa para BCR-ABL estar associada a resulta­ dos falsos positivos, a hibridização in situ por fluorescência (FISH) para BCR-ABL é o ensaio preferido nos pacientes com trombocitose nos quais um estudo citogenético para cromossomo Ph é negativo. A anemia e os sideroblastos em anel não são características de TE, mas são manifestações de anemia sideroblástica refratária idiopática e em alguns destes pacientes a trombocitose ocorre em associação à expressão de JAK2 V617F. A esplenomegalia maciça deve sugerir a presença de outra DMP. Nesta situação, a determinação de uma massa eritrocitária deve ser realizada porque a esplenomegalia pode mascarar a presença de eritrocitose. É importante salientar que o que parece ser TE pode evoluir para PV ou MFP após um período de muitos anos, revelando a verdadeira natureza da DMP subjacente. Há sobreposição suficiente de carga de alelo neutrofílico de JAK2 V617F entre TE e PV de maneira que isso não pode ser usado como característica diagnóstica distintiva; apenas a determinação de massa eritrocitária e volume plasmático pode distinguir PV de TE e é im­ portante destacar que na verdade descobriu-se que 64% dos pacientes com TE positivos para JAK2 V617F têm PV quando a massa eritro­ citária e as determinações de volume plasmático foram realizadas.

Policitemia Vera e Outras Doenças Mieloproliferativas

■ ETIOLOGIA A megacariocitopoiese e a produção de plaquetas dependem da trombopoietina e seu receptor, Mpl. Assim como no caso das células progenitoras eritroides e mieloides precoces, as progenitoras megacariocíticas precoces requerem a presença de interleucina 3 (IL-3) e fator de célula-tronco para proliferação ideal, além da trombopoie­ tina. Seu subsequente desenvolvimento também é aumentado pela quimiocina derivada da célula estromal fator 1 (SDF-1). Entretanto, a maturação dos mega cariócitos requer trombopoietina. Os megacariócitos são únicos entre as células progenitoras he­ matopoiéticas porque a reduplicação de seu genoma é endomitótica e não mitótica. Na ausência de trombopoietina, a reduplicação megacariocítica endomitótica e, por extensão, o desenvolvimento citoplasmático necessário para produção de plaquetas são prejudi­ cados. Assim como a eritropoietina, a trombopoietina é produzida tanto no fígado quanto nos rins e existe uma correlação inversa entre a contagem de plaquetas e a atividade trombopoiética plasmática. As­ sim como os níveis de eritropoietina, os níveis plasmáticos de trom­ bopoietina são amplamente controlados pelo acúmulo de células progenitoras. Ao contrário da eritropoietina, mas assim como suas contrapartes mieloides, os fatores estimuladores da colônia de gra­ nulócitos e de granulócito-macrófago, a trombopoietina não apenas aumenta a proliferação de suas células-alvo como também aumenta a reatividade de seu produto final, a plaqueta. Além de seu papel na trombopoiese, a trombopoietina também aumenta a sobrevida das células-tronco hematopoiéticas multipotentes. A natureza clonal da TE foi estabelecida pela análise da expressão da isoenzima glicose-6 -fosfato desidrogenase em pacientes hemizi­ gotos para este gene, por análise de polimorfismos do DNA ligado ao X em pacientes do sexo feminino e pela expressão em pacientes com anormalidades citogenéticas não aleatórias, ainda que variáveis. Embora a trombocitose seja sua manifestação principal, assim como as outras DMP crônicas, uma célula progenitora hematopoiética multipotente está envolvida na TE. Além disso, inúmeras famílias foram descritas nas quais a TE era herdada, em um caso como traço autossômico dominante. Além da TE, a MFP e a PV também foram observadas em alguns parentes.

como fácil formação de hematomas para a primeira e oclusões microvasculares para a segunda, tais como eritromelalgia, enxaqueca ocular ou AIT. O exame físico em geral não é marcante, exceto oca­ sionalmente para esplenomegalia branda. A esplenomegalia maciça é indicativa de outra DMP, em particular PV, MFP ou LMC. A anemia é incomum, mas uma leucocitose neutrofílica bran­ da, não. O esfregaço de sangue é mais marcante para o número de plaquetas presentes, algumas das quais podem ser muito grandes. A grande massa de plaquetas circulantes pode evitar a mensuração exata do potássio sérico devido à liberação de potássio das plaquetas sobre o coágulo sanguíneo. Este tipo de hiperpotassemia é um arte­ fato laboratorial e não está associado a anormalidades eletrocardiográficas. De maneira semelhante, as mensurações de oxigênio arterial podem ser inexatas, a menos que o sangue trombocitêmico seja co­ letado com gelo. Os tempos de protrombina e tromboplastina parcial são normais, enquanto as anormalidades da função plaquetária, tal como tempo de sangramento prolongado e prejuízo da agregação plaquetária, podem estar presentes. Entretanto, apesar de muito es­ tudo, nenhuma anormalidade na função plaquetária é característica de TE, e nenhuma função plaquetária prevê o risco de sangramento clinicamente significativo ou trombose. A contagem elevada de plaquetas pode dificultar a aspiração da medula, mas a biópsia da medula em geral revela hiperplasia de megacariócitos e hipertrofia, assim como aumento geral da sua celularidade. Se a reticulina da medula for aumentada, outro diag­ nóstico deve ser considerado. A ausência de ferro corável exige uma explicação porque a deficiência de ferro isoladamente pode causar trombocitose, enquanto a ausência de ferro na medula na presença de hipercelularidade medular é uma característica de PV. As anormalidades citogenéticas não aleatórias ocorrem na TE, mas são incomuns, e nenhuma anormalidade específica ou consis­ tente é notável, mesmo aquelas envolvendo os cromossomos 3 e 1, onde os genes para trombopoietina e seu receptor Mpl, respectiva­ mente, estão localizados.

903

■ COMPLICAÇÕES Talvez nenhuma outra condição na medicina clínica tenha feito com que médicos, normalmente astutos, interviessem de maneira inapro­ priada com mais frequência que a trombocitose, particularmente se a contagem de plaquetas for mais que 1 X 106/fxL. Comumente acredita-se que uma alta contagem de plaquetas cause estase intravascular e trombose; entretanto, nenhum estudo clínico controlado estabeleceu esta associação e, nos pacientes com menos de 60 anos, a incidência de trombose não foi maior nos pacientes com trombocitose do que nos controles com a mesma idade. Em contrapartida, contagens de plaquetas muito altas são pri­ mariamente associadas a hemorragia causada por doença de von Willebrand adquirida. Isso não significa concluir que uma contagem elevada de plaquetas não possa causar sintomas em um paciente com TE, mas que o foco deve ser no paciente, e não na contagem de plaquetas. Por exemplo, alguns dos problemas neurológicos mais drásticos na TE estão relacionados com a enxaqueca e respondem apenas à redução da contagem de plaquetas, enquanto outros sinto­ mas, tal como eritromelalgia, respondem simplesmente aos inibido­ res da ciclooxigenase 1 plaquetária, tal como o ácido acetilsalicílico ou ibuprofeno, sem uma redução do número de plaquetas. Ainda outros podem representar uma interação entre um sistema vascular aterosclerótico e uma alta contagem de plaquetas e outros podem não ter relação com a contagem de plaquetas de maneira alguma. O reconhecimento de que a PV pode apresentar-se isoladamente com trombocitose, assim como a descoberta de causas anteriormente não reconhecidas de hipercoagulabilidade (Cap. 117), tornam a literatura mais antiga sobre as complicações da trombocitose não confiáveis.

TRATAMENTO

Oncologia e Hematologia 9 04

Trombocitose essencial

A sobrevida dos pacientes com TE não é diferente da população geral. Uma contagem elevada de plaquetas em um paciente assin­ tomático sem fatores de risco cardiovasculares não requer terapia. Na verdade, antes de qualquer terapia ser iniciada em um pacien­ te com trombocitose, a causa dos sintomas tem de ser claramente identificada como causada pela contagem elevada de plaquetas. Quando a contagem de plaquetas eleva-se acima de 1 X 106/fxL, uma quantidade substancial de multímeros de von Willebrand de alto peso molecular é removida da circulação e destruída pela massa plaquetária aumentada, resultando em uma forma adquirida de doença de von Willebrand. Isso pode ser identificado por uma redução da atividade do cofator ristocetina. Nesta situação, o áci­ do acetilsalicílico poderia promover hemorragia. O sangramento nesta situação em geral responde ao ácido e-aminocaproico, que pode ser administrado profilaticamente antes e depois de cirurgia eletiva. A plaquetoferese é, na melhor das hipóteses, uma medida temporária e ineficiente, que raramente é necessária. E importante salientar que os pacientes com TE tratados com P32 ou agentes alquilantes apresentam risco de desenvolver leuce­

mia aguda sem qualquer prova de benefício; combinar uma ou outra terapia com hidroxiureia aumenta este risco. Se a redução das plaquetas for considerada necessária, com base nos sintomas refratários a salicilatos isoladamente, o IFN-a, um derivado da quinazolina, anagrelida ou hidroxiureia podem ser usadas para reduzir a contagem de plaquetas, mas nenhum destes é unifor­ memente efetivo nem sem efeitos colaterais significativos. A hidroxiureia e o ácido acetilsalicílico são mais efetivos do que a anagrelida e o ácido acetilsalicílico para a prevenção de AIT, mas não mais efetivos para a prevenção de outros tipos de trombose arterial; na verdade, são menos efetivos para a trombose venosa. A eficácia da hidroxiureia na prevenção de AIT é pelo fato de ela ser doadora de NO. Normalizar a contagem de plaquetas também não evita a trombose arterial ou a venosa. O risco de sangramento gastrintestinal também é mais alto quando o ácido acetilsalicílico é combinado com anagrelida. À medida que se adquire mais experiência, constata-se que a TE parece mais benigna do que anteriormente acreditava-se; é mais provável que a evolução para leucemia aguda seja conse­ qüência da terapia do que da doença em si. Ao tratar os pacientes com trombocitose, a primeira obrigação do médico é não causar nenhum prejuízo.

BIBLIOGRAFIA H et al: Impact of IAK2V617F mutation status, allele burden, and clearance after allogeneic stem cell transplantation for myelofibrosis. Blood 116:3572,2010 Buss DH et al: The incidence of thrombotic and hemorrhagic disorders in association with extreme thrombocytosis: An analysis of 129 cases. Am J Hematol 20:365,1985 C a s s i n a t B et al: Classification of myeloproliferative disorders in the IAK2 era: Is there a role for red cell mass? Leukemia 22:452,2002 C e r v a n t e s F et al: New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 113:2895,2009 I o n e s AV et al: JAK2 haplotype is a major risk factor for the development of myeloproliferative neoplasms. Nat Genet 41:446,2009 K i l a d j i a n JJ et al: Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood 112:3065,2008 R e il l y IT: Idiopathic myelofibrosis: Pathogenesis to treatment. Hematol On­ col 24:56, 2006 S p iv a k IL: Polycythemia vera: Myths, mechanisms, and management. Blood 100:4272, 2002 ------- : Narrative review: Thrombocytosis, polycythemia vera, and IAK2 mutations: The phenotypic mimicry of chronic myeloproliferation. Ann Intern Med 152:300, 2010 V e r s t o v s e k S et al: Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and IAK2 inhibitor, in myelofibrosis. N Engl J Med 363:1117,2010 A lchalby

CAPÍTULO

109

Leucemias Mieloides Aguda e Crônica M eirW etzIer Guido Marcucci Clara D. Bloom field As leucemias mieloides são um grupo de doenças heterogêneas que se caracterizam pela infiltração do sangue, medula óssea e outros te­ cidos por células neoplásicas do sistema hematopoiético. Em 2010, a quantidade estimada de novos casos de leucemia mieloide nos EUA foi de 17.200. Essas leucemias compreendem um espectro de neopla­ sias malignas que, quando não tratadas, variam desde as rapidamente fatais às de crescimento lento. De acordo com sua evolução sem tra­ tamento, as leucemias mieloides são tradicionalmente denominadas agudas ou crônicas. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA ■ INCIDÊNCIA A incidência da leucemia mieloide aguda (LMA) é de 3,5 por 100.000 pessoas por ano, e a incidência ajustada para a idade é mais alta nos homens do que nas mulheres (4,3 vs. 2,9). A incidência da LMA au­ menta com a idade; é de 1,7 nos indivíduos com < 65 anos de idade e de 15,9 naqueles com > 65 anos. A idade mediana por ocasião do diagnóstico é de 67 anos.

Hereditariedade Certas síndromes com aneuploidia cromossômica de células somá­ ticas, como, por exemplo, a trissomia do 21 observada na síndrome de Down, estão associadas a maior incidência de LMA. As doenças hereditárias com reparo de DNA defeituoso, como, por exemplo, anemia de Fanconi, síndrome de Bloom e ataxia-telangiectasia, tam­ bém estão associadas à LMA. A neutropenia congênita (síndrome de Kostmann) é uma doença com mutações no receptor do fator estimulador das colônias dos granulócitos (G-CSF) e, frequentemen­ te, neutrófilo elastase, que pode evoluir para a LMA. As síndromes mieloproliferativas também podem evoluir para a LMA (Cap. 108). As mutações da linha germinativa da CCAAT/proteína a ligante ao amplificador (CEBPA), fator de transcrição relacionado com o runt (.RUNX1 ) e proteína tumoral p53 (TP53) também foram associadas a maior predisposição à LMA em algumas séries. Radiação A radiação em alta dose, como aquela sofrida pelos sobreviventes das bombas atômicas no Japão, ou os acidentes com reatores nucleares, aumentam o risco de leucemias mieloides, que alcançam um pico dentro de 5 a 7 anos após a exposição. A radioterapia isoladamente parece aumentar pouco o risco de LMA, mas pode elevar o risco em indivíduos também expostos a agentes alquilantes. Substâncias químicas e outras exposições A exposição ao benzeno, um solvente usado nas indústrias químicas, de plástico, borracha e farmacêutica, está associada a aumento na in­ cidência da LMA. O tabagismo e a exposição a derivados do petróleo,

Fármacos Os fármacos anticâncer são as principais causas da LMA associada à terapia. As leucemias associadas a agentes alquilantes ocorrem, em média, 4 a 6 anos após a exposição, e os indivíduos acometidos apresentam aberrações nos cromossomos 5 e 7. As leucemias asso­ ciadas aos inibidores da topoisomerase II ocorrem 1 a 3 anos após a exposição, e os indivíduos acometidos frequentemente apresentam aberrações do cromossomo llq23. O cloranfenicol, a fenilbutazona bem como, com menor frequência, a cloroquina e o metoxipsoraleno podem resultar em insuficiência da medula óssea, que pode evoluir para a LMA. ■ CLASSIFICAÇÃO A atual categorização das LMA utiliza a classificação da Organiza­ ção Mundial da Saúde (OMS) (Quadro 109.1), que inclui diferentes grupos biologicamente distintos com base nas manifestações clínicas e nas anormalidades citogenéticas e moleculares, além da morfolo­ gia. Ao contrário do esquema franco-americano-britânico (FAB) an­ teriormente usado, a classificação da OMS recorre à citoquímica de modo limitado. Como parte da literatura recente e alguns estudos em andamento utilizam a classificação da FAB, o Quadro 109.1 também fornece uma descrição desse sistema. Uma importante diferença en­ tre os sistemas da OMS e da FAB é o ponto de corte dos blastos para um diagnóstico de LMA, em oposição à síndrome mielodisplásica (SMD); é de 20% na classificação da OMS e de 30% na FAB. A LMA com 20 a 30% de blastos, como é definida pela classificação da OMS, pode beneficiar-se dos tratamentos para a SMD (como a decitabina ou a 5-azacitidina), que foram aprovados pelo Food and DrugAdministration (FDA) com base em estudos clínicos que usaram os crité­ rios da FAB. Os componentes selecionados da classificação da OMS são delineados a seguir. Imunofenótipo e relevância para a classificação da OMS O imunofenótipo das células da leucemia humana pode ser estudado pela citometria de fluxo de múltiplos parâmetros, após a marcação das células com anticorpos monoclonais dirigidos contra antíge­ nos de superfície celular. Isso pode ser importante para diferenciar a LMA da leucemia linfoblástica aguda (LLA) e para identificar al­ guns tipos de LMA. Por exemplo, a LMA com diferenciação mínima, caracterizada por morfologia imatura e ausência de reações citoquímicas específicas da linhagem, pode ser diagnosticada pela demons­ tração, na citometria de fluxo, dos grupos de diferenciação (CD) dos antígenos mieloides específicos 13 e/ou 117. Do mesmo modo, a leucemia megacarioblástica aguda frequentemente pode ser diagnos­ ticada apenas pela expressão dos antígenos plaquetários específicos CD41 e/ou CD61. Embora a citometria de fluxo seja útil, amplamen­ te utilizada e, em alguns casos, essencial para o diagnóstico de LMA, ela oferece apoio apenas para o estabelecimento dos diferentes subti­ pos de LMA por meio da classificação da OMS.

Leucemias Mieloides Aguda e Crônica

■ ETIOLOGIA A hereditariedade, a radiação, as substâncias químicas e outras expo­ sições ocupacionais, assim como os fármacos, foram implicados no desenvolvimento da LMA. Nenhuma evidência direta sugere etiolo­ gia viral.

tintas, líquidos conservantes, óxido de etileno, herbicidas e pesticidas também acarretam um aumento do risco de LMA.

Manifestações clínicas e relevância para a classificação da OMS A classificação da OMS considera as manifestações clínicas na sub­ divisão da LMA. Por exemplo, identifica a LMA relacionada com a terapia como uma entidade distinta, que se desenvolve após terapia prévia (p. ex., agentes alquilantes, inibidores da topoisomerase II, ra­ diação ionizante). Ela também identifica a LMA com alterações re­ lacionadas à mielodisplasia, com base, em parte, na história clínica de SMD antecedente ou neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa. As manifestações clínicas provavelmente contribuem para o prog­ nóstico da LMA e, portanto, foram incluídas na classificação. Achados genéticos e relevância para a classificação da OMS A classificação da OMS é a primeira classificação da LMA que in­ corpora informações genéticas (cromossômicas e moleculares). Na 905

QUADRO 109.1

Sistemas de classificação da LMA

Classificação da Organização Mundial da Saúde3

LMA com anormalidades genéticas recorrentes LMA com t(8:21)(q22;q22)\RUNX1/RUNX1T1b LMA inv(16)(pl3.1 q22) ou t(16;16)(p13.1 ;q22); CBFB/MYH11b Leucemia promielocítica aguda com t(15;17)(q22;q12) PMURARAb LMA com t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL LMA com t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 LMA com inv(3)(q21 q26.2) ou t(3;3)(q21 ;q26.2); RPN1-EVI1

Proliferações mieloides relacionadas com a síndrome de Down Mielopoiese anormal transitória Leucemia mieloide associada à síndrome de Down

Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas Leucemia aguda de linhagem ambígua Leucemia indiferenciada aguda

LMA (megacarioblástica) com t(1;22)(p13,q13); RBM15-MKL1

Leucemia aguda de fenótipo misto com t(9;22)(q34;q11,20); BCR-ABL11

Entidade provisória: LMA com mutação de NPM1

Leucemia aguda de fenótipo misto com t(v;11 q23); rearranjo de MLL

Entidade provisória: LMA com mutação de CEBPA

Leucemia aguda de fenótipo misto, B/mieloide, SOE

LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia

Leucemia aguda de fenótipo misto, T/mieloide, SOE

Neoplasias mieloides relacionadas à terapia LMA sem outra especificação

Entidade provisória: Unfoma/leucemia linfoblástica de células natural killer (NK)

Classificação Franco-Americano-Britânica (FAB)

LMA com diferenciação mínima

MO: Leucemia minimamente diferenciada

LMA sem maturação

M1; Leucemia mieloblástica sem maturação

LMA com maturação

M2: Leucemia mieloblástica com maturação

Leucemia mielomonocítica aguda

M3: Leucemia promielocítica hipergranular

Leucemia monoblástica e monocítica aguda

M4: Leucemia mielomonocítica

Leucemia eritroide aguda

M4Eo. Variante: Aumento dos eosinófilos anormais da medula óssea

Leucemia megacarioblástica aguda

M5: Leucemia monocítica

Leucemia basofílica aguda

M6: Eritroleucemia (doença de DiGuglielmo)

Panmielose aguda com mielofibrose

M7: Leucemia megacarioblástica

Oncologia e Hematologia

3De SH Swerdlow et al (eds): World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietlc and Lymphoid Tissues. Lyon, IARC Press, 2008. "O diagnóstico é de LMA, independentemente da contagem de blastos. cDe JM Bennett etal: Ann InternMed 103:620,1985. Nota: LMA, leucemia mieloide aguda.

verdade, a LMA é inicialmente subclassificada com base na presença ou ausência de anormalidades genéticas recorrentes específicas. Por exemplo, a LMA M3 pela FAB é atualmente designada como leuce­ mia promielocítica aguda (LPA), com base na presença do rearranjo citogenético t( 15; 17)(q22;q 12) ou do produto desta fusão, PML/ RARa. Uma abordagem semelhante é utilizada para a LMA com fa­ tor de ligação do núcleo (CBF), que atualmente é designada com base na presença de t(8;21)(q22;q22) ou de inv(16)(pl3q22) ou nos res­ pectivos produtos de fusão RUNX1RUNX1T1 e CBFB-MYH11. Por conseguinte, a classificação da OMS distingue os tipos citogenéticos e/ou moleculares recorrentes da LMA e força o médico a seguir as etapas apropriadas para identificar corretamente a entidade e, por­ tanto, a individualizar o(s) tratamento(s). Análises cromossômicas

A análise cromossômica da célula leucêmica fornece as informações prognósticas mais importantes pré-tratamento na LMA. A classificação da OMS incorpora a citogené­ tica na classificação da LMA ao reconhecer uma categoria de LMA com anormalidades genéticas recorrentes e uma categoria de LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia (Quadro 109.1). Esta última categoria é diagnosticada, em parte, por LMA com anorma­ lidades citogenéticas selecionadas relacionadas à mielodisplasia (p. ex., cariótipos complexos e alterações não equilibradas e equilibradas envolvendo, entre outros, os cromossomos 5, 7 e 11). Apenas uma anormalidade citogenética tem sido invariavelmente associada a manifestações morfológicas específicas: t(15;17)(q22;ql2) com LPA. Outras anormalidades cromossômicas têm sido associadas principal­ mente a um grupo morfológico/imunofenotípico, incluindo inv(16) (pl3q22) com LMA, com eosinofilia; t(8;21)(q22;q22), com bastões de Auer, expressão de CD 19 e aumento dos eosinófilos normais; e

906

Sarcoma mieloide

t(9;lI)(p22;q23) e outras translocações envolvendo llq23, com as­ pectos monocíticos. As anormalidades cromossômicas recorrentes na LMA também podem estar associadas a características clínicas específicas. A t(8;21) e a t(15;17); estão mais comumente associadas a uma idade mais jovem, e, com o avanço da idade, del(5q) e del(7q). Os sarcomas mieloides (ver adiante) estão associados à t(8;21), en­ quanto a coagulação intravascular disseminada (CID) está associada àt(15;17). Classificação molecular O estudo molecular de muitas anormalidades citogenéticas recorren­ tes revelou genes que podem estar envolvidos na leucemogênese; essa informação está sendo cada vez mais incorporada à classificação da OMS. Por exemplo, t(15;17) resulta no gene de fusão PML-RARA, que codifica uma proteína quimérica, o receptor do ácido retinoico (Rar)-leucemia promielocítica (Pml), que é formada pela fusão do gene do receptor do ácido retinoico (RARA) do cromossomo 17 com o gene da leucemia promielocítica (PML) do cromossomo 15. O gene RARA codifica um membro da família do receptor hormonal nu­ clear de fatores da transcrição. Após a sua ligação ao ácido retinoico, o RARA pode promover a expressão de uma variedade de genes. A translocação 15; 17 justapõe o PML com o RARA em uma configura­ ção de cabeça-cauda, que está sob o controle transcricional do PML. Três pontos de quebra diferentes no gene PML levam à formação de várias isoformas da proteína de fusão. A proteína de fusão Pml-Rar tende a suprimir a transcrição gênica e bloqueia a diferenciação das células. Doses farmacológicas do ligante de Rar, o ácido trans-retinoico (tretinoína), aliviam o bloqueio e promovem a diferenciação das células hematopoiéticas (ver adiante). Exemplos semelhantes de

QUA0R0 109.2

Marcadores prognósticos moleculares na LMA

Marcador

Localização do marcador

Impacto prognóstico

Mutação NPM1

5q35

Favorável

Mutação CEBPA

19q13.1

Favorável

FLT3-UD

13q12

Adverso

Mutação WT1

11 p13

Adverso

Mutação KIT

4q11-q12

Adverso

Hiperexpressão de BAALC

8q22.3

Adverso

Hiperexpressão de ERG

21q22.3

Adverso

Hiperexpressão de MN1

22q12.1

Adverso

Hiperexpressão de EVI1

3q26

Adverso

Nota: LMA, leucemia mieloide aguda; DIS, duplicação interna em série.

com subgrupos citogenéticos e moleculares de LMA, bem como para tratamento clínico da LMA, está em fase de investigação. Foi consta­ tado que micro-RNA, RNA não codificantes de ocorrência natural, regulam a expressão de proteínas envolvidas em vias de diferenciação hematopoiética e de sobrevida por meio da degradação ou inibição da tradução de RNA-alvo codificadores. Verificou-se que os níveis de expressão desregulados de micro-RNA estão associados a sub­ grupos citogenéticos e moleculares específicos de LMA e fornecem uma previsão dos resultados na LMA-CN. Por fim, a determinação de seqüências paralelas maciças de todo o genoma dos blastos de pacientes com LMA está revelando mutações previamente não re­ conhecidas de genes que estão envolvidos em vias metabólicas cuja ruptura não era previamente suspeita na LMA, como mutações nos genes da isocitrato desidrogenase 1 (NADP+), solúvel (IDH1 ) e isocitrato desidrogenase 2 (NADP+) e mitocondrial (IDH2 ). É provável que, uma vez elucidado o significado biológico e clíni­ co dessas aberrações genéticas emergentes, a LMA será basicamente classificada em nível molecular para definir entidades específicas e estratificar os pacientes para uma terapia correspondente, específica e direcionada. ■ APRESENTAÇÃO CLÍNICA Sintomas Os pacientes com LMA mais frequentemente exibem sintomas inespecíficos que começam de modo gradual ou abrupto e são conse­ qüência de anemia, leucocitose, leucopenia ou disfunção leucocitária, ou trombocitopenia. Quase metade dos pacientes apresenta sintomas por 3 meses ou menos antes do diagnóstico da leucemia. Metade dos pacientes menciona a fadiga como primeiro sintoma, porém a maioria se queixa de fadiga ou fraqueza no momento do diagnóstico. Anorexia e perda de peso são comuns. Febre, com ou sem uma infecção identificável, é o sintoma inicial em cerca de 10% dos pacientes. Em 5% dos pacientes, sinais de hemostasia anormal (hemorragia, fácil aparecimento de equimoses) são observados pri­ meiro. Às vezes, dor óssea, linfadenopatia, tosse inespecífica, cefaleia ou sudorese constituem os sintomas à apresentação. Raramente, os pacientes apresentam sintomas de sarcoma mie­ loide, que é uma massa tumoral que consiste em blastos mieloides, ocorrendo em locais anatômicos distintos da medula óssea. Os lo­ cais acometidos são mais comumente a pele, os linfonodos, o trato gastrintestinal, os tecidos moles e os testículos. Essa apresentação rara caracteriza-se, mais frequentemente, por aberrações cromossô­ micas [p. ex., monossomia do 7, trissomia do 8, rearranjo do MLL, inv(16), trissomia do 4, t(8;21)], que podem preceder ou coincidir com a LMA. Achados físicos Com frequência, ao diagnóstico há febre, esplenomegalia, hepatomegalia, linfadenopatia, hipersensibilidade esternal bem como evidências de infecção e hemorragia. Sangramento gastrintestinal significativo, hemorragias intrapulmonar ou intracraniana ocorrem com maior frequência na LPA. A hemorragia associada a coagulopatia também pode ocorrer na LMA monocítica e com graus extremos de leucocitose ou trombocitopenia em outros subtipos morfológicos. Hemorragias retinianas são detectadas em 15% dos pacientes. Infil­ tração das gengivas, pele, tecidos moles ou meninges com blastos leucêmicos ao diagnóstico é típica dos subtipos monocíticos e daqueles com anormalidades cromossômicas em 1lq23.

Leucemias Mieloides Aguda e Crônica

subtipos moleculares da doença incluídos na categoria de LMA com anormalidades genéticas recorrentes são aqueles caracterizados pelos genes de fusão leucemogênicos RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, MLLT3-MLL e DEKNUP214, em conseqüência, respectivamente, de t(8;21), t(9;ll) e t(6;9) (também p23;q34). Duas novas identidades provisórias, definidas pela presença de mutações gênicas, mais do que por anormalidades cromossômicas macroscópicas, foram recentemente acrescentadas à categoria da LMA com anormalidades genéticas recorrentes: a LMA com muta­ ção de nucleofosmina (NPM1 ) e LMA com mutação de CEBPA. A LMA com mutações de tirosinoquinase 3 relacionada a fms (FLT3) não é considerada uma entidade distinta, embora a determinação da presença dessas mutações seja recomendada pela OMS em pacien­ tes com LMA citogeneticamente normal (LMA-CN), visto que a duplicação interna em série (ITD ) de FLT3 relativamente freqüente apresenta um significado prognóstico negativo e, portanto, é clini­ camente relevante (Quadro 109.2). O FLT3 codifica um receptor de tirosinoquinase importante no desenvolvimento das linhagens mie­ loides e linfoides. Existem mutações de ativação do FLT3 em cerca de 30% dos pacientes adultos com LMA, devido à DIS no domínio justamembrana ou a mutações da alça de ativação da quinase. A ati­ vação contínua da proteína codificada pelo FLT3 produz aumento da proliferação e dos sinais antiapoptóticos para a célula progenitora mieloide. A DIS-FLT3, a mais comum das mutações de FLT3, ocor­ re preferencialmente em pacientes com LMA-CN. A importância da identificação da DIS-FLT3 por ocasião do diagnóstico está relaciona­ da ao fato de ser não apenas útil no estabelecimento do prognóstico, mas também capaz de prever a resposta ao tratamento específico, como os inibidores da tirosinoquinase que estão sendo testados em estudos clínicos. Outros fatores moleculares de prognóstico (Quadro 109.2) na LMA incluem mutações (KIT) homólogo do oncogene viral do sar­ coma felino 4 (v-kit Hardy-Zuckerman), que são encontradas em 25 a 30% dos pacientes com t(8;21) ou inv(16). Outros incluem muta­ ções do tumor de Wilms 1 ( W T1 ), detectadas em 10 a 13% dos casos de LMA-CN, e hiperexpressão de genes, como os da “brain and acute leukemia, cytoplasmic” (BAALC ), o homólogo do oncogene E26 do vírus da eritroblastose ets (aviário)(£RG), meningioma (que sofre ruptura na translocação equilibrada) 1 (M N1) e locus do complexo MDS1 e EVI1 (MECOM , também conhecido EVI1), que antecipam um desfecho sombrio na LMA-CN. A aplicabilidade da triagem des­ sas aberrações moleculares para a classificação da LMA e a prática clínica está sendo investigada. Com os progressos na tecnologia da genômica, incluindo investi­ gação em nível genômico das mutações gênicas e níveis de expressão, outras aberrações estão sendo descobertas, ressaltando a heterogeneidade molecular da LMA. A aplicabilidade do perfil de expressão gênica para o diagnóstico e a previsão dos resultados em pacientes

Achados hematológicos Em geral, anemia está presente no momento do diagnóstico e pode ser intensa. O grau varia independentemente de outros achados he­ matológicos, da esplenomegalia ou da duração dos sintomas. Fre­ quentemente, a anemia é do tipo normocítica normocrômica. A menor eritropoiese muitas vezes reduz a quantidade de reticulócitos,

907

Avaliação pré-tratamento Quando houver a suspeita do diagnóstico de LMA, deve-se empreen­ der uma rápida avaliação e instituir a terapia adequada (Quadro

109.3). Além de esclarecer o subtipo de leucemia, os exames iniciais devem avaliar a integridade funcional geral dos principais sistemas orgânicos, como o cardiovascular, pulmonar, hepático e renal. Os fa­ tores de importância para o prognóstico, seja para obter uma remis­ são completa (RC), ou para prever a duração da RC, também devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento, incluindo citogenética e marcadores moleculares (pelo menos mutações NMP1 e CEBPA e ■FLT3-ITD na LMA-CN). Devem-se obter células leucêmicas de to­ dos os pacientes, que são criopreservadas para uso futuro, à medida que surgem novos testes e tratamentos disponíveis. Todos os pacien­ tes devem ser avaliados quanto à possibilidade de infecção. A maioria dos pacientes mostra-se anêmica e trombocitopêni­ ca à apresentação. A reposição com hemocomponentes adequados, se necessário, deve começar imediatamente. Como a disfunção pla­ quetária qualitativa ou presença de infecção podem aumentar a pro­ babilidade de sangramento, evidências de hemorragias justificam o uso imediato de transfusão de plaquetas, ainda que a contagem das plaquetas se encontre apenas moderadamente diminuída. Cerca de 50% dos pacientes exibem elevação leve a moderada do ácido úrico sérico à apresentação. Apenas 10% têm elevações acentu­ adas, porém a precipitação renal de ácido úrico e a nefropatia resul­ tante são complicações graves, porém raras. O início da quimiotera­ pia pode agravar a hiperuricemia, e os pacientes em geral recebem a administração imediata de alopurinol bem como hidratação no momento do diagnóstico. Rasburicase (ácido úrico oxidase recombi­ nante) também é útil para o tratamento da nefropatia por ácido úrico

Figura 109.1 Morfologia das células da LMA. A. População uniforme de mie­ loblastos primitivos com cromatina imatura, nucléolos em algumas células e grâ­ nulos citoplasmáticos primários. B. Mieloblasto leucêmico contendo um bastão de

Auer. C. Células da leucemia promielocítica com grânulos citoplasmáticos primários proeminentes. D. A coloração de peroxidase mostra a cor azul escura típica da peroxidase em grânulos na LMA.

e a sobrevida eritrocitária diminui devido à destruição acelerada. A perda ativa de sangue também contribui para a anemia. A contagem mediana dos leucócitos à apresentação é de apro­ ximadamente 15.000/|xL. Entre 25 e 40% dos pacientes apresentam contagens < 5.000/jxL e 20% contagens > 100.000/|jüL Menos de 5% não apresentam células leucêmicas detectáveis no sangue. A morfo­ logia da célula maligna varia em diferentes subgrupos. Na LMA, o citoplasma frequentemente contém grânulos primários (não espe­ cíficos), e o núcleo apresenta cromatina fina, rendada com um ou mais nucléolos típicos de células imaturas. Os grânulos anormais em forma de bastões, chamados bastões de Auer, não estão presentes de maneira uniforme, mas quando estão, a linhagem mieloide é virtual­ mente certa (Fig. 109.1). A função neutrofílica inadequada pode ser observada por meio do comprometimento da fagocitose e da migra­ ção, e morfologicamente por meio de lobulação anormal e granula­ ção deficiente. Contagens plaquetárias < 100.000/|xL são encontradas, ao diag­ nóstico, em cerca de 75% dos pacientes, e cerca de 25% apresentam contagens < 25.000/|xL. Podem ser observadas anormalidades pla­ quetárias morfológicas e funcionais, como formas grandes e bizarras com granulação anormal e incapacidade de as plaquetas se agrega­ rem ou aderirem normalmente entre si.

Oncologia e Hematologia 908

QUADR0109.3

Avaliação diagnostica inicial e tratamento dos pacientes adultos com LMA

História______________________________________________________________________________ Fadiga crescente ou diminuição da tolerância ao exercício (anemia) Excesso de sangramento ou sangramento em locais incomuns (CID, trombocitopenia) Febres ou infecções recorrentes (granulocitopenia) Cefaleia, alterações visuais, anormalidades neurológicas não focais (leucemia ou sangramento do SNC) Saciedade precoce (esplenomegalia) História familiar de LMA (síndromes de Fanconi, Bloom ou Kostmann. ou ataxia-telangiectasia) História de câncer (exposição a agentes alquilantes, radiação, inibidores da topoisomerase II) Exposições ocupacionais (radiação, benzeno, derivados do petróleo, tinta, tabagismo, pesticidas)

Exame físico índice de desempenho (fator prognóstico) Equimose e exsudação de locais após punção (CID, possível leucemia promielocítica aguda) Febre e taquicardia (sinais de infecção) Papiledema, infiltrados retinianos, anormalidades de nervos cranianos (leucemia no SNC) Dentição precária, abscessos dentários Hipertrofia gengival (infiltração leucêmica, mais comum na leucemia monocítica) Infiltração ou nódulos cutâneos (infiltração leucêmica, mais comum na leucemia monocítica) Linfadenopatia, esplenomegalia, hepatomegalia Dor nas costas, fraqueza nos membros inferiores [sarcoma granulocítico espinal, mais provavelmente em pacientes t(8;21)]

Exames laboratoriais e radiológicos Hemograma completo com contagem diferencial manual Exames bioquímicos (eletrólitos, creatinina, ureia, cálcio, fósforo, ácido úrico, enzimas hepáticas, bilirrubina, LDH, amilase, lipase) Coagulograma (tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial, fibrinogênio, D-dímero) Sorologias virais (CMV, HSV-1, varicela-zóster) Grupo sanguíneo e triagem de anticorpos irregulares Aspirado e biópsia de medula óssea (morfologia, citogenética, citometria de fluxo, estudos moleculares para mutações de NPM1 e CEBPA e FLT3-ITD) Criopreservação de células leucêmicas viáveis Ecocardiograma ou exame cardíaco Radiografia de tórax PA e lateral Colocação de dispositivo para acesso venoso central

Intervenções para pacientes específicos Avaliação dentária (para aqueles com dentição precária) Punção lombar (para aqueles com sintomas de comprometimento do SNC) RM da coluna vertebral para triagem (pacientes com dor nas costas, fraqueza dos membros inferiores, parestesias) Encaminhamento a assistência social para suporte psicossocial do paciente e da família

Aconselhamento para todos os pacientes

Leucemias Mieloides Aguda e Crônica

Tipagem HLA para TCTH alogênico potencial

Fornecer informações ao paciente sobre a sua doença, aconselhamento financeiro e contatos com grupos de apoio. Nota: LMA, leucemia mieloide aguda; CMV, citomegalovírus; SNC, sistema nervoso central; CID, coagulação intravascular disseminada; HLA, antígeno leucocitário humano; TCTH, transplante de células-tronco hematopoiéticas, HSV, herpesvírus simples; LDH, desidrogenase láctica; PA, póstero-anterior.

e com frequência pode normalizar o nível sérico de ácido úrico em um período de horas com uma única dose de tratamento. A presença de altas concentrações de lisozima, marcador da diferenciação mo­ nocítica, pode ser etiológica na disfunção tubular renal, a qual pode agravar outros problemas renais que surgem durante as fases iniciais do tratamento. ■ FATORES PROGNÓSTICOS Muitos fatores influenciam a probabilidade de alcançar a remissão completa (RC), sua duração e a curabilidade da LMA. A RC é de­ finida após o exame do sangue e da medula óssea. A contagem dos

neutrófilos deve ser > 1.000/|xL e a das plaquetas > IOO.OOO/jjlL. A concentração de hemoglobina não é considerada na determinação da RC. Não deve haver blastos circulantes. Embora possam ser detecta­ dos raros blastos no sangue durante a regeneração da medula óssea, eles deverão desaparecer nos exames sucessivos. A medula óssea deve conter menos de 5% de blastos e não deve haver bastões de Auer. Não deve existir leucemia extramedular. Para os pacientes que se encontram em RC morfológica, a imunofenotipagem para detectar populações muito pequenas de blastos, a reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa (PCR-TR), para detectar anormalidades moleculares associadas à LMA e

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a citogenética da metáfase ou citogenética da interfase por hibridiza­ ção in situ por fluorescência (FISH), para detectar aberrações citoge­ néticas associadas à LMA, estão sendo atualmente investigadas para avaliar a presença de doença residual de importância clínica após o tratamento. A detecção de doença residual mínima pode passar a constituir um discriminador confiável entre pacientes em RC, que necessitam ou não de terapias adicionais e/ou alternativas. Na LPA, a detecção da transcrição do gene de fusão PML-RARA pela PCR-TR na medula óssea e/ou no sangue durante uma RC antecipa a ocorrên­ cia de recidiva, e esse ensaio está sendo usado de modo rotineiro na clínica para antecipar a recidiva clínica e iniciar o tratamento de res­ gate no momento oportuno. Em outros tipos de LMA, a importância clínica da doença residual mínima requer mais investigação. A idade ao diagnóstico encontra-se entre os fatores de risco pré-tratamento mais importantes. O aumento da idade está associado a prognóstico pior, em parte devido à sua influência sobre a chance do paciente de sobreviver à terapia de indução. A idade também influen­ cia o resultado porque a LMA em pacientes idosos difere biologica­ mente. As células leucêmicas nos pacientes idosos expressam mais frequentemente CD34 e a bomba de efluxo de resistência a múltiplos fármacos 1 (MDR1), que confere resistência aos agentes derivados de produtos naturais, como as antraciclinas (ver adiante). A cada déca­ da sucessiva de idade, uma proporção maior de pacientes apresenta doença mais resistente. As doenças crônicas e intercorrentes com­ prometem a tolerância à terapia rigorosa; problemas clínicos agudos ao diagnóstico reduzem a probabilidade de sobrevida. O estado de desempenho também influencia, independentemente da idade, a chance de sobreviver à terapia de indução e, desse modo, responder ao tratamento. Um intervalo sintomático prolongado com citopenias preceden­ do o diagnóstico, ou história de distúrbio hematológico antecedente, é outra manifestação clínica pré-tratamento associada a taxa de RC mais baixa e menor tempo de sobrevida. A taxa de RC é mais baixa nos pacientes que apresentam anemia, leucopenia e/ou trombocito­ penia durante 3 meses antes do diagnóstico de LMA quando compa­ rada com a dos pacientes sem essa história. A capacidade de resposta à quimioterapia diminui conforme a duração do distúrbio (ou dis­ túrbios) antecedente aumenta. A LMA secundária que se desenvolve após tratamento com agentes citotóxicos para outros cânceres em geral é difícil de tratar com sucesso. Uma contagem de leucócitos elevada no início, em algumas sé­ ries, constitui um fator prognóstico independente para obter uma RC. Entre os pacientes com hiperleucocitose (> 100.000/|xL), o san­ gramento precoce no sistema nervoso central e a leucostase pulmo­ nar contribuem para um desfecho sombrio com o tratamento inicial. Os achados cromossômicos por ocasião do diagnóstico consti­ tuem, atualmente, o fator prognóstico independente mais importan­ te. Os pacientes com t(15;17) apresentam um prognóstico muito fa­ vorável (aproximadamente 85% são curados), e aqueles com t(8;21) e inv(16) têm um prognóstico satisfatório (aproximadamente 55% são curados), enquanto os pacientes sem nenhuma anormalidade citoge­ nética têm um desfecho moderadamente favorável (aproximadamen­ te 40% são curados). Os pacientes com cariótipo complexo, t(6;9), inv(3) ou -7, apresentam um prognóstico muito reservado. Para os pacientes que carecem de anormalidades citogenéticas de valor prognóstico, como aqueles com LMA-CN, a previsão do desfe­ cho utiliza anormalidades genéticas moleculares. Foi constatado que as mutações NPM l sem a presença concomitante de FLT3-ITD e as mutações CEBPA, particularmente quando presentes concomitantemente em dois alelos diferentes, fornecem uma previsão de prognós­ tico favorável, enquanto FLT3-ITD indica um prognóstico reservado. Tendo em vista a importância prognostica das mutações NPM l e CE­ BPA e do FLT3-YTD, a identificação molecular desses genes por oca­ sião do diagnóstico foi incorporada nas diretrizes de manejo da LMA pelo National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e pelo Euro-

pean Leukemia Net (ELN). No futuro, outras aberrações moleculares

(Quadro 109.2) poderão ser utilizadas para definir o prognóstico. Além das variáveis pré-tratamento, como idade, contagem de leucócitos e citogenética e/ou aberrações genéticas moleculares, di­ versos fatores do tratamento correlacionam-se com o prognóstico na LMA, incluindo, o que é mais importante, a obtenção de uma RC. Além disso, os pacientes que alcançam uma RC após um ciclo de in­ dução apresentam uma duração mais longa de RC do que aqueles que necessitam de múltiplos ciclos.

TRATAMENTO

Leucemia mieloide aguda

O tratamento do paciente portador de LMA com diagnóstico re­ cente é habitualmente dividido em duas fases: indução e manejo pós-remissão (Fig. 109.2). A meta inicial é induzir rapidamen­ te uma RC. Uma vez obtida a RC, deve-se utilizar uma terapia adicional para prolongar a sobrevida e obter a cura. O tratamen­ to de indução inicial e a terapia subsequente após remissão são frequentemente escolhidos com base na idade do paciente. A in­ tensificação da terapia com agentes quimioterápicos tradicionais, como citarabina e antraciclinas, em pacientes mais jovens (< 60 anos) parece aumentar a taxa de cura da LMA. Em pacientes ido­ sos, o benefício da terapia intensiva é controverso; novas terapias estão sendo pesquisadas. Os esquemas de indução de RC mais comumente empregados (para pacientes que não apresentam LPA) consistem em quimioterapia de combinação com citarabi­ na e uma antraciclina. A citarabina é um antimetabólito especí­ fico da fase S do ciclo celular, que sofre fosforilação intracelular, formando um trifosfato ativo que interfere na síntese do DNA. As antraciclinas são intercaladoras do DNA. Acredita-se que seu principal modo de ação seja a inibição da topoisomerase II, levan­ do a quebras do DNA. A citarabina é habitualmente administrada como infusão intravenosa contínua, durante 7 dias. A terapia com antraciclina consiste geralmente em daunorrubicina intravenosa nos dias 1, 2 e 3 (o esquema 7 e 3). O tratamento com idarrubicina durante 3 dias, em associação com citarabina por infusão contínua durante 7 dias, é pelo menos tão efetivo quanto a dau­ norrubicina em pacientes mais jovens. A adição de p pode me­ lhorar a duração da RC. Quando combinada com citarabina em um esquema de 7 e 3, uma dose mais alta de antraciclina (isto é, daunorrubicina, 90 mg/m2) melhora os resultados, em compa­ ração com uma dose mais baixa (isto é, daunorrubicina, 45 mg/ m2). Após quimioterapia de indução, se for documentada a per­ sistência da leucemia, o paciente é habitualmente tratado de novo com citarabina e uma antracilina em doses semelhantes àquelas administradas inicialmente, porém durante 5 e 2 dias, respectiva­ mente. Contudo, nossa recomendação é considerar uma mudança de tratamento nesse contexto. Com o esquema de citarabina/daunorrubicina de 7 e 3 deli­ neado anteriormente, 65 a 75% dos adultos com LMA “de novo”, com menos de 60 anos de idade obtém RC. Cerca de 66 % alcan­ çam a RC após um único ciclo de terapia, e 33% necessitam de dois ciclos. Cerca de 50% dos pacientes que não obtêm RC apre­ sentam leucemia resistente a fármacos, e 50% não alcançam a RC, devido a complicações fatais da aplasia da medula óssea ou com­ prometimento da recuperação das células-tronco normais. Foram observadas taxas de mortalidade relacionadas ao trata­ mento de indução e uma frequência de doença resistente mais altas com o aumento da idade e em pacientes com distúrbios hemato­ lógicos anteriores (SMD ou síndromes mieloproliferativas) ou nos que receberam tratamento quimioterápico para outras neoplasias. QUIMIOTERAPIA DE INDUÇÃO

manutenção com tretinoína. O papel da citarabina na indução e consolidação da LPA é controverso.

Os pacientes que não conseguem obter uma RC depois de dois ciclos de indução devem ser tratados com transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico, se houver um doador apropriado disponível. Há controvérsias quanto à tentati­ va de obter uma citorredução da doença com tratamento de res­ gate antes que um paciente com doença refratária possa realizar o TCTH depois de dois ciclos de indução. Os esquemas baseados em doses altas de citarabina apresen­ tam taxas elevadas de RC após um único ciclo de tratamento. Quando administrada em doses altas, mais citarabina pode pe­ netrar nas células, saturar as enzimas inativadoras da citarabina e elevar os níveis intracelulares de 1-P-D-arabinofuranilcitosinatrifosfato, o metabólito ativo incorporado ao DNA. Assim, doses mais altas de citarabina podem aumentar a inibição da síntese do DNA e, desse modo, superar a resistência à citarabina na dose-padrão. Em dois estudos randomizados, a citarabina em doses altas com uma antraciclina resultou em taxas de RC semelhantes às alcançadas com os esquemas 7 e 3 considerados o padrão. No entanto, a duração da RC foi mais longa após citarabina em doses altas do que após a dose-padrão de citarabina. A toxicidade hematológica dos esquemas de indução baseados em doses altas de citarabina classicamente tem sido maior do que a associada aos esquemas 7 e 3. Os efeitos tóxicos com citarabi­ na em doses altas incluem mielossupressão, toxicidade pulmonar bem como toxicidade cerebelar significativa e às vezes irreversível.

Todos os pacientes tratados com doses altas de citarabina devem ser monitorados atentamente para toxicidade cerebelar. Deve-se realizar um exame cerebelar completo antes de cada dose, e a cita­ rabina em doses altas deverá ser suspensa se sobrevier toxicidade cerebelar. Esses efeitos tóxicos ocorrem com maior frequência nos pacientes com disfunção renal e nos com idade acima de 60 anos. A maior toxicidade observada com doses altas de citarabina limita o uso dessa terapia em pacientes idosos com LMA. Devido ao impacto negativo da idade sobre os resultados quando se utiliza a quimioterapia convencional como tratamen­ to, os estudos clínicos conduzidos em pacientes idosos concen­ traram-se no uso de novos agentes ou abordagens alternativas, como o TCTH alogênico de intensidade reduzida. Entre os novos agentes, uma terapia promissora é a decitabina, um análogo nucleosídico que inibe a DNA metiltransferase, reverte a metilação do DNA aberrante e, subsequentemente, induz a transcrição de genes supressores tumorais que estão silenciados nas células da LMA. É interessante observar que esse efeito sobre a inibição da DNA metiltransferase ocorre com uma dose muito menor do que aquela anteriormente usada para produzir um efeito citotóxico na LMA. A decitabina em doses baixas produz respostas completas em pacientes idosos com LMA, incluindo aqueles que apresentam cariótipos desfavoráveis. Outros agentes com perfil de toxicidade relativamente favorável, como a clofarabina, possuem atividade em pacientes idosos com LMA.

Leucemias Mieloides Aguda e Crônica

tratificada pelo risco). A idarrubicina (12-13 mg/m /dia pode ser utilizada em lugar da daunorrubicina (não mostrada). Os pacientes que atingem a remissão completa são submetidos a terapia de consolidação pós-remissão, incluindo ciclos sequen-

911

TRATAMENTO DE APOIO

Oncologia e Hematologia 9 12

As medidas que visam dar suporte aos pacientes com granulocitopenia e trombocitopenia durante vá­ rias semanas são cruciais para o sucesso do tratamento da LMA. Os pacientes com LMA devem ser tratados em centros especia­ lizados. Cateter central com múltiplos lumens deve ser inserido tão logo o paciente com LMA recém-diagnosticada se encontre es­ tável. Esse cateter será usado para a administração de medica­ mentos e transfusões intravenosas, bem como para a coleta de sangue. O suporte adequado e imediato do banco de sangue é funda­ mental para o tratamento da LMA. As transfusões de plaquetas devem ser realizadas quando necessário para manter uma con­ tagem plaquetária > 10.000/|xL. A contagem de plaquetas deve ser mantida em níveis mais altos em pacientes febris e durante episódios de hemorragia ativa ou CID. Os pacientes com aumen­ to insuficiente da contagem de plaquetas após transfusões podem beneficiar-se da administração de plaquetas de doadores compa­ tíveis para o antígeno leucocitário humano (HLA). As transfusões de hemácias devem ser administradas para manter o nível de he­ moglobina > 80 g/L (8 g/dL) na ausência de sangramento ativo, CID ou insuficiência cardíaca congestiva, que exigem níveis mais elevados de hemoglobina. Deve-se utilizar hemocomponentes com depleção dos leucócitos por filtração para evitar ou retardar a aloimunização, bem como as reações febris. Os hemocomponen­ tes também devem ser irradiados para evitar a doença de enxerto-versws-hospedeiro (DEVH) associada à transfusão. Devem ser utilizados hemocomponentes negativos para o citomegalovírus (CMV) nos pacientes CMV-soronegativos, que são candidatos em potencial ao TCTH alogênico. Os produtos com depleção dos leucócitos também são efetivos para esses pacientes se não houver produtos CMV-negativos disponíveis. As complicações infecciosas continuam sendo a principal causa de morbidade e morte durante a quimioterapia de indução e pós-remissão para a LMA. A profilaxia antibacteriana (isto é, quinolonas) e antifúngica (p. ex., fluconazol, posaconazol), na ausência de febre, tende a ser benéfica. Para os pacientes que são soropositivos para o herpesvírus simples ou varicela-zóster, deve-se iniciar uma profilaxia antiviral. A maioria dos pacientes com LMA apresenta febre, porém infecções são documentadas em apenas metade dos pacientes febris. A instituição precoce de antibacterianos de amplo espec­ tro e antifúngicos reduziu de modo significativo o número de pacientes que morrem por complicações infecciosas (Cap. 86 ). O esquema de antibióticos adequado para tratar os microrga­ nismos Gram-negativos deve ser instituído no início da febre do paciente granulocitopênico após a avaliação clínica, incluindo um exame físico detalhado com inspeção da inserção do cate­ ter, bem como a obtenção de culturas e radiografias com o ob­ jetivo de documentar a fonte da febre. Os esquemas específicos de antibióticos devem basear-se nos dados de sensibilidade aos antibióticos obtidos da instituição em que o paciente está sendo tratado. Os esquemas aceitáveis para antibioticoterapia empírica incluem monoterapia com imipenem-cilastina, meropenem, piperacilina/tazobactam ou uma cefalosporina antipseudomonas de espectro ampliado (cefepima ou ceftazidima); um aminogli­ cosídio em combinação com uma penicilina antipseudomonas (p. ex., piperacilina); um aminoglicosídio em combinação com uma cefalosporina antipseudomonas de espectro ampliado; e ciprofloxacino em combinação com uma penicilina antipseudo­ monas. Os aminoglicosídios devem ser evitados, se possível, nos pacientes com insuficiência renal. Deve-se iniciar a vancomicina empírica em pacientes neutropênicos com infecções relaciona­ das ao uso de cateteres, hemoculturas positivas para bactérias Gram-positivas antes da identificação e antibiograma finais, hipotensão ou choque e risco aumentado de bacteremia por es­ treptococos do grupo Viridans.

A caspofungina (ou equinocandina semelhante) ou a anfote­ ricina Blipossomal devem ser consideradas para tratamento an­ tifúngico se a febre persistir dentro de 4-7 dias após a instituição da antibioticoterapia empírica em um paciente que recebe pro­ filaxia com fluconazol. Foi constatado que o voriconazol possui eficácia equivalente e menor toxicidade do que a anfotericina B. Os antibacterianos e antifúngicos devem ser mantidos até que os pacientes não estejam mais com neutropenia, independentemente da identificação ou não de uma fonte específica para a febre. Os fatores de crescimento hematopoiéticos recombinantes foram incorporados aos estudos clínicos na LMA. Esses estudos clínicos foram planejados para reduzir a taxa de infecção após a quimioterapia. Tanto o G-CSF quanto o fator de estimulação de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) reduziram o tempo mediano de recuperação dos neutrófilos. Entretanto, essa taxa acelerada de recuperação dos neutrófilos geralmente não correspondeu a reduções significativas nas taxas de infec­ ção, nem a uma redução do tempo de hospitalização. Na maio­ ria dos estudos randomizados, tanto o G-CSF quanto o GM-CSF não conseguiram melhorar a taxa de RC, a sobrevida livre de doença ou a sobrevida global. Apesar da presença de recep­ tores para o G-CSF e o GM-CSF nos blastos da LMA, a eficácia terapêutica não é intensificada nem inibida por esses agentes. O uso de fatores de crescimento como tratamento de apoio para pacientes portadores de LMA é controverso. Preferimos o seu uso em pacientes idosos com evolução complicada, em pacien­ tes que recebem esquemas intensivos pós-remissão, pacientes com infecções não controladas ou aqueles que participam de estudos clínicos. TRATAMENTO DA LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA

A tretinoína é um fármaco oral que induz à diferenciação das células leucêmicas que apresentam a t(15;17). A LPA responde à citarabina e daunorru­ bicina, porém cerca de 10% dos pacientes tratados com esses fár­ macos morrem devido à CIVD induzida pela liberação de com­ ponentes granulares pelas células tumorais mortas. A tretinoína não produz CIVD, mas provoca outra complicação, denominada síndrome de diferenciação da LPA. Essa síndrome, que ocorre nas primeiras 3 semanas de tratamento, caracteriza-se por febre, retenção de líquido, dispnéia, dor torácica, infiltrado pulmonar, derrame pleural e pericárdico, e hipoxia. A síndrome está relacio­ nada à adesão de células neoplásicas diferenciadas ao endotélio da vasculatura pulmonar. Os glicocorticoides, a quimioterapia e/ou as medidas de apoio podem ser eficazes para o tratamento da síndrome de diferenciação da LPA. É necessária a suspensão temporária da tretinoína nos casos de síndrome de diferenciação da LPA grave (isto é, em pacientes que desenvolvem insuficiência renal ou que exigem internação na unidade de terapia intensiva devido a insuficiência respiratória). A taxa de mortalidade dessa síndrome é de cerca de 10%. A tretinoína (45 mg/m 2ao dia, por via oral, até que a remis­ são seja documentada) mais quimioterapia concomitante a base de antraciclina parece estar entre os tratamentos mais efetivos da LPA, resultando em taxas de RC de 90 a 95%. A adição de citara­ bina, embora não se tenha demonstrado que ela aumenta a taxa de RC, diminui aparentemente o risco de recidiva. Após a obten­ ção da RC, os pacientes devem receber pelo menos dois ciclos de quimioterapia a base de antraciclina. Tendo em vista o progresso realizado na LPA, resultando em altas taxas de cura, as metas consistem em identificar os pacien­ tes com risco muito baixo de recidiva, para os quais procura-se diminuir a quantidade de terapia administrada, e em identificar pacientes com maior risco de recidiva, a fim de desenvolver novas abordagens para melhorar as taxas de cura. O trióxido de arsênico possui atividade antileucêmica signi­ ficativa e está sendo explorado como parte do tratamento inicial em estudos clínicos na LPA. Em um estudo clínico randomiza-

do, o trióxido de arsênico melhorou o desfecho quando utilizado após a obtenção da RC e antes da terapia de consolidação com quimioterapia à base de antraciclina. Além disso, estudos em andamento, associando o trióxido de arsênico com a tretinoína na ausência de quimioterapia, mostraram-se preliminarmente promissores em pacientes contraindicados para receber quimio­ terapia. Além disso, as combinações de trióxido de arsênico, tre­ tinoína e/ou quimioterapia e/ou gentuzumabe/ozogamicina e um anticorpo anti-CD33 monoclonal ligado ao agente citotóxico calicheamicina produziram respostas favoráveis em pacientes com LPA de alto risco (isto é, aqueles que apresentam contagens de leucócitos > 10.000/|xL) por ocasião do diagnóstico. Os pacientes tratados com trióxido de arsênico correm risco de desenvolver a síndrome de diferenciação da LPA, particularmente quando o fármaco é administrado durante o tratamento de indução ou de resgate, após a recidiva da doença. Além disso, o trióxido de arsênico pode prolongar o intervalo QT, aumentando o risco de arritmias cardíacas. A avaliação de doença residual por amplificação do produto do gene quimérico t(15;17), PML-RARA, após o ciclo final de qui­ mioterapia constitui uma importante etapa no manejo de pacien­ tes com LPA. O desaparecimento do sinal está associado a uma sobrevida longa sem doença; a sua persistência documentada por dois exames consecutivos, realizados com intervalo de 2 sema­ nas, sempre fornece uma previsão de recidiva. Na atualidade, a monitoração seqüencial da PCR-RT para a t(15;17) é considerada como padrão para monitoração pós-remissão da LPA. Os pacientes que continuam em remissão molecular podem beneficiar-se da terapia de manutenção com tretinoína. Os pa­ cientes em recidiva molecular, citogenética ou clínica devem ser tratados com trióxido de arsênico; o fármaco produz respostas significativas em até 85% dos pacientes e pode ser acompanhado de TCTH.

| Classe de fármacos Inibidores da tirosinoquinase

Exemplos de agentes da classe

|

PKC412, MLN518, SU11248. CHIR-258, imatimbe (STI571, Gleevec), dasatinibe,AMN107

Agentes de desmetilação

Decitabina, 5-azacitidina

Inibidores da histona desacetilase

Ácido suberoilanilida-hidroxâmico (SAHA), MS275, LBH589, ácido valproico

Metais pesados

Trióxido de arsênico

Inibidores da farnesil transferase

R115777, SCH66336

Antagonistas de HSP-90

17-alilaminogeldamicina (17-AAG), DMAG ou derivados

Inibidores do ciclo celular

Flavopiridol, CYC202

Análogos de nucleosídios

Clofarabina, troxacitabina

Anticorpos humanizados

Anti-CD33 (SGN33), anti-KIR

Anticorpos conjugados a toxinas

Gentuzumabe ozogamicina

Inibidores de proteassoma

Bortezomibe

Inibidores aurora

AZD1152, MLN-8237, AT9283

Imunomoduladores

Lenalidomida, IL-2, cloridrato de histamina

(R-Roscovitine), SNS-032

Nota: LMA, leucemia mieloide aguda: IL-2, interleucina.

fração dos pacientes, porém a toxicidade relacionada ao trata­ mento é relativamente alta; as complicações consistem em doença veno-oclusiva, DEVH e infecções. O TCTH autólogo pode ser realizado em pacientes jovens e idosos, e utiliza os mesmos es­ quemas de preparação. Subsequentemente, os pacientes recebem suas próprias células-tronco coletadas durante a remissão. A toxi­ cidade é relativamente baixa com TCTH autólogo (taxa de morta­ lidade de 5%), porém a taxa de recidiva é mais alta que no TCTH alogênico, devido à ausência do efeito de enxerto versus leucemia (EVL) observado com o TCTH alogênico e à possível contamina­ ção das células-tronco autólogas com células tumorais residuais. A purificação das células-tronco autólogas não reduziu a taxa de recidiva com TCTH autólogo. Estudos clínicos randomizados, comparando a quimioterapia intensiva e o TCTH autólogo e alogênico, mostraram uma maior duração da remissão com o TCTH alogênico em comparação com o TCTH autólogo ou à quimioterapia isolada. Entretanto, a sobrevida global geralmente não é diferente; o melhor controle da doença com o TCTH alogênico é anulado pelo aumento dos efeitos tóxicos fatais. Embora as células-tronco fossem coletadas previamente da medula óssea, praticamente todos os esforços hoje estão voltados para a sua coleta do sangue periférico, após esquemas de mobilização. Os fatores prognósticos podem ajudar a selecionar pacientes em primeira RC, para os quais o transplante é mais eficaz. Nossa conduta inclui a realização de TCTH alogênico, se possível, durante a primeira RC para pacientes com cariótipos de alto risco (Fig. 109.2). Os pacientes com LMA-CN que apre­ sentam outros fatores de alto risco (p. ex., distúrbio hematológico anterior ou incapacidade de alcançar a remissão com um único ciclo de indução) e os pacientes que carecem de genótipo favo­ rável (p. ex., aqueles que não apresentam mutações de CEBPA ou mutações de NPM1 sem FLT3-ITD) também são candidatos em potencial. Se não houver um doador HLA-compatível, são consideradas as abordagens terapêuticas experimentais. Como o FLT3-ITD pode constituir um alvo de novos inibidores emer­ gentes, pacientes com essa anormalidade molecular devem ser considerados para estudos clínicos com esses agentes, quando

Leucemias Mieloides Aguda e Crônica

A indução de uma primeira RC du­ rável é muito importante para a sobrevida longa sem doença na LMA. Entretanto, sem tratamento adicional, praticamente todos os pacientes recidivam. Uma vez ocorrida a recidiva, a LMA é, em geral, apenas curável com TCTH. A terapia pós-remissão é planejada para erradicar as células leucêmicas residuais, a fim de prevenir a ocorrência de recidiva e prolongar a sobrevida. A terapia pós-remissão na LMA baseia-se frequentemente na idade (menos de 55 a 65 anos de idade e mais de 55 a 65 anos). Nos pacientes mais jovens, a maioria dos estudos inclui quimioterapia intensiva e TCTH alogênico ou autólogo. A citarabina em doses altas é mais eficaz do que em doses-padrão. O Cancer and Leukemia Group B (CALGB), por exemplo, com­ parou a duração da RC em pacientes distribuídos ao acaso no pe­ ríodo pós-remissão para receber quatro ciclos de doses altas (3 g/ m 2 a cada 12 horas nos dias 1, 3 e 5), intermediárias (400 mg/m 2 durante 5 dias por infusão contínua) ou convencionais (100 mg/ m2/dia durante 5 dias por infusão contínua) de citarabina. Foi de­ monstrado um efeito de dose-resposta da citarabina em pacientes de < 60 anos de idade com LMA. A citarabina em doses altas pro­ longou significativamente a RC e aumentou a fração de pacientes curados com citogenética favorável [t(8 ;21 ) e inv(16)] e normal, porém não houve nenhum efeito significativo nos pacientes com outros cariótipos anormais. Para pacientes idosos, foi pesquisada a exploração da terapia intensiva atenuada, que inclui quimiote­ rapia ou TCTH alogênico de intensidade reduzida. A terapia pós-remissão é uma circunstância para a introdução de novos agentes (Quadro 109.4). O TCTH alogênico é usado em pacientes com < 70-75 anos de idade com um doador HLA-compatível, que apresentam ci­ togenética de alto risco. Nos pacientes LMA-CN e características moleculares de alto risco, como FLT3-ITD, o TCTH alogênico é mais bem aplicado no contexto de estudos clínicos, visto que o impacto da terapia agressiva sobre o desfecho é desconhecido. Ocorre recidiva após TCTH alogênico em apenas uma pequena

TRATAMENTO PÓS-REMISSÃO

QUADRO 109.4 Novos agentes selecionados em estudo para o tratamento de adultos com LMA

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T possível. Novas estratégias de transplante, incluindo TCTH de intensidade reduzida, estão sendo exploradas para consolidação de pacientes de alto risco com LMA (Cap. 114). Os pacientes com t( 8;21 ) e inv(16) são tratados com doses repetidas de cita­ rabina em doses altas, que oferecem uma taxa alta de cura, sem a morbidade do transplante. Nos pacientes com LMA que apre­ sentam t(8:21) e inv(16), aqueles que exibem mutações K IT e que possuem prognóstico mais grave podem ser considerados para estudos experimentais. Em geral, o TCTH autólogo é aplicado a pacientes com LMA apenas no contexto de um estudo clínico, ou quando o risco de quimioterapia intensiva repetitiva representa um risco maior que o do TCTH autólogo (p. ex., em pacientes com aloimunização grave das plaquetas). RECIDIVA

Oncologia e Hematologia

Após a recidiva, os pacientes raramente são curados com quimioterapia nas doses convencionais. Os pacientes ele­ gíveis para o TCTH alogênico devem ser submetidos imediata­ mente ao transplante, ao primeiro sinal de recidiva. A sobrevida prolongada livre de doença é aproximadamente a mesma (30 a 50%) com o TCTH alogênico na primeira recidiva ou na segun­ da remissão. O TCTH autólogo resgata cerca de 20% dos pacien­ tes que tiveram recidiva da LMA com doença quimiossensível. Os fatores mais importantes para predizer a resposta na recidiva são a extensão da RC prévia, a RC inicial ter sido alcançada com um ou dois ciclos de quimioterapia e o tipo de tratamento pós-remissão. Devido ao resultado precário dos pacientes com primeira re­ cidiva precoce (antes de 12 meses), justifica-se (para os pacientes sem doadores HLA-compatíveis) a exploração de novas aborda­ gens, como novos fármacos ou imunoterapias (Quadro 109.4). Os pacientes com RC mais longa (mais de 12 meses) geralmente recidivam com doença quimiossensível e apresentam uma probabi­ lidade mais alta de alcançar RC. Contudo, a cura é rara, e deve-se considerar o tratamento com novas abordagens, se o TCTH não for possível. São necessários novos agentes que podem ter ativi­ dade clínica na LMA, muitos dos quais estão sendo testados em estudos clínicos (Quadro 109.4). Para pacientes idosos (> 60 anos de idade) para os quais não se dispõe de estudos clínicos, outra alternativa é o gentuzumabe ozogamicina. A taxa de RC com esse agente é de 30%. Entretanto, a sua eficácia na recidiva precoce (< 6 meses) ou para pacientes com LMA refratária é limitada, possivelmente pelo fato de a calicheamicina ser um potente substrato da MDR1. A toxicidade, incluindo mielossupressão, efeitos tóxicos da infusão e doença veno-oclusiva, pode ser observada com o uso de gentuzumabe ozogamicina. O pré-tratamento com glicocorticoides pode dimi­ nuir muitas das reações associadas à infusão. Existem estudos que estão examinando esse tratamento em associação com quimiote­ rapia para pacientes jovens e de mais idade com LMA previamen­ te não tratada. Esse agente foi retirado do mercado nos Estados Unidos a pedido do U.S. Food and Drug Administration, devido a preocupações relativas à segurança e benefício clínico do produto, com base em estudos clínicos subsequentes àqueles que levaram à sua aprovação acelerada.

LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA ■ INCIDÊNCIA A incidência da leucemia mieloide crônica (LMC) é de 1,5 por 100.000 pessoas por ano, e a incidência ajustada para a idade é mais alta nos homens do que nas mulheres (1,9 vs. 1,1). A incidência da LMC aumenta lentamente com a idade, até cerca de 45 anos, quando começa a elevar-se rapidamente. A incidência da LMC em mulhe­ res diminuiu ligeiramente (1,8%) entre 1994 e 2006, em comparação com o período de 1975-1994.

9 14

■ DEFINIÇÃO O diagnóstico de LMC é estabelecido pela identificação de uma ex­ pansão clonal de célula-tronco hematopoiética com translocação recí­ proca entre os cromossomos 9 e 22, a qual resulta na fusão seqüencial do gene da região do grupo de quebra (BCR) no cromossomo 22qll com o gene ABL1 (denominado segundo o vírus da leucemia murina de Abelson) localizado no cromossomo 9q34. Quando não é tratada, a doença caracteriza-se pela transição inevitável de uma fase crônica para uma acelerada e uma crise blástica em um tempo médio de 4 anos. ■ ETIOLOGIA Não foi encontrada qualquer correlação clara com a exposição a fár­ macos citotóxicos, e não existe evidência direta que sugira uma etio­ logia viral. Na época anterior ao imatinibe, o tabagismo acelerava a progressão para crise blástica e, por isso, afetava a sobrevida da LMC de maneira adversa. Os sobreviventes da bomba atômica apresenta­ ram um aumento da incidência; o desenvolvimento de massa celular de LMC de 10.000/(jlL demorou 6,3 anos. Não foi encontrado aumen­ to na incidência da LMC nos sobreviventes do acidente de Chernobyl, sugerindo que apenas doses altas de radiação induzem à LMC. ■ FISIOPATOLOGIA 0 produto do gene de fusão que resulta da t(9;22) exerce um papel fundamental no desenvolvimento da LMC. Esse gene quimérico é transcrito em um mRNA híbrido do BCRJABLl, no qual o éxon 1 do ABL1 é substituído por números variáveis de éxons 5' do BCR. São produzidas proteínas de fusão Bcr/Abl, p210BCR/AW,,) que contêm os domínios NH 2 terminais de Bcr e os domínios COOH terminais de Abi. Um ponto de quebra raro, que ocorre dentro da região 3' do gene BCR , produz uma proteína de fusão de 230 kDa, p230,?CR/ABií. As proteínas de fusão Bcr/Abl podem transformar células progenito­ ras hematopoiéticas in vitro. Além disso, a reconstituição de camun­ dongos que receberam irradiação letal com células da medula óssea infectadas com retrovírus carregando o gene que codifica a p 210í!CR/ ABLI provoca uma síndrome mieloproliferativa semelhante à LMC em 50% dos camundongos. Os oligômeros de sentido trocado específi­ cos para a junção BCR/ABL1 inibem o crescimento de células leucê­ micas t(9;22)-positivas sem afetar a formação de colônias normais. O(s) mecanismo(s) pelo(s) qual(is) a p 210BCRMBií promove a tran­ sição do estado benigno para o completamente maligno ainda não está(ão) claro(s). O RNA mensageiro para BCR/ABL1 às vezes é detec­ tado em indivíduos normais. No entanto, a junção das seqüências BCR e ABL1 resulta em três alterações funcionais fundamentais: (1) a proteína Abi torna-se constitutivamente ativa como enzima do tipo tirosinoqui­ nase (TC), ativando quinases a jusante que impedem a apoptose; (2) a atividade de ligação à proteína-DNA da Abi é atenuada; e (3) a ligação de Abi aos microfilamentos de actina do citoesqueleto é intensificada. Progressão da doença Os eventos associados à transição para a fase aguda, ocorrência co­ mum na época anterior ao imatinibe, foram extensamente estuda­ dos. A instabilidade cromossômica do clone maligno, resultando, por exemplo, na aquisição de uma t(9;22) adicional, na trissomia do 8 ou em 17p-(perda de TP53) constitui uma característica básica da LMC. A aquisição dessas anormalidades genéticas e/ou moleculares adicio­ nais é fundamental para a transformação fenotípica. Alterações estru­ turais heterogêneas do gene TP53, bem como alterações estruturais e falta de produção de proteína do gene do retinoblastoma 1 (RB1) e componente catalítico da telomerase, foram associadas à progressão da doença em um subgrupo de pacientes. Em raros casos, pacientes apresentaram alterações no homólogo do oncogene viral do sarcoma murino (RAS). Relatos esporádicos também documentam a presença de um gene homólogo do oncogene viral da mielocitomatose v-myc (aviário) (MYC). A metilação do DNA de novo progressiva no locus BCR/ABL1 e a hipometilação do promotor do retrotransposon-LZN E-l anunciam a transformação blástica. Além disso, a interleucina 1 pode estar envolvida na progressão de LMC para a fase blástica. Ademais, a inativação funcional da proteína supressora tumoral fos-

fatase A2 pode ser necessária para a transformação blástica. Por fim, a LMC que desenvolve resistência ao imatinibe apresenta um risco aumentado de progressão para uma fase acelerada/blástica. Existem múltiplas vias para a transformação da doença, porém o momento exato e a relevância de cada uma delas permanecem incertos. ■ APRESENTAÇÃO CLÍNICA Sintomas O início clínico da fase crônica geralmente é insidioso. Assim, alguns pacientes são diagnosticados, enquanto ainda se encontram assintomáticos, durante exames de rotina; outros pacientes apresentam fadiga, mal-estar e perda de peso, ou têm sintomas resultantes de esplenome­ galia, como saciedade precoce e dor ou massa no quadrante superior esquerdo. Manifestações menos comuns são as relacionadas com dis­ função granulocítica ou plaquetária, como infecções, trombose ou hemorragia. Alguns pacientes apresentam manifestações leucostáticas devido à leucocitose intensa ou trombose, como doença vasoclusiva, acidente vascular encefálico, infarto do miocárdio, trombose venosa, priapismo, perturbações visuais e insuficiência pulmonar. Os pacientes com LMC p230,lifR'M'iU-positiva apresentam evolução mais lenta. A progressão da LMC está associada ao agravamento dos sin­ tomas. Febre inexplicada, perda ponderai significativa, crescente necessidade de fármacos para controlar a doença, dores óssea e ar­ ticular, sangramento, trombose e infecções sugerem transformação para as fases acelerada ou blástica. Menos de 10 a 15% dos pacientes recém-diagnosticados se apresentam com doença na fase acelerada ou blástica.

Achados hematológicos Contagens elevadas dos leucócitos, com aumentos tanto dos granu­ lócitos imaturos quanto dos maduros, estão presentes ao diagnóstico. Geralmente, observam-se menos de 5% de blastos circulantes bem como menos de 10% de blastos e promielócitos, sendo a maioria das células constituída de mielócitos, metamielócitos e bastões. A alter­ nância das contagens pode ser observada em pacientes acompanha­ dos sem tratamento. As contagens plaquetárias encontram-se quase sempre elevadas no momento do diagnóstico, e existe um grau leve de anemia normocítica normocrômica. A fosfatase alcalina leucocitária é baixa nas células da LMC. Em geral, as funções fagocitárias são normais ao diagnóstico e permanecem assim durante a fase crônica. A produção de histamina secundária à basofilia mostra-se aumentada nos estágios posteriores, provocando prurido, diarréia e rubor. Ao diagnóstico, a celularidade da medula óssea está aumentada com um incremento da razão mieloide eritroide. Em geral, a porcen­ tagem de blastos na medula óssea é normal ou um pouco elevada. Pode haver basofilia, eosinofilia e monocitose medular ou sanguínea. Embora fibrose colagênica na medula óssea seja rara ao diagnóstico, graus significativos de fibrose, medidos pela coloração de reticulina, são observados em 50% dos pacientes. A aceleração da doença é definida pelo desenvolvimento de graus crescentes de anemia inexplicada por sangramento ou terapia; evolu­ ção clonal citogenética; ou blastos sanguíneos ou medulares entre 10 e 20%, 20% ou mais de basófilos sanguíneos ou medulares, ou conta­ gem plaquetária < 100.000/fxL. A crise blástica é definida como leu­ cemia aguda, com 20 % ou mais de blastos sanguíneos ou medulares. Podem surgir neutrófilos hipossegmentados (anomalia de Pelger-Huet). As células blásticas podem ser classificadas como mieloides, linfoides, eritroides ou indiferenciadas, com base nas características morfológicas, citoquímicas e imunológicas. A ocorrência de crise blástica “de novo” ou após terapia com imatinibe é rara.

A marca citogenética da LMC, encontrada em 90 a 95% dos pa­ cientes, é a t(9;22)(q34;ql 1,2 ). Originalmente, essa alteração era re­ conhecida pela presença de um cromossomo 22 encurtado (22 q-), denominado cromossomo Philadelphia, que surge da translocação recíproca t(9;22). Alguns pacientes apresentam translocações com­ plexas (denominadas translocações variantes) que envolvem 3,4 ou 5 cromossomos (em geral, incluindo os cromossomos 9 e 22). Contu­ do, as conseqüências moleculares dessas alterações são semelhantes às resultantes da t(9;22) típica. Todos os pacientes devem apresentar evidências da translocação, seja molecularmente, por meio de citoge­ nética ou FISH para estabelecer o diagnóstico de LMC. ■ FATORES PROGNÓSTICOS O desfecho clínico dos pacientes com LMC é variável. Antes do mesilato de imatinibe, a morte era esperada em 10% dos pacientes em 2 anos e em cerca de 20 % ao ano nos anos subsequentes, e o tempo de sobrevida mediano era de cerca de 4 anos. Assim, foram desen­ volvidos diversos modelos prognósticos que identificam diferentes grupos de risco na LMC. Os sistemas de estadiamento usados com maior frequência derivam de análises multivariadas dos fatores prognósticos. O índice Sokal identificou a porcentagem de blastos circulantes, o tamanho do baço, a contagem das plaquetas, a idade e a evolução clonal citogenética como os indicadores prognósticos mais importantes. Esse sistema foi desenvolvido com base nos pa­ cientes submetidos à quimioterapia. O sistema de Hasford foi desen­ volvido com base em pacientes tratados com interferon (IFN) a. Ele identificou, como os indicadores prognósticos mais importantes, a porcentagem de blastos circulantes, tamanho do baço, contagem das plaquetas e idade, bem como porcentagem de eosinófilos e basófilos. Esse sistema difere do índice de Sokal por ignorar a evolução clonal e incorporar a porcentagem de eosinófilos e basófilos. Quando apli­ cado a um conjunto de 272 pacientes tratados com IFN-a, o sistema de Hasford foi melhor que o escore de Sokal para predizer o tempo de sobrevida; identificou maior número de pacientes de baixo risco, mas situou apenas um pequeno número de casos no grupo de alto risco. Resultados preliminares sugerem que tanto o sistema de Sokal quan­ to o de Hasford são aplicáveis aos pacientes tratados com imatinibe.

TRATAMENTO

Leucemia mieloide crônica

A terapia da LMC está mudando rapidamente, uma vez que te­ mos um tratamento curativo comprovado (transplante alogênico) que apresenta efeitos tóxicos significativos e uma nova terapia-alvo (imatinibe) com resultados notáveis, baseados em dados de acompanhamento de 8 anos. Recomendamos iniciar o tratamento com inibidores da TK e reservar o transplante alogênico para os pacientes que desenvolvem resistência ao imatinibe. Na atualidade, a terapia da LMC tem por objetivo alcançar uma hematopoiese não clonal não neoplásica, durável e prolon­ gada, que produza a erradicação de quaisquer células residuais contendo a transcrição BCR-ABL1. Por conseguinte, o objetivo é a remissão molecular completa e a cura. O Quadro 109.5 forne­ ce um algoritmo terapêutico com imatinibe para o paciente com LMC recém-diagnosticada.

Leucemias Mieloides Aguda e Crônica

Achados físicos O achado físico mais comum é a esplenomegalia mínima a mode­ rada; a hepatomegalia leve é eventual. Esplenomegalia persistente apesar de terapia contínua é um sinal de aceleração da doença. Linfa­ denopatia e sarcomas mieloides são raros, exceto nos estágios avan­ çados da doença; quando presentes, o prognóstico é sombrio.

A c h a d o s c ro m o s s ô m ic o s

MESILAT0 DE IMATINIBE

O mesilato de imatinibe (Glivec®) atua por meio da inibição competitiva no local de ligação ao ATP da Abi quinase na conformação inativa, levando à inibição da fosforilação da tirosina das proteínas envolvidas na transdução de sinais de Bcr-Abl. Esse fármaco exibe especificidade para Bcr-Abl, para o recep­ tor do fator de crescimento derivado das plaquetas e para a Kit TK. O imatinibe induz apoptose nas células que expressam Bcr-Abl. Na LMC recém-diagnosticada, o imatinibe (400 mg/dia) é mais eficaz do que a IFN-a e a citarabina. A taxa de remissão he­ matológica completa dos pacientes tratados com imatinibe foi de 95%, em comparação com 56% nos pacientes tratados com IFN-a

915

QUADRO 109.5

Marcos no tratamento com imatinibe para pacientes com diagnóstico recente de LMC NCCN3

ELNb

Tempo (meses)

Esperado0

Falha*'

Subótimo6

Falha*

3

Remissão hematológica completa'

Ausência de remissão hematológica completa

Remissão citogenética mínima

Ausência de remissão citogenética; novas mutações

6

Qualquer remissão citogenética

Ausência de remissão citogenética

Remissão citogenética parcial

Remissão citogenética mínima5; novas mutações

12

Remissão citogenética completa* ou parcial'

Remissão citogenética mínima'ou ausente

Inferior a uma resposta molecular maior

Inferior a uma remissão citogenética parcial; novas mutações

18

Remissão citogenética completa

Remissão citogenética parcial, mínima ou ausente

Qualquer momento

Perda da remissão hematológica. citogenética ou molecular anteriormente alcançada; novas mutações"

“National Comprehensive Cancer Network. ‘turopean Leukemia Net. cDenota que, no marco indicado, os pacientes devem ser mantidos com a mesma dose. tlenota que, nos marcos indicados, para pacientes que recebem 400 mg/dia, pode-se aumentar a dose até o máximo de 600 a 800 mg, conforme tolerado, ou, provavelmente, passar para outro inibidor daTK. “Denota que os pacientes ainda podem obter um benefício de longo prazo substancial com a continuação de um tratamento específico; entretanto, as chances são reduzidas, e, portanto, esses pacientes podem ser elegíveis para tratamentos alternativos. 'Remissão hematológica completa, contagem de leucócitos < 10.000/|jlL, morfologia, hemoglobina e contagens de plaquetas normais, e desaparecimento da esplenomegalia. ^Remissão citogenética mínima, 66-95% das metáfases da medula óssea com t(9:22). demissão citogenética completa, sem metáfases na medula óssea com t(9;22). 'Remissão citogenética parcial, 1-35% da metáfases na medula óssea com t(9;22). ítemissão citogenética mínima, com 36-85% das metáfases na medula óssea com t(9;22). Nota: LMC, leucemia mieloide crônica.

Oncologia e Hematologia 9 16

e citarabina. De modo semelhante, a taxa de remissão citogenéti­ ca completa em 18 meses foi de 76% com o imatinibe, em com­ paração com 15% com IFN-a e a citarabina. A taxa de remissão citogenética completa em pacientes tratados com imatinibe foi diferente com o escore Sokal: a taxa em pacientes com doença de baixo risco foi de 89%, em comparação com 82% para os pacien­ tes com doença de risco intermediário e 69% para aqueles com doença de alto risco. Todos os pacientes tratados com imatinibe que atingiram re­ missão molecular maior (26%), definida como uma redução de > 3 log no nível de transcrição de BCR-ABL 1 em 18 meses, em compa­ ração com o nível de pré-tratamento, estavam livres de progressão em 5 anos. A sobrevida livre de progressão (SLP) em 5 anos para os pacientes que atingiram uma remissão citogenética completa, porém com remissão molecular menos pronunciada, foi de 98%. A SLP de 5 anos para pacientes que não alcançaram uma remissão citogenética completa em 18 meses foi de 87%. Estes resultados levaram ao consenso de que as respostas moleculares podem ser usadas como meta de tratamento na LMC. Foram desenvolvidos marcos específicos para os pacientes com LMC na fase crônica (Quadro 109.5). Esses marcos diferem entre os norte-americanos (NCCN) e os europeus (ELN), os quais utilizam marcos mais es­ tritos. Por exemplo, segundo o NCCN, os pacientes com LMC na fase crônica que não alcançam qualquer remissão citogenética após 6 meses de imatinibe devem ter a opção de outras abordagens de tratamento, ao passo que, segundo o ELN, a mesma recomen­ dação é feita depois de 3 meses de tratamento com imatinibe. Pre­ ferimos a abordagem do ELN e esperamos que ambos se alinhem em um futuro muito próximo. A progressão para as fases acelerada/blástica da doença foi observada em 3% dos pacientes tratados com imatinibe, em com­ paração com 8,5% dos pacientes tratados com IFN-a e citarabi­ na durante o primeiro ano. Com o passar do tempo, a incidência anual de progressão da doença com o uso de imatinibe diminuiu gradualmente para < 1% após, e nenhum paciente que obteve uma importante resposta molecular dentro de 12 meses progrediu para as fases acelerada/blástica da doença.

Na atualidade, o tratamento é recomendado durante toda a vida, a não ser que o paciente seja recrutado em um estudo clí­ nico, com uma questão específica de interrupção do tratamento. Um estudo clínico preliminar, avaliando o efeito da suspensão do imatinibe depois de pelos menos 2 anos de remissão molecular completa, revelou a ocorrência de recidiva molecular em 6 de 12 pacientes. É interessante assinalar que 6 dos 10 pacientes que foram tratados com IFN-a antes do imatinibe mantiveram a re­ missão molecular, enquanto ambos os pacientes que não foram expostos ao IF-a sofreram recidiva. Esses resultados levantaram a hipótese de que a IFN-a pode exercer um efeito protetor contra a recidiva, possivelmente por meio da erradicação das células que iniciam a leucemia. Essa hipótese é sustentada pelo estudo clínico randomizado que comparou o imatinibe com o imatinibe mais IFN-a; os resultados preliminares desse estudo clínico revelaram uma melhor resposta molecular para a combinação, embora um número significativo de pacientes tenha interrompido o trata­ mento com IFN-a durante o primeiro ano, devido à sua toxicida­ de. Por fim, um recente estudo de manutenção com IFN-a, após a suspensão do imatinibe, demonstrou uma remissão molecular mantida em 15 (75%) de 20 pacientes. O mecanismo de ação da IFN nessa situação ainda não está esclarecido. O imatinibe é administrado por via oral. Os principais efeitos colaterais consistem em retenção hídrica, náusea, cãibras muscu­ lares, diarréia e erupções cutâneas. O tratamento desses efeitos colaterais habitualmente é de apoio. A mielossupressão constitui o efeito colateral hematológico mais comum. A mielossupressão, embora seja rara, pode exigir suspensão do fármaco e/ou suporte com fator de crescimento. As doses < 300 mg/dia parecem ser ine­ ficazes e podem levar ao desenvolvimento de resistência. Até o momento foram descritos quatro mecanismos de resis­ tência ao imatinibe. São eles: ( 1) amplificação gênica, (2 ) muta­ ções no local da quinase, (3) expressão aumentada das proteínas exportadoras de múltiplos fármacos e (4) vias de sinalização alter­ nativas que compensam funcionalmente os mecanismos sensíveis ao imatinibe. Todos os quatro mecanismos estão sendo pesquisa­ dos em estudos clínicos.

QUADRO 109.6 Novos agentes para BCR-ABL com T2151 e para pacientes que não respondem a todos os inibidores da tirosinoquinase atualmente disponíveis | Agente

Mecanismo de ação

Omacetaxina (anteriormente conhecida como homo-haringtonina)

Inibidor da tradução de proteínas

XL228

Duplo inibidor de Src/Abl com efeito potencial contra a mutação T315I

FTY720 (também conhecido como fingolimode)

Ativação da proteína fosfatase 2A que é essencial para a leucemogênese mediada por ABL1-

AP24534

Inibidor de Pan-Bcr-Abl, que inibe T3151

DCC-2036

Inibição de Abi não competitiva do ATP, evita o choque estérico com a mutação T315I

PH-739358

Inibidor da aurora quinase. que é também ativo contra mutação T315I

Sorafenibe

Inibidor da Raf quinase, que infrarregula alvos de Bcr-Abl distais

cientes com diagnóstico recente de LMC, incluindo aqueles que, nos demais aspectos, seriam beneficiados pelo transplante (p. ex., pacientes jovens com irmão compatível). A exposição anterior ao imatinibe não afeta o desfecho do transplante. Foram também descritos dados semelhantes, em séries menores, para o trata­ mento com dasatinibe e nilotinibe antes do TCTH. Entretanto, o atraso do TCTH para pacientes de alto risco (critérios de Sokal/ Hasford) pode resultar em progressão da doença. O TCTH após a progressão da doença está associado a um desfecho mais precário. Por conseguinte, recomendamos uma rigorosa monitoração da resposta aos inibidores da TK nesses pacientes. NOVOS AGENTES Na atualidade, existem vários novos agentes em desenvolvimento para a LMC com T315I e para pacientes que não respondem a nenhum dos inibidores da TK atualmente disponí­ veis, incluindo a omacetaxina, XL228, FTY720, AP24534, DCC2036, PH-739358 e o sorafenibe (Quadro 109.6). TCTH ALOGÊNICO O TCTH alogênico é complicado por morta­ lidade precoce, devido ao procedimento do transplante. O resul­ tado do TCTH depende de múltiplos fatores, incluindo: ( 1) o pa­ ciente (p. ex., idade e fase da doença); (2 ) o tipo de doador [p. ex., singênico (gêmeos monozigóticos) ou alogênico HLA-compatí­ vel, de parente ou não aparentado]; (3) o esquema de preparação (mieloablativo ou de intensidade reduzida); (4) a DEVH; e (5) o tratamento pós-transplante.

,

Leucemias Mieloides Aguda e Crônica

A amplificação do gene BCR-ABL1 e a diminuição das con­ centrações intracelulares de imatinibe são abordadas por meio de intensificação da terapia com doses mais altas de imatinibe (até 800 mg/dia). Até o momento, foram publicados três estudos clínicos randomizados. O primeiro estudo randomizado comparou as do­ ses de 400 e 800 mg/dia em pacientes com diagnóstico recente de LMC e revelou uma melhora das respostas moleculares significati­ vas dentro de 3,6 e 9 meses, porém com resultados semelhantes em 12 meses. Um estudo semelhante, comparando as doses de 600 e 800 mg/dia, mostrou um benefício limítrofe da dose mais alta, com base em respostas citogenéticas e moleculares importantes em 12 meses, enquanto o terceiro estudo, que se concentrou apenas em pacientes de alto risco (Sokal), não conseguiu demonstrar qualquer diferença significativa entre as doses de 400 e 800 mg/dia em 12 meses. Todos esses estudos apresentam um acompanhamento de­ masiado curto para avaliar o efeito das doses na sobrevida. Ocorrem mutações no domínio da quinase em aproximada­ mente metade dos casos em fase crônica resistentes ao imatini­ be, e elas são ainda mais freqüentes nas fases mais avançadas da doença. Essas mutações estão sendo alvo de novos inibidores da TK, que apresentam uma conformação diferente do imatinibe, de­ monstrando atividade contra a maioria das mutações resistentes ao imatinibe. O nilotinibe (Tasigna), à semelhança do imatinibe, liga-se ao domínio da quinase na conformação inativa. O dasatinibe (Sprycel) liga-se ao domínio da quinase na conformação aberta e também inibe a família SRC (sarcoma) de quinases, abordando o último mecanismo de resistência. A LMC com mutação T315I mostra-se resistente ao imatinibe, nilotinibe e dasatinibe. Além disso, o nilotinibe também é resistente a E255K/V e Y253F/H, en­ quanto o dasatinibe também é resistente a X299L e F317L. O dasatinibe foi aprovado pelo FDA em uma dose de 100 mg/ dia para o tratamento de todos os estágios da LMC com resistência ou intolerância à terapia anterior, incluindo o imatinibe. O niloti­ nibe foi aprovado pelo FDA em uma dose de 400 mg, duas vezes ao dia, para o tratamento das fases crônica e acelerada da LMC com resistência ou intolerância à terapia anterior, incluindo o imatinibe. Ambos são agentes orais; o dasatinibe é administrado uma vez ao dia, enquanto o nilotinibe é administrado duas vezes ao dia, com restrição alimentar antes e depois das doses. O perfil dos efeitos tóxicos é semelhante ao do imatinibe, com diferenças pequenas, porém significativas. O dasatinibe causa derrames pleurais em 22% dos pacientes, e 7% desenvolvem toxicidade de grau 3 a 4. O nilo­ tinibe foi associado à morte súbita em 6 de aproximadamente 550 pacientes com LMC. Em dois desses casos, foi relatada uma relação suspeita com o nilotinibe, levando a uma necessidade de monito­ ração cardíaca adicional quando se utiliza esse fármaco. Um estudo clínico randomizado em pacientes com LMC na fase crônica, re­ sistentes ao imatinibe, mostrou a superioridade do dasatinibe, em lugar de aumentar a dose do imatinibe para 800 mg/dia. Por fim, os estudos clínicos randomizados demonstraram que o nilotinibe ou o dasatinibe são mais eficazes do que o imatinibe como tratamento de primeira linha em pacientes com diagnóstico recente de LMC na fase crônica para remissão hematológica, remissão citogenética completa e resposta molecular maior em 1 ano, levando à sua apro­ vação para tratamento de primeira linha. É provável obter resulta­ dos semelhantes com o bosutinibe, outro inibidor da Src e Abi TK. Esses estudos estão ampliando o arsenal terapêutico para pacientes com diagnóstico recente de LMC. Esses novos agentes já mudaram o algoritmo de tratamento da LMC. Por exemplo, para os pacientes que não atingem qual­ quer remissão citogenética em 6 meses (ou em 3 meses de acordo com o ELN) com o uso do imatinibe, são oferecidos, hoje, o da­ satinibe, o nilotinibe ou TCTH. O IFN-a, foi aprovada pelo FDA para a LMC, porém é apenas oferecido se todas as outras opções tiverem falhado. Os resultados encorajadores com o imatinibe levaram os médicos a oferecê-lo como terapia de primeira linha para os pa-

Tratamento pós-transplante Os níveis de transcrição do BCR-ABL 1 pós-transplante tem sido utilizados como preditores precoces de recidiva hematológica após TCTH. Eles devem facilitar as abor­ dagens adaptadas ao risco com imunossupressão ou inibidor(es) da TK, ou uma combinação dos dois. As infusões de leucócitos do doador (sem qualquer quimioterapia de preparação nem profilaxia para a DEVH) podem induzir remissões hematológicas e citoge­ néticas em pacientes com LMC que sofreram recidiva após TCTH alogênico, porém estão associadas ao risco de DEVH significativa. O imatinibe pode controlar a LMC que sofreu recidiva após TCTH alogênico; todavia, está algumas vezes associado a mielos­ supressão e à recidiva da DEVH grave. O imatinibe após TCTH alogênico está sendo estudado para prevenção da recidiva em pacientes com doença avançada por ocasião do transplante (isto é, pacientes com alto risco de recidiva), pacientes submetidos a transplantes de intensidade reduzida, ou pacientes com redução lenta do BCR-ABL1 após transplante. O imatinibe também foi

917

combinado com linfócitos do doador para induzir remissões mo­ leculares rápidas em pacientes com LMC com recidiva da doença após TCTH alogênico. Existem estudos interessantes com inibi­ dores mais novos da TK após transplante para a LMC resistente ao imatinibe. INTERFERON Antes do imatinibe, quando o TCTH alogênico não era viável, a terapia com IFN-a era o tratamento de escolha. Apenas um acompanhamento mais longo dos pacientes tratados com imatinibe comprovará se a IFN-a ainda terá um papel no tratamento da LMC. Seu(s) modo(s) de ação na LMC ainda é(são) desconhecido (s). QUIMIOTERAPIA O tratamento inicial dos pacientes com qui­ mioterapia está reservado atualmente para a rápida diminuição da contagem dos leucócitos, redução dos sintomas e reversão da esplenomegalia sintomática. A hidroxiureia, um inibidor da ri­ bonucleotídio redutase, induz ao rápido controle da doença. A dose inicial é de 1 a 4 g/dia, devendo ser reduzida pela metade a cada 50% de redução da contagem dos leucócitos. Infelizmente, as remissões citogenéticas com a hidroxiureia são infrequentes. O bussulfano, agente alquilante que atua nas células progenitoras primitivas, apresenta efeitos mais prolongados. No entanto, não recomendamos seu uso devido aos sérios efeitos colaterais que in­ cluem mielossupressão súbita e ocasionalmente fatal em 5 a 10% dos pacientes; fibroses pulmonar, endocárdica e medular; e sín­ drome consumptiva semelhante à doença de Addison. TCTH AUTÓLOGO O TCTH pode curar potencialmente a LMC se as células forem coletadas por ocasião da remissão molecular completa. Entretanto, como os pacientes que alcançam esse grau de resposta não sofrem recidiva, essa modalidade de tratamento foi abandonada pela maioria dos grupos.

Oncologia e Hematologia

LEUCAFÉRESE E ESPLENECTOMIA A leucaférese intensiva pode con­ trolar as contagens sanguíneas na LMC na fase crônica; entretanto, é cara e incômoda. Mostra-se útil nas emergências onde complica­ ções relacionadas com leucoestase, como insuficiência pulmonar ou acidentes cerebrovasculares, são prováveis. Também pode de­ sempenhar um papel no tratamento de mulheres grávidas nas quais é importante evitar fármacos potencialmente teratogênicos. A esplenectomia foi usada na LMC no passado devido à su­ gestão de que a evolução para a fase aguda poderia ocorrer no baço. Entretanto, isso não parece ser o caso, sendo a esplenecto­ mia hoje reservada para o alívio sintomático da esplenomegalia dolorosa não responsiva ao imatinibe ou quimioterapia, ou para anemia significativa ou trombocitopenia associada a hiperesple­ nismo. A radiação esplênica raramente é usada para reduzir o ta­ manho do baço.

O estudo clínico randomizado do imatinibe versus IFN-a e citarabina (IRIS) foi o primeiro a estabelecer o conceito de redu­ ção de log10 da transcrição BCR-ABL 1 a partir de um valor basal padronizado para pacientes não tratados. Essa unidade de men­ suração foi desenvolvida, em lugar dos números de transcrição expressos por micrograma de RNA dos leucócitos ou pela razão entre BCR-ABL1 e gene constitutivo em uma escala log. Nesse ex­ perimento randomizado, os pacientes que atingiram uma redução de > 3 log dos transcritos do BCR-ABL1 apresentaram uma pro­ babilidade de recidiva extremamente baixa, com acompanhamen­ to mediano de 96 meses. Esses estudos também estabeleceram o valor e a conveniência do uso de sangue periférico, em lugar do exame de medula óssea, como medida para avaliar o estado da doença em pacientes que obtiveram respostas citogenéticas completas. Entretanto, é ainda necessário considerar o acompanhamento dos pacientes com LMC em remissão citogenética completa e, pelo menos, remissão mole­ cular maior com exame citogenético ocasional da medula óssea. Isso deve ser realizado se esses pacientes desenvolvem citopenia num estágio tardio do de tratamento, visto que esses pacientes cor­ rem risco de desenvolver aberrações citogenéticas, particularmente monossomia do 7, em células t(9:22)-negativas e SMD/LMA se­ cundária. Outras aberrações nas células t(9:22)-negativas são fre­ quentemente transitórias, e a sua importância clínica não está bem esclarecida. O desenvolvimento de SMD/LMA secundária é raro. TRATAMENTO DA CRISE BLÁSTICA Os tratamentos para a crise blástica primária, incluindo imatinibe, geralmente não são efica­ zes. Apenas 52% dos pacientes tratados com imatinibe alcança­ ram remissão hematológica (21% de remissão hematológica com­ pleta), e a sobrevida global mediana foi de 6,6 meses. Os pacientes que alcançam remissão hematológica completa ou cuja doença retorna a uma segunda fase crônica devem ser considerados para o TCTH alogênico. Outras abordagens incluem quimioterapia de indução ajustada ao fenótipo da célula blástica, seguida por ini­ bidores da TK, com ou sem quimioterapia adicional e TCTH. A crise blástica após terapia inicial com imatinibe encerra um prog­ nóstico reservado mesmo se tratada com dasatinibe ou nilotinibe.

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DOENÇA RESIDUAL MÍNIMA A cinética da eliminação da transcri­ ção do BCR-ABLl está substituindo atualmente a detecção quali­ tativa do transcrito do BCR-ABL1 como índice de carga tumoral, apesar da ausência de uma metodologia-padrão aceitável. Um grupo de consenso propôs maneiras de harmonizar os diferentes métodos e utilizar um fator de conversão, de modo que cada la­ boratório seja capaz de expressar os níveis de transcrição de BCR-ABL1 em uma escala consensual. A redução lenta das transcrições de BCR-ABL1 após TCTH correlaciona-se com a possibilidade de recidiva hematológica. En­ tretanto, a definição de “redução lenta” depende do esquema de preparação (de intensidade reduzida vs totalmente mieloablativo) e da seleção de pontos no tempo para medir os níveis de transcri­ ção. Embora a positividade persistente da PCR-RT em 6 meses tenha sido considerada como indicação de terapia adicional no passado, os estudos atuais utilizam períodos entre a pega do en­ xerto e o dia 100 para avaliar a taxa de depuração das transcrições de BCR-ABL1 e recomendar terapias adicionais. São estudos clíni­ cos de grande porte com acompanhamento longo para estabelecer diretrizes de consenso.

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Clinical Practice Guidelines

Sa g l io

G et

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a l: N i l o t i n i b v e r s u s i m a t i n i b f o r n e w l y

lo id le u k e m ia .

9 18

in

http://w w w .nccn.org/professionals/physician_gls/P D F /cm l.pdf

N Engl) Med 362:2251, 2010

diagnosed c h r o n i c

m ye­

CAPÍTULO

110

Neoplasias das Células Linfoides Dan L. Longo

BIOLOGIA DAS NEOPLASIAS LINFOIDES: CONCEITOS DA CLASSIFICAÇÃO DA OMS

Subtipo imunológico

% de casos

Subtipo FAB

Anormalidades citogenéticas

LLA pré-B

75

L1,L2

t(9;22), t(4;11), t(1 ;19)

LLA de células T

20

L1.L2

14q11 ou 7q34

LLA de células B

5

L3

t(8;14),t(8;22), t(2;8)

QUADRO 110.1 Distúrbios linfoides que podem manifestarse como “leucemia crônica” e ser confundidos com leucemia linfoide crônica de células B típica Leucemia prolinfocítica (células B ouT)

Linfoma nodal de zona marginal

Linfoma linfoplasmocítico

Linfoma de células do manto

Síndrome de Sézary

Leucemia de células pilosas

Leucemia/linfoma de células T do adulto indolente

com citoplasma basofílico e, algumas vezes, vacuolizado receberam a designação de L3 (p. ex., células típicas do linfoma de Burkitt). As leucemias agudas de células linfoides também foram subdivididas com base na presença de anormalidades imunológicas (isto é, célu­ la T versus célula B) e citogenéticas (Quadro 110.2). Os principais subgrupos citogenéticos consistem em t(9;22) (p. ex., leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossomo Filadélfia) e t(8;14), encontrado na leucemia L3 ou de Burkitt. Os linfomas não Hodgkin foram separados da doença de Hodgkin com a identificação das células de Sternberg-Reed no início do século XX. A classificação histológica dos linfomas não Hodgkin tem sido uma das questões mais controversas em oncolo­ gia. Sistemas morfológicos imperfeitos foram suplantados por sis­ temas imunológicos imperfeitos, e uma reprodutibilidade fraca do diagnóstico tem prejudicado o progresso. Em 1999, a classificação dos tumores linfoides da Organização Mundial da Saúde (OMS) foi concebida por meio de um consenso entre líderes internacionais em hematopatologia e oncologia clínica. A classificação da OMS leva em consideração as informações morfológicas, clínicas, imunológi­ cas e genéticas e procura dividir os linfomas não Hodgkin e outros tumores linfoides em entidades clínicas/patológicas que têm rele­ vância clínica e terapêutica. Esse sistema é apresentado no Quadro 110.3, sendo clinicamente relevante e tendo maior grau de acurácia diagnostica do que os utilizados anteriormente. É grande a possibili­ dade de subdividir os tumores linfoides. Entretanto, o Quadro 110.3 apresenta em negrito os tumores que ocorrem em pelo menos 1% dos pacientes. Os subtipos específicos de linfomas são considerados adiante com mais detalhes. Os linfomas associados à infecção pelo HIV são discutidos no Capítulo 189. ASPECTOS GERAIS DOS TUMORES LINFOIDES ■ ETIOLOGIA E EPIDEMI0L0GIA A Figura 110.1 mostra a relativa frequência das várias neoplasias lin­ foides. A leucemia linfoide crônica (LLC) é a forma de leucemia mais prevalente nos países ocidentais, ocorrendo com maior frequência em adultos idosos e sendo raríssima em crianças. Em 2010, foram diagnosticados 14.990 casos novos nos EUA, mas, devido à prolon­ gada sobrevida associada a esse distúrbio, a prevalência total é muitas vezes maior. A LLC é mais comum em homens que em mulheres, sendo também mais comum em indivíduos brancos que em negros. Trata-se de um câncer raro na Ásia. Os fatores etiológicos da LLC típica permanecem desconhecidos. Diferentemente da LLC, as leucemias linfoides agudas (LLA) são predominantemente cânceres que acometem crianças e adultos jovens. A L3 ou leucemia de Burkitt, que ocorre em crianças de paí­ ses em desenvolvimento, parece estar associada à infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) na infância (fase de aleitamento). Entretanto, a explicação para a etiologia de subtipos mais comuns de LLA é muito mais incerta. A LLA infantil ocorre mais frequentemente em subgru­ pos de nível socioeconômico mais alto. As crianças com trissomia do 21 (síndrome de Down) correm maior risco de ter LLA infantil, bem como leucemia mieloide aguda (LMA). A exposição à irradiação de alta energia no início da infância eleva o risco de ter LLA de células T.

Neoplasias das Células Linfoides

A classificação dos tumores linfoides evoluiu constantemente duran­ te o século XX. A distinção entre leucemia e linfoma foi estabelecida desde o início, e criaram-se sistemas separados de classificação para cada um deles. A princípio, as leucemias foram divididas em subti­ pos agudo e crônico com base na sobrevida média dos pacientes. As leucemias crônicas foram facilmente subdivididas em leucemias de origem linfoide ou mieloide, de acordo com as características morfológicas. Entretanto, tornou-se evidente a existência de um espectro de doenças antigamente consideradas como leucemia linfoide crôni­ ca (Quadro 110.1). As leucemias agudas geralmente eram processos malignos de células blásticas com poucas características que as iden­ tificassem. Quando corantes citoquímicos se tornaram disponíveis, foi possível dividi-las objetivamente em neoplasias mieloides e leu­ cemias agudas de células linfoides. As leucemias agudas de células linfoides foram subdivididas pelo grupo franco-americano-britânico (FAB) com base nas suas características morfológicas (Quadro 110.2). Utilizando o sistema FAB de classificação, as neoplasias lin­ foides com blastos pequenos e uniformes (p. ex., leucemia linfoblástica aguda típica da infância) foram denominados Ll, enquanto os tumores linfoides com células maiores e de tamanho mais variável foram designados L2, e os tumores linfoides de células uniformes

Linfoma esplênico de zona marginal

Classificação de leucemia linfoide aguda (LLA)

Nota: FAB, Classificação Franco-Americano-Britânica.

Os tumores das células linfoides incluem desde as mais indolentes até as mais agressivas neoplasias malignas humanas. Originam-se de células do sistema imune em diferentes estágios de diferenciação, resultando em uma ampla variedade de achados morfológicos, imunológicos e clínicos. Novas evidências sobre o sistema imune normal permitiram uma melhor compreensão destes distúrbios algumas ve­ zes confusos. Algumas neoplasias malignas de células linfoides quase sempre se apresentam na forma de leucemia (isto é, acometimento primário da medula óssea e do sangue), enquanto outras geralmente ocorrem como linfomas (isto é, tumores sólidos do sistema imune). Entretan­ to, outras neoplasias malignas de células linfoides podem manifestar-se como leucemia ou como linfoma. Além disso, o padrão clínico pode mudar durante a evolução da doença. Essa mudança é observa­ da mais frequentemente em um paciente que parece ter um linfoma e, a seguir, apresenta as manifestações de leucemia durante a evolu­ ção da doença.

Linfoma folicular

QUADRO 110.2

9 19

QUADRO 110.3

Classificação de neoplasias linfoides segundo a OMS

Célula B

Célula T

Doença de Hodgkin

Neoplasia de células B precursoras

Neoplasia de células T precursoras

Doença de Hodgkin nodular com predomínio linfocitário

Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores B (leucemia linfoblástíca aguda de precursores de células B) Neoplasias de células B maduras (periféricas)

Linfoma/leucemia linfoblástíca de precursores T (leucemia linfoblástíca aguda de precursores de células T) Neoplasias de células T maduras (periféricas)

Doença de Hodgkin clássica

Leucemia linfocítica crônica de células B/linfoma de pequenos linfócitos

Leucemia prolinfocítica de células T

Doença de Hodgkin, esclerose nodular

Leucemia prolinfocítica de células B

Leucemia linfocítica de células T granulares

Doença de Hodgkin clássica, rica em linfócitos

Linfoma linfoplasmocítico

Leucemia agressiva de células NK

Doença de Hodgkin, celularidade mista

Linfoma esplênico da zona marginal (± linfócitos vilosos)

Linfoma/leucemia de células T do adulto (HTLV-1+)

Doença de Hodgkin com depleção linfocitária

Leucemia de células pilosas

Linfoma extranodal de células NK/T do tipo nasal

Mieloma/plasmocitoma

Linfoma de células T do tipo enteropatia

Linfoma de células B de zona marginal extranodal do tipo MALT

Linfoma de células T -yô hepatoesplênico

Linfoma de células do manto

Linfoma de células T subcutâneo semelhante à paniculite

Linfoma folicular

Micose fungoide/síndrome de Sézary

Linfoma B nodal de zona marginal (± células B monocitoides)

Linfoma anaplásico de grandes células do tipo cutâneo primário

Linfoma difuso de grandes células B

Linfoma de células T periféricas, sem outra especificação (SOE)

Linfoma de Burkitt/leucemia de células de Burkitt

Linfoma angioimunoblástico de células T Linfoma anaplásico de grandes células, tipo sistêmico primário

Oncologia e Hematologia

Nota: As neoplasias em negrito ocorrem em pelo menos 1% dos pacientes; HTLV, vírus linfotrópico de células T humanas; MALT, tecido linfoide associado à mucosa; NK, células natural killer; OMS, Organização Mundial da Saúde. Fonte: Adaptado de Harris et al.

S ubtipos de linfom a não Hodgkin

31% Linfom a difuso de g randes cé lulas B D istúrbios de plasm ócitos

16%

22% Linfom a fo licular

Doença de H odgkin 8,2%

Linfom a não H odgkin

62,4%

7,6% Linfom a M ALT 7,6% Linfom a de cé lu la s T m aduras 6,7% Linfom a de p e q ue n o s linfócitos 6%

Linfom a de cé lu la s do m anto 2,4% Linfom a m ed iastinal de g randes células B 2,4% Linfom a an a plá sico de g ra n d es células 2,4% Linfom a de B urkitt " ------- 1,8% L in fo m a n o d al da z o n a m arg in a l >>------- 1,7% Linfom a linfoblástico de pre cu rso re s T \ -------1,2% Linfom a linfoplasm ocítico 7 ,4% O utros

Figura 110.1

920

Frequência relativa das neoplasias linfoides. LLA, leucemia linfoide aguda; LLC, leucemia linfoide crônica; MALT, tecido linfoide associado à mucosa.

r

Q U A D R 0 1 1 0 .4 Agentes infecciosos associados ao desenvolvim ento de neoplasias linfoides

I Agente infeccioso

Neoplasia linfoide

Vírus Epstein-Barr

Linfoma de Burkitt Linfoma pós transplante de órgãos Linfoma de grandes células B difuso primário do SNC Doença de Hodgkin Linfoma de células NK/T extranodal do tipo nasal

HTLV-1

Leucemia/linfoma de células T do adulto

HIV

Linfoma de grandes células B difuso Linfoma de Burkitt

Vírus da hepatite C

Linfoma linfoplasmacítico

Helicobacter pylori

Linfoma MALT gástrico

Herpesvírus humano 8

Linfoma com efusão primário Doença de Castleman multicêntrica

Atofa.-SNC, sistema nervoso central; HIV, vírus da imunodeficiência humana; HTLV, vírus linfotró­ pico de células T humanas; MALT, tecido linfoide associado à mucosa; NK, células natural killer.

fectados. O risco cum ulativo de desenvolvim ento de linfom a d u ra n ­ te a vida de um paciente infectado é de 2,5%. O vírus é transm itido p or linfócitos infectados ingeridos p o r lactentes am am entados por m ães infectadas, pelo sangue ou sexualm ente. A idade m ediana dos pacientes com LTA é de aproxim adam ente 56 anos, reforçando a latência longa. O HTLV-I tam bém é a causa da paraparesia espástica tropical - distúrbio neurológico que ocorre com frequência um p o u ­ co m aior que o linfom a e com m en o r latência, sendo geralm ente de vírus transm itido p or transfusão (Cap. 188). O EBV está associado ao linfom a de B urkitt na Á frica central e à ocorrência de linfom as não H odgkin agressivos em pacientes im unossuprim idos nos países ocidentais. A m aioria dos linfom as prim á­ rios do sistem a nervoso central (SNC) está associada ao EBV A in ­ fecção pelo EBV está fortem ente associada à ocorrência de linfom as de células T /N K extranodais do tipo nasal na Ásia e na A m érica do Sul. A infecção pelo H IV predispõe ao desenvolvim ento de linfom a não H odgkin de células B agressivo, o que pode decorrer da hiperex­ pressão da interleucina 6 pelos m acrófagos infectados. A infecção do estôm ago pela bactéria Helicobacter pylori induz o desenvolvim ento de linfom as MALT (tecido linfoide associado à m ucosa) gástricos. Esta associação é corroborada pela observação de que pacientes tra ­ tados com antibióticos para erradicar o H. pylori exibem regressão do linfom a MALT. A bactéria não transform a os linfócitos para produzir o linfom a; na verdade, ocorre um a vigorosa resposta im une contra a bactéria, e a estim ulação antigênica crônica leva ao desenvolvim ento da neoplasia. Os linfom as MALT da pele p o d em estar relacionados com infecções p or Borrelia sp., as dos olhos p or Chlamydophila psittaci, e as do intestino delgado po r Campylobacter jejuni. A infecção crônica pelo vírus da hepatite C foi associada ao d e­ senvolvim ento de linfom a linfoplasm ocítico. O herpesvírus h u m a ­ no 8 está associado a linfom a com efusão p rim ário em indivíduos infectados pelo H IV e na doença m ulticêntrica de C astlem an, um a linfadenopatia difusa associada a sintom as sistêm icos de febre, m al-estar e perda ponderai. Além dos agentes infecciosos, várias outras doenças ou vários tipos de exposição podem predispor ao desenvolvim ento de linfom a (Q uadro 110.5).

Neoplasias das Células Linfoides

A etiologia da LLA em adultos tam bém é incerta. A LLA é incom um em adultos de m eia-idade, p orém sua incidência aum enta no idoso. C ontudo, a LMA ainda é m uito m ais com um em pacien­ tes de m ais idade. C ertas exposições am bientais, com o determ in a­ das exposições industriais, a substâncias quím icas agrícolas, além do tabagism o, podem aum entar o risco de LLA no adulto. A LLA foi diagnosticada em 5.330 pessoas, e a LMA em 12.330 pessoas nos EUA em 2010. O peso das evidências sugere que a doença de H odgkin origi­ na-se das células B. A incidência da doença de H odgkin parece ser bastante estável, tendo sido diagnosticados cerca de 8.490 novos casos em 2010 nos EUA. A doença de H odgkin é m ais com um em indivíduos brancos que nos negros, sendo tam bém m ais com um no sexo m asculino que no fem inino. O bserva-se um a distribuição etá­ ria bim odal p or ocasião do diagnóstico, ocorrendo um pico de inci­ dência em pacientes na terceira década de vida (20-29 anos) e outro na nona década (80-89 anos). Parte do pico na idade avançada pode ser atribuída à confusão entre entidades com aparência sem elhantes, com o o linfom a de grandes células anaplásicas e o linfom a de células B rico em células T. Os pacientes nas faixas etárias m ais jovens diag­ nosticados nos EUA têm principalm ente o subtipo esclerose n odular da doença de H odgkin. Indivíduos idosos, pacientes infectados pelo H IV e aqueles de países do Terceiro M undo apresentam m ais com um ente o subtipo de celularidade m ista ou o subtipo com d e ­ pleção linfocítica. A infecção pelo H IV é um fator de risco para o desenvolvim ento da doença de Hodgkin. Além disso, sugeriu-se um a associação entre a infecção pelo EBV e a doença de H odgkin. A p ro ­ liferação m onoclonal ou oligoclonal de células infectadas pelo EBV em 20 a 40% dos pacientes com doença de H odgkin levou à hipótese de que esse vírus desem penha algum papel etiológico na doença de Hodgkin. Todavia, o assunto ainda não foi definitivam ente resolvido. Por m otivos desconhecidos, os linfom as não H odgkin nos EUA aum entaram de frequência na taxa de 4% p o r ano e, no m undo in ­ teiro, tiveram um aum ento de 2 a 8% p or ano entre 1950 e o final da década de 90. A taxa de aum ento nos últim os anos parece estar d i­ m inuindo. Em 2010 foram diagnosticados nos EUA cerca de 65.540 casos novos de linfom as não H odgkin e quase 360.000 no m undo inteiro. Esses linfom as são m ais freqüentes em idosos e acom etem m ais os hom ens. Os pacientes que apresentam im unodeficiência ta n ­ to prim ária quanto secundária têm predisposição para desenvolver linfom as não Hodgkin, com o os pacientes com infecção pelo HIV, os subm etidos a transplante de órgãos e os que têm im unodeficiências hereditárias, síndrom e “sicca” e artrite reum atoide. A incidência dos linfom as não H odgkin e os padrões de expres­ são dos vários subtipos diferem geograficam ente. Os linfom as de cé­ lulas T são mais com uns na Ásia que nos países ocidentais, enquanto certos subtipos de linfom as de células B, com o o linfom a folicular, são m ais com uns nos países ocidentais. U m subtipo específico de lin ­ fom a não Hodgkin, conhecido com o linfom a nasal angiocêntrico de células T /natural killer (NK), exibe notável distribuição geográfica, sendo mais freqüente no sul da Ásia e em partes da A m érica Latina. O utro subtipo de linfom a não H odgkin associado à infecção pelo ví­ rus linfotrópico de células T hum anas (HTLV) é observado p a rticu ­ larm ente no sul do Japão e no C aribe (Cap. 188). Diversos fatores am bientais foram im plicados no desenvolvi­ m ento dos linfom as não Hodgkin, com o agentes infecciosos, exposi­ ções a substâncias quím icas e tratam entos clínicos. Diversos estudos dem onstraram um a associação entre a exposição a substâncias q u í­ m icas para uso em agricultura e um aum ento na incidência de linfo­ m a não Hodgkin. Os pacientes tratados para a doença de H odgkin podem desenvolver linfom as não H odgkin; não se sabe ao certo se isso representa um a conseqüência da doença de H odgkin ou de seu tratam ento. Todavia, num erosos linfom as não H odgkin são associa­ dos a agentes infecciosos (Q u a d ro 110.4). O HTLV-I infecta as cé­ lulas T e leva diretam ente ao desenvolvim ento de linfom a de células T do adulto (LTA) em um a pequena porcentagem de pacientes in-

■ IM U N 0L0G IA Todas as células linfoides derivam de um pro g en ito r hem atopoiético com um que dá origem às linhagens linfoide, m ieloide, eritroi­ de, m onocítica e m egacariocítica. M ediante a ativação ordenada e seqüencial de um a série de fatores de transcrição, a célula torna-se

921

QUADRO 110.5

Doenças ou exposições associadas a um aum ento do risco de desenvolvim ento de linfom a m aligno Imunodeficiência hereditária Síndrome de Klinefelter Síndrome de Chédiak-Higashi Síndrome de ataxia-telangiectasia Síndrome de Wiscott-Aldrich Doença por imunodeficiência variável comum Imunodeficiência adquirida Imunossupressão iatrogênica Infecção pelo HIV-1 Hipogamaglobulinemia adquirida

Doença autoimune Síndrome de Sjógren Doença celíaca Artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico Exposições a substâncias químicas ou fármacos Fenitoína Dioxina, herbicidas fenoxi Irradiação Quimioterapia e radioterapia prévias

Oncologia e Hematologia

inicialm ente consignada à linhagem linfoide e, a seguir, p roduz cé­ lulas B e T. Cerca de 75% das leucem ias linfoides e 90% dos linfom as originam -se das células B. U m a célula torna-se com prom etida com o desenvolvim ento de células B quando com eça a sofrer rearranjo de seus genes de im unoglobulinas. A Figura 110.2 m ostra a seqüência de alterações celulares, com o as alterações no fenótipo da superfí­ cie celular, que caracteriza o desenvolvim ento norm al das células B. Um a célula torna-se com prom etida com diferenciação de células T com sua m igração para o tim o e rearranjo dos genes dos re­ Linfom as ceptores de antígenos da célu­ lgM ±lgG la T. A Figura 110.3 m ostra a ou seqüência de eventos que ca­ IgG racterizam o desenvolvim ento das células T. Medula óssea E m b o ra os tu m o r e s LLA não cla ssifica d a lin fo id e s fre q u e n te m e n te conservem o fenótipo de su ­ perfície celular das células linfoides em d e te rm in a d o s estágios de diferenciação, esta C élulas B do centro folicular inform ação tem poucas c o n ­ IgM de M ielom a W aldenstrõm m últiplo seqüências. O cham ado es­ tágio de diferenciação de um linfom a m aligno não prevê sua h istó ria natural. Assim , p o r exem plo, a leucem ia lin ­ foide clinicamente mais agres­ C D a s-* siva é a leucem ia de Burkitt, P C A -1 + que tem o fenótipo de um a célula B m ad u ra de centro folicular p rodutora ou expresC élulas B secretoras sora de IgM. As leucemias que possuem o fenótipo de células m ais prim itivas (p. ex., LLA de células pré-B, CD10+) são m enos agressivas e m ais sen­ síveis à terapia curativa que as CD21 + células da leucem ia de Burkitt C D 5+ de aspecto “m ais m a d u ro ”. Além disso, o estágio aparente C élulas B de zona do m anto de diferenciação da célula m a­ D iferenciação in d e pendente de antígeno ligna não reflete o estágio em D iferenciação e stim ulada p or antígeno que as lesões genéticas deram origem ao processo m alig­ Figura 110.2 Diferenciação normal das células B e relação com os linfomas de células B. HLA-DR, CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD5 e CD38 são marcadores celulares usados para distinguir os estágios de desenvolvimento. A transferase no desenvolvido. Assim, p or terminal (TdT) é uma enzima celular. 0 rearranjo do gene da cadeia pesada de imunoglobulina (HCR) e o rearranjo ou deleção do exem plo, o linfom a folicular gene de cadeia leve (k R ou D, yR ou D) ocorrem no início do desenvolvimento das células B. 0 estágio normal aproximado de exibe o fenótipo de um a célu­ diferenciação associado a determinados linfomas é mostrado. LLA, leucemia linfoide aguda; LLC, leucemia linfoide crônica; LP, la do centro folicular, porém

I

linfoma de pequenos linfócitos.

922

sua translocação crom ossôm ica característica, t(14;18), que envolve a justaposição do gene antiapoptótico bcl-2 ao gene da cadeia pesada de im unoglobulina (ver adiante), ocorreu em um a fase precoce da ontogenia com o erro no processo de rearranjo dos genes das im u n o ­ globulinas. Não se sabe ao certo p o r que as etapas subsequentes que levaram à transform ação se m anifestaram em um a célula de diferen­ ciação do centro folicular. O principal valor da determ inação do fenótipo celular consiste em auxiliar o diagnóstico diferencial de tum ores linfoides com aspec­ to sem elhante à m icroscopia óptica. Por exemplo, a hiperplasia foli­ cular benigna pode assem elhar-se ao linfom a folicular; entretanto, a dem onstração de que todas as células têm o m esm o isótipo na cadeia leve das im unoglobulinas sugere fortem ente que a m assa consiste m ais em um a proliferação clonal que em um a resposta policlonal a estím ulo exógeno. Os cânceres de células linfoides estão associados a a n o rm ali­ dades genéticas recorrentes. E m bora não ten h a sido possível id en ­ tificar anorm alidades genéticas específicas em todos os subtipos de tum ores linfoides, presum e-se que elas existam . Podem -se identifi­ car anorm alidades genéticas em um a variedade de níveis, inclu in ­ do alterações crom ossôm icas visíveis (p. ex., translocações, adições ou deleções), rearranjos de genes específicos que podem ou não ser aparentes a p a rtir dos estudos citogenéticos e hiperexpressão, ex­ pressão deficiente ou m utação de oncogenes específicos. A alteração na expressão ou m utação de proteínas específicas é particularm ente im portante. M uitos linfom as contêm translocações crom ossôm icas

DIFERENCIAÇAO DE CÉLULAST

TIMO

Q d Q (g)

Estágio I Protim ócito

NEOPLASIAS MALIGNAS DE CÉLULAST

M aioria das LLA de células T

CD 2, 7, 38 71

Estágio II Tim ócito

M inoria de LLA-T M aioria de LL-T

CD: 1, 2, 4, 7, 8 , 38

Estágio II Tim ócito

CD: 2, 3, 4/8, 5,

6

7; TCR

QUADRO 110.6

Translocação citogenética e oncogenes associados frequentem ente observados em neoplasias linfoides Anormalidade citogenética

Oncogene

Linfoma de pequenos linfócitos/LLC

t(14;15)(q32;q13)

—

Linfoma MALT

t(11;18)(q21;q21)

API2/MALT, BCL-10

Leucemia linfoide aguda de precursores de células B

t(9;22)(q34;q11) ou variante

BCR/ABL AF4, LLA1

Doença

t(4;11)(q21;q23) M inoria de LL-T LLA-T rara

Leucemia linfoide aguda precursora

M aioria de LLC-T, LCTC, célula de Sézary, LNH CD: 2, 3, 4, 5, 6 , 7; TCR

C élula T citotóxica/ supressora m adura

M inoria de LLC-T, LNH CD: 2, 3, 4, 5, 6 , 7; TCR

Figura 110.3 Via de diferenciação normal das células T e relação com linfomas de células T. CD1, CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD38 e CD71

são marcadores celulares usados para distinguir os estágios de desenvolvimento. Os receptores de antígeno das células T (TCR) sofrem rearranjo no timo, e as células T maduras migram para os linfonodos e o sangue periférico. LLA, leucemia linfoide aguda; LLA-T, LLA de células T; LL-T, linfoma linfoblástico de célula T; LLC-T, leu­ cemia linfoide crônica de célula T; LCCT, linfoma cutâneo de célula T; LNH, linfoma não Hodgkin.

E2A,PBX HLF, E2A

t(5;14)

H0X11 L2.CTIP2

Linfoma de células do manto

t(11 ;14)(q13;q32)

BCL-1, IgH

Linfoma folicular

t(14;18)(q32;q21)

BCL-2, IgH

Linfoma de grandes células difuso

t(3;-)(q27;q-)a

BCL-6

t(17;-)(p13;-)

p53

Linfoma de Burkitt, leucemia de Burkitt

t(8;-)(q24;q-r

C-MYC

Linfoma anaplásico de grandes células CD30+

t(2;5)(p23;q35)

ALK

Linfoma linfoplasmocitoide

t(9;14)(p13;q32)

PAX5, IgH

aNumerosos locais de translocação podem estar envolvidos com esses genes. LLC, leucemia linfoide crônica; IgH, cadeia pesada de imunogiobulina; MALT, tecido linfoide as­ sociado à mucosa.

específicas, os defeitos podem ter im portância prognostica. Não foi identificada qualquer anorm alidade genética específica na doença de H odgkin além de aneuploidia. N a LLC de células B típica, a trisso m ia do 12 está associada a um p ro g n ó stico m ais som brio. N a LLA, tan to em adultos q u a n ­ to em crianças, as a n o rm a lid a d es genéticas têm significado p ro g ­ nóstico im p o rtan te. Os pacientes cujas células tu m o ra is exibem a t(9;22) e translocações envolvendo o gene M LL n o crom ossom o 1 lq 2 3 têm um p ro g n ó stico m u ito m ais reservado que os que não exibem essas translocações. O u tra s an o rm a lid a d es genéticas que ocorrem freq u en tem en te em adultos com LLA incluem a t ( 4 ;l l ) e a t(8; 14). A t(4; 11) está associada a um a idade m ais jovem , p re d o ­ m ínio no sexo fem inino, contagens elevadas de leucócitos e m o rfo ­ logia L l. A t(8; 14) está associada a u m a idade m ais avançada, p re ­ dom ínio no sexo m asculino, freqüente co m p ro m etim en to do SNC e m orfologia L3. A m bas estão associadas a p ro g n ó stico som brio. N a LLA infantil, a h ip erd ip lo id ia está associada a u m prognóstico favorável. A análise do perfil gênico p e rm ite a avaliação sim ultânea da expressão de m ilhares de genes. Essa tecnologia oferece a possibi­ lidade de identificar novos genes com im p o rtân cia patológica nos linfom as, a identificação dos p adrões de expressão gênica com re­ levância para o diagnóstico e /o u prognóstico, bem com o a identifi­ cação de novos alvos terapêuticos. O reconhecim ento dos padrões de expressão gênica é com plicado, requerendo técnicas m atem áticas sofisticadas. Os sucessos iniciais na aplicação desta tecnologia aos linfom as incluem a identificação de subtipos previam ente não re ­ conhecidos de linfom a difuso de grandes células B cujos padrões de expressão gênica a ssem elh am -se aos das células B do centro folicular ou células B ativadas do sangue periférico. Os pacientes cujo linfom a exibe u m p a d rão de expressão gênica de células B do centro germ inativo têm u m pro g n ó stico b em m elhor que aqueles cujo linfom a m ostra um pad rão sem elhante ao das células B ativa­ das do sangue periférico. Esta m elh o ra do p rognóstico independe

Neoplasias das Células Linfoides

balanceadas que envolvem os genes de receptores de antígenos; ge­ nes de im unoglobulinas nos crom ossom os 2, 14 e 22 nas células B; e genes de receptores de antígenos das células T nos crom ossom os 7 e 14 das células T. O rearranjo de segm entos crom ossôm icos para produzir os receptores de antígenos m aduros deve criar um local de vulnerabilidade ao rearranjo aberrante. As células B são ainda m ais suscetíveis a m utações durante o processo de m aturação nos centros germ inativos; a produção de anticorpos de m aior afinidade exige a introdução de m utações nos genes da região variável nos centros ger­ m inativos. O utros genes que não os das im unoglobulinas, como, por exemplo, o bcl-6, tam bém podem adquirir m utações. No caso do linfom a difuso de grandes células B, verifica-se a ocorrência da translocação t(14;18) em cerca de 30% dos pacientes, levando à hiperexpressão do gene bcl-2 encontrado no crom ossom o 18. Alguns outros pacientes sem a translocação tam bém apresentam hiperexpressão da proteína BCL-2, envolvida na supressão da apoptose - isto é, o m ecanism o de m o rte celular m ais frequentem ente induzido por agentes quim ioterápicos citotóxicos. O bservou-se um a taxa m aior de recidiva em pacientes cujos tum ores hiperexpressam a proteína BCL-2, m as não naqueles cujas células do linfom a apresen­ tam apenas a translocação. Por conseguinte, determ inados m ecanis­ m os genéticos possuem implicações clínicas. O Q u ad ro 110.6 apresenta u m a relação das translocações m ais bem -docum entadas e dos oncogenes associados de vários subtipos de tum ores linfoides. Em alguns casos, com o a associação dat(14;18) no linfom a folicular, a t(2;5) no linfom a anaplásico de grandes cé­ lulas T/células nulas, a t(8; 14) no linfom a de B urkitt e a t(ll;1 4 ) no linfom a de células do m anto, a grande m aioria dos tum ores em p a ­ cientes nos quais são estabelecidos esses diagnósticos exibe tais anor­ m alidades. Em outros tipos de linfom a, em que u m a m in o ria dos pacientes apresenta tum ores que expressam anorm alidades genéticas

BCR, ABL

t(17;19)

SANGUE PERIFERICO E LINFONODOS

C élula T auxiliar m adura

t(9;22) t(1;19)

923

T de outros fatores conhecidos. Inform ações sem elhantes estão sendo geradas no linfom a folicular e linfom a de células do m anto. O desa­ fio continua ser gerar inform ações a p a rtir dessas técnicas em um período de tem po clinicam ente útil.

QUADRO 1 1 0 .7 B típ ic a Estágio

E sta d ia m e n to de le u c e m ia lin fo id e de c é lu la s

Manifestações clínicas

Sobrevida média (anos)

Sistema de RAI

Neoplasias malignas de células linfoides

Oncologia e Hematologia 924

Seja qual for o tipo de tu m o r linfoide, a avaliação inicial do p a ­ ciente deve incluir anam nese e exam e físico m inuciosos. A m bos irão ajudar a confirm ar o diagnóstico, identificar as manifestações da doença que possam exigir im ediata atenção e selecionar outros exames para caracterizar m elhor o estado do paciente, perm itindo a escolha do tratam ento mais adequado. N unca é dem ais enfatizar a im portância da anam nese e do exam e físico m inuciosos. Am bos podem proporcionar inform ações que levam à reconsideração do diagnóstico, fornecem sugestões quanto à etiologia, esclarecem o estágio da doença e perm item ao m édico estabelecer um a relação com o paciente que tornará possível a elaboração e im plem enta­ ção de um plano terapêutico. Para os pacientes com LLA, a avaliação é habitualm ente con­ cluída após a obtenção de um hem ogram a com pleto, análises bioquím icas refletindo a função dos principais órgãos, biópsia de m edula óssea com exam es genéticos e im unológicos, bem com o punção lombar. A últim a é necessária para excluir a possibilidade de com prom etim ento oculto do SNC. Nessa etapa, a m aioria dos pacientes já deve estar pronta para iniciar o tratam ento. Na LLA, o prognóstico depende das características genéticas do tum or, da idade do paciente, da contagem de leucócitos assim com o do es­ tado clínico global e da função dos principais órgãos do paciente. N a LLC, a avaliação do paciente deve incluir um hem ogram a com pleto, análises quím icas para avaliação da função dos p rin ci­ pais órgãos, eletroforese das proteínas séricas e biópsia de m edula óssea. Todavia, alguns m édicos acreditam que o diagnóstico nem sem pre exige um a biópsia de m edula óssea. C om frequência, os pacientes são subm etidos a exam es de im agem do tórax e ab d o ­ m e à p ro cu ra de linfadenopatias patológicas. Os pacientes com LLC típica de células B podem ser subdivididos em três grupos prognósticos principais. Os que apresentam apenas c om prom e­ tim ento do sangue circulante e da m edula óssea p o r leucem ia, na ausência de linfadenopatia, organom egalia ou sinais de insu­ ficiência m edular têm m elh o r prognóstico. Os com lin fad en o ­ patia e organom egalia exibem um pro g n ó stico in term ediário, enquanto os que têm insuficiência m edular, definida p o r níveis de hem oglobina < 100 g/L (10 g/dL) ou contagem plaquetária < 100.000/pL, apresentam o prognóstico m ais som brio. A patoge­ nia da anem ia ou da trom bocitopenia é im portante. O p rognósti­ co é afetado adversam ente quando um a dessas anorm alidades ou am bas são causadas p or infiltração progressiva da m edula óssea. Entretanto, um a ou am bas podem decorrer de fenôm enos autoi­ m unes ou de hiperesplenism o, que pode desenvolver-se d urante a evolução da doença. Em geral, esses m ecanism os destrutivos são totalm ente reversíveis (com glicocorticoides p ara a doença autoim une; esplenectom ia para o h iperesplenism o) e não in ­ fluenciam o prognóstico da doença. Foram desenvolvidos dois sistem as de estadiam ento p o p u ­ lares para refletir tais grupos prognósticos (Q u a d ro 110.7). Os pacientes com LLC típica de células B podem ter sua evolução com plicada por anorm alidades im unológicas, com o anem ia h e ­ m olítica autoim une, trom bocitopenia autoim une e hipogam aglo­ bulinem ia. Os pacientes com hipogam aglobulinem ia beneficiam -se com a adm inistração regular (m ensal) de gam aglobulina. Devido a seu elevado custo, a gam aglobulina frequentem ente não é adm inistrada até o paciente ser acom etido po r algum a infecção

0: baixo risco

Linfocitose apenas no sangue e medula

>10

I: risco intermediário

Linfocitose + linfadenopatia

7

II: risco intermediário

Linfocitose + linfadenopatia + esplenomegalia ± hepatomegalia

III: alto risco

Linfocitose + anemia

IV: alto risco

Linfocitose + trombocitopenia

1,5

Sistema de Binet A

Menos de três áreas de linfadenopatia clínica; sem anemia ou trombocitopenia

> 10

B

Três ou mais áreas nodais acometidas; sem anemia ou trombocitopenia

7

C

Hemoglobina < 10 g/dL e/ou plaquetas < 100.000/p,L

2

significativa. Essas anorm alidades não têm im portância prognos­ tica bem definida nem devem ser utilizadas para atribuir à doença um grau maior. Duas outras características podem ser usadas para avaliar o prognóstico da LLC de células B, m as n e n h u m a já foi in co rp o ­ rada à classificação de estadiam ento. Pelo m enos dois subgrupos de LLC foram identificados com base na expressão citoplasm ática de ZAP-70; a expressão desta proteína, geralm ente expressa nas células T, identifica um subgrupo com prognóstico mais precário. Um a ferram enta para divisão em subgrupos m enos confiável é a expressão de CD38. Os tum ores CD38+ tendem a apresentar um prognóstico m ais som brio do que os tum ores C D 38-. A avaliação inicial de um paciente com doença de H odgkin ou com linfom a não H odgkin é sem elhante. Em am bas as situa­ ções, a determ inação do estágio anatôm ico exato é p arte im por­ tante da avaliação. O estadiam ento é efetuado utilizando o sistema de estadiam ento de A nn Arbor, originalm ente desenvolvido para a doença de H odgkin (Q uadro 110.8). A avaliação de pacientes com doença de H odgkin inclui he­ m ogram a completo; velocidade de hem ossedim entação; análises bioquím icas refletindo a função dos principais órgãos; tom ogra­ fia com putadorizada (TC) de tórax, abdom e e pelve; e biópsia de m edula óssea. N em a tom ografia de em issão de pósitrons (PET) nem a cintilografia com gálio são absolutam ente necessárias para o estadiam ento prim ário, mas, quando efetuadas ao fim do tra ­ tam ento, perm item avaliar as anorm alidades radiológicas persis­ tentes, em particular no m ediastino. Saber que a PET ou cintilo­ grafia com gálio são anorm ais antes do tratam en to ajuda nesta avaliação. Na m aioria dos casos, tais exames perm item estabelecer o estágio anatôm ico e elaborar um plano terapêutico. Em pacientes com linfom a não H odgkin, faz-se h ab itu al­ m ente a m esm a avaliação descrita para os que têm a doença de H odgkin. Além disso, os níveis séricos de desidrogenase láctica (LDH) e 3 2-m icroglobulina, bem com o a eletroforese das proteí­ nas séricas são frequentem ente incluídos na avaliação. O estágio anatôm ico é d eterm in ad o da m esm a form a que na doença de H odgkin. E ntretanto, o prognóstico de pacientes com linfom a não H odgkin é m ais bem definido utilizando o índice prognós-

QUADR0110.8 Sistem a de estadiam ento de Ann Arbor para doença de Hodgkin Estágio

Definição

I

Comprometimento de uma única região de linfonodos ou estrutura linfoide (p. ex., baço, timo, anel de Waldeyer)

II

Comprometimento de duas ou mais regiões de linfonodos no mesmo lado do diafragma (o mediastino representa um único local; os linfonodos hilares devem ser considerados "lateralizados” e, quando acometidos em ambos os lados, constituem doença de estágio II)

III

Comprometimento de regiões de linfonodos ou linfoides em ambos os lados do diafragma

IV

estruturas

III,

Comprometimento subdiafragmático limitado ao baço, linfonodos hilares esplênicos, linfonodos celíacos ou linfonodos portais

lil2

0 comprometimento subdiafragmático inclui linfonodos paraórticos, ilíacos ou mesentéricos mais estruturas em III, Comprometimento de local(is) extranodal(is) além dos designados como E Mais de um depósito extranodal em qualquer localização Qualquer comprometimento hepático ou de medula óssea

A

Nenhum sintoma

B

Perda de peso inexplicada de > 10% do peso corporal durante os 6 meses antes do estadiamento Febre inexplicada, persistente ou recorrente com temperaturas de > 38°C durante o mês anterior Sudorese noturna profusa recorrente durante o mês anterior

E

Comprometimento solitário, localizado de tecido extralinfático, excluindo o fígado e a medula óssea

índice prognóstico internacional para LNH

Cinco fatores de risco clínicos Idade > 60 anos Níveis séricos elevados de desidrogenase láctica Estado de desempenho > 2 (ECOG) ou < 70 (Karnofsky) Estágios III ou IV de Ann Arbor > 1 local de acometimento extranodal Atribui-se um número para cada fator de risco apresentado pelo paciente

Figura 110.4 Relação entre o índice de Prognóstico Internacional (IPI) e a sobrevida. Curvas de sobrevida de Kaplan-Meier para 1.300 pacientes com vários tipos de linfoma estratificado de acordo com o IPI.

tico internacional (IPI) (Q u a d ro 110.9), um poderoso indicador do prognóstico em todos os subtipos de linfom a não H odgkin. Atribui-se u m escore do IPI a cada paciente com base na presença ou ausência de cinco fatores prognósticos adversos, podendo ele apresentar n enhum ou to d o s os cinco fatores prognósticos a d ­ versos. A Figura 110.4 m o stra a im portância desse escore para o prognóstico em 1.300 pacientes com todos os tipos de linfom a não H odgkin. Com a adição do rituxim abe ao C H O P (ciclofos­ fam ida, doxorrubicina, vincristina e prednisona), os resultados do tratam ento m elhoraram , e o IPI original perdeu parte de seu po d er de discrim inação. U m IPI revisado foi proposto para fa­ zer um a previsão m elhor do desfecho com o uso de rituxim abe associado à quim ioterapia (Q uadro 110.9). As TC são usadas ro ­ tineiram ente na avaliação de pacientes com todos os subtipos de linfom a não H odgkin, porém a PET e a cintilografia com gálio são m uito m ais úteis nos subtipos agressivos, com o o linfom a difuso de grandes células B, do que nos subtipos m ais indolentes, com o o linfom a folicular ou linfom a de pequenos linfócitos. E m bora o IPI divida os pacientes com linfom a folicular em subgrupos com prognósticos distintos, a distribuição destes pacientes tende para categorias de risco m ais baixo. Um IPI específico para linfom a folicular (FLIPI) foi proposto para substituir o estado de desem ­ penho pelo nível de hem oglobina [< 120 g/L (< 12 g/dL)] e n ú ­ m ero de locais extranodais pelo núm ero de locais nodais (m ais de quatro). O risco baixo (zero ou um fator) foi atribuído a 36% dos pacientes, risco interm ediário (dois fatores) a 37%, e risco alto (mais de dois fatores) a 27% dos pacientes.

Os pacientes são agrupados diferentemente com base no tipo de linfoma

Para linfoma difuso de grandes células B: 0,1 fator = baixo risco

35% dos casos; sobrevida em 5 anos de 73%

2 fatores = risco baixo intermediário

27% dos casos, sobrevida em 5 anos de 51%

3 fatores = risco alto intermediário

22% dos casos; sobrevida em 5 anos de 43%

4 ,5 fatores = alto risco

16% dos casos; sobrevida em 5 anos de 26%

Para o linfoma difuso de grandes células B com R-CHOP 0 fator = muito bom:

10% dos casos; sobrevida em 5 anos de 94%

1,2 fatores = bom:

45% dos casos; sobrevida em 5 anos de 79%

3 ,4 ,5 fatores = ruim:

45% dos casos; sobrevida em 5 anos de 55%

Nota: ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; R-CHOP, rituximabe, ciclofosfamida, doxorru­ bicina, vincristina, prednisona.

Neoplasias das Células Linfoides

QUADR0110.9

A nos

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS, TRATAMENTO E PROGNÓSTICO DE TUMORES LINFOIDES ESPECÍFICOS

■ NEOPLASIAS DE PRECURSORES DAS CÉLULAS B Linfoma/leucemia linfoblástíca de precursores de células B O câncer m ais com um na infância é a LLA de células B. Em bora esse distúrbio tam bém possa se m anifestar na form a de linfom a tanto em adultos quanto em crianças, tal m anifestação é rara. As células m alignas em pacientes com leucem ia linfoblástíca de precursores de células B o riginam -se m ais com um ente de células pré-B. Os pacientes exibem sinais de insuficiência m edular, com o palidez, fadiga, sangram ento, febre e infecção em decorrência de citopenia no sangue periférico. As contagens de células do sangue periférico revelam geralm ente a presença de anem ia e de trom bocito­ penia, mas tam bém podem m ostrar leucopenia, contagem norm al de leucócitos ou leucocitose com base, em grande parte, no núm ero de células m alignas circulantes (Fig. 110.5). Os locais extram edulares de doença m ostram -se frequentem ente acom etidos em pacientes com

925

TRATAMENTO

Figura 110.5 Leucemia linfoblástica aguda. As células são de tamanho he­ terogêneo, possuem núcleos redondos ou convolutos, razão nuclear/citoplasmática alta e ausência de grânulos citoplasmáticos.

leucem ia, com o linfadenopatia, hepato ou esplenom egalia, infiltra­ ção do SNC, aum ento testicular e/ou infiltração cutânea. Em geral, o diagnóstico é estabelecido pela biópsia de m edula óssea, que revela infiltração po r linfoblastos m alignos, sendo co n ­ firm ado pela dem onstração de um im unofenótipo de células pré-B (Fig. 110.2) e, com frequência, de anorm alidades citogenéticas ca­ racterísticas (Q uadro 110.6). Em pacientes com LLA de precursores de células B, a obtenção de contagens m uito elevadas de leucócitos, a presença de doença sintom ática do SNC e a detecção de anorm ali­ dades citogenéticas desfavoráveis indicam um prognóstico adverso. Por exemplo, a t(9;22), frequentem ente observada em adultos com LLA de células B, foi associada a um prognóstico m uito som brio. Os inibidores da bcr/abl quinase m elhoraram o prognóstico.

Oncologia e Hematologia

QUADR0110.10

O tratam ento de pacientes com LLA de precursores de células B abrange a indução de rem issão com poliquim ioterapia, um a fase de consolidação, que inclui a adm inistração de terapia sistêmica em altas doses e tratam ento para elim inar a doença do SNC, além de um período de terapia contínua para evitar a recidiva e obter a cura do processo. A taxa de cura global em crianças é de 90%, enquanto cerca de 50% dos adultos apresentam um a sobrevida a longo prazo livre de doença. Esses dados refletem a elevada p ro ­ porção de anorm alidades citogenéticas adversas observadas em adultos com LLA de precursores de células B. O linfom a linfoblástico de precursores de células B é um a rara m anifestação de neoplasia linfoblástica de precursores de células B. Com frequência, esses pacientes sofrem rápida transform ação em leucem ia, devendo ser tratad o s com o se tivessem leucem ia. Os poucos pacientes em que a doença se lim ita aos linfonodos apresentam elevada taxa de cura.

■ NEOPLASIAS DE CÉLULAS B MADURAS (PERIFÉRICAS) Leucemia linfoide crônica de células B/linfoma de pequenos linfócitos A LLC de células B/linfom a de pequenos linfócitos constitui a leuce­ m ia linfoide mais com um ; quando o processo m aligno se m anifesta na form a de linfom a, é responsável p o r cerca de 7% dos linfom as não Hodgkin. A m anifestação pode consistir em leucem ia ou linfoma. O Q u ad ro 110.10 apresenta as principais m anifestações clínicas da LLC de células B/linfom a de pequenos linfócitos. O diagnóstico de LLC típica de células B é estabelecido quando se verifica a existência de um núm ero elevado de linfócitos circulan­ tes (isto é, > 4 X 109/L e em geral > 10 X 109/L) (Fig. 110.6), que

Manifestações clínicas de pacientes com tipos comuns de linfoma não Hodgkin (LNH) Ida de mé dia (an os)

Frequência em crianças

% de homens

Estágios l/ll lll/IV (%)

Sintomas B (%)

Acometimento de medula óssea(%)

Comprometimento do trato gastrintestinal, %

Sobrevida de 5 anos, %

Leucemia linfocítica de células B crônica / linfoma de pequenos linfócitos

65

Rara

53

9 versus 91

33

72

3

51

Linfoma de células do manto

63

Raro

74

20 versus 80

28

64

9

27

Linfoma de células B da zona marginal extranodal do tipo MALT

60

Raro

48

67 versus 33

19

14

50

74

Doença

Linfoma folicular

59

Raro

42

33 versus 67

28

42

4

72

Linfoma de grandes células B difuso

64

Aproximadamente 25% de LNH infantil

55

54 versus 46

33

16

18

46

Linfoma de Burkitt

31

Aproximadamente 30% de LNH infantil

89

62 versus 38

22

33

11

45

Linfoma linfoblástico de precursores de células T

28

Aproximadamente 40% de LNH infantil

64

11 versus 89

21

50

4

26

Linfoma anaplásico de grandes células T/ células nulas

34

Comum

69

51 versus 49

53

13

9

77

Linfoma não Hodgkin de células T periféricas

61

Aproximadamente 5% de LNH infantis

55

20 versus 80

50

36

15

25

Nota: MALT, tecido linfoide associado à mucosa.

926

Leucemia linfoblástica de precursores de células B

■wt

QUADRO 110.11 Hodgkin

Avaliação de estadiamento para linfoma não

Exame físico Documentação de sintomas B O

-

.

ç O

Avaliação laboratorial Hemograma completo Exames de função hepática Ácido úrico Cálcio Eletroforese das proteínas séricas (3,-microglobulina sérica Radiografia de tórax TC de abdome, pelve e geralmente tórax

Figura 110.6 Leucemia linfocítica crônica. A contagem de leucócitos peri­ féricos é alta devido ao aumento dos números de linfócitos pequenos, bem-diferenciados e de aparência normal. Os linfócitos da leucemia são frágeis, e números substanciais de células fantasmas partidas também estão geralmente presentes no esfregaço de sangue.

Biópsia de medula óssea Punção lombar no linfoma linfoblástico, de Burkitt e difuso de grandes células B com biópsia de medula positiva Cintilografía com gálio (SPECT) ou PET no linfoma de grandes células Nota: PET, tomografia com emissão de pósitrons; SPECT, TC com emissão de fótons únicos. anem ia hem olítica autoim une, trom bocitopenia autoim une, hipogam aglobulinem ia e aplasia eritroide. A análise m olecular das seqüên­ cias de genes das im unoglobulinas na LLC dem onstrou que m etade dos pacientes tem tum ores que expressam genes m utantes das im u ­ noglobulinas, e m etade possui seqüências de genes das im unoglo­ bulinas inalteradas ou da linhagem germ inativa. Os pacientes com im unoglobulinas não m utantes tendem a ter um a evolução clínica mais agressiva e são m enos responsivos ao tratam ento. Infelizmente, a análise da seqüência de genes das im unoglobulinas não está dispo­ nível rotineiram ente. A firm a-se que a expressão de CD38 é baixa nos pacientes de m elhor prognóstico, que expressam im unoglobulinas m utantes, e alta nos pacientes de p ior prognóstico, que expressam im unoglobulinas não m utantes, m as este exam e não foi confirm ado com o um m eio fidedigno de distinguir os dois grupos. A expressão de ZAP-70 correlaciona-se com a presença de genes de im unoglobulina sem m utação, m as o ensaio ainda não é padronizado e não está am plam ente disponível.

TRATAMENTO

Leucemia linfoide crônica de células B/linfoma de linfócitos pequenos

Os pacientes que apresentam LLC típica de células B sem m an i­ festação da doença, exceto com prom etim ento da m edula óssea e linfocitose (isto é, estágio O de Rai e estágio A de Binet; Q uadro 110.7), podem ser acom panhados sem tratam ento específico do seu câncer. Esses pacientes têm sobrevida m ediana de > 10 anos, e alguns jam ais necessitarão de tratam ento para o distúrbio. Se o paciente tiver um núm ero adequado de células sanguíneas circu­ lantes norm ais e for assintom ático, m uitos m édicos não instituem terapia no estágio interm ediário da doença, m anifestada por lin­ fadenopatia e/ou hepatoesplenom egalia. No entanto, a sobrevida m ediana desses pacientes é de cerca de 7 anos, e a m aioria neces­ sita de tratam ento nos prim eiros anos de acom panham ento. Os que apresentam insuficiência m edular (isto é, estágios I I I ou IV de Rai, ou estágio C de Binet) precisam de terapia inicial em qua­ se todos os casos. Esses pacientes apresentam doença grave, com sobrevida m ediana de apenas 1,5 ano. É preciso lem brar que as m anifestações im unológicas da LLC de células B típica devem ser tratadas independentem ente da terapia antileucêm ica específica. Por exemplo, deve-se instituir um a terapia com glicocorticoides para as citopenias autoim unes e adm inistrar um a reposição de gam aglobulina para pacientes com hipogam aglobulinem ia inde­ pendentem ente da adm inistração ou não de terapia antileucêmica.

Neoplasias das Células Linfoides

consistem em células B m onoclonais que expressam o antígeno CD5. O achado de infiltração da m edula óssea pelas m esm as células co n ­ firm a o diagnóstico. Nesses pacientes, o esfregaço de sangue periféri­ co revela num erosas células “fantasm as” ou “em cesta”, que consistem em rem anescentes nucleares de células danificadas pelo estresse do cisalham ento físico d urante a preparação do esfregaço sanguíneo. Q uando se efetuam estudos citogenéticos, encontra-se a trissom ia do 12 em cerca de 25 a 30% dos pacientes. Tam bém se observam anor­ m alidades no crom ossom o 13. Nos casos em que a m anifestação prim ária consiste em linfade­ nopatia e faz-se um a biópsia de linfonodos, o patologista geralm ente tem pouca dificuldade em estabelecer o diagnóstico de linfom a de linfócitos pequenos com base nos achados m orfológicos e no im u ­ nofenótipo. Entretanto, m esm o nesses pacientes, cerca de 70 a 75% apresentam com prom etim ento da m edula óssea e linfócitos B m o n o ­ clonais circulantes frequentem ente estão presentes. O diagnóstico diferencial da LLC típica de células B é extenso (Q uadro 110.1). A análise im unofenotípica elim ina os distúrbios de células T e, com frequência, pode ajudar a afastar a possibilidade de outras neoplasias m alignas de células B. Assim, p o r exem plo, ape­ nas o linfom a de células do m anto e a LLC típica de células B são habitualm ente CD5-positivas. O linfom a de linfócitos pequenos de células B típico pode ser confundido com outros distúrbios de células B, incluindo linfom a linfoplasm ocítico (isto é, a m anifestação teci­ dual da m acroglobulinem ia de W aldenstrõm ), linfom a de células B da zona m arginal nodal e linfom a de células do m anto. Além disso, alguns linfom as de linfócitos pequenos apresentam áreas de grandes células que podem gerar confusão com o linfom a difuso de grandes células B. É fundam ental que essa diferenciação seja feita po r um hem atopatologista experiente. A LLC de células B típica é frequentem ente descoberta p or acaso quando se faz um hem ogram a com pleto p or algum outro motivo. Entretanto, as queixas do paciente que podem levar ao estabeleci­ m ento do diagnóstico consistem em fadiga, infecções freqüentes e linfadenopatia recente. Deve-se considerar o diagnóstico de LLC de células B típica em um paciente que apresenta anem ia hem olítica au­ toim une ou trom bocitopenia autoim une. A LLC de células B tam bém tem sido associada à aplasia eritroide. Q uando este distúrbio se m a­ nifesta na form a de linfom a, a anorm alidade m ais com um consiste em linfadenopatia assintom ática com ou sem esplenom egalia. Os sistem as de estadiam ento estabelecem o prognóstico em pacientes com LLC típica de células B (Q uadro 110.7). A avaliação de um novo paciente com LLC típica de células B /linfom a de linfócitos pequenos deve incluir m uitos dos exames (Q u ad ro 110.11) usados em pacien­ tes com outros linfom as não H odgkin. Além disso, é necessário d e ­ dicar particular atenção à detecção de anorm alidades im unes, como

927

Cerca de 75% dos pacientes cuja m anifestação prim ária co n ­ siste em linfom a e que apresentam baixo escore IPI têm um a sobrevida de 5 anos, m as os que possuem elevado escore do IPI apresentam um a taxa de sobrevida após 5 anos < 40% e m aior probabilidade de necessitar de terapia precoce. Os tratam entos m ais com uns para pacientes com LLC de cé­ lulas B típica/linfom a de linfócitos pequenos têm sido cloram bucil ou fludarabina, ou os dois agentes com binados. O cloram bucil pode ser adm inistrada por via oral, com poucos efeitos colaterais im ediatos, enquanto a fludarabina é adm inistrada p o r via in tra ­ venosa, sendo associada ao desenvolvim ento de im unossupressão significativa. E ntretanto, a fludarabina é, sem dúvida, o agente m ais ativo e o único fárm aco associado a um a incidência significa­ tiva de remissão completa. A com binação de rituxim abe (375-500 m g/m 2 no prim eiro dia), fludarabina (25 m g/m 2 do segundo ao quarto dias no prim eiro ciclo e do prim eiro ao terceiro dias nos ci­ clos subsequentes) e ciclofosfamida (250 m g/m 2 com fludarabina) atinge respostas completas em 69% dos pacientes, e estas respos­ tas estão associadas à rem issão m olecular em m etade dos casos. M etade dos pacientes sofre neutropenia de grau III ou IV. Para pacientes jovens cuja leucemia exige terapia, os esquem as conten­ do a fludarabina atualm ente são o tratam ento de escolha. C om o a fludarabina é um agente de segunda linha efetivo em pacientes portadores de tum ores que não respondem ao cloram bucil, este últim o agente é frequentem ente escolhido para pacientes idosos que necessitam de terapia. A bendam ustina, um agente alquilante estruturalm ente relacionado à m ostarda nitrogenada, m ostra-se altam ente efetiva e é um concorrente da fludarabina com o p rin ­ cipal tratam ento de escolha. Os pacientes que apresentam linfo­ ma (e não leucem ia) tam bém exibem um a alta taxa de resposta à bendam ustina, e alguns pacientes são subm etidos a um esquem a de poliquim ioterapia utilizado em outros linfom as, com o CVP (ci­ clofosfamida, vincristina e prednisona) ou CH O P (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona), mais rituxim abe. O alentuzum abe (anti-CD52) é um anticorpo com atividade na doença, m as destrói células B e T, sendo associado a m aior com prom eti­ m ento im une do que o rituxim abe. Os pacientes jovens com essa doença podem ser candidatos ao transplante de m edula óssea. O transplante de m edula óssea alogênica pode ser curativo, porém está associado a um a taxa de m ortalidade significativa relacionada com o tratam ento. Os m initransplantes que usam doses im unossupressoras, e não mieloablativas, dos fárm acos preparatórios estão sendo estudados (Cap. 114). O uso do transplante autólogo em pacientes com este distúrbio tem sido pouco prom issor.

Linfoma de células B da zona marginal extranodal do tipo MALT O linfom a de células B da zona m arginal extranodal do tipo MALT (linfom a MALT) representa cerca de 8% dos linfom as não H odgkin. Este linfom a de células pequenas m anifesta-se em locais extranodais. A ntigam ente, era considerado um linfom a de linfócitos pequenos ou, algum as vezes, um pseudolinfom a. O reconhecim ento de que a m anifestação gástrica deste linfom a estava associada à infecção pelo H. pylori constituiu im portante etapa no seu estabelecim ento com o entidade distinta. As características clínicas do linfom a MALT são apresentadas no Q uadro 110.10. O diagnóstico de linfom a MALT po d e ser estabelecido com precisão p o r um hem atopatologista experiente, com base no padrão característico de infiltração dos linfócitos pequenos, que são CD5-negativos e consistem em células B m onoclonais. Em alguns casos, ocorre transform ação em linfom a difuso de grandes células B, e am ­ bos os diagnósticos podem ser estabelecidos na m esm a biópsia. O diagnóstico diferencial inclui a infiltração linfocítica benigna de ó r­ gãos extranodais e outros linfom as de pequenas células B. O linfom a MALT pode o correr no estôm ago, órbita, intestino, pulm ões, tireoide, glândulas salivares, pele, tecidos m oles, bexiga, rins e SNC. Pode m anifestar-se com o m assa recente, detectada em exam es de im agem de rotina, ou estar associado a sintom as locais, com o desconforto abdom inal superior no linfom a gástrico. A m aio­

ria dos linfom as MALT é de origem gástrica. Existem pelo m enos duas form as genéticas do MALT gástrico: um a (responsável por cerca de 50% dos casos) caracterizada pela t ( l I;18)(q21;q21) que justapõe a term inação am ino do p roduto do gene API2 à term inação carbóxi do produto do gene M ALT1, criando um produto de fusão API2/ MALT1, e a outra caracterizada p o r m últiplos locais de instabilidade genética, com o trissom ias dos crom ossom os 3, 7, 12 e 18. Cerca de 95% dos linfom as MALT gástricos estão associados à infecção p or H. pylori, e os que não estão geralm ente apresentam t( l 1;18). A t(ll;1 8 ) costum a resultar na ativação de NF-kB, que atua com o fator de so­ brevida para as células. Os linfom as com translocações t(ll;1 8 ) são geneticam ente estáveis e não evoluem para linfom a difuso de gran­ des células B. Diferentem ente, os linfom as MALT t( 11; 18)-negativos m uitas vezes adquirem m utações de BCL6 e evoluem para linfom as de histologia agressiva. Os linfom as MALT localizam -se no órgão de origem em cerca de 40% dos casos bem com o no órgão e em lin ­ fonodos regionais em cerca de 30% dos pacientes. C ontudo, podem ocorrer m etástases à distância - particularm ente com a transform a­ ção em linfom a difuso de grandes células B. M uitos pacientes que desenvolvem este linfom a apresentam um processo autoim une ou in ­ flam atório, com o síndrom e de Sjógren (MALT da glândula salivar), tireoidite de H ashim oto (MALT da tireoide) ou gastrite p or Helico­ bacter (MALT gástrico), conjuntivite p o r C. psittaci (MALT ocular) ou infecções cutâneas p o r Borrelia (MALT cutâneo). A avaliação de pacientes com linfom a MALT segue o padrão (Q uadro 110.11) para o estadiam ento de pacientes com linfom a não Hodgkin. Em particular, os pacientes com linfom a gástrico devem ser submetidos a exames para docum entar a presença ou ausência de infec­ ção pelo H. pylori. Os exames endoscópicos, com o a ultrassonografia, podem ajudar a definir a extensão do com prom etim ento gástrico. O prognóstico da m aioria dos pacientes com linfoma MALT é satisfatório, com taxa de sobrevida após 5 anos de cerca de 75%. Nos pacientes com baixo escore do IPI, a taxa de sobrevida após 5 anos é de aproxim ada­ m ente 90%, caindo para cerca de 40% nos que têm alto escore de IPI.

TRATAMENTO

Linfoma de tecido linfoide associado à mucosa

O linfom a MALT é frequentem ente localizado. Os pacientes com linfom as gástricos MALT que apresentam infecção pelo H. pylo­ ri podem obter um a rem issão em 80% casos com a erradicação da infecção. Estas rem issões p odem ser duráveis, porém as evi­ dências m oleculares de neoplasia persistente não são infrequen­ tes. Após a erradicação do H. pylori, os sintom as em geral m e­ lhoram rapidam ente, porém pode haver evidências m oleculares de doença persistente d urante 12-18 meses. Não há indicação de tratam ento adicional, a não ser que se docum ente um a doença progressiva. Os pacientes que apresentam doença m ais extensa ou doença progressiva são m ais frequentem ente tratados com m onoquim ioterapia, com o cloram bucil. Os esquem as com binados que incluem rituxim abe tam bém são altam ente efetivos. O linfom a difuso de grandes células B coexistente deve ser tratado com p o ­ liquim ioterapia (ver adiante). As m utações adicionais adquiridas que m edeiam a progressão histológica tam bém conferem in d e­ pendência do Helicobacter ao crescim ento.

Linfoma de células do manto 0 linfom a de células do m anto com preende cerca de 6% dos linfomas não H odgkin e foi anteriorm ente alocado em vários outros subtipos. Sua existência foi confirm ada pelo reconhecim ento de que possui um a translocação crom ossôm ica característica t(ll;1 4 ) entre o gene da cadeia pesada de im unoglobulina no crom ossom o 14 e o gene bcl1 no crom ossom o 11 e regularm ente hiperexpressa a proteína BCL1, tam bém conhecida com o ciclina D l. O Q uadro 110.10 m ostra as m anifestações clínicas do linfom a de células do m anto. O diagnóstico de linfom a de células do m anto pode ser feito de m aneira precisa p or um hem atopatologista experiente. Assim com o

com todos os subtipos de linfom a, um a biópsia adequada é im p o r­ tante. O diagnóstico diferencial de linfom a de células do m anto inclui outros linfom as de pequenas células B. Em particular, o linfom a de células do m anto e o linfom a de linfócitos pequenos partilham um a expressão típica de CD5. O linfom a de células do m anto em geral tem um núcleo ligeiram ente recortado. A apresentação m ais com um do linfom a de células do m anto é com linfadenopatia palpável, frequentem ente acom panhada p o r sin ­ tom as sistêmicos. A idade m ediana é de 63 anos, e os hom ens são acom etidos quatro vezes m ais do que as m ulheres. A proxim adam en­ te 70% dos pacientes apresentam estágio IV p or ocasião do diagnós­ tico, com com prom etim ento freqüente de m edula óssea e sangue periférico. Dos órgãos extranodais que podem estar acom etidos, é particularm ente im portante reconhecer o envolvim ento gastrintes­ tinal. Os pacientes que se apresentam com polipose linfom atosa no intestino grosso em geral têm linfom a de células do m anto. O Q u a­ dro 110.11 traz um resum o da avaliação dos pacientes com linfom a de células do m anto. Os pacientes que se apresentam com envolvi­ m ento do trato gastrintestinal frequentem ente têm envolvim ento do anel de W aldeyer e vice-versa. A sobrevida em 5 anos para todos os pacientes com linfom a de células do m anto é de aproxim adam ente 25%, e poucos pacientes que se apresentam com um escore alto de IPI sobrevivem 5 anos, e aproxim adam ente 50% dos pacientes com IPI baixo sobrevivem 5 anos.

TRATAMENTO

Linfoma de células do manto

Linfoma folicula r Os linfom as foliculares perfazem 22% dos linfom as não H odgkin em todo o m undo e pelo m enos 30% de linfom as não H odgkin diag­ nosticados nos EUA. Este tipo de linfom a po d e ser diagnosticado de m aneira precisa em achados m orfológicos isolados e tem sido o diagnóstico na m aioria dos pacientes em experim entos terapêuticos para linfom a de “baixo grau” no passado. As m anifestações clínicas do linfom a folicular são apresentadas no Q uadro 110.10. A avaliação de um a biópsia adequada p or um hem atopatologis­ ta experiente é suficiente para estabelecer o diagnóstico de linfom a folicular. O tu m o r é com posto de células pequenas clivadas e g ran ­ des em proporções variadas, organizadas em um pad rão folicular de crescim ento (Fig. 110.7). A confirm ação de im unofenótipo de célula B bem com o a existência da t(14;18) e expressão anorm al de

Linfoma folicular. A arquitetura nodal normal está apagada pe­ las expansões nodulares das células tumorais. Os nódulos variam de tamanho e contêm predominantemente linfócitos pequenos com núcleos clivados, juntamen­ te com números variáveis de células maiores com cromatina vesicular e nucléolos proeminentes. proteína BCL-2 são confirm atórias. O principal diagnóstico dife­ rencial é entre linfom a e hiperplasia folicular reativa. A coexistência de linfom a de grandes células B difusas tem de ser considerada. Os pacientes com linfom a folicular frequentem ente são subclassificados em: aqueles com células predom inantem ente pequenas, aqueles com um a m istura de células pequenas e grandes, e aqueles com células predom inantem ente grandes. E m bora esta distinção não possa ser realizada de m aneira fácil e precisa, tais subdivisões têm u m a im por­ tância prognostica. Os pacientes com linfom a folicular com células predom inantem ente grandes têm um a fração m aior de proliferação, progridem m ais rapidam ente e apresentam sobrevida global m ais curta com esquem as sim ples de quim ioterapia. A apresentação m ais com um para linfom a folicular é com linfa­ denopatia indolor recente. Os m últiplos locais de envolvim ento lin ­ foide são típicos, e locais incom uns com o os linfonodos epitrocleares algum as vezes são observados. E ntretanto, essencialm ente qualquer órgão pode estar envolvido, e apresentações extranodais realm ente ocorrem . A m aioria dos pacientes não tem febre, sudorese ou perda de peso, e o escore IPI de 0 ou 1 é encontrado em cerca de 50% dos pacientes. M enos de 10% dos pacientes têm um escore IPI alto (isto é, 4 ou 5). A avaliação do estadiam ento para pacientes com linfom a folicular deve considerar os estudos incluídos no Q uadro 110.11.

TRATAMENTO

Linfoma folicular

Neoplasias das Células Linfoides

As terapias atuais para linfom a de células do m anto estão evoluin­ do. Os pacientes com doença localizada poderiam ser tratados com poliquim ioterapia seguida de radioterapia; contudo, estes pacientes são raros. Para a apresentação com doença dissem inada, os trata­ m entos padrões para o linfom a têm sido insatisfatórios, tendo um a m inoria de pacientes atingido a rem issão completa. Esquemas de poliquim ioterapia agressiva, seguidos de transplante de m edula óssea autólogo ou alogênico, frequentem ente são oferecidos aos pacientes mais jovens. Para o paciente idoso assintom ático, a ob­ servação seguida de quim ioterapia com um único agente pode ser a abordagem mais prática. Um esquem a poliquim ioterápico intensivo, originalm ente usado no tratam ento de leucem ia aguda, HiperC-VAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexam e­ tasona, citarabina e m etotrexato), em combinação com rituxim abe, parece estar associado a taxas de respostas m elhores - particular­ m ente nos pacientes mais jovens. A lternando dois esquem as, o HiperC-VAD com adição de rituxim abe (R-HiperC-VAD) e o ritu ­ ximabe mais metotrexato em alta dose e citarabina, podem -se obter respostas completas em > 80% dos pacientes e um a sobrevida em 8 anos de 56%, ou seja, comparáveis àquelas obtidas com esquemas em pregando terapia em altas doses e transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogas. O bortezom ibe, o tensirolim o e a b en ­ dam ustina são agentes isolados que induzem respostas parciais transitórias em um a m inoria de pacientes e que estão sendo adicio­ nados às combinações básicas.

Figura 110.7

O linfom a folicular é um a das neoplasias m ais responsivas à qui­ m ioterapia e radioterapia. Além disso, os tum ores em até 25% dos pacientes sofrem regressão espontânea - em geral transitória sem terapia. Em u m paciente assintom ático, n enhum tratam ento inicial e a espera com vigilância podem ser um a estratégia de tra ­ tam ento adequada, sendo particu larm en te provável que ela seja adotada para pacientes idosos com doença em estágio avançado. Para os pacientes que realm ente requerem tratam ento, a m o n o ­ terapia com cloram bucil ou ciclofosfam ida, ou poliquim ioterapia com CVP ou CH O P são m ais frequentem ente utilizadas. Com tra ­ tam ento adequado, 50 a 75% dos pacientes atingem um a remissão com pleta. E m bora a m aioria dos pacientes apresente recidiva (a duração m édia da resposta é de cerca de 2 anos), pelo m enos 20% dos que respondem com pletam ente continuam em remissão d u ­ rante > 10 anos. R aram ente (15%), para o paciente com linfom a folicular localizado, a radioterapia dos cam pos envolvidos produz sobrevida livre da doença a longo prazo na m aioria. D em onstrou-se que num erosas terapias são ativas no tra ta ­ m ento dos pacientes com linfom a folicular. Estas incluem agentes citotóxicos, com o a fludarabina, agentes biológicos, com o o in ­ terferon (x, anticorpos m onoclonais com ou sem radionuclídios 929

Oncologia e Hematologia

e vacinas para linfoma. Nos pacientes tratados com esquem a poliquim ioterápico que contém doxorrubicina, o interferon a a d ­ m inistrado a pacientes em rem issão com pleta parece prolongar a sobrevida, porém a sua toxicidade pode afetar a qualidade de vida. O anticorpo m onoclonal rituxim abe pode provocar respos­ tas objetivas em 35 a 50% dos pacientes com linfom a folicular recidivado, e os anticorpos radiom arcados parecem gerar taxas de resposta com m ais de 50%. A adição de rituxim abe ao C H O P e a outros program as poliquim ioterápicos efetivos está evidencian­ do um a sobrevida global prolongada, b em com o um a redução do risco de progressão histológica. Podem ser observadas rem issões com pletas em 85% ou m ais dos pacientes tratados com R-CHOP, e a duração m ediana das rem issões pode ultrapassar 6 ou 7 anos. A terapia de m anutenção interm itente com rituxim abe pode p ro ­ longar ainda m ais as remissões, em bora não se tenha estabeleci­ do p or com pleto um prolongam ento da sobrevida global. Alguns ensaios com vacinas para tum ores têm sido encorajadores. Tanto o transplante de células-tronco hem atopoiéticas autólogo com o o alogênico produzem taxas de resposta com pleta em pacientes com linfom a folicular recidivado, e podem ocorrer rem issões de longo prazo em 40% ou m ais dos pacientes. Os pacientes com linfom a folicular com predom inância de grandes células têm sobrevida m ais c u rta quando tratad o s com quim ioterapia com um único agente, m as parecem beneficiar-se da adm inistração de um esquem a poliquim ioterápico que contém antraciclina mais rituxim abe. Q uando a doença é tratada de m a ­ neira agressiva, a sobrevida global para estes pacientes não é mais baixa do que para pacientes com outros linfom as foliculares, e a sobrevida livre de falhas se m ostra superior. Os pacientes com linfom a folicular apresentam um a taxa alta de transform ação histológica para linfom a difuso de grandes cé­ lulas B (5 a 7% ao ano), o que é reconhecido em cerca de 40% das vezes durante o curso da doença po r biópsia repetida e está p re ­ sente em quase todos os pacientes na necropsia. Esta transform a­ ção em geral é anunciada pelo rápido crescim ento de linfonodos - frequentem ente localizados - e o desenvolvim ento de sintom as sistêm icos com o febre, sudorese e perda de peso. E m bora estes pacientes tenham um prognóstico som brio, esquem as de poliquim ioterapia agressiva podem , certas vezes, causar um a rem issão com pleta no linfom a de célula B difusa, algum as vezes deixando o paciente com persistência do linfom a folicular. C om o uso mais freqüente do R-CHOP p ara o tratam ento do linfom a folicular p or ocasião do diagnóstico, parece estar havendo um a dim inuição na taxa de progressão histológica.

Linfoma difuso de grandes células B O linfom a difuso de grandes células B constitui o tipo m ais com um de linfom a não H odgkin, sendo responsável p o r cerca de 33% dos casos. Esse linfom a representa a m aioria dos casos em estudos clíni­ cos anteriores de linfom a “agressivo” ou de “grau interm ediário”. O Q uadro 110.10 apresenta as características clínicas do linfom a difuso de grandes células B. O diagnóstico de linfom a difuso de grandes células B pode ser estabelecido com precisão p or um hem atopatologista (Fig. 110.8). Não há necessidade de estudos citogenéticos e de genética m olecu­ lar para o estabelecim ento do diagnóstico, p orém existem algum as evidências de que os pacientes com expressão excessiva da proteína BCL-2 podem ser mais propensos a recidivas que outros. Os pacien­ tes com com prom etim ento m ediastinal pro em in en te são algum as vezes diagnosticados dentro de um subgrupo distinto, o linfom a d i­ fuso de grandes células B prim ário do m ediastino. O últim o grupo de pacientes apresenta idade m ediana m ais jovem (isto é, 37 anos) e predom ínio fem inino (66%). Os subtipos do linfom a difuso de gran­ des células B, incluindo os com subtipo im unoblástico e tum ores com fibrose extensa, são reconhecidos p o r patologistas, m as não parecem ter im portância prognostica im portante. O linfom a difuso de grandes células B pode m anifestar-se como doença prim ariam ente de linfonodos ou em locais extranodais. Em

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Figura 110.8 Linfoma de grandes células B difuso. As células neoplásicas são células heterogêneas, porém predominantemente grandes, com cromatina vesicular e nucléolos proeminentes. m ais de 50% dos pacientes, verifica-se algum local de com prom eti­ m ento extranodal p o r ocasião do diagnóstico, sendo os locais mais com uns representados pelo trato gastrintestinal e pela m edula óssea, observados, cada um , em 15 a 20% dos pacientes. Praticam ente qual­ quer órgão pode ser acom etido, torn an d o obrigatória a realização de biópsia diagnostica. Por exemplo, o linfom a difuso de grandes células B do pâncreas apresenta um prognóstico m uito m ais favorável que o carcinom a pancreático, p orém passa despercebido sem a realiza­ ção de biópsia. O linfom a difuso de grandes células B prim ário do cérebro está sendo diagnosticado com crescente frequência. O utros subtipos incom uns de linfom a difuso de grandes células B, com o o linfom a pleural com efusão e linfom a intravascular, são difíceis de diagnosticar e associados a prognóstico m uito m ais reservado. O Q uadro 110.11 m o stra a avaliação inicial de pacientes com linfom a difuso de grandes células B. Após cuidadosa avaliação para estadiam ento, cerca de 50% dos pacientes apresentam doença nos es­ tágios I ou II, enquanto cerca de 50% exibem linfom a dissem inado. A biópsia de m edula óssea revela com prom etim ento po r linfom a em cerca de 15% dos casos, sendo o com prom etim ento m edular p or p e ­ quenas células m ais freqüente que aquele com grandes células.

TRATAMENTO

Linfoma difuso de grandes células B

O tratam ento inicial dos pacientes com linfom a difuso de grandes células B deve consistir em um esquem a de poliquim ioterapia. Nos EUA, o esquem a m ais p o p u lar é o C H O P em com binação com o rituxim abe, em bora diversos outros esquem as de poliqui­ m ioterapia contendo antraciclina pareçam igualm ente eficazes. Os pacientes com estágio I ou com doença no estágio II não vo­ lum osa podem ser tratados de m aneira eficaz com três ou quatro ciclos de poliquim ioterapia, com ou sem radioterapia de cam po envolvido. A necessidade de radioterapia é duvidosa. Podem -se esperar taxas de cura de 70 a 80% na doença em estágio II e de 85 a 90% na doença em estágio I. Para pacientes com doença volum osa nos estágios II, III ou IV, geralm ente ad m in istram -se seis a oito ciclos de poliq u im io ­ terapia de C H O P em com binação com o rituxim abe. U m grande estudo random izado m o stro u a su p erio rid ad e do C H O P co m ­ binado com o rituxim abe sobre o C H O P isolado em pacientes idosos. U m a abordagem freqüente consiste em ad m in istrar qu a­ tro ciclos de terapia e, a seguir, reavaliar o paciente. Q u ando ele obtém rem issão com pleta depois de quatro ciclos, podem -se ad ­ m inistrar m ais dois ciclos de tratam en to e, a seguir, interrom per a terapia. C om essa abordagem , pode-se esperar que 70 a 80% dos pacientes ob ten h am rem issão com pleta, com cura em 50 a 70% dos que apresentam resposta com pleta. A probabilidade de resposta favorável ao tratam en to é fornecida pelo IPI. C om efei­

to, o IPI foi desenvolvido com base no desfecho dos pacientes com linfom a de células B difuso tratados com esquem as sem e­ lhantes ao CHOP. Para os 35% de pacientes com baixo escore de IPI de 0-1, a taxa de sobrevida após 5 anos é > 70%, ao passo que, para os 20% com alto escore IPI de 4-5, a taxa de sobrevi­ da após 5 anos é de cerca de 20%. A adição do rituxim abe ao C H O P m elhorou cada um dos nú m ero s em aproxim adam ente 15%. C onstatou-se que o prognóstico é influenciado p o r diversos outros fatores, com o as características m oleculares do tum or, n í­ veis circulantes de citocinas e receptores solúveis, além de outros m arcadores substitutos. E ntretanto, esses fatores não foram v a­ lidados tão rigorosam ente quanto o IPI nem têm sido aplicados uniform em ente na prática clínica. C om o certo n úm ero de pacientes com linfom a difuso de grandes células B é inicialm ente refratário à terapia ou sofre reci­ diva após quim ioterapia aparentem ente eficaz, 30 a 40% dos p a ­ cientes são candidatos ao tratam ento de resgate em algum ponto de sua evolução. Os esquem as alternativos de poliquim ioterapia podem induzir à remissão com pleta até 50% desses pacientes, p o ­ rém a sobrevida a longo prazo livre de doença é observada em < 10%. O transplante de m edula óssea autólogo dem onstrou ser su ­ perior à quim ioterapia de resgate em doses habituais, resultando em sobrevida a longo prazo livre de doença em cerca de 40% dos pacientes cujos linfom as perm anecem sensíveis à quim ioterapia após recidiva.

Três form as clínicas distintas de linfom a de B urkitt são reconhe­ cidas: a endêm ica, a esporádica e a associada à im unodeficiência. As form as endêm ica e esporádica do linfom a de Burkitt ocorrem com frequência em crianças na África, enquanto a form a esporádica é observada em países ocidentais. O linfom a de Burkitt associado a im unodeficiência é observado em pacientes com infecção pelo HIV. Os patologistas às vezes têm dificuldade de diferenciar o linfom a de B urkitt do linfom a difuso de grandes células B. N o passado, era reconhecido um subgrupo distinto do linfom a não H odgkin inter­ m ediário entre essas duas neoplasias. Q u ando testado, tal subgrupo não conseguia ser diagnosticado com precisão. Algum as vezes, é p o s­ sível diferenciar os dois tipos principais de linfom as não H odgkin agressivos de células B com base na fração de células proliferativas observada em pacientes com linfom a de B urkitt (isto é, praticam ente 100% das células tum orais encontram -se em divisão) causado pela desregulação do c-myc. Nos EUA, a m aioria dos pacientes com linfom a de Burkitt apre­ senta linfadenopatia periférica ou m assa intra-abdom inal. A doença é rapidam ente progressiva e tende a m etastatizar para o SNC. A ava­ liação inicial deve incluir sem pre um exam e do líquido cerebrospinal para excluir a possibilidade de m etástases, além das outras avaliações de estadiam ento relacionadas no Q uadro 110.11. Q uando há suspei­ ta do diagnóstico de linfom a de B urkitt, deve-se estabelecê-lo rapi­ dam ente, procedendo-se de im ediato a um a avaliação para estadia­ m ento. Trata-se do tu m o r h um ano m ais rapidam ente progressivo, de m odo que qualquer dem ora na instituição da terapia p ode prejudicar o prognóstico do paciente.

Linfoma/leucemia de Burkitt

Figura 110.9

Linfoma de Burkitt. As células neoplásicas são células B ho­ mogêneas, de tamanho médio, com figuras mitóticas freqüentes, uma correlação morfológica com uma alta fração de crescimento. Os macrófagos reativos estão dispersos pelo tumor, e seu citoplasma pálido contra o fundo de células tumorais de coloração azul dá ao tumor o denominado aspecto de céu estrelado.

TRATAMENTO

Linfoma de Burkitt

O tratam ento do linfom a de B urkitt em crianças e adultos deve com eçar d entro de 48 h do diagnóstico e abrange o uso de es­ quem as intensivos de poliquim ioterapia, incluindo altas doses de ciclofosfamida. A terapia profilática para o SNC é obrigatória. O linfom a de Burkitt foi um dos prim eiros cânceres a serem curáveis p or quim ioterapia. Hoje pode-se esperar obter um a cura em 70 a 80% das crianças e adultos jovens quando se adm inistra rigorosa­ m ente um a terapia eficaz. Em geral, a terapia de resgate tem sido ineficaz em pacientes que não respondem ao tratam ento inicial, ressaltando a im portância do tratam ento inicial.

Outros tumores linfoides de células B A leucemia prolinfocítica de células B caracteriza-se p o r infiltração do sangue e da m edula óssea p or grandes linfócitos com nucléolos proe­ m inentes. Os pacientes apresentam contagem elevada de leucócitos, esplenom egalia e linfadenopatia m ínim a. A probabilidade de respos­ ta com pleta à terapia é pequena. A leucemia de células pilosas é u m a doença rara que afeta pre­ d om inantem ente hom ens de idade m ais avançada. A m anifestação típica consiste em pancitopenia, em bora alguns pacientes tenham um a m anifestação leucêm ica. A esplenom egalia é com um . As células m alignas exibem projeções “pilosas” à m icroscopia óptica e eletrôni­ ca, bem com o apresentam um padrão típico de coloração com fosfatase ácida resistente ao tartarato. É impossível efetuar um aspirado de m edula óssea, e a biópsia revela um padrão de fibrose com infiltração difusa pelas células m alignas. Os pacientes com esse distúrbio estão sujeitos a infecções incom uns, com o a causada p or M ycobacterium avium intracellulare, e a síndrom es vasculíticas. A leucem ia de células pilosas responde à quim ioterapia com interferon a, pentostatina ou cladribina, sendo a últim a geralm ente o tratam ento preferido. O b ­ têm -se rem issões clínicas com pletas com cladribina na m aioria dos pacientes, e sobrevida prolongada livre de doença é freqüente. O linfoma de zona marginal esplênico caracteriza-se pela infiltra­ ção da polpa branca esplênica p or células B m onoclonais pequenas. Trata-se de um distúrbio raro que pode se m anifestar na form a de leucem ia bem com o na de linfom a. O diagnóstico definitivo é fre­ quentem ente estabelecido à esplenectom ia, que tam bém é um a te ­

Neoplasias das Células Linfoides

O linfom a/leucem ia de B urkitt um a doença rara em adultos nos EUA, sendo responsável po r < 1% dos linfom as não H odgkin, mas consitui cerca de 30% dos casos de linfom a não H odgkin infantil. A leucem ia de Burkitt, ou LLA L3, representa um a pequena proporção de leucem ias agudas da infância e do adulto. O Q uadro 110.10 apre­ senta as manifestações clínicas do linfom a de Burkitt. O linfom a de Burkitt pode ser diagnosticado m orfologicam ente, com alto grau de precisão, p or um hem atopatologista experiente. As células são hom ogêneas tanto no seu tam anho quanto na sua form a (Fig. 110.9). A dem onstração de um a fração proliferativa m uito alta e a presença da t(8; 14) ou um a de suas variantes, t(2;8) (gene c-myc e cadeia leve \ ) ou t(8;22) (gene c-myc e cadeia leve k ), podem co n ­ firm ar o diagnóstico. A leucem ia de células de B urkitt é reconheci­ da pela m assa m onótona típica de células de tam anho m édio com núcleos redondos, m últiplos nucléolos e citoplasm a basofílico com vacúolos citoplasm áticos. A dem onstração da expressão de im unoglobulina de superfície e de um a das anorm alidades citogenéticas anteriorm ente citadas tam bém confirm a o diagnóstico.

931

rapia eficaz. O linfom a de zona m arginal esplênico é um distúrbio extrem am ente indolente; entretanto, quando há necessidade de qui­ m ioterapia, o tratam ento m ais habitual consiste em clorambucil. O linfoma linfoplasmocítico é a m anifestação tecidual da m acroglobulinem ia de W aldenstrõm (Cap. 111). Esse tipo de linfom a tem sido associado à infecção crônica pelo vírus da hepatite C e foi suge­ rida um a associação etiológica. Os pacientes apresentam linfadenopa­ tia, esplenomegalia, com prom etim ento da m edula óssea e, em alguns casos, do sangue periférico. As células tum orais não expressam CD5. Com frequência, os pacientes possuem um a proteína IgM monoclonal, cujos níveis elevados podem dom inar o quadro clínico, com sintomas de hiperviscosidade. O tratam ento do linfom a linfoplasmocítico pode visar prim ariam ente à redução dos níveis da proteína anorm al, se pre­ sente, mas em geral tam bém envolve quim ioterapia. São adm inistra­ das clorambucil, fludarabina e cladribina. A sobrevida m ediana após 5 anos para pacientes com esse distúrbio é de cerca de 60%. O linfoma de zona marginal nodal, tam bém conhecido com o linfoma de células B monocitoide, representa cerca de 1% dos linfo­ m as não H odgkin. Esse linfom a exibe ligeiro predom ínio fem inino e m anifesta-se com o doença dissem inada (isto é, estágios III ou IV) em 75% dos pacientes. Em 33% dos pacientes ocorre com prom etim ento da m edula óssea e, às vezes, um a apresentação leucêmica. A avaliação para estadiam ento e a terapia devem utilizar a m esm a abordagem re­ com endada para pacientes com linfom a folicular. C erca de 60% dos pacientes com linfom a de zona m arginal nodal sobrevivem 5 anos após o diagnóstico.

■ TUMORES DE PRECURSORES DE CÉLULAS T Linfoma/leucemia linfoblástíca de precursores de células T

Oncologia e Hematologia

As neoplasias m alignas de precursores de linfócitos T p odem m an i­ festar-se com o LLA ou com o linfom a agressivo. São cânceres m ais com uns em crianças e adultos jovens, e o sexo m asculino é m ais fre­ quentem ente acom etido que o feminino. A LLA de precursores de células T pode m anifestar-se na form a de insuficiência m edular, em bora a gravidade da anem ia, da neu tro ­ penia e da trom bocitopenia seja frequentem ente m en o r do que na LLA de precursores de células B. Esses pacientes apresentam algu­ m as vezes contagem m uito elevada de leucócitos, m assa m ediastinal, linfadenopatia e hepatoesplenom egalia. O linfom a linfoblástico de precursores de células T é m ais frequentem ente encontrado em h o ­ m ens jovens e m anifesta-se na form a de grande m assa m ediastinal e derram es pleurais. Am bas as form as têm propensão a m etastatizar para o SNC, cujo com prom etim ento é frequentem ente constatado po r ocasião do diagnóstico.

TRATAMENTO

Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores de células T

As crianças com LLA de precursores de células T parecem benefi­ ciar-se com esquemas m uito intensivos de indução de rem issão e consolidação. Pode-se obter a cura na m aioria dos pacientes trata­ dos dessa m aneira. Crianças m aiores e adultos jovens com linfom a linfoblástico de precursores de células T tam bém são frequente­ m ente tratados com esquemas “sem elhantes aos da leucem ia”. Os pacientes que apresentam doença localizada têm excelente prog­ nóstico. Todavia, a idade avançada é um fator prognóstico adverso. Os adultos com linfom a linfoblástico de precursores de células T que apresentam níveis elevados de LDH ou com prom etim ento da m edula óssea ou do SNC são frequentem ente candidatos ao trans­ plante de m edula óssea como parte de sua terapia prim ária.

A idade m ediana de início situa-se em torno dos 55 anos, e a doença é m ais com um em hom ens e negros. A m icose fungoide é um linfom a indolente, em que os pacientes frequentem ente apresentam lesões cutâneas eczematosas ou derm atíticas durante vários anos antes que o diagnóstico seja finalm ente estabelecido. As lesões cutâneas progridem de um estágio em placas para tum ores cutâneos. No início da doença, m uitas vezes é difícil interpretar a biópsia, sendo o diagnóstico só evidente ao observar o paciente no decorrer do tem po. Nos estágios avançados, o linfom a pode dissem inar para linfonodos e órgãos viscerais. Os pacientes com esse linfom a podem desenvolver eritroderm ia generalizada e apresentar células tum orais circulantes, caracterizando a cham ada síndrome de Sézary. Raram ente, pacientes com m icose fungoide localizada em está­ gio inicial podem ser curados com radioterapia, m uitas vezes com ir­ radiação total da pele com feixe de elétrons. A doença mais avançada tem sido tratada com glicocorticoides tópicos, m ostarda nitrogenada tópica, fototerapia, psoraleno com raios ultravioleta A (PUVA), fotoferese extracorpórea, retinoides (bexaroteno), irradiação com feixes de elétrons, interferon, anticorpos, toxinas de fusão, inibidores da histona desacetilase e terapia citotóxica sistêmica. Infelizm ente esses tratam entos são paliativos.

Leucemia/linfoma de células T do adulto É um a m anifestação da infecção pelo retrovírus HTLV-I. Os p a ­ cientes podem ser infectados p o r transm issão transplacentária, leite m aterno, transfusões sanguíneas e transm issão sexual do vírus. Os pacientes que adquirem o vírus de sua m ãe pelo leite m aterno têm m ais probabilidade de desenvolver linfom a, porém o risco é de ape­ nas 2,5%, com latência m édia de 55 anos. Teoricam ente, a pesquisa em escala nacional dos anticorpos anti-HTLV -I e a im plem entação agressiva de m edidas de saúde pública poderiam levar ao desapare­ cim ento da leucem ia/linfom a de células T do adulto. A paraparesia espástica tropical, outra m anifestação da infecção pelo HTLV-I (Cap. 188), ocorre depois de um período de latência m ais curto (1-3 anos) e é m ais com um em indivíduos que adquirem o vírus d urante a idade adulta p or transfusão ou relações sexuais. O diagnóstico de leucem ia/linfom a de células T do adulto é es­ tabelecido quando um h em atopatologista experiente reconhece o quadro m orfológico típico, um im unofenótipo de células T (isto é, C D 4-positivo) e a presença no soro de anticorpos anti-HTLV -I. O exame do sangue periférico costum a revelar células CD 4-positivas pleom orfas anorm ais típicas com núcleos indentados, denom inadas células “em form a de flor” (Fig. 110.10). Um subgrupo de pacientes apresenta evolução clínica ind o len ­ te e sobrevida longa; entretanto, na m aioria dos casos, os pacientes têm doença agressiva que se m anifesta p o r linfadenopatia, hepato­ esplenom egalia, infiltração cutânea, infiltrados pulm onares, hiper-

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■ DISTÚRBIOS DE CÉLULAS T MADURAS (PERIFÉRICAS) Micose fungoide A m icose fungoide, tam bém conhecida com o linfom a de células T cutâneo, é mais frequentem ente diagnosticada p o r derm atologistas que p or clínicos gerais.

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Figura 110.10

Linfoma/leucemia de células T do adulto. Esfregaço de san­ gue periférico que mostra células leucêmicas com núcleos típicos "em forma de flor” .

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calcem ia, lesões ósseas líticas e níveis de LDH elevados. As lesões cutâneas podem consistir em pápulas, placas, tum ores e ulcerações. As lesões pulm onares podem ser um tu m o r ou um a infecção o p o rtu ­ nista causada po r im unodeficiência subjacente à doença. Em geral, o com prom etim ento m edular não é extenso, e a anem ia e a trom boci­ topenia não costum am ser proem inentes. E m bora o tratam ento com esquem as de poliquim ioterapia possa resultar em respostas objetivas, as verdadeiras rem issões com pletas são raras e a sobrevida m ediana dos pacientes é de cerca de 7 meses. Um estudo pequeno de fase II relatou um a elevada taxa de resposta com interferon m ais zidovudina e trióxido arsênico.

Linfoma anaplásico de grandes células T/nulas

TRATAMENTO

Linfoma anaplásico de grandes células T/nulas

Em pacientes com linfom a anaplásico de grandes células T /n u ­ las, devem -se utilizar esquem as de tratam en to apropriados para outros linfom as agressivos, com o o linfom a difuso de grandes células B, com exceção de que o anticorpo específico da célula B, rituxim abe, é om itido. S urpreendentem ente, tendo em vista seu aspecto anaplásico, o distúrbio está associado à m elhor taxa de so­ brevida dos linfom as agressivos. A taxa de sobrevida após 5 anos é > 75%. Enquanto os fatores prognósticos tradicionais, com o o IPI, fornecem um a previsão quanto ao resultado do tratam ento, a h i­ perexpressão da proteína ALK é um im portante fator prognósti­ co, com resposta superior ao tratam ento em pacientes que exibem hiperexpressão dessa proteína. O inibidor da ALK, o crizotinibe, tam bém parece ser altam ente ativo.

Linfoma de células T periféricas Os linfom as de células T periféricos constituem um grupo m orfo­ lógico heterogêneo de neoplasias agressivas, que com partilham um im unofenótipo de células T m aduras, representando cerca de 7% dos

Neoplasias das Células Linfoides

A ntigam ente, o linfom a anaplásico de grandes células T /nulas costu­ m ava ser diagnosticado com o carcinom a indiferenciado ou histiocitose maligna. A descoberta do antígeno CD30 (K i-1), e o reconheci­ m ento de que alguns pacientes com cânceres antes não classificados apresentavam esse antígeno levou à identificação de um novo tipo de linfom a. Subsequentem ente, a existência de tal entidade foi confir­ m ada pela descoberta da t(2;5) e a resultante hiperexpressão freqüen­ te da proteinoquinase do linfom a anaplásico (ALK), que constitui cerca de 2% dos linfom as não Hodgkin. O Q uadro 110.10 apresenta as m anifestações clínicas de pacientes com linfom a anaplásico de grandes células T/nulas. O diagnóstico de linfom a anaplásico de grandes células T/células nulas é estabelecido p o r um hem atopatologista experiente que pode reconhecer o quadro m orfológico típico e um im unofenótipo de célu­ la T ou de célula nula com positividade para CD30. A docum entação da t(2;5) e/ou a hiperexpressão da proteína ALK confirm am o diag­ nóstico. Alguns linfom as difusos de grandes células B tam bém podem exibir aspecto anaplásico, m as apresentam a m esm a evolução clínica ou resposta à terapia de outros linfom as difusos de grandes células B. Os pacientes com linfom a anaplásico de grandes células T /nulas são jovens (idade m ediana de 33 anos) e do sexo m asculino (cerca de 70%). A proxim adam ente 50% dos pacientes encontram -se nos es­ tágios I/II, enquanto o restante apresenta doença m ais extensa. São observados sintom as sistêmicos e níveis de LDH elevados em m etade dos pacientes. A m edula óssea e o trato gastrintestinal raram ente se m ostram acom etidos, enquanto o com prom etim ento cutâneo é fre­ qüente. Alguns pacientes com doença lim itada à pele apresentam um distúrbio diferente e mais indolente denom inado linfoma anaplásico cutâneo de grandes células T/nulas, que pode estar relacionado com a papulose linfom atoide.

casos de linfom a não H odgkin. Várias síndrom es clínicas distintas estão incluídas nesse grupo de distúrbios. O Q uadro 110.10 apresen­ ta as características clínicas de pacientes com linfom a de células T periféricas. O diagnóstico de linfom a de células T periféricas ou de qualquer um de seus su b tip o s específicos exige um hem atopatologista expe­ riente, biópsias adequadas e im unofenotipagem . A m aioria dos lin ­ fom as de células T periféricas é CD4+, porém alguns são C D 8+, ou CD4+ e C D 8+, ou exibem um im unofenótipo de células NK. Não foi identificada q u a lq u e r anorm alidade genética característica, m as p o ­ dem ser detectadas translocações envolvendo os genes dos receptores de antígenos das células T nos crom ossom os 7 ou 14. O diagnóstico diferencial de p acientes com suspeita de linfom a de células T p eri­ féricas inclui processos infiltrativos de células T reativas. Em alguns casos, é necessário dem o n strar um a população de células T m o n o ­ clonais po r m eio de estudos de rearranjo dos genes dos receptores de células T p ara d e fin ir o diagnóstico. A avaliação inicial de um paciente com linfom a de células T p e ­ riféricas deve in clu ir os exam es citados no Q uadro 110.11 para esta­ diam ento de pacientes com linfom a não H odgkin. Infelizm ente, os pacientes com linfom a de células T periféricas costum am apresentar fatores prognósticos adversos; > 80% dos pacientes exibem escore IPI > 2, enquanto > 30% apresentam um escore IPI > 4. C onform e pre­ visto po r esses resultados, os linfom as de células T periféricas estão associados a um p rognóstico som brio, e apenas 25% dos pacientes sobrevivem d u ra n te 5 anos após o estabelecim ento do diagnóstico. Os esquem as de tratam e n to são iguais aos utilizados para o linfom a difuso de g ran d es células B (om itindo o rituxim abe); contudo, os pacientes com lin fo m a de células T periféricas apresentam um a res­ p osta pior ao tratam e n to . Em virtude desse resultado insatisfatório, o transplante de células-tronco hem atopoiéticas é frequentem ente considerado em u m a fase inicial do tratam ento de pacientes jovens. Várias sín d ro m es clínicas específicas são observadas nos linfo­ m as de células T periféricas. O linfoma de células T angioimunoblástico é um dos su b tip o s m ais com uns, constituindo cerca de 20% dos linfom as de células T. Esses pacientes apresentam linfadenopatia ge­ neralizada, febre, p e rd a ponderai, erupção cutânea e hipergam aglobulinem ia policlonal. Em alguns casos, é difícil distinguir os pacien­ tes com distúrbio reativo dos que apresentam linfom a verdadeiro. O linfoma de células T /N K extranodal do tipo nasal tam bém foi denom inado linfom a angiocêntrico e era conhecido, ainda, com ogranuloma letal da linha média. E um distúrbio m ais freqüente na Ásia e na Am érica do Sul que nos EUA e na Europa. A credita-se que o EBV desem penhe u m p a p el etiológico. A pesar de ser m ais freqüente nas vias respiratórias superiores, pode acom eter outros órgãos. A evolu­ ção é agressiva, e os pacientes m uitas vezes apresentam um a sín d ro ­ m e hem ofagocitária. Q u an d o ocorre com prom etim ento da m edula óssea e do sangue periférico, pode ser difícil distinguir essa doença da leucem ia. A lguns pacientes respondem a esquem as agressivos de poliquim ioterapia, p o ré m o prognóstico geral é reservado. O linfoma de células T intestinal do tipo enteropatia é um distúr­ bio raro, o b serv ad o em pacientes com enteropatia sensível ao glú­ ten sem tratam en to . C om frequência, os pacientes ficam debilitados e às vezes exibem p e rfu ra ç ão intestinal. O prognóstico é som brio. O linfoma de células T 7 8 hepatoesplênico é um a doença sistêm ica que se caracteriza p o r infiltração sinusoidal do fígado, do baço e da m edula óssea p o r células T m alignas. Em geral, não ocorrem massas tum orais. A d o e n ça está associada a sintom as sistêmicos, sendo, com frequência, difícil estabelecer 0 seu diagnóstico. O resultado do trata­ m ento é precário. O linfom a de células T subcutâneo do tipo paniculite é um distúrbio raro, frequentem ente confundido com paniculite. Os pacientes apresentam m últiplos nódulos subcutâneos, que evoluem e podem ulcerar. A sín d ro m e hem ofagocitária é com um . A resposta à terapia é insatisfatória. O desenvolvim ento da síndrom e hem ofago­ citária (anem ia p ro fu n d a bem com o fagocitose dos eritrócitos p or m onócitos e m acrófagos) na evolução de qualquer linfom a de células T periféricas está g eralm ente associado à evolução fatal.

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■ DOENÇA DE HODGKIN Doença de Hodgkin clássica

Oncologia e Hematologia

Nos EUA, a doença de H odgkin ocorre em 8.000 indivíduos por ano, e sua frequência não parece estar aum entando. A m aioria dos pacientes apresenta linfadenopatia palpável indolor; na m aioria dos casos, esses linfonodos incluem os do pescoço, área supraclavicular e axilas. Mais da m etade dos pacientes apresenta adenopatia m ediastinal p or ocasião do diagnóstico, constituindo al­ gum as vezes a manifestação inicial da doença. A apresentação subdiafragm ática da doença de H odgkin é incom um , sendo m ais freqüente em hom ens de m ais idade. Em 33% dos pacientes, ocorrem febre, sudorese n o tu rn a e/ou perda ponderai - constituindo os sintom as B na classificação de A nn A rbor (Q uadro 110.8). Às vezes, a doença de Hodgkin pode m anifestar-se com o febre de origem obscura, mais com um em pacientes de mais idade nos quais se detecta a doença de H odgkin de celularidade m ista localizada no abdom e. Raram ente, a febre persiste p o r vários dias a sem anas, seguida de intervalos afebris e depois recorrência da febre, padrão conhecido com o febre de Pel-Ebstein. Em alguns casos, a doença de H odgkin exibe m anifestações incom uns, com o prurido intenso e inexplicado, distúrbios cutâneos, com o eritem a nodoso e atrofia ictiosiform e, degeneração cerebelar paraneoplásica e outros efeitos no SNC, síndrom e nefrótica, anem ia hem olítica autoim une, trom bocitopenia, hipercalcem ia e d or nos lin ­ fonodos com o consum o de álcool. O diagnóstico da doença de H odgkin é estabelecido pelo exa­ m e de u m a am ostra de biópsia a dequada p o r um h em a to p ato lo ­ gista experiente. N os EUA, a m aioria dos pacientes com doença de H odgkin apresenta a form a com esclerose nodular, e nquanto um a m inoria exibe o subtipo de celularidade m ista. As form as da doença de H odgkin com predom ínio linfocítico e depleção linfocítica são raras. A doença de H odgkin de celularidade m ista ou a form a com depleção linfocítica são observadas m ais freq u en tem en te em p a ­ cientes infectados pelo H IV (Fig. 110.11). A doença de H odgkin é u m tu m o r que se caracteriza por células neoplásicas raras de origem celular B (os genes das im unoglobulinas sofrem rearranjo, p orém não são expressos) em um a m assa tu m oral que consiste em grande parte, em infiltrado inflam atório policlonal, representando, prova­ velm ente, um a reação às citocinas produzidas pelas células tum orais. O diagnóstico diferencial de um a biópsia de linfonodo com suspeita de doença de H odgkin deve incluir processos inflam atórios, m ononucleose, linfom a não H odgkin, adenopatia induzida p o r fenitoína e cânceres não linfom atosos. A avaliação de u m paciente com doença de H o dgkin p ara esta ­ d iam ento inclui anam nese e exam e físico cuidadosos, hem ogram a com pleto, velocidade de hem ossedim entação, p erfil b ioquím ico do soro, incluindo LDH, radiografia de tórax, T C de tórax, abdom e e pelve, além de biópsia de m edula óssea. M uitos pacientes tam -

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Doença de Hodgkin com celularidade mista. Uma célula

de Reed-Sternberg está presente próximo ao centro do campo; uma célula grande com núcleo bilobado e nucléolos proeminentes que dão uma aparência de "olhos de coruja” . A maioria das células é constituída por linfócitos, neutrófilos e eosinófilos normais que formam um infiltrado celular pleomórfico.

9 34

b ém realizam PET ou cintilografia com gálio. E m bora raram ente utilizada, a linfangiografia bipodal po d e ser útil. A PET e a cintilo­ grafia com gálio são m ais úteis para d o c u m e n ta r a rem issão. A n ti­ gam ente, as laparotom ias de estad iam en to eram p opulares p ara a m aioria dos pacientes com doença de H odgkin, m as hoje são feitas raram en te devido a u m a confiabilidade m aio r na terapia sistêm ica do que na local.

TRATAMENTO

Doença de Hodgkin clássica

O btém -se um a cura em > 90% dos pacientes com doença de H odgkin localizada. Em pacientes com fatores prognósticos fa­ voráveis, a radioterapia de cam po am pliado apresenta elevada taxa de cura. Os pacientes com doença de H odgkin em todos os estágios estão sendo cada vez m ais tratados inicialm ente com quim ioterapia. Os com doença localizada ou de prognóstico sa­ tisfatório recebem um breve curso de quim ioterapia, seguida de radioterapia nos locais de com prom etim ento linfonodal. Os que têm doença mais extensa ou que apresentam sintom as B recebem um curso com pleto de quim ioterapia. Os esquem as de qu im io ­ terapia m ais populares em pregados na doença de H odgkin con­ sistem em doxorrubicina, bleom icina, vim blastina e dacarbazina (ABVD), bem com o m ecloretam ina, v incristina, procarbazina e prednisona (M O PP) ou com binações dos fárm acos utilizados nesses dois esquem as. Hoje, a m aioria dos pacientes nos EUA é tratada com ABVD, m as um esquem a de quim ioterapia semanal, adm inistrado p o r 12 sem anas, den o m in ad o Stanford V, está se to rn an d o cada vez m ais popular, porém inclui radioterapia, que foi associada a toxicidade tardia am eaçadora à vida, com o doença arterial coronariana (DAC) prem atura e segundos tum ores sóli­ dos. Na Europa, um esquem a de altas doses cham ado de BEACOPP, o qual incorpora agentes alquilantes, tornou-se popular e pode alcançar m elhor taxa de resposta em pacientes de m uito alto risco. Pode-se obter um a sobrevida prolongada livre de doença em pacientes com doença avançada em > 75% dos que não têm sintom as sistêmicos e em 60 a 70% dos que os exibem. Os pacientes que sofrem recorrência após a terapia prim ária da doença de H odgkin m uitas vezes ainda p odem ser curados. Os pacientes que apresentam recidiva após tratam ento inicial com radioterapia apenas m ostram um resultado excelente quando tra ­ tados com quim ioterapia. Os que apresentam recidiva após qui­ m ioterapia eficaz geralm ente não são curáveis com q u im iotera­ pia subsequente adm inistrada nas doses convencionais. Todavia, os pacientes com rem issão inicial prolongada podem constituir um a exceção a essa regra. O transplante de m edula óssea autóloga pode curar m etade dos pacientes que não respondem a esquem as eficazes de quim ioterapia. Em virtu d e da taxa de cura m u ito alta em pacientes com doença de H odgkin, as com plicações a longo prazo tornaram -se im portante alvo das pesquisas clínicas. C om efeito, em algum as séries de pacientes com doença no estágio inicial, um m aior n ú ­ m ero m orreu em decorrência de com plicações tardias da terapia, e não da própria doença de H odgkin, o que é observado p a rti­ cularm ente nos que têm doença localizada. O s efeitos colaterais tardios m ais graves consistem em segundas neoplasias m alignas e lesão cardíaca. Os pacientes correm risco de desenvolver leuce­ m ia aguda no decorrer dos prim eiros 10 anos após o tratam ento com esquem as de p o liquim ioterapia que contêm agentes alqui­ lantes m ais radioterapia. O risco de desenvolvim ento de leuce­ m ia aguda parece ser m aio r após esquem as do tipo M O PP do que com ABVD. O risco de leucem ia aguda após o tratam ento da doença de H odgkin tam bém está relacionado com o núm ero de exposições a agentes p o tencialm ente leucem ogênicos (isto é, m últiplos tratam en to s após recidiva) e à idade do paciente sob tratam ento, e aqueles com > 60 anos de idade correm um risco p articu larm en te alto. O desenvolvim ento de carcinom as com o com plicação do tratam e n to da doença de H o dgkin to rn o u -se um grave problem a. Em geral, esses tum ores ocorrem > 10 anos

após o tratam e n to e estão associados à radioterapia. Por essa razão, m ulheres jovens tratadas com radioterapia de tórax para a doença de H odgkin devem ser subm etidas a m am ografias de triagem 5-10 anos após o tratam ento, devendo-se desestim ular o tabagism o em todos os pacientes subm etidos à radioterapia de tórax no tratam ento da doença de H odgkin. A irradiação de tó ­ rax tam bém acelera o desenvolvim ento de DAC, devendo os p a­ cientes ser incentivados a reduzir ao m ín im o os fatores de risco associados à DAC, com o tabagism o e níveis elevados de coleste­ rol. A radioterapia cervical aum enta o risco de aterosclerose da carótida e acidente vascular encefálico. Vários outros efeitos colaterais tardios decorrentes do tra ta ­ m ento da doença de H odgkin são bem -conhecidos. Os pacientes subm etidos à radioterapia de tórax correm risco m uito elevado de desenvolvim ento posterior de hipotireoidism o, devendo, por isso, ser observados em vista dessa com plicação. D evem -se efe­ tu a r m edidas interm itentes dos níveis de tireotrofm a para iden­ tificar o distúrbio antes que se torne sintom ático. A síndrom e de Lherm itte ocorre em cerca de 15% dos pacientes subm etidos à radioterapia torácica. Esta síndrom e m anifesta-se p or u m a sen ­ sação de “choque elétrico” nos m em bros inferiores com a flexão do pescoço. A infertilidade representa um problem a para todos os pacientes subm etidos a tratam ento para a doença de Hodgkin. Em am bos os sexos, o risco de infertilidade perm anente está rela­ cionado com a idade, tendo os pacientes m ais jovens m aior p ro ­ babilidade de recuperar a fertilidade. A lém disso, o tratam en to com ABVD, m ais que com MOPP, aum enta a probabilidade de m anter a fertilidade.

Doença de Hodgkin nodular com predomínio linfocítico

DISTÚRBIOS SEMELHANTES A LINFOMAS A hiperplasia linfoide atípica reativa é o distúrbio m ais com um que os patologistas e clínicos podem confundir com um linfom a. Os p a ­

A

g r a d e c im e n t o s

James A rm ita g e fo i coautor deste capítulo em edições anteriores, e fo i incluído aqui m aterial im portante dessas edições.

BIBLIOGRAFIA SM, A r m i t a g e JO: Management of Hodgkin lymphoma. Mayo Clin Proc 81:419, 2006 Armitage IO: Early-stage Hodgkins lymphoma. N Engl I Med 363:653,2010 Brepoels L et al: PET and PET/CT for response evaluation in lymphoma: Current practice and developments. Leuk Lymphoma 48:270,2007 Cabanillas F: Front-line therapy of diffuse large B-cell lymphoma. Curr Opin Oncol 22:642,2010 H arris NL et al: World Health Organization classification of neoplastic di­ seases of the hematopoietic and lymphoid tissues: Report of the Clinical Advisory Committee Meeting, Airlie House, Virginia, November, 1997. J Clin Oncol 17:3835, 1999 Longo DL (ed): Hodgkins lymphoma. CancerJ 15:114,2009 Sehn LH et al: The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood 109:1857,2007 Stathis A et al: Treatment of gastric marginal zone lymphoma of MALT type. Expert Opin Pharmacother 11:2141, 2010

A n sel

Neoplasias das Células Linfoides

A doença de H odgkin n odular com predom ínio linfocítico é atual­ m ente reconhecida com o um a entid ad e d istin ta da d oença de H odgkin clássica. Os sistem as de classificação anteriores reconhe­ ciam que as biópsias de um subgrupo de pacientes com diagnóstico de doença de H odgkin apresentavam um predom ínio de linfócitos pequenos com raras células de R eed-S ternberg (Fig. 110.11). Um subgrupo desses pacientes exibe um pad rão de crescim ento n o d u ­ lar e um a evolução clínica que diferem dos pacientes com doença de H odgkin clássica. Trata-se de um a entidade clínica incom um que representa < 5% dos casos de doença de H odgkin. A doença de H odgkin nodular com predom ínio linfocítico apre­ senta diversas características que sugerem sua relação com os linfo­ m as não H odgkin. Tais características incluem proliferação clonal de células B e im unofenótipo distinto; as células tum orais expressam a cadeia J bem com o exibem CD45 e o antígeno da m em brana epitelial (EMA), mas não expressam dois m arcadores norm alm ente e ncontra­ dos nas células de Reed-Sternberg, CD30 e CD 15. Esse linfom a tende a seguir um a evolução recidivante crônica e, às vezes, transform a-se em linfom a difuso de grandes células B. O tratam ento de pacientes com doença de H odgkin n odular com predom ínio linfocítico é controverso. A lguns m édicos preferem não instituir tratam ento algum, com simples acom panham ento estrito do paciente. Nos EUA, a m aioria dos m édicos trata a doença localizada com radioterapia, enquanto a doença dissem inada é tratad a to m es­ quem as utilizados para pacientes com doença de H odgkin clássica. Independentem ente da terapia utilizada, a m aioria das séries registra um a sobrevida a longo prazo > ■

cientes podem apresentar linfadenopatia localizada ou dissem inada, bem com o exibir os sintom as sistêmicos típicos de linfom a. As causas subjacentes incluem reação farm acológica à fenitoína ou carbam a­ zepina. C ertos distúrbios im unes, com o artrite reum atoide e lúpus eritem atoso, infecções virais, com o as causadas pelo citom egalovírus e EBV, além de infecções bacterianas, com o a doença da a rra n h a ­ dura do gato, podem causar adenopatia (Cap. 59). Na ausência de um diagnóstico definitivo após a biópsia inicial, o acom panham ento contínuo, bem com o a realização de outros testes e biópsias repetidas, se necessário, constituem um a abordagem apropriada, em lugar de instituir a terapia. Os distúrbios específicos que p o d em ser c o n fundidos com lin ­ fom a incluem a doença de Castleman, que po d e se apresentar com lin fa d en o p a tia localizada ou dissem in ad a; em tais casos, alguns pacientes apresentam sintom as sistêm icos. A form a d issem inada é frequentem ente acom panhada de anem ia e hipergam aglobulinem ia policlonal, e o distúrbio foi associado à p rodução excessiva de interleucina 6, possivelm ente p ro d u z id a pelo h erpesvírus h u m an o 8. Os pacientes com doença localizada p o d e m ser tratad o s de m a ­ n eira eficaz com terapia local, en q u an to o tratam e n to inicial para pacientes com doença dissem inada consiste h abitualm ente em gli­ cocorticoides sistêm icos. A terapia dirigida p ara a IL-6 está sendo atualm ente desenvolvida. A histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça (doença de Rosai-Dorfman) geralm ente apresenta-se com linfadenopatia volum osa em crianças ou adultos jovens. Em geral, a doença é autolim itada e não progressiva; entretanto, os pacientes p odem m anifestar anem ia hem olítica autoim une. A papulose linfom atoide é um distú rb io linfoproliferativo c u tâ ­ neo, freq u e n tem e n te c o n fu n d id o com o lin fo m a an aplásico de grandes células que acom ete a pele. As células d a papulose lin fo ­ m atoide assem elham -se às observadas no linfom a e coram -se para CD30; além disso, observam -se, algum as vezes, rearranjos dos ge­ nes dos receptores de células T. Todavia, o distú rb io caracteriza-se p o r exacerbações e rem issões das lesões c u tân eas que costum am cicatrizar, deixando p equenas cicatrizes. Na ausência de co m u n ica­ ção efetiva en tre o m édico e o patologista sobre a evolução clínica do paciente, essa doença é d iagnosticada inco rretam en te. C om o o qu ad ro clínico costum a ser benigno, o diagnóstico inco rreto rep re­ senta um grave erro.

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CAPÍTULO 1 1 1 Distúrbios de Plasmócitos Nikhil C. Munshi Dan L. Longo Kenneth C. Anderson

Oncologia e Hematologia 936

Os distúrbios de plasmócitos são neoplasias m onoclonais relacionadas entre si, em virtude da sua origem a p a rtir das células progenitoras com uns na linhagem dos linfócitos B. O m ielom a m últiplo, a m acroglobulinem ia de W aldenstrõm , a am iloidose prim ária (Cap. 112) e as doenças de cadeias pesadas com põem este grupo, po d en d o ser designados p or diversos sinônim os, com o gamopatias monoclonais, paraproteinemias, discrasias dos plasmócitos e disproteinemias. Os lin ­ fócitos B m aduros destinados a produzir IgG possuem m oléculas de im unoglobulinas na superfície dos isótipos de cadeias pesadas M e G, possuindo am bos os isótipos idiotipos idênticos (regiões variáveis). Em circunstâncias norm ais, a m aturação em plasm ócitos secretores de anticorpos e a sua proliferação são estim uladas p o r exposição ao antígeno, para o qual a im unoglobulina de superfície é específica; e n ­ tretanto, nos distúrbios dos plasm ócitos há perda do controle desse processo. As m anifestações clínicas de todos os distúrbios dos plas­ m ócitos decorrem da expansão das células neoplásicas, da secreção de produtos celulares (m oléculas ou subunidades das im unoglobu­ linas, linfocinas) e, em m enor grau, resposta do hospedeiro ao tu ­ mor. O desenvolvim ento no rm al dos linfócitos B é apresentado no C apítulo 314. Existem três categorias de variação estrutural entre as m oléculas de im unoglobulinas que form am determ inantes antigênicos, usadas para classificar as im unoglobulinas (Cap. 314). Os isótipos são os d e ­ term inantes que distinguem as principais classes de anticorpos de de­ term inada espécie, sendo iguais em todos os indivíduos norm ais d a ­ quela espécie. Por isso, os determ inantes isotípicos são, p or definição, reconhecidos p or anticorpos de um a espécie diferente (soros heterólogos), m as não por anticorpos da m esm a espécie (soros hom ólogos). Existem cinco isótipos de cadeias pesadas (M, G, A, D e E) e dois isótipos de cadeias leves (k e \ ) . Os alótipos são d eterm inantes d istin­ tos que refletem pequenas diferenças habituais entre os indivíduos da m esm a espécie nas seqüências dos am inoácidos de im unoglobulinas sem elhantes. Essas diferenças são estabelecidas p o r genes alélicos; po r definição, são detectadas po r anticorpos produzidos na m esm a espécie. Os idiotipos constituem a terceira categoria de determ inantes antigênicos, sendo exclusivos das m oléculas produzidas p o r determ i­ nado clone de células produtoras de anticorpos. São form ados pela estrutura singular do segm ento de ligação a antígenos na m olécula. As m oléculas de anticorpos (Fig. 314.8) são com postas p o r duas cadeias pesadas (peso m olecular de =50.000) e duas cadeias leves (peso m olecular de =25.000). Cada cadeia tem um a parte constante (variabilidade lim itada da seqüência de am inoácidos) e um a região variável (variabilidade extensa da seqüência). As cadeias leves e as pesadas são unidas por ligações dissulfeto e alinhadas de m odo que as regiões variáveis fiquem adjacentes um as às outras. Essa região variável form a o local de reconhecim ento de antígenos da m olécula do anticorpo; as suas características estruturais únicas form am um conjunto particular de determ inantes, ou idiotipos, m arcadores con­ fiáveis de um dado clone de células, pois cada anticorpo é form ado e secretado por um único clone. C ada cadeia é especificada p or genes distintos, sintetizada separadam ente e m o n ta d a em um a m olécula intacta de anticorpos após a tradução. Em razão da m ecânica dos re­ arranjos gênicos necessários para especificar as regiões variáveis das im unoglobulinas (junção VDJ para a cadeia pesada, junção VJ para a cadeia leve), um dado clone rearranja apenas um de dois crom osso­ m os para produzir um a m olécula de im unoglobulina de apenas um isótipo de cadeia leve e som ente um alótipo (exclusão alélica). Após

exposição ao antígeno, a região variável pode tornar-se associada a novo isótipo de cadeia pesada (m udança de classe). C ada clone celu­ lar realiza esses arranjos gênicos seqüenciais de m aneira única, o que faz cada clone produzir um a m olécula exclusiva de im unoglobulina. N a m aioria dos plasm ócitos, as cadeias leves são sintetizadas em li­ geiro excesso, secretadas com o cadeias leves livres e depuradas pelos rins, m as a excreção diária de cadeias leves é < 10 mg. A análise eletroforética perm ite a separação dos com ponentes das proteínas séricas (Fig. 111.1). As im unoglobulinas m ovem -se de m a­ neira heterogênea em um cam po elétrico e form am um pico amplo n a região gama. A região da 7 -globulina do padrão eletroforético ge­ ralm ente se encontra aum entada no soro dos pacientes com tum ores de plasm ócitos. Há um pico agudo nessa região denom inado compo­ nente M (M de m onoclonal). C om m en o r frequência, o com ponen­ te M pode aparecer na região das globulinas p 2 ou a 2. O anticorpo m onoclonal deve estar presente na concentração m ínim a de 5 g/L (0,5 g/dL) para ser precisam ente quantificado por este m étodo, 0 que corresponde a 109 células p roduzindo o anticorpo. A confirm ação de que esse com ponente M é realm ente m onoclonal e o tipo de im u ­ noglobulina é d eterm inado pela im unoeletroforese, que revela um único tipo de cadeia leve e/ou pesada. Por isso, a im unoeletroforese e a eletroforese fornecem , respectivam ente, avaliações qualitativas e quantitativas do com ponente M. U m a vez confirm ada a presença de um com ponente M, a eletroforese fornece as inform ações m ais p rá ­ ticas para o tratam ento dos pacientes com gam opatias m onoclonais. Em um paciente, a quantidade do com ponente M no soro constitui m edida confiável da carga tum oral, o que torna o com ponente M ex­ celente m arcador tum oral, p orém não específico o suficiente para ser usado na triagem dos pacientes assintom áticos. Além dos distúrbios dos plasm ócitos, os com ponentes M p odem ser detectados em outras neoplasias linfoides, com o a leucem ia linfocítica crônica e os linfo­ m as das células B ou T; neoplasias não linfoides, com o a leucem ia m ieloide crônica, cânceres de m am a e colo; vários distúrbios não neoplásicos, com o a cirrose, sarcoidose, parasitoses, doença de G aucher e pioderm a gangrenoso; diversas doenças autoim unes, com o a artrite reum atoide, miastenia gravis e a doença causada pela crioaglutinina. Pelo m enos duas doenças cutâneas bastante raras - líquen m ixedem atoso ou m ucinose papulosa, e xantogranulom a necrobiótico - estão associadas à gam opatia m onoclonal. N a m ucinose papulosa, a IgG catiônica deposita-se na derm e dos pacientes. A especificidade dos órgãos pode refletir a especificidade dos anticorpos p o r algum com ponente antigênico da derm e. O xantogranulom a necrobiótico é um a infiltração histiocística da pele, geralm ente da face, que produz nódulos verm elhos ou am arelos que p odem crescer e se transform ar em placas. Cerca de 10% progridem para m ielom a. Cinco p or cento dos pacientes com n europatia m o to ra sensorial estão associados à proteína m onoclonal. A natureza do com ponente M é variável nos distúrbios dos plas­ m ócitos. Pode ser u m a m olécula in ta c ta de a n tico rp o de qualquer subclasse de cadeia pesada ou u m antico rp o ou fragm ento alterado. Podem ser produzidas cadeias leves ou pesadas isoladas. Em alguns tum ores dos plasm ócitos, com o os plasm ocitom as extram edulares ou plasm ocitom as ósseos solitários, m enos de um terço dos p acien ­ tes apresentará um com ponente M. Em =20% dos m ielom as, apenas cadeias leves são produzidas e, na m aioria dos casos, secretadas na u rin a com o proteínas de Bence Jones. A frequência dos m ielom as de um a classe específica de cadeias p esadas é a proxim adam ente proporcional à c oncentração sérica, p o r isso os m ielom as de IgG são m ais com uns que os m ielom as de IgA e IgD. Em ap roxim ada­ m ente 1% dos pacientes com m ielom a, observa-se a gam opatia biclonal ou triclonal.

MIELOMA MÚLTIPLO ■ DEFINIÇÃO O m ielom a m últiplo representa um a proliferação m aligna dos plas­ m ócitos derivados de um único clone. O tum or, os seus produtos e a resposta do hospedeiro ao tu m o r levam a várias disfunções orgâ-

SP

G

A

M

K

X

n Aumento policlonal

IgG monoclonal

Figura 111.1 Padrões representativos da eletroforese do soro e imunofixação. Os painéis superiores representam géis de agarose, os painéis centrais re­ presentam os traçados densitométricos dos géis e os painéis inferiores representam os padrões de imunofixação. 0 painel da esquerda ilustra o padrão normal das pro­ teínas séricas por eletroforese. Como existem várias imunoglobulinas diferentes no soro, as suas diversas mobilidades em um campo elétrico produzem um pico amplo. Em condições associadas a elevações na imunoglobulina policlonal, o pico amplo

é mais acentuado (painel central). Em gamopatias monoclonais, a predominância de um produto de uma única célula produz um pico agudo, geralmente na região da y-globulina {painel da direita). A imunofixação (painel inferior) identifica o tipo de imunoglobulina. Por exemplo, o padrão normal e o aumento policlonal das imu­ noglobulinas não produzem bandas distintas; entretanto, o painel da direita mostra bandas distintas nas colunas de IgG e lambda, confirmando a presença da proteína monoclonal IgG lambda. (Cortesia do Dr. Neal I Lindeman; com autorização.)

nicas e sintom as, incluindo dor óssea ou fratura, insuficiência renal, suscetibilidade às infecções, anem ia, hipercalcem ia e ocasionalm ente anorm alidades da coagulação, sintom as neurológicos e m anifesta­ ções de hiperviscosidade.

■ CONSIDERAÇÕES GLOBAIS

•

A causa do m ielom a é desconhecida. O m ielom a ocorreu com m aior frequência em indivíduos expostos à radiação de ogivas nucleares na Segunda G uerra M undial, após um p e río d o de latência de 20 anos. O m ielom a tem sido encontrado com m ais frequência do que o esperado entre fazendeiros, trabalhadores que lidam com m adeira e couro e entre aqueles expostos aos derivados do petróleo. Várias alterações crom ossôm icas de significado prognóstico foram e n co n ­ tradas em pacientes com m ielom a; observa-se predom ínio das dele­ ções de 13ql4, deleções de 17pl3 e translocações t ( l I;14)(ql3;q32) e t(4;14)(pl6;q32), havendo fortes indícios de que os erros no rear­ ranjo de m udanças - o m ecanism o genético para m u d ar o isótipo de cadeia pesada do anticorpo - participam do processo de transform a­ ção. E ntretanto, não foi esclarecida até o m om ento qualquer via da patogenia molecular. O evento neoplásico no m ielom a pode envolver células m ais pre­ coces do que os plasm ócitos na diferenciação das células B. A interleucina-6 pode exercer o papel de prom over a proliferação das células do m ieloma. A inda é difícil a distinção entre os plasm ócitos benignos e os m alignos com base em critérios m orfológicos, exceto em alguns casos (Fig. 111.2).

Distúrbios de Plasmócitos

■ ETIOLOGIA

A incidência do m ielom a é m ais alta nos afro-am ericanos e nos habitantes das ilhas do Pacífico, interm ediária nos eu­ ropeus e brancos da A m érica do N orte e inferior nos países em desenvolvim ento, incluindo a Ásia. A incidência m ais elevada nos países m ais desenvolvidos pode ser devida à com binação de m aior expectativa de vida com um controle m édico m ais freqüente. A inci­ dência do m ielom a m últiplo em outros grupos étnicos, incluindo os havaianos nativos, as m ulheres hispânicas, os índios am ericanos do Novo México e os nativos do Alasca, é m ais elevada quando com pa­ rada à dos brancos am ericanos da m esm a área geográfica. As p o p u ­ lações chinesa e japonesa apresentam u m a incidência m ais baixa do que a dos brancos. A doença im unoproliferativa do intestino delgado com com prom etim ento da cadeia pesada alfa é m ais prevalente na área do M editerrâneo. A pesar dessas diferenças n a prevalência, as

■ INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA Cerca de 20.180 novos casos de m ielom a foram diagnosticados em 2010, e 10.650 pessoas m orreram da doença nos EUA. A incidência do m ielom a aum enta com a idade. A idade m édia para o diagnóstico é de 70 anos; constitui doença rara nos indivíduos com m enos de 40 anos. Os hom ens são mais com um ente afetados do que as m ulheres, e os negros apresentam um a incidência quase duas vezes mais alta que os brancos. O m ielom a representa cerca de 1% do total de cânceres em brancos e 2% em negros, e 13% dos cânceres hem atológicos em brancos e 33% em negros.

Figura 111.2 Mieloma múltiplo (medula). As células apresentam aspectos morfológicos característicos dos plasmócitos, células redondas ou ovais com um núcleo excêntrico composto de cromatina grosseiramente condensada, citoplasma densamente basofílico e uma zona clara perinuclear que contém o aparelho de Golgi. Observam-se plasmócitos malignos binucleados e multinucleados.

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' características, a resposta ao tratam ento e o prognóstico do m ielom a são sem elhantes em todo o m undo.

■ PATOGENIA E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS (QUADR0111.1) As células do m ielom a m últiplo (M M ) se ligam , p or m eio de m olé­ culas de adesão de superfície, às células estrom ais da m edula óssea (CEM O) e à m atriz extracelular (MEC), que estim ula o crescim ento celular, a sobrevida, a resistência às drogas e a m igração do M M para 0 am biente da m edula óssea (Fig. 111.3). Esses efeitos são devidos tanto à ligação direta célula-CEM O quanto à indução de várias cito­ cinas, incluindo IL-6, fator de crescim ento sem elhante à insulina tipo 1 (IGF-I), fator de crescim ento endotelial vascular (VEGF) e fator de crescim ento derivado da célula estrom al (SD F)-lct. O crescim ento, a resistência às drogas e a m igração são m ediados, respectivam ente, pela proteinoquinase ativada p o r Ras/Raf/m itógeno, p or PI3-K /A kt e pela cascata de sinalização a p a rtir da proteinoquinase C. A dor óssea é o sintom a m ais com um no m ielom a, acom etendo quase 70% dos pacientes. G eralm ente envolve o dorso e as costelas, e, diferentem ente da d or do carcinom a m etastático, que geralm ente piora à noite, é precipitada pelo m ovim ento. D or localizada persis­ tente em paciente com m ielom a geralm ente significa um a fratura p a ­ tológica. As lesões ósseas do m ielom a são causadas pela proliferação das células tum orais, ativação dos osteoclastos que destroem o osso e supressão dos osteoblastos que form am o novo osso. A atividade a u ­ m entada dos osteoclastos é m ediada pelos fatores ativadores dos os­ teoclastos (FAOs) produzidos pelas células do m ielom a [a atividade dos FAOs pode ser m ediada p o r várias citocinas, com o a IL-1, linfotoxina, fator de crescim ento endotelial vascular (VEGF), ativador do receptor do ligante de NF-kB (RANK), fator inibidor dos m acrófagos (M lP )-la e fator de necrose tum oral (TN F)]. As lesões ósseas são de natureza lítica e raram ente associadas à form ação osteoblástica de osso novo, devido à sua supressão p or dickhoff-1 (DKK-1) produzido

Oncologia e Hematologia

QUADRO 111.1

Características clínicas do mieloma múltiplo

| Achado clínico

Causa básica e mecanismo patogênico

Hipercalcemia, osteoporose, fraturas patológicas, lesões osteolíticas, dor óssea

Expansão tumoral, produção do fator ativador dos osteoclastos pelas células tumorais, fatores inibidores dos osteoblastos

Insuficiência renal

Hipercalcemia, deposição de cadeia leve, amiloidose, nefropatia por urato, toxicidade por drogas (agentes anti-inflamatórios não esteroides, bifosfonatos), contraste

Fadiga fácil - anemia

Infiltração da medula óssea, produção de fatores inibidores, hemólise, produção diminuída de eritrócitos, níveis reduzidos de eritropoietina

Infecções recorrentes

Hipogamaglobulinemia, baixa contagem de CD4, migração dos neutrófilos reduzida

Sintomas neurológicos

Hiperviscosidade, crioglobulinemia, depósitos amiloides, hipercalcemia, compressão de nervo, anticorpo antineuronal, síndrome POEMS, toxicidade relacionada com a terapia

Náuseas e vômitos

Insuficiência renal, hipercalcemia

Sangramento/distúrbio da coagulação

Interferência nos fatores da coagulação, anticorpos contra os fatores da coagulação, lesão amiloide do endotélio, disfunção plaquetária, adesão dos anticorpos às plaquetas, hipercoagulação relacionados com a terapia

Nota: POEMS, polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, mieloma múltiplo e alterações cutâneas.

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pelas células do m ielom a. Por isso, a cintilografia óssea com radioi­ sótopo é m enos útil no diagnóstico do que a radiografia simples. A lise óssea resulta em m obilização substancial de cálcio dos ossos, e as com plicações agudas e crônicas graves da hipercalcem ia podem dom inar o quadro clínico (ver adiante). As lesões ósseas localizadas podem se expandir até o ponto em que se apalpam lesões expansivas, especialm ente no crânio (Fig. 111.4), clavículas e esterno, e o colapso das vértebras pode ocasionar a com pressão da m edula espinal. O próxim o problem a clínico m ais com um em pacientes com m ielom a é a suscetibilidade às infecções bacterianas. As infecções m ais com uns são as pneum onias e pielonefrite, sendo os patógenos m ais freqüentes o Streptococcus pneum oniae, Staphyiococcus aureus e Klebsiella pneum oniae nos pulm ões, bem com o Escherichia coli e outros m icrorganism os G ram -negativos no trato urinário. Em =25% dos pacientes, as infecções recorrentes são as principais apresenta­ ções, e > 75% dos pacientes contraem u m a infecção grave em algum a fase da doença. Várias causas contribuem para a m aior suscetibilida­ de às infecções. Em prim eiro lugar, os pacientes com m ielom a terão hipogam aglobulinem ia difusa, se o com ponente M for excluído. A hipogam aglobulinem ia está relacionada com a dim inuição da p ro ­ dução e aum ento da destruição dos anticorpos norm ais. Além disso, alguns pacientes produzem um a população de células reguladoras circulantes em resposta ao m ielom a capazes de suprim ir a síntese dos anticorpos norm ais. No caso do m ielom a IgG, estes anticorpos norm ais são degradados m ais rapidam ente que o norm al, pois a taxa catabólica dos anticorpos IgG varia diretam ente com a concentração sérica. O grande com ponente M resulta em taxas catabólicas fracionadas de 8-16% em vez dos 2% norm ais. Esses pacientes apresentam respostas hum orais bastante precárias, especialm ente aos antígenos polissacarídicos, com o os presentes nas paredes celulares bacterianas. A m aioria das m edidas da função das células T no m ielom a é norm al, m as um subgrupo de células CD 4+ pode estar dim inuído. O conteúdo de lisozim as nos granulócitos é baixo, e a m igração dos granulócitos não se m ostra tão rápida quanto a m igração no rm al nos pacientes com m ielom a, o que provavelm ente se deve a um p roduto tum oral. Há tam bém várias alterações nas funções do sistem a com plem ento em pacientes com m ielom a. Todos esses fatores c o ntribuem para a deficiência im une em tais pacientes. A lguns agentes terapêuticos norm alm ente utilizados, como, p or exemplo, a dexam etasona, supri­ m em as respostas im unes e aum entam a suscetibilidade à infecção. A insuficiência renal ocorre em 25% dos pacientes com m ieloma, e algum tipo de patologia renal é observado em m ais de 50%. M uitos fatores contribuem para isso. A hipercalcem ia é a causa m ais com um da insuficiência renal. Os depósitos glom erulares de am iloide, hiperuricem ia, infecções recorrentes, o uso freqüente de agentes anti-inflam atórios para o controle da dor, a utilização de corante de con­ traste iodado para técnicas de im agem , o em prego de bisfosfonados e a infiltração ocasional do rim por células do m ielom a podem con­ tribuir p ara a disfunção renal. E ntretanto, a lesão tubular associada à excreção das cadeias leves está quase sem pre presente. N orm alm ente, as cadeias leves são filtradas, reabsorvidas nos túbulos e catabolizadas. C om o aum ento da quantidade de cadeias leves apresentadas aos túbulos, as células tubulares to rn am -se sobrecarregadas com essas proteínas, e a lesão tubular resulta diretam ente dos efeitos tóxicos da cadeia leve ou indiretam ente pela liberação das enzim as lisossômicas intracelulares. A m anifestação m ais precoce da lesão tubular é a sín­ drom e de Fanconi do adulto (acidose tubular renal proxim al tipo 2) com perda de glicose e am inoácidos, bem com o com prom etim ento da capacidade renal de acidificar e concentrar a urina. A proteinúria não é acom panhada p o r hipertensão, e a proteína é com posta qu a­ se toda p or cadeias leves. G eralm ente, há m uito pouca album ina na urina, pois a função glom erular costum a ser norm al. Q uando os glo­ m érulos são envolvidos, a proteinúria não seletiva igualm ente é o b ­ servada. Os pacientes com m ielom a tam bém possuem dim inuição do hiato aniônico (isto é, N a+ - (Cl” + H C 0 3~)], pois o com ponente M é catiônico, resultando na retenção de cloreto, o que é frequentem ente acom panhado por h iponatrem ia que parece ser artificial (pseudo-hi-

C élula do MM

M EK -----------------► j P 42/44 M A P K |— ► P roliferação JA K

STAT3

BCI-xL Mcl-1 fárm acos, efeito

PI3-K

kB

C iclo celular FKHR -

C itocinas IL -6 VEGF IGF-1 S D F -1«

Interações por m oléculas de adesão

C iclin a D 021

M igração

C EM O

citocinas que propiciam os efeitos de crescimento, de sobrevivência e antiapoptóticos, bem como o desenvolvimento da resistência às drogas. HSP, proteoglicano heparina sulfato.

ponatrem ia), um a vez que cada volum e de soro possui m enos água em conseqüência do aum ento das proteínas. A disfunção renal devi­ da à doença de deposição da cadeia leve, nefropatia pela deposição da cadeia leve e am iloidose, é parcialm ente reversível com tratam ento eficaz. Os pacientes com m ielom a são suscetíveis à insuficiência renal aguda em casos de desidratação. A anem ia n o rm o cítica e n o rm o crô m ica o c o rre em =80% dos pacientes com m ielom a. É geralm en te re la cio n a d a com a su b sti­ tuição da m edula óssea n o rm al p o r células tu m o ra is em expansão,

com a inibição da hem ato p o iese p o r fatores tu m o ra is e p rodução red u zid a de e ritro p o e tin a pelo rim . A lém disso, um grau leve de hem ólise p o d e c o n trib u ir p ara a anem ia. U m a fração de p a c ie n ­ tes m aio r que a esp erad a p o d e a p rese n tar anem ia m egaloblástica em função da deficiência de folato ou v itam in a B12. A granulocitop enia e tro m b o c ito p e n ia são b a stan te raras, exceto q u a n d o in d u ­ zidas p o r terapia. As a n o rm a lid a d e s da coagulação p o d e m advir da falha das plaquetas revestidas p o r a n tic o rp o s em fu n cio n arem adeq u ad am en te ou da interação do co m p o n e n te M com os fatores da coagulação I, II, V, V II ou V III. A tro m b o se venosa p ro fu n d a tam b ém é o b serv ad a com o uso de ta lid o m id a ou len a lid o m id a em com binação com dex am etaso n a. O fen ô m en o de R aynaud e a redução da circulação p o d e rão o c o rre r se o co m p o n en te M form ar c rioglobulinas, e as sín d ro m es de h ip erv isc o sid ad e surgirem de acordo com as p ro p ried a d es físicas do co m p o n e n te M (m ais c o ­ m um com as parap ro teín as IgM, IgG3 e IgA). A hiperviscosidade é definida com base na viscosidade relativa do soro com parada com a água. A viscosidade relativa n o rm a l do soro é igual a 1,8 (isto é, o soro n o rm alm en te é quase duas vezes m ais viscoso que a água). Os sintom as de hiperv isco sid ad e surgem em um nível su p erio r a 4 centipoise (cP), que g eralm ente é alcançado com concentrações de parap ro teín as de cerca de 40 g/L (4 g/dL) de IgM , 50 g/L (5 g/dL) de IgG3 e 70 g/L (7 g/dL) de IgA. E m bora ocorram em um a m in o ria dos pacientes, os sintom as neurológicos podem ter m uitas causas. A hipercalcem ia pode p ro d u ­ zir letargia, fraqueza, depressão e confusão. A hiperviscosidade pode causar cefaleia, fadiga, perturbações visuais e retinopatia. A lesão e o colapso ósseos podem levar à com pressão da m edula espinal, dor radicular bem com o incontinência fecal e urinária. A infiltração dos nervos periféricos p or am iloide pode ser um a causa de síndrom e do túnel do carpo e outras m ono ou polineuropatias sensorim otoras. A neuropatia associada à gam opatia m onoclonal de significado indeterm inado (GMSI) e ao m ielom a é m ais frequentem ente senso-

Figura 111.4 Lesões ósseas no mieloma múltiplo. 0 crânio mostra as le­ sões típicas em forma de saca-bocado características do mieloma múltiplo. A lesão mostra-se puramente ostelítica com pouca ou nenhuma atividade osteoblástica. (iCortesia do Dr. Geraldine Schechter; com autorização.)

Distúrbios de Plasmócitos

Figura 111.3 Patogenia do mieloma múltiplo. As células do mieloma múltiplo interagem com as células do estroma da medula óssea e com as proteínas da matriz extracelular através das moléculas de adesão, estimulando a sinalização e produção de citocinas mediadas pela adesão. Em seguida, ocorre a sinalização mediada pelas

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rial do que m otora e está m ais associada à IgM do que aos outros isótipos. A neuropatia sensorial tam bém é um efeito colateral do tra ­ tam ento com talidom ida e bortezom ibe. M uitas das m anifestações clínicas do m ieloma, como, por exem ­ plo, com pressão m edular, fraturas patológicas, hiperviscosidade, sepse e hipercalcem ia, podem se apresentar com o em ergências m édi­ cas. A despeito da am pla distribuição dos plasm ócitos no organism o, a expansão tum oral ocorre predom inantem ente nos ossos e na m e ­ dula óssea, e por m otivos desconhecidos raram ente causa o aum ento do baço, dos linfonodos ou do tecido linfático intestinal.

■ DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO

Oncologia e Hematologia 9 40

A tríade clássica do m ielom a é a plasm ocitose m edular (> 10%), le­ sões osteolíticas e um com ponente M no soro e/ou urina. Os plam ócitos da m edula óssea são CD 138+ e m onoclonais. O diagnóstico diferencial m ais im po rtante em pacientes com m ielom a envolve a sua distinção dos indivíduos com GMSI ou m ielom a m últiplo as­ sintom ático (M M A). A GMSI é bem m ais com um que o m ielom a, o correndo em 1% da população com m ais de 50 anos de idade e até 10% dos indivíduos com m ais de 75 anos. Os critérios d iag n ó sti­ cos para GMSI, M M A e m ielom a estão descritos no Q u a d ro 111.2. Q uando as células da m edula óssea são expostas à tim id in a ra d io ­ ativa, a fim de quantificar as células em divisão, os pacientes com GMSI sem pre apresentam um índice de m arcação < 1% , enquanto os pacientes com m ielom a sem pre possuem um índice de m arcação > 1 % . E m bora =1% dos pacientes p o r ano com GMSI evolua para m ielom a, todos os casos de m ielom a são precedidos p o r GMSI. O subtipo não IgG, um a proporção an orm al das cadeias leves livres kappa/lam bda e um a p roteína M sérica > 1 5 g/L (1,5 g/dL) estão associados a m aior incidência de progressão de GMSI para m ieloma. As características responsáveis pelo risco m ais elevado de progressão do M M A para M M são a plasm ocitose da m edula óssea em > 30%, a proporção anorm al de kappa/lam bda e um a concentração sérica de proteína M > 30 g/L (3 g/dL). N orm alm ente, os pacientes com GMSI e m ielom a assintom ático não necessitam de tratam ento. H á duas variantes im portantes do m ielom a: o plasm ocitom a ósseo solitário e plasm ocitom a extram edular. Essas lesões estão associadas a um com ponente M em < 30% dos casos, p odem acom eter indivíduos m ais jovens, e am bos os casos estão associados à sobrevida m édia > 10 anos. O plasm ocitom a ósseo solitário é u m a lesão osteolítica única sem plasm ocitose m edular. Os p lasm ocitom as extram edulares geralm ente envolvem o tecido linfoide subm ucoso da nasofaringe ou os seios paranasais sem plasm ocitose m edular. A m bos os tum ores são altam ente responsivos à radioterapia local. O com ponente M se estiver presente, deve desaparecer após o tratam ento. Os plasm oci­ tom as ósseos solitários podem recidivar em outros locais ósseos ou evoluir para m ieloma. Os plasm ocitom as extram edulares raram ente recidivam ou avançam. A avaliação clínica dos pacientes com m ielom a inclui um exame físico detalhado à procura de massas e ossos dolorosos. As radiogra­ fias de tórax e dos ossos podem revelar lesões líticas ou osteopenia difusa. A RM oferece um m eio sensível para d ocum entar a extensão da infiltração da m edula óssea e com pressão m edular ou radicular em pacientes com síndrom es dolorosas. O h em o g ram a com pleto com contagem diferencial pode revelar anem ia. A velocidade de h e­ m ossedim entação m ostra-se elevada. Poucos pacientes (cerca de 2%) apresentam leucem ia dos plasm ócitos com > 2.000 plasm ócitos/|xL, o que pode ser observado em frequência desproporcional nos m ie­ lom as IgD (12%) e IgE (25%). Os níveis séricos de cálcio, ureia, cre­ atinina e ácido úrico podem estar elevados. A eletroforese das p ro ­ teínas, bem com o a quantificação das im unoglobulinas séricas e das cadeias leve livres são úteis à detecção e caracterização dos picos M, suplem entadas pela im unoeletroforese, especialm ente sensível para a identificação das baixas concentrações de com ponente M não d e ­ tectável pela eletroforese das proteínas. A am ostra u rin ária de 24 horas faz-se necessária para quantificar a excreção da proteína de

QUADRO 111.2 Critérios diagnósticos para o mieloma múltiplo, variantes do mieloma e gamopatia monoclonal de significado indeterminado Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI) Proteína M no soro < 30 g/L Plasmócitos clonais da medula óssea < 10% Ausência de evidências de outros distúrbios proliferativos da célula B Ausência de comprometimento de órgãos ou tecidos relacionado com o mieloma (nenhuma lesão de órgão, incluindo lesões ósseas)3

Mieloma assintomático (mieloma latente) Proteína M no soro > 30 g/L e/ou Plasmócitos clonais da medula óssea > 10% Ausência de comprometimento de órgãos ou tecidos relacionado com o mieloma (nenhuma lesão de órgão, incluindo lesões ósseas)3ou sintomas

Mieloma múltiplo sintomático Proteína M no soro e/ou na urina Plasmócitos (clonais) na medula óssea® ou plasmocitoma Comprometimento de órgãos ou tecidos devido ao mieloma (lesão de órgão-alvo, incluindo lesões ósseas)

Mieloma não secretor Ausência de proteína M no soro e/ou na urina por imunofixação Plasmocitose clonal na medula óssea > 10% ou plasmocitoma Comprometimento de órgãos ou tecidos relacionado com o mieloma (lesão de órgão-alvo, incluindo lesões ósseas)3

Plasmocitoma solitário do osso Ausência de proteína M no soro e/ou na urinac Área isolada de destruição óssea devido aos plasmócitos clonais Medula óssea incompatível com mieloma múltiplo Avaliação esquelética normal (incluindo RM da coluna e pélvis, quando realizadas) Ausência de comprometimento de órgãos ou tecidos (nenhuma lesão de órgão além da lesão óssea solitária)3 3Comprometimento de órgãos ou tecidos relacionado com o mieloma (lesão de órgão-alvo) (C0TR): níveis de cálcio aumentados: cálcio sérico > 0,25 mmol/L acima do limite superior normal ou > 2,75 mmol/L; insuficiência renal: creatinina > 173 mmol/L; anemia: hemoglobina 2 g/dL abaixo do limite inferior normal ou hemoglobina < 10 g/dL; lesões ósseas: lesões líticas ou osteoporose com fraturas com compressão (RM ou TC podem contribuir); outros: hipervisco­ sidade sintomática, amiloidose, infecções bacterianas recorrentes (> 2 episódios em 12 meses). °Se a citometria de fluxo for realizada, a maioria dos plasmócitos (> 90%) apresentará um fenótipo neoplásico. c Um componente M pequeno pode estar presente ocasionalmente.

Bence Jones. A fosfatase alcalina sérica é geralm ente norm al m esm o com o extenso envolvim ento ósseo em razão da ausência de ativi­ dade osteoblástica. Tam bém se m ostra im portante quantificar a P 2m icroglobulina sérica (ver abaixo). O com ponente M sérico será IgG em 53% dos pacientes, IgA em 25% e IgD em 1%; cerca de 20% dos pacientes apresentam apenas cadeias leves no soro e na urina. As fitas de im ersão para a detecção de p roteinúria não são confiáveis p a ra a identificação das cadeias leves, e o teste de calor p ara a detecção da p ro teín a de Bence Jo­ nes é falso negativo em cerca de 50% dos pacientes com m ielom a de cadeias leves. M enos de 1% dos pacientes não tem um co m p o ­ nente M identificável; esses pacientes geralm ente possuem m ielom a de cadeias leves, no qual o catabolism o renal to rn a as cadeias leves indetectáveis na urina. N a m aioria destes pacientes, as cadeias leves

Q U A D R 0 111.3

Sistema de estadiamento internacional Estágio

Sobrevida média, meses

(32M < 3,5. alb > 3,5

I (28%)

62

p 2M < 3,5, alb < 3,5 ou |32M = 3,5-5,5

II (39%)

44

(32M > 5.5

III (33%)

29

Nota: b2M, b2-microglobulina sérica em mg/L; alb, albumina sérica em g/dL.

TRATAMENTO

Mieloma múltiplo

Cerca de 10% dos pacientes com m ielom a apresentam evolução indolente (sm oldering m ielom a), d em onstrando progressão bas­ tante lenta da doença d urante m uitos anos. Esses pacientes n e ­ cessitam de tratam ento antitum oral apenas quando a doença se to rn a sintom ática com o desenvolvim ento de anem ia, hipercal­ cem ia, lesões osteolíticas progressivas, disfunção renal, aum ento progressivo nos níveis séricos da proteína do m ielom a e/ou proteinúria Bence Jones, ou infecções recorrentes. Os pacientes com plasm ocitom a ósseo solitário e plasm ocitom as extram edulares podem ter sobrevida livre de doença m ais longa, após radiotera­ pia local, na dose de 40 Gy. H á um a baixa incidência de envolvi­ m ento oculto da m edula óssea em pacientes com plasm ocitom a ósseo solitário. Esses pacientes geralm ente são detectados porque o com ponente M sérico cai lentam ente ou desaparece no início, m as retorna alguns meses depois. Estes pacientes respondem bem à terapia sistêmica. Pacientes com m ielom a sintom ático e/ou progressivo reque­ rem intervenção terapêutica, a qual geralm ente é de dois tipos: terapia sistêmica para controlar a progressão do m ielom a e cuida­ dos de apoio para prevenir a m orbidade grave advinda das com ­ plicações da doença. O tratam ento pode prolongar significativa­ m ente a sobrevida e m elhorar a qualidade de vida dos pacientes com m ieloma. O tratam ento-padrão inicial para o m ielom a recém -diagnosticado depende do fato do paciente ser ou não um candidato à quim ioterapia de alta dose com transplante autólogo de células progenitoras. Em pacientes candidatos ao transplante, os agentes alquilan­ tes, com o o m elfalano devem ser evitados, pois lesam as célu­ las progenitoras, levando à d im inuição da habilidade de coletar estas células para o transplante autólogo. Agentes m ais recentes com binados a pulsos de glicocorticoides se to rn ara m hoje o p a ­ drão de tratam e n to com o terapia de indução para os pacientes recentem ente diagnosticados. D ois estudos de fase II com bi­ n aram a talid o m id a com a dexam etasona com o terapia inicial para o m ielom a m últiplo recém -d iag n o sticad o em candidatos a tran sp lan te e e n co n trara m respostas rápidas em dois terços dos pacientes, en q u an to p e rm itira m u m a coleta bem -sucedido de células progenitoras do sangue periférico para o transplante. Um estudo ran d o m izad o da fase III m o stro u taxas de resposta significativam ente m ais elevadas para a talidom ida (200 m g VO à noite ao deitar) associada à dexam etasona (40 m g p o r 4 dias a cada 2 sem anas), q u an d o com paradas à dexam etasona isolada, estabelecendo o uso dessa com binação com o terapia-padrão em pacientes recém -diagnosticados. Tam bém de form a im portante, os novos agentes bortezom ibe, u m in ib id o r do proteassom o, e lenalidom ida, um im u n o m o d u lad o r derivado da talidom ida, fo­ ram igualm ente com binados com a dexam etasona e obtiveram altas taxas de resposta (> 80%) sem c o m p ro m eter a coleta de células progenitoras p a ra o transplante. O seu perfil superior de toxicidade juntam ente com a m elhora de sua eficácia os transfor­ m aram nos agentes de escolha para a terapia de indução. Esforços para m elhorar a fração de pacientes respondedores e seu grau de resposta têm envolvido a adição de agentes ao program a de tra ta ­ m ento. A com binação de lenalidom ida, bortezom ib e dexam eta­ sona alcança um a taxa de resposta próxim a a 100% e outras com ­ binações sem elhantes de três fárm acos (bortezom ib, talidom ida e dexam etasona ou bortezom ib, ciclofosfam ida e dexam etasona) alcançam um a taxa de resposta > 90%. A terapia inicial é m antida até a citorredução m áxim a. Em pacientes que não são candidatos ao transplante, além das opções disponíveis para os que o são, foi utilizado o tratam ento com pulsos interm itentes de u m agente alquilante, m elfalano com

Distúrbios de Plasmócitos

podem ser atualm ente detectadas pelo ensaio da cadeia leve livre no soro. O m ielom a IgD tam bém pode apresentar-se com o m ielom a de cadeias leves. D ois terços dos pacientes com com ponente M no soro apresentam igualm ente cadeias leves na urina. O isótipo de cadeia leve pode ter im pacto na sobrevida. Os pacientes que secretam as cadeias leves lam bda possuem sobrevida global significativam ente m en o r em com paração com os pacientes que secretam as cadeias leves kappa. A inda não foi definido se isso decorre de algum d eter­ m inante geneticam ente im portante da proliferação celular ou se as cadeias leves lambda são m ais propensas a causar lesão renal e for­ m ar am iloide do que as cadeias leves kappa. O isótipo de cadeia p e ­ sada tam bém pode ter im pacto no tratam en to do paciente. M etade dos pacientes com paraproteínas IgM desenvolve hiperviscosidade em com paração com apenas 2-4% dos pacientes com com ponentes M IgA e IgG. Entre os m ielom as IgG, a subclasse IgG3 exibe a m aior tendência a form ar agregados dependentes da concentração e te m ­ peratura, levando à hiperviscosidade e crioaglutinação em concen­ trações séricas m ais baixas. Os sistemas de estadiam ento para pacientes com m ielom a (Q u a­ dro 111.3) são funcionais para predizer a sobrevida, sendo baseados em vários testes clínicos e laboratoriais, diferente dos sistem as de es­ tadiam ento anatôm ico para os tum ores sólidos. O sistem a de estadia­ m ento D urie-Salm on usado anteriorm ente não prediz o prognóstico após o tratam ento com terapia de alta dose ou com as novas terapias recentem ente desenvolvidas. A (32-m icroglobulina é o fator isolado m ais p oderoso para prever a sobrevida e pode substituir o estadiam ento. A P2-m icroglobulina é um a p roteína de peso m olecular 11.000 que apresenta hom ologias com a região constante das im unoglobulinas, a qual é a cadeia leve dos antígenos principais de h istocom patibilidade do tipo I (HLA-A, B e C) na superfície de todas as células. Os pacientes com níveis de 3 2-m icroglobulina < 0,004 g/L possuem sobrevida m édia de 43 m eses, e os com níveis > 0,004 g/L p o ssu em sobrevida m édia de apenas 12 meses. Os níveis séricos de (32-m icroglobulina e album ina representam a base p ara o sistem a de estad iam en to in tern acio n al (ISS) de três estágios (Q uadro 111.3). U m a vez definido o diagnós­ tico de m ielom a, características histológicas, com o atipias, tam bém p o d em influenciar o prognóstico. O alto índice proliferativo e os altos níveis de desidrogenase láctica tam b ém estão associados a prognóstico reservado. Os outros fatores que influenciam o prognóstico são a presença e o núm ero de anorm alidades citogenéticas, h iperploidia, deleção dos crom ossom os 13q e 17p, translocações t(4; 14) e t(14;16), plas­ m ócitos circulantes, estado de desem penho, b e m com o os níveis séricos dos receptores solúveis de IL-6, pro teín a C reativa, fator de crescim ento dos hepatócitos, telopeptídio en trecruzado C -term inal do colágeno I, fator de crescim ento tran sfo rm ad o r (TGF) (3 e sindec a m -1. O perfil dos m icroarranjos e a hibridização genôm ica co m ­ parativa form aram a base para os sistem as prognósticos de estadia­ m ento baseados, respectivam ente, no RNA e DNA. O sistem a ISS é o m étodo m ais am plam ente utilizado para avaliação de prognóstico (Q uadro 111.3).

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Oncologia e Hematologia 942

prednisona. As doses habituais de m elfalano/prednisona (M P) são: melfalano, 0,25 m g/kg/dia, e prednisona, 1 m g/kg/dia d u ra n ­ te 4 dias. As doses podem requerer ajuste devido à imprevisibilidade da absorção e de acordo com a tolerância da m edula óssea. E ntretanto, um a série de estudos associou novos agentes à com binação de MP e registraram resposta e sobrevida superiores. Em pacientes com > 65 anos de idade, a com binação da talidom i­ da com M P (M PT) obteve m aiores taxas de resposta e sobrevida global, quando com parada à terapia isolada com MP. Da m esm a form a, foi observado um aum ento significativo na resposta (71 vs. 35%) e na sobrevida global (sobrevida em 3 anos de 72 vs. 59%) com a com binação de bortezom ib e MP, quando com parada ao uso isolado de MP. A adição da lenalidom ida à MP, seguida p or m anutenção com lenalidom ida, tam bém prolongou a sobrevida livre de progressão, quando foi m ais um a vez com parada à tera­ pia isolada com MP. Estas com binações de novos agentes com M P tam bém atingiram altas taxas de resposta com pleta (M PT « 15%; M PV « 30%; M PR * 20% e M P = 2-4%). Os pacientes que respondem ao tratam ento geralm ente dem onstram redução im ediata da dor óssea, da hipercalcem ia e da anem ia, e frequen­ tem ente apresentam m enor núm ero de infecções. A dim inuição do com ponente M no soro pode apresentar um atraso em relação à m elhora dos sintom as. A redução do com ponente M depende da taxa de destruição tum oral e da taxa catabólica fracionada da im unoglobulina, a qual depende da concentração sérica (IgG). A excreção de cadeias leves, com tV i funcional de cerca de 6 horas, pode cair dentro da prim eira sem ana de tratam ento. C om o os n í­ veis urinários de cadeias leves podem estar relacionados com a função tubular renal, não constituem m edida confiável da m orte das células tum orais; entretanto, dim inuição das cadeias leves li­ vres no soro em geral são vistos precocem ente. Em bora os pacien­ tes possam não alcançar a remissão com pleta, as respostas clínicas podem persistir p o r longos períodos de tem po. A característica im portante do nível de proteína M não é a m agnitude ou a rapidez da sua queda, m as a velocidade do aum ento dos seus níveis após o tratam ento. Estudos random izados, com parando a terapia com m elfalano em dose-padrão e em altas doses (TAD) com suporte de célula progenitora hem atopoiética, m ostraram que a TAD alcançou ta ­ xas elevadas de resposta global e sobrevida global prolongada sem progressão da doença; entretanto, poucos pacientes, se alguns, fo­ ram curados. Em bora as respostas com pletas tenham sido raras (< 5%) com a quim ioterapia de dose-padrão, a TAD alcançou 2540% de respostas com pletas. Em estudos random izados, a TAD produziu m elhor sobrevida m édia livre de eventos em quatro de cinco estudos, taxa de resposta com pleta m aior em quatro de cin­ co ensaios e um a sobrevida global m elhor em três de cinco es­ tudos. Um estudo random izado não conseguiu provar qualquer diferença significativa na sobrevida global entre o transplante precoce após a terapia de indução versus o transplante tardio na fase de recorrência. Estes dados fornecem um a opção para se re­ tardar o transplante, especialm ente com a disponibilidade de um núm ero m aior de agentes e suas com binações. Duas TAD sucessi­ vas (transplantes sucessivos) são m ais eficientes do que um a única TAD na subpopulação de pacientes que n ão alcançou um a respos­ ta parcial completa ou m uito boa para o prim eiro transplante. Os transplantes alogeneicos tam bém p odem pro d u zir altas taxas de resposta, m as a m ortalidade relacionada com o tratam ento pode alcançar 40%. O transplante alogeneico não m ieloablativo está sendo avaliado para reduzir a toxicidade, ao m esm o tem po que perm ite o efeito im une do enxerto versus m ielom a. A terapia de m anutenção com prednisona via oral foi eficaz em um único ensaio após quim ioterapia com dose padrão. A te ­ rapia de m anutenção prolonga a rem issão após o uso de regim es de dose padrão, bem com o HDT. A adm inistração de talidom ida pós-H D T prolonga a sobrevida livre de recorrência. E studos de fase III dem onstraram um m elhor prognóstico em pacientes que

receberam lenalidom ida, quando com parados ao placebo com o terapia de m anutenção após HDT, e outro estudo de fase III m os­ trou sobrevida prolongada livre de progressão após lenalidom ida M P e terapia de m anutenção com lenalidom ida em pacientes que não são candidatos ao transplante. O m ielom a recorrente pode ser tratado com novos agentes, com o a lenalidom ida e/ou bortezom ibe. Esses agentes se d iri­ gem não apenas à célula tum oral, m as tam bém à interação célu­ la tum oral-m edula óssea e ao am biente da m edula óssea. Esses agentes, em com binação com a dexam etasona, podem atingir até 60% de respostas parciais e 10-15% de respostas com pletas em pacientes com doença recorrente. A com binação de bortezom ibe e doxorrubicina lipossom al é ativa no m ielom a recorrente. A tali­ dom ida, caso não tenha sido utilizada com o terapia inicial, pode alcançar respostas em casos refratários. O m elfalano em altas d o ­ ses e o transplante de células progenitoras, se não tiverem sido usados m ais cedo, tam bém apresentam atividade em pacientes com doença refratária. A sobrevida global m édia dos pacientes com m ielom a é de 7-8 anos, sobrevivendo subpopulações de pacientes m ais jovens p or mais de 10 anos. As principais causas de m orte são o m ieloma progressivo, insuficiência renal, sepse ou m ielodisplasia relacio­ nadas com a terapia. A proxim adam ente 25% dos pacientes m or­ rem de infarto do m iocárdio, doença p ulm onar crônica, diabetes ou acidente vascular encefálico, doenças intercorrentes relaciona­ das antes com a idade do grupo de pacientes do que com o tumor. A terapia de apoio às com plicações esperadas da doença pode ser tão im p o rtan te q uanto o tratam en to a ntitum oral prim ário. A hipercalcem ia geralm ente responde bem aos bisfosfonados, glicocorticoides, hidratação e natriurese. A calcitonina pode au­ m en ta r os efeitos inibidores dos glicocorticoides na reabsorção óssea. Os bisfosfonados (p. ex., 90 m g de pam idronato ou 4 m g de zoledronato lx/m ês) reduzem a reabsorção óssea osteoclástica bem com o preservam o estado de desem penho e a qualidade de vida, dim inuem as com plicações relacionadas com os ossos e p o ­ dem , tam bém , apresentar efeitos antitum orais. A osteonecrose da m andíbula e a disfunção renal podem o correr em um a m inoria de casos. Os tratam entos visando ao fortalecim ento do esqueleto, com o os fluoretos, cálcio e vitam ina D, com ou sem androgênios, foram sugeridos, m as não possuem eficácia com provada. A pio­ ra iatrogênica da função renal pode ser prevenida p o r m eio da m anutenção de taxa hídrica elevada, para prevenir a desidratação assim com o ajudar a excretar as cadeias leves e o cálcio. No evento de insuficiência renal aguda, a plasm aférese é cerca de 10 vezes m ais eficaz na depuração das cadeias leves do que a diálise peritoneal; entretanto, o seu papel na reversão da insuficiência renal perm anece controvertido. É im portante m encionar que um a re ­ dução aguda da carga de proteína - p o r terapia antitum oral eficaz com agentes, com o o bortezom ibe - pode resultar em m elhora funcional. As infecções do trato u rinário devem ser pesquisadas e tratadas precocem ente. A plasm aférese pode ser o tratam ento de escolha nas síndrom es de hiperviscosidade. E m bora o pneum ococo seja um patógeno tem ido em pacientes com m ielom a, as vacinas antipneum ocócicas polissacarídicas podem não deflagrar resposta hum oral. A adm inistração profilática de preparações de y-globulina IV é usada nos casos de infecções graves recorrentes. A profilaxia crônica com antibióticos orais provavelm ente não se justifica. Os pacientes que m anifestam sintom as neurológicos nos m em bros inferiores, d or intensa localizada no dorso ou proble­ m as de controle intestinal ou vesical podem necessitar de RM e radioterapia de em ergência para com pressão da m edula. A m aio­ ria das lesões ósseas responde a analgésicos e quim ioterapia, mas algum as lesões dolorosas p o d em resp o n d er m ais rapidam ente à radioterapia localizada. A anem ia associada ao m ielom a pode responder à eritropoietina juntam ente com os hem atínicos (ferro, folato, cobalam ina). A patogenia da anem ia deve ser determ inada, e o tratam ento específico instituído assim que possível.

MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÕM

TRATAMENTO

Macroglobulinemia de Waldenstrõm

O controle dos sintom as graves de hiperviscosidade, como altera­ ção da consciência ou paresia, pode ser alcançado em caso agudo p or m eio da plasmaférese, pois 80% da paraproteína IgM são intravasculares. A sobrevida m édia é de cerca de 50 meses, de form a sem elhante ao m ielom a m últiplo. E ntretanto, m uitos indivíduos com m acroglobulinem ia de W aldenstrõm apresentam doença indolente que não precisa de tratam ento. Parâm etros de pré-tra­ tam ento, com o idade avançada, sexo m asculino, sintom as gerais e citopenias, definem um a população de alto risco. A fludarabina (25 m g/m 2/dia d urante 5 dias a cada 4 sem anas) ou cladribina (0,1 m g/kg/dia durante 7 dias a cada 4 sem anas) são agentes altam ente eficazes. C erca de 80% dos pacientes respondem à quim iotera­ pia, e a sobrevida m édia é > 3 anos. O rituxim abe (anti-C D 20) pode p roduzir respostas de m aneira isolada ou em com binação com quim ioterapia. C om o no m ielom a m últiplo, a introdução de novos agentes, tais com o o bortezom ibe, a bendam ustina e a lenalidom ida, m elhoraram o prognóstico do paciente.

SÍNDROME POEMS As características desta síndrom e são a polin eu ro p atia, organom e­ galia, en d ocrinopatia, m ielom a m últiplo e alterações cutâneas (do inglês, skin) (POEM S). Os pacientes geralm ente possuem polineuropatia sensorim otora progressiva e grave associada às lesões ósse­ as escleróticas do m ielom a. A p o lin e u ro p atia ocorre em cerca de 1,4% dos m ielom as, m as a síndrom e POEM S é apenas um subgrupo raro deste grupo. D iferente do m ielom a típico, a hepatom egalia e linfadenopatia ocorrem em 66% dos pacientes, e a esplenom egalia está presente em 33%. A linfadenopatia frequentem ente assem elha-se, em term os histológicos, à doença de C astlem an, u m a patologia ligada à p rodução excessiva de IL-6 . As m anifestações endócrinas incluem am enorreia em m ulheres, bem com o im p o tên cia e g in e­ com astia em hom ens. A h iperprolactinem ia, em razão da perda do controle inibitório no rm al pelo hipotálam o, pode estar associada a outras m anifestações do sistem a nervoso central, com o o papilede­ m a e elevação da pressão e p roteína do líquido cerebrospinal. O d ia ­ betes m elito tipo 2 ocorre em 33% dos pacientes. O hipotireoidism o e a disfunção da suprarrenal são observados ocasionalm ente. As al­ terações cutâneas são variadas: hiperpigm entação, hipertricose, es­ pessam ento cutâneo e b aq ueteam ento digital. O utras m anifestações incluem edem a periférico, ascite, d erram e pleural, febre e tro m b o ­ citose. N em todos os c om ponentes da sín d ro m e de Poem s p odem estar presentes inicialm ente. A patogenia da doença é indeterm inada, m as foram docum enta­ dos altos níveis circulantes das citocinas pró-inflam atórias IL-1, IL-6, VEGF e FNT, e os níveis da citocina inibitória TGF-(3 são m enores que os esperados. O tratam ento do m ielom a pode resultar na m elho­ ra das outras m anifestações da doença. Os pacientes costum am ser tratados de form a sem elhante àque­ les com m ielom a. A plasm aférese não parece trazer benefícios na síndrom e POEMS. Os pacientes que apresentam lesões escleróticas isoladas podem resolver os sintom as neuropáticos após terapia local para o plasm acitom a com radioterapia. De form a sem elhante ao m ie­ lom a m últiplo, novos agentes assim com o terapia de alta dose com transplante autólogo de células progenitoras são utilizados em p a ­ cientes selecionados, sendo associados à sobrevida prolongada sem progressão da doença.

Distúrbios de Plasmócitos

Em 1948, W aldenstrõm descreveu um a neoplasia m aligna das célu­ las linfoplasm ocitoides que secretavam IgM. Diferente do m ielom a, a doença estava associada à linfadenopatia e hepatoesplenom egalia, m as a principal m anifestação clínica era a síndrom e de hiperviscosidade. A doença lem bra outras doenças relacionadas, com o a leu ­ cem ia linfocítica crônica, m ielom a e linfom a linfocítico. O rigina-se de um a célula B do centro pós-germ inativo que sofreu m utações so­ m áticas e seleção antigênica no folículo linfoide, bem com o possui as características de um a célula B de m em ória p rodutora de IgM. A m acroglobulinem ia de W aldenstrõm e o m ielom a IgM seguem evo­ lução clínica sem elhante, porém as opções terapêuticas são distintas. O diagnóstico do m ielom a IgM geralm ente é reservado aos pacientes com lesões osteolíticas e infiltração p redom inante p o r plasm ócitos CD 138+ na m edula óssea. Tais pacientes apresentam um m aior risco de fraturas patológicas do que os pacientes com m acroglobulinem ia de W aldenstrõm . A causa da m acroglobulinem ia é desconhecida. A doença é se­ m elhante ao m ielom a p o r ser discretam ente m ais com um em h o ­ m ens e po r sua incidência aum entar diretam ente com a idade (m édia de 64 anos). Há relatos de que a IgM em alguns pacientes com m a ­ croglobulinem ia tem especificidade para a glicoproteína associada à m ielina (MAG), proteína associada às doenças desm ielinizantes do sistem a nervoso periférico, que pode ser perd id a m ais cedo e em m aior grau do que a proteína básica de m ielina m ais conhecida em pacientes com esclerose m últipla. Algum as vezes, os pacientes com m acroglobulinem ia desenvolvem um a neuropatia periférica e m eta­ de destes pacientes são positivos para o anticorpo anti-M A G. A n e u ­ ropatia pode preceder o aparecim ento da neoplasia. Especula-se que todo o processo se inicia com um a infecção viral que possa desenca­ dear um a resposta hum oral, que reage de m aneira cruzada com um com ponente tecidual norm al. A ssim com o o m ielom a, a d oença envolve a m ed u la óssea, m as, ao contrário daquele, não causa lesões ósseas nem hipercalcem ia. A m edula óssea m ostra > 10% de infiltração com células linfoplasm acíticas (IgM + de superfície, CD 19+, C D 20+ e C D 22+ , raram en te CD 5+, porém CD 10- e C D 2 3 -) com aum ento no n ú m ero de m a s­ tócitos. C om o o m ielom a, o com ponente M sérico está presente no soro em m ais de 30 g/L (3 g/dL), p orém um a diferença observada é que o tam an h o da p arap ro teín a IgM resulta em p o u ca excreção renal, e apenas cerca de 20% dos pacientes excretam cadeias leves. Por isso, a doença renal não é com um . O isótipo de cadeia leve é a cadeia kappa em 80% dos casos. Os pacientes apresentam fra q u e ­ za, fadiga e infecções recorrentes, com o os pacientes com m ielom a, m as epistaxe, perturbações visuais e sintom as neurológicos, com o n e u ro p a tia p eriférica, to n tu ra , cefaleia e p a reste sia tra n s itó ria , são sintom as bem m ais com uns na m acro g lo b u lin em ia. O exam e físico revela adenopatia e hepatoesplenom egalia, e o exam e oftalm oscópico pode revelar segm entação vascular e dilatação das veias retin ian as típicas dos estados de hip erv isco sid ad e. O s pacientes podem ter anem ia n o rm ocítica norm o crô m ica, p o ré m a form ação de pilhas de hem ácias e um teste de C o o m b s positivo são m uito m ais com uns do que n o m ielom a. Em geral, h á linfócitos m alig­ nos no sangue periférico. C erca de 10% das m acro g lo b u lin as são crioglobulinas, que são com ponentes M puros e não crioglobulinas M m istas, en contradas n a artrite reu m ato id e e em ou tras doenças autoim unes. As crioglobulinas m istas são co m p o stas p o r IgM ou IgA em com plexos com IgG, p a ra as quais são específicas. Em am ­ bos os casos, p o d em o c o rre r o fen ô m en o de R aynaud e sintom as vasculares graves precipitados pelo frio, m as as crioglobulinas não estão com um ente associadas a câncer. O s p acientes suspeitos de apresentarem um a crioglobulina com base n a a n am n ese e exam e físico devem ter o sangue coletado em seringa aquecida e entregue ao laboratório dentro de um recipiente de água m o rn a, para evitar erros na quantificação da crioglobulina.

DOENÇAS ASSOCIADAS ÀS CADEIAS PESADAS Tais doenças são neoplasias m alignas linfoplasm ocitárias raras. As m anifestações clínicas variam de acordo com o isótipo da cadeia pe­ sada. Os pacientes não possuem a cadeia leve e secretam um a cadeia

943

pesada defeituosa que em geral possui fragm ento Fc intacto e deleção na região Fd. Foram descritas as doenças p or cadeias pesadas gama, alfa e mu, m as não há relatos de doenças po r cadeias pesadas delta ou epsilon. A análise biológica m olecular desses tum ores revela a presen­ ça de defeitos genéticos estruturais que podem ser responsáveis pela cadeia aberrante secretada.

■ DOENÇA ASSOCIADA ÀS CADEIAS PESADAS GAMA (DOENÇA DE FRANKLIN) Essa doença acom ete indivíduos de faixas etárias e países de origem am plam ente diferentes. Caracteriza-se p o r linfadenopatia, febre, ane­ m ia, m al-estar, hepatoesplenom egalia e fraqueza. Ela está frequen­ tem ente associada às doenças autoim unes, especialm ente à artrite reum atoide. O sintom a mais típico é o edem a palatino, resultante do envolvim ento dos linfonodos no anel de Waldeyer, p o dendo evoluir para com prom etim ento respiratório. O diagnóstico depende da d e ­ m onstração de com ponente M sérico anôm alo [frequentem ente < 20 g/L (< 2 g/dL)] que reage com anti-IgG, m as não com reagentes anti-cadeia leve. O componente M está presente no soro e na urina. A m aioria das paraproteínas é da subclasse g am ap m as se observaram outras subclasses. Os pacientes podem apresentar trom bocitopenia, eosinofilia e m edula óssea sem achados diagnósticos, podendo apre­ sentar quantidades aum entadas de linfócitos ou plasm ócitos, que não apresentem coloração positiva para cadeia leve. G eralm ente sofrem deterioração rapidam ente progressiva e m orrem de infecção; en tre­ tanto, alguns sobrevivem até cinco anos com quim ioterapia. A tera ­ pia é indicada na presença de sintom as e envolve com binações quim ioterapêuticas usadas no linfom a de baixo grau. O rituxim ab tem se m ostrado eficaz.

■ DOENÇA ASSOCIADAS ÀS CADEIAS PESADAS ALFA (DOENÇA DE SELIGMANN)

Oncologia e Hematologia 9 44

É a m ais com um das doenças po r cadeias pesadas, estando in tim a­ m ente relacionada com a neoplasia conhecida com o linfoma do M e­ diterrâneo, doença que acom ete jovens indivíduos em partes do m u n ­ do onde os parasitas intestinais são com uns, com o no M editerrâneo, Ásia e A m érica do Sul. A doença caracteriza-se pela infiltração da lâm ina própria do intestino delgado com células linfoplasm ocitárias que secretam cadeias alfa truncadas. A dem onstração das cadeias pesadas alfa é difícil, pois estas cadeias tendem a polim erizar e apa­ recem com o um a nódoa em vez de um pico agudo nos perfis eletroforéticos. Apesar da polim erização, a hiperviscosidade não é u m p ro ­ blem a com um na doença por cadeias pesadas alfa. Sem a dim erização facilitada pela cadeia J, a viscosidade não aum enta abruptam ente. As cadeias leves estão ausentes no soro e n a urina. O s pacientes apresen­ tam diarréia crônica, perda de peso, m á absorção, bem com o exten­ sa adenopatia m esentérica e para-aórtica. O envolvim ento do trato respiratório é raro. Os pacientes p odem apresentar evolução clínica am plam ente variável. A lguns pacientes m anifestam características histológicas agressivas difusas de linfom a m aligno. A quim ioterapia pode lograr remissões prolongadas. Raros pacientes parecem ter res­ pondido à terapia com antibióticos, o que levanta a questão do papel etiológico da estim ulação antigênica p o r algum a infecção intestinal crônica provável. A quim ioterapia associada aos antibióticos pode ser m ais eficaz do que a quim ioterapia isolada. A doença im unoproliferativa do intestino delgado (D IPID ) é considerada um linfom a h u ­ m ano infeccioso associado a um patógeno, o Campylobacter jejuni. Ela envolve principalm ente o intestino delgado proxim al, resultando

em m á absorção, diarréia e dor abdom inal. A D IPID está associada à diferenciação excessiva do plasm ócito e produz proteínas de cadeia pesada alfa truncada, sem a cadeia leve e o prim eiro dom ínio cons­ tante. A D IPID no estágio inicial responde aos antibióticos (30-70% de remissão com pleta). A m aior parte dos pacientes com DIPID não tratados progride para o linfom a linfoplasm acítico e im unoblástico. Os pacientes que não respondem ao tratam ento com antibióticos são considerados para o tratam en to com quim ioterapia de com binação para tratar o linfom a de baixo grau.

■ DOENÇA ASSOCIADA ÀS CADEIAS PESADAS MU A secreção de cadeias pesadas m u isoladas no soro parece ocorrer em um subgrupo bastante raro de pacientes com leucem ia linfocítica crônica. As únicas características que podem distinguir os pacientes com doença p or cadeias pesadas m u são a presença de vacúolos nos linfócitos m alignos e a excreção u rin ária de cadeias leves kappa. O diagnóstico requer a ultracentrifugação ou filtração em gel para con­ firm ar a ausência de reatividade da paraproteína com reagentes das cadeias leves, pois algum as m acroglobulinas intactas não interagem com esses soros. As células tum orais parecem apresentar um defei­ to na m ontagem das cadeias leves e pesadas, um a vez que parecem conter am bos os tipos de cadeias no citoplasm a. N ão há evidências de que esses pacientes devam ser tratad o s de m aneira diferente de outros com leucem ia linfocítica crônica (Cap. 110).

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D im o p o u l o s M

CAPÍTULO

112

Amiloidose David C. Seldin M artha Skinner PRINCÍPIOS GERAIS Amiloidose é o term o para as doenças causadas pela deposição ex­ tracelular de fibrilas proteicas polim éricas insolúveis nos tecidos e órgãos. Estas doenças constituem parte de um grupo crescente de patologias atribuídas ao enovelam ento das proteínas. D entre estas se encontram a doença de Alzheim er e outras doenças neurodegenerativas, doenças transm issíveis p or príons, e doenças genéticas causa­ das po r m utações que levam ao enovelam ento errôneo, agregação e p erda da função proteica, com o determ inadas m utações da fibrose cística. As fibrilas am iloides com partilham um a conform ação e stru ­ tural lam inar pregueada (3 com um que confere propriedades tintoriais únicas. O term o amiloide foi elaborado pelo patologista Rudolf Virchow em torno de 1854, que acreditava que estes depósitos eram sem elhantes à celulose sob o microscópio. As doenças amiloides são definidas pela natureza bioquím ica da proteína nos depósitos de fibrila e são classificadas de acordo com a deposição sistêm ica ou localizada, adquirida ou herdada e p o r seus padrões clínicos (Q uadro 112.1). A nom enclatura aceita é AX, onde A indica a am iloidose e X representa a proteína na fibrila. O A L é o am iloide com posto p or cadeias leves da im unoglobulina (LCs) e foi cham ado de amiloidose sistêmica primária; origina-se de um d istúr­ bio clonal da célula B, podendo estar associado ao m ielom a ou linfo­ ma. O AF agrupa as amiloidoses fam iliais, decorrentes m ais com fre­

QUADRO 112.1 I Termo

quência de m utações na transtiretina, a proteína tran sp o rtad o ra do horm ônio tireóideo e a proteína de ligação do retinol. O am iloide A A é com posto da proteína am iloide A sérica reagente de fase aguda e ocorre no quadro das doenças inflam atórias ou infecciosas crônicas, tendo sido cham ado de amiloidose secundária. O A(32M é o am iloide com posto da m icroglobulina (32 e ocorre nos indivíduos com doença renal em estágio term inal (DRET) de longa duração. A A(3 é a form a mais com um de am iloidose localizada. O A|3 é depositado no cérebro na doença de A lzheim er e é derivado do processam ento proteolítico anorm al da proteína p recursora do am iloide (APP). O diagnóstico e o tratam ento das am iloidoses fundam entam -se no diagnóstico patológico dos depósitos de am iloide e na identifi­ cação im uno-histoquím ica ou bioquím ica do tipo de am iloide (Fig. 112.1). Nas am iloidoses sistêmicas, os órgãos envolvidos podem ser biopsiados, m as os depósitos de am iloide podem ser encontrados em qualquer tecido do corpo. H istoricam ente, os vasos sanguíneos da gengiva ou da m ucosa retal eram exam inados, m as o tecido mais facilm ente acessível, positivo em m ais de 80% dos pacientes com am iloidose sistêmica, é o tecido adiposo. Depois da anestesia local, a aspiração do tecido adiposo com agulha a p a rtir da parede abdom i­ nal pode ser depositada em um a lâm ina e corada, evitando um p ro ­ cedim ento cirúrgico. Q uando este m aterial é negativo, a biópsia do rim , coração, fígado ou trato gastrintestinal pode ser considerada. A estrutura 3 regular dos depósitos am iloides exibe um a birrefringência verde própria através da m icroscopia com luz polarizada, qu an ­ do corada com o corante verm elho Congo; as fibrilas com 10 nm de diâm etro p odem ser observadas d iretam ente p o r m icroscopia ele­ trônica do tecido fixado com paraform aldeído. Q uando o am iloide é encontrado, o tipo de proteína deve ser determ inado, com um ente através da im uno-histoquím ica, m icroscopia im unoeletrônica ou por extração e análise bioquím ica por espectrom etria de m assa ou outra técnica. A cuidadosa avaliação da história do paciente, dos achados físicos e da apresentação clínica, inclusive a idade e a origem étnica,

Proteínas da fibrila amiloide e suas síndromes clínicas Precursor

Síndrome clínica

Envolvimento clínico

Qualquer

Amiloidoses sistêmicas AL

Cadeia leve da imunoglobulina

Primária ou associado ao mieloma3

AH

Cadeia pesada da imunoglobulina

Primária ou associado ao mieloma (raro)

Qualquer

AA

Proteína amiloide A sérica

Secundária, reativa6

Renal, qualquer

Ap2M

p 2-microglobulina

Associada à hemodiálise

Membrana sinovial, osso

ATTR

Transtiretina

Familial (mutante)

Cardíaco, nervos periféricos e autônomos

AApoAI

Apolipoproteína Al

Familial

AApoAII

Apolipoproteína AII

Familial

Renal

AGel

Gelsolina

Familial

Córneas, nervos cranianos, renal

AFib

Fibrinogênio Aa

Familial

Renal

ALys

Lisozima Fator quimíotáxico leucocitário 1

Familial ?

Renal

ALECT2

Sistêmica senil (tipo selvagem) Hepático, renal

Renal

Amiloidoses localizadas AP

Proteína amiloide (3

Doença de Alzheimer; síndrome de Down

SNC

Acys

Cistatina C

Angiopatia amiloide cerebral

SNC, vascular

APrP

Proteína do príon

Encefalopatias espongiformes

SNC

AIAPP

Polipeptídio amiloide da ilhota (amilina)

Associado ao diabetes

Pâncreas

ACal

Calcitonina

Carcinoma medular da tireoide

Tireoide

AANE

Fator natriurético atrial

Relacionado com a idade

Átrios cardíacos

APro

Prolactina

Endocrinopatia

Hipófise

a0 s depósitos localizados podem acontecer na pele, conjuntiva, bexiga urinária e árvore traqueobrônquica. ^Secundário à inflamação ou infecção crônica ou a uma síndrome de febre periódica hereditária, p. ex., febre familial do Mediterrâneo.

quando avançado, com um ente desenvol­ vem colestase com um a fosfatase alcali­ n a elevada, m as com elevação m ínim a das transam inases e com a preservação da função de síntese. Na am iloidose AL, as endocrinopatias podem ocorrer, com os exam es laboratoriais dem o n stran d o h ip o tire o id ism o , h ip o ad re n alism o ou, até m esm o, hipopituitarism o. N enhum destes achados é específico para a am i­ loidose. Assim, um diagnóstico de am i­ loidose é co n firm ad o em u m a biópsia tecidual que, depois da coloração com verm elho Congo, m ostra a birrefringência em “m aça verde” sob a m icroscopia com polarização.

SUSPEITA CLÍNICA DE AMILOIDOSE Biópsia tecidual

(coloração p or verm elho C ongo do tecido adiposo abdom inal ou de o utros tecidos)

........

Coloração imuno-histoquímica da biópsia

Identificar

Diagnóstico

—► C adeia leve kappa ou lam bda

P roteína m onoclonal no soro ou urina D iscrasia de células plasm áticas na m edula óssea

A m iloidose A L {pesquisar envolvimento cardíaco, renal, hepático, autônomo, e deficiência de fator X)

D oença inflam atória crônica subjacente

A m iloidose AA (pesquisar envolvimento renal, hepático)

■ ETIOLOGIA E INCIDÊNCIA

A am iloidose AL é m ais frequentem en­ te causada po r um a expansão clonal das células plasm áticas na m edula óssea que secretam um a cadeia leve m onoclonal que se deposita com o fibrilas am iloides —► Transti retina Transtiretina m utante A m iloidose ATTR fam ilial nos tecidos. Ela pode ser inesperada se + /- história fam iliar (pesquisar neuropatia, as células plasm áticas clonais produzem miocardiopatia, familiares) um LC que se desdobra de m aneira errô ­ Transtiretina do tipo selvagem A m iloidose sistêm ica (com um ente h o m ens > 65 a, nea e leva à am oloidose AL, ou se dobra relacionada à idade ou senil cardíaca) da m aneira adequada, p erm itindo que as ApoA i, ApoAII, —► N egativa A m iloidoses fam iliares raras células se expandam de form a inexorável fibrinogênio, lisozim a, (Pesquisar envolvimento renal, com o passar do tem po e se desenvolvam gelsolina m utantes hepático e Gl) n o m ielom a m últiplo (Cap. 111). T am ­ bém é possível que os dois processos te ­ nham etiologias m oleculares diversas. A Figura 112.1 Algoritmo para o diagnóstico da amiloidose e para a determinação do tipo: Suspeita clínica: am iloidose AL pode ocorrer com o m ie­ nefropatia, miocardiopatia, neuropatia, enteropatia, artropatia inexplicadas e macroglossia. ApoAI, apolipoproteína Al; lom a m últiplo ou com outras doenças ApoAII, apolipoproteína Ali; Gl, gastrintestinal. com proliferação do linfócito B, inclusive o linfom a não H odgkin (Cap 110) e com a m acroglobulinem ia de W aldenstrõm sistem a orgânico envolvido, doenças subjacentes e história fam iliar (Cap. 111). A am iloidose AL é o tipo m ais com um de am iloidose sis­ pode fornecer indícios valiosos sobre o tipo de amiloide. têm ica na A m erica do norte. Estim a-se que sua incidência seja de 4,5 Os m ecanism os de form ação da fibrila e da toxicidade tecidual por 100000; no entanto, a determ inação continua a ser inadequada, perm anecem controversos. Os fatores que c ontribuem para a fibrisendo que incidência verdadeira pode ser m uito m ais elevada. A am i­ logênese incluem a estrutura proteica variante ou instável, a extensa loidose AL, com o outras doenças de células plasm áticas, com um ente conform ação lam inar da proteína precursora, o processam ento proocorre depois dos 40 anos de idade e, com frequência, é rapidam ente teolítico da proteína precursora, a associação com com ponentes do progressiva e fatal quando não tratada. soro ou da m atriz extracelular (p. ex., com ponente P do am iloide, —► P roteína am iloide A

Oncologia e Hematologia

apolipoproteína E ou glicosam inoglicanos), e as propriedades físicas locais, inclusive o pH do tecido. As proteínas m onom éricas parecem atravessar um a etapa de agregação oligom érica e, em seguida, for­ m am polím eros de ordem superior. Q u ando os polím eros atingem um tam anho crítico, eles se tornam insolúveis e se depositam em sí­ tios do tecido extracelular na form a de fibrilas. Estes grandes depósi­ tos m acrom oleculares interferem com a função orgânica e, devido à captação celular dos precursores am iloides oligom éricos, podem ser tóxicos para as células-alvo. As síndrom es clínicas das am iloidoses estão associadas a altera­ ções relativam ente inespecíficas nos exames laboratoriais rotineiros. As contagens sanguíneas com um ente estão norm ais, em bora a ve­ locidade de hem ossedim entação esteja frequentem ente elevada. Os pacientes com envolvim ento renal com um ente exibirão proteinúria, a qual pode ser tão grande quanto 30 g/dia, p ro d uzindo hipoalbum inem ia, a qual pode ser profunda. Os pacientes com envolvim ento cardíaco frequentem ente exibirão elevação do peptídio natriurético cerebral (BNP), do pré-B N P e da troponina. Estes podem ser úteis para m onitorar a atividade da doença e foram propostos com o fatores prognósticos; eles podem estar falsam ente elevados na presença da insuficiência renal. Os pacientes com envolvim ento hepático, m esm o

946

AMILOIDOSE AL

■ PATOLOGIA E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA AMILOIDOSE AL Os depósitos de am iloide geralm ente estão espalhados na am iloido­ se AL e podem estar presentes no interstício de qualquer órgão fora do sistem a nervoso central. O s depósitos de fibrilas am iloides são com postos p or Ig LC m onoclonais de 23 kD a ou p o r fragm entos m e­ nores, com tam anho de 11 a 18 kDa, representando apenas a região variável (V), ou a região V e um a porção da região constante (C). Em bora todos os subtipos de LC kappa e lam bda tenham sido identi­ ficados nas fibrilas de am iloide AL, os subtipos lam bda predom inam . O subtipo lam bda 6 parece ter propriedades estruturais únicas que o predispõem à form ação de fibrila, frequentem ente no rim. Em geral, a am iloidose AL é u m a doença rapidam ente progres­ siva que se apresenta com u m conjunto pleiotrópico de síndrom es clínicas, cujo reconhecim ento é a chave para iniciar a pesquisa la­ boratorial apropriada. São com uns os sintom as inespecíficos com o fadiga e perda de peso; no entanto, o diagnóstico raram ente é co n ­ siderado até que os sintom as referíveis a um órgão específico se de­ senvolvam. Os rins constituem o órgão m ais com um ente afetado e, 70 a 80% dos pacientes. C om um ente, a am iloidose renal se m anifesta com o proteinúria, frequentem ente na faixa nefrótica e está associa­

da à hipoalbum inem ia significativa, hipercolesterolem ia secundária e edem a ou anasarca. Em alguns pacientes, a deposição tubular, ao invés de glom erular, do am iloide pode p roduzir azotem ia sem p ro ­ teinúria significativa. O coração é o segundo órgão m ais com um ente afetado, em 50 a 60% dos pacientes, constituindo a principal causa de m ortalidade. Precocem ente, o eletrocardiogram a pode m o strar baixa voltagem nas derivações dos m em bros, com um pad rão de pseudoinfarto. Eventualm ente, o ecocardiogram a dem onstrará ventrículos concentricam ente espessados e disfunção diastólica, levando a um a m iocardiopatia restritiva; a função sistólica é preservada até um m om ento m ais tardio da doença. O aspecto brilh an te co m u ­ m ente não é n otado quando se em pregam aparelhos m o dernos de ecocardiografía de alta resolução. A RM cardíaca pode m ostrar um a espessura da parede aum entada e, tam bém , a característica acentua­ ção subendocárdica com gadolínio. Os sintom as do sistem a nervoso incluem um a neuropatia sensorial periférica e/ou disfunção autonô­ m ica com distúrbios da m otilidade gastrintestinal (saciedade preco­ ce, diarréia, constipação) e hipotensão ortostática. A m acroglossia, com um a língua aum entada, indentada ou imóvel, é patognom ônica da am iloidose AL, m as som ente é percebida em -10% dos pacientes. O envolvim ento hepático provoca colestase e hepatom egalia. O baço é frequentem ente afetado, podendo haver hipoesplenism o funcional na ausência de esplenom egalia significativa. M uitos pacientes apre­ sentam “equim oses fáceis” devido aos depósitos de am iloide nos ca­ pilares ou à deficiência do fator X de coagulação, o qual pode ligar-se às fibrilas amiloides; surgem equim oses cutâneas, principalm ente ao redor dos olhos, gerando o sinal do “olho de guaxinim ”. Os outros achados incluem a distrofia ungueal, alopecia e artropatia am iloide com espessam ento das m em branas sinoviais nos p u nhos e om bros (Fig. 112.2). A presença de um a doença m ultissistêm ica ou de fadiga generalizada juntam ente com qualquer um a destas síndrom es clíni­ cas deve levar a um a pesquisa im ediata da amiloidose.

■ DIAGNÓSTICO A identificação de processo linfoproliferativo B subjacente e da LC clonal é a chave p ara o diagnóstico da am iloidose AL. A ele­ troforese das proteínas séricas (SPEP) e a eletroforese de proteínas urin árias (UPEP) não são exam es de triagem úteis q u an d o se sus­ peita da am iloidose AL po rq u e a LC clonal ou a im uno g lo b u lin a integral, diferente do m ielom a m últiplo, freq u en tem en te não está presente em quantidade suficiente no soro p ara p ro d u z ir u m “pico M ” m onoclonal ou, na urina, para p ro d u z ir a p ro tein ú ria LC (de Bence Jones). C ontudo, m ais de 90% dos pacientes apresentam um a LC m onoclonal sérico ou u rin ário ou um a im u n o g lo b u lin a total, os quais po d em ser detectados p o r im unofixação sérica (SIFE) ou u rin ária (UIFE) (Fig. 112.3A). O exam e p ara LCs livres que circu ­ lam no soro não ligadas a cadeias pesadas, utilizando o ensaio nefelom étrico com ercialm ente disponível (FreeLite©) d em o n stra um a elevação e um a proporção kappa:lam bda livre an orm al em m ais de 75% dos pacientes. É p rim ordial exam inar a proporção, bem com o a quantidade absoluta, porque, na insuficiência renal, a depuração da LC se m ostra reduzida, sendo que am bos os tipos de LCs estarão

A

Figura 112.2

elevados. A lém disso, um percentual aum entado de células p lasm á­ ticas na m edula óssea, em geral 5 a 30% das células nucleadas, é percebido em aproxim adam ente 90% dos pacientes. A clonalidade kappa ou lam bda p ode ser d e m o n stra d a p o r cito m etria de fluxo, coloração im u n o -h isto q u ím ic a ou p o r hibridização in situ para o RNAm da LC (Fig. 112.3B). Um a proteína sérica m onoclonal p o r si só não é diagnóstica de am iloidose, pois a gam opatia m onoclonal de significado indeterm i­ nado (MGUS) é com um em pacientes idosos (Cap. 111). C ontudo, quando a M GUS está presente em pacientes com am iloidose com ­ provada p or biópsia, o tipo AL deve ser fortem ente suspeitado. De m aneira similar, os pacientes p ortadores de “m ielom a latente” por causa da discreta elevação das células plasm áticas na m edula óssea devem ser triados para a am iloidose AL quando possuem evidência de disfunção orgânica. A tipagem exata é essencial para o tratam ento adequado. A coloração im uno-histoquím ica dos depósitos de am iloi­ de é útil quando eles se ligam preferencialm ente a um anticorpo anti cadeia leve; alguns depósitos de AL se ligam a m uitos anti-soros de m aneira inespecífica. A m icroscopia im unoeletrônica é m ais confi­ ável e tam bém pode ser feito o m icrossequenciam ento de pequenas quantidades de proteína extraídas dos depósitos de fibrila com base na espectrom etria de massa. Nos casos ambíguos, as outras form as de am iloidose devem ser totalm ente excluídas com os exames genéticos e outros testes apropriados.

TRATAMENTO

Amiloidose AL

O extenso envolvim ento m ultissistêm ico tipifica a am iloidose AL, sendo que a sobrevida m ediana sem tratam ento com um ente é de apenas 1 a 2 anos a p a rtir do m om ento do diagnóstico. As terapias atuais direcionam -se para as células plasm áticas clonais da m edula óssea, em pregando as condutas utilizadas para o m ie­ lom a m últiplo. O tratam ento cíclico com prednisona e m elfalan oral pode dim in u ir a carga de células plasm áticas, m as produz rem issão hem atológica com pleta em um percentual pequeno de pacientes e respostas orgânicas e m elhora na sobrevida (m edia­ na de 2 anos) m ínim as, não sendo m ais utilizado am plam ente. A substituição da p re d n iso n a pela dexam etasona pro d u z um a taxa de resposta m ais elevada e rem issões m ais duráveis, em bora a dexam etasona nem sem pre seja bem tolerada pelos pacientes com edem a ou cardiopatia significativos. O melfalan intravenoso em dose alta seguido p o r transplante de células-tronco autólo­ gas (H D M /SCT) produz respostas hem atológicas com pletas em aproxim adam ente 40% dos pacientes tratados, conform e m edido pela rem issão com pleta (CR) das células plasm áticas clonais na m edula óssea e pelo desaparecim ento da LC m onoclonal p or IFE e ensaio para LCs livres. As respostas hem atológicas podem ser seguidas nos 6 a 12 meses subsequentes p o r m elhoria na função orgânica e na qualidade de vida. As CRs depois da H D M /SCT p a­ recem ser m ais duráveis que aquelas observadas no m ielom a m úl-

B

Sinais clínicos da amiloidose AL A Macroglossia. B. Equimoses periorbitárias. C. Distrofia das unhas.

C

Oncologia e Hematologia 948

Figura 112.3 Aspectos laboratoriais da amiloidose AL. A. Eletroforese sérica com imunofixação revela uma proteína IgGk monoclonal neste exemplo; a eletrofore­ se das proteínas séricas frequentemente é normal. B. Exemplos de biópsia de medula óssea em outro paciente, corada com anticorpo anti-CD138 [syndecan, altamente

expresso nas células plasmáticas) por imuno-histoquímica (à esquerda). No meio e à direita, foram coradas utilizando-se hibridização in situ com sondas de fluoresceína-tag (Ventana Medicai Systems) ligando-se a mRNA Kappa e lambda, respectivamen­ te, nas células plasmáticas. (Fotomicrografia cortesia de C. 0'Hara; com autorização.)

tiplo, com rem issões m antidas em alguns pacientes p or m ais de 15 anos sem tratam ento adicional. Infelizm ente, apenas cerca de m etade dos pacientes com am iloidose AL são elegiveis para este tratam ento agressivo, sendo que, m esm o em centros de tratam en ­ to especializados, a m ortalidade p eritransplante é m ais elevada que em outras doenças hem atológicas p o r causa da função orgâ­ nica prejudicada. A m iocardiopatia amiloide, o estado nutricional deficiente, o estado de desem penho com prom etido e a doença em m últiplos órgãos contribuem para a m orbidade e m ortalidade ex­ cessivas. A diátese hem orrágica decorrente da adsorção do fator X da coagulação nas fibrilas am iloides tam bém confere um a ele­ vada m ortalidade durante a terapia m ielossupressora; no entanto, esta síndrom e acontece apenas em um percentual pequeno de pacientes. O único estudo m ulticêntrico que com para o m elfalan e dexam etasona orais com o H D M /SC T até o m om ento falhou em m ostrar benefício do tratam ento com dose intensiva, em bora a m ortalidade relacionada com o transplante neste estudo tenha sido m uito alta.

Para os pacientes com função cardíaca c o m p ro m etid a ou com arritm ias devido ao envolvim ento am iloide do m iocárdio, a sobrevida m ediana é de apenas 6 m eses sem tratam ento, se n ­ do perigosa a m obilização de células tro n co e a q u im ioterapia em dose alta. N estes pacientes, o transplante cardíaco pode ser efetuado, seguido pelo tratam e n to com HD M /SCT, a fim de evi­ tar a deposição am iloide no coração tran sp lan tad o ou em outros órgãos. R ecentem ente, novos agentes têm sido investigados para o tratam ento das doenças das células plasmáticas. Os im unom odu­ ladores talidom ida e lenalidom ida apresentam atividade; a lenalidom ida é bem tolerada em doses m enores que aquelas utilizadas para o m ielom a e, em com binação com a dexam etasona, produz rem issões hem atológicas com pletas e m elhoria na função orgâ­ nica. O inibidor do proteassom a bortezom ib tam bém m ostrou ser efetivo em estudos uni ou m ulticêntricos. E studos de terapia com binada estão atualm ente em desenvolvim ento, sendo que os estudos estão exam inando o papel, até agora não com provado, do

AMILOIDOSE AA ■ ETIOLOGIA E INCIDÊNCIA A am iloidose AA p o d e acontecer em associação com quase q u a l­ q u e r e stad o in fla m a tó rio c rô n ic o [p. ex., a r trite re u m a to id e , d o e n ça in fla m ató ria in te stin al, febre fam ilial do M e d ite rrâ n e o (Cap. 330) ou outras sín d ro m es de febre perió d ica] ou infecções crônicas, com o tu berculose ou e n d o ca rd ite b a cteria n a subaguda. N os estados U nidos e n a E uropa, a am ilo id o se AA é m en o s c o ­ m um , o co rren d o em < 2% dos p acientes com estas doenças, p re ­ sum ivelm ente p o r causa dos avanços nas terapias anti-inflam atória e antim icro b ian a. Ela tam b ém foi d e sc rita em associação com a doença de C astlem an, sendo que os pacientes com am iloidose AA devem realizar um exam e de im agem p o r T C p a ra p e sq u isa r p o r estes tum ores, bem com o exam es sorológicos e m icrobiológicos. A am iloidose AA tam bém pode ser n o tad a sem q ualquer doença s u b ­ jacente identificável. A AA é o único tip o de am iloidose sistêm ica que ocorre em crianças.

■ PATOLOGIA E CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Os depósitos são m ais lim itados na am iloidose AA que na am iloido­ se AL; em geral, eles com eçam nos rins. Hepatom egalia, esplenom e­ galia e neuropatia autonôm ica tam bém p odem acontecer à m edida que a doença progride; a m iocardiopatia ocorre, em bora de m aneira rara. C ontudo, os sintom as e os sinais não p o d em ser seguram ente diferenciados daqueles da am iloidose AL. As fibrilas de am iloide AA geralm ente são com postas de um a porção N -term inal de 8 kD a com 76 am inoácidos de um a proteína precursora de 12 kDa, o am iloide A sérico (SAA). O SAA é um a apoproteína de fase aguda sintetizada no fígado e transportada p o r m eio da lipoproteína de alta densidade, HDL3, no plasma. Vários anos de um a doença inflam atória subjacen­ te gerando elevação crônica do SAA geralm ente precedem a form a­ ção da fibrila, em bora as infecções possam levar à deposição do AA com m aior rapidez.

TRATAMENTO

Amiloidose AA

A principal terapia na am iloidose AA é o tratam ento da doença inflam atória ou infecciosa subjacente. O tratam ento que suprim e ou elim ina a inflam ação ou infecção tam bém dim inui a concen­ tração da proteína SAA. Para a febre fam ilial do M editerrâneo, a colchicina em um a dose de 1,2 a 1,8 m g/dia constitui o tra ta ­ m ento apropriado, a colchicina não é útil para a am iloidose AA de outras etiologias ou para outras am iloidoses. Os antagonistas do TN F e da IL-1 tam bém podem ser efetivos em síndrom es rela­ cionadas com a elevação de citocinas. Para esta doença, tam bém há um agente fibrila-específico. O eprodisato foi idealizado para interferir com a interação da proteína am iloide AA com os glicosam inoglicanos nos tecidos e evitar ou rom per a form ação da fibrila. Este m edicam ento é bem tolerado e retarda a progressão da doença renal AA, independente do processo inflam atório sub­ jacente. O eprosidato está aguardando a aprovação do FDA.

AMILOIDOSE AF As am iloidoses familiais são doenças autossôm icas dom inantes em que um a proteína plasm ática variante form a depósitos de amiloide, com eçando na m eia-idade. Estas doenças são raras, com um a in ­ cidência estim ada de < 1 p o r 100.000 nos E stados U nidos, em bora existam áreas isoladas de Portugal, Suécia e Japão onde os efeitos iniciadores levaram a um a incidência m uito m ais elevada da doença. A form a mais com um da AF é causada p o r m utação da abundante p ro ­ teína plasm ática tran stiretin a (TTR, tam bém conhecida com o pré-albumind). Mais de 100 m utações da T T R são conhecidas e a m aio­ ria está associada à am iloidose ATTR. U m a variante, V I 221, possui um a frequência de p o rta d o r que p o d e ser tão alta quan to 4% da população afro-am ericana e está associada à am iloidose cardíaca de início tardio. A incidência real e a p en etrância da doença na população afro-am ericana é tem a de pesquisa continuada, sendo prudente considerar a AF no diagnóstico diferencial de pacientes afro-am ericanos que se apresentam com h ip ertro fia cardíaca concêntrica e evidência de disfunção diastólica, p rin cip alm en te na ausência de um a história de hipertensão. M esm o a T TR do tipo selvagem pode form ar fibrilas, levando à cham ada am iloidose sistêm ica senil (SSA) nos pacientes idosos. FUa p ode ser e n co n trad a em até 25% das a u ­ tópsias nos pacientes com m ais de 80 anos de idade, sendo que ela pode p roduzir um a síndrom e clínica da m iocardiopatia am iloide, a qual é sim ilar àquela que ocorre em pacientes m ais jovens p o rtad o ­ res de um a TTR m utante. As outras am iloidoses familiais, causadas po r apolipoproteínas AI ou AII variantes, gelsolina, fibrinogênio Aot ou Iisozima, são reportadas em apenas algum as famílias no m undo. Novas proteínas séricas am iloidogênicas continuam a ser identifica­ das periodicam ente, inclusive, recentem ente, o fator quim iotáxico leucocitário LECT2. Na ATTR e em outras form as de am iloidose familial, a estrutura variante da proteína precursora é o fator chave na form ação da fibri­ la. O papel do envelhecim ento é intrigante, pois os pacientes nascidos com as proteínas variantes não têm doença clinicam ente aparente até a m eia-idade, apesar da presença da proteína anorm al durante toda a vida. A evidência adicional de um “gatilho” relacionado com a idade é a ocorrência da SSA nos idosos, causada pela deposição de fibrilas derivadas da TTR norm al.

CAPÍTULO 112

tratam ento de indução e m anutenção. Os estudos clínicos são es­ senciais para m elhorar a terapia para esta doença rara. O tratam ento de suporte é im portante para os pacientes com qualquer tipo de am iloidose. Para a síndrom e nefrótica, os d iu ­ réticos e as m eias elásticas podem m elhorar o edem a; os in ib i­ dores da enzim a conversora de angiotensina devem ser usados com cautela e não m ostraram lentificar a progressão da doença renal. A insuficiência cardíaca congestiva decorrente da m iocar­ diopatia am iloide tam bém é m ais bem tratada com diuréticos; é im portante notar que digitálicos, bloqueadores dos canais de cál­ cio e os beta-bloqueadores estão relativam ente contraindicados, pois podem interagir com as fibrilas am iloides e desencadear o bloqueio cardíaco e o agravam ento da insuficiência cardíaca. A am iodarona tem sido em pregada para as arritm ias atrial e ventricular. Os desfíbriladores im plantáveis autom áticos apresentam eficácia reduzida devido ao m iocárdio espessado, m as eles podem beneficiar alguns pacientes. A ablação atrial é um a conduta efe­ tiva para a fibrilação atrial. Para as anorm alidades de condução, o m arca-passo ventricular pode estar indicado. A disfunção contrátil atrial é com um na m iocardiopatia am iloide e constitui um a indicação para a anticoagulação, m esm o na ausência de fibrilação atrial. A neuropatia autonôm ica pode ser tratad a com a (alfa) com o a m idodrina para sustentar a pressão arterial; a disfunção gastrintestinal pode responder a agentes pró-cinéticos ou form a­ dores de massa; tam bém é im portante a suplem entação nutricio­ nal, quer por via oral, quer por via parenteral. Na AL localizada, os depósitos de am iloide podem ser p ro ­ duzidos por células plasm áticas clonais que se infiltram em sítios locais nas vias respiratórias, bexiga, pele ou linfonodos (Q uadro 112.1). Os depósitos podem responder à intervenção cirúrgica ou à radioterapia; o tratam ento sistêm ico geralm ente não é apropria­ do. Os pacientes devem ser referidos para um centro fam iliariza­ do com o tratam ento destas m anifestações raras da am iloidose.

3 Q §" cd

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E DIAGNÓSTICO A am iloidose AF tem um a apresentação variável, m as, em geral, é sem elhante nos indivíduos afetados com a m esm a proteína m utante. Uma história fam iliar to rn a m ais provável a AF, porém m uitos p a ­ cientes se apresentam de m odo esporádico com novas m utações. C o­ m um ente, a ATTR se apresenta com o um a síndrom e de polineuropatia am iloidótica fam ilial ou m iocardiopatia am iloidótica familial. C om um ente, a neuropatia periférica com eça com o um a neuropatia sensorial e m otora dos m em bros inferiores e progride para os m em ­ bros superiores. A neuropatia autonôm ica m anifesta-se por sintom as

949

de diarréia com p erda de peso e hipotensão ortostática. Os pacientes com T TR V30M , a m utação m ais com um , apresentam ecocardiogram as norm ais, porém podem ter defeitos de condução e precisar de um m arca-passo. Os pacientes com T T R T60A e varias outras m utações apresentam espessam ento m iocárdico sem elhante àquele causado pela am iloidose AL, em bora a insuficiência cardíaca seja m enos com um e o prognóstico seja m elhor. As opacificações vítreas provocadas p or depósitos am iloides são patognom ônicas da am iloi­ dose ATTR. As síndrom es típicas associadas a outras form as de AF incluem a am iloidose renal com fibrinogênio, lisozim a ou apolipoproteínas m utantes, ou a am iloidose hepática com apolipoproteína AI, e am i­ loidose dos nervos cranianos e da córnea com gelsolina. Os pacientes com am iloidose AF pode apresentar-se com síndro­ mes clínicas que m im etizam aquelas dos pacientes com AL e p o rta ­ dores de AF podem desenvolver AL ou vice-versa. Os pacientes com AF podem desenvolver um a MGUS. Assim, é im portante pesquisar tanto para os distúrbios das células plasm áticas q uanto para m u ta ­ ções em pacientes com amiloidose. As proteínas TTR variantes geral­ m ente podem ser detectadas p o r m eio de focalização isoelétrica, m as o seqüenciam ento do DNA é, atualm ente, o padrão para o diagnósti­ co da ATTR e de outras m utações AF.

TRATAMENTO

Oncologia e Hematologia 950

Amiloidose ATTR

Sem intervenção, a sobrevida depois do inicio da doença p or ATTR é de 5 a 15 anos. O transplante hepático ortotópico rem o ­ ve a principal fonte de produção da T TR variante e a substitui p or um a fonte de T TR norm al; ele tam bém para a progressão da doença e leva à m elhoria na n europatia autônom a e periférica em alguns pacientes. Com frequência, a m iocardiopatia não m elhora e, em alguns pacientes, ela pode agravar-se depois do transplante de fígado, talvez em decorrência da deposição da T T R do tipo selvagem, conform e observado n a SSA. Foram identificados com ­ postos que estabilizam a TTR em um a conform ação tetram érica não patogênica in vitro e que estão passando p o r testes clínicos em estudos m ulticêntricos.

AMILOIDOSE A & M A am iloidose A(32M é com posta de m icroglobulina (32, a cadeia in ­ variável dos antígenos leucocitários h um anos de classe I, e produz m anifestações reum atológicas nos pacientes em hem odiálise prolon­ gada. A P2 m icroglobulina é excretada pelo rim e os níveis se tornam elevados na DRET. A m assa m olecular da (32M é de 11,8 kDa, acim a do lim ite de corte de algum as m em branas de diálise. A incidência desta doença parece estar dim inuindo com as novas técnicas de diá­ lise de alto fluxo.

Em geral, a am iloidose A £ 2M se apresenta com a síndrom e do túnel do carpo, derram es articulares persistentes, espondiloartropatia ou lesões ósseas císticas. A síndrom e do túnel do carpo é, com frequência, o prim eiro sintom a da doença. No passado, os derram es articulares p ersistentes aco m p an h ad o s p o r um desconforto leve eram observados em até 50% dos pacientes sob diálise p o r m ais de 12 anos. O envolvim ento é bilateral e as grandes articulações (om ­ bros, joelhos, punhos e quadris) são afetadas com m aior frequência. O líquido sinovial não dem onstra inflam ação e o am iloide 3 2M pode ser encontrado quando o sedim ento é corado com o verm elho C o n ­ go. E m bora m enos com um , os depósitos viscerais de am iloide p 2M ocorrem ocasionalm ente no trato gastrintestinal, coração, tendões e tecidos subcutâneos das nádegas. N ão existe terapia específica para a am iloidose A(32M, porém a cessação da diálise depois do autoenxerto renal pode levar à m elhoria dos sintom as.

RESUMO O diagnóstico de am iloidose deve ser considerado nos pacientes com nefropatia inexplicada, m io cardiopatia (principalm ente com disfúnção diastólica), neuropatia (quer periférica, quer autonôm ica), enteropatia ou com os achados patognom ônicos em tecidos m oles de macroglossia ou equim oses periorbitárias. A identificação patológica das fibrilas am iloides pode ser realizada com o uso da coloração por verm elho C ongo do tecido adiposo abdom inal aspirado ou de um a am ostra do órgão afetado. A tipagem exata em pregando um a com ­ binação de testes im unológicos, bioquím icos e genéticos é essencial para escolher a terapia adequada (veja o algoritm o para a pesquisa diagnóstica, Fig. 112.1). Os centros de referência terciários podem fornecer técnicas diagnósticas especializadas e acesso a estudos clíni­ cos para os pacientes com estas doenças raras.

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CAPÍTULO

113

Biologia e Terapia Transfusionais Jeffery S. Dzieczkowski Kenneth C. Anderson ANTÍGENOS E ANTICORPOS DE GRUPOS SANGUÍNEOS

■ ANTÍGENOS E ANTICORPOS DO SISTEMA ABO O prim eiro sistem a de antígenos de grupos sanguíneos, descoberto em 1900, foi o sistema ABO, o m ais im portante n a m edicina transfu­ sional. Os principais grupos sanguíneos neste sistem a são A, B, AB e O. Os eritrócitos do tipo O carecem de antígenos A ou B. Tais antíge­ nos são carboidratos ligados a um arcabouço m olecular, podendo ser encontrados na m em brana celular na form a de glicoesfingolipídios ou glicoproteínas, sendo secretados no plasm a e nos líquidos co rp o ­ rais com o glicoproteínas. A substância H é o p recu rso r im ediato ao qual são adicionados os antígenos A e B. Essa substância H é form ada pelo acréscim o de fucose ao arcabouço glicolipídico ou glicoproteico. O acréscim o subsequente de N -acetilgalactosam ina cria o antígeno A, enquanto o acréscim o de galactose gera o antígeno B. Os genes que d eterm inam os fenótipos A e B são encontrados no crom ossom o 9p e expressos de form a m endeliana codom inante. Os produtos gênicos são as glicosiltransferases, enzim as que catalisam a ligação dos carboidratos ao arcabouço precursor. Os indivíduos que

■ SISTEMA RH O sistem a Rh o segundo sistem a de grupos sanguíneos m ais im p o r­ tante nos testes pré-transfusionais. Os antígenos Rh encontram -se em um a proteína da m em brana eritrocitária de 30-32 kD a que não desem penha qualquer função definida. Em bora tenham sido descri­ tos > 40 antígenos diferentes no sistem a Rh, cinco determ inantes são os responsáveis pela grande m aioria dos fenótipos. A presença do a n ­ tígeno D confere a “positividade” para o Rh, enquanto os indivíduos que carecem do antígeno D são Rh-negativos. Dois pares antigênicos alélicos, E/e e C/c, tam bém são encontrados na proteína Rh. Os três genes Rh, E/e, D e C/c, estão dispostos lado a lado no crom ossom o 1, sendo herdados com o um haplótipo, isto é, cDE ou Cde. Dois haplótipos podem resultar na expressão fenotípica de 2 a 5 antígenos Rh. O antígeno D é um potente aloantígeno. Cerca de 15% dos in d i­ víduos não o têm . A exposição dessas pessoas Rh-negativas a células R h-positivas p o r transfusão ou du ran te a gravidez, m esm o em p e ­ quenas quantidades, pode levar à p rodução de aloanticorpo anti-D.

Biologia e Terapia Transfusionais

O estudo dos antígenos eritrocitários e seus anticorpos form a a base da m edicina transfusional. No início, esses antígenos foram carac­ terizados p o r estudos sorológicos, m as atualm ente a com posição e estru tu ra m oleculares de m uitos deles já são conhecidas. Tais a n tí­ genos, tanto carboidratos quanto proteínas, estão vinculados a um sistem a de grupos sanguíneos com base na estru tu ra e sem elhança dos epitopos determ inantes. O utros elem entos celulares do sangue e proteínas plasmáticas tam bém são antigênicos, podendo resultar em aloimunização, ou seja, a produção de anticorpos dirigidos contra os antígenos de grupos sanguíneos de outro indivíduo. Esses anticorpos são denom inados aloanticorpos. Os anticorpos dirigidos contra antígenos eritrocitários podem ser produzidos em conseqüência da exposição natural, particularm ente a carboidratos que sim ulam alguns antígenos de grupos sanguíneos. Esses anticorpos que ocorrem p o r m eio de estím ulos naturais são h a ­ bitualm ente produzidos po r um a resposta independente das células T (e, p o r isso, não geram m em ória), sendo do isotipo IgM. Os auto-anticorpos (anticorpos contra antígenos de grupos sanguíneos autólogos) surgem espontaneam ente ou em conseqüência de seqüelas infecciosas (p. ex., p or M ycoplasma pneum oniae, e frequentem ente tam bém são IgM. Tais anticorpos m uitas vezes não são clinicam en­ te significativos em virtude de sua baixa afinidade pelo antígeno na tem peratura corporal. E ntretanto, os anticorpos IgM podem ativar a cascata do com plem ento, resultando em hemólise. Os anticorpos que surgem em conseqüência de exposição alogênica, com o transfusão ou gravidez, em geral são IgG, os quais se ligam com um ente aos antí­ genos em tem peraturas m ais altas e podem hem olisar os eritrócitos. Ao contrário dos anticorpos IgM, os anticorpos IgG são capazes de atravessar a placenta e ligar-se aos eritrócitos fetais portadores do a n ­ tígeno correspondente, resultando em doença hem olítica do recém -nascido ou hidropsia fetal. A aloim unização contra os leucócitos, plaquetas e p roteínas plasm áticas tam bém pode resultar em com plicações transfusionais, com o febre e urticária, m as geralm ente não provoca hem ólise. Esses outros aloanticorpos não costum am ser m edidos de m odo rotineiro; entretanto, podem ser detectados com o uso de ensaios especiais.

carecem das transferases “A” e “B” são fenotipicam ente do grupo “O”, enquanto os que herdam am bas as transferases são do tipo “AB”. Ra­ ros indivíduos carecem do gene H, que codifica a fucosetransferase e, por isso, são incapazes de sintetizar a substância H. Esses indivíduos são hom ozigotos para o alelo h silencioso (hh) e apresentam o fenótipo Bom bay (O h). O sistem a de grupo sanguíneo ABO é im portante, pois pratica­ m ente todos os indivíduos produzem anticorpos contra o carboidrato antigênico ABH que não possuem . Os anticorpos anti-A e anti-B, de ocorrência natural, são denom inados isoaglutininas. Por conse­ guinte, os indivíduos do tipo A form am anticorpos anti-B, enquanto os indivíduos do tipo B produzem anti-A. N enhum a das isoaglutini­ nas é detectada em indivíduos AB, enquanto os indivíduos do grupo O produzem tanto anti-A quanto anti-B. Por esse m otivo, os indiví­ duos do grupo AB são “receptores universais”, pois não produzem anticorpos contra qualquer fenótipo ABO, enquanto os indivíduos do tipo O podem doar sangue a praticam ente todos os receptores, visto que suas células não são reconhecidas p o r qualquer das isoaglu­ tininas ABO. Os raros indivíduos com fenótipo Bom bay produzem anticorpos contra a substância H (presente em todos os eritrócitos exceto nos com o fenótipo hh) bem com o contra os antígenos A e B, de m odo que são com patíveis apenas com outros doadores hh. Na m aioria das pessoas, os antígenos A e B são secretados pelas células e estão presentes na circulação. Os não secretores são suscetí­ veis a um a variedade de infecções (p. ex., Candida albicans, Neisseria m eningitidis, Streptococcus pneum oniae, Haem ophilus influenzae), visto que num erosos m icrorganism os podem ligar-se a polissacarídios nas células. Os antígenos solúveis dos grupos sanguíneos podem bloquear essa ligação.

■ OUTROS SISTEMAS DE GRUPOS SANGUÍNEOS E ALOANTICORPOS Existem m ais de 100 sistem as de grupos sanguíneos reconhecidos, com postos de m ais de 500 antígenos. A presença ou ausência de de­ term inados antígenos tem sido associada a diversas doenças e an o ­ malias; os antígenos tam bém atuam com o receptores para agentes infecciosos. No Q u a d ro 113.1, citam os os aloanticorpos im portantes na prática clínica rotineira. Os anticorpos dirigidos contra os antígenos de carboidrato do sistema Lewis são a causa m ais com um de incom patibilidade durante a triagem pré-transfusional. O p roduto do gene Lewis é um a fucosiltransferase, m apeada no crom ossom o 19. O antígeno não é um a estrutura integrante da m em brana, sendo, porém , adsorvido à m em ­ brana eritrocitária a pa rtir do plasm a. Os anticorpos contra os antíge­ nos Lewis geralm ente são da classe IgM e são incapazes de atravessar a placenta. Os antígenos Lewis podem ser adsorvidos em células tu ­ m orais, podendo atuar com o alvos terapêuticos.

951

QUADRO 113.1 Sistemas de grupos sanguíneos eritrocitários e aloantígenos Sistema de grupo sanguíneo

Antígeno

Aloanticorpo

Importância clínica

Rh (D, C/c, E/e)

Proteína eritrocitária

IgG

RTH, DHRN

Lewis (Lea, Leb)

Oligossacarídio

IgM/lgG

RTH rara

Kell (K/k)

Proteína eritrocitária

IgG

RTH,DHRN

Duffy (FyVFy6)

Proteína eritrocitária

IgG

RTH, DHRN

Kidd (Jka/Jkb)

Proteína eritrocitária

IgG

RTH (frequentemente tardia), DHRN (branda)

l/i

Carboidrato

IgM

Nenhuma

MNSsU

Proteína eritrocitária

IgM/lgG

DHRN rara anti-M, DHRN anti-S, anti-s e antiu, RHT

Nota: DHRN, doença hemolítica neonatal; RTH, reação transfusional hemolítica.

Oncologia e Hematologia 952

Os antígenos do sistema I tam bém são oligossacarídios relacio­ nados com H, A, B e Le. Os antígenos I e i não são pares de alelos, porém são antígenos de carboidrato que só diferem na extensão de sua ramificação. O antígeno i é um a cadeia não ram ificada conver­ tida pelo produto do gene J, um a glicosiltransferase, em um a cadeia ramificada. O processo de ramificação afeta todos os antígenos ABH, que se to rn am progressivam ente m ais ram ificados nos prim eiros 2 anos de vida. Alguns pacientes com doença da crioaglutinina ou com linfom as podem produzir autoanticorpos anti-I, causando destruição dos eritrócitos. Alguns pacientes com m ononucleose ou pneum onia p o r Mycoplasma podem desenvolver crioaglutininas com especifici­ dade anti-I ou anti-i. A m aioria dos adultos não expressa i; assim, não é difícil encontrar um doador para os pacientes com anti-i. E m bora a m aioria dos adultos expresse o antígeno I, a ligação costum a ser fraca à tem peratura corporal. Assim, a adm inistração de sangue aquecido im pede a isoaglutinação. O sistema P é outro grupo de antígenos carboidratos controlado p or glicosiltransferases específicas. Sua im portância clínica lim ita-se a raros casos de sífilis e infecção viral que resultam em hem oglobinúria paroxística ao frio. Nesses casos, ocorre a produção de um autoanticorpo incom um contra P, que se liga aos eritrócitos no frio e fixa o com plem ento com o aquecim ento. Os anticorpos que exibem essas propriedades bifásicas são denom inados anticorpos de Donath-Landsteiner. O antígeno P é o receptor celular do parvovírus B19 e pode ser receptor para a ligação da Escherichia coli às células uroteliais. O sistema M N SsU é regulado p o r genes localizados no crom os­ som o 4. M e N são determ inantes na glicoforina A, um a proteína da m em brana eritrocitária, enquanto S e s são determ inantes na glico­ forina B. A nticorpos IgG anti-S e anti-s p odem surgir após gravidez ou transfusão, com conseqüente hemólise. Os anticorpos anti-U são raros, porém problemáticos; praticam ente todos os doadores são in ­ compatíveis, visto que quase todas as pessoas expressam U. A proteína Kell é m uito grande (720 am inoácidos), e sua e stru ­ tu ra secundária contém m uitos epitopos antigênicos. A im unogenicidade de Kell é a terceira, depois dos sistem as ABO e Rh. A ausência da proteína precursora Kell (codificada por um gene no crom ossom o X) está associada a acantose, redução da sobrevida dos eritrócitos e um a form a progressiva de distrofia m uscular que inclui defeitos car­ díacos. Essa entidade rara é denom inadafenótipo McLeod. O gene está ligado ao com ponente de 91 kD a da N A D PH -oxidase no cro­ m ossom o X, cuja deleção ou m utação são responsáveis p o r cerca de 60% dos casos de doença granulom atosa crônica. Os antígenos D uffy são alelos codom inantes, Fya e Fyb, que tam ­ bém servem como receptores para o Plasmodium vivax. Mais de 70%

dos indivíduos em áreas endêm icas de m alária carecem desses a n ­ tígenos, provavelm ente em decorrência de influências seletivas da infecção sobre a população. Os antígenos Kidd, Jka e Jkb, p o d em suscitar anticorpos tran si­ toriam ente. U m a reação transfusional hem olítica tardia, que ocorre com sangue compatível segundo os testes, está frequentem ente rela­ cionada com o aparecim ento tardio de anti-Jka.

TESTES PRE-TRANSFUSIONAIS Os testes pré-transfusionais de um receptor potencial consistem em “tipagem e triagem ”. A “tipagem direta” determ ina o fenótipo ABO e Rh dos eritrócitos do receptor p or m eio de anti-soros dirigidos co n ­ tra os antígenos A, B e D. A “tipagem reversa” detecta a existência de isoaglutininas no soro do paciente, devendo correlacionar-se com o fenótipo ABO ou tipagem direta. A triagem dos aloanticorpos identifica os anticorpos dirigidos contra outros antígenos eritrocitários. Tal triagem é feita ao m isturar o soro do paciente com eritrócitos do tipo O que contêm os p rin ci­ pais antígenos da m aioria dos sistem as de grupos sanguíneos e cujo fenótipo am pliado é conhecido. A especificidade do aloanticorpo é identificada pela correlação da presença ou ausência do antígeno com os resultados de aglutinação. Solicita-se um a prova cruzada quando existe alta probabilidade de o paciente necessitar de transfusão de concentrado de hemácias. O sangue selecionado para a prova cruzada deve ser ABO com patí­ vel e não ter antígenos contra os quais o paciente possua aloanticor­ pos. U m a prova cruzada negativa confirm a a ausência de qualquer incom patibilidade im portante, de m odo que a unidade é apropriada para o paciente. No caso de pacientes R h-negativos, devem -se envidar todos os esforços para adm inistrar h em ocom ponentes Rh-negativos, a fim de prevenir a aloim unização contra o antígeno D. Em um a emergência, é possível tran sfu n d ir com segurança sangue R h-positivo a pacien­ tes R h-negativos que não tenham anti-D ; todavia, o receptor corre o risco de se to rn ar aloim unizado e p ro d u z ir anti-D . As m ulheres Rh-negativas em idade fértil às quais são adm inistradas transfusões com produtos contendo hem ácias Rh-positivas devem receber im u ­ nização passiva com anti-D (R hoG am ou W inR ho) a fim de reduzir ou im pedir a sensibilização.

COMPONENTES SANGUÍNEOS Os hem ocom ponentes para fins de transfusão são rotineiram ente co­ letados com o sangue total (450 mL) com diversos anticoagulantes. A m aior parte do sangue doado é processada em com ponentes: con­ centrado de hem ácias, plaquetas e plasm a fresco congelado (PFC) ou crioprecipitado (Q uadro 113.2). O sangue total é inicialm ente sepa­ rado em concentrado de hem ácias e plasm a rico em plaquetas por centrifugação lenta. Em seguida, o plasm a rico em plaquetas é centri­ fugado em alta velocidade para p roduzir u m a unidade de plaquetas de doadores randôm icos (DR) e um a unidade de PFC. O criopreci­ pitado é produzido ao descongelar o PFC para precipitar as proteínas plasmáticas, depois separadas p or centrifugação. A tecnologia da aférese é utilizada para a coleta de m últiplas u n i­ dades de plaquetas de um único doador. Essas plaquetas de aférese de doador único (PADU) contêm o equivalente a pelo m enos seis u n i­ dades de plaquetas de DR e têm proporcionalm ente m enos leucócitos contam inantes que as plaquetas de DR. O plasm a tam bém po d e ser coletado p o r aférese. Os derivados do plasma, com o a album ina, im unoglobulina intravenosa, antitrom ­ bina e concentrados de fatores da coagulação, são preparados a partir de plasm a de m uitos doadores e tratad o s para elim inar os agentes infecciosos.

■ SANGUE TOTAL A um enta a capacidade de tran sp o rte de oxigênio e expande o v o ­ lum e. É o com ponente ideal para os pacientes que apresentam he-

■ PLAQUETAS

QUADRO 113.2 Características de componentes sanguíneos selecionados Componente

Volume, mL

CH

Plaquetas

Conteúdo

Resposta clínica

180-200

Hemácias com conteúdo leucocitário variável e pequena quantidade de plasma

Aumento de 10 g/L na hemoglobina e de 3% no hematócrito

50-70

5,5 x 1010/unidade de DR

Aumento da contagem das plaquetas de 5.000 a 10.000/jjuL

200-400

> 3,0 x 1011/produtode PADU

ACC > 1 0 x 109/L em 1 h e > 7 ,5 x 109em um período de 24 h pós-transfusão

PFC

200-250

Proteínas plasmáticas fatores de coagulação, proteínas C e S, antitrombina

Aumenta os fatores da coagulação em cerca de 2%

Crioprecipitado

10-15

Proteínas plasmáticas insolúveis no frio, fibrinogênio, fatores VIII, vWF

Cola tópica de fibrina, também 80 Ul do fator VIII

Nota: ACC, aumento de contagem corrigida; CH, concentrado de hemácias; DR, doador randomizado; PADU, plaquetas de aférese de doador único; PFC, plasma fresco congelado; vWF, fator de von Willebrand.

■ CONCENTRADO DE HEMÁCIAS É um produto que aum enta a capacidade de tran sp o rte de oxigênio no paciente anêm ico. Pode-se m an te r u m a oxigenação adequada com níveis de hem oglobina de 7g/dL no paciente norm ovolêm ico sem cardiopatia; entretanto, os fatores com órbidos m uitas vezes podem exigir um a transfusão em um lim iar m ais alto. A decisão de tran sfu n d ir deve ser orientada pela situação clínica e não p o r um valor laboratorial arbitrário. No contexto do tratam e n to agudo de em ergência, o uso liberal de transfusões para m an ter níveis quase norm ais de hem oglobina não dem onstrou ser vantajoso. Na m aioria dos pacientes que necessitam de transfusão, a obtenção de níveis de hem oglobina de lOg/dL é suficiente para evitar que o suprim ento de oxigênio fique criticam ente baixo. O concentrado de hem ácias (CH ) pode ser m odificado p ara pre­ venir certas reações adversas. Na atualidade, os hem ocom ponentes celulares são, em sua m aioria, leucorreduzidos, e a redução universal dos leucócitos pré-arm azenam ento tem sido recom endada. A filtra­ gem pré-arm azenam ento parece ser superior à filtragem à beira do leito, pois quantidades m enores de citocinas são geradas n o p roduto arm azenado. Essas unidades de CH contêm < 5 X 106 leucócitos de doadores, e seu uso reduz a incidência de febre pós-transfusional, infecção p o r citom egalovírus (CM V) e aloim unização. O u tro s b e ­ nefícios teóricos consistem em m enos im unossupressão no receptor e risco m en o r de infecções. O plasm a, que po d e provocar reações alérgicas, pode ser rem ovido dos com ponentes sanguíneos celulares p or lavagem.

A refratariedade à transfusão de plaquetas pode ser avaliada pelo uso do au m en to da contagem corrigida (ACC): contagem pós-transfusão (u,L) - contagem pré-transfusão (u,L) ACC = ------------------------------------------- --------------------------- X ASC (m2) número de plaquetas transfundidas X 10~n onde ASC é a área de superfície corporal m edida em m etros q u a­ drados. A contagem de plaquetas efetuada 1 h após a transfusão será considerada aceitável se o ACC for na ordem de 10 X 109/mL, e d e ­ pois de 18-24 h espera-se um increm ento de 7,5 X 109/mL. Os p a ­ cientes com resposta aquém do nível esperado provavelm ente recebe­ ram m últiplas transfusões, apresentando anticorpos dirigidos contra antígenos HLA da classe I. A refratariedade pode ser investigada pela detecção de anticorpos anti-H L A no soro do receptor. Os pacientes sensibilizados frequentem ente reagem com 100% dos linfócitos utili­ zados para a triagem de anticorpos anti-H LA , devendo-se considerar o uso de PADU HLA -com patíveis para os pacientes que necessitam de transfusão. Em bora as PADU A B O -idênticas e HLA-compatíveis forneçam a m elh o r o p o rtu n id a d e para au m e n tar a contagem de plaquetas, é difícil conseguir esses produtos. A prova cruzada para plaquetas está disponível em alguns centros. O utras causas clínicas de ACC plaquetário baixo são febre, sangram ento, esplenom egalia, CIVD ou m edicam entos utilizados pelo receptor.

Biologia e Terapia Transfusionais

m orragias agudas persistentes com p erda > 25% do volum e sanguí­ neo total. O sangue total deve ser conservado a 4°C p ara m an ter a viabilidade dos eritrócitos; todavia, ocorrem disfunção plaquetária e degradação de alguns fatores da coagulação. Além disso, os níveis de 2,3-bisfosfoglicerato declinam com o decorrer do tem po, resul­ tando em aum ento da afinidade da hem oglobina pelo oxigênio e re­ dução da capacidade de liberar oxigênio para os tecidos, problem a observado com todas as form as de arm azenam ento de hem ácias. O sangue total fresco evita esses problem as, p o ré m só é tipicam ente utilizado em situações de em ergência (isto é, m ilitares). O sangue total não é rapidam ente disponível devido a seu processam ento roti­ neiro em com ponentes.

A trom bocitopenia é um fator de risco para hem orragia, e a transfusão de plaquetas dim inui a incidência de sangra­ m ento. O lim iar para as transfusões profiláticas de plaque­ tas é de 10.000/p,L. Em pacientes sem febre ou infecção, um lim iar de 5.000/(xL pode ser suficiente para im pedir a ocorrência de hem orragias espontâneas. Para os proce­ dim entos invasivos, o nível de 50.000/pJL de plaquetas é o alvo habitual. As plaquetas são ad m in istrad as de form a conjunta, preparadas a p a rtir de doadores randôm icos (DR) ou pla­ quetas de aférese de doador único (PADU). No paciente não sensibilizado, sem consum o aum entado de plaque­ tas [esplenom egalia, febre, coagulação intravascular dis­ sem inada (C IV D )], espera-se que a transfusão de duas unidades de DR po r m etro q u adrado de área de superfí­ cie corporal (ASC) aum ente a contagem plaquetária em aproxim adam ente 10.000/(jlL. O s pacientes que receberam m últiplas transfusões p o d em ser aloim unizados contra num erosos antígenos HLA e plaquetários específicos, exi­ bindo pouco ou n enhum aum ento das contagens plaquetárias pós-transfusionais. Os pacientes que podem neces­ sitar de m últiplas transfusões preferencialm ente tratados com o uso de PADU e com ponentes leucorreduzidos para reduzir o risco de aloim unização.

■ PLASMA FRESCO CONGELADO O PFC contém fatores da coagulação estáveis e proteínas plasmáticas: fibrinogênio, antitrom bina, album ina e proteínas C e S. As indicações para o uso de PFC são: correção das coagulopatias, incluindo a rápida reversão do efeito da varfarina; suprim ento de proteínas plasmáticas deficientes; e tratam ento da p ú rp u ra trom bocitopênica trom bótica. O PFC não deve ser rotineiram ente utilizado para expandir o volum e sanguíneo. É um com ponente acelular que não transm ite infecções intracelulares, como, por exemplo, CMV. Os pacientes com deficiên­ cia de IgA que necessitam de suporte com plasm a devem receber PFC de doadores com deficiência de IgA, a fim de evitar a ocorrência de anafilaxia (ver adiante).

■ CRI0PRECIPITAD0 É um a fonte de fibrinogênio, fator V III e fator de von W illebrand (FvW ). Ideal para repor fibrinogênio em pacientes hipovolêm icos.

953

Q uando não h á disponibilidade de concentrados do fator V III, o crioprecipitado tam bém pode ser utilizado, visto que cada unidade contém cerca de 80 unidades do fator VIII, o qual tam bém pode re ­ por o FvW para os pacientes com a doença de von W illebrand disfuncionante (tipo II) ou ausente (tipo III).

■ DERIVADOS DO PLASMA O plasm a de m ilhares de doadores pode ser m isturado para a ob ten ­ ção de concentrados de proteínas específicas, com o album ina, im u ­ noglobulina intravenosa, antitrom bina e fatores da coagulação. Além disso, os doadores com títulos elevados de anticorpos contra agentes ou antígenos específicos fornecem globulinas h iperim u nes, com o anti-D (RhoG am e W inRho) e anti-soros contra o vírus da hepatite B (HBV), o vírus varicela-zóster, o CM V e outros agentes infecciosos.

REAÇÕES ADVERSAS A TRANSFUSÕES SANGUÍNEAS

Oncologia e Hematologia

As reações adversas a componentes sanguíneos transfundidos ocorrem apesar da realização de m últiplos testes, inspeções e verificações. Feliz­ m ente, as reações mais com uns não am eaçam a vida, em bora as rea­ ções graves possam manifestar-se com sinais e sintomas leves. Algumas reações podem ser reduzidas ou evitadas com o uso de com ponentes sanguíneos modificados (m ediante filtração, lavagem ou irradiação). Q uando se suspeita de reação adversa, a transfusão deve ser interrom ­ pida e o problem a notificado ao banco de sangue para investigação. As reações transfusionais podem decorrer de m ecanism os im u ­ nes e não imunes. As reações m ediadas im unologicam ente são m ui­ tas vezes causadas p o r anticorpos pré-form ados do do ad o r ou do receptor; entretanto, os elem entos celulares tam bém podem causar efeitos adversos. As causas não im unes de reação se devem às p ro ­ priedades físicas e quím icas do com ponente sanguíneo arm azenado e seus aditivos. As infecções virais transm itidas p or transfusão são cada vez m ais raras graças ao aperfeiçoam ento da triagem e dos testes. À m edida que o risco de infecção viral dim inui, o risco relativo de outras rea­ ções aum enta com o reações transfusionais hem olíticas e sepse por com ponentes contam inados com bactérias. Os progressos realizados na garantia da qualidade pré-transfusional aum enta ainda m ais a se­ gurança da terapia transfusional. As infecções, assim com o qualquer reação transfusional adversa, devem ser notificadas ao banco de san­ gue para exames apropriados (Q u ad ro 113.3).

■ REAÇÕES MEDIADAS IMUNOLOGICAMENTE Reações transfusionais hemolíticas agudas O corre hem ólise im unologicam ente m ed iad a q u ando o receptor apresenta anticorpos pré-form ados e lisa os eritrócitos do doador. As isoaglutininas ABO são responsáveis pela m aioria dessas reações, em bora aloanticorpos dirigidos contra outros antígenos e ritro citá­ rios, isto é, Rh, Kell e Duffy, possam resultar em hem ólise. As reações hemolíticas agudas podem apresentar-se com h ip o ­ tensão, taquipneia, taquicardia, febre, calafrios, hem oglobinem ia, he­ moglobinúria, dor torácica e/ou no flanco, bem com o desconforto no local de infusão. A monitoração dos sinais vitais do paciente, antes e no decorrer da transfusão, é im portante para a identificação im ediata des­ sas reações. Q uando se suspeita de hemólise aguda, a transfusão deve ser interrom pida im ediatam ente, o acesso venoso m antido, e a reação notificada ao banco de sangue. É necessário enviar um a am ostra de sangue pós-transfusional corretam ente rotulada bem com o qualquer sangue ainda não transfundido ao banco de sangue para análise. A ava­ liação laboratorial da hemólise inclui a determ inação dos níveis séricos de haptoglobina, desidrogenase láctica (LDH) e bilirrubina indireta. Os im unocom plexos que resultam em lise dos eritrócitos podem causar insuficiência renal. Deve-se induzir a um a diurese com infu­ são endovenosa de líquidos e furosem ida ou m anitol. O fator tecidual liberado dos eritrócitos lisados pode desencadear CIVD. Os estudos da coagulação, incluindo o tem po de pro tro m b in a (TP), tem po de trom b o p lastin a parcial ativada (T T P a), fibrinogênio e contagem de plaquetas, devem ser m o n ito rad o s em pacientes com reações hemolíticas.

954

QUADRO 113.3

Riscos de complicações na transfusão Frequência, episódios: unidade |

]

Reações Febril (RTFNH)

• 1 a 4:100

Alérgica

• 1 a 4:100

Hemolítica tardia

• 1:1.000

LPART

• 1:5.000

Hemolítica aguda

• 1:12.000

Hemolítica fatal

• 1:100.000

Anafilática

• 1:150.000

Infecções3 Hepatite B

• 1:220.000

Hepatite C

• 1:1.800.000

HlV-1,2

• 1:2.300.000

HTLV-I e II

• 1:2.993.000

Malária

• 1:4.000.000

Outras complicações Alossensibilização eritrocitária

• 1:100

Alossensibilização do HLA

• 1:10

Doença do enxerto versus hospedeiro

Rara

30s agentes infecciosos raramente associados à transfusão, teoricamente possível ou de risco desconhecido, incluem: vírus do Nilo Ocidental,vírus da hepatite A, parvovírus B-19, Babesia microti(babesiose), Borrelia burgdorferi(doença de Lyme), Anaplasna phagocytofilum (erliquiose granulocítica humana), Trypanosoma cruzi(doença de Chagas), Treponema pallidu e herpesvírus humano 8.

Nota: RTFNH, reação transfusional febril não hemolítica; LPART, lesão pulmonar aguda relacio­ nada à transfusão; HTLV, vírus linfotrópico T humano.

Os erros com etidos à beira do leito do paciente, com o rotulagem incorreta da am ostra ou transfusão no paciente errado, são responsá­ veis pela m aioria dessas reações. A investigação dessas reações pelo banco de sangue inclui o exam e de am ostras pré e pós-transfusionais à procura de hem ólise, bem com o tipagem repetida das am ostras do paciente; teste direto da antiglobulina (TDA), às vezes denom inado teste de Coombs direto, da am ostra pós-transfusional; repetição da prova cruzada do com ponente sanguíneo e verificação de todos os registros escritos à p ro cu ra de possíveis erros. O teste direto da a n ­ tiglobulina detecta a presença de anticorpo ou com plem ento ligados aos eritrócitos in vivo.

Reações transfusionais hemolíticas e sorológicas tardias Não é possível evitar p or com pleto as reações transfusionais h em o ­ líticas tardias (RTHT). Essas reações são observadas em pacientes previam ente sensibilizados a aloantígenos eritrocitários com tria ­ gem de aloanticorpos negativa, devido aos baixos níveis de anticor­ pos. Q uando o paciente recebe um a transfusão de sangue antígeno-positiva, ocorre um a resposta das células de m em ória, resultando na produção precoce de aloanticorpos que se ligam aos eritrócitos do doador. O aloanticorpo é detectável no decorrer de 1-2 sem anas após a transfusão, e o TDA pós-transfusional pode tornar-se positi­ vo devido aos eritrócitos circulantes do do ad o r recobertos p or a n ti­ corpos ou com plem ento. Os eritrócitos transfundidos e recobertos p o r aloanticorpos são d ep u rad o s pelo sistem a reticuloendotelial. Tais reações são detectadas m ais com um ente no banco de sangue, quando um a am ostra subsequente do paciente revela um a triagem de aloanticorpos positiva e um novo aloanticorpo em um receptor recém -transfundido. Em geral, não há necessidade de terapia específica, em bora pos­ sam ser necessárias transfusões adicionais de hem ácias. As reações transfusionais sorológicas tardias assem elham -se às RTHT, visto que o TDA é positivo e detectam -se aloanticorpos; todavia, a destruição dos eritrócitos não se m ostra aum entada.

Reação transfusional febril não hemolítica A reação mais frequentem ente associada à transfusão de com ponen­ tes sanguíneos celulares é a reação transfusional febril não h em olí­ tica (RTFNH). Essa reação caracteriza-se p o r calafrios e trem ores, bem com o elevação da tem peratura > 1°C. A ocorrência de RTFNH é diagnosticada quando são excluídas outras causas de febre no p a ­ ciente transfundido, podendo ser m ediada p o r anticorpos dirigidos contra os leucócitos e antígenos HLA do doador; p o r conseguinte, acredita-se que os pacientes politransfundidos e as m ulheres m ultíparas sejam os que correm m aior risco. E m bora se possa d em o n s­ trar a presença de anticorpos anti-H L A no soro do receptor, essa investigação não é realizada rotineiram ente devido à natureza leve da m aioria das RTFNH. O uso de hem ocom ponentes leucorreduzi­ dos pode evitar ou retardar a sensibilização a antígenos leucocitários e, portanto, reduzir a incidência desses episódios febris. A RTFNH pode ser m ediada p or citocinas liberadas das células nos com ponen­ tes sanguíneos arm azenados; po r conseguinte, a redução do núm ero de leucócitos antes do arm azenam ento p ode evitar essa reação.

Reações alérgicas As reações urticariform es estão relacionadas à presença de proteínas plasm áticas encontradas nos com ponentes transfundidos. As reações leves podem ser tratadas sintom aticam ente pela interrupção tem p o ­ rária da transfusão e adm inistração de anti-histam ínicos. A tra n s­ fusão pode ser concluída após a resolução dos sinais e/ou sintom as. Os pacientes com história de reação transfusional alérgica devem ser pré-m edicados com anti-histam ínico. Os com ponentes celulares p o ­ dem ser lavados a fim de rem over o plasm a residual para o paciente extrem am ente sensibilizado.

Reação anafilática

Doença do enxerto versus hospedeiro A doença de enxerto versus hospedeiro (DEVH ) representa um a com plicação freqüente do transplante de células-tronco alogênicas, no qual linfócitos do doador atacam e não p odem ser elim inados por um hospedeiro im unodeficiente. A DEVH relacionada à transfusão é m ediada p o r linfócitos T do doador, que reconhecem os antíge­ nos HLA do hospedeiro com o estranhos, desencadeando um a res­ posta im une que se m anifesta, clinicam ente, pelo desenvolvim ento de febre, erupção cutânea característica, diarréia e anorm alidades da função hepática. A DEVH tam bém pode ocorrer q uando com ponen­ tes sanguíneos que contêm linfócitos T viáveis são transfundidos a receptores im unodeficientes ou a receptores im unocom petentes que com partilham antígeno HLA com o d oador (p. ex., doador da fam í­ lia). Além das m anifestações clínicas m encionadas, a D EVH asso­ ciada à transfusão (DEVH-AT) caracteriza-se p o r aplasia m edular e pancitopenia. A DEVH-AT é altam ente resistente ao tratam ento com im unossupressores, com o glicocorticoides, ciclosporina, globulina antitim ócito e terapia ablativa seguida de transplante de m edula ós­ sea alogênica. As m anifestações clínicas aparecem em 8-10 dias, e a m orte ocorre 3-4 sem anas após a transfusão.

Lesão pulmonar aguda relacionada à transfusão A lesão pulm onar aguda relacionada à transfusão (LPART) m anifes­ ta-se na form a de insuficiência respiratória aguda, durante a transfu­ são ou dentro de um p eríodo de 6 h. O receptor desenvolve sintom as de com prom etim ento respiratório e sinais de edem a p ulm onar não cardiogênico, incluindo infiltrados intersticiais bilaterais na rad io ­ grafia de tórax. O tratam en to é de suporte, e os pacientes recupe­ ram -se habitualm ente sem seqüelas. Em geral, a LPART resulta da transfusão de plasm a de d oador que contém altos títulos de anticor­ pos anti-H L A que se ligam aos leucócitos do receptor. Os leucóci­ tos sofrem agregação na circulação pulm onar e liberam m ediadores, que aum entam a perm eabilidade capilar. A pesquisa de anticorpos anti-H L A no plasm a do d o ad o r po d e con firm ar esse diagnóstico. Os doadores im plicados são frequentem ente m ulheres m ultíparas, devendo-se evitar a transfusão de seu com ponente plasmático.

Púrpura pós-transfusional Essa reação m anifesta-se na form a de tro m b o cito p en ia d entro de 7-10 dias após a transfusão de plaquetas e ocorre p re d o m in an te ­ m ente em m ulheres. São detectados anticorpos específicos contra as plaquetas no soro do receptor, e o antígeno m ais frequentem en­ te reconhecido é o H P A -la detectado no receptor da glicoproteína Illa das plaquetas. A tro m bocitopenia tardia deve-se à produção de anticorpos que reagem contra as plaquetas tanto do do ad o r quanto do receptor. As transfusões adicionais de plaquetas podem agravar a trom bocitopenia, devendo, p or isso, ser evitadas. O tratam ento com im unoglobulina intravenosa p ode neutralizar os anticorpos efetores, ou pode-se utilizar plasm aférese para rem over os anticorpos.

Aloimunização O receptor pode torn ar-se aloim unizado contra diversos antígenos presentes nos elem entos sanguíneos celulares e proteínas p lasm á­ ticas. São detectados aloanticorpos contra antígenos eritrocitários durante os testes pré-transfusionais, e sua presença pode retardar o achado de hem ocom ponentes antígeno-negativos e com prova c ru ­ zada com patível para transfusão. As m ulheres em idade fértil sensi­ bilizadas contra d eterm in ad o s antígenos eritrocitários (isto é, D, c, E, Kell ou Duffy) correm risco de ter um feto com doença hem olítica do recém -nascido. A com patibilidade para o antígeno D é o único teste de seleção pré-transfusional capaz de im pedir a aloim unização eritrocitária. A aloim unização c o n tra antígenos presentes nos leucócitos e plaquetas pode resultar em refratariedade do indivíduo a transfusões plaquetárias. Um a vez estabelecida a aloim unização, pode ser difícil encontrar plaquetas HLA compatíveis de doadores que partilhem a n ­ tígenos sem elhantes com o receptor. Por conseguinte, a prática tran s­ fusional prudente visa prevenir a sensibilização pelo uso de com po­ nentes celulares leucorreduzidos bem com o à restrição da exposição a antígenos pelo uso criterioso de transfusões e uso de PADU.

Biologia e Terapia Transfusionais

Essa reação grave m anifesta-se após a transfusão de apenas alguns m ililitros do com ponente sanguíneo. O s sinais e sintom as consis­ tem em dificuldade resp irató ria, tosse, n áuseas e vôm itos, h ip o tensão, broncospasm o, p erda da consciência, p arad a resp irató ria e choque. O tratam e n to consiste em su sp en d er a transfu são, m an te r um acesso vascular e a d m in istrar ep in efrin a (0,5-1 m L de diluição a 1:1.000 SC). N os casos graves, p o d e ser necessário o uso de g li­ cocorticoides. Os pacientes com deficiência de IgA, que constituem < 1% da população, podem estar sensibilizados a essa classe de Ig e correm risco de reações anafiláticas associadas à transfusão de plasma. Por conseguinte, os indivíduos com deficiência grave de IgA só devem receber plasm a deficiente em IgA e com ponentes sanguíneos celula­ res lavados. Os pacientes que apresentam reações anafiláticas ou alér­ gicas repetidas a com ponentes sanguíneos devem ser testados quanto à deficiência de IgA.

A DEVH -AT pode ser evitada pela irradiação dos co m p o n en ­ tes celulares (com no m ínim o 2.500 cGy) antes de sua transfusão em pacientes de risco. Os pacientes que correm risco de DEVH-AT in ­ cluem fetos que recebem transfusões intrauterinas, receptores im u­ nocom petentes selecionados (p. ex., pacientes com linfom a) ou im unocom prom etidos, receptores de unidades de d oador sabidam ente aparentados e receptores que foram subm etidos a tran sp lan te de m edula. As doações diretas p o r familiares devem ser desestim uladas (pois não têm m enor tendência a transm itir infecções); se não houver outras opções, os hem ocom ponentes obtidos de fam iliares deverão ser sem pre irradiados.

■ REAÇÕES NÃO IMUN0LÓGICAS Sobrecarga hídrica Os com ponentes sanguíneos são excelentes expansores de volume, podendo a transfusão resultar rapidam ente em sobrecarga de volu­ me. Tal problem a pode ser m inim izado pela m onitoração da veloci­ dade e do volum e da transfusão, bem com o o uso de diurético.

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Hipotermia Os c om ponentes sanguíneos refrigerados (4°C) ou congelados (-18°C ou m enos) podem provocar hipoterm ia quando infundidos rapidam ente. Podem ocorrer arritm ias cardíacas em conseqüência da exposição do nó sinoatrial a líquidos frios, com plicação evitada pelo uso de um aquecedor no circuito transfusional.

Toxicidade por eletrólitos A lise dos eritró cito s d u ra n te o a rm a ze n a m e n to a u m e n ta a c o n ­ c en tração de p otássio n a u nidade. O s re cé m -n a sc id o s e p a c ie n ­ tes com insuficiência renal correm risco de h ip erp o tassem ia. As m edidas preventivas, com o o uso de hem ácias frescas ou lavadas, justificam -se nas transfusões neonatais, visto que essa com plicação po d e ser fatal. O citrato, com um ente utilizado para anticoagular os com ponen­ tes sanguíneos, é um quelante do cálcio e, p or isso, inibe a cascata da coagulação. A hipocalcem ia, que se m anifesta po r dorm ência perioral e/ou sensação de form igam ento nos dedos das m ãos e dos pés, pode resultar de m últiplas transfusões rápidas. C om o o citrato é ra ­ pidam ente m etabolizado em bicarbonato, raram ente são necessárias infusões de cálcio nessa situação. Se houver necessidade de cálcio ou de qualquer outra infusão intravenosa, sua adm inistração deverá ser feita p or m eio de um acesso distinto.

Sobrecarga de ferro

Oncologia e Hematologia

C ada unidade de hem ácias contém 200-250 m g de ferro. Os sinais e sintom as de sobrecarga de ferro que afetam as funções endócrina, hepática e cardíaca são com uns após a transfusão de 100 unidades de concentrado de hem ácias (carga de ferro corporal total de 20 g). É preferível evitar essa complicação com o uso de terapias alternati­ vas (p. ex., eritropoietina) e transfusão criteriosa, m edidas conside­ radas custo-efetivas. Os agentes quelantes, com o a desferroxam ina e o deferasirox estão disponíveis, porém a resposta é frequentem ente subótim a.

Reações de hipotensão Pode-se verificar a ocorrência de hipotensão transitória em pacientes subm etidos a transfusão que estejam usando inibidores da enzim a conversora de angiotensina (ECA). C om o os hem o co m p o n en tes contêm bradicinina norm alm ente degradada pela ECA, os pacientes m edicados com inibidores da ECA podem apresentar aum ento dos níveis de bradicinina, o que causa hipotensão no receptor. A pressão arterial norm aliza-se sem qualquer intervenção.

Imunomodulação A transfusão de sangue alogênico é im unossupressora. O s recep­ tores de transplante renal subm etidos a m últiplas transfusões têm m en o r tendência a rejeitar o enxerto, p o d e n d o a transfusão resultar em p io r prognóstico nos pacientes com câncer e a u m e n tar o risco de infecções. A credita-se que a im uno m o d u lação relacionada com a transfusão seja m ediada p o r leucócitos tran sfu n d id o s. O uso de pro d u to s celulares com depleção de leucócitos causa m en o s im u ­ nossupressão, m as não se obtiveram dados controlados, sendo im ­ provável que sejam obtidos na m edida em que a leucorredução seja universalm ente adotada.

■ COMPLICAÇÕES INFECCIOSAS Efetua-se inicialm ente a triagem dos d oadores pela seleção de v o ­ lu n tário s sadios sem co m p o rtam e n to de risco, pro b lem as clínicos ou exposição a patógenos transm issíveis, com o uso de drogas intravenosas ou viagem para áreas en d êm icas de m alária. A re ali­ zação de diversos testes no sangue do d o a d o r p ara d e te cta r a p re ­ sença de agentes infecciosos u tilizando o teste de am plificação do ácido nucleico (NAT) ou evidência de infecções prévias p o r m eio

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da pesquisa de an tic o rp o s c o n tra d e te rm in a d o s patógenos reduz ainda m ais o risco de infecções a d q u irid as p o r transfusão.

Infecções virais Vírus da hepatite C As doações de sangue são testadas para a detec­ ção de anticorpos contra o H CV e o RNA do HCV. Hoje, calcula-se que o risco de adquirir HCV através de transfusão seja de aproxim a­ dam ente 1 em 2 m ilhões de unidades. A infecção pelo HCV pode ser assintom ática ou resultar em hepatite crônica ativa, cirrose e insufi­ ciência hepática.

Vírus da imunodeficiência humana tipo 1 O sangue doado é testado à procura de anticorpos a nti-H IV -1, antígeno p24 do HIV-1 e RNA do HIV, usando NAT. Identificaram -se aproxim adam ente 12 doadores soronegativos que abrigavam o RNA do HIV. O risco de infecção pelo HIV-1 p or episódio de transfusão é de 1 em 2 m ilhões. Os anticorpos anti-H IV -2 tam bém são pesquisados no sangue doado. N enhum caso de infecção pelo HIV-2 foi notificado nos EUA desde 1992. Vírus da hepatite B

Pesquisa-se o HBV no sangue doado p or m eio de ensaios para o antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg). O teste NAT não é prático devido à baixa replicação viral e níveis m enores de virem ia. O risco de infecção pelo HBV associado a transfusões é várias vezes m aior do que o do H C V A vacinação dos indivíduos que necessitam de terapia transfusional a longo prazo pode evitar essa complicação.

Outros vírus da hepatite

O vírus da hepatite A raram ente é transm iti­ do po r transfusão, e a infecção é assintom ática e não acarreta doença crônica. Os outros vírus transm itidos po r transfusão, - TTV, SEN-V e GBV-C, não causam hepatite crônica ou outros estados patológicos. A execução de testes rotineiros não parece ser justificada.

Vírus do Oeste do Nilo (V. 0. N.)

D o cu m en taram -se infecções pelo VON transm itidas p or transfusão em 2002. Este vírus de RNA pode ser detectado usando o NAT; a triagem rotineira com eçou em 2003. As infecções pelo VON variam quanto à gravidade, desde assintom áticas até fatais, correndo m ais risco a população idosa.

Citomegalovírus

Este vírus universal infecta > 50% da população ge­ ral e é transm itido por leucócitos infectados existentes no concentrado de hemácias ou nos com ponentes plaquetários transfundidos. Os com ­ ponentes celulares que sofrem redução de leucócitos encerram baixo risco de transm itir o CMV independentem ente do estado sorológico do doador. Os grupos de risco para as infecções pelo CMV incluem pacientes im unossuprim idos, receptores de transplante CMV-soronegativos e recém-nascidos; esses pacientes devem receber hem ocom po­ nentes CMV-soronegativos ou com depleção de leucócitos.

Vírus linfotrópico T humano (HTLV) tipo I

U tilizam -se ensaios para a detecção dos HTLV-I e II na triagem de todo sangue doado. O HTLV-I está associado à leucem ia/linfom a das células T do adulto e paraparesia espástica tropical em um a pequena porcentagem de indivíduos infectados (Cap. 188). O risco de infecção pelo HTLV-I através de transfusão é de 1 em 641.000 episódios de transfusão. O HTLV-II não está claram ente associado a qualquer doença.

Parvovírus B19 Os com ponentes sanguíneos e hem ocom ponentes obtidos de plasm a p odem tran sm itir esse vírus, o agente etiológico do eritem a infeccioso (ou quinta doença) da infância. O parvovírus B I9 exibe tropism o p or precursores eritroides e inibe tanto a p rodu­ ção quanto a m aturação dos eritrócitos. Em indivíduos com doença hem atológica subjacente com o anem ia falciform e ou talassem ia, pode ocorrer aplasia eritroide pura, que se m anifesta na form a de cri­ se aplásica aguda ou anem ia crônica com redução da sobrevida dos eritrócitos (Cap. 107). O feto de um a m ulher soronegativa corre risco de desenvolver hidropsia quando infectado por esse vírus.

Contaminação bacteriana

Outros agentes infecciosos D iversos parasitas, incluindo os agentes da m alária, babesiose e doença de Chagas, são transm itidos p o r transfusões sanguíneas. A m igração geográfica e as viagens dos doadores m odificam a incidên­ cia dessas infecções raras. O utros agentes im plicados n a tran sm is­ são p o r transfusão incluem dengue, vírus chikungunya, variante da doença de Creutzfeld-Jakob, A naplasm a phagocytophilum e vírus da vacina da febre amarela, porém a lista c ontinua crescendo. D ispõe-se de testes para alguns patógenos, com o Trypanosom a cruzi, porém não são universalm ente exigidos Estas infecções devem ser conside­ radas no paciente subm etido à transfusão no contexto clínico ap ro ­ priado.

ALTERNATIVAS A TRANSFUSÃO As alternativas às transfusões sanguíneas alogênicas, a fim de evi­ tar a exposição a doadores hom ólogos com seus riscos infecciosos e im unológicos concom itantes, continuam a ser atraentes. O sangue autólogo é a m elhor opção quando existe um a previsão de transfusão. Entretanto, a razão custo-benefício da transfusão autóloga perm ane­ ce elevada. N enhum a transfusão é isenta de risco; os erros de identi­ ficação e a contam inação bacteriana continuam sendo com plicações potenciais m esm o com as transfusões autólogas. O utros m étodos de transfusão autóloga no paciente cirúrgico consistem em hem odiluição pré-operatória, recuperação do sangue em locais cirúrgicos esté­ reis e coleta de drenagem pós-operatória. A doação dirigida ou indi­ vidualizada de amigos ou da fam ília do receptor não tem sido mais segura que as transfusões de com ponentes de doadores voluntários. Essas doações diretas podem , na verdade, estar associadas a m aior risco de complicações no receptor, com o DEVH e aloim unização. Os fatores de estim ulação de colônias de granulócitos e de granulócitos-m acrófagos são clinicam ente úteis para acelerar a recuperação dos leucócitos em pacientes com leucopenia associada à quim iotera­ pia em altas doses. A eritropoietina estim ula a produção de eritrócitos em pacientes com anem ia decorrente da insuficiência renal crônica ou de outras condições, evitando ou reduzindo, assim, a necessidade de transfusão. Esse horm ônio tam bém é capaz de estim ular a eritro ­ poiese no doador autólogo, perm itindo doações adicionais.

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Biologia e Terapia Transfusionais

0 risco relativo de infecção bacteriana tran sm itid a p o r transfusão aum entou na m edida em que o risco absoluto de infecções virais foi drasticam ente reduzido. A m aioria das bactérias não cresce b em em tem peraturas baixas; po r conseguinte, os concentrados de hem ácias e o PFC não consti­ tuem fontes com uns de contam inação bacteriana. E ntretanto, algu­ m as bactérias Gram -negativas podem crescer entre I o e 6°C. Espécies de Yersinia, Pseudomonas, Serratia, Acinetobacter e Escherichia foram im plicadas nas infecções relacionadas com a transfusão de concen­ trados de hem ácias. Os concentrados de plaquetas, arm azenados à tem peratura ambiente, são m ais propensos a apresentar contam inantes cutâneos, com o m icrorganism os G ram -positivos, incluindo estafilococos coagulase-negativos. Estim a-se que 1 em cada 1.000-2.000 com ponentes plaquetários esteja contam inado com bactérias. O risco de m orte devido à sepse associada à transfusão foi calculado em 1 em 17.000 para as plaquetas derivadas de doação de sangue total e 1 em 61.000 para os produtos de aférese. Desde 2004, os bancos de sangue instituíram m étodos para d etectar com ponentes plaquetários contam inados. Os receptores de transfusões co ntam inadas p o r bactérias p o ­ dem desenvolver febre e calafrios, que podem progredir para choque séptico e CIVD. Tais reações p o d em o correr bruscam ente, poucos m inutos após o início da transfusão ou depois de várias horas. Com frequência, o início dos sinais e sintom as é súbito e fulm inante, o que diferencia a contam inação bacteriana de um a RTFNH. As reações, em particular as relacionadas com contam inantes G ram -negativos, resultam da infusão de endotoxinas form adas no com ponente conta­ m inado, durante o arm azenam ento. Q uando se suspeita destas reações, a transfusão deve ser in te r­ rom pida im ediatam ente. A terapia é orien tad a p ara a reversão de quaisquer sinais de choque e devem -se adm inistrar antibióticos de amplo espectro. O banco de sangue deve ser notificado para que iden­ tifique qualquer erro adm inistrativo ou sorológico. A bolsa do hem ocom ponente deve ser enviada para cultura e coloração de Gram.

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CAPÍTULO

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Transplante de Células Hematopoiéticas Frederick R. Appelbaum Transplante de medula óssea foi o term o original usado para descre­ ver a coleta e o transplante de células-tronco hem atopoiéticas, mas, com a dem onstração recente de que o sangue periférico e o sangue do cordão umbilical tam bém são fontes úteis de células-tronco, trans­ plante de células hematopoiéticas to rnou-se o term o genérico prefe­ rencial para esse processo. Em geral, o procedim ento é realizado por dois motivos: ( 1) substituir o sistem a linfo-hem atopoiético anorm al, porém não m aligno, po r u m de doador norm al ou (2) tratar o câncer m ediante a adm inistração de doses de terapia m ielossupressora mais elevadas do que seria possível de outro m odo. O uso do transplante de células hem atopoiéticas vem aum entando, tanto em virtude de sua eficácia em determ inadas doenças quanto devido à disponibilidade cada vez m aior de doadores. O C enter for International Blood and M arrow Transplant Research (http://www.cibmtr.org) estim a que são realizados cerca de 65.000 transplantes p o r ano.

A CÉLULA-TRONCO HEMATOPOIÉTICA Várias características da c élula-tronco h em atopoiética to rn am o transplante clinicam ente exeqüível, com o a sua notável capacidade de regeneração, a capacidade de se fixar no espaço m edular após inje­ ção intravenosa e a possibilidade de criopreservação da célula-tronco (Cap. 66). O transplante de um a única célula-tronco pode substituir todo o sistem a linfo-hem atopoiético de u m cam undongo adulto. Em seres hum anos, o transplante de um a pequena porcentagem do volu­ m e de m edula óssea de um doador resulta, regularm ente, na substi­ tuição completa e prolongada de todo o sistem a linfo-hem atopoiético do receptor, incluindo todas as hem ácias, os granulócitos, linfócitos B e T, além das plaquetas, bem com o as células que pertencem à p o ­ pulação de m acrófagos fixos, com o as células de Kupffer do fígado, os m acrófagos alveolares pulm onares, osteoclastos, as células de Langerhans da pele e as células da m icróglia no cérebro. A capacidade da célula-tronco hem atopoiética de se fixar na m edula óssea após injeção intravenosa é m ediada, em parte, p o r u m a interação entre o fator derivado da célula estrom al 1 (SD Fl), produzido pelas células do estrom a m edular, e o receptor de alfa-quim iocina CXCR4 enco n ­ trado nas células-tronco. O guiam ento (hom ing) tam bém é influen­ ciado pela interação de m oléculas da superfície celular, denom inadas selectinas, presentes nas células endoteliais da m edula óssea, com seus ligantes, denom inados integrinas, nas células hem atopoiéticas im aturas. As células-tronco hem atopoiéticas hum anas têm a capaci­ dade de sobreviver ao congelam ento e descongelam ento com pouco ou nenhum dano, possibilitando a rem oção e a conservação de parte da m edula óssea do próprio paciente para posterior reinfusão após o tratam ento do indivíduo com terapia m ielotóxica em doses altas.

CATEGORIAS DE TRANSPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOIÉTICAS Pode-se descrever o transplante de células hem atopoiéticas de acordo com o parentesco entre o paciente e o doador, bem com o a origem anatôm ica das células-tronco. Em cerca de 1% dos casos, os pacientes têm gêmeos idênticos que servem de doadores. C om o uso de do a­ dores singênicos, não há qualquer risco de doença do enxerto versus hospedeiro (DEVH) que frequentem ente com plica o transplante alo­ gênico e, diferente do uso de m edula autóloga, não existe o risco de contam inação das células-tronco com células tum orais. O transplante alogênico envolve um d o ad o r e um receptor que não são geneticam ente idênticos. A pós transplante alogênico, as cé­

lulas im unes, transplantadas com as células-tronco ou que se desen­ volvem a p a rtir delas, podem reagir contra o paciente, produzindo a DEVH. De outro m odo, se o esquem a de preparação im unossupressor utilizado para tratar o paciente antes do transplante for inade­ quado, as células im unocom petentes do paciente poderão provocar rejeição do enxerto. Os riscos dessas com plicações são bastante in ­ fluenciados pelo grau de com patibilidade existente entre o doador e o receptor quanto aos antígenos codificados por genes do complexo principal de histocom patibilidade. As m oléculas do antígeno leucocitário h um ano (HLA) são res­ ponsáveis pela ligação a proteínas antigênicas e apresentação destas às células T. Os antígenos apresentados p or m oléculas do HLA podem derivar de fontes exógenas (p. ex., durante infecções ativas) ou con­ sistir em proteínas endógenas. Se os indivíduos não forem HLA-compatíveis, as células T de um indivíduo irão reagir fortem ente contra o HLA-incompatível, ou “antígenos principais”, do segundo. Mesmo se os indivíduos forem HLA-compatíveis, as células T do doador pode­ rão reagir a diferentes antígenos endógenos ou “antígenos m enores” apresentados pelo HLA do receptor. As reações a antígenos m eno­ res tendem a ser m enos intensas. Os genes de m aior im portância nos transplantes são o HLA-A, -B, -C e -D; tais genes estão intim am ente ligados e, po r isso, tendem a ser herdados com o haplótipos com rara ocorrência de crossover entre eles. Por conseguinte, as chances de que um irm ão consanguíneo seja compatível com o paciente são de um a em quatro, e a probabilidade de que o paciente tenha um irm ão HLA-idêntico é de 1 - (0,75)", onde n é igual ao núm ero de irmãos. Com as técnicas atuais, o risco de rejeição de enxerto é de 1 a 3%, e o risco de DEVH aguda grave e potencialm ente fatal é de cerca de 15% após um transplante entre irm ãos H LA-idênticos. A incidência de rejeição do enxerto e de DEVH aum enta progressivam ente com o uso de parentes doadores incom patíveis para um , dois ou três antíge­ nos. Apesar de a sobrevida após o transplante com incom patibilidade de um antígeno não ser acentuadam ente alterada, a sobrevida após transplantes com incom patibilidade de dois ou três antígenos é signi­ ficativam ente reduzida, e esses transplantes só devem ser realizados com o parte de estudos clínicos. Desde a form ação do N ational M arrow D onor Program e outros registros, tornou-se possível identificar doadores HLA-compatíveis não aparentados para m uitos pacientes. Os genes que codificam os antígenos do HLA são polim orfos, razão pela qual a probabilida­ de de que dois indivíduos não aparentados sejam H LA -idênticos é baixíssim a, da ordem de m enos de 1 em 10.000. E ntretanto, com a identificação e tipagem de > 14 m ilhões de doadores voluntários, hoje é possível en co n trar doadores HLA-com patíveis para cerca de 50% dos pacientes para os quais se inicia um a pesquisa. Em média, são necessários 3-4 m eses para com pletar u m a pesquisa e efetuar um transplante com doador não aparentado. C om os avanços na tipagem HLA e as m edidas de assistência de suporte, a sobrevida após tran s­ plante de doador não aparentado com patível é essencialm ente igual àquela obtida com irm ãos HLA-compatíveis. O transplante autólogo envolve a rem oção e a conservação das células-tronco do próprio paciente, com reinfusão subsequente após o paciente receber terapia mieloablativa em doses altas. Ao contrário do transplante alogênico, não há risco de DEVH ou de rejeição de enxer­ to com o transplante autólogo. Por outro lado, o transplante autólogo não apresenta o efeito enxerto versus tum or (EVT) e as células-tronco autólogas coletadas podem ser contam inadas com células tum orais, o que poderia levar a um a recidiva. Foram desenvolvidas diversas técni­ cas para “purificar” produtos autólogos de células tum orais. Algumas utilizam anticorpos dirigidos contra antígenos associados ao tum or mais complemento, anticorpos ligados a toxinas, ou anticorpos conju­ gados com esferas im unom agnéticas. Constatou-se tam bém que a in ­ cubação in vitro com determ inados agentes quim ioterápicos, como a 4-hidroperoxiciclofosfam ida, e a cultura prolongada da m edula óssea dim inuem o núm ero de células tum orais nos produtos de coletas de células-tronco. O utra técnica consiste na seleção positiva de células-tronco utilizando anticorpos anti-CD34, seguida de técnicas de ade­

um m aterial que de o utro m odo seria descartado. U m resum o dos prim eiros 562 transplantes de sangue do cordão um bilical de in d i­ víduos não aparentados, auxiliados pelo New York Blood Center, registrou pega do enxerto em cerca de 85% dos pacientes, porém em um ritm o m ais lento do que o observado com a m edula óssea. O bservou-se D EV H grave em 23% dos pacientes. O risco de falha de pega do enxerto e a taxa de m o rta lid a d e relacionada ao tra n s­ plante estiveram relacionados com a dose de células do sangue do cordão p o r quilogram a, lim itando, assim , o tran sp lan te de sangue de um único cordão um bilical p a ra o trata m e n to de adolescentes m aiores e pacientes adultos. E studos clínicos subsequentes sugerem que o uso de duas unidades de cordão dim inui o risco de falha de pega do enxerto e a m ortalidade precoce, m esm o que no final ape­ nas um a das unidades sobreviva.

ESQUEMA DE PREPARAÇÃO PARA 0 TRANSPLANTE O esquem a de tratam en to ad m in istrad o a pacientes im ediatam en­ te antes da realização do transplante tem p o r objetivo erradicar a doença subjacente e, no caso de tran sp lan te alogênico, pro d u zir im unossupressão adequada para evitar a rejeição da m edula óssea transplantada. Por conseguinte, o esquem a apropriado depende da doença e da fonte de m edula óssea. Por exemplo, quando se realiza um transplante para o tratam ento da im unodeficiência com binada grave e o doador é um irm ão histocom patível, não há necessidade de tratam ento, p or não ser preciso erradicar célula algum a do hospe­ deiro, e o paciente já se en co n trar im unoincom petente dem ais para rejeitar a m edula transplantada. Na anem ia aplásica, não há qualquer população grande de células para ser erradicada, e a adm inistração de doses altas de ciclofosfam ida m ais globulina antitim ócito produz im unossupressão suficiente p ara que o paciente possa aceitar ade­ quadam ente o enxerto m edular. N a presença de talassem ia e anem ia falciforme, frequentem ente adiciona-se bussulfano em doses altas à ciclofosfam ida, a fim de errad icar a hem atopoiese hiperplásica do hospedeiro. Foram desenvolvidos vários esquem as diferentes para o tratam ento de doenças m alignas. A m aioria desses esquem as inclui agentes com intensa atividade contra o tu m o r em doses convencio­ nais e que causam m ielossupressão com o principal toxicidade limitante da dose. Assim, tais esquem as incluem com um ente bussulfano, ciclofosfamida, m elfalano, tiotepa, carm ustina, etoposídeo e irradia­ ção corporal total em várias com binações. E m bora os esquem as de tratam e n to em doses altas sejam usa­ dos no transplante, a com preensão de que grande p arte do efeito a n titum oral do transplante deriva de um a resposta EVT m ediada im unologicam ente levou os pesquisadores a indagar se esquem as de condicionam ento de intensidade reduzida poderiam ser eficazes e m ais toleráveis. As evidências de u m efeito EVT originam -se de estudos que m o stram taxas de recidiva p ós-transplante mais baixas nos pacientes que desenvolvem D EV H aguda e crônica, m ais alta nos pacientes sem D EV H e ain d a m ais alta nos receptores de m e ­ dula óssea alogênica sem células T ou singênica. A dem onstração de que rem issões com pletas p odem ser obtidas em m uitos pacientes que recidivaram pós-transplante, a d m in istran d o sim plesm ente lin ­ fócitos viáveis oriundos do doador original, fortaleceu ainda m ais o argum ento favorável a um efeito EVT potente. Em conseqüência, fo­ ram estudados diversos esquem as não m ieloablativos m enos ativos, variando, em intensidade, desde o m ín im o necessário para alcan­ çar o enxertam ento (p. ex., fludarabina m ais 200 cGy de irradiação corporal total) até esquem as de in tensidade m ais im ediata (p. ex., fludarabina associada a m elfalano). Até o presente, os estudos re ­ gistram que o enxertam ento pode ser alcançado com rapidez e com m enos toxicidade do que acontece no tran sp la n te convencional. Além disso, a gravidade da D EVH aguda parece ser reduzida porque ocorre m enos lesão tecidual devido a doses m ais baixas de fárm acos no esquem a preparatório. Respostas sustentadas com pletas foram registradas em m uitos pacientes, particularm ente naqueles com tu ­ m ores hem atológicos de evolução m ais lenta. E ntretanto, o papel do condicionam ento de intensidade reduzida em qualquer doença não foi totalm ente definido.

Transplante de Células Hematopoiéticas

rência em coluna ou técnicas de citom etria de fluxo para selecionar as células-tronco norm ais, excluindo as células tum orais. Todas essas abordagens podem reduzir o núm ero de células tum orais de 1.00010.000 vezes e são clinicamente exeqüíveis; no entanto, nenhum estu­ do clínico random izado prospectivo dem onstrou que qualquer um a das referidas abordagens consiga redução na taxa de recidiva ou au­ m ento da sobrevida global ou livre de doença. A m edula óssea aspirada das cristas ilíacas posterior e anterior tem constituído tradicionalm ente a fonte de células-tronco h em ato ­ poiéticas para transplante. São coletadas 1,5 a 5 X 108 células nucleadas da m edula óssea p or quilogram a para transplante alogênico. Diversos estudos recentes constataram aum ento da sobrevida com o transplante de quantidades m aiores de células m edulares de irm ãos e de doadores não aparentados compatíveis. As células-tronco hem atopoiéticas circulam no sangue perifé­ rico, m as em concentrações m uito baixas. Após a adm inistração de determ inados fatores de crescim ento hem atopoiéticos, com o o fator estim ulador das colônias de granulócitos (G-CSF) ou o fator estim ulador das colônias de granulócitos-m acrófagos (GM -CSF), e durante a recuperação de quim ioterapia intensiva, verifica-se um aum ento acentuado na concentração de células progenitoras hem atopoiéticas no sangue, m edida pelas unidades form adoras de colônias ou pela expressão do antígeno CD34. Tal aum ento possibilitou a coleta de quantidades adequadas dessas células-tronco do sangue periférico para transplante. Os doadores são tratados com fator de crescim ento hem atopoiético durante 4 ou 5 dias, e, a seguir, coletam -se as células-tronco em um a ou duas sessões de aférese de 4 h. O transplante au­ tólogo de > 2,5 X IO6 células CD34 por quilogram a, um núm ero que pode ser coletado na m aioria das circunstâncias, perm ite um enxerto rápido e duradouro em praticam ente todos os casos. Nos 10 a 20% dos pacientes que não conseguem m obilizar um n úm ero suficiente de células CD34+ apenas com fator de crescim ento, pode ser útil a adição de plerixafor, um antagonista de CXCR4. Q uando com para­ do com o uso de m edula autóloga, o em prego de células-tronco do sangue periférico resulta em um a recuperação hem atopoiética mais rápida com recuperação das contagens de granulócitos para 500/pT no 12° dia, e recuperação das plaquetas para 20.000/|xL no 14° dia. E m bora essa recuperação rápida d im inua a taxa de m orbidade do transplante, nenhum estudo m ostrou aum ento da sobrevida. A relutância em estudar o uso das células-tronco do sangue pe­ riférico para transplante alogênico deveu-se ao fato de que os p ro d u ­ tos das células-tronco do sangue periférico contêm 1 log a mais de células T em com paração com a coleta típica da m edula óssea; em anim ais, a incidência da DEVH está relacionada com o núm ero de células T transplantadas. Entretanto, estudos clínicos m ostraram que o uso das células-tronco do sangue periférico, m obilizadas p or fato­ res do crescimento, obtidas de parentes HLA-com patíveis, resulta em enxerto mais rápido sem aum ento da incidência de DEVH aguda. A incidência de DEVH crônica pode au m entar com o uso das células-tronco do sangue periférico, porém nos estudos conduzidos até o m om ento esse inconveniente foi m ais do que com pensado pelas re­ duções obtidas nas taxas de recidiva e taxas de m ortalidade sem reci­ diva, verificando-se um aum ento da sobrevida global com o uso das células-tronco do sangue periférico. Estudos clínicos random izados estão avaliando atualm ente o uso de sangue periférico versus m edula óssea para transplante de doadores com patíveis não aparentados. O sangue do cordão um bilical c ontém alta c o n ce n tra ç ão de células progenitoras hem atopoiéticas, possibilitando seu uso com o fonte de células-tronco p ara transplante. O tran sp la n te de sangue do cordão um bilical de m em bros da fam ília tem sido explorado em situações em que a necessidade prem en te de tran sp lan te im pede a espera du ran te 9 meses ou m ais geralm ente necessária para o cres­ cim ento do lactente até o po n to de d o ar a m edula óssea. O uso de sangue do cordão um bilical resulta em pega do enxerto e recu p era­ ção da contagem periférica m ais lenta do que o o btido com a m e ­ dula óssea, porém um a baixa incidência de DEVH, talvez refletindo o n úm ero baixo de células T no sangue do cordão. Foram criados vários bancos p ara a coleta e conservação do sangue do cordão u m ­ bilical para possível transplante, em pacientes não aparentados, de

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■ 0 PROCEDIMENTO DE TRANSPLANTE Em geral, a m edula óssea é coletada das cristas ilíacas posteriores e, algum as vezes, anteriores, com anestesia geral ou raquidiana. São as­ pirados 10-15 m L/kg da m edula óssea, colocados em m eio heparinizado e filtrados através de telas de 0,3 m m e 0,2 m m para rem over gordura e espículas ósseas. A m edula coletada pode sofrer processa­ m ento adicional, d ependendo da situação clínica, com o a rem oção de eritrócitos p ara prevenir hem ólise em transplantes AJBO-incompatíveis, a rem oção das células T do doador para evitar o desenvolvim en­ to de D EVH ou tentativas de rem over as possíveis células tum orais contam inantes no transplante autólogo. A doação de m edula óssea é um procedim ento seguro com raríssim os relatos de complicações. As células-tronco do sangue periférico são coletadas p o r leuco-aférese após o tratam ento do do ad o r com fatores de crescim ento hem atopoiético ou, no caso de transplante autólogo, algum as vezes após tratam ento com um a com binação de quim ioterapia e fatores de crescimento. As células-tronco p ara transplante são infundidas geral­ m ente através de um cateter venoso central de grosso calibre. Essas infusões costum am ser bem toleradas, em bora ocasionalm ente os p a­ cientes m anifestem febre, tosse ou dispnéia. Em geral, tais sintom as desaparecem ao reduzir a taxa de infusão. Q uando o pro d u to con­ tendo a células-tronco é criopreservado utilizando dim etilsulfóxido, os pacientes apresentam náuseas ou vôm itos de cu rta duração m ais frequentem ente devido ao od o r e sabor do crioprotetor.

■ PEGA DO ENXERTO Em geral, os hem ogram as alcançam o valor m ínim o no decorrer de vários dias a 1 sem ana após o transplante, em conseqüência do es­ quem a de preparação; em seguida as células produzidas pelas célu­ las-tronco transplantadas com eçam a aparecer no sangue periférico. A taxa de recuperação depende da fonte de células-tronco, do uso dos fatores de crescim ento após o transplante e do tipo de profilaxia em pregado para a DEVH. Se a m edula óssea for a fonte de células-tronco, ocorrerá recuperação para 100 granulócitos/|xL no 16° dia e para 500/jjlL no 22° dia. O u so de células-tronco do sangue periférico m obilizadas pelo G-CSF acelera a taxa de recuperação em cerca de 1 sem ana em com paração com a m edula óssea, e nquanto a pega do en ­ xerto após transplante de sangue do cordão tipicam em ente tem um atraso de cerca d e i sem ana em com paração com a m edula óssea. O uso de fator de crescim ento m ieloide (G-CSF ou GM -CSF) após o transplante pode acelerar a recuperação em 3-5 dias, e a utilização de m etotrexato, para im pedir a DEVH, retarda a pega do enxerto du ra n ­ te um período sem elhante. Após o transplante alogênico, o enxertam ento p ode ser registrado p o r m eio de hibridização in situ com fluo­ rescência dos crom ossom os sexuais se o do ad o r e o receptor forem de sexos diferentes, tipagem do HLA se houver incom patibilidade do HLA ou análise dos polim orfism os do com prim ento de fragm entos de restrição se am bos forem do m esm o sexo e HLA-compatíveis.

■ COMPLICAÇÕES APÓS 0 TRANSPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOIÉTICAS Quimiorradiotoxicidade direta precoce O esquema de preparação para transplante pode produzir um espectro de efeitos tóxicos agudos, que variam de acordo com a intensidade do esquem a e os agentes específicos utilizados, m as que resulta frequen­ tem ente em náuseas, vôm itos e eritem a cutâneo leve (Fig. 114.1). Os esquemas que incluem a ciclofosfamida em doses altas podem resultar em cistite hemorrágica, que pode ser evitada habitualm ente por irriga­ ção da bexiga ou pela adm inistração do com posto sulfidrila m ercaptoetanossulfonato (MESNA). Raram ente observa-se cardite hem or­ rágica aguda. A m aioria dos esquemas de preparação em altas doses para transplante resulta em m ucosite oral, que surge 5-7 dias após o transplante, exigindo, m uitas vezes, analgesia com narcóticos. O uso de dispositivo para analgésicos controlado pelo paciente proporciona m aior conforto e resulta em m enor dose cum ulativa do narcótico. O fator de crescimento dos queratinócitos (paliferm ina) pode dim inuir a duração da m ucosite em vários dias após o transplante autólogo. Os pacientes começam a ter queda dos cabelos 5-6 dias após o transplante e, em 1 semana, apresentam geralmente pancitopenia profunda.

Pancitopenia Toxicidades relacionadas com o esquema

Neutropenia Trombocitopenia Mucosite DVO

Doença de enxerto versus hospedeiro Infecções

Pneumonia idiopática DEVH aguda

DEVH crônica

Gram-positiva Gram-negativa

Bacterianas

Bactérias encapsuladas Candida

Fúngicas Virais

Aspergillus HVS CMV e adenovírus

t " ------------- T Dia 180 Dia 360

Figura 114.1 Principais síndromes que complicam o transplante de me­ dula óssea. DV0, doença venoclusiva; DEVH, doença do enxerto versus hospe­ deiro; HVS, herpesvírus simples; CMV, citomegalovírus; VZV, vírus varicela-zóster. 0 tamanho da área sombreada reflete de maneira aproximada o risco de complicação.

D ependendo da intensidade do esquem a de condicionam ento, 3 a 10% dos pacientes irão desenvolver síndrom e de obstrução sinusoidal do fígado, um a síndrom e que resulta da lesão citotóxica direta ao endotélio hepático venular e sinusoidal com subsequente depósito de fibrina e desenvolvim ento de um estado de hipercoagulabilidade local. Essa cadeia de eventos leva aos sintom as clínicos de hepatom egalia dolorosa à palpação, ascite, icterícia e retenção hídrica. Tais sintom as p odem surgir em qualquer m om ento d urante o prim eiro m ês pós-transplante, com o pico de incidência no 16° dia. Os fatores predisponentes incluem exposição anterior a quim ioterapia intensi­ va, hepatite pré-transplante de qualquer causa e uso de esquem as de condicionam ento m ais intensos. A taxa de m ortalidade da síndrom e de obstrução sinusoidal é de cerca de 30%, com insuficiência hepá­ tica progressiva culm inando em síndrom e hepatorrenal term inal. Os agentes trom bolíticos e os antitrom bóticos, com o o ativador tecidual de plasm inogênio, a h eparina e a prostaglandina E, foram estudados com o terapia, m as n enhum m ostrou benefício im portante consisten­ te em estudos controlados, e todos apresentam toxicidade significa­ tiva. Os estudos prelim inares com a defibrotida, um polidesoxirribonucleotídio, parecem prom issores. E m bora a m aioria dos casos de pneu m o n ia após o transplante seja causada p o r agentes infecciosos, detecta-se pneum onia inters­ ticial difusa em cerca de 5% dos pacientes, que se acredita seja con­ seqüência de toxicidade direta dos esquem as de preparação em altas doses para transplante. O lavado broncoalveolar m ostra a ocorrência de hem orragia alveolar, e as biópsias caracterizam -se p o r lesão al­ veolar difusa, em bora alguns casos possam exibir um padrão mais claram ente intersticial. A terapia com glicocorticoides em altas doses ou o fator de necrose a n titum oral são utilizados com o tratam ento, m as não há estudos clínicos random izados avaliando sua utilidade.

Quimiorradiotoxicidade direta tardia As complicações tardias do esquem a de preparação para o transplan­ te incluem dim inuição da velocidade de crescim ento em crianças e desenvolvim ento tardio dos caracteres sexuais secundários. Essas com plicações podem ser atenuadas, em parte, com o uso de reposi­ ção adequada de horm ônios do crescim ento e sexuais. A m aioria dos hom ens torna-se azoospérm ica, e a m aior parte das m ulheres na pós-puberdade desenvolve insuficiência ovariana, que deve ser tratada. A lgum as vezes, ocorre disfunção da tireoide, geralm ente bem com ­ pensada. A catarata ocorre em 10 a 20% dos pacientes, sendo mais com um naqueles tratad o s com irradiação corporal total e nos que recebem terapia com glicocorticoides após o transplante para tra ta ­ m ento de DEVH. Cerca de 10% dos pacientes sofrem necrose assép­ tica da cabeça do fêmur, particularm ente freqüente nos que recebem terapia crônica com glicocorticoides. As quim iorradiotoxicidades

tanto agudas quanto tardias (exceto aquelas associadas aos glicocor­ ticoides) são consideravelm ente m enos freqüentes em receptores de esquem as de preparação com doses reduzidas em com paração com altas doses.

Doença de enxerto versus hospedeiro

Fracasso do enxerto

Em bora se observe habitualm ente um enxerto completo e duradouro após o transplante, em certas ocasiões a função da m edula óssea não retorna ou, depois de um breve período de enxerto, é perdida. A fa­ lha de pega do enxerto após transplante autólogo pode resultar de um núm ero inadequado de células-tronco transplantadas, lesão durante o tratam ento ex vivo ou criopreservação, ou exposição do paciente a agentes m ielotóxicos após o transplante. As infecções po r citomegalovírus (CMV) ou pelo herpesvírus hum ano tipo 6 tam bém estão associadas à perda da função m edular. O fracasso do enxerto após transplante alogênico tam bém pode advir de rejeição imunológica do enxerto por células im unocom petentes do hospedeiro. A rejeição do enxerto de origem im unológica é mais com um após o uso de esquemas de preparação m enos im unossupressores em receptores de células-tronco com depleção de células T e em pacientes que recebem enxer­ tos de doadores ou de sangue de cordão umbilical HLA-incompatíveis Em geral, o tratam ento da falha de pega do enxerto consiste na rem oção de todos os agentes potencialm ente m ielotóxicos do esque­ m a de tratam ento e tentativa de adm inistração de um a prova tera ­ pêutica de cu rta duração de fator de crescim ento m ieloide. A p e r­ sistência de linfócitos do hospedeiro em receptores de transplante alogênico com falha do enxerto indica rejeição im unológica. Nesses pacientes, a reinfusão de células-tronco do d oador geralm ente não tem sucesso, a m enos que seja precedida de um segundo esquem a im unossupressor de preparação. Em geral, os esquem as padroniza­ dos de preparação em altas doses para tra n s­ plante são m al tolerados quando a d m in istra­ dos no deco rrer de 100 dias após o prim eiro QUADR0114.1 Estadiamento e graduação clínicos da doença de enxerto versu s transplante, devido aos efeitos tóxicos cum ula­ hospedeiro aguda tivos. Todavia, o uso de esquem as de com bina­ ção, com o, p or exem plo, anticorpos anti-CD 3 Estágio Fígado - bilirrubina, clínico Pele (jimol/L (mg/dL) Intestino com doses altas de glicocorticoides, fludarabi­ na m ais dose baixa de irradiação corporal total 1 Exantema < 25% da 34-51 (2-3) Diarréia 500-1.000 mL/dia ou ciclofosfam ida m ais globulina antitim ócito, superfície corporal tem sido efetivo em alguns casos. 2 Exantema 25 a 50% da 51-103(3-6) Diarréia 1.000-1.500 mL/dia superfície corporal Infecção 3

Eritroderma generalizado

103-257(6-15)

Diarréia > 1.500 mL/dia

4

Descamação e bolhas

> 2 5 7 (> 15 )

íleo

Grau clínico geral

Estágio cutâneo

Estágio hepático

Estágio intestinal

I

1-2

0

0

II

1-3

1

1

III

1-3

2-3

2-3

IV

2-4

2-4

2-4

Transplante de Células Hematopoiéticas

A DEVH resulta da transferência de células T alogênicas com o inóculo de células-tronco do doador, que reagem contra alvos antigêni­ cos nas células do hospedeiro. A DEVH que se desenvolve nos p ri­ m eiros 3 meses após o transplante é denom inada D E V H aguda, e a que se desenvolve ou persiste p or m ais de 3 m eses cham a-se D E V H crônica. Com mais frequência, a DEVH aguda m anifesta-se pela p ri­ m eira vez 2-4 sem anas após a realização do transplante e se caracte­ riza por erupção m aculopapulosa eritem atosa; anorexia e/ou diarréia persistentes; e hepatopatia com níveis séricos elevados de bilirrubina, alanina e aspartato-am inotransferase bem com o fosfatase alcalina. Com o m uitos distúrbios podem sim ular a DEVH aguda, geralm ente o diagnóstico requer a realização de biópsias cutânea, hepática ou endoscópica para confirm ação. Em todos esses órgãos, ocorrem lesão endotelial e infiltrados linfocitários. Na pele, a epiderm e e os folículos pilosos são lesionados; no fígado, os pequenos duetos biliares exibem ruptura segm entar; e nos intestinos, pode-se e ncontrar des­ truição das criptas e ulceração da m ucosa. O Q u a d ro 114.1 expõe um sistem a de graduação com um ente utilizado para a DEVH aguda. A DEVH aguda grau I tem pouca im portância clínica, não m odifi­ ca a probabilidade de sobrevida e não necessita de tratam ento. Por outro lado, os graus II a IV de DEVH estão associados a sintom as im portantes e m enor probabilidade de sobrevida, exigindo terapia agressiva. A incidência de DEVH aguda é m ais alta nos receptores de células-tronco oriundas de doadores incom patíveis ou não apa­ rentados, em pacientes idosos e naqueles incapazes de receber doses plenas dos fárm acos usados para evitar a doença. U m a abordagem geral na prevenção da D EVH consiste na a d ­ m inistração de agentes im unossupressores logo após a realização do transplante. As com binações de m etotrexato e ciclosporina ou tacrolim o estão entre os esquem as m ais eficazes e am plam ente utilizados. Prednisona, anticorpos dirigidos contra células T, m icofenolato m ofetila e outros agentes im unossupressores tam bém foram ou estão sendo estudados em diversas com binações. Um a segunda abordagem geral para a prevenção da DEVH é a rem oção das células T do inóculo de células-tronco. Apesar de sua eficácia na prevenção da DEVH, a depleção de células T está associada a m aior incidência de falha de pega do enxerto e de recidiva do tu m o r após o transplante; até o m om ento, poucas evidências sugerem que a depleção de células T aum enta as taxas de cura em qualquer situação específica. Apesar da profilaxia, a DEVH aguda significativa acom ete cerca de 30% dos receptores de células-tronco de irm ãos compatíveis e até

60% dos que recebem células-tronco de doadores não aparentados. Em geral, a doença é tratada com glicocorticoides, im unossupresso­ res adicionais ou anticorpos m onoclonais dirigidos contra as células T ou subgrupos dessas células. Verifica-se o desenvolvim ento de D E V H crônica em 20 a 50% dos pacientes que sobrevivem m ais de 6 m eses após a realização de transplante alogênico. A doença é m ais com um em pacientes ido­ sos, em receptores de células-tronco incom patíveis ou de doador não aparentado e naqueles que apresentaram episódio anterior de DEVH aguda. A doença assem elha-se a um distúrbio autoim une com eru p ­ ção cutânea m alar, síndrom e sicca, artrite, bronquiolite obliterante bem com o degeneração dos duetos biliares e colestase. Atualm ente, o tratam ento-padrão consiste em m o noterapia com prednisona ou ciclosporina, em bora estejam sendo conduzidos estudos com o u ­ tros agentes. N a m aioria dos pacientes, a DEV H crônica regride, m as podem ser necessários 1 a 3 anos de terapia im unossupressora antes que esses agentes possam ser suspensos sem haver recidiva da doença. C om o são suscetíveis a infecções significativas, os pacientes que apresentam DEVH crônica devem receber tratam ento profilático com sulfam etoxazol-trim etoprim a, e todas as infecções suspeitas de­ vem ser investigadas e tratadas de m aneira agressiva.

Os pacientes transplantados, particularm ente os receptores de transplante alogênico, preci­ sam de abordagens especiais para o problem a da infecção. Logo após o transplante, os p a ­ cientes encontram -se profundam ente neutropênicos e, com o o risco de infecção bacteriana é m uito alto, a m aioria dos centros adm inistra antibioticoterapia quando a contagem de gra­ nulócitos cai para < 500/(xL. A profilaxia com fluconazol, em um a dose de 200-400 m g/dia,

961

Oncologia e Hematologia

reduz o risco de infecções p or Candida. Os pacientes soropositivos para o herpesvírus sim ples devem receber profilaxia com aciclovir. O Q u a d ro 114.2 fornece um a abordagem para a profilaxia das in ­ fecções. Apesar dessas m edidas profiláticas, a m aioria dos pacientes apresenta febre e sinais de infecção após o transplante. O tratam ento dos pacientes que se tornam febris apesar da profilaxia bacteriana e fúngica representa um difícil desafio e é orientado p o r aspectos p a r­ ticulares dos pacientes e pela experiência da instituição. O problem a geral da infecção no h ospedeiro im u n o co m p ro m e­ tid o é analisado no C apítulo 132. Um a vez estabelecido o enxerto, a incidência de infecção bacte­ riana dim inui; todavia, os pacientes, em particular os receptores de transplante alogênico, continuam sob risco im portante de infecção. D urante o período que se estende da pega do enxerto até cerca de 3 meses após a realização do transplante, as causas m ais com uns de in ­ fecção são bactérias Gram -positivas, fungos (particularm ente Asper­ gillus) e vírus, com o o CMV. A infecção pelo CMV, o utrora freqüente e geralm ente fatal, pode ser evitada nos pacientes soronegativos sub­ m etidos a transplante de doadores soronegativos por m eio do uso de hem ocom ponentes soronegativos ou de produtos a p a rtir dos quais foram rem ovidos os leucócitos. Nos pacientes soropositivos ou n a ­ queles transplantados de doadores soropositivos, o uso do ganciclo­ vir, com o profilaxia na época do enxertam ento ou adm inistrado com a prim eira reativação do CMV, conform e evidenciado pelo apareci­ m ento de antigenem ia ou virem ia, pode reduzir, significativam ente, o risco de doença pelo CMV. O foscarnet m ostra-se eficaz em alguns pacientes que desenvolvem antigenem ia ou infecção pelo CM V ape­ sar do uso de ganciclovir, ou que não toleram o fármaco. A pneum onia p or Pneumocystis jiroveci, anteriorm ente enco n ­ trada em 5 a 10% dos pacientes, pode ser evitada m ediante tratam e n ­ to com sulfam etoxazol-trim etoprim a oral durante 1 sem ana antes do transplante, reiniciando o tratam ento após a pega do enxerto. O risco de infecção dim inui consideravelm ente após 3 meses da realização do transplante, a m enos que o corra DEVH crônica, exi­ gindo im unossupressão contínua. A m aioria dos centros de tra n s­ plante recom enda a m anutenção da profilaxia com sulfametoxazol-trim etoprim a enquanto os pacientes estiverem recebendo quaisquer agentes im unossupressores, bem com o a m onitoração cuidadosa devido à possibilidade de reativação tardia, do CMV. Além disso, a m aior parte dos centros tam bém recom enda profilaxia contra o vírus varicela-zóster com aciclovir durante 1 ano após o transplante. Os pacientes devem ser revacinados contra o tétano, a difteria, Haem o­ philus influenzae, poliom ielite e pneum onia pneum ocócica dentro de 12 meses após o transplante e contra o saram po, a caxum ba e a ru b é­ ola dentro de 24 meses.

QUADRO 114.2 Abordagem à profilaxia da infecção em receptores de transplante alogênico Microrganismo

Abordagem

Bacteriano

Levofloxacino

750m g,V 0 ou IV ao dia

Fúngico

Fluconazol

400 mg, V0 todos os dias até o dia 75 pós-transplante

Pneumocystis carinii

Sulfametoxazol-trimetoprima

1 comprimido de dupla concentração V0 2x/dia, 2 dias/ semana até o dia 180 ou a suspensão da imunossupressão

Herpes simples

Aciclovir

800 mg V0,2x/dia até o dia 30

Varicela-zóster

Aciclovir

800 mg V0,2x/dia até o dia 365

Citomegalovírus

Ganciclovir

5 mg/kg IV, 2x/dia durante 7 dias, em seguida, 5 (mg/kg)/dia 5 dias/ semana até o dia 100

Viral

962

TRATAMENTO DE DOENÇAS ESPECÍFICAS USANDO TRANSPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOIÉTICAS

TRATAMENTO

Doenças não malignas

IMUNODEFICIÊNCIAS Ao su b stitu ir as células-tronco anorm ais por células de um doador norm al, o transplante de células hem a­ topoiéticas pode curar pacientes p ortadores de diversos distú r­ bios da im unidade, com o a im unodeficiência com binada grave, a síndrom e de W iskott-A ldrich e a síndrom e de Chédiak-H igashi. A m aior experiência tem sido com a im unodeficiência com binada grave, em que se esperam taxas de cura de 90% com doadores HLA-idênticos e relataram -se taxas de sucesso de 50 a 70% utili­ zando genitores haplótipo-incom patíveis com o doadores (Q u a ­ d ro 114.3). ANEMIA APLÁSICA

O transplante a p a rtir de irm ãos com patíveis após um esquem a de preparação com ciclofosfam ida em doses al­ tas e globulina antitim ócito pode curar até 90% dos pacientes com idade < 40 anos e que apresentam anem ia aplásica grave. Os resul­ tados em pacientes com m ais idade e em receptores de m edula ós­ sea de fam iliar incom patível ou não aparentado são m enos favo­ ráveis; por conseguinte, recom enda-se habitualm ente um a prova terapêutica com agentes im unossupressores para esses pacientes antes de considerar a realização do transplante. O transplante é eficaz em todas as form as de anem ia aplásica, como, por exemplo, as síndrom es associadas a hem oglobinúria paroxística n o tu rn a e anem ia de Fanconi. Os pacientes com anem ia de Fanconi são anorm alm ente sensíveis aos efeitos tóxicos de agentes alquilantes e, deste m odo, deve-se utilizar esquem as preparatórios m enos in­ tensivos em tais casos (Cap. 107).

HEMOGLOBINOPATIAS

O transplante de m edula óssea de um ir­ m ão H LA-idêntico após esquem a preparatório com bussulfano e ciclofosfamida pode curar 70 a 90% dos pacientes com talassem ia maior. Os m elhores resultados p odem ser esperados quando os pacientes são subm etidos ao transplante antes do desenvolvim en­ to de hepatom egalia ou de fibrose portal, e se tiverem recebido terapia de quelação do ferro adequada. Entre tais pacientes, a pro ­ babilidade de sobrevida após 5 anos e de sobrevida sem doença é de 95 e 90%, respectivam ente. E m bora seja possível um a sobrevi­ da prolongada com terapia quelante agressiva, o transplante é o único tratam ento curativo da talassem ia. Ele está sendo estudado com o abordagem curativa para os pacientes com anem ia falcifor­ me. Foram relatadas taxas de sobrevida após 2 anos e de sobrevida sem doença de 90 e 80%, respectivam ente, após transplante com m edula de irm ão com patível. As decisões quanto à seleção dos pacientes e ao m om ento de realização do transplante são difíceis, porém o transplante constitui um a opção razoável para os pacien­ tes m ais jovens que sofrem crises repetidas ou que apresentam outras complicações significativas, e que não respondem a outras intervenções (Cap. 104).

OUTRAS DOENÇAS NÃO MALIGNAS

T eoricam ente, o tra n sp la n ­ te de células hem atopoiéticas deve ser capaz de c u rar qualquer doença causada p or um erro inato do sistem a linfo-hem atopoié­ tico. O transplante tem sido utilizado com sucesso no tratam en ­ to dos distúrbios congênitos de leucócitos, com o a síndrom e de K ostm ann, doença granulom atosa crônica e deficiência de ade­ rência leucocitária. As anem ias congênitas, com o a anem ia de B lackfan-D iam ond, tam bém p o d em ser curadas com tran sp lan ­ te. A osteopetrose m aligna infantil deve-se a um a incapacidade de reabsorção óssea pelos osteoclastos e, com o tais células d e ri­ vam da m edula óssea, o transplante po d e curar esse raro distú r­ bio hereditário. O transplante de células hem atopoiéticas tem sido utilizado com o tratam ento de diversas doenças de depósito causadas por

QUADRO 114.3 transplante*

Taxas estimadas de sobrevida 5 anos após o Alogênico, %

Doença

Autólogo, %

Imunodeficiência combinada grave

90

N/A

Anemia aplásica

90

N/A

Talassemia

90

N/A

Leucemia mieloide aguda 55-60

50

40

30

Primeira remissão

50

40

Segunda remissão

40

30

Fase crônica

70

Dl

Fase acelerada

40

Dl

Crise blástica

15

Dl

Leucemia linfocítica crônica

50

Dl

Mielodisplasia

45

Dl

Mieloma múltiplo

30

35

40

40

40

50

Estágio II de alto risco

N/A

70

Estágio IV

N/A

15

Leucemia linfocítica aguda

Leucemia mieloide crônica

Linfoma não Hodgkin Primeira recidiva/segunda remissão Doença de Hodgkin Primeira recidiva/segunda remissão Câncer de mama

LEUCEMIA CRÔNICA ‘ Estas estimativas geralmente são baseadas em dados relatados pelo International Bone Marrow Transplantation Registry. A análise não foi revisada por seu Comitê Consultivo.

Nota: N/A, não aplicável; Dl, dados insuficientes.

deficiências enzim áticas, com o a doença de Gaucher, a síndrom e de Hurler, a síndrom e de H unter e a leucodistrofia m etacrom ática infantil. O transplante nessas doenças não tem sido un ifo rm e­ m ente bem -sucedido, porém o tratam ento no início de sua evolu­ ção, antes da ocorrência de lesão irreversível de órgãos extram edulares, aum enta a probabilidade de sucesso. O transplante está sendo explorado com o form a de tratam e n ­ to para os distúrbios autoim unes adquiridos graves. Esses expe­ rim entos baseiam -se em estudos que dem onstram que o tra n s­ plante pode reverter distúrbios autoim unes em m odelos anim ais, bem com o na observação de que alguns pacientes com distúrbios autoim unes e neoplasias m alignas hem atológicas coexistentes fo­ ram curados das duas doenças com o transplante.

TRATAMENTO

Doenças malignas

LEUCEMIA AGUDA O transplante de células hem atopoiéticas alo­ gênico cura 15 a 20% dos pacientes que não alcançam a resposta com pleta com a quim ioterapia de indução p ara a leucem ia m ieloi­ de aguda (LMA) e é a única form a de tratam ento que pode curar esses pacientes. São observadas taxas de cura de 30 a 35% q u a n ­ do os pacientes são subm etidos ao transplante durante a segunda rem issão ou na prim eira recidiva. Os m elhores resultados com transplante alogênico são obtidos du ran te a p rim eira rem issão, com taxas de sobrevida livre de doença que atingem , em m édia,

O transplante de células hem atopoiéticas alogênico é a única terapia que com provadam ente cura um a par­ cela significativa de pacientes com leucem ia m ieloide crônica (LMC). As taxas de sobrevida livre de doença após 5 anos são de 15 a 20% para os pacientes transplantados devido à crise blástica, 25 a 50% para os pacientes em fase acelerada, e 60 a 70% para os pacientes na fase crônica, com taxas de cura alcançando 80% em alguns centros. E ntretanto, com a disponibilidade do m esilato de im atinibe, um agente oral relativam ente atóxico e de notável efi­ cácia, a m aioria dos m édicos prefere reservar o transplante para aqueles que não conseguem obter um a resposta citogenética com ­ pleta com o im atinibe, apresentam recidiva após um a resposta inicial ou são intolerantes ao fárm aco (Cap. 109). O transplante alogênico utilizando um esquem a de p re p a ­ ração em altas doses foi raram ente usado para a leucem ia linfo­ cítica crônica (LLC), em grande parte devido à natureza crônica da doença e ao perfil etário dos pacientes. Nos casos em que foi estudado, foram obtidas rem issões com pletas na m aioria dos p a ­ cientes, com taxas de sobrevida livre de doença de cerca de 50% em 3 anos, apesar do estágio avançado da doença po r ocasião do transplante. Os efeitos antitum orais acentuados resultaram no uso e estudo crescentes do transplante alogênico utilizando o condi­ cionam ento de intensidade reduzida para o tratam ento da LLC.

Transplante de Células Hematopoiéticas

Primeira remissão Segunda remissão

55 a 60%. M etanálises de estudos com parando o transplante de doadores aparentados com patíveis com a quim ioterapia para p a ­ cientes adultos de < 60 anos de idade com LMA m ostram um a vantagem do transplante no que concerne à sobrevida. Essa van­ tagem é m aior para os pacientes que apresentam LMA com risco desfavorável, porém é perdida para aqueles com doença com risco favorável. O papel do transplante autólogo no tratam ento da LMA não está tão bem definido. As taxas de recidiva da doença com transplante autólogo são m ais elevadas do que as encontradas após transplante alogênico, e as taxas de cura são, em geral, um pouco m enores. A sem elhança dos pacientes com LMA, os adultos com leu ­ cem ia linfocítica que não conseguem um a resposta com pleta à quim ioterapia de indução podem ser curados em 15 a 20% dos casos com transplante im ediato. As taxas de cura atingem 30 a 50% na segunda rem issão, e, desse m odo, o transplante pode ser recom endado a adultos que apresentam doença persistente após quim ioterapia de indução ou àqueles que sofrem recidiva subse­ quente. O transplante realizado na prim eira rem issão está asso­ ciado a um a taxa de cura de cerca de 55%. O transplante parece oferecer nítida vantagem sobre a quim ioterapia para os pacientes com doença de alto risco, com o aqueles com doença com crom os­ som o Filadélfia positivo. C ontinua havendo controvérsias sobre a realização de transplante em adultos com doença de risco-padrão durante a prim eira rem issão, ou se o transplante deve ser reser­ vado para o m om ento da recidiva. O transplante autólogo está associado à taxa m ais alta de recidiva, porém há um risco ligeira­ m ente m enor de m ortalidade sem recidiva em com paração com o transplante alogênico. De m odo geral, o transplante autólogo não desem penha n enhum papel óbvio para a LLA na prim eira rem is­ são, e, para pacientes em segunda rem issão, a m aioria dos especia­ listas recom enda o uso de células-tronco alogênicas se houver um doador apropriado disponível.

MIELODISPLASIA

E ntre 40 e 50% dos pacientes com m ielodispla­ sia parecem estar curados com o transplante alogênico. Os resul­ tados são m elhores entre os pacientes m ais jovens e naqueles com doença m enos avançada. E ntretanto, alguns pacientes com m ielo­ displasia podem viver p o r períodos extensos sem intervenção, de m odo que o transplante é geralm ente recom endado apenas para aqueles com doença classificada com o de risco interm ediário I, ou m aior, de acordo com o International Prognostic Scoring Sys­ tem (Cap. 107).

963

LINFOMA Os pacientes com linfom a não H odgkin dissem inado de grau interm ediário ou alto, que não foram curados pela q u i­ m ioterapia de prim eira linha e são subm etidos a transplante d u ­ rante a prim eira recidiva ou a segunda remissão, ainda p o d em ser curados em 40 a 50% dos casos, o que representa nítida vantagem sobre os resultados obtidos com a quim ioterapia de resgate com dose convencional. A inda não foi estabelecido se os pacientes com doença de alto risco se beneficiam da realização de tra n s­ plante durante a prim eira remissão. A m aioria dos especialistas prefere o uso do transplante autólogo ao alogênico para os p a ­ cientes com linfom a não H odgkin de grau interm ediário ou alto, visto que ocorrem m enos complicações com essa abordagem e a sobrevida parece ser equivalente. Para aqueles com linfom a não H odgkin recorrente, dissem inado, indolente o transplante autólo­ go resulta em taxas de resposta altas e m elhora da sobrevida sem progressão com parados com a quim ioterapia de resgate. No e n ­ tanto, são observadas recidivas tardias após o transplante. O papel do transplante autólogo no tratam ento inicial dos pacientes está sendo estudado. Os esquem as de condicionam ento de intensidade reduzida seguidos de transplante alogênico resultam em taxas de resposta altas em pacientes com linfom as indolentes, m as o papel exato dessa abordagem continua tendo de ser definido. O papel do transplante na doença de H odgkin assem elha-se àquele no linfom a não H odgkin de grau interm ediário ou alto. C om o transplante, a sobrevida livre de doença em 5 anos varia de 20 a 30% em pacientes que nunca conseguiram u m a prim eira rem issão com quim ioterapia padrão, e atinge 70% para os subm e­ tidos ao transplante durante a segunda rem issão. O transplante não tem papel definido na doença de H odgkin durante a prim eira remissão.

MIELOMA Os pacientes com m ielom a que progrediu du ran te a

Oncologia e Hematologia 964

terapia de prim eira linha às vezes se beneficiam do transplante alogênico ou autólogo. O transplante autólogo foi estudado com o parte da terapia inicial desses pacientes, e tanto a sobrevida livre de doença quanto a sobrevida global foram m elhoradas com esta abordagem nos experim entos random izados. O uso de transplan­ te autólogo, seguido de transplante alogênico não m ieloablativo, está sendo objeto de pesquisa atual.

TUMORES SÓLIDOS Entre as m ulheres com câncer de m am a m e­ tastático, foram relatadas taxas de sobrevida livre de doença de 3 anos de cerca de 15 a 20%, sendo os m elhores resultados obser­ vados em pacientes mais jovens que responderam p or com pleto à terapia com dose-padrão antes da realização do transplante. Estu­ dos random izados não apresentaram taxa de sobrevida superior para as pacientes tratadas com quim ioterapia em doses altas além de suporte com células-tronco para a doença m etastática. Estudos clínicos random izados para avaliar o transplante com o tratam e n ­ to para o câncer de m am a prim ário apresentaram resultados m is­ tos. Não se estabeleceu nenhum papel para o transplante autólogo no tratam ento do câncer de m am a.

Os pacientes com câncer testicular refratário à q u im io tera­ pia de prim eira linha têm sido tratados com transplante autólogo; aproxim adam ente 10 a 20% desses pacientes aparentem ente fo­ ram curados com tal abordagem . O uso de quim ioterapia em doses altas com suporte de cé­ lulas-tronco autólogas está sendo estudado para vários outros tum ores sólidos, com o o neuroblastom a e sarcom as pediátricos. Com o na m aioria das outras situações, os m elhores resultados fo­ ram obtidos em pacientes com graus lim itados da doença e nos casos em que o tu m o r rem anescente perm anece sensível à qui­ m ioterapia em doses convencionais. Foram realizados poucos estudos clínicos random izados sobre transplante nessas doenças. Relataram -se respostas parciais e com pletas após transplante alogênico não m ieloablativo em alguns tum ores sólidos, p rin ci­ palm ente tum ores de células renais. O efeito EVT, bem d o cu m en ­ tado no tratam ento dos tum ores hem atológicos, pode, sob certas circunstâncias, ser aplicado em alguns tum ores sólidos.

RECIDIVA PÓS-TRANSPLANTE

Os pacientes que recidivam após transplante autólogo algum as vezes respondem à quim ioterapia adicional e podem ser candidatos a possível transplante alogênico, particularm ente se a rem issão foi prolongada após o transplante autólogo inicial. Dispõe-se de várias opções para os pacientes que sofrem recidiva após transplante alogênico. De particular interes­ se são as taxas de resposta observadas com a infusão de linfócitos não irradiados do doador. Foram relatadas respostas com pletas em até 75% dos pacientes com leucem ia m ieloide crônica, em 40% dos pacientes com m ielodisplasia, em 25% dos casos de LMA e em 15% dos portadores de m ielom a. As principais com plicações das infusões de linfócitos incluem m ielossupressão transitória e desenvolvim ento de DEVH. Essas com plicações dependem do núm ero de linfócitos do doador infundidos e do esquem a das in ­ fusões, sendo observada m enos DEV H em esquem as com doses m ais baixas e fracionadas.

BIBLIOGRAFIA FR: Hematopoietic-cell transplantation at 50. N Engl J Med 357:1472, 2007 G y u r k o c z a B et al: Allogeneic hematopoietic cell transplantation: The State of the art. Expert Rev Hematol 3:285,2010 K o r e t h J et al: Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leuke­ mia in first complete remission: A systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA 301(22):2349,2009 L e e SJ et al: High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood 110:4576, 2007 T o m b l y n M et al: Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: A global perspective. Biol Blood Marrow Transplant 15:1143,2009 A ppelba u m

SEÇÃO 3

Distúrbios da Hemostasia

CAPÍTULO

115

Distúrbios das Plaquetas e da Parede Vascular Barbara Konkle A hem ostasia é um processo dinâm ico no qual as plaquetas e as p a ­ redes dos vasos sanguíneos desem penham papéis fundam entais. As plaquetas são ativadas depois de aderirem ao fator de von W illebrand (FVW ) e ao colágeno exposto no subendotélio após um a lesão. A ati­ vação das plaquetas tam bém é m ediada pelas forças de cisalham ento geradas pelo próprio fluxo sanguíneo, principalm ente nas áreas em que há anorm alidades das paredes dos vasos; este processo de ativação tam bém é afetado pelo estado inflam atório do endotélio. A superfície das plaquetas ativadas é a principal estru tu ra fisiológica para a ativação dos fatores da coagulação, o que am plia a quantidade de plaquetas ativadas e leva à form ação de fibrina. As influências ge­ néticas e adquiridas que atuam nas plaquetas e nas paredes dos vasos, assim com o os sistemas da coagulação e o fibrinolítico, determ inam se o resultado será a hem ostasia norm al, sangram ento ou distúrbios da coagulação.

■ APLAQUETA

DISTÚRBIOS DAS PLAQUETAS ■ TROMBOCITOPENIA A trom bocitopenia pode ser causada p or um ou m ais dos três proces­ sos enum erados a seguir: ( 1) redução da produção pela m edula ós­ sea; (2) seqüestro, geralm ente no baço aum entado; e/ou (3) aum ento da destruição das plaquetas. Os distúrbios da produção podem ser hereditários ou adquiridos. D urante a avaliação de um paciente com trom bocitopenia, duas etapas fundam entais são revisar o esfregaço de sangue periférico e excluir inicialm ente a “pseudotrom bocitopenia”, principalm ente nos pacientes sem causa evidente para a tro m ­ bocitopenia. A p seudotrom bocitopenia (Fig. 115.15) é um artefato in vitro resultante da aglutinação das plaquetas p or anticorpos (ge­ ralm ente IgG, m as tam bém IgM e IgA) quando a concentração do cálcio foi reduzida pela coleta do sangue com ácido etilenodiam inotetracético (EDTA), que é o anticoagulante presente nos tubos (com tam pa roxa) utilizados para colher am ostras de sangue para h e m o ­ gram a com pleto (HC). Se a contagem das plaquetas de um a am os­ tra de sangue anticoagulada com EDTA estiver baixa, o esfregaço de sangue deve ser exam inado e a contagem repetida em o utra am ostra obtida com citrato de sódio (tubo de tam pa azul) ou heparina (tubo de tam pa verde), ou pode-se exam inar um a am ostra recém -coletada de sangue sem anticoagulante, com o p o r punção da polpa digital).

H

g

g

:

Distúrbios das Plaquetase da Parede Vascular

As plaquetas são liberadas pelos m egacariócitos, provavelm ente sob influência do fluxo sanguíneo nos seios capilares. A contagem n o r­ m al de plaquetas varia de 150.000-450.000/|xL. O principal regulador da produção de plaquetas é o horm ô n io trom bopoietina (TPO) sin ­ tetizado no fígado. A síntese desse ho rm ô n io aum enta com a infla­ m ação e principalm ente sob ação da interleucina 6 (IL-6). A TPO liga-se ao seu receptor presente nas plaquetas e nos m egacariócitos e, em seguida, é rem ovida da circulação. Desse m odo, a quantidade reduzida de plaquetas e m egacariócitos na circulação aum entam o nível da TPO, que depois estim ula a produção de plaquetas. As pla­ quetas circulam com sobrevida m édia de 7 a 10 dias. C erca de 33% das plaquetas estão localizadas no baço, e esta porcentagem aum enta proporcionalm ente ao tam anho do baço, em bora as contagens ra ra ­ m ente dim inuam para < 40.000/|jlL à m edida que as dim ensões do órgão aum entam . As plaquetas são fisiologicam ente m uito ativas, m as não possuem núcleos e, por essa razão, têm capacidade lim itada de sintetizar proteínas novas. O endotélio vascular norm al ajuda a evitar a trom bose p or in i­ bir a função plaquetária (Cap. 58). Q u an d o o endotélio vascular é lesado, esses efeitos inibitórios são suplantados e as plaquetas aderem à superfície da íntim a exposta, principalm ente p o r m eio do FVW, um a proteína polim érica grande presente no plasm a e na m atriz ex­ tracelular do subendotélio da parede vascular. A adesão das plaquetas resulta na geração de sinais intracelulares, que levam à ativação dos receptores da glicoproteína (Gp) plaquetária Ilb/IIIa ( a IIbP3) e à agre­ gação plaquetária. As plaquetas ativadas liberam o conteúdo dos seus grânulos, que incluem nucleotídios, proteínas de adesão, fatores de crescim ento e procoagulantes que atuam para prom over a agregação plaquetária e a coagulação sanguínea e influenciam as condições que envolvem a form ação dos trom bos. D urante a agregação plaquetária, outras p la­ quetas são recrutadas ao local da lesão e resultam na form ação de trom bos plaquetários oclusivos. O tam pão de plaquetas é estabilizado pela rede de fibrina que se desenvolve sim ultaneam ente em conse­ qüência da ativação da cascata da coagulação.

■ A PAREDE VASCULAR As células endoteliais revestem a superfície de todo o sistem a circu­ latório, totalizando 1-6 X 10B células, um n úm ero suficiente para cobrir um a superfície equivalente a cerca de seis quadras de tênis. O endotélio é fisiologicam ente ativo e co ntrola a perm eabilidade vascular, o fluxo de m oléculas e nutrientes biologicam ente ativos, as interações das células sanguíneas com a parede vascular, a resposta inflam atória e a angiogênese. E m condições n o rm ais, o e n dotélio co n stitu i u m a superfície a n titrom bótica (Cap. 58), m as rapidam ente se tran sfo rm a em um a e stru tu ra protro m b ó tica q u ando é estim ulado; nestas condições, ele estim ula a coagulação, inibe a fibrinólise e ativa as plaquetas. Em al­ guns casos, os vasodilatadores derivados do endotélio tam bém são inibidores p laquetários (p. ex., óxido n ítrico) e, p o r o u tro lado, os vasoconstritores liberados pelo endotélio (p. ex., en dotelina) ta m ­ bém p o d e m ativar as plaquetas. O efeito final da vasodilatação e da inibição da função p laq u etária é assegurar a fluidez sanguínea, e nquanto o efeito final da v asoconstrição e da ativação plaquetária é prom over a trom bose. Por essa razão, a fluidez d o sangue e a h e ­ m ostasia são reguladas pelo equilíbrio en tre as pro p ried ad es antitrom bóticas/protrom bóticas e vasodilatadoras/vasoconstritoras das células endoteliais.

Trombocitopenia

A anam nese e o exam e físico, os resultados do H C e a revisão do esfregaço de sangue periférico são com ponentes fundam entais da investigação inicial dos pacientes com trom bocitopenia (Fig. 115.2). O estado geral de saúde do paciente e o fato de estar sen­ do tratado ou não com fárm acos influenciam o diagnóstico dife­ rencial. Os adultos jovens e saudáveis com trom bocitopenia têm diagnóstico diferencial m uito m ais restrito que os pacientes h o s­ pitalizados tratados com vários fárm acos. Com exceção de alguns distúrbios hereditários raros, a produção reduzida de plaquetas geralm ente é causada p o r anorm alidades da m edula óssea, que tam bém afetam a form ação das hem ácias e/ou dos leucócitos. Com o a m ielodisplasia pode evidenciar-se p or trom bocitopenia

965

Oncologia e Hematologia

Figura 115.1

Fotomicrografias do esfregaço de sangue periférico. A. Sangue periférico normal. B. Formação de grumos plaquetários na pseudotrombocitopenia. C. Plaquetas anormalmente grandes da macrotrombocitopenia autossômica dominante. D. Esquizócitos e número diminuído de plaquetas na anemia hemolítica microangiopática.

ALGORITMO PARA AVALIAÇAO DA TROMBOCITOPENIA

Figura 115.2 penia.

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Algoritmo para investigação do paciente com trombocito-

isolada, a m edula óssea deve ser exam inada em pacientes de mais de 60 anos de idade com esta anorm alidade. Em bora a trom boci­ topenia hereditária seja rara, as contagens de plaquetas realizadas no passado devem ser obtidas e deve-se investigar a existência de história fam iliar de trom bocitopenia. Deve-se obter um a história detalhada dos fárm acos utilizados, inclusive fárm acos vendidos sem prescrição e fitoterápicos, visto que os fárm acos constituem um a causa com um de trom bocitopenia. O exam e físico po d e d e te cta r baço aum entado, indícios de doença hepática crônica e ou tro s d istúrbios coexistentes. A es­ plenom egalia leve a m o d era d a p o d e ser difícil de d etectar em alguns indivíduos, em razão d a sua constituição física e/ou de obesidade, m as p o d e ser avaliada facilm ente pela u ltra sso n o ­ grafia abdom inal. Para m an te r a integridade vascular da m icro ­ circulação, é necessária u m a contagem de plaquetas de cerca de 5.000-10.000. Q u a n d o a contagem está acen tu ad am en te re d u ­ zida, prim eiro surgem petéquias nas áreas sob pressão venosa a u m e n tad a (tornozelos e pés dos pacientes am bulatoriais). As petéquias são hem orragias p untiform es que não em palidecem à pressão e geralm ente constituem indício de contagens reduzidas de plaquetas, não de disfunção p laquetária. A p ú rp u ra úm ida, ou bolhas de sangue que se fo rm am na m ucosa oral, parecem indicar risco aum entado de hem orragia potencialm ente fatal nos pacientes com trom bocitopenia. A form ação excessiva de eq u i­ m oses está associada aos d istúrbios qualitativos e quantitativos das plaquetas.

Trombocitopenia induzida por infecção M uitas infecções virais e bacterianas causam trom bocitopenia e re ­ presentam a etiologia não iatrogênica m ais com um das contagens baixas de plaquetas. Esse distúrbio pode ou não estar associado às evidências laboratoriais de coagulação intravascular dissem inada (CID), que é m ais com um nos pacientes com infecções sistêm icas p o r bactérias G ram -negativas. As infecções podem afetar a p ro d u ­ ção e a sobrevivência das plaquetas. Além disso, m ecanism os im unes tam bém podem atuar com o ocorre na m ononucleose infecciosa e nos estágios iniciais da infecção pelo HIV. Nas fases avançadas da in ­ fecção pelo HIV, é m ais com um observar pancitopenia com plaque­ tas displásicas e num ericam ente reduzidas. Nas crianças, a tro m b o ­ citopenia im une geralm ente ocorre depois de infecções virais e quase sem pre regride espontaneam ente. Essa associação entre infecção e PTI2 não é tão evidente nos adultos. O exame da m edula óssea geralm ente é necessário à investigação de infecções ocultas. Um estudo realizado para avaliar a utilidade do exame da m edula óssea com o investigação da febre de etiologia des­ conhecida nos pacientes H lV -positivos dem onstrou que em 86% dos pacientes os m esm os diagnósticos foram firm ados po r técnicas m e­ nos invasivas, principalm ente hem ocultura. E ntretanto, em algum as situações, o diagnóstico pode ser estabelecido m ais rapidam ente; por esta razão, o exame e a cultura das am ostras de m edula óssea são re­ com endados quando o diagnóstico precisa ser firm ado urgentem en­ te, ou quando os outros m étodos m enos invasivos foram ineficazes.

QUADRO 115.1 Fármacos como causa comprovada ou provável de trombocitopenia isolada* Abciximabe

Fluconazol

Ácido iopanoico

Furosemida

Ácido nalidíxico

Gliburida

Ácido valproico

Hidroclorotiazida

Acetaminofeno

Ibuprofeno

Aciclovir

Imipenem/Cilastatina

Ácido aminossalicílico

Levamisol

Aminoglutetimida

Linezolida

Amiodarona

Meclofenamato

Ampicilina

Meticilina

Anfotericina B

Metildopa

Captopril

Naproxeno

Carbamazepina

Ouro

Cimetidina

Oxifembutazona

Clorpropamida

Piperacilina

Danazol

Procainamida

Diatrizoato de meglumina (Hypaque Meglumine®)

Quinina

Diclofenaco

Quinidina

Trombocitopenia induzida por fármacos

Digoxina

Rifampicina

M uitos fárm acos foram associados à trom bocitopenia. Em razão da supressão da m edula óssea, h á um a redução previsível da contagem de plaquetas depois do tratam ento com alguns agentes quim ioterápi­ cos (Cap. 85). O Q u ad ro 115.1 relaciona outros fárm acos utilizados com um ente capazes de causar trom bocitopenia isolada, m as todos devem ser considerados suspeitos nos pacientes com trom bocitope­ nia sem causa evidente e devem ser interrom pidos ou substituídos, caso seja possível. Um website útil, Platelets on the Internet (http:// www.ouhsc.edu/platelets/index.htm l) relaciona os fárm acos e suple­ m entos que com provadam ente causam trom bocitopenia e o nível de evidência que embasa estas associações. Em bora não tenham sido tão bem estudados, os fitoterápicos e preparados de venda livre tam bém podem causar trom bocitopenia e devem ser interrom pidos nos p a ­ cientes com redução das contagens de plaquetas. Os anticorpos farm acodependentes clássicos são anticorpos que reagem com antígenos específicos da superfície plaquetária e provo­ cam trom bocitopenia apenas quando o fárm aco está presente. M ui­ tos fárm acos conseguem induzir esses anticorpos, m as p o r algum a razão eles são mais com uns com a q uinina e as sulfonam idas. A liga­ ção dos anticorpos farm acodependentes pode ser dem onstrada p or ensaios laboratoriais, que evidenciam a ligação quando o fárm aco está presente no ensaio, m as não em sua ausência. Em geral, a tro m ­ bocitopenia ocorre depois de um p eríodo de exposição inicial (em m édia, 21 dias) ou durante a exposição repetida e geralm ente regride em 7-10 dias depois da interrupção do fárm aco. A trom bocitopenia causada pelos inibidores da G pIIb/IIIa plaquetária, com o o abciximabe, é diferente porque pode ocorrer nas prim eiras 24 h da exposi­ ção inicial. Isso parece decorrer da existência de anticorpos naturais com reatividade cruzada para o fárm aco ligado à plaqueta.

Dipiridamol

Sinvastatina

A trom bocitopenia induzida pela heparina é diferente da que se ob­ serva com outros fárm acos por duas razões. (1) Em geral, a tro m ­ bocitopenia não é grave e as contagens m ais baixas raram ente são < 20.000/|xL. (2) A trom bocitopenia induzida pela heparina (TIH) não está associada a sangram entos e, na verdade, aum enta expressivamente o risco de trom bose. A TIH é causada pela form ação de anticorpos contra um complexo form ado pela proteína plaquetária específica co­ nhecida como fator 4 plaquetário (PF4) e a heparina. O anticorpo anti-heparina/PF4 pode ativar as plaquetas por m eio do receptor Fc7 R.Ha e tam bém ativa os m onócitos e as células endoteliais. Muitos pacientes expostos à heparina desenvolvem anticorpos contra o complexo hepa-

Sulfametoxazol/trimetoprima

Etambutol

Tamoxifeno

Famotidina

Tirofibana

Fármacos contendo sulfa

Vancomicina

Fenitoína 'Relatados em > 2 pacientes.

Fonte: Dados de http://ouhsc.edu/platelets/index.html.

rina/PF4, mas não parecem apresentar conseqüências adversas. Uma parcela daqueles que produzem anticorpos irá desenvolver TIH, e um a porcentagem deles (até 50%) irá apresentar trom bose (TTIH). A T IH pode o co rrer após exposição à hep arin a de baixo peso m olecular (HBPM ), bem com o à hep arin a não fracionada (H N F), em bora seja cerca de 10 vezes m ais com um com esta últim a prepara­ ção. A m aioria dos pacientes desenvolve T IH depois do tratam ento com heparina p o r 5-14 dias (Fig. 115.3). Essa com plicação ocorre antes de 5 dias naqueles que foram expostos à heparina nas sem anas ou meses anteriores (< -1 0 0 dias) e têm anticorpos a n ti-heparina/ PF4 na circulação. Em casos raros, a tro m bocitopenia e a tro m b o ­ se com eçam vários dias depois da in terru p ção do tratam ento com heparina (condição conhecida com o T IH de início tardio). Foi reco­ m endado o uso dos 4 T no algoritm o diagnóstico para TIH: from bocitopenia, fem po de redução da contagem das plaquetas, from bose e outras seqüelas com o reações cutâneas localizadas e ouíras causas de trom bocitopenia não evidente. Um novo m odelo de escore baseado na opinião geral de especialistas [o H IT E xpert Probability (HEP) Score] m elhorou as características operacionais e deve ser de m aior utilidade com o sistem a de escore.

Distúrbios das Plaquetase da Parede Vascular

Trombocitopenia induzida por heparina

Eptifibatida

Exames laboratoriais para TIH

O s a nticorpos da T IH (anti-heparina/PF4) podem ser detectados com o uso de dois tipos de ensaio. A técnica m ais am plam ente disponível é um im unoensaio ligado a enzim a (ELISA), que utiliza com o antígeno um com plexo de PF4/ poliânion. C om o alguns pacientes desenvolvem anticorpos, em bora não tenham m anifestações clínicas de T IH , esse teste é pouco espe­ cífico para o diagnóstico desta com plicação. Isso é particularm ente válido nos pacientes subm etidos à cirurgia de bypass cardiopulm onar, entre os quais cerca de 50% desenvolvem esses anticorpos no período pós-operatório. Os ELISA específicos para IgG aum entam a especifidade, porém podem dim inuir a sensibilidade. A o utra técnica

967

Púrpura trombocitopênica imune (PTI)

TIH apenas se tiver sido utilizada heparina n o s últimos -10 0 dias

O

A TIH de início tardio ocorre raramente

Risco de TIH

5

14

Dias de exposição à heparina (H N F ou H BPM )

Figura 115.3 Curso do desenvolvimento da trombocitopenia induzida por heparina. 0 tempo de desenvolvimento após a exposição à heparina constitui um fator crítico na determinação da probabilidade de TIH em determinado paciente. A TIH ocorre dentro de pouco tempo após a exposição à heparina na presença de anticorpos preexistentes contra o complexo heparina/fator 4 plaquetário (PF4), os quais desaparecem da circulação dentro de ~100 dias após uma exposição anterior. Raramente, a TIH pode ocorrer mais tarde após exposição à heparina (denominada TIH de instalação tardia). Nesse contexto, o teste para anticorpo anti-heparina/PF4 é fortemente positivo. A TIH pode ocorrer após exposição à heparina não fracionada (HNF) ou à heparina de baixo peso molecular (HBPM).

é um ensaio de ativação plaquetária, que avalia a possibilidade do soro do paciente de ativar plaquetas na presença de heparina, dep en ­ dendo da concentração presente. Esse teste é m enos sensível, porém é mais específico do que o ELISA. Entretanto, a T IH continua sendo u m diagnóstico clínico.

A p ú rp u ra trom bocitopênica im une (PTI; tam bém conhecida como púrpura trombocitopênica idiopática) é um distúrbio adquirido, em que ocorrem destruição im une das plaquetas e, possivelm ente, in i­ bição da sua liberação pelos m egacariócitos. Nas crianças, a PTI geralm ente é um a doença aguda associada m ais com um ente a um a infecção e tem evolução autolim itada. N os adultos, a evolução da PTI geralm ente é m ais crônica. A PTI é classificada com o secundária se estiver associada a um distúrbio subjacente e as causas com uns são doenças autoim unes, prin cip alm en te lúpus eritem atoso sistêm ico (LES), e infecções pelo vírus da hepatite C e pelo HIV. A associação entre PTI e infecção p or Helicobacter pylori não está estabelecida. A PT I caracteriza-se p o r san g ram e n to m u co c u tân e o e c o n ­ tagens de plaquetas baixas, que frequentem ente são m uito baixas, po rém com esfregaço e células sanguíneas periféricas n orm ais sob ou tro s aspectos. Em geral, os pacientes apresentam equim oses e petéquias, ou têm tro m b o cito p en ia detectada casualm ente em um H C de rotina. T am bém po d e haver sa ngram entos m ucocutâneos (m ucosa oral) ou gastrintestinais ou m enstruais profusos. Em casos raros, podem o correr h em orragias p otencialm ente fatais, inclusive no sistem a nervoso central. P ú rp u ra úm id a (bolhas de sangue na boca) e hem orragias n a retin a p o d e m p ren u n ciar um a hem orragia potencialm ente fatal.

Avaliação laboratorial na PTI

TRATAMENTO

Oncologia e Hematologia 968

Trombocitopenia induzida por heparina

A detecção precoce é fundam ental para o tratam ento da TIH , de form a que a heparina seja interrom pida im ediatam ente e substi­ tuída p or um anticoagulante alternativo. Trom bose é um a com ­ plicação com um da T IH , m esm o depois da interrupção do trata ­ m ento com heparina, e pode afetar os sistem as arterial e venoso. Os pacientes com títulos m ais elevados de anticorpos anti-heparina/PF 4 correm m aior risco de trom bose. Nos pacientes com diagnóstico de TIH , os exames de im agem para avaliar o paciente à procura de de trom bose (no m ínim o ecodoppler dos m em bros inferiores) são recom endáveis. Os pacientes que necessitam de anticoagulação devem ter a h ep arin a substituída p o r um outro anticoagulante. Os inibidores diretos da trom bina (IDT) com o o argatrobana e a lepirudina são eficazes n a TTIH . O ID T bivalirudina e o pentassacarídio de ligação à antitrom bina fondaparinux tam bém são eficazes, m as ainda não foram aprovados pelo U.S. Food and Drug Adm inistration (FDA) para esta indicação. O danaparoide - um a m istura de glicosam inoglicanos com atividade anti-Xa - tem sido utilizado am plam ente no tratam ento d a T TIH , em bora não seja mais com ercializado nos EUA, apenas em outros países. Os anticorpos da T IH m ostram reatividade cruzada com as HBPM e estas preparações não devem ser utilizadas no tra ta ­ m ento da TIH. Em vista da alta incidência de trom boses nos pacientes com T IH , a anticoagulação deve ser cu id a d o sa m e n te considerada, m esm o que não haja m anifestações tro m b ó ticas. Em p re se n ­ ça de trom bose, a h e p arin a p o d e ser su b stitu íd a p o r varfarina, que geralm ente é m an tid a p o r 3 a 6 m eses. N os pacientes sem trom bose, a duração necessária da anticoagulação ainda não foi definida. O risco aum entado de tro m b o se está presente ao m e ­ nos p o r 1 m ês depois do diagnóstico; con tu d o , a m aio ria das trom boses ocorre antes disto e ainda n ão está claro se elas ocor­ rem m ais tarde caso o paciente receba anticoagulantes desde o início. E ntre as opções está m an te r a anticoagulação até poucos dias depois da recuperação, ou p o r 1 m ês. A in tro d u ção da var­ farina isoladam ente em presença de T IH ou T T IH p o d e p ro v o ­ car trom bose, principalm ente gangrena venosa, provavelm ente se c u n d ária à ativação da coagulação e às red u çõ es extrem as dos níveis das proteínas C e S. A terapia com varfarina, quando iniciada, deve ser su p erp o sta com um ID T ou fo n d a p arin u x e instituída após resolução da tro m b o c ito p e n ia e d im in u ição do estado protrom bótico.

Em geral, os exam es laboratoriais para detectar anticorpos (testes sorológicos) são inúteis em razão da sen­ sibilidade e especificidade baixas dos exam es atuais. O exame da m e­ dula óssea pode ser reservado aos idosos (em geral, m ais de 60 anos) ou aos pacientes com outros sinais ou anorm alidades laboratoriais inexplicáveis pela PTI, ou aos indivíduos que não responderam ao tratam ento inicial. O esfregaço do sangue periférico pode m o strar plaquetas grandes com m orfologia norm al sob outros aspectos. D e­ pendendo da existência de história de sangram ento, pode haver ane­ m ia ferropênica. Os exam es laboratoriais estão indicados para investigar as cau­ sas secundárias da PTI e incluem sorologia para infecção pelo H IV e hepatite C (e outras infecções, se houver necessidade); testes soro­ lógicos para LES; eletroforese das proteínas séricas e dosagens das im unoglobulinas para detectar possíveis casos de hipogam aglobulinemia; pesquisa seletiva para deficiência de IgA ou gam opatias m o ­ noclonais; e, se houver anem ia, teste da antiglobulina direta (teste de Coom bs) para excluir a possibilidade de anem ia hem olítica autoim u­ ne com binada com PTI (síndrom e de Evans).

TRATAMENTO

Púrpura trombocitopênica imune

O tratam ento da PTI consiste em fárm acos que reduzem a re­ tenção reticuloendotelial das plaquetas ligadas a anticorpos, d i­ m inuem a form ação dos anticorpos e/ou aum entam a produção de plaquetas. O diagnóstico de PTI não significa necessariam ente que o tratam ento deva ser iniciado. Os pacientes com contagens de plaquetas acim a de 30.000/|xL não parecem ter m ortalidade aum entada em razão da trom bocitopenia. O tratam ento inicial dos pacientes sem m anifestações h em or­ rágicas graves, sem trom bocitopenia grave (< 5.000/(jlL), o u sem sinais de sangram ento im inente (p. ex., hem orragias da retina ou sangram ento extenso na m ucosa oral) pode ser instituído am bulatorialm ente com utilização de um único fárm aco. T radicional­ m ente, esse fárm aco tem sido a pred n iso n a na dose de 1 m g/kg, em bora a im unoglobulina R h0(D) na dose de 50 a 75 (xg/kg (W inRho SDF) tam bém seja utilizada nesses casos. A im unoglobulina Rh0(D) deve ser utilizada apenas nos pacientes Rh-positivos, visto que o seu m ecanism o de ação consiste na produção de hem ólise lim itada, com “saturação” dos receptores Fc pelas células reco­ bertas p o r anticorpos e inibição da função destes receptores. A m onitoração dos pacientes p o r um p eríodo de 8 h após a infusão é atualm ente aconselhada pelo FDA, devido à rara ocorrência de hem ólise intravascular. A gam aglobulina intravenosa (IgGIV),

Trombocitopenia hereditária Seja com o an orm alidade isolada ou com o p arte de u m a síndrom e, a tro m b o cito p en ia raram en te é hered itária, m as p o d e ser tra n s m i­ tid a com p a d rão autossôm ico d o m in a n te ou recessivo, ou ligado ao X. Hoje, algum as apresentações da tro m b o c ito p e n ia au to ssô m i­ ca d o m in a n te estão reco n h ecid am en te associadas às m utações do gene M Y H 9 da cadeia pesada da m io sin a não m uscular. C u rio sa ­ m ente, isso inclui a anom alia de M ay-H egglin e as sín d ro m es de Sebastian, de Epstein e de Fechtner, todas com m anifestações clíni­ cas diferentes. U m achado com um nessas d oenças são as plaquetas grandes (Fig. 115.1C). E ntre os d istúrbios autossôm icos recessivos está a tro m b o c ito p e n ia am egacariocítica congênita, a tro m b o c i­ to p en ia com agenesia do rád io e a sín d ro m e de B e rn ard Soulier. Essa últim a sín d ro m e é basicam en te u m d istú rb io fu ncional das plaquetas, atribuído à ausência da GPIb-IX-V, ou receptor de ade­ são do FVW. Os d istú rb io s ligados ao X in clu em a sín d ro m e de W iskott-A ldrich e um a sín d ro m e d ise m a to p o ié tic a resultante de um a m utação do GATA-1, um regulador tran scricio n al im p o rta n te da hem atopoiese.

■ PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA E SÍNDROME HEMOLÍTICO-URÊMICA As m icroangiopatias tro m b o c ito p ê n ic a s tro m b ó tica s con stitu em u m g rupo de distúrbios que se caracterizam p o r trom bocitopenia, anem ia h em olítica m ic ro an g io p á tic a ev id e n cia d a p o r hem ácias

fragm entadas (Fig. 11 5 .ID ) e indícios laboratoriais de hem ólise e trom bose m icrovascular. Esses distúrbios incluem a p ú rp u ra tro m ­ b ocitopênica tro m b ó tica (PT T ) e a sín d ro m e h em o lítico-urêm ica (SHU), além das síndrom es que com plicam o transplante de m ed u ­ la óssea, alguns fárm acos e infecções, gravidez e vasculite. N a CID, e m b o ra haja tro m b o c ito p e n ia e m icroangiopatia, a coagulopatia pred o m in a com consum o dos fatores da coagulação e do fib rin o ­ gênio resultando na elevação do tem po de protrom bina (TP) e, em m uitos casos, tam bém do tem p o de tro m b o p lastin a parcial ativada (TTPa). O TP e o T T P a estão caracteristicam ente n orm ais na PT T e na SHU.

Púrpura trombocitopênica trombótica No passado, a PT T e a SH U eram consideradas síndrom es sobre­ postas. C ontudo, nos últim os anos, a fisiopatologia das PTT here­ ditária e idiopática foram m ais bem esclarecidas e isto as diferenciou claram ente da SHU. A PT T foi descrita inicialm ente em 1924 por Eli M oschowitz, que a caracterizou com o um a pêntade que incluía anem ia hem olítica m icroangiopática, trom bocitopenia, insuficiência renal, sinais neurológicos e febre. A síndrom e com pleta é diagnosti­ cada m enos com um ente hoje, provavelm ente porque o diagnóstico é firm ado m ais precocem ente. A introdução do tratam ento com plas­ m aférese m elhorou expressivam ente o prognóstico dos pacientes e a m ortalidade dim inuiu de 85-100% para 10-30%. A fisiopatologia das P T T h e red itá ria (síndrom e de U pshaw -Schulm an) e idiopática está relacionada com a deficiência ou com anticorpos contra a m etaloprotease ADAM TS13, que cliva o FVW. Em condições norm ais, o FVW é secretado na form a de m ultím eros ultragrandes, que são então clivados pela ADAMTS13. A credita-se que a persistência das m oléculas u ltragrandes do FVW contribui para as anorm alidades da adesão e da agregação plaquetárias (Fig. 115.4). E ntretanto, essa anorm alidade não é suficiente para provocar PTT, visto que os pacientes com ausência congênita de ADAMTS13 desenvolvem PT T apenas transitoriam ente. Os outros fatores desencadeantes ainda não foram definidos. O nível de atividade da ADAMTS13, assim com o os títulos dos anticorpos, pode ser detectado hoje p o r ensaios laboratoriais. C ontudo, ainda não existem ensaios definidos com sensibilidade e especificidade suficientes para orientar o tratam ento clínico. A P T T idiopática parece ser m ais c o m u m nas m ulheres que nos hom ens, m as não há d istrib u ição geográfica ou racial definida. A PT T é m ais co m u m nos pacientes H lV -positivos e nas gestantes. A P T T d u ra n te a gravidez n ão está claram en te relacionada com a A D A M TS13. A an em ia h e m o lític a m ic ro an g io p á tic a associa­ da a fárm acos po d e ser se c u n d ária à form ação de an tico rp o s (ticlopidina e possivelm ente clopidogrel) ou à toxicidade endotelial d ireta (ciclosporina, m ito m ic in a C, tacrolim us, qu in in a), em bora isto nem sem pre fique claro; o m ed o de su sp en d e r o tratam en to e tam bém a inexistência de outros fárm acos eficazes leva à aplicação am pla da plasm aférese. C o n tu d o , a in te rru p ç ã o ou a redução da dose dos agentes tóxicos ao e n dotélio d im in u e m hab itu alm en te a m icroangiopatia.

TRATAMENTO

Distúrbios das Plaquetase da Parede Vascular

que contém várias classes de anticorpos, m as p rincipalm ente IgG, tam bém bloqueia o sistem a receptor Fc, m as parece atuar p rin ci­ palm ente p or m ecanism o(s) diferente(s). A IgGIV é m ais eficaz do que a anti-R h0(D) nos pacientes esplenectom izados. A dose total da IgGIV é de 2 g/kg em doses fracionadas ao longo de 2-5 dias. Os efeitos colaterais geralm ente estão relacionados com o volum e da infusão e, em casos raros, incluem m eningite assépti­ ca e insuficiência renal. Todas as preparações de im unoglobulina provêm do plasm a hum ano e são subm etidas a tratam ento para inativação viral. Para os pacientes com PTI grave e/ou sinais e sintom as h e ­ m orrágicos, recom enda-se a internação hospitalar, e institui-se um tratam en to de m odalidade com binada com doses altas de glicocorticoides e terapia com IgGIV ou an ti-R h 0(D) e, se for necessário, outros agentes im unossupressores. O rituxim abe, um anticorpo anti-C D 20 (células B), dem onstrou ser eficaz no trata ­ m ento da PTI refratária. A esplenectom ia é realizada com o tratam ento para pacientes com recidivas depois da redução progressiva das doses dos cor­ ticoides. A esplenectom ia ainda é um a opção terapêutica im p o r­ tante, m as agora o núm ero de pacientes que entram em rem issão com o tran sco rre r do tem po é m aior do que antes. O bservação (se a contagem de plaquetas for suficientem ente alta) ou tra ta ­ m ento in term iten te com an ti-R h 0(D) ou IgGIV p ode ser u m a c onduta razoável para verificar se a PTI regridirá. A vacinação c o n tra bactérias encapsuladas (p rin cip alm en te pneum ococos, m as tam bém m eningococos e H aem ophilus influenzae, d e p e n ­ dendo da idade do paciente e do potencial de exposição) é re ­ com endada antes da esplenectom ia. Baço(s) acessório(s) é um a causa m uito rara de recidiva. Na atualidade, dispõe-se de agonistas do receptor da tro m b o ­ poietina para o tratam ento da PTI. Essa abordagem baseia-se no achado de que m uitos pacientes com PTI não apresentam níveis elevados de TPO, conform e se acreditava antes. Os níveis de TPO refletem a m assa de m egacariócitos, que habitualm ente está n o r­ m al na PTI. Dois fárm acos, um adm inistrado p or via subcutânea (rom iplostim ) e o utro p o r via oral (eltrom bopag), p ro duziram respostas em m uitos pacientes portad o res de PTI refratária. A utilidade desses fárm acos no tratam en to da PTI ainda não está plenam ente definida; entretanto, tendo em vista a cronicidade do tratam ento, eles geralm ente são reservados para pacientes com doença refratária.

Púrpura trombocitopênica trombótica

A PTT é um a doença devastadora, caso não seja diagnosticada e tratada im ediatam ente. Nos pacientes que se apresentam com trom bocitopenia de início recente, com ou sem indícios de insu­ ficiência renal e outros com ponentes da PT T clássica, os exames laboratoriais devem ser realizados para excluir CID e investigar a existência de anem ia hem olítica m icroangiopática. Entre as anor­ m alidades sugestivas do diagnóstico da PT T estão os níveis altos de desidrogenase lactato e b ilirru b in a indireta, concentrações baixas de haptoglobina e contagem alta de reticulócitos com teste de antiglobulina direta negativo. O esfregaço do sangue periféri­ co deve ser exam inado quanto à presença de esquizócitos (Fig. 115.1D). Em geral, tam bém há policrom asia em virtude da quan­ tidade aum entada de hem ácias jovens e os eritrócitos nucleados

969

FVW e adesão plaquetária

TRATAMENTO

Síndrome hemolítico-urêmica

O tratam ento da SHU consiste basicam ente em m edidas de su ­ porte. Na D +SHU, algum as crianças (~ 40%) necessitam ao m enos de algum período de suporte com diálise; contudo, a m ortalidade geral é < 5%. Na D"SHU, a m ortalidade é m aior e chega a cerca de 26%. E studos dem onstraram que a infusão de plasm a ou a plas­ maférese não alteraram a evolução global da doença. Em geral, os níveis da ADAMTS13 são norm ais na SHU, em bora estivessem reduzidos em alguns casos publicados. N a m edida em que os e n ­ saios para ADAMTS13 sejam aperfeiçoados, eles poderão ajudar a definir o subgrupo que m ais se encaixa no diagnóstico de PTT e pode responder à plasmaférese.

■ TROMBOCITOSE

M ultím eros n orm ais

M ultím eros “ultragrandes”

PTT?

Figura 115.4 Patogenia da púrpura trombocitopênica trombótica (PTT). Nor­ malmente, os multímeros de peso molecular ultragrandes do fator de von Willebrand (FVW) produzidos pelas células endoteliais são processados em multímeros menores por uma metaloproteinase plasmática conhecida como ADAMTS13. Na PTT, a atividade dessa protease está inibida, e os multímeros de FVW com peso molecular ultragrande desencadeiam a agregação das plaquetas e a trombose.

A trom bocitose quase sem pre é causada p or (1) deficiência de ferro; (2) inflam ação, câncer ou infecção (trom bocitose reativa); ou (3) um processo m ieloproliferativo coexistente [trom bocitopenia idiopática ou policitem ia vera (Cap. 108)] ou, raram ente, ao processo m ielodisplásico-5q (Cap. 107). Os pacientes com contagens altas de plaquetas devem ser avaliados quanto à coexistência de inflam ação ou neopla­ sia m aligna e a deficiência de ferro deve ser excluída. A trom bocitose que se desenvolve em resposta à inflam ação aguda ou crônica não foi associada ao aum ento do risco de trom bose. Na verdade, pacientes com elevações extrem as das contagens de plaquetas (> 1,5 m ilhão) geralm ente têm um distúrbio m ieloproliferativo que aum enta o ris­ co de sangram ento. Ao m enos em parte, isso parece ser atribuído à doença de von W illebrand (DVW ) secundária à adesão e à rem oção dos complexos plaquetas-FVW .

■ DISTÚRBIOS QUALITATIVOS DA FUNÇÃO PLAQUETÁRIA Distúrbios hereditários da função plaquetária são encontrados frequentem ente, o que parece ser atribuído aos infartos na m icrocirculação da m edula óssea. A plasm aférese continua sendo o com ponente principal do tratam en to da PTT. A PT T m ediada p o r an tico rp o s co n tra a ADAMTS13 (PTT idiopática) parece responder m elhor à plas­ m aférese. Essa m odalidade de tratam e n to é m an tid a até que a contagem das plaquetas esteja norm al e os sinais de hem ólise te ­ nham desaparecido há pelo m enos 2 dias. Em bora nunca tenham sido avaliados em estudos clínicos, os glicocorticoides parecem constituir um a abordagem razoável, porém devem ser utilizados apenas com o coadjuvantes à plasm aférese. Além disso, estudos dem onstraram que outros tratam entos im unom oduladores foram eficazes nos casos refratários ou recidivantes de PTT, inclusive ri­ tuxim abe, vincristina, ciclofosfamida e esplenectom ia. O papel do rituxim abe no tratam ento desse distúrbio ainda não está definido. Observa-se um a taxa de recidiva significativa: 25-45% dentro de 30 dias após a “rem issão” inicial e 12-40% com recidivas tardias. As recidivas podem ser mais com uns nos pacientes com deficiên­ cia grave de ADAMTS13 por ocasião da apresentação.

Síndrome hemolítico-urêmica A SHU é um distúrbio que se caracteriza p o r insuficiência renal aguda, anem ia hem olítica m ic ro an g io p ática e tro m b o c ito p e n ia . Essa síndrom e é diagnosticada p rin cip alm en te nas crianças e, na m aioria dos casos, é precedida p o r um episódio de diarréia, geral­ m ente do tipo hem orrágico. A Escherichia coliO 157:H7 é o sorotipo etiológico associado m ais com um ente, em bora não seja o único. A SHU não associada à diarréia (conhecida com o S H U D ) tem ap re­ sentação clínica e evolução m ais variáveis. E studos d em o n stra ram que algum as crianças que desenvolveram SH U D tin h am m utações nos genes que codificam o fator H, um regulador solúvel do c o m ­ plem ento, e a proteína do cofator de m em b ran a expressa prin cip al­ m ente nos rins.

Os distúrbios hereditários da função plaquetária parecem ser relati­ vam ente raros, em bora a prevalência das form as brandas das an o r­ m alidades da função plaquetária seja desconhecida, em parte porque os testes disponíveis para estes distúrbios fiquem aquém do ideal. E n­ tre os distúrbios qualitativos raros estão os distúrbios autossôm icos recessivos com o a trom bastenia de G lanzm ann (ausência do receptor da G pIIb/IIIa plaquetária) e a síndrom e de B ernard Soulier (ausên­ cia do receptor da G pIb-IX -V plaquetária). Esses dois distúrbios são transm itidos com o p adrão autossôm ico recessivo e evidenciam -se por sintom as de sangram ento na infância. O distúrbio do arm azen am en to das plaquetas (DAP) é a form a clássica dos distúrbios plaq u etário s qualitativos autossôm icos d o ­ m inantes. Essa doença resulta das anorm alidades na form ação dos grânulos p laquetários e tam b ém é diag n o sticad a com o parte dos distúrbios hereditários d a form ação dos grânulos, inclusive a sín ­ drom e de H erm anksy-P udlak. O s sintom as hem orrágicos da DAP são variáveis, porém freq u en tem en te brandos. O s distúrbios here­ ditários m ais com uns da função plaquetária são os que im pedem a secreção n orm al do c onteúdo dos grânulos. A lgum as dessas a n o r­ m alidades foram estudadas a nível m olecular, m as provavelm ente são causadas p o r várias anom alias. Em geral, essas d oenças são conhecidas com o distúrbios da secreção. Os sintom as hem orrágicos são habitualm ente brandos.

TRATAMENTO

Distúrbios hereditários da função plaquetária

O controle dos sintom as h em orrágicos ou a profilaxia do san­ gram ento nos pacientes com disfunção plaquetária grave geral­ m ente exige transfusões de plaquetas. É im portante ter o cuidado de reduzir o risco de aloim unização p or redução da exposição e utilização de plaquetas leucodepletadas antes do arm azenam ento para transfusão. Os distúrbios plaquetários associados a sintom as hem orrágicos m ais brandos geralm ente m elhoram com desm o-

pressina [l-d esam in o -8-D -arginina-vasopressina (DDAVP)]. A DDAVP aum enta os níveis plasm áticos do FVW e do FVIII; além disso, pode exercer tam bém um efeito direto sobre a função pla­ quetária. Principalm ente para os sintom as de hem orragia das m u ­ cosas, o tratam ento antifibrinolítico (ácido epsilo-am inocaproico ou ácido tranexâm ico) é adm inistrado isoladam ente ou em com ­ binação com DDAVP ou infusão de plaquetas.

D is t ú r b io s a d q u ir id o s d a f u n ç ã o p l a q u e t á r ia

A disfunção plaquetária adquirida é com um e, em geral, é causada por fármacos, seja como efeito desejável (p. ex., tratam ento antiplaquetário) ou indesejável (p. ex., doses altas de penicilina). A disfunção pla­ quetária adquirida tam bém ocorre na urem ia e provavelmente é m ulti­ fatorial, em bora os efeitos resultantes sejam as reduções da adesão e da ativação. A anorm alidade plaquetária m elhora bastante com a diálise, mas tam bém pode m elhorar com a elevação do hem atócrito para 2732%, com a adm inistração de DDAVP (0,3 jxg/kg) ou a utilização de estrogênios conjugados. A disfunção plaquetária tam bém ocorre com o bypass cardiopulm onar em razão do efeito do circuito artificial sobre as plaquetas e os sintomas hem orrágicos respondem à transfusão de plaquetas. A disfunção plaquetária associada aos distúrbios hem atoló­ gicos subjacentes pode ser causada pela interferência inespecífica das paraproteínas circulantes, ou por anorm alidades plaquetárias intrínse­ cas nas síndrom es mieloproliferativas e mielodisplásicas.

■ DOENÇA DE VON WILLEBRAND

Diagnóstico laboratorial da doença de von

Tipo

TTPa

Antígeno do FVW

Atividade do FVW

Atividade do FVIII

1

N ou t

1

1

1

Distribuição normal, quantidade reduzida

2A

N ou T

1

Perda dos multímeros de PM intermediário ealto

2Ba

N ou t

1

II

1

Perda dos multímeros de PM alto

2M

N ou t

1

II

1

Distribuição normal, quantidade reduzida

2N

TT

N ou I 6

N OU l

II

Distribuição normal

3

TT

i l

II

II

Ausente

6

Multímero

aEm geral, a contagem de plaquetas também está reduzida. bNo tipo 2N, no estado homozigoto, o nível do FVIII está muito baixo; no estado heterozigoto, é observado apenas em combinação com DVW tipo 1. Mjfa.-TTPa, tempo de tromboplastina parcial ativada; F, fator; PM, peso molecular; N, normal; FVW, fator de von Willebrand.

Tipo 1

H

a

o

t t

O

VIII FVW : Ag FV W :R C of RIPA Padrão de m ultím eros

DVW heterozigota

Zl O Normal Tipo 2A

O1 - T »2

VIII FV W :A g FV W :R C of RIPA Padrão de m ultím eros

6□Ô 1

a

o

|

|Q

2

3

DVW heterozigota

a - i- o <5 o

[~~j Q

11-2

N orm al

1 1

I |o u N ■1

== mu

N N N N ■ — =

11-1

II-2

DVW

N orm al

1 1 I I I I

N orm al

Tipo 2B

a

11-1

DVW

□

DVW heterozigota

11-1

DVW VIII FV W :A g F V W :R C of RIPA Padrão de m ultím eros

II-2 N orm al

Distúrbios das Plaquetase da Parede Vascular

A DVW é o distúrbio hem orrágico hereditário m ais com um . As esti­ mativas baseadas em dados laboratoriais sugeriram que a prevalência fosse de cerca de 1%, m as os dados relativos aos pacientes sintom á­ ticos sugerem que ela fique m ais próxim a de 0, 1% da população. O FVW desem penha duas funções: (1) atua com o principal m olécula de adesão, que fixa a plaqueta ao subendotélio exposto; e (2) funcio­ na com o proteína de ligação do FVIII, resultando no prolongam ento significativo da m eia-vida deste fator na circulação. A função de ade­ são plaquetária do FVW é extrem am ente dependente da presença dos m ultím eros grandes deste fator, enquanto o m esm o não ocorre com a ligação do FVIII. A m aioria dos sintom as da DVW é “sem elhante aos distúrbios das plaquetas”, exceto nos casos mais graves, em que o nível do FVIII é suficientem ente baixo para produzir sintom as sem elhantes aos que caracterizam a deficiência do fator VIII (hem ofilia A). A DVW tem sido classificada em três tipos principais, com q u a­ tro subtipos para o tipo 2 (Q uadro 115.2; Fig. 115.5). Sem dúvida al­ gum a, a form a mais com um da DVW é a doença tipo 1, com redução concom itante da proteína do FVW, da função do FVW e dos níveis do FVIII; este tipo é responsável p o r no m ínim o 80% dos casos da doença. Os pacientes apresentam principalm ente sintom as de sa n ­ gram ento das m ucosas, em bora tam bém possam o correr h e m o rra ­ gias pós-operatórias. Os sintom as hem orrágicos são m uito raros na lactância e, em geral, com eçam a o correr no final da infância com form ação excessiva de equim oses e epistaxe. C om o esses sintom as são com uns na infância, o m édico deve atentar principalm ente para as equim oses que se form am em locais difíceis de traum atizar e/ou para epistaxe prolongada com necessidade de tratam en to clínico. M enorragia é um a queixa com um na DVW. Sangram ento m enstruai com anem ia secundária deve justificar um a investigação para DVW e, se for negativa, tam bém para distúrbios da função plaquetária. Em m uitos casos, a form a branda da D V W tipo 1 evidencia-se inicial­ m ente durante extrações dentárias (p rincipalm ente extrações dos dentes sisos) ou tonsilectom ia. Nem todos os pacientes com níveis baixos do FVW têm sin to ­ m as hem orrágicos. A ocorrência de sangram entos nesses pacientes depende do equilíbrio hem ostático geral que eles h erdaram e tam ­ bém das influências am bientais e do tipo de desafios à hem ostasia que eles enfrentam . Em bora o padrão hereditário da DVW seja a u ­ tossôm ico, m uitos fatores m odulam tanto os níveis de FVW quanto os sintom as hem orrágicos. N em todos esses fatores estão definidos, mas incluem tipo sanguíneo, níveis dos horm ônios tireoidianos, raça, estresse, exercício e influências horm onais (exógenas e endógenas).

QUADRO 115.2 W illebrand

1 1

I I +

__

N orm al

Figura 115.5 Padrão de herança e achados laboratoriais na doença de von Willebrand. Os ensaios para a função plaquetária incluem um ensaio de coa­ gulação do Fator VIII ligado e transportado pelo fator de von Willebrand (FVW), abre­ viado por VIII; imunoensaio da proteína FVW total (FVW:Ag); bioensaio da capacidade do plasma do paciente de apresentar aglutinação das plaquetas normais induzida pela ristocetina (FVW:RcoF); e agregação das plaquetas do paciente induzida pela ristocetina, abreviada por RIPA. 0 padrão de multímeros ilustra as bandas de pro­ teína presentes na eletroforese do plasma em gel de poliacrilamida. As colunas 11-1 e II-2 referem-se aos fenótipos da progênie de segunda geração.

971

Oncologia e Hematologia

Os pacientes com tipo sanguíneo O apresentam níveis de proteína do FVW de aproxim adam ente m etade daqueles observados em pacien­ tes com tipo AB; e, com efeito, a faixa norm al para pacientes com tipo O superpõe-se àquela considerada diagnostica da DVW. As reduções brandas do nível do FVW talvez devam ser consideradas mais com o um fator de risco para sangram ento que do com o doença p ro p ria ­ m ente dita. Os pacientes com DV W tipo 2 têm anorm alidades funcionais; desse m odo, a determ inação do antígeno do FVW m ostra níveis sig­ nificativam ente m aiores do que o teste funcional. Nos tipos 2A, 2B e 2M, a atividade do FVW está reduzida com base nas d e te rm in a ­ ções do cofator ristocetina ou da atividade de ligação do colágeno. Na DV W tipo 2A, o distúrbio funcional é devido à suscetibilidade aum entada à clivagem pela ADAMTS13, resultando no desapareci­ m ento dos m ultím eros de pesos m oleculares interm ediários e altos, ou na secreção reduzida destes m ultím eros pelas células. A DV W tipo 2B é causada por m utações de ganho funcional, que resultam na ligação espontânea exagerada do FVW às plaquetas na circulação, com elim inação subsequente deste com plexo pelo sistem a reticuloendotelial. O FVW resultante no plasm a dos pacientes não contém os m ultím eros com pesos m oleculares m ais altos e, em geral, a co n ta­ gem das plaquetas está m oderadam ente reduzida. O tipo 2M ocorre em conseqüência de um grupo de m utações que provocam a disfun­ ção da molécula, mas não afetam a estrutura dos m ultím eros. A D V W tipo 2N é causada p or m utações do FVW, que im pedem a ligação do FVIII. Com o o FVIII é estabilizado pela ligação ao FVW, o FVIII dos pacientes com DVW tipo 2N tem m eia-vida m uito c u r­ ta e seu nível está acentuadam ente reduzido. F>m alguns casos, esse distúrbio é descrito com o hemofilia autossômica. A D V W tipo 3 ou DV W grave descreve pacientes que p raticam ente não apresentam nenhum a proteína do FVW e níveis de FVIII < 10%. Esses pacien­ tes exibem sintom as de sangram ento das m ucosas e articulações no pós-operatório, bem com o outros sintom as hem orrágicos. Alguns pacientes com DVW tipo 3, principalm ente os que possuem deleções grandes do gene do FVW, têm risco aum entado de desenvolver anti­ corpos ao FVW infundido. A D V W adquirida é um distúrbio raro e n co n trad o m ais co m u ­ m ente nos pacientes com distúrbios linfoproliferativos subjacentes, inclusive gam opatias m onoclonais de significado in d ete rm in ad o (GM SI), m ielom a m últiplo e m acroglobulinem ia de W aldenstrõm . Essa d o e n ça é e n co n trad a m ais c o m u m e n te n o s pacientes com GM SI e deve ser considerada nos pacientes com início recente de sintom as de sangram ento grave das m ucosas, p rincipalm ente se fo ­ rem idosos. São en co n trad as evidências lab o rato riais de D V W a d q u irid a em alguns pacientes com doença da valva aórtica. A sín d ro m e de H eyde (estenose aó rtica com sa n g ram e n to gastrin testin al) é a tri­ buída à presença de angiodisplasia do trato gastrintestinal dos p a ­ cientes com estenose aórtica. C ontudo, o estresse de cisalham ento gerado pelo sangue que passa pela valva a ó rtica parece p ro d u z ir u m a alteração do FVW, to rn an d o -o suscetível às proteases séricas. Por essa razão, os m ultím eros m aiores são p e rd id o s e isto resulta na D V W tipo 2 adq u irid o , que regride q u a n d o a valva a ó rtica é substituída.

TRATAMENTO

Doença de von Willebrand

O c om ponente fu n d a m e n ta l do tra ta m e n to da D V W tipo 1 é a l-d e s a m in o -8-D -arginina-vasopressina (DDAVP, ou desm opressina), que estim ula a liberação do FV W e do FV III das re ­ servas endoteliais. A DDAVP pode ser ad m in istrad a p or via in ­ travenosa ou spray intranasal de alta concentração (1,5 m g/m L). O pico de atividade obtida depois da adm in istração intravenosa ocorre em cerca de 30 m inutos, m as d em o ra cerca de 2 h com a adm inistração intranasal. A dose habitual é de 0,3 |xg/kg IV, ou dois jatos (um em cada narina) p ara os pacientes com > 50 kg (1 jato para os indivíduos com < 50 kg). É recom endável que os

972

pacientes com D V W sejam testados com DDAVP para avaliar sua resposta antes de utilizar o fárm aco. N os pacientes que res­ p o n d e m satisfatoriam ente (aum entos de 2 a 4 vezes nos níveis do FV W ), o fárm aco p o d e ser utilizado antes de p ro c e d im e n ­ tos com risco leve a m o d e ra d o de sangram ento. D e p en d en d o do procedim ento, p o d em ser necessárias doses adicionais, que geralm ente são ad m in istrad as a cada 12-24 h. A adm inistração m enos freqüente pode causar taquifilaxia, que ocorre q u an d o a síntese não consegue co m p en sar as reservas liberadas. O efei­ to colateral principal da DDAVP é h ip o n atrem ia causada pela redução da elim inação de água livre. Isso é m ais c o m u m nos pacientes m uito jovens e m uito idosos, m as a restrição de líqui­ dos deve ser recom endada a todos os pacientes nas 24 h que se seguem à adm inistração de cada dose. A lguns pacientes com D V W dos tipos 2A e 2M resp ondem à DDAVP, de form a que ela p o d e ser utilizada antes de p ro c e ­ dim entos pequenos. Para os o u tro s subtipos, p a ra a d o en ça do tipo 3 e para proced im en to s m aiores que exigem p erío d o s m ais longos de hem ostasia, a reposição do FV W po d e ser utilizada. O s co n ce n tra d o s do FV W in ativ ad o s p a ra vírus p a rec em ser m ais seguros do que o crio p re cip ita d o com o p ro d u to p ara re ­ posição. O tratam en to antifibrinolítico com ácido e-am inocaproico ou ácido tranexâm ico é im p o rtan te, seja utilizado isoladam en­ te ou em com binação com outros tratam entos, p rincipalm ente para a profilaxia ou o tratam ento dos sangram entos das mucosas. Esses fárm acos são p articu larm en te úteis na profilaxia dos p ro ­ cedim entos dentários, reservando-se a DDAVP p ara extrações d entárias e tonsilectom ia, m en o rra g ia ou proced im en to s prostáticos. Esses fárm acos estão contraindicados aos pacientes com sangram ento das vias u rinárias superiores, tendo em vista o risco de obstrução ureteral.

DISTÚRBIOS DA PAREDE VASCULAR A parede vascular é um com ponente integrante da hem ostasia e a separação de um a fase líquida é artificial, principalm ente nos d istúr­ bios com o a PT T ou a T IH , que certam ente afetam tam bém o e n ­ dotélio. A inflam ação lim itada à parede vascular (p. ex., vasculite) ou os distúrbios hereditários do tecido conectivo são anorm alidades intrínsecas da parede vascular.

■ DISTÚRBIOS METABÓLICOS EINFLAMATÓRIOS As doenças febris agudas p o d e m causar lesão vascular. Isso pode ser atribuído aos im unocom plexos c ontendo antígenos virais ou os próprios vírus. A lguns patógenos, com o as riquétsias que causam a febre m aculosa das M ontanhas Rochosas, replicam -se nas células endoteliais e provocam sua destruição. A p ú rp u ra vascular pode ocorrer nos pacientes com gam opatias policlonais, m as é m ais c o ­ m u m nas gam opatias m onoclonais com o a m acroglobulinem ia de W aldenstrõm , o m ielom a m últiplo e a crioglobulinem ia. Os pacien­ tes com crioglobulinem ia m ista desenvolvem um a erupção m aculopapulosa m ais extensa associada à lesão das paredes vasculares pelos im unocom plexos. Os pacientes com escorbuto (deficiência de vitam ina C) apresen­ tam episódios dolorosos de sangram ento cutâneo perifolicular, além de sintom as hem orrágicos mais sistêmicos. A vitam ina C é necessária à síntese da hidroxiprolina, que é um com ponente essencial do colá­ geno. Os pacientes com síndrom e de C ushing ou em tratam ento p ro­ longado com glicocorticoides desenvolvem sangram entos cutâneos e são m ais suscetíveis às equim oses secundárias à atrofia do tecido conectivo de sustentação. Um fenôm eno sem elhante ocorre com o envelhecim ento quando, depois de traum atism os leves, o sangue es­ palha-se superficialm ente sob a epiderm e. Essa condição é conhecida com o púrpura senil. É m ais com um na pele previam ente lesionada p or exposição ao sol. A p ú rp u ra de H enoch-S chõnlein, ou anafilactoide, é um tipo específico e autolim itado de vasculite que ocorre nas crianças e nos

adultos jovens. Os pacientes têm um a reação inflam atória aguda com deposição de IgA e com ponentes do com plem ento nos capilares, nos tecidos mesangiais e nas arteríolas de pequeno calibre, resultando no aum ento da perm eabilidade vascular e hem orragias localizadas. Em geral, essa síndrom e é precedida de um a infecção das vias respirató­ rias superiores, geralm ente faringite estreptocócica, ou é desencadea­ da p o r alergias aos fárm acos ou aos alim entos. Os pacientes apresen­ tam erupção pu rp ú rica nas superfícies extensoras dos braços e das pernas, geralm ente acom panhadas de poliartralgias ou artrite, dor abdom inal e hem atúria causada pela glom erulonefrite focal. Todos os testes da coagulação são norm ais, m as pode haver disfunção renal. Os glicocorticoides podem proporcionar alívio sintom ático, m as não alteram a evolução da doença.

DISTÚRBIOS HEREDITÁRIOS DA PAREDE VASCULAR Os pacientes com distúrbios hereditários da m atriz do tecido conec­ tivo, inclusive síndrom e de M arfan, síndrom e de E hlers-D anlos e pseudoxantom a elástico, frequentem ente referem equim oses ao m ais leve traum atism o. As anorm alidades vasculares hereditárias podem aum entar o risco de sangram ento. Isso é m arcante na telangiectasia hem orrágica hereditária (TH H , ou doença de O sler-W eber-R endu), distúrbio no qual os capilares telangiectásicos anorm ais originam episódios freqüentes de sangram ento, principalm ente nasal e gastrin­ testinal. A m alform ação arteriovenosa (MAV) no pulm ão, no cérebro e no fígado tam bém pode ocorrer na TH H . Em geral, a telangiectasia pode ser detectada nas m ucosas oral e nasal. Os sinais e sintom as desenvolvem -se com o decorrer do tem po. A epistaxe com eça, em m édia, aos 12 anos de idade e acom ete > 95% dos indivíduos afeta­ dos na m eia-idade. Os dois genes envolvidos na patogenia da doença

116

Distúrbios da Coagulação Valder R. Arruda Katherine A. High As deficiências dos fatores da coagulação são conhecidas há séculos. Os pacientes com deficiências genéticas dos fatores da coagulação plasm áticos apresentam episódios hem orrágicos recidivantes e d u ­ radouros nas articulações, nos m úsculos e nos espaços fechados, que ocorrem espontaneam ente ou depois de traum atism os. As deficiên­ cias m ais com uns dos fatores da coagulação são as hem ofilias, que são doenças ligadas ao X causadas pela deficiência do fator (F) VIII (hem ofilia A) ou fator IX (hem ofilia B). Os distúrbios hem orrágicos congênitos raros atribuídos às deficiências de outros fatores, inclusive FII (protrom bina), FV, FVII, FX, FXI, FXIII e fibrinogênio, costu­ m am ser transm itidos com o padrão autossôm ico recessivo (Q uadro 116.1). Os avanços na caracterização das bases m oleculares das defi­ ciências dos fatores da coagulação contribuíram para o entendim ento m ais claro dos fenótipos das doenças e podem , p o r fim, possibilitar intervenções terapêuticas m ais específicas, p o r m eio do desenvolvi­ m ento de m oléculas pequenas, proteínas recom binantes ou terapias celulares ou genéticas. Os testes utilizados com um ente para avaliar a hem ostasia p o s­ sibilitam um a triagem inicial da atividade dos fatores da coagulação (Fig. 116.1), e o fenótipo da doença geralm ente se correlaciona com o nível de atividade destes fatores. U m a anorm alidade isolada do tem po de protrom bina (TP) sugere deficiência do FVII, enquanto o prolongam ento do tem po de trom boplastina parcial ativada (TTPa) indica m ais com um ente hem ofilia ou deficiência do fator XI (Fig.

A

g r a d e c im e n t o s

O Dr. Robert H andin contribuiu para a elaboração deste capítulo na 16“ edição do Harrison e parte do m aterial daquele capítulo fo i incluída nesta edição.

BIBLIOGRAFIA GM, O r t e l TL: Heparin-induced thrombocytopenia. A n n u Rev Med 61:77, 2010 A s t e r RH et al: Drug-induced immune thrombocytopenia: Pathogenesis, diagnosis and management. J Thromb Haemost 7:911,2009 B u s s e l JB: Traditional and new approaches to the management of immune thrombocytopenia: Issues of when and who to treat. Hematol Oncol Clin North A m 23:1329, 2009 Diagnosis, Evaluation and M anagem ent o f von W illebrand Disease. NIH Publication #08-5832. National Heart, Lung and Blood Institute, 2007, www. A repally

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116.1). Os prolongam entos do TP e do T TPa sugerem deficiência de FV, FX, FII ou anorm alidades do fibrinogênio. A reposição do fa­ tor deficiente no plasm a do paciente em doses variáveis irá corrigir as anorm alidades dos tem pos de coagulação; o resultado é expresso com o porcentagem da atividade detectada nos indivíduos norm ais. As deficiências adquiridas dos fatores da coagulação plasm áti­ cos são m ais freqüentes do que os distúrbios congênitos, e entre os mais com uns estão as diáteses hem orrágicas das doenças hepáticas, a coagulação intravascular dissem inada (CID ) e a deficiência de vita­ m ina K. Nesses distúrbios, a coagulação sanguínea está prejudicada pela deficiência de m ais de um fator da coagulação, e os episódios hem orrágicos resultam de anorm alidades da hem ostasia prim ária (coagulação) e secundária (p. ex., interações entre plaquetas e pare­ des vasculares). A p rodução de an tico rp o s c o n tra as p roteínas plasm áticas da coagulação, clinicam ente conhecidos com o inibidores, é um a doença relativam ente rara, que acom ete frequentem ente pacientes com h e ­ m ofilia A ou B e deficiência de FXI, tratados com doses repetidas da proteína deficiente para controlar episódios hem orrágicos. Os inibi­ dores tam bém ocorrem em pacientes sem deficiência genética de fa­ tores da coagulação (p. ex., no puerpério, com o m anifestação de um a doença autoim une ou neoplásica subjacente, ou de form a idiopática. Casos raros de inibidores da trom bina ou do FV foram descritos em pacientes tratados com preparações tópicas de trom bina bovina u ti­ lizada com o agente hem ostático tópico em cirurgias complexas. A detecção dos inibidores baseia-se nos m esm os testes utilizados para diagnosticar as deficiências hereditárias dos fatores da coagulação plasmática. Entretanto, o acréscim o da proteína deficiente ao plasma de um paciente com inibidor não corrige as anorm alidades do TTPa e/ou TP. Essa é a principal diferença entre as deficiências e os inibi­ dores. O utros testes são necessários para avaliar a especificidade do inibidor e seu título. Em geral, o tratam en to desses distúrbios hem orrágicos consis­ te na reposição da proteína deficiente utilizando hem ocom ponentes

Distúrbios da Coagulação

CAPl T ULO

são o e n g (endoglina) do crom ossom o 9q 33-34 (tam bém conhecida com o T H H tipo 1), que está associado às MAV pulm onares em 40% dos casos; e o a l k l (quinase 1 sem elhante ao receptor de ativina) do crom ossom o 12ql3, que está associado a um risco m uito m enor de MAV pulm onares.

973

QUADRO 116.1 Deficiência de fatores da coagulação

Características genéticas e laboratoriais dos distúrbios hereditários da coagulação Anormalidade laboratorial3

Níveis hemostáticos mínimos

Tratamento

Meia-vida plasmática

Hereditariedade

Prevalência na população geral

Fibrinogênio

AR

1 em 1.000.000

+

+

+

100 mg/dL

Crioprecipitado

2-4 dias

Protrombina

AR

1 em 2.000.000

+

+

-

20-30%

PFC/CCP

3-4 dias

Fator V

AR

1 em 1.000.000

+ /-

+ /-

-

15-20%

PFC

36 h

Fator VII

AR

1 em 500.000

-

+

-

15-20%

PFC/CCP

4-6 h

Fator VIII

Ligada ao X

1 em 5.000

+

-

-

30%

Concentrado de FVIII

8-12 h

Fator IX

Ligada ao X

1 em 30.000

+

-

-

30%

Concentrado de FIX

1 8 -2 4 h

TTPa

TP

TT

Fator X

AR

1 em 1.000.000

+ /-

+ /-

-

15-20%

PFC/CCP

40- 60 h

Fator XI

AR

1 em 1.000.000

+

-

-

15-20%

PFC

40- 70 h

Fator XII

AR

ND

+

-

-

b

6

60 h

HK

AR

ND

+

-

-

b

b

150 h

Pré-calicreína

AR

ND

+

-

-

b

b

35 h

Fator XIII

AR

1 em 2.000.000

-

-

+ /-

2 a 5%

Crioprecipitado

11-14 dias

aValores dentro da faixa normal (-) ou prolongados (+). "Sem risco de sangramento; não há indicação para tratamento.

Nota:TTPa, tempo de tromboplastina parcial ativada; AR, autossômica recessiva; PFC, plasma fresco congelado; HK, cininogênio de alto peso molecular; ND, indeterminado; CCP, concentrado de complexo protrombínico; TP, tempo de protrombina; TT, tempo de trombina.

Oncologia e Hematologia 9 74

plasm áticos purificados ou recom binantes, ou plasm a fresco conge­ lado (PFC). Por essa razão, é fundam ental chegar ao diagnóstico cor­ reto para otim izar a assistência prestada ao paciente sem exposição desnecessária a um tratam ento subótim o e aos riscos das doenças transm itidas pelo sangue.

HEMOFILIA ■ PATOGENIA E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

A hem ofilia é um a doença hem orrágica recessiva ligada ao X, causada por m utações do gene F8 (hem ofilia A ou clássica) ou do gene F9 (he­ mofilia B). Em todo o m undo, essa doença acom ete 1 em cada 10.000 hom ens de todos os grupos étnicos, e a hem ofilia A representa 80% de todos os casos. Os indivíduos do sexo m asculino apresentam m a­ nifestações clínicas da doença, enquanto as m ulheres são p ortadoras de um gene m utante e geralm ente são assintomáticas. Em cerca de 30% dos casos, não há histó­ V ia intrínseca Via extrínseca ria fam iliar da doença. Nesses casos, 80% das m ães são p ortadoras do alelo m utante C a2* VII adq u irid o de novo. Foram identificadas m ais de 500 m utações diferentes nos ge­ nes F8 ou F9 dos pacientes com hemofilia A ou B, respectivam ente. Um a das m uta­ ções m ais com uns na hem ofilia A resulta de um a inversão de seqüência do intron 22, que está presente em 40% dos casos de hem ofilia A grave. Hoje, os avanços do d iagnóstico m o lecular p erm item a identificação exata das m utações, possibi­ litando o diagnóstico preciso das m ulhe­ res p ortadoras do gene da hem ofilia nas famílias afetadas. C linicam ente, as hem ofilias A e B são indistinguíveis. O fenótipo da doença correlaciona-se com a atividade residual do FVIII ou FIX, que pode ser classifica­ da em grave (< 1%), m oderada (1-5%) ou b randa (6-30%). Nas form as m oderada e grave, a doença caracteriza-se p o r sa n ­ gram ento nas articulações (hem artrose), nos tecidos m oles e nos m úsculos depois de trau m atism o s m ínim os ou até m es­ m o espontaneam ente. Os pacientes com Figura 116.1 Cascata da coagulação e avaliação laboratorial das deficiências dos fatores da coagula­ doença leve apresentam sangram entos ção pelo tempo de protrombina parcial ativada (TTPa), tempo de protrombina (TP) e tempo de trombina (TT).

TRATAMENTO

Hemofilia

Sem tratam ento, a hem ofilia grave tem u m a expectativa de vida reduzida. Os avanços da in d ú stria de fracio n am en to do sangue d urante a II G uerra M undial levaram ao reconhecim ento de que o plasm a p oderia ser utilizado p ara tra ta r a hem ofilia, porém os volum es necessários para conseguir elevações ainda que m o d es­ tas dos fatores circulantes lim itam a utilidade das transfusões de plasm a com o abordagem terapêutica p ara a doença. Na década de 1960, a descoberta de que a fração de crioprecipitado do plas­ m a c ontinha grandes quantidades de fator FV III e a purificação final do FV III e do FIX a p a rtir do plasm a resultaram na in tro ­ dução da terapia transfusional d o m iciliar com co n cen trad o de fator na década seguinte. A d isponibilidade do c o n ce n tra d o de fator possibilitou u m aum ento expressivo da expectativa de vida e da qualidade de vida dos pacientes com hem ofilia grave. E n tre ­ tanto, a contam inação dos suprim entos de sangue pelos v írus da hepatite e depois pelo H IV resultou na transm issão generalizada dessas infecções hem atogênicas en tre a população de h e m o fí­ licos; hoje, as com plicações associadas às infecções pelo H IV e pelo vírus da hepatite C são as causas principais dos óbitos entre adultos norte-am ericanos com hem ofilia grave. Em m eados da década de 1980, a intro d u ção das etapas de inativação viral na preparação dos h e m o co m p o n en tes red u ziu os riscos de infec­ ção pelo H IV e hepatite; estes riscos foram reduzidos ainda m ais com a produção bem -sucedida das proteínas FV III e FIX recom binantes, que foram registradas na década de 1990. O s pacientes

hem ofílicos nascidos depois de 1985 raram ente adquirem hepa­ tite ou infecção pelo H IV e sua expectativa de vida fica na faixa de 65 anos de idade. A terapia de reposição dos fatores deficientes na hem ofilia pode ser adm inistrada em resposta a um episódio h em o rrág i­ co, ou com o m edida profilática. A profilaxia prim ária é definida com o um a estratégia p ara m anter o fator da coagulação deficiente em níveis de cerca de 1% ou mais, de form a regular com o objeti­ vo de evitar sangram entos, especialm ente as prim eiras hem artro ­ ses. Os m eninos hem ofílicos tratados com infusões regulares de FVIII (3 dias/sem ana) ou FIX (2 dias/sem ana) p odem chegar à puberdade sem anorm alidades articulares detectáveis. A profilaxia tornou-se gradualm ente m ais com um para p a ­ cientes jovens. O C enter for Disease C ontrol and Prevention re ­ latou que 51% das crianças com hem ofilia grave com m enos de 6 anos de idade recebem profilaxia, o que representa um aum ento considerável em relação aos 33% em 1995. Apesar de ser altam en­ te recom endada, o seu elevado custo, as dificuldades de acesso a veias periféricas em pacientes de pouca idade e os riscos infec­ ciosos e trom bóticos potenciais do uso prolongado de cateteres em veias centrais constituem fatores lim itadores im portantes para m uitos pacientes. As considerações gerais relativas ao tratam ento dos sangram en­ tos associados à hemofilia incluem ( 1) a necessidade de iniciar o tra­ tam ento tão logo seja possível, porque os sintomas geralmente pre­ cedem as evidências objetivas de sangram ento; em razão da m aior eficácia da intervenção terapêutica precoce, os sintomas clássicos do sangram ento intra-articular, as cefaleias e os acidentes autom obilís­ ticos ou outros traum atism os exigem reposição e avaliação labora­ torial adicional imediatas; e (2) a im portância de evitar fármacos que deprim em a função plaquetária com o ácido acetilsalicílico ou preparações contendo este fármaco; para controlar a dor, é preferí­ vel utilizar ibuprofeno ou propoxifeno. O Fator VIII e o FIX são dosados em unidades. Um a unidade é definida com o a quantidade de FVIII (100 ng/m L) ou de FIX (5 (xg/mL) presente em 1 mL de plasm a. U m a unidade de FVIII por quilogram a de peso corporal aum enta o nível plasm ático do fator em 2%. Para um paciente de 70 kg com hem ofilia grave (< 1%), é possível calcular a dose necessária para aum entar os níveis do Fator V IIII a 100% utilizando a fórm ula sim ples reproduzida a seguir. Desse m odo, 3.500 unidades do FVIII aum entam o nível circulante a 100%. Dose do FVIII (UI) = nível-alvo do FVIII - nível basal do FVIII X peso corporal (kg) X 0,5 unidade/kg

Distúrbios da Coagulação

infrequentes, que geralm ente são secundários a traum atism os. Nos indivíduos com atividade residual de FVIII ou FIX > 25% do n o r­ m al, a doença é detectada apenas quando há sangram entos depois de traum atism os graves ou p o r m eio dos exam es laboratoriais pré-operatórios de rotina. Nos casos típicos, os testes gerais da coagula­ ção m ostram apenas prolongam ento isolado do TTPa. Os pacientes com hem ofilia têm tem pos de sangram ento e contagens de plaquetas norm ais. O diagnóstico é firm ado depois da determ inação específica da atividade coagulante do FVIII ou do FIX. Nos prim eiros m eses de vida, os sangram entos podem ocorrer depois da circuncisão ou raram ente na form a de hem orragias in tra ­ cranianas. A doença fica mais evidente quando as crianças com eçam a engatinhar ou andar. Nas formas graves, as m anifestações hem orrági­ cas mais com uns consistem em hem artroses recidivantes, que podem acom eter qualquer articulação, m as são m ais com uns nos joelhos, nos cotovelos, nos tornozelos, nos om bros e nos quadris. As hem artroses agudas são dolorosas e os sinais clínicos consistem em edem a e eritem a localizados. Para evitar a dor, o paciente pode adotar um a posição fixa, que p or fim provoca contraturas m usculares. As crianças que não conseguem com unicar-se verbalm ente apresentam irritabilida­ de e lim itação da m obilidade da articulação afetada. As hem artroses crônicas são debilitantes e provocam espessam ento sinovial e sinovite em resposta ao sangue intra-articular. Depois da lesão da articulação, os episódios hem orrágicos repetidos resultam na condição conhecida clinicam ente com o “articulação-alvo” que, em seguida, desencadeia um círculo vicioso de sangram ento com deform idade articular p ro ­ gressiva; nos casos m uito graves, a única opção de tratam ento é cirú r­ gica. Os hem atom as m usculares dos segm entos distais dos m em bros podem causar com pressão extrínseca das artérias, das veias ou dos nervos, podendo evoluir para um a síndrom e com partim ental. Os sangram entos nos espaços orofaríngeos, no sistem a nervoso central (SNC) ou no retroperitônio são potencialm ente fatais e exigem tratam ento imediato. As hem orragias retroperitoneais podem acum u­ lar grandes quantidades de sangue, que form am massas com calcificação e reação tecidual inflam atória (síndrom e do pseudotum or), e tam ­ bém resultam em lesão do nervo femoral. Os pseudotum ores tam bém podem desenvolver-se nos ossos, especialm ente nos ossos longos dos m em bros inferiores. H em atúria é com um nos pacientes hemofílicos, m esm o que não haja um a lesão geniturinária. Em geral, essa queixa é autolim itada e nem sempre requer tratam ento específico.

A dose para reposição do FIX é diferente da relativa ao fator FVIII, porque a recuperação pós-infusão do FIX geralm ente é de apenas 50% do valor previsto. Por essa razão, a fórm ula para repo­ sição desse fator é a seguinte: Dose do FIX (UI) = nível alm ejado do FIX - nível basal do FIX X peso corporal (kg) X 1 unidade/kg A m eia-vida de 8-12 h do FVIII requer duas injeções diárias para m anter o nível terapêutico, enquanto a m eia-vida do FIX é m ais longa, de cerca de24 h, razão pela qual basta um a injeção diária. Em situações específicas com o o pós-operatório, a infusão contínua do fator pode ser recom endável em razão da sua eficácia para m anter seus níveis estáveis a um custo total menor. O c rioprecipitado c ontém g randes quan tid ad es do FVIII (cada bolsa contém cerca de 80 UI deste fator) e era utilizado co­ m um ente no tratam en to da hem ofilia A alguns anos atrás; este produto ainda é utilizado em alguns países em desenvolvim ento, mas em vista do risco de transm issão hem atogênica das infecções, este hem oderivado deve ser evitado nos pacientes hem ofílicos quando o concentrado de fator estiver disponível. Os sangram entos leves com o h em artroses sem com plicações ou hem atom as superficiais devem ser tratad o s inicialm ente d o ­ ses necessárias para atingir níveis de 30 a 50%. D oses adicionais

975

para m anter os níveis entre 15 e 25% du ran te 2-3 dias estão in ­ dicadas p ara hem artroses graves, prin cip alm en te q u an d o estes episódios afetarem a “articulação-alvo”. O s h e m a to m a s v o lu ­ m osos ou os sangram entos m usculares exigem níveis de fator de 50% ou m ais, caso os sintom as clínicos não m elhorem , e a reposição do fator po d e ser necessária p o r 1 sem ana ou m ais. O controle dos sangram entos graves, inclusive os que envolvem os espaços orofaríngeos, o SNC e o retroperitônio, req u er níveis estáveis de 50 a 100% du ran te 7-10 dias. A reposição profilática antes de cirurgias tem com o objetivo alcançar níveis no rm ais dos fatores (100%) po r um p eríodo de 7-10 dias; em seguida, a reposição pode ser reduzida progressivam ente, d ep en d e n d o da extensão da ferida cirúrgica. Os procedim entos cirúrgicos da ca­ vidade oral causam lesões extensas dos tecidos, que geralm ente exigem reposição do fator du ran te 1-3 dias e fárm acos antifibrinolíticos orais.

TRATAMENTO NÃO TRANSFUSIONAL DA HEMOFILIA

Oncologia e Hematologia

DDAVP (1-desamino-8-D-arginina-vasopressina). A DDAVP é um análogo sintético da vasopressina, que causa elevações transitórias dos níveis do FVIII e do fator de von W illebrand (vW F), m as não do FIX, p or um m ecanism o que envolve a liberação destes fatores pelas células endoteliais. Os pacientes com hem ofilia A leve ou m oderada devem fazer um teste para determ in ar se responderão à DDAVP antes de iniciar o tratam ento. Em doses de 0,3 (xg/kg de peso corporal, adm inistradas durante um período de 20 m inutos, espera-se que a DDAVP eleve em duas a três vezes os níveis do FVIII em com paração com os níveis basais, com valores m áxim os alcançados entre 30 e 60 m inutos depois da infusão. A DDAVP não aum enta os níveis do FVIII dos pacientes com hem ofilia A grave, visto que não há reservas para a sua liberação. A aplicação de doses repetidas da DDAVP causa taquifilaxia, visto que o m e­ canism o de ação envolve aum entar a liberação e não a síntese. A aplicação de m ais de três doses consecutivas torna-se ineficaz e, se for necessário tratam ento adicional, o FVIII deve ser adm inistra­ do para conseguir a hem ostasia. Agentes antifibrinolíticos

Os sangram entos gengivais, gastrintes­ tinais e durante procedim entos cirúrgicos da cavidade oral devem ser tratados com agentes antifibrinolíticos orais, inclusive o ácido fi-am inocaproico (EACA) ou o ácido tranexâm ico, para controlar a hem ostasia local. D ependendo da indicação clínica, a duração do tratam ento é de 1 sem ana ou mais. O ácido tranexâm ico é a d ­ m inistrado em doses de 25 m g/kg, 3-4x/dia. O tratam en to com EACA consiste em um a dose de ataque de 200 m g/kg (m áxim o de 10 g), seguida de 100 m g/kg por dose (m áxim o de 30 g/dia) a cada 6 h. Esses fárm acos não estão indicados para controlar a h em atú ­ ria, tendo em vista o risco de form ação de trom bos obstrutivos no lúm en das estruturas do trato geniturinário.

COMPLICAÇÕES Formação de inibidores. Hoje, a produção de aloanticorpos co n ­ tra o FVIII ou o FIX é a com plicação principal do tratam ento da hem ofilia. A prevalência estim ada dos inibidores do FVIII varia entre 5 e 10% de todos os casos e cerca de 20% dos pacientes com hem ofilia A grave. Os inibidores do FIX são detectados em apenas 3 a 5% de todos os pacientes com hem ofilia B. O grupo de alto risco para form ação de inibidores inclui os pacientes com defi­ ciência grave (> 80% de todos os casos com inibidores), história fam iliar de inibidor, descendência africana, m utações do gene do FVIII ou do FIX que provocam deleção de grandes regiões co­ dificadoras ou recom binações grosseiras dos genes. Em geral, os inibidores são produzidos nos prim eiros anos de vida (em m édia, 2 anos de idade) e depois de 10 dias de exposição cum ulativa. E n­ tretanto, a terapia de reposição intensiva, com o aquela usada para cirurgia de grande porte, sangram ento intracraniano ou trau m a ­ tismo, aum enta o risco de form ação de inibidor em pacientes de todas as idades, exigindo um a m onitoração laboratorial rigorosa nas sem anas seguintes.

976

O diagnóstico clínico dos inibidores deve ser considerado quando os pacientes não respondem à reposição do fator em doses terapêuticas. Os inibidores aum entam a m orbidade e a m ortalida­ de associadas à hemofilia. Com o a detecção precoce do inibidor é fundam ental ao controle eficaz do sangram ento ou à erradicação do anticorpo, a m aioria dos centros especializados em hem ofilia realiza um a triagem anual para inibidores. O exame laboratorial necessário para confirm ar a presença de um inibidor é um TTPa com m istura (com plasma norm al). Na m aioria dos pacientes he­ mofílicos, um a m istura a 1:1 com plasm a norm al corrige comple­ tam ente o TTPa. Nos pacientes com inibidores, o T TPa de um a m istura a 1:1 está anorm alm ente prolongado porque o inibidor neutraliza a atividade coagulante do FVIIII presente no plasm a norm al. O ensaio de Bethesda baseia-se em um princípio sem e­ lhante e define a especificidade do inibidor e seu título. Os resul­ tados são expressos em unidades Bethesda (UB) e 1 UB eqüivale à quantidade de anticorpo necessária para neutralizar 50% do FVIII ou do FIX presente no plasm a norm al depois de 2 h de incubação a 37°C. Clinicamente, os pacientes com inibidores são classificados como respondedores baixos ou altos e isto fornece orientação ao tratam ento ideal. O tratam ento dos pacientes com inibidores tem dois objetivos, que consistem em controlar os episódios hem orrá­ gicos agudos e erradicar o inibidor. Para o controle dos episódios hem orrágicos, os baixos respondedores, aqueles com título < 5 UB, respondem bem às doses altas do FVIII hum ano ou suíno (50-100 U/kg) com aum ento m ínim o ou nulo dos títulos do inibidor. Entre­ tanto, os pacientes altos respondedores, aqueles com título inicial do inibidor > 1 0 UB ou resposta anam néstica no título do anti­ corpo para > 10 UB, m esm o quando os títulos estão inicialm ente baixos, não respondem aos concentrados de FVIII ou de FIX. Nos pacientes respondedores altos, o controle dos episódios hem orrági­ cos pode ser conseguido com a utilização de concentrados enrique­ cidos com protrom bina, FVII, FIX, FX [concentrados de complexo protrom bínico (CCP) ou CCP ativado] e, mais recentem ente, com fator VII ativado recom binante (FVIIa) (Fig. 116.1). Os índices de sucesso terapêutico são m aiores com o FVIIa que com os CCP ou CCPa. Para erradicação do anticorpo inibidor, a im unossupressão isoladam ente não é eficaz. A abordagem m ais eficaz é a indução de tolerância im une (ITI) baseada na infusão diária da proteína deficiente até que o inibidor desapareça, o que geralm ente requer intervalos m aiores que 1 ano com índices de sucesso na faixa de 60%. O tratam ento de pacientes com hemofilia A grave e inibidores resistentes à ITI representa um desafio. Acreditava-se que o uso do anticorpo m onoclonal anti-CD 20 (rituxim abe) com binado com o FVIII fosse efetivo. Em bora essa terapia possa reduzir os títulos de inibidor, a erradicação duradoura é incom um e pode exigir duas a três infusões de concentrados de FVIII por semana.

Doenças infecciosas A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) é a principal causa de m orbidade e a segunda causa mais com um de m ortes entre os pacientes hem ofílicos expostos aos concentrados m ais antigos de fatores da coagulação. A grande m aioria dos p a ­ cientes jovens tratados com hem ocom ponentes plasm áticos entre 1970 e 1985 adquiriu a infecção pelo HCV. A lgum as estim ativas sugeriram que > 80% dos pacientes com m ais de 20 anos de idade tinham anticorpos positivos para o vírus em 2006. A com orbi­ dade da doença hepática subjacente dos pacientes com hem ofilia fica evidente quando eles necessitam realizar procedim entos in ­ vasivos e, nestes casos, pode ser necessário corrigir as deficiências genética e adquirida (secundária à doença hepática). A infecção pelo H IV tam bém se espalhou na população de pacientes que u ti­ lizaram hem ocom ponentes plasm áticos há 2 décadas. A co-infecção pelo HCV e HIV, presente em quase 50% dos pacientes hem o­ fílicos, é um fator agravante da evolução da doença hepática. Na hem ofilia, a resposta ao tratam en to antiviral para infecção pelo HCV ocorre em < 30% dos pacientes e este índice é ainda m e­ nor entre os indivíduos co-infectados pelo HIV e HCV. A doença hepática term inal levando ao transplante de fígado pode curar a hepatopatia e a hemofilia.

Problemas clínicos emergentes em pacientes idosos com hemofi­ lia. Tem havido um a contínua m elhora no tratam ento da hem o­

Abordagem dos portadores de hemofilia.

Em geral, considera-se fora de risco de sangram ento p o rtad o re s de hem ofilia com n í­ veis de fator em to rn o de 50%. E ntretanto, foi relatado um a a m ­ pla gam a de valores (22 a 116%) devido à inativação aleatória do crom ossom o X (lionização). Por conseguinte, é im p o rta n te m ed ir o nível do fator nos p o rtad o re s p ara iden tificar aqueles que correm risco de sangram ento e o tim izar a co n d u ta tanto pré quan to pós-operatória. D u ran te a gravidez, os níveis de FV III e FIX aum entam g radualm ente até o parto. Os níveis de FVIII au m e n tam a proxim adam ente 2-3 vezes em co m p aração com m ulheres não grávidas, e n q u an to o a u m e n to do FIX é m enos pron u n ciad o . D epois do parto , observa-se u m a rá p id a queda das elevações dos níveis de fatores da coagulação m atern o s in ­ duzidas pela gravidez. Isso representa um risco im in en te de sa n ­ gram ento, que pode ser evitado pela infusão de con cen trad o de fatores até níveis de 50 a 70% po r 3 dias p ara p a rto vaginal e p or até 5 dias p ara cesariana. Nos casos leves, recom enda-se o uso de DDAVP e/ou agentes antifibrinolíticos.

O Fator XI é o zim ogênio de um a serina protease ativa (FXIa) e n ­ volvida na via intrínseca da coagulação sanguínea que ativa o FIX (Fig. 116.1). Existem dois processos que levam à form ação do FXIa. Em um ensaio baseado no TTPa, a protease resulta da ativação pelo FXIIa em com binação com cininogênio de alto peso m olecular e calicreína. D ados in vitro sugerem que a trom bina constitui o ativador fi­ siológico do FXI. A produção de trom bina pela via do fator tecidual/ fator V ila ativa o FXI na superfície das plaquetas, o que contribui para a geração de m ais trom bina após a form ação do trom bo e, deste m odo, acentua a resistência à fibrinólise p o r m eio de um inibidor fibrinolítico ativado pela trom bina (IFAT). A deficiência de Fator XI é u m d istú rb io hem o rrág ico raro e n co n trad o na população geral com frequência de um caso em 1.000.000. Entretanto, essa doença é altam ente prevalente nas p o p u ­ lações de judeus ashkenázicos e iraquianos, nas quais a frequência de heterozigotos é de 6% e a de hom ozigotos varia de 0,1 a 0,3%. Foram descritas mais de 65 m utações do gene do FXI, enquanto foi detec­ tado um m enor núm ero de m utações (duas ou três) nas populações judias acom etidas. Os níveis norm ais de atividade coagulante do FXI variam de 70150 U/dL. Nos pacientes heterozigotos com deficiência m oderada, o FXI varia de 20-70 U /dL, enquanto nos indivíduos hom ozigotos ou heterozigotos duplos os níveis deste fator ficam abaixo de 1-20 U/dL. Os pacientes com níveis de FXI < 10% do norm al têm risco elevado de sangram ento, m as o fenótipo da doença nem sem pre se correlaciona com a atividade coagulante residual deste fator. A his­ tória fam iliar é sugestiva do risco de sangram ento nos descenden­ tes. Clinicam ente, a ocorrência de hem orragias m ucocutâneas como equim oses, sangram entos gengivais, epistaxe, hem atúria e m enorragia é com um , principalm ente depois de traum atism os. Esse fenótipo hem orrágico sugere que os tecidos com atividade fibrinolítica abun­ dante sejam m ais suscetíveis à deficiência do FXI. Os sangram entos pós-operatórios são com uns, m as nem sem pre ocorrem , m esm o en­ tre os pacientes com níveis m uito baixos do FXI. Indica-se a reposição do FXI para pacientes com doença grave que precisam ser subm etidos a um procedim ento cirúrgico. Uma história negativa de complicações hem orrágicas após procedim entos invasivos não exclui a possibilidade de um risco aum entado de hemorragia.

TRATAMENTO

Deficiência do fator XI

O tratam ento da deficiência do fator XI consiste na infusão de PFC em doses de 15-20 m L/kg p ara m anter níveis m ínim os na faixa de 10 a 20%. C om o o FXI tem m eia-vida de 40-70 h, a terapia de reposição pode ser adm inistrada em dias alternados. A adm inis­ tração dos agentes antifibrinolíticos ajuda a controlar os sangra­ m entos, com exceção da hem atúria ou dos sangram entos vesicais. A produção de um inibidor do FXI foi detectada em 10% dos pa­ cientes com deficiência grave deste fator, que fizeram tratam ento de reposição. Os pacientes com deficiência de FXI grave que de­ senvolvem inibidores habitualm ente não apresentam sangram ento espontâneo. Entretanto, o sangram ento que ocorre após um proce­ dim ento cirúrgico ou traum atism o pode ser grave. Nesses pacien­ tes, deve-se evitar o uso de PFC e concentrados de FXI. O uso de CCP/CCPa ou FVII ativado recom binante tem sido efetivo.

Distúrbios da Coagulação

filia, dado o crescim ento da população de adultos que vivem até depois da m eia-idade nos países em desenvolvim ento. A expecta­ tiva de vida de um paciente com hemofilia grave é de apenas cerca de 10 anos m ais curta que a da população m asculina geral. Em pacientes com hem ofilia leve ou m oderada, a expectativa de vida aproxim a-se daquela da população m asculina sem coagulopatia. Os pacientes idosos com hemofilia apresentam problem as diferen­ tes em com paração com a geração de pacientes m ais jovens; têm artropatia mais grave e dor crônica devido ao tratam ento subótimo, bem como taxas elevadas de infecções por H C V e/ou HIV. Os dados prelim inares indicam que a taxa de m ortalidade por doença arterial coronária é m ais baixa em pacientes com hem ofi­ lia do que na população m asculina geral. A hipocoagulabilidade subjacente provavelm ente proporciona um efeito p rotetor contra a form ação de trom bos, porém não im pede o desenvolvim ento de aterogênese. À sem elhança da população geral, esses pacientes são expostos a fatores de risco cardiovasculares, com o idade, obe­ sidade e tabagismo. Além disso, é com um a observação de falta de atividade física, hipertensão e doença renal crônica em pacientes com hem ofilia. Nos pacientes portad o res de H IV subm etidos a terapia antirretroviral com binada, pode haver um aum ento ad i­ cional no risco de doença cardiovascular. Por conseguinte, esses pacientes devem ser cuidadosam ente considerados para a b o r­ dagens profiláticas e terapêuticas visando m inim izar o risco de doença cardiovascular. Deve-se evitar a terapia de reposição em excesso, e é prudente in fu n d ir lentam ente os concentrados de fatores. A infusão co n ­ tínua do fator de coagulação é preferível à adm inistração in tra ­ venosa direta em pacientes com fatores de risco cardiovascula­ res subm etidos a procedim entos invasivos. A abordagem de um evento isquêmico agudo e revascularização coronária deve incluir a colaboração de hem atologistas e internistas. O pressuposto in i­ cial de que a hem ofilia poderia proteger contra a doença vascular oclusiva pode m u dar nessa população idosa. O câncer constitui um a causa com um de m ortalidade em p a ­ cientes idosos com hemofilia, visto que correm risco de neoplasias m alignas associadas ao H IV e HCV. O carcinom a hepatocelular (CHC) é o câncer de fígado prim ário m ais prevalente e constitui um a causa com um de m orte em pacientes H lV -negativos. As re ­ com endações para triagem de câncer na população devem ser as m esm as p ara pacientes com hem ofilia de idade equivalente. Entre aqueles com alto risco de HCV, recom enda-se um a ultrassonografia um a ou duas vezes p o r ano, bem com o a determ inação da a-fetoproteína para CHC. A triagem para neoplasias urogenitais na presença de hem atúria ou de hem atoquezia pode ser adiada, devido à doença hem orrágica subjacente, im pedindo, assim, um a intervenção precoce. A interação m ultidisciplinar deve facilitar a tentativa de assegurar recom endações ótim as para a prevenção e o tratam ento do câncer em pacientes com hemofilia.

■ DEFICIÊNCIA DO FATOR XI

■ DISTÚRBIOS HEMORRÁGICOS RAROS Coletivam ente, os distúrbios hereditários resultantes das deficiências de outros fatores da coagulação além do FVIII, FIX e FXI (Q uadro 116.1) constituem um grupo de doenças hem orrágicas raras. Os sin ­ tom as hem orrágicos desses pacientes variam dos casos assintom áticos (disfibrinogenem ia ou deficiência de FVII) até as complicações potencialm ente fatais (deficiência de FX ou FXIII). Não há m anifes­ tações clínicas patognom ônicas sugestivas de u m a doença específica, mas em geral, ao contrário do que se observa na hem ofilia, as hem ar­ troses são raras e os sangram entos das m ucosas ou depois do clam-

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As enzim as 7 -glutam ilcarboxilase e epóxido-redutase são funda­ peam ento do cordão um bilical são com uns. Os indivíduos heterozi­ m entais ao m etabolism o e à regeneração da vitam ina K. As m utações gotos para as deficiências dos fatores da coagulação geralm ente são dos genes que codificam a gam a-carboxilase (GCCX) ou o complexo assintom áticos. Depois da triagem com testes gerais da coagulação 1 da epóxido-redutase da vitam ina K (VKORC1) resultam em defi­ (Q uadro 116.1), a avaliação laboratorial do fator específico deficiente ciências enzim áticas e, deste m odo, na redução da atividade dos fa­ irá definir o diagnóstico. O tratam ento de reposição com plasm a fresco congelado (PFC) tores dependentes de vitam ina K, que varia de 1 a 30% do norm al. O fenótipo da doença caracteriza-se po r episódios hem orrágicos leves ou concentrado de complexo protrom bínico (contendo p ro tro m b i­ a m oderados desde 0 nascim ento. A lguns pacientes m elhoram com na, FVII, FIX e FX) assegura um a hem ostasia adequada em respos­ doses altas de vitam ina K. Para os sangram entos graves, pode ser n e ­ ta aos sangram entos ou com o m edida profilática. A utilização dos cessário fazer reposição com PFC ou CCP para conseguir o controle C CP deve ser cuidadosam ente m o nitorada e evitada nos pacientes hem ostático definitivo. com doença hepática subjacente, ou nos indivíduos com alto risco de trom bose, tendo em vista o risco de ocorrência de coagulopatia ■ COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA intravascular dissem inada. A coagulação intravascular dissem inada (CID) é um a síndrom e cli■ DEFICIÊNCIAS FAMILIARES MÚLTIPLAS DA COAGULAÇÃO nicopatológica que se caracteriza p or form ação intravascular gene­ ralizada de fibrina em resposta à atividade excessiva das proteases Existem vários distúrbios hem orrágicos caracterizadas pela defi­ sanguíneas, que suplanta os m ecanism os anticoagulantes naturais. ciência hereditária de m ais de um fator da coagulação. Até hoje, os Existem várias patologias subjacentes associadas à C ID (Q u ad ro defeitos genéticos de duas dessas doenças foram caracterizados e 116.2). forneceram um a nova com preensão da regulação da hem ostasia por proteínas codificadas p o r genes que não fazem parte da coagulação sanguínea.

Deficiências combinadas de FV e FVIII

Oncologia e Hematologia

Os pacientes com deficiências com binadas de FV e FVIII apresentam atividade coagulante residual de cerca de 5% para cada um destes fa­ tores. Curiosam ente, o fenótipo da doença consiste em predisposição branda às hem orragias, geralmente depois de traum atism os. A m uta­ ção responsável foi identificada no gene do com partim ento interm e­ diário do retículo endoplasm ático/aparelho de Golgi (ERGIC-53), que codifica um a proteína de ligação da m anose localizada no aparelho de Golgi que funciona com o acom panhante do FV e do FVIII. Em outras famílias, foram definidas mutações do gene 2 da deficiência m últipla dos fatores da coagulação (MCFD2); este gene codifica um a proteína que form a complexos Ca2+-dependentes com ERGIC-53 e atua com o cofator n a mobilização intracelular do FV e do FVIII.

Q U A D R 0 1 1 6 .2

Deficiências múltiplas dos fatores da coagulação dependentes da vitamina K

• Parasitária

D uas enzim as envolvidas no m etabolism o da vitam ina K foram as­ sociadas à deficiência sim ultânea de todas as proteínas dependentes desta vitam ina, inclusive as proteínas procoagulantes, com o p ro ­ trom bina, VII, IX e X e as proteínas anticoagulantes C e S. A vitam i­ na K é lipossolúvel e atua com o cofator na carboxilação do carbono gam a dos resíduos de ácido glutâm ico dos fatores dependentes desta vitam ina, que é um a etapa fundam ental à ligação do cálcio e dos fos­ folipídios destas proteínas (Fig. 116.2).

Traumatismo e lesão tecidual

Fármacos

• Lesão cerebral (projéteis de arma de fogo)

• Agentes fibrinolíticos • Aprotinina

• Queimaduras extensas

• Varfarina (principalmente em recémnascidos com deficiência de proteína C)

Causas clínicas comuns de coagulação intravascular disseminada

Sepse

Distúrbios imunológicos

• Bacteriana

• Reação transfusional hemolítica aguda

Estafilococos, estreptococos, pneumococos. meningococos, bacilos Gram-negativos

• Rejeição a transplante de órgãos ou tecidos • Doença de enxerto versus hospedeiro

• Viral • Micótica • Riquetsial

• Embolia gordurosa • Rabdomiólise

• Concentrados de complexo protrombínico

Distúrbios vasculares

Envenenamentos

• Hemangiomas gigantes (síndrome de KasabachMerrit)

• Cobras • Insetos

• Drogas ilícitas (anfetaminas) ALGORITMO DO CICLO DA VITAMINA K

Varfarina

• Aneurismas de grandes vasos (p. ex., aorta)

Complicações obstétricas

Doenças hepáticas

• Placenta prévia

• Insuficiência hepática fulminante

• Embolia de líquido amniótico

• Cirrose • Fígado gorduroso da gestação

• Síndrome da morte fetal • Abortamento séptico

Câncer Figura 116.2 0 ciclo da vitamina K. A vitamina K é um cofator necessário à formação dos resíduos de ácido 7 -carboxiglutâmico nas proteínas da coagulação. A -7-glutamilcarboxilase dependente de vitamina K, que é a enzima que catalisa a epóxido-redutase desta vitamina, regenera a vitamina K reduzida. A varfarina blo­ queia a ação da redutase e inibe competitivamente os efeitos dessa vitamina.

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• Adenocarcinoma (próstata, pâncreas, etc.) • Neoplasias malignas hematológicas (leucemia promielocítica aguda)

Causas diversas • Choque • Síndrome do desconforto respiratório agudo • Transfusão maciça

Na CID crônica, as m anifestações hem orrágicas são discretas e lim itam -se às superfícies cutâneas ou m ucosas. O estado de h ip er­ coagulabilidade da CID evidencia-se p o r o bstrução dos vasos da m icrocirculação com falência secundária dos órgãos. Tam bém pode haver trom bose de grandes vasos e em bolia cerebral. As com plica­ ções hem odinâm icas e o choque são com uns nos pacientes com CID aguda. As taxas de m ortalidade variam de 30 a > 80%, dependendo da doença subjacente, da gravidade da CID e da idade do paciente. O diagnóstico da CID clinicam ente significativa baseia-se na existência de anorm alidades clínicas e/ou laboratoriais da coagula­ ção ou da trom bocitopenia. O diagnóstico laboratorial da CID deve levar à investigação im ediata da causa subjacente, caso já não este­ ja evidente. Não existem n e n h u m exam e isolado para estabelecer o diagnóstico de CID. A investigação laboratorial deve incluir testes da coagulação [TTPa, TP, tem po de trom bina (TT)] e m arcadores dos produtos de degradação da fibrina (PDF), além das contagens de plaquetas e hem ácias e do exam e do esfregaço de sangue periférico. Esses exames devem ser repetidos no decorrer de um período de 6 a 8 horas, visto que um a anorm alidade inicialm ente leve pode sofrer um a m udança dram ática em pacientes com CID grave. As anorm alidades com uns incluem prolongam ento do TP e/ou do TTPa; contagens de plaquetas < 100.000/m m 3, ou declínio rápido da plaquetometria; presença de esquizócitos (hemácias fragm entadas) no esfregaço de sangue periférico; e níveis elevados dos PDF. O exame mais sensível para CID é o nível dos PDF. A CID é um diagnóstico im ­ provável na presença de níveis norm ais de PDF. O teste do D-dímero é mais específico para a detecção dos produtos de degradação da fibrina - mas não do fibrinogênio - e indica que a rede de fibrina foi digerida pela plasmina. Com o o fibrinogênio tem m eia-vida longa, os níveis plasmáticos dim inuem rapidam ente apenas nos casos graves de CID. A CID grave tam bém está associada aos níveis de antitrom bina III ou de atividade do plasm inogênio < 60% do norm al.

CID crônica A CID com pensada pode o correr em condições clínicas, incluindo hem angiom a gigante, carcinom a m etastático ou síndrom e da m orte fetal. Os níveis plasm áticos dos PDF ou dos D-dím eros estão eleva­ dos. Os resultados do TTPa, do TP e do fibrinogênio estão dentro das variações norm ais ou elevados. T rom bocitopenia b randa ou conta­ gens norm ais de plaquetas tam bém são com uns. A fragm entação das hem ácias é detectada com um ente, m as em m enores quantidades do que na CID aguda.

Diagnóstico diferencial ALGORITMO PARA COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA

Figura 116.3 Fisiopatologia da coagulação intravascular disseminada (CID). As interações entre os sistemas da coagulação e fibrinolítico provocam sangramento e trombose na microcirculação de pacientes com CID.

O diagnóstico diferencial entre CID e doença hepática grave é difícil e requer determ ina­ ções repetidas dos parâm etros laboratoriais usados para avaliar esse distúrbio. Os pacien­ tes com doença hepática grave têm risco de sangram ento e apresentam anorm alidades la­ boratoriais com o trom bocitopenia (atribuída ao seqüestro das plaquetas, à hipertensão p or­ tal ou ao hiperesplenism o), síntese reduzida dos fatores da coagulação e dos anticoagulantes naturais e níveis altos dos PDF em razão da depuração hepática dim inuída. Contudo, ao contrário da CID, esses parâm etros labora­ toriais não se alteram rapidam ente na doença hepática. O utros indícios diferenciadores im ­ portantes incluem a existência de hipertensão portal ou outras evidências clínicas ou labora­ toriais de doença hepática subjacente. Os distúrbios m icroangiopáticos como a pú rp u ra trom bocitopênica trom bótica carac­ terizam -se p or um a doença clínica de início súbito, acom panhada de trom bocitopenia, fragm entação das hemácias e falência de m úl­ tiplos órgãos. Entretanto, não há consumo dos fatores da coagulação nem hiperfibrinólise.

Distúrbios da Coagulação

As causas m ais com uns são sepse bacteriana, doenças neoplásicas malignas, com o tum ores sólidos ou leucem ia prom ielocítica aguda, e causas obstétricas. A CID é diagnosticada em quase 50% das gestan­ tes com placenta prévia ou em bolia de líquido am niótico. T raum a­ tism os envolvendo principalm ente o cérebro tam bém podem causar CID. A exposição do sangue aos fosfolipídios dos tecidos lesionados, a hem ólise e a destruição do endotélio são fatores que contribuem para o desenvolvim ento da CID nessa população. A p ú rp u ra fulm i­ nante é um a form a grave da CID resultante da trom bose de áreas extensas da pele; esta condição acom ete prin cip alm en te crianças pequenas que tiveram infecções virais ou bacterianas, especialm ente quando há um estado de hipercoagulabilidade hereditária ou adqui­ rida causada p or deficiências dos com ponentes da via da proteína C. Os recém -nascidos hom ozigotos para a deficiência de proteína C tam bém têm risco elevado de desenvolver p ú rp u ra fulm inante, com ou sem trom bose de grandes vasos. O m ecanism o fundam ental da CID é a produção descontrolada de trom bina pela exposição do sangue aos níveis patológicos do fator tecidual (Fig. 116.3). A supressão sim ultânea dos mecanism os anticoagulantes fisiológicos e a fibrinólise anorm al aceleram ainda mais o p ro­ cesso. Em conjunto, essas anorm alidades contribuem para a deposição sistêmica de fibrina nos vasos de pequeno e m édio calibres. A duração e a intensidade da deposição de fibrina podem com prom eter a irriga­ ção sanguínea de alguns órgãos, especialmente pulm ões, rins, fígado e cérebro, resultando na falência secundária de suas funções. A ativação persistente da coagulação leva ao consum o dos fatores da coagulação e das plaquetas que, por sua vez, causa sangram ento sistêmico. O p ro­ cesso é ainda mais agravado pela hiperfibrinólise secundária. Estudos realizados em anim ais dem onstraram que o sistem a fibrinolítico na verdade estava suprim ido por ocasião da ativação m áxim a da coagula­ ção. Curiosamente, nos pacientes com leucemia prom ielocítica aguda, geralmente há um estado de hiperfibrinólise grave, além da ativação da coagulação. A liberação de várias citocinas proinflam atórias, como a interleucina-6 e o fator de necrose tum oral a desem penha um papel fundam ental na geração dos defeitos da coagulação na CID e dos sin­ tomas associados à síndrom e de resposta inflam atória sistêmica (SRIS). As manifestações clínicas da CID estão relacionadas com a m ag­ nitude do desequilíbrio da hem ostasia, com a doença subjacente, ou ambas. As anorm alidades encontradas m ais com um ente são sangra­ m entos, que variam desde sangram ento nos locais de punção venosa, petéquias e equim oses a hem orragias graves no trato gastrintestinal, nos pulm ões ou no SNC.

979

TRATAMENTO

Coagulação intravascular disseminada

A m orbidade e a m ortalidade associadas à CID estão relaciona­ das principalm ente com a doença subjacente, m ais do que com as com plicações da CID. Por essa razão, o controle ou a e rra d i­ cação da causa subjacente deve ser a preocupação principal. Os pacientes com DIC grave necessitam de controle dos parâm etros hem odinâm icos, suporte respiratório e procedim entos cirúrgicos invasivos em alguns casos. As tentativas de controlar a CID sem tratar a doença subjacente são geralm ente infrutíferas.

CONTROLE DAS MANIFESTAÇÕES HEMORRÁGICAS O controle do sangram ento nos pacientes com CID e trom bocitopenia acentua­ da (contagens de plaquetas < 10.000-20.000/m m 3) e níveis baixos dos fatores da coagulação consiste no tratam ento de reposição. O TP (> 1,5 vez o norm al) fornece um indicador confiável da gra­ vidade do consum o dos fatores da coagulação. A reposição com PFC está indicada (nos adultos sem CID, 1 unidade de PFC au­ m enta a m aioria dos fatores da coagulação em 3%). Os níveis bai­ xos de fibrinogênio (< 100 mg/dL) ou a hiperfibrinólise ativa exi­ ge infusão de crioprecipitado (fração plasm ática enriquecida com fibrinogênio, FVIII e vW F). A reposição de 10 U de crioprecipita­ do para cada 2-3 U de PFC é suficiente para corrigir a hem ostasia. O esquem a de transfusões deve ser ajustado de acordo com a evo­ lução clínica e laboratorial do paciente. Os concentrados de pla­ quetas em doses de 1-2 U /10 kg de peso corporal são suficientes para a m aioria dos pacientes com CID e trom bocitopenia grave. Os concentrados de fatores da coagulação não são recom en­ dados para o controle da hem orragia associada a CID em vista da eficácia lim itada conseguida com a reposição isolada de alguns fa­ tores (concentrados de FVIII ou FIX) e o risco elevado de p ro d u ­ tos contendo traços de CCPa, que agravam ainda mais a doença.

Oncologia e Hematologia

REPOSIÇÃO DE INIBIDORES DA COAGULAÇÃO OU DA FIBRINÓLISE Os fárm acos usados para controlar a coagulação, com o a heparina, concentrados de ATIII ou agentes fibrinolíticos, foram experi­ m entados no tratam ento da CID. A infusão co n tín u a de doses baixas de heparina (5-10 U /kg/h) pode ser eficaz nos pacientes com CID b randa associada a um tu m o r sólido, leucem ia p ro ­ m ielocítica aguda ou nos casos em que há trom bose detectada. A heparina tam bém está indicada para o tratam ento da p ú rp u ra fulm inante, durante a ressecção cirúrgica dos hem angiom as gi­ gantes e durante a rem oção de um feto m orto. Na CID aguda, a adm inistração de heparina provavelm ente agrava o sangram ento. Até hoje, a adm inistração de heparina a pacientes com CID grave não tem qualquer benefício com provado na sobrevida. A utilização de agentes antifibrinolíticos, EACA ou ácido tranexâm ico para evitar a degradação da fibrina pela plasm ina pode reduzir os episódios hem orrágicos dos pacientes com CID e hiperfibrinólise confirm ada. C ontudo, esses fárm acos podem au­ m entar o risco de trom bose e indica-se o uso concom itante de h e ­ parina. Os pacientes com leucem ia prom ielocítica aguda ou CID crônica associada aos hem angiom as gigantes estão entre os p o u ­ cos indivíduos que podem ser beneficiados p or esse tratam ento. O uso de concentrados de pro teín a C para tra ta r a p ú rp u ra fulm inante associada à deficiência a d q u irid a desta pro teín a ou à m eningococcem ia d em o n stro u ser eficaz. O s resultados c o n ­ seguidos com a reposição de ATIII foram prom issores nos estu­ dos iniciais, m as precisam ser m ais bem avaliados p o r estudos adicionais.

■ DEFICIÊNCIA DE VITAMINA K As proteínas dependentes da vitam ina K constituem um grupo h e ­ terogêneo que inclui os fatores da coagulação e tam bém proteínas presentes nos ossos, nos pulm ões, nos rins e na placenta. A vitam ina K m edeia a m odificação pós-translacional das m oléculas de glutam ato em 7 -carboxiglutam ato, que é u m a etapa fu ndam ental à ati­ vidade das proteínas dependentes desta vitam ina, que se ligam ao 980

cálcio e form am as m em branas fosfolipídicas norm ais (Fig. 116.2). A deficiência hereditária de atividade funcional das enzim as envol­ vidas no m etabolism o da vitam ina K, principalm ente a GGCX ou a VKORC-1 (ver anteriorm ente), causa distúrbios hem orrágicos. Em geral, a quantidade de v itam ina K fornecida pela dieta é a etapa li­ m itante da reação de carboxilação; p or essa razão, a reciclagem desta vitam ina é fundam ental à m anutenção dos níveis norm ais das p ro ­ teínas dependentes da vitam ina K. N os adultos, a ingestão dietética baixa raram ente é a única razão da deficiência de vitam ina K, m as pode ser com um nos pacientes tratados com antibióticos de espectro amplo. D oenças ou intervenções cirúrgicas que afetam a capacidade de absorção intestinal da vitam ina K, seja p o r alterações anatôm icas ou m odificação do teor lipídico dos sais biliares e dos sucos pancreá­ ticos no intestino delgado proxim al, podem reduzir expressivam en­ te os níveis desta vitam ina. As doenças hepáticas crônicas com o a cirrose biliar prim ária tam bém esgotam as reservas de vitam ina K. A deficiência neonatal de vitam ina K e os distúrbios hem orrágicos resultantes foram praticam ente elim inados com a adm inistração ro ­ tineira dessa vitam ina a todos os recém -nascidos. O prolongam ento do TP é a alteração m ais com um e precoce observada nos pacientes com deficiência de vitam ina K, em razão das reduções dos níveis da protrom bina, do FVII, do FIX e do FX. E ntre esses fatores, o FVII tem a m eia-vida m ais curta, o que pode prolongar o TP antes de cau­ sar alterações do TTPa. A adm inistração parenteral de vitam ina K na dose total de 10 m g é suficiente para recuperar os níveis norm ais dos fatores da coagulação em 8-10 h. Em presença de sangram ento ativo ou necessidade de correção im ediata antes de um procedim ento invasivo, é necessário fazer reposição com PFC ou CCP. Este últi­ m o produto deve ser evitado nos pacientes com doenças hepáticas graves, em vista do risco alto de provocar trom bose. A reversão do tratam ento anticoagulante excessivo com varfarina ou fárm acos se­ m elhantes pode ser conseguida com doses m ínim as de vitam ina K (1 mg, VO ou injeção intravenosa) nos indivíduos assintom áticos. Essa abordagem pode dim inuir o risco de sangram ento e, ao m esm o tem po, m anter a anticoagulação terapêutica dos pacientes com um distúrbio protrom bótico subjacente. Em pacientes com hem orragia potencialm ente fatal, foi constata­ do que o uso do fator V ila recom binante em pacientes sem hem ofilia em uso de anticoagulantes é efetivo para restaurar rapidam ente a h e ­ mostasia, perm itindo um a intervenção cirúrgica de em ergência. E n­ tretanto, os pacientes com doença vascular subjacente, traum atism o vascular e outras com orbidades correm risco de complicações trom boem bólicas que afetam tanto o sistem a arterial quanto o venoso. Por conseguinte, o uso do fator V ila nesse contexto lim ita-se à adm inis­ tração de baixas doses, com núm ero lim itado de injeções. A m onito­ ração rigorosa para com plicações vasculares está altam ente indicada.

■ DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO ASSOCIADOS À INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA O fígado é fundam ental à hem ostasia porque nele são sintetizadas e depuradas m uitas proteínas anticoagulantes e procoagulantes n a tu ­ rais e com ponentes essenciais do sistem a fibrinolítico. A insuficiência hepática está associada a um risco elevado de sangram ento secundá­ rio à síntese insuficiente de fatores procoagulantes e à fibrinólise exa­ gerada. Trom bocitopenia é um a anorm alidade com um nos pacientes com doenças hepáticas e p ode ser decorrente de esplenom egalia con­ gestiva (hiperesplenism o) ou à redução da sobrevida das plaquetas por m ecanism os im unes (cirrose biliar prim ária). Além disso, várias anorm alidades anatôm icas causadas pela doença hepática subja­ cente aum entam a suscetibilidade às hem orragias (Q u ad ro 116.3). D isfibrinogenem ia é um a anorm alidade relativam ente com um nos pacientes com doenças hepáticas, em razão da redução da polim erização da fibrina. O desenvolvim ento concom itante de CID nos pacientes com doenças hepáticas crônicas n ão é incom um e pode au­ m entar o risco de sangram ento. A avaliação laboratorial é fundam en­ tal à intervenção terapêutica ideal, seja para controlar a hem orragia ativa ou preparar pacientes com doença hepática para procedim entos invasivos. Em geral, esses pacientes apresentam prolongam ento do TP, do T TPa e do T T (dependendo da gravidade da lesão hepática),

QUADRO 116.3 Distúrbios da coagulação e da hemostasia nas doenças hepáticas Sangramento

Hipertensão portal Varizes esofágicas Trombocitopenia Esplenomegalia CID aguda ou crônica Síntese reduzida dos fatores da coagulação Insuficiência hepatocelular Deficiência de vitamina K Fibrinólise sistêmica CID Disfibrínogenemia

Trombose Síntese reduzida de inibidores da coagulação; proteínas C e S, antitrombina Insuficiência hepatocelular Deficiência de vitamina K (proteínas C e S) Incapacidade de depurar as proteínas ativadas da coagulação (CID) Disfibrínogenemia latrogênica: transfusão de concentrado de complexo protrombínico Agentes antifibrinolíticos: EACA, ácido tranexâmico Nota: CID: coagulação intravascular disseminada; EACA, ácido e-aminocaproico.

os pacientes. A m onitoração dos sintom as clínicos e dos tem pos de coagulação determ ina a necessidade de repetir as doses 8-12 h depois da prim eira infusão. Os concentrados de plaquetas estão indicados quando as contagens são < 10.000-20.000/m m 3 para controlar um sangram ento ativo, ou pouco antes de um procedim ento invasivo se as contagens forem < 50.000/m m 3. O crioprecipitado está indicado apenas quando os níveis do fibrinogênio forem inferiores a 100 m g/ mL, e a dose é de seis bolsas p o r dia para um indivíduo de 70 kg. A infusão de concentrado de com plexo protrom bínico a pacientes com insuficiência hepática deve ser evitada em vista do risco elevado de complicações trom bóticas. A segurança do uso dos agentes antifibrinolíticos adm inistrados para controlar sangram entos em pacientes com insuficiência hepática ainda não está bem definida, e esses fár­ m acos devem ser evitados.

Doença hepática e tromboembolismo

trom bocitopenia e níveis norm ais ou ligeiram ente elevados dos PDF. Os níveis do fibrinogênio estão reduzidos apenas na hepatite fulm i­ nante, na cirrose descom pensada ou na doença hepática avançada, ou se o paciente tiver CID. A presença de T T prolongado e os níveis n o r­ mais de fibrinogênio e PDF sugerem disfibrínogenem ia. Em geral, os níveis do FVIII estão norm ais ou elevados nos pacientes com in ­ suficiência hepática e níveis baixos sugerem CID concom itante. C om o SANGRAMENTO TROMBOSE o FV é o único fator sintetizado nos Trom bocitopenia hepatócitos e não é dependente da Níveis a u m e n ta d os de FV W v itam ina K, níveis baixos p odem ÇC F unção plaq u e tá ria anorm al 05 indicar insuficiência hepatocelular.
Distúrbios da Coagulação

A apresentação do sangram ento em pacientes com doença hepática estável é frequentem ente leve ou até m esm o assintom ático. E ntretan­ to, à m edida que a doença progride, o equilíbrio hem ostático torna-se m enos estável e é m ais facilm ente alterado do que nos indivíduos sadios. Além disso, o equilíbrio hem ostático é com prom etido p or com orbidades, com o infecções e insuficiência renal (Fig. 116.4). Com base nas com plicações hem orrágicas clínicas que ocorrem em p a ­ cientes com cirrose e nas evidências laboratoriais de hipocoagulação, com o prolongam ento do T P/T T Pa, pressupõe-se, há m uito tem po, que esses pacientes estejam protegidos contra a doença trom bótica. E ntretanto, a experiência clínica cum ulativa dem o n stro u que esses pacientes correm risco de trom bose, particu larm en te aqueles com doença hepática avançada. E m bora a hipercoagulabilidade possa ex­ plicar a ocorrência de trom bose venosa, de acordo com a tríade de Virchow, as alterações hem odinâm icas e a lesão vascular tam bém p o ­ dem constituir um fator contribuinte, e am bos os processos tam bém podem ocorrer potencialm ente em pacientes portadores de hepatopatia. A trom bose associada ao fígado, em particular, a trom bose da veia po rta do fígado e da veia m esentérica, é com um em pacientes com cirrose avançada. As alterações hem odinâm icas, com o a dim i­ nuição do fluxo porta, e as evidências de que a trom bofilia herdada

981

pode aum entar o risco de trom bose da veia p o rta em pacientes com cirrose sugerem que a hipercoagulabilidade tam bém pode desem ­ p enhar um papel. Os pacientes com doença hepática desenvolvem trom bose venosa profunda e em bolia p u lm o n ar num a taxa apreci­ ável (que varia de 0,5 a 1,9%). A im plicação desses achados é rele­ vante para a exclusão errônea de trom bose em pacientes portadores de doença hepática avançada, m esm o na presença de prolongam ento dos tem pos de coagulação de rotina, e deve-se recom endar ter caute­ la n a hipercorreção dessas anorm alidades laboratoriais.

■ INIBIDORES ADQUIRIDOS DOS FATORES DA COAGULAÇÃO

Oncologia e Hematologia 982

Inibidor adquirido é um a doença im une que se caracteriza pela p re ­ sença de um auto-anticorpo dirigido contra um fator da coagulação específico. O FVIII é o alvo m ais com um do anticorpo form ado, mas tam bém foram descritos inibidores para protrom bina, FV, FIX, FX e FXI. Essa doença ocorre predom inantem ente nos adultos idosos (m édia de idade de 60 anos), m as é detectada ocasionalm ente nas gestantes ou puérperas sem história pregressa de sangram ento. Em 50% dos pacientes com inibidores, não é possível definir a doença subjacente po r ocasião do diagnóstico. Nos dem ais casos, as causas são doenças autoim unes, neoplasias m alignas (linfom as, câncer da próstata), distúrbios derm atológicos e gravidez. É com um a o co r­ rência de episódios de sangram ento em tecidos m oles, nos tratos gastrintestinal ou u rinário e na pele. Ao contrário da hem ofilia, as hem artroses são raras nesses pacientes. H em orragias retroperitoneais e outros sangram entos potencialm ente fatais podem com eçar re­ pentinam ente. A m ortalidade geral dos pacientes não tratados varia de 8 a 22% e a m aioria dos óbitos ocorre nas prim eiras sem anas d e ­ pois da apresentação clínica. O diagnóstico baseia-se na detecção de prolongam ento do T TPa com TP e T T norm ais. O T TPa perm anece prolongado depois da m istura do plasm a de teste com quantidades iguais de plasm a norm al p or 2 h a 37°C. O ensaio de Bethesda com plasm a deficiente em FVIII, que tam bém é realizado para detectar inibidores na hem ofilia, confirm a esse diagnóstico. Os sangram en­ tos significativos são tratados com doses altas de FVIII h um ano ou suíno, C C P/C C Pa ou FVIIa recom binante. Estudos dem onstraram que a gam aglobulina IV em doses altas e o anticorpo m onoclonal anti-CD 20 foram eficazes nos pacientes com auto-anticorpos contra o FVIII. Ao contrário da hem ofilia, os inibidores dos dem ais pacientes respondem em alguns casos à prednisona adm inistrada isoladam ente ou em com binação com agentes citotóxicos (p. ex., ciclofosfamida). As trom binas bovina e hum ana derivadas do plasm a, de aplica­ ção tópica, são com um ente utilizadas nos Estados U nidos e no m u n ­ do inteiro. Esses selantes hem ostáticos efetivos são utilizados durante um a cirurgia de grande porte, com o para indicações cardiovascular, torácica, neurológica, pélvica e traum atism o, bem com o no contexto de queim aduras extensas. A form ação de anticorpos contra o xenoantígeno ou seu contam inante (proteína de coagulação bovina) pode exibir reatividade cruzada com fatores da coagulação hum anas, o que pode com prom eter a sua função e induzir sangram ento. As m anifestações clínicas da form ação desses a n tic o rp o s in ­ cluem sangram ento a p a rtir de um defeito he m o stá tic o p rim á rio ou coagulopatia, que algum as vezes po d e c o m p o rtar risco de vida. O diagnóstico clínico dessas coagulopatias a d q u irid as é freq u e n ­ tem ente com plicado pelo fato de os episódios h em orrágicos, que p odem ser detectados d urante ou im ediatam ente após um a cirurgia de grande p orte, p odem ser considerados com o decorrentes do p ró ­ prio procedim ento. N otavelm ente, o risco dessa com plicação aum enta ainda m ais pela exposição repetida a preparações tópicas de trom bina. Por co n ­

seguinte, para avaliar o risco, é fundam ental obter um a cuidadosa história clínica de intervenções cirúrgicas precedentes, que podem ter sido realizadas até m esm o há décadas. As anorm alidades laboratoriais refletem -se pelo prolongam ento com binado do T T P a e TP, que frequentem ente não m elhora com a transfusão de PFC e v itam ina K. O s resultados anorm ais dos exa­ m es laboratoriais não podem ser corrigidos pela m istura com partes iguais de plasm a norm al, indicando a presença de anticorpos inibi­ tórios. O diagnóstico de anticorpo específico é estabelecido pela d e ­ term inação da atividade residual do FV h u m an o ou outro fator da coagulação h um ano suspeito. Não se dispõe de ensaios com erciais específicos para a coagulopatia induzida p or trom bina bovina. Não existem diretrizes estabelecidas para o tratam ento. As tran s­ fusões de plaquetas têm sido utilizadas com o fonte de reposição do FV para pacientes com inibidores do FV. Injeções freqüentes de PFC e a suplem entação de vitam ina K p odem atuar com o coadjuvantes, m ais do que com o tratam en to efetivo da p ró p ria coagulopatia. A experiência com o FVIIa recom binante, com o agente de bypass, é lim itada, e os resultados observados têm sido, em geral, precários. E sporadicam ente, foram relatados tratam en to s específicos para er­ radicar os anticorpos, com base na im unossupressão com esteroides, im unoglobulina intravenosa ou plasm aférese seriada. E necessário avisar os pacientes para evitar o uso futuro de qualquer selante de trom bina tópico. Recentem ente, novas preparações de trom bina h u ­ m ana derivada do plasm a e recom binante para hem ostasia tópica foram aprovadas pela Food and Drug Adm inistration. Essas prepara­ ções dem onstraram ter eficácia hem ostática, com im unogenicidade reduzida em com paração com os p rodutos de tro m b in a bovina de prim eira geração. A presença do anticoagulante lúpico po d e estar associada à doença tro m b ó tica venosa ou arterial. E n tretanto, tam bém exis­ tem relatos de sangram entos associados a esse anticoagulante; isto se deve à presença de anticorpos contra a protrom bina, que causam hipoprotrom binem ia. Esses dois distúrbios evidenciam -se p o r TTP prolongado, que não se norm alizam com o acréscim o de plasm a n o r­ mal. Com o objetivo de diferenciar entre inibidores adquiridos e o anticoagulante lúpico, observe que o teste do veneno de víbora de Russell e o teste dos fosfolipídios em fase hexagonal serão negativos em pacientes com inibidores adquiridos e positivos nos indivíduos com anticoagulantes lúpicos. Além disso, o anticoagulante lúpico interfere com a atividade coagulante de alguns fatores (FVIII, FIX, FXII, FXI), enquanto os inibidores adquiridos são específicos para u m único fator.

BIBLIOGRAFIA SH et al: Coagulation disorders and hemostasis in liver disease: Pathophysiology and criticai assessment of current management. Hepa­ tology 44:1039, 2006 F r a n c h i n i M, M a n n u c c i PM: Co-morbidities and quality of life in elderly persons with haemophilia. Br J Haematol 148:522,2010 H o y e r LW: Hemophilia A. N Engl J Med 330:39,1994 K e y NS, N e g r i e r C: Coagulation factor concentrates: Past, present, and futu­ re. Lancet 370:439, 2007 K e s s l e r CM, O r t e l TL: Recent developments in topical thrombins. Thromb Haemost 101:15,2009 L e v i M, O p a l SM: Coagulation abnormalities in critically ill patients. Criticai Care 10:222,2006 M a n n u c c i P M et al: Recessively inherited coagulation disorders. Blood 104:1243, 2004 S t a f f o r d DW: The vitamin K cycle. J Thromb Haemost 3:1873,2005

C a ld w ell

CAPÍTULO

117

Trombose Arterial e Venosa Jane E. Freedman Joseph Loscalzo CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE A TROMBOSE ■ CONSIDERAÇÕES GERAIS

TROMBOSE ARTERIAL ■ CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE A TROMBOSE ARTERIAL Na trom bose arterial, as plaquetas e as anorm alidades da parede do vaso desem penham u m papel essencial na oclusão vascular. A form a­ ção de um trom bo arterial ocorre p o r m eio de um a série de etapas se­ qüenciais, nas quais as plaquetas aderem à parede do vaso, plaquetas adicionais são recrutadas, e a trom bina é ativada. A regulação da ade­ são, ativação, agregação e recrutam ento das plaquetas será descrita de m odo detalhado, m ais adiante. Além disso, em bora a principal fu n ­ ção das plaquetas seja a regulação da hem ostasia, nossa com preensão sobre o papel de outros processos, com o a im unidade e a inflam ação, continua se expandindo.

Macfarlane RG. Haemostasis: Introduction. Brit Med Buli 33:183,1977.

■ APLAQUETA M uitos processos nas plaquetas assem elham -se àqueles observados em outros tipos de células, com o a presença de receptores específicos e vias de sinalização; entretanto, ao contrário da m aioria das células, as plaquetas carecem de núcleo e são incapazes de se adaptar a m u ­ danças biológicas p o r m eio de um a alteração na transcrição gênica. As plaquetas possuem um a capacidade lim itada de síntese de proteí­ nas a p a rtir do m RNA derivado dos m egacariócitos. E ntretanto, as m oléculas necessárias para responder a diversos estím ulos são m an ­ tidas, em sua m aioria, em grânulos de arm azenam ento e com parti­ m entos da m em brana. As plaquetas são células m uito pequenas, anucleadas e em form a de disco (1-5 (jum de diâm etro), que circulam no sangue em concen­ trações de 200-400.000/[xL, com tem po de sobrevida m édia de 7-10 dias. As plaquetas derivam dos m egacariócitos, que são células h e ­ m atopoiéticas poliploides encontradas na m edula óssea. O principal regulador da form ação de plaquetas é a trom bopoietina (TPO ). O m ecanism o preciso pelo qual os m egacariócitos produzem e liberam plaquetas totalm ente form adas não está bem esclarecido, porém o processo provavelm ente envolve a form ação de pró-plaquetas, isto é, estru tu ras sem elhantes a pseu d ó p o d es geradas pela evaginação do citoplasm a a p a rtir do qual brotam as plaquetas. Os grânulos das plaquetas são sintetizados nos m egacariócitos antes da trom bopoiese e contêm um conjunto de m ediadores pró-trom bóticos, pró-inflam atórios e antim icrobianos. Os dois tipos principais de grânulos das plaquetas, os grânulos alfa e os G rânulos densos, distinguem -se pelo seu tam anho, abundância, e conteúdo. O s grânulos alfa co n ­ têm proteínas da coagulação solúveis, m oléculas de adesão, fatores de crescim ento, integrinas, citocinas e m oduladores da inflam ação. Os grânulos densos são m enores e m enos abundantes do que os g râ­ nulos alfa. E nquanto os grânulos alfa possuem proteínas que podem ser m ais im portantes n a resposta inflam atória, os grânulos densos contêm altas concentrações de pequenas m oléculas, incluindo ADP e serotonina, que influenciam a agregação plaquetária.

Trombose Arterial e Venosa

A trom bose venosa é definida com o a “hem ostasia no lugar errado”,* e constitui um a im portante causa de m o rbidade e de m o rtalidade em um a am pla variedade de doenças arteriais e venosas. Em 2009, nos E stados U nidos, as estim ativas foram de 785.000 pessoas com novo evento trom bótico coronário e cerca de 470.000 com episódio isquêmico recorrente. A cada ano, aproxim adam ente 795.000 pessoas sofrem acidente vascular encefálico pela prim eira vez ou recorrente. A nualm ente, são relatados m ais de 200.000 novos casos de trom boem bolism o venoso; 30% desses indivíduos m orrem d entro de 30 dias, dos quais um quinto sofre m orte súbita p or em bolia pulm onar. Na ausência de doença, a hem ostasia fisiológica reflete um a de­ licada interação entre fatores que prom ovem e que inibem a coagu­ lação sanguínea, favorecendo os prim eiros. Essa resposta é de sum a im portância, visto que ela im pede a hem orragia descontrolada e a ocorrência de exsanguinação após um a lesão. Em situações específi­ cas, os m esm os processos que regulam a hem ostasia norm al podem causar trom bose patológica, resultando em oclusão arterial ou veno­ sa. U m aspecto im portante é que m uitas intervenções terapêuticas com um ente usadas tam bém podem alterar adversam ente o equilí­ brio trom bótico-hem ostático. A hem ostasia e a trom bose envolvem principalm ente u m a in ­ teração entre três fatores: a parede vascular, as proteínas da coagu­ lação e as plaquetas. M uitas doenças vasculares agudas prevalentes são causadas pela form ação de trom bo dentro de um vaso sanguíneo, incluindo infarto do m iocárdio, eventos cerebrovasculares trom bóticos e trom bose venosa. Em bora o resultado final consista em oclusão vascular e isquem ia tecidual, os processos fisiopatológicos que go­ vernam essas patologias possuem sem elhanças, b em com o diferenças distintas. Em bora m uitas das vias que regulam a form ação do trom bo sejam sem elhantes àquelas que regulam a hem ostasia, os processos que desencadeiam a trom bose e, com frequência, que perpetuam o trom bo são distintos. Na trom bose venosa, os estados hipercoaguláveis prim ários que refletem defeitos nas proteínas que governam a coagulação e/ou a fibrinólise ou os estados hipercoaguláveis secun­ dários, envolvendo anorm alidades dos vasos e do fluxo sanguíneo, levam à trom bose. Por outro lado, a trom bose arterial depende alta­ m ente do estado da parede vascular, das plaquetas e dos fatores rela­ cionados com o fluxo sanguíneo.

■ TROMBOSE ARTERIAL E DOENÇA VASCULAR A trom bose arterial constitui um a im portante causa de m orbidade e de m ortalidade nos Estados U nidos e, cada vez mais, no m u n d o in­ teiro. Estim a-se que a cardiopatia seja responsável p or cerca de 1 em cada 5 m ortes nos Estados Unidos. Além dos 785.000 norte-am erica­ nos que irão apresentar um novo evento coronário, e a previsão é de que ocorra anualm ente um núm ero adicional de 195.000 infartos do m iocárdio silenciosos. A cada ano, cerca de 795.000 pessoas sofrem acidente vascular encefálico pela prim eira vez ou recorrente, em bora nem todos esses casos sejam provocados pela oclusão trom bótica do vaso. Cerca de 610.000 casos de acidente vascular encefálico ocorrem pela prim eira vez, enquanto 185.000 são recorrentes; estim a-se que, nos Estados Unidos, 1 em cada 18 m ortes seja p o r acidente vascular encefálico.

Adesão plaquetária (Ver Figura 117.1.) A form ação de um trom bo é iniciada pela adesão das plaquetas à parede do vaso lesionado. A lesão expõe com ponentes subendoteliais responsáveis p o r deflagrar a reatividade das plaquetas, incluindo colágeno, fator de von W illebrand, fibronectina e outras proteínas de adesão, com o a vitronectina e a trom bospondina. A res­ posta hem ostática pode variar, dependendo da extensão da lesão, das proteínas específicas expostas e das condições de fluxo. Certas proteí­ nas são expressas na superfície da plaqueta e, subsequentem ente, re­ gulam a adesão plaquetária induzida pelo colágeno, particularm ente em condições de fluxo. Essas proteínas incluem a glicoproteína (GP) IV, a GPVI e a integrina a 2p,. O receptor de adesão do complexo GPIb-IX-V da plaqueta é fundam ental tanto para a adesão plaquetá­ ria quanto para a iniciação da ativação das plaquetas. A lesão da pa­ rede do vaso sanguíneo expõe o fator de von W illebrand e o colágeno subendoteliais ao sangue circulante. O com plexo G PIb-IX -V se liga ao fator de von W illebrand exposto, causando a aderência das plaque-

983

C élulas e ndoteliais

Fibrinogênio

P laquetas inativas

Plaquetas

GPI b- a

Fator de von W illebrand

Oncologia e Hematologia 984

Figura 117.1 Ativação das plaquetas e trombose. As plaquetas circulam em uma forma inativa na rede vascular. A lesão do endotélio e/ou estímulos externos ativam as plaquetas, que aderem ao fator de von Willebrand e ao colágeno subendoteliais expostos. Essa adesão leva à ativação da plaqueta, alteração de sua forma

e síntese e liberação de TxA2, 5-HT e ADP. Os estímulos plaquetários causam uma alteração na conformação do receptor plaquetário da integrina glicoproteína Ilb/IIIa, resultando na ligação de alta afinidade do fibrinogênio e formação de um trombo plaquetário estável (TxA2, tromboxano; 5-HT, serotonina).

tas (Fig. 117.1). Além disso, a associação do complexo GPIb-IX-V ao ligante induz vias de sinalização que levam à ativação das plaquetas. O complexo GPIb-IX-V ligado ao fator de von W illebrand pro m o ­ ve um a m udança de conform ação dependente de cálcio no receptor G PIIb/IIIa, que passa de um estado inativo de baixa afinidade para um estado ativo de alta afinidade com o receptor para o fibrinogênio.

veis pela transdução de eventos de sinalização induzidos p o r ADP, que são iniciados pela ligação do AD P a receptores purinérgicos na superfície das plaquetas. Existem vários receptores de AD P d istin ­ tos, classificados com o P2Xp P2Yt e P2Y12 (Fig. 117.2). A ativação de am bos os receptores P2Y 12 e P2Y, é essencial para a agregação plaquetária induzida pelo ADP. O clopidogrel e prasugrel, que são derivados tienopiridínicos, são inibidores clinicam ente utilizados da agregação plaquetária induzida pelo ADP.

Ativação das plaquetas A ativação das plaquetas é controlada p o r um a variedade de recep­ tores de superfície, que regulam diversas funções no processo de ativação. Os receptores plaquetários são estim ulados p o r um a am pla variedade de agonistas e proteínas de adesão, resultando em graus variáveis de ativação. Em term os gerais, a estim ulação dos recepto­ res plaquetários deflagra dois processos específicos: ( 1) a ativação de vias de sinalização internas, que levam a um a m aior ativação das plaquetas e à liberação dos grânulos e (2) a capacidade de ligação da plaqueta a outras proteínas de adesão/plaquetas. A m bos os processos contribuem para a form ação de um trom bo. São encontradas m uitas famílias e subfam ílias de receptores nas plaquetas, que regulam um a variedade de funções plaquetárias. Entre elas, destaca-se a fam ília de receptores que atravessam sete vezes a m em brana, que constitui a principal fam ília de receptores estim u ­ lados p o r agonistas. Vários receptores que atravessam sete vezes a m em brana são encontrados nas plaquetas, incluindo receptores de A DP, receptores de prostaglandinas, receptores de lipídios e recep­ tores de quim iocinas. Os receptores para tro m b in a com preendem os principais receptores que atravessam sete vezes a m em brana e n ­ contrados nas plaquetas. E ntre este últim o grupo, o p rim eiro a ser identificado foi o receptor ativado p or protease 1 (PARI). A classe de receptores PAR possui um m ecanism o distinto de ativação, que e n ­ volve a clivagem específica da extrem idade N -term inal da trom bina, que, p or sua vez, atua com o ligante do receptor. O utros receptores PAR estão presentes nas plaquetas, incluindo o PAR2 (não ativado pela trom bina) e o PAR4. Os receptores de adenosina são responsá­

Agregação plaquetária A ativação das plaquetas resulta em um a rápida série de eventos de transdução de sinais, incluindo a ativação da tirosino-quinase, serin a/treonino-quinase e lipídio quinase. Nas plaquetas não estim ula­ das, a principal integrina plaquetária, G PIIb/IIIa é m antida em um a conform ação inativa e atua com o receptor de adesão de baixa afini­ dade para o fibrinogênio. Essa in tegrina é singular, visto que ela é apenas expressa nas plaquetas. A pós estim ulação, a interação entre o fibrinogênio e a G P IIb/IIIa form a conexões intercelulares entre as plaquetas, resultando na form ação de um agregado plaquetário (Fig. 117.1). Um a alteração da conform ação sensível ao cálcio no dom ínio extracelular da G P IIb/IIIa possibilita a ligação de alta afinidade do fibrinogênio plasm ático solúvel em conseqüência de um a complexa rede de eventos de sinalização de dentro para fora. O receptor GPIIb/ Illa atua com o canal bidirecional, com o corrência de sinalização m ediada po r G PIIb/IIIa (de fora para dentro) im ediatam ente após a ligação do fibrinogênio. Isso leva a um a sinalização intracelular adi­ cional, que estabiliza ainda m ais o agregado plaquetário e transform a o processo reversível da agregação plaquetária em um processo irre­ versível (de dentro para fora).

■ 0 PAPEL DAS PLAQUETAS E A TROMBOSE NA INFLAMAÇÃO A inflam ação desem penha um im portante papel durante a fase tro m ­ bótica aguda das síndrom es coronarianas agudas. Os pacientes com síndrom es coronarianas agudas não apenas apresentam um a intera-

XII

verte subsequentemente a proteína inativa distai em uma serina protease ativa. Além disso, a ativação da trombina leva à estimulação das plaquetas. CA, cininogênio de alto peso molecular; PC, pré-calicreína; FT, fator tecidual.

ção aum entada entre as plaquetas (agregados hom otípicos), m as tam ­ bém um aum ento nas interações entre plaquetas e leucócitos (agre­ gados heterotípicos) detectáveis no sangue circulante. Esses últim os agregados form am -se quando as plaquetas são ativadas e aderem aos leucócitos circulantes. As plaquetas ligam -se po r m eio da P-selectina (CD62P) expressa na superfície das plaquetas ativadas ao receptor dos leucócitos, o ligante glicoproteico de P-selectina 1 (PSGL-1). Essa as­ sociação leva à expressão aum entada de C D llb /C D 1 8 (M ac-1) nos leucócitos, o que p or si só sustenta as interações com as plaquetas parcialm ente por m eio do fibrinogênio bivalente, ligando essa integrina a seu correspondente na superfície plaquetária, a GPIIb/IIIa. A P-selectina na superfície da plaqueta tam bém induz a expressão do fator tecidual nos m onócitos, prom ovendo a form ação de fibrina. Além dos agregados de plaquetas-m onócitos, o im unom odulador, o ligante CD40 solúvel (CD40L ou CD 154), tam bém reflete um a ligação entre a trom bose e a inflam ação. O ligante CD40 é um a p ro ­ teína transm em brana trim érica da fam ília do fator de necrose tu m o ­ ral; com o seu receptor CD40, constitui um im portante elem ento de contribuição para o processo inflam atório, levando tanto à trom bose quanto à aterosclerose. E nquanto foi constatado que m uitas células im unológicas e vasculares expressam o CD 40 e/ou o ligante CD40, nas plaquetas, o ligante CD40 sofre rápida translocação para a su p er­ fície após estim ulação e é suprarregulado no trom bo recém -form ado. O ligante CD40 expresso na superfície é clivado da plaqueta para ge­ rar um fragm ento solúvel (ligante CD40 solúvel). Foram tam bém estabelecidas ligações entre as plaquetas, a in ­ fecção, a im unidade e a inflam ação. As infecções bacterianas estão associadas a um aum ento transitório no risco de eventos trom bóticos agudos, com o infarto agudo do m iocárdio e acidente vascular ence­ fálico. Além disso, as plaquetas contribuem significativam ente p ara a fisiopatologia e as altas taxas de m ortalidade da sepse. A expressão, a funcionalidade e as vias de sinalização dos receptores Toll-like (TLR) foram estabelecidas nas plaquetas. A estim ulação do TLR2 plaque-

tário ativa diretam ente as respostas trom bóticas e inflam atórias da plaqueta, e as bactérias vivas induzem um a resposta pró-inflam atória nas plaquetas, de um a m aneira dependente do TLR2, sugerindo um m ecanism o p o r m eio do qual bactérias e com ponentes bacterianos específicos podem ativar diretam ente a trom bose dependente de pla­ quetas.

■ GENÉTICA DA TROMBOSE ARTERIAL Alguns estudos associaram a trom bose arterial a variantes genéticas (Q uadro 117.2A); todavia, na área da variabilidade genética e função plaquetária, os estudos trataram principalm ente da farm acogenética, isto é, o cam po da farm acologia que estuda a variabilidade interpes­ soal da resposta a fárm acos, com base em determ inantes genéticos (Q uadro 117.1). Esse enfoque foi estim ulado pela am pla variedade observada entre indivíduos no que concerne à sua resposta a agen­ tes antitrom bóticos e pela falta de um a explicação com um para essa

Trombose Arterial e Venosa

Figura 117.2 Resumo das vias da coagulação. Os fatores da coagulação específicos (“a” indica a sua forma ativada) são responsáveis pela conversão do fibrinogênio plasmático solúvel em fibrina insolúvel. Esse processo ocorre por meio de uma série de reações encadeadas, em que o produto enzimaticamente ativo con­

QUADR0117.1 Variação genética e respostas farmacogenéticas a inibidores das plaquetas Potencial gênico alterado

Classe terapêutica alvo

P2Y1 e P2Y12 CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5

Inibidores do receptor de ADP

Clopidogrel, prasugrel

C0X1.C0X2

Inibidores da ciclo-oxigenase

Ácido acetilsalicílico

PIA1/A2

Inibidores de receptores

Abciximabe, eptifibatida, tirofibana

INTB3, GPIbA

Inibidores do receptor de glicoproteína llb-llla

Fármaco específico

985

variância. A m ais descrita é a questão da “resistência ao ácido ace­ tilsalicílico” em bora a heterogeneidade com outros antitrom bóticos (p. ex., clopidogrel) tam bém tenha sido extensam ente exam inada. Basicam ente, os determ inantes genéticos dependentes de plaquetas foram definidos em nível (a) do efeito dos fárm acos, (b) da adesão aos fárm acos e (c) do m etabolism o dos fárm acos. M uitos genes pla­ quetários candidatos foram estudados quanto à sua interação com agentes antiplaquetários e antitrom bóticos. M uitos pacientes apresentam um a re sp o sta in ad e q u ad a aos efeitos inibitórios do ácido acetilsalicílico. O s fatores hereditários contribuem para a variabilidade; entretanto, testes ex vivo de respon­ sividade plaquetária residual após a adm inistração de ácido acetil­ salicílico não forneceram evidências conclusivas para um a interação farm acogenética entre o ácido acetilsalicílico e a COX1 ou outros receptores plaquetários relevantes. Assim, na atualidade, não existe n enhum a indicação clínica para genotipagem visando otim izar a eficiência antiplaquetária do ácido acetilsalicílico. Para o inibidor do receptor P2Y12 plaquetário, o clopidogrel, dados adicionais suge­ rem que a genética pode afetar a responsividade ao fárm aco e a sua utilidade. A variante genética responsável não parece ser o receptor P2Y12 esperado, m as um a enzim a responsável pelo m etabolism o do fármaco. O clopidogrel é um pró-fárm aco, e o m etabolism o hepático p o r enzim as específicas do citocrom o P450 é necessário para a sua ativação. Os genes que codificam as etapas oxidativas dependentes de CYP são polim órficos, e os portadores dos alelos específicos dos loci CYP2C19 e CYP3A4 apresentam aum ento da agregabilidade das plaquetas. O aum ento da atividade plaquetária tam bém foi especifi­ cam ente associado ao alelo CYP2C19*2, que causa perda da função plaquetária em pacientes selecionados. C om o essas variantes genéti­ cas são com uns, essa observação foi considerada clinicam ente rele­ vante em estudos de grande porte.

QUADR0 117.2 venosa

Causas hereditárias de trombose arterial e

A. Trombose arterial Receptores plaquetários (33 e a 2 integrinas Polimorfismo PA2 Fc (gama) RUA Polimorfismo GPIV T13254C GPIb Receptor de trombina PAR-1 -5061 -> D Enzimas Redox Glutationa peroxidase plasmática Haplótipo do promotor H2 Óxido nítrico sintase endotelial -786T/C, -922A/G, - 1 468T/A Paraoxonase Alelo -107T, alelo 192R Homocisteína Cistationina b-sintase 833T - » C 5.10-metileno tetraidrofolato redutase (MTHFR) 677C

T

B. Trombose venosa Proteínas pró-coagulantes Fibrinogênio -455G/A, -854G/A Protrombina (20210G -> A)

TROMBOSE VENOSA

Oncologia e Hematologia

■ CONSIDERAÇÕES GERAIS A coagulação é o processo pelo qual a trom bina é ativada, e o fibri­ nogênio plasm ático solúvel é convertido em fibrina insolúvel. Essas etapas são responsáveis pela hem ostasia norm al e pelos processos fi­ siopatológicos que influenciam no desenvolvim ento da trom bose ve­ nosa. As principais form as de trom bose venosa são a trom bose venosa profunda (TVP) nos m em bros e a em bolização subsequente para os pulm ões (embolia pulm onar), designadas em conjunto com o doença trom boem bólica venosa. A trom bose venosa ocorre devido a causas hereditárias (Q uadro 117.2B) e causas adquiridas (Q uadro 117.3)

■ TROMBOSE VENOSA PROFUNDA E EMBOLIA PULMONAR Mais de 200.000 novos casos de trom boem bolism o venoso ocorrem a cada ano. Desses casos, 30% dos pacientes m orrem dentro de 30 dias, e 20% sofrem m orte súbita devido à em bolia pulm onar; 30% desen­ volvem trom boem bolism o venoso recorrente d entro de 10 anos. Os dados obtidos do estudo ARIC forneceram um a taxa de m ortalidade dentro de 28 dias de 9% para a trom bose venosa p rofunda e um a taxa de m ortalidade de 15% por embolia pulm onar. A em bolia pulm onar na presença de câncer apresenta um a taxa de m ortalidade de 25%. A incidência m édia do prim eiro episódio de T V P na população geral é de 5 p or 10.000 indivíduos-anos; a incidência é sim ilar em am bos os sexos e aum enta acentuadam ente com a idade, de 2-3/10.000 in ­ divíduos-anos com 30-49 anos de idade para 20 com 70-79 anos de idade.

■ VISÃO GERAL DA CASCATA DA COAGULAÇÃO E DE SEU PAPEL NA TROMBOSE VENOSA A coagulação é definida com o a form ação de fibrina po r meio de uma série de reações enzim áticas ligadas entre si, em que o produto de cada reação converte o zim ogênio inativo subsequente em um a serina protease ativa (Fig. 117.2). Essa seqüência coordenada, denom inada cascata da coagulação, constitui um m ecanism o essencial para a re-

986

Via anticoagulante da proteína C Fator V de Leiden: 1691G —> A (Arg506Gln) Trombomodulina 1481C —> T (Ala455Val) Proteínas fibrinolíticas com polimorfismos conhecidos Ativador do plasminogênio tecidual (tPA) 7351 C/T, 20 099T/C no exon 6,27 445T/A no intron 10 Inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1) 4G/5G polimorfismo de inserção/deleção na posição -6 7 5 Homocisteína Cistationina (3-sintase 833T -> C 5.10-metileno tetraidrofolato redutase (MTHFR) 677C -> T

gulação da hemostasia. O princípio da amplificação é fundam ental no que concerne à função da cascata da coagulação: devido a um a série de reações enzim áticas ligadas entre si, um pequeno estím ulo pode resultar em quantidades m uito m aiores de fibrina, o produto final que impede a ocorrência de hem orragia no local da lesão vascular. A cascata da coagulação é basicam ente iniciada pela ocorrência de lesão vascular, que expõe o fator tecidual aos com ponentes sanguí­ neos (Fig. 117.2). O fator tecidual tam bém pode ser encontrado em m icropartículas derivadas de células transportadas pelo sangue e, em condições fisiopatológicas, nos leucócitos ou nas plaquetas. O fator VII (FVII) plasm ático é o ligante do fator tecidual e é ativado (FVIIa) pela sua ligação ao fator exposto no local de lesão vascular. A ligação do FVII/VIIa ao fator tecidual ativa a conversão distai do fator X (FX) em FX (FXa) ativo. Em um a reação alternativa, o com plexo FVII/ FV Ila-fator tecidual converte inicialm ente o FIX em FIXa, que então ativa o FX em com binação com o seu cofator, o fator V III (FVIIIa). O fator Xa com o seu cofator FVa converte a protrom bina em tro m ­ bina, que, em seguida, converte o fibrinogênio plasm ático solúvel em fibrina insolúvel, levando à coagulação ou form ação de trom bo. A trom bina tam bém ativa o FXIII em FXIIIa, um a transglutam inase

QUADRO 117.3

Causas adquiridas de trombose venosa

Cirurgia Neurocirurgia Cirurgia abdominal de grande porte Neoplasia maligna Síndrome do anticorpo antifosfolipídio Outras Traumatismo Gravidez Viagem longa Obesidade Contraceptivos orais/reposição hormonal Distúrbios mieloproliferativos Policitemia vera

que estabelece ligações cruzadas covalentes e estabiliza o coágulo de fibrina. Vários fatores antitrom bóticos tam bém regulam a coagulação, incluindo a antitrom bina, o inibidor da via do fator tecidual (TFPI), o cofator da heparina II e a proteína C /proteína S. Em condições n o r­ m ais, esses fatores lim itam a produção de trom bina para im pedir a perpetuação da coagulação e a form ação de trom bo. Q uando o coá­ gulo provoca oclusão no local lesionado e com eça a se expandir para segm entos adjacentes não lesionados do vaso, as reações anticoagulantes reguladas pelo endotélio n orm al passam a ser fundam entais para lim itar a extensão desse coágulo hem ostaticam ente protetor.

■ FATORES DE RISCO PARA A TROMBOSE VENOSA

■ GENÉTICA DA TROMBOSE VENOSA (Ver Q uadro 117.2) As causas m enos com uns de trom bose venosa são devido a variantes genéticas. Essas anorm alidades incluem m u ta ­ ções com perda de função de anticoagulantes endógenos, bem com o m utações com ganho de função de proteínas pró-coagulantes. A defi­ ciência de antitrom bina heterozigota e a hom ozigosidade da m utação do fator V de Leiden aum entam significativam ente o risco de tro m ­ bose venosa. Enquanto as deficiências hom ozigotas da proteína C ou da proteína S são raras e podem levar à p ú rp u ra fulm inante fatal, as deficiências heterozigotas estão associadas a um risco m oderado de trom bose. A proteína C ativada com prom ete a coagulação por m eio da degradação proteolítica do FVa. Os pacientes resistentes à ativi­ dade da proteína C ativada podem apresentar um a m utação pontual no gene do FV localizado no crom ossom o 1, u m m utante d en o m i­ nado fator V de Leiden. Um risco ligeiram ente aum entado tem sido atribuído a níveis elevados de fatores pró-coagulantes, bem com o a

■ FIBRINÓLISEE TROMBOSE A trom bose au m en tad a tem sido associada a anorm alidades espe­ cíficas do sistem a fibrinolítico. C ertos fatores, com o níveis elevados do ativador do plasm inogênio tecidual (tPA) e in ibidor do ativador do plasm inogênio tipo 1 (PAI-1), foram associados a um a d im in u i­ ção da atividade fibrinolítica e a u m risco a u m e n tad o de doença tro m b ó tica arterial. V ariantes genéticas específicas foram associa­ das a um a dim inuição da atividade fibrinolítica, incluindo o p o li­ m orfism o de inserção/deleção 4G /5G no gene PAI-1 (ativador do p lasm inogênio tipo 1). A lém disso, a inserção/deleção 311-bp Alu no in tro n 8 da tPA foi associada a um aum ento d a trom bose, em b o ­ ra anorm alidades genéticas não ten h a m sido associadas consistentem ente a um a alteração da função ou dos níveis de tPA, levantando dúvidas quanto ao m ecanism o fisiopatológico relevante. O inibidor da fibrinólise ativado p o r tro m b in a (TAFI) é um a carboxipeptidase que regula a fibrinólise; a elevação dos níveis plasm áticos de TAFI tem sido associada a u m risco aum entado de trom bose venosa p ro ­ funda e doença cardiovascular. A síndrom e m etabólica tam bém é acom panhada de alteração da atividade fibrinolítica. Essa síndrom e, que consiste em gordura ab­ dom inal (obesidade central), alteração do m etabolism o da glicose e da insulina, dislipidem ia e hipertensão, tem sido associada à aterotrom bose. O m ecanism o da trom bose aum entada parece ser devido a um a alteração da função plaquetária e a um estado pró-coagulante e hipofibrinolítico. Uma das anorm alidades pró-trom bóticas frequen­ tem ente docum entadas nessa síndrom e consiste em um aum ento dos níveis plasm áticos de PAI-1.

DISTINÇÃO ENTRE TROMBOSE ARTERIAL E TROMBOSE VENOSA E m bora haja certa superposição, a trom bose venosa e a trom bose arterial são iniciadas de m o d o diferente, e a form ação do coágulo progride por m eio de vias u m tanto distintas. No contexto da estase ou dos estados de hipercoagulabilidade, a trom bose venosa é ativada com a iniciação da cascata da coagulação, principalm ente devido à exposição do fator tecidual; esse processo leva à form ação de tro m ­ bina e conversão subsequente do fibrinogênio em fibrina. N a artéria, ocorre tam bém form ação de trom bina, porém a trom bose é princi­ palm ente prom ovida pela adesão das plaquetas a um vaso lesiona­ do e estim ulada pela exposição da m atriz extracelular (Figs. 117.1 e 117.2). Existe um a am pla variação nas respostas individuais à lesão vascular, das quais um im p o rta n te determ in an te é a predisposição do indivíduo à trom bose arterial ou venosa. Esse conceito tem sido sustentado indiretam ente em m odelos anim ais pró-trom bóticos, nos quais existe pouca correlação entre a propensão ao desenvolvim ento de trom bose venosa versus arterial. Apesar de um considerável progresso na elucidação do papel dos estados hipercoaguláveis na doença trom boem bólica venosa, a contribuição da hipercoagulabilidade na doença vascular arterial está m uito m enos estabelecida. E nquanto determ inadas condições trom bofílicas específicas, com o o fator V de Leiden e a m utação G20210A da pró-trom bina, constituem fatores de risco para a TVP, a embolia pulm onar e outros eventos trom boem bólicos venosos, a sua c ontri­ buição para a trom bose arterial está bem m enos definida. Com efeito, em contraposição, m uitos desses fatores trom bofílicos não dem ons­ traram ser fatores de risco clinicam ente im portantes para eventos trom bóticos arteriais, com o as síndrom es coronarianas agudas. Do ponto de vista clínico, em bora a fisiopatologia seja distinta, a trom bose arterial e a trom bose venosa com partilham fatores de ris­

Trombose Arterial e Venosa

Os fatores de risco para a trom bose venosa estão principalm ente re ­ lacionados à hipercoagulabilidade, que pode ser genética (Q uadro 117.2) ou adquirida, ou devido à im obilização e estase venosa. Os preditores independentes de recidiva incluem idade crescente, o b e­ sidade, neoplasia m aligna e paresia aguda dos m em bros. C om fre­ quência, um indivíduo apresenta m últiplos fatores de risco. As c iru r­ gias ortopédicas, abdom inais ou neurológicas de grande p orte estão associadas a um risco significativo. Um risco m oderado é prom ovido p or repouso prolongado ao leito; certos tipos de câncer, gravidez, te­ rapia de reposição horm onal ou uso de contraceptivos orais; e outras condições sedentárias, com o viagem de longa distância de avião. Foi relatado que o risco de desenvolvim ento de evento trom boem bólico venoso duplica depois de um a viagem aérea de 4 h de duração, em bo­ ra o risco absoluto perm aneça baixo (1 em 6.000). O risco relativo de trom boem bolism o venoso entre m ulheres grávidas ou no pós-parto é de 4,3, e a incidência global (risco absoluto) é de 199,7 p or 100.000 m ulheres-ano.

baixos níveis do inibidor da via do fator tecidual. Foi constatado que os polim orfism os da m etileno tetraidrofolato redutase, bem com o a hiper-hom osicteinem ia, constituem fatores de risco independentes para a trom bose venosa, assim com o a doença vascular arterial; e n ­ tretanto, m uitas das descrições iniciais das variantes genéticas e suas associações à trom boem bolia estão sendo questionadas em estudos mais atuais de m aior porte.

987

co com uns, incluindo idade, obesidade, tabagism o, diabetes melito, h ipertensão arterial, hiperlipidem ia e síndrom e m etabólica. D eter­ m inadas variantes genéticas, incluindo as do gene da glutationa peroxidase, tam bém foram associadas à doença trom bo-oclusiva arterial e venosa. Um aspecto im portante é o fato de que a trom bose arterial e venosa podem ser desencadeadas po r estím ulos fisiopatológicos res­ ponsáveis pela ativação das vias inflam atórias e oxidativas. O diagnóstico e o tratam e n to d a card io p atia isquêm ica são d is­ cu tid o s no C apítulo 243. O d iagnóstico do a cidente vascu lar e n ­ cefálico e o seu tratam e n to são descritos no C apítulo 275. O diag­ nóstico e o tratam e n to d a trom bose venosa p ro fu n d a e da em bolia p u lm o n a r são discutidos no C apítulo 262. A g r a d e c im e n t o s Os autores agradecem Hannah Iafratipela sua ajuda nas figuras.

CAPÍTULO

BIBLIOGRAFIA K, P e t e r s o n ED: Managing the risks of antithrombotics and platelet inhibitors. Circulation 121:1960, 2010 Daví G, P a t r o n o C: Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med 13;357:2482, 2007 F r e e d m a n JE: Translational therapeutics at the platelet vascular interface: oxidative stress and platelets. Arterioscler Thromb Vasc Biol 28:sl 1,2008 F u r i e B, F u r i e BC: Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med 28;359:938, 2008 G u r b e l PA, T a n t r y US: Combination antithrombotic therapies. Circulation 121:569, 2010 L l o y d -J o n e s D et al. Heart disease and stroke statistics-2009 update. A report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 119:e21,2009 T a p s o n VF: Acute pulmonary embolism. N Engl J Med. 6;358:1037,2008

A lexander

118

Agentes Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos

Fármacos antitrombóticos

Fárm acos antiplaquetários

Figura 118.1

Anticoagulantes

Fárm acos fibrinolíticos

Classificação dos fármacos antitrombóticos.

Jeffrey I. Weitz

Oncologia e Hematologia 988

As trom boses arteriais e venosas constituem as causas m ais im p o r­ tantes de m orbidade e m ortalidade. A trom bose arterial é a causa mais com um de infarto agudo do m iocárdio (IM ), dos acidentes vas­ culares encefálicos (AVE) isquêm icos e de gangrena dos m em bros, enquanto a trom bose venosa profunda (TVP) leva à em bolia pu lm o ­ nar (EP), que pode ser fatal, e resultar em síndrom e pós-flebítica. A m aioria dos trom bos arteriais sobrepõe-se às placas ateroscleróticas rom pidas, visto que a ru p tu ra da placa expõe o m ateriál trom bogênico existente em seu interior ao sangue. Esse m aterial desencadeia então agregação plaquetária e form ação de fibrina, que resulta no d e ­ senvolvim ento de um trom bo rico em plaquetas que pode obstruir tran sitó ria ou irreversivelm ente o fluxo sanguíneo. Ao c ontrário dos trom bos arteriais, os trom bos venosos raram ente se form am em áreas de lesão vascular evidente. E m bora possam form ar-se depois do traum atism o cirúrgico das veias, ou ser secundários aos cateteres venosos de longa perm anência, os trom bos venosos, geralm ente, se desenvolvem nas cúspides valvares das veias p rofundas da p a n tu r­ rilha ou nos seios m usculares, onde são produzidos pela estase. O fluxo sanguíneo lento dessas veias reduz o fornecim ento de oxigênio às cúspides das valvas avasculares. As células endoteliais que reves­ tem essas cúspides valvares são ativadas e expressam m oléculas de adesão em sua superfície. Os leucócitos portadores do fator tecidual e as m icropartículas aderem a essas células ativadas e desencadeiam a coagulação. A form ação do trom bo local é agravada pela depuração reduzida dos fatores da coagulação ativados, em conseqüência do flu­ xo sanguíneo dim inuído. Se os trom bos se estenderem para as veias m ais proxim ais da perna, alguns fragm entos podem desprender-se, chegar aos pulm ões e causar EP. Os trom bos arteriais e venosos são form ados po r plaquetas e fi­ brina, m as as proporções diferem. Os trom bos arteriais são ricos em plaquetas em razão do alto cisalham ento nas artérias lesionadas. Por outro lado, os trom bos venosos, que se form am sob baixas condições de cisalham ento, contêm relativam ente poucas plaquetas e são p re ­ dom inantem ente com postos de fibrina e células verm elhas retidas. Em virtude da predom inância das plaquetas, os trom bos arteriais parecem brancos, enquanto os trom bos venosos são de cor verm elha refletindo os eritrócitos retidos. Os fárm acos antitrom bóticos são usados para prevenção e tra ­ tam ento da trom bose. Tendo com o alvos os com ponentes dos tro m ­

bos, esses agentes incluem ( 1) antiplaquetários, (2) anticoagulantes e (3) fárm acos fibrinolíticos (Fig. 118.1). Com a predom inância das plaquetas nos trom bos arteriais, as estratégias para inibir ou tratar a trom bose arterial enfatizam principalm ente os agentes antiplaque­ tários, em bora nas condições agudas elas frequentem ente incluam agentes anticoagulantes e fibrinolíticos. Os anticoagulantes são o es­ teio da prevenção e tratam ento do trom boem bolism o venoso porque a fibrina é o com ponente pred o m in an te dos trom bos venosos. Os agentes antiplaquetários são m enos eficazes que os anticoagulantes nessa condição, ten d o em vista a quantidade pequena de plaquetas nos trom bos venosos. O tratam ento fibrinolítico é utilizado em de­ term inados pacientes com trom boem bolism o venoso. Por exemplo, os pacientes com EP m aciça ou subm aciça podem m elhorar com o tratam ento fibrinolítico sistêm ico ou dirigido p or cateter. Essa últi­ m a abordagem tam bém po d e ser utilizada em conjunto com os an ­ ticoagulantes para o tratam ento dos pacientes com trom bose venosa iliofemoral extensa.

AGENTES ANTIPLAQUETÁRIOS ■ 0 PAPEL DAS PLAQUETAS NA TROMBOSE ARTERIAL N a vasculatura norm al, as plaquetas circulantes são m antidas em um estado inativo pelo óxido nítrico (N O ) e pela prostaciclina liberados pelas células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos. Além dis­ so, as células endoteliais tam bém expressam CD39 em sua superfície, um a ecto-adenosina-difosfatase (A D Pase) associada à m em brana, que degrada o ADP liberado pelas plaquetas ativadas. Q uando a p a­ rede vascular está lesionada, a liberação dessas substâncias está re ­ duzida e a m atriz subendotelial é exposta. As plaquetas aderem ao colágeno exposto, através da e glicoproteína (GP) V I, e ao fator de von W illebrand (vW F), através da G P Ib a e G P IIb/IIIa - recepto­ res que são expressos constitutivam ente na superfície da plaqueta. As plaquetas aderentes sofrem um a alteração de form ato, secretam ADP acum ulado em seus grânulos densos e sintetizam e liberam tro m b o ­ xano A2. O AD P e o trom boxano A2 liberados, os quais são agonistas plaquetários, ativam as plaquetas presentes e recrutam outras ao local da lesão vascular (Fig. 118.2). A ru p tu ra da parede vascular tam bém expõe ao sangue às cé­ lulas que expressam o fator tecidual. Esse fator inicia a coagulação.

Lesão vascular

|

Ruptura da placa

Exposição do colágeno e FVW

Exposição do fator tecidual

| Adesão das plaquetas e secreção [

Ativação da coagulação

Fator tecidual

C olágeno

FVW

A desão e secreção das plaquetas Acido acetilsalicílico

| Recrutamento e ativação das plaquetas

Form ação de trom bina

A gregação das plaquetas

Form ação de fibrina

\X

TXA2

Trom bina

ADP

Recrutamento e ativação das plaquetas

Ticlopidina C lopidogrel Prasugrel C angrelor Ticagrelor

I Trom bos de plaqueta-fibrina

Figura 118.2 Papel coordenado das plaquetas e do sistema de coagula­ ção na trombogênese. A lesão vascular desencadeia simultaneamente a ativa­ ção e a agregação das plaquetas bem como a ativação do sistema de coagulação. A ativação das plaquetas é iniciada pela exposição do colágeno subendotelial e do fator de von Willebrand (FVW), aos quais as plaquetas aderem. As plaquetas aderidas tornam-se ativadas e liberam ADP e tromboxano A2, dois agonistas plaquetários que ativam as plaquetas locais e recrutam outras ao local da lesão vascular. Quando as plaquetas estão ativadas, a glicoproteína llb/llla presente em sua superfície sofre uma alteração de conformação que lhes permite ligar-se ao fibrinogênio e mediar a agregação plaquetária. A coagulação é desencadeada pelo fator tecidual exposto na área lesionada, que desencadeia a geração de trombina. Como potente agonista plaquetário, a trombina amplifica o recrutamento das pla­ quetas ao local da lesão. A trombina também converte o fibrinogênio em fibrina e, em seguida, os filamentos de fibrina entrelaçam os agregados de plaquetas para formar um trombo de plaquetas/fibrina.

■ ÁCIDO ACETILSALICÍLICO O ácido acetilsalicílico é o agente antiplaquetário utilizado mais am ­ plam ente em todo o m undo. Por ser um fárm aco antiplaquetário efi­ caz e barato, o ácido acetilsalicílico atua com o com ponente principal de m uitas estratégias antiplaquetárias.

Mecanismo de ação O ácido acetilsalicílico produz seu efeito antitrom bótico acetilando e inibindo irreversivelm ente a ciclooxigenase-1 plaquetária (COX-1) (Fig. 118.3), um a enzim a fundam ental à biossíntese do trom boxano A r Em altas doses (cerca de 1 g/dia), o ácido acetilsalicílico tam bém inibe a COX-2, que é um a isoform a indutível da COX encontrada nas células endoteliais e inflam atórias. Nas células endoteliais, a COX-2 inicia a síntese da prostaciclina, um vasodilatador potente e inibidor da agregação plaquetária. Indicações O ácido acetilsalicílico é am plam ente utilizado na p re ­ venção secundária dos eventos cardiovasculares em pacientes com doença arterial coronária, vascular encefálica ou vascular periférica.

Ativação da G P IIb/IIIa Abcixim abe Eptifibatida Tirofibana A gregação plaquetária

Figura 118.3

Locais de ação dos agentes antiplaquetários. 0 ácido ace­ tilsalicílico inibe a síntese do tromboxano A2(TXA2) acetilando irreversivelmente a ciclooxigenase-1 (COX-1). A liberação reduzida doTXA2atenua a ativação e o recru­ tamento das plaquetas para o local da lesão vascular. A ticlopidina, o clopidogrel e o prasugrel bloqueiam irreversivelmente o P2Y12, um receptor-chave do ADP na super­ fície das plaquetas; o cangrelor e o ticagrelor são inibidores reversíveis do P2Y12. 0 abciximabe, a eptifibatida e a tirofibana inibem a via final comum da agregação pla­ quetária por meio do bloqueio da ligação do fibrinogênio e do fator de von Willebrand à glicoproteína (GP) llb/llla ativada. 0 SCH530348 e o E5555 inibem a ativação das plaquetas mediada pela trombina ao serem direcionados para o receptor-1 ativado por protease (PAR-1), o principal receptor da trombina nas plaquetas humanas. Em com paração com placebo, o ácido acetilsalicílico reduziu em 25% o risco de m ortes cardiovasculares, IM ou acidente vascular encefá­ lico (AVE). O ácido acetilsalicílico tam bém é usado com o prevenção prim ária em pacientes cujo risco anual estim ado de IM é > 1%, situa­ ção em que çeus benefícios provavelm ente suplantam os riscos. Isso inclui pacientes com m ais de 40 anos de idade e dois ou m ais fatores de risco para doença cardiovascular, ou indivíduos com m ais de 50 anos de idade e u m ou m ais destes fatores de risco. O ácido acetilsali­ cílico é igualm ente eficaz nos hom ens e nas mulheres. Nos prim eiros, o ácido acetilsalicílico reduz principalm ente o risco de IM, enquanto nas m ulheres ela dim inui o risco de AVE.

Doses Em geral, o ácido acetilsalicílico é adm inistrado nas doses de 75-325 m g 1 vez/dia. As doses m aiores não são m ais eficazes do que as m enores, e alguns estudos sugeriram perda de eficácia com as d o ­ ses m aiores de ácido acetilsalicílico. C om o os efeitos colaterais desse fárm aco são dependentes da dose, as doses diárias de 75 a 100 m g são recom endadas para a m aioria das indicações. Q uando é necessária inibição rápida das plaquetas, deve-se ad m in istrar um a dose inicial de ácido acetilsalicílico de no m ínim o 160 mg.

Efeitos colaterais A m aioria dos efeitos colaterais refere-se ao trato gastrintestinal e inclui dispepsia, gastrite erosiva ou úlceras pépticas com sangram ento e perfuração. Esses efeitos colaterais são dep en ­ dentes da dose. A utilização do ácido acetilsalicílico tam ponado ou com revestim ento entérico em lugar do ácido acetilsalicílico com um não elim ina o risco de efeitos colaterais gastrintestinais. O risco glo­ bal de sangram ento significativo com o ácido acetilsalicílico varia de 1-3% ao ano. O risco de sangram ento aum enta quando o ácido ace­ tilsalicílico é utilizado sim ultaneam ente com anticoagulantes com o a varfarina. Q uando se utiliza tratam ento duplo, o ácido acetilsalicílico deve ser ad m inistrado em doses baixas (75-100 m g/dia). A errad i­ cação da infecção p or Helicobacter pylori e a adm inistração de inibi­ dores da bom ba de prótons podem reduzir o risco de sangram ento gastrintestinal induzido pelo ácido acetilsalicílico nos pacientes com doença ulcerosa péptica.

Agentes Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos

As plaquetas ativadas potencializam a coagulação ao se ligarem aos fatores específicos e sustentarem a reunião dos com plexos de ativa­ ção, que aum entam a form ação de trom bina. A lém de converter o fibrinogênio em fibrina, a tro m b in a tam bém funciona com o ago­ nista plaquetário potente e recruta m ais plaquetas ao local da lesão vascular. Q uando as plaquetas estão ativadas, o receptor m ais abundante em sua superfície - a G PIIB /IIIa - sofre um a alteração de confor­ m ação que possibilita a sua ligação ao fibrinogênio e, em condições de acentuado cisalham ento, ao FVW. As m oléculas divalentes do fi­ brinogênio ou multivalentes de FVW form am pontes que reúnem as plaquetas adjacentes para form ar agregados plaquetários. Em segui­ da, os filam entos de fibrina gerados p o r ação da trom bina entrelaçam esses agregados para form ar um a tram a de plaquetas/fibrina. Os agentes antiplaquetários atuam em várias etapas desse proces­ so. Os fárm acos com um ente usados estão o ácido acetilsalicílico, as tienopiridinas (clopidogrel, prasugrel e ticlopidina), o dipiridam ol e os antagonistas da GPIIb/IIIa.

SCH 530348 E5555

989

O ácido acetilsalicílico não deve ser adm inistrado aos pacientes com história de alergia ao fárm aco, caracterizada p or broncospasm o. Esse problem a ocorre em -0,3% da população geral, m as é m ais co­ m um naqueles com urticária ou asm a crônica, particularm ente em indivíduos com pólipos nasais ou rinite crônica. As doses excessivas de ácido acetilsalicílico causam efeitos tóxicos hepáticos e renais.

Resistência ao ácido acetilsalicílico

a resistência clínica ao ácido ace­ tilsalicílico é definida pela im possibilidade de ele proteger os pacien­ tes dos eventos vasculares isquêmicos. Essa definição não é útil p o r­ que ela é feita depois da ocorrência dos eventos. Além disso, seria um contrassenso esperar que o ácido acetilsalicílico, que bloqueia apenas a ativação plaquetária induzida pelo trom boxano A2, im pedisse todos os eventos vasculares. A resistência ao ácido acetilsalicílico tam bém foi descrita bioquim icam ente com o im possibilidade de o fárm aco p roduzir seus efeitos inibitórios esperados nos testes da função plaquetária, com o a síntese de trom boxano A2 ou a agregação plaquetária induzida pelo ácido araquidônico. E ntretanto, os testes da função plaquetária utilizados para diagnosticar a resistência bioquím ica ao ácido acetilsalicílico não estão bem padronizados. Além disso, n en h u m estudo d em ons­ tro u que esses testes identificam os pacientes sob risco de eventos vasculares recorrentes. Por fim, a resistência ao ácido acetilsalicílico não é revertida com a adm inistração de doses m ais altas ou o acrés­ cim o de outros agentes antiplaquetários. Desse m odo, os testes para resistência ao ácido acetilsalicílico ainda são experim entais.

■ TIEN0PIRID1NAS As tienopiridinas incluem a ticlopidina, o clopidogrel e o prasugrel, fár­ macos cujo alvo é o P2Y12, um receptor-chave do ADP nas plaquetas.

Mecanismo de ação As tienopiridinas são fárm acos estruturalm ente

Oncologia e Hematologia

relacionados, que inibem seletivam ente a agregação plaquetária in d u ­ zida pelo ADP em razão do bloqueio irreversível do P2Y12 (Fig. 118.3). A ticlopidina e o clopidogrel são profárm acos que exigem m etabolis­ m o pelo sistema enzim ático do citocrom o P450 (CYP) hepático para que se tornem ativos. Por essa razão, quando são adm inistrados nas doses usuais, o início da sua ação dem ora vários dias. Apesar de o p ra ­ sugrel tam bém ser um profárm aco que exige ativação m etabólica, seu início de ação é mais rápido que o da ticlopidina e do clopidogrel, e o prasugrel produz um a inibição m aior e mais previsível da agregação plaquetária induzida por ADP. Essas características refletem a absor­ ção rápida e completa do prasugrel pelo intestino e suas vias de ativa­ ção mais eficientes. E nquanto quase todo o prasugrel absorvido sofre ativação m etabólica no fígado, apenas 15% do clopidogrel absorvido são ativados, sendo o restante inativado p or esterases.

Indicações assim com o ocorre com o ácido acetilsalicílico, a ticlopi­ dina é mais eficaz do que o placebo para reduzir os riscos de m orte cardiovascular, IM e AVE nos pacientes com doença aterosclerótica. Em vista do seu início de ação tardio, a ticlopidina não é recom en­ dada aos pacientes com IM agudo. Esse fárm aco era adm inistrado rotineiram ente com o um adjunto do ácido acetilsalicílico depois da inserção de stents coronarianos e com o substituto deste últim o fár­ m aco aos pacientes com intolerância ao ácido acetilsalicílico. C om o o clopidogrel é mais potente do que a ticlopidina e tem perfil de segu­ rança mais favorável, ele substituiu a ticlopidina. Q uando com parado ao ácido acetilsalicílico em pacientes com AVE isquêmico recente, IM ou doença arterial periférica, o clopido­ grel reduziu os riscos de m orte cardiovascular, IM e AVE em 8,7%. Por essa razão, o clopidogrel é m ais eficaz que o ácido acetilsalicí­ lico, m as tam bém é m ais caro. Em alguns pacientes, o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico são com binados para sobrepor seus efeitos bloqueadores com plem entares das vias de ativação das plaquetas. Por exemplo, a com binação de ácido acetilsalicílico e clopidogrel é reco­ m endada p or no m ínim o 4 sem anas depois da im plantação de stents metálicos simples nas artérias coronárias e p or períodos m ais longos quando se utilizam stents farm acológicos. As preocupações quanto à trom bose tardia em stents farm acológicos levaram alguns especialis­ tas a recom endar a utilização prolongada do clopidogrel com ácido acetilsalicílico para essa indicação. 990

A com binação do clopidogrel com o ácido acetilsalicílico ta m ­ bém é eficaz nos pacientes com angina instável. Desse m odo, em 12.562 pacientes, os riscos de m o rte cardiovascular, IM ou AVE foram de 9,3% entre os indivíduos selecionados random icam ente para receber a com binação de clopidogrel e ácido acetilsalicílico e de 11,4% naqueles em que for adm inistrado apenas ácido acetilsalicílico. Essa redução do risco relativo em 20% com o tratam ento com bina­ do foi estatisticam ente m uito significativa. Entretanto, a com binação do ácido acetilsalicílico com o clopidogrel aum enta o risco de san­ gram ento significativo em cerca de 2% ao ano. Esse risco de sangra­ mento persistiu m esm o com as doses diárias de ácido acetilsalicílico < 1 0 0 mg. Desse m odo, a com binação do clopidogrel com o ácido acetilsalicílico deve ser utilizada apenas quando há um benefício ine­ quívoco. Por exemplo, essa com binação não se m ostrou superior ao tratam ento isolado com clopidogrel nos pacientes com AVE isquê­ mico agudo, ou à utilização apenas de ácido acetilsalicílico com o pre­ venção prim ária para aqueles sob risco de eventos cardiovasculares. O prasugrel foi co m parado com o clopidogrel em 13.608 p a ­ cientes com síndrom es coronarianas agudas que foram subm etidos a intervenção coronária percutânea. A incidência do principal p arâ­ metro de avaliação final de eficácia, u m a com binação de m orte car­ diovascular, IM e acidente vascular encefálico, foi significativam ente m enor com o prasugrel do que com o clopidogrel (9,9 e 12,1%, res­ pectivam ente), refletindo, principalm ente, um a redução na incidên­ cia de IM não fatal. A incidência de trom bose em stent tam bém foi significativamente m enor com o prasugrel do que com o clopidogrel (1,1 e 2,4%, respectivam ente). Entretanto, essas vantagens foram o b ­ tidas à custa de um a taxa significativam ente m ais alta de sangram en­ to fatal (0,4 e 0,1%, respectivam ente) e sangram ento potencialm ente fatal (1,4 e 0,9%, respectivam ente) com o uso do prasugrel. Com o os pacientes com m ais de 75 anos de idade e aqueles com história pregressa de acidente vascular encefálico ou ataque isquêm ico transi­ tório correm um risco particularm ente alto de sangram ento, deve-se evitar em geral o uso do prasugrel em pacientes idosos, e o fárm aco está contraindicado para aqueles com história de doença vascular ce­ rebral. E preciso ter cautela se o prasugrel for utilizado em pacientes com peso abaixo de 60 kg ou naqueles com com prom etim ento renal.

Doses A ticlopidina é adm inistrada na dose de 250 m g 2 vezes/dia. O clopidogrel é m ais potente e é ad m inistrado na dose de 75 m g 1 vez/dia. As doses de im pregnação do clopidogrel são adm inistradas quando se deseja obter bloqueio im ediato do receptor do ADP. Por exemplo, os pacientes que recebem stents coronarianos geralm ente utilizam um a dose de im pregnação de 300 mg, que afeta a inibição da agregação plaquetária induzida pelo AD P em cerca de 6 h. As doses de impregnação de 600 ou 900 m g produzem efeitos ainda m ais rápi­ dos. Após um a dose de ataque de 60 mg, o prasugrel é adm inistrado um a vez ao dia, em um a dose de 10 mg. Os pacientes com mais de 75 anos de idade ou com peso abaixo de 60 kg devem receber um a dose diária mais baixa de prasugrel de 5 mg.

Efeitos colaterais os efeitos colaterais m ais com uns da ticlopidina são gastrintestinais, em b o ra os m ais graves sejam hem atológicos, inclusive neutropenia, trom bocitopenia e p ú rp u ra trom bocitopênica trombótica. Em geral, esses efeitos colaterais ocorrem nos prim eiros meses depois do início do tratam ento. Por essa razão, o hem ogram a deve ser m onitorado cuidadosam ente quando se inicia o tratam ento com esse fármaco. Os efeitos colaterais gastrintestinais e hem atológi­ cos são raros com o clopidogrel e o prasugrel. Resistência às tienopiridinas A capacidade do clopidogrel de inibir a agregação plaquetária induzida pelo AD P varia entre os indivíduos. Essa variabilidade reflete, pelo m enos em parte, os polim orfism os genéticos das isoenzim as CYP envolvidas na ativação m etabólica do clopidogrel. A mais im portante dessas isoenzim as é a CYP2C19. Os pacientes portadores do alelo CYP2C19 2 com perda de função, tratados com clopidogrel, exibem um a redução da inibição plaquetária em com bina­ ção com aqueles que têm o alelo CYP2C19 1 de tipo selvagem e apre­ sentam m aior taxa de eventos cardiovasculares. Esses dados são im ­ portantes, visto que as estimativas sugerem que até 25% dos indivíduos

Doses o Aggrenox é adm inistrado 2 vezes/dia. C ada cápsula con­ tém 200 m g de dipiridam ol de liberação prolongada e 25 m g de ácido acetilsalicílico. Efeitos colaterais C om o o dipiridam ol pro d u z efeitos vasodilatadores, ele deve ser utilizado com cautela nos pacientes com doença arterial coronariana. Esse fárm aco tam bém provoca queixas gastrin­ testinais, cefaleia, rubor facial, to n tu ra e hipotensão. Em geral, esses sinais e sintom as regridem com a continuidade do tratam ento. Indicações A combinação de dipiridam ol mais ácido acetilsalicílico foi com parada com o tratam ento isolado ou placebo nos pacientes com acidente vascular encefálico isquêmico ou ataque isquêmico tran ­ sitório. A combinação reduziu o risco de acidente vascular encefáli­ co em 22,1% em comparação com o ácido acetilsalicílico e em 24,4% em com paração com o dipiridam ol. Um segundo estudo com parou a combinação de ácido acetilsalicílico mais dipiridam ol com o trata­ m ento isolado com ácido acetilsalicílico com o prevenção secundária

Mecanismo de ação C om o um dos m em bros da família de integrinas dos receptores de adesão, a GPIIb/IIIa está presente na superfície das plaquetas e dos m egacariócitos. C om cerca de 80.000 cópias por plaqueta, a GPIIb/IIIa é o receptor mais abundante. Formado por um heterodím ero com ligações não covalentes, esse receptor encontra-se inativo nas plaquetas em repouso. Q uando as plaquetas são ativadas, as vias de transdução de sinais de fora para dentro desencadeiam um a alteração de conform ação que ativa o receptor. U m a vez ativada, a G PIIb/IIIa liga-se às m oléculas de adesão, como o fibrinogênio e, sob condições de cisalham ento acentuado, tam bém ao FVW. Essa ligação é m ediada pela seqüência Arg-Gly-Asp (RGD) existente nas cadeias a do fibrinogênio e do FVW, assim como pela seqüência Lys-Gly-Asp (KGD) localizada no dom ínio dodecapeptídico específico das cadeias y do fibrinogênio. Depois da ligação, o fibrinogênio e/ou o FVW formam pontes entre as plaquetas adjacentes e induzem a agregação plaquetária. E m bora o abciximabe, a eptifibatida e a tirofibana tenham como alvo de ação o receptor G P IIb/IIIa, eles são estrutural e farmacologi-

Agentes Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos

brancos, 30% dos afro-am ericanos e 50% f A denosina } R e ce p ta çã o ] dos asiáticos são portadores do alelo com perda de função, tornando-os resistentes ao clopidogrel. Mesmo em pacientes com os alelos CYP2C19 3, *4 ou *5 de função reduzida podem obter m enos benefício do clopidogrel do que aqueles com o ale­ lo CYP2C19 1 de função integral. A ad ­ m inistração concom itante de clopidogrel e inibidores da bom ba de prótons, que são inibidores da CYP2C19, produz um a pequena redução nos efeitos inibitórios do clopidogrel sobre a agregação plaque­ tária induzida por ADP. O grau com que essa interação aum enta o risco de eventos cardiovasculares perm anece controverso. Ao contrário de seus efeitos sobre a ativação m etabólica do clopidogrel, os polim orfism os da CYP2C19 parecem Inibição da ativação constituir determ inantes m enos im p o r­ e agregação tantes da ativação do prasugrel. Assim, Figura 118.4 Mecanismo de ação do dipiridamol. 0 dipiridamol aumenta os níveis do AMP cíclico das plaque­ não foi detectada n en h u m a associação tas ao (1) bloquear a recaptação da adenosina e (2) inibir a decomposição do AMP cíclico mediada pela fosfodiestera­ entre o alelo com perda de função e a se. Ao facilitar a captação do cálcio, o AMP cíclico diminui os níveis intracelulares deste cátion. Por sua vez, isso inibe redução da inibição plaquetária ou o a ativação e a agregação das plaquetas. aum ento da taxa de eventos cardiovas­ culares com o prasugrel. A observação para pacientes com acidente vascular encefálico isquêmico. O correram de que os polim orfism os genéticos que m orte cardiovascular, acidente vascular encefálico ou IM em 13% dos afetam a absorção ou o m etabolism o do clopidogrel influenciam os pacientes tratados com essa combinação e em 16% dos indivíduos que resultados clínicos levanta a possibilidade de que o perfil farm acoreceberam apenas ácido acetilsalicílico. Com base nesses dados, o Ag­ genético possa ser útil para identificar os pacientes resistentes ao grenox tem sido utilizado com frequência para profilaxia do acidente clopidogrel e de que a avaliação do grau de inibição plaquetária in d u ­ vascular encefálico. O utro estudo clínico distribuiu de m odo aleatório zida pelo clopidogrel p or m eio de exam es point-of-care possa ajudar 20.332 pacientes com acidente vascular encefálico isquêmico não cara identificar pacientes com m aior risco de eventos cardiovasculares dioem bólico para tratam ento com Aggrenox ou com clopidogrel. O subsequentes. Não se sabe se a adm inistração de doses m ais altas de parâm etro de avaliação final prim ário de eficácia de acidente vascu­ clopidogrel a esses pacientes irá ou não vencer a resistência. N a ver­ lar encefálico recorrente ocorreu em 9,0% dos pacientes tratados com dade, o prasugrel e os inibidores de P2Y12 m ais recentes podem cons­ Aggrenox e em 8,8% daqueles que receberam tratam ento com clopi­ tituir escolhas mais apropriadas para esses pacientes. dogrel. Embora essa diferença não tenha sido estatisticam ente signifi­ cativa, o estudo não foi capaz de encontrar a m argem pré-especificada ■ DIPIRIDAMOL para sustentar a não inferioridade do Aggrenox em relação ao clopido­ O dipiridam ol é um agente antiplaquetário relativam ente fraco q u a n ­ grel. Esses resultados dim inuíram o entusiasm o pelo uso do Aggrenox. do utilizado isoladam ente, m as um a preparação de liberação pro lo n ­ Em virtude de seus efeitos vasodilatadores e da escassez de dados gada com ácido acetilsalicílico em dose baixa, conhecida com o Agque apoiem o uso do dipiridam ol em pacientes com doença arterial grenox, é usada com o prevenção de acidentes vasculares encefálicos coronariana, o A ggrenox não deve ser usado com o prevenção do aci­ em pacientes que tiveram ataques isquêm icos transitórios. dente vascular encefálico nestes pacientes. O clopidogrel constitui Mecanismo de ação Em virtude da inibição da fosfodiesterase, o di­ um a m elhor escolha nesse contexto. piridam ol bloqueia a decom posição do AM P cíclico. Os níveis eleva­ dos de AM P cíclico reduzem o cálcio intracelular e inibem a ativação ■ ANTAGONISTAS D0 RECEPTOR GPIIB/IIIA plaquetária. O dipiridam ol tam bém bloqueia a captação da adenosi­ C om o classe, os antagonistas do receptor G P IIb/IIIa de uso parenn a pelas plaquetas e p o r outras células. Isso aum enta ainda m ais os teral têm indicação bem -definida nos pacientes com síndrom es coníveis locais do AM P cíclico, visto que o receptor A2 da adenosina ronarianas agudas. Os três fárm acos desse g rupo são abcixim abe, plaquetária está acoplado à adenilato ciclase (Fig. 118.4). eptifibatida e tirofibana.

991

Q U A D R 0 1 1 8 .1

Características dos antagonistas da GPIIb/IIIa

Característica

Abciximabe

Eptifibatida

Tirofibana

Descrição

Fragmento Fab de anticorpo monoclonal murino humanizado

Heptapeptídio contendo KGD cíclico

Mimético não peptidico do RGD

Especificidade pela GPIIb/IIIa

Não

Sim

Sim

Meia-vida plasmática

Curta (min)

Longa (2,5 h)

Longa (2,0 h)

Meia-vida ligada às plaquetas

Longa (dias)

Curta (seg)

Curta (seg)

Depuração renal

Não

Sim

Sim

Oncologia e Hematologia

cam ente diferentes (Quadro 118.1). O abcixim abe é um fragm ento Fab de um anticorpo m onoclonal m urino hum anizado dirigido co n ­ tra a form a ativada da G PIIb/IIIa. Esse fárm aco liga-se ao receptor ativado com grande afinidade e bloqueia a ligação das m oléculas de adesão. Ao contrário do abcixim abe, a eptifibatida e tirofibana são m oléculas pequenas sintéticas. A eptifibatida é u m h eptapeptídio cíclico que se liga à G P IIb/IIIa porque incorpora a seqüência KGD, enquanto a tirofibana é um derivado inespecífico da tirosina que atua com o m im ético da RGD. O abcixim abe tem m eia-vida longa e pode ser detectado na superfície das plaquetas p o r até 2 sem anas. A eptifi­ batida e a tirofibana têm m eias-vidas m ais curtas. Além de utilizar com o alvo o receptor G P IIb/IIIa, o abcixim abe tam bém inibe o receptor a vp 3 diretam ente relacionado que se liga à vitronectina e o receptor a M@2 (um a integrina leucocitária). Por o u ­ tro lado, a eptifibatida e a tirofibana são específicos para a G P IIb/ Illa. A inibição do a v(33 e do a M(32 podem conferir ao abcixim abe as propriedades anti-inflam atórias e/ou antiproliferativas, que vão além da inibição plaquetária.

Doses Todos os antagonistas da G P IIb/IIIa são adm inistrados em bolo IV, seguido de infusão lenta. C om o são rapidam ente depurados pelos rins, as doses da eptifibatida e da tirofibana devem ser reduzi­ das nos pacientes com insuficiência renal. Efeitos colaterais

Além de sangram entos, a trom b o cito p en ia é a com plicação m ais grave. A trom b o cito p en ia é m ediada p o r m eca­ nism os im unes e é causada p o r anticorpos dirigidos contra os neo-antígenos da G P IIb/IIIa, que ficam expostos depois da ligação ao antagonista. Com o abciximabe, até 5% dos pacientes tratados desen­ volvem trom bocitopenia. Essa com plicação é grave em cerca de 1% desses pacientes. A trom bocitopenia é m enos com um com os outros dois fárm acos e ocorre em - 1% dos pacientes.

Indicações O abciximabe e a eptifibatida são utilizados nos pacien­ tes subm etidos a intervenções coronarianas percutâneas, prin cip al­ m ente nos indivíduos que tiveram IM. A tirofibana é usada nos p a ­ cientes de alto risco com angina instável. A eptifibatida tam bém pode ser adm inistrada com essa indicação.

■ NOVOS AGENTES ANTIPLAQUETÁRIOS Os novos agentes em estágios avançados de desenvolvimento incluem o cangrelor e o ticagrelor, antagonistas reversíveis do P2Y12 de ação re­ versível e o SCH530348 (vorapaxar) e E5555 (atopaxar), que são inibi­ dores ativos por via oral do receptor 1 ativado por protease (PAR-1), o principal receptor de trom bina nas plaquetas (Fig. 118.3). O cangrelor é um análogo da adenosina, que se liga reversivelmente ao P2Y12 e inibe a sua atividade. O fármaco apresenta um a m eia-vida de 3-6 m inutos e é adm inistrado por via intravenosa na form a de injeção, seguida de infusão. Q uando interrom pido, a função plaquetária recupera-se den­ tro de 60 m inutos. Estudos clínicos com parando o cangrelor com o placebo durante intervenções coronárias percutâneas, ou com parando o cangrelor com o clopidogrel após a realização desses procedim entos revelaram pouca ou nenhum a vantagem do cangrelor. Por conseguinte, a identificação de um papel para o cangrelor requer estudos adicionais.

9 92

O ticagrelor é um inibidor reversível do P2Y12 ativo por via oral. O fárm aco é adm inistrado duas vezes ao dia e não apenas apresen­ ta início e térm ino de ação m ais rápidos do que o clopidogrel, com o tam bém produz inibição m aior e m ais previsível da agregação pla­ quetária induzida pelo ADP. Q uando com parado com o clopidogrel em pacientes com síndrom es coronarianas agudas, o ticagrelor p ro ­ duziu m aior redução do principal parâm etro de avaliação final de eficácia, um a com binação de m orte cardiovascular, IM e acidente vascular encefálico dentro de 1 ano (9,8% e 11,7%, respectivam en­ te; p = 0,001). Essa diferença refletiu um a redução significativam ente m aior na taxa de m ortalidade cardiovascular (4,0 e 5,1%, respectiva­ mente; p = 0,001) e IM (5,8 e 6,9%, respectivam ente; p = 0,005) com o ticagrelor do que com o clopidogrel. As taxas de acidente vascu­ lar encefálico foram sim ilares com o ticagrelor e o clopidogrel (1,5 e 1,3%, respectivam ente), e não houve nenhum a diferença nas taxas de sangram ento significativo. E ntretanto, quando a taxa de sangram ento m enor foi acrescentada aos resultados de sangram ento significativo, o ticagrelor dem onstrou um aum ento em relação ao clopidogrel (16,1 e 14,6%, respectivam ente;p = 0,008). O ticagrelor tam bém foi superior ao clopidogrel em pacientes com síndrom e coronariana aguda que foram subm etidos a intervenções coronárias percutâneas ou cirurgia de bypass aortocoronário. Em bora ainda não esteja aprovado, o tica­ grelor é o prim eiro novo fárm aco antiplaquetário a dem onstrar um a m aior redução na taxa de m ortalidade cardiovascular em comparação com o clopidogrel em pacientes com síndrom es coronarianas agudas. O SCH530348, um inibidor do PAR-1 ativo por via oral, encontra-se em fase de investigação com o adjuvante do ácido acetilsalicílico ou do ácido acetilsalicílico mais clopidogrel. Dois estudos clínicos de fase III de grande porte estão sendo conduzidos. O E5555, um segundo an­ tagonista oral do PAR-1, está em fase mais inicial de desenvolvimento.

ANTICOAGULANTES Existem anticoagulantes orais e parenterais. Entre os anticoagulantes parenterais disponíveis hoje estão a heparina, a heparina de baixo peso m olecular (HBPM) e o fondaparinux, um pentassacarídio sintético. Os únicos anticoagulantes orais disponíveis são os antagonistas da vita­ m ina K, entre os quais a varfarina é o agente mais utilizado nos EUA. O etexilato de dabigatrana, um inibidor da trom bina oral, e a rivaroxabana, um inibidor oral do Fator Xa, foram aprovados na E uro­ pa e no C anadá para trom boprofilaxia de c u rto prazo após cirurgia eletiva de substituição de quadril ou joelho. O etexilato de dabigatra­ na foi aprovado nos Estados U nidos e no C anadá com o alternativa da varfarina para prevenção do acidente vascular encefálico em pacien­ tes com fibrilação atrial.

■ ANTICOAGULANTES PARENTERAIS Heparina A heparina é um polissacarídio sulfatado isolado dos tecidos dos m a­ m íferos ricos em m astócitos. A m aior p arte da heparina disponível no com ércio é derivada da m ucosa intestinal suína e constitui um p o ­ lím ero com m oléculas alternadas de ácido D -glicurônico e resíduos de N-acetil-D-glicosam ina.

Mecanismo de ação A heparina atua com o anticoagulante por ativar a antitrom bina (antes conhecida com o antitrom bina III) e acelerar a taxa com que a antitrom bina inibe as enzim as da coagulação, princi­ palm ente a trom bina e o fator Xa. A antitrom bina, cofator plasmático essencial à ação da heparina, faz parte da superfam ília dos inibidores de protease serínicos (serpinas). Sintetizada no fígado e m antida na circulação plasm ática a um a concentração de 2,6 ± 0,4 p,M, a a n ti­ trom bina atua com o substrato suicida p ara suas enzimas-alvo. Para ativar a antitrom bina, a heparina liga-se à serpina por meio de um a seqüência pentassacarídica encontrada especificamente em 33% das cadeias da heparina à venda no com ércio (Fig. 118.5). As cadeias restantes da heparina que não possuem essa seqüência pentassacarídi­ ca têm pouca ou nenhum a atividade anticoagulante. Depois de ligar-se à antitrom bina, a heparina provoca um a alteração de conform ação na alça central reativa desta enzim a, que a torna mais facilmente acessível às suas proteases-alvo. Essa alteração de conform ação aum enta a taxa

Agentes Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos

do é utilizada com finalidades terapêuticas, a via IV é em pregada m ais com um ente. Se a heparina for adm inistrada p o r via SC com o tratam ento da trom bose, a dose deve ser su­ ficientem ente alta para superar a biodisponibilidade lim itada associada a esse m étodo de adm inistração. Na circulação, a h eparina liga-se ao e n ­ dotélio e a outras proteínas plasm áticas além da an titrom bina. A ligação da heparina às células endoteliais explica sua depuração de­ pendente da dose. Em doses baixas, a m eia-vida da heparina é cu rta porque ela se liga rapidam ente ao endotélio. C om doses mais altas, a m eia-vida do fárm aco é m ais lo n ­ ga po rq u e ele é d e purado m ais lentam ente quando o endotélio está saturado. A dep u ­ ração é p re d o m in an te m e n te extra-renal; a h e p arin a liga-se aos m acrófagos, que in te­ riorizam e despolim erizam as cadeias longas e secretam as cadeias m ais cu rtas de volta à circulação. Em virtude desse m ecanism o de depuração dependente da dose, a m eia-vida plasm ática da heparina varia de 30 a 60 m i­ nutos com a injeção IV em bolo das doses de 25 e 100 U /kg, respectivam ente. Q uando a heparina entra na circulação, : . ela se liga a o u tras p ro teín as plasm áticas além da an titrom bina e este processo reduz sua atividade anticoagulante. A lgum as das proteínas de ligação da hep arin a presentes no plasm a são reagentes da fase aguda, cujos VaBaa níveis estão elevados nos pacientes enfer­ Figura 118.5 Mecanismos de ação da heparina, da heparina de baixo peso molecular (HBPM) e do m os. O utras com o os m ultím eros do FVW fondaparinux, um pentassacarídio sintético. A. A heparina iiga-se à antitrombina por meio de sua seqüência de alto peso m olecular são liberadas pelas pentassacarídica. Essa ligação provoca uma alteração de conformação na alça central reativa da antitrombina, que plaquetas ou células endoteliais ativadas. As acelera sua interação com o fator Xa. Para potencializar a inibição da trombina, a heparina precisa ligar-se simul­ plaquetas ativadas tam bém liberam o fator 4 taneamente à antitrombina e à trombina. Apenas as cadeias de heparina compostas por no mínimo 18 unidades plaquetário (PF4), um a p roteína altam ente sacarídicas, que correspondem ao peso molecular de 5.400, têm comprimento suficiente para desempenhar essa função de interligação. Com peso molecular médio de 15.000, todas as cadeias da heparina têm comprimento catiônica que se liga à h ep arin a com g ra n ­ suficiente para desempenhar essa função. B. A HBPM tem capacidade maior de potencializar a inibição do fator de afinidade. As q u a n tid a d es expressivas Xa pela antitrombina que pela trombina porque, com peso molecular médio de 4.500-5.000, ao menos a metade de PF4 en contradas nas proxim idades dos das suas cadeias é suficientemente curta para interligar a antitrombina e a trombina. C. O pentassacarídio apenas tro m b o s a rteriais ricos em plaquetas p o ­ acelera a inibição do fator Xa pela antitrombina porque é muito curto para interligar a trombina e a antitrombina. dem neu tralizar a atividade anticoagulante da hep arin a. Esse fenôm eno pode atenuar com que a antitrom bina inibe o Fator Xa em no m ínim o duas ordens a capacidade de suprim ir o crescim ento dos de m agnitude, mas tem pouco efeito na taxa de inibição da trom bina trom bos com esse fárm aco. pela antitrom bina. Para catalisar a inibição da trom bina, a heparina C om o os níveis das proteínas plasm áticas que se ligam à h e p a ­ funciona como um m olde que se liga sim ultaneam ente à antitrom bina rina variam em diferentes indivíduos, a resposta anticoagulante às e à trom bina. A formação desse complexo ternário coloca a enzim a em doses fixas ou ajustadas pelo peso é imprevisível. Por essa razão, a contato direto com o inibidor e, desta form a, estim ula a form ação de m onitoração da coagulação é essencial para assegurar a obtenção um complexo trom bina-antitrom bina covalente estável. da resposta terapêutica desejada. Isso é particularm ente im p o rta n ­ Apenas as cadeias da heparina que contêm esse pentassacarídio te quando a heparina é adm inistrada com o tratam ento da trom bose form ado por no m ínim o 18 unidades sacarídicas (que correspondem estabilizada, porque a resposta anticoagulante subterapêutica pode ao peso m olecular de 5.400) têm co m prim ento suficiente para in ­ colocar os pacientes sob risco de trom boses recorrentes, enquanto a terligar a trom bina e a antitrom bina. C om peso m olecular m édio de anticoagulação excessiva aum enta o risco de sangram ento. 15.000 e variação de 5.000 a 30.000, quase todas as cadeias da hep ari­ Monitoração do efeito anticoagulante o trata m e n to com hep arin a na não fracionada são suficientem ente longas p ara desem penhar essa pode ser m o n ito ra d o pelo tem p o de tro m b o p la stin a parcial ativa­ função de interligação. C onsequentem ente, p or definição, a heparina da (T TPa) ou pelo nível do fator Xa. E m b o ra o T T P a seja o tes­ tem a m esm a capacidade de prom over a inibição da trom bina e do te utilizado m ais c o m u m e n te com esse propósito, existem alguns fator Xa pela antitrom bina e é designada com o um antifator Xa para problem as com este ensaio. O s reagentes do T T P a variam quanto o antifator lia (trom bina) a um a razão de 1:1. à sua sensibilidade à h e p arin a e o tipo de coagulôm etro utilizado A heparina provoca a liberação do inibidor da via do fator teci­ no teste pode influenciar os resultados. Por essa razão, os laborató­ dual (TFPI) pelo endotélio. Um inibidor (dependente do fator Xa) rios precisam estabelecer u m a faixa terapêutica do T T P a para cada do fator V ila ligado ao fator tecidual, o TFPI pode c ontribuir para com binação de reagente-coagulôm etro, d ete rm in a n d o o T T P a e o a atividade antitrom bótica da heparina. As cadeias m ais longas da nível do antifator Xa nas am ostras de plasm a obtidas dos pacientes heparina induzem a liberação de quantidades m aiores do TFPI que tratados com heparina. Para a m aioria dos reagentes e coagulôm eas cadeias mais curtas. tros utilizados atualm ente p ara m edir o T TPa, os níveis terapêuticos da heparina são alcançados com u m p rolongam ento de 2 a 3 vezes Farmacologia A heparina deve ser adm inistrada p o r via parenteral do TTPa. e, em geral, é aplicada p o r injeção SC ou infusão IV contínua. Q uan­

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Os níveis do antifator Xa tam bém podem ser utilizados para m o ­ n itorar o tratam ento com heparina. C om esse teste, os níveis tera­ pêuticos variam de 0,3 a 0,7 unidades/m L. E m bora esse teste esteja conquistando popularidade crescente, os ensaios para antifator Xa ainda não foram padronizados e os resultados podem variar expres­ sivam ente entre os diferentes laboratórios. Até 25% dos pacientes tratados com heparina para tro m b o e m ­ bolism o venoso necessitam de > 35.000 unidades/dia para alcançar um nível terapêutico no TTPa. Esses pacientes são classificados com o resistentes à heparina. É conveniente m edir os níveis do antifator Xa dos pacientes resistentes ã heparina porque alguns apresentarão n í­ veis terapêuticos deste antifator, apesar do valor sub terapêutico do TTPa. Essa discrepância entre os resultados dos testes ocorre porque os altos níveis plasm áticos do fibrinogênio e do fator V III, am bos proteínas da fase aguda, reduzem o TTPa, m as não produzem qual­ quer efeito nos níveis do antifator Xa. O tratam en to com heparina dos pacientes que apresentam esse fenôm eno é m ais bem m o n ito ra­ do pelos níveis do antifator Xa, em vez do TTPa. Os pacientes com deficiência congênita ou adquirida de antitrom bina e os indivíduos com níveis altos de proteínas de ligação da heparina tam bém podem necessitar de doses altas desse fárm aco p ara atingir um nível terapêu­ tico do TTPa ou do antifator Xa. Se houver boa correlação entre os níveis do TTPa e do antifator Xa, qualquer um desses testes pode ser utilizado para m onitorar o tratam ento com heparina.

Oncologia e Hematologia

Doses Com o profilaxia, a heparina geralm ente é adm inistrada em doses fixas de 5.000 unidades p or via SC, 2 ou 3 vezes/dia. Com es­ sas doses baixas, a m onitoração da coagulação não é necessária. Por outro lado, a m onitoração é essencial quando o fárm aco é adm inis­ trado em doses terapêuticas. Os nom ogram as baseados em doses de heparina fixas ou ajustadas pelo peso são utilizados para padronizar as doses e abreviar o tem po necessário para obter a resposta terapêu­ tica anticoagulante. Ao m enos dois nom ogram as de heparina foram validados nos pacientes com trom boem bolism o venoso e reduzem o tem po necessário para alcançar o TTPa terapêutico. Os nom ogram as de heparina ajustada pelo peso tam bém foram avaliados nos pacientes com síndrom es coronarianas agudas. D epois da injeção em bolo IV de 5.000 unidades de heparina, ou de 70 unidades/kg, a infusão de heparina geralmente é adm inistrada a um a taxa de 12 a 15 unidades/ kg/h. Por outro lado, os nom ogram as de h eparina ajustados pelo peso para pacientes com trom boem bolism o venoso utilizam um bolo ini­ cial de 5.000 unidades (ou 80 unidades/kg) seguida da infusão de 18 unidades/kg/h. Desse m odo, os pacientes com trom boem bolism o ve­ noso parecem necessitar de doses m ais altas de heparina para alcançar um TTPa terapêutico que os pacientes com síndrom es coronarianas agudas. Isso pode refletir as diferenças dos volum es dos trom bos. A heparina liga-se à fibrina e o teor de fibrina dos trom bos venosos p ro ­ fundos volumosos é m aior que dos trom bos coronarianos pequenos. Os fabricantes de heparina na A m érica do N orte têm tradicional­ m ente m edido a potência da heparina em unidades USP, sendo um a unidade definida com o a concentração de hep arin a que im pede a coagulação de 1 mL de plasm a de carneiro citratado d urante 1 h após a adição de cálcio. Por outro lado, os fabricantes na E uropa m edem a potência da heparina com ensaios anti-Xa, que utilizam um padrão de heparina internacional para com paração. Devido a problem as de contam inação da heparina com sulfato de condroitina superssulfatado, que não é detectado pelo sistem a de ensaio USP, os fabricantes de heparina da Am érica do N orte utilizam atualm ente o ensaio anti-Xa para avaliar a potência da heparina. E m bora o uso de unidades inter­ nacionais no lugar de unidades USP resulte em um a redução de 10% nas doses de heparina, essa m udança tem pouca probabilidade de afetar o tratam ento do paciente, visto que a heparina tem sido dosada em unidades internacionais na E uropa d urante m uitos anos. Além disso, a m onitoração da heparina assegura um a resposta anticoagu­ lante terapêutica em situações de alto risco, com o cirurgia de bypass cardiopulm onar ou intervenção coronária percutânea. Limitações A heparina tem lim itações farm acocinéticas e biofísicas (Q u ad ro 118.2). As lim itações farm acocinéticas refletem a p ro p e n ­

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QUADRO 118.2 heparina

I

Limitações farmacocinéticas e biofísicas da

Limitações

Mecanismo

Biodisponibilidade pobre em baixas doses

Ligação às células endoteliais e macrófagos

Depuração dependente da dose

Ligações aos macrófagos

Resposta anticoagulante variável

Ligação às proteínas plasmáticas, cujos níveis variam de um paciente para outro

Atividade reduzida nas proximidades dos trombos ricos em plaquetas

Neutralizada pelo fator 4 plaquetário liberado pelas plaquetas ativadas

Atividade limitada contra o fator Xa incorporado ao complexo da protrombinase e trombina ligada à fibrina

Capacidade reduzida do complexo heparina-antitrombina de inibir o fator Xa ligado às plaquetas ativadas e trombina ligada à fibrina

são a se ligar independentem ente da configuração polissacarídica às células e às proteínas plasm áticas. A ligação da h eparina às células endoteliais explica sua depuração d ependente da dose, enquanto a ligação às proteínas plasm áticas provoca a variabilidade da resposta anticoagulante e pode resultar em resistência à heparina. As lim itações biofísicas da heparina refletem a incapacidade de o complexo heparina-antitrom bina: ( 1) inibir o fator Xa quando ele está incorporado ao complexo da protrom binase, que converte a p ro ­ trom bina em trom bina; e (2) inibir a trom bina ligada à fibrina. Por essa razão, o fator Xa ligado às plaquetas ativadas dentro dos trom bos ricos em plaquetas pode gerar trom bina, m esm o em presença de h e ­ parina. Q uando essa trom bina se liga à fibrina, ela tam bém fica p ro ­ tegida da inibição pelo complexo heparina-antitrom bina. A trom bina associada ao trom bo pode então estim ular seu crescim ento p o r ação das plaquetas ativadas localm ente e am plificar sua própria form ação p o r m eio da ativação em retroalim entação dos fatores V, V III e XI. Para agravar ainda m ais a situação, existe a possibilidade de n e u tra ­ lização da heparina pelas concentrações altas de PF4 liberadas pelas plaquetas ativadas dentro dos trom bos ricos em plaquetas. Efeitos colaterais O efeito colateral m ais com um da heparina é san­ gram ento. O utras com plicações são trom bocitopenia, osteoporose e elevações dos níveis das transam inases. Sangram ento O risco de sangram ento induzido pela heparina au­ m enta com doses m ais altas. A adm inistração concom itante de o u ­ tros fárm acos que afetam a hem ostasia, tais com o agentes antipla­ quetários ou fibrinolíticos, aum enta o risco de sangram ento, assim com o cirurgia ou traum atism o recente. Os pacientes tratados com h e p arin a que desenvolvem san g ram en to s graves p o d em receber sulfato de protam ina para n eu tralizar a heparina. O sulfato de protam ina, um a m istura de polipeptídios básicos isolados do esperm a do salmão, liga-se com grande afinidade à heparina e os complexos p rotam in a-h ep arin a resultantes são depurados. Em geral, 1 m g de sulfato de protam ina neutraliza 100 unidades de heparina. O sulfato de protam ina é adm inistrado p o r via IV. As reações anafilactoides ao sulfato de protam ina podem ocorrer, razão pela qual se recom enda a adm inistração p or infusão IV lenta para reduzir este risco. T rom bocitopenia A h e p arin a p o d e causar trom bocitopenia. A trom bocitopenia induzida pela h ep arin a (T IH ) é um processo m e­ diado p or anticorpos, desencadeado pelos anticorpos dirigidos con­ tra os neo-antígenos do PF4 expostos quando a heparina se liga a esta proteína. Esses anticorpos, que são geralm ente do isótipo IgG, ligam-se sim ultaneam ente ao com plexo heparina-P F 4 e aos receptores Fc das plaquetas. Essa ligação ativa as plaquetas e gera m icropartículas plaquetárias. As m icropartículas circulantes são protrom bóticas p o r­ que expressam fosfolipídios aniônicos em sua superfície e podem se ligar aos fatores da coagulação e provocar a form ação de trom bina.

QUADRO 118.3

Características da trom bocitopenia induzida

pela heparina Característica

Detalhes

Trombocitopenia

Contagens de plaquetas < 100.000/mL, ou redução de > 50% na plaquetometria

Intervalo

As contagens das plaquetas diminuem 5-10 dias depois do início do tratamento com heparina

Tipo de heparina

Mais comum com a heparina não fracionada do que com a heparina de baixo peso molecular

Tipo de paciente

Mais comum nos pacientes cirúrgicos que nos clínicos. Mais comum nas mulheres que nos homens

Trombose

A trombose venosa é mais comum que a arterial

Osteoporose O tratam ento com doses terapêuticas de heparina por m ais de 1 m ês pode causar redução da densidade óssea. Essa com pli­ cação foi relatada em até 30% dos pacientes tratados a longo prazo com heparina, e 2-3% destes indivíduos apresentam fraturas v erte­ brais sintomáticas. A heparina dim inui a densidade óssea visto que reduz a form a­ ção e aum enta a reabsorção óssea. Desse m odo, a heparina afeta as atividades dos osteoblastos e dos osteoclastos. Níveis elevados de transaminases As doses terapêuticas de h e p a ri­ na frequentem ente causam elevações m odestas dos níveis séricos das transam inases hepáticas, sem au m en to concom itante da bilir­ rubina. Os níveis das transam inases voltam rapidam ente ao norm al quando o fárm aco é interrom pido. O m ecanism o desse fenôm eno é desconhecido. Heparina de baixo peso molecular Form ada p or fragm entos m enores de heparina, a HBPM é preparada a p a rtir da heparina não fracionada p or despolim erização quím ica ou enzim ática controlada. O peso m olecular m édio da HBPM é de 5.000, ou seja, 33% do peso m olecular m édio da h eparina não fra­ cionada. A HBPM tem vantagens sobre a heparina não fracionada (Q uadro 118.5) e a substituiu na m aioria das indicações.

Mecanismo de ação

Assim com o ocorre com a heparina, a HBPM exerce sua atividade anticoagulante p or ativação da antitrom bina. Com peso m olecular m édio de 5.000, que corresponde a cerca de 17 unidades sacarídicas, ao m enos a m etade das cadeias da HBPM que contém pentassacarídios é m uito cu rta para interligar a trom bina à antitrom bina (Fig. 118.5). E ntretanto, essas cadeias conservam a ca­ pacidade de acelerar a inibição do fator Xa pela antitrom bina, porque essa atividade depende principalm ente das alterações da conform a­ ção da antitrom bina, que são desencadeadas pela ligação ao pentas­ sacarídio. Por essa razão, a HBPM catalisa a inibição do fator Xa pela antitrom bina, m ais do que a inibição da trom bina. D ependendo da distribuição dos seus pesos m oleculares específicos, as preparações

QUADRO 118.5 QUADRO 118.4

Tratam ento da trom bocitopenia induzida pela

heparina

Interromper o tratamento com qualquer heparina

Vantagens da HBPM sobre a heparina

| Vantagem

Melhor biodisponibilidade e meia-vida mais longa depois da injeção subcutânea

Conseqüência

Pode ser aplicada por via subcutânea uma ou duas vezes ao dia como profilaxia e tratamento

Depuração independente da dose

Esquema posológico simplificado

Resposta anticoagulante previsível

A monitoração da coagulação não é necessária na maioria dos pacientes

Não administrar varfarina até que a contagem das plaquetas retorne ao nível basal; se for utilizada varfarina, administrar vitamina K para normalizar oRNI

Risco menor de trombocitopenia induzida pela heparina

Mais segura do que a heparina para administração de curto ou de longo prazo

Investigar a presença de trombose, principalmente trombose venosa profunda

Risco menor de osteoporose

Mais segura que a heparina quando administrada por período longo

Administrar um anticoagulante alternativo, como lepirudina, argatrobana, bivalirudina ou fondaparinux Não administrar transfusões de plaquetas

Nota:RNI, razão normalizada internacional.

Agentes Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos

As m anifestações clínicas da T IH estão relacionadas no Q u ad ro 118.3. Nos casos típicos, a TIH ocorre 5 a 14 dias depois do início do tratam ento com heparina, m as pode ser evidenciada m ais precoce­ m ente se o paciente tiver recebido heparina nos últim os 3 meses. A contagem de plaquetas dos pacientes com T IH raram ente cai abaixo de 100.000/pX e m esm o um a redução de 50% na plaquetom etria em com paração com o nível p ré-terapêutico deve sugerir a possibilidade de T IH nos pacientes tratados com heparina. A T IH é m ais com um nos pacientes cirúrgicos que clínicos e, assim com o ocorre com al­ guns distúrbios autoim unes, ocorre m ais frequentem ente em m ulhe­ res do que nos hom ens. A T IH pode estar associada à trom bose arterial ou venosa. A trom bose venosa, que se evidencia p o r T V P e/ou EP, é m ais com um que a arterial. A trom bose arterial pode apresentar-se na form a de AVE isquêmico ou IM agudo. R aram ente trom bos ricos em plaquetas retidos na aorta distai ou nas artérias ilíacas podem causar isquem ia crítica do m em bro inferior. O diagnóstico da T IH é confirm ado pela utilização de ensaios ligados a enzim as para detectar anticorpos contra os com plexos heparina-PF4, ou com ensaios de ativação plaquetária. Os ensaios liga­ dos a enzim as são sensíveis, m as podem ser positivos m esm o que não haja evidência clínica de TIH. O teste diagnóstico m ais específico é o ensaio de liberação da serotonina. Esse teste consiste na quantifica­ ção da secreção de serotonina quando as plaquetas lavadas im preg­ nadas com serotonina m arcada são expostas ao soro do paciente com ou sem concentrações variáveis de heparina. Se o soro do paciente tiver anticorpos associados à T IH , o acréscim o da heparina provoca ativação das plaquetas e liberação de serotonina. O Q u ad ro 118.4 descreve o tratam ento da TIH . A heparina deve ser interrom pida nos pacientes com T IH suspeita ou confirm ada e deve-se adm inistrar um anticoagulante alternativo para prevenir ou tratar trom bose. Os agentes m ais com um ente utilizados para essa indicação são inibidores parenterais diretos da trom bina, com o a lepirudina, a argatrobana ou a bivalirudina, ou inibidores do fator Xa, com o o fondaparinux.

Os pacientes com T IH , p articularm ente aqueles com trom bose associada, frequentem ente apresentam evidências de form ação a u ­ m entada de trom bina, que pode levar ao consum o da proteína C. Se esses pacientes forem tratados com varfarina sem um anticoagulante parenteral concom itante para inibir a trom bina ou sua form ação, a redução adicional dos níveis da proteína C induzida pelo antagonista da vitam ina K pode desencadear necrose cutânea. Para evitar esse problem a, os pacientes com T IH devem ser tratados com u m inibi­ dor direto da trom bina ou fondaparinux, até que a contagem das pla­ quetas volte aos níveis norm ais. Nesse ponto, o tratam ento com var­ farina em doses baixas pode ser introduzido e o inibidor da trom bina pode ser descontinuado quando a resposta anticoagulante à varfarina tiver atingido um nível terapêutico p or no m ínim o 2 dias.

Nota: HBPM, heparina de baixo peso molecular.

995

de HBPM apresentam relações de atividades antifator Xa:antifator lia na faixa de 2:1 a 4:1.

Farmacologia

E m bora geralm ente seja ad m in istrad a p o r via SC, a H BPM tam bém pode ser aplicada p o r via IV se for necessária um a resposta anticoagulante rápida. Essas vantagens refletem o fato de que as cadeias m ais curtas da h e p arin a ligam -se m en o s avidam en­ te às células endoteliais, aos m acrófagos e às p roteínas plasm áticas de ligação da heparina. Os níveis m ais baixos de ligação às células endoteliais e aos m acrófagos elim inam o m ecanism o de depuração rápida, dependente da dose e saturável, que é característica da h e ­ parin a não fracionada. E m vez disso, a depuração da H BPM in d e ­ pende da dose e sua m eia-vida plasm ática é m ais longa. C om base na determ inação dos níveis do antifator Xa, a HBPM tem m eia-vida plasm ática de cerca de 4 h. A H BPM é d e p u rad a quase exclusiva­ m ente pelos rins e o fárm aco pode acum ular-se n o s pacientes com insuficiência renal. A HBPM tem biodisponibilidade de cerca de 90% após injeção SC. C om o a HBPM liga-se m enos avidam ente às proteínas plasm á­ ticas de ligação que a heparina, HBPM produz respostas m ais previ­ síveis e a resistência é rara. C om a m eia-vida m ais longa e a resposta anticoagulante mais previsível, a HBPM pode ser adm inistrada p or injeção SC 1 ou 2 vezes/dia, sem m onitoração da coagulação, m es­ m o quando o fárm aco é utilizado em doses terapêuticas. Essas p ro ­ priedades tornam a HBPM m ais conveniente que a hep arin a não fracionada. T irando proveito dessas características, estudos com p a ­ cientes portadores de trom boem bolism o venoso dem onstraram que o tratam ento dom iciliar com HBPM foi tão eficaz e seguro quanto o hospitalar com infusões IV contínuas de heparina. O tratam ento de pacientes am bulatoriais com HBPM facilita a assistência, reduz os custos do tratam ento e aum enta a satisfação dos pacientes.

Monitoração

Oncologia e Hematologia

Na m aioria dos pacientes, a HBPM não requer m o n i­ toração da coagulação. Se a m onitoração for necessária, os níveis do antifator Xa devem ser determ inados porque a m aioria das p re p a ­ rações de HBPM produz pouco efeito no TTPa. C om a HBPM , os níveis terapêuticos do antifator Xa variam de 0,5 a 1,2 unidade/m L , quando determ inados 3-4 h depois da adm inistração do fárm aco. Q uando a HBPM é utilizada em doses profiláticas, é recom endável alcançar níveis m áxim os do antifator Xa de 0,2-0,5 unidades/m L. As indicações para m onitoração do tratam ento com HBPM in ­ cluem insuficiência renal e obesidade. A m onitoração dos pacientes com depuração de creatinina < 50 m L /m in é aconselhável para as­ segurar que não haja acum ulação do fárm aco. E m bora a posologia da HBPM ajustada pelo peso pareça p ro d u z ir níveis terapêuticos do antifator Xa nos pacientes com sobrepeso, esta abordagem não foi avaliada detalhadam ente nos pacientes com obesidade m ó rb i­ da. Tam bém pode ser recom endável m o n ito rar a atividade anticoa­ gulante da HBPM durante a gravidez, porque as doses necessárias podem m udar, principalm ente no terceiro trim estre. A m onitoração tam bém deve ser considerada nas situações de alto risco, com o nos pacientes com valvas cardíacas m ecânicas tratados com HBPM para evitar trom bose valvar e quando a HBPM é utilizada em doses tera ­ pêuticas nos lactentes ou nas crianças.

Doses

996

Sangramento Assim com o ocorre com a heparina, o sangram ento associado às HBPM é m ais com um nos pacientes recebendo terapia concom itante com outros fárm acos antiplaquetários ou fibrinolíti­ cos. C irurgia recente, traum atism o ou anorm alidades hem ostáticas preexistentes tam bém au m en tam o risco de sangram ento com a HBPM. Em bora o sulfato de p rotam ina possa ser utilizado com o antído­ to para a HBPM , este fárm aco não neutraliza com pletam ente a ati­ vidade anticoagulante da HBPM porque ele se liga apenas às cadeias m ais longas da HBPM. C om o as cadeias m ais longas são responsá­ veis pela catálise da inibição da trom bina pela antitrom bina, o sulfato de protam ina reverte totalm ente a atividade antifator Ila da HBPM. Por outro lado, o sulfato de protam ina reverte apenas parcialm ente a atividade antifator Xa porque as cadeias de HBPM contendo pentassacarídios m ais curtos não se ligam ao sulfato de protam ina. Por essa razão, os pacientes com risco elevado de sangram ento podem ser tratados m ais seguram ente com infusão IV contínua de h eparina não fracionada que com injeções SC de HBPM. Trombocitopenia O risco de T IH é cerca de cinco vezes m enor com as HBPM que com a heparina. A HBPM liga-se m enos avidam ente às plaquetas e provoca m enos liberação de PF4. Além disso, com a afini­ dade m enor pelo PF4 que a heparina, a HBPM tem m enos tendência de in duzir as alterações de conform ação em PF4, que provocam a form ação dos anticorpos associados à TIH. A HBPM não deve ser utilizada para tratar pacientes com TIH porque a m aioria dos seus anticorpos exibe reatividade cruzada com HBPM. Essa reatividade cruzada in vitro não é sim plesm ente um a reação laboratorial, po rq u e existem relatos de casos de trom bose quando os pacientes com T IH foram tratados com HBPM. Osteoporose O risco de o steo p o ro se é m e n o r com o tratam e n to a longo p razo com H B PM que com h ep arin a. Por essa razão, caso seja necessário p ro lo n g a r o trata m e n to , a H B PM é u m a escolha m elh o r do que a h e p arin a em razão dos riscos reduzidos de T IH e osteoporose. Fondaparinux C om o análogo sintético da seqüência pentassacarídica de ligação da antitrom bina, o fond ap arin u x difere das HBPM p o r várias r a ­ zões (Q uadro 118.6). O fondaparinux foi aprovado para a profilaxia das trom boses em pacientes clínicos ou cirúrgicos gerais e pacientes ortopédicos de alto risco, bem com o um a alternativa à heparina ou HBPM para o tratam ento inicial de pacientes com trom boem bolis­ m o venoso confirm ado. O fárm aco ainda não foi aprovado nos EUA com o alternativa à heparina ou à HBPM em pacientes com sín d ro ­ mes coronarianas agudas.

Mecanismo de ação C om o análogo sintético da seqüência pentassa­ carídica de ligação da antitrom bina presente na heparina e na HBPM, o fondaparinux tem peso m olecular de 1.728. Esse fárm aco liga-se apenas à antitrom bina (Fig. 118.5) e é m uito curto para interligar a trom bina com a antitrom bina. Por essa razão, o fondaparinux catali-

As doses de HBPM recom endadas para a profilaxia ou o tra ­ tam ento variam de acordo com a preparação de HBPM. Para profila­ xia, geralm ente são adm inistradas diariam ente 4.000-5.000 unidades por um a única injeção SC, enquanto as doses de 2.500-3.000 são usa­ das quando o fárm aco é adm inistrado duas vezes/dia. C om o tra ta ­ m ento do trom boem bolism o venoso, utiliza-se a dose de 150 a 200 unidades/kg se o fárm aco for adm inistrado 1 vez/dia. Se for usado um regim e de 2 injeções diárias, é usada um a dose de 100 unidades/ kg. Em pacientes com angina instável, a HBPM é aplicada p or via SC duas vezes/dia na dose de 100-120 unidades/kg.

QUADRO 118.6

Efeitos colaterais A complicação principal das HBPM é sangram en­ to. Algum as m etanálises sugeriram que o risco de sangram ento ex­ pressivo seja m enor com as HBPM que com a heparina não fraciona­ da. A TIH e a osteoporose são tam bém m enos com uns com as HBPM.

Comparação entre a HBPM e o fondaparinux

Características

HBPM

Fondaparinux

Número de unidades sacarídicas

15-17

5

Catálise da inibição do fator Xa

Sim

Sim

Catálise da inibição da trombina

Sim

Não

Biodisponibilidade após administração subcutânea (%)

90

100

Meia-vida plasmática (h)

4

17

Excreção renal

Sim

Sim

Induz a liberação do inibidor da via do fator tecidual

Sim

Não

Neutralização pelo sulfato de protamina

Parcialmente

Não

sa a inibição do fator Xa pela antitrom bina e não aum enta a taxa de inibição da trom bina.

QUADRO 118.7 Comparação das propriedades da lepirudina, bivalirudina e argatrobana

Farmacologia

O fondaparinux exibe biodisponibilidade com pleta depois da injeção SC. Com nenhum a ligação às células endoteliais ou às proteínas plasm áticas, a depuração do fondaparinux não d e p en ­ dente da dose e sua m eia-vida plasm ática é de 17 h. Esse fárm aco é adm inistrado por via SC 1 vez/dia. C om o o fondaparinux é depurado sem alterações p or via renal, ele é contraindicado em pacientes com depuração de creatinina < 30 m L /m in e deve ser utilizado com caute­ la nos indivíduos com depuração de creatinina < 50 m L/m in. O fondaparinux produz um a resposta anticoagulante previsível depois da sua adm inistração em doses fixas porque não se liga às p ro ­ teínas plasmáticas. Esse fárm aco é adm inistrado na dose de 2,5 m g 1 vez/dia para a prevenção do trom boem bolism o venoso. Para o trata ­ m ento inicial do trom boem bolism o venoso estabelecido, o fondapa­ rinux é dado na dose de 7,5 m g 1 vez/dia. A dose pode ser reduzida para 5 m g 1 vez/dia para aqueles que pesam < 50 kg e aum entada para 10 m g quando o peso for > 100 kg. Q uando é utilizado nessas doses, o fondaparinux é tão eficaz quanto a hep arin a ou a HBPM com o tratam ento inicial dos pacientes com TV P e EP e produz ín d i­ ces sem elhantes de sangram ento. O fondaparinux é utilizado na dose de 2,5 m g 1 vez/dia nos p a ­ cientes com síndrom es coronarianas agudas. Q uando essa dose profilática do fondaparinux foi com parada com as doses terapêuticas da enoxaparina em pacientes com síndrom es coronarianas agudas sem elevação do segm ento ST, não houve diferença nos índices de m orte cardiovascular, IM ou AVE depois de 9 dias. E ntretanto, o índice de sangram entos significativos foi 50% m enor com o fondaparinux que com a enoxaparina; esta diferença provavelm ente reflete o fato de que a dose do fondaparinux era m enor do que a da enoxaparina. Nos p a ­ cientes com síndrom es coronarianas agudas que exigem intervenções coronarianas percutâneas, h á um risco de trom bose do cateter com o fondaparinux, a m enos que tam bém seja utilizada heparina.

Lepirudina

Bivalirudina

Peso molecular

7.000

1.980

527

Local(is) de interação com a trombina

Sítio ativo e exosítio 1

Sítio ativo e exosítio 1

Sítio ativo

Depuração renal

Sim

Não

Não

Metabolismo hepático

Não

Não

Sim

Meia-vida plasmática (min)

60

25

45

Argatrobana

de 60 m in depois da infusão IV e é elim inada pelos rins. Por essa ra ­ zão, esse fárm aco acum ula-se nos pacientes com insuficiência renal. Uma porcentagem expressiva dos pacientes tratados com lepirudina desenvolve anticorpos contra o fármaco. E m bora esses anticorpos ra ­ ram ente causem problem as, em um subgrupo pequeno de pacientes, eles podem retardar a elim inação da lepirudina e aum entar sua ativi­ dade anticoagulante. Sangram entos graves foram descritos em alguns desses pacientes. Em geral, o tra ta m e n to com le p iru d in a é m o n ito ra d o pelo T T P a e a dose é ajustada para m an te r níveis entre 1,5-2,5 vezes o controle. O T T P a n ão é o teste ideal para m o n ito ra r o tratam ento com esse fárm aco em v irtu d e da estabilização dos tem pos de coa­ gulação com as concentrações m ais altas da lepirudina. E m bora o tem po de coagulação com ecarina forneça um índice m ais preciso da dose de lepirudina que o T T Pa, este prim eiro teste ainda não está padronizado.

Argatrobana

Inibidores diretos da trombina para uso parenteral

Bivalirudina

A heparina e a HBPM são inibidores indiretos da tro m b in a porque sua atividade é m ediada pela antitrom bina. Por o utro lado, os inibi­ dores diretos da trom bina não necessitam de um cofator plasm áti­ co; pelo contrário, estes fárm acos ligam -se diretam ente à trom bina e bloqueiam sua interação com seus substratos. Os inibidores diretos aprovados para uso parenteral incluem a lepirudina, a argatrobana e a bivalirudina (Q u ad ro 118.7). A lep iru d in a e a argatrobana fo­ ram aprovadas para o tratam ento dos pacientes com T IH , enquanto a bivalirudina foi aprovada com o alternativa à heparina nos pacien­ tes subm etidos a intervenções coronarianas percutâneas, inclusive os que têm TIH.

Lepirudina

Uma preparação recom binante da hirudina, a lepirudina é um inibidor bivalente direto da trom bina, que interage com o local ativo e com o exosítio 1 (local de ligação do substrato) da trom bina. Para conseguir anticoagulação rápida, a lep iru d in a é adm inistrada p or infusão IV contínua, m as o fárm aco pode ser aplicado p o r via SC com o profilaxia da trom bose. A lepirudina tem m eia-vida plasm ática

U m análogo sintético da hiru d in a com 20 am inoácidos, a bivalirudina é um inibidor divalente da trom bina. Desse m odo, a porção N -term in al da biv aliru d in a interage com o local ativo da trom bina, onde sua extrem idade C -term inal liga-se ao exosítio 1, que é o dom ínio de ligação do substrato na trom bina. A bivalirudina tem m eia-vida plasm ática de 25 m inutos, que é a m ais curta entre todos os inibidores diretos da trom bina para uso parenteral. A bivalirudina é decom posta pelas peptidases e é parcialm ente excretada pelos rins. Q uando é adm inistrada em doses altas no laboratório de cateterização cardíaca, a atividade anticoagulante da bivalirudina é m onitorada pelo tem po de coagulação ativada. C om o uso de doses m enores, sua atividade pode ser m o nitorada pelo TTPa. E studos realizados para com parar a bivalirudina com a heparina sugeriram que a bivalirudina p roduz m enos sangram entos. Som ado à sua m eia-vida curta, esse aspecto torna a bivalirudina um a alterna­ tiva interessante à heparina para pacientes subm etidos a intervenções coronarianas percutâneas. A bivalirudina tam bém tem sido utilizada com sucesso nos pacientes com T IH que necessitam de intervenções coronarianas percutâneas.

Agentes Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos

Efeitos colaterais O fondaparinux não causa T IH porque não se liga ao PF4. Ao contrário da HBPM, não há reatividade cruzada do fon­ daparinux com os anticorpos da TIH. Por essa razão, o fondaparinux parece ser eficaz com o tratam ento dos pacientes com T IH , em bora ainda estejam faltando estudos clínicos de grande p orte apoiando a sua utilização. O efeito colateral principal do fondaparinux é sangram ento e não há antídoto para este fárm aco. O sulfato de pro tam in a não produz qualquer efeito na atividade anticoagulante do fondaparinux porque não consegue ligar-se ao fármaco. O fator VII ativado recom binante reverteu os efeitos anticoagulantes do fondaparinux em voluntários, m as não se sabe se este agente controlaria o sangram ento induzido pelo fondaparinux.

com o inibidor univalente que utiliza com o alvo o local ativo da trom bina, a argatrobana é m etabolizada pelo fígado. Por essa razão, esse fárm aco deve ser utilizado com cautela nos pacientes com insuficiência hepática. A argatrobana não é elim inada pelos rins e, deste m odo, ela é m ais segura que a lepirudina nos pacientes com TIH e insuficiência renal. A argatrobana é ad m in istrad a p o r infusão IV contínua e tem m eia-vida plasm ática de cerca de 45 m inutos. O T T P a é utilizado para m onitorar seu efeito anticoagulante e as doses são ajustadas para alcançar um T TPa entre 1,5 a 3,0 vezes o valor basal, sem passar de 100 s. A argatrobana tam bém prolonga a razão norm atizada inter­ nacional (INR) e isto pode com plicar a transição dos pacientes para a varfarina. Esse problem a pode ser contornado pela utilização dos níveis do fator X para m o n ito rar a varfarina em vez do INR. C om o alternativa, a argatrobana pode ser interrom pida 2-3 h antes da d e­ term inação do INR.

997

-

■ ANTICOAGULANTES ORAIS A prática da anticoagulação oral m oderna com eçou há quase 60 anos, quando os antagonistas da vitam ina K foram descobertos durante as investigações sobre a causa da doença hem olítica do gado. C aracte­ rizado p o r um a redução dos níveis de protrom bina, essa doença é causada pela ingestão de feno contendo m eliloto apodrecido. A hidroxicum arina, que foi isolada dos contam inantes bacterianos do feno, interfere no m etabolism o da vitam ina K e, deste m odo, causa um a síndrom e sem elhante à deficiência de vitam ina K. A descoberta desse com posto proporcionou um estím ulo para o desenvolvim ento de outros antagonistas da vitam ina K.

Varfarina U m antagonista hidrossolúvel da vitam ina K desenvolvido inicial­ m ente com o raticida, a varfarina é o derivado cum arínico m ais co­ m um ente prescrito nos EUA. Assim com o ocorre com outros antago­ nistas da vitam ina K, a varfarina interfere com a síntese das proteínas da coagulação dependentes desta vitam ina, inclusive protrom bina (fator II) e fatores VII, IX e X. A síntese das proteínas anticoagulantes dependentes da vitam ina K, proteínas C e S, tam bém é reduzida pelos antagonistas desta vitam ina.

Oncologia e Hematologia

Mecanismo de ação T odos os fatores da coagulação d e p e n d e n ­ tes da vitam ina K possuem m oléculas de ácido glutâm ico em suas N -te rm in aç õ e s. U m a m odificação p ó s-tra n slac io n a l acrescenta um grupo carboxila ao 7 -carbono dessas m oléculas e form a ácido 7 -carboxiglutâm ico. Essa m odificação é essencial à expressão das atividades desses fatores da coagulação, porque p erm ite sua liga­ ção dependente de cálcio às superfícies fosfolipídicas carregadas negativam ente. O processo de 7 -carboxilação é catalisado p o r um a carboxilase dependente da vitam ina K. Por essa razão, a vitam ina K fornecida pela dieta é reduzida para vitam ina K -hidroxiquinona pela vitam ina K redutase (Fig. 118.6). A vitam ina K -hidroxiquinona atua com o cofator da enzim a carboxilase que, em presença do dióxido de carbono, substitui o hidrogênio do 7 -carbono das m oléculas do ácido glutâm ico p or um grupo carboxila. D urante esse processo, a vitam ina K -hidroxiquinona é oxidada em v itam ina K-epóxido que, em segui­ da, é reduzido à vitam ina K pela epóxido-redutase específica. A varfarina inibe a vitam ina K epóxido-redutase (VKOR) e, desta form a, bloqueia o processo de 7 -carboxilação. Isso resulta na síntese de proteínas da coagulação dependentes da vitam ina K, que se e n ­ contram apenas parcialm ente 7 -carboxiladas. A varfarina atua com o anticoagulante porque essas proteínas parcialm ente 7 -carboxiladas têm atividade biológica reduzida ou nula. O início da ação da varfa­ rina dem ora até que os fatores da coagulação recém -sintetizados com atividade reduzida substituam gradativam ente seus correspondentes plenam ente ativos. O efeito antitrom bótico da varfarina depende da redução dos n í­ veis funcionais do fator X e da protrom bina, fatores da coagulação que possuem m eias-vidas de 24 e 72 h, respectivam ente. Em vista da dem ora em produzir seu efeito antitrom bótico, 0 tratam ento inicial com varfarina é reforçado pela adm inistração sim ultânea de um a n ­ ticoagulante parenteral de ação rápida, com o a heparina, HBPM ou fondaparinux, aos pacientes com trom bose estabelecida ou sob risco elevado de trom bose. Farmacologia

A varfarina é um a m istura racêm ica dos isôm eros R e S. A varfarina é rápida e quase totalm ente absorvida pelo trato gas­ trintestinal. Os níveis sanguíneos da varfarina atingem seu pico em cerca de 90 m inutos depois da adm inistração. A varfarina racêm ica tem m eia-vida plasm ática de 36-42 h e m ais de 97% do fárm aco cir­ culante estão ligados à album ina. Apenas a pequena fração de varfa­ rina livre é biologicam ente ativa. A varfarina acum ula-se no fígado, onde os dois isôm eros são m e­ tabolizados através de vias distintas. A CYP2C9 m edeia o m etab o ­ lism o oxidativo do isôm ero 5 m ais ativo (Fig. 118.6). D uas variantes relativam ente com uns, a CYP2C9*2 e a CYP2C9*3, codificam um a enzim a com atividade reduzida. Os pacientes p ortadores dessas va-

998

Figura 118.6 Mecanismo de ação da varfarina. Em uma mistura racêmica de enantiômeros Se R, a varfarina S é mais ativa. Por meio do bloqueio da vitamina K epóxido redutase, a varfarina inibe a conversão da vitamina K oxidada em sua forma reduzida. Isso inibe a 7 -carboxilação dependente de vitamina K dos fatores II, VII, IX e X, visto que a vitamina K reduzida atua como cofator de uma 7 -glutamil carboxilase, que catalisa 0 processo de 7 -carboxilação, convertendo desse modo os prozimogênios em zimogênios capazes de ligar 0 cálcio e interagir com superfícies aniônicas de fosfolipídios. A varfarina Sé metabolizada pela CYP2C9. Os polimorfismos genéticos comuns nessa enzima podem influenciar 0 metabolismo da varfarina. Os polimorfis­ mos na subunidade C1 da vitamina K redutase (VK0RC1) também podem afetar a suscetibilidade da enzima à inibição induzida pela varfarina, influenciando, assim, as necessidades posológicas de varfarina.

riantes exigem doses de m anutenção m ais baixas de varfarina. Cerca de 25% dos indivíduos brancos apresentam pelo m enos um alelo va­ riante de CYP2C9*2 ou CYP2C9*3, enquanto esses alelos variantes são m enos com uns em afro-am ericanos e asiáticos (Q uadro 118.8). A heterozigosidade para CYP2C9*2 ou CYP2C9*3 dim inui a necessi­ dade de dose de varfarina em 20-30%, em relação àquelas necessárias em indivíduos com alelos CYP2C9*1/*1, do tipo selvagem, enquanto a hom ozigosidade para os alelos CYP2C9*2 ou CYP2C9*3 dim inui a necessidade de dose se varfarina em 50-70%. Seguindo um a coerência com a sua necessidade d im inuída de dose de varfarina, os indivíduos com pelo m enos um alelo variante CYP2C9 correm risco au m en tad o de sangram ento. Em com para­ ção com indivíduos que não apresentam alelos variantes, os riscos relativos de sangram ento associado à varfarina em po rtad o res de CYP2C9*2 ou CYP2C9*3 são de 1,91 e 1,77, respectivam ente. Os polim orfism os em VKORC1 tam bém podem influenciar a resposta anticoagulante à varfarina. Diversas variações genéticas da VKORC1 estão em forte desequilíbrio de ligação e foram designadas com o haplótipos não A. As variantes de VKORC1 são m ais preva­ lentes do que as variantes de CYP2C9. Os indivíduos asiáticos apre­ sentam a m aior prevalência de variantes de VKORC1, seguidos dos brancos e dos afro-am ericanos (Q u a d ro 118.8). Os polim orfism os em VKORC1 provavelm ente explicam 30% da variabilidade nas n e ­ cessidades das doses de varfarina. Em com paração com hom ozigotos para VKORC1 não A /não A, a necessidade de doses de varfarina d i­ m inui em 25 e 50% nos heterozigotos e hom ozigotos do haplótipo A, respectivam ente. Esses achados levaram a Food and D rug Adm inistration a em endar as inform ações de prescrição da varfarina para in­ dicar a necessidade de considerar o uso de doses iniciais mais baixas para pacientes com variantes genéticas de CYP2C9 e VKORC1. Além

QUADRO 118.8

F req uê ncias de g e n ó tip o s CYP2C9 e h a p ló tip o s VK0RC1 em d ife re n te s p o pu laçõe s e seus e fe ito s so b re a dose de v a rfa rin a Frequência, %

Brancos

Afro-americanos (A/A)

Asiáticos (A)

Redução da dose em comparação com o tipo selvagem

*1/*1

70

90

95

-

*1/*2

17

2

0

22

*1/*3

9

3

4

34 43

Genótipo/ haplótipo

CYP2C9

*21*2

2

0

0

*2/*3

1

0

0

53

*3/*3

0

0

1

76

Não A/não A

37

82

7

-

Não A/A

45

12

30

26

A/A

18

6

63

50

VK0RC1

Monitoração O tratam ento com varfarina é m onitorado m ais com u­ m ente pelo tem po de protrom bina, que é um teste sensível às red u ­ ções dos níveis da p rotrom bina e dos fatores VII e X. Esse teste é realizado acrescentando-se trom boplastina (um reagente que contém fator tecidual, fosfolipídio e cálcio) ao plasm a citratado e d e te rm i­ nando-se o tem po necessário à form ação do trom bo. As trom boplastinas variam quanto à sua sensibilidade às reduções dos níveis dos fatores da coagulação dependentes da vitam ina K. Desse m odo, as trom boplastinas m enos sensíveis resultam na adm inistração de doses m aiores de varfarina para alcançar o tem po de protrom bina desejado. Isso é problem ático porque doses m ais altas de varfarina aum entam o risco de sangram ento. O RNI foi desenvolvido para co n to rn a r alguns dos problem as associados ao tem po de protrom bina. Para calcular o RNI, o tem po de protrom bina do paciente é dividido pelo tem po norm al m édio de protrom bina e, em seguida, o resultado é m ultiplicado pelo índice de sensibilidade internacional (ISI), que reflete a sensibilidade da tro m ­ boplastina utilizada para determ inar o tem po de protrom bina às re ­ duções dos níveis dos fatores da coagulação dependentes da vitam ina K. As trom boplastinas altam ente sensíveis têm ISI de 1,0. A m aioria das trom boplastinas utilizadas atualm ente tem níveis de ISI na faixa de 1,0 a 1,4. E m bora o RNI tenha facilitado a padronização do tratam ento anticoagulante, ainda existem alguns problem as. A precisão da d e ­ term inação do RNI varia de acordo com as com binações de reagente-coagulôm etro utilizadas. Isso resulta em variabilidade nos resulta­ dos do RNI. O utro fator que com plica a d eterm inação do RNI é a definição pouco confiável do ISI pelos fabricantes de trom boplastina. Além disso, cada laboratório precisa definir o tem po de p rotrom bi­ na norm al m édio para cada novo lote de reagente da trom boplas­

Doses Em geral, a varfarina é iniciada em um a dose de 5-10 mg. São utilizadas doses m ais baixas em p a ­ cientes com p olim orfism os de CYP2C9 ou VKORCl, que afetam a farm acodinâm ica ou a farm acocinética da varfarina e tornam os pacientes m ais sensíveis ao fárm aco. Em seguida, a dose é titulada até alcançar o nível desejado do RNI. Em vista de seu in í­ cio de ação tardio, os pacientes com trom bose estabelecida ou sob grande risco de desenvolvê-la são tratados sim ultaneam ente com um anticoagulante parenteral de ação rápida, com o heparina, HBPM ou fondaparinux. O prolongam ento inicial do RNI reflete a redução dos níveis funcionais do fator VII. Por essa razão, o tratam ento sim ultâ­ neo com o anticoagulante parenteral deve ser m antido até que o RNI tenha atingido um patam ar terapêutico p or no m ínim o 2 dias conse­ cutivos. C om o objetivo de assegurar que os níveis de protrom bina foram reduzidos até à faixa terapêutica pela varfarina, a anticoagula­ ção oral deve ser m antida p or no m ínim o 5 dias. C om o a varfarina tem faixa terapêutica exígua, a m onitoração freqüente da coagulação é essencial à confirm ação de que a respos­ ta anticoagulante está na faixa terapêutica. M esm o os pacientes com necessidades posológicas estáveis de varfarina devem fazer determ i­ nações do RNI a cada 2-3 sem anas. A m onitoração m ais freqüente é necessária quando outros fárm acos são acrescidos, porque m uitos deles aum entam ou reduzem os efeitos anticoagulantes da varfarina. Efeitos colaterais

Assim com o ocorre com todos os anticoagulan­ tes, o efeito colateral principal da varfarina é o sangram ento. Necrose cutânea é um a com plicação rara. A varfarina atravessa a placenta e pode causar anom alias fetais. Por essa razão, esse fárm aco não deve ser utilizado na gravidez.

Sangramento Pelo m enos m etade das com plicações hem orrágicas associadas à varfarina ocorre quando o RNI está acim a da faixa tera­ pêutica. Essas com plicações p odem ser brandas (epistaxe ou h em atú­ ria) ou mais graves (sangram ento retroperitonial ou gastrintestinal) e tam bém podem ocorrer hem orragias intracranianas potencialm ente fatais. C om o objetivo de reduzir o risco de sangram ento, o RNI deve ser m antido na faixa terapêutica. N os pacientes assintom áticos com RNI entre 3,5 e 4,5, a varfarina deve ser interrom pida até que o RNI volte à faixa terapêutica. Se o RNI estiver > 4,5, o retorno à faixa tera­ pêutica pode ser conseguido m ais rapidam ente com a adm inistração de doses sublinguais pequenas de vitam ina K. Em geral, a dose de 1 m g de vitam ina K é suficiente para pacientes com RNI entre 4,9 e 9, enquanto as doses de 2 a 3 m g são utilizadas quando o RNI está > 9. Doses m ais altas de vitam ina K p o d em ser adm inistradas se for necessário reduzir m ais rapidam ente o RNI ou se ele estiver exces­

Agentes Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos

dos dados do genótipo, outras inform ações p ertinentes do paciente foram incorporadas nos algoritm os para d eterm inação das doses. Em bora esses algoritm os possam ajudar a prever doses apropriadas de varfarina, ainda não foi esclarecido se a m elhor identificação das doses m elhora o desfecho do paciente em term os de redução das com plicações hem orrágicas ou eventos trom bóticos recorrentes. Além dos fatores genéticos, o efeito anticoagulante da varfarina é influenciado p or dieta, fárm acos e várias doenças. As variações da ingestão dietética de vitam ina K afetam a atividade da varfari­ na. Diversos fárm acos podem alterar a absorção, a depuração ou o m etabolism o desse fárm aco. Em vista da variabilidade da resposta anticoagulante à varfarina, a m onitoração da coagulação é essencial para assegurar a obtenção do efeito terapêutico desejado.

tina. Para conseguir isso, o tem po de pro tro m b in a deve ser determ inado em am ostras de plasm a fresco fornecido p or no m ínim o 20 voluntários saudáveis utilizando o m esm o coagulôm etro em pregado nas am ostras dos pacientes. Para a m aioria das indicações, a varfarina é adm i­ nistrada em doses que produzam valores de RNI e n ­ tre 2,0 e 3,0. Um a exceção são os pacientes com valvas cardíacas m ecânicas, aos quais se recom enda que o RNI fique entre 2,5 e 3,5. Estudos realizados com p a ­ cientes portadores de fibrilação atrial dem onstraram risco mais alto de AVE cardioem bólico quando o RNI caía a < 1,7 e aum ento dos sangram entos quando o RNI subia > 4,5. Essas observações ressaltam o fato de que os antagonistas da vitam ina K têm um a faixa terapêutica exígua. A favor desse conceito, um estudo com pacientes recebendo tratam ento de longo prazo com varfarina para trom boem bolism o venoso espon­ tâneo dem onstrou índices m ais altos de recidiva do trom boem bolism o venoso com RNI-alvo de 1,5-1,9, em com paração com um alvo de 2,0-3,0.

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sivam ente elevado. E m bora a adm inistração de vitam ina K resulte em um a redução m ais rápida do RNI em com paração com a simples suspensão da varfarina, não há evidências de que a adm inistração de vitam ina K possa reduzir o risco de hem orragia. Os pacientes com sangram entos graves necessitam de tratam ento m ais rigoroso. Esses pacientes devem receber 10 m g de vitam ina K po r infusão IV lenta. Doses adicionais dessa vitam ina são adm inis­ tradas até que o RNI esteja na faixa norm al. O tratam ento com vi­ tam ina K deve ser suplem entado com plasm a fresco congelado para repor as proteínas da coagulação dependentes desta vitam ina. Nos casos de sangram ento potencialm ente fatal, ou se os pacientes não conseguirem tolerar um a sobrecarga de volum e, podem -se utilizar concentrados de complexo protrom bínico. Os pacientes em tratam ento com varfarina que apresentam san­ gram ento quando o RNI está na faixa terapêutica devem ser investi­ gados para descobrir a causa desta com plicação. Os pacientes com sangram ento gastrintestinal frequentem ente têm doença ulcerosa péptica ou um tu m o r associado. Do m esm o m odo, a investigação da hem atúria ou do sangram ento uterino das pacientes com RNI na fai­ xa terapêutica pode detectar u m tu m o r do trato geniturinário.

Oncologia e Hematologia

Necrose cutânea A com plicação rara de necrose cutânea associada à varfarina geralm ente é detectada 2-5 dias depois do início do tra ­ tam ento. Lesões eritem atosas bem dem arcadas form am -se nas coxas, nas nádegas, nas m am as ou nos dedos dos pés. Nos casos típicos, o centro da lesão torna-se progressivam ente necrótico. O exam e das biópsias de pele obtida da borda dessas lesões dem onstra trom bos na microcirculação. A necrose cutânea induzida pela varfarina é observada em p a ­ cientes com deficiências congênitas ou adquiridas de proteína C ou de proteína S. A instituição do tratam ento com varfarina para esses pacientes provoca um a queda repentina dos níveis plasm áticos das proteínas C ou S e, deste m odo, elim ina um a via anticoagulante im ­ portante antes que a varfarina produza seu efeito antitrom bótico por m eio da redução dos níveis funcionais do fator X e da protrom bina. O estado de hipercoagulabilidade resultante desencadeia trom bose. A inda não está claro p or que a trom bose fica localizada na m icrocir­ culação dos tecidos adiposos. O tratam ento consiste na interrupção da varfarina e na reversão do seu efeito com vitam ina K, caso isto seja necessário. Nos pacientes com trom bose, deve-se a d m inistrar um agente anticoagulante alter­ nativo com o a heparina ou a HBPM . Os concentrados de p roteína C ou a proteína C ativada recom binante p odem ser adm inistrados aos pacientes com deficiência desta proteína para acelerar a cicatri­ zação das lesões cutâneas; plasm a fresco congelado pode ser útil aos pacientes com deficiência de proteína S. Em alguns casos de perda cutânea extensiva, podem ser necessários enxertos de pele. Em vista da possibilidade de o c o rre r necrose cutânea, os p a ­ cientes com deficiência d iagnosticada de p ro teín as S ou C devem receber um o utro agente an ticoagulante q u a n d o iniciam o tra ta ­ m en to com varfarina. Nesses casos, esse ú ltim o fárm aco deve ser in iciado em doses baixas e o a n tic o ag u lan te p a re n te ra l deve ser m antido até que o IN R esteja n a faixa terapêutica h á n o m ín im o 2-3 dias consecutivos. Gravidez A varfarina atravessa a placenta e po d e causar anom alias ou sangram entos fetais. Entre as anom alias fetais está u m a em briopatia característica, que consiste em hipoplasia nasal e epífises p o n ti­ lhadas. O risco de ocorrer essa em briopatia é m aior se a varfarina for utilizada no prim eiro trim estre da gestação. T am bém p odem o correr anorm alidades do sistema nervoso central com exposição à varfarina em qualquer estágio da gravidez. Por fim, a adm inistração de varfari­ na à m ãe produz efeitos anticoagulantes no feto, que p odem provocar sangram entos. Isso é particularm ente preocupante d urante o trab a­ lho de parto, quando o traum atism o da cabeça du ran te a passagem pelo canal vaginal pode causar sangram ento intracraniano. Em vista desses problem as potenciais, a varfarina está contraindicada na gra­ videz, principalm ente no prim eiro e terceiro trim estres. Em seu lu ­ gar, pode-se adm inistrar heparina, HBPM ou fondaparinux durante a gravidez para evitar ou tratar trom boses.

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A varfarina não passa ao leite m aterno. Por essa razão, ela pode ser adm inistrada sem riscos às m ães que estiverem am am entando.

Problemas especiais Os pacientes com anticoagulante lúpico ou que necessitam de cirurgia eletiva ou de urgência apresentam dificulda­ des especiais. E m bora estudos de observação tenham sugerido que os pacientes com trom boses com plicando a síndrom e do anticorpo antifosfolipídico necessitavam de esquem as m ais intensivos de tr a ­ tam ento com varfarina p ara evitar acidentes trom boem bólicos re ­ correntes, duas experiências random izadas m ostraram que a faixa de RNI de 2,0 a 3,0 é tão eficaz quanto os esquem as m ais intensivos e que produz m enos sangram entos. A m onitoração do tratam ento com varfarina pode ser difícil nos pacientes com a síndrom e do anticorpo antifosfolipídico, caso o anticoagulante lúpico prolongue o RNI basal. Se os pacientes tratados a longo prazo com varfarina necessita­ rem de um procedim ento invasivo eletivo, o fárm aco pode ser in ­ terrom pido 5 dias antes para p e rm itir a norm alização dos níveis do RNI. Os pacientes sob risco elevado de trom bose recorrente podem com eçar a receber um a ou duas injeções SC diárias de HBPM quan­ do o RNI dim inuir a < 2,0. A últim a dose da HBPM deve ser adm i­ nistrada 12 a 24 h antes do procedim ento, dependendo se a prepara­ ção vem sendo aplicada 1 ou 2 vezes/dia. Depois do procedim ento, o tratam ento com varfarina pode ser reiniciado. Novos anticoagulantes orais Os novos anticoagulantes orais que atuam na trom bina ou no fator Xa estão em processo de desenvolvim ento. Esses fárm acos têm início de ação rápido e m eias-vidas que perm item a adm inistração de 1 ou 2 doses/dia. D esenvolvidos para p roduzir um nível previsível de an ­ ticoagulação, esses novos fárm acos orais são adm inistrados em doses fixas sem m onitoração de rotina da coagulação. Por essa razão, eles serão mais convenientes do que a varfarina. O etexilato de dabigatrana, um inibidor da trom bina oral, e a rivaroxabana, um inibidor do fator Xa oral, foram aprovados na Euro­ pa e no C anadá para trom boprofilaxia de curto prazo após cirurgia eletiva de substituição de quadril ou joelho. Os estudos clínicos de fase III com apixabana, outro inibidor do fator Xa de uso oral, tam ­ bém foram concluídos em pacientes subm etidos a cirurgia ortopédi­ ca de grande porte (Q u ad ro 118.9). O estudo clínico RE-LY m ostra que esses novos agentes são p ro ­ m issores para indicações de longo prazo. Esse estudo clínico com pa­ rou dois esquem as posológicos diferentes de etexilato de dabigatrana (110 m g ou 150 m g, duas vezes ao dia) com varfarina (dose ajustada para obter um INR entre 2 e 3) para prevenção do acidente vascular encefálico em 18.113 pacientes com fibrilação atrial não valvar. As taxas anuais dos resultados de eficácia prim ária, acidente vascular encefálico ou em bolia sistêm ica, foram de 1,7% com a varfarina, de 1,5% com o esquem a de dose m ais baixa de dabigatrana e de 1,1% com o esquem a de dose m ais alta. Por conseguinte, o esquem a de

QUADRO 118.9 Comparação das características dos novos anticoagulantes orais em estágios avançados de desenvolvimento Características

Rivaroxabana

Apixabana

Etexilato de dabigatrana

Alvo

Xa

Xa

lia

Peso molecular

436

460

628 Sim

Profármaco

Não

Não

Biodisponibilidade (%)

80

50

6

Tempo para atingir o nível máximo (h)

3

3

2

Meia-vida (h)

9

9-14

12-17

Excreção renal (%)

65

25

80

Antídoto

Nenhum

Nenhum

Nenhum

AGENTES FIBRINOLÍTICOS

■ PAPEL D0 TRATAMENTO FIBRINOLÍTICO Os agentes fibrinolíticos podem ser utilizados para d ecom por os trom bos e são adm inistrados sistem icam ente, ou p o d e m ser apli­ cados p o r cateteres diretam ente d en tro do trom bo. A a d m in istra ­ ção sistêm ica é utilizada no tratam ento do IM, do AVE agudo e da m aioria dos casos de EP maciça. O objetivo do tratam ento é produzir a dissolução rápida dos trom bos e, desta form a, recup erar o fluxo sanguíneo anterógrado. Na circulação coronariana, a recuperação do fluxo sanguíneo reduz as taxas de m orbidade e de m ortalidade um a vez que lim ita a área de lesão m iocárdica, e nquanto na circulação cerebral a dissolução rápida do trom bo reduz a destruição dos n e u ­ rônios e o infarto cerebral que provoca danos cerebrais irreversíveis. Para os pacientes com EP maciça, o objetivo do tratam ento trom bolítico é recuperar a perfusão da artéria pulm onar. Os trom bos arteriais periféricos e os tro m b o s localizados nas veias profundas proxim ais da p e rn a são tratad o s m ais com um ente com agentes trom bolíticos aplicados p o r cateteres. Os cateteres com vários orifícios laterais podem ser utilizados para facilitar a libera­ ção do fárm aco. Em alguns casos, dispositivos intravasculares que fragm entam e extraem o trom bo são utilizados para apressar o trata­ m ento. Esses dispositivos podem ser utilizados isoladam ente ou em com binação com os agentes fibrinolíticos.

■ MECANISMO DE AÇÃO Os agentes fibrinolíticos aprovados hoje incluem a estreptoquinase; o com plexo estreptoquinase-ativador do plasm inogên io acetilado

Figura 118.7 Sistema fibrinolítico e sua regulação. Os ativadores do plasmi­ nogênio convertem o plasminogênio em plasmina. Em seguida, a plasmina degrada a fibrina em produtos de degradação solúveis. 0 sistema é regulado em dois níveis. 0 inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-1) regula os ativadores do plasmi­ nogênio, enquanto a a 2-antiplasmina funciona como inibidor principal da plasmina. (anistreplase); a uroquinase; o ativador do plasm inogênio tecidual recom binante (rtPA), que tam bém é conhecido com o alteplase ou activase; e dois derivados recom binantes do rtPA conhecidos com o tenecteplase e reteplase. Todos esses fárm acos atuam convertendo a proenzim a (plasm inogênio) em plasm ina, que é a enzim a ativa (Fig. 118.7). Em seguida, a plasm ina decom põe a m atriz de fibrina dos trom bos e gera produtos de degradação solúveis da fibrina. A fibrinólise endógena é controlada em dois níveis. Os inibidores do ativador do plasm inogênio, principalm ente o tipo 1 (PAI-1), im ­ pedem a ativação excessiva do plasm inogênio p or m eio da regulação da atividade do tPA e do ativador do plasm inogênio tipo uroquinase (u-PA). Q uando a plasm ina é form ada, ela é regulada pelos inibidores da plasm ina, entre os quais o m ais im portante é a a 2-antiplasm ina. A concentração plasm ática do plasm inogênio é duas vezes m aior que a da a 2-antiplasm ina. Por essa razão, com as doses farm acológicas dos ativadores do plasm inogênio, a concentração da plasm ina gerada pode ser m aior que a da a 2-antiplasm ina. Além de decom por a fibri­ na, a plasm ina desregulada tam bém pode degradar o fibrinogênio e outros fatores da coagulação. Esse processo conhecido com o estado lítico sistêmico reduz o potencial hem ostático do sangue e aum enta o risco de sangram ento. O sistem a fibrinolítico endógeno tem a capacidade de lim itar a form ação da plasm ina à superfície da fibrina. O plasm inogênio e o tPA ligam -se à fibrina para form ar um com plexo ternário que p ro ­ move a ativação eficiente do plasm inogênio. Ao contrário da plas­ m ina livre, a plasm ina gerada na superfície da fibrina está relativa­ m ente protegida da inativação pela a 2-antiplasm ina e isto facilita sua dissolução. Além disso, as m oléculas de lisina C -term inais expostas à m edida que a plasm ina decom põe a fibrina funcionam com o lo ­ cais de ligação para outras m oléculas de fibrinogênio e tPA. Isso gera um a retroalim entação positiva que am plia a form ação de plasm ina. Q uando são utilizados farm acologicam ente, os diversos ativadores do plasm inogênio aproveitam -se desses m ecanism os em m aior ou m enor escala. Os ativadores do plasm inogênio que ativam preferencialm ente o plasm inogênio ligado à fibrina são considerados específicos para fibrina. Por outro lado, os ativadores inespecíficos não diferenciam entre as m oléculas de fibrinogênio circulantes e ligadas à fibrina. A ativação do plasm inogênio circulante leva à form ação de plasm ina sem oposição, que pode desencadear um estado lítico sistêmico. A al­ teplase e seus derivados são ativadores do plasm inogênio específicos para fibrina, enquanto estreptoquinase, anistreplase e uroquinase são ativadores inespecíficos.

Agentes Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos

dabigatrana em dose m ais baixa não foi inferior à varfarina, enquanto o esquem a com dose m ais alta foi superior. As taxas anuais de sangra­ m ento significativo foram de 3,4% com a varfarina, em com paração com 2,7% e 3,1% com as doses m ais baixas e m ais altas de dabiga­ trana, respectivam ente. Por conseguinte, o esquem a de dabigatrana em dose m ais baixa foi associado a sangram ento significativam ente m enos acentuado do que a varfarina, enquanto a taxa de sangram en­ to significativo com o esquem a de dose m ais alta não foi significati­ vam ente diferente daquela observada com a varfarina. As taxas de sangram ento intracerebral foram significativam ente m ais baixas com ambas as doses de dabigatrana do que com a varfarina, assim com o as taxas de sangram ento potencialm ente fatal. Não houve nenhum a evidência de hepatotoxicidade com a dabigatrana. Com base nos resultados do estudo clínico RE-LY, o etexilato de dabigatrana foi aprovado nos Estados U nidos e no C anadá para pre­ venção do acidente vascular encefálico em pacientes com fibrilação atrial. Para a m aioria dos pacientes, recom enda-se a dose de 150 m g de dabigratana, duas vezes ao dia. Nos Estados U nidos, recom enda-se um a dose de 75 mg, duas vezes ao dia, para pacientes com de­ puração da creatinina de 30 a 50 m L /m in, ao passo que, no Canadá, recom enda-se a dose de 110 mg, duas vezes ao dia, para indivíduos com m ais de 80 anos de idade ou para pacientes com alto risco de sangram ento. O fárm aco está contraindicado para pacientes com de­ puração da creatinina inferior a 15 m L/m in. O etexilato de dabigatrana tam bém foi com parado com a varfarina em 2539 pacientes com trom boem bolism o venoso agudo. Os pacientes foram inicialm ente tratados com heparina ou com HBPM e, em segui­ da, random izados para um ciclo de 6 m eses de dabigatrana (150 mg, duas vezes ao dia) ou varfarina, cuja dose foi ajustada para obter um INR de 2 -3 .0 parâm etro prim ário de avaliação final, um a combinação de trom boem bolism o venoso recorrente ou embolia pulm onar fatal, foi observado em 2,4% dos pacientes tratados com dabigatrana e em 2,1% daqueles que receberam tratam ento com varfarina. O correu san­ gram ento significativo em 1,6 e 1,9% dos pacientes tratados com da­ bigatrana e varfarina, respectivamente. Com base nos resultados desse estudo clínico, a dabigatrana em dose fixa não m onitorada parece não ser inferior à varfarina para tratam ento de pacientes com trom boem ­ bolismo venoso. Q uando considerados em conjunto com os resultados do estudo clínico RE-LY, esses achados sugerem que os novos anticoa­ gulantes orais irão substituir gradualm ente a varfarina.

■ ESTREPTOQUINASE Ao contrário dos outros ativadores do plasm inogênio, a estreptoqui­ nase não é um a enzim a e não converte diretam ente o plasm inogênio em plasm ina. Em vez disso, a estreptoquinase form a um complexo estequiom étrico de 1:1 com o plasm inogênio. A form ação desse com ­ plexo provoca um a alteração de conform ação no plasm inogênio, que expõe seu local ativo (Fig. 118.8). Em seguida, esse plasm inogênio com conform ação alterada converte outras m oléculas de plasm ino­ gênio em plasm ina.

1001

de obter resultados clínicos m ais favoráveis e à redução da taxa de m ortalidade com a alteplase. Esses resultados e o custo elevado da anistreplase arrefeceram o entusiasm o p o r sua utilização.

■ UROQUINASE A uroquinase é um a protease serínica de cadeia dupla derivada das células renais fetais em cu ltura e tem peso m olecular de 34.000. A uroquinase converte diretam ente o plasm inogênio em plasm ina por clivagem da ligação Arg560-Val561. Ao contrário da estreptoquinase, esse fárm aco não é im unogênico e as reações alérgicas são raras. A uroquinase produz um estado lítico sistêm ico porque não diferencia as m oléculas do plasm inogênio circulantes e ligadas à fibrina. Apesar de vários anos de utilização, a uroquinase nunca foi ava­ liada sistem aticam ente na trom bólise coronariana. Por outro lado, a uroquinase é utilizada frequentem ente na trom bólise dirigida por cateter de trom bos situados nas veias profundas ou nas artérias p e ri­ féricas. Em razão de problem as relacionados com a produção, a dis­ ponibilidade da uroquinase é lim itada.

Figura 118.8

Mecanismo de ação da estreptoquinase. A estreptoquinase

liga-se ao plasminogênio e provoca uma alteração na conformação do plasmi­ nogênio, que expõe o seu local ativo. Em seguida, o complexo estreptoquinase/ plasmina(plasminogênio) funciona como ativador de outras moléculas de plas­ minogênio.

Oncologia e Hematologia

A estreptoquinase não tem afinidade pela fibrina e o com plexo e streptoquinase-plasm inogênio ativa as m oléculas de plasm inogê­ nio livres e ligadas à fibrina. A ativação do plasm inogênio circulante gera quantidades de plasm ina suficientes para suplantar a atividade da a 2-antiplasm ina. A plasm ina desregulada não decom põe apenas a fibrina do tro m b o obstrutivo, m as tam b é m provoca u m estado lítico sistêmico. Q uando é adm inistrada sistem icam ente aos pacientes com IM agudo, a estreptoquinase reduz a m ortalidade. C om essa indicação, o fárm aco geralm ente é adm inistrado em infusão IV de 1,5 m ilhão de unidades em 30-60 m inutos. Os pacientes tratados com estreptoqui­ nase podem desenvolver anticorpos contra este fárm aco, assim com o pacientes que receberam injeções de estreptococos no passado. Esses anticorpos podem reduzir a eficácia da estreptoquinase. As reações alérgicas ocorrem em -5 % dos pacientes tratados com estreptoquinase e incluem erupções, febre, calafrios e trem ores. E m bora possam ocorrer reações anafiláticas, elas são raras. H ipoten­ são transitória é com um com a estreptoquinase e tem sido atribuída à liberação (m ediada pela plasm ina) de bradicinina a p a rtir do cinino­ gênio. Em geral, a hipotensão m elhora com a elevação dos m em bros, adm inistração de líquidos IV e a infusão de vasopressores em doses baixas (p. ex., dopam ina ou norepinefrina).

■ ALTEPLASE A alteplase, um a preparação recom binante do tPA de cadeia simples, tem peso m olecular de 68.000. A alteplase é convertida rapidam ente em sua form a de cadeia dupla pela plasm ina. E m bora as form as do tPA com cadeias sim ples e duplas tenham atividade equivalente na presença de fibrina, a cadeia sim ples é 10 vezes m enos ativa quando não há fibrina presente. A alteplase consiste em cinco d o m ínios distintos (Fig. 118.9); a cadeia A N -term in al da alteplase de cadeia dupla contém quatro desses dom ínios. Os resíduos 4 a 50 constituem o d om ínio digital, que é um a região sem elhante ao dom ínio digital da fibronectina; os resíduos 50 a 87 são idênticos ao do fator de crescim ento ep id ér­ m ico, e nquanto os resíduos 92 a 173 e 180 a 261 (sem elhantes aos dom ínios de d o b ra d u ra do plasm inogênio) são conhecidos com o prim eira e segunda dobradiças, respectivam ente. O quinto dom ínio

t-P A

TN K -t-P A

■ ANISTREPLASE Para produzir esse fárm aco, a estreptoquinase é com binada em p ro ­ porções equim olares de Lys-plasm inogênio, que é um tipo de plas­ m inogênio clivado pela plasm ina com um a m olécula de Lys em sua term inação N. Em seguida, o local ativo do Lys-plasm inogênio, que é exposto depois da com binação com a estreptoquinase, é escondido p or um grupo anisoila. Depois da infusão IV, esse grupo é rem ovido lentam ente p or desacetilação, conferindo ao complexo um a m eia-vida de cerca de 100 m inutos. Isso perm ite a adm inistração do fárm aco em um a única infusão rápida. E m bora seja mais conveniente de adm inistrar, a anistreplase ofe­ rece poucas vantagens efetivas sobre a estreptoquinase. Assim com o ocorre com esse últim o fárm aco, a anistreplase não diferencia entre as m oléculas de plasm inogênio circulantes e ligadas à fibrina. Por essa razão, ela tam bém causa um estado lítico sistêmico. Do m esm o m odo, as reações alérgicas e a hipotensão são tão com uns com a anis­ treplase quanto com a estreptoquinase. Q uando a anistreplase foi com parada com a alteplase nos p a ­ cientes com IM agudo, a reperfusão foi conseguida m ais rapidam en­ te com alteplase. A reperfusão m ais eficaz foi associada à tendência

1002

b-PA

r-PA

Figura 118.9 Estruturas dos domínios da alteplase (tPA), da tenecteplase (TNK-tPA), da desmoteplase (b-PA) e da reteplase (r-PA). A figura ilustra os domínios digital (F), do fator de crescimento epidérmico (EGF), da primeira e segunda dobradiças (K1 e K2, respectivamente) e da protease (P). A glicosilação do local (Y) em K1 foi reposicionada na tenecteplase de forma a prolongar sua meia-vida. Além disso, uma substituição de quatro alaninas no domínio da protease torna a tenec­ teplase resistente à inibição pelo PAI-1. A desmoteplase difere da alteplase e da tenecteplase porque não possui o domínio K2. A reteplase é uma variante truncada, que não possui os domínios F, EGF e K1.

da alteplase é a protease localizada na cadeia B C -term inal do resí­ duo de cadeia dupla. A interação da alteplase com a fibrina é m ediada pelo d o m í­ nio digital e, em m en o r grau, pelo dom ínio da segunda dobradiça. A afinidade da alteplase pela fibrina é significativam ente m aior que pelo fibrinogênio. Por essa razão, a eficiência catalítica da ativação do plasm inogênio pela alteplase é duas ou três ordens de m agnitude m ais alta em presença da fibrina que do fibrinogênio. Esse fenôm eno ajuda a localizar a produção de plasm ina na superfície da fibrina. Em bora a alteplase ative preferencialm ente o plasm inogênio em presença da fibrina, este fárm aco não é seletivo para fibrina, confor­ m e se previa inicialm ente. A especificidade para a fibrina é lim ita­ da porque, assim com o ocorre com ela, o principal pro d u to da sua degradação com ligações cruzadas (D D )E liga-se à alteplase e ao plasm inogênio com grande afinidade. Por essa razão, o (D D )E é tão potente quanto a fibrina com o estim ulador da ativação do plasm i­ nogênio pela alteplase. E nquanto a plasm ina gerada na superfície da fibrina provoca trom bólise, a plasm ina pro d u zid a na superfície do (DD)E circulante decom põe o fibrinogênio. A fibrinogenólise resulta na acum ulação do fragm ento X, que é um p roduto da decom posição do fibrinogênio coagulável com alto peso m olecular. A incorporação do fragm ento X aos tam pões hem ostáticos form ados nas áreas de le­ são vascular torna estas estruturas suscetíveis à dissolução. Esse fenô­ m eno pode contribuir para os sangram entos induzidos pela alteplase. Um estudo realizado para com parar a alteplase com a e strep ­ toquinase no tratam ento dos pacientes com IM agudo dem onstrou m ortalidade significativam ente m enor com a alteplase, em bora a d i­ ferença absoluta fosse pequena. O benefício mais evidente foi obser­ vado nos pacientes com < 75 anos e IM anterior, que se apresentaram em < de 6 h depois do início dos sintomas. C om o tratam ento do IM agudo ou do AVE isquêm ico agudo, a alteplase é adm inistrada em infusão IV d urante 60-90 m inutos. Em geral, a dose total da alteplase varia de 90 a 100 mg. Reações alérgicas e hipotensão são raras e a alteplase não é im unogênica.

m ento epidérm ico e da prim eira dobradiça (Fig. 118.9). Esse deriva­ do truncado tem peso m olecular de 39.000. A reteplase liga-se com m enos afinidade à fibrina que o tPA p orque não possui o dom ínio digital. C om o é produzida pela Escherichia coli, a reteplase não é glicosilada. Isso faz sua m eia-vida ser m ais longa do que a do tPA. Por essa razão, a reteplase é adm inistrada em dois bolos IV intercalados por um intervalo de 30 m inutos. Experiências clínicas dem onstraram que a reteplase é ao m enos tão eficaz quanto a estreptoquinase no tratam ento do IM, m as não é mais eficaz que o tPA.

■ NOVOS AGENTES FIBRINOLÍTICOS

■ TENECTEPLASE A tenecteplase é um a variante do tPA desenvolvida p o r engenharia genética e foi produzida para ter m eia-vida m ais longa do que o com ­ posto original e ser resistente à inativação pelo PAI-1. Para prolongar sua m eia-vida, foi acrescentado um novo local de glicosilação no d o ­ m ínio da prim eira dobradiça (Fig. 118.9). C om o o acréscim o dessa cadeia lateral de carboidrato adicional reduziu a afinidade pela fibri­ na, o local de glicosilação existente no dom ínio da p rim eira do b ra­ diça foi rem ovido. Para to rn ar a m olécula resistente à inibição pelo PAI-1, um a substituição de quatro alaninas foi acrescentada nas m o ­ léculas 296-299 do dom ínio da protease, que é a região responsável pela interação do tPA com o PAI-1. A tenecteplase é m ais específica para fibrina que o tPA. Em bora esses dois com postos se liguem à fibrina com afinidade sem elhante, a afinidade da tenecteplase pelo (DD )E é significativam ente m enor que a do tPA. Por essa razão, o (D D )E não estim ula tanto a ativa­ ção do plasm inogênio sistêm ico pela tenecteplase quanto pelo tPA. Com o resultado, a tenecteplase produz m enos fibrinogenólise do que esse últim o. Na trom bólise coronariana, a tenecteplase é ad m in istrad a em bolo IV único. Em um a am pla experiência clínica da fase III envol­ vendo > 16.000 pacientes, a taxa de m ortalidade em 30 dias com um a única injeção de tenecteplase foi sem elhante à pro d u zid a com d o ­ ses aceleradas de tPA. Em bora as taxas de hem orragia intracraniana tam bém fossem sem elhantes com os dois esquem as, os pacientes tra ­ tados com tenecteplase tiveram m enos sangram entos extracerebrais e necessitaram de m enos transfusões sanguíneas que os indivíduos tratados com tPA. O perfil de segurança m ais favorável da tenecte­ plase provavelmente é atribuído à especificidade m aior pela fibrina.

■ RETEPLASE A reteplase é um derivado recom binante do tPA form ado p or um a cadeia simples que não possui os dom ínios digital, do fator de cresci­

C0NCLUS0ES E TENDENCIAS FUTURAS As trom boses arteriais e venosas dep en d em da interrelação com ­ plexa entre parede vascular, plaquetas, sistem a da coagulação e vias fibrinolíticas. A ativação da coagulação tam bém desencadeia vias inflam atórias que p o d em c o n trib u ir p a ra a trom bogênese. O e n ­ tendim ento m ais claro da bioquím ica da coagulação sanguínea e os avanços no desenvolvim ento de fárm acos baseados em sua estrutura identificaram novos alvos e levaram à criação de novos agentes antitrom bóticos. Experiências clínicas bem planejadas forneceram infor­ m ações detalhadas sobre quais fárm acos utilizar e quando devem ser adm inistrados. C ontudo, apesar desses avanços, os distúrbios trom boem bólicos continuam sendo um a causa im portante de m orbidade e de m ortalidade. Por essa razão, as pesquisas prosseguem em busca de alvos mais apropriados e agentes antiplaquetários, anticoagulantes e fibrinolíticos m ais potentes.

BIBLIOGRAFIA SJ et al: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 361:1139, 2009 E i k e l b o o m JW, W e i t z JI: New anticoagulants. Circulation 121:1523,2010 G r e i n a c h e r A: Heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost 7:9, 2009 I n t e r n a t i o n a l W a r f a r i n P h a r m a c o g e n e t i c s C o n s o r t i u m : Estimation of the warfarin dose with clinicai and pharmacogenetic data. N Engl J Med 360:753, 2009 M a c k m a n N: Triggers, targets and treatments of thrombosis. Nature 4 5 1 :9 1 4 , 2008 M e g a JL et al: Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopido­ grel. N Engl J Med 360:354, 2009 R i j k e n DC et al: New insights into the molecular mechanisms of the fibrinolytic system. J Thromb Haemost 7:4,2009 C onnolly

Agentes Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos

Vários outros novos fárm acos estão em processo de investigação. Es­ ses agentes incluem a desm oteplase (Fig. 118.9), um a form a recom ­ binante do ativador do plasm inogênio com pleto isolado da saliva do m orcego hem atófago, e a alfim eprase, um derivado truncado da fibrolase, que é a enzim a isolada do veneno de um a cobra venenosa do sul dos EUA. Os estudos clínicos conduzidos com esses agentes foram decepcionantes. A desm oteplase, que é m ais específica para fibrina que o tPA, foi investigada no tratam ento do acidente vascu­ lar encefálico isquêm ico agudo. Pacientes que procuraram assistên­ cia m édica entre de 3-9 h após o aparecim ento dos sintom as foram random izados para um de duas doses de desm oteplase ou placebo. As taxas globais de resposta foram baixas com a desm oteplase e não foram diferentes daquelas observadas com placebo. A taxa de m o rta ­ lidade foi m aior nos braços do estudo com a desm oteplase. A alfim eprase é um a m etaloproteinase, que degrada a fibrina e o fibrinogênio p or m eio de um processo independente da plasm i­ na. Na circulação, a alfim eprase é inibida pela a 2-m acroglobulina. Em conseqüência, o fárm aco precisa ser adm inistrado diretam ente no trom bo através de um cateter. Os estudos da alfim eprase para tratam ento da oclusão arterial periférica ou restauração do fluxo em cateteres venosos centrais obstruídos foram interrom pidos, devido à falta de eficácia do fárm aco. Os resultados decepcionantes com a desm oteplase e a alfim eprase reforçam os desafios na introdução de novos agentes fibrinolíticos.

1003

C et al: Genetic variation o f CYP2C19 affects both pharmacokinetic and pharmacodymamic responses to clopidogrel but not prasugrel in aspirin-treated patients with coronary artery disease. Eur Heart J 30:1744, 2009 W a l l e n t i n L et al: Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coro­ nary syndromes. N Engl J Med 361:1045,2009 ------- : Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coro­ V a re n h o rst

nary syndromes: A genetic substudy of the PLATO trial. Lancet 376:1320, 2010

SP: Platelet activation by extracellular matrix proteins in haemostasis and thrombosis. Curr Pharm Des 15 :1358, 2009 W i v i o t t SD et al for the TRITON-TIMI 38 Investigators: Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 357:2001,2007 Watso n

PARTE VIII

Doenças Infecciosas

SEÇAO 1

137 Infecções Enterocócicas........................................................ 1180

Considerações Básicas sobre as Doenças Infecciosas

138 Difteria e Outras Infecções Causadas por Corinebactérias e Espécies Relacionadas........................... 1188

119 Introdução às Doenças Infecciosas: Interações

139 Infecções por Listería monocytogenes................................. 1194

Patógeno-Hospedeiro.......................................................1007

120 Mecanismos Moleculares da Patogênese Microbiana . . . . 121

1013

Abordagem ao Paciente Febril Infectado Agudamente Enferm o.......................................................1023

140 Tétano........................................................................................1197 141

Botulism o................................................................................. 1200

142 Gangrena Gasosa e Outras Infecções por

Clostridium................................................................................1204

122 Princípios de Imunização e Uso de V acinas..................1031 123 Recomendação de Saúde para Viagens Internacionais.. . . 1042 e22 Diagnóstico Laboratorial das Doenças Infecciosas

SEÇAO 2

Síndromes Clínicas: Infecções Adquiridas na Comunidade

SEÇÃO 6

Doenças Causadas por Bactérias Gram-Negativas

143 Infecções Meningocócicas......................................................1211 144 Infecções Gonocócicas...........................................................1220 145 Infecções por Haemophilus e Moraxella...............................1228

124

Endocardite Infecciosa..........................................................1052

125

Infecções da Pele, dos Músculos e dos Tecidos Moles . . . . 1064

126

Osteomielite............................................................................1071

147 Infecções por Legionella........................................................ 1236

127

Infecções e Abscessos Intra-Abdominais............................ 1077

148 Coqueluche e Outras Infecções por Bordetella....................1241

128

Doenças Diarreicas Infecciosas Agudas e Intoxicação Alimentar Bacteriana................................................................1084

149 Doenças Causadas por Bacilos Gram-Negativos

129

Infecção por C lostridium d iffic ile , Incluindo Colite Pseudomembranosa................................................................1091

150 Infecções por Acinetobacter........................................ .........1258

130

Infecções Sexualmente Transmissíveis: Considerações Gerais e Abordagem Clínica.................................................... 1095

e23 Complicações Infecciosas de Queimaduras e24 Complicações Infecciosas de Mordeduras

146 Infecções Causadas pelo Grupo HACEK e por Outras Bactérias Gram-Negativas.........................................1233

Entéricos.................................................................................... 1246

151

Infecções por Helicobacter pylori...........................................1261

152 Infecções Causadas por Espécies de Pseudomonas e Microrganismos Relacionados........................................... 1266

153 Salmonelose.............................................................................1274 154 Shigelose................................................................................. 1281 155 Infecções por Campylobacter e Microrganismos

SEÇAO 3 131

Relacionados..............................................................................1286

Síndromes Clínicas: Infecções Nosocomiais

Infecções Associadas ao Tratamento M édico......................1112

132 Infecções em Pacientes de Órgãos Transplantados...........1120

156 Cólera e Outras Vibrioses........................................................ 1289 157 Brucelose................................................................................. 1296 158 Tularem ia................................................................................. 1301 159 Peste e Outras Infecções por Yersinia................................. 1305

SEÇÃO 4

Abordagem ao Tratamento das Doenças Bacterianas

133 Tratamento e Profilaxia das Infecções Bacterianas..............1133

SEÇÃO 5

Doenças Causadas por Bactérias Gram-Positivas

134 Infecções Pneumocócicas...................................................... 1151

160 Infecções por Bartonella, Incluindo a Doença da Arranhadura do Gato................................................................1314

161

Donovanose.............................................................................1320

SEÇÃO 7

Outras Infecções Bacterianas

162 Nocardiose............................................................................... 1322

135 Infecções Estafilocócicas........................................................ 1160

163 A ctinom icose.......................................................................... 1326 164 Infecções Causadas por Microrganismos

136 Infecções Estreptocócicas...................................................... 1171

Anaeróbios Mistos.................................................................... 1331

SEÇAO 8

Doenças Micobacterianas

SEÇAO 15

Infecções Causadas por Vírus de RNA

165

Tuberculose................................................................................ 1340

190

Gastrenterite V ira l....................................................................1588

166

Hanseníase.................................................................................1359

191

Enterovírus e Reovírus.............................................................1593

167 Infecções Micobacterianas Não Tuberculosas.................... 1367

192

Sarampo................................................................................... 1600

168

193

Rubéola (Sarampo Alem ão)....................................................1605

194

Caxumba................................................................................... 1608

195

Raiva e Outras Infecções Causadas porRabdovírus............1611

196

Infecções Causadas por Vírus Transmitidos por Artrópodes e Roedores........................................................... 1617

197

Vírus Marburg e Ebola.............................................................1633

AgentesAntimicobacterianos...................................................1371

SEÇÃO 9

Doenças Causadas por Espiroquetas

169 Sífilis............................................................................................1380 170 Treponematoses Endêmicas................................................... 1389 171

Leptospirose.............................................................................. 1392

172 Febre Recorrente........................................................................1397 173 Borreliose de Lym e................................................................... 1401

SEÇÃO 16 198

Infecções Causadas por Fungos

Diagnóstico e Tratamento das Infecções Fúngicas............. 1637

Doenças Causadas por Riquétsias, Micoplasmas e Clamídias

199

Histoplasmose...........................................................................1640

200

Coccidioidomicose..................................................................1643

201

Blastomicose............................................................................. 1646

174 Riquetsioses.............................................................................. 1407

202

Criptococose............................................................................. 1648

175 Infecções por Micoplasmas..................................................... 1417

203

Candidíase................................................................................... 1651

176 Infecções por Chlamydia..........................................................1421

204

Aspergilose.................................................................................. 1655

205

M ucorm icose...............................................................................1661

206

Micoses Superficiais e Micoses Sistêmicas Menos Comuns............................................................................ 1665

207

Infecção por Pneumocystis .........................................................1671

S EÇÃ010

SEÇÃ011

Doenças Virais: Considerações Gerais

177 Virologia M édica....................................................................... 1432 178 Quimioterapia Antiviral, Excluindo os Agentes Antirretrovirais.......................................................................... 1442

SEÇÃ017 SEÇÃ012

Infecções Causadas por Vírus de DNA

179 Infecções por Herpesvírus S im ples........................................1453 180 Infecções por Vírus Varicela-Zóster........................................1462 181 Infecções por Vírus Epstein-Barr, Incluindo a

© 208 0

Mononucleose Infecciosa........................................................ 1467

Infecções Causadas por Protozoários e Helmintos: Considerações Gerais

e25 Diagnóstico Laboratorial das Parasitoses Fármacos Usados no Tratamento de Parasitoses............... 1675 e26 Farmacologia dos Agentes Usados no Tratamento de Parasitoses

182 Citomegalovírus e Herpesvírus Humanos Tipos 6 ,7 e 8 . . . 1471 183 Molusco Contagioso, Varíola do Macaco e Outras Infecções por Poxvírus.............................................................. 1476

184 Infecções por Parvovírus..........................................................1478 185 Infecções por Papilomavírus H um anos.................................1481

SEÇAO 18 209

Amebíase e Infecção por Amebas de Vida L ivre ................. 1683

210

M alária...................................................................................... 1688

211

Babesiose..................................................................................1706

0

Infecções Causadas por Vírus Respiratórios de DNA e RNA

Infecções Causadas por Protozoários

e27 Atlas de Esfregaços Sanguíneos de Malária e Babesiose

212

Leishmaniose...........................................................................1709

213

Doença de Chagas e Tripanossomíase..................................1716

186 Infecções Respiratórias Virais Comuns................................... 1485

214

Infecções por T oxoplasm a ...................................................... 1722

187 Influenza..................................................................................... 1493

215

Infecções Intestinais Causadas por Protozoários e Tricomoníase..............................................................................1729

SEÇÃ013

SEÇÃO 14

Infecções Causadas por Vírus da Imunodeficiência Humana e Outros Retrovírus Humanos

188 Retrovírus Humanos................................................................1500 189 Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência Humana: Aids e Distúrbios Relacionados..............................1506

SEÇÃO 19 216

Infecções Causadas por Helmintos

Triquinelose e Outras Infecções Teciduais por Nematódeos..............................................................................1735

217 Infecções por Nematódeos Intestinais..................................1739 218 Filaríase e Infecções Correlatas............................................. 1745 219 Esquistossomose e Outras Infecções porTrematódeos . . . 1752 220 Infecções por Cestódios........................................................... 1759

SEÇ Ã 01

Considerações Básicas sobre as Doenças Infecciosas

CAPÍTULO

119

Introdução às Doenças Infecciosas: Interações Patógeno-Hospedeiro Lawrence C. M adoff Dennis L. Kasper A despeito de décadas de espetacular progresso no tratam ento e na prevenção das doenças infecciosas, estas continuam sendo um a im ­ portante causa de doença e m orte, bem com o de piora das condições de vida de m uitos m ilhões de pessoas em todo o m undo. As infec­ ções desafiam, com frequência, a habilidade diagnóstica do médico, devendo ser consideradas no diagnóstico diferencial de síndrom es afetando quaisquer sistemas orgânicos.

ALTERAÇÕES NA EPIDEMIOLOGIA DAS DOENÇAS INFECCIOSAS C om o advento dos agentes antim icrobianos, algum as autoridades m édicas chegaram a acreditar que as doenças infecciosas seriam logo elim inadas, to rn an d o -se de interesse apenas histórico. De fato, as centenas de agentes quim ioterápicos desenvolvidos desde a Segunda G uerra M undial, m uitos dos quais são potentes e seguros, incluem fárm acos eficazes não apenas contra bactérias, m as tam bém contra vírus, fungos e parasitos. Entretanto, hoje percebem os que, à m edida que produzim os novos agentes antim icrobianos, os m icrorganism os desenvolvem a capacidade de escapar às nossas m elhores arm as e contra-atacar com novas estratégias de sobrevivência. A resistência aos antibióticos ocorre a um a taxa alarm ante entre todas as classes de patógenos de m am íferos. Os pneum ococos resistentes à penicilina e os enterococos resistentes à vancom icina tornaram -se lugar-com um . Apareceram até m esm o cepas de Staphyiococcus aureus resistentes à vancom icina. Tais patógenos to rn aram -se problem as clínicos co n ­ cretos no controle de infecções que eram facilm ente tratáveis alguns anos atrás. D oenças outrora consideradas quase erradicadas do m un-

do desenvolvido - p or exemplo, tuberculose, cólera e febre reum ática - recrudesceram com renovada ferocidade. Agentes infecciosos des­ critos recentem ente ou em ergentes parecem ter sido postos em con­ tato com seres hum anos p o r m eio de alterações do am biente e dos deslocam entos das populações hum anas e anim ais. Um exemplo da propensão que os patógenos têm para escapar de seu nicho habitual é o alarm ante surto de encefalite ocorrido em Nova Iorque em 1999, provocado pelo vírus do N ilo ocidental, que até então nunca havia sido isolado nas A m éricas. A sín d ro m e respiratória aguda grave (SRAG; sigla em inglês, SARS) foi reconhecida pela prim eira vez em 2003. Esta entidade clínica foi causada p o r um novo coronavírus que pode ter evoluído de um hospedeiro anim al para tornar-se um im ­ portante patógeno hum ano. Por m ais de dez anos, a atenção m undial esteve focalizada na influenza aviária H5N 1, que havia se espalhado rapidam ente pelas granjas na Ásia, causando m ortes em seres h u m a­ nos expostos e alcançou a Europa e a África, aum entando o tem or de um a nova pandem ia de influenza. E ntretanto, quando a pandem ia surgiu em 2009, em ergiu inesperadam ente na A m érica do N orte a p artir de um a cepa H1N1 aparentem ente originada em suínos. Muitos agentes infecciosos foram descobertos apenas nas últimas décadas (Fig. 119.1). O vírus Ebola, o m etapneum ovírus hum ano, o Anaplasma - phagocytophila (o agente da anaplasmose granulocitotrópica hum ana) e os retrovírus, tais com o o HIV, nos causaram proble­ mas graves, não obstante nossa com preensão cada vez mais profunda da patogenia a nível m olecular. As doenças infecciosas ressurgiram m esm o em países desenvolvidos. Entre 1980 e 1996, as taxas de m or­ talidade por doenças infecciosas nos EUA aum entaram em 64%, para atingir níveis que não se verificavam desde a década de 1940. O papel dos agentes infecciosos na etiologia de doenças outrora tidas com o não infecciosas está sendo cada vez m ais reconhecido. Por exemplo, é consenso que o Helicobacter pylori constitui o agen­ te causai da doença ulcerosa péptica e talvez do câncer gástrico. O papilom avírus h um ano é provavelm ente a causa m ais im portante de câncer cervical invasivo. A credita-se que o herpesvírus hum ano tipo 8 origine a m aioria dos casos de sarcom a de Kaposi. O vírus Epstein-B arr é responsável p o r certos linfom as e po d e desem penhar um papel na gênese da doença de H odgkin. Seguram ente existe a possi­ bilidade de que outras doenças de etiologia desconhecida, tais como artrite reum atoide, sarcoidose ou doença inflam atória intestinal, te ­ nham etiologias infecciosas. Há m esm o evidências de que a ateros-

O Q-

c : «o

Escheríchia coli 0 1 5 7 :H 7 1982 HIV,1981

Staphylococcus aureus, resistente a va ncom icina, 1996

CO! o 03'

co

o o

CD Z3

O

03

Influenza A H1N1 pandêm ica

CO

CD

H antavírus, 1993

O O o' co 03 CO

C ólera pandêm ico, 1991

CD

3 0 01 CD CO

Figura 119.1 Mapa-múndi com exemplos de áreas geográficas nas quais se observam a emergência ou o ressurgimento de doenças infeccio­ sas. (Adaptada de Addressing Emerglng Infectious Disease Threats: A Prevention

Stategy for the United States, Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, 1994.)

1007

clerose pode apresentar um com ponente infeccioso. Por outro lado, há dados sugerindo que a exposição dim inuída a patógenos durante a infância pode estar contribuindo para um aum ento na prevalência de doenças alérgicas. Os avanços m édicos na luta contra as doenças infecciosas têm sido dificultados p or m udanças ocorridas em d eterm inadas p o p u ­ lações de pacientes. Hoje, os h ospedeiros im u n o c o m p ro m e tid o s constituem um a proporção significativa da população acom etida p o r infecções graves. Os m édicos im unossuprim em seus pacientes para evitar a rejeição de transplantes e tratar doenças neoplásicas e inflam atórias. A lgum as infecções, m ais notavelm ente as causadas pelo HIV, im unocom prom etem por si só o hospedeiro. Graus m en o ­ res de im unossupressão estão associados a outras infecções, com o a influenza e a sífilis. Agentes infecciosos que coexistem pacificam ente com hospedeiros im unocom petentes causam devastação nos que ca­ recem de sistem a im unológico íntegro. A Aids tornou proem inentes m icrorganism os outrora obscuros, com o o Pneumocystis, Cryptosporidium parvum e Mycobacterium avium.

FATORES QUE INFLUENCIAM AS INFECÇÕES Para que ocorra qualquer processo infeccioso, o patógeno e o h o sp e­ deiro devem , em prim eiro lugar, encontrar-se. Por isso, fatores com o a geografia, o am biente e o c om portam ento influenciam a pro b ab i­ lidade de infecção. E m bora o encontro inicial entre um hospedeiro suscetível e um m icrorganism o v iru len to freq u en tem en te resulte em doença, alguns m icrorganism os p o d em ser albergados pelo h o s­ pedeiro d urante anos antes que a doença se evidencie clinicam en­ te. Para que se ten h a u m a visão com pleta, cada paciente deve ser considerado no contexto da população à qual pertence. As doenças infecciosas m uitas vezes não ocorrem de form a isolada; em vez dis­ so, dissem inam -se p o r m eio de um g rupo exposto a p a rtir de um a origem pontual (p. ex., um a fonte de água co ntam inada) ou de um indivíduo a outro (p. ex., pelas gotículas respiratórias). Assim, o m é­ dico deve estar alerta às infecções que prevalecem na com unidade com o um todo. Deve-se obter um a anam nese detalhada, que inclua inform ações sobre viagens, fatores c om portam entais e exposição a anim ais e a am bientes potencialm ente contam inados, assim com o sobre as condições de vida e de trabalho. Por exem plo, a probabili­ dade de infecção p or Plasmodium falciparum pode ser significativa­ m ente alterada pela altitude, pelo clima, pelo terreno, pela estação do ano e até m esm o pela hora do dia. Cepas de P. falciparum resistentes a antibióticos estão localizadas em regiões geográficas específicas, e um a alteração aparentem ente trivial no itinerário de u m a viagem pode influir de m odo espetacular na probabilidade de aquisição de m alária resistente à cloroquina. Se forem om itidos esses im p o rta n ­ tes detalhes da anam nese, o tratam en to im p ró p rio p o d e rá resultar em m orte do paciente. Do m esm o m odo, a chance de ad q u irir um a doença sexualm ente transm issível pode ser m uito afetada p o r v a ­ riações relativam ente pequenas das p ráticas sexuais, com o, p or exemplo, o m étodo contraceptivo usado. O conhecim ento da rela­ ção entre d eterm inados fatores de risco e a doença possibilita que o m édico exerça influência sobre a saúde do paciente antes m esm o que a infecção surja, p o r m eio de um a m odificação desses fatores de risco e - quando há disponibilidade de um a vacina - de im unização. O clim a pode afetar o nicho ecológico de um patógeno ou de seu ve­ tor e as m udanças clim áticas podem levar às alterações na endem icidade das doenças infecciosas nas diferentes regiões. Por exemplo, um surto de C hikungunya causado pelo alfavírus tran sm itid o pelo m osquito ocorreu recentem ente na Itália central; su rto s anteriores estavam confinados aos trópicos e alguns atribuíram essa expansão ao aquecim ento global. M uitos fatores específicos do hospedeiro influem na pro b ab i­ lidade de aquisição de um a doença infecciosa. A idade, o histórico de im unização, as doenças prévias, o estado nutricional, a gestação, doenças coexistentes e talvez o estado em ocional têm algum im pac­ to no risco de infecção após exposição a um patógeno potencial. A im portância de cada m ecanism o de defesa do hospedeiro, específi­ co ou inespecífico, torna-se m ais evidente na sua ausência, e nossa com preensão desses m ecanism os im unes é aperfeiçoada pelo estudo

das síndrom es clínicas que se instalam em pacientes im unodeficientes (Q u ad ro 119.1). Por exemplo, a m aior taxa de ataque da doença m eningocócica entre pessoas com deficiências de proteínas específi­ cas do com plem ento do cham ado com plexo de ataque à m em brana (ver “Im unidade adaptativa” adiante), quando com parada com a da população geral, reafirm a a im p ortância da integridade do sistem a com plem ento na prevenção da infecção m eningocócica. E ntretanto, a base genética da suscetibilidade às doenças infecciosas é m ais com ­ plexa do que esses exem plos de defeitos em qualquer gene isolado poderiam sugerir. A predisposição h um ana às doenças infecciosas envolve um espectro que vai desde o trato m onogênico ao poligênico, que representam o interesse dos estudos atuais. A assistência m édica, p o r si só, aum enta de vários m odos o ris­ co de o paciente a d quirir um a infecção: ( 1) contato com patógenos d urante a hospitalização, (2) soluções de continuidade da pele (por dispositivos IV ou incisões cirúrgicas) ou das m ucosas (por tubos endotraqueais ou cateteres vesicais), (3) introdução de corpos estra­ nhos, (4) alteração da flora natural p or antibióticos e (5) tratam ento com fárm acos im unossupressores. Um a infecção envolve interações com plicadas entre o patógeno e o hospedeiro, afetando inevitavelm ente ambos. Na m aior parte dos casos, é necessário um processo patogênico consistindo em vários estágios para que se desenvolvam as infecções. C om o o hospedeiro com petente dispõe de um a com plexa série de barreiras para prevenir a infecção, um patógeno bem -sucedido deve em pregar estratégias es­ pecíficas para cada um a delas. As estratégias específicas usadas por bactérias, vírus e parasitos (Cap. 120) têm algum as notáveis sem e­ lhanças conceituais, m as os detalhes estratégicos são específicos não apenas para cada classe de m icrorganism o, m as tam bém para cada espécie individual.

A RESPOSTA IMUNOLÓGICA ■ IMUNIDADE INATA Por terem evoluído juntam ente com os m icrorganism os, os organis­ m os superiores desenvolveram m ecanism os capazes de reconhecer e responder à sua presença. M uitos desses m ecanism os, denom ina­ dos em conjunto im unidade inata, são antigos n a escala evolutiva, tendo sido conservados desde os insetos até os seres hum anos. Em geral, os m ecanism os da im unidade inata exploram padrões m olecu­ lares encontrados especificam ente em m icrorganism os patogênicos. Essas “assinaturas patogênicas” são reconhecidas p o r m oléculas do hospedeiro que ora interferem diretam ente no patógeno, ora susci­ tam um a resposta que o faça. A im unidade inata serve para proteger o hospedeiro jam ais exposto a um agente infeccioso - isto é, antes que a im unidade específica ou adaptativa tenha tido oportunidade de desenvolver-se. A im unidade in ata tam bém funciona com o um sis­ tem a de alerta que ativa, no início do processo infeccioso, os com po­ nentes da im unidade adaptativa. O sistem a im une inato não confere im unidade duradoura ao hospedeiro, porém fornece defesa im ediata contra a infecção. A im unidade inata é m ediada p o r células, várias proteínas encontradas nos hospedeiros (isto é, o sistem a com plem en­ to) e citocinas. Os receptores Toll-like (TLRs) são interessantes para ilustrar com o os m icrorganism os são detectados e em item sinais ao sistema im unológico. Existem pelo m enos 11 TLRs, sendo cada um deles es­ pecífico para detectar diferentes classes biológicas de m oléculas. Os TLRs são encontrados na superfície e no interior de endossom os de vários tipos de células hospedeiras. Por exemplo, até m esm o quanti­ dades m inúsculas de lipopolissacarídio (LPS), um a m olécula encon­ trada exclusivam ente em bactérias G ram -negativas, são detectadas pela proteína de ligação ao LPS, p o r C D -14 e pelo TLR4 (ver Fig. 120.3). A interação do LPS com esses com ponentes do sistem a im u­ nológico inato faz os m acrófagos, p o r m eio da ação do ativador de transcrição, o fator nuclear k B (N F - k B), produzam citocinas que le­ vam à inflam ação, bem com o enzim as que intensificam a depuração dos m icrorganism os. Estas respostas iniciais servem não apenas para lim itar a infecção, m as tam bém para suscitar respostas im unológicas adaptativas ou específicas.

QUADRO 119.1

Infecções associadas a defeitos específicos da imunidade

| Defeito do hospedeiro

Doença ou terapia associada ao defeito

Agente etiológico comum da infecção

Comprometimento da tosse

Fratura de costela, disfunção neuromuscular

Bactérias que causam pneumonia, flora oral aeróbia e anaeróbia

Perda da acidez gástrica

Acloridria, bloqueio da histamina

Salmonella spp., patógenos entéricos

Perda da integridade cutânea

Traumatismo penetrante, pé-de-atleta

Staphyiococcus spp., Streptococcus spp.

Queimaduras

Pseudomonas aeruginosa

Cateter IV

Staphyiococcus spp., Streptococcus spp., bacilos Gram-negativos, estafilococos coagulase-negativos

Valva cardíaca

Streptococcus spp., estafilococos coagulase-negativos, Staphyiococcus aureus

Articulação artificial

Staphyiococcus spp., Streptococcus spp., bastonetes Gram-negativos

Uso de antibióticos

Clostridium difficile, Candida spp.

Drenagem precária

Infecção do trato urinário

Escherichia coli

Secreções anormais

Fibrose cística

Infecção pulmonar crônica por P. aeruginosa

Neutropenia

Câncer hematológico, quimioterapia citotóxica, anemia aplásica, infecção pelo HIV

Bacilos Gram-negativos entéricos, Pseudomonas spp., Staphyiococcus spp., Candida spp

Quimiotaxia

Síndrome de Chédiak-Higashi, síndrome de Job, desnutrição proteico-calórica

S. aureus, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, bacilos Gram-negativos

Defeitos de aderência leucocitária 1 e 2

Bactérias que causam infecções cutâneas e sistêmicas, gengivite

Fagocitose (celular)

Lúpus eritematoso sistêmico (LES), leucemia mieloide crônica, anemia megaloblástica

Streptococcus pneumoniae, H. influenzae

Esplenectomia

—

H. influenzae, S. pneumoniae, outros estreptococos, Capnocytophaga spp., Babesia microti, Salmonella spp.

Defeito microbicida

Doença granulomatosa crônica

Bactérias e fungos catalase-positivos: estafilococos, E. coli, Klebsiella spp., P. aeruginosa, Aspergillus spp., Nocardia spp

Síndrome de Chédiak-Higashi

S. aureus, S. pyogenes

Defeito no receptor do interferon « , deficiência da interleucina 12, defeito no receptor da interleucina 12

Mycobacterium spp., Salmonella spp.

C3

Doença hepática congênita, LES, síndrome nefrótica

S. aureus, S. pneumoniae, Pseudomonas s p p , Proteus spp.

C5

Congênita

Neisseria spp., bastonetes Gram-negativos

C6, C7, C8

Congênita, LES

Neisseria meningitides, N. gonorrhoeae

Via alternativa

Anemia falciforme

S. pneumoniae, Salmonella spp.

Receptor Toll-like 4

Congênita

Bacilos Gram-negativos

Quinase associada ao receptor de interleucina 1 (IRAK) 4

Congênita

S. pneumoniae, S. aureus, outras bactérias

Lectina de ligação à manana

Congênita

N. meningitidis, outras bactérias

Aplasia tímica, hipoplasia tímica, doença de Hodgkin, sarcoidose, hanseníase lepromatosa

Listeria monocytogenes, Mycobacterium spp.. Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, herpesvírus simples, vírus varicela-zóster

Aids

Pneumocystis, citomegalovírus, herpesvírus simples, Mycobacterium avium-intracellulare, C. neoformans, Candida spp.

!!

Imunidade inespecífica

Dispositivos implantados

Perda da flora bacteriana normal Comprometimento da eliminação

Resposta inflamatória

Imunidade inata Sistema complemento

Deficiência/disfunção dos linfócitos T

Deficiência/disfunção de células B

Candidíase mucocutânea

Candida spp.

Deficiência de fosforilase dos nucleosídeos de purina

Fungos, vírus

Agamaglobulinemia ligada ao X de Bruton

S. pneumoniae, outros estreptococos

Agamaglobulinemia, leucemia linfocítica crônica, mieloma múltiplo, disglobulinemia

H. influenzae, N. meningitidis, S. aureus, Klebsiella pneumoniae, E. coli, Giardia lamblia, Pneumocystis, enterovírus

Deficiência seletiva da IgM

S pneumoniae, H. influenzae, E. coli

Introdução às Doenças Infecciosas: Interações...

Imunidade adaptativa

(Continua)

1009

é

Q U A D R 0 1 1 9 .1

Infecções associadas a defeitos específicos da im unidade (Continuação)

Defeito do hospedeiro

Doença ou terapia associada ao defeito Deficiência seletiva da IgA

G. lamblia, vírus das hepatites. S. pneumoniae, H. influenzae

Deficiência/disfunção mista de células Te B

Hipogamaglobulinemia variável comum

Pneumocystis, citomegalovírus, S. pneumoniae, H. influenzae, várias outras bactérias

Ataxia-telangiectasia

S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, vírus da rubéola, G. lamblia

Imunodeficiência combinada grave

S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae, Candida albicans, Pneumocystis, vírus varicela-zóster, vírus da rubéola, citomegalovírus

Síndrome de Wiskott-Aldrich

Agentes de infecções associadas a anormalidades das células T e B

Síndrome de hiper-lgM ligada ao X

Pneumocystis. citomegalovírus, Cryptosporidium parvum

O utros sistem as receptores têm sido considerados com o im ­ portan tes tam bém para a regulação da inflam ação. Os receptores NOD -like (isto é, o dom ínio que se liga ao nucleotídio- e a família de receptores com repetições ricas em leucina, ou NLRs) são p ro ­ teínas citoplasmáticas que tam bém reconhecem padrões m oleculares e ativam a inflam ação p or m eio das caspases, cuja m odificação de citocinas pró-inflam atórias, com o a interleucina (IL )-l, leva à ativa­ ção da sinalização de NF-kB para in duzir m oléculas inflam atórias. Os m ediadores da inflam ação ativados no citoplasm a form am com ­ plexos m ultiproteicos cham ados de inflamassomas, que prom ovem o processo inflam atório.

■ IMUNIDADE ADAPTATIVA

Doenças Infecciosas 1010

U m a vez em contato com o sistem a im unológico do hospedeiro, o m icrorganism o depara-se com as respostas im unológicas celular e hum oral, estreitam ente integradas, do hospedeiro. A im unidade ce­ lular (Cap. 314), que com preende os linfócitos T, os m acrófagos e as células natural killer, reconhece e com bate principalm ente os p ató ­ genos que proliferam no m eio intracelular. Os m ecanism os im unes celulares são im portantes na im unidade a todas as classes de agentes infecciosos, incluindo a m aioria dos vírus e m uitas bactérias (p. ex., Mycoplasma, Chlamydophila, Listeria, Salmonella e Mycobacterium), parasitos (p. ex., Trypanosom a, Toxoplasma e Leishm ania) e fu n ­ gos (p. ex., Histoplasma, Cryptococcus e Coccidioides). Em geral, os linfócitos T são ativados p o r células dendríticas, m acrófagos e p or linfócitos B que apresentam , ao receptor da célula T, os antígenos estranhos no contexto do com plexo de h istocom patibilidade p rin ci­ pal do próprio hospedeiro. As células T ativadas p odem , então, atuar de vários m odos para com bater a infecção. As células T citotóxicas C D 8+ podem atacar e determ inar diretam ente a lise das células do hospedeiro que expressam antígenos estranhos. As células T helper CD4+ estim ulam a proliferação das células B e a p rodução de im unoglobulinas. As células apresentadoras de antígeno e as célu­ las T com unicam -se entre si p o r m eio de um a variedade de sinais, atuando de m odo coordenado para in stru ir o sistem a im unológico a responder de m aneira específica. As células T secretam citocinas (p. ex., interferon) que inibem diretam ente o crescim ento de patógenos ou que estim ulam a sua destruição p o r m acrófagos e células citotó­ xicas. As citocinas tam bém aum entam a im unidade do hospedeiro estim ulando a resposta inflam atória (febre, produção de com ponen­ tes séricos da fase aguda e proliferação de leucócitos). A estim ulação pelas citocinas nem sem pre resulta em um a resposta favorável para o hospedeiro; o choque séptico (Cap. 271) e a síndrom e do choque tó ­ xico (Caps. 135 e 136) estão entre os distúrbios m ediados po r essas substâncias inflam atórias. O sistem a im unológico tam bém desenvolveu células especiali­ zadas no controle ou na infrarregulação das respostas im un o ló g i­ cas. Por exemplo, as células T reg, um sub g ru p o de células T CD4+, im pedem as respostas autoim unes de outras células T, e acredita-se que sejam im portantes na infrarregulação de respostas im unológi­ cas a antígenos estranhos. Parece que existem células T reg tanto de ocorrência natural quanto adquirida. U m m ecanism o usado pelas

Agente etiológico comum da infecção

células T para reduzir a inflam ação é a produção da citocina anti-inflam atória II.-10. O sistem a reticuloendotelial, que elim ina m icrorganism os circu­ lantes, com preende as células fagocitárias derivadas dos m onócitos (células de Kupffer) e as células de Ito do fígado, m acrófagos alveolares dos pulm ões, m acrófagos e células dendríticas do baço, célu­ las m esangiais dos rins, m icróglia do cérebro e m acrófagos e células dendríticas dos linfonodos. E m bora sejam capazes de destru ir sem ajuda os m icrorganism os, esses m acrófagos teciduais e leucócitos polim orfonucleares (PM N) funcionam m uito m ais de m aneira eficiente quando os patógenos são prim eiro opsonizados (do grego, “p repa­ rado para com er”) po r com ponentes do sistem a com plem ento, tais com o C3b e/ou p or anticorpos. Os patógenos extracelulares, incluindo a m aior p arte das bac­ térias encapsuladas (as revestidas p or um a cápsula de polissacarídios com plexos), são atacados pelo sistem a im unológico hum oral, que incluem os anticorpos, a cascata do com plem ento e as células fagocitárias. Os anticorpos são glicoproteínas com plexas (tam bém cham adas imunoglobulinas) p roduzidas p o r linfócitos B m aduros, que circulam nos líquidos corporais e são secretadas nas superfícies m ucosas. Os anticorpos reconhecem e ligam -se especificam ente a antígenos estranhos. Um dos aspectos m ais im pressionantes do siste­ m a im unológico é a capacidade de gerar um a incrível diversidade de anticorpos, capazes de reconhecer praticam ente cada antígeno estra­ nho sem reagir aos que são próprios. Além de serem perfeitam ente específicos para os seus antígenos, os anticorpos possuem diferentes classes funcionais e estruturais: a IgG p redom ina na circulação e per­ siste por m uitos anos após a exposição; a IgM é o anticorpo específico que prim eiro aparece em resposta a u m a infecção; a IgA secretora é im portante para a im unidade nas superfícies m ucosas, enquanto a IgA m onom érica aparece no soro; e a IgE é im portante nas doenças alérgicas e nos parasitoses. Os anticorpos podem anular diretam ente a função de um m icrorganism o invasor, neutralizar as toxinas e enzi­ m as secretadas ou facilitar a rem oção de antígenos (m icrorganism os invasores) pelas células fagocitárias. As im unoglobulinas participam da im unidade celular prom ovendo, em certos linfócitos T, as funções de citotoxicidade celular d e pendente de anticorpos. Os anticorpos tam bém prom ovem o depósito de com ponentes do com plem ento sobre a superfície do invasor. O sistem a complemento (Cap. 314) consiste em um grupo de proteínas séricas que funcionam com o um a cascata cooperativa e autorreguladora de enzim as que aderem à superfície - em alguns ca­ sos rom pendo-a dos m icrorganism os invasores. Algum as dessas proteínas aderentes às superfícies (p. ex., C3b) podem , então, atuar com o opsoninas na destruição de m icrorganism os p o r fagócitos. Os com ponentes finais ou “term inais” do com plem ento (C7, C 8 e C9) podem destruir diretam ente alguns invasores bacterianos (especial­ m ente m uitas das neissérias) pela form ação de um complexo de ata­ que à m em brana que rom pe a integridade da m em brana bacteriana, levando, assim, à bacteriólise. O utros com ponentes do com plem ento, com o C5a, atuam com o quim ioatraentes para os PM Ns (ver adiante). A ativação e o depósito do com plem ento ocorrem p o r um a ou por

am bas as vias: a via clássica é ativada p rincipalm ente p or im unocom ­ plexos (isto é, anticorpos ligados a antígenos) e a via alternativa é ati­ vada p or com ponentes m icrobianos, frequentem ente na ausência de anticorpos. Os PM Ns têm receptores para anticorpos e para C3b, e os anticorpos e o com plem ento funcionam em conjunto para favorecer a elim inação de agentes infecciosos. Os PM Ns, leucócitos sanguíneos de vida cu rta que englobam e destroem m icrorganism os invasores, são prim eiram ente atraídos aos locais de inflam ação p or quim ioatraentes com o C5a, produto da ati­ vação do com plem ento no local da infecção. Os PM Ns concentram -se no local da infecção fixando-se a m oléculas de aderência celulares expressas nas células endoteliais. As células endoteliais expressam esses receptores, cham ados selectinas (CD-62, ELAM-1), em resposta a citocinas inflam atórias, tais com o o fator de necrose tum oral a e a IL-1. A ligação de tais m oléculas selectinas a receptores específicos existentes sobre os PM Ns resulta na aderência desses ao endotélio. Então, ocorrem suprarregulação m ediada p o r citocinas e expressão da m olécula de aderência intercelular 1 (ICAM -1) sobre a superfície das células endoteliais, e esse receptor se liga às integrinas P2 existen­ tes nos PM Ns, o que facilita a diapedese para o com partim ento ex­ travascular. Depois que os PM Ns alcançam o com partim ento extra­ vascular, várias m oléculas (p. ex., ácidos araquidônicos) intensificam ainda m ais o processo inflam atório.

Doenças infecciosas

ESTUDOS LABORATORIAIS Os exam es laboratoriais devem ser cuidadosam ente considerados e direcionados para se estabelecer um diagnóstico etiológico no m enor tem po possível, ao m en o r custo e com o m en o r desconforto para o paciente. C om o as superfícies m ucosas e a pele são colonizadas por num erosos m icrorganism os inócuos ou benéficos, as culturas devem ser realizadas de m odo que m inim ize a possibilidade de contam ina­ ção p or essa flora norm al e, ao m esm o tem po, m axim ize o cresci­ m ento dos patógenos. É provável que um a am ostra de escarro seja m uito m ais útil quando obtida após cuidadoso treinam ento do p a ­ ciente pelo próprio m édico do que quando coletada em um recipien­ te sim plesm ente deixado à beira do leito com instruções rápidas. A coloração de G ram deve ser interpretada cuidadosam ente, depois de se determ inar a qualidade das am ostras. Os achados na coloração de G ram devem corresponder aos resultados da cultura; um a discrepân­ cia pode sugerir certas possibilidades diagnósticas, tais com o um a infecção decorrente de bactérias exigentes ou anaeróbias. O laboratório de m icrobiologia deve ser um aliado no esforço para se definir um diagnóstico. Os técnicos de laboratório m ais pers­ picazes irão sugerir as condições ideais de tran sp o rte e cultura, ou outros testes para facilitar o diagnóstico. Q uando inform ado sobre a possibilidade de um patógeno específico, um técnico vigilante es­ pera o tem po necessário para que o m icrorganism o em questão se evidencie na cultura, ainda que esteja presente em pequeno núm ero ou que tenha crescim ento lento. O técnico parasitologista, ciente das possibilidades diagnósticas específicas e relevantes para um determ i­ nado caso, pode detectar em um a am ostra fecal um ovo ou um cisto raros que de outro m odo passariam despercebidos. Nos casos em que o diagnóstico parece difícil, deve-se arm azenar soro do início da fase aguda da doença, de m odo que possa ser detectada m ais tarde um a elevação diagnóstica no título de anticorpos para um determ inado patógeno. A ntígenos bacterianos e fúngicos às vezes são detectados nos líquidos corporais, m esm o quando as culturas são negativas ou tornam -se estéreis em decorrência de antibioticoterapia. As téc n i­ cas de amplificação de ácidos nucleicos possibilitam a amplificação de seqüências de DNA e RNA específicas, de m odo que dim inutas quantidades de patógenos possam ser reconhecidas em am ostras ob­ tidas do hospedeiro.

TRATAMENTO

Doenças infecciosas

O tratam ento ideal das doenças infecciosas requer conhecim entos amplos de m edicina e criterioso discernim ento clínico. Infecções potencialm ente fatais, com o m eningite ou sepse bacterianas, e n ­ cefalite viral ou m alária p or Plasm odium falciparum , devem ser tratadas im ediatam ente, m uitas vezes antes m esm o que o m i­ crorganism o causai seja identificado. Os agentes antim icrobianos devem ser escolhidos em piricam ente e devem agir contra toda a variedade de potenciais agentes infecciosos com patíveis com o cenário clínico. Por o utro lado, o bom discernim ento clínico obriga, às vezes, a sustar o em prego de agentes antim icrobianos em um processo autolim itado, ou até que seja feito um diagnós­ tico específico. Deve-se respeitar o adágio p rim um non nocere e

Introdução às Doenças Infecciosas: Interações...

As m anifestações clínicas das doenças infecciosas à apresentação são inúm eras, variando desde processos fulm inantes e potencial­ m ente fatais, passando p or perturbações passageiras e autolim itadas, até chegar a m oléstias crônicas e indolentes. É essencial obter um a anam nese m inuciosa, que deve incluir detalhes sobre d o e n ­ ças crônicas subjacentes, m edicam entos, ocupação e viagens. Os fatores de risco para exposição a certos tipos de patógenos podem fornecer im portantes indícios para o diagnóstico. O histórico se­ xual pode revelar riscos de exposição ao HIV e a outros patógenos sexualm ente transm itidos. H istória de contato com anim ais pode sugerir num erosos diagnósticos, com o raiva, febre Q, bartonelose, infecção por Escherichia coli 0 1 5 7 ou criptococose. As tran sfu ­ sões sanguíneas têm sido associadas a doenças que incluem desde hepatite viral até m alária e doença causada po r príons. A obtenção de um a história de exposição a insetos vetores (juntam ente com inform ações acerca da estação e do local geográfico de exposição) pode levar a se considerar a possibilidade de certas doenças, com o febre m aculosa das M ontanhas Rochosas, outras riquetsioses, tularem ia, doença de Lyme, babesiose, m alária, tripanossom íase e num erosas infecções p o r arbovírus. A ingestão de água ou ali­ m entos contam inados pode levar ao desenvolvim ento de infecção entérica p o r Salmonella, Listeria, Campylobacter, am ebas, Cryp­ tosporidium ou helm intos. C om o as doenças infecciosas podem envolver m uitos sistem as orgânicos, um a cuidadosa revisão dos sistemas pode revelar im portantes indícios do processo m órbido. O exam e físico deve ser com pleto, com atenção a detalhes aparentem ente irrelevantes, com o sopro cardíaco suave que pode indicar endocardite bacteriana ou lesão retiniana que faz pensar em candidíase dissem inada, ou infecção p o r citom egalovírus. Os exantem as representam indícios de sum a im portância para o estabelecim ento de diagnóstico de infecção e p odem constituir o único sinal indicativo de u m a etiologia específica (Cap. 17 e e-7). C ertos exantem as são tão específicos que são patognom ônicos - p or exemplo, os exantem as infantis (saram po, rubéola, varicela), a lesão-alvo do eritem a m igratório (doença de Lyme), ectim a gangrenoso (Pseudomonas aeruginosa) e escaras (riq u et­ sioses). O utros exantem as, apesar de m enos específicos, podem constituir indicadores diagnósticos extrem am ente im portantes. O reconhecim ento im ediato do exantem a escarlatiniform e p re ­ coce e do exantem a petequial tardio da infecção m eningocócica ou das lesões em bólicas sutis das infecções fúngicas d issem ina­ das em pacientes im unossuprim idos pode acelerar a instituição

de um tratam en to passível de salvar a vida do paciente. A febre (Caps. 16, 17 e 18) representa um a m anifestação com um da in ­ fecção e pode constituir a sua única indicação aparente. Às vezes, o padrão da febre ou seus achados cronologicam ente associados podem ser úteis para ajudar a estreitar o diagnóstico diferencial. Por exem plo, a o corrência de febre a cada 48 a 72 horas suge­ re a presença de m alária (Cap. 210). A elevação da tem peratura corporal na febre (p o r m eio de reajuste do ponto de regulação hipotalâm ico m ediado p o r citocinas) deve ser d istinguida das elevações da tem p eratu ra corporal, observadas em decorrência de outras causas, tais com o toxicidade m edicam entosa (Cap. 18) ou internação (Cap. 16).

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que todos os agentes antim icrobianos acarretam um ris­ co e um custo. Pode-se observar toxicidade direta - p o r exem ­ plo, ototoxicidade p o r am inoglicosídios, lipodistrofia p or agentes anti-retrovirais e hepatotoxicidade p o r agentes antituberculosos, com o isoniazida e rifam picina. As reações alérgicas são com uns, podendo ser sérias. C om o um a infecção secundária às vezes suce­ de a erradicação da flora norm al e a colonização p or um m icror­ ganism o resistente, um princípio invariável é que o tratam ento da doença infecciosa deve ser dirigido contra um espectro de agentes infecciosos tão estritos quanto possível. O tratam ento específico para o patógeno deve resultar na m enor perturbação possível da flora do hospedeiro. Com efeito, os agentes terapêuticos, no fu tu ­ ro, poderão atuar por m eio de sua interferência em um ou m ais dos fatores de virulência dos m icrorganism os, e não p o r m eio de sua destruição. C om poucas exceções, os abscessos requerem , para sua cura, drenagem cirúrgica ou percutânea. C orpos estranhos, com o dis­ positivos m édicos, geralm ente devem ser rem ovidos, para que se possa elim inar um a infecção do próprio dispositivo ou do tecido adjacente. O utras infecções, tais com o fasciite necrosante, peritonite decorrente da perfuração de um órgão, gangrena gasosa e osteom ielite crônica, exigem cirurgia com o m eio prim ário de cura; nesses distúrbios, os antibióticos têm um papel apenas adjuvante. O papel dos im unom oduladores no tratam ento das doenças infecciosas tem recebido atenção crescente. Os glicocorticoides m ostraram -se benéficos no tratam en to adjuvante da m eningite b acteriana e da pneum onia p or Pneumocystis em pacientes com Aids. O emprego desses agentes em outros processos infecciosos continua m al-esclarecido e, em alguns casos (p. ex., na m alária cerebral), é deletério. A proteína C ativada (drotrecogina alfa a ti­ vada) constitui o prim eiro agente im u nom odulador am plam ente disponível para o tratam ento da sepse grave. Sua utilidade m ostra a interrelação entre a cascata da coagulação e a im unidade sis­ têm ica. O utros agentes m oduladores da resposta im unológica consistem nos inibidores das prostaglandinas, nas linfocinas es­ pecíficas e nos inibidores do fator de necrose tum oral. O emprego de anticorpos específicos faz parte do tratam ento e da prevenção de m uitas doenças. Há m uito se sabe que as im unoglobulinas es­ pecíficas previnem o desenvolvim ento da raiva e do tétano sin ­ tom áticos. A nticorpos m onoclonais dirigidos contra patógenos específicos têm sido desenvolvidos (p. ex., para o tratam ento da infecção pelo vírus sincicial respiratório). Há um a grande necessi­ dade de ensaios clínicos bem planejados p ara se avaliar cada nova m odalidade de intervenção. le m b r a r

PERSPECTIVAS A sim plicidade genética de m uitos agentes infecciosos perm ite que sofram rápida evolução, desenvolvendo vantagens seletivas que re­ sultam em constante variação das m anifestações clínicas da infecção. Além do mais, alterações do am biente e do hospedeiro podem pre­ dispor novas populações à determ inada infecção. A espetacular ex­ pansão do vírus do Nilo ocidental a p a rtir de um único foco na cida­ de de Nova Iorque em 1999 para diversos locais em todo o continente norte-am ericano, no verão de 2002, causou sobressalto generalizado, ilustrando o m edo que as novas pestes incutem n a psique hum ana. A liberação intencional de esporos m ortais do Bacillus anthracis po r m eio dos serviços postais no EUA despertou m uitas pessoas de um estado de condescendência a respeito das arm as biológicas. “R aram ente, o terro r do desconhecido será m ais b em descrito do que pela resposta de u m a população ao aparecim ento de um a epidem ia, p articularm ente quando a epidem ia ataca sem causa apa­ rente.” E dw ard H. Kass fez esta afirm ação em 1977, referindo-se a, então, recém -descoberta doença dos legionários, m as ela po d e

aplicar-se igualm ente à SARS, à influenza H 5N 1 p an d êm ica ou a q ualquer o u tra doença nova e m isteriosa. O potencial dos agentes infecciosos para a em ergência de form as novas e inesperadas requer dos m édicos e das autoridades de saúde pública conhecim ento, v i­ gilância e que não ten h a m ideias preconcebidas ao ab o rd ar d o e n ­ ças ainda não explicadas. O aparecim ento de patógenos resistentes a agentes an tim icro b ian o s (p. ex., enterococos resistentes a todos os agentes an tim icrobianos conhecidos e que causam infecções es­ sencialm ente intratáveis) e a escassez de novas classes de fárm acos antim icrobianos levou alguns à conclusão de que estam os e n tra n ­ do na “era p ó s-an tib ió tico s”. O u tro s m an tê m a percepção de que as doenças infecciosas não m ais representam , com o outrora, um a preocupação tão séria para a saúde no m undo. É im pressionante o progresso que a ciência, a m edicina e a sociedade com o um todo fizeram no com bate a essas m oléstias e é irônico que, n o m om ento em que estam os no lim iar da com preensão da biologia m ais básica dos m icrorganism os, as doenças infecciosas estejam trazendo novos problem as. Som os am eaçados pelo aparecim ento de novas d o e n ­ ças, com o a SDRA, a hepatite C, a infecção pelo vírus Ebola, e pelo recru d escim en to de antigos inim igos, com o tuberculose, cólera, peste e a infecção pelo Streptococcus pyogenes. Q uem v e rd ad e ira ­ m ente estuda as doenças infecciosas talvez tenha sido quem m enos se su rp reen d eu com esses d esdobram entos. Os estudiosos que c o ­ n hecem os patógenos estão conscientes da sua incrível capacidade de adaptação e diversidade. Por m ais inteligentes e bem -sucedidas que possam ser as abordagens terapêuticas, nossa capacidade de desenvolver m étodos p ara conter os agentes infecciosos até agora não se equipara à m iríade de estratégias em pregadas pelo oceano de m icrorganism os que n os circunda. O nú m ero cada vez m aior de tais organism os e a crescente velocidade com que p o d em evoluir são as­ som brosos. Além disso, as alterações am bientais, as rápidas viagens pelo planeta, os m ovim entos populacionais e a pró p ria m edicina pelo em prego de antibióticos e de agentes im unossupressores - am ­ plificam o im pacto causado pelas doenças infecciosas. A inda que novas vacinas, novos antibióticos, m elhora da com unicação global, bem com o novas m odalidades de tratam e n to e prevenção v enham a serem desenvolvidos, os m icrorganism os patogênicos c ontinuarão a criar novas estratégias, colocando sem pre à nossa frente um desafio interm inável e dinâm ico.

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u m an

CAPÍTULO 1 2 0 * Mecanismos Moleculares da Patogênese Microbiana Gerald B. Pier No decorrer das últim as quatro décadas, os estudos m oleculares da patogênese dos m icrorganism os resultaram em um a explosão de in ­ form ações sobre as diversas m oléculas que, n o s m icrorganism os e hospedeiros, contribuem para os processos de infecção e doença. Es­ tes processos podem ser classificados em vários estágios: o encontro do m icrorganism o com o hospedeiro e a sua entrada no organism o do deste últim o; o crescim ento m icrobiano após a invasão; a evasão das defesas inatas do hospedeiro; a invasão e o tropism o teciduais; a lesão tecidual; e a transm issão a novos hospedeiros. A virulência m ede a capacidade de um organism o de causar doença e constitui um a função dos fatores patogênicos elaborados pelos m icrorganis­ m os. Estes fatores prom ovem a colonização (a sim ples presença de m icrorganism os potencialm ente patogênicos no in terio r ou na su ­ perfície do hospedeiro), infecção (a fixação e o crescim ento de p ató ­ genos, bem com o a evasão das defesas do hospedeiro) e doença (que frequentem ente resulta da atividade de toxinas secretadas ou m etabólitos tóxicos). Além disso, a resposta inflam atória do hospedeiro à infecção contribui acentuadam ente para a doença, bem com o para seus sinais e sintom as clínicos.

■ ENTRADA E ADERÊNCIA DOS MICRORGANISMOS Locais de entrada

Aderência dos microrganismos Um a vez no interior ou sobre a superfície do hospedeiro, a m aioria dos m icrorganism os deve fixar-se a um tecido o u fator tecidual; as possíveis exceções são os m icrorganism os que penetram diretam ente na corrente sanguínea e ali se m ultiplicam . Os ligantes específicos ou adesinas para receptores do h o sp ed eiro con stitu em im p o rta n ­ te área de estudo no cam po d a patogênese m icrobiana. As adesinas com preendem inúm eras estruturas d e superfície que não apenas a n ­ coram o m icrorganism o a u m tecido, prom ovendo a sua entrada nas células quando apropriado, m as tam bém desencadeiam respostas do hospedeiro fundam entais ao processo patogênico (Q u a d ro 120-1). Os m icrorganism os produzem , em sua m aioria, m últiplas adesinas específicas para m últiplos receptores do hospedeiro. Essas adesinas são, com frequência, redundantes, sorologicam ente variáveis e atuam de m odo aditivo ou sinérgíco com ou tro s fatores m icrobianos para prom over a aderência do m icrorganism o aos tecidos d o hospedeiro. Além disso, alguns m icrorganism os adsorvem proteínas do h o sp e ­ deiro à sua superfície e utilizam o receptor proteíco natu ral do h o s­ pedeiro para a sua ligação e en trad a nas células-alvo.

Adesinas virais

T odos os patógenos virais devem ligar-se às células do hospedeiro, nelas p e n etrar e sofrer replícação n o seu interior. As proteínas do envoltório viral servem com o ligantes p ara a entrada nas células, e pode ser necessária m ais de u m a interação lígante-receptor; p o r exemplo, o H IV utiliza a glicoproteína (gp) 120 de seu envoltório para p enetrar nas células do hospedeiro, p o r m eio de ligação à m o ­ lécula CD4 e a u m de dois receptores das quím iocínas (designados CCR5 e CXCR4). D e form a sem elhante, a glicoproteína H do vírus do saram po, liga-se à CD 46 e â proteína organizadora da m em brana, a m oesina, sobre as células d o hospedeiro. As p roteínas gB e gC do herpesvírus sim ples ligam -se ao h e p ara n sulfato, em bora essa ade­ rência não seja essencial â entrada d o vírus, servindo p ara concen­ trar os viríons próxim o â superfície célula-, essa etapa é seguida de fixação às células d o m am ífero m ediada pela proteína gD viral, com form ação subsequente de u m h o m o trím ero de proteína gD viral ou um heterodím ero de proteínas virais gH e gL, que perm item a fusão do envoltório viral à m em brana d a célula hospedeira. O herpesvírus simples pode utilizar vários receptores de superfície das células eucarióticas para a sua entrada, incluindo o m ediador de entrada do her­ pesvírus (relacionado com o receptor do fator de necrose tum oral), m em bros da superfam üía das im unoglobulinas, as proteínas nectín a - 1 e nectina-2 e o heparan sulfato m odificado.

Adesinas bacterianas

E ntre as adesinas m icrobianas estudadas com m aior detalhe destacam -se os pili e os flagelos bacterianos (Fig. 120.1). Os pili ou fím brias são com um ente utilizados p o r bactérias Gram -negativas para a sua fixação a células e tecidos do hospedei­ ro; recentem ente, foram identificados fatores sem elhantes produ-

Mecanismos Moleculares da Patogênese Microbiana

U m patógeno m icrobiano tem potencialm ente a capacidade de p e ­ n etrar em qualquer p arte do organism o do hospedeiro. Em geral, o tipo de doença produzida p o r determ inado m icrorganism o represen­ ta, com frequência, a conseqüência d ireta de sua via de e ntrada no corpo. Os locais m ais com uns de entrada são as superfícies m ucosas (os tratos respiratório, alim entar e urogenítal) e a pele. A ingestão, a inalação e o contato sexual constituem as vias típicas de entrada dos m icrorganism os. O utras portas de entrada consistem em locais de le­ são cutânea (cortes, picadas, queim aduras, traum atism o) juntam ente com injeção por vias naturais (isto é, po r m eio de um vetor) ou artifi­ ciais (isto é, lesão p o r picada de agulha). A lguns patógenos, com o as espécies de Schistosoma, podem p e n etrar n a pele íntegra. A conjuntiva pode servir com o p o rta de entrada p ara os patógenos oculares, que ocasionalm ente se espalham de form a sistêmica a p a rtir do local. A entrada de microrganism os depende habitualm ente da presença de fatores específicos, necessários à persistência e crescim ento desses m icrorganism os em determ inado tecido. A dissem inação fecal-oral por meio do trato alim entar exige um perfil biológico compatível com a sobrevida do m icrorganism o nos diferentes ambientes do trato gas­ trintestinal (como pH baixo do estômago e alto teor de bile no intesti­ no), bem com o na água ou nos alim entos contam inados fora do hos­ pedeiro. Os m icrorganism os que têm acesso ao hospedeiro p or meio do trato respiratório sobrevivem bem nas pequenas gotículas úm idas produzidas durante o espirro e a tosse. Os patógenos que penetram por via venérea frequentem ente sobrevivem m elhor no am biente quente e úm ido da m ucosa urogenital, possuindo um espectro restrito de hos­ pedeiros (p. e x , Neisseriagonorrhoeae, Treponema pallidum e HIV). A biologia dos m icrorganism os que penetram a pele é altam ente variada. Alguns desses m icrorganism os podem sobreviver em inúm e­ ros am bientes, com o as glândulas salivares ou o trato alim entar dos artrópodes vetores, a boca dos anim ais de m aior porte, o solo e a água. U m a biologia complexa perm ite aos protozoários parasitos, com o o Plasmodium, Leishmania e Trypanosoma spp., sofrerem alterações morfogênicas que perm item a sua transm issão do organism o para os m am íferos hospedeiros durante a alim entação dos insetos hematófa-

gos. Os plasmódios são injetados na form a de esporozoítos infectados a partir das glândulas salivares do m osquito, quando este se alimenta. Os parasitos do gênero Leishmania são regurgítados com o form as prom astigotas a p artir do trato alim entar dos flebotom íneos e injetados em um hospedeiro suscetível p o r m eio de um a picada. Os tripanossom as são inicialm ente ingeridos a pa rtir de hospedeiros infectados por insetos triatom íneos; a seguir, os patógenos m ultiplicam -se no trato gastrintestinal dos insetos e são liberados nas fezes, sobre a pele do hospedeiro, durante refeições subsequentes. A m aior parte dos m icrorganismos depositados diretam ente sobre a pele intacta acaba m orren­ do, visto que a sua sobrevida na pele ou nos folículos pilosos requer resistência aos ácidos graxos, ao pH baixo e a outros fatores antim icrobianos existentes na pele. Uma vez lesada (e, em particular, quando se torna necrótica), a pele pode constituir im portante po rta de entrada e de crescimento p ara os patógenos e elaboração de seus produtos tóxi­ cos. As infecções de queim aduras e o tétano são exemplos claros. Após m ordeduras de anim ais, os patógenos residentes na saliva do anim al ganham acesso aos tecidos da vítim a p or m eio da pele lesada. A raiva é o paradigm a desse processo patogênico; o v ín is da raiva cresce nas células do m úsculo estriado, no local de inoculação.

1013

QUADRO 1 2 0 .1

Exemplos de interações ligante microbiano-receptor Tipo de ligante microbiano

Receptor do hospedeiro

Hemaglutinina

Ácido siálico

Cepa vacinai

Hemaglutinina

CD46/moesina

Cepas do tipo silvestre

Molécula de ativação linfocítica sinalizadora (SLAM)

Herpesvírus humano tipo 6

Hemaglutinina ?

Herpesvírus simples

Glicoproteína C

Heparan sulfato

HIV

Glicoproteína de superfície

CD4 e receptores das quimiocinas (CCR5 e CXCR4)

Vírus Epstein-Barr

Proteína do envoltório

CD21 (CR2)

Adenovírus

Proteína da fibra

Receptor de coxsackie-adenovírus (CAR)

Vírus coxsackie

Proteínas do envoltório viral

CAR e antígenos do complexo principal de histocompatibilidade da classe I

I Microrganismo Patógenos virais Vírus da influenza Vírus do sarampo

CD46

Patógenos bacterianos Neisseria spp.

Pili

Proteína do cofator da membrana (CD46)

Pseudomonas aeruginosa

Pili e flagelos

Assialo-GMI

Lipopolissacarídio

Regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR)

Escherichia coli

Pili

Ceramidas/manose e resíduos digalactosil

Streptococcus pyogenes

Cápsula de ácido hialurônico

CD44

Yersinia spp.

Invasina/too/s acessório da invasina

Integrinas (3,

Bordetella pertussis

Hemaglutinina filamentosa

CR3

Legionella pneumophila

C3bi adsorvido

CR3

Mycobacterium tuberculosis

C3bi adsorvido

CR3; DC-SIGNa

Blastomyces dermatitidis

W l-l

Possivelmente proteínas da matriz e integrinas

Candida albicans

In tlp

Proteínas da matriz extracelular

Plasmodium vivax

Merozoítos

Antígeno Duffy Fy

Plasmodium falciparum

Proteína de ligação dos eritrócitos 175 (EBA-175)

Glicoforina A

Entamoeba histolytica

Lectina de superfície

A/-acetilglicosamina

Patógenos fúngicos

Protozoários patógenos

a Uma lectina nova tipo C específica de células dendríticas.

Doenças Infecciosas 1014

zidos pelos organism os G ram -positivos, com o os estreptococos do grupo B. Em m icrografias eletrônicas, essas projeções filam entosas (presentes em n úm ero de até várias centenas p or célula) podem estar restritas a um a extrem idade do m icrorganism o (fím brias polares) ou distribuídas de m odo m ais uniform e sobre a superfície. Um a única célula pode ter fím brias com um a variedade de funções. As fím brias são constituídas, em sua m aioria, de u m a subunidade proteica p rin ­ cipal, a pilina (com peso m olecular de 17.000-30.000), que sofre polim erização para form ar o pilus. M uitas cepas de Escherichia coli isola­ das de infecções do trato urinário expressam pili do tipo 1 de ligação à m anose, cuja ligação às glicoproteínas integrais da m em brana, denom inadas uroplaquinas, que revestem as células no epitélio vesi­ cal, é inibida pela D-manose. O utras cepas p roduzem a adesina Pap (associada à pielonefrite) ou adesina do pilus P, que m edeia a ligação aos resíduos da digalactose (gal-gal) em globosídeos dos grupos san­ guíneos P hum anos. A m bos os tipos de fím brias possuem proteínas localizadas nas pontas da unidade principal do pilus, fundam entais à especificidade de ligação da unidade do pilus com o um todo. Em bora a im unização com a proteína de ligação à m anose da extrem idade dos pili tipo 1 (Fim H ) im peça infecções experim entais da bexiga pela E. coli em cam undongos e m acacos, um estudo clínico h um ano dessa vacina não foi bem -sucedido. As E. coli que causam doença diarreica expressam receptores sem elhantes às fím brias para os enterócitos do intestino delgado, juntam ente com outros receptores denom inados fatores de colonização.

O pilus tipo IV, um tipo com um de fím bria encontrado nas es­ pécies de Neisseria, espécies de M oraxella, Vibrio cholerae, Legio­ nella pneum ophila, Salmonella enterica sorovariante Typhi, E. coli enteropatogênica e Pseudomonas aeruginosa, m edeia a aderência de m icrorganism os às superfícies-alvo. Os pili do tipo IV tendem a apre­ sentar um a região am inoterm inal relativam ente conservada e um a região carboxiterm inal m ais variável. Para algum as espécies (p. ex., N. gonorrhoeae, Neisseria meningitidis e E. coli enteropatogênica), as fím brias são fundam entais à aderência às células epiteliais da m uco­ sa. Para outras espécies, com o a P. aeruginosa, as fím brias m edeiam apenas parcialm ente a aderência das células aos tecidos do hospedei­ ro. Células do V.cholerae parecem utilizar dois diferentes tipos de pili para a colonização intestinal. E m bora a interferência nesse estágio de colonização pareça constituir um a estratégia antibacteriana efetiva, as tentativas de desenvolver vacinas à base de fím brias para doenças hum anas não foram m uito bem -sucedidas até o m om ento. Os flagelos são apêndices longos fixados em um a ou em am bas as extrem idades da célula bacteriana (flagelos polares), ou distribuídos por toda a superfície da célula (flagelos peritríquios). A exem plo das fímbrias, os flagelos são com postos de um a proteína básica polim erizada ou agregada. Nos flagelos, as subunidades proteicas form am um a estrutura helicoidal firm e e variam sorologicam ente, de acordo com a espécie. Espiroquetas, com o o T. pallidum e Borrelia burgdorferi, possuem filam entos axiais, sem elhantes a flagelos, que correm ao longo do eixo longitudinal, no centro da célula, e nadam p o r rotação

í

no estabelecim ento de infecções relacionadas com dispositivos por patógenos, com o estafilococos e E. coli. As técnicas de imagem com alto poder de resolução (p. ex., m icroscopia p o r força atôm ica) reve­ laram que as células bacterianas possuem um a superfície não hom o­ gênea, provavelm ente atribuível a diferentes concentrações de m olé­ culas de superfície celular, com o as adesinas m icrobianas, em pontos específicos da superfície celular (Fig. 120.1D).

/

Adesinas fúngicas

A

»

B

f

Figura 120.1

D

Estruturas bacterianas superficiais. A e B. Imagens de micro-

grafia eletrônica adicional de células de Pseudomonas aeruginosa fixadas. Podem-se observar flagelos (A) e pili (B) projetando-se a partir dos pólos da bactéria. Ce D. Imagem microscópica da força atômica de P. aeruginosa, vivos e recentemente implantados sobre uma superfície lisa de mica. Essa tecnologia revela o detalhe tridimensional fino das estruturas superficiais das bactérias. (Imagens gentilmente cedidas pelo Dr. Martin Lee e Dr. Milan Bajmociz, da Harvard Medicai School.)

Adesinas de patógenos eucarióticos

Os parasitos eucarióticos utilizam glicoproteínas de superfície com plexas, com o as adesinas, algum as das quais consistem em lectinas (proteínas que se ligam a carboidratos específicos nas células do hospedeiro). Por exemplo, o Plasmodium vivax, um a das cinco espécies causadoras da m alária, liga-se (por m eio da proteína de ligação de Duffy) ao antígeno de carboidrato Fy do grupo sanguíneo Duffy nos eritrócitos. A Entamoeba histolytica, a terceira causa de m orte po r doenças parasitárias, expressa duas p ro ­ teínas que se ligam ao dissacarídio galactose/N -acetil galactosam ina. Há relatos indicando que as crianças com anticorpos IgA da m ucosa contra um a dessas lectinas são resistentes à um a nova infecção pela E. histolytica virulenta. Um a glicoproteína de superfície principal (gp63) de prom astigotas de Leishmania é necessária para que esses parasitos possam penetrar nos m acrófagos hum anos - a principal célula-alvo da infecção. Tal glicoproteína prom ove a ligação do com plem ento, porém inibe a sua atividade lítica, perm itindo ao parasito utilizar os receptores do com plem ento para p e n etrar nos macrófagos; a gp63 liga-se tam bém a receptores de fibronectina nos m acrófagos. Além disso, o patógeno pode expressar um carboidrato que m edeia a sua ligação às células do hospedeiro. As evidências sugerem que, como parte da form ação do granulom a hepático, o Schistosoma mansoni expressa um epítopo de carboidrato relacionado com o antígeno do grupo sanguíneo Lewis X, que prom ove a aderência dos ovos do helm into às células do endotélio vascular em condições inflam atórias.

Receptores do hospedeiro

Mecanismos Moleculares da Patogênese Microbiana

em torno desses filamentos. Algum as bactérias podem deslizar sobre um a superfície na ausência de estruturas de m obilidade óbvias. O utras estruturas bacterianas envolvidas na aderência aos teci­ dos do hospedeiro incluem as proteínas estafilocócicas e estreptocócicas específicas, que se ligam a proteínas da m atriz extracelular hum ana, com o a fibrina, fibronectina, fibrinogênio, lam inina e co­ lágeno. A fibronectina parece ser um receptor com um ente utilizado por vários patógenos; um a seqüência p articu lar de am inoácidos na fibronectina, A rg-Gly-Asp ou RGD, é um alvo crítico usado pela bac­ téria para se ligar aos tecidos hospedeiros. A ligação, ao fibrinogênio, da proteína de superfície altam ente conservada do Staphyiococcus au­ reus, o fator de agregação A (ClfA), foi im plicada em m uitos aspectos da patogenia. Entretanto, tentativas para in terrom per essa interação e im pedir a sepse por S.aureus em bebês que tiveram baixo peso no nascim ento, adm inistrando-se um a preparação de Ig intravenosa d e­ rivada do plasm a de indivíduos com altos títulos de anticorpo anti-ClfA, não foram eficazes em um ensaio clínico com pletado em abril de 2006. A porção externa conservada do lipopolissacarídio (LPS) de P. aeruginosa m edeia a ligação ao regulador da condutância tran s­ m em brana da fibrose cística (CFTR) nas células epiteliais das vias respiratórias - evento que parece fu ndam ental à resistência norm al do hospedeiro à infecção. D iversos patógenos bacterianos, com o estafilococos coagulase-negativos, S. aureus e E. coli uropatogênica, bem com o Yersinia pestis, Y. pseudotuberculosis, Y. enterocolitica, es­ pécies de Bordetella e Acinetobacter baum annii, expressam um polissacarídio de superfície constituído de poli-N -acetil-d-glicosam ina ligado na posição (3-1-6-. Um a de suas funções é prom over a ligação a m ateriais utilizados em cateteres e outros tipos de dispositivo im ­ plantado. Esse polissacarídio pode constituir um fator fundam ental

Foram descritas diversas adesinas fúngicas que m edeiam a colonização das superfícies epiteliais, particularm ente a aderência às estruturas com o a fibronectina, lam inina e colágeno. O produto do gene INT1 de Candida albicans, In tlp , possui um a sem e­ lhança com as integrinas de m am íferos que se ligam às proteínas da m atriz extracelular. A transform ação do Saccharomyces cerevisiae, norm alm ente não aderente, com esse gene propicia a aderência de tais células de levedura às células epiteliais hum anas. As adesinas de se­ qüência sem elhante à da aglutinina (ALS) são grandes glicoproteínas de superfície celular que m edeiam a aderência de Candida patogênica aos tecidos do hospedeiro. Essas adesinas possuem um a estrutura de três dom ínios conservados com posta de um dom ínio N -term inal, que m edeia a aderência aos receptores do tecido hospedeiro, um motivo central constituído de diversas repetições de um a seqüência conser­ vada de 36 am inoácidos e um dom ínio C -term inal que varia em com ­ prim ento e seqüência que contém um sítio de adição para a âncora glicofosfatidilinositol (GPI), que perm ite a ligação da adesina à parede celular fúngica. A variabilidade no núm ero de dom ínios centrais em diferentes proteínas ALS caracteriza diferentes adesinas com especificidades para diferentes receptores. As adesinas ALS são expressas sob certas condições am bientais - geralm ente associadas ao estresse - , e são cruciais para a patogênese de infecções fúngicas. No caso de vários patógenos fúngicos que provocam infecções após inalação de m aterial infeccioso, o inóculo é ingerido p o r m a ­ crófagos alveolares, no interior dos quais as células fúngicas se tran s­ form am em fenótipos patogênicos. C om o a C. albicans, o Blastomyces dermatitidis se liga às integrinas G D I lb/C D 18, bem com o à CD 14, nos m acrófagos. O B. dermatitidis produz u m a proteína de superfície de 120 kDa, designada W I-1, que m edeia essa aderência. O dom ínio de ligação de W I-1 é hom ólogo à proteína invasina de Yersinia que se liga ao m esm o tipo de receptor da célula hospedeira. Um fator não identificado no Histoplasma capsulatum tam bém m edeia a ligação deste fungo às proteínas de superfície integrinas.

O s receptores do hospedeiro são en co n trad o s tan to nas células-alvo (tais com o as células epiteliais que revestem as superfícies m ucosas)

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quanto na cam ada de m uco que recobre essas células. Os patógenos m icrobianos ligam -se a am pla variedade de receptores do h osp ed ei­ ro para estabelecer a infecção (Q uadro 120.1). A p erda seletiva dos receptores do hospedeiro para d eterm in ad o patógeno p ode confe­ rir resistência n atural a um a população que, de o utro m odo, seria suscetível. Por exem plo, n a Á frica O riental, 70% dos indivíduos carecem de antígenos Fy e são resistentes à infecção p o r P. vivax. A S. enterica sorovariante Typhi, o agente etiológico da febre tifoide, p ro d u z um a pro teín a pilus que se liga ao C FT R p ara p e n etrar na subm ucosa gastrintestinal após ter sido ingerida pelos enterócitos. C om o as m utações hom ozigotas do CFTR con stitu em a causa da fibrose cística, um a doença que dim inui o tem po de vida, os p o rta ­ dores heterozigotos (p. ex., 4-5% dos indivíduos de ascendência europeia) p o d em ter o btido um a vantagem seletiva devido à redução da suscetibilidade à febre tifoide. Os p olim orfism os genéticos em CFTR, além daqueles que levam à fibrose cística, têm sido associa­ dos à resistência à febre tifoide. Foram descritas num erosas interações entre vírus e células-alvo, e hoje já está claro que diferentes vírus podem utilizar receptores ce­ lulares sem elhantes para a sua entrada no hospedeiro. A lista dos re­ ceptores do hospedeiro com provados e prováveis para patógenos vi­ rais é longa. Entre os com ponentes da m em brana do hospedeiro que podem atuar com o receptores de vírus destacam -se os ácidos siálicos, gangliosídios, glicosam inoglicanos, integrinas e outros m em bros da superfam ília das im unoglobulinas, antígenos de histocom patibilidade, bem com o reguladores e receptores dos com ponentes do com ple­ m ento. Um exemplo notável do efeito dos receptores do hospedeiro sobre a patogenia da infecção surgiu a p a rtir de estudos com parando a ligação do vírus da influenza A aviária subtipo H5N1 com os de ce­ pas do vírus da influenza A, que expressam a hem aglutinina do su b ­ tipo H l. Os subtipos H1 tendem a ser altam ente patogênicos e tra n s­ missíveis entre seres hum anos e ligam -se a um receptor com posto de duas m oléculas de açúcar: o ácido siálico ligado à galactose p or meio de a -2 a 6. Tal receptor está altam ente expresso no epitélio das vias respiratórias; quando o vírus se desprende desta superfície, a sua transm issão pela tosse e p or gotículas de aerossóis é facilitada. Dife­ rentem ente, o vírus da influenza aviária H5N1 liga-se ao ácido siálico ligado à galactose p o r m eio de a -2 a 3, e este receptor encontra-se altam ente expresso em pneum ócitos nos alvéolos. Acredita-se que a infecção alveolar baseie a elevada taxa de m ortalidade associada à influenza aviária e tam bém a baixa transm issão dessa cepa entre seres hum anos, que não é facilm ente transportada até as vias respiratórias, a p a rtir das quais poderia ser expelida pela tosse.

■ CRESCIMENTO DOS MICRORGANISMOS APÓS A SUA ENTRADA Um a vez estabelecidos em algum local da m ucosa ou da pele, os m i­ crorganism os patogênicos devem sofrer replicação antes de levar à infecção e à doença totalm ente desenvolvida. No interior das células, as partículas virais liberam seus ácidos nucleicos, que podem ser d i­ retam ente traduzidos em proteínas virais (vírus do RNA de filam ento positivo), transcritos a p artir de um filam ento negativo de RNA em um RNAm com plem entar (vírus do RNA de filam ento negativo) ou transcritos em um filam ento co m plem entar de DNA (retrovírus). Para os vírus do DNA, o RNAm pode ser tran scrito diretam ente a partir do DNA viral, seja no núcleo da célula ou no citoplasma. Para crescer, as bactérias devem a d quirir nutrientes específicos ou sinte­ tizá-los a p a rtir de precursores nos tecidos do hospedeiro. M uitos processos infecciosos ficam habitualm ente restritos a superfícies epi­ teliais específicas - p or exemplo, influenza do subtipo H l na m ucosa respiratória, gonorreia no epitélio urogenital e shigelose no epitélio gastrintestinal. Em bora existam m últiplas razões para essa especifi­ cidade, um a consideração im portante é a capacidade de tais patóge­ nos para obter desses am bientes específicos os n utrientes necessários para o seu crescim ento e sobrevivência. As restrições de tem peratura tam bém desem penham um papel ao lim itar certos patógenos a tecidos específicos. Os rinovírus, que constituem um a causa do resfriado com um , crescem m elhor a 33°C e replicam -se nos tecidos nasais m ais frios, porém não nos pulm ões. As lesões da hanseníase, causadas pelo Mycobacterium leprae, são e n ­ contradas no interior ou sobre locais relativam ente frios do corpo.

Os fungos patogênicos que infectam a pele, os folículos pilosos e as unhas (derm atofitoses) perm anecem confinados à cam ada queratinizada externa mais fria do epitélio. Um assunto de real interesse é a habilidade de num erosas espé­ cies de bactérias, fungos e protozoários crescerem em m assas m ulticelulares, denom inadas biofilmes. Estas m assas são do ponto de vista bioquím ico e morfológico, m uito distintas das células individuais de vida livre, designadas células planctônicas. O crescim ento em biofil­ m es leva a alterações no m etabolism o do m icrorganism o, à produção de fatores de virulência extracelulares e a um a redução da suscetibi­ lidade a biocidas, agentes antim icrobianos, bem com o m oléculas e células de defesa do hospedeiro. A P. aeruginosa, que cresce na m u ­ cosa brônquica d urante a infecção crônica, os estafilococos, outros patógenos que se desenvolvem em dispositivos m édicos im plantados e os patógenos dentários que se desenvolvem sobre a superfície dos dentes para form ar placas fornecem vários exem plos de crescim en­ to de biofilm es m icrobianos associado às doenças hum anas. M uitos outros patógenos podem form ar biofilm es durante o seu crescim en­ to in vitro. Há um a aceitação cada vez m aior de que esse m odo de crescim ento contribui para a virulência m icrobiana e para a indução de doença e que a form ação do biofilm e tam bém pode ser um fator im portante para a sobrevivência m icrobiana fora do hospedeiro, p ro ­ m ovendo a transm issão a outros indivíduos suscetíveis.

■ EVASÃO DAS DEFESAS INATAS DO HOSPEDEIRO C om o os m icrorganism os provavelm ente interagiram com as su ­ perfícies m ucosas/epiteliais desde o aparecim ento dos organism os multicelulares, não surpreende que os hospedeiros m ulticelulares te ­ nham um a variedade de m ecanism os inatos de defesa na superfície, capazes de perceber a presença de patógenos e contribuir para sua elim inação. A pele é ácida e coberta p o r ácidos graxos tóxicos para m uitos m icrorganism os. Os patógenos cutâneos, com o os estafilo­ cocos, devem tolerar essas reações adversas. As superfícies mucosas são cobertas por um a barreira com posta de um a espessa cam ada de m uco que aprisiona os m icrorganism os e facilita o seu tran sp o rte para fora do corpo p o r m eio de certos processos, com o a rem oção m ucociliar, tosse e m icção. As secreções m ucosas, a saliva e as lá­ grim as contêm fatores antibacterianos, com o a lisozim a e peptídios antim icrobianos, bem com o fatores antivirais, com o os interferons (IFNs). A acidez gástrica p roporciona um am biente hostil à sobre­ vivência de m uitos patógenos ingeridos, e as superfícies m ucosas particularm ente a nasofaringe, a vagina e o trato gastrintestinal - , contêm , em sua m aioria, um a flora residente de m icrorganism os com ensais que interfere na capacidade dos patógenos de colonizar e infectar o hospedeiro. Os patógenos que sobrevivem a esses fatores devem, ainda, lutar contra as respostas endocíticas, fagocíticas e inflam atórias do hos­ pedeiro, bem com o contra fatores genéticos do hospedeiro, que d e­ term inam o grau com que um patógeno pode sobreviver e crescer. A lista de genes cujas variantes, em geral p o r polim orfism os de um único nucleotídio, podem afetar a suscetibilidade e a resistência do hospedeiro à infecção está se expandindo rapidam ente. Um exemplo clássico é um a deleção de 32 pb no gene que codifica o correceptor HIV-1, conhecido com o receptor de quim iocina 5 (CCR5) que, quando presente no estado hom ozigoto, confere alto nível de resis­ tência à infecção pelo H IV -1. O crescim ento de vírus patogênicos que penetram nas células epiteliais da pele ou das m ucosas pode ser lim itado por um a variedade de fatores genéticos do hospedeiro, in­ cluindo a produção de IFNs, a m odulação dos receptores necessários à entrada dos vírus e fatores de suscetibilidade relacionados com a idade e os horm ônios, pelo estado nutricional do hospedeiro e m es­ m o por hábitos pessoais, com o o tabagism o e a atividade física.

Encontros com células epiteliais D urante esta últim a década, foi constatado que num erosos patóge­ nos bacterianos p en etram nas células epiteliais (Fig. 120.2). Com frequência, as bactérias utilizam estruturas de superfície especializa­ das que se ligam aos receptores com sua conseqüente internalização. Entretanto, o papel exato e a im portância deste processo na infecção e na doença ainda não estão bem -definidos para a m aioria dos refe-

ridos na submucosa. Tal situação foi docum entada em infecções m u ­ rinas pela S. enterica sorovariante T yphim urium e em infecções vesicais experim entais pela E. coli uropatogênica. Neste últim o sistema, a fixação das bactérias a uroplaquinas, m ediada pelas fímbrias, induz à esfoliação das células com as bactérias fixadas. Subsequentem ente, a infecção é produzida po r células bacterianas residuais que invadem o epitélio vesical superficial, onde podem crescer intracelularm ente em massas sem elhantes a biofilm es, delim itadas p or m atriz extracelular rica em polissacarídios e circundadas pela uroplaquina. Essa form a de crescim ento produz estruturas denom inadas casulos bacterianos. E provável que nos pequenos inóculos bacterianos, a ingestão por células epiteliais e a inflam ação subclínica constituam m eios eficien­ tes para a elim inação dos patógenos, enquanto no caso dos inóculos maiores, um a proporção das bactérias sobreviventes penetra no teci­ do do hospedeiro através da superfície m ucosa lesada e multiplica-se, produzindo doença. A lternativam ente, a ausência de resposta apropriada das células epiteliais a um patógeno pode p erm itir a so­ brevivência do m icrorganism o sobre a superfície m ucosa, onde, se evitar outras defesas do hospedeiro, poderá crescer e causar infecção local. Seguindo estes processos, conform e assinalado anteriorm ente, a P. aeruginosa é interiorizada nas células epiteliais pelo CFTR, um a proteína ausente ou não funcional nos casos m ais graves de fibrose cística. A principal conseqüência clínica dessa doença consiste em in ­ fecção crônica da superfície das vias respiratórias pela P. aeruginosa em 80-90% dos pacientes. A incapacidade das células epiteliais das vias respiratórias de ingerir e prom over a rem oção da P. aeruginosa p or m eio de resposta inflam atória adequada e regulada foi proposta com o com ponente-chave da suscetibilidade de tais pacientes à infec­ ção crônica das vias respiratórias po r esse m icrorganism o.

Encontros com fagócitos Fagocitose e inflamação

Figura 120.2 Entrada de bactérias nas células epiteliais. A. Internalização da P. aeruginosa por células epiteliais das vias respiratórias humanas em cultura, expressando o regulador da condutância transmembrana da fibrose cística do tipo selvagem, o receptor celular para a ingestão de bactérias. B. Entrada da P aerugino­ sa nas células epiteliais traqueais murinas, após infecção murina por via intranasal.

Mecanismos Moleculares da Patogênese Microbiana

ridos patógenos. A entrada de bactérias no interior das células epite­ liais do hospedeiro é considerada um m eio de dissem inação para te ­ cidos adjacentes ou m ais profundos, ou com o via para um santuário, de m odo a evitar a ingestão e destruição p or fagócitos profissionais. A penetração nas células epiteliais parece constituir, p o r exemplo, um aspecto fundam ental na indução da disenteria pela Shigella. C uriosam ente, as cepas m enos virulentas de m uitos patógenos bacterianos têm m enos capacidade de p en etrar nas células epiteliais do que as cepas m ais virulentas; entre os exem plos, destacam -se os patógenos que carecem da cápsula superficial de polissacarídios, n e ­ cessária para causar doença grave. Assim, p ara o Haemophilus influen­ zae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae (Streptococcus do grupo B) e Streptococcus pyogenes, os m utantes ou as variantes isogênicas que carecem de cápsula penetram m elhor nas células epi­ teliais do que as form as parentais encapsuladas do tipo selvagem, que causam doença dissem inada. Essas observações levaram à proposição de que a entrada nas células epiteliais pode constituir prim ariam ente um a manifestação de defesa do hospedeiro, resultando em elim inação das bactérias por meio do desprendim ento das células epiteliais que contêm bactérias internalizadas e um início de resposta inflam atória protetora e não patogênica. E ntretanto, um a possível conseqüência deste processo pode ser a ab ertura de um a passagem pelo epitélio, perm itindo, potencialm ente, a entrada de m icrorganism os não inge­

A fagocitose dos m icrorganism os represen­ ta im portante defesa inata do hospedeiro, lim itando o crescim ento e a dissem inação dos patógenos. Os fagócitos aparecem rapidam ente nos locais de infecção, juntam ente com o início da inflamação. A in ­ gestão de m icrorganism os, tanto p o r m acrófagos quando fixos nos tecidos quanto p o r fagócitos m igratórios, provavelm ente responde pela capacidade lim itada da m aioria dos agentes m icrobianos de cau­ sar doença. Um a família de m oléculas relacionadas, denom inadas colectinas, colágenos solúveis de defesa ou moléculas de reconhecimento de padrões, é encontrada no sangue (lectinas de ligação de m anose), no pulm ão (proteínas surfactantes A e D) e, m ais provavelmente, em outros tecidos, ligando-se aos carboidratos da superfície m icrobiana para prom over a rem oção pelos fagócitos. Os patógenos bacterianos parecem ser ingeridos p rincipalm ente pelos neutrófilos polim orfonucleares (PM Ns), enquanto os eosinófilos são frequentem ente e n ­ contrados nos locais de infecção p or protozoários ou parasitos m ul­ ticelulares. Por definição, os patógenos bem -sucedidos devem evitar a sua rem oção p or fagócitos profissionais. Uma das várias estratégias antifagocitárias em pregadas pelas bactérias e pelo fungo patogênico Cryptococcus neoformans consiste em elaborar antígenos polissacarídicos de superfície de grande peso m olecular, frequentem ente na form a de u m a cápsula que reveste a superfície celular. A m aioria das bactérias patogênicas produz cápsulas antifagocíticas. Em certas ocasiões, proteínas ou polipeptídios form am um revestim ento sem e­ lhante a um a cápsula sobre o m icrorganism o, com o o estreptococo do grupo A e o Bacillus anthracis. C om o a ativação dos fagócitos locais nos tecidos constitui um a etapa-chave para o início da inflam ação e a m igração de fagócitos adicionais para os locais infectados, foi dispensada m uita atenção aos fatores m icrobianos que desencadeiam a inflam ação. Estes são, em geral, fatores conservados críticos para a sobrevivência dos m i­ crorganism os e são conhecidos com o padrões moleculares associa­ dos aos patógenos (PAM Ps). As respostas celulares aos encontros dos m icrorganism os com os fagócitos são governados, em grande parte, pela estru tu ra dos constituintes m icrobianos que induzem à inflam ação, e o conhecim ento detalhado dessas estruturas nos p a ­ tógenos bacterianos co n trib u iu en o rm em en te para a com preensão dos m ecanism os m oleculares da patogênese m icrobiana m ediada

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S inalização do R eceptor Toll-like Flagelina

Triacil Lipopeptídio

Diacil Lipopeptídio

ou RNA 5’-trifosfato

Transcrição

A A A a A A A A m Inflamação, Regulação Imune, Sobrevivência, Proliferação

Quinase f

Fosfatase Fator de Transcrição

—— >

M odificaçã o E stim uladora Direta 1 M odificaçã o Inibidora Direta

E stim u laçã o Transcricional Inibiçã o T ranscricional

-► — ► M odificaçã o E stim uladora M últipla

Translocação

■ > ------ 1 M odificaçã o Inibid o ra M ú ltipla

S eparação d e S u b u nid a de s ou P ro du tos de C livagem

--------- Tentativa d e M odificaçã o E stim uladora ---------- ■{ Tentativa de M odificaçã o Inibidora

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R eunião de S ub u nid a de s

Figura 120.3 Vias de sinalização celular para a produção de citocinas inflamatórias em resposta a produtos microbianos. Constituintes da super­ fície celular microbiana interagem com receptores Toll-like (TLRs), em alguns casos necessitando de fatores adicionais como MD-2, que facilita a resposta ao lipopolissacarídio (LPS) via TLR4. Embora essa interação com os TLRs seja considerada na superfície celular, os TLRs contêm domínios extracelulares ricos em leucina que fi­ cam localizados na luz do fagossomo, após a ligação de TLRs bacterianos a produtos microbianos. Os TLRs são oligomerizados, formando habitualmente homodímeros e, a seguir, ligam-se à proteína adaptadora geral, MyD88, pelos domínios 7Õ///IL-1R (TIR) C-terminais, que também se ligam à TIRAP (proteína adaptadora que contém o domínio TIR), uma molécula que participa na transdução de sinais dos TLRs 1,2,4 e 6.0 complexo MyD88/TIRAP ativa moléculas de transdução de sinais, como IRAK4 (quinase 4 associada a IL-1 Rc), que por sua vez ativa IRAK1. Essa ativação pode ser bloqueada por IRAK-M e TOLLIP. IRAK1 ativa TRAF-6 (fator 6 associado ao receptor do fator de necrose tumoral), TAK-1 (quinase 1 ativadora do fator transformante de crescimento-(3) e TAB1/2 (proteínas 1/2 de ligação de TAK1). Esse complexo de sinalização associa-se à enzima de conjugação da ubiquitina, Ubc13, e à proteína semelhante à Ubc, UEV1 A, para catalisar a formação de uma cadeia de poliubiquitina

no TRAF6. A poliubiquitinação de TRAF6 ativa TAK1 que, juntamente com TAB1/2 (uma proteína que se liga ao resíduo de lisina 63, nas cadeias de poliubiquitina, por um domínio de dedo de zinco conservado), fosforila o complexo de quinase induzível IKK-a, 0 e 7 .0 IKK-7 é também denominado NEMO [modulador essencial do fator nuclear «B (NF-kB)]. A seguir, esse grande complexo fosforila 0 componente inibitório de NF-kB, kB a , resultando na liberação de k B a a partir do NF-kB. A seguir, 0 IkB fosforilado (PP) é ubiquitinado (ub) e degradado, e os dois componentes do NF-kB, p50 ou Rei e p65, são translocados para 0 núcleo, onde se ligam a locais reguladores de transcrição em genes-alvo, muitos dos quais codificam proteínas inflamatórias. Além de induzir a translocação nuclear do NF-kB, o complexo TAK1/ TAB1/2 ativa transdutores de MAP-quinase como MKK 4/7 w MKK 3/6, que podem levar à translocação nuclear de fatores de transcrição como 0 AP1. TLR4 também pode ativar a translocação nuclear de NF-kB via TRIF (IFN-0 indutor de adaptador e possuidor do domínio TIR) independente de MyD88 e cofatores de TRAM (molécula adaptadora relacionada à TRIF). Os TLRs intracelulares 3 ,7 ,8 e 9 também utilizam MyD88 e TRIF para ativar os fatores 3 e 7 de resposta ao IFN (IRF-3 e IRF-7), que também funcionam como fatores de transcrição nucleares. [Diagrama da via repro­

pela ativação de m oléculas da célula hospedeira com o os receptores Toll-like (TLRs; Fig. 120.3). Um dos sistem as m ais bem -estudados envolve a interação do LPS de bactérias G ram -negativas com a p ro ­ teína de m em brana CD 14 ancorada ao G PI, presente na superfície dos fagócitos profissionais, incluindo m acrófagos m igratórios e fixos nos tecidos, bem com o os neutrófilos polim orfonucleares. Um a for­

m a solúvel de CD14 tam bém é e ncontrada no plasm a e n a superfície das mucosas. U m a proteína plasm ática, a proteína de ligação do LPS, transfere 0 LPS para a CD 14 ligada à m em b ran a das células m ieloi­ des e prom ove a ligação do LPS à CD 14 solúvel. Os com plexos CD 14 solúvel/L PS/proteína de ligação do LPS ligam -se a m uitos tipos ce­ lulares e podem ser internalizados para desencadear respostas celu­

duzido como cortesia da CellSignalling Technology, Inc. (mvw.cellsignal.com).]

O utro complexo intracelular de proteínas tido com o fator fu n d a­ m ental na resposta da célula hospedeira à infecção é o inflam assom a (Fig. 120.4), onde as citocinas inflam atórias IL-1 e IL-18 passam da sua form a precursora à form a ativa antes de serem secretadas pela cisteína protease caspase-1. O utras proteínas adicionais são encon­ tradas no interior do inflam assom a e são m em bros da família de re­ ceptores sem elhantes ao N O D (dom ínio de oligom erização e ligação ao nucleotídio). C om o os TLRs, as proteínas N O D detectam a p re ­ sença dos fatores m icrobianos conservados liberados no interior da célula. O reconhecim ento desses PAMPs pelos NLRs leva à ativação da caspase-1 e à secreção de IL-1 e IL-18 ativas p o r um m ecanism o desconhecido. Estudos em cam undongos indicam que são form ados até quatro inflam assom as com diferentes com ponentes: o inflam as­ som a IPAF, o inflam assom a NALP1, o inflam assom a crio p irin a/ NALP3 e um inflam assom a ativado pela infecção p or Francisella tularensis (Fig. 120.4). Os com ponentes dependem do tipo de estím ulo que orienta a form ação e a ativação do inflam assom a.

Interações adicionais de patógenos microbianos e fagócitos O utros m odos pelos quais os patógenos m icrobianos evitam a sua d e stru i­ ção, pelos fagócitos, incluem a p ro d u ç ão de fatores tóxicos para os fagócitos ou que interferem na função quim iotática ou de ingestão destas células. As hem olisinas, leucocidinas e o utras m oléculas se­ m elhantes são proteínas m icrobianas com capacidade de d e stru ir os fagócitos que tentam in g erir os m icrorganism os que elaboram essas substâncias. Por exem plo, as hem olisinas estafilocócicas in i­ bem a quim iotaxia dos m acrófagos e destro em esses fagócitos. A estreptolisina O pro d u zid a pelo S. pyogenes liga-se ao colesterol na m em brana dos fagócitos e desencadeia u m processo de desgranulação in te rn a com a liberação de com ponentes tóxicos norm alm ente seqüestrados em grânulos no in terio r do citoplasm a do fagócito. A E. histolytica, um p ro to zo á rio in testin al que provoca a disenteria am ebiana, po d e ro m p er as m em b ran as dos fagócitos após contato direto, p o r m eio da liberação da fosfolipase A e de peptídios form a­ dores de poros do protozoário. Sobrevivência dos microrganismos no interior dos fagócitos

M uitos patógenos m icrobianos im portantes recorrem a um a variedade de estratégias para sobreviver no interior dos fagócitos (particularm en­ te m acrófagos) após a sua ingestão. A inibição da fusão do vacúolo fagocítico (o fagossom o) que contém m icrorganism o ingerido com os grânulos lisossôm icos que contêm substâncias antim icrobianas (o lisossom o) perm ite a sobrevivência do M ycobacterium tuberculosis, S. enterica sorovariante Typhi e Toxoplasma gondii no interior dos m acrófagos. A lguns m icrorganism os, com o Listeria monocytogenes, escapam para o citoplasm a do fagócito, onde crescem e dissem inam -se posteriorm ente para outras células. A resistência à destruição no interior do m acrófago e o crescim ento subsequente são essenciais à infecção bem -sucedida p o r vírus do tipo herpes, vírus do saram po, poxvírus, Salmonella, Yersinia, Legionella, Mycobacterium, Trypanosoma, Nocardia, Histoplasma, Toxoplasma e Rickettsia. As espécies de Salmonella utilizam u m sistem a regulador-m estre, em que os genes PhoP/PhoQ controlam outros genes para p e n etrar e sobreviver no interior das células, com a sobrevivência intracelular levando a alte­ rações estruturais no LPS do envoltório celular.

■ INVASÃO E TR0PISM0 TECIDUAIS Invasão tecidual A m aioria dos patógenos provoca doença p or meio de seu crescim en­ to em locais de entrada na pele ou nas m ucosas; todavia, alguns p a ­ tógenos dissem inam -se do local inicial para tecidos m ais profundos. Os vírus podem dissem inar-se pelos nervos (vírus da raiva), pelo plasm a (picornavírus) ou no interior das células sanguíneas m igrató­ rias (poliovírus, vírus E pstein-B arr e m uitos outros). Os genes virais específicos d eterm inam o local e o m odo pelo qual as cepas virais podem dissem inar-se. As bactérias podem invadir as cam adas m ais profundas do tecido m ucoso p o r m eio de sua captação intracelular pelas células epiteliais, passagem pelas junções entre as células epiteliais ou penetração atra­ vés de superfícies epiteliais desnudas. Nas cepas virulentas de Shigella

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Mecanismos Moleculares da Patogênese Microbiana

lares aos patógenos m icrobianos. Foi constatado que o peptidioglicano e o ácido lipoteicoico de bactérias G ram -positivas, bem com o os pro d u to s da superfície celular das m icobactérias e espiroquetas p o d em interagir com CD 14 (Fig. 120.3). O utras m oléculas, com o M D -2, tam bém participam no reconhecim ento dos ativadores bac­ terianos da inflam ação. Os receptores ancorados ao GPI não possuem dom ínios intrace­ lulares de sinalização; portanto, são os TLRs que transduzem sinais para a ativação celular devido à ligação de LPS. A ligação de fatores m icrobianos aos TLRs para ativar a transdução de sinais ocorre no fagossom o - e não na superfície - das células dendríticas que internalizaram o m icrorganism o. Fsta ligação deve-se, provavelm ente, à liberação do fator de superfície m icrobiano da célula no am biente do fagossomo, onde o fator liberado pode ligar-se a seu TLR cognato. Os TLRs iniciam a ativação celular p or m eio de um a série de m oléculas transdutoras de sinais (Fig. 120.3) que levam à translocação nuclear do fator de transcrição N F - kB, um a chave geral para a produção de citocinas inflam atórias im portantes, com o o fator de necrose tum oral a (T N F -a) e a interleucina (IL )-l. A iniciação da inflam ação pode ser desencadeada não apenas pelo LPS e peptidioglicano, m as tam bém p or partículas virais e o u ­ tros produtos m icrobianos, com o os polissacarídios, as enzim as e toxinas. Os flagelos bacterianos ativam a inflam ação p o r m eio da li­ gação de um a seqüência conservada ao TLR5. A lguns patógenos (p. ex., Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori e Bartonella bacilliformis) possuem flagelos que carecem desta seqüência e não se ligam ao TLR5; portanto, as respostas eficientes do hospedeiro à infecção são prevenidas. As bactérias tam bém produzem um a alta proporção de m oléculas de DNA com resíduos CpG não m etilados que ativam a inflam ação p o r m eio do TLR9. O TLR3 reconhece o RNA de fita dupla, um a m olécula de reconhecim ento de padrões produzida p or num erosos vírus durante o seu ciclo de replicação. O TLR1 e o TLR6 associam -se ao TLR2 para prom over o reconhecim ento de proteínas e peptídios m icrobianos acilados. A m olécula do fator de diferenciação m ieloide 88 (M yD 88) e a proteína adaptadora que contém o d om ínio ToZ//IL-lR (TIR) (TIRAP) se ligam aos dom ínios citoplasm áticos dos TLRs, bem com o a receptores que fazem parte da fam ília do receptor da IL-1. N u m e­ rosos estudos dem onstraram que a transdução de sinais dos TLRs e outros receptores, m ediada p o r M yD 88/TIRAP, é fu ndam ental à resistência inata à infecção, ativando M A P-quinases e N F-kB e dessa form a levando à produção de citocinas/quim iocinas. Os cam undongos deficientes em M yD88 são m ais suscetíveis do que os cam undongos norm ais às infecções com um am plo espectro de patógenos. Em um estudo, nove crianças hom ozigotas para os genes M yD 88 defeitu­ osos apresentaram infecções recorrentes com S.penumoniae, S.aureus e P.aeruginosa - três espécies de bactérias com v irulência aum entada em cam undongos deficientes em M yD 88; entretanto, ao contrário destes cam undongos, as crianças deficientes em M yD 88 parecem não apresentar m aior suscetibilidade a outras bactérias, vírus, fungos ou parasitas. O utro com ponente da via de sinalização dependente de M yD88 é a m olécula conhecida com o quinase 4 associada ao recep­ tor de IL-1 (IRAK-4). Indivíduos com u m a deficiência hom ozigótica nos genes que codificam essa proteína apresentam risco elevado para infecções p o r S. pneum oniae e S. aureus e, até certo grau, tam bém para infecções p or P. aeruginosa. Além de seu papel na sinalização m ediada p or M yD 88, alguns TLRs (p. ex., TLR3 e TLR4) podem ativar a transdução de sinal atra­ vés de um a via independente de M yD88 envolvendo o IFN-|3 in d u ­ to r de adaptador e possuidor do dom ínio TIR (TRIF) e a m olécula adaptadora relacionada à TRIF (TRAM ). A sinalização p or TROF e TRAM ativam a produção de am bas as citocinas/quim iocinas d ep en ­ dentes de NF-kB e os IFNs do tipo 1. Os IFNs do tipo 1 se ligam ao receptor de IF N -a com posto de duas cadeias proteicas, IFNAR1 e IFNAR2. H um anos produzem três IFNs do tipo 1: IF N -a, IFN -fi e IFN -y. Essas m oléculas ativam outra classe de proteínas conhecidas com o com plexos transdutores de sinal e ativadores da transcrição (STAT). Os fatores STAT são im portantes na regulação dos genes do sistem a im une e, portanto, desem penham um papel crítico na res­ posta às infecções m icrobianas.

1019

LPS, PGN, MDP DNA, RNA... Lipossom o/ fagossom o

5: 3 3

C ristais (MSU, CPPD, alum ínio, sílica, asbesto)

CASPASE-1 ASC

Q>

a> cn

S v> 5 ° £ 3

Criopirina/NALP3 S istem a de secreção '__ n Salmonella \ 6— Legionella Pseudomonas

0)

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3

ÍL-18 IPAF

Subunidade antrax LF

S ubstrato desconhecido

S ubunidade antrax PA

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Doenças Infecciosas

Vírus Vaccinia > —3 B) 2 t/i ro o 3 Lipossom o/ fagossom o

Figura 120.4 As proteínas do receptor NOD-like (NLR) NALP1 b, criopirina/NALP3 e IPAF e a proteína HIN-200 AIM2 se ligam a um complexo do inflamassoma ativado pela caspase-1 em resposta a fatores específicos microbianos ou bacterianos. 0 inflamassoma murino NALP1 b reconhece a presença da toxina letal do antrax no citossol. 0 inflamassoma criopirina/NALP3 reconhece padrões moleculares múlti­ plos associados a patógenos (PAMPs) em combinação com ATP ou nigericina, assim como substâncias cristalinas como MSU, sílica e partículas de asbesto. 0 inflamas­ soma IPAF é sensibilizado pela flagelina de Salmonella e Legionella e por um com­ posto ainda não identificado de Shigella flexneri, todas com acesso ao citossol por um sistema de secreção do tipo III ou IV. As PAMPs citossólicas podem estimular

1020

a união de um complexo particular de inflamassoma, causando modificações em fatores desconhecidos do hospedeiro (X, Y, Z) que são monitorados por proteínas NLR específicas. Em contraste, AIM2 se liga diretamente ao DNA de dupla fita (DNAds) no citossol para induzir a ativação da caspase-1. A proteína adaptadora é constituída por CARD/pirina ASC para todos esses complexos de inflamassomas, embora seu papel no inflamassoma NALP1 b ainda não esteja formalmente estabelecido. Uma vez ativada, a caspase-1 processa precursores de IL-10 e IL-18 em citocinas madu­ ras, que são secretadas através de um mecanismo desconhecido. [Figura e legenda de Lamkanfi M, Dixit VM (2009) The inflamassomes. PLoS Pathog 5(12): e1000510. doi: 10.1371/journal.ppat. 1000510.]

e na E. coli invasiva, as proteínas da m em brana externa são essenciais à invasão e m ultiplicação bacteriana nas células epiteliais. A Neisseria e as espécies de Haemophilus penetram nas células m ucosas por meio de m ecanism os pouco elucidados antes de sua dissem inação hem atogênica. Os estafilococos e estreptococos elaboram um a variedade de enzim as extracelulares, com o a hialuronidase, lipases, nucleases e hem olisinas, provavelm ente im portantes para rom per as estruturas celulares e da m atriz, bem com o p e rm itir o acesso das bactérias a tecidos m ais profundos e ao sangue. Os m icrorganism os que coloni­ zam o trato gastrintestinal frequentem ente podem translocar-se p ara o sangue p o r m eio da m ucosa e, em circunstâncias nas quais as defe­ sas do hospedeiro são inadequadas, causar bacterem ia. A Y. enterocolitica pode invadir a m ucosa p or m eio da atividade da proteína invasina. Algum as bactérias (p. ex., Brucella) podem ser transportadas de um local da m ucosa para um local distante p o r células fagocíticas (p. ex., neutrófilos polim orfonucleares) que as ingerem , m as que são incapazes de destruí-las. Os fungos patogênicos quase sem pre tiram proveito do com pro­ m etim ento im unológico do hospedeiro p ara efetuar a sua dissem ina­ ção para tecidos m ais profundos p o r via hem atogênica. A epidem ia da A ids ilustrou de form a eloqüente esse princípio: a im unodeficiên­ cia de m uitos pacientes infectados pelo H IV favorece o aparecim en­ to de infecções fúngicas potencialm ente fatais no pulm ão, sangue e cérebro. Além da cápsula do C. neoformans, os antígenos fúngicos específicos envolvidos na invasão tecidual ainda não foram bem -caracterizados. Tanto os fungos patogênicos quanto os protozoários patogênicos (p. ex., espécies de Plasm odium e E.histolytica) sofrem alterações m orfológicas para dissem inar-se no interior do hospedei­ ro. Os parasitos da m alária crescem nas células hepáticas na form a de m erozoítos, liberados no sangue para invadir os eritrócitos, transform ando-se em trofozoítos. A E. histolytica ocorre tanto na form a de cisto quanto na form a de trofozoíto na luz intestinal, p o r m eio da qual esse patógeno p e ­ netra no hospedeiro; todavia, apenas os trofozoítos são capazes de sofrer dissem inação sistêm ica, causando abscessos hepáticos am ebianos. O utros protozoários patogênicos, com o T. gondii, Giardia lamblia e Cryptosporidium, tam bém sofrem alterações m orfológicas extensas após a infecção inicial para que possam se dissem inar para outros tecidos.

Tropismo tecidual

■ LESÃO TECIDUAL E DOENÇA A doença é u m fenôm eno com plexo que resulta da invasão e des­ truição teciduais, produção de toxinas e resposta do hospedeiro. Os vírus causam grande parte de sua lesão ao exercer um efeito citopático sobre as células do hospedeiro e inibir as defesas do hospedeiro. O crescim ento de bactérias, fungos e protozoários nos tecidos, que pode ou não ser acom panhado pela pro d u ção de toxinas, tam bém pode com p ro m eter a função tecidual e levar ao desenvolvim ento de doença. Para algum as bactérias e, possivelm ente, alguns fungos patogênicos, a produção de toxinas constitui um dos m ecanism os m oleculares m ais bem caracterizados de patogênese, e nquanto os fatores do hospedeiro, com o a IK-1, T N F -a , cininas, proteínas in ­ flam atórias, p ro d u to s de ativação do com plem ento e m ediadores derivados de m etabólitos do ácido araquidônico (leucotrienos) e da desgranulação celular (histam inas) c o n trib u em facilm ente p ara a gravidade da doença.

Doença viral Patógenos virais são conhecidos p o r inibir respostas im unes do hos­ pedeiro p or u m a variedade de m ecanism os. As respostas im unes p o ­ dem ser afetadas pela redução da produção da m aioria das m oléculas do complexo de histocom patibilidade principal (proteína E3 do adenovírus), pela dim inuição do reconhecim ento de células infectadas p o r vírus pela célula T citotóxica (antígeno EBNA1 do vírus Epstein-Barr e proteína IE do citom egalovírus), pela produção de proteínas receptoras do com plem ento codificadas pelo vírus que protegem as células infectadas da lise m ediada pelo com plem ento (vírus da herpes e vírus vaccinia), pela produção de proteínas que interferem na ação do IFN (vírus da influenza e pox vírus) e pela elaboração de pro­ teínas sem elhantes aos superantígenos (vírus do tu m o r m am ário de cam undongos e retrovírus relacionados e o nucleocapsídio do vírus da raiva). Os superantígenos ativam grandes populações de células T que expressam subpopulações particulares da proteína (3 do receptor da célula T, induzindo a liberação m aciça de citocinas e as reações subsequentes do hospedeiro. O u tro m ecanism o m olecular de v iru ­ lência viral envolve a produção de fatores de crescim ento peptídicos para as células hospedeiras, que p ertu rb am o crescim ento, a prolife­ ração e a diferenciação celular norm al. Além disso, fatores virais p o ­ dem se ligar e interferir na função de receptores do hospedeiro para m oléculas sinalizadoras. A m odulação da produção de citocinas d u ­ rante a infecção viral pode estim ular o crescim ento viral no interior das células com receptores para a citocina e m oléculas hom ólogas às citocinas codificadas pelo vírus (p. ex., p roteína BCRF1 do vírus Epstein-Barr, que é altam ente hom óloga à m olécula im unoinibitória IL-10) podem im pedir p otencialm ente a depuração de partículas virais m ediada pelo sistem a im une. Os vírus podem causar doença nas células neurais interferin d o nos níveis de neurotransm issores sem necessariam ente d estru ir as células, ou podem induzir a m orte

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Mecanismos Moleculares da Patogênese Microbiana

A propensão de certos m icrorganism os a causar doença p o r m eio da infecção de tecidos específicos já era conhecida desde os prim órdios da bacteriologia; contudo, a base m olecular dessa propensão está um pouco m ais elucidada para os patógenos virais do que p ara os outros agentes de doenças infecciosas. As interações específicas receptor-ligante são claram ente subjacentes à capacidade que certos vírus têm de p e n etrar nas células de tecidos e in te rro m p er a função tecidual norm al; entretanto, a sim ples presença de um receptor para determ i­ nado vírus em um tecido-alvo não é suficiente para a ocorrência de tropism o tecidual. Fatores existentes na célula, a via de entrada dos vírus, a capacidade viral de p en etrar nas células, os elem entos gené­ ticos virais que regulam a expressão gênica e as vias de dissem inação viral em um tecido afetam o tropism o tecidual. A lguns genes virais são m ais bem transcritos em células-alvo específicas, com o os genes do vírus da hepatite B nas células hepáticas e genes do vírus Epstein-Barr nos linfócitos B. A via de inoculação do poliovírus determ ina o seu neurotropism o, em bora a base m olecular dessa circunstância ainda não tenha sido elucidada. C om parado ao tropism o tecidual viral, o tropism o tecidual de infecções bacterianas e parasitárias ainda não foi claram ente elucida­ do, porém estudos em espécies de Neisseria forneceram perspectivas. Tanto a N. gonorrhoeae, que coloniza e infecta o trato genital h u m a ­ no, quanto a N. meningitidis, que coloniza principalm ente a orofaringe hum ana podendo se espalhar p ara o cérebro, produzem pili do tipo IV (Tfp) que m edeiam a aderência aos tecidos hospedeiros. No caso da N. gonorrhoeae, o Tfp se liga a u m a adesina contendo glicosam ina-galactose da superfície das células cervicais e uretrais; no caso da N. meningitidis, o Tfp se liga às células das m eninges hum anas

a fim de atravessar a b arreira hem ato-encefálica. A N. meningitidis expressa um polissacarídio capsular, enquanto a N. gonorrhoeae não o faz. Todavia, não h á n e n h u m a indicação de que tal propriedade possa desem penhar algum papel nos tropism os teciduais diferentes exibidos p or essas duas espécies bacterianas. A N. gonorrhoeae pode utilizar o ácido m onofosfato de citidina AT-acetilneuramínico dos tecidos do hospedeiro para adicionar o ácido N -acetilneuram ínico (ácido siálico) à cadeia lateral O de seu lipo-oligossacarídio, alteração que parece to rn ar o m icrorganism o resistente às defesas do hospedei­ ro. A presença de lactato em altos níveis sobre as superfícies m ucosas genitais estim ula a sialilação do lipo-oligossacarídio dos gonococos. As bactérias com açúcares do ácido siálico em suas cápsulas, com o N. meningitidis, E. coli K l e estreptococos do grupo B, tendem a causar m eningite, p orém essa generalização tem m uitas exceções. Por exem ­ plo, todos os sorotipos reconhecidos dos estreptococos do grupo B contêm ácido siálico em suas cápsulas, p orém apenas um sorotipo (III) é responsável pela m aioria dos casos de m eningite p o r estrep­ tococos do grupo B. Além disso, tanto o H. influenzae quanto o S. pneum oniae p odem facilm ente causar m eningite, em bora esses m i­ crorganism os não tenham ácido siálico em suas cápsulas.

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celular program ada (apoptose) para d estruir tecidos ou inibidores da apoptose para p erm itir a infecção viral prolongada das células. Para que a infecção se espalhe, m uitos vírus devem ser liberados pelas cé­ lulas. Em um a função recentem ente identificada, a proteína viral U (Vpu) do H IV facilita a liberação do vírus, um processo específico de d eterm inadas células. As células de m am íferos produzem um fator de restrição envolvido na inibição da liberação do vírus; no caso do HIV, esse fator é designado BST-2 (antígeno 2 do estrom a de m edula óssea)/H M l,24/C D 317, ou teterina. A Vpu do H IV interage com a teterina, prom ovendo a liberação do vírus infeccioso. Em conjunto, a interrupção do funcionam ento norm al das células e tecidos devido à infecção, replicação e liberação viral prom ove a doença clínica.

Toxinas bacterianas Entre as prim eiras doenças infecciosas elucidadas, encontravam -se as causadas por bactérias que elaboram toxinas. As toxinas da difteria, do botulism o e do tétano são responsáveis pelas doenças associadas às infecções locais causadas p o r Corynebacterium diphtheriae, Clos­ tridium botulinum e Clostridium tetani, respectivam ente. As enterotoxinas produzidas por E. coli, Salmonella, Shigella, Staphyiococcus e V. cholerae contribuem para a doença diarreica causada p or esses m icrorganism os. Os estafilococos, estreptococos, P. aeruginosa e Bordetella elaboram diversas toxinas que provocam doença ou que contribuem para ela, com o a toxina da síndrom e do choque tóxico 1, a toxina eritrogênica, as toxinas A, S, T e U e a toxina pertussis. Várias dessas toxinas (p. ex., toxina da cólera, toxina diftérica, toxina pertussis, toxina term olábil da E. coli e a exotoxina da P. aerugino­ sa) possuem atividade adenosina difosfato-ribosil-tranferase - isto é, as toxinas catalisam enzim aticam ente a transferência da porção adenosina-difosfato-ribosil do difosfato de nicotinam ida ad enina para proteínas-alvo, inativando-as. As enterotoxinas estafilocócicas, a toxina 1 da síndrom e do choque tóxico e as exotoxinas piogênicas estreptocócicas com portam -se com o superantígenos, estim ulando certas células T a proliferar, sem o processam ento da toxina proteica por células apresentadoras de antígeno. Parte deste processo envolve a estim ulação das células apresentadoras de antígeno para produzir IL-1 e T N F -a, que têm sido im plicados em m uitas m anifestações clí­ nicas de doenças, com o a síndrom e do choque tóxico e a escarlatina. Diversos patógenos Gram -negativos (Salmonella, Yersinia e P. aerugi­ nosa) podem injetar diretam ente as toxinas no interior das células-alvo do hospedeiro, p or m eio de um conjunto com plexo de proteínas, designado com o sistema de secreção do tipo III. Em geral, a perda ou a inativação deste sistem a de virulência reduzem acentuadam ente a capacidade de um patógeno bacteriano de causar a doença.

Endotoxina A fração lipídica A do LPS dos m icrorganism os G ram -negativos p o s­ sui atividades biológicas potentes, responsáveis p o r m uitas das m an i­ festações clínicas da sepse por bactérias p or G ram -negativas, com o febre, proteólise m uscular, coagulação intravascular descontrolada e choque. Os efeitos do lipídio A parecem ser m ediados pela produção de citocinas potentes devido à ligação do LPS à CD 14 e transdução de sinais p or m eio dos TLRs, particularm ente o TLR4. As citocinas exibem potente atividade hipotérm ica através de efeitos sobre o h i­ potálam o; além disso, aum entam a perm eabilidade vascular, alteram a atividade das células endoteliais e induzem à atividade pró-coagulante das células endoteliais. N um erosas estratégias terapêuticas, com o objetivo de neutralizar os efeitos da endotoxina, estão em fase de investigação; todavia, até o m om ento os resultados foram desapontadores. Foi constatado que um fárm aco, a proteína C ativada reduz as taxas de m ortalidade em =20% na sepse grave - afecção que pode ser induzida pela liberação de endotoxina durante a sepse p o r bactérias Gram -negativas.

Invasão Muitas doenças são causadas principalm ente p or patógenos que cres­ cem em tecidos norm alm ente estéreis. A pneum onia pneum ocócica é atribuível, em grande parte, ao crescim ento do S. pneum oniae no pulm ão e à conseqüente resposta inflam atória do hospedeiro, em bo­

ra fatores específicos que intensificam este processo (p. ex., pneum olisina) possam ser responsáveis p or parte do potencial patogênico do pneum ococo. A doença que surge após a bacterem ia e invasão das m eninges p o r bactérias p rodutoras de m eningite, com o N. meningi­ tidis, H. influenzae, E. coli K l e estreptococos do grupo B, parece ser devida exclusivam ente à capacidade de tais m icrorganism os de ter acesso aos referidos tecidos, m ultiplicar-se neles e induzir à produção de citocinas, com a conseqüente inflam ação que lesa os tecidos. Os m ecanism os m oleculares específicos, responsáveis pela inva­ são tecidual por fungos e protozoários patogênicos, ainda não foram tão bem -caracterizados. À exceção dos estudos que apontam para fatores com o a produção de cápsula e m elanina p or C. neoformans, além de (possivelm ente) níveis de glicanos da parede celular em al­ guns fungos patogênicos, a base m olecular da invasão dos fungos não está bem definida. Foi constatado que a m elanina protege a célula fúngica contra a m orte causada p or fatores fagocíticos, com o o óxido nítrico, superóxido e hipoclorito. A variação m orfogênica e produção de proteases (p. ex., a aspartil proteinase da Candida) foram im plica­ das na invasão dos tecidos do hospedeiro p o r fungos. Para que possam invadir efetivam ente os tecidos do hospedeiro (particularm ente o sangue), os patógenos devem evitar as principais defesas do hospedeiro, representadas pelo com plem ento e pelas cé­ lulas fagocíticas. Com m ais frequência, as bactérias evitam essas de­ fesas através de seus polissacarídios de superfície - polissacarídios capsulares ou antígenos de cadeia lateral O longa, característicos do LPS liso das bactérias G ram -negativas. Essas m oléculas podem im ­ p edir a ativação e/ou o depósito de opsoninas do com plem ento ou podem lim itar o acesso das células fagocíticas com receptores para as opsoninas do com plem ento a tais m oléculas, quando estão deposita­ das sobre a superfície bacteriana, abaixo da cam ada capsular. O utro m ecanism o potencial de virulência m icrobiana consiste na capacida­ de de alguns m icrorganism os de apresentar a cápsula com o um a n tí­ geno aparentem ente próprio, p or m eio de m im etism o m olecular. Por exemplo, a cápsula de ácido polissiálico da N. meningitidis de grupo B é quim icam ente idêntica a u m oligossacarídio encontrado nas cé­ lulas do cérebro hum ano. Os estudos im unoquím icos dos polissacarídios capsulares leva­ ram ao reconhecim ento da enorm e diversidade quím ica que pode resultar da ligação de alguns m onossacarídios. Por exemplo, três hexoses podem com binar-se em mais de 300 m aneiras diferentes, poten­ cialmente distintas em term os sorológicos, enquanto três aminoácidos têm apenas seis com binações peptídicas possíveis. Os polissacarídios capsulares foram utilizados com o vacinas efetivas contra a m eningite m eningocócica bem com o contra infecções pneum ocócicas e por H. influenzae e podem ter o seu valor com provado com o vacinas contra quaisquer m icrorganism os capazes de expressar um polissacarídio capsular im unogênico não tóxico. Além disso, os patógenos encapsulados tornam -se, em sua m aioria, praticam ente avirulentos quando a produção da cápsula é interrom pida p o r m anipulação genética; tal observação ressalta a im portância dessa estrutura na patogênese.

Resposta do hospedeiro A resposta in flam atória do h o sp ed eiro é essencial à interru p ção e resolução do processo infeccioso, m as tam bém frequentem ente responsável pelos sinais e sintom as da doença. A infecção prom ove um a complexa série de respostas do hospedeiro, envolvendo as vias do com plem ento, das cininas e da coagulação. A produção de citoci­ nas, com o a IL-1, IL -18, T N F -a e outros fatores regulados em parte pelo fator de transcrição NF-kB, leva à febre, proteólise m uscular e outros efeitos. A incapacidade de d e stru ir ou de conter o m icrorga­ nism o resulta habitualm ente em lesão adicional devido à progressão da inflam ação e infecção. Por exemplo, em m uitas infecções crônicas, a desgranulação das células inflam atórias do hospedeiro pode levar à liberação das proteases, elastases, h istam inas e outras substâncias tóxicas do hospedeiro, que podem degradar seus tecidos. A inflam a­ ção crônica em qualquer tecido pode resultar em sua destruição e no desenvolvim ento de doença clínica associada à perda da função orgâ­ nica, com o a esterilidade que ocorre na doença inflam atória pélvica, causada pela infecção crônica p o r N. gonorrhoeae.

A natureza da resposta do hospedeiro desencadeada pelo p a tó ­ geno frequentem ente d eterm ina a patologia de infecção específica. A inflam ação localizada produz lesão tecidual local, enquanto a in ­ flam ação sistêmica, com o a observada durante a sepse, pode resultar nos sinais e sintom as de choque séptico. A gravidade do choque sép­ tico está associada ao grau de produção de efetores do hospedeiro. A doença decorrente de parasitism o intracelular resulta na form ação de granulom as, no interior dos quais o hospedeiro tenta isolar o parasito dentro de lesão fibrótica, circundada p o r células epiteliais fundidas, que form am as denom inadas células gigantes m ultinucleadas. Alguns patógenos, particularm ente as bactérias anaeróbias, os estafilococos e os estreptococos, provocam a form ação de abscesso, provavelm ente devido à presença de polissacarídios de superfície dipolares, com o o polissacarídio capsular do Bacteroid.es fragilis. O desfecho de um a infecção depende do equilíbrio entre a resposta efetiva do hospedei­ ro, que elim ina o patógeno, e um a resposta inflam atória excessiva, associada à incapacidade de elim inar o patógeno e conseqüente lesão tecidual que leva à doença.

■ TRANSMISSÃO PARA NOVOS HOSPEDEIROS C om o parte do processo patogênico, os m icrorganism os são, em sua m aioria, elim inados do hospedeiro, frequentem ente em um a for­ m a infecciosa para outros indivíduos suscetíveis. E ntretanto, a taxa de transm issibilidade não é necessariam ente alta m esm o quando a doença se apresenta grave no indivíduo infectado, visto que estes traços não estão ligados. A m aioria dos patógenos deixa o hospedei­ ro pela m esm a via de sua entrada: os patógenos respiratórios, pelas “ondas” dos espirros ou da tosse, ou pela dissem inação salivar; os patógenos gastrintestinais, p or dissem inação fecal-oral; as doenças sexualm ente transmissíveis, po r m eio de dissem inação venérea; e os m icrorganism os transm itidos p or vetores, pelo contato direto com o próprio vetor, durante a sua alim entação hem atofágica, ou pelo con­ tato indireto com m icrorganism os liberados em fontes am bientais, com o a água. Os fatores m icrobianos que prom ovem especificam ente a transm issão ainda não foram bem caracterizados. A elim inação res­ piratória é facilitada pela produção excessiva de secreções m ucosas com a conseqüente intensificação dos espirros e da tosse. As toxinas diarreicas, com o a toxina da cólera, as toxinas term olábeis de E. coli e as toxinas de Shigella, provavelm ente facilitam a dissem inação fecal-oral de células m icrobianas no grande volum e de líquido diarreico produzido durante a infecção. A capacidade de pro d u zir variantes fenotípicas que resistem aos fatores am bientais hostis (p. ex., os cistos

121

BIBLIOGRAFIA DM, P r i e t o D: The role of the cell wall in fungai pathogenesis. Microb Biotechnol 2:308, 2009 C h a i LY et al: Fungai strategies for overcoraing host innate immune response. Med Mycol 47:227, 2009 D i a c o v i c h L, G orvel JP: Bacterial manipulation of innate immunity to promote infection. Nat Rev Microbiol 8:117,2010 Duan K et al: Chemical interactions between organisms in microbial communities. Contrib Microbiol 16:1,2009 I m b e r t y A, V a rro t A: Microbial recognition of human cell surface glycoconjugates. Curr Opin Struct Biol 18:567,2008 Iwasaki A, M edzhitov R: Regulation of adaptive immunity by the innate immune system. Science 327:291,2010 Kawai T, A kira S: The roles of TLRs, RLRs and NLRs in pathogen recogni­ tion. Int Immunol 21:317,2009 Kline KA et al: Bacterial adhesins in host-microbe interactions. Cell Host Microbe 5:580, 2009 S tu tz A et al: Inflammasomes: Too big to miss. J Clin Invest 119:3502,2009

A rana

lu.hi,yjm nDoença febril #... aguda, M ia -

Abordagem ao Paciente Febril Infectado Agudamente Enfermo

Antes de realizar a anam nese e u m exame físico, a avaliação inicial de aparência geral do paciente pode fornecer inform ações valio­ sas. C om frequência, a sensação subjetiva do m édico perspicaz de que um paciente está séptico ou toxêm ico m ostra-se acurada. Agitação ou ansiedade visíveis em paciente febril pode ser suges­ tivo de doença grave.

Tamar F. Barlam Dennis L. Kasper

HISTÓRIA Os sintom as de apresentação são frequentem ente ines­

O m édico que assiste a um paciente febril ag u d am en te enferm o deve estar apto a reconhecer as infecções que exigem atenção u r­ gente. Se essas infecções não forem ad equadam ente avaliadas e tra ­ tadas precocem ente, p oder-se-a p e rd er a o p o rtu n id a d e de alterar um prognóstico som brio. Neste capítulo, são discutidas as apresen­ tações clínicas e a abordagem aos pacientes que apresentam em er­ gências relativam ente com uns em doenças infecciosas. Tais proces­ sos infecciosos e seus tratam en to s são discu tid o s em detalhes em outros capítulos.

pecíficos. Devem ser feitas perguntas detalhadas sobre o início e a duração dos sintom as, bem com o acerca de alterações na gravi­ dade ou na velocidade de progressão ao longo do tem po. Fatores do hospedeiro e distúrbios com órbidos podem aum entar o risco de infecção p or determ inados m icrorganism os ou o risco de um curso m ais fulm inante do que o habitualm ente observado. A au­ sência de função esplênica, alcoolism o com doença hepática sig­ nificativa, uso de drogas IV, infecção pelo HIV, diabetes, câncer, transplante de órgãos e quim ioterapia predispõem a determ in a­ das infecções e, frequentem ente, a m aior gravidade. O paciente deve ser inquirido sobre os fatores que possam ajudar a identificar

Abordagem ao Paciente Febril Infectado Agudamente...

CAPÍTU LO

altam ente resistentes da E. histolytica excretados nas fezes) represen­ ta outro m ecanism o de patogenia relevante para a transm issão. Os parasitos sanguíneos, com o as espécies de Plasmodium, m odificam o seu fenótipo após a sua ingestão por um m osquito - um pré-requisito para a transm issão contínua desse patógeno. Os patógenos tran sm i­ tidos p or via venérea podem sofrer variação fenotípica devido à p ro­ dução de fatores específicos que facilitam a transm issão; todavia, a excreção desses patógenos no am biente não resulta na form ação de focos infecciosos. E m resum o, os m ecanism os m oleculares utilizados pelos p a ­ tógenos p a ra colonizar, invadir, in fectar e d e stru ir o ho sp ed eiro são n u m ero so s e diversos. C ada fase do processo infeccioso e n ­ volve u m a variedade de fatores m icro b ian o s e do hospedeiro, que interage de m o d o a p o d e r levar ao desenvolvim ento de doença. O reco n h e cim en to da regulação gênica c o o rd en a d a da elaboração de fatores de virulência q u a n d o os m icrorganism os passam de seu am biente n a tu ra l para o m am ífero h o sp e d e iro ressalta a natureza com plexa da interação h o sp edeiro-parasito. Felizm ente, a necessi­ dade de diversos fatores p a ra o sucesso d a infecção e da doença im plica a necessidade de desenvolver u m a variedade de estratégias terapêuticas p ara in te rro m p er tal processo e, assim , prevenir e tra ­ ta r as infecções m icrobianas.

1023

o foco de um a infecção invasiva, tais com o infecções recentes do trato respiratório superior, gripe ou varicela, traum atism o prévio, ru p tu ra da barreira cutânea devido a lacerações, queim aduras, ci­ rurgias, colocação d epiercings no corpo ou úlceras de decúbito e presença de corpos estranhos, com o tam ponam ento nasal após rinoplastia, tam pões ou próteses articulares. Viagens, contato com anim ais de estim ação ou outros, ou ainda atividades que possam resultar na exposição a carrapatos ou pernilongos podem levar a diagnósticos que de outro m odo não seriam considerados. Dieta recentem ente ingerida, uso de m edicam entos, contatos sociais ou ocupacionais com indivíduos enferm os, histórico de vacinação, contatos sexuais recentes e histórico m en stru ai p odem ser re ­ levantes. U m a revisão dos sistem as deve enfocar qualquer sinal neurológico ou alterações do sensório, exantem as ou lesões cu tâ­ neas e d or ou hipersensibilidade localizadas, bem com o incluir tam bém um a revisão geral dos sintom as respiratórios, gastrintes­ tinais ou geniturinários.

herniação. D evem-se adm inistrar antibióticos antes de exames de imagem, mas após a coleta de sangue para culturas. Se as culturas do LCS forem negativas, as hem oculturas fornecerão o diagnósti­ co em 50 a 70% dos casos. Os abscessos focais requerem TC ou RM im ediatas com o par­ te da avaliação sobre a necessidade de intervenção cirúrgica. O u ­ tros procedim entos diagnósticos, tais com o culturas de feridas, não devem retardar o início do tratam en to m ais do que alguns m inutos. Um a vez realizados a avaliação de em ergência, os p ro ­ cedim entos diagnósticos e (se apropriado) um parecer cirúrgico (ver adiante), podem -se c onduzir outros exam es laboratoriais. R adiografias apropriadas, to m o g rafia axial co m putad orizada, RM, exam e de urina, d eterm inação da velocidade de hem ossedim entação (VHS), bem com o ecocardiogram as transtorácico e transesofágico podem ser im portantes.

EXAME FÍSICO Deve-se realizar um exam e físico com pleto, com

TRATAMENTO

especial atenção a várias áreas às vezes m enosprezadas nos exa­ m es de rotina. A avaliação do aspecto geral e dos sinais vitais do paciente, o exame da pele e dos tecidos m oles, assim com o a ava­ liação neurológica são de especial im portância. O paciente pode parecer ora ansioso e agitado, ora letárgi­ co e apático. Em geral, há febre, m as os pacientes idosos e im unocom prom etidos [p. ex., pacientes urêm icos ou cirróticos e os que tom am glicocorticoides ou anti-inflam atórios não esteroides (AINEs)] podem se m ostrar afebris a despeito de infecção grave subjacente. A aferição da pressão arterial, e das frequências car­ díaca e respiratória ajuda a d e te rm in a r o grau de com prom eti­ m entos hem odinâm ico e m etabólico. As vias respiratórias do p a ­ ciente devem ser avaliadas, de m odo a excluir o risco de obstrução p or infecção orofaríngea invasiva. O diagnóstico etiológico pode tornar-se evidente pelo exame com pleto da pele (ver tam bém o Cap. 17). O s exantem as petequiais geralm ente são observados na m eningococcem ia ou n a fe­ bre m aculosa das M ontanhas Rochosas (FMMR; ver Fig. e-7.16); a eritroderm ia associa-se à síndrom e do choque tóxico (SCT) e à febre m edicam entosa. O exame dos tecidos m oles e dos m úsculos é crucial. Áreas de eritem a ou escurecim ento, edem a e do r à palpação podem indicar fasciite necrosante, m iosite ou m ionecrose subjacentes. O exame neurológico deve incluir avaliação cuida­ dosa do estado m ental para sinais de encefalopatia incipiente. Pesquisam -se evidências de rigidez de nuca ou achados n e u ro ­ lógicos focais.

Doenças Infecciosas 1024

INVESTIGAÇÃO DIAGNÓSTICA Após rápida avaliação clínica, d e­ vem -se coletar im ediatam ente am ostras para o diagnóstico, bem com o instituir antibioticoterapia e m edidas de apoio. Pode-se ob­ ter sangue (para culturas; hem ogram a com pleto com contagem diferencial; dosagem dos eletrólitos séricos, ureia e creatinina sé­ ricas, além de glicemia; e provas de função hepática) no m om en­ to em que um cateter IV é instalado e antes de se adm inistrarem antibióticos. Três coletas para hem ocultura são feitas em pacien­ tes sob suspeita de endocardite aguda. Em pacientes asplênicos, inspecionam -se o esfregaço sanguíneo para confirm ar a presença de corpúsculos de Howell-Jolly (indicativa de ausência da função esplênica) e o crem e leucocitário à procura de bactérias; esses p a ­ cientes podem ter > 106m icrorganism os p o r m ililitro de sangue (em com paração com loVm L em pacientes com baço intacto). Os esfregaços sanguíneos de pacientes sob risco de parasitose grave, tal com o m alária ou babesiose (ver Cap. e27), devem ser exam i­ nados para o diagnóstico e quantificação da parasitem ia. Os es­ fregaços sanguíneos tam bém p odem ser diagnósticos em casos de erliquiose e anaplasmose. Os pacientes com possível m eningite devem ter um a am ostra de líquido cerebrospinal (LCS) obtida antes do início da antibio­ ticoterapia. Sinais focais, com prom etim ento do estado m ental ou papiledem a devem ser investigados p o r exam e neurorradiológico antes da punção lom bar que, nesta condição, pode desencadear

0 paciente agudamente enfermo

No paciente agudam ente enferm o, a antibioticoterapia em pírica é crucial, devendo ser instituída sem dem ora indevida. A crescente prevalência de resistência aos antibióticos entre as bactérias a d ­ quiridas na com unidade deve ser levada em conta no m om ento de se selecionarem os antibióticos. O Q u a d ro 121.1 lista os tra ­ tam entos de prim eira linha para as infecções consideradas neste capítulo. Além da rápida adm in istração de antibióticos, várias dessas infecções exigem atenção cirúrgica urgente. Avaliação de neurocirurgia para um em piem a subdural, de cirurgia otolaringológica para um a possível m ucorm icose e de cirurgia cardíaca para os pacientes criticam ente enferm os com endocardite aguda é tão im portante quanto a antibioticoterapia. Para infecções, tais com o fasciite necrosante e m ionecrose p o r clostrídios, a rápida intervenção cirúrgica tem prim azia sobre outras m anobras diag­ nosticas e terapêuticas. Os tratam entos adjuvantes podem reduzir as taxas de m orbi­ dade e m ortalidade e incluem dexam etasona para m eningite bac­ teriana; im unoglobulina IV para SCT e para fasciite necrosante causada p o r Streptococcus do grupo A; doses baixas de hidrocortisona e fludrocortisona para choque séptico; e drotrecogina alfa (ativada), tam bém conhecida com o proteína C ativada hum ana, recom binante para m eningococem ia e sepse grave. Os tratam en ­ tos adjuvantes devem em geral ser iniciados nas prim eiras horas do tratam ento; entretanto, a dexam etasona para m eningite b acte­ riana deve ser adm inistrada antes da p rim eira dose de antibiótico.

APRESENTAÇÕES ESPECÍFICAS As infecções, consideradas adiante de acordo com a sua apresentação clínica com um podem evoluir rapidam ente para um desfecho catas­ trófico, e o reconhecim ento e o tratam ento im ediatos podem salvar a vida do paciente. Os esquem as terapêuticos em píricos recom endados são os apresentados no Q uadro 121.1.

■ SEPSE SEM FOCO EVIDENTE DE INFECÇÃO PRIMÁRIA Esses pacientes têm , inicialm ente, um breve pró d ro m o de sinais e sintom as inespecíficos que evoluem rapidam ente para instabilidade hem odinâm ica com hipotensão, taquicardia, taquipneia, dificuldade respiratória e alteração do estado m ental. A presença de coagulação intravascular dissem inada (CIVD ) com evidências clínicas de diátese hem orrágica é um sinal de prognóstico som brio.

Choque séptico (Ver tam b é m Cap. 271.) O s pacientes com bacterem ia que leva a choque séptico po d em ter um foco prim ário de infecção (p. ex., pneum onia, pielonefrite ou colangite) que não é evidente de início. Pacientes idosos com distúrbios com órbidos, hospedeiros com pro­ m etidos p o r câncer ou neutropenia, e pacientes que se subm eteram recentem ente a um procedim ento cirúrgico ou hospitalização cor-

Q U A D R 0 121.1

Tratamento empírico das emergências mais comuns em doenças infecciosas

I Síndrome clínica

Possíveis etiologias

Tratamento

Comentários

Ver o Cap.

|

Sepse sem um foco claro Choque séptico

Pseudomonas spp., bacilos Gram-negativos entéricos, Staphylococcus spp., Streptococcus spp.

Vancomicina (1 g a cada 12 h) mais Gentamicina (5 mg/kg/dia) mais um dos seguintes: Piperacilina/tazobactam (3,375 g a cada 4 h) ou Cefepima (2 g a c a d a 1 2 h )

Ajuste o tratamento quando os resultados das culturas estiverem disponíveis. A drotrecogina alfa (ativada)3 ou hidrocortisona e fludrocortisona6em doses baixas podem melhorar a evolução em pacientes com choque séptico

135,136, 149,152, 271

Sepse devastadora pós-esplenectomia

Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis

Ceftriaxona (2 g a cada 12 h) mais Vancomicina (1 g a cada 12 h)

Se uma cepa sensível a betalactâmicos for identificada, o uso de vancomicina pode ser interrompido

271

Babesiose

Babesia microti (EUA), B. divergens (Europa)

Um dos seguintes: Clindamicina (650 mg 3x/dia) mais Quinino (650 mg 3x/dia) ou Atovaquona (750 mg a cada 12 h) mais Azitromicina (500 mg como dose de ataque; em seguida, 250 mg/dia)

A atovaquona e a azitromicina são tão eficazes como a clindamicina e o quinino e associam-se a menos efeitos colaterais Pode ser prudente o tratamento com doxiciclina (100 mg 2x/diac) para uma possível coinfecção por Borrelia burgdorferi ou Anaplasma ssp.

208,211

Sepse com manifestações cutâneas Meningococemia

N. meningitidis

Penicilina (4 mU a cada 4 h) ou Ceftriaxona (2 g a cada 12 h)

Considere a reposição de proteína C na meningococemia fulminante

143

Febre maculosa das Montanhas Rochosas (FMMR)

Rickettsia rickettsii

Doxiciclina (100 mg 2x/dia)

Se a meningococemia e a FMMR forem ambas uma possibilidade, use o cloranfenicol isoladamente (50 a 75 mg/kg/dia fracionados em quatro doses) ou ceftriaxona (2 g a cada 12 h) mais doxiciclina (100 mg 2 vezes/diac) Se for diagnosticada FMMR, a doxiciclina é comprovadamente superior

174

Púrpura fulminante

S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis

Ceftriaxona (2 g a cada 12 h) mais Vancomicina (1 g a cada 12 h)

Se for identificada uma cepa sensível a betalactâmicos, o uso de vancomicina pode ser interrompido

134,143, 145,271

Eritrodermia: síndrome do choque tóxico

Streptococcus do grupo A, Staphylococcus aureus

Vancomicina (1 g a cada 12 h) mais Clindamicina (600 mg a cada 8 h)

Se for isolada uma cepa sensível a penicilina ou oxacilina, esses antibióticos são superiores à vancomicina (penicilina, 2 mü a cada 4 h; ou oxacilina, 2 g a cada 4 h). O local da bactéria toxigênica deve ser desbridado; imunoglobulina IV pode ser usada em casos graves1*

135,136

Fasciite necrosante

Streptococcus do grupo A, flora mista aeróbia/ anaeróbia, CA-MRSA6

Vancomicina (1 g a cada 12 h) mais Clindamicina (600 mg a cada 8 h) mais Gentamicina (5 mg/kg/dia)

É crítica a avaliação cirúrgica urgente. Se uma cepa sensível a penicilina ou oxacilina for isolada, esses agentes são superiores à vancomicina (penicilina, 2 mU a cada 4 h; ou oxacilina, 2 g a cada 4 h).

125,135, 136

Mionecrose por clostrídios

Clostridium perfringens

Penicilina (2 mU a cada 4 h) mais Clindamicina (600 mg a cada 8 h)

É crítica a avaliação cirúrgica urgente

142

S. pneumoniae, N. meningitidis

Ceftriaxona (2 g a cada 12 h) mais Vancomicina (1 g a cada 12 h)

Se for identificada uma cepa sensível a betalactâmicos, o uso de vancomicina pode ser interrompido. Se o paciente tem mais de 50 anos ou comorbidades, adicione ampicilina (2 g a cada 4 h) para prevenir Listeria Dexametasona (10 mg a cada 6 h durante 4 dias) melhora a evolução de pacientes adultos com meningite (especialmente pneumocócica) que têm LCS turvo, com bactérias visíveis ao Gram ou com contagem de leucócitos > 1.000/|xL

381

Infecções neurológicas Meningite bacteriana

(Continua)

Abordagem ao Paciente Febril Infectado Agudamente...

Sepse com comprometimento dos tecidos moles

1025

QUADRO 121.1

Tratamento empírico das emergências mais comuns em doenças infecciosas (Continuação)

I Síndrome clínica Abscesso cerebral, infecções supurativas intracranianas

Malária cerebral

Possíveis etiologias

Tratamento

Comentários

Ver 0 Cap.

Streptococcus spp., Staphylococcus spp., anaeróbios, bacilos Gram-negativos

Vancomicina (1 g a cada 12 h) mais Metronidazol (500 mg a cada 8 h)

É crítica a avaliação cirúrgica urgente. Se for isolada uma cepa sensível a penicilina ou oxacilina, esses antibióticos são superiores à vancomicina (penicilina, 4 mU a cada 4 h; ou oxacilina, 2 g a cada 4 h)

381

Plasmodium falciparum

Artesunato (2,4 mg/kg IV a 0,12 e 24 h; depois 1x/dia)

Não use glicocorticoides. Use quinidina IV se quinina IV não estiver disponível. Durante tratamento com quinidina IV, a pressão arterial e a função cardíaca devem ser monitoradas continuamente e a glicemia monitorada periodicamente.

208,210

mais Ceftriaxona (2 g a cada 12 h)

Ou Quinino (dose de ataque IV de 20 mg sal/kg; depois 10 mg/kg a cada 8 h) Mais Doxiciclina (100 mg IV a cada 12 h) Abscesso extradural espinal

Staphylococcus spp. bacilos Gram-negativos

Vancomicina (1 g a cada 12 h) mais Ceftriaxona (2 g a cada 24 h)

É crítica a avaliação cirúrgica urgente. Se for isolada uma cepa sensível a penicilina ou oxacilina, esses antibióticos são superiores à vancomicina (penicilina, 4 mU a cada 4 h; ou oxacilina, 2 g a cada 4 h)

377

S. aureus, estreptococos p-hemolíticos, grupo HACEK.e Neisseria spp., S. pneumoniae

Ceftriaxona (2 g a cada 12 h) mais Vancomicina (1 g a cada 12 h)

Ajuste 0 tratamento quando os resultados da cultura estiverem disponíveis. É essencial a avaliação cirúrgica

124

Infecções focais Endocardite bacteriana aguda

"Drotrecogina alfa (ativada) é administrado em uma dose de 24 jxg/kg por hora para 96 h. Foi aprovado para uso em pacientes com sepse grave e alto risco de morte como definida por um escore da Avaliação de saúde Crônica e Fisiologia Aguda II (APACHE II) 2 25 e / ou falência de múltiplos órgãos. bHidrocortisona (50 mg IV bolus a cada 6h) com fludrocortisona (comprimido de 50 jxg por dia durante 7 dias) pode melhorar os resultados de sepse grave, particularmente no caso de insuficiência suprarrenal relativa. ‘Tetraciclinas podem ser antagônicas em ação aos agentes p-lactâmicos. Ajuste 0 tratamento logo que 0 diagnóstico for confirmado. ÚA dose ideal de imunoglobulina IV não foi determinada, mas a dose média em estudos observacionais é de 2 g/kg (dose total administrada durante 1-5 dias). eS. aureus resistente à meticilina adquirido na comunidade. Nos Estados Unidos, 0 artesunato deve ser obtido pelo Centers for Disease Contrai and Prevention. Para pacientes diagnosticados com malária grave, doses completas de tratamento antimalárico parenteral deve ser iniciado seja com que agente antimalárico recomendado estiver disponível primeiro.

sHaemophilus aphrophilus, H. paraphrophilus, H. parainfluenzae, Aggregatibacter (anteriormente Actinobacillu$ actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens e Kingella kingae.

Doenças Infecciosas

rem risco m ais alto de evolução adversa. A bacterem ia p o r m icrorga­ nism os Gram -negativos, com o Pseudomonas aeruginosa ou Escherichia coli, e as infecções p o r m icrorganism os G ram -positivos, com o Staphylococcus aureus, incluindo S. aureus resistentes à m eticilina (MRSA), ou estreptococos do grupo A, p odem apresentar-se com o hipotensão intratável e falência de m últiplos órgãos. Em geral, insti­ tui-se o tratam ento em pírico de acordo com a apresentação clínica, fatores do hospedeiro (Q uadro 271.3) e padrões locais de resistência bacteriana. As piores evoluções são evidentes quando o tratam ento antim icrobiano é retardado ou a etiologia patogênica finalm ente p ro ­ va ser não suscetível ao esquem a inicial. Os agentes antim icrobianos de am plo espectro são, portanto, recom endados. O tratam en to a d ­ juvante com drotrecogina alfa (ativada) ou glicocorticoides deve ser considerado em pacientes com sepse grave.

Infecção devastadora em pacientes asplênicos (Ver tam bém Cap. 271.) Os pacientes sem função esplênica estão sob risco de sepse bacteriana devastadora. Os pacientes adultos asplêni­ cos sucum bem à sepse em um a frequência 58 vezes m ais alta do que a população geral. Acredita-se que a m aioria das infecções ocorre nos prim eiros 2 anos após a esplenectom ia, com um a taxa de letalidade de aproxim adam ente 50%, mas o risco continua aum entado pelo res­ to da vida. Na asplenia, as bactérias encapsuladas causam a m aioria das infecções. Os adultos, que, com toda a probabilidade, já têm a n ­ ticorpos contra esses m icrorganism os, estão sob m enor risco do que as crianças. Streptococcus pneum oniae é a bactéria m ais co m u m en ­ te isolada, causando 50 a 70% dos casos, porém o risco de infecção p o r Haemophilus influenzae ou Neisseria meningitidis tam bém é alto. Descreveram -se manifestações clínicas graves da infecção por E. coli,

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S. aureus, estreptococos do grupo B, P. aeruginosa, Capnocytophaga, Bordetella holmesii, Babesia e Plasmodium.

Babesiose (Ver tam b é m o Cap. 211.) H istória de viagem recente a áreas endê­ m icas levanta a possibilidade de infecção p o r Babesia. U m a a 4 se­ m anas após u m a picada de carrapato, o paciente m anifesta calafrios, fadiga, anorexia, m ialgia, artralgia, dispnéia, náuseas e cefaleia; às vezes, ob serv am -se eq u im o ses e /o u petéq u ias. O c arra p ato que m ais com um ente tran sm ite a Babesia, o Ixodes scapularis, tam bém transm ite a Borrelia burgdorferi (agente da doença de Lyme) e A naplasma; p o d e haver coinfecção, o que resulta em doença m ais grave. A infecção pela espécie europeia Babesia divergens é m ais frequen­ tem ente fulm inante do que a d ecorrente da espécie norte-am ericana Babesia microti. A B. divergens causa u m a sín d ro m e febril com hem ólise, icterícia, hem oglobinem ia, insuficiência renal e se associa a u m a taxa de letalidade > 50%. A babesiose grave é especialm ente com um em hospedeiros asplênicos, m as tam b ém acom ete h o sp e ­ deiros com função esplênica n o rm al, so b retu d o aqueles que têm m ais de 60 anos de idade e aqueles com condições im unossupressoras subjacentes, com o infecção p o r H IV ou neoplasia m aligna. As com plicações incluem insuficiência renal, insuficiência respiratória aguda e CIVD.

Outras síndromes sépticas A tularem ia (Cap. 158) é observada em todo o territó rio dos EUA, m as ocorre p rin cip alm en te nos estados de A rkansas, M issouri, D akota do Sul e O klahom a. Está associada ao contato om coelhos silvestres, carrapatos e m oscas tabanídeas. A form a tifoide pode as­

sociar-se a choque séptico por G ram -negativos e a um a taxa de letalidade de m ais de 30%, especialm ente em pacientes com com ordidade subjacente ou condições im unossupressores. A peste ocorre com pouco frequência nos EUA (Cap. 159), principalm ente após contato com esquilos terrestres, cães-da-pradaria ou tâm ias, m as é endêm ica em outras partes do m undo, com m ais de 90% dos casos o c o rre n ­ do na África. A form a séptica é especialm ente rara e está associada a choque, falência de m últiplos órgãos e taxa de letalidade de 30%. Essas infecções devem ser consideradas no contexto epidem iológico apropriado. Os C enters for Disease C ontrol and Prevention citam a Francisella tularensis e a Yersinia pestis (os agentes da tularem ia e peste, respectivam ente) juntam ente com Bacillus anthracis (o agente do antraz) com o m icrorganism os im portantes que p odem ser usados para fins de b ioterrorism o (Cap. 221).

■ SEPSE COM MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS (Ver tam b é m o Cap. 17.) Os exantem as m aculopapulares p odem refletir um a doença m eningocócica ou riquetsiose incipiente, m as em geral estão associados a infecções sem um caráter em ergente. Os exantem as costum am ser virais. A infecção prim ária pelo H IV costu­ m a apresentar-se com u m exantem a que é m aculopapular e envolve a parte superior do corpo, m as pode dissem inar-se para as palm as e plantas. O paciente geralm ente se apresenta febril e pode ter lin ­ fadenopatia, cefaleia intensa, disfagia, diarréia, m ialgias e artralgias. O reconhecim ento dessa síndrom e dá o p ortunidade de se im pedir a transm issão e instituir tratam ento e controle precoces. Os exantem as petequiais causados por vírus raram ente se acom ­ panham de hipotensão ou fáscies toxêm ica, em bora possa haver ex­ ceções (p. ex., saram po grave ou infecção arboviral). Em outros con­ textos, os exantem as petequiais requerem atenção m ais urgente.

Meningococcemia

(Ver ta m b é m Cap. 174.) A FM M R, u m a d o en ça tran sm itid a p or carrapatos e causada pela Rickettsia rickettsii, ocorre em todo o ter­ ritório das A m éricas do N orte e do Sul. Até 40% dos pacientes não relatam história de picada de carrapato; m as com frequência pode-se o bter um relato de viagem ou de atividade ao ar livre (p. ex., acam pam ento em áreas infestadas de carrapatos). N os prim eiros 3 dias, ocorrem cefaleia, febre, m al-estar, m ialgias, náuseas, vôm itos e anorexia. No terceiro dia, m etade dos pacientes tem achados c u tâ ­ neos. As m áculas que em palidecem à pressão surgem prim eiro nos pulsos e tornozelos, e depois se estendem às p ern as e ao tronco. As lesões to rn a m -se hem o rrág icas e são freq u e n tem e n te petequiais. Mais tarde na evolução, o exantem a se expande às palm as e plantas. A dissem inação c en tríp eta é um aspecto clássico da FM M R, m as ocorre em um a m in o ria de pacientes. A lém disso, 10 a 15% dos p a ­ cientes que têm FM M R jam ais apresentam exantem a. O paciente pode estar hipotenso e m anifestar edem a p u lm o n ar não cardiogêni­ co, confusão, letargia e encefalite, evoluindo p ara o com a. O LCS contém 10 a 100 células/fxL, em geral com p re d o m ín io de células m ononucleares. O nível de glicose n o LCS é, com frequência, n o r­ m al, e a concentração de pro teín a po d e se en co n trar u m pouco ele­ vada. O bservam -se lesões renal e hepática, bem com o sangram ento secundário à lesão vascular. A infecção não tratad a tem um a taxa de letalidade de 20-30%. W , O utras doenças p o r riquétsias podem causar significajjj '•jM tiva m orbidade e m o rtalidade em todo o m undo. A febre maculosa do M editerrâneo, causada pela Rickettsia cono­ rii, é e ncontrada na África, no centro-sul e no sudoeste da Ásia e no sul da Europa. Os pacientes têm febre, sintom as gripais e um a úlcera de inoculação no local da picada do carrapato. Um exante­ m a m aculopapular surge em 1 a 7 dias, envolvendo as palm as e as plantas, m as poupando a face. Os idosos e os pacientes com diabetes, alcoolism o, urem ia ou insuficiência cardíaca congestiva estão sob risco de doença grave, caracterizada p or envolvim ento neurológico, desconforto respiratório e gangrena dos dedos. A taxa de letalidade dessa form a grave da doença aproxim a-se dos 50%. O tifo epidêmi­ co, causado pela Rickettsia prowazekii, é tran sm itid o em am bientes infestados p or piolhos e em erge em condições de extrem a pobreza, guerra ou desastres naturais. O início da doença é súbito, com febre alta, cefaleia intensa, tosse, m ialgias e dor abdom inal. Um exantem a m aculopapular surge (principalm ente no tronco) em m ais de 50% dos pacientes e pode progredir para petéquias e púrpura. Sinais gra­ ves incluem delirium, com a, convulsões, edem a p u lm o n ar não car­ diogênico, necrose da pele e gangrena periférica. A taxa de letalidade chegava a 60% na era pré-antibiótica e continua a superar 10 a 15% nos surtos atuais. O tifo fluvial, causado pela Orientia tsutsugamushi - um gênero distinto na fam ília Rickettsiaceae - é transm itido p or larvas de ácaros e é um a das infecções m ais com uns no Sudeste Asi­ ático e no Pacífico ocidental. O organism o pode ser encontrado em áreas densam ente cobertas de arbustos (p. ex., ao longo do barranco dos rios). Os pacientes p odem ter um a úlcera de inoculação e podem desenvolver um exantem a m aculopapular. Os casos graves evoluem com pneum onia, m eningoencefalite, CIVD e insuficiência renal. A taxa de letalidade varia de 1 a 35%. Q uando reconhecidas pron tam en te, às riquetsioses respondem m uito bem ao tratam en to . A doxiciclina (100 m g 2x/dia d urante 3 a 14 dias) é o tratam e n to de escolha tan to em adultos com o em crianças. Os novos m acrolídios e o cloranfenicol são alternativas adequadas.

Púrpura fulminante (Ver tam b é m Caps. 143 e 271.) É a m anifestação cutânea da CIVD e apresenta-se com o grandes áreas equim óticas e bolhas h e m o rrá ­ gicas. A evolução das petéquias a p úrpuras, equim oses e gangrena associa-se a insuficiência cardíaca congestiva, choque séptico, insufi­ ciência renal aguda, acidose, hipoxia, hipotensão e m orte. A p úrpura fulm inante está associada p rincipalm ente a N. meningitidis - mas, em pacientes esplenectom izados, pode originar-se p or S. pneumoniae e H. influenzae. Vários pequenos estudos sugeriram que a correção

Abordagem ao Paciente Febril Infectado Agudamente...

(Ver tam b é m o Cap. 143.) Q uase 75% dos pacientes com infecção bacterêm ica p o r N. m eningitidis têm exantem a. A m en in g o c o ce ­ m ia acom ete m ais frequentem ente crianças peq u en as (isto é, entre 6 m eses e 5 anos de idade). N a Á frica Subsaariana, a alta prev alên ­ cia de doença m eningocócica pelo so ro g ru p o A tem sido, há m ais de um século, u m a am eaça à saúde pública. C en ten as de m o rtes o co rrem a nualm ente nessa área, que é conhecida com o “c in tu rão da m en in g ite” e grandes ondas epidêm icas o c o rre m ap ro x im ad a ­ m en te a cada 8 a 12 anos. N os EUA, casos e sp o rád ico s e su rto s o co rrem em creches, escolas (da escola p rim á ria à u niversidade) e em acam pam entos m ilitares. O s fam iliares do caso-índice têm risco de adoecer 400 a 800 vezes m aio r do que o da população ge­ ral. O s pacientes p o d em exibir febre, cefaleia, náuseas, vôm itos, m ialgias, alterações do estado m ental e m eningism o. E ntretanto, a form a rapidam ente progressiva da d o en ça não co stu m a se associar a m eningite. O exantem a surge n o tro n co e nos m em bros, é inicial­ m ente róseo, m ac u lo p ap u lar e em palidece à pressão; m as depois to rn a-se hem orrágico, fo rm an d o petéquias, que são p rim e ira m e n ­ te observadas nos tornozelos, pulsos, axilas, superfícies m ucosas, bem com o nas conjuntivas palpebrais e bulbares, com subsequente extensão aos m em bros inferiores e ao tronco. P ode-se e n c o n tra r um a glom erado de petéq u ias n o s locais sujeitos a pressão - p o r exem plo, onde o m anguito do aparelho de pressão foi insuflado. Na m eningococem ia rapidam ente progressiva (10 a 20% dos casos), o exantem a petequial torna-se rapidam ente p u rp ú ric o (ver Fig. 51.5) e os pacientes m anifestam CIV D , falência de m ú ltip lo s órgãos e choque. D esses pacientes, 50 a 60% m o rrem , e os sobreviventes frequentem ente requerem extensos d esb rid am en to s ou am putação de extrem idades gangrenadas. A p re sen ç a de h ip o te n sã o e p e té ­ quias p o r m ais de 12 horas está associada a letalidade significati­ va. Cianose, com a, oligúria, acidose m etabólica e tem p o parcial de tro m b o p la stin a elevado tam b ém se associam ao desfecho letal. A correção da deficiência de p ro teín a C p o d e m e lh o ra r a evolução. A ntibióticos adm inistrados pelo m édico de assistência p rim á ria no consultório, antes da avaliação e da in tern ação em u m hospital, p o ­ dem m elh o rar o prognóstico; esta o bservação sugere que o início precoce do tratam en to pode salvar a vida.

Febre maculosa das Montanhas Rochosas

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da deficiência d e proteína C presente n a p úrpura fulm inante m eningocócica c o m drotrecogina alfa (ativada) pode m elhorar dram atica­ m ente a evolução.

Ectima gangrenoso O choque séptico causado pela P. aeruginosa ou p o r Aerom onas hydrophila pode associar-se ao ectim a gangrenoso (ver Figs. 152.1 e e-7.35): vesículas hem orrágicas circundadas p o r um halo de eritem a, com necrose e ulceração centrais. A bacterem ia p o r esses G ram -ne­ gativos é m ais com um entre pacientes com neutropenia, queim adu­ ras extensas e hipogam aglobulinem ia.

Outras emergências infecciosas associadas ao exantema O Vibrio vulnificus e outras infecções bacterêm icas p o r espécies não coléricas de Vibrio (Cap. 156) p odem causar lesões cutâneas focais e sepse devastadora em hospedeiros hepatopatas, diabéticos, com insuficiência renal ou outras condições im unossupressoras. A pós a ingestão de m ariscos crus contam inados, há um súbito início de m al-estar, calafrios, febre e hipotensão. O paciente apresenta lesões cutâneas bolhosas ou hem orrágicas, geralm ente nos m em bros infe­ riores, e 75% dos pacientes têm dores nas pernas. A taxa de letali­ dade pode alcançar 50 a 60%, p a rticu larm en te q u an d o o paciente apresenta hipotensão. O utras infecções, causadas p o r agentes com o Aeromonas, Klebsiela e E. coli, po d em causar bolhas hem orrágicas e m orte devido a sepse devastadora nos pacientes cirróticos. A Capnocytophaga canim orsus pode causar choque séptico em p a cien ­ tes asplênicos. As infecções ocorrem tipicam ente após m o rd ed u ra de cão. Os pacientes apresentam febre, calafrios, m ialgia, vôm itos, diarréia, dispnéia, confusão e cefaleia. O s achados p o d em incluir exantem a ou eritem a polim orfo (ver Figs.51.9 e e-7.25), m osqueam ento cianótico ou cianose periférica, petéquias e equim oses. Cerca de 30% dos pacientes com essa form a fulm inante m o rrem de sepse devastadora e CIVD, e os sobreviventes po d em necessitar de am p u ­ tação devido à gangrena.

Eritrodermia

Doenças Infecciosas

A SCT (Caps. 135 e 136) está geralm ente associada à eritroderm ia. O paciente apresenta-se com febre, m al-estar, mialgias, náuseas, vôm i­ tos, diarréia e confusão. Há um exantem a sem elhante à queim adura solar, que pode ser sutil e descontínuo, m as que é geralm ente difuso e observado na face, no tronco e nos m em bros. A eritroderm ia, que descarna após 1 a 2 sem anas, é m ais com um na SCT associada ao Staphyiococcus do que na associada ao Streptococcus. A hipotensão se instala rapidam ente - m uitas vezes em horas - após o início dos sin­ tomas. O bserva-se falência de m últiplos órgãos. A insuficiência renal precoce pode anteceder a hipotensão e distingue esta síndrom e de outras síndrom es de choque séptico. Pode não haver um a indicação da infecção focal prim ária, em bora possíveis portas de entrada cu tâ­ neas ou m ucosas para o m icrorganism o possam ser d eterm inadas quando se obtém um a anam nese cuidadosa. A colonização em vez de infecção franca da vagina ou de um a ferida pós-operatória, po r exemplo, é típica na SCT estafilocócica, e as áreas m ucosas parecem hiperêm icas, m as não infectadas. A SCT estreptocócica é m ais fre­ quentem ente associada a infecção cutânea ou de tecido m ole (com o fasciite necrosante) e os pacientes são m ais propensos a bacterem ia. O diagnóstico de SCT é definido p or critérios clínicos de febre, exan­ tem a, hipotensão e com prom etim ento de m últiplos órgãos. A taxa de letalidade é de 5% para a SCT associada à m enstruação, 10 a 15% para a SCT sem relação com a m enstruação e de 30 a 70% para a SCT estreptocócica.

Febres hemorrágicas virais (Ver Caps. 196 e 197.) São zoonoses causadas po r vírus que 'M existem em reservatórios anim ais ou vetores artrópodes. Essas doenças ocorrem em to d o o m undo e estão restritas às áreas em que vive a espécie hospedeira. São causadas po r quatro

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principais grupos de vírus: A renaviridae (p. ex., a febre de Lassa, na África), Bunyaviridae (p. ex., a febre de Rift Valley na Á frica ou a febre hem orrágica com síndrom e renal p o r hantavírus, na Ásia), Filoviridae (p. ex., infecções pelos vírus Ebola e M arburg, na África) e Flaviviridae (p. ex., febre am arela na África e na A m érica do Sul, e dengue na Ásia, África e Am éricas). A febre de Lassa e as infecções pelos vírus Ebola e M arburg, tam bém é transm itida de pessoa a pes­ soa. Os vetores da m aior parte das febres virais são encontrados em áreas rurais; a dengue e a febre am arela são im portantes exceções. Após um p ródrom o de febre, m ialgias e m al-estar, surgem evidên­ cias de lesão vascular, petéquias e hem orragias localizadas. Choque, hem orragias difusas e sinais neurológicos (p. ex., convulsões e coma) indicam um m au prognóstico. A dengue (Cap. 196) é a arbovirose m ais com um em todo o m undo. Mais de 500 m il casos de dengue hem orrágica ocorrem a cada ano, com pelo m enos 12.000 m ortes. Os pacientes têm um a tríade de sintom as: m anifestações hem orrágicas, evidências de extravasam ento de plasm a e contagens de plaquetas < 100.000/p,L. A taxa de letalidade é de 10 a 20%. Se sobrevier a sín d ro ­ m e de choque p or dengue, a letalidade pode chegar a 40%. Em bora o tratam ento de suporte para m an ter a pressão arterial e o volum e intravascular com reposição de volum e cuidadosa seja essencial, a ribavirina tam bém pode ser útil contra Arenaviridae e Bunyaviridae.

U SEPSE COM FOCO PRIMÁRIO NOS TECIDOS MOLES/ MUSCULARES Ver tam bém o Cap. 125.

Fasciite necrosante Esta infecção é caracterizada p or necrose extensa do tecido subcutâ­ neo e fáscia. Ela pode surgir no local de um traum atism o m ínim o ou um a incisão operatória, p o d en d o tam bém estar associada a varicela recente, parto ou distensão m uscular. As causas m ais com uns de fas­ ciite necrosante são os estreptococos do grupo A de m odo isolado (Cap. 136) e um a flora m ista, p o r germ es facultativos e anaeróbios (Cap. 125). Diabetes m elito, doença vascular periférica e uso de d ro ­ gas IV são fatores de risco associados. Os achados físicos são m ín i­ mos, quando com parados com a gravidade da d or e o grau de febre. O exam e físico é frequentem ente inexpressivo, exceto p o r edem a e eritem a dos tecidos moles. A área infectada encontra-se averm elha­ da, quente, brilhante, edem aciada e extrem am ente dolorosa. Na in ­ fecção não tratada, a pele sobrejacente exibe m anchas cinza-azuladas após 36 h, e bolhas cutâneas e necrose surgem após 3 a 5 dias. A fas­ ciite necrosante decorrente da flora m ista, m as não a associada aos estreptococos do grupo A, pode associar-se à produção de gás. Sem tratam ento, a dor dim inui p or causa da trom bose dos pequenos vasos sanguíneos e a conseqüente destruição dos nervos periféricos - um sinal funesto. A taxa de letalidade global é de 15 a 34%, chegando a mais de 70% quando associada à SCT e a quase 100% na ausência de intervenção cirúrgica. A fasciite necrosante tam bém pode ser devida a infecção p or Clostridium perfringens (Cap. 142); nesta condição, o paciente m ostra-se extrem am ente toxêm ico e a taxa de letalidade é alta. D entro de 48 h, sobrevêm invasão tecidual rápida e toxicidade sistêmica, associadas a hem ólise e m orte. A distinção entre essa e n ­ tidade e a m ionecrose p o r clostrídios é feita p or biópsia m uscular. Foi relatada fasciite necrosante causada p o r MRSA adquirido na co­ m unidade. Em um a série os pacientes infectados p o r MRSA neces­ sitaram de extenso desbridam ento cirúrgico, m as n ão houve m ortes.

Mionecrose por clostrídios (Ver tam bém o Cap. 142.) A m ionecrose associa-se frequentem ente a traum atism o ou cirurgia, m as pode ser espontânea. O período de incubação costum a ser de 12 a 24 h, e gangrena necrosante m aciça surge horas após o início. Toxemia, choque e m orte podem ocorrer em 12 h. A d or e a aparência toxêm ica do paciente são desproporcio­ nais aos achados físicos. Ao exam e físico, o paciente apresenta-se fe­ bril, apático, taquicárdico e taquipneico, podendo expressar sensação

de m orte im inente. A hipotensão e a insuficiência renal surgem m ais tarde, e o estado de hipervigilância é evidente no m om ento pré-term inal. A pele sobre a área afetada é castanho-bronzeada, m osqueada e edem atosa. Pode haver desenvolvim ento de lesões bolhosas com drenagem serossanguinolenta e odor de cam undongo ou adocicado. A crepitação é secundária à produção de gás no tecido m uscular. A taxa de letalidade é superior a 65% com a m ionecrose espontânea, que frequentem ente se associa ao Clostridium septicum e a câncer subjacente. As taxas de letalidade associadas à infecção do tronco e dos m em bros são de 63% e de 12%, respectivam ente, e qualquer re­ tardo no tratam ento cirúrgico eleva o risco de m orte.

■ INFECÇÕES NEUROLÓGICAS COM OU SEM CHOQUE SÉPTICO Meningite bacteriana (Ver tam b ém o Cap. 381) A m eningite bacteriana é u m a das em er­ gências m ais com uns que envolvem o sistem a nervoso central nas doenças infecciosas. Em bora os hospedeiros com im unodeficiência celular (incluindo receptores de transplantes, pacientes diabéticos, idosos, pacientes com câncer que recebem certos agentes quim ioterá­ picos) estejam sob risco especial de m eningite p o r Listeria monocytogenes, a m aioria dos casos em adultos é causada p o r S. pneum oniae (30 a 50%) e N. meningitidis (10 a 35%). A apresentação clássica com febre, m eningism o e estado m ental alterado é observada apenas em m etade a 66% dos pacientes. Os idosos podem apresentar-se sem febre ou sinais m eníngeos, a despeito de letargia e confusão. A dis­ função cerebral se evidencia p o r confusão, delirium e letargia, que podem evoluir para coma. Em alguns casos, ocorre um a apresenta­ ção fulm inante, com sepse e edem a cerebral; o papiledem a é incom um à apresentação, e sua presença sugere outro diagnóstico (p. ex., um a lesão intracraniana). Sinais focais, com o paralisia do IV, VI e VII nervos cranianos, são observados em 10 a 20% dos casos; 50 a 70% dos pacientes têm bacterem ia. A presença de coma, de hipotensão, de m eningite por S. pneum oniae, de desconforto respiratório, de nível liquórico de glicose < 0,6 m m ol/L (< 10 m g/dL), de nível liquórico de proteínas m aior que 2,5 g/L, de leucom etria m en o r que 5.000/|xL no sangue periférico e de nível sérico de sódio de m enos de 135 m m ol/L encerra um prognóstico som brio. O início rápido do tratam ento é essencial; a probabilidade de desfecho desfavorável pode aum entar em 30% para cada hora de atraso no tratam ento.

Infecções intracranianas supurativas

(Ver tam b é m Cap. 381.) O abscesso cerebral frequentem ente ocorre sem sinais sistêmicos. Q uase m etade dos pacientes apresenta-se afebril, e as apresentações são m ais com patíveis com lesão expansiva no cérebro; 70% dos pacientes têm cefaleia e/ou estado m ental alterado, 50% apresentam sinais neurológicos focais; e 25% apresentam papi­ ledem a. Os abscessos p odem surgir com o lesões únicas ou m últiplas resultantes de focos contíguos ou hem atogênicos de infecção, com o na endocardite. A infecção evolui d u ra n te vários dias, de cerebrite até abscesso com cápsula bem form ada. M ais de m etade das infec­ ções é polim icrobiana, com etiologia que abrange bactérias aeróbias (principalm ente espécies de estreptococos) e anaeróbias. O s absces­ sos que surgem por via hem atogênica são especialm ente propensos a rom per para os espaços ventriculares, causando deterioração súbita e grave do estado clínico, bem com o alta letalidade. Se a ru p tu ra não ocorrer, a letalidade será baixa, m as a m orbidade alta (30 a 55%). Os pacientes que se apresentam com qu ad ro de acidente vascular e n ­ cefálico e foco infeccioso param eníngeo, tal com o sinusite ou otite, podem ter abscesso cerebral, devendo o m édico m an ter alto índice de suspeita. O prognóstico piora em pacientes com evolução fulm i­ nante, retardo no diagnóstico, ru p tu ra do abscesso para o interior dos ventrículos, abscessos m últiplos ou an o rm alid ad es d a função neurológica à apresentação.

Abscessos extradurais intracranianos e espinais (Ver tam b ém Cap. 377.) Os abscessos extradurais espinais e in tra ­ cranianos (AEE e AEIC) podem resultar em déficits neurológicos perm anentes, sepse e m orte. Os pacientes em risco incluem aque­ les com diabetes m elito; uso de fárm aco IV; uso crônico de álcool, traum atism o espinal recente, cirurgia ou anestesia epidural e outras condições com órbidas, com o infecção p or HIV. Nos Estados U nidos e C anadá, onde o tratam ento precoce de otite e sinusite é padrão, o AEIC é raro m as o n úm ero de casos de AEE está aum entando. Na Á frica e áreas com acesso lim itado aos cuidados de saúde, os AEE e os AEIC causam m orbidade e m o rtalidade significativas. Os AEIC apresentam -se com febre, alteração do estado m ental e dor no pesco­ ço, enquanto os AEE frequentem ente apresentam febre, sensibilidade espinal localizada e d o r nas costas. Os AEIC são polim icrobianos, enquanto os AEE são m ais frequentem ente causadas p or sem eadura hem atogência, sendo os estafilococos o agente etiológico m ais com um . O diagnóstico precoce e o tratam ento, que podem incluir drenagem cirúrgica, m inim izam as taxas de m ortalidade e seqüelas neurológicas perm anentes.

Malária cerebral (Ver tam b é m o Cap. 210.) E sta entid ad e deve ser urgentem ente considerada quando os pacientes que viajaram recentem ente para áreas endêm icas de m alária apresentam -se com doença febril, letar­ gia ou outros sinais neurológicos. A m alária fulm inante é causada por Plasmodium falciparum e está associada a tem peraturas > 40°C, hipotensão, icterícia, síndrom e do desconforto respiratório agudo e sangram ento. Q ualquer paciente com alteração do estado m ental ou convulsões repetidas no contexto de m alária fulm inante tem, por de­ finição, m alária cerebral. Em adultos, essa doença febril inespecífica evolui para com a ao longo de alguns dias; às vezes, o com a ocorre em horas e a m orte sobrevêm em m enos de 24 h. Rigidez de nuca e fotofobia são raras. Ao exame físico, a encefalopatia sim étrica é típica, e a disfunção do neurônio m o to r superior com postura de decorticação e descerebração pode ser observada na doença avançada. A infecção não reconhecida resulta em taxa de letalidade de 20 a 30%.

Outras síndromes focais com evolução fulminante Q uase todos os focos p rim ário s de infecção (p. ex., osteom ielite, pneum onia, pielonefrite ou colangite) podem resultar em bactere­ m ia e sepse. A SCT está associada a infecções focais, tais como artrite séptica, peritonite, sinusite e infecções de feridas. Rápida deteriora­

Abordagem ao Paciente Febril Infectado Agudamente...

(Ver tam b é m Cap. 381.) Nessas infecções, lesões intracran ian as ra ­ ras surgem juntam ente com sepse e instabilidade hem odinâm ica. O rápido reconhecim ento de um paciente toxêm ico com sinais n e u ro ­ lógicos centrais é crucial para a m elh o ra do desalentador p ro g n ó s­ tico dessas entidades. O em piem a subdural surge a p a rtir dos seios paranasais em 60 a 70% dos casos. E streptococos m icroaerófilos e estafilococos são os agentes etiológicos pred o m in an tes. O p a cien ­ te m ostra-se toxêm ico com febre, cefaleia e rigidez de nuca. E ntre os pacientes, 75% têm sinais focais e 6 a 20% m orrem . A despeito da m elhora das taxas de sobrevida, 15 a 44% dos pacientes ficam com déficits neurológicos perm anentes. A trombose séptica do seio cavernoso segue-se a u m a infecção dos seios da face ou do seio esfenoidal; 70% dos casos são causados p o r estafilococos (incluindo MRSA) e o restante deve-se prin cip alm en te a estreptococos aeróbios ou anaeróbios. Cefaleia unilateral o u re tro rb itá ria evolui em dias para febre e estado toxêm ico. C erca de 75% dos pacientes têm edem a periorbitário unilateral, que se to rn a bilateral e, em seguida, evolui para ptose, proptose, oftalm oplegia e papiledem a. A taxa de letalidade chega a 30%. A trombose séptica do seio sagital superior dissem ina-se a p a rtir dos seios etm oidais e m axilares e é causada p o r S. pneum oniae, outros estreptococos e estafilococos. A evolução fulm in an te caracteriza-se p o r cefaleia, náuseas, vôm itos e rápida progressão para confusão e com a, rigidez de nuca e sinais de acom etim ento do tronco encefálico. Se a trom bose do seio for total, a taxa de m ortalidade excederá 80%.

Abscesso cerebral

1029

i

ção clínica e m orte podem estar associadas à destruição do local da infecção prim ária, com o se observa na endocardite e nas infecções necrosantes da orofaringe (nas quais o edem a subitam ente com prim e as vias respiratórias).

Mucormicose rinocerebral (Ver tam bém o Cap. 205.) Os pacientes com diabetes ou condições im unossupressão estão sob risco de m ucorm icose rinocerebral inva­ siva. A presentam -se com febre baixa, d or surda nos seios paranasais, diplopia, depressão do estado m ental, dim inuição dos m ovim entos oculares, quem ose, proptose, conchas nasais escuras ou necróticas e lesões necróticas do palato duro que respeitam a linha m édia. Sem reconhecim ento e intervenção rápidos, o processo segue curso inva­ sivo inexorável com alta letalidade.

pacientes com doença grave do trato respiratório, sobretudo quando foram expostos a aves de criação. O s pacientes apresentam -se com febre alta, com doença gripai e sintom as respiratórios baixos; essa doença pode evoluir rapidam ente para pneum onia bilateral, sín d ro ­ m e do desconforto respiratório agudo, falência de m últiplos órgãos e m orte. O tratam ento antiviral com inibidores da neuram inidase deve ser instituído precocem ente, juntam ente com m edidas agressivas de suporte. D iferentem ente da gripe aviária, para a qual a transm issão hum an o -h u m an o tem sido ra ra até o m om ento, um novo vírus A/ H1N1 de influenza associada a suínos dissem inou rapidam ente po r todo o m undo. No início da pandem ia, houve um aum ento súbito de pneum onia grave que afetou a população m ais jovem . Os pacientes em m aior risco de doença grave são as crianças com m enos de 5 anos de idade, pessoas idosas, pacientes com condições crônicas subjacen­ tes e m ulheres grávidas.

Endocardite bacteriana aguda (Ver tam bém Cap. 124.) Esta entidade apresenta-se com curso m u i­ to m ais agressivo do que a endocardite subaguda. Bactérias, com o S. aureus, S. pneumoniae, L. monocytogenes, Haemophilus spp. e estrep­ tococos dos grupos A, B e G, atacam valvas nativas. A endocardite de valvas nativas causada p o r S. aureus, incluindo MRSA, está a u m en ­ tando, particularm ente em locais para cuidados de saúde. As taxas de letalidade variam de 10 a 40%. O hospedeiro pode ter com orbidades, com o câncer subjacente, diabetes melito, uso de drogas intravenosas ou alcoolismo. O paciente apresenta-se com febre, fadiga e m al-estar < 2 sem anas após o início da infecção. Ao exam e físico, podem -se encontrar sopro variável e insuficiência cardíaca congestiva. Às ve­ zes, surgem m áculas hem orrágicas nas palm as e plantas (lesões de Janeway). Petéquias, m anchas de Roth, hem orragias subungueais e esplenom egalia são incom uns. A rápida destruição valvar, p a rtic u ­ larm ente da valva aórtica, resulta em edem a pulm onar e hipotensão. Podem form ar-se abscessos m iocárdicos que erodem para o septo ou para o in terio r do sistem a de condução, causando arritm ias e b lo ­ queios de condução de alto grau, potencialm ente fatais. As vegeta­ ções grandes e friáveis podem resultar em grandes êm bolos arteriais, infecção m etastática ou infarto tecidual. Os pacientes m ais idosos que têm endocardite p or S. aureus são especialm ente propensos a apresentar-se com sintom as inespecíficos - circunstância que retarda o diagnóstico e piora o prognóstico. A rápida intervenção é crucial para um a boa evolução.

Carbúnculo inalatório

Doenças Infecciosas

(Ver tam b é m o Cap. 221.) O carbúnculo inalatório, a form a m ais grave da doença causada pelo B. anthracis, não era descrito nos EUA há m ais de 25 anos, até o recente em prego desse m icrorganism o com o agente de bioterrorism o em 2001. Os pacientes apresentavam -se com m al-estar, febre, tosse, náuseas, sudorese copiosa, dispnéia e cefaleia. Rinorreia era incom um . Todos os pacientes tin h am ra d io ­ grafias de tórax anorm ais à apresentação. Infiltrados pulm onares, alargam ento do m ediastino e derram es pleurais eram os achados m ais com uns. Em 38% desses pacientes observava-se m eningite h e ­ m orrágica. A sobrevivência era m ais provável quando os antibióticos eram adm inistrados durante o período prodrôm ico e quando se em ­ pregavam regim es com m últiplos agentes. Sem intervenção urgente com antibióticos e tratam ento de apoio, o carbúnculo inalatório evo­ lui rapidam ente para hipotensão, cianose e m orte.

Infecção pelo vírus da influenza aviária (H5N1) (Ver tam bém o Cap. 187.) Os casos h um anos de gripe aviá­ ria ocorreram principalm ente no Sudeste Asiático, especial­ m ente no Vietnã. A gripe aviária deve ser considerada em

1030

Síndrome pulmonar por hantavírus (Ver tam b é m o Cap. 196.) Esta síndrom e já foi descrita nos EUA (principalm ente nos estados do sudoeste), no C anadá e na A m érica do Sul. A m aior parte dos casos ocorre em áreas rurais e está associa­ da a exposição a roedores. Os pacientes apresentam -se com p ró d ro ­ m o viral inespecífico de febre, m al-estar, mialgias, náuseas, vôm itos e tontura que podem progredir para edem a pulm onar e insuficiência respiratória. A síndrom e p u lm o n a r p o r hantavírus deprim e o m io ­ cárdio e aum enta a p erm eabilidade vascular pulm onar; portanto, são cruciais um a cuidadosa reposição de líquidos e o uso de agentes pressores. Um suporte cardiopulm onar agressivo durante as prim ei­ ras poucas horas da doença pode salvar a vida. O início precoce de trom bocitopenia pode ajudar a distin g u ir essa síndrom e de outras doenças febris em um contexto epidem iológico adequado.

CONCLUSÃO Os pacientes febris agudam ente enferm os com as síndrom es discuti­ das neste capítulo necessitam de estrita observação, m edidas de apoio agressivas e - na m aioria dos casos - internação em unidade de tera­ pia intensiva. A tarefa m ais im portante do m édico é distinguir esses pacientes de outros p ortadores de infecções febris cuja doença não irá evoluir p ara um a doença fulm inante. O m édico vigilante deve re ­ conhecer as em ergências agudas em doenças infecciosas e proceder, em seguida, com a urgência necessária.

BIBLIOGRAFIA F: Rocky Mountain spotted fever. Lancet Infect Dis 7:724, 2007 F i t c h MT, v a n d e B e e k D: Emergency diagnosis and treatment of adult meningitis. Lancet Infect Dis 7:191, 2007 H a s h a m S et al: Necrotising fasciitis. BMJ 330:830, 2005 H a y d e n FG et al: Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. N Engl J Med 362:1708,2010 L a p p i n E, F e r g u s o n AJ: Gram-positive toxic shock syndromes. Lancet Infect Dis 9:281, 2009 N g u y e n HB et al: Severe sepsis and septic shock: Review of the literature and emergency department management guidelines. Ann Emerg Med 48:28, 2006 _ P r a d i l l a G et al: Epidural abscess of the CNS. Lancet Neurol 8:292,2009 S p e l m a n D et al: Guidelines for the prevention of sepsis in asplenic and hyposplenic patients. Intern Med J 38:349, 2008 S t e p h e n s DS et al: Epidemic meningitis, meningococcemia, and Neisseria m eningitidis. Lancet 369:2196,2007 T a l a n DA et al (eds): Infectious D isease Emergencies. Infect Dis Clin North Am 22:1-187,2008 [entire volume] D a n t a s -T o r r e s

CAPÍTULO

122 m

Princípios de Imunização e Uso de Vacinas Anne Schuchat Lisa A. Jackson Poucas intervenções m édicas do últim o século podem igualar o efei­ to que a im unização exerceu sobre a longevidade, redução de custos e qualidade de vida. Dezessete doenças são atualm ente passíveis de prevenção p or vacinas adm inistradas rotineiram ente a crianças e adultos nos Estados U nidos (Q uadro 122. 1) e a m aioria destas do en ­ ças da infância se apresenta historicam ente em baixos níveis (Q u a ­ d ro 122.2). As instituições de tratam ento de saúde oferem a grande m aioria de vacinas nos Estados U nidos com o p arte dos serviços de saúde rotineiros e, portanto, desem penham um papel im portante no sistem a de saúde pública da nação.

■ IMPACTO DAS VACINAS Efeitos diretos e indiretos As im unizações contra doenças infecciosas específicas protegem os indivíduos co n tra a infecção e, dessa form a, im p ed em as doenças sintom áticas. Vacinas específicas p o d em ab ran d a r a severidade da doença clínica (p. ex., vacinas c o n tra rotavírus e g a strenterite se­ vera) ou re d u zir as com plicações (p. ex., vacinas c o n tra zóster e neuralgia pós-terpética). A lgum as im unizações tam b ém reduzem a transm issão de agentes infecciosos de pessoas im unizadas para o u ­ tras, reduzindo assim o im pacto da dissem inação da infecção. Esse im pacto in direto é conhecido com o im unidade associada. O nível de im unização necessária para alcançar proteção in d ire ta de in d i­

QUADRO 122.1 Doenças não passíveis de prevenção por vacinas rotineiramente administradas nos Estados Unidos em crianças e/ou adultos População alvo para o uso rotineiro

Coqueluche

Crianças, adolescentes, adultos

Difteria

Crianças, adolescentes, adultos

Tétano

Crianças, adolescentes, adultos

Poliomielite

Crianças

Controle, eliminação e erradicação de doenças passíveis de prevenção por vacinas Os program as de im unização estão associados aos objetivos de con­ trolar, elim inar ou erradicar um a doença. O controle de um a doença passível de prevenção p o r vacinas reduz o aparecim ento da doença e, em geral, lim ita os im pactos associados aos surtos da doença nas com unidades, escolas e instituições. Os program as de controle ta m ­ bém p odem reduzir as faltas ao trabalho dos indivíduos doentes e dos pais que cuidam de crianças doentes, dim inuir as ausências na escola e lim itar a utilização do tratam en to de saúde associado às vi­ sitas médicas. A eliminação de um a doença é um objetivo m ais exigente do que o controle, necessitando em geral da redução do n úm ero de casos a zero em um a área geográfica definida, p orém algum as vezes é defi­ nida com o a redução na transm issão in erente de um a infecção em um a área geográfica. C om o em 2010, os E stados U nidos elim inaram a transm issão nativa de saram po, rubéola, poliom ielite e difteria. A im portação de patógenos de outras partes do m u n d o continua a ser im p o rta n te e espera-se que os esforços da saúde pública reajam p ro n tam en te a esses casos e lim item a p o ste rio r transm issão do agente infeccioso. A erradicação de u m a doença é alcançada quando a sua elim inação pode ser m antida sem intervenções contí­ nuas. A única doença passível de ser prevenida p or vacina que foi globalm ente erradicada até hoje é a varíola. E m bora a vacina contra varíola não seja m ais adm in istrad a rotineiram ente, a doença não ressurgiu naturalm ente porque todas as cadeias de transm issão hum ana foram interrom pidas pelos esforços precoces da vacinação e os seres hum anos eram os únicos reservatórios naturais do vírus. Atualm ente, um a iniciativa de saúde im portante é o objetivo da erra ­ dicação global da pólio. A transm issão contínua da pólio vem sendo elim inada na m aioria das nações, m as n u n ca foi interrom pida em quatro países: A feganistão, índia, N igéria e Paquistão. A detecção de um caso de doença que tenha sido m arcado para erradicação ou elim inação é considerada um evento sentinela, que poderia perm itir que o agente infeccioso se restabelecesse na com unidade ou região. Portanto, tais episódios devem ser im ediatam ente inform ados às au­ ---toridades de saúde pública.

Sarampo

Crianças

Caxumba

Crianças

Rubéola, síndrome de rubéola congênita

Crianças

Hepatite B

Crianças

Detecção e controle de surtos

Infecção pelo Haemophilus influenzae do tipo b

Crianças

Hepatite A

Crianças

Influenza

Crianças, adolescentes, adultos

Varicela

Crianças

Doença pneumocócica invasiva

Crianças, idosos

Doença meningocócica

Crianças, adolescentes

Infecção por rotavírus

Bebês

Infecção pelo papilomavírus humano, câncer cervical

Meninas adolescentes, mulheres

Zóster

Idosos

O conjunto de casos de um a doença passível de prevenção po r vaci­ na, detectado em um a instituição, um a prática m édica ou um a co­ m unidade podem sinalizar im portantes alterações no patógeno, na vacina ou no am biente. A lguns fatores podem levar a aum entos na doença, incluindo ( 1) baixas taxas de im unização que resultam em um acúm ulo de indivíduos suscetíveis (p. ex., ressurgim ento do sa­ ram po entre os abstêm ios de vacinação); (2) alterações no agente in ­ feccioso que perm item o seu escape à proteção (p. ex., pneum ococos não passíveis de prevenção p o r vacina); (3) redução de im unidade induzida pela vacina (p. ex., coqueluche entre adolescentes e adultos vacinados no início da infância); e (4) introduções pontuais de gran­ des inóculos (p. ex., exposição ao vírus da hepatite A em alim entos). A inform ação de episódios de doenças propensas a surtos às autori­

Princípios de Imunização e Uso de Vacinas

Condição

víduos não im unizados em um a população varia substancialm ente com a vacina específica. Desde que as vacinas da infância se tornaram am plam ente dispo­ níveis nos Estados U nidos, im portantes quedas nas taxas de doenças passíveis de prevenção p or vacinas entre crianças e adultos se to rn a ­ ram evidentes (Q uadro 122.2). Por exemplo, a vacinação de crianças com < 5 anos de idade contra sete tipos de Streptococcus pneum oniae levou a um a redução total de > 90% na doença invasiva causada por estes tipos. Um a série de vacinas dirigidas contra dez doenças da in ­ fância, passíveis de prevenção, em um a coorte de nascim entos isola­ dos levou à prevenção de 33.000 m ortes prem aturas e de 14 m ilhões de casos de doença e econom izou 42 bilhões de dólares americanos: 9 bilhões em econom ia m édica direta e 33 bilhões em econom ias in ­ diretas para a sociedade.

1031

QUADRO 122.2 Redução das doenças passíveis de prevenção nos Estados Unidos após a implementação ampla das recomendações de vacinação nacional

Condição

Número anual de casos anteriores à vacina (Média)

Varíola

29.005

0

100

Difteria

21.053

0

100

Sarampo

530.217

61

>99

Número de casos registrados em 2010a

Redução (%) dos casos após vacinação ampla

dation trouxeram substancial m elhora aos esforços globais para reduzir as doenças pas­ síveis de prevenção por vacinas, indo além dos esforços anteriores da OMS, UNICEF e dos governos dos países desenvolvidos e em desenvolvimento.

Incrementando a imunização em adul­ tos E m bora a im unização ten h a se to r­

Caxumba

162.344

2.528

98

Coqueluche

200.752

21.291

89

Poliomielite (paralítica)

16.316

0

100

Rubéola

47.745

6

>99

Síndrome de rubéola congênita

152

0

100

Tétano

580

8

99

Infecção pelo Haemophilus influenzae do tipo b

20.000

270b

99

Hepatite A

117.333

11.049

91

Hepatite B (aguda)

66.232

11.269

83

Infecção pneumocócica invasiva: todas as idades

63.067

44.000c

30

nado u m a peça-chave das visitas m édicas pediátricas rotineiras, ela não se integrou tão bem às visitas do tratam ento de saúde em adultos. Este capítulo focaliza os p rin ­ cípios da im unização e o u so da vacina em adultos. Evidências acum uladas sugerem que a c o b ertu ra da im unização pode ser aum en tad a p o r m eio de esforços direcio­ n ados ao consum idor, fornecedor, in sti­ tuição e fatores em nível de sistem a. A lite­ ratu ra sugere que a aplicação de m últiplas estratégias é m ais eficaz em elevar as taxas de c obertura do que o uso de qualquer es­ tratégia isolada.

Infecção pneumocócica invasiva: < 5 anos de idade

16.069

4.167°

74

Recomendações para as imunizações em adultos O C om itê de A conselham ento

Varicela

4.085.120

sobre as Práticas de Im unização dos CDCs (A CIP) é a p rin cip al fonte de reco m en ­ dações p ara o uso de vacinas licenciadas aExceto para casos de hepatite A, hepatite B e infecção pneumocócica, para os quais são mostradas figuras referentes à 2008. pelo Food and Drug Adm inistration (FDA) "Inclui 16 infecções do tipo b e 254 infecções causadas por tipos desconhecidos (< 5 anos de idade am ericano, para crianças e adultos na p o ­ cDados do Active Bacterial Core Surveillance Report do CDC; www.cdc.gov/abcs/survreports/spneu08.pdf. pulação civil am ericana. O ACIP é o com i­ Fonte:Adaptado de Roush e col., com autorização. tê de aconselham ento federal que consiste em 15 m em bros votantes (especialistas nos dades de saúde pública pode facilitar o reconhecim ento de grupos cam pos associados à im unização) indicados pela Secretaria do D e­ que necessitarão de posteriores intervenções. partam ento de Saúde e Serviços H um anos dos EUA; oito m em bros ex-oficiais representando agências federais; e 26 m em bros não votan­ Informação de saúde pública O reconhecim ento de casos suspeitos tes representantes de várias organizações ligadas, incluindo im p o r­ de doenças program adas para elim inação ou erradicação - ju n ta ­ tantes sociedades m édicas e organizações de tratam ento controlado. m ente com outras doenças que necessitem de intervenções urgentes As recom endações do ACIP são harm onizadas o m áxim o possível da saúde pública, com o o rastreio de contatos, adm inistração de quicom as recom endações das vacinas feitas p or outras organizações, in ­ m ioprofilaxia ou im unoprofilaxia, ou investigação epidem iológica cluindo o Colégio A m ericano de O bstetras e Ginecologistas (A m eri­ para exposição de origem com um - é associado às exigências espe­ can College o f Obstetricians and Gynecologists), a A cadem ia A m erica­ ciais de notificação. M uitas doenças contra as quais as vacinas são na dos Médicos de Fam ília (American A cadem y o f Family Physicians) rotineiram ente utilizadas, incluindo saram po, coqueluche, doença e o Colégio A m ericano de M édicos (American College o f Physicians). invasiva pelo Haemophilus influenzae e varicela, são nacionalm ente 449.363

Doenças Infecciosas

notificadas. M édicos e equipes de laboratório possuem um a respon­ sabilidade de inform ar a ocorrência das doenças passíveis de preven­ ção às autoridades de saúde pública locais ou estaduais, de acordo com critérios específicos de definição dos casos. Todos os profissio­ nais de saúde deverão estar cientes das necessidades da doença na cidade ou no estado e as m elhores form as de contatar as autoridades de saúde pública. U m a resposta im ediata aos surtos dessas doenças pode aum entar em m uito a eficiência das m edidas de controle.

Considerações globais Diversas iniciativas internacionais de saúde se concentram atualm ente na redução das doenças passíveis de prevenção por vacinas pelo m undo. Estes esforços incluem a m elhora do acesso às vacinas novas e subutilizadas, como o conjugado pneumocócico, rotavírus, papilom avírus hum ano (HPV) e as vacinas conjugadas do m eningococo A. A Cruz Vermelha Am erica­ na, a Organização M undial de Saúde (OMS), a Fundação das Nações Unidas, o Fundo das Nações Unidas para a Infância (UNICEF) e os Centros de Controle e Prevenção das Doenças (CDCs) são parceiros na Iniciativa do Sarampo, que almejaram a redução m undial das mortes por sarampo em 90% de 2000 até 2010. De 2000-2008, as taxas de m or­ talidade globais do saram po foram reduzidas em 78% - isto é, de um núm ero estimado de 733.000 m ortes em 2000 para 164.000 m ortes em 2008.0 Rotary Internacional, a UNICEF, os CDCs e a OMS são os prin­ cipais líderes na erradicação global da pólio, um em preendim ento que reduziu o núm ero anual de casos de pólio paralítica de 350.000 em 1988 para < 2000 em 2009. A GAVT Alliance e a Bill and Melinda Gates Foun­

1032

89,0

Programas de imunização em adultos Os esquem as de im unização para adultos nos Estados U nidos são atualizados anualm ente e p o ­ dem ser encontrados online (www.cdc.gov/vaccines/recs/schedules/ adult-schedule.htm ). Em janeiro, os p rogram as são publicados na Am erican Family Physician, nos A nnals o f Internai M edicine e no M orbidity and M ortality Weekly Report (www.cdç.gov/m m wr). Os program as de im unização p a ra adultos de 2011 estão resum idos na Fig. 122.1. Inform ações e especificações adicionais estão conti­ das nos rodapés destes program as. No período entre as publicações anuais, adições e alterações aos program as sãò publicadas com o N o­ tas aos Leitores no M orbidity and M ortality Weekly Report. ■ PADRÕES DAS PRÁTICAS DE IMUNIZAÇÃO A adm inistração de im unizações aos adultos envolve diversos p ro ­ cessos, tais com o decidir quem vacinar, avaliar as contraindicações e precauções da vacina, fornecer norm as de inform ação sobre as vaci­ nas (VISs), assegurar o arm azenam ento e a m anipulação apropriada das vacinas, adm inistrar as vacinas e m anter seus registros. Além dis­ so, fornecer o registro de eventos adversos que acom panham a vaci­ nação é um com ponente essencial do sistem a de m onitoram ento de segurança das vacinas.

Decidindo quem vacinar Todos os esforços devem ser feitos para assegurar que os adultos re­ cebam todas as vacinas indicadas tão rapidam ente quanto possível.

Calendário de imunização recomendado para adultos

ESTA D O S UNIDOS - 2011 Nota: Estas recomendações devem ser lidas com os rodapés que se seguem contendo o número de doses, os intervalos entre as doses e outras informações importantes.

Calendário de imunização recomendado para adultos, por vacina e faixa etária FAIXA ETARIA ►

60-64 anos

27-49 anos

> 65 anos

1 dose anual

Influenza'■* Tétano, difteria e coqueluche

Substituir uma dose única de Tdap por booster de Td; em seguida, b o o s t e r d e Td a cada dez anos

Booster deTd a cada 10

(Td, Tdap)2'* 2 doses

Varicela3'* Papilomavírus humano (HPV)4’*

3 doses (mulheres)]

Zóster5 Sarampo, caxumba e rubéola (MMR)6’*

1 ou 2 doses

Pneumocócica (polissacarídica)7-8

1 ou 2 doses 1 ou mais doses

Meningocócica9'* Hepatite A10* Hepatite B "’*

'Cobertas pelo Vaccine Injury Compensalion Program Recomendada se houver algum outro fator de risco 1 Não recomendada (p. ex., com base em Indicações clinicas, ocupacionais, de estilo de vida ou outras indicações) _________________________________________________________________________________

Para todas as pessoas nessa categoria que preenchem as exigências de idade e carecem de evidências de imunidade (p. ex., falta de documentação de vacinação ou sem evidência de infecção prévia)

Inform ar todas as reações pós-vacinação clinicam ente significativas ao Vaccine Adverse Event Reporiing System (VAERS). Form ulários e instruções sobre o preenchimento de um VAERS estão disponíveis em http://w w w .vaers.hhs.gov ou pelo telefone 800-822-7967. Informações sobre o preenchim ento de um pedido para o Vaccine Injury C om pensation Program estão disponíveis em http:/Avw w.hrsa.gov/vaccinecom pensation ou pelo telefone 800-338-2382. Informações sobre o preenchim ento de um pedido para o vaccine injury estão disponíveis na C ourt o f Federal Clalm s dos EUA, 717 Madison Place, N.W., W ashington, D.C. 20005; telefone 202-357-6400.

Inform ações a dicionais sobre as va cina s deste calendário, e xte n são dos d ad os d ispo n íve is e co ntraindicações para a v a cinação tam bém estão d ispo n íve is em http://w w w .cdc.gov/vaccines no C entro de C ontato C D C -IN F O em 8QO-CDC-INFO (800-232-4636) em inglês e espanhol, 2 4 horas por dia, sete d ias por sem ana.

Vacinas que podem ser indicadas para adultos com base em indicações médicas e outras C ondições im unodeficientes (excluin do o vírus da im u no de ficiên cia humana [HIV])3" ” cé1ulas/j*L ; céíulas^iL

INDICAÇÃO ► VACINA

Diabetes, in su ficiên cia cardíaca, in su ficiên cia pu lm onar crom ca, alco olism o c ro n ico

A sp len ia12 (in clu in d o esplenectom ia eletiva) e deficiências pe rsisten tes do com ponente com plem ento

In su ficiên cia hepática c rô n ica

in su ficiên cia renal, doença renal te rm ina l, rece pto r de hem odíállse

1 dose anual

1 dose anual TIV Tétano, difteria e coqueluche (Td, Tdap)2*

Td

Varicela3’*

S u b stitu ir um a d o se única de Tdap por b o o s te r de Td; em s eguida, b o o s te r de Td a cada dez anos

Contraindicada 3 doses até 26 anos de idade

Papilomavírus humano (HPV)4’’ Zóster5

Contraindicada

Sarampo, caxumba e rubéola (MMR)6*

Contraindicada

Pneumocócica (polissacarídica)78 Meningocócica9’*

1 ou 2 doses

1 ou 2 doses 1 ou mais doses

N 00 •O COl o

Hepatite A10’*

3 doses

Hepatite B11’*

CD •Cobertas pelo Vaccine Injury Compensalion Program

Para todas as pessoas nessa categoria que preenchem as exigências de idade e carecem de evidências de Imunidade (p. ex., falta de documentação de vacinação ou sem evidência de infecção prévia)

Recomendada se houver algum outro fator de risco (p. ex., com base em indicações clínicas, ocupacionais, de estilo de vida ou outras Indicações)

Não recomendada

CO

o Q. CD

Estes calendários indicam as faixas etárias recom endadas e as indicações médicas para a adm inistração de vacinas atualm ente licenciadas, norm alm ente indicadas para adultos com 9 anos, com o o de 4 de fevereiro de 2011. N o caso de todas as vacinas recom endadas no calendário de im unização para adultos, uma série não precisa ser reiniciada, independente do tem po decorrido entre as doses. Vacinas com binadas licenciadas podem ser usadas sempre que qualquer componente da combinação seja indicado e quando os outros componentes da vacina não forem contraindicados. Para recom endações detalhadas sobre todas as vacinas, incluindo aquelas usadas prim ariam ente para viajantes ou que sao referidas durante o ano, consultar a em balagem do fabricante e a s regula m entações com pletas do Advisory Com mittee on Immunization Practices (http://w w w .cdc.gov/vaccines/pubs/acip-list.htm ). As recomendações deste calendário foram aprovadas pelo Comitê de Aconselhamento sobre Práticas de Imunização (Advisory Committee on Immunization Practices - ACIP) dos Centros para Controle de Doenças (Ccnters for Disease Control -CDCs), pela Academia Americana dos Médicos de Família (American Academy of Familial Physicians - AAFP), pelo Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (American College of Obstetricians and Gynecologists - ACOG) e pelo Colégio Americano de Médicos (American College of Physicians - ACP).

Figura 122.1

(4

U.S. DEPARTMENT OF HEALTH ANO HUMAN SERVICES CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION (Departamento de Saúde e Centro de Serviços Humanos para o Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos)

< 0 01

pj y . L J ^ I«

CO

Calendário de imunização recomendado para adultos*, Estados Unidos, 2011. Para recomendações completas do Advisory Committee on

Immunization Practices (ACIP), visite www.cdc.gov/vaccines/pubs/ACIP-list.htm. (Continua)

N. de R. T.: O calendário de imunização recomendado para adultos e idosos no Brasil está disponível em www.saude.gov.br, seção “orientação e prevenção”, subseção “vacinação”.

1033

Figura 122.1

(Continuação).

1. Vacinação contra influenza Vacinação anual contra influenza é recomendada

Doenças Infecciosas 1034

para todos os indivíduos com mais de seis meses, incluindo todos os adultos. Adultos saudáveis não grávidos com menos de 50 anos sem condições médicas de alto risco podem receber a vacina viva administrada por via intranasal, a vacina atenuada (FluMist) ou a vacina inativada. Outros indivíduos devem receber a vacina inativada. Adultos com 65 anos ou mais podem receber a vacina padrão contra a influenza ou a vacina de alta dose (Fluzone). Informações adicionais sobre a vacinação contra in­ fluenza estão disponíveis em http://www.cdc.gov/vaccines/vpd-vac/flu/defaulf.htm. 2. Vacinação contra tétano, difteria e coqueluche acelular (Td/Tdap) Admi­ nistrar uma dose única de Tdap a adultos com menos de 65 anos que não a tenham recebido previamente, ou para os quais o estado da vacina seja desconhecido para substituir um dos boosters de Td a cada 10 anos e, logo que possível, em (1) todas as mulheres após o parto, (2) contatos íntimos de bebês com menos de 12 meses (p. ex., avós e babás) e (3) equipe de saúde em contato direto com o paciente. Adultos com 65 anos ou mais que não tenham recebido Tdap previamente e que tenham um contato íntimo com um bebe com menos de 12 meses também deverão ser vacinados. Outros adultos com > 65 anos poderão receber Tdap. Tdap pode ser administrada independente do intervalo decorrido desde a última vacina contra tétano ou difteria. Adultos com história incerta ou incompleta sobre terem completado uma série de va­ cinação primária de três doses com vacinas contendo Td devem iniciar ou completar a série. Para adultos não vacinados, administrar as primeiras duas doses com uma distância entre si de pelo menos quatro semanas e a terceira dose de 6-12 meses após a segunda. No caso de vacinação incompleta (isto é, menos de três doses), ad­ ministrar as doses restantes. Substituir uma dose única de Tdap por uma das doses de Td, ou na série primária ou no booster rotineiro, o que vier primeiro. Se uma mulher estiver grávida e tiver recebido a mais recente vacina de Td pelo menos nos últimos dez anos, administrá-la durante o segundo ou terceiro trimestre. Se a mulher recebeu a vacinação de Td em pelo menos 10 anos, administrar Tdap durante o período imediato após o parto. Com a discrição do médico, Td pode ser abolida durante a gravidez e Tdap substituída no período imediato pós-parto, ou Tdap pode ser administrada em substituição à Td em uma mulher grávida, após uma discussão informada com a mesma. Consultar as instruções do ACIP sobre as recomendações para a administração de Td como profilaxia no tratamento de feridas em http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/ acip-list.htm). 3. Vacinação contra varicela Todos os adultos sem evidência de imunidade à varicela devem receber duas doses da vacina de antígeno único, em caso de não terem sido vacinados previamente ou uma segunda dose se tiverem recebido apenas uma, salvo alguma contraindicação médica. Deve-se dedicar especial consideração às pessoas que (1) têm contato íntimo com indivíduos com alto risco de doença grave (p. ex., profissionais de saúde e contatos familiares de pessoas imunocomprometidas) ou (2) correm alto risco de exposição ou transmissão (p. ex., professores de crianças pequenas, funcionários em creches, residentes e membros da equipe de instituições, incluindo instituições de correção, estudantes universitários, militares, adolescentes e adultos que habitam com crianças, mulheres não grávidas em idade reprodutiva e viajantes internacionais). A comprovação de imunidade à varicela em adultos inclui qualquer um dos seguintes requisitos: (1) documentação de duas doses da vacina com intervalo de pelo menos quatro semanas; (2) nascido nos EUA antes de 1980 (embora para profissionais de saúde e mulheres grávidas o nascimento antes de 1980 não deva ser considerado evidência de imunidade); (3) história de varicela com base no diagnóstico ou verifica­ ção por profissional de saúde (para o paciente que relata a história ou que apresenta um caso atípico, caso leve ou ambos, o profissional de saúde deve procurar uma ligação epidemiológica com um caso típico de varicela ou evidências de confirma­ ção laboratorial, se tiver sido efetuada por ocasião da doença aguda); (4) história de herpes-zóster com base no diagnóstico clínico; ou (5) evidência laboratorial de imunidade ou confirmação laboratorial de doença. Mulheres grávidas devem ser avaliadas para evidências de imunidade à varicela. As mulheres que não apresentam evidência de imunidade devem receber a primeira dose da vacina ao completar a gravidez, ou antes, de receber alta da maternidade. A segunda dose deve ser administrada 4-8 semanas após a primeira dose. 4. Vacinação contra o papilomavírus humano (HPV) A vacinação contra HPV, seja com a vacina quadrivalente (HPV4) ou com a vacina bivalente (HPV2), é reco­ mendada para mulheres com 11 ou 12 anos de idade e mandatóría para mulheres entre 13 e 23 anos. Idealmente, a vacina deve ser administrada antes da exposição potencial ao HPV por meio de atividade sexual, entretanto, mulheres que são sexualmente ativas deverão ainda ser vacinadas de forma consistente com as recomendações baseadas na faixa etária. Mulheres sexualmente ativas que não foram infectadas por qualquer um dos quatro tipos da vacina (tipos 6 ,1 1 ,1 6 e 18, prevenidos pela HPV4) ou por um dos dois tipos prevenidos pela vacina HPV2 (tipos 16 e 18) se beneficiarão completa­

mente da vacinação. A vacinação é menos benéfica para mulheres que já tenham sido infectadas por um ou mais dos tipos de HPV utilizados nas vacinas. HPV2 e HPV4 podem ser administradas a mulheres com uma história de feridas genitais, teste de Papanicolaou anormal ou teste de DNA positivo para HPV, pois estas con­ dições não representam evidências de infecção prévia por todos os tipos de HPV utilizados nas vacinas. HPV4 pode ser administrado a homens com idade entre 9 e 26 para reduzir a proba­ bilidade da ocorrência de feridas genitais. HPV4 será mais eficiente quando adminis­ trada antes da exposição pelo contato sexual. Uma série completa de HPV4 ou HPV2 consiste em três doses. A segunda dose deverá ser administrada 1-2 meses após a primeira; a terceira dose deverá ser administrada seis meses após a primeira. Embora a vacinação contra HPV não seja especificamente recomendada para indi­ víduos com as indicações médicas descritas na Figura 2, “Vacinas que podem ser indicadas para adultos com base em indicações médicas ou outras", ela pode ser administrada a essas pessoas por não ser uma vacina de vírus vivo. Entretanto, a resposta imune e a eficácia da vacina poderão ser inferiores para indivíduos com as condições médicas descritas na Figura 2, quando comparadas às observadas em indivíduos que não as possuam ou que sejam imunocompetentes. 5. Vacinação contra herpes-zóster Uma única dose da vacina contra zóster é recomendada para adultos com > 60 anos, independente de terem registrado um episódio prévio de herpes-zóster. Indivíduos com condições médicas crônicas podem ser vacinados a menos que sua condição represente uma contraindicação. 6. Vacinação contra sarampo, caxumba e rubéola (MMR) Adultos nascidos antes de 1957 geralmente são considerados imunes ao sarampo e à caxumba. Os nascidos em 1957 ou depois devem apresentar documentação de uma ou mais doses da vacina contra MMR, salvo se houver contraindicação médica, evidência laboratorial de imunidade para cada uma das três doenças ou documentação do diagnóstico de sarampo ou caxumba por profissional de saúde. Para a rubéola, a documentação do diagnóstico não é considerada evidência aceitável de imunidade. Componente do sarampo: Recomenda-se uma segunda dose de MMR, administrada em um tempo mínimo de 28 dias após a primeira dose, para adultos que (1) foram recentemente expostos ao sarampo ou que estejam submetidos a um contexto de surto; (2) sejam estudantes de curso superior; (3) trabalhem em uma instituição de saúde; ou (4) planejem uma viagem internacional. Indivíduos que receberam vacina inativada (morta) contra sarampo ou de tipo desconhecido durante 1963-1967 de­ verão ser revacinados com duas doses da vacina MMR. Componente da caxumba: Recomenda-se uma segunda dose de MMR, administrada em um tempo mínimo de 28 dias após a primeira dose, para adultos que (1) vivam em uma comunidade submetida a um contexto de surto de caxumba e se situem em uma faixa etária afetada; (2) sejam estudantes de curso superior; (3) trabalhem em uma instituição de saúde; ou (4) planejem uma viagem internacional. Indivíduos que receberam vacina inativada (morta) contra caxumba ou de tipo desconhecido antes de 1979 e que se encontram em alto risco de infecção (p. ex., indivíduos que estejam trabalhando em uma instituição de saúde) deverão ser revacinados com duas doses da vacina MMR. Componente da rubéola: Para mulheres em idade reprodutiva, independentemente do ano de nascimento, determinar rotineiramente a imunidade à rubéola. Se não houver evidência de imunidade, as mulheres não grávidas devem ser vacinadas. As mulheres que não apresentam evidência de imunidade devem receber a vacina MMR ao completar a gravidez e antes da alta da maternidade. Equipe de saúde nascida antes de 1957: Para o pessoal dã equipe de saúde não vacinada nascida antes de 1957 que não possui evidência laboratorial de sarampo, caxumba e/ou imunidade à rubéola ou confirmação laboratorial de doença, a insti­ tuição de saúde deve: 1) considerar a vacinação rotineira da equipe com duas doses da vacina MMR com o intervalo apropriado (para sarampo e caxumba) e uma dose da vacina MMR (para rubéola), e 2) recomendar duas doses da vacina MMR com o intervalo apropriado durante um surto de sarampo ou caxumba e uma dose durante um surto de rubéola. Informações complementares sobre evidência de imunidade estão disponíveis em http://www.cdc.gov/vaccines/recs/provisional/defaut.htm. 7. Vacinação polissacarídica pneumocócica (PPSV) Vacinar todos os indivíduos com as seguintes indicações: Médicas: distúrbios crônicos do sistema pulmonar (incluindo asma); doenças car­ diovasculares crônicas; diabetes melito; doenças hepáticas crônicas; cirrose; alcoolismo crônico; asplenia funcional ou anatômica (p. ex., anemia falciforme ou esplenectomia [se for planejada uma esplenectomia eletiva, vacinar pelo menos 2 semanas antes da cirurgia]); condições imunossupressoras (incluindo insuficiência renal crônica ou síndrome nefrótica); e implantes cocleares e derrames do líquido cerebrospinal. Vacinar o mais próximo possível do diagnóstico de infecção por HIV. Outras: Residentes em clínicas geriátricas ou outras instituições de assistência de longo prazo e indivíduos fumantes. O uso rotineiro de PPSV não é recomen­

Figura 122.1

(Continuação). As formulações de vacinas de um único antígeno devem ser administradas em um esquema de duas doses com intervalo de 0 e 6-12 meses (Havrix) ou 0 e 6-18 me­ ses (Vaqta). Se for utilizada a vacina combinada contra as hepatites A e B (Twinrix), administrar três doses aos 0,1 e 6 meses; alternativamente, um esquema de quatro doses pode ser utilizado, administradas nos dias 0,7 e 21-30, seguidas por uma dose booster no décimo segundo mês. 11. Vacinação contra hepatite B Indivíduos vacinados com qualquer das indica­ ções seguintes e qualquer indivíduo que busque a proteção contra a infecção pelo vírus da hepatite B (HBV): Comportamentais: pessoas sexualmente ativas que não estão em uma relação mu­ tuamente monogâmica de longa duração (isto é, pessoas com mais de um parceiro sexual nos 6 meses anteriores); usuários de drogas injetáveis atuais ou recentes; e homossexuais masculinos. Ocupacionais: profissionais de saúde e funcionários de segurança pública expostos a sangue ou outros líquidos corporais potencialmente infecciosos. Médicas: pacientes com doença renal terminal, incluindo os que recebem hemodiálise; indivíduos com infecção pelo HIV; e indivíduos com doença hepática crônica. Outras: contatos domiciliares e parceiros sexuais de pessoas com infecção crônica pelo HBV; pacientes e membros de equipe de instituições para pacientes com trans­ tornos do desenvolvimento; viajantes internacionais para países com prevalência alta ou intermediária de infecção crônica pelo HBV (consultar a lista de países em vmw. cdc.gov/travel/contentdiseases.asp)?i. A vacinação contra hepatite B é recomendada para todos os adultos nas seguin­ tes condições: clínicas de tratamento de DST; estabelecimentos que oferecem teste para o HIV e tratamento; estabelecimentos que fornecem tratamento para abuso de drogas e serviços de prevenção; instalações de assistência à saúde que fornecem serviços para usuários de drogas injetáveis ou homossexuais masculinos; institui­ ções de correção; programa para doença renal terminal e instituições para pacientes submetidos à hemodiálise crônica; e instituições e creches não residenciais para pessoas com distúrbios do desenvolvimento. Administrar as doses perdidas para completar uma série de três doses da vacina contra a hepatite B aos indivíduos não vacinados ou não completamente vacinados. A segunda dose deve ser administrada um mês após a primeira; a terceira dose deve ser administrada pelo menos dois meses após a segunda (e pelo menos quatro me­ ses após a primeira dose). Se a vacina combinada contra as hepatites A e B (Twinrix) for utilizada, administrar três doses nos meses 0,1 e 6; alternativamente, pode ser utilizado um esquema de quatro doses do Twinrix, administradas nos dias 0 ,7 e 2130 e seguidas por uma dose booster no décimo segundo mês. Pacientes adultos submetidos à hemodiálise e outros adultos imunocomprometidos, uma dose de 40 (xg/mL (Recombivax HB), administradas em um esquema de três doses ou dois doses de 20 |xg/mL (Engerix-B) administradas simultaneamente em um esquema de quatro doses nos meses 0, 1,2 e 6. 12. Condições especiais nas quais a vacina contra o Haem ophilus in flu en­ zae do tipo b (Hib) pode ser usada Uma dose da vacina contra o Hib deve ser considerada para indivíduos com anemia falciforme, leucemia ou infecção por HIV, ou que tenham sofrido esplenectomia, caso não tenham recebido previamente a vacina. 13. Condições relacionadas à imunodeficiência Vacinas inativadas geralmente são aceitáveis (p. ex., pneumocócica, meningocócica, contra influenza [vacina inativada] e vacinas vivas em geral são evitadas em indivíduos com deficiências imunológicas ou condições imunocomprometidas. Informações sobre condições específicas em http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/acip-list.htm.

Q uando os adultos se apresentam para o tratam ento, a sua história de im unização deverá ser avaliada e registrada e essa inform ação p ode­ rá ser usada para identificar as vacinas necessárias, de acordo com a versão mais atual do program a de im unização para adultos. As ferra­ m entas que baseiam a decisão, incorporadas aos registros eletrônicos de saúde, podem fornecer decisões rápidas para a vacinação necessá­ ria. Prescrições perm anentes, que são norm alm ente usadas para as vacinas rotineiram ente indicadas (p. ex., vacinas contra a influenza e pneum ococo), perm item que um a enferm eira ou outro profissional licenciado possa adm inistrar as vacinas sem um a prescrição especí­ fica de um m édico, reduzindo assim as barreiras para a im unização dos adultos.

de um a reação anafilática contra um a dose de vacina ou a um com ­ ponente de um a vacina é um a contraindicação para doses p osterio­ res. Uma precaução é um a condição que poderá elevar o risco de um evento adverso ou que p o d erá com prom eter a habilidade da vacina de induzir im unidade (p. ex., adm inistrar a vacina do saram po a um indivíduo que recebeu recentem ente um a transfusão sanguínea e que poderá apresentar um a im unidade passiva transitória ao saram po). N orm alm ente, um a vacina não é adm in istrad a quando se observa um a precaução. E ntretanto, pod erão o co rrer situações onde os b e ­ nefícios da vacinação ultrapassem o risco de um evento adverso e o profissional poderá decidir vacinar o paciente apesar da precaução. Em alguns casos, contraindicações e precauções são tem porárias e poderão ocasionar apenas um retardo na vacinação até um m o ­ m ento posterior. Por exemplo, doenças febris m oderadas ou severas são geralm ente consideradas precauções transitórias para a vacina­ ção e poderão levar a um a postergação da adm inistração da vacina até que a fase aguda tenha se resolvido; portanto, a sobreposição de efeitos adversos da vacinação ao quadro clínico da doença de base e

Avaliando contraindicações e regulamentos Antes da vacinação, todos os pacientes devem ser investigados q u a n ­ to às contraindicações e precauções. U m a contraindicação é um a condição tida com o responsável pela elevação substancial do risco de um a reação adversa séria à vacinação. Por exemplo, um a história

Princípios de Imunização e Uso de Vacinas

dado a índios americanos/nativos do Alasca ou indivíduos com < 65 anos, a menos que apresentem condições médicas básicas como indicações para PPSV. Entretanto, as autoridades de saúde pública podem considerar a recomendação da PPSV para os índios americanos/nativos do Alasca e indivíduos com 50-64 anos que estejam vivendo em áreas onde o risco de doença pneumocócica in­ vasiva é elevado. 8. Revacinação com PPSV Revacinação em dose única depois de cinco anos para pessoas entre 19-64 anos com insuficiência renal crônica ou síndrome nefrótica; asplenia funcional ou anatômica (p. ex., anemia falciforme ou esplenectomia); ou para indivíduos em condições imunossupressoras. Para pessoas com > 65 anos de idade, a revacinação em dose única é recomendada se tiverem sido vacinadas há > 5 anos e tinham < 65 anos de idade por ocasião da vacinação primária. 9. Vacinação meningocócica A vacina meningocócica deve ser administrada a indivíduos com as seguintes indicações: Médicas: Uma série de duas doses da vacina conjugada meningocócica é reco­ mendada para adultos com asplenia anatômica ou funcional, ou deficiências dos componentes terminais do complemento. Adultos infectados pelo HIV e que tenham sido vacinados também devem receber uma série rotineira de duas doses. As duas doses devem ser administradas nos meses 0 e 2. Outras: Uma dose única da vacina meningocócica é recomendada para universitá­ rios calouros que vivem em alojamentos; microbiologistas rotineiramente expostos a cepas isoladas de Neisseria meningitidis-, recrutas militares; e pessoas que visitam ou vivem em países onde a doença meningocócica é hiperendêmica ou endêmica (p. ex., o “cinturão de meningite” da África Subsaariana durante a estação seca [dezembro-junho]), particularmente se o contato com as populações locais for prolongado. O governo da Arábia Saudita exige a vacinação para todos os que viajam para Meca durante o Hajj anual. Prefere-se a vacina conjugada meningocócica quadrivalente (MCV4) para adultos com qualquer uma das indicações precedentes com < 55 anos de idade; a vacina meningocócica polissacarídica (MPSV4) é preferível para adultos com > 56 anos de idade. A revacinação com MCV4 a cada cinco anos é recomendada para adultos previamente vacinados com MCV4 ou MPSV4 que permaneçam com risco elevado de infecção (p. ex., adultos com asplenia anatômica ou funcional, ou deficiências dos componentes terminais do complemento). 10. Vacinação contra hepatite A Indivíduos vacinados com qualquer das seguin­ tes indicações e qualquer indivíduo que busque a proteção contra a infecção pelo vírus da hepatite A (HAV): Comportamentais: homossexuais masculinos e usuários de drogas ilícitas. Ocupa­ cionais: pessoas que trabalham com primatas infectados pelo HAV ou com o HAV em laboratório de pesquisa. Médicas: pessoas com doença hepática crônica e indivíduos que recebem concen­ trados de fatores da coagulação. Outras: pessoas que viajam ou trabalham em países que apresentam endemicidade alta ou intermediária da hepatite A (pode-se consultar a lista de países em www.cdc. gov/travel/contentdiseases. asptf. Indivíduos não vacinados que esperam ter contato pessoal íntimo (p. ex., emprega­ dos ou babás regulares) com uma criança estrangeira adotada, durante os primeiros 60 dias após a chegada nos Estados Unidos vindo de um país com endemicidade intermediária ou alta, deverão ser vacinados. A primeira de uma série de duas doses da vacina contra hepatite A deve ser administrada logo que a adoção for planejada, idealmente com > 2 semanas antes da chegada do adotado.

1035

QUADRO 122.3

Contraindicações e precauções para as vacinas normalmente aplicadas em adultos

Formulação da vacina

Contraindicações e precauções

Todas as vacinas

Contraindicação

j

Reação alérgica grave (p. ex., anafilaxia) após uma dose prévia da vacina ou a um componente da vacina

Precaução Doença aguda moderada ou grave, com ou sem febre; retardar a vacinação até que a doença se resolva Td

Precauções

Tdap

Contraindicação

GBS em 6 semanas após uma dose prévia de vacina contendo TT; retardar a vacinação até pelo menos 10 anos após a última dose História de encefalopatia (p. ex., coma ou choque prolongado) não atribuível a outra causa identificada em 7 dias após a administração de uma vacina com componentes do pertussis, como DTaP ou Tdap

Precauções GBS em 6 semanas após uma dose prévia de vacina contendo TT Condição neurológica instável (p. ex., eventos cerebrovasculares e condições encefalopáticas agudas) Histórias de reação de hipersensibilidade do tipo Arthus após uma dose prévia de vacina contendo TT e/ou DT, incluindo MCV4; retardar a vacinação até pelo menos 10 anos após a última dose Gravidez HPV

Contraindicação História de hipersensibilidade imediata à levedura (para Gardasil)

Precaução Gravidez. Se uma mulher se descobrir grávida após o início da série da vacinação, o que restar do regime de dose tripla deverá ser retardado até o final da gravidez. Se tiver sido administrada uma dose da vacina durante a gravidez, nenhuma intervenção será necessária. Um registro de vacina-durante-gravidez foi estabelecido por Gardasil; pacientes e profissionais de saúde deverão informar qualquer exposição à vacina quadrivalente contra HPV durante a gravidez MMR

Contraindicações História de reação de hipersensibilidade imediata à gelatina3 ou neomicina Gravidez Imunodeficiência grave conhecida (p. ex., tumores hematológicos e sólidos, imunodeficiência congênita, tratamento imunossupressor de longo prazo; imunocomprometimento severo devido à infecção pelo HIV)

Precaução Administração recente (até 11 meses) de hemocomponentes contendo anticorpos Varicela

Contraindicações Gravidez Imunodeficiência severa conhecida História de reação de hipersensibilidade imediata à gelatina3 e neomicina

Precaução Administração recente (até 11 meses) de hemocomponentes contendo anticorpos Influenza, injetável, trivalente

Contraindicação História de reação de hipersensibilidade imediata à ovosb

Precauções História de GBS em 6 semanas após uma dose prévia da vacina contra influenza Gravidez não representa contraindicação ou precaução. Essa vacina é recomendada para mulheres que ficarão grávidas durante a temporada da influenza. Influenza, viva atenuada

Contraindicações

Doenças Infecciosas

História de reação de hipersensibilidade imediata a ovosb Idade > 50 anos Gravidez Imunossupressão, incluindo a causada por medicações ou infecção por HIV; imunodeficiência severa conhecida (p. ex., tumores sólidos e hematológicos, quimioterapia, imunodeficiência congênita, terapia imunossupressora de longo prazo, imunocomprometimento severo devido à infecção por HIV) Certas condições médicas crônicas, como a diabetes melitus, insuficiência pulmonar crônica (incluindo asma), insuficiência cardiovascular crônica (exceto hipertensão), distúrbios renais, hepáticos, neurológicos/neuromusculares, hematológicos ou metabólicos Contato íntimo com pessoas com graus inferiores de imunossupressão (p. ex., pessoas recebendo quimioterapia ou radioterapia que não estejam sendo cuidadas em um ambiente protetor, pessoas com infecção por HIV) não representa contraindicação ou precaução.

Precaução História de GBS em 6 semanas após uma dose prévia da vacina contra influenza Polissacarídica pneumocócica

Nenhuma

Hepatite A

Precaução Gravidez

Hepatite B

Contraindicação História de hipersensibilidade imediata à levedura (Continua)

1036

QUADRO 122.3

Contraindicações e precauções para as vacinas normalmente aplicadas em adultos (Continuação)

Formulação da vacina

Contraindicações e precauções

Conjugada meningocócica

Contraindicações Idade > 55 anos (licenciada para o uso apenas entre indivíduos 2-55 anos de idade) História de reação alérgica severa à borracha natural desidratada (látex) ou às vacinas contendo DT

Precauções História de GBS Polissacarídica meningocócica

Contraindicação

Zóster

Contraindicações

História de reação alérgica severa à borracha natural desidratada (látex) Idade < 60 anos Gravidez Imunodeficiência severa conhecida História de reação de hipersensibilidade imediata à gelatina8ou neomicina

3Extrema cautela deve ser tomada na administração das vacinas contra MMR, varicela ou zóster a indivíduos com uma história de uma reação anafilática à gelatina ou a produtos contendo gelatina. Após a administração, deve-se considerar a realização do teste cutâneo para sensibilidade à gelatina. Entretanto, nenhum protocolo específico com este propósito foi publicado. "Foram publicados protocolos para a administração segura da vacina contra influenza a indivíduos com alergia à ovos. Ver referências 222-224 em Fiore AE e col., MMWR 57:1,2008.

Nota: DT, toxoide diftérico; GBS, síndrome Guillain-Barré; HPV, papilomavírus humano; MMR, sarampo, caxumba e rubéola; Td, toxoides tetânico e diftérico; Tdap, toxoides tetânico e didtérico e coqueluche acelular; TT, toxoide tetânico.

a atribuição errônea de um a m anifestação clínica da doença de base à vacina são evitadas. C ontraindicações e precauções das vacinas li­ cenciadas nos Estados U nidos para uso em adultos civis estão resu ­ m idas no Q u ad ro 122.3. É im portante reconhecer condições que não representem contraindicações a fim de não se perder oportunidades de vacinação. Por exemplo, na m aioria dos casos, um a doença aguda branda (com ou sem febre de baixo grau), um a história de reação lo­ cal branda a m oderada a um a dose prévia da vacina e a am am entação não representam contraindicações para a vacinação.

História de hipersensibilidade imediata a um componente da vacina

Gravidez As vacinas de vírus vivos são contraindicadas d urante a gravidez devido à possibilidade que a replicação do vírus possa cau­ sar infecção congênita ou possa apresentar efeitos adversos sobre o feto. A m aioria das vacinas de vírus vivos, incluindo a vacina contra varicela, não é secretada no leite m aterno; portanto, a am am entação não é um a contraindicação para as vacinas de vírus vivos ou outras. A gravidez não é um a contraindicação para a adm inistração de vaci­ nas inativadas, m as a m aioria é evitada nesse caso porque os dados de segurança relevantes são lim itados. A única vacina rotineiram en­ te recom endada, nos Estados Unidos, para m ulheres que estejam ou estarão grávidas durante a estação da influenza é a vacina trivalente inativada contra a influenza. Algumas outras vacinas, com o a do téta­ no e difteria toxoide (Td) e a do tétano, difteria toxoide e coqueluche acelular (Tdap), podem ser a dm inistradas a m ulheres grávidas em certas circunstâncias. O ressurgim ento da coqueluche em algum as áreas incentivou o m aior uso da Tdap durante a gravidez.

1. Indivíduos com leucem ia, linfom as ou outras neoplasias m alig­ nas afetando a m edula óssea ou o sistem a linfático. Entretanto, pacientes cuja leucem ia está em rem issão e que não receberam quim ioterapia (p. ex., fárm acos alquilantes ou antim etabólitos) ou radioterapia pelo m enos nos últim os três meses podem re­ ceber a vacina contra zóster. 2. Indivíduos com A ids ou outras m anifestações clínicas da infec­ ção p o r HIV, incluindo indivíduos com contagens de linfócitos CD4+ < 200/|xL ou < 15% dos linfócitos totais. 3. Indivíduos re ceb en d o tera p ia im u n o ssu p resso ra, in cluindo glicocorticoides em dose alta (> 20 m g de p re dnisona p o r dia ou equivalente) p o r > 2 sem anas. A vacinação co n tra zóster deverá ser re ta rd ad a para pelo m en o s u m m ês após a in te r­ ru p ç ão desta terapia. A tera p ia breve com glicocorticoides (<14 dias); dosagem baixa a m o d erad a de glicocorticoides (< 20 m g de pred n iso n a p o r dia ou equivalente); glicocorticoides tópicos (p. ex., aqueles aplicados d iretam ente no n ariz ou pele ou inalados), injeções de glicocorticodes intra-articulares, nas bursas ou tendões; e um tra ta m e n to a longo prazo em dias

Princípios de Imunização e Uso de Vacinas

Um a reação alérgica severa (p. ex., anafilaxia) a um a dose prévia de um a vacina ou a um de seus com ponentes é um a contraindicação para vacinação. E nquanto a m aioria das vacinas possui m uitos com ­ ponentes, as substâncias contra as quais os indivíduos costum am apresentar um a severa reação alérgica incluem a pro teín a do ovo, gelatina e levedura. Além disso, em bora a b o rrach a natural (látex) não seja um com ponente de vacina, algum as delas são fornecidas em em balagens ou seringas contendo b orracha natural. Essas vaci­ nas podem ser identificadas pelo rótulo do pro d u to e não deverão ser adm inistradas a indivíduos que apresentem um a alergia severa (anafilática) ao látex. As hipersensibilidades m uito m ais com uns ao látex, de contato ou local, não representam contraindicação para a adm inistração de um a vacina fornecida em frasco ou seringa que contenha látex. Vacinas que, até abril de 2009, foram algum as vezes fornecidas em um frasco ou seringa contendo b o rrach a natural in ­ cluíram a vacina contra a hepatite A Havrix (seringa), vacina contra a hepatite A Vaqta (frasco e seringa), vacina contra hepatite B Engerix-B (seringa), vacina contra hepatite B Recom bivax HB (vial), vacina Boostrix Tdap (seringa) e vacina polissacarídica m eningocócica Menom une (frasco).

Imunossupressão As vacinas de vírus vivos desencadeiam um a res­ posta im une devida à replicação do vírus atenuado (enfraquecido) que é com batida pelo sistem a im une do receptor. Em indivíduos com função im unológica com prom etida, a replicação aum entada dos ví­ rus da vacina é possível e p oderá levar à infecção dissem inada pelo vírus da vacina. Por essa razão, as vacinas de vírus vivos são co n ­ traindicadas para indivíduos com im unossupressão severa, definida de acordo com a vacina específica, com base - pelo m enos em parte - nas diferenças na prevalência de condições que induzem a im u ­ nossupressão no m om ento da recom endação da vacina. A im unos­ supressão severa pode ser causada p o r diversas condições de doença, incluindo infecção p or H IV e m alignidades generalizadas ou h e m a ­ tológicas. Em algum as dessas condições, todas as pessoas afetadas estão severam ente im unocom prom etidas. Em outras (p. ex., infecção por HIV ), o grau de com prom etim ento do sistem a im unológico d e ­ pende da severidade da condição que, p o r sua vez, depende do está­ gio da doença ou do tratam ento. A im unossupressão severa tam bém pode ser devida à terapia com agentes im unossupressores, incluindo glicocorticoides em alta dose. Nessa situação, a dose, a duração e a via de adm inistração p odem influenciar o grau de im unossupressão. A definição de im unossupressão severa, que é u m a contraindica­ ção para a vacina contra zóster - a vacina de vírus vivo m ais recente­ m ente licenciada para adultos - pode ser usada com o um guia para condições que tam bém representem contraindicações para outras vacinas de vírus vivos. As recom endações são que a vacina contra zóster não deve ser adm inistrada a indivíduos com im unodeficiência prim ária ou adquirida, incluindo as seguintes:

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t alternados com doses baixas a m oderadas de glico co rtico i­ des sistêm icos de ação cu rta não são considerados suficien­ tem ente im unossupressores para causar p reocupações sobre a segurança da vacina e não deverão im p e d ir a a d m in istra ­ ção da vacina co n tra zóster. Baixas doses de m eto trex ato (< 0>4 m g/kg po r sem ana), azatioprina (< 3,0 m g/kg p o r dia) ou 6-m ercaptopurina (< 1,5 m g/kg p o r dia) para o tratam en to de artrite reum atoide, psoríase, póliom iosite, sarcoidose, doença in testin al inflam atória e ou tras condições sem elhantes não constituem um a contraindicação. 4. Indivíduos com evidências clínicas ou laboratoriais de outra im unodeficiência celular inespecífica. E ntretanto, indivíduos com im unidade h um oral com p ro m etid a (p. ex., h ip o g am a­ globulinem ia ou disgam aglobulinem ia) podem receber vacina contra zóster. 5. Indivíduos recebendo transplante de célula progenitora de m e­ dula. A experiência desses pacientes com vacinas contendo o vírus varicela-zóster (p. ex., vacina contra zóster) é lim itada. Os m édicos devem avaliar o estado im unológico do receptor a cada caso para determ inar os riscos relevantes. Se for tom ada a decisão de se adm inistrar a vacina contra zóster, a vacinação não deverá ser feita antes de 24 meses após o transplante. 6. Indivíduos recebendo m ediadores im unológicos h um anos re­ com binantes e m oduladores im unológicos, especialm ente os agentes antifator de necrose tum oral adalim um ab, inflixim ab e etanercept. A segurança e eficácia da vacina contra zóster, si­ m ultânea a estes agentes, são desconhecidas. Se não for possível adm inistrar a vacina contra zóster aos pacientes antes do início da terapia, os m édicos deverão avaliar o estado im unológico em cada caso p ara determ inar os riscos e benefícios relevantes. De outra form a, a vacinação deverá ser retardada para pelo m e­ nos um m ês após a interrupção da terapia.

liofilizadas, a sua durabilidade será lim itada e deverão ser arm aze­ nadas sob condições de luz e tem peratura adequadas. Por exemplo, as vacinas contra varicela e zóster devem ser protegidas da luz e a d ­ m inistradas em 30 m in u to s após a reconstituição; a vacina contra M M R deve ser protegida da luz, p orém poderá ser usada em até oito horas após a reconstituição. Frascos de dose única da vacina polissacarídica m eningocócica devem ser usados em 30 m inutos após a reconstituição, enquanto os frascos p ara várias doses p odem ser usa­ dos dentro de 35 dias. As vacinas são arm azenadas na tem peratura da geladeira (2-8°C) ou do freezer (-15°C ou inferior). E m geral, vacinas inativadas (p. ex., influenza inativada, polissacarídica pneum ocócica e conjugadas m eningocócicas) são arm azenadas n a tem peratura da geladeira, e n ­ quanto os frascos de pó liofilizado contendo vírus vivos (p. ex., vaci­ nas contra varicela, zóster e M M R) são arm azenados à tem peratura do freezer. Diluentes para as vacinas liofilizadas deverão ser arm aze­ nados na geladeira ou à tem peratura am biente. A vacina de vírus ate­ nuados contra a influenza - um a form ulação líquida de vírus vivo ad­ m inistrada po r spray nasal - é m antida na tem peratura da geladeira. Para evitar flutuações de tem peratura, as vacinas deverão ser ar­ m azenadas no interior da geladeira e n ão na porta, gavetas para vege­ tais, chão, próxim as à parede ou ao freezer - locais onde a tem peratu­ ra poderá variar significativam ente. A abertura freqüente da porta de um a geladeira para apanhar alim entos p oderá alterar a tem peratura interna da unidade e com prom eter as vacinas; portanto, alim entos e bebidas não deverão ser arm azenados na m esm a geladeira que as va­ cinas. Vacinas congeladas deverão ser arm azenadas no interior (não na porta) de um freezer que possua sua própria po rta externa separa­ da da geladeira. Elas não deverão ser arm azenadas em frigobares. A tem peratura das geladeiras e freezers usados para o arm azenam ento de vacinas deverá ser m onitorada e registrada pelo m enos duas vezes ao dia. Idealm ente, são utilizados term ôm etros contínuos e as tem pe­ raturas são registradas durante todo o dia e noite.

■ ESTATUTOS DE INFORMAÇÃO SOBRE VACINAS (VIS)

Doenças Infecciosas

Um VIS é um a folha de inform ações (frente e verso) produzida pelo CDC, que inform a aos receptores de vacinas sobre os seus benefícios e riscos. Os VISs são orientados pelo National Childhood Vaccine In­ ju ry A ct (NCVIA) de 1986 e - se o receptor da vacina for um a criança ou um adulto - deverá ser fornecido para qualquer vacina coberta pelo Vaccine Injury Compensation Act. A p a rtir de ju n h o de 2009, as vacinas cobertas pelo NCVIA e licenciadas para o uso em ad u l­ tos incluem as vacinas contra Td, Tdap, hepatite A, hepatite B, HPV, influenza inativada influenza intranasal viva, saram po/caxum ba/rubéola (MMR), m eningocócica, pólio e varicela. Q uando forem ad m i­ nistradas vacinas com binadas que não possuam VISs separados (p. ex., a vacina com binada contra as hepatites A e B), todos os VISs re­ levantes deverão ser fornecidos. Tam bém existem VISs para algum as vacinas não cobertas pelo NCVIA, com o as vacinas polissarídica penum ocócica, tifoide, contra encefalite japonesa, raiva, zóster, e febre amarela. O uso destes VISs é encorajado, porém não é obrigatório. Todos os VISs atuais estão disponíveis na in te rn et em dois web sites-, o site de Vacinas e Im unizações do CD C (www.cdc.gov/vaccines) e o site da lm m unization Action Coalition ('w w w .im m unize.org/vis/). (O últim o site tam bém inclui traduções dos VISs.) O s VISs destes sites podem ser baixados e im prim idos.

■ ARMAZENAMENTO E MANUSEIO Vacinas injetáveis são acondicionadas em frascos p ara várias doses ou doses únicas ou em seringas de dose única enchidas pelo fabri­ cante. A vacina contra influenza viva atenuada é acondicionada em fracos de spray nasal com dose única. A vacina tifoide oral é a rm a ­ zenada em cápsulas. A lgum as vacinas, com o as M M R, a polissacarídica m eningocócica, contra varicela e zóster, vêm em pó liofilizado (em gelo seco) que devem ser reconstituídos (isto é, m isturados com um diluente líquido) antes do uso. O pó liofilizado e o diluente são em balados em frascos separados. Os diluentes não são intercam biáveis e sim especificam ente form ulados p ara cada tipo de vacina; apenas o diluente específico fornecido pelo fabricante, p ara cada tipo de vacina, deve ser utilizado. U m a vez reconstituídas as vacinas

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■ ADMINISTRAÇÃO DE VACINAS Vacinas parenterais recom endadas para a adm inistração rotineira em adultos nos Estados U nidos são adm inistradas p or via IM ou SC. A m aioria das vacinas parenterais é adm inistrada po r via IM em adul­ tos. As vacinas adm inistradas p o r via SC incluem as vacinas de vírus vivo com o contra varicela, zóster e MM R, bem com o a vacina polis­ sacarídica m eningocócica inativada. A vacina polissacarídica pn eu ­ m ocócica 23-valente po d e ser ad m in istrad a p o r am bas essas vias, porém prefere-se a via IM p o r ser associada a um m en o r risco de reações no local da injeção. As vacinas adm inistradas a adultos p o r via SC são aplicadas no quadrante superior externo do tríceps e utilizam um a agulha de 5/8 polegadas (Fig. 122.2). As vacinas adm inistradas a adultos p o r via IM são injetadas no m úsculo deltoide (Fig. 122.2) com u m a agulha cujo com prim ento deverá ser escolhido com base no sexo e no peso do receptor, para assegurar a penetração adequada no m úsculo. N or­ m as atuais indicam que, para h om ens e m ulheres com m ais de 60 kg, um a agulha de 5/8 polegadas é suficiente; para m ulheres entre 60-90 kg e para hom ens entre 60-118 kg, será necessária um a agulha de 1-1,5 polegada e para m ulheres com m ais de 90 kg e hom ens com mais de 118 kg, será utilizada um a agulha d e 1,5 polegadas. A aspiração é o ato de se puxar o êm bolo da seringa após a p e ­ netração na pele, porém antes da injeção, para assegurar que o co n ­ teúdo da seringa não será injetado em um vaso sanguíneo. Em bora essa prática seja defendida pela m aioria dos especialistas, a aspiração não é necessária devido à ausência de vasos sanguíneos de grande calibre nos locais recom endados para a injeção das vacinas. Vacinas m últiplas pod erão ser a dm inistradas na m esm a visita; na verdade, essa prática é encorajada. E studos m ostraram que as va­ cinas são igualm ente eficazes q u ando adm inistradas sim ultânea ou individualm ente e a adm inistração sim ultânea de m últiplas vacinas não está associada a um risco au m en tad o de efeitos colaterais a d ­ versos. Se m ais de um a vacina tiver que ser adm inistrada no m esm o m em bro, os locais de injeção deverão conservar u m a distância de 1-2 polegadas entre si, de m odo que quaisquer reações locais possam

Injeção subcutânea (SC)

Ângulo de 45

Injeção intramuscular (IM)

 ngulo de 90° l

í ■ J

7

____________ Pele Tecido subcutâneo

M úsculo

M úsculo

■

MONITORAMENTO DA SEGURANÇA DA VACINA E REGISTRO DE EVENTO COLATERAL

Avaliações pré-licenciamento da segurança da vacina Antes que as vacinas sejam licenciadas pelo FDA, elas são avaliadas em ensaios clínicos com vo lu n ­ tários. Estes ensaios são conduzidos em três fases progressivas. Os ensaios de fase 1 são pequenos, envolvendo geralm ente m enos de 100 voluntários. O seu propósito é fornecer um a avaliação básica de segurança e identificar efeitos colaterais com uns. Os ensaios de fase 2, que são mais am plos e podem envolver várias centenas de participantes, coletam inform ações adicionais sobre segurança e tam bém são planejados p ara avaliar a im unogenicidade. Os dados obtidos nos ensaios de fase 2 podem ser usados para d eterm in ar a com posição da vacina, o núm ero de doses necessárias e um perfil dos efeitos colaterais com uns. As vacinas prom issoras são ava­ liadas em ensaios de fase 3, que envolvem centenas a m ilhares de voluntários e são geralmente planejados para dem o n strar a eficácia da vacina e fornecer in ­ form ações adicionais sobre a sua segurança.

Monitoramento pós-licenciamento de segurança da vacina

Princípios de Imunização e Uso de Vacinas

Após o licenciam ento, a segurança de um a vacina é avaliada p o r diversos m ecanism os. O NCVIA de 1986 pede que os profissionais de saúde inform em certos eventos adversos que acom panham a vaci­ nação de crianças. C om o um m ecanism o para esse registro, o Vaccine Adverse Event Reporting System Administração subcutânea (VAERS) foi criado em 1990 e é controlado sim ul­ Administração intramuscular taneam ente pelo CD C e pelo FDA. Este sistem a de Figura 122.2 Técnicas para administração SC e IM de vacinas em adultos. (Adaptada de material segurança coleta registros de eventos adversos as­ fornecido pela Immunization Action Coalition; www.immunize.org.) sociados às vacinas atualm ente licenciadas nos Es­ tados Unidos. Eventos adversos são definidos como ser diferenciadas. Se um a vacina e um a preparação im unológica de efeitos na saúde que ocorrem após a im unização, globulina forem adm inistradas sim ultaneam ente (p. ex., vacina Td e podendo ou não estar relacionados à vacina. E nquanto o VAERS foi glogulina im une tetânica), deverá ser usado um local anatôm ico se­ estabelecido em resposta ao NCVIA, qualquer evento adverso após parado para cada injeção. a vacinação - seja em u m a criança ou em um adulto e seja ou não Para certas vacinas (p. ex., contra H PV e hepatite B), serão n e ­ atribuído à vacinação - pode ser registrado pelo VAERS. Em 2008, o cessárias m últiplas doses para um a resposta adequada e persistente VAERS recebeu > 25.000 registros de eventos adversos após a vacina­ do anticorpo. Os esquemas de vacinação recom endados especificam ção. Destes, 9,5% foram considerados sérios, levando à incapacidade, os intervalos entre as doses. M uitos adultos que recebem a prim eira hospitalização, doenças fatais ou m orte. dose de um a série de vacinas de m últiplas doses não com pletarão a Q ualquer um pode p reencher um registro da VAERS, incluin­ série ou não receberão as doses subsequentes no intervalo recom en­ do profissionais de saúde, fabricantes e receptores da vacina ou seus dado; nessas circunstâncias, a eficácia da vacina e/o u a duração de pais ou tutores. Os registros da VAERS po d em ser subm etidos online sua proteção poderão estar com prom etidas. Os fornecedores deverão (http://www.vaers.hhs.gov/esub/index) ou preenchendo u m form u­ im plem entar sistemas de cham ada que irão alertar os pacientes para lário retirado na internet, pelo telefone (800-822-7967) ou p o r fax o retorno nas doses subsequentes, nos intervalos apropriados de um a (877-721-0366). O form ulário da VAERS pede as seguintes inform a­ série de vacinação. Com exceção da vacina tifoide oral, um a in te r­ ções: o tipo de vacina recebida, o tem po de vacinação, o m om ento do rupção no esquema não levará ao reinicio da série e nem à adição de aparecim ento do evento adverso e as doenças ou m edicações atuais doses extras. do receptor, história dos eventos adversos após a vacinação e carac­ A síncope poderá ocorrer após a vacinação, especialm ente em terísticas dem ográficas (p. ex., idade e sexo). Estas inform ações são adolescentes e adultos jovens. Foi relatada a ocorrência de lesões sé­ inseridas em um a base de dados. O indivíduo que registra um evento rias, incluindo traum atism os cranianos e acidentes de m otos. Deve­ adverso recebe, em seguida, u m a carta de confirm ação pelo correio rão ser usados procedim entos que m inim izem o im pacto da síncope com um n úm ero de identificação ju n to ao VAERS, que poderá ser pós-vacinação na adm inistração de vacinas. Para evitar o traum a, usado em caso de se subm eter inform ações adicionais m ais tarde. Em quando ocorre a síncope, os pacientes deverão ser sentados durante a casos selecionados de reações adversas sérias, o estado de recupera­ ção do paciente p oderá ser acom panhado p o r 60 dias até um ano vacinação. A recom endação da ACIP é de que os adm inistradores da após a vacinação. O FDA e o C D C têm acesso aos dados do VAERS vacina observem os pacientes cuidadosam ente p o r 15 m inutos após e usam essas inform ações para m o n ito rar a segurança da vacina e terem sido vacinados. Se ocorrer a síncope, os pacientes deverão ser conduzir os estudos de pesquisa. Os dados do VAERS (exceto infor­ observados até o desaparecim ento dos sintomas. m ações pessoais) tam bém estão disponíveis para o público. A anafilaxia é um a complicação rara da vacinação. Todas as in s­ E nquanto o VAERS fornece inform ações úteis sobre a seguran­ tituições que fornecem im unizações devem possuir um kit de em er­ ça da vacina, esse sistem a de registro passivo possui im portantes gência contendo epinefrina aquosa, p ara adm inistração no caso de lim itações. Um a é que ele coleta inform ações sobre eventos apenas um a reação anafilática sistêmica.

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após a vacinação; ele não avalia se um d eterm inado tipo de evento ocorre com m aior frequência do que o esperado após a vacinação. Uma segunda lim itação é que o evento registrado é incom pleto e d i­ recionado preferencialm ente para os eventos que se acredita estarem mais provavelmente ligados à vacinação e que ocorrem relativam ente após esta. Para se obter inform ações m ais sistem áticas sobre eventos adversos que ocorrem em indivíduos vacinados e não vacinados, o projeto Vaccine Safety D atalink foi iniciado em 1991. D irigido pelo CDC, esse projeto inclui oito organizações de tratam ento controlado nos Estados Unidos; a base de dados dos m em bros inclui inform a­ ções sobre im unizações, condições m édicas, dem ográficas, resulta­ dos laboratoriais e prescrições de m edicações. O D epartam ento de Defesa utiliza um sistem a sem elhante m onitorando a segurança de im unizações entre os m ilitares da ativa. Além disso, avaliações pós-licenciam ento da segurança da vacina são norm alm ente requeridas pelo FDA com o um a condição para o licenciam ento da vacina.

Manutenção de registros da vacina Todas as vacinas adm inistradas devem ser totalm ente docum entadas no registro m édico perm anente do paciente. A docum entação deverá incluir a data de adm inistração, o nom e ou abreviatura com um da vacina, o núm ero do lote e o fabricante da vacina, o local de adm inis­ tração, a edição do VIS, a data em que o VIS foi fornecido e o nom e do indivíduo que adm inistrou a vacina.

■ ACESSO DO CONSUMIDOR E PEDIDO PARA A IMUNIZAÇÃO Rem ovendo barreiras para o consum idor ou paciente, os fornecedo­ res e as instituições de saúde poderão increm entar o uso da vacina. Barreiras financeiras têm sido tradicionalm ente im portantes restri­ ções, particularm ente entre os adultos sem recursos. M esm o para os adultos com recursos, os custos excessivos associados às vacinas m ais novas e caras (p. ex., vacina contra zóster) representam um obstá­ culo a ser vencido. Após a inclusão pelo Medicare da vacina contra influenza para todos os beneficiários em 1993, a cobertura dobrou entre os indivíduos com > 65 anos de idade (de =30% em 1989 para > 60% em 1997; Fig. 122.3). O utras estratégias que aum entam o aces­ so do paciente à vacinação incluem horários estendidos dos postos (p. ex., durante a noite e finais de sem ana) e clínicas dedicadas ape­ nas à vacinação, onde o tem po de espera é reduzido. A provisão de vacinas fora da “am biente m édico” (p. ex., p o r m eio de clínicas, u n i­ versidades e postos) poderá expandir o acesso para adultos que não efetuam visitas m édicas com frequência. Proporções crescentes de jovens adultos estão sendo vacinadas nesses locais. Os esforços para prom oção da saúde, focalizados em aum entar a d em anda pela im unização, são com uns. A pro p ag an d a direta ao consum idor, feita pelas com panhias farm acêuticas, tem sido usada p ara algum as vacinas m ais recentes de adolescentes e adultos. Os esforços para elevar a dem anda do c o n su m id o r pelas vacinas não têm increm entado as taxas de vacinação, a m enos que im plem enta­ dos em conjunto com outras estratégias que objetivem o reforço de

práticas do prestador de serviços de saúde ou a redução de barreiras ao consum idor. A titudes e benefícios relacionados à vacinação podem represen­ tar im pedim entos consideráveis ao pedido do consum idor. M uitos adultos consideram as vacinas com o im p o rtan te para crianças, p o ­ rém estão m enos fam iliarizados com as vacinações direcionadas à prevenção das doenças em adultos. Várias vacinas são reco m en d a­ das p ara adultos com determ inados fatores m édicos de risco, porém a autoidentificação com o um indivíduo de alto risco é relativam ente rara. A pesquisa de com unicação sugere que m uitos adultos com doenças crônicas p o d em ser m ais m otivados a receber u m a vacina pelo desejo de proteger os m em bros de sua fam ília do que para re ­ duzir o seu próprio risco. A lgum as vacinas são explicitam ente reco­ m endadas para indivíduos com risco relativam ente baixo de co m ­ plicações sérias, com o objetivo de re d u zir o risco de transm issão para os contatos que apresentam m aiores riscos. Por exem plo, para os pais e auxiliares de recém -nascidos, as vacinas contra influenza e coqueluche são recom endadas.

■ ESTRATÉGIAS PARA OS PRESTADORES E INSTITUIÇÕES DE TRATAMENTO DE SAÚDE Recomendações para o prestador de serviços de saúde Os profissionais de saúde podem exercer grande influência sobre p a ­ cientes em relação à im unização. U m a recom endação vinda de um m édico ou enferm eira possui m ais peso do que as recom endações de sociedades profissionais ou endossadas p or celebridades. Os for­ necedores devem estar bem inform ados sobre os riscos e benefícios da vacina, de m odo que possam esclarecer as dúvidas com uns aos pacientes. O CDC, o Colégio A m ericano de M édicos (American Col­ lege o f Physicians) e a A cadem ia A m ericana dos M édicos de Família (.American A cadem y o f Family Physicians) revisaram e atualizaram o program a anual de im unização para adultos e tam bém desenvolve­ ram m aterial educacional para facilitar as discussões m édico-paciente sobre a vacinação (www.cdc.gov/vaccines).

Suportes do sistema C onsultórios m édicos p o d e m in co rp o ra r um a variedade de m éto ­ dos para assegurar que os profissionais ofereçam consistentem ente im unizações específicas p a ra pacientes com indicações p a ra v a­ cinas específicas. F erram entas p a ra su sten tar as decisões têm sido incorporadas em alguns registros de saúde eletrônicos para alertar o profissional quando as vacinas específicas são indicadas. Lem bre­ tes m anuais ou autom áticos e ordens de serviço têm sido discutidos (ver “D ecidindo Q uem V acinar”, acim a) e têm m elhorado consisten­ tem ente a c obertura da vacinação tan to no consultório quanto nos am bientes hospitalares. A m aioria das estim ativas dos m édicos a res­ peito a respeito de seu p róprio desem penho diverge das avaliações objetivas da cobertura da im unização de seus pacientes; foi m o stra­ do, na prática pediátrica, que a avaliação quantitativa e a resposta aum entaram significativam ente o d esem penho da im unização. A l­ guns planos de saúde instituíram incentivos p ara ó's prestadores de serviços com altas taxas de c o b ertu ra da im unização. Profissionais especializados, incluindo obstetras-ginecologistas, p o d em ser os únicos profissionais que atendam pacientes ,de alto risco com indica­ ções para vacinas específicas (p. ex., vacinas contra HPV, influenza e polissacarídica pneum ocócica).

Exigências para imunização A vacinação contra doenças com unicáveis específicas é requerida para a adm issão em m uitas universidades e colégios, assim com o para o serviço m ilitar nos EUA ou para alguns postos ocupacionais (p. ex., cuidado de crianças, laboratórios, veterinárias e tratam ento de saúde). Im unizações são recom endadas e, algum as vezes, exigidas no caso de viagens para d eterm inados países (ver Cap. 123).

Vacinação da equipe de saúde Figura 122.3 Cobertura da vacinação contra influenza entre adultos com > 65 anos de idade, nos Estados Unidos, 1989-2008. (De http://www.cdc.gov/FLU/PROFESSI0NALS/VACCINATI0N/pdf/NHIS89_08fluvaxtrendtab.pdf.)

Um a área p articu lar de foco p ara os am bientes m édicos é a vaci­ nação de seus profissionais de saúde, incluindo aqueles com e sem responsabilidades diretas sobre o tratam e n to do paciente. A Joint

Commission (que licencia as organizações de tratam ento de saúde), o Healthcare Infection Control Practices Advisory Comm ittee do CD C e a ACIP recom endam , em conjunto, a vacinação de toda a sua equi­ pe de saúde contra a influenza; novas recom endações se concentram em exigir a docum entação de declinação dos profissionais que não aceitam a vacinação anual contra influenza. A lgum as instituições e jurisdições im plem entaram m andatos sobre a vacinação de seus profissionais de saúde contra influenza e expandiram as exigências anteriores relacionadas à vacinação ou prova de im unidade p ara a hepatite B, saram po, caxum ba, rubéola e varicela.

cica e contra a influenza (avaliados pelo Behavioral Risk Factor Surveillance System do CD C) revelam substancial variação geográfica na cobertura. Existem disparidades persistentes nas taxas de cobertura da im unização em adultos entre os brancos e as m inorias étnicas e ra ­ ciais. Em contraste, disparidades raciais e econôm icas na im unização de crianças jovens têm sido dram aticam ente reduzidas durante a úl­ tim a década. M uito desse progresso é atribuído ao Vaccinesfor Children Program, que desde 1994 vem aceitando crianças sem recursos para receberem vacinas grátis. A proxim adam ente 70% das crianças hispânicas e afro-am ericanas são elegíveis para esse program a.

■ VACINAÇÃO EM AMBIENTES NÃO MÉDICOS

■ TENDÊNCIAS FUTURAS

As taxas de vacinação em consultórios m édicos são as m ais altas e n ­ tre crianças, jovens e adultos com > 65 anos de idade. Os indivíduos destas faixas etárias fazem m ais visitas ao consultório e estão m ais propensos a receber tratam ento em um “am biente m édico” consis­ tente do que crianças m ais velhas, adolescentes e adultos jovens. A vacinação fora do consultório m édico pode expandir o acesso daque­ les que fazem visitas m édicas lim itadas e reduzir o m ovim ento em práticas clínicas congestionadas. Em alguns lugares, restrições finan­ ceiras relacionadas às exigências de inventário e arm azenam ento le­ varam os profissionais de saúde a arm azenar poucas, ou nenhum a, vacinas. Fora dos consultórios particulares e am bientes hospitalares, a vacinação tam bém pode ocorrer em departam entos de saúde, a m ­ bientes de trabalho, locais de prom oção (incluindo farm ácias e su ­ perm ercados) e escolas. Q uando as vacinas são adm inistradas em am bientes não m éd i­ cos, é im portante que os padrões da prática de im unização sejam se­ guidos. Os consum idores devem receber a inform ação sobre com o reportar eventos adversos (p. ex., através da provisão de um VIS) e a docum entação de adm inistração da vacina deve ser encam inhada ao clínico geral e à saúde pública do estado ou cidade, para o regis­ tro da imunização. D ocum entação detalhada deve ser exigida para o emprego, a adm issão na escola e a viagem. Os registros de saúde per­ sonalizados podem ajudar aos consum idores a m anterem o controle de suas im unizações e algum as clínicas de saúde ocupacionais incor­ poraram registros autom áticos de im unização que ajudam aos em ­ pregadores a se m anter atualizados com as vacinações recom endadas.

Em bora a m aioria das vacinas desenvolvidas no século vinte tenha tido com o alvo doenças infecciosas agudas da infância, vacinas mais recentem ente desenvolvidas im pedem condições crônicas prevalentes entre adultos. A vacina contra hepatite B previne a cirrose e o car­ cinom a hepatocelular relacionado a essa doença, a vacina contra zós­ ter im pede herpes-zóster e a neuralgia pós-terpética e a vacina contra HPV previne alguns tipos de câncer cervical, bem com o feridas genitais e cânceres anogenitais. Novos alvos para o desenvolvim ento e a pesquisa sobre vacinas poderão ampliar, posteriorm ente, a defini­ ção da doença passível de prevenção. E ncontra-se em andam ento a pesquisa sobre vacinas para prevenir a diabetes m elito dependente de insulina, a dependência da nicotina e a doença de Alzheimer. As estratégias em expansão para o desenvolvim ento de vacinas estão in ­ corporando estratégias m oleculares com o as vacinas de DNA, vetores e peptídios. Novas tecnologias, com o o uso da via transdérm ica ou de outras vias de adm inistração que não utilizem agulhas, estão sendo aplicadas ao uso da vacina.

■ MONITORANDO 0 DESEMPENHO

J et al: Guidelines for collection, analysis, and presentation of vaccine safety data in surveillance systems. Vaccine 27:2289,2009 C e n t e r s f o r D i s e a s e C o n t r o l a n d P r e v e n t i o n : Progress toward interruption of wild poliovirus transmission worldwide, 2009. MMWR 59:545, 2010

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P ic k e r in g

Princípios de Imunização e Uso de Vacinas

O acom panham ento da cobertura da im unização à nível nacional, estadual, institucional e prático pode gerar dados para os p ratican ­ tes e program as e facilitar a m elhora da qualidade. As avaliações do Healthcare Effectiveness Data and Infornation Set (HEDIS) relaciona­ das às im unizações de adultos facilitam a com paração de planos de saúde. O National Im m unization Survey do C D C e o National Health Interview Survey fornecem inform ação selecionada sobre a cobertura da im unização entre adultos e acom panham o progresso em direção ao alcance do Health People 2020, que objetiva a c obertura entre in ­ divíduos com > 65 anos de idade bem com o entre jovens adultos em condições que aum entem seu risco. As taxas de c obertura das vacinas pneum ocócica e contra a influenza têm sido mais elevadas entre in ­ divíduos com > 65 anos de idade (60-70%) do que entre pessoas com alto risco de 18-64 anos de idade. M apas estado-específícos sobre a cobertura da im unização com as vacinas polissacarídica pn eu m o có ­

BIBLIOGRAFIA B o nh oeffer

1041

CAPÍTULO

123

ACONSELHAMENTO GERAL

Recomendação de Saúde para Viagens Internacionais Jay S. Keystone Phyllis E. Kozarsky De acordo com a Organização M undial de Turismo, os desem barques turísticos internacionais cresceram exponencialm ente de 25 m ilhões em 1950 para > 900 m ilhões em 2008. Observa-se que não apenas um m aior núm ero de pessoas está viajando, m as tam bém que os viajantes estão buscando destinos cada vez m ais exóticos e rem otos. As viagens dos países industrializados para os países em desenvolvim ento têm aum entado, sendo a Ásia e o Pacífico, a África e o M édio Leste os des­ tinos atuais emergentes. A Figura 123.1 resum e a incidência m ensal de problem as de saúde durante as viagens aos países em desenvolvi­ mento. Os estudos realizados m ostram que 50-75% dos que viajam para os trópicos e regiões subtropicais, e lá perm anecem p or curto tem po, relatam algum com prom etim ento de sua saúde. Esses proble­ m as de saúde são, em sua m aioria, pequenos: apenas 5% necessitam de atenção m édica, e < 1% exige hospitalização. Apesar dos agentes infecciosos contribuírem consideravelm ente para a m orbidade entre os viajantes, tais patógenos respondem p or apenas = 1% das m ortes nesta população. As doenças cardiovasculares e os traum atism os constituem as causas mais freqüentes de m orte entre os viajantes que partem dos EUA, sendo responsáveis p o r 49 e 22% das m ortes, res­ pectivam ente. As taxas de m ortalidade por doenças cardiovasculares específicas de determ inadas faixas etárias assem elham -se entre via­ jantes e não viajantes. Diferentem ente, as taxas de m orte decorrentes de traum atism o (a m aioria p o r veículos m otorizados, afogam ento ou acidentes aéreos) são m uitas vezes m aiores entre os viajantes. Ex­ cluindo-se a m ortalidade devida à doença cardiovascular e a doenças preexistentes, os acidentes de veículos m otores representam > 40% das m ortes restantes.

As recom endações para a m anutenção da saúde baseiam -se não ape­ nas no destino do viajante, com o tam bém na avaliação do risco, deter­ m inado p or variáveis com o o estado de saúde, o itinerário específico, o propósito da viagem, a estação do ano e o estilo de vida do indivíduo durante a viagem. Podem -se obter inform ações detalhadas, a respeito dos riscos e recom endações específicas de cada país, na publicação dos C entersfor Disease Control and Prevention (CDC) Health Infor­ mation fo r International Travei (disponível em www.ccdc.gov/travel/ ). A aptidão do indivíduo para viajar é um a questão que está cau­ sando crescente preocupação, devido ao núm ero cada vez m aior de indivíduos idosos e cronicam ente doentes que viajam para destinos exóticos (ver “Viagens e hospedeiros especiais”, adiante). C om o os aviões com erciais ficam , em sua m aioria, pressurizados a 2.500 m acim a do nível do m ar (o que corresponde a um a P a 0 2 de =55 m m H g), os indivíduos com problem as cardiopulm onares graves oa anem ia devem ser avaliados antes da viagem . Além disso, os recen­ tem ente subm etidos à cirurgia, que sofreram infarto do m iocárdio, acidente vascular cerebral ou trom bose venosa profunda podem cor­ rer risco elevado de eventos adversos d urante o voo. O Aerospace M e­ dicai Association A ir Transport Medicine Comm ittee (www.asma.org/ publications/) publicou um resum o das atuais recom endações sobre a aptidão para o voo. Pode-se aconselhar um a avaliação da saúde a n ­ tes da viagem para os indivíduos que planejam atividades recreativas particularm ente arriscadas, com o alpinism o e m ergulho com apare­ lho autônom o de respiração.

■ IMUNIZAÇÕES PARA VIAGEM As im unizações para viagem são classificadas em três grandes catego­ rias: as de rotina (reforços infantis/para adultos necessários indepen­ dentem ente da viagem ), as obrigatórias (im unizações exigidas pelos regulam entos internacionais para a entrada em determ inadas áreas ou para cruzar certas fronteiras) e as recomendadas (im unizações desejáveis devido aos riscos relacionados com a viagem). As vacinas com um ente requeridas e recom endadas aos viajantes estão relaciona­ das no Q u ad ro 123.1.

Imunizações de rotina Difteria, tétano e poliomielite

100% _ 100.000

S _______ Q u a lqu e r problem a de saúde:

Doenças Infecciosas

D iarréia do v ia ja n te -

______ »

10% M alária (nenhum a quim ioprofilaxia, Á frica O cidental) • Infecção febril aguda d o -----trato respiratório

utilizou m ed icam entos ou adoeceu -------S entiu-se subjetivam ente doente 10.000

1.000

C onsultou um m édico no e strangeiro ou após retornar - P erm aneceu acam ado Incapacidade de trabalhar após o retorno H o spitalizado no e strangeiro

H epatite A G onorreia Mordeduras por animais com risco de raiva —

H epatite B --------------------------------------Febre tifoide (índia; N /N O da Á fric a )------Legionelose -

0,01%

Evacuação em via g em aérea M orte no e strangeiro (VC P)

Sarampo

Febre tifoide (outras áreas) P oliom ielite assintom ática — 0,001%

M orte no estrangeiro (q u a lq u e r viajante)

C ó le ra Poliom ielite p a ra lític a ---------------------------- 1

Figura 123.1 Taxa de incidência mensal de problemas de saúde durante a perma­ nência em países em desenvolvimento. VCP, voluntários do Corpo da Paz. (De Steffen R, Lobel H0: Epidemiologic basis for the practice of travei medicine. J Wilderness Med 5:56,1994. Reimpressa, com autorização, de Chapman e Hall, New York.)

1042

A difteria (Cap. 138) conti­ nua sendo um problem a m undial. O correram grandes sur­ tos em países que reduziram seus program as públicos de vacinação. Os inquéritos sorológicos realizados m ostram a ausência da antitoxina tetânica (Cap. 140) em m uitos in ­ divíduos norte-am ericanos, especialm ente m ulheres com mais de 50 anos de idade. O risco de poliom ielite (Cap. 191) para o viajante internacional é extrem am ente baixo, e o poliovírus do tipo silvestre já foi erradicado do Hemisfé­ rio Ocidental e da Europa. Todavia, estudos conduzidos nos EUA sugerem que 12% dos viajantes adultos não estão p ro ­ tegidos contra pelo m enos um sorogrupo de poliovírus. A viagem para o estrangeiro oferece um a oportunidade ideal para atualizar essas imunizações^ Çom o recente aum ento da coqueluche em adultos, a vacina tríplice antidiftérica-antitetânica-anticoqueluche acelular (Tdap) é atualm ente recom endada para adultos com o um a dose única de substi­ tuição ao booster Td anteriorm ente válido por 10 anos. O saram po (rubéola) continua sendo um a im ­ portante causa de m orbidade e de m ortalidade no m undo em desenvolvim ento (Cap. 192). N os EUA, vários surtos de saram po foram associados a casos im portados. O g ru ­ po de m aior risco consiste em pessoas nascidas depois de 1956 e vacinadas antes de 1980, em m uitas das quais a va­ cinação prim ária falhou. Influenza C onstituindo, possivelm ente, a infecção mais com um passível de prevenção com vacina em viajantes, a influenza ocorre d urante todo o ano, nos trópicos, bem

QUADRO 123.1

V acinas c o m u m e n te u tiliz a d a s pa ra v ia g e n s Série primária

Intervalo para reforço

Cólera, viva oral (CVD103-HgR)

1 dose

6 meses

Encefalite japonesa (JE-VAX)

3 doses, com intervalo de 1 semana, SC

12 a 18 meses (primeiro reforço); a seguir, 4 anos

Encefalite japonesa (Ixiaro)

2 doses, com intervalo de 1 mês, SC

Esquema ótimo de reforço ainda não determinado

1 Vacina

Febre amarela

1 dose SC

10 anos

Febre tifoide, polissacarídio capsular Vi, injetável (Typhim Vi)

1 doseIM

2 anos

Febre tifoide Ty21a, viva atenuada oral (Vivotif)

1 cápsula em dias alternados vezes 4 doses

5 anos

Hepatite A (Havrix), 1.440 U/mL em imunoensaio enzimático

2 doses, com intervalo de 6 a 12 meses, IM

Desnecessário

Hepatite A (VAQTA, AVARXM, EPAXAL)

2 doses, com intervalo de 6 a 12 meses, IM

Desnecessário

Hepatite B (Engerix B); esquema acelerado

3 doses nos meses 0,1 e 2 ou nos dias 0 ,7 e 21, mais reforço dentro de 1 ano, IM

12 meses, apenas 1x

Hepatite B (Engerix B ou Recombivax): esquema-padrão

3 doses, nos meses 0,1 e 6, IM

Desnecessário

Hepatites A/B combinadas (Twinrix)

3 doses nos meses 0,1 e 6 a 12 ou nos dias 0, 7 e 21, mais reforço em 1 ano, IM

Desnecessário exceto aos 12 meses (apenas uma vez para o esquema acelerado)

Imunoglobulina (prevenção da hepatite A)

1 dose IM

Em intervalos de 3 a 5 meses, dependendo da dose inicial

Meningocócica, tetravalente [Menimmune (polissacarídio), Menactra, Menveo (conjugada)]

1 dose SC

> 3 anos (o esquema ótimo de reforço ainda não foi determinado)

Raiva (HDCV), vacina anti-rábica absorvida (RVA) ou vacina de células embrionárias de pinto purificadas (PCEC)

3 doses nos dias 0 ,7 e 21 ou 28, IM

Desnecessário exceto em caso de exposição

com o nos meses de verão, no Hem isfério Sul (coincidindo com o in ­ verno no Hem isfério Norte). Um estudo prospectivo m ostrou que a influenza acom eteu 1% dos viajantes para o Sudeste Asiático p or mês de perm anência. Deve-se considerar a vacinação para todos os que viajam para essas regiões, p articularm ente os indivíduos idosos ou pessoas cronicam ente doentes. A influenza relacionada com viagens continua ocorrendo durante os meses de verão, no Alasca e nos te rri­ tórios do noroeste do C anadá, entre os passageiros e tripulantes dos navios de cruzeiro (Cap. 187). A velocidade da dissem inação global do vírus pandêm ico H1N1 ilustra m ais u m a vez o m otivo da im uni­ zação contra a influenza ser tão im portante p ara os viajantes.

Infecção pneumocócica

Imunizações obrigatórias Febre amarela A d ocum entação de vacinação co n tra a febre a m a ­ rela (Cap. 196) pode ser exigida com o requisito para en tra d a ou trânsito p or países da Á frica Subsaariana e A m érica do Sul equato­ rial, onde a doença é endêm ica ou epidêm ica, ou p a ra países com risco de in trodução da infecção. Esta vacina só é ad m in istrad a p or centros de febre am arela autorizados pelos serviços de saúde, d e ­ vendo a sua a d m in istração ser d o c u m e n tad a em u m certificado internacional de vacinação oficial. O s C D C s (www.cdc.gov/travel/) dispõem de um a lista de clínicas nos EUA que oferecem a vacina. D ados recentes sugerem que m enos de 50% dos viajantes que e n ­ tram em áreas endêm icas p a ra a febre am arela são im unizados. R ecentem ente, foi constatado um aum ento n a incidência de efeitos adversos graves associados a esta vacina. Os que recebem a vacina pela p rim eira vez po d em apresentar u m a sín d ro m e caracterizada com o neurotrópica (1 caso p o r 125.000 doses) ou viscerotrópica (1 caso po r 250.000 doses; entre os indivíduos de 60 a 69 anos de ida­ de, 1 caso por 100.000 doses; e entre indivíduos > 70 anos de idade, 1 caso p or 40.000 doses). A im unossupressão e a d o en ça do tim o aum entam o risco desses eventos adversos (www.cdc.gov/vaccines/ pubs/vis/dow nloads/vis-yf-pdf).

Meningite meningocócica

É necessária um a proteção contra a m e ­ ningite (utilizando-se um a das vacinas tetravalentes) para entrada na Arábia Saudita, durante o Hajj (Cap. 143).

Influenza Tanto a vacina para H 1N 1 sazonal com o pandêm ica (a úl­ tim a, quando disponível) foram exigidas para entrar na Arábia Sau­ dita durante o Hajj em 2009. Imunizações recomendadas Hepatites A e B A hepatite A (Cap. 304) constitui um a das infecções mais com uns dos viajantes passível de prevenção com vacina. O risco é seis vezes m aior p ara os viajantes que se afastam das rotas tu rísti­ cas habituais. A taxa de m o rtalidade da hepatite A aum enta com a idade, alcançando 3% entre os indivíduos com m ais de 50 anos de idade. Das quatro vacinas contra a hepatite A atualm ente disponíveis na A m érica do N orte (duas nos EUA), todas são intercam biáveis e apresentam um a taxa de eficácia >95% . Os indivíduos que trabalham com longa perm anência além -m ar parecem co rrer considerável risco de infecção pelo vírus da h e p a ­ tite B (Cap. 304). A recom endação p ara a im unização de todos os viajantes co n tra a hepatite B antes de sua p a rtid a é sustentada por dois estudos, m o stran d o que 17% dos viajantes avaliados que n e ­ cessitaram de assistência m édica no exterior receberam algum tipo de injeção. De acordo com a O rganização M undial de Saúde, são utilizados equipam entos não esterilizados-em até 75% das injeções aplicadas nos países em desenvolvim ento. U m esquem a acelerado de três sem anas, da vacina com binada co n tra as hepatites A e B foi aprovado nos E stados U nidos. Praticam ente todos os viajantes que se dirigem aos países m enos desenvolvidos deverão ser im unizados contra as hepatites A e B.

Febre tifoide A taxa de ataque da febre tifoide (Cap. 153) é de 1 caso p o r 30.000 viajantes, p o r m ês de viagem nos países em desenvolvi­ m ento. E ntretanto, as taxas de ataque na índia, Senegal e norte da África são dez vezes m ais altas, m o strando-se particularm ente ele­ vadas entre os viajantes para destinos relativam ente rem otos e entre os VFR (im igrantes e suas fam ílias que retornam a seus países de ori­ gem para visitar am igos ou parentes). N os EUA, entre 1999 e 2006, 66% dos casos im portados envolveram esse últim o grupo. Am bas as vacinas disponíveis - um a oral (viva) e a outra injetável (polissacarí-

Recomendação de Saúde para Viagens internacionais

Independentem ente da viagem , deve-se a d ­ m inistrar a vacina pneum ocócica rotineiram ente aos indivíduos id o ­ sos e pessoas com alto risco de contrair infecção grave, com o aqueles com doença cardíaca, pulm o n ar ou renal crônica, e os que foram subm etidos à esplenectom ia ou que apresentam anem ia falciform e (Cap. 134).

§

1043

i

deo) - apresentam um a taxa de eficácia de =70%. Em alguns países, dispõe-se de um a vacina com binada contra a hepatite A/febre tifoide.

Meningite meningocócica Em bora o risco de doença m eningocócica entre os viajantes não tenha sido quantificado, é provavelm ente m ais alto entre os viajantes que convivem com populações nativas pobres em condições de aglom eração (Cap. 143). Devido à sua capacidade aum entada para prevenir a transm issão nasal (com parada à vacina polissacarídica m ais antiga), um a vacina do conjugado tetravalente é o produto de escolha para a im unização de pessoas que viajam para a África Subsaariana durante a estação seca ou para áreas do m undo onde há epidemias. A vacina, que protege contra os sorotipos A, C, Y e W-135, apresenta um a taxa de eficácia > 90%.

Encefalite japonesa O risco de encefalite japonesa (Cap. 196), infecção transm itida por m osquitos em áreas rurais da Ásia e Sudeste Asiático, é de cerca de 1 caso por 5.000 viajantes por mês de perm anência em área endêmica. Entre os residentes nos EUA, as infecções sintomáticas e n ­ volveram, em sua maioria, militares ou suas famílias. A taxa de eficácia da vacina é > 90%. A vacina é recom endada para as pessoas que perm a­ necem > 1 mês em áreas rurais endêmicas ou por períodos mais curtos, se as suas atividades nessas áreas aum entam o risco de exposição (p. ex., acampamento, ciclismo, cam inhadas longas). Nos EUA, um a nova vacina de células Vero encontra-se atualmente disponível.

Cólera

O risco de cólera (Cap. 156) é extrem am ente baixo, com cer­ ca de 1 caso por 500.000 viagens para áreas endêm icas. A vacina anticólera, não mais disponível nos EUA, era raram ente recom endada, porém o seu uso foi considerado para os auxiliares e profissionais de saúde em cam pos de refugiados ou em áreas atingidas p o r desastres ou arrasadas pela guerra. O utros países dispõem de um a vacina anticólera oral mais efetiva.

Raiva

Doenças Infecciosas 1044

Os anim ais dom ésticos, principalm ente os cães, constituem os principais transm issores da raiva nos países em desenvolvim en­ to (Cap. 195). Diversos estudos m ostraram que o risco de raiva p or m ordida de cão, em um a área endêm ica, é de 1 a 3,6 casos po r 1.000 viajantes p or m ês de perm anência. Os países onde a raiva canina é altam ente endêm ica são o México, as Filipinas, o Sri Lanka, a índia, a Tailândia e o Vietnã. As três vacinas disponíveis nos EUA p ro p o r­ cionam > 90% de proteção. R ecom enda-se a vacina antirrábica aos viajantes de longa perm anência, particularm ente crianças, e às pes­ soas passíveis de exposição ocupacional à raiva em áreas endêm icas; entretanto, em um estudo de larga escala, quase 50% de exposições potenciais ocorreram no prim eiro m ês de viagem. M esm o após a a d ­ m inistração de um a série de vacinas antirrábicas antes da exposição, fazem -se necessárias duas doses após a exposição. Os viajantes que receberão a série pré-exposição não necessitarão de im unoglobulina antirrábica (frequentem ente não disponível nos países em desenvol­ vim ento) se forem expostos à doença.

■ PREVENÇÃO DA MALÁRIA E DE OUTRAS DOENÇAS TRANSMITIDAS POR INSETOS Estim a-se que m ais de 30.000 viajantes norte-am ericanos e europeus contraiam a m alária a cada ano (Cap. 210). O risco para os viajantes é m aior na Oceania e África Subsaariana (estim ado em 1:5 e 1:50 por m ês de perm anência, respectivam ente, entre os indivíduos que não fazem uso de quim ioprofilaxia), interm ediário em áreas de m alária no subcontinente indiano e do Sudoeste Asiático (1:250 a 1:1.000 por m ês), e baixo nas Am éricas do Sul e C entral (1:2.500 a 1:10.000 po r mês). D os m ais de 1.000 casos de m alária notificados anualm ente nos EUA, 90% dos causados pelo P lasm odium falciparum ocorrem em viajantes que retornam ou im igram da África e Oceania. Os im i­ grantes que retornam a seus países de origem , para visitar amigos ou parentes, correm m aior risco de ad q u irir m alária. C om o aum ento m undial da m alária pelo falciparum resistente à cloroquina ou a m úl­ tiplos fárm acos, as decisões quanto à quim ioprofilaxia tornaram -se mais difíceis. Além disso, a dissem inação da m alária devida às cepas do Plasmodium vivax resistentes à prim aq u in a e cloroquina co n tri­ buiu para a com plexidade do tratam ento, assim com o a “m alária dos m acacos” dos hum anos recentem ente descoberta, que é causada pelo

Pknowlesi. A taxa de m o rtalidade da m alária pelo falciparum nos EUA é de 4%; todavia, em apenas 33% dos casos fatais, o diagnóstico de malária é considerado antes da morte do paciente. Diversos estudos indicam que m enos de 50% dos viajantes seguem as recom endações básicas para a prevenção da m alária. Os aspectos essenciais à prevenção da m alária consistem em m edidas de proteção pessoal contra picadas de m osquito (particularm ente entre o crepús­ culo e a aurora) e quimioprofilaxia contra a malária. As prim eiras m e­ didas incluem o uso de repelentes para insetos que contenham DEET, m osquiteiros e roupas im pregnados com p erm etrina, dorm itórios protegidos com telas e roupas protetoras. Por conseguinte, em regiões onde ocorre transm issão de infecções, com o a m alária, recom enda-se o uso de produtos que contenham DEET (25-50%) m esm o para crianças em geral e lactentes no nascim ento. Estudos sugerem que concentrações de DEET superiores a =50% não oferecem um aum ento m arcante no tem po de proteção contra m osquitos. O CD C tam bém recom enda a picaridina (icaridina), o óleo de eucalipto limão (PMD, para-m entano-3, 8-diol) e o IR3535 (etil butilacetilam inipropionato). Em geral, maiores concentrações do ingrediente ativo fornecem um a m aior duração de proteção, independente do ingrediente em questão. As m edidas de proteção pessoal tam bém ajudam a prevenir outras doenças transm itidas por insetos, com o o dengue (Cap. 196). Nesta últim a década, a incidência de dengue aum entou, particularm ente na região do Caribe, na Am érica Latina e no Sudeste Asiático. Ambos os vírus do dengue e do chikungunya são transm itidos por um m osquito urbano que pica principalm ente na alvorada e no crepúsculo. O Q u a d ro 123.2 relaciona os fárm acos de escolha atualm ente re­ com endados para a profilaxia da m alária, com base no destino.

■ PREVENÇÃO DE DOENÇAS GASTRINTESTINAIS A diarréia, que constitui a principal causa de doença em viajantes (Cap. 128), é habitualm ente um a afecção autolim itada e de curta d u ­ ração; todavia, 40% dos indivíduos acom etidos precisam alterar seu esquem a de atividades, e outros 20% ficam acamados. O d eterm inan­ te de risco m ais im portante é o país de destino. Foram relatadas taxas baixas de incidência, p o r perm anência de 2 sem anas, de apenas 8% em países industrializados, e altas, de até 55% em partes da África, Am éricas C entral e do Sul, bem com o Sudeste Asiático. Os lactentes e os adultos jovens correm risco particularm ente alto. Revisões recen­ tes sugerem que exista pouca correlação entre as im prudências alim entares e a ocorrência de diarréia do viajante. Estudos anteriores de estudantes norte-am ericanos no México m ostraram que alim entar-se em restaurantes e cafeterias, ou consum ir alim entos preparados por vendedores de rua estava associado a um risco aum entado.

QUADR0123.2 Esquemas quimiossupressores para a malária de acordo com a área geográfica3 Area geográfica

Fármaco de escolha

América Central (norte do Panamá), Haiti, República Dominicana, Iraque, Egito, Turquia, norte da Argentina e Paraguai

Cloroquina

América do Sul, incluindo Haiti, República Dominicana e Panamá (exceto o norte da Argentina e Paraguai); Ásia (incluindo o Sudeste Asiático); África e Oceania

Doxiciclina Atovaquona-proguanil Mefloquina

Fronteiras da Tailândia-Mianmare Tailândia-Camboja e Vietnã Central

Atovaquona-proguanil Doxiciclina

Ater CDC’s Health Information for International Travei 2005-2006. "Malarone

Nota: Ver também o Cap. 210.

Alternativas ✓

Atovaquona/ proguanil6 Doxiciclina Mefloquina Primaquina (exceto Honduras)

Etiologia

Doença após o retorno

(Ver ta m b é m o Q u a d ro 128.3.) O s pató g en o s id en tificad o s com m ais frequência com o fatores etiológicos da diarréia dos viajantes consistem na Escherichia coli toxigênica e E. coli en teroagregativa (Cap. 149), em bora, em algum as p artes do m u n d o (notavelm ente no n o rte da Á frica e Sudeste A siático), as infecções causadas pelo C am pylobacter (C ap. 155) pareçam p red o m in ar. O u tro s m ic ro r­ ganism os co m u n s co n sistem n a Salm onella (C ap. 153), Shigella (Cap. 154), ro tav íru s (Cap. 190) e n o ro v íru s (C ap. 190). Este ú l­ tim o víru s tem causado n u m ero so s su rto s em cruzeiros. À exce­ ção da giardíase (C ap. 215), as infecções parasitárias rep resen tam causas incom uns da diarréia dos viajantes. U m p roblem a cada vez m aior para os viajantes consiste no desenvolvim ento de resistência aos antibióticos entre m uitos patógenos bacterianos, in clu in d o ce­ pas de C am pylobacter resistentes às q u in o lo n a s e cepas de E. coli, Shigella e Salm onella resisten tes à c o m b in a çã o sulfam eto x azo l-trim eto p rim a.

Apesar de extrem am ente com um , a diarréia aguda dos viajantes cos­ tum a ser autolim itada e acessível à antibioticoterapia. Os problem as intestinais persistentes, observados após o viajante ter retornado a seu país, possuem um a etiologia m enos bem definida, podendo exi­ gir a atenção m édica de um especialista. Os agentes infecciosos (p. ex., Giardia lamblia, Cyclospora cayetanensis, Entamoeba histolytica) parecem ser responsáveis p o r apenas um a pequena proporção de casos com sintom as intestinais persistentes. Sem dúvida, as causas m ais com uns da diarréia persistente após u m a viagem consistem em seqüelas pós-infecciosas, com o intolerância à lactose ou síndrom e do intestino irritável. Um a m etanálise m ostrou que a síndrom e do intes­ tino irritável pós-infecciosa, que dura de m eses a anos, pode ocor­ rer em até 4 a 13% dos casos. Q u an d o não se consegue identificar nenhum a etiologia infecciosa, os sintom as de m uitos pacientes são aliviados com um a prova terapêutica com m etronidazol para um a suposta giardíase, dieta estrita isenta de lactose durante um a sem ana ou um a prova terapêutica de várias sem anas com m uciloide hidrofílico em altas doses (m ais um laxante osm ótico com o a lactulose ou PEG 3350 para as pessoas com diarréia interm itente e constipação).

Precauções As precauções gerais com os alim entos e a água incluem ingerir ali­ m entos excessivamente quentes, evitar alim entos crus, inadequada­ m ente cozidos ou vendidos nas ruas e beber apenas água fervida ou engarrafada com ercialm ente, particularm ente as gasosas. O aqueci­ m ento destrói os m icrorganism os causadores da diarréia, enquanto o congelam ento não tem esse efeito; po r conseguinte, devem -se evitar cubos de gelo feitos com água não purificada. A pesar dessas reco­ m endações, a literatura tem docum entado repetidam ente in d iscri­ ções alim entares em aproxim adam ente 98% dos viajantes dentro das prim eiras 72 horas após a sua chegada no destino. A m áxim a “Ferva, cozinhe, descasque ou esqueça!” parece ser fácil de lem brar, porém aparentem ente difícil de ser seguida.

Autotratamento

Profilaxia A profilaxia da diarréia dos viajantes com subsalicilato de bism uto é am plam ente utilizada, p o ré m a sua eficácia é de ap en as «60% . Para certos indivíduos (p. ex., atletas, pessoas com h istó ria de ep i­ sódios rep etid o s de d iarréia dos viajantes e pessoas com d o e n ça crônica), um a dose ún ica diária de quin o lo n a, azitro m icin a ou r i­ faxim ina d u ra n te um a viagem de < 1 m ês de d uração tem eficácia de 75-90% n a prevenção da d iarré ia dos viajantes. O s p robióticos apresen taram apenas -2 0 % de eficácia com o agentes profiláticos. N a E uropa e C anadá, u m a su b u n id a d e o ral da v a cin a c o n tra a cólera, que faz p roteção cru zad a c o n tra a E. coli entero toxigênica, tem apresen tad o u m a p ro teção de 30-50% c o n tra a d iarré ia dos viajantes.

Os viajantes correm alto risco de a d q u irir doenças sexualm ente transmissíveis (Cap. 130). As pesquisas m ostraram que um grande núm ero se envolve em sexo casual, havendo relutância em utilizar preservativos de m odo consistente. Em um núm ero cada vez m aior de viajantes, estabelece-se o diagnóstico de esquistossomose (Cap. 219). Os viajantes devem ser advertidos para evitarem tom ar banho, nadar ou cam inhar em lagos de água doce, riachos ou rios em partes do nordeste da A m érica do Sul, no Caribe, na Á frica e no Sudeste Asiático. A prevenção do traum atism o associado a viagens depende, em sua m aior parte, de precauções baseadas no bom senso. Não se re­ com enda andar de m otocicleta (especialm ente sem capacete) ou em veículos públicos superlotados; nos países em desenvolvim ento, o in ­ divíduo não deve viajar p or estradas em áreas rurais após o anoitecer. Além de sua associação a acidentes autom obilísticos, o uso excessivo de álcool tem sido um fator significativo em afogam entos, assaltos e traum atism os. A conselha-se ao viajante não an d ar descalço devido ao risco de infecções p o r ancilóstom os e Strongyloides (Cap. 217), bem com o picadas de cobra (Cap. 3 96).

■ 0 ESTOJO MÉDICO D0 VIAJANTE É extrem am ente aconselhável dispor de um estojo m édico de viagem. O conteúdo pode variar am plam ente, dependendo do itinerário, d u ­ ração da perm anência do viajante, tipo de viagem e recursos m édicos locais. Em bora m uitos m edicam entos estejam disponíveis no estran­ geiro (frequentem ente m edicam entos de venda livre), as instruções para o seu uso podem faltar ou encontrar-se num a língua estranha, ou o p roduto pode estar com a validade vencida ou ser falsificado. Por exemplo, um estudo conduzido em diversos^países no Sudeste Asiático, revelou que, em m édia, 53% (faixa de 21-92%) dos fárm acos antim aláricos eram falsificados ou continham quantidades inade­ quadas do fárm aco ativo. No estojo de m edicam entos, o indivíduo que irá fazer um a viagem de curta duração deve levar um analgésico, um agente antidiarreico e um antibiótico para o autotratam ento da diarréia dos viajantes; anti-histam ínicos, laxativos, sais para reidratação oral, protetor solar com fator de proteção de pelo m enos 30, um repelente para insetos que contenha DEET para aplicação na pele, um inseticida para roupas (perm etrina) e, se necessário, um fárm aco antim alárico. A esses m edicam entos, o indivíduo que deverá fazer um a viagem de longa duração deve acrescentar um antibiótico de am plo espectro para uso geral (levofloxacino ou azitrom icina), um a pom ada antibacteriana para os olhos e a pele, assim com o um cre­ m e antifúngico tópico. In dependentem ente da duração da viagem, deve-se considerar um estojo de prim eiros socorros, contendo itens com o tesouras, pinças e curativos. U m a abordagem prática, para o a utotratam ento de infecções no viajante de longa perm anência que leva um a dose diária de antibiótico (p. ex., levofloxacina) consiste em

Recomendação de Saúde para Viagens Internacionais

(Ver tam bém o Q u ad ro 128.5.) C om o a diarréia dos viajantes ocorre frequentem ente, a despeito das rigorosas precauções com os alim en­ tos e a água, os viajantes devem levar consigo m edicam entos para autotratam ento. Um antibiótico ajuda a reduzir a frequência das eva­ cuações e a duração da doença, na diarréia m oderada a intensa. O esquem a-padrão consiste em um ciclo de 3 dias de um a quinolona 2 vezes/dia (ou, no caso de algum as form ulações m ais novas, 1 vez/ dia). Entretanto, os estudos realizados d em onstraram que um a ú n i­ ca dose dupla de um a quinolona pode ser igualm ente efetiva. Para a diarréia adquirida em áreas com o a Tailândia, onde > 90% das in ­ fecções causadas pelo Campylobacter são resistentes às quinolonas, a azitrom icina pode constituir alternativa m ais adequada. A rifaxim i­ na, um derivado da rifam picina que sofre pouca absorção, m ostra-se altam ente efetiva contra os patógenos bacterianos não invasivos, com o a E. coli toxigênica ou enteroagregativa. A atual abordagem para o autotratam ento da diarréia dos via­ jantes é a de que o viajante leve consigo três doses de um antibiótico, 1 vez/dia, e utilize o núm ero de doses necessário p ara controlar a doença. Se a diarréia não for acom panhada de febre alta n em de san­ gue nas fezes, a loperam ida poderá ser tom ada em associação com o antibiótico; estudos m ostraram que essa com binação é m ais eficaz do que os antibióticos isolados.

■ PREVENÇÃO DE OUTROS PROBLEMAS RELACIONADOS COM VIAGENS

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utilizar três com prim idos p ara infecções intestinais e vesicais (abaixo da cintura) e seis com prim idos para infecções cutâneas e respirató­ rias (acima da cintura).

E ntretanto, tam pouco existem dados sobre a segurança de gestantes em altitudes de > 4.500 m.

■ 0 VIAJANTE INFECTADO PELO HIV VIAGENS E HOSPEDEIROS ESPECIAIS ■ GRAVIDEZ E VIAGENS (Ver tam bém o Cap. 07.) A história m édica, o itinerário, a qualida­ de da assistência m édica no país de destino e o grau de flexibilidade da m ulher determ inam se a viagem é p ru d en te durante a gravidez. De acordo com o Am erican College o f Obstetrics and Gynecology, o p eríodo da gestação m ais seguro para viajar situa-se entre 18 e 24 sem anas, quando há m enor perigo de aborto espontâneo ou tra b a ­ lho de p arto prem aturo. Alguns obstetras preferem que a m ulher se m antenha dentro de um a área de algum as centenas de quilôm etros de sua casa depois da 28a sem ana de gestação, caso surjam problemas. Todavia, geralm ente pode-se dizer às m ulheres sadias que é aceitável fazer um a viagem. As contraindicações relativas p ara viagens internacionais d u ­ rante a gravidez incluem h istória de aborto, p a rto prem aturo, incontinência do colo ou toxem ia. Problem as m édicos gerais, com o diabetes, insuficiência cardíaca, anem ia grave ou história de doença trom boem bólica, tam bém devem levar a gestante a adiar suas via­ gens. Por fim, as regiões em que a gestante e o seu feto podem correr risco excessivo (p. ex., grandes altitudes, regiões onde são necessárias vacinas de vírus vivos e aquelas em que a m alária resistente a m últi­ plos fárm acos é endêm ica) não constituem destinos ideais durante qualquer um dos trim estres.

Malária D urante a gravidez, a m alária está associada a um risco significativo de m orbidade e m orte. Os níveis de parasitem ia apresentam -se mais altos, e a incapacidade de elim inar os parasitos após o tratam ento é freqüente entre as prim igrávidas. D urante a gestação, é p articu lar­ m ente provável que ocorra doença grave com com plicações, com o m alária cerebral, hem ólise m aciça e insuficiência renal. As seqüelas para o feto consistem em aborto espontâneo, natim orto, p arto p re ­ m aturo e infecção congênita.

Infecções entéricas

Doenças Infecciosas

As gestantes que viajam devem ser extrem am ente cuidadosas quanto ao consum o de alim entos e água. A desidratação em decorrência da diarréia dos viajantes pode levar a um fluxo sanguíneo placentário inadequado. Certas infecções, com o a toxoplasm ose, hepatite E e listeriose, tam bém podem provocar graves seqüelas durante a gravidez. A base do tratam ento da diarréia dos viajantes consiste em reidra­ tação. A loperam ida pode ser utilizada, se necessário. Para autotratam ento, a azitrom icina pode ser a m elhor opção. Em bora as quinolonas estejam sendo cada vez mais utilizadas com segurança durante a gravidez, e a rifaxim ina seja pouco absorvida pelo trato gastrintesti­ nal, esses fármacos não foram aprovados para essa indicação. Devido aos sérios problem as enco n trad o s q u ando se oferecem alim entos e bebidas locais aos lactentes, devem -se incentivar for­ tem ente as m ães a am am en tar o recém -nascido e n q u an to estiver viajando. U m a m ãe com diarréia do viajante d urante a lactação não deve in terrom per o aleitam ento, porém deve a um entar a quantidade de líquidos.

Viagens aéreas e destinos em grandes altitudes A viagem aérea com ercial não representa um risco para a gestante sadia ou para o feto. Os m aiores níveis de radiação registrados em altitudes de > 10.500 m não devem representar um problem a para a viajante grávida sadia. Com o cada com panhia aérea tem a sua políti­ ca a respeito da gravidez e do voo, é m elhor verificar as exigências no m om ento de fazer as reservas. Em geral, a viagem aérea dom éstica é perm itida até a 36a sem ana, enquanto a viagem aérea internacional é geralm ente restrita depois da 32a sem ana. Não há riscos conhecidos para a gestante que viaja para destinos em grandes altitudes e perm anece lá p o r curtos períodos de tem po.

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(Ver tam b ém o Cap. 189.) O viajante infectado pelo H IV corre ris­ co especial de adquirir infecções graves p or diversos patógenos que podem ser m ais prevalentes no destino de sua viagem do que no país de origem . E ntretanto, a m ag n itu d e do risco depende, p rim a ria ­ m ente, do estado do sistem a im une p o r ocasião da viagem. Para os indivíduos cuja contagem das células T CD 4+ apresenta-se norm al ou > 500/|xL, não há dados que sugiram um risco m aior durante a viagem em com paração com as pessoas sem infecção pelo HIV. Os indivíduos com Aids (contagens das células T CD4+ de < 2 00/|xL) e outros indivíduos sintom áticos necessitam de aconselham ento es­ pecial, devendo consultar um m édico especialista em m edicina de viagens antes da partida, sobretudo se estiverem viajando para países em desenvolvim ento. Hoje, vários países negam rotineiram ente a entrada de indivíduos HlV-positivos para estadia prolongada, em bora tal procedim ento não pareça dim inuir as taxas de transm issão do vírus. Em geral, o teste para o H IV é exigido para os indivíduos que desejam perm anecer no exterior por > 3 meses ou que pretendem trabalhar ou estudar no ex­ terior. Alguns países aceitam um teste sorológico para o H IV efetua­ do até seis m eses antes da partida, enquanto outros não aceitam, em nenhum m om ento, um teste sanguíneo realizado no país de origem do viajante. As autoridades da alfândega frequentem ente têm poder para investigar os indivíduos que entram em um país e verificar os m edicam entos que levam. Se fárm acos antirretrovirais são identifica­ dos, a pessoa poderá ser im pedida de entrar no país. As inform ações sobre a exigência de testes em países específicos estão disponíveis nos consulados, porém estão sujeitas a freqüentes m udanças.

Imunizações Todas as im unizações de rotina do viajante infectado pelo HIV devem estar atualizadas (Cap. 122). A resposta à im unização pode se m os­ trar com prom etida na presença de contagens das células T CD4+ de < 200/fxL e, em alguns casos, m esm o com contagens m ais altas. Por conseguinte, os indivíduos infectados pelo HIV devem ser vacinados o mais cedo possível para assegurar um a resposta im une adequada a todas as vacinas. Em pacientes subm etidos à terapia antirretroviral, são necessários pelo m enos três m eses para que as células T CD4+ regeneradas possam ser consideradas totalm ente funcionais; por con­ seguinte, a vacinação destes pacientes deve ser retardada. Entretanto, quando o risco de doença é alto, ou as seqüelas são graves, recom en­ da-se a imunização. Em certas circunstâncias, pode ser prudente veri­ ficar antes da partida a adequação da resposta dos anticorpos séricos. Em virtude do risco aum entado de infecções pelo Streptococcus pneum oniae e outros patógenos bacterianos que causam pneum onia após a influenza, devem -se ad m inistrar as vacinas pneum ocócica p o ­ lissacarídica e contra a influenza. As taxas estim adas de resposta à vacina contra a influenza são > 80% entre os indivíduos com infecção assintom ática pelo HIV e < 50% entre aqueles com Aids. Em geral, as vacinas vivas atenuadas estão contraindicadas para os indivíduos com disfunção im une. C om o o saram po (rubéola) pode ser um a infecção grave ou letal em pacientes H lV -positivos, esses indivíduos devem receber a vacina anti-saram po (ou a vaci­ na com binada contra saram po-caxum ba-rubéola), a não ser que a contagem das células T CD 4+ seja < 2 0 0 /(xL. Entre 18-58% dos va­ cinados, infectados pelo H IV e sintom áticos, desenvolvem títulos adequados de anticorpos e 50-100% dos indivíduos assintom áticos infectados pelo HIV sofrem soroconversão. Recom enda-se que a vacina viva contra a febre am arela não seja adm inistrada a viajantes infectados pelo HIV. E m bora os efeitos a d ­ versos potenciais de um a vacina viva adm inistrada a um indivíduo infectado pelo H IV devam ser sem pre considerados, parece não ter havido nenhum caso de doença relatada nos que receberam inadver­ tidam ente essa vacina. E ntretanto, se a contagem das células T CD4+ for < 2 0 0 / jjlL, recom enda-se um itinerário alternativo que não esteja associado a um risco de exposição à febre amarela. Se o viajante for

para ou passar por um a área onde a vacina seja exigida, m as o risco de doença for baixo, deverá ser obtida um a dispensa médica. Foi dem onstrada um a elevação transitória da virem ia do H IV (de vários dias a sem anas de duração) em indivíduos infectados pelo H IV após im unização contra a influenza, infecção pneum ocócica e tétano (Cap. 189). Todavia, não há evidências, a este ponto, de que tal aum ento transitório seja prejudicial.

Doença gastrintestinal Os níveis dim inuídos de ácido gástrico, a im unidade anorm al da m u ­ cosa gastrintestinal, outras com plicações da infecção pelo H IV e os m edicam entos tom ados pelos pacientes infectados pelo H IV fazem com que a diarréia dos viajantes seja p articularm ente problem ática nesses indivíduos. A diarréia dos viajantes tende a ocorrer com mais frequência, ser mais grave, acom panhada de bacterem ia e m ais difícil de tratar. As infecções pelo Cryptosporidium, Isospora belli e Microsporidium , apesar de incom uns, estão associadas a um aum ento da m orbidade e da m ortalidade em pacientes com Aids. O viajante infectado pelo H IV deve ter o cuidado de consum ir apenas bebidas e alim entos adequadam ente preparados, p o dendo beneficiar-se da profilaxia antibiótica contra a diarréia dos viajantes. As sulfonam idas (utilizadas na prevenção da pneum ocistose) são ineficazes devido à resistência dissem inada.

Outras infecções relacionadas com viagens Não se dispõe de dados sobre a gravidade de m uitas doenças transm i­ tidas por vetores em indivíduos infectados pelo HIV. A m alária é parti­ cularmente grave em indivíduos asplênicos e naqueles com Aids. A car­ ga de HIV duplica durante a malária, com declínio em =8-9 semanas; todavia, o significado desse aumento da carga viral não é conhecido. Foi relatada a ocorrência de leishm aniose visceral (Cap. 212) em num erosos viajantes infectados pelo HIV. Pode ser difícil estabelecer o diagnóstico, visto que a esplenom egalia e a hiperglobulinem ia fre­ quentem ente estão ausentes, e os resultados sorológicos costum am ser negativos. É possível evitar picadas de flebótom os com o uso de repelentes de insetos aplicados à tarde. C ertas doenças respiratórias, com o a histoplasm ose e a coccidioidom icose, causam m aiores m orbidade e m ortalidade em pacientes com Aids. Em bora a tuberculose seja com um entre as pessoas infec­ tadas pelo HIV (particularm ente nos países em desenvolvim ento), a aquisição dessa infecção pelo viajante infectado pelo H IV com p e r­ m anência de curta duração não foi relatada com o problem a significa­ tivo. Em um estudo prospectivo, estim a-se que, para os viajantes não pertencentes à área m édica, o risco de infecção p o r tuberculose é de cerca de 3% p or ano de viagem.

Medicamentos As reações adversas causadas por m edicam entos e as interações m e­ dicam entosas são comuns, representando questões complexas para os indivíduos infectados pelo HIV. As taxas de reação cutânea (p. ex., au­ m ento da sensibilidade cutânea às sulfonam idas) são inusitadam ente elevadas entre os pacientes com Aids. Com o a zidovudina é m etaboli­ zada por glicuronidação hepática, os inibidores deste processo podem elevar os níveis séricos do fármaco. A adm inistração concom itante do agente antim alárico m efloquina e do agente antirretroviral ritonavir pode resultar em níveis plasm áticos dim inuídos de ritonavir. Dife­ rentem ente, em dois viajantes infectados pelo HIV, não foi detectada nenhum a influência significativa da adm inistração concom itante de m efloquina sobre os níveis plasm áticos de indinavir ou nelfinavir. Existe um a forte preocupação teórica de que os agentes antim aláricos lum efantrina (com binada com artem isina na m arca Coartem ) e halofantrina possam interagir com inibidores da protease do H IV e com inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa, visto que estes últim os atuam como potentes inibidores do citocrom o P450.

■ DOENÇAS CRÔNICAS, INCAPACIDADE E VIAGEM Os problem as crônicos de saúde não devem im pedir as viagens, p o ­ rém m edidas especiais podem to rn ar a jo rn ad a m ais segura e m ais confortável.

Cardiopatias Os eventos cardiovasculares constituem a principal causa de m orte entre viajantes e de em ergências durante voos em aviões comerciais. Suprim entos extras de todos os m edicam entos devem ser m antidos na bagagem de mão, juntam ente com um a cópia de um eletrocardio­ gram a recente bem com o o nom e e núm ero de telefone do m édico do viajante no seu país de origem . Os m arca-passos não são afeta­ dos pelos dispositivos de segurança dos aeroportos, em bora as ve­ rificações eletrônicas da função do m arca-passo feitas p or telefone não possam ser transm itidas p o r satélites internacionais. Os viajantes com desfibriladores eletrônicos devem levar u m aviso e solicitar con­ trole m anual. O viajante pode beneficiar-se de oxigênio suplem entar; com o os sistem as de fornecim ento de oxigênio não são p adroniza­ dos, o m édico do viajante deve solicitar oxigênio suplem entar antes da hora do voo. Os viajantes podem beneficiar-se de um assento ju n ­ to ao corredor e andar, efetuar exercícios de alongam ento e flexão, considerar o uso de meias de sustentação e perm anecer hidratados durante o voo para evitar a ocorrência de trom bose venosa e em bo­ lia pulm onar.

Doença pulmonar crônica A doença p ulm onar obstrutiva crônica é um dos diagnósticos mais com uns em pacientes que necessitam de avaliação em pro n to -socorro para os sintom as que surgiram d urante viagens aéreas. O m elhor fator indicador de desenvolvim ento de problem as durante o voo consiste na P a 0 2 a nível do mar. Um a P a 0 2 de pelo m enos de 72 m m H g corresponde a um a P a 0 2 arterial durante o voo de cerca de 55 m m H g, quando a cabine é pressurizada a 2.500 m. Se o valor basal da P a 0 2 do viajante for < 72 m m H g, deverá ser considerado o fornecim ento de oxigênio suplem entar. As contraindicações para o voo incluem broncospasm o ativo, infecção das vias respiratórias infe­ riores, flebite venosa profunda nos m em bros inferiores, hipertensão pulm onar e cirurgia torácica recente (nas 3 sem anas precedentes) ou pneum otórax. Deverá ser considerada um a redução da atividade ao ar livre no país de destino, se a poluição atm osférica for excessiva.

Diabetes melito A ocorrência de alterações no controle da glicose e m udanças nas necessidades de insulina constituem problem as com uns em pacien­ tes com diabetes que viajam . As m udanças de fuso horário, as alte­ rações na quantidade e no h o rário das refeições, bem com o na ativi­ dade física exigem um a avaliação m inuciosa do controle m etabólico. O viajante com diabetes deve ter em sua bagagem m edicam entos (incluindo um frasco de insulina regular p ara em ergências), se rin ­ gas e agulhas de insulina, equipam ento e suprim entos para a m o n i­ toração da glicemia e refeições ligeiras. A insulina perm anece estável durante cerca de três m eses em tem p eratu ra am biente, porém deve ser m antida tão fria q uanto possível. O viajante deve levar consigo o nom e e o núm ero de telefone do m édico no país de origem , bem com o um cartão e um a pulseira que in d iq u em os seus problem as m édicos além do tipo e a dose de insulina utilizada. Q uando se viaja para o leste (p. ex., dos EUA p ara a E uropa), pode ser necessário re ­ duzir a dose m atinal de insulina na chegada. A seguir, pode-se veri­ ficar o nível de glicem ia d urante o dia para d eterm inar a necessidade ou não de u m a dose adicional de insulina.'P ara os vôos em direção ao oeste, que prolongam o dia, pode ser necessária um a dose adicio­ nal de insulina regular.

Outros grupos especiais O utros grupos para os quais são recom endadas m edidas especiais durante viagens consistem em pacientes subm etidos à diálise, pacien­ tes transplantados e portadores de outras incapacidades. Até 13% dos que viajam apresentam algum a incapacidade, porém poucos grupos de ativism o e com panhias de tu rism o dedicam -se a essa crescente população. As interações m edicam entosas representam um a fonte de séria preocupação para tais viajantes, devendo ser levadas inform a­ ções m édicas apropriadas jun tam en te com o nom e e o núm ero de telefone do m édico no país de origem . A lguns viajantes em uso de glicocorticoides levam doses de estresse caso venham a adoecer. A

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im unização desses viajantes im unocom prom etidos pode resultar em proteção inadequada. Por conseguinte, o viajante e o m édico devem considerar cuidadosam ente quais os destinos apropriados.

TURISMO MÉDICO

Doenças Infecciosas

A viagem com o propósito de se obter cuidados m édicos no exterior tem recebido recentem ente um a boa dose de atenção no m eio e na literatura m édica. De acordo com o levantam ento de voos do D epar­ tam ento de Com ércio dos EUA, ocorreram =500.000 viagens transoceânicas durante 2006, nas quais o tratam ento de saúde representava pelo m enos um dos objetivos da viagem. O custo inferior é geralm en­ te citado com o a m otivação para esse tipo de tu rism o e um a in d ú s­ tria com pleta floresceu com o resultado desse fenôm eno. Entretanto, a qualidade das facilidades, os serviços de assistência e os cuidados não são uniform es e nem regulados; portanto, na m aioria dos casos, a responsabilidade de avaliar a adequação de um program a individual ou de um a facilidade recai apenas sobre o viajante. Os indivíduos que consideram essa opção devem estar cientes de que estarão quase sem pre em desvantagem quando estiverem sendo tratad o s em um país estrangeiro, particularm ente se ocorrerem complicações. P reo­ cupações a serem consideradas incluem a qualidade da facilidade do tratam ento de saúde e a sua equipe; o idiom a e as diferenças culturais que possam im pedir a interpretação precisa da com unicação verbal e não verbal; diferenças religiosas e éticas que possam ser encontradas a respeito de tem as com o os esforços para se preservar a vida e os m em bros ou o cuidado de doentes term inais; a dificuldade relativa de conseguir o acom panham ento do tratam e n to q u an d o da volta aos Estados Unidos, e a possibilidade de que esse acom panham ento apresente problem as e com plicações. Se surgirem questões sérias, o recurso legal poderá ser difícil ou impossível. Pacientes que estejam planejando viajar para o exterior para o b ­ ter tratam ento de saúde, especialm ente nos casos envolvendo c iru r­ gia, deverão ser im unizados contra hepatite B e deverão considerar se subm eter aos testes básicos pré-operatórios contra hepatite C e HIV. As taxas de prevalência das hepatites B e C e da infecção p o r H IV variam consideravelm ente pelo m undo e são em geral m ais elevadas nas regiões em desenvolvim ento do que nos E stados U nidos e na E u­ ropa Ocidental. A últim a inform ação disponível sobre a segurança do fornecim ento de sangue fora dos Estados U nidos são o Global Databse on Blood Safety da Organização M undial de Saúde, baseado nos dados de 2004 a 2005 (www.who.int/bloodsafety/global_database/en). Indivíduos que estejam p ro curando acreditação para as instalações no exterior devem observar que, em bora estas sejam parte de um a cadeia, são consideradas e concedidas individualm ente. As fontes de acreditação incluem (1) a Joint Commission International www.jointcommissioninternational.org), (2) a Australian C ouncilfor Healthcare Standards International (www.achs.org.au/ACHSI), e (3) o Canadian Council on Health Services www.cchsa.ca).

PROBLEMAS APÓS 0 RETORNO Os problem as m édicos m ais com uns com os quais se deparam os via­ jantes após o retorno ao país de origem consistem em diarréia, febre, doenças respiratórias e doenças de pele (Fig. 123.2). O s problem as frequentem ente ignorados incluem fadiga e estresse em ocional, so ­ bretudo nos viajantes com longa perm anência no exterior. A abor­ dagem para o diagnóstico exige algum conhecim ento de m edicina geográfica, em particular da epidem iologia e do quadro clínico das doenças infecciosas. A história geográfica deve enfocar o itinerário exato do viajante, incluindo as datas de chegada e de partida; a his­ tória de exposição (im prudências alim entares, fontes de água p o tá ­ vel, contato com água doce, atividade sexual, contato com anim ais, picadas de inseto); o local e o estilo de viagem (urbano versus rural, acom odações em hotel de p rim eira lin h a versus acam pam ento); a história de imunizações; o uso de quim ioprofilaxia antim alárica.

■ DIARRÉIA Ver “Prevenção de doenças gastrintestinais”, acima.

1048

■ FEBRE A febre em um viajante que re to rn o u de área de m alária deve ser considerada em ergência m édica, visto que u m a doença de apenas vários dias de duração p o d e ser seguida de m orte pela doença causa­ da pelo P. falciparum . E m bora a.febre dos trópicos nem sem pre tenha u m a causa tropical, a m alária deve ser o p rim eiro diagnóstico consi­ derado. O risco de m alária pelo P. falciparum apresenta-se m ais alto entre os viajantes que re to rn a m da Á frica ou O ceania, bem com o entre os que se to rn am sintom áticos nos prim eiros dois m eses após o retorno. O utras causas im portantes de febre após um a viagem in ­ cluem hepatite viral (hepatites A e E), febre tifoide, enterite bacteria­ na, infecções p or arbovírus (p. ex., dengue), riquetsioses (incluindo 0 tifo do carrapato, tifo ru ral e febre Q) e - em raros casos - leptospirose, infecção aguda pelo H IV e abscesso hepático am ebiano. Um estudo cooperativo conduzido pelo GeoSentinel (um grupo de vigi­ lância de doenças infecciosas em ergentes estabelecido pelos CDCs e pela International Society o f Travei M edicine) m o stro u que, entre 3.907 viajantes que re to rn a ram com febre, a m alária foi ad quirida m ais frequentem ente na África, a dengue no Sudeste Asiático e C ari­ be, a febre tifoide no sul da Ásia, e as riquetsioses (tifo do carrapato) no sul da Á frica (Q u a d ro 123.3). Em pelo m enos 25% dos casos, não é possível en co n trar ne n h u m a etiologia e a febre sofre resolução espontânea. Os m édicos devem ter em m ente que n en h u m agente antim alárico disponível assegura proteção co n tra a m alária, e que algum as im unizações (notavelm ente aquela contra a febre tifoide) são apenas parcialm ente protetoras. Q uando não se estabelece diagnóstico específico, são sugeridos os seguintes exames, quando aplicáveis: hem ogram a com pleto, p ro ­ vas de função hepática, esfregaços sanguíneos espessos/finos ou tes­ tes diagnósticos rápidos para a m alária (repetidos 2 vezes, se neces­ sário), exame de urina, culturas de urin a e hem oculturas (repetidas 1 vez), radiografia de tórax e coleta de am ostra de soro da fase aguda para exame subsequente, juntam ente com am ostras pareadas de soro da fase de convalescença.

■ DOENÇAS DA PELE As afecções cutâneas m ais com uns que acom etem viajantes após o seu retorno ao país de origem consistem em pioderm ite, queim adu­ ras solares, picadas de insetos, úlceras de pele e larva migrans cutânea. Nos pacientes com úlceras de pele persistentes, deve-se considerar o diagnóstico de leishm aniose cutânea, infecção p o r m icobactérias ou infecção fúngica. A cuidadosa e com pleta inspeção da pele é im por­ tante para detectar a escara p o r riquétsias em um paciente febril ou o orifício respiratório central em um furúnculo devido à miíase.

■ DOENÇAS INFECCIOSAS EMERGENTES

'

Nestes últim os anos, as viagens e o com ércio propiciaram a disse­ m inação m undial da infecção pelo HIV, levaram ao reaparecim ento do cólera com o am eaça global à saúde e criaram um considerável tem o r acerca da possível dissem inação da sín d ro m e respiratória aguda grave (SRAG) e influenza aviária (H 5N l).JPorém , para os que viajam, existem preocupações m ais realistas. Um dos m aiores surtos de dengue jam ais docu m en tad o está reinando atualm ente na A m é­ rica Latina; o vírus chikungunya se espalhou rapidam ente da África para a África do Sul e recentem ente p a ra'o sul da Europa; a esquistossom ose tem sido descrita em lagos onde não ocorria na África; e cepas de patógenos sexualm ente transm issíveis e entéricos resistentes a antibióticos vêm em ergindo nu m a taxa alarm ante nos países em desenvolvim ento. A lém disso, surgiu a preocupação a respeito do potencial de bioterrorism o envolvendo não apenas cepas com uns de agentes incom uns com o tam bém cepas m utantes. O tem po dirá se os viajantes (bem com o os que não viajam) deverão ser rotineiram ente vacinados contra doenças, com o o antraz e a varíola. C om o assinalou o g anhador do Prêm io N obel, Dr. Joshua Lederberg: “O m icrorga­ nism o que ontem lançou p o r terra um a criança em um continente distante pode alcançar as nossas crianças hoje e sem ear um a pandem ia global am anhã”. O m édico vigilante entende que nunca é demais enfatizar a im portância de um a história m inuciosa de viagem.

180■Diarréia crônica*

170-

16 0 -

150 —

140 —

■Diarréia crônica*

■Diarréia crônica*

130 —

120•Diarréia crônica* 110-

100 •Diarréia parasitária

90-

■Diarréia aguda*

■Diarréia aguda*

■Diarréia aguda* ■Febre*

80-

■Diarréia aguda* ' Diarréia parasitária

•Febre* • Diarréia parasitária • Doença respiratória

■Larva migrans

70-

60.

■Diarréia bacteriana • Diarréia bacteriana

■ Diarréia parasitária

50-

■Diarréia bacteriana ■Picada de inseto

•Malária pelo Plasmodium falciparum

-Doença respiratória

10«T

1

Picada de inseto Fadiga Blastocistos Dengue Larva migrans Gastrenterite Malária pelo P. vivax Nematódeo intestinal Exantema alérgico Abscesso cutâneo Esquistossomose Exantema* Infecção urinária Micose superficial Hepatite aguda Gastrite aguda

Todas as regiões

•Nematódeo intestinal Gastrite aguda Gastrenterite ■Fadiga

C

-T

■Exantema* ■Blastocistos - Micose superficial l - Mononucleose -Infecção urinária -Artrite não séptica 'Picada de animais marinhos ■Constipação e bemorroidas

Caribe

Figura 123.2 Morbidade proporcional entre viajantes doentes que re­ tornam de países em desenvolvimento, de acordo com a região da via­ gem. As proporções (mas não as taxas de incidência) são fornecidas para cada um

• Doença respiratória

■ Diarréia bacteriana ■Picada de inseto ■Leishmaniose Larva migrans Exantema alérgico Fadiga r- Blastocistos ^ - ■Miíase Nematódeo intestinal S5— i Dengue j- Gastrenterite T * i- Exantema**- Malária pelo P. vivax Leishmaniose ■ " T r Constipação e hemorroidas «H1_/Ácaros e escabiose Mononucleose ■ f Abscesso cutâneo

América Central

■Larva migrans ■Blastocistos r- Miíase * ^ -E x a n te m a alérgico

^a<^'9a

Nematódeo intestinal ■flT D e n g u e •-Exanten , Malária pelo P. vivax ExantemaT LcGastrenterite Sp r-G astrite aguda __ A h ç-Abscesso rp c ;< ? n p i itâcutâneo r -Mononucleose -DST

América do Sul

dos 22 diagnósticos específicos entre todos os viajantes que retornaram doentes de cada região.

Recomendação de Saúde para Viagens Internacionais

:5 r 201

- Doença respiratória

■Dengue ■Exantema alérgico

40-

30 =

■Picada de inseto

1049

180

‘ Malária pelo Plasmodium falciparum

170

160 --

150 - ■Diarréia parasitária

140

130

• Diarréia crônica*

120

110

■Febre*

100 ■Diarréia bacteriana ■Diarréia aguda* 9 0 --

Doença respiratória T *- Diarréia crônica*

jL fJ ~

■Doença respiratória ■Diarréia aguda*

8 0 -■Doença

Diarréia bacteriana

respiratória

70 ■Diarréia aguda* 6 0 --

-Diarréia parasitária "Diarréia crônica* ■Diarréia parasitária

50

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■Malária não falciparum

■Fadiga

jjUj - Diarréia bacteriana 40 T *“ Esquistossomose

■Picada de inseto ■Larva migrans 30

■Fadiga Picada de inseto ■Blastocistos _ Dengue ‘ Picada de inseto ■ Febre entérica ■Nematódeo intestinal Abscesso cutâneo 20 + — Filaríase - ~ j.- Malária não falciparum ■Riquétsias transportadas por carrapatos • Gastrenterite vAbscesso cutâneo Hepatite aguda - Prurido do nadador Nematódeo intestinal ■Gastrenterite Exantema alérgico 10 T l I1- Exantema alérgico Infecção urinária 1Intolerância à mefloquina Picada de animal ■Infecção urinária Micose superficial ■Larva migrans Larva migrans — Gastrite aguda Á frica S ubsaariana

Sul da Asia Central

Fadiga Blastocistos Picada de animal Malária não falciparum Abscesso cutâneo Gastrenterite Nematódeo intestinal Exantema alérgico • Micose superficial ■DST ■Infecção ucinária L. Exantema’ ■Mononucleose

S udeste Asiático

Figura 123.2 (Continuação). DST, doenças sexualmente transmissíveis. Os asteriscos indicam diagnósticos sindrômícos para os quais não foi possível estabelecer qualquer etiologia específica. (Fleimpressa, com autorização, de Freedman e col. © 2006 Massachusetts Medicai Society.)

1050

QUADRO 123.3

Etiologia e distribuição geográfica de doença febril sistêmica em viajantes que retornam ao país de origem (n = 3.907) Porcentagem dos casos Carib

Etiologia

AmC

AmS

ASS

SAC

SEA

14

13

Malária

<1

13

13

62

Dengue

23

12

14

<1

14

32

Mononucleose

7

7

8

1

2

3

fíickettsia

0

0

0

6

1

2

Salmonella

2

3

2

<1

14

3

Nota: Carib, Caribe; AmC, América Central; AmS, América do Sul; ASS, África Subsaariana; SAC, sul da Ásia Central; SEA, Sudeste Asiático. Os negritos são apenas para dar ênfase. Fonte: Revisto do Quadro 2 em Freedman e col., 2006. Usado com autorização da Massachusetts Medicai Society.

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WEBSITES Chronic renal failure: w ww.kidney.org Diabetes: www.diabetesm onitor.com /other-14.htm Dialysis: www.dialysisfmder.com Disability: www.access-able.com HIV: www.aegis.com

SEÇÃO 2

Síndromes Clínicas: Infecções Adquiridas na Comunidade

CAPÍ TULO

124

Endocardite Infecciosa Adolf W. Karchmer A lesão típica da endocardite infecciosa, a vegetação (Fig. 124.1), consiste em um a m assa de plaquetas, fibrina, m icrocolônias de m i­ crorganism os e escassas células inflam atórias. A infecção envolve m ais com um ente as valvas cardíacas (nativas ou protéticas), m as tam bém pode ocorrer no lado de baixa pressão de um defeito septal ventricular, no endocárdio m ural lesionado p o r jatos sanguíneos aberrantes ou p or corpos estranhos, ou ainda sobre dispositivos intracardíacos. D enom ina-se endarterite infecciosa a um processo aná­ logo que envolva shunts arteriovenosos, arterioarteriais (persistência Figura 124.1 Vegetações (setas) causadas por endocardite por estrepto­ do duto arterioso) ou coarctação da aorta. cocos viridans envolvendo a valva mitral. A endocardite pode ser classificada segundo a evolução tem poral da doença, o local ou a causa da infecção ou conform e um fator de risco predisponente, com o o uso de drogas injetáveis. E m bora cada critério de classificação dê um a noção do prognóstico e do tratam en ­ do colo, e os enterococos entram na corrente sanguínea a p a rtir do to necessário, n en h u m deles é, p o r si só, suficiente. A endocardite trato geniturinário. A EVN associada aos cuidados de saúde, com u­ aguda é um a doença febril consum ptiva que lesiona rapidam ente as m ente causada pelo Staphyiococcus aureus, estafilococos coagulaseestruturas cardíacas, que se dissem ina por via hem atogênica para lo­ -negativos (CoNS) e enterococos possui um início hospitalar (55%) cais extracardíacos e que, quando não tratada, evolui em sem anas ou um início na com unidade (45%) em pacientes que tiveram co n ­ para o óbito. A endocardite subaguda tem u m a evolução indolente; tato extenso com o sistem a de cuidados de saúde durante os últim os causa lesões cardíacas estruturais apenas lentam ente, se é que chega a 90 dias. A endocardite com plica 6 a 25% dos episódios de bacterem ia fazê-lo; raram ente lança m etástases; e evolui de m odo gradual, a m e­ p or S. aureus associados a cateter; as taxas m ais altas são detectadas nos que venha a com plicar-se p o r u m evento em bólico im portante p o r triagem cuidadosa com ecocardiogram a transesofágico (ETE) ou pela ruptura de um aneurism a m icótico. (ver Ecocardiogram a, adiante). N os países desenvolvidos, a incidência de e n d o ca rd i­ A endocardite de valva protética (EVP) que surge em até 2 meses te varia de 2,6 a 7 casos p o r 100.000 habitantes p o r ano e após a cirurgia valvar é geralm ente hospitalar, o resultado de conta­ tem perm anecido relativam ente estável d u ran te as décadas m inação intraoperatória da prótese ou de com plicação bacterêm ica recentes. E nquanto as doenças cardíacas congênitas perm aneçem no pós-operatório. Esta origem h ospitalar se reflete nos principais u m a predisposição constante, houve, nas ou tras condições p re dmis­ icróbios causadores: S. aureus, CoN S, bacilos G ram -negativos p o n en tes típicas dos países desenvolvidos, u m deslocam ento das facultativos, difteroides e fungos. N os casos que com eçam m ais de doenças cardíacas reum áticas crônicas (que p erm anece u m a pred is­ 12 meses após a cirurgia, as po rtas de entrada e os m icrorganism os posição com um nos países desenvolvidos) p ara uso ilícito de drogas causais são sem elhantes aos da EVN a d quirida na com unidade. A venosas, para doença degenerativa das valvas, e dispositivos intraEVP decorrente de CoNS que surge entre 2 e 12 meses após a cirurgia cardíacos. A incidência de end o card ite é notav elm en te m aio r em frequentem ente representa um a infecção hospitalar de início tardio. idosos. Nos países desenvolvidos, 30-35% dos casos de endocardite Independentem ente do m om ento do início após a cirurgia, pelo m e­ das valvas nativas (EVN) estão associados aos cu id ad o s de saúde nos 68-85% das cepas de CoNS que causam EVP são com um ente e 16-30% de todos os casos de en d o card ite envolvem valvas p ro ­ resistentes à m eticilina. téticas. O risco de infecção p rotética é m aior d u ra n te os prim eiros A endocardite associada a m arca-passo transvenoso ou a desfi6 -1 2 m eses após a substituição da valva, com redução gradual, até brilador im plantado geralm ente é hospitalar. A m aioria dos episódios alcançar u m a taxa baixa e estável; e é sem elhante em dispositivos ocorre sem anas após a im plantação ou .após um a troca do gerador m ecânicos ou bioprotéticos. e é causada p or S. aureus ou CoNS, am bos geralm ente resistentes à m eticilina. ■ ETIOLOGIA A endocardite que ocorre entre usuários de drogas injetáveis, E m bora m uitas espécies de b actérias e fungos causem episódios especialm ente aquela envolvendo a valva tricúspide, é com um ente causada po r cepas de S. aureus, m uitas cepas das quais são resistentes esporádicos de endocardite, poucas espécies bacterianas causam a m aioria dos casos (Q uadro 124.1). D evido a seus diferentes portais à m eticilina. As infecções das valvas do lado esquerdo em adictos têm um a etiologia m ais variada. Além dos casos com uns de endocardite, de entrada, os patógenos envolvidos variam um pouco conform e os tipos clínicos de endocardite. A cavidade oral, a pele e as vias res­ esses casos são causados p o r P seudomonas aeruginosa e espécies de Candida; e esporadicam ente p o r m icrorganism os não usuais, com o piratórias superiores são, respectivam ente, as principais po rtas de espécies de Bacillus, Lactobacillus e Corynebacterium. A endocardite entrada para os estreptococos viridans, os estafilococos e os m icro r­ polim icrobiana ocorre entre usuários de drogas injetáveis. A infecção ganism os HACEK (H aem ophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, p or HIV nos usuários de drogas não tem influência significativa nas Eikenella e Kingella; Haemophilus aphrophilus e Actinobacillus acticausas de endocardite. nomycetem com itans foram novam ente classificados no gênero Ag5% a 15% dos pacientes com endocardite têm hem oculturas n e ­ gregatibacter). O Streptococcus gallolyticus (antigo S. bovis) tem o ri­ gativas; em 33 a 50% dos casos, as culturas são negativas p o r caugem no trato gastrintestinal, onde se associa a pólipos e a tum ores

•

Doenças Infecciosas 1052

QUADR0124.1

Organismos que causam as principais formas clínicas de endocardite Percentual dos casos

Endocardite de valva nativa

Endocardite de valva protética conforme o tempo decorrido (em meses) após a cirurgia vaivar

Organismo

Adquirida na comunidade (n = 1718)

Associada à assistência médica {n = 788)

<2 (n = 1 4 4 )

2 a 12 (,7=31)

>12 {n = 194)

Estreptococos6

40

9

1

9

31

5

15

12

Pneumococos

2

—

—

—

—

—

—

Enterococos

9

13

8

12

11

2

24

9

Staphylococcus aureus

28

5?

22

12

18

77

23

57

Estafilococos coagulase-negativos

5

12

33

32

11

—

—

—

Cocobacilos Gram-negativos exigentes (grupo HACEK) “

3

Endocardite em usuários de drogas injetáveis Direita (n = 346)

Esquerda {n = 204)

Total (n = 675)*

6

Bacilos Gram-negativos

1

2

13

3

6

5

13

7

Candida spp.

<1

2

8

12

1

—

12

4

Polimicrobianos/outros

3

4

3

6

5

8

10

7

Difteroides

—

<1

6

—

3

—

—

0,1

Cultura negativa

9

5

5

6

8

3

3

3

s0 total é maior que a soma das endocardites direitas e esquerdas porque em alguns casos a localização da infecção não foi especificada. "Inclui os estreptococos virídans, o Streptococcus galtolyticus, outros estreptococos que não do grupo A, estreptococos agrupáveis; e Abiotrophia spp. (variantes nutricionais de estreptococos que exigem piridoxal). CA resistência a meticilina é comum entres essas cepas de S. aureus. Inclui Haemophilusspp., Aggregatibacteractinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenellaspp. e Kingella spp. Nota: Dados compilados de vários estudos.

sa de exposição prévia a antibióticos. O s restantes co rresp o n d em a pacientes infectados p o r m icrorganism os exigentes, tais com o os variantes nutricionais (agora designados Granulicatella e A biotro­ phia spp.), m icrorganism os HACEK, Coxiella burnetti e espécies de Bartonella. A lguns m icrorganism os exigentes ocorrem em contextos geográficos característicos (p. ex., C. burnetii e espécies de Bartonella na Europa, espécies de Brucella no O riente M édio). A Tropheryma whipplei causa u m a form a de endocardite indolente, afebril e com hem oculturas negativas.

O endotélio norm al, a m enos que esteja lesionado, resiste à infec­ ção pela m aio ria das bactérias e à form ação de tro m b o s. A lesão endotelial (p. ex., no local de im p acto de jato s sanguíneos de alta velocidade ou no lado de baixa pressão d e lesão e stru tu ra l c a r­ díaca) p erm ite ora a infecção d ireta p o r m icro rg an ism o s viru len tos, ora a form ação de u m tro m b o n ã o in fectad o de plaq u etas e fibrina - distúrbio d en o m in ad o endocardite trom bótica não bacte­ riana (NBTE). O tro m b o serve su b seq u e n tem en te co m o local de aderência b acteriana d u ran te bacterem ia tran sitó ria. As alterações cardíacas que m ais co m u m en te resu ltam em NBTE são a in su fi­ ciência m itral, estenose aórtica, in su ficiên cia aó rtica, c o m u n ic a ­ ções in te rv e n tric u la re s e c ard io p atias c o n g ên itas com plexas. A NBTE tam b é m p o d e resu ltar de estad o de h ip ercoagulabilidade; esse fe n ô m e n o dá orig em a u m a e n tid a d e clín ica d e n o m in a d a endocardite m arântica (vegetações n ã o infectadas o bservadas em pacientes com doença m aligna ou crônica) e a vegetações assépti­ cas que com plicam o lúpus eritem atoso sistêm ico e a sín d ro m e de anticorpos antifosfolipídios. Os m icrorganism os que causam e n d o ca rd ite geralm en te e n ­ tram na corrente sanguínea a p a rtir das superfícies m ucosas, da pele ou de locais de infecção focal. Exceto pelas bactérias m ais virulentas (p. ex., S. aureus), que podem aderir diretam ente ao endotélio intac­ to ou ao tecido subendotelial exposto, os m icrorganism os presentes no sangue aderem aos locais de NBTE. Q u a n d o são resistentes à

Endocardite Infecciosa

■ PATOGENIA

atividade bactericida do soro e aos p eptídios m icrobicidas liberados no local pelas plaquetas, os m icrorganism os proliferam e induzem deposição plaquetária e um estado de procoagulação local, ativando o fator tecidual do en dotélio ou, com o no caso do S. aureus, ta m ­ bém dos m onócitos. O depósito de fibrina com bina-se à agregação p laq u e tária, e p ro liferação de m ic ro rg an ism o s, d a n d o origem a u m a vegetação infectada. O s m icro rg an ism o s que costum am cau­ sar e ndocardite expressam adesinas superficiais, d enom inadas em conjunto c om ponentes d a superfície m icro b ian a que reconhecem as m oléculas de aderência d a m atriz (M SCRA M M ), que m edeiam a aderência aos locais de NBTE o u ao endotélio lesionado. As p ro ­ teínas de ligação à fib ro n ectin a existentes n a superfície de m uitas bactérias G ram -positivas; o fator aglutinante (proteína de superfície que se liga à fibrina ou ao fibrinogênio) presente em S. aureus; e as glicanas ou Fim A (m em bro d a fam ília das adesinas da m ucosa oral) dos estreptococos facilitam a aderência. As p ro teín as de ligação à fibronectina são necessários p a ra que o S. a u re u íln v a d a o endotélio intacto; desse m odo, tais proteínas de superfície facilitam a infecção de valvas previam ente norm ais. N a ausência de defesas do h o sp e­ deiro, os m icrorganism os, en trem ead o s n a crescente vegetação de fibrina e plaquetas, proliferam fo rm ando densas m icrocolônias. Os m icrorganism os situados n a p ro fu n d id ad e da vegetação são in a ti­ vos do po n to de vista m etabólico (não proliferam ) e relativam ente resistentes à destru ição p o r antim icro b ian o s. O s m icrorganism os que proliferam n a superfície são c o n tin u a m e n te liberados na cor­ rente sanguínea. As conseqüências fisiopatológicas e as m anifestações clínicas da endocardite - outras que não os sintom as constitucionais, que p ro ­ vavelm ente resultam da produção de citocinas - , decorrem de lesão das estruturas intracardíacas; da em bolização de fragm entos de ve­ getação, levando à infecção ou ao in farto de tecidos distantes; da infecção hem atogênica de locais a distância d u ran te a bacterem ia; e de lesões teciduais causadas pelo d ep ó sito de im unocom plexos circulantes ou às respostas im unológicas a antígenos b acterianos depositados.

1053

■ MANIFESTAÇÕES c l ín ic a s A síndrom e clínica de endocardite infecciosa é altam ente variável e abrange todo um contínuo entre as apresentações aguda e subaguda. A EVN (seja adquirida n a com unidade, seja associada à assistência m édica), a EVP e a endocardite provocada pelo uso de drogas ilícitas injetáveis com partilham m uitas m anifestações clínicas e laboratoriais (Q u ad ro 124-2). O m icrorganism o causai é o principal responsável pela evolução tem poral da endocardite. Os estreptococos beta-hem olíticos, o S. aureus e os pneum ococos geralm ente dão origem a um a doença de evolução aguda, em bora o S. aureus às vezes cause doença subaguda. A endocardite causada por Staphyiococcus lugdunensis (es­ pécie coagulase-negativa) ou p or enterococos pode apresentar-se de form a aguda. A endocardite subaguda é causada po r estreptococos viridans, enterococos, CoNS e pelos m icrorganism os do grupo HACEK. A endocardite causada po r espécies de Bartonella, T. whipplei ou pela C. burnetii é excepcionalm ente indolente. As m anifestações clínicas da e n d o c a rd ite são inespecíficas. E ntretanto, a presença desses sintom as em um paciente febril com a n o rm a lid a d es valvares ou com u m p a d rã o de c o m p o rta m e n to que predisponha à endocardite sugere o diagnóstico (p. ex., uso de drogas injetáveis), do m esm o m o d o que a presença de bacterem ia com m icrorganism os que frequentem ente causam en docardite, de êm bolos arteriais sem qualquer o u tra explicação e de in co m p e tê n ­ cia valvar cardíaca progressiva. E m pacientes com apresentações subagudas, a febre costum a ser baixa e ra ra m en te excede 39,4°C; ao contrário, tem peraturas de 39,4 a 40°C são frequentem ente o b ­ servadas na endocardite aguda. A febre p o d e ser baixa ou ausente em pacientes idosos, gravem ente debilitados ou com insuficiências cardíaca ou renal grave.

Manifestações cardíacas E m bora habitualm ente os sopros cardíacos in diquem a p resença de lesão cardíaca p redisponente e não en docardite, a lesão valvar e a

QUADRO 124.2 Manifestações clínicas e laboratoriais da endocardite infecciosa Aspecto

Frequência, %

Febre

80 a 90

Calafrios e suores

40 a 75

Anorexia, perda de peso, mal-estar

25 a 50

Doenças Infecciosas

Mialgias, artralgias

15 a 30

Dor lombar

7 a 15

Sopro cardíaco

80 a 85

Aparecimento/piora de um sopro de regurgitação

20 a 50

Êmbolos arteriais

20 a 50

Esplenomegalia

15 a 50

Baqueteamento

10 a 20

Manifestações neurológicas

20 a 40

Manifestações periféricas (nódulos de Osler, hemorragias subungueais, lesões de Janeway, manchas de Roth)

2a15

Petéquias

10 a 40

ru p tu ra das cordas ten d ín eas p o d e m resultar em novos sopros de regurgitação. Na endocardite aguda que acom ete u m a valva norm al, os sopros podem estar a princípio ausentes, m as no final da evolu­ ção são detectados em 85% dos casos. Em 30 a 40% dos pacientes, surge ICC, h ab itu a lm en te em co n seq ü ên cia da disfunção valvar, mas, ocasionalm ente, d ecorrente tam b é m da m iocardite associada à endocardite ou à presença de fístula intracardíaca. A insuficiência decorrente da disfunção da valva aó rtica evolui m ais rapidam ente do que aquela causada pela disfunção da valva m itral. A extensão da infecção para além das cúspides valvares, ou seja, para o interior do tecido anelar ou m iocárdico adjacente, resulta em abscessos perivalvares, os quais p o d em causar fístulas intracardíacas que d eter­ m inam novos sopros. O s abscessos do anel da valva aórtica podem escavar e p rogredir p o r m eio do epicárdio, causando pericardite, ou para o interior do septo v entricular superior, onde eles p odem inter­ rom per o sistem a de condução, levando a vários graus de bloqueio atrioventricular. Os abscessos perivalvares que surgem da valva m i­ tral raram en te in te rro m p em as vias de c ondução próxim as ao nó atrioventricular ou à p arte proxim al do feixe de His. A em bolização de um a artéria coronária ocorre em 2% dos pacientes e pode resul­ tar em infarto do m iocárdio.

Manifestações extracardíacas As clássicas m anifestações periféricas não supurativas da e ndocar­ dite subaguda relacionam -se com a duração da infecção e, devido ao diagnóstico e tratam ento precoces, tornaram -se infrequentes. Ao contrário, a em bolização séptica que sim ula algum as dessas lesões (hem orragias subungueais, nódulos de O sler) é com um em pacientes com endocardite aguda p or S. aureus (Fig. 124.2). A dor m usculoesquelética em geral rem ite p rontam ente com o tratam ento, m as deve ser diferenciada dos sintom as causados p or infecção m etastática fo­ cal (p. ex., espondilodiscite), que pode com plicar 10-15% dos casos. A infecção focal de origem hem atogênica é com frequência clinica­ m ente evidente na pele, no baço, nos rins, no sistem a esquelético e nas m eninges. Os êm bolos arteriais são clinicam ente evidentes em até 50% dos pacientes. A endocardite causada p o r S. aureus, vege­ tações com diâm etro > 1 0 m m (m edidas p o r ecocardiogram a) e a infecção envolvendo a valva m itral estão independentem ente asso­ ciadas a risco aum entado de em bolização. Os êm bolos que ocorrem m ais tarde, durante ou após o tratam ento eficaz, não constituem , por si sós, evidência de falha do tratam en to antim icrobiano. A em bolia cerebrovascular presente com o d erram es ou ocasionalm ente com o encefalopatia com plica 15-35% dos casos de endocardite. A m etade destes eventos precede o diagnóstico de endocardite. A frequência do derram e é de 8 p o r 1.000 dias-paciente d urante a sem ana anterior ao diagnóstico; o núm ero cai para 4,8 e 1,7 p or 1,000 dias-paciente du-

Aspectos laboratoriais

1054

Anemia

70 a 90

Leucocitose

20 a 30

Hematúria microscópica

30 a 50

Aumento da velocidade de hemossedimentação

60 a 90

Elevação do nível de proteína C reativa

>90

Fator reumatoide

50

Imunocomplexos circulantes

65 a 100

Redução dos níveis séricos de complemento

5 a 40

Figura 124.2 Êmbolos sépticos causados por endocardite aguda por Staphylococcus aureus, acompanhados de hemorragia e infarto. (Usada com autorização de L. Baden.)

rante a prim eira e segunda sem anas de terapia antim icrobiana efetiva, respectivam ente. Este declínio excede aquele que pode ser atribuído à m udança no tam anho da vegetação. Apenas 3% dos derram es ocorre após 1 sem ana de terapia efetiva. O utras com plicações neurológicas incluem m eningite asséptica ou purulenta, hem orragia intracraniana causada po r infartos hem orrágicos ou aneurism as m icóticos rotos e convulsões. (aneurismas micóticos são dilatações focais das artérias, e ocorrem em pontos em que a parede arterial foi enfraquecida p o r in ­ fecção dos vasa vasorum ou em que os êm bolos sépticos se alojaram ) Na endocardite por S. aureus, costum am ocorrer m icroabscessos no cérebro e nas m eninges; são infrequentes os abscessos intracerebrais passíveis de drenagem cirúrgica. O depósito de im unocom plexos n a m em brana basal do glom érulo causa glom erulonefrite difusa com queda dos níveis séricos de com plem ento e disfunção renal, que geralm ente m elhora com tra ­ tam ento antim icrobiano eficaz. Os infartos renais em bólicos causam dor no flanco e hem atúria, mas raram ente produzem disfunção renal.

Manifestações de condições predisponentes específicas Quase 50% dos casos de endocardite associada ao uso de drogas inje­ táveis lim itam -se à valva tricúspide e apresentam -se com febre, m as com sopro leve ou ausente. Em 75% dos casos os êm bolos sépticos causam tosse, dor torácica pleurítica, infiltrados pulm onares nodulares e, ocasionalm ente, piopneum otórax. A infecção das valvas aórtica ou m itral no lado esquerdo do coração apresenta-se com as m anifes­ tações clínicas típicas de endocardite. A endocardite associada à assistência m édica tem m anifesta­ ções típicas se não for associada a dispositivo intracardíaco retido ou m ascarada pelos sintom as de doença de com orbidade sim ultânea. A endocardite associada ao m arca-passo transvenoso ou a um desfibrilador im plantado pode associar-se a infecção críptica ou m anifesta da bolsa do gerador e resulta em febre, sopro m ínim o e sintom as p ul­ m onares decorrentes de êm bolos sépticos. A EVP de início tardio apresenta-se com m anifestações clínicas típicas. Nos casos que surgem em até 60 dias após a cirurgia valvar (início precoce) os sintom as típicos p odem estar m ascarados pela com orbidade associada a cirurgia recente. T anto na apresentação de início precoce quanto nas apresentações m ais tardias, a infecção paravalvar é com um e frequentem ente resulta em deiscência parcial da valva, em sopros de regurgitação e ICC, ou em in terru p ção do sistem a de condução.

■ DIAGNÓSTICO Os critérios de Duke

QUADRO 124.3 Os critérios de Duke para o diagnóstico clínico de endocardite infecciosa3 Critérios principais 1. Hemocultura positiva Microrganismo típico de endocardite infecciosa em duas hemoculturas separadas Estreptococos viridans, Streptococcus gallolyticus, grupo HACEK, Staphylococcus aureus, ou Enterococos adquiridos na comunidade na ausência de um foco primário, ou Hemoculturas persistentemente positivas, definidas pelo isolamento de um microrganismo condizente com endocardite infecciosa a partir de: Hemoculturas coletadas > 12 h de intervalo; ou Todas de três. ou a maior parte de quatro ou mais hemoculturas separadas, sendo a primeira e a última coletadas com pelo menos 1 h de intervalo Uma única hemocultura positiva para Coxiella burnetti ou anticorpos IgG para fase I em títulos > 1:800 2. Evidência de envolvimento endocárdico Ecocardiograma positivo" Massa intracardíaca oscilante sobre a valva, ou sobre as estruturas de suporte, ou no trajeto de jatos regurgitantes ou sobre material implantado, na ausência de uma explicação anatômica alternativa, ou Abscesso, ou Uma nova deiscência parcial em uma valva protétíca, ou Uma nova regurgitação valvar (não basta o aumento ou a alteração de um sopro preexistente)

Critérios secundários 1. Predisposição: condição cardíaca predisponente ou uso de drogas injetáveis 2. Febre > 38,0°C 3. Fenômenos vasculares: grandes êmbolos arteriais, infartos sépticos pulmonares, aneurisma micótico, hemorragia intracraniana, hemorragias conjuntivais, lesões de Janeway 4. Fenômenos imunológicos: glomerulonefrites, nódulos de Osler, manchas de Roth, fator reumatoide 5. Evidências microbiológicas: hemocultura positiva, mas que não satisfaz um dos critérios principais, como se observou previamente/ ou evidências sorológicas de infecção ativa por um organismo condizente com endocardite infecciosa 3A endocardite definitiva é definida pela documentação de dois critérios primários, de um crité­

Endocardite Infecciosa

Só é possível estabelecer o diagnóstico de certeza de endocardite in ­ rio primário e três critérios secundários, ou de cinco critérios secundários. Ver texto para mais detalhes. fecciosa quando as vegetações são subm etidas a exames histológicos 6A ecocardiografia transesofágica é recomendada para se avaliar uma possível endocardite de e m icrobiológicos. E ntretanto, foi desenvolvido um esquem a diag­ valva protética ou complicada. nóstico altam ente sensível e específico - conhecido com o critérios de cCom a exclusão de uma única hemocultura positiva para estafilococos coagulase-negativos e D uke - com base nos achados clínicos, laboratoriais e ecocardiográdifteroides, que são contaminantes comuns das culturas, e de organismos que causam endocar­ ficos (Q u ad ro 124.3). A com provação de dois critérios m aiores; de dite infrequentemente, como os bacilos Gram-negativos. um critério m aior e de três m enores; ou de cinco critérios m enores Nota: HACEK, Haemophilus spp., Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Cardiobacterium possibilita o diagnóstico clínico de endocardite definitiva. O diag­ hominis, Eikenella corrodens, espécies de Kingella. nóstico de endocardite será excluído se for estabelecido um outro Fonte:Adaptado de Li et al., com autorização da University of Chicago Press. diagnóstico, se os sintom as se resolverem e não recorrerem com < 4 dias de antibioticoterapia, ou se a cirurgia ou a necropsia realizada após < 4 dias de antibioticoterapia não m o strar evidência histológica densidade típica da endocardite. Entre os pacientes com endocardite de endocardite. Os quadros que não podem ser classificados com o não tratada que acabam p o r ter um a h em ocultura positiva, 95% de endocardite definitiva e que não podem ser rejeitados com o tal são todas as hem oculturas são positivas. Os critérios diagnósticos a tri­ considerados casos de possível endocardite infecciosa, quando se buem significado à espécie do m icrorganism o isolado nas hem ocul­ preenchem um critério m aior e um m enor, ou três critérios m enores. turas. Para satisfazer a um critério m aior, o isolam ento de um m i­ A necessidade de identificar m anifestações clínicas de endocardite crorganism o que causa endocardite e bacterem ia sem endocardite (p. para que se possa classificar o quadro com o endocardite infecciosa ex., S. aureus, enterococos) deve ocorrer repetidam ente (isto é, deve possível aum enta a especificidade do esquem a, sem reduzir significa­ haver bacterem ia persistente) e na ausência de um foco prim ário tivam ente a sua sensibilidade. O papel desem penhado pela bacterem ia e pelos achados ecocar- de infecção. Os m icrorganism os que raram ente causam endocardi­ te m as costum am c o ntam inar as hem o cu ltu ras (p. ex., difteroides, diográficos no diagnóstico de endocardite está enfatizado nos c ri­ CoNS) devem ser isolados repetidam ente para que seu isolam ento térios de Duke. A necessidade de várias hem oculturas positivas ao sirva com o critério maior. longo do tem po é condizente com a c ontínua bacterem ia de baixa

1055

Hemoculturas 0 isolam ento do m icrorganism o causai nas h em o cu ltu ras é fu n ­ dam ental p ara o diagnóstico, determ in ação da sensibilidade aos antim icrobianos, e planejar o tratam ento. Na ausência de a n tib io ­ ticoterapia prévia, devem -se obter três conjuntos de dois frascos de hem oculturas, separados um do outro com u m intervalo m ínim o de 1 h obtidos de diferentes locais de venopunção ao longo de 24 h. Se as culturas continuarem negativas após 48 a 72 h, deverão ser o b ti­ dos m ais dois ou três conjuntos, e o laboratório deve ser consultado sobre quais são as recom endações a serem seguidas para otim izar a técnica de cultura: com resultados de culturas pendentes, o tra ta ­ m ento antim icrobiano em pírico não deve ser instituído em pacien­ tes com suspeita de endocardite subaguda que estejam estáveis do ponto de vista hem odinâm ico, especialm ente aqueles que receberam antibióticos nas 2 sem anas precedentes; assim , se necessário, c o n ­ juntos adicionais de hem oculturas pod erão ser obtidos sem o efeito confundidor do tratam ento em pírico. Os pacientes com endocardite aguda ou com deterioração do estado hem o d in âm ico que po d em necessitar de cirurgia urgente devem receber tratam en to em pírico im ediatam ente após a obtenção, ao longo de algum as horas, dos três conjuntos de hem ocultura.

Outros exames que não a hemocultura Os testes sorológicos podem ser usados para atribuir causalidade a alguns m icrorganism os cujo isolam ento é difícil nas hem oculturas: Brucella, Bartonella, Legionella, Chlamydophila psittaci e C. burnetii. Os patógenos tam bém podem ser identificados p or cultura nas p ró ­ prias vegetações, exame m icroscópico com colorações especiais (i. e., o ácido periódico de Schiff para T. whipplei) ou técnicas de im u n o ­ fluorescência direta e pelo uso da reação em cadeia da polim erase (PCR), destinada a recuperar DNA ou rRNA 16S m icrobianos espe­ cíficos que, quando sequenciados, possibilitam a identificação dos m icrorganism os.

apenas 65% dos pacientes com endocardite clínica definitiva. Além do mais, o ETT não é adequado para avaliação de valvas protéticas ou detecção de com plicações intracardíacas. O ETE é seguro e detecta vegetações em m ais de 90% dos pacientes com endocardite definiti­ va; entretanto, estudos iniciais podem ser falsos negativos em 6 a 18% dos pacientes com endocardite. Q uando há probabilidade de en d o ­ cardite, um resultado de ETE negativo não exclui o diagnóstico, mas sim indica a repetição do estudo em 7 -1 0 dias. O ETE é o m étodo ideal para o diagnóstico de EVP ou a detecção de abscessos m iocárdicos, perfuração valvar ou fístulas intracardíacas. Os especialistas defendem a avaliação ecocardiográfica de todos os pacientes com diagnóstico clínico de endocardite; entretanto, esse exame não deve ser usado com o triagem de pacientes com baixa p ro ­ babilidade de endocardite (p. ex., pacientes com febre inexplicada). A Fig. 124.4 ilustra um a abordagem , proposta pela A m erican H eart Association, para o em prego da ecocardiografía na avaliação de p a ­ cientes em que se suspeita de endocardite.

Outros exames M uitos exam es de laboratório sem p o d e r diagnóstico - ou seja, hem ogram as completos, dosagem da creatinina, testes de função hepá­ tica, radiografias de tórax e eletrocardiogram a - são, não obstante, im portantes no tratam ento dos pacientes com endocardite. A veloci­ dade de hem ossedim entação, o nível da proteína C reativa e o título de im unocom plexos circulantes m ostram -se com um ente aum enta­ dos na endocardite (Q uadro 124.2). O cateterism o cardíaco é útil principalm ente para se avaliar a patência das artérias coronárias em indivíduos m ais idosos prestes a subm eter-se a tratam ento cirúrgico da endocardite.

TRATAMENTO

Endocardite infecciosa

TRATAMENTO ANTIMICROBIANO

Ecocardiografía A ecocardiografía possibilita a confirm ação anatôm ica da e ndocardi­ te infecciosa, o dim ensionam ento das vegetações, a detecção de com ­ plicações intracardíacas e a avaliação d a função cardíaca (Fig. 124.3). O ecocardiogram a transtorácico (ETT) é não invasivo e excepcio­ nalm ente específico; entretanto, pode não visualizar vegetações com m enos de 2 m m de diâm etro e em 20% dos pacientes m ostra-se tec­ nicam ente inadequado em decorrência da presença de enfisem a ou da constituição corporal do paciente. O ETT detecta vegetações em

É difícil erradicar as bactérias da vegetação, porque as defesas do hospedeiro são deficientes e p o r­ que é m ais difícil a ação d e struidora dos antibióticos sobre estas bactérias, que em sua m aior p arte não estão se m ultiplicando e se encontram em um estado de inatividade m etabólica. Para que a endocardite se cure, todas as bactérias da vegetação devem ser destruídas; portanto, o tratam ento da endocardite deve ser bactericida e prolongado. Os antibióticos geralm ente são adm inistra­ dos por via parenteral p ara alcançar as altas concentrações séricas que, p o r difusão passiva, pro d u zem concentrações eficazes na

Doenças Infecciosas Figura 124.3 Imagem de uma valva mitral infectada por Staphyiococcus aureus obtida por ecocardiografía transesofágica (ETE) baixa, com visão das quatro câmaras. A. Ecocardiograma bidimensional mostrando uma grande vegetação acompanhada de uma cavidade ecotransparente adjacente, correspon­ dente a um abscesso. B. Imagem por Doppler com fluxo colorido mostrando regur­

1056

gitação mitral grave através de um abscesso-fístula e pelo orifício central da valva. A, abscesso; A-F, abscesso-fístula; F, folhetos das valvas; AE, átrio esquerdo; VE, ventrículo esquerdo, RM, regurgitação central pela valva mitral; VD, ventrículo direito; veg, vegetação. (Com autorização de Andrew Burger, MD.)

P aciente com alto risco in icia l1; su sp eita clín ica m oderada a alta, ou candidato a um a im agem difícil

S uspeita de El

Paciente com baixo risco inicial e pouca su speita clínica

ETT inicial

O i ..

E TT inicial

ETE

Procure por outra origem

O

1 Rx

aum enta durante a evolução clínica

O

O

O

-------!

O

suspeita

Aspe sctos de altc risco no E C O *

S em aspectos de alto risco no ECO

ETE para detecç ão das com pli cações

N enhum ETE, a não ser que a situação clínica se deteriore

RX

R epita o ETE

RX

P rocure outra origem para os sin to m a s

O

,

Um d iagnóstico a lte rn a tivo é e sta belecido

P rocure por outra origem

ETE ou E TT de acom panham ento, para reavaliar as vegetações, co m p lica çõ e s ou resposta ao RX, co n fo rm e clin ica m e nte indicado.

Figura 124.4 0 emprego das ecocardiografias transesofágica e trans­ torácica (ETE e ETT, respectivamente) no diagnóstico. 1 Paciente com alto risco inicial de endocardite, conforme listado no Quadro 124.8 ou evidências de complicações intracardíacas (novo sopro de regurgitação, novas alterações de con­ dução eletrocardiográficas, ou insuficiência cardíaca congestiva). ‘ Aspectos ecocar-

diográficos de alto risco incluem grandes vegetações, insuficiência valvar, infecção paravalvar, ou disfunção ventricular. Rx indica o início da terapia com antibióticos.

intim idade da vegetação. A seleção do tratam en to eficaz requer conhecim ento da sensibilidade dos m icrorganism os causais. A decisão de iniciar o tratam ento em piricam ente depende da co n ­ frontação entre a necessidade de se estabelecer um diagnóstico m icrobiológico e o potencial de progressão da doença ou a n e ­ cessidade de cirurgia urgente (ver “H em oculturas”, an te rio rm e n ­ te). A infecção sim ultânea em outros locais (com o m eningite), alergias, disfunção de órgãos-alvo, interações com as m edicações concom itantem ente em pregadas e risco de eventos adversos d e ­ vem ser considerados na seleção da terapia. E m bora m antidos p o r várias sem anas a m ais, os esquem as recom endados de tratam ento da endocardite de valvas protéticas (exceto nas infecções estafilocócicas) são sem elhantes aos e m ­ pregados no tratam ento da IVN (Q u ad ro 124.4). A dosagem e a duração recom endadas para o tratam ento devem ser seguidas, a m enos que sejam necessárias alterações em decorrência de d istúr­ bios de órgãos-alvo ou efeitos adversos.

causada por esses m icrorganism os ou p or estreptococos com um a CIM > 0,1 (jug/mL (Q uadro 124.4).

Estreptococos O tratam ento ideal para endocardite estreptocóci­ ca é baseado na concentração inibitória m ínim a (CIM ) para pen i­ cilina do agente causai isolado (Q uadro 124.4). Os esquem as de 2 sem anas com penicilina/gentam icina ou ceftriaxona/gentam icina não devem ser usados para tratar um a EVN com plicada ou EVP. O esquem a indicado para estreptococos relativam ente resistentes a penicilina é recom endado para o tratam e n to da endocardite estreptocócica dos grupos B, C ou G. Os organism os n u tric io ­ nalm ente variantes (espécies de Granulicatella ou Abiotrophia) e a Gemella morbillorum são tratados com o esquem a para estrep­ tococos m oderadam ente resistentes a penicilina, tal com o a EVP

Enterococos Os enterococos são resistentes a oxacilina, nafcilina e cefalosporinas, sendo apenas inibidos - e não destruídos - , por penicilina, am picilina, teicoplanina (não disponível nos EUA) e vancom icina. Para d e stru ir os enterococos, é necessária a in te ­ ração sinérgica de u m antibiótico ativo contra a parede celular (penicilina, am picilina, vancom icina ou teicoplanina) que seja eficaz nas concentrações séricas obteníveis e um am inoglicosídio (gentam icina ou estreptom icina) ao qual a am ostra não exiba re­ sistência de alto nível, A resistência de um a am ostra a fárm acos que atuam na parede celular, ou a sua capacidade de replicar-se na presença de > 500 [xg/mL de gentam icina ou de 1.000 a 2.000 |xg/mL de estreptom icina - fenôm eno cham ad
Endocardite Infecciosa

Tratamentos específicos para microrganismos

[Reproduzida, com autorização, de Diagnosis and Management of Infective Endocarditis and Its Complications (Circulation 1998; 98:2936-2948. © 1998American Heart Association.)]

1057

QUADRO 124.4

Terapia com antibióticos para as endocardites causadas por organismos comuns3

Organismo

Antibiótico (dose, duração)

Comentários

Estreptococos Estreptococos sensíveis a penicilina," S. gallolyticus

Estreptococos relativamente resistentes'a penicilina

Penicilina G (2 a 3 mU IV a cada 4 h por 4 semanas) Ceftriaxona (2 g/dia IV em dose única por 4 semanas)

Pode-se usar ceftriaxona em pacientes alérgicos a penicilina, desde que a alergia não seja imediata

Vancomicina" (15 mg/kg IV a cada 12 h por 4 semanas)

Usar vancomicina em pacientes com alergia grave ou imediata a betalactâmicos

Penicilina G (2 a 3 ml) IV a cada 4 h) ou ceftriaxona (2 g IV a cada 24 h) por 2 semanas mais gentamicina" (3 mg/kg IM ou IV, em dose única", a cada 24 h ou fracionados em 3 doses iguais administradas a cada 8 h por 2 semanas)

Evitar o esquema de 2 semanas quando houver maior risco de toxicidade por aminoglicosídio e na endocardite de valva protética ou complicada

Penicilina G (4 mU IV a cada 4 h) ou ceftriaxona (2 g IV a cada 24 h) por 4 semanas mais gentamicina" (3 mg/kg IM ou IV, em dose única," a cada 24 h ou fracionados em 3 doses iguais administradas a cada 8 h por 2 semanas)

É preferível empregar penicilina isoladamente nessas doses por 6 semanas, ou com gentamicina durante as 2 semanas iniciais, para endocardite por valva protética causada por estreptococos com CIM para penicilina < 0,1 |xg/mL

Vancomicina "tal como indicamos acima, por 4 semanas Estreptococos moderadamente resistentes a penicilina,5 variantes nutricionais ou Gemella morbillorum

Penicilina G (4 a 5 mU IV a cada 4 h) ou ceftriaxona (2 g IV a cada 24 h) por 6 semanas mais gentamicina" (3 mg/kg IM ou IV, em dose única," a cada 24 h ou fracionados em 3 doses iguais administradas a cada 8 h por 6 semanas)

Preferível para o tratamento de endocardite de valva protética causada por estreptococos com CIM para penicilina > 0,1 (xg/mL

Vancomicina'tal como observamos acima, por 4 semanas

Enterococos Penicilina G (4 a 5 mU IV a cada 4 h) mais gentamicina d (1 mg/kg IV a cada 8 h), ambas por 4 a 6 semanas

Pode-se usar estreptomicina (7.5 mg/kg a cada 12 h) em vez de gentamicina, se não houver resistência de alto nível à estreptomicina

Ampicilina (2 g IV a cada 4 h) mais gentamicina" (1 mg/kg IV a cada 8 h), ambas por 4 a 6 semanas Vancomicina" (15 mg/kg IV a cada 12 h) mais gentamicina" (1 mg/kg IV a cada 8 h), ambas por 4 a 6 semanas

Nos pacientes alérgicos a penicilina, empregar vancomicina mais gentamicina ou dessensibilizá-los à penicilina

Nafcilina ou oxacilina (2 g IV a cada 4 h por 4 a 6 semanas)

Pode-se empregar penicilina (4 mU a cada 4 h) se a amostra for sensível a penicilina (não produz betalactamase)

Cefazolina (2 g IV a cada 8 h por 4 a 6 semanas)

Pode-se usar o esquema com cefazolina para pacientes alérgicos a penicilina, desde que a alergia não seja imediata

Vancomicinac (15 mg/kg IV a cada 12 h por 4 a 6 semanas)

Usar vancomicina em pacientes com alergia imediata (urticária) ou grave à penicilina

Resistentes a meticilina, infectando valvas nativas (não há dispositivos implantados)

Vancomicina" (15 mg/kg IV a cada 8-12 h, por 4 a 6 semanas)

Não se recomenda o uso rotineiro de rifampicina

Sensíveis a meticilina, infectando valvas protéticas

Nafcilina ou oxacilina (2 g IV a cada 4 h por 6 a 8 semanas) mais gentamicina "(1 mg/kg IM ou IV a cada 8 h por 2 semanas) mais rifampicina' (300 mg VO a cada 8 h por 6 a 8 semanas)

Usar gentamicina durante as 2 semanas iniciais; determinar a sensibilidade a gentamicina antes de se iniciar o uso de rifampicina (ver o texto); se o paciente for altamente alérgico a penicilina, usar o esquema para estafilococos resistentes a meticilina; se a alergia ao betalactâmico for pouco intensa ou não imediata, pode-se substituir a oxacilina/nafcilina por cefazolina

Resistentes a meticilina, infectando valvas protéticas

Vancomicina" (15 mg/kg IV a cada 12 h por 6 a 8 semanas) mais gentamicinad (1 mg/kg IM ou IV a cada 8 h por 2 semanas) mais rifampicina' (300 mg VO a cada 8 h por 6 a 8 semanas)

Empregar gentamicina durante as 2 semanas iniciais; determinar a sensibilidade a gentamicina antes de se iniciar o uso de rifampicina (ver o texto)

Estafilococos Sensíveis a meticilina, infectando valvas nativas (não há dispositivos implantados)

Doenças Infecciosas

(Continua)

1058

QUADRO 124.4

Terapia com antibióticos para as endocardites causadas por organismos comuns3 (Continuação)

I Organismo

Antibiótico (dose, duração)

Comentários

• Ceftriaxona (2 g IV em dose única diária por 4 semanas)

Pode-se empregar uma outra cefalosporina de terceira geração em doses equivalentes

Microrganismos HACEK

• Ampicilina/sulbactam (3 g IV a cada 6 h por 4 semanas) aAs doses são para adultos com função renal normal. As doses de gentamicina, estreptomicina e vancomicina devem ser ajustadas se houver redução da função renal. 0 peso corporal ideal é usado para calcular as doses de gentamicina e estreptomicina por quilograma (homens = 50 kg + 2,3 kg por cada centímetro de altura acima de 1,52 m; mulheres = 45,5 kg + 2,3 kg por cada centímetro de altura acima de 1,52 m). 6CIM á 0,1 M/Y/mL. C0A dose de vancomicina é baseada no peso corporal real. Ajuste para o nível desejado de 10-15 ^.g/mL para infecções estreptocócicas e enterocócicas e 15-20 |xg/mL para infecções estafilocócicas. "Os aminoglicosídios não devem ser administrados em dose única diária na endocardite por enterococos e devem ser introduzidos como parte do tratamento inicial. As concentrações de pico e resi­ duais desejadas de gentamicina em doses fracionadas 1 h após uma infusão feita em 20 a 30 min, ou após uma injeção IM, são, respectivamente, cerca de 3,5 n,g/mL e á 1 ^g/m L; as concentrações de pico e residual de estreptomicina (nos mesmos intervalos empregados para a gentamicina) são de 20 a 35 ^g/m L e de < 10 n-g/mL, respectivamente. eA netilmicina (4 mg/kg em dose única diária) pode ser usada no lugar da gentamicina. fclM > 0,1 (j,g/mL e < 0,5 (j,g/mL. JCIM â 0,5 (j.g/mL e < 8,0 (xg/mL. "Deve-se determinar a sensibilidade aos antimicrobianos; ver o texto. 'À rifampicina aumenta as necessidades de varfarina e dicumarol para a anticoagulação.

Estafilococos Os esquem as usados p a ra tra ta r a en d o card ite estafilocócica (Q u ad ro 124.4) têm com o base não a pro d u ção de coagulase, m as, em vez disso, a presença ou ausência de val­ vas protéticas ou dispositivos; a valva nativa envolvida; e a sus­ cetibilidade do isolado a penicilina, m eticilina e vancom icina. Todos os estafilococos são considerados resistentes à penicilina até que se dem onstre que não pro d u zem penicilinase. De m odo sem elhante, a resistência a m eticilina to rn o u -se tão prevalente entre os estafilococos que o tratam e n to deve ser in iciado com um esquem a para estafilococos resistentes a m eticilina e subse­

quentem ente revisto q u ando se com provar que a cepa é sensível a m eticilina. A adição de 3 -5 dias de gentam icina (se o isolado for sensível) a um antibiótico b etalactâm ico p ara intensificar o trata m e n to da e n d o card ite de valvas nativas m itral ou aó rtica tem sido opcional. E n q u an to a adição de gentam icina acelera m inim am en te a erradicação da b acterem ia, ela não m elhora as taxas de sobrevida e m esm o o tra ta m e n to c u rto com a g e n ta ­ m icina pode estar associado com a nefrotoxicidade e assim não é recom endado. G eralm ente, n ão se acrescenta gentam icina à vancom icina nesta situação. Para o tratam ento da endocardite causada p or S. aureus resis­ tentes à m eticilina (MRSA), a dosagem de vancom icina para atin­ gir p o r m eio das concentrações de 15-20 (xg/mL é recom endada, com o reconhecim ento de que este esquem a pode estar associado com nefrotoxicidade. E m bora a resistência à vancom icina entre os estafilococos seja rara, a suscetibilidade reduzida à vancom ici­ na entre cepas de MRSA é cada vez m ais encontrada. Os isolados com u m CIM de vancom icina de 4 -1 6 p g /m L têm suscetibilidade interm ediária e são com o S.aureus com resistência interm ediária à vancom icina (VISA). Os isolados com um CIM de 2 pg/m L podem abrigar subpopulações com CIM s m ais elevadas. Estes isolados, cham ados de VISA heteroresistentes (hVISA) não são detectáveis pelo teste de suscetibilidade de rotina. Devido a farm acocinética/farm acodinâm ica da vancom icina, a exterm inação do MRSA com um CIM de vancom icina de 2 pg/m L é im previ­ sível m esm o com a dosagem agressiva de vancom icina. Em bora não aprovado pela U.S. Food and Drug Adm inistration, a dapto­ m icina [6,g/kg (ou, com o preferem alguns especialistas, 8-10 m g/ kg) IV um a vez ao dia] foi recom endada com o um a alternativa à vancom icina, em particular para a endocardite causada p or VISA, hVISA e isolados com um a CIM de vancom icina de 2pg/m L . Es­ tes isolados devem ser testados para docum entar a suscetibilidade à daptom icina. O tratam ento da endocardite no qual a bacterem ia persiste apesar desta terapia está além do alcance deste capítulo e requer consulta com um especialista em doenças infecciosas. A eficácia da linezolida para a endocardite nas câm aras esquerdas por MRSA ainda não foi estabelecida. A endocardite p or S. aureus sensível à m eticilina, sem com ­ plicação e lim itada à valva tricúspide ou à valva pulm onar - o que ocorre quase exclusivam ente em usuários de drogas injetáveis -, pode frequentem ente ser tratad a com um ciclo de 2 sem anas

Endocardite Infecciosa

m icina (CIM < 4 pg/m L ). Se a am ostra p roduzir betalactam ase, a am picilina/sulbactam ou a vancom icina pod erão ser usadas com o o com ponente ativo na parede celular; se a CIM de penici­ lina e am picilina for > 8 jxg/mL, poder-se-á considerar o uso de vancom icina; sendo a CIM da vancom icina > 8 pg/m L , pode-se considerar a utilização de penicilina ou ampicilina. Se não houver resistência de alto nível, deverão ser usadas a gentam icina ou a es­ treptom icina com o o am inoglicosídio (Q uadro 124.4). Existindo resistência de alto nível a am bos os agentes, não se deverá ad m i­ nistrar qualquer am inoglicosídio; em vez disso, um ciclo de 8 a 12 sem anas de um agente ativo contra a parede celular, m inistrado isoladam ente, ou, para E.faecalis, altas doses de am picilina com ­ binada com ceftriaxona ou cefotaxim a é sugerido. Se esta alterna­ tiva falhar ou se a am ostra for resistente a todos os agentes com u­ m ente empregados, é aconselhável o tratam ento cirúrgico. A inda não se estabeleceu o papel dos novos agentes [q uinupristina e dalfopristina (apenas para E. faecium ), linezolida e daptom icina] com ação potencial contra os enterococos com m últipla resistên­ cia aos fárm acos no tratam ento da endocardite. E m bora a dose de gentam icina usada para se obter sinergism o bactericida no tra ­ tam ento da endocardite enterocócica seja m en o r que a utilizada no tratam ento-padrão, não é incom um que haja nefrotoxicidade durante o tratam ento de 4 a 6 sem anas. Os esquem as nos quais o com ponente am inoglicosídio foi interrom pido após 2 ou 3 sem a­ nas, em decorrência de nefrotoxicidade, foram curativos. Assim, recom enda-se a interrupção do uso do am inoglicosídio quando surgir nefrotoxicidade em pacientes que já responderam satisfa­ toriam ente ao tratam ento. De m aneira alternativa, o esquem a de am picilina-ceftriaxona pode ser usado para tratar a endocardite po r E. faecalis se houver desenvolvim ento de nefrotoxicidade ou se for excepcionalm ente grave.

1059

com binando oxacilina ou nafcilina (m as não vancom icina) com gentam icina. Pacientes com febre prolongada (> 5 dias) durante o tratam ento ou em bolia pulm onar séptica m últipla devem rece­ b er o tratam ento-padrão. As endocardites direitas causadas p or MRSA são tratadas p or 4 sem anas com um esquem a de vancom i­ cina padrão ou com daptom icina (6 m g/kg em dose única diária). A endocardite estafilocócica de EVP é tratada durante 6 a 8 sem anas com um esquem a de vários fárm acos. A rifam picina é um com ponente essencial porque destrói os estafilococos ade­ rentes aos corpos estranhos em um biofilm e. Dois outros agen­ tes (selecionados com base no antibiogram a) são com binados com a rifam picina para prevenir o aparecim ento de resistência in vivo. C om o m uitos estafilococos (particularm ente o MRSA e o S. epidermidis) são resistentes à gentam icina, deve-se estabelecer a suscetibilidade à gentam icina ou de um outro agente antes que o tratam ento com rifam picina comece. Se o isolado for resistente à gentam icina, esta deverá ser substituída então p o r outro am i­ noglicosídio, p or um a fluoroquinolona (escolhida com base na suscetibilidade) ou p or um outro antibiótico ativo.

Outros microrganismos Na ausência de m eningite, a endocardite causada p o r S. pneum oniae com CIM de penicilina < 1 (xg/mL pode ser tratad a com penicilina IV (4 m ilhões de unidades de 4/4 h), ceftriaxona (2 g/dia em dose única) ou cefotaxim a (em doses equivalentes). A infecção causada p o r cepas de pneum ococos com CIM de penicilina > 2 |xg/mL deve ser tratada com vancom icina. Até que seja estabelecida a sensibilidade da cepa à penicilina, o tratam ento deve consistir em vancom icina e ceftria­ xona, especialm ente quando há suspeita de m eningite concom i­ tante. A endocardite p o r P. aeruginosa é tratad a com um a p e n i­ cilina antipseudom onas (ticarcilina ou piperacilina) e altas doses de to bram icina (8 m g/kg p or dia, fracionados em 3 doses). A endocardite causada pelas Enterobacteriaceae é tratada com um potente antibiótico betalactâm ico m ais um am inoglicosídio. A endocardite por corinebactérias é tratada com penicilina m ais um am inoglicosídio (se o m icrorganism o for sensível a este) ou com vancom icina, altam ente bactericida para a m aioria das cepas. O tratam ento da endocardite por Candida consiste em anfotericina B m ais flucitosina e cirurgia precoce; é aconselhável a supressão a longo prazo (e até perm anente) com um azol oral. O tratam ento da endocardite p or Candida po r caspofungina foi eficaz em casos esporádicos; no entanto, o papel das equinocandinas nesse con­ texto ainda não foi estabelecido. Tratamento empírico N o planejam ento e na execução do tra ta ­

Doenças Infecciosas 1060

m ento na ausência de dados de cultura (isto é, antes que os resul­ tados das culturas sejam conhecidos ou quando as culturas são negativas), os indícios clínicos e epidem iológicos da possível etio­ logia, os indícios clínicos (p. ex., local da infecção, predisposições do paciente) bem com o os indícios epidem iológicos à etiologia devem ser considerados. Assim, o tratam ento em pírico da en d o ­ cardite aguda em um usuário de droga ilícita injetável deve cobrir o MRSA e os bacilos Gram -negativos. O tratam ento com vanco­ m icina m ais gentam icina, iniciado logo após a coleta de sangue para hem ocultura cobre essas e m uitas outras causas potenciais. De m aneira sim ilar o tratam en to da endocardite associada aos cuidados de saúde deve cobrir MRSA. No tratam en to de episó­ dios com culturas negativas, deve-se excluir a endocardite m arântica e pesquisar por teste sorológico os m icrorganism os exigentes. Na ausência de antibioticoterapia prévia, é im provável que as in ­ fecções p o r S. aureus, p or CoNS ou p or enterococos se apresen­ tem com hem oculturas negativas; assim, nessa situação, a terapia em pírica recom endada visa não estes m icro-organism os, m as sim os m icrorganism os nutricionalm ente variantes, o g rupo HACEK e as espécies de Bartonella. E nquanto todos os dados diagnósticos não estiverem disponíveis, a EVN subaguda com cultura negativa é tratada com am picilina-sulbactam (12 g a cada 24 h) ou com ceftriaxona mais gentam icina; doxiciclina (100 m g 2x/dia) é adi­ cionada para cobertura de Bartonella. V ancom icina, gentam icina,

cefepime e rifam picina deverão ser em pregados se válvulas protéticas tiverem sido im plantadas há < 1 ano. A terapia em pírica para valvas protéticas infectadas que tenham sido im plantados há > 1 ano é sim ilar aquela da EVP de cultura negativa. Se as culturas n e ­ gativas forem confundidas po r adm inistração prévia de antibió­ ticos, um a terapia em pírica m ais abrangente pode ser indicada, com atenção particular à patógenos provavelm ente inibidos pelo tratam ento anterior específico.

Terapia antimicrobiana ambulatorial

Os pacientes que aderiram plenam ente ao tratam ento, que apresentam hem oculturas esté­ reis, não apresentam febre e que não apresentam achados clíni­ cos ou ecocardiográficos sugerindo um a com plicação im peditiva podem com pletar o tratam ento no am bulatório. São necessários acom panham ento cuidadoso e boas condições dom iciliares, bem com o a possibilidade de um acesso IV e o uso de antim icrobianos estáveis em solução.

Monitoração da terapia antimicrobiana

A m edição do título b acte­ ricida sérico - a m aior diluição do soro do paciente que, durante o tratam ento, é capaz de destruir 99,9% de um inóculo-padrão do m icrorganism o infectante - não é m ais recom endada para ava­ liação dos esquem as-padrão. Entretanto, no tratam ento da endo­ cardite causada p o r m icrorganism os não habituais, essa medição, pode fornecer um a avaliação do efeito do antibiótico in vivo p ara aquele paciente. As concentrações séricas de am inoglicosídios e de vancom icina devem ser m onitoradas. A toxicidade dos antibióticos, incluindo as reações alérgicas, ocorre em 25 a 40% dos pacientes e costum a surgir durante a ter­ ceira sem ana de tratam ento. Periodicam ente realizam -se exames sanguíneos a fim de pesquisar os efeitos tóxicos renais, hepáticos e hematológicos. As hem oculturas devem ser repetidas diariam ente até que se­ jam estéreis, verificadas m ais um a vez se houver recrudescim ento da febre e realizadas novam ente 4 a 6 sem anas após o tratam ento, para d o cu m en tar a cura. Q u an d o a infecção é causada po r es­ treptococos viridans, enterococos e m icrorganism os HACEK, as hem oculturas tornam -se estéreis 2 dias após o início de um tra ­ tam ento adequado. Na endocardite p o r S. aureus, o tratam ento com betalactâm icos resulta em culturas estéreis em 3 a 5 dias, enquanto que na endocardite p or MRSA as culturas podem p e r­ sistir positivas po r 7 a 9 dias de tratam ento com vancom icina. A bacterem ia p or MRSA que persiste apesar da dosagem adequada de vancom icina pode indicar infecção devido a cepa com susce­ tibilidade reduzida à vancom icina e p o rtan to pode apontar para u m a necessidade de um tratam en to alternativo. Q u ando a des­ peito de um tratam ento antim icrobiano adequado a febre persiste p o r 7 dias, os pacientes devem ser avaliados quanto à presença de abscesso paravalvar, extracardíaco (baço, rim ), ou de com pli­ cações (eventos em bólicos). O recrudescim ento da febre levan­ ta a possibilidade dessas com plicações, m as tam bém de reações a fárm acos ou de com plicações da hospitalização. As vegetações to rn am -se m enores com o tratam e n to eficaz; contudo, 3 meses após a cura 50% encontra-se inalterada e 25% m ostram -se ligei­ ram ente maiores.

TRATAMENTO CIRÚRGICO As com plicações intracardíacas e do sistema nervoso central são im portantes determ inantes da gravi­ dade e da letalidade. Em alguns casos, o tratam ento eficaz dessas complicações requer cirurgia. As indicações para o tratam ento ci­ rúrgico cardíaco da endocardite (Q u a d ro 124.5) foram derivadas de estudos observacionais e da opinião de especialistas A força das indicações individuais varia; p o r conseguinte, os riscos e be­ nefícios, assim com o o m om ento o p o rtu n o da cirurgia devem ser considerados caso a caso (Q u ad ro 124.6). De 25% até 40% dos pacientes com endocardite esquerda se subm etem à cirurgia cardíaca durante a infecção ativa, com taxas de cirurgia levem ente m ais altas com EVP do que com EVN. Os eventos clínicos resultantes de com plicações intracardíacas, que são detectados com m ais segurança p or ETE, justificam a m aior

QUADRO 124.5 Indicações para intervenção cirúrgica em pacientes com endocardite

tervenção. D urante as sem anas iniciais após a cirurgia, o risco de m ortalidade é significativam ente aum entado (doença m ais m or­ talidade relacionada à cirurgia). C om indicações cirúrgicas m e­ nos exigentes, este risco de m ortalidade com binado pode dim i­ nuir os benefícios de longo prazo potenciais. O benefício é m aior para EVN com plicada pela insuficiência cardíaca ou abscesso do m iocárdio e é m enos nítido para EVP; esta diferença pode refletir o tam anho da am ostra nos estudos relevantes.

A cirurgia é necessária para uma ótima evolução Insuficiência cardíaca congestiva moderada a grave por disfunção valvar Valva protética instável em deiscência parcial Bacteremia persistente a despeito de um ótimo tratamento antimicrobiano

Insuficiência cardíaca congestiva A ICC m oderada a grave e re­ fratária, causada pelo aparecim ento ou pela piora de disfunção valvar, é a principal indicação para o tratam e n to cirúrgico da endocardite. Em 6 m eses de acom panham ento, os pacientes com endocardite esquerda e insuficiência cardíaca m oderada a grave devido a disfunção valvar que são tratad o s apenas clinicam ente têm um a taxa de m ortalidade de 50%; o núm ero é de 15% entre pacientes pareados que se subm etem à cirurgia. O benefício de sobrevivência é visto na EVN e na EVP. A cirurgia pode aliviar a estenose funcional causada pela presença de grandes vegetações ou restaurar a com petência de valvas lesionadas regurgitantes por reparo ou reposição.

Inexistência de tratamento microbicida eficaz (p. ex., endocardite fúngica ou por Brucella) Endocardite de valva protética por S. aureus com complicação intracardíaca Recaída de uma endocardite de valva protética após um ótimo tratamento antimicrobiano

A cirurgia deve ser fortemente considerada para melhorar a evolução3 Extensão perivalvar da infecção Resposta insatisfatória em uma endocardite por S. aureus envolvendo a valva mitral ou a valva aórtica Vegetações grandes (> 10 mm de diâmetro) apresentando hipermotilidade, com maior risco de embolismo

Infecção perivalvar Esta com plicação, que é m ais com um com a infecção da valva aórtica, ocorre em 10 a 15% das infecções em valvas nativas e em 45 a 60% das infecções em valvas protéticas. Ela é sugerida p o r febre p ersistente e inexplicada du ran te um tratam ento adequado, p o r novos distúrbios de condução no eletrocardiogram a e por pericardite. O ETE com D oppler colorido é o teste de escolha para se detectarem os abscessos perivalvares (sensibilidade > 85%). Para um resultado ideal a cirurgia é neces­ sária, especialm ente quando a febre persiste, quando surge um a fístula, quando as próteses apresentam deiscência ou instabilida­ de, e se houver recidiva da infecção invasiva após tratam ento ade­ quado. O ritm o cardíaco deve ser m onitorado, já que o bloqueio atrioventricular de alto grau pode to rn ar necessária a inserção de m arca-passo.

Persistência de febre inexplicada (> 10 dias) em uma endocardite de valva nativa com culturas negativas Resposta insatisfatória ou recaída de uma endocardite causada por enterococos ou bacilos Gram-negativos altamente resistentes aos antibióticos 'A cirurgia deve ser cuidadosamente considerada; esses achados estão frequentemente combi­ nados a outras indicações de intervenção cirúrgica imediata.

p arte das cirurgias. Na ausência de ensaios random izados para avaliar o benefício de sobrevivência da intervenção cirúrgica, o efeito da cirurgia foi avaliado em estudos que com param popula­ ções de pacientes tratados de m odo clínico e cirúrgico com bina­ dos com a necessidade de cirurgia (indicação), com ajustes para preditores de m orte (com orbidade) e m om ento da intervenção cirúrgica. E m bora os resultados dos estudos variem , a cirurgia com indicações atualm ente recom endadas parece conduzir a um benefício de sobrevivência significativo (27-55% ) que se to rn a aparente apenas com o acom panham ento de > 6 m eses após a in ­

0 momento oportuno para a cirurgia cardíaca em pacientes com endocardite Indicação para intervenção cirúrgica

Momento Emergente (no mesmo dia)

Forte evidência em favor da cirurgia

Evidências conflitantes, mas a maior parte das opiniões favorece a cirurgia

Regurgitação aórtica aguda com fechamento precoce da valva mitral Abscesso do seio de Valsalva roto para o átrio direito Ruptura para o saco pericárdico

Urgente (em até 1 a 2 dias)

Obstrução valvar pela vegetação Próteses instáveis (deiscentes)

Êmbolo importante mais vegetação grande persistente (> 10 mm de diâmetro)

Endocardite Infecciosa

QUADR0124.6

Infecção sem controle H em oculturas continuam ente positivas ou febre persistente inexplicada (em pacientes com endocardite com ou sem hem oculturas positivas), a despeito de antibioticoterapia ideal podem refletir infecção sem controle e indicar cirurgia. O tratam ento cirúrgico tam bém é aconselhado na endocardite cau-

Regurgitação aguda aórtica ou mitral com insuficiência cardíaca (classe III ou IV da New York Heart Association) Perfuração de septo Extensão perivalvar da infecção com ou sem novas alterações eletrocardiográficas do sistema de condução Inexistência de tratamento antibiótico eficaz Eletiva (preferivelmente precoce)

Regurgitação protética paravalvar progressiva

EVP estafilocócica

Disfunção valvar com infecção persistente após s 7 a 10 dias de tratamento antimicrobiano

EVP precoce (< 2 meses após a cirurgia valvar)

Endocardite fúngica (fungos filamentosos)

Organismos resistentes aos antibióticos

Endocardite fúngica (Candida spp.)

Nota: EVP, endocardite de valva protética. Fonte:Adaptado de L Olaison, G Petterson: Infect Dis Clin North Am 16:453,2002.

1061

sada por m icrorganism os para os quais a experiência indica que o tratam ento antim icrobiano eficaz é escasso (p. ex., leveduras, fungos, P. aeruginosa e outros bacilos G ram -negativos altam ente resistentes, espécies de Brucella e, provavelmente, C. burnetii).

Endocardite por S. aureus A taxa de letalidade da EVP excede 50% com o tratam en to clínico, m as é reduzida para 25% com o tratam e n to cirúrgico. Em pacientes com com plicações in tra ca r­ díacas associadas a infecção p or S. aureus de EVP, o tratam e n to cirúrgico reduz em 20 vezes a taxa de letalidade. O tratam e n to cirúrgico deve ser considerado em pacientes acom etidos de in ­ fecção p o r S. aureus das valvas m itral ou aórtica nativa que têm vegetações dem onstráveis p or ETT e que perm an eçam sépticos d u ra n te a sem ana inicial de tratam ento. A e n d o card ite isolada de valva tricúspide, m esm o com febre persisten te, ra ra m en te requer cirurgia. Prevenção de êmbolos sistêmicos A m orte e a m orbidade persis­ tente que decorrem dos êm bolos lim itam -se, em grande parte, aos pacientes que sofrem oclusão das artérias cerebrais e coronárias. A determ inação ecocardiográfica do tam anho e da anatom ia da vegetação, em bora preditiva de alto risco de em bolização sistêm i­ ca, não identifica os pacientes nos quais os benefícios da cirurgia para prevenir os êm bolos excedem claram ente os riscos do p ro ­ cedim ento cirúrgico. A real existência de benefícios provenientes da cirurgia para prevenção de êm bolos é m ais observada quando outros benefícios cirúrgicos podem ser obtidos sim ultaneam ente - p or exemplo, o reparo de um a valva com disfunção m o d e ra ­ da ou o desbridam ento de abscesso paravalvar. A penas 3,5% dos pacientes são subm etidos à cirurgia unicam ente p ara prevenir os êm bolos sistêmicos. O reparo da valva evitando a inserção de prótese torna a relação risco/benefício da cirurgia para tratar das vegetações mais favorável.

Doenças Infecciosas

Momento oportuno para a cirurgia cardíaca Em geral, quando há indicações de tratam ento cirúrgico na endocardite infecciosa não se deve retardar a cirurgia sim plesm ente para perm itir tratam ento adicional com antibióticos, já que este tipo de ação aum enta o ris­ co de m orte (Q uadro 124.6). Após 14 dias do tratam ento antibió­ tico recom endado, 99% e 50% das valvas excisadas de pacientes com endocardite estreptocócica e p or S. aureus, respectivam ente, são negativas à cultura. O recrudescim ento da endocardite sobre um a valva protética recém -im plantada sucede à cirurgia para EVN e EVP ativas em 2% e 6 a 15% dos pacientes, respectiva­ m ente. Essas frequências não justificam o risco de resultado a d ­ verso com retardo da cirurgia, em p articu lar em pacientes com insuficiência cardíaca grave, disfunção valvar e infecções p or estafilococos. O retardo é justificado apenas quando a infecção for controlada e a ICC estiver resolvida com terapia clínica. E ntre os pacientes que apresentam um a com plicação n e u ­ rológica da endocardite pode o correr deterioração neurológica adicional em conseqüência da cirurgia cardíaca. O risco de d e­ terioração neurológica tem relação com o tipo de com plicação neurológica e o intervalo entre a com plicação prévia e cirurgia. Sem pre que possível, a cirurgia cardíaca deve ser postergada p or 2 a 3 sem anas após infarto em bólico não hem orrágico e p or 4 se­ m anas após um a hem orragia cerebral. O aneurism a m icótico roto deve ser tratado antes de se proceder à cirurgia cardíaca. Tratamento antibiótico após cirurgia cardíaca

A presença de bac­ térias visíveis nas preparações po r G ram das valvas excisadas não necessariam ente indica falha da antibioticoterapia. Foram detec­ tados m icrorganism os na coloração pelo G ram - ou o seu DNA detectado p or PCR - nas valvas excisadas de 45% dos pacientes que levaram a bom term o o tratam ento recom endado para en d o ­ cardite. Em apenas 7% desses pacientes os m icrorganism os, em sua m aioria incom uns e resistentes aos antibióticos, puderam ser cultivados a partir das valvas. A despeito da detecção dos organis­ m os ou do seu DNA, é incom um a recidiva da endocardite após a cirurgia. Assim, quando as culturas de valvas forem negativas nas

1062

EVN não com plicadas e causadas p o r m icrorganism os sensíveis, a duração do tratam en to pré -o p e ra tó rio som ada à duração do tratam ento pós-operatório deve ser igual à duração total do tra ­ tam ento recom endado, sendo de cerca de 2 sem anas o tratam en­ to ad m inistrado após a cirurgia. Para endocardites com plicadas por abscesso paravalvar, para EVP parcialm ente tratadas ou para casos com cultura positiva das valvas, deve ser adm inistrado um curso com pleto de tratam ento no pós-operatório.

Complicações extracardíacas

O s abscessos esplênicos surgem em 3 a 5% dos pacientes com endocardite. O tratam en to eficaz requer drenagem percutânea o rientada p o r im agem ou esplenec­ tom ia. Os aneurism as m icóticos ocorrem em 2 a 15% dos pacien­ tes com endocardite; m etade desses casos envolve as artérias ce­ rebrais e se apresenta com cefaleia, sintom as neurológicos focais ou hem orragias. Os aneurism as cerebrais devem ser m onitorados p o r angiografia. A lguns se resolvem com o tratam e n to a n tim i­ crobiano eficaz, m as os que persistem a u m en tam de tam a n h o ou extravasam devem , se possível, ser tratad o s p or cirurgia. Os aneurism as extracerebrais apresentam -se com dor local, massa, isquem ia local ou sangram ento; esses aneurism as são tratados p o r ressecção.

■ PROGNÓSTICO Idade avançada, com orbidade grave e diabetes, retardo do diagnós­ tico, envolvim ento de valvas protéticas ou da valva aórtica, um pató­ geno invasivo (S. aureus) ou resistente aos antibióticos (P. aerugino­ sa, leveduras), com plicações intracardíacas e grandes com plicações neurológicas, e um a associação com os cuidados da saúde afetam adversam ente o prognósico. M uitas vezes, a m o rte e u m resultado adverso não estão relacionados com falha da antibioticoterapia, m as com interações entre a com orbidade e com plicações dos órgãos-alvo inerentes à endocardite. As taxas de sobrevida para os pacientes com EVN causada p or estreptococos viridans, m icrorganism os HACEK ou enterococos (sensíveis a tratam en to sinérgico) são de 85 a 90%. Para EVN p o r S. aureus em pacientes que não usam drogas injetá­ veis, as taxas de sobrevida são de 55 a 70%, ao passo que 85 a 90% dos usuários de drogas injetáveis sobrevivem à infecção. A EVP que surge em até 2 meses após a im plantação da valva acarreta um a taxa de letalidade de 40 a 50%, enquanto as taxas são apenas de 10 a 20% nos casos de início tardio.

■ PREVENÇÃO N o passado, em um a tentativa de p re v en ir a end o card ite (há tem ­ pos um objetivo na prática clínica), os com itês de especialistas têm apoiado a adm in istração de antibióticos sistêm icos antes de m u i­ tos p ro c ed im e n to s in d u to re s de b acterem ia. N a ausência de e n ­ saios com h um anos, um a reavaliação da evidência in d ireta para a profilaxia p o r antibióticos p a ra a e n d o carite pela A m erican H eart A ssociation resultou em orien taçõ es que inv ertem as reco m en d a ­ ções anteriores e restringem o uso de profilaxia p o r antibióticos. Na m elh o r das hipóteses, o benefício d a profilaxia p o r antibióticos é m ínim o. A m aioria dos casos de endocardite não sucede a nen h u m procedim ento. Em estudos de controle de caso, os tratam entos d e n ­ tários, am plam ente aceitos com o p redisponentes à endocardite, não são m ais freqüentes nos 3 m eses que an teced em as endocardites do que em controles pareados. A lém disso, a frequência e a m ag ­ n itu d e das bacterem ias associadas aos p ro ced im en to s d e ntários e às atividades ro tin eiras diárias (p. ex., escovar os dentes e usar fio dental) são sem elhantes. C om o os procedim entos dentários não são freqüentes, a exposição de e stru tu ra s cardíacas aos organism os da cavidade oral bacterêm icos é notav elm en te m aior com as ativida­ des rotineiras diárias do que com a assistência dentária. A relação entre procedim entos g astrintestinais e g eniturinários e um a subse­ quente endocardite é ainda m ais tên u e do que a dos procedim entos dentários. A lém disso, as estim ativas de custo-efetividade e custo-benefício sugerem que a profilaxia p o r antibióticos representa uso indevido de recursos.

QUADRO 124.7 Esquemas antibióticos para profilaxia da endocardite em adultos com lesões cardíacas de alto risco3'* A. Esquema oral padrão 1. Amoxicilina 2,0 g V 0 1 h antes do procedimento B Impossibilidade de ingestão oral de medicamentos 1. Ampicilina 2,0 g IV ou IM 1 h antes do procedimento C. Alergia a penicilina 1 Claritromicina ou azitromicina 500 mg V 0 1 h antes do procedimento 2. Cefalexinac 2,0 g V 0 1 h antes do procedimento 3. Clindamicina 600 mg V 0 1 h antes do procedimento

quando há m anipulação do tecido gengival, da região periapical do dente ou em que haja perfuração da m ucosa oral (incluindo cirurgia do trato respiratório). A profilaxia não é recom endável para pacien­ tes subm etidos a procedim entos gastrintestinais ou geniturinários. Pacientes em alto risco devem ser tratados antes que sejam subm e­ tidos a procedim entos que evolvam trato geniturinário infectado, pele infectada ou tecidos m oles infectados. A British Society for Antim icrobial C hem otherapy continua a recom endar a profilaxia para pacientes em alto risco que se subm etem a procedim entos gastrin ­ testinais e genitourinários selecionados. Em contrapartida, o N atio­ nal Institute for Health and Clinicai Excellence no Reino Unido não encontrou evidência convincente de que a profilaxia antibiótica fosse custo-efetiva e aconselhou a interrupção da prática. Ver http://www. nice.org.uk/guidance/CG64.).

D. Alergia a penicilina, impossibilidade de ingestão oral de medicamentos 1 Cefazolinac ou ceftriaxona1' 1,0 g IV ou IM 30 min antes do procedimento 2. Clindamicina 600 mg IV ou IM 1 h antes do procedimento ‘'Doses para crianças: para amoxicilina, ampicilina, cefalexina ou cefadroxila, empregar 50 mg/ kg VO; cefazolina, 25 mg/kg IV; clindamicina, 20 mg/kg VO, 25 mg/kg IV; claritromicina, 15 mg/ kg VO e vancomicina, 20 mg/kg IV. úPara lesões de alto risco, ver o Quadro 124.8. Não se aconselha a profilaxia para outras lesões. cNão usar cefalosporinas em pacientes com hipersensibilidade imediata (urticária, angioedema, anafilaxia) a penicilina. fonfe.-WWilson et al.: Circulation, publicação onlineem 19/04/07.

Estudos com m odelos de anim ais sugerem que a profilaxia por antibióticos pode ser efetiva. Assim, é possível que raros casos de endocardite sejam prevenidos. Após considerar os possíveis benefí­ cios, os possíveis efeitos adversos e os custos associados à profila­ xia antibiótica, a A m erican H eart Association e a E uropean Society of C ardiology recom enda agora antibióticos profiláticos (Q u a d ro 124.7) apenas p ara os pacientes sob o m ais alto risco de doença grave ou m orte p o r endocardite (Q uadro 124.8). A m anutenção de um a boa higiene dentária é essencial. A profilaxia é recom endada apenas

QUADRO 124.8 Lesões cardíacas de alto risco para as quais é aconselhável a profilaxia da endocardite antes de procedimentos dentários

Endocardite prévia Doença cardíaca congênita cianótica não corrigida, incluindo os shuntse derivações paliativas Defeitos cardíacos congênitos completamente corrigidos, nos 6 meses que se seguem à correção Doença cardíaca congênita com correção incompleta, com defeitos residuais contíguos ao material protético Valvulopatia que surge após transplante cardíaco Fonte:\N Wilson et al.: Circulation, publicação online em 19/04/07.

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W il s o n W

Endocardite Infecciosa

Valvas cardíacas protéticas

BIBLIOGRAFIA A k so y

1063

CAPÍ TULO

125

Infecções da Pele, dos Músculos e dos Tecidos Moles Dennis L. Stevens ■ RELAÇÕES ANATÔMICAS: SINAIS PARA O DIAGNÓSTICO DE INFECÇÕES DOS TECIDOS MOLES As infecções da pele e dos tecidos m oles têm feito parte do sofrim en­ to hum ano p or séculos. Entretanto, entre 2000 e 2004, as adm issões hospitalares devidas às infecções da pele e tecidos m oles au m en ta­ ram em 27%, um efeito m arcante que foi atribuído am plam ente ao aparecim ento do clone USA300 do S. aureus resistentes à m eticilina (MRSA). Esse capítulo fornece um a estratégia anatôm ica para o e n ­ tendim ento dos tipos de infecções dos tecidos m oles e dos diversos m icrorganism os responsáveis. A proteção contra infecção da epiderm e depende da b arreira m ecânica proporcionada pelo estrato córneo, visto que a epiderm e é desprovida de vasos sanguíneos (Fig. 125.1). A ru p tu ra dessa cam ada p or queim adura ou m ordedura, escoriações, corpos estranhos, d is­ túrbios derm atológicos im portantes (p. ex., herpes sim ples, varicela e ectim a gangrenoso), cirurgia ou úlceras vasculares ou com pressão perm ite a penetração de bactérias em estruturas m ais profundas. De m odo sem elhante, o folículo piloso pode servir com o po rta de e n tra ­ da para com ponentes da flora n orm al (p. ex., Staphyiococcus) ou para bactérias extrínsecas (p. ex., Pseudomonas na foliculite da banheira quente). A infecção intracelular do epitélio escam oso com form ação de vesículas pode surgir p o r inoculação cutânea, com o na infecção pelo herpesvírus simples (HSV) tipo 1; através do plexo capilar dérmico, com o na varicela e em infecções p o r outros vírus associadas a virem ia; ou através das raízes nervosas cutâneas, com o no herpes-zóster. As bactérias que infectam a epiderm e, com o o Streptococcus pyogenes, podem ser transferidas lateralm ente para estruturas m ais profundas p or m eio dos vasos linfáticos, evento que resulta na rápida dissem inação superficial da erisipela. Mais tarde, o ingurgitam ento ou a obstrução dos vasos linfáticos causa edem a flácido da epiderm e, outra característica da erisipela. O rico plexo de capilares abaixo da papila dérm ica fornece n u ­ trição ao estrato germ inativo e as respostas fisiológicas desse plexo

Doenças Infecciosas 1064

pro d u zem sinais e sintom as clínicos im portantes. Por exem plo, a vasculite infecciosa do plexo resulta em petéquias, nódulos de Osler, lesões de Janeway e p ú rp u ra palpável, que, se presentes, são indícios im portantes da existência de endocardite (Cap. 124). Além disso, a infecção m etastática dentro desse plexo p o d e resultar em m anifesta­ ções cutâneas de infecção fúngica dissem inada (Cap. 203), de infec­ ção gonocócica (Cap. 144), de infecções p o r Salmonella (Cap. 153), de infecção p or Pseudomonas (i. e, ectim a gangrenoso) (Cap. 152), de m eningococem ias (Cap. 143) e de infecção estafilocócica (Cap. 135). O plexo tam bém fornece acesso das bactérias à circulação, facilitando assim a dissem inação local ou a bacterem ia. As vênulas pós-capilares desse plexo são um local im p o rtan te de seqüestro de leucócitos polim orfonucleares, diapedese e quim iotaxia para o local da infecção cutânea. A exacerbação desses m ecanism os fisiológicos pelos níveis exces­ sivos de citocinas ou toxinas bacterianas causa leucoestase, oclusão venosa e edem a com cacifo. Edem a com bolhas purpúreas, equim ose e anestesia cutânea sugerem p erda da integridade vascular e requer exploração das estruturas m ais profundas em busca de evidências de fasciite necrosante ou m ionecrose. O diagnóstico precoce requer um alto nível de suspeição em situações de febre inexplicada e de dor e hipersensibilidade nos tecidos moles, m esm o n a ausência de inflam a­ ção cutânea aguda. O Q u a d ro 125.1 indica os capítulos nos quais as infecções des­ critas adiante são discutidas em m ais detalhe. M uitas dessas infecções são ilustradas nos capítulos citados ou no Cap. e7 (Atlas de Exante­ m as Febris).

■ INFECÇÕES ASSOCIADAS A VESÍCULAS

(Quadro 125-1) A form ação de vesícula p o r infecção é causada por proliferação viral d entro da epiderm e. N a varicela e na varíola, a vi­ rem ia precede o início de um eritem a cutâneo centrípeto difuso que progride de m áculas para vesículas, em seguida para pústulas e, final­ m ente, para crostas em 1 a 2 sem anas. As vesículas da varicela têm aparência “em gota de orvalho” e surgem aleatoriam ente em grupos sobre o tronco, os m em bros e a face em 3-4 dias. O herpes-zóster ocorre em um único derm átom o; o aparecim ento das vesículas é pre­ cedido de do r d urante vários dias. O herpes-zóster pode acom eter pessoas de qualquer idade, p o rém é m ais com um entre indivíduos im unossuprim idos e em pacientes idosos, e nquanto a m aioria dos casos de varicela ocorre em crianças pequenas. As vesículas do HSV são encontradas nos lábios, ao red o r dos lábios (HSV-1) ou na geni­ tália (HSV-2), m as podem aparecer na cabeça e no pescoço de luta­ dores jovens (herpes do gladiador) ou nos dedos de profissionais de saúde (paroníquia herpética). H erpes labial (HSV-1) e herpes genital recorren­ Folículo piloso tes são com uns após a infecção prim ária. O vírus V esícula E scara B olha Coxsackie A 16 causa caracteristicam ente vesícu­ las nas m ãos, no pés e n a boca de crianças. O ec­ tim a contagioso é causado p o ru m vírus de DNA J Erisipelas Papilas dérm icas relacionado com o vírus da varicela e infecta os G lândula sebácea E strato germ inativo dedos de indivíduos que trabalham com cabras e ovelhas. O vírus do m olusco contagioso induz vesículas flácidas na pele de indivíduos sadios e im unocom prom etidos. Em bora a varíola natural tenha sido erradicada em 1977, os recentes even­ Fasciite necrosante tos terroristas renovaram o interesse po r essa in ­ Vaso linfático fecção devastadora (Cap. 214). Após um período de incubação de 12 dias, a virem ia é seguida de um exantem a m aculopapular difuso, com rápi­ da evolução de vesículas, pústulas e, em seguida, crostas. Casos secundários podem ocorrer entre contatos íntim os. A riq u etsio se variceliform e se inicia após Figura 125.1 Componentes estruturais da pele e dos tecidos moles, infecções superficiais e inoculação p ercu tân ea da Rickettsia akari pela infecções das estruturas mais profundas. A rica rede capilar sob as papilas dérmicas tem um papel picada de u m ácaro. U m a pápula com vesícula essencial na localização da infecção e no desenvolvimento da reação inflamatória aguda

QUADRO 1 2 5 .1

In fe c çõ e s da pe le e dos te c id o s m o le s

| Lesão, síndrome clínica

Agente infeccioso

Capítulo(s)

1

Vesículas Varíola

Vírus da varíola

221

Varicela

Vírus varicela-zóster

180

Herpes-zóster

Vírus varicela-zóster

180

Herpes labial, paroníquia herpética, herpes do gladiador

Herpesvírus simples

179

Doença da mão-pé-boca

Vírus Coxsackie A16

191

Ectima contagioso

Parapoxvírus

183

Molusco contagioso

Vírus Pox-símile

183

Ríquetsiose variceliforme

Rickettsia akari

174

Dactilite bolhosa distai

Staphylococcus aureus ou Streptococcus pyogenes

135,160

Síndrome da pele escaldada estafilocócica

S. aureus

135

Fasciite necrosante

S. pyogenes, Clostridium spp., associação de aeróbios e anaeróbios

136,142,164

Gangrena gasosa

Clostridium spp.

142

Infecção por vibriões halofílicos

Vibrio vulnificus

156

Impetigo bolhoso/ectima

S. aureus

135

Impetigo contagioso

S. pyogenes

136

Tinha

Fungos dermatófitos superficiais

206 206

Bolhas

Lesões crostosas

Esporotricose

Sporothrlx schenckii

Histoplasmose

Histoplasma capsulatum

199

Coccidioidomicose

Coccidioides immltis

200

Blastomicose

Blastomyces dermatitidis

201

Leishmaniose cutânea

Leishmania spp.

212

Tuberculose cutânea

Mycobacterium tuberculosis

165

Nocardiose

Nocardia asteroides

162

Furunculose

S. aureus

135

Foliculite da banheira quente

Pseudomonas aeruginosa

152

Prurido dos nadadores

Schistosoma spp.

219

Acne vulgar

Propionibacterium acnes

52

Granuloma das piscinas ou dos aquários

Mycobacterium marinum

167

Larva migrans cutânea

Ancylostoma braziliense

216

Dracunculíase

Dracunculus medinensis

218

Dermatite por cercárias

Schistosoma mansoni

219

Verruga vulgar

Papilomavírus humanos 1,2 e 4

185

Condiloma acuminado (verruga anogenital)

Papilomavírus humanos 6 ,1 1 ,1 6 e 18

185

Oncocercose nodular

Onchocerca volvulus

218

Miíase cutânea

Dermatobia hominis

301-

Verruga peruana

Bartonella bacilliformis

160

Doença da arranhadura do gato

Bartonella henselae

Lepra lepromatosa

Mycobacterium leprae

Sífilis secundária (lesões papuloescamosas. nodulares e de condiloma plano)

Treponema pallidum

169

Sífilis terciária (lesões gomosas nodulares)

T. pallidum

160

Foliculites

Lesões papulares e nodulares

166

Úlceras com ou sem escaras Carbúnculo

Bacillus anthracis

221

Tularemia ulceroglandular

Francisella tularensis

158,221

Peste bubônica

Yersinia pestis

159,221

Úlcera de Buruli

Mycobacterium ulcerans

167

Lepra

M. leprae

166 (Continua)

Infecções da Pele, dos Músculos e dos Tecidos Moles

160 _ _

1065

QUADRO 125.1

Infecções da pele e dos tecidos moles (Continuação)

Lesão, síndrome clinica

Agente infeccioso

Capítulo(s)

Tuberculose cutânea

M. tuberculosis

165

Cancroide

Haemophilus ducreyi

145

T. pallidum

169

Sífilis primária Erisipelas

S. pyogenes

136

Celulite

Staphyiococcus spp., Streptococcus spp.. várias outras bactérias

Vários 136

Fasciite necrosante Gangrena estreptocócica

S.pyogenes

Gangrena de Fournier

Associação de bactérias aeróbias e anaeróbias

164

Fasciite necrosante estafilocócica

S. aureus resistente a meticilina

135

Miosite e mionecrose Piomiosite

S. aureus

135

Miosite estreptocócica necrosante

S pyogenes

136

Gangrena gasosa

Clostridium spp.

142

Miosite crepitante não clostridial

Associação de bactérias aeróbias e anaeróbias

164

Mionecrose anaeróbia sinérgica não clostridial

Associação de bactérias aeróbias e anaeróbias

164

central evolui para escara escurecida crostosa indolor de 1-2,5 cm, com um halo eritem atoso e adenopatia proxim al. E m bora tenha sido m ais com um no nordeste dos EUA e na U crânia em 1940 a 1950, a riquetsiose variceliform e foi descrita recentem ente nos estados de Ohio, A rizona e Utah. A dactilite bolhosa é um a infecção dolorosa, vesiculosa, causada po r S. aureus ou p o r estreptococos do grupo A, localizada nas polpas digitais distais das mãos.

Blastomyces dermatitidis e o Sporothrix schenckii podem inicialm ente apresentar-se com o lesões crostosas da pele que lem bram a d e rm a ­ tofitose. A infecção dissem inada p o r Coccidioides im m itis tam bém pode com prom eter a pele, devendo-se realizar biópsia e cultura em lesões crostosas nos pacientes de áreas endêm icas. Lesões nodulares crostosas causadas p or M ycobacterium chelonei foram descritas em pacientes soropositivos para o HIV. O tratam ento com claritrom icina parece prom issor.

■ INFECÇÕES ASSOCIADAS A BOLHAS

Doenças Infecciosas 1066

(Q uadro 125.1) A síndrom e da pele escaldada estafilocócica (SPEE) em neonatos é causada p o r um a toxina (esfoliatina) do S. aureus do fagogrupo II. A SPEE deve ser diferenciada da necrólise epidérm ica tóxica (NET), que ocorre principalm ente em adultos, é induzida por fárm acos e se associa a um a m aior taxa de letalidade. A biópsia p or punção com congelam ento é útil na realização dessa diferenciação, pois o plano de clivagem é o estrato córneo na SPEE e o estrato ger­ m inativo na NET (Fig. 125.1). A gam aglobulina intravenosa é um tratam ento prom issor para a NET. A fasciite necrosante e a gangrena gasosa tam bém induzem a form ação de bolhas (ver Fasciite n e cro ­ sante, adiante). A infecção p or vibrião halofílico p ode ser tão agressi­ va e fulm inante quanto a fasciite necrosante; um indício útil para seu diagnóstico é um a história de exposição às águas do Golfo do México ou do litoral do Atlântico ou (em paciente com cirrose) a ingestão de frutos do m ar crus. O agente etiológico ( Vibrio vulnificus) é altam en­ te sensível à tetraciclina.

■ INFECÇÕES ASSOCIADAS A LESÕES CR0ST0SAS (Q uadro 125.1) O im petigo contagioso é causado p o r S. pyogenes e o im petigo bolhoso tem com o agente etiológico o S. aureus. As duas lesões de pele podem ter um estágio bolhoso inicial, m as depois se assem elham a crostas espessas de cor c astanho-dourada. Já foram descritas epidem ias de im petigo causadas p o r MRSA. As lesões estreptocócicas são m ais com uns em crianças de 2-5 anos e as epide­ m ias podem ocorrer em am bientes de higiene precária, p a rticu la r­ m ente entre crianças de condições socioeconôm icas desfavoráveis em climas tropicais. É im portante reconhecer o im petigo contagioso por causa de sua relação com a glom erulonefrite pós-estreptocócica. A febre reum ática não é um a complicação da infecção cutânea causa­ da p o r S. pyogenes. A derm atofitose superficial (tinha) pode ocorrer em qualquer superfície cutânea e o raspado de pele tratado po r KOH é diagnóstico. As infecções prim árias p o r fungos dim orfos com o o

■ FOLICULITE (Q uadro 125.1) Os folículos pilosos servem com o po rta de entrada para algum as bactérias, em bora o S. aureus seja a causa m ais com um de foliculite localizada. As glândulas sebáceas se esvaziam nos folí­ culos e duetos pilosos e, se estes p ortais forem bloqueados, form am cistos sebáceos que p odem parecer abscessos estafilocócicos ou se infectam secundariam ente. A infecção das glândulas sudoríparas (hidradenite supurativa) tam bém pode sim ular infecção do folículo piloso, particularm ente na axila. A foliculite crônica é incom um , ex­ ceto no acne vulgar, em que os constituintes da flora norm al (p. ex., Propionibacterium acnes) podem exercer um papel. A foliculite difusa o co rre em duas circunstâncias. A foliculi­ te da b a n h eira quente é causada p o r Pseudom onas aeruginosa em águas in suficientem ente cloradas e m an tid as a u m a te m p e ra tu ra de 37-40°C. A infecção é geralm ente autolim itada, em b o ra tenham sido relatados b acterem ia e choque. O p ru rid o do n ad ad o r ocorre q u ando u m a superfície de pele é exposta a água in fe s ta d a p o r esquistossom as aviários de água doce. T em peraturas quentes e o pH alcalino da água são a dequados p a ra m oluscos que servem com o hospedeiros interm ediários entre aves e seres h um anos. As cercárias do esquistossom a, que nad am livrem ente, p en etram com facilidade nos folículos pilosos ou n o s poros hu m an o s, m as m o rrem ra p id a ­ m ente e desencadeiam u m a reação alérgica fugaz, causando p rurido e eritem a intensos.

■ LESÕES PAPULOSAS E NODULARES (Q uadro 125.1) As lesões elevadas da pele assum em m uitas form as diferentes. As infecções de pele po r Mycobacterium m arinum podem apresentar-se com o celulite ou n ódulos eritem atosos elevados. As pápulas eritem atosas são m anifestações precoces da doença da a rra ­ nhadura do gato (surgindo as lesões no local prim ário de inoculação da Bartonella henselae) e da angiom atose bacilar (tam bém causada

p o r B. henselae). Erupções elevadas serpiginosas ou lineares são típi­ cas da larva migrans cutânea, que consiste em larvas escavadoras de parasitos de cães e gatos (A ncylostoma braziliense), que os seres h u ­ m anos adquirem po r contato com solo contam inado p o r fezes desses anim ais. Lesões elevadas sim ilares estão presentes na dracunculíase causada p o r m igração da fêmea adulta do nem atódeo Dracunculus medinensis. Os nódulos causados p or Onchocerca volvulus têm 1-10 cm de diâm etro e ocorrem sobretudo em pessoas picadas p or moscas do gênero Sim ulium na África. Os nódulos contêm o verm e adul­ to envolvido em tecido fibroso. A m igração de m icrofilárias para os olhos pode resultar em cegueira. A verruga p eruana é causada p or Bartonella bacilliformis, transm itida a seres h u m an o s p o r insetos alados do gênero Phlebotomus. Essa lesão pode assum ir a form a de lesões gigantescas únicas (m uitos centím etros de diâm etro) ou várias lesões pequenas (com m uitos m ilím etros de diâm etro). N um erosos nódulos subcutâneos tam bém podem estar presentes na cisticercose causada pela larva de Taenia solium. M últiplas pápulas eritem atosas se desenvolvem na esquistossom ose, cada qual representando um local de invasão p o r cercárias. Os nódulos de pele e tam bém tecido subcutâneo espessado são características proem inentes da hanseníase leprom atosa. N ódulos grandes ou gom as são característicos da sífilis terciária, enquanto lesões papuloescam osas planas são carac­ terísticas da sífilis secundária. O papilom avírus hum ano pode causar verrugas únicas (verruga vulgar) ou várias verrugas na área anogenital (condilom as acum inados). Estas últim as são problem as relevantes em indivíduos infectados pelo HIV.

■ ÚLCERAS COM OU SEM ESCARAS

■ ER1SIPELAS (Q uadro 125.1) A erisipela se deve ao S. pyogenes e caracteriza-se p or início abrupto de edem a verm elho-vivo na face e nos m em bros. As características que distinguem a erisipela são m argens de induração bem definidas, em especial ao longo da prega nasolabial, progressão rápida e dor intensa. Bolhas flácidas p odem se desenvolver durante o segundo ou terceiro dia de doença, m as a extensão para tecidos m oles mais profundos é rara. O tratam ento com penicilina é eficaz; o edem a pode progredir apesar do tratam en to apropriado, em bora

■ CELULITE (Q u a d ro 125.1) A celulite é um d istú rb io in fla m ató rio agudo da pele que se c aracteriza p o r dor, e ritem a e calor localizados. Ela p o d e ser causada pela flora nativa que coloniza a pele e os a p ê n ­ dices cutâneos (p. ex., S. aureus e S. pyogenes) ou p o r u m a grande v a rie d ad e de b actérias en d ó g en as. C o m o as b a ctéria s exógenas envolvidas n a celulite o c u p am n ich o s ú n ico s na n a tu re za , u m a an am n ese co m p leta (in c lu in d o d a d o s e p idem iológicos) fornece indícios im p o rta n te s da etiologia. Q u a n d o existe drenagem , um a ferida ab erta ou u m a p o rta de en tra d a óbvia, a coloração de G ram e a c u ltu ra fornecem um diag n ó stico definitivo. N a ausência d e s­ ses achados, é difícil estabelecer a etiologia b acterian a da celulite e, em alguns casos, a celulite estafilocócica e a estreptocócica p odem ter características sem elhantes. M esm o com a aspiração p o r ag u ­ lha da b o rd a em expansão ou u m a biópsia com punch do p róprio tecido com celulite, as cu ltu ras são positivas em apenas 20% dos casos. Tal observação sugere que q u a n tid a d e s relativam ente b a i­ xas de bactérias p o d e m causar celulite e que a área de eritem a em expansão na pele pode ser causada p o r um efeito d ireto de toxinas extracelulares ou de m ediadores inflam ató rio s solúveis produzidos pelo hospedeiro. As bactérias podem ter acesso à epiderm e através de fissuras na pele, abrasões, cortes, queim aduras, picadas de insetos, incisões ci­ rúrgicas e cateteres IV. A celulite causada p o r S. aureus se dissem ina de um a infecção localizada central, tal com o um abscesso, foliculite ou u m corpo estran h o infectado (p. ex., u m a farpa, um a p ró ­ tese ou um cateter IV). O MRSA está su b stitu in d o rapidam ente o S. aureus sensível à m eticilina (MSSA) com o causa de celulite tanto no am biente hospitalar quan to fora do hospital. A celulite causada p o r MSSA ou MRSA está n o rm alm en te associada à um a infecção focal, com o um furú n cu lo , um c arbúnculo, um a ferida cirúrgica ou um abcesso. Em contraste, a celulite p o r S. pyogenes é um p ro ­ cesso difuso de dissem inação m ais rápida, que é frequentem ente se acom panha de linfangite e febre. A celulite estreptocócica recorrente dos m em bros inferiores po d e ser causada p o r m icrorganism os dos grupos A, C ou G em associação com estase venosa crônica ou safenectom ia para cirurgia de revascularização do m iocárdio. Os es­ treptococos tam bém causam celulite recorrente entre pacientes com linfedem a crônico resultante de elefantíase, dissecção de linfonodos ou doença de Milroy. As infecções cutâneas estafilocócicas recorren­ tes são m ais com uns entre indivíduos com eosinofilia e níveis séricos elevados de IgE (síndrom e de Job) e po rtad o res de estafilococos na cavidade nasal. A celulite causada p o r Streptococcus agalactiae (es­ treptococos do grupo B) ocorre principalm ente em pacientes idosos e naqueles que têm diabetes m elito ou doença vascular periférica. O Haemophilus influenzae geralm ente causa celulite periorbitária associada à sinusite, otite m édia ou epiglotite em crianças. Não está claro se essa form a de celulite (assim com o a m eningite) se tornará m enos com um em conseqüência da grande eficácia da vacina para H. influenzae tipo b. —— M uitas outras bactérias causam celulite. Felizm ente, esses m i­ crorganism os ocorrem em am bientes tão característicos que um a boa anam nese fornece indícios úteis para o diagnóstico. A celulite associada a m ordeduras de gatos e, em grau m enor, a m ordeduras caninas costum am ser causadas p o r Pasteurella multocida, em bora no últim o caso Staphylococcus interm edius e Capnocytophaga canimorsus (antigam ente DF-2) devam tam bém ser considerados. Locais de celulite e abscessos associados a m ordeduras de cães e hum anas tam bém contêm um a variedade de m icrorganism os anaeróbios, in ­ cluindo Fusobacterium, Bacteroides, estreptococos aeróbios e anae­ róbios e Eikenella corrodens. A Pasteurella é notavelm ente resistente

Infecções da Pele, dos Músculos e dos Tecidos Moles

(Q uadro 125.1) O carbúnculo cutâneo com eça com o pápula pruriginosa, que se desenvolve em questão de dias p ara úlcera com vesículas e edem a circundantes e, em seguida, para um a úlcera grande com escara negra. O carbúnculo cutâneo pode causar úlceras crônicas não cicatrizantes com um a m em brana cinza-escura sobrejacente, porém as lesões tam bém podem sim ular psoríase, eczem a ou im petigo. A tularem ia ulceroglandular pode ter lesões de pele ulceradas associa­ das à adenopatia regional dolorosa. E m bora os bubões sejam as p rin ­ cipais m anifestações cutâneas da peste, úlceras com escaras, pápulas ou pústulas tam bém estão presentes em 25% dos casos. Mycobacterium ulcerans causa tipicam ente u m a úlcera crônica de pele nos m em bros de indivíduos que vivem nos trópicos. Mycobacte­ rium leprae pode estar associado a ulcerações cutâneas em pacientes com hanseníase leprom atosa relacionada com o fenôm eno de Lucio, no qual ocorre destruição im unologicam ente m ediada do tecido con­ tendo altas concentrações de M. leprae, em geral vários meses após o início do tratam ento eficaz. M ycobacterium tuberculosis tam bém pode causar ulcerações, pápulas ou lesões m aculoeritem atosas da pele em pacientes norm ais e im unocom prom etidos. As úlceras de decúbito devem -se à hipoxem ia tecidual pela in ­ suficiência vascular induzida p o r pressão e p o d em infectar-se se­ c u n d ariam en te com com ponentes das floras cu tân ea e g astrin tes­ tinal, incluindo anaeróbios. Lesões ulceradas na região an terio r da p erna p odem ser provocadas p o r p io d erm a gangrenoso, que deve ser diferenciado de lesões sim ilares de etiologia infecciosa p o r ava­ liação histológica dos locais subm etidos à biópsia. As lesões ulce­ radas na genitália p odem ser dolorosas (cancro m ole) ou indolores (sífilis prim ária).

a febre, a d or e o eritem a intenso dim inuam . A descam ação da pele com prom etida ocorre em 5-10 dias de doença. Os lactentes e os ido­ sos são m ais com um ente acom etidos e a gravidade da toxicidade sis­ têm ica varia.

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à dicloxacilina e à nafcilina, m as é sensível a todos os outros a n ti­ m icrobianos betalactâm icos e tam bém às quinolonas, à tetraciclina e à eritrom icina. A m picilina/clavulanato, am picilina/sulbactam e cefoxitina são boas escolhas para o tratam ento de infecções de m or­ deduras de anim ais ou hum anas. Aeromonas hydrophila causa celulite agressiva em tecidos ao redor de lacerações que ocorreram em águas lim pas (lagos, rios, riachos). Esse m icrorganism o p erm anece sensível aos am inoglicosídios, fluoroquinolonas, cloranfenicol, sulfam etoxa­ zol-trim etoprim a e cefalosporinas de terceira geração; entretanto, é resistente à ampicilina. A bactéria P. aeruginosa causa três tipos de infecção dos tecidos moles: ectim a gangrenoso em pacientes neutropênicos, foliculite da banheira quente e celulite após traum atism o penetrante. Mais c o ­ m um ente, JR aeruginosa é introduzida em tecidos m ais profundos quando um a pessoa pisa em algo pontiagudo. O tratam ento inclui inspeção cirúrgica e drenagem , principalm ente se a lesão tam bém com prom eter ossos ou cápsulas articulares. A escolha do tratam ento empírico, enquanto se aguardam os dados da suscetibilidade an tim i­ crobiana, inclui um am inoglicosídio, u m a cefalosporina de terceira geração (ceftazidim a, cefoperazona ou cefotaxim a), um a penicilina sem i-sintética (ticarcilina, m ezlocilina ou piperacilina) ou um a fluo­ roquinolona (em bora os fárm acos do últim o grupo não estejam in d i­ cados para o tratam ento de crianças com m enos de 13 anos). A celulite por bacilos Gram -negativos, incluindo aquela causada por P. aeruginosa, é m ais com um entre hospedeiros hospitalizados, im unocom prom etidos. As culturas e os testes de sensibilidade são de im portância crucial, por causa da resistência a m últiplos fárm acos (Cap. 152). O bastonete G ram -positivo aeróbio Erysipelothrix rhusiopathiae está m ais frequentem ente associado a peixes e suínos dom ésticos e causa celulite principalm ente em m agarefes e peixeiros. E. rhusiopa­ thiae tem -se m antido suscetível à m aioria dos antibióticos betalactâ­ m icos (incluindo penicilina), eritrom icina, clindam icina, tetraciclina e cefalosporinas, m as é resistente às sulfonam idas, ao cloranfenicol e à vancom icina. Sua resistência à vancom icina, que não é com um entre bactérias G ram -positivas, é de significado clínico im portante, porque esse agente às vezes é usado no tratam ento em pírico de in ­ fecções cutâneas. A lim ento de peixe que contenha a pulga aquática Daphnia às vezes está contam inado p or M. m arinum , que pode cau­ sar celulite ou granulom as na superfície cutânea exposta a águas de aquário ou pele lesionada em piscinas. Rifam picina m ais etam butol representam um a com binação terapêutica eficaz em alguns casos, em bora não se tenha realizado qualquer estudo abrangente a respei­ to. Além disso, algum as cepas de M. m arinum são suscetíveis à tetra ­ ciclina ou ao sulfam etoxazol-trim etoprim a.

Doenças Infecciosas 1068

■ FASCIITE NECROSANTE (Q uadro 125.1) A fasciite necrosante, antigam ente cham ada de gan ­ grena estreptocócica, pode estar associada ao Streptococcus do g ru ­ po A, a um a associação de bactérias aeróbias e anaeróbias ou ainda o correr com o parte da gangrena gasosa causada p o r Clostridium perfringens. Cepas de MRSA p rodutoras da toxina leucocidina de Panton-V alentine (LPV) já foram descritas com o causa de fasciite necrosante. O diagnóstico precoce pode ser difícil quando dor e febre inexplicáveis são as únicas m anifestações à apresentação. A tum efa­ ção se desenvolve e é seguida de edem a rijo e dor à palpação. C om a progressão, a induração verm elho-escura da epiderm e aparece junto com bolhas preenchidas com secreção azulada ou arroxeada. Mais tarde, a pele se torna friável e adquire coloração azulada, acastanhada ou enegrecida, estágio em que a trom bose de vasos sanguíneos na papila dérm ica (Fig. 125.1) é extensa. A extensão da infecção para o nível da fáscia profunda leva esse tecido a a dquirir um a aparência verde-acastanhada. A dissem inação rápida ocorre ao longo dos pla­ nos fasciais, através de canais venosos e linfáticos. Os pacientes nos estágios mais avançados apresentam -se toxêm icos e m anifestam com freqüência choque e falência de m últiplos órgãos.

A fasciite necrosante causada pela associação de bactérias aeró­ bias e anaeróbias se inicia com quebra na integridade de um a barreira de m em brana m ucosa, tal com o a m ucosa dos tratos gastrintestinal ou geniturinário. A p orta de entrada pode ser um câncer, um divertí­ culo, um a hem orroida, um a fissura anal ou um a ruptura uretral. O u­ tros fatores predisponentes incluem doença vascular periférica, d ia­ betes m elito, cirurgia e lesão abdom inal penetrante. A extensão para a área perineal resulta em um a síndrom e denom inada de gangrena de Fournier, que se caracteriza p or edem a m aciço da bolsa escrotal e do pênis com extensão para o períneo ou para a parede abdom inal e as pernas. A fasciite necrosante causada p or S. pyogenes aum entou em fre­ qüência e gravidade desde 1985. Existem duas apresentações clínicas distintas: aquelas sem po rta de entrada e aquelas com um a porta de entrada definida. As infecções da prim eira categoria geralm ente se iniciam profundam ente no local de um traum atism o leve não p e n e ­ trante, tal com o um a contusão ou um a distensão m uscular. É prová­ vel que a infecção local ocorra a p a rtir de um a bacterem ia tran sitó ­ ria, em bora a m aioria dos pacientes negue infecção estreptocócica prévia. Os pacientes afetados se apresentam apenas com dor severa e febre. N o curso tardio, os sinais clássicos de fasciite necrosante, como bolhas p ú rp u ras (violáceas), pele ú m ida e toxicidade progressiva, se desenvolvem. Nas infecções do segundo tipo, o S. pyogenes tam bém pode atingir a fáscia profunda através de um local de infecção c u tâ ­ nea ou traum atism o penetrante. Estes pacientes apresentam sinais precoces de infecção cutânea superficial com progressão p ara fasciite necrosante. Em am bos os casos, a toxicidade é grave e a disfunção renal pode preceder o desenvolvim ento de choque. Em 20-40% dos casos há concom itância de m iosite e, tal com o na gangrena gasosa (ver adiante), os níveis séricos de creatinofosfoquinase pod em estar acentuadam ente elevados. A fasciite necrosante p or associação de bactérias aeróbias e anaeróbias pode estar associada a gás no tecido profundo, m as em geral não há gás quando a causa é o S . pyogenes ou MRSA. A exploração cirúrgica im ediata, aprofundada até a fáscia e o m úsculo, é essencial. O tecido necrótico deve ser rem ovido ciru r­ gicam ente e a coloração de G ram e a cultura do tecido excisado são úteis para se estabelecer se há estreptococos do grupo A, associação de bactérias aeróbias e anaeróbias, MRSA ou espécies de Clostridium (ver Tratam ento, adiante).

■ MIOSITE E MIONECROSE (Q uadro 125.1) Pode ocorrer com prom etim ento m uscular na infec­ ção viral (p. ex., influenza, dengue ou infecção pelo vírus Coxsackie B) ou invasão parasitária (p. ex., triquinelose, cisticercose ou toxo­ plasm ose). E m bora possa o co rrer m ialgia na m aioria dessas infec­ ções, a dor m uscular intensa é característica da p leurodin ia (vírus Coxsackie B), da triquinelose e da infecção bacteriana. A rabdom ió­ lise aguda ocorre previsivelm ente na m iosite p o r clostrídios e na es­ treptocócica, m as tam bém pode estar associada aos vírus influenza, vírus Echo, Coxsackie, Epstein-B arr e à infecção p o r Legionella. A piom iosite geralm ente se deve ao S. aureus; é com um em áreas tropicais e na m aioria dos casos se desconhece a p o rta de entrada. Casos de piom iosite causados p o r MRSA pro d u zin d o a toxina LVP têm sido descritos entre crianças nos E stados U nidos. A infecção m uscular se inicia no local exato do traum a-ou do esforço m u scu ­ lar. A infecção perm anece localizada e não se desenvolve, a m enos que os m icrorganism os produzam a toxina 1 da síndrom e do choque tóxico ou certas enterotoxinas e que o paciente não ten h a os an ti­ corpos p ara as toxinas produzidas pelos m icrorganism os infectantes. Em contraste, S. pyogenes p o d e in d u zir m iosite prim ária (denom i­ nada miosite necrosante estreptocócica), associada à toxicidade sistê­ m ica grave. A m ionecrose coexiste com fasciite necrosante em cerca de 50% dos casos. A m bas são integrantes da síndrom e do choque tóxico estreptocócico. A gangrena gasosa geralm ente o co rre após lesões penetrantes graves que resultam na in te rru p çã o do su p rim en to sanguíneo e na

in tro d u ç ão de d etritos d e n tro das feridas. Tais casos de gangrena trau m ática são geralm ente causados pelas espécies clostridiais C. perfringens, C. septicum e C. histolyticum . R aram ente, a gangrena reco rren te ou latente po d e o c o rre r anos após o trau m atism o p e ­ netrante; os responsáveis provavelm ente são esporos latentes que residem no local da lesão prévia. A gangrena não trau m ática esp o n ­ tânea de pacientes com neu tro p en ia, câncer gastrintestinal, diverticulose ou radioterapia recente do abdom e é causada p o r várias espécies de clostrídios, das quais a m ais co m u m é C. septicum . A tolerância desse anaeróbio ao oxigênio provavelm ente explica p o r que ele pode iniciar infecção espontaneam ente em tecido n orm al de qualquer local do corpo. A gangrena gasosa do útero, especialm ente devida à C. sordellii, ocorreu historicam ente com o conseqüência do aborto ilegal ou auto-induzido e atualm ente tam bém acom panha o aborto espontâneo, o parto vaginal e a cesariana. Infecções p or C. sordellii em jovens, an te­ riorm ente m ulheres saudáveis, se apresentam com um único quadro clínico: pouca ou n en h u m a febre, ausência de secreção puru len ta, hipotensão refratária, edem a periférico extenso e efusões, hem oconcentração e um a contagem de leucócitos fortem ente elevada. A infecção é quase sem pre fatal, com a m orte ocorrendo rapidam ente. A m ionecrose anaeróbia sinérgica não clostridial, tam bém co­ nhecida com o m iosite cutânea necrosante e celulite necrosante si­ nérgica, é um a variante da fasciite necrosante causada po r bactérias aeróbias e anaeróbias m istas com a exclusão de m icrorganism os Clos­ tridium (ver Fasciite necrosante, anteriorm ente).

■ DIAGNÓSTICO

TRATAMENTO

Infecções da pele, músculos e tecidos moles

Uma descrição completa do tratam ento clínico de todas as en tid a ­ des apresentadas aqui está além do objetivo deste capítulo. C om o

um guia para o clínico na seleção do tratam en to apropriado, o Q u ad ro 125.2 cita os agentes antim icrobianos úteis para as infec­ ções cutâneas m ais com uns e m ais fulm inantes. F urúnculos, c arb ú n c u lo s e abscessos causados p o r MRSA e MSSA são com uns e o seu trata m e n to dep en d e do tam an h o da lesão. F u rú n cu lo s com d iâm e tro <2,5 cm são n o rm alm en te tratad o s com calor ú m ido. O s de m aio r d iâm e tro (4,5 cm de eritem a e en d u recim en to ) necessitam de drenagem cirúrgica e a ocorrência destas lesões m aiores em associação com febre, ca­ lafrios ou leucocitose requer tanto drenagem q uanto tratam en to antibiótico. Um estudo em crianças d em o n stro u que a drenagem cirúrgica isolada de abscessos (d iâm etro m éd io de 3,8 cm ) foi tão eficaz q uanto a sua com binação com o tratam e n to p o r trim etropim -sulfam etoxazol. E ntretanto, a taxa de recorrência de novas lesões foi inferior no g ru p o que sofreu drenagem e tra ta ­ m ento antibiótico. A exploração cirúrgica precoce e agressiva é essencial em ca­ sos suspeitos de fasciite necrosante, m iosite ou g angrena para (1) visualizar estru tu ras m ais profundas, (2) rem over tecido necrótico, (3) reduzir a pressão c o m p a rtim en ta l e (4) o b ter m aterial adequado para coloração de G ram e c u ltu ras aeróbias e anae­ róbias. A antibioticoterapia em pírica a propriada para infecções m istas p o r bactérias aeróbias e anaeró b ias po d e consistir em am picilina/sulbactam , cefoxitina ou as seguintes com binações: (1) clindam icina (600 a 900 m g IV de 8/8 horas) ou m etronidazol (500 m g de 6/6 horas) m ais (2) am picilina ou am picilina/ sulbactam (1,5-3 g IV de 6/6 horas) m ais (3) gentam icina (1,01,5 m g/kg de 8/8 horas). A infecção da fáscia e/o u do m ú sc u ­ lo p o r estreptococos do g ru p o A e p o r clostrídios tratad a com penicilina tem u m a taxa de letalidade de 20-50%. Em m odelos experim entais de fasciite/m iosite n ecrosante p o r estreptococos e clostrídios, a clindam icina exibiu eficácia acentuadam ente supe­ rior, porém não foram realizados ensaios clínicos com parativos. U m estudo prospectivo em crianças com infecção invasiva estreptocóccica do tipo A d e m o n stro u taxas de sobrevivência m ais elevadas com o tratam en to de clindam icina do que com a terapia pelo antibiótico beta-lactâm ico. O tratam e n to com oxigênio hiperbárico tam bém pode ser útil na gangrena gasosa causada por espécies de clostrídio. O tratam e n to antibiótico deve prosseguir até que todos os sinais de toxicidade sistêm ica se resolvam , todos os tecidos desvitalizados sejam rem ovidos e surja tecido de granulação (Caps. 136, 142 e 164). Em sum a, a apresentação e a gravidade das infecções de pele e tecidos m oles variam , e constituem um grande desafio para o clínico. Este capítulo fornece um a abordagem para o diagnóstico

Infecções da Pele, dos Músculos e dos Tecidos Moles

Este capítulo enfatizou a aparência física e a localização das lesões nos tecidos m oles com o indícios diagnósticos im portantes. A p ro ­ gressão tem poral das lesões e tam bém histórico de viagem, exposição ou m ordedura de anim ais, idade, situação de distúrbios subjacentes e estilo de vida do paciente tam bém são considerações cruciais no es­ treitam ento do diagnóstico diferencial. E ntretanto, m esm o o clínico experiente pode achar desafiador diagnosticar todas as infecções de tecidos moles som ente pela anam nese e pela inspeção. A tom ografia com putadorizada (Fig. 125.2) e a ressonância m agnética dos tecidos moles podem ser úteis na determ inação da profundidade da infecção e devem ser obtidas quando os pacientes apresentam lesões rap id a­ m ente progressivas ou com evidências de um a síndrom e da resposta inflam atória sistêmica. Esses exam es são especialm ente valiosos na definição de um abscesso localizado ou na detecção de gás tecidual. Infelizm ente, podem revelar som ente edem a de tecidos m oles e, as­ sim, não são específicos para infecções fulm inantes, com o a fasciite necrosante ou a m ionecrose causada p o r Streptococcus do grupo A (Fig. 125.2), em que não se encontra gás nas lesões. A aspiração da borda em expansão ou a biópsia com punch e congelação p odem ser úteis se os resultados forem positivos, m as aproxim adam ente 80% dos casos ocorrem resultados falsos negati­ vos. Existem evidências de que a aspiração isolada pode ser superior à injeção e à aspiração com solução salina a 0,9%. Os cortes conge­ lados são especialm ente úteis na distinção de SPEE da NET e m uito valiosos nos casos de fasciite necrosante. A inspeção cirúrgica aberta com desbridam ento conform e indicação é, sem dúvida, a m elhor m aneira de se determ inar a extensão e a gravidade da infecção e de se obter m aterial p ara coloração de G ram e cultura. Essa co n d u ta agressiva é im p o rtan te e pode salvar vidas, se for realizada p re co ­ cem ente no decorrer de infecções fulm inantes com evidências de toxicidade sistêmica.

Figura 125.2 Tomografia computadorizada mostrando edema e inflama­ ção da parede do tórax à esquerda em um paciente com fasciite necrosante e mionecrose por Streptococcus do grupo A.

1069

QUADRO 125.2

Tratamentos das infecções cutâneas mais comuns

Diagnóstico/infecção

Tratamento de escolha

Tratamento alternativo

Ver também os Cap(s).

Mordeduras de animais (profilaxia ou infecção inicial)3

Amoxicilina/clavulanato, 875/125 mg VO 2 vezes/dia

Doxiciclina, 100 mg VO 2 vezes/dia

e24

Mordeduras de animais3 (infecção já estabelecida)

Ampicilina/sulbactam, 1,5 a 3,0 g IV a cada 6 h

Clindamicina, 600 a 900 mg IV a cada 8 h

e24

mais Ciprofloxacino, 400 mg IV a cada 12 h ou Cefoxitina, 2 g IV a cada 6 h

Angiomatose bacilar

Eritromicina, 500 mg V0 4 vezes/dia

Doxiciclina, 100 mg V0 2 vezes/dia

160

Herpes simples (genital primário)

Aciclovir, 400 mg V0 3 vezes/dia durante 10 dias

Fanciclovir, 250 mg V0 3 vezes/dia durante 5 a 10 dias

179

ou Valaciclovir, 1.000 mg VO 2 vezes/dia durante 10 dias Herpes-zóster (hospedeiro imunocompetente > 50 anos de idade)

Aciclovir, 800 mg V0 5 vezes/dia durante 7 a 10 dias

Fanciclovir, 500 mg V0 3 vezes/dia durante 7 a 10 dias

180

ou Valaciclovir, 1.000 mg V0 3 vezes/dia durante 7 dias

Celulite (estafilocócica ou estreptocócica*1)

Oxacilina, 2 g IV a cada 4 a 6 h

Cefazolina, 1 a 2 g a cada 8 h

135,136

ou Ampicilina/sulbactam, 1,5 a 3,0 g IVa cada 6 h ou Eritromicina, 0,5 a 1,0 g IV a cada 6 h ou Clindamicina, 600 a 900 mg IV a cada 8 h

Infecção cutânea por MRSA"

Vancomicina, 1 g IV a cada 12 h

Linezolida, 600 mg IV a cada 12 h

135

Fasciite necrosante (por estreptococos do grupo A6)

Clindamicina, 600 a 900 mg IV a cada 6a8h

Clindamicina, 600 a 900 mg IV a cada 6 a 8 h

136

mais

Cefalosporina (primeira ou segunda gerações)

mais

Penicilina G, 4 milhões de unidades IV a cada 4 h Fasciite necrosante (associação de aeróbios e anaeróbios)

Doenças Infecciosas

Ampicilina, 2 g IV a cada 4 h

Vancomicina, 1 g IV a cada 6 h

mais

mais

Clindamicina, 600 a 900 mg IV a cada 6a8h

mais

mais

Ciprofloxacino, 400 mg IV a cada 6 a 8 h

164

Metronidazol, 500 mg IV a cada 6 h

Ciprofloxacino, 400 mg IV a cada 6 a 8 h Gangrena gasosa

Clindamicina, 600 a 900 mg IV a cada 6a8h

mais

Clindamicina, 600 a 900 mg IV a cada 6 a 8 h

mais

Cefoxitina, 2 g IV a cada 6 h

Penicilina G, 4 milhões de unidades IV a cada 4 a 6 h

142

*

8Pasteurella multocida, uma espécie usualmente associada com mordedura de cães e gatos, é resistente a cefalexina, dicloxacilina, clindamicina e eritromicina. Eikenella corrodens, uma bactéria associada com mordeduras humanas, é resistente a clindamicina, penicilinas penicilinase-resistentes, e metronidazol, mas é sensível a sulfametoxazol + trimetoprim e fluoroquinodonas. “A frequência da resistência a eritromicina em estreptococos do grupo A é atualmente - 5 % nos Estados Unidos, mas alcança 70 a 100% em alguns países. A maioria, mas não a totalidade, dos estreptococos do grupo A resistentes a eritromicina são suscetíveis a clindamicina. Aproximadamente 90-95% dos Staphyiococcus aureus são sensíveis a clindamicina. Infecções hospitalares graves por S. aureus ou infecções comunitárias por S. aureus que não respondem ao tratamento com beta-lactâmicos recomendados nesta tabela podem ser causados por cepas meticilino-resistentes, necessitando uma troca para vancomicina ou linezolida. "Algumas cepas de S. aureus resistentes à meticilina (MRSA) podem permanecer a tetraciclina e sulfametoxazol-trimetoprim. Daptomicina (4 mg/kg IVa cada 24 horas) ou tigeciclina (100 mg de dose de ataque seguido de 50 mg IV a cada 12 horas) são tratamentos alternativos para MRSA.

e o entendim ento dos m ecanism os fisiopatológicos que essas in ­ fecções envolvem. Inform ações m ais detalhadas são encontradas nos capítulos sobre as infecções específicas.

1 070

BIBLIOGRAFIA AI, S t e v e n s DL: Streptococcal infections in skin and soft tissues. N Engl J Med 334:240,1996 B r e m a n JG, H e n d e r s o n DA: Diagnosis and management of smallpox. N Engl J Med 346:1300,2002 B is n o

M et al: Randomized, controlled trial of antibiotics in the manage­ ment of community-acquired skin abscesses in the pediatric patient. Ann Emerg Med 55:401,2010 F r i d k i n S K et a l: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus disease in three communities. N Engl J Med 352:1436,2005 M i l l e r LG et al: Necrotizing fasciitis caused by community-associated me­ thicillin-resistant Staphylococcus aureus in Los Angeles. N Engl J Med 352:1445, 2005 N o r r b y - T e g l u n d A, S t e v e n s DL: Novel therapies in streptococcal toxic shock syndrome: Attenuation of virulence factor expression and modulation of host response. Curr Opin Infect Dis 11:285,1998 S t e v e n s DL: Streptococcal toxic shock syndrome associated with necrotizing fasciitis. Annu Rev Med 51:271, 2000 D uong

CAPÍ TULO

126

Osteomielite

------- : Necrotizing soft tissue infections. Curr Treat Opt Infect Dis 2:359, 2000

------- et al: Practice guidelines for the diagnosis and manage­ ment of skin and soft-tissue infections.Clin Infect Dis 41:1373, 2005 T a l a n DA et al: Bacteriologic analysis of infected dog and cat bites. Emergency Medicine Animal Bite Infection Study Group. N Engl J Med 340:85, 1999 Z i m b e l m a n J et al: Improved outcome of clindamycin compared with beta-lactam antibiotic treatment for invasive Streptococcus pyogenes infection. Pediatr Infect Dis J 18:1096,1999

QUADR0126.1

Microrganismos que causam osteomielite

Microrganismo

Bactérias encontradas com frequência Staphylococcus aureus

Frequentemente focos metastáticos com bacteremia Considerar cirurgia precoce Estafilococos que não o S. aureus (coagulase-negativos)

Em geral associado a material estranho ou implantes

Estreptococos

Pode disseminar rapidamente através dos tecidos moles

Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella, outros)

Variação considerável de suscetibilidade antibiótica

Produção de biofilme

Pseudomonas aeruginosa

Cada vez mais resistente a antibióticos Sucesso freqüente de outras bactérias quando terapia inicial falha

CAPÍTULO 126

Aumento da resistência a antibiótico com excesso de uso Pode tornar-se resistente a antibióticos durante terapia

■ ETIOLOGIA (QUADR0126.1) A principal causa bacteriana de osteom ielite é o Staphylococcus a u ­ reus. Os m icrorganism os G ram -negativos, tais com o Pseudomonas aeruginosa e Escherichia coli, estafilococos coagulase-negativos, enterococos e p ro p ionibacteria tam bém p o d e m estar envolvidos. O M ycobacterium tuberculosis é um a causa com um de osteom ielite em países com recursos m édicos lim itados; outras espécies de m i­ cobactérias que infectam osso incluem M. m arinum , M. chelonei e M . fortuitum . As etiologias de fungos incluem Candida, Coccidioides, Histoplasma e espécies de Aspergillus. M ecanism os patogênicos não infecciosos que podem causar doença m im etizando osteom ielite in­ cluem necrose avascular, artrite reum atoide, neuropatia com trau m a­ tism o crônico, gota e doenças malignas. O evento, ou os eventos que desencadeiam a evolução para os­ teom ielite variam m uito. Im plantes de prótese articular e dispositivos de estabilização que estão sendo cada vez m ais usados em cirurgia o rtopédica são associados a infecções com plexas. O traum atism o tam bém é um a causa com um de infecção, especialm ente quando há envolvim ento de um a ferida e há contam inação de osso ou te ­ cido circundante, juntam ente com dano ou destruição significativa. M esm o na ausência de um a ferida aberta ou um a fratura exposta, o tecido danificado e sangue extravasado podem retardar a circulação, o que estabelece um m eio favorável para o crescim ento de bactérias que podem atingir a área através de baixo nível de bacterem ia a p a r­ tir da circulação venosa periférica ou de canais linfáticos distais. A bacterem ia - se causada p or endocardite ou devido a sem eadura a

Mais provável patógeno bacteriano Agressivo, invasivo

Alan D. Tice A osteomielite, um a infecção óssea que leva à destruição do tecido e m uitas vezes à debilidade, pode ser causada p or um a am pla v arieda­ de de bactérias (incluindo m icobactérias) e fungos e pode estar as­ sociada a infecções virais. Seu tratam ento deve ser individualizado e depende de inúm eros fatores, incluindo o m icrorganism o causador, o osso específico envolvido, o suprim ento vascular, a função nervosa, corpos estranhos, lesões recentes, o estado fisiológico do hospedeiro e com orbidades associadas. O espectro da doença pode variar de ex­ tensa (p.ex., osteomielite tibial e vertebral) a localizada (p.ex., invasão óssea associada a um abscesso dentário). Dois sistem as im portantes de classificação para a osteom ielite são utilizados na tom ada de deci­ sões sobre a terapia clínica e cirúrgica. Lee e W aldvogel classificaram os casos com o agudos ou crônicos, hem atogênicos ou contíguos, e com ou sem com prom etim ento vascular. O sistem a de classificação de Cierny e M ader para osteom ielite de ossos longos abrange a loca­ lização e extensão da infecção, bem com o inúm eros outros fatores.

Comentário

Pode estar relacionado com contaminação

Microrganismos incomuns Bactérias anaeróbias

Em geral misturadas com bactérias aeróbias Podem ser sinérgicas Sobrevida dependente de tecido desvitalizado ✓

Bartonella henselae

Associada a arranhadura do gato e provavelmente a pulgas

Espécies de Brucella

Proeminente em países em desenvolvimento, especialmente com leite não pasteurizado

Fungos

Candida é o gênero mais provável Considerável variação na suscetibilidade, dependendo da espécie Cirurgia pode ser útil se infecção for invasiva

Mycobacterium tuberculosis

Pode envolver qualquer osso Osteomielite vertebral comum em alguns países

Micobactérias que não a M. tuberculosis

Precisa de meio de cultura especial para recuperação

Vírus

Associado a algumas infecções virais, como varicela e varíola

1071

p a rtir de outros locais de infecção (p.ex., abscessos, furúnculos ou dispositivos vasculares) - tam bém é um fator etiológico freqüente na osteom ielite. E studos de bacterem ia p or S. aureus indicam um a taxa de osteom ielite m etastática que se aproxim a de 28%, se h o u ­ ver um a prótese articular existente; a bacterem ia p o r S. aureus pode ser com plicada pelo envolvim ento de cepas resistentes à m eticilina (MRSA), que estão progressivam ente substitu in d o cepas que são mais suscetíveis a antibióticos. As circulações sobrepostas do trato urinário e coluna vertebral podem ser u m a fonte de osteom ielite ver­ tebral devido a patógenos do trato urinário tais com o Escherichia coli e Klebsiella. O utros fatores predisponentes incluem um suprim ento arterial e venoso precário, que pode lim itar a perfusão óssea até ao p onto de um a resposta inadequada e cicatrização precária, m esm o em pacientes com função norm al. Os fatores do hospedeiro, com o diabetes e suas conseqüências co ntribuem significativam ente para o desenvolvim ento de osteom ielite através de com prom etim ento da im unidade com hiperglicem ia, perda da sensibilidade, doença vascu­ lar e insuficiência renal.

■ EPIDEMIOLOGIA

Doenças Infecciosas

Nos E stados U nidos, a osteom ielite aguda afeta aproxim adam ente 0,1-1,8% da população adulta saudável em outros aspectos. Depois de um a perfuração no pé, 30-40% dos adultos com diabetes desen­ volvem osteomielite. Neste país, tem havido um a grande m udança no perfil de d eterm inados agentes patogênicos bacterianos, com a em er­ gência de cepas de MRSA na últim a década. MRSA to rnou -se um a fonte de grande preocupação em hospitais, especialm ente após c iru r­ gia. A m orbidade e as conseqüências econôm icas parecem ser m aio­ res para osteom ielite p or MRSA do que para osteom ielite p o r cepas de S. aureus sensíveis à m eticilina. No entanto, não se sabe se estes resultados m ais precários po r MRSA são devidos a fatores de virulên­ cia novos ou m ais destrutivos. Em vez disso, eles podem ser sim ples­ m ente o resultado de um atraso no tratam ento antim icrobiano eficaz. Os tipos e etiologias de osteom ielite variam p o r região e com o tem po. Os Estados U nidos têm observado um au­ m ento das infecções relacionadas com o uso crescente de cirurgia ortopédica para correção de deform idades e im plantação de parafusos, pinos, hastes, placas, articulações e próteses. Com o enve­ lhecim ento das populações e a epidem ia de obesidade e diabetes em alguns países, a frequência destes fatores predisponentes continua a aum entar, exigindo adaptações nas abordagens de tratam ento. Q ual­ quer tipo de instrum entação pode levar a infecção em um a pequena proporção de casos. A osteomielite atribuível a dispositivos ortopédi­ cos e intervenções cirúrgicas é consideravelm ente m enos com um em países com recursos médicos lim itados, onde a tuberculose pode ser a infecção dom inante e a brucelose não é incom um . Em m uitas destas áreas, as lesões agrícolas, os acidentes industriais e as feridas de guerra são m uito m ais com uns do que nos países ricos e os patógenos que causam infecção refletem essas lesões. A osteom ielite é m ais com um em situações em que as feridas não podem ser prontam ente debridadas e reparadas, os laboratórios de m icrobiologia não estão p ro n ta ­ m ente disponíveis e há escassez de agentes antim icrobianos eficazes.

■ PATOGENIA O fator predisponente mais com um para osteom ielite é um a área de osso ou tecido circundante contíguo que é anorm al em term os de viabilidade, suprim ento sanguíneo, sensação ou edem a. O tecido le­ sionado não só com prom ete a circulação saudável para a área, m as pode retardar o fluxo de sangue venoso e linfático, fornecendo assim nutrientes para as bactérias e favorecendo dano contínuo. Fatores do hospedeiro com o m á nutrição e im unossupressão tam bém podem ser relevantes. Diabetes em adultos constitui o risco m ais significa­ tivo. A neuropatia diabética adiciona-se à progressão da osteom ie­ lite pois o paciente pode não ter consciência da infecção à m edida que ela se espalha para o osso; as conseqüências incluem m ilhares de am putações a cada ano. O utras fontes de im unossupressão, com o a quim ioterapia e tratam ento com glicocorticoides ou inibidores do fator de necrose tum oral (TNF), tam bém inibem m ecanism os n o r­ m ais de defesa e, assim, predispõem a infecções m ais freqüentes e

1072

graves cujos sintom as são d im inuídos devido às respostas inflam a­ tórias reduzidas. As bactérias envolvidas na osteom ielite perpetuam -se através da elaboração de toxinas que danificam ainda m ais os tecidos, incluindo ossos. S. aureus é p articularm ente p erito nesse caso; ele coloniza a área nasal em cerca de 33% dos indivíduos saudáveis e pode produzir um a grande variedade de citocinas, enzim as, e toxinas que destroem o tecido e afetam a resposta de neutrófilos. Algum as bactérias S aureus sobrevivem à captação para os vacúolos fagocíticos de m acró­ fagos e continuam a causar doenças e recrudescim ento pela persis­ tência em evitar os m ecanism os de defesa usuais. Essa capacidade de “hibernação” e persistência pode possibilitar que o S. aureus p erm a­ neça dorm ente p or décadas antes de a infecção irrom per nos locais de lesões antigas (p.ex., estilhaços ou outros ferim entos penetrantes). Estafilococos coagulase-negativos geralm ente não são tão virulentos com o o S. aureus m as descobriu-se que persistem através da produção de um biofilm e que os protege do hospedeiro e, aparente­ m ente, possibilita-lhes existir p o r m uitos anos em próteses articula­ res, com sintom as m ínim os. A extensão em que os outros organis­ m os usam biofilm e para sua vantagem não é clara, m as a produção de biofilm e, provavelm ente, desem penha um papel significativo na osteomielite, especialm ente as form as crônicas. Várias bactérias podem ser recuperadas de culturas, especial­ m ente quando há um a ferida de entrada. As decisões sobre quais devem ser alvo de antibioticoterapia são m uitas vezes difíceis. M icró­ bios com uns que habitam e colonizam a pele geralm ente não preci­ sam ser tratados e o tratam ento excessivo na verdade resulta em to ­ xicidade desnecessária e aum enta a resistência antim icrobiana entre os organism os que sobrevivem . Bactérias anaeróbias podem m uitas vezes ser recuperadas e podem desem penhar um papel sinérgico com patógenos habituais ou incom uns; terapia específica às vezes é bené­ fica nessas situações. Os fatores intrínsecos de organism os que são responsáveis pela persistência e destruição óssea ainda não foram identificados. No entanto, existe provavelm ente u m a variação de cepa para cepa nos fatores de virulência produzidos p o r clones particulares, sendo que algum as cepas consequentem ente são m uito m ais virulentas do que outras. A prevenção da produção de biofilm e m erece investigação a este respeito.

Osteomielite A m elhor abordagem para o cuidado de um paciente com osteo­ m ielite significativa é m o n tar um a equipe de profissionais que p o ­ dem trabalhar em conjunto na análise da m icrobiologia da infec­ ção e tom ar decisões sensatas sobre antibioticoterapia e cirurgia. O program a m ais eficaz irá incluir a avaliação e adm inistração de antibióticos, m icrobiologia, farm acologia, níveis de glicose, doença vascular, neuropatia e função renal, com acom panham en­ to rigoroso p or um m édico experiente, que esteja ipteressado em liderar a equipe na coordenação do cuidado. Q uando houver suspeita de osteom ielite, é necessária um a abordagem cuidadosa e m etódica (ver “M anifestações Clínicas e D iagnóstico”, adiante). Os pacientes devem ser instruídos sobre o significado de u m a infecção que envolve ossos, especialm ente se os fatores de risco não puderem ser elim inados. Os exames de sangue, culturas, radiografia padrão, cintilografias, biópsias e ci­ rurgias podem todos ser necessários para um diagnóstico claro e delineam ento com pleto do agente patogênico. A coleta dessa in ­ form ação de base pode ser m uito im portante tanto na tom ada de decisão precoce com o na tardia. As avaliações iniciais para osteom ielite devem ser agressi­ vas, pois a infecção pode p rogredir rapidam ente na ausência de terapia antibiótica eficaz contra a am pla variedade de patógenos potenciais. Inadequações nas culturas, cirurgia ou contem porização de m edidas p odem agravar consideravelm ente os danos causados pela infecção. A hospitalização pode ser indicada para

um a avaliação m ultidisciplinar rápida, de im agem e de estabiliza­ ção de infecções complexas, tais com o com pé diabético. A terapia am bulatorial pode não ser adequada para o trabalho em equipe e intervenções necessárias. A internação precoce e procedim entos podem na verdade e ncurtar a duração da internação. O m édico deve inform ar ao paciente sobre o valor de todas as avaliações necessárias, as im plicações da cirurgia e a possibi­ lidade de um curso prolongado de antibiótico intravenoso, seja no hospital ou em casa. O m edo de am putação de um paciente pode levar a atrasos desordenados na busca p or tratam ento que possibilitam que a infecção evolua. Além disso, não é incom um um paciente recusar cirurgia e am putação em bora tais tratam en ­ tos aum entem claram ente a probabilidade de um estilo de vida funcional. Portanto, é m elhor preparar os pacientes no início se houver a possibilidade de resultados negativos, com o a am puta­ ção e, talvez, para estabelecer critérios e prazos para o sucesso ou fracasso do tratam ento e intervenções.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E DIAGNÓSTICO O diagnóstico de osteom ielite aguda d entro das prim eiras sem anas de início é im portante e é relativam ente fácil. Se não se fizer o diag­ nóstico, no entanto, os sintom as podem tornar-se crônicos, com p ro ­ gressão lenta ou um a fase dorm ente de vários anos. A nam nese e exame físico com pletos são os principais pilares de avaliação para osteomielite. Um padrão claro de dor, inchaço e, p o s­ sivelmente, drenagem após cirurgia ou lesão, deve levantar suspeita, m as esses indicadores não podem estar todos presentes, m esm o em um paciente com neuropatia, com prom etim ento da circulação, ede­ m a crônico, falência de órgãos, diabetes ou outros fatores predisponentes. Perguntas diretas sobre lesões prévias, infecções, cirurgias, ou im plante de aparelho - m esm o décadas antes - pode gerar inform a­ ções im portantes para orientar antibioticoterapia em pírica e cirurgia. U m a história de lesão é particularm ente im portante, m esm o se a pele não estiver rom pida e não houver sinais clínicos de bacterem ia. Não é incom um um a lesão do tecido m ole servir com o um nin h o de in ­ fecção óssea secundária, presum ivelm ente sem eada p or baixo nível de bacterem ia e, que, m uitas vezes, ocorrem sem sintom as. O utras fontes de sem eadura podem incluir furúnculos, abcessos, celulite, ou locais de injeção. Um exam e cuidadoso é essencial na identificação de outros fatores predisponentes e avaliação do papel de com orbidades, tais com o neuropatia, doença arterial, insuficiência venosa e traum atism o crônico que pode levar a um acúm ulo grave de calos nos pés insensíveis. A consideração e a avaliação cuidadosas de distúrbios que podem im itar ou acom panhar osteomielite são essenciais. A rtrite, gota, isquemia, neuropatias, e cirurgia recente podem ser diagnosticadas quando osteomielite é a causa real dos sintom as com o um cofator. Por exem ­ plo, a dor nas costas crônica pode ser atribuída a artrite degenerativa, mas pode haver um a perda substancial de função neurológica se a dor for realm ente causada por discite com osteomielite vertebral. O diagnóstico correto precoce de osteom ielite tem im plicações cruciais para a função tardia, deficiência, custo do tratam ento e risco de um desfecho fatal. Um a variedade de ferram entas deve ser utili­ zada para diagnosticar definitivam ente ou descartar conclusivam en­ te um a infecção. Um raio X padrão é um bom ponto de p artida que pode revelar um a variedade de anorm alidades (Fig. 126.IA ) e pode elim inar a necessidade de estudos de im agem com plem entares. Per­ da óssea, sequestros, elevação periosteal ou inchaço (que podem se desenvolver no início) e as som bras em to rn o de corpos estranhos são marcas registradas da infecção óssea. No entanto, estes resultados tam bém podem ser encontrados com outros distúrbios, com o tu m o ­ res, traum atism o, necrose avascular e gota. Im agens padrão bidim en­ sionais podem ter valor lim itado na avaliação de ossos complexos. O valor de radiologia pode ser lim itado pelo tem po necessário para um a infecção tornar-se aparente; a dissolução real ou a reabsorção do osso devido a infecção pode não ser aparente p or várias sem anas ou mais. D ependendo dos resultados iniciais de raios-x, investigações adi­ cionais com técnicas invasivas podem ser adequadas. A drenagem

de pus p o r aspiração com agulha através de um a área lim pa de um a coleção fechada não apenas docum enta infecção óssea m as tam bém possibilita a recuperação e avaliação do patógeno(s). Um a cultura de um swab de ferida pode ser de algum valor, m as é claram ente m enos confiável na identificação do verdadeiro agente causador, que pode estar presente no osso, m as ausente da sua superfície. A biópsia for­ nece inform ações m icrobiológicas m ais precisas do que aspiração com agulha e fornece tecido para exam es de patologia, que podem ser úteis. A lguns organism os que geralm ente não são recuperados (em tem po hábil ou em m om ento algum ) p o r culturas padrão podem ficar visíveis com coloração especial de am ostras de tecido. Infeliz­ m ente, o tam anho da agulha usada para biópsia pode não ser apro­ priado para ossos pequenos das m ãos ou pés. A exploração cirúrgica aberta, biópsia e drenagem , que podem fornecer am ostras de tecido de alta qualidade para a cultura e patologia e oferecer um a visão do osso infectado e área circundante, tam bém deve ser considerada. O tecido necrosado pode ser rem ovido e a circulação avaliada com um procedim ento. A reação em cadeia da polim erase e outras tecnologias de sequenciam ento estão sendo cada vez m ais utilizadas para detec­ tar e identificar organism os específicos, e até m esm o para determ inar suas suscetibilidades - dentro de algum as horas ao invés de dias ou semanas. Inform ações sobre cepas específicas de m icrorganism os incom uns podem ter seu valor, especialm ente em casos difíceis. Os exam es laboratoriais são úteis na avaliação de osteom ielite, m as geralm ente não p roduzem inform ações específicas relevantes para a etiologia ou a gravidade. L eucocitose pode ser observada na infecção aguda, m as é m enos provável na infecção crônica, que tam ­ bém pode ser associada a anem ia. A determ inação da velocidade de hem ossedim entação (VHS) é um a ajuda sim ples e barata para o diagnóstico; serve com o um indicador de resposta com infecções por S. aureus, m as não é tão útil para infecções G ram -negativas porque as citocinas e os elem entos inflam atórios que resultam em elevações são diferentes para infecções G ram -positivas (Staphylococcus aureus) do que para infecções G ram -negativas. A m ensuração da proteína C -reativa (PCR) pode ser útil, especialm ente na avaliação das crian­ ças, m as pode não ser útil com o u m a determ inação de VHS em al­ guns casos. As alterações de PCR ocorrem m ais cedo em resposta a infecção bacteriana. Tanto as determ inações de VHS com o as de PCR têm lim itações significativas em doenças m ultifatoriais, com valores elevados que refletem condições diferentes da osteom ielite. O utros exam es laboratoriais para doenças associadas a perda óssea que podem im itar ou com plicar osteom ielite devem incluir m edição dos níveis de glicose e testes para insuficiência renal, gota, vasculite e doenças reum atoides. E studos de im agem adicionais podem ser de valor se o diagnós­ tico perm anecer incerto. T C pode delinear o osso m ais claram ente do que a radiografia padrão e oferece exibições tridim ensionais que podem ser extrem am ente úteis na detecção de anorm alidades e de­ senvolver um a abordagem cirúrgica. A RM (Fig. 126.1B-D) fornece imagens de alta qualidade do tecido m ole em torno da anorm alidade óssea e pode ser essencial no diagnóstico de um abscesso epidural relacionado com osteom ielite vertebral. Exam es com tecnécio e de isótopos de leucócitos oferecem inform ações sobre a atividade do processo da doença e o local afetado(s). E m bora estas ferram entas de triagem adicionais possam ser úteis na avaliação e tom ada de deci­ sões, elas podem não ser rentáveis.

TRATAMENTO

Osteomielite

A terapia para osteom ielite é um desafio p or causa da variedade de m icrorganism os causadores, as com orbidades com uns, a n e ­ cessidade de um curso prolongado e adm inistração IV, as lim ita­ ções físicas freqüentes do paciente e altos custos. Uma abordagem terapêutica agressiva se justifica dadas as terríveis conseqüências de falha de terapia clínica, que pode incluir perda de m em bros. Q uanto m ais cedo a infecção é diagnosticada e tratada, m elhor o resultado e m enos danos ocorrem d urante o atraso na interven­ ção. Deve-se usar antibioticoterapia agressivam ente para parar a

Doenças Infecciosas

c Figura 126.1

D

(A) Imagem radiológica padrão indica infecção com esclerose da tíbia proximal e elevação perióstea e destruição óssea evidente com uma cavidade aparente e a sugestão de seqüestro na tíbia mediai proximal. (B, C) Imagens de ressonância magnética mais claramente visualizam a anatomia do osso e tecido mole, confirmando uma infecção extensa com destruição da tíbia proximal que se

estendeu para os tecidos moles circundantes e articulação, bem como um anel de calcificação mais compatível com um abscesso. (D) RM longitudinal mostra a exten­ são da destruição longitudinal do osso e envolvimento de partes moles com realce de contraste que sugere medula viável a partir do meio para a diáfise distai da tíbia.

progressão da doença e ela deve ser p rojetada para evitar o d e ­ senvolvim ento de organism os resistentes. A intervenção cirúrgica precoce (p.ex., desbridam ento) pode confirm ar a infecção, id en ­ tificar e caracterizar os agente(s) etiológico(s) e rem over o teci­ do m orto ou desvitalizado que pode estar fornecendo nutrientes para as bactérias e possibilitando que elas se espalhem . Um a va­ riedade de antibióticos está disponível para a m aioria dos agentes patogênicos prováveis (Tabela 126.2), em bora o patógeno m ais com um - S. aureus - continue a desenvolver m ecanism os para evitar esses m edicam entos. As cepas de MRSA representam um problem a crescente tanto em hospitais com o na com unidade. Es­

tafilococos e enterobactérias resistentes a ainda m ais antibióticos do que MRSA parecem estar evoluindo. Os alvos m ais c o m u n s p a ra a tera p ia a n tib ió tica em pírica são os estafilococos, que são c arre g ad o s assin to m a tic am e n te nas n a rin a s e em to rn o delas p o r quase 33% das pessoas sau­ dáveis. O s a n tib ió tic o s (3-lactâm icos c o m u n s p ro p o rc io n a m excelentes resu ltad o s c o n tra as cepas de S. aureus sensíveis a m eticilina. A oxacilina e nafcilina são agentes de prim eira linha, m as p o ­ dem provocar reações m ais adversas do que as cefalosporinas. A cefazolina é um a alternativa razoável no hospital, m as a ceftriaxo-

1074 éL

QUADRO 126.2

Antibióticos para o tratamento de osteomielite

I Microrganismo Staphilococcus aureus suscetível a meticilina

Agente antimicrobiano

Dosagem

Comentários

Oxacilina ou nafcilina*

2 g IV 6/ 6h

Pode ser mais ativo do que cefalosporinas Mais difícil do que cefalosporinas para administrar por longos períodos

Cefalosporinas

Cefazolina: 2 g IV 8/ 8h

Ceftriaxona vantajosa com ATPA

Ceftriaxona: 1 -2 g IV 24/24h Clindamicina3

600-900 mg IV 8/8h

Não bem estudado para osteomielite Forma oral possível (300-600 mg oral 8/ 8h) Resistência significativa e crescente Toxicidade diferente da dos antibióticos (3-lactâmicos

S. aureus resistente a meticilina

Vancomicina

15 mg/kg IV 12/12h

Cepas com CIM de >2 (xg/mL podem não responder bem.

Daptomicina3

4 -6 mg/kg IV 24/24h

Promissor, mas preocupação sobre efeitos adversos com terapia prolongada

Linezolida

600 mg IV ou V0 12/12h

Eficácia e efeitos adversos com terapia prolongada não conhecidos

Penicilina

5 mU IV 6/ 6h ou 20 mU/dia por Infusão contínua

Bacteriostática Estreptococos

Enterococos

Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella, outras) Pseudomonas aeruginosa

Nem todos os estreptococos são suscetíveis Ceftriaxona (1 g/dia IV ou IM) e ampicilina (12 g/dia IV) são alternativas

Penicilina

Como anteriormente

mais gentamicina

5 mg/kg/dia IV

Vancomicina

Como anteriormente

Se cepa for suscetível

Ceftriaxona ou outra cefalosporina

Como anteriormente

Se cepa for suscetível

Ciprofloxacino

400 mg IV a cada 8-12h

500-750 mg a cada 8 -1 2h Se cepa for suscetível

Ciprofloxacino

Como anteriormente

Resistência pode desenvolver durante terapia; se cepa for resistente, fármacos a considerar incluem cefepima e ceftazidima

Se cepa for suscetível

Abreviações: CIM, concentração inibitória mínima; ATPA, antibioticoterapia parenteral ambulatorial. * N. de R. T.: Nafcilina não está disponível no Brasil.

na é preferida com o fárm aco am bulatorial porque p ode ser a d m i­ nistrada (por via IV ou IM) apenas um a vez p or dia. As cepas de MRSA foram controladas com vancom icina po r m uitos anos, mas esse fárm aco parece estar p erdendo sua eficá­ cia contra esses m icróbios. Novos antibióticos foram projetados para atender a essa necessidade, em bora a sua eficácia não tenha sido docum entada. No am bulatório, a vancom icina não parece ser tão eficaz contra a osteomielite estafilocócica sensível à m eticili­ na com o a oxacilina ou ceftriaxona. Publicações sobre o valor da daptom icina para osteom ielite são encoraj adoras. A tigeciclina é ativa contra MRSA, mas é apenas bacteriostática e não tem ainda um registro bem estabelecido de desfechos. A telavancina tam bém pode ser de valor contra estafilococos resistentes a vancom icina mas ainda não foi adequadam ente testada para infecções ósseas. O utros agentes antim icrobianos para uso co n tra infecções p or estafilococos incluem linezolida, que oferece a vantagem de form ulações tanto orais com o IV m as é bacteriostática e ainda não foi bem estudada. Além disso, a sua utilização - em bora apa­ rentem ente m enos cara do que a de outros fárm acos parenterais está lim itada pelo seu custo. A clindam icina tam bém pode ser u ti­ lizada tanto com o um agente IV com o oral, em bora a resistência antim icrobiana seja um problem a crescente. A rifam picina, um adjuvante potencial para outros agentes antiestafilocócicos, é al­ tam ente ativa in vitro e pode p e n etrar vacúolos fagocíticos para alcançar os estafilococos no interior. Infelizm ente, há desenvol­ vim ento rápido de resistência se a rifam picina for utilizada isola­ dam ente e os resultados clínicos nem sem pre são tão bons quanto o previsto. O utros agentes, tais com o am inoglicosídios, in ibido­

res de ácido fólico e m acrolídios, podem desem penhar um papel lim itado; eles geralm ente não são tão eficazes nem tão tóxicos quanto outros agentes disponíveis. As fluoroquinolonas oferecem tanto opções terapêuticas orais como intravenosas e frequentem ente são incluídas na recom enda­ ção padrão para o tratam ento de m uitas cepas sensíveis de espécies de Enterobacteriaceae e Pseudomonas. Fárm acos dessa classe têm , no entanto, algum as lim itações em term os de resistência emergente (m esm o durante a terapia) e podem exercer alguns efeitos neurom usculares adversos (p.ex., ru p tu ra do tendão e cicatrização deficiente) que podem ser particularm ente relevantes para os cursos prolongados de antibióticos norm alm ente necessários para curar a infecção. Em geral, as fluoroquinolonas não deve ser utilizadas para tratar as infecções p or S. aureus p o r causa dessas lim itações e da disponibilidade de antibióticos mais bem estudados. A via ideal e a duração da terapia para osteom ielite perm ane­ cem controversas. As recom endações usuais resultam de um estu­ do de 1970, no qual casos de osteom ielite foram caracterizados e os resultados foram avaliados em relação à duração da terapia IV. M elhores resultados parecem estar relacionados com um curso igual ou superior a 4 sem anas em alguns tipos de infecção. E m ­ bora as características das bactérias e os antibióticos disponíveis fossem bastante diferentes naquele m om ento, um curso de 4 a 6 sem anas de terapia IV continua sendo o padrão e é o m ínim o n o r­ m alm ente recom endado. Esta recom endação tem sido contestada em estudos pediátricos na luz da evidência crescente de que agen­ tes orais e cursos mais curtos podem ser adequados. Pelo fato de alguns dos agentes ativos atingirem níveis com paráveis quando

CAPÍTULO 126

aNão aprovado para uso na osteomielite pelo U.S. Food and Drug Administration.

g rj cd

^

1075

Doenças Infecciosas

adm inistrados p o r via oral, um a m udança da adm inistração IV recom endada para a terapia oral pode ser apropriada em algu­ m as situações. A duração apropriada da terapia antim icrobiana depende de um a variedade de fatores, incluindo o organism o infectante, o osso envolvido, os procedim entos cirúrgicos e a tole­ rância ao fárm aco e sua segurança. C ursos prolongados podem ser justificados p o r doença extensa, im unossupressão, resposta clínica precária e osteomielite vertebral. A verdadeira cura de um a infecção óssea torna-se evidente apenas com o tem po; a recidiva não é incom um e pode ocorrer anos m ais tarde, especialm ente em pacientes com fatores de risco contínuos e com orbidades. A literatura sugere que um período de acom panham ento de 6 m e­ ses seja adequado para determ in ar o sucesso do tratam ento. Os pacientes devem ser acom panhados p or pelo m enos esse tem po, em bora os antibióticos tenham sido descontinuados. A possibili­ dade de recidivas e o potencial para sua prevenção não devem ser m enosprezados. A cirurgia é um a ferram enta im portante no tratam ento da os­ teom ielite, oferecendo os benefícios da observação direta, a rem o ­ ção im ediata de todo o tecido e osso desvitalizados e drenagem do local da infecção. No entanto, não é sem risco, e a perda de osso ou de outro tecido pode afetar negativam ente a função. Além disso, pelo fato de o osso poder regenerar até certo ponto q u a n ­ do a infecção é erradicada, a cirurgia nem sem pre é necessária. Abordagens cirúrgicas variam com o osso envolvido e a extensão da doença. O sistem a de classificação C ierny-M ader é útil q u a n ­ do se realiza um a im agem tridim ensional e a RM pode ajudar a determ inar a viabilidade do osso ou da m edula. Espaços m ortos residuais são um a fonte de preocupação e podem exigir retalhos de tecidos e fechamento. A ntibióticos locais e cim ento ou g râ n u ­ los im pregnados p odem ser de valor, m as não devem substituir antibioticoterapia IV sem um estudo m ais aprofundado. Se um a cirurgia for realizada e a m aior parte ou todo o osso infectado for rem ovido, provavelm ente não é necessário um curso de 4 a 6 sem anas de terapia IV. No entanto, a duração exata que é neces­ sária não é clara e m ais provavelm ente depende principalm ente de outros fatores envolvidos em casos individuais. U m a sem ana de terapia IV após a cirurgia pode ser justificada para garantir a erradicação do patógeno e a cura. A antibioticoterapia parenteral am bulatorial (ATPA) é um m eio valioso de fornecer o curso longo dos antibióticos IV, que é considerado o p adrão de atendim ento e tem -se m ostrado efi­ caz ao longo de décadas. A pesar dos riscos potenciais fora do hospital que os pacientes e seus prestadores de cuidados devem considerar, a ATPA é segura e eficaz q u ando m anejada e a d m i­ n istrad a de m aneira adequada. Esta abordagem co n d u z a um a m elhor qualidade de vida em um am biente fam iliar, é conside­ rada m ais segura p or causa da ausência de exposição a infecções relacionadas com o h ospital (que afetam a proxim adam ente 1 paciente em cada 20 adm itidos), é m uito m enos dispendiosa do que o tratam ento adm inistrado no hospital e geralm ente facilita a recuperação, frequentem ente possibilitando ao paciente re tornar ao trabalho ou retom ar outras atividades do dia-a-dia d urante o curso do tratam ento.

■ COMPLICAÇÕES As com plicações da osteom ielite são inúm eras e estão m ais co m u ­ m ente relacionadas com a perda da função com pleta do osso ou dos tecidos de suporte. As fraturas são m ais prováveis com doença p ro ­ gressiva. A dissem inação local e infecção tam bém são possíveis. O erro de diagnóstico é particularm ente provável quando outra doença está com plicando a infecção. Em casos raros, inflam ação crônica e infecção podem levar à transform ação m aligna em carcinom a espinocelular ou sarcoma.

1076

■ PROGNÓSTICO Os resultados de osteom ielite variam enorm em ente dependendo do osso envolvido, dos fatores predisponentes, das doenças subjacentes e do tratam ento fornecido. D iretrizes padrão não p odem ser aplica­ das de m odo uniform e; p o r exemplo, um caso de infecção da m andíbula decorrente de um abscesso no dente pode ser curada apenas com um a extração, enquanto que um caso de osteom ielite vertebral pode necessitar de um curso prolongado de terapia IV pois não pode ser abordada cirurgicam ente sem seqüelas neurológicas. Para ossos grandes, o curso de 4 a 6 sem anas de terapia IV ainda parece razoá­ vel, em bora estudos recentes sugiram que, com alguns agentes novos antim icrobianos um curso m ais cu rto de terapia IV, possivelm ente com um a m udança precoce para terapia oral pode ser suficiente. D e­ term in ar o resultado, m esm o de osteom ielite de osso longo é com ­ plicado pela incerteza quanto à duração do acom panham ento neces­ sário. O resultado concreto em term os de prevenção de debilidade e salvam ento do m em bro pode ser tão d ependente de fatores subjacen­ tes e com plicadores e de cuidados quanto o é da antibioticoterapia.

■ PREVENÇÃO A osteomielite pode ser prevenida em alguns casos através de m elho­ res m edidas de controle de infecção, especialm ente antes da cirurgia. Tanto a m upirocina com o a clorexidina são de valor com provado na prevenção de infecções operatórias, que são um a causa crescente de infecções dos ossos associadas a m aterial im plantado. O tratam ento im ediato de bacterem ia e elim inação de fontes de infecção (p.ex., fu ­ rúnculos ou foliculite) antes da cirurgia e em outras situações pode prevenir infecções. O tratam ento cirúrgico agressivo de lesões tam ­ bém pode ajudar a evitar a constelação de fatores que conduzem a infecções dos ossos. A conscientização dos locais de infecção persistente e tentativas razoáveis de erradicação p odem prom over a prevenção. M uitas in­ fecções persistentes que inicialm ente prejudicam a função ou causam dor são ignoradas pelos pacientes; um exem plo é fornecido pelo p ro­ blem a clássico de infecções do pé diabético, com úlceras que cavam as plantas dos pés insensíveis e frequentem ente atingem os ossos. Da m esm a m aneira, úlceras sacrais m uitas vezes são negligenciadas ou ignoradas tanto po r m édicos com o pelos pacientes com com prom eti­ m ento neurológico. As tentativas de erradicar ou fechar a entrada das feridas são críticas e devem ser realizadas logo no início.

BIBLIOGRAFIA I et al: Pharmacotherapy of diabetic foot osteomyelitis. Expert Opin Pharmacother 10:3033,2009 F o w l e r VG J r et al: S. aureus Endocarditis and Bacteremia Study Group. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl ] Med 355:653,2006 L e s e n s O et al: Culture of per-wound bone specimen: A simplified approach for the medicai management of diabetic foot osteomyelitis. Clin Microbiol Infect 17:285, 2011 L e w DP, W a l d v o g e l FA: Osteomyelitis. Lancet 364:369,, 2004 L i u C et al: Clinicai practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis 52:1, 2011 N i c o l a u DP, S t e i n GE: Therapeutic options for diabetic foot infections: A re­ view with an emphasis on tissue penetration characteristics. J Am Podiatr Med Assoc 100:52,2010 P à à k k õ n e n M et al: Sensitivity of erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein in childhood bone and joint infections. Clin Orthop Relat Res 468:861,2010 Tice AD et al: Practice guidelines for outpatient parenteral antimicrobial the­ rapy. IDSA guidelines. Clin Infect Dis 38:1651,2004 ------- et al: Outcomes of osteomyelitis among patients treated with outpatient parenteral antimicrobial therapy. Am ] Med 114:723, 2003 Z i m m e r l i W : Clinicai practice. Vertebral osteomyelitis. N Engl J Med 362:1022, 2010 By r e n

CAPÍ TULO

127

Infecções e Abscessos Intra-Abdominais Miriam J. Baron, Dennis L. Kasper As infecções in tra p erito n ia is geralm ente surgem q u a n d o o co rre ru p tu ra de um a b a rre ira anatô m ica no rm al. Essa situação p o d e o correr q u ando o apêndice, um divertículo ou um a úlcera sofrem ruptura; q u ando a parede do in testin o é d ebilitada p o r isquem ia, tum ores ou inflam ação (p. ex., na doença in testinal inflam atória), ou quando há processos inflam atórios adjacentes, com o pan creati­ te ou doença inflam atória pélvica, nos quais enzim as (no prim eiro caso) ou m icrorganism os (no segundo caso) p o d em extravasar p ara a cavidade peritonial. Seja qual for o evento desencadeante, há um a seqüência previsível de eventos a p a rtir do m o m en to em que ocorre inflam ação e os m icrorganism os habitualm ente existentes n o in te­ rior do intestino ou outro órgão p en etram no espaço p eritonial n o r­ m alm ente estéril. As infecções in tra -ab d o m in ais oco rrem em dois estágios: peritonite e - se o paciente sobreviver a esse estágio e n ão for tratado - form ação de abscesso. Os tipos de m icrorganism os que p redom inam em cada estágio da infecção são responsáveis pela patogenia da doença.

PERITONITE

■ PERITONITE BACTERIANA PRIMÁRIA (ESPONTÂNEA) A peritonite é p rim ária (sem fonte aparente de contam inação) ou secundária. Os tipos de m icrorganism os e n contrados e as apresen­ tações clínicas desses dois processos são diferentes. N os adultos, a peritonite bacteriana prim ária (PBP) ocorre m ais com um ente em as­ sociação com cirrose hepática (que frequentem ente resulta de alcoo­ lism o). E ntretanto, a doença tam bém tem sido relatada em adultos com doença m aligna m etastática, cirrose pós-necrótica, hepatite crô­ nica ativa, hepatite viral aguda, insuficiência cardíaca congestiva, lú ­ pus eritem atoso sistêmico e linfedem a, bem com o em pacientes sem nenhum a doença subjacente. Apesar de a PBP quase sem pre acom e­ ter pacientes com ascite preexistente, trata-se, em geral, de um evento

S ubepático

Paracólico direito

Subfrênico esquerdo

B olsa om ental

P aracólico esquerdo

Figura 127.1

Diagrama dos espaços intraperitoniais, mostrando a circula­ ção de líquido e as possíveis áreas de formação de abscessos. Alguns compartimen­ tos acumulam líquido ou pus mais frequentemente do que outros. Esses comparti­ mentos incluem a pelve (porção inferioi), os espaços subfrênicos dos lados direito e esquerdo e a bolsa de Morrison, que é uma extensão póstero-superior dos espaços subepáticos, constituindo a parte mais inferior do sulco paravertebral quando o pa­ ciente encontra-se em decúbito dorsal. 0 ligamento falciforme que separa os espa­ ços subfrênicos direito e esquerdo parece atuar como barreira para a disseminação da infecção; em conseqüência, é raro encontrar acúmulos subfrênicos bilaterais. [Reimpressa, com autorização, de B Lorber (ed.): Atlas of Infectious Diseases, vol. VII Intra-abdominal Infections, Hepatitis, and Gastroenteritis. Philadelphia, Current Medicine, 1996, p 1.13]

incom um , observado em < 10% dos pacientes cirróticos. A causa da PBP ainda não foi estabelecida definitivam ente, p orém acredita-se que envolva a dissem inação hem atogênica dos m icrorganism os em um paciente no qual um a doença hepática e u m a alteração da cir­ culação p o rtal resultam em defeito na função de filtração norm al. Os m icrorganism os m ultiplicam -se na ascite, que proporciona um bom m eio de cultura. As proteínas da cascata do com plem ento têm sido detectadas no líquido peritonial, com níveis m ais baixos em p a ­ cientes cirróticos do que naqueles com ascite de outras etiologias. As propriedades opsônicas e fagocíticas dos PM N estão dim inuídas em pacientes com doença hepática avançada. A apresentação da PBP difere daquela d a perito n ite secundária. A m anifestação mais com um consiste em febre, cuja presença é rela­ tada em até 80% dos pacientes. O bserva-se a ocorrência de ascite, que quase sem pre precede a infecção. A do r abdom inal, o início agudo dos sintom as e a irritação peritonial detectada ao exam e físico p o ­ dem ser úteis para o diagnóstico, p orém a ausência de qualquer um desses achados não exclui esse diagnóstico freqüentem ente sutil. A observação de sintom as não localizados (com o m al-estar, fadiga ou encefalopatia) sem outra etiologia clara deve levar à consideração de PBP em um paciente suscetível. É de su m aim p o rtân cia coletar am os­ tras de líquido peritonial de qualquer p aciente cirrótico com ascite e febre. O achado de > 250 PM N/fxL é diagnóstico de PBP, de acordo com C onn (http://jac. oxfordjournals. org/cgi/content/full/47/'3/369.). Esse critério não se aplica à p erito n ite secundária (ver adiante). A m icrobiologia da PBP tam bém é distinta. E m bora sejam mais com u­ m ente encontrados bacilos G ram -negativos entéricos, com o Esche­ richia coli, verifica-se algum as vezes a presença de m icrorganism os G ram -positivos, com o estreptococos, enterococos ou até m esm o pneum ococos. N a PBP, é típico o isolam ento de um único m icrorga­ nism o; os anaeróbios são encontrados com m enos frequência na PBP do que na peritonite secundária, em que a regra consiste no achado de u m a flora m ista, incluindo anaeróbios. C om efeito, se houver sus­ peita de PBP, e forem isolados m últiplos m icrorganism os, incluindo anaeróbios, do líquido peritonial, deve-se reconsiderar o diagnóstico, devendo-se investigar um a fonte de peritonite secundária.

Infecções e Abscessos Intra-Abdominais

A peritonite é um evento com risco de vida, que é frequentem ente acom panhada de bacterem ia e síndrom e séptica (Cap. 271). A cavi­ dade peritonial é grande, porém é dividida em com partim entos. As cavidades peritoniais inferior e superior são separadas pelo m esocólon transverso; o om ento m aior estende-se a p a rtir do m esocólon transverso e do polo inferior do estôm ago para revestir a cavidade peritonial inferior. O pâncreas, o duodeno e o colo ascendente e o descendente estão localizados no espaço retroperitonial anterior; os rins, os ureteres e as suprarrenais residem no espaço retroperitonial posterior. Os dem ais órgãos, incluindo o fígado, o estôm ago, a vesí­ cula biliar, o baço, o jejuno, o íleo, o colo transverso, o colo sigmoide, o ceco e o apêndice, encontram -se no interior da cavidade peritonial. A cavidade é revestida p o r um a m em brana serosa, que pode atuar com o condutor de líquidos - um a propriedade explorada na diálise peritonial (Fig. 127.1). U m a pequena quantidade de líquido seroso está norm alm ente presente no espaço peritonial, com conteúdo de proteínas (consistindo principalm ente em album ina) de < 30 g/L e < 300 leucócitos (geralm ente m ononucleares) p o r m icrolitro. Nas in ­ fecções bacterianas, o recrutam ento dos leucócitos p ara a cavidade peritonial infectada consiste em um influxo inicial de leucócitos polim orfonucleares (PM N) e em um a fase subsequente prolongada de m igração de células m ononucleares. O fenótipo dos leucócitos que durante a evolução da inflam ação infiltram a cavidade é regulado prim ariam ente pela síntese de quim iocinas pelas células residentes.

S ubfrênico direito

1077

quido ascítico após o tratam en to deve levar a um a pesquisa para diagnósticos adicionais.

Prevenção Prevenção primária

Um estudo observacional traz o questionam en­ to de que a terapia com inibidores da bom ba de p róton (IBP) poderia aum entar o risco de PBP. N enhum estudo prospectivo avaliou se o não uso de IBP poderia prevenir a PBP.

Prevenção secundária A PBP apresenta um a elevada taxa de recor­ rência. Até 70% dos pacientes sofrem recidiva em 1 ano. A profila­ xia com antibióticos reduz essa taxa para m enos de 20% e m elhora as taxas de sobrevida de c urto prazo. Os esquem as profiláticos para adultos com função renal n orm al incluem fluoroquinolonas (cipro­ floxacino, 750 m g/sem ana; norfloxacino, 400 m g/dia) ou sulfam etoxazol-trim etoprim a (1 com prim ido de concentração dupla ao dia). Todavia, foi constatado que a adm inistração a longo prazo de a n ti­ bióticos de amplo espectro nesses casos aum enta o risco de infecções estafilocócicas graves.

■ PERITONITE SECUNDÁRIA

Figura 127.2 Pneumoperitônio. A presença de ar livre sob o diafragma nessa radiografia de tórax em posição ortostática sugere uma perfuração intestinal e peri­ tonite associada. (Cortesia do Dr. John Braver; com autorização.)

O diagnóstico de PBP não é fácil. D epende da exclusão de um a fonte intra-abdom inal prim ária de infecção. A T C contrastada m ostra-se útil para a identificação de um a fonte intra-abdom inal de in ­ fecção. Pode ser difícil isolar m icrorganism os nas culturas do líquido peritonial, presum ivelm ente devido à carga baixa de m icrorganis­ mos. Todavia, é possível otim izar o resultado com a colocação direta de 10 mL de líquido peritonial em um frasco de hem ocultura. C om o a PBP é frequentem ente acom panhada de bacterem ia, deve-se efetuar sim ultaneam ente hem ocultura. Não h á exam e radiográfico específi­ co útil para o diagnóstico de PBP Espera-se que radiografia sim ples de abdom e possa revelar a ascite. Devem -se efetuar radiografias de tórax e abdom e em pacientes com dor abdom inal para excluir a pre­ sença de ar livre, que indica perfuração (Fig. 127.2).

Doenças Infecciosas 1078

TRATAMENTO

Peritonite bacteriana primária

O tratam ento da PBP é orientado para o m icrorganism o isolado do sangue ou do líquido peritonial. N a PBP, a coloração de G ram do líquido peritonial frequentem ente fornece resultados nega­ tivos. Por conseguinte, até que sejam obtid o s os resultados da cultura, o tratam en to deve p ro p o rcio n a r um a co b ertu ra contra bacilos G ram -negativos aeróbios e cocos G ram -positivos. As ce­ falosporinas de terceira geração, com o a cefotaxim a (2 g a cada 8 h IV), proporcionam um a cobertura inicial razoável nos pacien­ tes m oderadam ente enferm os. Os antibióticos de am plo espectro, com o com binações de penicilina/inibidores da betalactam ase (p. ex., piperacilina/tazobactam , 3,375 g a cada 6 h IV para adultos com função renal norm al) ou ceftriaxona (2 g a cada 24 h IV), tam bém constituem opções. A co b ertu ra em pírica para an aeró ­ bios não é necessária. Após a identificação do m icrorganism o infectante, o espectro do tratam en to deve ser reduzido de m odo a atu ar contra o patógeno específico. Os p acientes com PBP respondem habitualm ente d e n tro de 72 h a an tibioticoterapia apropriada. O tratam en to antim icrobiano p ode ser a d m in istra ­ do durante apenas 5 dias se for observada um a rápida m elhora e se as hem oculturas forem negativas; todavia, pode ser necessário um ciclo de até 2 sem anas para pacientes com bacterem ia e para aqueles cuja m elhora é lenta. A persistência de leucócitos no lí­

V erifica-se o desenvolvim ento de p e rito n ite secu n d ária q uando as bactérias con tam in am o p e ritô n io em conseqüência de e x tra ­ vasam ento de um a víscera in tra -ab d o m in al. Os m icrorganism os enco n trad o s quase sem pre co n stitu em u m a flora m ista, na qual predom inam bacilos G ram -negativos facultativos e anaeróbios, par­ ticularm ente quando a fonte de contam inação é o colo. No início da evolução da infecção, quando a resposta do h ospedeiro é direcionada para conter a infecção, verifica-se a presença de exsudato contendo fi­ brina e PM N. A m orte precoce nestes casos é devida à sepse por baci­ los G ram -negativos e à presença de endotoxinas potentes na corrente sanguínea (Cap. 271). Os bacilos G ram -negativos, particularm ente E. coli, constituem isolados com uns da corrente sanguínea; todavia, ocorre tam bém bacterem ia p or Bacteroides fragilis. A intensidade da dor abdom inal e a evolução clínica d ependem do processo desen­ cadeante. Os m icrorganism os isolados do peritônio tam bém variam de acordo com a fonte do processo inicial e a flora norm al naquele local. A peritonite secundária pode resultar p rim ariam ente de irri­ tação quím ica e/ou contam inação bacteriana. Por exemplo, contanto que o paciente não ten h a acloridria, u m a úlcera gástrica perfurada irá liberar um conteúdo gástrico de pH baixo que irá atuar com o irri­ tante químico. A flora norm al do estôm ago com preende os m esm os m icrorganism os e ncontrados na orofaringe (Cap. 164), porém em m en o r núm ero. Por conseguinte, a carga bacteriana em um a úlcera p erfurada é desprezível em com paração com a de um apêndice roto. A flora colônica n orm al abaixo do ligam ento de Treitz contém cer­ ca de 10u m icrorganism os anaeróbios/g de fezes, porém apenas 108 aeróbios/g; portanto, as espécies anaeróbias respondem p or 99,9% das bactérias. O extravasam ento do conteúdo do colo (pH 7 a 8) não provoca peritonite quím ica significativa, porém^a infecção é intensa, devido à carga m aciça de bactérias. D ependendo do evento desencadeante, podem ocorrer sintom as locais na peritonite secundária - como, po r exemplo, dor epigástrica devido à úlcera gástrica perfurada. N a apendicite (Cap. 300), os sin­ tom as iniciais são frequentem ente vagos, com desconforto perium bilical e náuseas seguidos, em algum as horas, de dor m ais localizada no quadrante inferior direito. As localizações pouco habituais do apêndice (incluindo um a posição retrocecal) podem com plicar ainda m ais essa apresentação. Após a dissem inação da infecção para a ca­ vidade peritonial, a dor aum enta, particularm ente quando a infecção acom ete o peritônio parietal, que é extensam ente inervado. Em geral, os pacientes perm anecem imóveis, frequentem ente com os joelhos em flexão para evitar a distensão das fibras nervosas da cavidade p e ­ ritonial. A tosse e os espirros, que aum entam a pressão no interior da cavidade peritonial, estão associados a um a dor aguda. Pode ou não haver dor localizada no órgão infectado ou enferm o a p a rtir do qual surgiu a peritonite secundária. Em geral, os pacientes com peritonite secundária apresentam achados anorm ais ao exame abdom inal, com

acentuada defesa voluntária e involuntária da m usculatura abdom i­ nal anterior. Os achados m ais tardios consistem em sensibilidade do­ lorosa, particularm ente a de rebote. Além disso, pode haver achados localizados na área do evento desencadeante. Em geral, os pacientes estão febris, com leucocitose pro n u n ciad a e desvio dos leucócitos para a esquerda, com form as em bastão. E m bora o isolam ento de m icrorganism os do líquido peritonial seja m ais fácil na peritonite secundária do que na prim ária, a punção do abdom e raram ente constitui o procedim ento de escolha na p e ri­ tonite secundária. Um a exceção é constituída pelos casos que envol­ vem traum atism o, nos quais pode ser necessário excluir inicialm ente a possibilidade de hem operitônio. Se o paciente estiver hem odinam icam ente estável, devem -se efetuar exames de urgência (com o TC do abdom e) para identificar a fonte de contam inação peritonial; os pacientes instáveis p odem necessitar de intervenção cirúrgica sem obtenção prévia de imagem.

TRATAMENTO

Peritonite secundária

■ PERITONITE EM PACIENTES SUBMETIDOS A DPAC U m terceiro tipo de peritonite é o que surge em pacientes subm eti­ dos a diálise peritonial am bulatorial contínua (DPAC). Ao contrário da PBP e da peritonite secundária, que são causadas p o r bactérias endógenas, a peritonite associada à DPAC envolve habitualm ente m icrorganism os da pele. A patogenia da infecção assem elha-se àque­ la da infecção relacionada com dispositivos intravasculares, em que m icrorganism os da pele m igram ao longo do cateter, que serve com o p o rta de entrada e, ao m esm o tem po exerce o efeito de um corpo estranho. A peritonite associada à DPAC pode ou não ser acom pa­ nhada de infecção no local de saída ou no túnel. A sem elhança da PBP, a peritonite associada à DPAC é habitualm ente causada p or um único m icrorganism o. Com efeito, a peritonite constitui a razão mais com um para a interrupção da DPAC. A prim oram entos no desenho

TRATAMENTO

Peritonite por DPAC

O tratam ento em pírico da peritonite p o r DPAC deve ser direcio­ nado contra o S. aureus, o Staphyiococcus coagulase-negativo e ba­ cilos G ram -negativos até a obtenção dos resultados das culturas. As diretrizes publicadas em 2005 sugerem que os agentes devem ser escolhidos com base na experiência local com m icrorganis­ m os resistentes. Em alguns centros, um a cefalosporina de prim ei­ ra geração, com o a cefazolina (para bactérias G ram -positivas), e um a fluoroquinolona ou cefalosporina de terceira geração, com o a ceftazidim a (para bactérias G ram -negativas) podem constituir um a abordagem razoável; nas áreas com altas taxas de infecção p o r S. aureus resistente à m eticilina, deve-se utilizar a vanco­ m icina em lugar da cefazolina, e po d e ser necessário am pliar a cobertura para m icrorganism os G ram -negativos. Um a am pla co­ bertura, incluindo a vancom icina, deve ser particularm ente con­ siderada para pacientes toxêm icos e para aqueles que apresentam infecções do local de saída do cateter. São adm inistradas doses de ataque p or via intraperitonial; as doses dependem do m étodo de diálise e da função renal do paciente. São adm inistrados antibió­ ticos de m odo contínuo (isto é, a cada troca) ou interm itente (isto é, lx /d ia , com perm an ên cia da dose na cavidade peritonial d u ­ rante pelo m enos 6 h). Se o paciente estiver gravem ente enferm o, devem -se acrescentar antibióticos IV em doses apropriadas para o grau de insuficiência renal do paciente. A resposta clínica a um esquem a de tratam en to em pírico deve ser rápida; se o paciente não responder depois de 4 8-96 h de tratam ento, deve-se conside­ rar a rem oção do cateter.

■ PERITONITE TUBERCULOSA Ver Cap. 165.

Infecções e Abscessos Intra-Abdominais

O tratam en to da peritonite secundária inclui a adm inistração precoce de antibióticos dirigidos particularm ente contra bacilos G ram -negativos aeróbios e anaeróbios (ver adiante). A doença leve a m oderada pode ser tratada com num erosos fárm acos que proporcionem cobertura para esses m icrorganism os, incluindo com binações de penicilina de am plo espectro/inibidores da betalactam ase (p. ex., ticarcilina/clavulanato, 3,1 g a cada 4 a 6 h IV), cefoxitina (2 g a cada 4 a 6 h IV) ou um a com binação de fluoroquinolona (p. ex., levofloxacina, 750 m g a cada 24 h IV) ou cefalosporina de terceira geração (p. ex., ceftriaxona, 2 g a cada 24 h IV) mais m etronidazol (500 mg a cada 8 h IV). Os pacientes em unidades de terapia intensiva devem receber im ipeném (500 m g a cada 6 h IV), m eropeném (1 g a cada 8 h IV) ou com binações de fármacos, com o ampicilina m ais m etronidazol m ais ciprofloxaci­ no. O papel dos enterococos e de Candida spp. em infecções m is­ tas é controvertido. A peritonite secundária exige habitualm ente intervenção cirúrgica para a abordagem do processo desencade­ ante, bem com o antibióticos para tra ta r a bacterem ia precoce, d im inuir a incidência de form ação de abscessos e de infecção da ferida e evitar a dissem inação distante da infecção. A pesar de a cirurgia estar raram ente indicada em PBP em adultos, ela pode salvar a vida do paciente com peritonite secundária. A proteína C h um ana ativada recom binante parece reduzir as taxas de m ortalidade entre pacientes com sepse grave e pode beneficiar alguns pacientes com peritonite secundária. Pode ocorrer peritonite com o com plicação de cirurgias ab­ dom inais. Essas infecções podem ser acom panhadas de d or lo­ calizada e/o u sintom as não localizados, com o febre, m al-estar, anorexia e toxem ia. C om o infecção hospitalar, a peritonite pós-operatória pode estar associada a certos m icrorganism os, com o estafilococos, com ponentes da flora hospitalar G ram -negativa e m icrorganism os que causam PBP e peritonite secundária, confor­ m e já descrito.

dos equipam entos, particularm ente o conector em Y, resultaram em um a redução de um caso de peritonite a cada 9 meses de DPAC para um caso a cada 24 meses. A apresentação clínica da p e rito n ite p o r DPAC assem elha-se àquela da peritonite secundária, visto que é com um a ocorrência de dor difusa e sinais peritoniais. O dialisado é habitualm ente turvo e contém > 100 leucócitos/(xL, dos quais m ais de 50% são neutrófilos. Os m icrorganism os m ais com uns consistem em Staphyloccus spp., que responderam p o r cerca de 45% dos casos em um a série. H is­ toricam ente, as espécies de estafilococos coagulase-negativas eram mais com um ente identificadas nessas infecções; todavia, m ais recen­ tem ente, houve um a redução na frequência desses m icrorganism os. O Staphyiococcus aureus está m ais frequentem ente envolvido entre pacientes p ortadores nasais desse m icrorganism o do que nos não portadores, e esse m icrorganism o constitui o patógeno m ais com um nas infecções do local de saída do cateter. São tam bém encontrados bacilos G ram -negativos e fungos, com o Candida spp. Foi relatado que os enterococos resistentes à vancom icina e o S. aureus de resis­ tência interm ediária à vancom icina produzem peritonite em pacien­ tes com DPAC. O achado de m ais de um m icrorganism o na cultura do dialisado deve levar a um a avaliação do paciente para peritonite secundária. A exemplo da PBP, a cultura do líquido do dialisado em frascos de hem ocultura aum enta a taxa de resultados positivos. Para facilitar o diagnóstico, algum as centenas de m ililitros de líquido de diálise rem ovido devem ser concentradas p or centrifugação antes de efetuar a cultura.

ABSCESSOS INTRA-ABDOMINAIS ■ ABSCESSOS INTRAPERITONIAIS A form ação de abscessos é com um na peritonite não tratada quando não há sepse estabelecida p o r m icrorganism os G ram -negativos, ou quando esta se desenvolve m as não é fatal. Em m odelos experim en­ tais de form ação de abscessos, são inoculados por via intraperitonial m isturas de m icrorganism os aeróbios e anaeróbios. N a ausência de

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tratam ento direcionado para os anaeróbios, os anim ais desenvolvem abscessos intra-abdom inais. C om o nos seres hum anos, esses absces­ sos experim entais podem dissem inar pela cavidade peritonial, loca­ lizar-se no om ento ou m esentério ou até m esm o desenvolver-se na superfície ou no interior de um a víscera, com o o fígado.

Patogenia e imunidade

Doenças Infecciosas

C om frequência, h á discordância sobre o fato de um abscesso repre­ sentar um estado m órbido ou um a resposta do hospedeiro. De certa form a, o abscesso representa as duas coisas: em bora seja um a infec­ ção na qual m icrorganism os infectantes viáveis e PM N estão co n ti­ dos em um a cápsula fibrosa, tam bém constitui um processo pelo qual o hospedeiro confina os m icróbios d entro de um espaço lim itado, im pedindo, desse m odo, a dissem inação adicional da infecção. De qualquer m odo, os abscessos causam sintom as im portantes, e os p a ­ cientes com abscessos podem ficar m uito enferm os. Trabalhos expe­ rim entais ajudaram a definir quais as células do hospedeiro e quais os fatores de virulência bacterianos responsáveis - m ais notavelm ente no caso do B.fragilis. Este m icrorganism o, em bora represente apenas 0,5% da flora colônica norm al, é o anaeróbio m ais frequentem ente isolado das infecções intra-abdom inais; m ostra-se particularm ente proem inente em abscessos e constitui o isolado anaeróbio m ais co­ m um na corrente sanguínea. Por conseguinte, em bases clínicas, o B. fragilis parece ser singularm ente virulento. A lém disso, ele atua isoladam ente, causando abscessos em m odelos anim ais de infecção intra-abdom inal, enquanto a m aioria de outras espécies de Bacteroides deve atuar de m odo sinérgico com u m m icrorganism o facultativo para induzir a form ação de abscessos. E ntre os vários fatores de virulência identificados no B. fragi­ lis, um deles é fundam ental: o com plexo de polissacarídio capsular (CPC) encontrado na superfície bacteriana. O C PC com preende pelo m enos oito polissacarídios distintos de superfície. A análise e stru ­ tural desses polissacarídios m ostrou um p adrão pouco habitual de açúcares de cargas opostas. Os polissacarídios que exibem essas ca­ racterísticas zwitteriônicas, com o o polissacarídio A (PSA), induzem um a resposta do hospedeiro na cavidade peritonial, que localiza as bactérias no interior dos abscessos. Foi constatado que o B.fragilis e o PSA aderem às células m esoteliais p rim árias in vitro; p o r sua vez, essa aderência estim ula a produção de fator de necrose tum oral a (T N -a) e da m olécula de adesão intercelular I (IC A M -I) pelos m acrófagos peritoniais. E m bora os abscessos con ten h am caracteristicam ente PM N, o processo de indução do abscesso depende da estim ulação dos linfócitos T p or esses polissacarídios zw itteriônicos singulares. Os linfócitos T CD4+ estim ulados secretam citocinas leucoatraentes e quim iocinas. A via alternativa do com plem ento e o fibrinogênio tam bém participam da form ação dos abscessos. E m bora a presença de anticorpos contra o CPC intensifique a depuração do B.fragilis na corrente sanguínea, as células T CD4+ são fundam entais na im unidade aos abscessos. Q uando adm inistrados p o r via subcutânea, o PSA do B. fragilis possui características im unom oduladoras e estim ula a produção de IL-10 pelas células T CD4+ reguladoras p o r m eio e um m ecanism o dependente da interleucina (IL) 2. A IL-10 dim inui a resposta inflam atória, im pedindo, assim, a form ação de abscesso.

Apresentação clínica De todos os abscessos intra-abdom inais, 74% são intraperitoniais ou retroperitoniais, e não viscerais. A m aioria dos abscessos intraperito­ niais resulta do extravasam ento fecal a p artir de um a fonte colônica, com o apêndice inflam ado. Os abscessos tam bém p odem surgir de outros processos. Em geral, form am -se sem anas após o desenvol­ vim ento de peritonite e podem ser encontrados em um a variedade de localizações - desde o om ento até o m esentério, da pelve até o m úsculo psoas, e do espaço subfrênico até um órgão visceral, com o o fígado, onde podem desenvolver-se sobre a superfície do órgão ou no seu interior. É com um a ocorrência de abscessos periapendiculares e diverticulares. Os abscessos diverticulares têm m enos tendência a sofrer ruptura. As infecções do trato genital fem inino e a pancreatite

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tam bém estão entre os eventos causais m ais com uns. Q uando ocor­ rem abscessos no trato genital fem inino - seja com o infecção p rim á­ ria (p. ex., abscesso tubo-ovariano), seja com o um a infecção que se estende no interior da cavidade pélvica ou do peritônio - , o B.fragilis destaca-se proem inentem ente entre os m icrorganism os isolados. Ele não é encontrado em grande n úm ero na flora vaginal norm al. Por exemplo, ocorre m enos com um ente na doença inflam atória pélvica e na endom etrite sem abscesso associado. Na pancreatite com extra­ vasam ento de enzim as pancreáticas nocivas, a inflam ação é proem i­ nente. Por conseguinte, achados clínicos com o febre, leucocitose e até m esm o d or abdom inal não diferenciam a pancreatite em si das suas com plicações, com o pseudocisto pancreático, abscesso pancreático (Cap. 313) ou coleções in tra-ab d o m in ais de pus. Particularm ente nos casos de pancreatite necrosante, em que a incidência de infecção pancreática local pode atingir 30%, deve-se efetuar um a aspiração p or agulha sob orientação da TC para obter am ostras de líquido para cultura. M uitos centros prescrevem antibióticos de m odo antecipado para pacientes com pancreatite necrosante. C om frequência, utiliza-se o im ipeném para esse propósito, visto que esse fárm aco alcança níveis teciduais elevados no pâncreas (em bora não seja o único com essa característica). Se a aspiração p o r agulha fornecer um líquido infectado em casos de pancreatite necrotizante aguda, a m aioria dos especialistas concorda que a cirurgia é superior à drenagem percutânea. Pseudocistos infeccionados que ocorrem rem otam ente prove­ nientes da pancreatite aguda são im prováveis de estarem associados com quantidades significativas de tecido necrótico e podem ser tra ­ tados com drenagem cirúrgica ou po r cateter percutâneo com terapia antibiótica apropriada.

Diagnóstico Os procedim entos de varredura facilitaram de m odo considerável o diagnóstico dos abscessos intra-abdom inais. A TC do abdom e tem, provavelmente, o m elhor rendim ento, em bora a ultrassonografia seja particularm ente útil para o q uadrante superior direito, os rins e a pel­ ve. Os leucócitos m arcados com índio e gálio tendem a concentrar-se nos abscessos e podem ser úteis p ara detectar um a coleção. C om o o gálio é captado pelo intestino, os leucócitos m arcados com índio p o ­ dem ter um rendim ento ligeiram ente m aior nos abscessos próxim os ao intestino. Entretanto, nem a cintilografia com leucócitos m arcados com índio nem a com gálio servem com o base para um diagnósti­ co definitivo; am bas devem ser com plem entadas p o r outros exames m ais específicos, com o a TC, se um a área possivelm ente anorm al for identificada. O diagnóstico de abscessos contíguos ou contidos d en ­ tro de divertículos é particularm ente difícil com procedim entos de varredura. Em certas ocasiões, o enem a de bário pode detectar um abscesso diverticular não diagnosticado p o r outros m étodos, em bora o bário não deva ser injetado se houver suspeita de perfuração. Se o exame for negativo, um segundo exam e pode revelar um a coleção. E m bora a laparotom ia exploratória tenha sido utilizada m enos co­ m um ente desde o advento da TC, ela deve ser realizada em casos de forte suspeita clínica de abscesso.

TRATAMENTO

Abscessos intraperitoniais

A Fig. 127.3 fornece u m algoritm o p a ra o tratam e n to de pacien ­ tes com abscessos intra-ab d o m in ais (incluindo intraperitoniais). O tratam ento das infecções intra-ab d o m in ais envolve a identifi­ cação do foco inicial de infecção, a adm inistração de antibióticos de am plo espectro dirigidos p ara os m icrorganism os envolvidos e a realização de um p ro ced im en to de drenagem se um ou mais abscessos definitivos já se fo rm ara m . Em geral, o tra ta m e n ­ to antim icrobiano é adjuvante p a ra a d renagem e /o u correção cirúrgica de u m a lesão ou p ro cesso subjacente n o s abscessos intra-abdom inais. Ao c o n trá rio dos abscessos intra-abdom inais oriundos da m aioria das causas, p ara os quais algum tipo de d re ­ nagem é geralm ente necessário, os abscessos associados à diver-

ALGORITMO PARA O USO DE DRENAGEM PERCUTÂNEA NO TRATAMENTO DE PACIENTES COM ABSCESSOS INTRA-ABDOMINAIS

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Figura 127.3 Algoritmo para o tratamento de pacientes com abscessos intra-abdominais utilizando a drenagem percutânea. 0 tratamento antimicro­ biano deve ser administrado concomitantemente. [Reimpressa, com autorização, de B Lorber (ed.): Atlas of Infection Diseases. vol. VII: Intra-abdominal Infections, Hepatitis, and Gastroenteritis. Philadelphia, Current Medicine, 1996, p 1.30, como adap­ tado de OD Rotstein, RL Simmons, em SL Gorbach et al. (eds.): Infectious Diseases. Philadelphia, Saunders, 1992, p. 668,]

ticulite são habitualm ente contidos localm ente após ru p tu ra do divertículo, de m o d o que a intervenção cirúrgica não é ro tin e i­ ram ente necessária. Diversos agentes exibem excelente atividade contra os bacilos Gram -negativos aeróbios. Com o o óbito em casos de sepse intra-abdom inal está ligado à bacterem ia p o r m icrorganism os G ram - negativos, o tratam ento em pírico da infecção intra-abdom inal sem pre deve incluir um a cobertura adequada contra m icrorganis­ m os G ram -negativos aeróbios, facultativos e anaeróbios. M esm o quando os anaeróbios não são cultivados a p a rtir das am ostras clínicas, é ainda necessário efetuar um a cobertura com o esquem a terapêutico. A antibioticoterapia em pírica deve ser igual àquela discutida anteriorm ente para a peritonite secundária.

■ ABSCESSOS VISCERAIS O fígado é o órgão m ais sujeito à form ação de abscessos. Em um estudo de 540 abscessos intra-abdom inais, 26% foram viscerais. Os abscessos hepáticos responderam p o r 13% do total ou 48% de todos os abscessos viscerais. Os abscessos hepáticos po d em ser solitários ou m últiplos; podem surgir da dissem inação hem atogênica de bac­ térias ou de dissem inação local de focos contíguos de infecção no interior da cavidade peritonial. No passado, a apendicite com ruptura e dissem inação subsequente da infecção era a fonte m ais com um de abscesso hepático. Na atualidade, a doença associada do trato biliar é m ais com um . A pileflebite (trom bose supurativa da veia porta), que habitualm ente surge de infecção na pelve, m as que algum as vezes decorre de infecção em outro local da cavidade peritonial, constitui outra fonte com um de dissem inação bacteriana do fígado. A febre constitui o sinal de apresentação m ais com um no abs­ cesso hepático. Alguns pacientes, p articularm ente aqueles que p o s­ suem doença associada do trato biliar, apresentam sinais e sintom as localizados no quadrante superior direito, incluindo dor, defesa ab ­ dom inal, dor à punho-percussão e até m esm o dor à descom pressão súbita. Podem surgir tam bém sintom as inespecíficos, com o calafrios, anorexia, perda de peso, náuseas e vôm itos. C ontudo, apenas 50% dos pacientes com abscessos hepáticos apresentam hepatom egalia, dor à palpação do quadrante superior direito ou icterícia; p or c o n ­ seguinte, m etade dos pacientes não apresenta sinais ou sintom as que

orientem a atenção para o fígado. A febre de origem obscura (FOO) pode constituir a única m anifestação do abscesso hepático, p a rticu ­ larm ente no idoso. Os exam es diagnósticos do abdom e, particular­ m ente os do q uadrante su p erio r direito, devem constituir parte de qualquer investigação para FOO. O único achado laboratorial mais confiável é a elevação da concentração sérica de fosfatase alcalina, que é d ocum entada em 70% dos pacientes com abscesso hepático. O utras provas de função hepática po d em fornecer resultados n o r­ m ais, porém 50% dos pacientes apresentam níveis séricos elevados de bilirrubina, e 48% têm concentrações elevadas de aspartato aminotransferase. O utros achados laboratoriais são leucocitose em 77% dos pacientes, anem ia (habitualm ente norm ocítica norm ocrôm ica) em 50% e hipoalbum inem ia em 33%. Verifica-se a presença de bac­ terem ia concom itante em um terço até a m etade dos pacientes. O abscesso hepático é algum as vezes sugerido pela radiografia de tórax, especialm ente quando se observa um a elevação recente do hem idiafragm a direito; outros achados sugestivos consistem em infiltrado na base direita e derram e pleural à direita. O s exam es de im agem c onstituem os m éto d o s m ais confiáveis para o diagnóstico dos abscessos hepáticos. Esses exam es incluem u ltrasso n o g rafia, T C (Fig. 127.4), c in tilo g ra fia com leucócitos m arcados com ín d io ou cin tilo g rafia com gálio e RM. Pode ser necessário efetuar m ais de um desses exam es. Os m icrorganism os isolados de abscessos hep ático s v ariam de acordo com a origem . Na infecção hepática que surge d a árvore biliar, os bàcilos G ram -negativos en térico s aeróbios e os en te ro co c o s são c o m u m en te isolados. A n ão ser que se te n h a efetuado a n te rio rm e n te u m a ci­ rurgia, os anaeróbios geralm ente não estão envolvidos nos absces­ sos hepáticos que surgem de infecções biliares. Em contraste, nos abscessos hepáticos que se o rig in am de fontes pélvicas ou outras fontes intraperitoniais, é com um a presenç-a-de um a flora m ista, in ­ cluindo espécies tanto aeróbias quan to anaeróbias; o B.fragilis cons­ titui a espécie m ais freq u en tem en te isolada. C om a dissem inação h em atogênica da infecção, id entifica-se hab itu alm en te um único m icrorganism o; essa espécie p o d e ser o S. aureus ou um a espécie de estreptococo, com o S. milleri. O s resultados das culturas obtidas dos locais de drenagem n ão são confiáveis para definir a etiologia das infecções. Os abscessos hepáticos tam bém p odem ser causados por Candida spp.; em geral, esses abscessos a com panham a fungem ia em pacientes subm etidos a quim ioterapia para o câncer e, com frequência, m anifestam -se q u a n d o os P M N re to rn a m ao n orm al depois de um p eríodo de neutropenia. Os abscessos hepáticos amebianos n ão constituem um problem a incom um (Cap. 209). Os testes sorológicos para am ebas fornecem resultados positivos em mais de 95% dos casos; p o r conseguinte, a obtenção de u m resultado negati­ vo ajuda a excluir esse diagnóstico.

Infecções e Abscessos Intra-Abdominais

Abscessos hepáticos

Figura 127.4 Abscesso hepático multilocular na TC. Os abscessos múltiplos ou multiloculares são mais comuns do que os abscessos solitários. [Reimpresso, com autorização, de B Lorber (ed.): Atlas o f Infection Diseases. Vol. VII: Intra-abdominal Infections, Hepatitis, and Gastroenteritis. Philadelphia, Current Medicine, 1996, Fig. 1.22.]

1081

TRATAMENTO

Abscessos hepáticos

(Fig. 127.3) Em bora a drenagem - seja percutânea (cateter com orifícios laterais m an tid o no local), seja cirúrgica - c ontinue sendo a base do tratam ento dos abscessos intra-abdom inais (in ­ cluindo os hepáticos), há um crescente interesse pelo tratam ento clínico isolado dos abscessos hepáticos piogênicos. Os fárm acos utilizados no tratam ento em pírico incluem os m esm os agentes prescritos na sepse intra-abdom inal e na peritonite bacteriana secundária. Em geral, deve-se obter um aspirado diagnóstico do conteúdo do abscesso e h em oculturas antes do início do tra ta ­ m ento em pírico, devendo as escolhas dos antibióticos ser ajusta­ das quando forem obtidos os resultados da coloração de G ram e da cultura. Os casos tratados sem drenagem definitiva geralm ente necessitam de ciclos m ais longos de antibioticoterapia. Q uando se com para a drenagem percutânea com a drenagem cirúrgica aber­ ta, a perm anência m édia no hospital para a prim eira m odalidade de drenagem corresponde a quase o dobro da segunda, em bora o tem po necessário para a resolução da febre e a taxa de m ortalida­ de sejam iguais nos dois procedim entos. A despeito do tratam e n ­ to, a taxa de m ortalidade foi significativa, atingindo, em m édia, 15%. Diversos fatores podem predizer o insucesso da drenagem percutânea e, desse m odo, favorecer um a intervenção cirúrgica prim ária. Esses fatores incluem a presença de abscessos m últiplos e de tam anho considerável; abscessos de conteúdo viscoso que tende a obstruir o cateter; doenças associadas (p. ex., doença do trato biliar) exigindo cirurgia; ou ausência de resposta clínica à drenagem p ercutânea em 4 a 7 dias. O tratam ento dos abscessos hepáticos p o r Candida frequen­ tem ente consiste na adm inistração inicial de anfotericina B ou anfotericina lipossom al, com tratam ento subsequente com fluconazol (Cap. 203). Em alguns casos, pode-se utilizar apenas o trata ­ m ento com fluconazol (6 m g/kg/dia) - p or exemplo, em pacientes clinicam ente estáveis, cujo m icrorganism o isolado é suscetível a esse fármaco.

Abscessos esplênicos

Doenças Infecciosas 1082

Os abscessos esplênicos são m uito m enos com uns que os hepáticos. A incidência de abscessos esplênicos variou de 0,14 a 0,7% em várias séries de necropsias. O contexto clínico e os m icrorganism os isolados habitualm ente diferem daqueles dos abscessos hepáticos. É neces­ sário um alto grau de suspeita clínica para o abscesso esplênico, visto que essa afecção é frequentem ente fatal se não for tratada. M esm o nas séries publicadas m ais recentem ente, o diagnóstico foi estabele­ cido apenas na necropsia em 37% dos casos. E m bora os abscessos esplênicos possam surgir, em certas ocasiões, de dissem inação con­ tígua de infecção ou de traum atism o direto do baço, a dissem inação hem atogênica da infecção é m ais com um . A endocardite bacteriana constitui a infecção associada m ais freqüente (Cap. 124). Pode-se verificar o desenvolvim ento de abscessos esplênicos em pacientes subm etidos a terapia im unossupressora extensa (particularm ente n a ­ queles com neoplasia m aligna acom etendo o baço), bem com o em pacientes com hem oglobinopatias ou outras doenças hem atológicas (particularm ente anem ia falciforme). E m bora cerca de 50% dos pacientes com abscessos esplênicos tenham dor abdom inal, a dor é localizada no qu ad ran te su p erio r esquerdo em apenas m etade desses casos. Verifica-se a presença de esplenom egalia em cerca de 50% dos casos. Em geral, ocorrem fe­ bre e leucocitose; em um a série, a febre precedeu o diagnóstico em 20 dias, em m édia. Os achados do lado esquerdo do tórax podem incluir anorm alidades à ausculta, e os achados na radiografia de tó ­ rax podem consistir em infiltrado ou derram e pleural esquerdo. A TC do abdom e tem sido o instrum ento diagnóstico m ais sensível. A ultrassonografia pode levar ao diagnóstico, porém é m enos sensível. A cintilografia hepatoesplênica ou a cintilografia com gálio tam bém podem ser úteis. As espécies de estreptococos constituem as bactérias m ais com uns isoladas de abscessos esplênicos, seguidas de S. aureus

- refletindo, presum ivelm ente, a endocardite associada. Foi relatado um aum ento na prevalência de aeróbios G ram -negativos isolados de abscessos esplênicos; com frequência, esses m icrorganism os provêm de u m foco do trato urinário, com bacterem ia associada, ou de o u ­ tro foco intra-abdom inal. As espécies de Salmonella são encontradas com bastante frequência, particularm ente em pacientes com hem oglobinopatia falciform e. As espécies anaeróbias constituem apenas 5% dos m icrorganism os isolados nas m aiores séries reunidas, porém o relato de certo núm ero de “abscessos estéreis” pode indicar que não foram utilizadas técnicas ideais para o isolam ento de anaeróbios.

TRATAMENTO

Abscessos esplênicos

Devido à elevada taxa de m ortalidade relatada para os abscessos esplênicos, a esplenectom ia com antibióticos adjuvantes tem sido tradicionalm ente considerada tratam ento-padrão e continua sen­ do a m elhor abordagem para abscessos m ultiloculares complexos ou abscessos m últiplos. Todavia, a drenagem percutânea foi bem-sucedida em abscessos pequenos (< 3 cm) e solitários em alguns estudos, p o dendo ser útil tam bém para pacientes com alto risco cirúrgico. Os pacientes subm etidos a esplenectom ia devem ser vacinados contra m icrorganism os encapsulados (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis). O fator m ais im portante para o tratam en to bem -sucedido dos abs­ cessos esplênicos é o estabelecim ento precoce do diagnóstico.

Abscessos perinefréticos e renais Os abscessos perinefréticos e renais não são com uns: o prim eiro foi responsável p o r apenas cerca de 0,02% de internações hospitalares, e o segundo p or cerca de 0,2% na série de A ltem eier de 540 absces­ sos intra-abdom inais. Antes da disponibilidade dos antibióticos, os abscessos renais e perinefréticos eram , em sua m aioria, de origem hem atogênica, com plicando h abitualm ente a bacterem ia prolongada, sendo o S. aureus m ais com um ente isolado. Em contraste, na atuali­ dade, m ais de 75% dos abscessos perinefréticos e renais surgem de um a infecção do trato urinário. A infecção ascende da bexiga para o rim , e verifica-se a o corrência de pielonefrite antes da form ação de abscesso. As bactérias podem invadir diretam ente o parênquim a renal, da m edula para o córtex. Os canais vasculares locais existentes no interior do rim tam bém podem facilitar o transporte dos m icror­ ganismos. As áreas onde ocorre form ação de abscesso no interior do parênquim a podem sofrer ru p tu ra no espaço perinefrético. Os rins e as glândulas supra-renais são circundados p o r um a cam ada de gor­ dura perirrenal que, p or sua vez, está envolta pela fáscia de Gerota, que se estende superiorm ente até o diafragm a e inferiorm ente até a gordura pélvica. Os abscessos que se estendem no espaço perinefré­ tico podem form ar um trajeto p or m eio da fáscia de G erota para o interior dos m úsculos psoas e transverso, no interior da cavidade p e­ ritonial anterior, superiorm ente ao espaço subdiafragm ático, ou infe­ riorm ente até a pelve. E ntre os fatores de risco que foram associados ao desenvolvim ento de abscessos perinefréticos, o mais im portante é a presença de nefrolitíase concom itante,xausando obstrução do flu­ xo urinário. Entre os pacientes com abscesso perinefrético, 20 a 60% apresentam cálculos renais. O u tras anorm alidades e struturais do trato urinário, história de cirurgia urológica anterior, traum atism o e diabetes m elito foram tam bém identificados com o fatores de risco. Os m icrorganism os m ais frequentem ente encontrados nos abs­ cessos perinefréticos e renais são a E. coli, Proteus spp. e Klebsiella spp. A E. coli, que é a espécie aeróbia m ais com um ente encontrada na flora colônica, parece ter propriedades virulentas singulares no trato urinário, incluindo fatores que prom ovem a aderência às células uroepiteliais. A urease de espécies de Proteus desdobra a ureia, criando, desse m odo, um am biente m ais alcalino e m ais hospitaleiro para a proliferação bacteriana. As espécies de Proteus são frequentem ente encontradas em associação a grandes cálculos de estruvita produzi­ dos pela precipitação de sulfato de am ônio e m agnésio no am biente

alcalino. Esses cálculos servem com o nicho para infecções recorren­ tes do trato urinário. E m bora um a única espécie bacteriana seja h a ­ bitualm ente isolada de um abscesso perinefrético ou renal, m últiplas espécies tam bém podem ser encontradas. Se a urocultura não estiver contam inada com a flora periuretral e revelar m ais de um m icrorga­ nism o, deve-se considerar a possibilidade de abscesso perinefrético ou renal no diagnóstico diferencial. As uroculturas tam bém podem ser polim icrobianas nos casos de divertículo vesical. As espécies de Candida podem provocar abscessos renais. Esse fungo pode dissem inar-se para o rim por via hem atogênica ou por as­ censão a partir da bexiga. O aspecto característico desta últim a via de infecção consiste em obstrução ureteral com grandes bolas fúngicas. A apresentação dos abscessos perinefréticos e renais é bastante inespecífica. E com um haver dor no flanco e no abdom e. Pelo m enos 50% dos pacientes são febris. A do r pode ser referida para a virilha ou a perna, particularm ente quando há extensão da infecção. O diag­ nóstico de abscesso perinefréticos, com o o do abscesso esplênico, é frequentem ente estabelecido de m odo tardio, e a taxa de m ortalidade em algum as séries é considerável, em bora m enor do que a registrada no passado. O abscesso perinefréticos ou renal deve ser considerado com m ais seriedade quando um paciente apresenta sinais e sintom as de pielonefrite e p erm anece febril depois de 4 ou 5 dias de tratam e n ­ to. Além disso, quando a u rocultura revela um a flora polim icrobiana, quando se sabe que o paciente apresenta cálculos renais, ou quando a febre e a piúria coexistem com um a urocultura estéril, esses diagnós­ ticos devem ser considerados. A ultrassonografia renal e a TC abdom inal constituem as m o ­ dalidades diagnósticas de m aior utilidade. Se for estabelecido o diagnóstico de abscesso renal ou perinefréticos, deve-se excluir a n e ­ frolitíase, particularm ente quando o pH elevado da u rin a sugerir a presença de um m icrorganism o que desdobra a ureia.

cesso do psoas. Na atualidade, o S. aureus ou um a m istura de m i­ crorganism os entéricos, incluindo bacilos G ram -negativos aeróbios e anaeróbios, são habitualm ente isolados dos abscessos do psoas nos EUA. O S. aureus tem m ais tendência a ser isolado quando o abscesso do psoas surge p o r dissem inação hem atogênica ou de um foco contí­ guo de osteomielite; a etiologia m ais provável consiste em um a flora entérica m ista quando o abscesso tem um a fonte intra-abdom inal ou pélvica. Os pacientes com abscesso do psoas frequentem ente apre­ sentam febre, d or abdom inal baixa ou lom bar, ou d or referida para o quadril ou o joelho. A T C constitui a técnica diagnóstica mais útil.

TRATAMENTO

Abscesso do psoas

O tratam ento consiste em drenagem cirúrgica e adm inistração de esquem a de antibióticos dirigido contra o(s) m icrorganism o(s) causador(es).

Abscessos pancreáticos Ver Cap. 313. A g r a d e c im e n t o s Agradecemos a D ori F. Z alezn ik; MD, pelo seu trabalho em edições anteriores, contribuindo im ensam ente para este capítulo.

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B a ja j

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Ba r ie

TRATAMENTO

Abscessos perinefréticos e renais

2010

O tratam ento dos abscessos perinefréticos e renais, com o os dos outros abscessos intra-abdom inais, inclui a drenagem de pus e antibioticoterapia dirigida para o(s) m icrorganism o(s) isolado(s). N os abscessos perinefréticos, a drenagem percutânea é habitual­ m ente bem -sucedida.

Abscesso do psoas

P ira in o B et al: Peritoneal dialysis-related infections recommendations: 2005 update. Perit Dial Int 25:107,2005 Saab S et al: Oral antibiotic prophylaxis reduces spontaneous bacterial peri­ tonitis occurrence and improves short-term survival in cirrhosis: A meta-analysis. Am J Gastroenterol 104:993,2009 S ifri CD, M a d o ff LC: Infections of the liver and biliary system, in Principies and Practice o f Infectious Diseases, 7th ed, GL Mandell et al (eds). Philadel­ phia, Elsevier Churchill Livingstone, 2010, pp 1035-1044 S olom kin JS, M azuski J: Intra-abdom inal sepsis:'Newer interventional.and antimicrobial therapies. Infect Dis Clin N orth Am 23:593,2009 T zian ab o s AO et al: T cells activated by zwitterionic molecules prevent abs­ cesses induced by pathogenic bactéria. J Biol Chem 275:6733,2000 v an R u le r O et al: Com parison of on-dem and vs planned relaparotomy strategy in patients with severe peritonitis: A random ized trial. JAMA 298:865, 2007

Infecções e Abscessos Intra-Abdominais

O m úsculo psoas constitui outro local onde se form am abscessos. Os abscessos do psoas podem surgir de u m a fonte hem atogênica, por dissem inação contígua de um processo intra-abdom inal ou pélvico, ou por dissem inação contígua a p a rtir de estruturas ósseas próxim as (p. ex., corpos vertebrais). Nesses abscessos, é com um haver osteo­ m ielite associada, devido à dissem inação dos ossos para o m úsculo ou do m úsculo para os ossos. Q uando a doença de Pott era com um , o Mycobacterium tuberculosis constituía um a causa freqüente de abs­

N a v a rro L ó p e z V et al: GTI-SEMI Group: Microbiology and outcome of iliopsoas abscess in 124 patients. Medicine (Baltimore) 88:120,2009

1083

CAPÍ TULO

128 ^

Tamanho do inóculo O núm ero de m icrorganism os que deve ser ingerido para causar doença varia sobrem aneira de um a espécie para outra. Para Shigella, Escherichia coli êntero-hem orrágica, Giardia lamblia ou Entamoeba, apenas 10-100 bactérias ou cistos causam infecção, ao passo que, no caso do Vibrio cholerae, 105-10's m icrorganism os devem ser ingeri­ dos para causar doença. A dose infectante de Salmonella varia am ­ plam ente, de acordo com a espécie, o hospedeiro e o alim ento que servem de veículo. A capacidade dos m icrorganism os de sobrepujar as defesas do hospedeiro tem im portantes im plicações para a tra n s­ m issão; Shigella, E. coli ê ntero-hem orrágica, E ntam oeba e Giardia podem dissem inar-se por contato interpessoal, ao passo que, em cer­ tas circunstâncias, a Salmonella tem de crescer p o r várias horas no alim ento, antes de alcançar um a dose infecciosa eficaz.

Doenças Diarreicas Infecciosas Agudas e Intoxicação Alimentar Bacteriana Regina C. LaRocque Edward T. Ryan Stephen B. Calderwood V ariando de um pequeno a b orrecim ento a um a doença com desidratação devastadora, a doença diarreica aguda é um a causa im portante de doença global, com um a estim ati­ va de 4,6 bilhões de episódios p or ano em todo o m undo. A doença diarreica fica atrás apenas da infecção respiratória do trato inferior, que representa a causa infecciosa m ais com um de m o rte em todo o m undo. Em crianças com m enos de cinco anos, a doença diarreica é um a causa de m orte particularm ente im portante. A cada ano, m o r­ rem quase dois m ilhões de crianças de doença diarreica nesta faixa etária; a m aioria destas jovens crianças é pobre e vive em áreas de poucos recursos. Ao contribuir para a desnutrição e reduzir, assim, a resistência a outros agentes infecciosos, a doença diarreica atua tam ­ bém com o fator indireto para elevar m uito o ônus im posto pela doença em geral. A am pla variedade de m anifestações clínicas das doenças gas­ trintestinais agudas corresponde à grande diversidade de agentes infecciosos im plicados, que abrangem vírus, bactérias e parasitos (Q u ad ro 128.1). Este capítulo discute os fatores que perm item a tais patógenos gastrintestinais causarem doenças, revê os m ecanism os de defesa do hospedeiro e delineia um a abordagem destinada à avalia­ ção e ao tratam ento dos pacientes que se apresentam com diarréia aguda. Os m icrorganism os que causam as doenças gastrintestinais agudas são discutidos individualm ente e em detalhes nos capítulos subsequentes.

MECANISMOS PATOGÊNICOS

Doenças Infecciosas

Os patógenos entéricos desenvolveram um a variedade de táticas para sobrepujar as defesas do hospedeiro. A com preensão dos fatores de virulência em pregados p or esses m icrorganism os é im portante para o diagnóstico e tratam ento das doenças clínicas.

QUADRO 128.1

I

M uitos m icrorganism os precisam , com o etapa inicial no processo patogênico, aderir à m ucosa gastrintestinal; assim , os m icrorganis­ m os capazes de com petir com a flora intestinal norm al e colonizar a m ucosa contam com um a im p o rtan te vantagem para causar doença. Proteínas específicas da superfície celular, envolvidas na aderência da bactéria às células intestinais, são im portantes determ inantes da virulência. O V. cholerae, p o r exem plo, adere à b orda em escova dos enterócitos do intestino delgado p o r m eio de adesinas de superfície específicas, com o os pili corregulados com a toxina e outros fatores de colonização acessórios. A E. coli enterotoxigênica, que causa diar­ réia aquosa, pro d u z u m a p ro teín a de aderência cham ada antígeno do fa to r de colonização, essencial à colonização do intestino delgado proxim al pelo m icrorganism o antes da p rodução da enterotoxina. A E. coli enteropatogênica, agente diarreico em crianças pequenas, e a E. coli êntero-hem orrágica, que causa colite hem orrágica e sín ­ drom e hem olítico-urêm ica, p ro d u zem d eterm inantes de virulência que lhes perm item ligar-se à b o rd a em escova do epitélio intestinal e destruí-la.

Produção de toxina A produção de um a ou m ais exotoxinas é im portante na patogenia de num erosos m icrorganism os entéricos. Tais toxinas consistem nas enterotoxinas, que causam diarréia aquosa atuando diretam ente sobre os m ecanism os secretores na m ucosa intestinal; citotoxinas, que cau­ sam destruição das células da m ucosa e diarréia inflam atória conco­ m itante; e neurotoxinas, que atuam diretam ente nos sistem a nervoso central ou periférico. O protótipo de enterotoxina é a toxina colérica, proteína heterodim érica com posta de um a subunidade A e cinco subunidades B. A

Patógenos gastrintestinais que causam diarréia aguda

✓

Mecanismo

Localização

Doença

Achados nas fezes

Exemplos dos patógenos envolvidos

Não inflamatórias (enterotoxinas)

Intestino delgado proximal

Diarréia aquosa

Sem leucócitos fecais; aumento leve ou nulo da lactoferrina fecal

Vibrio cholerae, Escherichia coli enterotoxigênica (LT e/ ou ST), £ coli enteroagregativarC/osfr/tí/um perfrmgens, Bacillus cereus, Staphylococcus aureus, Aeromonas hydrophila, Plesiomonas shigelloides, rotavírus, norovírus, adenovírus entéricos, Giardia lamblia, Cryptosporidium spp., Cyclosporaspp., microsporídios

Inflamatória (invasão ou citotoxina)

Colo ou intestino delgado distai

Disenteria ou diarréia inflamatória

Leucócitos fecais polimorfonucleares; substancial elevação da lactoferrina fecal

Shigella spp., Salmonella spp., Campylobacter jejuni, E. coli êntero-hemorrágica, E. coli enteroinvasiva, Yersinia enterocolitica, Listeria monocytogenes, Vibrio parahaemolyticus, Clostridium difficile, A. hydrophila, P. shigelloides, Entamoeba histolytica, Klebsiella oxytoca

Penetrante

Intestino delgado distai

Febre entérica

Leucócitos fecais mononucleares

Salmonella typhi, Y. enterocolitica

Abreviações: LT, enterotoxina termolábil; LS, enterotoxina termoestável. Fonte: Segundo Guerrant e Steiner.

1084

Aderência

;

subunidade A responde pela atividade enzim ática da toxina, ao passo que o pentâm ero que com põe a subunidade B liga a holotoxina ao re­ ceptor da superfície do enterócito, o gangliosídio GM1. Após a ligação da holotoxina, um fragm ento da subunidade A é translocado através da m em brana da célula eucariótica p ara o in terio r do citoplasm a, onde catalisa a A D P-ribosilação de um a proteína de ligação ao GTP, levando à ativação persistente da adenilato ciclase. O resultado final é um aum ento do AM P cíclico na m ucosa intestinal, o que eleva a secreção de Cl" e dim inui a absorção de N a \ acarretando p erda de líquido e diarréia. As cepas enterotoxigênicas de E. coli podem p roduzir um a p ro ­ teína cham ada enterotoxina termolábil (LT), que é sim ilar à toxina colérica e causa diarréia secretora pelo m esm o m ecanism o. A lterna­ tivam ente, as cepas enterotoxigênicas de E. coli podem p roduzir um a enterotoxina termoestável (ST), um a form a que causa diarréia p or ativação da guanilato ciclase e elevação do GM P cíclico intracelular. Algum as cepas enterotoxigênicas de E. coli produzem LT e ST. Diferentem ente, as citotoxinas bacterianas destroem as células da m ucosa intestinal e produzem um a síndrom e disentérica, com fezes sanguinolentas que contêm células inflam atórias. Os patógenos en­ téricos que produzem tais citotoxinas são a Shigella dysenteriae tipo 1, o Vibrio parahaemolyticus e o Clostridium difficile. As cepas de S. dysenteriae tipo 1 e de E. coli produtoras da toxina de Shiga p ro d u ­ zem citotoxinas potentes, já tendo sido associadas a surtos de colite hem orrágica e síndrom e hem olítico-urêm ica. As neurotoxinas são habitualm ente produzidas p or bactérias fora do hospedeiro e, por isso, causam sintom as logo após a ingestão. In ­ cluídas entre elas, estão a toxina estafilocócica e a toxina do Bacillus cereus, que atuam no sistem a nervoso central, induzindo vômitos.

Invasão A disenteria pode resultar não apenas da produção de citotoxinas, m as tam bém da invasão bacteriana e destruição das células da m uco­ sa intestinal. As infecções causadas po r Shigella e E. coli enteroinvasiva caracterizam -se p or invasão das células do epitélio da m ucosa p e ­ los m icrorganism os, com m ultiplicação intraepitelial e subsequente dissem inação para as células adjacentes. A Salmonella causa diarréia inflam atória pela invasão da m ucosa do intestino, m as geralm ente não se associa à destruição dos enterócitos ou à síndrom e clínica com pleta de disenteria. A Salmonella typhi e a Yersinia enterocolitica podem penetrar a m ucosa intestinal íntegra, m ultiplicar-se no inte­ rior das células nas placas de Peyer e nos linfonodos intestinais, dis­ sem inando-se, em seguida, através da corrente sanguínea para causar febre entérica, síndrom e caracterizada p o r febre, cefaleia, bradicardia relativa, dor abdom inal, esplenom egalia e leucopenia.

Flora normal O grande núm ero de bactérias que n o rm alm ente habita o intestino atua com o im portante defesa do hospedeiro, im pedindo a coloni­ zação p or patógenos entéricos em potencial. Pessoas que albergam bactérias intestinais em m enor núm ero, com o os lactentes em que ainda não houve um a colonização entérica norm al ou que recebem antibióticos, correm risco significativam ente m ais alto de infecções p or patógenos entéricos. A com posição da flora intestinal é tão im ­ p ortan te quanto o núm ero de m icrorganism os presentes. Mais de 99% da flora colônica norm al são constituídos de bactérias anaeró­ bias e o pH ácido, bem com o os ácidos graxos voláteis produzidos por esses m icrorganism os, parecem ser fundam entais na resistência à colonização.

O pH ácido do estôm ago é u m a barreira im portante aos patógenos entéricos, e um a frequência m aior de infecções decorrentes da Sal­ monella, G. lamblia e a um a variedade de helm intos já foi descrita entre pacientes subm etidos a cirurgia gástrica ou que sofrem de acloridria por qualquer o utra razão. De m odo similar, a neutralização da acidez gástrica com antiácidos ou bloqueadores H 2 - prática com um no tratam ento de pacientes hospitalizados - eleva o risco de coloni­ zação entérica. Além disso, alguns m icrorganism os podem sobrevi­ ver à extrem a acidez do am biente gástrico; os rotavírus, p or exemplo, são altam ente estáveis em m eio ácido.

Motilidade intestinal A p eristalse n o rm al é o p rin cip al m ecan ism o p ara a depuração das bactérias do in testin o delgado proxim al. Q u a n d o há co m p ro ­ m etim ento da m otilidade intestinal, p o r exem plo, pelo tratam en to com opiáceos ou com ou tro s fárm acos inibidores da m otilidade, p or anorm alidades anatôm icas ou em estados de hipom otilidade, a freqüência de crescim ento b a cterian o excessivo e de infecção do intestino delgado po r patógenos entéricos é maior. A lguns pacientes cuja infecção com Shigella é tra ta d a com cloridrato de difenoxilato associado à a tro p in a (L om otil) ex p erim e n tam pro lo n g am en to da febre e da elim inação de m icrorganism os, ao passo que os pacientes tratad o s com opiáceos p a ra gastren terite leve p o r Salmonella têm m aior frequência de bacterem ia do que os que não são tratados com opiáceos.

Imunidade A resposta im une celular e a p ro d u ção de anticorpos exercem p a ­ péis im p o rtan tes na p roteção c o n tra infecções entéricas. A im u n i­ dade h um oral co n tra os patógenos entéricos consiste n a elaboração de IgG e IgM sistêm icas, além de IgA secretora. O sistem a im une da m ucosa po d e ser a p rim e ira linha de defesa contra m uitos patóge­ nos gastrintestinais. A ligação de antígenos bacterianos à superfície lu m inal das células M no in te stin o delgado distai e a su b seq u en ­ te apresentação de antígenos ao tecido linfoide subepitelial levam à proliferação de linfócitos sensibilizados, que circulam e povoam todos os tecidos m ucosos do corpo sob a form a de plasm ócitos se­ cretores de IgA.

Determinantes genéticos A variação genética do hospedeiro influencia na suscetibilidade às doenças diarreicas. Indiv íd u o s com g ru p o sanguíneo O exibem m aior suscetibilidade à doença devido às infecções p o r V. cholerae, Shigella, E. coli 0 1 5 7 e norovírus. Os polim orfism os nos genes que codificam m ediadores inflam atórios têm sido associados ao surgi­ m ento de infecções entéricas conjuntas p o r E. coli, E. coli produtoras de enterotoxinas, Salmonella, C. difficile e V. cholerae. ,

Diarréia infecciosa ou intoxicação alimentar bacteriana A abordagem ao paciente com possível diarréia infecciosa ou in ­ toxicação alim entar b acteriana é m o stra d a na Fig. 128.1.

HISTÓRIA As respostas a questões de alto valor discrim inativo podem rapidam ente estreitar a faixa de causas potenciais da diar­ réia e ajudar a determ inar se o tratam ento é necessário. Elem entos im portantes da anam nese estão detalhados na Fig. 128.1. EXAME FÍSICO O exam e físico dos pacientes à procura de sinais de desidratação fornece inform ações essenciais sobre a gravidade da doença diarreica e a necessidade de tratam en to rápido. Uma desidratação leve é indicada pela presença de sede, boca seca, d i­ m inuição da sudorese axilar, dim inuição do débito urinário e leve perda de peso. Os sinais de desidratação m oderada consistem em hipotensão ortostática, sinal da prega cutânea e olhos encovados

Doenças Diarreicas Infecciosas Agudas e Intoxicação...

DEFESAS DO HOSPEDEIRO D ado o enorm e n úm ero de m icrorganism os ingeridos a cada re­ feição, o hospedeiro norm al com bate um constante influxo de p o ­ tenciais patógenos entéricos. O estudo das infecções que acom etem pacientes com alterações dos m ecanism os de defesa conduziu a um a m elhor com preensão dos diferentes m odos pelos quais o hospedeiro norm al se protege das doenças.

Acidez gástrica

1085

Figura 128.1 Algoritmo clínico para a abordagem ao pacientes com diar­ réia infecciosa ou intoxicação alimentar bacteriana adquiridas na comuni­ dade. Chave para os sobrescritos: 1. A diarréia que dura > 2 semanas é geralmen­

Doenças Infecciosas

te definida como crônica: em tais casos, muitas causas de diarréia aguda passam a ser muito menos prováveis, e um novo espectro de etiologias requer consideração. 2. A presença de febre frequentemente implica doença invasiva, embora a febre e a diarréia possam também resultar da presença de infecção fora do trato gastrin­ testinal, como ocorre na malária. 3. Fezes que contenham sangue ou muco indicam ulceração do intestino grosso. As fezes sanguinolentas sem leucócitos fecais devem alertar o laboratório para a possibilidade de infecção com Escherichia coli êntero-hemorrágica produtora de toxina de Shiga. Fezes brancas e volumosas sugerem acometimento do intestino delgado, causando má absorção. A emissão profusa de fezes em "água de arroz" sugere cólera ou um processo toxigênico similar. 4. A ocorrência de evacuações freqüentes em um dado intervalo de tempo pode ser o primeiro aviso de desidratação iminente. 5. A dor abdominal pode ser mais grave nos processos inflamatórios, como os que se devem a Shigella, Campylobacter e toxi­ nas necrosantes. Em casos graves de cólera, podem surgir contrações musculares abdominais dolorosas, causadas pela perda de eletrólitos. A distensão é comum na

(ou, em lactentes, depressão das fontanelas). Os sinais de desidra­ tação grave incluem letargia, obtundação, pulso fraco, hipotensão e choque franco.

ABORDAGEM DIAGNOSTICA

A pós d e te rm in a r a gravidade da doença, o médico deve d istinguir entre doença inflamatória e não inflamatória. U sando a anam nese e os aspectos epidem iológicos do caso com o guias, o m édico pode avaliar rapidam ente a neces­ sidade de intervenção terapêutica e de esforços adicionais para definir um a etiologia específica. O exam e de u m a am ostra fecal

1086

giardíase. Uma síndrome semelhante à apendicite indica a realização de cultura para Yersinia enterocolitica com enriquecimento a frio. 6. O tenesmo (espasmos retais dolorosos acompanhados de forte urgência para defecar, mas com pouca eliminação fecal) pode ser um aspecto de casos com proctite, como ocorre na shigelose e na amebíase. 7. A presença de vômitos implica infecção aguda (p. ex., uma doença mediada por toxina ou intoxicação alimentar), mas os vômitos podem ser também proeminentes em uma variedade de doenças sistêmicas (p. ex., malária) e na obs­ trução intestinal. 8. Perguntar aos pacientes se sabem se alguém mais está doente é um meio mais eficiente de identificar uma fonte comum que elaborar uma lista de alimentos recentemente ingeridos. Se a existência de uma fonte comum pare­ ce provável, os alimentos específicos podem ser investigados. Ver texto para uma discussão sobre intoxicação alimentar bacteriana. 9. História atual ou recente de antibioticoterapia sugere diarréia por Clostridium difficile (Cap.’ 129). Se possível, interromper a antibioticoterapia e considerar a realização detestes para as toxinas do C. difficile. O uso de antibióticos pode aumentar o risco de outras infecções, como a salmonelose. 10. Ver texto (e o Cap. 123) para uma discussão sobre a diarréia dos viajantes (Segundo Steiner e Guerrant; RL Guerrant, DA Bobak: N Engl J Med 325:327,1991, com autorização).

pode com plem entar a anam nese. Fezes grosseiram ente m ucoides ou sanguinolentas sugerem um processo inflam atório. A pesqui­ sa de leucócitos fecais (um a preparação que consiste em um fino esfregaço de fezes sobre u m a lâm ina, adicionado de um a gota de azul de m etileno e exam inado entre lâm ina e lam ínula) pode su ­ gerir doença inflam atória em pacientes com diarréia, em bora o valor preditivo desse teste ainda seja objeto de debate. O teste para lactoferrina fecal, um m arcador de leucócitos fecais, é m ais sen­ sível e está disponível nos form atos de aglutinação pelo látex e de

QUADRO 128.2 Complicações pós-diarreicas da doença diarreica infecciosa aguda Complicação

Comentários

Diarréia crônica • Deficiência de lactase

Ocorre em cerca de 1% dos viajantes com diarréia aguda

• Pululação bacteriana no intestino delgado

• Protozoários respondem por cerca de 33% dos casos

• Síndromes de má absorção (esprus tropical e celíaco) Apresentação inicial ou exacerbação de doença intestinal inflamatória

Pode ser precipitada pela diarréia dos viajantes

Síndrome do intestino irritável

Ocorre em cerca de 10% dos viajantes com diarréia dos viajantes

Artrite reativa (anteriormente conhecida como síndrome de Reiter)

Particularmente provável após infecção com microrganismos invasivos (Shigella, Salmonella, Campylobacter, Yersinia)

Síndrome hemolítico-urêmica (anemia hemolítica, trombocitopenia e insuficiência renal)

Segue-se a infeções por bactérias produtoras da toxina de Shiga (Shigella dysenteriae tipo 1 e Escherichia coli êntero-hemorrágica)

Síndrome de Guillain-Barré

Particularmente provável após infecção por Campylobacter

enzim aim unoensaio. As causas das diarréias infecciosas agudas, classificadas com o inflam atórias e não inflam atórias, são citadas no Q uadro 128.1.

taxas de ataque algo m ais baixas. O utros m icrorganism os com uns, frequentem ente dissem inados pelo contacto fecal-oral, são Shigella, C. jejuni e Cryptosporidium. Um aspecto peculiar da infecção entre crianças que freqüentam creches é a alta taxa de casos secundários entre os m em bros da família. De m odo sem elhante, os hospitais são locais onde as infecções entéricas se concentram . A diarréia é u m a das m anifestações m ais com uns das infecções hospitalares. O C. difficile é a causa p re d o ­ m inante de diarréia h ospitalar entre adultos nos EUA. A Klebsiella oxytoca tem sido identificada com o u m a causa de colite h e m o rrá ­ gica associada aos antibióticos. Os patógenos virais, especialm en­ te o rotavírus, podem d issem inar-se rap id am en te nas enferm arias pediátricas. A E. coli enteropatogênica já foi associada a surtos de diarréia em berçários. A cada ano, ap roxim adam ente 33% dos p a ­ cientes idosos em instituições de assistência crônica desenvolvem doença diarréica significativa; m ais da m etade destes casos é causa­ da p o r C. difficile, p ro d u to r de citotoxina. O tratam en to antim icro­ biano pode predispor à colite pseu d o m em b ran o sa ao alterar a flora colônica no rm al de m o d o a p e rm itir a m ultiplicação do C. difficile (Cap. 129).

QUADR0 1 28.3

Causas da diarréia do viajante

Agente etiológico

Percentual aproximado dos casos

Bactérias

50-75

£ coli enterotoxigênica

10-45

Agente isolado mais importante

E. coli enteroagregativa

5-35

Está emergindo como um patógeno de distribuição mundial

COMPLICAÇÕES PÓS-DIARREICAS C om plicações crônicas podem surgir após a cura de um episódio diarreico agudo. O m édico deve investigar a prévia presença de doença diarreica q uando se depara com os distúrbios listados no Q u a d ro 128.2.

EPIDEMIOLOGIA

Campylobacter jejuni

5-25

Mais comum na Ásia

Shigella

0-15

Principal causa de disenteria

Salmonella

0-15

Outras

0-5

História de viagem

•

0-20 0-10

Associada a navios de cruzeiro

0-5

Particularmente comum entre crianças

0-10 0-5

Afeta andarilhos e acampados que bebem água fresca corrente; reservatórios de água contaminada na Rússia

0-5

Resistente ao tratamento com cloro

<1 <1 0-10 0-5

Localização

Nenhum patógeno identificado

Incluindo Aeromonas, Plesiomonas e Vibrio cholerae

10-50

“Para agentes etiológicos, ver Quadro 128.4

Doenças Diarreicas Infecciosas Agudas e Intoxicação..,

Vírus Dos vários m ilhões de pessoas que viajam a cada ano dos países industrializados tem perados para as regiões tropicais Norovírus da Ásia, da África, bem com o A m éricas do Sul e C entral, 20-50% m anifestam um súbito início de cólicas abdom inais, anorexia Rotavírus e diarréia aquosa; assim, a diarréia dos viajantes é a m ais com um das doenças infecciosas relacionadas com viagens (Cap. 123). O início se dá habitualm ente entre três dias e 2 sem anas após a chegada do Parasitos viajante a um a área de poucos recursos; a m aioria dos casos com eça Giardia lamblia nos prim eiros 3-5 dias. A doença é geralm ente autolim itada, d u ra n ­ do 1-5 dias. A alta taxa de diarréia entre os que viajam para áreas subdesenvolvidas relaciona-se com a ingestão de alim entos ou água contam inada. Os m icrorganism os que causam a diarréia dos viajantes variam Crypotsporidium bastante de acordo com o local (Q u ad ro 128-3), assim com o o pa­ drão de resistência antim icrobiana. Em todas as áreas, cepas e n ­ Entamoeba histolytica terotoxigênicas e enteroagregativas de E. coli são os isolados m ais Cyclospora com uns em pessoas com a síndrom e clássica da diarréia secretora Outros dos viajantes. A infecção p or Campylobacter jeju n i é especialm ente com um em regiões da Ásia. Envenenamento alimentar agudo3 As creches têm taxas de ataque particu larm en te altas de infecções entéricas. O rotavírus é o agente m ais com um entre as crianças com m enos de dois anos de idade, com taxas de ataque de 75-100% entre os expostos. A G. lamblia é m ais com um entre crianças m aiores, com

Comentários

Fonte: Segundo Hill e col.

1087

Idade Em term o s globais, a m aior parte da m orbidade e m ortalidade por patógenos entéricos envolve crianças com m enos de cinco anos de idade. Os lactentes alim entados ao seio estão protegidos dos alim en­ tos e da água contam inados, bem com o obtêm algum a proteção dos anticorpos m aternos, m as o seu risco de infecção sobe drasticam ente quando com eçam a ingerir alim entos sólidos. A exposição ao ro ta ­ vírus é universal, com a m aior parte das crianças passando pela p ri­ m eira infecção no prim eiro ou segundo ano de vida. C rianças m ais velhas e adultos são mais com um ente infectados por norovírus. O u ­ tros m icrorganism os com taxas de ataque m ais altas entre crianças que em adultos incluem E. coli enterotoxigênica, enteropatogênica e êntero-hem orrágica, Shigella, C. jejuni e G. lamblia.

Estado imunológico do hospedeiro H ospedeiros im unocom prom etidos apresentam risco elevado para diarréia infecciosa aguda e crônica. Indivíduos com defeitos na im u ­ nidade celular (incluindo aqueles com Aids) apresentam um risco particularm ente alto de enteropatias invasivas, incluindo salm onelose, listeriose e criptosporidiose. Indivíduos com hipogam aglobulinem ia se encontram em risco particular de colite por C. difficile e giardíase. Pacientes com câncer estão m ais inclinados a desenvolver infecção p o r C. difficile com o resultado de quim ioterapia e hospitali­ zações freqüentes. A diarréia infecciosa pode ser fatal em indivíduos im unocom prom etidos, com com plicações incluindo b acterem ia e dissem inação m etastática de infecção. A lém disso, a desidratação pode com prom eter a função renal e aum entar a toxicidade de fárm a­ cos im unossupressores.

QUADRO 128.4 Período de incubação, microrganismo

In to x ic a ç ã o a lim e n ta r b a c te ria n a

Sintomas

1a6h Staphylococcus aureus

Náuseas, vômitos e diarréia

Presunto, aves, salada de batatas ou de ovos, maionese, massas cremosas

Bacillus cereus

Náuseas, vômitos, diarréia

Arroz frito

Clostridium perfringens

Cólicas abdominais, diarréia (os vômitos são raros)

Carne de vaca, aves, legumes, molhos de carne

B. cereus

Cólicas abdominais, diarréia (os vômitos são raros)

Carnes, verduras, feijões secos, cereais

8 a 16 h

> 16 h Diarréia aquosa

Mariscos, água

£ coli enterotoxigênica

Diarréia aquosa

Saladas, queijo, carnes, água

£ coli êntero-hemorrágica

Diarréia sanguinolenta

Carne moída, rosbife, salame, leite cru, verduras cruas, suco de maçã

Salmonella spp.

Diarréia inflamatória

Carne, aves, ovos, laticínios

Vibrio cholerae

Intoxicação alimentar bacteriana

Doenças Infecciosas 1088

Se a história e os exame de fezes indicarem um a etiologia não infla­ m atória da diarréia e houver evidências de que o surto teve origem em um a fonte com um , perguntas sobre a ingestão de determ inados alim entos e o tem po decorrido desde a refeição até o início da diar­ réia poderão fornecer elem entos para determ inar a causa bacteriana da doença. O Q u ad ro 128.4 m ostra as possíveis causas de intoxica­ ção alim entar bacteriana. A doença bacteriana causada p o r u m a enterotoxina elaborada fora do hospedeiro, com o a que se deve ao Staphylococcus aureus ou ao B. cereus, tem períodos de incubação m ais curtos (1 a 6 horas) e geralm ente dura < 12 h. A m aioria dos casos de intoxicação alim entar estafilocócica se deve à contam inação proveniente de portadores h u ­ m anos infectados. Os estafilococos podem m ultiplicar-se em ampla faixa de tem peraturas; assim, se o alim ento for deixado esfriar lenta­ m ente e perm anecer à tem peratura am biente após o cozim ento, os m icrorganism os terão o portunidade de elaborar a enterotoxina. Os surtos que ocorrem após piqueniques onde foram servidas salada de batata, m aionese e m assas crem osas são um exem plo clássico de into­ xicação alim entar estafilocócica. D iarréia, náuseas, vôm itos e cólicas abdom inais são com uns, m as a febre é m enos freqüente. O B. cereus pode causar um a síndrom e de c urto p eríodo de in ­ cubação - a form a emética, m ediada p o r um tipo estafilocócico de enterotoxina - ou um a form a com período de incubação m ais longo (8 a 16 horas) - a form a diarreica, causada p o r um a enterotoxina se­ m elhante à LT da E. coli, na qual ocorrem tipicam ente diarréia e có­ licas abdom inais, porém os vôm itos são incom uns. A form a emética da intoxicação alim entar p or B. cereus associa-se a arroz frito conta­ m inado; o m icrorganism o é com um no arroz não cozido, e os seus esporos resistentes ao calor sobrevivem à fervura. Se o arroz cozido não for refrigerado, os esporos podem germ inar e produzir toxina. A fritura feita antes de servir pode não d e stru ir a toxina term oestável pré-form ada. A intoxicação alim entar decorrente do Clostridium perfringens tam bém tem um período de incubação ligeiram ente m ais longo (8 a 14 horas) e resulta da sobrevida de esporos resistentes ao calor na carne, em aves ou legum es im propriam ente cozidos. Após a ingestão, a toxina é produzida no trato gastrintestinal, causando graves cólicas abdom inais e diarréia; os vôm itos são raros, bem com o a febre. A doença é autolim itada, raram ente duran d o > 24 horas.

Fontes alimentares comuns

Campylobacter jejuni

Diarréia inflamatória

Aves, leite cru

Shigella spp.

Disenteria

Salada de batatas ou de ovos, alface, verduras cruas

Vibrio parahaemolyticus

Disenteria

Moluscos, crustáceos

N em toda a intoxicação alim entar é bacteriana. Os agentes não bacterianos da intoxicação a lim en tar com c urto p eríod o de incubação incluem a capsaicina, e ncontrada naí; pim entas fortes, e um a variedade de toxinas encontradas em peixes e m oluscos (Cap. 396).

| AVALIAÇÃO LABORATORIAL M uitos casos de diarréia não in flam ató ria são autolim itados, p o ­ dendo ser tratados em piricam ente e, nestas circunstâncias, o clínico pode não necessitar determ in ar a etiologia. As E.^coli potencialm en­ te patogênicas são indistinguíveis da flora fecal norm al po r culturas de rotina, e testes para detectar enterotoxinas não estão disponíveis na m aior p arte dos laboratórios clínicos. Em situações nas quais o cólera é u m a possibilidade, as fezes devem ser cultivadas em um m eio seletivo com o o ágar tiossulfato-citrato-sais biliares-sacarose (TCBS) ou telurite-taurocolato-gelatina (TTG ). Um teste de agluti­ nação do látex to rn o u m ais prática para m uitos laboratórios a rápida detecção do rotavírus nas fezes, en q u an to que já foram desenvolvi­ dos, para a identificação dos norovírus, um a reação em cadeia da polim erase com transcriptase reversa e im unoensaios enzim áticos para a detecção de antígeno específico. A m ostras fecais deverão ser exam inadas p o r ensaios rápidos de im unofluorescência ou (m enos sensíveis) m icroscopia pad rão para os cistos de Giardia ou Cryptosporidium , se o grau de suspeição clínica da participação desses m i­ crorganism os for alto. Todos os pacientes com febre e evidências de doença inflam ató­ ria adquirida fora do hospital devem ter as fezes cultivadas para Sal­ monella, Shigella e Campylobacter. Salmonella e Shigella podem ser

QUADRO 128.5

Tratamento da diarréia dos viajantes com base nas manifestações clínicas3

Síndrome clínica

Tratamento sugerido

Diarréia aquosa (sem sangue nas fezes, sem febre), 1 ou 2 fezes malformadas por dia sem sintomas de desconforto intestinal

Líquidos orais (solução de rehidratação oral, Pedialyte, Lytren ou água mineral aromatizada) e biscoito cream cracker

Diarréia aquosa (sem sangue nas fezes, sem febre), 1 ou 2 fezes malformadas por dia com sintomas de desconforto intestinal

Subsalicilato de bismuto (para adultos): 30 mL ou 2 comprimidos (262 mg/comprimido) a cada 30 min por 8 doses; ou loperamida®: 4 mg inicialmente, seguidos por 2 mg após cada evacuação de fezes malformadas; não exceder 8 comprimidos (16 mg) por dia (dose prescrita) ou 4 drágeas (8 mg) por dia (dose vendida no balcão nos EUA); estes fármacos podem ser tomados por 2 dias

Diarréia aquosa (sem sangue nas fezes, sem sintomas de desconforto intestinal, sem febre), > 2 evacuações de fezes mal formadas por dia

Antibacterianoc mais (para adultos) loperamida* (ver dose acima)

Disenteria (evacuação de fezes sanguinolentas) ou febre (> 37,8°C)

Antibacterianoc

Vômitos, diarréia mínima

Subsalicilato de bismuto (para adultos: ver dose acima)

Diarréia em lactentes (< 2 anos)

Líquidos e eletrólitos (solução de rehidratação oral, Pedialyte, Lytren); continuar a alimentar, especialmente com leite materno, procurar auxílio médico para desidratação moderada, febre que dure > 24 h, fezes sanguinolentas ou para diarréia que dure mais que alguns dias

8Todos os pacientes deverão receber fluidos orais (Pedialyte, Lytren ou água mineral aromatizada) mais biscoitos cream craker. Se a diarréia se tomar moderada ou severa, se a febre persistir ou se

aparecerem fezes com sangue ou desidratação, o paciente deverá procurar assistência médica. 6A loperamida não deve ser usada por pacientes com febre ou disenteria. Seu uso pode prolongar a diarréia em pacientes com infecção por Shigella ou outros microrganismos invasivos. cOs antibacterianos recomendados são os seguintes: Viagem para país de alto risco que não a Tailândia:

Adultos: (1) uma fluorquinolona como o ciprofloxacino, 750 mg em dose única ou 500 mg 2 vezes/dia durante 3 dias; levofloxacino, 500 mg em dose única ou 500 mg 2 vezes/dia durante 3 dias; ou norfloxacino, 800 mg em dose única ou 400 mg 2 vezes/dia durante 3 dias. (2) Azitromicina, 1.000 mg em dose única ou 500 mg cada dia durante 3 dias. (3) Rifaximina, 200 mg 3 vezes/dia ou 400 mg 2 vezes/dia durante 3 dias (uso não recomendado nas disenterias).

Crianças: azitromicina, 10 mg/kg no dia 1; 5 mg/kg nos dias 2 e 3 se a diarréia persistir. Fármaco alternativo: furazolidona, 7,5 mg/kg/dia fracionados em quatro doses durante 5 dias. Viagem para a Tailândia (com risco de Campylobacter resistente a fluorquinolona):

Adultos: azitromicina (nas doses acima, para adultos). Fármaco alternativo: uma fluorquinolona (nas doses acima, para adultos). Crianças: o mesmo que para as crianças que viajam para outras áreas (ver anteriormente).

Fonte: Segundo Hillecol.

selecionadas no ágar de M acConkey com o colônias (incolores) não ferm entadoras de lactose ou ser cultivadas em ágar Salmonella-Shigella ou em caldo de enriquecim ento com selenita, os quais inibem a m aioria dos m icrorganism os, exceto esses patógenos. A avaliação da diarréia hospitalar deve, inicialm ente, enfocar o C. difficile; coproculturas para outros patógenos têm , nesse contexto, um a taxa de positividade baixíssim a e não apresentam relação custo-benefício fa­ vorável. As toxinas A e B produzidas p o r cepas patogênicas de C. di­ fficile são detectáveis p or im unoensaios enzim áticos rápidos e testes de aglutinação do látex (Cap. 129). O isolam ento do C. jejuni requer a inoculação de fezes frescas em m eios de crescim ento seletivos e in cu ­ bação a 42°C em atm osfera m icroaerofílica. Em m uitos laboratórios nos EUA, a E. coli 0157:H 7 está entre os patógenos m ais com um ente isolados a p artir de fezes visivelm ente sanguinolentas. As cepas desse sorotipo êntero-hem orrágico podem ser identificadas p o r sorotipagem em laboratórios especializados, m as podem tam bém ser id enti­ ficadas presuntivam ente em laboratórios hospitalares, com o colônias indol-positivas, ferm entadoras de lactose e não ferm entadoras de sorbitol (colônias brancas) em placas de M acC onkey com sorbitol. Se a apresentação clínica sugerir a possibilidade de am ebíase intestinal, as fezes deverão ser exam inadas p or um ensaio rápido de detecção de antígeno ou (m enos sensível) po r m icroscopia.

TRATAMENTO

Diarréia infecciosa ou intoxicação alimentar bacteriana

Em m uitos casos, não há necessidade nem possibilidade de o rien ­ tar o tratam ento por m eio de um diagnóstico específico. O m édi­ co pode agir contando com as inform ações obtidas da anam nese, no exame de fezes e na avaliação da gravidade da desidratação. O Q u ad ro 128.5 lista os esquem as em píricos para o tratam en to da diarréia dos viajantes.

O principal fun d am en to do tratam en to é a adequada reh i­ dratação. O tratam ento do cólera e de outras doenças diarréicas desidratantes sofreu um a revolução com o advento das soluções de rehidratação oral (SRO), cuja eficácia dependente da absorção de sódio e água facilitada pela glicose perm anecer intacta no in ­ testino delgado, m esm o na presença da toxina colérica. O uso de SROs reduziu as taxas de letalidade do cólera de > 50% (em casos sem tratam ento) para < 1%. D iversas form ulações de SROs têm sido utilizadas. As preparações iniciais foram baseadas no trata ­ m ento de pacientes com cólera e incluíram um a solução com 3,5 g de cloreto de sódio, 2,5 g de bicarbonato de sódio, 1,5 g de clo­ reto de potássio e 20 g de glicose (ou 40 g de sacarose) p or litro de água. Esta preparação ainda pode ser usada para o tratam ento de cólera severa. E ntretanto, m uitas causas de diarréia secretora estão associadas a um a m en o r p erd a de eletrólitos do que ocorre na cólera; com eçando em 2002, a O rganização M undial de Saúde recom endou um a SRO de “osm olaridade reduzida/sal reduzido”, que é m ais bem tolerada e m ais eficaz do .que a SRO clássica. Esta preparação contém 2,6 g de cloreto de sódio, 2,9 g de citrato trissódico, 1,5 g de cloreto de potássio e 13,5 g de glicose (ou 27 g de sacarose) p o r litro de água. As form ulações de SRO que contêm arroz ou outros cereais com o fonte de carboidrato podem ser a in­ da m ais eficazes que as soluções baseadas em glicose. Os pacien­ tes gravem ente desidratados ou nos quais os vôm itos im pedem o uso da terapia oral devem receber soluções EV, com o o lactato de Ringer. E m bora a m aioria das form as secretoras de diarréia dos via­ jantes (habitualm ente d ecorrente da E. coli enterotoxigênica ou enteroagregativa ou de Campylobacter) possa ser tratada eficien­ tem ente com rehidratação, subsalicilato de bism uto ou agentes antiperistálticos, os antim icrobianos podem reduzir a duração da

1089

doença de 3-4 dias para 24-36 horas. A influência das m odifica­ ções da dieta sobre a duração da doença nunca foi dem onstrada, e a eficácia dos probióticos continua em debate. A m aioria dos indivíduos que se apresenta com disenteria (diarréia com sangue e febre) deverá ser tratada em piricam ente com um agente an tim i­ crobiano (p. ex., um a fluoroquinolona ou um m acrolídio) e feita a análise m icrobiológica das fezes. Indivíduos com shiguelose d e ­ verão ser tratados p o r um período de 3-7 dias. Indivíduos com infecção p o r Campylobacter tam bém costum am ser beneficiados pelo tratam ento antim icrobiano. Devido à resistência aum entada da Campylobacter às fluoroquinolonas, especialm ente em regiões da Ásia, poderá se optar p or um m acrolídio, com o a eritrom icina ou a azitrom icina, para os casos desta infecção. O tratam ento da salm onelose deverá ser dirigido a cada p a ­ ciente. C om o a adm inistração de agentes an tim icrobianos em geral prolonga a colonização intestinal com Salmonella, esses fár­ m acos são reservados geralm ente aos indivíduos com alto risco de com plicações p or salm onelose dissem inada, com o crianças jovens, pacientes com aparelhos protéticos, pacientes idosos e in ­ divíduos im unocom prom etidos. Os agentes antim icrobianos não deverão ser adm inistrados a indivíduos (especialm ente crianças) suspeitos de infecção p o r E. coli êntero-hem orrágica. Estudos de laboratório, realizados com cepas êntero-hem orrágicas de E. coli, dem onstraram que alguns antibióticos induzem a replicação de bacteriófagos lam bdoides produtores da toxina Shiga, au m en tan ­ do, assim, significativam ente a produção de toxina p o r estas ce­ pas. Há estudos clínicos que apoiam tais resultados laboratoriais e o uso de antibióticos pode aum entar em vinte vezes o risco de síndrom e urêm ica-hem olítica e insuficiência renal d urante a in ­ fecção êntero-hem orrágica p or E. coli. U m a pista clínica para o diagnóstico desta últim a infecção é a diarréia com sangue com febre baixa ou ausência de febre.

PROFILAXIA

Doenças Infecciosas 1090

Para que a prevalência das doenças diarreicas possa ser significati­ vam ente reduzida nos países em desenvolvim ento, é necessário p ro ­ m over m elhoras na higiene destinadas a lim itar a dissem inação fecal-oral dos patógenos entéricos. Os viajantes podem reduzir o risco de diarréia ingerindo apenas alim entos quentes, cozidos recentem ente; evitando vegetais crus, saladas e frutas não descascadas; bebendo so ­ m ente água fervida ou tratada; e evitando o gelo. É notório que p o u ­ cos viajantes p ara áreas turísticas aderem a estas restrições da dieta. O subsalicilato de bism uto é um agente barato para a profilaxia da diarréia dos viajantes, sendo em pregado na dose de dois com pri­ m idos (525 m g) 4 vezes/dia. O tratam ento parece ser eficaz e seguro po r até três sem anas, porém podem ocorrer eventos adversos com o escurecim ento tem porário da língua e tinito. U m a m eta-análise su ­ gere que o probiótico pode reduzir a probabilidade da dirréia do viajante em -15% . Os antim icrobianos profiláticos, em bora eficazes, geralm ente não são recom endados para a prevenção da diarréia dos

viajantes exceto quando estes estão im uno co m p ro m etid o s ou têm outras doenças subjacentes que os colocam em alto risco de m orbida­ de p o r infecção gastrintestinal. O risco de efeitos colaterais e a p ossi­ bilidade de desenvolver um a infecção p or m icrorganism os resistentes ao fárm aco ou p or um a bactéria m ais danosa e invasiva tornam mais razoável instituir um ciclo curto de tratam ento em pírico, caso surjam sintom as. Se a profilaxia for indicada, a rifaxim ina antibiótico não absorvido poderá ter seu uso considerado em regiões com o a A m éri­ ca Latina e África, onde a E. coli não invasiva predom ina com o agente etiológico da diarréia do viajante. A rifaxim ina não é eficaz contra enteropatógenos invasivos. A possibilidade de exercer um im pacto im p o rtan te na m o rb i­ dade e m ortalidade m undiais associadas às doenças diarreicas le­ vou a intensos esforços para desenvolver vacinas eficazes contra os patógenos entéricos bacterianos e virais m ais com uns. U m a vacina eficaz contra o rotavírus está atualm ente disponível. Vacinas contra S. typhi e V. cholerae tam bém se en contram disponíveis, em bora ofe­ reçam proteção incom pleta e/ou de curta duração. Atualm ente, não há vacina eficaz com ercialm ente disponível contra Shigella, E. coli enterotoxigênica, Campylobacter, Salmonella não tifoide, norovírus ou parasitas intestinais. A g r a d e c im e n t o s Agradecemos entusiasticam ente as substanciais contribuições de Joan R. Butterton, MD, autor deste capítulo nas edições anteriores.

BIBLIOGRAFIA C et al: F.stimating child mortality due to diarrhea in developing countries. Buli WHO 86:710, 2008 C h r i s t o p h e r P R et al: Antibiotic therapy for Shigella dysentry. Cochrane Databse Syst Rev August 4;(8):CD006784, 2010 C o h e n SH et al: Clinicai pratice guidelines for C lostridium Difficile infection in adults: 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the infectious Diseases Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol 31:431,2010 D u p o n t HL: Clinicai pratice. Bacterial diarrhea. N Engl J Med 361:1560,2009 H il l DR et al: The practice of travei medicine: Guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 43:1499,2006 ------- et al: Management of travellers’ diarrhea. BMJ 337:863, 2008 H o g e n a u e r C et al: Klebsiella oxytoca as a causative organism of antibiotic-associated hemorrhagic colitis. N Engl J Med 355:2418,2006 S a z a w a l S et al: Efficacy of probiotics in prevention of acute diarrhoea: A meta-analysis of masked, randomised, placebo-controlled trials. Lancet Infect Dis 6:374, 2006 S h a h N et al: Global etiology of traveler’s diarrhea: Systematic review from 1973 to the present. Am J Trop Med Hyg 80:609,2009 S o d h a S V et al: Foodborne disease, in M andell, Douglas, and B e n n e tfs Prin­ cipies and Practice o f Infectious Diseases, 7,h ed, GL Mandell et al (eds). Philadelphia, Churchill Livingstone, 2010, pp 1413-1427 . S t e i n e r T S , G u e r r a n t RL: Principies and syndromes of enteric infection, in B o s c h i- P in t o

M andell, Douglas, and B e n n e tfs Principies a n d Practice-of Infectious Dise­ ases, 7,h ed, GL Mandell et al (eds). Philadelphia, Churchill Livingstone,

2010, pp 1335-1351

CAPÍ TULO

129

Infecção por Clostridium difficile, Incluindo Colite Pseudomembranosa Dale N. Gerding Stuart Johnson ■ DEFINIÇÃO A infecção p or Clostridium difficile (ICD) é um a doença singular do colo adquirida quase exclusivam ente em associação ao uso de a n ti­ m icrobianos e conseqüente ataque da flora colônica norm al. A ICD, a doença diarreica hospitalar diagnosticada com m aior frequência, re­ sulta da ingestão de esporos de C. difficile que vegetam , m ultiplicam -se e secretam toxinas, causando diarréia e colite pseudom em branosa (CPM).

■ ETIOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA

Os esporos do C. difficile toxigênicos são ingeridos; esses esporos so­ brevivem à acidez gástrica, germ inam no intestino delgado e coloni­ zam o trato intestinal inferior, onde elaboram duas grandes toxinas: a toxina A (um a enterotoxina) e a toxina B (um a citotoxina). Essas to ­ xinas dão início a processos que levam à ruptura da função da barrei­ ra das células epiteliais, à diarréia e à form ação de pseudom em brana. A toxina A é um poderoso quim ioatraente dos neutrófilos, e am bas as toxinas glicosilam as proteínas de ligação do GTP da subfam ília Rho, que regulam o citoesqueleto celular de actina. D ados a pa rtir de estudos utilizando a degradação m olecular dos genes da toxina em m utantes isogênicos sugerem que a toxina B seja o fator essencial de virulência; essa possibilidade, se confirm ada, po d erá ser responsá­ vel pela ocorrência da doença clínica causada pelas cepas negativas para a toxina A. A degradação do citoesqueleto resulta em perda da form a, aderência e junções firm es das células, com conseqüente ex­ travasam ento de líquido. Um a terceira toxina, a toxina binária CDT, era anteriorm ente e n co n trad a em apenas -6 % das cepas; todavia, encontra-se presente em todos os isolados da cepa epidêm ica recém-reconhecida (ver C onsiderações globais, adiante). Esta toxina está relacionada com a toxina iota do C. perfringens e seu papel na patoge­ nia da ICD ainda não foi definido. As pseudom em branas da CPM restringem -se à m ucosa colôni­ ca e aparecem , inicialm ente, sob a form a de placas am arelo-esbranquiçadas de 1-2 m m . A m ucosa interposta possui aparência norm al; entretanto, com a evolução da doença, as pseudom em branas coalescem, form ando placas m aiores e tornando-se confluentes em toda a parede do colo (Fig. 129.1). Em geral, ocorre com prom etim ento de todo o colo; todavia, o reto é poupado em 10% dos pacientes. Q uan­ do exam inadas ao m icroscópio, as pseudom em branas possuem um ponto de fixação na m ucosa e contêm leucócitos necróticos, fibrina, m uco e restos celulares. O epitélio sofre erosão e necrose em áreas focais, com infiltração da m ucosa p o r neutrófilos. A princípio, acreditava-se que os pacientes colonizados com C. difficile corressem alto risco de ICD. E ntretanto, quatro estudos

Infecção por Clostridium difficile, Incluindo Colite...

O C. difficile é um bacilo G ram -positivo, fo rm ad o r de esporos e anaeróbio obrigatório cujos esporos são am plam ente encontrados na natureza, sobretudo no am biente hospitalar e em instituições de as­ sistência crônica. A ICD ocorre m ais frequentem ente em hospitais e clínicas geriátricas onde o uso de agentes antim icrobianos é intenso e o am biente está contam inado com esporos do C. difficile. A clindam icina, a am picilina e as cefalosporinas foram os p ri­ m eiros antibióticos associados à ICD. As cefalosporinas de segun­ da e terceira gerações, particularm ente a cefotaxim a, a ceftriaxona, a cefuroxim a e a ceftazidim a, são os agentes m ais frequentem ente responsáveis p or essa afecção, e as fluoroquinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino e m oxifloxacino) constituem a classe m ais recente de fárm acos im plicados em surtos hospitalares. As com binações de p e ­ nicilina/inibidores da betalactam ase, com o a ticarcilina/clavulanato e a piperacilina/tazobactam , encerram um risco significativam ente menor. Entretanto, foi constatado que todos os antibióticos, incluin­ do a vancom icina e o m etronidazol (os agentes m ais com um ente u ti­ lizados no tratam ento da ICD), estão associados a um risco de ICD subsequente. Foram relatados casos raros em pacientes sem exposi­ ção prévia a antibióticos. O C. difficile é adquirido de form a exógena, m ais frequentem ente no hospital e na internação dom iciliar, e encontrado nas fezes de p a ­ cientes tanto sintom áticos quanto assintom áticos. A taxa de coloniza­ ção fecal atinge, com frequência, > 20% entre pacientes adultos h o s­ pitalizados p or m ais de um a sem ana; em contraste, a taxa é de 1-3% em residentes da com unidade. A ICD que ocorre na com unidade, sem hospitalização recente, contribui com <10% de todos os casos. O risco de aquisição do C. difficile aum enta de m odo proporcional à d u ­ ração da hospitalização do paciente. O estado de portad o r fecal assin­ tom ático do C. difficile é m uito com um em recém -nascidos sadios, e, com frequência, as taxas ultrapassam 50% d urante os prim eiros seis meses de vida; todavia, é raro haver doença associada nessa p opula­ ção. Os esporos de C. difficile são encontrados sobre superfícies do am biente (onde o m icrorganism o pode persistir p o r vários m eses), bem com o nas m ãos dos funcionários do hospital que não praticam um a boa higiene. As epidem ias hospitalares de ICD têm sido atribuí­ das a um a única cepa de C. difficile ou às m últiplas cepas presentes sim ultaneam ente. O utros fatores de risco identificados da ICD são idade mais avançada, m aior gravidade da doença subjacente, cirurgia gastrintestinal, uso de term ô m etro s eletrônicos retais, alim entação com tubo enteral e tratam ento com antiácidos. O uso de inibidores da bom ba de prótons pode constituir um fator de risco, porém este é provavelm ente m odesto e n e n h u m dado preciso relacionou estes agentes com pacientes que já não estivessem recebendo antibióticos.

■ PATOLOGIA E PATOGENIA

Figura 129.1 Peça de necropsia exibindo pseudomembranas confluen­ tes que recobrem o ceco de um paciente com colite pseudomembranosa. Observe a preservação do íleo terminal [seta).

1091

M odelo de patogenia para a doença entérica por C. difficile

foi notificada na A m érica do N orte, E uropa e Ásia. O m icrorganis­ m o epidêm ico apresenta as seguintes características: (1) capacidade de p roduzir 16-23 vezes m ais toxina A e toxina B do que cepas de controle in vitro; (2) presença de u m a terceira toxina (toxina b in á ­ ria CDT); e (3) alto nível de resistência a todas as fluoroquinolonas. Novas cepas têm sido e, provavelm ente, continuarão a ser implicadas nos processos; o seu aparecim ento pode ser explicado, em parte, por padrões de uso do antibiótico, particularm ente em hospitais.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Figura 129.2 Modelo de patogenia para a infecção por Clostridium di­ fficile (ICD) adquirida no hospital. Pelo menos três eventos são essenciais na patogenia do C. difficile. A exposição a antibióticos estabelece a suscetibilidade à infecção. Uma vez suscetível, o paciente pode adquirir cepas não toxigênicas (não patogênicas) ou toxigênicas de C. difficile como segundo evento. A aquisição de C. difficile toxigênico pode ser seguida da colonização assintomática ou de ICD, de­ pendendo de um ou mais eventos adicionais, incluindo uma resposta anamnésica inadequada da IgG do hospedeiro à toxina A do C. difficile.

Doenças Infecciosas

prospectivos m ostraram que os pacientes colonizados na realidade correm risco dim inuído de ICD subsequente. Pelo m enos três even­ tos são considerados essenciais para o desenvolvim ento da ICD (Fig. 129.2). A exposição a agentes antim icrobianos constitui o prim eiro evento e estabelece a suscetibilidade à infecção p or C. difficile. O se­ gundo evento consiste em exposição ao C. difficile toxigênico. C om o a m aioria dos pacientes não desenvolve ICD após os prim eiros dois eventos, um terceiro evento é claram ente essencial para a sua o co r­ rência. Os candidatos ao terceiro evento incluem exposição a um a cepa de C. difficile de virulência particular, a exposição aos a n tim i­ crobianos com tendência especial a causar ICD e um a resposta im u ­ ne inadequada do hospedeiro. A resposta anam nésica dos anticorpos IgG séricos do hospedeiro à toxina A do C. difficile constitui o ter­ ceiro evento m ais provável que determ ina quais pacientes irão apre­ sentar a diarréia e quais irão perm anecer assintom áticos. A m aioria dos seres hum anos desenvolve pela prim eira vez anticorpos contra as toxinas do C. difficile quando ocorre colonização assintom ática durante o prim eiro ano de vida. Acredita-se que os lactentes não d e ­ senvolvem ICD sintom ática devido à ausência de receptores m ucosos apropriados para a toxina, que se desenvolvem po sterio rm en te na vida. Na idade adulta, os níveis séricos de anticorpo IgG antitoxina A aum entam mais em resposta à infecção em indivíduos que se tornam portadores assintom áticos do que naqueles que desenvolvem ICD. Naqueles que apresentam ICD, os níveis crescentes de antitoxina A durante o tratam ento correlacionam -se com um m en o r risco de re­ cidiva da ICD. Um ensaio clínico utilizando anticorpos m onoclonais contra am bas as toxinas A e B além da terapia p a d rão m ostraram taxas de recorrência inferiores àquelas obtidas com o uso de placebo m ais a terapia padrão.

■ CONSIDERAÇÕES GLOBAIS Tanto a taxa de ICD quanto a sua gravidade nos EUA, no C anadá e na E uropa aum entaram acentuadam ente desde 2000. As taxas observadas em hospitais nos EUA duplica­ ram entre 2000 e 2003. H ospitais em M ontreal, Quebec, notificaram taxas m ais de cinco vezes m aiores do que as do ano de 2000, com um a taxa de m ortalidade diretam ente atribuível de 6,9% (elevada a p a rtir do valor de 1,5%). A credita-se que um a cepa epidêm ica, variadam ente conhecida com o toxinotipo III, REA tipo BI, ribotipo 027 p o r PCR e tipo NAP1 em cam po pulsado, seja responsável por grande parte do aum ento observado na incidência, e a sua presença

1092

A diarréia constitui a m anifestação m ais com um causada pelo C. di­ fficile. As fezes quase nunca são visivelm ente sanguinolentas, e sua consistência varia de m ole e não m oldada a aquosa ou m ucoide, com odor característico. Os pacientes p odem efetuar até 20 evacuações por dia. Os achados clínicos e laboratoriais consistem em febre em 28% dos casos, dor abdom inal em 22% e leucocitose em 50%. Q uan­ do o íleo adinâm ico (observado na radiografia em cerca de 20% dos casos) resulta na cessação da em issão de fezes, o diagnóstico de ICD é frequentem ente negligenciado. Nesses pacientes, um indício da p re ­ sença de ICD não suspeita é a leucocitose inexplicada, com > 15.000 leucócitos (W BCs)/|xL. Esses pacientes correm alto risco de com pli­ cações da infecção p or C. difficile, p articularm ente m egacolo tóxico e sepse. A diarréia p o r C. difficile sofre recidiva após o tratam en to em -15-30% dos casos, e esse n ú m ero pode estar aum entando. A sus­ cetibilidade às recorrências p o d e m representar recidivas causadas pela m esm a cepa ou reinfecções p o r um a nova cepa. A recorrência da ICD clínica resulta, provavelm ente, do contínuo ataque da flora fecal norm al causado pelo antibiótico utilizado no tratam ento da ICD.

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico de ICD baseia-se em um a com binação de critérios clí­ nicos: (1) diarréia (> 3 evacuações de fezes não m oldadas a cada 24 horas, durante > 2 dias) sem outra causa aparente; e (2) detecção das toxinas A ou B nas fezes, detecção de C. difficile p rodutor de toxina nas fezes p or reação de polim erização em cadeia (PCR) ou cultura, ou observação de pseu d o m em b ran as no colo. A CPM representa um a form a mais avançada de ICD e pode ser visualizada na endoscopia em apenas -50% dos pacientes com diarréia com resultado posi­ tivo da coprocultura e ensaio da toxina de C. difficile (Q uadro 129.1). A endoscopia constitui um recurso diagnóstico rápido p ara pacientes gravem ente enferm os com suspeita de CPM e abdom e agudo; to d a­ via, a obtenção de um resultado negativo nesse exam e não exclui a possibilidade de ICD. Apesar da disponibilidade de um a série de testes p ara C. difficile e suas toxinas (Q u a d ro 129.1), n enhum exam e isolado possui alta sen­ sibilidade e especificidade e resultados rápidos. A m aioria dos testes laboratoriais, incluindo enzim aim unoensaio (ELISA), carece de sen ­ sibilidade. Todavia, não se recom enda o exam e de m últiplas am ostras adicionais de fezes. Os ensaios de PCR foram agora aprovados como testes diagnósticos e parecem ser tanto rápidos quanto sensíveis, e n ­ quanto conservam alta especificidade. O tratam en to em pírico será apropriado se houver forte suspeita de ICD em bases clínicas. Não se recom enda a avaliação de pacientes assintom áticos, exceto para fins de estudo epidem iológico. Em particular, os d en o m in ad o s testes de cura após tratam ento não são recom endados, visto que m uitos p a ­ cientes continuam abrigando o m icrorganism o e a toxina após a re­ solução da diarréia, e os resultados dos exam es nem sem pre indicam recorrência da ICD. Por conseguinte, esses resultados não devem ser empregados para restringir o alojam ento de pacientes em instituições de assistência a longo prazo ou em clínicas geriátricas.

TRATAMENTO

Infecção por Clostridium difficile

ICD PRIMÁRIA Q uando possível, recom enda-se in terro m p er a adm inistração de qualquer agente antim icrobiano com o prim eira etapa no tratam ento da ICD. Os estudos prelim inares indicaram que 15-23% dos pacientes respondem a essa m edida simples. E n­

QUADR0129.1

Sensibilidade e especificidade relativas dos testes diagnósticos para a infecção por Clostridium difficile (ICD)

Tipo de teste

Sensibilidade relativa3

Especificidade relativa3

Coprocultura para C. difficile

++++

+++

Teste de maior sensibilidade; a especificidade é + + + + se o teste para toxina do isolado de C. difficile for positivo; na presença de dados clínicos, é diagnóstico de ICD; tempo de realização muito lento para a prática clínica

Teste de citotoxina em cultura celular de fezes

+++

++++

Na presença de dados clínicos, é diagnóstico de ICD; altamente específico, mas não tão sensível quanto a coprocultura; tempo de realização lento

Enzimaimunoensaio para toxina A ou para as toxinas A e B nas fezes

++ a +++

+++

Na presença de dados clínicos, é diagnóstico de ICD; obtenção rápida dos resultados, porém não é tão sensível quanto a coprocultura ou o teste de citotoxina em cultura celular

Enzimaimunoensaio para antígeno comum de C. difficile nas fezes

+++ a ++++

+++

Detecta a glutamato desidrogenase encontrada em cepas toxigênicas e não toxigênicas do C. difficile e outros microrganismos fecais; mais sensível e menos específico do que o enzimaimunoensaio para toxinas; resultados rápidos

PCR para o gene da toxina B do C. difficile nas fezes

+

++++

Detecta C. difficile toxigênico nas fezes; recentemente aprovado para teste clínico, porém parece ser mais sensível do que o teste da toxina por enzimaimunoensaio e pelo menos tão específico quanto

Colonoscopia ou sigmoidoscopia

+

++++

Altamente específicas quando se observa a presença de pseudomembranas; insensíveis quando comparadas com outros exames

Comentário

*De acordo com critérios tanto clínicos quanto baseados nos testes.

Nota:++++, > 90%; + + + , 71-90%; ++ , 51-70%; +, -50% .

ticularm ente se apresentarem um a elevada contagem de W BCs (>15.000/ |jlL ) o u um nível de creatinina que seja >1,5 vezes m aior do que o valor p ré-m órbido (Q u a d ro 129.2). Pequenos ensaios random izados de nitazoxanida, bacitracina, rifaxim ina e ácido fusídico têm sido realizados para o tratam en to da ICD. Em bora estes fárm acos ainda não tenham sido estudados extensam ente, nem se m ostrado superiores ou aprovados pelo FDA para essa in ­ dicação, fornecem alternativas potenciais para a vancom icina e o m etronidazol.

ICD RECORRENTE De m o d o global, -15-30% dos pacientes so­ frem recorrências da ICD, sejam com o recidivas causadas pelo m icrorganism o original, sejam com o reinfecções após o tratam en­ to. As taxas de recidiva são m aiores em pacientes com > 65 anos de idade, naqueles que continuam a tom ar antibióticos enquanto estão sendo tratados p ara ICD e entre aqueles que perm anecem no hospital após o episódio inicial de ICD. Os pacientes que so­ frem um a prim eira recorrência da ICD apresentam um a elevada taxa de segunda recorrência (33-65%). N a prim eira recorrência, o retratam ento com m etronidazol é com parável ao tratam ento com vancom icina (Q u a d ro 129.2). Foi atualm ente docum entado que a doença recorrente, outrora considerada relativam ente leve, está associada a um risco significativo (11%) de com plicações graves (choque, megacolo, perfuração, colectom ia ou m orte em 30 dias). Não existe nenhum tratam ento-padrão para as recorrências m úl­ tiplas; todavia, os ciclos longos ou repetidos d e ^ e tro n id a z o l de­ vem ser evitados, em virtu d e de sua neurotoxicidade potencial. As abordagens incluem a adm inistração de vancom icina, seguida do fungo Saccharomyces boulardiv, a adm inistração de vancom i­ cina seguida de enem a bacteriano fecal sintético; e a colonização intencional do paciente com u m a cepa não toxigênica de C. di­ fficile. N enhum a dessas abordagens bioterapêuticas foi aprovada pelo FDA p ara uso nos EUA. O u tras estratégias incluem (1) o uso de vancom icina em doses decrescentes ou com dosagem em pulsos em dias alternados, d urante 2-8 sem anas, e (2) tratam ento seqüencial com vancom icina (125 m g, 4 vezes/dia durante 10-14 dias), seguida de rifaxim ina (400 mg, 2 vezes/dia durante 14 dias). A im unoglobulina IV, que tam bém tem sido utilizada com algum sucesso, proporciona presum ivelm ente anticorpos contra as toxi­ nas do C. difficile.

Infecção por Clostridium difficile, Incluindo Colite...

tretanto, com o advento da atual cepa epidêm ica e a rápida dete­ rioração clínica associada de alguns pacientes, a instituição im e­ diata de um tratam ento específico para a ICD tornou-se padrão. As diretrizes gerais para o tratam ento incluem hidratar o paciente e evitar agentes antiperistálticos e opiáceos, que po d em m asca­ rar os sintom as e, possivelm ente, agravar a doença. E ntretanto, os agentes antiperistálticos têm sido utilizados com segurança em associação com vancom icina ou m etronidazol para a ICD leve a m oderada. Todos os fárm acos, em particular a vancom icina, devem ser adm inistrados p o r via oral, se possível. Q uando se adm inistra m etronidazol por via IV, são obtidas concentrações bactericidas fecais do fárm aco durante a diarréia aguda, e o tratam ento da ICD é bem -sucedido; todavia, na presença de íleo adinâm ico, o trata ­ m ento da CPM com m etronidazol IV tem fracassado. Em estu­ dos random izados anteriores, as taxas de resposta da diarréia ao tratam ento oral com vancom icina ou com m etronidazol foram > 94%; entretanto, quatro estudos recentes de observação verifica­ ram um declínio das taxas de resposta ao m etronidazol para 6278%. Em bora o tem po m édio para a resolução da diarréia seja de 2-4 dias, a resposta ao m etronidazol pode ser m uito m ais lenta. Não se deve considerar a possibilidade de falha do tratam ento até que um fárm aco tenha sido a d m in istrad o du ran te pelo m enos seis dias. Com base em dados obtidos com ciclos m ais curtos de vancom icina, recom enda-se que o m etronidazol ou a vancom ici­ na sejam adm inistrados durante pelo m enos 10 dias, em bora não se disponha de com parações controladas. E m bora o m etro n id a ­ zol não tenha sido aprovado para essa indicação pelo U. S. Food and D rug A dm inistration (FDA), porém a m aioria dos pacientes com doença leve ou m oderada responde a 500 m g VO, 3 vezes/ dia durante 10 dias; pode ser necessário estender o perío d o de tratam ento para aqueles que apresentam um a resposta m ais lenta. Além dos registros de aum entos nas falhas do tratam en to com m etronidazol, um estudo prospectivo random izado duplo-cego controlado po r placebo dem onstrou a superioridade da vancom i­ cina sobre o m etronidazol para o tratam en to da ICD severa. A m edida de avaliação da severidade neste estudo incluiu a idade e os parâm etros laboratoriais (tem peratura elevada, baixo nível de album ina ou contagem elevada de W BCs), docum entação da CPM por endoscopia ou tratam ento da ICD na unidade de tra ta ­ m ento intensivo. Em bora ainda não esteja disponível a validação de um a m edida de severidade, é im portante iniciar o tratam ento com vancom icina oral para pacientes seriam ente doentes, p a r­

ICD FULMINANTE 0U SEVERA COMPLICADA A ICD fulm inante (ra­ pidam ente progressiva e grave) representa o desafio m ais difícil quanto ao seu tratam ento. C om frequência, os pacientes com

1093

QUADRO 1 2 9 .2

Recomendações para o tratamento da infecção por Clostridium difficile (ICD) Comentários

Situação clínica

Tratamento(s)

Episódio iniciai, brando a moderado

Metronidazol oral (500 mg 3x/dia x 10-14 dias)

Episódio inicial, severo

Vancomicina oral (125 mg 4x/dia x 10-14 dias)

Indicadores de doença severa podem incluir leucocitose (>15.000 WBCs/pL) e nível de creatinina >1,5 vezes o valor pré-mórbido

Episódio inicial, complicado severo ou fulminante

Vancomicina (500 mg V0 ou via tubo nasogástrico) mais metronidazol (500 mg IV q8 horas) mais consideração

ICD complicada severa ou fulminante é definida como ICD severa com a adição de hipotensão, choque, íleo ou megacolo tóxico. A duração do tratamento poderá ser >2 semanas e é determinada pela resposta. Considerar o uso de tigeciclica (50 mg cada 12 horas após uma dose de ataque de 100 mg) no lugar do metronidazol.

Instilação retal de vancomicina (500 mg em 100 mL de salina normal como enema de retenção q6-8 horas)

Primeira recorrência

Semelhante ao do episódio inicial

Segunda recorrência

Vancomicina em regime de pulso

Regime de pulso típico: 125 mg 4x/dia x 10-14 dias, em seguida 2x/dia x 1 semana, em seguida 2-3 dias durante 2-8 semanas

Múltiplas recorrências

Considerar as seguintes opções:

0 único estudo controlado de tratamento para ICD recorrente usou S. boulardii e mostrou significância no limite, quando comparado ao placebo.

• Repetir vancomicina de pulso • Vancomicina (500 mg 4x/dia x 10 dias) mais Saccharomyces boulardii (500 mg bid x 28 dias) • Vancomicina (125 mg 4x/dia x 10-14 dias); em seguida interromper a vancomicina e iniciar a rifaximina (400 mg 2x/dia x 2 semanas) • Nitazoxanida (500 mg 2x/dia 10 dias) • Transplante fecal • Imunoglobulina IV (400 mg/kg)

Doenças Infecciosas

doença fulm inante não apresentam diarréia, e a sua doença si­ m ula um abdom e cirúrgico agudo. A sepse (hipotensão, febre, taquicardia, leucocitose) pode resultar da ID C grave. O abdom e agudo (com ou sem megacolo tóxico) pode incluir sinais de obs­ trução, íleo, espessam ento da parede colônica e ascite na T C do abdom e, frequentem ente com leucocitose do sangue periférico (> 20.000 W BCs/L). Haja ou não diarréia, o diagnóstico diferencial do abdom e agudo, da sepse ou do megacolo tóxico deverá incluir a ICD se o paciente recebeu antibióticos nos últim os dois meses. A sigm oidoscopia ou a colonoscopia efetuadas com cautela para visualizar a CPM e a TC do abdom e constituem os m elhores exa­ m es diagnósticos em pacientes sem diarréia. A conduta m édica na ICD fulm inante é subótim a, devido à dificuldade em fazer com que o m etronidazol ou a vancom icina adm inistrada por via oral alcance o colo na presença de íleo p a ­ ralítico (Q u ad ro 129.2), Em estudos não controlados, a com bina­ ção de vancom icina (adm inistrada por sonda nasogástrica e p or enem a de retenção) m ais m etronidazol IV tem sido utilizada com algum sucesso, assim com o a tigeciclina IV em estudos não con­ trolados de pequena escala. A colectom ia cirúrgica poderá salvar a vida do paciente se não houver nenhum a resposta ao tratam ento clínico. Q uando possível, a colectom ia deverá ser realizada antes que o nível sérico de lactato atinja 5 m m oles/L. A incidência de ICD fulm inante que exige colectom ia parece estar aum entando na epidem ia em expansão.

■ PROGNÓSTICO A taxa de m ortalidade atribuída à ICD, que previam ente era de 0,63,5%, atingiu 6,9% em surtos recentes e aum enta progressivam ente com a idade. A m aioria dos pacientes recupera-se, porém as recor­ rências são comuns.

1094

■ PREVENÇÃOECONTROLE As estratégias para prevenção da IC D são de dois tipos: as que visam im pedir a transm issão do m icrorganism o para o paciente e aquelas que visam reduzir o risco de IC D q u a n d o o m icrorganism o já foi transm itido. A transm issão do C. difficile n a prática clínica tem sido evitada m ediante o uso de luvas pelos profissionais, elim inação do em prego de term ô m etro s eletrônicos c o n tam in ad o s e uso de um a solução de hipocloreto p a ra descontam inação am biental dos q u ar­ tos dos pacientes. A higiene das m ãos é essencial; recom enda-se a lavagem das m ãos n o s su rto s de ICD, visto que os géis de álcool para as m ãos não são esporicidas. Surtos de IC D já foram c o n tro ­ lados com sucesso ao re strin g ir o uso de antibióticos específicos, com o a clindam icina e as cefalosporinas de segunda e de terceira gerações. Os surtos de IC D causados p o r cepas resistentes a clinda­ m icina tiveram um a resolução im ediata q u an d o se restringiu o uso da clindam icina.

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CAPÍ TULO

130

Infecções Sexualmente Transmissíveis: Considerações Gerais e Abordagem Clínica Jeanne M. Marrazzo King K. Holmes CLASSIFICAÇÃO E EPIDEMIOLOGIA

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Zar

da), reduzir a duração da infectividade (por m eio de diagnóstico pre­ coce e tratam ento curativo ou supressor) e dim in u ir a eficiência da transm issão (p. ex., prom ovendo o uso de preservativos e práticas sexuais mais seguras, p or m eio do uso de vacinas efetivas, bem como, recentem ente, p or m eio da circuncisão m asculina). Em todas as sociedades, as IST encontram -se entre as doenças infecciosas m ais com uns, e, na atualidade, mais de 30 infecções são classificadas com o predom inante ou fre­ quentem ente transmissíveis p o r contato sexual (Q u ad ro 130.1). Nos países em desenvolvim ento, onde se encontram 75% da população m undial e ocorrem 90% das IST no m undo, fatores com o o cresci­ m ento populacional (especialm ente nos grupos etários constituídos por adolescentes e adultos jovens), a m igração da zona rural para a urbana, as guerras, fornecim ento lim itado de serviços de saúde re­ produtivos às m ulheres, ou n en h u m serviço fornecido e a pobreza criam um a excepcional v u lnerabilidade a doenças resultantes do sexo sem proteção. D urante a década de 1990, as estruturas sociais internas na China, na Rússia, nos outros estados da ex-União Sovié­ tica e na África do Sul m udaram rapidam ente à m edida que as suas fronteiras se abriram para o ocidente, desencadeando novas epide­ mias enorm es de infecção pelo HIV e outras IST. Apesar dos avan­ ços no fornecim ento de tratam en to antirretroviral altam ente efetivo

é, em sua maioria, transmitida sexualmente.

Infecções Sexualmente Transmissíveis: Considerações...

A m aioria dos adultos, no m undo inteiro, adquire pelo m enos um a infecção sexualm ente transm issível (IST), e m uitos correm risco de complicações. Por exemplo, nos EUA estim a-se que 6,2 m ilhões de indivíduos adquirem anualm ente um a nova infecção genital pelo papilom avírus hum ano (HPV), e m uitos desses indivíduos correm risco de desenvolver neoplasias genitais. Certas IST, com o sífilis, gonorreia, infecção pelo HIV, hepatite B e cancroide, concentram -se mais em “núcleos populacionais” caracteri­ zados p o r altas taxas de troca de parceiros, m últiplos parceiros sim ultâneos ou redes QUADRO 130.1 Microrganismos sexualmente transmitidos e transmissíveis sexuais “densas” altam ente conectadas - p or Bactérias Vírus Outros3 exemplo, envolvendo profissionais do sexo Transmitidos em adultos predominantemente por relação sexual e seus clientes, certos hom ens que tem re­ lações sexuais com hom ens (HSH) e indiví­ Neisseria gonorrhoeae HIV (tipos 1 e 2) Trichomonas vaginalis duos envolvidos com o uso de drogas ilícitas, Chlamydia trachomatis Vírus linfotrópico de células T Phthirus pubis particularm ente crack e m etanfetam ina. O u ­ Treponema pallidum humano tipo 1 tras IST exibem um a distribuição m ais u n i­ Haemophilus ducreyi Herpesvírus simples tipo 2 form e em todas as sociedades. Por exemplo, Klebsiella (Calymmatobacterium) Papilomavírus humano (múltiplos as infecções por clamídias, infecções genitais granulomatis genótipos genitais) pelo HPV e herpes genital podem dissem iUreaplasma urealyticum Vírus da hepatite B6 nar-se am plam ente m esm o em populações Mycoplasma genitalium Vírus do molusco contagioso de risco relativamente baixo. Transmissão sexual repetidamente descrita, mas que não está bem definida nem constitui o Em geral, o produto de três fatores d e ­ modo predominante ' term in a a taxa inicial de dissem inação de Mycoplasma hominis Citomegalovírus Candida albicans qualquer IST em um a população: a taxa de Gardnerella vaginalis e outras bactérias Vírus linfotrópico de células T Sarcoptes scabiei exposição sexual de indivíduos suscetíveis a vaginais humano tipo II pessoas infectadas; a eficiência da tran sm is­ Streptococcus do grupo B Vírus das hepatites C e D (?) são em cada exposição; e a duração da infecMobiluncus spp. Herpesvírus simples tipo 1 tividade nos indivíduos infectados. Por co n ­ Helicobacter cinaedi Vírus Epstein-Barr (?) seguinte, os esforços para a prevenção e o Helicobacter fennelliae Herpesvírus humano tipo 8 controle das IST visam dim in u ir a taxa de exposição sexual dos indivíduos suscetíveis Transmitidos por contato sexual envolvendo exposição oral-fecal; de importância decrescente em homens que fazem sexo com homens a pessoas infectadas (p. ex., p o r m eio de aconselham ento individual e esforços desti­ Giardia lamblia Shigella spp. Vírus da hepatite A nados a m odificar as norm as de c o m p o rta­ Entamoeba histolytica Campylobacter spp. m ento sexual e p or m eio de um a variedade de esforços de controles de IST que visam a Abrange protozoários, ectoparasitos e fungos. sNos EUA, entre pacientes para os quais é possível estabelecer um fator de risco, a maioria das infecções pelo vírus da hepatite B redução da proporção da população infecta­

1095

no m undo inteiro, o H IV perm anece a principal causa de m orte em alguns países em desenvolvim ento, e o H PV e o vírus da hepatite B (HBV) continuam sendo causas im portantes de carcinom as cervical e hepatocelular, respectivam ente - duas das neoplasias m alignas mais com uns nos países em desenvolvim ento. Na atualidade, as infecções pelo herpesvírus sim ples (HSV) sexualm ente transm itidas resp o n ­ dem pela m aioria das doenças ulcerativas genitais no m undo inteiro e p or um a proporção cada vez m aior de casos de herpes genital nos países em desenvolvim ento com epidem ias generalizadas de HIV, nos quais a alça d efeedback positiva entre a transm issão do HSV e a do HIV representa um problem a crescente e insolúvel. Apesar desse elo consistente, os estudos clínicos random izados que avaliam a efi­ cácia do tratam ento antiviral na supressão do HSV em pessoas não infectadas p o r H IV e pessoas infectadas p or HIV não d em o n stra­ ram um efeito p rotetor contra a aquisição ou transm issão do HIV. Em term os globais, cerca de 350 m ilhões de novos casos de cinco IST curáveis - gonorreia, infecção p or clam ídias, sífilis, cancroide e tricom oníase - , foram registradas anualm ente em m eados da década de 1990. Nos países em desenvolvim ento, até 50% das m ulheres em idade fértil apresentam vaginose bacteriana (cuja aquisição sexual é discutível). Todas essas cinco infecções passíveis de cura estão asso­ ciadas a m aior risco de transm issão ou aquisição do HIV. Nos EUA, a prevalência do anticorpo dirigido contra o HSV-2 com eçou a declinar no final da década de 1990, sobretudo entre ad o ­ lescentes e adultos jovens; esse declínio deve-se presum ivelm ente a um início m ais tardio das práticas sexuais, m aior uso de preserva­ tivos e m en o r taxa de m últiplos parceiros sexuais (> 4), conform e docum entado pelo U. S. Youth Risk Behavior Surveillance System. A incidência anual estim ada de infecção p o r HBV tam bém caiu acentuadam ente desde m eados da década de 1980; esta dim inuição é provavelmente atribuível mais à adoção de práticas sexuais mais se­ guras e à redução no com partilham ento de agulhas entre os usuários de drogas injetáveis do que ao uso da vacina anti-hepatite B, para a qual a cobertura entre adultos jovens (incluindo aqueles em alto risco para essa infecção) inicialm ente era m uito lim itada. O H PV genital continua sendo o patógeno sexualm ente transm issível m ais com um naquele país, infectando 60% de um a coorte de m ulheres universi­ tárias sexualm ente ativas e, a princípio, HPV -negativas no estado de W ashington (EUA), no decorrer de 5 anos, em um estudo conduzido entre 1990 e 2000. A escala ascendente da cobertura da vacina para HPV entre m ulheres jovens prom ete d im inuir a incidência de infec­ ção com os tipos de HPV incluídos na vacina. Nos países industrializados, o tem o r da infecção pelo H IV des­ de m eados da década de 1980, juntam ente com am plas intervenções com portam entais e sistem as bem organizados de assistência às IST curáveis, inicialm ente ajudou a coibir a transm issão dessas doenças. Todavia, persistem focos de transm issão hiperendêm ica no sudeste dos EUA e na m aioria das grandes cidades norte-am ericanas. As ta ­ xas de gonorreia e sífilis continuam m ais altas nos EUA do que em qualquer outro país industrializado do O cidente. Nos EUA, os Centers for Disease C ontrol and Prevention (CDC) com pilaram as taxas de notificação de IST desde 1941. A incidên­ cia de casos notificados de gonorreia atingiu um pico de 468 casos p o r 100.000 indivíduos em m eados da década de 1970, caiu para 112 casos po r 100.000 em 2004 e perm aneceu relativam ente estável no ano de 2008. Devido a um aum ento na realização de exam es e à disponibilidade de testes m ais sensíveis, a incidência de casos n o ­ tificados de infecção p or Chlamydia trachomatis vem aum entando uniform em ente desde 1984, atingindo um pico histórico de 401 casos por 100.000 em 2008. A incidência de sífilis prim ária e secundária por 100.000 indivíduos atingiu um n úm ero m áxim o de 71 casos em 1946, declinou rapidam ente para 3,9 casos em 1956, variou de cer­ ca de 10 a 15 casos em 1987 (com taxas acentuadam ente aum enta­ das entre HSH e afro-am ericanos) e caiu para um valor m ínim o de 2,1 casos em 2000-2001 (com declínio m ais rápido das taxas entre afro-am ericanos heterossexuais). Infelizm ente, desde 1996, com a introdução da terapia antirretroviral intensam ente ativa, o uso au­ m entado de “sorosseleção” (isto é, abstinência de sexo desprotegido com parceiros H lV -sorodiscordantes, m as não com parceiros HIV-soroconcordantes, um a estratégia que não prop o rcio n a n enhum a

proteção contra as IST, a não ser a infecção pelo HIV ), e um avanço da epidem ia do uso de m etanfetam ina, a gonorreia, a sífilis e as infec­ ções por clam ídias tiveram um acentuado ressurgim ento entre HSH na A m érica do N orte e na E uropa, onde os surtos de um tipo raro de infecção p or clam ídias (linfogranulom a venéreo; LGV) que havia praticam ente desaparecido na era da Aids têm ocorrido. Estes desen­ volvim entos têm resultado em um alto grau de coinfecção com HIV e outros patógenos sexualm ente transm issíveis (em particular sífilis e LGV), prim ariam ente entre HSH.

TRATAMENTO DAS SÍNDROMES COMUNS DAS DOENÇAS SEXUALMENTE TRANSMISSÍVEIS (DST) E m bora outros capítulos discutam o tratam en to de IST específicas, delineando o tratam en to com base no diagnóstico de um a infecção específica, os pacientes são a tu alm en te tra ta d o s (pelo m enos, no início), em sua m aioria, com base n o s sinais e sintom as de apresen­ tação e fatores de risco associados, m esm o nos países industrializa­ dos. O Q u a d ro 130.2 fornece um a lista de algum as das síndrom es clínicas m ais com uns de DST, com suas etiologias m icrobianas. As estratégias para o seu tratam e n to são delineadas adiante. O s C aps. 188 e 189 ab o rd am o tra ta m e n to das infecções causadas p o r re tro v íru s hu m an o . A assistência e o tratam ento das DST com eçam com u m a avalia­ ção do risco e prosseguem com um a avaliação clínica, exames ou tria ­ gem diagnósticos, tratam ento e prevenção. C om efeito, a assistência de rotina de qualquer paciente com eça com um a avaliação do risco (p. ex., risco de cardiopatia, de câncer). A avaliação do risco das DST/ H IV é im portante no contexto da assistência prim ária, tratam ento de urgência e situações de em ergência, assim com o em clínicas especia­ lizadas que oferecem serviços para adolescentes, H IV /A ids, pré-natal e planejam ento familiar. A avaliação do risco de D ST/H IV fornece detecções e orientações sobre a interpretação de sintom as sugestivos de um a DST; as decisões quanto à necessidade de triagem ou tra ­ tam ento profilático/preventivo, o aconselham ento e a intervenção para redução dos riscos (p. ex., vacinação contra a hepatite B); e o tratam ento dos parceiros dos pacientes com infecções conhecidas. A consideração sobre os dados dem ográficos de rotina (p. ex., sexo, idade, área de residência) é um a prim eira etapa simples na avaliação do risco de DST/HIV. Por exemplo, as diretrizes nacionais recom en­ dam com veem ência a triagem de rotina das m ulheres sexualm ente ativas com < 25 anos de idade para a infecção p or C. trachomatis. O Q u a d ro 130.3 fornece um conjunto de onze perguntas efetuadas na avaliação do risco de D S T/H IV que os m édicos po d em aplicar ver­ balm ente ou que os sistem as de assistência m édica podem adaptar (com respostas sim /não) a um questionário de-rotina autoadm inistrado para uso em clínicas. O inform e inicial perm ite a abordagem de tem as que podem ser considerados com o sensíveis ou socialm ente inaceitáveis pelos profissionais e igualm ente pelos pacientes. A avaliação dos riscos é seguida de avaliação clínica (o b ten ­ ção de inform ações sobre os sinais e sintom as atuais específicos de DST). Os exames diagnósticos confirm atórios (para indivíduos com sinais ou sintom as) ou os testes de triagem (para indivíduos assin­ tom áticos) podem envolver exam es m icroscópicos, culturas, testes de detecção de antígenos, testes de am plificação de ácido nucleico (NAATs) ou sorologia. O tratam e n to inicial baseado na síndrom e deve cobrir as causas m ais prováveis. No caso de certas síndrom es, os resultados dos testes ráp id o s p o d e m re d u zir o espectro desse tratam ento inicial (p. ex., m icroscopia de solução salina de líquido vaginal para m ulheres com secreção vaginal, coloração de G ram da secreção uretral nos h om ens com esse sintom a, teste de reagina plasm ática rápido p ara úlceras genitais). U m a vez instituído o tr a ­ tam ento, o controle das DST prossegue p ara os “4 Cs” de p reven­ ção e controle: buscar os contatos (ver Prevenção e controle das IST adiante), assegurar a adesão (com pliance) do paciente ao tratam ento e fornecer conselhos p ara a redução dos riscos, in cluindo p ro m o ­ ção e fornecim ento de preservativos. C onsistente com as orientações atuais, todos os adultos devem ser avaliados para infecção com HIV1 pelo m enos um a vez e com m ais frequência se eles estiverem em risco de contrair esta infecção.

■—

QUADR0130.2 Principais síndromes de DST e etiologias microbianas sexualmente transmissíveis

QUADRO 130.3 DST/HIV

Onze perguntas para avaliação do risco de

Síndrome

Etiologias microbianas ST

Declaração de apresentação:

Aids

HIV tipos 1 e 2

Uretrite: homens

Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitallum, Ureaplasma urealyticum (subespécies urealyticum), Trichomonas vaginalis, HSV

Com a finalidade de lhe oferecer nesse momento a melhor assistência possível e compreender o seu risco para certas infecções, é necessário falarmos de seu comportamento sexual.

Epididimite

C. trachomatis, N. gonorrhoeae

Infecções do trato genital inferior: Mulheres C. trachomatis, N. gonorrhoeae, HSV

Cervicite mucopurulenta

C. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. genitalium

Vulvite

Candida albicans, HSV

Vulvovaginite

C. albicans, T. vaginalis

Vaginose bacteriana (VB)

Bactérias associadas à VB (ver texto) N. gonorrhoeae, C. trachomatis, bactérias associadas à VB, M. genitalium, estreptococos do grupo B

Infertilidade

N. gonorrhoeae, C. trachomatis, bactérias associadas à VB

Lesões ulcerativas da genitália

HSV-1, HSV-2, Treponema pallidum, Haemophilus ducreyi, C. trachomatis (cepas associadas ao LGV), Klebsiella (Calymmatobacterium) granuiomatis

Complicações da gravidez/puerpério

Vários agentes implicados

(2) Para todos os adolescentes < 18 anos de idade: você já começou a ter algum tipo de atividade sexual? (3) Você alguma vez teve doenças sexualmente transmissíveis ou quaisquer outras infecções genitais? Se teve, quais foram?

Preferência sexual: (4) Você já fez sexo com homens, mulheres ou ambos?

Uso de drogas injetáveis: (5) Você algumas vezes utilizou drogas injetáveis ("pico”)? (Se a resposta for sim, você alguma vez compartilhou agulhas ou equipamento de injeção com outras pessoas?) (6) Você alguma vez fez sexo com homossexual ou bissexual masculino ou com alguém que já tivesse usado drogas injetáveis?

Características do(s) parceiro(s): (7) 0(s) seu(s) parceiro(s) sexual(ais) já teve(tiveram) alguma infecção sexualmente transmissível? Qual(ais)? (8) 0 seu parceiro sexual teve outros parceiros sexuais durante o tempo em que vocês estavam juntos?

Lista de verificação dos sintomas de DST: (9) Você teve recentemente algum desses sintomas?

Para homens (a) Secreção de pus (gotejamento) do pênis (b) Feridas (úlceras) genitais ou exantema

Infecções intestinais Proctite

C. trachomatis, N. gonorrhoeae, HSV, T. pallidum

Proctocolite ou enterocolite

Campylobacter spp., Shigella spp., Entamoeba histolytica, outros patógenos entéricos

Enterite

(1) Você tem algum motivo para acreditar que possa estar com uma doença sexualmente transmissível? Se tiver, qual o motivo?

História de DST:

Cistite/uretrite

Doença inflamatória pélvica aguda

Perguntas de triagem:

Giardia lamblia N gonorrhoeae (p. ex., IGD), C trachomatis (p. ex., artrite reativa), HBV

Verrugas genitais e anais

HPV (30 tipos genitais)

Síndrome de mononucleose

CMV, HIV, EBV

Hepatite

Vírus da hepatite, T. pallidum, CMV, EBV

Neoplasias Displasias de células escamosas e cânceres de colo, ânus, vulva, vagina ou pênis

HPV (particularmente os tipos 16, 18,31 e 45)

Sarcoma de Kaposi, linfomas das cavidades corporais

HHV-8

Leucemia de células T

HTLV-1

Carcinoma hepatocelular

HBV

Paraparesia espástica tropical

HTLV-1

Escabiose

Sarcoptes scabiei

Piolhos púbicos

Phthirus pubis

Nota: HSV, herpesvírus simples; LGV, linfogranuloma venéreo; IGD, infecção gonocócica disse­ minada; HPV, papilomavírus humano; CMV, citomegalovírus, EBV, vírus Epstein-Barr; HBV, vírus da hepatite B; HTLV, vírus linfotrópico de células T humano; HHV-8, herpesvírus humano tipo 8.

(a) Secreção vaginal anormal (aumento da quantidade, odor anormal, coloração amarela anormal) (b) Feridas (úlceras) genitais, exantema ou prurido

Práticas sexuais nos últimos 2 meses (para pacientes que responderam sim a qualquer uma das questões acima, a fim de orientar o exame e os testes): (10) Agora, gostaria de perguntar quais partes de seu corpo foram sexualmente expostas a uma DST (p. ex., pênis, boca, vagina. ânus)?

Avaliar o interesse por testes de triagem de DST (para pacientes que responderam não a todas as perguntas anteriores): (11) Gostaria de efetuar hoje um exame para o HIV ou para qualquer outra DST? (Se a resposta for sim, o médico pode investigar qual DST e

por quê.)________________________ ______________ Fonte: Adaptado de JR Curtis, KK Holmes, em KK Holmes et al. (eds.): Sexually Transmitted Diseases, 4th ed., New York, McGraw-HilI, 2008.

■ URETRITE EM HOMENS A uretrite em hom ens provoca secreção uretral, disúria ou ambos, habitualm ente sem polaciúria. As causas incluem Neisseria gonorrho­ eae, C. trachomatis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticumi, Trichomonas vaginalis, HSV, e adenovírus. Até recentem ente, a C. trachomatis era responsável p o r cerca de 30 a 40% dos casos de uretrite não gonocócica (UN G), em particular em hom ens heterossexuais; entretanto, a proporção de casos provo­ cados por esse m icrorganism o provavelm ente declinou em algum as populações beneficiadas p or program as eficientes de controle de clam ídias, e os hom ens de idade m ais avançada com uretrite parecem ter m enos tendência a apresentar infecções p or clamídias. Nos EUA, o HSV e T. vaginalis causam , cada qual, um a pequena proporção dos casos de UNG. Recentem ente, m últiplos estudos conduzidos impli-

Infecções Sexualmente Transmissíveis: Considerações...

Artrite aguda com infecção urogenital ou viremia

Para mulheres

1097

caram consistentem ente o M. genitalium com o causa provável em m uitos casos negativos para Chlamydia. O núm ero de estudos im pli­ cando o Ureaplasma é m enor hoje do que no passado; os ureaplasm as foram diferenciados em U. urealyticum e U. parvum , e alguns estudos sugerem que o U. urealyticum - m as não o U. pa rvu m - esteja as­ sociado à UNG. As bactérias coliform es podem causar uretrite em hom ens que praticam coito anal ativo. Na atualidade, o diagnóstico inicial de uretrite em hom ens inclui testes específicos apenas para N. gonorrhoeae e C. trachomatis; ele não inclui ainda o teste para Mycoplasm a ou espécies de Urealyticum. Segue-se um resum o da ab o rd a­ gem dos pacientes com suspeita de uretrite:

Doenças Infecciosas

1. Estabelecer a presença de uretrite. Q uando a “ordenha” da uretra no sentido proxim al-distal não revela n e n h u m a secreção purulenta ou m ucopurulenta, nem m esm o depois de o paciente evitar u rin ar p o r várias horas (ou, de preferência, p o r to d a a noite), o esfregaço corado pelo G ram da secreção ou de am os­ tra uretral an te rio r obtida pela in tro d u ção de um p equeno swab uretrogenital nos 2 a 3 cm iniciais da uretra revela hab i­ tualm ente cinco ou mais neutrófilos p or cam po am pliado m il vezes em áreas contendo células; na infecção gonocócica, esse esfregaço tam bém revela, em geral, diplococos G ram -negativos intracelulares. C om o alternativa, o sedim ento centrifugado dos prim eiros 20 a 30 mL de u rina elim inados - idealm ente cole­ tados na prim eira am ostra da m anhã - pode ser exam inado à procura de células inflam atórias, seja p o r m icroscopia, m o s­ trando dez ou m ais leucócitos por cam po de grande aum ento, seja pelo teste de esterase leucocitária. Os pacientes sintom áti­ cos que carecem de sinais objetivos de uretrite podem ter p ro ­ blem as funcionais m ais do que orgânicos e, em geral, não se beneficiam de ciclos repetidos de antibióticos. 2. Avaliar a possibilidade de complicações ou diagnósticos alterna­ tivos. U m a anam nese e exame físico breves irão excluir a possi­ bilidade de epididim ite e complicações sistêmicas, com o infec­ ção gonocócica dissem inada (IGD) e artrite reativa. Em bora o toque retal da glândula prostática raram ente contribua para a avaliação de hom ens jovens sexualm ente ativos com uretrite, os hom ens com disúria sem evidências de uretrite, bem com o h o ­ m ens sexualm ente inativos com uretrite, devem se subm eter à palpação da próstata, exame de u rina e urocultura para excluir a possibilidade de prostatite e cistite bacterianas. 3. Avaliar a possibilidade de infecção gonocócica e por clamídias. A ausência de diplococos Gram -negativos típicos no esfregaço do exsudato uretral corado pelo m étodo de G ram e contendo célu­ las inflam atórias justifica um diagnóstico prelim inar de UNG, um a vez que este teste é 98% sensível para o diagnóstico de in ­ fecção uretral gonocócica. Todavia, um a crescente proporção de hom ens com sinais e/ou sintomas de uretrite é sim ultaneam ente subm etida à avaliação para infecção p or N. gonorrhoeae e C. tra­ chomatis por meio de (NAAT) “m ultiplex” da prim eira urina. A am ostra de urina usada deve com preender os prim eiros 10-15 mL do jato e os pacientes não devem ter evacuado por pelo m e­ nos 2 h, se possível. A cultura ou o NAAT para N. gonorrhoeae podem ser positivos quando a coloração de G ram é negativa; certas cepas de N. gonorrhoeae podem resultar em coloração de Gram -negativa das am ostras uretrais em até 30% dos casos de uretrite. Os resultados dos testes para infecção por gonococos e clam ídias têm valor prognóstico (com m aior risco de UNG re­ corrente se não forem detectadas clam ídias nem gonococos do que quando um desses m icrorganism os é encontrado), podendo orientar tanto o aconselham ento fornecido ao paciente quanto o tratam ento do parceiro ou parceiros sexuais do paciente. 4. Tratar imediatamente a uretrite enquanto se aguardam os resul­ tados dos testes.

TRATAMENTO

Uretrite nos homens

O Q u ad ro 130.4 fornece um resum o das etapas no tratam ento de hom ens sexualm ente ativos com secreção uretral e/ou disúria.

1098

QUADRO 130.4

Tratamento da secreção uretral em homens

Causas habituais

Avaliação inicial habitual

Chlamydia trachomatis Neisseria gonorrhoeae Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealyticum Trichomonas vaginalis Herpesvírus simples

Demonstração de secreção uretral ou piúria Exclusão de complicações locais ou sistêmicas Coloração de Gram de amostra uretral para confirmar a uretrite e detectar diplococos Gram-negativos Testes para N. gonorrhoeae, C. trachomatis

Tratamento inicial para o paciente e parceiros Tratar a gonorreia (a não ser que excluída)

mais

Tratar a infecção por clamídias:

Ceftriaxona, 250 mg IM; ou

Azitromicina, 1 g V0; ou

Cefpodoxima, 400 mg V0; ou

Doxiciclina, 100 mg V0 2 vezes/dia durante 7 dias

Cefixima, 400 mgVO3

Tratamento da recidiva Confirmar evidências objetivas de uretrite. Caso o paciente tenha sido reexposto a parceiro não tratado ou a novo parceiro, repetir o tratamento do paciente e parceiro Se o paciente não sofreu reexposição, considerar a infecção por T. vaginalrf ou M. genitalium ou Ureaplasma resistentes à doxiciclina, e considerar o tratamento com metronidazol, azitromicina ou ambos aPodem-se obter atualizações sobre o aparecimento da resistência antimicrobiana na N. gonor­ rhoeae nos Centers for Disease Control and Prevention em http://www.cdc.gov/std. "Nos homens, o diagnóstico de infecção por T. vaginalis exige a realização de cultura (ou de teste de amplificação de ácido nucleico, quando disponível) do sedimento urinário obtido da primeira micção pela manhã ou de amostra de swab uretral obtida antes da micção.

Na prática, se a coloração de G ram não revelar gonococos, a uretrite deve ser tratad a com um esquem a efetivo p ara a UNG, com o a azitrom icina ou doxiciclina. A m bas são efetivas, porém a azitrom icina pode proporcionar resultados m elhores na infecção causada p or M. genitalium . Q uando a coloração de G ram revela a presença de gonococos, ou q u ando n en h u m teste diagnóstico é efetuado para excluir definitivam ente a gonorreia, o tratam en ­ to deve incluir um esquem a em dose única para gonorreia (Cap. 144) associado ao tratam e n to com azitrom icina ou doxiciclina para C. trachomatis, que frequentem ente causa coinfecção uretral em hom ens que apresentam uretrite gonocócica. Os parceiros se­ xuais devem ser testados de m aneira ideal para gonorreia e infec­ ção p or clamídias; sem levar em conta se eles foram testados para essas infecções, contudo, eles devem receber o m esm o esquem a adm inistrado ao caso-índice m asculino. Os pacientes com p e r­ sistência ou recorrência confirm ada da uretrite após o tratam ento devem ser novam ente tratados com o esquem a inicial, se não tive­ rem seguido o tratam ento original ou se tiverem sido reexpostos a parceiro não tratado. Caso contrário, um a am ostra obtida com swab intrauretral e um a am ostra da prim eira urina devem ser tes­ tadas para T. vaginalis (hoje m ais bem efetuado p or m eio de cul­ tura, em bora os NAAT pareçam m ais sensíveis e provavelm ente irão se to rn ar com ercialm ente disponíveis no futuro). Se a adesão do paciente ao tratam ento inicial for confirm ada, e a reexposição a um parceiro sexual não tratad o for considerada improvável, o tratam ento recom endado consiste em m etronidazol ou tinidazol (2 g via oral em dose única) m ais azitrom icina (1 g via oral em dose única); a azitrom icina é particularm ente im portante se não tiver sido adm inistrada durante o tratam ento inicial.

■ EPIDIDIMITE A epididim ite aguda, quase sem pre unilateral, provoca dor, tum efação e hipersensibilidade do epidídim o com ou sem sinais ou sin­ tom as de uretrite. Essa afecção deve ser diferenciada da torção, do

tu m o r e do trau m atism o testiculares. A torção, u m a em ergência cirúrgica, ocorre habitualm ente nas segunda ou terceira décadas de vida e provoca início súbito de dor, elevação do testículo no interior da bolsa escrotal, rotação do epidídim o de u m a posição posterior para a anterior e ausência de fluxo sanguíneo no exam e D oppler ou na cintilografia com " n!Tc. A persistência dos sintom as depois de um ciclo de tratam ento para a epididim ite sugere a possibilidade de tu ­ m or testicular ou doença granulom atosa crônica, com o a tuberculo­ se. Em h om ens sexualm ente ativos com m enos de 35 anos de idade, a epididim ite aguda é causada, com mais frequência, po r C. trachoma­ tis e m enos com um ente p or N. gonorrhoeae; em geral, está associada à uretrite franca ou subclínica. A epididim ite aguda que ocorre em hom ens de m ais idade ou após instrum entação do trato urin ário é habitualm ente causada por patógenos urinários. De form a sem elhan­ te, a epididim ite em hom ens que praticaram coito anal ativo costum a ser causada po r Enterobacteriaceae. Em geral, esses hom ens não têm uretrite, m as apresentam bacteriúria.

TRATAMENTO

Epididimite

A ceftriaxona (250 m g em dose única IM ), seguida de doxiciclina (100 m g via oral, 2 vezes/dia d urante 10 dias), constitui o tra ta ­ m ento efetivo para a epididim ite causada p or N. gonorrhoeae ou C. trachomatis. Nos EUA, as fluoroquinolonas não são m ais reco­ m endadas para o tratam ento da gonorreia devido ao aparecim en­ to de cepas resistentes de N. gonorrhoeae, particularm ente (m as não apenas) entre HSH (Fig. 130.1). O levofloxacino oral (500 m g 1 vez/dia durante 10 dias) tam bém é efetivo para o tratam ento in i­ cial da epididim ite com base na síndrom e, quando há suspeita de infecção p or Enterobacteriaceae; todavia, esse esquem a deve ser com binado com tratam ento efetivo para possível infecção go n o ­ cócica ou p or clam ídias, a não ser que a bacteriúria com Entero­ bacteriaceae seja confirm ada.

persensibilidade suprapúbica da bexiga sugere cistite bacteriana. Em m ulheres com sintom as de cistite bacteriana aguda, a dor e h ip er­ sensibilidade costovertebrais ou a febre sugerem pielonefrite aguda. O tra ta m e n to da infecção do tra to u rin á rio (ITU ) p o r bactérias é d iscutido no Cap. 288. Os sinais de vulvovaginite, associados a sintom as de disúria ex­ terna, sugerem infecção vulvar (p. ex., p or HSV ou Candida albicans). Entre as m ulheres com disúria sem sinais de vulvovaginite, a ITU bac­ teriana deve ser diferenciada da síndrom e uretral pela avaliação do risco, do padrão de sinais e sintom as, bem com o testes microbiológicos específicos. A idade jovem, a existência sim ultânea de mais de um parceiro sexual, um novo parceiro no últim o mês, um parceiro com uretrite ou a coexistência de cervicite m ucopurulenta (ver adiante) sugerem que a síndrom e uretral tem u m a etiologia relacionada com IST. O achado de um único patógeno urinário, com o E. coli ou Staphylococcus saprophyticus, em concentrações de > 102/m L em um a am ostra do jato urinário m édio coletado adequadam ente de um a m u­ lher com disúria e piúria indica provável ITU bacteriana, enquanto a piúria com < 102 uropatógenos convencionais por m ililitro de urina (piúria “estéril”) sugere um a síndrom e uretral aguda decorrente de C. trachomatis ou N. gonorrhoeae. A gonorreia e a infecção por clam í­ dias devem ser pesquisadas p or testes específicos (p. ex., NAAT nos prim eiros 10 mL de urina elim inados). Em m ulheres com disúria que apresentam piúria estéril causada pela infecção p o r N. gonorrhoeae ou C. trachomatis, o tratam ento apropriado alivia a disúria.

■ INFECÇÕES VULVOVAGINAIS Secreção vaginal anormal

Infecções Sexualmente Transmissíveis: Considerações...

Q uando diretam ente indagadas acerca da ocorrência de secreção vaginal d urante um a consulta m édica de rotina, m uitas m ulheres reconhecem terem sintom as inespecíficos de secreção vaginal, não correlacionados com sinais objetivos de inflam ação ou com um a verdadeira infecção. E ntretanto, a m enção espontânea de secreção vaginal anorm al sugere vaginose bacteriana ou tricom oníase. Especi­ ficamente, um a quantidade ou o dor anorm ais da secreção estão asso­ ciados a um a dessas afecções ou a ambas. A infecção cervical p or N. ■ URETRITE E SÍNDROME URETRAL EM MULHERES gonorrhoeae ou C. trachomatis nem sem pre causa secreção em quan­ tidades aum entadas ou de o d o r anorm al; entretanto, quando esses A C. trachomatis, a N. gonorrhoeae e, em certas ocasiões, o HSV patógenos causam cervicite, eles - com o o T. vaginalis - m uitas vezes causam uretrite sintom ática - conhecida com o síndrom e uretral em resultam em m aior núm ero de neutrófilos no líquido vaginal, que m ulheres caracterizada p o r disúria “interna” (habitualm ente sem desta m aneira adquire um a cor am arela. As afecções vulvares, com o urgência urinária ou polaciúria), piúria e ausência de Escherichia coli herpes genital ou candidíase vulvovaginal, podem causar prurido, e outros uropatógenos em contagens > 102/m L na urina. D iferente­ queim ação, irritação ou lesões vulvares, bem com o disúria externa m ente, a disúria associada ao herpes vulvar ou à candidíase vulvova(quando a urina passa sobre a vulva inflam ada ou áreas de ruptura ginal (e, talvez, à tricom oníase) é frequentem ente descrita com o “ex­ epitelial) ou dispareunia vulvar. terna”, sendo causada pelo contato doloroso da u rin a com os lábios C ertas infecções vulvovaginais podem ter seqüelas graves. A tr i­ do pudendo ou o introito inflam ados ou ulcerados. O início agudo, com oníase, a vaginose bacterian a e a candidíase vulvovaginal têm a associação com urgência urinária ou polaciúria, h em atúria ou hisido associadas a m aior ris­ co de aquisição da infecção p elo HIV. A trico m o n íase vaginal @‘a vaginose bacte­ riana que ocorrem no início da gravidez predizem , inde­ p e n d en tem e n te , um início p re m a tu ro do trab a lh o de parto. A vaginose bacteriana tam b é m po d e resu ltar em infecção bacteriana anaeróbia do endom étrio e das tu ­ bas uterinas. A vaginite pode constituir um a característica precoce e p ro e m in en te da síndrom e do choque tóxico, e a candidíase vulvovaginal 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 recorrente ou crônica surge Figura 130.1 Porcentagem de isolados de N. gonorrhoeae com resistência intermediária ou resistência à ciprofloxa­ com m aio r frequência em cino por ano: Gonococcal Isolate Surveillance Project, EUA, 1990-2008. Resistência intermediária é definida pelas concentrações m ulheres com doenças sistê­ inibitórias mínimas (CIMs) ao ciprofloxacino de 0,125-0,5 (xg/mL e resistência por CIMs de > 1 |xg/mL. (De Centers for Disease m icas, com o diabetes m elito Control and Prevention: Sexually Transmitted Disease Surveillance, 2008. Atlanta, U.S. Department of Health and Human Services; ou im unossupressão relacio­ November 2009.)

1099

nada com o H IV (em bora apenas um a proporção m uito pequena de m ulheres com candidíase vulvovaginal recorrente nos países in d u s­ trializados apresente realm ente doença predisponente grave). Por conseguinte, os sinais e sintom as vulvovaginais justificam um a avaliação cuidadosa, incluindo exam e pélvico, testes diagnós­ ticos rápidos e sim ples, além de tratam en to apropriado específico para o local anatôm ico e o tipo de infecção. Infelizm ente, um a p e s­ quisa realizada nos EUA indicou que os m édicos raram ente efetuam os testes necessários para estabelecer a causa de tais sintom as. Além disso, a com paração entre o tratam ento dos sintom as vulvovaginais p or telefone e no consultório docum entou a inacurácia do prim eiro, e a com paração das avaliações feitas po r parteiras enferm eiras com as

QUADRO 130.5

realizadas po r m édicos m ostrou que as avaliações clínicas dos m édi­ cos correlacionam -se pouco com as das enferm eiras e com os testes diagnósticos. O Q u ad ro 130.5 fornece u m resum o do diagnóstico e tratam ento dos três tipos mais com uns de infecção vaginal. A inspeção da vulva e do períneo pode revelar ulcerações geni­ tais hipersensíveis ou fissuras (em decorrência de infecção p or HSV ou de candidíase vulvovaginal) ou secreção visível no introito antes da inserção do espéculo (sugerindo vaginose bacteriana ou tricom oníase). O exam e com espéculo p erm ite ao m édico discern ir se a secreção parece, de fato, anorm al e se qualquer secreção anorm al existente na vagina provém do óstio cervical (m ucoide e, quando anorm al, am arela) ou da vagina (não m ucoide, visto que o epitélio

Características diagnosticas e tratamento da infecção vaginal

Característica

Exame vaginal normal

Candidíase vulvovaginal

Vaginite por Trichomonas

Etiologia

Sem infecção; predominam os lactobacilos

Candida albicans

Trichomonas vaginalis

Associada a Gardnerella vaginalis, diversas bactérias anaeróbias e/ou não cultivadas e micoplasmas

Sintomas típicos

Nenhum

Prurido e/ou irritação vulvares

Secreção purulenta profusa; prurido vulvar

Secreção ligeiramente aumentada e com odor fétido

Variável; habitualmente escasso

Escasso

Frequentemente profuso

Moderado

Cora

Claro ou translucente

Branco

Branco ou amarelo

Branco ou cinzento

Consistência

Heterogêneo, flocular

Com grumos; placas aderentes

Homogêneo

Homogêneo, de viscosidade baixa; cobre uniformemente as paredes da vagina

Inflamação do epitélio vulvar ou do vaginal

Ausente

Eritema do epitélio vaginal, introito; a dermatite vulvar e as fissuras são comuns

Eritema do epitélio vaginal e do vulvar; colpite muscular

Ausente

pH do líquido vaginal6

Habitualmente < 4,5

Habitualmente < 4,5

Habitualmente > 5,0

Habitualmente > 4,5 Presente Células indicadoras; poucos leucócitos; ausência de lactobacilos ou apenas alguns sobrepujados por microbiota mista profusa, incluindo quase sempre G. vaginalis mais espécies anaeróbias na coloração de Gram (escore de Nugent s 7)

Vaginose bacterina

Secreção Quantidade

Doenças Infecciosas

Odor de amina (“ de peixe”) com KOH a 10%

Ausente

Ausente

Pode estar presente

Microscopiac

Células epiteliais normais: predomínio de lactobacilos

Leucócitos, células epiteliais; micélios ou pseudomicélios em até 80% das pacientes com cultura positiva para C. albicans e sintomas típicos

Leucócitos; Trichomonas móveis observadas em 80 a 90% das pacientes sintomáticas, menos frequentemente na ausência de sintomas

Isolamento de Candida spp.

Isolamento de T. vaginalis ou NAAT positivo"

Creme, comprimido ou supositório de azóis - por exemplo, miconazol, supositório vaginal de 100 mg, ou clotrimazol, comprimidos vaginais de 100 mg, 1 vez/dia durante 7 dias Fluconazol, 150 mg V0 (dose única)

Metronidazol ou tinidazol, 2 g V0 (dose única) Metronidazol, 500 mgVO 2 vezes/dia durante 7 dias

Metronidazol, 500 mg V0 2 vezes/dia durante 7 dias

Nenhum; tratamento tópico se for detectada dermatite do pênis por Candida

Exame à procura de DST; tratamento com metronidazol, 2 g V0 (dose única)

Nenhum

Outros achados laboratoriais Tratamento habitual

Tratamento habitual do parceiro sexual

Nenhum

Nenhum

Gel de metronidazol a 0,75%, um aplicador (5 g) de modo intravaginal 1 vez/dia durante 5 dias Clindamicina, creme a 2%, um aplicador vaginal cheio à noite durante 7 dias

aA cor da secreção é mais bem visualizada por meio de exame contra o fundo branco de um swab. 6Não é útil determinar o pH na presença de sangue. cPara detectar elementos fúngicos, o líquido vaginal é degradado com KOH a 10% antes de seu exame microscópico; para o exame de outras características, o líquido é misturado (1:1) com soro fisiológico. A coloração de Gram também é excelente para a detecção de leveduras (menos preditivas de vulvovaginite) e pseudomicélios ou micelina (fortemente preditivos de vulvovaginite), bem como para diferenciar a flora normal da flora mista observada na vaginose bacteriana; todavia, é menos sensível do que a preparação em solução salina para a detecção de T. vaginalis. %\AT, teste de amplificação de ácido nucleico (quando disponível). Fonte:The Practitioner's Handbook for the Management of Sexually Transmitted Diseases acessadas de http://www.depts.washington.edu/nnptc/online_training/std_handbook/pdfs/ch6_vaginitis.pdf.

1100

vaginal não produz m uco). Os sinais ou sintom as de secreção vaginal anorm al indicam a necessidade de analisar o líquido vaginal quanto ao pH , o dor de peixe quando m isturado com KOH a 10% e certas características m icroscópicas quando m isturado com solução sali­ na (Trichomonas m óveis e/ou “células indicadoras”) e com KOH a 10% (pseudo-hifas ou hifas que indicam candidíase vulvovaginal). O utros testes laboratoriais objetivos úteis para estabelecer a causa da secreção vaginal anorm al incluem testes laboratoriais portáteis para vaginose bacteriana, descritos adiante; e um teste com sonda de DNA (o teste A ffirm ) para a detecção de T. vaginalis e C. albicans, bem como concentrações aum entadas de Gardnerella vaginalis associadas à vaginose bacteriana. A coloração de G ram do líquido vaginal pode ser usada para classificar alterações na m icrobiota vaginal, m as é em ­ pregada principalm ente para pesquisa e requer algum a fam iliaridade com os m orfotipos e escala envolvidos.

TRATAMENTO

Secreção vaginal

Os padrões de tratam ento da secreção vaginal variam am plam en­ te. Nos países em desenvolvim ento, onde as clínicas ou as farm á­ cias frequentem ente prescrevem um tratam en to baseado apenas nos sintom as, sem qualquer exam e ou teste, o tratam e n to oral com m etronidazol - particularm ente com um esquem a de 7 dias - proporciona um a cobertura razoável contra a tricom oníase e a vaginose bacteriana, as causas habituais de sintom as de secreção vaginal; o tratam en to dos parceiros sexuais com m etronidazol im pede a reinfecção das m ulheres com tricom oníase, em bora isso não ajude a prevenir a recorrência da vaginose bacteriana. As diretrizes para o m anejo sindrôm ico prom ulgadas pela O rga­ nização M undial de Saúde sugerem a consideração do tratam e n ­ to da infecção cervical e da tricom oníase, da vaginose bacteriana e da candidíase vulvovaginal em m ulheres com sintom as de se­ creção vaginal anorm al. E ntretanto, é im portante observar que a m aioria das infecções cervicais gonocócicas e p o r clam ídias não produzem sintom as. Nos países industrializados, os m édicos que tratam dos sinais e sintom as de secreção vaginal anorm al devem pelo m enos dife­ renciar a vaginose bacteriana da tricom oníase, visto que o tra ta ­ m ento ideal das pacientes e de seus parceiros difere nessas duas afecções (conform e discutido de m odo sucinto, adiante).

Tricomoníase vaginal

TRATAMENTO

Tricomoníase vaginal

Apenas os nitroim idazólicos (p. ex., m etronidazol e tinidazol) cu ram co nsistentem ente a trico m o n íase. O m etro n id az o l em

Vaginose bacteriana A vaginose bacteriana (anteriorm ente denom inada vaginite inespecí­ fica, vaginite por Haemophilus, vaginite anaeróbia ou secreção vaginal associada a Gardnerella) é um a síndrom e de etiologia incerta que se caracteriza por sintom as de odor vaginal fétido e secreção branca leve a m oderadam ente aum entada, de aspecto hom ogêneo e de baixa vis­ cosidade, que reveste uniform em ente a m ucosa vaginal. A vaginose bacteriana tem estado associada a um risco aum entado de contrair várias outras infecções genitais, incluindo aquelas causadas p or HIV, C. trachomatis e N. gonorrhoeae. O utros fatores de risco consistem em relação sexual recente sem proteção tendo um parceiro do sexo femi­ nino e ducha vaginal. E m bora as bactérias associadas com a vagino­ se bacteriana tenham sido detectadas sob o prepúcio de hom ens não circuncidados, o tratam ento dos parceiros m asculinos com m etroni­ dazol não tem reduzido a taxa de recidiva nas m ulheres acometidas. Nas m ulheres com vaginose bacteriana, a cultura do líquido va­ ginal revela acentuado aum ento na prevalência e nas concentrações de G. vaginalis, Mycoplasma hominis e de várias bactérias anaeróbias [p. ex., Mobiluncus, Prevotella (anteriorm ente Bacteroides) e algumas espécies de Peptostreptococcus], bem com o a ausência de espécies de Lactobacillus produtoras de peróxido de hidrogênio, que constituem a m aior parte da m icrobiota vaginal norm al e que ajudam a proteger contra certas infecções cervicais e vaginais. A amplificação do rDNA 16S pela reação em cadeia da polim erase (PCR) de am pla variedade no líquido vaginal, com identificação subsequente de espécies bacte­ rianas específicas p or diversos m étodos, docum entou um a diversida­ de ainda m aior e inesperada de bactérias, incluindo diversas espécies singulares não previam ente cultivadas [p. ex., três espécies da ordem Clostridiales, que parecem ser específicas da vaginose bacteriana e estão associadas com a falha no tratam en to com m etronidazol (Fig. 130.2)]. São tam bém detectadas seqüências de DNA relacionadas com o Atopobium vaginae, um m icrorganism o fortem ente associa­ do à vaginose bacteriana, resistente ao m etronidazol e associado à vaginose bacteriana recorrente após tratam en to com m etronidazol. O utros gêneros recentem ente im plicados na vaginose bacteriana incluem Lactobacillus iners, Megasphaera, Leptotrichia, Eggerthella e Dialister. Por convenção, a vaginose b acterian a é diagnosticada clinica­ m ente de acordo com os critérios de Am sel, que incluem qualquer um a das três das seguintes quatro anorm alidades clínicas: (1) sinais objetivos de secreção vaginal branca hom ogênea em m aior quantida­ de; (2) secreção vaginal com p H > 4,5; (3) liberação de odor peculiar de peixe (atribuível a am inas voláteis, com o a trim etilam ina) im edia­ tam ente após a m istura das secreções vaginais com solução de KOH a 10%; e (4) dem onstração m icroscópica de “células indicadoras” (cé­ lulas do epitélio vaginal cobertas p o r m icrorganism os cocobacilares, que exibem aspecto granuloso e bordas indistintas; Fig. 130.3) em um a preparação a fresco efetuada pela m istu ra das secreções vaginais com solução salina norm al em um a relação de cerca de 1:1.

Infecções Sexualmente Transmissíveis: Considerações...

(Ver tam bém Cap. 215.) Em geral, a tricom oníase sintom ática p ro ­ voca secreção vaginal profusa, amarela, p urulenta e hom ogênea, bem com o irritação vulvar, às vezes com inflam ação visível do epitélio vaginal e do vulvar, além de lesões petequiais no colo uterino (o de­ nom inado colo uterino em m orango, habitualm ente evidente apenas à colposcopia). O pH do líquido vaginal - norm alm ente < 4,7 - cos­ tum a elevar-se para 5 ou mais. Nas m ulheres com sinais e sintom as típicos de tricom oníase, o exam e m icroscópico da secreção vaginal m isturada com solução salina revela Trichomonas m óveis na m aioria dos casos de cultura positiva. Todavia, a m icroscopia com solução salina provavelm ente detecta apenas 50% de todos os casos, e, em especial na ausência de sinais ou sintom as, a cultura é em geral neces­ sária à detecção do m icrorganism o. O NAAT para T. vaginalis é tão sensível quanto a cultura ou m ais sensível, e o NAAT da u rina revelou prevalências surpreendentem ente altas desse patógeno entre hom ens em várias clínicas de DST nos EUA. O tratam en to dos casos assin­ tom áticos, bem com o sintom áticos, reduz as taxas de transm issão e im pede o desenvolvim ento posterior de sintom as.

dose oral única de 2 g m ostra-se efetivo e é m uito m ais barato do que os fárm acos alternativos. O tinidazol possui m eia-vida m ais longa do que o m etronidazol, causa m enos sintom as gas­ trin testin ais e m o stra-se especialm ente útil no tratam e n to da tricom oníase que não responde ao m etronidazol. O tratam ento dos parceiros sexuais - facilitado pelo fornecim ento de m e tro ­ nidazol à paciente para que ela o dê a seu(s) parceiro(s), com a advertência de evitar o uso concom itante de álcool - reduz sig­ nificativam ente tanto o risco de reinfecção quanto o reservató­ rio da infecção; o tratam e n to do parceiro constitui o pad rão de cuidados. O tratam en to intravaginal com gel de m etronidazol a 0,75% não é confiável p ara a tricom oníase vaginal. O uso sistê­ m ico do m etronidazol é recom endado d urante to d a a gravidez. Em um grande estudo clínico random izado, o tratam ento da tri­ com oníase com m etronidazol du ran te a gravidez não reduziu a frequência de m orbidade p erinatal - e, na verdade, a aum entou; assim, o rastream ento de rotina de gestantes assintom áticas para tricom oníase não é recom endado.

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BV6: BVAB1 (verde) i- BVAB2 (verm elho) i DAPI (azul)

Figura 130.2 A amplificação do rDNA 16S pela PCR de ampla variedade no líquido vaginal de uma mulher com vaginose bacteriana mostra um cam­ po de bactérias hibridizando com sondas para a bactéria 1 associada a vaginose bacteriana (BVAB1, visível na forma de bastonete curvo, fino e verde) e para BVAB2 (vermelho). 0 detalhe mostra que o BVAB1 possui uma morfologia semelhante a do Mobiluncus (bastonete curvo). (Reimpressa, com autorização, de DN Fredricks et al.)

TRATAMENTO

Vaginose bacteriana

A dose-padrão de m etronidazol oral para o tratam ento da vagino­ se bacteriana é de 500 mg, 2 vezes/dia durante 7 dias. A dose ú n i­ ca de 2 g de m etronidazol VO, recom endada para a tricom oníase, produz taxas de cura de curto prazo significativam ente m ais b ai­ xas e não deve ser usada. O tratam ento intravaginal com crem e de clindam icina a 2% [um aplicador cheio (5 g que contêm 100 m g de fosfato de clindam icina) a cada noite durante 7 noites] ou com gel de m etronidazol a 0,75% [um aplicador cheio (5 g que co n ­ têm 37,5 m g de m etronidazol) 2x/dia durante 5 dias] tam bém foi aprovado p ara uso nos EUA e não provoca reações adversas sistê­ micas; a resposta para estes dois tratam entos é sim ilar à resposta ao m etronidazol oral. O utras alternativas incluem clindam icina oral (300 m g 2x/dia durante 7 dias), óvulos de clindam icina (100 g por via intravaginal 1 vez ao deitar d urante 3 dias) e tinidazol oral

Doenças Infecciosas Figura 130.3 A preparação a fresco do líquido vaginal revela céluias indica­ doras típicas de vaginose bacteriana em uma mulher. Observar as margens obscurecidas das células epiteliais e o aspecto granuloso atribuível a numerosas bactérias aderentes (ampliado 400x). [Fotografia cedida por Lorna K. Rabe, reimpressa, com autorização, de S Hiliiere t al, in KKHolmes et al. (eds.). Sexually TransmittedDisea­ ses, 4th ed., New York, McGraw-Hiil, 2008]

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(1 g diariam ente p o r 5 dias ou 2 g diariam ente po r 3 dias). Infe­ lizm ente, a recidiva durante um longo prazo (isto é, vários meses depois) é com um após tratam ento oral ou intravaginal. U m estu­ do clínico random izado que com parou gel intravaginal contendo 37,5 m g de m etronidazol com um supositório contendo 500 mg de m etronidazol m ais nistatina (este últim o não com ercializado nos EUA) m ostrou taxas significativam ente m ais altas de recor­ rência com o esquem a de 37,5 mg; tal resultado sugere que o uso de doses m ais altas de m etronidazol pode ser im portante no tra ­ tam ento intravaginal tópico. As recorrências p odem ser significa­ tivam ente dim inuídas com o uso duas vezes p or sem ana de gel de m etronidazol intravaginal para efeito supressor. C om o afirm ado acima, o tratam ento dos parceiros m asculinos com m etronidazol não im pede a recidiva da vaginose bacteriana. Esforços para reabastecer nú m ero s de lactobacilos vaginais que produzem peróxido de hidrogênio e provavelm ente susten­ tam a saúde vaginal não têm , em sua m aioria, obtido sucesso. E nquanto um estudo clínico random izado de lactobacilos inge­ ridos VO constatou um a redução na taxa de vaginose bacteriana recorrente, esse resultado ainda não foi confirm ado nem refutado, e um estudo clínico m ulticêntrico random izado conduzido nos EUA não encontrou n en h u m benefício pela inoculação intrava­ ginal repetida de um a espécie vaginal de Lactobacillus produtora de peróxido após tratam ento da vaginose bacteriana com m etro ­ nidazol. Uma m etanálise de 18 estudos concluiu que a vaginose bacteriana durante a gravidez aum enta consideravelm ente o risco de parto prem aturo e aborto espontâneo. Todavia, a m aioria dos estudos de tratam ento intravaginal tópico da vaginose bacteriana com clindam icina d urante a gravidez não reduziu os desfechos adversos da gravidez. N um erosos estudos clínicos do tratam ento com m etronidazol oral durante a gravidez forneceram resultados inconsistentes, e um a revisão de C ochrane de 2007 concluiu que o tratam ento pré-natal de m ulheres com vaginose bacteriana m esm o daquelas com antecedentes de p a rto p rem atu ro - não reduziu o risco de p arto prem aturo. A Preventive Services Task Force dos EUA não recom enda desse m odo o exame de rotina de m ulheres grávidas para a vaginose bacteriana.

Prurido, queimação ou irritação vulvovaginais A candidíase vulvovaginal provoca p rurido, queim ação ou irritação vulvares, geralm ente sem sintom as de aum ento ou o d o r fétido da secreção vaginal. O herpes genital p o d e p ro d u z ir sintom as sem e­ lhantes, com lesões algum as vezes difíceis de distinguir das fissuras e da inflam ação causadas pela candidíase. O s sinais de candidíase vulvovaginal consistem em eritem a vulvar, edem a, fissuras e h iper­ sensibilidade. N a candidíase, u m a secreção vaginal escassa e b ra n ­ ca algum as vezes assum e a form a de placas brancas sem elhantes à candidíase oral ou coalhos sem elhantes a queijo cottage, que aderem frouxam ente à m ucosa vaginal. A C. albicans responde p o r quase todos os casos de candidíase vulvovaginal sintom ática, que provavel­ m ente surgem de cepas endógenas de C. albicans que colonizaram a vagina ou o trato intestinal. A candidíase vulvovaginal com plicada inclui casos que sofrem recidiva quatro ou m ais vezes p o r ano, inusitadam ente graves, causados p o r espécies de Candida não albicans, ou que ocorrem em m ulheres com diabetes não controlado, debilita­ ção, im unossupressão ou gravidez. Além dos sintom as clínicos com patíveis, o diagnóstico de candi­ díase vulvovaginal envolve habitualm ente a dem onstração de pseudo-hifas ou hifas ao exame m icroscópico do líquido vaginal m istura­ do com solução salina ou KOH a 10% ou subm etido à coloração de Gram . O exame m icroscópico é m enos sensível do que a cultura, p o ­ rém exibe m elhor correlação com os sintom as. A cultura é reservada para casos que não respondem aos agentes antim icóticos de prim eira linha padrões e é em pregada para elim inar a resistência ao imidazol ou azol (m uitas vezes associada com Candida glabrata) ou antes do início da terapia antifúngica supressora para a doença recorrente.

TRATAMENTO

M G /G C

Prurido, queimação ou irritação vulvovaginais

Os sinais e sintom as de candidíase vulvovaginal justificam o tra ­ tam ento, que habitualm ente consiste na adm inistração intravaginal de qualquer um dos vários antibióticos im idazólicos (p. ex., m iconazol ou clotrim azol) durante 3 a 7 dias ou um a dose única de fluconazol oral (Q uadro 130.5). A com ercialização sem receita dessas preparações reduziu o custo do tratam ento e o to rn o u mais conveniente para m uitas m ulheres acom etidas de vulvovaginite recorrente p or leveduras. Todavia, a m aioria das m ulheres que com pram tais preparações não possui candidíase vulvovaginal, enquanto m uitas apresentam , na verdade, outras infecções vagi­ nais, que necessitam de tratam ento diferente. Por conseguinte, apenas as m ulheres com sintom as clássicos de p ru rid o vulvar e história de episódios prévios de vulvovaginite p o r leveduras, d o ­ cum entados p or um clínico experiente, devem se autom edicar. O tratam ento intravaginal tópico a curto prazo com agentes azólicos é efetivo para o tratam ento da candidíase vulvovaginal não com ­ plicada (p. ex., 2 com prim idos vaginais de 100 m g de clotrimazol, 1 vez/dia durante 3 dias, ou m iconazol, um supositório vaginal de 1.200 m g em dose única). O tratam en to oral em dose única com fluconazol (150 mg) tam bém é efetivo, e m uitos pacientes o preferem . O tratam ento dos casos com plicados (ver an te rio r­ m ente) e o dos que não respondem ao tratam ento oral intravagi­ nal ou em dose única habitual frequentem ente envolvem terapia oral prolongada ou periódica, situação extensam ente discutida em 2010 CD C STD, treatm ent guidelines, (http://www.cdc.gov/ std/treatm ent.). O tratam ento dos parceiros sexuais tam pouco é rotineiram ente indicado.

Outras causas de secreção vaginal ou vaginite

■ CERVICITE MUCOPURULENTA A cervicite m ucopurulenta (CM P) refere-se à inflam ação do epitélio colunar e subendotélio da endocérvice, bem com o de qualquer epi­ télio colunar contíguo exposto em posição ectópica na ectocérvice. A CM P em m ulheres representa o “parceiro silencioso” da uretrite nos hom ens, sendo igualm ente com um e, com frequência, causada pelos m esm os agentes (N. gonorrhoeae, C. trachomatis ou - conform e de­ m onstrado por estudos de controle de casos - M. genitalium); to d a ­ via, é m ais difícil reconhecer a CM P do que a uretrite. A CMP, p o r ser a m anifestação mais com um dessas infecções bacterianas graves em m ulheres, pode ser um precursor ou sinal de infecção do trato genital superior, tam bém conhecida com o doença inflamatória pélvica (DIP; ver adiante). Nas gestantes, a CM P pode levar a com plicações obstétricas. Em um estudo prospectivo, realizado em Seattle (EUA), de 167 pacientes consecutivas com CM P [definida com base na presença de m ucopus endocervical am arelo ou > 30 leucócitos polim orfonucleares (PM N )/cam po m icroscópico com aum endo de m il vezes] exam i­ nadas em clínicas de DST durante a década de 1980, um pouco mais

de 33% das am ostras cervicovaginais, testadas para a C. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. genitalium , HSV e T. vaginalis, não revelou ne­ nhum a etiologia identificável (Fig. 130.4). Mais recentem ente, um estudo em Baltimore usando NAATs para estes patógenos ainda não conseguiu identificar um a etiologia m icrobiológica em aproxim ada­ m ente um terço das 133 m ulheres com CMP. O diagnóstico de CM P baseia-se na detecção de sinais cardinais na cérvice, incluindo secreção m uco p u ru len ta am arela proveniente do óstio cervical, sangram ento endocervical após aplicação suave de swab, e ectopia cervical edem atosa (ver abaixo); os dois últim os acha­ dos são um tanto m ais com uns com CM P devido à infecção por clam ídia, m as sinais isolados não perm item um a distinção entre os p a­ tógenos causadores. Diferente da endocervicite causada p or infecção po r gonococos ou clam ídias, a cervicite pelo HSV provoca lesões ul­ cerativas sobre o epitélio escam oso estratificado da ectocérvice, bem com o sobre o epitélio colunar. O achado de m uco cervical am arelo sobre um swab branco rem ovido da endocérvice indica a presença de PM N. A coloração de G ram pode c o nfirm ar sua presença, em bora acrescente m uito pouco ao valor diagnóstico da avaliação para sinais cervicais. A presença de > 20 PM N /cam po m icroscópico de mil vezes no interior dos filam entos de m uco cervical não contam inado p or células epiteliais escam osas vaginais ou p o r bactérias vaginais in d i­ ca endocervicite. A detecção de diplococos G ram -negativos in tra ­ celulares no m uco endocervical cuidadosam ente coletado é m uito específica de gonorreia, porém apresenta sensibilidade < 50%. Por conseguinte, são sem pre indicados testes específicos e sensíveis para a N. gonorrhoeae, bem com o para a C. trachomatis (p. ex., NAAT) na avaliação da CMP.

TRATAMENTO

Cervicite mucopurulenta

E m bora os critérios anteriorm ente descritos para a CM P não se­ jam altam ente específicos nem altam ente preditivos de infecção p or gonococos ou clam ídias em m uitas situações, as diretrizes dos C D C DST de 2010 solicitam que se considere o tratam ento em ­ pírico da CM P enquanto se aguardam os resultados dos testes na m aioria dos pacientes. Deve-se instituir um tratam ento com anti­ bióticos ativos contra C. trachomatis em m ulheres com m aior ris­ co dessa IST com um (fatores de risco: idade < 25 anos, parceiros

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Infecções Sexualmente Transmissíveis: Considerações...

Na vaginite ulcerativa associada à sín d ro m e do choque tóxico estafilocócico, o Staphyiococcus aureus deve ser p ro n ta m e n te id e n ­ tificado no líquido vaginal pela coloração de G ram e cultura. N a vaginite inflam atória descam ativa, os esfregaços do líquido vaginal revelam neutrófilos, esfoliação m aciça de células epiteliais vaginais com n ú m ero a u m en tad o de células parabasais e cocos G ra m -p o sitivos. Esta sín d ro m e po d e re sp o n d er ao tra ta m e n to com crem e de clindam icina a 2%, m uitas vezes a d m in istrad o em com binação com p rep araçõ es de e steroides tópicos d u ra n te várias sem anas. O u tras causas de vaginite e de sin to m as vulvovaginais consistem na retenção de c orpos e stran h o s (p. ex., tam p õ e s), diafragm as, esperm icidas vaginais, prep araçõ es ou d uchas an ti-sép ticas v ag i­ nais, atrofia epitelial vaginal (em m ulheres após a m en o p au sa ou d u ra n te a am am entação pro lo n g ad a no p e río d o p ó s-p a rto ), re a ­ ções alérgicas a preservativos de látex, aftas vaginais associadas à infecção pelo H IV ou síndrom e de B ehçet e vestibulite (síndrom e pouco com preendida).

Figura 130.4 M icrorganism os detectados em pacientes em clínicas de DST com cervicite mucopurulenta (n = 167). GC, gonococo; CT, Chlamydia tra­ chomatis; MG, Mycoplasma genitalium; TV, Trichomonas vaginalis; HSV, herpesvírus simples. (Cortesia da Dra. Lisa Manhart; com autorização.)

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sexuais novos ou m últiplos e sexo desprotegido), particularm ente quando não é possível assegurar um acom panham ento. Indica-se a terapia concom itante para gonorreia se a prevenção dessa infecção for substancial na população p articular da paciente (p. ex., adultos jovens, clínica com prevalência alta docum entada). N esta situação, o tratam ento deve incluir um esquem a de dose única efetivo contra a gonorreia, juntam ente com tratam ento para a infecção p o r clam ídias, conform e delineado no Q uadro 130.4 para o tratam ento da uretrite. Nas situações em que a gonorreia é bem m enos com um do que a infecção p or clamídias, o tratam ento inicial da infecção por clamídias p or si só é suficiente, enquanto se aguardam os resultados dos testes para gonorreia. A etiologia e o benefício potencial do tratam ento da endocervicite não associada à gonorreia ou à infecção p or clam ídias ainda não foram estabele­ cidos. Em bora a sensibilidade do M. genitalium a antim icrobianos ainda não tenha sido bem definida, o m icrorganism o frequente­ m ente persiste após tratam ento com doxiciclina, e, na atualidade, parece razoável utilizar a azitrom icina para o tratam ento de p o s­ sível infecção p or M. genitalium nesses casos. O(s) parceiro(s) sexual(ais) de um a m ulher com CM P deve(m ) ser exam inado(s) e subm etido(s) a um esquem a sem elhante ao escolhido para a m u ­ lher, a não ser que os resultados dos testes para gonorreia ou a infecção p o r clam ídias em um dos parceiros justifique um trata­ m ento diferente ou nenhum tratam ento.

■ ECTOPIA CERVICAL A ectopia cervical, frequentem ente designada de m o d o incorreto com o “erosão cervical”, é facilm ente confundida com a e ndocervi­ cite infecciosa. A ectopia advém da presença de epitélio colunar com apenas um a célula de espessura que se estende da endocérvice para a ectocérvice visível. Na ectopia, o óstio cervical pode conter m uco claro ou ligeiram ente turvo, mas não costum a haver secreção m uco­ purulenta amarela. A colposcopia revela um epitélio intacto. N orm al­ m ente encontrada durante a adolescência e no início da vida adulta, a ectopia regride de m odo gradual durante as segunda e terceira déca­ das de vida, à m edida que a m etaplasia escam osa substitui o epitélio colunar ectópico. O uso de contraceptivos orais favorece a persistên­ cia ou o reaparecim ento da ectopia, enquanto o tabagism o aparente­ m ente acelera a m etaplasia escamosa. A cauterização da ectopia não é justificada. A ectopia pode to rn ar a cérvice m ais suscetível a infec­ ções po r N. gonorrhoeae, C. trachomatis ou HIV.

■ DOENÇA INFLAMATÓRIA PÉLVICA O term o doença inflamatória pélvica refere-se, habitualm ente, a um a infecção que ascende da cérvice ou da vagina para acom eter o e n ­ dom étrio e/ou as tubas uterinas. A infecção pode estender-se além do trato reprodutor, causando peritonite pélvica, peritonite genera­ lizada, peri-hepatite, periesplenite ou abscesso pélvico. Raram ente, a infecção não relacionada com patógenos específicos sexualm ente transm issíveis estende-se secundariam ente para os órgãos pélvicos (1) a p artir de focos adjacentes de inflam ação (p. ex., apendicite, ileíte regional ou diverticulite), ou vaginose bacteriana, (2) em d ecorrên­ cia de dissem inação hem atogênica (p. ex., tuberculose ou bacterem ia estafilocócica) ou (3) com o com plicação de certas doenças tropicais (p. ex., esquistossom ose). A infecção in tra -u terin a pode ser p rim á ­ ria (ocorrendo de m odo espontâneo e sendo, em geral, sexualm ente transm itida) ou secundária a procedim entos cirúrgicos intra-uterinos invasivos [p. ex., dilatação e curetagem , interrupção da gravidez, inserção de dispositivo intrauterino (DIU ) ou histerossalpingografía] ou ao parto.

Etiologia Os agentes m ais frequentem ente im plicados na D IP aguda incluem as causas prim árias de endocervicite (p. ex., N. gonorrhoeae e C. tra­ chomatis) e os m icrorganism os que podem ser considerados com po­ nentes de um a m icrobiota vaginal alterada. Em geral, a D IP é m ais frequentem ente causada p or N. gonorrhoeae em locais onde existe alta incidência de gonorreia - p or exemplo, nas populações de cida­

des do interior nos EUA. Em estudos de controle de casos, o M. ge­ nitalium tam bém foi significativam ente associado a um diagnóstico histopatológico de endom etrite e à salpingite. M icrorganism os anaeróbios e facultativos (particularm ente espé­ cies de Prevotella, peptoestreptococos, E. coli, Haemophilus influen­ zae e estreptococos do grupo B), bem com o m icoplasm as genitais, foram isolados de am ostras de líquido peritonial ou das tubas u teri­ nas em um a proporção variável de m ulheres com DIP (25 a 33%) es­ tudadas nos EUA. A dificuldade de determ inar a exata etiologia m i­ crobiana de um caso de DIP - com exceção do uso de procedim entos invasivos para a coleta de am ostras - tem implicações na abordagem do tratam ento antim icrobiano em pírico dessa infecção.

Epidemiologia Nos EUA, o núm ero anual estim ado de atendim entos iniciais em consultórios m édicos para a D IP p o r m ulheres de 15 a 44 anos de idade caiu de um a m édia de 400.000 d urante a década de 1980 para 250.000 em 1999 e, a seguir, para 104.000 em 2008. A hospitalização para a DIP aguda nos EUA tam bém teve um declínio uniform e no decorrer dos anos 80 e no início da década de 1990, porém perm ane­ ceu bastante constante em 70.000 a 100.000 po r ano desde 1995. Os fatores de risco im portantes para a D IP aguda consistem na presença de infecção endocervical ou vaginose bacteriana, história de salpingi­ te ou de aplicação recente de ducha vaginal, e inserção recente de um DIU. O utros fatores iatrogênicos, com o dilatação e curetagem ou cesárea, podem aum entar o risco de DIP, especialm ente entre m ulheres com infecção endocervical p o r gonococos ou clam ídias, ou vaginose bacteriana. C om frequência, os sintom as de D IP associada à N. go­ norrhoeae e C. trachomatis com eçam durante ou logo após o período m enstruai, sugerindo que a m enstruação constitui um fator de risco de infecção ascendente a p a rtir do colo e da vagina. A inoculação experim ental das tubas uterinas em prim atas não hum anos m ostrou que a exposição repetida à C. trachomatis leva a um grau m áxim o de inflam ação e lesão dos tecidos; p o r conseguinte, a im unopatologia provavelm ente contribui para a patogenia da salpingite causada p o r clamídias. As m ulheres em uso de contraceptivos orais parecem correr risco dim inuído de D IP sintom ática, e a esterilização tubária dim inui o risco de salpingite, u m a vez que im pede a dissem inação intralum inal da infecção no interior das tubas.

Manifestações clínicas Endometrite: uma síndrome clínicopatológica

U m estudo de m ulhe­ res com suspeita clínica de D IP subm etidas a biópsia endom etrial e laparoscopia m ostrou que as m ulheres acom etidas apenas com endo­ m etrite diferiam daquelas que tam bém apresentavam salpingite por terem um a frequência significativam ente m enor de hipersensibilida­ de no quadrante inferior, anexos ou m obilização do colo uterino, ou descom pressão abdom inal, de febre ou de níveis elevados de proteína C reativa. Além disso, as m ulheres que apresentavam apenas en d o ­ m etrite diferiram das sem e n d o m etrite n em salpingite p o r terem com m ais frequência gonorreia, infecção p o r clam ídias e fatores de risco, com o uso de duchas ou de D IU Por conseguinte, as m ulheres com endom etrite apenas se encontraram em um a posição interm e­ diária entre aquelas sem endom etrite nem salpingite e as acom etidas de salpingite no que diz respeito aos fatores~de risco, m anifestações clínicas, prevalência de infecção cervical e níveis elevados de proteína C reativa. As m ulheres com endom etrite apenas correm m enor risco de oclusão tubária subsequente e conseqüente infertilidade do que aquelas que apresentam salpingite.

Salpingite

Os sintom as de salpingite não tuberculosa evoluem clas­ sicam ente a p artir de um a secreção vaginal am arela ou fétida, causa­ da p o r CM P e/ou vaginose bacteriana, para o aparecim ento de dor abdom inal na linha m ediana e sangram ento vaginal anorm al cau­ sados pela endom etrite, bem como, finalm ente, para quadro de dor abdom inal inferior e pélvica bilateral causada pela salpingite, acom ­ panhada de náuseas e vôm itos, e aum ento da hipersensibilidade do abdom e à palpação, quando há desenvolvim ento de peritonite. A dor abdom inal na salpingite não tuberculosa é habitualm ente descrita com o vaga ou surda. Em alguns casos, a dor está ausente ou

é atípica; todavia, são detectadas alterações inflam atórias ativas no decorrer de um a avaliação ou procedim ento não relacionado, com o exam e laparoscópico para infertilidade. O san g ram en to uterino anorm al precede ou coincide com o início da dor em cerca de 40% das m ulheres com DIP, ocorrem sintom as de uretrite (disúria) em 20%, e, em certas ocasiões, são observados sintom as de proctite (dor anorretal, tenesm o e secreção ou sangram ento retais) em m ulheres com infecção gonocócica ou po r clamídias. O exame com espéculo m ostra sinais de CM P (secreção e n d o ­ cervical amarela, sangram ento endocervical facilm ente induzido) na m aioria das m ulheres com D IP gonocócica ou p o r clam ídias. A h i­ persensibilidade à m obilização cervical é produzida pelo estiram ento dos ligam entos anexiais para o lado em que o colo uterino é em p u r­ rado. O exame bim anual revela hipersensibilidade do fundo uterino, devido à endom etrite, e hipersensibilidade anorm al dos anexos, habi­ tualm ente devido à salpingite, não necessariam ente bilateral. É possí­ vel palpar um a tum efação anexial em cerca da m etade das m ulheres com salpingite aguda, porém a avaliação dos anexos em um a paciente com hipersensibilidade pronunciada não é confiável. A tem peratura inicial é > 38°C em apenas cerca de 33% das pacientes com salpingite aguda. Os achados laboratoriais consistem em elevação da velocidade de hem ossedim entação (VHS) em 75% das pacientes com salpingite aguda e elevação da contagem dos leucócitos do sangue periférico em até 60%. D iferente da salpingite não tuberculosa, a tuberculose genital ocorre frequentem ente em m ulheres de idade m ais avançada, m u i­ tas das quais passaram da m enopausa. Os sintom as de apresentação consistem em sangram ento vaginal anorm al, d or (incluindo dism e­ norreia) e infertilidade. Cerca de 25% dessas m ulheres tiveram m as­ sas anexiais. A biópsia endom etrial revela granulom as tuberculosos e fornece am ostras ótim as p ara cultura.

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Infecções Sexualmente Transmissíveis: Considerações...

Peri-hepatite e periapendicite Verificam-se dor pleurítica e hipersen­ sibilidade na parte superior do abdom e, habitualm ente localizadas no quadrante superior direito (QSD) em 3 a 10% das m ulheres com DIP aguda. Os sintomas de peri-hepatite surgem durante ou após o apare­ cim ento dos sintomas de DIP e podem obscurecer os sintom as na p ar­ te inferior do abdom e, levando, assim, a um diagnóstico incorreto de colicistite. Em talvez 5% dos casos de salpingite aguda, a laparoscopia precoce revela inflam ação periepática, que varia desde edem a e eri­ tem a da cápsula hepática até um exsudato com aderências fibrinosas entre os peritônios visceral e parietal. Q uando o tratam ento é adiado e a laparoscopia é realizada tardiam ente, podem -se observar aderências densas em “cordas de violino” sobre o fígado; quando existe tração sobre as aderências, ocorre dor crônica no QSD postural ou aos es­ forços. Em bora a peri-hepatite, tam bém conhecida com o síndrome de Fitz-Hugh-Curtis, tenha sido especificam ente atribuída à salpingite gonocócica durante m uitos anos, a m aioria dos casos atualm ente é atribuída à salpingite por clamídias. Em pacientes com salpingite por clamídias, os títulos séricos de anticorpos, revelados p or im unofluorescencia, dirigidos contra a C. trachomatis - m ostram -se m uito mais elevados na presença de peri-hepatite do que na sua ausência. Os achados físicos consistem em hipersensibilidade do QSD bem como, em geral, hipersensibilidade dos anexos e cervicite m esm o em pacientes cujos sintom as não sugerem salpingite. Os resultados das provas de função hepática e a ultrassonografia do QSD quase sempre são norm ais. A presença de CMP e de hipersensibilidade pélvica, em um a m ulher jovem com dor pleurítica subaguda no QSD e ultrassono­ grafia norm al da vesícula biliar, indica um diagnóstico de peri-hepatite. A periapendicite (serosite apendicular sem o com prom etim ento da m ucosa intestinal), que tem sido observada em cerca de 5% das pacientes subm etidas a apendicectom ia devido à suspeita de ap en ­ dicite, pode ocorrer com o com plicação da salpingite gonocócica ou po r clamídias. Nas mulheres com salpingite, a infecção pelo HIV está associada à m aior gravidade da salpingite e ocorrência de abscesso tubo-ovariano, exigindo hospitalização e drenagem cirúrgica. Todavia, entre as m ulhe­ res com infecção pelo H IV e salpingite, a resposta clínica ao tratam ento antimicrobiano convencional (associado à drenagem do abscesso tubo-ovariano, quando presente) tem sido habitualm ente satisfatória.

Diagnóstico O tratam ento apropriado da DIP não deve ser negado em pacien­ tes cujo diagnóstico é equívoco; é m elhor pecar p or excesso tanto no diagnóstico quanto no tratam ento. Por outro lado, é essencial dife­ renciar a salpingite de outra patologia pélvica, particularm ente em er­ gências cirúrgicas, com o apendicite e gravidez ectópica. N enhum exame, a não ser a laparoscopia, consegue identificar definitivam ente a salpingite; todavia, a laparoscopia de rotina para confirm ar a suspeita de salpingite não é geralm ente prática. A m aio­ ria das pacientes com DIP aguda apresenta dor abdom inal baixa de m enos de 3 sem anas de duração, hipersensibilidade pélvica ao exame bim anual da pelve e sinais de infecção do trato genital inferior (p. ex., CM P). Cerca de 60% dessas pacientes apresentam salpingite à laparoscopia, e talvez 10 a 20% tenham apenas endom etrite. Nas p a ­ cientes com tais achados, a tem peratura retal > 38°C, a presença de m assa anexial palpável e a elevação da VHS para > 1 5 m m /h tam bém aum entam a probabilidade de salpingite, que tem sido detectada à la­ paroscopia em 68% das pacientes com um desses achados adicionais, em 90% das pacientes com dois e em 96% das pacientes com três. Entretanto, apenas 17% das pacientes com salpingite confirm ada por laparoscopia tinham os três achados adicionais. Nas m ulheres com dor e hipersensibilidade pélvicas, o aum ento no núm ero de PM N (30 por cam po m icroscópico de m il vezes nos filam entos do m uco cervical) ou um núm ero m aior de leucócitos do que de células epiteliais no líquido vaginal (na ausência de vaginite p or Trichomonas, que tam bém p roduz PM N na secreção vaginal) elevam o valor preditivo do diagnóstico clínico de DIP aguda, assim como o início com a m enstruação, história de sangram ento m enstruai anorm al recente, presença de DIU, história de salpingite e exposição sexual a parceiro com uretrite. O diagnóstico de apendicite ou de ou­ tra afecção do intestino é favorecido pelo início precoce de anorexia, náuseas ou vôm itos; pelo aparecim ento de dor depois do 14° dia do ciclo m enstruai; ou pela do r unilateral lim itada ao quadrante inferior direito ou esquerdo. Sem pre que se considera o diagnóstico de DIP, devem -se efetuar ensaios séricos para a (3-gonadotropina coriônica hum ana; esses testes são habitualm ente positivos na gravidez ectópi­ ca. A ultrassonografia e a RM podem ser úteis para a identificação de abscesso tubo-ovariano ou pélvico. A RM das tubas tam bém pode revelar aum ento do diâm etro tubário, presença de líquido no interior das tubas ou espessam ento de suas paredes nos casos de salpingite. O principal e incontestável valor da laparoscopia em m ulheres com dor abdom inal baixa consiste na exclusão de outros problem as cirúrgicos. Alguns dos problem as m ais com uns e m ais graves que podem ser confundidos com salpingite (p. ex., apendicite aguda, gravidez ectópica, sangram ento do corpo lúteo, tu m o r ovariano) são unilaterais. A dor ou a presença de m assa pélvica unilaterais, apesar de incom patíveis com DIP, constituem forte indicação para a lapa­ roscopia, a não ser que o quadro clínico justifique a sua realização. O utras indicações com uns para a laparoscopia consistem em achados clínicos atípicos, com o ausência de infecção do trato genital inferior, om issão de um período m enstruai, teste de gravidez positivo ou au­ sência de resposta ao tratam ento apropriado. A biópsia endom etrial é relativamente sensível e específica para o diagnóstico de endom etrite, que se correlaciona de m odo satisfatório com a presença de salpingite. As am ostras obtidas com swab endocervical devem ser exam ina­ das pelas NAATs para N. gonorrhoeae e C. trachomatis. Em um nível m ínim o, o líquido vaginal deve ser avaliado para a presença de PMNs e secreções endocervicais idealm ente devem ser avaliadas por colora­ ção de Gram na pesquisa de PM N e diplococos G ram -negativos, que indicam infecção gonocócica. O diagnóstico clínico de DIP estabe­ lecido p or ginecologistas experientes é confirm ado p o r laparoscopia ou biópsia endom etrial em cerca de 90% das m ulheres que tam bém apresentam culturas positivas para N. gonorrhoeae ou C. trachoma­ tis. M esm o entre as m ulheres sem sintom as sugestivos de DIP aguda que foram atendidas em u m a clínica de DST ou de ginecologia em Pittsburgh (EUA), a endom etrite esteve associada significativam ente à gonorreia endocervical ou à infecção p o r clam ídias ou à vaginose bacteriana, detectadas, respectivam ente, em 26, 27 e 15% das m ulhe­ res com essas afecções.

1105

TRATAMENTO

Doença inflamatória pélvica

Em 2010, as diretrizes dos CDC recom endaram a instituição de tratam ento em pírico para a DIP em m ulheres jovens sexual­ m ente ativas e outras m ulheres com risco de D IP se estiverem se queixando de dor pélvica ou abdom inal baixa, se não foi possível identificar nenhum a outra causa para a dor, e se o exame pélvico revelar um ou m ais dos seguintes critérios de DIP: hipersensibili­ dade à m obilização cervical, hipersensibilidade uterina ou h ip er­ sensibilidade dos anexos. As m ulheres com suspeita de DIP podem ser tratadas em am ­ bulatório ou no hospital. No estudo clínico m ulticêntrico Pelvic Inflam m atory Disease Evaluation e C linical H ealth (PEACH ), 831 m ulheres com sinais e sintom as leves a m oderadam ente gra­ ves de DIP foram random izadas para receber tratam en to h o s­ pitalar com cefoxitina e doxiciclina intravenosa, ou tratam ento am bulatorial com dose in tram uscular única de cefoxitina m ais doxiciclina oral. Os desfechos m icrobiológicos e clínicos a curto prazo, assim com o os desfechos a longo prazo foram equivalentes em am bos os grupos. E ntretanto, deve-se considerar a hospitali­ zação da paciente quando (1) o diagnóstico for incerto, e certas em ergências cirúrgicas, com o apendicite e gravidez ectópica, não puderem ser excluídas, (2) a paciente estiver grávida, (3) houver suspeita de abscesso pélvico, (4) a presença de doença grave ou náuseas e vôm itos im pedirem o tratam en to am bulatorial, (5) a paciente possuir infecção pelo HIV, (6) a paciente for conside­ rada incapaz de seguir ou tolerar um esquem a am bulatorial, ou (7) a paciente não tiver respondido ao tratam ento am bulatorial. Alguns especialistas tam bém preferem hospitalizar adolescentes com DIP para o tratam ento inicial, em bora as m ulheres m ais jo ­ vens respondam tão bem quanto as m ulheres de m ais idade ao tratam ento ambulatorial. Os esquem as de com binação recom endados para o tratam e n ­ to am bulatorial ou parenteral da DIP são apresentados no Q u a ­ d ro 130.6. As m ulheres tratadas no am bulatório devem receber um esquem a com binado com ampla atividade, com o a ceftriaxo­ na, para co bertura de possível infecção gonocócica, seguida de

QUADRO 130.6 Esquemas antimicrobianos combinados recomendados para tratamento ambulatorial ou para tratamento parenteral da DIP

Doenças Infecciosas

Esquemas ambulatoriais3

Esquemas parenterais

Ceftriaxona, 250 mg IM em dose única mais Doxiciclina, 100 mg V0 2 vezes/ dia durante 14 dias maisf

Iniciar o tratamento parenteral com um dos seguintes esquemas; continuar o tratamento parenteral até 48 h após a melhora clínica; a seguir, mudar para o tratamento ambulatorial, conforme descrito no texto

Metronidazol, 500 mg V0 2 vezes/dia durante 14 dias

Esquema A Cefotetana, 2 g IV a cada 12 h ou Cefoxitina, 2 g IV a cada 6 h mais Doxiciclina, 100 mg IV ou V0, a cada 12 h

Esquema B Clindamicina, 900 mg IV a cada 8 h mais Gentamicina, dose de ataque de 2 mg/kg IV ou IM: a seguir, dose de manutenção de 1,5 mg/kg a cada 8 h aVer o texto para discussão de opções no paciente que é intolerante a cefalosporinas. "Alguns especialistas recomendam a adição de metronidazol, particularmente se houver presen­ ça de vaginose bacteriana.

Fonte: Adaptado dos Centers for Disease Control and Prevention: MMWR Recomm Rep 59(RR12):1, 2010.

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doxiciclina (para cobertura de possível infecção p o r clam ídias). Pode-se acrescentar o m etronidazol, quando tolerado, para a u ­ m entar a atividade contra anaeróbios; este acréscim o deve ser for­ tem ente considerado se a vaginose bacteriana for docum entada. A inda que poucos estudos clínicos m etodologicam ente consisten­ tes (particularm ente com acom panham ento prolongado) tenham sido conduzidos, um a m etanálise sugeriu um benefício em p ro ­ porcionar boa cobertura contra anaeróbios. N em a doxiciclina, nem as fluoroquinolonas fornecem , nos dias de hoje, cobertura confiável para a infecção gonocócica. As­ sim , o tratam ento oral adequado de m ulheres com séria intole­ rância a cefalosporinas é um desafio. Se as penicilinas forem um a opção, a am oxicilina/ácido clavulânico com binados com doxici­ clina tem produzido um a resposta clínica de curto prazo em um ensaio clínico. Se as fluoroquinolonas forem a única opção e se a prevalência na com unidade e o risco individual para gonorreia são conhecidos com o baixos, a levofloxacina oral (500 m g um a vez ao dia) ou ofloxacina (400 m g duas vezes ao dia) po r 14 dias, com ou sem m etronidazol, pode ser considerado. Neste caso, é im perativo executar um teste diagnóstico sensível para gonorreia (de m aneia ideal, cultura para testar a suscetibilidade antim icrobiana) antes de iniciar a terapia. Para aquelas m ulheres cujo DIP envolve a go­ norreia resistente à quinolona, o tratam ento é incerto, mas pode incluir gentam icina parenteral ou azitrom icina oral, em bora este últim o agente não tenha sido estudado para este propósito. Para pacientes hospitalizadas, os dois esquem as parenterais a seguir forneceram resultados quase idênticos em um estudo clíni­ co random izado m ulticêntrico: 1. doxiciclina (100 m g 2 vezes/dia, adm inistrados p or vias IV ou VO) m ais cefotetana (2 g IV a cada 12 h) ou cefoxitina (2 g IV a cada 6 h). A adm inistração desses fárm acos deve ser m antida IV durante pelo m enos 48 h após a m elhora do estado da paciente, sendo seguida de doxiciclina oral (100 mg, 2 vezes/dia) para com pletar 14 dias de tratam ento; 2 clindam icina (900 m g IV a cada 8 h) m ais gentam icina (2 m g/kg IV ou IM, seguidos de 1,5 m g/kg a cada 8 h) em p a ­ cientes com função renal norm al. O uso de um a dose única diária de gentam icina (com binando a dose diária total em um a única dose ao dia) não foi avaliado na DIP, porém tem sido eficaz em outras infecções graves e pode substituir o esquem a convencional. O tratam e n to com esses fárm acos deve ser m antido durante pelo m enos 48 h após m elhora do estado da paciente, sendo, então, seguido de doxiciclina oral (100 m g 2 vezes/dia) ou clindam icina (450 m g 4 vezes/dia) para com pletar 14 dias de tratam ento. N os casos de abscesso tubo-ovariano, a continuação do tratam ento com clindam i­ cina em lugar de doxiciclina proporciona m elhor cobertura para a infecção por anaeróbios.

ACOMPANHAMENTO As pacientes hospitalizadas devem apresentar um a considerável melhora clínica em 3 a 5 dias. As múlheres tratadas em ambulatório devem ser reavaliadas clinicamente em 72 h. Um in­ quérito por telefone para acom panham ento de m ulheres atendidas no departam ento de emergência e liberadas com prescrição de doxi­ ciclina oral durante 10 dias para o tratam ento da DIP verificou que 28% nunca seguiram a prescrição, enquanto 41% interrom peram precocemente a medicação (depois de 4,1 dias em média) frequen­ tem ente devido à persistência dos sintom as, ausência de sintomas ou ocorrência de efeitos colaterais. As m ulheres que não respondem favoravelmente ao tratam ento am bulatorial devem ser hospitaliza­ das para tratam ento parenteral e avaliação diagnóstica adicional, incluindo consideração de laparoscopia. Os parceiros sexuais devem ser avaliados e tratados de m odo empírico para gonorreia e infecção por clamídias. Uma vez concluído o tratam ento, devem-se efetuar testes para detectar a persistência ou recorrência da infecção por N. gonorrhoeae ou C. trachomatis se os sintomas persistirem ou sofre­ rem recidiva, ou se a paciente não tiver seguido o tratam ento ou tiver sido reexposta a parceiro sexual que não foi tratado.

CIRURGIA A cirurgia é necessária para o tratam ento da salpingite apenas no contexto de infecção potencialm ente fatal (com o ru p ­ tura ou am eaça de ru p tu ra de abscesso tubo-ovariano) ou para drenagem de abscesso. Os procedim entos cirúrgicos conservado­ res são habitualm ente suficientes. C om frequência, os abscessos pélvicos podem ser drenados por colpotom ia posterior, e pode-se utilizar a lavagem peritonial p ara a p eritonite generalizada.

Prognóstico As seqüelas tardias consistem em infertilidade decorrente de oclusão tubária bilateral, gravidez ectópica devido a cicatrização tubária sem oclusão, d or pélvica e salpingite recorrente. O risco global de inferti­ lidade após salpingite, em virtude de oclusão tubária, em um grande estudo realizado na Suécia, foi de 11% após um episódio de salpingi­ te, de 23% após dois episódios e de 54% após três ou m ais episódios. Um estudo da U niversidade de W ashington verificou um aum ento de sete vezes no risco de gravidez ectópica e de oito vezes na taxa de histerectom ia após DIP.

Prevenção Um estudo clínico controlado e random izado concebido para deter­ m inar se a triagem seletiva da infecção po r clam ídias reduz o risco de D IP subsequente m ostrou que as m ulheres random izadas para subm eter-se a triagem tiveram , no ano seguinte, u m a taxa de DIP 56% m enor que a das m ulheres que receberam os cuidados habituais sem triagem . Esse relato levou à elaboração de diretrizes nacionais nos EUA para triagem de m ulheres jovens para clam ídias, com base no risco, visando reduzir a incidência de DIP e prevalência de se­ qüelas após DIP, além de dim inuir tam bém a transm issão sexual de C. trachomatis. O C D C e o Preventive Services Task Force dos EUA recom endaram que as m ulheres sexualm ente ativas com <25 anos de idade sejam anualm ente rastreadas para infecção p or clam ídia geni­ tal. Apesar desta recom endação, a cobertura de triagem em m uitos contextos de cuidado prim ário perm anece baixa.

■ LESÕES GENITAIS OU PERIANAIS ULCERATIVAS

Figura 130.5 Cancroide: múltiplas úlceras dolorosas e em saca-bocado, com bordas solapadas nos lábios do pudendo, que ocorrem após autoinoculação. genitais traum atizadas - am bas facilm ente reconhecíveis; (2) lesões decorrentes do acom etim ento genital p o r derm atoses m ais dissem i­ nadas; (3) m anifestações cutâneas de doenças sistêmicas, com o ulce­ ração da m ucosa genital na síndrom e de Stevens-Johnson ou doença de Behçet; (4) superinfecções de lesões que podem originalm ente ter sido sexualm ente contraídas tal com o o S. aureus resistente à m etici­ lina que com plica a úlcera genital devido ao HSV-2; e (5) reações lo­ calizadas a drogas, com o as úlceras ocasionalm ente observadas com crem e de parom om icina tópico ou preparações de ácido bórico.

Diagnóstico

•

Infecções Sexualmente Transmissíveis: Considerações...

A ulceração genital reflete um conjunto de IST im portantes, cuja Em bora a m aioria das ulcerações não possa ser diagnosticada de m odo m aioria aum enta acentuadam ente o risco de aquisição sexual e disse­ confiável apenas em bases clínicas, os achados clínicos e as conside­ m inação do HIV. Em um estudo de úlceras genitais realizado em rações epidemiológicas (Q uadro 130.7) geralmente podem orientar o 1996 em dez cidades dos EUA com as taxas m ais elevadas de sífilis tratam ento inicial (Q uadro 130.8) enquanto se aguardam os resulta­ prim ária, o exame de am ostras obtidas de úlceras com PCR dem ons­ dos de exames adicionais. Os médicos devem solicitar um teste sorolótrou a presença do HSV em 62% das pacientes, o Treponema palli­ gico rápido para a sífilis em todos os casos de úlcera genital. Para ava­ dum (o agente do cancroide) em 13% e o H aem ophilus ducreyi (o liar lesões, com exceção daquelas altam ente características de infecção agente do cancroide) em 12 a 20%. Hoje, o herpes genital constitui pelo HSV (isto é, as que tenham vesículas herpéticas), microscopia de um a proporção ainda m aior de úlceras genitais nos EUA e em outros campo escuro, im unofluorescência direta e PCR para T. pallidum popaíses industrializados. Na Ásia e na África, o cancroide (Fig. 130.5) era co n ­ siderado o tipo m ais com um de úlcera genital, seguido, em frequência, pela sífilis prim ária e, depois, pelo herpes genital (Fig. 130.6). C om os crescentes esforços envidados para o controle do cancroide e da sífilis, e o uso dissem inado de antibióti­ cos de espectro amplo para tratar das síndrom es relacionadas a ISTs, juntam ente com as recidivas m ais freqüentes ou a persistência do herpes genital atribuíveis à infecção pelo HIV, atualm ente o exame das úlceras genitais pela PCR claram ente im plica o herpes genital com o a causa m ais com um de ulceração genital em alguns países em desenvolvim ento. O LGV causado pelo C. trachomatis; (Fig. 130.7) e a donovanose (granulom a inguinal, causado p or Klebsiella granulomatis; ver Fig. 161.1) continuam causando ulceração genital nos países em desenvolvim ento. O LGV praticam ente desapareceu dos países industrializados d urante os p rim eiros 20 anos da pandem ia do HIV, porém estão ocorrendo novam ente surtos na Europa (incluindo o Reino Unido), na A m érica do N orte e na Austrália. Nesses surtos, o LGV se apresenta com o proctite nos hom ens que relatam coito anal passivo sem proteção, frequentem ente em associação com infecção pelo H IV e/ou infecção pelo vírus da hepatite C; este últim o pode Figura 130.6 Herpes genital. Uma úlcera relativamente branda, superficial é ser um a infecção aguda ad quirida p o r m eio da m esm a exposição. observada em surtos episódicos. (Cortesia de Michael Remington, University of Wa­ shington Virology Research Clinic.) As outras causas de úlceras genitais são: (1) candidíase e verrugas

1107

■Va

Figura 130.7 Linfogranuloma venéreo: linfadenopatia hipersensível pronun­ ciada que acomete os linfonodos femorais e inguinais, separados por um sulco for­ mado pelo ligamento de Poupart. Este “sinal-do-sulco” não é considerado específico do LGV; por exemplo, os linfomas também podem apresentar esse sinal.

dem ser úteis, mas raram ente estão disponíveis hoje nos Estados U ni­ dos. É im portante se observar que 30% dos cancros sifilíticos - a úlcera prim ária da sífilis - estão associados com um a sorologia de sífilis não reativa. Devem-se aconselhar todos os pacientes que apresentam ulce­ ração genital e efetuar um teste para infecção pelo HIV. O herpes genital é sugerido por vesículas ou pústulas típicas, ou pelo aparecim ento de um grupo de úlceras dolorosas precedidas de lesões vesiculopustulosas. Essas m anifestações clínicas típicas to r­ nam a detecção do vírus opcional; todavia, m uitos pacientes desejam a confirm ação do diagnóstico, e a diferenciação entre o HSV-1 e o HSV-2 possui implicações prognósticas, visto que este últim o provo­ ca recorrências genitais mais freqüentes. A presença de úlceras indolores, endurecidas e sem hipersensi­ bilidade com adenopatia inguinal indolor sugere sífilis prim ária. Se os resultados do exame em cam po escuro e o teste sorológico rápido para sífilis forem inicialmente negativos a terapia presumível deve ser

fornecida na base do risco individual. Por exemplo, com as taxas au­ m entadas de sífilis entre HSH nos EUA, a m aioria dos especialistas não suspenderia a terapia para esta infecção aguardando um a espera vigi­ lante e/ou subsequente detecção da soroconversão. Os testes sorológicos repetidos para sífilis dentro de 1 ou 2 sem anas após o tratam ento da sífilis prim ária soronegativa dem onstram com um ente a soroconversão. As úlceras “atípicas” ou clinicam ente triviais podem constituir m anifestações m ais com uns do herpes genital do que as lesões ve­ siculopustulosas clássicas. Por conseguinte, indica-se a realização de testes específicos dessas lesões para o HSV (Cap. 179). Testes sorológicos tipo-específicos com ercialm ente disponíveis para anticorpos séricos contra o HSV, podem fornecer resultados negativos, sobretu­ do quando os pacientes apresentam precocem ente o episódio inicial de herpes genital, ou q u ando o HSV-1 constitui a causa do herpes genital (com o frequentem ente é o caso hoje). Além disso, um teste positivo para anticorpos anti-H SV -2 não prova que as lesões atuais sejam herpéticas, visto que quase 20% da população geral nos EUA (e, sem dúvida, um a m aior proporção de indivíduos com risco de outras IST) tornam -se soropositivos para o HSV-2 no início da vida adulta. E m bora até m esm o os testes tipo-específicos para o HSV-2 com ercialm ente disponíveis nos EUA não sejam 100% específicos, um a sorologia positiva para o HSV-2 capacita o m édico a inform ar ao paciente que ele tem ou provavelm ente teve herpes genital, que deve aprender a reconhecer os sintom as, evitar relações sexuais d u ­ rante as recorrências e considerar o uso de preservativos ou de trata­ m ento antiviral supressor, am bos os quais p odem reduzir o risco de transm issão para um parceiro sexual. A dem onstração de H. ducreyi p o r cultura (ou por PCR, quando disponível) é m uito útil quando as úlceras são dolorosas e purulentas, especialm ente quando se verifica a presença de linfadenopatia ingui­ nal com flutuação ou eritem a sobrejacente; quando o cancro m ole é prevalente na com unidade; ou quando o paciente teve recentem ente exposição sexual em algum a área endêm ica do cancro m ole (p. ex., países em desenvolvim ento). Os linfonodos aum entados e flutuantes devem ser aspirados para cultura ou para PCR para a detecção de H. ducreyi, bem com o para coloração de G ram e cultura, com a finalida­ de de excluir a presença de outras bactérias piogênicas. Q uando as úlceras genitais persistem além da história natural dos episódios iniciais de herpes (2 a 3 sem anas) ou de cancroide ou sífilis (até 6 semanas) e não sofrem resolução com o tratam ento antim icro-

QUADRO 130.7

Manifestações clínicas das úlceras genitais

Aspecto

Sífilis

Herpes

Cancroide

Linfogranuloma venéreo

Donovanose

Período de incubação

9 a 90 dias

2 a 7 dias

1 a 14 dias

3 dias a 6 semanas

1 a 4 semanas (até 6 meses)

Lesões primárias iniciais

Pápula

Vesícula

Pústula

Pápula, pústula ou vesícula

Pápula

Número de lesões

Habitualmente uma

Múltiplas

Habitualmente múltiplas, podem coalescer

Habitualmente uma; frequentemente não detectada apesar da linfadenopatia

Variável ✓

Diâmetro

5a15mm

1 a 2 mm

Variável

2 a 10 mm

Variável

Bordas

Nitidamente demarcadas, elevadas, arredondadas ou ovais

Eritematosas

Solapadas, denteadas, irregulares

Elevadas, arredondadas ou ovais

Elevadas, irregulares

Profundidade

Superficiais ou profundas

Superficiais

Escavadas

Superficiais ou profundas

Elevadas

Base

Lisa, não purulenta, relativamente avascular

Serosa, eritematosa, avascular

Purulenta, com sangramento fácil

Variável, avascular

Vermelha e aveludada, com sangramento fácil

Induração

Firme

Ausente

Mole

Ocasionalmente firme

Firme

Dor

Incomum

Frequentemente hipersensível

Habitualmente muito hipersensível

Variável

Incomum

Linfadenopatia

Firme, indolor, bilateral

Firme, hipersensível, frequentemente bilateral no episódio inicial

Hipersensível. pode supurar, loculada, habitualmente unilateral

Hipersensível, pode supurar, loculada, habitualmente unilateral

Ausente; pseudobubões

Fonte: De RM Ballard, em KK Holmes et al. (eds.): Sexually Transmitted Diseases, 4th ed„ New York, McGraw-HilI, 2008.

QUADR0130.8 perianais

Tratamento inicial das úlceras genitais ou

Causas habituais Herpesvírus simples (HSV)

Treponema pallidum (sífilis primária) Haemophilus ducreyi (cancroide) Avaliação laboratorial inicial habitual Exame em campo escuro (se disponível), AF direto ou PCR para T. pallidum; teste de RPR, VDRL ou EIA para sífilis (se for negativo, porém com suspeita de sífilis primária, tratar de maneira presumível quando indicado pela avaliação epidemiológica e de risco sexual; repetir em 1 semana); cultura, AF direto, ELISA ou PCR para HSV; considerar a sorologia específica para o HSV-2. Em área endêmica de cancroide: PCR ou cultura para H. ducreyi Tratamento inicial Herpes confirmado ou suspeito (historia ou sinais de vesículas): Tratamento do herpes genital com aciclovir, valaciclovir ou fanciclovir Sífilis confirmada (campo escuro, AF ou PCR revelando T. pallidum, ou RPR reativa): Penicilina benzatina, [2,4 milhões de unidades IM em dose única ao paciente, parceiro ou parceiros recentes (p. ex., nos últimos 3 meses) soronegativos e todos os parceiros soropositívos] Cancroide confirmado ou suspeito (exame diagnóstico positivo ou exclusão do HSV e da sífilis, com persistência da lesão): Ciprofloxacino, 500 mg VO em dose única ou Ceftriaxona, 250 mg IM em dose única ou Azitromicina, 1 g VO em dose única Nota: AF, anticorpo fluorescente; PCR, reação em cadeia da polimerase; RPR, reagina plasmática rápida; EIA, enzima imunoensaio; ELISA, ensaio de imunoadsorção ligada à enzima; HSV, herpes­ vírus simples; VDRL, Venereal Disease Research Laboratory. biano baseado na síndrom e, indica-se a realização de biópsia - além dos testes habituais para herpes, sífilis e cancro m ole - para exclusão de donovanose, carcinom a e outras derm atoses não venéreas. Se não executada anteriorm ente, a sorologia para o HIV deve ser padroniza­ da, visto que o herpes genital persistente e crônico é com um na Aids.

TRATAMENTO

Lesões genitais ou perianais ulcerativas

A proctite sexualm ente adquirida, com inflam ação lim itada à m uco­ sa do reto (10 a 12 cm distais), resulta da inoculação retal direta de patógenos típicos de DST. D iferentem ente, a inflam ação que se es­ tende do reto p ara o colo (proctocolite), acom etendo tanto o intestino delgado quanto o intestino grosso (enterocolite) ou só acom etendo o intestino delgado (enterite), pode resultar da ingestão de patógenos intestinais típicos po r m eio de exposição oral-anal durante o contato sexual. A proctite ou a proctocolite são sugeridas pela ocorrência de dor anorretal, bem com o secreção retal sanguinolenta e m ucopurulenta. A proctite costum a causar tenesm o (provocando freqüentes tentativas de evacuar, porém sem diarréia verdadeira) e obstipação, enquanto a proctocolite e a enterocolite causam mais frequentem ente diarréia verdadeira. Nessas três afecções, a anuscopia habitualm ente revela um exsudato na m ucosa e sangram ento m ucoso facilm ente induzido (isto é, “teste da esfregadela” positivo), algum as vezes com petéquias e úlceras m ucosas. O exsudato deve ser coletado para colo­ ração de G ram e outros exam es m icrobiológicos. A sigm oidoscopia ou a colonoscopia m ostram a existência de inflam ação lim itada ao reto na proctite ou doença que se estende pelo m enos até o colo sigm oide na proctocolite. A era da A ids provocou u m e x tra o rd in á rio desvio nos espec­ tros clínico e etiológico das infecções in testinais entre HSH. O n ú ­ m ero de casos das IST in testin ais agudas descritas an te rio rm e n te caiu à m edida que o c o m p o rtam e n to sexual de alto risco se to rn o u m enos com um nesse grupo. Ao m esm o tem po, o n ú m ero de in ­ fecções intestinais o p o rtu n ista s relacionadas com a A ids a u m e n ­ tou rapidam ente, m uitas delas associadas a sin to m as crônicos ou recorrentes. A incidência de tais infecções caiu desde então, com o u so da terapia a n tirretro v íral cada vez m ais efetiva. D uas espécies in icialm ente isoladas em associação com sintom as intestinais em HSH são, hoje, conhecidas com o Helicobacter cinaedi e Helicobac­ ter fennelliae; am bas foram su b seq u e n tem en te isoladas do sangue de h om ens infectados pelo H IV e ou tras pessoas im unossuprim idas, m uitas vezes em associação com u m a sín d ro m e de derm atite m ultifocal e artrite. A aquisição do HSV, de N. gonorrhoeae ou C. trachomatis (in­ cluindo cepas de C. trachomatis do LGV) d urante a relação sexual anorretal passiva é responsável pela m aioria dos casos de proctite infecciosa em m ulheres e HSH. A sífilis tan to prim ária quanto se­ cundária tam bém pode provocar lesões anais ou anorretais, com ou sem sintom as. Em geral, a proctite gonocócica ou a proctite por cla­ m ídias acom etem a m ucosa retal m ais distai e as criptas anais, sendo clinicam ente leves, sem m anifestações sistêmicas. Diferentem ente, a proctite prim ária causada pelo HSV e a proctocolite decorrente de cepas de C. trachomatis que causam LGV provocam habitualm ente dor anorretal intensa e, com frequência, causam febre. No LGV ou na sífilis, ocorrem tam bém úlceras perianais e linfadenopatia inguinal, mais com um ente devido ao HSV. As radiculopatias de raízes dos ner­ vos sacros, que habitualm ente se m anifestam na form a de retenção urinária, h ipotonia do esfíncter anal ou obstipação, podem com plicar a proctite herpética prim ária. No LGV, a biópsia retal revela a presen­ ça de abscessos, granulom as e células gigantes nas criptas - achados que lem bram os da doença de C rohn; esses achados sem pre devem indicar a realização de cultura retal e sorologia para o LGV, infecção passível de cura. A sífilis tam bém pode provocar granulom as retais, habitualm ente em associação com infiltração p or plasm ócitos ou o u ­ tras células m ononucleares. A sífilis, o LGV e a infecção pelo HSV que acom etem o reto podem produzir adenopatia perirretal, algum as vezes confundida com neoplasia m aligna; a sífilis, o LGV, a infecção pelo HSV e o cancro m ole que acom etem o ânus podem provocar adenopatia inguinal, visto que os vasos linfáticos anais drenam para os linfonodos inguinais. Na inflamação do intestino delgado (enterite) ou na colite proxi­ mal, ocorrem diarréia e distensão ou cólicas abdominais, sem sintomas anorretais e com achados norm ais na anuscopia e sigmoidoscopia. Em HSH sem infecção pelo HIV, a enterite é frequentem ente atribuível a Giardia lamblia. A proctocolite sexualm ente adquirida é causada, com mais frequência, por Campylobacter ou espécies de Shigella.

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Infecções Sexualmente Transmíssíveis: Considerações...

O tratam ento im ediato das ulcerações genitais agudas com base na síndrom e (após a coleta de todas as am ostras diagnosticas necessárias na prim eira consulta) é frequentem ente apropriado antes da obtenção de todos os resultados dos testes, visto que os pacientes com episódios típicos iniciais ou recorrentes de herpes genital ou anorretal podem beneficiar-se do tratam ento antiviral oral im ediato (Cap. 179), já que o tratam ento precoce das causas sexualm ente transmissíveis de úlceras genitais dim inui ainda mais a transm issão, e um a vez que m uitos pacientes não retornam para saber os resultados dos testes e receber tratam ento. U m a avaliação detalhada do perfil de risco sexual do paciente e um a história m é­ dica são cruciais na determ inação do curso do m anejo inicial. O paciente que possui fatores de risco consistentes com exposição à sífilis (p. ex., um paciente do sexo m asculino que relata fazer sexo com outros hom ens ou que contraiu infecção p or H IV ) deve, ge­ ralm ente, receber um tratam ento inicial para a sífilis. O tratam en ­ to em pírico para o cancroide deve ser considerado em caso de exposição em um a área do m undo onde o cancroide ocorre, ou se houver supuração evidente de linfonodos regionais. Em situações de escassez de recursos, em que não há acesso im ediato a testes diagnósticos, tal abordagem de tratam ento sindrôm ico da sífilis e do cancro m ole contribui para m an te r essas duas doenças sob controle. Por fim, o tratam ento antim icrobiano em pírico pode es­ tar indicado se as úlceras persistirem e se o diagnóstico perm ane­ cer incerto depois de 1 sem ana de observação, a despeito da ten ­ tativa de estabelecer o diagnóstico de herpes, sífilis e cancroide.

■ PROCTITE, PR0CT0C0LITE, ENTEROCOLITE E ENTERITE

1109

TRATAMENTO

Proctite, proctocolite, enterocolite e enterite

Número de indivíduos cujos comportamento e contextos ecológicos resultam em exposição a DST Número de indivíduos que adquirem DST

A proctite aguda em indivíduos com história de coito anorretal passivo é, em geral, sexualm ente adquirida. Esses pacientes d e ­ vem ser subm etidos a anuscopia p ara a detecção de úlceras ou vesículas e petéquias retais após a obtenção de swab da m ucosa re ­ tal; para o exame dos exsudatos retais à procura de PM N e diplococos G ram -negativos; bem com o para a obtenção de am ostras de swabs retais visando à detecção de gonorreia retal, infecção p o r clam ídias, herpes e sífilis. E nquanto se aguardam os resultados, os pacientes com proctite devem receber tratam en to em pírico sindrôm ico - p or exemplo, ceftriaxona (dose IM única de 125 m g para a gonorreia) juntam ente com doxiciclina (100 m g pela boca 2x/dia durante 7 dias para a possibilidade de infecção p or clam í­ dias) m ais tratam ento do herpes ou da sífilis, quando indicado.

PREVENÇÃO E CONTROLE DAS IST

Número de indivíduos que apresentam sintomas de DST Número de indivíduos que percebem os sintomas de DST Número de indivíduos que procuram imediatamente assistência médica quando sintomáticos Número de indivíduos que procuram assistência e que têm acesso imediato a ela Número de indivíduos detectados por médicos como casos possíveis de DST Número de indivíduos —' detectados como possíveis casos de DST que podem ser testados para DST

Número de indivíduos com evidências objetivas de D ST ■que obtêm tratamento correto

Número de indivíduos que ■ aderem ao tratamento _J

Número de indivíduos cujos parceiros são tratados — e que não são reintectados

A prevenção e o controle das IST exigem as seguintes m edidas: 1. redução da taxa m édia de exposição sexual a IST p or m eio de m odificação dos com portam entos de risco sexuais e norm as com portam entais em indivíduos tanto suscetíveis quanto infec­ tados de todos os grupos populacionais. As m udanças necessá­ rias incluem a redução do núm ero total de parceiros sexuais e do núm ero de parceiros sexuais concom itantes; 2. redução da eficiência da transm issão m ediante a prom oção de práticas sexuais m ais seguras, uso de preservativos d urante o sexo casual ou comercial, vacinação contra a infecção p or HBV e HPV, circuncisão m asculina (que reduz o risco de contrair HIV, cancroide e talvez outras ISTs) e nú m ero crescente de outras abordagens (p. ex., detecção e tratam en to precoces de outras IST para reduzir a eficiência da transm issão sexual do H IV ). E studos longitudinais, têm m o strad o que o constante uso de preservativos está associado a um a significativa p ro te­ ção de am bos os sexos contra todas as IST exam inadas, com o as infecções pelo HIV, H PV e HSV, bem com o gonorreia e in ­ fecções por clamídias. As únicas exceções são, provavelm ente, as infestações por Pthirus pubis e Sarcoptes scabiei sexualm ente transm itidas; 3. redução da duração da infectividade das IST p o r m eio da de­ tecção precoce e tratam ento curativo ou supressor dos pacien­ tes e seus parceiros sexuais.

Doenças Infecciosas 1110

As lim itações financeiras e de tem po im postas p or m uitas p rá ti­ cas clínicas, juntam ente com a relutância de alguns m édicos em fazer perguntas acerca dos com portam entos sexuais estigm atizados, m u i­ tas vezes dificultam os procedim entos de triagem e prevenção. C o n ­ form e delineado na Fig. 130.8, o sucesso dos esforços clínicos para a detecção e o tratam ento das IST depende, em parte, dos esforços da sociedade para ensinar aos jovens com o reconhecer os sintom as de IST, m otivar os indivíduos que apresentam sintom as a p rocurar im ediatam ente assistência m édica; educar as pessoas que têm risco, m as que não apresentam sintom as sobre quais testes se subm eterem rotineiram ente; e to rn ar a assistência apropriada e de alta qualidade, acessível, barata e aceitável, sobretudo para os pacientes jovens in d i­ gentes, que têm mais tendência a a dquirir IST C om o m uitos indivíduos infectados não m anifestam qualquer sintom a ou são incapazes de reconhecer e relatar os sintom as, os m é­ dicos devem efetuar rotineiram ente um a avaliação de risco para IST em adolescentes e adultos jovens, de m odo a orientar um a triagem seletiva. Com o afirm ado anteriorm ente as D iretrizes da Preventive Services Task Force dos EUA recom endam a triagem de m ulheres se­ xualm ente ativas com < 25 anos de idade para C. trachomatis sempre que procurarem assistência m édica (pelo m enos um a vez por ano); as mulheres de mais idade devem ser exam inadas quando possuem mais de um parceiro sexual, com eçaram um a nova relação sexual desde o exame anterior ou tiveram outra IST diagnosticada. Nas m ulheres com 25-29 anos de idade, a infecção po r clam ídia é incom um , m as

Figura 130.8 Pontos de controle fundamentais para intervenções pre­ ventivas e clínicas contra doenças sexualmente transmissíveis (DST). [Adaptada

de HT Waller e MA Piot: Buli World Health Organ 41:75, 1969 e 43:1, 1970; e de "Resource allocation model for publlc health planning - a case study of tuberculosis control", Buli World Health Organ 48 (Suppl), 1973] ainda pode atingir um a predom inância de 3-5% em alguns contex­ tos; inform ação sobre a sim ultaneidade do parceiro sexual fornecida p or m ulheres neste grupo de idade (isto é, se um parceiro do sexo m asculino teve outro parceiro sexual d urante o tem po que em esti­ veram juntos) é útil na identificação das m ulheres com risco aum en­ tado. Nos EUA, a triagem seletiva generalizada de m ulheres jovens para a infecção cervical p o r C. trachomatis em algum as regiões este­ ve associada a um a queda de 50 a 60% na prevalência, e esse tipo de triagem tam bém protege a m ulher contra a DIP. Os testes urinários sensíveis de amplificação genética perm item a expansão da triagem aos hom ens e adolescentes de am bos os sexos em contextos em que o exame não é planejado ou não se m ostra prático (p. ex., durante os exames de admissão para a prática de esportes ou durante a avaliação m édica inicial de adolescentes do sexo fem inino). Swabs vaginais coletados pelo profissional m édico no exame pélvico ou pela própria m ulher - são altam ente sensíveis e específicos para o diagnóstico de infecção po r clam ídia ou gonocócica; eles são agora o tipo preferido de am ostra para rastream ento e diagnóstico destas infecções. E m bora a gonorreia seja hoje consideravelm ente m enos com um do que a infecção p or clam ídias nos países industrializados, os testes de triagem para N. gonorrhoeae continuam sendo apropriados para m ulheres e adolescentes do sexo fem inino atendidas p or clínicas de DST, bem com o para adolescentes e m ulheres jovens sexualm ente ativas que residem em áreas com elevada prevalência de gonorreia. Na atualidade, os m últiplos NAAT que com binam a triagem para N. gonorrhoeae e C. trachomatis em um único teste de baixo custo faci­ litam a prevenção e o controle de am bas as infecções em populações de alto risco. Todos os pacientes com IST recém -detectada ou que correm ris­ co de IST com base em u m a avaliação de risco de rotina, bem como todas as gestantes devem ser incentivados a efetuar um teste sorológico para sífilis e infecção pelo HIV, com aconselham ento apropriado para o H IV antes e depois do teste. Os estudos clínicos random izados m ostraram que o aconselham ento de pacientes com IST para- red u ­ ção dos riscos dim inui significativam ente o risco subsequente de adquirir um a IST; hoje, esse aconselham ento deve ser considerado um com ponente-padrão do tratam ento das IST. Os testes sorológicos pré-im unização para anticorpos contra o HBV estão indicados para indivíduos não vacinados que correm alto risco, com o hom ossexuais m asculinos ativos e usuários de drogas injetáveis. Todavia, na m aio­ ria dos jovens, a vacinação co n tra o HBV sem triagem sorológica possui um a relação de custo-benefício m ais favorável. É im portante reconhecer que, enquanto a im unização contra o HBV tem contribu­

com unidade ao prevenir qualquer transm issão posterior; o tratam en­ to do contato secundário recém -exposto (cônjuge ou outro parceiro sexual estável) im pede tanto o desenvolvim ento de com plicações gra­ ves (com o DIP) no parceiro quanto a reinfecção do paciente-índice. Um inquérito realizado em um a am ostra aleatória de m édicos nos EUA constatou que m aioria instruía os pacientes a se abster de sexo durante o tratam ento, a utilizar preservativos e inform ar seus parcei­ ros sexuais após o diagnóstico de gonorreia, infecção p o r clam ídias ou sífilis; algum as vezes, os m édicos forneciam aos pacientes m edica­ m entos para seus parceiros. Entretanto, o acom panham ento dos par­ ceiros pelos m édicos foi infrequente. Um estudo clínico random iza­ do com parou o fornecim ento do tratam ento pelo próprio paciente a seus parceiros expostos a gonorreia ou infecção por clam ídias com a notificação convencional e aconselham ento dos parceiros a pro cu ­ rar um a avaliação para DST; o fornecim ento de tratam ento para os parceiros pelos próprios pacientes (TPPP), tam bém conhecido com o tratamento expedido pelo paciente (TEP), reduziu significativam en­ te as taxas com binadas de reinfecção do paciente-índice p or N. go­ norrhoeae ou C. trachomatis. As variações de um estado para outro nas regulam entações para essa abordagem ainda não foram bem -definidas, porém as diretrizes para o tratam ento das DST de 2006 dos CDC e o relatório final do TEP de 2010 (http://www.cdc.gov/std/ treatm ent/EPTFinalReport2006.pdf) descrevem o seu uso potencial. Na atualidade, o TEP é com um ente utilizado por m uitos m édicos. O seu aspecto legal varia de acordo com o estado, m as o TEP é agora perm issível em 22 estados e potencialm ente perm itdo em outros 20 (A inform ação atualizada sobre o aspecto legal do TEP está disponí­ vel em http://www.cdc.gov/std/ept.). Em resum o, os m édicos e as agências de saúde pública com parti­ lham responsabilidades na prevenção e no controle das IST. No con­ texto atual dos cuidados de saúde, papel dos m édicos de assistência p rim ária to rn o u -se cada vez m ais im p o rta n te tanto na prevenção quanto no diagnóstico e tratam ento da IST e o ressurgim ento de ISTs bacterianas com o sífilis e LGV entre HSM - em p articular aqueles coinfectados com H IV - enfatiza a necessidade de avaliação do risco e de u m rastream ento de rotina.

BIBLIOGRAFIA CL et al: Acyclovir and transmission of HIV-1 from persons infected with HIV-1 and HSV-2. N Engl J Med 362:427,2010 C e n t e r s f o r D i s e a s e C o n t r o l a n d P r e v e n t i o n : Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010. MMWR Recomm Rep 59 (RR-12):1, 2010. Available at http://w w w .cdc.gov/std/treatm ent F r e d r i c k s D N et al: Molecular Identification of bactéria associated with bacterial vaginosis. N Engl J Med 353:1899, 2005 H o l m e s KK et al (eds): Sexually Transm itted Diseases, 4th ed. New York, McGraw-Hill, 2008 M a n h a r t LE, H o l m e s KK: Randomized controlled trials of individual-level, popuiation-level, and multilevel interventions for preventing sexually transmitted infections: What has worked? J Infect Dis 191(Suppl 1):S7, 2005 M a r k o w i t z LE et al: Quadrivalent human papillomavirus vaccine: Re­ commendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 56(RR-2):1, 2007. Updated information available at http://ww w .cdc.gov/vaccines/ recsjacip/ ------- et al: Seroprevalence of human papillomavirus vaccine types 6,11,16, and 18 in the United States: National Health and Nutrition Examination Survey 2003-2004. J Infect Dis 200:1059, 2009 M a s t EE et al: A comprehensive immunization strategy to eliminate trans­ mission of hepatitis B virus infection in the United States: Recommen­ dations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Part II: Immunization of adults. MMWR Recomm Rep 55(RR-16):1,2006 M o r s e SA et al: A tlas o f Sexually Transm itted Diseases, 4th ed. Elsevier, I.ondon, 2010 U .S. P r e v e n t i v e S e r v i c e s T a s k F o r c e : Behavioral counseling to prevent se­ xually transmitted infections: U .S . Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 149:491-6, W 95,2008 W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n : Sexually transmitted diseases diagnostics initiative. Geneva, WHO, 2001 (http ://w w w .w h o .in t/std__diagnostics/) C elum

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Infecções Sexualmente Transmissíveis: Considerações...

ído para reduções acentuadas na incidência de infecção com este ví­ rus, a m aioria dos novos casos que ocorrem são adquiridos po r m eio do sexo. Em 2006, o Advisory Com m ittee on Im m unization Practices (ACIP) dos CD C (EUA) recom endou as seguintes m edidas: (1) a va­ cinação universal contra a hepatite B deve ser efetuada em todos os adultos não vacinados em situações em que u m a alta proporção de adultos apresenta fatores de risco para a infecção pelo HBV (p. ex., clínicas de DST, recursos para teste e tratam ento do HIV, locais de tratam ento e prevenção de uso abusivo de drogas, estabelecim entos de assistência m édica que fornecem serviços para usuários de drogas injetáveis ou HSH e instituições de correção); (2) em outros estabe­ lecim entos de assistência prim ária e especialidades, em que adultos com risco de infecção pelo HIV recebem assistência, os profissionais de saúde devem inform ar todos os pacientes acerca dos benefícios da vacinação para a saúde, fatores de risco para a infecção pelo H IV e indivíduos para os quais se recom enda a vacinação, e devem vacinar os adultos que relatam fatores de risco para a infecção pelo HIV, bem com o qualquer adulto que solicite proteção contra a infecção pelo HBV. Para prom over a vacinação em todos os contextos, os profis­ sionais de saúde devem im plem entar requisições p ara a identificação de adultos para os quais se recom enda a vacinação contra a hepatite B, adm inistrar vacina anti-HBV com o parte dos serviços clínicos de rotina, não exigir o reconhecim ento de um fator de risco de infecção pelo HBV para vacinação de adultos e utilizar procedim entos de re­ em bolso disponíveis para rem over qualquer barreira financeira con­ tra a vacinação para a hepatite B. Em 2007, o ACIP recom endou a im unização de rotina de adoles­ centes do sexo fem inino de 9 a 26 anos de idade e m ulheres com a va­ cina anti-HBV quadrivalente (contra o HBV dos tipos 6, 11, 16 e 18) aprovada pela U.S. Food and D rug A dm inistration; a idade ideal para a vacinação recom endada é de 11 a 12 anos devido ao risco m uito alto de infecção pelo HBV após o início da atividade sexual. Em 2009, a ACIP acrescentou a vacina anti-HBV bivalente (contra os tipos 6 e 11) com o um a opção e expandiu os grupos nos quais a im unização (com vacina quadrivalente ou bivalente) é segura e efetiva para prote­ ger m eninos e hom ens de 9 a 26 anos de idade. As vacinas anti-H PV que oferecem um a proteção mais am pla contra os tipos de H P V oncogênicos são antecipadas. A notificação dos parceiros refere-se ao processo de identificação e inform ação dos parceiros dos pacientes infectados sobre a possível exposição a um a IST e exame, avaliação e tratam ento dos parceiros, quando apropriado. Em um a série de 22 relatos sobre a notificação de parceiros durante a década de 1990, os pacientes-índice com go­ norreia ou infecção p o r clam ídias m encionaram , em m édia, 0,75 a 1,6 parceiro, dos quais 25 a 33% estavam infectados; os pacientes-índices com sífilis m encionaram 1,8 a 6,3 parceiros, dos quais 33 a 50% estavam infectados; e os que possuíam infecção pelo HIV m en ­ cionaram 0,76 a 5,31 parceiros, dos quais até 25% estavam infectados. Os indivíduos que transm item a infecção ou que foram recentem ente infectados e ainda estão no período de incubação habitualm ente não têm sintom as ou apresentam apenas sintom as leves e procuram as­ sistência m édica apenas quando notificados acerca de sua exposição. Por conseguinte, o m édico deve incentivar os pacientes a p articipa­ rem da notificação dos parceiros, assegurar que os indivíduos expos­ tos sejam notificados e tratados e garantir o sigilo de todos os casos envolvidos. Nos EUA, as unidades locais de saúde frequentem ente oferecem assistência na notificação, tratam ento e/ou aconselham ento dos parceiros. Parece ao m esm o tem po exeqüível e de grande utili­ dade notificar os parceiros expostos du ran te o provável período de infectividade do paciente, que é frequentem ente considerado o mês precedente para a gonorreia, 1 a 2 m eses para a infecção p o r clam í­ dias e até 3 meses para a sífilis precoce. Os indivíduos com IST de início recente sem pre apresentam um a fonte de contato que transm itiu a infecção; além disso, p odem ter um contato secundário (disseminado ou exposto) com o qual tiveram re­ lações sexuais após terem sido infectados. A identificação e o tra ta ­ m ento desses dois tipos de contato possuem objetivos diferentes. O tratam ento da fonte (frequentem ente um contato casual) beneficia a

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Síndromes Clínicas: Infecções Nosocomiais

SEÇÃO 3

CA P Í T UL O

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dispositivos invasivos, o ponto de vista dos advogados dos consum i­ dores - frequentem ente cham ado de “tolerância zero” - é o de que as referidas infecções deveriam ser evitadas com aplicação rigorosa de diretrizes baseadas em evidências para prevenção e controle (Q u a­ dro 131.1). Este capítulo revê as infecções adquiridas durante o tra ­ tam ento m édico e as relacionadas com dispositivos, assim com o as m edidas básicas de vigilância, prevenção e tratam ento.

Infecções Associadas ao Tratamento Médico Robert A. W einstein Os custos das infecções adquiridas no hospital (nosocom iais) e de outras infecções associadas ao tratam ento m édico são grandes. E sti­ m a-se que, a cada ano, estas infecções afetem 1,7 m ilhões de pacien­ tes, custem 28-33 bilhões de dólares e contribuam para 99 m il m ortes nos hospitais dos EUA. E m bora os esforços para reduzir os riscos de infecção tenham sido desafiados pelo crescente núm ero de pacien­ tes im unocom prom etidos, de bactérias resistentes aos antibióticos, de superinfecções virais e fúngicas, bem com o de procedim entos e

QUADRO 131.1

ORGANIZAÇÃO, RESPONSABILIDADES E CRESCENTE METICULOSIDADE DOS PROGRAMAS DE CONTROLE DE INFECÇÕES _________________________ Os padrões da Joint C om m ission requerem que todos os hospitais credenciados tenham um program a ativo de vigilância, prevenção e controle das infecções hospitalares. A educação dos m édicos em rela­ ção ao controle de infecções e à epidem iologia do tratam ento médico é um requisito dos program as de especialização em doenças infec­ ciosas e faz parte de cursos m inistrados online. A preocupação com a “segurança dos pacientes” deu origem a um a legislação federal que

Fontes de orientação e supervisão sobre o controle de infecções

Organização

Objetivo

Principais membros

Web Site

Joint Commission

Regulamentação

Hospitais, locais para cuidados de longo prazo, laboratórios

http://www.jcaho.org

CAP

Regulamentação

Laboratórios

OSHA

Regulamentação

Trabalhadores

CMS

Regulamentação

Provedores do Medicare/Medicaid

PQRI

Regulamentação e aconselhamento

Profissionais elegíveis

Plano de ação do HHS

Regulamentação e aconselhamento

Equipe de cuidados de saúde e prevenção de infecção

http://www.cap.org http.//www. osha. gov http://www.cms. hhs. gov www. sms. hhs. gov/pqri/ www. sms. hhs. gov/ophs/initiatlves/hai/

DHQP

Aconselhamento

Instituições e pessoal de saúde

HICPAC

Aconselhamento

Instituições e pessoal de saúde

CDC

NIOSH

Aconselhamento

Trabalhadores

AHRQ

Aconselhamento

Muitos (p. ex., profissionais de saúde)

NQF

Aconselhamento

Muitos (p. ex., profissionais de saúde)

IOM

Aconselhamento

Muitos (p. ex„ profissionais de saúde)

Federal Influenza Planning

Aconselhamento

Instituições e pessoal de saúde

http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/hicpac.html http://www.cdc. gov/niosh http://www.ahrq. org http://www.qualityforum. org http://www.iom.edu Pandemicflu.gov/protessional/hospital/

TrustforAmerica’s Health

Aconselhamento

Muitos (p. e x , público)

healthyamericans. org

CSTE

Aconselhamento e sociedade professional

Pessoal de saúde pública

www.cste.org

IDSA

Sociedade profissional

Médicos/pesquisadores em doenças infecciosas

www.idsociety.org

SHEA

Sociedade profissional

Epidemiologistas hospitalares

HIS

Sociedade profissional

Epidemiologistas hospitalares

APIC

Sociedade profissional

Profissionais do controle de infecção

MedQIC

Aperfeiçoamento em qualidade

Muitos (p. ex., profissionais de saúde)

IHI

Aperfeiçoamento em qualidade

Muitos (p. ex., profissionais de saúde)

Leapfrog Group

Aperfeiçoamento em qualidade

Muitos (contribuintes, consumidores, empregadores e profissionais de saúde)

www.shea-online.org www. his. org. uk/resource_ library. cfm www.apic.org www.qualitynet.org www.ihi.org www. leapfroggroup. org/for_hospitals

NSQIP

Aperfeiçoamento em qualidade

Serviços de cirurgia

*

www.acsnsqip.org

Nota: CAP, College of American Pathologists; OSHA, Occupational Safety & Health Adminístration; CMS, Centers for Medicare & Medicaid Services; PQRI, Physician Quality Reporting Initiative; HHS, Health and Human Services; CDC, Centers for Disease Control and Prevention; DHQP, Division of Healthcare Quality Promotion; HICPAC, Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee; NIOSH, National Institute for Occupational Safety and Health; AHRQ, Agency for Healthcare Research and Quality; NQF, National Quality Forum; IOM, Institute of Medicine; CSTE, Council of State and Territorial Epidemiologists; IDSA, Infectious Diseases Society of America; SHEA, Society for Healthcare Epidemiology of America; HIS, Hospital Infection Society; APIC, Association for Professionals in Infection Control and Epidemiology; MedQIC, Medicare Quality Improvement Community; IHI, Institute for Healthcare Improvement; NSQIP, National Surgical Quality Improvement Program.

r QUADR0131.2

Doenças adquiridas em ambientes de cuidados de saúde não elegiveis para pagamento federal adicionala Infecções vasculares associadas a cateter

Infecções específicas de locais cirúrgicos (ou seja, após revascularização do miocárdio. determinados procedimentos ortopédicos e determinadas cirurgias bariátricas) Infecções do trato urinário associadas a cateter Úlceras de decúbito (estágios III e IV) Fraturas/outras lesões decorrentes de quedas ou traumatismos Objetos estranhos retidos após cirurgia Embolia aérea Incompatibilidades sanguíneas Tromboembolismo venoso (após colocação de prótese de quadril ou joelho) Manifestações de controle glicêmico precário aBaseado na Lei U.S. Federal Déficit Reduction Act de 2005. Em 1o de outubro de 2008, Medicare parou de pagar adicionais aos hospitais para essas 10 condições adquiridas em ambientes de cuidados de saúde. Ver www.cms.hhs.gov/HospitalAcqCond/06_Hospital-Acquired_Conditions.

asp (último acesso em 16 de novembro de 2009).

evita que os hospitais dos E stados U nidos aum entem os valores do Medicare para pagar custos hospitalares resultantes de pelo m enos 10 eventos nosocom iais específicos (Q u a d ro 131.2) e deu ensejo a um im portante esforço nacional para aperfeiçoar, avaliar e publicar os processos pelos quais se faz o cuidado com os pacientes (p. ex., a a d ­ m inistração oportuna e apropriada de profilaxia antibiótica perioperatória) bem com o os seus resultados (p. ex., as taxas de infecção em incisões cirúrgicas). Em 2009, o D epartam ento de Saúde e Serviços H um anos dos EUA publicou um plano im portante entre os órgãos cham ado Plano de Ação para Evitar Infecções N osocom iais que in ­ clui um a lista de m etas de prevenção nacional em 5 anos, com o um a redução de 50% das infecções da corrente sanguínea relacionadas com cateter venoso central (ver www.hhs.gov/ophs/initiatives/hai/).

VIGILANCIA

Leis e reg ulam en tos de relato de HAI

|

E stados com leis de estudo

□

M andatos na divu lg a çã o p ú blica de taxa de infecção

0

Voluntários

Infecções Associadas ao Tratamento Médico

T rad icio n alm en te, os p ro fissio n ais dedicados ao controle de infecções investigavam os pacientes internados quanto à presença de infeções a dqui­ ridas no hospital (definidas com o as que não estavam presentes nem in cu ­ bando no m om ento da internação). A vigilância m ais frequentem ente exige a revisão dos resultados no laboratório de m icrobiologia, “gastar sola de sapa­ to” no trabalho epidem iológico nas enferm arias e a aplicação de definições padronizadas de infecção. A m aioria dos program as de controle pode em ­ pregar bancos de dados hospitalares co m p u tad o rizad o s p a ra estabelecer u m a vigilância eletrônica ativada p or algoritm os (p. ex., das infecções em cateteres vasculares e incisões c irú r­ gicas). Os sistem as com erciais de in ­ form ações sobre o tratam ento m édico, destinados a facilitar estas funções, são considerados produtos de “valor agregado”. Em bora a vigilância da in ­ fecção em casas de repouso e hospitais para cuidados agudos de longo prazo (HCALP) ainda esteja em seu estágio inicial, o papel de alguns locais na transm issão de patógenos resistentes

a antim icrobianos irá exigir o aum ento de sua atenção à vigilância e controle da infecção. M uitos hospitais dirigem a vigilância para as infecções associdas com alto nível de m orbidade ou custo. As atividades destinadas a a p rim orar a qualidade do controle de infecções levaram a m aior vigilância da adesão das equipes às políticas de controle de infecções (p. ex., adesão às recom endações sobre a vacinação contra influenza). Em m eio ao espírito de que “o que é m edido m elhora”, a m aioria dos estados atualm ente exige a publicação dos processos de prevenção das infecções associadas ao tratam ento m édico e/ou seus desfechos (Fig. 131.1). Essas leis estaduais adicionaram nova com plexidade ao que os hospitais m edem e com o m edem . Por exemplo, em alguns lo­ cais, o pêndulo da vigilância está balançando de volta para o uso da vigilância em “to d a a casa” e m uitos estados atualm ente exigem que os hospitais usem o sistem a de relato da Rede de Segurança de Saúde Nacional (NH SN) dos C enters for D isease C ontrol and Prevention (CDC) para fornecer definições uniform es e facilitar a transm issão dos dados. (O NH SN é o sucessor do Sistema Nacional de Vigilância de Infecções Nosocom iais, um program a dos CD C que coletava d a ­ dos de aproxim adam ente 350 hospitais usando definições p ad ro n i­ zadas de infecções nosocom iais. O aum ento da confiança no NHSN pelos estados para facilitar o relato público levou à participação de pelo m enos m etade dos cerca 5.200 hospitais de cuidados agudos nos Estados Unidos. Esse aum ento da participação pode representar um divisor de águas na provisão de um a visão nacional m ais robusta so­ bre as infecções associadas aos cuidados de saúde.) Os resultados da vigilância são expressos em taxas. Em geral, 5 a 10% dos pacientes desenvolvem infecções hospitalares. E n tre tan ­ to, essas estatísticas gerais têm p ouco valor, a m en o s que qualifica­ das pela duração do risco, local da infecção, população de p a cien ­ tes e exposição a fatores de risco. O s d e n o m in a d o re s válidos para essas taxas de infecção incluem o n ú m ero de pacientes expostos a riscos específicos (p. ex., pacientes em uso de respiradores m ecâni­ cos) ou o n ú m ero de dias de in te rv en ç ã o (p. ex., 1.000 pacientes-dia no respirador). As tendências tem porais das taxas sem pre devem ser revistas, e as taxas devem ser com paradas com os padrões regionais e nacionais. E ntretanto, as com parações entre hospitais p odem gerar confusão pela am pla variação dos fatores de risco e da gravidade das doenças

Figura 131.1 Mapa indicando os estados com relato público obrigatório de infecções associadas a cuida­ dos de saúde (HAI), estados com leis para estudo de relatos públicos e estados com leis de relato voluntário. Ver www.

apic.org/am/images/maps/mandrpt_map.gif (último acesso em 16 de novembro de 2009).

1113

r subjacentes. Em bora os sistemas destinados a ajustar esses fatores se­ jam rudim entares ou ainda não bem validados, m edir os processos (p. ex., adesão à higienização das m ãos) não requer habitualm ente ajuste dos riscos, e m edir os desfechos (p. ex., as taxas de infecção incisional nas cirurgias cardíacas) pode identificar, para avaliação adicional, os hospitais com m aiores taxas de infeção (p. ex., nos decis superiores). Além disso, a análise periódica das taxas de ocorrência de infecção pode ajudar a determ inar se as m edidas de controle estão tendo sucesso e onde se devem concentrar esforços adicionais.

BASES EPIDEMIOLÓGICAS E MEDIDAS GERAIS DE PREVENÇÃO E CONTROLE

Doenças Infecciosas

As infecções hospitalares seguem padrões epidem iológicos básicos que podem ajudar a orientar as m edidas de prevenção e controle. Os patógenos hospitalares têm reservatórios, são transm itidos p or vias am plam ente previsíveis e requerem hospedeiros suscetíveis. Há re­ servatórios e fontes no am biente inanim ado (p. ex., na água de to r­ neira contam inada com Legionella) e no am biente anim ado (p. ex., a colonização ou infecção dos profissionais de saúde, pacientes e visi­ tantes do hospital). Os m odos de transm issão habituais são a infecção cruzada (p. ex., a dissem inação indireta de patógenos de um paciente para outro pelas m ãos não totalm ente lim pas dos profissionais de saúde) ou a autoinoculação (p. ex., a aspiração da flora da orofaringe para o interior dos pulm ões ao longo de um tubo endotraqueal). O casionalm ente, alguns patógenos (p. ex., estreptococos do grupo A e m uitos vírus respiratórios) dissem inam -se de u m a pessoa para outra via gotículas grandes infectantes liberadas pela tosse ou pelos espirros. M uito m enos com um - m as tendo frequentem ente efei­ tos devastadores em term os de risco epidêm ico - é a dissem inação verdadeiram ente aerógena de partículas pequenas ou de gotículas (com o na varicela hospitalar) ou a dissem inação a p artir de um a fon­ te com um p or m eio de m aterial contam inado (p. ex., líquidos intravenosos contam inados). Os fatores que aum entam a suscetibilidade do hospedeiro incluem doenças subjacentes, anorm alidades de defe­ sa inata (p. ex., devido a polim orfism os genéticos; ver Cap. 61) assim com o as m uitas intervenções e procedim entos m édico-cirúrgicos que contornam ou com prom etem as defesas norm ais do hospedeiro. Os program as de controle de infecções “hospitalares” devem de­ term inar m edidas gerais e específicas. D ada a p roem inência da in ­ fecção cruzada, a higiene das m ãos é a m edida de prevenção m ais im portante nos hospitais. C ontudo, as taxas de obediência dos profis­ sionais de saúde às recom endações para higiene das m ãos são assus­ tadoram ente baixas (< 50%). As razões citadas para tal são a in co n ­ veniência, a prem ência dos horários e as lesões cutâneas decorrentes da lavagem repetida das mãos. Os lencinhos de álcool para lim peza a seco são rápidos e altam ente eficazes, m elhorando realm ente as con­ dições das m ãos, já que contêm em olientes e p erm item a retenção dos óleos protetores naturais, que seriam rem ovidos com o enxágüe repetido. O uso de lencinhos de álcool para esfregar as m ãos entre contatos com os pacientes é recom endado atualm ente para todos os profissionais de saúde, exceto quando as m ãos estão visivelm ente su ­ jas ou após o atendim ento de um paciente que estava em um surto de infecção de um hospital de Clostridium difficile, cujos esporos não m orrem com álcool e requerem rem oção m ecânica. Nesses casos, a lavagem com água corrente e sabão é recom endada.

INFECÇÕES HOSPITALARES E RELACIONADAS COM DISPOSITIVOS O fato de que pelo m enos 25 a 50% ou mais das infecções hospitalares se devem ao efeito com binado da flora do próprio paciente com a presença de dispositivos invasivos acentua a im portância de aperfei­ çoar o uso e o desenho de tais dispositivos. A educação intensiva e a “consolidação” das intervenções baseadas em evidências (Q uadro 131.2) e o uso de listas de verificação para facilitar a adesão podem reduzir as taxas de infecção p or m eio da m elhora da assepsia durante o m anuseio e da rem oção m ais precoce dos dispositivos invasivos, em bora a m anutenção deste resultado im plique a continuidade dos esforços. N ote-se especialm ente que a rotatividade ou a escassez de pessoal treinado prejudica a segurança e a assistência eficaz dos p a ­ cientes, estando associadas a m aiores taxas de infecção.

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Infecções do trato urinário As infecções do trato urinário (ITU) respondem por 34% das infecções hospitalares; há bacterem ia em até 3% dos pacientes bacteriúricos. Em bora contribuam com no m áxim o 15% do prolongam ento de es­ tadas hospitalares e possam ter um custo atribuível na faixa de apenas 1.300 dólares, as ITU são im portantes com o reservatório e fonte de disseminação hospitalar de bactérias resistentes aos antibióticos. Q ua­ se todas as ITU hospitalares associam -se a instrum entação prévia ou a sondas urinárias perm anentes, que geram a cada dia um risco de in-

QUADRO 131.3 Exemplos de “intervenções consolidadas” para evitar infecções associadas aos tratamentos médicos mais comuns e outros eventos adversos Prevenção das infecções associadas a cateter venoso central Educar a equipe acerca da inserção e cuidados com o cateter Usar clorexidina para preparar o local de inserção Usar o máximo de precauções de barreira durante a inserção do cateter Consolidar suprimentos para inserção (p. ex., em um kit ou carrinho para inserção) Use uma lista de verificação para aumentar a aderência ao protocolo Qualificar os enfermeiros para impedir inserção se assepsia for negligenciada. Limpar pacientes diariamente com clorexidina. Perguntar todos os dias: o cateter é realmente necessário? Remover o cateter se não for necessário ou não for usado Prevenção das pneumonias associadas a ventilador e suas complicações Elevar a cabeceira do leito a 30 a 45° Descontaminar orofaringe regularmente com clorexidina Conceder "férias da sedação” e avaliar todos os dias a possibilidade de extubação. Fazer a profilaxia da úlcera péptica Fazer a profilaxia da trombose de veias profundas (a menos que contraindicado) Prevenção das infecções em locais cirúrgicos Escolher um cirurgião de maneira sensata. Administrar antibióticos profiláticos 1 h antes da cirurgia; interromper em 24 h Limitar a tricotomia ao momento da cirurgia; usar tesouras ou simplesmente não remover os pelos Preparar local cirúrgico com clorexidina-álcool. Manter normais os níveis perioperatórios de glicose (pacientes para cirurgia cardíaca)3 Manter a normotermia perioperatória (cirurgia colorretal)3 Prevenção das infecções do trato urinário Inserir cateteres vesicais somente quando absolutamente necessário (p. ex., para aliviar obstrução) e não apenas por conveniência do profissional Usar técnica asséptica para a inserção do cateter e instrumentação do trato urinário Minimizar a manipulação ou a abertura dos sistemas de drenagem Perguntar todos os dias: o cateter é realmente necessário? Remover os cateteres assim que for possível Prevenção de Transmissão Cruzada de patógenos Limpar as mãos com álcool antes e após todos os contatos com pacientes ou seus ambientes. “Estes aspectos do cuidado são suportados por ensaios clínicos e por evidências experimentais em populações selecionadas; também são de valor comprovado para outros pacientes cirúrgicos.

Fonte: Adaptado a partir das informações apresentadas nos seguintes sites: www.cdc.gov/ ncidod/dhqp/gljntravascular.html; www.cdc.gov/ncidod/dhqp/gl_hcpneumonia.html; www.cdc. gov/ncidod/dhqp/gLsurgicalsite.html; www.cdc.gov/ncidod/dhqp/dpac_uti_pc_html; www.ihi. org; www.qualitynet/medqic.

Pneumonia As pneum onias respondem por aproxim adam ente 13% das infecções hospitalares. A pneum onia associada a respirador, que ocorre em 1 a > 4 pacientes por 1000 dias de respirador, é responsável por um a média de 10 dias extras de hospitalização e 23.000 dólares de custos adicio­ nais para cada episódio. Quase todos os casos de pneum onia hospitalar bacteriana decorrem da aspiração da flora orofaríngea (e, às vezes, gás­ trica), endógena ou adquirida no hospital. As pneum onias hospitalares associam-se a mais m ortes que as infecções de qualquer outra área cor­ poral. Entretanto, a m ortalidade atribuída às pneum onias associadas

ao respirador a forma de pneum onia hospitalar mais com um e letal situa-se na faixa de 6 a 14%, núm eros que sugerem que o risco de m or­ rer por pneum onia hospitalar é grandem ente influenciado por outros fatores, tais como comorbidade, antibioticoterapia inadequada e o en­ volvimento de determ inados patógenos (em particular, a Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter). Exercer a vigilância e obter o diagnóstico acurado das pneum onias hospitalares é frequentem ente difícil, porque m uitos pacientes, especialmente os internados nas UTI, apresentam ra­ diografias de tórax anormais, febre e leucocitose potencialmente atribu­ íveis a múltiplas causas. As pneum onias virais, particularm ente im por­ tantes nos pacientes pediátricos e imunocom prom etidos, são discutidas na seção de virologia e no Cap. 257. Os fatores de risco para as pneum onias hospitalares, em particu ­ lar para as pneum onias associadas a respirador, incluem os eventos que aum entam a colonização p o r possíveis patógenos (p. ex., tra ­ tam ento antim icrobiano prévio, contam inação dos circuitos ou do equipam ento do respirador, ou redução da acidez gástrica); que faci­ litam a aspiração do conteúdo da orofaringe para o interior do trato respiratório inferior (p. ex., intubação, redução do nível de consciên­ cia ou a presença de um cateter nasogástrico); e que reduzem os m e­ canism os de defesa p u lm o n a r do hospedeiro e perm item o cresci­ m ento dos patógenos aspirados (p. ex., doença p ulm onar obstrutiva crônica, extrem os de idade ou cirurgia abdom inal alta). As m edidas de controle das pneum onias (Q uadro 131.3) visam atenuar os fatores de risco inerentes à assistência dos pacientes em geral (p. ex., m inim izando o uso da posição em decúbito dorsal, p re ­ disponente à aspiração) e prom over um a m eticulosa assepsia durante os cuidados com o equipam ento do respirador (p. ex., desinfetan­ do ou esterilizando todos os com ponentes reutilizáveis do circuito, com o nebulizadores; substituindo os tu bos/circuitos de respiração apenas se necessário devido a m al funcionam ento ou sujeira visível - em vez de basear-se n a duração do uso - de m odo a dim in u ir o núm ero de violações da integridade do sistema; e ensinando a técnica asséptica de aspiração). E m bora os benefícios da descontam inação seletiva da orofaringe e do intestino p o r m eio do em prego de anti­ m icrobianos não absorvíveis e/ou do uso de antibióticos sistêm icos p o r curto período após a intubação sejam controversos, um estudo m ulticêntrico random izado d e m onstrou redução das taxas de m o r­ talidade por ITU entre pacientes sob ventilação m ecânica que se sub­ m eteram a descontam inação orofaríngea. Entre as m edidas lógicas de prevenção que ainda precisam de in ­ vestigação adicional estão a intubação endotraqueal que prom ove vias para a drenagem subglótica de secreções, o que tem sido associado a riscos reduzidos de infecção durante uso pós-operatório de curto prazo, e ventilação mecânica não invasiva sem pre que possível. O uso de son­ das endotraqueais revestidas com prata pode reduzir o risco de pneu­ m onia associada a respirador mas não é considerado rotineiro. É digno de nota que m esmo a dim inuição das taxas de pneum onia associada ao respirador não reduz, na m aioria das vezes, a m ortalidade geral na UTI, fato sugestivo de que essa infecção seria apenas um m arcador dos pacientes que correm, por outros motivos, elevado/isco de morte. Os patógenos que m ais provavelm ente causam pneum onia hos­ pitalar e as opções de tratam e n to são discutidos no Cap. 257. Vale a pena tecer várias considerações a respeito do diagnóstico e trata ­ m ento. Prim eiram ente, os critérios c lín ico s^ara o diagnóstico (p. ex., febre, leucocitose, aparecim ento de secreções purulentas, infiltrados radiográficos novos ou alterados, m odificações nas necessidades de oxigênio ou nas configurações do respirador) têm alta sensibilidade, m as especificidade relativam ente baixa. Estes critérios são de grande utilidade para a seleção de pacientes para procedim entos broncoscópicos e não broncoscópicos destinados à obtenção de am ostras do trato respiratório inferior protegidas da contam inação do trato superior; as culturas quantitativas de tais am ostras têm sensibilida­ de diagnóstica na faixa dos 80%. Em segundo lugar, a pneum onia hospitalar de início precoce, que se m anifesta nos prim eiros 4 dias de internação, é m ais frequentem ente causada p or patógenos adqui­ ridos na com unidade, com o Streptococcus pneum oniae e espécies de Haemophilus, em bora alguns estudos recentes tenham desafiado essa visão. As pneum onias de início tardio devem -se m ais com um ente a S. aureus, P. aeruginosa e espécies de Enterobacter, Klebsiella pneum o-

Infecções Associadas ao Tratamento Médico

fecção de 3 a 10%. As ITU são geralmente causadas p or patógenos que ascendem até o espaço periuretral a partir do períneo ou do trato gas­ trintestinal do paciente - a patogenia mais com um entre m ulheres ou que se dissem inam m ediante a contam inação intralum inal dos ca­ teteres urinários, habitualm ente devido à infecção cruzada provocada pelos atendentes durante a irrigação dos cateteres ou o esvaziam ento das bolsas de coleta. Alguns patógenos provêm do equipam ento urológico mal desinfetado e, raram ente, de suprim entos contam inados. Os hospitais devem m onitorar cuidadosam ente as m edidas es­ senciais de desem penho destinadas a prevenir as IT U nosocom iais (Q uadro 131.3). O em prego de junções seladas entre o tubo de dre­ nagem e o cateter pode ajudar a im pedir a violação do sistema. Lem ­ bretes para os m édicos para avaliar a necessidade de um paciente de uso continuado de um cateter vesical de dem ora podem m elhorar as taxas de rem oção e podem reduzir o risco de IT U m as tam bém podem ser vistos com resistência pelos cuidadores diretos. As d iretri­ zes para tratam ento de retenção u rinaria pós-operatória (p. ex., com exames da bexiga) tam bém podem lim itar o uso ou duração do cateterism o. O utras abordagens para a prevenção das IT U já incluíram o uso de agentes antim icrobianos tópicos no m eato, de desinfetantes na bolsa de coleta e de cateteres anti-infecciosos. N enhum a das três últim as m edidas é considerada rotineira. A adm inistração de antim icrobianos sistêm icos para qualquer outra finalidade dim inui o risco de IT U durante os prim eiros 4 dias de cateterism o, após o que surgem com o patógenos bactérias resis­ tentes ou fungos. A descontam inação seletiva do intestino tam bém se associa a um a redução do risco. Mais um a vez, entretanto, nenhum a dessas abordagens é rotineira. A irrigação dos cateteres pode, com ou sem antim icrobianos, a u ­ m entar o risco de infecção. Para hom ens sem obstrução urinária, um cateter acoplado a um preservativo pode ser m ais aceitável que um cateter de dem ora, e pode reduzir o risco de IT U se tiver m anutenção cuidadosa. O papel dos cateteres suprapúbicos na prevenção da in ­ fecção não está bem definido. O tratam ento das ITU se faz de acordo com o resultado de uroculturas quantitativas (Cap. 288). Os patógenos m ais com uns são a Escherichia coli, bacilos G ram -negativos hospitalares, enterococos e Candida. Alguns cuidados se aplicam ao tratam en to das infecções adquiridas em um a instituição. Prim eiro, nos pacientes em uso c rô ­ nico de cateteres vesicais perm anentes, especialm ente nos albergados em instituições de assistência de longo prazo, a “flora do cateter” m icrorganism os que vivem em incrustações existentes no lúm en do cateter - , pode diferir dos verdadeiros patógenos presentes no trato urinário. Por isso, quando há suspeita de infecção em um a situação de cateterism o crônico, é útil (especialm ente nas m ulheres) substituir o cateter vesical p or outro e som ente então obter um a am ostra de u rina recém -em itida. Segundo, com o ocorre em todas as infecções hospitalares, no m om ento em que se institui o tratam ento com base em um a cultura positiva, é útil repetir a cultura para verificar a p e r­ sistência da infecção. Terceiro, a alta frequência das IT U p ode levar à errônea suposição de que som ente esse local é a fonte de infecção em um paciente hospitalizado febril. Q uarto, o isolam ento de Staphylococcus aureus em uroculturas pode resultar de dissem inação hem ato­ gênica e indicar um a infecção sistêm ica oculta. Finalm ente, em bora a Candida seja agora o patógeno m ais com um nas IT U nosocom iais de pacientes atendidos em unidades de tratam ento intensivo (UTI), o tratam ento da candidúria é frequentem ente m alsucedido e reco­ m endado apenas quando há invasão do trato urinário superior ou da parede da bexiga, obstrução, neutropenia e im unossupressão.

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niae ou Acinetobacter - um patógeno que é com um em países tro p i­ cais e de crescente im portância nas UTI nos Estados Unidos. Q uando se em pregam técnicas invasivas para diagnosticar a pneum onia asso­ ciada ao respirador, a proporção de isolam entos constituída p or b a ­ cilos Gram -negativos dim inui de 50 a 70% para 35 a 40%. A infecção é polim icrobiana em até 20 a 40% dos casos. O papel das bactérias anaeróbias na pneum onia associada ao respirador ainda n ão foi bem definido. Em terceiro lugar, um estudo m ulticêntrico recente sugeriu que 8 dias constituem a um a duração apropriada para o tratam ento da pneum onia hospitalar, que pode ser prolongado (para 15 dias nes­ te estudo) quando o patógeno é Acinetobacter ou P. aeruginosa. Por fim, nos pacientes febris (em particular naqueles com tubos endotraqueais ou sondas gástricas inseridos através das narinas), deve-se considerar a possibilidade de fontes m ais ocultas de infecção do trato respiratório, especialm ente a sinusite e a otite m édia bacterianas.

Infecções de incisões cirúrgicas R espondem p or aproxim adam ente 17% das infecções hospitalares, m as contribuem com até 7-10 dias extras de estada hospitalar no pós-operatório e de 3.000 a 29.000 dólares em custos adicionais, dep en ­ dendo do procedim ento cirúrgico e patógeno(s). A infecção incisional m édia tem um período de incubação de 5 a 7 dias m ais longo que m uitas estadas pós-operatórias no hospital. Por essa razão e pelo fato de m uitos procedim entos serem agora realizados em regim e am bulatorial, ficou m ais difícil avaliar a incidência de infecções das feridas. Tais infecções são habitualm ente causadas pelas floras m ucosa ou cutânea do paciente, endógenas ou adquiridas no hospital. Às vezes se devem à dissem inação pelo ar de escam as de pele provenientes da equipe cirúrgica que podem alcançar a incisão. A verdadeira dissem i­ nação aérea p o r núcleos de gotículas é rara nas salas cirúrgicas, a m e ­ nos que haja um “dissem inador” (p. ex., de estreptococos do grupo A ou de estafilococos) entre os m em bros da equipe. Em geral, os riscos m ais com uns de infecção incisional pós-operatória relacionam -se à habilidade técnica do cirurgião, doenças subjacentes do paciente (p. ex., diabetes melito, obesidade), idade avançada dele e profilaxia com antibióticos realizada em ocasião im própria. Fatores de riscos adicio­ nais são presença de drenos, prolongam ento das estadas hospitalares pós-operatórias, raspagem com barbeadores do local da incisão no dia anterior à cirurgia, longa duração da cirurgia e presença de infec­ ção a distância (p. ex., ITU sem tratam ento). A existência de considerável literatura acerca dos fatores de risco para infecções de local cirúrgico bem com o de seus conhecidos cus­ tos e m orbidade levaram a um esforço nacional de prevenção - por exem plo, o Projeto de A perfeiçoam ento do T ratam ento C irúrgico (SCIP) - e as recom endações para “consolidar” as m edidas de p re ­ venção baseadas em evidências (Q uadro 131.3). As m edidas adicio­ nais incluem a atenção aos aspectos técnicos da cirurgia, a assepsia da sala cirúrgica (p. ex., evitar drenos abertos ou profiláticos) bem com o o tratam ento pré-operatório das infecções em atividade. A di­ vulgação, para os cirurgiões, dos resultados da vigilância associa-se a reduções das taxas de infecção. A adm inistração pré-operatória de m upirocina intranasal para pacientes colonizados p o r S. aureus, o banho antisséptico pré-operatório e o oxigênio suplem entar intra e pós-operatório continuam controversos em decorrência de resulta­ dos conflitantes nos estudos, m as as evidências parecem aum entar em favor dessas intervenções. O processo de diagnosticar e tratar as infecções incisionais tem início, em um paciente febril no pós-operatório, com um a cuidadosa avaliação do local da cirurgia. Os achados clínicos variam desde ó b ­ via celulite ou form ação de abscesso até evidências m ais sutis, com o um “clique” no esterno após um a cirurgia cardíaca aberta. O diag­ nóstico de abscessos subfrênicos ou de infecções em locais mais p ro ­ fundos requer alto índice de suspeita e o em prego de T C ou RM. O diagnóstico das infecções em dispositivos protéticos, com o im plantes ortopédicos, pode ser particularm ente difícil e quase sem pre requer o uso de técnicas radiográficas intervencionistas para a obtenção de am ostras periprotéticas destinadas a cultura. Pelo fato de as culturas de tecido de articulação periprotética obtida n a cirurgia poder negli­ genciar patógenos que estão enclausurados nos biofilm es aderentes à prótese, culturas de sonicados de próteses articulares explantadas

foram m ais sensíveis, particularm ente para pacientes que receberam agentes antim icrobianos em um período de 2 sem anas de cirurgia. Os patógenos mais com uns nas infecções incisionais pós-opera­ tórias são S. aureus, estafilococos coagulase-negativos assim com o bactérias entéricas e anaeróbias. Nas infecções pós-operatórias rapi­ dam ente progressivas, que se m anifestam em até 24 a 48 h após o procedim ento cirúrgico, o nível de suspeita com relação a um a infec­ ção p or estreptococos do grupo A ou clostrídios (Caps. 136 e 142) deve ser alto. O tratam ento das infecções incisionais pós-operatórias requer controle da fonte - drenagem ou excisão cirúrgica do m aterial infectado ou necrótico e antibioticoterapia o rientada para os patóge­ nos mais prováveis ou confirm ados pelo laboratório.

Infecções relacionadas com os acessos e monitorações intravasculares As bacterem ias relacionadas com os dispositivos intravasculares cau­ sam aproxim adam ente 14% das infecções hospitalares; os cateteres vasculares centrais (CVC) respondem pela m aioria dessas infecções da corrente sanguínea. As estim ativas nacionais indicam que ocor­ rem a cada ano, nos EUA, até 200 m il infecções da corrente sanguí­ nea associadas a CVC, com m ortalidade atribuível de 12 a 25%, um tem po m édio excessivo de estada no hospital de 12 dias e um custo estim ado de 3.700 a 29.000 dólares p or episódio; 33 a 50% desses epi­ sódios ocorrem em UTI. C om o é cada vez m ais com um o tratam ento em am biente com unitário de pacientes seriam ente enferm os, as in ­ fecções da corrente sanguínea associadas a cateteres vasculares a d ­ quiridas no am biente extra-hospitalar podem estar se torn an d o mais freqüentes. Será necessária um a vigilância m ais am pla das infecções - fora das UTI e m esm o fora dos hospitais. As infecções da corrente sanguínea associadas a cateter derivam em grande parte da flora cutânea presente no local da inserção, cujos patógenos m igram p or via extralum inal até a ponta do cateter, habi­ tualm ente durante a prim eira sem ana após a inserção. Além disso, a contam inação do canhão dos CVC ou da entrada de sistem as “sem agulha” pode resultar em infecção intralum inal após longo período de tempo, em particular com cateteres dotados de m anguito ou im plan­ tados por cirurgia. A contam inação intrínseca (durante o processo de fabricação) ou extrínseca (no local em um hospital) da infusão, em bo­ ra rara, é a causa mais com um das infecções epidêm icas da corrente sanguínea relacionadas com dispositivos; a contam inação extrínseca pode causar até m etade das bacterem ias endêm icas relacionadas com infusões arteriais usadas para m onitoração hem odinâm ica. Os pató­ genos mais com um ente isolados a p a rtir das bacterem ias associadas a dispositivos são estafilococos coagulase-negativos, S. aureus (sen­ do até 50% ou m ais dos isolados nos EUA resistentes à m eticilina), enterococos, bacilos G ram -negativos hospitalares e Candida. Muitos patógenos, especialmente os estafilococos, produzem biopelículas polissacarídias extracelulares que facilitam a aderência aos cateteres e que se constituem em um santuário que os protege dos antim icrobianos externos. As proteínas que “aferem o quorum ” auxiliam a comunicação entre as células bacterianas durante o desenvolvim ento do biofilme. As infecções relacionadas com cateteres vasculares e dispositivos de m onitoração podem ser as mais preveníveis entre as infecções hos­ pitalares. A consolidação das m edidas de controle baseadas em evi­ dências (Q uadro 131.3) foi notavelm ente eficaz em elim inar quase to ­ das as infecções em um estudo em UTI. Os hospitais devem m onitorar periodicam ente a adesão a esses indicadores de desempenho. O uso de CVC im pregnados com antibióticos ou antissépticos não parece ne­ cessário se a consolidação de prevenções é plenam ente implementada. M edidas de controle a dicionais p a ra infecções associadas a acessos vasculares incluem o uso de em plastros im pregnados com clorexidina na junção entre o cateter e a pele; o banho diário com clorexidina de pacientes clínicos na UTI; a aplicação de curativos sem itransparentes no local de acesso (para facilitar o banho e a ins­ peção do local e proteção do local contra secreções); evitar o cateterism o por via fem oral, p o r causa de um risco especialm ente alto de infecção (relacionado, m ais provavelm ente, à densidade da flora cutânea no local); reposicionar em um novo local os cateteres p e ri­ féricos, após intervalos predeterm inados (p. ex., a cada 72 a 96 h), o que pode ser facilitado pela criação de um a equipe de tratam ento EV;

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TÉCNICAS DE ISOLAMENTO As norm as escritas para o isolam ento de pacientes infecciosos são um com ponente básico dos program as de controle de infecções. Para substituir as diretrizes anteriores específicas para patógenos, os CDC publicaram recom endações em 2006 para o controle dos m icrorga­ nism os resistentes a m últiplos fárm acos nos locais de atendim ento; em 2007, os CD C publicaram um a edição revisada de suas diretrizes básicas de isolam ento fornecendo recom endações atualizadas para todos os com ponentes de cuidados de saúde, incluindo hospitais para cuidados agudos e am bientes p ara cuidados de longo prazo, am bula­ toriais e dom iciliares (ver “Bibliografia”, adiante). As precauções universais são concebidas para a assistência de to ­ dos os pacientes hospitalizados e destinam -se a reduzir o risco de transm issão de m icrorganism os provenientes de fontes conhecidas e desconhecidas. Tais precauções incluem o uso de luvas, bem como a lim peza das m ãos, quando do possível contato com (1) sangue; (2) todos os outros líquidos, secreções e excreções corporais, contendo ou não sangue visível; (3) pele que não esteja íntegra; e (4) mucosas. C onform e os riscos de exposição, as precauções universais incluem tam bém o uso de m áscaras, proteção ocular e aventais. As precauções destinadas à assistência de pacientes com síndro­ m es clínicas potencialm ente contagiosas (p. ex., diarréia aguda) ou com diagnóstico ou suspeita de colonização ou infecção po r patóge­ nos transm issíveis são baseadas nas prováveis vias de transm issão: a aerógena, as goticulas ou o contato, para as quais a equipe usa no m í­ nim o respiradores N95, m áscaras faciais cirúrgicas ou luvas e cam i­ sola, respectivam ente. Os conjuntos de m edidas de precaução podem ser com binados nas doenças que têm m ais de um a via de transm issão (p. ex., isolam ento de contato e aerógeno para varicela). D ada a prevalência de alguns patógenos resistentes aos antibió­ ticos, em particular os enterococos resistentes à vancom icina (VRE), que podem estar presentes na pele intacta de pacientes hospitalizados, alguns especialistas recom endam o uso de luvas para o contato com todos os pacientes agudam ente enferm os e/ou internados em unida­ des de alto risco, com o as UTI. O uso de luvas não elim ina a neces­ sidade de higiene das m ãos, porque elas ocasionalm ente (em até 20% das interações) contam inam -se durante o uso ou a rem oção das luvas.

EPIDEMIAS E PROBLEMAS EMERGENTES Os surtos e os patógenos emergentes são sem pre m uito noticiados pela m ídia, mas provavelmente respondem por < 5% das infecções hospi­ talares. A investigação e o controle das epidem ias hospitalares exigem que a equipe de controle de infecções desenvolva um a definição de caso, confirm e a real existência do surto (já que as epidemias aparentes podem ser pseudo-surtos decorrentes de artefatos de laboratório e de vigilância), reveja as práticas assépticas e o uso dos desinfetantes, de­ term ine a extensão do surto, realize um a investigação epidemiológica para determ inar os m odos de transm issão, trabalhe estreitam ente com a equipe do laboratório para obter, conform e apropriado, culturas de fontes com uns ou de portadores entre os funcionários para caracteri­ zar as am ostras de im portância epidem iológica, e, finalm ente, eleve o grau de vigilância, de m odo a poder julgar o efeito das m edidas de controle. Essas m edidas geralm ente incluem o reforço das práticas as­ sépticas de rotina e da higiene das mãos, feito concom itantem ente com um a investigação de possíveis problem as de desobediência às norm as que possam ter prom ovido o surto; garantir o isolam ento apropriado dos casos (e instituir o isolam ento ou a assistência de enfermagem em coortes, se necessário); e im plem entar m edidas adicionais de controle com base nos achados da investigação. Seguem-se alguns exemplos de problem as epidêmicos emergentes e potenciais.

Infecções respiratórias virais: influenza pandêm ica

Infecções Associadas ao Tratamento Médico

e aplicar transdutores descartáveis para m onitorar a pressão e técnica asséptica ao m anipulá-los e a outras conexões vasculares. Q uestões não resolvidas incluem determ inar qual a m elhor fre­ quência para a rotatividade dos locais de inserção dos CVC (já que as trocas de cateter no m esm o local, por meio de um a guia metálica, não dim inuem e podem até m esm o aum entar o risco de infecção); o uso apropriado de pom ada de m upirocina, antibiótico tópico com excelen­ te atividade antiestafilocócica, nos cuidados locais; os graus relativos de risco impostos por cateteres centrais de inserção periférica (CCIP); e o equilíbrio entre riscos e benefícios do uso profilático de heparina (para evitar a form ação de trom bos no cateter, o que pode acarretar m aior risco de infecção) ou de vancom icina ou álcool (na com posição das lavagens ou “bloqueios” do cateter - isto é, soluções anti-infecciosas concentradas instiladas na luz do cateter) para pacientes de alto risco. A suspeita de infecção relacionada com um dispositivo vascu­ lar baseia-se no aspecto do local do cateter ou na presença de febre ou bacterem ia sem outra origem determ inada em pacientes com ca­ teteres vasculares. O diagnóstico é confirm ado pelo isolam ento da m esm a espécie de m icrorganism o em culturas do sangue periférico (preferencialm ente duas culturas coletadas de veias periféricas por venopunções separadas) e em culturas sem iquantitativas ou qu an ti­ tativas da ponta do cateter vascular. Os m étodos diagnósticos m enos com um ente em pregados consistem em (1) tem po diferencial para positividade m ais rápido (> 2 h) para o sangue coletado p or m eio do dispositivo de acesso vascular em com paração com am ostra coletada a p a rtir de um a veia periférica e (2) diferenças nas culturas quantita­ tivas (aum ento de 3 vezes ou m ais) para am ostras de sangue obtidas sim ultaneam ente de um a veia periférica e do CVC. Q uando se consi­ dera a possibilidade de sepse relacionada com a infusão (p. ex., pelo início agudo de febre ou choque tem poralm ente relacionado com a infusão), um a am ostra da infusão ou do hem oderivado em pregado deve ser reservada para cultura. O tratam en to da infecção relacionada com acesso vascular é orientado para os patógenos isolados do sangue e/ou do local infec­ tado. Considerações im portantes no tratam ento são a necessidade de um ecocardiogram a (para avaliar a possibilidade de endocardite), a duração do tratam ento e a necessidade de rem over os cateteres p o ­ tencialm ente infectados. Em um relato, 25% dos pacientes com bac­ terem ia p or S. aureus associada a cateter intravascular estudados por ecocardiogram a transesofágico tin h a m evidências de endocardite: este exame pode ser útil para determ in ar a duração apropriada do tratam ento. D iretrizes detalhadas de consenso sobre o controle das infecções relacionadas com cateter intravascular já foram publicadas e reco­ m endam a rem oção do cateter na m aioria dos casos de bacterem ia ou fungem ia causadas por CVC não tunelizados. Q uando se tenta salvar um cateter potencialm ente infectado, alguns clínicos usam , além de tratam ento antim icrobiano sistêmico, a técnica do “bloqueio com a n ­ tibiótico”, que pode facilitar a penetração de biofilm es infectados. Em um estudo em único centro sobre cateteres de hem odiálise, foram bem -sucedidas apenas cerca de 33% das tentativas de salvam ento, em bora a dem ora na rem oção não ten h a aparentem ente aum entado o risco de complicações. F requentem ente, um CVC p otencialm ente infectado pode ser substituído p or interm édio de um a guia m etálica. Se as culturas da ponta do cateter rem ovido forem positivas, o novo cateter deverá ser transferido para outro local; sendo as culturas da p onta negativas, o novo cateter poderá perm anecer no m esm o local, m as ficará sob m aior risco de infecção subsequente devido a esta m anipulação. Os autores das diretrizes de consenso aconselham que a decisão de rem over ou não um cateter tunelizado ou um dispositivo im plan­ tado que se suspeita ser a fonte de bacterem ia ou fungem ia deve base­ ar-se na gravidade da doença do paciente, no peso das evidências em favor da infecção do dispositivo, a presença de com plicações locais ou sistêmicas, em um a avaliação dos patógenos causadores e a res­ posta do paciente para terapia antim icrobiana se o cateter ou disposi­ tivo for inicialm ente retido. Para os pacientes com infecção do trajeto do cateter, não é habitual o sucesso do tratam ento sem a rem oção do cateter. Para os pacientes com trom boflebite supurativa, é necessária a excisão da veia acom etida.

As infecções causadas pelo coronavírus associado à síndro­ m e respiratória aguda grave (SRAG) desafiaram os sistemas de assistência à saúde em to d o o m u n d o em 2003 (Cap. 186). M edidas básicas de controle de infecções ajudaram a m anter o núm ero m undial de casos e m ortes em cerca de 8.000 e cerca de 800, respectivam ente, em bora a SRAG não perdoasse lapsos na aderência aos protocolos nem na biossegurança dos laboratórios. A epidem io-

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Doenças Infecciosas 1118

logia da SARG - dissem inada em grande parte, nos dom icílios ou em hospitais, p o r pacientes já doentes - difere notavelm ente em re ­ lação à da influenza (Cap. 187), que frequentem ente já é contagiosa 1 dia antes do início dos sintom as, e que se dissem ina rapidam ente na com unidade entre pessoas não imunes; e m esm o em sua varieda­ de sazonal, leva à m orte, a cada ano, até 35 m il pessoas nos EUA. O controle da influenza sazonal depende (1) do uso de vacinas eficazes com crescente ampliação das recom endações baseadas em evidências para vacinação de crianças, do público em geral e dos profissionais de saúde; (2) do uso de m edicam entos antivirais para o tratam ento precoce e profilaxia, com o parte do controle de surtos, especialm ente para pacientes de alto risco e em contextos de alto risco, com o asilos e hospitais; e (3) do controle de infecção (vigilância e precauções co n ­ tra gotículas) exercido sobre os pacientes sintom áticos. C om a ocorrência de surtos localizados de gripe aviária (H5N1) na Ásia nos últim os anos, preocupações sobre potencial pandem ia de gripe levaram à recom endação de “higiene respiratória e etiqueta da tosse” universal (basicamente, “cubra sua tosse”), com o descrito e prom ovido na Guideline fo r ísolation Precautions de 2007 dos CD C e à “contenção das fontes” (p. ex., uso de m áscaras faciais e separa­ ção física) para os pacientes am bulatoriais com doenças respirató­ rias potencialm ente infecciosas; aos reexames do valor, na pandem ia de gripe de 1918-1919, de intervenções não farm acológicas, com o o “distanciam ento social” (p. ex., fecham ento de escolas e a elim inação de pontos de encontro com unitários) e ao debate sobre qual o n í­ vel de proteção respiratória necessário para os profissionais de saúde (isto é, se deveriam ser usadas m áscaras-filtro N95 de alta eficiência, recom endadas para o isolam ento aerógeno, em vez das m áscaras ci­ rúrgicas usadas para a precaução contra gotículas). Entre m arço e m aio de 2009 (prim avera nos EUA), um a nova cepa de vírus influenza - H1N1 ou vírus da “gripe suína” - causou a prim eira pandem ia de gripe em quatro décadas. Intervenções b a­ seadas na experiência com a gripe sazonal e pandem ias anteriores incluíram (1) uso agressivo de m edidas de controle de infecção (p. ex., precauções contra gotículas e contato para casos suspeitos de gri­ pe); (2) uso hierárquico de suprim entos lim itados de vacina m onovalente contra influenza para m ulheres grávidas, crianças e adultos com com orbidades (devido ao m aior risco ou piores desfechos do H1N 1) e para profissionais da área de saúde e segurança pública (de­ vido à necessidade percebida de m anter um a coorte de profissionais de serviços essenciais); (3) uso terapêutico im ediato de inibidores de neuram inidase e autorização de em ergência para uso clínico de pre­ parações parenterais experim entais dessa classe; e (4) uso profilático de inibidores da neuram inidase em d eterm inados am bientes (p. ex. para profissionais de saúde expostos). Entre as controversas questões de controle de infecção proem inentes estavam proteção respiratória ideal (respiradores N95 versus m áscaras cirúrgicas) para profissio­ nais da área de saúde que entram em locais de isolam ento devido a influenza e a necessidade de exigir vacinação co n tra influenza dos profissionais de saúde devido às taxas em baraçosam ente baixas de vacinação nesse grupo de alto risco.

intensa do ambiente (dada a persistência do norovírus em objetos ina­ nim ados), prevenção de casos secundários n a equipe de lim peza por um a ênfase no uso de equipam ento de proteção pessoal e higiene das m ãos e a exclusão ativa de todos os visitantes e profissionais doentes.

Varicela Os responsáveis pelo controle de infecções instituem um a investi­ gação das exposições à varicela e um plano de controle sem pre que os profissionais de saúde expõem -se à varicela (Cap. 180) ou tra ­ balharam enquanto tin h am ou du ran te as 24 h anteriores ao início de um a varicela. Os nom es dos fu n cio n ário s expostos devem ser registrados, o histórico m édico de cada u m deve ser revisto e (se necessário) devem -se aplicar testes sorológicos para d e te rm in a r a im unidade; os m édicos devem ser notificados sobre a exposição de pacientes suscetíveis; a profilaxia pós-exposição com im unoglobu­ lina antivaricela-zóster (VZIG) deve ser considerada para os conta­ tos im unocom prom etidos ou gestantes (ver Q u a d ro 180.1); a vacina contra a varicela é recom endada, ou o uso preventivo de aciclovir é considerado estratégia alternativa em outros indivíduos suscetíveis; e os funcionários suscetíveis expostos são afastados do trabalho d u ­ rante todo o p eríodo de risco da doença (8 a 21 dias ou, se a VZIG foi adm inistrada, 28 dias). A vacinação antivaricela rotineira de crianças e funcionários suscetíveis to rn o u a dissem inação hospitalar m enos com um e problem ática.

Tuberculose Im portantes m edidas para o controle da tuberculose (Cap. 165) in ­ cluem o diagnóstico, isolam ento e tratam ento im ediato dos casos; o reconhecim ento das apresentações atípicas (p. ex., infiltrados em lo­ bos inferiores sem cavitação); o uso de q uartos privados de isolam en­ to com portas fechadas e dotados de pressão negativa, 100% de exaus­ tão e pelo m enos 6 a 12 trocas de ar por hora; o uso, pelos atendentes que entram nos quartos de isolam ento, de respiradores N95; o possí­ vel uso de aparelhos de alta eficiência para a filtragem de partículas aéreas e/ou de luz ultravioleta para desinfetar o ar quando os outros controles de engenharia não são factíveis ou confiáveis; e o acom pa­ nham ento com testes cutâneos dos funcionários suscetíveis expostos a pacientes contagiosos antes do isolam ento. O uso de testes sorológi­ cos, em vez dos testes cutâneos, no diagnóstico de tuberculose latente, com a finalidade de controle de infecção continua controverso.

Infecções estreptocócicas do grupo A A possibilidade de um surto de infecção p o r estreptococos do grupo A (Cap. 136) deve ser considerada m esm o quando ocorre um único caso hospitalar. A m aioria dos surtos envolve incisões cirúrgicas e se deve à presença de um p o rtad o r assintom ático na sala de cirurgia. A investigação pode ser confundida pela existência de portadores em locais extrafaríngeos, com o o reto e a vagina. Os profissionais de saú­ de nos quais o estado de portad o r foi relacionado com a transm issão hospitalar de estreptococos do grupo A devem ser rem ovidos dos se­ tores onde os pacientes são assistidos e proibidos de retornar até que o estado de po rtad o r tenha sido elim inado p o r antiSióticos.

Diarréia nosocomial Um a nova e m ais virulenta cepa de C. difficile B I/N A P1/027 em ergiu na A m érica do N orte, e as taxas globais de diarréia associada ao C. difficile (Cap. 129) aum entou nos hospitais dos EUA durante os úl­ tim os poucos anos, especialm ente entre pacientes idosos. O possível papel que teve a exposição às novas fluoroquinolonas em prom over tais m udanças está sendo investigado. As m edidas de controle do C. difficile incluem o uso judicioso de todos os antibióticos; a alta suspeição frente às apresentações “atípicas” (p. ex., m egacólon tóxico ou reação leucem oide sem diarréia); e a instituição precoce de diagnós­ tico, tratam ento e precauções de contato. Os surtos de infecção po r norovírus (Cap. 190) nas instituições de saúde am ericanas e europeias parecem estar aum entando em fre­ quência, sendo o vírus frequentem ente in troduzido p o r visitantes doentes ou pela equipe de profissionais. Pode-se suspeitar deste pa­ tógeno quando as náuseas e os vôm itos são os aspectos pro em in en ­ tes de síndrom es diarreicas com culturas negativas para bactérias. As precauções de contato podem requerer ampliação, com o a lim peza

Infecções fúngicas É com um a presença de esporos fúngicos no-ambiente, particularm en­ te em superfícies empoeiradas. Q uando se agitam os locais empoeirados durante os reparos ou reform as do hospital, os esporos se dissem i­ nam pelo ar. A inalação de esporos por pacientes im unossuprim idos (especialm ente os neutropênicos) acarreta um risco de infecção pul­ m onar e/ou dos seios paranasais, bem com o de aspergilose dissem ina­ da (Cap. 204). A vigilância rotineira dos pacientes neutropênicos para a presença de infecções p or fungos filam entosos, com o Aspergillus e Fusarium, ajuda os hospitais a determ inar se estão enfrentando riscos ambientais inaceitavelmente grandes. Os hospitais devem, como tra ­ balho de rotina, inspecionar e lim par os equipam entos de ventilação, rever com o pessoal de controle de infecções todas as reformas plane­ jadas, estabelecer subsequentem ente as barreiras apropriadas, remover os pacientes im unossuprim idos dos locais de reform a e considerar o uso de filtros de alta eficiência para partículas nas entradas de ar dos quartos que abrigam pacientes im unossuprim idos.

Legionelose A pneum onia nosocom ial por Legionella (Cap. 147) deve-se mais fre­ quentem ente à contam inação da água potável e afeta predom inante­ m ente os pacientes im unossuprim idos, em particular os que recebem glicocorticoides. O risco varia m uito conform e as diferentes regiões geográficas, e m esm o em determ inada região, conform e o nível de contam inação da água quente do hospital e a existência de determ ina­ das práticas hospitalares (p. ex., o uso inapropriado de água não estéril no equipam ento de terapia respiratória). Deve-se exercer vigilância laboratorial para a Legionella hospitalar, e o diagnóstico de legionelose deve provavelmente ser considerado com m ais frequência do que n or­ m alm ente é. Se houver casos hospitalares detectados, am ostras am ­ bientais (p. ex., água da torneira) devem ser cultivadas. Se as culturas derem crescimento a Legionella e se a tipagem das am ostras clínicas e am bientais revelar um a correlação, deverão ser instituídas m edidas de erradicação. Uma abordagem alternativa é cultivar periodicam ente a água da torneira nas enferm arias que recebem pacientes de alto risco. Se houver crescimento de Legionella, deve-se em preender um esforço conjunto para coletar am ostras de todos os pacientes com pneum onia hospitalar e enviá-las para cultura de Legionella.

Em poucas UTIs, a descontam inação gastrintestinal dos pacientes foi usada de m aneira bem -sucedida com o m edida de controle de em er­ gência tem porária para surtos de infecção devido a bacilos Gram-negativos. O utras m edidas prom issoras de controle em UTI incluem banho diário dos pacientes com clorexidina e reforço da lim peza do am biente; em estudos recentes, a intervenção de banho levou a re ­ dução do risco de bacterem ia em pacientes clínicos na UTI e ambas essas m edidas reduziram a transm issão cruzada de VRE. Os m étodos de “busca e destruição” - ou seja, culturas de vigilância ativa para detectar e isolar o “iceberg de resistência” dos pacientes colonizados com MRSA - em am bientes sem surto são creditados com a elim ina­ ção de MRSA hospitalar na H olanda e Dinam arca. Com o o uso excessivo de antibióticos de am plo espectro está por trás de m uitos problem as de resistência, a “gerência de antibióticos” foi prom ulgada ativamente. Os principais fundam entos são restringir o uso de determ inados fárm acos, com o fim de lim itar a pressão se­ letiva sobre a flora hospitalar e, quando a terapia de am plo espectro é iniciada em piricam ente em pacientes criticam ente doentes, “desescalonar” o tratam ento assim que possível com base nos resultados da cultura e dos testes de sensibilidade.

Bactérias resistentes aos antibióticos

Antecipação frente ao bioterrorismo e outras “sublevações”

O controle da resistência aos antibióticos depende da estreita vigilân­ cia laboratorial com detecção precoce dos problem as; da enérgica im plem entação da assepsia de rotina; do estabelecim ento de precau­ ções de barreira para todos os pacientes colonizados e/ou infectados; do emprego de culturas realizadas em pacientes-sentinela, de form a a verificar mais plenam ente a extensão da colonização dos pacientes; e do início opo rtu n o de um a investigação epidem iológica, quando as taxas aum entam . A tipagem m olecular (p. ex., eletroforese em gel de cam po pulsado) pode ajudar a diferenciar um surto devido a um a única cepa (que necessita de ênfase sobre higienização das m ãos e avaliação de potenciais exposições de fontes com uns) de um que é de origem policlonal (que requer ênfase sobre prudência com antibióti­ cos e feixes de dispositivos; Q uadro 131.3). Há atualm ente vários problem as relacionados com re­ sistência aos antibióticos de particular interesse. Prim eiro, a em ergência de S. aureus resistente a m eticilina associado à com unidade (CA-MRSA) tornou-se dram ática em m uitos países, sendo até 50% das infecções estafilocócicas com unitárias em algumas cidades am ericanas agora causadas p or cepas resistentes aos antibió­ ticos 3-lactâm icos (Cap. 135). A possível incursão de CA-MRSA nos hospitais e o seu conseqüente im pacto sobre a vigilância e o controle das infecções nosocom iais p or MRSA são de enorm e interesse. Se­ gundo, os novos problem as na contínua reem ergência global de baci­ los G ram -negativos nosocom iais resistentes a m últiplos antibióticos incluem a resistência às fluoroquinolonas m ediada p or plasm ídios, a resistência aos carbapenêm icos m ediada p or m etalo-(3-lactam ases, cepas de K. pneum oniae que contêm carbapenêm icos (KPC) e as ce­ pas panresistentes de Acinetobacter. M uitos bacilos G ram -negativos resistentes a m últiplos antibióticos são sensíveis apenas à colistina, um fárm aco que está sendo, consequentem ente, “redescoberto”. Terceiro, tem havido reconhecim ento renovado do papel das ca­ sas de repouso e atualm ente nos HCALP, na dissem inação dos baci­ los Gram -negativos resistentes com o os KPC. Em quarto lugar, tem havido dissem inação crescente baseada na com unidade de cepas de E. coli que abrigam um a enzim a, CTX-M , que as to rn a am plam en­ te resistentes a antibióticos p-lactâm icos; dado o foco com unitário da dissem inação, essas cepas podem ser observadas com o a versão gram -negativa do CA-MRSA. Finalm ente, foram descritas em alguns pacientes - quase todos nos EUA e a m aior parte em M ichigan - in ­ fecções clínicas por cepas de MRSA exibindo alto grau de resistência à vancom icina devido a plasm ídios derivados do VRE, frequentem ente no contexto de tratam entos prolongados ou repetidos com vancom i­ cina e/ou colonização com VRE. M uito mais com um é o “M IC creep” da vancomicina: prevalência crescente de cepas de MRSA que exibem suscetibilidade de limite m áxim o para a vancom icina. A equipe colonizada que está im plicada na transm issão hospita­ lar de patógenos resistentes a m últiplos fárm acos e pacientes que são um a ameaça podem ser descontam inados, dependendo do patógeno.

O horrível ataque ao W orld Trade Center, na cidade de Nova Iorque, em 11 de setem bro de 2001; o subsequente envio postal de esporos de carbúnculo hem ático nos EUA e as revelações contínuas de planos e atividades terroristas em m uitos países, com o Estados Unidos, to r­ naram o bioterrorism o um a im p o rtan te fonte de preocupação para os program as de controle de infecções hospitalares. Os preparativos hospitalares indispensáveis im plicam educação, com unicação exter­ na e interna, bem com o avaliação dos riscos. Inform ações atualizadas estão disponíveis nos C D C (ver www.bt.cdc.gov).

QUESTÕES LIGADAS AO SERVIÇO DE SAÚDE PARA OS FUNCIONÁRIOS

Infecções Associadas ao Tratamento Médico

A existência de um serviço de saúde para os funcionários de um a ins­ tituição é um com ponente fu ndam ental dos esforços dessa institui­ ção para o controle das infecções. Os novos funcionários devem ser avaliados pelo serviço, ocasião em que se deve obter um a h istória de doenças contagiosas; devem ser pesquisadas evidências de im unida­ de a um a variedade de doenças, com o hepatite B, varicela, saram po, caxum ba e rubéola; se necessário, devem -se m in istrar im unizações para hepatite B, saram po, caxum ba, rubéola e varicela; pode-se fazer um lem brete acerca da necessidade essencial de im unização anual contra a influenza; devem -se realizar, para tuberculose, testes cutâne­ os basais e de “repetição” com PPD (derivado proteico purificado de tuberculina) e orientar acerca da responsabilidade pessoal quanto ao controle de infecções. As avaliações dos funcionários devem ser co­ dificadas para satisfazer as exigências dos órgãos de credenciam ento e reguladores. O serviço de saúde para funcionários deve ter protocolos para lidar com os trabalhadores expostos a doenças contagiosas (p. ex., influenza) e aqueles expostos p o r vias cutânea ou percutânea ao san­ gue de pacientes infectados pelo H IV ou pelos vírus das hepatites B e C. Por exemplo, deve-se recom endar-a profilaxia pós-exposição, feita com um a com binação de dois ou três agentes antirretrovirais; existe um sistem a de consulta telefônica grátis nos EUA disponível nos CD C, a PEPline (1-888-H IV -4911). Há tam bém necessidade de protocolos para lidar com funcionários acom etidos p or doenças contagiosas com uns (com o varicela, infecção p or estreptococos do grupo A, influenza ou o utra infecção respiratória ou diarréia infec­ ciosa), bem com o p ara os que têm problem as de saúde pública m enos com uns, m as de alta visibilidade (com o infecção crônica pelos vírus das hepatites B ou C, ou pelo H IV ), para os quais diretrizes de con­ trole de exposição já foram publicadas pelos CD C e pela Society for H ealthcare Epidem iology o f Am erica.

BIBLIOGRAFIA D

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1119

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CAPÍ T ULO

132 A

Infecções em Pacientes de Órgãos Transplantados Robert Finberg Joyce Fingeroth

Doenças Infecciosas 1120

Este capítulo considera aspectos de infecção exclusivos aos pacientes que recebem órgãos transplantados. A avaliação das infecções em p a ­ cientes que recebem transplantes deve levar em consideração tanto o doador quanto o receptor do órgão transplantado. Os dois aspectos centrais são de suprem a im portância: (1) Agentes infecciosos (p rin ­ cipalm ente vírus, m as tam bém bactérias, fungos e parasitas) podem ser introduzidos no receptor pelo órgão do doador. (2) O tratam ento do receptor com m edicações para prevenir a rejeição pode suprim ir as respostas im unes norm ais, aum entando m uito a suscetibilidade à infecção. Por conseguinte, o que poderia ser um a infecção latente ou assintom ática em um d oador im unocom petente ou no receptor antes do tratam ento pode tornar-se um problem a am eaçador à vida q uando o receptor torna-se im unossuprim ido. A avaliação de cada paciente pré-transplante deve ser guiada p or u m a análise de (1) quais infecções o receptor está apresentando no m om ento, visto que os m i­ crorganism os que estão em um estado de latência ou inativos antes do procedim ento podem causar doença fatal quando o paciente re­ cebe tratam ento im unossupressor; e (2) quais m icrorganism os têm probabilidade de serem transm itidos pelo órgão do doador, p rin ci­ palm ente aqueles para os quais o receptor nunca teve contato.

■ AVALIAÇÃO PRÉ-TRANSPLANTE 0 doador D iversos m icrorganism os foram tran sm itid o s p o r m eio de tra n s­ plante de órgãos (Q u a d ro 132.1). A transm issão de infecções que podem ser latentes ou não estar clinicam ente aparentes no d oador resultou no desenvolvim ento de protocolos específicos de triagem de doadores. Estudos sorológicos devem ser solicitados para detec­ ta r vírus com o o herpesvírus sim ples tipos 1 e 2 (HSV-1, HSV-2), vírus varicela-zóster (VZV), citom egalovírus (CM V ), vírus Epstein-Barr (EBV) e herpesvírus associado ao sarcom a de Kaposi (KSHV) bem com o os vírus das hepatites A, B e C e o HIV. Além disso, q u a n ­ do relevante, os doadores devem ser subm etidos a triagem para vírus com o o vírus do Nilo O cidental, o vírus da raiva, o vírus linfotrópico de células T hum anas tipo 1 e o vírus da coriom eningite linfocítica, além da triagem para parasitas com o Toxoplasma gondii, Strongyloides stercoralis, espécies de Schistosoma e trypanosom a cruzi (este últim o particularm ente na A m érica Latina). Os m édicos responsá­ veis pelos doadores de órgãos prospectivos devem exam inar as ra ­ diografias de tórax à p ro cu ra de sinais de doença granulom atosa (p. ex., causada p or m icobactérias ou fungos) e devem efetuar um teste cutâneo ou obter um a am ostra de sangue para ensaios baseados em

VD: Central line-associated bloodstream infections in limited-resource countries: A review of the literature. Clin Infect Dis 49:1899, 2009 S i e g e l JD et al: Management of Multidrug-Resistant Organisms in Healthcare Settings, 2006 (w ww .cdc.gov/ncidod/dhqp/pdf/ar/ mdroGuideline2006.pdf) ------- et al: 2007 Guideline for Isolation Precautions: Preventing Transmission of Infectious Agents in Healthcare Settings (www. cdc.gov/ncidod/ R o sen th a l

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Yo k o e

células im unes que detectam infecção p o r M ycobacterium tuberculo­ sis ativa ou latente. Avaliação para sífilis tam bém deve ser realizada. U m a investigação dos hábitos alim entares do doador (p. ex., consu­ m o de carne ou de peixe cru ou de laticínios não pasteurizados), das ocupações ou atividades recreativas (p. ex., jardinagem ou explora­ ção de cavernas) e da história de viagens (p. ex., viagem para regiões com fungos endêm icos) tam bém é indicada e pode o rd e n ar testes adicionais (Q uadro 132.1).

0 receptor Espera-se que o receptor seja avaliado ainda m ais detalhadam ente do que o doador. Estudos adicionais recom endados para o receptor in ­ cluem avaliação para vírus respiratório agudo e patógenos gastrintes­ tinais no período pré-transplante im ediato. U m a advertência im por­ tante é que, devido à disfunção im une que ocorre em conseqüência da quim ioterapia ou da doença crônica subjacente, o teste sorológico do receptor pode ser m enos confiável que o usual.

As células/órgão do doador A atenção cuidadosa para a esterilidade do m eio utilizado no p ro ­ cessam ento do órgão do doador, associada a um a avaliação m icrobiológica m eticulosa, reduz as taxas de transm issão de bactérias (ou, raram ente, leveduras) que podem estar presentes ou crescer no m eio de cultura do órgão. E stim a-se que 2 a > 20% dos rins doados es­ tejam contam inados com bactérias - na m aioria dos casos, com os m icrorganism os que colonizam a pele ou crescem no m eio de cultura tecidual utilizado para ban h ar o órgão doado à espera de ser im plan­ tado. A taxa relatada de contam inação bacteriana de células-tronco transplantadas (m edula óssea, sangue periférico, sangue do cordão um bilical) atinge 17%, porém m ais com um ente é cerca de 1%. O uso de colunas de enriquecim ento e procedim entos de depleção com a n ­ ticorpos m onoclonais resulta em um a incidência m ais alta de conta­ m inação. Em um a série de pacientes que receberam células-tronco contam inadas, 14% apresentaram febre ou bacterem ia, porém n e­ nhum faleceu. Os resultados das culturas realizadas no m om ento da criopreservação e po r ocasião do descongelam ento'foram úteis para o rientar o tratam ento do receptor.

INFECÇÕES EM RECEPTORES DE TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS O transplante de células-tronco hem atopoiéticas (CTH ) da m edula óssea ou do sangue periférico ou do cordão um bilical para pacien­ tes com câncer, im unodeficiência ou doença autoim une resulta em um estado transitório de incom petência im unológica completa. Im e­ diatam ente após quim ioterapia m ieloablativa e transplante, tanto as células im unes inatas (fagócitos, células ex term inadoras naturais) quanto as células im unes adaptativas (células T e células B) estão au­ sentes, e o hospedeiro apresenta-se extrem am ente suscetível a infec­ ções. A reconstituição que ocorre após o transplante foi equiparada com a m aturação do sistem a im une em neonatos. Entretanto, a ana­ logia não prediz totalm ente as infecções observadas em receptores de transplante de CTH, visto que as células-tronco am adurecem em um hospedeiro de idade m ais avançada, que já possui diversas infecções

r QUADRO 132.1 Patógenos comuns transmitidos por transplante de órgãos: locais freqüentes de reativação e doença2 Sangue

Pulmões

Coração

Cérebro

Fígado/baço

Pele 1

Bactérias/Micobactérias

Mycobacterium tuberculosis Micobactérias atípicas Espécies de Brucella

+

+ +

+

+ +

+

±

±

+

+

±

±

+

Vírus Citomegalovírus11 Vírus Epstein-Barrc Herpesvírus simples Herpesvírus humano tipo 6

+

Herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi

+

±

±

+

±

±

+ +

Vírus das hepatites B e C

+ +

Vírus da raivad Vírus do Oeste do Nilo Vírus da coriomeningite linfocítica

+ +

+ +

Fungos

Candida albicans Histoplasma capsulatum Cryptococcus neoformans

+ + +

+ + 4-

4-

+ + +

+ +

indivíduos, o tratam ento não m ieloablati­ vo (m ini alotransplante) é usado e perm ite que as células do receptor persistam p or algum tem po após o transplante enquanto preservam o efeito do enxerto-versus-tum or e tam bém o tratam ento m ieloablativo do receptor. O transplante de sangue do cordão um bilical é cada vez m ais utiliza­ do em adultos; duas unidades de sangue de cordão um bilical in d ep en d en tes são requeridas para enxerto neutrofílico ade­ quado logo após o transplante, m esm o que apenas um a das unidades possa fornecer a pega a longo prazo. Em cada circunstância, um equilíbrio diferente é atingido entre a toxicidade da terapia de condicionam ento, a necessidade de um efeito m áxim o de en­ xerto versus alvo, com plicações infecciosas de curto e longo prazos e o risco de doença de enxerto versus hospedeiro (DEVH; agu­ da versus crônica). As várias abordagens diferem quanto à velocidade de reconsti­ tuição, linhagem celular e probabilidade de D EVH - todos os fatores que podem p ro ­ duzir efeitos distintos sobre o risco de in ­ fecção após o transplante (Q uadro 132.2). A pesar dessas advertências, a m aioria das infecções ocorre em um p eríodo de tem ­ p o previsível após o tran sp la n te (Q u a ­ d ro 132.3).

Parasitos Toxoplasma gondii Strongyloides stercoralié0 Trypanosoma cruzF Plasmodium falciparunf Espécies de Schistosoma

+ +

+

+

■ INFECÇÕES BACTERIANAS

Infecções em Pacientes de Órgãos Transplantados

N o p rim e iro m ês após a realização de tran sp lan te de C T H , as com plicações in ­ + fecciosas assem elham -se àquelas o b se r­ + vadas em pacientes gran u lo cito p ên ico s subm etidos à quim ioterapia para leucem ia + aguda (Cap. 86). D evido à duração p re ­ Doenças causadas por príons vista da n e u tropenia de 1 a 4 sem anas e à elevada taxa de infecção bacteriana nessa Doença de + p opulação, m u ito s centros ad m in istram Creutzfeldt-Jakob (DCJ)h a n tib ió tic o s p ro filá tic o s aos pacientes DCJ variante/encefalopatia + quando iniciam a terapia mieloablativa. As esponjiforme bovina1 quinolonas dim inuem a incidência de bac­ a+, bem documentada; ±, menos comum. terem ia p o r m icrorganism os G ram -nega­ 6A reativação do citomegalovírus tende a ocorrer no órgão transplantado. 0 mesmo pode ser válido para o herpesvírus associado tivos nesses pacientes. As infecções bacte­ ao sarcoma de Kaposi. rianas são com uns nos prim eiros dias após 5A reativação do vírus Epstein-Barr manifesta-se habitualmente como proliferação extranodal de células B transformadas e pode um transplante de CTH. Os m icrorganis­ ocorrer como doença difusa ou na forma de lesão expansiva em um único órgão. Ela pode ocorrer no aloenxerto. m os envolvidos são predom inantem ente d0 vírus da raiva tem sido transmitido por meio de transplante de córnea. aqueles encontrados na pele, na m ucosa ou e0 T. gondii causa habitualmente doença no cérebro. Em receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas, pode ocorrer cateteres IV (Staphyiococcus aureus, estafitambém doença pulmonar aguda. Os receptores de transplante de coração desenvolvem a doença no aloenxerto. locos coagulase-negativos, estreptococos) fA "hiperinfecção” por Strongyloides pode manifestar-se como doença pulmonar - frequentemente associada a pneumonia por ou b actérias aeróbias que colonizam o bactérias Gram-negativas. intestino (Escherichia coli, Klebsiella, Pseu­ sEmbora se tenha descrito a transmissão com órgãos, isso é incomum. domonas). O B aállus cereus, em bora raro, hA DCJ (esporádica e familiar) tem sido transmitida com transplantes de córnea. Não se sabe se pode ser transmitida através do sangue. tem surgido com o um patógeno logo após 'A DCJ variante pode ser transmitida com sangue transfundido não submetido a leucodepleção, representando um risco teórico para o transplante e pode causar m eningite, que os receptores de transplante. é incom um nesses pacientes. A quim iote­ rapia, o uso de antibióticos de am plo es­ pectro e a dem ora na reconstituição da im unidade hum oral fazem latentes. A escolha entre a variedade de m étodos atuais para obtenção com que os pacientes subm etidos a transplante de CTH corram risco de células-tronco é determ inada pela disponibilidade e pela neces­ de diarréia e colite causadas pela proliferação excessiva e produção sidade de otim izar as chances de cura para um receptor individual. de toxina de Clostridium difficile. Uma estratégia é o transplante autólogo de CTH , no qual o doador e D epois dos prim eiros dias de neutropenia, as infecções po r p a ­ o receptor são o m esmo. Após a quim ioterapia, as células-tronco são tógenos nosocom iais (p. ex., enterococos resistentes à vancom icina, coletadas e suas populações neoplásicas residuais são rem ovidas (ex Stenotrophomonas maltophilia, espécies de A cinetobacter e organis­ vivo). O transplante alogênico de CTH tem a vantagem de fornecer m os G ram -negativos p ro d u to res de (3-lactam ase de espectro es­ um efeito de enxerto versus tum or. Nesse caso, o receptor é com bina­ tendido) bem com o p or bactérias filam entosas (p. ex., espécies de do a vários graus de antígeno leucocitário hum an o (HLA) com um Nocardia) to rn am -se m ais com uns. A vigilância é indicada, p artidoador que pode estar relacionado ou não relacionado. Em alguns

1121

r

QUADRO 1 3 2 .2

R isco de in fecçã o, p o r tip o de tra n s p la n te de c é lu la s -tro n c o h e m a to p o ié tic a s Risco de infecção tardia: Função anormal de células T e B

Tipo de transplante de células-tronco hematopoiéticas

Origem das células-tronco

Risco de infecção precoce: Depleção de neutrófilos

Risco de infecção em andamento: DEVHae imunossupressão iatrogênica

Autólogo

Receptor (o próprio)

Risco alto; recuperação de neutrófilos às vezes prolongada

~ 1 ano

Mínimo a nenhum risco de DEVH e infecção grave de início tardio

Nenhum (-)

Singênico (gêmeo genético)

Gêmeo idêntico

Risco baixo; 1 a 2 semanas para recuperação

~ 1 ano

Risco mínimo de DEVH e infecção grave de início tardio

+ /-

Alogênico relacionado

Irmão

Risco baixo; 1 a 2 semanas para recuperação

~ 1 ano

Risco mínimo a moderado de DEVH e infecção grave de início tardio

++

Alogênico relacionado

Filho/pai ou mãe (haploidêntico)

Risco intermediário; 2 a 3 semanas para recuperação de neutrófilos

1 a 2 anos

Risco moderado de DEVH e infecção grave de início tardio

++++

Adulto não relacionado alogênico

Doador não relacionado

Risco intermediário: 2 a 3 semanas para recuperação de neutrófilos

1 a 2 anos

Risco alto de DEVH e infecção grave de início tardio

++++

Sangue do cordão de alogênico não relacionado

Unidades de sangue de cordão não relacionado (x 2)

Risco intermediário a alto; recuperação de neutrófilos às vezes é prolongada

Prolongado

Risco mínimo a moderado de DEVH e infecção grave de início tardio

++++

Minialogênico (não mieloablativo)

Doador (transitoriamente coexistindo com células do receptor)

Risco baixo; contagem de neutrófilos próximo do normal

1 a + 2 anos

Risco variável de DEVH e infecção grave de início tardio"

+ + + + (mas se desenvolve lentamente)

Efeito de enxerto versus tumor

aDEVH, doença do enxerto versus hospedeiro. "Dependendo da disparidade da compatibilidade (antígenos de histocompatibilidade maior e menor), DEVH pode ser grave ou moderada, a necessidade de imunossupressão intensa ou mínima e o risco de infecções tardias graves com o grau de imunossupressão.

cularm ente p ara pacientes com um a história de tuberculose ativa ou latente, m esm o quando eles foram tratad o s previam ente de form a adequada. Os episódios de bacterem ia p o r m icrorganism os encapsulados caracterizam o p eríodo p ós-transplante tardio (> 6 m eses após reconstituição de CT H ); os pacientes que se subm eteram à es­ plenectom ia e aqueles com hipogam aglobulinem ia persistente têm um risco específico.

particular Aspergillus e outros fungos filam entosos (Fusarium, Scedosporium, Penicillium) - tornaram -se m ais com uns, levando alguns centros a substituir o fluconazol p or outros agentes com o m icafungina, voriconazol e até posaconazol. O papel da profilaxia antifúngica com esses diferentes agentes, ao contrário do tratam ento em pírico para a infecção suspeita (ba­ seada no ensaio (3-d-glicano positivo ou teste de galactom anana) ou docum entada, perm anece controverso (Cap. 86). Nos pacientes com DEVH que necessitam de ciclos prolongados ou indefinidos de glico­ corticoides e outros agentes im unossupressores [p. ex., ciclosporina, tacrolim o (FK 506, Prograf), m icofenolato, m ofetil (Cellcept), rapam icina (sirolim o, Rapam une), globulina antitim ócito ou anticorpo anti-CD 52 (alem tuzum abe, C am path, um anticorpo m onoclonal antilinfócito e antim onócito)], existe um alto risco de infecção fúngica (habitualm ente p or Candida ou Aspergillus), m esm o após a pega do

■ INFECÇÕES FÚNGICAS

Doenças Infecciosas

Depois da prim eira sem ana após o transplante, as infecções fúngicas tornam -se cada vez m ais com uns, particularm ente em pacientes que receberam antibióticos de am plo espectro. C om o na m aioria dos pacientes granulocitopênicos, as infecções p or Candida são m ais co­ m um ente observadas nesse contexto. C ontudo, com o uso freqüente de fluconazol profilático, as infecções p o r fungos resistentes - em

QUADRO 1 3 2 .3

Fontes co m u n s de in fe c çõ e s após tra n s p la n te de c é lu la s -tro n c o h e m a to p o ié tic a s Período após o transplante

Local da infecção

Precoce (< 1 mês)

Intermediário (1 a 4 meses)

Tardio (> 6 meses)

Disseminada

Bactérias aeróbias (Gram-negativas, Gram-positivas

Nocardia Candida, Aspergillus, EBV

Bactérias encapsuladas (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis)

Pele e mucosas

HSV

HHV-6

VZV

Pulmões

Bactérias aeróbias (Gram-negativas, Gram-positivas), Candida, Aspergillus, outros fungos, HSV

CMV, vírus respiratório sazonal,

Pneumocystis, S. pneumoniae

Trato gastrintestinal

Clostridium difficile

Rim

Pneumocystis, Toxoplasma CMV, adenovírus

EBV, CMV

Vírus BK, adenovírus

Cérebro

HHV-6

Medula óssea

HHV-6

HHV-6, Toxoplasma

Nota: CMV, citomegalovírus; EBV, vírus Epstein-Barr; HHV-6, herpesvírus humano tipo 6; HSV, herpesvírus simples; V2V, vírus varicela-zóster.

1122

'

Toxoplasma,Vírus JC (raro)

enxerto e a resolução da neutropenia. Esses pacientes tam bém cor­ rem alto risco de reativação de infecção fúngica latente (histoplas­ m ose, coccidioidom icose, ou blastom icose) em áreas onde residem fungos endêm icos e após envolvim ento em atividades com o ja rd i­ nagem ou exploração de cavernas. O uso prolongado de cateteres venosos centrais para nutrição parenteral (lipídios) aum enta o risco de fungem ia p o r Malassezia. A lguns centros adm inistram agentes antifúngicos profiláticos a esses pacientes. Devido ao risco elevado e prolongado de pneum onia p or Pneumocystis jiroveci (sobretudo em pacientes tratados para neoplasias m alignas hem atológicas), a m aio­ ria dos pacientes recebe profilaxia de m anutenção com sulfam eto­ xazol-trim etoprim a (SM X-TM P), com eçando 1 m ês após a pega do enxerto e continuando durante pelo m enos 1 ano.

■ INFECÇÕES PARASITÁRIAS

QUADRO 132.4 transplante

Síndromes por herpesvírus de receptores de

Vírus

Doença de reativação

Vírus do herpes simples tipo 1

Lesões orais

j

Lesões esofágicas Pneumonia (apenas nos receptores de transplante de CTH Hepatite (rara) Vírus do herpes simples tipo 2

Lesões anogenitais Hepatite (rara)

Vírus varicela-zóster

Zóster (potencialmente disseminado)

Citomegalovírus

Associada com rejeição do enxerto

O esquem a anteriorm ente descrito para o fungo patogênico Pneu­ mocystis tam bém pode proteger pacientes soropositivos para o p ara­ sito T. gondii, que pode causar pneum onia, doença visceral (ocasio­ na lm e n te ) e lesões do sistem a n e rv o so c en tral (SN C) (m ais com um ente). As vantagens de m an ter os pacientes subm etidos a Vírus Epstein-Barr transplante de CTH com SM X-TMP diariam ente durante 1 ano após o transplante incluem certa proteção contra Listeria monocytogenes e contra a nocardiose, bem com o contra infecções tardias p or Strepto­ coccus pneum oniae e Haemophilus influenzae, que se originam da Herpesvírus humano do tipo 6 incapacidade do sistem a im une im aturo de re sponder a antígenos polissacarídicos. C om o aum ento das viagens internacionais, as doen— ças parasitárias restritas a determ inados nichos am bientais Herpesvírus humano do tipo 7 podem fornecer um risco de reativação em certos pacientes Vírus associado ao sarcoma de Kaposi após o transplante de CTH. Por conseguinte, em receptores com um a história apropriada que não fizeram triagem e/ou tratam ento antes do transplante ou em pacientes com exposições recentes, a avaliação para infecção po r Strongyloides, Leishmania, ou várias causas parasi­ tárias de doença diarreica (Giardia, Cryptosporidium, m icrosporidia) pode ser indicada. Nota: CTH, célula-tronco hematopoiética.

Febre e mal-estar Insuficiência de medula óssea Pneumonite Doença gastrintestinal Doença linfoproliferativa de células B/linfoma Leucoplasia pilosa oral (raro) Febre Pega tardia de monócitos/plaquetas Encefalite (controvertido) Não definida Sarcoma de Kaposi Linfoma de efusão primário (raro) Doença de Castleman multicêntrica (rara) Aplasia da medula (rara)

■ INFECÇÕES VIRAIS Os receptores de transplante de CTH são suscetíveis à infecção p or um a variedade de vírus, incluindo síndrom es p rim árias e por reativa­ ção causadas pela m aioria dos herpesvírus hum anos (Q uadro 132.4) e infecções agudas p or vírus que circulam na com unidade.

Herpesvírus simples

Vírus varicela-zóster A reativação do VZV m anifesta-se com o herpes-zóster e pode ocor­ rer no prim eiro mês, porém é observada m ais com um ente vários meses após o transplante. As taxas de reativação são de cerca de 40% para os receptores de transplante de C T H alogênico e de 25% para os receptores autólogos. O zóster localizado pode sofrer rápida disse­ m inação no paciente im unossuprim ido. Felizm ente, a doença disse­ m inada geralm ente pode ser controlada com doses altas de aciclovir. Em virtude da dissem inação freqüente observada entre pacientes com lesões cutâneas, o aciclovir é adm inistrado de m odo profilático em alguns centros para prevenir a doença grave. O aciclovir em bai­ xas doses (400 m g VO, 3 vezes/dia) parece ser efetivo na prevenção

Citomegalovírus O início da doença p o r CM V (pneum onia intersticial, supressão da m edula óssea, fracasso do enxerto, hepatite/colite) é habitualm ente observado cerca de 30 a 90 dias após o transplante de CTH, quando a contagem de granulócitos está adequada, poréiíi ainda não ocorreu reconstituição im unológica. A doença causada p or C M V raram ente surge em m enos de 14 dias após o transplante e pode tornar-se evi­ dente apenas 4 meses após o procedim ento. Causa m aior preocupa­ ção no segundo m ês após o transplante, particularm ente em recep­ tores de transplante de C T H alogênico. Nos casos em que a m edula óssea do doador é subm etida à depleção das células T (para evitar o desenvolvim ento de D EV H ou elim inar um tu m o r de células T), a doença pode m anifestar-se m ais precocem ente. O uso do alem tuzum abe para prevenir a D EV H no transplante não m ieloablativo tem sido associado a um aum ento da doença pelo CMV. Os pacientes que recebem ganciclovir para profilaxia, tratam ento antecipado ou tratam ento (ver adiante) p odem apresentar infecção recorrente p or CM V até m esm o m ais de 4 m eses após o transplante, visto que o tratam ento parece adiar o aparecim ento da resposta im une norm al à infecção pelo CMV. E m bora a d oença causada pelo CM V possa m a­ nifestar-se na form a de febre isolada, granulocitopenia, trom bocito­ penia ou doença gastrintestinal, a causa m ais im portante de m orte

Infecções em Pacientes de Órgãos Transplantados

No decorrer das prim eiras 2 sem anas após o transplante, a m aioria dos pacientes que são soropositivos p ara o H S V -1 excreta o vírus a p a rtir da orofaringe. A capacidade de isolam ento do HSV decli­ na com o decorrer do tem po. Foi constatad o que a adm in istração profilática de aciclovir (ou valaciclovir) a receptores de transplante de C T H soropositivos reduz a m ucosite e im pede a p n eu m o n ia p o r HSV (um a afecção ra ra relatada quase exclusivam ente em recep­ tores de transplante de C T H alogênico). T anto a esofagite (h ab i­ tu alm ente causada pelo HSV-1) q u a n to a d o e n ça anogenital (co­ m um ente causada pelo HSV-2) p o d e m ser prevenidas p o r m eio de profilaxia com aciclovir. P ara u m a discussão m ais p o rm e n o riz a d a , ver o Cap. 179.

da reativação do V Z V E ntretanto, o aciclovir tam bém pode su p ri­ m ir o desenvolvim ento da im unidade específica contra o VZV. Por conseguinte, sua adm inistração durante apenas 6 meses após o tran s­ plante não im pede a ocorrência do herpes-zóster quando o tratam en­ to é interrom pido. A adm inistração de baixas doses de aciclovir por um p eríodo de 1 ano após o transplante é eficaz e pode elim inar a m aioria dos casos de h erpes-zóster pós-transplante. P ara u m a d is­ cussão m ais p o rm en o riza d a , v er o Cap. 180.

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Doenças Infecciosas 1124

em decorrência da infecção pelo CM V no contexto do transplante de CTH é a pneum onia. C om o uso padronizado de hem ocom ponentes CM V-negativos ou filtrados, a infecção p rim ária por CM V só deve constituir um risco m aior no transplante alogênico quando o doador for CM V-soropositivo e o receptor CMV-soronegativo. A doença p o r reativação ou a superinfecção p or outra cepa do doador tam bém é com um em receptores CM V -positivos, e a m aioria dos pacientes soropositivos subm etidos a transplante de CTH excreta o CMV, com ou sem acha­ dos clínicos. A doença grave p or CMV é m uito m ais com um entre receptores alogênicos do que autólogos e, com frequência, está as­ sociada à DEVH. Além da pneum onia e da supressão óssea (e, com m enos frequência, fracasso do enxerto), as m anifestações da doença p or CM V em receptores de transplante de C T H incluem febre com ou sem artralgias, mialgias, hepatite e esofagite. O correm ulcerações causadas pelo CM V no trato gastrintestinal tanto inferior quanto su ­ perior, e pode ser difícil diferenciar a diarréia decorrente de DEVH daquela produzida pela infecção p or CMV. O achado de CM V no fígado de um paciente com DEVH não significa necessariam ente que o CM V seja responsável pelas anorm alidades das enzim as hepáticas. É interessante frisar que as m anifestações oculares e neurológicas da infecção pelo CMV, que são com uns em pacientes com Aids, são incom uns em pacientes que desenvolvem doença após o transplante. O tratam ento da doença por CMV em receptores de transplante de C T H inclui estratégias dirigidas para a profilaxia, terapia anteci­ pada (supressão da replicação silenciosa) e tratam ento da doença. A profilaxia resulta em m enor incidência da doença à custa do tra ta ­ m ento de m uitos pacientes que, de outro m odo, não precisariam de tratam ento. Em virtude da elevada taxa de m ortalidade associada à pneum onia pelo CM V nesses pacientes, e tendo em vista a dificulda­ de de estabelecer um diagnóstico precoce de infecção p o r CMV, al­ guns centros têm utilizado o ganciclovir IV profilático (ou o valganciclovir oral), e foi constatado que essa abordagem bloqueia a doença pelo CM V durante o período de vulnerabilidade m áxim a (do dia do transplante até 120 dias após a sua realização). O ganciclovir tam bém im pede a reativação do HSV e dim inui o risco de reativação do VZV; p o r conseguinte, a profilaxia com aciclovir deve ser suspensa q u a n ­ do se adm inistra ganciclovir. O m aior problem a da adm inistração de ganciclovir reside nos seus efeitos adversos, que incluem supressão da m edula óssea relacionada com a dose (trom bocitopenia, leucope­ nia, anem ia e pancitopenia). C om o a frequência da pneum onia por CM V é m enor entre receptores de transplante de C T H autólogo (2 a 7%) do que entre receptores de transplante de CTH alogênico (10 a 40%), a profilaxia no prim eiro grupo só irá se to rn ar um a regra qu an ­ do houver disponibilidade de um agente antiviral oral m enos tóxico. O tratam en to antecipado de CM V - isto é, início do tratam ento com fárm acos som ente depois que o CM V no sangue circulante é detectado, p o r u m teste de amplificação de ácido nucleico - é u sa ­ do em m uitos centros. A abordagem antecipada tem su p lan tad o a terapia profilática, ou o tratam e n to de todos os tran sp lan tes de C T H soropositivos (receptor e/o u d oador) com u m agente antivi­ ral (geralm ente ganciclovir), p o r causa dos efeitos colaterais tóxicos do fárm aco (p. ex., n eu tro p e n ia e supressão da m edula óssea). Os ensaios quantitativos da carga viral, que não d ep en d e m dos leucó­ citos circulantes, suplantaram os testes m ais antigos baseados em antígenos p ara CMV. U m teste positivo (ou elevação da carga vi­ ral) aponta para a necessidade de iniciar a terapia antecipada com ganciclovir. As abordagens antecipadas que visam p acientes que possuem evidência de CM V n a reação em cadeia da polim erase (PCR) a inda p odem levar ao tratam en to desnecessário de m uitos indivíduos com fárm acos que têm efeitos adversos com base em um teste laboratorial que não é altam ente preditivo de doença; porém , a doença invasiva, principalm ente na form a de infecção pulm onar, é difícil de tratar e é associada a altas taxas de m ortalidade. Q uando se in terro m p e a profilaxia ou a terapia antecipada, p o d e m ocorrer m anifestações tardias de replicação de CMV, em bora, nessa ocasião, o paciente com transplante de C T H já esteja frequentem ente ap re­ sen tan d o u m a m elh o r função do enxerto, bem com o u m a m aior capacidade de com bater a doença.

A pneum onia pelo CM V em receptores de transplante de CTH (ao contrário daquele em outras situações clínicas) é m uitas vezes tratad a com a adm inistração de im u noglobulina IV (IVIg) e g an ­ ciclovir. Nos pacientes que não toleram o ganciclovir, o foscarnet constitui um a alternativa adequada, em bora possa causar n efro to ­ xicidade e desequilíbrio eletrolítico. Q u ando o paciente não tolera clinicamente o ganciclovir nem o foscarnet, pode-se utilizar o cidofovir; todavia, a eficácia desse fárm aco não está tão bem -estabelecida, e um de seus efeitos colaterais é a nefrotoxicidade. Os relatos de casos sugeriram que o agente im unossupressor, leflunom ida, pode ser ativo nesse contexto; entretanto, não foram efetuados estudos controlados. A transfusão de células T CM V -específicas provenientes do doador tem reduzido a carga viral em um a pequena série de pacientes. Esse resultado sugere que a im unoterapia poderá desem penhar um papel no tratam ento dessa doença no futuro. Para u m a discussão m ais de­ talhada, ver o Cap. 182.

Herpesvírus humano 6 e 7 O herpesvírus hum ano tipo 6 (H H V -6), que é responsável pela roséola em crianças, é um herpesvírus onipresente que sofre reativação (conform e determ inado pela PCR plasm ática quantitativa) em cerca de 50% dos receptores de transplante de CTH 2 a 4 sem anas após o transplante. A reativação é m ais com um entre pacientes que n e ­ cessitam de glicocorticoides para a DEVH, bem com o entre aqueles que recebem um segundo transplante. A reativação do HH V-6, p ri­ m ariam ente do tipo B, pode estar associada a um enxerto tardio de m onócitos e plaquetas. A encefalite lím bica que se desenvolve após o transplante tem sido associada à presença do H H V -6 no líquido cerebrospinal (LCS). A causalidade da associação não está bem definida: em vários casos, foi detectada a ocorrência de virem ia bem antes do início da encefalite. Todavia, m uitos pacientes com encefalite tiveram cargas virais m uito altas no plasm a na época da doença do SNC e o antígeno viral tem sido detectado em astrócitos do hipocam po. A l­ gum as vezes, verifica-se a presença do DNA do HH V -6 em am ostras pulm onares após o transplante. E ntretanto, o seu papel na p n e u m o ­ nite não está bem esclarecido, visto que copatógenos frequentem ente estão presentes. Em bora o H H V -6 seja sensível ao foscarnet ou ao cidofovir (e, possivelmente, ao ganciclovir) in vitro, a eficácia do trata­ m ento antiviral ainda não foi bem estudada. Pouco se sabe a respeito do herpesvírus HH V-7 relacionado ou de seu papel na infecção pós-transplante. P ara u m a discussão m ais detalh ad a, ver o Cap. 182.

Vírus Epstein-Barr A infecção prim ária pelo EBV pode ser fatal nos receptores de trans­ plante de CTH; a reativação do EBV p ode causar doença linfoproliferativa de células B-EBV (DLP-EBV), que pode ser fatal em pacientes que fazem uso de agentes im unossupressores. A infecção latente de células B pelo EBV leva a diversos fenôm enos interessantes em recep­ tores de transplante de CTH. A ablação da m edula, que ocorre como parte do procedim ento de transplante de C T H pode algum as vezes elim inar o EBV latente do hospedeiro. A infecçãojp o à z ser então readquirida im ediatam ente após o transplante, p or m eio da tra n s­ ferência de células B infectadas do doador. Raram ente, o transplante a p artir de um doador soronegativo pode resultar em cura. A seguir, o receptor corre risco de adquirir um a segunda-infecção prim ária. A DLP-EBV pode desenvolver-se nas células B do receptor (caso algum as delas sobrevivam à ablação da m edula óssea), porém tem mais tendência a constituir a conseqüência do crescim ento excessivo das células infectadas do doador. Tanto a replicação lítica quanto a replicação latente do EBV tem m ais tendência a ocorrer d urante a im unossupressão (p. ex., estão associadas à DEVH e ao uso de a n ­ ticorpos contra as células T). E m bora seja m enos com um no tran s­ plante autólogo, a reativação pode o co rrer em receptores autólogos com depleção de células T (p. ex., pacientes aos quais são adm inis­ trados anticorpos contra as células T para o tratam ento de linfom a de células T com depleção da m edula óssea). A DLP-EBV, que pode m anifestar-se em apenas 1 a 3 m eses após o enxerto pode produzir febre alta e adenopatia cervical, lem brando os sintom as da m ononucleose infecciosa; todavia, com m ais frequência, apresenta-se com o

Herpesvírus humano 8 (KSHV) O gam a-herpesvírus relacionado com o EBV, KSHV, que está etiologicam ente associado ao sarcom a de Kaposi, ao linfom a de efusão prim ário e à doença de Castlem an m ulticêntrica, raram ente resulta em doença nos receptores de transplante de CTH , em bora tenham sido relatados alguns casos de aplasia m edular associada a vírus no período peritransplante. A soroprevalência relativam ente baixa do KSHV na população e a duração lim itada da supressão p rofunda das células T após o transplante de C T H fornecem u m a explicação plausível para a incidência atualm ente baixa da doença p or KSHV, com parada com aquela dos receptores de transplantes de órgãos sóli­ dos e dos pacientes com infecção p or HIV. Para u m a discussão m ais detalhada, ver o Cap. 182.

Outros vírus (não herpes) O diagnóstico de p neum onia em receptores de tran sp lan ­ te de CTH encerra problem as especiais. C om o os pacien­ tes foram subm etidos a tratam ento com m últiplos agentes

quim ioterápicos e, algum as vezes, radioterapia, seu diagnóstico d i­ ferencial deve incluir - além das pneum onias bacteriana e fúngica —a pneum onite p or CMV, a pneum onia de outras etiologias virais, a pneum onia p o r parasitose, a hem orragia alveolar difusa e a pneum o­ nite associada a substâncias quím icas ou radiação. C om o os fungos e os vírus [p. ex., vírus da influenza A e B, vírus sincicial respiratório (RSV), vírus da parainfluenza (tipos I a 4), adenovírus, enterovírus, bocavírus, m etapneum ovírus hum ano, coronavírus e rinovírus (cada vez m ais detectado p o r PCR m últipla)] tam bém constituem causas de pneum onia nesse contexto, é im portante estabelecer o diagnósti­ co específico de CM V (ver “Citom egalovírus”, anteriorm ente). O Aí. tuberculosis tem sido um a causa incom um de pneum onia entre re­ ceptores de transplante de C T H nos países ocidentais (respondendo p or < 0,1 a 0,2% dos casos), porém é com um em H ong Kong (5,5%) e em países onde a prevalência da tuberculose apresenta-se elevada. A história de exposição do receptor é crítica na avaliação das infecções pós-transplante. Tanto o RSV quanto os vírus da parainfluenza, particularm ente o tipo 3, podem causar pneum onia grave e até m esm o fatal em recep­ tores de transplante de CTH. As infecções p or esses agentes ocorrem algum a vezes com o epidem ias hospitalares desastrosas. O tratam ento com palivizum abe ou ribavirina para infecção por RSV perm anece controverso. A influenza tam bém ocorre em recep­ tores de transplante de C T H e, em geral, reflete a presença de infecção na com unidade. A evolução para pneum onia é m ais com um quando a infecção ocorre precocem ente após o transplante e o receptor apre­ senta linfopenia. D ispõe-se de vários fárm acos para o tratam ento da influenza. A am antadina e a rim antadina possuem efeitos lim itados, reduzindo prim ariam ente os sintom as e en cu rtan d o a duração da doença causada po r cepas sensíveis do vírus influenza A. Os inibido­ res da neuram inidase, oseltam ivir (oral) e zanam ivir (em aerossol), m ostram -se ativos contra os vírus da influenza A e B e representam um a opção terapêutica razoável. Existem estudos clínicos em anda­ m ento para avaliar form as parenterais dos inibidores da neu ram in i­ dase com o o peram ivir (intravenoso). O peram ivir atualm ente está disponível p or m eio do C enters for Disease C ontrol and Prevention (CDC) para o tratam ento de influenza grave por H1N1. Um a m edida preventiva im portante consiste na im unização dos m em bros dom ici­ liares, equipe hospitalar e outros contatos freqüentes. Os adenovírus podem ser isolados dos receptores de transplante de CTH em taxas que variam de 5 a > 18%. C om o n a infecção p o r CMV, a infecção p or adenovírus em geral ocorre no p rim eiro ao terceiro m ês após o transplante e é m uitas vezes assintom ática, em bora se tenha relatado a ocorrência de pneum onia, cistite/nefrite hem orrágica, gastrenterite grave com hem orragia e infecção dissem inada fatal. Foi sugerido um papel para o tratam ento com cidofovir, porém a eficácia desse agente na infecção p or adenovírus ainda não está com provada. Em bora diversos vírus respiratórios possam algum as vezes p ro ­ vocar pneum onia grave e insuficiência respiratória em pacientes sub­ m etidos a transplante de CTH , a infecção leve ou até m esm o assinto­ m ática pode ser mais com um . Por exemplo, os rinovírus e os coronavírus constituem copatógenos freqüentes em receptores de transplante de CTH; entretanto, não se sabe se esses vírus contribuem independentem ente na infec­ ção pulm onar significativa. No m om ento atual, a contribuição global para a carga de doença do trato respiratório inferior em receptores de transplante de CTH para o grupo secundário de patógenos respirató­ rios virais citados anteriorm ente é desconhecida. Podem ocorrer infecções pelo parvovírus B19 (que se m anifesta na form a de anem ia ou, em certas ocasiões, pancitopenia) e por ente­ rovírus dissem inados (algum as vezes fatais). A infecção pelo parvo­ vírus B19 pode ser tratada com IVIg (Cap. 184). O pleconarila intra­ nasal, um agente que se liga ao capsídio, está sendo estudado para o tratam ento da infecção p o r enterovírus (e rinovírus). Os rotavírus constituem um a causa com um de gastrenterite nos receptores de transplante de C T H . O poliom avírus BK é encontra­ do em altos títulos na u rin a de pacientes que estão profundam ente im unossuprim idos. A v iruria p o r BK p o d e estar associada a cistite hem orrágica nesses pacientes. Em com paração com a incidência o b ­

Infecções em Pacientes de Órgãos Transplantados

m assa extranodal. A incidência da DLP-EBV entre receptores de transplante de CTH alogênico é de 0,6 a 1%, o que co ntrasta com a incidência de cerca de 5% nos receptores de transplante renal e de até 20% nos pacientes subm etidos a transplante cardíaco. Em todos os casos, a DLP-EBV tem m ais tendência a ocorrer com im unossu­ pressão prolongada em altas doses, particularm ente a produzida pelo uso de anticorpos dirigidos contra as células T, glicocorticoides e inibidores da calcineurina (p. ex., ciclosporina, tacrolim o). O ganci­ clovir, adm inistrado para antecipar doença p o r CMV, pode reduzir a replicação lítica de EBV e dim inuir o lago de células B que podem se to rn ar novam ente infectadas e causar DLP. A evidência crescente indica que a substituição de inibidores da calcineurina p or inibidores m -Tor (p. ex., rapam icina) exerce um efeito antiproliferativo sobre as células B infectadas p o r EBV, o qual dim inui a probabilidade de de­ senvolver DLP ou doenças proliferativas não relacionadas associadas com im unossupressão relacionada ao transplante. Pode-se utilizar a PCR para m onitorar a produção do EBV após transplante de CTH. A presença de cargas virais altas ou crescentes indica um a m aior probabilidade de desenvolver DLP-EBV, levando a um a rápida redução da im unossupressão e pesquisa à procura de doença nodal ou extranodal. Q uando a redução da im unossupressão não possui o efeito desejado, a adm inistração de um anticorpo m o ­ noclonal anti-CD 20 (rituxim abe ou outros) no tratam ento de linfo­ m as de células B que expressam essa proteína de superfície tem p ro ­ duzido respostas notáveis e, hoje, constitui o tratam ento de prim eira linha para a DLP-EBV CD20-positiva. Todavia, a supressão a longo prazo de novas respostas aos anticorpos acom panha a terapia, e não é raro haver recidiva. O utros anticorpos dirigidos contra as células B, incluindo o anti-CD22, estão sendo estudados. O papel dos fárm acos antivirais é incerto, visto que n en h u m agente disponível possui a ti­ vidade docum entada contra as diferentes form as de infecção laten­ te pelo EBV. Nesses pacientes, a dim inuição da replicação lítica e da produção de virion teoricam ente deve produzir um a redução estatís­ tica na frequência da doença latente ao dim inuir o núm ero de virions disponíveis que causam infecção adicional. Em relatos de casos e em estudos com anim ais de pequeno porte, o ganciclovir e/ou altas doses de zidovudina (AZT), juntam ente com outros agentes, foram utiliza­ dos para erradicar a DLP-EBV e linfom as do SNC, um a outra com ­ plicação do transplante associada ao EBV. Tanto o interferon quanto o ácido retinoico têm sido utilizados no tratam ento da DLP-EBV, as­ sim com o a IVIg, porém nenhum estudo prospectivo am plo avaliou a eficácia de qualquer um desses agentes. Vários outros fárm acos estão sendo objeto de avaliação pré-clínica. São utilizados esquem as qui­ m ioterápicos convencionais se a doença persisitr após a redução de agentes im unossupressores e adm inistração de anticorpos. As célu­ las T EBV-específicas geradas a p artir do doador têm sido utilizadas experim entalm ente na prevenção e no tratam ento da DLP-EBV em receptores alogênicos, e esforços estão sendo feitos para aum entar a atividade e a especificidade de células T geradas ex vivo. P ara u m a discussão m ais detalhada, ver o Cap. 181.

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servada entre pacientes com com prom etim ento da função das células T devido à infecção pelo HIV, a leucoencefalopatia m ultifocal p ro ­ gressiva causada pelo vírus JC relacionado é relativam ente rara entre os receptores de transplante de CTH (Cap. 381). Q uando transm iti­ do por m osquitos ou p or transfusão sanguínea, o vírus do Oeste do Nilo pode causar encefalite e m orte após o transplante de CTH.

INFECÇÕES EM RECEPTORES DE TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS SÓLIDOS As taxas de m orbidade e m ortalidade entre os receptores de tran s­ plante de órgãos sólidos (TOS) dim in u íram com o uso de antibió­ ticos efetivos. Os m icrorganism os que causam infecções agudas em receptores de TOS são diferentes daqueles que infectam os receptores de transplante de CTH, visto que os receptores de TOS não passam p or um período de .neutropenia. Todavia, com o o procedim ento do transplante envolve um a cirurgia de grande porte, os receptores de TOS estão sujeitos a infecções nos locais de anastom ose e a infec­ ções da ferida cirúrgica. Q uando com parados com os receptores de transplante de CTH, os pacientes subm etidos a TOS perm anecem im unossuprim idos p o r um período de tem po mais prolongado (e, com frequência, perm an en tem en te). Por conseguinte, m o stram -se suscetíveis a m uitos dos m esm os m icrorganism os dos pacientes com com prom etim ento crônico da im unidade das células T (Cap. 86, p a rticu la rm e n te o Q u a d ro 86.1). Além disso, a m á com binação persistente de HLA entre células im unes do receptor (p. ex., células T efetoras) e o órgão do doador (aloenxerto) coloca o órgão em risco perm anentem ente aum entado de infecção. D urante o p eríodo precoce (< 1 m ês após o transplante; Q u a ­ dro 132-5), as infecções são m ais com um ente causadas p or bactérias extracelulares (estafilococos, estreptococos, enterococos, E. coli e outros m icrorganism os G ram -negativos), que se originam frequen­ tem ente na ferida cirúrgica ou nos locais de anastom ose. O tipo de transplante determ ina, em grande parte, o espectro da infecção. Nas sem anas subsequentes, as conseqüências da adm inistração de agentes que suprim em a im unidade celular tornam -se evidentes, e pode ocorrer aquisição ou, mais com um ente, reativação de vírus, m i­

QUADRO 132.5

cobactérias, fungos endêm icos e parasitos (a p artir do receptor ou do órgão transplantado). A infecção pelo CM V constitui frequentem ente um problem a, sobretudo nos prim eiros 6 meses após o transplante, e pode m anifestar-se com o doença sistêm ica grave ou infecção do ó r­ gão transplantado. A reativação do HH V -6 (determ inada pela PCR plasm ática), que é observada nas prim eiras 2 a 4 sem anas após o transplante, pode estar associada a febre, leucopenia e casos m uito ra ­ ros de encefalite. Os dados sugerem que a replicação do HH V-6 e do HH V-7 pode exacerbar a doença induzida pelo CMV. O CM V está associado não apenas à im unossupressão generalizada, mas tam bém a síndrom es relacionadas com a rejeição de órgãos específicos: glomerulopatia nos receptores de transplante de rim , bronquiolite obliterante nos receptores de transplantes pulm onares, vasculopatia em recep­ tores de tran sp la n te cardíaco e sín d ro m e dos d uetos biliares evanescentes nos receptores de transplante hepático. U m a complexa interação entre a replicação aum entada do CM V e o aum ento da rejei­ ção do enxerto está bem estabelecida: a im unossupressão elevada leva a um a replicação aum entada do CMV, que está associada à rejeição do enxerto. Por essa razão, um a atenção considerável tem sido dispensa­ da ao diagnóstico, à profilaxia e ao tratam ento da infecção pelo CMV em receptores de TOS. Foi relatada a transm issão precoce do vírus do Oeste do Nilo a receptores de transplante de um órgão doado ou de transfusão de sangue; todavia, o risco de aquisição desse vírus (pelo m enos na transfusão de sangue) foi reduzido pela im plem entação de procedim entos de triagem . Em casos raros, o vírus da raiva e o vírus da coriom eningite linfocítica tam bém foram transm itidos nesse am ­ biente; em bora acom panhadas p o r síndrom es clínicas, am bas as in ­ fecções virais resultaram em encefalite fatal. Com o a triagem para ví­ rus incom uns não é feita de rotina, apenas a avaliação cautelosa do futuro doador pode prevenir o uso de um órgão infectado. Depois de 6 m eses após o transplante, as infecções caM racterísticas de pacientes com defeitos na im unidade celular por exemplo, infecções p or Listeria, Nocardia, Rhodococcus, m icobactérias, diversos fungos e outros patógenos intracelula­ res - podem representar um problem a. Os pacientes internacionais e os indivíduos que viajam pelo m u n d o p o d em sofrer reativação

Infecções comuns após o transplante de órgão sólido, por local da infecção Período após o transplante

Doenças Infecciosas

Local infectado

Inicial (<1 mês)

Médio (1-4 meses)

Tardio (> 6 meses)

Órgão doador

Infecções bacterianas e fúngicas do enxerto, local anastomótico e ferida cirúrgica

Infecção por CMV

Infecção por EBV (pode se apresentar no órgão com aloenxerto)

Sistêmico

Bacteremia e candidemia (muitas vezes resultante da colonização do cateter venoso central)

Infecção por CMV (febre, supressão da medula óssea)

Infecção por CMV, especialmente em pacientes que receberam profilaxia pós-transplante precoce; síndromes proliferativas por EBV (podem ocorrer em órgãos doadores)

Pulmão

Pneumonia por aspiração bacteriana com organismos nosocomiais prevalentes associadas com intubação e sedação (risco mais alto no transplante de pulmão)

Infecção por Pneumocystis, pneumonia por CMV (risco mais alto no transplante de pulmão). Infecção por Aspergillus (risco mais alto no transplante de pulmão)

Infecção por Pneumocystis-, doenças pulmonares granulomatosas (nocárdias, doenças fúngicas e micobacterianas reativadas) —-

Rim

Bacteriana e fúngica (Candida) infecções (cistite, pielonefrite) associadas com cateteres do trato urinário (risco mais alto no transplante de rim)

Transplante renal: infecção por vírus BK (associada com nefropatia); infecção por vírus JC

Transplante renal: bactérias (infecções do trato urinário tardias, geralmente não associadas com bacteremia); vírus BK (nefropatia, falha do enxerto, vasculopatia generalizada)

Fígado e trato biliar

Colangite

Coração Trato gastrintestinal Sistema nervoso central

Peritonite, especialmente após o transplante de fígado

Hepatite por CMV

Hepatite por CMV

Infecção por Toxoplasma gondii (risco mais alto no transplante de coração)

coração)

Colite secundária à infecção por Clostridium difficile (o risco pode persistir)

Colite secundária à infecção por C. difficile (o risco pode persistir)

Listeria (meningite); infecção por T. gondii

Meningite por Listeria; meningite por Cryptococcus; abscesso por Nocardia; LMP associada ao vírus JC

Nota: CMV, citomegalovírus, EBV, vírus de Epstein-Barr, LMP, leucoencefalopatia multifocal progressiva,

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T. gondii (risco mais alto no transplante de

QUADRO 132.6

■ TRANSPLANTE RENAL (Ver o Q uadro 132.5.)

Infecções precoces C om frequência, as bactérias provocam infecções que surgem no período im ediatam ente após o transplante renal. A profilaxia perio­ peratória com antibióticos desem penha um papel, e m uitos centros adm inistram cefalosporinas para dim in u ir o risco de complicações pós-operatórias. As infecções do trato urinário que surgem logo após o transplante estão habitualm ente relacionadas com alterações ana­ tôm icas decorrentes da cirurgia. Essas infecções precoces podem ne­ cessitar de tratam ento prolongado (p. ex., 6 sem anas de adm inistra­ ção de antibióticos para a pielonefrite). As infecções do trato urinário que surgem m ais de 6 meses após o transplante podem ser tratadas p or períodos m ais curtos, visto que não parecem estar associadas à elevada taxa de pielonefrite ou de recidiva observada nas infecções que ocorrem nos prim eiros 3 meses. A profilaxia diária com um com prim ido de concentração dupla de SM X-TMP (800 m g de sulfametoxazol, 160 m g de trim etoprim a) durante os prim eiros 4 a 6 meses após o transplante dim inui a inci­ dência de infecções precoces e no período interm ediário (ver adiante, Q uadro 132.5 e Q u a d ro 132.6).

Infecções do período intermediário D evido à im unossupressão contínua, os receptores de transplante renal estão predispostos a infecções pulm onares características dos pacientes com deficiência de células T (isto é, infecções p or bactérias intracelulares, m icobactérias, nocárdias, fungos, vírus e parasitos). Um a elevada taxa de m ortalidade associada a infecção por Legionella pneum ophila (Cap. 147) levou ao fecham ento das unidades de trans­ plante renal em hospitais com legionelose endêm ica. Cerca de 50% de todos os receptores de transplantes renais que apresentam febre cerca de 1 a 4 m eses após o transplante exibem evidências de doença p or CMV; o p róprio CM V é responsável pela febre em m ais de 66% dos casos e, portanto, constitui o patógeno pre­ dom inante durante esse período. A infecção p or CM V (Cap. 182) tam bém pode se m anifestar n a form a de artralgias, m ialgias ou sin ­ tom as específicos do órgão. D urante esse período, essa infecção pode representar a doença prim ária (no caso de u m receptor soronegativo de rim de doador soropositivo), ou pode constituir a reativação de um a doença ou um a superinfecção. Os pacientes podem apresentar linfocitose atípica. Todavia, ao contrário dos pacientes im unocom petentes, eles raram ente possuem linfadenopatia ou esplenom ega­ lia. Por conseguinte, a suspeita clínica e a confirm ação laboratorial são necessárias para o estabelecim ento do diagnóstico. A síndrom e clínica pode ser acom panhada de supressão da m edula óssea (parti­ cularm ente leucopenia). O C M V tam bém provoca glom erulopatia e está associado a um a incidência aum entada de outras infecções opor­ tunistas. Devido à frequência e à gravidade da doença, foram feitos

Esquemas profiláticos comumente usados para diminuir o risco de infecção nos receptores de transplante Microrganismos

Medicamentos profiláticos

Exame(s)3

Viagem ou residência em área com risco conhecido de infecção fúngica endêmica

Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces

Considerar o uso de imidazóis com base na avaliação clínica e laboratorial

Radiografia de tórax, teste com antígeno, sorologia

Herpesvírus latentes

HSV, VZV, EBV, CMV

Aciclovir após transplante de células-tronco hematopoiéticas para prevenir a infecção por HSV e VZV; ganciclovir para prevenir o CMV (?EBV/?KHSV) em algumas situações

Testes sorológicos para HSV, VZV, CMV, HHV-6, EBV, KSHV, RCP

Fungos e parasitos latentes

Pneumocystis jiroveci, Toxoplasma gondii Mycobacterium tuberculosis

Sulfametoxazol-trimetoprima (dapsona ou atovaquona)

Sorologia para Toxoplasma

Isoniazida se houver conversão recente para radiografia de tórax positiva e/ou ausência de tratamento prévio

Radiografia de tórax; PPD e/ou ensaio baseado em células

1 Fator de risco

História de exposição à tuberculose ativa ou latente

Infecções em Pacientes de Órgãos Transplantados

de infecções latentes p o r tripanossom os, Leishmania, Plasmodium, Strongyloides e outros parasitos. A reativação de infecção p or M. tu ­ berculosis latente, que é rara nas regiões ocidentais, é bem m ais co­ m um entre pessoas de países em desenvolvim ento. T ipicam ente, o receptor é fonte, em bora possa o correr a reativação e a dissem inação pelo órgão do doador. Enquanto a doença pulm onar perm anece mais com um , locais atípicos p odem estar envolvidos e as taxas de m ortali­ dade podem ser altas (até 30%). A elim inação dessas infecções tardias não é possível até que o paciente desenvolva tolerância específica ao órgão transplantado, na ausência de fárm acos que produzem im u ­ nossupressão generalizada. Nesse ínterim , a vigilância, a profilaxia/ terapia antecipada (quando indicada) e o diagnóstico e tratam ento rápidos das infecções podem salvar a vida dos receptores de TOS que, ao contrário da m aioria dos receptores de transplante de CTH , p e r­ m anecem im unossuprim idos. Os receptores de TOS m ostram -se suscetíveis à DLP-EBV de 2 m eses até m uitos anos após o transplante. A prevalência dessa com plicação aum enta com o uso intensivo e prolongado de agen­ tes supressores das células T. Em alguns casos, a redução do grau de im unossupressão pode reverter a condição. E ntre os pacientes subm etidos a TOS, aqueles com transplantes de coração e de p u l­ m ão - que são subm etidos aos esquem as im unossupressores mais intensivos - , têm m ais tendência a desenvolver DLP-EBV, particular­ m ente nos pulm ões. E m bora a doença origine-se habitualm ente nas células B do receptor, foram observados diversos casos originados no doador, particularm ente no órgão transplantado. O alto conteúdo órgão-específico de tecidos linfoides B (p. ex., tecido linfoide asso­ ciado aos brônquios nos pulm ões), os fatores anatôm icos (p. ex., a falta de acesso das células T do hospedeiro ao órgão transplantado devido a alterações dos vasos linfáticos) e as diferenças nos loci de histocom patibilidade principal entre as células T do hospedeiro e o órgão (p. ex., ausência de m igração celular ou falta de cooperação efetiva entre células T e m acrófagos) podem resultar em elim inação deficiente das células B infectadas pelo EBV. Os receptores de TOS tam bém são altam ente suscetíveis ao desenvolvim ento do sarcom a de Kaposi e, com m enos frequência, aos distúrbios proliferativos das células B associados ao KSHV, com o linfom a de efusão prim ário e doença de C astlem an m ulticêntrica. O sarcom a de Kaposi é 550 a 1.000 vezes mais com um nos receptores de TOS do que na população geral, pode surgir rapidam ente após o transplante e tam bém pode ocorrer no aloenxerto. Entretanto, com o a soroprevalência do KSHV é m uito baixa nos países ocidentais, o sarcom a de Kaposi não é fre­ quentem ente observado. Dados sugerem que um a troca de agentes im unossupressores dos inibidores da calcineurina (ciclosporina, tacrolim o) p o r agentes ativos do trajeto mTor (sirolim o, everolim o) após cicatrização ade­ quada da ferida cirúrgica pode reduzir significativam ente a pro b a­ bilidade de desenvolver sarcom a de Kaposi e talvez de DLP-EBV e outros cânceres m alignos pós-transplante.

a0 exame sorológico, o teste com PPD e os ensaios com interferon podem ser menos confiáveis após transplante. Nota: CMV, citomegalovírus; EBV, vírus Epstein-Barr; HHV-6, herpesvírus humano tipo 6; HSC, células-tronco hematopoiéticas; HSV, herpesvírus simples; KSHV, herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi; PPD, derivado proteico purificado; RCP, reação em cadeia da polimerase; VZV, vírus da varicela-zóster.

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Doenças Infecciosas 1128

esforços consideráveis para a prevenção e o tratam ento da infecção p o r CM V em receptores de transplante renal. No passado, m uitos centros utilizaram um a preparação de im unoglobulina enriquecida com anticorpos contra o CM V em um esforço para proteger o grupo contra um m aior risco de infecção grave (receptores soronegativos de rins soropositivos). Entretanto, com o desenvolvim ento de agen­ tes antivirais orais efetivos, a im unoglobulina anti-C M V não é mais utilizada. O ganciclovir (valganciclovir) m ostra-se benéfico quando a profilaxia está indicada e para o tratam ento da doença grave po r CMV. A disponibilidade do valganciclovir perm itiu que a m aioria dos centros adotasse a profilaxia oral para os receptores de transplan­ tes. A infecção por outros herpesvírus pode tornar-se evidente cerca de 6 meses após o transplante ou m ais tarde. Logo após o transplante, o HSV pode causar lesões orais ou anogenitais, que respondem h a ­ bitualm ente ao aciclovir. As lesões ulcerativas grandes na área anogenital podem levar à disfunção vesical e retal, além de predispor à infecção bacteriana. O VZV pode causar infecção dissem inada fatal em receptores não im unes de transplante renal; todavia, em pacien­ tes im unocom petentes, a reativação do herp es-zó ster geralm ente não se dissem ina fora do derm átom o; po r conseguinte, a infecção dissem inada pelo VZV representa um a com plicação m enos tem ida no transplante renal do que no transplante de CTH. A reativação do H H V -6 pode ocorrer (apesar de ser habitualm ente assintom ática) e pode estar associada a febre, exantem a, supressão da m edula óssea ou raram ente, encefalite. A doença pelo EBV é mais grave; pode m anifestar-se na form a de proliferação extranodal de células B que invadem o SNC, a nasofaringe, 0 fígado, o intestino delgado, o coração e outros órgãos, incluindo o rim transplantado. A doença é diagnosticada pelo achado de um a m as­ sa de células B EBV-positivas em proliferação. A incidência de DLP-EBV é m aior entre os pacientes que adquirem infecção pelo EBV do doador, bem como entre aqueles que recebem altas doses de ciclospo­ rina, FK506, glicocorticoides e anticorpos anticélulas T. A doença pode regredir um a vez restaurada a im unocom petência. A infecção pelo KSHV pode ser transm itida pelo rim do doador e resultar em desen­ volvimento de sarcoma de Kaposi, apesar de representar mais frequen­ tem ente um a reativação de infecção latente do receptor. Com frequên­ cia, o sarcoma de Kaposi aparece cerca de 1 ano após o transplante, em bora a faixa de início seja ampla (1 mês até aproxim adam ente 20 anos). O não uso de agentes imunossupressores que inibem a calcineurina tem sido associado a m enos sarcom a de Kaposi, m enos doença por EBV e até m enos replicação do CM V O uso de rapam icina (sirolimo) levou de forma independente à regressão do sarcom a de Kaposi. Os papovavírus vírus BK e vírus JC (poliom avírus hominis tipos 1 e 2) foram cultivados a partir da urin a de receptores de transplantes renais (assim com o de receptores de transplante de CTH ) em situa­ ção de im unossupressão profunda. Os níveis elevados de replicação do vírus BK detectados pela PCR na u rina e no sangue são preditivos de patologia, especialm ente no contexto do transplante renal. O ví­ rus JC pode raram ente causar doença sim ilar no transplante renal. A excreção urinária do vírus BK e a virem ia p o r BK estão associadas ao desenvolvim ento de estenoses ureterais, nefropatia associada a poliom avírus (1 a 10% dos receptores de transplantes renais) e (m e­ nos com um ente) vasculopatia generalizada. A detecção no m om ento o portuno e a redução precoce da im unossupressão são de sum a im ­ p ortância e podem reduzir a taxa de perda de enxerto relacionada com a nefropatia associada a poliom avírus de 90 para 10 a 30%. Fo­ ram relatadas respostas terapêuticas a IVIg, quinolonas, leflunom ida e cidofovir, porém a eficácia desses fárm acos ainda não foi com pro­ vada p or estudos clínicos adequados. M uitos centros abordam o p ro ­ blem a reduzindo a im unossupressão em um esforço de au m entar a im unidade do hospedeiro e dim inuir os títulos virais. O vírus JC está associado a casos raros de leucoencefalopatia m ultifocal progressiva. Os adenovírus podem persistir e provocar nefrite/cistite hem orrágica com a im unossupressão contínua nesses pacientes, p orém a doença dissem inada, com o aquela vista em receptores de transp lante de CTH, é m uito m enos com um . Os receptores de transplante renal tam bém estão sujeitos a infec­ ções p or outros m icrorganism os intracelulares. Esses pacientes p o ­

dem desenvolver infecções pulm onares p o r Mycobacterium, Asper­ gillus e espécies de Mucor, bem com o infecções po r outros patógenos nas quais o eixo célula T /m acrófagos desem penha um im portante papel. Listeria monocytogenes constitui um a causa com um de bac­ terem ia > 1 m ês após o transplante renal, e a sua presença deve ser seriam ente considerada em receptores de transplante renal que apre­ sentam febre e cefaleia. Os receptores de transplante renal podem desenvolver bacterem ia p o r Salmonella, p o d e n d o levar a infecções endovasculares e exigir tratam ento prolongado. As infecções pu lm o ­ nares por Pneumocystis são com uns, a não ser que o paciente receba profilaxia com SMX-TMP. A infecção p or Nocardia (Cap. 162) pode m anifestar-se na pele, nos ossos e nos pulm ões ou no SNC, onde assum e habitualm ente a form a de abscessos cerebrais solitários ou m últiplos. Em geral, a nocardiose ocorre > 1 m ês após o tran sp la n ­ te e pode ser observada após tratam en to im unossupressor para um episódio de rejeição. As m anifestações pulm onares consistem m ais com um ente de doença localizada, com ou sem cavidades, porém a doença pode ser dissem inada. O diagnóstico é estabelecido pela cul­ tura do m icrorganism o a p a rtir de am ostra de escarro ou do nódulo acom etido. A exemplo do Pneumocystis, a profilaxia com SM X-TMP é frequentem ente eficaz na prevenção da doença. A toxoplasm ose pode ocorrer em pacientes soropositivos, porém é m enos com um do que em outras situações de transplante e, em ge­ ral, surge nos prim eiros m eses após o transplante renal. Neste caso tam bém , o SM X-TMP m ostra-se útil na prevenção. Em áreas endê­ m icas, a histoplasm ose, a coccidioidom icose e a blastom icose podem causar infiltrados pulm onares ou doença dissem inada.

Infecções tardias As infecções tardias (> 6 m eses após o transplante renal) podem aco­ m eter o SNC e incluem retinite p or CMV, bem com o outras m anifes­ tações do SNC da doença p or CMV. Os pacientes (particularm ente aqueles cuja im unossupressão aum entou) correm risco de m eningite subaguda po r Cryptococcus neoformans. A doença criptocócica pode m anifestar-se de m aneira insidiosa (algum as vezes, com o infecção cutânea antes do aparecim ento de achados bem definidos do SNC). A m eningite po r Listeria pode ser aguda e exige tratam ento im ediato para evitar um desfecho fatal. A profilaxia com SM X-TM P pode re­ duzir a frequência de infecções po r Listeria. Os pacientes que continuam u tilizando glicocorticoides estão predispostos a infecção contínua. O “cotovelo do transplante”, um a infecção bacteriana recorrente no cotovelo e ao seu redor, que se acredita resulte de um a com binação de tensão precária da pele dos pacientes tratados com esteroides e de m iopatia proxim al induzida p or esteroides, faz o paciente ter que se apoiar sobre os cotovelos para levantar de um a cadeira. Os episódios de celulite (habitualm ente cau­ sada p or S. aureus) recidivam até que os pacientes sejam providos de proteção para os cotovelos. O s receptores de transplante renal m o stram -se suscetíveis a in ­ fecções fúngicas invasivas, in clu in d o aquelas causadas p o r A sper­ gillus e Rhizopus, que p o d e m se m anifestar p o r lesges superficiais antes da dissem inação. A infecção p o r m icobactérias (p a rticu la r­ m ente p o r M ycobacterium m a rin u m ) p o d e ser diagnosticada pelo exam e da pele do paciente. A infecção p o r Prototheca wickerham ii (um a alga aclorofílica) tem sido diagnosticada"por m eio de biópsia da pele. As verrugas causadas p o r papilom avírus h u m an o s (H PV ) representam um a conseqüência tard ia da im unossupressão persis­ tente; o im iq u im o d ou outras form as de terapia local são habitual­ m ente satisfatórios. O carcinom a de células de M erkel, um tu m o r de pele n e u ro e n d ó c rin o ra ro e agressivo cuja frequência é cinco vezes m aior em receptores de TOS idosos (especialm ente rim ), tem sido associado a um poliom avírus novo (poliom avírus das células de M erkel). Notavelm ente, em bora a replicação do vírus BK e a doença as­ sociada a vírus possam ser detectadas m ais precocem ente, o tem po m ediano para o estabelecim ento do diagnóstico clínico de nefropatia associada a poliom avírus é cerca de 300 dias, qualificando-a com o doença de início tardio. C om a introdução de procedim entos de tria ­ gem mais aprim orados (p. ex., PCR do sangue), é provável que essa

doença seja detectada em um estágio m ais inicial (ver “Infecções do período interm ediário”, anteriorm ente).

■ TRANSPLANTE CARDÍACO Infecções precoces A infecção da ferida esternal e m ediastinite constituem com plica­ ções precoces do transplante cardíaco. É com um haver um a evolução indolente, com febre ou ligeira elevação da contagem dos leucóci­ tos precedendo o aparecim ento de hipersensibilidade ou drenagem locais. A suspeita clínica baseada em evidências de instabilidade do esterno e ausência de cicatrização pode levar ao diagnóstico. Os m icrorganism os com uns residentes na pele (p. ex., S. aureus, in ­ cluindo cepas resistentes à m eticilina, e Staphyiococcus epidermidis), bem com o m icrorganism os G ram -negativos (p. ex„ P seudomonas aeruginosa) e fungos (p. ex., Candida), estão frequentem ente envol­ vidos. Em casos raros, a m ediastinite em receptores de transplante cardíaco tam bém pode ser causada p o r M ycoplasma hom inis (Cap. 175). C om o esse m icrorganism o exige um am biente anaeróbio para seu crescim ento, e pode ser difícil visualizá-lo em m eios de cultura convencionais, o laboratório deve ser alertado da suspeita de infecção p or M. hominis. A m ediastinite pelo M. hominis tem sido curada com um a com binação de d esbridam ento cirúrgico (exigindo, algum as vezes, a colocação de retalho m uscular) e adm inistração de clindam icina e tetraciclina. A cultura dos m icrorganism os associados à m e­ diastinite pode às vezes ser efetuada a p a rtir do liquido pericárdico.

Infecções do período intermediário O T. gondii (Cap. 214) residente no coração de um d oador soropositivo pode ser transm itido a um receptor soronegativo. Por conse­ guinte, a triagem sorológica para infecção pelo T. gondii é im portante antes do transplante cardíaco, bem com o nos m eses subsequentes. Raram ente, a doença ativa pode ser introduzida p o r ocasião do tran s­ plante. A incidência global da toxoplasm ose é tão elevada nos casos de transplante cardíaco que a profilaxia sem pre se justifica. E m bora se disponha de fárm acos alternativos, o agente utilizado com m ais frequência é o SMX-TMP, que im pede a infecção pelo Pneum ocys­ tis, bem com o p or Nocardia e várias outras bactérias patogênicas. O CM V tam bém foi transm itido pelo transplante cardíaco. Toxoplas­ ma, Nocardia e Aspergillus podem causar infecções do SNC. Deve-se considerar a possibilidade de m eningite po r L. monocytogenes em receptores de transplante cardíaco com febre e cefaleia. A infecção p or CM V está associada a resultados ru in s de tra n s­ plantes cardíacos. O vírus po d e ser h abitualm ente detectado cerca de 1 a 2 m eses após o transplante, p ro d u z sinais precoces e a n o r­ m alidades laboratoriais (h abitualm ente febre e linfocitose atípica ou leucopenia e trom bocitopenia) com 2 a 3 m eses e pode provocar doença grave (p. ex., pneum onia) em 3 a 4 meses. U m a observação interessante é que os receptores soropositivos geralm ente apresen­ tam virem ia m ais rapidam ente do que os pacientes nos quais a infec­ ção prim ária pelo CM V representa um a conseqüência do tran sp lan ­ te. E ntre 40 e 70% dos pacientes desenvolvem doença sintom ática pelo CM V na form a de (1) pneum onia p o r CMV, a form a com m ais tendência a ser fatal; (2) esofagite e gastrite p o r CMV, algum as vezes acom panhadas de do r abdom inal, com ou sem ulcerações e sangra­ m ento; e (3) a síndrom e do CMV, que consiste n a presença do v í­ rus no sangue juntam ente com febre, leucopenia, trom bocitopenia e anorm alidades das enzim as hepáticas. O ganciclovir m o stra-se eficaz no tratam en to da infecção p o r CMV; a profilaxia com gan­ ciclovir ou, possivelm ente, com outros agentes antivirais, conform e descrito p ara o transplante renal, pode reduzir a incidência global de doença relacionada com o CM V

Infecções tardias A infecção pelo EBV m anifesta-se habitualm ente na form a de prolife­ ração de células B, sem elhante a um linfom a, em um a fase tardia após transplante cardíaco, sobretudo em pacientes m antidos com terapia im unossupressora intensa. Um subgrupo de receptores de transplan­ tes cardíacos e de coração-pulm ão pode desenvolver DLP-EBV ful­ m inante precoce (em 2 meses). O tratam ento consiste em redução da

im unossupressão (se possível), adm inistração de glicocorticoides e esquem as poupadores-inibidores da calcineurina e consideração de terapia com anticorpos anticélulas B (rituxim abe e possivelmente o u ­ tros). Agentes im unom oduladores e antivirais continuam sendo pes­ quisados. A profilaxia com ganciclovir para doença p o r CM V pode reduzir indiretam ente o risco de DLP-EBV p or m eio da dissem ina­ ção reduzida de replicação de EBV p ara células B intactas. A quim io­ terapia agressiva representa um últim o recurso, conform e discutido anteriorm ente para pacientes subm etidos a transplante de CTH. Em receptores de transplantes cardíacos, foi relatada a ocorrência de doença associada ao KSHV, com o sarcom a de Kaposi e linfom a de efusão prim ário. A profilaxia de DEVH com sirolim o pode dim inuir o risco tanto da rejeição quanto da proliferação de células infecta­ das p or KSHV. A terapia antitum oral é discutida no Cap. 85. Nesses pacientes, é necessária a profilaxia para a infecção p o r Pneumocystis (ver “Transplante de pulm ão, infecções tardias”, adiante).

■ TRANSPLANTE DE PULMÃO Infecções precoces N ão é surpreendente o fato de que os receptores de transplante p u l­ m o n ar ten h am predisposição ao desenvolvim ento de pneum onia. A com binação de isquem ia e conseqüente lesão das m ucosas, ju n ­ tam ente com desnervação e ausência de d renagem linfática, p ro ­ vavelm ente c o n trib u em p a ra a elevada taxa de p n e u m o n ia (66% em um a série). O uso profilático de altas doses de antibióticos de am plo espectro nos p rim e iro s 3 a 4 dias após a ciru rg ia po d e d i­ m in u ir a incidência de pneum onia. Os patógenos G ram -negativos (Enterobacteriaceae e espécies de P seudom onas) são problem áticos nas prim eiras 2 sem anas após a cirurgia (o perío d o de vulnerabili­ dade m áxim a). A p n eu m o n ia tam bém p ode ser causada p o r Candi­ da (possivelm ente em conseqüência da colonização do pulm ão do d oador), Aspergillus e Cryptococcus. A m ediastinite, que p ode o c o rre r com frequência ainda m aior entre receptores de transplantes pulm onares do que entre receptores de transplantes cardíacos, desenvolve-se m ais com um ente cerca de 2 sem anas após a cirurgia. N a ausência de profilaxia, a pneum onite p or CM V (que pode ser tran sm itid a em conseqüência do transplan­ te) surge habitualm ente cerca de 2 sem anas e 3 m eses após a c iru r­ gia, ocorrendo a doença prim ária m ais tardiam ente do que a doença p or reativação.

Infecções do período intermediário A incidência da infecção po r CMV, seja p o r reativação ou prim ária, é de 75 a 100% se o d oador ou o receptor forem soropositivos para o CMV. A doença induzida p o r C M V após transplante de órgão sóli­ do parece ser m ais grave em receptores de transplantes de pulm ão e coração-pulm ão. Não se sabe se essa gravidade está relacionada com a incom patibilidade entre a apresentação de antígenos pulm onares e as células im unes do hospedeiro, ou se é atribuível a fatores não im u­ nológicos. Mais de 50% dos receptores de transplante de pulm ão com doença sintom ática p o r CM V apresentam pneuifionia. A dificuldade em distinguir o quadro radiográfico da infecção p or CM V daquele de outras infecções ou da rejeição do órgão com plica ainda m ais o tra ­ tam ento. O CM V tam bém pode causar bronquiolite obliterante nos transplantes de pulm ão. O desenvolvim ento de pneum onite relacio­ nada com o HSV levou ao uso profilático do aciclovir. Essa profilaxia tam bém pode d im inuir as taxas de doença p or CMV, porém o ganci­ clovir é m ais ativo contra o CM V e tam bém possui atividade contra o HSV Para receptores de transplantes pulm onares, recom enda-se a profilaxia da infecção p o r CM V com ganciclovir IV - ou cada vez m ais com valganciclovir, o agente alternativo oral. Os agentes alter­ nativos antivirais foram discutidos na seção an terio r sobre tra n s­ plante de CTH. E m bora a incidência global de doença grave esteja dim inuída durante a profilaxia, pode ocorrer doença tardia quando se interrom pe a profilaxia - , um p adrão observado com frequência crescente nesses últim os anos. C om a recuperação das complicações peritransplante e, em m uitos casos, um a redução da im unossupres­ são, o receptor frequentem ente está m ais bem equipado p ara com ba­ ter um a infecção tardia.

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Infecções tardias A incidência de infecção p o r Pneum ocystis (que pode levar a um a escassez de achados) apresenta-se elevada entre os receptores de transplantes de pulm ão e coração-pulm ão. A lgum a form a de profi­ laxia está indicada para pneum onia p or Pneum ocystis em todas as situações de transplantes de órgãos (Q uadro 132.6). A profilaxia com SM X-TM P durante 12 m eses após o transplante pode ser suficiente para prevenir a doença p or Pneumocystis em pacientes cuja im unos­ supressão não está aum entada. A exemplo dos receptores de outros transplantes, a infecção pelo EBV pode causar um a síndrom e sem elhante à m ononucleose ou DLP-EBV. A tendência das células B blásticas a estarem presentes no pulm ão parece ser m aior após transplante pulm onar do que do tran s­ plante de outros órgãos, possivelm ente devido a um a fonte rica em células B no tecido linfoide associado aos brônquios. A redução da im unossupressão e a m udança de esquem as, conform e discutido em seções anteriores, provocam rem issão em alguns casos; entretanto, a com pressão das vias respiratórias pode ser fatal, e, portanto, pode ser necessária um a intervenção m ais rápida. A abordagem para a DLP-EBV assem elha-se àquela descrita em outras seções.

■ TRANSPLANTE DE FÍGADO Infecções precoces Assim com o em outros tipos de transplante, as infecções bacterianas precoces constituem um im portante problem a após o transplante de fígado. M uitos centros adm inistram antibiótico sistêm ico de am plo espectro nas prim eiras 24 h ou, algum as vezes, posteriorm ente após a cirurgia, m esm o na ausência de infecção docum entada. E ntretan­ to, apesar da profilaxia, as complicações infecciosas são com uns e se correlacionam com a duração do procedim ento cirúrgico e com o tipo de drenagem biliar. Um a cirurgia com m ais de 12 h de duração está associada a um a probabilidade aum entada de infecção. Os p a ­ cientes subm etidos a coledocojejunostom ia com drenagem do dueto biliar para um a alça jejunal em Y de Roux apresentam m ais infecções fúngicas do que aqueles cuja bile é d renada p o r um a coledococoledocostom ia com anastom ose do dueto biliar com um do doador com o dueto biliar com um do receptor. A peritonite e os abscessos intra-abdom inais são com plicações com uns do transplante de fígado. A peritonite bacteriana ou os abs­ cessos localizados podem resultar de extravasam entos biliares. Os extravasam entos precoces são ainda m ais com uns nos transplantes de fígado de doadores vivos. A peritonite em receptores de transplantes de fígado é frequentem ente polim icrobiana, envolvendo, em geral, enterococos, bactérias G ram -negativas aeróbias, estafilococos, anae­ róbios, Candida ou, algum as vezes, outros fungos invasivos. Apenas cerca de 33% dos pacientes com abscessos intra-abdom inais apre­ sentam bacterem ia. No prim eiro m ês após a cirurgia, os abscessos podem ocorrer não apenas no fígado e ao seu redor, com o tam bém no baço, na área pericólica e na pelve. O tratam ento inclui a adm inis­ tração de antibióticos e, se necessário, drenagem . Os pacientes com transplante de fígado apresentam um a ele­ vada incidência de infecções fúngicas, e a o corrência de infecção fúngica (frequentem ente p o r C andida correlaciona-se com o uso pré-operatório de glicocorticoides, a longa duração do tratam en to com agentes antibacterianos e o uso p ós-transplante de agentes im u ­ nossupressores. M uitos centros adm inistram fluconazol profilaticam ente nessa situação.

Infecções do período intermediário O desenvolvim ento de estenose biliar pós-operatória predispõe o p a ­ ciente à colangite. A incidência de estenoses apresenta-se aum entada no transplante de fígado de doador vivo. Os receptores de transplan­ te que desenvolvem colangite podem apresentar picos de febre alta e trem ores, porém frequentem ente carecem dos sinais e sintom as característicos da colangite clássica, incluindo d or abdom inal e ic­ terícia. E m bora esses achados possam sugerir rejeição do enxerto, a rejeição é acom panhada de elevação p ronunciada das enzim as de função hepática. Em contraste, na colangite observada em receptores de transplante, os resultados das provas de função hepática (com a

possível exceção dos níveis de fosfatase alcalina) estão frequentem en­ te dentro da faixa norm al. O diagnóstico definitivo de colangite em receptores de transplante hepático exige a dem onstração de neu tró ­ filos agregados em am ostras de biópsia do dueto biliar. Infelizm ente, os próprios exames invasivos do trato biliar (colangiografia com tubo em T ou colangiopancreatografia retró g rad a endoscópica) podem levar à colangite. Por esse m otivo, m uitos m édicos recom endam o tratam ento em pírico com antibióticos com cobertura contra m icror­ ganism os G ram -negativos e anaeróbios antes da realização desses procedim entos, bem com o cobertura antibiótica se os procedim entos forem futuram ente realizados. A reativação da hepatite viral constitui u m a com plicação co­ m um do transplante de fígado (Cap. 304). As infecções recorrentes de hepatites B e C, para as quais o transplante pode ser realizado, são problem áticas. Para prevenir a reinfecção pelo vírus da hepatite B, recom enda-se atualm ente um a profilaxia com um agente antivi­ ral ótim o ou com um a com binação de agentes (lam ivudina, adefovir, entecavir) e im unoglobulina anti-hepatite B, em bora a dose ótim a, a via de adm inistração e a duração do tratam ento perm aneçam c ontro­ versos. O sucesso na prevenção da reinfecção pelo vírus da hepatite B aum entou nesses últim os anos; p o r outro lado, ocorre reinfecção do enxerto pelo vírus da hepatite C em todos os pacientes em um período de tem po variável. Existem estudos em andam ento sobre o tratam ento pré-transplante agressivo de receptores selecionados com agentes antivirais e esquem as profiláticos/terapia antecipada. T oda­ via, o início precoce do tratam en to para a doença histologicam ente docum entada com um a com binação de ribavirina e interferon peguilado tem produzido respostas d uradouras em um a taxa de 25 a 40%. Vários inibidores da protease e da polim erase que bloqueiam a p ro ­ dução do vírus da hepatite C, bem com o um anticorpo m onoclonal ao vírus estão passando p or estudos pré-clínicos e clínicos. Assim com o em outros tipos de transplantes, a doença p o r re­ ativação dos herpesvírus é com um (Q uadro 132.4). Os herpesvírus podem ser transm itidos nos órgãos doados. E m bora ocorra hep ati­ te por CM V em cerca de 4% dos receptores de transplantes de fíga­ do, habitualm ente a hepatite não é grave a p onto de exigir um novo transplante. Na ausência de profilaxia, a doença p or CM V desenvol­ ve-se na m aioria dos receptores soronegativos de órgãos obtidos de doadores positivos para o CMV; todavia, as taxas de m ortalidade são m enores entre receptores de transplantes de fígado do que entre re­ ceptores de transplantes de p ulm ão ou de coração-pulm ão. A doença causada p or CM V tam bém pode estar associada à síndrom e do dueto biliar evanescente após transplante hepático. Os pacientes respon­ dem ao tratam ento com ganciclovir; a profilaxia com form as orais de ganciclovir ou altas doses de aciclovir p ode dim inuir a frequência da doença. Foi proposto um papel para a reativação do HH V-6 na febre e leucopenia observadas precocem ente após transplante, em bora as seqüelas m ais graves descritas no transplante de C T H sejam incom uns. O HH V-6 e o HH V-7 parecem exacerbar a doença p or CMV nesse contexto. A DLP-EBV após tran sp lan te hepático dem onstra um a propensão ao com prom etim ento do fígado, e essa doença pode ter a sua origem no doador. Ver seções anteriores p ara um a discussão das infecções p or EBV no transplante de órgãos sólidos.

■ TRANSPLANTE DE PÂNCREAS O transplante de pâncreas é realizado com m ais frequência ju n to com o transplante de rim ou após, em bora ele possa ser realizado isoladam ente. O transplante de pâncreas po d e ser com plicado por infecções bacterianas e fúngicas precoces. O s transplantes de p â n ­ creas são drenados, em sua m aioria, n o intestino, com os tra n s­ plantes restantes drenados para a bexiga. U tiliza-se um a bainha do duodeno na anastom ose entre o enxerto pancreático e o intestino ou a bexiga. A drenagem intestinal está associada a um risco de in ­ fecção intra-abdom inal e do enxerto precoce p or bactérias entéricas e leveduras. Essas infecções p o d e m resu ltar em p erda do enxerto. A drenagem vesical provoca um a elevada taxa de infecção do trato u rinário e cistite estéril; todavia, a infecção pode ser habitualm ente cu rad a com agentes a n tim ic ro b ia n o s apropriados. Em am bos os procedim entos, é com um o uso profilático de agentes antim icrobia­ nos p o r ocasião da cirurgia.

r A im unossupressão agressiva é associada a infecções fúngicas e virais sistêm icas de início tardio; p o r conseguinte, m uitos centros adm inistram um fárm aco antifúngico e um agente antiviral (ganci­ clovir ou um congênere) para profilaxia. Os problem as relacionados com o desenvolvim ento de infecção p o r CMV, DLP-EBV e infecções p or patógenos oportunistas em p a ­ cientes subm etidos a transplante pancreático assem elham -se aos de outros pacientes subm etidos a TOS.

■ OUTRAS INFECÇÕES EM TRANSPLANTES OE ÓRGÃOS SÓLIDOS Infecções do cateter intravenoso (IV) de demora O uso prolongado de cateteres IV de dem ora p ara a adm inistração de m edicam entos, hem ocom ponentes e nutrição é com um em diversos contextos de transplantes e im põe um risco de infecções locais e da corrente sanguínea. A infecção significativa no local de inserção do cateter é mais com um ente causada p o r S. aureus. A infecção da cor­ rente sanguínea desenvolve-se, com m ais frequência, em 1 sem ana após a colocação do cateter ou em pacientes que se to rn am n e u tro ­ pênicos. Os estafilococos coagulase-negativos constituem os isolados m ais com uns do sangue. Para u m a discussão m ais d e ta lh a d a do diagnóstico diferencial e das opções terapêuticas, ver o Cap. 86.

Tuberculose

Neoplasias malignas associadas a vírus Além das neoplasias m alignas associadas à infecção po r herpesvírus gam a (EBV, KSHV) e das verrugas sim ples (H PV ), outros tum ores que estão associados a vírus ou com suspeita de associação a vírus têm m ais tendência a se desenvolver em receptores de transplante, particularm ente aqueles que necessitam de im unossupressão a lo n ­

VACINAÇÃO DOS RECEPTORES DE TRANSPLANTE Além do uso de profilaxia com antibióticos, os receptores de tran s­ plantes devem ser vacinados contra patógenos prováveis (Q u ad ro 132.7). No caso de receptores de transplante de CTH, as respostas ideais só podem ser obtidas após a reconstituição im une, a despeito da im unização prévia do doador e do receptor. Os receptores de um transplante de CTH alogênico devem ser reim unizados para serem protegidos contra esses patógenos. A situação está m enos definida no caso do transplante autólogo. As células T e B no sangue perifé­ rico podem reconstituir a resposta im une se forem transferidas em núm eros adequados. Todavia, os pacientes com câncer (particular­ m ente aqueles com doença de H odgkin, nos quais a vacinação foi extensam ente estudada) subm etidos a quim ioterapia não respondem norm alm ente à im unização, e os títulos de anticorpos contra agen­ tes infecciosos declinam m ais rapidam ente do que nos indivíduos sadios. Por conseguinte, até m esm o os pacientes im unossuprim idos que não foram subm etidos a transplante de CTH podem necessitar de reforços de vacinas. Se as células de m em ó ria forem especifica­ m ente elim inadas com o parte do procedim ento de “lim peza” das células-tronco, será necessário reim unizar o receptor com um a nova série prim ária. Os períodos ideais para as im unizações de diferen­ tes populações transplantadas estão sendo avaliados. A im unização anual dos contatos dom iciliares e outros contatos (incluindo profis­ sionais de saúde) contra a influenza beneficia o paciente ao evitar a dissem inação local. Na ausência de dados definitivos sobre o m om ento ideal de im u­ nização, é razoável adm inistrar as vacinas conjugadas contra o pneum ococo e o H. influenzae tipo B a receptores de transplante de CTH tanto autólogo quanto alogênico, com eçando 12 meses após o trans­ plante. Na atualidade, recom enda-se (de acordo com as diretrizes dos CDC) um a série incluindo as vacinas conjugadas pneum ocócica 13-valente e Pneum ovax 23-valente. As vacinas pneum ocócica e anti-H. influenzae tipo B são p articularm ente im portantes p ara pacientes subm etidos à esplenectom ia. A vacina conjugada polissacarídea de Neisseria meningitidis (M enactra ou M enveo) tam bém é recom en­ dada. Além disso, as vacinas antidiftérica, antitetânica, antipertussis acelular e inativada contra a poliom ielite podem ser adm inistradas nesses m esm os intervalos (12 meses e, se necessário, 24 meses após o transplante). Algum as autoridades recom endam tím a nova série p ri­ m ária da vacina contra o tétano/difteria/pertussis e vacina inativada contra a poliom ielite cerca de 12 m eses após o transplante. A vaci­ nação para prevenir hepatite B e hepatite. A_ (am bas vacinas m ortas) tam bém parece ser recom endável. A vacina de vírus vivo para saram po/caxum ba/rubéola (M M R) pode ser adm inistrada a receptores de transplante de C T H autólogo cerca de 24 meses após o transplante, bem com o à m aioria dos receptores de transplante de CTH alogênico no m esm o período, se não estiverem recebendo terapia de m anuten­ ção com agentes im unossupressores e não tiverem DEVH ativa. O risco de contágio a p a rtir de um contato dom iciliar é m enor para a vacina M M R do que para a vacina antipólio. Nem os pacientes nem os contatos dom iciliares devem ser vacinados com vacínia, a m enos que tenham sido expostos ao vírus da varíola. Entre os pacientes que apresentam DEVH ativa e/ou estão recebendo altas doses de m an u ­ tenção de glicocorticoides, pode ser p rudente evitar todas as vacinas de vírus vivos. No caso de receptores de TOS, a adm inistração de todas as vaci­ nas usuais e das doses de reforço indicadas deve ser concluída antes

Infecções em Pacientes de Órgãos Transplantados

A incidência da tuberculose nos prim eiros 12 m eses após o tra n s­ plante de órgãos sólidos é m aior que aquela observada após tra n s­ plante de CTH (0,23 a 0,79%) e varia am plam ente no m undo inteiro (1,2 a 15%), refletindo a prevalência da tuberculose em populações locais. As lesões que sugerem tuberculose prévia na radiografia de tórax, a idade m ais avançada, o diabetes, a doença hepática crônica, a ocorrência de DEVH e a im unossupressão intensa são preditivos de reativação da tuberculose e desenvolvim ento de doença dissem ina­ da em um hospedeiro com doença latente. A tuberculose raram en ­ te foi transm itida a p a rtir de um órgão doado. Em contraste com a baixa taxa de m ortalidade entre receptores de transplante de CTH, as taxas de m ortalidade entre pacientes subm etidos a TOS atingem 30%. Indica-se a vigilância, visto que a apresentação da doença é frequentem ente ex trapulm onar (gastrintestinal, gen itu rin ária, do sistem a nervoso central, endócrina, m usculoesquelética, laríngea) e atípica, m anifestando-se, algum as vezes, na form a de febre de origem indeterm inada. O ideal é obter um a cuidadosa anam nese e proceder a um a avaliação direta do receptor e do d oador antes da realização do transplante. O teste cutâneo do receptor com derivado proteico purificado pode não ser confiável, devido a doença crônica e/ou im u­ nossupressão; todavia, no futuro, novos ensaios baseados em célu­ las que m edem a produção de interferon e/ou citocinas poderão ser mais sensíveis. A toxicidade da isoniazida não tem sido um problem a im portante, exceto no contexto do transplante de fígado. Por con­ seguinte, deve-se efetuar um a profilaxia apropriada. A avaliação da necessidade de tratar a doença latente deve incluir um a cuidadosa consideração sobre a possibilidade de um resultado falso negativo. E nquanto se aguarda a confirm ação final da tuberculose suspeita, indica-se o tratam ento agressivo com m últiplos fárm acos, de acordo com as diretrizes dos CDC, da Infectious Diseases Society o f A m e­ rica e da A m erican Thoracic Society, devido à taxa elevada de m or­ talidade entre esses pacientes. A alteração do m etabolism o dos fár­ m acos (p. ex., com coadm inistração de rifam picina e certos agentes im unossupressores) pode ser controlada p o r m eio de cuidadosa m o ­ nitoração dos níveis desses fárm acos e ajuste apropriado das doses. Justifica-se um acom panham ento rigoroso das enzim as hepáticas, particularm ente durante o tratam ento com isoniazida, pirazinam ida e/ou rifam picina. A tuberculose resistente a fárm acos é particu lar­ m ente problem ática nesses pacientes (Cap. 165).

go prazo, em com paração com a população geral. O intervalo até o aparecim ento do tu m o r é habitualm ente de mais de 1 ano. Os recep­ tores de transplante desenvolvem cânceres de pele não m elanom as ou dos lábios que, ao contrário dos cânceres de pele de novo, apre­ sentam um a alta relação entre células escam osas e células basais. O H PV pode desem penhar um im p o rtan te papel nessas lesões. Os carcinom as cervicais e vulvares, que estão claram ente associados ao HPV, desenvolvem -se com frequência aum entada em m ulheres re­ ceptoras de transplante. E ntre os receptores de transplante renal, as taxas de incidência de m elanom a estão m oderadam ente aum entadas, enquanto as de cânceres de rim e de bexiga estão elevadas.

1131

QUADR0132.7 sólidos (TOS)

Vacinação de receptores de transplantes de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) ou de transplantes de órgãos Tipo de transplante

Vacina

TCTH

T0Sa

Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis Influenza sazonal

Imunizar após o transplante. Ver recomendações do CDC (Para pneumococo, uma nova série primária pode ser indicada)

Imunizar antes do transplante. Ver recomendações do CDC. (Para pneumococo, um reforço com vacina de polissacarídio a cada 5 anos pode ser recomendada)

Vacinar no outono Vacinar contatos íntimos

Vacinar no outono Vacinar contatos íntimos

Poliomielite

Administrar vacina inativada

Administrar vacina inativada

Sarampo/caxumba/rubéola

Imunizar 24 meses após o transplante se o paciente não tiver doença do enxerto versus hospedeiro

Imunizar antes do transplante com vacina atenuada

Tétano, difteria, pertússis

Reimunizar após transplante com série primária, DTaP Ver recomendações dos CDC

Imunizar ou reforçar antes do transplante com Tdap; administrar reforços em 10 anos ou quando necessário

Hepatites B e A

Reimunizar após o transplante Ver recomendações dos CDC

Imunizar antes do transplante

Papilomavírus humano

À espera de recomendações

À espera de recomendações

aDevem-se administrar imunizações antes do transplante, sempre que possível. Nota: CDC, Centers for Disease Control and Prevention; DTaP, toxoides diftérico e tetânico e pertússis acelular de nível total; DEVH, doença enxerto versus hospedeiro; Tdap, toxoide tetânico, toxoide diftérico reduzido e pertússis acelular. Recomendações do CDC devem ser verificadas regularmente, uma vez que elas mudam com frequência no receptor de novas informações clínicas e novas formulações de vacinas específicas.

Doenças Infecciosas

gocócica e febre tifoide. N ão se reco m en d a o uso de vacinas vivas da im unossupressão, se possível, para m axim izar as respostas. Para co n tra a febre tifoide na m aio ria dos pacientes im u n o c o m p ro m e ­ pacientes em uso de agentes im unossupressores, a adm inistração da tidos; todavia, pode-se utilizar a vacina inativada ou de polissaca­ vacina antipneum ocócica deve ser repetida a cada 5 anos. N ão há rídio purificada. A vacina viva co n tra a febre am arela não deve ser dados disponíveis a respeito da vacina m eningocócica, porém é p ro ­ ad m inistrada. Por o utro lado, indica-se a im unização p rim ária ou vavelm ente razoável adm inistrá-la junto com a vacina pneum ocóci­ o reforço com a vacina anti-h ep atite B de pro teín a purificada se os ca. A vacina conjugada contra H. influenzae é segura e deve ser eficaz pacientes tiverem p robabilidade de serem expostos. O s pacientes nessa população; p or conseguinte, recom enda-se sua adm inistração que irão residir p o r m ais de 6 m eses em áreas onde a h epatite B é antes do transplante. As doses de reforço dessa vacina não são reco­ com um (África, Sudeste Asiático, O riente M édio, E uropa O riental, m endadas para adultos. Os receptores de TOS que continuam utili­ partes da A m érica do Sul e C aribe) devem receber a vacina antizando agentes im unossupressores não devem receber vacinas de ví­ -hepatite B. A vacina a n ti-h ep a tite A inativada tam b ém deve ser rus vivos. U m a pessoa desse grupo exposta ao saram po deve ser utilizada no contexto apropriado (Cap. 122). Na atualidade, dispõetratad a com im unoglobulina antissaram po. De form a sem elhante, -se de um a vacina com binada que fornece proteção dupla contra um paciente im unocom prom etido, soronegativo para varicela e que a hepatite A e a hepatite B. Se a vacina co n tra a hepatite A não for entra em contato com um a pessoa que tenha varicela deve receber adm inistrada, os viajantes devem considerar u m a proteção passiva im unoglobulina antivaricela-zóster o m ais cedo possível, certam ente, com im unoglobulina (cuja dose irá d e p en d e r da duração da viagem em 96 h; se isso não for possível, o paciente deve iniciar im ediata­ na área de alto risco). m ente um ciclo de 10 a 14 dias de tratam ento com aciclovir. C om a suspensão do tratam ento, a doença clínica ainda pode ocorrer em um pequeno núm ero de pacientes; po r esse m otivo, indica-se a vigilân­ BIBLIOGRAFIA cia. O retratam ento rápido com aciclovir deve lim itar os sintom as da A g u a d o JM et al: Tuberculosis in solid-organ transplant recipients: Consen­ doença. Os contatos dom iciliares de receptores de transplante devem sus statement of the Group for the Study of Infection in Transplant Reci­ receber a vacina de VZV vivo atenuado; todavia, os indivíduos vaci­ pients (GESTRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clini­ nados devem evitar qualquer contato direto com o paciente, caso cai Microbiology. Clin Infect Dis 48:1276, 2009 apareça um exantem a. As vacinas de partículas sem elhantes a vírus A l l a i n J - P et al: Transfusion-transmitted infectious diseases. Biologicals 37:71, 2009 (VLP) foram licenciadas para prevenção da infecção por vários soros tipos de HPV m ais com um ente im plicados em carcinom as cervicais Jiang M et al: The role of polyomaviruses in human disease. Virology 384:266, 2009 e anais, bem com o em verrugas anogenitais e laríngeas. As vacinas K o t t o n CN: Zoonoses in solid-organ and hematopoietic stem cell transplant VLP não são de vírus vivos; contudo, não se dispõe ainda de n e n h u ­ ---recipients. Clin Infect Dis 44:857,2007 m a inform ação sobre sua im unogenicidade ou eficácia em receptores N e o f y t o s D et al: Epidemiology and outcome of invasive fungai infection in de transplante. adult hematopoietic stem cell transplant recipients: Analysis of MulticenOs pacientes im u n o c o m p ro m e tid o s que viajam p o ­ ter Prospective Antifungal Therapy (PATH) Alliance registry. Clin Infect dem beneficiar-se de algum as vacinas, m as não de todas Dis 48:265, 2009 (Caps. 122 e 123). Em geral, esses pacientes devem receber P a p p a s P G et al: Invasive fungai infections among organ transplant recipients: qualq u er vacina de vírus m o rto s ou inativados ap ro p ria d a para a Results of the Transplant-Associated Infection Surveillance NetWork região que irão visitar; essa recom endação inclui as vacinas contra (TRANSNET). Clin Infect Dis 50:1101,2010 encefalite japonesa, hepatites A e B, poliom ielite, infecção m e n in ­

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SEÇÃO 4

Abordagem ao Tratamento das Doenças Bacterianas

CAPÍ T ULO

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Tratamento e Profilaxia das Infecções Bacterianas Gordon L. Archer Ronald E. Polk O desenvolvim ento de vacinas e fárm acos que previnem e curam infecções bacterianas foi u m a das m aiores contribuições do século XX à longevidade e à qualidade de vida hum anas. Os an tibacteria­ nos estão entre os fárm acos m ais prescritos no m undo. Se utilizados apropriadam ente, salvam vidas. E ntretanto, seu uso indiscrim inado aum enta os custos de assistência m édica, conduz a um excesso de efeitos colaterais e interações m edicam entosas, assim com o favorece o aparecim ento de resistência bacteriana, to rn an d o inúteis fárm a­ cos até então valiosos. O uso racional de a ntibacterianos depende da com preensão (1) dos m ecanism os de ação, espectros de ativida­ de, farm acocinética, farm acodinâm ica, toxicidade e interações dos fárm acos; (2) dos m ecanism os subjacentes à resistência bacteriana; e (3) das estratégias que podem ser usadas pelos m édicos p ara lim i­ tar a resistência. A lém do mais, p arâm etros associados ao paciente, com o a localização da infecção, outros fárm acos sendo utilizados, alergias bem com o os estados im unológico e excretor, são m uito im ­ portantes para decisões terapêuticas apropriadas. Este capítulo p ro ­ porciona dados específicos necessários a um a escolha inform ada do antibacteriano.

MECANISMOS DE AÇÃO

■ INIBIÇÃO DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR U m a grande diferença entre as células de bactérias e as de m am í­ feros é a presença, nas prim eiras, de u m a parede rígida externa à m em brana celular. A parede protege as células bacterianas da ru p ­ tu ra osm ótica que p o d e ria advir da in ten sa h ip ero sm o larid ad e da célula (de até 20 atm ) com relação ao m eio do hospedeiro. A es­ tru tu ra que confere rigidez e resistência à lise osm ótica n a parede celular das bactérias G ram -positivas e G ram -negativas é um peptidioglicano, um sáculo grande form ado p or ligações covalentes que c ircu n d a a bactéria. Nas bactérias G ram -positivas, o p eptidioglicano é a única estru tu ra estratificada e xterna à m em b ran a celular, sendo espesso (20 a 80 nm ); nas bactérias G ram -negativas, há um a m em brana m ais externa, exterior a u m a cam ada m uito fina de peptidioglicano (1 nm ).

Bacitracina

Sendo um antibiótico peptidico cíclico, inibe a ativação do carreador lipídico que m ove as subunidades citoplasm áticas hidrossolúveis de peptidioglicano através da m em brana celular para o exterior da célula.

Glicopeptídios Os glicopeptídios [vancomicina, teicoplanina e telavancina (lipoglicopeptídio)] são antibióticos de alto peso molecular que se ligam ao componente D-alanina-D-alanina terminal do peptí­ dio-tronco no momento em que as subunidades já estão em posição externa em relação à membrana celular, mas ainda ligadas ao trans­ portador de lipídios. Esta ligação inibe estericamente o acréscimo das subunidades ao esqueleto de peptidioglicano. Antibióticos 0-lactâmicos

Os antibióticos |3-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas e monobactâmicos; Q uadro 133.2) caracterizam-se por um anel (ü-lactâmico de quatro membros e im­ pedem a reação de ligação cruzada denominada transpeptidação. A energia para a fixação de uma ponte cruzada peptídica desde o peptí­ dio-tronco de uma subunidade de proteoglicano até o peptídio-tronco de outra subunidade deriva da clivagem de um resíduo terminal de D-alanina do peptídio-tronco da subunidade original. O aminoácido da ponte cruzada é, então, fixado à penúltima D-alanina por enzimas transpeptidases. O anel ^-lactâmico do antibiótico forma uma ligação acil covalente irreversível com a enzima transpeptidase (provavelmen­ te devido à similaridade estérica do antibiótico com o alvo D-alanina - D-alanina da enzima), impedindo a reação de ligação cruzada. As transpeptidases e enzimas similares envolvidas no entrecruzamento são denominadas proteínas de ligação à penicilina (PBP), pois todas possuem locais ativos que se ligam aos antibióticos p-lactâmicos.

■ INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE PROTEÍNAS A maioria dos antibióticos que inibem a síntese de proteína intera­ ge com o ribossomo bacteriano. A diferença entre a composição dos ribossomos das bactérias e a dos ribossomos dos mamíferos é o que confere a esses compostos a sua seletividade.

Tratamento e Profilaxia das Infecções Bacterianas

Os antibacterianos, com o todos os antim icrobianos, são direciona­ dos contra alvos exclusivos ausentes nas células de m am íferos. O ob­ jetivo é lim itar a toxicidade ao hospedeiro e m axim izar a atividade quim ioterapêutica, atingindo apenas os m icrorganism os invasores. Os fárm acos bactericidas destroem as bactérias que estão dentro do seu espectro de atividade; os fárm acos bacteriostáticos apenas inibem o crescim ento bacteriano. E m bora a atividade bacteriostática seja adequada ao tratam ento da m aioria das infecções, a atividade bactericida pode ser essencial à cura em pacientes com sistem a im une alterado (p. ex., neutropenia), focos infecciosos protegidos (p. ex., e n ­ docardite ou m eningite) ou infecções específicas (p. ex., bacterem ia com plicada por Staphyiococcus aureus). Os m ecanism os de ação dos antibacterianos discutidos nesta seção estão resum idos no Q u a d ro 133.1 e delineados na Figura 133.1.

Os agentes quim ioterápicos dirigidos a qualquer fase da sínte­ se, exportação, m ontagem ou entrecruzam ento do peptidioglicano levam à inibição do crescim ento celular bacteriano e, na m aioria dos casos, à m orte celular. O peptidioglicano com põe-se de (1) um esqueleto de dois açúcares alternados, N -acetilglicosam ina e ácido N -acetilm urâm ico; (2) um a cadeia de q uatro am inoácidos que se estende para baixo a p a rtir do esqueleto (o peptídio-tronco); e (3) um a ligação peptídica que entrecruza as cadeias de peptídios. O p ep ­ tidioglicano é form ado pelo acréscim o de subunidades (um açúcar e seus cinco am inoácidos ligados) que são m ontadas no citoplasm a e transportadas através da m em brana citoplasm ática para a superfície celular. O entrecruzam ento subsequente é conduzido por clivagem do am inoácido term inal do peptídio-tronco. Praticam ente todos os antibióticos que inibem a síntese de p a ­ rede celular bacteriana são bactericidas, ou seja, acabam causando a m orte celular p o r lise osm ótica. E ntretanto, grande parte da perda da integridade da parede celular após o tratam ento com agentes ati­ vos sobre a parede celular decorre da ação de enzim as rem odeladoras da parede celular da própria bactéria (autolisinas) que clivam as ligações do peptidioglicano no curso norm al do crescim ento celular. Na presença de antibacterianos que inibem o crescim ento da parede celular, ocorre autólise sem reparo norm al da parede celular. Apenas enfraquecim ento da parede e eventual lise celular tam bém ocorrem . Os agentes antibacterianos atuam inibindo a síntese da parede celular de várias form as, conform e descrito adiante.

Aminoglicosídios Os am in o g lico síd io s (gentam icina, canam icina, tobram icina, estreptom icina, n eom icina e am icacina) são um

1133

QUADRO 1 3 3 .1 Letra na

Fig. 133.1 A

Mecanismos de ação e de resistência às principais classes de antibacterianos

Agente antibacteriano3

Principal alvo celular

Mecanismo de ação

^-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas)

Parede celular

Inibição das ligações cruzadas

Principais mecanismos de resistência 1. Inativação do fármaco (p-lactamases) 2. Insensibilidade do alvo (alteração das proteínas de ligação às penicilinas) 3. Redução da permeabilidade (alteração das porinas da membrana externa dos Gram-negativos) 4. Efluxo ativo

B

C

Vancomicina

Parede celular

Interfere na adição de novas subunidades de parede celular (muramil pentapeptídios)

Alteração do alvo (substituição do aminoácido terminal da subunidade de peptidioglicano)

Bacitracina

Parede celular

Impede a adição de subunidades da parede celular por inibir a reciclagem do carreador lipídico da membrana

Não definidos

Macroiídios (eritromicina)

Síntese proteica

Liga-se à subunidade 50S do ribossomo

Lincosamidas (clindamicina)

Síntese proteica

Ligam-se à subunidade 50S do ribossomo

1. Alteração do alvo (metilação do ribossomo)

Bloqueiam o alongamento da cadeia peptídica

2. Efluxo ativo

Cloranfenicol

Síntese proteica

Liga-se à subunidade 50S do ribossomo

1. Inativação do fármaco (cloranfenicol acetiltransferase)

1. Alteração do alvo (metilação do ribossomo e mutação do rRNA 23S) 2. Efluxo ativo

D

Bloqueia a ligação do aminoacil tRNA

2. Efluxo ativo E

Tetraciclina

Síntese proteica

Liga-se à subunidade 30S do ribossomo Bloqueia a ligação do aminoacil tRNA

1. Menor acúmulo intracelular do fármaco ativo (efluxo ativo) 2. Insensibilidade do alvo

F

Aminoglicosídios (gentamicina)

Síntese proteica

Liga-se à subunidade 30S do ribossomo Inibe a translocação do peptidil-tRNA

1. Inativação do fármaco (enzimas modificadoras de aminoglicosídios) 2. Redução da permeabilidade através da membrana externa dos Gram-negativos 3. Efluxo ativo 4. Metilação ribossômica

Doenças Infecciosas

G

Mupirocina

Síntese proteica

Inibe a isoleucina tRNA sintetase

H

Estreptograminas [quinupristina/ dalfopristina (Synercid)]

Síntese proteica

Ligam-se à subunidade 50S do ribossomo

Linezolida

Síntese proteica

I

Bloqueiam o alongamento da cadeia peptídica

Mutação do gene para a proteína-alvo ou aquisição de um novo gene para um alvo insensível ao fármaco 1. Alteração do alvo (metilação do ribossomo; dalfopristina) 2. Efluxo ativo (quinupristina) 3. Inativação do fármaco (quinupristina e dalfopristina)

Liga-se à subunidade 50S do ribossomo

Alteração do alvo (mutação do rRNA 23S)

Inibe a iniciação da síntese de proteína J

Sulfonamidas e trimetoprima

Metabolismo celular

Inibe competitivamente as enzimas envolvidas nos dois passos da biossíntese do ácido fólico

Produção de alvos insensíveis [diidropteroato sintetase (sulfonamidas) e diidrofolato redutase (trimetoprima)] que contornam o bloqueio metabólico ✓

K

Rifampicina

Síntese de ácido nucleico

Inibe a RNA polimerase dependente de DNA

Insensibilidade do alvo (mutação do gene da polimerase)

L

Metronidazol

Síntese de ácido nucleico

Em situação intracelular, dá origem a intermediários reativos de vida curta que lesam o DNA pela ação do sistema de transferência de elétrons

Não definidos

M

Quinolonas (ciprofloxacino)

Síntese de DNA

Inibem a atividade da DNA girase (subunidade A) e da topoisomerase IV

1. Insensibilidade do alvo (mutação dos genes da girase) 2. Redução do acúmulo intracelular do fármaco (efluxo ativo)

Novobiocina

Síntese de DNA

Inibe a atividade da DNA girase (subunidade B)

Não definidos

N

Polimixinas (polimixina B)

Membrana celular

Interrompe a permeabilidade da membrana por alteração da carga

Não definidos

Gramicidina

Membrana celular

Forma poros

Não definidos

0

Daptomicina

Membrana celular

Forma canais que desarranjam a membrana

Alteração da carga da membrana

aOs compostos entre parênteses são os principais representantes da classe.

1 134

Mecanismos de ação

G R A M -NEG ATIVOS

M ecanism os de resistência

G R A M -PO SITIV O S

GRA M -NEG A TIVO S

G R A M -PO SITIVO S

LPS C ápsula

Porina

C,H,I

»C

Ac

\

Z

v.

30s

y DNA ; girase tR N A ^

tR N A sintetase P ^ ^ í k G

sintetase

0

if j

RNA polimeras<

RNA - * - \ polim eras

DHFR DHFR DHPS

Q

Ação detergente sobre a m em brana externa dos Gram © .

O

Penetração de fárm acos hidrofílicos por canais de porinas na m em brana externa dos Gram © .

Q

Livre difusão através do invólucro das bactérias Gram © com ligação à PG da parede celular ou

Q

Ligação às PBP da m em brana celular. Fárm aco confinado ao espaço externo à IM.

Q

Difusão ou transporte através da IM dos fárm acos que têm alvo intracelular.

Q

Ligação com o alvo ribossôm ico para a inibição da síntese proteica.

Q

Interação do antibiótico com a proteína-alvo que leva a anorm alidades m etabólicas (DHFR, DHPS), da síntese proteica tR N A sintetase) ou do ácido nucleico (DNA girase, RNA polim erase). Interação direta de interm ediários reativos com o ácido nucleico. Inserção na m em brana celular, desarranjando o potencial de m em brana.

DHPr

Q

R esistência intrínseca: im possibilidade de o antibiótico penetrar o invólucro dos Gram © (p. ex., vancom icina).

Q

C anais de porina m utantes dim inuem a penetração do antibiótico.

Q

Produção de alvo insensível m ediante a aquisição de genes que determ inam a produção de peptidioglicano alterada. Produção de PBP-alvo insensível aos p-lactâm icos por m utação do gene ou aquisição de um novo gene. Inativação do antibiótico (3-lactâmico por p-lactam ases no periplasm a (Gram © ) ou m eio circundante (Gram © )

Q

Efluxo ativo dos fárm acos desde o citoplasm a ou do periplasm a dos Gram © .

©

Dim inuição da ligação ao ribossom o por alteração do local-alvo.

©

Inativação do fárm aco por m odificação quím ica que determ ina m enor interação com o ribossom o.

^

M utação do gene-alvo ou aquisição de um novo gene que determ ina a produção de um a proteína-alvo insensível ao fárm aco.

Figura 133.1 Mecanismos de ação e de resistência aos antibióticos. As setas pretas correspondem às vias de interação entre o fármaco e as células bac­ terianas, desde o ponto de entrada até o local alvo. As letras de cada figura indicam antibacterianos ou classes de antibacterianos específicos, como mostrado no Qua­ dro 133.1. Os números correspondem aos mecanismos listados na parte inferior de

cada painel. 50s e 30s, subunidades ribossômicas grande e pequena; Ac, acetila­ ção; Ad, adenilação; DHFR, diidrofolato redutase; DHPS, diidropteroato sintetase; Ml, membrana interna (citoplasmática); LPS, lipopolissacarídiofÒM, membrana externa; P, fosforilação; PBP, proteínas de ligação às penicilinas; PG, peptidioglicano.

grupo de com postos estruturalm ente relacionados que contêm três açúcares hexose ligados. Exercem efeito bactericida ligando-se irreversivelm ente à subunidade 30S do ribossom o bacteriano e inibindo a translocação do peptidil-tR N A do sítio A para o R A captação de am inoglicosídios e sua penetração através da m em brana celular são um processo aeróbio dependente de energia. Assim, a atividade dos am inoglicosídios é notavelm ente reduzida em um am biente anaeróbio. A espectinomicina, um antibiótico am inociclitol, tam bém atua na subunidade ribossôm ica 30S, m as tem m ecanism o de ação diferente dos am inoglicosídios e é bacteriostática em vez de bactericida.

lídios, incluindo a telitrom icina, têm , no anel da m acrolactona, um grupo cetônico no lugar do açúcar cladinose. Tais antibióticos ade­ rem especificam ente à p arte 50S do ribossom o bacteriano e inibem o prolongam ento da cadeia de proteína. Em bora não tenham relação estrutural com os m acrolídios, as lincosamidas (clindam icina e lincom icina) aderem a um local no ribossom o SOS quase idêntico ao local de fixação dos m acrolídios.

Macrolídios, cetolídios e lincosamidas Os antibióticos macrolídios (eritrom icina, claritrom icina e azitrom icina) consistem em um gran­ de anel de lactona ao qual açúcares são ligados. Os antibióticos ceto­

Estreotograminas As e strep to g ram in as (q u in u p ristin a [estreptogram ina B] e d alfopristina [estrep to g ram in a A ]), fornecidas em com binação, são m acrolactonas p eptídicas que tam bém se ligam à subunidade ribossôm ica 50S e bloqueiam a síntese de proteínas. A estreptogram ina B liga-se a um local ribossôm ico sem elhante ao local de ligação dos m acrolídios e lincosam idas, enquanto a estrep-

Tratamento e Profilaxia das Infecções Bacterianas

Q

J

1135

QUADRO 133.2

C la s s ific a ç ã o do s a n tib ió tic o s fJ -la c tâ m ic o s Via de administração

Classe

Oral

Parenteral

Penicilinas Sensíveis à (3-lactamase Curto espectro

Penicilina G

Penicilina V

Agem contra as enterobactérias

Ampicilina

Amoxicilina, ampicilina

Agem contra as enterobactérias e Pseudomonas

Ticarcilina, piperacilina

Não há

Resistentes às (3-lactamases Oxacilina, nafcilina

Cloxacilina, dicloxacilina

Ticarcilina com ácido clavulânico, ampicilina com sulbactam, piperacilina com tazobactam

Amoxicilina com ácido clavulânico

Cefazolina, cefapirina

Cefalexina, cefadroxila

Agem contra o Haemophilus

Cefuroxima, cefonicida, ceforanida

Cefaclor, axetil cefuroxima, ceftibuteno, cefdinir, cefprozila, ceftidoren, cefpodoxima3

Agem contra Bacteroides

Cefoxitina, cefotetana

Não há

Espectro ampliado

Ceftriaxona, cefotaxima, ceftízoxima

Não há

Espectro ampliado e contra Pseudomonas

Ceftazidima, cefepima

Não há

Espectro ampliado e antiSARMb

Ceftobiprol

Não há

Carbapenens

Imipeném/cilastatina. meropeném, ertapeném, doripenem

Não há

Monobactâmicos

Aztreonam

Não há

Antiestafilocócicas Associadas a inibidores das (3-lactamases Cefalosporinas Primeira geração Segunda geração

Terceira geração

aAlgumas fontes classificam a cefpodoxima como uma cefalosporina oral de terceira geração por seu espectro marginalmente mais amplo.

bStaphylococcus aureus resistente à meticilina.

Doenças Infecciosas

togram ina A liga-se a um local ribossôm ico distinto, bloqueando a fase tardia da síntese de proteínas. As duas estreptogram inas atuam de m odo sínérgico, destruindo as bactérias se a cepa for sensível a am bos os com ponentes.

do crescim ento bacteriano e, em alguns casos, à m orte da célula bac­ teriana. Os principais antim etabólitos antibacterianos são as sulfona­ m idas (sulfisoxazol, sulfadiazina e sulfam etoxazol) e a trim etoprim a.

Cloranfenicol

-am inobenzoico (PABA), um dos três com ponentes estruturais do ácido fólico (sendo os outros dois a pterid in a e o glutam ato). O p ri­ m eiro passo na síntese de ácido fólico é o acréscim o de PABA à pte­ ridina pela enzim a ácido diidropteroico sintetase. As sulfonam idas com petem com o PABA com o substratos da enzim a. O efeito seletivo das sulfonam idas se deve ao fato de que as bactérias sintetizam áci­ do fólico, enquanto as células dos m am íferos não podem sintetizar o cofator e utilizam suprim entos exógenos. E ntretanto, a atividade das sulfonam idas pode ser eno rm em en te reduzida pelo excesso de PABA ou pelo acréscim o exógeno de produtos finais das reações de transferência de um carbono (p. ex., tim id in a e purinas). Altas con­ centrações dessas últim as substâncias podem estar presentes em al­ gum as infecções, em decorrência da degradação dos tecidos e dos leucócitos, com prom etendo a atividade das sulfonam idas.

C onsiste em um único anel arom ático com um a ca­ deia lateral curta. Liga-se reversivelm ente à parte 50S do ribossom o bacteriano, em um local próxim o, m as não idêntico, aos locais de li­ gação dos m acrolídios e lincosam idas, inibindo a form ação de liga­ ções peptídicas ao bloquear a ligação da extrem idade am inoácido do am inoacil-tRNA ao ribossom o.

Linezolida É o único fárm aco com ercializado na classe das oxazolidinonas. Liga-se à subunidade ribossôm ica 50S e bloqueia o início da síntese de proteínas.

Tetraciclinas e glicilciclinas As tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina e m inociclina) e as glicilciclinas (tigeciclina) consistem em quatro anéis arom áticos com vários grupos substitutos. Interagem reversi­ velm ente com a subunidade 30S do ribossom o bacteriano, bloque­ ando a adesão de am inoacil-tRN A ao com plexo ribossom o-m R N A , m ecanism o bastante diferente daquele dos am inoglicosídios, que tam bém se ligam à subunidade 30S.

Trimetoprima A trim etoprim a é um a diam inopirim idina, um análo­

A m upirocina (ácido pseudom ônico) inibe a enzim a isoleucina-tRNA sintetase, com petindo com a isoleucina bacteriana por seu local de ligação na enzim a, o que leva à depleção das reservas celulares de tRNA carregado com isoleucina.

go estrutural da fração pteridina do ácido fólico. É um inibidor com ­ petitivo da diidrofolato redutase, enzim a responsável pela redução do ácido diidrofólico a ácido tetraidrofólico, o com ponente final essen­ cial na via sintética do ácido fólico. Tal com o ocorre com as sulfona­ m idas, a atividade da trim etoprim a é com prom etida pela presença de tim ina ou tim idina exógenas.

■ INIBIÇÃO DO METABOLISMO BACTERIANO

■ INIBIÇÃO DA SÍNTESE OU ATIVIDADE DO ÁCIDO NUCLEICO

Os antimetabólitos são com postos sintéticos que interferem na sínte­ se bacteriana de ácido fólico. Produtos da via de síntese do ácido fó­ lico funcionam com o coenzim as para as reações de transferência de um carbono essenciais à síntese de tim idina, de todas as purinas e de diversos am inoácidos. A inibição da síntese de folato leva à cessação

N um erosos com postos antibacterianos exercem diferentes efeitos so­ bre os ácidos nucleicos.

Mupirocina

1136

Sulfonamidas As sulfonam idas são análogos estruturais ao ácido p-

Quinolonas As quinolonas, incluindo o ácido nalidíxico e seus d e ­ rivados fluorados (ciprofloxacino, levofloxacino e m oxifloxacino),

T

são com postos sintéticos que in ib em a atividade da su b u n id ad e A da enzim a bacterian a DNA girase e da topoisom erase IV. A DNA girase e as topoisom erases são responsáveis pelo superespiralam ento negativo do DNA, u m a conform ação essencial à replicação do DNA nas células íntegras. A inibição da atividade da D N A girase e da topoisom erase IV é letal para as células bacterianas. O a n tib ió ­ tico novobiocina interfere n a atividade d a DNA girase, e tam bém na subunidade B. Rifampicina A rifam picina, que é utilizada prim ariam ente contra o M ycobacterium tuberculosis, tam bém é ativa contra um a variedade de outras bactérias. Liga-se fortem ente à subunidade B da RNA p olim e­ rase bacteriana dependente de DNA, inibindo, assim , a transcrição de DNA em RNA. A RNA polim erase das células dos m am íferos não é sensível a este composto. Nitrofurantoína É um com posto sintético que danifica o DNA. Os nitrofuranos, com postos que contêm um único anel de cinco m em ­ bros, são reduzidos po r um a enzim a bacteriana a interm ediários de vida curta extrem am ente reativos que se acredita causem a quebra do filam ento de DNA direta ou indiretam ente. Metronidazol O m etronidazol, um im idazol sintético, é ativo apenas contra bactérias e protozoários anaeróbios. A redução do grupo nitro do m etronidazol pelo sistem a anaeróbio de transporte de elétrons da bactéria p roduz um a série de interm ediários reativos de existência transitória que se crê causem dano ao DNA.

■ ALTERAÇÃO DA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA CELULAR Polimixinas As polim ixinas [polim ixina B e colistina (polim ixina E)] são polipeptídios básicos cíclicos. C om portam -se com o com pos­ tos catiônicos tensoativos que alteram a p erm eabilidade da m e m ­ b rana citoplasm ática e da m em brana externa das bactérias G ram -negativas. Gramicidina A É um polipeptídio de 15 am inoácidos que atua com o um ionóforo, form ando poros ou canais nas bicam adas lipídicas. Daptomicina A inserção da daptom icina, um antibiótico bactericida lipopeptídio, na m em brana celular das bactérias G ram -negativas dá origem a um canal que despolariza a m em brana m ediante o efluxo de íons intracelulares, resultando na m orte da célula.

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA

■ ANTIBIÓTICOS 3-LACTÂMICOS As bactérias desenvolvem resistência aos antibióticos (3-lactâmicos p o r diversos m ecanism os. O m ais c o m u m é a d e stru iç ão do fár­

■ VANCOMICINA A resistência clinicam ente im portante dos enterococos à vancom ici­ na foi descrita pela prim eira vez na França em 1988. Os enterococos resistentes à vancom icina (VRE) dissem inaram -se subsequentem en­ te pelo m u n d o afora. Os genes codificadores de resistência são car­ reados em plasm ídios que po d em transferir-se de um a célula para o utra e em transposons que p o d e m saltar de plasm ídios para os crom ossom os. A resistência é m ediada p o r enzim as que substituem D-lactato p o r D-alanina existente no peptíd io -tro n co do p ep tid io ­ glicano, fazendo, assim, com que não haja m ais um alvo apropriado para a ligação da vancom icina. E ntretanto, essa alteração não parece afetar a integridade da parede celular, l a l tipo de resistência adqui­ rida à vancom icina esteve durante 14 anos restrita aos enterococos - m ais especificam ente ao Enterococcus faecium , e não ao patógeno m ais com um , E. faecalis. C ontudo, desde 2002 isolados de S. aureus

Tratamento e Profilaxia das Infecções Bacterianas

A lgum as bactérias possuem resistência intrínseca a certas classes de a ntibacterianos (p. ex., b actérias anaeróbias o b rigatórias aos a m i­ noglicosídios e bactérias G ram -negativas à v an co m icin a). A lém disso, bactérias geralm ente sensíveis aos a n tib a cteria n o s p o d e m a d q u irir resistência. A resistência adquirida é u m a im p o rta n te li­ m itação à quim io terap ia a n tib acterian a eficaz. A resistência pode se desenvolver p o r m utação de genes resid en tes ou aquisição de novos genes. Os novos genes que m ed e iam a resistência c o stu ­ m am dissem inar-se de u m a célula a o u tra p o r m eio de elem entos genéticos móveis com o plasm ídios, tran sp o so n s e bacteriófagos. A população bacteriana resistente floresce em áreas de alta utilização de antim icrobianos, onde d esfrutam de vantagem seletiva sobre as populações sensíveis. Os principais m ecanism os utilizados pelas bactérias para resistir à ação dos antim icrobianos são inativação do com posto, alteração ou produção excessiva do alvo antibacteriano m ediante m utação do gene da proteína-alvo, aquisição de novos genes que codificam um alvo insensível ao fárm aco, dim inuição da perm eabilidade do envol­ tório celular para o agente, incapacidade de converter o profárm aco inativo em seu derivado ativo e o efluxo ativo do com posto do p e ri­ plasm a ou do interior da célula. Os m ecanism os específicos de resis­ tência bacteriana aos principais antibacterianos são descritos adiante, resum idos no Q uadro 133.1 e delineados na Figura 133.1.

m aco p o r (3 lactam ases. As (3-lactam ases de bactérias G ram -n egativas estão c onfinadas ao periplasm a, en tre a m em brana in te r­ na e a externa, e n q u an to bactérias G ram -positivas secretam suas (3-lactam ases n o m eio c ircundante. Essas enzim as têm mais afini­ dade pelo antibiótico do que o antibiótico pelo seu alvo. A ligação resulta em hid ró lise do anel (3-lactâm ico. E n co n traram -se genes que codificam |3-lactam ases em localizações crom ossôm icas e extracrom ossôm icas de bactérias G ram -positivas e G ram -negativas; tais genes en co n tram -se freq u e n tem e n te em elem entos genéticos m óveis. M uitos antibióticos (3-lactâm icos de “geração avançada”, com o a ceftriaxona e cefepim a, são estáveis n a presença de (3-lactam ases m ediadas p o r plasm ídios e agem co n tra bactérias resistentes aos (3-lactâm icos de gerações anteriores. C ontudo, as (3-lactamases de am plo espectro (ESBL, extended-spectrum fi-lactam ases), a d ­ q u irid a s em elem en to s gen ético s m óveis p o r algum as bactérias G ram -negativas (p. ex., Klebsiella p n eu m o n ia e e Escherichia coli) ou presentes com o genes crom ossôm icos estáveis em outras espé­ cies G ram -negativas (p. ex., E nterobacter spp.), exibem am pla es­ pecificidade p ara su b strato s, h id ro lisa n d o p ra tica m en te todas as penicilinas e cefalosporinas. Os carbapenens são geralm ente resis­ tentes à h idrólise pelas ESBL e c o n stitu e m os fárm acos de escolha p a ra o trata m e n to das infecções causadas p o r E nterobacteriaceae p ro d u to ras de ESBL. E ntretanto, atualm ente, houve em ergência de E n terobacteriaceae (p a rticu la rm e n te K. pneum oniae) que p ro d u ­ zem carbapenem ases e que são resistentes a praticam ente todos os antibióticos (3-lactâmicos. U m a estratégia sugerida p a ra c o n to rn ar a resistência m ediada pelas 3-lactam ases é co m binar o (3-Iactâmico a um in ib id o r que se ligue av idam ente à enzim a inativadora, p re ­ v en in d o o seu ataque ao an tibiótico. Infelizm ente, os inibidores (p. ex., ácido clavulânico, su lb actam e tazo b actam ) não se ligam a todas as (3-lactam ases crom ossôm icas (p. ex., a do Enterobacter) ou carbapenem ases e, assim , n ão se p o d e c onfiar que im peçam a inativação dos antibióticos (3-lactâm icos p o r essas enzim as. Não há u m antibiótico |3-lactâm ico ou um in ib id o r capazes de resistir às m uitas [3-lactamases já identificadas. Um segundo m ecanism o de resistência bacteriana aos antibió­ ticos (3-lactâmicos é um a alteração das PBP-alvo, que desse m odo passam a apresentar acentuada redução da afinidade pelo fármaco. E m bora essa alteração possa ocorrer p o r m utação de genes preexis­ tentes, a aquisição de novos genes para as PBP (com o ocorre na resis­ tência do estafilococo à m eticilina) ou de novos fragm entos de genes para as PBP (com o se dá na resistência estreptocócica, gonocócica e m eningocócica à penicilina) é m ais im portante. Um m ecanism o final de resistência é a associação, nas bactérias G ram -negativas, de dim inuição d a perm eabilidade da m em brana ex­ tern a com rápido efluxo do antibiótico desde o periplasm a para o exterior da célula. As m utações dos genes que codificam as proteínas da m em brana externa cham adas porinas reduzem a entrada dos anti­ bióticos 3-lactâm icos na célula, ao m esm o tem po que proteínas adi­ cionais form am canais que bom beiam ativam ente os betalactâm icos para fora da célula. A resistência das Enterobacteriaceae a algum as cefalosporinas e a da Pseudomonas spp. às cefalosporinas e à piperacilina são os m elhores exem plos desse m ecanism o.

1137

altam ente resistentes à vancom icina foram encontrados em 11 p a ­ cientes nos EUA. Todos os isolados possuíam o gene vanA, que m edeia a resistência à vancom icina nos enterococos. Além disso, desde 1996 detectaram -se no m u n d o todo alguns isolados de S. a u r e u s e S ta p h y lo c o c c u s e p id e r m id is que exibem um a redução de quatro a oito vezes na sensibilidade à vancom icina; essas cepas de S. a u r e u s são denom inadas S. a u r e u s de sensibilidade interm ediária à vancom icina ou VISA. M uitos outros isolados podem conter subpopulações com sensibilidade reduzida à vancom icina (heteroVISA ou hVISA). Tais isolados não adquiriram o gene que m edeia a resistência à vancom i­ cina em enterococos, m as são bactérias m utantes com paredes celula­ res notavelm ente espessas. Esses m utantes foram aparentem ente sele­ cionados em pacientes que se subm eteram a tratam ento prolongado com vancom icina. A credita-se que o fracasso do tratam en to com vancom icina em alguns pacientes infectados com cepas de S. a u r e u s ou S. e p id e r m id is que exibiam sensibilidade apenas interm ediária a este fárm aco tenha resultado desse tipo de resistência.

dios que, inserida na m em brana citoplasm ática, expulsa o antibiótico da célula. A resistência em bactérias G ram -positivas se deve tanto a efluxo ativo quanto a alterações ribossôm icas que d im inuem a li­ gação do antibiótico ao seu alvo. Os genes envolvidos na proteção ribossôm ica são encontrados em elem entos genéticos móveis. A tigeciclina, o derivado da tetraciclina para uso parenteral (um a glicilciclina), m ostra-se ativa contra as bactérias resistentes às tetraciclinas, visto que ela não é rem ovida p or efluxo e pode ligar-se aos ribossom os m odificados.

■ DAPTOMICINA

■ TRIMETOPRIMA E SULFONAMIDAS

Em alguns isolados de S. aureus com sensibilidade reduzida à d ap ­ tom icina, um a m utação no gene mprF leva a um aum ento da carga positiva efetiva da m em brana bacteriana, repelindo o antibiótico.

O principal m ecanism o de resistência à trim eto p rim a e às sulfona­ m idas em bactérias G ram -positivas e G ram -negativas é a aquisição de genes codificados em plasm ídios que produzem um novo alvo insensível ao fárm aco - especificam ente, um a diidrofolato redutase insensível à trim eto p rim a e um a diid ro p tero ato sintetase alterada para as sulfonamidas.

■ AMINOGLICOSÍDIOS O m ecanism o de resistência m ais com um dos am inoglicosídios é a inativação do antibiótico. Enzim as m odificadoras de am inoglicosí­ dios, geralm ente codificadas em plasm ídios, transferem resíduos de fosfato, adenil ou acetil das m oléculas intracelulares para grupos la ­ terais hidroxila ou am ino no antibiótico. O antibiótico m odificado é m enos ativo devido à redução da sua ligação ao alvo ribossôm ico. Enzim as m odificadoras que podem inativar qualquer u m dos am ino­ glicosídios disponíveis foram encontradas em bactérias G ram -posi­ tivas e negativas. Um segundo m ecanism o de resistência aos am ino­ glicosídios, identificado predom inantem ente em isolados clínicos de Pseudomonas aeruginosa, é a dim inuição da captação do antibiótico, presum ivelm ente devido a alterações da m em brana bacteriana exter­ na. Um terceiro m ecanism o, um a form a em ergente de resistência nas bactérias Gram -negativas, é a m etilação do alvo de RNA ribossôm ico 16S, que é m ediada p o r m etilases codificadas p o r plasm ídios.

■ MACROLÍDIOS, CETOLÍDIOS, LINCOSAMIDAS E ESTREPTOGRAMINAS A resistência em bactérias G ram -positivas, os alvos com uns dos m acrolídios, cetolídios, lincosam idas e estreptogram inas, pode dever-se à produção de um a enzim a - m ais com um ente codificada em um plasm ídio - que m etila o RNA ribossôm ico, interferindo n a ligação dos antibióticos com o seu alvo. A m etilação m edeia a resistência à eritrom icina, claritrom icina, azitrom icina, clindam icina e estreptogram ina B. A resistência à estreptogram ina B converte o antibiótico bactericida quinupristina/dalfopristina em bacteriostático. Os estrep­ tococos tam bém podem causar ativam ente o efluxo de m acrolídios, e os estafilococos podem causar o efluxo de m acrolídios, clindam icina e estreptogram ina A. Os cetolídios com o a telitrom icina retêm ativi­ dade contra a m aior parte dos isolados de Streptococcus pneum oniae resistentes aos m acrolídios. Além disso, os estafilococos podem in a ­ tivar a estreptogram ina A p or acetilação e a estreptogram ina B p or acetilação ou hidrólise. Por fim, m utações no RNA ribossôm ico 23S que alteram a ligação dos m acrolídios aos seus alvos foram detecta­ das em estafilococos e estreptococos.

■ CLORANFENICOL A m aioria das bactérias resistentes ao cloranfenicol p roduz um a e n ­ zim a codificada em plasm ídios, a cloranfenicol acetiltransferase, que inativa o com posto p or acetilação.

■ TETRACICLINAS E TIGECICLINA O m ecanism o mais com um de resistência à tetraciclina em bactérias Gram -negativas é um a bom ba de efluxo ativo codificada em plasm í­

■ MUPIROCINA Em bora o com posto tópico m upirocina ten h a sido introduzido na prática clínica há relativam ente pouco tem po, a resistência já está se dissem inando em algum as áreas. O m ecanism o parece ser um a m u ­ tação da isoleucina tRNA sintetase-alvo, que deixa de ser inibida pelo antibiótico, ou a produção, codificada em plasm ídios, de um a form a da enzim a-alvo que se liga fracam ente à m upirocina.

■ QUINOLONAS O m ecanism o m ais com um de resistência às quinolonas é o apareci­ m ento de um a ou m ais m utações na DNA girase e na topoisom erase IV que constituem o alvo, im pedindo que o antibacteriano interfira na atividade das enzimas. Algum as bactérias G ram -negativas desen­ volvem m utações que d im inuem a perm eabilidade das porinas da m em brana externa e causam efluxo ativo do fárm aco desde o cito­ plasma. As m utações que resultam em efluxo ativo das quinolonas tam bém são encontradas em bactérias G ram -positivas.

■ RIFAMPICINA As bactérias tornam -se rapidam ente resistentes à rifam picina pelo desenvolvim ento de m utações na subunidade B da RNA polim erase que tornam a enzim a incapaz de fixar o antibiótico. A rápida seleção de m utantes resistentes é a m aior lim itação ao uso desse antibiótico contra estafilococos de outro m o d o sensíveis e requer que ele seja usado em com binação com o utro antiestafilocócico.

■ LINEZOLIDA Os enterococos, os estreptococos e os estafilococos podem tornar-se resistentes à linezolida in vitro p o r m utação do local de ligação ao rRNA 23S. Os isolados clínicos de E. faecium e E. faecalis adquirem resistência à linezolida prontam ente p o r este m ecanism o, m uitas ve­ zes durante o tratam ento. Foi encontrado um novo gene de resistên­ cia codificado p or plasm ídio em estafilococos, que m etila o sítio de ligação ribossôm ico da linezolida. Foi descrito pelo m enos um surto de infecções po r S. aureus resistente à linezolida, causado po r isola­ dos portadores desse gene.

■ RESISTÊNCIA A MÚLTIPLOS ANTIBIÓTICOS A aquisição, p o r p arte de u m a b actéria, de resistência a m últiplos an tib a cteria n o s tem -se to rn a d o p ro g ressiv am en te m ais com um . Os dois prin cip ais m ecan ism o s são a aquisição de m últiplos ge­ nes de resistência não relacionados e o desenvolvim ento, em um único gene ou com plexo de genes, de m utações que m edeiam a re ­ sistência a um a série de com postos não relacionados. A form ação de cepas m ultirresistentes pela aquisição de genes m últiplos ocorre p o r etapas seqüenciais de transferência de genes e seleção am bien­ tal em áreas de alto uso de a n tim icro b ian o s. Em c o n tra p artid a, é concebível que m utações m onogênicas sejam selecionadas em um a única etapa. As bactérias m u ltirresiste n tes devido à aquisição de novos genes incluem cepas de bactérias G ram -negativas, entero-

cocos e estafilococos associados a hospitais, b em com o cepas de salm onelas, gonococos e p n eum ococos adquiridas na com unidade. As m utações que conferem resistência a m últiplos antim icrobianos não relacionados o co rrem nos genes que codificam as p o rin as da m em brana externa e proteínas de efluxo de bactérias G ram -n eg ati­ vas. Essas m utações d im in u e m na b actéria o acúm ulo intracelular e periplasm ático de (3-lactâmicos, quinolonas, tetraciclinas, clo ran ­ fenicol e am inoglicosídios. As bactérias m ultirresistentes represen­ tam um crescente p roblem a em hospitais n o rte-am erican o s; já se identificaram cepas resistentes a todos os quim ioterápicos an tib ac­ terianos disponíveis.

FARMACOCINÉTICA DOS ANTIBIÓTICOS O perfil farmacocinético de um antibacteriano refere-se às concen­ trações séricas e teciduais versus o tem po e reflete o processo de absorção, distribuição, m etabolism o e excreção. São características im portantes as concentrações séricas m áxim as e m ínim as, além dos parâm etros m atem aticam ente derivados, com o a m eia-vida, a d e p u ­ ração e o volum e de distribuição. As inform ações farm acocinéticas são úteis para estim ar a dose antibacteriana apropriada e a frequência de adm inistração, para ajustar as doses em pacientes com capacidade excretória com prom etida e com parar um fárm aco com outro. D ife­ rentem ente, o perfil farm acodinâm ico de um antibiótico refere-se à relação entre a farm acocinética do antibiótico e suas concentrações inibitórias m ínim as (CIM ) para as bactérias (ver “Princípios de qui­ m ioterapia antibacteriana”, adiante). P ara u m a discussão m ais a p ro fu n d a d a dos p rin cíp io s básicos da farm acocinética, ver Cap. 5.

■ ABSORÇÃO A absorção de um antibiótico refere-se à taxa e ao grau de biodisponibilidade sistêm ica de um fárm aco após adm inistração oral, intram uscular ou intravenosa.

Administração oral

Administração intramuscular Em bora a adm inistração p or via IM costum e resultar em biodisponibilidade de 100%, não é tão am plam ente utilizada nos EUA com o as vias oral e intravenosa, em parte p o r causa da do r geralm ente as­ sociada a injeções IM e da relativa facilidade do acesso IV no p a ­ ciente hospitalizado. A injeção IM pode ser adequada para in d ica­ ções específicas que exijam um efeito “im ediato” e confiável (p. ex.,

Administração intravenosa A adm inistração IV é apropriada quando os antibacterianos orais não são eficazes contra um patógeno particular, quando a biodisponibilidade é incerta ou quando são necessárias doses mais altas que as que se p odem obter pela VO. Após a adm inistração IV, a biodisponibilidade é de 100%; as concentrações séricas são m áxim as ao final da infusão. Para m uitos pacientes que necessitam de terapia antim icrobiana prolongada e para os quais a terapia oral não é possível, a antibioticoterapia parenteral am bulatorial (ATPA), incluindo o uso de bom bas portáteis convenientes, é segura e tem um a razão custo/ benefício favorável. C om o alternativa, alguns antibacterianos orais (p. ex., as fluoroquinolonas) são ativos o suficiente para ter, contra m uitas Enterobacteriaceae, um a potência igual à da terapia parente­ ral; o uso oral de tais fárm acos pode p e rm itir que o paciente retorne ao lar m ais cedo ou que evite a hospitalização.

■ DISTRIBUIÇÃO Para que um antim icrobiano seja eficaz, suas concentrações devem exceder a CIM do patógeno. As concentrações séricas do antibió­ tico em geral excedem a CIM para bactérias sensíveis, m as, com o a m aioria das infecções é extravascular, o antibiótico deve tam bém distribuir-se pelos locais de infecção. As concentrações da m aioria dos antibacterianos no líquido intersticial são sim ilares às do fárm a­ co livre no soro. E ntretanto, quando a infecção se situa em um local “protegido”, onde a penetração é fraca, com o no líquido cerebrospinal (LCS), no olho, na próstata ou nas vegetações cardíacas infectadas, são necessárias, para que haja cura, altas doses parenterais ou a ad­ m inistração local p o r períodos prolongados. Além disso, m esm o que um antibacteriano penetre o local de infecção, sua atividade pode ser antagonizada por fatores locais, com o um pH desfavorável ou a inati­ vação por produtos da degeneração celular. Por exemplo, acredita-se que a ligação da d aptom icina ao surfactante pulm onar seja responsá­ vel pela sua pouca eficácia no tratam ento da pneum onia. Além disso, a penetração e atividade local de m uitos com postos antibacterianos ficam reduzidas no am biente dos abscessos, cuja drenagem cirúrgica pode ser necessária para obter a cura. A m aioria das bactérias que causam infecções hum anas se lo­ caliza no m eio extracelular. Patógenos intracelulares com o Legionella, Chlamydia, Brucella e Salmonella p odem persistir ou causar recorrência se o antibacteriano não p e n etrar na célula. Em geral, os p-lactâm icos, vancom icina e am inoglicosídios penetram pouco as células, ao passo que os m acrolídios, cetolídios, tetraciclinas, m etro­ nidazol, cloranfenicol, rifam picina, SM X-TM P e quinolonas as pe­ netram bem.

■ METABOLISMO E ELIMINAÇÃO A exem plo de outros fárm acos, o org an ism o li^ra-se dos antibac­ terianos p o r elim inação hep ática (m etabolism o ou elim inação bi­ liar), excreção renal sob form a in alterad a ou m etabolizada, ou p or um a com binação dos dois processos. Q m etabolism o da m aioria dos antibacterianos resulta n a p e rd a da atividade in vitro, em bora alguns agentes, com o a cefotaxim a, a rifam picina e a claritrom ici­ na, tenham m etabólitos bioativos que p o d e m co n trib u ir para a sua eficácia total. A aplicação prática m ais com um das inform ações sobre o m odo de exceção de um an tibacteriano é o ajuste da dose quando a capa­ cidade de elim inação está c o m p ro m etid a (Q u a d ro 133.3). A não redução da dose dada a pacientes com c o m p ro m etim en to da eli­ m inação p o d e resu ltar em toxicidade direta, não idiossincrásica, p o r a ntibacterianos. N o caso dos agentes elim in ad o s em estado inalterad o p o r filtração glom erular, a d e p u ração correlaciona-se com a da creatinina, e as estim ativas d esta últim a po d em ser u sa­ das para o rien tar a dosagem . Para os fárm acos cuja elim inação é

Tratamento e Profilaxia das Infecções Bacterianas

A m aioria dos pacientes com infecção é tra ta d a com a n tib a cteria ­ nos orais no contexto am bulatorial. As van tag en s d a terap ia oral sobre a p a re n te ra l incluem m e n o r custo, g e ralm e n te m en o re s efeitos adversos (com o com plicações de cateteres perm an en tes) e m aior aceitação pelos pacientes. A p orcentagem absorvida dos a n ­ tibacterianos ad m in istrad o s po r via oral (isto é, a sua biodisponibilidade) varia de pelo m en o s 10 a 20% (eritro m icin a e penicilina G) a aproxim adam ente 100% (am oxicilina, clindam icina, m e tro n id a ­ zol, doxiciclina sulfam etoxazol-trim etoprim a [SM X-TM P], lin ezo ­ lida e a m aioria das fluoroquinolonas). Tais diferenças n a biodisponibilidade não têm im p o rtân cia clínica desde que as concentrações do fárm aco no local da infecção sejam suficientes p a ra in ib ir ou d e stru ir o patógeno. E n tre tan to , a eficácia tera p ê u tic a p o d e ser com p ro m etid a q u a n d o a absorção é re d u zid a com o resultado de condições fisiológicas ou patológicas (com o a presença de a lim en ­ tos n o caso de alguns fárm acos ou o desvio de sangue p ara longe do trato gastrintestinal em pacientes com h ip o te n sã o ), interações m edicam entosas (p. ex., quinolonas e m etais catiônicos) ou o desc u m p rim en to da prescrição. A via oral em geral é utilizada para pacientes com infecções relativam ente leves em q ue a absorção não se encontra com prom etida p o r distúrbios precedentes. Além disso, m uitas vezes po d e ser u tilizada em d oenças graves, depois que os pacientes já re sp o n d era m à terapia p a ren tera l inicial e já p o d em fazer uso de m edicações orais.

para form as de penicilina com ação prolongada, com o a penicilina benzatina e a penicilina procainada, bem com o com as doses unicas de ceftriaxona para otite m édia aguda ou infecção gonocócica não complicada).

1139

QUADRO 133.3

A ju ste s da s doses dos a n tib a c te ria n o s em p a cie n te s com c o m p ro m e tim e n to renal

Antibiótico

Principal via de excreção

Ajuste das doses no comprometimento renal

Aminoglicosídios

Renal

Sim

Azitromicina

Biliar

Não

Cefazolina

Renal

Sim

Cefepima

Renal

Sim

Ceftazidima

Renal

Sim

Ceftriaxona

Renal/biliar

Redução modesta no comprometimento renal grave

Ciprofloxacino

Renal/biliar

Apenas na insuficiência renal grave

Claritromicina

Renal/biliar

Apenas na insuficiência renal grave

Daptomicina

Renal

Sim

Eritromicina

Biliar

Apenas quando administrada em altas doses IV

Levofloxacino

Renal

Sim

Linezolida

Metabolismo

Não

Metronidazol

Biliar

Não

Nafcilina

Biliar

Não

Penicilina G

Renal

Sim (quando administrada em altas doses IV)

Piperacilina

Renal

Apenas com CICfde < 40 mLVmin

Quinupristina/ dalfopristina

Metabolismo

Não

Tigeciclina SMX-TMP

Biliar Renal/biliar

Não Apenas na insuficiência renal grave

Vancomicina

Renal

Sim

Nota: CICr, taxa de depuração da creatinina; SMX-TMP, sulfametoxazol-trimetoprima.

prim ariam ente hepática, não há, para o ajuste da dose em pacientes com doença hepática, n en h u m m arcador sim ples e útil. E ntretanto, m esm o em pacientes com doença hepática grave, a capacidade m e­ tabólica residual é geralm ente suficiente para im p ed ir o acúm ulo e os efeitos tóxicos.

PRINCÍPIOS DE QUIMIOTERAPIA ANTIBACTERIANA

Doenças Infecciosas

A escolha de um com posto antibacteriano para um determ in ad o paciente e para um a dada infecção envolve m ais que apenas o c o ­ nhecim ento do perfil farm acocinético e da atividade in vitro. Os princípios básicos da quim ioterapia elaborados adiante consistem no seguinte: quando apropriado, deve-se obter m aterial que contenha m icrorganism o(s) infeccioso(s) antes do início do tratam ento, para que possa ser feita a identificação presuntiva p o r exam e m icroscó­ pico de espécim es corados e para que o m icrorganism o possa ser cultivado para identificação definitiva e elaboração do antibiogram a. O conhecim ento dos padrões locais de sensibilidade se m o stra útil quando o paciente é tratado em piricam ente. Depois que o m icrorga­ nism o é identificado e sua sensibilidade a antibacterianos determ in a­ da, deve-se escolher o esquem a eficaz de m en o r espectro. A escolha de um antibacteriano deve ser direcionada pela farm acocinética e pelo perfil de reações adversas dos com postos ativos, o local da infec­ ção, o estado im unológico do hospedeiro e as evidências de eficácia em estudos clínicos bem realizados. Se todos os outros fatores forem iguais, deve-se escolher o esquem a antibacteriano de m enor custo.

■ SENSIBILIDADE DAS BACTÉRIAS A AGENTES ANTIBACTERIANOS IN VITRO D eterm inar a sensibilidade do m icrorganism o infectante a um p a i­ nel de antibacterianos é o passo inicial e essencial na escolha de um

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esquem a quim ioterápico. O antibiogram a visa a estim ar a sensi­ bilidade do isolado bacteriano a um antib acterian o em condições padronizadas. Estas condições favorecem o rápido crescim ento de m icrorganism os aeróbios ou facultativos e avaliam apenas a bacteriostase. Testes especializados são necessários para a avaliação da atividade antim icrobiana bactericida; a detecção de resistência entre m icrorganism os exigentes com o anaeróbios obrigatórios, H aem o­ philus spp. e pneum ococo; e a d eterm inação de fenótipos de resis­ tência com expressão variável, com o na resistência dos estafilococos à m eticilina ou à oxacilina. O an tibiogram a é im p o rtan te quando a sensibilidade se m ostra imprevisível, m ais frequentem ente em vir­ tude da crescente resistência ad q u irid a das bactérias que infectam pacientes hospitalizados.

■ FARMACODINÂMICA: A RELAÇÃO ENTRE A FARMACOCINÉTICA, A SENSIBILIDADE IN VITRO E A RESPOSTA CLÍNICA As bactérias têm sido historicam ente consideradas sensíveis a um fárm aco antibacteriano quando a concentração sérica m áxim a alcan­ çada excede a CIM em aproxim adam ente quatro vezes. C ada a n ti­ biótico apresenta um a concentração de ponto de corte, que separa as bactérias sensíveis das resistentes (Fig. 133.2). Q uando a m aioria dos isolados de um a dada espécie bacteriana é inibida em concentrações abaixo do ponto de corte, considera-se que a espécie está com preen­ dida dentro do espectro do antibiótico. O perfil farm acocinético-farmacodinâm ico (FC-FD) de um anti­ biótico refere-se às relações quantitativas entre a evolução tem poral das concentrações séricas e a das teciduais do antibiótico, a sensibili­ dade in vitro (CIM ) e a resposta m icrobiana (a inibição do crescim en­ to ou velocidade da destruição). Três parâm etros FC-FD quantificam essas relações: a razão entre a área sob a curva form ada pela concen­ tração plasm ática versus o tem po e a C IM (ASC/CIM ); a razão entre a concentração sérica m áxim a e a CIM (Cmáx/C IM ); e o tem po em que, durante o intervalo entre as doses, as concentrações plasmáticas excedem a CIM (T > CIM). O perfil FC-FD de um a classe de antibió­ ticos caracteriza-se ora com o dependente de concentração (fluoroqui­ nolonas, aminoglicosídios), quando um aum ento da concentração do antibiótico leva a um a destruição bacteriana m ais rápida, ora com o dependente de tempo ((3-lactâmicos), quando a redução da densidade bacteriana é proporcional ao tem po em que as concentrações exce­ dem a CIM . Para os antibióticos d ependentes de concentração, as razões Cmàx/C IM ou ASC/CIM correlacionam -se m elhor com a re­ dução da densidade m icrobiana in vitro e em anim ais de laboratório. As estratégias de adm inistração ten tam m axim izar essas razões m e­ diante a adm inistração de um a dose alta (com relação à CIM para o

Figura 133.2 Relação entre as propriedades farmacocinéticas-farmacodinâmicas (FC-FD) de um antibiótico e sensibilidade. Um microrganismo é considerado "sensível" a determinado antibiótico se a concentração inibitória mínima (CIM) do fármaco estiver abaixo de sua concentração de "ponto de corte” (ver o tex­ to). As pesquisas de FC-FD exploram vários índices farmacodinâmicos e respostas clínicas, incluindo a razão entre a concentração sérica máxima e a CIM (Cmá/CIM), a razão entre a área sob a curva de concentração sérica versus a curva de tempo para a CIM (ASC/CIM) e o tempo durante o qual as concentrações séricas excedem a CIM (T> CIM). Ver Quadro 133.4.

QUADRO 133.4 índices farmacodinâmicos das principais classes de antimicrobianos Parâmetro previsor da resposta

paciente determ inam a incidência e tipo de efeito colateral que p o ­ dem ser esperados de certos antibacterianos.

■ LOCAL DA INFECÇÃO Fármaco ou classe de fármaco

Tempo acima da CIM

Penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, aztreonam

ASC das 24 h/CIM

Aminoglicosídios, fluoroquinolonas, tetraciclinas, vancomicina, macrolídios, clindamicina, quinupristina/dalfopristina, tigeciclina, daptomicina

Concentração máxima/CIM

Aminoglicosídios, fluoroquinolonas

Nota: CIM, concentração inibitória mínima; ASC, área sob a curva de concentração.

patógeno previsto), m uitas vezes em longos intervalos (com relação à m eia-vida sérica). O uso de am inoglicosídios em dose única diária é um a conseqüência prática dessas relações. O utra estratégia é a ad m i­ nistração de doses m ais altas de vancom icina do que aquelas usadas no passado (p. ex., m ais de 2 g/dia para um adulto com função renal norm al) com a finalidade de aum entar a razão ASC/CIM em um es­ forço de m elhorar as taxas de resposta dos pacientes infectados p or S. aureus resistentes à m eticilina (MRSA). Por outro lado, as estratégias posológicas para antibióticos dependentes do tem po ressaltam a m a­ nutenção de concentrações séricas superiores à CIM para 30 a 50% do intervalo entre as doses. Por exemplo, alguns m édicos recom en­ dam infusões prolongadas - ou até m esm o constantes - de alguns antibióticos (3-lactâmicos, com o os carbapenens e os (3-lactâmicos/ inibidores da (3-lactamase para aum entar T > CIM entre as doses. As implicações clínicas dessas relações farm acodinâm icas continuam sendo elucidadas; a sua consideração levou à esquem as posológicos mais racionais de antibacterianos. O Q u a d ro 133.4 resum e as p ro ­ priedades farm acodinâm icas das principais classes de antibióticos.

■ ESTADO DO HOSPEDEIRO

■ QUIMIOTERAPIA EM ASSOCIAÇÃO U m dos princípios da q u im ioterapia an tibacteriana é o de que se deve instituir a quim ioterapia m ais específica possível se a bactéria infecciosa foi identificada. O uso de um único agente com estreito espectro de atividade contra o patógeno dim inui a alteração da flora norm al, lim itando, assim , o crescim ento excessivo de m icrorganis­ m os hospitalares resistentes (p. ex., Candida albicans, enterococos, Clostridium difficile ou MRSA); evita a potencial toxicidade de es­ quem as com m últiplos fárm acos; e reduz o custo. Entretanto, certas circunstâncias, com o as resum idas a seguir, exigem o uso de m ais de um antibacteriano. 1. Prevenção da emergência de m utantes resistentes. M utações es­ pontâneas ocorrem com um a frequência detectável em certos genes que codificam as proteínas-alvo de alguns antibacteria­ nos. O uso desses agentes p ode elim inar a população sensível, selecionar m utantes resistentes no local de infecção e resultar no insucesso da quim ioterapia. Os m utantes resistentes são ge­ ralm ente selecionados quando a CIM do antibacteriano para a

Tratamento e Profilaxia das Infecções Bacterianas

Vários fatores devem ser considerados na determ inação da qu im io ­ terapia antibacteriana. A função im une antibacteriana do hospedeiro é im portante, em particular no que se relaciona com a função opsônico-fagocitária. C om o a m aior parte da defesa do hospedeiro contra infecções bacterianas graves é constituída pelos leucócitos polim orfonucleares, os pacientes com neutropenia devem ser tratados agres­ siva e empi ricam ente com fárm acos bactericidas para a infecção sob suspeita (Cap. 86). De m odo sem elhante, os pacientes que apresen­ tam deficiência da im unidade hum oral (p. ex., na leucem ia linfocítica crônica e no m ielom a m últiplo) e indivíduos com asplenia cirúrgica ou funcional (p. ex., na anem ia falciform e) devem ser tratados empiricam ente para infecções p o r m icrorganism os encapsulados, em especial pneum ococos. A gravidez aum enta o risco de toxicidade de certos antibacteria­ nos para a m ãe (p. ex., a toxicidade hepática p o r tetraciclina), afeta a disposição do fárm aco e sua farm acocinética, b em com o - pelo risco de toxicidade fetal - im põe grave lim itação à escolha de agentes para o tratam ento de infecções. C ertos antibacterianos são contraindicados na gravidez devido à sua segurança ainda não estabelecida (cate­ gorias B e C) ou por serem reconhecidam ente tóxicos (categorias D e X). O Q u ad ro 133.5 resum e a segurança dos fárm acos antibacteria­ nos na gestação. Em pacientes com infecções virais concomitantes, a incidência de reações adversas aos antibacterianos pode ser notavelm ente alta. Por exemplo, os pacientes com m ononucleose infecciosa ou infectados pelo HIV experim entam , respectivam ente, reações cutâneas m uito m ais freqüentes às penicilinas e aos inibidores da síntese de ácido fólico, com o o SMX-TMP. Além disso, a idade, o sexo, a herança racial, a constituição ge­ nética, o uso concom itante de fárm acos e a capacidade excretória do

P ode d e se m p e n h a r papel im p o rta n te n a escolha e dosagem do a n tim ic ro b ia n o . O s p acien tes com su sp eita de m eningite devem re ce b er fárm aco s que c ru za m a b a rre ira h em a to liq u ó ric a ; além disso, em razão d a relativa escassez de fagócitos e o p so n in a s no local de infecção, os agentes devem ser bactericid as. O s agentes (3-lactâm icos c o n stitu e m a base da tera p ia p a ra a m aio ria d e s­ sas infecções, ap esar de n ã o a tin g ire m c o n c e n tra ç õ e s elevadas n o LCS. Sua eficácia d eco rre do a u m e n to da p e rm e ab ilid a d e das b arreiras h em atencefálica e h e m a to liq u ó ric a a m oléculas hidrofílicas d u ra n te a inflam ação, bem co m o das baixas concentrações bactericidas m ín im as (CBM ) p ara a m aio ria dos m icro rg an ism o s infecciosos. A vegetação, o principal local de infecção na endocardite bac­ teriana, tam bém é um foco protegido dos m ecanism os de defesa norm ais do hospedeiro. O tratam en to antibacteriano deve ser bactericida, sendo o agente selecionado adm inistrado p or via parenteral durante longo período e em doses capazes de erradicar o m icrorga­ nism o infectante. De m odo sem elhante, a osteomielite envolve um local resistente à rem oção opsônico-fagocitária das bactérias infectantes; além disso, o osso avascular (seqüestro) representa um corpo estranho que se opõe aos m ecanism os norm ais de defesa do h o sp e­ deiro. A prostatite crônica é dificílim a de curar, pois a m aioria dos antibióticos não penetra os capilares que irrigam a próstata, especial­ m ente na ausência de inflam ação aguda. As infecções intraoculares, em especial a endoftalm ite, tam bém são de difícil tratam ento, porque os capilares retinianos desprovidos de fenestração im pedem a pene­ tração no vítreo do fárm aco presente no sangue. A inflam ação p o u ­ co altera essa barreira. Assim, em m uitos casos, a introdução direta no hu m o r vítreo é necessária. A penetração direta do fárm aco em abscessos é geralm ente fraca, e as condições locais (p. ex., pH baixo ou a presença de enzim as que o hidrolisam ) podem antagonizar sua atividade antibacteriana. Por outro lado, as infecções do trato urinário (ITU ) são, q u a n ­ do lim itadas à bexiga, relativam ente fáceis de curar, em parte devi­ do ao fato de que as concentrações da m aioria dos antibióticos são m ais altas na urin a que no sangue. C om o o sangue é o líquido de referência habitual para a definição da sensibilidade (Fig. 133.2), m esm o m icrorganism os considerados resistentes a concentrações séricas podem ser sensíveis às concentrações obtidas na urina. No caso de fárm acos utilizados apenas no tratam ento das ITU, com o os antissépticos do trato urin ário nitro fu ran to ín a e sais de m etenam ina, usam -se as concentrações u rinárias alcançáveis para determ inar a sensibilidade.

1141

QUADR0133.5

Agentes antibacterianos na gravidez

Agentes Antibacteriano (Categoria de risco para gravidez3)

Toxicidade na gravidez

Recomendações

Aminoglicosídios (C/D)

Possível toxicidade para o oitavo par craniano

Cautela3

Cloranfenicol (C)

Síndrome cinzenta no recém-nato

Cautela no termo

Fluoroquinolonas (C)

Artropatia em animais imaturos

Cautela

Claritromicina (C)

Teratogenia em animais

Contraindicada

Ertapeném (B)

Baixo peso em animais

Cautela

Estolato de eritromicina (B)

Hepatite colestática

Contraindicado

Imipeném/cilastatina (C)

Toxicidade em alguns animais prenhes

Cautela

Linezolida (C)

Toxicidade embrionária e fetal em ratos

Cautela

Meropeném (B)

Desconhecida

Cautela

Metronidazol (B)

Nenhuma conhecida, mas é carcinogênico em ratos

Cautela

Nitrofurantoína (B)

Anemia hemolítica em recém-natos

Cautela; contraindicada no termoc

Quinupristina/dalfopristina (B)

Desconhecida

Cautela

Sulfonamidas (C/D)

Hemólise no recém-nato com deficiência de G6PDd; kernicterus no recém-nato

Cautela; contraindicadas no termoc

Telavancina (C)

Desconhecida (desenvolvimento adverso em animais)

Teste de gravidez antes do uso

Tetraciclinas/tigeciclina (D)

Manchas nos dentes, inibição do crescimento ósseo no feto; hepatotoxicidade

Contraindicadas

Vancomicina (C)

Desconhecida

Cautela

^Categoria A: Estudos controlados em mulheres não demonstraram qualquer risco para o feto; a possibilidade de prejuízo fetal parece ser remota. Categoria B: (1) Estudos de reprodução em animais não demonstraram qualquer risco fetal, porém não foram conduzidos estudos controlados em mulheres grávidas ou (2) estudos de reprodução em animais demonstraram um efeito adverso (outro além de uma diminuição da fertilidade) que não foi confirmado em estudos controlados de mulheres no primeiro trimestre de gestação (e não há nenhuma evidência de risco nos outros trimestres). Categoria C: Estudos em animais revelaram efeitos adversos no feto (teratogênicos, embriocidas ou outro efeito), porém não foram conduzidos estudos clínicos em mulheres. 0 fármaco só deve ser administrado se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto. Categoria D: Há evidências positivas de risco fetal humano, porém os benefícios do uso em mulheres grávidas podem ser aceitáveis (p. ex., se houver necessidade do fármaco em uma situação potencialmente fatal ou para alguma doença grave para a qual fármacos mais seguros não podem ser usados ou não são efetivos. °Uso apenas para indicação clínica bem definida, na ausência de alternativa apropriada. “Ver Crider etal., 2009. "G6PD, gIicose - 6-f osfato desidrogenase.

bactéria infectante está p erto dos níveis atingidos no soro ou nos tecidos e/ou quando as características do local de infecção lim itam o acesso ou a atividade do agente. Entre os exem plos m ais com uns, estão a rifam picina para os estafilococos, o imipeném para a Pseudomonas e as fluoroquinolonas para estafi­ lococos e Pseudomonas. Variantes estafilocócicas de colônias pequenas resistentes aos am inoglicosídios surgem tam bém d u ­ rante a m onoterapia com esses antibióticos. Um segundo agen­ te antibacteriano com m ecanism o de ação diferente daquele do prim eiro deve ser acrescentado em um a tentativa de prevenir a em ergência de m utantes resistentes (p. ex., im ipeném m ais um am inoglicosídio ou um a fluoroquinolona nas infecções sistê­ m icas p or Pseudomonas). E ntretanto, com o surgiram m utantes resistentes após a quim ioterapia em com binação, tal a borda­ gem nem sem pre é bem -sucedida. 2. A tividade sinérgica ou aditiva. Envolve a d im inuição da CIM ou da CBM de um ou de todos os fárm acos testados em co m ­ binação contra um a d eterm in ad a bactéria. Na sinergia, cada agente é m ais ativo quando com binado a um segundo do que seria isoladam ente, e a atividade dos fárm acos com binados é, assim , m aior do que a som a das atividades individuais de cada um . Em um a associação aditiva, a atividade com binada dos fárm acos é igual à som a de suas atividades individuais. E ntre os m elhores exem plos de efeitos sinérgico ou aditivo, c o nfirm ado tan to in vitro q u a n to p o r estudos em anim ais, está a m aior atividade bactericida de certas com binações de (3-lactâmicos com am inoglicosídios c o n tra enterococos, es­ treptococos viridans e P. aeruginosa. As atividades sinérgica ou aditiva dessas com binações tam bém foram dem onstradas para

isolados selecionados de bactérias G ram -negativas entéricas e estafilococos. A com binação de sulfam etoxazol e trim e to p ri­ m a tem atividade sinérgica o u aditiva contra m uitas bactérias G ram -negativas entéricas. A m aio ria das outras com binações de antim icrobianos apresenta atividade indiferente (p. ex., a com binação não é melhor do que o m ais ativo dos dois a n ti­ m icrobianos usado isoladam ente), e algum as com binações (p. ex., penicilina m ais tetraciclina contra o pneum ococo) podem ser antagonistas (p. ex., a com binação é pior do que qualquer um dos fárm acos isoladam ente). 3. Terapia dirigida contra m últiplos patógenos em potencial. Em certas infecções, suspeita-se de u m a m istu ra de patógenos ou o paciente está criticam ente e n ferm o com
■ TRATAMENTO EMPÍRICO Na m aioria das situações, a terapia antibacteriana é iniciada antes da identificação de um determ inado patógeno bacteriano. A escolha do agente é dirigida pelos resultados de estudos que já identificaram o patógeno habitual naquele local ou contexto clínico, po r considera­

ções farm acodinâm icas e pelo perfil de resistência dos possíveis p a ­ tógenos de um hospital ou área geográfica em particular. As situações em que esse tipo de tratam ento é indicado são: 1. Infecção ameaçadora à vida. Q u alq u er suspeita de infecção b acteriana deve ser tratada presuntivam ente q u ando u m p a ­ ciente tem um a doença potencialm ente fatal. A terapia costu­ m a ser iniciada com m ais de um agente e m ais tarde ajustada contra um patógeno específico, caso este seja identificado d e ­ pois. Já se d em onstrou consistentem ente que o tratam ento pre ­ coce com um regim e antim icrobiano eficaz m elhora as taxas de sobrevivência. 2. Tratamento de infecções adquiridas na comunidade. Na m aioria das situações, é apropriado tratar sem a obtenção de culturas as infecções que não am eaçam a vida. Tais casos envolvem p a ­ cientes am bulatoriais e incluem infecções respiratórias altas e baixas adquiridas na com unidade, cistite, celulite ou infecção local de feridas, uretrite e prostatite. E ntretanto, se qualquer um a dessas infecções recai ou não responde ao tratam ento ini­ cial, devem -se em pregar todos os esforços para obter culturas que orientem um novo tratam ento.

ESCOLHA DA TERAPIA ANTIBACTERIANA

REAÇÕES ADVERSAS As reações adversas aos fárm acos são frequentem ente classificadas, conform e o seu m ecanism o, com o relacionadas com a dose (“tóxi­ cas”) ou com o imprevisíveis. As reações im previsíveis são idiossin­ crásicas ou alérgicas. As reações d ependentes da dose incluem a nefrotoxicidade induzida p o r am inoglicosídios, a trom bocitopenia induzida pela linezolida, as convulsões induzidas p o r penicilinas e as reações anafilactoides induzidas pela vancom icina. M uitas des­ sas reações podem ser evitadas pela redução da dose em pacientes com com prom etim ento da função renal, lim itan d o a duração do tratam ento ou reduzindo a velocidade da adm inistração. As reações adversas aos antibacterianos são um a causa com um de m orbidade, im plicando a necessidade de alterar o tratam en to e m aiores gastos, além de resultarem ocasionalm ente em m orte. O s idosos, em geral

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Os antim icrobianos são um a causa com um dessas interações. O Q u a ­ d ro 133.8 cita as interações m ais com uns e m ais bem docum entadas de antibacterianos com outros fárm acos, além de caracterizar a sua relevância clínica. A coadm inistração de outros fárm acos dispostos aos pares no q uadro não necessariam ente acarreta conseqüências adversas de im portância clínica em todos os casos. A inform ação for­ necida no Q uadro 133.8 destina-se apenas a alertar sobre a possibili­ dade de um a interação. Fontes adicionais devem ser consultadas para identificar as opções apropriadas. P ara u m a discussão m ais d e ta lh a ­ d a sobre as interações m edicam entosas, v er o Cap. 5.

■ MACROLÍDIOS E CETOLÍDIOS A eritrom icina, a claritrom icina e a telitrom icina inibem a CYP3A4, a enzim a do P450 hepático que m etaboliza m uitos fárm acos. Em cerca de 10% dos pacientes recebendo digoxina, as concentrações aum entam significativam ente quando a eritrom icina ou a telitrom i­ cina são coadm inistradas, aum ento que pode levar à toxicidade por digoxina. A azitrom icina tem pouco efeito sobre o m etabolism o de outros fármacos. M uitos fárm acos, com o os antifúngicos azois, tam bém podem aum entar as concentrações séricas de eritrom icina, levando ao p ro ­ longam ento do intervalo Q T e a u m au m en to de cinco vezes na taxa de m ortalidade. Tal exem plo serve com o um lem brete de que o verdadeiro significado de um a interação m edicam entosa pode ser pouco perceptível e, ainda assim , profundo, sendo im portante um a m eticulosa atenção à evolução da literatu ra sobre a segurança dos m edicam entos.

■ QUINUPRISTINA/DALFOPRISTINA São inibidoras de CYP3A4. Suas interações com outros fárm acos assem elham -se às da eritrom icina.

■ LINEZOLIDA Inibe a m onoam inoxidase. Deve-se evitar a sua adm inistração con­ com itante com sim paticom im éticos (p. ex., fenilpropanolam ina) ou alim entos com alto teor de tiram ina. H á m uitas descrições de sín ­ drom es serotoninérgicas após a coadm inistração de linezolida com inibidores seletivos da recaptação de serotonina.

■ TETRACICLINAS A interação m ais im portante que envolve as tetraciclinas é a redução na absorção desses fárm acos q u ando coadm inistrados com cátions bi e trivalentes, com o antiácidos, com postos de ferro ou laticínios.

■ SULFONAMIDAS As sulfonam idas, com o o SMX-TMP, au m en tam o efeito hipoprotrom binêm ico da varfarina p o r inibição de «eu m etabolism o e des­ locam ento de sua ligação com as proteínas. Essa interação constitui um a causa relativam ente com um de sangram ento em pacientes que tam bém tom am varfarina, e a incidência pode estar aum entada com o uso m ais freqüente do SM X-TM P para tratam en to das infecções adquiridas na com unidade causadas p o r MRSA.

■ FLUOROQUINOLONAS A quelação de todas as fluoroquinolonas p o r cátions divalentes e trivalentes leva a um a redução significativa de sua absorção. Relatos esparsos de casos indicam que as quinolonas tam bém podem p oten­ cializar os efeitos da varfarina, m as isso não foi observado n a m aioria dos estudos controlados. O s pacientes que recebem glicocorticoides correm risco aum entado de ru p tu ra de tendões.

Tratamento e Profilaxia das Infecções Bacterianas

As infecções para as quais há, entre os fárm acos de escolha, agentes antibacterianos específicos estão detalhadas no Q u a d ro 133.6. Não se fez qualquer tentativa de incluir todas as possíveis situações em que os antibacterianos devem ser utilizados. U m a discussão m ais de­ talhada sobre bactérias específicas e as infecções causadas po r elas pode ser encontrada em outros capítulos deste livro. A escolha do tratam ento antibacteriano envolve cada vez m ais um a avaliação da resistência adquirida pelos principais patógenos m icrobianos aos agentes a ntim icrobianos disponíveis para o seu tratam ento. As taxas de resistência são dinâm icas (Q uadro 133.6), elevando-se ou dim inuindo em resposta à pressão am biental p ro m o ­ vida pelo uso dos antibióticos. Por exem plo, o uso aum entado das fluoroquinolonas na com unidade está associado a a taxas crescentes de resistência às quinolonas entre as cepas adquiridas na com unidade de S. pneum oniae, E. coli, Neisseria gonorrhoeae e K. pneum oniae. A resistência às fluoroquinolonas em ergiu tam bém rapidam ente entre os isolados nosocom iais de S. aureus e Pseudomonas spp., à m edida que aum entou o uso hospitalar desta classe de fárm acos. É im p o rtan ­ te observar que, em m uitos casos, as am plas variações das tendências m undiais de resistência aos antibióticos podem não se refletir nos va­ lores registrados nos hospitais dos EUA. Por isso, o fator m ais im por­ tante na escolha do tratam ento inicial de um a infecção n a qual não se conhece a sensibilidade do(s) patógeno(s) específico(s) é a posse de inform ações sobre as taxas de resistência locais. Estas inform ações podem ser obtidas nos laboratórios locais de m icrobiologia clínica, no “antibiogram a” hospitalar anual, nas secretarias de saúde estadu­ ais ou em publicações dos C enters for Disease C ontrol and Preven­ tion (p. ex., Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings; www. cdc. gov/ncidod/dhqp/ar.html).

os acom etidos p or infecções m ais graves, podem ser especialm ente propensos a certas reações adversas. As reações adversas de m aior relevância clínica aos fárm acos antibacterianos com uns estão listadas no Q u ad ro 133.7. P ara u m a discussão m ais d etalh ad a sobre as rea­ ções farm acológicas adversas, ver o Cap. 5.

1143

QUADR0133.6

Infecções para as quais os agentes antibacterianos específicos entre os fármacos de escolha

Agente

Infecções

Patógenos comuns (taxa de resistência, %)a

Penicilina G

Sífilis, framboesia, leptospirose, infecções por estreptococos dos grupos A e B, infecções pneumocócicas, actinomicose, infecções orais e periodontais, meningite meningocócica e meningococemia, endocardite por estreptococos viridans, mionecrose por clostrídios, tétano, carbúnculo, febre da mordedura do rato, infecções por Pasteurella multocida e erisipeloide (Erysipelothrix rhusiopathiae)

Neisseria meningitidtf (interm ediária/15 a 30; resistente, 0; variação geográfica)

Salmonelose, otite média aguda, meningite e epiglotite por Haemophilus influenzae, meningite por Listeria monocytogenes, ITU por Enterococcus

Escherichia coli (37) H. influenzae (35) Salmonella spp.b (30 a 50, variação geográfica) Enterococcus spp. (24) S. aureus (46; MRSA) Staphylococcus epidermidis (78; MRSE) P. aeruginosa (6)

Ampicilina, amoxicilina

faecalis

Nafcilina, oxacilina

Endocardite e bacteremia por Staphylococcus aureus (não MRSA)

Piperacilina mais tazobactam

Infecções intra-abdominais (bacilos Gram-negativos entéricos facultativos mais anaeróbios estritos); infecções causadas por flora mista (pneumonia de aspiração, úlceras do pé diabético); infecções causadas por

Cefazolina

ITU por £ coli, profilaxia cirúrgica, bacteremia e endocardite por S. aureus (não MRSA)

Cefoxitina, cefotetana

Infecções intra-abdominais e doença inflamatória pélvica

Ceftriaxona

Infecções gonocócicas, meningites pneumocócicas, endocardite por estreptococos viridans, salmoneloses e febre tifoide, infecções adquiridas no hospital causadas por bacilos entéricos Gram-negativos facultativos não pseudomônicos S. pneumoniae (intermediária, 16; resistente, 0)

3

Estreptococos viridans (intermediária, 15 a 30; resistente, 5 a 10)

Streptococcus pneumoniae (intermediária, 23; resistente, 17)

Pseudomonas aeruginosa

Ceftazidima, cefepima

Infecções adquiridas no hospital causadas por bacilos entéricos Gram-negativos facultativos e Pseudomonas

E. coli (7) S. aureus (46; MRSA) Bacteroides fragilis (12) S. pneumoniae (intermediária; 16; resistente, 0) E. coli e Klebsiella pneumoniae (1; produtoras de ESBL)

P aeruginosa (16) (Ver ceftriaxona para os produtores de ESBL)

Doenças Infecciosas

Imipeném, meropeném

Infecções intra-abdominais, infecções adquiridas no hospital (não MRSA), infecções causadas por Enterobacter spp. e bacilos Gram-negativos produtores de ESBL

P. aeruginosa (6) Acinetobacter spp. (35)

Aztreonam

Infecções adquiridas no hospital causadas por bacilos Gram-negativos facultativos e Pseudomonas em pacientes alérgicos à penicilina

P. aeruginosa (16)

Vancomicina

Bacteremia, endocardite e outras infecções graves decorrentes de MRSA; meningite pneumocócica, colite pseudomembranosa associada a antibióticosd

Enterococcus spp. (24)

Daptomicina

Infecções porVRE; bacteremia por MRSA

Raros

Gentamicina, amicacina, tobramicina

Combinadas com penicilina para as endocardites estafilocócicas, enterocócicas ou por estreptococos viridans; combinadas com um p-lactâmico para as bacteremias por Gram-negativos; pielonefrites

Gentamicina. £ coli (6)

Eritromicina, claritromicina, azitromicina

Infecções por Legionella, Campylobacter e Mycoplasma, PAC; faringite por estreptococos do grupo A em pacientes alérgicos à penicilina, angiomatose bacilar (Bartonella henselae)] infecções gástricas causadas por Helicobacter pylorr, infecções por Mycobacterium avium-intracellulare

Clindamicina

Infecções graves e invasivas por estreptococos do grupo A, infecções causadas por anaeróbios estritos; infecções causadas por estafilococos sensíveis

Doxiciclina, minociclina

Exacerbações bacterianas agudas de bronquite crônica, granuloma inguinal, brucelose (com estreptomicina), tularemia, mormo, melioidose, infecções por espiroquetas causadas por Borrelia (doença de Lyme e febre recorrente; doxiciclina), infecções causadas por Vibrio vulnificus, algumas infecções por Aeromonas, infecções causadas por Stenotrophomonas (minociclina), peste, erliquiose, infecções por clamídias (doxiciclina), infecções granulomatosas da pele causadas por Mycobacterium marinum (minociclina), infecções por riquétsias, PAC leve, infecções da pele e tecidos moles causadas por cocos Gram-positivos (infecções por CA-MRSA, leptospirose, sífilis, actinomicose no paciente alérgico à penicilina).

P aeruginosa (17) Acinetobacter spp. (32) S. pneumoniae (28) Streptococcus pyogenei (0 a 10; variação geográfica)

H. pylori1(2 a 20; variação geográfica) S. aureus (nosocomial = 58; CA-MRSA = 10b)

S. pneumoniae (17) MRSA (5)

(Continua)

114 4

QUADRO 133.6

Infecções para as quais os agentes antibacterianos específicos entre os fármacos de escolha (Continuação)

Agente

Infecções

Patógenos comuns (taxa de resistência, %)a

Sulfametoxazol-trimetopri ma

ITU adquiridas na comunidade; infecções da pele e tecidos moles por S. aureus (CA-MRSA)

MRSA (3)

£ coli (19)

Sulfonamidas

Infecções por Nocardia, hanseníase (dapsona, uma sulfona) e toxoplasmose (sulfadiazina)

Desconhecida

Ciprofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino

PAC (levofloxacino e moxifloxacino); ITU; gastrenterite bacteriana, infecções por Gram-negativos entéricos adquiridas no hospital; infecções por Pseudomonas (ciprofloxacino e levofloxacino)

S. pneumoniae (1) E. coli (13) P. aeruginosa (23) Salmonella spp. (10 a 50; variação geográfica) Neisseria gonorrhoeaê (0 a 5; fora da costa oeste dos EUA; 10 a 15 na Califórnia e no Havaí; 20 a 70 na Ásia, Inglaterra e País de Gales)

Rifampicina

Infecções estafilocócicas de corpos estranhos, em combinação com outros agentes antiestafilocócicos; pneumonia por Legionella

Os estafilococos rapidamente desenvolvem resistência durante a monoterapia com rifampicina

Metronidazol

Bactérias Gram-negativas anaeróbias estritas (Bacteroides spp.y, abscessos pulmonares, cerebrais ou abdominais; vaginose bacteriana; doença por Clostridium difficile associada a antibióticos

Desconhecida

Linezolida

VRE; infecções da pele e dos tecidos moles por estafilococos (CA-MRSA)

Raros

Polimixina E (colistina)

Infecções adquiridas no hospital decorrentes de bacilos Gram-negativos resistentes a todos os outros quimioterápicos: P aeruginosa, Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia

Desconhecida

Quinupristina/dalfopristina

VRE

£ faecalis resistente à vancomicina*5(100) £ faecium resistente à vancomicina (10)

Mupirocina

Aplicação tópica nas narinas para erradicar o S. aureus de portadores

Desconhecida

aA menos que especificado de outro modo, as taxas de resistência são baseadas em todos os isolados testados em 2008 no laboratório de microbiologia clínica do Virginia Commonwealth University Medicai Center. As taxas são compatíveis com as descritas pelo National Nosocomial Infections Surveillance System (Am J Infect Control 32:470,2004). bDados de fontes bibliográficas recentes. 'Resistência intermediária. dFármaco administrado por via oral para esta indicação. CA-MRSA, S. aureus resistente à meticilina adquirido na comunidade; PAC, pneumonia adquirida na comunidade; MRSA, S. aureus resistente à meticilina; MRSE, S. epidermidis resistente à meticilina; ITU, infecção do trato urinário; VRE, enterococos resistentes à vancomicina; ESBL, (3-lactamase de espectro ampliado.

■ RIFAMPICINA É um excelente indutor de m uitas enzim as do citocrom o P450 e au­ m enta a depuração hepática de grande n úm ero de fárm acos. Antes de prescrever rifam picina a qualquer paciente, é essencial rever a te­ rapia concom itante com outros fárm acos.

Foi relatado que o m etronidazol provoca um a síndrom e sem elhan­ te àquela causada pelo dissulfiram q u a n d o o indiv íd u o consom e álcool. A verdadeira frequência e a im p o rtân cia dessa reação não são conhecidas, e ela não está bem docum entada; entretanto, os p a ­ cientes para os quais se prescreve o m etronidazol são habitualm ente instruídos a evitar o consum o de álcool. A inibição do m etabolism o da varfarina pelo m etronidazol leva a um aum ento significativo do tem po de protrom bina.

PROFILAXIA DAS INFECÇÕES BACTERIANAS Os antibacterianos têm seu uso ocasionalm ente indicado em pacien­ tes que não apresentam evidência de infecção, m as que se expuseram ou podem vir a ser expostos a patógenos bacterianos em circunstân­ cias que constituem grande risco de infecção. Os princípios básicos da profilaxia antim icrobiana são: (1) o risco ou potencial gravidade da infecção devem superar o risco dos efeitos colaterais do antibac­ teriano, (2) o antibacteriano deve ser adm inistrado pelo m ais breve período necessário para prevenir as infecções visadas, e (3) o an ti­

Tratamento e Profilaxia das Infecções Bacterianas

■ METRONIDAZOL

bacteriano deve ser adm inistrado antes do período previsto de risco (p. ex., em até 1 h antes da incisão em um a cirurgia eletiva) ou o m ais cedo possível após contato com um indivíduo infectado (p. ex., na profilaxia da m eningite m eningocócica). O Q u a d ro 133.9 lista as principais indicações de profilaxia a n ti­ bacteriana em adultos. O qu ad ro inclui apenas as indicações am pla­ m ente aceitas, baseadas em estudos b em -elaborados ou recom enda­ das p o r especialistas. A profilaxia tam b é m é utilizada m as não tão bem aceita na celulite recorrente associada ao linfedem a, m eningite pneum ocócica recorrente associada à deficiência da im unidade h u ­ m oral ou ao extravasam ento de LCS, d iarré ia dos viajantes, sepse po r G ram -negativos associada à n e u tro p e n ia e perito n ite bacteria­ na esp o n tân ea associada à ascite. T am bém co n stitu i um a prática com um o uso de antib acterian o s em crianças p ara a prevenção da febre reum ática. A m aior utilização da profilaxia antibacteriana é para a preven­ ção das infecções que se seguem aos procedim entos cirúrgicos. Os antibacterianos devem ser a d m in istrad o s antes do procedim ento cirúrgico - e, no caso de cirurgias longas, tam bém durante o proce­ dim ento - para assegurar altas concentrações séricas e teciduais do fárm aco durante a cirurgia. O objetivo é erradicar as bactérias p ro ­ venientes do ar da sala cirúrgica, da pele da equipe cirúrgica ou da própria flora do paciente, que podem co ntam inar a incisão. C om a exceção das cirurgias colorretais, em todos os outros procedim entos cirúrgicos a profilaxia deve ser predom inantem ente voltada contra os estafilococos, sendo a cefazolina o fárm aco m ais com um ente re-

1145

QUADR0133-7

Reações adversas de maior relevância clínica aos antibacterianos mais comuns Evento adverso

Comentários

Alergias em cerca de 1 a 4% dos tratamentos

As cefalosporinas causam alergia em 2 a 4% dos pacientes alérgicos à penicilina. 0 aztreonam é seguro em pacientes alérgicos aos p-lactâmicos

Reações cutâneas não alérgicas

0 “ exantema" por ampicilina é comum em pacientes infectados pelo vírus Epstein-Barr

Diarréia, incluindo a colite por Clostridium difficile (Cap. 129)

—

Reação anafilactoide (“ síndrome do homem vermelho”)

Infundir durante 1 a 2 h

Nefrotoxicidade, ototoxicidade, alergia, neutropenia

Consideradas raras, porém parecem estar aumentando à medida que são usadas doses mais altas

Telavancina

Distúrbio do paladar, urina espumosa, desconforto gastrintestinal

Fármaco novo; o espectro completo de reações adversas não está bem definido

Aminoglicosídios

Nefrotoxicidade (geralmente reversível)

Mais intensa com o tratamento prolongado no idoso ou na insuficiência renal preexistente. Monitorar a creatinina sérica a cada 2 a 3 dias

Ototoxicidade (frequentemente irreversível)

Os fatores de risco são similares aos da nefrotoxicidade; a toxicidade é vestibular e auditiva

^ á rm a c c ) (3-lactâmicos

Vancomicina

Desconforto gastrintestinal

Mais comum com a eritromicina

Ototoxicidade

Altas doses de eritromicina IV

Cardiotoxicidade

Prolongamento do QTc e torsades despointes, especialmente quando inibidores do metabolismo da eritromicina são administrados simultaneamente

Hepatotoxicidade (telitromicina)

Um aviso foi adicionado às bulas (em julho de 2006)

Insuficiência respiratória em pacientes com miastenia gravis (telitromicina)

Um aviso foi adicionado às bulas (em julho de 2006)

Clindamicina

Diarréia, incluindo a colite por C. difficile

—

Sulfonamidas

Reações alérgicas

Exantemas (mais comuns em pacientes infectados pelo HIV); graves reações cutâneas, como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica

Reações hematológicas

Incomuns: consistem em agranulocitose e granulocitopenia (mais comum em pacientes infectados pelo HIV), anemias hemolítica e megaloblástica, trombocitopenia

Macrolídios/cetolídios

Fluoroquinolonas

Doenças Infecciosas

Cristalúria no tratamento com sulfadiazina

Diarréia, incluindo a colite por C. difficile

—

Contraindicadas para uso geral em pacientes com < 18 anos e em gestantes

Parecem seguras no tratamento de infecções pulmonares em crianças com fibrose cística

Efeitos adversos sobre o sistema nervoso central (p. ex., insônia)

—

Outros: alergias, ruptura de tensão, disglicemias, prolongamento do QTc

Raros, embora um aviso para ruptura de tendão tenha sido adicionado à bula

Hepatotoxicidade

Rara

Tinge de alaranjado a urina e os líquidos corporais

Comum

Variados: sintomas gripais, hemólise, insuficiência renal

Incomuns; habitualmente relacionados com a administração intermitente

Metronidazol

Gosto metálico

Comum

Tetraciclinas/glicilciclinas

Desconforto gastrintestinal

Em até 20% com a tigeciclina

Rifampicina

Linezolida Daptomicina

1146

Insuficiência renal

Úlceras esofágicas

Doxiciclina (ingerida pela manhã com líquidos)

Mielossupressão

Após tratamento prolongado

Neurites ocular e periférica

Após tratamento prolongado

Dor ou fraqueza musculares distais

Medidas semanais da creatina fosfoquinase, especialmente em pacientes que também recebem estatinas

QUADRO 1 3 3 .8

Interações medicamentosas dos agentes antibacterianos

I Antibiótico Eritromicina/claritromicina/telitromicina

Quinupristina/dalfopristina Fluoroquinolonas

Interação com

Possíveis conseqüências (significado clínicoa) |

Teofilina

Toxicidade por teofilina (1)

Carbamazepina

Depressão do SNC (1)

Digoxina

Toxicidade por digoxina (2)

Triazolam/midazolam

Depressão do SNC (2)

Ergotamina

Ergotismo (1)

Varfarina

Sangramento (2)

Ciclosporina/tacrolimo

Nefrotoxicidade (1)

Cisaprida

Arritmias cardíacas (1)

Estatinas6

Rabdomiólise (2)

Valproato

Toxicidade por valproato (2)

Vincristina/vimblastina

Neurotoxicidade excessiva (2)

Similar à eritrom icinac Teofilina

Toxicidade por teofilina (2)"

Antiácidos/sucralfato/ferro

Níveis subterapêuticos do antibiótico (1)

Tetraciclina

Antiácidos/sucralfato/ferro

Níveis subterapêuticos do antibiótico (1)

Sulfametoxazol-trimetoprima

Fenitoína

Toxicidade por fenitoína (2)

Metronidazol

Rifampicina

Hipoglicemiantes orais

Hipoglicemia (2)

Varfarina

Sangramento (1)

Digoxina

Toxicidade por digoxina (2)

Etanol

Reações dissulfiram-símiles (2)

Fluoruracila

Supressão da medula óssea (1)

Varfarina

Sangramento (2)

Varfarina

Formação de coágulos (1)

Contraceptivos orais

Gravidez (1) Rejeição (1)

Inibidores da protease do HIV-1

Aumento da carga viral, resistência (1)

Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídios

Aumento da carga viral, resistência (1)

Glicocorticoides

Perda do efeito do esteroide (1)

Metadona

Sintomas de abstinência ao narcótico (1)

Digoxina

Níveis subterapêuticos de digoxina (1)

Itraconazol

Níveis subterapêuticos de itraconazol (1)

Fenitoína

Perda do controle sobre as convulsões (1)

Estatinas

Hipercolesterolemia (1)

Diltiazem

Níveis subterapêuticos de diltiazem (1)

Verapamil

Níveis subterapêuticos de verapamil (1)

S1 = interação bem-documentada com importantes conseqüências clínicas; 2 = interação de frequência incerta, mas de potencial importância clínica. 6A lovastatina e a sinvastatina são as mais afetadas; a pravastatina e a atorvastatina são menos propensas a efeitos clinicamente importantes. cOs antibióticos macrolídios e a quinupristina/dalfopristina inibem a mesma enzima metabólica humana, CYP3A4, razão pela qual se espera que produzam interações similares. "Apenas o ciprofloxacino; o levofloxacino e o moxifloxacino não inibem o metabolismo da teofilina.

Nota: Novas interações são comumente descritas após a comercialização. Consultar as bulas mais recentes para as atualizações. SNC, sistema nervoso central.

com endado. A profilaxia destina-se a prevenir a infecção da incisão ou dos dispositivos im plantados, e não todas as infecções que podem ocorrer durante o período pós-operatório (p. ex., ITU ou p n e u m o ­ nia). O prolongam ento da profilaxia (além de 24 h) apenas altera a flora norm al e favorece infecções p o r m icrorganism os resistentes ao antibacteriano utilizado. A p artir de 2002, foram em pregados esfor­ ços de âm bito nacional nos EUA para reduzir as infecções da incisão cirúrgica iniciados pelo Surgical Infection Prevention Project (SIPP), patrocinado pelos Centers for M edicare e M edicaid Services. Foram em preendidas iniciativas adicionais pelo A m erican College o f Surge ons-N ational Surgical Q uality Im provem ent Program para caracteri­ zar as boas práticas e reduzir as infecções de locais cirúrgicos.

DURAÇÃO DA TERAPIA E FRACASSO DO TRATAMENTO Havia, até recentem ente, pouco incentivo para estabelecer a duração mais apropriada do tratam ento; os pacientes eram instruídos a m an ­ ter, durante 7 ou 10 dias, o tratam en to das infecções m ais com uns. Algum as investigações recentes avaliaram tratam entos de duração mais curta do que aqueles usados no passado, incluindo tratam ento de pacientes com pneum onia adquirida n a com unidade (5 dias). O Q u a d ro 133.10 lista as infecções bacterianas m ais com uns, para as quais já foram estabelecidas diretrizes sobre a duração do tratam ento ou para as quais há experiência clínica suficiente para definir esta duração. O critério de cura definitivo para u m a infecção bacteriana

Tratamento e Profilaxia das Infecções Bacterianas

Ciclosporina/tacrolimo

1147

T QUADR0133.9

P ro fila x ia das infecções b a cte ria n a s em a d u lto s Antibacteriano

Momento ou duração da profilaxia

Lesões cardíacas altamente suscetíveis à endocardite bacteriana (próteses valvares, endocardite prévia, defeito cardíacos congênitos)

Amoxicilina

Antes e depois de outros procedimentos que manuseiam o tecido gengival

Infecções recorrentes por S. aureus

Mupirocina

5 dias (intranasal)

Contacto com paciente que apresenta meningite meningocócica

Rifampicina

2 dias

Fluoroquinolona

Dose única

Feridas por mordedurasb

Amoxicilina/ácido clavulânico (alternativas: amoxicilina, doxiciclina ou moxifloxacino)

3 a 5 dias

Cistite recorrente

Sulfametoxazol-trimetoprima ou uma fluoroquinolona ou nitrofurantoína

3x/semana durante até 1 ano ou após a relação sexual

Limpas (cardíacas, vasculares, neurológicas ou ortopédicas)

Cefazolina (vancomicina)0

Antes e no decorrer do procedimento

Oculares

Combinações tópicas e cefazolina subconjuntival

Durante e ao final do procedimento

Limpas/contaminadas (cabeça e pescoço, cirurgias gastroduodenal ou do trato biliar de alto risco: cesarianas de alto risco; histerectomia)

Cefazolina (ou clindamicina para cabeça e pescoço)

Antes e no decorrer do procedimento

Limpas/contaminadas (histerectomia vaginal ou abdominal)

Cefazolina ou cefoxitina ou cefotetana ou ampicilina-sulbactam

Antes e no decorrer do procedimento

Limpas/contaminadas (cirurgia geniturinária de alto risco)

Fluoroquinolona

Antes e no decorrer do procedimento

Limpas/contaminadas (cirurgia colorretal ou apendicectomia)

Oral: neomicina mais eritromicina ou metronidazol

Antes e no decorrer do procedimento

Sujas3 (ruptura de vísceras)

Cefoxitina ou cefotetana ± gentamicina, clindamicina + gentamicina, ou um outro esquema apropriado dirigido para anaeróbios e aeróbios Gram-negativos

Antes e no decorrer de 3 a 5 dias após o procedimento

Sujas3 (ferida traumática)

Cefazolina

Antes e no decorrer de 3 a 5 dias após o traumatismo

Infecção Clínicas

Cirúrgicas

Parenteral: cefoxitina ou cefotetana ou cefazolina mais metronidazol ou ampicilina-sulbactam

aNestes casos, o uso de agentes antibacterianos constitui, atualmente, na verdade, o tratamento da infecção e não profilaxia. bRecomenda-se a vancomicina apenas em instituições que têm alta incidência de infecções por estafilococos resistentes à meticilina.

Doenças Infecciosas

é a ausência de recidiva quando se suspende o tratam ento. A recidiva é definida com o a recorrência da infecção pelo m esm o m icrorganis­ m o que causou a prim eira infecção. Por isso, a duração da terapia geralm ente deve ser longa o bastante para prevenir a recidiva, m as não excessiva. A extensão do tratam ento além do lim ite de eficácia irá aum entar os efeitos colaterais da m edicação e incentivar a sele­ ção de bactérias resistentes. A arte de tratar as infecções bacterianas reside na capacidade de determ in ar a duração apropriada do tra ta ­ m ento das infecções que não constam das diretrizes estabelecidas. O tratam ento repetido de infecções graves cuja terapia inicial fracassou costum a exigir o uso prolongado (> 4 sem anas) de antibacterianos em associação.

ESTRATÉGIAS PARA OTIMIZAR 0 USO DE ANTIMICROBIANOS O uso de antibióticos nem sem pre é “racional” e é fácil entender p o r­ quê. O diagnóstico de infecção bacteriana é frequentem ente incerto, os pacientes podem esperar ou exigir o uso de antim icrobianos nesta situação m elindrosa, enquanto os m édicos desejam fornecer um tra ­ tam ento efetivo, m esm o quando a etiologia perm anece incerta. Além disso, as taxas de resistência de m uitos patógenos bacterianos estão sem pre m udando, e até m esm o os especialistas p odem não concor­

1148

dar sobre o tratam ento apropriado ou o significado clínico da resis­ tência em alguns patógenos. C onsequentem ente, os pesquisadores relatam que, em cerca de 50% das vezes, o uso de antibióticos é de algum a form a “inapropriado”. Afora o ônus financeiro de usar des­ necessariam ente antibióticos sobrem aneira caros, h á outros custos m ais sérios, associados ao excesso de m orbidade, determ inado por superinfecções, com o a doença p o r C. difficile, p or reações adversas aos fárm acos, p o r interações m edicam entosas e pela seleção de m i­ crorganism os resistentes. É cada vez m ais evidente que estes custos contribuem de form a substancial para os custos gldbais do tratam en ­ to médico. Em um a época em que há, em com paração com o que ocorria no passado, m enos antibióticos novos e n trando no m ercado global, m uito se tem escrito sobre a contínua elevação das taxas de m icror­ ganism os resistentes, suas causas e as soluções. A m ensagem parece bem clara: se quiserm os retardar ou reverter a tendência à resistência, o uso dos antim icrobianos antigos e novos deverá ser m ais judicioso, e os esforços envidados no controle de infecções, m ais efetivos. A expressão gestão de antibióticos é usada p ara descrever a nova atitude que deve ser adotada em relação aos antibacterianos, para preservar a sua utilidade, e os hospitais têm sido incentivados p or organizações

r QUADRO 133.10

Duração do tratamento das infecções bacterianas

| Duração do tratamento

infecções

Dose única

Uretrite gonocócica, faringite estreptocócica (penicilina G benzatina), sífilis primária e secundária (penicilina G benzatina)

3 dias

Cistite em mulheres jovens, diarréia adquirida na comunidade ou em viagens

3 a 10 dias

Pneumonia adquirida na comunidade (3 a 5 dias), meningite adquirida na comunidade (pneumocócica ou meningocócica), diarréia associada a antibiótico (10 dias), enterite por Giardia, celulite, epididimite

2 semanas

Úlcera péptica associada a Helicobacter pylori, neurossífilis (penicilina IV), endocardite por estreptococos viridans sensíveis à penicilina (penicilina mais um aminoglicosídio), infecção gonocócica disseminada com artrite, pielonefrite aguda, bacteremia por S. aureus associada a cateter e não complicada

3 semanas

Doença de Lyme, artrite séptica (não gonocócica)

4 semanas

Prostatites aguda e crônica, endocardite infecciosa (por estreptococos resistentes a penicilina)

> 4 semanas

Osteomielites aguda e crônica; endocardite por S. aureus, infecções associadas a corpos estranhos (infecções de próteses valvares e articulares), colite pseudomembranosa recidivante.

do alguns esforços de aperfeiçoam ento. A estratégia de “ciciar” ou fazer a rotação de antibióticos n ão se m o stro u eficaz, p orém o u ­ tras estratégias, com o a de reduzir a d uração do tratam ento, podem m o strar-se prom issoras. A adoção de o u tras estratégias baseadas em evidências p ara aperfeiçoar o uso de antim icrobianos pode ser a m elhor m aneira de reter a utilidade dos com postos existentes. Por exemplo, o tratam en to em pírico a p ropriado do paciente gravem en­ te doente com um ou m ais agentes de am plo espectro é im portante p ara a u m e n tar as taxas de sobrevivência, m as o tratam e n to po d e ser com frequência sim plificado pela tro ca p o r um agente de m enor espectro ou m esm o p o r um fárm aco oral, depois que os resultados da cu ltu ra e do antib io g ram a estiverem disponíveis. E m bora haja a com preensível ten tação de n ão alterar u m tratam e n to em pírico de am plo espectro eficaz, a tro ca p o r um agente m ais específico, qu an d o o estado clínico do paciente te n h a ap resentado m elhora, não com prom eterá o resultado final. U m a área de pesquisas ativas e prom issoras inclui o em prego de ciclos m ais cu rto s de an tibiotico­ terapia, talvez o rientado p o r m arcadores de infecção, com o as co n ­ centrações de procalcitonina. M uitos antibióticos o u tro ra forneci­ dos p o r 7 a 14 dias p o d em ser agora usados p o r 3 a 5 dias sem perda aparente da eficácia n e m au m en to das taxas de recidivas (Q uadro 133.10). Os tratam en to s de d uração m ais curta, u m a vez co m p ro ­ vados serem tão efetivos q u a n to os de m aio r duração, oferecem a opo rtu n id ad e de d im in u ir o uso global de fárm acos e p o d em resul­ tar em dim inuição da resistência. A adoção de novas diretrizes que indiquem tratam entos m ais cu rto s evitará com plicações e despesas desnecessárias, bem com o prolongará a vida útil destes valiosos fár­ m acos, talvez sem prejudicar a assistência aos pacientes.

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Tratamento e Profilaxia das Infecções Bacterianas

profissionais a im plem entar program as de gestão de antim icrobianos m ultidisciplinares. Esses program as visam m elhorar a qualidade da assistência a pacientes, adotando práticas m ais apropriadas em n í­ vel local para garantir que os agentes antim icrobianos sejam usados apenas quando necessário, nas doses e na duração m ais apropriadas. Em bora os novos antim icrobianos representem inegáveis e im p o r­ tantes avanços no tratam ento, m uitos não têm n e n h u m a vantagem sobre os agentes m ais antigos e de m enor custo. C om raras exceções, verifica-se que os novos fárm acos não são m ais eficazes que os anti­ gos antibióticos com os quais são com parados em ensaios controla­ dos, a despeito da “alta prevalência de resistência” frequentem ente alardeada para valorizar as vantagens do novo antibiótico sobre os antigos tratam entos. As seguintes sugestões destinam -se a fornecer algum a o rien ta ­ ção no labirinto de antibióticos. Prim eiro, há um a avaliação objetiva disponível sobre os m éritos dos novos e dos antigos fárm acos. Refe­ rências online, com o o website da Johns H opkins (www.hopkins-abxguide.org), oferecem inform ações atualizadas e práticas a respeito de antim icrobianos e esquem as de tratam ento. Há, disponíveis na Infectious Diseases Society o f A m erica (www.idsociety.org), diretrizes de conduta baseada em evidências p ara o tratam en to da m aior parte das infecções. Além disso, existem textos especializados disponíveis on Une, com o Principies a nd Practice o f Infectious Diseases. Segundo, os clínicos devem se sen tir bem usando os poucos fárm acos reco ­ m endados p o r especialistas in d ep e n d en te s e organizações profis­ sionais, bem com o resistir à tentação de utilizar fárm acos novos, a m enos que as vantagens sejam claras. U m novo antibacteriano com “m aior espectro e m aior potência”, ou com um a “razão m ais alta e n ­ tre a concentração sérica e a C IM ” não terá necessariam ente m aior eficácia clínica. Terceiro, os clínicos devem fam iliarizar-se com os perfis locais de sensibilidade bacteriana, que estão disponíveis em “antibiogram as” anuais publicados p o r laboratórios de m icrobiolo­ gia clínica dos hospitais. Pode ser desnecessário utilizar um novo fárm aco com “m aior atividade co n tra P. aeruginosa” se esse patóge­ no for encontrado raram ente ou se m antiver total sensibilidade aos fárm acos m ais antigos. Q uarto, m an ter um a atitude céptica em rela­ ção às alegações dos fabricantes é ainda o m ais certo. Por exem plo, a elevação das taxas de resistência do S. pneum oniae à penicilina já foi usada para prom over o uso de fárm acos de m aior espectro, notavel­ m ente o de fluoroquinolonas. E ntretanto, exceto em pacientes com m eningite, a am oxicilina é ainda eficaz p ara as infecções causadas po r estas cepas “resistentes à penicilina”. Por fim , com respeito ao tratam ento antibacteriano de pacientes internados, estão sob e stu ­

1149

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SEÇÃO 5

Doenças Causadas por Bactérias Gram-Positivas

CA PÍ T UL O

134

Infecções Pneumocócicas C David Goldblatt Katherine L. 0 ’Brien No final do século XIX, Louis Pasteur, trabalhando na França, e George Sternberg, um m édico do exército norte-am ericano, foram os prim eiros a identificar pares de m icrococos no sangue de coelhos, após a injeção de saliva hum ana. O im portante papel desses m icro ­ cocos na doença h u m an a não foi reconhecido naquela época. Por volta de 1886, quando o m icrorganism o foi designado com o “pneum okokkus” e Diplococcus pneum oniae, o pneum ococo já tinha sido isolado p or m uitos pesquisadores independentes, e o seu papel na etiologia da pneum onia era bem conhecido. Na década de 1930, a pneum onia foi a terceira causa principal de m orte nos Estados U ni­ dos (depois da doença cardíaca e do câncer) e foi responsável p or cerca de 7% de todas as m ortes tanto nos EUA quanto n a Europa. E m bora a pn eu m o n ia fosse causada p o r n um erosos patógenos, a pneum onia lobar - um padrão m ais provavelm ente produzido pelo pneum ococo - respondeu p o r cerca da m etade de todas as m ortes p or pneum onia nos EUA, em 1929. Em 1974, o m icrorganism o foi reclassificado com o Streptococcus pneumoniae.

Figura 134.1 Pneumococos crescendo em ágar sangue, ilustrando a a-hemólise e a sensibilidade à optoquina (zona ao redor do disco de optoquina). Detalhe: Coloração de Gram, ilustrando os diplococos Gram-positivos. (Fotografias com cortesia de Paul Turner, Shoklo Malaria Research Unit, Thailand.)

■ MICR0BI0L0GIA Agente etiológico Os pneum ococos são bactérias G ram -positivas esféricas do gênero Streptococcus. D entro desse gênero, a divisão celular ocorre ao longo de um único eixo, e as bactérias crescem em cadeias ou pares - ex­ plicando o nom e Streptococcus, do grego streptos, que significa “to r­ cido”, e kokkos, que significa “baga”. São reconhecidas pelo m enos 22 espécies de estreptococos, que ainda são divididas em grupos, com base em suas propriedades hemolíticas. O S. pneum oniae pertence ao grupo a-hem olítico, que produz um a cor esverdeada em ágar sangue, devido à redução do ferro da hem oglobina (Fig. 134.1). As bactérias são exigentes e crescem m elhor em C 0 2 a 5%, p orém necessitam de um a ponte de catalase (p. ex., sangue) para o seu crescim ento em pla­ cas de ágar, onde desenvolvem colônias m ucoides (lisas/brilhantes). Os pneum ococos sem cápsula pro d u zem colônias com superfície rugosa. Ao contrário de outros estreptococos a -hem olíticos, o seu crescim ento é inibido na presença de opto q u in a (cloridrato de etil hidrocupreína) e são solúveis em bile. Em com um com outras bactérias G ram -positivas, os p n e u m o ­ cocos possuem um a m em brana celular abaixo da parede celular, a qual, por sua vez, é recoberta po r um a cápsula de polissacarídio. Os pneum ococos são divididos em sorogrupos ou sorotipos, com base na estrutura polissacarídica capsular, identificada com antissoros policlonais de coelho; ocorre intum escim ento das cápsulas na presença de antissoro específico (reação de Quellung). Os 91° e 92° sorotipos, 6C e 6D, foram identificados m ais recentem ente com anticorpos m onoclo­ nais e por meios sorológicos, genéticos e bioquím icos, respectivam en­ te. Dos 92 sorotipos identificados, existem 21 sorogrupos, contendo, cada um deles, 2 a 5 sorotipos com cápsulas estreitam ente relaciona­ das. A cápsula protege a bactéria da fagocitose p o r células do hospe­ deiro na ausência de anticorpo tipo-específico e, sem dúvida, consti­ tui o determ inante mais im portante da virulência dos pneum ococos. As variantes não encapsuladas não tendem a causar doença invasiva. Fatores de virulência No citoplasma, na m em brana celular e na p are­ de celular, foram identificadas num erosas m oléculas que podem de-

sem penhar um papel na patogenia e virulência dos pneum ococos (Fig. 134.2). Essas proteínas estão frequentem ente envolvidas em in ­ terações diretas com os tecidos do hospedeiro ou ocultas da superfí­ cie bacteriana para escapar dos m ecanism os de defesa do hospedeiro. A pneum olisina é um a citotoxina secretada, que se acredita resulte em citólise das células e tecidos, enquanto a LytA aum enta a patoge­ nia. Diversas proteínas da parede celular interferem na via do com ­ plem ento, inibindo, assim, o depósito do com plem ento e im pedindo a lise e/ou a opsonofagocitose. O in ibidor H (Hic) pneum ocócico im pede a form ação da C3 convertase, enquanto a proteína C de su­ perfície pneum ocócica (PspC), tam bém conhecida com o proteína de ligação da colina A (CbpA), liga-se ao fator H, e acredita-se que ace­ lere a degradação de C3. A PspA e a CbpA inibem o depósito de C3 ou provocam a sua degradação. As num erosas proteínas pneum ocó­ cicas que se acredita estejam envolvidas no processo de adesão in ­ cluem a sialidase u bíqua an co ra d a à superfície (neuram inidase), NanA, que cliva o ácido siálico nas células e proteínas do hospedeiro, e a adesina de superfície pneum ocócica A (PsaA). Os pili, que foram recentem ente reconhecidos p o r m icroscopia eletrônica, tam bém p o ­ dem desem penhar um im portante papel na ligação às células. Alguns dos antígenos a n terio rm en te m encionados constituem candidatos potenciais para uso em vacinas (ver “Prevenção”, adiante). E m bora a cápsula que c ircunda a parede celular de S. pneum oniae constitua a base para a categorização p or sorotipo, o co m p o rtam en to e o potencial patogênico de determ inado sorotipo tam bém p odem estar relacionados à origem genética da cepa. Por conseguinte, a tipagem m olecular é de considerável interesse. No início, foram usadas técni­ cas, com o a eletroforese em gel de cam po pulsado para determ inar a relação genética; essas técnicas foram superadas pelo sequenciam ento dos genes de m anutenção para definir um clone (tipagem de seqüências baseadas em m ultilocus, MLST). Para o S. pneum oniae, os alelos de cada um dos loci aroE, gdh, gki, recP, spi, spt e ddl são sequenciados e com parados com todos os alelos conhecidos naque­ les locus. As seqüências idênticas a um alelo conhecido recebem o

o o o o o' QJ cn

1151

--------------------- Pneumolisina: proteína citolítica/citotóxica secretada; ativa o complemento e estimula citocinas pró-inflamatórias

Cápsula de polissacarídio: impede a ligação do complemento; po r conseguinte, é antifagocítica e alvo de anticorpo protetor - Proteína de superfície pneumocócica A: interfere na deposição do complemento ao bloquear a ativação da via alternativa do complemento r Aquisição de ferro pneumocócica A e captação de ferro A: componentes lipoproteicos dos transportadores ABC de ferro, essenciais para a captação do ferro Proteína de superfície pneumocócica C (proteína de ligação da colina A): principal molécula de adesão pneumocócica Proteína de ligação da colina G: diva a m atriz extracelular do hospedeiro, ajudando na adesão. Antígeno de superfície pneumocócico A: lipoproteína de ligação de metais (Zn e Mn); pode desempenhar um papel na adesão IgA 1 protease: degrada a IgA 1 humana Hialuronato liase: degrada o ácido hialurônico e o sulfato de condroitina na matriz extracelular Liga-se ao receptor do fator de ativação das plaquetas nas células epiteliais humanas ••• • Libera peptidoglicano, ácido teicoico, pneumolisina e outros conteúdos intracelulares na autólise Proteínas de ligação da penicilina: catalisam a polimerização de cadeias de glicana e transpeptidação de componentes pentapeptídicos dentro da estrutura de peptidoglicano Neuraminidase: contribui para a adesão; remove os ácidos siálicos nos glicopeptídios do hospedeiro e a mucina para expor os sítios de ligação

P n e u m o lis in a

Liga-se à fibronectina nos tecidos do hospedeiro PhtA, B, D, E: proteínas expostas de superfície celular, função desconhecida N e u ra m in id a s e C (N a n A , N an B )

Pili: vP ili: n a s u p e rfíc ie c e lu la r; in ib e m a fa g o cito s e , p ro m o v e m a in va sã o M e m b ra n a c e lu la r

Figura 134.2

P a re d e ce lu la r

C á p s u la de p o lis s a c a ríd io

Diagrama esquemático da superfície celular do pneumococo, com os principais antígenos e suas funções assinaladas.

m esm o núm ero do alelo, enquanto aquelas que diferem de qualquer alelo conhecido - até m esm o em u m ú nico sítio de nucleotídio - , recebem núm eros novos. D ispõe-se de um software p ara d e te rm i­ nação dos alelos em cada locus no web site da MLST do p n eu m o co ­ co (http://spneum oniae.m lst.net/ ), sendo gerados o perfil alélico de cada isolado e o seu conseqüente tipo de seqüências. C om o advento das técnicas de sequenciam ento de alta taxa de transferência e custo relativam ente baixo, o sequenciam ento de to d o o genom a irá, em breve, suplantar a MLST.

■ EPIDEMIOLOGIA /

As infecções pneum ocócicas continuam sendo um a im porM tante causa global de m orbidade e m ortalidade, particularm ente entre crianças e idosos. A aprovação e adm inistração rotineira da vacina pneum ocócica conjugada com p ro teín a polis­ sacarídica (PCV) a crianças foram seguidas de m udanças rápidas e notáveis na epidem iologia dessa doença durante a últim a década em vários países desenvolvidos. C om a intro d u ção da PCV nos países em desenvolvim ento e de rendim entos m édios, é provável que ocor­ ram alterações profundas adicionais na ecologia pneum ocócica e na epidem iologia da doença. A carga m órbida e a distribuição dos sorotipos na era da PCV podem ser diferentes do que o esperado, devido às tendências seculares concom itantes na doença pneum ocócica, im ­ pacto do uso de antibióticos na ecologia das cepas de pneum ococos e atributos dos sistemas de vigilância, os quais podem afetar a análise das características epidemiológicas. N em todos os sorotipos de p neu­ m ococos têm igual tendência a causar doença; a distribuição dos so­ rotipos varia de acordo com a idade, a síndrom e m órbida e a geogra­ fia. As diferenças geográficas podem ser determ inadas p or variações na carga da doença, m ais do que p o r verdadeiras diferenças na d istri­ buição dos sorotipos. Os dados disponíveis sobre a distribuição dos _

sorotipos estão, em sua m aior parte, relacionados à doença p neum o­ cócica invasiva (DPI, definida com o a ocorrência de infecção de um local norm alm ente estéril) pediátrica; há m uito m enos inform ações sobre a distribuição global da doença nos adultos. E ntre crianças com m enos de 5 anos de idade, cinco a sete sorotipos são responsáveis por m ais de 60% dos casos de D PI na m aior p arte do m undo, e sete so­ rotipos (1, 5 , 6A, 6B, 14, 19F e 23F) respondem p o r cerca de 60% dos casos em todas as áreas do m undo; todavia, em algum a região espe­ cífica, nem todos esses sete sorotipos podem aparecer com o as cepas m ais com uns causadoras de doença (Fig. 134.3). Alguns sorotipos (p. ex., os tipos 1 e 5) não apenas tendem a causar doença em áreas com alta carga m órbida, m as tam bém provocam ondas de doenças em áreas de m enor carga (p. ex., E uropa) ou surtos (p. ex., em acam pa­ m entos militares; m eningite na África sub-Sahariana). A m aior gama de sorotipos que causam doença entre adultos, em com paração com as crianças, torna-se aparente a p a rtir da com paração das coberturas das vacinas de m últiplos sorotipos existentes em diferentes grupos etários. Por exemplo, os dados dos EUA para 2006-2007 sobre os so­ rotipos que causam DPI indicaram que u m a vacina polissacarídica contendo 23 sorotipos (PPV23) iria fornecer um a cobertura de 84% dos casos entre crianças com m enos de 5 anos de idade e 76% entre indivíduos de 18 a 64 anos de idade, porém apenas de 65% entre in ­ divíduos com 65 anos ou m ais de idade. Os pneum ococos são residentes interm itentes da nasofaringe de seres hum anos sadios e são transm itidos p o r gotículas respiratórias. Nas crianças, a ecologia nasofaríngea dos p n eum ococos varia de acordo com a região geográfica, o nível socioeconôm ico, o clima, o grau de aglom eração e, em particular, a intensidade de exposição a outras crianças, com observação de m aiores taxas de colonização em crianças que freqüentam creches. Nos países desenvolvidos, as crian­ ças atuam com o os principais vetores da transm issão dos pneum oco-

250 «

200

-

Infecções Pneumocócicas

de D PI foram m ais altas em crianças com m enos de 2 anos de idade e em adultos com 65 anos ou m ais (188 e 60 casos p o r 100.000, respectivam en­ te; Fig. 134.5). Desde a introdução da PCV, as taxas de DPI entre lactentes e crianças nos EUA caiu em m ais de 75%, u m a redução p ro d u z id a pela elim inação praticam ente com pleta da D PI pela vacina. Um im pacto sem e­ lhante da PCV sobre as taxas de DPI p or sorotipos da vacina foi consistentem ente observado em países onde a PCV foi in tro d u z id a no calendário de vacinação pediátrico. E ntretanto, as m ud an ças nas taxas de DPI po r sorotipos não incluídos na vacina em vários países foram heterogêneas, e a S orotipos interpretação dessa heterogeneidade Figura 134.3 Metanálise dos dados globais disponíveis dos sorotipos, ajustados para a incidência regional é um problem a complexo. Nos EUA, da doença. A linha em vermelho mostra a incidência cumulativa, indicada no eixo Y à direita [Fonte: Global Serotype C anadá e A ustrália, as taxas de DPI Project Report for the Pneumococcal Advance Market Commitment Target Product Profile; disponível em http://www.vacp o r sorotipos não presentes na vaci­ cineamc. org/files/TPP_ Codebook. pdf.) na aum entaram , porém a m agnitude desse aum ento é, em geral, pequena cos. Por volta de 1 ano de idade, cerca de 50% das crianças já tiveram em relação às reduções substanciais da D PI p or sorotipos da vaci­ pelo m enos um episódio de colonização pneum ocócica. Os dados de na. Por outro lado, em outras áreas (p. ex., com unidades nativas do prevalência transversais m ostram taxas de carream ento de p n eu m o ­ Alasca e Reino U nido), a redução da DPI p o r sorotipos da vacina foi cocos que variam de 20 a 50% para crianças com m enos de 5 anos contrabalançada por notáveis aum entos nas taxas da doença causada de idade e de 5 a 15% para adultos jovens e de m eia-idade; a Figura por sorotipos não incluídos na vacina. As explicações para a hetero­ 134.4 m ostra os dados relevantes do Reino Unido. O s dados sobre geneidade dos achados incluem doença de substituição em conse­ as taxas de colonização em idosos sadios são lim itados. Nas regiões qüência da pressão exercida pela vacina, alterações na investigação do m undo em desenvolvim ento, a aquisição de pneum ococos ocorre dos casos clínicos, tendências seculares não relacionadas ao uso da m uito m ais cedo, algum as vezes nos p rim eiros dias após o nascim en­ PCV, pressão dos antibióticos levando à seleção de m icrorganism os to, e quase todos os lactentes já tiveram pelo m enos um episódio de resistentes, m udanças nos sistem as de vigilância ou notificação, ve­ colonização aos 2 meses de idade. Os estudos transversais m ostram locidade da introdução e inclusão de u m a cam panha de vacinação que até os 5 anos de idade, 70 a 90% das crianças são p ortadores de S. de recuperação. O papel e a im portância relativa desses m ecanism os pneum oniae na nasofaringe, e um a proporção significativa de adultos propostos na influência das tendências observadas da DPI por soro­ (algum as vezes m ais de 40%) tam bém é colonizada. Em virtude de tipos não incluídos na vacina e na explicação da heterogeneidade o b ­ suas altas taxas de colonização, os adultos representam um a im p o r­ servada entre as populações ainda não estão totalm ente esclarecidos. tante fonte de transm issão, podendo afetar a dinâm ica de transm is­ A pneum onia é a m ais com um das síndrom es de doença p n e u ­ são da com unidade. m ocócica grave e representa um desafio especial do ponto de vista O corre DPI quando o S. pneum oniae invade a corrente sanguínea clínico e da saúde pública. Os casos de pn eu m o n ia pneum ocócica e dissem ina-se para outros órgãos ou alcança diretam ente o líquido não estão associados, em sua m aioria, a bacterem ia, e, nesses casos, cerebrospinal (LCS) p or extensão local. A aspiração de p n eu m o co ­ é difícil o estabelecim ento de um diagnóstico etiológico definitivo. cos pode ser seguida de pneum onia, em bora apenas 10 a 30% desses Em conseqüência, as estim ativas da carga de doença focalizam p rin ­ casos estejam associados a um a h em ocultura positiva (contribuindo, cipalm ente as taxas de DPI e deixam de incluir a im portante parte da assim , para a carga m edida da DPI). A notável variação observada carga de doença pneum ocócica grave. E ntre as crianças, os estudos nas taxas de DPI com a idade é ilustrada pelos dados dos EUA para clínicos da PCV visando a coleta de dados de eficácia dos resultados 1998-1999, um período que antecedeu a introdução da PCV. As taxas com base nas síndrom es (p. ex., p n eu m o n ia confirm ada radiograficamente, diagnóstico clínico de p neum onia) revelaram a carga da pneum onia pneum ocócica com cultura negativa. ^

150 100

-

50 -

<1 M eses de coleta de swab

Figura 134.4 Prevalência do portador de pneumococo em adultos e crian­ ças residentes no Reino Unido, nos quais foram obtidos swabs nasofaríngeos mensalmente, durante 10 meses (sem tendência sazonal; tendência do teste t, > 0,0 5. (Dados adaptados de D. Goldblatt et al., 2005.)

1

2

3 4 5-17 18-34 35-49 50-64 >65 G rupo etário (anos)

Figura 134.5 Taxas de doença pneumocócica invasiva antes da introdu­ ção da vacina pneumocócica conjugada, de acordo com o grupo etário: EUA, 1998. [Fonte: CDC, Active Bacterial Core Surveillance/Emerging Infectious Program

Network, 2000. Dados adaptados de MMWR 49(RR-9), 2000] 1153

As razões de letalidade [case-fatality ratios (CFR)] para a p n e u ­ m onia pneum ocócica e a DPI variam de acordo com a idade, a co n ­ dição clínica subjacente e o acesso à assistência médica. Além disso, a CFR para a pneum onia pneum ocócica varia de acordo com a gra­ vidade da doença p o r ocasião de sua m anifestação (e não de acor­ do com o fato de o episódio de pneu m o n ia estar ou não associado a bacterem ia) e idade do paciente (de m enos de 5% entre pacientes hospitalizados com 18 a 44 anos de idade até m ais de 12% n aq u e­ les com m ais de 65 anos, m esm o quando se dispõe de tratam en to apropriado e instituído no m om ento opo rtu n o ). N otavelm ente, a probabilidade de m orte nas prim eiras 24 horas de hospitalização não m udou substancialm ente com a introdução de antibióticos; essa observação surpreendente ressalta o fato de que a fisiopatologia da pneum onia pneum ocócica grave entre adultos reflete u m a cascata rapidam ente progressiva de eventos, que frequentem ente sucedem , independentem ente da adm inistração de antibióticos. O tratam ento em um a unidade de terapia intensiva pode fornecer suporte crítico para o paciente durante o p eríodo agudo, com m enor CFR. As taxas de doença pneum ocócica variam de acordo com a esta­ ção, sendo m ais altas nos m eses m ais frios do que nos meses de mais calor nos clim as tem perados; com o sexo, sendo os indivíduos do sexo m asculino m ais frequentem ente acom etidos que os do sexo fe­ m inino; e com o grupo de risco, em que os fatores de risco incluem condições clínicas subjacentes, problem as com portam entais e grupo étnico. Nos EUA, algum as populações norte-am ericanas nativas (in ­ cluindo nativos do Alasca) e afro-am ericanas apresentam taxas mais altas da doença do que a população geral; o risco aum entado é prova­ velm ente atribuível às condições socioeconôm icas e à prevalência de fatores de risco subjacentes para a doença pneum ocócica. As condi­ ções clínicas que aum entam o risco de infecção pneum ocócica estão listadas no Q u ad ro 134.1. Os surtos da doença são bem reconheci­ dos com condições de aglom erações em indivíduos suscetíveis, com o creches para lactentes, acam pam entos m ilitares e clínicas geriátricas. Além disso, existe um a clara associação entre a ocorrência anterior de doença respiratória viral (p articularm ente, m as não exclusiva­ m ente, gripe) e risco de infecções pneum ocócicas secundárias. O p a ­ pel significativo da p neum onia pneum ocócica nas taxas de m orbida­ de e m ortalidade associadas à influenza sazonal e pandêm ico está sendo cada vez m ais reconhecido. A redução da sensibilidade dos pneum ococos à penicili­ na foi observada pela prim eira vez em 1967, porém som ente na década de 1990 é que a sensibilidade reduzida aos an ti­ bióticos emergiu como problem a clínico e de saúde pública significa­ tivo, com prevalência crescente de pneum ococos isolados, resistentes a um a classe única ou a m últiplas classes de antibióticos, e aum ento na m agnitude absoluta das concentrações inibitórias m ínim as (CIM). Na atualidade, são encontradas cepas com sensibilidade reduzida à p en i­ cilina G, cefotaxima, ceftriaxona, m acrolídios e outros antibióticos no m undo inteiro, sendo responsáveis p or um a proporção significativa de cepas causadoras de doença em m uitas localidades, particu lar­ m ente entre as crianças. A resistência à vancom icina ainda não foi observada em am ostras clínicas de pneum ococos. A ausência de sen­ sibilidade antim icrobiana está claram ente relacionada a um subgrupo de sorotipos, m uitos dos quais causam desproporcionalm ente doença entre crianças. O ciclo vicioso de exposição a antibióticos, seleção de m icrorganism os resistentes na nasofaringe e transm issão desses m i­ crorganism os na com unidade, resultando em infecções de tratam ento difícil e exposição aum entada aos antibióticos, foi interrom pido, em certo grau, pela introdução e uso rotineiro da PCV. As implicações clínicas da ausência de sensibilidade dos pneum ococos aos antim icro­ bianos são consideradas adiante, na seção sobre tratam ento.

■ PATOGENIA Os pneum ococos colonizam a nasofaringe hum ana já em um a idade precoce; os eventos relacionados à colonização são geralm ente descri­ tos como assintomáticos, porém há evidências que associam a aquisi­ ção dos pneum ococos a sintom as respiratórios leves, particularm ente na criança m uito pequena. A p artir da nasofaringe, as bactérias propagam -se, através da corrente sanguínea, para áreas distantes (p. ex., cérebro, articulações, ossos, cavidade peritoneal) ou localm ente para

QUADRO 134.1 pneumocócica

Grupos de risco clínico para a infecção

Grupo de risco clínico

Exemplos

Asplenia ou disfunção esplênica

Doença falciforme, doença celíaca

Doença respiratória crônica

Doença pulmonar obstrutiva crônica. bronquiectasia, fibrose cística, fibrose pulmonar intersticial, pneumoconiose, displasia broncopulmonar, risco de aspiração, doença neuromuscular (p ex.. paralisia cerebral), asma grave

Doença cardíaca crônica

Doença cardíaca isquêmica, cardiopatia congênita, hipertensão com complicações cardíacas, insuficiência cardíaca crônica

Doença renal crônica

Síndrome nefrótica, insuficiência renal crônica, transplante renal

Doença hepática crônica

Cirrose, atresia biliar, hepatite crônica

Diabetes melito

Diabetes melito exigindo insulina ou agentes hipoglicemiantes orais

Imunocomprometimento/ imunossupressão

Infecção pelo HIV, imunodeficiência variável comum, leucemia, linfoma, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo, neoplasia maligna generalizada, quimioterapia, transplante de órgãos ou de medula óssea, tratamento sistêmico com glicocorticoides durante > 1 mês, em uma dose equivalente a > 20 mg/dia (crianças, > 1 mg/kg/dia)

Próteses cocleares

—

Extravasamento do líquido cerebrospinal

—

Diversos

Lactância e idade avançada; hospitalização prévia; alcoolismo; desnutrição; tabagismo; atendimento em creches; residência em acampamentos de treinamento militar, presídios, abrigos para moradores de rua

Nota: Os grupos para os quais a vacina pneumocócica é recomendada pelas Advisory Committee on Immunization Practices podem ser encontrados no http://www.cdc.gov/vaccines/recs/ schedules/default.htm.

superfícies m ucosas, onde p odem causar otite m édia ou p n e u m o ­ nia. Pode ocorrer dissem inação direta da nasofaringe para o sistema nervoso central (SNC) em casos raros de fratura da base do crânio, em bora a m aioria dos casos de m eningite pneum ocócica seja secun­ dária à dissem inação hem atogênica. Os pneum ococos podem causar doença em quase todos os órgãos ou partes do corpo; entretanto, a otite m édia, a pneum onia, a bacterem ia e a m eningite são mais co­ m uns. A colonização é um evento relativam ente freqüente; todavia, a doença é rara. Na nasofaringe, os pneum ococos sotirevivem no muco secretado pelas células epiteliais, onde podem evitar os fatores im u­ nes locais, com o os leucócitos e o com plem ento. O próprio m uco é um com ponente dos m ecanism os de defesa locais, e o fluxo de m uco (im pelido, em parte, pelos cílios em um pTõcesso conhecido com o escada rolante mucociliar) efetua a rem oção m ecânica dos pneum oco­ cos. Em bora m uitos episódios de colonização sejam de curta duração, estudos longitudinais realizados em adultos e em crianças revelaram um a colonização persistente de um sorotipo específico durante m ui­ tos meses. A colonização finalm ente leva à produção de IgG sérica específica contra a cápsula, que se acredita desem penhe um papel ao m ediar a elim inação das bactérias da nasofaringe. Os anticorpos IgG dirigidos contra a parede celular exposta na superfície ou as proteí­ nas secretadas tam bém aparecem na circulação dependendo da idade ou após a colonização; o papel biológico desses anticorpos não está tão bem esclarecido. A aquisição recente de um novo sorotipo colo­ nizador tem m ais tendência a estar associada a invasão subsequente, presum ivelm ente em conseqüência da ausência de im unidade tipo-específica. As infecções virais intercorrentes to rn am o hospedeiro mais suscetível à colonização pneum ocócica, e a doença pneum ocó-

cica em um indivíduo colonizado frequentem ente ocorre após a per­ turbação da mucosa nasofaríngea por essas infecções. Acredita-se que a produção local de citocinas após um a infecção viral suprarregula os fatores de adesão no epitélio respiratório, possibilitando a adesão dos pneum ococos a um a variedade de m oléculas de adesinas de superfí­ cie, incluindo PsaA, PspA, CbpA, PspC, Hyl, pneum olisina e as neuram inidases (Fig. 134.2). A adesão acoplada à inflam ação induzida por fatores pneum ocócicos, como peptidoglicanos e ácidos teicoicos, resulta em invasão. É a inflam ação induzida por vários fatores deriva­ dos das bactérias que é responsável pela patologia associada à infecção pneum ocócica. Os ácidos teicoicos e os peptidoglicanos derivados da parede celular induzem um a variedade de citocinas, incluindo as cito­ cinas pró-inflam atórias, a interleucina (IL) 1, IL-6 e o fator de necrose tum oral (TNF), e ativam o com plem ento através da via alternativa. Em conseqüência, os leucócitos polim orfonucleares são atraídos, e inicia-se um a intensa resposta inflam atória. A pneum olisina tam bém é im portante na patologia local, induzindo a produção de citocinas pró-inflam atórias pelos m onócitos locais. A cápsula do pneum ococo, que consiste em polissacarídios com propriedades antifagocíticas em virtude de sua resistência ao depósi­ to de com plem ento, desem penha um im portante papel na patogenia. E nquanto a m aioria dos tipos capsulares pode causar doença h u m a ­ na, determ inados tipos capsulares são mais com um ente isolados dos locais de infecção. O m otivo do predom ínio de alguns sorotipos em relação a outros na DPI, conform e m ostrado na Figura 134.3, não está bem esclarecido.

■ MECANISMOS DE DEFESA DO HOSPEDEIRO Imunidade inata

Imunidade adquirida A im unidade adquirida, induzida por m eio de contato após coloni­ zação ou por meio de antígenos de reatividade cruzada, depende, em grande parte, da produção de anticorpos IgG séricos específicos contra o polissacarídio capsular pneum ocócico. Quase todos os polissacarí­ dios são antígenos independentes das células T; as células B podem produzir anticorpos contra esses antígenos, sem o auxílio das células T. Todavia, em crianças com m enos de 1 a 2 anos de idade, as respostas das células B estão pouco desenvolvidas. Essa ontogenia tardia da IgG específica contra cápsulas em crianças de pouca idade está associada a um a suscetibilidade à infecção pneum ocócica (Fig. 134.5). O risco extrem am ente alto de infecção pneum ocócica na ausência de im uno­ globulinas séricas (isto é, em condições com o agam aglobulinem ia)

Infecções pneumocócicas A doença pneum ocócica não tem n en h u m a apresentação patognom ônica; os pacientes podem m anifestar um a variedade de sín­ drom es e p odem exibir m ais de um a síndrom e clínica (p. ex., pneum onia e m eningite). O S. pneum oniae pode infectar quase qualquer tipo de tecido no corpo e m anifestar-se com o doença cuja gravidade varia de leve e autolim itada até potencialm ente fa­ tal. O diagnóstico diferencial das síndrom es clínicas com uns, com o pneum onia, otite m édia, febre de origem indeterm inada e m eningite, deve sem pre incluir a infecção pneum ocócica. Um diagnóstico confirm ado m icrobiologicam ente só é estabelecido em um a m inoria de casos pneum ocócicos, visto que, na m aioria das circunstâncias (e, em particular, na pneum onia e na otite m é­ dia), não se dispõe de m aterial do local de infecção para determ i­ nação etiológica. C om frequência, indica-se a terapia em pírica, que inclui tratam ento apropriado do S. pneumoniae. Foram desenvolvidos algoritm os para avaliação e tratam ento de crianças enferm as para uso nas regiões em desenvolvim ento ou em outros contextos nos quais pode não ser possível um a avaliação por um m édico treinado. As crianças que apresentam sinais de gravidade, com o incapacidade de beber, convulsões, letargia e desnutrição grave, são consideradas como portadoras de doença m uito grave sem qualquer avaliação adicional pelo profissional de saúde da com unidade, recebem a n ­ tibióticos e são im ediatam ente encam inhadas a um hospital para diagnóstico e tratam ento. As crianças que apresentam tosse e taquipneia (sendo esta últim a definida de acordo com os estratos etá­ rios específicos) são ainda classificadas em categorias de gravidade, com base na presença ou ausência de m ovim ento da parte inferior da parede torácica para dentro e são tratadas de acordo com a n ­ tibióticos isoladam ente ou antibióticos e encam inham ento a um hospital. As crianças com tosse, porém sem taquipneia são classi­ ficadas como portadoras de doença respiratória sem pneum onia.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Infecções Pneumocócicas

C onform e descrito anteriorm ente, a integridade do epitélio respira­ tório e diversos fatores im unes inespecíficos ou inatos (p. ex., m uco, função esplênica, neutrófilos e m acrófagos) constituem a prim eira linha de defesa contra os pneum ococos. Os fatores físicos, com o o re­ flexo da tosse e a escada rolante m ucociliar, são im portantes na elim i­ nação das bactérias dos pulm ões. Os fatores im unológicos tam bém são fundam entais: a proteína C reativa (CRP) liga-se à fosforilcolina na parede celular pneum ocócica, induzin d o a ativação do com ­ plem ento e levando à rem oção das bactérias; o receptor Toll-like-2 (TLR2) reconhece tanto o ácido lipoteicoico quanto o peptidoglicano da parede celular dos pneum ococos, e, em m odelos anim ais, a ausên­ cia do TLR2 no hospedeiro resulta em infecção m ais grave e com ­ prom etim ento da elim inação da colonização nasofaríngea. O TLR4 parece ser necessário para o efeito pró-inflam atório da pneum olisina sobre os m acrófagos. A im portância do reconhecim ento do TLR é ressaltada pelas descrições de u m a deficiência hereditária da quinase 4 associada ao receptor de IL-1 (IRAK-4) hum ano, que se m anifesta na form a de suscetibilidade incom um à infecção p o r bactérias, in ­ cluindo S. pneumoniae. A IRAK-4 é essencial para a função norm al de vários TLR. O utros fatores que interferem nesses m ecanism os inespecíficos (p. ex., infecções virais, fibrose cística, bronquiectasia, deficiência de com plem ento e doença pulm o n ar obstrutiva crônica) predispõem ao desenvolvim ento da pneum onia pneum ocócica. Os pacientes que carecem de baço ou que apresentam u m a função esplê­ nica anorm al (p. ex., indivíduos com doença falciform e) correm alto risco de desenvolver doença pneum ocócica maciça.

ressalta o im portante papel dos anticorpos anticapsulares na proteção contra a doença. A cápsula de cada sorotipo é quim icam ente distinta; por conseguinte, a im unidade tende a ser específica para o sorotipo, em bora exista algum a im unidade cruzada. Por exemplo, os anticor­ pos induzidos pela vacina conjugada, dirigidos contra o sorotipo 6B, im pedem a infecção causada pelo sorotipo 6A. Entretanto, a proteção cruzada contra sorotipos dentro de sorogrupos não é universal; por exemplo, os anticorpos dirigidos contra o sorotipo 19F não parecem conferir proteção contra a doença causada pelo sorotipo 19A. A nticor­ pos contra a superfície exposta ou proteínas pneum ocócicas secreta­ das (como pneum olisina, PsaA e PspA) tam bém aparecem na circula­ ção com o aum ento de idade do hospedeiro, porém a sua im portância funcional ainda não foi esclarecida. Em bora dados obtidos de modelos m urinos indiquem que as células T CD4+ podem desem penhar algum papel na prevenção da colonização e doença pneum ocócica, esses da­ dos ainda não foram reproduzidos em seres hum anos.

As m anifestações clínicas da doença pneum ocócica dependem do local de infecção e da duração da doença. As síndrom es clínicas são classificadas em não invasivas (p. ex., otite m édia e pneum onia não bacterêm ica) ou invasivas (p. ex., pneum onia bacterêm ica). A p ato ­ genia da doença não invasiva envolve a dissem inação contígua da nasofaringe ou pele; a doença invasiva envolve a infecção de líquido corporal norm alm ente estéril ou ocorre após bacterem ia. Pneumonia A pneum onia, que constitui a síndrom e pneum ocócica grave m ais com um , é considerada invasiva quando associada a h e­ m ocultura positiva. A pneum onia pneum ocócica pode ocorrer como infecção leve adquirida na com unidade em um dos extrem os e como doença potencialm ente fatal, exigindo intubação e suporte intensivo, no outro extremo.

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Manifestações iniciais A apresentação da pneum onia pneum ocócica não a diferencia de for­ m a confiável da pneum onia de outras etiologias. Em um subgrupo de casos, a pneum onia pneum ocócica é reconhecida no início com o associada a um a infecção respiratória superior viral e caracteriza-se pelo início abrupto de tosse e dispnéia, acom panhadas de febre, ca­ lafrios com trem ores e mialgias. A tosse evolui desde um escarro não purulento até um escarro produtivo purulento e, algum as vezes, tingi­ do de sangue. Os pacientes podem descrever um a d or torácica pleurí­ tica em facada e dispnéia significativa, indicando o com prom etim ento da pleura parietal. No idoso, os sintom as clínicos iniciais podem ser m enos específicos, com confusão ou mal estar, porém sem febre ou tosse. Nesses casos, é necessário ter um elevado índice de suspeita, visto que a pneum onia pneum ocócica, quando não tratada im ediata­ m ente em um paciente idoso, tende a resultar em rápida evolução da infecção, com m aior gravidade, m orbidade e risco de m orte.

Achados no exame físico Os sinais clínicos associados à pneum onia pneum ocócica em adultos consistem em taquipneia (mais de 30 incursões respiratórias/m in) e taquicardia, hipotensão nos casos graves e febre na m aioria dos casos (em bora não seja observada em todos os pacientes idosos). Os sinto­ m as respiratórios variam, incluindo macicez à percussão em áreas do tórax com consolidação significativa, crepitações à ausculta, expansão reduzida do tórax em alguns casos em conseqüência da lim itação para reduzir a dor, respiração brônquica em um a m inoria de casos, atrito pleural em casos ocasionais e cianose nos casos com hipoxem ia signi­ ficativa. Nos lactentes com pneum onia grave, é com um a ocorrência de m ovim ento da parede torácica para dentro e batim ento das asas do nariz. Os achados não respiratórios podem incluir dor abdom inal superior se a pleura diafragmática estiver acometida, bem como altera­ ções do estado mental, particularm ente confusão em pacientes idosos.

Diagnóstico diferencial O diagnóstico diferencial da pneum onia pneum ocócica inclui condi­ ções cardíacas, como infarto do m iocárdio e insuficiência cardíaca com edem a pulm onar atípico; condições pulm onares, com o atelectasia; e pneum onia causada por patógenos virais, m icoplasmas, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Staphyiococcus aureus, Legionella ou (em indivíduos infectados pelo HIV e hospedeiros im unocom prom e­ tidos) Pneumocystis. Nos casos que apresentam sintomas abdominais, o diagnóstico diferencial inclui colecistite, apendicite, doença ulcerosa péptica perfurada e abscesso subnéfrico. O desafio nos casos com sin­ tomas abdominais consiste em lem brar a inclusão da pneum onia pneumocócica - um processo não abdom inal - no diagnóstico diferencial.

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Doenças Infecciosas 1156

Diagnóstico Algum as autoridades recom endam tratar a pneum onia não com pli­ cada e não grave adquirida na com unidade sem estabelecer a etiolo­ gia m icrobiológica, visto que essa inform ação provavelm ente não irá alterar o tratam ento clínico. Entretanto, os esforços para identificar a causa da pneum onia são im portantes quando a doença é mais grave, e quando o diagnóstico de pneum onia não está claram ente estabeleci­ do. O padrão ouro para o diagnóstico etiológico da pneum onia p n eu ­ mocócica consiste no exame patológico do tecido pulm onar. Em lugar desse procedim ento, a evidência de um infiltrado na radiografia de tórax justifica um diagnóstico de pneum onia. Entretanto, ocorrem ca­ sos de pneum onia sem evidência radiográfica. O infiltrado pode estar ausente no início da evolução da doença ou na presença de desidrata­ ção; com a reidratação, observa-se habitualm ente o aparecim ento de um infiltrado. O aspecto radiográfico da pneum onia pneum ocócica é variado; classicamente, consistem consolidação lobar ou segm entar (Fig. 134.6); todavia, em alguns casos, é focal. Pode haver com prom e­ tim ento de mais de um lobo em cerca de 30% dos casos. A consolida­ ção pode estar associada a pequeno derram e pleural ou em piem a nos casos complicados. Nas crianças, a “pneum onia redonda”, um a conso­ lidação nitidam ente esférica na radiografia de tórax, está associada a um a etiologia pneum ocócica. A pneum onia redonda é incom um nos adultos. O S. pneumoniae não constitui a única causa dessas lesões; é preciso considerar outras causas, particularm ente o câncer.

Figura 134.6 Radiografia de tórax mostrando a pneumonia lobar clássica no lobo inferior direito do pulmão de um paciente idoso. A m ostras de sangue de pacientes com suspeita de pneum onia pneum ocócica podem ser usadas p a ra exam es com plem entares de suporte ou definitivos. As hem oculturas são positivas para pneum o­ cocos em um a m inoria de casos (< 30%) de pneum onia pneum ocó­ cica. Os achados inespecíficos consistem em contagem elevada dos leucócitos polim orfonucleares (> 15.000/|ulL e acim a de 40.000/p,L em alguns casos), leucopenia em m enos de 10% dos casos (um sinal prognóstico som brio associado a desfecho fatal) e valores elevados das provas de função hepática (p. ex., hiperbilirrubinem ia tanto con­ jugada quanto não conjugada). Em cerca de 20 a 30% dos pacientes, ocorrem anem ia, baixos níveis séricos de album ina, hiponatrem ia e níveis séricos elevados de creatinina. Os ensaios para antígeno pneum ocócico na u rina facilitaram o diagnóstico etiológico. Nos adultos, nos quais a prevalência da co­ lonização nasofaríngea p o r p n eum ococos é relativam ente baixa, a obtenção de um resultado positivo no teste de antígeno pneum ocóci­ co urinário possui um alto valor preditivo. O m esm o não se aplica a crianças, nas quais um teste de antígeno urinário positivo pode refle­ tir a m era presença de S. pneum oniae na nasofaringe. Os casos de pneum onia pneum ocócica são diagnosticados, em sua m aioria, po r m eio da coloração pelo G ram e cultura de escarro. A utilidade de um a am ostra de escarro está diretam ente relacionada com a sua qualidade e o estado de tratam ento antibiótico do paciente.

Complicações O em piem a constitui a com plicação focal m ais com um da p n e u m o ­ nia pneum ocócica, ocorrendo em m enos de 5% dos casos. Q uando a presença de líquido no espaço pleural é acom panhada de febre e leucocitose (m esm o em baixo grau) depois de.4 a 5 dias de tratam en­ to antibiótico apropriado para a pneum onia pneum ocócica, deve-se considerar a possibilidade de em piem a. Os derram es parapneum ônicos são m ais com uns do que o em piem a e representam um a resposta inflam atória autolim itada à pneum onia. O líquido pleural com pus franco, bactérias (detectadas ao exam e m icroscópico) ou pH <7,1 in ­ dica em piem a e exige drenagem agressiva e com pleta, habitualm ente com inserção de tubo torácico. Meningite Em geral, a m eningite pneum ocócica m anifesta-se como um a condição piogênica clinicam ente indistinguível da m eningite de outras etiologias bacterianas. A m eningite pode constituir a apresenta­ ção clínica prim ária da doença pneum ocócica ou um a complicação de outras condições, com o fratura de crânio, otite média, bacterem ia ou mastoidite. Na atualidade, com o uso rotineiro da vacina contra H. in­ fluenzae tipo b, o S. pneumoniae e a Neisseria meningitidis constituem as causas bacterianas m ais com uns de m eningite tanto em adultos

quanto em crianças. A m eningite piogênica, incluindo aquela causada por S. pneumoniae, está associada clinicamente a achados que incluem cefaleia intensa e generalizada, de início gradual, febre e náusea, bem como a m anifestações específicas do SNC, com o rigidez do pescoço, fotofobia, convulsões e confusão. Os sinais clínicos incluem aspecto toxêmico, alteração da consciência, bradicardia e hipertensão, in d i­ cando aum ento da pressão intracraniana. Uma pequena proporção de pacientes adultos apresenta o sinal de Kernig ou de Brudzinski ou p a ­ ralisia de nervos cranianos (em particular do 3o e 6o nervos cranianos). O diagnóstico definitivo de m eningite pneum ocócica depende do exame do LCS à procura de (1) evidência de turvação (na inspe­ ção visual); (2) níveis elevados de proteínas, contagem elevada de leu­ cócitos e redução da concentração de glicose (m edida quantitativa); e (3) identificação específica do agente etiológico (cultura, coloração pelo m étodo de G ram , teste de antígeno ou PCR). U m a hem ocultura positiva para S. pneum oniae em associação a m anifestações clínicas de m eningite tam bém é considerada com o prova confirm atória. Nos adultos, a detecção do antígeno pneum ocócico na u rina é conside­ rada altam ente específica, devido à baixa prevalência da colonização nasofaríngea nesse grupo etário. A taxa de m ortalidade da m eningite pneum ocócica é de cerca de 20%. Além disso, até 50% dos que sobrevivem têm complicações agu­ das ou crônicas, incluindo surdez, hidrocefalia e deficiência m ental em crianças e edem a cerebral difuso, hem orragia subaracnóidea, hidroce­ falia, complicações vasculares cerebrais e perda auditiva nos adultos.

Outras síndrome invasivas O S. pneum oniae pode causar outras sín ­ drom es invasivas, acom etendo praticam ente qualquer região do cor­ po. Essas síndrom es consistem em bacterem ia p rim ária sem outros locais de infecção (bacterem ia sem fonte; bacterem ia oculta), osteo­ mielite, artrite séptica, endocardite, pericardite e peritonite. A abor­ dagem diagnostica essencial consiste na coleta de líquido do local de infecção p or técnica estéril e exam e pela coloração de G ram , cultu­ ra e - quando relevante - ensaio para antígeno capsular ou PCR. A doença pneum ocócica invasiva pode ser com plicada pela síndrom e hem olítico-urêm ica. Síndromes não invasivas As duas principais síndrom es não invasivas

TRATAMENTO

Infecções pneumocócicas

H istoricam ente, a atividade da penicilina c o n tra p n e u m o c o ­ cos to rn o u a penicilina G parenteral o fárm aco de escolha para doença causada p or m icrorganism os sensíveis, incluindo a p n e u ­ m onia adquirida na com unidade. Para cepas sensíveis, a p e n i­ cilina G continua sendo o agente m ais com um ente usado, com doses diárias que variam de 50.000 U /kg para infecções m enores até 300.000 U /kg para a m eningite. O utros fárm acos (3-lactâmicos parenterais, com o am picilina, cefotaxim a, ceftriaxona e cefuroxi­ m a, podem ser usados contra cepas sensíveis à penicilina, porém oferecem pouca vantagem em relação a esta últim a. Os m acro ­ lídios e as cefalosporinas constituem alternativas para pacientes

Meningite provável ou comprovadamente causada por S. pneumo­ niae Em conseqüência da prevalência aum entada dos pneum o­ cocos resistentes, a terapia de prim eira linha para indivíduos com 1 mês ou mais de idade consiste em uma" combinação de vancom i­ cina (adultos, 30 a 60 m g/kg/dia; lactentes e crianças, 60 m g/kg/ dia) e cefotaxima (adultos, 8 a 12 g/dia em 4 a 6 doses fracionadas; crianças, 225 a 300 m g/kg/dia, em 1 ou 2 doses fracionadas) ou ceftriaxona (adultos, 4 g/dia em 1 ou 2 doses fracionadas; crianças, 100 m g/kg/dia em 1 ou 2 doses fracionadas). Se as crianças forem hipersensíveis aos agentes (3-lactâmicos (penicilinas e cefalospo­ rinas), a cefotaxim a ou a ceftriaxona podem ser substituídas pela rifam picina (adultos, 600 m g/dia; crianças, 20 m g/dia em 1 ou 2 doses fracionadas). Deve-se considerar a realização de um a função lom bar depois de 48 horas se o m icrorganism o não for sensível à penicilina e a inform ação sobre a sensibilidade às cefalosporinas ainda não estiver disponível, se a condição clínica do paciente não m elhorar ou se deteriorar, ou se a dexam etasona tiver sido adm i­ nistrada, podendo com prom eter a avaliação clínica. Uma vez obti-

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Infecções Pneumocócicas

causadas pelo S. pneum oniae são a sinusite e a otite m édia; esta últi­ m a constitui a síndrom e pneum ocócica m ais com um e que afeta m ais frequentem ente crianças pequenas. As m anifestações da otite m édia consistem em início agudo de dor intensa, febre, surdez e zum bido, m ais frequentem ente no contexto de um a infecção recente do tra ­ to respiratório superior. Os sinais clínicos consistem em m em brana tim pânica averm elhada, edem aciada e, com frequência, protuberante, com redução do m ovim ento na insuflação ou tim panografia. A verm elhidão da m em brana tim pânica não é suficiente para estabele­ cer o diagnóstico de otite m édia. A sinusite pneum ocócica tam bém constitui um a com plicação de infecções do trato respiratório superior e m anifesta-se na form a de dor facial, congestão, febre e - em m uitos casos - , tosse n o tu rn a persistente. O diagnóstico definitivo é estabelecido pela aspiração e cultura do m aterial dos seios; entretanto, um tratam ento presuntivo é mais com um ente iniciado após a aplicação de um conjunto estrito de critérios diagnósticos clínicos.

alérgicos à penicilina. E m bora os agentes com o a clindam icina, tetraciclina e sulfam etoxazol-trim etoprim a exibam algum a ativi­ dade contra os pneum ococos, observa-se com frequência resis­ tência a esses fárm acos em diferentes partes do m undo. Os pneum ococos resistentes à penicilina foram descritos pela prim eira vez em m eados da década de 1960, quando já haviam sido relatadas cepas resistentes às tetraciclinas e aos m acrolídios. Cepas resistentes a m últiplos fárm acos foram descritas pela p ri­ m eira vez na década de 1970, porém foi durante a década de 1990 que a resistência dos pneum ococos aos fárm acos usados atingiu proporções pandêm icas. O uso de antibióticos leva à seleção de pneum ococos resistentes, e, hoje, são encontradas cepas resisten­ tes aos 3-lactâm icos e a m últiplos fárm acos no m undo inteiro. Foi tam bém descrita a em ergência de altas taxas de resistência aos m acrolídios e às fluoroquinolonas. A base m olecular da resistência do S. pneum oniae à penicilina consiste na alteração dos genes da proteína de ligação da penicili­ na (PBP) por m eio de transform ação e transferência horizontal do DNA de espécies estreptocócicas relacionadas. Essa alteração nas PBP resulta em m en o r afinidade pelas penicilinas. D ependendo da(s) PBP específica(s) e do núm ero de PBP alteradas, o nível de resistência varia de interm ediário a alto. D urante m uitos anos, os pontos de corte de sensibilidade à penicilina foram definidos p e ­ las CIM da seguinte m aneira: sensível, < 0,06 fjig/mL; interm ediá­ ria, 0,12 a 1,0 |xg/mL; e resistente, > 2,0 (xg/mL. E ntretanto, os re­ sultados in vitro frequentem ente não eram preditivos da resposta do paciente ao tratam ento de doenças pneum ocócicas distintas da m eningite. As novas recom endações foram baseadas nos pontos de corte revistos da penicilina G estabelecidos em 2008 pelo Cli­ nicai and Laboratory Standards Institute. Para o tratam ento IV da m eningite com pelo m enos 24 m ilhões de unidades po r dia, em 8 doses fracionadas, o po n to de corte de sensibilidade perm anece em < 0,06 |xg/mL, e as C IM de > 0,12 p,g/mL indicam resistência. Para o tratam ento IV de infecções não m eníngeas com 12 m ilhões de unidades p or dia, em 6 doses fracionadas, os pontos de corte são de < 2 fjig/mL para m icrorganism os sensíveis, 4 p,g/mL para m icrorganism os interm ediários e > 8 p,g/mL para m icrorganis­ m os resistentes; recom enda-se um a dose de 18 a 24 m ilhões de unidades p o r dia para cepas com CIM na categoria interm ediária. Os pontos de corte originais perm anecem os m esm os para o tra ­ tam ento oral das infecções não m eníngeas com penicilina V. E m bora as d iretrizes p a ra a antib io tico terap ia devam ser determ inadas, em parte, pelos padrões locais de resistência, as diretrizes de organizações nacionais em m uitos países (p. ex., a Infectious Diseases Society of A m erica/A m erican T horacic Socie­ ty, a British T horacic Society e a E uropean R espiratory Society) estabelecem abordagens baseadas em evidências. As seguintes di­ retrizes para síndrom es de sepse individuais baseiam -se naquelas recom endadas pela A m erican A cadem y o f Pediatrics e publicadas no 2009 Red Book. s

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dos os dados de sensibilidade aos antibióticos, o tratam ento deve ser m odificado, quando necessário. Se o m icrorganism o isolado for sensível à penicilina, a vancom icina pode ser interrom pida, e a penicilina pode substituir a cefalosporina, ou a cefotaxima ou cef­ triaxona podem ser continuadas isoladam ente. Se o m icrorganis­ mo isolado exibir qualquer resistência à penicilina, porém for sen­ sível às cefalosporinas, a vancom icina pode ser interrom pida, e a cefotaxima ou ceftriaxona são continuadas. Caso o m icrorganism o isolado exiba qualquer resistência à penicilina e não seja sensível à cefotaxima e ceftriaxona, pode-se continuar a adm inistração de vancom icina e de cefotaxima ou ceftriaxona em altas doses; a ri­ fampicina tam bém pode ser acrescentada, se o m icrorganism o iso­ lado for sensível, e houver agravamento da condição clínica do p a ­ ciente, se o LCS perm anecer positivo para bactérias, ou se a CIM da cefalosporina em questão contra a cepa infectante for alta. Alguns médicos defendem o uso de glicocorticoides em crianças com mais de 6 meses de idade, porém essa recom endação perm anece contro­ versa e não é universalm ente considerada com o padrão de trata­ mento. Os glicocorticoides reduzem significativamente as taxas de m ortalidade, perda pronunciada da audição e seqüelas neurológi­ cas em adultos e devem ser adm inistrados àqueles que apresentam m eningite bacteriana adquirida na com unidade. Se a dexam etaso­ na for adm inistrada a adultos ou crianças, deve ser adm inistrada antes ou juntam ente com a prim eira dose de antibiótico.

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Doenças Infecciosas

Infecções invasivas (excluindo a meningite) Em crianças previa­ m ente sadias que apresentam doença não crítica, deve-se in sti­ tu ir a antibioticoterapia com um antibiótico recom endado nas seguintes doses: penicilina G, 250.000 a 400.000 un id ad es/k g / dia (em doses fracionadas, a intervalos de 4 a 6 h); cefotaxim a, 75 a 100 m g/dia (doses a intervalos de 8 h); ou ceftriaxona, 50 a 75 m g/dia (doses a intervalos de 12 a 24 h). Para crianças em estado crítico, incluindo aquelas com m iocardite ou pneum onia m ultilobular com hipoxia ou hipotensão, pode-se acrescentar a vancom icina se o m icrorganism o isolado for possivelm ente resis­ tente aos agentes (3-lactâmicos, sendo o seu uso revisto um a vez obtidos os dados de sensibilidade. Se o m icrorganism o for resis­ tente aos agentes (3-lactâmicos, o tratam ento deve ser m odificado com base na resposta clínica e na sensibilidade do m icrorganism o a outros antibióticos. A clindam icina ou a vancom icina podem ser usadas com o agente de prim eira Unha p ara crianças com acen­ tuada hipersensibilidade aos (3-lactâmicos, porém a vancom icina não deve ser continuada se for dem o n strad a a sensibilidade do m icrorganism o a outros antibióticos não (3-lactâmicos. Para tratam ento am bulatorial, a am oxicilina (1 g a cada 8 h) p roporciona um tratam ento efetivo para praticam ente todos os casos de pneum onia pneum ocócica. N em as cefalosporinas nem as quinolonas, que são m uito m ais dispendiosas, oferecem qual­ quer vantagem em relação à am oxicilina. O levofloxacino (500 a 750 m g/dia em dose única) e o m oxifloxacino (400 m g/dia em dose única) tam bém têm alta probabilidade de serem efetivos nos EUA, exceto em pacientes que provêm de populações fechadas onde esses fárm acos são usados largam ente, ou que foram tr a ­ tados recentem ente com um a quinolona. A clindam icina (600 a 1.200 m g/dia, a cada 6 h) m ostra-se efetiva em 90% dos casos, e a azitrom icina (500 m g no dia 1, seguidos de 250 a 500 m g/dia) ou a claritrom icina (500 a 750 m g/dia em dose única), em 80% dos casos. Em pacientes tratados em piricam ente com azitrom icina, foi am plam ente docum entada um a falha do tratam ento, resul­ tando em doença bacterêm ica devido a cepas isoladas resistentes aos m acrolídios. Conform e assinalado anteriorm ente, as taxas de resistência a todos esses antibióticos são relativam ente baixas em alguns países e m uito m ais altas em outros; a am oxicilina em altas doses continua sendo a m elhor opção no m u n d o inteiro.*

* N de R. T.: No Brasil, têm-se encontrado taxas crescentes de resistência a pericilina, mas os últimos estudos ainda demonstram taxas baixas de resistên­ cia aos macrolídios.

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A duração ideal do tratam ento da pneum onia pneum ocócica é indeterm inada, porém a sua continuação durante pelo m enos 5 dias após o paciente ficar afebril parece constituir um a abordagem prudente. Os casos com um segundo foco de infecção (p. ex., em ­ piem a ou artrite séptica) exigem tratam ento m ais longo.

Otite média aguda R ecom enda-se a am oxicilina (80 a 90 m g/kg/ dia) para crianças com otite m édia aguda, exceto em situações onde se recom endam a observação e o tratam en to sintom áti­ co sem antibióticos. Essas situações incluem doença não grave e diagnóstico incerto em crianças com 6 m eses a 2 anos de idade e doença não grave (m esm o se o diagnóstico for aparentem ente certo) em crianças com m ais de 2 anos de idade. E m bora a d u ­ ração ideal do tratam ento não tenha sido estabelecida de m odo conclusivo, recom enda-se um ciclo de 10 dias para crianças de m enos idade e aquelas com doença grave em qualquer idade. Para crianças com m ais de 6 anos de idade que apresentam doença leve ou m oderada, um ciclo de 5 a 7 dias é considerado adequado. Os pacientes cuja doença não responde devem ser reavaliados dentro de 48 a 72 horas. Se a otite m édia aguda for confirm ada, e o trata­ m ento antibiótico não tiver sido instituído, deve-se iniciar a adm i­ nistração de amoxicilina. Se a antibioticoterapia não tiver sucesso, indica-se um a modificação. A ausência de resposta aos antibióti­ cos de segunda linha tam bém indica a possível necessidade de miringotom ia ou tim panocentese para obter am ostras para cultura. As recom endações anteriores tam bém p odem ser seguidas para o tratam en to da sinusite. Inform ações detalhadas sobre o tratam ento adicional dessas condições em crianças foram publi­ cadas pela A m erican Academ y o f Pediatrics e pela A m erican Aca­ dem y o f Famiy Physicians.

■ PREVENÇÃO As m edidas para prevenção da doença pneum ocócica incluem vacina­ ção contra S. pneumoniae e vírus da influenza, redução das com orbida­ des que aum entam o risco de doença pneum ocócica e prevenção do uso excessivo de antibióticos, que aum enta a resistência dos pneumococos.

Vacinas polissacarídicas capsulares A vacina polissacarídica pneum ocócica 23-valente (PPV23), que con­ tém 25 |xg de cada polissacarídio capsular, foi aprovada para uso desde 1983. As recom endações para o seu uso variam de acordo com o país. O U.S. Advisory C om m ittee on Im m unization Practices recom enda a PPV23 para todas as pessoas a p artir de 65 anos de idade e para aque­ las entre 2 e 64 anos de idade que apresentam condições clínicas sub­ jacentes que as colocam em situação de risco aum entado de doença pneum ocócica ou gravidade (Q uadro 134.1; ver tam bém http://www. cdc.gov/vaccines/recs/schedules/default.htm). R ecom enda-se a revacinação 5 anos depois da prim eira dose para indivíduos com mais de 2 anos de idade que apresentam condições clínicas subjacentes, porém de m odo rotineiro para indivíduos cuja única indiçação é a sua idade de 65 anos ou mais. A PPV23 não induz um a resposta anam néstica, e as concentrações de anticorpos dim inuem com o passar do tempo; por conseguinte, a revacinação é particularm ente im portante para in­ divíduos com condições que resultam em pérda dos anticorpos. As preocupações sobre um a revacinação repetida concentraram -se na segurança (isto é, reações locais) e na indução de hiporresponsividade imune. Nem a relevância clínica nem a base biológica da hiporresponsividade estão claras; entretanto, tendo em vista a possibilidade de sua ocorrência, não se recom enda m ais de um a revacinação. A efetividade da PPV23 contra a DPI, a pneum onia pn eum ocó­ cica, a p neum onia de todas as etiologias e a evolução para a m orte é controversa, com am plas variações nas observações realizadas. As num erosas m etanálises publicadas da eficácia da PPV frequentem en­ te chegaram a conclusões opostas no que concerne a determ inada e n ­ tidade clínica. Em geral, os estudos observacionais citam um a m aior eficiência do que os ensaios clínicos controlados. O consenso é de que a PPV é efetiva contra a DPI, p orém m enos efetiva ou ineficaz contra a pneum onia pneum ocócica não bacterêm ica. Entretanto, os

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ensaios clínicos publicados, os estudos observacionais e as m etaná­ lises contradizem essa opinião. C om frequência, a eficácia é m enor no idoso e em pacientes im unodeficientes, cuja condição está asso­ ciada a um a resposta h um oral reduzida às vacinas em com paração com populações m ais sadias e m ais jovens. Q uando a PPV é efetiva, a duração da proteção depois de um a dose única da vacina é estim ada em cerca de 5 anos. O que não é questionado é a necessidade de m elhores vacinas pneum ocócicas para adultos. M esm o no contexto da vacinação ro ­ tineira de lactentes (que indiretam ente protege os adultos das cepas dos sorotipos da vacina), a doença causada p o r sorotipos não incluí­ dos na vacina continua sendo responsável p or um a carga significativa de doença entre os adultos.

Vacinas polissacarídicas conjugadas com proteína Os lactentes e as crianças pequenas respondem de m o d o insatisfa­ tório à PPV, que contém antígenos independentes das células T. Por esse motivo, foi desenvolvida o utra classe de vacinas pneum ocócicas, as PCV, especificam ente para lactentes e crianças pequenas. O p ri­ m eiro produto, um a PCV 7-valente, foi aprovada em 2000, nos EUA. Até 2010, três produtos de PCV - contendo 7, 10 e 13 sorotipos, res­ pectivam ente tornaram -se com ercialm ente disponíveis. Os soroti­ pos incluídos nessas PCV constituem causas im portantes de DPI e de resistência a antibióticos entre crianças pequenas. Ensaios clínicos controlados e random izados dem onstraram um alto grau de eficácia das PCV contra a DPI p or sorotipos incluídos na vacina, bem com o um a eficácia contra a pneum onia, otite m édia, colonização nasofa-

Introdução da PCV7*

ríngea e m ortalidade de todas as causas. As PCV são recom endadas pela O rganização M undial da Saúde para inclusão nos calendários de vacinação infantil no m undo inteiro, particularm ente nos países com elevada taxa de m ortalidade infantil. Os EUA foram o prim eiro país a introduzir a PCV, sendo p o rtan ­ to aquele que possui a experiência m ais longa com seus efeitos sobre a com unidade. A introdução da PCV nos EUA resultou em um a re­ dução de mais de 90% da DPI p o r sorotipos incluídos na vacina entre a população geral (Fig. 134.7). Esse declínio foi observado não ape­ nas nos grupos etários vacinados, m as tam bém em adultos e é a tri­ buído à quase elim inação da colonização nasofaríngea p o r sorotipos incluídos na vacina em lactentes im unizados, reduzindo a dissem i­ nação para adultos. Essa proteção dos m em bros da com unidade não vacinados po r m eio da vacinação de um subgrupo de indivíduos da com unidade é denom inada efeito indireto. Foram observados aum en­ tos da colonização p or - e, concom itantem ente, na doença causada p or - cepas de sorotipos não incluídos na vacina (isto é, colonização de substituição e doença); entretanto, os aum entos absolutos na taxa de DPI causada p or sorotipos não incluídos na vacina é, em geral, pequena, particularm ente em relação às reduções observadas na DPI causada por sorotipos incluídos na vacina (ver "Epidem iologia”, a n ­ teriorm ente). C om o as cepas dos sorotipos contidos na vacina são m ais com um ente resistentes aos antibióticos do que os sorotipos que não estão na vacina, o uso da PCV tam bém resultou em um notável declínio na proporção e taxas absolutas de doença pneum ocócica re­ sistente a fárm acos. As recom endações do A dvisory C om m ittee on Im m unization Practices para o uso das vacinas conjugadas pode ser encontrado no http://w w w .cdc.gov/M M W R /pdf/w k/m m 5909.pdf. Re­ centem ente, foi constatado que a PCV im pede a ocorrência de infec­ ção pneum ocócica em adultos infectados pelo HIV.

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G rupo de sorotipos

Outras estratégias de prevenção A doença pneum ocócica tam bém pode ser evitada por m eio da prevenção de doenças que predispõem o indivíduo a infecções pneum ocócicas. As m edidas relevantes in ­ cluem vacinação contra influenza e m elh o r tratam ento e controle do diabetes, infecção pelo HIV, doença cardíaca e doença pulm onar. Por fim, a redução do uso inadequado de antibióticos constitui um a estratégia para a prevenção da doença pneum ocócica, visto que a resistência aos antim icrobianos p erpetua, direta e indiretam ente, a transm issão dos m icrorganism os e a doença na com unidade.

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O 20

BIBLIOGRAFIA 10

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French N

1998 1999 2000 2001 2002 200 3 2004 2005 200 6 2007 A no

Introdução da PCV7* 40 35 30 25 ” \ o

G rupo de sorotipos

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Figura 134.7 Mudanças na incidência da doença pneumocócica invasi­ va (DPI) por grupo de sorotipos entre crianças com menos de 5 anos de idade [parte superíot) e adultos com mais de 65 anos [parte inferioi), de 1998 a 2007. A vacina pneumocócica conjugada 7-valente (PCV7)* foi introduzida nos EUA para administra­ ção rotineira a lactentes e crianças pequenas durante a segunda metade de 2000.

(Reimpressa, com autorização, de Pilishvilietal., 2010)

WEBSITES American Academy of Pediatrics RED BOOK. The report of the Committee on Infectious Diseases: http://aapredbook.aappublications.org Pneumococcal Regional Serotype Distribution for Pneumococcal AMC TPP: http://w w w . vaccineamc. org/files/TPP_Codebook.pdf

1159

1

CA PÍ T UL O

135

C ocos G ram -positivos

T e s te d a c a ta la s e

Infecções Estafilocócicas E s ta filo c o c o s

Franklin D. Lowy O Staphylococcus aureus, a m ais virulenta das m uitas espécies de es­ tafilococos, tem dem onstrado sua versatilidade pelo fato de ainda ser um a causa significativa de m orbidade e m o rtalidade apesar da disponibilidade de vários antibióticos antiestafilocócicos eficazes. O S. aureus é um patógeno m uito versátil, podendo causar doenças m e­ diadas po r toxinas ou p or m ecanism os diretos. Esse m icrorganism o é responsável por infecções hospitalares e adquiridas na com unidade, que variam desde processos infecciosos relativam ente leves da pele e dos tecidos m oles principalm ente até infecções sistêm icas que com ­ po rtam risco de vida. Os “outros” estafilococos, designados coletivam ente com o estafi­ lococos coagulase-negativos (CoNS), são m uito m enos virulentos do que o S. aureus, m as ainda são patógenos im portantes principalm en­ te em infecções associadas a dispositivos protéticos.

MICROBIOLOGIA E TAXONOMIA

Doenças Infecciosas

Os estafilococos, que são cocos G ram -positivos da fam ília M icrococcaceae, form am estruturas sem elhantes a cachos de uva na coloração de G ram (Fig. 135.1). Esses m icrorganism os são catalase-positivos (ao contrário das espécies de estreptococos), imóveis, aeróbios e a n a ­ eróbios facultativos. São capazes de sobrevida prolongada em super­ fícies am bientais, em condições variáveis. Mais de 30 espécies de estafilococos são patogênicas. A Figura 135.2 m ostra um a estratégia simples para a identificação das espécies clinicam ente m ais im portantes. Existem sistem as diagnósticos au to ­ m atizados, kits para caracterização bioquím ica e ensaios baseados em DNA para a identificação das espécies. C om poucas exceções, o S. aureus é diferenciado das dem ais espécies estafilocócicas p or p ro ­ duzir coagulase, um a enzim a de superfície capaz de converter o fi­ brinogênio em fibrina. Kits de látex para a detecção da proteína A e do fator de agregação tam bém são capazes de diferenciar o S. aureus de outras espécies de estafilococos. O S. aureus tam bém ferm enta m anitol, é positivo para a p roteína A e pro d u z DNAse. Nas placas de ágar-sangue, o S. aureus tende a form ar colônias (3-hem olíticas douradas; p o r outro lado, os CoNS produzem pequenas colônias não hem olíticas brancas. A análise para determ in ar se diversas cepas isoladas de estafi­ lococos de diferentes pacientes são iguais ou diferentes é freqüente-

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Figura 135.1 Coloração de Gram de S. aureus em amostra de escarro com leucócitos polimorfonucleares. (DeASMMicrobelLibrary.org.© Pfizer, Inc.) 1160

E s tre p to c o c o s

C o a g u la s e /p ro te ín a A

S. aureus

E s ta filo c o c o s c o a g u la s e -n e g a tiv o s

S e n s ív e is à n o v o b io c in a

U S. epidermidis S. haem olyticus S. hominis S. lugdunensis S. schleiferi

S. saprophyticus S. xylosus

Figura 135.2 Caracterização bioquímica dos estafilococos: algoritmo dos testes bioquímicos utilizados para diferenciar os estafilococos clini­ camente importantes. São necessários outros testes para identificar todas as diferentes espécies.

m ente relevante quando houver dúvida de que um surto hospitalar seja devido a um a fonte de contam inação com um (p. ex., in stru m e n ­ to m édico contam inado). Os m étodos de tipagem m olecular, com o a eletroforese em gel de cam po pulsado e técnicas baseadas em se­ qüência (p. ex., tipagem da proteína estafilocócica A (spa), vêm sen­ do cada vez m ais utilizados com essa finalidade.

INFECÇÕES PELO S. AUREUS ■ EPIDEMIOLOGIA O S. aureus faz p arte da flora h u m an a norm al; cerca de 25 a dos indivíduos sadios p odem ter colonização persistente ou tran si­ tória. A taxa de colonização é m aior entre diabéticos dependentes de insulina, pacientes infectados pelo HIV, pacientes em hem odiálise e indivíduos com lesões cutâneas. A parte anterior das narinas consti­ tui um local freqüente de colonização no ser hum ano, em bora a pele (particularm ente quando lesada), a vagina, as axilas, o períneo e a orofaringe tam bém possam ser colonizados. Esses locais de coloniza­ ção funcionam com o reservatório de cepas para futuras infecções, e os indivíduos colonizados p o r S. aureus correm m aior risco de infec­ ções subsequentes do que os não colonizados. * Algum as doenças aum entam o risco de infecção pelo S. aureus-, o diabetes, p o r exemplo, com bina um a taxa aum entada de coloniza­ ção pelo S. aureus e o uso de insulina injetável, com a possibilidade de com prom etim ento da função dos leucócitos. Os indivíduos com defeitos qualitativos ou quantitativos congênitos ou adquiridos dos leucócitos polim orfonucleares (PM N ) correm risco aum entado de infecções p o r S. aureus; esse grupo engloba os pacientes n eu tro p ê ­ nicos (p. ex., os que recebem agentes quim ioterápicos), aqueles com doença granulom atosa crônica e aqueles com síndrom e de Job ou Chédiak-H igashi. O utros grupos que correm risco incluem indiví­ duos com anorm alidades cutâneas e aqueles com próteses. Em geral, o S. aureus é um a causa im portante de infecções hos­ pitalares. C onstitui a causa m ais com um de infecções das feridas ci­ rúrgicas e é superado apenas pelos CoNS com o causa de bacterem ia prim ária. A porcentagem das cepas hospitalares resistentes a diversos antibióticos está aum entando progressivam ente. N a com unidade, o S. aureus ainda é um a causa im p o rta n te de infecções da pele e dos tecidos moles, de infecções respiratórias e (entre usuários de drogas

injetáveis) de endocardite infecciosa. A prevalência crescente da tera­ pia de infusão dom iciliar constitui outra causa de infecções estafilo­ cócicas adquiridas na com unidade. Os indivíduos que desenvolvem infecções p o r S. aureus são, em sua m aioria, infectados p or suas próprias cepas colonizadoras. E ntre­ tanto, o S. aureus tam bém pode ser adquirido de outras pessoas ou de exposição ambiental. A transm issão resulta, com m ais frequência, da colonização tran sitó ria das m ãos da equipe hospitalar, que então transfere as cepas de um paciente para outro. Foi tam bém relatada a dissem inação de estafilococos em aerossóis de secreções respiratórias ou nasais de indivíduos m aciçam ente colonizados. Nos últim os 10 anos, foram relatados num erosos surtos de infecção adquirida na com unidade causados p o r S. au­ reus resistente à m eticilina (MRSA) em pacientes sem expo­ sição m édica pregressa. Esses surtos ocorreram tanto em áreas rurais quanto urbanas, em regiões m uito distantes no m u n d o inteiro. Os relatos docum entam um a notável m udança na epidem iologia das in ­ fecções por MRSA. Os surtos ocorreram entre grupos distintos com o crianças, prisioneiros, atletas, índios norte-am ericanos e usuários de drogas. Os fatores de risco com uns a esses surtos incluem condições higiênicas precárias, contato íntim o, m aterial contam inado e lesão da pele. As infecções associadas à com unidade foram causadas p o r um núm ero lim itado de cepas de MRSA. Nos EUA, a cepa USA300 (defi­ nida po r eletroforese em gel de cam po pulsado) tem sido o clone pre­ dom inante. Em bora as infecções causadas p or esse clone de MRSA adquirido na com um idade tenham , em sua m aior parte, acom etido a pele e os tecidos m oles, 5 a 10% dos casos foram invasivos. A USA300 tam bém é responsável p or um núm ero crescente de infecções h o s­ pitalares. A aparente capacidade das cepas de MRSA adquiridas na com unidade (CA-MRSA) de provocar doença grave em indivíduos im unocom petentes tem sido objeto de preocupação.

■ PATOGENIA Conceitos gerais

Regulação da expressão dos genes de virulência Nas doenças causadas pelo S. aureus m ediadas por toxi­ nas ou outros m ecanism os, a expressão dos determ inan­ tes de virulência associados à infecção depende de um a série de genes reguladores [p. ex., gene regulador acessó­ rio (agr) e regulador acessório estafilocócico (sar)] que controlam de m aneira coordenada a expressão dos num erosos genes de virulência. O gene regulador agr faz p arte de um a via de tra n s­ dução de sinais sensível ao qu ó ru m que percebe e responde à d e n ­ sidade de bactérias. As proteínas de superfície dos estafilococos são sintetizadas durante a fase de crescim ento bacteriano exponencial in vitro. Por outro lado, m uitas proteínas secretadas, com o a toxina a , as enterotoxinas e enzim as variadas, são liberadas durante a fase de crescim ento pós-exponencial em resposta à transcrição da m olécula efetora de agr, RNAIII. A lguns pesquisadores sugeriram a hipótese de que esses genes reguladores funcionam de form a sem elhante in vivo. A invasão bem -sucedida depende da expressão seqüencial desses diferentes elem en­ tos bacterianos. Adesinas bacterianas são necessárias à iniciação da colonização das superfícies teciduais do hospedeiro. A liberação sub­ sequente de várias enzim as perm ite que a colônia obtenha suporte nutricional e que as bactérias se propaguem para os tecidos adjacen­ tes. Estudos com cepas em que esses genes reguladores são inativados dem onstraram um a redução da virulência em vários m odelos an i­ m ais de infecção por S. aureus.

Patogenia da infecção por S. aureus invasiva

Os estafilococos são o p ortunistas. Para que esses m icrorganism os invadam o hospedeiro e causem infecção, fazem-se necessárias algu­ mas ou todas as seguintes: contam inação e colonização das superfí­ cies teciduais, estabelecim ento de u m a infecção localizada, invasão, evasão às respostas do h ospedeiro e dissem inação m etastática. O início da infecção estafilocócica depende de um a falha nas barreiras cutâneas ou mucosas. As cepas colonizadoras ou as cepas transm iti­ das de outros indivíduos são introduzidas na pele lesionada, em um a ferida ou na corrente sanguínea. As recidivas das infecções p o r S. aureus são com uns, aparente­ m ente devido à capacidade desses m icrorganism os de sobreviver, persistir em estado de latência em vários tecidos e, p or fim, de causar infecções recidivantes quando surgirem condições favoráveis. > Colonizaçao das superfícies corporais por S. aureus A parte anterior das narinas constitui o principal local de colonização estafilocócica 0 genoma do S. aureus em seres hum anos. A colonização parece envolver a fixação do S. N um erosas cepas de S. aureus tiveram seus genom as toaureus às células epiteliais ceratinizadas na parte anterior da narina. talm ente sequenciados. E ntre as descobertas interessanO utros fatores que p odem c o n trib u ir para a colonização são a in ­ tes, encontram -se (1) um grau elevado de sem elhança nas fluência de outras bactérias nasais da flora residente e sua densidade, I seqüências dos nucleotídios entre as diferentes cepas;fatores (2) do hospedeiro e lesão da m ucosa nasal (p. ex., provocada pelo a aquisição de um a quantidade relativam ente grande de uso de m edicam entos inalados. O utros locais do corpo colonizados, inform ações genéticas p o r transferência horizontal a p a rtir de o u ­ com o a pele lesionada, a virilha e a orofaringe, podem constituir re­ tras espécies bacterianas; e (3) a presença de ilhas “genôm icas” ou servatórios particularm ente im portantes de cepas de CA-MRSA. de “patogenicidade” singulares - elem entos genéticos m óveis que Inoculação e colonização de superfícies teciduais Os estafilococos contêm grupos de genes produtores de enterotoxinas e exotoxinas, podem ser inoculados nos tecidos p o r m eio de escoriações m ínim as, ou determ inantes da resistência antim icrobiana. E ntre os genes p re ­ da adm inistração de fárm acos com o a insulina ou da instalação de sentes nessas ilhas encontram -se os que transportam o mecA, o gene acessos IV p o r cateteres. A pós sua intro d u ção nos tecidos, as bac­ responsável pela resistência à m eticilina. As ilhas que contêm genes térias se replicam e colonizam a superfície tecidual do hospedeiro. de resistência à m eticilina foram cham adas de cromossomos cassetes Um grupo de proteínas superficiais estruturalm ente relacionadas do estafilocócicos mecs (SCCmecs), e seu tam anho varia de aproxim ada­ S. aureus, conhecidas com o M SCRAM M (com ponentes da superfície m ente cerca de 20-60 kb. Até o m om ento, foram identificados oito m icrobiana que reconhecem as m oléculas de adesão da m atriz), de­ SCCmecs. O tipos 1 a 3 estão trad icionalm ente associados a casos

Infecções Estafilocócicas

O S. aureus é um patógeno piogênico conhecido p or sua capacida­ de de induzir a form ação de abscessos nas infecções localizadas ou m etastáticas. Essa resposta patológica clássica ao S. aureus define as condições básicas em que a infecção evoluirá. As bactérias desenca­ deiam um a resposta inflam atória, que se caracteriza p or um a infiltra­ ção inicial intensa de PM N, seguida da infiltração p or m acrófagos e fibroblastos. A resposta celular do hospedeiro (incluindo o depósito de fibrina e colágeno) controla a infecção, ou o processo espalha-se para os tecidos adjacentes ou para a corrente sanguínea. N a doença estafilocócica m ediada p o r toxinas, a infecção nem sem pre está presente. Por exem plo, u m a vez form ada a toxina nos alim entos, o paciente pode apresentar intoxicação alim entar estafi­ locócica na ausência de bactérias viáveis. N a síndrom e do choque tóxico (SCT) estafilocócico, as condições que p e rm item a elab o ­ ração da toxina nos locais colonizados (p. ex., a presença de um tam pão superabsorvente) são suficientes p ara desencadear doença clínica.

isolados de MRSA, enquanto os tipos 4 a 6 foram associados às cepas de CA-MRSA epidêmicas. Um núm ero lim itado de clones de MRSA tem sido responsável pela m aioria das infecções adquiridas na com unidade e infecções hospitalares no m undo inteiro. A com paração dessas cepas com as de surtos anteriores (p. ex., as cepas de fago 80/81 da década de 1950) revelou a preservação da seqüência de nucleotídios no decorrer do tem po. Essa observação sugere que tais cepas possuem d eterm inan­ tes que facilitam a sobrevida e a dissem inação.

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sem penha um papel im portante com o m ediador da aderência a esses locais. Por m eio de sua adesão às m oléculas da m atriz (p. ex., fibri­ nogênio, fibronectina), as MSCRAM MA, com o o fator de agregação e a proteína de ligação ao colágeno, p erm item que as bactérias co­ lonizem diferentes superfícies teciduais; essas proteínas contribuem para a patogenia das infecções invasivas, com o endocardite e artrite, facilitando a aderência do S. aureus às superfícies que possuem fibri­ nogênio ou colágeno exposto. Em bora os CoNS sejam classicam ente reconhecidos p or sua ca­ pacidade de produzir biofilm es e de colonizar dispositivos artificiais, o S. aureus tam bém possui os genes responsáveis pela form ação desse biofilm e, com o o locus de aderência intracelular ( ica). A fixação a esses dispositivos ocorre em etapas, envolvendo a aderência dos estafilococos a com ponentes séricos que recobrem a superfície do d is­ positivo e a elaboração subsequente do biofilm e. Por essa razão, o S. aureus constitui um a causa freqüente de infecções de dispositivos biomédicos. Invasão Depois da colonização, os estafilococos se replicam no foco inicial de infecção, produzindo enzim as com o serina-proteases, hialuronidases, term onucleases e lipases, que facilitam a sobrevida e dis­ sem inação local das bactérias pelas superfícies teciduais, em bora sua função exata nas infecções não esteja bem definida. As lipases podem facilitar a sobrevida dos m icrorganism os nas áreas ricas em lipídios com o os folículos pilosos, onde as infecções p or S. aureus m uitas ve­ zes começam . A toxina do S. aureus, conhecida com o leucocidina de Panton-Valentine, provoca a citólise dos PM N, m acrófagos e m onócitos. As cepas que produzem essa toxina foram epidem iologicam ente relacionadas a infecções cutâneas e m ais graves causadas p o r cepas de CA-MSRA. Os achados constitucionais podem resultar de infecções localiza­ das ou sistêmicas. A parede celular dos estafilococos - que consiste em unidades alternadas de ácido N -acetilm urâm ico e N-acetilglicosam ina, com binadas com outro com ponente da parede celular, o ácido lipoteicoico - pode desencadear um a resposta inflam atória que inclui a síndrom e séptica. A toxina a estafilocócica, que provoca a form ação de poros em várias células eucarióticas, tam bém pode suscitar um a resposta inflam atória com m anifestações clínicas sugestivas de sepse. Evasão dos mecanismos de defesa do hospedeiro A evasão dos m eca­ nism os de defesa é fundam ental para a invasão. Os estafilococos pos­ suem um a microcápsula polissacarídica antifagocitária. A m aioria das infecções hum anas por S. aureus é causada pelos tipos capsulares 5 e 8. A cápsula dessa bactéria tam bém desem penha um papel im portan­ te na form ação dos abscessos. Os polissacarídios capsulares são zwitteriônicos: possuem cargas tanto positivas quanto negativas - um a característica decisiva para a form ação do abscesso. A proteína A, um a MSCRAMM típica do S. aureus, funciona com o um receptor de Fc, ligando-se à porção Fc das IgG de subclasses 1, 2 e 4 e im pedindo o processo de opsonofagocitose pelos PM N. Tanto a proteína inibitória da quim iotaxia dos estafilococos (CHIPS, um a proteína secretada) quanto a proteína de aderência extracelular (EAP, um a proteína de su­ perfície) interferem na migração dos PM N para os locais de infecção. Um m ecanism o potencial adicional de evasão do S. aureus é sua capacidade de sobrevida intracelular. Os fagócitos inespecíficos e es­ pecializados internalizam os estafilococos. A internalização dessas bactérias pelas células endoteliais pode proporcionar um refúgio que protege as bactérias contra as defesas do hospedeiro. Isto tam bém re­ sulta em alterações celulares, com o a expressão de integrinas e recep­ tores Fc, que podem contribuir para as m anifestações sistêm icas da doença, com o sepse e vasculite. O am biente intracelular favorece a expressão fenotípica das va­ riantes de S. aureus que form am colônias pequenas. Em geral, esses m utantes auxotróficos de m enadiona e hem ina não possuem a toxina a e podem persistir dentro das células endoteliais. As variantes for­ m adoras de colônias pequenas geralm ente são selecionadas depois do tratam ento com am inoglicosídios e isoladas m ais com um ente nos focos de infecção persistente (p. ex., osteom ielite crônica) e nas se­ creções respiratórias de pacientes com fibrose cística. Essas variantes podem facilitar a sobrevida prolongada dos estafilococos e a u m en ­ tar a probabilidade de recidivas. Por fim, o S. aureus pode sobreviver

dentro dos PM N e usar estas células para dissem inar-se e colonizar outros tecidos. Patogenia das infecções por MRSA adquiridas na comunidade Foram identificados vários fatores de virulência com o determ inantes para a patogenia das infecções p o r CA-MRSA. Existe um a forte associa­ ção epidem iológica entre a presença do gene para a leucocidina de Panton-V alentine e infecções da pele e dos tecidos moles, bem com o infecções invasivas, com o a pneu m o n ia necrotizante. O utros deter­ m inantes que podem d esem p en h ar um papel na patogenia dessas infecções incluem o elem ento m óvel catabólico da arginina (ACME), um agrupam ento de genes singulares que podem facilitar a evasão dos m ecanism os de defesa do hospedeiro; m odulinas solúveis em fenol, um a família de peptídios citolíticos, e toxina alfa.

Resposta do hospedeiro à infecção por S. aureus A principal resposta do hospedeiro à infecção p or S. aureus consiste no recrutam ento de PM N. Essas células são atraídas para os locais de infecção por com ponentes bacterianos com o peptídios form ilados ou peptidoglicana, bem com o p or citocinas com o o fator de necrose tu ­ m oral (FNT) e as interleucinas (IL) 1 e 6, liberadas pelos m acrófagos ativados e pelas células endoteliais. Em bora a m aioria dos indivíduos tenha anticorpos antiestafilocócicos, ainda não está claro se seus níveis são qualitativa ou quanti­ tativam ente suficientes para evitar a infecção. E m bora os anticorpos anticapsulares e anti-M SCRA M M facilitem a opsonização in vitro e tenham sido protetores contra a infecção em diversos m odelos ani­ mais, eles ainda não conseguiram im pedir com sucesso as infecções estafilocócicas em ensaios clínicos.

Patogenia da doença mediada por toxina O S. aureus produz três tipos de toxina: citotoxinas, superantígenos das toxinas pirogênicas e toxinas esfoliativas. Tanto os dados epidem iológicos quanto estudos em anim ais sugerem que os anticorpos antitoxinas são protetores contra a SCT, a intoxicação alim entar esta­ filocócica e a síndrom e da pele escaldada estafilocócica (SPEE). Essas doenças desenvolvem -se depois da síntese e absorção da toxina e da resposta subsequente do hospedeiro desencadeada pela toxina. Enterotoxina e toxina 1 da síndrome do choque tóxico (TSCT-1) Os superantígenos de toxinas pirogênicas form am um a fam ília de p ro ­ teínas pequenas, estruturalm ente sem elhantes e de baixo peso m ole­ cular, responsáveis p or duas doenças: SCT e intoxicação alim entar. A SCT é atribuída à capacidade que as enterotoxinas e a TSCT-1 pos­ suem de funcionar com o m itógenos das células T. No processo n o r­ m al de apresentação antigênica, o antígeno é inicialm ente processado dentro da célula e, em seguida, os peptídios são apresentados à fenda do complexo principal de histocom patibilidade (M HC) classe II, de­ sencadeando um a resposta detectável das células T. Por outro lado, as enterotoxinas ligam -se d iretam ente à região invariável do M H C - fora da fenda da classe II do M H C. Em seguida, as enterotoxinas podem ligar-se a receptores das células T p o r m eio da cadeia v(3, e esta ligação resulta em um a acentuada hiperexpansão dos clones de células T (até 20% da população total de células T). A conseqüência dessa expansão de células T consiste em um a “tem pestade de citocinas”, com liberação de'm ediadores inflam atórios, com o interferon-y, IL-1, IL-6, F N T -a e FNT-(3. A doença m ultissistêm ica resultante produz um conjunto de achados que sim ulam aqueles do choque endotóxico; contudo, os m ecanism os patogênicos são diferentes. A liberação de endotoxina pelo trato gastrintestinal pode aum entar de m odo sinérgico os efeitos da toxina. O utra região da m olécula de en terotoxina é responsável pelos sinais e sintom as da intoxicação alim entar. As enterotoxinas são term oestáveis e podem sobreviver a condições que destroem as bac­ térias. A doença resultante é causada pela ingestão da toxina pré-form ada. Por esta razão, o p eríodo de incubação é c urto (1 a 6 h). A toxina estim ula o nervo vago e o centro dos vôm itos no encéfalo. Além disso, estim ula a atividade peristáltica do intestino. Toxinas esfoliativas e a síndrome da pele escaldada estafilocócica As toxinas esfoliativas são responsáveis pela SPEE. As toxinas que p ro ­

duzem essa doença nos seres hum anos são de dois sorotipos: ETA e ETB. Tais toxinas rom pem os desm ossom os que unem duas células adjacentes. Em bora o m ecanism o dessa ru p tu ra ainda não esteja es­ clarecido, alguns estudos sugeriram que as toxinas possuem atividade de protease que - por m ecanism os desconhecidos - provoca esfoliação. O resultado disto é o desprendim ento da epiderm e na cam ada granulosa e tal lesão é responsável pela descam ação superficial da pele, típica da referida doença.

QUADRO 135.1 Doenças comuns causadas por Staphylococcus aureus Infecções da pele e dos tecidos moles Foliculite Furúnculo, carbúnculo Celulite Impetigo

■ DIAGNÓSTICO As infecções estafilocócicas são facilm ente diagnosticadas pela colo­ ração de G ram (Fig. 135.1) e pelo exam e m icroscópico do conteúdo de um abscesso ou dos tecidos infectados. Em geral, a cultura ro ti­ neira do m aterial infectado fornece resultados positivos, e as h e m o ­ culturas são positivas em alguns casos, m esm o quando as infecções estão localizadas em focos extravasculares. Os ensaios baseados na reação em cadeia da polim erase (PCR) têm sido usados para firm ar o diagnóstico rápido das infecções p or S. aureus e estão sendo cada vez m ais utilizados nos laboratórios de m icrobiologia clínica. Até hoje, os testes sorológicos não se m ostraram úteis para o diagnóstico das infecções estafilocócicas. A inda existe dificuldade em determ inar se os pacientes com bacterem ia p o r S. aureus do cu m en tad a tam bém têm endocardite infecciosa ou um foco infeccioso m etastático. As hem oculturas uniform em ente positivas sugerem um a infecção endovascular, com o a endocardite (ver “B acterem ia, sepse e endocardite infecciosa”, adiante).

Mastite Infecções de feridas cirúrgicas Hidradenite supurativa Infecções musculoesqueléticas Artrite séptica Osteomielite Piomiosite Abscesso do psoas Infecções do trato respiratório Pneumonia hospitalar ou associada ao uso de respiradores Êmbolos pulmonares sépticos Pneumonia pós-viral (p. ex., influenza) Empiema Bacteremia e suas complicações Sepse, choque séptico

■ SÍNDROMES CLÍNICAS (Q uadro 135.1)

Infecções da pele e dos tecidos moles O 5. aureus causa várias infecções cutâneas, m uitas das quais tam bém podem ser causadas p o r estreptococos do grupo A ou (m enos com u­ m ente) p or outras espécies de estreptococos. Os fatores predisponentes com uns para a infecção cutânea p o r S. aureus incluem afecções crônicas da pele (p. ex., eczema), lesões cutâneas (p. ex., picadas de insetos, traum atism os m ínim os), injeções (p. ex., diabéticos e usuá­ rios de drogas injetáveis) e higiene pessoal precária. Essas infecções caracterizam -se pela form ação de bolhas contendo pus, que geral­ m ente com eçam nos folículos pilosos e espalham -se para os tecidos adjacentes. A foliculite é um a infecção superficial que envolve o folículo piloso, com um a área central de purulência (pus) circundada p o r induração e eritem a. Os furúnculos (leicenços) são lesões m ais dolorosas e extensas que tendem a ocorrer nas regiões pilosas e ú m i­ das do corpo e espalhar-se a p a rtir dos folículos pilosos, form ando um abscesso propriam ente dito com área de purulência central. Os carbúnculos localizam -se m ais com um ente na região inferior do pes­ coço e são lesões ainda m ais graves e dolorosas que resultam da coalescência de outras lesões que acom etem as cam adas m ais profundas dos tecidos subcutâneos. Em geral, os furúnculos e carbúnculos são diagnosticados de im ediato e frequentem ente h á pus, que pode ser esprem ido do abscesso ou drenar espontaneam ente. O corre m astite em 1 a 3% das m ães nutrizes. Essa infecção das m am as, que geralm ente ocorre de 2-3 sem anas após o parto, carac­ teriza-se por um quadro clínico que varia da celulite à form ação de abscesso. Os sinais sistêmicos, com o febre e calafrios, geralm ente es­ tão presentes nos casos m ais graves. O utras infecções cutâneas causa­ das pelo S. aureus incluem impetigo, celulite e hidradenite supurativa (infecção folicular recidivante em regiões com glândulas apócrinas, com o nas axilas). Essa bactéria constitui um a das causas m ais co­ m uns de infecção de feridas cirúrgicas.

Infecções musculoesqueléticas O S. aureus está entre os agentes etiológicos m ais com uns das infec­ ções ósseas - tanto as que resultam da dissem inação hem atogênica quanto as que se surgem p or contiguidade a p a rtir de um foco infec­ cioso adjacente. N a m aioria dos casos, a osteomielite hematogênica das crianças acom ete os ossos longos. As infecções causam febre e d o r óssea, ou

Focos metastáticos de infecção (rins, articulações, ossos, pulmões) Endocardite infecciosa Endocardite infecciosa Associada ao uso de drogas injetáveis Valva nativa Prótese valvar Hospitalar Infecções associadas a dispositivos (p. ex., cateteres intravasculares, próteses articulares) Doenças mediadas por toxinas Síndrome do choque tóxico Intoxicação alimentar Síndrome da pele escaldada estafilocócica Infecções invasivas associadas ao MRSA adquirido na comunidade Fasciite necrosante Síndrome de Waterhouse-Friderichsen Pneumonia necrotizante Púrpura fulminante

a criança reluta em su sten tar peso sobre o m em bro acom etido. A contagem de leucócitos e a velocidade de hem ossedim entação ge­ ralm ente estão elevadas. As hem oculturas são positivas em cerca de 50% dos casos. Q uando necessário, as biópsias ósseas a fim de obter m aterial para cultura, e o exam e histopatológico geralm ente firm am o diagnóstico. As radiografias de ro tin a p odem ser norm ais p or até 14 dias depois do início dos sinais e sintom as. Em geral, a cintilogra­ fia com fosfato de " mTc d em onstra evidências precoces de infecção. A RM é m ais sensível do que as outras m odalidades para firm ar o diagnóstico radiológico. Em adultos, a osteom ielite hem atogênica dos ossos longos é m enos com um . E ntretanto, a osteomielite vertebral é um a das apre­ sentações clínicas m ais freqüentes. As infecções da coluna vertebral são observadas mais frequentem ente em pacientes com endocardite, indivíduos em hem odiálise, diabéticos e usuários de drogas intravenosas. Essas infecções podem causar dor lom bar intensa e febre, mas tam bém p odem passar despercebidas clinicam ente, causando dor lom bar crônica e febre baixa.

Infecções do trato respiratório

Figura 135.3 Osteomielite vertebral por S. aureus e abscesso epidural acometendo o disco torácico entre T9 e T10. A RM sagital da coluna após con­ traste ilustra a destruição do espaço intervertebral T9-T10 com realce [seta). Ocorre compressão da medula torácica, e observa-se uma coleção epidural que se estende de T9 até T11 [setas curfas).

Doenças Infecciosas 1164

O S. aureus com stitui a causa mais com um de abscesso epidural, um a com plicação que pode causar disfunção neurológica. Os pacien­ tes queixam -se de dificuldade de u rin ar ou deam bular e de d or rad i­ cular, além de referirem sinais e sintom as associados à osteomielite. Nesses casos, a intervenção cirúrgica geralm ente constitui um a em er­ gência médica. O recurso mais confiável para firm ar o diagnóstico é a RM (Fig. 135.3). As infecções ósseas resultantes da dissem inação contígua tendem a desenvolver-se a p a rtir das infecções dos tecidos m oles, com o as associadas a úlceras diabéticas ou vasculares, cirurgia ou traum atis­ mo. Osso exposto, fístula com drenagem , dificuldade de cicatrização ou drenagem persistente sugerem envolvim ento do osso subjacente. O acom etim ento ósseo é confirm ado pela cultura e pelo exam e h is­ topatológico do osso (revelando, p or exem plo, sinais de infiltração de PM N). A contam inação do m aterial de cultura pelos tecidos a d ­ jacentes poderá dificultar o diagnóstico da osteom ielite quando não for possível confirm á-lo pelo exame histopatológico. Além disso, às vezes é difícil diferenciar radiologicam ente entre osteom ielite e infec­ ção dos tecidos moles que recobrem um foco de osteíte subjacente. Tanto em crianças quanto em adultos, o S. aureus constitui a causa m ais com um da artrite séptica em articulações naturais. Essa infecção evolui rapidam ente e pode estar associada à destruição ex­ tensa da articulação se não for tratada. O paciente tem d or intensa à m obilização da articulação afetada, edem a e febre. A aspiração da articulação dem onstra líquido turvo com > 50.000 PM N/p-L e co­ cos G ram -positivos em cachos na coloração de G ram (Fig. 135.1). Nos adultos, a artrite pode ser causada p o r traum atism o, cirurgia ou dissem inação hem atogênica. As articulações acom etidas com m aior frequência são os joelhos, os om bros, quadris e falanges. A infecção frequentem ente se desenvolve nas articulações já lesionadas po r osteoartrite ou artrite reum atoide. Tam bém podem ocorrer infecções iatrogênicas resultantes da aspiração ou injeção de bactérias dentro da articulação. Nesses casos, o paciente tem agravam ento da dor, ede­ m a da articulação envolvida e febre. A piomiosite é um a infecção incom um dos m úsculos esqueléti­ cos, diagnosticada principalm ente nas regiões de clim a tropical, m as que tam bém ocorre em pacientes im unocom prom etidos e infectados pelo HIV. A piom iosite m anifesta-se sob a form a de febre, edem a e dor localizada sobre o m úsculo acom etido. A aspiração de líquido do tecido acom etido detecta a presença de pus. Em bora a infecção possa estar associada a um a história de traum atism o, a patogenia não está bem esclarecida.

As infecções respiratórias causadas pelo S. aureus ocorrem em algu­ m as situações clínicas especiais. Essa bactéria causa infecções graves do trato respiratório em recém -nascidos e lactentes; tais infecções produzem dispnéia, febre e insuficiência respiratória. As radiografias de tórax podem d em onstrar pneum atoceles (cavidades irregulares de paredes finas). Pneum otórax e em piem a são as com plicações típicas dessa infecção. Em adultos, as infecções pulm onares hospitalares causadas p or S. aureus são com um ente encontradas nos pacientes intubados m an ti­ dos em unidades de terapia intensiva. Os pacientes com colonização nasal correm m aior risco de adquirir essas infecções. A apresentação clínica não é diferente das infecções pulm onares causadas p or outras bactérias. Os pacientes produzem grandes volum es de secreção b rô n ­ quica e m anifestam insuficiência respiratória, febre e infiltrados pul­ m onares novos. A diferenciação entre p neum onia bacteriana e outras causas de insuficiência respiratória ou infiltrados pulm onares novos em pacientes críticos geralm ente é difícil e depende de um conjunto de m anifestações clínicas, radiológicas e laboratoriais. As infecções respiratórias adquiridas na com unidade, causadas pelo S. aureus, ocorrem habitualm ente após infecções virais, mais com um ente influenza. Os pacientes podem ter febre, expectoração sanguinolenta e pneum atoceles nos cam pos pulm onares m édios ou m últiplos infiltrados de distribuição irregular (Fig. 135.4). O diag­ nóstico é firm ado pela coloração de G ram e p o r cultura. Em bora se­ jam úteis, as hem oculturas geralm ente são negativas.

Bacteremia, sepse e endocardite infecciosa A bacterem ia p o r S. aureus pode ser com plicada p or sepse, endocar­ dite, vasculite ou dissem inação m etastática (form ação de coleções supurativas em outros locais teciduais). A frequência da dissem inação m etastática durante a bacterem ia foi estim ada em até 31%. Entre os órgãos m ais com um ente acom etidos pelos focos m etastáticos estão as articulações, os rins, ossos e pulm ões. A detecção dessas com plicações baseando-se apenas em m éto ­ dos diagnósticos clínicos e laboratoriais é, com frequência, difícil. As condições com órbidas que frequentem ente são observadas em associação à bacterem ia po r S. aureus e que aum entam o risco de com plicações incluem diabetes, infecção pelo H IV e disfunção renal. O utros fatores do hospedeiro associados a um risco aum entado de com plicações consistem em bacterem ia p o r S. aureus adquirida na com unidade (exceto em usuários de drogas injetáveis), a ausência de um foco prim ário detectável de infecção e a presença de dispositivos ou m ateriais protéticos.

Figura 135.4 TC ilustrando a pneumonia necrotizante devido a MRSA, ad­ quirido na comunidade em uma mulher diabética que originalmente apresentou um abscesso cutâneo.

C linicam ente, a sepse pelo S. aureus causa um q u a d ro sem e­ lhante ao observado na septicem ia associada a outras bactérias. A evolução bem conhecida das alterações h e m o d in â m ica s - c o m e ­ çando com alcalose respiratória e achados clínicos de hipo ten são e febre - é com um . O diagnóstico m icrobiológico é firm ad o p o r hem oculturas positivas. A incidência global da endocardite p o r S. aureus tem au m en ta­ do ao longo dos últim os 20 anos. N a atualidade, o S. aureus consti­ tui a principal causa de endocardite no m u n d o inteiro, re spondendo por 25 a 35% dos casos. Esse aum ento é atribuível, pelo m enos em parte, à am pliação do uso de dispositivos intravasculares; os e stu ­ dos de ecocardiografia transesofágica revelaram u m a incidência de 25% de endocardite infecciosa entre pacientes com b acterem ia p o r S. aureus e cateteres intravasculares. O utros fatores associados ao aum ento do risco de endocardite são o uso de drogas injetáveis, hem odiálise, presença de dispositivos artificiais intravasculares p o r ocasião da b acterem ia e im unossupressão. A pesar da disp o n ib ili­ dade de antibióticos eficazes, as taxas de m o rtalid ad e associadas a tais infecções ainda v ariam de 20 a 40%, d e p en d e n d o do tipo de hospedeiro e da natureza da infecção. As com plicações da en d o car­ dite associada ao S. aureus são a insuficiência das valvas cardíacas, em bolia periférica, dissem inação m etastática e aco m etim en to do sistem a nervoso central (SNC) (p. ex., an eu rism as m icóticos, aci­ dente vascular encefálico em bólico). A endocardite por S. aureus é encontrada em quatro situações clínicas: (1) endocardite das câm aras direitas associada ao uso de drogas injetáveis; (2) endocardite das valvas esquerdas naturais; (3) endocardite de valvas protéticas; e (4) endocardite hospitalar. Em todas essas circunstâncias, o diagnóstico é firm ado pelo reconheci­ m ento das m anifestações clínicas sugestivas de endocardite, o que inclui m anifestações cardíacas com o sopros cardíacos valvares n o ­ vos ou m odificados; sinais cutâneos, com o lesões vasculíticas, nodos de O sler ou lesões de Janeway; indícios de doença em bólica direita ou esquerda; e história sugestiva de risco aum entado para b actere­ m ia p or S. aureus. Se o paciente não tiver sido tratado an terio rm en ­ te com antibióticos, as hem oculturas quase sem pre serão positivas. Em bora seja m enos sensível do que a ecocardiografia transesofágica, a ecocardiografia transtorácica é m enos invasiva e, com frequência, dem onstra a existência de vegetações valvares. Os critérios de D uke (ver Q u a d ro 124.3) são, hoje, com um ente utilizados para ajudar a estabelecer a probabilidade desse diagnóstico. A endocardite aguda da valva tricúspide direita pelo S. aureus é diagnosticada m ais com um ente entre os usuários de drogas injetá­ veis. A apresentação clínica clássica inclui febre alta, aspecto clíni­ co de toxem ia, d or torácica pleurítica e a expectoração de secreção brônquica (sanguinolento em alguns casos). A radiografia de tórax m ostra evidências de êm bolos pulm onares sépticos (pequenas lesões circulares periféricas, que podem form ar cavidades com o tem po). Um a porcentagem elevada dos pacientes acom etidos não tem h istó ­ ria de lesão valvar preexistente. No início da doença, tais pacientes podem ter apenas febre, sem outras anorm alidades cardíacas ou si­ nais que indiquem a origem do processo. Por esta razão, u m grau elevado de suspeição é essencial para o diagnóstico. Os pacientes com lesões preexistentes das valvas cardíacas apre­ sentam -se m ais com um ente com endocardite das valvas esquerdas naturais, que já estavam alteradas. Esses pacientes tendem a ter idade m ais avançada do que os indivíduos com endocardite no lado direi­ to, seu prognóstico é m ais reservado e a incidência de com plicações (incluindo êm bolos periféricos, descom pensação cardíaca e dissem i­ nação m etastática) é maior. O S. aureus é um a das causas m ais com uns de endocardite de valva protética. A infecção é particularm ente fulm inante no período pós-operatório imediato e está associada a um a taxa de letalidade ele­ vada. Na m aioria dos casos, o tratam ento clínico não é suficiente e o paciente deve ser reoperado em caráter de urgência para substituir a valva acom etida. Os pacientes tendem a desenvolver insuficiência valvar ou abscessos m iocárdicos que se form am na região onde a val­ va foi im plantada.

A frequência aum entada de endocardite hospitalar (15 a 30% dos casos, de acordo com a série) reflete em parte o uso crescente dos dispositivos intravasculares. Esse tipo de endocardite é m ais co­ m um ente causado pelo S. aureus. O diagnóstico é frequentem ente om itido, visto que os pacientes geralm ente se encontram em estado crítico, vêm recebendo antibióticos p o r várias outras razões e têm com orbidades.

Infecções do trato urinário As infecções do trato urinário (ITU) raram ente são causadas pelo S. aureus. Ao contrário do que ocorre com a m aioria dos outros pató­ genos urinários, a presença dessa bactéria na u rin a sugere dissem i­ nação hem atogênica. Em alguns casos, as infecções ascendentes por S. aureus são causadas pela instrum entação do trato geniturinário.

Infecções associadas a dispositivos protéticos O S. aureus é responsável por um a grande porcentagem das infecções relacionadas com os dispositivos protéticos. Em geral, essas infecções envolvem cateteres intravasculares, valvas protéticas, dispositivos o r­ topédicos, cateteres peritoniais, m arca-passos, dispositivos de suporte ventricular esquerdo e enxertos vasculares. Ao contrário da apresen­ tação clínica mais indolente das infecções causadas pelos CoNS, as in­ fecções pelo S. aureus relacionadas com dispositivos têm apresentação mais aguda, com m anifestações clínicas localizadas e sistêmicas. Essas últim as infecções tam bém tendem a apresentar evolução mais rápida. E relativamente com um encontrar um a coleção piogênica no local em que o dispositivo está im plantado. A aspiração de tais coleções e a realização de hem oculturas são elem entos im portantes para a confir­ m ação do diagnóstico. As infecções po r S. aureus tendem a ser mais com uns pouco depois da im plantação, a m enos que o dispositivo seja usado como acesso (p. ex., cateteres intravasculares ou de hem odiáli­ se). Neste últim o caso, infecções podem o correr a qualquer m omento. Com o na m aioria das infecções de dispositivos protéticos, o suces­ so do tratam ento geralm ente depende da rem oção do dispositivo. Se perm anecerem no local, os dispositivos funcionarão com o um nicho potencial para infecções persistentes ou recidivantes.

Infecções associadas a MRSA adquirido na comunidade Em bora a pele e os tecidos m oles constituam os locais m ais com uns de infecção associada ao CA-M RSA, 5 a 10% dessas infecções são de caráter invasivo e p o d em até m esm o c o m p o rtar risco de vida. Estas últim as infecções incluem fasciite necrosante, pneum onia n e ­ crotizante e sepse com síndrom e de W arterhouse-F riderichsen, ou p úrpura fulm inante. Essas infecções potencialm ente fatais refletem a virulência aum entada das cepas de MRSA.

Doenças mediadas por toxinas Intoxicação alimentar O S. aureus está en tre os agentes etiológicos m ais com uns dos surtos de infecção tran sm itid a p o r alim entos nos EUA. A intoxicação a lim en tar causada p o r estafilococos resulta da inoculação do S. aureus p ro d u to r de toxinas n o s alim entos pelas m ãos colonizadas das pessoas que p re p ara m os alim entos. Em se­ guida, a toxina é p ro d u z id a nos alim entos que favorecem o cres­ cim ento bacteriano, com o o crem e de ovos, a salada de batata ou carnes industrializadas. A in d a que as b actérias sejam elim inadas pelo aquecim ento, a toxina term oestável n ão é destruída. O início da doença é rápido, o c o rre n d o 1-6 h depois da ingestão. A intoxi­ cação alim entar caracteriza-se p o r náuseas e vôm itos, em bora ta m ­ bém possa haver diarréia, hipotensão e desidratação. O diagnóstico diferencial inclui diarréia de outras etiologias, especialm ente aquela causada p o r toxinas sem elhantes (p. ex., toxinas elaboradas pelo Bacillus cereus). O início rápido, a inexistência de febre e a natureza epidêm ica da apresentação clínica (sem dissem inação secundária) levam à suspeita de intoxicação a lim en tar estafilocócica. E m geral, os sintom as regridem d e n tro de 8-10 h. O diagnóstico pode ser es­ tabelecido pelo isolam ento das b actérias ou pela d em onstração de enterotoxina no alim ento im plicado. O tratam en to consiste unica­ m ente em m edidas de suporte.

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Síndrome do choque tóxico A SCT atraiu a atenção nos prim eiros anos da década de 1980, quando houve um surto nacional entre m ulheres jovens e sadias nos dem ais aspectos e que estavam m en s­ truadas. Os estudos epidem iológicos d em onstraram que tais casos estavam associados ao uso de tam pões altam ente absorventes que haviam sido lançados recentem ente no m ercado. Estudos subsequen­ tes dem onstraram o papel da TSCT-1 nessas doenças. A retirada do m ercado dos referidos tam pões resultou no rápido declínio da inci­ dência da doença. E ntretanto, casos durante e fora da m enstruação continuam a ser relatados. A apresentação clínica é sem elhante na SCT das m ulheres m ens­ truadas ou não, em bora a natureza do fator de risco seja diferente. As evidências de infecção clínica por S. aureus não são pré-requisitos. A SCT é decorrente da produção de um a enterotoxina ou da TSCT-1, estruturalm ente sem elhante às enterotoxinas. Mais de 90% dos casos m enstruais são causados pelo TSCT-1, e um a porcentagem alta dos casos não m enstruais é provocada por enterotoxinas. A SCT começa com sinais e sintom as gripais relativam ente ines­ pecíficos. Nos casos m enstruais, a doença geralm ente tem início 2 ou 3 dias depois do começo da m enstruação. As pacientes têm febre, hipotensão e eritroderm ia de intensidade variável. O acom etim ento das m ucosas é com um (p. ex„ hiperem ia conjuntival). A doença pode evoluir rapidam ente e causar sinais e sintom as com o vôm itos, diar­ réia, confusão, mialgias e dor abdom inal. Essas m anifestações clíni­ cas refletem a natureza m ultissistêm ica da doença, na qual há aco­ m etim ento do fígado, dos rins, do trato gastrintestinal e/ou do SNC. A descam ação da pele ocorre durante o período de convalescença, geralm ente 1-2 sem anas depois do início da doença. Os achados la­ boratoriais podem incluir azotem ia, leucocitose, hipoalbum inem ia, trom bocitopenia e anorm alidades da função hepática. O diagnóstico de SCT ainda depende do reconhecim ento de inú­ meros sinais e sintomas em vez de um a única anorm alidade específica e da falta de evidências de outras infecções possíveis (p. ex., febre m a­ culosa das M ontanhas Rochosas; (Q uadro 135.2). O utros diagnósticos que devem ser considerados são toxicidade m edicam entosa, exante­ mas virais, sepse e doença de Kawasaki. Essa doença ocorre apenas nos indivíduos que não possuem anticorpos contra TSCT-1. Recidivas serão possíveis se o paciente não produzir anticorpos após a doença.

Doenças Infecciosas

Síndrome da pele escaldada estafilocócica A SPEE acom ete m ais frequentem ente recém -nascidos e crianças. A doença pode variar da form ação de bolhas localizadas até a esfoliação de grande p arte da superfície cutânea. Em geral, a pele é frágil e sensível, com bolhas de paredes finas cheias de líquido. A aplicação de pressão suave induz a ru p tu ra das lesões, deixando a pele subjacente descoberta (sinal de Nikolsky; Fig. 135.5). As m ucosas geralm ente estão preservadas. Nos casos de infecção m ais generalizada, m uitas vezes há sinais e sinto­ m as constitucionais com o febre, letargia e irritabilidade, com d im i­ nuição da ingestão alim entar. Q uantidades significativas de líquido podem ser perdidas nos casos m ais extensos. Em geral, a doença ocorre depois da infecção localizada em um entre vários locais p o s­ síveis. A SPEE é m uito m enos com um em adultos, m as pode suceder infecções causadas p or cepas que produzem toxina esfoliativa.

QUADRO 135.2 Definição dos casos de síndrome do choque tóxico causada por S. aureus 1. Febre: temperatura > 38,9°C 2. Hipotensão: pressão arterial sistólica ^ 90 mmHg ou hipotensão ortostática (queda ortostática da pressão arterial diastólica em > 15 mmHg, síncope ou tontura ortostática) 3. Exantema macular difuso com descamação dentro de 1 a 2 semanas após o início (incluindo as palmas das mãos e as plantas dos pés) 4. Acometimento multissistêmico a. Hepático: níveis de bilirrubina ou aminotransferases > 2 vezes o normal b. Hematológico: contagem de plaquetas < 100.000/fxL c. Renal: níveis de ureia sanguínea ou creatinina sérica > 2 vezes o limite superior normal d. Mucosas: hiperemia vaginal, orofaríngea ou conjuntival e. Gastrintestinal: vômitos ou diarréia nos estágios iniciais da doença f. Muscular: mialgias graves ou nível sérico de creatinofosfoquinase > 2 vezes o limite superior normal g. Sistema nervoso central: desorientação ou alteração da consciência sem sinais neurológicos focais, na ausência de febre e hipotensão 5. Sorologia ou outros testes negativos para sarampo, leptospirose e febre maculosa das Montanhas Rochosas, bem como hemoculturas ou culturas de líquido cerebrospinal negativas para outros microrganismos além de S. aureus Fonte: M Wharton et al.: Case definitions for public health surveillance. MMWR 39:1,1990; com autorização.

lise dos ensaios clínicos realizados sugere que pode haver tam bém um a redução na incidência de infecções pós-cirúrgicas em pacientes com colonização nasal p or S. aureus. A aplicação de intervenções clínicas selecionadas em um a d e ­ term inada seqüência de etapas prescritas (“bundles”) reduziu as ta ­ xas de infecções hospitalares relacionadas a procedim entos, com o a inserção de cateteres intravenosos, nos quais os estafilococos estão entre os patógenos mais com uns (ver Q u a d ro 131.3). Foram avalia­ das diversas estratégias de im unização para a prevenção das infec­ ções p o r S. aureus - tanto ativas (p.ex., vacina conjugada de proteína-polissacarídio capsulares) quanto passivas (p. ex., anticorpo contra o fator de agregação). E ntretanto, n e n h u m a delas teve sucesso para profilaxia ou tratam ento.

■ PREVENÇÃO A profilaxia da dissem inação das infecções p or S. aureus no am biente hospitalar requer a lavagem das m ãos e a adesão rigorosa aos proce­ dim entos apropriados de isolam ento. C om um a cuidadosa triagem do estado de portad o r de MRSA e a aplicação estrita das práticas de isolam ento, alguns países escandinavos conseguiram u m sucesso sig­ nificativo na prevenção da introdução e dissem inação dos MRSA nos hospitais. O utros países, com o os EUA e a G rã-B retanha, têm alcan­ çado m enos sucesso. O uso de agentes antim icrobianos tópicos (p. ex., m upirocina) para erradicar a colonização nasal e/ou clorexidina para elim inar a colonização cutânea po r S. aureus e evitar a infecção susbsequente foi investigado em alguns contextos clínicos. A elim inação do estado de p o rtad o r nasal do S. aureus reduziu a incidência das infecções entre pacientes subm etidos a hem odiálise e diálise peritonial. A m upiroci­ na elim ina efetivamente a colonização nasal p or S. aureus. Um a aná-

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Figura 135.5 Evidência de síndrome da pele escaldada estafilocócica em um menino de 6 anos de idade. 0 sinal de Nikolsky, com separação da camada superficial da camada epidérmica externa é visível. (Reimpressa, com autorização, de LA Schenfeld et al.: N Engl J Med 342:1178, 2000. © 2000 Massachusetts

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INFECÇÕES CAUSADAS POR ESTAFILOCOCOS COAGULASE-NEGATIVOS Em bora sejam consideravelm ente m enos virulentos do que o S. a u ­ reus, os CoNS estão entre as causas m ais com uns de infecções de dispositivos protéticos. Cerca de 50% das espécies identificadas de CoNS estão associadas às infecções hum anas. Entre tais espécies, o S. epidermidis é o patógeno h um ano m ais com um . Esse com ponente da flora hum ana norm al é encontrado na pele (onde constitui a espécie bacteriana m ais abundante), na orofaringe e na vagina. O S. saprophyticus, que é um a espécie resistente à novobiocina, é um patógeno nas infecções do trato urinário (ITU).

■ PATOGENIA E ntre os CoNS, o S. epidermidis é a espécie m ais com um ente associa­ da às infecções dos dispositivos protéticos. Essa infecção caracteriza-se p or um processo de duas etapas, com aderência inicial ao dispo­ sitivo, seguida de colonização. O S. epidermidis está particularm ente adaptado para colonizar tais dispositivos, porque possui a capacidade de elaborar o polissacarídio extracelular (glicocálice ou m uco visco­ so) que facilita a form ação de um biofilm e p rotetor na superfície do dispositivo. O m aterial artificial im plantado geralm ente é recoberto pelo soro ou pelos constituintes teciduais do hospedeiro, com o o fibrinogênio ou a fibronectina. Essas m oléculas funcionam com o ligantes p o ten ­ ciais de fixação, facilitando a aderência inicial das bactérias à super­ fície do dispositivo. Diversas proteínas associadas à superfície, com o a autolisina (AtlE), a proteína de ligação do fibrinogênio e a proteína associada ao acúm ulo (PAA), podem d esem penhar u m papel im ­ portante na fixação das bactérias às superfícies artificiais norm ais ou m odificadas. A adesina intercelular, que é um polissacarídio, facilita a colonização subsequente dos estafilococos e o seu acúm ulo sobre a superfície dos dispositivos. No S. epidermidis, os genes da adesi­ na intercelular (ica) são enco n trad o s m ais com um ente nas cepas associadas às infecções dos referidos dispositivos do que nas cepas associadas à colonização das superfícies m ucosas. O film e parece a tu ­ ar com o barreira protetora das bactérias contra os m ecanism os de defesa do hospedeiro, bem com o dos antibióticos, ao m esm o tem po em que fornece um am biente adequado à sobrevida das bactérias. O ácido poli-'y-DL-glutâm ico, que é secretado pelo S. epidermidis, p ro ­ porciona u m a proteção contra a fagocitose pelos neutrófilos. Duas espécies adicionais de estafilococos - S. lugdunensis e S. schleiferi - produzem infecções m ais graves (endocardite das valvas naturais e osteom ielite) do que os outros CoNS. O m ecanism o des­ sa virulência m ais intensa é desconhecido, em bora as duas espécies pareçam com partilhar de m ais determ inantes de virulência com o S. aureus (p. ex., fator aglutinante e Iipase) do que o CoNS. A capacidade do S. saprophyticus de causar ITU em m ulheres jo ­ vens parece estar relacionada com sua m aior capacidade de aderir às células do epitélio urinário. Um a hem aglutinina/adesina de 160 kDa pode contribuir p ara essa afinidade.

■ DIAGNÓSTICO E m bora a detecção de CoNS nos focos infecciosos ou na corrente sanguínea não seja difícil pelos m étodos convencionais de cultura m icrobiológica, a interpretação desses resultados geralm ente é p ro ­ blem ática. C om o tais m icrorganism os estão presentes em grandes quantidades na pele, geralm ente contam inam as culturas. Algum as estim ativas indicaram que apenas 10 a 25% das hem oculturas positi­ vas para CoNS realm ente revelam bacterem ia. Problem as sem elhan­ tes ocorrem com as culturas obtidas de outros locais. E ntre as m a ­ nifestações clínicas sugestivas de bacterem ia verdadeira estão febre, sinais de infecção localizada (p. ex., eritem a ou secreção p urulenta no local de acesso do cateter IV), leucocitose e sinais sistêm icos de sepse. As alterações laboratoriais sugestivas de bacterem ia verdadeira co n ­ sistem em m últiplos isolam entos da m esm a cepa (ou seja, da m esm a espécie com antibiogram a igual ou um fingerprint de DNA m uito sem elhante) em culturas separadas, crescim ento da cepa em 48 h, e crescim ento bacteriano em frascos de cultura aeróbios e anaeróbios.

■ SÍNDROMES CLÍNICAS Os CoNS causam infecções de diversos dispositivos protéticos como valvas cardíacas artificiais e articulações, enxertos vasculares, dispo­ sitivos intravasculares e shunts do SNC. Em todas essas situações, a apresentação clínica é sem elhante. Os sinais de infecção localizada geralm ente são sutis, a taxa de progressão da doença é lenta e fre­ quentem ente há poucas m anifestações sistêmicas. Os sinais de infec­ ção, com o secreção purulenta, d or localizada ou afrouxam ento dos im plantes artificiais, são evidentes em alguns casos. É com um haver febre, m as isto não ocorre sem pre e pode haver leucocitose branda. Os níveis dos reagentes de fase aguda, a velocidade de hem ossedim entação e a concentração de proteína C -reativa podem estar elevados. As infecções não associadas a dispositivos protéticos são inco­ m uns, porém a endocardite das valvas naturais causada pelos CoNS é responsável p o r cerca de 5% dos casos descritos em algum as revi­ sões. O S. lugdunensis parece ser um patógeno m ais virulento nessa circunstância, causando m o rtalid ad e m ais alta e destruição valvar rápida com form ação de abscesso.

TRATAMENTO

Infecções estafilocócicas

PRINCÍPIOS GERAIS DO TRATAMENTO A incisão cirúrgica e a d re ­ nagem de todas as coleções supurativas constituem a intervenção terapêutica m ais im p o rtan te p ara as infecções estafilocócicas. A em ergência dos MRSA na com unidade au m en to u a im p o rtâ n ­ cia de p roceder a culturas de todas as coleções com o objetivo de identificar os patógenos e d e te rm in a r a sensibilidade a a n ti­ m icrobianos. As infecções dos dispositivos protéticos tendem a não re sp o n d er adequadam ente ao tratam ento, a m enos que os dispositivos sejam rem ovidos. Em algum as situações, nas quais a rem oção do dispositivo é im possível ou a infecção se deve ao CoNS, pode-se fazer um a tentativa inicial de tratam en to clínico sem retirar o im plante. D evido ao risco bem -conhecido de com ­ plicações associadas à bacterem ia p o r S. aureus (p. ex., e ndocar­ dite, focos m etastáticos de infecção), o tratam en to geralm ente é prolongado (4 a 8 sem anas), a m enos que se d em onstre que o paciente faz p arte da p e q u en a porcentagem de indivíduos com baixo risco de complicações.

DURAÇÃO DO TRATAMENTO ANTIMICROBIANO A inda existe contro­ vérsia em torno da duração do tratam en to recom endado para as infecções bacterêm icas p o r S. aureus. Entre as anorm alidades associadas ao risco elevado de bacte­ rem ia com complicações estão as hem oculturas persistentem ente positivas p o r 48-96 h depois de iniciado o tratam ento, a aquisi­ ção da infecção na com unidade, a não elim inação de um foco de infecção removível (p. ex., cateter intravascular) e infecção com m anifestações cutâneas ou em bólicas. N os pacientes im unocom petentes aos quais se planeja ad m in istrar tratam ento a curto prazo, deve-se realizar u m a ecocardiografia transesofágica para excluir a existência de endocardite, visto que nefti as m anifesta­ ções clínicas nem os achados laboratoriais são suficientes para detectar lesões cardíacas. Além disso, indica-se frequentem ente um a investigação radiológica detalhada para identificar possíveis coleções m etastáticas. Todos os focos sintom áticos devem ser cui­ dadosam ente avaliados. SELEÇÃO DOS AGENTES ANTIMICROBIANOS

A escolha dos a n ti­ m icrobianos usados para tra ta r as infecções causadas p o r esta­ filococos tan to coagulase-positivos quanto coagulase-negativos tornou-se cada vez m ais problem ática, em virtude da prevalên­ cia de cepas resistentes a m últiplos fárm acos. A resistência dos estafilococos à m aioria das fam ílias de antibióticos, incluindo P-lactâm icos, am inoglicosídios, fluoroquinolonas e (em m enor grau) glicopeptídios, aum entou. Essa tend ên cia é m ais eviden­ te com os CoNS: > 80% das cepas hospitalares são resistentes à m eticilina, e essas cepas resistentes à m eticilina tam bém dem ons­ tram habitualm ente resistência à m aioria dos outros antibióticos.

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Doenças Infecciosas 1 168

C om o a seleção dos agentes antim icrobianos para as infecções p o r S. aureus é sem elhante àquela para as infecções p o r CoNS, as opções de tratam ento para esses patógenos são analisadas em conjunto e estão resum idas no Q uadro 135.3. Em razão da dissem inação generalizada dos plasm ídios que contêm a enzim a penicilinase, poucas cepas estafilocócicas (< 5%) continuam sensíveis às penicilinas. C ontudo, frente às cepas sensíveis, a penicilina ainda é a prim eira opção de tratam ento. As cepas resistentes à penicilina são tratadas com penicilinas sem i-sintéticas resistentes à penicilinase (SPRP), com o a oxacilina ou nafcilina. A m eticilina foi a prim eira SPRP sintetizada, m as já não é utilizada com frequência atualm ente. As cefalosporinas são agentes terapêuticos alternativos para essas infecções. As cefalos­ porinas de segunda e terceira gerações não oferecem vantagens terapêuticas com relação às cefalosporinas de p rim eira geração no tratam ento das infecções estafilocócicas. O carbapenéns têm excelente atividade contra S. aureus sensível à m eticilina, m as não contra MRSA. O isolam ento dos MRSA foi descrito 1 ano após a introdução da m eticilina. A prevalência dos MRSA tem aum entado continua­ m ente desde então. Em alguns hospitais, de 40 a 50% das cepas de S. aureus hoje isoladas são resistentes a esse antibiótico. A resis­ tência à m eticilina indica um a resistência a todas as SPRP, bem com o a todas as cefalosporinas. A p rodução de um a nova pro teín a de ligação à penicilina (PBP 2a ou 2 ') é responsável pela resistência à m eticilina. Essa proteína é sintetizada pelo gene mecA, que (conform e descrito) faz parte de um grupo extenso de elem entos genéticos - u m a ilha de patogenicidade ou genôm ica - conhecido com o SCCmec. Al­ guns pesquisadores sugeriram a hipótese de que esse m aterial ge­ nético tenha sido adquirido p or m eio da transferência horizontal a p artir de um a espécie estafilocócica relacionada, com o S. sciuri. A expressão fenotípica da resistência à m eticilina pode ser consti­ tutiva (expressa p or todos os m icrorganism os de um a população) ou heterogênea (dem onstrada apenas p or um a p arte da p o p u la­ ção total de m icrorganism os). A detecção da resistência à m etici­ lina no laboratório de m icrobiologia clínica p oderá ser difícil se a cepa expressar resistência heterogênea. Por esta razão, os testes de sensibilidade são realizados rotineiram ente sob tem peraturas reduzidas (< 35°C durante 24 h), com aum ento das concentrações de sal do m eio para facilitar a expressão da resistência. Além das técnicas de PCR, pesquisadores desenvolveram alguns m étodos rápidos para a detecção da resistência à m eticilina. A vancom icina continua sendo o fárm aco preferido para o tratam ento das infecções p or MRSA. C om o esse antibiótico é m e­ nos bactericida do que os agentes (3-lactâmicos, deve ser usado apenas depois de cuidadosa consideração em pacientes com h is­ tória de alergias a P-lactâm icos. Surgiram três tipos de resistência dos estafilococos à vancom icina. (1) A “ascensão” da c oncentra­ ção inibitória m ínim a (CIM ) refere-se ao aum ento increm entai da CIM da vancom icina que foi detectada em várias áreas geo­ gráficas. Os estudos realizados sugerem que as infecções causadas p or cepas de S. aureus com CIM da vancom icina de > 1 pg/m L podem não responder tão bem à terapia com vancom icina quanto aquelas causadas por cepas com CIM de < 1 fxg/mL. A lgum as au­ toridades (p. ex., The Medicai Letter) recom endaram a escolha de um agente alternativo nessa situação. (2) Em 1997, pesquisadores japoneses descreveram um a cepa de S. aureus com sensibilidade reduzida à vancom icina (VISA). Em seguida, foram relatados ou­ tros isolados clínicos de VISA. Todas essas cepas eram resisten­ tes à m eticilina e a m uitos outros antibióticos. As cepas de VISA parecem ter evoluído (sob a pressão seletiva da vancom icina) a pa rtir das cepas sensíveis à vancom icina, m as são heterogêneas, pois um a porcentagem pequena da população bacteriana expressa o fenótipo de resistência. O m ecanism o de resistência dos VISA deve-se a um a parede celular anorm alm ente grande. A vancom i­ cina é retida pelo entrecruzam ento anorm al das peptidoglicanas e não se liga ao peptídio alterado.

(3) Em 2002, relatou-se o prim eiro isolado clínico de S. au­ reus totalm ente resistente à vancom icina. A resistência dessa cepa e de seis isolados clínicos subsequentem ente relatados era devida à presença do vanA, o gene responsável pela expressão da resis­ tência à vancom icina nos enterococos. Tal constatação sugeriu que a resistência tenha sido adquirida em conseqüência da trans­ ferência conjugal horizontal deste gene a p a rtir de u m a cepa de Enterococcus faecalis resistente à vancom icina. Vários pacientes tinham infecções das quais foram cultivados MRSA e enteroco­ cos resistentes a esse antibiótico. O gene vanA é responsável pela síntese do dipeptídio D-Ala-D-Lac em vez do D-Ala-D-Ala. A van­ com icina é incapaz de ligar-se ao peptídio alterado. A telavancina* é um derivado lipoglicopeptídico parenteral da vancom icina, que foi recentem ente aprovada pela U.S. Food and D rug A dm inistration para o tratam en to das infecções com ­ plicadas da pele e dos tecidos moles. Esse fárm aco possui dois al­ vos: a parede celular e a m em brana celular. C ontinua sendo ativa contra cepas de VISA. A daptom icina, um novo agente bactericida parenteral com atividade antiestafilocócica, foi aprovada para o tratam en to da bacterem ia (incluindo a endocardite do lado direito) e das in ­ fecções cutâneas com plicadas. Esse antibiótico é ineficaz para o tratam ento das infecções respiratórias. A daptom icina possui um novo m ecanism o de ação: ela rom pe a m em brana citoplasmática. Foi relatada a ocorrência de resistência dos estafilococos à dapto­ m icina, que algum as vezes se desenvolve durante a terapia. A linezolida - a prim eira das oxazolidinonas - possui ativi­ dade bacteriostática contra os estafilococos e oferece a vantagem de exibir um a biodisponibilidade com parável após adm inistração oral ou parenteral. Não existem descrições de resistência cruzada com outros inibidores da síntese de proteína. Entretanto, foi rela­ tada a ocorrência de resistência à linezolida. As reações adversas graves à linezolida consistem em trom bocitopenia, casos ocasio­ nais de neutropenia e raros casos de neuropatia periférica. A estreptogram ina parenteral, a quinupristina/dalfopristina, é um antibiótico que exibe atividade bactericida contra todos os estafilococos, incluindo as cepas VISA. Esse fárm aco foi usado com sucesso no tratam ento das infecções graves p or MRSA. Nos casos de resistência à eritrom icina ou clindam icina, a quinupristi­ na/dalfopristina é bacteriostática contra os estafilococos. Existem dados lim itados sobre a eficácia da quinupristina/dalfopristina ou da linezolida para o tratam ento da endocardite infecciosa. E m bora as quinolonas sejam razoavelm ente ativas contra es­ tafilococos in vitro, a frequência de resistência dos estafilococos a esses agentes tem aum entado progressivam ente, em especial entre as cepas resistentes à m eticilina. Q uanto ao MRSA, é particular­ m ente preocupante observar a possível em ergência de resistência às quinolonas durante o tratam ento. A resistência às quinolonas é m ais com um ente crom ossôm ica e resulta de m utações dos genes da topoisom erase IV ou da DNA-girase, em bora bom bas de eflu­ xo de vários fárm acos tam bém possam contribuir. .C onquanto as quinolonas m ais novas m ostrem m ais atividade antiestafilocócica in vitro, ainda não está claro se esse aum ento significa m aior ati­ vidade tam bém in vivo. A tigeciclina, um análogo da m in o c iclin a de am plo espec­ tro, possui atividade bacterio stática c o n tra o MSRA e foi a p ro ­ vada para uso no tratam e n to de infecções da pele e dos tecidos m oles, bem com o das infecções in tra -ab d o m in ais p o r S. aureus. O u tro s antibióticos, com o a m in o c iclin a e o sulfam etoxazol-trim e to p rim a , foram usados com sucesso p a ra o trata m e n to das infecções p o r MRSA em casos de toxicidade ou intolerância à vancom icina. Em alguns casos, usam -se com binações de agentes antiestafilocócicos p ara am pliar a atividade b actericid a no tratam en to das infecções graves, com o a end o card ite ou a osteom ielite. Em casos selecionados (p. ex., e n d o ca rd ite das câm aras cardíacas * N de R. T.: Ainda não disponível no Brasil.

QUADR0135.3

Tratamento antimicrobiano das infecções estafilocócicas graves8

Sensibilidade/resistência do isolado

Fármaco de escolha

Alternativo(s)

Comentários

Terapia parenteral para infecções graves Sensível à penicilina

Penicilina G (4 mg a cada 4 h)

Nafcilina ou oxacilina (2 g a cada 4h), cefazolina (2 g a cada 8 h), vancomicina (1 g a cada 12 h

Menos de 5% dos isolados são sensíveis à penicilina

Sensível à meticilina

Nafcilina ou oxacilina (2 g a cada 4 h)

Cefazolina (2 g a cada 8 h6), vancomicina (15 a 20 mg/kg a cada 8 a 12h®)

Os pacientes alérgicos à penicilina podem ser tratados com uma cefalosporina se a alergia não envolver uma reação anafilática ou acelerada; a dessensibilização aos p-lactâmicos pode estar indicada em casos selecionados de infecção grave, quando há necessidade de atividade bactericida máxima (p. ex., endocardite de prótese valvard). A p-lactamase de tipo A pode hidrolisar rapidamente a cefazolina e reduzir a sua eficácia na endocardite. A vancomicina é um opção menos efetiva.

Resistente à meticilina

Vancomicina (15-20 mg/ kg a cada 8-12 h6)

Daptomicina (6 mg/kg a cada 24 h ) para bacteremia, endocardite e infecções cutâneas complicadas, linezolida (600 mg a cada 12 h, exceto: 400 mg a cada 12 h para infecções cutâneas não complicadas); quinupristina/dalfopristina (7,5 mg/kg a cada 8 h).

Testes de sensibilidade são necessários antes de iniciar o uso de um fármaco alternativo. Os fármacos adjuvantes (que devem ser utilizados apenas em associação com outros agentes antimicrobianos) são a gentamicina (1 mg/kg a cada 8 h6), a rifampicina (300 mg VO a cada 8 h) e o ácido fusídico (500 mg a cada 8 h; não está facilmente disponível nos EUA*). Para algumas infecções graves, foram usadas doses mais altas de daptomicina. A quinupristina/dalfopristina tem atividade bactericida contra cepas isoladas resistentes à meticilina, a menos que a cepa seja resistente à eritromicina ou à clindamicina. A eficácia do tratamento adjuvante não está bem demonstrada em muitas situações. Tanto a linezolida quanto a quinupristina/dalfopristina mostraram ter atividade in vitro contra a maioria das cepas de VISA e VRSA. Ver o rodapé para o tratamento da endocardite de próteses valvares/

Resistente à meticilina, com resistência intermediária ou total à vancomicina6

Não definido

Igual à recomendada para as cepas resistentes à meticilina; verificar os resultados do antibiograma

Iguais aos relacionados com as cepas resistentes à meticilina; verificar os resultados do antibiograma

Ainda desconhecidas (isto é, tratamento empírico)

Vancomicina (15-20 mg/ kg a cada 8- 12h")

0 tratamento empírico é administrado quando a sensibilidade da cepa isolada não é conhecida. A vancomicina, com ou sem um aminoglicosídio, é recomendada para os casos suspeitos de infecção por Staphylococcus aureus adquirida na comunidade ou hospitalar, tendo em vista a frequência aumentada de cepas resistentes à meticilina na comunidade**

Terapia oral para infecções da pele e dos tecidos moles Sensível à meticilina

Dicloxacilina (500 mg 4x/dia***, cefalexina (500 mg 4x/dia)

Resistente à meticilina

Clindamicina (300-450 mg/kg 3x/dia), SMX-TMP (1 ou 2 comprimidos de cd, 2x/dia), minociclina ou doxiciclina (100 mg a cada 12 hb), linezolida (400-600 mg, 2x/dia)

Minociclina ou doxiciclina (100 mg a cada 12 hb), SMX-TMP (1 ou 2 comprimidos de cd, 2x/dia). clindamicina (300-450 mg/kh, 3x/dia)

É importante conhecer a sensibilidade das cepas isoladas aos antibióticos na região geográfica específica. Deve-se efetuar uma cultura em todo material de drenagem. É importante conhecer a sensibilidade das cepas isoladas aos antibióticos na região geográfica específica. Deve-se efetuar uma cultura todo material de drenagem.

aAs doses recomendadas são para adultos com funções renal e hepática normais. ‘Deve-se ajustar a dose para pacientes com redução da depuração de creatinina. CA daptomicina não pode ser utilizada na pneumonia. ^a ra o tratamento da endocardite de próteses valvares, recomenda-se a adição de gentamicina (1 mg/kg a cada 8 h), com ajuste da dose de gentamicina se a depuração da creatinina estiver reduzida, ío ra m relatadas cepas isoladas de S. aureus resistentes à vancomicina de pacientes com infecções clínicas.

Nota: SMX-TMP, sulfametoxazoi-trimetoprima; VISA, S. aureus de resistência intermediária à vancomicina; VRSA, S. aureus resistente à vancomicina. Fonte: Modificado, com autorização, de FD Lowy: N Engl J Med 339:520, (© 1998 Massachusetts Medicai Society. Todos os direitos reservados) e de DL Stevens et al.: Clin Infect Dis 41:1373,2006, e Med Lett 48:13,2006. * N. de R. T.: No Brasil, o ácido fusídico somente está disponível para uso tópico. ** N. de R. T.: No Brasil, a prevalência de MRSA na comunidade é baixa, não justificando terapia empírica com vancomicina. *** N. de R. T.: Não disponível no Brasil.

1169

direitas), as com binações de fárm acos tam bém são usadas para abreviar a duração do tratam ento. E ntre os agentes a n tim ic ro ­ bianos usados sim ultaneam ente estão a rifam picina, os a m in o ­ glicosídios (p. ex., gentam icina) e o ácido fusídico (não e n c o n ­ trad o facilm ente nos EUA). E m bora esses fárm acos não sejam efetivos isoladam ente, devido ao freqüente aparecim ento de re ­ sistência, eles p o d em ser úteis quando com binados com outros agentes p o r sua atividade bactericid a c o n tra os estafilococos. E ntretanto, até o m om ento, os estudos clínicos realizados não docum entaram qualquer benefício terapêutico, e relatos recentes dem onstraram um a certa preocupação quanto à nefrotoxicidade potencial da gentam icina e qu an to a reações m edicam entosas adversas com a adição de rifam picina.

Doenças Infecciosas 1170

TRATAMENTO ANTIMICROBIANO PARA SITUAÇÕES ESPECIAIS Q u a n ­ do necessário, o uso de agentes antiestafilocócicos orais para infecções da pele e dos tecidos m oles sem com plicações é hab i­ tualm ente eficaz. Para as dem ais infecções, o tratam ento deve ser parenteral. Em geral, a endocardite causada pelo S. aureus é u m a in ­ fecção aguda potencialm ente fatal. Por esta razão, as h e m o c u l­ turas devem ser realizadas im ediatam ente e seguidas da p ronta instituição do tratam e n to antim icrobiano em pírico. Para a e n ­ docardite de valvas n aturais p o r S. aureus que com porta risco de vida, m uitos m édicos iniciam o tratam en to com u m ciclo de 3-5 dias de um (i-lactâm ico com um am inoglicosídio (gentam i­ cina, 1 m g/kg IV a cada 8 h), em bora os dados que sustentam essa escolha sejam lim itados. Se for isolada um a cepa de MRSA, recom enda-se a d m in istrar v an com icina (15-20 m g/kg a cada 8-12 h, adm inistrados em doses iguais, até a dose total de 2 g). A dose de vancom icina deve ser ajustada com base nos níveis séricos de vale do fárm aco. Esses pacientes são geralm ente tra ­ tados d urante 4-6 sem anas, depen d en d o a duração da presença ou não de com plicações. Na endocardite de valva protética, além da antibioticoterapia, geralm ente é necessário realizar um a inter­ venção cirúrgica. Nesses casos, recom enda-se a com binação de um agente (3-lactâmico - ou vancom icina (30 m g/kg a cada 24 h, adm inistrados em doses até um total de 2 g), se a cepa isolada for resistente a estes antibióticos - com um am inoglicosídio (genta­ m icina, 1 m g/kg IV a cada 8 h) e rifam picina (300 m g VO ou IV a cada 8 h). Essa com binação é usada para evitar a possibilidade de surgir resistência à rifam picina d urante o tratam ento caso sejam utilizados apenas dois fárm acos. N a osteom ielite hem atogênica ou artrite séptica das c ria n ­ ças, geralm ente é suficiente ad m in istrar um ciclo de tratam ento durante 4 sem anas. Em adultos, o tratam en to costum a ser mais prolongado. Para as form as crônicas de osteom ielite, o desbridam ento cirúrgico é essencial, além da antibioticoterapia. Nas in ­ fecções articulares, um com ponente fundam ental do tratam ento é a aspiração ou artroscopia repetida da articulação afetada, para evitar a destruição pelos leucócitos. A com binação de rifam picina com ciprofloxacino tem sido usada com sucesso no tratam ento das infecções das próteses articulares, sobretudo quando o disp o ­ sitivo não pode ser rem ovido. A eficácia dessa com binação pode ser devida a um aum ento da atividade contra os estafilococos p re ­ sentes no biofilme, bem com o à obtenção de concentrações in tra ­ celulares eficazes. A escolha do tratam ento em pírico para as infecções estafilo­ cócicas depende em parte dos resultados dos antibiogram as refe­ rentes à área geográfica específica. C ada vez mais, a vancom icina

(em com binação com um am inoglicosídio ou rifam picina nos ca­ sos de infecções graves) é a opção preferida para tratar infecções adquiridas na com unidade e nos hospitais. O aum ento da in cid ên cia de infecções da pele e dos tec i­ dos m oles p o r CA-M RSA cham ou a atenção para a necessidade de iniciar-se um tra ta m e n to em p írico apropriado. O s agentes orais que têm sido efetivos c o n tra essas cepas isoladas incluem a clindam icina, o sulfam eto x azo l-trim eto p rim a, a doxiciclina e a linezolida. TRATAMENTO DA SÍNDROME DO CHOQUE TÓXICO A terapia de su ­ porte com reversão da hipotensão constitui a base do tratam e n ­ to para a SCT. Alguns pacientes podem necessitar de líquidos e agentes vasopressores. Os tam pões ou outro m aterial compressivo devem ser rem ovidos im ediatam ente. O papel dos antibióticos não é m uito evidente. Alguns pesquisadores recom endaram um a com binação de clindam icina com um a penicilina sem i-sintética ou vancom icina (se a cepa isolada for resistente à m eticilina). A clindam icina é recom endada porque, com o inibidor da síntese proteica, reduz a síntese das toxinas in vitro. A linezolida tam bém parece ser efetiva com o inibidor da síntese de toxina. R ecom en­ da-se o uso de um a penicilina sem i-sintética ou de glicopeptídio para erradicar qualquer foco infeccioso potencial e elim inar o estado de portad o r persistente que poderia aum entar a probabili­ dade de recidiva da doença. Relatos inform ais com provam o uso bem -sucedido da im unoglobulina IV no tratam en to da SCT. O papel dos glicocorticoides no tratam en to dessa síndrom e ainda não está estabelecido. TRATAMENTO DE OUTRAS DOENÇAS MEDIADAS POR TOXINAS O tratam ento da intoxicação alim entar estafilocócica inclui apenas m edidas de suporte. No caso da SPEE, o tratam ento com agentes antiestafilocócicos tem com o objetivo erradicar o foco prim ário da infecção.

BIBLIOGRAFIA Bode

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Bu rto n

CAPÍ TULO

136

conferindo frequentem ente um a aparência esverdeada ao ágar. Esses estreptococos a-hem olíticos são, ainda, identificados po r testes bio­ quím icos e incluem o S. pneum oniae (Cap. 134), im portante causa de pneum onia, m eningite e outras infecções, bem com o várias espécies de estreptococos designados coletivam ente com o estreptococos viri­ dans, que fazem parte da flora oral norm al e que constituem agentes im portantes da endocardite bacteriana subaguda. Por fim, alguns estreptococos não são hem olíticos, um padrão algum as vezes den o ­ m inado hemólise y. Entre os microrganismos classificados sorologicamente como estreptococos do grupo D, os enterococos são classificados como gênero distinto (Cap. 137). O Q u ad ro 136.1 fornece um resum o da classificação dos principais grupos de estreptococos que causam infecções hum anas.

Infecções Estreptocócicas Michael R. Wessels M uitas variedades de estreptococos ocorrem com o parte da flora h u ­ m ana norm al que coloniza os tratos respiratório, gastrintestinal e ge­ niturinário. Várias espécies constituem causas im portantes de doença hum ana. O Streptococcus do grupo A (SGA, S. pyogenes) é respon­ sável pela faringite estreptocócica, um a das infecções bacterianas m ais com uns nas crianças em idade escolar, e pelas síndrom es pós-infecciosas da febre reum ática aguda (FRA) e glom erulonefrite pós-estreptocócica (GNPE). O Streptococcus do grupo B (SGB, 5. agalactiae) constitui a principal causa de sepse e m eningite bacterianas em recém -nascidos, bem com o im portante causa de endom etrite e febre em m ulheres parturientes. Os Streptococcus viridans constituem a causa mais com um de endocardite bacteriana. Os enterococos, que se assem elham m orfologicam ente aos estreptococos, são atualm ente com siderados um gênero separado com base em estudos de hom ologia do DNA. Por conseguinte, as espécies anteriorm ente designadas com o S. faecalis e S. faecium receberam as novas denom inações de Enterococcus faecalis e E. faecium , respectivam ente. Os enterococos são discutidos no C apítulo 137. Estreptococos são bactérias G ram -positivas, de form a esférica a ovoide, que form am cadeias quando cultivadas em m eios líquidos. Os estreptococos que causam infecções hum anas são, em sua m aio­ ria, anaeróbios facultativos, em bora alguns sejam anaeróbios e stri­ tos. Os estreptococos são m icrorganism os relativam ente exigentes, requerendo um m eio enriquecido para o seu crescim ento no labo­ ratório. Os m édicos e m icrobiologistas clínicos identificam os estrep­ tococos com base em vários sistemas de classificação, com o o padrão hem olítico, o grupo de Lancefield, a denom inação da espécie e a d e ­ nom inação com um ou trivial. M uitos dos estreptococos associados a infecções hum anas produzem um a zona de hem ólise com pleta ((3) ao redor da colônia bacteriana quando cultivados em ágar-sangue. Os estreptococos (3-hem olíticos podem ser classificados pelo siste­ m a de Lancefield, um agrupam ento sorológico baseado na reação de antissoros específicos com antígenos de carboidrato da parede celular bacteriana. C om raras exceções, os m icrorganism os p e rte n ­ centes aos grupos A, B, C e D de Lancefield são beta-hem olíticos, cada qual associado a padrões característicos de infecção hum ana. O utros estreptococos produzem um a zona de hem ólise parcial (a ),

O grupo A de Lancefield consiste em um a única espécie, S. pyogenes. C om o o próprio nom e da espécie indica, esse m icrorganism o está associado a um a variedade de infecções supurativas. Além disso, os SGA podem desencadear as síndrom es pós-infecciosas de FRA (ex­ clusivam ente associada à infecção pelo S. pyogenes; Cap. 322) e GNPE (Cap. 283). No m undo inteiro, as infecções por SGA e suas seqüelas pós-infecciosas (principalm ente FRA e cardiopatia reum á­ tica) são responsáveis p or um núm ero estim ado de 500.000 m ortes po r ano. Em bora os dados disponíveis não estejam completos, acredita-se que a incidência de todas as form as de infecções p or SGA e a da cardiopatia reum ática sejam dez vezes m ais altas em países com recursos lim itados do que nos países desenvolvidos (Fig. 136.1).

■ PATOGENIA O SGA elabora um a série de com ponentes da superfície celular e produtos extracelulares, im portantes tanto na patogenia da infecção quanto na resposta im une do hospedeiro hum ano. A parede celular contém um antígeno de carboidrato que pode ser liberado m ediante tratam ento com ácido. A reação desses extratos ácidos com antissoro específico do grupo A constitui a base para a identificação definitiva de um a cepa estreptocócica, com o o S. pyogenes. A principal proteína de superfície do SGA é a proteína M, que ocorre em m ais de 100 tipos antigenicam ente distintos e que constitui a base para a sorotipagem de cepas com antissoros específicos. As m oléculas da proteína M são estruturas fibrilares ancoradas na parede celular do m icrorganism o, que se estendem com o projeções piliform es a p artir da superfície ce­ lular. A seqüência de am inoácidos da porção distai ou am inoterm inal da m olécula da proteína M é m uito variável, contribuindo para a variação antigênica dos diferentes tipos M , enquanto as regiões mais

Classificação dos estreptococos

I Grupo de Lancefield

Espécies representativas

* Padrão hemolítico

Infecções típicas

____I

A

S. pyogenes

P

Faringite, impetigo, celulite, escarlatina

B

S. agalactiae

P

Sepse e meningite neonatais, infecção puerperal, infecção do trato urinário, infecção de úlceras diabéticas, endocardite

C, G

S. dysgalactiae subespécie equisimilis

P

Celulite, bacteremia, endocardite

Habitualmente não hemolíticos

Infecção do trato urinário, bacteremia hospitalar, endocardite Bacteremia, endocardite

D

Enterococos3: £ faecalis; E. faecium Não enterococos: S. bovis

Habitualmente não hemolíticos

Variável ou não grupável

Estreptococos viridans: S. sanguis; S. mitis

a

Endocardite, abscessos dental e cerebral

Grupo intermedius ou milleri: S. intermedius, S. anginosus, S. constellatus

Variável

Abscessos cerebral e visceral

Estreptococos anaeróbiosb: Peptostreptococcus magnus

Habitualmente não hemolítico

Sinusite, pneumonia, empiema, abscessos cerebral e hepático

Infecções Estreptocócicas

QUADR0136.1

ESTREPTOCOCOS DO GRUPO A

aVer Cap. 137. V er Cap. 164.

1171

T

Presença de cardiopatia reumática (casos por 1.000) 0,3 0,8

I

A\ 1,0

I

l 1,3

l 1,8

l

I 2,2

a

3,5 5,7

Figura 136.1 Prevalência da cardiopatia reumática em indivíduos de 5 a 14 anos de idade. Os círculos na Austrália e Nova Zelândia representam populações nativas (bem como habitantes das ilhas do Pacífico na Nova Zelândia). (De Carapetis et al., 2005, com autorização.)

Doenças Infecciosas

proxim ais da proteína são relativam ente conservadas. Um a técnica m ais recente para a determ inação do tipo M em cepas isoladas de SGA utiliza a reação em cadeia da polim erase para am plificar a re­ gião variável do gene em m , que codifica a p roteína M. A análise da seqüência do DNA do segm ento gênico am plificado pode ser co m ­ parada com um a extensa base de dados [desenvolvida nos C enters for Disease C ontrol and Prevention (CDC)] para a determ inação do tipo emm. Esse m étodo elim ina a necessidade de tipagem dos soros, disponíveis em apenas alguns laboratórios de referência. A presença da proteína M em um a cepa isolada de SGA correlaciona-se com a sua capacidade de resistir à destruição fagocítica em sangue h u m a ­ no fresco, fenôm eno que parece ser devido, pelo m enos em parte, à ligação do fibrinogênio plasm ático às m oléculas de proteína M sobre a superfície do estreptococo, in terferindo na ativação do com ple­ m ento e no depósito de fragm entos de com plem ento opsônicos na parede bacteriana. Tal resistência à fagocitose pode ser superada p o r anticorpos específicos contra a proteína M; assim, os indivíduos com anticorpos contra determ inado tipo M adquiridos em conseqüência de infecção prévia ficam protegidos contra infecção subsequente p or m icrorganism os do m esm o tipo M, m as não contra aqueles com ti­ pos M diferentes. O SGA tam bém elabora, em graus variáveis, um a cápsula de p o ­ lissacarídio com posta de ácido hialurônico. A produção de grandes quantidades de cápsula por d eterm inadas cepas confere um a aparên­ cia m ucoide característica às colônias. O polissacarídio capsular de­ sem penha im portante papel na proteção dos SGA contra a ingestão e destruição pelos fagócitos. Ao contrário da proteína M, a cápsula de ácido hialurônico é um im unógeno fraco, não tendo sido constatado que os anticorpos anti-hialuronato sejam im portantes na im unidade protetora. A suposta explicação reside na aparente identidade e stru ­ tural entre o ácido hialurônico estreptocócico e o ácido h ialu rô n i­ co dos tecidos conectivos dos m am íferos. O polissacarídio capsular tam bém pode agir na colonização da faringe com SGA p or m eio de sua ligação à CD44, um a proteína de ligação do ácido hialurônico expressa nas células epiteliais hum anas da faringe. O SGA produz grande núm ero de produtos extracelulares que podem ser im portantes nas toxicidades local e sistêm ica, bem com o na dissem inação da infecção através dos tecidos. Esses produtos in ­ cluem as estreptolisinas S e O, toxinas que causam lesão das m em ­ branas celulares e que são responsáveis pela hem ólise provocada p e ­ los m icrorganism os; estreptoquinase; DNases; SpyCEP, um a serina protease que cliva e inativa a citocina quim ioatrativa, a interleucina 8, inibindo, assim, o recrutam ento para o local de infecção; e várias exotoxinas pirogênicas. A nteriorm ente conhecidas com o toxinas eritrogênicas, as exotoxinas pirogênicas provocam o exantem a da escar­

latina. Desde m eados da década de 1980, as cepas de SGA produtoras de exotoxinas pirogênicas foram associadas a infecções invasivas inusitadam ente graves, com o a fasciite necrosante e a síndrom e do cho­ que tóxico (SCT) estreptocócica. D iversos pro d u to s extracelulares estim ulam as respostas de anticorpos específicos úteis no diagnóstico sorológico de infecção estreptocócica recente. Os testes para esses anticorpos são utilizados principalm ente para a detecção de infecção estreptocócica precedente em casos de suspeita de FRA ou GNPE.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Faringite Apesar de ser observada em pacientes de todas as idades, a faringite p o r SGA é um a das infecções bacterianas m ais com uns da infância, sendo responsável p or 20 a 40% dos casos de faringite exsudativa em crianças; é rara entre crianças com m enos de 3 anos de idade. As crianças de m enos idade podem m anifestar a infecção estreptocócica com um a síndrom e de febre, m al-estar e linfadenopatia, sem faringi­ te exsudativa. A infecção é adquirida p o r m eio do contato com o u ­ tro indivíduo p ortador do m icrorganism o. As gotículas respiratórias constituem o m ecanism o habitual de dissem inação, em bora tenham sido descritas outras vias, com o surtos produzidos p or alim entos. O período de incubação é de 1-4 dias. Os sintom as consistem em dor de garganta, febre e calafrios, m al-estar bem como, algum as vezes, queixas abdom inais e vôm itos, particularm ente em crianças. Os sinais e sintom as são m uito variáveis, indo desde um leve des­ conforto da garganta, com achados físicos m íniníós, até febre alta e faringite intensa associadas a eritem a intenso e edem a da m ucosa faríngea, com a presença de exsudato p u ru len to na parede faríngea posterior e nos pilares das amígdalas. A faringite exsudativa é com u­ m ente acom panhada de linfonodos cervicais anteriores aum entados e hipersensíveis. O diagnóstico diferencial de faringite estreptocócica inclui as num erosas outras etiologias b acterianas e virais (Q u a d ro 136.2). A infecção estreptocócica constitui u m a causa im provável quando os sinais e sintom as sugestivos de infecção viral são proem inentes (conjuntivite, coriza, tosse, ro uquidão ou lesões ulcerativas distintas nas m ucosas bucal ou faríngea). D evido à variedade de apresentações clínicas da faringite estreptocócica e ao gran d e nú m ero de outros agentes passíveis de p roduzir o m esm o q uadro clínico, o diagnósti­ co de faringite estreptocócica com base apenas nos achados clínicos não é confiável. A cultura de am ostras da orofaringe continua sendo o padrão-ouro do diagnóstico. A cultura de u m a am ostra da orofaringe ade­ quadam ente coletada (isto é, com fricção vigorosa de um swab estéril

1172

i

QUADRO 136.2

Etiologias infecciosas da faringite aguda

| Microrganismo

Síndrome(s) clinica(s) associada(s) I

Vírus Rinovírus

Resfriado comum

Coronavírus

Resfriado comum

Adenovírus

Febre t aringoconj untival

Vírus da influenza

Influenza

Vírus parainfluenza

Resfriado, crupe

Vírus Coxsackie

Herpangina, doença da mão, pé e boca

Herpesvírus simples

Gengivostomatite (infecção primária)

Vírus Epstein-Barr

Mononucleose infecciosa

Citomegalovírus

Síndrome semelhante à mononucleose

HIV

Síndrome de infecção aguda (primária)

Bactérias Estreptococos do grupo A

se a natureza da dessa alergia não consistir em um a reação de h i­ persensibilidade im ediata (anafilaxia ou urticária) ou outra m a­ nifestação que p o tencialm ente c o m p o rta risco de vida (p. ex., exantem a grave e febre). Fárm acos alternativos incluem a e ritro­ m icina e a azitrom icina. A azitrom icina e de custo m ais elevado, porém oferece as vantagens de m elhor tolerabilidade gastrintesti­ nal e ciclo de tratam ento de 5 dias, em um a dose de 12 mg/kg, lx / dia (m áxim o, 500 mg). A resistência à eritrom icina e a outros m acrolídios é com um em cepas isoladas de vários países, incluindo Espanha, Itália, Finlândia, Japão e Coreia. A resistência aos m acrolídios pode estar se tornando m ais prevalente em outras áreas com o uso crescente dessa classe de antibióticos. Nas áreas onde as taxas de resistência ultrapassam 5 a 10%, deve-se evitar o uso de m acrolídios, a não ser que os resultados do antibiogram a sejam conhecidos. A cultura de acom panham ento após o tra ta ­ m ento não é m ais recom endada de m odo rotineiro, porém pode ser justificada em casos selecionados, com o aqueles envolvendo pacientes ou famílias com infecções estreptocócicas freqüentes ou os que ocorrem em situações nas quais se acredita que o risco de FRA seja alto (p. ex., quando casos de FRA foram recentem ente notificados na com unidade).

Faringite, escarlatina

Estreptococos dos grupos C ou G

Faringite

Anaeróbios mistos

Angina de Vincent

Arcanobacterium haemolyticum

Faringite, exantema escarlatiniforme

Neisseria gonorrhoeae

Faringite

Treponema pallidum

Sífilis secundária

Francisella tularensis

Tularemia faríngea

Corynebacterium diphtheriae

Difteria

Yersinia enterocolitica

Faringite, enterocolite

Yersinia pestis

Peste

Clamídias Chlamydia pneumoniae

Bronquite, pneumonia

Chlamydia psittaci

Psitacose

Complicações As com plicações supurativas da faringite estreptocó­ cica tornaram -se incom uns com o uso dissem inado de antibióticos para a m aioria dos casos sintom áticos. Essas com plicações resultam da dissem inação da infecção da m ucosa faríngea para tecidos m ais profundos p or extensão direta ou p o r vias hem atogênica ou linfática, podendo consistir em linfadenite cervical, abscesso periam igdalar ou retrofaríngeo, sinusite, otite m édia, m eningite, bacterem ia, en d o ­ cardite e pneum onia. As com plicações locais, com o a form ação de abscesso periam igdalar ou parafaríngeo, devem ser consideradas em um paciente que apresenta sintom as incom um ente graves ou prolon­ gados, ou dor localizada associada a febre alta e aparência toxêmica. As com plicações não supurativas incluem FRA (Cap. 322) e GNPE (Cap. 283), acreditando-se que am bas possam resultar de respostas im unes à infecção estreptocócica. Foi constatado que o tratam ento

Micoplasmas Mycoplasma pneumoniae

Bronquite, pneumonia

TRATAMENTO

I Infecção Faringite

Tratamento3

\

Penicilina G benzatina, 1,2 mU IM: ou penicilina V, 250 mg V0 3x/dia ou 500 mg V0 2x/dia durante 10 dias (Crianças < 27 kg: penicilina G benzatina. 600.000 unidades IM; ou penicilina V, 250 mg V0 2 ou 3x/dia durante 10 dias)

Impetigo

Igual ao da faringite

Erisipela/celulite

Grave: penicilina G, 1 a 2 mU IV a cada 4 h Leve a moderada: penicilina procaína, 1,2 mü IM 2x/dia

Fasciite necrosante/ miosite

Desbridamento cirúrgico; mais penicilina G, 2-4 mU IV a cada 4 h; mais clindamicina,6600-900 mg a cada 8 h

Pneumonia/ empiema

Penicilina G, 2-4 mü IV a cada 4 h; mais drenagem do empiema

Síndrome do choque tóxico estreptocócica

Penicilina G, 2-4 mU IV a cada 4 h; mais clindamicina," 600-900 mg a cada 8 h; mais imunoglobulina IV,62 g/kg em dose única

Faringite por SGA

Na evolução habitual da faringite estreptocócica não com plicada, os sintom as sofrem resolução depois de 3 a 5 dias. O tem po de evolução é ligeiram ente e n cu rtad o pelo tratam en to , instituído basicam ente para evitar as com plicações supurativas e a FRA, cuja prevenção depende da erradicação do m icrorganism o da fa­ ringe, e não sim plesm ente da resolução dos sintom as, exigindo 10 dias de tratam ento com penicilina (Q u a d ro 136.3). U m a cefalosporina de prim eira geração, com o a cefalexina ou a cefadroxila, pode substituir a penicilina nos casos de alergia à penicilina,

Tratamento das infecções por estreptococos

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Infecções Estreptocócicas

nos pilares das amígdalas) e processada constitui o m étodo m ais sen­ sível e específico para o estabelecim ento de um diagnóstico definiti­ vo. Um kit diagnóstico rápido, utilizando a aglutinação em látex ou o im unoensaio enzim ático de am ostras de swab, constitui um adju­ vante útil da cultura da orofaringe. A pesar da variação dos valores exatos de sensibilidade e especificidade, os kits diagnósticos rápidos geralm ente apresentam um a especificidade > 95%. Por conseguinte, a obtenção de um resultado positivo pode ser utilizada p ara diagnós­ tico definitivo, elim inando a necessidade de cultura da orofaringe. E ntretanto, com o os testes diagnósticos rápidos são m enos sensíveis do que as culturas da orofaringe (com sensibilidade relativa de 55 a 90% em estudos com parativos), os resultados negativos devem ser confirm ados com um a cultura da orofaringe.

QUADRO 136.3 do grupo A

aAlergia à penicilina: A penicilina pode ser substituída por uma cefalosporina de primeira geração, como cefalexina ou cefadroxila, nos casos de alergia à penicilina se a natureza da alergia não for uma reação de hipersensibilidade imediata (anafilaxia ou urticária) ou outra manifestação potencialmente fatal (p. ex., exantema grave e febre).Os agentes alternativos para terapia oral consistem em eritromicina (10 mg/kg V0,4x/dia, até 250 mg por dose no máximo) e azitromicina (ciclo de 5 dias de tratamento em uma dose de 12 mg/kg 1x/dia, até um máximo de 500 mg por dia). A vancomicina é uma alternativa para terapia parenteral. "Eficácia não comprovada, porém recomendada por vários especialistas. Ver discussão no texto.

1173

da faringite estreptocócica com penicilina reduz a probabilidade de FRA, m as não de GNPE.

Fracasso do tratamento bacteriológico e estado de portador assintomático As culturas de vigilância m ostraram que até 20% dos indivíduos em determ inadas populações podem apresentar colonização assintom á­ tica da faringe com SGA. Mas, não h á diretrizes definitivas para o controle desses portadores assintom áticos ou de indivíduos assinto­ m áticos que ainda têm um a cultura da orofaringe positiva depois de um ciclo com pleto de tratam ento para a faringite sintom ática. Um a atitude razoável consiste em m in istra r um único ciclo de 10 dias de penicilina para a faringite sintom ática e, se as culturas positivas persistirem , não tratar novam ente, a não ser que haja recidiva dos sintom as. Os estudos da história natural do estado de p o rtad o r e da infecção estreptocócica m ostraram que o risco de desenvolver FRA e transm itir a infecção a outros indivíduos é consideravelm ente m e­ n o r entre portadores assintom áticos do que entre indivíduos com faringite sintom ática. Por conseguinte, as tentativas francam ente agressivas para erradicar o estado de po rtad o r provavelm ente não se justificam na m aioria das circunstâncias. Um a exceção é a situação em que um portad o r assintom ático constitui um a fonte potencial de infecção para outros. Os surtos de infecção provocada p o r alim entos e de infecção puerperal hospitalar têm sido atribuídos a portadores assintom áticos, que podem abrigar os m icrorganism os na garganta, vagina, ânus ou pele.

TRATAMENTO

Colonização assintomática da faringe com SGA

Q uando um p o rtad o r está transm itindo a infecção a outras pes­ soas, as tentativas de erradicar o estado de p o rtad o r se justificam . Mas, os dados são lim itados sobre o m elhor esquem a para elim i­ nar os SGA quando a penicilina isoladam ente fracassa. A com bi­ nação de penicilina V (500 mg, 4x/dia du ran te 10 dias) com ri­ fam picina (600 mg, 2x/dia, nos últim os 4 dias) tem sido utilizada para elim inar o estado de p o rtad o r faríngeo. Um ciclo de 10 dias de vancom icina oral (250 mg, 4x/dia) e rifam picina (600 mg, 2x/ dia) erradicou a colonização retal.

Escarlatina

Doenças Infecciosas 1174

A escarlatina consiste em um a infecção estreptocócica, h a b itu a l­ m ente faringite, a com panhada de exantem a característico (Fig. 136.2). O exantem a surge em conseqüência dos efeitos de um a de três toxinas, atualm ente designadas com o exotoxinas pirogênicas es­ treptocócicas A, B e C, antes conhecidas com o toxinas eritrogênicas ou da escarlatina. No passado, acreditava-se que a escarlatina pudesse refletir a infecção de um indivíduo que não tinha im unidade especí­ fica para a toxina p or um a cepa de SGA p rodutora de toxina. A sus­ cetibilidade à escarlatina foi correlacionada com resultados do teste de Dick, em que um a pequena q u antidade de toxina eritrogênica injetada na derm e produzia eritem a local em indivíduos suscetíveis, porém não desencadeava nenhum a reação naqueles com im unidade específica. Estudos subsequentes sugeriram que o desenvolvim ento do exantem a da escarlatina pode refletir um a reação de hipersensi­ bilidade, exigindo exposição prévia à toxina. Por m otivos ainda não esclarecidos, a escarlatina to rnou-se m enos com um nesses últim os anos, em bora cepas de SGA que produzem exotoxinas pirogênicas continuem sendo prevalentes na população. Os sintom as da escarlatina são iguais aos da faringite. O exante­ m a surge no prim eiro ou no segundo dias da doença na parte supe­ rior do tronco e dissem ina-se para acom eter os m em bros, poupando as palm as das m ãos e plantas dos pés. O exantem a é constituído de m inúsculas pápulas, conferindo à pele um a sensação característica de lixa. Os achados associados incluem palidez perioral, “língua em fram boesa” (aum ento das papilas em um a língua revestida, que mais tarde pode tornar-se desnuda) e acentuação do exantem a nas pregas cutâneas (linhas de Pastia). A dim inuição do exantem a em 6-9 dias

Figura 136.2 Exantema da escarlatina. 0 eritema finamente pontilhado tor­ nou-se confluente (escarlatiniforme); podem ocorrer petéquias, que possuem uma configuração linear dentro do exantema nas dobras corporais (linhas de Pastia). (De Fitzpatrick, Johnson, Wolff: ColorAtlas and Synopsis of Clinical Dermatology, 4th ed., New York, McGraw-HilI, 2001, com autorização.)

é seguida, no decorrer de vários dias, de descam ação das palm as das m ãos e plantas dos pés. O diagnóstico diferencial da escarlatina inclui outras causas de febre e exantem a generalizado, com o saram po e ou­ tros exantem as virais, doença de Kawasaki, síndrom e do choque tó ­ xico e reações alérgicas sistêmicas (p. ex., erupções m edicam entosas).

Infecções da pele e dos tecidos moles O SGA - e, em certas ocasiões, outras espécies de estreptococos provoca um a variedade de infecções que acom etem a pele, os tecidos subcutâneos, os m úsculos e a fáscia. E m bora várias síndrom es clíni­ cas ofereçam um m eio útil para a classificação dessas infecções, nem todos os casos enquadram -se exatam ente em determ inada categoria. As síndrom es clássicas constituem diretrizes gerais para antecipar o nível de acom etim ento tecidual em determ inado paciente, a provável evolução clínica e a possível necessidade de intervenção cirúrgica ou de suporte agressivo à vida. Impetigo (piodermite) O im petigo, infecção superficial da pele, é causado p rim ariam ente p o r SGA e, em certas ocasiões, p o r outros estreptococos ou pelo Staphyiococcus aureus. É observado m ais fre­ quentem ente em crianças pequenas, tende a ocorrer durante os m e­ ses m ais quentes e se m ostra m ais com um nos clim as sem itropicais ou tropicais do que nas regiões m ais frias. A infecção é m ais freqüen­ te em crianças que vivem em condições de higiene-precária. Estudos prospectivos m ostraram que a colonização da pele íntegra p o r SGA precede a infecção clínica. A seguir, trau m atism o s insignificantes, com o arran h ad u ra ou picada de inseto, podem servir para inocular os m icrorganism os na pele. Por conseguinte, a m elhor m aneira de prevenir o im petigo é dispensar atenção adequada à higiene. Os lo­ cais habituais de acom etim ento são a face (particularm ente ao redor do nariz e da boca) e as pernas, em bora possam o correr lesões em outras localizações. As lesões surgem na form a de pápulas vermelhas, que se transform am rapidam ente em lesões vesiculosas e, a seguir, pustulosas, rom pendo e coalescendo para form ar as crostas caracte­ rísticas sem elhantes a favo de mel (Fig. 136.3). Em geral, as lesões são indolores, e os pacientes não parecem enferm os. A febre não consti­ tui um a característica do im petigo e, se presente, sugere a extensão da infecção para tecidos m ais profundos ou o utro diagnóstico. O quadro clássico do im petigo geralm ente apresenta pouca difi­ culdade diagnóstica. As culturas das lesões im petiginosas frequente­ m ente revelam S. aureus bem com o SGA. Em quase todos os casos, os estreptococos são isolados inicialm ente, e os estafilococos aparecem

Figura 136.3 0 impetigo contagioso é uma infecção superficial por es­ treptococos ou Staphyiococcus aureus que consiste em crostas cor de mel e erosões exsudativas eritematosas. Em certas ocasiões, podem-se observar lesões bolhosas. (Cortesia de Mary Spraker, MD, com autorização.) mais tarde, presum ivelm ente com o flora colonizadora secundária. No passado, a penicilina era quase sem pre efetiva contra essas infecções. Entretanto, a frequência crescente de falha do tratam ento com p e n i­ cilina sugere que o S. aureus pode ter-se tornado m ais proem inente com o causa do impetigo. O impetigo bolhoso devido ao S. aureus é diferenciado da infecção estreptocócica típica pela presença de lesões bolhosas mais extensas, que se rom pem e deixam crostas finas papiráceas em lugar das crostas am areladas e espessas do im petigo estreptocócico. O utras lesões cutâneas que podem ser confundidas com o im petigo são as lesões herpéticas - as do herpes sim ples orolabial ou as da varicela ou herpes-zóster. Em geral, as lesões herpéticas podem ser diferenciadas, pelo seu aspecto, com o vesículas agrupadas m ais distintas e pelo resultado positivo do teste de Tzanck. Nos casos difí­ ceis, as culturas do líquido das vesículas devem revelar a presença de SGA no impetigo e o vírus responsável nas infecções por Herpesvírus.

TRATAMENTO

de entrada pode consistir num a ferida traum ática ou cirúrgica, pica­ da de inseto ou qualquer outra solução de continuidade na integri­ dade da pele. C om frequência, nenhum local de entrada é aparente. Um a form a de celulite estreptocócica, a erisipela, caracteriza-se p or ter aparência eritem atosa brilhante da pele acom etida que forma elevação nitidam ente dem arcada da pele norm al circundante (Fig. 136.4). A lesão é quente ao toque, pode ser sensível bem com o pa­ rece brilhante e tumefeita. C om frequência, a pele exibe um a textura de casca de laranja, que se acredita reflita o acom etim ento dos vasos linfáticos superficiais; pode-se verificar a form ação de vesículas ou bolhas superficiais, habitualm ente dentro de 2-3 dias após o início. A lesão desenvolve-se em poucas horas e está associada a febre e cala­ frios. A erisipela tende a ocorrer na área m alar da face (frequentem en­ te com extensão sobre a ponte do nariz para a região m alar contralate­ ral) e os m em bros inferiores. Depois de um episódio, não é incom um ter recorrência no m esm o local - algum as vezes anos m ais tarde. Os casos clássicos de erisipela, com m anifestações típicas, são quase sem pre devidos a estreptococos beta-hem olíticos, h abitual­ m ente SGA e, em certas ocasiões, do g ru p o C ou do G. Todavia, m uitas vezes o aparecim ento de celulite estreptocócica não é típico o suficiente para p erm itir o estabelecim ento de um diagnóstico espe­ cífico em bases clínicas. A área de acom etim ento pode não ser típica da erisipela, a lesão pode ser m enos intensam ente eritem atosa do que o habitual e pode desaparecer gradualm ente n a pele adjacente, e/ou o paciente pode parecer apenas levem ente enferm o. Nesses casos, é prudente am pliar o espectro do tratam ento antim icrobiano em pírico para incluir outros patógenos, sobretudo o S. aureus, que pode p ro ­ vocar celulite com a m esm a aparência. Deve-se suspeitar de infecção estafilocócica se a celulite surgir ao redor de ferida ou úlcera. A celulite estreptocócica tende a desenvolver-se em locais anatô­ m icos cuja drenagem linfática norm al foi interrom pida, com o locais de celulite prévia, o braço ipsolateral a m astectom ia e dissecção de linfonodos axilares, um m em bro inferior anterio rm en te acom eti­ do p or trom bose venosa p ro fu n d a ou linfedem a crônico, ou a p e r­ na em que u m a veia safena foi retirad a para enxerto de um a ponte na artéria coronária. O m icrorganism o po d e p e n etrar p o r m eio de ru p tu ra da derm e a certa distância do futuro local da celulite clíni­ ca. Por exemplo, alguns pacientes com celulite recorrente na perna após a rem oção da veia safena só deixam de ter episódios recorrentes após o tratam ento da tin h a do pé no m em bro acom etido. As fissu­ ras na pele presum ivelm ente servem com o p o rta de entrada para os estreptococos que, a seguir, provocam infecção m ais proxim alm ente na perna, no local de lesão prévia. A celulite estreptocócica tam bém

Impetigo estreptocócico

O tratam ento do im petigo estreptocócico é igual ao da faringite estreptocócica. Em virtude das evidências de que o S. aureus se tornou um a causa relativam ente freqüente do im petigo, os esque­ m as em píricos devem ser cobrir tanto os estreptococos quanto o S. aureus. Por exemplo, podem -se ad m in istrar dicloxacilina* ou cefalexina em um a dose de 250 mg, 4x/dia, du ran te 10 dias. A pom ada de m upirocina tópica tam bém é efetiva. A cultura pode estar indicada para excluir a possibilidade de S. aureus resistente à m eticilina, particularm ente se a resposta ao tratam en to em pí­ rico não for satisfatória. A FRA não constitui um a seqüela das infecções cutâneas estreptocócicas, em bora possa ocorrer GNPE após infecção da pele ou orofaringe. A razão dessa diferença não é conhecida. Uma hipótese é a de que a resposta im une necessária para o desenvolvim ento de FRA só ocorre após a infecção da m u ­ cosa faríngea. Além disso, as cepas do SGA que causam faringite são geralm ente de tipos de proteína M diferentes das associadas a infecções cutâneas; p or conseguinte, as cepas que causam farin ­ gite podem ter potencial reum atogênico, enquanto as cepas que infectam a pele podem não exibir esse potencial. N. de R. T.: Não disponível no Brasil.

Celulite A inoculação de m icrorganism os na pele pode levar à celuli­ te: u m a infecção que acom ete a pele e os tecidos subcutâneos. A porta

Figura 136.4 A erisipela é uma infecção estreptocócica da derme su­ perficial que consiste em placas eritematosas, edematosas, quentes e bem de­ marcadas.

1175

pode acom eter feridas cirúrgicas recentes. O SGA situa-se entre os poucos patógenos bacterianos que produzem sinais de infecção de ferida e celulite circundante nas prim eiras 24 h após a cirurgia. Essas infecções de ferida estão habitualm ente associadas a exsudato fino e podem sofrer dissem inação rápida na form a de celulite na pele e no tecido subcutâneo, ou com o infecção dos tecidos m ais profundos (ver adiante). A infecção de ferida ou a celulite localizada p or estrep­ tococos tam bém podem estar associadas a linfangite, que se m anifes­ ta po r estrias eritem atosas que se estendem proxim alm ente ao longo dos vasos linfáticos superficiais a p artir do local de infecção.

TRATAMENTO

Celulite estreptocócica

inflam atório seguindo o trajeto dos planos fasciais acim a dos grupos m usculares e entre eles, sem acom etim ento dos próprios m úsculos. O processo estende-se habitualm ente além da área de acom etim ento clínico e é necessário efetuar um desbridam ento extenso. A drenagem e o d esbridam ento são fundam entais no tratam ento da fasciite necrosante; a antibioticoterapia constitui m edida adjuvante útil (Q uadro 136.3), porém a cirurgia salva a vida do paciente. O tratam ento da m iosite estreptocócica consiste em d re n a ­ gem cirúrgica - habitualm ente p or um procedim ento aberto que perm ite a avaliação da extensão da infecção e assegura um desbri­ dam ento adequado dos tecidos acom etidos - e penicilina em altas doses (Q uadro 136.3).

Ver Q uadro 136.3 e C apítulo 125.

Pneumonia e empiema Infecções dos tecidos moles profundos A fasciite necrosante (gangrena estreptocócica hemolítica) acom ete a fáscia superficial e/ou fáscia profunda que revestem os m úsculos de um m em bro ou o tronco. A fonte de infecção é a pele, em que os m i­ crorganism os são introduzidos no tecido p o r m eio de traum atism o (algum as vezes trivial), ou a flora intestinal, em que os m icrorganis­ m os são liberados durante a cirurgia abdom inal ou de fonte entérica oculta, com o abscesso diverticular ou apendicular. O local de inoculação pode ser inaparente e, com frequência, fica a algum a distância do local de acom etim ento clínico; p or exemplo, a introdução de m i­ crorganism os p o r m eio de traum atism o insignificante na m ão pode estar associada à infecção clínica dos tecidos que revestem o om bro ou tórax. Em geral, os casos associados à flora intestinal são polim icrobianos, envolvendo um a m istura de bactérias anaeróbias (com o Bacteroides fragilis ou estreptococos anaeróbios) e m icrorganism os facultativos (habitualm ente bacilos G ram -negativos). Os casos não relacionados com contam inação p o r m icrorganism os intestinais são m ais com um ente causados p or SGA isoladam ente ou em associação a outros m icrorganism os (mais frequentem ente S. aureus). De m odo global, o SGA está im plicado em cerca de 60% dos casos de fasciite necrosante. Em geral, o início dos sintom as é m uito agudo e assi­ nalado p or dor intensa no local de acom etim ento, m al-estar, febre, calafrios e aparência toxêm ica. Os achados físicos, particularm ente no início da doença, podem não ser notáveis, observando-se apenas a presença de eritem a m ínim o da pele sobrejacente. A do r e h ip er­ sensibilidade são habitualm ente intensas. D iferentem ente, na celulite mais superficial, o aspecto da pele é m ais alterado, p orém a do r e a hipersensibilidade são apenas leves ou m oderadas. C om a evolução da infecção (frequentem ente em questão de várias horas), a intensi­ dade e extensão dos sintom as se agravam , e as alterações cutâneas tornam -se m ais evidentes, com o aparecim ento de eritem a escuro ou m osqueado e edema. A hipersensibilidade pronunciada da área aco­ m etida pode evoluir para anestesia quando o processo inflam atório dissem inado provoca infarto dos nervos cutâneos. Em bora a m iosite seja m ais com um ente devida à infecção pelo S. aureus, o SGA provoca, em certas ocasiões, abscessos nos m úsculos esqueléticos (miosite estreptocócica), com pouco ou n en h u m acom e­ tim ento da fáscia adjacente ou da pele sobrejacente. A apresentação é habitualm ente subaguda; entretanto, foi descrita u m a form a fulm i­ nante em associação a toxicidade sistêm ica grave, bacterem ia e alta taxa de m ortalidade. A form a fulm inante pode refletir o m esm o p ro ­ cesso m órbido básico observado na fasciite necrosante; entretanto, o processo inflam atório necrosante estende-se nos próprios m úsculos em lugar de perm anecer lim itado às cam adas fasciais.

TRATAMENTO

infecções dos tecidos moles profundos

Q uando se suspeita de fasciite necrosante, a exploração cirúrgi­ ca precoce está indicada para o estabelecim ento do diagnóstico e tratam ento. A cirurgia revela a presença de necrose e líquido

O SGA constitui um a causa ocasional de pneum onia, geralm ente em indivíduos antes sadios. O início dos sintom as pode ser abrupto ou gradual. As m anifestações características consistem em dor torácica pleurítica, febre, calafrios e dispnéia. A tosse costum a estar presente, m as pode não ser proem inente. C erca da m etade dos pacientes com pneum onia por SGA sofre derram e pleural associado. D iferentem en­ te dos derram es p arapneum ônicos estéreis típicos da pneum onia pneum ocócica, os que com plicam a p n eu m o n ia estreptocócica são quase sem pre infectados. O líquido do em piem a é habitualm ente vi­ sível na radiografia de tórax à apresentação inicial, e seu volum e pode aum entar rapidam ente. Essas coleções pleurais devem ser drenadas logo no início, visto que tendem a se to rn a r rapidam ente loculadas, resultando em reação fibrótica crônica que pode exigir toracotom ia para sua remoção.

Bacteremia, sepse puerperal e síndrome do choque tóxico estreptocócica A bacterem ia p or SGA está habitualm ente associada a infecção local identificável. A bacterem ia ocorre raram ente com faringite não com ­ plicada sob os dem ais aspectos, algum as vezes com celulite ou pn eu ­ m onia, e de m odo relativam ente freqüente com a fasciite necrosante. A bacterem ia sem um a fonte identificada levanta a possibilidade de endocardite, abscesso oculto ou osteom ielite. Diversas infecções fo­ cais podem surgir secundariam ente a p a rtir da bacterem ia estrepto­ cócica, incluindo endocardite, m eningite, artrite séptica, osteom ieli­ te, peritonite e abscessos viscerais. Em certas ocasiões, o SGA está im plicado em com plicações in ­ fecciosas do parto, habitualm ente endom etrite e bacterem ia associa­ da. Na era anterior aos antibióticos, a sepse puerperal era com um ente causada p or SGA; na atualidade, é causada com m ais frequência por SGB. Vários surtos hospitalares de infecção puerperal p o r SGA foram atribuídos a algum p ortador assintom ático, geralm ente um indivíduo presente no parto. O local do estado de p o rtad o r pode ser a pele, gar­ ganta, ânus ou vagina. No final da década de 1980, surgiram vários relátos descrevendo pacientes com infecções p or SGA associadas a choque e falência de m últiplos órgãos. Esta síndrom e foi d enom inada SCT estreptocócica, visto que com partilha certas características com a SCT estafilocócica. Em 1993, foi form ulada um a definição de caso para a SCT estrepto­ cócica (Q uadro 136.4). As características gerais da doença consistem em febre, hipotensão, co m prom etim ento renal e síndrom e do des­ conforto respiratório agudo. Foram descritos vários tipos de exan­ tem a; todavia, em geral não h á desenvolvim ento de exantem a. As anorm alidades laboratoriais incluem acentuado desvio da contagem diferencial dos leucócitos para a esquerda, com num erosos granuló­ citos im aturos; hipocalcem ia; hipoalbum inem ia; e trom bocitopenia, que habitualm ente se torna m ais p ronunciada no segundo ou no ter­ ceiro dias da doença. D iferentem ente dos pacientes com SCT estafi­ locócica, a m aioria dos pacientes com SCT estreptocócica apresenta bacterem ia. A infecção associada m ais com um é u m a infecção dos tecidos m oles - fasciite necrosante, m iosite ou celulite - , em bora se tenha descrito um a variedade de outras infecções locais associadas, incluindo pneum onia, peritonite, osteom ielite e m iom etrite. A SCT

w Q U A D R 0 1 3 6 .4 Definição de caso proposta para a síndrom e do choque tóxico estreptocócica3 I. Isolamento de estreptococos do grupo A (Streptococcus pyogenes) A. De um local normalmente estéril

rações de im unoglobulina em pool contêm anticorpos capazes de neutralizar os efeitos das toxinas estreptocócicas. Relatos infor­ m ais e séries de casos sugeriram respostas clínicas favoráveis à im unoglobulina IV, porém não foram efetuados estudos clínicos controlados prospectivos adequadam ente qualificados.

B. De um local não estéril II. Sinais clínicos de gravidade A. Hipotensão e B. > 2 dos seguintes sinais 1. Comprometimento renal 2. Coagulopatia 3. Comprometimento da função hepática 4. Síndrome do desconforto respiratório agudo 5. Exantema macular eritematoso generalizado, que pode descarnar 6. Necrose dos tecidos moles, incluindo fasciite necrosante ou miosite; ou gangrena 1jma doença que preencha os critérios IA, IIA e IIB é classificada como um caso definido. Uma doença que preencha os critérios IB, IIA e IIB é definida como um caso provável se não for iden­ tificada nenhuma outra etiologia.

Fonte: Modificado de Working Group on Severe Streptococcal Infections: JAMA 269:390,1993.

estreptocócica está associada a um a taxa de m ortalidade de > 30%, sendo a m aioria das m ortes secundária ao choque e insuficiência res­ piratória. Em virtude de sua evolução rapidam ente progressiva e letal, o reconhecim ento precoce da síndrom e é fundam ental. Os pacientes devem receber tratam ento de suporte agressivo (reanim ação com lí­ quido, pressores e ventilação m ecânica), além do tratam ento antim i­ crobiano e, nos casos associados a fasciite necrosante, desbridam ento cirúrgico. Não se sabe exatam ente p o r que d eterm inados pacientes desenvolvem esta síndrom e fulm inante. Os estudos iniciais das cepas estreptocócicas isoladas de tais pacientes d em onstraram um a forte associação com a produção de exotoxina pirogênica A. C ontudo, esta associação tem sido inconsistente nas séries de casos subsequentes. A exotoxina pirogênica A e várias outras exotoxinas estreptocócicas atuam com o superantígenos, deflagrando a liberação de citocinas in ­ flam atórias dos linfócitos T. A febre, o choque e a disfunção orgânica na SCT estreptocócica podem refletir, em parte, os efeitos sistêmicos da liberação de citocinas m ediada p or superantígenos.

TRATAMENTO

Síndrome do choque tóxico estreptocócica

ESTREPTOCOCOS DOS GRUPOS C E G Os streptococcus dos grupos C e G são bactérias (3-hemolíticas que, em certas ocasiões, provocam infecções hu m an as sem elhantes às causadas por SGA. As cepas que form am colônias pequenas em ágar-sangue (< 0,5 m m ) são geralm ente m em bros do grupo do S. milleri (S. intermedius, S. anginosus) (ver “Streptococcus viridans”, adiante). Na atualidade, os estreptococos dos grupos C e G de origem hum ana, que form am grandes colônias, são considerados um a única espécie, S. dysgalactiae subespécie equisimilis. Esses estreptococos têm sido associados à faringite, celulite e infecções dos tecidos moles, p n e u ­ m onia, bacterem ia, endocardite e artrite séptica. Foi tam bém rela­ tada a ocorrência de sepse puerperal, m eningite, abscesso epidural, abscesso intra-abdom inal, infecção do trato urinário e sepse neonatal. A bacterem ia causada po r estreptococos dos grupos C ou G afeta m ais frequentem ente pacientes idosos ou cronicam ente enferm os, e, na ausência de infecção local óbvia, tende a refletir a presença de endocardite. A artrite séptica, que algum as vezes acom ete m últiplas articulações, pode com plicar a endocardite ou desenvolver-se na sua ausência. Espécies distintas de estreptococos do grupo C de Lancefield provocam infecções em anim ais dom ésticos, particularm ente cavalos e gado; algum as infecções hum anas são adquiridas por m eio do contato com anim ais ou do consum o de leite não pasteurizado. Esses m icrorganism os zoonóticos incluem S. equi subespécie zooepidemicus bem com o S. equi subespécie equi.

TRATAMENTO

Infecção por estreptococos dos grupos C ou G

Infecções Estreptocócicas

Tendo em vista o possível papel das exotoxinas pirogênicas ou de outras toxinas estreptocócicas na SCT estreptocócica, o tratam en ­ to com clindam icina vem sendo defendido p or algum as autorida­ des (Q uadro 136.3), as quais argum entam que, p o r m eio de sua ação direta sobre a síntese proteica, a clindam icina é m ais efetiva para interrom per rapidam ente a produção de toxina do que a p e­ nicilina - um agente que atua na parede celular. A confirm ação dessa opinião provém de estudos de um m odelo experim ental de m iosite estreptocócica, em que cam undongos tratados com clin­ dam icina tiveram um a taxa de sobrevida m ais alta do que os trata­ dos com penicilina. Não se dispõe de dados com paráveis sobre o tratam ento de infecções hum anas, em bora um a análise retrospec­ tiva tenha sugerido a obtenção de um m elhor resultado quando pacientes acom etidos de infecção invasiva dos tecidos m oles são tratados com clindam icina, em lugar de antibióticos ativos contra a parede celular. Em bora a resistência à clindam icina no SGA seja incom um (< 2% entre as cepas isoladas nos EUA), tem sido d o ­ cum entada. Por conseguinte, se a clindam icina for utilizada para o tratam ento inicial de um paciente criticam ente enferm o, deverá ser adm inistrada tam bém penicilina até que a sensibilidade do estreptococo isolado aos antibióticos seja conhecida. A im unoglobulina IV tem sido utilizada com o tratam en to adjuvante para a SCT estreptocócica (Q uadro 136.3). As p re p a ­

Prevenção N ão de dispõe de vacina c o n tra o SGA disponível no com ércio. U m a form ulação que consiste em p e p tíd io s reco m b in an tes c o n ­ tendo epitopos de 26 tipos de p ro teín a M e ncontra-se em teste das fases 1 e 2 em voluntários. O s resultados iniciais indicam que a va­ cina é b em -to lerad a e p ro d u z respostas de an tico rp o s específicos co n tra o tipo de p ro teín a M . As vacinas baseadas em u m a região conservada da proteína M ou em um a m istu ra de outros antígenos proteicos conservados do SGA e n co n tram -se em fases m ais iniciais de desenvolvim ento. Os contatos dom iciliares de indivíduos com infecção invasiva por SGA (p. ex., bacterem ia, fasciite necrosante e SCT estreptocóci­ ca) correm m aior risco de infecção invasiva do que a população geral. A colonização assintom ática da faringe com SGA foi detectada em até 25% dos indivíduos com exposição de > 4 h/d ia a um caso-índice na m esm a sala. Todavia, a profilaxia com antibióticos não é rotineira­ m ente recom endada para os contatos de pacientes com doença inva­ siva, visto que essa abordagem (se for efetiva) irá exigir o tratam ento de centenas de contatos para evitar u m único caso.

A penicilina constitui o fárm aco de escolha p ara o tratam ento das infecções causadas pelos Streptococcus dos grupos C e G. A an ti­ bioticoterapia é igual à utilizada para as síndrom es sem elhantes causadas p o r SGA (Q uadro 136.3). Os pacientes com bacterem ia ou artrite séptica devem receber penicilina IV (2-4 m U a cada 4 h). Todos os estreptococos dos grupos C e G são sensíveis à p e­ nicilina; quase todos são inibidos in vitro p o r concentrações < 0,03 p,g/mL. Cepas ocasionais isoladas exibem tolerância: em bora sejam inibidas por baixas concentrações de penicilina, são des­ truídas apenas p or concentrações significativam ente m ais altas. Mas, a im portância clínica da tolerância não é conhecida. Devido à resposta clínica insatisfatória de alguns pacientes à penicilina adm inistrada com o único m edicam ento, algum as autoridades re-

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com endam a adição de gentam icina (1 m g/kg a cada 8 h para os pacientes com função renal norm al) para o tratam ento da en d o ­ cardite ou artrite séptica causadas p or Streptococcus dos grupos C ou G; entretanto, não foi constatado ser o tratam ento de com bi­ nação superior à penicilina com o m onoterapia. Os pacientes com infecções articulares frequentem ente exigem aspirações repetidas ou drenagem aberta e desbridam ento para a cura; a resposta ao tratam ento pode ser lenta, p articularm ente nos pacientes debilita­ dos e naqueles com com prom etim ento de m últiplas articulações. A infecção de próteses articulares quase sem pre exige a rem oção da prótese além da antibioticoterapia.

ESTREPTOCOCOS DO GRUPO B Identificados pela prim eira vez com o causa da m astite em vacas, os estreptococos que pertencem ao grupo de B. Lancefield foram , des­ de então, reconhecidos com o im portante causa de sepse e m eningite em recém -nascidos hum anos. O SGB tam bém constitui um a causa freqüente da febre periparto em m ulheres e um a causa ocasional da infecção grave em m ulheres adultas não grávidas. D esde a institu i­ ção dissem inada de triagem pré-natal para SGB na década de 1990, a incidência de infecção neonatal p or 1.000 nascim entos vivos caiu de cerca de 2-3 casos para cerca de 0,8 caso. D urante o m esm o período, a infecção p o r SGB em adultos com doenças crônicas subjacentes tornou-se mais com um ; hoje, os adultos respondem p o r um a pro p o r­ ção m aior de infecções invasivas p or SGB do que os recém -nascidos. O grupo B de Lancefield é constituído p or u m a única espécie, S. agalactiae, identificada definitivam ente com antissoro específico para o antígeno de carboidrato associado à parede celular de estreptococos do grupo B. U m a cepa isolada de estreptococo pode ser classificada presuntivam ente com o SGB com base em testes bioquím icos, com o a hidrólise do hipurato de sódio (em que 99% das cepas isoladas são positivos), hidrólise de esculina-bile (em que 99 a 100% são nega­ tivos), sensibilidade à bacitracina (em que 92% são resistentes) e produção do fator CAM P (em que 98 a 100% são positivos). O fator CAM P é um a fosfolipase produzida pelo SGB que provoca hem óli­ se sinérgica com a (3-lisina produzida p o r determ inadas cepas de S. aureus. Sua presença pode ser dem onstrada p o r sem eadura cruzada do isolado do teste e um a cepa estafilocócica apropriada na placa de ágar-sangue. Os SGB que causam infecções hum anas são encapsulados por um de dez polissacarídios antigenicam ente distintos. O polis­ sacarídio capsular é um im portante fator de virulência. Os anticorpos dirigidos contra o polissacarídio capsular conferem proteção contra o SGB do m esm o tipo capsular (m as não de um tipo diferente).

■ INFECÇÕES EMNE0NAT0S Dois tipos gerais de infecção p o r SGB em lactentes são definidos pela idade do paciente na apresentação. As infecções de início precoce ocorrem na prim eira sem ana de vida, com idade m ediana de 20 h no início da doença. Cerca da m etade desses lactentes apresenta sinais de doença por SGB ao nascim ento. A infecção é adquirida durante o nascim ento ou pouco antes a p artir do trato genital m aterno coloni­ zado. Os estudos de vigilância m ostraram que 5 a 40% das m ulheres são portadoras vaginais ou retais de SGB. Cerca de 50% dos lactentes nascidos p or parto vaginal de m ães portadoras tornam -se coloniza­ dos, em bora apenas 1 a 2% dos colonizados desenvolvam infecção clinicam ente evidente. A prem aturidade e os fatores de risco m ater­ nos (trabalho de parto prolongado, com plicações obstétricas e febre m aterna) estão frequentem ente envolvidos. A apresentação da infec­ ção de início precoce é igual à de outras form as de sepse neonatal. Os achados típicos consistem em insuficiência respiratória, letargia e hipotensão. Praticam ente todos os lactentes com doença de início precoce apresentam bacterem ia, cerca de 33 a 50% têm pneum onia e/ ou síndrom e do desconforto respiratório agudo, e aproxim adam ente 33% apresentam m eningite. O correm infecções de início tardio em lactentes de 1 sem ana a 3 meses de idade e, em raros casos, em lactentes de m ais idade (idade m édia de início de 3-4 sem anas). O m icrorganism o infectante pode ser adquirido no decorrer do parto (com o nos casos de início p re ­

coce) ou durante o contato posterior com a m ãe colonizada, pessoal de enferm agem ou outra fonte. A m eningite constitui a m anifestação mais com um da infecção de início tardio e, na m aioria dos casos, está associada a um a cepa de tipo III capsular. Os lactentes apresentam febre, letargia ou irritabilidade, alim entação precária e convulsões. Os vários outros tipos de infecção de início tardio consistem em bac­ terem ia sem fonte identificada, osteom ielite, artrite séptica e celulite facial associada a adenite subm andibular ou pré-auricular.

TRATAMENTO

,nfecÇão Por estreptococos do grupo B em neonatos

A penicilina constitui o agente de escolha para todas as infecções por SGB. Em geral, o tratam ento em pírico de am plo espectro para os casos suspeitos de sepse bacteriana, que consiste em am picili­ na e gentam icina, deve ser adm inistrado até que sejam obtidos os resultados da cultura de urina. Q uando as culturas revelam a pre­ sença de SGB, m uitos pediatras continuam a a d m inistrar genta­ m icina, juntam ente com am picilina ou penicilina, durante alguns dias até que a m elhora clínica se torne evidente. Os lactentes com bacterem ia ou infecção dos tecidos m oles devem receber penici­ lina em um a dose de 200.000 unidad es/k g /d ia em doses fracionadas; Para a m eningite, os lactentes de < 7 dias de idade devem receber 250.000-450.000 unidades/kg/dia, em três doses fracionadas; os lactentes com > 7 dias devem receber 450.000-500.000 unidades/kg/dia em quatro doses fracionadas. A m eningite deve ser tratada pelo m enos p o r 14 dias, devido ao risco de recidiva com ciclos mais curtos.

Prevenção A incidência da infecção p or SGB é incom um ente alta entre os lac­ tentes de m ulheres com fatores de risco: p arto prem aturo, ruptura precoce das m em branas (> 24 h antes do parto), trabalho de parto prolongado, febre ou corioam nionite. C om o a fonte habitual dos m i­ crorganism os que infectam um neonato é o canal de parto da mãe, são envidados esforços para evitar infecções po r SGB pela identificação das mães portadoras de alto risco e seu tratam ento com várias form as de profilaxia antibiótica ou im unoprofilaxia. A adm inistração profi­ lática de am picilina ou penicilina a essas pacientes durante o parto reduz o risco de infecção no recém -nascido. Porém , tal abordagem tem sido dificultada p o r problem as logísticos na identificação de m ulheres colonizadas antes do parto; os resultados das culturas vagi­ nais no início da gravidez são indicadores inadequados do estado de p ortador por ocasião do parto. Os CD C recom endam a triagem das m ulheres para colonização anogenital, com 35-37 sem anas de gesta­ ção, por m eio da cultura de swab da vagina inferior e região anorretal; recom enda-se a quim ioprofilaxia intrap arto para as m ulheres com culturas positivas e as que, independentem ente do resultado da cultu­ ra, tenham dado à luz previam ente um recém -nascido com infecção p o r SGB ou que possuam história de bacteriúria de SGB durante a gravidez. As m ulheres cujo resultado de cultura não é conhecido e que apresentam trabalho de parto prem aturo (<37 sem anas), ruptura pro­ longada das m em branas (> 18 h) ou febre intraparto tam bém devem receber quim ioprofilaxia intraparto. O esquem a recom endado para a quim ioprofilaxia consiste em um a dose de ataque de 5 m ilhões de unidades de penicilina G, seguidos de 2,5 m ilhões de unidades, a cada 4 h, até o parto. A cefazolina constitui um a alternativa para as m ulhe­ res com história de alergia à penicilina, que não se acredita corram alto risco de anafilaxia. Para as m ulheres com história de hipersensibi­ lidade imediata, pode-se recorrer à clindam icina ou eritrom icina, mas apenas se a cepa isolada colonizadora d em onstrar ser sensível. Se os resultados do antibiogram a não estiverem disponíveis ou indicarem resistência, deverá ser utilizada a vancom icina nesta situação. O tratam ento de todas as m ulheres grávidas colonizadas ou que apresentam fatores de risco para infecção neonatal irá resultar na exposição de até um terço das m ulheres grávidas e recém -nascidos a antibióticos, com os riscos associados de reações alérgicas e sele­ ção de m icrorganism os resistentes. E m bora ainda esteja em fase de

desenvolvim ento, um a vacina de SGB p oderá finalm ente oferecer m elhor solução para a prevenção. Com o a passagem transplacentária de anticorpos m aternos p roduz níveis de anticorpos protetores nos recém -nascidos, iniciativas são realizadas no sentido de desenvolver um a vacina contra o SGB que possa ser adm inistrada a m ulheres em idade fértil antes da ou durante a gravidez. Os resultados dos estudos clínicos da fase 1 de vacinas conjugadas de proteína-polissacarídio capsular de SGB sugerem que u m a vacina conjugada m ultivalente deve ser segura e altam ente im unogênica.

■ INFECÇÕES EM ADULTOS As infecções p or SGB em adultos sadios sob os demais aspectos estão relacionadas, em sua m aioria, com a gravidez e o parto. A febre periparto, que constitui a m anifestação mais com um , é algum as vezes acom panhada de sinais e sintom as de endom etrite ou corioam nionite (distensão abdom inal e hipersensibilidade uterina ou dos anexos). As hem oculturas e culturas de swab vaginal são frequentem ente positi­ vas. Em geral, a bacterem ia é transitória; todavia, em certas ocasiões resulta em m eningite ou endocardite. As infecções em adultos não as­ sociadas ao período periparto acom etem , em geral, indivíduos idosos ou que apresentam alguma doença crônica subjacente, com o o diabe­ tes m elito ou neoplasia maligna. Entre as infecções que se desenvol­ vem com certa frequência em adultos, destacam -se a celulite e infec­ ção dos tecidos moles (como úlceras cutâneas diabéticas infectadas), infecção do trato urinário, pneum onia, endocardite e artrite séptica. O utras infecções docum entadas incluem a m eningite, a osteomielite e abscessos intra-abdom inais ou pélvicos. Em cerca de 4% dos casos, docum enta-se a ocorrência de recidiva ou recorrência da infecção in­ vasiva dentro de sem anas a meses depois do prim eiro episódio.

TRATAMENTO

lnfecÇ^° P°r estreptococos do grupo B em adultos

O SGB é menos sensível à penicilina do que o SGA, exigindo doses ligeiramente mais altas. Os adultos com infecções localizadas graves (pneum onia, pielonefrite, abscesso) devem receber doses de cer­ ca de 12 m ilhões de unidades de penicilina G ao dia; os pacientes com endocardite ou com m eningite devem receber 18-24 m ilhões de unidades ao dia em doses fracionadas. A vancom icina constitui um a alternativa aceitável para os pacientes alérgicos à penicilina.

ESTREPTOCOCOS DO GRUPO D NÃO ENTEROCÓCICOS Os principais estreptococos do grupo D não enterocócicos que cau­ sam infecções hum anas perten cem a várias espécies previam ente consideradas com o um a única espécie, S. bovis. Os microrganismos que compreendem S. bovis foram recentem ente subdivididos em qua­ tro espécies: S. gallolyticus, S. pasteurianus, S. infantarius e S. lutetiensis. A endocardite p o r S. bovis está frequentem ente associada a neoplasias do trato gastrintestinal - com m ais frequência, carcinom a ou pólipo do colo - , m as tam bém foi d o cum entada em associação a outras lesões intestinais. Q uando lesões gastrintestinais ocultas são investigadas com cuidado, são encontradas anorm alidades em > 60% dos pacientes com endocardite p or S. bovis. D iferentem ente dos e n ­ terococos, os estreptococos do grupo D não enterocócicos, com o o S. bovis, são destruídos confiavelm ente pela penicilina com o agente único, de m odo que a penicilina constitui o agente de escolha para as infecções p or S. bovis.

TRATAMENTO

Infecção por Streptotoccus viridans

As cepas isoladas de pacientes neutropênicos com bacterem ia são frequentem ente resistentes à penicilina. Por conseguinte, esses pacientes devem ser tratados, de m odo presuntivo, com vancom i­ cina até a obtenção dos resultados do antibiogram a. Os estrepto­ cocos viridans isolados em outras situações clínicas são habitual­ m ente sensíveis à penicilina.

■ ESPÉCIES DE ABIOTROPHIA E GRANULICATELLA (ESTREPTOCOCOS NUTRICIONALMENTE VARIANTES) Cepas isoladas ocasionais cultivadas a p a rtir do sangue de pacien­ tes com endocardite não conseguem crescer quando subcultivadas em m eios sólidos. Esses estreptococos nutricionalmente variantes exi­ gem com postos tióis suplem entares ou form as ativas de vitam ina B6 (piridoxal ou piridoxam ina) para o seu crescim ento em laboratório. Em geral, os estreptococos nutricionalm ente variantes são agrupados com os estreptococos viridans, visto que causam tipos de infecções sem elhantes. Entretanto, foram reclassificados com base em com pa­ rações da seqüência do RNA ribossôm ico 16S em dois gêneros dis­ tintos: Abiotrophia, com um a única espécie (A. defectivus), e Granulicatella, com três espécies associadas a infecção hum ana (G. adjacens, G. para-adjacens e G. elegans).

Infecções Estreptocócicas

■ OUTROS STREPTOCOCCUS DO GRUPO D

vivem em estreita associação com os dentes e a gengiva. Algumas especies contribuem para o desenvolvimento de cáries dentárias. A nteriorm ente conhecido com o S. morbillorum, a Gemella morbillorum foi colocada em u m gênero distinto, juntam ente com a G. haemolysans, com base em estudos de relação genética Essas espé­ cies assem elham -se aos estreptococos viridans quanto a seu hábitat no hospedeiro hum ano e infecções associadas. Acredita-se que a bacterem ia transitória p or estreptococos viri­ dans, induzida p or alim entação, escovação dos dentes, uso de fio de dental e outras fontes de traum atism o insignificante, juntam ente com aderência a superfícies biológicas, seja responsável pela predileção desses m icrorganism os p o r causar endocardite (ver Fig. 124.1). Os estreptococos viridans tam bém são isolados, frequentem ente com o parte de um a flora m ista, dos locais de sinusite, abscesso cerebral e abscesso hepático. A bacterem ia p o r estreptococos viridans ocorre com relativa frequência em pacientes neutropênicos, particularm ente após tran s­ plante de m edula óssea ou altas doses de quim ioterapia para o cân­ cer. A lguns desses pacientes desenvolvem um a síndrom e de sepse com febre alta e choque. Os fatores de risco para a bacterem ia por estreptococos viridans consistem em quim ioterapia com altas doses de citosina arabinosídio, tratam ento prévio com sulfam etoxazol-trim etoprim a ou um a fluoroquinolona, tratam en to com antiácidos ou antagonistas da histam ina, m ucosite e neutropenia profunda. O grupo do S. milleri (tam bém designado com o grupo do S. intermedius ou S. anginosus) inclui três espécies que causam doença hum ana: S. intermedius, S. anginosus e S. constellatus. Esses m icror­ ganism os são frequentem ente considerados estreptococos viridans, em bora sejam ligeiram ente diferentes dos outros estreptococos viri­ dans quanto a seu pad rão hem olítico (podem ser a , (3 ou não hem olíticos) e às síndrom es de doença que causam . Tal grupo provoca com um ente infecções supurativas, em p articu lar abscesso cerebral e das vísceras abdom inais, bem com o infecções relacionadas com a cavidade oral ou o trato respiratório, com o abscesso periam igdalar, abscesso pulm onar e empiema.

STREPTOCOCCUS VIRIDANS E OUTROS ESTREPTOCOCOS ■ STREPTOCOCCUS VIRIDANS Os Streptococcus viridans, que consistem em m últiplas espécies de es­ treptococos a-hem olíticos, form am um grupo heterogêneo de m icror­ ganismos im portantes como agentes da endocardite bacteriana (Cap. 124). Várias espécies de estreptococos viridans, com o o S. salivarius, S. mitis, S. sanguis e S. mutans, fazem parte da flora oral norm al, onde

TRATAMENTO

lníecÇão Por estreptococos nutricionalmente variantes

O fracasso do tratam ento e a ocorrência de recidiva parecem ser mais com uns nos casos de endocardite p o r estreptococos n u tri­ cionalm ente variantes do que nos causados pelos estreptococos

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* L, G i g l i o t t i F: Viridans group streptococcal infections among children with cancer and the importance of emerging antibiotic resistance. Semin Pediatr Infect Dis 17:153, 2006 C a r a p e t i s IR et al: The global burden of group A streptococcal diseases. Lan­ cet Infect Dis 5:685,2005 E d w a r d s M S , B a k e r C J: Group B streptococcal infections in elderly adults. Clin Infect Dis 41:839,2005 G e r b e r MA et al: Prevention of rheumatic fever and diagnosis and treatment of acute streptococcal pharyngitis: A scientific statement from the Ameri­ can Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Dise­ ase Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, the Interdisciplinary Council on Functional Genomics and Translational Biology, and the Interdisciplinary Council on Quality of Care and Outcomes Research: Endorsed by the American Academy of Pediatrics. Circulation 119:1541,2009 Gibbs RS et al: Perinatal infections due to group B streptococci. Obstet Gyne­ col 104:1062, 2004 K o t l o f f K: The prospect ofvaccination against group A betahemolytic strep­ tococci. Curr Infect Dis Rep 10:192, 2008 P h a r e s CR et al: Epidemiology of invasive group B streptococcal disease in the United States, 1999-2005. JAMA 299:2056,2008 T h e P r e v e n t i o n o f I n v a s iv e G r o u p A St r e p t o c o c c a l I n f e c t io n s W o r k s h o p P a r t i c i p a n t s : Prevention of invasive group A streptococcal disease among household contacts of case patients and among postpartum and postsurgical patients: Recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention. Clin Infect Dis 35:950,2002 V a n D y k e MK et al: Evaluation of universal antenatal screening for group B streptococcus. N Engl J Med 360:2626,2009 BRUCKNER

viridans habituais. Por conseguinte, recom enda-se a adição de gentam icina (1 m g/kg a cada 8 h para os pacientes com função re­ nal norm al) ao esquem a de penicilina no tratam ento da endocar­ dite causada pelos m icrorganism os nutricionalm ente variantes.

■ OUTROS ESTREPTOCOCOS O S. suis é um patógeno im portante em suínos, ten d o sido relata­ do que essa espécie provoca m eningite em seres hum anos, habitual­ m ente em indivíduos com exposição ocupacional a porcos. As cepas de S. suis associadas a infecções hum anas reagiram , em geral, com soro de tipagem do grupo R de Lancefield e, algum as vezes, tam bém com o soro de tipagem do grupo D. As cepas isoladas podem ser a ou (3-hemolíticas e m ostram -se sensíveis à penicilina. O S. iniae, um patógeno de peixes, é associado a infecções em seres hum anos que m anipulavam peixes vivos ou recentem ente m ortos. A celulite da m ão constitui a form a m ais com um de infecção hum ana, em bora se tenha relatado a ocorrência de bacterem ia e endocardite. Os estrepto­ cocos anaeróbios ou peptostreptococos fazem parte da flora norm al da cavidade oral, do intestino e da vagina. As infecções causadas pelos estreptococos anaeróbios são d iscutidas n o Cap. 164.

BIBLIOGRAFIA AL, St e v e n s DL: Streptococcal infections of skin and soft tissues. N Engl J Med 334:240,1996

B is n o

CAPÍ TULO

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Infecções Enterocócicas Cesar A. Arias Barbara E. Murray

Doenças Infecciosas

Os enterococos foram reconhecidos, há m ais de um século, com o patógenos hum anos potenciais, porém só recentem ente é que esses m icrorganism os adquiriram proem inência com o causa de infecções hospitalares. Em virtude da capacidade dos enterococos de sobre­ viver e/ou de se dissem inar no am biente h ospitalar e ad q u irir d e ­ term inantes de resistência a antibióticos, o tratam en to de algum as infecções enterocócicas representa um grande desafio em pacientes em estado crítico. Os enterococos foram citados pela prim eira vez na literatura francesa, em 1899; o “enterocoque” foi encontrado no trato gastrintestinal hum ano, e foi observado que esse m icrorganism o tem o potencial de produzir doença significativa. De fato, a prim eira des­ crição patológica de um a infecção enterocócica data do m esm o ano. Um a am ostra clínica isolada de um paciente que m orreu em conse­ qüência de endocardite foi inicialm ente designada com o Micrococcus zymogenes e, posteriorm ente, denom inada Streptococcus faecalis subespécie zymogenes; na atualidade, seria classificada com o Enterococ­ cus faecalis. A capacidade dessa cepa isolada de causar doença grave tanto em coelhos quanto em cam undongos ilustrou a sua letalidade potencial em contextos apropriados.

do rRNA 16S dem onstraram claram ente que os enterococos deveriam ser agrupados com o gênero distinto dos estreptococos. Todavia, ao contrário da m aioria dos estreptococos, os enterococos hidrolisam a esculina na presença de sais biliares a 40% e crescem em altas concen­ trações de sal (6,5%) e em tem peraturas elevadas (46°C). Os enteroco­ cos são habitualm ente descritos pelo laboratório clínico com o m icror­ ganism os não hem olíticos, com base na sua incapacidade de lisar os eritrócitos ovinos ou bovinos com um ente usados em placas de agar; entretanto, algum as cepas de E. faecalis lisam efetivam ente eritróci­ tos de seres hum anos, cavalos e coelhos. As espécies de enterococos clinicam ente relevantes hidrolisam , em sua m aioria, a pirrolidonil-

ETIOLOGIA Os enterococos são m icrorganism os G ram -positivos. Em am ostras clínicas, são habitualm ente observados com o células isoladas, diplococos ou cadeias curtas (Fig. 137.1), em bora sejam observadas longas cadeias em algumas cepas. Os enterococos foram originalm ente clas­ sificados como estreptococos, visto que os m icrorganism os dos dois gêneros com partilham m uitas características m orfológicas e fenotí­ picas, incluindo um a reação catalase geralm ente negativa. Som ente os estudos de hibridização do DNA e, em seguida, o sequenciam ento

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Figura 137.1 Coloração de Gram de hemocultura de um paciente com bacteremia enterocócica. As bactérias Gram-positivas ovais estão dispostas em dipiococos e cadeias curtas. (Cortesia deAudrey Wanger, PhD)

(3-naftilam ida (PYR); essa característica é útil para diferenciar os enterococos dos m icrorganism os do grupo do Streptococcus bovis (S. gallolyticus subesp. Gallolyticus, S. gallolyticus subesp. pasteurianus e S. infantarius subesp. coli) e das espécies de Leuconostoc. Em bora tenham sido isoladas pelo m enos 18 espécies de enterococos de in ­ fecções hum anas, a esm agadora m aioria dos casos é causada p or duas espécies: E. faecalis e E. faecium . Com m enos frequência, as espécies isoladas incluem E. gallinarum, E. durans, E. hirae e E. avium.

PATOGENIA

Genética O sequenciam ento dos genom as bacterianos am pliou nossa com preensão sobre a diversidade, evolução, p a ­ togenia e m ecanism os de resistência b acterian o s aos antibióticos. N a atualidade, estão disponíveis as seqüên­ cias de genom a de m ais de 80 cepas de enterococos, e algum as foram totalm ente fechadas e registradas. A análise das se­ qüências m ostrou que a diversidade genética dos enterococos resul­ ta principalm ente da aquisição de D N A m óvel (p. ex., plasm ídios, transposons e fagos) e do rearranjo de genom as “centrais”. Além dis­ so, a análise do E .faecium indica que essa espécie abriga um genom a maleável (o genom a acessório) no qual são incorporados elem entos exógenos (incluindo DNA de fagos) em níveis substanciais. Essa in ­ form ação genôm ica forneceu novos indícios sobre a evolução dos enterócicos a p a rtir de um m icrorganism o com ensal para um im ­ p o rtante patógeno hospitalar.

EPIDEMIOLOGIA De acordo com a N ational H ealthcare Safety N etw ork dos C enters for Disease C ontrol and P revention, os enterococos constituem os segundos m icrorganism os m ais com uns (depois dos estafilococos) isolados de infecções hospitalares nos Estados Unidos. E m bora o E. faecalis continue sendo a espécie p redom inante isolada de infecções hospitalares, o isolam ento do E .faecium aum entou substancialm ente nos últim os 10 a 15 anos. De fato, o E. faecium é, hoje, quase tão com um quanto o E. faecalis com o agente etiológico de infecções hos­ pitalares. Esse aspecto é im portante, visto que o E. faecium é, sem dúvida algum a, a espécie enterocócica m ais resistente ao tratam ento, constituindo um grande desafio; com efeito, m ais de 80% dos isola­ dos de E .faecium notificados em hospitais dos Estados U nidos são resistentes à vancom icina, e m ais de 90% d em onstram resistência à am picilina (historicam ente, o agente (3-lactâmico m ais efetivo contra enterococos). A resistência à vancom icina e a am picilina em isolados de E. faecalis é m uito m enos com um (cerca de 7% e cerca de 4%, respectivam ente).

Infecções Enterocócicas

Nos seres hum anos, os enterococos são habitantes norm ais do intes­ tino grosso de adultos, em bora representem habitualm ente m enos de 1% da m icroflora intestinal passível de cultura. No trato gastrintesti­ nal de seres hum anos sadios, os enterococos são sim biontes, coexis­ tindo com outras bactérias; com efeito, a utilidade de determ inadas cepas enterocócicas com o probióticos no tratam ento da diarréia su ­ gere o seu possível papel na m anutenção do equilíbrio hom eostático do intestino hum ano. Os enterococos são intrinsecam ente resistentes a um a variedade de antibióticos com um ente usados; p o r conseguin­ te, um dos fatores m ais im portantes que rom pe esse equilíbrio e p ro ­ move um aum ento da colonização gastrintestinal p o r enterococos é a adm inistração de agentes antim icrobianos. Em particular, os an ti­ bióticos que são excretados na bile e que possuem atividade de amplo espectro (isto é, certas cefalosporinas dirigidas contra anaeróbios e bactérias Gram -negativas) estão associados ao isolam ento de m aiores núm eros de enterococos das fezes. Essa colonização aum entada pare­ ce ser devida não apenas à simples substituição pelos enterococos em determ inado “nicho biológico” após a erradicação dos com ponentes com petitivos da m icrobiota, m as tam bém (pelo m enos nos cam un­ dongos) à supressão - com a redução da m icrobiota G ram -negativa pelos antibióticos - de sinais im unológicos im portantes (p. ex., a lectina Reglll-y), que ajudam a m anter as contagens de enterococos baixas no intestino hum ano norm al. Vários estudos realizados m o s­ traram que os níveis m ais altos de colonização gastrintestinal consti­ tuem um fator crítico na patogenia das infecções enterocócicas. E n­ tretanto, os m ecanism os pelos quais os enterococos colonizam com sucesso o intestino e têm acesso aos vasos linfáticos e/ou à corrente sanguínea ainda não foram totalm ente elucidados. Vários m odelos de vertebrados, helm intos e insetos foram desen­ volvidos para estudar o papel de possíveis determ inantes patogêni­ cos do E. faecalis e do E. faecium . Três grupos principais de fatores podem aum entar a capacidade dos enterococos de colonizar o trato gastrintestinal e/ou de causar doença. O prim eiro grupo, os fa to ­ res secretados enterocócicos, são m oléculas liberadas fora da parede bacteriana, que contribuem para o processo de infecção; entre essas moléculas, as que foram m ais bem estudadas incluem a hem olisina/ citolisina enterocócicas e duas proteases enterocócicas (gelatinase e serina protease). A citolisina enterocócica é um a toxina heterodim érica produzida por algum as cepas de E. faecalis, que tem a capacidade de lisar eritrócitos hum anos, bem com o leucócitos polim orfonucleares e m acrófagos. A credita-se que as proteases GelE e SprE do E. f a ­ ecalis possam m ediar a virulência po r m eio de vários m ecanism os, incluindo a degradação dos tecidos do hospedeiro e a m odificação de com ponentes críticos do sistem a imune. Os m utantes que carecem dos genes que correspondem a essas proteínas são altam ente atenua­ dos na peritonite, endocardite e endoftalm ite experim entais. Acredita-se que o segundo g rupo de fatores de virulência, os com ponentes de superfície enterocócicos (p. ex., adesinas), c o n tri­ buem para a ligação bacteriana a m oléculas da m atriz extracelular do hospedeiro hum ano. Várias m oléculas na superfície dos entero­ cocos foram caracterizadas, e foi constatado que elas desem penham um papel na patogenia das infecções enterocócicas. Entre as adesinas caracterizadas, destaca-se a substância de agregação de E. faecalis, que m edeia a fixação das células entre si, facilitando, assim , a troca de plasm ídios p o r conjugação. Várias linhas de evidências indicam que a substância de agregação e a citolisina enterocócica atuam de m odo sinérgico para aum entar o potencial de virulência das cepas de E. faecalis na endocardite experim ental. A proteína de superfície do E. faecalis (adesina do colágeno de E. faecalis ou Ace) e seu hom ólogo

E. faecium (Acm) são com ponentes de superfície m icrobianos que reconhecem m oléculas da m atriz adesivas (MSCRAM M) envolvidas na fixação das bactérias a proteínas do hospedeiro, com o colágeno, fibronectina e fibrinogênio; tanto a Ace quanto a Acm são im portan­ tes na patogenia da endocardite experim ental. Foi constatado que as fím brias (pili) das bactérias G ram -positivas são im portantes m edia­ dores da fixação e da invasão dos tecidos do hospedeiro e são consi­ deradas com o alvos potenciais para im unoterapia. Tanto o E. faecalis quanto o E.faecium possuem fím brias de superfície. Os m utantes de E. faecalis que carecem de fím brias são atenuados tanto na e n d o ­ cardite quanto em infecções do trato u rinário (ITU) experim entais. O utras proteínas de superfície que com partilham um a hom ologia es­ tru tu ral com as M SCRAM M e que parecem desem penhar um papel na fixação dos enterococos ao hospedeiro e na virulência incluem a proteína de superfície enterocócica (Esp) do E. faecalis e o seu h o ­ m ólogo no E .faecium (Espfm), a segunda adesina do colágeno de E. faecium (Sem), as proteínas de superfície de E .faecium (Fms), SgrA (que se liga a com ponentes da lâm ina basal) e EcbA (que se liga ao colágeno tipo V). O utros com ponentes de superfície aparentem ente associados à patogenicidade incluem polissacarídios, que se acredita tenham a propriedade de interferir na fagocitose dos m icrorganism os p or células im unológicas do hospedeiro. A lgum as cepas de E. faecalis parecem apresentar pelo m enos três classes distintas de polissacarí­ dio capsular; alguns desses polissacarídios desem penham um papel na virulência e constituem alvos potenciais da im unoterapia. O terceiro grupo de fatores de virulência não foi bem caracteri­ zado: a proteína de estresse do E. faecalis, Gls24, que tem sido asso­ ciada à resistência enterocócica a sais biliares, parece ser im portante na patogenia da endocardite, e os plasm ídios contendo hylEfm do E. faecium , que são transferíveis entre cepas e que aum entam a coloni­ zação p or E.faecium . Em um m odelo m u rin o de peritonite, a aquisi­ ção desses plasm ídios aum entou a letalidade de um a cepa com ensal de E.faecium.

1181

A dinâm ica da transm issão e dissem inação dos enterococos no am biente hospitalar foi extensam ente estudada, com enfoque nos enterococos resistentes à vancom icina (VRE). Esses estudos reve­ laram que a colonização do trato gastrintestinal p or VRE constitui um a etapa crítica na história natural da doença enterocócica, e que um a proporção substancial de pacientes colonizados p o r VRE p e r­ m anecem colonizados p or períodos prolongados de tem po (algum as vezes, mais de 1 ano) e têm mais tendência a desenvolver um a doença relacionada ao Enterococcus (p. ex., bacterem ia) do que os pacientes colonizados p or cepas suscetíveis aos antibióticos. Os fatores m ais im portantes associados à colonização e persistência do VRE no in ­ testino incluem hospitalização prolongada; ciclos longos de antibio­ ticoterapia; hospitalização em instituições de cuidados prolongados, unidades cirúrgicas e/ou unidades de terapia intensiva; transplante de órgãos; insuficiência renal (particularm ente em pacientes subm e­ tidos a hem odiálise) e/ou diabetes; escores elevados do APACHE; e proxim idade física de pacientes infectados ou colonizados p or VRE ou perm anência nos quartos desses pacientes. Q uando o paciente é colonizado p or VRE, vários fatores-chaves estão envolvidos na dis­ sem inação dos m icrorganism os no am biente hospitalar. Os VRE p o ­ dem sobreviver à exposição ao calor e a determ inados desinfetantes e foram encontrados em num erosos objetos inanim ados no hospital, incluindo grades de leitos, equipam ento m édico, m açanetas, luvas, telefones e teclados de com putador. Por conseguinte, os profissio­ nais de saúde desem penham um papel central na transm issão dos enterocócicos entre pacientes, e as m edidas de controle de infecção são cruciais para rom per a cadeia de transm issão. Além disso, duas m etanálises constataram que a infecção p or VRE aum enta o risco de m orte, independentem ente do estado clínico do paciente, em co m ­ paração com indivíduos infectados p o r u m a enterocócica suscetível a glicopeptídios.

■ PERSPECTIVA GLOBAL

Doenças Infecciosas 1182

A epidem iologia d a doença enterocócica e a em ergência de VRE seguiram tendências u m tan to diferentes em o u ­ tras partes do m u n d o , em com paração com os EUA. N a E uropa, a em ergência de VRE em m eados da década de 1980 foi observada principalm ente em isolados de anim ais e seres h um anos sadios, e não de pacientes hospitalizados. A presença de VRE foi associada ao uso do glicopeptídio avoparcina com o p ro m o to r do crescim ento em rações para anim ais; essa associação levou a U nião E uropéia a pro ib ir o uso desse co m p o sto n a p ecu ária, em 1996. E ntretanto, após um a dim inuição inicial n o isolam ento de VRE de anim ais e seres h um anos, a prevalência de infecções hospitalares p o r VRE au m en to u lentam ente em alguns países da E uropa, com im portantes diferenças regionais. Por exem plo, as taxas de resistên­ cia à vancom icina entre isolados clínicos de E. faecium na E uropa são m ais altas n a Grécia, n o R eino U nido e Portugal (10 a 30%), e n q u an to aquelas em países escandinavos e n o s países baixos são inferiores a 1%. Essas diferenças regionais foram atribuídas, em p a r­ te, à im plem entação de políticas agressivas de controle de infecção em países com o a H olanda; essas políticas m antiveram a frequência de S. aureus resistentes à m eticillina (MRSA) e de VRE hospitalares m uito baixas. Apesar das diferenças regionais, as taxas de VRE c o n ­ tin u a m sendo m uito m ais baixas na m aior p arte da E uropa do que nos EUA. Os m otivos não estão totalm ente esclarecidos, em bora se tenha postulado que a diferença está relacionada aos m aiores níveis de uso de antibióticos nos EUA. As taxas de resistência dos en tero ­ cocos à vancom icina em alguns países da A m érica Latina tam bém são baixas (cerca de 4%) do que as dos EUA. Em contrap artid a, na Ásia, as taxas de resistência à vancom icina entre enterococos p a ­ recem ser sem elhantes àquelas dos hospitais n o rte-am ericanos. As análises genéticas do E. faecium resistente à v an com icina em dife­ rentes partes do m undo sugerem que a em ergência e a dissem inação hospitalares desses m icrorganism os estão relacionadas globalm ente ao sucesso de linhagens clonais singulares (p. ex., g ru p a m e n to clo­ nal 17 ou CC17), que inicialm ente se caracterizavam p o r resistência à am picilina e que m ais tarde ad q u iriram os genes responsáveis pela resistência à vancom icina.

SÍNDROMES CLÍNICAS ■ INFECÇÕES DO TRATO URINÁRIO E PROSTATITE Os enterococos são agentes bem conhecidos de ITU hospitalar, a in ­ fecção m ais com um causada p o r esses m icrorganism os (Cap. 288). As ITU enterocócicas estão habitualm ente associadas a cateterism o de dem ora, instrum entação ou anorm alidades anatôm icas do trato genitourinário, e, com frequência, é difícil diferenciar u m a infec­ ção verdadeira da colonização (particularm ente em pacientes com cateteres de dem ora crônicos). A presença de leucócitos na u rina juntam ente com m anifestações sistêm icas (p. ex., febre) ou sinais e sintom as localizados de infecção sem ou tra explicação e a obtenção de um a cultura de u rina positiva (> 105 CFU) sugerem o diagnósti­ co. Além disso, as ITU enterócitos frequentem ente ocorrem em p a ­ cientes em estado crítico, cujas com orbidades p odem obscurecer o diagnóstico. Em m uitos casos, a retirada do cateter de dem ora pode ser suficiente, sem a necessidade de terapia antim icrobiana específi­ ca. Em raras circunstâncias, as IT U causadas p o r enterococos podem seguir um a evolução com plicada, com desenvolvim ento de pielonefrite e abscessos perinefríticos que p odem constituir um a po rta de entrada para infecções da corrente sanguínea (ver adiante). Os ente­ rococos tam bém constituem um a causa conhecida de prostatite crô­ nica, particularm ente em pacientes em que houve m anipulação ci­ rúrgica ou endoscópica do trato urinário. Pode ser difícil tratar essas infecções, visto que os agentes m ais potentes contra os enterococos (isto é, am inopenicilinas e glicopeptídios) penetram pouco no tecido prostático. A infecção prostática crônica pode constituir um a fonte de bacterem ia enterocócica recorrente.

■ BACTEREMIA E ENDOCARDITE A bacterem ia sem e n d o ca rd ite co n stitu i u m a das apresentações m ais com uns da doença enterocócica. Esses episódios de bactere­ m ia estão com um ente associados ao uso de cateteres intravasculares e outros dispositivos (Cap. 131). O u tras fontes bem conhecidas de bacterem ia enterocócica incluem os tratos gastrintestinal e hepatobiliar; focos pélvicos e intra-abdom inais; e (com m enos frequência) infecções de feridas, ITU e infecções ósseas. N os EUA, os enteroco­ cos ocupam o segundo lugar (depois dos estafilococos coagulase-negativos) com o agentes etiológicos da bacterem ia associada ao uso de linhas centrais. Os pacientes com bacterem ia enterocócica apre­ sentam habitualm ente com orbidades, têm perm anência prolongada no hospital e/ou receberam vários ciclos de antibióticos. Diversos estudos indicam que a presença de E. faecium (em contraposição a outras espécies de enterococos) na corrente sanguínea pode levar a resultados m ais graves e a um aum ento da taxa de m ortalidade; esse achado pode estar relacionado à m aior prevalência de resistência à vancom icina e am picilina do E. faecium , com conseqüente redução das opções terapêuticas. Em m u ito s casos (habitualm ente quando o trato gastrintestinal constitui a fonte), a b acterem ia enterocócica pode ser polim icrobiana, com isolam ento concom itante de m icror­ ganism os G ram -negativos. A lém disso, hoje, fo ram docum entados casos graves em que a bacterem ia enterócica foi associada à sín d ro ­ m e de hiperinfecção p o r Strongyloides stercoralis em pacientes im u­ nocom prom etidos. Os enterococos constituem causas im portantes de endocardite associada à com unidade e cuidados m édicos, ocupando o segundo lugar depois dos estafilococos nessas infecções (Cap. 124). A suposta fonte inicial de bacterem ia que leva à endocardite é o trato gastrin­ testinal ou genitourinário - p o r exemplo, em pacientes que apresen­ tam distúrbios m alignos ou inflam atórios do intestino ou que foram subm etidos a proced im en to s com m anipulação desses tratos. Os pacientes acom etidos tendem a ser hom ens e indivíduos idosos e a apresentar outras doenças debilitantes e problem as cardíacos. Tanto as próteses valvares quanto as valvas nativas podem estar acometidas; as valvas atrioventricular esquerda e da ao rta são afetadas com mais frequência. A endocardite associada à com unidade (habitualm ente causada p or E. faecalis) tam bém ocorre em pacientes sem fatores de risco aparentes ou anorm alidades cardíacas. A endocardite tem sido bem descrita em m ulheres de idade reprodutiva. A apresentação típi­

ca da endocardite enterocócica é de curso subagudo de febre, perda de peso, m al estar e sopro cardíaco; os estigm as típicos da e ndocardi­ te (p. ex., petéquias, nódulos de Osler, m anchas de R oth) são obser­ vados em apenas um a m inoria de pacientes. A lgum as m anifestações atípicas consistem em artralgias e sinais e sintom as de doença m etas­ tática (abscessos esplênicos, soluços, dor no flanco esquerdo, d e rra ­ m e pleural e espondilodiscite). As complicações em bólicas são variá­ veis e podem afetar o cérebro. A insuficiência cardíaca constitui um a com plicação com um da endocardite enterocócica, e a substituição valvar pode ser crítica na cura dessa infecção, particularm ente qu an ­ do estão envolvidos m icrorganism os resistentes a m últiplos fárm acos ou com plicações significativas. A duração da terapia é habitualm ente de 4 a 6 sem anas, e sugere-se o uso de ciclos m ais prolongados para isolados resistentes a m últiplos fárm acos na ausência de substituição valvar ou em caso de doença prolongada antes do tratam ento.

■ MENINGITE A m eningite enterocócica é um a doença incom um (responsável p or apenas cerca de 4% dos casos de m eningite), que está frequentem ente associada a intervenções neurocirúrgicas e a condições com o d e ri­ vações, traum atism o do sistem a nervoso central (SNC) e extravasam ento do líquido cerebrospinal (LCS) (Cap. 381). Em alguns ca­ sos - habitualm ente em pacientes com condição debilitante, com o doença cardiovascular ou doença cardíaca congênita, insuficiência renal crônica, neoplasia m aligna, terapia im unossupressora ou H IV / Aids - , a suposta dissem inação hem atogênica das m eninges é obser­ vada em infecções com o a endocardite ou bacterem ia. A febre e as alterações do estado m ental são com uns, enquanto os sinais m eníngeos francos são m enos freqüentes. Os achados no LCS são com pa­ tíveis com infecção bacteriana - isto é, pleocitose com predom ínio de leucócitos polim orfonucleares (em m édia, cerca de 500/L), nível elevado de proteínas (habitualm ente > 100 m g/dL) e concentração dim inuída de glicose (em m édia, 28 m g/dL). A coloração pelo m éto­ do de G ram fornece um resultado positivo em cerca da m etade dos casos, com alta taxa de isolam ento do m icrorganism o de culturas do LCS; as espécies isoladas m ais com uns são E.faecalis e E. faecium . As com plicações consistem em hidrocefalia, abscessos cerebrais e aci­ dente vascular encefálico; foi tam bém docum entada um a associação à hiperinfecção p or Strongyloiães.

período prolongado, foram subm etidos a m últiplos procedim entos, apresentam sepse e acúm ulos abdom inais persistentes ou exibem fa­ tores de risco para o desenvolvim ento de endocardite (isto é, próteses valvares ou lesão de valvas cardíacas). Por outro lado, o tratam ento para enterococos no prim eiro episódio de infecção intra-abdom inal que se origina na com unidade e que acom ete pacientes previam ente sadios sem fatores de risco cardíacos im portantes para a endocardite não parece ser benéfico. Os enterococos são com um ente isolados de infecções dos tecidos m oles (Cap. 125), particularm ente as que envolvem feridas cirúrgicas (Cap. 131). De fato, esses m icrorganism os ocupam o terceiro lugar com o agentes de infecção cirúrgica hospitalar, com E. faecalis com o espécie mais frequentem ente isolada. A relevância clínica dos entero­ cocos em algum as dessas infecções - com o nas infecções intra-abdom inais - é objeto de controvérsia; a diferenciação entre colonização e infecção verdadeira pode representar um desafio, em bora, em alguns casos, os enterococos tenham sido isolados de abscessos pulm onares, hepáticos e cutâneos. O pé diabético e as úlceras de decúbito são fre­ quentem ente colonizados com enterococos e pode constituir a porta de entrada para infecções ósseas.

■ OUTRAS INFECÇÕES Os enterococos constituem causas bem conhecidas de infecções neonatais, incluindo sepse (principalm ente de início tardio), bactere­ m ia, m eningite, pneum onia e ITU. Foram docum entados surtos de sepse enterocócica em unidades neonatais. Os fatores de risco para a doença enterocócica em recém -nascidos incluem prem aturidade, baixo peso ao nascer, dispositivos de d em ora e cirurgia abdom inal. Os enterococos tam bém foram descritos com o agentes etiológicos de infecções ósseas e articulares, incluindo osteom ielite vertebral, habi­ tualm ente em pacientes com condições subjacentes, com o diabetes ou endocardite. De form a sem elhante, foram isolados enterococos de infecções ósseas em pacientes que foram subm etidos a artroplastia ou reconstrução de fraturas com colocação de próteses. Com o os en­ terococos podem produzir um biofilm e que tende a alterar a eficácia dos agentes norm alm ente ativos contra os enterococos, o tratam ento das infecções que envolvem m aterial estranho é desafiador, e pode ser necessária a retirada da prótese para erradicar a infecção. Foram relatados raros casos de pneum onia enterocócica, abscesso p ulm onar e em piem a espontâneo.

■ INFECÇÕES INTRA-ABDOMINAIS, PÉLVICA E DOS TECIDOS MOLES TRATAMENTO

Infecções enterocócicas

PRINCÍPIOS GERAIS Os enterococos são intrinsecam ente resisten­ tes e/ou tolerantes a vários agentes antim icrobianos [sendo a tole­ rância definida com o a ausência de destruição po r concentrações do fárm aco 16 vezes m aiores do que a concentração inibitória m ínim a (CIM )]. A m onoterapia com um antibiótico p-lactâm ico para a endocardite (ao qual m uitos enterococos são tolerantes) tem produzido resultados decepcionantes, com ^baixas taxas de cura no final da terapia. E ntretanto, a adição de um am inoglico­ sídio a um agente ativo contra a parede celular ((3-lactâmico ou glicopeptídio) aum enta as taxas de cura e erradica os m icrorga­ nism os; além disso, essa com binação é sinérgica e bactericida in vitro. Por conseguinte, a terapia de com binação com um agente ativo contra a parede celular e um am inoglicosídio constitui o p a ­ drão de tratam ento para infecções endovasculares causadas por enterococos. Esse efeito sinérgico pode ser explicado, pelo m e ­ nos em parte, pela m aior penetração do am inoglicosídio na célula bacteriana, presum ivelm ente em conseqüência de alterações da parede celular atribuíveis ao (3-lactâm ico ou ao glicopeptídio. E n ­ tretanto, tem sido cada vez m ais difícil obter um a atividade bacte­ ricida sinérgica no tratam ento das infecções enterocócicas graves, devido ao desenvolvim ento de resistência a praticam ente todos os antibióticos disponíveis para essa finalidade. O tratam ento do E. faecalis difere substancialm ente daquele para o E. faecium (Q uadros 137.1 e 137.2), principalm ente devido a diferenças nos perfis de resistência (ver adiante); por exemplo,

Infecções Enterocócicas

C onform e assinalado anteriorm ente, os enterococos fazem parte da flora com ensal do trato gastrintestinal e p odem p roduzir peritonite espontânea em indivíduos cirróticos e pacientes subm etidos a d iá ­ lise peritoneal am bulatorial crônica (Cap. 127). Esses m icrorganis­ m os são com um ente encontrados (em geral, com outras bactérias, incluindo espécies Gram -negativas entéricas e anaeróbios) em am os­ tras clínicas de pacientes com condições intra-abdom inais e pélvicas. A presença de presença de enterococos em infecções intra-ab d o m i­ nais é algum as vezes considerada de pouca relevância clínica. Vários estudos m ostraram que o papel dos enterococos nas infecções intra-abdom inais que se originam na com unidade e acom etem pacientes previam ente sadios é de pouca im portância, visto que a cirurgia e os agentes antim icrobianos de am plo espectro não dirigidos especi­ ficam ente contra enterococos são, com frequência, suficientes para o tratam ento bem -sucedido dessas infecções. E ntretanto, nessas últi­ m as décadas, esses m icrorganism os tornaram -se proem inentes com o causa de infecções intra-abdom inais em pacientes hospitalizados, de­ vido à em ergência e dissem inação da resistência à vancom icina entre enterococos e a um aum ento nas taxas de infecções hospitalares p or isolados de E. faecium resistentes a m últiplos fárm acos. Com efeito, vários estudos docum entaram atualm ente fracassos do tratam ento devido à enterococos, com conseqüente aum ento nas taxas de com plicações pós-operatórias e de m ortalidade nas infec­ ções intra-abdom inais. Por conseguinte, recom enda-se o tratam en to contra enteroco­ cos na peritonite hospitalar em pacientes im unocom prom etidos ou gravem ente enferm os que perm aneceram h o spitalizados p o r um

1183

QUADR0137.1

Esquemas sugeridos para o tratamento de infecções causadas por Enterococcus faecalis

Síndrome clínica Infecções endovasculares (incluindo a endocardite)

Ampicilina ou penicilina'1

Resistência de alto nível aos aminoglicosídios6

Sensível

Não

Opções terapêuticas sugeridasc AmDicilina (12 a/dia IV em doses fracionadas. a cada 4 h ou Dor infusão contínua) ou penicilina (18 a 30 milhões de unidades/dia IV. em doses fracionadas. a cada 4 h ou por infusão contínua) mais um aminoalicosídioVancomicina (15 a 20 mg/kg por dose, a cada 8 a 12 h, sem ultrapassar 2 g por dose)8 mais um aminoglicosídio"

Sensível

Sim

Ampicilina (12 a/dia IV em doses fracionadas. a cada 4 h) mais ceftriaxona (2 a a cada 12 h) ou cefotaxima Daptomicina em alta dose'± outro agente ativo9 Vancomicina (15 a 20 mg/kg por dose, a cada 8 a 12 h, sem ultrapassar 2 g por dose)6 Ampicilina mais imipeném

Bacteremia não endovascular"

Sensível

Não

Ampicilina (12 a/dia IV. em doses fracionadas a cada 4 h) ou Denicilina (18 mU/dia IV em doses fracionadas. a cada 4 hV Vancomicina (15 a 20 mg/kg por dose, a cada 8 a 12 h, sem ultrapassar 2 g por dose)6''

Sensível

Sim

Ampicilina7(12 g/dia IV, em doses fracionadas, a cada 4 h) ou penicilina Vancomicina (15 a 20 mg/kg por dose, a cada 8 a 12 h, sem ultrapassar 2 g por dose)® Daptomicina em alta dose’’

Meningite

Sensível

Não

AmDicilina (20 a 24 a/dia IV. em doses fracionadas. a cada 4 h) ou penicilina (24 mU/dia IV. em doses fracionadas. a cada 4 h) mais um aminoalicosídio* Vancomicina (500 a 750 mg IV, a cada 6 h)e mais um aminoglicosídio* Linezolida

Sensível

Sim

AmDicilina (20 a 24 a/dia IV. em doses fracionadas, a cada 4 h) ou Deniiclina (24 mU/dia IV. em doses fracionadas. a cada 4 h) mais ceftriaxona (2 a a cada 12 h) ou cefotaxima Vancomicina (500 a 750 mg IV a cada 6 h)e Linezolida Daptomicina em alta dose' (mais daptomicina intratecal) ± outro agente ativo5

Infecções do trato urinário (não complicadas)

Não aplicável

Não aplicável

Amoicilina (500 ma IV ou VO a cada 6 h) Nitrofurantoína (100 mg VO a cada 6 h) Fosfomicina (3 g em dose única VO)'

aEm raros casos, podem ser encontrados microrganismos isolados produtores de p-lactamase. Como esses isolados não são detectados pela determinação convencional da CIM, são recomendados testes adicionais (p. ex., teste com disco de nitrocefina) para isolados da endocardite. O uso de ampicilina/sulbactam (12 a 24 g/dia) é sugerido nesses casos.

Doenças Infecciosas

‘'Determinada pelo laboratório de microbiologia clínica apenas para a gentamicina ou a estreptomicina na torma de crescimento dos enterococos em ágar infusão de cérebro-coração contendo gentamicina (500 |i,g/mL) e estreptomicina (2000 (jig/mL). A resistência a um dos compostos não indica a resistência ao outro, e o laboratório relata uma resistência de alto nível a cada composto individualmente. Neste quadro, o Sim para a resistência de alto nível aos aminoglicosídios indica que o laboratório relatou uma resistência ao sinergismo com gentamicina e estreptomicina. cO esquema de primeira escolha do autor é sublinhado em cada categoria. "Gentamicina (1 a 1,5 mg/kg IV, a cada 8 h) ou estreptomicina (15 mg/kg por dia IV ou IM em duas doses fracionadas). "A vancomicina só é recomendada como alternativa dos agentes -lactâmicos em caso de alergia, toxicidade ou incapacidade de dessensibilização. Recomenda-se a monitoração dos níveis de van­ comicina, embora não se disponha de dados para os enterococos; alguns especialistas sugerem um esquema para obter níveis séricos mínimos de 15 a 20 ng/mL, embora as altas doses possam predispor à toxicidade renal. As concentrações no LCS também podem ser determinadas. Foram relatadas cepas de £ faecalis resistentes à vancomicina. 'Considerar doses de 8 a 12 mg/kg/dia (uso sem indicação na bula). S0s agentes ativos podem incluir ampicilina, uma fluoroquinolona (que pode ser preferida na meningite, se o isolado for sensível) e tigeciclina. "Em casos selecionados de bacteremia associada ao uso de cateter, a retirada do cateter e um ciclo curto de terapia (~5 a 7 dias) podem ser suficientes. Uma únicahemocultura positivaque prova­ velmente está associada ao uso de cateter em um paciente que está passando bem nos demais aspectos pode não exigir tratamento após a remoção do cateter. 'Pode-se considerar a adição de um aminoglicosídio nas infecções graves. 'Pode-se considerar a adição de ceftriaxona (ou cefotaxima) nas infecções graves. '‘Algumas autoridades sugeriram a adição de terapia intratecal ou intraventricular com gentamicina (2 a 10 mg/dia) ou vancomicina (10 a 20 mg/dia) para os casos recalcitrantes, quando o isolado é sensível. 'Aprovada pela FDA apenas para infecções não complicadas do trato urinário causada por £ faecalis sensível à vancomicina.

1184

QUADRO 137.2

Esquemas sugeridos para o tratamento de infecções causadas por Enterococcus faecium resistente à vancomicina

Síndrome clínica Infecções endovasculares (incluindo endocardite)

Ampicilina CIM (ixg/mL)

Resistência de alto nível aos aminoglicosídios3

< 64

Não

Opções terapêuticas sugeridas6 AmDicilina em alta dose£ mais aminoalicosídioíf Ver os esquemas para CIM > 64 |xg/mL

>64

Não

Daotomicina em alta dose® mais um aminoalicosídio outro aaente ativo-' Q/D9 (22,5 mg/kg/dia, em doses fracionadas a cada 8 h) ± outro agente ativo' Linezolida5(600 mg IV a cada 12 h) ± outro agente ativo'

< 64

Sim

Ampicilina em alta dose£ mais daptomicina em alta dose® Q/D9 (22,5 mg/kg/dia, em doses fracionadas a cada 8 h) mais ampicilina em alta dose® ou doxiciclina (100 mg IV a cada 12 h) com rifampicina (300 mg VO a cada 12 h, se for sensível) Ampicilina em alta dose mais imipeném-cilastatina (500 mg IV a cada 6 h)*

>64

Sim

Daotomicina em alta dose mais outro aaente ativo' Q/D9 (22,5 mg/kg/dia, em doses fracionadas a cada 8 h) mais doxiciclina (100 mg IV a cada 12 h) com rifampicina (300 mg V0 a cada 12 h, se for sensível) Linezolida9 (600 mg IV a cada 12 h) ± outro agente ativo' Ampicilina em alta dose® ± um aminoalicosídio-

Bacteremia não endovascular'

<64

Não

>64

Não

Q/D® ± outro aaente ativo' Daotomicina® ± um aminoalicosídio^ Linezolida9 outro agente ativo' Ampicilina em alta dose£ ± Q/D® (22.5 ma/ka/dia. em doses fracionadas a cada 8 h)

<64

Sim

AmDicilina em alta dose£ ± daotomicina® Linezolida9 (600 mg IV a cada 12 h) ± outro agente ativo' Q/D® (22.5 ma/ka/dia. em doses fracionadas a cada 8 h) ± outro aaente ativo'

>64

Sim

Daotomicina® ± outro aaente ativo'

<16

Não

AmDicilina em alta dose® mais aentamicina (5.1 a 7 ma/ka. dose única ao dia) ou estreptomicina (15 ma/ka. dose única ao dia)

>16

Não

Linezolida ± outro aaente ativo aue Denetre no LCS4

Linezolida9 (600 mg IV a cada 12 h) ± outro agente ativo' Meningite7

Daptomicina em alta dose® (mais daptomicina intratecaf) mais gentamicina (5,1 a 7 mg/kg, dose única diária) ou estreptomicina (15 mg/ kg, dose única diária)' ± outro agente ativo que penetre no LCS* <16

Sim

Linezolida ± outro agente ativo que penetre no LCS* Q/D' (22,5 mg/kg/dia, em doses fracionadas a cada 8 h) mais Q/D intratecal mais ampicilina em alta dosec >16

Sim

Linezolida ± outro aaente ativo aue penetre no LCS* Daptomicina em alta dose® ± outro agente ativo que penetre no LCS* Q/D' (22,5 mg/kg/dia (mais daptomicina intratecal), em doses fracionadas a cada 8 h) mais Q/D intratecal ± outro agente ativo que penetre no LCS* (Continua)

Infecções Enterocócicas

Ampicilina em alta dose® mais daotomicina em alta dose® (mais daotomicina intratecalV

1185

'T

QUADR0137.2 v a n c o m ic in a

E squem as s u g e rid o s p a ra o tra ta m e n to de in fe c ç õ e s c ausad as p o r E n te ro c o c cu s fa e c iu m re s is te n te à (C on tinu ação )

Síndrome clínica Infecções do trato urinário

Am picilina CIM (ia.g/mL) < 512

Resistência de alto nível aos aminoglicosídios3

Opções terapêuticas sugeridas6

Não aplicável

Nitrofurantoína (100 ma V0 a cada 6 h) Fosfomicina (3 g VO, uma dose)' Ampicilina ou amoxicilina (2 g IV ou V0 a cada 4 a 6 h)m

3Sim para a resistência de alto nível aos aminoglicosídios indica resistência tanto à gentamicina quanto à estreptomicina (os únicos dois aminoglicosídios recomendados para o tratamento das infec­ ções enterocócicas). A resistência a um composto não indica resistência ao outro. 60(s) esquema(s) de primeira escolha do autor está(ão) sublinhado(s) para cada categoria. ‘Pode-se considerar o uso de doses de até 30 g/dia IV, em doses fracionadas a cada 4 h; não se dispõe de dados clínicos sobre a segurança com essas doses altas. ‘'Gentamicina (1 a 1,5 mg/kg IV, a cada 8 h) ou estreptomicina (15 mg/kg/dia IV ou IM, em duas doses fracionadas). eA daptomicina em uma dose de 8 a 12 mg/kg, 1x/dia, é sugerida (sem indicação na bula); recomenda-se uma monitoração rigorosa dos níveis de creatino fosfoquinase durante o tratamento, devido à possível ocorrência de rabdomiólise. 'Os agentes com atividade potencial incluem doxiciclina com rifampicina ou tigeciclina (50 mg IV, a cada 12 h, após uma dose de ataque inicial de 100 mg IV) ou fluoroquinolonas (se o isolado for sensível a cada agente). SA quinupristina/dalfopristina (Q/D) e a linezolida estão listadas nas recomendações da American Heart Association para o tratamento da endocardite causada por E. faecium resistente à vancomicina e a ampicilina. "Se a CIM do imipeném for < 32 ^.g/mL. fcm casos selecionados de bacteremia associada a cateter, a remoção do cateter e um ciclo curto de terapia (cerca de 5 a 7 dias) podem ser suficientes. Uma única hemocultura positiva que prova­ velmente está associada ao uso de cateter em um paciente que está passando bem nos demais aspectos pode não exigir tratamento após a remoção do cateter. 'A gentamicina intratecal (se não for detectada uma resistência de alto nível; 2 a 10 mg/dia) ou a Q/D (1 a 5 mg/dia) têm sido usadas em combinação com terapia sistêmica nos casos refratários de meningite pós-operatória. Se a Q/D for escolhida, sugere-se uma terapia sistêmica e intratecal simultânea. A daptomicina intraventricular foi usada em dois casos de meningite. ‘Os antibióticos das fluoroquinolonas (p. ex., moxifloxacino) e a rifampicina (se o microrganismos isolado for sensível a cada agente) atingem níveis terapêuticos no LCS. 'Aprovada pela FDA apenas para infecções não complicadas do trato urinário causadas por £ faecalis sensível à vancomicina. mAs concentrações de amoxicilina na urina ultrapassam acentuadamente as concentrações séricas e podem ser potencialmente efetivas até mesmo contra microrganismos isolados com CIM elevada. Sugere-se o uso de doses de até 12 g/dia para isolados com CIM de > 64 p,g/mL.

a resistência à ampicilina e vancom icina é rara em E. faecalis, en­ quanto esses antibióticos são apenas raram ente úteis contra isola­ dos atuais de E.faecium. Além disso, em conseqüência dos desafios e das limitações terapêuticas im postos pela emergência de resistên­ cia a fármacos, pode ser necessário considerar a substituição valvar no tratam ento da endocardite causada por enterococos resistentes a m últiplos fármacos. As infecções m enos graves estão frequente­ m ente relacionadas a cateteres intravasculares de dem ora; a retira­ da do cateter aum enta a probabilidade de erradicação dos entero­ cocos com um ciclo curto de terapia antim icrobiana apropriada.

Doenças Infecciosas 1186

■ ESCOLHA DOS AGENTES ANTIMICROBIANOS E ntre os agentes (3-lactâmicos, os m ais ativos são as am inopenicilinas (am picilina, am oxicilina) e as ureidopenicilinas (isto é, piperacilinas); em seguida, os de m aior atividade são a penicilina G e o im ipe­ ném. Para o E. faecium , foi sugerida um a com binação de am picilina em alta dose (até 30 g/dia) e um am inoglicosídio (Q uadro 137.2), m esm o p ara as cepas resistentes à am picilina se a CIM for < 64 g/mL, visto que é possível obter um a concentração plasm ática de am picilina de > 100 g/mL com o uso de altas doses. Os únicos dois am inoglico­ sídios recom endados para terapia sinérgicas nas infecções enterocó­ cicas graves são a gentam icina e a estreptom icina. O uso de am icacina é desencorajado, a tobram icina nunca deve ser usada contra E. faecium , e a m onoterapia com am inoglicosídio não é efetiva. A vancom icina constitui um a alternativa para os agen­ tes (3-lactâmicos no tratam ento das infecções p o r E. faecalis, porém tem m enos utilidade contra o E. faecium , devido à ocorrência co­ m um de resistência. As cefalosporinas (a exceção do ceftobiprol para E. faecalis) são inativas contra os enterococos. A linezolida e a quinupristina/dalfopristina (Q /D ) foram aprova­ das pela U.S. Food and D rug A dm inistration (FDA) para o tratam en ­ to de algum as infecções p o r VRE (Q uadro 137.2). A linezolida não é bactericida, e seu uso em infecções endovasculares graves tem p ro ­ duzido resultados mistos; po r conseguinte, só é recom endada com o alternativa para outros agentes. Além disso, a linezolida pode causar toxicidade significativa (trom bocitopenia e neu ro p atia periférica)

quando usada em esquem as adm inistrados p or m ais de 2 semanas. E ntretanto, esse fárm aco pode desem penhar um papel no tratam en ­ to da m eningite enterocócica e outras infecções do SNC, em bora os dados clínicos sejam lim itados. A Q /D não é ativa contra a m aioria dos isolados de E. faecalis, e a sua eficácia in vivo contra E. faecium pode ser com prom etida pela resistência (ver adiante). É com um a ocorrência de reações adversas à Q /D (incluindo do r e inflam ação no local de infusão e artralgias e m ialgias intensas, levando à inter­ rupção do tratam ento). Por conseguinte, esse fárm aco deve ser usado com cautela e, provavelm ente, com binado com outros agentes (Q ua­ dro 137.2). O lipopeptídio daptom icina é um antibiótico bactericida com potente atividade in vitro contra todos os enterococos. Em bora a daptom icina não tenha sido aprovada pela FDA para o tratam ento de infecções p or VRE ou p or E.faecium , tem sido utilizada isoladam en­ te (em altas doses) ou em com binação com outros agentes, com su ­ cesso aparente contra infecções enterocócicas resistentes a m últiplos fárm acos (Q uadros 137.1 e 137.2). As principais reações adversas à daptom icina consistem em níveis elevados de creatinina fosfoquinase e pneum onite eosinofílica. A daptom icina não é útil contra infecções pulm onares, visto que o surfactante p u lm o n ar inibe a sua atividade antibacteriana. E m bora a glicilciclina tigeciclina seja ativa in vitro contra todos os enterococos (independentem ente da suscetibilidade dos isolados à vancom icina), seu uso com o m onoterapia para as in ­ fecções endovasculares ou enterocócicas graves não é recom endado, devido aos baixos níveis sanguíneos alcançados. A telavancina*, um lipoglicopeptídio aprovado pela FDA para o tratam ento das infecções cutâneas e dos tecidos moles, m ostra-se ativa contra enterococos sen­ síveis à vancom icina, porém m enos contra VRE. A oritavancina, um com posto da m esm a classe que é ativo contra VRE, encontra-se nos estágios finais de desenvolvim ento clínico e pode oferecer um a p ro ­ messa para o tratam ento futuro das infecções p or VRE.

■ RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA Conform e assinalado anteriorm ente, a resistência à ampicilina conti­ nua sendo observada apenas em poucas ocasiões no E. faecalis, em bo­ ra tenham ocorrido raros surtos causados por cepas isoladas p rodu­ * N . de R. T.: N ão disp o n íve l no B rasil.

toras de -lactamase nos EUA e na Argentina. Entretanto, a resistência à ampicilina é com um no E. faecium. O m ecanism o de resistência à ampicilina no E. faecium está relacionado a um a proteína de ligação de penicilina (PBP) designada como PBP5, que constitui o alvo dos antibióticos p-lactâmicos. A PBP5 exibe afinidade mais baixa pela am ­ picilina do que outras PBP e pode sintetizar a parede celular na pre­ sença desse antibiótico, m esm o quando outras PBP são inibidas. Exis­ tem dois mecanism os com uns de resistência de alto nível à ampicilina (CIM > 64 g/mL) nas cepas clínicas: (1) m utações no gene que codifica a PBP5, dim inuindo ainda mais a afinidade da PBP5 pela ampicilina, e (2) produção excessiva de PBP5. Esses fatores im pedem o uso de todos os agentes (3-lactâmicos no tratam ento das infecções por E. faecium. A vancom icina é um antibiótico glicopeptídico, que inibe a sín­ tese de peptidoglicanos da parede celular nos enterococos sensíveis; esse fárm aco tem sido am plam ente usado contra infecções enterocó­ cicas na prática clínica, quando o uso das penicilinas é lim itado p or resistência, alergia ou reações adversas. Esse efeito é m ediado pela ligação do antibiótico a precursores peptidoglicanos (UD P-M urN Ac-pentapeptídios) com a sua saída do citoplasm a bacteriano. A intera­ ção da vancom icina com o peptidoglicano é específica e envolve os últim os dois resíduos de D -alanina do precursor. Os p rim eiros isola­ dos de VRE foram notificados em 1986, e, desde então, a resistência à vancom icina (particularm ente no E. fa eciu m ) aum entou conside­ ravelm ente no m undo inteiro. O m ecanism o envolve a substituição do últim o resíduo de D -alanina dos p recursores peptidoglicanos por D -lactato ou D -serina, com conseqüente resistência de alto e de baixo nível, respectivam ente. Existe um a heterogeneidade significa­ tiva entre os m icrorganism os isolados, porém am bas as substituições dim inuem de m odo considerável a afinidade da vancom icina pelo peptidoglicano; com a substituição do D -lactato, a CIM apresenta um aum ento de até 1000 vezes. Os m icrorganism os resistentes à v an ­ com icina tam bém produzem enzim as que destroem os precursores com term inação de D -alanina-D -alanina, assegurando a não disp o ­ nibilidade de sítios de ligação adicionais para a vancom icina.

A resistência de alto nível aos am inoglicosídios (dos quais a gen­ tam icina e a estreptom icina são os únicos dois testados em laborató­ rios clínicos) anula o sinergism o observado entre os agentes ativos contra a parede celular e o am inoglicosídio. Esse fenótipo im portante é rotineiram ente investigado em isolados de infecções graves (Q ua­ dros 137.1 e 137.2). O laboratório relata um a resistência de alto nível à gentam icina e estreptom icina com o CIM > 500 g/m L e > 2.000 g/ mL, respectivam ente (m étodo de diluição em ágar) ou “SYN-R” (re­ sistência ao sinergism o). Os genes que codificam as enzim as m o d i­ ficadoras dos am inoglicosídios constituem habitualm ente a causa de resistência de alto nível a esses com postos e estão am plam ente disse­ m inados entre os enterococos, dim in u in d o as opções de tratam ento para as infecções enterocócicas graves. A resistência já m encionada dos enterococos aos antibióticos m ais novos, com o linezolida (ha­ bitualm ente devido a m utações nos genes do rRNA 23S), Q/D , dap­ tom icina e tigeciclina, reduz ainda m ais as alternativas terapêuticas.

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A r ia s

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Infecções Enterocócicas 1187

CAPÍ TULO

138

Difteria e Outras Infecções Causadas por Corinebactérias e Espécies Relacionadas W illiam R. Bishai John R. Murphy DIFTERIA A difteria é um a infecção nasofaríngea e cutânea causada pelo Corynebacterium diphtheriae. As cepas toxigênicas do C. diphtheriae p ro ­ duzem um a toxina proteica que provoca efeitos tóxicos sistêmicos, m iocardite e polineuropatia. A toxina está associada à form ação de pseudom em branas n a faringe du ran te a difteria respiratória. E n ­ quanto as cepas toxigênicas causam m ais frequentem ente difteria fa­ ríngea, as cepas não toxigênicas costum am produzir doença cutânea. Nos EUA e na E uropa, a difteria foi controlada n e s­ ses últim os anos com vacinação efetiva, em bora tenham ocorrido surtos esporádicos. A difteria ainda é com um no Caribe, na Am érica Latina e no subcontinente Indiano, onde não se executam program as de im unização maciça. O correram grandes epi­ dem ias nos estados independentes que faziam parte da antiga União Soviética. Foram relatados surtos adicionais na Algéria, na C hina e no Equador.

■ ETIOLOGIA

Doenças Infecciosas

O C. diphtheriae é um bacilo G ram -positivo, não encapsulado, imóvel e não esporulado. Essas bactérias exibem um a aparência bacilar em form a de clava característica e form am conjuntos de séries paralelas (paliçadas), designadas com o ideogramas chineses. Nos m eios espe­ cíficos recom endados para a cultura de C. diphtheriae, o telurito, a colistina ou o ácido nalidíxico perm item o isolam ento seletivo do m i­ crorganism o na presença de outros m icróbios faríngeos autóctones. As cepas isoladas hum anas do C. diphtheriae po d em exibir fenótipos não toxigênicos ( tox ) ou toxigênicos (tox*). O corinebacteriófago beta transporta o gene estrutural (tox), que codifica a toxina diftérica, e um a família de corinebacteriófagos estreitam ente relacionados é responsável pela conversão toxigênica do C. diphtheriae tox" no fe­ nótipo tox+. Além disso, foi constatado que a conversão lisogênica de um fenótipo não toxigênico em fenótipo toxigênico ocorre in situ. O crescim ento das cepas toxigênicas de C. diphtheriae em condições de restrição de ferro leva à expressão ideal da toxina diftérica, e acredita-se que essas condições desencadeiam a expressão de tox e a patoge­ nia subsequente durante a infecção hum ana.

■ EPIDEMIOLOGIA O C. diphtheriae é transm itido p o r via aerossolizada, p rin cip alm en ­ te d urante o contato íntim o. N ão existem reservatórios significati­ vos além dos seres hum anos. O p e río d o de incubação da difteria respiratória é de 2-5 dias; entretanto, a doença p o d e su rg ir até 10 dias após a exposição. Antes do advento das vacinas, a m aioria dos indivíduos acim a de 10 anos de idade era im une ao C. diphtheriae; os lactentes eram protegidos pelos anticorpos IgG m aternos, porém tornavam -se suscetíveis depois de cerca de 6 m eses de idade. Por conseguinte, a doença era observada p rincipalm ente em crianças e adultos jovens não im unes. Nas regiões de clim a tem perado, a dif­ teria respiratória ocorre du ran te todo o ano, p orém é m ais com um nos m eses de inverno. O desenvolvim ento da antitoxina diftérica e da vacina com toxoide diftérico levou à quase elim inação da difteria nos países ociden­ tais. Nos EUA, em 1921, a taxa de incidência m áxim a anual foi de 191

1188

casos p or 100.000 habitantes; em contraste, desde 1980, a incidência anual naquele país foi de m enos de 5 casos. Entretanto, focos de colo­ nização persistiram na A m érica do N orte, particularm ente em D akota do Sul, O ntário e no estado de W ashington. A im unidade induzida pela vacinação na infância dim inui gradualm ente na vida adulta. Es­ tim a-se que 30% dos hom ens de 60-69 anos de idade tenham títulos de antitoxina abaixo do nível protetor. Além da idade avançada e da falta de vacinação, os fatores de risco p ara surtos de difteria incluem alcoolism o, baixo nível socioeconôm ico, residência em condições aglom eradas e origem étnica dos índios norte-am ericanos. Um surto ocorrido em Seattle em 1972-1982 incluiu 1.100 casos, m anifestan­ do-se principalm ente na form a da d oença cutânea. D urante a década de 1990, nos estados da antiga U nião Soviética, um a epidem ia m uito m aior de difteria foi responsável p o r > 150.000 casos e > 5.000 m or­ tes. As cepas toxigênicas clonalm ente relacionadas do C. diphtheriae do complexo ET8 foram associadas a esse surto. C om o o complexo ET8 expressou um a toxina contra a qual a vacina com toxoide difté­ rico prevalente era efetiva, a epidem ia foi atribuída a um a falha da infraestrutura de saúde pública na vacinação efetiva da população. A epidem ia, que com eçou em 1998, foi co ntrolada p o r program as de vacinação em massa. D urante a epidem ia, a taxa de incidência foi elevada entre indivíduos de > 15 anos de idade até os 50 anos. Os fa­ tores que contribuíram nesse surto foram a instabilidade socioeconôm ica, a m igração, a deterioração dos program as de saúde pública, a freqüente escassez de vacinas, os atrasos na im plem entação da vaci­ nação e do tratam ento em resposta a casos e a falta de orientação e alerta do público. C ontinuam sendo relatados surtos significativos de dif­ teria e de m ortalidade associada a esta infecção em m uitos países em desenvolvim ento, particularm ente na África e na Ásia. D ados de estatística coletados pela O rganização M undial da Saúde indicam a ocorrência de cerca de 7.000 casos de difteria relata­ dos em 2008 e aproxim adam ente 5.000 m ortes p or difteria em 2004. E m bora cerca de 82% da população m undial tenham sido adequada­ m ente vacinados, apenas 26% dos países vacinaram com sucesso > 80% dos indivíduos em todos os distritos. A difteria cutânea é h abitualm ente um a infecção secundária que ocorre após u m a lesão prim ária da pele devido a traum atism o, aler­ gia ou auto-im unidade. C om m ais frequência, as bactérias isoladas de casos de doença cutânea carecem do gene tox e, portanto, não ex­ pressam a toxina diftérica. Em regiões tropicais, a difteria cutânea é m ais com um que a difteria respiratória. Ao contrário da doença res­ piratória, a difteria cutânea n ão é um a doença notificável nos EUA. As cepas não toxigênicas do C. diphtheriae tam bém têm sido as­ sociadas à ocorrência de bacterem ia e doença invasiva na população urbana pobre de Vancouver, no C anadá, bem com o de faringite na Europa. Foram observados surtos entre hom ossexuais m asculinos e usuários de drogas IV.

■ PATOGENIA E IM U N 0L0G IA

>

A toxina diftérica, p roduzida p o r cepas toxigênicas do C. diphthe­ riae, é o principal fator de v irulência n a doença clínica. A toxina é sintetizada na form a de precursor, liberada com o proteína de cadeia sim ples de 535 am inoácidos e possui um a LD50 de cerca de 100 ng/ kg de peso corporal. Ela é p ro d u z id a na lesão pseudom em branosa e penetra na corrente sanguínea, através da qual é d istribuída para todos os sistem as orgânicos. U m a vez ligada ao seu receptor de su­ perfície celular (um p recu rso r sem elhante ao fator de crescim ento da epiderm e de ligação da h e p arin a), a toxina é internalizada p or endocitose m ediada pelo receptor e penetra no citosol, proveniente de um com partim ento endossôm ico acidificado. A toxina in vitro pode ser separada em duas cadeias após a sua digestão com serinoproteases: o fragm ento A N -term in al e o fragm ento B C -term inal. A liberação do fragm ento A no citosol na célula eucariótica resulta em inibição irreversível da síntese de proteínas p o r ribosilação do ADP d ependente de NAD+ do fator de alongam ento 2. O resultado final é a m orte da célula.

Em 1926, Ram on, do Instituto Pasteur, verificou que a form alinização da toxina diftérica resultava na produção do toxoide diftérico, que não era tóxico, porém altam ente im unogênico. E studos subse­ quentes m ostraram que a im unização com toxoides diftéricos in d u ­ zia a produção de anticorpos que neutralizavam a toxina e que im ­ pediam a m aioria das m anifestações da difteria. N a década de 1930, com eçou nos EUA e na E uropa a im unização em m assa de crianças e adultos suscetíveis. Os indivíduos com título de a ntitoxina de > 0,01 u n id ad e /m L correm baixo risco de doença diftérica. Nas populações em que a m aioria dos indivíduos apresenta títulos de antito x in a protetores, a taxa de estado de p o rta d o r de cepas toxigênicas de C. diphtheriae dim inui, e observa-se u m a redução no risco global de difteria entre indivíduos suscetíveis. E n tretanto, os indivíduos com títulos não protetores po d em c ontrair a difteria em viagens ou após exposição a indivíduos que recentem ente voltaram de regiões onde a doença é endêm ica. Os achados patológicos característicos da difteria consistem em úlceras da m ucosa com um revestim ento pseudom em branoso cons­ tituído de um a faixa interna de fibrina e faixa lum inal de n eutrófi­ los. As pseudom em branas, que a princípio são brancas e firm em ente aderentes, tornam -se, na difteria avançada, cinzentas e até m esm o verdes ou pretas com a progressão da necrose. As úlceras da m ucosa resultam da necrose do epitélio induzida pela toxina, acom panhada de edem a, hiperem ia e congestão vascular da base subm ucosa. Surge um exsudato fibrinossupurativo da úlcera na pseudom em brana. As úlceras e as pseudom em branas na difteria respiratória grave podem estender-se da faringe para as vias respiratórias brônquicas de tam a­ nho m édio. As m em branas em expansão e descam ação podem resul­ tar em obstrução fatal das vias respiratórias.

Difteria

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Difteria respiratória O diagnóstico clínico de difteria baseia-se na constelação de faringi­ te, lesões pseudom em branosas aderentes nas am ígdalas, na faringe ou no nariz e febre baixa. Além disso, o diagnóstico requer o iso­ lam ento do C. diphtheriae ou o isolam ento histopatológico de m i­ crorganism os G ram -positivos com patíveis. O s C en ter for Disease C ontrol and Prevention (CDC) reconhecem a difteria respiratória confirm ada (com provada pelo laboratório ou epidem iologicam ente ligada a um caso confirm ado p or cultura) e a difteria respiratória provável (clinicam ente com patível, m as não com provada pelo la­ boratório nem ligada epidem iologicam ente). Os p ortad ores são d e ­

camada epitelial respiratória mediada pela toxina diftérica, produzindo um exsudato coaguiativo fibrinoso. 0 edema da submucosa contribui para o estreitamento das vias respiratórias. A faringite é de início agudo, e pode ocorrer obstrução respira­ tória devido à pseudomembrana nos casos graves. A inoculação de fragmentos de pseudomembrana ou de swabs submembranosos em meio seletivo de Lõffler ou telurito revela C. diphtheriae. (Fotografia de P. Strebel, MD, usada com autorização. De Kadirova FI et al.: J Infect Dis 181 :S110,2000.)

finidos com o indivíduos que apresentam culturas positivas para C. diphtheriae, assintom áticos ou com sintom as, m as carecem de pseu­ dom em branas. Na m aioria dos casos, o paciente procura assistência m édica devido a m anifestações iniciais de faringite e febre. Em certas ocasiões, as m anifestações iniciais consistem em fraqueza, disfagia, cefaleia e m udança da voz. O edem a do pescoço e a dificuldade na respiração são observados nos casos m ais avançados e apresentam prognóstico som brio. As m anifestações sistêmicas da difteria d ecorrem da toxina difté­ rica e consistem em fraqueza devido à neurotoxicidade e a arritm ias cardíacas ou insuficiência cardíaca congestiva, devido à m iocardite. A lesão pseudom em branosa localiza-se, com m ais frequência, na re ­ gião amigdalofaríngea. C om m enos frequência, as lesões são detecta­ das na laringe, nas narinas e na traqueia ou passagens brônquicas. As pseudom em branas grandes estão associadas à doença grave e p rog­ nóstico som brio. A lguns pacientes desenvolvem tum efação m aciça das amígdalas e apresentam difteria “em pescoço de touro”, que resul­ ta do edem a m aciço das regiões subm andibular e paratraqueal, e que se caracteriza, além disso, p o r haütose, fala grossa e respiração com estridor. A pseudom em brana diftérica é cinzenta ou esbranquiçada e nitidam ente dem arcada. Ao contrário da lesão exsudativa associada a faringite estreptocócica, a p seudom em brana na difteria adere fir­ m em ente aos tecidos subjacentes. A tentativa de retirar a m em brana pode causar sangram ento. A ro uquidão sugere difteria laríngea, e, neste caso, a laringoscopia pode ser útil para o diagnóstico.

Difteria cutânea Trata-se de um a derm atose variável, m ais frequentem ente caracteri­ zada p o r lesões ulcerativas em “saca-bocado”, com descam ação necrótica ou form ação de pseudom em brana (Fig. 138.2). O diagnóstico requer a cultura do C. diphtheriae das lesões, que ocorrem m ais co­ m um ente nos m em bros. Em geral, o paciente procura assistência m é­ dica devido a úlceras cutâneas que não cicatrizam ou aum entam , que

Difteria e Outras Infecções Causadas por Corinebactérias...

E m bora a difteria seja rara nos EUA e em outros países desen­ volvidos, esse diagnóstico deve ser co nsiderado em pacientes que apresentam faringite grave, p a rticu la rm e n te com dificul­ dade na deglutição, com prom etim ento respiratório ou sinais de doença sistêm ica, incluindo m iocardite ou fraqueza generaliza­ da. N o diagnóstico diferencial, as principais causas de faringite a considerar incluem vírus respiratório (rinovírus, vírus influen­ za, vírus para influenza, coronavírus e adenovírus: cerca de 25% dos casos), estreptococos do grupo A (15 a 30%), estreptococos do grupo C (cerca de 5%), bactérias atípicas, com- Mycoplasma pneum oniae e Chlamydophila pneum oniae (15 a 20% em algum as séries) e outros vírus, com o o herpesvírus sim ples (cerca de 4%) e o vírus Epstein-B arr (EBV; < 1% na m ononucleose infecciosa). As causas m enos com uns consistem em infecção aguda pelo HIV, infecção p or Neisseria gonorrheae, infecção p o r fusobactérias (p. ex., síndrom e de Lem ierre) e candidíase oral causada p or Can­ dida albicans ou outra espécie de Candida. A presença de um a pseudom em brana faríngea ou de exsudato extenso deve levar à consideração de difteria (Fig. 138.1).

Figura 138.1 Difteria respiratória devido a C. diphtheriae toxigênico, pro­ duzindo faringite exsudativa em uma mulher de 47 anos de idade com ede­ ma do pescoço e pseudomembrana que se estende da úvula até a parede da faringe. A pseudomembrana branca característica é causada por necrose da

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m ento com antitoxina diftérica pode resultar em doença do soro (ver “Tratam ento da difteria”, adiante).

■ DIAGNÓSTICO

Figura 138.2 Difteria cutânea causada por C. diphtheriae não toxigênico no membro inferior. (Do Centers for Disease Control and Prevention.)

podem estar associadas a ferida preexistente ou derm atoses, com o eczema, psoríase e doença p or estase venosa. As lesões raram ente ul­ trapassam 5 cm.

Outras manifestações clínicas O C. diphtheriae é responsável p or casos raros de endocardite e de a r­ trite séptica, mais frequentem ente em pacientes com fatores de risco preexistentes, com o cardiopatia valvar, uso de drogas injetáveis ou cirrose.

■ COMPLICAÇÕES

Doenças Infecciosas 1190

A obstrução das vias respiratórias representa um risco precoce signi­ ficativo em pacientes com difteria avançada. As pseudom em branas podem desprender-se e provocar obstrução das vias respiratórias ou podem estender-se para a laringe ou a árvore traqueobrônquica. As crianças são particularm ente propensas a obstrução, devido às p e ­ quenas vias respiratórias. A polineuropatia e a m iocardite constituem m anifestações tóxicas tardias da difteria. D urante o surto na República do Q uirquizistão, em 1995, foi constatada a ocorrência de m iocardite em 22% e neuropatia em 5% dos pacientes hospitaliza­ dos. A taxa de m ortalidade foi de 7% entre pacientes com m iocardite, em contraposição com 2% dos pacientes sem m anifestações m iocárdicas. O intervalo m ediano até a m orte nos pacientes hospitalizados foi de 4,5 dias. A m iocardite está associada a arritm ia do trato de con­ dução e m iocardiopatia dilatada. As m anifestações neurológicas p odem aparecer na p rim eira ou segunda sem anas da doença e com eçam com disfagia e disartria n a ­ sal, evoluindo para outros sinais de com prom etim ento dos nervos cranianos, que incluem fraqueza da língua e entorpecim ento facial. A paralisia ciliar, que é típica, m anifesta-se na form a de visão turva, devido à paralisia da acom odação pupilar, com preservação do re ­ flexo à luz. A neuropatia craniana pode ser seguida de fraqueza dos m úsculos respiratórios e abdom inais, exigindo ventilação artificial. Várias sem anas depois - algum as vezes, q u ando a neu ro p atia c ra ­ niana está m elhorando - pode surgir u m a p o lineuropatia sensorial e m otora generalizada, com m anifestações autônom as p ro e m in e n ­ tes (incluindo hipotensão) em alguns casos. A síndrom e clínica e os achados na punção lom bar, com níveis elevados de p roteínas sem pleocitose no líquido cerebrospinal, assem elham -se à síndrom e de G uillain-B arré (Cap. 385). Do po n to de vista patológico, a n e u ro ­ patia diftérica é um distúrbio desm ielinizante não inflam atório m e­ diado pela exotoxina. A m elhora gradual é a regra nos pacientes que sobrevivem à fase aguda. O utras complicações da difteria incluem pneum onia, insuficiên­ cia renal, encefalite, infarto cerebral e em bolia pulm onar. O tra ta ­

O diagnóstico de difteria baseia-se nos sinais e sintom as clínicos, ju n ta m en te com confirm ação laboratorial. D eve-se co n sid erar a possibilidade de difteria respiratória em pacientes que apresentam faringite, exsudatos faríngeos e febre. O utros sintom as podem incluir rouquidão, estridor ou paralisia do palato. A presença de um a pseu­ dom em brana deve levar à consideração de difteria. Um a vez estabe­ lecido o diagnóstico clínico de difteria, deve-se adm inistrar a antito­ xina diftérica o m ais rápido possível. O diagnóstico laboratorial baseia-se na cu ltu ra do C. diphthe­ riae ou do C. ulcerans toxigênico obtido do local da infecção, ou na dem onstração de lesões locais com histopatologia característica. O C. pseudodiphtheriticum , um m icrorganism o não toxigênico, é um com ponente com um da flora orofaríngea no rm al e não representa um risco significativo. Devem -se enviar am ostras da orofaringe ao la­ boratório para cultura, com a notificação de suspeita de difteria. Essa inform ação exige a cultura em m eio seletivo especial e na realização de um teste bioquím ico subsequente para diferenciar o C. diphtheriae de outras corinebactérias com ensais da nasofaringe. Todos os isola­ dos laboratoriais do C. diphtheriae, incluindo cepas não toxigênicas, devem ser enviados ao CDC. O diagnóstico de difteria cutânea req u er confirm ação lab o ra­ torial, visto que as lesões não são características e são clinicam ente indistinguíveis de outras derm atoses. Em certas ocasiões, as úlceras diftéricas apresentam algum as vezes - m as não de m aneira consis­ tente - um aspecto “em saca-bocado” (Fig. 138.2). N os pacientes em que se identifica a difteria cutânea, deve-se efetuar u m a cultura da nasofaringe para C. diphtheriae. O s m eios laboratoriais para a dif­ teria cutânea são iguais àqueles utilizados p ara difteria respiratória: m eio seletivo de Lõffler ou de Tinsdale, além de m eio não seletivo, com o ágar-sangue. C onform e já m encionado, a difteria respiratória continua sendo u m a doença notificável nos EUA, ao con trário da difteria cutânea.

TRATAMENTO

Difteria

ANTITOXINA DIFTÉRICA

A adm inistração im ediata de antitoxina diftérica é fundam ental no m anejo da difteria respiratória. A a n ­ titoxina - antissoro equino - é efetiva para reduzir a extensão da doença local, bem com o o risco de com plicações de m iocardite e neuropatia. A rápida instituição do tratam en to com antitoxina está associada a um a redução significativa no risco de m ortalida­ de. C om o a antitoxina diftérica não consegue neutralizar a toxina ligada às células, sua instituição im ediata é im portante. A a n ti­ toxina diftérica, que não é m ais pro d u zid a com ercialm ente nos EUA, está disponível nos C D C com o protocolo de novo fárm aco experim ental e pode ser obtida en tran d o em contato com Emergency O perations C enter pelo telefone 770-488-7100; o website correspondente é w w w .cdc.gov/vaccines/vpd-vac/diphtheria/dat/ dat-m ain.htm . O protocolo atual para o uso da antitoxina inclui um a dose de teste para excluir a possibilidade de hipersensibilida­ de de tipo im ediato. Os pacientes que exibem hipersensibilidade necessitam de dessensibilização antes da adm inistração da dose terapêutica integral da antitoxina.*

TRATAMENTO ANTIMICROBIANO

Os antibióticos são utilizados no controle da difteria p rincipalm ente para evitar a transm issão a outros contatos suscetíveis. As opções recom endadas para o trata­ m ento de pacientes com difteria respiratória são as seguintes: ( 1) penicilina G procaína, em um a dose de 600.000 unidades (para N. de R. T.: No Brasil, a antitoxina diftérica está disponível através do Institu­ to Butantan, www.butantan.gov.br.

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crianças, 12.500 a 25.000 U/kg) IM, a cada 12 h, até que o paciente possa deglutir sem dificuldade; a seguir, adm inistra-se penicilina V oral, 125-250 m g 4x/dia, para com pletar um ciclo de 14 dias; ou (2) eritrom icina, em um a dose de 500 m g IV, a cada 6 h (para crianças, 40-50 m g/kg/dia IV, em 2 ou 4 doses fracionadas), até que o paciente possa deglutir sem dificuldade; essa dose é seguida de 500 m g por via oral, 4x/dia, para com pletar um ciclo de 14 dias. Um estudo clínico conduzido no V ietnã verificou SM que a penicilina estava associada a um a resolução m ais rápida da febre e a um a taxa m ais baixa de resistência bacteriana do que a eritrom icina; entretanto, as recidivas foram m ais com uns com a penicilina. O tratam ento com eritrom icina atua sobre a síntese de proteínas e, p or conseguinte, oferece o su ­ posto benefício de in terrom per a síntese de toxina m ais rapida­ m ente do que um (3-lactâmico ativo contra a parede celular. A ri­ fampicina e a clindam icina são agentes alternativos para pacientes que são alérgicos a penicilina ou que não podem tom ar e ritrom i­ cina. A erradicação do C. diphtheriae deve ser docum entada pelo m enos 1 dia após o térm ino do tratam ento antim icrobiano. Re­ com enda-se repetir a cultura de garganta 2 sem anas depois. Para os pacientes em que os m icrorganism os não foram erradicados depois de um ciclo de 14 dias de eritrom icina ou penicilina, reco­ m enda-se um ciclo adicional de 10 dias, seguido de nova cultura. A difteria cutânea deve ser tratada conform e descrito para a doença respiratória. Os indivíduos infectados p or cepas toxigêni­ cas devem receber antitoxina. É im portante tratar a causa subja­ cente das derm atoses, além da superinfecção pelo C. diphtheriae. Nos pacientes que se recuperam das difterias respiratória ou cutânea, devem -se determ inar os níveis de antitoxina. Se a antito­ xina diftérica tiver sido adm inistrada, esse teste deve ser realizado em 6 meses. Esses pacientes devem receber a vacina apropriada (ver “Prevenção”, adiante) para assegurar o desenvolvim ento de tí­ tulos de anticorpos protetores, que não ocorre em todos os casos.

CONTROLE

Os pacientes com suspeita de d ifteria devem ser hospitalizados em quartos com isolam ento respiratório e estreita m onitoração da função cardiorrespiratória. R ecom enda-se um a avaliação cardíaca para verificar a possibilidade de m iocardite. Nos pacientes com pseudom em branas extensas, recom enda-se consultar um anestesista ou um otorrinolaringologista, devido à possível necessidade de traqueostom ia ou intubação. Em algum as situações, as pseudom em branas podem ser rem ovidas cirurgica­ m ente. Não foi constatado que o tratam ento com glicocorticoides tenha reduzido o risco de m iocardite ou polineuropatia.

O corre difteria pseudom em branosa fatal em pacientes com títulos de anticorpos não protetores e naqueles não im unizados. A pseudom em brana pode aum entar de tam anho em relação ao m om ento em que foi observada pela prim eira vez. Os fatores de risco que levam à m orte incluem difteria “em pescoço de touro”, m iocardite com taquicardia ventricular, fibrilação atrial, bloqueio atrioventricular completo, ida­ de superior a 60 anos ou inferior a 6 meses, alcoolismo, aum ento ex­ tenso da pseudom em brana e com prom etim ento da laringe, traqueia ou brônquios. O utro indicador im portante de desfecho fatal é o inter­ valo entre o desenvolvim ento de doença local e da adm inistração de antitoxina. A difteria cutânea apresenta um a baixa taxa de m ortalida­ de e raram ente está associada à m iocardite ou neuropatia periférica.

■ PREVENÇÃO Vacinação As cam panhas constantes de vacinação de crianças e a vacinação de reforço adequada de adultos são responsáveis pela incidência extre­ m am ente baixa da difteria na m aioria dos países desenvolvidos. Na atualidade, a vacina de toxoide diftérico é coadm inistrada com a vaci­ na antitetânica (com ou sem anticoqueluche acelular). A DTaP (toxoi-

Profilaxia dos contatos Os contatos íntim os de pacientes com difteria devem efetuar culturas de am ostras de orofaringe p ara determ in ar se são portadores. Após a obtenção de am ostras de orofaringe para cultura, deve-se conside­ rar profilaxia antim icrobiana para todos os contatos íntim os, m esm o aqueles com cultura negativa. As opções consistem em 7-10 dias de eritrom icina oral ou um a dose de penicilina G benzatina IM (1,2 m i­ lhão de unidades para indivíduos com > 6 anos de idade ou 600.000 unidades para crianças com m enos de 6 anos). Os contatos de pacientes com difteria cujo estado de im unização seja incerto devem receber vacina apropriada contendo toxoide dif­ térico. Na atualidade, recom enda-se a Tdap (em lugar da Td) com o vacina de reforço de escolha para adultos que recentem ente não rece­ beram vacina anticoqueluche acelular. Os portadores do C. diphthe­ riae devem ser tratados e vacinados quando identificados.

CORINEBACTERIAS NAO DIFTERICAS E ESPECIES RELACIONADAS As corinebactérias não diftéricas, tam b ém d enom inadas difteroides ou bactérias corineformes, form am u m conjunto am plam ente diverso de bactérias reunidas taxonom icam ente com base em seus nucleotídios de assinatura de rD N A 16S. A diversidade desse grupo é exem plificada pela am pla variedade no conteúdo de guanina-m ais-citosina (45 a 70%). Apesar de serem frequentem ente consideradas colonizadoras ou co n tam in an tes, as corin eb actérias não d iftéri­ cas têm sido associadas a doença invasiva, sobretudo em pacientes im u n ocom prom etidos. E specificam ente, p o r exem plo, esses m i­ crorganism os foram im plicados na bacterem ia, na endocardite e em outras infecções graves, p articularm ente em associação a cateteres e próteses. Os pacientes infectados p o r corinebactérias não diftéricas apresentam habitualm ente com orbidade clínica significativa ou im u­ nossupressão. Vários desses m icrorganism os, incluindo C. jeikeium e C. urealyticum, estão associados a resistência a m últiplos antibióti­ cos. O m icrorganism o relacionado Rhodococcus equi está associado a pneum onia necrotizante e infecção granulom atosa, particularm ente em indivíduos im unocom prom etidos. O utras espécies relacionadas que podem causar infecções em seres hum anos incluem Actinomyces (anteriorm ente Corynebacterium) pyogenes e Arcanobacterium (ante­ riorm ente Corynebacterium) haemolyticum.

■ MICROBIOLOGIA E DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Esses m icrorganism os são bacilos aeróbios ou anaeróbios facultati­ vos, catalase-positivos e não álcool-ácido-resistentes. A m orfologia das colônias varia am plam ente; algum as espécies são pequenas e a-hem olíticas (à sem elhança dos lactobacilos), enquanto outras for­ mam grandes colônias brancas (sem elhantes a leveduras). Muitas bac­ térias corineform es não diftéricas exigem m eios de cultura especiais (p. ex., m eio de Lõffler, de Tinsdale ou telureto) para crescimento.

Difteria e Outras Infecções Causadas por Corinebactérias...

■ PROGNÓSTICO

des diftérico e tetânico e vacina anticoqueluche acelular, adsorvidos, em nível integral) é a vacina atualm ente recom endada para crianças até 7 anos de idade. A DTaP substituiu a DTP (toxoides diftérico e te ­ tânico e vacina anticoqueluche de células integrais) em 1997. A Tdap é um a vacina de toxoide tetânico, toxoide diftérico reduzido e antico­ queluche acelular, form ulada para adolescentes e adultos. A Tdap foi licenciada para uso nos EUA em 2005 e constitui a vacina de reforço recom endada para crianças de 11 a 12 anos de idade e a vacina de em parelham ento recom endada para crianças de 7-10 e 13-18 anos de idade. A partir de 2006, foram feitas as seguintes recom endações: (1) adultos de 19-64 anos de idade devem receber um a dose única de Tdap se a últim a dose de Td (toxoides tetânico e diftérico de dose reduzida, adsorvidos) foi adm inistrada a > 10 anos, e (2) intervalos de m enos de 10 anos para vacinação com Tdap dos profissionais de saúde, adultos com previsão de contato com lactentes e adultos não previam ente vacinados para coqueluche. Os adultos que receberam vacinas anticoqueluche acelular devem continuar recebendo vacina­ ções de reforço com Td a intervalos de 10 anos. O calendário de vaci­ nação é apresentado detalh ad am en te no C apítulo 122.

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■ EPIDEMIOLOGIA Os seres hum anos são reservatórios naturais de várias bactérias corineform es não diftéricas, incluindo C. xerosis, C. pseudodiphtheriti­ cum, C. striatum, C. m inutissim um , C. jeikeium , C. urealyticum e A. haemolyticum. Os anim ais reservatórios são responsáveis pelo estado de p o rtad o r de A. pyogenes, C. ulcerans e C. pseudotuberculosis. O solo constitui o reservatório natural do R. equi. O C. pseuãodiphtheriticum faz p arte da flora no rm al da faringe e pele nos seres hum anos. O C. xerosis é encontrado na pele, na n a­ sofaringe e na conjuntiva; o C. auris, no canal auditivo externo, e o C. striatum , nas narinas anteriores e na pele. O C. jeikeium e o C. urealyticum são encontrados nas axilas, na virilha e no períneo, p a rti­ cularm ente em pacientes hospitalizados. As infecções p o r C. ulcerans e por C. pseudotuberculosis foram associadas ao consum o de leite cru de gado infectado.

■ BACTÉRIAS CORINEFORMES NÃO DIFTÉRICAS ESPECÍFICAS C. ulcerans Esse m icrorganism o provoca um a doença sem elhante a difteria e produz um a toxina diftérica, bem com o um a toxina derm onecrótica. O C. ulcerans é com ensal em cavalos e no gado e foi isolado do leite de vaca. Esse m icrorganism o causa faringite exsudativa, prin cip al­ m ente durante os m eses de verão, em áreas rurais e entre indivíduos expostos ao gado. Ao contrário da difteria, a infecção pelo C. ulcerans é considerada um a zoonose, e foram identificados porcos com o fonte de infecção hum ana; a transm issão interpessoal não foi estabelecida. Todavia, deve-se instituir o tratam ento com antitoxina e antibióticos nos casos em que se identifica o C. ulcerans respiratório, e deve-se efetuar um a pesquisa de contatos (incluindo culturas de am ostras de garganta para determ inar a necessidade de profilaxia antim icrobiana e vacinação com a vacina apropriada contendo toxoide diftérico para contatos h um anos não im unizados). O m icrorganism o cresce em m eios de Lõffler, de Tinsdale e de telurito, bem com o em ágar-sangue. Além da faringite exsudativa, foi relatada a ocorrência de doença cutânea causada pelo C. ulcerans. O C. ulcerans m ostra-se sensível a um amplo painel de antibióticos. A eritrom icina e os m acrolídios parecem constituir os agentes de p rim eira linha.

Doenças Infecciosas 1192

crescem na form a de pequenas colônias não hem olíticas, brilhantes, cinzentas a brancas em ágar-sangue. O C. jeikeium carece de urease e de nitrato redutase e não ferm enta a m aioria dos carboidratos. M ostra resistência à m aioria dos antibióticos testados, à exceção da vancom icina. O tratam ento efetivo envolve a rem oção da fonte da infecção, seja ela um cateter, um a prótese articular ou um a prótese valvar. Esforços vêm sendo envidados para prevenir a infecção pelo C. jeikeium m ediante o uso de sabão antibacteriano nos cuidados de pacientes de alto risco em unidades de terapia intensiva.

C. urealyticum (grupo D2) Identificado com o Corynebacterium não diftérico urease-positivo em 1972, o C. urealyticum constitui um a causa o portunista de sepse e de infecção do trato urinário. Esse m icrorganism o parece ser o agente etiológico de um a síndrom e grave, do trato urinário conhecida com o cistite incrustada alcalina: u m a infecção inflam atória crônica da be­ xiga associada ao depósito de fosfato de am ônio-m agnésio sobre a superfície e as paredes de lesões ulcerativas na bexiga. Foi relatada a ocorrência de uropatia obstrutiva associada a esse m icrorganism o em receptores de transplante renal. Além disso, C. urealyticum tem sido associado à pneum onia, peritonite, endocardite, osteom ielite e infecção de feridas. A ssem elha-se ao C. jeikeium na sua resistência a m aioria dos antibióticos, à exceção da vancom icina, que tem sido utilizada com sucesso no tratam ento das infecções graves.

C. m inutissim um O eritrasm a é um a infecção cutânea que produz placas intertriginosas castanho-averm elhadas, m aculares, descam ativas e p ruriginosas. Ao exam e com lâm pada de W ood, essas lesões derm atológicas apresentam fluorescência verm elho-coral. O C. m inutissim um parece constituir um a causa com um de eritrasm a, em bora haja evidências de um a etiologia polim icrobiana em certas situações. A lém disso, esse m icróbio fluorescente tem sido associado a bacterem ia em p a ­ cientes com neoplasia m aligna hem atológica. O eritrasm a responde a aplicação tópica de eritrom icina, claritrom icina, clindam icina ou ácido fusídico, em bora as infecções m ais graves possam exigir trata­ m ento oral com m acrolídios.

C. pseudotuberculosis (ovis)

■ OUTRAS CORINEBACTÉRIAS NÃO DIFTÉRICAS

As infecções causadas p o r C. pseudotuberculosis são raras e relata­ das quase exclusivamente na Austrália. O C. pseudotuberculosis causa linfadenite granulom atosa supurativa e síndrom e de pneum onia eosinofílica em indivíduos que m anuseiam cavalos, gado, cabras e cervos ou que ingerem leite não pasteurizado. O m icrorganism o é um im portante patógeno veterinário, que provoca linfadenite supurativa, abscessos e pneum onia, porém é raram ente um patógeno hum ano. Foi relatado o tratam ento bem -sucedido com eritrom icina ou tetra ­ ciclina, e efetua-se tam bém a cirurgia, quando indicado.

O C. xerosis é um com ensal h u m an o enco n trad o na conjuntiva, na nasofaringe e n a pele. Esse m icrorganism o não toxigênico é algu­ mas vezes identificado com o fonte de infecção invasiva em pacientes im unocom prom etidos ou no pós-operatório, bem com o em recep­ tores de próteses articulares. O C. striatum é e ncontrado nas n a ri­ nas anteriores, assim com o na pele, na face e na p arte superior do tronco de indivíduos norm ais. Esse m icrorganism o, que tam bém é não toxigênico, tem sido associado a infecções oportunistas invasivas em pacientes gravem ente enferm os ou im unocom prom etidos. O C. amycolatum é um a espécie isolada da pele h um ana, identificada com base em um a seqüência singular do RNA ribossôm ico 16S associada a infecção oportunista. O C. glucuronolyticum é urrfa espécie não lipofílica que causa infecções do trato geniturinário m asculino, como prostatite e uretrite. Essas infecções podem ser tratadas com suces­ so p o r m eio de um a am pla v ariedade de agentes antibacterianos, incluindo betalactâm icos, rifam picina, am inoglicosídios ou vanco­ m icina; todavia, esse m icrorganism o parece ser resistente as fluoro­ quinolonas, aos m acrolídios e às tetraciclinas. O C. imitans foi identi­ ficado na Europa O riental com o causa não toxigênica de faringite. O C. auris foi isolado de crianças com otite m édia e m ostra-se sensível às fluoroquinolonas, à rifam picina, à tetraciclina e à vancom icina, porém é resistente à penicilina G e variavelm ente sensível aos m acro­ lídios. O C. pseudodiphtheriticum (C. hofm annii) é um com ponente não toxigênico da flora h u m an a norm al. Apenas raram ente, foram identificadas infecções hum anas - particu larm en te endocardite de próteses valvares ou de valvas nativas e p neum onia invasiva. Em bora o C. pseudodiphtheriticum possa ser isolado da nasofaringe de p a ­ cientes com suspeita de difteria, constitui parte da flora norm al e não produz toxina diftérica. O C. propinquun, um a espécie estreitam ente

C. je ike iu m (grupo JK) D epois de u m a análise de doenças causadas p o r corinebactérias não diftéricas em 1976, o grupo JK dos C D C foi reconhecido com o im p o rtan te patógeno o p o rtu n ista em pacientes n e u tro p ê n ic o s e, m ais tarde, em ergiu em pacientes infectados pelo H IV com o causa de infecção o portunista associada à Aids. Em conseqüência, o m i­ crorganism o foi reclassificado com o espécie separada, C. jeikeium . A síndrom e predom inante associada ao C. jeikeium é a sepse, que pode ocorrer juntam ente com pneum onia, endocardite, m eningite, osteom ielite ou abscesso epidural. Os fatores de risco para a infecção pelo C. jeikeium incluem neoplasia m aligna hem atológica, neu tro p e­ nia de afecções co-m órbidas, hospitalização prolongada, exposição a m últiplos antibióticos e ru p tu ra da pele. H á evidências de que o C. jeikeium faz parte da flora norm al das regiões inguinais, axilares, genitais e perirretais de pacientes hospitalizados. O tratam ento antim icrobiano de am plo espectro parece selecio­ n a r a colonização desses m icrorganism os. O riginalm ente descrito nos EUA, o C. jeikeium tam bém foi relatado na Europa. Os cocobacilos Gram -positivos, que lem bram ligeiram ente os estreptococos,

relacionada com o C. pseudodiphtheriticum, faz parte do grupo ANF3 dos C D C e foi isolado de am ostras do trato respiratório e do sangue de seres hum anos. O C. afermentans subespécie lipophilum pertence ao grupo ANF-1 dos C D C e foi isolado do sangue e de infecções de abscessos em seres hum anos. O C. accolens tem sido isolado de d re ­ nagem de feridas, swabs de garganta e escarro e é identificado com o satélite de estafilococos; tem sido associado a endocardite. O C. bovis é um com ensal veterinário que ainda não foi claram ente identificado com o causa de doença hum ana. O C. aquaticum é um m icrorganis­ m o associado à água, algum as vezes isolado de pacientes que fazem uso de dispositivos clínicos (p. ex., para diálise peritonial am bulato­ rial crônica ou acesso venoso).

■ RHODOCOCCUS

■ ACTINOMYCES PYOGENES O A. pyogenes, um a causa de úlceras de perna sazonais em indivíduos das áreas rurais da Tailândia, é um patógeno bem conhecido do gado bovino, ovinos, caprinos e suínos. Foram relatados alguns casos h u ­ m anos de sepse, endocardite, artrite séptica, pneum onia, m eningite e empiema. O m icrorganism o m ostra-se sensível a (3-lactâmicos, tetra­ ciclinas, am inoglicosídios e fluoroquinolonas.

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Difteria e Outras Infecções Causadas por Corinebactérias...

As espécies de Rhodococcus estão filogeneticam ente relacionadas com as corinebactérias. Esses cocobacilos G ram -positivos têm sido associados a infecções sem elhantes à tuberculose em seres hum anos com patologia granulom atosa. E m bora o R. equi seja m ais bem co­ nhecido, foram identificadas outras espécies, incluindo R. (tam bém Gordonia) bronchialis, R. (tam bém Tsukamurella) aurantiacus, R. luteus, R. erythropolis, R. rhodochrous e R. rubropertinctus. O R. equi vem sendo reconhecido com o causa de pneum onia em cavalos desde a década de 1920; provoca infecções relacionadas no gado, em ovinos e suínos. O R. equi é encontrado no solo com o m icróbio am biental. Os m icrorganism os variam no seu com prim ento; aparecem com o bastonetes esféricos a longos, curvos ou em form a de clava e p ro d u ­ zem grandes colônias m ucoides irregulares. O R. equi não ferm enta os carboidratos nem liqüefaz a gelatina e, com frequência, é álcool-ácido-resistente. O R. equi, um patógeno intracelular de macrófagos, pode causar necrose granulom atosa e caseificação. O m icrorganism o foi identificado m ais com um ente em infecções pulm onares; e n tre ­ tanto, foram tam bém relatadas infecções do cérebro, dos ossos e da pele. Com m ais frequência, a doença causada pelo R. equi m anifesta-se na form a de pneum onia cavitária nodular do lobo superior - um quadro sem elhante àquele observado na tuberculose ou na nocardiose. Os pacientes são, em sua m aioria, im unocom prom etidos, fre­ quentem ente com infecção pelo HIV. Foram tam bém identificadas lesões nodulares subcutâneas. Deve-se considerar a participação do R. equi em todo paciente que apresente u m a síndrom e sem elhante à tuberculose. A infecção pelo R. equi tem sido tratada com sucesso por m eio de antibióticos que penetram no interior da célula, incluin­ do m acrolídios, clindam icina, rifam picina, sulfam etoxazol-trim e­ toprim a, tigeciclina e linezolida. Os antibióticos p-lactâm icos não têm sido úteis. O m icrorganism o m ostra-se rotineiram ente sensível à vancom icina, que é considerada o fárm aco de escolha, em bora o tratam ento oral com agentes bactericidas, com o a linezolida, possa desem penhar um papel.

■ ARCANOBACTERIUM HAEMOLYTICUM O A. haemolyticum foi identificado com o agente de infecções de fe­ ridas em soldados norte-am ericanos no sul do Pacífico durante a II G uerra Mundial. Esse m icrorganism o parece ser um comensal da na­ sofaringe e da pele de seres hum anos, m as tem sido implicado como causa de faringite e de úlceras de pele crônicas. Em contraste com a faringite m uito m ais com um causada p o r Streptococcus pyogenes, a faringite pelo A. haemolyticum está associada a um exantema escárlatiniform e no tronco e na parte proxim al dos m em bros em cerca de 50% dos casos; em certas ocasiões, essa doença é confundida com a síndrom e do choque tóxico. C om o a faringite causada pelo A. hae­ molyticum afeta prim ariam ente adolescentes, foi postulado que a sín­ drom e de exantem a-faringite p ode representar um a co-patogenicidade ou sinergism o com a infecção secundária p or EBV ou oportunista com plicando a infecção pelo EBV. O A. haem olyticum tam bém foi relatado com o causa de bacterem ia, infecção dos tecidos moles, os­ teom ielite e pneum onite cavitária, predom inantem ente no contexto de diabetes m elito subjacente. O m icrorganism o m ostra-se sensível a betalactâm icos, m acrolídios, fluoroquinolonas, clindam icina, vanco­ m icina e doxiciclina. Foi relatada um a resistência à penicilina.

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CAPÍ TULO

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Infecções por Listeria

monocytogenes Elizabeth L. Hohmann Daniel A. Portnoy A Listeria monocytogenes, um patógeno transm itido p o r alim entos, pode causar infecções sérias, particularm ente em gestantes e indiví­ duos im unocom prom etidos. Uma bactéria am biental saprófita e ubí­ qua, a L. monocytogenes, tam bém é um patógeno intracelular facul­ tativo, com um a ampla variedade de hospedeiros. Os seres hum anos são provavelm ente hospedeiros acidentais deste m icrorganism o. A L. monocytogenes não é interessante apenas para a m edicina clínica; é de interesse tam bém para a ciência básica, com o um m odelo de patóge­ no intracelular em pregado para estudar os m ecanism os essenciais da patogênese m icrobiana e im unidade do hospedeiro.

■ MICROBIOLOGIA A L. monocytogenes é um bacilo G ram -positivo, não esporulado e anaeróbio facultativo, que cresce em um a am pla faixa de tem p era­ turas, incluindo as em pregadas em refrigeração. É m óvel durante o crescim ento em baixas tem peraturas, m as não tanto a 37°C. A grande m aioria dos casos de doença h um ana p o r listérias se deve aos soro­ tipos l/2 a , l/2 b e 4. A L. monocytogenes é fracam ente (3-hem olítica em ágar-sangue e (com o detalhado adiante) a sua 3 -hem olisina é um determ inante essencial de sua patogenicidade.

■ PATOGENIA

Doenças Infecciosas 1194

As infecções p o r L. monocytogenes se seguem à ingestão de alim entos contam inados com altas concentrações da bactéria. A conversão de um saprófita am biental em patógeno envolve a regulação coordenada de determ inantes bacterianos da patogenia, que m edeiam a e n tra ­ da nas células, o crescim ento intracelular e a dissem inação de célula para célula. M uitas das estratégias patogênicas desse organism o p o ­ dem ser exam inadas experim entalm ente em m odelos de infecção em cultura de tecidos; um desses m odelos é apresentado na Figura 139.1. Tal com o outros patógenos entéricos, a L. monocytogenes induz sua própria internalização p o r células que não são norm alm ente fagocíticas. Sua entrada nas células é m ediada po r proteínas da su ­ perfície do hospedeiro classificadas com o internalinas. A penetração m ediada p or internalina é im portante no cruzam ento das barreiras intestinais, hem atencefálica e fetoplacentária, em bora o m odo pelo qual a L. monocytogenes se desloca do intestino para o cérebro ou para o feto esteja apenas com eçando a ser investigado. No m odelo de infecção em cobaias prenhes, dem onstrou-se que a L. monocytogenes desloca-se dos órgãos m aternos para a placenta e, su rp re en d e n te ­ m ente, tam bém da placenta em direção aos órgãos m aternos. Esses dados são com patíveis com um m odelo em que o aborto pode ser considerado com o estratégia de defesa do hospedeiro para elim inar um foco de infecção. Um d eterm inante essencial da patogenia da L. monocytogenes seja a sua (3-hemolisina, a listeriolisina O (LLO). A LLO é um a citolisina form adora de poros e dependente de colesterol (as citolisinas relacionadas com a listeriolisina incluem a estreptolisina O, a p n e u ­ m olisina e a perfringolisina O, todas produzidas p o r patógenos ex­ tracelulares). A LLO é em grande parte a responsável pela m ediação da ru p tu ra da m em brana do fagossom o que se form a após a fago­ citose da L. monocytogenes. A LLO provavelm ente age inserindo-se em um fagossomo acidificante, im pedindo, deste m odo, a m aturação da vesícula. Além disso, a LLO age com o um poro de translocação para um a ou ambas as fosfolipases da L. monocytogenes, que tam bém contribuem para a lise vacuolar. A síntese e a atividade da LLO são

Figura 139.1

Estágios do ciclo de vida intracelular de Listeria m onocyto­ genes. 0 diagrama central mostra a penetração na célula, o escape de um vacúolo, a nucleação da actina, a motilidade baseada na actina e a disseminação de célula para célula. Em torno do diagrama central, estão as micrografias eletrônicas re­ presentativas das quais o diagrama foi derivado. ActA, proteína de superfície que medeia a nucleação dos filamentos de actina do hospedeiro para a propulsão intra e intercelular da bactéria; LLO, listeriolisina 0; PLC, fosfolipases C; Inl, internalina. Ver o texto para mais detalhes. (Adaptada, com autorização, deLG Tilney e DA Portnoy: J Cell Biol 109:1597, 1989.© fíockfeller University Press.)

controladas em m últiplos níveis de m odo a assegurar que a sua ação lítica se lim ite aos vacúolos ácidos e não afete o citosol. As m utações da LLO que influenciam a sua síntese, a sua m eia-vida no citosol ou o seu pH ótim o determ inam a toxicidade prem atura das células infec­ tadas. H á um a relação inversa entre a toxicidade e a virulência - isto é, quanto m ais citotóxica é a cepa, m enos v irulenta ela é em anim ais. Essa relação pode parecer paradoxal, po rém L. monocytogenes, sendo um patógeno intracelular, beneficia-se p o r não causar dano à célula do hospedeiro onde se encontra. Logo após a sua exposição ao citosol da célula do m am ífero, a L. m onocytogenes expressa u m a p ro te ín a de superfície, ActA, que m edeia a nucleação dos filam en to s de a ctin a do h o sp ed eiro de m o d o a p e rm itir a p ro p ag ação in tra e in tercelu lar da bactéria. A ActA, ao estim ular as p ro p ried a d es de nucleação da actina pelo com plexo A rp2/3, m im etiza p ro teín as do h o sp ed eiro pertencentes à fam ília de p ro teín as da sín d ro m e de W isk o tt-A ld rich (WASP). A ssim , a L. m onocytogenes p o d e p e n e tra r o citosol de quase todas as células ou extratos de células eu carióticas e explorar um sistem a de m o tilid ad e co n se rv a d o e essencial, b asead o n a actina. O u tro s patógenos, tão diversos q u a n to Shigella, M ycobacterium , Rickettsia e B urkholderia spp. usam u m a e stratég ia pfatogênica sim ilar, que p erm ite a d issem inação célula a célula sem exposição ao m eio extracelular.

■ RESPOSTA IMUNE As respostas im unes inata e a d quirida à L. monocytogenes já foram extensam ente estudadas em cam undongos. Logo após a injeção por via IV, a m aior parte das bactérias é e n co n trad a no fígado, no in ­ terior das células de Kupffer, sendo alguns m icrorganism os enco n ­ trados em células dendríticas e em m acrófagos do baço. As listérias que sobrevivem à atividade bactericida dos m acrófagos inicialm ente infectados crescem no citosol e se dissem inam de célula para célula. No fígado, o resultado é a infecção dos hepatócitos. Os neutrófilos são cruciais para a defesa do hospedeiro d u ran te as prim eiras 24 h da infecção, ao passo que o influxo de m acrófagos ativados, proce­ dentes da m edula óssea, é crítico subsequentem ente. C am undongos que sobrevivem a inóculos subletais elim inam a infecção em 1 se­ m ana, ao que se segue um a im u n id ad e esterilizante. Estudos com cam undongos geneticam ente m o d ificad o s têm sido im p o rtan tes

para definir os papeis desem penhados pelas quim iocinas e citocinas d urante a infecção. Por exemplo, o in te rfero n -7 e o fator de n e cro ­ se tu m oral (FN T) são essenciais para c ontrolar a infecção. E m bora a im unidade inata seja suficiente para conter a infecção, a resposta im une adquirida é necessária para a im unidade esterilizante. A im u ­ nidade é m ediada p o r células e os anticorpos não têm n en h u m p a ­ pel evidente. As células efetoras críticas são linfócitos T citotóxicos (C D 8+), que reconhecem e lisam as células infectadas, de m odo que as bactérias extracelulares liberadas são destruídas p o r fagócitos cir­ culantes ativados. Os anim ais que sobrevivem a um a exposição a d o ­ ses subletais de bactérias tornam -se im unes à infecção subsequente. U m a característica essencial do m odelo da L. monocytogenes é que as vacinas m ortas não proporcionam im unidade protetora. A explica­ ção para esta observação fundam ental é m ultifatorial, envolvendo a geração de citocinas apropriadas e a com partim entalização das p ro ­ teínas bacterianas para processam ento e apresentação dos antígenos. C om o os m icrorganism os têm a capacidade de induzir um a resposta im une celular intensa, foram desenvolvidas cepas atenuadas p or e n ­ genharia para expressar antígenos estranhos, que estão sendo objeto de estudos clínicos com o vacinas terapêuticas para aplicação no cân ­ cer e em doenças infecciosas.

■ EPIDEMIOLOGIA A L. monocytogenes invade habitualm ente o corpo p or m eio do trato gastrintestinal, para onde é levada pelos alim entos. A listeriose o co r­ re m ais frequentem ente de m an eira esporádica, em b o ra tam bém ocorram surtos. As recentes incidências anuais nos EUA variam de 2-9 casos p or 1 m ilhão de habitantes. N ão há com provação e pide­ m iológica ou clínica de transm issão direta de ser h u m an o para ser h u m an o (que não a transm issão vertical da m ãe p ara o feto) ou de infecção veiculada pela água. C oerentem ente com a sua sobrevivên­ cia e m ultiplicação em tem peraturas de refrigeração, a L. m onocyto­ genes é co m u m en te e n co n trad a em alim entos de origem anim al ou vegetal processados e não processados, especialm ente queijos m oles, iguarias à base de carne, cachorros-quentes, leite e saladas frias. C om o o suprim ento de alim entos é cada vez m ais centralizado e os hospedeiros norm ais toleram bem o m icrorganism o, os surtos p odem não ser im ediatam ente aparentes; a eletroforese de cam po pulsátil em gel já se m o stro u útil para v incular casos da infecção a alim entos específicos. A FoodN et, u m program a de vigilância ativo nos EUA, não d o cu m en to u q ualquer m u d an ça significativa na in ­ cidência estim ada de listeriose du ran te o perío d o de 2005-2008. A U.S. Food and D rug A dm inistration tem um a política de tolerância zero para a L. monocytogenes em alim entos vendidos pro n to s para o consum o.

Gastrenterite A gastrenterite por listérias, que só foi reconhecida após os surtos do final da década de 1980, desenvolve-se dentro de 48 h após a in ­ gestão de um grande inóculo de bactérias presentes em alim entos contam inados, tais com o 0 leite, as iguarias à base de carne e saladas. As taxas de ataque são altas (50 a 100%). As coproculturas de rotina não podem e não se destinam a detectar a L. monocytogenes, m as o seu envolvim ento em surtos deve ser considerado quando as culturas para outros prováveis patógenos são negativas. A doença intestinal esporádica parece ser incom um . As m anifestações clínicas são febre, diarréia, d or de cabeça e sintom as constitucionais. O m aior surto descrito foi o que ocorreu em um a rede de escolas italianas envolven­ do 1.566 indivíduos, dos quais cerca de 20% foram hospitalizados, em bora apenas um a pessoa tivesse hem ocultura positiva. A doença gastrintestinal isolada não requer tratam ento antibiótico. Estudos de controle m ostram que de 0,1 a 5% dos adultos saudáveis assintom áti­ cos p odem ter coproculturas positivas para o m icrorganism o.

Bacteremia A septicem ia por L. monocytogenes apresenta-se com febre, calafrios e m ialgias/artralgias e não pode ser diferenciada das septicem ias que envolvem outros organism os. A presença de sintom as m eníngeos, achados neurológicos focais ou alterações do estado m ental pode su­ gerir o diagnóstico. A bacterem ia é d ocum entada em 70 a 90% dos pacientes cancerosos com listeriose. Um a doença febril inespecífica sem elhante a um a gripe é um a apresentação com um em gestantes. A endocardite de valvas protéticas e nativas é um a com plicação in ­ com um , para a qual as séries de casos descrevem taxas de letalidade de 35 a 50%. A realização de um a p unção lom bar é m uitas vezes p ru ­ dente, em bora não necessária, em gestantes sem sintom as relativos ao sistema nervoso central (SNC).

Meningite Nos EUA, a L. monocytogenes causa cerca de 5 a 10% de todos os ca­ sos de m eningite bacteriana a d q u irid a n a com unidade p o r adultos. As taxas de letalidade descritas são de 15 a 26% e não parecem ter se alterado com o tem po. Este diagnóstico deve ser considerado em todos os casos de m en in g ite “asséptica” em idosos ou adultos p o r­ tadores de doenças crônicas. A apresentação é subaguda (na qual a d oença se desenvolve ao longo de vários dias) com m ais frequência do que ocorre com as m eningites bacterian as de ou tras etiologias, e a rigidez de nuca e sinais m en ín g eo s são m enos com uns. A foto­ fobia é infrequente. A chados focais e convulsões são com uns em algum as séries, m as n ão em todas. O perfil do LCS n a m eningite p o r listérias m o stra m ais freq u e n tem e n te contagens leucocitárias na faixa de 100-5.000/p,L (raram ente m ais altas); 75% dos pacientes têm contagens de leucócitos abaixo de 1.000/|xL, sendo o pred o m í­ n io de neutrófilos hab itu alm en te m ais m o d esto do que em outras m eningites bacterianas. Em cerca de 30"a"40% das vezes há níveis baixos de glicose e resu ltad o s positivos n a coloração pelo Gram . Pode o correr hidrocefalia.

Meningoencefalite e infecção focal do SNC A Listeria monocytogenes pode invadir diretam ente o parênquim a cerebral, pro d u zin d o cerebrites ou abscessos focais. Os abscessos m acroscópicos resultantes de dissem inação bacterêm ica constituem aproxim adam ente 10% dos casos de infecção do SNC; os pacientes afetados frequentem ente têm hem oculturas positivas. Pode existir m eningite concom itante, m as o LCS p ode m ostrar-se norm al. Os abscessos podem ser erroneam ente diagnosticados com o tum ores m etastáticos ou prim ários. Em raras ocasiões, ocorrem no cerebe­ lo e na m edula espinal. A invasão do tronco encefálico resulta em um a característica e grave rom bencefalite, que ocorre habitualm ente

Infecções por Listeria monocytogenes

■ DIAGNÓSTICO Os sintom as de infecção p o r listérias em grande p arte se superpõem aos de outras doenças infecciosas. O diagnóstico o p o rtu n o exige que a possibilidade da doença seja considerada nos g ru p o s sob risco: gestantes; idosos; neonatos; indivíduos im u n o c o m p ro m e tid o s p o r transplantes de órgãos, câncer, tratam ento com antagonistas do TN F ou com glicocorticoides; e em pacientes com um a variedade de es­ tados m édicos crônicos, com o alcoolism o, diabetes, doenças renal e reum atológica e sobrecarga de ferro. A o corrência de m eningite em idosos (especialm ente com co m p ro m etim en to do parênquim a cerebral ou n a presença de abscessos cerebrais subcorticais) deve d espertar a suspeita de infecção p o r L. monocytogenes. A listeriose ocasionalm ente afeta indivíduos saudáveis, jovens e m ulheres não gestantes. Os pacientes infectados pelo H IV estão sob risco; e n ­ tretanto, a listeriose parece ser prevenida pela profilaxia feita para o utras infecções relacionadas com a A ids com sulfam etoxazol-trim etoprim a (SM X-TM P). O diagnóstico é feito p o r h em ocultura ou p o r cultura do líquido cerebrospinal (LCS) ou am niótico. No LCS corado p o r G ram , a L. monocytogenes po d e ser c o n fu n d id a com “difteroides” ou com pneum ococos ou, p o r ser G ram -variável, com H aemophilus spp. Os testes sorológicos e os ensaios de reação em cadeia da polim erase não são ainda ferram entas diagnósticas clini­ cam ente úteis.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As infecções po r listérias apresentam -se sob a form a de várias sín­ drom es clínicas, entre as quais a m eningite e a septicem ia são as mais com uns. A m onocitose é observada em coelhos infectados, m as não é um a característica da infecção hum ana.

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em adultos idosos em tudo m ais saudáveis. A apresentação pode ser bifásica, com um p ródrom o de febre e cefaleia seguido p o r déficits assim étricos dos nervos cranianos, sinais cerebelares, hem iparesias ou déficits hem issensoriais. Pode ocorrer insuficiência respiratória. O curso subagudo e as frequentem ente m ínim as anorm alidades do LCS podem retardar o diagnóstico, que pode ser sugerido p o r im a­ gens de ressonância m agnética (RM) em que há lesões com intensifi­ cação em anel após a injeção de contraste à base de gadolínio e lesões hiperintensas nas imagens ponderadas p o r difusão. A RM é superior à tom ografia com putadorizada (TC) no diagnóstico dessas infecções.

im ipeném , m eropeném , linezolida, tetraciclina e m acrolídios, em bora tam bém haja relatos de falha clínica ou desenvolvim ento de doença com alguns desses agentes. As cefalosporinas não são eficazes e não devem ser em pregadas. Os neonatos devem receber ampicilina e gentam icina em doses baseadas no peso corporal. A duração do tratam ento depende da síndrom e: 2 sem anas para bacterem ia, 3 sem anas para m eningite, 6-8 sem anas para abscesso cerebral/encefalite e 4-6 sem anas para a endocardite do neonato e do adulto. A doença neonatal de início precoce pode ser mais grave e deve ser tratada p o r > 2 sem anas.

Infecções durante a gestação e em recém-nascidos A listeriose na gravidez é um a infecção grave e im portante. A apre­ sentação habitual é a de um a doença febril inespecífica, aguda ou subaguda, com mialgias, artralgias, dor lom bar e cefaleia. As gestan­ tes com listeriose estão habitualm ente bacterêm icas. A ocorrência desta síndrom e indica a realização de hem oculturas, especialm ente na ausência de outra explicação razoável. O envolvim ento do SNC é raro na ausência de outros fatores de risco. O parto prem aturo é um a com plicação com um , e o diagnóstico pode ser feito apenas no pós-parto. Cerca de 70 a 90% dos fetos de m ães infectadas infectam -se tam bém . O tratam ento das m ães bacterêm icas no pré-parto aum enta as chances de darem à luz um lactente saudável. As m ulheres habi­ tualm ente evoluem bem no pós-parto; as m ortes m aternas são m uito raras, m esm o quando o diagnóstico é feito no final da gestação ou no pós-parto. A letalidade global entre os fetos infectados in utero aproxim a-se dos 50% em algum as séries; entre os neonatos nascidos vivos e tratados com antibióticos, as taxas de letalidade são m uito m ais baixas (cerca de 20%). A granulomatose infantil séptica é um a avassaladora infecção fetal p or listérias, em que há m icroabscessos e granulom as miliares, presentes mais frequentem ente na pele, no fíga­ do e no baço. Infecções neonatais m enos graves adquiridas in utero po dem apresentar-se no nascim ento. A doença neonatal de “início tardio” desenvolve-se cerca de 10 a 30 dias após o parto. As m ães de lactentes com doença de início tardio não estão doentes.

■ COMPLICAÇÕES E PROGNÓSTICO O diagnóstico e tratam ento im ediatos resultam na recuperação com ­ pleta de m uitos indivíduos, m as são com uns as seqüelas neurológicas perm anentes em pacientes com abscessos cerebrais ou rom boencefalites. Já foram descritas infecções focais de órgãos viscerais, do olho, dos espaços pleural, peritonial e pericárdico, bem com o dos ossos e das articulações. De 100 neonatos nascidos vivos estudados em um a série, 60% se recuperaram plenam ente, 24% m orreram e 13% tiveram seqüelas ou outras com plicações a longo prazo.

■ PREVENÇÃO Pessoas saudáveis devem to m ar as precauções de rotina para preve­ n ir doenças veiculadas p o r alim entos: c ozinhar com pletam ente as carnes, lavar os vegetais crus, lim par cuidadosam ente os utensílios e evitar os laticínios não pasteurizados. Além disso, os indivíduos sob risco de listeriose, incluindo as gestantes, devem evitar queijos moles (em bora os queijos duros e o iogurte não tragam problem as) e evi­ tar ou reaquecer com pletam ente as iguarias e alim entos prontos para comer, m esm o que o risco absoluto im posto p o r esses alim entos seja relativam ente baixo.

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TRATAMENTO

Infecções causadas por Listeria monocytogenes

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Doenças Infecciosas 1196

N enhum ensaio clínico com parou agentes antim icrobianos para o tratam ento das infecções por L. monocytogenes. Os dados o b ti­ dos em estudos in vitro e em anim ais, e tam bém os dados clínicos observacionais indicam que a am picilina é o fárm aco de escolha, em bora a penicilina tam bém seja intensam ente ativa. Os adultos devem receber am picilina p or via IV em altas doses (2 g a cada 4 h), e m uitos especialistas recom endam a adição de gentam icina para sinergism o (1,0 a 1,7 m g/kg a cada 8 h); os ensaios clínicos não controlados retrospectivos não são conclusivos, porém um estudo sugere que a gentam icina pode não ser útil. A associação SMX-TMP, dada p or via IV, é a m elhor alternativa para o paciente alérgico a penicilina (15-20 m g/kg/dia de TMP, em doses dividi­ das a cada 6-8 h). As doses recom endadas cobrem as infecções do SNC e a bacterem ia (ver adiante quanto à duração); devem ser reduzidas em pacientes com insuficiência renal. U m pequeno es­ tudo não random izado apoia a com binação de am picilina e SMX-TMP. Relatos de casos docum entam o sucesso com vancom icina,

C e n t e r s f o r D is e a se C o n t r o l a n d P r e v e n t io n : F o o d N e t— F o o d b o r n e D is e a s e s A c tiv e S u r v e il la n c e N e t w o r k . A c c e s s e d a t www.cdc.gov/foodnet/ F r e i t a g N E e t al: Listeria m onocytogenes — f r o m s a p r o p h y t e to i n t r a c e l l u l a r p a t h o g e n . N a t R e v M ic r o b io l

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M it ja

CA P ÍT U LO 1 4 0 ^ Tétano

■ p F C ...

C. Louise Thwaites Lam Minh Yen O tétano é um a doença aguda, m anifestada p o r espasm o da m uscula­ tura esquelética e distúrbio do sistem a nervoso autônom o. É causado p or um a poderosa neurotoxina produzida pela bactéria Clostridium tetani e é totalm ente prevenível p o r vacinação. O C. tetani é enco n ­ trado no m undo inteiro, e o tétano ocorre com um ente onde a taxa de vacinação é baixa. Nos países desenvolvidos, a doença é observada em certas ocasiões em indivíduos que não estão totalm ente vacina­ dos. Em qualquer contexto, o tétano estabelecido é um a doença gra­ ve, com elevada taxa de m ortalidade.

■ DEFINIÇÃO O tétano é diagnosticado em bases clínicas (algum as vezes, com confirm ação laboratorial da presença de C. tetani; ver “Diagnóstico”, adiante), e as definições de casos são frequentem ente em pregadas para facilitar as avaliações clínicas e epidemiológicas. Os Centers for Dise­ ase Control and Prevention (CDC) definem o tétano com o “o início agudo de hipertonia ou com o contrações m usculares dolorosas (ha­ bitualm ente nos m úsculos da m andíbula e do pescoço) e espasm os musculares generalizados, sem outra causa clínica aparente.” O tétano neonatal é definido pela Organização M undial da Saúde (OMS) como “um a doença que ocorre em um a criança com capacidade norm al de sugar e chorar nos prim eiros 2 dias de vida, mas que perde essa capaci­ dade entre 3 e 28 dias de idade e torna-se rígida e apresenta espasmos.” Tendo em vista a m anifestação singular do tétano neonatal, a história geralmente possibilita um a classificação acurada da doença com alto grau de probabilidade. O tétano m aterno é definido pela OMS como o tétano que ocorre durante a gravidez ou dentro de 6 sem anas após a sua conclusão seja por nascim ento, aborto espontâneo ou aborto.

■ ETIOLOGIA O C. tetani é um bastonete G ram -positivo, fo rm ad o r de esporos e anaeróbio, cujos esporos são altam ente resistentes e podem sobrevi­ ver facilm ente no am biente em todo o m undo. Os esporos resistem à fervura e a m uitos desinfetantes. Além disso, os esporos do C. tetani e bacilos sobrevivem nos sistemas intestinais de m uitos anim ais, e a eli­ m inação fecal é com um . Os esporos ou as bactérias penetram no cor­ po através de abrasão, feridas ou (no caso de recém -nascidos) coto umbilical. Um a vez encontrado um am biente anaeróbio apropriado, os m icrorganism os crescem, m ultiplicam -se e liberam a toxina tetânica, um a exotoxina que entra no sistem a nervoso e provoca doença. C oncentrações m uito baixas dessa toxina altam ente potente podem resultar em tétano (dose letal hum ana m ínim a: 2,5 ng/kg). Em cerca de 20% dos casos de tétano, não se encontra nenhum a ferida para a entrada do m icrorganism o. As abrasões superficiais dos m em bros constituem o local m ais com um de infecção nos adultos. As infecções m ais p rofundas (p. ex., atribuídas à fratura exposta, aborto ou injeções de drogas) estão associadas à doença m ais grave e prognóstico mais som brio. Nos recém -nascidos, a infecção do coto um bilical pode resultar de cuidados inadequados do cordão um bili­ cal; em algum as culturas, p or exemplo, o cordão é cortado com ca­ pim , ou aplica-se esterco ao coto. A circuncisão ou a perfuração da orelha tam bém podem resultar em tétano neonatal.

■ EPIDEMI0L0GIA É difícil a obtenção de dados epidem iológicos confiáveis sobre a incidência m undial, e a notificação do tétano é notoriam ente incom pleta. Estudos m ostraram que, em grande parte do m undo, apenas 2 a 10% dos casos de tétano são notificados. m! W

As estim avas do início da década de 1980 sugeriram que o tétano causava m ais de 1 m ilhão de m ortes p or ano. C om um a m aior cober­ tu ra de vacinação no m u n d o inteiro, houve um declínio no núm ero de casos, particularm ente entre crianças e recém -nascidos, que têm sido os principais alvos em program as recentes de vacinação. Em 2006, a estim ativa foi de 290.000 casos fatais de tétano, principalm en­ te no sudeste da Ásia e na África. A eliminação do tétano m aterno e neonatal constitui um a m eta da OMS e de seu Expanded Program m e on Im m unization (EPI). A taxa de m ortalidade m aterna estim ada em 5% na década de 1990 foi atri­ buída ao tétano m aterno. A prevenção do tétano em mulheres grávidas e recém-nascidos é efetuada por vacinação m aterna durante a gestação (ver “Prevenção”, adiante), que constitui um com ponente integral do EPI. Em bora a cobertura de vacinação continue aum entando, o téta­ no m aterno e neonatal continua representando um a im portante carga para a saúde global, causando cerca de 180.000 m ortes por ano. O tétano é um a doença rara nos países desenvolvidos. Em 2007, foram notificados 28 casos ao sistem a de vigilância nacional dos EUA. A m aioria dos casos de tétano ocorre em indivíduos que não estão totalm ente vacinados ou que não foram vacinados. Os indiví­ duos com mais de 60 anos de idade correm m aior risco de tétano, vis­ to que os níveis de anticorpos dim inuem com o passar do tem po. Os usuários de drogas injetáveis - particu larm en te os que injetam h e ­ roína p or via subcutânea (skin-popping) - estão sendo cada vez mais reconhecidos com o grupo de alto risco. E ntre 1995 e 2000, 15 a 18% das infecções p or tétano nos EUA ocorreram em usuários de drogas injetáveis. Em 2004, houve um su rto de tétano no Reino Unido, que anteriorm ente tin h a baixas taxas notificadas entre usuários de d ro ­ gas. Os m otivos para esse surto ainda não estão bem esclarecidos, porém acredita-se que envolvam um a com binação de contam inação da heroína, injeção subcutânea e vacinação incom pleta.

■ PATOGENIA O C. tetani produz duas exotoxinas: a tetanolisina e a tetanospasm ina. A tetanolisina, que está relacionada com as toxinas de clostrídios e estreptolisina, não desem penha nenhum papel na patogenia da doença. A tetanospasm ina, geralm ente designada com o “toxina tetânica”, é a neurotoxina que provoca as manifestações da doença. A toxina é trans­ portada até os núcleos m otores dos nervos cranianos e cornos ventrais da m edula espinal po r transporte intra-axônico. A toxina tetânica é produzida na forma de um a única proteína de 150 kDa, que é clivada, produzindo cadeias pesadas (100 kDa) e leves (50 kDa) ligadas por uma ponte de dissulfeto e forças não covalentes. A extremidade carboxi-term inal da cadeia C liga-se a com ponentes específicos da m em brana nas term inações nervosas a-m o to ras pré-sinápticas; evidências sugerem um a ligação a polisialogangliosídios e a proteínas de m em brana. Essa ligação resulta na internalização da toxina e sua captação nos nervos. (As toxinas botulínicas entram no sistema nervoso por um m étodo si­ milar, porém perm anecem , em sua m aior parte, na junção neurom uscular e, portanto, produzem diferentes manifestações clínicas.) Uma vez no interior do neurônio, a toxina entra em um a via de transporte retrógrado, po r interm édio da qual é transportada proxim alm ente até o neurônio m otor, p o r m eio de um processo que p a ­ rece ser altam ente específico. Ao c o ntrário de outros com ponentes do conteúdo endossôm ico, que sofrem acidificação após a sua inter7 nalização, a toxina tetânica é tran sp o rta d a em um am biente de pH neutro cuidadosam ente regulado, que im pede um a alteração de con­ form ação induzida p or ácido, que resultaria na expulsão das cadeias leves no citosol circundante. O estágio seguinte no transporte da toxina não está tão bem es­ clarecido, porém envolve o escape da toxina tetânica dos processos de degradação norm ais dos lisossom os e a sua translocação através da sinapse para as term inações interneuronais inibitórias pré-sinápticas GABA-érgicas. Neste local, a cadeia leve, que é um a endopeptidase de­ pendente de zinco, cliva o monofosfato associado à vesícula (VAMP2, tam bém conhecido como sinaptobrevina). Essa molécula é necessária para a ligação pré-sináptica e liberação do neurotransm issor; dessa m a­ neira, a toxina tetânica impede a liberação do transm issor e bloqueia

Y efetivamente a descarga interneuronal inibitória. O resultado consiste em um a atividade desregulada do sistema nervoso motor. A ativida­ de semelhante no sistema autônom o é responsável pelas manifestações características de espasmo da m usculatura esquelética e distúrbio do sistema autônomo. Os níveis circulantes aum entados de catecolaminas no tétano grave estão associados a complicações cardiovasculares. Pouco se sabe acerca dos processos de recuperação do tétano. A recuperação pode levar várias sem anas. O brotam ento de nervos p e ­ riféricos está envolvido na recuperação do botulism o, e pode ocorrer um brotam ento sem elhante do sistem a nervoso central no tétano. O utras evidências sugerem a degradação da toxina com o m ecanism o de recuperação.

Tétano As m anifestações clínicas do tétano só ocorrem quando a toxina tetânica alcança os nervos inibitórios pré-sinápticos. Q uando esses efeitos se tornam aparentes» pouco pode ser feito para m odificar a evolução da doença. As estratégias de manejo visam sustentar as funções vitais até o desaparecim ento dos efeitos da toxina. Recen­ temente, houve interesse por m étodos intratecais de adm inistração de antitoxina para neutralizar a toxina dentro do sistema nervoso central e lim itar a progressão da doença (ver “Tratam ento”, adiante).

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS O tétano produz um am plo espectro de m anifestações clínicas, que podem ser am plam ente divididas em generalizadas (incluindo n eo ­ natais) e locais. Na form a habitualm ente leve do tétano local, apenas áreas isoladas do corpo são acom etidas, e apenas pequenas áreas de

N a avaliação do prognóstico, a velocidade de desenvolvim ento do tétano é im portante. O p eríodo de incubação (intervalo entre a ferida e o aparecim ento do prim eiro sintom a) e o período de início (intervalo entre o prim eiro sintom a e o prim eiro espasm o generaliza­ do) são de im portância particular; os intervalos m ais curtos estão as­ sociados a um prognóstico m ais som brio. No tétano neonatal, qu an ­ to m ais novo o lactente no m om ento em que aparecem os sintom as, m ais grave o prognóstico. Os sintom as iniciais m ais com uns consistem em trism o (m andí­ bula travada), d or e rigidez m usculares, d o r nas costas e dificuldade na deglutição. Nos recém -nascidos, a apresentação habitual consiste na dificuldade de alim entação. C om a evolução da doença, surgem espasm os m usculares. O espasm o m uscular generalizado pode ser m uito doloroso. Em geral, os m úsculos laríngeos são acom etidos inicialm ente ou até m esm o de m o d o isolado. T rata-se de um even­ to potencialm ente fatal, visto que pode ocorrer obstrução com pleta das vias respiratórias. O espasm o dos m úsculos respiratórios resulta em falência respiratória. Sem suporte ventilatório, a insuficiência res­ piratória constitui a causa m ais com um de m orte no tétano. Foram relatados espasm os fortes o suficiente para p ro d u z ir avulsões dos tendões e fraturas por esm agam ento, porém esse evento é raro. O distúrbio autônom o é m áxim o durante a segunda sem ana de tétano grave, e a m orte em conseqüência de eventos cardiovasculares passa a constituir um im portante risco. A pressão arterial está habitual­ m ente lábil, com rápidas flutuações de alta para baixa, acom panhadas de taquicardia. Além disso, podem ocorrer episódios de bradicardia e bloqueio atrioventricular. O com prom etim ento autônom o manifesta-se por estase gastrintestinal, sudorese, aum ento das secreções traqueais e insuficiência renal aguda (frequentem ente de alto débito).

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico do tétano é clínico, e a cu ltu ra do C. tetani a p a rtir

Doenças Infecciosas Figura 140.1 (sinaptobrevina).

1198

Progressão clínica e patológica do tétano. PA, pressão arterial; GABA, ácido 7 -aminobutírico; GI, gastrintestinal; VAMP, monofosfato associado a vesícula

TRATAMENTO

Tétano

■ PROGNÓSTICO O rápido desenvolvim ento do tétano está associado à doença m ais grave e prognóstico m ais reservado; é im portante registrar o m o ­ m ento de início e a duração do período de incubação. M odelos mais sofisticados baseados em dados obtidos de adultos revelaram outros preditores im portantes do prognóstico (Q u ad ro 140.1). Poucos es­ tudos consideraram form alm ente as conseqüências de longo prazo do tétano. E ntretanto, aceita-se de m odo geral, que a recuperação é com pleta, a não ser que os períodos de hipoventilação tenham sido prolongados ou que outras com plicações tenham ocorrido. Estudos realizados em crianças e recém -nascidos sugeriram que os recém -nascidos que sofreram períodos prolongados de hipoxia podem cor­ rer risco aum entado de incapacidades de aprendizagem , problem as de com portam ento e paralisia cerebral.

■ PREVENÇÃO A prevenção do tétano é o btida p o r m eio de tratam en to adequado das feridas e im unização (Cap. 122). N os recém -nascidos, o uso de práticas lim pas e seguras de p arto e cuidados do cordão um bilical, bem com o a vacinação m aterna é essencial. O toxoide tetânico (TT) para vacinação está disponível em várias preparações: T T em dose única, T T com doses altas ou baixas de toxoide diftérico ou TT com toxoide diftérico em com binação com vacina contra coqueluche de células integrais/acelular, Haemophilus influenzae tipo b, hepatite B ou poliomielite. As diretrizes da OMS para a vacinação contra tétano consistem em um a série p rim ária de três doses na lactância, doses de reforço aos 4 a 7 e l 2 a l 5 anos de idade e um reforço na idade adulta. Nos EUA, os CD C sugerem um a dose adicional com 14 a 16 m eses de idade e reforços a cada 10 anos. Os esquem as de “recuperação” re­ com endam um a série p rim ária de três doses para adolescentes não vacinados, seguida de duas doses adicionais. Para os indivíduos que receberam um a série prim ária com pleta na infância, porém sem n e­ nh u m reforço, são recom endadas duas doses com intervalo de pelo m enos 4 sem anas. As recom endações padrões da OMS para a prevenção do tétano m aterno e neonatal exigem a adm inistração de duas doses de TT com intervalo de pelo m enos 4 sem anas p ara a m ulher grávida previa­ m ente não vacinada. Todavia, em áreas de alto risco, um a abordagem

CAPÍTULO 140

Q uando possível, a ferida de entrada deve ser identificada, com lim peza e desbridam ento do m aterial necrótico para rem over fo­ cos anaeróbios da infecção e im pedir a produção adicional de to ­ xina. O m etronidazol (400 m g p or via retal ou 500 m g IV, a cada 6 horas, durante 7 dias) é o antibiótico preferido. U m a alternativa é a penicilina (100.000 a 200.000 U l/kg ao dia), em bora esse fárm a­ co possa, teoricam ente, exacerbar os espasmos. A im possibilidade de rem over focos de infecção vigente pode resultar em tétano re­ corrente ou prolongado. A antitoxina deve ser adm inistrada precocem ente, na ten ta ti­ va de desativar qualquer toxina tetânica circulante e im pedir a sua captação no sistem a nervoso. D ispõe-se de duas preparações: a im unoglobulina antitetânica (TIG) hum ana e a antitoxina equina. A TIG constitui a preparação de escolha, visto que tem m enos tendência a estar associada a reações anafilactoides. O tratam ento convencional consiste em 3.000 a 6.000 UI de TIG ou 10.000 a 20.000 U de antitoxina equina em dose única IM. E ntretanto, há evidências de que a adm inistração intratecal de TIG inibe a p ro ­ gressão da doença e leva a um prognóstico m ais satisfatório. Os resultados de um ensaio clínico controlado random izado foram confirm ados p o r um a m etanálise de ensaios clínicos envolvendo tanto adultos quanto recém -nascidos, com doses de TIG de 50 a 1.500 UI adm inistradas p or via intratecal. Os espasm os são controlados com sedação intensa utilizando benzodiazepínicos. A clorprom azina ou o fenobarbital são c o ­ m um ente usados no m undo inteiro, e o sulfato de m agnésio IV tem sido adm inistrado com o relaxante m uscular. U m problem a significativo com todos esses tratam entos é o fato de que as d o ­ ses necessárias para controlar os espasm os tam bém causam d e ­ pressão respiratória; por conseguinte, em situações com recursos lim itados, sem ventiladores m ecânicos, o controle dos espasm os com m anutenção de um a ventilação adequada é problem ático, e a insuficiência respiratória constitui um a causa com um de m orte. Em locais onde se dispõe de equipam ento de ventilação, os espas­ m os intensos são mais bem controlados com um a com binação de sedativos ou m agnésio e agentes bloqueadores neurom usculares não despolarizantes de ação curta e inertes quanto a efeitos car­ diovasculares, que possibilitam um a titulação da intensidade dos espasmos. As infusões de propofol tam bém têm sido usadas com sucesso para controlar os espasm os e fornecer sedação. É im portante estabelecer um a via respiratória segura no iní­ cio do tétano grave. Em condições ideais, os pacientes devem ser m antidos em um am biente calm o e tranqüilo, visto que a luz e os ruídos podem desencadear os espasm os. O corre aum ento das se­ creções traqueais no tétano, e a disfagia causada pelo com prom e­ tim ento faríngeo, com binada com a hiperatividade dos m úsculos laríngeos, dificulta a intubação endotraqueal. Por conseguinte, a traqueostom ia constitui o m étodo habitual de assegurar as vias respiratórias no tétano grave. E m uito difícil tratar a instabilidade cardiovascular no tétano grave. Podem ocorrer rápidas flutuações na pressão arterial e na frequência cardíaca. A estabilidade cardiovascular m elhora m e­ diante sedação crescente com sulfato de m agnésio IV (concen­ tração plasm ática de 2 a 4 m m ol/L), m orfina ou outros sedativos. Além disso, podem ser necessários fárm acos que atuam especifi­ cam ente sobre o sistem a cardiovascular (p. ex., esm olol, antago­ nistas do cálcio e agentes inotrópicos). Os fárm acos de ação curta que possibilitam um a rápida titulação são preferidos; deve-se ter cuidado p a rticu la r quando se a d m in istram (3-antagonistas de ação m ais longa, visto que o seu uso tem sido associado a parada cardíaca hipotensiva. As complicações decorrentes do tratam ento são com uns e in ­ cluem trom boflebite associada à injeção de diazepam , pneum onia associada ao ventilador, infecções de linha central e septicem ia. Em alguns centros, a profilaxia contra a trom bose venosa p ro fu n ­ da e a trom boem bolia é rotineira.

A recuperação do tétano pode levar 4 a 6 sem anas. Os pacien­ tes precisam receber um ciclo prim ário com pleto de vacinação, visto que a toxina tetânica é pouco im unogênica, e a resposta im u­ ne após a infecção natural é inadequada.

—|

QUADRO 140.1 Fatores associados a um prognóstico reservado no tétano I Tétano adulto Idade > 70 anos

Tétano neonatal Idade mais jovem, nascimento prematuro

Período de incubação < 7 dias

Período de incubação < 6 dias

Curto período de tempo entre o primeiro sintoma e a internação

Demora na internação

Puerperal, IV, pós-operatório, local de entrada de queimadura

Capim usado para cortar o cordão umbilical

Período de início3< 48 h Frequência cardíaca > 140 bpmfi Pressão arterial sistólica acima de 140 mmHg6 Doença grave ou espasmos" Temperatura > 38, Tempo decorrido entre o primeiro sintoma e o primeiro espasmo generalizado. 'Ma internação.

1199

mais intensiva foi bem -sucedida, em que todas as m ulheres de idade reprodutiva recebem um a série prim ária, juntam ente com educação sobre práticas seguras de parto e pós-natal. Os indivíduos que sofrem feridas sujeitas a tétan o devem ser im unizados se o seu estado de vacinação for incom pleto ou desco­ nhecido, ou se o últim o reforço foi adm inistrado há mais de 10 anos. Os pacientes que têm feridas não classificadas com o lim pas ou m ín i­ m as tam bém devem receber im unização passiva com TIG.

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DDE

B e t a l: R a n d o m i s e d c o n t r o l l e d t r i a l o f t e t a n u s t r e a t ­

m e n t w ith a n tite ta n u s im m u n o g lo b u lin b y th e in tr a th e c a l o r i n tr a m u s c u ­

recommenda­ tions. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 5 5 : 1 ,2 0 0 6 A t t y g a l l e D, R o d r i g o N: New trends in the management of tetanus. Expert Rev Anti Infect Ther 2 :7 3 , 2 0 0 4 C a l e o M, S c h i a v o G: Central effects of tetanus and botulinum neurotoxins. Toxicon 5 4 :5 9 3 , 2 0 0 9

A d v is o r y C o m m it t e e o n Im m u n iz a t io n P r a c t ic e s : A C IP

l a r r o u te . B M J 3 2 8 :6 1 5 , 2 0 0 4 R o p e r M H e t al: M a t e r n a l a n d n e o n a t a l t e t a n u s . L a n c e t 2 7 0 : 1 9 0 6 ,2 0 0 7 T h w a it e s

CL e t

a l: M a g n e s i u m s u l p h a t e f o r t r e a t m e n t o f s e v e r e t e t a n u s : A

r a n d o m i s e d c o n tr o l le d tr i a l. L a n c e t 3 6 8 : 1 4 3 6 ,2 0 0 6 W o r l d H e a l t h O r g a n iz a t io n : W H O - r e c o m m e n d e d s ta n d a r d s fo r s u r ­ v e il l a n c e o f s e le c te d v a c c i n e - p r e v e n t a b l e d i s e a s e s . G e n e v a , W H O , V a c c i­ n e s a n d B i o lo g ic a ls 2 0 0 3 W H O /V & B /0 3 .0 1 ( w w w .w ho.int/im m unization_

m onitoring/burden/routine_surveillance/en/)

CAPÍ TULO

141

Botulismo Jerem y Sobel Susan Maslanka

Doenças Infecciosas

A toxina botulínica é a substância mais tóxica conhecida. O botulis­ m o, que é um a doença rara, ocorre naturalm ente na form a de quatro síndrom es: ( 1) doença transm itida p or alim entos, devido à ingestão da toxina no alim ento contam inado; (2) infecção de feridas, devido à colonização da ferida p o r clostrídios toxigênicos, com produção de toxina in situ; (3) botulism o do lactente, devido à colonização do intestino do lactente p o r clostrídios toxigênicos, com produção de toxina in situ; e (4) toxem ia intestinal do adulto, um a form a rara de colonização, com aspectos sem elhantes aos do botulism o do lactente. Além dessas form as naturais reconhecidas, o botulism o tem sido re ­ latado em associação a injeções de toxina botulínica para propósitos cosm éticos ou terapêuticos, bem com o após inalação da toxina b o tu ­ línica aerossolizada. O botulism o é causado pela inibição da liberação de acetilcolina pela toxina na junção neurom uscular, po r m eio de um m ecanism o enzimático. Todas as form as de botulism o m anifestam -se com o síndrom e clínica característica de paralisia sim étrica de n e r­ vos cranianos, seguida de paralisia flácida sim étrica descendente dos m úsculos voluntários, podendo progredir para o com prom etim ento respiratório e a m orte do indivíduo. As bases do tratam ento consis­ tem em terapia intensiva cuidadosa e adm inistração, no m om ento oportuno, de antitoxina, que pode lim itar a extensão da paralisia. O estabelecim ento rápido de um diagnóstico clínico é de sum a im por­ tância p ara a tom ada das decisões relativas ao tratam ento.

■ ETIOLOGIA E PATOGENIA Os clostrídios produtores de toxina botulínica são m icrorganism os G ram -positivos anaeróbios, que form am esporos subterm inais e que são ubíquos no am biente. Os esporos resistentes sobrevivem às co n ­ dições am bientais e ao procedim ento habitual de cozim ento. E ntre­ tanto, a produção de toxina exige a germ inação dos esporos, que só ocorre com um a rara confluência de circunstâncias: um a atm osfera anaeróbia, um pH de > 4,5, baixas concentrações de sal e de açúcar e tem peraturas de 4 a 120°C. Apesar de serem com um ente ingeridos, os esporos não germ inam norm alm ente no intestino. As várias espécies de clostrídios toxigênicos - C. botulinum dos grupos I, II e III; C. argentinense (toxina tipo G); C. baratii (toxina tipo F); e C. butyricum (toxina tipo E) - p o d em ser diferenciadas 1200

com base nas suas características fenotípicas, incluindo p ro p ried a ­ des bioquím icas específicas e aspecto m orfológico em agar gema de ovo. As cepas de d eterm in ad a espécie p o d e m ser distinguidas pela especificidade antigênica da n eurotoxina b otulínica que elas p ro d u ­ zem; certas cepas p odem p ro d u z ir m ais de um sorotipo de toxina. Os sete sorotipos de toxina identificados (A, B, C, D, E, F e G) são antigenicam ente distintos, porém sem elhantes do p o n to de vista estrutural (proteínas de zinco-endopeptidases de cerca de 150 kDa, que consistem em um a cadeia pesada de 100-kDa e um a cadeia leve de 50 kDa). Seja ela ingerida, inalada ou p ro d u zid a no intestino ou em um a ferida, a neurotoxina bo tulínica entra no sistem a vascular e é tran sp o rtad a até as term inações nervosas colinérgicas periféricas, incluindo as junções neurom usculares, as term inações nervosas p a ­ rassim páticas pós-ganglionares e os gânglios periféricos. O sistem a nervoso central provavelm ente não é acom etido. As etapas na ativi­ dade da neurotoxina incluem : ( 1) ligação da cadeia pesada às te r­ m inações nervosas, (2) internalização em vesículas endocíticas, (3) translocação para o citosol, e (4) clivagem de cadeia leve específica do sorotipo de u m a das várias p roteínas envolvidas n a liberação do n eurotransm issor acetilcolina. A inibição da liberação de acetilcoli­ na p or qualquer um dos sete sorotipos de toxina resulta em paralisia flácida característica. A recuperação ocorre após o b rotam ento de novas term inações nervosas. Os sorotipos de toxina A, B, E e (raram ente) F causam doença hum ana. A toxina tipo A é a que produz a síndrom e de m aior gravi­ dade, em que a m aior proporção de pacientes exige ventilação m ecâ­ nica. A toxina tipo B parece causar doença m ais leve que a do tipo A. H á mais de 50 anos, foram relatados dois casos de doença hum ana devido à toxina tipo C e u m su rto causado pela tpxina tipo D. As razões para a raridade de casos provocados pelos tipos C e D não são conhecidas; todos os quatro sorotipos que afetam os seres hum anos produzem botulism o em m odelos experim entais. A toxina tipo E, que mais frequentem ente está associada a alim entos de origem aquá­ tica, produz um a síndrom e de gravidade variável. Os raros casos de doença produzida pela toxina tipo F caracterizam -se por um a rápida evolução para quadriplegia e insuficiência respiratória, m as tam bém p or um a recuperação relativam ente rápida.

■ EPIDEMIOLOGIA Não foi descrita a transm issão interpessoal do botulism o. w O botulismo transm itido por alim entos é causado pelo Ip-jM consum o de alim entos contam inados com toxina botulínica. Os casos de botulism o são, em sua m aioria, esporádicos, os surtos são pequenos, envolvendo dois ou três casos. A am pla va­ riação nas taxas relatadas de botulism o p o r região e continente p ro ­ vavelm ente reflete diferenças tanto na verdadeira incidência quanto na capacidade de estabelecer o seu diagnóstico e notificação. A taxa

Botulismo como arma potencial de bioterrorismo A toxina botulínica foi “transform ada em arm a” p o r governos e o r­ ganizações terroristas. Para um ataque, seria possível em pregar a aerossolização da toxina ou a contam inação de alim entos ou bebidas, variando, quanto a seu objetivo, desde um a adulteração em pequena escala até a contam inação de um alim ento am plam ente distribuído. A princípio, poderia ser difícil diferenciar um surto de ocorrência natural de um ataque intencional. Um evento não natural poderia ser sugerido por relações incom uns entre pacientes e veículos de ex­ posição atípicos e tipos de toxina. As características epidem iológicas associadas à dissem inação p o r aerossol pode incluir o fato de as ví­

tim as estarem em u m local com um (p. ex., prédio ou área pública) ou serem expostas a um sistem a de ventilação com um , juntamente com falta de exposição com um a alim entos. As características epi­ dem iológicas incom uns de um surto de botulism o transm itido por alim entos poderiam incluir um alim ento industrializado improvável. E ntretanto, um surto de botulism o não intencional transm itido Por alim entos tam bém pode exibir características incom uns, enquanto um evento intencional pode apresentar características convencionais.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A síndrom e clínica característica do botulism o consiste em paralisia sim étrica de nervos cranianos, seguida de paralisia flácida descen­ dente sim étrica, que pode evoluir para a parada respiratória e m orte do paciente. No botulism o transm itido p o r alimentos, o período de incubação desde a ingestão do alim ento contendo toxina botulínica até o início dos sintom as é h abitualm ente de 18 a 36 h; todavia, d e ­ pen d en d o da dose de toxina, pode variar de poucas horas a vários dias. A extensão da paralisia (desde alguns nervos cranianos apenas até quadriplegia) tam bém depende da dose de toxina. A doença va­ ria desde u m a condição leve, para a qual o indivíduo não p ro cu ra assistência m édica, até um a doença grave que po d e levar à m orte em 24 h. No botulism o d eferid a s em usuários de drogas injetáveis, é difícil estabelecer o perío d o de incubação, visto que a m aioria dos pacientes injeta drogas várias vezes p o r dia. A síndrom e clínica é indistinguível daquela associada ao b otulism o transm itido p o r ali­ m entos, exceto que, não há sintom as gastrintestinais. C om frequên­ cia, o abscesso é um a lesão m enor, um fu rúnculo ou tem aspecto de celulite. A apresentação clínica do botulism o infantil assem elha-se a form as de botulism o do adulto, incluindo incapacidade de sugar e deglutir, enfraquecim ento da voz, ptose e pescoço caído, algum as vezes com evolução p ara a flacidez generalizada e o com prom eti­ m ento respiratório. O acom etim ento de nervos cranianos, que quase sem pre m arca o início dos sintom as do botulism o, pro d u z habitualm ente diplopia, disartria, disfonia e/o u disfagia. As paralisias de nervos cranianos constituem as m anifestações de apresentação, que levam o paciente a procurar assistência m édica; a sua ausência ou início após o apare­ cim ento de outros sintom as neurológicos to rn am o botulism o alta­ m ente improvável. A fraqueza progride, m uitas vezes rapidam ente, da cabeça para o pescoço, braços, tórax e pernas; em certas ocasiões, a fraqueza é assim étrica. A paralisia de nervos cranianos é seguida de paralisia flácida, totalm ente sim étrica e descendente dos m úscu­ los voluntários. Foi relatada a ocorrência de anestesias, que podem representar a com pressão se c u n d ária de nervos p o r im obilidade devido à paralisia. A paralisia do diafragm a e dos m úsculos respi­ ratórios acessórios pode resultar em com prom etim ento ou parada respiratória e m orte. O colapso da faringe em decorrência da paralisia de nervos cranianos pode com prom eter as vias respiratórias, exigindo intubação na ausência de com prom etim ento dos m úsculos respiratórios. Os sintom as autônom os p odem incluir anidrose, com eritem a p ronunciado da m ucosa e d o r sim ulando a faringite, bem com o hipotensão postural. N o botulism o transm itido p or alim entos, a náusea, os vôm itos e a dor abdom inal p odem preceder o início da paralisia ou ocorrer depois. A constipação devida ao íleo paralítico é quase universal, e a retenção u rin ária tam bém é com um . A paralisia dos m úsculos extraoculares m anifesta-se na form a de visão em baça­ da ou diplopia e incapacidade de acom odação para a visão turva. A ptose e a paralisia facial são freqüentes; os reflexos pupilares podem estar deprim idos, e são observadas pupilas fixas ou dilatadas em 50% dos pacientes. É com um a ocorrência de tontura, boca seca e, ocasio­ nalm ente, garganta m uito seca. Os sinais vitais estão habitualm ente norm ais; todavia, em alguns casos, ocorre hipotensão. O paciente é habitualm ente afebril. O reflexo da ânsia pode estar suprim ido, e os reflexos tendíneos profundos podem estar norm ais ou podem desa­ parecer progressivam ente. Os pacientes habitualm ente não exibem n e n h u m déficit senso­ rial ou cognitivo. Em geral, apresentam -se alerta e orientados, m as p o d em estar sonolentos, agitados e ansiosos. Até m esm o quando intubados, p o d em re sp o n d er a p erg u n ta s m ovendo os dedos das

CAPÍTULO 141

m ais alta de incidência, no m u n d o inteiro, é relatada na R epública da Geórgia e A rm ênia na região do sul do Cáucaso, onde a doença está associada a práticas perigosas de preparo caseiro de conservas. Nos EUA, durante 1990 a 2000, o núm ero m ediano de casos transm itidos p o r alim entos p o r ano foi de 23 (faixa de 17 a 43). A taxa de incidên­ cia foi m aior e o núm ero de casos tam bém m aior no Alasca, sendo am bos atribuídos a pratos tradicionais contam inados dos nativos do Alasca. Fora do Alasca, o alim ento foi considerado responsável em 75 de 101 casos de intoxicação botulínica. D os 68 casos provocados p o r alim entos caseiros, 47 (69%) envolveram o p reparo de conservas caseiras de alim entos. D os 7 casos provocados p o r alim entos não caseiros, cinco (que acom eteram 10 pessoas) foram causados p o r alim entos com erciais, e dois (que acom eteram 25 pessoas), p o r ali­ m entos preparados em restaurantes. Surtos graves atribuídos a ali­ m entos industrializados ocorreram nesses últim os anos. Em 2006, pacientes nos estados da G eórgia e Flórida, nos EUA, bem com o na província de O ntário, no C anadá, desenvolveram b otulism o grave após o consum o de suco de cenoura industrializado, c ontam inado com alto nível de toxina tipo A. Foram observados níveis m uito a l­ tos de toxina em algum as am ostras de soro desses pacientes, com persistência da toxem ia p o r 25 dias após o início da doença em um dos pacientes. O correram surtos causados p o r pim entas com erciais contam inadas em 2001 (15 casos no Texas) e 2007 (8 casos em Ohio, em Indiana e no Texas). O botulism o deferidas é causado pela contam inação de feridas com esporos do C. botulinum, germ inação subsequente dos esporos e produção de toxina no m eio anaeróbio de um abscesso. D esde o início da década de 1990, os casos notificados nos EUA ocorreram quase exclusivam ente em usuários de drogas intravenosas. O pacien­ te típico é um residente da parte ocidental dos EUA, de 30 a 50 anos de idade, com longa história de injeção de heroína do tipo alcatrão negro. O botulismo infantil resulta da absorção de toxina produzida in situ p o r clostrídios toxigênicos que colonizam o intestino de crianças com < 1 ano de idade. A credita-se que a colonização se deva ao fato de a flora intestinal norm al ainda não estar totalm ente estabelecida; essa teoria é corroborada p o r estudos realizados em anim ais. O b o ­ tulism o infantil constitui a form a m ais com um da doença nos EUA, com cerca de 80 a 100 casos notificados anualm ente. Os “pontos quentes” geográficos estão localizados em áreas ao redor da Pensilvânia e Califórnia. O botulismo com toxemia intestinal do adulto resulta da absor­ ção de toxina produzida in situ após a ocorrência rara de colonização intestinal com clostrídios toxigênicos. Em geral, os pacientes apre­ sentam algum a anorm alidade intestinal anatôm ica ou funcional, ou fizeram uso recente de antibióticos que podem proteger as espécies de Clostridium norm alm ente exigentes de espécies com petitivas da flora intestinal. Apesar do tratam ento com antitoxina, p o d em ser o b ­ servados sintom as prolongados, ou pode ocorrer recidiva devido à produção intralum inal contínua de toxina. O botulismo iatrogênico resulta da injeção de toxina. O correu p a ­ ralisia de gravidade variável após a injeção de produtos de toxina b o ­ tulínica licenciados para o tratam ento de condições que apresentam hipertonicidade de grandes grupos m usculares. A injeção de doses aprovadas de produtos licenciados para fins cosm éticos não foi as­ sociada ao botulism o. O correu tam bém botulism o exigindo suporte ventilatório devido à injeção ilegal de toxina de grau de pesquisa.

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m ãos ou dos pés, a não ser que a paralisia os tenha afetado. Infeliz­ m ente, em alguns casos, a ptose acentuada, a face inexpressiva e a fonação fraca dos pacientes com b otulism o têm sido interpretadas com o sinais de alteração do estado m ental p o r intoxicação alco ó ­ lica, overdose de drogas, encefalite ou m eningite; nessas c irc u n s­ tâncias, as conseqüências p odem incluir estabelecim ento tardio do diagnóstico, paralisia prolongada e com plicações. D evido à p a rali­ sia da m usculatura esquelética, os pacientes que sofrem insuficiên­ cia respiratória podem parecer calm os e desligados, m esm o quando estão p e rto de um a parada respiratória. No botulism o não tratado, a m o rte deve-se, habitualm ente, à obstrução das vias respiratórias p o r paralisia dos m úsculos da faringe e volum e de ar co rrente in a ­ dequado, devido à paralisia do diafragm a e dos m úsculos respirató­ rios acessórios. A m orte tam bém resulta de infecções hospitalares e de outras seqüelas da paralisia prolongada, hospitalização e suporte com ventilação m ecânica. A ligação da toxina é irreversível, porém as term inações nervosas se regeneram . Nos EUA, 95% dos pacientes recuperam -se p or co m ­ pleto, porém esse processo pode levar m uitos meses e, com frequên­ cia exige um a extensa terapia de reabilitação am bulatorial.

■ DIAGNÓSTICO Diagnóstico diferencial

Doenças Infecciosas 1202

Em um a situação de surto com m últiplos casos, o diagnóstico é fa­ cilm ente sugerido p or ele próprio, isto é, um grupo de dois ou m ais casos com sintom as com patíveis é essencialm ente patognom ônico, visto que as outras doenças que se assem elham ao botulism o não provocam surtos. E ntretanto, nos casos isolados (esporádicos), o diagnóstico é frequentem ente om itido. O diagnóstico diferencial deve incluir a síndrom e de Guillain-Barré (SGB), a miastenia gravis, As síndrom es de acidente vascular encefálico, a síndrom e de Eaton-Lam bert e a paralisia causada p or carrapatos. As causas m enos p ro ­ váveis consistem em intoxicação p or tetrodotoxina, m ariscos ou n u ­ m erosos agentes m ais raros e paralisia associada a antim icrobianos. Uma anam nese com pleta e um exame físico m inucioso podem elim i­ nar efetivam ente a m aioria dos diagnósticos alternativos. A im agem cerebral pode ajudar a excluir síndrom es raras de acidente vascular encefálico não lateralizantes. A SGB, um a p o lin e u ro p atia d esm ielinizante au to im u n e rara, que frequentem ente ocorre após u m a infecção aguda, m anifesta-se, com m ais frequência, com o paralisia ascendente e n u n ca provoca surtos. Casos ocasionais de SGB ocorrem na form a da variante de M iller Fisher, cuja tríad e característica de oftalm oplegia, ataxia e arreflexia é facilm ente c o n fu n d id a com a p aralisia d e scen d en te precoce do botulism o. O s níveis de p ro teín a no líquido cerebrospinal (LCS) estão elevados em to d as as form as de SGB; com o esse aum ento p ode levar vários dias após o início dos sintom as, pode ser necessário repetir um a punção lo m b ar realizada precocem ente com resultado negativo. Por o utro lado, os achados do LCS estão geralm ente n orm ais no botulism o, em b o ra se tenha relatado um a elevação m arginal das concentrações de pro teín a do LCS em alguns pacientes com botulism o de feridas. Em m ãos experientes, a eletrom iografia pode revelar achados com patíveis com a SGB, m as não com o botulism o. O teste com edrofônio (Tensilon) é algum as vezes im portante para diferenciar o botulism o (em geral, resultado negativo; algum as vezes, positivo limítrofe) da miastenia gravis (resultado positivo). Um teste com edrofônio fortem ente positivo, na presença ou ausência de autoanticorpos contra o receptor de acetilcolina, confirm a o diagnós­ tico de miastenia gravis. Na m aioria dos acidentes vasculares encefálicos, o exam e físico revela paralisia assim étrica e sinais de neu rô n io m o to r superior. A im agem do cérebro pode revelar o raro acidente vascular encefálico basilar que provoca paralisia bulbar sim étrica. A síndrom e de Eaton-L am bert m anifesta-se, habitualm ente, com o fraqueza proxim al dos m em bros em um paciente já debilitado p or câncer. A paralisia cau­ sada p or carrapatos é um a condição flácida rara, que se assem elha estreitam ente ao botulism o, m as que é causada p or neurotoxinas de certos carrapatos.

Anamnese e confirmação laboratorial Em um paciente com suspeita de botulism o transm itido por alim en­ tos, deve-se obter um a história alim entar de 3 a 5 dias, com perg u n ­ tas específicas acerca de alim entos preparados em conservas caseiras, alim entos exóticos e incom uns. Um a história de consum o recente de alim entos em conservas caseiras aum enta substancialm ente a p roba­ bilidade de botulism o transm itido p o r alim entos. Devem -se obter ra ­ pidam ente os nom es das pessoas que podem ter consum ido os m es­ m os alim entos se a doença do paciente evoluir para a insuficiência respiratória. No botulism o de feridas, deve-se coletar o m aterial dos abscessos em tubos de cultura anaeróbia para a realização de testes em laboratórios de saúde pública, e am ostras de soro tam bém devem ser coletadas. Os exames de sangue e radiológicos convencionais não são úteis para o diagnóstico do botulism o. O botulism o em um paciente sintom ático pode ser confirm ado no laboratório pela dem onstração da toxina em am ostras clínicas (soro, fezes, enem a de água estéril ou de soro fisiológico, aspirado gástrico, m aterial de ferida) ou em am ostras dos alim entos consu­ m idos. O isolam ento de clostrídios toxigênicos das fezes tam bém fornece um a evidência de botulism o; o m icrorganism o raram ente é isolado das fezes de indivíduos assintom áticos. As culturas de feridas que produzem o m icrorganism o são altam ente sugestivas nos casos sintom áticos. Nos EUA, o teste é realizado apenas em laboratórios de saúde pública, com equipe experiente. O m étodo universalm ente aceito para confirm ação do botulism o é o bioensaio em cam u n d o n ­ gos. A neutralização dos efeitos paralíticos em cam undongos por um a antitoxina específica fornece a prova da presença desse sorotipo de toxina na am ostra clínica. Os resultados do bioensaio em cam un­ dongos pode não estar disponível até 48 h; p or conseguinte, todas as decisões acerca do m anejo clínico, incluindo a adm inistração de a n ­ titoxina botulínica, deve basear-se na apresentação clínica, de m odo que os resultados do bioensaio servem com o confirm ação do diag­ nóstico. A sensibilidade do bioensaio varia inversam ente com o tem ­ po decorrido entre o aparecim ento dos sintom as e a coleta da am os­ tra. Pode-se obter um resultado negativo até m esm o em um paciente com botulism o; entretanto, se a apresentação clínica for questionável, e os resultados do teste forem negativos, podem ser necessários ou­ tros testes para excluir a possibilidade de outras condições. Novos testes para o botulism o estão sendo desenvolvidos, porém ainda são experim entais. No m om ento atual, não existe n en h u m a alternativa ao bioensaio em cam undongos p ara a confirm ação laboratorial do botulism o. N os m úsculos acom etidos, os achados com patíveis com botulism o incluem redução da am plitude dos potenciais m otores e potencialização com estim ulação repetitiva rápida. A prim eira am ostra de soro disponível (p. ex., aquela obtida por ocasião da internação do paciente) deve ser preservada para testes. Os vôm itos ou as secreções da sonda nasogástrica devem ser im edia­ tam ente coletados. Deve-se obter um a am ostra de fezes por m eio de enem a de água estéril se o paciente tiver constipação ou for incapaz de fornecer um a am ostra. Todas as am ostras, incluindo as dos ali­ m entos suspeitos, devem ser m antidas refrigeradas - m as não con­ geladas - enquanto se aguardam as orientações de tran sp o rte dos funcionários de saúde pública. Em geral, a toxina ingerida só pode ser dem onstrada no soro dentro de m ais de 1 sem ana após a exposi­ ção, em bora se tenha docum entado a sua detecção até 25 dias após a ingestão do alim ento. A toxina e os clostrídios toxigênicos podem ser detectados em am ostras de fezes p o steriorm ente na evolução da doença, e a toxina perm anece indefinidam ente estável em m uitos ali­ mentos. O diagnóstico de botulism o com toxem ia intestinal do adul­ to exige a dem onstração de excreção prolongada dos m icrorganism os e da toxina nas fezes.

TRATAMENTO

Botulismo

Os aspectos fundam entais do tratam en to para o botulism o con­ sistem em terapia intensiva m eticulosa e adm inistração im ediata de antitoxina botulínica. Indivíduos de todas as idades (incluindo lactentes) com suspeita de b otulism o devem ser hospitalizados

■ NOTIFICAÇÃO, CONSULTA COM ESPECIALISTA E FORNECIMENTO DE ANTITOXINA Todos os casos de botulism o constituem um a em ergência de saúde pública. O m édico deve notificar todo caso suspeito com o em ergên­ cia à secretaria estadual de saúde, que irá iniciar u m a investigação epidem iológica e irá colocar o m édico em contato com o serviço de

consultoria de botulism o de 24 horas (Em ergency Operations Center: 770-488-7100) do C enters for Disease C ontrol and Prevention (CDC) ou com um serviço local disponível. O consultor do CDC irá ( 1) rever o caso p o r telefone; (2) ajudar a obter confirm ação labora­ torial em laboratórios apropriados para esses testes; e (3) providen­ ciar o transporte de em ergência da antitoxina (apenas para casos em adultos), que, nos EUA, está exclusivam ente disponível nos CDC Além disso, o Infant Botulism T reatm ent and Prevention Program of the Califórnia D epartm ent of Public H ealth (510-231-7600) oferece um a consulta de 24 horas e distribui a antitoxina (BabyBIG® licencia­ da) para tratam ento dos casos de botulism o infantil. Exceto para os casos de lactentes que residem na C alifórnia, os pedidos de exames laboratoriais precisam ainda ser autorizados pela secretaria estadual de saúde onde se encontra o lactente ou pelos CDC.

■ PREVENÇÃO Não se dispõe de nenhum a profilaxia ou vacina licenciada para o b o ­ tulism o. O C D C dispõe de um a vacina experim ental para adm inis­ tração a funcionários de laboratório. Os indivíduos expostos à toxina botulínica devem ser avaliados p o r u m m édico e cuidadosam ente observados quanto ao ap arecim ento de sintom as. Caso apareçam sintom as, o paciente precisa ser im ediatam ente tratado com a ntito­ xina botulínica, conform e já descrito. Se o estoque de antitoxina for lim itado, o tratam ento irá m ais provavelm ente beneficiar pacientes com sintom as progressivos, m as que ainda não evoluíram para a in ­ suficiência respiratória.

BIBLIOGRAFIA Arnon SS et al: Botulism toxin as a biological weapon: Medicai and public health management. JAMA 285:1059, 2001 ------- et al: Human botulism immune globulin for the treatment of infant botulism. N Engl J Med 354:462, 2006 C e n t e r s f o r D is e a s e C o n t r o l a n d P r e v e n t i o n : Botulism in the United States, 1899-1996: Handbook for epidemiologists, clinicians and laboratory workers. Atlanta, C D C , 1998 C h e r i n g t o n M: Electrophysiologic methods as an aid in diagnosis of botu­ lism: A review. Muscle Nerve 5:S28,1982 C h e r t o w D S et al: Botulism in four adults following cosmetic injections with an unlicensed, highly concentrated botulinum preparation. JAMA 296:2476, 2006 G o t t l i e b SL et al: Long-term outcomes of 217 botulism cases in the Republic of Geórgia. Clin Infect Dis 45:174,2007 G u p t a A et al: Adult botulism type F in the United States. Neurology 65:1694, 2005 P a s s a r o DJ et al: Wound botulism associated with black tar heroin among injecting drug users. JAMA 279:859,1998 S i m p s o n LL: Identification of the major steps in botulinum toxin action. Annu Rev Pharmacol Toxicol 44:167,2004 S o b e l J: Diagnosis and treatment of botulism: A century later, clinicai suspicion remains the cornerstone. Clin Infect Dis 48:1674, 2009 Yu PA et al: Botulism, in Bacterial Infections o f H u m a n s , PS Brachman, E Abrutyn (eds). New York, Springer Science, 2009^

CAPÍTULO 141

im ediatam ente em um a unidade de terapia intensiva, com m o ­ nitoração freqüente da capacidade vital e ventilação m ecânica, se necessário. A paralisia pode ter um a duração de várias sem anas ou meses, e são necessários cuidados intensivos m eticulosos d u ­ rante todo esse período de debilitação. A decisão quanto à a d m i­ nistração de antitoxina botulínica - o único tratam ento específi­ co - deve basear-se no diagnóstico clínico, e não pode ser adiada enquanto se aguarda a confirm ação do laboratório. A antitoxina botulínica só neutraliza as m oléculas de toxina que ainda não es­ tão ligadas às term inações nervosas; ela é incapaz de reverter a p a ­ ralisia estabelecida. Por conseguinte, a antitoxina deve ser ad m i­ nistrada precocem ente na evolução da doença, sendo o m om ento ideal dentro de < 24 h após o início dos sintom as. O botulism o do lactente é tratado com antitoxina de origem h um ana licenciada; em bora a taxa de sobrevida no botulism o infantil seja de quase 100%, com ou sem adm inistração de antitoxina, esse tratam ento reduz à m etade o período m ediano de hospitalização (de 6 a 3 se­ m anas). O utras form as de botulism o são tratadas com antitoxina de origem equina. O tratam ento com antitoxinas de origem equi­ na licenciadas, sem processo de desespeciação, usadas há m uito tem po nos EUA, está associado à anafilaxia, outras reações de h i­ persensibilidade e doença do soro. U m a nova antitoxina equina heptavalente com desespeciação substituiu, naquele país, a antito­ xina equina sem desespeciação anteriorm ente usada. N o botulism o de feridas, deve-se proceder à lim peza das fe­ ridas e abscessos suspeitos, com desbridam ento e drenagem im e­ diata. O C. botulinum é sensível às penicilinas e a vários outros agentes antim icrobianos. A eficiência da terapia antim icrobiana não foi estabelecida para o botulism o de feridas, e esse tratam ento deve ser orientado pela avaliação clínica. Em bora não se tenha relatado nenhum caso de transm issão in ­ terpessoal de botulism o, e em bora os níveis de toxina nos líquidos orgânicos (incluindo soro e fezes) não sejam suficientes para causar doença grave, a absorção da toxina botulínica através das superfí­ cies mucosas, dos olhos ou da pele não intacta provoca algumas vezes paralisia local. É preciso seguir as precauções padrão quando os pacientes são avaliados e tratados. Com o m edida de precaução, os indivíduos expostos a líquidos orgânicos ou às fezes com b o tu ­ lismo devem ser alertados sobre os prim eiros sinais de botulism o e instruídos a procurar um a avaliação caso esses sinais sejam obser­ vados. Procedim entos de descontam inação hospitalar universais devem ser usados para lim peza do equipam ento m édico e supri­ m entos que tiveram contato com um paciente com botulismo.

co 3 o

1203

CAPÍ TULO

142

Gangrena Gasosa e Outras Infecções por Clostridium Amy E. Bryant Dennis L. Stevens O gênero Clostridium abrange mais de 60 espécies, que podem ser com ensais da m icroflora intestinal ou que podem causar um a varieda­ de de infecções nos seres hum anos e anim ais p or m eio da produção de um a grande quantidade de exotoxinas proteináceas. O C. tetani e o C. botulinum, p or exemplo, causam doença clínica específica p or m eio de toxinas únicas, porém altam ente potentes. Em co n trap arti­ da, o C. perfringens e o C. septicum provocam infecções necrosantes agressivas, que são atribuíveis a m últiplas toxinas, incluindo pro tea­ ses, fosfolipases e citotoxinas bacterianas.

AGENTE ETI0L0GIC0 As células vegetativas das espécies de Clostridium são pleom órficas e em form a de bastonete e ocorrem isoladam ente ou em cadeias c u r­ tas (Fig. 142.1); as células exibem extrem idades arred o n d ad as ou, algum as vezes, pontudas. E m bora os clostrídios tenham um a colo­ ração G ram -positiva nos estágios iniciais de seu crescim ento, podem tornar-se posteriorm ente G ram -negativos ou variáveis quanto à sua coloração G ram d urante o ciclo de crescim ento ou em am ostras de tecido infectado. As cepas são m óveis e deslocam -se p o r m eio de flagelos peritríquios; o C. septicum desloca-se em m eios sólidos. As espécies imóveis incluem o C. perfringens, o C. ram osum e o C. innocuum . As espécies são, em sua m aioria, anaeróbios obrigatórios, em bora haja um a am pla variação na tolerância dos clostrídios ao oxigênio; algum as espécies (p. ex., C. septicum, C. tertium ) crescem, porém não esporulam no ar. Os clostrídios produzem mais toxinas proteicas do que qualquer outro gênero bacteriano, e foram identificadas m ais de 25 toxinas de clostrídios letais para cam undongos. Essas proteínas consistem em neurotoxinas, enterotoxinas, citotoxinas, colagenases, perm eases, toxinas necrosantes, lipases, lectinases, hem olisinas, proteinases,

hialuronidases, DNases, A D P-ribosiltransferases e neuram inidases. As neurotoxinas botulínicas e tetânicas são as m ais potentes toxinas conhecidas, com doses letais de 0,2 a 10 ng/kg nos seres hum anos. A toxina épsilon, um a proteína de 33-kD a produzida p o r C. perfringens dos tipos B e D, provoca edem a e h em orragia no cérebro, no cora­ ção, na m edula espinal e nos rins de anim ais. Está entre as m ais letais das toxinas de clostrídios e é considerada com o agente potencial de bioterrorism o (Cap. 221). N a atualidade, dispõe-se das seqüências genôm icas de alguns clostrídios patogênicos, o que provavelm ente irá facilitar um a abordagem abrangente para com preender os fatores de virulência envolvidos na patogenia dos clostrídios.

EPIDEMIOLOGIA E TRANSMISSAO

Doenças Infecciosas

As espécies de Clostridium estão dissem inadas na n a tu re ­ za, fo rm ando endosporos que co stu m am ser encontrados no solo, nas fezes, em detrito s e nos sedim entos m arinhos. A ecologia do C. perfringens n o solo é acentuadam ente influenciada pelo grau e duração da atividade pecuária em d ete rm in a d o local e é relevante para a incidência da gangrena gasosa causada p o r c o n ­ tam inação de feridas de g uerra com solo. Por exem plo, a incidência de gangrena gasosa p o r clostrídios é m aio r em regiões agrícolas da E uropa do que no D eserto Saara da África. D e m o d o sem elhante, a incidência do tétan o e a do bo tu lism o tran sm itid o p o r alim entos estão claram ente relacionadas com a p resença de esporos de clos­ trídios no solo, na água e em m uitos alim entos. O s clostrídios são e n co n trad o s em grandes n ú m ero s n a m ic ro b io ta nativa do trato intestinal de seres h u m an o s e anim ais, no trato genital fem inino e na m ucosa oral. C onvém assinalar que n em todos os clostrídios com ensais são toxigênicos. As infecções causadas p o r clostrídios continuam sendo um gra­ ve problem a de saúde pública no m u n d o inteiro. Nos países em de­ senvolvim ento, a intoxicação alim entar, a enterocolite necrosante e a gangrena gasosa são com uns, visto que um a grande porção da p o p u ­ lação é pobre e tem pouco ou n en h u m acesso im ediato à assistência m édica. Essas infecções tam bém continuam prevalentes nos países desenvolvidos. A gangrena gasosa ocorre com um ente após feridas p o r faca ou arm a de fogo ou acidentes p o r veículos, ou desenvolve-se com o com plicação de cirurgia ou de carcinom a gastrintestinal. As infecções graves p o r clostrídios em ergiram com o am eaça a saú­ de nos usuários de drogas injetáveis e m ulheres parturientes ou que fazem aborto. H istoricam ente, a gangrena gasosa p o r clostrídios foi o flagelo dos cam pos de batalha. A situação política global prevê outro cenário possível, envolvendo vítim as em m assa da guerra ou do terrorism o, com lesões extensas propícias à gangrena gasosa. Por conseguinte, existe um a contínua necessidade de desenvolver novas estratégias para prevenir ou atenuar o curso das infecções p or clos­ trídios tanto em civis quanto em m ilitares. A vacinação contra exoto­ xinas im portantes na patogenia seria de grande benefício nos países em desenvolvim ento e tam bém poderia ser usada com segurança em populações de risco, com o os idosos, os pacientes com diabetes que podem necessitar de cirurgia dos m em bros inferiores devido a tra u ­ m atism o ou circulação deficiente e pacientes subm etidos à cirurgia intestinal. Além disso, um a globulina h iperim une seria um a valiosa ferram enta para profilaxia em vítim as de lesão traum ática aguda ou para atenuar a dissem inação da infecção em pacientes com gangrena gasosa estabelecida.

SÍNDROMES CLINICAS

Figura 142.1

1204

Micrografia eletrônica de varredura do C. perfringens.

As infecções p o r clostrídios p o ten c ialm e n te fatais incluem desde intoxicações (p. ex., intoxicação alim entar, tétano) até enterite necrosante/enterocolite, bacterem ia, m ionecrose e sín d ro m e do cho­ que tóxico (SCT). O té ta n o e o b o tu lism o são d isc u tid o s n o s Caps. 140 e 141, resp ectiv am en te. A colite p o r C. difficile é d e sc rita no Cap. 129.

■ CONTAMINAÇÃO DE FERIDAS POR CLOSTRÍDIOS E ntre as feridas traum áticas abertas, 30 a 80% são c ontam inadas p o r espécies de clostrídios. N a ausência de tecido desvitalizado, a presença de clostrídios não leva necessariam ente à infecção. Nas le­ sões traum áticas, os clostrídios são isolados com igual frequência de feridas supurativas e feridas com boa cicatrização. Por con seg u in ­ te, o diagnóstico e o tratam en to da infecção p o r clostrídios devem basear-se nos sinais e sintom as clínicos, e não apenas nos achados bacteriológicos.

pírico razoável consiste em am picilina ou am picilina/sulbactam em com binação com clindam icina ou m etronidazol (Q u a d ro 142.1). Pode ser necessária um a cobertura m ais am pla contra m icrorganis­ m os Gram -negativos caso o paciente tenha sido recentem ente h ospi­ talizado ou tratado com antibióticos. Pode-se efetuar essa cobertu­ ra pela substituição da am picilina p or ticarcilina/ácido clavulânico, piperacilina/sulbactam ou um antibiótico penem ou pela adição de um a fluoroquinolona ou u m am inoglicosídio ao esquema.

■ INFECÇÕES ENTÉRICAS POR CLOSTRÍDIOS ■ INFECÇÕES POLIMICROBIANAS ENVOLVENDO CLOSTRÍDIOS Espécies de clostrídios podem ser encontradas em infecções polim icrobianas que tam bém envolvem com ponentes m icrobianos da flora nativa. Nessas infecções, os clostrídios frequentem ente aparecem em associação a anaeróbios não form adores de esporos e a m icrorga­ nism os facultativos ou aeróbios. As infecções de cabeça e pescoço, a conjuntivite, o abscesso cerebral, a sinusite, a otite, a pneum onia por aspiração, o abscesso pulm onar, o em piem a pleural, a colecistite, a artrite séptica e as infecções ósseas podem envolver clostrídios. Essas condições estão frequentem ente associadas à inflam ação local grave, m as podem carecer dos sinais sistêm icos característicos de toxicida­ de e rápida progressão observados em outras infecções causadas por clostrídios. Além disso, os clostrídios são isolados de cerca de 66% das infecções in tra-abdom inais em que houve com prom etim ento da integridade da m ucosa do intestino ou do sistem a respiratório. Nesse contexto, o C. ramosum, o C. perfringens e o C. bifermentans constituem as espécies m ais com um ente isoladas. Sua presença nem sem pre resulta em desfecho som brio. Os clostrídios têm sido isolados de infecções supurativas do trato genital fem inino (p. ex., abscesso ovariano ou pélvico) ou de vesícula biliar acom etida p o r doença. Em bora a espécie isolada com m ais frequência seja C. perfringens, a gangrena não é observada; entretanto, a form ação de gás no sistem a biliar pode levar à colecistite enfisem atosa, p articularm ente em p a ­ cientes diabéticos. O C. perfringens em associação a m icróbios aeró­ bios e anaeróbios m istos podem causar fasciite necrosante tipo I ou gangrena de Fournier potencialm ente fatal. O tratam ento da infecção aeróbia/anaeróbia m ista do abdom e, p eríneo ou órgãos ginecológicos deve basear-se na coloração de Gram , cultura e inform ação do antibiogram a. U m tratam en to em ­

QUADRO 142.1

O C. perfringens tipo A constitui um a das causas bacterianas mais com uns de intoxicação alim entar nos EUA e no Canadá. Os alim en­ tos im plicados incluem carne in adequadam ente cozida e produtos contendo carne (p. ex., m olho com caldo de carne), em que esporos residuais germ inam e proliferam du ran te o resfriam ento lento ou o reaquecim ento insuficiente. A doença resulta da ingestão de ali­ m ento contendo pelo m enos cerca de 108 células vegetativas viáveis, que esporulam no am biente alcalino do intestino delgado, pro d u zin ­ do enterotoxina do C. perfringens no processo. A diarréia que surge dentro de 7 a 30 horas após o consum o de alim ento contam inado é, em geral, leve e autolim itada; entretanto, no indivíduo m uito jo ­ vem, no idoso e no indivíduo im unocom prom etido, os sintom as são mais graves e, em certas ocasiões, fatais. O C. perfringens produtor de enterotoxina tem sido im plicado com o agente etiológico de diarréia persistente em pacientes idosos em clínicas geriátricas e instituições de cuidados terciários, e acredita-se que tenha um papel na diarréia associada a antibióticos sem colite pseudom em branosa. As cepas do C. perfringens associadas à intoxicação alim entar possuem o gene (cpe) que codifica a enterotoxina, que atua através da form ação de poros nas m em branas celulares do hospedeiro. As cepas do cpe isoladas de doenças não transm itidas p or alim ento, com o a diarréia associada a antibióticos e a diarréia esporádica, transportam o cpe em um plasm ídio que pode ser transm itido a outras cepas. Fo­ ram descritos vários m étodos para a detecção da enterotoxina do C. perfringens nas fezes, incluindo ensaio para cultura celular (células Vero), ensaio de im unoadsorção ligado a enzim a, aglutinação em lá­ tex de fase invertida e am plificação do cpe p o r reação em cadeia da polim erase (PCR). C ada um desses m étodos tem as suas vantagens e lim itações.

Tratamento das infecções por clostrídios

| Afecção

Tratamento antibiótico

Tratamento adjuvante/nota

Ampicilina (2 g IV a cada 4 h)

Vancomicina (1 g IV a cada 12 h)

mais

Metronidazol (500 mg IV a cada 6 h)

0 tratamento empírico deve ser iniciado. A terapia deve basear-se na coloração de Gram e nos resultados de cultura e antibiograma, quando disponíveis. Acrescentar uma cobertura contra microrganismos Gram-negativos, quando indicado (ver o texto).

Nenhum

infecções anaeróbias polimicrobianas envolvendo clostrídios (p. ex.,da parede abdominal, ginecológicas)

Clindamicina (600 a 900 mg IV a cada 6 a 8 h) mais

mais Ciprofloxacino (400 mg IV a cada 6 a 8 h)

Ciprofloxacino (400 mg IV a cada 6 a 8 h) Sepse por clostrídios

Penicilina, 3 a 4 mü IV a cada 4 a6h

Clindamicina isoladamente

mais

Metronidazol

Clindamicina (600 a 900 mg IV a cada 6 a 8 h)

Gangrena gasosa

Penicilina G (mU IV a cada 4 a 6 h)

ou

A bacteremia transitória sem sinais de toxicidade sistêmica pode ser clinicamente insignificante.

ou Vancomicina como para as infecções anaeróbias polimicrobianas (ver acima)

mais

Cefoxitina (2 g IV a cada 6 h) mais

Clindamicina (600 a 900 mg IV a cada 6 a 8 h)

Clindamicina (600 a 900 mg IV a cada 6 a 8 h)

A exploração cirúrgica emergente e o desbridamento amplo são de suma importância. A terapia com oxigênio hiperbárico pode ser considerada após a cirurgia e após iniciar os antibióticos.

Gangrena Gasosa e Outras Infecções por Clostridium

Alergia à penicilina

Contaminação de ferida

1205 1

Doenças Infecciosas

A enterite necrótica (gangrena gasosa do intestino) é um a doença clínica fulm inante, caracterizada p o r necrose extensa da m ucosa e parede intestinais. Podem ocorrer casos esporadicam ente em adul­ tos ou com o epidem ia em indivíduos de todas as idades. A enterite necrótica é causada p or cepas de C. perfringens tipo C produtoras de toxina - e toxina (3; a toxina (3 está localizada em um plasm ídio e é principalm ente responsável pela patogenia do processo. Essa infec­ ção que com porta risco de vida provoca necrose isquêm ica do jejuno. Em Papua Nova Guiné, durante a década de 1960, foi constatado ser a enterite necrótica (conhecida, nessa região, com o pigbel) a causa mais com um de m orte em crianças; foi associada a banquetes de p o r­ cos e ocorre tanto esporadicam ente quanto em surtos. A im unização intram uscular contra a toxina resultou em dim inuição da incidência da doença em Papua Nova G uiné. A enterite necrótica tam bém foi reconhecida nos EUA, no Reino Unido, na A lem anha (darm brand), e em outros países desenvolvidos; os adultos d esnutridos ou p o rta ­ dores de diabetes, os que apresentam doença hepática alcoólica ou pacientes com neutropenia são particularm ente acom etidos. A enterocolite necrosante, um a doença que se assem elha à e n ­ terite necrótica, m as que está associada ao C. perfringens tipo A, foi en co n trad a na A m érica do N orte em adultos previam ente sadios. T rata-se tam bém de um a doença gastrintestinal grave de lactentes (prem aturos) de baixo peso ao nascer, h o spitalizados em u n id a ­ des de terapia intensiva neonatais. A etiologia e a patogenia dessa doença perm aneceram enigm áticas p o r m ais de quatro décadas. As sem elhanças patológicas entre a enterocolite necrosante e a e n te ri­ te necrótica incluem o p adrão de necrose do intestino delgado, que acom ete a subm ucosa, a m ucosa e a m uscular; a presença de gás dis­ secando os planos teciduais; e o grau de inflam ação. A enterite n e ­ crótica acom ete m ais com um ente o jejuno, enquanto a enterocolite necrosante acom ete o íleo e, com frequência, a papila ileal. A m bas as doenças po d em m anifestar-se na form a de cistos gasosos intestinais, em bora essa característica seja m ais na enterocolite necrosante. As fontes do gás, que contêm hidrogênio, m etano e dióxido de carbono, provavelm ente derivam das atividades ferm entativas das bactérias intestinais, incluindo os clostrídios. O s dados epidem iológicos sus­ ten tam que o C. perfringens ou outros m icrorganism os produtores de gás (p. ex., C. neonatale, vários outros clostrídios ou espécies de Klebsiella) desem penham um im portante papel na patogenia da e n ­ terocolite necrosante. Pacientes com suspeita de infecção entérica p o r clostrídios d e ­ vem ser subm etidos à aspiração nasogástrica e receber líquidos IV. O pirantel é adm inistrado por via oral, e efetua-se um repouso intesti­ nal com jejum . A dm inistra-se benzilpenicilina (1 m U ) p o r via in tra ­ venosa, a cada 4 h, e observa-se o paciente quanto à possível oco rrên ­ cia de com plicações exigindo cirurgia. Os pacientes com casos leves recuperam -se sem intervenção cirúrgica. E ntretanto, na presença de indicação cirúrgica (gás na cavidade peritoneal, ausência dos sons in ­ testinais, hipersensibilidade de rebote, rigidez abdom inal), a taxa de m ortalidade varia de 35 a 100%; a evolução fatal deve-se, em parte, à perfuração do intestino. Com o o pigbel continua sendo um a doença com um em Papua Nova G uiné, é preciso considerar o uso de um a vacina de toxoide de C. perfringens tipo C em áreas locais. Duas doses adm inistradas com intervalo de 3 a 4 meses são preventivas.

■ BACTEREMIA POR CLOSTRÍDIOS As espécies de Clostridium constituem causas im portantes de infec­ ções da corrente sanguínea. E studos epidem iológicos m oleculares de bacterem ia po r anaeróbios identificaram o C. perfringens e o C. tertium com o as duas espécies isoladas com m ais frequência; esses m icrorganism os são responsáveis p o r até 79 e 5% dos casos de bac­ terem ia p o r clostrídios, respectivam ente. Em certas ocasiões, ocorre b acterem ia por C. perfringens na ausência de infecção identificável em o u tro local. Q uando associada a m ionecrose, a bacterem ia tem prognóstico grave. O C. septicum tam bém está com um ente associado a bacterem ia. Essa espécie é isolada apenas raram ente das fezes de indivíduos sa­

1206

dios, mas pode ser encontrada no apêndice norm al. Mais de 50% dos pacientes cujas hem oculturas são positivas para esse m icrorganism o apresentam algum a anom alia gastrintestinal (p. ex., doença diverticular) ou neoplasia m aligna subjacente (p. ex., carcinom a do colo). Além disso, foi observada um a associação clinicam ente im portante da bacterem ia p or C. septicum com a neu tro p en ia de qualquer o ri­ gem - e, m ais especificamente, com a enterocolite neutropênica aco­ m etendo o íleo term inal ou ceco. Os pacientes com diabetes melito, doença cardiovascular aterosclerótica grave ou m ionecrose anaeróbia (gangrena gasosa) tam bém podem desenvolver bacterem ia por C. septicum. O C. septicum tem sido isolado da corrente sanguínea de pacientes cirróticos, assim com o C. perfringens, C. bifermentans e outros clostrídios. As infecções da corrente sanguínea p or C. sordellii e C. perfringens têm sido associadas à SCT. A infecção da corrente sanguínea pelo C. tertium, isoladam ente ou em com binação com C. septicum ou C. perfringens, pode ser en­ contrada em pacientes com doença subjacente grave, com o neoplasia m aligna ou pancreatite aguda, com ou sem enterocolite n e utropêni­ ca; a sua frequência não foi sistem aticam ente estudada. O C. tertium pode apresentar problem as especiais no que concerne à sua id en ­ tificação e tratam ento. Esse m icrorganism o pode exibir coloração G ram -negativa; é aerotolerante; e m ostra-se resistente ao m etronida­ zol, clindam icina e cefalosporinas. O utros clostrídios do grupo do C. clostridioforme (incluindo C. clostridioforme, C. hathewayi e C. bolteae) podem causar bacterem ia. N unca é dem ais enfatizar a im p o rtân cia clínica de identificar a presença de bacterem ia po r clostrídios - p articularm ente aquela cau­ sada por C. septicum - e iniciar im ediatam ente o tratam ento apro­ priado. Em geral, os pacientes com essa condição estão gravem ente enferm os, e a infecção pode m etastatizar para locais anatôm icos dis­ tantes, resultando em m ionecrose espontânea (ver seção seguinte). Na atualidade, não se dispõe de m étodos alternativos para identificar essas cepas, com o PCR ou outros testes diagnósticos rápidos. As h e ­ m oculturas de anaeróbios e a in terpretação da coloração de Gram continuam sendo os m elhores testes diagnósticos nesse contexto.

■ INFECÇÕES DA PELE E DOS TECIDOS MOLES POR CLOSTRÍDIOS As espécies histotóxicas de clostrídios, com o C. perfringens, C. histolyticum, C. septicum, C. novyi e C. sordellii, causam infecções necrosantes agressivas da pele e dos tecidos moles. Essas infecções são atribuíveis, em parte, à elaboração de proteases, fosfolipases e citotoxinas bacterianas. As infecções necrosantes de tecidos m oles por clostrídios são rapidam ente progressivas e caracterizam -se por acen­ tuada destruição tecidual, presença de gás nos tecidos e choque; com frequência, levam à m orte. A dor intensa, a crepitação, a induração pronunciada com rápida progressão para descam ação da pele, a for­ m ação de bolhas violáceas e a taquicardia acentuada constituem ca­ racterísticas encontradas na m aioria dos pacientes.

Mionecrose por clostrídios (gangrena gasosa) Gangrena gasosa traumática

A m ionecrose (gangrena gasosa) p or C. perfringens constitui um a das infecções m ais fulm inantes p or b acté­ rias G ram -positivas em seres hum anos. M esm o com antibioticotera­ pia apropriada e tratam ento em u m a unidade de terapia intensiva, a destruição tecidual pode progredir rapidam ente. A gangrena gaso­ sa é acom panhada de bacterem ia, hipotensão e falência m últipla de órgãos, sendo invariavelm ente fatal se não for tratada. A gangrena gasosa é u m a verdadeira em ergência, que exige desbridam ento ci­ rúrgico imediato. O desenvolvim ento da gangrena gasosa exige um am biente anaeróbio e a contam inação de um a ferida com esporos ou m icror­ ganism os vegetativos. O tecido desvitalizado, os corpos estranhos e a isquem ia reduzem localm ente os níveis disponíveis de oxigênio e favorecem o crescim ento exagerado de células vegetativas e esporos. Por conseguinte, as condições que p redispõem à gangrena gasosa traum ática incluem lesão p o r esm agam ento, laceração de artérias de grande ou m édio calibre e fraturas expostas de ossos longos, conta­

m inadas com solo ou pedaços de roupa contendo esporos b acteria­ nos. O corre gangrena gasosa da parede abdom inal e dos flancos após lesões penetrantes, com o feridas p o r faca ou arm a de fogo, que são suficientes para com prom eter a integridade intestinal, com conse­ qüente extravasam ento do conteúdo intestinal para os tecidos moles. A proxim idade de fontes fecais de bactérias constitui um fator de ris­ co p ara casos após cirurgia de quadril, injeções de adrenalina nas n á ­ degas ou am putação da perna para doença vascular isquêm ica. Nessa últim a década, a gangrena gasosa cutânea causada p o r C. perfringens, C. novyi e C. sordellii foi descrita nos EUA e N orte da Europa em in ­ divíduos que injetavam heroína black-tar por via subcutânea. O período de incubação para a gangrena gasosa traum ática pode ser curto, de apenas 6 horas, porém é habitualm ente de m enos de 4 dias. A infecção caracteriza-se pelo início súbito de d o r excruciante no lado acom etido e pelo rápido desenvolvim ento de ferida de odor fétido contendo um a secreção sorossanguinolenta rala e bolhas de gás. Há desenvolvim ento de edem a e induração acentuados, segui­ dos de vesículas cutâneas contendo um líquido azulado a castanho-averm elhado. Posteriorm ente, esse tecido pode tornar-se liqüefei­ to e descarnar. A m argem entre o tecido sadio e o tecido necrótico frequentem ente avança vários centím etros p o r hora, a despeito da antibioticoterapia apropriada, e a am putação radical continua se n ­ do a única intervenção capaz de salvar a vida da pessoa. A gangrena gasosa é frequentem ente acom panhada de choque e falência orgâni­ ca; quando o paciente apresenta bacterem ia, a taxa de m ortalidade ultrapassa 50%. O diagnóstico de gangrena gasosa traum ática não é difícil, visto que a infecção sem pre com eça no local de traum atism o significati­ vo, estar associada à presença de gás no tecido e é rapidam ente p ro ­ gressiva. A coloração pelo G ram da drenagem ou do tecido obtido por biópsia é habitualm ente definitiva, dem onstrando a presença de grandes bastonetes G ram -positivos (ou G ram -variáveis), ausência de células inflam atórias e necrose dissem inada do tecido mole.

de 67 a 100% nos adultos; entre crianças, a taxa de m ortalidade é de 59%, ocorrendo a m orte, em sua m aior parte, dentro de 24 horas após o início.

Patogenia da gangrena gasosa

N a gangrena gasosa traum ática, os m icrorganism os são introduzidos no tecido desvitalizado. É im por­ tante reconhecer que, no caso do C. perfringens e do C. novyi, o trau ­ m atism o deve ser suficiente para interro m p er o suprim ento sanguí­ neo e, dessa m aneira, estabelecer um am biente anaeróbio ideal para o crescim ento dessas espécies. Essas condições não são estritam ente necessárias para as espécies m ais aerotolerantes, com o o C. septicum e o C. tertium , que p odem invadir os tecidos norm ais a p artir de le­ sões gastrintestinais. U m a vez introduzidos em um nicho apropriado, os m icrorganism os proliferam no local e elaboram exotoxinas. As principais toxinas extracelulares do C. perfringens implicadas na gangrena gasosa são a toxina a e a toxina 0. A toxina ct, um a hem olisina letal que possui atividade tanto da fosfolipase C quanto da esfingom ielinase, foi im plicada com o p rincipal fator de virulência do C. perfringens. A im unização de cam undongos com o dom ínio C -term inal da toxina a proporciona proteção coíftra a exposição le­ tal ao C. perfringens, e cepas m utantes isogênicas com deficiência de a toxina do C. perfringens não são letais em um m odelo m urino de gangrena gasosa. Em m odelos experim entais, foi constatado que a do r intensa, a rápida progressão, a destruição tecidual acentuada e a ausência de neutrófilos na gangrena gasosa causada po r C. perfrin­ gens são atribuíveis, em grande parte, à oclusão dos vasos sanguíneos induzida pela toxina a p o r agregados heterotípicos de plaquetas e neutrófilos. A form ação desses agregados, que ocorre dentro de p o u ­ cos m inutos, é m ediada, em grande parte, pela capacidade da toxina a de ativar a m olécula de adesão plaquetária g p llb llla (Fig. 142.3); a implicação é que os inibidores da glicoproteína plaquetária (p. ex., eptifibatida, abcixim abe) p odem ser terapêuticos para a m anutenção do fluxo sanguíneo tecidual. A toxina 0 do C. perfringens (perfringolisina) é um m em bro da fam ília de citolisinas ativadas p o r tiois, conhecidas com o citolisinas dependentes de colesterol, que incluem a estreptolisina O do Strep-

Gangrena Gasosa e Outras Infecções por Clostridium

Gangrena gasosa espontânea (não traumática) Em geral, a gangrena gasosa espontânea ocorre p or dissem inação hem atogênica do m ú s­ culo norm al por clostrídios histotóxicos - principalm ente C. perfrin­ gens, C. septicum e C. novyi e, em certas ocasiões, C. tertium - a pa rtir de um a p o rta de entrada do trato gastrintestinal (com o na neo p la­ sia m aligna colônica, doença intestinal inflam atória, diverticulite, enterocolite necrosante, cecite ou ileíte distai, ou após cirurgia gas­ trintestinal). Essas patologias gastrintestinais possibilitam o acesso das bactérias à corrente sanguínea; em conseqüência, o C. septicum aerotolerante pode proliferar nos tecidos norm ais. Os pacientes que sobrevivem à bacterem ia ou gangrena espontânea p o r C. septicum devem ser subm etidos a exames com plem entares agressivos para ex­ cluir a possibilidade de patologia gastrintestinal. O u tro s fatores p red isp o n en tes do h o sp e d e iro incluem leuce­ m ia, d istú rb io s linfoproliferativos, q u im io tera p ia do câncer, ra ­ dioterapia e Aids. A n e u tro p e n ia cíclica, c ongênita ou a d q u irid a tam bém está fortem ente associada a um a incidência aum entada de gangrena gasosa espontânea p o r C. septicum; nesses casos, é com um a ocorrência de enterocolite necrosante, cecite ou ileíte distai, p a rti­ cularm ente em crianças. O prim eiro sintom a de gangrena gasosa espontânea pode consis­ tir em confusão, seguida de início abrupto de d or excruciante na au­ sência de traum atism o. Esses achados, juntam ente com febre, devem aum entar a suspeita de gangrena gasosa espontânea. E ntretanto, de­ vido à ausência de um a po rta de entrada óbvia, o diagnóstico correto é frequentem ente retardado ou om itido. A infecção caracteriza-se pela rápida progressão de destruição tecidual, com presença de gás dem onstrável no tecido (Fig. 142.2). O edem a aum enta, e aparecem bolhas repletas de líquido claro, turvo, hem orrágico ou arroxeado. A pele circundante tem um a tonalidade p ú rp u ra, o que pode refletir o com prom etim ento vascular em decorrência da difusão de toxinas bacterianas para os tecidos circundantes. O corre rapidam ente inva­ são do tecido sadio, com rápida progressão p ara o choque e a falência m últipla de órgãos. As taxas de m ortalidade nesse contexto variam

Figura 142.2 Radiografia de paciente com gangrena gasosa espontâ­ nea causada por C. septicum, mostrando o gás no braço e ombro acometidos.

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Figura 142.3 Ilustração esquemática dos mecanismos moleculares dos agregados de plaquetas/neutrófilos induzidos pela toxina a do C. pefringens. Os agregados homotípicos de plaquetas {não ilustrados) e os agregados heterotípicos de plaquetas e leucócitos são produzidos pela ativação induzida pela toxina a do receptor de fibrinogênio plaquetário gpllbllla e pela suprarregulação de CD11 b/CD18 dos leucócitos. A ligação do fibrinogênio (vermelho) estabelece a cone­ xão entre essas moléculas de adesão em células adjacentes. Foi também demons­ trado um papel auxiliar da suprarregulação induzida pela toxina a da P-selectina plaquetária e sua ligação ao ligante de glicoproteína da P-selectina 1 (PSGL-1) ou outros carboidratos de superfície do leucócito.

Doenças Infecciosas

tococcus do grupo A, a pneum olisina do Streptococcus pneum oniae e várias outras toxinas. As citolisinas dependentes de colesterol ligam-se na form a de oligôm eros ao colesterol nas m em branas celulares do hospedeiro. Q uando presentes em altas concentrações, essas toxinas form am poros sem elhantes a anéis, resultando em lise celular. Em concentrações sublíticas, a toxina 9 hiperativa os fagócitos e as células endoteliais vasculares. O colapso cardiovascular e a falência de órgãos-alvo ocorrem num a fase avançada da evolução da gangrena gasosa causada pelo C. perfringens e são atribuíveis, em grande parte, aos efeitos tanto d i­ retos quanto indiretos das toxinas a e 0. E m m odelos experim entais, a toxina 6 provoca um a acentuada redução da resistência vascular sistêm ica, porém com aum ento do débito cardíaco (p. ex., “choque quente”), provavelm ente p or m eio da indução de m ediadores endógenos (p. ex., prostaciclina, fator de ativação das plaquetas) que produzem vasodilatação. Esse efeito assem elha-se àquele observado na sepse p o r m icrorganism os G ram -negativos. Em nítido c ontras­ te, a toxina suprim e diretam ente a contratilidade do m iocárdio; em conseqüência, ocorre h ip o te n sã o p rofunda, devido a u m a súbita redução do débito cardíaco. Os papéis de outros m ediadores endógenos, com o citocinas (p. ex., fator de necrose tum oral, interleucina 1, interleucina 6) e vasodilatadores (p. ex., bradicinina), ainda não estão totalm ente elucidados. O C. septicum pro d u z q uatro toxinas principais - a toxina a (com atividade necrosante, hem olítica e letal), a toxina (3 (DNase), a toxina y (hialuronidase) e a toxina A (septicolisina, um a hem osilina lábil ao oxigênio)-, bem com o u m a protease e um a neuram inidase. Ao contrário da toxina a do C. perfringens, a do C. septicum não possui atividade de fosfolipase. Os m ecanism os e n ­ volvidos ainda não estão totalm ente elucidados, m as é provável que cada um a dessas toxinas contribua de m odo singular para a gangrena gasosa causada pelo C. septicum.

TRATAMENTO

Gangrena gasosa

Os pacientes com suspeita de gangrena gasosa (traum ática ou es­ pontânea) devem ser subm etidos à inspeção cirúrgica im ediata do local infectado. O exam e direto de um esfregaço dos tecidos acom etidos corado pelo m étodo de G ram é de sum a im portância. Os achados histológicos característicos na gangrena gasosa por clostrídios incluem destruição tecidual dissem inada, escassez de leucócitos nos tecidos infectados, ju n ta m en te com acúm ulo de leucócitos nos vasos adjacentes (Fig. 142.4), e presença de bas-

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Figura 142.4 Histopatologia da gangrena gasosa experimental causada pelo C. perfringens, mostrando a necrose muscular disseminada, escassez de leu­ cócitos nos tecidos infectados e acúmulo de leucócitos em vasos adjacentes {setas). Essas características são devidas aos efeitos das toxinas a e 0 sobre as células musculares, as plaquetas, os leucócitos e as células endoteliais.

tonetes G ram -positivos (com ou sem esporos). A TC e a RM são valiosas para determ inar se a infecção está localizada ou se ela está dissem inada ao longo dos planos fasciais, e, um aspirado de agulha ou biópsia por punch podem proporcionar um diagnóstico etiológico em pelo m enos 20% dos casos. Entretanto, essas técni­ cas não devem substituir a exploração cirúrgica, a coloração de G ram e o exame histopatológico. Q uando há suspeita de gangrena gasosa espontânea, deve-se obter um a hem ocultura, visto que a bacterem ia precede habitualm ente as m anifestações cutâneas em várias horas. Para pacientes com evidências de gangrena gasosa p o r clos­ trídios, o desbridam ento cirúrgico em ergente com pleto é de suma im portância. Todo o tecido desvitalizado deve ser am plam ente ressecado até atingir o m úsculo viável e pele saudáveis, de m odo a elim inar as condições que poderiam p erm itir a proliferação con­ tínua dos m icrorganism os anaeróbios. O fecham ento das feridas traum áticas ou fraturas expostas deve ser adiado p o r 5 a 6 dias até que se tenha certeza de que esses locais estão livres de infecção. O tratam en to da gangrena gasosa trau m ática ou esp o n tâ­ nea com antibióticos (Q uadro 142.1) consiste na adm inistração de penicilina e clindam icina d u ran te 10 a 14 dias. A penicilina é recom endada com base nos dados de sensibilidade in vitro; recom enda-se a clindam icina em virtu d e de sua m aior eficácia em com paração com a penicilina em m odelos anim ais de gan­ grena gasosa p or C. perfringens e em alguns relatos’clínicos. Não foram conduzidos ensaios clínicos controlados com parando a efi­ cácia desses fárm acos nos seres hum anos. No paciente alérgico à penicilina, a clindam icina pode ser usada com o único agente. A eficácia superior da clindam icina deve-se, provavelm ente, à sua capacidade de inibir a produção de toxinas proteicas bacterianas, à sua insensibilidade ao tam an h o da carga bacteriana ou ao está­ gio de crescim ento das bactérias e à sua capacidade de m odular a resposta im une do hospedeiro. O C. tertium é resistente à penicilina, cefalosporinas e clinda­ m icina. A antibioticoterapia apropriada para a infecção causada pelo C. tertium consiste em vancom icina (1 g a cada 12 h IV) ou m etronidazol (500 m g a cada 8 h IV). O valor do tratam ento adjuvante com oxigênio hiperbárico (OHB) para a gangrena gasosa perm anece controverso. Estudos científicos básicos sugerem que o OHB pode inibir o crescim ento do C. perfringens, m as não o do C. septicum m ais aerotolerante. In vitro, o sangue e m úsculo m acerado inibem o potencial bacte-

ricida do OHB. N um erosos estudos conduzidos em anim ais d e ­ m onstram pouca eficácia do OHB isoladam ente, enquanto os a n ­ tibióticos com o único tratam ento - particularm ente aqueles que inibem a síntese de proteínas bacterianas - conferem um acentua­ do benefício. A inclusão do OHB no esquem a terapêutico fornece algum benefício adicional, porém apenas se o tratam en to com OHB for precedido de cirurgia e adm inistração de antibióticos. Para concluir, a gangrena gasosa é um a infecção rapidam en­ te progressiva, cujo prognóstico depende de seu reconhecim ento im ediato, cirurgia de em ergência e adm inistração, no m om ento oportuno, de antibióticos que inibem a produção de toxinas. A gangrena gasosa associada à bacterem ia provavelm ente rep re­ senta um estágio m ais avançado da doença e está associada a um prognóstico mais grave. O desbridam ento cirúrgico de em ergên­ cia é crucial para assegurar a sobrevida do indivíduo, e os p rocedi­ m entos auxiliares (p. ex., TC ou RM) ou o transporte do paciente à unidade de OHB não devem retardar essa intervenção. Alguns centros de traum atism o associados a unidades de OH B podem ter habilidade especial no tratam ento dessas infecções agressivas, porém a proxim idade e velocidade de transferência precisam ser cuidadosam ente avaliadas em relação à necessidade de urgência.

Prognóstico da gangrena gasosa O prognóstico para pacientes com gangrena gasosa é m ais favorável quando a infecção acom ete um m em bro, e não o tronco ou órgãos viscerais, devido à m aior dificul­ dade de desbridam ento desses locais. A gangrena gasosa tem m ais tendência a progredir para o choque e a m o rte em pacientes com bacterem ia associada e hem ólise intravascular. As taxas de m o rta li­ dade são m ais altas para pacientes em estado de choque p or ocasião do diagnóstico. As taxas de m ortalidade são relativam ente altas entre pacientes com gangrena gasosa espontânea, p articularm ente aquela causada p or C. septicum. Os sobreviventes da gangrena gasosa p o ­ dem sofrer m últiplos desbridam entos e enfrentar longos períodos de hospitalização e reabilitação. Prevenção da gangrena gasosa

Síndrome do choque tóxico A infecção do endom étrio po r clostrídios, particu larm en te pelo C. sordellii, pode ocorrer após procedim entos ginecológicos, parto ou aborto (espontâneo ou eletivo, cirúrgico ou m édico) e, um a vez es­ tabelecida, evolui rapidam ente para a SCT e a m orte. As m anifesta­ ções sistêmicas, incluindo edem a, derram es, leucocitose acentuada e hem oconcentração, são seguidas de rápido início de hipotensão e falência m últipla de órgãos. A elevação do hem atócrito para 75 a 80% e a leucocitose de 50.000 a 200.000 células p o r m icrolitro, com desvio para a esquerda, são características da infecção pelo C. sordellii. A dor pode não ser um a m anifestação proem inente, e pode não haver febre. Em um a série, 18% de 45 casos de infecção p or C. sordellii foram as­ sociados a parto norm al, 11% a aborto clinicam ente induzido e 0,4% a aborto espontâneo; a taxa de m ortalidade-caso foi de 100% nesses grupos. Entre as infecções dessas séries que não foram associadas a procedim entos ginecológicos ou partos, 22% ocorreram em usuárias de drogas injetáveis, e 50% dessas pacientes m orreram . O utras infec­ ções ocorreram após traum atism o ou cirurgia (42%), p rincipalm ente

O diagnóstico precoce das infecções causadas pelo C. sordellii frequentem ente é difícil p o r vários m otivos. Em prim eiro lugar, a prevalência dessas infecções é baixa. Em segundo lugar, os sinto­ m as iniciais são inespecíficos e francam ente enganosos. No início da evolução, a doença assem elha-se a qualquer u m a de várias doenças infecciosas, incluindo síndrom es virais. Tendo em vista esses sinto­ m as vagos e a ausência de febre, os m édicos habitualm ente não so­ licitam outros exam es com plem entares. Em v irtude da ausência de sinais locais de infecção e ausência de febre, o diagnóstico precoce da infecção p or C. sordellii é p articularm ente problem ático em pacien­ tes que desenvolvem infecção de localização p rofunda após o parto, a borto terapêutico, cirurgia gastrintestinal ou traum atism o. C om frequência, esses casos são avaliados p ara em bolia pulm onar, sangra­ m ento gastrintestinal, pielonefrite ou colecistite. Lam entavelm ente, esses atrasos no estabelecim ento do diagnóstico aum entam o risco de m orte, e, com o na m aioria das infecções necrosantes de tecidos moles, os pacientes são hipotensos, com evidências de disfunção o r­ gânica p o r ocasião do aparecim ento de sinais e sintom as locais. Por outro lado, é m ais fácil suspeitar da infecção em usuários de drogas injetáveis que apresentam edem a local, do r e verm elhidão nos locais de injeção; o reconhecim ento precoce provavelm ente contribui para a m enor taxa de m ortalidade observada nesse grupo. Os m édicos devem suspeitar da infecção pelo C. sordellii em p a­ cientes que procuram assistência m édica dentro de 2 a 7 dias após le­ são, cirurgia, injeção de drogas, parto ou aborto e que se queixam de dor, náusea, vôm itos e diarréia, m as que não apresentam febre. Existe pouca inform ação acerca do tratam ento apropriado para as infecções causadas pelo C. sordellii. De fato, o intervalo entre o aparecim ento dos sintom as e a ocorrência de m orte frequentem ente é tão curto que existe pouco tem po disponível para iniciar a terapia antim icrobiana em pírica. C om efeito, as hem oculturas e culturas de aspirado de feri­ das anaeróbias levam tem po, e m uitos laboratórios hospitalares não realizam rotineiram ente um antibiogram a para anaeróbios. Os dados de sensibilidade a antibióticos de estudos m ais antigos sugerem que o C. sordellii, à sem elhança da m aioria dos clostrídios, é sensível aos antibióticos (3-lactâmicos, à clindam icina, tetraciclina e cloranfeni­ col, porém é resistente aos am inoglicosídios e às sulfonam idas. Os antibióticos que suprim em a síntese de toxinas (p. ex., clindam icina) possivelm ente podem ser úteis com o adjuvantes terapêuticos, visto que são efetivos nas infecções necrosantes causadas por outros m i­ crorganism os G ram -positivos produtores de toxinas.

Outras infecções da pele e dos tecidos moles por clostrídios A celulite crepitante (tam bém d en o m in ad a celulite anaeróbia) ocor­ re p rin cip alm en te em p acientes d iabéticos e acom ete os tecidos subcutâneos ou retroperitoneais, enquanto o m úsculo e a fáscia não são acom etidos. Essa infecção pode evoluir para ajdoença sistêm ica fulm inante. Foram tam bém d o c u m e n tad o s casos de infecção pelo C. histolyticum com celulite, form ação de abscesso ou endocardite em usuários de drogas injetáveis. Foi descrita à ocorrência de endoftal­ m ite p or C. sordellii ou C. perfringens. O C. ramosum tam bém é iso­ lado frequentem ente de am ostras clínicas, incluindo sangue e tecidos intra-abdom inal e mole. Essa espécie pode ser resistente à clindam i­ cina e a m últiplas cefalosporinas.

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A lda pe M J

Gangrena Gasosa e Outras Infecções por Clostridium

O d esbridam ento agressivo inicial do tecido desvitalizado pode reduzir o risco de gangrena gasosa em feridas p rofundas contam inadas. As intervenções que devem ser evitadas incluem aplicação prolongada de torniquetes e fecham ento cirúrgico de feridas traum áticas; os pacientes com fraturas expostas correm risco significativo de gangrena gasosa se a ferida for fechada cirurgicam ente. A vacinação contra a toxina a é protetora em m o ­ delos anim ais experim entais de gangrena gasosa p o r C. perfringens, porém ainda não foi investigada nos seres hum anos. Além disso, co n ­ form e assinalado anteriorm ente, um a globulina hiperim une pode re­ presentar um avanço significativo para profilaxia em vítim as de lesão traum ática aguda ou para atenuação da dissem inação da infecção em pacientes com gangrena gasosa estabelecida.

em pessoas sadias, e 53% delas m orreram . De m odo global, a taxa de m ortalidade foi de 69% (31 de 45 casos). D as pacientes que su­ cum biram , 85% m orreram de infecção inicial ou após procedim entos dentro de 2 a 6 dias.

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Doenças Causadas por Bactérias Gram-Negativas

SEÇÃO 6

CAPÍ TULO

143 ^

Infecções Meningocócicas Andrew J. Pollard ' ".J t K

DEFINIÇÃO

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A infecção p o r Neisseria meningitidis m anifesta-se m ais com um ente com o colonização assintom ática da nasofaringe de adolescentes e adultos sadios. R aram ente, ocorre doença invasiva, a qual se m a ­ nifesta habitualm ente na form a de m en in g ite b a cteria n a ou se p ­ ticem ia m eningocócica. Os pacientes tam b é m p o d e m apresentar bacterem ia oculta, pn eu m o n ia, a rtrite séptica, conjuntivite e m e ­ ningococcem ia crônica.

■ ETIOLOGIA E MICROBIOLOGIA

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100nm Figura 143.1 Micrografia eletrônica de Neisseria meningitidis. Pontos ne­ gros são proteínas de opacidade de superfície de ligação de anticorpos policlonais marcados com ouro. Podem ser observadas vesículas da membrana externa libera­ das da superfície bacteriana [ver seta). [Cortesia de D. Ferguson, Oxford University.)

rológicos capazes de d istin g u ir e n tre as p ro teín as de superfície altam ente variáveis dos m icrorganism os. Nos locais onde está dispo­ nível, o sequenciam ento dos genes de antígenos de alta taxa de tran s­ ferência suplantou a sorologia p a ra a tipagem dos m eningococos. U m grande banco de dados e seqüências gênicas de antígenos para as proteínas da m em brana externa PorA, PorB, FetA, O pa e proteína de ligação do fator H está disponível online (www.neisseria.org). O n úm ero de proteínas especializadas reguladas pelo ferro en co n tra­ das na m em brana externa dos m eningococos (p o r exemplo, FetA e proteínas de ligação da transferrina) ressalta a dependência dos m i­ crorganism os em relação ao ferro de fontes hum anas. U m a fina p a ­ rede celular de peptidoglicano separa a m em brana externa da m em ­ brana citoplasm ática. A estrutura de populações m eningocócicas envolvidas em dissem inação local e global foi estudada com eletro­ forese enzim ática m ultilocus (MLEE), que caracteriza os isolados de acordo com diferenças na m obilidade eletroforética das enzim as citoplasmáticas. E ntretanto, essa técnica foi substituída, em grande parte, pela tipagem de seqüências m ultilocus (MLST), em que os m eningococos são caracterizados pelos tipos de seqüências estabelecidos com base em seqüências de fragm entos internos de sete genes de m anutenção. O banco de dados atual de MLST online inclui mais de 13.000 isolados de m eningococos e 7.600 tipos singulares de seqüências (http://pubm lst.org/neisseria/). Foram identificadas sete linhagens hiperinvasivas de N. m eningitidis, que são responsáveis

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Infecções Meningocócicas

A N. meningitidis é um diplococo G ram -negativo aeróbio, que co­ loniza som ente os seres hu m an o s e que provoca a doença após transm issão a um indivíduo suscetível. Foram identificados vários m icrorganism os relacionados, incluindo o patógeno N. gonorrhoeae e os com ensais N. lactamica, N. flavescens, N. mucosa, N. sicca e N. subflava. A N. meningitidis é um m icrorganism o catalase e oxidase-positivo, que utiliza a glicose e a m altose para p roduzir ácido. Os m eningococos associados à doença invasiva são h a b itu a l­ m ente encapsulados com polissacarídio, e a natureza antigênica da cápsula é que determ ina o sorogrupo do m icrorganism o (Q u a d ro 143.1). Ao todo, foram identificados 13 sorogrupos (A-D-X-Z, 29E, W 135, H-J e L); todavia, apenas 5 sorogrupos - A, B, C, Y e W 135 - respondem pela m aioria dos casos de doença invasiva. Os m en in ­ gococos acapsulares são com um ente isolados da nasofaringe em es­ tudos de portadores; a ausência de cápsula frequentem ente resulta de um a variação de fase da expressão da cápsula, porém até 16% dos isolados carecem dos genes para a síntese e a m ontagem da cápsula. Esses m eningococos sem cápsula e aqueles que expressam cápsu­ las diferentes de A, B, C, Y e W 135 só raram ente estão associados à doença invasiva e são m ais com um ente identificados na nasofaringe de portadores assintomáticos. Abaixo da cápsula, os m eningocócicos são circundados p or um a m em brana fosfolipídica externa contendo lipopolissacarídio (LPS, endotoxina) e m últiplas proteínas de m em brana externa (Figs. 143.1 e 143.2). A variabilidade antigênica nas porinas expressas na m em ­ brana externa define o sorotipo (PorB) e o sorossubtipo (PorA ) do m icrorganism o, enquanto as diferenças estruturais no LPS determ i­ nam o im unotipo. Os m étodos sorológicos para tipagem dos m e n in ­ gococos são restritos pela disponibilidade lim itada de reagentes so-

QUADR0143.1

k %> ' v 7-' m

Estrutura da cápsula de polissacarídio dos meningococos comuns que causam doença

Sorogrupo dos meningococos

Estrutura química do oligossacarídio

Epidemiologia atual da doença

A

2-acetamido-2-desoxi-0-manopiranosil fosfato

Doença epidêmica principalmente na África Subsaariana; casos esporádicos no mundo inteiro

B

Ácido a - 2,8-/V-acetilneuramínico

Casos esporádicos no mundo inteiro; propensão a causar doença hiperendêmica

C

Ácido a-2,9-0-acetilneuram ínico

Pequenos surtos e doença esporádica

Y

Ácido 4-0-a-D-glicopiranosil-/V-acetilneuramínico

Doença esporádica e pequenos surtos ocasionais em instituições

W135

Ácido 4-0-a-D-galactopiranosil-W-acetilneuramínico

Doença esporádica; surtos da doença associados a aglomerações em massa; epidemias na África Subsaariana 1211

Doenças Infecciosas

Na atualidade, a m aioria dos países apresenta casos predom i­ nante esporádicos (0,3 a 5 casos por 100.000), com m uitos clones diferentes causadores de doença envolvidos e, em geral, sem um a C ápsula de clara ligação e p id e m io ló g ica polissacarídio entre um caso e outro. A inci­ dência da doença e a distribui­ ção das cepas m eningocócicas variam em diferentes regiões do m undo, bem com o em qualquer E spaço localização com o passar do tem ­ p e riplasm ático po. Por exem plo, nos Estados U nidos, a incidência da doença M em brana m eningocócica caiu de 1,2 caso citoplasm ática p or 100.000 em 1997 para < 0,4 caso p or 100.000 em 2007 (Fig. 143.3). N os E stados U nidos, C om plexo tra n sp o rta d o r A parelho de a do en ça m en in g o c ó cica era da m em brana interna m ontagem do Pilus p re v ia m e n te d o m in a d a pelos p or exem plo, FbpB, FbpC sorogrupos B e C; entretanto, o Figura 143.2 Corte transversal através das estruturas de superfície de Neisseria meningitidis. (Impressa com sorogrupo Y em ergiu durante a autorização de Sadarangani e Pollard, 2010.) década de 1990 e tornou-se mais com um do que o sorogrupo C pela m aioria dos casos de doença m eningocócica invasiva no m undo em 2007. Por outro lado, a incidência da doença na Inglaterra e País inteiro. A aparente estabilidade genética desses clones m eningocócide Gales aum entou para m ais de 5 casos p or 100.000 durante a década cos durante décadas e d urante a sua am pla dissem inação geográfica de 1990, devido a um aum ento dos casos provocados pelo clone do indica que eles estão bem adaptados ao am biente da nasofaringe do sorogrupo C ST 11. Em conseqüência de um program a de vacinação hospedeiro e à sua transm issão eficiente. em m assa contra o sorogrupo C, em 1999, quase todos os casos no O genom a dos m eningococos do grupo B tem um c om prim en­ Reino Unido são atualm ente atribuídos a sorogrupo B (Fig. 143.4). to de > 2 m egabases e contém 2.158 regiões de codificação. M uitos genes sofrem variação de fase, to rn an d o possível o controle de sua Fatores associados ao risco de doença e suscetibilidade expressão; essa capacidade é provavelm ente im portante n a adaptação O principal determ inante da suscetibilidade à doença é a idade, com dos m eningococos ao am biente do hospedeiro e evasão da resposta incidência m áxim a no prim eiro ano de vida (Fig. 143.5). A suscetibi­ imune. Os m eningococos p odem obter DNA de seu am biente e pode lidade da criança m uito pequena presum ivelm ente resulta da ausên­ adquirir novos genes - incluindo o operon capsular - , p odendo ocor­ cia de im unidade adaptativa específica, em com binação com contato rer u m a m udança de um sorogrupo para outro. m uito íntim o com indivíduos colonizados, in cluindo os pais. Em com paração com outros grupos etários, os lactentes parecem ser par­ ■ EPIDEMIOLOGIA ticularm ente sensíveis à doença causada pelo sorogrupo B: nos Esta­ Padrões de doença dos U nidos, m ais de 30% dos casos provocados pelo sorogrupo B ocorrem d urante o prim eiro ano de vida. No início da década de A credita-se que ocorrem até 500.000 casos de doença m eningocócica 1990, na A m érica do Norte, as idades m edianas para pacientes com no m undo inteiro a cada ano, sendo a doença fatal em cerca de 10% doença causada pelos sorogrupos B, C, Y e W 135 foram de 6 ,1 7 ,2 4 e dos indivíduos acom etidos. A doença possui vários padrões: epidê­ 33 anos, respectivam ente. mica, em surtos (pequenos grupam entos de casos), hiperendêm ica e D epois da p rim eira infância, observa-se um segundo esporádica ou endêm ica. pico da doença em adolescentes e adultos jovens (15 a 25 As epidem ias continuaram oco rren d o desde a descri­ anos de idade) na E uropa e na A m érica do Norte. Acreditação original da doença m eningocócica, afetando p a rtic u ­ larm ente o cinturão de m eningite subsaariano da África, onde podem ser registrados dezenas a centenas de m ilhares de casos (provocados principalm ente pelo sorogrupo A, m as tam bém pelos 1,4 □ O utros sorogrupos W 135 e X) durante um a estação, com taxas que podem 1,2 atingir até 1.000 casos p o r 100.000 indivíduos. O correram epidem ias do sorogrupo A na E uropa e A m érica do N orte depois da Prim eira e o 1 o Segunda G uerras M undiais, e foram docum entados surtos causados o ò pelo sorogrupo A no decorrer dos últim os 30 anos na Nova Zelândia, O 0,8 China, Nepal, Mongólia, índia, Paquistão, Polônia e Rússia. o O co rrem grupos de casos q u a n d o surge a o p o rtu n id a d e de w 0,6 o m aior transm issão - isto é, em com unidades (sem i) fechadas, com o

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escolas, faculdades, universidades, centros de trein am en to m ilitares e cam pos de refugiados. R ecentem ente, esses grupos foram , em p a r­ ticular, fortem ente ligados a um clone específico (seqüência tipo 11), que está principalm ente associado à cápsula do sorogrupo C. Sur­ tos em com unidades de m aior alcance e m ais prolongados (doença hiperendêm ica), devido a clones isolados de m eningococos do so ­ rogrupo B são responsáveis p or > 1 0 casos p o r 100.000. As regiões afetadas nesta últim a década incluem o noroeste do Pacífico nos Estados U nidos, a Nova Z elândia (am bas as ilhas) e a província da N orm andia na França. 1212

0,2

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 A no

Figura 143.3 Doença meningocócica nos Estados Unidos ao longo dos anos. (Adaptada de ABC Surveillance data, Centers for Disease Control and Preven­ tion; www.cdc.gov.)

Figura 143.4

Distribuição global dos sorogrupos meningocócicos, 1999 a 2009.

com uns (W 135, X, Y, Z, 29E) apresentam deficiência de com ple­ -se que esse pico esteja relacionado a com portam entos sociais e a ex­ m ento. A deficiência de com plem ento parece estar associada apenas pansões am bientais nesse grupo etário, conform e discutido adiante. Na atualidade, os casos de infecção p o r N. meningitidis nos países raram ente à doença pelo sorogrupo B. O s indivíduos com recidivas da doença m eningocócica, p a rticu la rm e n te p o r sorogrupos não B desenvolvidos, são, em sua m aioria, esporádicos, e a rarid ad e da devem ser avaliados p ara a deficiência de com plem ento p o r m eio doença sugere que a suscetibilidade individual pode ser im portante. da determ in ação da atividade hem olítica to tal do com plem ento. Diversos fatores provavelm ente co ntribuem para a suscetibilidade Existem tam bém evidências lim itadas de que o hipoesplenism o (por individual, incluindo a constituição genética do hospedeiro, o am ­ biente e o contato com um indivíduo p o rtad o r ou um caso. m eio de um a redução da atividade fagocítica) e a hipogam aglobuliA associação genética m ais bem d o cu m en tad a com a nem ia (por m eio da ausência de anticorpos específicos) aum entam doença m eningocócica é a deficiência de com plem ento, o risco de doença m eningocócica. Os estudos genéticos realizados revelaram a existência de várias associações com a suscetibilidade p rincipalm ente dos c om ponentes te rm in ais do com ple­ à doença, incluindo deficiência de com plem ento e de lectina ligan­ m ento (C5 a 9), p ro p e rd in a ou fator D; essa deficiência aum enta o risco de doença em até 600 vezes e po d e resultar em ataques terede ­ m anose, polim orfism os de um único nucleotídio no receptor Toll-like (TLR) 4 e fator H do com plem ento e variantes dos recepto­ correntes. A credita-se que os com ponentes do com plem ento sejam res Fc gama. im portantes para a atividade bactericida do soro, que é considerada Os fatores que aum entam a probabilidade de um indivíduo sus­ com o o principal m ecanism o de im unidade contra a doença m e n in ­ cetível de a dquirir N. m eningitidis p o r via respiratória tam bém a u ­ gocócica invasiva. E ntretanto, quando investigada, a deficiência de m enta o risco de doença m eningocócica. A transm issão ocorre por com plem ento só é e ncontrada em u m a proporção m uito pequena de m eio de contato íntim o com po rtad o res em conseqüência de aglo­ indivíduos com doença m eningocócica (0,3%). Por outro lado, 7% a m eração excessiva (p o r exem plo, em situações socioeconôm icas 20% dos indivíduos cuja doença é causada pelos sorogrupos m enos precárias, cam pos de refugiados, durante a p eregrinação Hajj â cidade de M eca e durante a residência dos calouros em dor­ 350 m itórios universitários) e certos com por­ 300 tam entos sociais (por exemplo, freqüen­ tar bares e boates, beijar). Podem ocorrer 250 □ G rupo B G rupo C casos secundários em contatos íntim os de um caso índice (por exemplo, familiares 200 e pessoas que beijam o indivíduo infec­ 150 tado); o risco desses contatos pode ser de até 1.000 vezes a taxa basal na p o p u ­ 100 lação. Os fatores que provocam lesão do epitélio da nasofaringe tam bém aum en­ 50 tam o risco tanto de colonização com N. 0 m eningitidis quan to de doença invasiva. 24 22 <1 2 4 6 8 10 12 14 20 18 16 Entre esses fatores, os m ais im portantes são o tabagism o (razão de chances de 4,1) Idade (anos) e exposição passiva à fum aça de cigarro. Figura 143.5 Distribuição etária da doença meningocócica pelos sorogrupos B e C na Inglaterra e País Além disso, um a infecção viral recente do de Gales, 1998/1999. {Health Protection Agency, UK, www.hpa.org.uk.)

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Infecções Meningocócicas 1213

trato respiratório, a infecção p or espécies de M ycoplasma e o inver­ no ou a estação seca têm sido associados à doença m eningocócica; presum ivelm ente, todos esses fatores aum entam a expressão das m o ­ léculas de adesão na nasofaringe, aum entando, assim, a adesão dos m eningococos ou facilitando a sua invasão na corrente sanguínea.

■ PATOGENIA A N. meningitidis desenvolveu-se com o um m icrorganism o coloniza­ d or efetivo da nasofaringe hum ana, e são descritas taxas de infecção assintom ática de m ais de 25% em algum as séries de adolescentes e adultos jovens, bem com o entre residentes de com unidades com alta densidade populacional. Estudos de prevalência pontual revelam ta ­ xas am plam ente divergentes de estado de p o rtad o r para diferentes tipos de m eningococos. A variação sugere que alguns tipos podem estar adaptados a um estado de p o rta d o r de c u rta duração, com transm issão freqüente para m an ter a população, e nquanto outros podem ser transm itidos de m odo m enos eficiente, po d en d o su p e ­ rar essa desvantagem p or m eio de colonização du ran te um longo período de tem po. Apesar dessas taxas elevadas de estado p o rtad o r entre adolescentes e adultos jovens, apenas cerca de 10% dos adultos são portadores de m eningococos, e a colonização é m uito rara no iní­ cio da infância. M uitos dos m esm os fatores que aum entam o risco de doença m eningocócica tam bém aum entam o risco de estado de p o r­ tador, incluindo tabagism o, aglom eração e infecção viral respiratória. A colonização da nasofaringe envolve um a série de interações de ade­ sinas m eningocócicas (p. ex., proteínas O pa e pili) com seus ligantes na m ucosa epitelial. A N. meningitidis produz um a protease IgA l que tende a reduzir a interrupção da colonização pela IgA da m ucosa. A colonização deve ser considerada o estado norm al de infecção m eningocócica, com risco aum entado de invasão, que constitui a in ­ feliz conseqüência (tanto para o hospedeiro quanto para o m icrorga­ nism o) de adaptações de linhagens m eningocócicas hiperinvasivas. A cápsula m eningocócica é u m im portante fator de virulência: as cepas acapsulares raram ente provocam doença invasiva. A cápsula p ropor­ ciona resistência à fagocitose e pode ser im portante na prevenção da dessecação durante a sua transm issão entre hospedeiros. A diversi­ dade antigênica das estruturas de superfície e a capacidade de variar os níveis de sua expressão provavelm ente evoluíram com o im p o rtan ­ tes fatores para m anter populações de m eningococos dentro de cada hospedeiro e entre eles. A invasão do sangue através da m ucosa ocorre raram ente, em geral d en tro de poucos dias após a aquisição de u m a cepa invasi­ va p o r um indivíduo suscetível. Foram d o cum entados apenas casos ocasionais de colonização prolongada antes da invasão. U m a vez na corrente sanguínea, o crescim ento do m icrorganism o pode ser lim i­ tad o se o indivíduo for parcialm ente im une, em bora possa ocorrer bacterem ia após o seu estabelecim ento em outro local, com o as m eninges ou as articulações. A lternativam ente, a proliferação descon­ trolada pode prosseguir, resultando em altas contagens de bactérias na circulação. D urante o crescim ento, os m eningococos liberam vesículas de sua m em brana externa (Fig. 143.1) contendo proteínas da m em b ran a externa e endotoxina (LPS). A end o to x in a liga-se à m olécula CD 14 fixada à célula em associação com o TLR4, desen­ cadeando um a cascata inflam atória com liberação de altos níveis de vários m ediadores, incluindo fator de necrose tu m o ra l a , receptor do fator de necrose tum oral solúvel, interleucina (IL), 1, antagonista do receptor de IL-1, IL-1 (3, IL-6, IL-8, IL-10, inibidor do ativador de plasm inogênio 1 (PAI-1) e fator inibitório da leucem ia. A endotoxi­ na solúvel ligada a CD 14 atua com o m ediador da ativação endotelial. A gravidade da doença m eningocócica está relacionada aos níveis de endotoxina no sangue e à m agnitude da resposta inflam atória. Esta últim a é determ inada, em certo grau, p o r polim orfism os nos genes de resposta inflam atória (e seus inibidores), e a liberação da cascata inflam atória anuncia o desenvolvim ento de septicem ia m eningocó­ cica (m eningococcem ia). A lesão endotelial constitui u m aspecto central para m uitas das características clínicas da m eningococcem ia, incluindo aum ento da perm eabilidade vascular, alterações pato ló ­ gicas do tônus vascular, p erda da tro m b o rresistên cia, coagulação intravascular e disfunção m iocárdica. A lesão endotelial resulta em aum ento da perm eabilidade vascular (atrib u íd o à p e rd a de glico-

sam inoglicanos e proteínas endoteliais), com conseqüente p ro tei­ n ú ria m acroscópica. O extravasam ento de líquido e eletrólitos dos capilares para os tecidos resulta em hipovolem ia, edem a tecidual e edem a pulm onar. A com pensação inicial leva à vasoconstrição e ta ­ quicardia, em bora o corra finalm ente u m a queda do débito cardíaco. E m bora a reidratação possa restaurar o volum e circulante, o edem a tecidual continua aum entando, e, nos pulm ões, a conseqüência pode ser a insuficiência respiratória. A trom bose intravascular (causada pela ativação de vias proco­ agulantes em associação a suprarregulação do fator tecidual no e n ­ dotélio) observada em alguns pacientes com doença m eningocóci­ ca e resulta em p úrpura fulm inante e infarto de áreas da pele ou até m esm o e m em bros inteiros. Ao m esm o tem po, m últiplas vias anti­ coagulantes são infrarreguladas po r m eio da perda dos receptores de proteína C e trom bom odulina endotelial e dim inuição dos níveis de antitrom bina III, proteína C, proteína S e inibidor da via do fator teci­ dual. Além disso, ocorre com prom etim ento acentuado da trom bólise na sepse m eningocócica através da liberação de altos níveis PAI-1. O choque na septicem ia m eningocócica parece ser atribuível a um a com binação de fatores, incluindo hipovolem ia, que resulta da síndrom e de extravasam ento capilar secundária à lesão endotelial, e depressão do m iocárdio, induzida p o r hipovolem ia, hipoxia, altera­ ções m etabólicas (por exemplo, hipocalcem ia) e citocinas (p. ex., IL6). A perfusão dim inuída dos tecidos em conseqüência de trom bose intravascular, vasoconstrição, edem a tecidual e redução do débito cardíaco na septicem ia m eningocócica pode causar disfunção orgâ­ nica dissem inada, incluindo com prom etim ento renal e - posterior­ m ente durante a evolução da doença - dim inuição do nível de cons­ ciência, devido ao com prom etim ento do sistem a nervoso central. As bactérias que alcançam as m eninges causam um a resposta inflam atória local, com liberação de u m a variedade de citocinas se­ m elhante àquela observada na septicem ia, que se m anifesta clinica­ m ente com o m eningite e que se acredita seja o fator que determ ina a gravidade da lesão neuronal. A lesão endotelial local pode resultar em edem a cerebral e rápida elevação da pressão intracraniana em al­ guns casos.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS C onform e discutido anteriorm ente, a form a m ais com um de infec­ ção pela N. meningitidis consiste no estado de p ortador assintom ático do m icrorganism o na nasofaringe. Apesar da localização da infecção na via respiratória superior, a faringite m eningocócica raram ente é relatada; entretanto, é com um a ocorrência de sintom as do trato res­ piratório superior antes da apresentação da doença invasiva. A inda não foi esclarecido se esses sintom as estão relacionados a um a infec­ ção viral precedente (que pode prom over a aquisição dos m eningo­ cocos) ou à própria aquisição dos m icrorganism os. Após adquirir o m eningococo, os indivíduos suscetíveis desenvolvem m anifestações da doença em 1 a 10 dias (habitualm ente em m enos de 4 dias, em ­ bora se tenha d ocum entado u m a colonização durante 11 sem anas). No espectro de apresentações da doença m eningocócica, as sín­ drom es clínicas m ais com uns consistem em m eningite e septicem ia m eningocócica. Nos casos fulm inantes, pode ocorrer m orte dentro de poucas horas após o aparecim ento dos prim eiros sintom as. A bac­ terem ia oculta tam bém é reconhecida e, se não for tratada, progride em cerca de 66% dos casos para a infecção focal, incluindo m eningite ou septicem ia. A doença m eningocócica tam bém pode manifestar-se na form a de pneum onia, artrite piogênica ou osteom ielite, pericardi­ te purulenta, endoftalm ite, conjuntivite, p eritonite p rim ária ou (ra­ ram ente) uretrite. Talvez em virtu d e da dificuldade de diagnóstico, a pneum onia pneum ocócica não é com um ente relatada, porém está associada aos sorogrupos Y, W 135 e Z e parece acom eter m ais fre­ quentem ente indivíduos com m ais de 10 anos de idade.

Exantema Verifica-se o desenvolvim ento de u m exantem a (petequial ou purpúrico) que não em palidece à pressão em m ais de 80% dos casos de doença m eningocócica; entretanto, o exantem a frequentem ente está ausente no início da doença. Em geral, o exantem a da infecção m eningocócica, que inicialm ente em palidece sob pressão (m áculas,

QUADRO 143.2 purpúricos

Causas comuns de exantemas petequiais ou

Enterovírus Vírus influenza e outros vírus respiratórios Vírus do sarampo Vírus Epstein-Barr Citomegalovírus Parvovírus Deficiência de proteína C ou S (incluindo deficiência de proteína S após varicela) Distúrbios plaquetários (p. ex., púrpura trombocitopênica idiopática, efeitos farmacológicos, infiltração da medula óssea) Púrpura de Henoch-Schónlein, distúrbios do tecido conectivo, traumatismo (incluindo lesões não acidentais em crianças) Sepse pneumocócica, estreptocócica, estafilocócica ou por bactérias Gram-negativas

cefaleia e m ialgia acom panhadas de vôm ito e dor abdom inal. C o n ­ form e discutido anteriorm ente, o exantem a, quando presente, pode ter aspecto viral no início da evolução até o desenvolvim ento de petéquias ou lesões purpúricas. Nos casos graves, ocorre p ú rp u ra fulm i­ nante, com m últiplas lesões purpúricas grandes e sinais de isquem ia periférica. Pesquisas realizadas em pacientes indicaram que a dor nos m em bros, a palidez (incluindo aparência m osqueada e cianose) e m ãos e pés frios podem ser proem inentes. O choque m anifesta-se na form a de taquicardia, perfusão periférica deficiente, taquipneia e oligúria. A dim inuição da perfusão cerebral leva à confusão, agitação ou dim inuição do nível de consciência. Na presença de choque progres­ sivo, ocorre falência m últipla de órgãos, a hipotensão constitui um sinal tardio em crianças, que apresentam m ais com um ente choque com pensado. O prognóstico som brio está associado a um a ausência de m eningism o, hipotensão, idade jovem , com a, tem peratura rela­ tivam ente baixa (< 38°C), leucopenia e trom bocitopenia. A hem or­ ragia espontânea (pulm onar, gástrica ou cerebral) pode resultar do consum o de fatores da coagulação e d a trom bocitopenia.

Meningococcemia crônica m aculopápulas ou u rticária) e que é indistinguível dos exantem as virais mais com uns, torna-se petequial e francam ente pu rpúrico d en ­ tro de várias horas após o seu aparecim ento. N os casos m ais graves, verifica-se o desenvolvim ento de grandes lesões p urpúricas (púrpura fulm inante). Alguns pacientes (inclusive aqueles com sepse m aciça) podem não apresentar exantem a. E m bora o exantem a petequial e a febre sejam sinais im portantes de doença m eningocócica, m enos de 10% das crianças (e, em alguns contextos clínicos, m enos de 1% dos pacientes) com essa apresentação têm doença m eningocócica. Os p a ­ cientes que procuram o m édico com exantem a petequial ou p u rp ú ri­ co apresentam , em sua m aioria, um a infecção viral (Q u ad ro 143.2). As lesões cutâneas exibem necrose endotelial dissem inada e oclusão de pequenos vasos na derm e e nos tecidos subcutâneos, com infiltra­ do neutrofílico.

Meningite A m eningite m eningocócica costum a apresentar inicialm ente m ani­ festações inespecíficas, incluindo febre, vôm itos e (particularm ente em lactentes e crianças pequenas) irritabilidade, e é indistinguível de outras form as de m eningite bacteriana, a não ser que exista um exantem a petequial ou p u rp ú rico associado, que é observado em cerca de 66% dos casos. A cefaleia raram ente é descrita no início da infância, porém é mais com um no final da infância e na vida adulta. Q uando ocorre cefaleia, as seguintes características, em associação com febre ou com história de febre, são sugestivas de m eningite bac­ teriana: rigidez do pescoço, fotofobia, dim inuição do nível de cons­ ciência, convulsões ou estado epiléptico e sinais neurológicos focais. Os sinais clássicos de m eningite, com o rigidez da nuca e fotofobia, frequentem ente estão ausentes em lactentes e crianças pequenas com m eningite bacteriana. Em bora 30% a 50% dos pacientes apresentem um a síndrom e de m eningite isolada, até 40% dos pacientes com m eningite tam bém exibem algum as características de septicem ia. Os casos fatais p or m eningite m eningocócica isolada (isto é, sem septicem ia) estão asso­ ciados, em sua m aioria, a um a elevação da pressão intracraniana, que se m anifesta na form a de nível reduzido de consciência, bradicardia relativa e hipertensão, sinais neurológicos focais, postura anorm al de sinais de com prom etim ento do tronco encefálico - p or exemplo, p u ­ pilas desiguais, dilatadas ou pouco reativas; m ovim ento ocular anor­ mal; e com prom etim ento das respostas corneanas (Cap. 274).

Septicemia A septicem ia m eningocócica isoladam ente responde p o r até 20% dos casos de doença m eningocócica. A condição pode evoluir desde sin ­ tom as inespecíficos iniciais até a m orte d entro de poucas horas. As taxas de m ortalidade entre crianças com essa síndrom e têm sido ele­ vadas (25 a 40%), porém o tratam ento agressivo (conform e discutido adiante) pode reduzir esse valor para m enos de 10%. Os sintom as iniciais são inespecíficos e sugerem doença de tipo gripai com febre,

A m eningococcem ia crônica, que é raram ente reconhecida, m an i­ festa-se com o episódios repetidos de exantem a petequial associado a febre, d o r articular, m anifestações de artrite e de esplenom egalia, p o dendo evoluir para a septicem ia m eningocócica aguda se não for tratada. D urante a erupção recidivante, a bacterem ia regride sem tratam ento e, em seguida, sofre recidiva. O diagnóstico diferencial inclui endocardite bacteriana, febre reum ática aguda, p ú rp u ra de H enoch-S chõnlein, m ononucleose infecciosa, infecção gonocóci­ ca dissem inada e vasculite im unom ediada. Esse distúrbio tem sido associado a u m a deficiência do com plem ento em alguns casos e à terapia inadequada com sulfonam idas, em outros.

Doença reativa pós-meningocócicca Em um a pequena proporção de pacientes, verifica-se o desenvolvi­ m ento de um a doença p o r im unocom plexos d entro de cerca de 4 a 10 dias após o início da doença m eningocócica, com m anifestações que incluem exantem a m aculopapular ou vasculítico (2% dos casos), artrite (até 8% dos casos), irite (1%), p ericardite e/ou polisserosite associada com febre. Os im unocom plexos envolvem o antígeno polissacarídico m eningocócico que resultam em depósito de im unoglo­ bulinas e de com plem ento, com infiltrado inflam atório. Essas m an i­ festações sofrem resolução espontânea, sem seqüelas. É im portante identificar essa condição, visto que um novo início de febre e exante­ m a pode levar a um a preocupação sobre a possibilidade de recidiva da doença m eningocócica e a um tratam e n to desnecessariam ente prolongado com antibióticos.

■ DIAGNÓSTICO À sem elhança de o utras infecções b acterianas invasivas, a doença m eningocócica pode pro d u zir elevação da contagem de leucócitos e dos níveis de m arcadores inflam atórios (p. ex., níveis de proteína C reativa e procalcitonina ou velocidade de hem ossedim entação). Os valores podem estar norm ais ou baixos na doença rapidam ente progressiva, porém a ausência dessas elevações não exclui o diagnós­ tico. Entretanto, na presença de febre e de exantem a petequial, essas elevações sugerem um a doença m eningocócica. Em pacientes com septicem ia m eningocócica grave, os achados laboratoriais com uns consistem em hipoglicem ia, acidose, hipopotassem ia, hipocalcem ia, hipom agnesem ia, hipofosfatem ia, anem ia e coagulopatia. Em bora a doença m eningocócica frequentem ente seja diagnosti­ cada em bases clínicas, nos casos com suspeita de m eningite m enin­ gocócica ou m eningococcem ia, deve-se coletar rotineiram ente um a am ostra de sangue para cultura, a fim de confirm ar o diagnóstico e facilitar as investigações de saúde pública; as hem oculturas são posi­ tivas em até 75% dos casos. Devem -se evitar os m eios de cultura con­ tendo polianetol sulfonato de sódio, que p ode inibir o crescim ento dos m eningococos. A viabilidade desses m icrorganism os é reduzida se houver qualquer dem ora no tran sp o rte da am ostra até o labora­ tório de m icrobiologia para cultura ou plaqueam ento de am ostras de líquido cerebrospinal (LCS). N os países onde o tratam ento com

antibióticos antes da hospitalização é recom endado para doença m e­ ningocócica, a m aioria dos casos com suspeita clínica apresenta cul­ turas negativas. A análise de am ostras de sangue total com reação em cadeia da polim erase (PCR) em tem po real aum enta o rendim ento diagnóstico em m ais de 40%, e os resultados obtidos com esse m éto­ do podem perm anecer positivos por vários dias após a adm inistração de antibióticos. Com efeito, no Reino Unido, m ais de 50% dos casos com suspeita clínica são atualm ente identificados pela PCR. A não ser que haja contraindicações (elevação da pressão in ­ tracraniana, choque não corrigido, distúrbio da coagulação, tro m ­ bocitopenia, insuficiência respiratória, infecção local, convulsões constantes), deve-se efetuar um a punção lom bar para identificar e confirm ar a etiologia da m eningite m eningocócica suspeita, cuja apresentação não pode ser diferenciada daquela da m eningite de o u ­ tras causas bacterianas. Algum as autoridades recom endaram a reali­ zação de um a T C do cérebro antes da punção lom bar, devido ao risco de herniação cerebral em pacientes com elevação da pressão in tra ­ craniana. E ntretanto, não é incom um a obtenção de um a TC norm al na presença de elevação da pressão intracraniana n a m eningite m e ­ ningocócica, e a decisão quanto à realização de punção lom bar deve ser tom ada em bases clínicas. As características da m eningite m en in ­ gocócica no LCS (elevação dos níveis de proteína e da contagem de leucócitos, nível dim inuído de glicose) são indistinguíveis daquelas de outros tipos de m eningite bacteriana, a não ser que seja id en ti­ ficado um diplococo G ram -negativo. (A coloração pelo m étodo de Gram tem um a sensibilidade de até 80% para a m eningite m eningo­ cócica.) O LCS deve ser subm etido a cultura (sensibilidade de 90%) e (quando disponível) a análise p or PCR. O teste do antígeno do LCS com aglutinação em látex não é sensível e deve ser substituído pelo diagnóstico m olecular quando possível. Em geral, deve-se evitar a punção lom bar na septicem ia m en in ­ gocócica, visto que a posição do paciente para a realização do proce­ dim ento pode com prom eter criticam ente a sua circulação na presen­ ça de choque hipovolêm ico. A punção lom bar tardia ainda pode ser útil quando o diagnóstico perm anece incerto, p articularm ente se a tecnologia m olecular estiver disponível. Em outros tipos de infecção focal, a cultura e a análise p or PCR de líquidos corporais norm alm ente estéreis (p. ex., líquido sinovial) podem ajudar no estabelecim ento do diagnóstico. E m bora algum as autoridades tenham recom endado a realização de culturas de ra s­ pados ou aspirados de lesões cutâneas, esse pro ced im en to pouco contribui para o rendim ento diagnóstico, em com paração com um a com binação de hem ocultura e análise por PCR. Em geral, o teste do antígeno tam bém é insensível, e o teste sorológico para a infecção m eningocócica ainda não foi adequadam ente estudado. C om o a N. meningitidis é um com ponente da flora norm al da nasofaringe dos seres hum anos, a identificação do m icrorganism o em swabs de gar­ ganta não tem nenhum valor diagnóstico.

TRATAMENTO

Infecções meningocócicas

A m orte por doença m eningocócica está associada m ais com u­ m ente ao choque hipovolêm ico (m eningococcem ia) e, em certas ocasiões, a um a elevação da pressão intracraniana (m eningite m e­ ningocócica). Por conseguinte, a abordagem deve ser direcionada para o tratam ento desses problem as clínicos urgentes, além da a d ­ m inistração de antibioticoterapia específica. O reconhecim ento tardio da doença m eningocócica e de suas alterações fisiológicas associadas, juntam ente com tratam ento de em ergência inadequa­ do, está associado a um prognóstico som brio. C om o a doença é rara, foram desenvolvidos protocolos para atendim ento de em er­ gência (ver www.meningitis.org). A perm eabilidade das vias respiratórias p ode estar com pro­ m etida se o nível de consciência estiver deprim ido, em conse­ qüência de choque (com prom etim ento da perfusão cerebral) ou da elevação da pressão intracraniana; essa situação pode exigir um a intervenção. Na m eningococcem ia, o edem a e a oligoem ia pulm onares (que se m anifesta na form a de hipoxia) exigem oxige-

noterapia ou intubação endotraqueal eletiva. N os casos de cho­ que, a reidratação agressiva (com reposição do volum e circulante em várias vezes nos casos graves) e o suporte inotrópico podem ser necessários para m anter o débito cardíaco. Se o choque persis­ tir após restauração do volum e com 40 mL/kg, o risco de edem a pulm onar apresenta-se elevado, e recom enda-se a intubação eleti­ va para m elhorar a oxigenaçâo e dim in u ir o trabalho da respira­ ção. Os distúrbios m etabólicos, incluindo hipoxem ia, acidose, hi­ popotassem ia, hipocalcem ia, hipom agnesem ia, hipofosfatem ia, anem ia e coagulopatia, devem ser antecipados e corrigidos. Na presença de elevação da pressão intracraniana, o m anejo consiste em correção do choque coexistente e tratam en to neurointensivo para m anter a perfusão cerebral. A antib io tico terap ia em pírica para a suspeita de doença m eningocócica consiste em um a cefalosporina de terceira geração, com ceftriaxona [75 a 100 m g/kg/ dia (m áxim o de 4 g/dia) em um a ou duas doses IV fracionadas] ou cefotaxima [200 m g/kg/dia (m áxim o de 8 g/dia) em quatro do­ ses IV fracionadas], para p roporcionar um a cobertura contra as várias outras bactérias (potencialm ente resistentes à penicilina) que podem produzir um a síndrom e clínica indistinguível. E m bo­ ra seja incom um na m aioria dos países, foi relatada um a redução da sensibilidade dos m eningococos à penicilina (concentração inibitória m ínim a de 0,12 a 1,0 g/m L ) na África, Reino Unido, Espanha, Argentina, Estados U nidos e Canadá. Tanto a m eningite quanto a septicem ia m eningocócicas são tratadas de m odo convencional durante 7 dias, em bora ciclos de 3 a 5 dias possam ser igualm ente efetivos. Além disso, a ceftriaxona em dose única ou o cloranfenicol em suspensão oleosa têm sido usados com sucesso em áreas de poucos recursos. Não se dispõe de nenhum dado para orientar a duração do tratam ento da infec­ ção m eningocócica em outros focos (p. ex., pneum onia, artrite); em geral, a terapia antim icrobiana é continuada até obter evidên­ cias clínicas e laboratoriais e resolução da infecção. O uso de glicocorticoides para o tratam ento adjuvante da m e­ ningite m eningocócica continua controverso, visto que os estu­ dos relevantes não tiveram po d er suficiente para estabelecer um a verdadeira eficácia. U m estudo de grande p o rte conduzido em adultos indicou um a tendência a um benefício, e, na prática clí­ nica, qualquer decisão quanto ao uso de glicocorticoides precede habitualm ente o estabelecim ento de um diagnóstico definitivo. As doses terapêuticas de glicocorticoides não são recom endadas na septicem ia m eningocócica, p orém m uitos intensivistas recom en­ dam doses de reposição de glicocorticoides para pacientes que apresentam choque refratário em associação ao com prom etim en­ to da responsividade das glândulas suprarrenais. Várias outras terapias adjuvantes para doença m eningocócica foram consideradas, porém poucas foram objeto de ensaios clíni­ cos, e nenhum a pode ser atualm ente recom endada. Um anticorpo dirigido contra o LPS (H A IA ) não conferiu n en h u m benefício dem onstrável. A pro teín a b actericida recom bínante/e aum ento da perm eabilidade foi testada em um estudo que não teve p o ­ der atenuado para dem o n strar qualquer efeito sobre as taxas de m ortalidade; entretanto, houve tendência a um a m en o r taxa de m ortalidade entre pacientes aos quais foi adm inistrada um a in ­ fusão completa, e esse grupo tam bém foi subm etido a m enos am ­ putações e m enos transfusões de h em ocom ponentes e apresentou um a m elhora significativa nos resultados funcionais. C om o as concentrações de p roteína C estão reduzidas na doença m en in ­ gocócica, foi considerado o uso de p roteína C ativada, devido à dem onstração de um benefício de sobrevida em estudos clínicos e sepse em adultos; entretanto, os estudos clínicos de sepse pediá­ trica (de im portância particular p ara doença m eningocócica) não encontraram n en h u m benefício e indicaram u m risco potencial de com plicações hem orrágicas com o uso da proteína C ativada. A síndrom e inflam atória p or im unocom plexos pós-m eningocócica tem sido tratada com agentes anti-inflam atórios não este­ roides até a ocorrência de resolução espontânea.

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■ COMPLICAÇÕES Cerca de 10% dos pacientes com doença m eningocócica m orrem , a despeito da disponibilidade de terapia antim icrobiana e outras inter­ venções clínicas intensivas. A com plicação m ais com um da doença m eningocócica ( 10% dos casos) consiste em cicatrizes após necrose das lesões cutâneas purpúricas, para as quais pode ser necessária a realização de enxerto cutâneo. Os m em bros inferiores são m ais fre­ quentem ente acom etidos; seguem -se, p o r ordem de frequência, os m em bros superiores, o tronco e a face. O corre com prom etim ento de 13%, em m édia, da área de superfície cutânea. São necessárias am p u ­ tações em cerca de 2% dos que sobrevivem à doença m eningocócica, devido a um a perda da viabilidade dos tecidos após isquem ia perifé­ rica ou síndrom e de com partim entos. A não ser que exista algum a infecção local, a am putação deve ser habitualm ente adiada para pos­ sibilitar que a dem arcação entre tecido viável e tecido não viável fi­ que aparente. Cerca de 4% dos pacientes com doença m eningocócica sofrem perda auditiva, e 7% apresentam com plicações neurológicas. Em um estudo, foi relatada a ocorrência de do r em 21% dos sobre­ viventes. Em algum as investigações, a taxa de com plicações é m aior para a doença causada p o r sorogrupo C (principalm ente associada ao clone ST11) do que p ara a doença pelo sorogrupo B. Em pacientes com choque hipovolêm ico grave, a perfusão renal pode estar co m ­ prom etida, e é com um a ocorrência de insuficiência pré-renal; entre­ tanto, a terapia renal substitutiva perm anente raram ente é necessária. Vários estudos sugerem a ocorrência de conseqüências psicossociais adversas após a doença m eningocócica, com redução da qualidade de vida, baixa autoestim a e desenvolvim ento neurológico deficiente, incluindo aum ento nas taxas de tran sto rn o e déficit de atenção e hiperatividade e necessidades de aprendizagem especiais. O utros estudos não encontraram evidências dessas conseqüências.

■ PROGNÓSTICO

■ PREVENÇÃO Tendo em vista que as taxas de m ortalidade na doença m eningocócica perm anecem elevadas, apesar dos avanços no tratam ento intensivo, a imunização constitui a única vantagem racional para a prevenção em nível populacional. Os casos secundários são com uns entre contatos domiciliares e a prática do beijo, e a profilaxia secundária com antibioti­ coterapia é amplamente recom endada para esses contatos (ver adiante).

Vacinas polissacarídicas O polissacarídio capsular purificado vem sendo utilizado para im u ­ nização desde a década de 1960. Na atualidade, as vacinas polissaca­ rídicas m eningocócicas são form uladas na form a de vacinas bivalentes (sorogrupos A e C) ou tetravalentes (sorogrupos A, C, Y e W 135), com 50 |xg de cada polissacarídio p o r dose. Podem ocorrer reações locais (eritem a, induração e hipersensibilidade) em até 40% dos indi­

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Vacinas conjugadas A pouca im unogenicidade das vacinas polissacarídicas simples na lac­ tância foi superada na conjugação quím ica dos polissacarídios a um a proteína carreadora (CRM 197, toxoide tetânico ou toxoide diftérico). Foram desenvolvidos conjugados que contêm polissacarídio do soro­ grupo C monovalente e vacinas tetravalentes com polissacarídios A, C, Y e W135, assim com o vacinas que incluem várias outras combinações de antígenos. Acredita-se que os peptídios da proteína transportadora sejam convencionalmente apresentados a células T específicas de pep­ tídios em associação a m oléculas do complexo principal de histocom patibilidade (MHC) de classe 2 (alguns dados recentes sugerem que o peptídio da proteína transportadora pode ser, na realidade, apresenta­ do em associação a um oligossacarídio e M H CII) a células B específi­ cas de polissacarídios; o resultado é um a resposta im une dependente de células T, que possibilita a produção de anticorpos e a geração de um reservatório expandido de células B de m em ória. Ao contrário das respostas a doses de reforço de polissacarídios puros, as respostas a doses de reforço de vacinas conjugadas exibem as características de respostas de m em ória. Com efeito, as vacinas conjugadas superam a hiporresponsividade induzida p or polissacarídios puros por meio de repleção do reservatório de m em ória. A reatogenicidade das vacinas conjugadas assemelha-se àquelas das vacinas polissacarídicas puras. O prim eiro uso dissem inado da vacina conjugada m e3 ningocócica do so ro g ru p o C (M enC ) o correu no Reino U nido, em 1999, após um aum ento na incidência da doença causada pelo sorogrupo C. Foi realizada um a cam panha de vacinação em m assa envolvendo todos os indivíduos com m enos de 19 anos de idade, e o núm ero de casos caiu de m ais de 1.000 em 1999 para ape­ nas 28 em 2006. A eficiência do program a de vacinação foi atribuído tanto à proteção direta dos indivíduos im unizados quanto a redução da transm issão de m icrorganism o na população, em conseqüência

Infecções Meningocócicas

Vários sistem as de escores prognósticos foram desenvolvidos para identificar pacientes com doença m eningocócica que tem m enos probabilidade de sobreviver. Os fatores associados a um prognóstico m ais reservado consistem em choque; idade jovem (lactância), ida­ de avançada e adolescência; coma; p ú rp u ra fulm inante; coagulação intravascular dissem inada; trom bocitopenia; leucopenia; ausência de m eningite; acidose m etabólica; baixas concentrações plasm áticas de antitrom bina e das proteínas S e C; níveis sanguíneos elevados de PAI-1; e baixa velocidade de hem ossedim entação ou do nível de p ro ­ teína C reativa. O Escore P rognóstico de Glasgow para septicem ia m eningocócica é, provavelm ente, o sistem a de escore de m elhor de­ sem penho estudado até o m om ento, que pode ser clinicam ente útil para avaliar a gravidade na doença m eningocócica. E ntretanto, os sistem as de pontuação não orienta o m édico quanto a intervenções específicas, e a prioridade de tratam ento deve consistir no reconheci­ m ento de com prom etim ento das vias respiratórias, respiração ou cir­ culação e intervenção urgente e direta. A m aioria dos pacientes m e­ lhora rapidam ente com antibióticos apropriados e terapia de suporte. A m eningococcem ia fulm inante tem m ais tendência a resultar em m orte ou perda isquêm ica da pele do que a m eningite; o tratam ento de em ergência ideal pode reduzir as taxas de m ortalidade entre os pacientes m ais gravem ente acom etidos.

víduos vacinados, porém a ocorrência de efeitos adversos graves (in­ cluindo convulsões febris em crianças pequenas) é m uito raram ente relatada. Nos adultos, as vacinas são im unogênicas, porém a im u n i­ dade parece ser de duração relativam ente curta (com níveis de anti­ corpos acim a dos valores basais d urante apenas 2 a 10 anos), e as doses de reforço não induzem qualquer aum ento adicional nas con­ centrações de anticorpos. N a verdade, foi am plam ente relatado o aparecim ento de um estado de h ip orresponsividade im unológica após doses de reforço de vacinas polissacarídicas. As unidades repeti­ tivas dessas vacinas estabelecem ligações cruzadas com receptores de células B, estim ulando células B de m em ória específicas a se transfor­ m ar em plasm ócitos e a pro d u zir anticorpos. C om o os polissacarí­ dios são antígeno-independentes de células T, não há produção de células B de m em ória após im unização, e ocorre depleção do reserva­ tório de células B de m em ória, resultando em m enor disponibilidade e células específicas de polissacarídios para re sponder a um a dose subsequente da vacina (Fig. 143.6). A im portância clínica da hipor­ responsividade não é conhecida. As vacinas polissacarídicas simples geralm ente não são im unogênicas no início da infância, possivel­ m ente pelo fato de que as células B da zona m arginal estão envolvidas nas respostas aos polissacarídios, e a m aturação da zona m arginal do baço só se com pleta com 18 m eses a 2 anos de idade. A eficácia do com ponente do sorogrupo C m eningocócico é de m ais de 90% em adultos jovens; não se dispõe de n e n h u m dado de eficácia para os polissacarídios dos sorogrupos Y e W 135 nesse faixa etária. Os polissacarídios m eningocócicos do grupo A são ex­ cepcionais, visto que são efetivos na prevenção da doença em indivíduos de todas as idades. Duas doses adm inistradas com intervalo de 2 a 3 meses a crianças de 3 a 18 meses de idade ou uma dose única adm inistrada a crianças de mais idade ou a adultos têm um a taxa de eficácia protetora de mais de 95%. A vacina tem sido am pla­ m ente usada no controle da doença meningocócica no cinturão de m e­ ningite africano. A duração da proteção parece ser de apenas 3 a 5 anos. Não existe nenhum a vacina polissacarídica m eningocócica sim ­ ples com sorogrupo B, visto que o ácido a-2,8-N -acetilneuram ínico é expresso na superfície das células neurais no feto, de tal m odo que o polissacarídio B é percebido com o “próprio” e, portanto, não é im unogênico nos seres hum anos.

1217

P olissacarídios lgG 2 e IgM

D iferenciação P rodução de a n ticorpo s D epleção do reservatório de células B de m em ória A usê n cia de produção de cé lulas B de m em ória

P olissacarídio

P lasm ócito polissacaríc -específico

Proteína tra nsportadora Internalização e processam ento da proteína tra nsportadora M HC de classe II C D 40 C D 40L TC R

P lasm ócito

C élula B p olissacarídio-específica

lgG1 e lgG 3

P rodução de an ticorpo s

C D 80 ou C D 86 C D 28 C e lu la T auxiliar R esposta de m em ória C elula B peptídio tra n sp o rta d o r específica

Doenças Infecciosas 1218

C élula B de m em ória polissaca ríd io -e sp e cífica

Figura 143.6 A. Os polissacarídios das bactérias encapsuladas que provocam doença no início da infância estimulam as células B por ligação cruzada do BCR e es­ timulam a produção de imunoglobulinas. Não há produção de células B de memória, e pode ocorrer depleção do reservatório de células B por esse processo, de tal modo que as respostas imunes subsequentes apresentam-se diminuídas. B. A proteína

transportadora das vacinas conjugadas de polissacarídio-proteína é processada pela célula B específica de polissacarídios, e os peptídios são apresentados a células T específicas de peptídios transportadores, com conseqüente produção de plasmócitos e de células B de memória. BCR, receptor de células B; MHC, complexo principal de histocompatibilidade; TCR, receptor de células T. (Reimpressa de Pollardetal. 2009.)

das taxas dim inuídas de colonização entre os indivíduos im unizados (im unidade de rebanho). D ados de im unogenicidade e eficiência m ostraram que a duração da proteção é curta quando a vacina é a d ­ m inistrada no início da infância; p o r esse motivo, são necessárias d o ­ ses de reforço para m anter a im unidade da população. Por outro lado, a im unidade após um a dose de vacina adm inistrada na adolescência parece ser prolongada. A p rim eira vacina conjugada m eningocócica tetravalente c o n ­ tendo os polissacarídios A, C, Y e W 135 conjugados ao toxoide dif­ térico foi inicialm ente re co m en d ad a para to d as as crianças com m ais de 11 anos de idade nos Estados U nidos, em 2005. Em 2007, a licença foi am pliada para incluir crianças de alto risco de 2 a 10 anos de idade. No m esm o ano, a vacina foi aprovada no C anadá para in ­ divíduos de 2 a 55 anos de idade. A captação foi lenta, p o rém os dados prelim inares sugerem um a taxa de eficácia de m ais de 80%. D ados lim itados do U. S. Vaccine Adverse Events R eporting System indicaram que poderia ocorrer um aum ento de c urto prazo no risco de síndrom e de G uillain-B arré após im unização com a vacina com conjugado diftérico; entretanto, pesquisas adicionais não co n firm a­ ram esse achado. O utra vacina conjugada tetravalente (proteína carreadora C R M 197) foi aprovada em 2010 tanto na E uropa q u ando na A m érica do N orte, e um a terceira vacina en contra-se em estágio fi­ nal de desenvolvim ento. Foi desenvolvida um a vacina de sorogrupo A m onovalente, aprovada em 2010, que está chegando em vários países da África Subsaariana. A m eta para essa vacina é o

controle da doença m eningocócica epidêm ica no cinturão de m enin­ gite africano.

Vacinas baseadas em antígenos subcapsulares A falta de im unogenicidade da cápsula de sorogrupo B le­ vou ao desenvolvim ento de vacinas baseadas em antígenos subcapsulares. Vários co m p o n en tes de superfície foram estudados em ensaios clínicos de fase inicial. A /v esícu las da m em ­ brana externa (VME) que contêm proteínas da m em brana externa, fosfolipídio e lipopolissacarídio p o d em ser extraídas de culturas de N. meningitidis m ediante tratam ento com jietergente (Fig. 143.7). As VM E preparadas dessa m aneira foram usadas em ensaios clínicos de eficácia com um a cepa do surto norueguês e reduziu em 53% a inci­ dência de doença causada pelo g rupo B entre crianças de idade esco­ lar de 14 a 16 anos. De form a sem elhante, foram relatadas taxas de eficácia de mais de 70% com vacinas de VM E preparadas a p artir de cepas de surtos locais em C uba e na Nova Zelândia. Essas vacinas de VM E parecem p roduzir respostas im unes contra cepas específicas, com proteção cruzada apenas lim itada; p o r conseguinte, são m ais apropriadas para surtos clonais (por exem plo, os que ocorreram em Cuba e na Nova Zelândia, bem com o outros na Noruega e na Provín­ cia da N orm andia, na França). Várias proteínas de superfície purificadas foram avaliadas em ensaios clínicos de fase 1, porém o seu desenvolvim ento ainda não prosseguiu, devido à variabilidade ou pouca im unogenicidade (por exemplo, proteínas de ligação da transferrrina, proteína de superfície

rias. N a m aioria dos casos, não se oferece profilaxia a m em bros de com unidades m aiores (p. ex., escolas ou faculdades). A m eta da profilaxia é erradicar a colonização dos con­ tatos íntim os com a cepa que causou doença invasiva no caso índice. A profilaxia deve ser adm inistrada a todos os contatos ao m esm o tem po, para evitar a recolonização p or m en in ­ gococos transm itidos p or contatos não tratados, e tam bém deve ser usada o m ais cedo possível para tratam ento da doença inicial nos ca­ sos secundários. Se o caso índice for tratado com um antibiótico que não elim ina a colonização de m odo confiável (p. ex., penicilina), esse paciente deve receber um agente profilático no final do tratam ento, a fim de evitar a recidiva ou a transm issão para diante. Em bora a ri­ fam picina tenha sido m ais am plam ente usada e estudada, não se trata do agente ideal, visto que não consegue erradicar o estado de p o rta ­ d or em 15% a 20% dos casos, as taxas de reações adversas são altas, e a adesão do paciente ao tratam en to é afetada pela necessidade de quatro doses, e foi relatado o aparecim ento de resistência. A ceftria­ xona, na form a de injeção IM ou IV única, é altam ente efetiva (97%) na erradicação no estado de p o rta d o r e po d e ser adm inistrada em todas as idades e durante a gravidez. E m certas ocasiões, foi relatada um a sensibilidade reduzida dos isolados à ceftriaxona. O ciprofloxa­ cino ou o ofloxacino são preferidos em alguns países; esses fárm acos tam bém são altam ente efetivos e p o d em ser adm inistrados p o r via oral, porém não são recom endados d urante a gravidez. Foi relatada a ocorrência de resistência às fluoroquinolonas em alguns m eningoco­ cos na A m érica do N orte, E uropa e Ásia. N a doença d o c u m e n ta d a causada pelo so ro g ru p o A, C, Y ou W 135, pode-se oferecer um a im unização (de preferência com vaci­ na conjugada) aos contatos, além da quim ioprofilaxia, para p ro p o r­ cionar proteção além da duração da antibioticoterapia. A vacinação em m assa tem sido usada com sucesso p a ra controlar a doença d u ­ rante surtos em com unidades fechadas (estabelecim entos educacio­ nais e m ilitares), bem com o d u ra n te epidem ias em co m unidades abertas.

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Figura 143.7 Ilustração da vesícula da membrana externa meningocóci­ ca contendo estruturas da membrana externa. A de Neisseria). Foram identificados outros candidatos para vacinas desde o sequenciam ento do genom a m eningocócico. Um a vacina com binada, que inclui a vacina de VM E da Nova Zelândia e três proteínas (adesina A de neisseria, proteína de ligação do fator H e antígeno de ligação da heparina de neisseria) é im unogênica na lactância e, recentem ente, foi apresentada para aprovação. Por fim, um a vacina altam ente im unogênica, baseada em duas v a­ riantes da p roteína de ligação do fator H, está sendo subm etida a avaliação clínica.

■ ABORDAGEM DOS CONTATOS

DA, M a i d e n M C : Meningococcal carriage and disease—popula­ tion biology and evolution. Vaccine 27(Suppl 2):B64,2009 H a r r i s o n L H et al: Global epidemiology of meningococcal disease. Vaccine 27:B51,2009 L a f o r c e FM et al: F,pidemic meningitis due to group A Neisseria meningitidis in the African meningitis belt: A persistent problem with an imminent solution. Vaccine 27:B13,2009 M i l o n o v i c h LM: Meningococcemia: Epidemiology, pathophysiology, and management. J Pediatr Health Care 21:75,2007 P a c e D et al: Quadrivalent meningococcal conjugate vaccines. Vaccine 27:B30, 2009 P o l l a r d AJ et al: Maintaining protection against invasive bactéria in childhood with protein-polysaccharide conjugate vaccines. Nat Rev Immunol 9:213, 2009 ------- et al: Early management of meningococcal disease. Arch Dis Child 80:290, 1999 S a d a r a n g a n i M, P o l l a r d AJ: Serogroup B meningococcal vaccines— an unfinished story. Lancet Infect Dis 10:112, 2010 S t e p h e n s DS et al: Epidemic meningitis, meningococcaemia, and Neisseria m eningitidis. Lancet 369:2196,2007 W r i g h t V et al: Genetic polymorphisms in host response to meningococcal infection: The role of susceptibility and severity genes. Vaccine 27.-B90, 2009

Infecções Meningocócicas

Os contatos íntim os (dom iciliares e p o r interm édio do beijo) de indi­ víduos com doença m eningocócica correm risco aum entado (até 1.000 vezes a taxa observada na população geral) de desenvolver doença secundária; ocorre um caso secundário em até 3% dos casos esporádicos. Cerca de 20% dos casos secundários são, na verdade, casos coprim ários - isto é, casos que ocorrem logo após o caso p ri­ m ário e cuja transm issão se acredita tenha ocorrido a p a rtir do m es­ m o indivíduo. A taxa de casos secundários é m aior durante a sem ana após a apresentação do caso índice. O risco cai rapidam ente, porém perm anece acim a do valor basal p o r um período de até 1 ano após o caso índice; ocorre 30% de casos secundários na p rim eira sem ana, 20% na segunda sem ana e a m aior p arte do restante nas próxim as 6 sem anas. Em surtos de doença m eningocócica, foi usada a profilaxia em massa; entretanto, dados lim itados sustentam u m a intervenção em nível populacional, e surgiu m uita preocupação quanto a reações adversas e desenvolvim ento de resistência. Por esses motivos, a profi­ laxia é habitualm ente restrita a: 1) indivíduos com m aior risco que têm contato íntim o e/ou dom iciliar com o caso índice e 2) profissio­ nais de saúde que foram diretam ente expostos a secreções respirató­

BIBLIOGRAFIA C augant

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CAPÍ TULO

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Infecções Gonocócicas Sanjay Ram Peter A. Rice ■ DEFINIÇÃO A gonorreia é um a infecção sexualm ente transm issível (IST) do epi­ télio que com um ente se m anifesta p o r cervicite, uretrite, proctite e conjuntivite. Q uando não tratadas, as infecções nesses locais podem levar a complicações, com o endom etrite, salpingite, abscesso tuboovariano, bartholinite, peritonite e peri-hepatite em pacientes do sexo fem inino; periuretrite e epididim ite nos pacientes do sexo m asculino; e oftalm ia neonatal em recém -nascidos. A gonococem ia dissem inada é um evento raro cujas m anifestações consistem em lesões cutâneas, tenossinovite, artrite e (em raros casos) endocardite ou m eningite.

■ MICROBIOLOGIA A Neisseria gonorrhoeae é um m icrorganism o G ram -negativo, imóvel e não esporulado que cresce isolado ou aos pares (isto é, m onococos e diplococos, respectivam ente). Patógeno de seres hum anos exclusi­ vam ente, o gonococo contém , em m édia, três cópias do genom a por célula bacteriana, polidiploidia que p erm ite alto nível de variação antigênica e a sobrevivência do organism o em seu hospedeiro. Os gonococos, com o todas as espécies de Neisseria, são positivos para a oxidase. D istinguem -se das outras Neisseria pela sua capacidade de crescer em m eios seletivos e utilizar glicose, m as não m altose, sacarose ou lactose.

critérios diagnósticos. Estudos na Á frica dem onstraram claram ente que as IST não ulcerativas, com o a gonorreia, são (além das IST ulcerativas) um fator de risco independente para a transm issão de HIV (Cap. 189). A gonorreia é transm itida m ais de m aneira eficaz dos hom ens para as m ulheres do que na direção oposta. A taxa de transm issão para a m ulher durante um a única relação sexual desprotegida com um hom em infectado é de 40 a 60%. A gonorreia orofaríngea ocorre em aproxim adam ente 20% das m ulheres que praticam felação com parceiros infectados. A taxa de transm issão em am bas as direções é rara com a cunilíngua. Em qualquer população, há um a pequena m inoria de indivíduos que tem altas taxas de aquisição de novos parceiros. Esses “m em bros do grupo central” ou “transm issores de alta frequência” são fu n d a­ m entais à m anutenção da transm issão das IST no nível populacional. O utro fator útil à m anutenção da gonorreia na população é o grande núm ero de indivíduos infectados assintom áticos ou que têm sin to ­ m as m ínim os ignorados. Essas pessoas, diferentem ente dos indiví­ duos sintom áticos, podem não in terro m p er suas atividades sexuais e, po r isso, continuar tran sm itin d o a infecção. Tal situação m arca a im portância da investigação dos contatos e do tratam en to em pírico dos parceiros sexuais dos casos-índices.

■ PATOGENIA, IMUN0L0GIA E RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS Proteínas da membrana externa Pili Os isolados clínicos recentem ente obtidos da N. gonorrhoeae

form am inicialm ente colônias com pili (fím brias) distinguíveis em ágar transparente. A expressão dos pili é rapidam ente interrom pida com subculturas não selecionadas devido ao rearranjo nos genes dos pili. Essa alteração é a base para a variação antigênica do gonococo. As cepas fim briadas aderem m elhor às células da superfície m uco­ sa hum ana e são m ais virulentas nos m odelos de culturas de órgãos ■ EPIDEMIOLOGIA bem com o experim entos de inoculação em seres h um anos do que as A incidência da gonorreia declinou significativam ente nos variantes não fim briadas. Em um m odelo de tecido retirado da tuba EUA, m as ainda assim foram notificados cerca de 299.000 uterina, os pili m edeiam a fixação gonocócica às células epiteliais cocasos novos em 2008. A gonorreia continua sendo u m g ran­ lunares não ciliadas. Esse evento inicia a fagocitose dos gonococos e de problem a de saúde pública em todo o m undo e um a causa im por­ o seu transporte p or m eio dessas células p ara o espaço intercelular tante de m orbidade nos países em desenvolvim ento, tendo um papel próxim o da m em brana basal ou diretam ente dentro do tecido subena prom oção da transm issão do HIV. pitelial. Os pili tam bém são essenciais à com petência genética e tran s­ A gonorreia acom ete p redom inantem ente os jovens, não b ra n ­ form ação da N. gonorrhoeae, o que perm ite a transferência horizontal cos, solteiros e com m enor grau de escolaridade das populações u r­ de m aterial genético entre diferentes linhagens gonocócicas in vivo. banas. O núm ero de casos relatados provavelm ente representa m eta­

• Doenças Infecciosas 1220

de do total real de casos - discrepância que resulta da subnotificação, Proteína associada à opacidade O u tra p roteína de superfície gono­ autotratam ento e tratam ento inespecífico sem diagnóstico com pro­ cócica im portante na adesão às células epiteliais é a proteína asso­ vado laboratorialm ente. O núm ero de casos de gonorreia notificados ciada à opacidade (Opa, antigam ente cham ada proteína II). A Opa nos EUA subiu de cerca de 250.000 no início de 1960 para um pico de contribui para a adesão intergonocócica, responsável pela natureza 1,01 m ilhão em 1978. A incidência registrada de gonorreia nos te m ­ opaca das colônias gonocócicas em ágar transparente e pela adesão pos m odernos atingiu o seu m áxim o em 1975, com 468 casos notifi­ do m icrorganism o a várias células eucarióticas, com o os leucócitos cados p or 100.000 habitantes nos EUA. Esse pico foi atribuído à inte­ polim orfonucleares (PM N ). C ertas variantes de O pa prom ovem a ração de diversas variáveis, com o a m aior precisão do diagnóstico, invasão das células epiteliais, efeito que se relacionou à habilidade da alteração nos padrões de uso dos contraceptivos e m udanças no com ­ O pa de ligar-se à vitronectina, glicosam inoglicanos e diversos m em ­ p o rtam ento sexual. Desde então, a incidência da doença vem decli­ bros da família dos receptores da m olécula-de adesão celular relacio­ n an d o gradualm ente e, hoje, é estim ada em 120 casos p o r 100.000, nada com o antígeno carcinoem brionário (a fam ília dos receptores núm ero que ainda é o m ais alto entre os países industrializados. O CEACAM). As proteínas O pa da N. gonorrhoeae que se ligam à CEdeclínio m ais profundo na incidência geral da gonorreia nos EUA, ACAM 1, expressa p rincipalm ente p or linfócitos T CD4+, suprim em nas últim as duas décadas, pode refletir o aum ento do uso de preser­ a ativação e proliferação desses linfócitos, fenôm eno que pode servir vativos resultante dos esforços da política de saúde pública para red u ­ para explicar a redução tran sitó ria das contagens dos linfócitos T zir a transm issão do HIV. A tualm ente, a taxa de ataque nos EUA é CD4+ associada à infecção gonocócica. m ais alta entre as m ulheres de 15 a 19 anos e em hom ens de 20-24 Porina A ntigam ente designada p ro teín a I, a p o rin a é a proteína anos de idade; 40% dos casos notificados ocorrem nestes dois grupos de superfície gonocócica m ais abundante, responsável p or m ais de reunidos. Do ponto de vista da etnia, as taxas são m ais altas nos afro50% do total de proteína da m em brana externa do m icrorganism o. -am ericanos e m ais baixas em pessoas de origem asiática ou das ilhas As m oléculas de po rin a existem com o trím eros que form am canais do Pacífico. aquosos para o tran sp o rte de ânions p o r m eio da m em brana exter­ A incidência da gonorreia é m ais alta nos países em na de outro m odo hidrófoba. A po rin a m ostra variações antigênicas desenvolvim ento que nos industrializados. A exata in ci­ entre as cepas estáveis e form a as bases para a sorotipagem gonocó­ dência de qualquer IST é difícil de d e te rm in a r nos países em desenvolvim ento devido a lim itações da vigilância e variação cica. dos Dois sorotipos principais foram identificados: as cepas PorB.lA

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r frequentem ente se associam à infecção gonocócica d issem inada (IGD ), enquanto as cepas PorB .lB geralm ente causam apenas in ­ fecções genitais locais. As cepas de IGD costum am ser resistentes à ação destruidora do soro hum ano norm al e não deflagram resposta inflam atória local significativa; por isso, podem não causar sintom as genitais. Tais características podem estar relacionadas com a h ab i­ lidade das cepas PorB. 1A de se ligarem a m oléculas inibidoras do com plem ento, resultando em dim inuição da resposta inflam atória. A porina pode translocar-se para a m em brana citoplasm ática das cé­ lulas do hospedeiro - um processo que poderia iniciar a endocitose e a invasão gonocócica.

Outras proteínas da membrana externa

As m ais notáveis incluem a H .8, lipoproteína presente em altas concentrações na superfície de todas as cepas gonocócicas, sendo um excelente alvo para tes­ tes diagnósticos baseados em anticorpos. As proteínas de ligação à transferrina (T bpl e T bp2) e a proteína de ligação à lactoferrina são necessárias para rem over o ferro da transferrina e da lactoferrina in vivo. M ostrou-se que a transferrina e o ferro intensificam a fixação da N. gonorrhoeae carente de ferro às células endom etriais hum anas. A protease de IgAl é produzida pela N. gonorrhoeae e pode proteger o m icrorganism o da ação da IgA da m ucosa.

Lipooligossacarídio

Fatores do hospedeiro Além da estruturas gonocócicas que interagem com as células epite­ liais, os fatores do hospedeiro parecem ser im portantes na m ediação da entrada do gonococo nas células não fagocitárias. A ativação da fosfolipase C específica para fosfatidilcolina e da esfingom ielinase ácida pela N. gonorrhoeae, o que resulta na liberação de diacilglicerol e ceram ida, é um pré-requisito para a entrada de N. gonorrhoeae nas células epiteliais. O acúm ulo de ceram ida dentro das células leva à apoptose, a qual pode rom per a integridade epitelial e facilitar a entrada do gonococo no tecido subepitelial. A liberação de fatores quim iotácticos com o resultado da ativação do com plem ento c ontri­ bui para a inflam ação, com o faz o efeito tóxico do LOS, ao provocar a liberação de citocinas inflam atórias. A im portância da im unidade h um oral na defesa do hospedeiro contra as infecções por Neisseria é m ais bem ilustrada pela predispo­ sição das pessoas com deficiência dos com ponentes finais do com ple­ m ento (C5-C9) às infecções gonocócicas bacterêm icas recorrentes e

Resistência gonocócica aos agentes antimicrobianos Não surpreende que a N. gonorrhoeae, com sua incrível capacida­ de de alterar sua estru tu ra antigênica e adaptar-se às alterações no m icroam biente, tenha-se tornado resistente a vários antibióticos. Os prim eiros agentes eficazes contra a gonorreia foram as sulfonamidas, introduzidas na década de 1930 e que em um a década se tornaram ineficazes. A penicilina foi, então, em pregada com o o fárm aco de es­ colha para o tratam ento da gonorreia. Em 1965, 42% dos gonococos isolados já haviam desenvolvido baixos níveis de resistência à penici­ lina G. A resistência provocada pela produção de penicilinase surgiu mais tarde. O gonococo torna-se to talm ente resistente aos antibióticos por m utações crom ossôm icas ou pela aquisição dos fatores R (plasm í­ dios). D escreveram -se dois tipos de m utações crom ossôm icas. O p ri­ m eiro tipo, específico do fárm aco, envolve u m a única alteração e leva a um alto grau de resistência. O segundo tipo envolve m utações em vários loci crom ossôm icos, que se com binam para determ inar o nível e o padrão da resistência. As cepas com m utações em genes crom os­ sôm icos foram observadas inicialm ente no final da década de 1950. Recentem ente, em 2004 cepas com m utações crom ossôm icas foram responsáveis pela resistência à penicilina e tetraciclina (ou ambas) em cerca de 12% das cepas testadas nos EUA. As cepas pro d u to ras de (3-lactamase (penicilinase) de N. gonorrhoeae (PPN G ), portadoras de plasm ídios com de­ term inantes Pcr, dissem inaram -se rapidam ente pelo m undo no início dos anos 1980. As cepas de N. gonorrhoeae com resistência às tetraciclinas m ediada p o r plasm ídios (TRNG) podem m obilizar alguns plasm ídios que codificam [3-lactam ase, e a PPN G e TRNG ocorrem juntas, às vezes acom panhando cepas que exibem resistên­ cia m ediada p or crom ossom os (CM RN G). A penicilina, am picilina e tetraciclina não são m ais fárm acos seguros para o tratam ento da gonorreia, não devendo ser usadas. E squem as que contêm quinolo­ nas tam bém já foram recom endados para o tratam ento das infecções gonocócicas; as fluoroquinolonas ofereciam a vantagem da atividade anticlam idiana quando ad m in istrad as d u ran te 7 dias. No entanto, a N. gonorrhoeae resistente às q uinolonas (QRN G) apareceu logo após esses agentes terem sido usados pela p rim eira vez para tratar

Infecções Gonocócicas

O lipooligossacarídio (LOS) gonocócico consiste em um lipídio A e um oligossacarídio central ao qual falta a cadeia lateral antigênica O de carboidratos repetidos, observada em outras bactérias G ram -negativas (Cap. 120). O LOS gonocócico tem acentuada atividade endotóxica e contribui para o efeito citotóxico local em um m odelo de tuba uterina. Os açúcares do cerne do LOS sofrem alto grau de va­ riação fásica sob diferentes condições de crescim ento; essas variações refletem a regulação e a expressão gênicas dos genes da glicotransferase que ordenam a estrutura do carboidrato do LOS. Essas altera­ ções fenotípicas podem afetar as interações da N. gonorrhoeae com elem entos do sistem a im une hum oral (anticorpos e com plem ento) e tam bém podem influenciar a ligação direta dos m icrorganism os aos fagócitos profissionais e fagócitos não profissionais (células epi­ teliais). Por exemplo, os gonococos que têm ácido siálico nos seus LOS ligam -se ao fator H do com plem ento e inibem a via alternativa do com plem ento. A sialilação do LOS tam bém pode dim in u ir a as­ sociação não opsônica com os neutrófilos m ediada pela O pa e in i­ bir o surto oxidativo nos PM N. O resíduo de lactosam ina term inal não sialilado do LOS liga-se a um receptor de asialoglicoproteína nas células epiteliais m asculinas, o que facilita a ligação e a subsequente invasão dessas células pelos gonococos. Além disso, as estruturas oligossacarídicas de LOS podem m odular as respostas im unes do h o s­ pedeiro. Por exemplo, o m onossacarídio term inal expresso pelo LOS determ ina o receptor de lectina tipo C nas células dendríticas, o qual atua com o alvo para as bactérias. Por sua vez, o receptor de lectina tipo C específico ativado influencia se haverá desencadeam ento de um a resposta tipo T H1 ou TH2; esta últim a resposta pode ser m enos favorável para a elim inação da infecção gonocócica.

a m eningococem ia ou m eningite m eningocócica recorrentes. A p o ­ rina gonocócica induz a um a resposta proliferativa das células T em pessoas com doença gonocócica urogenital. Um aum ento significati­ vo dos linfócitos T CD4+ e C D 8+ específicos da po rin a e produtores de interleucina (IL) 4 é observado nos indivíduos com doença gono­ cócica da m ucosa. Um a parte desses linfócitos que m ostram resposta do tipo T h2 porina-específica p oderia dirigir-se à superfície m ucosa e desem penhar um papel na proteção im unológica contra a doença. Contudo, poucos dados indicam claram ente que a im unidade prote­ tora possa ser adquirida de infecção gonocócica prévia, em bora a n ­ ticorpos bactericidas e opsonofagocitários contra a p o rin a e o LOS possam oferecer proteção parcial. Por outro lado, as m ulheres infec­ tadas que adquirem altos níveis de anticorpos contra outra proteína de m em brana externa, a Rm p (p roteína m odificadora da redução, antigam ente cham ada p roteína III), p o d em ser especialm ente p ro ­ pensas a reinfectarem -se p or N. gonorrhoeae, pois os anticorpos anti-Rm p bloqueiam o efeito dos anticorpos bactericidas contra a porina e o LOS. O Rmp m ostra pouca ou n enhum a variação antigênica entre as cepas; p or isso, os anticorpos contra Rm p podem , potencialm en­ te, bloquear a m orte m ediada por anticorpos de todos os gonococos. Contudo, o m ecanism o de bloqueio não foi totalm ente caracterizado, mas os anticorpos contra a Rmp inibem de m aneira não competitiva a ligação dos anticorpos contra a p o rin a e o LOS devido à proxim i­ dade de todas essas estruturas na m em brana externa gonocócica. Em voluntários m asculinos sem histó ria de gonorreia, o efeito final de tais eventos pode influenciar o resultado da exposição experim ental à N. gonorrhoeae. C om o a Rmp exibe am pla hom ologia com a Om pA das enterobactérias e a proteína da classe 4 dos m eningococos, é p o s­ sível que esses anticorpos bloqueadores resultem da exposição prévia a proteínas de reação cruzada em tais espécies e que tam bém desem ­ penhem um papel na infecção p rim ária p o r N. gonorrhoeae.

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1221

a gonorreia. A QRNG é particularm ente com um nas ilhas do Pací­ fico (incluindo o Havaí) e na Ásia, onde, em certas áreas, todas as cepas de gonococos são agora resistentes às quinolonas. Atualm ente, a QRNG é tam bém com um em partes da E uropa e do O riente M é­ dio. N os EUA, a QRNG já foi identificada em áreas do m eio-oeste e leste, bem com o nos estados da costa do Pacífico, onde as cepas resistentes foram observadas pela prim eira vez. A lterações da DNA girase e topoisom erase IV foram im plicadas com o os m ecanism os da resistência às fluoroquinolonas. A resistência à espectinom icina, usada no passado com o um agente alternativo, já foi descrita. C om o essa resistência geralm en­ te não está associada à resistência a outros antibióticos, pode-se re ­ servar a espectinom icina para o uso contra cepas de N. gonorrhoeae m ultirresistentes. No entanto, já se d ocum entaram surtos causados por cepas resistentes à espectinom icina na Coreia e Inglaterra, q u a n ­ do o fárm aco foi usado para o tratam ento prim ário da gonorreia. As cefalosporinas de terceira geração continuaram altam ente efe­ tivas com o tratam ento em dose única para a gonorreia, apesar das evidências recentes de um aum ento de suas concentrações inibitórias m ínim as (CIM ) contra cepas de N. gonorrhoeae. E m bora a CIM da ceftriaxona para determ inadas cepas possa alcançar 0,015-0,125 |xg/L (m ais alta do que as CIM de 0,0001-0,008 jxg/L das cepas to tal­ m ente sensíveis), esses níveis são acentuadam ente ultrapassados no sangue, na uretra e no colo uterino quando se adm inistra a dose p a ­ renteral rotineiram ente recom endada de ceftriaxona. Todas as cepas de N. gonorrhoeae com sensibilidade reduzida à ceftriaxona e cefíxim a (denom inadas cepas resistentes a cefalosporinas intermediárias) contêm : (1) um alelo penA em m osaico, que codifica um a proteína de ligação da penicilina 2 (PBP2), cuja seqüência difere em quase 60 am inoácidos daquela da PBP2 de tipo selvagem, e (2) determ inantes de resistência genética adicionais, que tam bém são necessários para a resistência de alto nível à penicilina.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Infecções gonocócicas em homens A uretrite aguda é a m anifestação clínica m ais com um da gonorreia nos hom ens. O período de incubação habitual após um a exposição é de 2-7 dias, em bora o intervalo possa ser m ais longo, e alguns h o ­ m ens perm aneçam assintom áticos. As cepas do sorotipo PorB .lA tendem a causar um a proporção m aior de casos de uretrite leve ou assintom ática do que as cepas PorB.lB. A secreção uretral e disúria, geralm ente sem frequência e urgência urinárias, são os principais sintom as. A secreção inicialm ente é escassa e m ucoide, m as se torna profusa e p urulenta em 1-2 dias. A coloração pelo G ram da secre­ ção uretral pode revelar PM N e m onococos ou diplococos G ram -negativos intracelulares (Fig. 144.1). As m anifestações clínicas da uretrite gonocócica costum am ser m ais graves e m ais francas do que as das uretrites não gonocócicas, com o as causadas p or Chlamydia

trachomatis (Cap. 176); no entanto, são com uns as exceções, sendo com frequência impossível distinguir as causas da uretrite com base apenas nos achados clínicos. A m aioria dos casos de uretrite obser­ vados atualm ente nos EUA não é causada p o r N. gonorrhoeae e/ou C. trachomatis. Em bora vários outros m icrorganism os possam ser responsáveis, a m aior parte dos casos não tem um agente etiológico identificado. A m aioria dos hom ens sintom áticos com gonorreia procura tra ­ tam ento e deixa de ser infectante. O contingente dos dem ais hom ens, em grande parte assintom áticos, torna-se m ais num eroso ao longo do tem po e constitui 66% de todos os h om ens infectados em um dado m om ento. Juntam ente com os hom ens que estão incubando o m icrorganism o (os quais dissem inam o m icrorganism o, m as são as­ sintom áticos), eles servem com o fonte de dissem inação da infecção. Antes da era dos antibióticos, os sintom as da uretrite persistiam p or 8 sem anas. A epididim ite é atualm ente com plicação rara, e à prostatite gonocócica ocorre raram ente ou nunca. O utras com plicações locais incom uns da uretrite gonocócica são o edem a peniano devido à linfangite ou trom boflebite dorsais, infiltração inflam atória subm ucosa “m ole” da parede uretral, abscesso periuretral ou fístula, inflam ação ou abscesso da glândula de C ow per e vesiculite sem inal. A balanite pode acom eter hom ens não circuncidados.

Infecções gonocócicas em mulheres Cervicite gonocócica

A cervicite m u copurulenta é a m ais com um das IST diagnosticadas nas m ulheres am ericanas, p o dendo ser cau­ sada por N. gonorrhoeae, C. trachomatis e outros m icrorganism os. A cervicite pode coexistir com a vaginite p or Candida ou Trichomonas. A N. gonorrhoeae infecta p rim ariam ente o epitélio colunar do óstio cervical. As glândulas de Bartholin, às vezes, são infectadas. As m ulheres infectadas p o r N. gonorrhoeae geralm ente desen­ volvem sintom as. No entanto, as que p erm anecem assintom áticas ou têm apenas sintom as leves podem dem o rar a p ro c u ra r auxílio m é­ dico. Tais sintom as m enores podem incluir escassa secreção vaginal proveniente da cérvice inflam ada (sem vaginite ou vaginose) e disú­ ria (frequentem ente sem urgência ou polaciúria), que pode estar as­ sociada à uretrite gonocócica. E m bora o p eríodo de incubação da go­ norreia seja m enos bem -definido nas m ulheres do que nos hom ens, os sintom as geralm ente surgem 10 dias após a infecção, sendo mais agudos e intensos do que os da cervicite p o r Chlamydia. O exame físico p ode revelar secreção m ucopurulenta (m ucopus) saindo do óstio cervical. C om o a coloração de G ram não é sensível para o diagnóstico de gonorreia nas m ulheres, as am ostras devem ser subm etidas a cultura ou a o utra avaliação (ver adiante). A ectopia cervical edem atosa e friável, assim com o sangram ento endocervical induzido p o r pincelam ento suave são observados com m aior frequência na infecção p or clam ídia. A infecção gonocócica pode se aprofundar o suficiente para pro d u zir dispareunia e dor abdom inal baixa ou lombar. Em tais casos, é im perativo considerar um diagnós­ tico de doença inflam atória pélvica (DIP) e ad m in istrar tratam ento para esta doença (Caps. 130 e 176). A N. gonorrhoeae pode ser isolada da uretra e do reto das m u ­ lheres com cervicite, m as esses raram ente são os únicos locais infec­ tados. A uretrite nas m ulheres po d e p ro d u z ir sintom as de disúria interna, frequentem ente atribuídos a “cistite\ A piúria e ausência de bacteriúria, observadas na coloração de G ram de u rina centrifuga­ da, acom panhadas p or uro cu ltu ra que não m ostra > 10J colônias de bactérias, geralm ente associada à infecção do trato urinário, indicam um a possível uretrite p o r C. trachomatis. A infecção uretral p or N. gonorrhoeae tam bém po d e o co rrer nesse contexto, m as em tal cir­ cunstância as uroculturas são habitualm ente positivas.

Vaginite gonocócica

Figura 144.1 A coloração de Gram da secreção uretral de um paciente com gonorreia mostra monococos e diplococos Gram-negativos intracelu­ lares. (De Public Health Agency of Canada.)

A m ucosa vaginal de um a m ulher sadia é for­ m ada p or epitélio estratificado escam oso e raram ente se infecta por N. gonorrhoeae. No entanto, a vaginite gonocócica pode ocorrer em m ulheres anestrogênicas (p. ex., m eninas pré-púberes e m ulheres na pós-m enopausa), nas quais há com frequência apenas um epitélio es­ tratificado escam oso adelgaçado sobre a cam ada basal, a qual pode,

então, ser infectada p or N. gonorrhoeae. A intensa inflam ação da va­ gina torna o exame físico (especular e bim anual) extrem am ente dolo­ roso. A m ucosa vaginal apresenta-se verm elha e edem atosa, estando presente secreção brônquica abundante. A infecção da u retra bem com o a das glândulas de Skene e Bartholin com frequência acom pa­ n ham a vaginite gonocócica. Tam bém p odem ocorrer erosões cer­ vicais inflam atórias ou abscessos nos cistos de N aboth. A cervicite coexistente pode resultar em pus no óstio cervical.

Gonorreia anorretal C om o a anatom ia fem inina perm ite a propagação do exsudato cer­ vical para o reto, a N. gonorrhoeae é às vezes isolada do reto de um a m ulher com cervicite gonocócica não com plicada. O reto é o único local de infecção em apenas 5% das m ulheres com gonorreia. Tais m ulheres geralm ente são assintom áticas, m as às vezes têm proctite aguda m anifestada p or dor anorretal ou prurido, tenesm o, secreção retal purulenta e sangram ento retal. Entre os hom ens hom ossexuais (HHS), a frequência de infecções gonocócicas, com o a infecção retal, caiu > 90% em todo o território dos EUA no início dos anos 1980, m as já se docum entou, a p a rtir da década de 1990, um recrudescim ento da gonorreia entre os HHS em várias cidades. Os isolados gonocócicos do reto dos HHS tendem a ser m ais resistentes aos anti­ m icrobianos que os gonococos isolados de outros locais. Os isolados gonocócicos com um a m utação do mtrR (o repressor de resistência transferível m últipla) ou da região prom otora do gene que codifica este repressor transcricional exibem m aior resistência a substâncias antim icrobianas hidrofóbicas, com o os ácidos biliares e ácidos graxos presentes nas fezes, sendo, p or isso, encontrados com m aior frequên­ cia nos HHS. Tal situação pode ter sido responsável pelas taxas mais altas de fracasso do tratam ento da gonorreia anorretal com os antigos esquem as de penicilina ou tetraciclinas.

Gonorreia faríngea A gonorreia faríngea é leve ou assintom ática, em bora ocorra ocasio­ nalm ente faringite sintom ática com linfadenite cervical. O m odo de aquisição é a exposição sexual orogenital, sendo a felação um m eio mais eficaz de transm issão que a cunilíngua. A m aioria dos casos re­ solve espontaneam ente, e a transm issão a p a rtir da faringe para os contatos sexuais é rara. A infecção faríngea quase sem pre coexiste com a infecção genital. Os swabs da faringe devem ser sem eados dire­ tam ente em m eios seletivos para gonococos. A colonização faríngea com N. meningitidis precisa ser diferenciada da colonização p or o u ­ tras espécies de Neisseria.

Gonorreia ocular em adultos

Gonorreia em mulheres grávidas, recém-nascidos e crianças A gonorreia na gravidez pode ter graves conseqüências para a m ãe e o lactente. O rápido reconhecim ento da gonorreia na gravidez ta m ­ bém identifica um a população de risco para outras IST, p rin cip al­ m ente infecção p or Chlamydia, sífilis e tricom oníase. Os riscos de salpingite e DIP - condições associadas a alta taxa de perda fetal são mais altos durante o p rim eiro trim estre. A infecção faríngea, mais

Artrite gonocócica (IGD) A IGD (artrite gonocócica) resulta da bacterem ia gonocócica. Na dé­ cada de 1970, a IGD ocorreu em cerca de 0,5 a 3% das pessoas com infecção gonocócica não tra ta d a das m ucosas. A incidência atual mais baixa de IGD provavelm ente é atribuída ao declínio na preva­ lência de cepas particularm ente propensas a dissem inar-se. As cepas de IGD resistem à ação b actericida do soro hum ano e geralm ente não deflagram inflam ação nos locais genitais, provavelm ente devido a lim itação na form ação dos fatores quim iotáticos. Cepas isoladas de casos de IGD na década de 1970 eram frequentem ente do sorotipo PorB .lA , m ostravam -se altam ente suscetíveis à penicilina e tinham necessidades especiais para o seu crescim ento - incluindo arginina, hipoxantina e uracila - que tornavam o m icrorganism o m ais exigen­ te e m ais difícil de isolar. A m enstruação é um fator de risco para a dissem inação, e 66% dos casos de IGD ocorrem em m ulheres. Em cerca de m etade das m ulheres acom etidas, os sintom as de IGD iniciam -se 7 dias após o início da m enstruação. As deficiências de com plem ento, principal­ m ente dos com ponentes envolvidos na m ontagem do complexo de ataque à m em brana (C5-C9), predispõem à bacterem ia por Neisseria, e pessoas com m ais de um episódio de IGD devem se subm eter a um ensaio da atividade hem olítica total do com plem ento. As m anifestações clínicas da IG D algum as vezes são classifica­ das em dois estágios: um estágio bacterêm ico, hoje m enos com um , e outro estágio de localização articular, com artrite supurativa. G e­ ralm ente, não se evidencia evolução bem definida. Os pacientes no estágio bacterêm ico apresentam tem p eratu ras m ais altas, e a febre

Infecções Gonocócicas

Geralm ente, resulta da autoinoculação a p a rtir de local genital infec­ tado. Assim com o se dá na infecção genital, as m anifestações variam de doença grave a ocasionalm ente leve ou assintom ática. A variabi­ lidade das m anifestações clínicas pode ser atribuída a diferenças da capacidade das cepas infectantes de deflagrar resposta inflam atória. A infecção pode resultar em edem a palpebral, hiperem ia grave, quem ose e secreção brônquica profusa. A conjuntiva intensam ente infla­ m ada pode dobrar-se sobre a córnea e o limbo. As enzim as líticas dos PM N infiltrados às vezes causam ulceração da córnea e, raram ente, perfuração. O reconhecim ento e tratam ento im ediatos desta afecção são c ru ­ ciais. A coloração de G ram e cultura da secreção brônquica estabele­ cem o diagnóstico. Tam bém se deve realizar a cultura das secreções genitais.

frequentem ente assintom ática, pode ser m ais com um durante a gra­ videz, devido a alterações nas práticas sexuais. A ruptura prolongada das m em branas, o parto prem aturo, corioam nionite, funisite (infec­ ção do coto do cordão umbilical) e sepse do lactente (com N. gonor­ rhoeae detectada no aspirado gástrico do recém -nascido durante o parto) são complicações com uns da presença de infecção gonocócica m aterna no term o. O utros m icrorganism os e afecções, com o Mycoplasm a hominis, Ureaplasma urealyticum, C. trachomatis e vaginose bacteriana (frequentem ente acom panhada de infecção p or Trichomo­ nas vaginalis), têm sido associados a com plicações semelhantes. A form a m ais com um de gonorreia nos neonatos é a oftalm ia neonatal, que resulta da exposição às secreções cervicais infectadas durante o parto. A instilação ocular neonatal de agente profilático (p. ex., colírio de nitrato de prata a 1% ou preparações oftálm icas que contêm eritrom icina ou tetraciclina) previne a oftalm ia neonatal, m as é ineficaz para o seu tratam ento, que requer antibióticos sistê­ micos. As m anifestações clínicas são agudas e habitualm ente surgem 2-5 dias após o nascim ento. Conjuntivite inicial inespecífica com se­ creção serossanguínea é seguida de edem a tenso de am bas as pálpe­ bras, quem ose e secreção brônquica espessa e profusa. Ulceração da córnea que resulta em opacidade ou perfuração pode levar a sinéquia anterior, estafilom a anterior, p an-oftalm ite e cegueira. As infecções descritas em outros locais m ucosos do lactente, com o vaginite, rinite e infecção anorretal, são provavelm ente assintom áticas. D em ons­ trou-se a colonização faríngea em 35% dos lactentes com oftalm ia gonocócica, sendo a tosse o sintom a m ais proem inente nesses casos. A artrite séptica (ver adiante) é a m anifestação m ais com um da infec­ ção sistêm ica ou IGD no recém -nascido. O início geralm ente se dá aos 3-21 dias de idade, sendo com um o envolvim ento poliarticular. Em raros casos, observam -se sepse, m eningite e pneum onia. Q ualquer IST nas crianças após o p e río d o neonatal suscita a possibilidade de abuso sexual. A vulvovaginite gonocócica é a m a ­ nifestação m ais com um de infecção gonocócica em crianças após a lactância. As infecções anorretal e faríngea são com uns nessas crian­ ças, sendo frequentem ente assintom áticas. R aram ente estão envolvi­ das a uretra, as glândulas de Skene e B artholin, assim com o o trato genital superior. Todas as crianças com infecção gonocócica tam bém devem ser avaliadas para infecções p o r Chlamydia, sífilis e possível infecção pelo HIV.

1223

Figura 144.2 Lesões cutâneas características em pacientes com bactere­ mia comprovada por gonococos. As lesões encontram-se em vários estágios de evolução. A. Petéquia muito precoce em um dedo. B. Lesão papulosa precoce com 7 mm de diâmetro na parte inferior da perna. C. Pústula com escara central resultante

Doenças Infecciosas

é m ais frequentem ente acom panhada de calafrios. As articulações dolorosas são com uns e costum am ocorrer juntam ente com tenossinovite e lesões cutâneas. As poliartralgias geralm ente incluem os joelhos, cotovelos e articulações m ais distais; o esqueleto axial co­ m um ente é poupado. O bservam -se, em cerca de 75% dos pacientes, lesões cutâneas que incluem pápulas e pústulas, frequentem ente com um com ponente hem orrágico (Fig. 144.2; ver tam b ém Fig. e-7.44). O utras m anifestações de derm atite não infecciosa, com o lesões n o ­ dulares, urticária e eritem a m ultiform e, já foram descritas. Essas le­ sões geralm ente localizam -se nos m em bros, e seu núm ero atinge 5 a 40. O diagnóstico diferencial do estágio bacterêm ico da IGD inclui a artrite reativa, artrite reum atoide aguda, sarcoidose, eritem a nodoso, artrite m edicam entosa e infecções virais (p. ex., hepatite B e infecção aguda pelo HIV). A distribuição dos sintom as articulares na artrite reativa difere daquela da IGD (Fig. 144.3), tal com o as m anifestações cutâneas e genitais (Cap. 325). A artrite supurativa envolve um a ou duas articulações, m ais fre­ quentem ente os joelhos, pulsos, tornozelos e cotovelos (por ordem decrescente de frequência); outras articulações são ocasionalm ente acom etidas. M uitos pacientes que apresentam artrite séptica gonocó­ cica o fazem sem poliartralgia ou lesões cutâneas prévias; na ausência de infecção genital sintom ática, essa doença é indistinguível da a r­ trite séptica causada p or outros patógenos. O diagnóstico diferen­ cial da artrite aguda em adultos jovens é abordado no C apítulo 334. R aram ente, a osteom ielite com plica a artrite séptica das pequenas articulações da mão. A endocardite gonocócica, em b o ra rara atualm ente, era um a com plicação da IGD relativam ente com um na era pré-antibiótica, respondendo p o r cerca de 25% dos casos relatados de endocardite. O utra com plicação incom um da IGD é a m eningite.

de lesão petequial precoce. D. Lesão pustulosa em um dedo. f . Lesão madura com necrose central (negra) sobre base hemorrágica. F. Bolha na região tibial anterior. (.Reimpressa, com autorização, de KK Holmes et al.: Disseminated gonococcal infec­ tion. Ann Intern Med 74:979, 1971.) detectado p o r reação em cadeia da polim erase (PCR) m ais co m u ­ m ente no sêm en de hom ens H lV -positivos com uretrite gonocócica do que nos H lV -positivos com uretrite não gonocócica. A positividade da PCR é duas vezes m en o r após o tratam ento apropriado da uretrite. A gonorreia não apenas intensifica a transm issão do HIV com o tam bém pode au m en tar o risco de o indivíduo adquiri-lo. O m ecanism o proposto é o núm ero significativam ente m aior de linfóci­ tos T CD4+ e células dendríticas, que p odem ser infectadas pelo HIV, nas secreções endocervicais das m ulheres com IST não ulcerativa do que naquelas com IST ulcerativas.

Infecção g o nocócica d isse m in a d a

Em vários estudos bem controlados, principalm ente no Q uênia e Zai­ re, com provou-se a associação entre gonorreia e aquisição do HIV. As IST não ulcerativas intensificam em três a cinco vezes a transm issão do HIV possivelmente em v irtude do aum ento da elim inação genital do vírus nas pessoas com uretrite ou cervicite (Cap. 189). O H IV foi

1224

(N = 173)

M ãos e de d os P unhos C otovelos O m bro E sterno* C o lu n a e Sl*

Jo e lho s Tornozelos Pés e a rte lh o s i

60

Infecções gonocócicas em indivíduos infectados pelo HIV

A rtrite reativa

102)

(N=

i

50

i

40

i

30

i

20

i

10

I

0

i

10

i

20

30

40

50

—1 60

Porcentagem de pacientes

Figura 144.3 Distribuição das articulações com artrite em 102 pacien­ tes com infecção gonocócica disseminada e em 173 pacientes com artri­ te reativa. Inclui as articulações esternoclaviculares. ^ I, articulação sacroilíaca. (.Reimpressa, com autorização, de MKousa etal:. Frequentassociation ofchlamydial infection with Reiter’s syndrome. Sex Transm Dis 5:57,1978.)

■ DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

D evem -se realizar hem oculturas nos casos suspeitos de IGD. O uso de tubos de hem ocultura Isolator pode aum entar a taxa de positividade. A probabilidade de h em ocultura positiva dim inui após 48 h de doença. Deve-se in ocular o líquido sinovial em m eio líquido para hem ocultura e sem eá-lo em placas de ágar-chocolate em vez de m eios seletivos, pois é improvável que esse líquido esteja contam ina­ do p or bactérias comensais. Os gonococos raram ente são isolados de derram es articulares iniciais que contenham < 20.000 leucócitos/fjiL, mas podem ser detectados em derram es com > 80.000 leucócitos/|xL. Os m icrorganism os raram ente são isolados do sangue e líquido sino­ vial do m esm o paciente.

TRATAMENTO

Infecções gonocócicas

A falha do tratam en to pode resultar n a continuidade da tra n s­ m issão e em ergência de resistência antibiótica. N unca é dem ais enfatizar a im portância do tratam ento adequado com um esque­ m a ao qual o paciente irá aderir. Por esta razão, desenvolveram -se esquem as em dose única altam ente eficazes para o tratam ento das infecções gonocócicas não com plicadas. O Q u ad ro 144.1 resum e as diretrizes de 2010 dos C enters for Disease C ontrol and Preven­ tion para o tratam ento das infecções gonocócicas; as recom enda­ ções para a gonorreia não com plicada aplicam -se aos pacientes infectados pelo H IV assim com o aos pacientes não infectados p or esse vírus. Os esquem as em pregando doses únicas das cefalosporinas de terceira geração, a ceftriaxona (ad m in istrad a p o r via IM) e a cefixim a (por via oral), constituem , atualm ente, a base do trata ­ m ento para as infecções gonocócicas não com plicadas da uretra, colo uterino, reto ou faringe e quase sem pre resultam em cura efe­ tiva. Fora dos EUA, a cefixim a tem sido associada a raros casos de fracasso terapêutico devido a cepas de N. gonorrhoeae com MIC elevada de cefalosporinas de terceira geração. Os esquem as que contêm quinolonas não são m ais recom endados com o tratam ento de prim eira linha nos EUA, p o r causa da resistência dissem inada a estes agentes. C om o frequentem ente o co rre a co-infecção p o r C. tracho­ m atis, os esquem as de trata m e n to inicial devem , tam bém , in ­ c o rp o ra r um agente (p. ex., azitrom icina o u doxiciclina) eficaz co n tra a infecção p o r C hlam ydia. As gestantes com gonorreia, que não p o d em to m ar doxiciclina, devem receber tratam en to concom itante com um antibiótico m acrolídio para um a possível infecção p o r Chlamydia. U m a dose única de 1 g de azitrom icina, eficaz para as infecções não com plicadas p o r clam ídias, resulta em taxa de cura inaceitavelm ente baixa (93%) para as infecções gonocócicas, não devendo ser ad m in istrad a sozinha. Um a dose única de 2 g de azitrom icina, p a rticu larm en te na form ulação de m icroesferas de liberação prolongada, libera o fárm aco no trato g astrintestinal inferior, m elh o ran d o , assim , a tolerabiiidade. A azitrom icina é eficaz c o n tra as cepas sensíveis, m as este fárm a­ co é caro, causa desconforto gastrintestinal e não é recom endado para o tratam en to de ro tin a ou de p rim e ira linha para a gonor­ reia. A espectinom icina tem sido usada com o esquem a alternati­ vo para o tratam ento das infecções gonocócicas não com plicadas em indivíduos alérgicos à penicilina fora dos EUA, porém não é atualm ente disponível nesse país. E interessante assinalar que a eficiência lim itada da esp ectinom icina no tratam en to da infec­ ção faríngea reduz a sua utilidade em populações nas quais essa infecção é com um , com o os HHS. As pessoas com infecções não com plicadas que recebem um esquem a recom endado não precisam reto rn ar para um teste de cura. D everá ser realizada cu ltu ra para a N. gonorrhoeae se os sintom as persistirem após o tratam e n to com um esquem a esta­ belecido, devendo qualquer gonococo isolado ser subm etido ao antibiogram a.

Infecções Gonocócicas

Pode-se obter um diagnóstico rápido de infecção gonocócica nos hom ens p o r coloração de G ram do exsudato uretral (Fig. 144.1). A detecção de m onococos e diplococos G ram -negativos intracelulares costum a ser altam ente específica e sensível no diagnóstico de uretrite gonocócica em hom ens sintom áticos, m as tem sensibilidade de ape­ nas cerca de 50% no diagnóstico de cervicite gonocócica. Devem -se coletar as am ostras com swabs de D acron ou raiom . Deve-se sem ear p arte da am ostra em um a placa de m eio T hayer-M artin m odifica­ do ou outro m eio de cultura seletivo para gonococos. É im portante processar todas as am ostras im ediatam ente, pois os gonococos não toleram o ressecam ento. Se as placas não puderem ser incubadas de imediato, poderão ser conservadas com segurança p or várias horas à tem peratura am biente em recipientes em cujo interior um a vela acesa se apaga após o seu fechamento. Se o processam ento ocorrer em 6 h, o transporte das am ostras poderá ser facilitado pelo uso de sistem as não nutritivos de transporte de swabs, com o os m eios de Stuart ou de Amies. Para períodos de espera prolongados (p. ex., quando as am os­ tras para cultura necessitam de postagem ), podem -se usar m eios de cultura com sistem as internos de geração de C O , (com o os sistem as JEMBEC ou G ono-Pak). Tam bém se devem obter am ostras para o diagnóstico de infecção p or Chlamydia (Cap. 176). C om frequência, observam -se PM N nas secreções endocervicais, na coloração de Gram , e um núm ero anorm alm ente aum entado (> 30 PM N por cam po m icroscópico em pelo m enos cinco cam pos de im ersão em óleo com am pliação de l.OOOx) estabelece a presença de secreção inflam atória (cervicite m ucopurulenta). Infelizm ente, a presença ou ausência de m onococos ou diplococos G ram -negativos intracelulares nos esfregaços cervicais não p redizem com certeza quais pacientes têm gonorreia, devendo o diagnóstico nesse contexto ser feito po r cultura ou outro m étodo fidedigno de diagnóstico. A sensibilidade de um a única cultura endocervical é de cerca de 80 a 90%. Se um a história de sexo anal for obtida, deverá ser cultivado um swab da parede retal (não contam inado p o r fezes). Um diagnóstico presuntivo de gonorreia não pode ser definido com base nos esfre­ gaços de diplococos G ram -negativos da faringe, onde outras espécies de Neisseria são com ponentes da flora norm al. Os exam es com sonda de ácido nucleico estão sendo cada vez m ais usados em lugar da cultura para a detecção direta de N. gonor­ rhoeae em am ostras urogenitais. U m ensaio com um em prega um a sonda de DNA de quim iolum inescência não isotópica que se hibridiza especificam ente com o RNA ribossôm ico 16S. Este ensaio é tão sensível quanto as técnicas de cultura convencionais. Um a desvan­ tagem dos ensaios não baseados na cultura é que a N. gonorrhoeae não pode ser cultivada a p a rtir dos sistem as de transporte. Assim, um teste confirm atório p o r cultura e um antibiogram a convencional não podem , se necessário, ser realizados. Os testes de am plificação do ácido nucleico (NAAT), que consistem no A m plicor da Roche, A PTIM A Com bo2 da G ene-Probe (que tam bém detecta Chlamydia) e ProbeTec ET da BD, oferecem um a vantagem : as am ostras de u ri­ na podem ser testadas com um a sensibilidade sem elhante à obtida quando as am ostras uretrais ou swabs cervicais são avaliados p or cul­ tura e p or outros testes que não os NAAT. D evido às im plicações legais, o m éto d o preferível para o diag­ nóstico da infecção gonocócica em crianças é um a cultura p a d ro ­ nizada. Dois NAAT positivos, cada qual dirigido a um a seqüência diferente do ácido nucleico, podem substituir a cultura do colo u te ­ rino ou da uretra com o evidência legal da infecção; porém , am ostras cervicais não são recom endadas a m eninas pré-púberes. A U.S. Food and D rug A dm inistration não aprovou outros exam es que não a cul­ tura para uso com am ostras obtidas da faringe e do reto de crianças infectadas. Devem -se obter culturas da faringe e do ânus de am bos os sexos, da vagina das m eninas e da u re tra dos m eninos. Para os m eninos com secreção uretral, u m a am ostra m eatal da secreção é adequada para cultura. As colônias presuntivas de N. gonorrhoeae devem ser identificadas definitivam ente po r pelo m enos dois m éto ­ dos independentes.

1225

QUADRO 1 4 4 .1

Tratamento recomendado para as infecções gonocócicas: diretrizes de 2010 do Centers for Disease Control and

Prevention Diagnóstico

Tratamento de escolha3

i

Infecção gonocócica não complicada do colo do útero, uretra, faringe4 ou reto Esquemas de primeira linha

Ceftriaxona (125 mg IM, dose única) ou Ceflxima (400 mg VO, dose única) mais Tratamento para Chlamydia se esta infecção não puder ser excluída: Azitromicina (1 g VO, dose única) ou Doxiciclina (100 mg VO 2x/dia durante 7 dias)

Esquemas alternativos

Ceftizoxima (500 mg IM, dose única) ou Cefotaxima (500 mg IM, dose única) ou Espectinomicina (2 g IM, dose únlca)c,rf ou Cefotetana (1 g IM, dose única) mais probenecida (1 g VO, dose única)c ou Cefoxitina (2 g IM, dose única) mais probenecida (1 g VO, dose única)c

Epididimite

Ver Cap. 130

Doença inflamatória pélvica

Ver Cap. 130

Conjuntivite gonocócica em adultos

Ceftriaxona (1 g IM, dose única)e

Oftalmia dos neonatos'

Ceftriaxona (25-50 mg/kg IV, dose única, sem exceder 125 mg)

Infecção gonocócica disseminada9 Tratamento inicial'’ Pacientes tolerantes a (3-lactâmicos

Ceftriaxona (recomendado: 1 g IM ou IV a cada 24 h) ou Cefotaxima (1 g IV a cada 8 h) ou Ceftizoxima (1 g IV a cada 8 h)

Pacientes alérgicos a p-lactâmicos Tratamento de manutenção Meningite ou endocardite

Espectinomicina (2 g IM a cada 12 h)* Cefixima (400 mg VO 2x/dia) Ver texto'

aO verdadeiro insucesso do tratamento com o esquema recomendado é raro e indica a pesquisa de uma possível reinfecção ou a consideração de um diagnóstico alternativo.

Doenças Infecciosas

bA ceftriaxona é o único agente recomendado para o tratamento da infecção faríngea. c0s agentes alternativos espectinomicina, cefotetana e cefoxitina não estão mais disponíveis ou têm fornecimento limitado nos EUA. dA espectinomicina pode ser ineficaz no tratamento da gonorreia faríngea. eMais lavagem do olho infectado com solução salina (uma vez). 'Os esquemas profiláticos são discutidos no texto. 9A hospitalização está indicada se o diagnóstico se mostra incerto, se o paciente tem artrite evidente com derrame articular, ou se não é possível confiar na adesão do paciente ao tratamento. ‘Todos os esquemas devem ser mantidos por 24-48 h após o início da melhora clínica, momento em que podem ser substituídos por um dos esquemas de manutenção, para^ompletar 1 semana de antibioticoterapia. 0 tratamento para a clamídia (acima) deverá ser feito se esta infecção não puder ser excluída. "Todos os esquemas iniciais devem ser mantidos por 24-48 h após o aparecimento de uma melhora clínica, quando pode-se passar para um dos esquemas de continuação, a fim de completar uma semana de tratamento antimicrobiano. O tratamento para a infecção por clamídias (ver anteriormente) deve ser instituído se essa infecção não tiver sido excluída. As fluoroquinolonas podem constituir uma opção quando a sensibilidade antimicrobiana pode ser documentada pela cultura do microrganismo etiológico. — 'A hospitalização está indicada para afastar a suspeita de meningite ou endocardite.

1226

r A faringite gonocócica sintom ática é mais difícil de erradicar do que a infecção genital. Q uando se dispõe de espectinom icina, pode-se tratar com este agente as pessoas que não toleram cefa­ losporinas ou nas quais haja contraindicação p ara quinolonas, m as a espectinom icina resulta em taxa de cura < 52%. Pessoas que receberam esse agente devem ter um a am ostra faríngea cultivada 3-5 dias após o tratam ento, com o teste de cura. U m a dose única de 2 g de azitrom icina pode ser usada em áreas onde as taxas de resistência à azitrom icina são baixas. Os tratam entos para a epididim ite gonocócica e D IP são dis­ cutidos no C apítulo 130. D evem -se tratar as infecções oculares gonocócicas em crianças m aiores e adultos com um a dose única de ceftriaxona com binada à irrigação da conjuntiva com soro fi­ siológico (am bas realizadas prontam ente), devendo os pacientes se subm eter a um a avaliação oftalm ológica cuidadosa que inclua um exame com lâm pada de fenda. O tratam ento da IGD pode requerer doses m ais altas m an ti­ das por mais tem po (Q uadro 144.1). A internação será indicada se o diagnóstico for incerto, se o paciente tiver doença articular loca­ lizada que necessite de aspiração ou se não se puder contar com a sua adesão ao tratam ento. A drenagem aberta é necessária apenas em alguns casos - p o r exemplo, no tratam ento das infecções do quadril, que podem ser de difícil drenagem p o r via percutânea. Os anti-inflam atórios não esteroides podem estar indicados para aliviar a dor e acelerar a m elhora clínica das articulações acom e­ tidas. A m eningite e endocardite gonocócicas devem ser tratadas no hospital com altas doses intravenosas de ceftriaxona ( 1-2 g de 12/12 h); o tratam ento deve co ntinuar durante 10-14 dias para a m eningite e pelo m enos po r 4 sem anas para a endocardite. Todas as pessoas que apresentem m ais de u m episódio de IGD devem ser avaliadas quanto à deficiência de com plem ento.

■ PREVENÇÃOECONTROLE

A g r a d e c im e n t o s

Os autores agradecem as contribuições dos Drs. King K. H olm es e Stephen A. Morse na elaboração deste capítulo nas edições anteriores.

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1993 JP et al: Disseminated gonococcal infection: A prospective analysis of 49 patients and a review of pathophysiology and immune mechanisms. Medicine (Baltimore) 62:395,1983 W o r k o w s k i KA et al: Emerging antimicrobial resistance in Neisseria gonor­ rhoeae: Urgent need to strengthen prevention strategies. Ann Intern Med 148:606, 2008 Z h a o S et al: Genetics of chromosomally mediated intermediate resistance to ceftriaxone and cefixime in Neisseria gonorrhoeae. Antimicrob Agents Chemother 53:3744,2009 0 ’B r i e n

Infecções Gonocócicas

Q uando usados adequadam ente, os preservativos oferecem proteção eficaz contra a transm issão e aquisição de gonorreia, assim com o ou­ tras infecções transm issíveis para a e a p a rtir da superfície m ucosa genital. As preparações esperm icidas usadas com um diafragm a ou as esponjas cervicais im pregnadas com nonoxinol 9 oferecem algum a proteção contra as infecções por gonorreia e Chlamydia. No en tan ­ to, o uso freqüente de preparações que contenham nonoxinol 9 está associado à lesão da m ucosa, o que paradoxalm ente eleva o risco de infecção pelo H IV durante a exposição. Devem -se in stru ir todos os pacientes a encam inhar os parceiros para avaliação e tratam ento. To­ dos os parceiros sexuais de pessoas com gonorreia deverão ser avalia­ dos e tratados para infecções por N. gonorrhoeae e C. trachomatis se o seu últim o contato com o paciente tiver ocorrido a 60 dias ou m enos

antes do início dos sintom as ou do diagnóstico da infecção no pacien­ te. Se o últim o encontro sexual do paciente houver ocorrido há mais de 60 dias antes do início dos sintom as ou do diagnóstico, deverá ser tratado o parceiro sexual m ais recente do paciente. Os m edicam en­ tos ou a prescrição de m edicam entos para gonorreia e infecção por clamídias, fornecidos pelo próprio paciente ao parceiro, dim inuem a probabilidade de reinfecção (ou recidiva) no paciente infectado. Nos EUA, em unidades da federação onde isso é legal, a referida aborda­ gem é um a opção para a conduta frente ao parceiro. Os pacientes de­ vem ser instruídos a se abster do ato sexual até que o tratam ento seja concluído e seu parceiro sexual não tenha mais sintomas. Deve-se dar grande ênfase à prevenção pela educação para a saúde pública, pelo aconselham ento individual do paciente e pela m odificação do seu com portam ento. Deve-se oferecer triagem das IST às pessoas sexual­ m ente ativas, especialm ente aos adolescentes. Nos hom ens, a triagem pode basear-se no teste NAAT na u rin a ou no swab uretral. Prevenir a dissem inação da gonorreia pode ajudar a reduzir a transm issão do HIV. A inda não se dispõe de um a vacina eficaz contra a gonorreia, m as estão em andam ento testes com várias candidatas.

1227

W

CAPÍ TULO

145 x

Infecções por Haemophilus e Moraxella Timothy F. Murphy HAEMOPHILUS INFLUENZAE ■ MICROBIOLOGIA

Doenças Infecciosas 1228

O Haemophilus influenzae foi reconhecido pela prim eira vez em 1892 por Pfeiffer, que concluiu erroneam ente que a bactéria era a causa da influenza. A bactéria é um pequeno m icrorganism o G ram -negativo (1 X 0,3 |xm) de form ato variável; assim , m uitas vezes é descrita com o um cocobacilo pleom orfo. Em am ostras clínicas, com o o líqui­ do cerebrospinal (LCS) e o escarro, o m icrorganism o frequentem ente se cora apenas fracam ente com safranina, pelo que pode facilm ente passar despercebido. O H. influenzae prolifera aeróbia e anaerobiam ente. A prolife­ ração aeróbia necessita de dois fatores: a hem ina (fator X) e o d in u ­ cleotídio de adenina-nicotinam ida (fator V). Essas necessidades são usadas no laboratório clínico para identificar a bactéria. C ontudo, é necessário cuidado na distinção entre o H. influenzae e o H. haemolyticus, um com ensal do trato respiratório que tem , em relação ao seu crescimento, necessidades idênticas. O H. haemolyticus era classicam ente diferenciado do H. influen­ zae pela hem ólise em ágar-sangue equino. E ntretanto, verificou-se agora que um a proporção significativa de isolados de H. haem olyti­ cus não produz hemólise. A análise das seqüências ribossôm icas 16S é o único m eio confiável de distinguir essas duas espécies. Identificaram -se seis principais sorotipos de H. influenzae; d e ­ signados com o a -f esses sorotipos apresentam diferenças antigênicas nas cápsulas polissacarídias. Além disso, algum as cepas carecem de cápsula polissacarídia e são cham adas de não tipáveis. O tipo b e as cepas não tipáveis são as cepas m ais relevantes clinicam ente (Q uadro 145.1), em bora cepas encapsuladas de outros tipos que não o b tam ­ bém possam causar doença. O H. influenzae foi o p rim eiro m icrorga­ nism o de vida livre a ter todo o seu genom a sequenciado. A cápsula do tipo b antigenicam ente distinta é com posta de um polím ero linear de fosfato de ribosil-ribitol. As cepas de H. influenzae tipo b (Hib) causam doença principalm ente em lactentes e crianças com m enos de 6 anos de idade. As cepas não tipáveis são basicam ente patógenos das m ucosas, m as às vezes causam doença invasiva.

QUADRO 145.1 Características das cepas do tipo b e não tipáves do Haemophilus influenzae Característica

Cepas do tipo b

Cepas não tipáveis

Cápsula

Fosfato de ribosil-ribitol

Não encapsuladas

Patogenia

Infecções invasivas por disseminação hematogênica

Infecções mucosas por disseminação por contiguidade

Manifestações clínicas

Meningite e infecções invasivas em lactentes e crianças imunizados de maneira incompleta

Otite média em lactentes e crianças; infecções do trato respiratório inferior em adultos com bronquite crônica

História evolutiva

Basicamente clonais

Geneticamente diversos

Vacina

Vacinas conjugadas altamente eficazes

Nenhuma disponível; em desenvolvimento

Figura 145.1 Incidência estimada (taxa por 100.000) de doença invasiva causada pelo Haemophilus influenzae tipo b entre crianças com menos de 5 anos: 1987 a 2000. Menos de 40 casos por ano foram notificados desde 2000. (Dados do Centers for Disease Control and Prevention.)

■ EPIDEMIOLOGIA E TRANSMISSÃO O H. influenzae, um patógeno exclusivam ente hum ano, dissem ina-se por gotículas veiculadas pelo ar ou p or contato direto com secreções e fômites. A colonização com o H. influenzae não tipável é um p ro ­ cesso dinâm ico; novas cepas são adquiridas e outras são substituídas periodicam ente. O uso dissem inado de vacinas conjugadas contra o Hib em m uitos países in d u strializad o s resu lto u em notáveis reduções das taxas de colonização nasofaríngea po r Hib e da incidência de infecção p o r Hib (Fig. 145.1). E ntretanto, a m aior parte das crianças do m u n d o perm anece sem im unização. Em todo o m undo, a doença invasiva p or Hib ocorre predom inantem ente em crianças não im unizadas ou nas que não concluíram a série prim ária de im unização. C ertos grupos populacionais têm m aior incidência de doença invasiva por Hib que a população geral, incluindo crianças negras e grupos de nativos norte-am ericanos. E m bora essa m aior incidência ainda não tenha sido explicada, vários fatores podem ser relevantes, com o a idade no m om ento da exposição à bactéria, as condições socioeconôm icas e as diferenças genéticas.

■ PATOGENIA As cepas H ib causam do en ça sistêm ica p o r invasão e d isse m in a ­ ção hem atogênica a p a rtir do trato respiratório para locais distantes com o as m eninges, os ossos e as articulações. A cápsula p olissa­ carídia do tipo b é um fator de viru lên cia im p o rta n te , que se rela­ ciona com capacidade da b actéria de evitar a opsonização e causar doença sistêm ica. As cepas não tipáveis causam doença p o r invasão local da super­ fície mucosa. A otite m édia ocorre quando a bactéria alcança a orelha m édia p or m eio da tuba auditiva. Os adultos com bronquite crônica apresentam infecções recorrentes do trato respiratório inferior p ro ­ vocadas p or cepas não tipáveis. Além disso^colonização persistente p or H. influenzae não tipável das vias respiratórias inferiores de adul­ tos com doença pulm onar obstrutiva crônica (D PO C) contribui para a inflam ação das vias respiratórias que é típica da doença. As cepas não tipáveis que causam infecção em adultos com D PO C diferem, quanto ao potencial patogênico e conteúdo de genom as, das cepas que causam otite m édia. A incidência da d oença invasiva causada por cepas não tipáveis é baixa. As cepas que provocam doença invasiva são genética e fenotipicam ente diversas.

■ RESPOSTA IMUNE Os anticorpos co n tra a cápsula são im p o rta n te s na proteção contra as infecções p o r cepas de Hib. O nível de a nticorpos séricos (adqui­ ridos da m ãe) contra o polissacarídio capsular, que é um polím ero de fosfato de rib ose-polirribitol (PRP), declina desde o nascim ento

r até os 6 m eses e, n a ausência de vacinação, p erm an ece baixo até cerca de 2 ou 3 anos de idade. A idade do n a d ir dos a n tico rp o s correlaciona-se com o pico de incid ên cia da d o en ça causada p o r cepas do tipo b. Os anticorpos co n tra o PRP surgem a p a rtir de e n ­ tão, em p arte com o resultado da exposição ao Hib, em p arte com o resposta a antígenos de reação cruzada. A doença sistêm ica po r Hib é ra ra após os 6 anos de idade, devido à p resença de a n tic o rp o s p rotetores. D esenvolveram -se vacinas nas quais o PRP é conjugado a m oléculas proteicas tran sp o rtad o ras, am plam ente utilizadas hoje. Essas vacinas geram um a resposta dos anticorpos co n tra o PRP em lactentes e p revinem de m an eira eficaz as infecções invasivas em lactentes e crianças. C om o as cepas não tipáveis não possuem cápsula, a resposta im une à infecção é direcionada aos antígenos não capsulares. Esses antígenos geraram considerável interesse com o alvos da resposta im une hum ana e com o possíveis com ponentes de vacinas. A resposta im une hum ana parece ser específica para a cepa, o que explica em parte a propensão que têm essas cepas de causar otite m édia recor­ rente e exacerbações recorrentes de bronquite crônica em hospedei­ ros im unocom petentes.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Hib

H. influenzae não tipável O H. influenzae não tipável constitui a causa bacteriana m ais com um de exacerbações da DPOC; essas exacerbações caracterizam -se p or aum ento da tosse, produção de escarro e dispnéia. A febre é baixa, e não há evidências de infiltrados na radiografia de tórax. As cepas não tipáveis tam bém causam pneum onia bacteriana adquirida na co­ m unidade em adultos, particularm ente entre pacientes com D PO C

■ DIAGNÓSTICO O m étodo m ais confiável para se estabelecer o diagnóstico de infec­ ção p or Hib é o isolam ento do m icrorganism o em cultura. A presen­ ça de cocobacilos G ram -negativos na coloração do LCS pelo G ram é um a forte evidência de m eningite p o r Hib. O isolam ento do m icror­ ganism o no LCS confirm a o diagnóstico. C ulturas de outros locais do corpo norm alm ente estéreis, com o o sangue, o líquido articular, líquido pleural, líquido p ericárdico e coleção subdural, confirm am as outras infecções. A detecção do PRP é um com plem ento im portante da cultura no diagnóstico rápido da m eningite p o r Hib. A im unoeletroforese, a aglutinação do látex, a coaglutinação e o ensaio de im unoadsorção ligada a enzim a (ELISA) são eficazes na detecção do PRP. Esses e n ­ saios são particularm ente úteis quando os pacientes receberam trata­ m ento antim icrobiano prévio e, p o r esta razão, são m ais propensos a ter culturas negativas. C om o o H. influenzae é prim ariam ente um patógeno das m uco­ sas, ele constitui um com ponente de um a flora mista; por esse m o ti­ vo, o diagnóstico etiológico representa um desafio. A infecção pelo H. influenzae não tipável é fortem ente sugerida pela predom inância de cocobacilos G ram -negativos entre leucócitos polim orfonucleares abundantes na coloração de G ram de um a am ostra de escarro de um paciente no qual se suspeita de pneum onia. E m bora a bacterem ia seja detectável em um a pequena proporção de pacientes com p n e u ­ m onia causada p o r H. influenzae não tipável, a m aior p arte desses pacientes tem hem oculturas negativas. O diagnóstico de otite m édia baseia-se na detecção de líquido na orelha m édia p or otoscopia pneum ática. O diagnóstico etiológico requer tim panocentese, m as não é rotineiram ente buscado. Tam bém é necessário um procedim ento invasivo p ara d eterm inar a etiologia da sinusite; assim, quando se suspeita do diagnóstico com base nos sintom as clínicos e nas radiografias dos seios paranasais, o tratam en­ to é frequentem ente empírico.

Infecções por Haemophilus e Moraxella

A m anifestação m ais grave da infecção p o r Hib é a meningite (Cap. 381), que acom ete principalm ente crianças com m enos de 2 anos. As m anifestações clínicas da m eningite p o r Hib são sem elhantes às causadas p or outros patógenos bacterianos. As características m ais com uns na apresentação são febre e alteração da função do sistem a nervoso central. A rigidez de nuca pode ou não ser evidente. Suspeita-se de coleção subdural, a com plicação m ais com um , quando, apesar da antibioticoterapia apropriada p or 2 ou 3 dias, o lactente apresenta convulsões, hem iparesia ou continua com em botam ento. A taxa de letalidade global da m eningite p or Hib é de 5%, e a taxa de m orbidade é alta. Dos sobreviventes, 6% têm surdez neurossensorial perm anente, e 25% têm incapacidade significativa de algum tipo. Se forem pesquisadas deficiências m ais sutis, até 50% dos sobreviventes apresentam algum a seqüela neurológica, com o perda da acuidade auditiva e atraso no desenvolvim ento da linguagem. A epiglotite (Cap. 31) é um a infecção p or H ib potencialm ente fatal que consiste em celulite da epiglote e dos tecidos supraglóticos. Pode levar à obstrução aguda das vias respiratórias altas. Suas características epidem iológicas únicas são a ocorrência em um a faixa etária m ais elevada (2 a 7 anos) que a das outras infecções p or Hib e a sua ausência, nos EUA, entre os índios Navajo e os esquim ós do Alasca. A dor de garganta e a febre evoluem rapidam ente para disfagia, salivação e obstrução das vias respiratórias. A epiglotite tam bém ocorre em adultos. A celulite (Cap. 125) causada pelo H ib ocorre em crianças p e ­ quenas. Os locais m ais com uns são a cabeça e o pescoço, e as áreas envolvidas às vezes tom am um a cor verm elho-azulada característi­ ca. M uitos pacientes têm bacterem ia, e 10% têm focos de infecção adicionais. O Hib causa pneum onia em lactentes. A infecção não se d istin ­ gue clinicam ente dos outros tipos de pneu m o n ia bacteriana (p. ex., pneum onia pneum ocócica) exceto pelo fato de que o Hib tem m aior probabilidade de envolver a pleura. Várias outras afecções invasivas m enos com uns p odem ser m an i­ festações clínicas im portantes da infecção p or Hib em crianças. Elas incluem osteomielite, artrite séptica, pericardite, celulite orbital, endoftalm ite, infecção do trato urinário, abscesso e bacterem ia sem um foco identificável.

ou Aids. As m anifestações clínicas da p neum onia p or H. influenzae são sem elhantes às de outros tipos de pneum onia bacteriana (como a pneum onia pneum ocócica). O H. influenzae não tipável é um a das três causas m ais com uns de otite m édia na infância (as outras duas são o Streptococcus p n e u ­ moniae e a Moraxella catarrhalis) (Cap. 31). Os lactentes m ostram -se febris e irritados, enquanto as crianças m aiores relatam otalgia. C om frequência, a otite m édia é precedida p or sintom as de infecção viral do trato respiratório superior. O diagnóstico é feito p o r otoscopia pneum ática. O diagnóstico etiológico, em bora não seja ro ti­ neiram ente procurado, pode ser estabelecido p or tim panocentese e cultura do líquido da orelha m édia. As características clínicas asso­ ciadas à otite m édia p or H. influenzae incluem história de episódios recorrentes, fracasso do tratam ento, conjuntivite concom itante, otite m édia bilateral e terapia antim icrobiana recente. O uso crescente de vacinas pneum ocócicas conjugadas em lactentes está resultando em um relativo aum ento da proporção de casos de otite m édia causados p or H. influenzae. O H. influenzae não tipável tam bém causa sepse puerperal, sen­ do um a causa im portante de bacterem ia neonatal. Essas cepas não tipáveis, estreitam ente relacionadas com o H. haemolyticus, tendem a ser do biotipo IV e causam doença invasiva após colonização do trato genital feminino. O H. influenzae não tipável causa sinusite (Cap. 31) em adultos e crianças. Além disso, a b actéria é um a causa m enos com um de várias infecções invasivas. Essas infecções consistem em em piem a, epiglo­ tite no adulto, pericardite, celulite, artrite séptica, osteom ielite, e n ­ docardite, colecistite, infecções intra-abdom inais, infecções do trato urinário, m astoidite, infecções de enxerto aórtico e bacterem ia sem um foco detectável. As infecções invasivas causadas por H. influenzae em países onde as vacinas contra H ib são am plam ente usadas são causadas, em sua m aioria, p o r cepas não tipáveis. M uitos pacientes com bacterem ia p or H. influenzae apresentam um a condição subja­ cente, com o infecção pelo HIV, doença cardiopulm onar, alcoolismo ou câncer.

1229

TRATAMENTO

Haemophilus influenzae

culo im portante ao uso m ais am plo da vacinação é a inexistência, em m uitos países em desenvolvim ento, de dados sobre a epidem iologia e a carga da doença por Hib. Todas as crianças devem ser im unizadas com vacinas conjugadas contra o Hib, recebendo a p rim eira dose em to rn o dos 2 m eses, o restante da série prim ária entre 2 e 6 m eses, bem com o um a dose de reforço aos 12 a 15 meses. As recom endações específicas variam para cada um a das vacinas conjugadas. Indicam os ao leitor as reco­ m endações da Academ ia A m ericana de Pediatria (Cap. 122 e www. cispimmunize. org). A tualm ente, não há n e n h u m a vacina disponível para a preven­ ção da doença causada p o r H. influenzae não tipável. E ntretanto, um a vacina contendo um a pro teín a de superfície do H. influenzae conjugada com polissacarídios pneum ocócicos m ostrou ter eficácia parcial na prevenção da otite m édia p o r H. influenzae. Espera-se um progresso adicional no desenvolvim ento de vacinas contra o H. in­ flu e n za e não tipável.

O tratam e n to inicial p a ra a m en in g ite causada p o r H ib deve consistir em um a cefalosporina, com o a ceftriaxona ou a cefota­ xim a. Para crianças, a dose de ceftriaxona é de 75 a 100 m g/kg/ dia de 12/12 h. A dose p ediátrica da cefotaxim a é 200 m g /kg/dia de 6/6 h. As doses para adultos são 2 g de 12/12 h de ceftriaxo­ na e 2 g a cada 4 a 6 h de cefotaxim a. Um esquem a alternativo para o tratam en to inicial é am picilina (200 a 300 m g/k g /d ia em 4 doses diárias) m ais cloranfenicol (75 a 100 m g /k g /d ia em 4 doses diárias). O tratam e n to deve c o n tin u a r p o r um total de 1 a 2 sem anas. A adm inistração de glicocorticoides a pacientes com m en in ­ gite por Hib reduz a incidência de seqüelas neurológicas. O m e­ canism o suposto é a redução da inflam ação induzida pelos m e­ diadores presentes na parede celular bacteriana, liberados quando as células são m ortas pelos antim icrobianos. R ecom enda-se a de­ xam etasona (0,6 m g/kg/dia IV em 4 doses diárias durante 2 dias) Quimioprofilaxia para o tratam ento da m eningite p or Hib nas crianças com m ais O risco de doença secundária é m aior que o n o rm al entre os c o n ta ­ de 2 meses. tos dom iciliares de pacientes com doença p o r Hib. Portanto, todas O utras infecções invasivas que não a m eningite são tratadas as crianças e adultos (exceto m ulheres grávidas) em dom icílios em com os m esm os agentes antim icrobianos. Para a epiglotite, a dose que haja pelo m en o s um c o n tato não c o m p letam en te im un izad o de ceftriaxona é de 50 m g/kg/dia e a de cefotaxim a de 150 m g/kg/ com m enos de 4 anos de idade devem receber profilaxia com r i­ dia, em 3 doses diárias de 8/8 h. A epiglotite é um a em ergência fam picina oral. Q u an d o dois ou m ais casos de doença invasiva po r m édica e a m anutenção da desobstrução das vias respiratórias é H ib o co rrem no p e río d o de 60 dias em u m a creche que atende decisiva. A resposta clínica determ ina a duração do tratam ento. crianças com vacinação incom pleta, a ad m in istração de rifam pici­ G eralm ente é apropriado um ciclo de 1 a 2 semanas. na está indicada para to d as as crianças e fun cio n ário s, com o é re ­ P odem -se tratar m uitas infecções causadas p o r cepas não c om endado p ara os contatos dom iciliares. A quim ioprofilaxia não tipáveis de H. influenzae, com o a otite m édia, sinusite e exacer­ está ind icad a para os c o n ta to s n o b e rçá rio e creche de u m único bações de D PO C , com antim icrobianos orais. A proxim adam en­ caso-índice. O leitor po d e co n su ltar as recom endações da A cade­ te 20 a 35 % das cepas não tipáveis pro d u zem (3-lactamase (sen ­ m ia A m ericana de Pediatria. do a exata proporção d e p en d e n te da localização geográfica) e são resistentes à am picilina. Vários agentes têm excelente ativi­ HAEMOPHILUS DUCREYI dade contra o H. influenzae não tipável, incluindo a am oxicilina/ O Haemophilus ducreyi é o agente etiológico do cancro m ole (Cap. ácido clavulânico, várias cefalosporinas de am plo espectro e os 130), um a doença sexualm ente transm issível caracterizada po r ul­ m acrolídios azitrom icina e claritrom icina. As fluoroquinolonas ceração genital e linfadenite inguinal. O H. ducreyi representa um são altam ente ativas contra o H. influenzae e são úteis em adultos im portante problem a de saúde pública nos países em desenvolvim en­ com exacerbações da D P O C . E ntretanto, as fluo ro q u in o lo n as to. Além de ser um a causa de m orbidade em si, o cancro m ole está não são recom endadas atualm ente p ara o tratam e n to de crianças associado à infecção pelo H IV devido ao papel da ulceração genital ou m ulheres grávidas devido aos possíveis efeitos sobre a cartila­ na transm issão do HIV. O cancro m ole aum enta tanto a eficiência, gem articular. quanto a transm issão e o grau de suscetibilidade à infecção pelo HIV. Além da produção de pi-lactamase, a alteração das proteínas de ligação às penicilinas - um segundo m eca­ ■ MICROBIOLOGIA nism o de resistência a am picilina - já foi detectada em isolados de H. influenzae. Em bora raras nos EUA, essas cepas re­ O H. ducreyi é um cocobacilo G ram -negativo altam ente exigente cujo crescim ento requer o fator X (hem ina). E m bora a bactéria tenha sistentes à ampicilina e não produtoras de p-lactam ases têm pre­ valência crescente na Europa e no Japão. Será im portante a m o n i­ sido classificada no gênero H aemophilus levando em conta essa ne­ toração contínua da evolução dos padrões de sensibilidade do H. cessidade, os estudos de hom ologia de DNA e de quim iotaxonom ia influenzae aos antim icrobianos. m ostraram im portantes diferenças entre o H. ducreyi e as outras es­ pécies de Haemophilus. A reclassificação taxonôm ica do m icrorga­ nism o é provável no futuro, m as aguarda estudos m ais profundos. As úlceras contêm predom inantem ente células T. O fato de que pacien­ ■ PREVENÇÃO tes que tiveram cancro m ole p odem sofrer infecções repetidas indica Vacinação que a infecção não confere proteção. (Ver tam b ém o Cap. 122.) D uas vacinas conjugadas que ■ EPIDEMIOLOGIA E PREVALÊNCIA previnem infecções invasivas p o r Hib em lactentes e crian­ ças estão licenciadas nos EUA. Além de induzir à produção O cancro m ole é um a causa com um de úlcera genital nos países em de anticorpos protetores, essas vacinas previnem a doença reduzindo desenvolvim ento. É atualm ente endêm ico em algum as regiões dos as taxas de colonização faríngea p or Hib. EUA, onde vários grandes su rto s oc o rre ra m desde 1981. C aracte­ A am pla utilização das vacinas conjugadas reduziu espetacu­ rísticas epidem iológicas recorrentes foram visíveis nesses surtos: ( 1) larm ente a incidência de doença p o r H ib nos países desenvolvidos. a transm issão foi p redom inantem ente heterossexual; (2 ) os hom ens E m bora a fabricação da vacina seja dispendioso, a vacinação é custoexcederam as m ulheres na proporção de 3:1 para 25:1; (3) as p rosti­ tutas foram im portantes na transm issão da infecção; e (4) o cancro -efetiva. A Aliança Global para Vacinas e Im unizações reconheceu a m ole esteve fortem ente associado ao uso de drogas ilícitas. O n ú ­ subutilização das vacinas conjugadas contra o Hib. O ônus im posto m ero de casos notificados anualm ente nos EUA perm aneceu estável pela doença foi reduzido nos países em desenvolvim ento que im ple­ desde 2000. m entaram a vacinação de rotina (p. ex., Gâm bia, Chile). Um obstá­

•

•

■ TRATAMENTO

Haemophilus ducreyi

Os esquem as de tratam ento recom endados pelo C enters for Dise­ ase C ontrol and Prevention incluem: (1) um a dose oral única de 1 g de azitrom icina; (2) ceftriaxona (250 m g po r via intram uscular, em dose única); (3) ciprofloxacino (500 mg p or via oral, 2x/dia durante 3 dias); e (4) eritrom icina base (500 m g p or via oral, 3x/ dia durante 7 dias). Os isolados de pacientes que não respondem im ediatam ente ao tratam en to devem ser subm etidos a um teste para resistência a antim icrobianos. N os pacientes com infecção pelo HIV, a resolução pode ser lenta, e às vezes são necessários ciclos m ais longos de tratam en to . Um fracasso do tratam ento clínico em pacientes H lV -soropositivos pode refletir coinfecção, especialm ente pelo herpesvírus simples. Os contatos de pacientes com cancro m ole devem ser identificados e tratados, tenham ou não sintom as, caso ten h am tido relações sexuais com o paciente nos últim os 10 dias antes do início dos sintom as deste.

MORAXELLA CATARRHALIS ■ MICR0BI0L0GIA Figura 145.2

Câncro mole com úlceras penianas características, acompa­

nhadas por adenite inguinal esquerda (bubão).

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico clínico do cancro m ole m uitas vezes é im preciso e deve-se tentar um a confirm ação laboratorial nos casos suspeitos. O diagnóstico exato do cancro m ole depende de culturas da lesão para H. ducreyi. Além disso, deve-se considerar a aspiração e cultura dos linfonodos supurados. C om o o crescim ento do m icrorganism o é difícil, é necessário o uso de m eios seletivos e enriquecidos. Existe um ensaio m ultiplex p o r reação em cadeia da polim erase capaz de amplificar sim ultaneam ente certos segm entos de DNA do H. ducreyi, Treponema pallidum e herpesvírus sim ples tipos 1 e 2. Q uando for comercializado, esse ensaio será um instrum ento útil para identificar a etiologia de úlceras genitais.

■ EPIDEMI0L0GIA A colonização nasofaríngea pela M . catarrhalis é com um na lactância, com taxas de colonização que variam entre 33 e 100%, dependen­ do da localização geográfica. Diversos fatores provavelm ente são res­ ponsáveis p or essa variação geográfica, incluindo condições de vida, creches, higiene, tabagism o em casa e genética da população. A pre­ valência da colonização dim inui uniform em ente com a idade. O uso dissem inado de vacinas pneum ocócicas conjuM gadas em alguns países resultou em m udanças nos padrões de colonização nasofaríngea em populações residentes. O correu um aum ento relativo na colonização p o r sorotipos de p n e u ­ m ococos não incluídos na vacina, H. influenzae não tipável e M. ca­ tarrhalis. Essas alterações dos padrões de colonização podem estar m odificando a distribuição dos patógenos tanto da otite m édia quan­ to da sinusite em crianças.

■ PATOGENIA A M. catarrhalis provoca infecções da m ucosa do trato respiratório. As cepas exibem acentuada diversidade genética e diferenças nas suas propriedades de virulência. A espécie é com posta de duas li­ nhagens genéticas distintas; a linhagem resistente ao com plem ento está m ais fortem ente associada à virulência do que as cepas sensíveis ao com plem ento. A expressão de várias m oléculas de adesina com diferentes especificidades para vários receptores da célula do hospedeiro reflete a im portância da aderência à superfície epitelial respiratória na patoge­ nia da infecção. A M. catarrhalis invade m últiplos tipos celulares. Sua residência intracelular no tecido linfoide proporciona um reservató­ rio potencial para a sua persistência no trato respiratório hum ano.

Infecções por Haemophilus e Moraxella

A infecção é ad q u irid a devido a um a ru p tu ra do epitélio du ran te o contato sexual com um a pessoa infectada. A pós um perío d o de incubação de 4 a 7 dias, aparece a lesão inicial - u m a pápula com eritem a circundante. Em 2 a 3 dias, a pápula evolui para um a p ú stu ­ la, com rupturas espontâneas, e form a um a úlcera bem circunscrita que não é geralm ente endurada (Fig. 145.2). As úlceras são d oloro­ sas e sangram com facilidade; m as pouca ou n e n h u m a inflam ação é evidente na pele ao redor. Cerca de 50% dos pacientes desenvolvem aum ento e sensibilidade dos linfonodos inguinais, os quais com fre­ quência to rn am -se flutuantes e rom pem -se espontaneam ente. Em geral, os pacientes procuram auxílio m édico após 1 a 3 sem anas de sintom as dolorosos. A apresentação do cancro m ole em geral não inclui todas as ca­ racterísticas clínicas, sendo às vezes atípica. Várias úlceras podem coalescer e form ar um a úlcera gigante. As úlceras podem aparecer e re­ solver-se, sobrevindo linfadenite inguinal (Fig. 145.2) e supuração 1 a 3 sem anas depois; esse quadro clínico pode confundir-se com o do linfogranulom a venéreo (Cap. 176). Várias úlceras pequenas podem assem elhar-se a foliculites. O utros diagnósticos diferenciais a serem considerados são as várias infecções que causam ulceração genital, com o a sífilis prim ária, a sífilis secundária (condilom a plano), h e r­ pes genital e donovanose. Em raros casos, as lesões do cancro m ole tornam -se secundariam ente infectadas p o r bactérias; o resultado é um a inflam ação extensa.

A M . catarrhalis é um diplococo G ram -negativo não encapsulado, cujo nicho ecológico é o trato re sp irató rio hum ano. O m icro rg a­ nism o foi in icialm ente d esig n ad o com o Micrococcus catarrhalis, porém o seu nom e m u d o u para Neisseria catarrhalis, em 1970, devi­ do a sem elhanças fenotípicas com espécies com ensais de Neisseria. C om base em u m a análise m ais rigorosa de sua relação genética, a Moraxella catarrhalis é, hoje, a designação am plam ente aceita para essa espécie.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Nas crianças, a M. catarrhalis provoca infecções predom inantem ente da m ucosa quando a bactéria m igra da nasofaringe para a orelha m é­

1231

dia ou os seios (Cap. 31). O evento desencadeante para a otite m édia e a sinusite consiste, com frequência, em um a infecção viral prece­ dente. De m odo global, as culturas do líquido da orelha m édia obtido po r tim panocentese indicam que a Aí. catarrhalis responde p or 15 a 20% dos casos de otite m édia aguda. A otite m édia aguda causada por M. catarrhalis ou po r H. influenzae não tipável é clinicam ente m ais leve do que aquela causada p or S. pneum oniae, com m enos fe­ bre e m enor prevalência de protuberância da m em brana tim pânica averm elhada. Entretanto, a ocorrência de sobreposição significativa im pede prever a etiologia em determ inada criança, com base nas m a ­ nifestações clínicas. Um a pequena proporção de infecções virais do trato respiratório superior é com plicada po r sinusite bacteriana. As culturas de aspira­ dos dos seios p or punção m ostram que a Aí. catarrhalis é responsável po r cerca de 20% dos casos de sinusite bacteriana aguda em crianças e por um a m enor proporção nos adultos. A Aí. catarrhalis constitui u m a causa com um de exacerbações em adultos com D POC. A bactéria passou despercebida nesse c o n ­ texto clínico, visto que era considerada, há m uito tem po, com o com ensal e visto que ela é facilm ente c o n fu n d id a com espécies com ensais de Neisseria em culturas de secreções respiratórias (ver “D iagnóstico”, adiante). Várias linhas in dependentes de evidências estabeleceram a M. catarrhalis com o patógeno na D PO C . Incluem (1) a dem onstração da Aí. catarrhalis nas vias respiratórias inferiores d urante exacerbações, (2) a associação da exacerbação à aquisição de novas cepas, (3) elevações dos m arcadores inflam atórios em asso­ ciação à M . catarrhalis, e (4) desenvolvim ento de respostas im unes específicas após a infecção. A Aí. catarrhalis constitui a segunda cau­ sa bacteriana m ais com um de exacerbações da D P O C (depois do H. influenzae), conform e d em onstrado em um estudo prospectivo de 10 anos; a distribuição da aquisição de novas cepas é m ostrada na Fig. 145.3. Não estão incluídos casos com cu ltura negativa ou ca-

E xacerbações a ssociadas a novos isolados

sos a p a rtir dos quais um patógeno foi previam ente isolado. C om a aplicação de critérios clínicos rigorosos para definir a etiologia das exacerbações (com culturas tanto positivas quanto negativas), cerca de 10% de todas as exacerbações no m esm o estudo foram causadas p o r Aí. catarrhalis. A s m anifestações clínicas de u m a exacerbação causada p o r Aí. catarrhalis assem elham -se àquelas das exacerbações p or outros patógenos bacterianos, incluindo H. influenzae e S. p n e u ­ moniae. Os principais sintom as consistem em tosse com produção aum entada de escarro, purulência do escarro e dispnéia em com pa­ ração com os sintom as basais. A pneum onia causada pela Aí. catarrhalis ocorre no idoso, par­ ticularm ente na presença de doença c ard io p u lm o n ar subjacente, em bora seja infrequente. As infecções invasivas, com o bacterem ia, endocardite, m eningite neonatal e artrite séptica são raras.

■ DIAGNÓSTICO A tim panocentese é necessária para o diagnóstico etiológico da o ti­ te m édia, p orém esse pro ced im en to n ão é realizado de m o d o ro ti­ neiro. Por esse m otivo, o trata m e n to da otite m éd ia é geralm ente em pírico. De m o d o sem elhante, o d iagnóstico etiológico de sin u ­ site requer um procedim ento invasivo, que h abitualm ente não está disponível p ara o m édico. O isolam ento da Aí. catarrhalis de um a am ostra de escarro expectorado de um adulto com sintom as clíni­ cos de exacerbação é sugestivo, m as n ão diagnóstico de M . catarrha­ lis com o fator etiológico. Nas culturas, as colônias de Aí. catarrhalis assem elham -se a neissérias que fazem parte da flora no rm al das vias respiratórias supe­ riores. C onform e assinalado anteriorm ente, a dificuldade em dife­ renciar as colônias de M. catarrhalis das colônias de neissérias em culturas de secreções respiratórias explica, em parte, p o r que a M. catarrhalis tem sido ignorada com o patógeno. Em contraste com es­ sas espécies de Neisseria, as colônias de Aí. catarrhalis podem ser des­ lizadas através da superfície da ágar sem ru p tu ra (o “sinal do disco de hóquei”). Além disso, depois de 48 h de crescim ento, as colônias de M. catarrhalis adquirem um a cor rosada e tendem a ser m aiores do que as colônias de neissérias. U m a variedade de testes bioquím icos pode distinguir a Aí. catarrhalis das neissérias. D ispõe-se no com ér­ cio de kits que fazem uso dessas reações bioquím icas.

TRATAMENTO

Moraxella catarrhalis

A Aí. catarrhalis adq u iriu rap id am en te (3-lactamases du ran te as décadas de 1970 e 1980; desde então, os p adrões de sensibilidade a agentes antim icrobianos perm aneceram relativam ente estáveis, e, n a atualidade, m ais de 90% das cepas p ro d u zem [3-lactamase e, p o rtan to , são resistentes à am oxicilina. A o tite m édia em crianças e as exacerbações da D P O C em adultos são geralm ente tratadas de m o d o em pírico com agentes antibacterianos ativos contra S. pneum oniae, H. influenzae e Aí. catarrhalis. A m aioria das cepas de Aí. catarrhalis é sensível à am oxicilina/ácido clavulânico, cefalosporinas de espectro am pliado, novos m acrolídios (azitrom icina, claritro m icin a), su lfam eto x azo l-trim eto p rim a e fluoroquinolonas.

BIBLIOGRAFIA M .cat

S.pn

Figura 145.3 Resultados cumulativos de um estudo prospectivo (19942004) de infecção bacteriana na DPOC, mostrando a etiologia das exacer­ bações. Os números de exacerbações mostrados indicam a aquisição de uma nova cepa simultaneamente com sintomas clínicos de exacerbação. NTHI, H. influenzae não tipável; M. cat, M. catarrhalis; S.pn, Streptococcus pneumoniae; PA, Pseudomo­ nas aeruginosa. (Adaptada de Murphy and Parameswaran, com autorização. ©2009 Infectious Diseases Society of America.)

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CAPÍ TULO

146

Infecções Causadas pelo Grupo HACEK e por Outras Bactérias Gram-Negativas Tam ar F. Barlam Dennis L. Kasper 0 GRUPO HACEK Os m icrorganism os HACEK são um grupo de bactérias G ram -nega­ tivas exigentes, cujo crescim ento lento exige um a atm osfera contendo dióxido de carbono. As espécies que pertencem a esse grupo incluem várias espécies de Haemophilus, Aggregatibacter (anteriorm ente Actinobacillus) actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corredens e Kingella kingae. As bactérias HACEK norm alm ente residem na cavidade oral e têm sido associadas a infecções locais da boca. São tam bém conhecidas com o causa de infecções sistêm icas graves - mais frequentem ente endocardite bacteriana, que pode desenvolver-se em valvas nativas ou próteses valvares (Cap. 124).

■ ENDOCARDITE POR HACEK Em grandes casuísticas, até 3% dos casos de endocardite infecciosa são atribuídos a m icrorganism os HACEK, m ais frequentem ente A. actinomycetemcomitans, espécies de Haemophilus e C. hominis. Em geral, ocorre infecção invasiva em pacientes com h istó ria de car­ diopatia valvar, frequentem ente no contexto de um procedim ento dentário recente, infecção nasofaríngea ou piercing ou raspagem da língua. As valvas aórtica e m itral são m ais com um ente acom etidas. A evolução clínica da endocardite p o r HACEK tende a ser subaguda; entretanto, é com um a ocorrência de embolização. A prevalência glo­ bal de grande êm bolos associados à endocardite po r HACECK varia de 28% a 71% em diferentes séries. No ecocardiogram a, são obser­ vadas vegetações valvares em 85% dos pacientes. C om frequência, as vegetações são grandes, em bora o seu tam anho não esteja d ire­ tam ente correlacionado com o risco de em bolização. As h e m o c u l­ turas de pacientes com suspeita de endocardite p o r HACEK podem necessitar de até 30 dias p ara se tornarem positivas, e o laboratório de m icrobiologia deve ser alertado quando há suspeita de um m icro r­ ganism o do grupo HACEK. E ntretanto, a m aioria das culturas que finalm ente produzem um m icrorganism o HACEK torna-se positiva na prim eira sem ana, particularm ente em sistem as de cultura aperfei­ çoados, como o BACTEC. Além disso, as técnicas de reação de cadeia em polim erase (p. ex., de valvas cardíacas) estão facilitando o diag­ nóstico de infecções p o r HACEK. Em virtude do crescim ento lento dos m icrorganism os, o antibiogram a pode ser difícil, e a produção de p-lactam ases pode não ser detectada. A m etodologia do teste E pode aum entar a acurácia do antibiogram a.

Espécies de Haemophilus As espécies de Haemophilus são diferenciadas pela necessidade de fator X (hem ina) e fator V (dinucleotídio de nicotinam ida adenina) para o seu crescim ento in vitro. O H. aphrophilus requer apenas o fa­ tor X para o seu crescim ento, enquanto as espécies designadas como para- exigem apenas o fator V. O H. aphrophilus e o H. parainfluenzae são as espécies de Haemophilus m ais com um ente isoladas de casos de endocardite p or HACEK; o H. paraphrophilus é m ais com um . Entre os pacientes com endocardite p or HACEK causada p or espécies de Haemophilus, 60% já estão doentes p o r m enos de 2 meses antes de serem inicialm ente atendidos, e ocorre insuficiência cardíaca con­ gestiva em 19 a 50%. Foram relatadas taxas de m ortalidade de até 30 a 50% em séries m ais antigas; entretanto, estudos mais recentes docum entaram taxas de m ortalidade de m enos de 5%. O H. aphro­ philus tam bém provoca infecções ósseas e articulares invasivas, e o H. parainfluenzae foi isolado de outras infecções, com o a m eningite, abscessos cerebrais, dentários e hepáticos, pneum onia e septicemia.

A ggregatibacter actinom ycetem com itans O A. actinomycetemcomitans pode ser isolado de infecções de tecidos m oles e abscessos em associação ao Actinomyces israelii. Os pacientes que desenvolvem endocardite com A. actinomycetem comitans apre­ sentam doença periodontal grave ou foram subm etidos recentem ente a procedim entos odontológicos na presença de lesão cardíaca valvar subjacente. A doença é insidiosa; os pacientes podem estar doentes vários meses antes do estabelecim ento do diagnóstico. As com plica­ ções freqüentes consistem em fenôm enos em bólicos, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal. O A. actinomycetem comi­ tans foi isolado de pacientes com abscesso cerebral, m eningite, endoftalm ite, parotidite, osteom ielite, infecção do trato urinário, pn eu ­ m onia e em piem a, entre outras infecções.

Cardiobacterium hom inis O C. hom inis causa p rincipalm ente endocardite em pacientes com cardiopatia valvar subjacente ou com próteses valvares. Esse m i­ crorganism o acom ete com m ais frequência a valva aórtica. Muitos pacientes apresentam sinais e sintom as de infecção crônica antes do diagnóstico, com evidências de em bolização arterial, vasculite, aci­ dentes vasculares encefálicos, glom erulonefrite por im unocom plexos ou artrite na apresentação. As com plicações com uns incluem em bo­ lização, aneurism as m icóticos e insuficiência cardíaca congestiva. Na atualidade, foi descrita um a segunda espécie, C. valvarum, em asso­ ciação à endocardite.

Eikeneila corrodens A E. corrodens é m ais frequentem ente isolada de locais de infecção juntam ente com outras espécies bacterianas. As fontes clínicas da E. corrodens incluem locais de feridas po r m o rd ed u ra h um ana (lesões por punho fechado), endocardite, infecções de tecidos moles, osteo­ mielite, infecções de cabeça e pescoço, infecções respiratórias, corioam nionite, infecções ginecológicas associadas a dispositivos intrauterinos, m eningite e abscessos cerebrais, bem com o abscessos viscerais.

1233

Kingella kingae D evido aos avanços na m etodologia m icrobiológica, o iso lam e n ­ to da K. kingae está sen d o cada vez m ais com um . A in o cu lação de am ostras clínicas (por exem plo, líquido sinovial) em frascos de h e m o c u ltu ra p a ra aeróbios a u m en ta a recu p eração desse m ic ro r­ ganism o. Os estudos do líquido a rticu la r pela PCR específica em tem p o real p o d em identificar a K. kingae em casos com c u ltu ra n e ­ gativa. As infecções invasivas p o r K. kingae com bacterem ia estão associadas a infecções do trato resp irató rio su p erio r e a estom atite dos casos. As taxas de colonização o ro farín g e a com K. kingae são m ais altas n o s 3 p rim e iro s anos de vida, c o in c id in d o com a incidência a u m e n tad a de infecções ósseas p o r esse m ic ro r­ ganism o. A bacterem ia p o r K. kingae pode m anifestar-se na form a de exantem a p etequial sem elhante àquele observado n a sepse p o r Neisseria meningitidis. A endocardite infecciosa, ao contrário de outras infecções cau­ sadas pela K. kingae, ocorre em crianças de m ais idade e adultos. A m aioria dos pacientes apresenta doença valvar preexistente. Observa-se um a elevada incidência de complicações, incluindo em bolia arte­ rial, acidentes vasculares encefálicos, insuficiência tricúspide e in su ­ ficiência cardíaca congestiva com colapso cardiovascular.

TRATAMENTO

Endocardite causada por microrganismos HACEK

Ver o Q u ad ro 146.1. A endocardite de valvas nativas deve ser tra ­ tada durante 4 sem anas com antibióticos, enquanto a endocardite de próteses valvares exige 6 sem anas de tratam ento. As taxas de cura para a endocardite de próteses valvares p or HACEK parecem ser altas. Ao contrário da endocardite de próteses valvares causa­ da p or outros m icrorganism os G ram -negativos, a endocardite por HACEK é frequentem ente curada com antibioticoterapia apenas - isto é, sem a necessidade de intervenção cirúrgica.

OUTRAS BACTÉRIAS GRAM-NEGATIVAS Achrom obacter xylosoxidans

Doenças Infecciosas

O A chrom obacter (a n te rio rm e n te Alcaligenes) xolosoxidans faz provavelm ente p arte da flora in testin al en d ó g en a e foi isolado de u m a v ariedade de fontes de água, in clu in d o água de poço, líq u i­ dos IV e um idificadores. O s h o sp e d e iro s im u n o c o m p ro m e tid o s, incluindo pacientes com câncer e com n e u tro p e n ia p ó s-q u im io terapia, cirrose, insuficiência renal c rônica e fibrose cística correm risco aum entado. Os su rto s h o sp itala res e os p se u d o -su rto s de

QUADR0146.1

infecção pelo A. xylosoxidans fo ram a trib u íd o s a líq u id o s c o n ta ­ m in ad o s, e a doença clínica foi associada a isolados de nu m ero so s locais, incluindo sangue (freq u en tem en te na p resen ça de d isp o si­ tivos intracelulares). A b acterem ia p o r A. xylosoxidans a d q u irid a na co m u n id ad e ocorre hab itu alm en te n o contexto da p neum onia. Verifica-se a presença de lesões cutâneas m etastáticas em 20% dos casos. A taxa de m o rta lid a d e relatada é de 67% - um p e rcen tu al sem elhante às taxas para ou tras p n e u m o n ia s bacterêm icas p o r m i­ crorganism os G ram -negativos.

TRATAMENTO

Infecções por Achromobacter xulosoxidans

O tratam ento baseia-se no antibiogram a in vitro de todos os isola­ dos clinicam ente relevantes. O im ipenem , a piperacilina-tazobactam e o sulfam etoxazol-trim etoprim a (SM X-TM P) constituem os agentes m ais ativos, porém foram relatados isolados resistentes a m últiplos fárm acos que são apenas sensíveis à colistina.

Espécies de Aeromonas Mais de 85% das infecções p o r Aeromonas são causados p or A. hydrophila, A. caviae e A. veronii biovar sobria. A A eromonas prolifera em água potável, água fresca e no solo. C ontinua havendo controvérsia sobre o fato de a Aeromonas ser um a causa de gastrenterite bacte­ riana; com frequência, ocorre colonização assintom ática do trato in ­ testinal p or Aeromonas. E ntretanto, foi constatado que raros casos de síndrom e h em olítico-urêm ica após diarréia sanguinolenta são secundários à presença de Aeromonas. A A eromonas causa sepse e bacterem ia em lactentes com m ú l­ tiplos problem as m édicos e em hospedeiros im unocom prom etidos, particularm ente naqueles com câncer ou com doença hepatobiliar. Podem ocorrer infecção e sepse p o r Aeromonas em pacientes que so­ freram traum atism o (incluindo traum atism o grave com m ionecrose) e em pacientes queim ados expostos a Aeromonas p o r contam inação am biental (com água doce ou terra) das feridas. As taxas de m or­ talidade relatadas variam de 25% em adultos im unocom prom etidos com sepse a > 90% em pacientes com m ionecrose. A Aerom onas pode produzir ectim a gangrenoso (vesículas hem orrágicas circun­ dadas por um a borda de eritem a com necrose e ulceração centrais; (ver Fig. e-7.35), lem brando as lesões observadas na infecção por Pseudomonas aeruginosa. A Aerom onas causa infecções hospitalares relacionadas a cateteres, incisões cirúrgicas ou uso de ventosas. O u ­ tras m anifestações incluem fasciite necrosante, m eningite, peritonite, pneum onia e infecções oculares.

Tratamento de endocardite causada por organismos do grupo HACEK3 Tratamento inicial

Agentes alternativos

Comentários

Espécies de Haemophillus, Aggegatibacter actinomycetemcomitans

Ceftriaxona 2(g/dia)

Ampicilina/sulbactam (3 g de ampicilina q6h) ou fluoroquinolonas11

Ampicilina ± aminoglicosídio pode ser usado se o microrganismo não produz p-lactamasec

Cardiobacterium hominis

Ceftriaxona (2 g/dia)

Ampicilina/sulbactam (3 g de ampicilina a cada 6 h)

Deve-se usar penicilina (16 a 18 üm a cada 4 h) ou ampicilina (2 g a cada 4 h) se o microrganismo for sensível

Eikenella corrodens

Ampicilina (2 g a cada 4 h)

Ceftriaxona (2 g/dia) ou fluoroquinolonas6

0 microrganismo é tipicamente resistente à clindamicina, metronidazol e aminoglicosídios.

Kingella kingae

Ceftriaxona (2 g/dia) ou ampicilina/ sulbactam (3 g de ampicilina a cada 6 h2)

Fluoroquinolonas6

A prevalência de (3-lactamase produzindo cepas está aumentada. Eficácia para infecções invasivas é melhor demonstrada por tratamento de primeira linha

I Microrganismo

a0 antibiograma deve ser realizado em todos os casos para orientar o tratamento. Ver o texto para as durações recomendadas de tratamento. bAs fluoroquinolonas não são recomendadas para tratamento de crianças < 18 anos de idade. cAs diretrizes europeias para tratamento da endocardite recomendam a adição de gentamicina (3 mg/dia em 3 doses fracionadas, durante 2 a 4 semanas).

1234

TRATAMENTO

Infecções por Aeromonas

As espécies de Aeromonas são geralm ente sensíveis às fluoroqui­ nolonas (por exemplo, ciprofloxacino, na dose de 500 m g VO, a cada 12 h ou 400 m g IV, a cada 12 h), às cefalosporinas de tercei­ ra geração, carbapenem e am inoglicosídios. Com o a A eromonas pode pro d u zir várias (3-lactamases, incluindo carbapenem ases, deve-se efetuar um antibiogram a para orientar o tratam ento. A profilaxia com antibióticos (por exemplo, com ciprofloxacino) é indicada quando são usadas sanguessugas m edicinais.

Espécies de Capnocytophaga Este gênero de cocobacilos G ram -negativos fusiform es e exigentes é um anaeróbio facultativo, que necessita de um a atm osfera e n riq u e ­ cida com dióxido de carbono para crescim ento ideal. A C.ochracea, a C. gingivalis, a C. haem olytica e a C. sputigena foram associadas à sepse em hospedeiros im u n ocom prom etidos, p a rticu larm en te p a ­ cientes neutropênicos com ulcerações orais. Essas espécies tam bém foram isoladas de m uitos outros locais, h abitualm ente com o p arte de u m a infecção polim icrobiana. As infecções p o r C apnocytopha­ ga são, em sua m aioria contíguas com a orofaringe (p o r exem plo, doença periodontal, infecções do trato respiratório, abscessos cer­ vicais e endoftalm ite. A C. canim orsus e a C. cynodegm i são endógenas na boca de caninos (Cap. e24). Os pacientes infectados p o r essas espécies fre­ qu en tem en te fornecem um a h istó ria de m o rd ed u ra s p o r cão ou exposição a cães sem a rran h õ es ou m o rdeduras. A asplenia, a te ­ rapia com glicocorticoides e o abuso de álcool con stitu em c o n d i­ ções predisponentes que p odem estar associadas à sepse grave com choque e coagulação intravascular dissem inada. Em geral, os p a ­ cientes apresentam exantem a petequial, que po d e evoluir de lesões pu rp ú ricas para a gangrena. A m eningite, a endocardite, a celulite, a osteom ielite e a artrite séptica tam bém foram associadas a esses m icrorganism os.

TRATAMENTO

Infecções por Capnocytophaga

Espécies de Chryseobacterium O Chryseobacterium (anteriorm ente Flavobacterium) meningosepticum constitui um a im p o rtan te causa de infecções hospitalares, incluindo surtos devido a líquidos c o n tam in ad o s (p o r exem plo, desinfetantes e antibióticos aerossolizados) e infecções esporádicas p or dispositivos de dem ora, sondas alim entares e outros dispositi­ vos associados a líquidos. A infecção h ospitalar p o r meningosepticum acom ete habitualm ente recém -nascidos ou pacientes com im unossu­ pressão subjacente (p. ex., relacionada neoplasia m aligna). Foi rela­ tado que o C. meningosepticum causa m eningite (principalm ente em recém -nascidos), pneum onia, sepse, endocardite, bacterem ia e infec­ ções de tecidos moles. O C. indologenes já causou bacterem ia, sepse e pneum onia, em pacientes im unocom prom etidos com dispositivos de longa perm anência.

Infecções por Chryseobacterium

As criseobactérias são frequentem ente sensíveis às fluoroquinolo­ nas e ao SMX-TMP. Podem ser sensíveis a agentes 3-lactâm icos/ inibidores da P-lactam ase, com o piperacilina-tazobactam , mas p o d e m p o ssu ir (3-lactam ase de espectro am pliado e m etalo|3-lactamase. Deve-se efetuar um antibiogram a.

Pasteurella m ultocida P. multocida é um cocobacilo G ram -negativo de coloração bipolar, que coloniza os tratos respiratórios e gastrintestinal de anim ais d o ­ mésticos; as taxas de colonização da orofaringe são de 70% a 90% em gatos e de 50% a 65% em cães. A P. multocida pode ser transm itida a seres hum anos p or m eio de m ordeduras ou arranhaduras, ou através do trato respiratório p or contato com poeira contam inada ou gotícu­ las infecciosas, ou ainda pelo depósito do m icrorganism o sobre a pele ou m ucosas lesionadas durante as lam bidas. A m aior parte das infec­ ções nos seres hum anos acom ete a pele e os tecidos moles; quase 66% dessas infecções são causados p o r gatos. Os pacientes nos extrem os de idade ou com distúrbios subjacentes graves (p. ex., cirrose, diabe­ tes) correm risco aum entado de m anifestações sistêmicas, incluindo m eningite, peritonite, osteom ielite e artrite séptica, endocardite e choque séptico; entretanto, ocorreram tam bém casos em indivíduos sadios. Q uando inalada, a P. multocida pode causar infecção aguda do trato respiratório, particularm ente em pacientes com doença sub­ jacente dos seios da face ou dos pulm ões.

TRATAMENTO

Infecções por Pasteurella multocida

A P. multocida é sensível à penicilina, am picilina, am picilina/sul­ bactam , cefalosporinas de segunda e de terceira gerações, tetraci­ clinas e fluoroquinolonas. Foram relatadas cepas produtoras de P-lactam ase.

OUTROS MICRORGANISMOS O Rhizobium (anteriorm ente Agrobacterium) radiobacter tem sido associado h abitualm ente a infecções na presença de dispositivos m édicos, incluindo infecções relacionadas a cateteres intravascula­ res, infecções de próteses articulares e valvares e peritonite causada p or cateteres de diálise. A m aior p arte dos casos ocorre em hospe­ deiros im unocom prom etidos, particu larm en te em indivíduos com neoplasia m aligna ou infecção pelo HIV. As cepas são habitualm ente sensíveis às fluoroquinolonas, cefalosporinas de terceira e de quarta gerações e carbapenens. A Shewanella putrefaciens e a S. algae são m icrorganism os ubí­ quos encontrados principalm ente na água do mar. Os tecidos desvitalizados po d em ser colonizados com Shewanella atuando com o nicho para a infecção sistêmica. As espécies de Shewanella provocam infecções da pele e dos tecidos m oles, úlceras crônicas dos m em bros inferiores, infecções da orelha, infecções dc trato biliar, pneum onia, fasciite necrosante, bacterem ia e sepse. A evolução fulm inante está associada à cirrose, neoplasia m aligna ou o utras condições subja­ centes graves. Os m icrorganism os são frequentem ente sensíveis às fluoroquinolonas, cefalosporinas de terceira e q uarta gerações e am i­ noglicosídios. O Chromobacterium violaceum tem sido responsável por infec­ ções potencialm ente fatais com sepse grave e abscessos m etastáticos, particularm ente em crianças com deficiência da função dos neu tró ­ filos (por exem plo, crianças com doença granulom atosa crônica). O Ochrobactrum anthropi causa infecções relacionadas a cateteres venosos centrais em hospedeiros im unocom prom etidos; foram des­ critas outras infecções invasivas. O utros m icrorganism os implicados em infecções hum anas incluem espécies de Weeksella; vários grupos

Infecções Causadas pelo Grupo HACEK e por Outras...

Devido à produção crescente de (3-lactamase, um derivado da penicilina m ais um inibidor da |3-lactam ase - com o am picilina/ sulbactam (1,5 a 3,0 g de am picilina a cada 6 h) - são atualm ente recom endados para o tratam ento em pírico das infecções causadas p or espécies de Capnocytophaga. Se for constatada a sensibilidade do isolado, as infecções p o r C. canimorsus deve ser tratada com penicilina (12 a 18 m ilhões de unidades a cada 4 h). A Capnocyto­ phaga tam bém é sensível à clindam icina (600 a 900 m g a cada 6 a 8 h). Esse esquem a ou a am picilina/sulbactam devem ser a d ­ m inistrados profilaticam ente a pacientes asplênicos que sofreram lesões p or m ordedura cão.

TRATAMENTO

1235

CDC, com o EF4 e Ve-2; espécies de Flavimonas-, espécies de Sphingobacterium; espécies de Protomonas; e Oligella urethralis. Recom enda-se ao leitor consultar livros de referências especializadas para infor­ m ações adicionais sobre esses m icrorganism os.

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CAPÍ TULO

147

Infecções por Legionella Miguel Sabria Victor L. Yu A legionelose refere-se a duas síndrom es clínicas causadas po r bac­ térias do gênero Legionella. A febre de Pontiac é u m a doença febril aguda e autolim itada, correlacionada sorologicam ente a espécies do gênero Legionella, enquanto a doença dos legionários é a designação para a pneum onia causada p or essas espécies. A doença dos legioná­ rios foi identificada pela prim eira vez em 1976, quando ocorreu um surto de pneum onia em um hotel na Filadélfia, durante um a conven­ ção da Legião Am ericana.

■ MICROBIOLOGIA

Doenças Infecciosas

A família Legionellaceae com preende m ais de 50 espécies, com m ais de 70 sorogrupos. A espécie L. pneum ophila é responsável po r 80 a 90% das infecções hum anas e abrange pelo m enos 16 sorogrupos; os sorogrupos 1,4 e 6 são os m ais com um ente im plicados nas infecções hum anas. Até o m om ento, 18 espécies, além da L. pneum ophila, fo­ ram associadas a infecções hum anas, entre as quais a L. micdadei (o agente da pneum onia de Pittsburgh), L. bozemanii, L. dum offii e L. longbeachae são as m ais com uns. Os m em bros da fam ília Legionellaceae são bacilos G ram -nega­ tivos aeróbios que não crescem em m eios m icrobiológicos de rotina. O m eio utilizado para a cultura da Legionella é o ágar com extrato de levedura de carvão vegetal tam ponado (BCYE, na sigla em inglês).

■ ECOLOGIA E TRANSMISSÃO Os habitats naturais da L. pneum ophila são os m eios aquáticos, com o os lagos e riachos. A L. longbeachae já foi isolada do solo natural e de terra com ercial para vasos. As legionelas podem sobreviver em am pla variedade de condições ambientais; assim, p o r exemplo, os m i­ crorganism os podem sobreviver durante anos em am ostras de água refrigerada. As coleções naturais de água contêm apenas um pequeno núm ero de legionelas. E ntretanto, quando esses m icrorganism os p e ­ netram em reservatórios de água construídos pelo hom em (com o sis­ tem as de água potável), podem crescer e proliferar. Os fatores reco­ nhecidos que aum entam a colonização e amplificação das legionelas incluem tem peraturas m ornas (25 a 42°C), crostas e sedim entos. A L. pneum ophila pode form ar m icrocolônias dentro de biofilmes; a sua erradicação dos sistemas de água potável exige o uso de desinfetan­ tes capazes de penetrar no biofilme. A presença de m icrorganism os sim bióticos, incluindo algas, am ebas, protozoários ciliados e outras bactérias aquáticas, prom ove o crescim ento de legionelas. Esses m i­

1236

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Ya g u p s k y

crorganism os podem invadir protozoários de vida livre e m ultiplicar-se em seu interior. A chuva e a um idade foram identificadas com o fatores de risco am bientais. A doença dos legionários esporádica adquirida na com unidade tem sido associada à colonização de suprim entos de água residenciais e industriais. Os sistemas de água potável em hospitais e instituições de assistência de longo prazo foram vinculados à doença dos legioná­ rios associada a cuidados médicos. As torres de resfriam en to e os c o n d en sad o res de evaporação foram su p e restim ad o s com o fontes de Legionella. As p rim eiras pesquisas que im plicaram as to rres de resfriam en to antecedem a descoberta de que o m icrorganism o tam bém po d e o correr na água potável. Em m uitos surtos atribuídos a torres de resfriam ento, casos de doença dos legionários c o n tin u aram o co rren d o apesar da desinfecção das torres; a água potável era a v erdadeira fonte do m icro r­ ganism o. Os postulados de Koch n u n ca foram preenchidos no caso dos surtos associados a to rres de resfriam ento com o o foram para a doença dos legionários a d q u irid a em hospitais. Todavia, as to r­ res de resfriam ento têm sido, em certas ocasiões, identificadas em surtos adquiridos na com unidade, in clu in d o um su rto em M urcia, Espanha, em que várias centenas de casos suspeitos de doença dos legionários o co rreram d e n tro de um p e río d o de 3 sem anas. C o n ­ form e já assinalado, as infecções causadas p o r L. longbeachae foram associadas a terra usada para vasos, p o rém o m o d o de transm issão ainda não foi esclarecido. Existem diversos m odos de transm issão da Legionella aos seres hum anos, com o aerossolização, aspiração e instilação direta nos p u l­ m ões d urante as m anipulações do trato respiratório. A tualm ente, a aspiração constitui o m odo predom inante de transm issão, m as ainda não foi esclarecido se a Legionella p enetra nos pulm ões p o r m eio de colonização da orofaringe ou d iretam ente p o r m eio da ingestão de água contam inada. Foi d em onstrada a o co rrên ciaiie colonização da ofaringe em pacientes subm etidos a transplante. As sondas nasogástricas foram relacionadas com a doença dos legionários hospitalar; a m icroaspiração de água contam inada foi a suposto m o d o de tra n s­ missão. A cirurgia com anestesia geral constitui um fator de risco co­ nhecido compatível com aspiração. É particularm ente convincente a incidência relatada de 30% de doença dos legionários pós-operatória entre pacientes subm etidos a cirurgias da cabeça e pescoço em um hospital com suprim ento de água contam inado; a aspiração constitui seqüela reconhecida nesses casos. E studos de pacientes com a doença dos legionários hospitalar m o strara m que esses indivíduos foram subm etidos a intubação endotraqueal com u m a frequência e duração significativam ente m aiores do que os pacientes com pneum onia hos­ pitalar de outras etiologias. A aerossolização de Legionella p o r m eio de dispositivos com água de torneira, com o redem oinhos de água, nebulizadores e um idificadores, foi implicada. Uma m áquina de vapor ultrassônica, no setor de produção de um a m ercearia, foi o vetor em um surto na com unidade. A febre de Pontiac foi associada a aerossóis contendo Legionella de

m áquinas que utilizam água, torres de resfriam ento, condicionadores de ar e redem oinhos de água.

■ EPIDEMIOLOGIA A incidência da doença dos legionários depende do grau de contam i­ nação do reservatório aquático, estado im une dos indivíduos expos­ tos à água desse reservatório, intensidade da exposição e disponibi­ lidade de testes laboratoriais especializados nos quais o diagnóstico correto pode ser baseado. N um erosos estudos prospectivos classificaram a Legionella e n ­ tre as quatro principais causas m icrobianas de p n eu m o n ia a d q u iri­ da na com unidade, resp o n d en d o p o r 2 a 9% dos casos (ocupando o Streptococcus pneum oniae, H aem ophilus influenzae e Chlam ydophila pneum oniae habitualm ente o prim eiro, segundo e terceiro lu ­ gares, respectivam ente). C om base em estudo m u ltiospitalar sobre a p n eu m o n ia ad q u irid a na co m u n id ad e em O hio, os C enters for Disease C ontrol an d P revention (C D C ) estim aram que até 18.000 casos de doença dos legionários esporádica ad q u irid a na c o m u n i­ dade oco rrem anualm ente, nos EUA, e que apenas 3% desses ca­ sos são diagnosticado de m o d o correto. A Legionella é responsável p or 10 a 50% dos casos de pneu m o n ia hospitalar q u ando o sistem a de abastecim ento de água do hospital está colonizado com os m i­ crorganism os. A incidência da doença dos legionários hospitalar depende do grau de contam inação da água potável, definido pela taxa de positividade de am ostras de água em locais distais (não d e ­ finido quantitativam ente pelo n ú m ero de u nidades form adoras de colônias p o r m ililitro). Os fatores de risco para a doença dos legionários consistem em tabagism o, doença pu lm o n ar crônica, idade avançada, hospitaliza­ ção anterior com alta no decorrer de 10 dias antes do aparecim ento dos sintom as de pneum onia, e im unossupressão. As condições im unossupressoras que predispõem à doença dos legionários consistem em transplante, infecção pelo H IV e tratam ento com glicocorticoi­ des ou com antagonistas do fator de necrose tum oral a . Todavia, em um estudo prospectivo de grande porte da pneum onia adquirida na com unidade, 28% dos pacientes com a doença dos legionários não apresentaram esses fatores de risco clássicos. A cirurgia constitui um fator predisponente proem inente na infecção hospitalar, e os recep­ tores de transplante são os que correm m aior risco. Na atualidade, ca­ sos hospitalares estão sendo reconhecidos entre neonatos e crianças im unossuprim idas. A febre de Pontiac ocorre em epidem ias. A elevada taxa de ata­ que (> 90%) reflete a sua transm issão aérea.

A Legionella penetra nos pulm ões p or m eio de aspiração ou inalação direta. A fixação do m icrorganism o às células do hospedeiro é m e ­ diada p or pili bacterianos do tipo IV, proteínas do choque térm ico, um a proteína principal da m em brana externa e com plem ento. C om o o m icrorganism o possui pili capazes de m ediar a aderência às célu­ las epiteliais do trato respiratório, as condições que com prom etem a depuração mucociliar, com o tabagism o, doença pulm onar ou alcoo­ lismo, predispõem à doença dos legionários. As respostas im unes, tan to in ata q u a n to adaptativa, de se m ­ penham um papel na defesa do hospedeiro. Os receptores Toll-like m edeiam o reconhecim ento da L. pneum ophila nos m acrófagos alveolares e intensificam o recrutam ento precoce dos neutrófilos para o local de infecção. Os m acrófagos alveolares fagocitam as legionelas po r um m ecanism o convencional ou de enrolam ento. A proteína de superfície de potencialização da infectividade dos m acrófagos (PIM ) intensifica a infecção dos m acrófagos. A pós a sua fagocitose, a L. pneum ophila escapa da destruição intracelular ao inibir a fusão do fagossom o com o lisossomo. E m bora m uitos m icrorganism os sejam destruídos, alguns proliferam no interior da célula até esta sofrer ru p ­ tura; a seguir, as bactérias são novam ente fagocitadas p o r fagócitos recém -recrutados, e um novo ciclo recomeça. O papel dos neutrófilos na im unidade parece ser m ínim o: os pacientes com neutropenia não exibem predisposição à doença dos legionários. Em bora a L. pneum ophila seja suscetível a sistemas m i-

O sistem a im une hum oral é ativo contra a Legionella É possível m edir anticorpos IgM e IgG tipo-específicos algum as sem anas após a infecção. Os anticorpos in vitro prom ovem a destruição da Legionella p or fagócitos (neutrófilos, m onócitos e m acrófagos alveolares) Os anim ais im unizados desenvolvem um a resposta hum oral específica com resistência subsequente à exposição à Legionella. E ntretanto os anticorpos não intensificam a lise pelo com plem ento nem inibem a m ultiplicação intracelular dentro dos fagócitos. Algum as cepas d e L pneum ophila são claram ente m ais virulentas do que outras, em bora os fatores precisos que m edeiam a virulência perm aneçam incertos. Por exemplo, em bora m últiplas cepas possam colonizar sistem as de distribuição de água, apenas algum as provo­ cam doença em pacientes expostos à água desses sistemas. Pelo m e­ nos um epitopo de superfície da L. pneum ophila do sorogrupo 1 está associado à virulência. Um anticorpo m onoclonal do subtipo mAb2 foi associado à virulência. A L. pneum ophila do sorogrupo 6 está m ais com um ente envolvida na doença dos legionários hospitalar e tende m ais a estar associada a um desfecho adverso. Foi estabelecida a seqüência do genom a da L. pn eu ­ mophila. A credita-se que um a am pla variedade de tran s­ portadores de m em brana dentro do genom a possa otim i­ zar o uso de nutrientes na água e no solo.

■ CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E LABORATORIAIS Febre de Pontiac A febre de Pontiac consiste em u m a d o e n ça aguda, autolim itada e sem elhante à gripe, com p e río d o de incubação de 24-48 h. Não há o desenvolvim ento de p n eu m o n ia. O s sintom as m ais com uns, que ocorrem em 97% dos casos, consistem em m al-estar, fadiga e m ialgias. A febre (habitualm ente com calafrios) é observada em 80 a 90% dos casos, e ocorre cefaleia em 80%. O utros sintom as (obser­ vados em < 50% dos casos) consistem em artralgias, náuseas, tosse, d o r a b d o m in al e diarréia. A lgum as vezes, detecta-se leucocitose m odesta com p redom ínio de neutrófilos. O corre recuperação com ­ pleta d en tro de poucos dias; não h á necessidade de a ntibioticote­ rapia. A lguns pacientes p o d e m ap resen tar cansaço du ran te m uitas sem anas após a recuperação. O diagnóstico é estabelecido p or soroconversão de anticorpos.

Doença dos legionários (pneumonia) A doença dos legionários é freq u e n tem e n te incluída no d iag n ó s­ tico diferencial de “p n e u m o n ia atípica”, ju n ta m e n te com a p n e u ­ m o n ia causada p o r C. pneum oniae, C hlam ydophila, M ycoplasma pneum oniae, Coxiella burnetii e alguns vírus. As sem elhanças clí­ nicas entre esses tipos de p n e u m o n ia consistem em um a tosse rela­ tivam ente im p ro d u tiv a e baixa in cid ên cia de escarro francam ente purulento. E ntretanto, as m anifestações clínicas da doença dos le­ gionários são h a b itu a lm en te m ais graves do que as da m aioria das p n e u m o n ia s atípicas, e a evolução e o p rognóstico da pneum onia p or Legionella assem elham -se m ais estreitam ente aos da p n e u m o ­ nia p n eu m o có cica b a cteria n a do que aos da p n e u m o n ia causada p o r ou tro s patógenos atípicos. O s pacientes com a doença dos le­ gionários a d quirida na co m u n id a d e apres'entam um a p robabilida­ de significativam ente m aio r de serem in te rn ad o s em u n id ad e de terapia intensiva à apresentação do que os pacientes com p n e u m o ­ nia decorrente de outras etiologias. O período de incubação da doença dos legionários é habitual­ m ente de 2-10 dias, em bora tenham sido docum entados períodos mais longos de incubação. Os sinais e sintom as podem incluir des­ de um a tosse leve e febre baixa até estupor com infiltrado pulm onar dissem inado e falência de m últiplos sistem as. No início da doença, são observados sintom as inespecíficos - m al-estar, fadiga, anorexia e cefaleia. As mialgias e artralgias são incom uns, porém proem inentes em alguns pacientes. Os sintom as das vias respiratórias superiores, com o a coriza, são raros. A tosse leve observada na doença dos legionários é apenas li­ geiram ente produtiva. A lgum as vezes, o escarro é raiado de sangue.

Infecções por Legionella

■ PATOGENIA E IMUNIDADE

crobiológicos dependentes de oxigênio in vitro, resiste à destruição pelos neutrófilos.

1237

QUADRO 147.1 legionários

Indícios clínicos sugestivos da doença dos

Diarréia Febre alta (> 40°C) Numerosos neutrófilos, porém nenhum microrganismo revelado pela coloração de Gram das secreções respiratórias Hiponatremia (nível sérico de sódio < 131 mg/dL) Incapacidade de responder a antibióticos (3-lactâmicos (penicilinas ou cefalosporinas) e aminoglicosídios Ocorrência de doença em ambiente em que se sabe que o suprimento de água potável está contaminado por Legionella Início dos sintomas 10 dias após a alta hospitalar

Doenças Infecciosas

A do r torácica - pleurítica ou não - pode constituir m anifestação proem inente e, quando acom panhada de hem optise, pode levar ao diagnóstico incorreto de em bolia pulm onar. A dispnéia é relatada em cerca de 33 a 50% dos pacientes. As dificuldades gastrintestinais são frequentem ente pro n u n cia­ das; 10 a 20% dos pacientes apresentam d or abdom inal, náuseas e vôm itos. A diarréia (m ais aquosa do que sanguinolenta) é relatada em 25 a 50% dos casos. As anorm alidades neurológicas m ais com uns consistem em confusão ou alteração do estado m ental; entretanto, os num erosos sintom as neurológicos relatados incluem desde cefaleia e letargia até encefalopatia. Os pacientes com a doença dos legionários quase sem pre apre­ sentam febre. Foram registradas tem peraturas acim a de 40,5°C em 20% dos casos em um a série. A bradicardia relativa tem sido exces­ sivam ente enfatizada com o achado diagnóstico útil; ocorre p rim a ­ riam ente em pacientes de m ais idade com pneum onia grave. O exa­ m e do tórax revela estertores no início da evolução e evidências de consolidação com a evolução da doença. O exam e do abdom e pode revelar hipersensibilidade generalizada ou localizada. Em bora as m anifestações clínicas frequentem ente consideradas clássicas da doença dos legionários (Q u ad ro 147.1) possam sugerir o diagnóstico, estudos com parativos prospectivos m ostraram que as m anifestações clínicas em geral são inespecíficas e que a doença dos legionários não é facilm ente distinguível da p n eu m o n ia de outras etiologias. Em um a revisão de 13 estudos de pneum onia adquirida na com unidade, as m anifestações clínicas que ocorreram com frequên­ cia significativam ente m aior na doença dos legionários consistiram em diarréia, achados neurológicos (incluindo confusão) e tem peratu­ ra de > 39°C. A hiponatrem ia, elevação das provas de função hepática e hem atúria tam bém ocorreram com mais frequência na doença dos legionários. O utras anorm alidades laboratoriais consistiram em ele­

Figura 147.1 Achados na radiografia de tórax de um homem de 52 anos de idade que apresentou pneumonia subsequentemente diagnosticada como doença dos legionários. 0 paciente era fumante e apresentava doença pulmonar obstrutiva crônica, bem como miocardiopatia alcoólica; havia recebido glicocorticoides. A L. pneumophila foi identificada pela coloração com anticorpo

1238

vação da creatinofosfoquinase, hipofosfatem ia, elevação da creatini­ na sérica e proteinúria. Os casos esporádicos de doença dos legionários pare­ cem ser m ais graves do que os casos associados a surtos e adquiridos em hospitais, presum ivelm ente porque o seu diagnóstico é tardio. Os resultados do E studo A lem ão CAPNETZ m ostraram que, entre os casos de pneum onia p or Legionella adquiri­ da na com unidade, os casos am bulatoriais são tão com uns quanto os casos que exigem hospitalização.

•

Legionelose extrapulmonar C om o a p o rta de entrada para a Legionella é o pulm ão em pratica­ m ente todos os casos, as m anifestações extrapulm onares resultam habitualm ente de dissem inação hem atogênica a p artir do pulmão. A Legionella foi identificada nos linfonodos, baço, fígado ou rins em necropsia de casos. O local extrapulm onar mais com um da legio­ nelose é o coração; num erosos relatos descreveram a ocorrência de m iocardite, pericardite, síndrom e pós-cardiotom ia e endocardite de próteses valvares. A m aioria dos casos foi adquirida no hospital. Em alguns pacientes que não apresentam evidências francas de pneu m o ­ nia, os m icrorganism os podem p e n etrar p o r m eio de ferida esternal pós-operatória exposta a água contam inada ou de local de inserção de tubo m ediastinal. A sinusite, peritonite, pielonefrite, infecção da pele e dos tecidos moles, artrite séptica e pancreatite têm sido obser­ vadas predom inantem ente em pacientes im unossuprim idos.

Radiografia de tórax Praticam ente todos os pacientes com a doença dos legionários apre­ sentam radiografias de tórax anorm ais que revelam infiltrados pulm o­ nares por ocasião da apresentação clínica. Em alguns casos de doença hospitalar, a febre e os sintom as do trato respiratório têm precedido o aparecim ento do infiltrado na radiografia. Os achados radiológi­ cos são inespecíficos. O derram e pleural é evidente em 28 a 63% dos pacientes na sua internação. Nos pacientes im unossuprim idos, p a rti­ cularm ente naqueles em uso de glicocorticoides, podem -se observar opacidades nodulares arredondadas distintas; essas lesões podem so­ frer expansão e cavitação (Fig. 147.1). De form a sem elhante, podem ocorrer abscessos em hospedeiros im unossuprim idos. A progressão dos infiltrados e do derram e pleural na radiografia de tórax, a despei­ to da antibioticoterapia apropriada na prim eira sem ana, é com um , e a m elhora radiográfica aparece mais tarde, vários dias após a m elhora clínica. A resolução com pleta dos infiltrados leva 1-4 meses.

■ DIAGNÓSTICO Tendo em vista as m anifestações clínicas inespecíficas da doença dos legionários e as taxas elevadas de m ortalidade da doença não tra ta ­ da, recom enda-se o uso do teste para Legionella - particularm ente o teste do antígeno de Legionella u rinário - para todos os pacientes

fluorescente direto e cultura de escarro. A, radiografia de tórax basal que mostra cardiomegalia de longa data. B, radiografia de tórax feita na internação mostrando novas opacidades circulares. C, radiografia de tórax obtida 3 dias após a internação durante o tratamento com eritromicina.

QUADRO 147.2 Utilidade dos testes laboratoriais especiais para o diagnóstico da doença dos legionários 1 Teste

Sensibilidade, %

Especificidade, % |

Cultura Escarro*

80

Aspirado transtraqueal

90

100

Coloração do escarro com anticorpo fluorescente direto

50 a 70

96 a 99

Teste do antígeno urinário6 Sorologia de anticorpos"

100

70

100

40 a 60

96 a 99

Uso de múltiplos meios seletivos com corantes. "Apenas o sorogrupo 1. “Teste da IgG e IgM em amostras de soro das fases aguda e convalescente. Um único título de 2: 1 :256 é considerado presuntivo, enquanto uma soroconversão de quatro vezes é tida como definitiva.

com pneum onia adquirida na com unidade, incluindo pacientes com pneum onia am bulatorial e crianças hospitalizadas. É necessária um a disponibilidade mais am pla das culturas para Legionella, um a vez que o teste do antígeno urinário pode diagnosticar apenas L. pneum ophi­ la do sorogrupo 1. Nos hospitais onde a água potável é com provadam ente colonizada por espécies de Legionella, as culturas para este m icrorganism o devem ser rotineiram ente disponíveis para todos os pacientes com pneum onia hospitalar. O diagnóstico da doença dos legionários exige o uso de testes m icrobiológicos especiais (Q uadro 147.2). A sensibilidade das am os­ tras de broncoscopia é sem elhante àquela das am ostras de escarro para cultura em m eios seletivos; se não houver escarro disponível, as am ostras de broncoscopia p oderão levar ao crescim ento do m i­ crorganism o. O líquido do lavado broncoalveolar apresenta um a taxa m aior de crescim ento do que as am ostras de lavado brônquico. D e­ verá ser efetuada um a toracocentese se for constatada a presença de derram e pleural, e o líquido deverá ser avaliado p o r coloração com anticorpo fluorescente direto, cultura e ensaio de antígeno desenvol­ vido para uso na urina.

Coloração

Cultura O m étodo definitivo de diagnóstico da infecção p or Legionella co n ­ siste no isolam ento do m icrorganism o de secreções respiratórias, em bora seja necessária u m a c u ltu ra de 3-5 dias. O s antibióticos acrescentados ao m eio de cultura suprim em o crescim ento da flora com petitiva de locais não estéreis, e os corantes visualizam as colô­ nias e ajudam na sua identificação. É necessário o uso de m últiplos m eios BCYE seletivos para atingir um a sensibilidade m áxim a. Q uan­ do as placas de cultura exibem um crescim ento excessivo de outra flora, o pré-tratam ento da am ostra com ácido ou calor pode m elho­ rar acentuadam ente a positividade. C om frequência, a L. p n e u m o ­ phila é isolada de escarro que não é puru len to ao exam e m acroscó­ pico ou microscópico; as am ostras de escarro que contêm m ais de 25 células epiteliais p or cam po de grande aum ento (achado que sugere

Detecção de anticorpos É necessário efetuar um teste de anticorpos em amostras de soro das fases aguda e convalescente. U m a elevação de quatro vezes no título é diagnostica; com frequência, são necessárias 12 sem anas para a de­ tecção de resposta dos anticorpos. Um único título de 1:128 em um paciente com pneum onia fornece evidência circunstancial da doença dos legionários. A sorologia é utilizada principalm ente em estudos epidem iológicos. A especificidade da sorologia para outras espécies de Legionella além da L. pneum ophila é incerta; observa-se um a re­ atividade cruzada com outras espécies de Legionella e alguns bacilos Gram -negativos.

Antígeno urinário O ensaio p ara o antígeno solúvel da Legionella n a u rin a é rápido, relativam ente barato, de fácil execução, apenas superado pela cul­ tu ra em term o s de sensibilidade e altam ente específico. D ispõe-se no com ércio de vários im unoensaios enzim áticos e de um ensaio im unocrom atográfico rápido. O ensaio im unocrom atográfico rápi­ do é relativam ente barato e de fácil execução. O teste do antígeno urinário está disponível apenas para a L. pneum ophila do sorogrupo 1, que causa cerca de 80% das infecções p o r Legionella. A reativi­ dade cruzada com outros sorogrupos de L. pneum ophila e com o u ­ tras espécies de Legionella foi detectada em até 22% das am ostras de urina de pacientes com casos com provados p o r cultura. O antígeno urinário pode ser detectado 3 dias após o início da doença clínica e desaparece em 2 meses; a positividade pode ser prolongada quando os pacientes recebem glicocorticoides. O teste não é afetado pela a d ­ m inistração de antibióticos.

Métodos moleculares A coloração pelo AFD po d e identificar diversas espécies de Legio­ nella. A m bos os corantes de a n tic o rp o s p oliclonais e antico rp o s m onoclonais são com ercialm ente disponíveis. E m bora sua aplica­ ção seja atualm ente restrita a pesquisas, a reação em cadeia da p o ­ lim erase (PCR) com sondas de D N A é, teoricam ente, m ais sensível e m ais específica do que os ou tro s m étodos. U m a sonda m olecular está sendo avaliada. A PCR m o stro u -se ligeiram ente útil na id en ti­ ficação da Legionella em am ostras de água am biental. N a PCR (ao c o ntrário da cultura), não é possível efetuar associações epidem iológicas, visto que o patógeno infectante não está disponível para a subtipagem m olecular.

TRATAMENTO

Infecção por Legionella

Com o a Legionella é um patógeno intracelular, os antibióticos ca­ pazes de atingir concentrações intracelulares elevadas têm m ais probabilidade de serem clinicam ente efetivos. As doses dos vários m edicam entos utilizados no tratam e n to da infecção p o r Legio­ nella estão correlacionadas no Q u a d ro 147.3. Os m acrolídios (especialm ente a azitrom icina) e as q u in o ­ lonas respiratórias constituem , na atualidade, os antibióticos de escolha, m ostrando-se eficazes com o m onoterapia. Em com pa­ ração com a eritrom icina, os m acrolídios m ais recentes possuem atividade in vitro superior, exibem m aior atividade intracelular, alcançam concentrações m ais altas nas secreções respiratórias e no tecido pulm onar, e apresentam m enos efeitos adversos. A far­ m acocinética dos novos m acrolídios e das quinolonas tam bém perm ite a adm inistração de um a ou duas doses ao dia. As q uino­ lonas constituem os antibióticos preferidos para os receptores de transplante, visto que tanto os m acrolídios quanto a rifam picina interagem farm acologicam ente com a ciclosporina e o tacrolimo. Estudos retrospectivos não controlados m ostraram que as com ­ plicações da pneum onia ocorrem em m enor núm ero e a resposta clínica é m ais rápida em pacientes que recebem quinolonas do que nos tratados com m acrolídios. Os agentes alternativos in-

Infecções por Legionella

A coloração de G ram de m aterial obtido de locais norm alm ente es­ téreis, com o o líquido pleural ou tecido pulm onar, sugere algum as vezes o diagnóstico; os esforços para a detecção da Legionella no escarro por m eio da coloração de G ram revelam num erosos leucó­ citos, porém n en h u m m icrorganism o. Q uando são visualizados, os m icrorganism os aparecem com o pequenos bacilos G ram -negativos pleom órficos e pálidos. Os m icrorganism os L. micdadei p odem ser detectados em am ostras clínicas na form a de bacilos fraca ou parcial­ m ente álcool-ácido-resistentes. O teste do anticorpo fluorescente direto (AFD) é rápido e alta­ m ente específico, porém m enos sensível do que a cultura devido à necessidade de grande núm ero de m icrorganism os para visualização microscópica. Esse teste tende mais a ser positivo na doença avança­ da do que no início da doença.

classicam ente a presença de contam inação) ainda podem p erm itir o crescim ento da L. pneumophila.

1239

QUADRO 147.3 Legionella

Antibioticoterapia para a infecção por

Agente antimicrobiano

Dosea

|

Macrolídios Azitromicina

500 mg* V0 ou IVCa cada 24 h

Claritromicina

500 mg V0 ou IVCa cada 12 h

que não recebem tratam ento antim icrobiano apropriado no início da evolução da doença. Com a antibioticoterapia apropriada e adm inis­ trada no m om ento correto, as taxas de m ortalidade da doença dos legionários adquirida na com unidade em pacientes im unocom petentes varia de 0 a 11%; sem tratam ento, esse valor pode atingir 31%. Em um estudo de sobreviventes de um surto da doença dos legionários adquirida na com unidade, foram observados seqüelas de fadiga, sin­ tom as neurológicos e fraqueza em 63 a 75% dos pacientes 17 meses após o tratam ento com antibióticos.

Quinolonas Levofloxacino

750 mg IV a cada 24 h 500 mg* V0 a cada 24 h

Ciprofloxacino

400 mg IV a cada 8 h 750 mg V0 a cada 12 h

Moxifloxacino

400 mg6V 0a ca da 24 h

Cetolídio Telitromicina

800 mg V0 a cada 24 h

Tetraciclinas Doxiciclina

100 mg6V0 ou IVa cada 12 h

Minociclina

100 mg6V0 ou IVa cada 12 h

Tetraciclina

500 mgVO ou IVa cada 6 h

Tigeciclina

Dose de ataque de 100 mg IV; a seguir, 50 mg IV a cada 12 h

Outros Sulfametoxazol-trimetoprima

800/160 mg IV a cada 8 h 800/160 mg V0 a cada 12 h

Rifampicina^

300 a 600 mg V0 ou IV a cada 12 h

aAs doses provêm da experiência clínica. "Os autores recomendam dobrar a primeira dose. CA formulação IV não está disponível em alguns países. tfA rifampicina só deve ser utilizada em combinação com um macrolídio ou uma quinolona.

Doenças Infecciosas

cluem a tetracilina e seus análogos, a doxiciclina e am inociclina. A tigeciclina m ostra-se ativa in vitro, porém a experiência clínica com este fárm aco é m ínim a. Relatos inform ais descreveram su ­ cessos e fracassos com o sulfam etoxazol-trim etoprim a, o im ipeném e a clindam icina. Para pacientes gravem ente enferm os com infiltrados pulm onares extensos, pode se considerar um a com bi­ nação de dois fárm acos, com um m acrolídio m ais recente ou um a quinolona mais rifam picina para tratam ento inicial. A rifam picina m ostra-se altam ente ativa in vitro e em m o d e­ los celulares, porém a sua interação com m uitas outras m edica­ ções, incluindo m acrolídios, é problem ática. O tratam ento inicial deve ser adm inistrado p o r via intravenosa. Em geral, obtém -se u m a resposta clínica em 3-5 dias, quando pode se instituir o tra ­ tam ento oral. A duração total do tratam ento no hospedeiro im unocom petente é de 10-14 dias; um ciclo m ais longo (3 sem anas) pode ser apropriado para os pacientes im unossuprim idos e aque­ les com doença avançada. N o caso da azitrom icina, com m eia-vida longa, um ciclo de 5-10 dias é suficiente. A febre de Pontiac exige apenas tratam ento sintom ático sem tratam ento antim icrobiano.

■ PROGNÓSTICO As taxas de m ortalidade da doença dos legionários varia de acordo com a doença subjacente do paciente e a sua gravidade, o estado im u ­ nológico do paciente, a gravidade da pneum onia e o m om ento de a d ­ m inistração da terapia antim icrobiana apropriada. As taxas de m o r­ talidade são m ais altas (80%) entre os pacientes im unossuprim idos

124 0

■ PREVENÇÃO R ecom enda-se um a cu ltura am biental rotineira do su p ri­ m ento de água do hospital com o abordagem na prevenção da doença dos legionários de origem hospitalar. As d ire­ trizes que exigem essa abordagem proativa foram adotadas em vá­ rios estados dos EUA. As culturas positivas do suprim ento de água exigem o uso de testes laboratoriais especializados (particularm ente culturas em m eios seletivos e teste do antígeno urinário) para os p a­ cientes com pneum onia hospitalar. Os estudos realizados m ostraram que nem um alto grau de lim peza externa do sistem a de água nem a aplicação rotineira de m edidas de m anutenção dim inuem a frequên­ cia ou intensidade da contam inação p o r Legionella. Por conseguinte, as diretrizes de engenharia e norm as de construção, em bora rotinei­ ram ente defendidas com o m edidas preventivas, têm pouco im pacto sobre a presença da Legionella. A desinfecção do suprim ento de água potável é efetiva. Dois m é­ todos d em onstraram ser confiáveis e com relação custo-benefício favorável. O m étodo de superaquecim ento e lavagem requer o aque­ cim ento da água até que a tem p eratu ra da saída distai seja de 70 a 80°C e a lavagem das saídas distais com água quente durante pelo m enos 30 m inutos. Esse m étodo é ideal para as situações de em er­ gência. Os sistem as com erciais de ionização com cobre e prata d e ­ m onstraram ser efetivos em num erosos hospitais. O dióxido de cloro é um a m odalidade prom issora. Os filtros para água de torneira têm sido efetivos em áreas com pacientes de alto risco, com o as unidades de transplante ou de terapia intensiva. A hipercloração não é mais recom endada devido a seu alto custo, carcinogenicidade, efeitos cor­ rosivos na tubulação e eficácia duvidosa.

•

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CAPÍ TULO

148 i

Coqueluche e Outras Infecções por Bordetella ScottA. Halperin A coqueluche é um a infecção aguda do trato respiratório causada pela Bordetella pertússis. O term o pertússis significa tosse violenta, que descreve apropriadam ente a característica m ais constante e p ro ­ em inente da doença. O ruído inspiratório produzido no final de um episódio de tosse paroxística deu origem ao nom e com um da doença, coqueluche. E ntretanto, essa característica m ostra-se variável: é in co ­ m um em lactentes com < 6 meses de idade e frequentem ente ausente em crianças m aiores e adultos. A denom inação chinesa para a co­ queluche é tosse de 100 dias, o que descreve acuradam ente a evolução clínica da doença. A identificação da B. pertússis foi inicialm ente re­ latada por Bordet e Gengou em 1906, e as vacinas foram produzidas nas duas décadas seguintes.

■ MICR0BI0L0GIA

■ EPIDEMI0L0GIA A coqueluche é u m a doença altam ente contagiosa, cuja taxa de ataque é de 80 a 100% entre os contatos dom iciliares não im unizados e de 20% entre os contatos dom iciliares em p o ­ pulações bem -im unizadas. A infecção tem um a distribuição m u n ­ dial, com surtos cíclicos a cada 3-5 anos (um padrão que vem persis­ tindo a despeito da im unização dissem inada). A coqueluche ocorre em todos os meses; todavia, nos EUA atinge o seu pico de atividade no verão e outono. N os países em desenvolvim ento, a coqueluche continua sendo im portante causa de m orbidade e m ortalidade infantis. A incidência relatada da coqueluche no m undo inteiro d im inuiu em decorrência de m elhor cobertura com vacinas. Todavia, as taxas de cobertura ain ­ da são < 50% em m uitos países em desenvolvim ento (Fig. 148.1). A O rganização M undial da Saúde (OM S) estim a que 90% da carga da coqueluche ocorrem em regiões em desenvolvim ento. Além disso, o relato superestim ado da cobertura de im unização e a subnotificação da doença resultam em considerável subestim ativa da carga global da coqueluche. A OMS estim ou que, em 2004, ocorreram 254.000 m ortes por coqueluche entre crianças. Antes da instituição de program as de im unização dissem inados no m undo desenvolvido, a coqueluche era um a das causas infeccio­ sas m ais com uns de m orbidade e óbito. N os EUA, antes da década de 1940, entre 115.000 e 270.000 casos da doença eram notificados anualm ente, com taxa anual m édia de 150 casos p or 100.000 habi­ tantes. Com a im unização infantil universal, o núm ero de casos n o ­ tificados caiu para m ais de 95% com redução ainda m aior nas taxas de m ortalidade. Apenas 1.010 casos de coqueluche foram notificados em 1976 (Fig. 148.2). Depois disso, as baixas taxas históricas da co­ queluche aum entaram lentam ente, alcançando um pico de > 25.000 casos anualm ente em 2004 e 2005. Em 2007, foram relatados 10.454 casos de coqueluche nos EUA. E m bora seja co nsiderada um a doença infantil, a coqueluche pode afetar pessoas de todas as idades e está sendo cada vez mais identificada com o causa de doença tussígena prolongada em ad o ­ lescentes e adultos. Em populações não im unizadas, a incidência de coqueluche atinge o seu pico nos anos pré-escolares, e bem mais de 50% das crianças apresentam a doença antes de atingir a idade adulta. Nas populações altam ente im unizadas, com o a da A m érica do Norte, a incidência m áxim a é observada entre lactentes com m enos de 1 ano de idade que ainda não concluíram a série de im unização prim ária com três doses. Entretanto, as tendências recentes m ostram um a in ­ cidência crescente de coqueluche entre adolescentes e adultos. Em 2007, nos EUA, em bora lactentes com < 6 m eses de idade tenham tido a m aior incidência de coqueluche, a m aioria dos casos foi n o ­ tificada em adolescentes e adultos. Além disso, os núm eros para os adolescentes e adultos provavelm ente são subestim ativas, devido ao m aior grau de subidentificação e subnotificação nesses grupos etá-

Coqueluche e Outras Infecções por Bordetella

Entre as 10 espécies identificadas do gênero Bordetella, apenas três são de im portância clínica significativa. A B. pertússis infecta som en­ te os seres hum anos e constitui a espécie de Bordetella m ais im p o r­ tante causadora de doença hum ana. A B. parapertussis produz um a doença em seres hum anos que se assem elha à coqueluche, porém é m ais leve; foram docum entadas coinfecções p or B. parapertussis e B. pertússis. A B. bronchiseptica é um im portante patógeno de anim ais dom ésticos que causa tosse cani­ na em cães, rinite atrófica e pneum onia em porcos, bem com o p n e u ­ m onia em gatos. Tanto a infecção respiratória quanto infecções o por­ tunistas p o r B. bronchiseptica são relatadas, em certas ocasiões, no hom em . Duas espécies adicionais, B. hinzii e B. holmesii, constituem causas incom uns da bacterem ia; am bas foram isoladas de pacientes com sepse, mais frequentem ente de pacientes im unocom prom etidos. As espécies de Bordetella são bacilos G ram -n eg ativ o s pleom órficos aeróbios que c o m p a rtilh am características genotípicas com uns. A B. pertússis e B. parapertussis são as espécies m ais p a re ­ cidas, p orém a B. parapertussis n ão expressa o gene que codifica a toxina da coqueluche. A B. pertússis é um m icrorganism o exigente de crescim ento lento que necessita de m eio de cultura seletivo e que form a pequenas colônias bifurcadas e brilhantes. As colônias sus­ peitas são p resuntivam ente identificadas com o B. pertússis p o r m eio do teste do anticorpo fluorescente (AFD) direto ou aglutinação com a nti-soro específico de cada espécie. A B. pertússis é, ainda, dife­ renciada de outras espécies de Bordetella pelas suas características bioquím icas e de m otilidade. A B. pertússis produz am pla série de toxinas e produtos biologi­ cam ente ativos, im portantes na sua patogenia e im unidade. Esses fa­ tores de virulência estão, em sua m aioria, sob o controle de um único locus genético que regula a sua produção, resultando em m odulação antigênica e variação de fase. E m bora estes processos ocorram ta n ­ to in vitro quanto in vivo, sua im portância na biopatologia de tais m icrorganism os perm anece desconhecida; podem desem penhar um papel na persistência intracelular e dissem inação de pessoa a pessoa. O fator de virulência m ais im portante do m icrorganism o é a toxina da coqueluche, com posta p o r um a subunidade B de ligação a oligôm eros e um p rom otor A, enzim aticam ente ativo, que ribosila um a proteína reguladora de ligação dos nucleotídios da guanina (proteína G) com ADP nas células-alvo, p roduzindo um a variedade de efeitos biológicos. A toxina da coqueluche apresenta um a atividade m itogê-

nica im portante, afeta a circulação dos linfócitos e serve com o adesina para a ligação das bactérias às células ciliadas respiratórias. O utros fatores de virulência e adesinas im portantes incluem a hemaglutinina filam entosa, um com ponente da parede celular, e a pertactina, um a proteína da m em brana externa. As fím brias, apêndices bacterianos que desem penham um papel na fixação das bactérias, constituem os principais antígenos contra os quais os anticorpos aglutinadores são dirigidos. Esses anticorpos aglutinadores foram , historicam ente, os principais m eios de sorotipagem das cepas de B. pertússis. O utros fa­ tores de virulência incluem a citotoxina traqueal, que provoca lesão do epitélio respiratório; a toxina da adenilato ciclase, que com pro­ m ete a função das células im unes do hospedeiro; a toxina derm onecrótica, que pode c ontribuir p ara a lesão da m ucosa respiratória; e o lipooligossacarídio, que possui propriedades sem elhantes às das outras endotoxinas de b actérias Gram -negativas.

1241

100

2.500.000

□

N úm ero de casos

C o b ertura oficial

Figura 148.1 Incidência anual global notificada de coqueluche e taxa de cobertura com DTP3 (vacina contra difteria, tétano e coqueluche, três doses), 1980-2008. (© Organização Mundial da Saúde, 2009. Todos os direitos

rios. Diversos estudos de doença tussígena prolongada sugerem que a coqueluche pode constituir o agente etiológico em 12 a 30% dos adultos com tosse que não m elhora em 2 sem anas. Em u m estudo da eficácia de um a vacina anticoqueluche acelular em adolescentes e adultos, a incidência de coqueluche no grupo que recebeu placebo foi de 3,7-4,5 casos p or 1.000 pessoas-ano. Mas, em bora esse estu­ do prospectivo de coorte tenha fornecido estim ativa m ais baixa que os estudos de doença tussígena, seus resultados ainda significam 600.000-800.000 casos de coqueluche em adultos p o r ano nos EUA. Todavia, a m orbidade grave e elevada taxa de m ortalidade estão qua­ se totalm ente restritas aos lactentes. No C anadá, ocorreram 16 m o r­ tes p or coqueluche entre 1991 e 2001; todos os pacientes que m o r­ reram eram lactentes com até 6 meses de idade. E m bora as crianças de idade escolar constituam a fonte de infecção para a m aioria dos contatos dom iciliares, os adultos representam a provável fonte para os lactentes de alto risco e podem servir de reservatório da infecção entre os anos epidêmicos.

'E stim a tiv a s da O M S /U N IC E F

reservados. De http://www. who.int/immunization.monitoring/diseases/pertussis/en/ index.html. Fonte: WHO/IVB database, 2009.)

■ PATOGENIA A infecção p o r B. pertussis com eça pela fixação do m icrorganism o às células epiteliais ciliadas da nasofaringe. A fixação é m ediada por adesinas de superfície (p. ex., pertactin a e hem aglutinina filam entosa) que se ligam à família das integrinas das proteínas de superfície celular, provavelm ente em associação com a toxina da coqueluche. O papel das fím brias na aderência e m anutenção da infecção ainda não foi totalm ente delineado. No local de fixação, o m icrorganism o m ul­ tiplica-se, produzindo um a variedade de outras toxinas que causam lesão na m ucosa local (citotoxina traqueal, toxina derm onecrótica). O com prom etim ento da defesa do hospedeiro pela B. pertussis é m e­ diado pela toxina da coqueluche e toxina da adenilato ciclase. O corre invasão celular local com persistência intracelular da bactéria; entre­ tanto, não há dissem inação sistêm ica. As m anifestações sistêm icas (linfocitose) resultam dos efeitos das toxinas. A patogenia das m anifestações clínicas da coqueluche ainda foi pouco elucidada. Não se sabe o que causa a tosse paroxística caracte-

CD o o o ' co

CO cn

A no

Figura 148.2

Incidência de coqueluche (por 100.000 habitantes) por ano, nos Estados Unidos, 1976-2006. [De Centers for Disease Control and Prevention,

MMWR Morb Mortal Wkly Rep 55(53):60,2008.[

1242

rística. Foi proposto um papel fundam ental para a toxina da coque­ luche. Os proponentes dessa posição apontam para a eficácia da p re ­ venção dos sintom as clínicos com um a vacina que contenha apenas o toxoide da coqueluche. Os opositores contra-atacam afirm ando que a toxina da coqueluche não constitui o fator fundam ental, visto que a tosse paroxística tam bém ocorre em pacientes infectados p or B. para­ pertussis, que não produz a toxina da coqueluche. Acredita-se que os eventos neurológicos observados na coqueluche, com o as convulsões e a encefalopatia, sejam causados m ais pela hipoxia decorrente dos paroxism os da tosse ou apneia do que dos efeitos de produtos bacte­ rianos específicos. A pneum onia p o r B. pertússis ocorre em até 10% dos lactentes com coqueluche, sendo habitualm ente infecção p rim á ­ ria bilateral difusa. Nas crianças m aiores e nos adultos com coque­ luche, a pneum onia deve-se, com frequência, a infecção bacteriana secundária por estreptococos ou estafilococos.

QUADRO 148.1 Manifestações clínicas da coqueluche por grupo etário e fase do diagnóstico Porcentagem de pacientes Adolescentes e adultos Manifestação

Confirmação laboratorial

Sem confirmação laboratorial

Crianças

Tosse

95 a 100

95 a 100

95 a 100

Prolongada

60 a 80

60 a 80

60 a 95

Paroxística

60 a 90

50 a 90

80 a 95

Que perturba o sono

50 a 80

50 a 80

90 a 100

Guincho

10 a 40

5 a 30

40 a 80

Vômitos pós-tosse

20 a 50

5 a 30

80 a 90

■ IMUNIDADE A credita-se que tanto a im unidade hum oral quanto a celular sejam im portantes na coqueluche. Os anticorpos contra a toxina da coque­ luche, hem aglutinina filam entosa, p ertactina e fím brias são pro teto ­ res em m odelos anim ais. As aglutininas da coqueluche foram cor­ relacionadas com proteção em estudos iniciais de vacinas celulares integrais contra a coqueluche. Não foram estabelecidos correlatos sorológicos da proteção conferida pelas vacinas acelulares anticoqueluche, apesar de o anticorpo contra pertactina, contra fím brias e (em m enor grau) contra a toxina da coqueluche ter sido m ais bem -correlacionado com a proteção em dois estudos clínicos de eficácia. A duração da im unidade após a adm inistração da vacina celular inte­ gral contra a coqueluche é curta, com persistência de pouca proteção depois de 10-12 anos. Depois de um a série prim ária de três doses para lactentes de vacina acelular contra a coqueluche, a proteção p e r­ siste durante pelo m enos 5-6 anos; a duração da im unidade depois de um esquem a de quatro ou cinco doses ainda não é conhecida, porém os estudos sorológicos e de m odelagem sugerem que pode haver n e ­ cessidade de um reforço depois dos 10 anos. E m bora a im unidade após a infecção natural fosse considerada perm anente, as evidências soroepidem iológicas dem onstram que isso claram ente não ocorre, sendo os episódios subsequentes de coqueluche clínica evitados p or infecções subclínicas interm itentes.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

■ COMPLICAÇÕES A coqueluche está frequentem ente associada a com plicações, m ais com uns entre lactentes do que em crianças m aiores ou adultos. O aum ento da pressão intratorácica gerado p o r acessos graves de to s­ se pode resultar em hem orragias subconjuntivais, hérnias inguinais e abdom inais, p n eum otórax e petéquias na face e no tronco. Pode ocorrer perda ponderai em conseqüência de dim inuição na ingestão calórica. Em um a série de > 1.100 crianças com m enos de 2 anos de idade hospitalizadas com coqueluche, 27,1% tiveram apneia, 9,4% pneum onia, 2,6% convulsões e 0,4% encefalopatia; 10 c ria n ­ ças (0,9%) m orreram . A pneum onia, relatada em m enos de 5% dos adolescentes e adultos, aum enta de frequência depois dos 50 anos de idade. D iferentem ente da pneum onia por B. pertússis prim ária, que se desenvolve em lactentes, a pneum onia observada em adolescen­ tes e adultos com coqueluche é habitualm ente causada p or infecção secundária po r m icrorganism os encapsulados, com o o Streptococcus pneum oniae ou Haemophilus influenzae. Em adolescentes e adultos com coqueluche, foram relatados pneum otórax, perda ponderai p ro ­ nunciada, h érnia inguinal, fratura de costela, aneurism a da artéria carótida e síncope por tosse.

■ DIAGNÓSTICO Se os sintom as clássicos da coqueluche estiverem presentes, o diag­ nóstico clínico não será difícil. Todavia, particularm ente em crianças m aiores e adultos, é difícil diferenciar as infecções causadas p or B. pertússis e B. parapertussis das outras infecções do trato respiratório com base em critérios clínicos. Por conseguinte, deve-se recorrer à confirm ação laboratorial em todos os casos. A linfocitose - contagem absoluta dos linfócitos de > 10&-109/L - é com um entre crianças pe­

Coqueluche e Outras Infecções por Bordetella

A coqueluche é u m a doença tussígena prolongada, com m an ifes­ tações clínicas que variam de acordo com a idade (Q u a d ro 148.1). Apesar de n ão ser incom um entre adolescentes e adultos, a coquelu­ che clássica é observada m ais frequentem ente nas crianças em id a ­ des pré-escolar e escolar. D epois de um p eríodo de incubação que se estende, em m édia, p o r 7-10 dias, surge um a doença indistinguível do resfriado com um , caracterizada p o r coriza, lacrim ejam ento, to s­ se leve, febre baixa e m al-estar. D epois de 1-2 sem anas, essa fase catarral evolui para a.fase paroxística: a tosse to rn a-se m ais freqüente e espasm ódica, com acessos repetidos de 5-10 tossidas, frequente­ m ente com um a única expiração. Os vôm itos pós-tosse são freqüen­ tes, e, em certas ocasiões, um tam pão m ucoso é expelido no final de um episódio. O episódio po d e te rm in a r com um guincho audível, que ocorre com um a rápida inspiração c o n tra a glote fechada no final do paroxism o. D urante o espasm o, pode haver a distensão p ro ­ nunciada das veias do pescoço, olhos esbugalhados, p ro tru sã o da língua e cianose. Os paroxism os po d em ser precipitados p o r ruído, alim ento ou contato físico. E ntre os acessos, a aparência do paciente é norm al; entretanto, observa-se fadiga crescente. A frequência dos episódios paroxísticos varia am plam ente, de vários p o r hora a 5-10 p o r dia. C om frequência, os episódios agravam -se à noite e in te r­ ferem no sono. A p erd a p o n d erai não é in co m u m devido à in te r­ ferência da doença na alim entação. As com plicações ocorrem , em sua m aioria, d urante o estágio paroxístico. A febre é infrequente e sugere superinfecção bacteriana.

Depois de 2-4 sem anas, os episódios de tosse tornam -se m enos freqüentes e m enos graves - as m udanças anunciam o início da fase convalescente, a qual, p o d e n d o d u ra r de 1-3 m eses, caracteriza-se pela gradual resolução dos episódios de tosse. D urante 6-12 meses, infecções virais intercorrentes p odem estar associadas a um recrudescim ento da tosse paroxística. Nem todos os indivíduos que desenvolvem coqueluche apresentam a doença clássica. As m anifestações clínicas em adolescentes e adultos são, com m ais frequência, atípicas. Em um estudo alem ão sobre a coqueluche em adultos, m ais de 66% apresentaram tosse paroxística e m ais de 33% tiveram guincho. Na A m érica do Norte, a doença em adultos difere dessa experiência: a tosse pode ser grave e prolongada, porém é m enos frequentem ente paroxística, e o guincho é incom um . Os vôm itos com a tosse cons­ tituem o m elhor indicador de coqueluche com o causa de tosse p ro ­ longada em adultos. O utras características preditivas consistem em tosse notu rn a e exposição a outros indivíduos com doença associada a tosse prolongada.

1243

Doenças Infecciosas

quenas (nas quais é infrequente na presença de outras infecções), mas não entre adolescentes e adultos. A cultura das secreções nasofaríngeas perm anece o padrão-ouro do diagnóstico, em bora a detecção do DNA pela reação em cadeia da polim erase (PCR) tenha substituído a cultura em m uitos laboratórios, devido à sua m aior sensibilidade e obtenção m ais rápida dos resultados. A m elhor am ostra é coleta­ da p or aspiração nasofaríngea, em que um cateter de plástico fino e flexível, conectado a um a seringa de 10 mL, é introduzido na n a so ­ faringe e retirado enquanto se aplica um a aspiração suave. C om o a B. pertussis é altam ente sensível ao ressecam ento, as secreções para cultura devem ser inoculadas sem dem ora em um m eio apropriado (B ordet-G engou ou Regan-Lowe), ou o cateter deve ser lavado com um a solução salina tam ponada com fosfato para cultura e/ou PCR. Um a alternativa para o aspirado consiste em um swab nasofaríngeo de Dacron ou raiom, neste caso tam bém , a inoculação em placas de cultura deve ser im ediata, ou deve-se utilizar um m eio de transporte apropriado (p. ex., m eio com carvão de Regan-Lowe). Os resultados da PCR podem ser obtidos em poucas horas; as culturas tornam -se positivas no quinto dia de incubação. A B. pertussis e B. parapertussis podem ser diferenciadas por aglutinação com antissoro específico ou por im unofluorescência direta. As culturas nasofaríngeas na coqueluche não tratada p e rm a n e ­ cem positivas durante um período de 3 sem anas, em m édia, após o início da doença; essas culturas tornam -se negativas 5 dias após a instituição do tratam ento antim icrobiano apropriado. A duração da PCR positiva na coqueluche não tratad a ou após tratam ento não é conhecida, sendo, porém , m aior que a das culturas positivas. Com o a m aior parte do período durante o qual o m icrorganism o pode ser isolado da nasofaringe estende-se pela fase catarral, quando ainda não se suspeita da etiologia da infecção, existe apenas um a peque­ na janela de o p ortunidade para a confirm ação do diagnóstico po r cultura. As culturas de lactentes e de crianças pequenas são m ais frequentem ente positivas do que as de crianças m aiores e adultos; essa diferença pode refletir a subm issão m ais precoce da doença, no prim eiro grupo, aos cuidados médicos. Os testes de AFD das secre­ ções nasofaríngeas para o diagnóstico direto ainda estão disponíveis em alguns laboratórios, m as não devem ser utilizados devido às suas poucas sensibilidade e especificidade. Foram relatados p seu d o -su r­ tos de coqueluche em conseqüência de resultados falso-positivos na PCR. Uma m aior padronização na m etodologia da PCR poderá solu­ cionar esse problem a. Em virtude das dificuldades decorrentes do diagnóstico labora­ torial da coqueluche em adolescentes, adultos e pacientes que têm sido sintom áticos p or mais de 4 sem anas, crescente atenção está sen­ do dispensada ao diagnóstico sorológico. Foram desenvolvidos im unoensaios enzim áticos para a detecção de anticorpos IgA e IgG con­ tra a toxina da coqueluche, a hem aglutinina filam entosa, a p ertactina e as fímbrias, tendo sido esses im unoensaios avaliados quanto à sua reprodutibilidade. A observação de aum entos de duas a quatro vezes nos títulos de anticorpos sugere coqueluche, apesar de a reatividade cruzada com alguns antígenos (com o a hem aglutinina filam entosa e pertactina) entre as espécies de Bordetella to rn a r difícil a dep en ­ dência diagnóstica da soroconversão envolvendo um único tipo de anticorpo. Apresentação tardia para assistência m édica e im uniza­

QUADR0148.2

1244

ção prévia tam bém com plicam o diagnóstico sorológico, visto que a prim eira am ostra obtida pode ser, na verdade, u m a am ostra da fase convalescente. Os critérios para o diagnóstico sorológico baseados n a com paração dos resultados de u m a única am ostra de soro com valores estabelecidos na população estão ganhando aceitação, e a de­ term inação sorológica do anticorpo antitoxina da coqueluche p ro ­ vavelm ente irá se to rn ar m ais am plam ente padronizada e disponível para fins diagnósticos.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL A criança que apresenta tosse paroxística, vôm itos pós-tosse e g u in ­ cho provavelm ente tem um a infecção causada p or B. pertussis ou B. parapertussis; a presença de linfocitose aum enta a probabilidade de um a etiologia por B. pertussis. Vírus, com o o vírus sincicial respira­ tó rio e o adenovírus, foram isolados de pacientes com coqueluche clínica, m as provavelm ente representam um a co-infecção. Nos adolescentes e adultos, que frequentem ente não apresentam tosse paroxística ou guincho, o diagnóstico diferencial de doença tus­ sígena prolongada é m ais extenso. Deve-se suspeitar de coqueluche quando um paciente apresenta tosse que n ão m elhora no decorrer de 14 dias, tem tosse paroxística de qualquer duração, tosse seguida de vôm itos (adolescentes e adultos) ou quaisquer sintom as respiratórios após o contato com um caso de coqueluche confirm ado pelo labora­ tório. O utras etiologias a considerar incluem infecções causadas por M ycoplasma pneum oniae, Chlamydophila pneum oniae, adenovírus, vírus da influenza e outros vírus respiratórios. O uso de inibidores da enzim a conversora de angiotensina (ECA), a disfunção reativa das vias respiratórias e a doença p o r refluxo gastresofágico constituem causas não infecciosas bem descritas de tosse prolongada em adultos.

TRATAMENTO

Coqueluche

ANTIBIÓTICOS

A finalidade da antibioticoterapia na coqueluche consiste em erradicar as bactérias infectantes da nasofaringe; o tratam ento não altera consideravelm ente a evolução clínica, a não ser que seja instituído no início da fase catarral. Os antibióticos m acrolídios constituem os fárm acos de escolha para o tratam ento da coqueluche (Q u ad ro 148.2); foram relatadas cepas de B. per­ tussis resistentes aos m acrolídios, em bora sejam raras. R ecom en­ da-se o com binado sulfam etoxazol-trim etoprim a com o alternati­ va p ara os indivíduos alérgicos aos m acrolídios.

TRATAMENTO DE SUPORTE

O s lactentes p eq u en o s apresentam as m aiores taxas de com plicação e m o rta lid a d e p o r coqueluche; p o r conseguinte, os lactentes (e as crianças de m ais idade com doença grave) devem ser, em sua m aioria, hospitalizados. Um am biente calm o pode d im in u ir a estim ulação passível de desen­ cadear episódios paroxísticos. A lgum as auto rid ad es têm re co ­ m endado o uso de agonistas ^ -a d ren é rg ico s e/o u glicocorticoi­ des, porém essa co n d u ta não provou ser efetiva. O j supressores da tosse não são efetivos n em d esem p en h am qualquer papel no tratam en to da coqueluche.

Terapia antimicrobiana para a coqueluche

Fármaco

Dose diária para o adulto

Frequência

Duração (dias)

Comentários

Estolato de eritromicina

1-2 g

3 doses fracionadas

7-14

Efeitos colaterais gastrintestinais freqüentes

Claritromicina

500 mg

2 doses fracionadas

7

Azitromicina

500 mg no primeiro dia, 250 mg subsequentemente

1 dose diária

5

Sulfametoxazol-trimetoprima

800 mg de sulfametoxazol. 160 mg de trimetoprima

2 doses fracionadas

14

Para os pacientes alérgicos aos macrolídios; dados limitados sobre a sua eficácia

^

T MEDIDAS DE CONTROLE DA INFECÇÃO

Os pacientes hospitalizados com coqueluche devem ser colocados em isolam ento respiratório, sendo adotadas precauções apropriadas contra a dissem inação dos patógenos p or grandes gotículas respiratórias. O isolam ento deve estender-se p o r 5 dias após o início do tratam ento com e ri­ trom icina ou p or 3 sem anas (isto é, até que as culturas de n a so ­ faringe estejam consistentem ente negativas) quando o paciente é incapaz de tolerar a antibioticoterapia.

■ PREVENÇÃO Quimioprofilaxia Devido ao elevado risco de transm issão da B. pertússis p or m eio de contato dom iciliar, a quim ioprofilaxia é am plam ente recom endada para os contatos dom iciliares dos casos de coqueluche. A eficiência da quim ioprofilaxia, apesar de não com provada, é sustentada p o r di­ versos estudos epidem iológicos de surtos em instituições e na com u­ nidade. No único estudo random izado e controlado com placebo, o estolato de eritrom icina (50 m g/kg/dia em 3 doses fracionadas; dose m áxim a de 1 g/dia) foi efetivo para reduzir em 67% a incidência da coqueluche confirm ada bacteriologicam ente; entretanto, não houve declínio na incidência da doença clínica. A pesar desses resultados desapontadores, m uitas autoridades continuam a recom endar a q u i­ m ioprofilaxia, particularm ente nos contatos dom iciliares com m em ­ bros que correm alto risco de doença grave (crianças com m enos de 1 ano de idade, m ulheres grávidas). N ão se dispõe de dados sobre o uso dos m acrolídios m ais recentes para quim ioprofilaxia, porém esses fárm acos são com um ente utilizados em virtude de sua m aior tolerabilidade e eficácia.

Imunização

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L ee

Coqueluche e Outras Infecções por Bordetella

(Ver tam b ém o Cap. 122) A base da prevenção da coqueluche é a im unização ativa. A vacina contra coqueluche, disponível há > 80 anos, passou a ser am plam ente utilizada n a A m érica N orte depois da década de 1940; desde então, os casos relatados de coqueluche caíram em m ais de 90%. As vacinas celulares integrais contra a coqueluche são preparadas p or m eio de aquecim ento, inativação quím ica e p u ri­ ficação de m icrorganism os integrais de B. pertússis. Apesar de efica­ zes (estim ativa de eficácia m édia de 85%; faixa para diferentes p ro d u ­ tos de 30 a 100%), as vacinas de células integrais contra a coqueluche estão associadas a efeitos adversos - tanto com uns (febre; dor, erite­ m a e edem a no local de injeção; irritabilidade) quanto incom uns (convulsões febris, episódios hipotônicos hiporresponsivos). As asso­ ciações alegadas da vacina de células totais contra a coqueluche com encefalopatia, síndrom e de m orte súbita do lactente e autism o, apesar de não corroboradas, geraram pressão de grupos anti-im unização. O desenvolvim ento de vacinas acelulares contra a coqueluche, efetivas, porém m enos reatogênicas, aliviou en o rm e m e n te a preocupação quanto à inclusão da vacina contra a coqueluche no calendário de im unizações infantis com binadas. E m bora as vacinas de células totais ainda sejam utili­ zadas extensam ente em regiões do m u n d o em desenvolvi­ m ento, as vacinas acelulares são utilizadas exclusivam ente para im unização infantil em grande p arte dos países desenvolvidos. Na A m érica do Norte, as vacinas acelulares contra coqueluche para crianças são adm inistradas, em um a série prim ária de três doses, aos 2, 4 e 6 meses de idade, com doses de reforço aos 15-18 m eses de idade e aos 4-6 anos de idade.

Apesar do desenvolvim ento de am pla variedade de vacinas acelulares contra a coqueluche, apenas algum as ainda são largam ente comercializadas; todas contêm o toxoide da coqueluche e hem aglutinina filam entosa. Um a vacina acelular contra a coqueluche tam bém contém pertactina, enquanto o utra apresenta p ertactina e dois tipos de fím brias. C om base em estudos de eficácia de fase 3, a m aioria dos especialistas concluiu que as vacinas acelulares anticoqueluche com dois com ponentes são m ais efetivas do que as vacinas de m onocom ponente, e que a adição de pertactina aum enta, ainda, a eficácia. A adição posterior de fím brias parece increm en tar a eficácia prote­ tora contra a doença m ais leve. Em dois estudos, a proteção confe­ rida pelas vacinas anticoqueluche exibiu m elhor correlação com a p rodução de anticorpos co n tra a pertactin a, as fím brias e a toxina da coqueluche. As form ulações das vacinas acelulares c o n tra coqueluche para adultos m ostraram -se seguras, im unogênicas e eficazes em estudos clínicos de adolescentes e adultos, sendo, n a atualidade, reco m en ­ dadas p ara a im unização ro tin e ira desses gru p o s em vários países, incluindo os EUA. Nesse país, os adolescentes devem receber a for­ m ulação para adultos d a vacina c o n tra d ifteria, tétan o e coqueluche acelular p o r ocasião da co n su lta m édica pré-adolescente, e todos os adultos n ão vacin ad o s devem receb er u m a dose ún ica dessa vacina com binada. A lém disso, recom enda-se que to d o s os profis­ sionais de saúde nos EUA sejam vacinados co n tra a coqueluche. A c obertura com vacina co n tra coqueluche entre adolescentes norte-am ericanos au m en to u de 10,8 p ara 30,4% de 2006-2007. Avanços adicionais na co b ertu ra de adolescentes e adultos com esta vacina po d em p e rm itir um m ellhor controle da coqueluche em todo o es­ pectro etário, com proteção colateral dos lactentes m uito pequenos para serem im unizados.

1245

CAPÍ TULO

149

Doenças Causadas por Bacilos Gram-Negativos Entéricos Thomas A. Russo Jam es R. Johnson ASPECTOS E PRINCÍPIOS GERAIS Os bacilos G ram -negativos entéricos constituem causas com uns de um a am pla variedade de infecções que acom etem diversos locais anatôm icos em hospedeiros tanto sadios quanto im u n o c o m p ro ­ m etidos. A lguns m em bros desse grupo tornaram -se cada vez m ais resistentes ao tratam ento antim icrobiano, e novas síndrom es infec­ ciosas surgiram . Por conseguinte, é necessário a dquirir um perfeito conhecim ento das m anifestações clínicas e das escolhas terapêuticas apropriadas para obter resultados ótim os.

■ EPIDEMIOLOGIA Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Morganella, Providencia e Edwardsiella são com ponentes da flora colônica anim al e hum ana norm al e/ou da flora de um a variedade de habitats am bientais, incluindo as instituições para cuidados a lon­ go prazo e os hospitais. Em conseqüência, estes gêneros são, com a exceção de certos patótipos de E. coli patogênicos para o intestino, patógenos globais. Em seres hum anos saudáveis, a E. coli é a espécie de bacilo G ram -negativo (GNB) predom inante na flora do colo. Os GNB (principalm ente E. coli, Klebsiella e Proteus) colonizam apenas transitoriam ente a orofaringe e a pele de indivíduos saudáveis. Em contraste, no contexto das instituições para cuidados a longo prazo e dos hospitais, um a variedade de GNB em erge com o a flora d o m in an ­ te das superfícies m ucosas e cutâneas, associando-se particularm ente ao uso de antim icrobianos, às doenças graves, e aos tem pos p ro lo n ­ gados de internação. Esta colonização pode levar a u m a infecção sub­ sequente; p or exemplo, a colonização orofaríngea po d e resultar em pneum onia. Em geral, nos adultos, a incidência de infecção causada p or esses m icrorganism os aum enta com a idade. Por esse m otivo, à m edida que a idade m édia da população aum enta, o m esm o ocorre com o núm ero dessas infecções.

Doenças Infecciosas

■ ESTRUTURA E FUNÇÃO Os GNB possuem um a m em brana externa extracitoplasm ática, um a característica em geral com um às bactérias G ram -negativas. Esta

■ PATOGÊNESE M últiplos fatores de virulência b acterian a são necessários para a patogênese de infecções causadas pelos GNB. A posse de genes de virulência especializados define os patógenos e os capacita a infec­ tar de m aneira eficiente o hospedeiro. Os hospedeiros e seus p ató ­ genos cognatos vêm se coadaptando ao longo da h istória evolutiva, e especula-se que a infecção talvez seja apenas u m ponto do espectro das relações que evoluíram entre m icróbios e hospedeiros. Em um a extrem idade do espectro está um a interação com ensal/sim biótica (p. ex., m itocôndrias - inicialm ente bactérias - no interior de células eucarióticas); em outra extrem idade está um desfecho letal, resultan­ do em um a “relação sem saída” (p. ex., o vírus Ebola). D urante essa “partida de xadrez” disputada ao longo do tem po entre hospedeiro e patógeno, em ergiram , tan to nos patógenos quanto nos seus hospe­ deiros, várias e redundantes estratégias que capacitam a estes parcei­ ros m anter a sua coexistência (Q u ad ro 149.1). Cepas de E. coli patogênicas extraintestinais (ExPEC) e os outros gêneros discutidos neste capítulo causam infecção fora do intestino. Todos são prim ariam ente patógenos extracelulares e, portanto, com ­ partilham certos aspectos patogênicos: a im unidade inata (incluindo as atividades do com plem ento, peptídios antim icrobianos e fagócitos profissionais) e a im unidade hum oral são os principais com ponentes da defesa do hospedeiro. A suscetibilidade à infecção e a gravidade desta aum entam com a disfunção ou a deficiência destes com ponen­ tes (Cap. 119). D iferentem ente, os fatores de virulência das E. coli patogênicas intestinais - isto é, daquelas d eterm in ad as cepas que podem causar doença diarreica - são, em sua m aior parte, diferen­ tes daqueles das ExPEC e de outros GNB que causam infecções ex­ traintestinais. Esta distinção reflete p articularidades específicas do am biente infectado no hospedeiro e dos seus m ecanism os de defesa. Os fatores de virulência dos GNB patogênicos extraintestinais desem penham diversas funções. Um a d eterm inada cepa possui, ha­ bitualm ente, m últiplas adesinas para a sua ligação a um a variedade de células do hospedeiro (p. ex., na E. coli: fím brias tipo 1, S e F1C; pili P). A aquisição de nutrientes (p. ex., de ferro, po r m eio de sideróforos) requer m uitos genes que são necessários m as não suficientes para a patogênese. A capacidade de resistir à atividade bactericida do com plem ento e aos fagócitos na ausência de anticorpos (tal com o a conferida, p or exemplo, pela cápsula ou pelo antígeno O do LPS) é um dos traços definidores de um patógeno extracelular. A lesão tis-

QUADR0149.1 Interações entre E. c o li patogênica extraintestinal e o hospedeiro humano: um paradigma para bactérias Gram-negativas patogênicas extracelulares e extraintestinais Obstáculo interposto pelo hospedeiro

Solução encontrada pela bactéria

Adesão extraintestinal

Fluxo urinário, cobertor mucociliar

Adesinas múltiplas (p. ex., fímbrias tipo 1, S e F1C, pili P)

Aquisição de nutriente para crescimento

Seqüestro de nutrientes (p. ex., de ferro, por armazenamento intracelular e depuração extracelular por lactoferrina e transferrina)

Lise celular (p. ex., hemolisina); múltiplos mecanismos de competição pelo ferro (p. ex., sideróforos) e por outros nutrientes

Prevenção inicial da atividade bactericida do hospedeiro

Complemento, fagócitos, peptídios antimicrobianos

Polissacarídios capsulares, lipopolissacarídios

Transmissão

?

Lesão tecidual irritativa resultando no aumento da excreção (p. ex., toxinas como as hemolisinas)

Prevenção tardia da atividade bactericida do hospedeiro

Imunidade adquirida (p. ex., anticorpos específicos), tratamento com antibióticos

? Penetração nas células, aquisição de resistência aos antibióticos

I Objetivo da bactéria

1246

m em brana externa consiste em um a bicam ada lipídica associada a proteínas, lipoproteínas e polissacarídios [cápsula, lipopolissacarídio (LPS)]. A m em brana externa é a interface entre a bactéria e o seu am biente, incluindo o hospedeiro hum ano. Diversos com ponentes da m em brana externa são determ inantes críticos da patogênese e da resistência aos antim icrobianos.

sular (tal como, p or exemplo, a m ediada pela hem olisina no caso da E. coli) pode facilitar a dissem inação dentro do hospedeiro. Sem d ú ­ vida, m uitos im portantes genes de virulência aguardam identificação e nosso entendim ento de m uitos aspectos da patogênese de infecções causadas pelos GNB está ainda na sua infância (Cap. 120). A capacidade de induzir choque séptico é um outro aspecto d e ­ finidor destes gêneros. Os GNB são as causas m ais com uns dessa síndrom e potencialm ente letal. A fração lipídio A do LPS (m ediante interação com receptor Toll-like 4 do hospedeiro) e provavelm ente tam bém outros fatores bacterianos estim ulam um a resposta pró-inflam atória do hospedeiro que, quando é excessivamente exuberante, resulta em choque (Cap. 271). A m aior parte dos gêneros de GNB se com põe de m uitas varian­ tes antigênicas (sorotipos). Há, p o r exemplo, m ais de 150 antígenos O específicos e mais de 80 antígenos capsulares na espécie E. coli. Esta variação antigênica, que perm ite a evasão im une e a infecção recor­ rente por diferentes cepas de um a m esm a espécie, é o que im pede o desenvolvim ento de um a vacina (Cap. 122).

■ SÍNDROMES INFECCIOSAS Em bora certas cepas de E. coli tenham evoluído de m odo a tornarem -se patógenos estritam ente intestinais, causando gastrenterites p or um a variedade de m ecanism os patogênicos especiais, as infecções extraintestinais constituem a apresentação predom inante da doença causada geralm ente pelos GNB entéricos. D ependendo tanto do h o s­ pedeiro quanto do patógeno, quase todos os órgãos ou cavidades cor­ porais podem ser infectados pelos GNB. A E. coli e - em m enor grau - a Klebsiella e o Proteus respondem pela m aior parte das infecções extraintestinais causadas p o r GNB e são os m ais virulentos patóge­ nos dentro desse grupo. Entretanto, outros gêneros estão se tornando cada vez m ais im portantes, particularm ente entre os indivíduos que residem nas instituições para cuidados a longo prazo e nos pacientes hospitalizados. Essa diversidade em expansão de gêneros causadores de doença deve-se, grande parte, à resistência intrínseca ou adquirida aos antim icrobianos por parte destes organism os, e ao núm ero cada vez m aior de hospedeiros com alterações ou desarranjos em suas d e­ fesas. A letalidade é substancial em m uitas infecções p o r GNB e se correlaciona com a gravidade da doença. E specialm ente problem á­ ticas são: a pneum onia e a bacterem ia (surgindo de qualquer fonte) quando se complicam p or falência dos órgãos (sepse grave) e/ou por choque, com taxas de m ortalidade associadas de 20 a 50%.

■ DIAGNÓSTICO

TRATAMENTO

Infecções causadas por bacilos Gram-negativos entéricos

(Ver tam bém Caps. 133.) Neste capítulo, será utilizada a classifi­ cação do Clinicai L aboratory Standards Institute (CLSI) para as cefalosporinas, segundo a qual as cefalosporinas anteriorm ente designadas com o de prim eira, segunda, terceira e quarta gerações passam a ser denom inadas cefalosporinas I, II, III e IV, respectiva­ mente. De form a sem elhante, será evitado o em prego dos term os espectro am pliado ou expandido, que eram em pregados para des­ crever as cefalosporinas de terceira e de q uarta gerações. Há evi­ dências cum ulativas indicando que o início de um tratam ento

Doenças Causadas por Bacilos Gram-Negativos Entéricos

O isolam ento de um GNB a p a rtir de locais anatôm icos habitual­ m ente estéreis quase sem pre im plica infecção, ao passo que o seu iso­ lam ento de locais não estéreis, particularm ente em feridas abertas de tecidos m oles e no trato respiratório, requer correlação clínica para que se possa diferenciar a colonização da infecção. A identificação laboratorial provisória, com base na ferm entação de lactose e na produção de indol (descrita adiante para cada gênero), que habitual­ m ente já é possível antes da identificação final dos organism os e da determ inação de sua sensibilidade aos antim icrobianos, pode guiar o tratam ento antim icrobiano empírico.

antim icrobiano em pírico apropriado bem cedo no curso das in ­ fecções p or GNB (particularm ente das infecções graves) resulta em m elhores desfechos. A fam iliaridade com os padrões de evolu­ ção da resistência antim icrobiana nos GNB entéricos é necessária para que se possa selecionar um tratam ento em pírico apropriado, particularm ente devido ao tem po decorrido entre as taxas de re­ sistência em tem po real e as publicadas e devido à prevalência sem pre crescente de GNB resistentes a m últiplos fárm acos (RMF). Entretanto, se o tratam ento de am plo espectro tiver sido iniciado e as inform ações sobre a sensibilidade a antim icrobianos forem disponíveis, é igualm ente im portante ad m in istrar o agente mais apropriado de espectro m ais estreito. Essa abordagem antim icro­ biana responsável irá evitar a seleção desnecessária e a superinfecção potencial p or bactérias resistentes, poderá d im inuir os custos e irá m axim izar a longevidade útil dos agentes antim icrobianos disponíveis. De form a sem elhante, é im p o rtan te não tratar p a ­ cientes que estão colonizados, porém não infectados. Os perfis de resistência dos GNB aos antim icrobianos variam conform e as es­ pécies, a localização geográfica, o uso regional de antim icrobianos e o local do hospital (p. ex., unidades de tratam e n to intensivo (UTI) versus enferm arias). No m om ento, os agentes de ação mais confiáveis contra os GNB entéricos são os carbapenens (p. ex., im ipenem ), o am inoglicosídio am icacina, a cefalosporina IV cefepim a, e a piperacilina-tazobactam . • As betalactam ases, que inativam os agentes betalacSM tâm icos, são nos GNB os m ais im portantes m ediadores de resistência a estes fárm acos. A redução da perm ea­ bilidade e/ou efluxo ativo dos agentes betalactâm icos, em bora m enos com um , p o d e m o c o rre r isoladam ente ou em com bina­ ção com a resistência m ediada p o r betalactam ases. As betalac­ tam ases de amplo espectro, que m edeiam a resistência a m uitas penicilinas e cefalosporinas I, são frequentem ente expressas nos GNB entéricos. Essas enzim as são inibidas p o r agentes com o o clavulanato. As betalactam ases de espectro estendido (ESBL, na sigla em inglês) conferem resistência aos m esm os fárm acos que as betalactam ases de am plo espectro, m as tam bém a cefalospori­ nas III, ao aztreonam , e (em alguns casos) a cefalosporinas IV. A prevalência de genes que codificam ESBL adquiridos p o r m eio de plasm ídios transferíveis é cada vez m ais com um nos GNB de todo o m undo, com taxas que variam grandem ente, m esm o e n ­ tre hospitais de u m a dada região. Até agora, as ESBL são m ais prevalentes em Klebsiella pneum oniae, K. oxytoca e E. coli, m as tam bém ocorrem (não sendo provavelm ente inteiram ente reco­ nhecidas) em Enterobacter, Citrobacter, Proteus, Serratia e outros GNB entéricos. A tualm ente, as prevalências regionais de GNB produtores de ESBL d im inuem na ordem que se segue: A m érica Latina > Pacífico O cidental > E uropa > EUA e Canadá. Os GNB p rodutores de ESBL foram in icialm ente descritos em hospitais (U T I > enferm arias) e em in stituições para cuidados de longo prazo. E ntretanto, no deco rrer dessa últim a década, foram cada vez m ais descritas ESBL CTX -M em cepas adquiridas na com u­ nidade. Surtos hospitalares provocados p o r cepas produtoras de ESBL já foram associados ao uso intensivo de cefalosporinas III, particu larm en te a ceftazidim a. O s carbapenens são os agentes betalactâm icos de ação m ais confiável co n tra as cepas que ex­ pressam ESBL. Os GNB que expressam ESBL p odem tam bém p o ssuir m utações de p o rin a que resultam em redução da cap­ tação de cefalosporinas e das com binações de betalactâm icos/ inibidores de betalactam ase. Assim , os isolados pro d u to res de ESBL devem ser considerados resistentes a todas as penicilinas, cefalosporinas e aztreonam . O ceftobiprol, que atualm ente está sendo analisado pelo U.S. Food and D rug A dm inistration (FDA), é um a cefalosporina de p rim eira classe com atividade contra o Staphylococcus aureus resistente à m eticilina e contra a m aioria das Enterobacteriaceae; entretanto, possui pouca atividade in vi­ tro contra GNB produtores de ESBL. As opções de fárm acos por

1247

Doenças Infecciosas 1248

via oral para o tratam ento de cepas que expressam ESBL CTX-M são lim itadas (ver “T ratam ento das Infecções Extraintestinais por E. coli”, adiante). As (3-lactamases A m p C conferem resistência aos m esm os substratos que as ESBL, m as tam bém às cefam icinas (p. ex., ce­ foxitina e cefotetana). As enzim as A m pC resistem à inibição por inibidores da (3-lactamase. A presença de (3-lactamases A m pC crom ossôm icas constitutivas em quase todas as cepas de Entero­ bacter, Serratia, Citrobacter, Proteus vulgaris, Providencia e Morganella resulta em resistência às am inopenicilinas, à cefazolina e à cefoxitina. Além disso, algum as cepas de E. coli, de K. pneum oniae e de outras Enterobacteriaceae adquiriram plasm ídios contendo genes da betalactam ase Am pC. A cefalosporina de quarta geração cefepim a é estável frente às betalactam ases A m pC e é u m a o p ­ ção de tratam ento apropriado se a presença concom itante de um a ESBL p uder ser excluída. As c arb ap en em ases (p. ex., fam ílias IMP, V IM e KPC) conferem resistência aos m esm os fárm acos que as ESBL, m ais as cefam icinas e os carb ap en en s. A resistência ligada às flu­ o ro q u in o lo n a s e aos am ino g lico síd io s é com um . E m certas ocasiões, a resistência aos carbapenens deve-se à existência de um a (3-lactamase, ju n ta m en te com p erm eabilidade dim inuída. Infelizm ente, os GNB entéricos pro d u to res de carbapenem ases estão se to rn a n d o cada vez m ais com uns, e a infecção p o r essas cepas está associada a taxas de m o rtalid ad e elevadas. Os siste­ m as autom áticos p ara sensibilidade p o d em não ser confiáveis p ara a detecção das carbapenem ases, p a rtic u la rm e n te as que conferem resistência ao im ipenem e m eropenem . A resistência ao ertap en em constitui o m arcad o r m ais sensível de resistência aos carbapenens em sistem as autom áticos. A obtenção de u m a concentração inibitória m ín im a elevada do carbapenem deve le­ var à realização de um teste adicional com reação em cadeia da polim erase (PCR) para os genes de resistência ou teste de H odge m odificado; esses m étodos são m ais confiáveis p ara a detecção das cepas p ro d u to ras de carbapenem ase. A tigeciclina e as p o ­ lim ixinas exibem a m aior atividade in vitro c o n tra essas cepas. E ntretanto, a tigeciclina alcança apenas concentrações baixas no soro e na urina, um aspecto que requer certa preocupação q u a n ­ to a seu uso no tratam en to da bacterem ia e da infecção do trato u rin ário (ITU). Além disso, a resistência em ergente a am bos os agentes leva ao risco do advento de um a era p ó s-antim icrobiana n o que concerne aos GNB. A resistência às fluoroquinolonas habitualm ente se deve a al­ terações no local-alvo (DNA girase e/ou topoisom erase IV) com ou sem redução da perm eabilidade, efluxo ativo ou proteção do local-alvo. A resistência às fluoroquinolonas está cada vez m ais prevalente entre os GNB e está associada à resistência a outras classes de antim icrobianos; p or exemplo, 20 a 80% dos GNB enté­ ricos produtores de ESBL tam bém são resistentes às fluoroquino­ lonas. Atualm ente, as fluoroquinolonas não devem ser considera­ das confiáveis no tratam ento em pírico das infecções p o r GNB em pacientes criticam ente doentes. D ada a crescente prevalência de RMF p o r p arte dos GNB, é razoável - até que se saiba os resultados dos testes de sensibili­ dade - com binar agentes para o tratam e n to em pírico de infec­ ções p o r GNB em pacientes criticam ente doentes. A resistência a antim icrobianos nem sem pre pode ser identificada p o r m eio de testes in vitro; p o r conseguinte, é im p o rta n te avaliar a res­ posta clínica ao tratam ento. Além disso, pode surgir resistência du ran te o tratam en to (p. ex., p o r m eio de desrepressão estável das (3-lactamases Am pC). Além disso, a drenagem dos abscessos e a rem oção de corpos estranhos infectados são frequentem ente necessárias para a cura. Os GNB estão com um ente envolvidos em infecções polim icrobianas, nas quais o papel de cada patógeno é incerto (Cap. 164). Em bora alguns GNB sejam m ais patogênicos que outros, é habitualm ente prudente, quando possível, com por um esquem a antim icrobiano que seja ativo contra todos os GNB identificados,

já que cada um deles pode, p o r sua própria capacidade, ser o ú n i­ co responsável pela patogenicidade. Por fim, é preciso ter sem pre em m ente a possibilidade de um a superinfecção (p. ex., colite por Clostridium difficile).

■ PREVENÇÃO (Ver tam bém o Cap. 131.) A derir diligentem ente aos protocolos de higiene das m ãos e evitar o uso inapropriado de antim icrobianos são, p o r parte dos profissionais de saúde, as m edidas essenciais para a prevenção de infecção e do posterior desenvolvim ento de resistência aos antim icrobianos. É necessário im plem entar precauções de conta­ to para pacientes colonizados ou infectados p o r GNB resistentes aos carbapenens (e talvez outros RMF). Do m esm o m odo, evitar o uso de dispositivos de dem ora (p. ex., cateteres urin ário s e intravasculares, tubos endotraqueais) e, quando estes são necessários, a sua colocação de acordo com um protocolo apropriado dim inuem o risco de infec­ ção. O posicionam ento do paciente (p. ex., cabeceira do leito em um ângulo de > 30°) e um a boa higiene oral dim inuem a incidência de pneum onia nos pacientes ventilados.

INFECÇÕES POR ESCHERICHIA COLI ■ CEPAS COMENSAIS Na sua m aior parte, as variantes com ensais de E. coli, que constituem considerável p roporção da flora intestinal facultativa no rm al na m aioria dos seres hum anos, conferem benefícios para o hospedeiro (p. ex., resistência à colonização po r organism os patogênicos). Estas cepas geralm ente carecem dos fatores de virulência especializados que capacitam às cepas de E. coli patogênicas intestinais e extrain­ testinais causar doença dentro ou fora do trato gastrintestinal, res­ pectivam ente. E ntretanto, até m esm o as cepas com ensais de E. coli podem estar envolvidas em infecções extraintestinais na presença de um fator agravante, com o um corpo estranho (p. ex., um cateter u ri­ nário), deficiências do hospedeiro (p. ex., anorm alidades anatôm icas ou funcionais locais, com o obstrução dos tratos urinário ou biliar ou im unodepressão sistêmica) ou um inóculo grande ou que contenha um a m istura de espécies bacterianas (p. ex., contam inação fecal da cavidade peritonial).

■ CEPAS PATOGÊNICAS EXTRAINTESTINAIS (ExPEC) A m aior parte dos isolados de E. coli em infecções sintom áticas do trato urinário, corrente sanguínea, líquido cerebrospinal, trato respi­ ratório e peritônio (peritonite bacteriana espontânea) pode ser dife­ renciada das cepas patogênicas intestinais e com ensais de E. coli em virtude de seu perfil próprio de fatores de v irulência (Q uadros 149.1 e 149.2) e de sua situação filogenética. As cepas de ExPEC podem tam bém causar infecção de feridas cirúrgicas, osteom ielites e m iosites, m as o núm ero de casos estudados ate hoje é m uito pequeno para p erm itir um a avaliação confiável das proporções. Tal com o a E. coli com ensal (m as em contraste com a E. coli p a ­ togênica intestinal) as cepas ExPEC são frequentem ente encontradas na flora intestinal norm al de indivíduos sadios e não causam gastren­ terite em seres hum anos. E m bora a aquisiçã.0..de um a cepa ExPEC pelo hospedeiro seja um pré-requisito para a infecção p o r ExPEC, esta aquisição não é o fator decisivo. Ao contrário, o fator decisivo é a penetração de um a cepa de ExPEC presente em seu local de coloniza­ ção (p. ex., o colo, vagina, ou orofaringe) em um local extraintestinal norm alm ente estéril (p. ex., o trato urinário, a cavidade peritonial, ou pulm ões). As cepas ExPEC adquiriram genes que codificam diversos fatores de virulência extraintestinais que capacitam à bactéria cau­ sar infecções fora do trato g astrintestinal em hospedeiros norm ais e com prom etidos (Q uadro 149.1). Esses genes de virulência são, em sua m aior parte, distintos dos que capacitam as cepas patogênicas in ­ testinais a causar doença diarreica. Todos os grupos etários, todos os tipos de hospedeiro e quase todos os órgãos e locais anatôm icos são suscetíveis à infecção p o r ExPEC. Até m esm o hospedeiros previa­ m ente saudáveis podem ficar gravem ente doentes ou m o rrer infecta­

QUADRO 1 4 9 .2

E. c o li patogênicas intestinais

Patótipo3

Epidemiologia

Síndrome clínica"

Traço molecular definidor

STEC/EHEC

Alimento, água, pessoa a pessoa; todas as idades, países industrializados

Colite hemorrágica, síndrome hemolítico-urêmica

Toxina de Shiga

Bacteriófago lambda símile codificando Stx1 ou Stx2

ETEC

Alimento, água, crianças pequenas e pessoas que viajam para países em desenvolvimento

Diarréia do viajante

Enterotoxinas termoestável e termolábil; fatores de colonização

Plasmídio(s) de virulência

EPEC

Pessoa a pessoa, crianças pequenas e neonatos em países em desenvolvimento

Diarréia aquosa, diarréia persistente

Adesão localizada, lesão por adesão e supressão no epitélio intestinal

Ilha de patogenicidade em plasmídio com fator de adesão para EPEC [locus para a supressão dos enterócitos (LEE)]

EIEC

Alimento, água, crianças e pessoas que viajam para países em desenvolvimento

Disenteria

Invasão das células epiteliais do colo, multiplicação intracelular, disseminação de célula para célula

Múltiplos genes contidos primariamente em um grande plasmídio de virulência

EAEC

? Alimento, água; crianças e pessoas que viajam para países em desenvolvimento; todas as idades, países industrializados

Diarréia do viajante, diarréia aguda, diarréia persistente

Adesão agregativa/ difusa, fatores de virulência regulados porAggR

Genes de adesão e toxinas associados a cromossomos ou plasmídios

Elemento genético responsávelc

a EAEC, £ coli enteroaderente; EHEC, £ coli êntero-hemorrágica; EIEC, £ coli enteroinvasiva; EPEC, £ co//enteropatogênica; ETEC, £ coli enterotoxigênica; STEC, £ coli produtora de toxina de Shiga. "Síndromes clássicas; ver o texto para detalhes sobre o espectro de doenças. CA patogênese é multigênica e inclui outros genes além dos listados.

dos com ExPEC; entretanto, os desfechos adversos são m ais com uns entre hospedeiros com com orbidades e anorm alidades da defesa do hospedeiro. A E. coli é o GNB entérico m ais com um que causa in ­ fecção extraintestinal em pacientes de am bulatório, instituições para cuidados a longo prazo e hospitais. A diversidade e o im pacto m édico e econôm ico das infecções por ExPEC são evidentes quando se co n ­ sideram as seguintes síndrom es específicas.

Síndromes infecciosas extraintestinais

Infecções abdominais e pélvicas O abdom e e a pelve são o segundo local m ais com um de infecção extraintestinal p or E. coli. Um a ampla variedade de síndrom es clínicas ocorre nestas localizações, incluin­ do a peritonite aguda secu n d ária à contam inação fecal, peritonite bacteriana espontânea, perito n ite associada a diálise, diverticulite, apendicite, abscessos intraperitoniais ou viscerais (hepáticos, pancreáticos, esplênicos), pseudocistos pancreáticos infectados e colangite e/ou colecistites. Nas infecções intra-abdom inais, a E. coli pode ser isolada com o a única bactéria ou (com o ocorre frequentem ente) em associação a outros m em bros facultativos e/ou anaeróbios da flora intestinal (Cap. 127). Pneumonia

A E. coli não é habitualm ente considerada um a causa de pneum onia (Cap. 251). De fato, os GNB entéricos respondem por apenas 2 a 5% dos casos de p n e u m o n ia ad q u irid a na com unidade (PAC), em parte porque estes organism os colonizam apenas transi­ to riam ente a orofaringe em u m a m in o ria de indivíduos saudáveis. E ntretanto, as taxas de colonização oral com E.'coli e outros GNB aum entam com a gravidade da doença e o uso de antibióticos. C o n ­ sequentem ente, os GNB constituem um a causa com um de p n eu m o ­ nia em residentes de instituições para cuidados a longo prazo e são a causa m ais com um (60 a 70% dos casos) das pneum onias adquiridas no hospital (PAH) (Cap. 127), p a rticu la rm e n te entre pacientes no p ó s-operatório ou na U T I (p o r ex., p n e u m o n ia associada a v enti­ lação m ecânica). A infecção p u lm o n a r é h abitualm ente adquirida p o r aspiração de peq u en o s volum es m as, ocasionalm ente, ocorre p or dissem inação hem atogênica, caso em que infiltrados nodulares m ultifocais po d em ser observados. É com um a necrose do tecido, provavelm ente causada p o r citotoxinas p ro d u z id a s pelos GNB. A despeito de im portante variação institucional, a E. coli é geralm ente o terceiro ou quarto GNB m ais com um ente isolado nas pneum onias adquiridas no hospital, resp o n d en d o p o r 5 a 8% dos episódios em estudos feitos nos EUA e na Europa. In d ependentem ente do hospe­ deiro, a pneum onia causada p or GNB entéricos é um a doença séria, com altas taxas de m ortalidade b ru ta e atribuível (20 a 60% e 10 a 20%, respectivam ente).

Doenças Causadas por Bacilos Gram-Negativos Entéricos

Infecção do trato urinário O trato u rin á rio é o local m ais freq u e n ­ tem ente infectado pelas ExPEC. U m a infecção e xtraordinariam ente com um entre pacientes am bulatoriais, as IT U respondem p o r 1% das consultas am bulatoriais nos EUA e são, en tre as infecções que dete rm in a m hospitalização, ultrapassadas apenas pelas infecções do trato respiratório baixo. E m elh o r considerar as IT U conform e a síndrom e clínica (p. ex., cistite não com plicada, pielonefrite e ITU associadas a cateter) e no contexto de h o sp ed eiro s específicos (p. ex., m ulheres em idade fértil, ho sp e d e iro s com p ro m etid o s; C ap. 288). A E. coli é o patógeno m ais c o m u m en te isolado em todas as com binações de síndrom es clínicas com gru p o s de hospedeiro. A cada ano, nos EUA, a E. coli causa 85 a 95% dos 6 a 8 m ilhões de episódios de cistite não com plicada que se estim am o c o rre r em m ulheres em idade fértil. E stim am -se em 1,6 bilhão de dólares os custos diretos da assistência m édica. Além disso, 20% das m ulheres sofrendo um episódio inicial de cistite têm freqüentes recorrências (de 0,3 a > 20 p o r ano). A cistite não com plicada, a síndrom e de ITU aguda m ais com um , caracteriza-se p or disúria, polaciúria e d or suprapúbica. A presença de febre e/ou dor nas costas sugere progressão para pielonefrite. Até m esm o com tratam ento apropriado da pielonefrite, a febre pode le­ var 5 a 7 dias para desaparecer p or completo. A persistência de febre e contagens de neutrófilos elevadas ou em elevação indicam um a ava­ liação quanto à presença de um abscesso intrarrenal ou perinefrético e/ou obstrução. A lesão do parên q u im a renal e a perda da função renal durante a pielonefrite ocorrem principalm ente quando há obs­ trução urinária. As gestantes estão sob risco extraordinariam ente alto de desenvolver pielonefrite que pode afetar de m odo adverso o des­ fecho da gestação. C onsequentem ente, a triagem pré-natal para d e ­ tecção e tratam ento de bacteriúria assintom ática é um procedim ento padrão. A infecção prostática é um a com plicação potencial da ITU

em hom ens. O diagnóstico e o tratam en to das ITU, tal com o d eta­ lhado no Cap. 288, devem ser adaptados ao hospedeiro individual, à natureza e ao local da infecção, b em com o aos padrões locais de sensibilidade aos antim icrobianos.

1249

Meningite (Ver tam bém o Cap. 381.) A E. coli é um a das duas p rin ­ cipais causas de m eningite neonatal, sendo a outra o Streptococcus do grupo B. A m aior parte das cepas de E. coli que causam m eningite neonatal possui o antígeno capsular K l e origina-se de um núm ero lim itado de grupos clonais associados à m eningite familiar. Após o prim eiro m ês de vida, a m eningite p or E. coli é incom um , ocorrendo predom inantem ente no contexto da ru p tu ra das m eninges p o r craniotom ia ou traum atism o, ou na presença de cirrose. Em pacientes com cirrose que desenvolvem m eningite, as m eninges são presum i­ velm ente sem eadas em resultado da m á depuração hepática da bac­ terem ia da veia porta. Celulite/infecção m usculoesquelética A E. coli con trib u i freq u e n ­ tem ente para a infecção de úlceras de decúbito e, ocasionalm ente, para a infecção de úlceras e feridas das extrem idades inferiores em pacientes diabéticos ou em outros hospedeiros com com p ro m eti­ m ento neurovascular. Nestes contextos, pode o correr osteom ielite secundária à dissem inação p or contiguidade. A E. coli tam bém causa celulite ou infecção de locais de queim adura ou de incisão cirúrgica (respondendo, de fato, p o r 10% das infecções de locais cirúrgicos), particularm ente quando a infecção tem origem próxim o ao períneo. A osteom ielite adquirida p or via hem atogênica, particularm ente a dos corpos vertebrais, é m ais com um ente causada p or E. coli do que é geralm ente apreciado: este organism o responde p o r até 10% dos casos em algum as séries (Cap. 126). A E. coli ocasionalm ente causa infecção associada a dispositivos ortopédicos e artrite séptica, e, ra ra ­ m ente, m iosite hem atogênica. A m iosite da parte superior das pernas ou a fasciite causada p or E. coli deve ser prontam ente avaliada quanto a um a possível fonte abdom inal a p artir da qual houve dissem inação po r contiguidade. Infecção endovascular A despeito de ser um a das m ais com uns cau­ sas de bacterem ia, a E. coli raram ente infecta valvas cardíacas nativas. Q uando infecta valvas nativas, o m icrorganism o habitualm ente o faz no contexto de um a doença valvar prévia. As infecções de aneuris­ m as e enxertos vasculares p o r E. coli são incom uns. Infecções diversas A E. coli pode causar infecção em quase todos os órgãos e locais anatôm icos. O casionalm ente causa m ediastinite pós-operatória ou sinusite com plicada e, incom um ente, endoftalm ite ou abscesso cerebral.

Doenças Infecciosas 1250

Bacteremia B acterem ia p o r E. coli pode surgir de um a infecção p rim ária em qualquer local extraintestinal. A lém disso, a b acte­ rem ia prim ária p or E. coli pode ter origem a p a rtir de dispositivos intravasculares percutâneos ou biópsias transretais de p róstata ou do aum ento da perm eabilidade da m ucosa intestinal que se obser­ va em neonatos e em situações de n eutropenia e m ucosite induzida p or quim ioterapia, traum atism o e queim aduras. Proporções aproxi­ m adam ente iguais de casos de bacterem ia p or E. coli se originam na com unidade e no hospital. Na m aior parte dos estudos, a E. coli e o S. aureus são os dois isolados sanguíneos de im portância clínica mais com uns. A E. coli, que responde p or 17 a 37% dos casos, constitui o GNB m ais frequentem ente cultivado do sangue em pacientes am bu­ latoriais e na m aior parte dos pacientes de instituições para cuidados a longo prazo e hospitalizados. O isolam ento de E. coli no sangue tem quase sem pre im portância clínica e se acom panha de síndrom e séptica, sepse grave (disfunção induzida pela sepse de pelo m enos um órgão ou sistema) ou choque séptico (Cap. 271). Cálculos basea­ dos em estim ativas conservadoras para a incidência de sepse grave (0,76/1.000), a contribuição proporcional da E. coli para a sepse grave (17%) e um a taxa de m ortalidade associada à sepse de 30% se tra d u ­ zem em um a estimativa de 265.000 m ortes p or ano no m undo inteiro (dados do censo de 2009). O trato urinário é a fonte m ais com um de bacterem ia p or E. coli, respondendo p or 50 a 66% dos episódios. A bacterem ia originária do trato urinário é particularm ente com um em pacientes com pielo­ nefrite, obstrução do trato urinário, ou instrum entação feita na pre­ sença de urina infectada. O abdom e é a segunda fonte m ais com um , respondendo por 25% dos episódios. E m bora a obstrução biliar (cál­ culos, tum ores) e a ru p tu ra do intestino, que são reconhecidas com

facilidade, sejam responsáveis por m uitos destes casos, algum as fon­ tes abdom inais (p. ex., abscessos) são notavelm ente silenciosas clini­ cam ente e requerem identificação p or m eio de estudos de imagem (p. ex., TC). Portanto, o m édico deve ser cauteloso quando atribui ao trato urinário a origem de um a bacterem ia p o r E. coli na ausência de sinais e sintom as característicos de ITU. Infecções do tecido mole, ossos, pulm ões e cateteres intravasculares são outras fontes de bac­ terem ia p or E. coli.

Diagnóstico As cepas de E. coli que causam infecções extraintestinais geralm ente crescem nos m eios diagnósticos p adrão em até 24 h, tan to em aerobiose quanto em anaerobiose. São facilm ente identificadas pelo labo­ ratório de m icrobiologia clínica p o r critérios bioquím icos de rotina. Mais de 90% das cepas de ExPEC são ferm entadoras rápidas de lac­ tose e indol positivas.

TRATAMENTO

Infecções extraintestinais por E. coli

No passado, a m aior parte dos isolados de E. coli eram altam ente sensíveis a um a ampla variedade de agentes antim icrobianos. Essa situação, infelizm ente, m udou e, entre as Enterobacteriaceae, a E. coli é a espécie cuja resistência está evoluindo m ais rapidam ente. Em geral, a elevada prevalência da resistência im pede o uso em pí­ rico da am picilina e am oxicilina-clavulanato, até m esm o para as infecções adquiridas na com unidade. A prevalência de resistência às cefalosporinas I e à associação sulfam etoxazol-trim etoprim a (SM X-TMP) está crescendo entre as cepas adquiridas na com uni­ dade nos EUA (sendo as taxas atuais de 10 a 40%) e é ainda m aior fora da A m érica do Norte. Até recentem ente, a associação SMX-TM P era o fárm aco de escolha para o tratam en to da cistite não com plicada em m uitos locais. E m bora o uso em pírico e contínuo de SM X-TM P previsivelm ente deva resultar em índices de cura sem pre decrescentes, sua com pleta substituição p o r agentes alter­ nativos (p. ex., fluoroquinolonas) tam bém irá acelerar a em ergên­ cia dissem inada de resistência a estas classes de antim icrobianos, com o já está ocorrendo em algum as áreas. M ais de 90% dos iso­ lados que causam cistite não com plicada perm anecem sensíveis à n itrofurantoína e fosfom icina. A prevalência da resistência às fluoroquinolonas aum entou uniform em ente durante a últim a dé­ cada (p. ex., de 5 p ara 20% na A m érica do N orte entre 2002 e 2005 e de 8 para 25% entre isolados de bacterem ia no Reino Unido e na Irlanda, entre 2001 e 2006) e é ainda m ais alta em outras regiões (México, índia). A prevalência é m ais elevada em situações onde a profilaxia com fluoroquinolonas é usada intensam ente (p. ex., em pacientes com leucem ia, receptores de transplantes e em pacientes com cirrose) e entre os isolados de instituições para cuidados a longo prazo e hospitais. No que concerne à resistência às cefa­ losporinas, os dados da U.S. N ational H ealthcare Safety Netw ork (NHSN) indicaram que apenas 6% das infecções po r E. coli de lo­ cais cirúrgicos/associadas a dispositivos eram devidos a cepas re­ sistentes às cefalosporinas III entre 2006 e 2007. Entretanto, foram relatadas taxas significativam ente m ais altas fora da A m érica do N orte; 54% dos isolados avaliados pelo International Nosocom ial Infection C ontrol C onsortium (IN ICC), entre 2002 e 2007, foram resistentes. As cepas contendo ESBL são cada m ais prevalentes entre isolados am bulatoriais e associados à assistência m édica (5 a 10%) (dependendo os núm eros da região analisada). Um n ú ­ m ero crescente de relatos descreve cepas de E. coli causando ITU adquiridas na com unidade, que contêm ESBL CTX-M . Os dados sugerem que a aquisição de cepas contendo CTX-M e resistentes às fluoroquinolonas pode resultar do consum o de carnes de ani­ mais tratados com cefalosporinas III e IV e fluoroquinolonas. As opções de tratam ento com fárm acos orais são lim itadas para essas cepas; entretanto, os dados in vitro e dados clínicos lim itados indi­ cam que a fosfom icina e - para a cistite - a nitrofurantoína pare-

cem ser opções viáveis. Os carbam apenens (p. ex., o im ipenem ) e a am icacina constituem os agentes m ais previsivelm ente ativos de m odo global; entretanto, as cepas produtoras de carbapenem ases estão aum entando (1 a 5% entre isolados associados à assistência m édica). A tigeciclina e a polim ixina B têm sido usadas com mais frequência para esses isolados quase panresistentes. Em bora essa resistência a antim icrobianos em evolução seja objeto de m uita preocupação, de igual im portância é a necessidade de usar o agen­ te m ais apropriado e de espectro m ais estreito sem pre que possível e evitar o tratam ento de pacientes colonizados, porém não infec­ tados, de m odo que a seleção sem pre crescente de bactérias cada vez mais resistentes não seja desnecessariam ente estim ulada.

■ CEPAS PATOGÊNICAS INTESTINAIS Certas cepas de E. coli são capazes de causar doença diarreica. O utros im portantes patógenos intestinais são discutidos nos Caps. 128,142 e 153 a 156. Pelo m enos no m undo industrializado, as cepas patogê­ nicas intestinais de E. coli são raram ente encontradas na flora fecal de pessoas saudáveis. Preferencialm ente, parecem ser essencialm ente patógenos obrigatórios. Houve nestas cepas um a evolução da capa­ cidade especial de causar enterite, enterocolite e colite quando inge­ ridas em quantidade suficiente p or um hospedeiro não im une. Há pelo m enos cinco patótipos de E. coli patogênicas intestinais; (1) E. coli produtora de toxina de Shiga (STEC)/£. coli êntero-hem orrágica (EHEC), (2) E. coli enterotoxigênica (ETEC), (3) E. coli enteropatogênica (EPEC), (4) E. coli enteroinvasiva (EIEC) e (5) E. coli enteroagregativa (EAEC). A E. coli difusam ente aderente (DAEC) e a E. coli citodesagregadora são patótipos putativos adicionais. A transm issão se dá predom inantem ente pela água e alim entos contam inados para a ETEC, STEC/EHEC, EIEC e EAEC e p o r dissem inação pessoa a p es­ soa para a EPEC (e ocasionalm ente STEC/EHEC). A acidez gástrica confere algum a proteção contra a infecção; p ortanto, pessoas com redução dos níveis estomacais de ácido são especialm ente suscetíveis. Os seres hum anos são o principal reservatório (exceto para STEC/ EHEC, tendo-se em vista os bovinos que estão envolvidos); a varie­ dade de hospedeiros parece d epender de fatores relativos à adesão espécie-específica das bactérias. E m bora haja algum a superposição, cada patótipo possui um a única com binação de fatores de virulência, o que resulta em um m ecanism o patogênico intestinal distinto para cada um deles (Q uadro 149.2). Estas cepas são em grande parte inca­ pazes de causar doença fora do trato intestinal. Exceto nos casos de STEC/EHEC e de EAEC, a doença causada po r este grupo de patóge­ nos ocorre principalm ente nos países em desenvolvim ento.

■ £ COLI PRODUTORAS DE TOXINA DE SHIGA E ÊNTERO-HEMORRÁGICAS As cepas STEC/EHEC constituem um grupo em ergente de patógenos capazes de causar colite hem orrágica e síndrom e hem olítico urêm ica (SHU). Vários grandes surtos, originados do consum o de alim entos frescos (p. ex., alface, espinafre, brotos) e de carne m oída m alcozida, receberam considerável atenção da m ídia. O sorotipo 0157:H 7 é o m ais proem inente, m as os sorogrupos 0 6 , 0 2 6 , 0 5 5 , 0 9 1 , 0 1 0 3 , 0111, 0 1 1 3 e 0X 3 tam bém já foram associados a estas síndrom es. A capacidade da STEC/EHEC de pro d u zir toxina de Shiga (Stx2 e/ou Stxl) ou toxinas relacionadas é um fator crítico na expressão clínica da doença. As cepas de Shigella dysenteriae que produzem a toxina de Shiga proxim am ente relacionada com a Stx podem causar a m esm a síndrom e. A Stx2 e sua variante Stx2C (que pode estar variavelm en­ te presente em com binação com Stx2 e/ou S txl) parecem ser m ais im portantes que a Stxl no desenvolvim ento da HUS. Todas as toxi­ nas de Shiga estudadas até o presente são m ultím eros com postos de um a subunidade A enzim aticam ente ativa e de cinco subunidades B idênticas, que m edeiam a ligação às globosil ceram idas, que são glicolipídios associados à m em brana expressos em certas células do hospedeiro. A subunidade A da Stxlcliva um a adenina do rRNA 28S da célula do hospedeiro, deste m odo in ibindo irreversivelm ente a função ribossôm ica, enquanto a subunidade A da Stx2 inativa Bcl2, induzindo apoptose.

Propriedades adicionais, com o a tolerância ao ácido e a adesão, são necessárias para a plena patogenicidade das cepas STEC. A m aior parte dos isolados causadores de doença possui o locus crom ossôm ico para a supressão dos enterócitos (LEE). Esta ilha de patogenicida­ de foi prim eiram ente descrita em cepas de EPEC e contém genes que m edeiam a adesão às células epiteliais intestinais. As cepas de EHEC constituem um subgrupo das cepas de STEC que possuem stx, e/ou stx2 bem com o LEE. R um inantes dom esticados, p a rticu la rm e n te o gado e bezerros jovens, são o principal reservatório das STEC/EHEC. A carne m oída - a fonte m ais com um de cepas ST E C /E H E C - é frequentem ente c o ntam inada d u ra n te o processam ento. A lém disso, o esterco de gado ou de outros anim ais (incluindo aquele na form a de fertilizan­ te) pode contam inar as colheitas (batatas, alface, espinafre, couves de Bruxelas, m açãs caídas) e os rem anescentes fecais desse m aterial p o ­ dem contam inar os sistem as de abastecim ento de água. A nim ais em jardins zoológicos constituem o utra fonte de infecção. Estim a-se que < 102 CPU de STEC /EH EC p o d em causar doença. P ortanto, não apenas as pequenas quantidades presentes nos alim entos ou no am ­ biente contam inado (p. ex., na água engolida ao nadar) resultam em doença, m as tam bém a transm issão pessoa a pessoa (p. ex., nas cre­ ches e em instituições) é u m a im p o rta n te via de dissem inação se­ cundária. Tam bém ocorrem infecções associadas ao laboratório. A doença causada p o r este grupo de patógenos ocorre tanto em surtos, quanto sob a form a de casos esporádicos, com um pico de incidência nos meses de verão. Em co n tra ste com o u tro s p a tó tip o s in testinais, as STEC/EHEC causam infecções m ais frequentem ente em países in dustrializados do que em regiões em desenvol­ vim ento. As cepas 0 1 5 7 :H 7 são a q u a rta causa m ais com um ente notificada de diarréia nos EUA (após Campylobacter, Salmonella e Shigella). A colonização do colo e talvez do íleo resulta em sintom as após um p eríodo de incubação de 3 ou 4 dias. O edem a do colo e a diarréia secretora não sanguinolenta inicial p odem evoluir para a síndrom e característica das STEC/EHEC, u m a diarréia francam ente sanguinolenta (detectada pela h istória ou pelo exam e) em m ais de 90% dos casos. São com uns a dor abdom inal im portante e a presença de leucócitos fecais (70% dos casos), ao passo que febre não é; a au­ sência de febre pode levar incorretam ente à suspeita diagnostica de afecções não infecciosas (p. ex., intussuscepção e doença intestinal inflam atória ou isquêm ica). O casionalm ente, as infecções causadas p o r C. difficile, K. oxytoca (ver “Infecções p o r Klebsiella”, a d ia n ­ te), Campylobacter e Salmonella se apresentam de m odo similar. A doença p or STEC/EHEC é habitualm ente autolim itada, durando 5 a 10 dias. Um a complicação incom um , porém tem ida, dessa infecção é a SHU, que ocorre d entro de 2 a 14 dias após a diarréia em 2 a 8% dos casos, afetando mais frequentem ente pacientes m uito jovens ou ido­ sos. Estim a-se que > 50% de todos os casos de SHU nos EUA e 90% dos casos de SHU em crianças sejam causados por STEC/EHEC. Esta com plicação é provavelm ente m ediada pela translocação sistêm ica das toxinas de Shiga. Os eritrócitos podem servir com o carreadores de Stx para as células endoteliais localizadas nos pequenos vasos dos rins e do cérebro. O desenvolvim ento subsequente de m icroangiopatia trom bótica (talvez com efeitos diretam ente m ediados pela toxina sobre várias células não endoteliais) com um ente produz um a com bi­ nação de febre, trom bocitopenia, insuficiência renal e encefalopatia. Em bora o suporte de diálise faça a letalidade cair para m enos de 10%, pode haver disfunções renal e neurológica residuais.

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■ £ COLI ENTEROTOXIGÊNICA Nos países tropicais ou em desenvolvim ento, a ETEC é a prin cip al causa de d iarré ia endêm ica. N estes locais, as crianças, após o desm am e, com um ente experim entam vá­ rios episódios de infecção p or ETEC d urante os prim eiros 3 anos de vida. A incidência da doença dim inui com a idade, um padrão que se correlaciona com o desenvolvim ento de im unidade m ucosa aos fatores de colonização (isto é, adesinas). Nos países industrializados, a infecção habitualm ente ocorre em indivíduos que reto rn am de viagens a áreas endêm icas, em bora ocorram surtos ocasionais tran s­

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m itidos p or alim entos A ETEC é o agente m ais com um de diarréia do viajante, causando 25 a 75% dos casos. A incidência da infecção pode ser reduzida pelo prudente ato de evitar o consum o de líquidos e alim entos possivelm ente contam inados (Cap. 123). A infecção por ETEC é incom um nos EUA, m as já ocorreram surtos secundários ao c onsum o de produtos alim entares im portados de áreas endêm icas. E necessária a inoculação em grande escala (106 a IO10 CFU ) para p roduzir a doença. Após a ingestão de água ou alim ento contam ina­ dos (particularm ente quando m alcozidos, com idos com casca ou não refrigerados), ocorre em 12 a 72 h um a adesão intestinal m ediada por um fator de colonização. A doença é m ediada principalm ente p o r um a toxina term olábil (LT-1) e/ou p or um a toxina term oestável (STa) que causa secreção de líquido m ediante a ativação da adenilato ciclase (LT-1) e/ou guanilato ciclase (STa) no jejuno e no íleo. O resultado é um a diarréia aquosa acom panhada por cólicas. A LT-1 consiste em um a subunidade A e de um a subunidade B e é estrutural e funcionalm ente sim ilar a toxina do cólera. A forte ligação da subunidade B ao gangliosídio GM, p re ­ sente na superfície das células epiteliais intestinais leva à translocação da subunidade A, que funciona com o um a A D P-ribosiltransferase. A STa m adura é um peptídio de 18 ou 19 am inoácidos cuja ativida­ de biológica é m ediada pela ligação à guanilato ciclase C encontrada na m em brana da borda em escova dos enterócitos; esta ligação re ­ sulta em aum ento das concentrações intracelulares de GM P cíclico. C aracteristicam ente ausentes na doença m ediada p o r ETEC são as alterações histopatológicas do intestino delgado; o m uco, sangue e células inflam atórias nas fezes; e a febre. O espectro da doença varia desde um quadro leve a um a síndrom e coleriform e potencialm ente fatal. Em bora os sintom as sejam habitualm ente autolim itados (d u ­ rando 3 dias), a infecção pode resultar em significativa m orbidade e m ortalidade (principalm ente com o resultado de depleção profunda de volum e) quando o acesso aos serviços de saúde ou a reidratação apropriada são lim itados e quando são afetadas crianças pequenas e/ ou m alnutridas.

po r febre, dor abdom inal, tenesm o e fezes escassas que contêm muco, sangue e células inflam atórias. Os sintom as são habitualm ente auto­ lim itados (7 a 10 dias).

■ £ COLI ENTEROAGREGATIVA E DIFUSAMENTE ADERENTE A EAEC foi prim eiram ente descrita em países desenvolvi­ dos e em crianças pequenas. E ntretanto, estudos recentes indicam que a EAEC p ode ser u m a causa relativam ente com um de diarréia em todos os grupos etários nos países industria­ lizados. A EAEC tam bém tem sido cada vez m ais reconhecida como u m a im portante causa de diarréia do viajante. Um grande inóculo é necessário para a infecção, que se m anifesta com o diarréia aq u o ­ sa e algum as vezes persistente em hospedeiros tan to sadios quanto infectados pelo HIV. In vitro, os m icrorganism os exibem um padrão difuso, ou de “tijolos em pilhados”, de adesão às células epiteliais. Os fatores de virulência que provavelm ente são necessários para a doença são regulados em p arte pelo ativador transcricional AggR e incluem as fím brias de adesão agregativa (A A F/I-III); a adesina Hda; a dispersão de proteínas de superfície; e as enterotoxinas Pet, EAST1, ShE T l e ShET2. A lgum as cepas de D AEG são capazes de causar doença diarreica, principalm ente em crianças de 2 a 6 anos de idade, em alguns países em desenvolvim ento, e talvez possam causar diar­ réia do viajante As adesinas A F a/D r p o d em c ontribuir para a p a to ­ gênese da infecção.

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■ DIAGNÓSTICO

U m a abordagem prática para a avaliação da diarréia é distinguir os casos não inflam atórios dos inflam atórios (Cap. 128). A ETEC, EPEC e DAEC são causas incom uns de diarréia não inflam atória nos EUA; a incidência de infecção p or EAEC naquele país pode estar subestim ada. O diagnóstico destas infecções requer ensaios especia­ lizados (p. ex., testes baseados em PCR para genes específicos de patotipos) que não estão ro tineiram ente disponíveis e que raram ente são necessários, já que as doenças são autolim itadas. A ETEC causa a m aioria e a EAEC a m inoria dos casos de diarréia não inflam atória ■ E. COLI ENTEROPATOGÊNICA do viajante. O diagnóstico definitivo geralm ente não é necessário. O A EPEC causa doença principalm ente em crianças p eq u e­ tratam ento antim icrobiano em pírico (ou sintom ático) é, ju n ta m en ­ te com a reidratação, um a c o nduta razoável. Se a diarréia persiste nas, incluindo neonatos. O prim eiro patótipo de E. coli re­ conhecido com o um agente de doença diarreica, a EPEC a despeito do tratam ento, deve-se investigar a presença de Giardia ou Cryptosporidium (ou, em hospedeiros im unocom prom etidos, de foi responsável p or surtos de diarréia em lactentes (incluindo alguns outros agentes m icrobianos). O diagnóstico de infecção p or EIEC, surtos em berçários de hospital) em países industrializados nos anos um a rara causa de diarréia inflam atória nos EUA, tam bém requer en­ 1940 e 1950. Atualm ente, a infecção por EPEC é um a causa incom um de diarréia nos países desenvolvidos, m as é um a causa im portante de saios especializados. Entretanto, está indicada um a avaliação quanto diarréia (tanto esporádica quanto epidêm ica) entre os lactentes dos a um a possível infecção p or STEC/EHEC, p articularm ente quando é descrita ou observada diarréia sanguinolenta. E m bora o m étodo países em desenvolvim ento. A am am entação dim inui a incidência de infecção por EPEC. Pode ocorrer rápida transm issão de pessoa a m ais com um atualm ente utilizado para a detecção de STEC/EHEC pessoa. Com a colonização do intestino delgado, os sintom as se de­ seja a triagem para cepas de E. coli que não ferm entam sorbitol, com sorotipagem subsequente para 0 1 5 7 , o teste para os toxinas de Shiga senvolvem após um breve período de incubação (1 a 2 dias). A ade­ são localizada inicial leva ao característico apagam ento das m icroviou para os genes da toxina é m ais sensível, específico e rápido. Esta últim a abordagem oferece a vantagem adicional de detectar tanto as losidades, com a form ação de pedestais sem elhantes a cálices, ricos cepas de STEC/EHEC não 0 1 5 7 q uanto as cepas de 015 7 :H 7 que em actina. Os verdadeiros m ecanism os de produção de diarréia são ferm entam sorbitol, as quais, de outro m odo, seriam de difícil id en ­ atualm ente um a área de investigação. As fezes diarreicas frequente­ m ente contêm muco, m as não sangue. E m bora autolim itada (durante tificação. Há ensaios baseados no DNA, de im unoadsorção ligada a enzim a e de citotoxicidade em vários estágios de desenvolvim ento, 5 a 15 dias), a diarréia po r EPEC pode persistir por sem anas. que estão surgindo com o m étodos de escolha-para diagnóstico.

• Doenças Infecciosas

■ E. COLI ENTEROINVASIVA A EIEC, um a causa relativam ente incom um de diarréia, é raram ente identificada nos EUA, em bora alguns poucos surtos relacionados com alim entos tenham sido descritos. TRATAMENTO Infecções intestinais por E. coli Em países em desenvolvim ento a doença esporádica é infrequen(Ver tam bém o Cap. 128.) O principal sustentáculo do tratam en ­ tem ente reconhecida em crianças e viajantes. A EIEC com partilha to de todas as síndrom es diarreicas é a reposição de água e eletró­ m uitos aspectos genéticos e clínicos com Shigella; entretanto, dife­ litos. O uso de antibióticos profiláticos p ara prevenir a diarréia rentem ente da Shigella, a EIEC necessita grandes inóculos (108 a 10lü do viajante deve ser em geral desencorajado, especialm ente à luz CFU) para produzir doença, cujo início geralm ente tem lugar após das altas taxas de resistência aos antim icrobianos. Entretanto, em um período de incubação de 1 a 3 dias. Acredita-se que enterotoxinas pacientes selecionados (p. ex., naqueles que não podem suportar induzam inicialm ente diarréia secretora no intestino delgado. Sub­ um a doença breve ou que têm m aior suscetibilidade à infecção), sequentem ente, a colonização e a invasão da m ucosa do colo, onde é razoável usar rifaxim ina, que não é absorvível e é bem tolerada. ocorre em seguida replicação e dissem inação da bactéria célula a cé­ Q uando não h á m uco e sangue nas fezes, o tratam ento precoce da lula, resulta no desenvolvim ento de colite inflam atória caracterizada

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diarréia do viajante, iniciado pelo próprio paciente com um a fluoroauinolona ou com azitrom icina, dim inui a duração da doença, e o uso de loperam ida pode fazer cessar os sintom as em poucas horas. Em bora a disenteria causada p o r EIEC seja autolim itada, o tratam ento acelera a resolução dos sintom as, particularm ente nos casos graves. Por outro lado, o tratam ento antim icrobiano da infecção p or STEC/EHEC (cuja presença é sugerida po r diarréia visivelmente sanguinolenta sem febre) deve ser evitado, já que os antibióticos podem aum entar a incidência de SHU (possivelm en­ te m ediante o aum ento da produção/liberação de Stx).

de risco. lal com o em todas as pneum onias causadas p or GNB enté­ ricos, a produção de secreção brônquica e evidências de doença das vias respiratórias são tipicas. A apresentação em fases m ais precoces e m enos avançadas da infecção é m ais com um do que o classicam ente descrito infiltrado lobar com abaulam ento de cisura. C om a progressão da doença, p odem ocorrer, necrose pulm onar, derram e pleural e em piem a.

■ ITU A K. pneum oniae reponde p or apenas 1 a 2% dos episódios de ITU entre adultos saudáveis, m as p o r 5 a 17% dos episódios de ITU com ­ plicada, incluindo as infecções associadas a cateteres urinários de dem ora.

INFECÇÕES POR KLEBSIELLA

■ SÍNDROMES INFECCIOSAS Pneumonia A K. pneum oniae é responsável p or apenas um a p e q u en a p ro p o r­ ção dos casos de PAC (Cap. 257); entretanto, a PAC causada p o r K. pneum oniae é m ais com um na Á frica e n a Ásia do que na E uropa e nos EUA. Essa infecção é observada principalm ente em hospedeiros com condições subjacentes (p. ex., alcoolism o, diabetes ou doença pulm onar crônica). A infecção p u lm o n ar é p articularm ente com um entre residentes de instituições p ara cuidados de longo prazo e p a ­ cientes hospitalizados, devido às taxas au m entadas de colonização orofaríngea. A ventilação m ecânica constitui um im p o rtan te fator

Infecção abdominal A Klebsiella causa um esp ectro de infecções abdom inais sim ilar ao causado p o r E. coli, m as é m enos frequentem en­ te isolada nestas infecções. A nova variante hipervirulenta de K. pneum oniae (hvKP), que em ergiu no d eco rrer dessa últim a década, foi inicialm ente d escrita n a costa do Pacífico, porém foi subsequentem ente relatada nos EUA, no C anadá, na E uropa e em outros países. A princípio, a infecção pela hvKP foi caracterizada e diferenciada das infecções tradicionais p o r cKP pela (1) apresenta­ ção na form a de abscesso hepático a d q u irid o n a co m unidade, (2) ocorrência em pacientes sem história clínica de d oença hepatobiliar, e (3) propensão à dissem inação m etastática para locais distantes (p. ex., olhos, sistem a nervoso central, pulm ões) em 1 1 a 80% dos ca­ sos (Fig. 149.1, à esquerda). M ais recentem ente, essa variante ta m ­ bém foi id entificada com o causa de u m a v ariedade de infecções/ abscessos extra-h ep ático s graves. C om frequência, os indivíduos acom etidos têm diabetes m elito e são de origem asiática; e n tre ta n ­ to, indivíduos não diabéticos e to d o s os grupos étnicos p odem ser afetados. N ão raram en te, os h o sp e d e iro s são jovens e sadios. Os pacientes que sobrevivem com d issem inação m etastática freq u en ­ tem ente apresentam m o rbidade catastrófica, com o perda da visão e seqüelas neurológicas.

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Outras infecções A celulite ou a infecção do tecido m ole p o r Klebsiella afetam mais frequentem ente o tecido desvitalizado (p. ex., úlceras de decúbito e diabéticas, locais de queim aduras) e hospedeiros im unocom prom e­ tidos. A Klebsiella causa alguns casos de infecção de sítio cirúrgico, endoftalm ite de origem hem atogênica (especialm ente em associação a abscesso hepático) e sinusite hospitalar, além de casos esporádicos de osteom ielite contígua a infecções de tecidos m oles, m iosite não tropical e m eningite (tanto no período neonatal quanto após neu ro ­ cirurgia). Cepas de K. oxytoca p rodutoras de citotoxinas foram im pli­ cadas com o causa de colite hem orrágica (m as não não hem orrágica) associada a antibióticos, não causada p o r C. difficile.

Bacteremia A infecção p o r Klebsiella em q u alquer local pode p ro d u z ir bacte­ rem ia. As infecções do trato urinário, do trato respiratório e do ab­ dom e (especialm ente abscesso hepático) respondem p or 15 a 30% dos episódios de b acterem ia p o r Klebsiella. Infecções relacionadas com dispositivos intravasculares respondem po r outros 5 a 15% dos episódios e, pelos dem ais casos, as infeções de sítio cirúrgico e de outros locais. A Klebsiella é um a causa de sepse em neonatos e de bacterem ia em pacientes n eutropênicos. Tal com o os GNB en téri­ cos, em geral, a Klebsiella raram ente causa endocardite ou infecção endovascular.

■ DIAGNÓSTICO As Klebsiella são p rontam ente isoladas e identificadas no laborató­ rio. Estes organism os habitualm ente ferm entam lactose, em bora as subespécies rhinoscleromatis e ozaenae sejam não ferm entadoras e indol negativas. A nova variante clínica hipervirulenta é m ais com u­ m ente do sorotipo capsular K l ou K2 e possui um fenótipo hiperm ucoviscoso (Fig. 149.1, à direita).

Doenças Causadas por Bacilos Gram-Negativos Entéricos

A K. pneum oniae é, sob o po n to de vista m édico, a m ais im p o rta n te espécie de Klebsiella, causando infecções a d ­ quiridas n a com unidade, nas instituições para cuidados a longo prazo e no hospital. O K. oxytoca é o principal patógeno e n ­ contrado no am biente das instituições para cuidados a longo prazo e hospitais. As espécies de Klebsiella são am plam ente prevalentes no am biente e colonizam as superfícies m ucosas dos m am íferos. Em seres h um ano s norm ais, a prevalência de colonização p o r K. pneum oniae é de 5 a 35% no colo e de 1 a 5% n a orofaringe; a pele é habitualm ente colonizada apenas transitoriam ente. Nas instituições para cuidados a longo prazo e nos hospitais, ocorre tam bém coloni­ zação p o r K. oxytoca, e as taxas de p o rtad o res entre a equipe m édica e os pacientes são igualm ente significantes. A dissem inação pessoa a pessoa é o m o d o de aquisição predom inante. A m aioria das in ­ fecções p or Klebsiella causadas p o r K. pneum oniae “clássica” (cKP) ocorre atualm ente em hospitais e em instituições p a ra cuidados de longo prazo. As síndrom es clínicas m ais com uns causadas p o r cKP consistem em pn eu m o n ia, ITU, infecção abd o m in al, infecção de dispositivos intravasculares, infecção de sítio cirúrgico, infecção de tecidos m oles e bacterem ia subsequente. U m a característica essen­ cial da cKP com o patógeno b em -sucedido associado à assistência m édica foi a sua evolução em um bacilo G ram -negativo RMF. As cepas de cKP RMF tem causado diversos su rto s de infecção h o sp i­ talar em U T I e berçários neonatais. H istoricam ente, a cKP causava grave pneum onia adquirida na com unidade, p rincipalm ente em alcoolistas; essa síndrom e é ainda observada com certa frequência na Á frica e na Ásia, po rém to rn o u -se cada vez m ais ra ra nos E stados U nidos e na E uropa. As cepas de cKP parecem ser genom icam ente distintas da K. pneum oniae h ip erv iru len ta (hvKP), u m patógeno em ergente que vem sendo reconhecido cada vez m ais nessas últi­ m as duas décadas (ver “Infecção A bdom inal”, adiante); entretanto, é possível que as cepas de cKP e hvKP ten h am fatores de v iru lê n ­ cia em com um . A K. pneum oniae subespécie rhinoscleromatis é o agente etiológico do rinosclerom a, u m a infecção g ran u lo m ato sa da m ucosa do trato respiratório su p e rio r que pro g rid e lentam ente (no deco rrer de m eses ou anos) e que provoca necrose e, em cer­ tas ocasiões, obstrução das vias nasais. A K. pneum oniae subespécie ozaenae já foi im plicada com o causa de rinite atrófica crônica e, ra ­ ram ente, de doença invasiva em hospedeiros com prom etidos. Essas duas subespécies de K. pneum oniae são hab itu alm en te isoladas de pacientes que residem em clim as tropicais e são g en om icam ente distintas da cKP e HvKP.

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V Figura 149.1 Nova variante hipervirulenta de K. pneumoniae (hvKP). À esquerda: Imagem de TC abdominal de um homem vietnamita de 24 anos de idade previamente sadio, mostrando um abscesso hepático primário (seta vermelha) com disseminação metastática para o baço (seta preta). (Cortesia de Drs. Chiu-Bin Hsaio e Diana Pomakova.) À direita: Cultura da cepa hvKP responsável a partir de amostra

TRATAMENTO

Doenças Infecciosas 125 4

Infecções por Klebsiella

A K. pneum oniae e a K. oxytoca exibem perfis de resistência aos antibióticos em grande parte sem elhantes. Essas espécies são intrinsecam ente resistentes à am picilina e à ticarcilina, e a n itro ­ fu rantoína é apenas discretam ente ativa co n tra elas. D ados do N H SN indicaram que 24% das infecções associadas a dispositi­ vos, causadas por K. pneumoniae, eram devidos a cepas resisten­ tes às cefalosporinas III entre 2006 e 2007. Foram relatadas taxas até m esm o m ais altas fora da Am érica do N orte, com resistência de 68% dos isolados do IN IC C entre 2002 e 2007. Essa resistên­ cia crescente é m ediada p rincipalm ente p o r ESBL codificadas p or plasm ídios. Além disso, esses plasm ídios habitualm ente co­ dificam a resistência aos am inoglicosídios, tetraciclinas e SMX-TMP. Além disso, foram obtidos isolados de K. pneum oniae que contêm ESBL CTX-M de pacientes am bulatoriais sem contato recente com assistência m édica (ver E. coli para opções de tra ta ­ m ento). A resistência a com binações de p-lactâm icos/inibidores da (3-lactamase e às cefamicinas independente de plasm ídios que codificam ESBL tam bém tem sido descrita com frequência cres­ cente, particularm ente na A m érica Latina. A prevalência de resis­ tência às fluoroquinolonas é de 15 a 20% de um m odo geral e de 50% entre cepas contendo ESBL. D ada a im possibilidade de tratar estas últim as cepas com penicilinas ou cefalosporinas e tendo em vista a resistência às fluoroquinolonas frequentem ente associada às ESBL, é prudente o tratam ento em pírico de infecções p o r Kle­ bsiella graves ou associadas a cuidado de saúde com am icacina ou carbapenens. Presum ivelm ente, entretanto, o uso de carbapenens estim ulado por ESBL determ inou a seleção de cepas de Klebsiella que possuem carbapenem ases, conferindo resistência aos substra­ tos das ESBL, bem com o às cefam icinas e aos carbapenens. Nos EUA, algum as cepas de Klebsiella possuem carbapenem ases da família KPC em plasm ídios transferíveis e tam bém exibem resis­ tência às fluoroquinolonas e aos am inoglicosídios. O tratam ento de infecções causadas p o r cepas que possuem carbapenem ases representa um grande desafio, e essas cepas são cada vez m ais quase panresistentes. A escolha ideal do tratam ento não está bem definida. A tigeciclina, a polim ixina B e a polim ixina E (colistina) constituem os agentes m ais ativos in vitro, que são usados com m ais frequência. E ntretanto, a resistência a esses agentes já está em ergindo, e cepas de Klebsiella resistentes a todos os agentes a n ­ tim icrobianos conhecidos foram descritas nos EUA e em todo o m undo. Na atualidade, não se dispõe de nenhum a opção de trata ­

de sangue e abscesso do paciente. Um fenótipo hipermucoviscoso foi associado às cepas de hvKP que causam abscesso hepático primário adquirido na comunidade. Esse fenótipo foi definido, semiquantitativamente, como “teste do barbante" positivo (formação de um barbante viscoso de > 5 mm de comprimento quando colônias bacterianas em uma placa de ágar são esticadas por uma alça de inoculação).

m ento para essas cepas. No tratam ento de isolados que são mais “receptivos a antim icrobianos”, é fu n d am en tal utilizar o agente m ais apropriado e de espectro m ais estreito, sem pre que possível.

INFECÇÕES POR PROTEUS O P. mirabilis causa 90% das infecções p o r Proteus que ocorrem na com unidade, nas instituições para cuidados a longo prazo e nos h o s­ pitais. O P. vulgaris e o P penneri associam -se principalm ente à infec­ ções adquiridas naquelas instituições e nos hospitais. As espécies de Proteus são parte da flora colônica de um a am pla variedade de m a ­ míferos, pássaros, peixes e répteis. A capacidade destes GNB de gerar histam ina em peixes contam inados os im plicou na patogênese do envenenam ento escom broide (pela histam ina de peixes) (Cap. 396). O P. mirabilis coloniza seres hum anos saudáveis (prevalência de 50%), enquanto o P. vulgaris e o P. penneri são isolados principal­ m ente de indivíduos com doença subjacente. O trato urinário é, sem dúvida, o local m ais com um de infecção p o r Proteus, cujas adesinas, flagelos, protease de IgA e urease representam im portantes fatores de urovirulência conhecidos. As infecções p o r Proteus são m enos co­ m uns em vários outros locais extraintestinais.

■ SÍNDROMES INFECCIOSAS ITU A m aior parte das infecções p o r Proteus tem origem no trato u rin á ­ rio. O P. mirabilis causa apenas 1 a 2% dos casos de ITU em m ulheres saudáveis, e as espécies de Proteus causam coletivam ente apenas 5% dos casos de ITU adquiridas no hospital. E ntretanto, os Proteus são responsáveis p or 10 a 15% dos casos de IT U com plicada, principal­ m ente os associados a cateterism o; com efeito, entre isolados de ITU de pacientes subm etidos a cateterism o prolongado, a prevalência de Proteus é de 20 a 45%. Esta alta prevalência se deve em parte à p ro ­ dução, pela bactéria, de urease, que h idrolisa a ureia em am ônia e produz alcalinização da urina. A alcalinização da urina, p or sua vez, leva à precipitação de com postos orgânicos e inorgânicos, o que con­ tribui para a form ação de cristais de estruvita e carbonato-apatita, form ação de biofilm es sobre os cateteres e/ou de cálculos visíveis. O Proteus se associa então aos cálculos e biofilmes; a p a rtir daí, só pode ser erradicado pela rem oção dos cálculos e do cateter. C om o tem po, podem form ar-se cálculos coraliform es dentro da pelve renal, que le­ vam à obstrução e à insuficiência renal. Por esta razão, am ostras de urina de alcalinidade inexplicada devem ser cultivadas para Proteus,

e a identificação de um a espécie de Proteus na urina indica a im ediata avaliação quanto à presença de urolitíase.

Outras infecções Os Proteus ocasionalm ente causam p n e u m o n ia s (principalm ente em residentes em instituições para cuidados a longo prazo ou em pacientes hospitalizados), sinusites nosocom iais, abscessos in tra -abdom inais, infecções do trato biliar, infecções de sítio cirúrgico, infecções dos tecidos m oles (especialm ente úlceras de decúbito e diabéticas) e osteom ielites (principalm ente p o r contiguidade); em raras ocasiões, causam m iosite não tropical. Além disso, os Proteus raram ente causam m eningite neonatal, sendo o um bigo a fonte co­ m um ente im plicada; com frequência, esta doença é com plicada pelo desenvolvim ento de um abscesso cerebral. Abscessos cerebrais otogênicos tam bém ocorrem .

Bacteremia A m aioria dos episódios de bacterem ia p or Proteus se origina do trato urinário; entretanto, qualquer dos locais m enos com uns de in ­ fecção, bem com o dispositivos intravasculares, p odem ser tam bém fontes potenciais. A infecção endovascular é rara. Espécies de Proteus são ocasionalm ente os agentes de sepse em neonatos e de bacterem ia em pacientes neutropênicos.

■ DIAGNÓSTICO O Proteus é p rontam ente isolado e identificado n o laboratório. A m aior parte das cepas são lactose-negativas, produzem H 2S e sua m o ­ tilidade dá origem ao típico crescim ento em enxam eam ento nas pla­ cas de ágar. O P. mirabilis é indol-negativo, ao passo que o P. vulgaris e o P. penneri são indol-positivos.

TRATAMENTO

Infecções por Proteus

INFECÇÕES POR ENTEROBACTER O E. cloacae t o E. aerogenes são responsáveis pela m aior p arte das infecções por Enterobacter (65 a 75% e 15 a 25%, respectivam ente); o E. sakazakii (recentem ente renom eado Cronobacter sakazakii) e o E. gergoviae são m enos com um ente isolados (1% e m enos de 1% dos isolados de Enterobacter, respectivam ente). As espécies de Enterobac­ ter causam prim ariam ente infecções adquiridas no hospital e em ou­ tras instituições de assistência à saúde. Os m icrorganism os são am ­ plam ente prevalentes nos alim entos, em fontes am bientais (incluindo o equipam ento de instituições de assistência à saúde) e em um a va­ riedade de anim ais. Poucos seres h um anos saudáveis são coloniza­ dos, m as a porcentagem aum enta significativam ente nos residentes em instituições para cuidados a longo prazo ou em indivíduos hospi­ talizados. Em bora a colonização seja um im portante antecedente na gênese da infecção, tam bém ocorre a introdução direta p o r m eio de

■ SÍNDROMES INFECCIOSAS Pneum onias, ITU (particularm ente relacionadas com cateter), infec­ ções relacionadas com dispositivos intravasculares, infecções de sítio cirúrgico e infecções abdom inais (principalm ente pós-operatórias ou relacionadas com dispositivos com o stents biliares) são as síndrom es mais com um ente encontradas. As sinusites nosocom iais, m eningites relacionadas com procedim entos neurocirúrgicos (incluindo o uso de m onitores de pressão intracraniana), osteom ielites e as endoftalm ites que surgem após cirurgia ocular são m enos freqüentes. O E. (C.) sakazakii se associa a m eningites/sepses neonatais (particular­ m ente em lactentes prem aturos); fórm ulas contam inadas já foram im plicadas com o um a fonte destas infecções, que são frequentem en­ te com plicadas p or abscesso cerebral ou ventriculite. A bacterem ia pode resultar da infecção em qualquer local anatôm ico. Nas bacte­ rem ias p o r Enterobacter cuja origem é incerta, devem ser conside­ radas a contam inação dos líquidos ou m edicam entos IV, de h em o ­ com ponentes ou de derivados de plasm a, dos líquidos para lavagem do cateter, dos m onitores de pressão e do equipam ento de diálise, particularm ente em situações de surto. O Enterobacter pode tam bém causar bacterem ia em pacientes neutropênicos. A endocardite por Enterobacter é rara, ocorrendo principalm ente em associação com o uso de drogas ilícitas IV ou valvas prostéticas.

■ DIAGNÓSTICO O Enterobacter é prontam ente isolado e identificado no laboratório. A m aior parte das cepas são lactose-positivas e indol-negativas.

TRATAMENTO

Infecções por Enterobacter

Um a significativa resistência aos antim icrobianos existe entre as cepas de Enterobacter. A am picilina e as cefalosporinas I e II têm pouca ou nenhum a atividade. O intenso uso de cefalosporinas III resultou na seleção de cepas em que a produção de (3-lactamase A m pC é desreprim ida, o que confere resistência às cefalospori­ nas III, aos m onobactâm icos (p. ex., aztreonam ) e - em m uitos casos - a com binações de betalactâm icos/inibidores de betalac­ tamase. A resistência pode em ergir durante o tratam ento; em um estudo, a em ergência de resistência foi docum entada em 20% dos pacientes. A resistência de novo deve ser considerada quando há deterioração clínica após m elhora inicial, e as cefalosporinas III devem ser evitadas no tratam ento de infecção graves p or Entero­ bacter. Os dados do N ational N osocom ial Infections Surveillance System para 2003 identificaram resistência às cefalosporinas III em 31% dos isolados de ITU, enquanto os dados do IN IC C para 2002-2007 relataram esse tipo de resistência em 57% dos isolados. A cefepim a é estável na presença de betalactam ase AmpC; sendo assim, é um a opção adequada para o tratam ento de infecções por Enterobacter, contanto que não haja ESBL coexistente. Entretanto, a prevalência da produção de ESBL em espécies de Enterobacter (particularm ente E. cloacae) tem crescido e é agora de 5 a 30%. Tais cepas, que tam bém são resistentes à cefepim a, podem re­ presentar um desafio para tratam ento. Felizm ente, nos EUA, os carbapenens, a am icacina e as fluoroquinolonas têm geralm ente m ostrado excelente atividade (90 a 99% dos isolados são sensí­ veis). Em bora a experiência clínica seja ainda lim itada, a tigecicli­ na é altam ente ativa in vitro. N este caso tam bém , é fundam ental utilizar o agente m ais apropriado e de espectro mais estreito, sem ­ pre que possível.

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Doenças Causadas por Bacilos Gram-Negativos Entéricos

0 P. mirabilis é habitualm ente suscetível à m aior parte dos agentes antim icrobianos, exceto tetraciclina, nitrofurantoína, polim ixina B e tigeciclina. Já há resistência à am picilina e às cefalosporinas 1 em 10 a 50% das cepas. Em geral, 10 a 15% dos isolados de P. mirabilis são resistentes às fluoroquinolonas; 5% dos isolados nos EUA agora produzem ESBL. Além disso, os isolados de P. mirabi­ lis que contêm ESBL CTX-M foram obtidos de pacientes am bula­ toriais sem contato recente com assistência m édica (ver “E. coli” para opções de tratam ento). O P. vulgaris e o P. penneri exibem resistência aos fárm acos m ais extensa que o P. mirabilis. A resis­ tência à ampicilina e às cefalosporinas I é regra e 30 a 40% dos iso­ lados são resistentes às fluoroquinolonas. A desrepressão de um a betalactam ase Am pC crom ossôm ica induzível (que não existe no Proteus mirabilis) ocorre em até 30% dos isolados de P. vulgaris. O im ipenem , as cefalosporinas IV (p. ex., cefepim a), a am icacina e o SMX-TMP m ostram excelente atividade contra as espécies de Proteus (90 a 100% dos isolados sensíveis).

linhas IV (p. ex., líquidos IV ou m onitores de pressão contam inados). Um a resistência extensa aos antibióticos se desenvolveu em espécies de Enterobacter e provavelm ente contribuiu para a em ergência desses organism os com o proem inentes patógenos nosocom iais. Os indiví­ duos que receberam previam ente tratam en to antibiótico, que têm com orbidades, e que estão sendo tratados em UTI estão sob m aior risco de infecção. Os Enterobacter causam u m espectro de infecções extraintestinais sim ilar ao descrito para os outros GNB.

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INFECÇÕES POR SERRATIA A S. marcescens causa a m aioria (m ais de 90%) das infeções p or Serratia; a S. liquefasciens, S. rubidaea, S. fonticola e S. odorifera são iso­ ladas ocasionalm ente. As Serratia são encontradas principalm ente no am biente (inclusive o das instituições de assistência à saúde), p articu ­ larm ente em locais úm idos. Em bora Serratia tenham sido isoladas de um a variedade de anim ais, os seres hum anos são raram ente coloni­ zados. Nas instituições p ara cuidados a longo prazo e hospitais, os re­ servatórios dos m icrorganism os incluem as m ãos e unhas dos dedos de profissionais de saúde, os alim entos, o leite (em unidades neona­ tais), as pias, o equipam ento respiratório, os m onitores de pressão, as soluções IV ou m edicam entos parenterais (particularm ente aqueles fornecidos p or farm ácias industriais), os frascos de m edicação com m últiplos acessos, os hem ocom ponentes (p. ex., plaquetas), sabão e loções para as m ãos, as soluções de irrigação e até m esm o os desin­ fetantes. A infecção resulta da inoculação direta (p. ex., p or líquidos IV) ou se segue a um a colonização (prim ária do trato respiratório). As infecções esporádicas são m ais freqüentes, m as ocasionalm ente ocorrem epidem ias (envolvendo frequentem ente cepas RMF em UTI de adultos e neonatais) e surtos de origem com um . O espectro de infecções extraintestinais causadas p o r Serratia é sim ilar ao de o u ­ tros GNB. As espécies de Serratia são habitualm ente consideradas com o agentes etiológicos da infecção associada à assistência m édica e respondem por 1 a 3% das infecções hospitalares. Entretanto, estu­ dos de vigilância laboratorial em nível populacional no C anadá e na Austrália dem onstraram que as infecções adquiridas na com unidade ocorrem mais com um ente do que se acreditava.

■ SÍNDROMES INFECCIOSAS O trato respiratório, o trato geniturinário, os dispositivos intravascu­ lares e as feridas cirúrgicas são os locais m ais com uns de infecção p or Serratia e im portantes fontes de bacterem ia por Serratia. As infecções dos tecidos moles (incluindo m iosite), osteomielites, infecções ab d o ­ m inais e do trato biliar (pós-procedim ento), as ceratites associadas às lentes de contato, as endoftalm ites, artrites sépticas (prim ariam ente após injeções intra-articulares) e as bacterem ias relacionadas com in ­ fusões ocorrem m enos com um ente. As Serratia são causa incom um de m eningite neonatal ou pós-cirúrgica e de bacterem ias em pacien­ tes neutropênicos. A endocardite é rara.

■ DIAGNÓSTICO As Serratia são prontam ente cultivadas e identificadas pelo laborató­ rio. São habitualm ente negativas para lactose e indol. A lgum as cepas de S. marcescens são pigm entadas de verm elho.

■ SÍNDROMES INFECCIOSAS O trato u rinário responde p or 40 a 50% das infecções por Citrobacter. Locais m enos com um ente envolvidos incluem a árvore biliar (parti­ cularm ente com cálculos ou obstrução), o trato respiratório, os sítios cirúrgicos, o tecido m ole (p. ex., úlceras de decúbito), o peritônio e dispositivos intravasculares. As osteom ielites (habitualm ente a partir de um foco contíguo), as infecções relacionadas com neurocirurgia e as m iosites ocorrem raram ente. Incom um ente, os Citrobacter (parti­ cularm ente C. koseri) causam tam bém m eningites neonatais que se com plicam p or abscesso cerebral em 50 a 80% dos casos. A bactere­ m ia é m ais frequentem ente provocada pelas ITU, infecções biliares ou abdom inais, ou por infecções de dispositivos intravasculares. Em certas ocasiões, os Citrobacter causam bacterem ia em pacientes n e u ­ tropênicos. As endocardites e as infecções endovasculares são raras.

■ DIAGNÓSTICO As espécies de Citrobacter são prontam ente isoladas e identificadas; 35 a 50% dos isolados são lactose-positivos, enquanto 100% são n e­ gativos para oxidase. O C. freundii é indol-negativo, ao passo que o C. koseri é indol-positivo.

TRATAMENTO

Infecções por Citrobacter

O C. freundii é m ais extensam ente resistente aos antibióticos do que o C. koseri. A am picilina e as cefalosporinas I e II m ostram atividade precária. As espécies de Citrobacter possuem betalactam ases A m pC induzíveis, cuja desrepressão estável pode preexistir ou se desenvolver durante o tratam ento. A resistência às penicili­ nas antipseudom onas, aztreonam , fluoroquinolonas, gentam icina e cefalosporinas III é variável, m as está aum entando. A prevalên­ cia de isolados produtores de ESBL é de m enos de 5%. Os carba­ penens, a am icacina, a cefepim a, a tigeciclina (cuja experiência clínica é lim itada), o ceftobiprol (que está aguardando aprovação pelo FDA), a fosfomicina* (disponível nos EUA apenas com o for­ m ulação oral) e as polim ixinas (os agentes de últim o recurso, de­ vido às suas toxicidades potenciais) são m ais ativos, com m ais de 90% de cepas sensíveis. * N. de R. T.: No Brasil, não está disponível.

Doenças Infecciosas

INFECÇÕES POR MORGANELLA E PROVIDENCIA TRATAMENTO

Infecções por Serratia

A m aior parte das cepas de Serratia (> 80%) é resistente à am pici­ lina, cefalosporinas I e polim ixina B. Em geral, m ais de 90% dos isolados de Serratia são sensíveis a outros antibióticos apropria­ dos para uso contra GNB. A desrepressão estável de betalactam ases A m pC crom ossôm icas induzíveis podem preexistir ou surgir durante o tratam ento. Tanto nos EUA quanto em todo o m undo a prevalência de isolados produtores de ESBL é de m enos de 5%.

INFECÇÕES POR CITROBACTER O C. freundii e o C. koseri causam a m aior p arte das infecções h u ­ m anas p or Citrobacter, que são epidem iológica e clinicam ente sim i­ lares às infecções p or Enterobacter. As espécies de Citrobacter estão com um ente presentes na água, alim entos, solo e em certos anim ais. O Citrobacter é parte da flora fecal norm al em um a m inoria de seres hum anos saudáveis, m as as taxas de colonização aum entam nas in s­ tituições para cuidados a longo prazo e nos hospitais - os am bientes nos quais quase todas as infecções p o r Citrobacter ocorrem . As espé­ cies de Citrobacter respondem por 1 a 2% das infecções nosocom iais. Os hospedeiros afetados estão habitualm ente im unocom prom etidos

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e têm com orbidades. O Citrobacter causa infecções extraintestinais sim ilares às descritas para os outros GNB.

M. morganii, P. stuartii e (m enos frequentem ente) P. rettgeri são os m em bros de seus respectivos gêneros que causam infecções h u m a ­ nas. Em term os de associações epidem iológicas, propriedades p a ­ togênicas e m anifestações clínicas, estes organism os são em grande parte sim ilares às espécies de Proteus-, entretanto, a Morganella e a Providencia ocorrem m ais com um ente em residentes de instituições para cuidados a longo prazo; em m enor grau, acom etem tam bém pa­ cientes hospitalizados. —-

■ SÍNDROMES INFECCIOSAS Estas espécies são principalm ente patógenos do trato urinário, cau­ sando ITU, m ais frequentem ente, associadas a cateterism os a longo prazo (> 30 dias). Tais infecções levam com um ente à form ação de biofilm es e crostas no cateter (às vezes causando a sua obstrução) ou ao desenvolvim ento de cálculos vesicais ou renais de estruvita (às vezes causando obstrução renal e servindo com o foco para a recidi­ va). O utras síndrom es infecciosas m enos com uns incluem infecção no sítio cirúrgico, infecção de tecidos m oles (envolvendo p rim aria­ m ente úlceras de decúbito e diabéticas) infecção em queim aduras, pneum onias (particularm ente as associadas ao ventilador), infecção de dispositivos intravasculares e infecção intra-abdom inal. R aram en­ te, podem ocorrer as outras infecções extraintestinais descritas para os GNB. A bacterem ia é incom um ; em bora qualquer local infectado

possa servir com o fonte, o trato urinário responde pela m aior parte dos casos, sendo as próxim as fontes m ais com uns os sítios cirúrgicos, os tecidos m oles e locais hepatobiliares.

■ DIAGNÓSTICO

TRATAMENTO

A M. morganii e a Providencia são prontam ente isoladas e identifica­ das. Quase todos os isolados são lactose-negativos e indol-positivos.

TRATAMENTO

sua presença em am ostras fecais. A produção de sulfeto de hidrogê­ nio constitui um a propriedade bioquím ica característica.

Infecções por Morganella e Providencia

As Morganella e as Providencia podem ser extensam ente resisten­ tes aos antibióticos. A m aior parte dos isolados é resistente a am ­ picilina, cefalosporinas I, nitrofurantoína, fosfom icina, tigeciclina e polim ixina B; 40% são resistentes às quinolonas. As Morganella e as Providencia possuem betalactam ases A m pC induzíveis, cuja desrepressão pode preexistir ou surgir d urante o tratam ento. A resistência às penicilinas antipseudom onas, aztreonam , gentam i­ cina, SM X-TMP e cefalosporinas II e III está em ergindo, m as é ainda variavelm ente prevalente. O inibidor de betalactam ase tazobactam aum enta a sensibilidade aos agentes betalactâm icos, m as o sulbactam e o ácido clavulânico não. O im ipenem , a a m i­ cacina e a cefepim a são os agentes m ais ativos (m ais de 90% dos isolados são sensíveis). A rem oção de um cálculo ou cateter colo­ nizado pode ser essencial para a erradicação de um a ITU.

Infecções por Edwardsiella

A E. tarda é suscetível à m aio r p a rte dos agentes a n tim icrobia­ nos apropriados para uso contra os GNB. A g astrenterite é geral­ m ente autolim itada, m as o tratam e n to com um a fluoroquinolo­ n a pode acelerar a resolução. N o contexto de u m a sepse grave, as fluoroquinolonas, as cefalosporinas III e IV, os carbapenens e a am icacina - quer isoladas, ou em com binação - constituem as escolhas m ais seguras en q u an to se aguardam os dados sobre a sensibilidade.

INFECÇÕES CAUSADAS POR GÊNEROS DIVERSOS Espécies de H afnia, Kluyvera, Cedecea, Pantoea, Ewingella e Photorhabdus são ocasionalm ente isoladas de diversos espécim ens clí­ nicos, incluindo sangue, escarro, líquido cerebrospinal, líquido a rti­ cular, bile e feridas. Esses organism os são raros e, em geral, causam infecção no hospedeiro im unocom prom etido ou em caso de proce­ dim ento invasivo ou presença de corpo estranho.

BIBLIOGRAFIA HJ et al: Serratia sp. bacteremia in Canberra, Australia: A population-based study over 10 years. E u r) Clin Microbiol Infect Dis 28:821,2009

Engel

INFECÇÕES POR EDWARDSIELLA

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Fa l a g a s

A E.tarda é o único m em bro do gênero Edwardsiella associado à doença hum ana. Este m icrorganism o é e ncontrado p re d o m in an te ­ m ente em águas doces e em am bientes m arinhos, e nas espécies an i­ mais associadas. A aquisição hum ana ocorre p rim ariam ente durante a interação com estes reservatórios. A infecção por E. tarda é rara nos EUA; os casos recentem ente descritos são em sua m aioria do Sudes­ te Asiático. Este patógeno com partilha m anifestações clínicas com espécies de Salmonella (ver “Patógeno diarreico”; Cap. 153) e com Vibrio vulnificus (com o patógeno extraintestinal; Cap. 156).

■ SÍNDROMES INFECCIOSAS

■ DIAGNÓSTICO E m bora a E. tarda possa ser pro n tam en te isolada e identificada, a m aior parte dos laboratórios não procura identificar rotineiram ente

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So u l i

Doenças Causadas por Bacilos Gram-Negativos Entéricos

A gastrenterite é a síndrom e infecciosa predom inante (50 a 80% das infecções). Um a diarréia aquosa autolim itada é o m ais com um , m as tam bém ocorre colite grave. A infecção extraintestinal mais com um é a infecção de ferida decorrente de inoculação direta, frequentem ente associada a lesões sofridas em contato com água doce ou do mar, ou envolvendo serpentes. O utras síndrom es infecciosas resultam da invasão do trato gastrintestinal e da bacterem ia subsequente. A m aior parte dos hospedeiros afetados têm com orbidades (p. ex., doença hepatobiliar ou sobrecarga de ferro, câncer ou diabetes m elito). Um a síndrom e bacterêm ica prim ária, às vezes com plicada p or m eningite, tem letalidade de 40%. Tam bém ocorrem abscessos viscerais (prim a­ riam ente hepáticos) e intraperitoniais.

J, O k h u y s e n PC: Enteroaggregative Escherichia coli infection. Curr Opin Gastroenterol 25:8, 2009

Flores

1257

CAPÍ TULO

150

Infecções por Acinetobacter David L. Paterson Anton Y. Peleg As infecções causadas por bactérias do gênero Acinetobacter to rn a ­ ram -se um problem a significativo no m undo inteiro. O Acinetobacter baum annii é particularm ente tem ido, em v irtude de sua propensão a adquirir determ inantes de resistência aos antibióticos. Os surtos de infecção causados por cepas de A. baum annii resistentes a m últiplas classes de antibióticos, incluindo os carbapenens, representam um a séria preocupação em m uitas unidades hospitalares especializadas, incluindo a unidade de terapia intensiva (UTI). A m aior conseqüên­ cia da infecção p or A. baum annii resistente a carbapenens consiste na necessidade de antibióticos de “últim a linha”, com o colistina, poli­ m ixina B ou tigeciclina; essas opções têm o potencial de to rn ar essas bactérias resistentes a todos os antibióticos disponíveis.

■ DEFINIÇÃO As espécies de Acinetobacter são bacilos G ram -negativos curtos, oxidase-negativos, imóveis e não ferm entadores, que crescem bem à 37° C em condições aeróbias em um a variedade de m eios de cul­ tura laboratoriais (p. ex., ágar sangue). Algum as espécies podem não crescer em ágar de M acConkey. É difícil diferenciar as espécies de Acinetobacter com os m eios disponíveis na m aioria dos laboratórios de m icrobiologia clínica, incluindo sistem a de identificação sem iautom áticos com erciais. A hibridização de D N A-DN A constitui um m étodo em pregado para determ inação da espécie em laboratórios de referência. Foi descrita a identificação da espécie clinicam ente mais relevante, A. baumannii por detecção do gene da carbapenem ase se­ m elhante à blaoia.Sp intrínseco dessa espécie.

■ ETIOLOGIA

Doenças Infecciosas

As espécies de Acinetobacter, que estão am plam ente distribuídas pela natureza, podem ser encontradas na água, no solo e em vegetais. O Acinetobacter é um com ponente da flora cutânea h um ana e, algum as vezes, é identificado com o contam inante em am ostras de sangue co­ letadas para cultura. A elim inação fecal pode ser detectada em in d i­ víduos tanto saudáveis quanto hospitalizados. Apesar da obiquidade de algum as espécies de Acinetobacter, o habitat natural do A. bau­ m annii ainda não está totalm ente definido.

■ EPIDEMIOLOGIA As infecções p o r A. baum annii têm sido diagnosticadas em pacientes de todos os continentes. A grande m aioria das infecções ocorre em pacientes hospitalizados e outros pacientes com contato significativo com serviços de saúde. Os su r­ tos de A. baum annii resistente aos carbapenens são particularm ente problem áticos. Uma im portante questão é a introdução de A. bau­ m annii resistente aos carbapenens em hospitais com o resultado de transferências, particularm ente de hospitais onde o m icrorganism o é altam ente endêmico.

Américas Em 1991 e 1992, ocorreram surtos de infecção p o r A. baum annii resistente aos carbapenens em um hospital da cidade de Nova Io r­ que. Subsequentem ente, num erosos outros hospitais nos EUA e na A m érica do Sul tiveram surtos de A. baum annii resistente aos carba­ penens. Nos EUA e no Canadá, a incidência de infecções p o r A. bau­ m annii entre m ilitares aum entou desde 2002; 102 pacientes tiveram infecções da corrente sanguínea em centros m édicos que tratavam de m ilitares norte-am ericanos feridos no Iraque ou no A feganistão de 1 de Janeiro de 2002 até 31 de Agosto de 2004. U m a investigação epide­

1258

m iológica revelou que o A. baum annii tin h a a capacidade de crescer em am bientes de hospitais de cam panha, e que as cepas am bientais estavam estritam ente relacionadas, em seu genótipo, aos isolados clí­ nicos. As cepas de A. baum annii de m ilitares feridos nos EUA e no Reino Unido tam bém eram genotipicam ente relacionadas; esse acha­ do forneceu m ais um a evidência de que o A. baum annii estava sendo adquirido em hospitais de cam panha.

Europa As infecções po r A. baum annii passaram a representar um desafio clínico significativo em m uitas partes da E uropa, desde o início da década de 1980. Três clones (clones europeus I, II e III) constituíram as causas predom inantes de infecção p or A. baum annii nos hospitais da Europa. A resistência aos carbapenens no A. baum annii representa um problem a significativo em m uitos países da E uropa, m ais n o ta ­ velm ente Reino Unido, Grécia, Itália, Espanha e Turquia.

Ásia, Austrália, Oriente Médio e África Em bora os dados de vigilância sejam escassos em m uitos países des­ sas regiões, os problem as com o A. baum annii resistente aos carba­ penens são num erosos. As infecções adquiridas na com unidade são bem descritas no norte da A ustrália e em algum as partes da Ásia. Essas infecções podem ter mais tendência a acom eter hom ens com > 45 anos de idade que apresentam história de tabagism o, alcoolismo, diabetes m elito ou doença obstrutiva crônica das vias respiratórias. As cepas adquiridas n a com unidade são m ais sensíveis aos agentes antim icrobianos do que as cepas adquiridas em hospitais.

■ PATOGENIA O A. baum annii coloniza pacientes expostos à am bientes hospitala­ res m uito contam inados ou as m ãos de profissionais de saúde nesses locais. A colonização das vias respiratórias superiores em pacientes subm etidos a ventilação m ecânica pode levar à pneum onia hospita­ lar. A colonização da pele pode resultar em infecção hem atogênica associada ao acesso central, infecção do trato u rin ário (ITU) asso­ ciada ao uso de cateter, infecção de feridas ou m eningite pós-neurocirurgia. O estado de p o rtad o r faríngeo e a m icroaspiração podem estar envolvidos na patogenia da pneu m o n ia p o r A. baum annii a d ­ quirida na com unidade. Os m ecanism os de virulência e a resposta do hospedeiro ao A. baum annii são m uito m enos conhecidos do que aqueles de outras bactérias G ram -negativas patogênicas. D evido a em ergência de cepas resistentes a m últiplos fárm acos, incluindo aquelas resistentes a todos os antibióticos disponíveis, houve um crescente estím ulo para estu­ dar a patogenia do A. baumannii. Novos alvos para o desenvolvim en­ to de agentes antibacterianos são extrem am ente necessários, e fár­ m acos que tenham m ecanism os de antivirulência podem representar novas opções terapêuticas. Os m ecanism os específicos de virulência no A. baum annii incluem sistem as de aquisição e tran sp o rte do fer­ ro, proteína da m em brana externa A (O m pA ) que m edeia a adesão, invasão e citotoxicidade de células de m am íferos através de lesão m i­ tocondrial e iniciação do processo apoptose dependente de caspase; lipopolissacarídio (LPS), e capacidade de fo rm a ru m biofilm e sobre superfícies tanto abióticas quanto bióticas. A form ação de um biofil­ m e sobre superfícies abióticas depende de um sistem a de m ontagem de pilus, que, p o r sua vez, é controlado p o r um sistem a regulador tradicional de dois com ponentes, m ediado p o r bfmR. Na form ação do biofilme, são tam bém im portantes as proteínas associadas ao bio­ filme; OmpA; o gene sensor de qu o ru m abai, que controla a secreção de 3-hidroxi-C ]2 hom oserina lactona; e o locus pga que é essencial para a produção do polissacarídio poli-fi-l.ó-N -acetilglicosam ina. Foram descritos novos sistem as de m odelos para o estudo da in ­ fecção p or A. baumannii, incluindo m odelos tanto não m am íferos (invertebrados) quanto m am íferos. Além disso, o uso de bibliotecas de m utantes gerados de transposons de A. baum annii para triagem de m utantes com crescim ento atenuado em líquidos biológicos h u ­ m anos (soro e líquido ascítico) possibilitou a identificação de novos m ecanism os de virulência. Estes incluem fosfolipase D; produção de

cápsula m ediada po r p tk e epsA; proteína de ligação à penicilina 7/8 codificada pelo gene pbpG e um a glicosiltransferase im portante na biossíntese de LPS codificada pelo gene IpsB. O LPS do A. baum annii parece desem penhar um papel significa­ tivo na indução de respostas do hospedeiro. Em estudos com cam u n ­ dongos knockout, foi constatada a im portância do receptor Toll-like 4 e de CD 14 no reconhecim ento, na sinalização e na produção de ci­ tocinas pelo hospedeiro em resposta a A. baumannii. Foram tam bém descritas respostas hum orais direcionadas para proteínas da m em ­ brana externa reguladas po r ferro e com ponente O -polissacarídico do LPS.

Infecção por Acinetobacter

baumannii. Esta últim a está algum as vezes relacionada com o uso de lentes de contato ou com cirurgia ocular.

■ DIAGNÓSTICO Deve-se suspeitar de infecção p o r Acinetobacter quando são o b ­ servados cocobacilos arre d o n d a d o s em am ostras de secreções do trato respiratório coradas pelo G ram , hem oculturas ou líquido cerebrospinal. A lgum as vezes, é difícil p roceder à descoloração dos m icrorganism os. Tendo em vista o seu pequeno tam anho, podem ser identificados in corretam ente com o corpos G ram -negativos ou G ram -positivos.

TRATAMENTO

Infecção por Acinetobacter (Quadro 150.1)

O Acinetobacter precisa ser considerado no diagnóstico diferen­ cial da pneum onia hospitalar, infecção de corrente sanguínea associada a acesso central, infecção de ferida pós-traum ática em m ilitares que retornam do Iraque e Afeganistão e m eningite pós-neurocirurgia.

O tratam ento é dificultado pela notável capacidade do A. bau­ m annii de suprarregular ou a dquirir determ inantes de resistência a antibióticos. O exem plo m ais proem inente é o das (3-lactamases, incluindo aquelas capazes de in ativ ar os carbapenens, as ce­ falosporinas e as penicilinas. Essas enzim as, que incluem as (3-lactam ases do tipo OXA (p. ex., OXA-23) e as m etalo-(3lactam ases, são resistentes a inibidores da |3-lactam ase, com o o clavulanato ou o tazobactam . Os plasm ídios que abrigam genes ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS que codificam essas p -lactam ases tam b ém p o d em apresentar genes que codificam resistência aos am inoglicosinos e sulfas. O Pneumonia resultado final é que o A. baum annii resistente aos carbapenens Pode ser difícil distinguir entre a colonização das vias respiratórias pode tornar-se verdadeiram ente a resistente a m últiplos fármacos. superiores p o r A. baum annii e a p n eu m o n ia hospitalar. E stim a-se A seleção da antibioticoterapia em pírica quando há suspeita que 5 a 10% dos casos de pneum onia associada ao respirador sejam de A. baum annii é um desafio e deve basear-se no conhecim en­ devidos à A. baumannii, em bora exista m uita variação regional. Em to da epidem iologia local. O intervalo entre o início da infecção geral, os pacientes com pneum onia p o r A. baum annii associada ao e a instituição da terapia em pírica efetiva influencia claram ente respirador tiveram um a perm anência prolongada em UTI; todavia, os resultados. Tendo em vista a diversidade dos m ecanism os de em situações de surto, os pacientes podem adquirir a infecção dentro resistência no A. baum annii, a terapia definitiva deve basear-se de poucos dias após a sua internação em um a UTI. A pneum onia nos resultados do antibiogram a. Os carbapenens (im epenem , meadquirida na com unidade causada p o r A. baum annii foi ropenem e doripenem , m as não o ertapenem ) foram considera­ descrita em regiões tropicais da A ustrália e da Ásia. A dos há m uito tem po, com o os agentes de escolha para infecções doença ocorre durante a estação “úm ida”, entre indivíduos graves causadas p or A. baumannii. E ntretanto, a utilidade clínica com história de uso abusivo de álcool. A infecção pode resultar em dos carbapenens está sendo cada vez m ais am eaçada pela p ro d u ­ p neum onia fulm inante, exigindo internação em U TI, com taxa de ção de carbapenem ases, conform e já descrito. O sulbactam pode m ortalidade de cerca de 50%. constituir um a alternativa para os carbapenens. D iferentem ente de outros inibidores da [5-lactamase (p. ex., ácido clavulânico e Infecção de corrente sanguínea tazobactam ), o sulbactam possui atividade intrínseca contra o E m bora o A. baum annii responda p o r apenas cerca de 1 a 2% das Acinetobacter; essa atividade é m ediada pela ligação do fárm aco infecções hem atogênicas hospitalares, as taxas de m ortalidade dessas à proteína de ligação de penicilinas 2, m ais do que pela sua capainfecções podem alcançar 40%. A fonte de infecção hem atogênica é

•

um acesso central ou um a pneum onia subjacente, IT U ou infecção de ferida.

Feridas traumáticas em campo de batalha e outras feridas O A. baum annii é um patógeno bem conhecido em unidades de queim ados. Esse m icrorganism o é co m u m en te isolado de feridas de casos de com bate no Iraque ou Afeganistão; foi o m icrorganism o m ais com um ente isolado em u m a avaliação de vitim as de com bate com fraturas expostas da tíbia, po rém não pareceu c o n trib u ir d i­ retam ente para a não consolidação persistente ou a necessidade de am putação.

Meningite O A. baum annii pode causar m eningite após procedim entos neurocirúrgicos. Em geral, os pacientes apresentam dreno v entricular in situ.

Infecção do trato urinário O A. baum annii representa um a causa ocasional de ITU associada a cateter. É m uito raro que esse m icrorganism o provoque ITU não com plicada em m ulheres saudáveis.

Outras manifestações clínicas

QUADRO 150.1 acinetobacter I Antibiótico

Opções de tratamento para infecções por Comentários

Sulbactam

Atividade intrínseca contra Acinetobacter. não ligado à inibição da p-lactamase

Sulfametoxazol-Trimetoprima

Pode constituir uma opção para a infecção do trato urinário ou infecção de ferida

Meropenem

Amplamente usado na pneumonia associada ao respirador, porém a resistência aos carbapenens é disseminada

Amicacina

Pode constituir uma opção para cepas resistentes aos carbapenens

Tigeciclina

Pode constituir uma opção para cepas resistentes aos carbapenens, porém é inapropriada para infecção do trato urinário, infecção hematogênica ou meningite

Colistina ou polimixina B

Pode constituir uma opção para cepas resistentes aos carbapenens, porém a sua farmacocinética ainda não está bem elucidada

Em um pequeno núm ero de relatos de casos, foi descrita a o co rrên ­ cia de endocardite de prótese valvar e endoftalm ite/ceratite p o r A.

1259

cidade de inibir as p-lactam ases. O sulbactam está disponível no com ércio em um a form ulação com binada com am picilina ou cefoperazona e tam bém pode estar disponível com o único fárm aco em alguns países. Apesar da ausência de estudos clínicos ra n d o ­ m izados, o sulbactam parece ser equivalente aos carbapenens na sua eficiência clínica contra cepas suscetíveis. A terapia para a infecção p o r A. baum annii resistente aos carbapenens é particularm ente problem ática. As únicas escolhas atualm ente disponíveis são as polim ixinas (colistina e polim ixina B) ou a tigeciclina. N enhum a opção é perfeita. As polim ixinas podem ser nefrotóxicas e neurotóxicas. A dose ideal e o esquem a de adm inistração das polim ixinas a pacientes em grupos vulne­ ráveis (p. ex., pacientes que necessitam de terapia renal su b sti­ tutiva) não são conhecidos. As doses convencionais de tigecicli­ na podem não resultar em concentrações séricas adequadas do fárm aco para o tratam ento das infecções de corrente sanguínea. A resistência do A. baum annii à tigecilina p ode desenvolver-se durante o tratam ento com esse fárm aco. Evidentem ente, são n e­ cessárias novas opções de tratam en to para as infecções graves causadas p o r A. baumannii.

As fontes am bientais de A. baum annii incluem teclados de com pu­ tadores, glicosím etros, frascos de m edicam entos de m últiplas doses, nutrição IV, transdutores de pressão arterial reutilizáveis inadequa­ dam ente esterilizados, equipo de respirador, cateteres de aspiração, um idificadores, recipientes de água destilada, recipientes de coleta de u rin a e roupas de cam a úm idas. O tratam en to de feridas com lava­ gem pulsátil - um sistem a de irrigação de alta pressão em pregado para desbridam ento de feridas - foi associado a um surto de infecção p o r A. baumannii. Os objetos inanim ados contam inados devem ser rem ovidos do am biente de atendim ento ao paciente ou subm etidos a um a m aior lim peza ambiental. Em bora os procedim entos de isolam ento de con­ tato (uso de luvas e aventais quando em contato com pacientes colo­ nizados ou seu am biente), a acom odação de pacientes em quartos se­ parados e a m elhor higiene das m ãos sejam fundam entais, a atenção para o am biente de atendim ento ao paciente p ode ser a única m edida que irá levar ao controle de surtos de infecção p or A. baumannii.

BIBLIOGRAFIA C h o i C H et al: Outer membrane protein 38 of Acinetobacler baumannii lo­

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■ COMPLICAÇÕES E PROGNÓSTICO Tendo em vista a propensão do A. baum annii de causar infecções em pacientes em estado crítico na U TI, não é su rp re en d e n te que as infecções p o r A. baum annii estejam associadas a u m a elevada taxa de m ortalidade. Por conseguinte, um a questão p e rtin en te é es­ tabelecer se as infecções p o r A. baum annii estão associadas a um a alta taxa de m ortalidade atribuível após o controle da gravidade da doença. Diversos estudos analisaram essa questão, p o rém tiveram resultados divergentes. No m om ento atual, não se sabe se esses re ­ sultados discrepantes p odem ser explicados exclusivam ente p o r d i­ ferenças m etodológicas.

■ PREVENÇÃO

Doenças Infecciosas 1260

O A. baumannii resistente a m últiplos fárm acos claram ente provoca surtos de infecção. Em m uitos desses surtos, apenas um ou dois tipos de cepa são identificados m ediante análise epidem iológica molecular. M esm o em situações endêm icas, predom ina um pequeno núm ero de tipos de cepa. Por exemplo, nos surtos ocorridos n a cidade de Nova Iorque, dois tipos de cepa responderam p or > 80% dos m icrorganis­ m os isolados resistentes aos carbapenens. Essa “oligoclonalidade” de­ m onstra claram ente a im portância potencial das intervenções para controle da infecção em reposta a surtos de infecção p o r A. baum an­ nii resistente a m últiplos fármacos. O am biente hospitalar representa um im portante reservatório de m icrorganism os capazes de colonizar os pacientes e causar infecção.

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Sm it h

CAPÍ TULO

151

A

Infecções por Helicobacter pylori John C. Atherton Martin J. Blaser ■ DEFINIÇÃO

ras. O utros fortes fatores de risco para a colonização p o r H. pylori são os m arcadores de aglom eração e colonização m aterna. A baixa inci­ dência em crianças nos países desenvolvidos decorre, pelo m enos em parte, da m enor colonização m aterna e do m aior uso de antibióticos. Os seres h u m an o s são o único reserv ató rio im p o rta n te do H. pylori. As crianças p o d em a d q u irir o organism o de seus pais (m ais freq u en tem en te da m ãe) ou de o u tras crianças. N ão se sabe se a transm issão ocorre m ais frequentem ente p o r via fecal-oral ou pela via oral, m as o H. pylori é facilm ente cultivado no m aterial de v ô ­ m itos e de refluxo gastresofágico, m as m en o s facilm ente a p a rtir das fezes.

O Helicobacter pylori coloniza o estôm ago de cerca de 50% ■ PATOLOGIA E PATOGENIA da população h um ana do m u n d o d urante to d a a vida. A colonização p o r este m icrorganism o constitui o principal A colonização pelo H. pylori induz um a resposta tecidual no estôm a­ fator de risco p ara a úlcera péptica (Cap. 293), bem com o para o ade­ go, a gastrite superficial crônica, que inclui a infiltração da m ucosa nocarcinom a gástrico e o linfom a do MALT (tecido linfoide asso­ po r células m ononucleares e polim orfonucleares. (O term o gastrite ciado à m ucosa) (Cap. 91). O tratam ento do H. pylori revolucionou deve ser usado especificam ente para descrever aspectos histológicos; a conduta frente à úlcera péptica, resultando em cura definitiva na tam bém tem sido utilizado para descrever os aspectos endoscópim aioria dos casos. Esse tratam ento tam bém representa um a terapia cos e até m esm o os sintom as que, no entanto, não se correlacionam de prim eira linha para pacientes com linfom a MALT gástrico de estreitam ente com os achados m icroscópicos e nem m esm o com a baixo grau. O tratam ento do H. pylori não tem n e n h u m benefício presença do H. pylori.) E m bora seja capaz de num erosas adaptações no tratam ento do adenocarcinom a gástrico, porém a prevenção da que previnem a excessiva estim ulação do sistem a im une, a coloniza­ colonização pelo H. pylori po d eria evitar potencialm ente o câncer ção se acom panha de um a considerável e persistente resposta imune, gástrico e a úlcera péptica. Por outro lado, há evidências crescentes incluindo a produção de anticorpos locais e sistêmicos, bem com o de indicando que a colonização pelo H. pylori pode oferecer algum a respostas m ediadas p or células. E ntretanto, estas respostas são inefi­ proteção contra com plicações da doença p o r refluxo gastresofágico cazes na elim inação da bactéria. Essa elim inação ineficiente parece (DRGE), incluindo adenocarcinom a esofágico. As pesquisas recentes dever-se em parte à inibição, pelo H. pylori, do sistem a im une, o que procuraram estabelecer se a colonização p o r H. pylori constitui um facilita a sua persistência. fator de risco para algum as doenças extragástricas, e se a sua presen­ A m aioria das pessoas colonizadas pelo H. pylori não apresenta ça é protetora contra alguns problem as clínicos recentem ente em er­ seqüelas clínicas. O fato de algum as m anifestarem doença franca e gentes, com o a asm a e a obesidade, outras não relaciona-se a um a com binação de fatores: diferenças nas cepas bacterianas, suscetibilidade do paciente à doença e fatores am ­ ■ AGENTE ETIOLÓGICO bientais. O H. pylori é um bacilo G ram -negativo que coloniza n a tu ra lm e n ­ V ários fatores de viru lên cia do H. pylori são m ais te os seres hum anos há pelo m enos 50.000 anos e, provavelm ente, com uns nas cepas associadas à doença que entre as ce­ no decorrer de toda a evolução hum ana. Reside na m ucosa g ástri­ pas que não o são. A ilha cag corresponde a u m grupo ca, com um a pequena proporção de bactérias aderentes à m ucosa, de genes que codifica um sistem a de secreção bacteria­ havendo, possivelmente, um pequeno núm ero que entra nas células no, p or m eio do qual um a pro teín a específica, a CagA, ou que penetra na m ucosa; sua distribuição nunca é sistêm ica. O H. é translocada para o in terio r das células epiteliais. A CagA afeta a pylori tem form a helicoidal e flagelos, conferindo-lhe m obilidade no transdução de sinais nas células do hospedeiro, induzindo alterações am biente mucoso. Possui vários m ecanism os de resistência ao ácido, proliferativas,citoesqueléticas e inflam atórias; u m a proporção de principalm ente a alta expressão de urease, que catalisa a hidrólise cam undongos transgênicos que expressam CagA no estôm ago d e ­ da ureia pro d u zin d o am ônia tam ponante. O H. pylori é m icroaesenvolvem adenocarcinom a gástrico. O sistem a de secreção tam bém rofílico (requer baixos níveis de oxigênio), tem crescim ento lento transloca com ponentes solúveis da parede celular de peptidoglicano e exige m eios de crescim ento com plexos in vitro. A publicação de para dentro da célula epitelial gástrica; esses com ponentes são reco­ várias seqüências genôm icas com pletas do H. pylori a p a rtir de 1997 nhecidos pelo receptor bacteriano de em ergência intracelular, N o d l, p roporcionou avanços significativos no conhecim ento da biologia que estim ula um a resposta das citocinas pró-inflam atórias, resultan­ do m icrorganism o. do em aum ento da inflam ação gástrica. Um a pequena proporção das infecções gástricas p o r Helicobacter Os pacientes com úlcera péptica ou adenocarcinom a gástrico são se deve a espécies outras que não o H. pylori, possivelm ente a dquiri­ mais propensos que as pessoas sem essas afecções a estarem colo­ das com o zoonoses. Se estes Helicobacter não pylori causam ou não nizados p or cepas cag positivas. A proteína VacA secretada pelo H. doença perm anece controverso. Em hospedeiros im unocom prom eti­ pylori ocorre em várias form as. As cepas com as form as m ais ati­ dos, várias espécies não gástricas (intestinais) de Helicobacter podem vas são m ais com um ente isoladas de pacientes com úlcera péptica causar doença com sintom as clínicos que lem bram os das infecções ou carcinom a gástrico que de pessoas sem essas patologias. O utros po r Campylobacter; estas espécies serão abordadas no Cap. 155. fatores bacterianos que estão associados a u m risco aum entado de doença incluem adesinas, com o BabA e SabA, e genes que não estão ■ EPIDEMIOLOGIA com pletam ente caracterizados, com o dupA. Os determ inantes de doença no hospedeiro m ais bem caracte­ A prevalência do H. pylori em adultos é de cerca de 30% rizados são os polim orfism os genéticos que acarretam aum ento na nos EUA e em outros países desenvolvidos, em com para­ ativação da resposta im une inata, com o polim orfism os em genes das ção com mais de 80% na m aioria dos países em desenvolvi­ citocinas ou genes que codificam proteínas de reconhecim ento bac­ m ento. Nos EUA, a prevalência varia com a idade: estão colonizados teriano, com o os receptores Toll-like (TLR). Por exemplo, as pessoas aproxim adam ente 50% dos indivíduos com 60 anos, cerca de 20% colonizadas com polim orfism os no gene da interleucina (IL) 1, que dos que têm 30 anos e m enos de 10% das crianças. O H. pylori é ge­ determ inam a produção de grandes quantidades desta citocina em ralm ente adquirido na infância. A associação com a idade se deve resposta à infecção p o r H. pylori, correm risco aum entado de ade­ principalm ente a um efeito de coorte p o r ano de nascim ento, pelo nocarcinom a gástrico. Além disso, os cofatores am bientais são im ­ qual os indivíduos que têm atualm ente 60 anos de idade foram mais portantes na patogenia. O tabagism o aum enta os riscos de úlcera e com um ente colonizados na infância do que as crianças hoje. A aqui­ câncer em indivíduos H. pylori-positivos. As dietas ricas em sal e os sição espontânea ou a elim inação do H. pylori na idade adulta são ra ­

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Infecções por Helicobacter pylori 1261

alim entos em conserva aum entam o risco de câncer, e as dietas ricas em antioxidantes e vitam ina C conferem proteção. O pad rão de inflam ação gástrica se associa com o risco de doença: gastrite pred o m in an tem en te antral é m ais estreitam ente relacionada com ulceração duodenal, ao passo que a pangastrite é ligada à ulceração gástrica e ao adenocarcinom a. Esta diferença p ro ­ vavelm ente explica p or que os pacientes com úlcera duodenal não correm alto risco de desenvolver adenocarcinom a gástrico m ais tarde na vida, a despeito de serem colonizados p o r H. pylori. O m odo pelo qual a colonização gástrica causa úlcera duodenal está agora se torn an d o m ais conhecido. A inflam ação induzida pelo H. pylori dim inui o núm ero de células D produtoras de som atostatina. C om o a som atostatina inibe a liberação de gastrina, os níveis de gastrina estão m ais altos que nos indivíduos H. pylori-negativos, e esses níveis m ais elevados levam a um aum ento da secreção ácida estim ulada pelas refeições no corpo do estôm ago, que está apenas levem ente inflam ado quando a gastrite predom ina no antro. A inda existem controvérsias sobre o m odo pelo qual isso aum enta o ris­ co de úlcera duodenal, porém a secreção aum entada de ácido pode c ontribuir para a form ação da m etaplasia gástrica potencialm ente protetora observada no duodeno de pacientes com úlcera duodenal. A m etaplasia gástrica no duodeno pode tornar-se colonizada por H. pylori e subsequentem ente inflam ada e ulcerada. A patogenia da úlcera gástrica e do adenocarcinom a gástrico é m enos bem com preendida, em bora am bas as condições surjam em associação com pangastrite ou gastrite que predom ina no corpo. As alterações horm onais descritas anteriorm ente ainda ocorrem , m as a inflam ação do corpo gástrico significa que ele produz m enos ácido (hipocloridria), a despeito da hipergastrinem ia. Úlceras gástricas ge­ ralm ente ocorrem na junção entre as m ucosas do antro e do corpo, região particularm ente inflam ada. O câncer gástrico provavelm ente origina-se do dano progressivo ao DNA e da sobrevivência de clo­ nes de células epiteliais anorm ais. A credita-se que a lesão do DNA advenha principalm ente de espécies reativas de oxigênio e nitrogê­ nio oriundas das células inflam atórias e, talvez, em relação a outras bactérias que sobrevivem em um estôm ago hipoclorídrico. Análises

Doenças Infecciosas 1262

longitudinais de espécim ens de biópsia gástrica, obtidos do m esm o paciente com anos de intervalo, m o stram que o tipo intestinal co­ m um de adenocarcinom a gástrico se segue a alterações passo a passo que vão desde um a sim ples gastrite até atrofia gástrica, m etaplasia intestinal e displasia. Um segundo tip o difuso de adenocarcinom a gástrico pode surgir diretam ente a p artir de gastrite crônica apenas.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Todas as pessoas colonizadas com H. pylori têm respostas teciduales gástricas, porém m enos de 15% apresentam doenças associadas, com o úlcera péptica, adenocarcinom a gástrico ou linfom a gástrico (Fig. Va *5- 151.1). Em todo o m undo, m ais de 80% das úlceras duodenais e m ais de 60% das úlceras gástricas são relacionadas com a colonização pelo H. pylori (Cap. 293), em bora a proporção das úlceras provocadas po r ácido acetilsalicílico ou por anti-inflam atórios não esteroides (AINEs) esteja aum entando, especialm ente nos países desenvolvidos. As principais linhas de evidência sobre o papel do H. pylori na prom oção de úlceras pépticas são: (1) a presença do m icrorganism o consitui um fator de risco para úlceras; (2) as úlceras não induzidas pelos AINEs raram ente ocorrem na ausência do H. pylori; (3) a erradicação do H. pylori reduz sobrem odo as taxas de recidiva de úlcera gástrica; e (4) a infecção experim ental de gerbilos com H. pylori produz ulceração gástrica. E studos de caso controle inseridos em prospectivos m ostraram que a colonização pelo H. pylori é u m fator de risco p ara a d en o ­ carcinom as da parte distai (extracárdia) do estôm ago (Cap. 91). A infecção experim ental de longa duração em gerbilos tam bém pode resultar em adenocarcinom a gástrico. Além disso, a presença de H. pylori associa-se fortem ente ao linfom a gástrico prim ário, em bora este seja um distúrbio m uito m enos com um . Vários linfom as gástri­ cos de baixo grau de células B originados no MALT são estim ulados pela proliferação de células T, que, p o r sua vez, são estim uladas por antígenos do H. pylori. Os tum ores estim ulados p or antígenos do H. pylori podem sofrer regressão total ou parcial após a erradicação do H. pylori, porém exigem um a cuidadosa monitoração de longo prazo. M uitos pacientes ap resen tam sintom as gas­ trintestinais altos, m as têm resultados norm ais na e ndoscopia digestiva alta (a ch am ad a dispepsia funcional ou não ulcerativa; Cap. 293). Com o o H. pylori é com um , alguns desses pacientes são colo­ nizados pelo m icrorganism o. A erradicação do H. pylori leva à resolução dos sintom as um pouco mais Fenôm eno com um ente (7%) que o tratam e n to com placebo. R esposta te cid ua l (inflam ação) prim ário: ___ N ão está claro se esses pacientes possuem úlcera T péptica em rem issão no m om ento da endoscopia E stim ulação Fenôm eno G astrite 9 ou se um pequeno subgrupo de pacientes com ver­ H iperacidez p o r antíge n o s atrófica secundário: dadeira dispepsia funcional responde ao tratam en­ J " 1 to do H. pylori. U lceração Linfom a de Esofagite por A de n o ca rcin o m a R esultado Tem havido bastante interesse no possível papel duodenal cé lulas B refluxo e g á strico extracárdia clínico: protetor do H. pylori contra a DRGE (Cap. 292), o seqüelas esôfago de B arrett (Cap. 292) e o adenocarcinom a do esôfago e do cárdia gástrico (Cap. 91). As p rin ­ A ssociação a 0,2-0,6 3-8 3-6 6-50 cipais linhas de evidência desse papel protetor são: H. pylori (OR): (1) há um a relação tem poral entre a dim inuição da prevalência da colonização gástrica po r H. pylori e Figura 151.1 Esquema das relações entre a colonização por Helicobacter pylori e as doen­ o aum ento da incidência dessas afecções; e (2) na ças do trato gastrintestinal alto entre indivíduos de países desenvolvidos. Praticamente todos m aioria dos estudos, a prevalência da colonização os indivíduos colonizados por H. pylori desenvolvem uma resposta do hospedeiro, que é geralmente p o r H. pylori (especialm ente com cepas pró-infla­ denominada gastrite crônica. A natureza da interação do hospedeiro com a população bacteriana em m atórias cagA+) é significativam ente m enor em pa­ questão determina a evolução clínica. A colonização por H. pylori aumenta o risco de doença ulcerosa cientes com essas doenças esofágicas do que entre péptica, câncer gástrico fora da cárdia e linfoma gástrico não Hodgkin de células B durante toda a vida indivíduos controles. O m ecanism o subjacente a tal [razão de chances (OR) para todos > 3]. Em contrapartida, existem evidências crescentes indicando que a colonização por H. py/or/ (particularmente por cepas cagA*) protege contra o adenocarcinoma do esôfago efeito p rotetor parece incluir a hipocloridria in d u ­ (e o adenocarcinoma do cárdia gástrico algumas vezes relacionado) e contra lesões pré-malignas, como zida pelo H. pylori. C om o - em nível individual o esôfago de Barrett (0R < 1). Embora as incidências de doença ulcerosa péptica (casos que não se de­ os sintom as da DRGE p odem dim inuir, piorar ou vem ao uso de anti-inflamatórios não esteroides) e de câncer gástrico extracárdia estejam declinando nos p erm an ecer inalterados após o tratam en to do H. países desenvolvidos, a incidência do adenocarcinoma de esôfago está crescendo rapidamente. (Adapta­ pylori, a preocupação com a DRGE não deve afetar da de Blaser MJ: Hypothesis: The changing relationships of Helicobacter pylori and humans: Implications as decisões sobre o tratam ento do H. pylori quando for health and disease. J Infect Dis 179:1523,1999, com autorização.) existe um a indicação.

O H. pylori tem um papel cada vez m ais reconhecido em outras patologias gástricas. Pode desencadear o início da gastrite autoim u­ ne e da anem ia perniciosa, bem com o predispor alguns pacientes à deficiência de ferro p o r m eio da perda oculta de sangue e/ou hipocloridria e redução da absorção de ferro. Além disso, várias pato lo ­ gias não gastrintestinais associam -se à colonização pelo H. pylori, em bora as evidências de causalidade não sejam tão fortes. Vários estudos de pequeno po rte sobre o tratam en to do H. pylori na p ú r­ p u ra trom b o cito p ên ica idiopática descreveram u m a m elhora das contagens de plaquetas ou até m esm o a sua norm alização. U m a as­ sociação potencialm ente im portante, porém ainda m ais controversa, é a que existe com a cardiopatia isquêm ica e com a doença cerebro­ vascular. Entretanto, a força de tais associações é p equena quando se levam em conta os fatores de confusão, e a m aioria das autoridades considera as associações com o não causais. Estudos recentes m o s­ traram um a associação inversa do H. pylori CagA+ com a asm a de início na infância, a febre do feno e distúrbios atópicos. A inda não foi estabelecido se o estado de H. pylori constitui tão-som ente um m arcador ou se está causalm ente associado a um a proteção contra essas doenças.

■ DIAGNÓSTICO Os testes para a presença H. pylori dividem -se em dois grupos: os testes invasivos, que exigem endoscopia digestiva alta e baseiam -se na análise de am ostras de biópsia gástrica, e os testes não invasivos (Q uadro 151.1). A endoscopia geralm ente não é realizada na condu­ ta inicial frente a pacientes com dispepsia sem sintom as de “alarm e”, m as é com um ente usada para excluir câncer em pacientes m ais ve­ lhos. Se a endoscopia for realizada, o exam e m ais conveniente b a ­ seado na biópsia será o teste da urease, no qual duas am ostras p e ­ quenas ou um a am ostra grande de biópsia do antro são colocadas em gel contendo ureia e um indicador. A presença de urease do H. pylori leva a um a alteração do pH e, p o r conseguinte, a um a m udança de cor, que frequentem ente ocorre em alguns m inutos, m as que pode requerer até 24 h. O exame histológico da am ostra de biópsia para H. pylori tam bém é acurado, desde que seja usado um corante especial (p. ex., o corante de Giemsa m odificado ou um corante de prata) que perm ita a visualização ótim a do m icrorganism o. Se forem obtidas am ostras de biópsias do antro e do corpo, o estudo histológico forne­ cerá inform ações adicionais, com o o grau e o padrão de inflam ação, atrofia, metaplasia e displasia. A cultura m icrobiológica é mais espe­ cífica, m as pode ser insensível devido à dificuldade de isolam ento do H. pylori. Um a vez que o m icrorganism o seja cultivado, sua id en ti­

Testes comumente empregados para detectar Helicobacter pylori

I Teste

Vantagens

Desvantagens

Invasivos (com base na biópsia endoscópica) Teste da urease na biópsia

Rápido, simples

Alguns testes comerciais não são totalmente sensíveis antes de 24 h

Histologia

Pode fornecer informações histológicas adicionais

A sensibilidade depende da experiência e do uso de corantes especiais

Cultura

Permite determinar a sensibilidade aos antibióticos

A sensibilidade depende da experiência

Sorologia

De baixo custo e conveniente; não é afetada pelo uso recente de antibióticos ou inibidores da bomba de prótons no mesmo grau que o teste de depuração respiratória e o teste nas fezes

Não pode ser usada para acompanhamento precoce após o tratamento; alguns kits comerciais não são acurados, e todos são menos acurados do que o teste de depuração respiratória

Teste de depuração respiratória da ureia com C13

De baixo custo e mais simples do que a endoscopia; útil para acompanhamento após o tratamento

Exige jejum; não e tão conveniente quanto os testes em amostras de sangue ou de fezes

Teste de antígeno fecal

De baixo custo e conveniente; útil para acompanhamento após o tratamento; pode ser útil em crianças

Pode não ser preferido por pessoas de algumas culturas; pode ser ligeiramente menos acurado do que o teste de depuração respiratória da ureia, particularmente quando usado para avaliar o sucesso do tratamento

Não invasivos

Infecções por Helicobacter pylori

QUADR0151.1

ficação com o H. pylori pode ser confirm ada pelo seu aspecto típico na coloração de G ram e suas reações positivas nos testes de oxidase, catalase e urease. Além disso, pode-se definir a sensibilidade do m i­ crorganism o aos antibióticos, e esta inform ação pode ter utilidade clínica nos casos difíceis. As am ostras de biópsia que eventualm ente contenham espécies gástricas m enos com uns de Helicobacter isto é espécies outras que não o H. pylori, produzem apenas resultados fra­ cam ente positivos no teste de urease na biópsia. A identificação p o ­ sitiva dessas bactérias requer a visualização, nos cortes histológicos, das suas características estruturas helicoidais longas e compactas. Os exames não invasivos para a pesquisa de H. pylori são atual­ m ente a norm a, quando não é necessário excluir o câncer gástrico p o r endoscopia. O exam e de acurácia m ais constante é o teste da ureia no ar exalado. Nesse teste sim ples, o paciente ingere um a solu­ ção de ureia m arcada com o isótopo não radioativo C u , e em seguida, sopra dentro de um tubo. Se a urease do H. pylori estiver presente, a ureia será hidrolisada e o dióxido de carbono m arcado detectado nas am ostras de ar exalado. O teste de antígeno nas fezes, um outro exa­ m e simples, é mais conveniente e possivelm ente m enos dispendioso que o teste da ureia no ar exalado, m as tem sido um pouco m enos preciso em alguns estudos com parativos. Os testes m ais simples para d eterm inar o status quanto ao H. pylori são os ensaios sorológicos que m edem os níveis de IgG específica no soro, p o r ensaio de im unoadsorção ligada a enzim a ou p o r im m unoblot. Os m elhores entre estes testes são tão precisos quanto os outros m étodos diagnósticos, m as m uitos testes com erciais - especialm ente os testes rápidos para uso no consultório - não têm bom desem penho. O teste da ureia no ar exalado, o teste de antígeno nas fezes e os exam es de biópsia p odem ser usados p ara avaliar o sucesso do tratam ento (Fig. 151.2). E ntretanto, com o esses testes dependem da quantidade de H. pylori, seu uso antes de 4 sem anas após o tratam en­ to pode produzir resultados falsos negativos. Além disso, estes testes tam bém não são confiáveis q u ando realizados no período de 4 se­ m anas após tratam ento intercorrente com antibióticos ou com postos de bism uto, ou cerca de 2 sem anas após a interrupção do tratam ento com inibidores da bom ba de prótons (IBP). Na avaliação do sucesso do tratam ento, dá-se geralm ente preferência a exames não invasivos; entretanto, no acom p an h am en to da úlcera gástrica a endoscopia deve ser repetida para garantir a cura e excluir o carcinom a gástrico por m eio de am ostras histológicas adicionais. Os testes sorológicos não são usados para m onitorar o sucesso do tratam ento, já que a queda gradual nos títulos de anticorpos específi­ cos para o H. pylori é m uito lenta para ter valor prático.

1263

T

Figura 151.2 Algoritmo para a conduta na infecção por H elicobacter pylo­ ri. *Em certas ocasiões, uma endoscopia e um teste baseado na biópsia são usados em iugar de um teste de depuração respiratória da ureia no acompanhamento após o tratamento. A principal indicação para esses testes invasivos é a ulceração gástri­

TRATAMENTO

Doenças Infecciosas 1264

Infecções por H. pylori

As indicações mais precisas de tratam ento são as úlceras duodenais ou gástricas relacionadas com o H. pylori e o linfom a gás­ trico de células B de baixo grau. O H. pylori deve ser erradicado em pacientes com doença ulcerosa d ocum entada, in d ep e n d en ­ tem ente de as úlceras estarem ou não ativas, a fim de reduzir a probabilidade de recidiva (Fig. 151.2). M uitas diretrizes atuais recom endam a erradicação do H. pylori na dispepsia sim ples não investigada, após um diagnóstico não invasivo; outras tam bém recom endam o tratam ento na dispepsia funcional, para o caso de o paciente ser talvez um dos 7% que se beneficiam com esse tratam ento (além dos que m elhoram com o efeito placebo). Os indivíduos com forte história fam iliar de câncer gástrico devem ser tratados para erradicar o H. pylori na esperança de que seu risco de câncer seja reduzido. Na atualidade, a triagem am pla do H. pylori na com unidade e o seu tratam en to com o profilaxia prim ária do câncer gástrico e das úlceras pépticas não são reco­ m endados, principalm ente porque ainda não foi esclarecido se o tratam ento do H. pylori reduz o risco de câncer em relação a pessoas que nunca adquiriram o m icrorganism o. O m aior estudo controlado e random izado até o m om ento (realizado na China) não m ostrou nenhum a redução do risco de câncer durante os 7 anos de acom panham ento, em bora um a análise de subgrupos post hoc tenha docum entado um a m elhora no g rupo de p a rticip a n ­ tes que ainda não tin h a m atrofia gástrica ou m etaplasia intesti­ nal. O utros estudos constataram um a redução do risco de câncer após o tratam ento, porém a m agnitude desse efeito em diferentes populações ainda não está elucidada, e é necessário aguardar os resultados de estudos intervencionais prospectivos adicionais em larga escala. O utros m otivos para não tra ta r o H. pylori em populações assintom áticas na atualidade incluem (1) os efeitos adversos dos m últiplos esquem as de antibióticos usados (que são com uns e que podem ser graves em raros casos); (2) a resistência aos antibióticos, que pode surgir no H. pylori ou em outras bac­ térias incidentalm ente presentes; (3) a ansiedade que pode surgir em indivíduos sadios sob os dem ais aspectos, particularm ente se o tratam ento não for bem -sucedido; e (4) a aparente existência de

ca; nesta situação, ao contrário da úlcera duodenal, é importante verificar a cura e excluir um adenocarcinoma gástrico subjacente. f Hoje, algumas autoridades utilizam esquemas empíricos de terceira linha, vários dos quais já foram descritos.

um subgrupo de indivíduos que desenvolvem sintom as de DRGE após o tratam ento, em bora, em m édia, o tratam ento do H. pylori não afete os sintom as nem a gravidade da DRGE. E m bora o H. pylori seja sensível a um am pla variedade de antibióticos in vitro, a m onoterapia não é habitualm ente bem -sucedida, provavelm ente em razão da distribuição inadequada do antibiótico no nicho da colonização. A falha da m onoterapia e n ­ sejou o desenvolvim ento de esquem as terapêuticos com m últiplos fárm acos, dos quais os m ais bem -sucedidos são com binações trí­ plices e quádruplas. Inicialm ente, esses esquem as produziram ta­ xas de erradicação do H. pylori de m ais de 90% em m uitos estudos clínicos; todavia, nesses últim os anos, a resistência a antibióticos im portantes tornou-se m ais com um , um a tendência responsável p or taxas de erradicação do H. pylori de apenas 75 a 80% com os esquem as m ais com um ente usados. Na atualidade, os esquem as terapêuticos consistem em IBP ou citrato de bism uto-ranitidina m ais dois ou três agentes antim icrobianos adm inistrados p or 7 a 14 dias (Q u a d ro 151.2). As pesquisas de otim ização de com ­ binações de fárm acos para au m en tar a eficácia prosseguem , e é provável que as diretrizes irão m u d ar com o desenvolvim ento desse cam po de pesquisa e à m edida que os paísés forem in d i­ vidualizando cada vez m ais o tratam en to para ajustar os padrões de resistência local a antibióticos e as necessidades econôm icas. Os dois fatores m ais im portantes para o tratam ento bem -sucedido do H. pylori são a adesão rígida do paciente ao esquem a terapêutico e o uso de fárm acos c o n tra os quais as cepas do H. pylori do paciente não ten h am desenvolvido resistência. A falha de tratam ento após pequenos lapsos na adesão ao m esm o é um evento com um e frequentem ente leva à resistência adquirida ao m etronidazol ou à claritrom icina. Para enfatizar a im portância da adesão ao tratam ento, devem -se fornecer instruções p or escrito ao paciente e inform á-lo sobre os efeitos colaterais m enores do esquem a terapêutico. A resistência à claritrom icina e, em m enor grau, ao m etronidazol constitui crescente preocupação. A resis­ tência à claritrom icina é m enos prevalente m as, quando presente, resulta geralm ente em falha do tratam ento. As cepas de H. pylori que são aparentem ente resistentes ao m etronidazol são m ais co­ m uns, porém ainda p o d em ser elim inadas p o r esquem as tera-

TI

QUADRO 151.2

Esquemas de tratamento recomendados para H e lic o b a c te r p y lo ri

Esquema (Duração)

Fármaco 1

Fármaco 2

Fármaco 3

Fármaco 4

Esquema 1: COM (7 a 14 dias)8

Omeprazol6(20 mg, 2x/dia)

Claritromicina (500 mg 2x/dia)

Metronidazol (500 mg 2x/dia)

—

Esquema 2: OCA (7 a 14 dias)3

Omeprazol* (20 mg, 2x/dia)

Claritromicina (500 mg 2x/dia)

Amoxicilina (1 g 2x/dia)

—

Esquema 3 :0BTM (14 dias)c

Omeprazol" (20 mg, 2x/dia)

Subsalicilato de bismuto (2 comprimidos 4x/dia)

Cloridrato de tetraciclina (500 mg 4x/dia)

Metronidazol (500 mg 3x/dia)

Esquema 4": seqüencial (5 dias + 5 dias)

Omeprazol* (20 mg, 2x/dia)

Amoxicilina (1 g 2x/dia)

Tinidazol (500 mg 2x/dia)

Omeprazol'’ (20 mg, 2x/dia)

Claritromicina (500 mg 2x/dia)

Levofloxacino (500 mg 2x/dia)

Esquema 5e: 0AL (10 dias)

Omeprazol* (20 mg, 2x/dia)

Amoxicilina (1 g 2x/dia)

3As metanálises demonstram que um ciclo de 14 dias de tratamento é ligeiramente superior ao de 7 dias. Entretanto, em populações nas quais o tratamento de 7 dias apresenta taxas comprovadas de sucesso muito altas, esse ciclo mais curto continua sendo usado com frequência. *0 omeprazol pode ser substituído por qualquer inibidor da bomba de prótons em uma dose equivalente ou, nos esquemas 1 e 2, com ranitidina e citrato de bismuto (400 mg). cOs dados sustentam que esse esquema provêm principalmente da Europa e baseiam-se no uso do subcitrato de bismuto e metronidazol (400 mg 3x/dia). Trata-se do esquema de segunda linha mais comumente usado. ‘tos dados que sustentam esse esquema provém da Europa. Embora os dois ciclos de cinco dias de diferentes fármacos tenham sido habitualmente administrados de modo seqüencial, as evidências recentes sugerem que essa abordagem não tem nenhum benefício adicional. Por conseguinte, um ciclo de 10 dias dos quatro fármacos combinados pode ser igualmente satisfatório e pode contribuir para a adesão ao tratamento. e0s dados que sustentam esse esquema de segunda ou de terceira linha provêm da Europa. Esse esquema pode ser menos efetivo quando as taxas de uso das quinolonas são altas. Teoricamente, pode ser também prudente evitá-lo em populações nas quais a infecção por Clostridium difficile é comum após o uso de antibióticos de amplo espectro.

nização experim ental de anim ais já forneceu resultados prom issores. Entretanto, com o o H. pylori coevoluiu com o seu hospedeiro h um a­ no durante m ilênios, a prevenção ou elim inação da colonização em toda a população podem trazer nítidas desvantagens. Por exemplo, a ausência perm anente do H. pylori representa um fator de risco para a DRGE e suas complicações, incluindo o adenocarcinom a esofágico. Especulam os que o desaparecim ento do H. pylori pode estar associa­ do a um risco aum entado de doenças em ergentes, refletindo aspectos do atual estilo de vida ocidental, com o asm a, obesidade e, concebivelm ente, até m esm o diabetes m elito tipo 2.

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•

M a rsh all

Infecções por Helicobacter pylori

pêuticos contendo m etronidazol, que possuem eficácia apenas levem ente reduzida. A avaliação da sensibilidade aos antibióticos antes do tratam ento seria o ideal; mas, em geral, não é realizada, pois a endoscopia e a biópsia da m ucosa são necessárias para o b ­ ter H. pylori para cultura e a m aior parte dos laboratórios de m icrobiologia é inexperiente com o cultivo de H. pylori. Na ausên­ cia de inform ações do antibiogram a, deve-se obter um a história do uso de antibióticos do paciente (m esm o distante) para outras condições; o uso do agente deve ser então evitado, se possível, particularm ente no caso da claritrom icina (p. ex., adm inistração prévia para infecção respiratória superior). Se o tratam ento inicial do H. pylori falhar, pode-se utilizar um a de duas estratégias (Fig. 151.2). A abordagem mais com um consiste na repetição em pírica do tratam ento com outro esquem a de fárm acos, habitualm ente um esquem a terapêutico quádruplo (Q uadro 151.2). A segunda abordagem é a endoscopia, biópsia e cultura, juntam ente com tra ­ tam ento baseado na sensibilidade docum entada aos antibióticos. Se houver falha do novo tratam ento, a conduta ideal é obter um antibiogram a, em bora tratam entos em píricos de terceira linha se­ jam frequentem ente utilizados. A elim inação de Helicobacter gástricos não pylori pode se­ guir-se ao uso isolado de com postos de bism uto ou ao em prego de esquem as com três fárm acos. Entretanto, na ausência de estudos, não está claro se esse desfecho representa um tratam en to bem -sucedido ou sim plesm ente a elim inação natural da bactéria.

1265

CAPÍ TULO

152

a

Infecções Causadas por Espécies de Pseudomonas e Microrganismos Relacionados Reuben Ramphal

Doenças Infecciosas 1266

As pseudom onas são um grupo heterogêneo de bactérias G ram -negativas, que têm em com um a incapacidade de ferm entar lactose. O u ­ trora classificados no gênero Pseudomonas, os m em bros deste grupo são agora alocados em três gêneros de im portância m édica - Pseu­ domonas, Burkholderia e Stenotrophomonas - cujos com portam entos biológicos têm ao m esm o tem po sim ilaridades e notáveis diferenças e cujos repertórios genéticos diferem em m uitos aspectos. A patogenicidade da m aior parte das pseudom onas é baseada no o p o rtu n is­ m o; as exceções são os m icrorganism os que causam a m elioidose (B. pseudom allei) e o m orm o (B. mallei), que podem ser considerados patógenos prim ários. A P. aeruginosa, o principal patógeno do grupo, constitui causa significativa de infecções em pacientes hospitalizados e em pacien­ tes com fibrose cística (FC, Cap. 259). A quim ioterapia citotóxica, a ventilação m ecânica e o tratam ento antibiótico de amplo espectro provavelm ente prepararam o cam inho para o n úm ero crescente de pacientes colonizados e infectados p or esse m icrorganism o. Desde a im plem entação destes avanços no tratam ento médico, a m aior parte das afecções que predispõem a infecções p or P. aeruginosa envolvem o com prom etim ento do hospedeiro e/ou o uso de antibióticos de amplo espectro. Os outros m em bros do gênero Pseudomonas - P. putida, P. fluorescens e P. stutzeri - infectam o hom em infrequentem ente. O gênero Burkholderia com preende > 40 espécies, das quais a B. cepacia é a m ais frequentem ente encontrada em países O cidentais. Tal com o P. aeruginosa, a B. cepacia é ao m esm o tem po patógeno nosocom ial e causa de infecção em pacientes com FC. O utros m em bros de im portância m édica deste gênero são B. pseudomallei e B. mallei, que, conform e assinalado anteriorm ente, causam m elioidose e m o r­ m o, respectivam ente. O gênero Stenotrophomonas contém um a espécie de significado m édico, S. maltophilia (previam ente classificada no gênero Pseudo­ monas e Xanthom onas). Este organism o é estritam ente o portunista que “aparece” em situações em que se usam antibióticos potentes e de largo espectro.

PSEUDOMONAS AERUGINOSA ■ EPIDEMIOLOGIA A P. aeruginosa pode ser encontrada na m aior parte dos ambientes. O solo, as plantas, os vegetais, a água de torneira, a superfície de m esas e balcões são todos reservatórios deste m icrorganism o, visto que suas necessidades nutricionais são m uito simples. D ada a ubiquidade da P. aeruginosa, o contato com o m icrorganism o obviam ente não é su­ ficiente para a colonização ou para a infecção. O bservações clínicas e experim entais sugerem que m uitas vezes a infeção p or P. aerugi­ nosa ocorre concom itantem ente ao com prom etim ento da defesa do hospedeiro, a traum atism os da m ucosa, ao desarranjo fisiológico e à supressão da flora norm al ocasionada p or antibióticos. Assim, não chega a ser surpresa que a m aior parte das infecções p o r P. aeruginosa ocorra em unidades de terapia intensiva (UTI), onde estes fatores fre­ quentem ente convergem. Acredita-se que o organism o é inicialm ente adquirido a partir de fontes am bientais, m as a dissem inação paciente a paciente tam bém ocorre em clínicas e famílias. Os pacientes queim ados apareciam outrora com o inusitadam ente suscetíveis a P. aeruginosa. Por exem plo, nos anos 1959-1963, a

sepse p o r Pseudomonas devido a queim aduras foi a principal causa de m orte em 60% dos pacientes queim ados no U.S. A rm y Institute o f Surgical Research. Por m otivos obscuros, a infecção p or P. aeruginosa em queim ados não é mais o grande problem a que era durante os anos 1950 e 1960. De form a sem elhante, nos anos 1960, a P. aeruginosa aparecia com o um patógeno com um em pacientes que recebiam qui­ m ioterapia citotóxica em m uitas instituições dos EUA, porém subse­ quentem ente p erdeu essa im portância. A despeito desse declínio, a P. aeruginosa continua sendo um dos m ais tem íveis patógenos nestas populações, devido à sua alta taxa atribuível de m ortalidade. Em algum as partes da Ásia e da A m érica Latina, a P. aeruginosa continua sendo a causa m ais com um de bactere­ m ia p or G ram -negativos em pacientes neutropênicos. Em contraste com as tendências entre os pacientes queim ados e neutropênicos nos EUA, a incidência de infecções p or P. aeruginosa entre os pacientes com FC não se alterou. A P. aeruginosa continua sendo o fator contribuidor m ais com um para a insuficiência respi­ ratória na FC e é a responsável pela m aioria das m ortes entre os p a­ cientes com FC.

•

■ ACHADOS LABORATORIAIS A P. aeruginosa é um bacilo G ram -negativo não exigente, móvel, que cresce nos m eios de laboratório m ais com uns, incluindo o ágar-sangue e o M acConkey. É facilm ente identificada no laboratório em pla­ cas de ágar de isolam ento prim ário pela p rodução de um pigm ento que lhe confere um a aparência am arela a v erde-escura ou até m esm o azulada. As colônias têm um a aparência brilhante de “m etal de arm a” e um odor característico de fruta. D uas das características bioquím i­ cas que identificam a P. aeruginosa são a incapacidade de ferm entar lactose no ágar M acConkey e reação positiva no teste da oxidase. A m aior parte das cepas são identificadas com base nestes aspectos la­ boratoriais prontam ente detectáveis, m esm o antes da realização de testes bioquím icos m ais extensos. A lguns isolados de pacientes com FC são facilm ente identificados p o r sua aparência m ucoide, decor­ rente da produção de grande quantidade de um alginato de exopolissacarídio mucoide.

■ PATOGENIA A elucidação dos m ecanism os subjacentes à doença causada p o r P. aeruginosa m ostrou-se desafiadora. E ntre as bactérias G ram -negati­ vas com uns, nenhum a o utra espécie p roduz um núm ero tão grande de supostos fatores de virulência (Q u a d ro 152.1). A inda assim, P. ae­ ruginosa raram ente dá início a um processo infeccioso na ausência de um a lesão ou com prom etim ento do h ospedeiro e poucos ou nenhum dos seus fatores de virulência m o stram -se definitivam ente envol­ vidos na doença de seres hum anos. A despeito de sua versatilidade m etabólica e da posse de m últiplos fatores de colonização, a P. aeru­ ginosa não tem n en h u m a vantagem com petitiva sobre as bactérias

QUADRO 152.1 Principais fatores de virulência atribuídos a pseudomonas aeruginosa Substância/ organela

Função

Virulência em doença de animais

Pili

Adesão às células

?

Flagelos

Adesão, motilidade, inflamação

Sim

Lipopolissacaridio

Atividade antifagocítica, inflamação

Sim

Sistema de secreção tipo III

Citotoxicidade (ExoU)

Sim

Proteases

Atividade proteolítica, citotoxicidade

?

Fosfolipases

Citotoxicidade

?

ExotoxinaA

Citotoxicidade

?

entéricas do intestino hum ano nem é um habitante norm al do trato gastrintestinal hum ano, a despeito da contínua exposição am biental do hospedeiro ao m icrorganism o.

de choque térm ico) capazes de ativar o sistem a de TLR ou outro sis­ tem a proinflam atório.

Atributos de virulência envolvidos nas infecções agudas por P. aeruginosa Motilidade e colonização Um dogm a geral da patogênese bacteriana

A infecção crônica por P. aeruginosa ocorre principalm ente nos pul­ m ões, na vigência de doenças pulm onares estruturais. O exemplo clássico é a FC; outros exem plos incluem bronquiectasias e panbronquite recidivante crônica, um a doença observada no Japão e em algu­ mas ilhas do Pacífico. A característica destas doenças é um a alteração da função depuradora m ucociliar que resulta em estase e acúm ulo de m uco nos pulmões. Há provavelmente u m fator com um que seleciona a P. aeruginosa, facilitando a colonização p or este m icrorganism o nes­ sas doenças pulm onares - talvez a adesão da P. aeruginosa ao muco, um fenôm eno que não é observado na m aior parte das outras bacté­ rias G ram -negativas com uns, e/ou a capacidade que a P. aeruginosa tem de evadir-se das defesas do hospedeiro presentes no muco. Além disso, P. aeruginosa parece evoluir de m odo a propiciar a sua sobre­ vida prolongada no pulm ão, sem acarretar a m orte precoce do h o s­ pedeiro. As cepas encontradas em pacientes com FC exibem m ínim a produção de fatores de virulência. Algum as cepas até m esm o perdem a capacidade de produzir pili e flagelos, a m aioria torna-se sensível ao com plem ento por perda da cadeia lateral O de suas m oléculas de LPS. Um exemplo do im pacto destas alterações é a interrupção, por parte do m icrorganism o, da produção de flagelina (provavelm ente a sua m olécula pró-inflam atória m ais forte) quando se encontra no m uco purulento. Esta m odificação provavelm ente tolhe a resposta do hospedeiro, perm itindo que o organism o sobreviva no muco. Acre­ dita-se que durante o crescim ento no m uco a P. aeruginosa perca a capacidade de secretar m uitas de suas toxinas injetáveis. Em bora se considere que tenha um papel na sobrevivência dos m icrorganism os, a cobertura de alginato não é essencial, visto que as cepas não m ucoi­ des tam bém podem predom inar por longos períodos de tem po. Em resum o, a virulência exibida nas infecções crônicas pode ser m ediada principalm ente pela resposta inflam atória atenuada do hospedeiro, que vai causando lesão do pulm ão ao longo de várias décadas.

Infecções crônicas por P. aeruginosa

é que a m aior parte das bactérias deve aderir a superfícies ou colo­ nizar um nicho do hospedeiro a fim de iniciar a doença. A m aior parte dos patógenos estudados até agora possui fatores de adesão denom inados adesinas. A P. aeruginosa não é exceção. E ntre as suas várias adesinas estão os pili, que têm propriedades adesivas para um a variedade de células e aderem m elhor a superfícies celulares lesadas. No flagelo do m icrorganism o, existe um a m olécula, a flagelina, que se liga às células; a extrem idade do flagelo se liga a m ucinas m ediante o reconhecim ento de cadeias de glicanas. Os m utantes não flagelados de P. aeruginosa são m enos virulentos ou avirulentos em alguns m o ­ delos anim ais, m as não em todos eles; entretanto, não está claro se esta m enor virulência se deve à p erda da adesão ou de outras funções flagelares. O utras adesinas de P. aeruginosa incluem a estrutura exter­ na da m olécula de lipopolissacarídio (LPS), que se liga ao regulador de condutância transm em brana da fibrose cística (CFTR) facilitando a internalização do m icrorganism o, e a cobertura de alginato das ce­ pas m ucoides, que intensificam a adesão às células e m ucinas. Além disso, as proteínas e lectinas de m em brana têm sido propostas com o fatores de colonização. A parentem ente, a deleção de algum as das adesinas não é suficiente para anular a capacidade da P. aeruginosa de colonizar superfícies.

Evasão das defesas do hospedeiro A transição da colonização bac­ teriana para a doença requer a evasão das defesas do hospedeiro por um núm ero substancial de bactérias. A P. aeruginosa parece estar bem equipada para esta evasão. M ediante um sistem a de secreção tipo III, as bactérias aderidas injetam q uatro toxinas conhecidas (ExoS, ExoU, ExoT e ExoY) que lhes perm item evadir-se das células fagocíticas, seja p or citotoxicidade, seja p o r inibição da fagocitose. M utantes com defeitos nesse sistem a são incapazes de dissem inar-se em alguns m odelos anim ais de infecção. As toxinas secretadas, com o a exotoxina A e leucocidina, têm o potencial de d estru ir células fagocitárias; m últiplas proteases secretadas podem degradar moléculas efetoras do hospedeiro, com o as citocinas e as quim iocinas, que são liberadas em resposta à infecção.

Componentes inflamatórios Os com ponentes inflam atórios de P. ae­ ruginosa [p. ex., as respostas inflam atórias ao com ponente lipídio A dos LPS e à flagelina, m ediadas pelo sistem a de receptores Toll-like (TLR) (principalm ente TLR4 e TLR5)] foram com siderados com o fator m ais im portante na causa da doença. E m bora essas respostas inflam atórias sejam necessárias para um a defesa bem -sucedida co n ­ tra P. aeruginosa (isto é, em sua ausência, os anim ais são indefesos contra a infecção por P. aeruginosa), as respostas exuberantes tendem a resultar em doença. Q uando a síndrom e séptica e o choque séptico surgem na infecção por P. aeruginosa, eles são provavelm ente o resul­ tado da resposta do hospedeiro a um a ou am bas as substâncias, p o ­ rém a lesão pulm onar causada p or toxinas de Pseudomonas tam bém pode resultar em síndrom es de sepse, possivelm ente ao causar m orte das células e a liberação de com ponentes celulares (p. ex., proteínas

Bacteremia Foram relatadas taxas globais de m ortalidade superiores a 50% em pacientes com bacterem ia p o r P. aeruginosa. Consequentem ente, esta entidade clínica já foi m uito tem ida, e o seu tratam ento tentado com o uso de m últiplos antibióticos. As publicações m ais recentes des­ crevem taxas de letalidade atribuída de 28 a 44%, o núm ero preciso depende da adequação do tratam ento e da gravidade da doença sub­ jacente. No passado, um paciente com bacterem ia p o r P. aeruginosa era classicam ente neutropênico ou gole queim ado. Hoje, entretanto, apenas um a m inoria desses pacientes tem infecções bacterêm icas por P. aeruginosa. Sem dúvida, a bacterem ia p o r P. aeruginosa é mais fre­ quentem ente observada em pacientes na UTI. A apresentação clínica de bacterem ia p or P. aeruginosa raram en­ te difere das de um a sepse em geral (Cap. 270). Os pacientes estão habitualm ente febris, m as os m ais gravem ente doentes podem estar em choque e até m esm o hipotérm icos. A única diferença entre esta entidade e as sepses po r outros G ram -negativos pode ser a presen­ ça de lesões da pele próprias da infecção p or Pseudomonas (ectim a gangrenoso), que ocorrem quase que exclusivam ente em pacientes notavelm ente neutropênicos e em pacientes com Aids. Estas lesões, pequenas ou grandes, dolorosas, averm elhadas, m aculopapulares, têm m argem geográfica; são inicialm ente róseas, depois escuras ou p urpúricas e finalm ente enegrecidas e necróticas (Fig. 152.1). Os estudos histopatológicos indicam que as lesões se devem à invasão vascular e estão repletas de bactérias. E m bora possam ocorrer lesões sim ilares na aspergilose e na m ucorm icose, sua presença sugere bac­ terem ia p or P. aeruginosa com o o diagnóstico m ais provável.

Infecções Causadas por Espécies de Pseudomonas.

Lesão tecidual Entre as bactérias G ram -negativas, a P. aeruginosa é a que provavelm ente produz o m aior núm ero de substâncias tóxicas para as células e que podem po r esta razão lesar os tecidos. As toxinas secretadas pelo sistem a de secreção tipo III têm a capacidade de lesar os tecidos. Entretanto, sua liberação requer a adesão do organism o às células. Assim os efeitos destas toxinas são provavelm ente locais ou dependem da presença de um vasto n úm ero de bactérias. Por outro lado, as toxinas difusíveis, que são secretadas pelo sistem a de secre­ ção tipo II do m icrorganism o, podem agir livrem ente onde quer que entrem em contato com as células. A exotoxina A, quatro proteases diferentes, pelo m enos duas fosfolipases, os ram nolipídios, a piocian in a e o ácido cianídrico são todos produzidos p o r P. aeruginosa e são capazes de induzir lesão do hospedeiro.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A P. aeruginosa infecta quase todos os locais do corpo, porém exibe um a predileção bastante forte pelos pulm ões. As infecções enco n ­ tradas m ais com um ente em pacientes hospitalizados são descritas adiante.

1267

Figura 152.1 neutropênico.

Ectima gangrenoso com 3 dias de evolução em um paciente

TRATAMENTO

Bacteremia

Doenças Infecciosas

(Q uadro 152.2) O tratam ento antim icrobiano da bacterem ia por P. aeruginosa tem sido alvo de controvérsias. Antes de 1971, o des­ fecho de bacterem ia por Pseudomonas em pacientes febris neu tro ­ pênicos tratados com os agente então disponíveis - gentam icina e polim ixinas - era desalentador. Os estudos publicados po r essa época indicaram que o tratam en to com carbenicilina, com ou sem o acréscim o de um am inoglicosídio, m elhorou significativa­ m ente os desfechos. Ao m esm o tem po, várias análises retrospec­ tivas sugeriam que o uso de dois agentes sinérgicos in vitro contra patógenos Gram -negativos resultava em m elhor desfecho para os pacientes neutropênicos. Assim, o tratam e n to em com binação tornou-se o padrão - p rim eiro para a bacterem ia em pacientes neutropênicos febris e depois para todas as infecções p o r P. aeru­ ginosa em todos os pacientes, neutropênicos ou não. Com a introdução dos novos fárm acos antipseudom onas, al­ guns estudos retornaram à questão da escolha entre o tratam ento em com binação e a m onoterapia para bacterem ia p or Pseudomo­ nas. Em bora a m aioria dos especialistas ainda prefira o tratam en­ to em com binação, a m aior parte destes estudos observacionais indicam que um único agente (3-lactâmico antipseudom onas m o­ derno, para o qual o isolado seja sensível, é tão eficaz quanto um a com binação. M esm o em pacientes sob risco m áxim o de m orte precoce p or bacterem ia p or P. aeruginosa (isto é, aqueles com fe­ bre e neutropenia), a m onoterapia antipseudom onas em pírica é, segundo as diretrizes práticas da Infections Diseases Society of A m erica, tida com o tão eficaz quanto o tratam ento em pírico em combinação. Um a conclusão consistente é a de que a m onoterapia com um am inoglicosídio não é ótim a. Há, naturalm ente, instituições e países onde as taxas de sensibilidade de P. aeruginosa aos antibióticos de p ri­ m eira linha são inferiores a 80%. Por conseguinte, q u a n ­ do um paciente séptico com alta probabilidade de infecção p or P. aeruginosa se encontra em tal situação, um tratam ento em pírico em com binação deve ser adm inistrado até que o patógeno seja identificado e os dados de sensibilidade estejam disponíveis. Pos­ teriorm ente, se um ou dois agentes devem ser m antidos continua sendo um a questão de preferência individual.

Pneumonia aguda As infecções respiratórias são as m ais com uns entre as infecções causadas p or P. aeruginosa. Este m icrorganism o está em prim eiro ou segundo lugar na m aior parte das listas de causas de pneum onia associada a ventilação m ecânica (VAP). E ntretanto, há m uito debate sobre o real papel da P. aeruginosa na VAP. M uitos dos dados a este respeito baseiam -se em culturas de escarro ou em aspirados do tubo endotraqueal e podem representar apenas colonização não p atogêni­ ca da árvore traqueobrônquica, biofilm es sobre o tubo endotraqueal ou sim plesm ente traqueobronquite. Os antigos relatos de pneu m o n ia p o r P. aeruginosa descreviam pacientes com um a síndrom e clínica aguda de febre, calafrios, tosse e pneum onia necrotizante, indistinguível de outras pneum onias por bactérias Gram -negativas. Os relatos tradicionais descreviam um a

1268

infecção fulm inante com cianose, taquipneia, escarro copioso e to ­ xicidade sistêmica. As radiografias de tórax m ostravam pneum onia bilateral, com freqüentes densidades nodulares e com ou sem cavitações. Este quadro é agora notavelm ente raro. Hoje, o paciente típico está sob ventilação m ecânica, tem um infiltrado lentam ente progres­ sivo e já foi colonizado p o r P. aeruginosa p o r alguns dias. Em bora alguns casos possam p rogredir rapidam ente d u ra n te 48-72 h, eles são exceções. D ensidades nodulares não são com um ente observadas. Entretanto, os infiltrados podem evoluir para necrose. A pneum onia necrotizante tam bém já foi vista na com unidade (p. ex., após inalação de água contam inada de banheiras quentes p ara relaxam ento com P. aeruginosa). O paciente típico tem febre, leucocitose e secreção brônquica, e a radiografia de tórax m ostra um novo infiltrado ou a expansão de um infiltrado preexistente. O exame do tórax geralm en­ te detecta estertores ou macicez; naturalm ente, tais achados são bem com uns entre pacientes sob ventilação m ecânica em UTI. A colora­ ção de G ram do escarro m ostrando predom ínio de neutrófilos poli­ m orfonucleares (PMS) acom panhada de cultura positiva para P. ae­ ruginosa sugere neste contexto um diagnóstico de pneum onia aguda por P. aeruginosa. Não há consenso sobre o fato de u m procedim ento invasivo (p. ex., lavado broncoalveolar ou obtenção de um a am ostra das vias respiratórias distais com escovado) ser superior à aspiração traqueal na obtenção de am ostras p a ra culturas pulm onares, para confirm ar a ocorrência de pneum onia p o r P. aeruginosa e prevenir o uso excessivo de antibióticos.

TRATAMENTO

Pneumonia aguda

(Q uadro 152.2) Os resultados do tratam ento da p neum onia por P. aeruginosa têm sido insatisfatórios. Os relatos sugerem taxas de letalidade de 40 a 80%, m as não se sabe quantas dessas m ortes são na verdade atribuíveis à doença subjacente. Os fárm acos de esco­ lha para a pneum onia p or P. aeruginosa são sim ilares aos em pre­ gados na bacterem ia. U m potente (3-lactâmico antipseudom onas é a principal base do tratam ento. As taxas de fracasso foram altas quando os am inoglicosídios foram usados com o agentes únicos, possivelm ente devido à sua pouca penetração nas vias respira­ tórias e à sua ligação às secreções das vias respiratórias. Por esta razão, não se pode defender com m uita insistência a inclusão de um am inoglicosídios nos esquem as usados contra m icrorganis­ m os totalm ente suscetíveis, especialm ente dada a evidência de que os am inoglicosídios não têm , nas concentrações norm alm en­ te alcançadas após a adm inistração p or via intravenosa, atividade ótim a nos pulm ões. Não obstante, os am inoglicosídios são com u­ m ente usados na prática clínica. A lguns especialistas sugerem a com binação de um agente betalactâm ico com um a fluorquinolona antipseudom onas quando a terapia com binada é necessária.

Infecções crônicas do trato respiratório

^

A P. aeruginosa é responsável pelas infecções crônicas das vias respiratórias associadas a algum as condições subja­ centes ou predisponentes - m ais com um ente FC em p o ­ pulações caucasianas (Cap. 259). Um estado de colonização crônica que com eça logo na infância é observado em algum as populações asiáticas acom etidas de p a nbronquite crônica ou difusa, doença de etiologia desconhecida. A P. aeruginosa é um dos organism os que co­ loniza os brônquios lesados na bronquiectasia, doença secundária a múltiplas causas, na qual grandes anorm alidades estruturais das vias respiratórias resultam em estase do muco.

TRATAMENTO

Infecções crônicas do trato respiratório

A co n d u ta ideal frente à infecção p u lm o n a r c rônica p o r P. ae­ ruginosa n ão foi ain d a d e te rm in a d a . O s p acientes resp o n d em

QUADRO 152.2

T ra ta m e n to a n tib ió tic o de in fe c çõ e s p o r p s e u d o m o n a s a e ru g in o s a e e s p é cie s re la c io n a d a s

Infecção

Antibióticos e doses

Outras considerações

Monoterapia: Ceftazidima (2 g IV a cada 8 h) ou cefepima (2 g IV a cada 12 h) Tratamento combinado: Piperacilina/tazobactam (3,375 g IV a cada 4 h) ou imipenem (500 mg IV a cada 6 h) ou meropenem (1 g IV a cada 8 h) ou doripenem (500 mg IV a cada 8 h)

Acrescentar um aminoglicosídio para pacientes em choque e em regiões ou hospitais onde as taxas de resistência aos agentes (3-lactâmicos primários sejam altas. A tobramicina pode ser usada no lugar da amicacina (se a sensibilidade permitir).

Bacteremia Hospedeiro não neutropênico

íTIãiS

Amicacina (7,5 mg/kg IV a cada 12 h ou 15 mg/kg IV a cada 24 h) Hospedeiro neutropênico

Cefepima (2 g IV a cada 8 h) ou todos os outros agentes (exceto o doripenem) nas dosagens acima

Endocardite

Esquemas antibióticos como os usados para bacteremia por 6-8 semanas

É comum o aparecimento de resistência durante o tratamento. A cirurgia é necessária nas recaídas.

Pneumonia

Fármacos e doses como os usados para bacteremia, exceto que os carbapenens disponíveis não devem ser os únicos fármacos primários, por causa das altas taxas de resistência durante o tratamento

As diretrizes da IDSA recomendam o acréscimo de um aminoglicosídio ou ciprofloxacino. A duração do tratamento é de 10-14 dias.

Infecção óssea, otite externa maligna

Cefepima ou ceftazidima nas mesmas doses que as usadas na bacteremia; os aminoglicosídios não são um componente necessário ao tratamento; o ciprofloxacino (500-750 mg VO a cada 12 h) pode ser usado

A duração do tratamento varia com o fármaco usado (p. ex., 6 semanas para agentes p-lactâmicos; pelo menos 3 meses para tratamento oral exceto na osteomielite por feridas penetrantes, para as quais a duração do tratamento deve ser de 2-4 semanas).

Infecção do sistema nervoso central

Ceftazidima ou cefepima (2 g IV a cada 8 h) ou meropenem (1 g IV a cada 8 h)

Abscessos ou outras infecções de espaço fechado podem requerer drenagem. A duração do tratamento é de > 2 semanas.

Ceratite/úlcera

Tratamento tópico com colírio de tobramicina/ciprofloxacino/ levofloxacino

Usar a maior concentração disponível ou a manipulada pela farmácia.

Endoftalmite

Ceftazidima ou cefepima como para a infecção do sistema nervoso central mais Tratamento tópico

Infecções oculares

infecção do trato urinário

Ciprofloxacino (500 mg VO a cada 12 h) ou levofloxacino (750 mg a cada 24 h) ou qualquer aminoglicosídio (dose diária total administrada 1 vez/dia)

Pode ocorrer recaída na presença de obstrução ou corpo estranho.

Infecções por P. aeruginosa resistente a múltiplos fármacos

Colistina (100 mg IV a cada 12 h) durante o menor período possível até obter resposta clínica

As doses usadas variam. 0 ajuste das doses é necessário na insuficiência renal. A colistina inalada pode ser acrescentada para pneumonia (100 mg a cada 12 h).

Infecção por Stenotrophomonas maltophilia

SMX-TMP (320/1.600 mg IV a cada 12 h durante 14 dias) Ticarcilina/clavulanato (3,1 g IV a cada 4 h durante 14 dias)

A resistência a todos os agentes está crescendo. 0 levofloxacino pode ser uma alternativa, mas há pouca experiência clínica publicada com este agente.

Infecção por Burkholderia cepacia

Meropenem (1 g IV a cada 8 h durante 14 dias), SMX-TMP (320/1.600 mg IV a cada 12 h durante 14 dias)

A resistência a ambos os agentes está aumentando. Não devem ser usados em combinação em função do possível antagonismo.

Melioidose, mormo

Ceftazidima (2 g a cada 6 h durante 2 semanas) ou meropenem (1 g a cada 8 h durante 2 semanas) ou imipenem (500 mg a cada 6 h durante 2 semanas) seguido de SMX-TMP (320/1.600 mg VO a cada 12 h durante 3 meses)

Ver a Bibliografia para mais detalhes sobre o tratamento e os agentes alternativos.

Nota: IDSA, Infectious Disease Society of America; SMX-TMP, sulfametoxazol-trimetoprima.

clinicam ente ao tra ta m e n to a n tip se u d o m o n as, m as o m ic ro r­ ganism o raram ente é erradicado. C om o a errad icação é im p ro ­ vável, o objetivo do tra ta m e n to da infecção c rô n ic a é deb elar as exacerbações da inflam ação. O s esquem as são sim ilares aos usados p ara p n eu m o n ia, m as um am inoglicosídio é quase sem ­ pre adicionado, pois a resistência é c o m u m na d o en ça crônica. E ntretanto, pode ser ap ro p riad o u sa r p o r via in alató ria de a m i­ noglicosídio, com o fim de m ax im izar os níveis do fárm aco nas vias respiratórias.

Infecções endovasculares A endocardite infecciosa p o r P. aeruginosa é doença de usuários de drogas IV com envolvim ento de valvas nativas. A endocardite de valva prostética po r este m icrorganism o tam bém já foi descrita. Nas valvas nativas, os locais previam ente lesados pela injeção de m aterial estranho, com o talco ou fibras, provavelm ente servem de nicho para a adesão bacteriana à valva cardíaca. As m anifestações de endocardi­ te por P. aeruginosa em usuários de drogas IV lem bram as de outras form as de endocardite aguda, exceto que a doença é m ais indolente que a endocardite p or Staphyiococcus aureus. E m bora a m aior p a r­

1269

te das doenças envolva o lado direito do coração, a endocardite do lado esquerdo não é rara e a doença m ultivalvar é com um . Febre é um a m anifestação com um , tal com o o envolvim ento pulm onar (que se deve a êm bolos sépticos para os pulm ões). Por esta razão, os p a ­ cientes tam bém podem apresentar do r torácica e hem optise. O aco­ m etim ento do lado esquerdo do coração pode levar a sinais de in ­ suficiência cardíaca, em bolização sistêmica e envolvim ento cardíaco local, com abscessos dos seios de Valsalva e defeitos de condução. As manifestações cutâneas são raras nesta doença e o ectima gangrenoso não é observado. O diagnóstico é baseado em hem oculturas positivas juntam ente com sinais clínicos de endocardite.

TRATAMENTO

Infecções endovasculares

(Q u a d ro 152.2) Tem sido h a b itu a l u sa r com binações de a n ­ tibióticos sinérgicos p ara tratar a end o card ite p o r P. aerugino­ sa, ten d o em vista o desenvolvim ento de resistência d u ra n te o tratam e n to com u m ú nico (3-lactâm ico an tip se u d o m o n as. O tratam e n to de com binação preferível é, no entanto, incerto, já que todas as com binações falharam . Casos de endocardite p o r P. aeruginosa que não respondem ou recaem na vigência de tra ta ­ m ento são com frequência causados p o r organism os resistentes e p o d em necessitar tratam e n to cirúrgico. As ou tras indicações de reposição valvar são sim ilares às de outras form as de e n d o ­ cardite (Cap. 124).

cirúrgico ou traum atism o craniano. A entidade clínica m ais frequen­ tem ente observada é a m eningite pós-operatória ou pós-traum ática. A infecção subdural ou epidural ocasionalm ente resulta da contam i­ nação destas áreas. Tam bém já se descreveu a ocorrência de absces­ sos cerebrais decorrentes de doença em bólica p o r endocardite em usuários de drogas IV. O perfil do líquido cerebrospinal (LCS) na m eningite por P. aeruginosa não é diferente do das m eningites piogênicas de qualquer outra etiologia.

TRATAMENTO

Infecções do sistema nervoso central

(Q uadro 152.2) O tratam e n to de m eningite p o r Pseudomonas é difícil; há pouca inform ação publicada e não existem ensaios controlados em seres hum anos. E ntretanto, os princípios gerais envolvidos no tratam ento das m eningites se aplicam, incluindo a necessidade de altas doses de antibióticos bactericidas, para obter altos níveis do fárm aco no LCS. O agente de m aior experiência publicada na m eningite p o r P. aeruginosa é a ceftazidim a, m as outros (3-lactâmicos antipseudom onas que alcançam altas co n ­ centrações no LCS, com o a cefepim a e o m eropenem , tam bém já foram usados com sucesso. As outras form as de infecção do SNC p or P. aeruginosa, com o abscessos cerebrais, abscesso epidural e em piem a subdural geralm ente requerem d renagem cirúrgica, além de tratam ento com antibióticos.

Infecções oculares Infecções dos ossos e das articulações

Doenças Infecciosas

E m bora P. aeruginosa seja causa infrequente de infecções ósseas e articulares, a osteom ielite vertebral e as artrites das articulações esternoclaviculares p o r Pseudomonas, causadas p o r bacterem ia ou p or endocardite infecciosa decorrente da injeção de drogas ilícitas contam inadas, já foram bem docum entadas. A apresentação clínica da osteomielite vertebral por P. aeruginosa é m ais indolente que a da osteom ielite estafilocócica. A duração dos sintom as em usuários de drogas IV com osteom ielite vertebral p or P. aeruginosa varia de se­ m anas a meses. A febre não está uniform em ente presente; quando presente, tende a ser de baixo grau. Pode haver dolorim ento leve no local do envolvim ento. As hem oculturas são habitualm ente negati­ vas, a m enos que haja endocardite concom itante. A velocidade de hem ossedim entação (VHS) é geralm ente alta. A osteom ielite vertebral por P. aeruginosa tam bém já foi descrita em idosos, casos em que se origina de infecções do trato urinário (ITU). A infecção geralm ente envolve a área lom bossacra, porque a drenagem venosa (os plexos de Batson) é partilhado entre coluna lom bossacra e pelve. A a rtri­ te séptica esternoclavicular po r P. aeruginosa é observada quase que exclusivam ente em usuários de drogas IV. Esta doença pode ocorrer com ou sem endocardite e local prim ário de infecção frequentem ente não é encontrado. As radiografias sim ples m ostram envolvim ento da articulação ou do osso. O tratam ento destas form as da doença é ge­ ralm ente bem -sucedido. A osteomielite do pé po r Pseudomonas se segue m ais frequente­ m ente a lesões penetrantes produzidas p o r solas de sapatos de b o r­ racha, afetando mais frequentem ente crianças. A principal m anifes­ tação é a dor no pé, às vezes com celulite superficial em to rn o de um a lesão puntiform e, e dolorim ento à palpação profunda da ferida. M últiplas articulações ou ossos do pé podem estar envolvidos. Os sintom as sistêmicos estão geralm ente ausentes e as hem oculturas são habitualm ente negativas. As radiografias p odem ou não ser a n o r­ mais, m as a cintilografia óssea é habitualm ente positiva, tal com o os estudos por MRI. A aspiração p or agulha geralm ente resulta no diag­ nóstico. A cirurgia im ediata, com exploração do trajeto da p erfu ra­ ção por prego e o desbridam ento dos ossos e cartilagens envolvidos, é geralm ente recom endada, além do tratam ento antibiótico.

Infecções do sistema nervoso central (SNC) As infecções do SNC por P. aeruginosa são relativam ente raras. O e n ­ volvim ento do SNC é quase sem pre secundário a um procedim ento 1270

As infecções oculares p o r P. aeruginosa o c o rre m p rin cip alm en te com o conseqüência da in o cu lação d ire ta n o in te rio r dos tecidos p o r trau m atism o s ou lesões su perficiais p o r lentes de contato. A ceratite e as úlceras de có rn ea são os tipos m ais com uns de doença o cular e frequentem ente se associam às lentes de contato (especial­ m ente as de uso prolongado). A ceratite p o d e p ro g red ir lenta ou ra ­ pidam ente, m as a descrição clássica é a de u m a doença que p ro g ri­ de d u ran te 48 h p ara envolver to d a a córnea, com opacificação e às vezes perfuração. A ceratite p o r P. aeruginosa deve ser considerada em ergência m édica, p o r causa da rapidez com que p o d e p rogredir para a p e rd a da visão. A en d o fta lm ite p o r P. aeruginosa se c u n d á ­ ria à bacterem ia é a m ais d evastadora das infecções oculares p o r jR aeruginosa. A doença é fulm inante, com d o r grave, quem ose, d im i­ nuição da acuidade visual, uveíte anterior, envolvim ento do vítreo e pan-oftalm ite.

TRATAMENTO

Infecções oculares

(Q u a d ro 152.2) O tra ta m e n to h a b itu a l p a ra a ceratite é a a d ­ m in istra çã o de antib ió tico s tópicos. O tra ta m e n to das endoftalm ites inclui o uso de altas doses de a n tib ió tico s locais e siss têm icos (para o b ter altas co n cen traçõ es do fárm aco no olho) e vitrectom ia.

Infecções da orelha As infecções da orelha p o r P. aeruginosa variam desde leves “ore­ lhas de n a d a d o r” a graves infecções p o ten c ialm e n te fatais e com seqüelas neurológicas. A “orelha de n a d a d o r” é m ais com um entre crianças e resulta de infecção de pele ú m id a e m acerada do canal auditivo externo. A m aior parte dos casos resolve com tratam ento, m as alguns pacientes desenvolvem secreção crônica. A “orelha de n ad ad o r” é tratad a com antibióticos tópicos (soluções auriculares). Vários nom es já foram dados à form a m ais séria de infecção da ore­ lha p or Pseudomonas: duas destas designações, otite externa m aligna e otite externa necrotizante são agora usadas para a m esm a en tid a­ de. Essa doença foi originalm ente descrita em pacientes diabéticos idosos, nos quais a m aior parte dos casos a inda ocorre. E n tre tan ­ to, já foi descrita em pacientes com A ids e em pacientes idosos sem

diabetes ou im unodeficiência subjacente. Os sintom as habituais de apresentação são queda da audição e d o r de ouvido, que p o d e ser grave e lancinante. O lóbulo da orelha é habitualm ente doloroso. O canal auditivo externo pode tam bém estar doloroso e quase sem pre m ostra sinais de inflam ação, com tecido de granulação e exsudato. O dolorim ento a nterior ao trago pode se estender até a articulação tem porom andibular e ao processo m astoide. Um a p equena m in o ­ ria de pacientes tem sintom as sistêm icos. Os pacientes nos quais o diagnóstico é feito tardiam ente podem apresentar-se com paralisias de nervos cranianos e até m esm o com trom bose do seio cavernoso. A VHS está invariavelm ente elevada (> 100 m m /h). O diagnóstico é feito em bases clínicas nos casos graves; entretanto, o “padrão ouro” é um a cintilografia óssea com tecnécio 99 positiva em um paciente com otite externa p o r P. aeruginosa. Em pacientes diabéticos, um a captação óssea positiva constitui evidência presuntiva p ara este diag­ nóstico e deve indicar a im ediata realização de um a biópsia ou de tratam ento empírico.

TRATAMENTO

Infecções da orelha

(Q uadro 152.2) Tendo em vista a infecção da cartilagem auricular, às vezes com envolvim ento do m astoide ou da crista do petroso, os pacientes com otite externa m aligna (necrotizante) são trata ­ dos com o se tivessem osteomielite.

Infecções do trato urinário As ITU p or P. aeruginosa geralm ente ocorrem com o um a com plica­ ção da presença de corpo estranho no trato urinário, de obstrução do sistem a geniturinário ou de instrum entação ou cirurgia urológicas. E ntretanto, ITU por P. aeruginosa têm sido descritas em pacientes pediátricos am bulatoriais sem cálculo ou obstrução evidentes. /

TRATAMENTO

Infecções do trato urinário

Infecções da pele e dos tecidos moles Além do p io d erm a gan g ren o so em p acien tes n e u tro p ê n ic o s, a foliculite e outras lesões papulares ou vesiculares causadas p o r P. aeruginosa têm sido descritas e são co letivam ente d e n o m in a d as dermatites. M últiplos su rto s já foram relacionados com b anheiras de hidrom assagem , spas e piscinas. Para im p ed ir tais surtos, a p ro ­ liferação de P. aeruginosa no lar ou em am bientes de recreação deve ser controlada p or cloração adequada da água. A m aior p arte dos casos de foliculite em banheiras quentes p ara relaxam ento são autolim itados, e necessitam apenas que se evite a reexposição à fonte de água contam inada. As infecções das m em b ran a s in te rd ig itais o c o rre m com fre ­ q u ê n cia especial n o s tró p ico s. A “sín d ro m e d a u n h a v erde” é causada p o r p a ro n íq u ia p o r P. aeruginosa, e resu lta da freqüente subm ersão das m ãos em água. N essa ú ltim a entidade, o esverdeam en to resulta da difusão de pio cian in a para o in te rio r do leito u n ­ gueal. A P. aeruginosa c o n tin u a sendo im p o rta n te causa de infec­ ção em queim aduras em algum as pa rte s do m undo. O tratam e n to dessas infecções deve ser realizado p o r especialistas em u n id ad e de queim ados.

N a neutropenia febril, a P. aeruginosa tem sido, historica­ m ente, um m icrorganism o para o qual a cobertura em píri­ ca é sem pre essencial. Nos anos 1960 e no início dos anos 1970, a infecção p or P. aeruginosa ocorria com um ente em pacientes neutropênicos febris com altos índices de letalidade. Em bora essas infecções sejam agora m enos com uns nos países ocidentais, sua im ­ portância não dim inuiu, pois seus índices de letalidade continuam elevados. Tam bém em outras partes do m u n d o a P. aeruginosa con­ tinua a ser um im portante problem a na neutropenia febril, causando m aior proporção de infecções em pacientes neutropênicos febris do que qualquer outro m icrorganism o isoladam ente. A P. aeruginosa foi, p o r exemplo, responsável p or 28% das infecções docum entadas em 499 pacientes neutropênicos febris em um estudo realizado no sub­ continente indiano, e p or 31% destas infecções em um outro estudo. Em um grande estudo de infecções em pacientes leucêm icos reali­ zado no Japão, a P. aeruginosa foi a causa m ais frequentem ente docu­ m entada de infecção bacteriana. Em estudos realizados na Am érica do N orte, no norte da E uropa e na A ustrália, a incidência de bacte­ rem ia p o r P. aeruginosa n a n e u tro p en ia febril foi bem variável. Em um a revisão dos 97 relatos publicados em 1987 a 1994, a incidência foi descrita com o 1 a 2,5% em pacientes n eutropênicos febris tratados em piricam ente e de 5 a 12% nas infecções com docum entação m icrobiológica. As síndrom es clínicas m ais com um ente encontradas foram bacterem ia, pneum onia e infecções dos tecidos m oles m anifestando-se principalm ente com o ectim a gangrenoso.

TRATAMENTO

Infecções em pacientes neutropênicos febris

(Q uadro 152.2) M uitos estudos têm descrito, em com paração com os valores de três décadas atrás, m elhores índices de resposta ao tratam ento antibiótico. Um estudo de 127 pacientes dem ons­ trou um a redução da taxa de letalidade de 71% para 25% com a introdução da ceftazidim a e do im ipenem . C om o os neutrófilos - as defesas norm ais do hospedeiro contra este organism o - es­ tão ausentes nos pacientes n eutropênicos febris, doses m áxim as de antibióticos (3-lactâmicos antipseudom onas devem ser usadas para controlar a bacterem ia p or P. aeruginosa.

Infecções em pacientes com Aids Infecções p o r P. aeruginosa, tan to com unitárias quanto hospitala­ res, foram docum entadas em pacientes com Aids antes do advento do tratam ento antirretroviral. D esde a introdução dos inibidores da protease, as infecções p o r P. aeruginosa têm sido observadas m enos frequentem ente em pacientes com Aids, em bora ainda ocorram , par­ ticularm ente sob a form a de sinusite. A apresentação clínica da infec­ ção por Pseudomonas em pacientes com Aids (especialm ente p neu­ m onia e bacterem ia) é característica no sentido de que pode ser fatal não obstante a sua aparência p o r vezes não m uito grave. Os pacien­ tes com bacterem ia podem ter apenas febre baixa e apresentarem -se com ectim a gangrenoso. A bacterem ia pode denunciar a presença de doença subjacente em outro local (frequentem ente pneum onia ou si­ nusite). A pneum onia, com ou sem bacterem ia, é talvez o tipo mais com um de infecção p or P. aeruginosa em pacientes com Aids. Os pa­ cientes com Aids e pneum onia p o r P. aeruginosa exibem os clássicos sinais e sintom as clínicos de pneum onia, com o febre, tosse pro d u ti­ va e dor torácica. A infecção pode ser lobar, m ultilobar e não exibir qualquer predisposição por um a determ inada localização. O aspecto m ais m arcante é a alta frequência de doença cavitária.

TRATAMENTO

Infecções em pacientes com Aids

O tratam ento de qualquer um destes quadros clínicos em pacien­ tes com Aids não é diferente do em pregado nos outros pacientes. Entretanto, a recaída é a regra, a m enos que a contagem de célu-

Infecções Causadas por Espécies de Pseudomonas...

(Q uadro 152.2) As ITU p or P. aeruginosa são em sua m aior parte consideradas com o com plicadas e devem ser tratadas p o r m ais tem po que as cistites não com plicadas. Em geral, um curso de 7-10 dias de tratam ento é suficiente, com até 2 sem anas de tra ta ­ m ento em casos de pielonefrite. Cateteres urinários, stents ou cál­ culos devem ser rem ovidos para prevenir a recaída, que é com um e pode dever-se não à resistência, m as a outros fatores, com o cor­ po estranho não retirado ou obstrução m antida.

Infecções em pacientes neutropênicos febris

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Ias T CD4+ do paciente suba para > 50/L ou que um tratam ento antibiótico supressivo seja adm inistrado. C om o fim de curar e prevenir as recaídas, o tratam ento tende a ser m ais prolongado do que no caso de um paciente im unocom petente.

Infecções resistentes a múltiplos fármacos (Q uadro 152.2) A P. aeruginosa é fam osa pela sua resistên­ cia aos antibióticos. D urante três décadas, o im pacto da re ­ sistência foi m inim izado pelo rápido desenvolvim ento de potentes agentes antipseudom onas. E ntretanto, essa situação m udou recentem ente, com a seleção, em todo o m undo, de cepas p o rta d o ­ ras de determ inantes que m edeiam a resistência a (3-lactâmicos, flu­ oroquinolonas e am inoglicosídios. Essa situação com plicou-se com a ausência, p o r quase duas décadas, do desenvolvim ento de novas classes de fárm acos antipseudom onas. Os m édicos recorrem agora a fárm acos com o a colistina ou a polim ixina, que tinham sido abando­ nados décadas atrás. Essas abordagens alternativas na conduta frente à infecção p or P. aeruginosa m ultirresistente foi usada pela prim eira vez há algum tem po em pacientes com CF, que recebiam colistina (polim ixina E) IV e p or aerossol, a despeito de sua toxicidade renal. A colistina está se torn an d o rapidam ente o últim o recurso entre os agentes de escolha, m esm o em pacientes sem CF infectados com P. aeruginosa m ultirresistente. A evolução clínica da infecção p o r P. aeruginosa m ultirresistente tratada com colistina é difícil de julgar a p a rtir de relatos de casos, es­ pecialm ente p or causa dos m últiplos fárm acos em pregados na com ­ plexa conduta frente a estes pacientes. E m bora os prim eiros relatos tenham descrito eficácia m arginal e nefrotoxicidade e neurotoxicidade graves, os relatos recentes são m ais encorajadores. C om o a co­ listina m ostra sinergia com outros agentes antim icrobianos in vitro, pode ser possível reduzir a sua dose - e assim a toxicidade - quando com binada com fárm acos com o a rifam picina e os (3-lactâmicos; en ­ tretanto, até o m om ento nenhum estudo em seres hum anos ou a n i­ mais apoia esta abordagem.

OUTRAS PSEUDOMONAS ■ STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA A S. maltophilia é o único patógeno h um ano potencial em um gênero de m icrorganism os onipresentes n a rizosfera (isto é, no solo ao redor das raízes das plantas). O organism o é um opo rtu n ista adquirido a p a rtir do ambiente, m as é ainda m ais lim itado que P. aeruginosa em sua capacidade de colonizar pacientes ou causar infecção. A im u n o ­ deficiência não é suficiente para p e rm itir este evento; sem dúvida, grandes perturbações da flora hum ana são habitualm ente necessárias para o estabelecim ento de um a infecção p o r S. maltophilia. C onse­ quentem ente, a m aior parte dos casos de infecção h um ana ocorre no contexto de um tratam ento antibiótico de espectro m uito amplo feito com fárm acos avançados, com o as cefalosporinas e os carbapenens, que erradicam a flora norm al e outros patógenos. A notável capacida­ de da S. maltophilia em resistir a quase todas as classes de antibióticos é atribuível a bom bas de efluxo de antibióticos e a duas (3-lactamases (LI e L2), que m edeiam a resistência aos P-lactâm icos, incluindo os carbapenens. É prom issor que a virulência da S. maltophilia pareça ser lim itada. Em bora um a serina protease esteja presente em algumas cepas, a virulência é provavelm ente resultado da resposta inflam ató­ ria do hospedeiro a com ponentes do m icrorganism o, com o o LPS e a flagelina. A S. maltophilia é m ais com um ente encontrada no trato respiratório de pacientes subm etidos a ventilação m ecânica, casos em que é frequentem ente difícil fazer a distinção entre o seu papel com o um colonizador e o seu papel com o patógeno. Entretanto, a S. maltophilia causa pneum onia e bacterem ia nesses pacientes e estas infecções podem levar a choque séptico. Tam bém com um é a infec­ ção associada a um acesso venoso central (com ou sem bacterem ia) que tem sido descrita m ais frequentem ente em pacientes com câncer. A S. maltophilia é um a rara causa de ectim a gangrenoso em pacientes neutropênicos. Já foi isolada de cerca de 5% dos pacientes com FC, m as não se acredita que seja um patógeno im portante nesse contexto.

TRATAMENTO

Infecções por S. maltophilia

A resistência intrínseca de S. maltophilia à m aior parte dos a n ­ tibióticos dificulta o tratam ento da infecção. Os antibióticos aos quais ela é m ais frequentem ente (m as não uniform em ente) sen­ sível são a associação sulfam etoxazol-trim etoprim a (SM X-TMP), a ticarcilina/clavulanato e o levofloxacino (Q uadro 152.2). C o n ­ sequentem ente, um a com binação de SM X-TM P com ticarcilina/ clavulanato é recom endada para o tratam ento inicial. Os cateteres devem ser rem ovidos no tratam ento da bacterem ia para acelerar a cura e prevenir as recaídas. O tratam ento da VAP p o r S. malto­ philia é m uito m ais difícil que o da bacterem ia, sendo freqüente o desenvolvim ento de resistência durante o tratam ento.

■ BURKHOLDERIA CEPACIA A B. cepacia ganhou notoriedade com o causa da síndrom e rapidam ente fatal de sofrim ento respiratório e sepse (a “sín­ drom e p o r cepacia”) em pacientes com FC. Ela tin h a sido reconhecida previam ente com o um patógeno nosocom ial resistente aos antibióticos (era então designada Pseudomonas cepacia) em p a ­ cientes de UTI. Pacientes com doença granulom atosa crônica são tam bém predispostos a doença pu lm o n ar p or B. cepacia. O m icror­ ganism o foi reclassificado em nove subgrupos, dos quais apenas al­ guns são com uns na FC. A B. cepacia é um organism o am biental que habita am bientes úm idos e é en contrado na rizosfera. Este m icror­ ganism o possui m últiplos fatores de virulência, que podem ter papel na doença, e tam bém fatores de colonização capazes de prom over a ligação ao m uco do pulm ão - um a habilidade que pode explicar a predileção da B. cepacia pelos pulm ões na FC. A B. cepacia secreta elastase e possui os com ponentes de um sistem a de secreção de to ­ xina injetável sem elhante ao da P. aeruginosa; seu LPS está entre os m ais potentes em estim ular resposta inflam atória nos pulm ões. A in­ flam ação pode constituir a principal causa da doença pulm onar o b ­ servada na síndrom e p or cepacia. O m icrorganism o pode penetrar as superfícies epiteliais em virtude de sua m otilidade e da inibição das defesas im unes inatas do hospedeiro. Além de infectar os pulm ões na FC, a B. cepacia surge com o u m colonizador das vias respiratórias durante o tratam ento com antibióticos de am plo espectro e é causa de VAP, infecções associadas a cateter e infecções de ferida.

TRATAMENTO

Infecções por B. cepacia

A B. cepacia é intrinsecam ente resistente a m uitos antibióticos. O tratam ento deve, portanto, ser adaptado de acordo com as sensi­ bilidades. A associação SMX-TMP, o m eropenem e a doxiciclina são os agentes m ais eficazes in vitro e podem ser iniciados com o agentes de p rim eira lin h a (Q u ad ro 152.2). A lgum as cepas são sensíveis às cefalosporinas de terceira geração ^e às fluorquinolonas e estes agentes p o d em ser usados contra os isolados sabi­ dam ente sensíveis. O tratam ento em com binação para a infecção pulm onar grave (p. ex., na FC) é sugerido para cepas resistentes a m últiplos fárm acos; entretanto, a com binação de m eropenem com SM X-TM P pode apresentar antagonism o. O aparecim ento de resistência durante o tratam en to já foi descrito para todos os agentes usados.

■ BURKHOLDERIA PSEUDOMALLEI A B. pseudom allei é o agente causai da m elioidose, um a doença de seres hum anos e anim ais geograficam ente restrita ao Sudoeste da Ásia e ao n orte da Austrália, com casos es­ porádicos em países com o a índia e a China. Esse organism o pode ser isolado de indivíduos que retornam diretam ente dessas regiões endê­ micas e de m ilitares que serviram em regiões endêm icas e retornaram para casa com escalas na Europa. Os sintom as dessa doença podem se desenvolver com grande atraso, pela capacidade do organism o em

causar infecção latente. A B. pseudomallei é encontrada no solo e na água. Os seres hum anos e os anim ais infectam -se p or inoculação, inalação ou ingestão; só raram ente o m icrorganism o se transm ite de pessoa a pessoa. Não há colonização sem infecção em seres hum anos. Entre as pseudom onas, a B. pseudomallei é talvez a m ais virulenta. O com prom etim ento do hospedeiro não é um pré-requisito essencial para a doença, em bora m uitos pacientes com um ente tenham doenças m édicas subjacentes (p. ex., diabetes m elito ou insuficiência renal). A B. pseudomallei é um organism o intracelular facultativo, cuja re­ plicação nos PM N e nos m acrófagos pode ser auxiliada p or apresen­ tar um a cápsula de polissacarídio. O m icrorganism o tam bém possui elem entos de um sistem a de secreção tipo III, que tem um papel na sua sobrevivência intracelular. D urante a infecção, há um a exuberante resposta inflam atória cujo papel na doença não é claro. A B. pseudomallei causa um amplo espectro de doenças que va­ riam desde um a infecção assintom ática até abscessos, p neum onia e doença dissem inada. Em áreas endêm icas é um a im portante causa de p neum onia e septicem ia fatais adquiridas na com unidade, com letalidades de até 44% descritas na Tailândia. As infecções pulm onares agudas são a form a mais com um ente diagnosticada de melioidose. A pneum onia pode ser assintom ática (com radiografias de tórax de ro ­ tina m ostrando principalm ente infiltrados dos lobos superiores) ou pode se apresentar com o doença necrotizante grave. A B. pseudom al­ lei tam bém causa infecções pulm onares crônicas com m anifestações sistêm icas que m im etizam as da tuberculose, incluindo tosse crô n i­ ca, febre, hem optise, suores n o tu rn o s e doença p u lm o n ar cavitária. Além da pneum onia, a outra principal form a de doença p o r B. pseu­ domallei é a ulceração cutânea acom panhada de linfangite e linfade­ nopatia regional. A dissem inação a p a rtir dos pulm ões ou da pele, m ais frequentem ente d ocum entada em indivíduos debilitados, dá origem a form as septicêm icas de m elioidose, que têm alta letalidade.

TRATAMENTO

Infecções por B. pseudomallei

A B. pseudomallei é sensível a penicilinas e cefalosporinas avan­ çadas e aos carbapenens (Q uadro 152.2). O tratam ento é dividido em dois estágios: um a fase intensiva de 2 sem anas de tratam e n ­ to com ceftazidim a ou um carbapenem , seguido p o r pelo m enos 12 sem anas de SMX-TMP oral para erradicar o m icrorganism o e prevenir as recaídas. O reconhecim ento dessa bactéria com o um potencial agente de guerra biológica estim ulou o interesse no de­ senvolvim ento de um a vacina.

A B. mallei causa o m orm o, um a doença equina da África, Ásia e A m érica do Sul. O organism o foi erradicado da E uropa e da A m érica do N orte décadas atrás. O últim o caso visto nos EUA ocorreu em 2001 em um laboratorista; antes disso, a B. mallei tin h a sido vista nesse país em 1949. D iferentem ente de outros m icrorganism os d is­ cutidos neste capítulo, a B. mallei não é um m icrorganism o am biental e não persiste fora dos hospedeiros eqüinos. C onsequentem ente, a infecção p o r B. mallei é, em áreas do m u n d o onde ainda existe, um risco ocupacional de tratadores de cavalos, açougueiros de carne de cavalo e veterinários. A cápsula polissacarídia é u m crítico d eterm i­

TRATAMENTO

Infecções por B. m allei

O padrão de sensibilidade antibiótica da B. mallei é sim ilar ao da B. pseudomallei; além disso, o organism o é sensível aos novos m a­ crolídios azitrom icina e claritrom icina. A infecção po r B. mallei deve ser tratad a com os m esm os fárm acos e du ran te o m esm o tem po que a melioidose.

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Infecções Causadas por Espécies de Pseudomonas...

■ BURKHOLDERIA MALLEI

nante da virulência; os diabéticos são considerados m ais suscetíveis à infecção p or este m icrorganism o. O m icrorganism o é transm itido do anim al para seres hum anos p o r inoculação na pele, onde causa infecção local com n ó dulos e linfadenite. A linfadenopatia regio­ nal é com um . As secreções respiratórias dos cavalos infectados são extrem am ente infectantes. A inalação resulta em sinais clínicos de pneum onia típica, mas tam bém p ode causar doença febril aguda com ulceração da traqueia. O m icrorganism o pode dissem inar-se a partir da pele ou dos pulm ões para causar septicem ia com sinais de sepse. A form a septicêm ica associa-se frequentem ente ao choque e a um a alta letalidade. A infecção pode tam bém entrar em um a fase crônica e apresentar-se com o abscessos dissem inados. A infecção p or B. mallei pode apresentar-se tão precocem ente com o 1-2 dias após a inalação ou (na doença cutânea) não se to rn ar evidente durante meses.

1273

CAPÍ TULO

153

Salmonelose David A. Pegues Sam uel I. Miller As bactérias do gênero Salmonella são altam ente adaptadas para o crescim ento tanto em seres hum anos quanto em anim ais, sendo responsáveis po r um am plo espectro de doenças. O crescim ento de sorotipos de S. typhi e S. paratyphi lim ita-se aos hospedeiros h u m a ­ nos, nos quais esses m icrorganism os causam febre entérica (tifoide). Os sorotipos rem anescentes (Salmonella não tifoide ou SNT) podem colonizar o trato gastrintestinal de um a am pla variedade de anim ais, incluindo m am íferos, répteis, aves e insetos. Mais de 200 sorotipos são patogênicos para os seres hum anos, nos quais causam frequente­ m ente gastrinterite e podem estar associados a infecções localizadas e/ou bacterem ia.

■ ETIOLOGIA

Doenças Infecciosas

Esse grande gênero de bacilos G ram -negativos dentro da família Enterobacteriaceae consiste em duas espécies: a S. enterica, que contém seis subespécies, e a S. bongori. A S. enterica subespécie I inclui qua­ se todos os sorotipos patogênicos para os seres hum anos. De acordo com o atual sistem a de nom enclatura de Salmonella, a designação taxonôm ica com pleta de S. enterica subespécie enterica do sorotipo typhim urium pode ser reduzida a Salmonella sorotipo typhim urium ou sim plesm ente Salmonella typhim urium . Os m em bros das sete subespécies de Salmonella são classificados em > 2.500 sorotipos (sorovariantes) de acordo com o antígeno O so­ m ático [com ponentes da parede celular de lipopolissacarídio (LPS)], o antígeno Vi de superfície (restrito à S. typhi e S. paratyphi C) e o antígeno H flagelar. Para m aior sim plicidade, os sorotipos de Salmo­ nella são, em sua m aioria, designados de acordo com a cidade onde foram identificados, e o sorotipo é frequentem ente utilizado com o designação de espécie. As salm onelas são bacilos G ram -negativos anaeróbios faculta­ tivos e não form adores de esporos, que m edem 2 a 3 p o r 0,4 a 0,6 |jim. A identificação inicial das salm onelas no laboratório de m icrobiologia clínica baseia-se nas características de crescim ento. As sal­ m onelas, a exemplo de outras Enterobacteriaceae, produzem ácido à ferm entação da glicose, reduzem nitratos e não produzem citocrom o oxidase. Além disso, todas as salm onelas, exceto a S. gallinarum -pullorum, são móveis p or m eio de flagelos peritríquios, e todas, à exceção da S. typhi, produzem gás (H 2S) pela ferm entação de açúcar. É notável assinalar que apenas 1% dos isolados clínicos ferm enta a lactose; deve-se m anter um alto nível de suspeita para detectar esses raros isolados clínicos ferm entadores de lactose. E m bora a sorotipagem de todos os antígenos de superfície p o s­ sa ser utilizada para identificação form al, a m aioria dos laboratórios recorre a algum as reações simples de aglutinação, que definem soro­ grupos de antígeno O específicos, designados com o A, B, C p C2, D e E. As cepas destes seis sorogrupos causam cerca de 99% das infecções po r Salmonella nos seres hum anos e em outros anim ais hom eotérmicos. São utilizados m étodos de tipagem m olecular, com o a eletro­ forese em gel de cam po pulsado e a im pressão digital p o r reação em cadeia da polim erase (PCR), em investigações epidem iológicas para diferenciar as cepas de Salmonella de um sorotipo com um .

■ PATOGENIA Todas as infecções p or Salmonella com eçam com a ingestão de m i­ crorganism os, mais com um ente em água ou alim entos con tam in a­ dos. A dose infecciosa é de 103-106 unidades form adoras de colônias. As situações que dim inuem a acidez do estôm ago (idade < 1 ano, ingestão de antiácidos ou doença aclorídrica) ou a integridade intes­ 1274

tinal (doença inflam atória intestinal, histó ria pregressa de cirurgia gastrintestinal ou alteração da flora intestinal em conseqüência da adm inistração de antibióticos) aum entam a suscetibilidade à infec­ ção p or Salmonella. Após alcançarem o intestino delgado, as S. typhi e S. paratyphi p enetram na cam ada de m uco do intestino e atravessam a cam ada intestinal p or m eio das células M presentes na m ucosa intestinal aci­ m a das placas de Peyer no epitélio associado ao folículo. As salm one­ las podem desencadear a form ação de prolongam entos ou pregas na m em brana em células epiteliais norm alm ente não fagocíticas. Esses prolongam entos ou pregas alcançam e englobam bactérias aderentes d entro de grandes vesículas p o r m eio de um processo denom inado endocitose mediada por bactérias (EMB). A EMB depende do acesso direto das proteínas de Salmonella ao citoplasm a das células epite­ liais p o r m eio de um sistem a bacteriano especializado de secreção (secreção tipo III). Essas proteínas bacterianas m edeiam alterações no citoesqueleto de actina necessárias para a captação da Salmonella. Após atravessarem a cam ada epitelial do intestino delgado, a S. typhi e S. paratyphi, responsáveis pela febre entérica (tifoide), são fagocitadas por macrófagos. Essas salm onelas sobrevivem ao am biente antim icrobiano do m acrófago em itindo sinais am bientais que defla­ gram alterações nos sistem as reguladores das bactérias fagocitadas. Por exemplo, o PhoP/PI (o sistem a regulador m ais bem caracteriza­ do) induz a expressão de proteínas da m em brana externa e m edeia m odificações no LPS, de m odo que a superfície alterada da bactéria possa resistir às atividades m icrobicidas e alterar potencialm ente a sinalização das células do hospedeiro. Além disso, as salm onelas co­ dificam um segundo sistem a de secreção tipo III, que tran sp o rta di­ retam ente proteínas bacterianas através da m em brana do fagossomo para o citoplasm a dos macrófagos. Esse sistem a de secreção funciona para rem odelar o vacúolo que contém Salmonella, prom ovendo, as­ sim, a sobrevida e replicação das bactérias. Um a vez fagocitadas, as salm onelas tifoides dissem inam -se por todo o corpo nos m acrófagos p o r m eio dos vasos linfáticos e coloni­ zam os tecidos reticuloendoteliais (fígado, baço, linfonodos e m edula óssea). Os pacientes apresentam relativam ente poucos sinais e sinto­ m as ou n enhum durante esse estágio de incubação inicial. Os sinais e sintom as, com o febre e d o r abdom inal, provavelm ente resultam da secreção de citocinas pelos m acrófagos e pelas células epiteliais em resposta aos pro d u to s bacterian o s reconhecidos p o r recepto­ res im unes inatos quando ocorre replicação de um n úm ero crítico de m icrorganism os. Com o decorrer do tem po, o desenvolvim ento de hepatoesplenom egalia provavelm ente fica relacionado com o re­ crutam ento de células m ononucleares e o desenvolvim ento de um a resposta im une celular adquirida específica contra a colonização por S. typhi. O recrutam ento de células m ononucleares e de linfócitos adicionais para as placas de Peyer du ran te as várias sem anas após a colonização/infecção inicial pode resultar em acentuado aum ento e necrose das placas de Peyer, p o d e n d o o processo ser m ediado por produtos bacterianos que prom ovem a m o rte celulár, bem com o a resposta inflam atória. D iferentem ente da febre entérica, que se caracteriza p o r infil­ tração de células m ononucleares na m ucosa d o intestino delgado, a gastrenterite p o r SNT caracteriza-se p o r infiltração m aciça de leu­ cócitos polim orfonucleares (PM N ) na m ucosa do intestino grosso e intestino delgado. Essa resposta parece d e p en d e r da indução da interleucina (IL) 8, um p oderoso fator quim iotático de neutrófilos, que é secretado pelas células intestinais em conseqüência da colo­ nização p o r Salmonella e translocação de proteínas bacterianas no citoplasm a das células do hospedeiro. A degranulação e a liberação de substâncias tóxicas pelos neutrófilos p o d em resultar em lesão da m ucosa intestinal, causando a d iarréia inflam atória observada na gastrenterite não tifoide.

FEBRE ENTÉRICA (TIFOIDE) A febre entérica (tifoide) é um a doença sistêm ica, caracterizada por febre e dor abdom inal e causada pela dissem inação de S. typhi ou S.

paratyphi. A doença foi inicialm ente denom inada febre tifoide, em virtude de sua sem elhança clínica com o tifo. Todavia, no início do século XIX, a febre tifoide foi claram ente definida, em term os p a ­ tológicos, com o um a doença singular com base na sua associação a u m aum ento das placas de Peyer e dos linfonodos m esentéricos. Em 1869, devido ao local anatôm ico da infecção, foi proposto o term o febre entérica com o denom inação alternativa para diferenciar a febre tifoide do tifo. Entretanto, até hoje as duas designações são utilizadas com o sinônim os.

plam ente. Essas cepas contêm plasm ídios que codificam resistência ao cloranfenicol, à am picilina e à trim eto p rim a - antibióticos que vêm sendo utilizados há m uito tem po no tratam ento da febre entéri­ ca. Com o crescente uso das fluoroquinolonas para tratar a febre e n ­ térica p o r cepas RMF na década de 1990, surgiram cepas de S. typhi e S. paratyphi com sensibilidade reduzida ao ciprofloxacino [concen­ tração inibitória m ínim a (CIM ) de 0,125 a 1 |xg/mL] no subconti­ nente indiano, sul da Ásia e (m ais recentem ente) na África subsaa­ riana, e sua presença esteve associada a falhas do tratam ento clínico. A determ inação da resistência das cepas isoladas ao ácido nalidíxico, ■ EPIDEMIOLOGIA um a quinolona de prim eira geração, detecta a m aioria das cepas com sensibilidade reduzida ao ciprofloxacino, m as não todas elas. Ao contrário de outros sorotipos de Salmonella, os agentes etiológi­ cos da febre entérica - S. typhi e S. paratyphi sorotipos A, B e C - não A incidência de febre entérica entre viajantes norte-am ericanos é estim ada em 3-30 casos p o r 100.000. Dos 1.902 casos de febre enté­ possuem outros hospedeiros conhecidos, a não ser os seres hum anos. rica associada a S. typhi notificados aos C enters for Disease C ontrol Mais com um ente, a transm issão p or alim entos ou pela água resulta and Prevention (CD C) de 1999 a 2006, 79% estavam associados a da contam inação fecal p o r portadores crônicos doentes ou assinto­ viagem internacional recente, m ais com um ente para a ín d ia (47%), m áticos. Foi descrita a transm issão sexual da doença entre parceiros Paquistão (10%), Bangladesh (10%), M éxico (7%) e Filipinas (4%). do sexo masculino. Em certas ocasiões, os profissionais de saúde a d ­ Apenas 5% dos indivíduos que fizeram viagens, com diagnóstico de quirem febre entérica após exposição a pacientes infectados ou d u ­ febre entérica, tinham sido vacinados contra S. typhi. De m odo glo­ rante o processam ento de am ostras clínicas e culturas. bal, 13% das cepas isoladas de S. typhi nos EUA m ostraram -se resis­ Com a m elhora na m anipulação dos alim entos e tra ­ tentes à ampicilina, ao cloranfenicol e ao sulfam etoxazol-trim etopri­ tam ento da água/esgotos, a febre entérica to rn o u -se rara m a (SM X-TMP), e a proporção de cepas isoladas resistentes ao ácido nos países desenvolvidos. Entretanto, no m undo inteiro, há nalidíxico aum entou de 19% em 1999 para 58% em 2006. A infecção um núm ero estim ado de 22 m ilhões de casos de febre entérica, com p or S. typhi resistente ao ácido nalidíxico (RAN) esteve associada a 200.000 m ortes anualm ente. A incidência é m aior (> 100 casos por viagens para o subcontinente indiano. Dos 25 a 30% dos casos notifi­ 100.000 indivíduos p o r ano) no centro-sul e Sudeste Asiático; m é ­ cados de febre entérica nos EUA com aquisição domiciliar, a m aioria dia (10-100 casos p or 100.000) no restante da Ásia, África, Am érica foi esporádica, porém continuam ocorrendo surtos associados a p ro ­ Latina e Oceania, excluindo a Austrália e Nova Zelândia; e baixa em dutos alim entares contam inados e portadores crônicos previam ente outras partes do m undo (Fig. 153.1). A elevada incidência da febre não reconhecidos. entérica correlaciona-se com condições precárias de saneam ento e falta de acesso a água potável. Nas regiões endêm icas, a febre entérica ■ EVOLUÇÃO CLÍNICA é m ais com um nas áreas urbanas do que nas rurais e entre as c ria n ­ ças pequenas e adolescentes. Os fatores de risco consistem em água A febre entérica é um a denom inação incorreta, visto que as caracte­ ou gelo contam inados, inundações, bebidas e alim entos adquiridos rísticas essenciais dessa doença - febre e dor abdom inal - são variá­ de vendedores de rua, frutas e vegetais crus cultivados em cam pos veis. E nquanto a febre é docum entada na apresentação em > 75% dos fertilizados com esgoto, contatos dom iciliares doentes, falta de lavar casos, ocorre dor abdom inal em apenas 30 a 40%. Por conseguinte, é as m ãos e de acesso a banheiro, bem com o evidências de infecção necessário ter um alto índice de suspeita para essa doença sistêmica anterior p or Helicobacter pylori (associação provavelm ente relaciona­ potencialm ente fatal quando um a pessoa apresenta febre e história de da com a redução crônica da acidez gástrica). E stim a-se que ocorra viagem recente a um país em desenvolvim ento. um caso de febre paratifoide para cada quatro casos de febre tifoide, O período de incubação da S. typhi é, em m édia, de 10-14 dias, porém a incidência da infecção associada à S. paratyphi parece estar porém varia de 3-21 dias, dependendo do tam anho do inóculo, bem aum entando, especialm ente na índia; esse aum ento pode ser o resul­ com o do estado de saúde e im unológico do paciente. O sintom a mais proem inente consiste em febre prolongada (38,8 a 40,5°C), que pode tado da vacinação contra S. typhi. persistir p or até 4 sem anas se não tratada. Acredita-se que a S. para­ Em 1989, surgiram cepas de S. typhi resistentes a m últiplos fár­ typhi A provoque doença m ais leve do que a S. typhi, com sintom as m acos (RMF) na C hina e Sudeste Asiático, que se dissem inaram am ­

•

Salmonelose

Q ] Alta (> 100/10 0 .000/ano)

Q ] M édia (1 0 -1 0 0 /1 00.000/ano)

□

B a ix a

(< 10/10 0 .000/ano)

Figura 153.1 Incidência anual da febre tifoid e por 100.000 da população. (Adaptada de Crump JA et al.: The global burden o f typhoid fever, Buli World Health Organ 82:346,2004.)

1275

dentro de 2-3 sem anas após a resolução da febre bem com o em asso­ ciação ao m esm o tipo de cepa e perfil de sensibilidade. Até 10% dos pacientes com febre tifoide sem tratam e n to ex­ cretam S. typhi nas fezes p o r um p e río d o de até 3 m eses, e 1 a 4% to rn am -se portadores assintom áticos crônicos, elim inando S. typhi n a urin a ou nas fezes d urante m ais de 1 ano. O estado de portad o r crônico é m ais com um entre m ulheres, lactentes e indivíduos que apresentam anorm alidades biliares ou infecção concom itante da be­ xiga p or Schistosoma haem atobium . As anorm alidades anatôm icas associadas a essas últim as afecções p resum ivelm ente propiciam a colonização prolongada.

■ DIAGNÓSTICO

Figura 153.2 “Manchas róseas”, o exantema da febre entérica causada por S. typhi ou S. paratyphi.

Doenças Infecciosas 1276

p red o m inantem ente gastrintestinais. E ntretanto, um estudo prospectivo de 669 casos consecutivos de febre entérica em K athm andu, Nepal, constatou que as infecções eram clinicam ente indistinguíveis. Nessa série, os sintom as relatados p o r ocasião da avaliação m éd i­ ca inicial consistiram em cefaleia (80%), calafrios (35 a 45%), tosse (30%), sudorese (20 a 25%), mialgias (20%), m al-estar (10%) e artralgia (2 a 4%). Os sintom as gastrintestinais consistiram em anorexia (55%), dor abdom inal (30 a 40%), náuseas (18 a 24%), vôm itos (18%) e diarréia (22 a 28%) m ais com um ente do que obstipação (13 a 16%). Os achados físicos consistiram em língua saburrosa (5 1 a 56%), es­ plenom egalia (5 a 6%) e hipersensibilidade abdom inal (4 a 5%). Os achados físicos precoces da febre entérica consistem em exan­ tem a (“m anchas róseas”; 30%), hepatoesplenom egalia (3 a 6%), epistaxe e bradicardia relativa p o r ocasião do pico de febre alta (< 50%). As m anchas róseas (Fig. 153.2; ver tam bém a Fig. e-7.9) constituem um exantem a m aculopapular tênue, cor de salm ão e que empalidece à pressão, localizado principalm ente no tronco e tórax. O exantem a é evidente em cerca de 30% dos pacientes no final da prim eira sem ana e regride sem deixar m arcas depois de 2-5 dias. Os pacientes podem ter dois ou três agrupam entos de lesões, po d en d o a Salmonella ser cultivada a p artir de am ostras de biópsia p or punção dessas lesões. A sutileza do exantem a torna difícil a sua detecção em pacientes de pele m uito pigm entada. O desenvolvim ento de doença grave (que ocorre em cerca de 10 a 15% dos pacientes) depende dos fatores do hospedeiro (im unossu­ pressão, tratam ento com antiácidos, exposição prévia e vacinação), da virulência da cepa e inóculo, assim com o da escolha da antibio­ ticoterapia. O sangram ento gastrintestinal (10 a 20%) e a p e rfu ra ­ ção intestinal (1 a 3%), que ocorrem m ais com um ente nas terceira e qu arta sem anas de doença, resultam de hiperplasia, ulceração e necrose das placas de Peyer ileocecais no local inicial de infiltração da Salmonella. Am bas as complicações am eaçam a vida do paciente, exigindo hidratação e intervenção cirúrgica im ediatas com cobertu­ ra antibiótica de espectro am pliado para a peritonite polim icrobiana (Cap. 127) e tratam ento da hem orragia gastrintestinal, incluindo res­ secção intestinal. O correm m anifestações neurológicas em 2 a 40% pacientes, com o m eningite, síndrom e de G uillain-B arré, n eurite e sintom as neuropsiquiátricos (descritos com o “delirium m u rm u ra n ­ te” ou “com a vígil”), com atos de m exer na roupa de cam a ou apanhar objetos imaginários. As raras complicações, cuja incidência é reduzida pela im ediata instituição de antibioticoterapia, consiste em coagulação intravascu­ lar dissem inada, síndrom e hem atofagocítica, pancreatite, abscesso, assim com o granulom as hepáticos e esplênicos, endocardite, p ericar­ dite, m iocardite, orquite, hepatite, glom erulonefrite, pielonefrite, síndrom e hem olítico-urêm ica, pneum onia grave, artrite, osteom ielite e parotidite. Até 10% dos pacientes sofrem recidiva leve, habitualm ente

Com o a apresentação clínica da febre entérica é relativam ente inespecífica, é preciso considerar esse diagnóstico em todo indivíduo febril que viajou e retorna de um a região em desenvolvim ento, especial­ m ente o subcontinente indiano, as Filipinas ou a A m érica Latina. O utros diagnósticos que devem ser considerados nesses viajantes são a m alária, hepatite, enterite b acteriana, febre da dengue, riquetsioses, leptospirose, abscessos hepáticos am ebianos e infecção aguda pelo H IV (Cap. 123). Exceto po r um a cultura positiva, n en h u m exame laboratorial específico é diagnóstico da febre entérica. Em 15 a 25% dos casos, é possível detectar a presença de leucopenia e neutropenia. A leucocitose é mais com um entre crianças, durante os prim eiros 10 dias da doença e nos casos com plicados p o r perfuração intestinal ou infecção secundária. O utros resultados laboratoriais inespecíficos in­ cluem alteração m oderada das provas de função hepática e dos níveis das enzim as m usculares. O diagnóstico definitivo da febre entérica requer o isolam ento de S. typhi ou de S. paratyphi do sangue, da m edula óssea, de o u ­ tros locais estéreis, das m anchas róseas, das fezes ou das secreções intestinais. A sensibilidade das h em oculturas é de apenas 40 a 80%, provavelm ente devido às elevadas taxas de uso de antibióticos nas áreas endêm icas e devido às pequenas quantidades de S. typhi (isto é, < 15 m icrorganism os/m L) presentes no sangue. C om o quase todas as S. typhi no sangue estão associadas à fração de células m ononucleares/plaquetas, a centrifugação do sangue e a cultura do crem e leucocitário podem reduzir consideravelm ente o tem po levado para o isolam ento do m icrorganism o, porém sem aum entar a sensibilidade. A cultura de m edula óssea possui um a sensibilidade de 55%, e, diferentem ente da hem ocultura, seu rendim ento não é reduzido por um período de até 5 dias de antibioticoterapia prévia. A cultura de secreções intestinais (m ais bem obtidas p o r um teste de barbante duodenal não invasivo) pode ser positiva apesar de um a cultura de m edula óssea negativa. Se o sangue, a m edula óssea e as secreções in ­ testinais forem todos cultivados, o índice de resultados positivos será > 90%. As coproculturas, apesar de negativas em 60 a 70% dos casos durante a prim eira sem ana, podem tornar-se positivas na terceira se­ m ana de infecção em pacientes sem tratam ento. D ispõe-se de vários testes sorológicos, com o o teste clássico de W idal para “aglutininas febris”. C ontudo, n en h u m destes testes é sen­ sível ou específico o suficiente para substituir os m étodos baseados em cultura para o diagnóstico de febre entérica nos países desenvol­ vidos. Estão sendo identificados ensaios de PCR e com sondas de DNA para a detecção de S. typhi no sangue; entretanto, ainda não foram desenvolvidos para uso clínico.

TRATAMENTO

Febre entérica (tifoide)

A adm inistração im ediata de antibioticoterapia apropriada im pe­ de as complicações graves da febre entérica e resulta em um a taxa de casos fatais de < 1%. A escolha inicial dos antibióticos depende da sensibilidade das cepas de S. typhi e S. paratyphi na área de residência ou viagem do paciente (Q u a d ro 153.1). Para o trata ­ m ento da febre tifoide sensível a fárm acos, as fluoroquinolonas constituem a classe de fárm acos m ais efetiva, com taxas de cura de cerca de 98% bem com o taxas de recidiva e estado de p ortador fecal < 2%. A experiência é m ais extensa com o ciprofloxacino. De

r QUADR0153.1

Antibioticoterapia para a febre entérica em adultos

Indicação

Agente

Dose (via)

Duração, dias

Tratamento empírico Ceftriaxona3

1-2 g/dia (IV)

7-14

Azitromicina

1 g/dia (V0)

5

Totalmente sensível Ciprofloxacino6 (de primeira linha)

500 mg 2x/dia (V0) ou 400 mg a cada 12 h (IV)

5-7

Amoxicilina (de segunda linha)

1 g 3x/dia (V0) ou 2 g a cada 6 h (IV)

14

Cloranfenicol

25 mg/kg 3x/dia (V0 ou IV)

14-21

Sulfametoxazol-trimetoprima

800/160 mg 2x/dia(V0)

7-14

Resistente a múltiplos fármacos Ciprofloxacino

500 mg 2x/dia (VO) ou 400 mg a cada 12 h (IV)

5-7

Ceftriaxona

2-3 g/dia (IV)

7-14

Azitromicina

1 g/dia (V0)c

5

Resistente ao ácido nalidíxico Ceftriaxona

2-3 g/dia (IV)

7-14

Azitromicina

1 g/dia (V0)

5

Ciprofloxacino em altas doses

750 mg 2x/dia (V0) ou 400 mg a cada 8 h (IV)

10-14

s0u outra cefalosporina de terceira geração [p. ex., cefotaxima, 2 g a cada 8 h (IV), ou cefixima, 400 mg 2x/dia (VO)]. sOu ofloxacino, 400 mg 2x/dia (VO) durante 2-5 dias. c0u 1 g no dia 1, seguido de 500 mg/dia VO durante 6 dias.

início da década de 1980, a adm inistração de dexam etasona (dose inicial de 3 m g/kg, seguida de 8 doses de 1 m g/kg a cada 6 h) com cloranfenicol foi associada a um a taxa de m ortalidade consi­ deravelm ente m ais baixa do que o tratam en to com cloranfenicol apenas (10% versus 55%). E m bora esse estudo não tenha sido re­ petido na “era pós-cloranfenicol”, a febre entérica grave continua sendo um a das poucas indicações para o tratam ento de infecção bacteriana aguda com glicocorticoides. Os 1 a 5% dos pacientes que desenvolvem o estado de p o rta ­ d or crônico de Salmonella podem ser tratados durante 4 a 6 sem a­ nas com um antibiótico oral apropriado. O tratam ento com am o­ xicilina oral, SMX-TMP, ciprofloxacino ou norfloxacino é cerca de 80% efetivo na erradicação do estado de p o rtad o r crônico de m icrorganism os sensíveis. Todavia, n o s casos de anorm alidade anatôm ica (p. ex., litíase biliar ou renal), a erradicação freqüentem ente exige antibioticoterapia e correção cirúrgica.

CAPÍTULO 153

form a sem elhante, um ciclo de curta duração de tratam ento com ofloxacino m ostra-se bem -sucedido contra a infecção causada por cepas sensíveis ao ácido nalidíxico. E ntretanto, a m aior inci­ dência de S. typhi RAN na Ásia, provavelm ente relacionada com a am pla disponibilidade das fluoroquinolonas de venda livre, está lim itando o uso dessa classe de fárm acos para tratam ento em píri­ co. Os pacientes infectados p or cepas de S. typhi RAN devem ser tratados com ceftriaxona, azitrom icina ou altas doses de ciproflo­ xacino. O tratam ento com altas doses de fluoroquinolonas d u ra n ­ te 7 dias para a febre entérica p o r cepas RAN tem sido associado a um a resolução tardia da febre e elevada taxa de estado de p o rta ­ dor fecal durante a convalescença. Para as cepas RAN, prefere-se o uso da ciprofloxacino em altas doses durante 10 a 14 dias. A ceftriaxona, a cefotaxim a e a cefixim a (oral) são efetivas para o tratam en to da febre entérica RMF, incluindo p o r cepas RAN e resistentes às fluoroquinolonas. Esses agentes elim inam a febre em cerca de 1 sem ana, com taxas de fracasso de cerca de 5 a 10%, taxas de estado de p o rtad o r fecal < 3% e taxas de recidiva de 3 a 6%. A azitrom icina VO resulta em defervescência em 4 a 6 dias, com taxas de recidiva e estado de p o rtad o r fecal conva­ lescente < 3%. Para as cepas RAN, a azitrom icina está associa­ da a taxas m ais baixas de fracasso do tratam ento e a um a m enor duração de hospitalização do que as fluoroquinolonas. Apesar da destruição in vitro eficiente de Salmonella, as cefalosporinas de prim eira e segunda gerações, bem com o os am inoglicosídios, são ineficazes no tratam ento das infecções clínicas. Os pacientes com febre entérica não com plicada podem ter, em sua m aioria, tratam ento dom iciliar com antibióticos e antipi­ réticos orais. Os pacientes com vôm itos, diarréia e/ou distensão abdom inal persistentes devem ser hospitalizados e receber trata­ m ento de suporte, bem com o cefalosporina de terceira geração ou fluoroquinolona p o r via parenteral, d ependendo do perfil de sensibilidade do m icrorganism o. O tratam ento deve ser adm inis­ trado durante pelo m enos 10 dias ou p or 5 dias após a resolução da febre. Em um estudo duplo-cego prospectivo e random izado de pa­ cientes criticam ente enferm os com febre entérica (isto é, em es­ tado de choque e com obnubilação) na Indonésia, conduzido no

oo 3

o

r3

CD

■ PREVENÇÃOECONTROLE

§

Teoricam ente, é possível elim inar as salm onelas q u e causam a febre entérica, um a vez que essas bactérias sobrevivem apenas em hospe­ deiros h um anos e dissem inam -se pela água e alim entos contam i­ nados. E ntretanto, tendo em vista a alta prevalência da doença nos países em desenvolvim ento que carecem de um sistem a de esgoto e tratam ento de água adequados, esse objetivo é, no m om ento atual, ir­ realista. Por conseguinte, os viajantes para países em desenvolvim en­ to devem ser aconselhados a controlar cuidadosam ente a ingestão de alim entos e água, bem com o a considerar a vacinação. D ispõe-se, no com ércio, de duas vacinas contra a febre tifoide: (1) Ty21a, vacina oral de S. typhi viva atenuada (adm inistrada nos dias I o, 3, 5 e 7, com reforço a cada 5 anos); e (2) Vi CPS, vacina parenteral que consiste em polissacarídio Vi purificado da cápsula bacteriana (adm inistrada em um a dose com reforço a cada 2 anos). A antiga vacina parenteral de células integrais contra as febres tifoide/ paratifoide A e B não é m ais licenciada, em grande p arte devido à ocorrência de efeitos colaterais significativos (ver adiante). Dispõe-se de um a vacina de células integrais destruídas p or acetona apenas para uso pelo exército norte-am ericano. As idades m ínim as p ara va1277

cinação são de 6 anos para a Ty21a e 2 anos para a Vi CPS. Na atuali­ dade, não existe vacina licenciada contra a febre paratifoide. Um a m etanálise de grande escala dos estudos clínicos da vacina, com parando a vacina de células integrais, a Ty21a e a Vi CPS em p o ­ pulações de áreas endêm icas, indica que, em bora as três vacinas te­ nham eficácia sem elhante no prim eiro ano, a eficácia cum ulativa por 3 anos da vacina de células integrais (73%) excede a da Ty21a (51%) e Vi CPS (55%). Além disso, a vacina de células integrais destruídas pelo calor m antém a sua eficácia p or 5 anos, enquanto a Ty21a e a Vi CPS m antêm a sua eficácia p or 4 e 2 anos, respectivam ente. Todavia, a vacina de células integrais está associada a um a incidência m uito m aior de efeitos colaterais (especialm ente febre: 16% versus 1 a 2%) do que as outras duas vacinas. A vacina Vi CPS contra febre tifoide é pouco im unogênica em crianças com m enos de 5 anos de idade, devido às propriedades in ­ dependentes das células T. Na vacina Vi-rEPA recém -desenvolvida, o Vi é ligado a um a proteína recom binante atóxica idêntica à exotoxina A da Pseudomonas aeruginosa. Em crianças de 2 a 4 anos de idade, duas injeções de Vi-rEPA induziram um a m aior resposta das células T e níveis séricos m ais elevados de anticorpo IgG contra Vi do que a Vi CPS em indivíduos de 5-14 anos. Em um estudo clínico de 2 doses em crianças de 2-5 anos no Vietnã, a vacina Vi-rEPA produziu um a eficácia de 91% em 27 meses e de 88% em 43 meses, tendo sido m uito bem tolerada. Essa vacina ainda não está com ercialm ente disponível nos EUA. Pelo m enos três novas vacinas vivas encontram -se em fase de desenvolvim ento clínico e poderão ser m ais eficazes e de duração m ais longa do que as vacinas vivas anteriores. A vacina contra a febre tifoide não é requerida p ara viagens in ter­ nacionais, porém é recom endada para viajantes com destino a áreas onde exite um risco m oderado a alto de exposição a S. typhi, p a rticu ­ larm ente para aqueles que viajam para o sul da Ásia e outras regiões em desenvolvim ento da Ásia, África, C aribe e A m éricas C entral e do Sul e que ficarão expostos a água e alim entos potencialm ente conta­ m inados. A vacina contra febre tifoide deve ser considerada tam bém para as pessoas que planejam um a viagem de < 2 sem anas de duração para áreas de alto risco. Além disso, os funcionários de laboratório que trabalham com S. typhi e os indivíduos que têm contato d o m i­ ciliar com portadores conhecidos de S. typhi devem ser vacinados. C om o a eficácia protetora da vacina pode ser superada pelos grandes inóculos que são com um ente encontrados nas exposições a alim entos contam inados, a vacinação constitui um procedim ento auxiliar, m as não substitui a conduta de evitar alim entos e bebidas com alto risco de contam inação. A im unização não é recom endada para adultos que residem em áreas de alta endem icidade, nem para o tratam ento de pessoas que p odem ter sido expostas em um surto de fonte com um . A febre entérica é um a doença notificável nos EUA. As unidades de saúde têm suas próprias diretrizes quanto à autorização para que m anipuladores de alim entos ou profissionais de saúde doentes ou co­ lonizados retornem ao trabalho. O sistem a de notificação perm ite às unidades de saúde pública identificar os pacientes de fonte potencial e tratar os portadores crônicos de m odo a evitar surtos posteriores. Além disso, com o 1 a 4% dos pacientes com infecção p o r S. typhi tornam -se portadores crônicos, é im portante m onitorar os pacientes (especialm ente os que fornecem cuidados a crianças e m anipuladores de alim entos) para a identificação do estado de p o rtad o r crônico e tratam ento dessa condição, quando indicado.

SALMONELOSE NÃO TIFOIDE ■

EPIDEMIOLOGIA

Nos EUA, a incidência de infecção p or SNT duplicou nas últim as 2 décadas; o núm ero em 2009 é de cerca de 14 m ilhões de casos anual­ m ente. Em 2007, a incidência de infecção p o r SNT nos EUA foi de 14,9 p o r 100.000 indivíduos - a m aior taxa alcançada entre os 11 patógenos entéricos transm itidos p or alim entos sob vigilância ativa. Cinco sorotipos responderam p or 50% das infecções nos EUA, em 2007: typhim urium (19%), enteritidis (14%), N ew port (9%), Javiana (5%) e Heidelberg (4%). A incidência de salm onelose não tifoide é m ais alta d u ra n te a estação chuvosa em clim as tropicais e d u ran te os m eses m ais q u e n ­

tes em clim as tem perados, c o incidindo com pico de su rto s de o ri­ gem alim entar. As taxas de m o rb id a d e e m o rta lid a d e associadas à SNT são m ais altas entre os idosos, lactentes e indivíduos im u n o ­ com prom etidos, incluindo os que apresentam hem oglobinopatias, infecção pelo H IV ou infecções que provocam bloqueio do sistem a reticuloendotelial (p. ex., b artonelose, m alária, esquistossom ose e histoplasm ose). D iferente da S. typhi e S. paratyphi, cujo único reservatório é o ser hum ano, a SNT pode ser ad q u irid a de m últiplos reservatórios anim ais. A transm issão está m ais com um ente associada a produtos alim entares de origem anim al, especialm ente ovos, aves dom ésticas, carne m oída m alcozida, laticínios e frutas frescas contam inados com dejetos animais. A infecção p or S. enteritidis associada a ovos de galinha surgiu com o im p o rtan te causa de doença de origem alim entar d urante as décadas de 1980 e 1990. A infecção p o r S. enteritidis dos ovários e tecido do oviduto superior de galinhas resulta em contam inação do conteúdo dos ovos antes da deposição da casca. A infecção dissem i­ na-se p ara galinhas p oedeiras de b an d o s de p rocriação e p o r m eio do contato com roedores e estrum e. D os 997 su rto s de S. enteritidis com fonte confirm ada, notificados aos C D C de 1985-2003,75% fo­ ram associados ao consum o de ovos crus ou inadequadam ente co­ zidos. A pós atingir u m pico de 3,9 casos p o r 100.000 na população n o rte-am ericana em 1995, a incidência de infecção p or S. enteritidis declinou substancialm ente para 1,7 p o r 100.000 em 2003, um a d i­ m inuição que provavelm ente reflete as m elhores m edidas de c o n ­ trole nas fazendas, refrigeração e educação dos consum idores e das pessoas que trabalham no setor de alim entação. A transm issão por ovos contam inados po d e ser evitada pelo cozim ento dos ovos até que a gem a fique solidificada ou p o r m eio da pasteurização dos p ro ­ dutos de ovos. A centralização do processam ento dos alim entos e da sua am pla distribuição contribuiu para a m aior incidência de SNT nos países desenvolvidos. Os alim entos m anufatu­ rados responsabilizados p o r recentes surtos de Salmonella incluem m anteiga de am endoim , derivados do leite, incluindo fórm ulas para lactentes, e vários alim entos processados, com o cereais m atinais em balados, salsa, refeições preparadas congeladas e alim entos para lanche. G randes surtos tam bém foram associados a verduras e frutas frescas, com o brotos de alfafa, m elão, suco de laranja fresco e to m a­ tes, itens que se tornam contam inados p o r estrum e ou água em um único local e, a seguir, são am plam ente distribuídos. De acordo com as estim ativas, 6% das infecções esporádicas por Salmonella nos EUA são atribuídos a contatos com répteis e anfíbios, especialm ente iguanas, serpentes, tartaru g as e lagartos. A infecção por Salmonella associada a répteis leva m ais com um ente à hospitali­ zação e acom ete lactentes m ais frequentem ente do que outras infec­ ções p o r Salmonella. O utros anim ais de estim ação, com o os porcos-espinhos africanos, serpentes, aves, roedores, pintos, patos, cães e gatos, tam bém constituem fontes potenciais de SNT. A crescente resistência aos antibióticos nas espécies de SNT é um problem a global que tem sido associado do uso dissem inado de agentes antim icrobianos em anim ais e es­ pecialm ente em rações para anim ais. No início da década de 1990, o fago definitivo tipo 104 (DT104) da S. typhim urium , caracterizado p or resistência a > 5 antibióticos (am picilina, cloranfenicol, estrep­ tom icina, sulfonam idas e tetraciclinas; ACSSuT tipo R), surgiu no m undo inteiro. Em 2005, a resistência a pelo m enos ACSSuT foi o fenótipo de RMF m ais com um entre cepas isoladas de SNT nos EUA. A aquisição está associada à exposição a anim ais de granja doentes e a vários produtos derivados da carne, com o carne m oída crua ou m alcozida. Em bora não sejam provavelm ente m ais virulentas do que as cepas sensíveis de S. typhim urium , as cepas DT104 estão associa­ das a m aior risco de infecção da corrente sanguínea e hospitalização. Estão surgindo cepas DT104 RAN e resistentes à trim etoprim a, espe­ cialm ente no Reino Unido. D evido à m aior resistência a antibióticos convencionais, com o am picilina e SMX-TMP, as cefalosporinas de espectro am pliado e as flu o ro q u in o lo n as pa ssa ram a c o n stitu ir os agentes de escolha p ara o tratam e n to das infecções p o r SN T RMF. Em 2005, 2% de

•

•

todas as cepas de SNT e 12,6% das cepas S. N ew port m o straram -se In fe c ç õ e s lo c a liz a d a s resistentes à ceftriaxona. As cepas isoladas resistentes à ceftriaxona Infecções intra-abdominais As infecções intra-abdom inais causadas foram , em sua m aioria, enco n trad as em crianças com m enos de 18 po r SNT são raras, m anifestando-se, habitualm ente, com o abscessos anos de idade, p ara os quais a ceftriaxona constitui o antibiótico de hepáticos ou esplênicos, ou com o colecistite. Os fatores de risco con­ escolha no tratam e n to da infecção invasiva p o r SNT. Estas cepas sistem em anorm alidades anatôm icas hepatobiliares (p. ex., cálculos c ontinham betalactam ases A m pC codificadas p o r plasm ídios, p ro ­ biliares), neoplasia abdom inal e anem ia falciform e (especialm ente vavelm ente adquiridos p o r transferência genética horizo n tal de ce­ com abscessos esplênicos). A erradicação da infecção exige, com fre­ pas de Escherichia coli em anim ais criados para alim entação - even­ quência, a correção cirúrgica das anorm alidades e drenagem p ercu­ to associado ao uso d isse m in a d o da cefalo sp o rin a utilizada em tânea dos abscessos. veterinária, o ceftiofur. Infecções do sistema nervoso central A m eningite p o r SNT desen­ A resistência ao ácido nalidíxico e às fluoroquinolonas volve-se m ais com um ente em lactentes de 1-4 meses de idade. Com tam bém com eçou a surgir, sendo m ais com um ente asso­ ciada a m utações p untiform es nos genes da DNA girase frequência, resulta em seqüelas graves (com o convulsões, hid ro ce­ infarto cerebral e deficiência m ental), com m orte em até 60% g yrA e gyrB. A resistência ao ácido nalidíxico constitui falia, um bom casos. O utras infecções raras do sistem a nervoso central incluem indicador de redução da sensibilidade a fluoroquinolonasdos clinica­ ventriculite, em piem a subdural e abscessos cerebrais. m ente úteis. De 1996-2005, a taxa de cepas isoladas de SNT RAN

Q

nos EUA aum entou cinco vezes (de 0,5 para 2,4%). Na D inam arca, a infecção p or S. typhim urium DT104 RAN foi associada a suínos e apresentou um risco três vezes m aior de doença invasiva ou m orte em 90 dias. Em Taiwan, em 2000, um a cepa de S. choleraesuis resis­ tente ao ciprofloxacino (CIM > 4 jxg/mL) produziu u m grande surto de infecções invasivas, que foi associado ao uso de enrofloxacino na ração dos porcos.

Infecções pulmonares As infecções pulm onares p or SNT m anifes­ tam -se habitualm ente na form a de pneum onia lobar, e as com plica­ ções consistem em abscesso pulm onar, em piem a e form ação de fís­ tulas broncopleurais. A m aioria dos casos ocorre em pacientes com câncer de pulm ão, doença pulm onar estrutural, anem ia falciforme ou uso de glicocorticoides. Infecções dos tratos urinário e genital

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Gastrenterite A infecção p o r SNT resulta m ais frequentem ente em g a stren teri­ te indistinguível daquela causada p o r outros patógenos entéricos. O correm náuseas, vôm itos e diarréia d entro de 6-48 h após a inges­ tão de alim entos ou água contam inados. C om frequência, os pacien­ tes têm cólica abdom inal e febre (38 a 39°C). As fezes diarreicas são habitualm ente am olecidas, não sanguinolentas e de volum e m o d e ­ rado. E ntretanto, podem o correr fezes aquosas de grande volum e, fezes sanguinolentas ou sintom as de disenteria. R aram ente, a SNT provoca pseudo-apendicite ou d oença que sim ula a doença inflam a­ tória intestinal. A gastrenterite causada po r SNT é habitualm ente autolim itada. A diarréia cede em 3-7 dias, e a febre, em 72 h. As coproculturas p e r­ m anecem positivas p o r 4-5 sem anas após a infecção e - em casos raros de estado de po rtad o r crônico (< 1%) - durante > 1 ano. O tra ­ tam ento com antibióticos habitualm ente não é recom endado e pode prolongar o estado de portad o r fecal. Os recém -nascidos, indivíduos idosos e pacientes im unossuprim idos (p. ex., receptores de transplan­ tes, indivíduos infectados pelo H IV ) com gastrenterite p or SNT são particularm ente suscetíveis à desidratação e dissem inação, podendo exigir hospitalização e antibioticoterapia. Em um estudo recente con­ duzido na Espanha, a gastrenterite aguda p o r SNT foi associada a um aum ento de três vezes no risco de dispepsia e síndrom e do intestino irritável em 1 ano.

Bacteremia e infecções endovasculares Até 8% dos pacientes com gastrenterite p o r SNT apresentam bactere­ mia, e 5 a 10% desses indivíduos desenvolvem infecções localizadas. A bacterem ia e a infecção m etastática são m ais com uns com S. cho­ leraesuis e S. D ublin, bem com o entre lactentes, indivíduos idosos e pacientes im unocom prom etidos. D eve-se su sp eitar de infecção endovascular po r SNT na bacterem ia de alto grau, particularm ente com cardiopatia valvar preexistente, doença vascular aterosclerótica, enxerto vascular protético e aneurism a aórtico. Deve-se suspeitar de artrite em pacientes idosos com febre prolongada e dores nas costas, torácica e abdom inal que aparecem depois de um episódio de gas­ trenterite. A endocardite e arterite são raras (< 1% dos casos), porém estão associadas a com plicações potencialm ente fatais, com o a per­ furação de valva cardíaca, abscesso endom iocárdico, trom bo m ural infectado, pericardite, aneurism as m icóticos, ru p tu ra de aneurism a, fístula aortoentérica e osteom ielite vertebral. Em algum as áreas da África subsaariana, a SNT pode estar entre as causas m ais com uns ou até m esm o a causa m ais com um - de bacterem ia em crianças. A bacterem ia por SNT entre essas crianças n ão está associada à diarréia e tem sido associada ao estado nutricional e à infecção pelo HIV.

As infecções do trato u rin á ­ rio causadas p or SNT m anifestam -se com o cistite ou pielonefrite. Os fatores de risco consistem em neoplasia m aligna, urolitíase, anorm a­ lidades estruturais, infecção pelo H IV e transplante renal. As infec­ ções genitais p or SNT são raras e consistem em abscessos ovarianos e testiculares, prostatite e epididim ite. A exem plo de outras infecções focais, as infecções do trato gen itu rin ário podem ser com plicadas pela form ação de abscessos.

Infecções dos ossos, das articulações e dos tecidos moles A osteom ie­ lite por Salmonella acom ete m ais com um ente o fêmur, a tíbia, o úm e­ ro ou as vértebras lom bares, sendo com m ais frequência, observada em associação com anem ia falciforme, hem oglobinopatias ou doença óssea preexistente (p. ex., fraturas). R ecom enda-se o tratam ento p ro­ longado com antibióticos para dim inuir o risco de recidiva e a osteo­ m ielite crônica. A artrite séptica, que ocorre na m esm a população de pacientes acom etidos por osteom ielite, afeta habitualm ente as articu­ lações do joelho, quadril ou om bro. A gastrenterite po r SNT pode ser acom panhada de artrite reativa (síndrom e de Reiter), observada mais frequentem ente em indivíduos com o antígeno de histocom patibilidade HLA-B27. A SNT raram ente pode causar infecções dos tecidos m oles, habitualm ente em áreas de trau m atism o local em pacientes im unossuprim idos. ■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico de infecção p o r SNT baseia-se no isolam ento do m i­ crorganism o de fezes recém -elim inadas ou do sangue ou outro líqui­ do corporal norm alm ente estéril. Todas as salm onelas isoladas em laboratórios clínicos devem ser rem etidas a unidades locais de saúde pública para sorotipagem . D evem -se efetuar h em oculturas sem pre que um paciente tiver febre prolongada ou recorrente. Deve-se sus­ peitar de infecção endovascular se houver bacterem ia de alto grau (> 50% de três ou mais hem oculturas positivas). A ecocardiografía, a TC e a cintilografia com leucócitos m arcados com índio são utilizadas para identificar a infecção localizada. Nos casos em que há suspeita de o utra infecção localizada, devem -se efetuar culturas do líquido ar­ ticular da drenagem do abscesso ou do líquido cerebrospinal, quando clinicam ente indicado.

TRATAMENTO

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O cn

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Salmonelose não tifoide

Os antibióticos devem ser utilizados rotineiram ente no tratam en­ to da gastrenterite p or SNT não com plicada. Os sintom as são h a ­ bitualm ente autolim itados, e a duração da febre e da diarréia não é significativam ente reduzida pela antibioticoterapia. Além disso, 1279

o tratam ento antibiótico tem sido associado a um aum ento na taxa de recidiva, colonização gastrintestinal prolongada e reações m edicam entosas adversas. A desidratação secundária à diarréia deve ser tratada com reposição hidreletrolítica. D eve-se c o n sid era r o tra ta m e n to an tib ió tic o a n te cip a d o (Q u a d ro 153.2) para pacientes com m aio r risco de infecção invasiva p o r SNT, com o os recém -nascidos (provavelm ente até 3 m eses de idade), in divíduos com m ais de 50 anos de idade com suspeita de aterosclerose e pacientes com im u n o ssu p re s­ são, ano rm alid ad es de valvas cardíacas ou endovasculares, ou do en ça a rticu la r significativa. O tra ta m e n to consiste em um antibiótico oral ou intravenoso a d m in istrad o d u ra n te 48-72 h ou até o paciente se to rn a r afebril. Os indivíduos im u n o c o m p ro ­ m etidos p odem necessitar de até 7-14 dias de tratam ento. Em < 1% dos indivíduos que apresentam estado de p o rta d o r crônico de SNT, deve-se a d m in istrar um ciclo prolongado de a n tib ió ti­ cos, conform e descrito a n teriorm ente p ara o estado de p o rta d o r crônico de S. typhi. Em virtu d e da prevalência cada vez m aior de resistência a antibióticos, o tratam en to em pírico para a bacterem ia p o r SNT p o ten c ialm e n te fatal o u infecção focal p o r SNT deve in clu ir u m a cefalosporina de terceira geração ou u m a fluoroquinolona (Q uadro 153.2). Se a bacterem ia for de baixo grau (< 50% de h e ­ m oculturas positivas), o paciente deve ser tratad o d u ra n te 7-14 dias. O s pacientes com H IV /A ids e com b acterem ia p o r SNT devem receber 1-2 sem anas de an tib io tico terap ia intravenosa, seguida de 4 sem anas de tratam en to oral com u m a flu o ro q u in o ­ lona. Os pacientes cujas infecções sofrem recidiva depois desse

QUADR0153.2

esquem a devem receber tra ta m e n to su p re sso r a longo p razo com um a flu o ro q u in o lo n a ou SM X-TM P, c o n fo rm e indicado pelo antibiogram a. Se o paciente tiver endocardite ou arterite, indica-se o trata ­ m ento durante 6 sem anas com um antibiótico (3- lactâm ico in ­ travenoso (com o ceftriaxona ou am picilina). O ciprofloxacino in ­ travenoso seguido de tratam ento oral prolongado, constitui um a opção, porém a experiência publicada é lim itada. R ecom enda-se a ressecção cirúrgica precoce de aneurism as infectados ou outros locais endovasculares infectados. Os pacientes com enxertos vas­ culares protéticos infectados que não podem ser ressecados têm sido m antidos com sucesso com tratam en to supressor oral crô­ nico. Para infecções extra-intestinais não vasculares, recom enda-se habitualm ente um ciclo de 2-4 sem anas de antibioticoterapia (dependendo do local da infecção). Na osteom ielite crônica, abs­ cessos ou infecção urinária ou hepatobiliar associados a an o rm a­ lidades anatôm icas, pode ser necessário efetuar um a ressecção ci­ rúrgica ou drenagem além da antibioticoterapia prolongada para erradicar a infecção.

■ PREVENÇÃOECONTROLE A despeito dos esforços envidados para evitar ou reduzir a contam i­ nação bacteriana dos produtos alim entares de origem anim al bem com o m elhorar a educação e o trein am en to na segurança dos ali­ m entos, o recente declínio na incidência de SNT nos EUA tem sido m odesto, em com paração com a redução da incidência de outros patógenos de origem alim entar. Essa observação provavelm ente re-

Antibioticoterapia para a infecção por S a lm o n e lla não tifoide em adultos

I Inidicação

Agente

Dose (via)

Duração, dias

Ciprofloxacino"

500 mg 2x/dia (V0)

2-3

3-7

Tratamento antecipado3

Gastrenterite grave6

Doenças Infecciosas

Ciprofloxacino

500 mg 2x/dia (V0) ou 400 mg a cada 12 h (IV)

Suifametoxazol-trimetoprima

800/160/mg 2x/dia(V0)

Amoxicilina

1 g 3x/dia (VO)

Ceftriaxona

1 a 2 g/dia (IV)

Ceftriaxona"

2 g/dia (IV)

Ciprofloxacino

400 mg a cada 12 h (IV); a seguir, 500 mg 2x/dia (V0)

Ceftriaxona

2 g/dia (IV)

Ciprofloxacino

400 mg a cada 8 h (IV); a seguir, 750 mg 2x/dia (VO)

Ampicilina

2 g a cada 4 h (IV)

Bacteremia 7-14

Endocardite ou arterite 42

Meningite Ceftriaxona

2 g a c a d a 1 2 h (IV )

Ampicilina

2 g a cada 4 h (IV)

Ceftriaxona

2 g/dia (IV)

Ciprofloxacino

500 mg 2x/dia (V0) ou 400 mg a cada 12 h (IV)

Ampicilina

2 g a cada 6 h (IV)

14-21

Outra infecção localizada 14-28

sConsiderar para recém-nascidos, indivíduos com > 50 anos de idade com possível doença vascular aterosclerótica e pacientes com imunossupressão, enxerto endovascular ou prótese articular. "Ou ofloxacino, 400 mg 2x/dia (VO). cConsiderar em uma base individual para pacientes com diarréia intensa e febre alta que necessitam de hospitalização. "0u cefotaxima, 2 g a cada 8 h (IV).

1280

flete a complexa epidem iologia da SNT. A identificação de estraté­ gias efetivas para a redução dos riscos exige a m onitoração de cada etapa da produção de alim entos, desde a m anipulação de produtos anim ais ou vegetais crus até a preparação de alim entos prontos. Os alim entos contam inados podem tornar-se seguros para o consum o por m eio de pasteurização, irradiação ou cozim ento apropriado. To­ dos os casos de infecção po r SNT devem ser notificados às unidades locais de saúde pública, visto que a descoberta e a m onitoração desses casos podem levar à identificação da(s) fonte(s) de infecção e ajudar as autoridades a antecipar grandes surtos. Por fim, o uso p rudente de agentes antim icrobianos, tanto em seres hum anos quanto em an i­ mais, é necessário para lim itar o aparecim ento de Salmonella RMF.

H araga

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2008 Lin FY et al: The efficacy of a Salmonella typhi Vi conjugate vaccine in two- to five-year-old children. N Engl J Med 344:1263,2001 MF et al: Typhoid fever in the United States 1990-2006. JAMA 302:859, 2009

Ly n c h

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M a sk ey

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T haver

BIBLIOGRAFIA Jl e t al: Extra-intestinal manifestations o f Salmonella infections. Me­ dicine 66:349, 1987 G l y n n MK e t al: Emergence of multidrug-resistant Salmonella enterica serotype typhimurium DT104 infections in the United States. N Engl J Med 338:1333,1998

C ohen

CAPÍ TULO

154

Shigelose Philippe Sansonetti Jean Bergounioux

■ DEFINIÇÃO A Shigella é um a bactéria G ram -negativa não form adora de esporos que, ao contrário da E. coli, é imóvel e não produz gás a p artir de açú­ cares, assim com o não descarboxila a lisina nem hidrolisa a arginina. Algum as sorovariantes produzem indol, e cepas ocasionais utilizam acetato de sódio. A S. dysenteriae, a S.flexneri, a S. boydii e a S. sonnei (sorogrupos A, B, C e D, respectivam ente) podem ser diferenciadas com base nas suas características bioquím icas e sorológicas. A deter­ m inação da seqüência do genom a de E. coli K12, S.flexneri 2a, S. son­ nei, S. dysenteriae tip o l e S. boydii revelou que essas espécies possuem cerca de 93% dos genes em com um . As três principais “assinaturas” genômicas de Shigella são as seguintes: (1) um plasm ídio de virulência de 215-kb, que transporta a m aior parte dos genes necessários para a patogenicidade do m icrorganism o (particularm ente a sua capacidade de invasão); (2) a ausência ou alteração das seqüências genéticas que codificam produtos (p. ex., lisina descarboxilase) que, quando expres­ sas, atenuam a patogenicidade; e (3) na S. dysenteriae tipo 1, a presen­ ça de genes que codificam a toxina Shiga, um a poderosa citotoxina.

■ EPIDEMIOLOGIA O trato intestinal hum ano constitui o principal reservatório da Shi­ gella, que tam bém é encontrada (ainda que raram ente) em prim atas superiores. C om o a excreção das shigelas é m aior na fase aguda da

doença, as bactérias são transm itidas m ais de m aneira eficiente pela via fecal-oral, p or m eio de seu transporte pelas m ãos; entretanto, al­ guns surtos refletam um a transm issão pela água ou pelos alimentos. Em áreas de pobreza, a Shigella pode ser transm itida p o r m oscas O elevado grau de infectividade da Shigella reflete-se pelo inóculo m ui­ to pequeno necessário para pro d u zir infecção experim ental em vo­ luntários [100 unidades form adoras de colônias (CFU )], pelas taxas m uito altas de ataque du ran te surtos em creches (33 a 73%) e pelas taxas elevadas de casos se cu n d ário s entre fam iliares de crianças doentes (26 a 33%). A shigelose tam b é m po d e ser tran sm itid a sexualm ente. Em toda a história, as epidem ias de Shigella frequenI M tem ente ocorreram em contextos de aglom eração hum ana em condições precárias de higiene - p or exemplo, entre sol­ dados em cam panhas militares, habitantes de cidades sitiadas, grupos em peregrinações e refugiados em cam pos. A epidem ia segue um p a ­ drão cíclico em determ inadas áreas, com o o subcontinente Indiano e a África Subsaariana. Essas epidem ias devastadoras, que são mais frequentem ente causadas pelas S. dysenteriae tipo 1, caracterizam -se por altas taxas de ataque e m ortalidade. Por exemplo, em Bangladesh, um a epidem ia causada p o r S. dysenteriae tipo 1 foi associada a um aum ento de 42% nas taxas de m ortalidade de crianças de 1-4 anos de idade. Fora essas epidem ias, a shigelose é fundam entalm ente um a doença endêm ica, e 99% dos casos ocorrem nos países em desenvolvim ento, com prevalência m ais elevada nas áreas de m aior pobreza, onde a higiene pessoal e geral está aquém dos padrões. A S. flexneri predom ina em áreas m enos desenvolvidas, enquanto a S. sonnei é mais prevalente em regiões econom icam ente em ergentes e nos países industrializados.

CAPÍTULO 154

A descoberta da Shigella com o agente etiológico da disenteria - um a síndrom e clínica de febre, cólicas intestinais e evacuação freqüente de fezes m ucopurulentas, sanguinolentas e de pequeno volum e - é atribuída ao m icrobiologista japonês Kiyoshi Shiga, que isolou o b a­ cilo Shiga (atualm ente conhecido com o Shigella dysenteriae tipo 1) das fezes de pacientes, em 1897, d urante um a grande e devastadora epidem ia de disenteria. A Shigella não pode ser diferenciada da Es­ cherichia coli por hibridização do DNA e continua sendo um a espécie distinta apenas em bases históricas e clínicas.

JK et al: Antimicrobial-resistant nontyphoidal Salmonella is associa­ ted with excess bloodstream infections and hospitalizations. J Infect Dis 191:554, 2005

Va r m a

õ" cd

Prevalência nas regiões em desenvolvimento Em um a revisão publicada sob os auspícios da Organização M undial da Saúde (OMS), o núm ero total anual de casos entre 1966 e 1997 foi estim ado em 165 m ilhões, dos quais 69% ocorreram em crianças com m enos de 5 anos de idade. Nessa revisão, o núm ero anual de m ortes foi calculado entre 500.000 e 1,1 m ilhão. D ados m ais recentes (20002004) de seis países asiáticos indicam que, apesar de a incidência da shigelose perm anecer estável, as taxas de m ortalidade associadas a esta doença podem ter dim inuído significativam ente, talvez com o re­ sultado da m elhora do estado nutricional. Entretanto, o uso extenso e essencialm ente descontrolado de antibióticos, que tam bém pode ser responsável pelo declínio das taxas de m ortalidade, aum entou a taxa de em ergência de cepas de Shigella resistentes a m últiplos fármacos.

1281

Um a com plicação da shigelose que frequentem ente passa des­ percebida consiste no com prom etim ento a curto e longo prazos do estado nutricional das crianças infectadas nas áreas endêm icas. A enteropatia exsudativa resultante das escoriações da m ucosa, com bi­ nada com a anorexia, contribui para a rápida deterioração do estado nutricional do paciente. Por conseguinte, a shigelose é um im p o rta n ­ te fator contribuinte para o retardo do crescim ento entre crianças de países em desenvolvim ento. A shigelose endêm ica, cuja incidência m áxim a é observada na população pediátrica, é rara em adultos jovens e de m eia-idade, p ro ­ vavelm ente devido à im unidade adquirida naturalm ente. Em segui­ da, a incidência volta a aum entar na população idosa.

Prevalência no mundo industrializado Em populações pediátricas, ocorrem surtos locais quando norm as de higiene apropriadas e adaptadas não são im plem entadas em insti­ tuições com o creches e instituições para indivíduos com deficiência m ental. Nos adultos, assim com o nas crianças, são observados casos esporádicos entre viajantes que retornam de áreas endêm icas, e raros surtos de m agnitude variável podem ocorrer após infecções tran sm i­ tidas p o r água e alim entos.

■ PATOGENIA E PATOLOGIA A infecção por Shigella ocorre essencialm ente po r m eio de contam i­ nação oral, por transm issão fecal-oral direta, devido à pouca adapta­ ção do m icrorganism o para a sua sobrevivência no m eio am biente. A resistência a condições de pH baixo perm ite a sobrevivência das shigelas em sua passagem através da barreira gástrica, e essa capaci­ dade pode explicar, em parte, a razão pela qual um pequeno inóculo (apenas 100 FCU) é suficiente para causar infecção. A diarréia aquosa que geralm ente precede a síndrom e disentérica é atribuível à secreção ativa e reabsorção anorm al de água - um efeito secretor em nível jejunal que foi descrito em m acacos rhesus com infecção experim ental. Essa evacuação inicial é provavelm ente provocada pela ação com binada de um a enterotoxina (ShET-1) e in­ flam ação da mucosa. A síndrom e disentérica, que se m anifesta p or fezes sanguinolentas e m ucopurulentas, reflete invasão da m ucosa. A patogenia da Shigella é essencialm ente determ in ad a p or um grande plasm ídio de virulência de 214 kb, que com preende cerca de 100 genes, dos quais 25 codificam um sistem a de secreção tipo III que é introduzido na m em brana da célula do hospedeiro, p erm itindo a que efetores transitem do citoplasm a da bactéria para o citoplasm a

da célula do hospedeiro (Fig. 154.1). Por conseguinte, as bactérias são capazes de invadir as células epiteliais intestinais ao induzir sua própria captação após atravessar inicialm ente a barreira epitelial atra­ vés das células M (as células epiteliais de translocação especializadas encontradas no epitélio associado aos folículos, que recobre os n ó d u ­ los linfoides da m ucosa). Os m icrorganism os induzem apoptose dos m acrófagos residentes subepiteliais. U m a vez no interior do citoplas­ m a das células epiteliais intestinais, os efetores de Shigella induzem os rearranjos do citoesqueleto necessários para a captação direta do m icrorganism o na célula epitelial. A seguir, o vacúolo contendo Shi­ gella é rapidam ente lisado, liberando as bactérias no citosol. A seguir, as shigelas intracelulares u tilizam com ponentes do citoesqueleto para a sua propulsão no in terio r da célula infectada; quando o m icrorganism o em m ovim ento e a m em brana da célula do hospedeiro entram em contato, form am -se protrusões celulares, que são fagocitadas pelas células adjacentes. Essa série de eventos perm ite a dissem inação bacteriana de um a célula para outra. As citocinas liberadas p o r um nú m ero crescente de células epi­ teliais intestinais infectadas atraem núm eros aum entados de células im unes [particularm ente leucócitos polim orfonucleares (PM N)] ao local de infecção, desestabilizando ainda m ais a b arreira epitelial, exacerbando a inflam ação e levando à colite aguda que caracteriza a shigelose. As evidências indicam que alguns efetores injetados do sis­ tem a de secreção tipo III podem controlar a extensão da inflamação, facilitando, assim, a sobrevida das bactérias. A toxina Shiga p roduzida pela S. dysenteriae tipo 1 aum enta a gravidade da doença. Esta toxina pertence a um grupo de toxinas proteicas A1-B5, cuja subunidade B liga-se ao receptor globotriaosilceram ida na superfície da célula-alvo, enquanto a subunidade A cata­ lítica é internalizada po r m eio de endocitose m ediada p or receptor e interage com o m ecanism o subcelular p ara inbir a síntese de proteína ao expressar atividade de RNA N -glicosidase no RNA ribossôm ico 28S. Esse processo leva à inibição da ligação do am ino-acil-tR N A à subunidade ribossôm ica 60S e, portanto, a um a interrupção geral na biossíntese de proteínas da célula. As toxinas Shiga são translocadas do intestino para a circulação. Após a ligação das toxinas às células-alvo no rim , as alterações fisiopatológicas podem resultar n a síndro­ m e hem olítico-urêm ica (SFIU; ver adiante).

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A apresentação e a gravidade da shigelose dependem , em certo grau, do sorotipo infectante, porém ainda m ais da idade e do estado im u-

Doenças Infecciosas

Shigella C élula M C élulas epiteliais A tivação do N F- k B ca usada pela IL-1 p e ativação do NLR in tra ce lu la r

D isse m in a çã o in te rce lu la r

IpaC + R uptura da barreira de pe rm ea b ilida d e epitelial pelos PM N

Secreção tipo III

A poptose do m acrófago A tivação da ca sp ase -l p o r IpaB • S obrevida d as b actérias • Iniciação da inflam ação

Invasão m aciça do epitélio IL-18

Figura 154.1 Estratégia de invasão da Shigella flexneri. IL, interleucina; NF-kB, fator nuclear kB; NLR, receptor semelhante ao NOD (do inglês nucleotidebinding oligomerization úomain): PMN, leucócito polimorfonuclear.

1282

nológico e nutricional do hospedeiro. A pobreza e os padrões de h i­ giene precários estão fortem ente relacionadas com o núm ero e a gra ­ vidade dos episódios de diarréia, particularm ente em crianças com m enos de 5 anos de idade que desm am aram . A shigelose evolui po r m eio de quatro fases: incubação, diarréia aquosa, disenteria e fase pós-infecciosa. O perío d o da incubação costum a ser de 1-4 dias, m as pode estender-se p ara até 8 dias. As m anifestações iniciais típicas consistem em febre transitória, diarréia aquosa lim itada, m al-estar e anorexia. Os sinais e sintom as podem incluir desde um discreto desconforto abdom inal até cólicas intensas, diarréia, febre, vôm itos e tenesm o. As m anifestações geralm ente são exacerbadas em crianças, com tem peraturas de até 40-41°C e anore­ xia e diarréia aquosa m ais graves. Essa fase inicial pode representar a única m anifestação clínica da shigelose, particularm ente nos países desenvolvidos. Nos dem ais contextos, ocorre disenteria em algum as horas ou dias, caracterizada pela excreção in in terru p ta de pequenos volum es de fezes m ucopurulentas e sanguinolentas, com tenesm o aum entado e cólicas abdom inais. Nesse estágio, a Shigella p ro v o ­ ca colite aguda, acom etendo principalm ente o colo distai e o reto. D iferentem ente da m aioria das síndrom es diarreicas, as síndrom es disentéricas raram ente apresentam desidratação com o im p o rta n ­ te característica. A endoscopia dem onstra um a m ucosa edem atosa e hem orrágica, com ulcerações e, possivelm ente, exsudatos sobrejacentes, que se assem elham a pseudom em branas. A extensão das lesões correlaciona-se com o n úm ero e a frequência de evacuações bem com o com o grau de perda de proteína p o r m eio de m ecanis­ m os exsudativos. Os episódios são, em sua m aioria, autolim itados e regridem sem qualquer tratam ento em 1 sem ana. C om tratam ento apropriado, a recuperação ocorre em poucos dias a 1 sem ana, sem nenhum a seqüela. As com plicações agudas potencialm ente fatais são observadas com m ais frequência em crianças com m enos de 5 anos de id a ­ de (particularm ente aquelas que estão desnutridas) e em pacientes idosos. Os fatores de risco para a m orte em um caso clinicam ente grave incluem diarréia não sanguinolenta, desidratação m oderada a grave, bacterem ia, ausência de febre, hipersensibilidade abdom inal e prolapso retal. As principais com plicações são predom inantem ente intestinais (p. ex., m egacólon tóxico, perfurações intestinais, prolapso retal) ou m etabólicas (p. ex., hipoglicem ia, hiponatrem ia, desidrata­ ção). A bacterem ia é rara, e a sua ocorrência é relatada, com m ais frequência, em pacientes gravem ente desnutridos e infectados pelo HIV. Podem ocorrer alterações da consciência, incluindo convulsões, delirium e coma, especialm ente em crianças com m enos de 5 anos de idade; essas alterações estão associadas a um prognóstico som brio. A febre e as alterações m etabólicas graves constituem m ais frequen­ tem ente as principais causas de alteração da consciência do que a m eningite ou a síndrom e de Ekiri (encefalopatia tóxica associada à postura bizarra, edem a cerebral e degeneração gordurosa das vísce­ ras), cuja ocorrência foi relatada principalm ente em crianças jap o n e­ sas. Raram ente, foi registrada a ocorrência de pneum onia, vaginite e ceratoconjuntivite por Shigella. Na ausência de desnutrição grave, as m anifestações clínicas graves e m uito incom uns, com o a m eningite, podem estar associadas a defeitos genéticos da função im une inata [isto é, deficiência de quinase 4 associada ao receptor de interleucina 1 (IRAK-4)], podendo exigir um a investigação genética. O m egacólon tóxico e a SHU constituem duas com plicações de im portância particular. O m egacólon tóxico é um a conseqüência da inflam ação grave, que se estende até a cam ada m uscular lisa do colo, causando paralisia e dilatação. O paciente apresenta distensão e h i­ persensibilidade abdom inais, com ou sem sinais de peritonite locali­ zada ou generalizada. A radiografia do abdom e revela dilatação p ro ­ nunciada do colo transverso (com m aior distensão nos segm entos ascendente e descendente); im pressões digitais causadas pelo edem a inflam atório da m ucosa; e perda do padrão haustral norm al associa­ do a pseudopólipos, estendendo-se frequentem ente no lúm en. A pneum atose colônica é um achado ocasional. Se ocorrer perfuração,

os sinais radiográficos de pneum operitônio podem tornar-se aparen­ tes. Devem -se investigar os fatores predisponentes (p. ex., hipopotas­ sem ia e uso de opioides, anticolinérgicos, loperam ida, sem entes de psyllium e antidepressivos). A toxina Shiga produzida pela S. dysenteriae tipo 1 foi associada a SH U nos países em desenvolvim ento, porém raram ente nos países industrializados, onde a E. coli ênte­ ro-hem orrágica (ECEH) p re d o m in a com o agente etiológico dessa síndrom e. A SHU é um a com plicação precoce, que surge m ais fre­ quentem ente depois de vários dias de diarréia. O exame clínico re­ vela palidez, astenia e irritabilidade e, em alguns casos, sangram ento do nariz e das gengivas, oligúria e edem a crescente. A SHU é um a anem ia hem olítica não im une (negativa no teste de Coom bs), defini­ da p or um a tríade diagnóstica: anem ia hem olítica m icroangiopática [nível de hem oglobina < 80 g/L (< 8 g/dL)], trom bocitopenia (de gra­ vidade leve a m oderada; < 60.000 plaquetas/|i.L) e insuficiência renal aguda devido à trom bose dos capilares glom erulares (com acentuada elevação dos níveis de creatinina). A anem ia é grave, com eritrócitos fragm entados (esquizócitos) no esfregaço de sangue periférico, con­ centrações séricas elevadas de lactato desidrogenase e hem oglobina circulante livre e contagens elevadas de reticulócitos. O corre insufi­ ciência renal aguda em 55 a 70% dos casos; todavia, a função renal recupera-se na m aioria desses casos (até 70% em diversas séries). Reações leucem oides, com contagens de leucócitos de 50.000/|jiL, são algum as vezes observadas em associação com a SHU. A com plicação im u n o ló g ica pó s-in feccio sa c o n h ecid a com o artrite reativa po d e desenvolver-se várias sem anas ou m eses após a shigelose, p a rticu larm en te em pacientes que expressam o antíge­ no de h istocom patibilidade HLA-B27. C erca de 3% dos pacientes infectados pelo S. fle x n e ri desenvolvem p o ste rio rm en te essa sín ­ drom e, com artrite, inflam ação o cular e uretrite - um a afecção que pode d u ra r vários m eses ou anos e q ue po d e evoluir para u m a a rtri­ te crônica de tratam en to difícil. A artro p atia pós-infecciosa só ocor­ re após infecção pela S. fle x n eri, e n ão após a infecção p or outros sorotipos de Shigella.

•

■ DIAGNÓSTICO LABORATORIAL O diagnóstico diferencial em pacientes com síndrom e disentérica depende dos contextos clínico e am biental. Em áreas em desenvolvim ento, deve-se considerar a possibilidade de diarréia infecciosa cau­ sada p or outras bactérias patogênicas invasivas (Salmonella enteritidis, Campylobacter jejuni, Clostridium difficile, Yersinia enterocolitica) ou por parasitos (Entamoeba histolytica). A penas os exames bacterio­ lógicos e parasitológicos das fezes podem realm ente diferenciar esses patógenos. Deve-se considerar u m a exacerbação inicial de doença intestinal inflam atória, com o doença de C rohn ou colite ulcerativa (C ap. 295), em pacientes nos países industrializados. Apesar dos sintom as sem elhantes, a anam nese diferencia a shigelose, que surge habitualm ente após u m a viagem recente em um a região endêm ica, dessas outras afecções. O exam e m icroscópico de esfregaços de fezes revela a presença de trofozoítos eritrofagocíticos com u m n úm ero m uito pequeno de PM N n a infecção p o r E. histolytica, enquanto as infecções bacteria­ nas êntero-invasivas (p a rticu la rm e n te a shigelose) caracterizam -se po r contagens elevadas de PM N em cada cam po m icroscópico. E ntretanto, com o a shigelose m anifesta-se frequentem ente apenas com o diarréia aquosa, são necessárias tentativas sistem áticas de iso­ lam ento de Shigella. O “p a d rã o -o u ro ” p a ra o diag n ó stico de infecção p o r Shigella c o n tin u a sen d o o iso lam e n to e a iden tificação do patógeno de am ostras de fezes. U m a d ificuldade significativa, en co n trad a p a r­ tic u larm en te nas áreas en dêm icas o n d e os recursos laboratoriais não estão im e d iatam e n te disponíveis, consiste na fragilidade da Shigella e no seu desaparecim ento co m u m d u ran te o tran sp o rte das am ostras, so b retu d o com m u d an ças rápidas de tem p e ra tu ra e de pH . Na ausência de um m eio de en riq u e cim en to confiável, pode-

õ" cd

1283

-se utilizar a solução salina com glicerol tam p o n a d o ou m eio de C ary-B laír com o m eio de conservação; todavia, a inoculação im e ­ diata em m eio de isolam ento é indispensável. A prob ab ilid ad e de isolam ento do m icrorganism o é m aio r q u a n d o a am o stra de fezes que contém m ateriais sanguinolento e /o u m u co p u ru len to é d ireta ­ m ente coletada. Podem -se utilizar swabs retais, visto que oferecem a m aior taxa de isolam ento b em -sucedido d u ran te a fase aguda da doença. As h em oculturas são positivas em m enos de 5% dos casos, p o rém devem ser efetuadas se o paciente apresentar um q u a d ro clí­ nico de sepse grave. Além do rápido processam ento, o uso de diversos m eios au m en ­ ta a probabilidade de isolam ento bem -sucedido do m icrorganism o: um m eio não seletivo, com o ágar-lactose brom ocresol-púrpura; m eio de baixa seletividade, com o o m eio de M acConkey ou eosina-azul de m etileno; e um m eio de alta seletividade, com o o m eio de Hektoen, Salmonella-Shigella, ou ágar xilose-lisina-desoxicolato. Após incuba­ ção nesses m eios durante 12-18 h a 37°C, as shigelas aparecem com o colônias não ferm entadoras de lactose, com diâm etro de 0,5-1 m m e superfície lisa convexa e translúcida. As colônias suspeitas em m eio não seletivo ou de baixa seletividade podem ser repicadas em m eio de alta seletividade antes de sua identificação específica ou identifica­ ção direta por sistemas com erciais padronizados com base em quatro características principais: positividade para glicose (habitualm ente sem produção de gás), negatividade para lactose, negatividade para H 2S e ausência de m otilidade. A seguir, os quatro sorogrupos de Shi­ gella (A-D) podem ser diferenciados p o r características adicionais. Essa abordagem requer m ais tem po e aum enta a dificuldade no p ro ­ cesso de identificação; entretanto, após estabelecim ento de um diag­ nóstico presuntivo, deve-se considerar o uso de m étodos sorológicos (por exemplo, aglutinação em lâm ina, com antissoros específicos de grupo e, a seguir, específicos de tipo). Os antissoros específicos de grupo estão am plam ente disponíveis; em contraste, devido ao gran­ de núm ero de sorotipos e subssorotipos, os antissoros específicos de tipo são raros e de m aior custo e, portanto, lim itam -se, com frequên­ cia, a laboratórios de referência.

TRATAMENTO

Tratamento antimicrobiano recomendado na

shigelose Agente antimicrobiano

Esquema de tratamento Em crianças

Em adultos

15 mg/kg

500 mg

Limitações

De primeira linha Ciprofloxacino

2x/dia, durante 3 diasVO

De segunda linha Pivmecilinam

20 mg/kg

100 mg

4x/dia, durante 5 dias V0

Custo Nenhuma formulação pediátrica Administração freqüente Aparecimento de resistência

Ceftriaxona

50-100 mg/

—

Eficácia não validada

kg 1x/dia IM, durante 2 a 5 dias Azitromicina

6-20 mg/kg

1 -1,5 g

1x/dia, durante 1-5 dias V0

Precisa ser injetada Custo Eficácia não validada CIM próxima à concentração sérica Rápido aparecimento de resistência, que se dissemina para outras bactérias

Fonte: WHO Library Cataloguing-in-Publication Data; Guidelines for the control of shigellosis, including epidemics due to Shigella dysenteriae type 1 (www.searo.who.int/LinkFiles/CAH_Publications_shigella.pdf).

Shigelose

SENSIBILIDADE DA SHIGELLA A ANTIBIÓTICOS

Doenças Infecciosas 1284

Q U A D R 0154.1

A shigelose, p or ser um a doença êntero-invasiva, requer tratam en to antibiótico. E n ­ tretanto, desde m eados da década de 1960, a resistência crescente a m últiplos fárm acos tem sido um fator d om inante nas decisões de tratam ento. As taxas de resistência são altam ente dependentes da área geográfica. A dissem inação clonal de determ inadas cepas e a transferência horizontal de determ inantes de resistência, p a r­ ticularm ente p or m eio de plasm ídios e transposons, contribuem p ara a resistência dos m icrorganism os a m últiplos fárm acos. O estado global atual - isto é, taxas elevadas de resistência aos a n ti­ bióticos clássicos de p rim eira linha, com o a am oxicilina - levou a u m a rápida m udança para as quinolonas, com o o ácido nalidíxico. E ntretanto, a resistência a essas quinolonas de geração inicial tam bém em ergiu e propagou-se rapidam ente em decorrência de m utações crom ossôm icas, afetando a DNA girase e a topoisom e­ rase IV; essa resistência exigiu o uso de quinolonas de geração m ais avançada com o antibióticos de p rim eira lin h a em m uitas áreas. Por exemplo, um a revisão da história de resistência da Shi­ gella a antibióticos na índia constatou que, após a sua introdução no final da década de 1980, as quinolonas de segunda geração, norfloxacino, ciprofloxacino e ofloxacino, foram altam ente efeti­ vas no tratam ento da shigelose, incluindo casos provocados po r cepas de S. dysenleriae tipo 1 resistentes a m últiplos fárm acos. E ntretanto, pesquisas de surtos subsequentes na ín d ia e em B an­ gladesh detectaram um a resistência ao norfloxacino, ao ciproflo­ xacino e ao ofloxacino em 5% das cepas isoladas. A incidência de resistência a m últiplos fárm acos segue paralelam ente ao uso dis­ sem inado e descontrolado de antibióticos e requer o uso racional de fárm acos efetivos.

TRATAMENTO ANTIBIÓTICO DA SHIGELOSE

(Q u ad ro 154.1) Devido à p ronta transm issibilidade da Shigella, as recom endações atuais de saúde pública nos EUA consistem no tratam ento de todos os casos com antibióticos. Recom enda-se o ciprofloxacino com o tra ­ tam ento de prim eira linha. Vários outros fárm acos foram testados e dem onstraram ser efetivos, incluindo a ceftriaxona, a azitrom i­ cina, o pivm ecilinam e algum as quinolonas de qu in ta geração. E nquanto as infecções causadas p o r Shigella não dysenteriae em indivíduos im unocom petentes são ro tineiram ente tratadas com um ciclo de 3 dias de antibióticos, recom enda-se que as infecções po r S. dysenteriae tipo 1 sejam tratadas durante 5 dias, e que as in ­ fecções causadas por Shigella em pacientes im unocom prom etidos sejam tratados durante 7-10 dias. O tratam ento da shigelose deve ser adaptado ao contexto clí­ nico, com o reconhecim ento de que os pacientes m ais frágeis são crianças com m enos de 5 anos de idade, que representam 66% de todos os casos no m undo inteiro. Existem poucos dados sobre o uso das quinolonas em crianças, porém a disenteria induzida por Shigella constitui um a indicação bem reconhecida para o seu uso. A m eia-vida do ciprofloxacino é m ais longa em lactentes do que em indivíduos de m ais idade. Em geral, a dose de ciprofloxacino recom endada para crianças é de 30 m g/kg/dia, divididos em 2 d o ­ ses. Os adultos que vivem em áreas com altos padrões de higiene tendem a desenvolver u m a doença m ais leve e de duração m ais curta, enquanto os lactentes em áreas endêm icas po d em desen­ volver disenteria grave e algum as vezes fatal. No prim eiro co n ­ texto, o tratam ento continua sendo m ínim o, e, com frequência, obtém -se um a prova bacteriológica de infecção após a resolução dos sintomas; na segunda situação, o tratam ento antibiótico e me-

didas m ais agressivas, incluindo, possivelm ente, reanim ação, são frequentem ente necessários.

REIDRATAÇÃO E NUTRIÇÃO A infecção p o r Shigella raram en te provoca desidratação significativa. Os casos que necessitam de reidratação agressiva (particularm ente nos países industrializa­ dos) são raros. N os países em desenvolvim ento, a desnutrição continua sendo o principal indicador de m orte relacionada com diarréia, ressaltando a im portância da nutrição no tratam ento ini­ cial. A reidratação deve ser oral, a não ser que o paciente esteja com atoso ou em choque. Devido à m elhor eficiência da solução de reidratação oral de osm olaridade reduzida (especialm ente para crianças com diarréia aguda não causada p or cólera), a OMS e a UN ICEF recom endam habitualm ente um a solução-padrão de 245 m O sm /L (75 m m ol/L de sódio, 65 m m ol/L de cloreto, 75 m m ol/L de glicose (anidra), 20 m m ol/L de potássio, 10 m m ol/L de citrato). Na shigelose, o transporte acoplado de sódio à glicose pode ser afetado de m odo variável, porém o tratam ento com rei­ dratação oral continua sendo a form a de reidratação m ais fácil e m ais eficiente, sobretudo nos casos graves. A nutrição deve ser iniciada o m ais cedo possível após com ­ pletar a reidratação inicial. A reintrodução precoce da alim enta­ ção é segura, bem -tolerada e clinicam ente benéfica. C om o o alei­ tam ento m aterno dim inui as perdas diarreicas e a necessidade de reidratação oral em lactentes, deve ser m antido na ausência de contraindicações (p. ex., infecção m aterna pelo HIV). TRATAMENTO SINTOMÁTICO INESPECÍFICO Os agentes de antim otilidade foram im plicados na febre prolongada que ocorreu em voluntários com shigelose. Suspeita-se que esses agentes possam aum entar o risco de m egacólon tóxico, e acredita-se que tenham sido responsáveis pela SHU em crianças infectadas p o r cepas de ECEH. Por m otivos de segurança, é m elhor evitar o uso de agen­ tes de antim otilidade na diarréia sanguinolenta.

TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES N ão existe n enhum consenso

■ PREVENÇÃO Recom enda-se a lavagem das m ãos após a defecação ou m anipulação das fezes de crianças e antes do m anuseio de alim entos. A descon­ tam inação das fezes (p. ex., com hipoclorito de sódio), juntam ente com um protocolo de lim peza p ara a equipe m édica, b em com o para os pacientes, dem onstrou ter utilidade com provada, lim itando a dis­ sem inação da infecção durante surtos de Shigella. Idealm ente, os p a ­ cientes devem ter um a coprocultura negativa para que sua infecção seja considerada curada. As recidivas são raras se as m edidas tera ­ pêuticas e preventivas forem corretam ente im plem entadas. E m bora várias possíveis vacinas vivas atenuadas orais e de su ­ b u n id ad es parenterais ten h a m sido p ro d u zid as e estejam em fase de estudos clínicos, não se dispõe, no m o m en to atual, de n en h u m a vacina contra a shigelose. D evido à rápida progressão da resistência da Shigella a antibióticos, em p articular, a necessidade de um a va­ cina é urgente.

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P h a l ip o n

BS et al: Antibiotics for the treatm ent of dysentery in children. Int Epidemiol 39 (Suppl l):i7 0 ,2010

T raa

CAPÍTULO 154

a respeito do m elhor tratam ento para o m egacólon tóxico. O p a­ ciente deve ser exam inado frequentem ente po r um a equipe m édi­ ca e cirúrgica. A anem ia, a desidratação e os déficits eletrolíticos (particularm ente a hipopotassem ia) podem agravar a atonia co­ lônica e devem ser tratados ativam ente. A aspiração nasogástrica ajuda a desinflar o colo. A nutrição parenteral não dem onstrou ser benéfica. A febre que persiste p o r m ais de 48-72 h levanta a possibilidade de perfuração local ou abscesso. A m aioria dos es­ tudos recom enda a colectom ia caso a distensão colônica persista depois de 48-72 h. E ntretanto, alguns m édicos recom endam a continuação do tratam ento clínico p o r um p eríodo de até 7 dias quando o paciente parece estar m elhorando clinicam ente, a des­ peito do m egacólon persistente sem perfuração livre. A p erfu ra­ ção intestinal seja ela isolada ou com o com plicação do megacólon tóxico, exige tratam ento cirúrgico e suporte clínico intensivo. O prolapso retal deve ser tratado o m ais rápido possível. Com o uso de luvas cirúrgicas e um tecido úm ido, m o rn o e macio, o

profissional de saúde, com o paciente em posição genupeitoral, reintroduz o reto prolapsado em sua posição. Se o edem a da m u ­ cosa retal for evidente (dificultando a reintegração), pode ser osm oticam ente reduzido pela aplicação de gaze im pregnada em solução m orna de sulfato de m agnésio saturado. C om frequência, o prolapso retal sofre recidiva, porém regride habitualm ente com a resolução da disenteria. A SHU deve ser tratada com restrição hídrica, incluindo in ­ terrupção da solução de reidratação oral e alim entação rica em potássio. Em geral, há necessidade de hem ofiltração.

J

L et al: A multicentre study of Shigella diarrhoea in six Asian countries: Disease burden, clinical m anifestations, and microbiology. PLoS Med 3:e353,2006

V o n Se id l e in

^ ^ O CD

Guidelines for the control of shigellosis, including epidemics due to Shigella dysenteriae type 1. W H O Library Cataloguing-in-Publication Data (www.searo.who.int/LinkFiles/CAH_Publications_shigella.pdf)

W o r l d H e a l t h O r g a n iz a t io n :

1285

CAPÍ TULO

155 ^

Infecções por Campylobactere Microrganismos Relacionados Martin J. Blaser ■ DEFINIÇÃO As bactérias do gênero Campylobacter e dos gêneros relacionados, Arcobacter e Helicobacter (Cap. 151), causam um a variedade de dis­ túrbios inflam atórios. E m bora as doenças diarreicas agudas sejam m ais com uns, esses m icrorganism os podem provocar infecções em praticam ente todas as partes do corpo, sobretudo em hospedeiros im unocom prom etidos, e essas infecções podem ter seqüelas não su ­ purativas tardias. A designação Campylobacter provém do grego e significa “bastão curvo”, referindo-se à m orfologia do m icrorganism o sem elhante a um vibrião.

■ ETIOLOGIA

Doenças Infecciosas

As espécies de Campylobacter são bastonetes G ram -negativos c u r­ vos, m óveis e não form adores de esporos. O riginalm ente conheci­ dos com o Vibrio fetus, esses bacilos foram reclassificados com o novo gênero em 1973, após o reconhecim ento de sua diferença em rela­ ção com outros vibriões. D esde então, foram identificadas m ais de quinze espécies. Na atualidade, essas espécies são divididas em três gêneros: Campylobacter, Arcobacter e Helicobacter. N em todas as es­ pécies são patógenos de seres hum anos. O s patógenos hum anos são divididos em dois grupos principais: os que causam prim ariam ente doença diarreica e aqueles que provocam infecção extraintestinal. O principal patógeno diarreico é o C. jejuni, que responde p o r 80 a 90% de todos os casos de doença reconhecida causada p o r Campylobacter e gêneros relacionados. O utros m icrorganism os que causam doença diarreica incluem C. coli, C. upsaliensis, C. lari, C. hyointestinalis, C. fetus, A. butzleri, A. cryaerophilus, H. cinaedi e H. fennelliae. As duas espécies de Helicobacter que provocam doença diarreica, H. cinaedi e H. fennelliae, são m icrorganism os intestinais, m ais do que gástricos; quanto às características clínicas das doenças que causam , essas espé­ cies assem elham -se m ais estreitam ente ao Campylobacter do que ao H. pylori (Cap. 151), razão pela qual são considerados neste capítulo. A principal espécie que provoca doenças ex tra-intestinais é o C. fetus. E ntretanto, qualquer um dos agentes diarreicos a n te rio r­ m ente citados tam bém pode causar infecção sistêm ica ou localiza­ da, particu larm en te em hospedeiros im u nocom prom etidos. Esses m icrorganism os m icroaerófilos, que não são aeróbios nem a n ae ­ róbios estritos, estão adaptados para sobreviver n a cam ada m ucosa gastrintestinal. Este capítulo irá enfocar o C. jeju n i e C. fe tu s com o principais patógenos e protótipos de seus grupos. As características essenciais da infecção estão relacionadas de acordo com a espécie (excluindo o C. jejuni, que é descrito de m o d o detalhado no texto adiante) no Q u ad ro 155.1.

■ EP1DEMI0L0GA Os Campylobacter são encontrados no trato gastrintestinal de m uitos anim ais utilizados para alim entação (incluindo aves, gado bovino, ovinos e suínos) e m uitos anim ais dom ésticos (incluindo pássaros, cães e gatos). Em geral, esses m icrorganism os não causam doença nos anim ais hospedeiros. N a m aioria dos casos, são transm itidos aos seres hum anos em produtos alim entares crus ou m alcozidos, ou por m eio de contato direto com anim ais infectados. N os EUA e em o u ­ tros países desenvolvidos, a ingestão de aves dom ésticas contam ina­ das que não foram cozidas o suficiente constitui o m odo de aquisição mais com um (30 a 70% dos casos). O utros m odos de transm issão in ­ cluem a ingestão de leite cru (não pasteurizado) ou água não tratada, contato com anim ais dom ésticos infectados, viagem para países em

1286

desenvolvim ento (os Compylobacter estão entre as principais causas de diarréia do viajante; C aps. 123 e 128), contato sexual oral-anal e em certas ocasiões contato com um caso-índice apresentando incontinência fecal (p. ex., um lactente). As infecções p or Campylobacter são com uns. Diversos estudos indicam que, nos EUA, a doença diarreica causada p o r Campylobac­ ter é m ais com um do que a causada p or Salmonella e Shigella juntas. As infecções ocorrem durante o ano inteiro, porém sua incidência atinge um pico durante o verão e no início do outono. Indivíduos de todas as idades são acom etidos; todavia, as taxas de ataque p o r C. je ­ ju n i são mais altas entre crianças pequenas e adultos jovens, e nquan­ to as de C. fetu s são m ais altas nos extrem os de idade. As infecções sistêmicas causadas p or C. fetu s (e p o r outros Campylobacter e espé­ cies relacionadas) são m ais com uns entre hospedeiros im unocom ­ prom etidos. Os indivíduos com risco elevado incluem aqueles com Aids, hipogam aglobulinem ia, neoplasia, doença hepática, diabetes m elito e aterosclerose generalizada, b em com o recém -nascidos e m u ­ lheres grávidas. E ntretanto, m ulheres não grávidas e aparentem ente sadias desenvolvem, em certas ocasiões, bacterem ia transitória por Campylobacter com o parte de um a doença gastrintestinal. Por outro lado, em m uitos países em desenvolvim en­ to, as infecções p or C. jeju n i são hiperendêm icas, sendo as taxas m ais altas observadas entre crianças com m enos de 2 anos de idade. As taxas de infecção declinam com a idade, assim com o a relação entre doença e infecção. Essas observações sugerem que a exposição freqüente ao C. jejuni leva à aquisição de im unidade.

■ PATOLOGIA E PATOGENIA As infecções p or C. jejuni podem ser subclínicas, sobretudo em h o s­ pedeiros em países em desenvolvim ento que tiveram m últiplas infec­ ções prévias e que, portanto, são parcialm ente im unes. As infecções sintom áticas ocorrem principalm ente em 2-4 dias (faixa de 1-7 dias) após exposição ao m icrorganism o no alim ento ou na água. Os locais de lesão tecidual incluem o jejuno, íleo e o colo. As biópsias revelam um a reação inflam atória inespecífica aguda, com neutrófilos, m onócitos e eosinófilos na lâm ina p rópria, bem com o lesão do epitélio, incluindo p erd a de m uco, degeneração glandular e abscessos das criptas. Os achados da biópsia p odem ser com patíveis com a doença de C rohn ou a colite ulcerativa, porém essas doenças inflam atórias crônicas “idiopáticas” não devem ser diagnosticadas, a não ser que ten h a sido excluída a colite infecciosa, incluindo especificamente a decorrente de infecção p o r espécies de Campylobacter e m icrorga­ nism os relacionados. A elevada frequência de infecções p or C. jejuni e sua gravidade e recorrência entre pacientes com hipogam aglobulinem ia sugerem que os anticorpos são im portantes na im unidade protetora. A patogenia da infecção perm anece incerta. T anto a m otilidade da cepa quanto sua capacidade de aderência aos tecidos do hospedeiro parecem favo­ recer a doença; todavia, as enterotoxinas e citotoxiijas clássicas (em ­ bora descritas e incluindo a toxina distensora citoletal ou CDT) não parecem desem penhar um papel significativo na lesão tecidual ou na produção de doença. Os m icrorganism os já foram visualizados den­ tro do epitélio, em bora em núm eros baixos.'A"docum entação de um a resposta tecidual significativa e, em certas ocasiões, de bacterem ia p or C. jejuni tam bém sugere que a invasão tecidual é clinicam ente significativa, e os estudos realizados in vitro são com patíveis com essa característica patogênica. A patogenia das infecções p or C. fetu s é m ais bem definida. Prati­ cam ente todos os isolados clínicos de C. fetu s possuem um a estrutura proteinácia sem elhante a u m a cápsula (um a cam ada S), o que torna o m icrorganism o resistente à destruição e opsonização m ediadas pelo com plem ento. Em conseqüência, o C. fetu s pode causar bacterem ia e estabelecer residência em locais além do trato intestinal. A capacida­ de do m icrorganism o de m udar as proteínas expressas na cam ada S um fenôm eno que resulta em variabilidade antigênica - pode contri­ buir para a cronicidade e a elevada taxa de recorrência das infecções por C. fetu s em hospedeiros com prom etidos.

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QUADR0155.1 Manifestações clínicas associadas à infecção por C a m p y lo b a c te r “atípico” e espécies relacionadas implicadas como causas de doença humana í Espécies

Manifestações clínicas comuns

Manifestações clínicas menos comuns

Informações adicionais

Campylobacter coli

Febre, diarréia, dor abdominal

Bacteremia3

Clinicamente indistinguível de C. jejuni

Campylobacter fetus

Bacteremia,3sepse, meningite, infecções vasculares

Diarréia, febre recorrente

Habitualmente não isolado de meios contendo cefalotina ou incubados a 42°C

Campylobacter upsaliensis

Diarréia aquosa, febre baixa, dor abdominal

Bacteremia, abscessos

Isolamento difícil, devido à sensibilidade à cefalotina

Campylobacter larí

Dor abdominal, diarréia

Colite, apendicite

Gaivotas frequentemente colonizadas; com frequência, o microrganismo é transmitido a seres humanos por meio da água contaminada

Campylobacter hyointestinalis

Diarréia aquosa ou sanguinolenta, vômitos, dor abdominal

Bacteremia

Provoca enterite proliferativa em suínos

Helicobacter fennelliae

Diarréia leve crônica, cólicas abdominais, proctite

Bacteremia3

Mais bem tratada com fluoroquinolonas

Helicobacter cinaedi

Diarréia leve crônica, cólicas abdominais, proctite

Bacteremia3

Mais bem tratada com fluoroquinolonas; identificado em hamsters sadios

Campylobacter jejuni subespécie doylei

Diarréia

Gastrite crônica, bacteremia6

Papel incerto como patógeno humano

Arcobacter cryaerophilus

Diarréia

Bacteremia

Cultivado em condições aeróbias

Arcobacter butzlerí

Febre, diarréia, dor abdominal, náuseas

Bacteremia, apendicite

Cultivado em condições aeróbias; enzoótico em primatas não humanos

Campylobacter sputorum

Abscessos pulmonares, perianais, inguinais e axilares; diarréia

Bacteremia

Três biovariantes clinicamente relevantes: sputorum, fecalis, paraureolyticus

aEm hospedeiros imunocomprometidos, particularmente indivíduos infectados pelo HIV. ‘ Em crianças.

Fonte: Adaptado de BM Allos, MJ Blaser: Clin Infect Dis 20:1092,1995.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

tecidos vasculares: podem ocorrer endocardite, aneurism a micótico e trom boflebite séptica. A infecção d urante a gestação frequentem ente leva à m orte fetal. Diversas espécies de Campylobacter e H. cinaedi podem causar celulite recorrente com febre e bacterem ia em hospe­ deiros im unocom prom etidos.

■ COMPLICAÇÕES Exceto no caso da infecção pelo C. fetu s, a bacterem ia é incom um e surge, com m ais frequência, em hosp ed eiro s im u n o c o m p ro m e ­ tidos, bem com o nos ex trem o s de idade. Foram observados três p adrões de infecção extra-intestinal: (1) bacterem ia tran sitó ria no h ospedeiro n o rm al com en terite (evolução benigna, não havendo necessidade de n en h u m tratam e n to específico); (2) bacterem ia d u ­ ra d o u ra ou infecção focal n o h o sp e d e iro n o rm al (bacterem ia em decorrência de enterite, com resposta satisfatória dos pacientes ao tratam en to antim icrobiano); e (3) b acterem ia d u ra d o u ra ou infec­ ção focal em hospedeiro im unocom prom etido. A enterite pode não estar clinicam ente aparente. O tratam en to antim icrobiano, que p o s­ sivelm ente deve ser prolongado, é necessário para a supressão ou a cura da infecção. As infecções por Campylobacter, Arcobacter e pelo Helicobacter intestinal em pacientes com Aids ou com hipogam aglobulinem ia p o ­ dem ser graves, persistentes e extraintestinais; é com um a ocorrência de recidiva após a cessação do tratam ento. Os pacientes com hipoga­ m aglobulinem ia tam bém podem desenvolver osteom ielite e exante­ m a sem elhante à erisipela ou celulite. As com plicações supurativas locais da infecção consistem em colecistite, pancreatite e cistite; as com plicações distantes incluem m eningite, endocardite, artrite, peritonite, celulite e aborto séptico. Todas essas complicações são raras, exceto nos hospedeiros im u n o ­ com prom etidos. Em certas ocasiões, a infecção aguda é com plicada p o r hepatite, nefrite intersticial e síndrom e hem olítico-urêm ica. Po­ de-se verificar o desenvolvim ento de artrite reativa e outras queixas reum atológicas várias sem anas após a infecção, particularm ente em indivíduos com o fenótipo HLA-B27.

Infecções por Campylobactere Microrganismos...

As m anifestações clínicas das infecções p o r Campylobacter e pelas espécies relacionadas de Arcobacter e Helicobacter intestinal, que causam doença entérica, parecem ser m uito sem elhantes. O C. jejuni pode ser considerado o protótipo, em parte pelo fato de ser in co m ­ paravelm ente o patógeno entérico m ais com um no grupo. C om fre­ quência, ocorre um p ródrom o de febre, cefaleia, m ialgia e/ou m al-estar 12-48 h antes do aparecim ento dos sintom as diarreicos. Os sinais e os sintom as m ais com uns da fase intestinal consistem em diarréia, dor abdom inal e febre. O grau da diarréia varia de várias evacuações de fezes am olecidas até fezes nitidam ente sanguinolentas; a m aioria dos pacientes que procuram assistência m édica apresenta > 10 eva­ cuações no pior dia da doença. A dor abdom inal geralm ente consiste em cólicas e pode constituir o sintom a m ais proem inente. Em geral, a dor é generalizada, m as pode tornar-se localizada; a infecção por C. jejuni pode provocar pseudoapendicite. A febre pode ser a única m anifestação inicial da infecção pelo C. jejuni, um a situação que si­ m ula os estágios iniciais da febre tifoide. As crianças pequenas febris podem apresentar convulsões. Em geral, a enterite p o r Campylobac­ ter é autolim itada; todavia, os sintom as persistem p or m ais de 1 se­ m ana em 10 a 20% dos pacientes que procuram assistência médica, e ocorrem recidivas clínicas em 5 a 10% desses pacientes não tratados. E studos de epidem ia de fonte com um indicam que podem ocorrer com um ente doenças m ais leves ou infecções assintom áticas. O C. fetu s pode causar um a doença diarreica sem elhante àque­ la causada pelo C. jejuni, particularm ente em hospedeiros norm ais. Esse m icrorganism o tam bém pode provocar diarréia interm itente ou d or abdom inal inespecífica, sem sinais de localização. As seqüelas são incom uns, e o desfecho é benigno. O C. fetu s tam bém pode cau­ sar doença sistêm ica recidivante prolongada (com febre, calafrios e mialgias) que não tem nenhum a fonte prim ária óbvia; essa m anifes­ tação é particularm ente com um entre hospedeiros com prom etidos. A dissem inação secundária para um órgão (p. ex., m eninges, cérebro, osso, trato urinário ou tecido m ole) com plica a evolução, que pode ser fulm inante. As infecções pelo C. fetu s exibem tropism o para os

1287

As infecções p o r C am pylobacter são ra ra m en te seguidas de sín d ro m e de G uillain-B arré ou de sua v ariante de M iller Fisher ou p o lin e u ro p atia cran ian a - isto é, 1 em cada 1.000-2.000 casos ou, p ara d ete rm in a d o s sorotipos de C. je ju n i (com o 0 1 9 ), 1 em cada 100-200 casos. A pesar da baixa freq u ê n c ia d essa com plicação, estim a-se, a tu alm en te, que as infecções p o r Campylobacter, em v irtu d e de sua elevada incidência, p o d e m d e se n ca d ea r 20 a 40% de to d o s os casos de sín d ro m e de G uillain-B arré. Essa sín d ro m e tam b é m p o d e ser d esen cad ead a pela infecção a ssin to m ática p o r Campylobacter. A doença im u noproliferativa do in testin o delgado (doença da cadeia alfa), u m a form a de linfom a que se orig in a no tecido linfoide associado à m ucosa do in testin o delgado, tem sido associada a C. jejuni; o tra ta m e n to a n tim ic ro b ia n o re su lto u em acentuada m elhora clínica.

■ DIAGNÓSTICO

Doenças Infecciosas 128 8

Nos pacientes com enterite por Campylobacter, as contagens de leu­ cócitos no sangue periférico refletem a gravidade do processo infla­ m atório. Entretanto, as fezes de quase todos os pacientes infectados por Campylobacter que procuram assistência m édica nos EUA co n ­ têm leucócitos ou eritrócitos. Os esfregaços de am ostras fecais com coloração de G ram ou de W right devem ser exam inados em todos os casos suspeitos. Q uando há suspeita de diagnóstico de enterite p or Campylobacter com bases nos achados indicando diarréia inflam a­ tória (febre, leucócitos fecais), o m édico pode solicitar ao laborató­ rio de m icrobiologia a busca dos m icrorganism os com m orfologia vibrioide característica por m eio de exame m icroscópico direto das fezes com coloração de G ram ou uso de m icroscopia de contraste de fase ou de cam po escuro para identificação da m otilidade “dardejante” típica dos m icrorganism os. A confirm ação do diagnóstico de infecção por Campylobacter baseia-se na identificação de um isolado de culturas de fezes, sangue ou outro local. D evem -se utilizar m eios específicos para Campylobacter para a cultura de fezes de todos os pacientes com diarréia inflam atória ou sanguinolenta. C om o as es­ pécies de Campylobacter são exigentes, não costum am ser isoladas, sem que sejam utilizados m eios seletivos ou outras técnicas seletivas. Nem todos os m eios são igualm ente úteis para o isolam ento da ampla variedade de cepas de Campylobacter; p or conseguinte, a incapacida­ de de isolar esses m icrorganism os das fezes não exclui por com pleto a sua presença. A detecção dos m icrorganism os nas fezes quase sem pre implica um a infecção; existe um breve p eríodo de estado de po rtad o r fecal pós-convalescente, porém n e n h u m com ensalism o óbvio nos seres hum anos. Em contraste, o C. sputorum e m icrorganism os re ­ lacionados encontrados na cavidade oral são com ensais que apenas raram ente dem onstram im portância patogênica. D evido aos baixos níveis de atividade m etabólica das espécies de Campylobacter nos m eios padrões de hem ocultura, pode ser difícil detectar a bacterem ia po r Campylobacter, a não ser que o laboratorista esteja verificando resultados positivos baixos em ensaios quantitativos.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Os sintom as de enterite p or Campylobacter não são raros o suficiente para diferenciar essa doença daquela causada p or Salmonella, Shi­ gella, Yersinia e outros patógenos. A com binação de febre e leucócitos ou eritrócitos fecais indica diarréia inflam atória, e o diagnóstico defi­ nitivo baseia-se na cultura ou na dem onstração dos m icrorganism os característicos em esfregaços fecais corados. De m odo sem elhante, a doença extraintestinal p o r Campylobacter é diagnosticada p o r cu l­ tura. Deve-se suspeitar de infecção p o r Campylobacter no contexto do aborto séptico e tam bém da infecção p or C. fetu s especificam ente no contexto da trom boflebite séptica. É im portante reiterar que (1) a apresentação da enterite por Campylobacter pode sim ular a da colite ulcerativa ou da doença de C rohn, (2) a enterite p o r Campylobacter é m uito m ais com um do que as últim as duas (particularm ente e n ­ tre adultos jovens), e (3) a biópsia pode não ser capaz de diferenciar essas entidades. Por conseguinte, o diagnóstico de doença intestinal inflam atória só deve ser estabelecido quando for excluída a infecção

p or Campylobacter, sobretudo em indivíduos com história de viagem ao exterior, contato significativo com anim ais, im unodeficiência ou exposição im plicando alto risco de transm issão.

TRATAMENTO

Infecção por Campylobacter

A reposição hidreletrolítica é central no tratam ento das doenças diarreicas (Cap. 128). Até m esm o nos pacientes que p rocuram as­ sistência m édica com enterite p o r Campylobacter, nem todos se beneficiam claram ente do tratam ento antim icrobiano específico. As indicações para o tratam ento incluem febre alta, diarréia san ­ guinolenta, diarréia intensa, persistência p o r m ais de 1 sem ana e agravam ento dos sintom as. O esquem a de escolha consiste em um ciclo de 5-7 dias de eritro m icin a (250 m g VO, 4x/dia ou p ara crianças - 30-50 m g/kg/dia, em doses fracionadas). Tanto os estudos clínicos realizados quanto os testes de sensibilidade in vitro indicam que outros m acrolídios, incluindo a azitrom icina (esquem a de 1-3 dias), tam bém são agentes terapêuticos úteis. Um esquem a alternativo para adultos consiste em ciprofloxacino (500 m g VO, 2x/dia) ou outra fluoroquinolona durante 5-7 dias; todavia, a resistência a essa classe de fárm acos, bem com o às te­ traciclinas, está aum entando. Os pacientes infectados p o r cepas resistentes a antibióticos correm m aior risco de desfechos adver­ sos. Não se recom enda o uso de agentes antim otilidade, que p o ­ dem prolongar a duração dos sintom as e que tem sido associados à m egacólon tóxico e m orte. Para as infecções sistêmicas, o tratam en to com gentam icina (1,7 m g/kg IV, a cada 8 h, após um a dose de ataque de 2 m g/kg), im ipenem (500 m g IV, a cada 6 h) ou cloranfenicol (50 m g/kg/dia IV, em 3 ou 4 doses fracionadas) deve ser iniciado em piricam ente; todavia, a seguir, deve-se efetuar um antibiogram a. O ciprofloxa­ cino e a am oxicilina/clavulanato são agentes alternativos para ce­ pas sensíveis. Na ausência de im unocom prom etim ento ou de in ­ fecções endovasculares, o tratam ento deve ser m inistrado por 14 dias. Para pacientes im unocom prom etidos com infecções sistêm i­ cas causadas p or C. fetu s e para aqueles com infecções endovascu­ lares, é habitualm ente necessário um tratam ento prolongado (por um período de até 4 sem anas). Para as infecções recorrentes em hospedeiros im unocom prom etidos, o tratam ento/profilaxia p e r­ m anentes são algum as vezes necessários.

■ PROGNÓSTICO Q uase todos os pacientes recu p eram -se p o r com pleto da enterite p o r Campylobacter, seja de m o d o e spontâneo ou após tra ta m e n ­ to antim icrobiano. A depleção de volum e provavelm ente contribui para as poucas m ortes notificadas. C onform e assinalado a n te rio r­ m ente, alguns pacientes desenvolvem artrite reativa ou síndrom e de Guillain-B arré ou suas variantes. A infecção sistêm ica p o r C. fetu s é m uito m ais frequentem ente fatal do que aquela causada p or espé­ cies relacionadas; essa m aior taxa de m ortalidade reflete, em parte, a população acom etida. O prognóstico depende da rapidez com que o tratam ento apropriado é instituído. Os hospedeiros sadios sob os dem ais aspectos geralm ente sobrevivem às infecções p o r C. fetu s sem quaisquer seqüelas. Com frequência, os hospedeiros im unocom pro­ m etidos apresentam infecções recorrentes e /ou potencialm ente fatais devido a um a variedade de espécies de Campylobacter.

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M ead

CAPÍ TULO

156

•ãÊÊk

Cólera e Outras Vibrioses Mattew K. Waldor Edward T. Ryan

Os m em bros do gênero Vibrio causam diversas sín d ro m es in fec­ ciosas im p o rtan tes. E ntre elas, a sín d ro m e clássica é re p re se n ta ­ da pelo cólera, um a d o en ça d iarre ic a d e v asta d o ra c ausada pelo V. cholerae, que foi responsável p o r sete p a n d em ias globais e p o r m uito so frim en to nos ú ltim o s dois séculos. O cólera epidêm ico continua sendo um a preocupação de saúde pública significativa n o m u n d o em desenvolvim ento atual. O u tra s vibrioses causadas p o r outras espécies de Vibrio incluem sín d ro m es de diarréia, infecção de tecidos m oles ou sepse p rim á ria. T odas as espécies de Vibrio são b astonetes G ram -negativos curvos, altam ente m óveis e a n ae ­ róbios facultativos, com u m ou m ais flagelos. N a natu reza, os vibriões residem m ais com um ente em rios com m arés e em baías em condições de salinidade m oderada. Proliferam nos m eses de verão, qu ando a tem p eratu ra da água u ltrapassa 20°C. C om o seria espe­ rado, as doenças que eles causam tam b ém au m en tam de frequência du ran te os meses de calor.

C0LERA ■ DEFINIÇÃO

■ MICROBIOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA A espécie V. cholerae é classificada em m ais de 200 sorogrupos, com base nos determ inantes de carboidrato de seus antígenos O de lipopolissacarídio (LPS). E m bora alguns sorogrupos de V. cholerae não O l (cepas que não sofrem aglutinação em antissoros contra o antígeno do grupo O l) tenham causado, em certas ocasiões, surtos esporádicos de diarréia, o sorogrupo O l foi, até o aparecim ento do sorogrupo 0139, em 1992, a causa exclusiva do cólera epidêm ico. D istinguem -se dois biótipos de V. cholerae O l, o clássico e o EI Tor. Cada biotipo é ainda subdividido em dois sorotipos, denom inados Inaba e Ogawa.

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N ylund

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O habitat natural do V cholerae é a água salgada costeira e os es­ tuários salobros, onde o m icrorganism o vive em estreita relação com o plâncton. Os seres h u m an o s to rn am -se infectados casualm ente; entretanto, um a vez infectados, podem atuar com o veículos de disse­ minação. A ingestão de água contam inada p o r fezes hum anas consti­ tui o m eio m ais com um de aquisição do cholerae. O consum o de alim entos contam inados tam bém pode contribuir para a dissem ina­ ção. Não existe n en h u m reservatório anim al conhecido. Em bora a dose infectante seja relativam ente alta, é acentuadam ente reduzida em indivíduos com hipocloridria, nos que fazem uso de antiácidos, e quando a acidez gástrica é tam ponada p o r um a refeição. O cólera é predom inantem ente um a doença pediátrica em áreas endêm icas; to ­ davia, acom ete igualm ente adultos e crianças quando recém -introduzido em d eterm inada população. Nas áreas endêm icas, a carga da doença é frequentem ente m aior d urante as “estações do cólera” asso­ ciadas a altas tem peraturas, chuvas fortes e inundações, em bora o cólera possa ocorrer o ano todo. Por m otivos ainda não explicados, a suscetibilidade ao cólera é significativam ente influenciada pelo g ru ­ po sanguíneo ABO; os indivíduos com sangue de tipo O correm m aior risco de doença grave quando infectados, enquanto os do tipo AB têm m enor risco. O cólera é nativo do delta do Ganges no su bcontinen­ te indiano. D esde 1817 ocorreram sete pandem ias globais. A pandem ia atual (a sétim a) - a prim eira foi causada pelo biotipo EI T our - com eçou na Indonésia, em 1961, e propagou-se por toda a Ásia, à m edida que o V. cholerae EI Tor substituía o bioti­ po clássico endêm ico. No início da década de 1970, o cólera causado p o r EI Tor eclodiu na África, causando grandes epidem ias antes de se to rn a r um problem a endêm ico persistente. Na atualidade, mais de 90% dos casos de cólera notificados anualm ente à O rganização M undial da Saúde (OM S) são da Á frica (Fig. 156.1), porém a ver­ dadeira carga da doença na África, bem com o na Ásia, não é conhe­ cida, visto que o diagnóstico é, com frequência, sindrôm ico, e visto que m uitos países com cólera endêm ica não notificam a doença à OMS. E possível que m ais de 3 m ilhões de casos de cólera ocorram anualm ente (dos quais apenas cerca de 200.000 são notificados à OM S), resultando em m ais de 100.000 m ortes p o r ano (das quais m enos de 5.000 são notificadas à OMS). A história recente do cólera tem sido pontuada por surtos graves, particularm ente entre indivíduos pobres ou desalojados. Esses surtos são frequentem ente precipitados pela guerra ou por outras circuns­ tâncias que levam a um a desorganização das m edidas de saúde públi­ ca. Este foi o caso observado em cam pos de refugiados de Ruanda es­ tabelecidos, em 1994, ao redor de Gom a, no Zaire; entre 2008 e 2009 em Zimbabwe; e em 2010 no Haiti. Desde 1973, infecções endêm icas esporádicas causadas p or cepas de V. cholerae O l relacionadas com a cepa da sétim a pandem ia, foram reconhecidas ao longo da costa do Golfo de Louisiana e Texas, nos EUA. Em geral, essas infecções estão associadas ao consum o de m oluscos contam inados coletados no local. Em certas ocasiões, casos registrados em locais dos EUA distantes da Costa do Golfo foram associados a frutos do m ar prove­ nientes da Costa do Golfo.

•

Cólera e Outras Vibrioses

O cólera é um a doença diarreica aguda que pode, em questão de h o ­ ras, produzir desidratação rapidam ente progressiva e profunda, le­ vando à m orte. Por conseguinte, o cólera gravis (a form a grave do cólera) é um a doença m uito tem ida, particularm ente em sua m an i­ festação epidêmica. Felizmente, a reposição h ídrica im ediata e vigo­ rosa e a assistência de suporte podem evitar a elevada taxa de m o r­ talidade que o cólera tem provocado historicam ente. E m bora tenha sido ocasionalm ente aplicado a qualquer doença diarreica secretora gravem ente desidratante, de etiologia infecciosa ou não, o term o cóle­ ra refere-se, hoje, à doença causada pelo V. cholerae do sorogrupo O l ou 0 1 3 9 - isto é, os sorogrupos com potencial epidêm ico.

I et al (eds): C am pylobacter jejuni, 3rd ed. Washington, Ameri­ can Society for Microbiology, 2008

N a c h a m k in

1289

^

Figura 156.1

Doenças Infecciosas 1290

Países que notificam casos im p o rta d o s de cólera

[ [ ^ ] Á reas que notificam a o corrência de su rto s

Distribuição mundial do cólera em 2009. (Adaptada de WHO: Cholera, 2009.)

D epois de um século sem cólera na A m érica Latina, a pandem ia atual alcançou as Am éricas C entral e do Sul, em 1991. Depois de um a propagação explosiva inicial que acom eteu m ilhões de pessoas (Fig. 156.2), houve um a acentuada redução da carga da doença na A m é­ rica Latina, em bora, com o sucedeu na África há duas décadas antes, a cepa epidêm ica EI Tor tenha sido capaz de se estabelecer em água doce continental, e não em seu nicho clássico de águas salgadas cos­ teiras. Em 2010, o cólera reapareceu no Haiti, depois de um a ausência de um século. Em outubro de 1992, ocorreu um surto em larga escala de cólera clínico causado p or um novo sorogrupo, 0 1 3 9 , no Sudeste da índia. O m icrorganism o parece derivar do EI Tor O l, porém apresenta um LPS distinto e um a cápsula de polissacarídio de antígeno O im unologicam ente relacionada. (Os m icrorganism os O l não são encapsulados.) Depois de um a propagação inicial p o r 11 países da Ásia (Fig. 156.3), o V. cholerae 0 1 3 9 foi, mais um a vez, substituído em grande parte pelo O l, em bora o 0 1 3 9 ainda seja responsável p o r um a m in o ­ ria de casos em alguns países asiáticos. As m anifestações clínicas da doença causada pelo V. cholerae 0 1 3 9 são indistinguíveis daquelas do cólera O l. E ntretanto, a im unidade a um deles não é protetora contra o outro.

enzim ático m onom érico (a subunidade A) e um a parte pentam érica de ligação (a subunidade B). O p entâm ero B liga-se ao gangliosídio G M1, um glicolipídio presente na superfície das células epiteliais que atua com o receptor da toxina e possibilita a liberação da subunidade A a seu alvo citosólico. A su bunidade A ativada (A,) transfere, de m odo irreversível, a A D P-ribose do dinucleotídio de adenina nicoti­ nam ida à sua proteína-alvo específica, o com ponente regulador de ligação do GTP da adenilato ciclase. A pro teín a G A D P-ribosilada

■ PATOGENIA Em últim a análise, o cólera é um a doença m ediada p o r toxina. A diarréia aquosa característica do cólera deve-se à ação da toxina do cólera, um a potente enterotoxina proteica elaborada pelo m icrorga­ nism o no intestino delgado. O pilus corregulado pela toxina (TCP, toxin-coregulated pilus), assim d enom inado pelo fato de a sua sín ­ tese ser regulada paralelam ente com a da toxina do cólera, é essen­ cial para a sobrevida e m ultiplicação do V. cholerae (colonização) no intestino delgado. A toxina do cólera, o TCP e vários outros fatores de virulência são regulados de m odo coordenado pela ToxR. Essa proteína m odula a expressão dos genes que codificam os fatores de virulência em resposta a sinais am bientais, p or m eio de um a cascata de proteínas reguladoras. O utros processos reguladores, incluindo respostas bacterianas à densidade da população bacteriana (em um fenôm eno conhecido com o percepção do quorum ), controlam a v iru ­ lência do V. cholerae. Um a vez estabelecido no intestino delgado hum ano, o m icrorga­ nism o produz a toxina do cólera, que consiste em um com ponente

Epidem ia inicial Janeiro de 1991 A go sto de 1991 Fevereiro de 1992 N ovem bro de 1994

Figura 156.2 Propagação do Vibrio cholerae 01 nas Américas, 1991 a 1994. (Cortesia do Dr. Robert V. Tauxe, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta; com autorização.)

Figura 156.3 Propagação do Vibrio cholerae 0139 no subcontinente india­ no e em outras partes da Ásia, 1992 a 1994. (Cortesia do Dr. Robert V. Tauxe, CDC, Atlanta; com autorização.)

suprarregula a atividade da adenilato ciclase; o resultado consiste no acúm ulo intracelular de altos níveis de AM P cíclico. Nas células epi­ teliais do intestino, o AM P cíclico inibe o sistem a de tran sp o rte absortivo de sódio nas células das vilosidades e ativa o sistem a de trans­ porte secretor de cloreto nas células das criptas, eventos que levam ao acúm ulo de cloreto de sódio na luz intestinal. C om o a água se m ove passivam ente para m anter a osm olalidade, ocorre o acúm ulo de lí­ quido isotônico na luz. Q uando o volum e de líquido excede a capaci­ dade do restante do intestino de reabsorvê-lo, há diarréia aquosa. A não ser que o líquido e os eletrólitos perdidos sejam adequadam ente repostos, ocorrem choque (devido à desidratação profunda) e acidose (em decorrência da perda de bicarbonato). E m bora a perturbação da via da adenilato ciclase constitua o m ecanism o prim ário pelo qual a toxina do cólera provoca secreção excessiva de líquido, a toxina tam bém intensifica a secreção intestinal através das prostaglandinas é/ou receptores da histam ina neurais. O genom a do V. cholerae com preende dois cro m o s­ som os circulares. A transferência gênica lateral d esem ­ p en h o u um papel essencial n a evolução do V. cholerae epidêm ico. Os genes que codificam a toxina do cólera (ctx A B ) fazem parte do g en o m a de um bacteriófago, CTXcf>. O receptor desse fago na superfície do V. chole­ rae é o fator de colonização intestinal TCP. C om o ctxA B faz parte de um elem ento genético m óvel (CTXcj)), a transferência horizontal desse bacteriófago pode ser responsável pela em ergência de novos sorogrupos toxigênicos de V. cholerae. M uitos dos outros genes im ­ portantes para a patogenicidade do V. cholerae, incluindo os genes que codificam a biossíntese de TCP, os que codificam fatores de colonização acessórios e os que regulam a expressão dos genes de virulência, estão agrupados na ilha de p atogenicidade do V. cholerae. U m grupam ento sem elhante de genes de virulência é encontrado em outros patógenos bacterianos. A credita-se que as ilhas de patogeni­ cidade sejam adquiridas p or transferência h o rizontal de genes. O V. cholerae 0 1 3 9 deriva provavelm ente de um a cepa 0 1 EI Tor, que a d ­ quiriu os genes para a síntese de antígeno O 0 1 3 9 p o r transferência horizontal de genes.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Os indivíduos infectados pelo V. cholerae O l ou 0 1 3 9 exibem um a gam a de m anifestações clínicas. A lguns indivíduos são assintom á-

ticos ou só apresentam diarréia leve; outros apresentam início sú ­ bito de diarréia explosiva e potencialm ente fatal (cólera gravis). Os m otivos pela variedade de sinais e sintom as da doença não estão totalm ente esclarecidos, m as incluem o nível de im unidade preexis­ tente, o tipo sanguíneo e o estado n utricional. Em um indivíduo não im une, depois de um período de incubação de 24 a 48 horas, o cóle­ ra com eça com a ocorrência súbita de diarréia aquosa indolor, que pode tornar-se rapidam ente volum osa. C om frequência, os pacien­ tes apresentam vôm itos. N os casos graves, a perda de volum e pode ultrapassar 250 m L/kg nas prim eiras 24 horas. Se não houver repo­ sição de líquidos e eletrólitos, podem sobrevir choque hipovolêm ico e m orte. Em geral, não há febre. É com um a ocorrência de câim bras m usculares, devido aos distúrbios eletrolíticos. As fezes exibem um a aparência característica: um líquido cinzento, ligeiram ente turvo e sem bile, com fragm entos de m uco, sem sangue e o d o r de peixe. Foram d en o m in ad as fezes em “água de arro z ” em virtu d e de sua sem elhança com a água em que foi lavado o arroz (Fig. 156.4). Os sintom as clínicos acom panham a contração de volum e: C om perdas de m enos de 5% do peso corporal norm al, observa-se o aparecim en­ to de sede; com perdas de 5 a 10%, oco rrem hipotensão postural, fraqueza, taquicardia e dim inuição do tu rg o r da pele; e com m ais de 10%, as características consistem em oligúria, pulso fraco ou ausen­ te, olhos fundos (e, nos lactentes, fontanelas fundas), pele enrugada (“de lavadeira”), sonolência e com a. As com plicações derivam exclu­ sivam ente dos efeitos da depleção de volum e e eletrólitos e incluem desde insuficiência renal até necrose tubular aguda. Por conseguinte, se o paciente for adequadam ente tratad o com líquidos e eletrólitos, as com plicações são evitadas, e o processo to rn a-se autolim itado, com resolução em poucos dias. Em geral, os dados laboratoriais revelam hem atócrito elevado (devido à hem oconcentração) nos pacientes não anêm icos; leucoci­ tose neutrofílica leve; níveis sanguíneos elevados de ureia e creati­ nina com patíveis com azo tem ia pré-renal; níveis norm ais de sódio,

o

cn

CD

CO

Figura 156.4 Fezes em água de arroz do cólera. Observe o muco que flutua e a aparência aquosa acinzentada. (Cortesia do Dr. ASG Faruque, International Centre for Diarrhoeal Disease Research, Dhaka; com autorização.)

1291

potássio e cloreto; acentuada redução do nível de bicarbonato (< 1 5 m m ol/L); e hiato aniônico elevado (devido a aum entos nos níveis sé­ ricos de lactato, proteína e fosfato). O pH arterial m ostra-se habitual­ m ente baixo (cerca de 7,2).

■ DIAGNÓSTICO A suspeita clínica de cólera pode ser confirm ada pela identificação do tf cholerae; entretanto, o m icrorganism o precisa ser especifica­ m ente pesquisado. Com experiência, pode ser detectado diretam ente p or m icroscopia de cam po escuro, em preparação a fresco de fezes, e pode-se estabelecer o seu sorotipo por imobilização com antissoro específico. O isolam ento laboratorial do m icrorganism o requer o uso de m eio seletivo, com o ágar taurocolato-telurito-gelatina (TTG ) ou ágar de tiossulfato-citrato-sais biliares-sacarose (TCBS). Se for espe­ rado um atraso no processam ento da am ostra, o m eio de transporte de Carey-Blair e/ou um m eio de enriquecim ento de água peptonada alcalina tam bém podem ser usados. Nas áreas endêm icas, há pouca necessidade de confirm ação e caracterização bioquím icas, em bora essas tarefas possam ser valiosas em locais onde o V. cholerae cons­ titui um m icrorganism o isolado incom um . O teste bioquím ico m icrobiológico padrão para as E nterobacteriaceae será suficiente para a identificação do V. cholerae. Todos os vibriões são oxidase-positivos. N a atualidade, dispõe-se no com ércio de um ensaio com tira para detecção do antígeno do cólera realizado junto ao paciente, para uso em cam po ou onde faltam recursos laboratoriais. /

TRATAMENTO

Doenças Infecciosas 1292

Cólera

A m orte po r cólera ocorre em conseqüência do choque hipovo­ lêm ico; p o r conseguinte, o tratam en to de indivíduos com cólera requer, em prim eiro lugar e acim a de tudo, reidratação e c o n ­ trole. Tendo em vista o nível de desidratação (Q u a d ro 156.1) e a idade e peso do paciente, a euvolem ia deve ser rap id am en te re stau ra d a em p rim e iro lugar; a seguir, deve-se m a n te r um a hidratação a dequada p ara re p o r as perd as híd ricas con tín u as (Q u a d ro 156.2). A adm inistração de solução de reidratação oral (SRO) recorre ao m ecanism o de cotransporte de hexose-N a+ para tran sp o rta r o N a+ através da m ucosa intestinal, juntam ente com um a m olé­ cula ativam ente transportada, com o a glicose (ou a galactose). Esse processo é acom panhado de Cl" e água. Esse m ecanism o de transporte perm anece intacto, m esm o quando a toxina do cólera é ativa. A SRO pode ser preparada pela adição de água potável a envoltórios contendo sais e açúcar, ou pela adição de m eia co­ lher de chá de sal de cozinha (NaCl; 3,5 g) e 4 colheres de sopa de açúcar de m esa (glicose; 40 g) a 1 L de água potável. Deve-se

QUADRO 156.1 Avaliação do grau de desidratação em pacientes com cólera Grau de desidratação

Achados clínicos

Nenhum ou leve, porém com diarréia

Sede em alguns casos; perda de menos de 5% do peso corporal total

Moderado

Sede, hipotensão postural, fraqueza, taquicardia, diminuição do turgor da pele, ressecamento da boca/língua, ausência de lágrimas; perda de 5 a 10% do peso corporal total

Grave

Perda da consciência, letargia ou “flacidez” ; pulso fraco ou ausente; incapacidade de ingerir líquidos; olhos fundos (e, em lactentes, fontanelas fundas); perda de mais de 10% do peso corporal total

QUADR0156.2 desidratação3

Tratamento do cólera, com base no grau de

Grau de desidratação, idade (peso) do paciente

Tratamento

Nenhum ou leve, porém com diarréia6 Menos de 2 anos

1/4 a 1/2 xícara (50 a 100 mL) de SRO, até 0,5 L/dia no máximo

2 a 9 anos

1/2 a 1 xícara (100 a 200 mL) de SRO, até 1 L/dia no máximo

10 ou mais anos

A quantidade necessária de SRO, até 2 L/dia no máximo

Moderado6' Menos de 4 meses (menos de 5 kg)

200 a 400 mL de SRO

4 a 11 meses (5 a menos de 8 kg)

400 a 600 mL de SRO

12 a 23 meses (8 a menos de 11 kg)

600 a 800 mL de SRO

2 a 4 anos (11 a menos de 16 kg)

800 a 1.200 mL de SRO

5 a 14 anos (16 a menos de 30 kg)

1.200 a 2.200 mL de SRO

15 anos ou mais (30 kg ou mais)

2.200 a 4.000 m Lde SRO

Grave6 Todas as idades e pesos

Reposição de líquidos IV com lactato de Ringer (ou, se não estiver disponível, soro fisiológico): 100 mL/kg no primeiro período de 3 h (ou no primeiro período de 6 h para crianças com menos de 12 meses de idade); iniciar rapidamente; em seguida, reduzir a velocidade; total de 200 mLAg nas primeiras 24 h; continuar até que o paciente esteja desperto, possa ingerir SRO e não tenha mais um pulso fraco

Nota: Continuar a alimentação normal durante o tratamento. 3Adaptado da Organização Mundial da Saúde: First steps tor managing an outbreak of acute diarrhoea. Global Task Force on Cholera Control, 2009 (www.who.int/topics/cholera). SRO, solução de reidratação oral. ‘Reavaliar regularmente; monitorar o volume de fezes e vômitos. cAs quantidades indicadas de SRO devem ser administradas nas primeiras 4 h.

incentivar a ingestão de potássio presente em bananas ou água de coco. Dispõe-se de várias form ulações de SRO, e, na atualidade, a OMS recom enda um a SRO de “baixa osm olaridade” para o trata ­ m ento de indivíduos com diarréia causadora de desidratação de qualquer etiologia (Q u a d ro 156.3). Q uando disponível, a SRO a base de arroz é considerada superior à SRO p adrãô para o trata ­ m ento do cólera. A SRO po d e ser ad m in istrad a p o r sonda nasogástrica a in d i­ víduos que não p odem ingerir líquidos; entretanto, o tratam ento ideal de indivíduos com desidratação grave inclui a a d m in istra ­ ção de líquidos e eletrólitos IV. C o m o a acidose p ro fu n d a (pH inferior a 7,2) é co m u m nesse g ru p o de pacientes, a solução de lactato de R inger constitui a m elh o r escolha en tre os pro d u to s com erciais (Q u a d ro 156.4). Deve ser utilizada com su p lem en ­ tos adicionais de potássio, a d m in istra d o s de p referência po r via oral. O déficit híd rico total nos pacientes gravem ente desi­ d ratados (m ais de 10% do peso co rp o ral) p o d e ser reposto de m odo seguro nas prim eiras 3 a 6 h de terapia, sendo a m etade na p rim eira hora. É com um a o corrência de câim bras m uscula­ res transitórias e tetania. P osteriorm ente, a terapia oral pode ser

r

■ PREVENÇÃO

QUADRO 156.3 Composição da solução de reidratação oral (SRO) da Organização Mundial da Saúdea &

I

Componente

Concentração, mmol/L

Na+

75

K+

20

cr

65

Citrato'

10

Glicose

75

Osmolaridade total

245

^

aContém (por embalagem, a ser adicionada a 1 L de água potável): NaCI, 2,6 g; Na3C6Hs0 7.2H20, 2,9 g;KCI, 1,5 g ;e glicose, 15 g. "Se a SRO já preparada não estiver disponível, uma alternativa caseira simples poderá ser obtida combinando 3,5 g de NaCI (cerca de meia colher de chá) com 50 g de cereal de arroz pré-cozido ou 40 g de açúcar comum (sacarose) (4 colheres de sopa) em 1 L de água potável. Nesse caso, o potássio deverá ser fornecido separadamente (p. ex., em suco de laranja ou água de coco). ‘Í 0 mmol de citrato por litro, que fornecem 30 mmol de HC03/L.

QUADRO 156.4 Composição eletrolítica das fezes no cólera e da solução de reidratação intravenosa Concentração, mmol/L Substância

jj

cr

Base

15

100

45

25

90

30

4a

109

28

Na+

K+

Adulto

135

Criança

100 130

Fezes

Lactato de Ringer

a0s suplementos de potássio, administrados de preferência por via oral, são necessários para repor as perdas habituais de potássio nas fezes.

|

Cólera e Outras Vibrioses

habitualm ente iniciada, tendo com o objetivo m an ter u m aporte de líquido igual à sua elim inação. E ntretanto, os pacientes com diarréia volum osa contínua p o d em necessitar de tratam e n to IV prolongado para com pensar as p erd as h ídricas gastrintestinais, Pode haver desenvolvim ento de hip o p o tassem ia grave, que irá responder ao potássio ad m in istrad o p o r vias IV ou oral. N a au­ sência de um a equipe adequada p ara m o n ito ra r a evolução do paciente, a via oral de reidratação e reposição de potássio é m ais segura do que a via IV. E m bora não seja necessário para a cura, o uso de um a n ti­ biótico ao qual o m icrorganism o seja sensível d im inui a duração e o volum e da perda hídrica e acelera a elim inação do m icrorga­ nism o pelas fezes. A OMS recom enda a a d m inistração de a n ti­ bióticos a pacientes com cólera apenas se estiverem gravem ente desidratados, em bora o seu uso m ais am plo frequentem ente seja justificável. A doxiciclina (em dose única de 300 m g) ou a te tra ­ ciclina (12,5 m g/kg, 4x/dia durante 3 dias) podem ser efetivas em adultos, porém não são recom endadas para crianças com m enos de 8 anos de idade, devido a seu possível depósito nos ossos e nos dentes em desenvolvim ento. Existe sem pre a preocupação de desenvolvim ento de resistência aos fárm acos. Para m ulheres não grávidas com cólera em áreas onde prevalece a resistência à tetraciclina, o ciprofloxacino [em dose única (30 m g/kg, sem ultrapassar um a dose total de 1 g) ou em ciclo c urto (15 m g/kg, duas vezes/dia du ran te 3 dias, sem ultrapassar um a dose diária total de 1 g)], a eritrom icina (40 a 50 m g/kg/dia, em três doses fracionadas, d urante 3 dias) ou a azitrom icina (em dose única de 1 g) podem constituir um substituto clinicam ente efetivo. As m ulheres grávidas e as crianças são habitualm ente tratadas com eritrom icina ou azitrom icina (10 m g/kg para crianças).

O fornecim ento de água potável e a disponibilidade de instalações para elim inação sanitária das fezes, bem com o um a m elhor nutrição, e a atenção no preparo e no arm azenam ento dos alim entos no lar podem reduzir significativam ente a incidência do cólera. M uitos esforços foram envidados para o desenvolvim ento de um a vacina efetiva contra o cólera nessas últim as décadas, com ênfa­ se especial em cepas vacinais orais. A vacina contra cólera tradicional com m icrorganism os m ortos, adm inistrada p or via intram uscular, fornece pouca proteção aos indivíduos não im unes e, de m odo pre­ visível, causa efeitos adversos, incluindo d or no local da injeção, m al estar e febre. A eficácia lim itada da vacina deve-se, pelo m enos em parte, à sua incapacidade de in d u zir um a resposta im une local na superfície da m ucosa intestinal. Foram desenvolvidos dois tipos de vacinas contra cólera orais. A prim eira é um a vacina com células integrais (W C) m ortas. Foram preparadas duas form ulações de vacina com W C m ortas: um a que contém tam bém a subunidade B não tóxica da toxina do cólera (W C/ BS) e o utra com posta exclusivam ente de bactérias m ortas. Em en ­ saios clínicos de cam po controlados com placebo em Bangladesh, ambas as vacinas com m icrorganism os m ortos proporcionaram um a proteção significativa contra o cólera nos prim eiros 6 meses após a vacinação, com taxas de proteção de cerca de 58% para a vacina WC e de 85% para a vacina WC/BS. As taxas de eficácia de proteção para am bas as vacinas declinaram p ara cerca de 50% em 3 anos após a adm inistração da vacina. A im unidade foi relativam ente duradoura em indivíduos vacinados com m ais de 5 anos de idade, porém não foi bem sustentada em crianças vacinadas de m enos idade. A vacina WC/BS dem onstrou ser efetiva em um ensaio clínico conduzido em um a população da África Subsaariana com prevalência elevada de infecção pelo HIV. Ensaios clínicos de vacinas de W C m ortas p ro ­ duzidas localm ente forneceram resultados prom issores no Vietnã e em Calcutá, na índia. As vacinas orais com m icrorganism os m ortos tam bém conferem proteção de grupo a indivíduos não vacinados que residem em proxim idade com indivíduos vacinados. Na atualidade, a OMS recom enda que a vacinação contra o cólera constitua parte de um plano de resposta m aior p ara populações com risco de có­ lera epidêm ico. As vacinas com m icrorganism os m ortos orais estão disponíveis na E uropa e na Ásia, m as (com o outras vacinas contra cólera) não nos EUA. O segundo tipo de vacina contra o cólera em fase de desenvolvi­ m ento envolve o uso de um a vacina oral com cepas vivas atenuadas desenvolvidas, p or exemplo, p or isolam ento ou produção de m u tan ­ tes que carecem dos genes que codificam a toxina do cólera. Uma vacina desse tipo, CVD 103-HgR, m ostrou-se segura e im unogênica nos estudos de fases 1 e 2, p orém forneceu proteção m ínim a em um grande ensaio clínico de cam po na Indonésia. O utras cepas can d i­ datas a vacinas vivas atenuadas foram preparadas a p a rtir do V. cho­ lerae EI Tor e 0 1 3 9 e estão sendo atualm ente subm etidas a ensaios clínicos. O desenvolvim ento de vacinas efetivas e seguras contra o cólera e de estratégias que proporcionem um a im unidade da m ucosa protetora de longa duração, particularm ente entre crianças e adultos desnutridos, pobres e potencialm ente infectados pelo H IV (os indi­ víduos com m aior risco de cólera), constitui um a prioridade. C o n ­ form e assinalado anteriorm ente, não existe nenhum a vacina contra o cólera com ercialm ente disponível nos EUA.

OUTRAS ESPÉCIES DE VIBRIO •

O gênero Vibrio inclui diversos patógenos h um anos que não causam o cólera. E n co n trad o s em a b undância nas águas costeiras do m u n d o inteiro, os vibriões não coléricos podem alcançar altas concentrações nos tecidos de m oluscos filtradores. Em conseqüência, a ingestão de água do m ar ou de m oluscos crus ou inadequadam ente cozidos é com um ente seguida de infec­ ção h um ana (Q u a d ro 156.5). Os vibriões não coléricos podem ser

1293

QUADRO 156.5

Características de vibrioses selecionadas não cólera

Microrganismo V. parahaemolyticus V. cholerae não 01/0139 V. vulnificus V. alginolyticus

Veículo ou atividade

Hospedeiro com risco

Síndrome

Moluscos, água do mar

Normal

Gastrenterite

Água do mar

Normal

Infecção de feridas

Moluscos, viagem

Normal

Gastrenterite

Água do mar

Normal

Infecção de feridas, otite média

Moluscos

Imunossuprimido3

Sepse, celulite secundária

Água do mar

Normal, imunossuprimido3

Infecção de feridas, celulite

Água do mar

Normal

Infecção de feridas, celulite, otite

Água do mar

Queimados, outros pacientes imunossuprimidos

Sepse

“Particularmente com doença hepática ou hemocromatose.

Fonte: Quadro 161.3 em Harríson Internai Medicine, 14th ed.

cultivados, em sua m aioria, em sangue ou ágar de M acConkey, que contém sal suficiente para sustentar o crescim ento dessas espécies halofílicas. No laboratório de m icrobiologia, as espécies de vibriões não coléricos são diferenciadas p or testes bioquím icos padrões. Os mais im portantes desses m icrorganism os são o V. parahaemolyticus e V. vulnificus. O s dois p rin cip ais tip o s de sín d ro m e s p ro v o c ad a s p o r e s­ sas espécies consistem em d o en ça g astrin testin al (causada p o r V. parahaem olyticus, V. cholerae n ão O l, V. m im icus, V. flu via lis, V. hollisae e V.furnissií) e infecções de tecidos m oles (causadas p o r V. vulnificus, V. alginolyticus e V. damselae). O V. vulnificus tam b ém c onstitui u m a causa da sepse p rim á ria em alguns indivíduos im u ­ nocom prom etidos.

intensas, náusea, vôm itos e fezes sanguinolentas ou m ucoides. O V. parahaemolyticus tam bém é responsável p o r casos raros de infecção de feridas e otite e por casos m uito raros de sepse. Os casos de doença gastrintestinal associada ao V. parahaemolyti­ cus, independentem ente da apresentação, são, em sua m aioria, autolim itados e não necessitam de tratam ento antim icrobiano nem de hospitalização. As m ortes são extrem am ente raras entre indivíduos im unocom petentes. As infecções graves estão associadas a doenças subjacentes, incluindo diabetes, doença hepática preexistente, esta­ dos de sobrecarga de ferro ou im unossupressão. O caso grave ocasio­ nal deve ser tratado com reposição hídrica e antibióticos, conform e descrito anteriorm ente para o cólera.

■ ESPÉCIES ASSOCIADAS PRIMARIAMENTE À DOENÇA GASTRINTESTINAL

Não é possível distinguir os m icrorganism os heterogêneos V. cholerae não 0 1 /0 1 3 9 do V. cholerae O l ou 0 1 3 9 p or m eio de exames bioquí­ m icos de rotina; entretanto, eles não aglutinam em antissoro contra 0 1 ou 0139. As cepas não 0 1 /0 1 3 9 têm causado vários surtos bem estudados de gastrenterite transm itidos p o r alim entos e tam bém têm sido responsáveis p or casos esporádicos de otite m édia, infecção de feridas e bacterem ia; em bora possam ocorrer surtos de gastrenterite, as cepas de V. cholerae não 0 1 /0 1 3 9 não causam epidem ias de cóle­ ra. A exemplo de outros vibriões, os m icrorganism os V. cholerae não 01/0139 estão am plam ente distribuídos em am bientes m arinhos. Na m aioria das vezes, os casos reconhecidos nos EUA têm sido associa­ dos ao consum o de ostras cruas ou a viagem recente para o M éxi­ co. O am plo espectro clínico da doença diarreica causada por esses m icrorganism os deve-se, provavelm ente, aos atributos de virulência heterogêneos do grupo. Nos EUA, cerca de 50% dos isolados de V. cholerae não 01/0139 provêm de am ostras fecais. O p eríodo de incubação típico para a gas­ trenterite causada por esses m icrorganism os é inferior a 2 dias; e a doença dura cerca de 2 a 7 dias. As fezes dos pacientes podem ser copiosas e aquosas, ou parcialm ente form adas, m enos volum osas e sanguinolentas ou m ucoides. A diarréia p ode resultar em desidra­ tação grave. M uitos casos apresentam cólicas abdom inais, náuseas, vôm itos e febre. A exem plo dos pacientes com cólera, os pacientes que apresentam desidratação grave devem receber hidratação oral ou intravenosa; o valor dos antibióticos não foi b em definido. As infecções e x tra in te stin a is causadas p o r V. cholerae não 0 1 /0 1 3 9 ocorrem com um ente após exposição ocupacional ou recreacional à água do mar. Cerca de 10% dos isolados de V. cholerae não 01/0139 provêm de casos de infecção de feridas, 10% de casos de otite m édia e 20% de casos de bacterem ia (que tende a desenvolver-se particularm ente em pacientes com doença hepática). As infecções extraintestinais devem ser tratadas com antibióticos. As inform ações para orientar a seleção e dose do antibiótico são lim itadas, porém a m aioria das cepas se m ostra sensível in vitro à tetraciclina, ao cipro­ floxacino e às cefalosporinas de terceira geração.

V. cholerae não 01/0139 (não cólera)

V. parahaem olyticus

Doenças Infecciosas 1294

O V. parahaemolyticus halofílico, que é encontrado dissem i­ nado nos am bientes m arinhos, causa enterite transm itida p o r alim entos em todo o m undo. Essa espécie foi original­ m ente im plicada n a enterite no Japão, em 1953, tendo sido responsá­ vel p or 24% dos casos relatados em um estudo - um a taxa presum i­ velm ente decorrente da prática com um de ingerir frutos do m ar crus naquele país. Nos EUA, surtos de diarréia de m esm a fonte, causados po r esses m icrorganism os, foram ligados ao consum o de frutos do m ar m al cozidos ou inapropriadam ente m anipulados, ou de outros alim entos contam inados pela água do mar. Desde m eados da década de 1990, a incidência de infecções po r V. parahaemolyticus aum entou em vários países, incluindo nos EUA. Os sorotipos 03:K 6, 04:K 68 e 0 1 :K -n ã o tipável, que estão geneticam ente relacionados entre si, são responsáveis p o r esse aum ento. A enteropatogenicidade do V. parahaem olyticus está ligada à sua capacidade de causar hem ólise em ágar de W agatsum a (isto é, o fenôm eno de Kanagawa). Em bora o m ecanism o pelo qual o m icrorganism o provoca diarréia p e rm a ­ neça incerto, a seqüência do genom a do V. parahaemolyticus contém dois sistem as de secreção tipo I I I , que injetam diretam ente proteínas bacterianas tóxicas nas células do hospedeiro. O V. parahaemolyticus deve ser considerado com o possível agente etiológico em todos os casos de diarréia que possam estar ligados epidem iologicam ente ao consum o de frutos do m ar ou ao próprio mar. As infecções p or V. parahaem olyticus p odem resultar em duas apresentações gastrintestinais distintas. A m ais com um dessas duas apresentações (incluindo quase todos os casos na A m érica do N o r­ te) caracteriza-se por diarréia aquosa, que habitualm ente ocorre em associação a cólicas abdom inais, náusea e vôm itos, sendo acom pa­ nhada, em cerca de 25% dos casos, de febre e calafrios. D epois de um período de incubação de 4 horas a 4 dias, os sintom as surgem e per­ sistem p or um tem po m ediano de 3 dias. A disenteria, que constitui a apresentação m enos com um , caracteriza-se p or cólicas abdom inais

■ ESPÉCIES PRIMARIAMENTE ASSOCIADAS À INFECÇÃO DE TECIDOS MOLES OU BACTEREMIA (Ver tam bém o Cap. 125.)

V. vulnificus A infecção pelo V vulnificus é rara, porém esse m icrorganism o cons­ titui a causa mais com um de infecções graves p or Vibrio nos EUA. À sem elhança da m aioria dos vibriões, o V. vulnificus prolifera nos meses quentes de verão e necessita de um am biente salino para o seu crescim ento. Naquele país, as infecções hum anas ocorrem nos esta­ dos costeiros, entre m aio e outubro, e acom etem m ais com um ente hom ens com mais de 40 anos de idade. O V. vulnificus tem sido li­ gado a duas síndrom es distintas: a sepse prim ária, que ocorre h a b i­ tualm ente em pacientes com doença hepática subjacente, e a infecção prim ária de feridas, que acom ete, em geral, pessoas sem doença su b ­ jacente. ( V. vulnificus é um a palavra latina, que significa “causador de feridas”.) Alguns autores sugeriram que o V. vulnificus tam bém provoca gastrenterite independentem ente de outras m anifestações clínicas. Ele é dotado de diversos atributos de virulência, incluindo um a cápsula que confere resistência à fagocitose e à atividade bacteri­ cida do soro hum ano, bem com o um a citolisina. M edida com o dose 50% letal em cam undongos, a virulência do m icrorganism o aum enta consideravelm ente em condições de sobrecarga de ferro, observação compatível com a tendência do V. vulnificus a infectar pacientes que apresentam hem ocrom atose. A sepse p rim ária desenvolve-se, com m ais frequência, em p a ­ cientes com cirrose ou hem ocrom atose. E ntretanto, a b acterem ia por V. vulnificus tam bém pode acom eter indivíduos que apresentam distúrbios hem atopoiéticos ou insuficiência renal crônica, pacientes em uso de m edicam entos im unossupressores ou álcool, ou (em casos raros) os que não apresentam doença subjacente conhecida. Depois de um período de incubação m ediano de 16 h, o paciente apresenta m al-estar, calafrios, febre e prostração. C erca de 33% dos pacientes desenvolvem hipotensão, frequentem ente evidente na adm issão. Na m aioria dos casos, surgem m anifestações cutâneas (em geral, ap ro ­ xim adam ente 36 h após o início) que acom etem os m em bros (os m em bros inferiores m ais frequentem ente do que os superiores). Em u m a seqüência com um , placas eritem atosas são seguidas de equim oses, vesículas e bolhas. C om efeito, a sepse e as lesões cutâneas bolhosas hem orrágicas sugerem o diagnóstico nos contextos ap ro ­ priados. A necrose e descam ação tam bém p o d em ser evidentes. Os exames de laboratório revelam leucopenia m ais frequentem ente do que leucocitose, trom bocitopenia ou níveis elevados de produtos de degradação da fibrina. O V. vulnificus pode ser cultivado a p a rtir de am ostras de sangue ou de lesões cutâneas. A taxa de m o rtalidade aproxim a-se de 50%, sendo a m aioria das m ortes causada p o r sepse descontrolada. Por conseguinte, o tratam ento im ediato é de sum a im portância e deve in ­ cluir a adm inistração em pírica de antibióticos, desbridam ento agres­ sivo e cuidados gerais de suporte. O V. vulnificus m ostra-se sensível in vitro a diversos antibióticos, com o a tetraciclina, as fluoroquino­ lonas e as cefalosporinas de terceira geração. D ados obtidos de m o­ delos anim ais sugerem que um a fluoroquinolona ou a com binação de m inociclina e cefotaxim a devem ser utilizadas no tratam ento da septicem ia por tf vulnificus. O V. vulnificus pode infectar u m a ferida recente ou antiga que e ntra em contato com água do m ar; o paciente p o d e ou não ap re­

sentar doença subjacente. D epois de um c u rto período de in cu b a ­ ção (4 h a 4 dias; m édia de 12 h), a d o en ça com eça com edem a, eritem a e (em m uitos casos) d o r intensa ao redor da ferida. Estes sinais e sintom as são seguidos de celulite, que se dissem ina rapida­ m ente e que, algum as vezes, é aco m p an h ad a de lesões vesiculosas, bolhosas ou necróticas. O s eventos m etastáticos são incom uns. A m aioria dos pacientes apresenta febre e leucocitose. O V vulnificus pode ser cultivado a p a rtir de lesões cutâneas e, em certas ocasiões, do sangue. A antibioticoterapia im ediata e o desbridam ento são h a ­ bitualm ente curativos.

V. alginolyticus Identificado pela prim eira vez com o patógeno de seres hum anos em 1973, o V. alginolyticus provoca, em certas ocasiões, infecções nos olhos, nas orelhas e em feridas. Essa espécie é a m ais tolerante ao sal entre os vibriões, podendo crescer em concentrações salinas > 10%. Os isolados clínicos provêm , em sua m aioria, de feridas superinfectadas, que presum ivelm ente se torn aram contam inadas na praia. Ape­ sar de sua variação quanto à gravidade, a infecção p or V. alginolyticus não tende a ser grave e, em geral, responde de m odo satisfatório à antibioticoterapia e drenagem . Foram descritos alguns casos de otite externa, otite m édia e conjuntivite causados p or esse patógeno. Em geral, o tratam ento com tetraciclina resulta em cura. O V. alginolyti­ cus constitui um a causa rara de bacterem ia em hospedeiros im u n o ­ com prom etidos. A g r a d e c im e n t o s Os autores agradecem imensamente as valiosas contribuições dos Drs. Robert Deresiewicz e Gerald T. Keusch, coautores deste capítulo em edições anteriores.

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CAPÍ TULO

157

Brucelose M ichael J. Corbel Nicholas J. Beeching ■ DEFINIÇÃO A brucelose é um a zoonose bacteriana transm itida de m odo direto ou indireto aos seres hum anos a p a rtir de anim ais infectados, p re ­ d om inantem ente rum in an tes e suínos dom esticados. A doença é conhecida coloquialm ente com o febre ondulante em virtude de seu caráter rem itente. Possui distribuição m undial, exceto pelos poucos países onde foi erradicada do reservatório anim al. Em bora a b ru c e ­ lose se apresente com um ente na form a de doença febril aguda, suas m anifestações clínicas variam am plam ente, p o dendo não haver si­ nais definitivos que indiquem o diagnóstico. Por conseguinte, o diag­ nóstico clínico deve geralm ente ser confirm ado pelos resultados dos exames bacteriológicos e/ou sorológicos.

■ AGENTES ETIOLÓGICOS

Doenças Infecciosas 1296

A brucelose h u m an a é causada p o r cepas de Brucella, um gênero de bactéria que fo i anteriorm ente considerado, com base em análises genéticas, com o c o n stitu íd o de u m a ú n ica espécie, B. melitensis, com diversas variantes biológicas exibindo preferências p o r h o sp e ­ deiros particulares. Esse p o n to de vista foi q u e stio n a d o com base em diferenças detalhadas na e stru tu ra crom ossôm ica e preferência p o r hospedeiros. Hoje, prefere-se a classificação tradicional em n o ­ m es de espécies devido a tais diferenças e pelo fato de que esse es­ quem a de classificação reflete estreitam ente os p adrões ep id em io ­ lógicos da infecção. O sistem a de nom es reconhece a B. melitensis, que constitui a causa m ais com um de d o en ça sintom ática em seres h u m an o s e cujas principais fontes são ovelhas, cabras e cam elos; a B. abortus, h abitualm ente a d q u irid a de bovinos ou búfalos; a B. suis, geralm ente ad q u irid a de suínos, m as que ap resenta u m a v a ­ riante enzoótica em renas e caribus, bem com o o u tra em roedores; e a B . canis, adquirida m ais frequentem ente de cães. A B. ovis, que provoca doença reprodutiva em ovelhas, e a B . neotomae, que é es­ pecífica de roedores do deserto, não foram claram ente im plicadas em doenças hum anas. Foram isoladas o u tras brucelas de m am ífe­ ros m arinhos, tendo sido propostos dois novos no m es de espécies, B. ceti sp. nov. e B. pinnipedialis sp. nov. para essas cepas isoladas; fo i descrito pelo m enos um caso de doença h u m a n a a d q u irid a em lab o ra tó rio de co rre n te de u m a dessas espécies p ro p o sta s, te n d o sido relatados casos aparentes de infecção h u m a n a n atu ral. C om o as infecções em m am íferos m arin h o s parecem ser dissem inadas, p o d em ser identificados m ais casos de infecção zoonótica. O u tras espécies recentem ente propostas incluem B. microti sp. nov., isola­ da do ra to-do-cam po, e B. inopinata sp. nov., isolada de u m a p a ­ ciente com im plante de m am a. A lém disso, to rn o u -se aparente que a Brucella está estreitam ente relacionada ao gênero O chrobactrum, que inclui bactérias am bientais algum as vezes associadas a in fec­ ções oportunistas. Todas as brucelas consistem em peq u en o s bastonetes ou cocobacilos G ram -negativos im óveis, não encapsulados e não esporulados. C rescem aerobiam ente em m eios à base de p ep to n a, in c u ­ bados a 37°C; o crescim ento de alguns tip o s é estim ulado p o r C 0 2 suplem entar. In vivo, as b rucelas c o m p o rtam -se com o parasitos intracelulares facultativos. O s m icrorganism os m o stram -se sensí­ veis à luz solar, radiação ionizante e calor m oderado; são destruídos pela fervura e pasteurização, p o ré m resistentes ao congelam ento e ressecam ento. A resistência ao ressecam ento to rn a as brucelas estáveis na form a de aerossol, facilitando a transm issão aérea. Os m icrorganism os p odem sobreviver p o r u m p e río d o de até 2 meses em queijos de consistência m ole fabricados com leite de cabra ou

ovelha; du ran te pelo m enos 6 sem anas em solo seco contam inado com urina, secreção vaginal ou tecidos placentários ou fetais infec­ tados; e d u ran te pelo m enos 6 sem anas em solo ú m ido ou esterco líquido m antido em condições frias e de escuridão. As brucelas são facilm ente destru íd as p o r u m a am pla v a ried ad e de desinfetantes com uns utilizados em condições ideais, p o rém tendem a ser m uito m ais resistentes em baixas tem peraturas ou n a presença de c ontam i­ nação orgânica maciça.

■ EPIDEMIOLOGIA A brucelose é um a zoonose cuja ocorrência está estreitam ente rela­ cionada à sua prevalência em anim ais dom esticados. A verdadeira prevalência global da brucelose h u m an a perm anece desconhecida devido à falta de precisão do diagnóstico bem com o à inadequação dos sistemas de notificação e vigilância em m uitos países. M esm o nos países desenvolvidos, a verdadeira incidência pode ser 10-20 vezes m aior do que os núm eros relatados. A brucelose bovina tem sido objeto de program as de controle em m uitas partes do m u n d o e foi erradicada dos rebanhos bovinos da A ustrália, Nova Zelândia, Bul­ gária, Canadá, Chipre, G rã-B retanha (incluindo as ilhas do Canal da M ancha), Japão, Luxem burgo, Rom ênia, países escandinavos, Suíça bem com o as Repúblicas Tcheca e Eslovaca, entre outros países. A sua incidência foi reduzida a um baixo nível nos EUA e na m aioria dos países da Europa O cidental, com um quadro variado em outras partes do m undo. Há evidências de seu reaparecim ento na Europa O riental após as m udanças econôm icas ocorridas nos últim os anos, e tam bém ocorreram surtos na Irlanda. Os esforços para erradicar a infecção pela B. melitensis dos rebanhos de ovelhas e cabras tiveram m uito m enos sucesso. Esses esforços contaram principalm ente com os program as de vacinação, que tenderam a flutuar de acordo com as m udanças das condições econôm icas e políticas. Em alguns países (p. ex., Israel), a B. melitensis provocou graves surtos no gado bovino. As infecções p or B. melitensis ainda representam um grande proble­ m a de saúde pública nos países do M editerrâneo; em países do oeste, centro e sul da Ásia; e em partes da África assim com o das Am éricas do Sul e Central. A brucelose h um ana está habitualm ente associada à exposição ocupacional ou dom éstica a anim ais infectados ou produtos deriva­ dos desses anim ais. Os lavradores, pastores de ovelhas e cabras, vete­ rinários e trabalhadores em m atadouros e fábricas de processam ento de carnes em áreas endêm icas sofrem exposição ocupacional à infec­ ção. Os familiares de indivíduos envolvidos nos cuidados a anim ais podem correr risco, em bora seja frequentem ente difícil diferenciar a infecção transm itida p o r alim entos da contam inação am biental nessas circunstâncias. Os fu n cio n ário s de laboratórios envolvidos na m anipulação de culturas ou am ostras infectadas tam bém correm risco. Os viajantes e residentes de centros urbanos habitualm ente ad ­ quirem a infecção p o r m eio do consum o de alim entos contam inados. N os países que erradicaram a doença, os novos casos são m ais co­ m um ente adquiridos no exterior. Os laticínios, especialm ente queijos de consistência mole, leite não pasteurizado e sorvete, constituem as fontes de infecção im plicadas com m ais frequência; a carne crua e a m edula óssea podem constituir fontes de infecção em circunstâncias excepcionais. Foram relatadas infecções adquiridas p o r m eio de tra ­ tam entos cosm éticos utilizando m ateriais de origem fetal. A tran s­ missão interpessoal é extrem am ente rara, assim com o a transferência da infecção p o r m eio de doação de sangue ou tecidos. A pesar de a brucelose ser u m a infecção intracelular crônica, não h á evidências de aum ento da prevalência ou gravidade entre indivíduos que apresen­ tam infecção pelo H IV ou im unodeficiência ou im unossupressão de outras etiologias. A brucelose pode ser adquirida p o r ingestão, inalação ou expo­ sição m ucosa ou percutânea. A injeção acidental de cepas de vacinas vivas de B. abortus (19 e RB51) e B. melitensis (Rev 1) pode causar doença. A B. melitensis e a B . suis foram desenvolvidas com o arm as biológicas p or vários países, p odendo ser utilizadas para bioterroris­ m o (Cap. 221). Deve-se ter essa possibilidade em m ente no evento de surtos súbitos e inexplicados.

■ IMUNIDADE E PATOGENIA A exposição à brucelose desencadeia respostas im unes tanto hum oral quanto celular. Presum e-se que os m ecanism os da im unidade prote­ tora contra brucelose hum ana sejam sem elhantes aos docum entados em anim ais de laboratório. A resposta à infecção e seu desfecho são influenciados pela virulência, fase e espécie da cepa infectante. Foram relatadas diferenças entre a B. abortus e a B. suis no m odo de entrada celular, bem com o na com partim entalização e processam ento subse­ quentes. Os anticorpos prom ovem a elim inação das brucelas extrace­ lulares por ação bactericida e facilitação da fagocitose pelos fagócitos polim orfonucleares e m ononucleares; entretanto, os anticorpos iso­ ladam ente são incapazes de erradicar a infecção. Os m icrorganism os capturados pelos m acrófagos e p or outras células podem estabelecer infecções intracelulares persistentes. A célula-alvo fundam ental é o macrófago, e os m ecanism os bacterianos para suprim ir a destruição e apoptose intracelulares resultam em populações intracelulares m u i­ to grandes. As bactérias opsonizadas são ativam ente fagocitadas por granulócitos neutrofílicos e m onócitos. Nessas células, bem com o em outros tipos de células, a fixação inicial ocorre p or meio de receptores específicos, como Fc, C3, fibronectina e proteínas ligantes de m anose. As bactérias opsonizadas - mas não as não opsonizadas - deflagram um surto oxidativo no interior dos fagócitos. As bactérias não opso­ nizadas são internalizadas através de receptores sem elhantes, porém com eficiência bem menor. As cepas lisas penetram as células do h o s­ pedeiro através do transporte de lipídios. O lipopolissacarídio (LPS) liso, a 3 -glicana cíclica e, possivelm ente, um a proteína de ligação-invasão (IalB) estão envolvidos nesse processo. O fator de necrose tum oral a (T N F-a), produzido precocem ente no curso da infecção, estim ula os linfócitos citotóxicos e ativa os m acrófagos, que podem m atar as brucelas intracelulares (talvez principalm ente p or m eio da produção de interm ediários de nitrogênio e oxigênio reativos) e eli­ m inar a infecção. Entretanto, as células de Brucella virulentas podem suprim ir a resposta ao T N F-a; e, nessa situação, o controle da infec­ ção depende da ativação dos m acrófagos e das respostas do interferon 7 (IFN -7 ). As citocinas, como a interleucina (IL) 12, prom ovem a produção de IFN -7 , que elicita respostas do tipo T H1 e estim ula a ati­ vação dos macrófagos. As citocinas inflam atórias, com o a IL-4, IL-6 e IL-10, inibem a resposta protetora. Com o em outros tipos de infecção intracelular, supõe-se que a replicação inicial das brucelas ocorra no interior das células dos linfonodos que drenam o ponto de entrada. A dissem inação hem atogênica subsequente pode resultar em infecção crônica localizada em praticam ente qualquer local, em bora o sistema reticuloendotelial, os tecidos m usculoesqueléticos e 0 sistem a geniturinário sejam os alvos m ais freqüentes. Verifica-se o desenvolvim ento de respostas inflam atórias tanto agudas quanto crônicas na brucelose, e a resposta tecidual local pode incluir a form ação de granulom a com ou sem necrose e caseificação. Além disso, podem surgir abscessos, especialmente na infecção crônica localizada. Os determ inantes da patogenicidade da Brucella ainda não foram caracterizados por completo, e os m ecanism os subjacentes às m an i­ festações da brucelose não foram totalm ente elucidados. O m icrorga­ nism o é um patógeno “furtivo”, cuja estratégia de sobrevida baseia-se em processos que evitam que sejam desencadeadas respostas im unes inatas e que perm item a sua sobrevida no interior das células m onocíticas. O LPS liso da Brucella, que possui um a com posição incom um de cadeia O e lipídio central, possui atividade de endotoxina relativa­ m ente baixa e desem penha um papel essencial na pirogenicidade, bem como na resistência à fagocitose e à destruição sérica no hospedeiro não imune. Além disso, acredita-se que o LPS possa desem penhar um papel-chave na supressão da fusão fagossom o-lisossom o e no dire­ cionam ento das bactérias internalizadas para vacúolos localizados no retículo endoplasm ático, onde ocorre replicação intracelular. A inda não foram isoladas exotoxinas específicas, porém foi identificado um sistema de secreção tipo IV (VirB), que regula a sobrevida e 0 trânsito intracelulares. Na B. abortus, esse sistem a pode ser ativado extracelularm ente, ao passo que, na B. suis, é ativado (por pH baixo) apenas durante 0 crescim ento intracelular. A seguir, as brucelas produzem proteínas estáveis em meio ácido, o que facilita a sobrevida dos m icror­ ganismos em fagossomos e pode aum entar a sua resistência a inter­

m ediários reativos de oxigênio. Foi tam bém identificado um sistema de secreção tipo III, baseado em estruturas flagelares modificadas. As brucelas virulentas m ostram -se resistentes às defensinas e produzem um a Cu-Zn superóxido dism utase que aum enta a sua resistência a in­ term ediários reativos de oxigênio. Uma proteína sem elhante à hem olisina pode desencadear a liberação de brucelas das células infectadas.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A brucelose quase sem pre provoca febre, que pode estar associada a sudorese profusa, especialm ente à noite. Nas áreas endêm icas, pode ser difícil distinguir a brucelose das m uitas outras causas de febre. E ntretanto, duas características identificadas no século XIX dife­ renciam a brucelose de outras febres tropicais, com o febre tifoide e malária: ( 1) Q uando não tratada, a febre da brucelose exibe um p a ­ drão ondulante que persiste p o r várias sem anas antes do início de um período afebril que pode ser seguido de recidiva. (2) A febre da brucelose está associada a sinais e sintom as m usculoesqueléticos em cerca da m etade dos pacientes. As síndrom es clínicas produzidas pelas diferentes espécies são sem elhantes, p orém a B. melitensis tende a estar associada a um a apresentação mais aguda e agressiva, enquanto a B. suis está associa­ da a indução de abscessos focais. As infecções p o r B. abortus podem ter início m ais insidioso e possuem m ais tendência a se tornarem crô­ nicas. Foi relatada a presença freqüente de infecções por B. canis com sintom as gastrintestinais agudos. O p eríodo de incubação varia de 1 sem ana a vários m eses, e o início da febre e de outros sintom as pode ser repentino ou insidio­ so. Além da febre e sudorese, os pacientes tornam -se cada vez mais apáticos e cansados; perdem o apetite e peso; e apresentam mialgia inespecífica, cefaleia e calafrios. De m odo global, 0 quadro clínico da brucelose frequentem ente segue u m de três padrões: doença febril, que se assem elha à febre tifoide, porém m enos grave; febre e m onoartrite aguda, que acom ete 0 quadril o u joelho, em um a criança peque­ na; e febre de longa duração, sofrim ento e dor lom bar ou no quadril em hom ens idosos. Em áreas endêm icas (p. ex., em grande parte do O riente M édio), deve-se considerar o diagnóstico de brucelose em um paciente com febre e dificuldade de cam inhar até o am bulatório, até prova em contrário. Os indícios diagnósticos na anam nese do paciente incluem via­ gem para um a área endêm ica, trabalho em laboratório de diagnósti­ co m icrobiológico, consum o de laticínios não pasteurizados (incluin­ do queijos m oles), contato com anim ais, inoculação acidental com vacinas contra Brucella de uso veterinário e - na situação endêm ica - história de doença sem elhante na família (docum entada em quase 50% dos casos). Verifica-se a presença de m anifestações focais na m aioria dos pacientes. As m ais com uns consistem em d or m usculoesquelética e achados físicos no esqueleto periférico e axial (cerca de 40% dos ca­ sos). A osteomielite acom ete m ais com um ente as vértebras torácicas inferiores e vértebras lom bares do que as colunas cervical e torácica superior. As articulações m ais com um ente acom etidas pela artrite séptica são o joelho, quadril, articulação sacroilíaca, om bro e a rti­ culação esternoclavicular; o padrão pode ser de m onoartrite ou poliartrite. A osteom ielite tam bém pode acom panhar a artrite séptica. Além das causas habituais de osteom ielite vertebral ou artrite séptica, 0 diagnóstico diferencial m ais im portante é a tuberculose. Esse aspecto influencia a abordagem terapêutica, bem com o 0 prog­ nóstico, u m a vez que vários agentes antim icrobianos utilizados no tratam ento da brucelose tam bém são prescritos para o tratam ento da tuberculose. A artrite séptica na brucelose evolui lentam ente, com e­ çando com pequenas erosões pericapsulares. Nas vértebras, as ero­ sões anteriores da lâm ina term inal superior constituem as prim eiras características a se to rn arem evidentes, com eventual com prom eti­ m ento e esclerose de toda a vértebra. Surgem osteófitos anteriores eventualm ente; todavia, a destruição vertebral ou invasão da m edula espinal são raras e, em geral, sugerem tuberculose (Q uadro 157.1). O utros sistem as podem ser acom etidos de m odo sem elhante à febre tifoide. Cerca de 25% dos pacientes apresentam tosse seca, h a ­ bitualm ente com poucas alterações visíveis na radiografia de tórax,

QUADR0157.1 Radiologia da coluna vertebral: diferenciação entre brucelose e tuberculose Brucelose

5> 30

Tuberculose

Localização

Lombar e outras

Dorsolombar

Vértebras

Múltiplas ou contíguas

Contíguas

Discite

Tardia

Precoce

Corpo

Intacto até um estágio tardio

Perda precoce da morfologia

Compressão do canai

Rara

Comum

Epífisite

Ânterossuperior (sinal de Pom)

Geral: regiões discais superior e inferior, central, subperióstea

Osteófito

Anterolateral (bico de papagaio)

Incomum

Deformidade

Formação em cunha incomum

Cunha anterior, giba

Recuperação

Esclerose de todo o corpo

Variável

Abscesso paravertebral

Pequeno, bem localizado

Comum e perda isolada, processo transverso

Abscesso do psoas

Raro

Mais provável

Doenças Infecciosas

em bora possam ocorrer pneum onia, em piem a, adenopatia intratorácica ou abscesso pulm onar. Em 25% dos pacientes, observa-se a presença de hepatoesplenom egalia, e 10 a 20% apresentam linfade­ nopatia significativa. O diagnóstico diferencial inclui doença sem e­ lhante à febre glandular, com o a causada pelo vírus Epstein-Barr, To­ xoplasma, citom egalovírus, H IV ou Mycobacterium tuberculosis. Até 10% dos hom ens apresentam epididim orquite aguda, que deve ser diferenciada da causada pela caxum ba ou decorrente de problem as cirúrgicos, com o torção. Podem ocorrer prostatite, inflam ação das glândulas sem inais, salpingite e pielonefrite. Verifica-se m aior inci­ dência de perda fetal entre as m ulheres grávidas infectadas, em bora a teratogenicidade não tenha sido descrita, e a tendência a abortos seja m uito m enos pronunciada nos seres hum anos do que nos anim ais de fazenda. O com prom etim ento neurológico é com um , com depressão e letargia, cuja gravidade pode não ser to talm ente apreciada pelo p a ­ ciente ou pelo m édico até depois do tratam ento. U m a pequena p ro ­ porção de pacientes apresenta m eningoencefalite linfocitária, que sim ula a neurotuberculose, a leptospirose atípica ou distúrbios não infecciosos, e que pode ser com plicada p o r abscessos intracerebrais, um a variedade de déficits de nervos cranianos ou ru p tu ra de an eu ­ rism as m icóticos. O corre endocardite em cerca de 1% dos casos, acom etendo, com m ais frequência, a valva aórtica (natural ou prótese). Q ualquer local do corpo pode ser acom etido na form ação de abscessos m etastáticos ou inflam ação; as m am as das pacientes e a glândula tireoide são aco­ m etidas com frequência particular. Os exantem as m aculopapulares inespecíficos e outras m anifestações cutâneas são incom uns, sendo raram ente percebidos pelo paciente m esm o quando se instalam .

■ DIAGNÓSTICO Com o o quadro clínico de brucelose não é característico, o diagnós­ tico deve basear-se na história de possível exposição, apresentação compatível com a doença e achados laboratoriais que a confirm em . Em geral, os resultados dos ensaios bioquím icos de rotina m ostram -se dentro dos limites norm ais, em bora os níveis séricos das enzim as hepáticas e da b ilirrubina possam estar elevados. As contagens de leucócitos do sangue periférico encontram -se h abitualm ente n o r­ m ais ou baixas, com linfocitose relativa. Pode-se do cu m en tar a p re ­ sença de anem ia leve. Podem ocorrer trom bocitopenia e coagulação intravascular dissem inada, com níveis elevados de produtos de de­ gradação do fibrinogênio. A velocidade de hem ossedim entação e os

1298

Figura 157.1 Amostra de biópsia hepática de paciente com brucelose mostrando um granuloma não caseoso. [De Mandell‘s Atlas of Infectious Dis­ eases, Vol. II, em DL Stevens (ed.): Skin, Soft Tissue, Bone and Joint Infections, Fig. 5.9; com autorização.]

níveis de proteína C reativa são frequentem ente norm ais, m as podem se encontrar elevados. Nos líquidos corporais, com o o cerebrospinal (LCS) ou o articu­ lar, a linfocitose e a presença de baixos níveis de glicose são a norm a. Os níveis elevados de adenosina desam inase no LCS não podem ser utilizados para diagnosticar a m eningite tuberculosa, visto que tam ­ bém podem ser encontrados na brucelose. As am ostras de biópsia de tecidos, com o linfonodos ou fígado, tam bém p odem revelar gran u ­ lom as não caseosos (Fig. 157.1) sem bacilos álcool-ácido-resistentes. As características radiológicas da doença óssea desenvolvem-se tardiam ente e são m uito m ais sutis do que as da tuberculose ou da artrite séptica de outras etiologias, com m enos destruição óssea e articular. A cintilografia com isótopos é m ais sensível do que a ra ­ diografia sim ples e continua fornecendo resultados positivos m uito tem po depois do tratam ento bem -sucedido. O isolam ento de brucelas do sangue, LCS, m edula óssea ou lí­ quido articular ou de um aspirado de tecido ou am ostra de biópsia é definitivo, sendo as tentativas de isolam ento habitualm ente bem -sucedidas em 50 a 70% dos casos. As culturas duplicadas devem ser incubadas p o r um p eríodo de até 6 sem anas (em ar e C 0 2 a 10%, respectivam ente). A concentração e a lise das células do crem e leu­ cocitário antes da cultura podem aum entar a taxa de isolam ento. As culturas em m odernos sistem as de sinalização não radiom étricos ou sem elhantes (p. ex., Bactec) to rn am -se habitualm ente positivas em 7-10 dias, m as devem ser m antidas du ran te pelo m enos 3 sem anas antes que os resultados sejam declarados negativos. Todas as culturas devem ser m anipuladas em condições de segurança apropriadas para patógenos perigosos. As espécies de Brucella podenriler identificadas incorretam ente com o Agrobacterium, Ochrobactrum ou Psychrobacter (Moraxella) phenylpyruvicus pelas tiras de identificação de balcão com um ente utilizadas no laboratório de diagnóstico. A reação em cadeia da polim erase no sangue periférico possui enorm e potencial para d etectar a presença de bacterem ia, prever a ocorrência de recidiva e excluir a “brucelose crônica”. Esse m étodo é provavelmente mais sensível e, certam ente, m ais rápido que a h em o­ cultura, e não está associado ao risco biológico im posto pela cultura. N a atualidade, as técnicas de am plificação de ácido nucleico já são am plam ente utilizadas, em bora não se tenha adotado nenhum p ro ­ cedim ento padronizado. Os prim ers para a região separadora entre os genes que codificam os RNA ribossôm icos 16S e 23S (rrs-rrl), a proteína da m em brana externa O m p2, a seqüência de inserção IS711 e a proteína BCSP31 são sensíveis e específicos. O sangue e outros tecidos constituem as am ostras m ais apropriadas para análise. O exame sorológico frequentem ente fornece os únicos achados laboratoriais positivos na brucelose. N a infecção aguda, os anticor­ pos IgM surgem no início e são seguidos pela IgG e IgA. Todos esses

TRATAMENTO

Brucelose

Os objetivos gerais da terapia a ntim icrobiana consistem no tra ­ tam en to e alívio dos sintom as da infecção atual, bem com o na prevenção de recidivas. As apresentações focais da doença p o ­ dem exigir intervenção específica, além de a n tib io tico terap ia personalizada e m ais prolongada. A lém disso, é preciso excluir sem pre a tuberculose, ou - para im p ed ir o aparecim ento de re ­ sistência - o tratam e n to deve ser individualizado p a ra excluir especificam ente os fárm acos ativos contra a tuberculose (p. ex., rifam picina utilizada isoladam ente) ou incluir um esquem a antituberculoso com pleto. A experiência inicial de m on o terap ia com estreptom icina m ostrou que era com um a ocorrência de recidiva; p or conseguin­ te, a terapia dupla com tetraciclinas tornou-se a norm a. Trata-se, ainda, da com binação m ais efetiva; entretanto, podem -se utilizar alternativas, e as opções dependem do local ou da política nacio­ nal sobre o uso de rifam picina no tratam en to de infecções não causadas p o r m icobactérias. Q uanto aos diversos agentes a n ti­ m icrobianos ativos in vivo, pode-se prever habitualm ente a sua eficácia p or m eio de testes in vitro. Todavia, num erosas cepas de Brucella exibem sensibilidade in vitro a um a am pla variedade de agentes antim icrobianos que são terapeuticam ente ineficazes, in ­ cluindo p-lactâm icos variados. Além disso, o uso de fluoroquino­

lonas perm anece controvertido apesar da boa atividade in vitro e penetração da m aioria dos agentes dessa classe nos leucócitos. O pH intravacuolar baixo constitui, provavelm ente, um fator no baixo desem penho desses fármacos. Para adultos com brucelose não focal aguda (duração de < 1 mês), é necessário um ciclo de 6 sem anas de tratam ento, incluin­ do pelo m enos dois agentes antim icrobianos. A doença complexa ou focal requer > 3 meses de tratam ento. A adesão do paciente ao esquem a terapêutico é m uito im portante, sendo a adesão ina­ dequada ao tratam ento subjacente a quase todos os casos de fra­ casso aparente do tratam ento; essa falha raram ente decorre do aparecim ento de resistência ao fárm aco, em bora um centro tenha relatado crescente resistência ao com binado sulfam etoxazol-trim etoprim a (SM X-TM P). Há boas evidências retrospectivas de que um ciclo de 3 sem anas com dois agentes é tão efetivo quanto um ciclo de 6 sem anas para o tratam ento e prevenção de recidivas em crianças; todavia, esse aspecto ainda não foi com provado em estudos prospectivos. O p a drão-ouro para o tratam en to da brucelose em adultos consiste na estreptom icina intram uscular (0,75-1 g/dia, durante 14-21 dias), juntam ente com doxiciclina (100 mg, 2x/dia durante 6 sem anas). Em estudos clínicos e de observação, esse tratam ento é seguido de recidiva em 5 a 10% dos casos. O esquem a alterna­ tivo habitual (e a recom endação atual da O rganização M undial da Saúde) consiste em rifam picina (600-900 m g/dia) m ais d o ­ xiciclina (100 mg, 2x/dia) du ran te 6 sem anas. Em condições de estudo clínico, a taxa de recidiva/falha é de cerca de 100%, p o ­ rém aum enta para > 20% em m uitas situações fora do contexto de estudos clínicos, possivelm ente pelo fato de que os níveis de doxiciclina são reduzidos, e as taxas de depuração aum entadas pela adm inistração concom itante de rifam picina. Os pacientes que não conseguem to lerar ou receber tetraciclinas (crianças, m ulheres grávidas) podem ser tratados com altas doses de SMX-TM P (2 ou 3 com prim idos de concentração-padrão, 2x/dia para adultos, dependendo do peso). H á evidências crescentes que sustentam o uso de um am ino­ glicosídio, com o a gentam icina (5-6 m g/kg/dia durante pelo m e­ nos 2 sem anas) em lugar da estreptom icina. Os ciclos m ais curtos têm sido associados a um a elevada taxa de fracasso em adultos. Um ciclo de 5-7 dias de tratam ento com gentam icina e um ciclo de 3 sem anas de SM X-TM P podem ser adequados para crianças com doença não com plicada, p o rém são ainda necessários en ­ saios clínicos prospectivos p ara con firm ar essa recom endação. A experiência inicial com m onoterapia com fluoroquinolona foi desanim adora, em bora se tenha sugerido que o ofloxacino ou o ciprofloxacino adm inistrados ju n tam en te com rifam picina, d u ­ rante 6 sem anas, podem constituir u m a alternativa aceitável em relação aos outros esquem as de 6 sem anas em adultos. Entretanto, um a m etanálise não sustentou o uso de fluoroquinolonas em esquem as de tratam ento de p rim eira linha, e esses fárm acos não são recom endados p o r um grupo de consenso de especialistas (o G rupo loannina), exceto no contexto de ensaios clínicos bem pla­ nejados. Um esquem a tríplice de fárm acos - doxiciclina e rifam ­ picina com binadas com u m ciclo inicial de um am inoglicosídio - foi superior ao esquem a de dois fárm acos um um a m etanálise. O esquem a tríplice deve ser considerado para todos os pacientes com doença com plicada, bem com o para aqueles cuja adesão ao tratam ento tende a ser problem ática. A doença neurológica significativa causada por espécies de Brucella requer tratam ento prolongado (isto é, 3-6 m eses), habi­ tualm ente com suplem entação de esquem a-padrão com ceítriaxona. A endocardite decorrente de Brucella é tratada com pelo m enos três fárm acos (um am inoglicosídio, um a tetraciclina e ri­ fam picina), e m uitos especialistas acrescentam a ceftriaxona e/ou um a fluoroquinolona para reduzir a necessidade de substituição valvar. O tratam ento é habitualm ente m antido durante pelo m e­ nos 6 meses, sendo, com frequência, difícil definir os parâm etros finais de avaliação clínica para a sua interrupção. A cirurgia ainda

CAPÍTULO 157

anticorpos são ativos nos testes de aglutinação, sejam realizados por m étodos de tubo, placa ou m icroaglutinação. A m aioria dos pacien­ tes apresenta aglutininas detectáveis nesse estágio. C om a evolução da doença, os níveis de IgM declinam , e ocorre m udança na avidez e distribuição das subclasses de IgG e IgA. O resultado consiste em títulos reduzidos ou indetectáveis de aglutininas. Entretanto, os anti­ corpos são detectáveis p o r testes alternativos, com o o teste de fixação do com plem ento, o teste de antiglobulina de C oom bs e o ensaio de im unoadsorção ligado a enzim a. Não existe n enhum valor de corte bem -definido para um título diagnóstico. C om efeito, os resultados sorológicos devem ser interpretados no contexto da história de ex­ posição e do quadro clínico. Em áreas endêm icas ou em situações de possível exposição ocupacional, os títulos de aglutinina de 1:320 a 1:640 ou m ais são considerados diagnósticos; em áreas não endê­ micas, um título > 1:160 é considerado significativo. A repetição do teste depois de 2 a 4 sem anas pode dem onstrar a elevação dos títulos. N a m aioria dos centros, o teste de ag lutinação-padrão (TAP) continua sendo a base do diagnóstico sorológico, em bora alguns p es­ quisadores se baseiem no teste rosa-bengala, não totalm ente validado para uso diagnóstico em seres hum anos. Os ensaios com fita reagente para IgM a n ti-Brucella m ostram -se úteis no diagnóstico da infecção aguda, porém são m enos sensíveis para a infecção com sintom as de vários meses de duração. No contexto endêm ico, > 90% dos pacien­ tes com bacterem ia aguda apresentam títulos no TAP de pelo m enos 1:320. Em alguns centros, são utilizados outros testes de triagem . O anticorpo contra a cadeia O do LPS de Brucella - o antígeno dom inante - é detectado po r todos os testes convencionais que em ­ pregam células lisas de B. abortus com o antígeno. C om o a B. abor­ tus apresenta reação cruzada com a B. melitensis e a B. suis, não há vantagem na replicação de testes com esses antígenos. O correm ta m ­ bém reações cruzadas com as cadeias O de algum as outras bactérias Gram -negativas, com o a Escherichia coli 0 1 5 7 , Francisella tularensis, do grupo N, Salmonella entérica, Stenotrophom onas maltophilia e Vibrio cholerae. Não ocorrem reações cruzadas com os antígenos de superfície celular das cepas rugosas de Brucella, com o a B. canis ou a B. ovis; os testes sorológicos para essas espécies devem em pregar um antígeno preparado a p a rtir de cada um a delas. A cepa de B. abor­ tus RB51 viva para vacina não p roduz respostas no teste sorológico padrão. Os antígenos proteicos são com partilhados, em sua m aioria, por todas as cepas de Brucella, e alguns tam bém são com uns a espé­ cies de Ochrobactrum. O im m unoblotting contra extratos proteicos tem sido recom endado com o teste diferencial, porém ainda não se dispõe de procedim ento validado.

o cd

1299

é necessária na m aioria dos casos de infecção de próteses de val­ vas cardíacas e próteses articulares. N ão existem evidências para o rien tar a profilaxia após expo­ sição a espécies de Brucella (p. ex., no laboratório), im unização in advertida com vacina viva para uso em anim ais ou exposição a brucelas liberadas deliberadam ente. A m aioria das a u to rid a ­ des tem recom endado a adm inistração de rifam picina m ais d o ­ xiciclina d u ra n te 3 sem anas após exposição de baixo risco (p. ex., acidente laboratorial inespecífico) e du ran te 6 sem anas após exposição significativa a aerossol ou m aterial injetado. E n tre tan ­ to, esses esquem as não são bem -tolerados, p o d e n d o ser su b sti­ tuídos pela m onoterapia com doxiciclina da m esm a duração. A rifam picina deve se om itida após exposição à cepa RB51 de vaci­ na, que é resistente a este fárm aco, p orém sensível à doxiciclina. A pós exposição significativa à brucelose, aconselha-se o parecer de um especialista para m ulheres que estão (ou que p o d e m es­ tar) grávidas.

■ PROGNÓSTICO E ACOMPANHAMENTO

Doenças Infecciosas 1300

O corre recidiva em até 30% dos pacientes com baixa adesão ao tra ­ tam ento. Por conseguinte, o ideal é acom panhar os pacientes clini­ cam ente p or um período de até 2 anos para detectar a ocorrência de recidiva, que responde a um ciclo prolongado do m esm o tra ta ­ m ento utilizado inicialm ente. O bem -estar geral e o peso corporal do paciente constituem diretrizes m ais úteis do que a sorologia para a ausência de recidiva. Os níveis de anticorpos IgG detectados por TAP e suas variantes podem perm anecer dentro da faixa diagnóstica po r > 2 anos após tratam ento bem -sucedido. O s títulos de fixação do com plem ento caem habitualm ente para níveis norm ais cerca de 1 ano após a cura. A im unidade não é perm anente; os pacientes podem ser reinfectados após exposições repetidas. M enos de 1% dos pacien­ tes m orre de brucelose. Q uando o desfecho é fatal, a m orte ocorre h a ­ bitualm ente em conseqüência de com prom etim ento cardíaco; m ais raram ente, resulta de doença neurológica grave. Apesar da baixa taxa de m ortalidade, a recuperação do paciente com brucelose é lenta, e a doença pode causar inatividade prolongada com conseqüências d o ­ m ésticas e econômicas. A existência de um estado crônico prolongado da brucelose após tratam ento bem -sucedido perm anece controversa. A avaliação dos pacientes nos quais se considera a existência desse estado (frequen­ tem ente pacientes com exposição ocupacional a brucelas) inclui um a cuidadosa exclusão das síndrom es de fadiga crônica inespecíficas si­ m uladas e outras causas de sudorese excessiva, com o abuso de álcool e obesidade. No futuro, a disponibilidade de ensaios m ais sensíveis para detectar o antígeno ou o DNA de Brucella p oderá ajudar a iden­ tificar os pacientes com infecção ativa.

■ PREVENÇÃO As vacinas à base de cepas vivas atenuadas de Brucella, com o a cepa 19BA ou 104M de B. abortus, têm sido utilizadas em alguns países para proteger as populações de alto risco; entretanto, dem onstraram eficácia apenas a curto prazo e elevada reatogenicidade. Foram de­ senvolvidas vacinas com subunidades; entretanto, possuem valor in ­ certo, e, no m om ento atual, seu uso não pode ser recom endado. O interesse na biodefesa (Cap. 221) tem estim ulado as pesquisas nessa área, podendo levar, finalm ente, à produção de novos produtos, al­ guns dos quais podem estar baseados na variante W R 201 viva ate­ nuada da cepa 16M de B. melitensis. O princípio básico da prevenção veterinária reside no com prom isso nacional com a realização de tes­ tes e abate de rebanhos infectados (com rem uneração aos donos dos anim ais), controle do deslocam ento de anim ais e im unização ativa dos rebanhos. Essas m edidas tam bém são habitualm ente suficientes para controlar a doença nos seres hum anos. Na sua ausência, a pas­ teurização dos laticínios antes do consum o é suficiente para prevenir a transm issão não ocupacional dos anim ais para os seres hum anos. Todos os casos de brucelose em anim ais e seres hum anos devem ser notificados às autoridades com petentes de saúde pública.

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W hatm ore

CAPÍ TULO

158

Tularemia Richard F. Jacobs Gordon E. Schutze

Pacífico) e A m blyom m a am ericanum (carrapato Estrela Solitária). A F. tularensis é frequentem ente tran sm itid a du ran te refeições por carrapatos hem atófagos in crustados depois de horas de fixação. É a refeição de sangue feita em u m a área contam inada com fezes que transm ite o m icrorganism o. A transm issão p o r carrapatos ou m u tu ­ cas ocorre principalm ente na prim avera e no verão. E ntretanto, foi docum entada transm issão contínua du ran te o inverno p o r anim ais capturados ou caçados.

■ PATOGENIA E PATOLOGIA A tularem ia é um a zoonose causada pela Francisella tularensis. As pessoas de qualquer idade, sexo ou raça são universalm ente suscetí­ veis a essa infecção sistêmica. Prim ariam ente um a doença de anim ais silvestres, a tularem ia persiste em am bientes contam inados, ectoparasitos e anim ais portadores. A infecção hum ana é acidental e resulta, em geral, da interação com insetos picadores ou hem atófagos, conta­ to com anim ais silvestres ou dom ésticos, ingestão de água ou alim en­ tos contam inados, ou inalação de aerossóis infectantes. A doença caracteriza-se p o r várias síndrom es clínicas, das quais a m ais com um consiste em lesão ulcerativa no local de inoculação com linfadenopatia regional e linfadenite. As m anifestações sistêm icas, que consistem em pneum onia, tularem ia tifoide, m eningite e febre sem achados localizados, representam um m aior desafio diagnóstico.

A porta de entrada m ais com um p ara a infecção h u m an a é a pele ou as m ucosas, seja diretam ente - pela picada de carrapatos, outros artrópodes ou outros anim ais ou p or m eio de escoriações inaparentes. A inalação ou ingestão da F. tularensis tam bém podem resul­ tar em infecção. A F. tularensis é extrem am ente infectante. Em bora sejam habitualm ente necessários m ais de 10s m icrorganism os para produzir infecção por via oral (tularem ia orofaríngea ou gastrintesti­ nal), apenas 10 m icrorganism os podem resultar em infecção quando injetados na pele (tularem ia ulceroglandular/glandular) ou inalados (tularem ia pulm onar). Após inoculação na pele, o m icrorganism o m ultiplica-se localmente; em 2 a 5 dias (baixa de 1 a 10 dias), surge ' um a pápula eritem atosa, hipersensível ou pruriginosa. A pápula au­ m enta rapidam ente e form a um a úlcera com um a base negra (lesão cancriform e). As bactérias dissem inam -se para linfonodos regionais, ■ ETIOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA p roduzindo linfadenopatia (bubões). Todas as form as podem levar A tularem ia é com um no Arkansas, em O klahom a, no Misà bacterem ia com dissem inação para órgãos distantes, incluindo o souri e em D akota do Sul; esses estados respondem p o r sistema nervoso central. m ais da m etade de todos os casos notificados nos EUA. A tularem ia caracteriza-se pela infiltração de células m ononucle­ Na Ilha de M arthas V ineyard, em M assachusetts, foram relatados ares com patologia piogranulom atosa. Os achados histopatológicos pequenos surtos em populações de m aior risco (p. ex., pessoas que podem ser m uito sem elhantes aos da tuberculose, em bora a tulare­ trabalham com jardinagem , que fazem poda, cortam a gram a e usam m ia se desenvolva m ais rapidam ente. Por ser um a bactéria intracelu­ assoprador para folhas). Em bora as estim ativas m undiais sejam difí­ lar facultativa, a F. tularensis pode parasitar células fagocíticas e não ceis, devido à distribuição irregular dos casos de tularem ia, núm eros fagocíticas do hospedeiro, podendo sobreviver no m eio intracelular crescentes de casos têm sido relatados nos países escandinavos, na p o r períodos prolongados de tem po. N a fase aguda da infecção, os E uropa O riental e na Sibéria. principais órgãos acom etidos (pele, linfonodos, fígado e baço) con­ C om raras exceções, a tularem ia é a única doença produzida pela sistem em áreas de necrose focal, que são inicialm ente circundadas F. tularensis - um pequeno bacilo G ram -negativo (0,2 jxm po r 0,2 a p o r leucócitos polim orfonucleares (PM N). Subsequentem ente, for­ 0,7 |xm) pleom órfico, imóvel e não form ador de esporos. A coloração m am -se granulom as com células epitelioides, linfócitos e células gi­ bipolar resulta em aparência cocoide. O m icrorganism o é u m aeróbio gantes m ultinucleadas circundadas p o r áreas de necrose. Essas áreas estrito, finam ente encapsulado e sem fím brias, que invade as célu­ podem assem elhar-se à necrose caseosa; entretanto, coalescem mais las do hospedeiro. Na natureza, a F. tularensis é um m icrorganism o tarde, form ando abscessos. resistente, que persiste p o r sem anas a m eses na lam a, na água e em A inoculação conjuntival pode resultar em infecção dos olhos carcaças de anim ais em decom posição. D ezenas de insetos picado­ com o au m en to dos lin fo n o d o s regionais (lin fad en o p atia préres e hematófagos, especialm ente carrapatos e tabanídeos (m utucas), -auricular, com plexo de P arinaud). A aerossolização, inalação ou servem com o vetores. Os carrapatos e os coelhos silvestres consti­ dissem inação hem atogênica dos m icro rg an ism o s podem resultar tuem a fonte para a m aioria dos casos em seres hum anos em áreas em pneum onia. No pulm ão, verifica-se o desenvolvim ento de um a endêm icas dos estados do sudeste e M ontanhas Rochosas, nos EUA. reação inflam atória, incluindo focos de necrose alveolar e infiltração Em Utah, N evada e na Califórnia, as m utucas são os vetores m ais celular (a princípio p or polim orfonucleares e, m ais tarde, p or células com uns. Os reservatórios anim ais consistem em coelhos silvestres, m ononucleares) com granulom as. As radiografias de tórax revelam esquilos, aves, ovelhas, castores, ratos alm iscarados bem com o cães e habitualm ente infiltrados focais bilaterais ao invés de grandes áreas de consolidação. Os derram es pleurais são com uns, p odendo con­ gatos dom ésticos. A transm issão entre pessoas é rara ou inexistente. ter sangue. O corre linfadenopatia nas regiões que drenam os órgãos A tularem ia é m ais com um nos hom ens do que nas m ulheres. infectados. Por conseguinte, na infecção pulm onar, a adenopatia As quatro subespécies de F. tularensis são tularensis, holarctica, m ediastinal pode ser evidente, enquanto os pacientes com tularem ia novicida e mediasiatica. As prim eiras três são encontradas na A m é­ orofaríngea desenvolvem linfadenopatia cervical. N a tularem ia gas­ rica do Norte; com efeito, a subespécie tularensis só foi isolada na trintestinal ou tifoide, a ingestão de grande núm ero de m icrorganis­ A m érica do Norte, onde responde p or m ais de 70% dos casos de tu la ­ m os pode ser acom panhada de linfadenopatia m esentérica. (Pode-se rem ia e produz doença hum ana m ais grave do que as outras espécies utilizar o term o tularemia tifoide para descrever a doença bacterêm i­ (em bora, com o tratam ento, a taxa de m ortalidade associada seja de ca grave independentem ente do m odo de transm issão ou da porta de m enos de 2%). A evolução da doença depende da virulência da cepa entrada.) Foi relatada a ocorrência de m eningite com o manifestação infectante, do tam anho do inóculo, da p o rta de e ntrada e do estado prim ária ou secundária da bacterem ia. Os pacientes tam bém podem im unológico do hospedeiro. A F. tularensis é um agente de bioterroapresentar febre sem quaisquer sinais de localização. rism o de classe A.

•

CAPÍTULO 158

Os carrapatos transm item a F. tularensis à sua prole p o r via transovariana. O m icrorganism o é enco n trad o nas fezes, m as não em grandes quantidades nas glândulas salivares dos carrapatos. Nos EUA, a doença é transm itida pelo Dermacentor andersoni (carrapato-d a-m adeira das M ontanhas R ochosas), D. variabilis (carrapato-do-cão am ericano), D. occidentalis (carrapato-do-cão da costa do

cB

■ IMUN0L0GIA E m bora não se ten h a um a com preensão com pleta e am plam ente aceita da resposta im une p rotetora contra F. tularensis, foram feitos avanços significativos nesses últim os anos n o que concerne ao estudo da im unidade natural e im unidade protetora, po d en d o levar final-

1301

m ente ao possível desenvolvim ento de um a vacina. A disponibilidade de cepas atenuadas de F. tularensis através de m anipulação genética está facilitando a pesquisa que irá expandir nossos conhecim entos

QUADR0158.2

sobre essa área. D iversos pesquisadores estu d aram vários m odelos e fo rm u la ­ ram várias hipóteses sobre a indução da im u n id ad e p ro teto ra c o n ­ tra F. tularensis. E m bora sejam necessárias p esquisas adicionais, o sinergism o en tre as respostas im unes celular e h u m o ra l parece ser fu n d am en tal na indução de um a proteção im unológica efetiva. A elucidação dos m ecanism os m oleculares envolvidos n a evasão do m icrorganism o da resp o sta do h ospedeiro, dos p ad rõ es m o le­ culares associados ao patógeno e da p roteção im u n o ló g ica efetiva d o h o sp ed eiro levaram a novas estratégias de v acinação testadas em m odelos anim ais. Foi c o n statad o que os a n tic o rp o s dirig id o s co n tra os receptores Fc nas células a presentadoras de antígeno são p rotetores em m odelos anim ais de tularem ia p ulm onar, resultando em respostas de im u n id ad e m ediada p o r células (IM C ) e das m u ­ cosas. Esse m aio r con h ecim en to dos an tico rp o s m ucosos e séricos em com binação a u m a resposta IM C dirig id a é m u ito p ro m isso ra p a ra o futuro desenvolvim ento de vacinas.

Síndrome

Crianças

Adultos

Ulceroglandular

45

51

Glandular

25

12

Pulmonar (pneumonia)

14

18

Orofaríngea

4

—

Oculoglandular

2

—

Tifoide

2

12

Não classificada

6

11

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS C om frequência, a tularem ia com eça com febre de início súbito, cala­ frios, cefaleia bem com o m ialgias e artralgias generalizadas (Q uadro 158.1). Esse início é observado quando o m icrorganism o penetra na pele, é ingerido ou inalado. O período de incubação de 2 a 10 dias é seguido da form ação de úlcera no local de penetração, com inflam a­ ção local. A úlcera pode persistir p o r vários m eses à m edida que os m icrorganism os são transportados através dos vasos linfáticos para os linfonodos regionais, os quais aum entam e p odem tornar-se n e ­ cróticos e supurativos. Se o m icrorganism o p enetrar na corrente san­ guínea, pode ocorrer am pla dissem inação. Nos EUA, a m aioria dos pacientes com tularem ia (75 a 85%) ad ­ quire a infecção por inoculação da pele. N os adultos, a form a locali­ zada m ais com um é a linfadenopatia inguinal/fem oral; nas crianças, predom ina a linfadenopatia cervical. C erca de 20% dos pacientes desenvolvem exantem a m aculopapular generalizado que, em certas ocasiões, torna-se postular. Raram ente, ocorre eritem a nodoso. As m anifestações clínicas da tularem ia foram divididas em várias sín ­ drom es, relacionadas no Q u ad ro 158.2.

Síndromes clínicas de tularemia Taxa de ocorrência (%)

Fonte: Adaptado de RF Jacobs, JP Narain: Pediatrics 76:818,1985; com autorização.

foladura ou lim peza de carcaça de anim al, ou picada (habitualm ente na m ão). A linfadenopatia/linfadenite epitroclear são com uns em p a ­ cientes com lesões produzidas p o r picadas. Na tularem ia ulceroglandular, a úlcera é eritem atosa, endurecida e não cicatriza, apresentando aparência em saca-bocados que dura 1 a 3 sem anas. A pápula pode com eçar com o lesão eritem atosa, hiper­ sensível ou pruriginosa; evolui no decorrer de vários dias para um a úlcera com bordas bem dem arcadas e com exsudato amarelo. A úl­ cera desenvolve gradualm ente um a base negra, e, sim ultaneam ente, os linfonodos regionais tornam -se hipersensíveis e acentuadam ente aum entados (Fig. 158.1). O s linfonodos acom etidos podem tornar-se flutuantes e d ren ar espontaneam ente; todavia, a afecção geral­ m ente cede com o tratam ento efetivo. Em até 25% dos pacientes com tularem ia ulceroglandular/glandular, foi descrita a ocorrência de su­ puração tardia dos linfonodos. O exam e do m aterial obtido desses linfonodos flutuantes tardios após tratam en to antim icrobiano bem-sucedido revelou a presença de tecido necrótico estéril. Em 5 a 10% dos pacientes, as lesões cutâneas podem ser inaparentes, e os únicos achados físicos consistem em linfadenopatia com sinais e sintom as sistêmicos (tularemia glandular). Por outro lado, um a picada de car­ rapato ou de Chrysops discalis no tronco pode resultar em úlcera sem linfadenopatia evidente.

Tularemia oculoglandular Tularemias ulceroglandular/glandular

Doenças Infecciosas

Essas duas form as de tularem ia são responsáveis p or cerca de 75 a 85% dos casos. A form a predom inante nas crianças envolve linfade­ nopatia cervical ou auricular posterior e está habitualm ente relacio­ nada com picadas de carrapatos na cabeça e no pescoço. Nos adultos, a form a mais com um é a linfadenopatia inguinal/fem oral, que resulta da exposição a insetos e carrapatos nos m em bros inferiores. Nos ca­ sos relacionados com caça de anim ais silvestres, a p o rta de entrada habitual da F. tularensis consiste em um a lesão causada durante a es-

QUADRO 158.1

Em cerca de 1% dos pacientes, a p o rta de entrada da F. tularensis é a conjuntiva, que é alcançada pelo m icrorganism o através de con­ tato com dedos contam inados. A conjuntiva inflam ada apresenta-se dolorosa, com num erosos nódulos am arelados e úlceras em cabeça de alfinete. A conjuntivite p u ru len ta com linfadenopatia regional (pré-auricular, subm andibular ou cervical) é evidente. Em virtude da

Apresentação clinica da tularemia Taxa de ocorrência (%)

Sinais e sintomas

Crianças

Adultos

Linfadenopatia

96

65

Febre (> 38,3°C)

87

21

Úlcera/escara/pápula

45

51

Mialgias/artralgias

39

2

Cefaleia

9

5

Tosse

9

5

Faringite

43

—

Diarréia

43

—

Fonte: Adaptado de RF Jacobs, JP Narain: Pediatrics 76:818,1985; com autorização.

1302

Figura 158.1 Menino de 8 anos com linfadenite inguinal e local de picada do carrapato associado, característica da tularemia ulceroglandular.

dor debilitante, o paciente pode procurar assistência m édica antes do desenvolvim ento da linfadenopatia regional. A linfadenopatia pré-auricular dolorosa é exclusiva da tularem ia e a diferencia da doença da tuberculose, da esporotricose e da sífilis. Pode ocorrer perfuração da córnea.

Tularemias orofaríngea e gastrintestinal Raram ente, ocorre tularem ia após a ingestão de carne m alcozida con­ tam inada, inoculação oral de F. tularensis a p artir das m ãos associada à esfoladura e lim peza de carcaças de anim ais, ou consum o de água e alim entos contam inados. A inoculação oral pode resultar em faringi­ te exsudativa ou m em branosa aguda associada à linfadenopatia cer­ vical, ou em lesões intestinais ulcerativas associadas à linfadenopatia m esentérica, diarréia, d or abdom inal, náuseas, vôm itos e sangram en­ to gastrintestinal. As am ígdalas infectadas tornam -se aum entadas e desenvolvem um a p seudom em brana branco-am arelada que pode ser confundida com a da difteria. A gravidade clínica da tularem ia gas­ trintestinal varia desde diarréia persistente, leve e inexplicada, sem nenhum outro sintom a, até um a doença fulm inante fatal. N os casos fatais, a extensa ulceração intestinal encontrada na necropsia sugere um enorm e inóculo.

Tularemia pulmonar A pn eu m o n ia p or F. tularensis apresenta-se na form a de infiltrados parenquim atosos variáveis, refratários ao tratam en to com a n tibióti­ cos betalactâm icos. Deve-se considerar a possibilidade de tularem ia no diagnóstico diferencial da p n e u m o n ia atípica em u m paciente com história de viagem para área endêm ica. A doença p ode resu l­ tar da inalação de aerossol infeccioso, ou po d e dissem inar-se para os pulm ões e pleura p o r bacterem ia. Foi descrita a o co rrência de p n e u m o n ia associada à inalação em fu n c io n á rio s de lab o rató rio após exposição a m ateriais contam inados, que, se não for tratada, pode estar associada a u m a taxa de m ortalidade relativam ente alta. Relatou-se que a exposição à F. tularensis em aerossóis de anim ais dom ésticos vivos ou de anim ais silvestres m o rto s (incluindo aves) provoca p neum onia. A dissem inação h e m ato g ên ica p a ra os p u l­ m ões ocorre em 10 a 15% dos casos de tularem ia ulcero-glandular e em cerca da m etade dos casos de tularem ia tifoide. A nteriorm ente, acreditava-se que a p n eu m o n ia da tu larem ia fosse u m a doença de pacientes idosos; todavia, até 10 a 15% das crianças com m anifesta­ ções clínicas de tularem ia apresentam infiltrados parenquim atosos detectados em radiografias de tórax. O s pacientes com p n eu m o n ia apresentam habitualm ente tosse im produtiva e p o d em ter dispnéia ou d or torácica pleurítica. As radiografias de tórax revelam h a b i­ tualm ente infiltrados focais bilaterais (descritos com o densidades ovoides ou lobares), infiltrados p aren q u im a to so s lobares e lesões cavitárias. O s d erram es pleurais p o d e m exibir um pred o m ín io de leucócitos m ononucleares ou PM N e, algum as vezes, eritrócitos. Pode-se o bservar o desenvolvim ento de em piem a. As h em oculturas p o d em ser positivas para F. tularensis.

Tularemia tifoide N a atualidade, a apresentação tifoide da tu la rem ia é co n sid erad a ra ra nos EUA. A fonte de infecção n a tu larem ia tifoide está hab i­ tualm ente associada a inoculação faríngea e/o u g astrintestinal, ou a doença bacterêm ica. Em geral, ocorre febre n a ausência de lesões cutâneas aparentes ou de linfadenopatia. A lguns pacientes apresen­ tam linfadenopatias cervical e m esentérica. N a ausência de história de possível contato com um vetor, po d e ser extrem am ente difícil es­ tabelecer o diagnóstico. As hem o cu ltu ras p o d em ser positivas, e os pacientes podem apresentar sepse clássica ou choque séptico nessa form a sistêm ica aguda da infecção. A tularem ia tifoide é h ab itu al­ m ente associada a um inóculo e n o rm e ou afecção preexistente. É com um haver febre alta e contínua, sinais de sepse e intensa cefaleia. O paciente pode delirar bem com o apresentar prostração e choque. Se a antibioticoterapia presuntiva, nos casos com cultura negativa, não incluir um am inoglicosídio, a taxa de m o rtalid ad e estim ada é relativam ente alta.

Outras manifestações A infecção p or F. tularensis tem sido associada a m eningite, pericar­ dite, hepatite, peritonite, endocardite, osteom ielite, bem com o sepse e choque séptico com rabdom iólise e insuficiência renal aguda. Nos casos de m eningite p o r tularem ia, o exame do líquido cerebrospinal revela um a contagem m édia de leucócitos de 1 .7 8 8 / jjlL, um a respos­ ta predom inantem ente de células m ononucleares (70 a 100% ), nível dim inuído de glicose, concentração elevada de proteínas e coloração pelo m étodo de Gram -negativa.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Q uando pacientes em áreas endêm icas apresentam febre, lesões cutâ­ neas ulcerativas crônicas bem com o linfonodos hipersensíveis e au­ m entados (Fig. 158.1), deve se estabelecer um diagnóstico presuntivo de tularem ia e efetuar testes diagnósticos confirm atórios assim como instituir o tratam ento apropriado. Q u ando se considera a possibili­ dade de tularem ia em área não endêm ica, deve-se ten tar identificar um contato com um anim al vetor potencial. O nível de suspeita deve ser particularm ente alto em caçadores, pessoas que preparam arm a­ dilhas para anim ais, guardas florestais, paisagistas, veterinários, téc­ nicos de laboratórios e indivíduos expostos a um inseto ou outro ani­ m al vetor. E ntretanto, até 40% dos pacientes com tularem ia não têm história conhecida de contato epidem iológico com um anim al vetor. A apresentação característica da tularem ia ulceroglangular não representa um problem a diagnóstico, porém a evolução m enos clás­ sica da linfadenopatia regional ou tularem ia glandular deve ser dife­ renciada de outras doenças (Q u a d ro 158.3). A lesão cutânea da tu ­ larem ia pode assem elhar-se às observadas em várias outras doenças; todavia, geralm ente, é acom panhada de linfadenopatia regional mais pronunciada. Nas crianças, a diferenciação entre tularem ia e doença da a rra n h a d u ra do gato é dificultada pela lesão papulovesiculosa crônica associada à infecção p o r Bartonella henselae (Cap. 160). A tularem ia orofaríngea po d e assem elhar-se à faringite causada p or outras bactérias ou vírus, devendo ser diferenciada dela. A tulare­ m ia p ulm onar pode assem elhar-se a qualquer pneum onia atípica. A tularem ia tifoide e a m eningite p o r tularem ia podem assem elhar-se a um a variedade de outras infecções.

■ DIAGNÓSTICO LABORATORIAL O diagnóstico de tularem ia é m ais frequentem ente confirm ado pelo teste de aglutinação. As técnicas de m icroaglutinação e de aglutina­ ção em tubo são m ais com um ente utilizadas p ara detectar anticorpos contra F. tularensis. No teste padrão de aglutinação em tubo, a o b ­ tenção de um único título de > 1:160 é interpretada com o resultado positivo presuntivo. Um a elevação de quatro vezes nos títulos entre am ostras pareadas de soro, coletadas em um intervalo de 2 a 3 sem a­ nas, é considerada diagnostica. São obtidas respostas sorológicas fal­ so negativas no início da infecção; até 30% dos pacientes infectados há 3 sem anas apresentam resultados negativos nos testes sorológicos. Nas fases tardias da infecção, é com um a obtenção de títulos na faixa de m ilhares, e títulos de 1:20 a 1:80 podem persistir p o r vários anos. Os ensaios de im unoadsorção ligados a enzim a provaram ser úteis para a detecção de anticorpos e antígenos. A cultura e o isolam ento da F. tularensis são difíceis. Em um es­ tudo, o m icrorganism o foi isolado em apenas 10% de m ais de 1.000 casos hum anos, dos quais 84% foram confirm ados p or sorologia. O m eio de escolha é o ágar-sangue com cisteína-glicose. A F. tularen­ sis pode ser isolada diretam ente de raspados das úlceras infectadas, am ostras de biópsia de linfonodos, lavado gástrico, escarro e h em o ­ culturas. As colônias são de cor cinza-azulada, redondas, lisas e leve­ m ente m ucoides. Em m eios contendo sangue, a colônia é habitual­ m ente circundada por um a pequena zona de hem ólise a . Os testes de aglutinação em lâm ina ou os testes com anticorpo fluorescente direto com antissoros com ercialm ente disponíveis p o d em ser aplicados diretam ente a suspensões de cultura para identificação. A m aioria dos laboratórios clínicos não tenta efetuar a cu ltura de F. tularensis, devido à infectividade dos m icrorganism os nos m eios de cultura e ao conseqüente risco de infecção a d quirida em laboratório. Apesar

QUADR0158.3

Tularemia: diagnóstico diferencial por categoria de doença clínica Orofaríngea

Tifoide

Pneumonia

Faringite por estreptococos do grupo A

Febre tifoide Outras bacteremias por Salmonella

Pneumonia por Mycoplasma pneumoniae

Faringite por Arcanobacterium haemolyticum

Febre maculosa das Montanhas Rochosas

Pneumonia por Chlamydia pneumoniae

Tuberculose

Difteria

Erliquiose monocitotrópica humana

Psitacose

Sífilis

Mononucleose infecciosa

Antraz

Diversas infecções virais0

Anaplasmose granulocitotrópica humana

Pneumonia por Legionella pneumophila

Febre da mordedura do rato

Mononucleose infecciosa

Febre Q

Tifo rural

Brucelose

Histoplasmose

Peste

Toxoplasmose

Blastomicose

Linfogranuloma venéreo

Tuberculose

Coccidioidomicose

Doença da arranhadura do gato

Sarcoidose

Diversas infecções virais"

^ G la n d u la r Infecção bacteriana piogênica3 Infecção por micobactérias não tuberculosas Esporotricose

Neoplasia malignac sStaphyiococcus aureus, Streptococcus pyogenes. "Adenovírus, enterovírus, vírus da parainfluenza, vírus da influenza A e B, vírus sincicial respiratório. 'Neoplasias malignas hematológicas e reticuloendoteliais. “V írus da influenza A e B, vírus da parainfluenza, vírus sincicial respiratório, adenovírus, enterovírus, hantavírus.

de a tularem ia não ter um a transm issão interpessoal, o m icrorganis­ m o pode ser inalado das placas de cultura e infectar funcionários de laboratório. N a m aioria dos laboratórios clínicos, recom endam -se práticas de nível 2 de biossegurança para a m anipulação de am os­ tras clínicas que se acredita contenham a F. tularensis; entretanto, são necessárias condições de nível 3 de biossegurança para procedim en­ tos que produzem aerossóis ou gotículas durante a m anipulação de culturas contendo ou possivelm ente contendo esse m icrorganism o. Foram utilizados diversos m étodos de reação em cadeia da p o ­ lim erase (PCR) para a detecção do DNA da F. tularensis em m uitas am ostras clínicas, porém principalm ente na doença ulceroglandular. A m aioria desses m étodos tem com o alvo os genes que codificam as proteínas da m em brana externa (p. e x.,fo p A ou tul4). Um a PCR para identificação da seqüência do rDN A 16S pode ser útil quando a inform ação clínica do paciente não leva o m édico a suspeitar de um diagnóstico de tularem ia.

TRATAMENTO

Doenças Infecciosas 1304

Tularemia

Apenas os am inoglicosídios, as tetraciclinas, o cloranfenicol e a rifam picina estão atualm ente aprovados pelo U.S. Food and D rug A dm inistration (FDA) para o tratam ento da tularem ia. A genta­ m icina é considerada o fárm aco de escolha para adultos e c ria n ­ ças. A dose para adultos é de 5 m g/kg/dia em 2 doses fracionadas. A dose p ara crianças é de 2,5 m g/kg, 3 vezes/dia ou 5 m g/kg, 2 vezes/dia. Em geral, a terapia com gentam icina deve ser m antida durante 7 a 10 dias; entretanto, nos casos leves a m oderados de tularem ia, em que o paciente se torna afebril nas prim eiras 48 a 72 horas de tratam ento com gentam icina, um ciclo de 5 a 7 dias tem sido bem -sucedido. Q uando disponível, a estreptom icina ad m in istrad a p o r via intram uscular tam bém é efetiva. A dose para adultos é de 2 g/dia em 2 doses fracionadas. Para crianças, a dose é de 30 m g/kg/dia em 2 doses fracionadas (dose diária m áxim a de 2 g). Após a com ­ provação de resposta clínica em 3 a 5 dias, a dose para crianças pode ser reduzida para 10 a 15 m g/kg/dia em 2 doses fraciona­ das. A duração total da terapia com estreptom icina para adultos e crianças é habitualm ente de 10 dias. Ao contrário da estreptom i­ cina e da gentam icina, a tobram icina é ineficaz no tratam ento da tularem ia e não deve ser usada. Com o a doxiciclina é bacteriostática contra F. tularensis, exis­ te um risco de recidiva se o paciente não for tratado p or um p e ­

ríodo suficientem ente longo. Por conseguinte, se for utilizada, a doxiciclina deve ser adm inistrada d urante pelo m enos 14 dias. A falta de disponibilidade de cloranfenicol lim ita a utilidade desse agente com o opção viável de tratam ento. As fluoroquinolonas especificam ente, o ciprofloxacino e o levofloxacino têm sido usadas com resultados satisfatórios no tratam en to de infecções causadas pela subespécie holarctica, que é encontrada m ais fre­ quentem ente na Europa. A falta de dados sobre a eficácia desses fárm acos contra subespécie tularensis lim ita o seu uso atual na Am érica do Norte. A F. tularensis não pode ser subm etida a um antibiogram a padronizado, visto que esse m icrorganism o não cresce nos meios empregados. Um a ampla variedade de antibióticos, incluindo to­ dos os antibióticos (3-lactâmicos e as cefalosporinas m ais novas, são ineficazes no tratam en to da tularem ia. Vários estudos in d i­ caram que as cefalosporinas de terceira geração são ativas contra a F. tularensis in vitro, porém os relatos de casos clínicos sugerem um a taxa de fracasso quase universal da ceftriaxona em pacientes pediátricos com tularem ia. E m bora os dados in vitro indiquem que o im ipenem possa ser ativo, o tratam ento com im ipenem , sulfanilam idas e m acrolídios não é atualm ente recom endado, devido à falta de dados clínicos disponíveis relevantes. Praticam ente todas as cepas de F. tularensis m ostram -se sen­ síveis à estreptom icina e à gentam icina. N os pacientes tratados com sucesso, a defervescência ocorre habitualm ente em 2 dias; todavia, as lesões cutâneas e os linfonodos p odem levar 1 a 2 se­ m anas para cicatrizar. Q uando o tratam ento não é instituído nos prim eiros dias da doença, a defervescência pode ser tardia. As re­ cidivas são incom uns em pacientes tratad o ax o rn estreptom icina ou gentam icina. E ntretanto, ocorre supuração tardia dos linfo­ nodos em cerca de 40% das crianças, independentem ente do tra ­ tam ento instituído. Foi constatado que esses linfonodos contêm tecido necrótico estéril sem qualquer evidência de infecção ativa. Os pacientes com linfonodos flutuantes devem receber vários dias de antibioticoterapia antes da drenagem , a fim de m inim izar o ris­ co para a equipe hospitalar.

■ PROGNÓSTICO Se a tularem ia não for tratada, os sintom as têm habitualm ente d u ra­ ção de 1 a 4 sem anas, m as podem continuar p or vários meses. A taxa de m ortalidade por infecções graves n ão tratadas (incluindo todos os casos de tularem ia pu lm o n ar e tularem ia tifoide não tratadas) pode

alcançar 30%. Entretanto, a taxa de m ortalidade global para a tulare­ m ia não tratada é inferior a 8%. C om tratam ento apropriado, a taxa de m ortalidade é m enor que 1%. Resultados insatisfatórios estão fre­ quentem ente associados a um a dem ora prolongada no diagnóstico e na instituição do tratam ento. A tularem ia é habitualm ente seguida de im unidade perm anente.

■ PREVENÇÃO

Tularemia—Missouri, 2000-2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 58:744, 2009

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I k â h e im o I

A prevenção da tularem ia consiste em evitar a exposição a insetos picadores e hematófagos, especialm ente carrapatos e Chrysops discalis. Um a am pla diversidade de abordagens para o desenvolvim ento de vacina está sendo avaliada, porém nenhum a vacina contra a tulare­ m ia já está aprovada. A profilaxia para a tularem ia não se m ostrou efetiva em pacientes com carrapatos incrustados ou com picadas de insetos. Todavia, nos pacientes que foram expostos a grandes q u a n ­ tidades de m icrorganism os (p. ex., no laboratório) e, que estão in cu ­ bando a infecção p o r F. tularensis, o tratam ento precoce pode im pe­ dir o desenvolvim ento de doença clínica significativa.

A et al: In vitro susceptibility to quinolones of Francisella tularen­ sis subspecies tularensis. Scand I Infect Dis 34:327,2002

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St a p l e s

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Ba r n s

CAPÍ TULO

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Peste e Outras Infecções por Yersinia Michael B. Prentice PESTE

■ ETIOLOGIA O gênero Yersinia com preende bactérias G ram -negativas da família Enterobacteriaceae (proteobactérias gama). Provas taxonôm icas de­ cisivas, que apontam para cepas de Y. pestis com o um grupo clonal dentro da Y. pseudotuberculosis sugerem um a evolução recente a p ar­ tir deste últim o m icrorganism o - um patógeno entérico de m am í­ feros que se dissem ina p o r via fecal-oral e que, portanto, apresenta um fenótipo claram ente diferente daquele de Y. pestis. Q uando cresce in vivo ou a 37°C, a Y. pestis form a um a cápsula am orfa produzida a

p artir de uma proteína de fím bria específica de plasm ídio, o antígeno C af ou de fração 1 (F l), que é um m arcad o r im unodiagnóstico de infecção.

■ EPIDEMI0L0GIA Em geral, a peste h u m an a o co rre após u m su rto em u m a p o p u la ­ ção de roedores hospedeiros (epizoótica). A m o rte em m assa entre os ro ed o res ho sp e d e iro s p rim á rio s faz as pulgas p ro c u ra re m n o ­ vos h ospedeiros, com co n se q ü en te infecção in cid en tal de outros m am íferos. A causa precipitante de u m a epizootia po d e estar rela­ cionada, em últim a análise, com o clim a ou com outros fatores a m ­ bientais. O reservatório p a ra que a Y. pestis cause peste enzoótica em focos endêm icos n aturais entre su rto s epizoóticos (isto é, q u a n ­ do p o d e ser difícil d e te cta r o m ic ro rg an ism o em roedores ou em pulgas), é u m tópico de pesquisa c o n tín u a e p o d e n ão ser o m esm o em todas as regiões. O p a d rão e n zo ó tico /ep izo ó tico po d e resultar de com plexas interações dinâm icas en tre roedores hospedeiros que ap resentam diferentes su scetibilidades à peste e diferentes pulgas vetoras; com o alternativa, um reservatório am biental pode ser im ­ portante.

■ CONSIDERAÇÕES GLOBAIS

Peste e Outras Infecções por Yersinia

A peste é um a zoonose sistêm ica causada p o r Yersinia pestis. Afeta p redom inantem ente pequenos roedores em áreas ru rais da África, Ásia e A m éricas e é habitualm ente tran sm itid a ao ser h u m an o por um artró p o d e vetor (a pulga). C om m enos frequência, a infecção ocorre após contato com tecidos anim ais ou gotículas respiratórias. A peste é um a doença febril aguda, passível de tratam ento com agen­ tes antim icrobianos, em bora a taxa de m ortalidade entre pacientes sem tratam en to seja alta. Os pacientes p o d e m apresentar a form a bubônica, septicêm ica ou p n e u m ô n ic a da doença. E m bora exista um a preocupação do público geral quanto a dissem inação epidêm i­ ca da peste p or via respiratória, esta não constitui a via habitual de transm issão da doença, e existem m edidas de controle da infecção estabelecidas para a peste respiratória. E ntretanto, os casos fatais associados à peste e a capacidade de infecção através do trato respi­ ratório fazem com que a Y. pestis preencha o perfil de u m agente p o ­ tencial de bioterrorism o. Em conseqüência, foram tom adas m edidas para restringir o acesso ao m icrorganism o, incluindo um a legislação que controla os procedim entos diagnósticos e de pesquisa em alguns países (p. ex., EUA).

A et al: New approaches to diagnosis and therapy of tularemia. Ann NY Acad Sei 1105:378,2007

T à r v n ik

Em geral, as áreas enzoóticas de peste são regiões pouco povoadas da Ásia, da África e das A m éricas (Fig. 159.1). Entre 1989 e 2003, foram notificados 38.359 casos de peste à Organização M undial da Saúde (OMS) sob as International Health Regulations então vigentes, que exigiam das autoridades nacionais a notificação de todos os casos de peste em sua juridição e segundo a qual a peste era um a de apenas três doenças infecciosas a ser notifica­ da dessa m aneira. Mais de 80% desses casos encontravam -se na Á fri­ ca, e a porcentagem de todos os casos na África aum entou durante esse período; a m aioria dos casos foi relatado na África O cidental e na Ilha de Madagascar. Em 2007, a segunda edição das International H ealth Regulations passou a vigorar, passando a exigir a notificação de qualquer doença que pudesse ter grave im pacto na saúde pública ou que pudesse se dissem inar rapidam ente em âm bito internacio­ nal. Para a peste, esse critério d eterm ina o relato específico da peste pneum ônica ou de qualquer caso suspeito de peste em um a área não reconhecida com o endêm ica da peste. Surtos recentes de peste p n e u ­ m ônica foram notificados em Uganda, na República D em ocrática do Congo, e na China.

•

1305

de doença septicêm ica prim ária e 5 (5%) foram de doença pneum ônica prim ária; 2 casos (2%) não foram classificados. Desse total, 11 casos ( 10%) foram fatais.

■ PATOGENIA

30

Doenças Infecciosas 1306

C o n fo rm e assin alad o anteriorm ente, evidên­ cias genéticas sugerem que a Y. pestis é um clo­ ne derivado do patóge­ no entérico Y. pseudotuberculosis no passado recente do processo evolu­ tivo (há 9.000 a 40.000 anos). A m u­ dança de um a infecção transm itida por via fecal-oral para um ciclo bio­ lógico em duas fases, com parasitisFocos silvestres prováveis Países que notificam casos de peste hum ana, 1970 a 2005 m o alternado de hospedeiros artróFigura 159.1 Distribuição global aproxim ada da Yersinia pestis. (Compilada da OMS, do CDC e de fontes de vários podes e m am íferos, ocorreu com a países. Reimpressa, com autorização, de DT Dennis, GL Campbell: Plague and other Yersinia infections, in Harrison Internai aquisição de dois plasm ídios - pFra Medicine, 17th ed, AS Fauci et al. (eds). New York, McGraw-HilI, Cap. 152,2008.) e pPst - jun tam en te com algum as adaptações das propriedades pree­ A peste foi introduzida na A m érica do N orte pelo Porto de São xistentes do seu ancestral Y. pseudotuberculosis, incluindo a presença Francisco, em 1900, com o parte da Terceira Pandem ia, que se p ro ­ de um terceiro plasmídio, pYV. Na parte de seu ciclo biológico em que pagou pelo m undo a p a rtir de H ong Kong. Na atualidade, a doença a Y. pestis parasita artrópodes, o m icrorganism o m ultiplica-se e form a é enzoótica no oeste do continente, desde o Sudoeste do C anadá até agregados em bebidos em um biofilm e no intestino m édio da pulga o México. Nos EUA, a m aioria dos casos em seres hum anos ocorre após ingestão de um a refeição de sangue contendo bactérias. Em al­ em duas regiões: os “Q uatro C antos” (o po n to de junção do Novo gum as pulgas, as bactérias em bebidas no biofilm e acabam ocupando México, Arizona, Colorado e Utah), particularm ente N orte do Novo o pró-ventrículo (um a válvula que conecta o esôfago ao intestino m é­ M éxico, N orte do A rizona e Sul do C olorado; e m ais a Oeste na dio), bloqueando a ingestão norm al de sangue. As pulgas assim “blo­ C alifórnia, Sul do O regon e Oeste de N evada (http://www.cdc.gov/ queadas” m orrem dentro de poucos dias, porém , nesse intervalo, fa­ ncidod/dvbid/plague/epi.htm ). E ntre 1990 e 2005, foram notificados zem esforços persistentes para se alim entar, regurgitando o conteúdo 107 casos de peste nos EUA, com m ediana de sete casos p or ano. A do esôfago e inoculando a Y. pestis a cada picada. A capacidade da Y. m aioria ocorreu entre os meses de m aio e outubro - a época do ano pestis de colonizar a pulga e m ultiplicar-se nela exige a fosfolipase D em que as pessoas saem de casa e os roedores com suas pulgas são codificada pelo gene y m t no plasm ídio pFra, enquanto a síntese de m ais num erosos. A infecção é m ais frequentem ente adquirida pela biofilm e necessita do locus hm s crom ossôm ico com partilhado com picada de pulga em am bientes peridom ésticos. A infecção tam bém a Y. pseudotuberculosis. O bloqueio leva vários dias ou sem anas para pode ocorrer por interm édio do m anuseio de pequenos m am íferos se estabelecer após a infecção inicial da pulga e é seguido da m or­ vivos ou m ortos (p. ex., coelhos, lebres e m arm otas am ericanas) ou te do artrópode. H istoricam ente, acreditava-se que o bloqueio fosse carnívoros selvagens (p. ex., gatos silvestres, coiotes ou pum as). Os necessário para a transm issão eficiente, porém m uitas pulgas vetoras cães e os gatos podem levar pulgas infectadas p or peste para casa, e (incluindo X. cheopis) são, de fato, capazes de transm itir a peste num a os gatos infectados podem transm itir a doença diretam ente aos seres fase inicial não bloqueada ou sem bloqueio. hum anos p or via respiratória. O últim o caso notificado de transm is­ A Y. pestis dissem ina-se do local de inoculação no hospedeiro são interpessoal nos EUA ocorreu em 1925. m am ífero, em um processo inicialm ente dependente do ativador do A peste desenvolve-se m ais frequentem ente em regiões com con­ plasm inogênio Pia, que é codificado pelo p eq u en o plasm ídio pPst. dições sanitárias precárias e infestações de ratos - particularm ente o Essa protease de superfície ativa o plasm inogênio do m am ífero, d e ­ rato com um de telhado, Rattus rattus e o rato m arrom , R. norvegicus grada o com plem ento e adere ao c om ponente da m atriz extracelu­ (que serve de m odelo laboratorial da peste). O controle dos ratos em lar, a lam inina. O Pia é essencial p ara a viru lên cia de alto nível da arm azéns e depósitos de m ercadorias foi reconhecido com o im p o r­ Y. pestis nos cam undongos n o s quais se in tro d u z u m inoculo p or tante na prevenção da dissem inação da peste desde o início do século injeção subcutânea ou in trad érm ica (substituto laboratorial das p i­ vinte e consta nas atuais International H ealth Regulations da OMS. cadas de pulgas) e p ara o d esenvolvim ento da peste p n eu m ô n ica Os roedores urbanos adquirem a infecção de roedores silvestres, e a prim ária. Q uando se utiliza u m a v erdadeira inoculação p o r picada proxim idade dos prim eiros com os seres h um anos aum enta o risco de pulga em m odelos de cam u n d o n g o s, a p ro teín a fo rm ad o ra da de transm issão. A pulga do rato oriental Xenopsylla cheopis constitui cápsula fim brial (C a l ou fração 1; antígeno-Fl-) codificada no pFra o vetor mais eficiente para transm issão da peste entre ratos e, adiante, aum enta a eficiência da transm issão, e o ativador do plasm inogênio para os seres h um anos na Ásia, na Á frica e na A m érica do Sul. é necessário para a form ação do bubão. C om o os sistem as antifaEm todo o m undo, a peste bubônica constitui a form a p redom i­ gocíticos da Y. pestis não estão to talm en te atuantes p o r ocasião da nante notificada (80 a 95% dos casos suspeitos), com taxas de m o rta ­ inoculação no ho sp ed eiro m am ífero, o m icro rg an ism o é captado lidade de 10 a 20%. A taxa de m ortalidade é m aior (22%) na pequena p o r m acrófagos no local de inoculação e tran sp o rta d o até os linfo­ proporção de pacientes (10 a 20%) com peste septicêm ica prim ária nodos regionais. A pós a sua replicação intracelular, a Y. pestis m uda (isto é, sepse sistêm ica p or Y. pestis sem bubão; ver “M anifestações para um a replicação extracelular, com expressão total de seu siste­ Clínicas”, adiante) e apresenta-se m ais elevada na peste pneum ônica m a antifagocítico: o m ecanism o de secreção tipo III e seus efetores prim ária; nesta últim a, que é a m enos com um das principais form as codificados p o r pYV, bem com o a cápsula F l. A produção excessiva de peste, a taxa de m ortalidade aproxim a-se de 100% sem tratam ento do substrato de secreção tipo III e da p ro teín a de translocação LcrV antim icrobiano e é superior a 50% m esm o com tratam ento. Foram exerce um efeito anti-inflam atório, red u zin d o a resposta im une do relatados surtos raros de peste faríngea após o consum o de carne de hospedeiro. D e form a sem elhante, o lipopolissacarídio da Y. pestis é camelo ou de cabra crua ou inadequadam ente cozida. m odificado para m inim izar a estim ulação do receptor Toll-like 4 do Nos EUA, entre 1990 e 2005, 81 (76%) dos 107 casos de peste n o ­ hospedeiro, reduzindo, assim , a resposta inflam atória pro teto ra do tificados consistiram em doença bubônica prim ária, 19 (18%) foram hospedeiro d urante a infecção periférica e prolongando a sobrevida

do hospedeiro com b acterem ia de alto grau - um efeito que p ro ­ vavelm ente aum enta a transm issão subsequente do patógeno pela picada de pulga. A replicação da Y. pestis em um linfonodo regional resulta em edem a local do linfonodo e da região periglandular, conhecido com o bubão. Ao exame histológico, o linfonodo apresenta-se h em o rrág i­ co ou necrótico, com trom bose dos vasos sanguíneos e substituição das células linfoides e da arquitetura norm al p or grandes núm eros de bactérias e fibrina. Os tecidos periglandulares estão inflam ados e tam bém contêm grandes quantidades de bactérias em um exsudato gelatinoso sorossanguinolento. A dissem inação c ontínua através dos vasos linfáticos p ara lin ­ fonodos contíguos p ro d u z bubões p rim á rio s de seg u n d a ordem . A infecção é inicialm ente c ontida nos linfo n o d o s regionais infec­ tados, em bora se possa detectar a o corrência de bacterem ia tr a n ­ sitória. C om a progressão da infecção, a dissem inação através dos linfáticos eferentes para o dueto torácico pro d u z bacterem ia de alto grau. Segue-se a dissem inação hem atogênica p ara o baço, o fígado e bubões secundários, com septicem ia descontrolada subsequente, choque endotóxico e coagulação intravascular d issem inada levan­ do à m orte. Em alguns pacientes, essa fase septicêm ica ocorre sem desenvolvim ento an terio r evidente de bub ão ou doença p u lm o n a r (peste septicêm ica). A dissem inação hem atogênica para os pulm ões resulta em pneu m o n ia secundária da peste, inicialm ente com p re ­ sença de bactérias m ais p roem inente no interstício do q ue nos espa­ ços aéreos (observa-se o inverso na pneu m o n ia p rim ária da peste). Pode o co rrer dissem inação h em atogênica p ara ou tro s órgãos, in ­ cluindo as m eninges.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Peste bubônica

Paciente com peste no Sudoeste dos EUA, com um bubão axi­ lar esquerdo e uma úlcera incomum de peste e escara no local de picada pela pulga infectante. (Reimpressa, com autorização, de DT Dennis, GL Campbell: Plague and other Yersinia infections, in Harrison Internai Medicine, 17th ed, AS Fauci et al. (eds). New York, McGraw-HilI, Cap. 152,2008.)

detectável em algum estágio, com ou sem sinais sistêm icos de sepse. Entretanto, em experim entos laboratoriais, a doença septicêm ica sem alterações histológicas dos linfonodos é observada em um a m inoria de cam undongos infectados p or picadas de pulgas.

Peste pneumônica A peste pneum ônica p rim ária resulta da inalação de bactérias in ­ fecciosas em gotículas expelidas p or o utra pessoa ou p or um anim al com pneu m o n ia p rim ária ou secu n d ária da peste. Essa síndrom e possui um curto p eríodo de incubação, em m édia de poucas horas a 2 a 3 dias (faixa de 1 a 7 dias) e caracteriza-se pelo início súbito de febre, cefaleia, m ialgia, fraqueza, náusea, vôm itos e tontura. Em ge­ ral, os sinais respiratórios - tosse, dispnéia, d or torácica e produção de escarro com hem optise - surgem depois de 24 h. Pode ocorrer progressão da pneum onite segm entar inicial para a pneum onia lobar e, em seguida, para o com prom etim ento bilateral dos pulm ões (Fig. 159.3). A possível liberação de Y. pestis aerossolizadas em um ataque de bioterrorism o, m anifestando-se com o surto de peste pneum ônica prim ária em regiões não endêm icas ou em um contexto u rbano onde a peste raram ente é observada, tem sido objeto de preocupação de saúde pública. A peste pneum ônica secundária é um a conseqüência da bacterem ia que ocorre em cerca de 10 a 15% dos pacientes com peste bubônica. São observados infiltrados alveolares bilaterais na ra­ diografia de tórax, e é típica a ocorrência de pneum onite intersticial difusa com produção escassa de escarro.

Meningite A peste m eníngea é incom um e ocorre em 6% ou m enos dos casos de peste notificados nos EUA. Em geral, a apresentação com cefaleia e febre ocorre dentro de m ais de 1 sem ana após o início da peste bubô­ nica ou septicêm ica e pode estar associada a um tratam ento antim i­ crobiano subótim o (tratam ento tardio, adm inistração de penicilina ou tratam ento com baixas doses de tetraciclina) e bubões cervicais ou axilares.

Peste e Outras Infecções por Yersinia

D epois de um p eríodo de incubação de 2 a 6 dias, o início da p e s­ te bubônica é súbito e caracteriza-se p o r febre (m ais de 38°C), m al estar, m ialgia, to n tu ra e d o r crescente, devido à linfadenite p rogres­ siva nos linfonodos regionais, próxim o ao local de picada da pulga ou outro local de inoculação. A linfadenite m anifesta-se com o ede­ m a hipersensível e d isten d id o (bubão) que, à palpação, apresenta u m a consistência edem atosa, com centro duro subjacente. Em geral, existe um bubão doloroso e eritem atoso com edem a periglanglion ar circundante. O b ubão é m ais com um ente inguinal, m as tam bém pode ser crural, axilar (Fig. 159.2), cervical ou subm axilar, d e p e n ­ d en d o do local de picada. Pode o c o rre r d or abd o m in al devido ao com prom etim ento de linfonodos intra-ab d o m in ais, sem outros si­ nais visíveis. As crianças têm m ais ten d ên cia a apresentar bubões cervicais ou axilares. O diagnóstico diferencial inclui linfadenopatia focal aguda de outras etiologias, com o infecção estreptocócica ou estafilocócica, tu ­ laremia, doença da arranhadura do gato, tifo do carrapato, m o n o n u ­ cleose infecciosa ou filaríase linfática. Essas infecções não progridem tão rapidam ente, não são tão dolorosas e estão associadas a celulite visível ou linfangite ascendente - que estão ausentes na peste. Sem tratam ento, ocorre dissem inação da Y. pestis, que provoca doença grave, incluindo p n e u m o n ia (peste p n e u m ô n ic a se c u n d á ­ ria) e m eningite. A peste p n e u m ô n ic a se c u n d ária p o d e co n stitu ir a fonte de transm issão interpessoal de infecção respiratória através de tosse pro d u tiv a (infecção p o r m eio de gotículas), com co n se ­ qüente desenvolvim ento de p n e u m o n ia p rim á ria da peste. O tr a ­ tam e n to ap ro p riad o da peste b u b ô n ica re su lta em resolução da febre d e n tro de 2 a 5 dias, p o ré m os b u b õ es p o d e m p e rm a n ec e r au m entados po r m ais de 1 sem ana após o tratam e n to inicial e p o ­ dem to rn ar-se flutuantes.

Figura 159.2

Peste septicêmica primária Em um a m inoria de casos (10 a 25%) a infecção pela Y. pestis m anifesta-se na form a de septicem ia G ram -negativa (hipotensão, choque), sem linfadenopatia precedente. A peste septicêm ica ocorre em todos os grupos etários, porém os indivíduos com m ais de 40 anos de idade correm risco elevado. O term o peste septicêmica pode ser confuso, visto que a m aioria dos pacientes com bubões apresenta bacterem ia

Faringite A faringite da peste sintom ática po d e o c o rre r após o consum o de carne contam inada de um anim al que m o rreu de peste ou contato com pessoas ou anim ais com peste p neum ônica. A faringite da peste pode assem elhar-se à tonsilite, com abscesso peritonsilar e linfade­ nopatia cervical. Pode o correr tam bém um estado de p o rtad o r farín-

1307

Figura 159.3 Radiografias seqüenciais de tórax de um paciente com pneumonia primária da peste fatal. -4 esquerda: Incidência posteroanterior or­ tostática efetuada no serviço de emergência, no terceiro dia da doença, mostrando a consolidação segmentar do lobo superior direito. Centro: Radiografia anteroposterior realizada 8 horas após a internação, mostrando a extensão da pneumonia para os lobos médio e inferior direitos. À direita: Radiografia anteroposterior realizada 13 horas após a internação (quando o paciente apresentou síndrome de insuficiência

E nterobacteriaceae. As am ostras devem ser inoculadas em m eios ricos em nutrientes, com o agar sangue de carneiro (SBA), em cal­ do rico em nutriente, com o caldo de infusão de cérebro-coração e ■ DIAGNÓSTICO LABORATORIAL em agar seletivo, com o agar de M acC onkey e agar de eosina azul-de-m etileno (BEM). O agar CIN [cefsulodina, triclosana (Irgasan), Devido à escassez de recursos laboratoriais em regiões onde novobiocina] específico para Yersinia po d e ser útil para cultura de a infecção hum ana p or Y. pestis é m ais com um , e devido à am ostras contam inadas, com o o escarro. Deve-se efetuar um a h e ­ relevância potencial do isolam ento da Y. pestis em um a área m ocu ltu ra em um sistem a padrão de hem ocultura. A tem peratura não endêm ica ou em um a região onde a peste h um ana estava ausente há m uitos anos, a OMS recom enda um diagnóstico presuntivo ideal ini­ para crescim ento é de m enos de 37°C (25 a 29°C), com apare­ cim ento de colônias m uito pequenas apenas em SBA dentro de 24 h. cial, seguido de confirm ação p o r u m laboratório de referência (Q ua­ O corre crescim ento m ais lento a 37°C. A Y. pestis é oxidase-negativa, d ro 159.1). N os EUA, foram im plem entados m eios diagnósticos catalase-positiva, ureia-negativa, indol-negativa e lactose-negativa. nacionais abrangentes para a peste desde o estabelecim ento de um a Os sistemas autom áticos de identificação bioquím ica podem identi­ L aboratory Response N etw ork federal (LRN; w ww.bt.cdc.gov/Irn/) ficar incorretam ente a Y. pestis com o Y. pseudotuberculosis ou outra em 1999, para detectar o possível uso de bioterrorism o, incluindo a espécie bacteriana. Y. pestis. Os laboratórios de m icrobiologia clínica para diagnóstico de Os testes realizados em laboratórios de referência para a identifi­ rotina que estão incluídos nessa rede com o laboratórios em nível de cação definitiva de isolados incluem a im unofluorescência direta para sentinela usam protocolos com uns dos C enters for Disease C ontrol o antígeno F l; reação em cadeia da p olim erase (PCR) específica para and Prevention (CDC) e da A m erican Society for M icrobiology para alvos com o o antígeno F l, o gene da pesticina e o gene do ativador identificar isolados suspeitos de Y. pestis e encam inhar essas am ostras do plasm inogênio; e lise po r bacteriófago específico. A PCR tam bém a laboratórios de referência da LRN para testes confirm atórios. A Y. pode ser usada em am ostras diagnósticas, assim com o a im unoflu­ pestis é designada com o “agente selecionado” na Public H ealth Secuorescência direta para o antígeno F l (produzido em grandes q uan­ rity e no B ioterrorism Preparedness and Response Act, em 2002; as tidades p o r Y. pestis) p or m icroscopia em lâm ina. Em Madagascar, cláusulas desse estatuto e do Patriot Act de 2001 aplicam -se a todos foi desenvolvido um teste im unocrom atográfico para a detecção do os laboratórios dos EUA e indivíduos que trabalham com a Y. pestis. antígeno Fl p or anticorpos m onoclonais em am ostras clínicas. Esse Os detalhes dos regulam entos estão disponíveis nos CDC. m étodo é efetivo tanto para uso laboratorial quanto para uso à cabe­ As espécies de Yersinia são cocobacilos G ram -negativos (basto­ ceira do paciente, porém ainda não está com ercialm ente disponível. netes curtos com extrem idades arredondadas) de 1 a 3 p m de com ­ Vários outros kits diagnósticos rápidos p ara possíveis patógenos de prim ento e 0,5 a 0,8 p m de diâm etro. A Y. pestis, em particular, tem b ioterrorism o, incluindo Y. pestis, foram descritos nesses últim os aspecto bipolar (com aparência de “alfinete de segurança fechado”) e anos, porém n e nhum deles é am plam ente usado para identificação pleom órfico quando corada com um corante policrom ático (Wayson em laboratórios prim ários ou de referência. ou W right-G iem sa; Fig. 159.4). A ausência de m otilidade distingue Na ausência de outros testes laboratoriais diagnósticos positivos, a Y. pestis de outras espécies de Yersinia, que são m óveis a 25°C e p ode-se estabelecer um diagnóstico sorológico retrospectivo com imóveis a 37°C. O m eio de tran sp o rte (p. ex., m eio de Cary-Blair) base em títulos crescentes de anticorpo hem aglutinante contra o a n ­ preserva a viabilidade da Y. pestis se houver d em ora no seu tra n s­ tígeno F l. D ispõe-se tam bém de ensaios im unoabsorventes ligados porte. As am ostras apropriadas para diagnóstico da peste bubônica, a enzim a (ELISA) para anticorpos IgG e IgM contra o antígeno F l. pneum ônica e septicêm ica consistem em aspirado de bubão, líquido Em geral, a contagem de leucócitos está elevada (10.000 a do lavado broncoalveolar ou escarro e sangue, respectivam ente. A 20.000/pL) na peste, com leucocitose neutrofílica e desvio para a es­ cultura de am ostras de biópsia de órgão post-m ortem tam bém pode querda (presença de num erosos neutrófilos im aturos); todavia, em ser diagnóstica. O btém -se um aspirado de bubão pela injeção de 1 alguns casos, a contagem de leucócitos está norm al, ou ocorre leuco­ mL de soro fisiológico estéril em um bubão sob anestesia local e as­ penia. Em certas ocasiões, as contagens de leucócitos estão m uito ele­ piração de um a pequena quantidade de líquido (habitualm ente tingi­ vadas, particularm ente em crianças (m ais de 100.000/pL). Os níveis do de sangue). A coloração dessas am ostras pelo G ram pode revelar de produtos de degradação do fibrinogênio estão elevados na m aioria bastonetes Gram -negativos, que aparecem bipolares na coloração de dos pacientes, porém as contagens de plaquetas estão habitualm ente W ayson ou W right-G iem sa. Essas bactérias p o d em ser até m esm o norm ais ou baixas-norm ais. E ntretanto, em um a m inoria significati­ visíveis em esfregaços sanguíneos diretos na peste septicêm ica (Fig. va de pacientes, ocorre coagulação intravascular dissem inada, com 159.4); esse achado indica a presença de quantidades m uito elevadas baixas contagens de plaquetas, prolongam ento do tem po de p rotrom ­ de bactérias circulantes e prognóstico som brio. bina, nível reduzido de fibrinogênio e níveis elevados de produtos de A Y. pestis cresce em agar n u triente e em outros m eios de cul­ degradação do fibrinogênio. tu ra convencionais, porém form a colônias m enores do que outras geo assintom ático da Y. pestis em contatos íntim os de pacientes com peste pneum ônica.

•

Doenças Infecciosas 1308

respiratória do adulto clínica), mostrando a infiltração difusa por todo o pulmão di­ reito e infiltração circunscrita do lobo inferior esquerdo. Posteriormente, houve for­ mação de uma cavidade no local da consolidação inicial do lobo superior direito. (.Reimpressa, com autorização, de DT Dennis, GL Campbell: Plague and other Yersinia infections, in Harrison Internai Medicine, 17th ed, AS Fauci et al. (eds). New York, McGraw-HilI, Cap. 152,2008.)

r

QUADRO 159.1 Definições de casos de peste de acordo com a Organização Mundial da Saúde Caso suspeito

Apresentação clínica compatível e características epidemiológicas consistentes, como exposição a animais ou seres humanos infectados e/ ou evidências de picadas de pulgas e/ou residência ou viagem para um foco endêmico conhecido nos 10 dias precedentes

Caso presuntivo

Preenchendo a definição de um casos suspeito mais

Foco novo ou reemergente suposto: > 2 dos seguintes testes positivos • Microscopia: cocobacilos Gram-negativos em material de bubão, amostra de sangue ou escarro; aspecto bipolar na coloração de Wayson ou de Wright-Giemsa • Detecção do antígeno F1 no aspirado de bubão, amostra de sangue ou escarro • Uma única sorologia anti-FI sem qualquer evidência de infecção por Y. pestis prévia ou imunização • Detecção da Y. pestis por PCR no aspirado de bubão, amostra de sangue ou de escarro

Figura 159.4 Esfregaço de sangue periférico de um paciente com septicemia fatal da peste e choque, mostrando os bacilos de Yersinia pestis com coloração bipolar característica (coloração de Wright, imersão em óleo). (Reimpressa, com autorização, de DT Dennis, GL Campbell: Plague and other Yersinia infections, in Harrison Internai Medicine, 17th ed, /4S Fauci et al. (eds). New York, McGraw-HilI, Cap. 152,2008.)

Focos endêmicos conhecidos: > 1 dos seguintes testes positivos • Evidência microscópica de cocobacilos Gram-negativos ou bipolares (Wayson, Wright-Giemsa) de bubão, amostra de sangue ou de escarro

QUADRO 159.2

• Uma única sorologia anti-F1 sem qualquer evidência de infecção prévia ou imunização contra a peste

Fármaco

• Detecção do antígeno F1 no aspirado de bubão, amostra de sangue ou de escarro • Detecção da Y. pestis por PCR em aspirado de bubão, amostra de sangue ou de escarro

Caso confirmado

Dose diária

intervalo, h

Via de administração

Gentamicina Adulto

24

IM/IV

8 (dose de ataque de 2 mg/ kg, seguida de 1,7 mg/kg 3x/dia; a seguir, 1 mg/kg 3x/dia tão logo haja indicação clínica

IM/IV

5 mg/kga

24

IM/IV

7-5 mg/kg

8 (2,5 mg/kg 3x/ dia)

IM/IV

mais:

Criança

ou • Elevação de quatro vezes nos títulos de anticorpo anti-F1 em amostras pareadas de soro

Estreptomicina

ou

Adulto

2g

12

IM

• Em áreas endêmicas, quando não se pode efetuar outro teste confirmatório, obtenção de um teste diagnóstico rápido positivo com imunocromatografia para detecção do antígeno F1

Criança

30 mg/kg

12

IM

Adulto

200 mg

12 ou 24

V0/IV

Criança > 8 anos

4,4 mg/kg

12 ou 24

V0/IV

Fonte: Interregional Meeting on Prevention and Control of Plague, Antananarivo, Madagascar, 7-11 April 2006 (www. who.int/entity/csr/resources/publications/WHO_HSE_EPR_2008_3W.ppdf).

Peste

As diretrizes para o tratam ento da peste são fornecidas no Q uadro 159.2. Recom enda-se um ciclo de 10 dias de tratam ento antim i­ crobiano. Historicam ente, a estreptom icina tem sido o tratam ento de escolha parenteral para a peste e está aprovada para essa indica­ ção pelo U.S. Food and D rug A dm inistration (FDA). Em bora ain­ da não tenha sido aprovada pelo FDA para o tratam ento da peste, a gentam icina dem onstrou ser segura e efetiva em ensaios clínicos na Tanzânia e M adagascar e em casos retrospectivos nos EUA. Tendo em vista o perfil de reações adversas da estreptom icina e a

Doxiciclina

Tetraciclina Adulto

2g

6

VO/IV

Criança > 8 anos

25 a 50 mg/kg

6

V0/IV

Cloranfenicol Adulto

50 mg/kg

6

V0/IV

Criança > 1 ano

50 mg/kg

6

V0/IV

Peste e Outras Infecções por Yersinia

5 mg/kga 3 a 5 mg/kg

Preenchendo a definição de um caso suspeito • Identificação de isolado de uma amostra clínica como Y. pestis (morfologia das colônias e 2 dos 4 seguintes testes positivos: lise das culturas por fagos a 20 a 25°C e a 37°C; detecção do antígeno F1; PCR; perfil bioquímico da Y. pestis)

TRATAMENTO

Diretrizes para o tratamento da peste

aA dose deve ser ajustada nos casos de redução da função renal. Não existem dados de estudos clínicos publicados para a gentamicina uma vez ao dia como tratamento para a peste em adultos ou crianças; todavia, esse esquema é eficaz na sepse de outras etiologias Gram-negativas e foi bem sucedido em um surto recente de peste pneumônica na República Democrática do Congo. Os recém-nascidos com até 1 semana de idade e os prematuros devem receber 2,5 mg/kg IV 2x/dia. Fonte: Inglesby et al., 2000.

1309

sua disponibilidade lim itada, alguns especialistas atualm ente re­ com endam a gentam icina em lugar da estreptom icina. De m odo sem elhante, em bora o tratam ento sistêm ico com cloranfenicol esteja disponível nos países com recursos escassos prim ariam ente afetados pela peste, tem m enos tendência a estar disponível ou ser usada nos países de alto nível socioeconôm ico, em virtude de seu perfil de efeitos adversos. As tetraciclinas tam bém são eficazes e podem ser adm inistradas p or via oral, porém não são recom enda­ das para crianças com m enos de 7 anos de idade, devido à pigm en­ tação dos dentes. A doxiciclina constitui a tetraciclina de escolha; em um a dose oral de 100 m g duas vezes ao dia, esse fárm aco mostrou-se tão efetivo quanto a gentam icina intram uscular (2,5 m g/kg 2x/dia) em um ensaio clínico realizado na Tanzânia. E m bora a Y. pestis seja sensível a agentes P-lactâm icos in vi­ tro, e esses fárm acos tenham sido eficazes contra a peste em al­ guns m odelos anim ais, a resposta às penicilinas têm sido insatis­ fatória em alguns casos clínicos; p or esse m otivo, os 3 -lactâm icos e os m acrolídios geralm ente não são recom endados com o terapia de prim eira linha. O cloranfenicol, isoladam ente ou em associa­ ção, é recom endado para algum as complicações focais da peste (p. ex., m eningite, endoftalm ite, m iocardite), em virtude de suas p ro ­ priedades de penetração nos tecidos. As fluoroquinolonas, que se m ostraram efetivas in vitro e em m odelos anim ais, são recom en­ dadas nas diretrizes para a possível ocorrência de peste p n e u m ô ­ nica associada a bioterrorism o e estão sendo cada vez m ais usadas no tratam ento, em bora os únicos dados disponíveis de eficácia em seres hum anos até hoje sejam de um relato de caso. E studos em anim ais e in vitro sugerem que as fluoroquinolonas, em doses usa­ das para a sepse sistêm ica p or m icrorganism os G ram -negativos, devem ser efetivas com o tratam ento para a peste: p or exemplo, ciprofloxacino (400 m g 2x/dia IV, 500 m g 2x/dia p o r VO), levo­ floxacino (500 m g/dia IV ou p or VO), ofloxacino (400 m g duas vezes/dia IV ou p or via oral) ou m oxifloxacino (400 m g/dia IV ou p or VO).

■ PREVENÇÃO

Doenças Infecciosas 1310

Nas áreas endêm icas, o controle da peste em seres h u m a ­ nos baseia-se na redução da probabilidade de picadas por pulgas infectadas ou exposição a gotículas infectadas de seres hum anos ou anim ais com p n eu m o n ia da peste. N os EUA, a residência ou a atividade ao ar livre em áreas rurais dos estados do oeste onde ocorre peste epizoótica, constituem os principais fatores de risco de infecção. Para avaliar os riscos potenciais em seres h u m a ­ nos que habitam áreas específicas, a vigilância para a infecção p or Y. pestis entre anim ais hospedeiros e vetores é realizada de m odo regu­ lar, bem com o em resposta a m ortes de anim ais. As m edidas proteto­ ras pessoais incluem evitar áreas onde foi identificada e divulgada a ocorrência de peste epizoótica (p. ex., sinais de alerta ou fecham ento de áreas de acam pam ento). Os anim ais doentes ou m ortos não d e ­ vem ser m anipulados pelo público geral. Os caçadores e zoologistas devem usar luvas quando m anipulam carcaças de anim ais silvestres em áreas endêm icas. As m edidas gerais para evitar picadas de pulgas de roedores durante atividades ao ar livre são apropriadas e incluem o uso de repelentes para insetos, inseticidas e roupas protetoras. As m edidas gerais para reduzir o contato h u m an o peridom éstico ou ocupacional com roedores são recom endadas e incluem construções e depósitos para lixo alim entar à prova de roedores e rem oção de seus habitats potenciais (p. ex., pilhas de lenha e m ontes de lixo). O controle das pulgas m ediante tratam ento dos roedores silvestres com inseticida é um m eio efetivo de m inim izar o contato h um ano com a peste se for identificado um surto epizoótico em um a área próxim a a habitações hum anas. Q ualquer tentativa de reduzir o núm ero de roedores deve ser precedida de supressão das pulgas para dim inuir a m igração das pulgas infectadas para hospedeiros hum anos. Os pacientes com suspeita de peste pneum ônica devem ser iso­ lados, com precauções contra gotículas até que a p n e u m o n ia seja excluída ou até a adm inistração de tratam en to antim icrobiano efe­ tivo p o r 48 horas. A revisão da literatura publicada antes do advento

QUADR0159.3

Diretrizes para a profilaxia da peste Dose diária

Intervalo, h

Via de Administração

Adulto

200 mg

12 ou 24

VO

Criança > 8 anos

Se o peso for > 45 kg. administrar a dose do adulto; se for < 55 kg, administrar 2,2 mg/ kg V0 2x/dia (máximo, 200 mg/dia)

12

VO

Fármaco Doxiciclina

Tetraciclina Adulto

1a2g

6 ou 12

VO

Criança > 8 anos

25 a 50 mg/kg

6 ou 12

VO

19 40 mg/kg

12

VO

12

VO

Ciprofloxacino Adulto Criança

Sulfametoxazol-trimetoprima Adulto

320 mga

12

VO

Criança > 2 meses

8 mg/kg3

12

VO

^Componente trimetoprima.

Fonte: Dl Dennis, GL Campbell: Plague and other Yersinia infections, in Harrison Internai Medici­ ne, 17th ed, AS Fauci et al. (eds). New York, McGraw-HilI, Cap. 152,2008.

dos agentes antim icrobianos sugere que o principal risco infeccio­ so é representado p or pacientes nos estágios finais da doença, que expectoram escarro com quantidade ab undante de sangue e/ou pus visíveis. As m áscaras de algodão e gaze d em onstraram ser p ro teto ­ ras nessas circunstâncias. As m áscaras cirúrgicas atuais, capazes de p roporcionar um a proteção de b arreira contra gotículas, incluindo grandes partículas respiratórias, são consideradas protetoras; não há necessidade de respirador de partículas (p. ex., N95 ou m aior).

Profilaxia antimicrobiana A profilaxia antim icrobiana pós-exposição, com duração de 7 dias, é recom endada após contato dom iciliar, hospitalar ou outro contato íntim o com indivíduos que apresentam peste pneum ônica não tra ­ tada. (O contato íntimo é definido com o o contato com um paciente a um a distância de < 2 m.) A doxiciclina é provavelm ente a p rim eira escolha para profilaxia (Q u ad ro 159.3).

Imunização Estudos de possíveis vacinas co n tra a peste em m odelos anim ais m ostram que os anticorpos neutralizantes fornecem proteção contra a exposição, m as que a im unidade celular é fundam ental para a p ro ­ teção e a elim inação da Y. pestis do hospedeiro. Um a vacina de células integrais m ortas usada em seres hu m an o s exigia a adm inistração de m últiplas doses, causava reações locais e sistêm icas significativas e não era protetora contra a peste pneum ônica; essa vacina não está atualm ente disponível nos EUA. U m a vacina viva atenuada, baseada na cepa EV76, continua sendo utilizada em países da antiga União Soviética, porém apresenta efeitos colaterais significativos. As pes­ quisas até o m om ento têm sido concentradas, em sua m aioria, em um a vacina de subunidade de proteínas F l (rF l) e V (rV ) recom ­ binantes produzidas em Escherichia coli, com binadas com o proteína de fusão ou com o m istura, purificada e adsorvida ao hidróxido de alum ínio para injeção. Essa com binação protege os cam undongos contra a peste tanto bubônica quanto pneum ônica e foi avaliada em ensaios clínicos de fase 2. São planejados ensaios clínicos de fase 3, porém considerações éticas especiais com estudos clínicos controla­ dos envolvendo a peste em seres h u m an o s fazem com que os estu­ dos de eficácia em cam po não sejam exeqüíveis. Nos EUA, o FDA está p o rtanto p reparado p ara avaliar essa vacina para uso hum ano de

acordo com a Anim al Rule, usando dados de eficácia e outros resul­ tados de estudos em anim ais (www.fda.gov/BiologicsBloodVacciines/ ScienceResearch/BiologicsResearchAreas/ucml27288.htm). Os futuros avanços poderão incluir vacinas não invasivas (com adm inistração intranasal ou inalação de pó seco incorporando esses antígenos, bem com o outros antígenos) e liberação de proteínas m icroencapsuladas na m ucosa. O utros antígenos que poderiam ser acrescentados a esse tipo de vacina de subunidade estão sendo investigados. Os m otivos que im pulsionam a exploração desses antígenos incluem ( 1) o iso ­ lam ento de cepas de Y. pestis FI negativas de fontes naturais, e (2) a observação de que o antígeno FI não é necessário para a virulência em m odelos prim atas de peste pneum ônica.

YERSINIOSE A Yersiniose é um a infecção zoonótica p ò r um a espécie enteropatogênica de Yersinia, habitualm ente Y. enterocolitica ou Y. pseudotuber­ culosis. Os hospedeiros habituais desses m icrorganism os consistem em suínos e outros anim ais silvestres e dom ésticos; os seres hum anos são habitualm ente infectados p o r via oral, e ocorrem surtos devido a alim entos contam inados. A Yersiniose é m ais com um na infância e em clim as mais frios. Os pacientes apresentam d or abdom inal e, algum as vezes, diarréia (que pode não ocorrer em até 50% dos casos). A Y. enterocolitica está m ais fortem ente associada a ileíte term inal, enquanto a Y. pseudotuberculosis está m ais associada a adenite m e­ sentérica, em bora am bos os m icrorganism os possam causar adenite m esentérica e sintom as de dor e hipersensibilidade abdom inais, que resultam em pseudoapendicite, com rem oção cirúrgica de um ap ên ­ dice norm al. O diagnóstico baseia-se na cultura do m icrorganism o ou na sorologia da fase convalescente. A Y. pseudotuberculosis e al­ gum as cepas mais raras de Y. enterocolitica tendem particularm ente a causar infecção sistêmica, que tam bém é m ais provável em pacientes com diabetes ou com sobrecarga de ferro. A sepse sistêm ica é passí­ vel de tratam ento com agentes antim icrobianos, porém a artropatia pós-infecciosa responde de m odo insatisfatório a esse tratam ento. Na atualidade, são reconhecidas dez outras espécies de Yersinia, porém todas elas carecem do plasm ídio de virulência pYV com um a Y. pes­ tis, Y. pseudotuberculosis e Y. enterocolitica e, em geral, são considera­ das, no m áxim o, com o patógenos oportunistas dos seres hum anos (Y. aldovae, Y. bercovieri, Y. frederiksenii, Y. intermédia, Y. kristensenii, Y. massiliensis, Y. mollaretii, Y. rohdei, Y. similis e Y. ruckeri).

■ EPIDEMI0L0GIA

Y enterocolitica

Y. pseudotuberculosis A Y. pseudotuberculosis é m enos frequentem ente relatada como causa de doença hum ana do que a Y. enterocolitica, e a infecção causada pela Y. pseudotuberculosis tem m ais tendência a se m anifestar na form a de febre e dor abdom inal, devido à linfadenite m esentérica. Esse m i­ crorganism o está associado a m am íferos silvestres (roedores, coelhos e cervos), aves e porcos dom ésticos. As cepas são diferenciadas por reações bioquím icas com binadas (biovares) e sorogrupos. Em bora os surtos sejam geralm ente raros, vários ocorreram recentem ente na Finlândia e foram associados ao consum o de alface e cenouras cruas.

■ PATOGENIA A via habitual de infecção é oral. E studos realizados com Y. entero­ colitica e Y. pseudotuberculosis em m odelos anim ais sugerem que a replicação inicial desses m icrorganism os no intestino delgado é se­ guida de invasão das placas de Peyer do íleo distai por m eio das célu­ las M, com dissem inação para os linfonodos m esentéricos. O fígado e o baço tam bém podem ser acom etidos após infecção oral. O aspecto histológico característico da Yersinia enteropatogênica após invasão do tecido do hospedeiro consiste em m icroabscessos extracelulares circundados p or um a lesão granulom atosa epitelioide. Os experim entos envolvendo a infecção oral de cam undongos com Y. enterocolitica m arcada m ostram que apenas um a proporção m uito pequena de bactérias no intestino invade os tecidos. Os clones bacterianos individuais de um a m istura inoculada por via oral dão ori­ gem a microabscessos em um a placa de Peyer, e o hospedeiro restringe a invasão das placas de Peyer anteriorm ente infectadas. Um m odelo prévio que postulava a dissem inação progressiva das bactérias das pla­ cas de Peyer e dos linfonodos m esentéricos para o fígado e o baço pa­ rece ser inexato: a dissem inação de clones de Y. pseudotuberculosis in­ dividualm ente m arcados para o fígado e o baço de cam undongos ocorre independentem ente da colonização dos linfonodos regionais, bem como em cam undongos que carecem de placas de Peyer. A invasão requer a expressão de várias adesinas não relacionadas com as fím brias, com o a invasina (Inv) e em Y. pseudotuberculosis - adesina de Yersinia A (YadA). A Inv interage diretam ente com integrinas (31, que são expressas na superfície apical das células M, m as não dos enterócitos. A YadA da Y. pseudotuberculosis interage com proteínas da m atriz extracelular, com o o colágeno e a fibronectina, facilitando a associação à integrina e invasão das células do hospedeiro. A YadA da Y. enterocolitica carece de um a região N -term inal crucial e liga-se ao colágeno e à lam inina, m as não à fibronectina e não produz invasão. A Inv é codificada por crom ossom os, enquanto a YadA é codificada no plasm ídio de virulência pYV. A YadA ajuda a conferir resistên­ cia sérica p or m eio de sua ligação a reguladores do com plem ento do hospedeiro, com o fator H e p roteína de ligação de C4. O utro gene crom ossôm ico, ail (locus de fixação e invasão), codifica a proteína extracelular Ail, que tam bém confere resistência sérica p o r m eio de ligação a esses reguladores do com plem ento. C om a sua ligação à superfície das células do hospedeiro, a YadA possibilita a m arcação das células efetoras im unes com o alvos pelo sistem a de secreção tipo III codificado pelo plasm ídio pYV (injectissom a). Em conseqüência, ocorre alteração da resposta im une inata do hospedeiro; toxinas (proteínas externas de Yersinia ou Yop) são

Peste e Outras Infecções por Yersinia

A Y. enterocolitica possui distribuição m undial e tem sido isolada de um a am pla variedade de anim ais silvestres e dom ésticos e am ostras am bientais, incluindo am ostras de alim ento e água. As cepas são diferenciadas por reações bioquím icas com binadas (biovar) e so ro ­ grupos. As infecções clínicas estão associadas, em sua m aioria, aos sorogrupos 0 :3 , 0 :9 e 0:5,27, com um a redução do núm ero de in ­ fecções p o r 0 :8 na A m érica do N orte. A yersiniose, principalm ente causada p or Y. enterocolitica, constitui a terceira zoonose m ais co­ m um relatada na Europa; a m aior parte provém da Europa Setentrio­ nal, p articularm ente A lem anha e Escandinávia. A incidência é m aior entre crianças; as crianças com m enos de 4 anos de idade tem mais tendência a apresentar diarréia do que as crianças de m ais idade. A dor abdom inal com adenite m esentérica e ileíte term inal é mais p ro ­ em inente entre crianças de m ais idade e adultos. A septicem ia tem mais tendência a ocorrer em pacientes com condições preexistentes, com o diabetes melito, doença hepática, qualquer distúrbio envolven­ do um a sobrecarga de ferro (incluindo talassem ia e hem ocrom atose), idade avançada, neoplasia m aligna ou H IV /A ids. C om o na enterite de outras etiologias bacterianas, as com plicações pós-infecciosas, com o artrite reativa, são observadas principalm ente em indivíduos positivos para HLA-B27. O eritem a n o doso (Fig. e-7.40) após a in ­ fecção p or Yersinia não está associado a HLA-B27 e é m ais com um nas m ulheres do que nos hom ens. O consum o ou o preparo de produtos com carne de porco crua (p. ex., tripas de porco) e alguns produtos com carne de porco p ro ­ cessada estão fortem ente associados à infecção, visto que um a ele­

vada porcentagem de porcos apresentam cepas patogênicas de Y. enterocolitica. Surtos de infecção p o r Y. enterocolitica têm sido asso­ ciados ao consum o de leite (pasteurizado, não pasteurizado e com chocolate) e de vários alim entos contam inados com água. H á sus­ peita de transm issão interpessoal em alguns casos (p. ex., em surtos hospitalares e fam iliares), porém isso tem m enos probabilidade de ocorrer com a Y. enterocolitica do que com outras causas de infecção gastrintestinal, com o Salmonella. U m a análise m ultivariada indica que o contato com anim ais de estim ação constitui um fator de risco para a infecção p or Y. enterocolitica entre crianças na Suécia, e foi relatada um a colonização de baixo nível de cães e gatos p or Y. ente­ rocolitica. A septicem ia p or Y. enterocolitica associada à transfusão, em bora reconhecida com o evento raro, porém frequentem ente fatal, p or quase 30 anos, tem sido difícil de erradicar.

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injetadas nos m acrófagos, neutrófilos e células dendríticas do h o s­ pedeiro, afetando as vias de transdução de sinais, com conseqüente redução da fagocitose e inibição da produção de espécies de oxigênio reativo pelos neutrófilos e deflagração da apoptose dos macrófagos. O utros fatores funcionais na doença invasiva incluem a yersiniabactin a (Ybt), um sideróforo produzido p o r algum as cepas de Y. pseu­ dotuberculosis e Y. enterocolitica, bem com o p o r outras E nterobac­ teriaceae. A yersiniabactina faz as bactérias terem acesso ao ferro da lactoferrina saturada d urante a infecção e reduz a produção de espécies de oxigênio reativo pelas células efetoras im unes inatas, d i­ m inuindo, assim, a destruição das bactérias.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A diarréia autolim itada constitui a m anifestação m ais com um relata­ da na infecção p o r Y. enterocolitica patogênica, particularm ente em crianças com m enos de 4 anos de idade, que form am o único grupo m aior na m aioria das séries de casos. Pode-se detectar a presença de sangue nas fezes diarreicas. As crianças de m ais idade e os adultos têm m ais tendência do que as crianças pequenas a apresentar dor ab­ dom inal, que pode se localizar na fossa ilíaca direita - um local que frequentem ente leva à laparotom ia devido à suspeita de apendicite (pseudoapendicite). A apendicectom ia não está indicada para a in ­ fecção p or Yersinia que causa pseudoapendicite. O espessam ento do íleo term inal e do ceco é observado na endoscopia e ultrassonografia, com lesões arredondadas ou ovais elevadas que podem se localizar sobre as placas de Peyer. Os linfonodos m esentéricos estão aum en­ tados. São observadas ulcerações da m ucosa na endoscopia. As com ­ plicações gastrintestinais consistem em apendicite granulom atosa, um a condição inflam atória crônica que acom ete o apêndice e que é responsável p or 2% ou m enos dos casos de apendicite; a Yersinia está envolvida em um a m inoria de casos. A infecção p or Y. enterocolitica pode m anifestar-se com o faringite aguda, com ou sem outros sinto­ m as gastrintestinais. Foi relatada a ocorrência de faringite fatal p or Y. enterocolitica. A bacterem ia p or Y. enterocolitica po d e ser seguida de aneurism a m icótico, bem com o de infecção focal (abscesso) em m uitos outros locais e com partim entos do corpo (fígado, baço, rim , osso, m eninges, endocárdio). Em todos os grupos etários, a Y. pseudotuberculosis tem m ais tendência a m anifestar-se com o dor abdom inal e febre do que com o diarréia. Um a toxina superantigênica - o m itógeno de Y. pseudo­ tuberculosis (YPM) - é p roduzida p o r cepas observadas na Rússia O rien tal em associação a u m a febre sem elhante a escarlatina do E xtrem o O riente, um a doença infantil com exantem a descam ativo, artralgia e choque tóxico. Um a doença sem elhante é identificada no Japão (febre de Izum i) e na Coreia. Foram observadas sem elhanças com a doença de Kawasaki, a vasculite sistêm ica aguda idiopática da infância. Existe um a ligação epidem iológica entre a exposição de populações à Y. pseudotuberculosis com superantígeno positivo e a incidência elevada de doença de Kawasaki. A septicem ia por Y. enterocolitica ou Y. pseudotuberculosis m an i­ festa-se com o doença grave com febre e leucocitose, frequentem ente sem m anifestações localizadas, e está significativam ente associada a condições predisponentes, com o diabetes m elito, doença hepática e sobrecarga de ferro. A hem ocrom atose com bina vários desses fa­ tores de risco. A adm inistração de quelantes do ferro, com o a desferroxam ina, que fornecem ferro acessível a Yersinia (e que exercem um efeito inibitório sobre a função dos neutrófilos), po d e resultar em septicem ia p or Yersinia em pacientes com sobrecarga de ferro, que presum ivelm ente apresentam infecção gastrintestinal leve nos dem ais aspectos. H IV /A ids tem sido associado à septicem ia p o r Y. pseudotuberculosis. O fenôm eno incom um de septicem ia associada à transfusão está ligado à capacidade de m ultiplicação da Y. enteroco­ litica na tem peratura do refrigerador (m icrorganism o psicrotrófico). Em geral, a unidade de transfusão tem sido arm azenada p o r m ais de 20 dias, e acredita-se que pequenas quantidades de yersínias de um doador aparentem ente sadio com bacterem ia subclínica são am plifi­ cadas, alcançando quantidades m uito altas p o r crescim ento dentro da bolsa a 4°C ou m enos, com conseqüente choque séptico após a transfusão. A inda não foi desenvolvido u m m étodo para a prevenção desse evento m uito raro (isto é, faixa de 1 caso em 500.000 a vários

m ilhões de unidades transfundidas em países com o os EUA e a F ran­ ça) sem restrição inaceitável do suprim ento de sangue.

■ FENÔMENOS PÓS-INFECCI0S0S C om o em outras infecções intestinais invasivas (salm onelose, shi­ gelose), ocorre artrite reativa (a rtrite a rticu lar de m últiplas a rticu ­ lações, que se desenvolve d e n tro de 2 a 4 sem anas após infecção precedente) em conseqüência da atividade autoim une desen cade­ ada pelo depósito de com ponentes bacterianos (e não de bactérias viáveis) nas articulações, em associação à resposta im une contra as bactérias invasoras. Os indivíduos acom etidos com a rtrite reativa devido a Yersinia são, em sua m aioria, positivos para HLA-B27. Na a rtrite reativa associada a Yersinia, p o d e o c o rre r m iocardite, com a norm alidades do segm ento ST no eletrocardiogram a. A m aioria dos casos associados a Yersinia é observada após a infecção p o r Y. enterocolitica (presum ivelm ente p o r ser m ais com um do que a infec­ ção causada p o r outras espécies); todavia, a artrite reativa associada à Y. pseudotuberculosis tam bém está bem d o c u m e n tad a na F inlân­ dia, onde infecções esporádicas ou su rto s p o r Y. pseudotuberculosis são m ais com uns do que em outros países. E ntre os indivíduos in ­ fectados identificados em um su rto recente de Y. pseudotuberculo­ sis do sorotipo 0 :3 na Finlândia, 12% desenvolveram artrite reativa acom etendo as pequenas articulações das m ãos e dos pés, joelhos, tornozelos e om bros, com duração de m ais de 6 m eses na m aioria dos casos. O corre eritem a n o doso (Fig. e-7.40) após a infecção p or Yersinia (m ais com um ente em m ulheres) sem n e n h u m a evidência de ligação com o HLA-B27. Existe u m a associação de longa data entre os anticorpos antitireoidianos e anti-Yèrswía. Presença de anticorpos que evidenciam infecção prévia p o r Y. enterocolitica na doença de Graves e níveis elevados de anticorpos antitireoidianos em pacientes com anticorpos dirigidos contra Y. enterocolitica foram observados pela prim eira vez na década de 1970. A Y. enterocolitica contém um sítio de ligação do horm ônio tireoestim ulante (TSH), que é reconhecido p o r anticorpos anti-TSH de pacientes com doença de Graves. Foram encontrados tí­ tulos elevados de anticorpos contra células inteiras de Y. enterocoliti­ ca e Yops em algum as séries de pacientes com doença de Graves, mas não em outras. U m estudo dinam arquês de gêm eos não encontrou nenhum a evidência de associação entre a infecção assintom ática por Yersinia (evidenciada po r títulos de anticorpos anti-Yop) e anticorpos antitireoidianos em indivíduos eutireoidianos, enquanto outro estu­ do dinam arquês de gêmeos com e sem doença de Graves constatou que os títulos elevados de anticorpos anti-Yop estavam associados à doença de Graves. A inda não foi esclarecido se essa reatividade c ru ­ zada é significativa na etiologia da doença de Graves.

■ DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Podem -se utilizar m étodos padronizados de cultura em laboratório para isolar espécies de Yersinia enteropatogênicas a p a rtir de am os­ tras estéreis, incluindo sangue e líquido cerebrospinal. A cultura em m eios seletivos específicos (agar CIN ), com ou sem pré-enriquecim ento em caldo ou soro fisiológico tam p o n ad o com fosfato a 4°C ou 16°C, constitui a base da m aioria dos esquem as p ara o isolam ento das yersínias de am ostras de fezes ou outras am ostras não estéreis. Fora das áreas conhecidas de alta incidência, a cultura específica para yersínias pode ser efetuado p o r laboratórios apenas com solicitação. As cepas de Y. enterocolitica negativas para plasm ídios de virulência podem ser isoladas de culturas de fezes de indivíduos assintom áticos, particularm ente após enriquecim ento frio. Em geral, essas cepas d i­ ferem no seu biotipo (biovar la ) das cepas que possuem plasm ídios de virulência; em bora algum as exibam patogenicidade aparente em m odelo m urino, as cepas negativas para plasm ídios de virulência não são com um ente consideradas com o patógenos hum anos. D evido à frequência com que há perda do plasm ídio de virulência em subcultura laboratorial, a identificação bioquím ica (com determ inação do biotipo de acordo com um esquem a padrão) e a identificação sorológica com binadas são habitualm ente necessárias para interpretar o significado de um isolado de Y. enterocolitica de um a área não esté­ ril. Na atualidade, as cepas patogênicas de Y. enterocolitica isoladas de seres hum anos são, em sua m aioria, do sorogrupo 0 :3 /b io v a r 4

ou do sorogrupo 0 :9 /b io v ar 2; esse padrão é válido até m esm o nos EUA, onde as cepas do sorogrupo 0 :8 /b io v ar 1B eram anteriorm ente predom inantes. Foram descritas m uitas triagens com m ultiplex-PCR autovalidada para a detecção da Y. enterocolitica em am ostras clínicas - e até m esm o m ais para a sua detecção em alim entos porém esses ensaios não são am plam ente usados fora de seu laboratório de o ri­ gem. Um padrão para detecção pela PCR em am ostras de alim ento está sendo p reparado pela International O rganization for Standardization. Títulos de anticorpos aglutinantes ou p o r ELISA co n tra tipos específicos de antígeno O são utilizados no diagnóstico retrospec­ tivo das infecções causadas tanto p o r Y. enterocolitica quanto p o r Y. pseudotuberculosis. Os anticorpos IgA e IgG persistem em pacientes com artrite reativa. As reações cruzadas sorológicas entre a Y. entero­ colitica do sorogrupo 0 :9 e a Brucella devem -se à sem elhante de suas estruturas de lipopolissacarídio. São necessários m últiplos ensaios para incluir até m esm o os sorogrupos predom inantes {Y. enteroco­ litica 0 :3 , 0 5 ,2 7 e 0 :9 ; Y. pseudotuberculosis 0 :1 a , O.Tb e 0 :3 ), e, em geral, esses ensaios estão apenas disponíveis em laboratórios de referência. O ELISA e o teste western blot para anticorpos contra Yop, que são expressos p o r todas as cepas patogênicas de Y. enterocolitica e Y. pseudotuberculosis, tam bém estão disponíveis; a m aior parte dos resultados positivos desses ensaios provavelm ente reflete um a infec­ ção prévia por Y. enterocolitica.

TRATAMENTO

Yersiniose

■ PREVENÇÃOECONTROLE As m edidas atuais de controle assem elham -se àquelas utilizadas con­ tra outros patógenos entéricos, com o Salmonella e Campylobacter, que colonizam o intestino de anim ais usados para alimentação. O foco é o m anuseio e o processam ento seguros dos alim entos. N enhum a va­ cina é efetiva na prevenção da colonização intestinal de anim ais usa­ dos para alim entação por Yersinia enteropatogênica. O consum o de alim ento preparado com carne de porco crua (popular na A lemanha e na Bélgica) deve ser desencorajado hoje, visto não ser possível elim inar a contam inação po r cepas enteropatogênicas de Yersinia encontradas em suínos do m undo inteiro. A exposição de lactentes ao intestino de porco cru durante a preparação dom éstica de tripas de porco é desaconselhável. A m odificação da técnica de abatedouro nos países escandinavos a partir da década de 1990 incluiu a rem oção dos intes­ tinos dos porcos em um a bolsa de plástico fechado; os níveis de con­ tam inação das carcaças p or Y. enterocolitica foram reduzidos, porém essa contam inação não foi elim inada. Rebanhos suínos experimentais livres de Y. enterocolitica 0 :3 patogênica (bem com o de Salmonella, Toxoplasma e Trichinella) foram estabelecidos na Noruega e podem ser comercializados no futuro, devido à sua m aior segurança. Na indústria alimentícia, é necessária um a vigilância, devido ao potencial de gran­ des surtos se houver contam inação por pequeno núm ero de yersínias enteropatogênicas de qualquer alim ento pronto para consum o, cuja preservação segura baseia-se na sua refrigeração antes do consumo. Foi constatada a im possibilidade de erradicar o raro fenôm eno de contam inação do sangue para transfusão. E ntretanto, a depleção de leucócitos é atualm ente praticada na m aioria dos centros de trans­ fusão, principalm ente para im pedir reações transfusionais febris não hem olíticas e aloim unização contra antígenos HLA. Essa m edida re­ duz, mas não elim ina o risco de contam inação do sangue por Yersinia. A notificação da yersiniose é atualm ente obrigatória em alguns países.

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Peste e Outras Infecções por Yersinia

Os casos de diarréia causados po r Yersinia enteropatogênicos são, em sua m aioria, autolim itados. D ados de ensaios clínicos não sustentam o tratam ento antim icrobiano para adultos ou crianças com diarréia po r Y. enterocolitica. Em geral, as infecções sistêmicas com bacterem ia ou as infecções focais fora do trato gastrintestinal exigem tratam ento antim icrobiano. Os lactentes com m enos de 3 meses de idade que apresentam infecção docum entada por Y. ente­ rocolitica podem necessitar de tratam ento antim icrobiano, devido à m aior probabilidade de bacterem ia nesse grupo etário. As cepas de Y. enterocolitica quase sem pre expressam |3-lactamases. Devi­ do à raridade relativa da infecção sistêm ica p or Y. enterocolitica, não se dispõe de dados de ensaios clínicos para orientar a esco­ lha dos antim icrobianos ou para sugerir a dose ideal e a duração da terapia. C om base em séries de casos retrospectivos e dados de sensibilidade in vitro, o tratam ento com fluoroquinolonas é efeti­ vo para a bacterem ia em adultos; po r exemplo, o ciprofloxacino é adm inistrado na dose típica de 500 m g duas vezes ao dia p or VO ou 400 mg duas vezes ao dia IV, durante pelo m enos 2 sem anas (ou por mais tem po se as hem oculturas positivas persistirem ). Um a alternativa é um a cefalosporina de terceira geração - p or exem ­ plo, cefotaxim a (dose típica de 6 a 8 g/dia, em 3 ou 4 doses fra ­ cionadas). Nas crianças, as cefalosporinas de terceira geração são efetivas; por exemplo, adm inistra-se cefotaxim a a crianças com 1 mês ou mais de idade, em um a dose típica de 75 a 100 m g/kg ao dia, em 3 ou 4 doses fracionadas, com aum ento para 150 a 200 m g/kg ao dia nos casos graves (dose diária m áxim a de 8 a 10 g). A am oxicilina e am oxicilina/clavulanato d em onstraram ter p o u ­ ca eficácia em séries de casos. O sulfam etoxazol-trim etoprim a, a gentam icina e o im ipenem são todos ativos in vitro. As cepas de Y. pseudotuberculosis não expressam (3-lactamase, p orém são intrinsecam ente resistentes à polim ixina. C om o a infecção hum ana pela Y. pseudotuberculosis é m enos com um do que aquela causada por Y. enterocolitica, dispõe-se de m enos casos para inform ações; entretanto, os estudos realizados em cam undongos sugerem que a ampicilina não é efetiva. Devem -se utilizar fárm acos sem elhantes àqueles adm inistrados para Y. enterocolitica. Os m elhores resulta­ dos foram obtidos com um a quinolona. Alguns ensaios clínicos de tratam e n to para a artrite reativa (com um a grande proporção de casos devido a Yersinia) consta­ taram que o tratam ento com ciprofloxacino oral d urante 3 meses não afetou os resultados. Um ensaio clínico em que o m esm o tra ­

tam ento foi adm inistrado especificam ente para a artrite reativa causada p or Y. enterocolitica verificou que, em bora o prognóstico não fosse na realidade afetado, houve u m a tendência a um a re ­ m issão m ais rápida dos sintom as no grupo tratado. Um acom pa­ n ham ento de 4 a 7 anos após o tratam en to antibiótico inicial da artrite reativa (predom inantem ente após infecções p o r Salmonella e Yersinia) dem onstrou um a eficácia aparente na prevenção da ar­ trite crônica em indivíduos positivos para FILA-B27. U m ensaio clínico m ostrando que o tratam ento com azitrom icina não afetou os resultados na artrite reativa incluiu casos que supostam ente ocorreram após a yersiniose, em bora n e n h u m a análise dos casos tenha sido fornecida. Um a revisão C ochrane está sendo realizada para avaliar o uso de antibióticos no tratam ento da artrite reativa.

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CAPÍ TULO 1 6 0 ^ Infecções por Bartonella, Incluindo a Doença da Arranhadura do Gato Michael Giladi Moshe Ephros

■ DEFINIÇÃO E ETIOLOGIA A doença da arranhadura do gato (DAG), que habitualm ente é um a d oença autolim itada, possui duas apresentações clínicas gerais. A DAG típica, que é a m ais com um , caracteriza-se p or linfadenopatia regional subaguda; a DAG atípica é a designação coletiva p ara n um e­ rosas m anifestações extranodais que envolvem vários órgãos. A B. henselae é o agente etiológico principal da DAG. Raros casos, foram associados a A fipiafelis e B. quintana; em certas ocasiões, B. clarridgeiae tam bém pode estar envolvida.

■ EPIDEMIOLOGIA

As espécies de Bartonella são bactérias G ram -negativas intracelula­ res facultativas, exigentes e de crescim ento lento, que causam um am plo espectro de doenças nos seres hum anos. Esse gênero c o m ­ preende pelo m enos 27 espécies ou subespécies distintas, das quais pelo m enos 13 foram reconhecidas com o patógenos h u m an o s p o ­ tenciais ou confirm ados; B. bacilliformes, B. quintana e B. henselae são as espécies m ais com um ente identificadas (Q u a d ro 160.1). A m aioria das espécies de Bartonella adaptou-se com sucesso à sobre­ vida em m am íferos dom ésticos ou selvagens específicos. Nesses a n i­ m ais, a infecção intraeritrocitária prolongada cria um reservatório para as infecções hum anas. A B. bacilliformis e B. quintana, que não são zoonóticos, representam exceções a essa regra. A rtrópodes veto­ res estão frequentem ente envolvidos. O isolam ento e a caracteriza­ ção das espécies de Bartonella são difíceis e exigem o uso de técnicas especiais. Em geral, a apresentação clínica depende tanto da espécie de Bartonella infectante quanto do estado im unológico do indivíduo infectado. As espécies de Bartonella m ostram -se sensíveis a m uitos antibióticos in vitro; entretanto, as respostas clínicas ao tratam ento e os estudos realizados em m odelos anim ais sugerem que as c o n ­ centrações inibitórias m ínim as de m uitos agentes antim icrobianos exibem pouca correlação com a eficácia in vivo dos fárm acos em p a ­ cientes com infecções por Bartonella.

QUADR0 160.1

DOENÇA DA ARRANHADURA DO GATO

A DAG possui d istrib u iç ão m u n d ia l, p re fe rin d o clim as quentes e úm idos. N os clim as tem p e ra d o s, a incidência atinge o seu pico no outo n o e no inverno; nas regiões tro ­ picais, a doença ocorre d u ran te to d o o ano. Os adultos são acom e­ tid o s quase tão freq u e n tem e n te q u a n to as crianças. É raro haver g ru p a m e n to intrafam iliar, e n ã o o co rre tran sm issão interpessoal. G atos a p are n te m en te sadios c o n stitu e m o p rin c ip a l reserv ató rio de B. henselae, e a pulga do gato (C tenocephalides felis) p o d e ser responsável pela transm issão entre gatos. Em geral, a DAG ocorre após contato com gatos (p a rticu la rm e n te filhotes); ou tro s anim ais (p. ex., cães) foram im plicados com o possíveis reservatórios em ra ­ ros casos. Nos EUA, a incidência estim ada da doença é de cerca de 10 casos p o r 100.000 indivíduos. C erca de 10% dos pacientes são hospitalizados.

■ PATOGENIA A inoculação da B. henselae, possivelm ente p o r m eio das fezes de pulgas co n tam in ad as, resu lta h a b itu a lm e n te da a rra n h a d u ra ou m o rd id a de u m gato. A exposição às m ucosas ou conjuntivas p o r m eio de gotículas ou lam bida p ossivelm ente p o d e estar tam bém envolvida. C om a drenagem linfática para u m ou m ais linfonodos regionais em hospedeiros im unocom petentes, a resposta T H1 pode resultar em linfadenite gran u lo m ato sa necrosante. As células den-

Espécies de bartonella como patógenos humanos conhecidos ou suspeitos

Espécies de Bartonellaa

Doença

Hospedeiro reservatório'1

Artrópode vetor

B. henselae

Doença da arranhadura do gato, angiomatose bacilar, peliose bacilar, bacteremia, endocardite

Gatos, outros felinos

Pulgas de gato (Ctenocephalides felis). associadas a transmissão de um gato para outro, mas não do gato para seres humanos

B. quintana

Febre das trincheiras, bacteremia crônica, angiomatose bacilar, endocardite

Seres humanos

Piolhos do corpo humano (Pediculus humanus corporis)

B. baciliformis

Bartonelose (doença de Carrion)

Seres humanos

Mosquito-palha (Lutzomyia verrucarum)

B. elizabethae

Endocardite

Ratos, cães

Desconhecido

B. grahamii

Retinite

Camundongos, ratazanas

Pulgas

B. vlnsonii subesp. arupensis

Endocardite

Camundongos

Carrapatos

B. vinsoniisubesp. berkhoffii

Endocardite

Cães domésticos, coiotes. raposa cinzenta

Carrapatos

B. washoensis

Miocardite, meningite

Esquilos, possivelmente outros roedores

Pulgas

B. alsatica

Endocardite

Coelhos

Desconhecido

B. hoehlerae

Endocardite

Gatos

Desconhecido

B. clarridgeiae

Possivelmente doença da arranhadura do gato

Gatos

Desconhecido

B. rochalimae

Bacteremia, febre, esplenomegalia

Desconhecido

Possivelmente pulgas

B. tamiae

Bacteremia, febre, mialgia, exantema

Desconhecido

Desconhecido

- -

aExistem muitas outras espécies de Bartonella, porém não são reconhecidas como patógenos humanos. c0s animais são implicados quando as evidências disponíveis sustentam sua infecção por espécies de Bartonella. Pode não haver dados que confirmam a ocorrência de transmissão de animais para seres humanos.

dríticas, ju n ta m en te com suas quim io cin as associadas, d ese m p e ­ nham papel na resposta inflam atória do hospedeiro e na form ação de granulom a.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E PROGNÓSTICO D entre os pacientes com DAG, 85 a 90% apresentam doença típica. A lesão prim ária, u m a peq u en a pápula ou pústula eritem atosa indolor (0,3 a 1 cm ), aparece no local de inoculação (habitualm ente o local de a rra n h a d u ra ou m o rd ed u ra ) d e n tro de poucos dias a 2 sem anas em cerca de 66% dos pacientes (Fig. 160.1A, B). Verifica-se o desenvolvim ento de linfad en o p atia den tro de 1 a 3 sem anas ou m ais após o contato com o gato. O (s) linfonodo(s) acom etido(s) estão aum entados e habitualm ente dolorosos, apresentam algum as vezes eritem a sobrejacente e supuram em 10 a 15% dos casos (Fig. 160.1C, D e E). O s lin fo n o d o s ax ilares/epitrocleares são os m ais c o m u m en te acom etidos; em seguida, p o r o rd e m de frequência, o corre c o m p ro m etim e n to dos lin fo n o d o s da cabeça/pescoço e, a seguir, linfonodos inguinais/fem orais. C erca de 50% dos pacientes apresentam febre, m al-estar e anorexia. U m a pro p o rção m en o r so ­ fre p erda de peso e sudorese n o tu rn a, sim ulando a apresentação do linfom a. A febre é h abitualm ente baixa, porém ra ra m en te alcança > 39°C. A resolução é lenta, exigindo várias sem anas (para a febre, a do r e os sinais e sintom as associados) a m eses (para a resolução dos linfonodos). A DAG atípica ocorre em 10 a 15% dos pacientes com o doença extranodal ou com plicada, na ausência ou presença de linfadenopa­ tia. A doença atípica inclui a síndrom e oculoglandular de Parinaud (conjuntivite granulom atosa com linfadenite pré-auricular ipsolateral; Fig. 160.1,£), hepatite/esplenite granulom atosa, neu ro rretin ite (que frequentem ente se m anifesta na form a de deterioração un ila­ teral da visão; Fig. 160.1F) e outras m anifestações oftalm ológicas. Além disso, ocorrem com prom etim ento neurológico (encefalopatia, convulsões, mielite, radiculite, cerebelite, paralisia facial e de outros

nervos cranianos ou periférica), febre de origem in d ete rm in ad a (FO I), m ialgia debilitante, artrite ou artralgia (acom etendo p rin ­ cipalm ente m ulheres com m ais de 20 anos de idade), osteom ielite (incluindo doença m ultifocal, tendinite, neuralgia e m anifestações derm atológicas [incluindo eritem a nodoso (ver Fig. e-7.40), algumas vezes com artropatia associada]. O utras m anifestações e síndrom es [pneum onite, d erram e pleural, p ú rp u ra trom bocitopênica idiopática, p ú rp u ra de H enoch-Schõnlein, eritem a m ultiform e (ver Fig. e-7.25), hipercalcem ia, glom erulonefrite, m iocardite] tam bém foram asso­ ciadas à DAG. Nos pacientes idosos (m ais de 60 anos de idade), a linfadenopatia m ais frequentem ente está ausente, porém a encefalite e a FOI são m ais com uns do que em pacientes m ais jovens. Nos indi­ víduos im unocom petentes, a DAG - seja ela típica ou atípica - sofre habitualm ente resolução sem tratam ento e sem seqüelas. A im unida­ de perm anente é a regra.

■ DIAGNÓSTICO Os exames laboratoriais de rotina habitualm ente fornecem resultados norm ais ou inespecíficos. N o início, a histopatologia revela hiperplasia linfoide e, posteriorm ente, dem onstra granulom as estrelados com necrose, m icroabscessos coalescentes e células gigantes m ultinucleadas ocasionais; esses achados, apesar de serem inespecíficos, podem reduzir o diagnóstico diferencial. O s testes sorológicos (im unofluorescência ou im unoensaio enzim ático) constituem a abordagem diagnostica laboratorial m ais com um ente usada, com sensibilidade e especificidade variáveis. A soroconversão po d e levar algum as se­ m anas. O utros testes têm baixa sensibilidade (cultura, coloração pela prata de W arthin-Starry), baixa especificidade (citologia, histopato­ logia) ou disponibilidade lim itada nos laboratórios diagnósticos de rotina (PCR, im uno-histoquím ica). A PCR do tecido do linfonodo, secreção brônquica ou lesão prim ária da inoculação é altam ente sen­ sível e específica e m ostra-se particularm ente útil para o diagnóstico rápido e definitivo em pacientes soronegativos.

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Figura 160.1

Manifestações da doença da arranhadura do gato. A. Lesão por inoculação primária. A linfadenite axilar e epitroclear surgiu 2 semanas depois. B. Lesão por inoculação primária. A linfadenite submental apareceu 10 dias depois. C. Linfadenopatia axilar de 2 semanas de duração. A pele sobrejacente tem aparência

normal. D. Linfadenopatia cervical de 6 semanas de duração. A pele sobrejacente está vermelha. Foi aspirado pus espesso inodoro (12 mL). E. Linfadenopatia pré-auricular. F. Neurorretinite do olho esquerdo. Observe o papiledema e os exsudatos maculares estrelados (“estrela macular”).

1315

D

C

Doenças Infecciosas 1316

Doença da arranhadura do gato Um a história de contato com gatos, um a lesão p rim ária de in o ­ culação e a ocorrência de linfadenopatia regional são altam ente sugestivas de DAG. O diagnóstico torna-se m uito provável com a evolução clínica característica e os resultados confirm atórios dos exames laboratoriais. Por outro lado, quando as am ostras de soro da fase aguda e fase convalescente são negativas (conform e observado em 10 a 20% dos pacientes com DAG), quando não ocorre regressão espontânea do tam anho dos linfonodos e, p arti­ cularm ente, quando os sintom as constitucionais persistem , deve-se excluir a possibilidade de neoplasia m aligna. Deve-se consi­ derar tam bém a possibilidade de linfadenite piogênica, infecção m icobacteriana, brucelose, sífilis, tularem ia, peste, toxoplasm ose, esporotricose e histoplasm ose. No indivíduo soronegativo com suspeita clínica de DAG, a aspiração com agulha fina pode ser adequada, e a PCR pode confirm ar o diagnóstico. Q uando os da­ dos são m enos confirm atórios de DAG, prefere-se a biópsia dos linfonodos à aspiração com agulha fina. Em pacientes soronegativos para DAG com linfadenopatia e com plicações graves (p. ex., encefalite ou neurorretinite), a biópsia precoce é im portante para estabelecer o diagnóstico específico.

TRATAMENTO

Doença da arranhadura do gato

(Q u ad ro 160.2) Os esquem as de tratam en to baseiam -se apenas em dados m ínim os. Os n ódulos supurativos devem ser d re n a ­ dos m ediante aspiração p o r agulha de grande calibre, e não por incisão e drenagem para evitar tratos de drenagem crônicos. Os pacientes im unocom prom etidos devem ser sem pre tratados com agentes antim icrobianos sistêmicos.

■ PREVENÇÃO Evitar contato com gatos (p articu larm en te filhotes) e in stitu ir um controle das pulgas constituem opções para pacientes im u n o co m ­ prom etidos e para os que apresentam cardiopatia valvar.

FEBRE DAS TRINCHEIRAS E BACTEREMIA CRÔNICA ■ DEFINIÇÃO E ETIOLOGIA A febre das trincheiras, tam bém conhecida com o febre de 5 dias ou fe ­ bre quintã, é um a doença febril causada pela B. quintana. Foi inicial­ m ente descrita com o epidem ia nas trincheiras da I G uerra M undial e, recentem ente, reapareceu na form a de bacterem ia crônica, obser-

QUADRO 1 6 0 .2

Tratamento antimicrobiano para a doença causada por espécies de Bartonella em adultos

| Doença Doença da arranhadura do gato típica

Terapia antim icrobiana

|

Não rotineiramente indicada; para pacientes com linfadenopatia extensa, considerar a azitromicina (500 mg V0 no dia 1; em seguida, 250 mg V 0 ,1x/dia durante 4 dias)

Retinite da doença da arranhadura do gato

Doxiciclina (100 mg V0,2x/dia) mais rifampicina (300 mg V0,2x/dia) durante 4 a 6 semanas

Outras manifestações atípicas da doença da arranhadura do gato8

Igual à da retinite; a duração do tratamento deve ser individualizada

Febre das trincheiras ou bacteremia crônica por B. quintana

Gentamicina (3 mg/kg IV, 1x/dia, durante 14 dias) mais doxiciclina (200 mg V 0 ,1x/dia ou 100 mg V0, 2x/dia, durante 6 semanas)

Suspeita de endocardite por Bartonella

Gentamicina* (1 mg/kg IV a cada 8 h, durante > 14 dias) mais doxiciclina (100 mg V0/IV, 2x/dia, durante 6 semanas0) mais ceftriaxona (2 g IV, 1x/dia, durante 6 semanas)

Endocardite confirmada por Bartonella

Igual à da endocardite por Bartonella suspeita menos ceftriaxona

Angiomatose bacilar

Eritromicina" (500 mg V0,4x/dia, durante 3 meses) ou Doxiciclina (10 mg V0,2x/dia, durante 3 meses)

Peliose bacilar

Eritromicina^ (500 mg V0,4x/dia, durante 4 meses) ou Doxiciclina (100 mg V0,2x/dia, durante 4 meses)

Bartonelose (doença de Carrion) Febre de Oroya

Cloranfenicol (500 mg VO/IV, 4x/dia, durante 14 dias) mais outro antibiótico (p-lactâmico de preferência) ou Ciprofloxacino (500 mg V0,2x/dia durante 10 dias)

Verruga peruana

Rifampicina (10 mg/kg V 0 ,1x/dia, até uma dose máxima de 600 mg, durante 14 dias) ou Estreptomicina (15 a 20 mg/kg, 1x/dia, durante 10 dias)

"Faltam dados sobre a eficácia do tratamento para a encefalite e para a DAG hepatoesplênica. É razoável instituir um tratamento similar àquele administrado para a retinite. "Alguns especialistas recomendam a gentamicina, 3 mg/kg IV, 1x/dia. Se a gentamicina estiver contraindicada, pode-se acrescentar rifampicina (300 mg VO, 2x/dia) à doxiciclina para a endocardite por Bartonella documentada. cAlguns especialistas recomendam estender a terapia com doxiciclina oral por 3 a 6 meses. "Outros macrolídios provavelmente são efetivos e podem substituir a eritromicina ou a doxiciclina.

Fonte: Recomendações modificadas de Rolain et al., 2004.

vada m ais frequentem ente em m oradores de rua (tam bém designada com o febre das trincheiras urbana ou contemporânea).

assintom ática até um a doença febril com cefaleia, dor intensa nas pernas e trom bocitopenia. A lgum as vezes, verifica-se o desenvolvi­ m ento de endocardite.

■ EPIDEMIOLOGIA

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■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS O período de incubação típico é de 15 a 25 dias (faixa de 3 a 38 dias). A febre das trincheiras “clássica”, com o foi descrito em 1919, abrange desde um a doença febril leve até um a doença recorrente ou pro lo n ­ gada e debilitante. O início pode ser a brupto ou precedido de um pródrom o de vários dias. C om frequência, a febre é periódica, de 4 a 5 dias de duração, com intervalo de 5 dias (faixa de 3 a 8 dias) entre os episódios. O utros sinais e sintom as incluem cefaleia, dor lom bar e nos m em bros, sudorese profusa, trem ores, m ialgia, artralgia, esplenom egalia, exantem a m aculopapular em casos ocasionais e rigidez da nuca em alguns casos. Sem tratam ento, a doença dura habitual­ m ente 4 a 6 sem anas. A m orte é rara. O espectro clínico da bactere­ m ia po r B. quintana em m oradores de rua varia desde um a infecção

TRATAMENTO

Bacteremia

(Q uadro 160.2). Em um p equeno estudo clínico random izado, controlado por placebo, envolvendo m oradores de rua com bac­ terem ia po r B. quintana, o tratam ento com gentam icina e doxici­ clina foi superior à adm inistração de placebo na erradicação da bacterem ia. O tratam en to da bacterem ia é im portante, m esm o nos casos clinicam ente leves, a fim de evitar o desenvolvim ento de endocardite. O tratam ento ideal para a febre das trincheiras sem bacterem ia docum entada não está b em definido.

Infecções por Bartonella, Incluindo a Doença da...

■ DIAGNÓSTICO Além da epidem ia durante a I e a II G uerras M undiais, fo­ O diagnóstico definitivo req u er o isolam ento da B. quintana, em ram relatados surtos esporádicos de febre das trincheiras h em ocultura. A lguns pacientes apresentam hem o cu ltu ras positi­ em m uitas regiões do m undo. O piolho do corpo hum ano (Pediculus hum anus corporis) foi identificado com o vetor, sendovas os d u ran te várias sem anas. Os pacientes com febre das trin ch ei­ seres hum anos os únicos reservatórios conhecidos. D epois de ras um aguda desenvolvem títulos significativos de a nticorpos contra Bartonella, en q u an to aqueles que apresentam b acterem ia crônica intervalo de várias décadas durante o qual a febre das trincheiras foi p or B. quintana, podem ser soronegativos. Os pacientes com títulos quase esquecida, foram relatados, esporadicam ente, pequenos g ru ­ elevados de anticorpos IgG devem ser avaliados quanto à possibili­ pam entos de casos de bacterem ia crônica p o r B. quintana, principal­ dade de endocardite. Nas epidem ias, a febre das trincheiras deve ser m ente nos EUA e na Franca, em m oradores de rua não infectados diferenciada do tifo epidêm ico tran sm itid o p o r piolhos e da febre pelo HIV. O alcoolism o e a infestação po r piolhos foram identifica­ recidivante, que ocorrem em condições sem elhantes e com partilham dos com o fatores de risco. m uitas características.

1317

ENDOCARDITE POR BARTONELLA ■ DEFINIÇÃO E ETIOLOGIA

■ DEFINIÇÃO E ETIOLOGIA

A Coxiella burnetii (Cap. 174) e Bartonella constituem os patóge­ nos mais com uns na endocardite com cultura negativa (Cap. 124). Na Franca, p or exemplo, foram identificadas espécies de Bartonella com o agentes etiológicos em 28% de 348 casos de endocardite com cultura negativa. Entretanto, a prevalência varia de acordo com a lo­ calização geográfica e o contexto epidem iológico. Além da B. quintana e da B. henselae (espécies de Bartonella m ais com uns im plicadas na endocardite, sendo a prim eira mais frequentem ente envolvida do que a segunda), foram relatadas outras espécies de Bartonella em ca­ sos raros (Q uadro 160.1).

A an giom atose bacilar (algum as vezes d e n o m in a d a angiom atose epitelioide bacilar ou angiom atose epitelioide) é u m a d o e n ç a de in d iv íd u o s g ra v em en te im u n o c o m p ro m e tid o s , c au sa d a p o r B. henselae ou B. quintana; c a ra cte riz a-se p o r lesões p roliferativas neovasculares a co m ete n d o a pele e o u tro s órgãos. A m bas as es­ pécies causam lesões cutâneas; as lesões h epatoesplênicas são cau­ sadas apenas p o r B. henselae, e n q u a n to as lesões ósseas líticas e sub cu tân eas estão m ais freq u e n tem e n te associadas à B. quintana. A peliose bacilar é um d istú rb io an gioproliferativo estreitam ente relacionado, causado pela B. henselae, que acom ete p rin cip alm en te o fígado (peliose hepática), m as tam b é m o baço e os linfonodos. A peliose b acilar c aracteriza-se p o r e stru tu ra s císticas pre en c h id a s com sangue, cujo ta m a n h o v aria desde dim e n sõ e s m icroscópicas a vários m ilím etros.

■ EPIDEMIOLOGIA

A endocardite po r Bartonella tem sido relatada no m undo inteiro. A m aioria dos casos é observada em adultos, aco­ m etendo mais hom ens do que m ulheres. Os fatores de risco ■ EPIDEMIOLOGIA associados à endocardite p o r B. quintana incluem falta de m oradia, alcoolismo e infestação p o r piolhos do corpo; entretanto, foi tam bém A angiom atose bacilar e a peliose bacilar ocorrem principalm ente em diagnosticada a endocardite p or Bartonella em indivíduos sem fato­ indivíduos infectados pelo H IV (Cap. 189), com contagens de células res de risco. A endocardite p o r B. henselae está associada à exposição T CD4+ inferiores a 100/|xL; entretanto, acom etem tam bém outros a gatos. A m aioria dos casos é observada em valvas nativas, e não pacientes im unossuprim idos e, em raros casos, indivíduos im unoem próteses valvares; a valva aórtica responde p or cerca de 60% dos com petentes. A incidência anteriorm ente relatada de cerca de 1 caso casos. Os pacientes com endocardite p o r B. henselae habitualm ente p or 1.000 indivíduos infectados pelo H IV está agora m ais baixa; a têm valvopatia preexistente, enquanto a B. quintana frequentem ente recente dim inuição da incidência é m ais provavelm ente atribuível à infecta valvas norm ais. terapia antirretroviral efetiva e ao uso rotineiro de rifabutina e m a ­ crolídios para evitar a infecção pelo complexo M ycobacterium avium ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS em pacientes com Aids. O contato com gatos ou com pulgas de gato eleva o risco de infecção p o r B. henselae. Os fatores de risco para a As m anifestações clínicas são habitualm ente características da e n ­ infecção p or B. quintana consistem em baixa renda, falta de m oradia docardite subaguda de qualquer etiologia. E ntretanto, um núm ero e infestação po r piolhos do corpo. substancial de pacientes apresenta doença prolongada e m inim am en­ te febril ou até m esm o doença indolente afebril, com sintom as ines­ ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS pecíficos discretos de várias sem anas ou m eses de duração antes do estabelecim ento do diagnóstico. A ecocardiografia inicial pode não A angiom atose bacilar m anifesta-se m ais co m u m en te na form a de revelar a presença de vegetações. A doença agressiva aguda é rara. u m a ou m ais lesões cutâneas, que são in d o lo re s e cuja cor pode v a ria r de c astan h a, v e rm e lh a o u p ú rp u ra . O b serv a -se tam b ém ■ DIAGNÓSTICO a p resença de m assas ou n ó d u lo s su b c u tân e o s, placas ulceradas superficiais (Fig. 160.2) e crescim ento verrucosos. As form as n o ­ As hem oculturas, m esm o com o uso de técnicas especiais (centridulares assem elham -se àquelas o bservadas nas infecções fúngicas fugação para lise ou tubos contendo EDTA), são positivas em ape­ ou m icobacterianas. Os n ó d u lo s su b cu tân eo s são frequentem ente nas cerca de 25% dos casos - principalm ente aqueles causados p or hipersensíveis. Lesões ósseas dolorosas, que m ais frequentem ente B. quintana e apenas raram ente aqueles causados p or B. henselae. É acom etem os ossos longos, p o d e m su rg ir abaixo das lesões c u tâ ­ necessário um período prolongado de incubação das culturas (até neas e, certas ocasiões, p o d e m o c o rre r n a sua ausência. Em raros 6 sem anas). Os testes sorológicos - im unofluorescência ou im unocasos, ou tro s órgãos são aco m etid o s n a a n giom atose bacilar. Em ensaio enzim ático - dem onstram habitualm ente títulos elevados de geral, os pacientes apresentam sintom as constitucionais, incluindo anticorpos IgG contra Bartonella. Devido à antigenicidade cruzada, febre, calafrios, m al estar, cefaleia, anorexia, p e rd a de peso e su ­ a sorologia não perm ite diferenciar a B. quintana da B. henselae e dorese n o tu rn a. N a d o en ça óssea, as lesões líticas são geralm ente tam bém pode exibir reatividade cruzada em baixos títulos com outro identificadas n a radiografia, e a cintilografia com tecnécio revela patógenos, com o C. burnetti e espécies de Chlamydophila. A id enti­ captação focal. O d iagnóstico d iferencial da a n giom atose bacilar ficação da Bartonella até o nível de espécie é habitualm ente efetuada cu tânea inclui sarcom a de Kaposi, g ra n u lo m a piogênico, tum ores pela aplicação de m étodos baseados na PCR em tecido valvar. subcu tân eo s e verruga p e ru an a . N a peliose bacilar, áreas h e p á ti­ cas hipodensas são hab itu alm en te evidentes n o exam e de im agem . N os pacientes com im u n o d eficiên cia avançada, a B. henselae e a TRATAMENTO Endocardite por Bartonella B. quintana con stitu em causas im p o rta n te s de FOI. Pode o co rrer bacterem ia interm iten te com h e m o c u ltu ra s positivas, na presença (Q uadro 160.2) Para pacientes que apresentam endocardite com ou ausência de endocardite. cultura negativa supostam ente causada p o r espécies de B arto­

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Doenças Infecciosas

nella, o tratam ento em pírico consiste em gentam icina, doxicicli­ na e ceftriaxona; o principal papel da ceftriaxona nesse esquem a consiste em tratar adequadam ente outras causas potenciais de endocardite com cultura negativa, incluindo m em bros do grupo HACEK. Um a vez estabelecido o diagnóstico de endocardite por Bartonella, a ceftriaxona é interrom pida. Os am inoglicosídios, os únicos antibióticos com provadam ente bactericidas contra a Bar­ tonella, devem ser incluídos no esquem a du ran te 2 sem anas ou mais. As indicações para cirurgia valvar são as m esm as que na endocardite subaguda causada p or outros patógenos; entretanto, a proporção de pacientes subm etidos a cirurgia (cerca de 60%) é elevada, provavelmente em conseqüência do diagnóstico tardio.

1318

ANGIOMATOSE BACILAR E PELIOSE

■ PATOLOGIA A angiom atose bacilar consiste em p roliferações lobulares de p e ­ qu en o s vasos san g u ín eo s rev estid o s p o r células e n d o teliais a u ­ m en ta d as, in te rca lad a s com in filtra d o s m isto s de n e u tró filo s e linfócitos, com p re d o m ín io dos p rim e iro s. O exam e histológico de órgãos com peliose bacilar revela p e q u en a s lesões císticas re ­ pletas de sangue, p arcialm en te revestidas p o r células endoteliais, que po d em ter vários cen tím etro s de tam an h o . As lesões pelióticas são circundadas p o r estrom a fibrom ixoide c o n ten d o células infla­ m atórias, capilares dilatados e agregados de m aterial granuloso. A coloração pela p ra ta de W a rth in -S tarry das lesões da angiom atose

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■ PATOGENIA Após inoculação pelo m osquito-pólvora, as bactérias invadem o endotélio dos vasos sanguíneos e proliferam ; o sistem a reticuloendotelial e vários órgãos tam bém podem ser acom etidos. Com o seu retorno aos vasos sanguíneos, a B. bacilliformis invade os eritrócitos, m ultiplica-se e, p or fim, os destrói, com conseqüente hem ólise m a­ ciça e anem ia súbita grave. A trom bose m icrovascular resulta em is­ quem ia dos órgãos-alvo. Algumas vezes, os pacientes que sobrevivem desenvolvem lesões hem angiom atosas cutâneas, que se caracterizam p o r várias células inflam atórias, proliferação endotelial e presença de B. bacilliformes.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Figura 160.2 Lesão nodular da angiomatose bacilar com ulceração superfi­ cial em um paciente com Aids portador de imunodeficiência avançada. [Reimpressa, com autorização, de DH Spach and E Darby: Bartonella Infections, Including Cat-Scratch Disease in Harrison Internai Medicine, 17th ed., AF Fauci et al. (eds). New York, McGraw-HilI, 2008, p. 989.]

bacilar e da peliose revela gru p am en to s de bacilos. As culturas são habitualm ente negativas.

O período de incubação é de 3 sem anas (faixa de 2 a 14 sem anas). A febre de Oroya pode m anifestar-se com o doença febril bacterêm ica inespecífica sem anem ia, ou na form a de anem ia hem olítica grave aguda, com hepatom egalia e icterícia de início rápido, levando ao co­ lapso vascular e obnubilação do sensório. Pode haver desenvolvim en­ to de mialgia, artralgia, linfadenopatia e d o r abdom inal. Tem peratura corporal está elevada, porém não atinge graus extrem os; a presença de febre alta pode sugerir infecção intercorrente. O corre tam bém in ­ fecção assintom ática subclínica. N a verruga peruana, surgem lesões vasculares cutâneas, sem elhantes a hem angiom as, de cor verm elha e de vários tam anhos dentro de sem anas a m eses após a doença sistê­ mica, ou sem história pregressa sugestiva. Essas lesões persistem por vários m eses até 1 ano. Além disso, pode haver desenvolvim ento de lesões m ucosas e internas.

■ DIAGNÓSTICO

■ DIAGNÓSTICO E ABORDAGEM A0 PACIENTE

A angiom atose bacilar e a peliose bacilar são diagnosticadas com base nos achados histológicos. H em oculturas p odem ser positivas.

A doença sistêm ica (com ou sem anem ia) ou o desenvolvim ento de lesões cutâneas em um indivíduo que esteve em um a área endêm i­ ca levantam a possibilidade de infecção p o r B. bacilliformis. Pode ocorrer anem ia grave com reticulose exuberante - e, algum as vezes, trom bocitopenia. Na doença sistêmica, o esfregaço de sangue corado pelo m étodo do Giem sa revela bacilos intraeritrocitários típicos, e a h em ocultura e cultura de m edula óssea são positivas. Os ensaios sorológicos podem ser úteis. A biópsia pode ser necessária para con­ firm ar o diagnóstico de verruga peruana. O diagnóstico diferencial inclui o espectro de doenças febris sistêm icas coendêm icas (p. ex., febre tifoide, m alária, brucelose), bem com o doenças que produzem lesões vasculares cutâneas (p. ex., hem angiom as, angiom atose baci­ lar, sarcom a de Kaposi).

TRATAMENTO

Angiomatose bacilar e peliose

(Q uadro 160.2) Recom enda-se o tratam ento prolongado com m a­ crolídio ou doxiciclina para a angiom atose e a peliose bacilares.

■ PREVENÇÃO

BART0NEL0SE(DOENÇA DE CARRIÓN) ■ DEFINIÇÃO E ETIOLOGIA A Bartonelose é um a doença bifásica causada pela B. bacilliformis. A febre de Oroya é a form a sistêmica bacterêm ica inicial, e a verruga peruana é a sua m anifestação eruptiva de início tardio.

TRATAMENTO

Bartonelose

(Q uadro 160.2) A a n tib io tico terap ia p ara a infecção sistêm ica p o r B. bacilliformis resulta h a b itu a lm en te em rápida deferves­ cência. C om frequência, h á n ecessidade de tratam en to adicional da infecção in te rco rre n te (p a rticu la rm e n te salm onelose) com antibióticos. Pode ser necessário a d m in istrar um a transfusão de sangue. O tratam en to da verruga p e ru an a não é geralm ente n e ­ cessário, em bora as grandes lesões ou as que interferem na fu n ­ ção possam exigir excisão. Os pacientes com num erosas lesões, particularm ente lesões que se apresentaram du ran te apenas um curto p eríodo de tem po, p odem re sponder de m o d o satisfatório à antibioticoterapia.

■ EPIDEMIOLOGIA E PREVENÇÃO A infecção é endêm ica nos Vales dos A ndes geograficam en­ te restritos do Peru, E quador e C olôm bia (cerca de 500 a 3.200 m acim a do nível do m ar). O correm epidem ias espo­ rádicas. A doença é transm itida pelo flebótom o, o m osquito-pólvora Lutzom yia verrucarum. Os seres h um anos são os únicos reservató­ rios conhecidos da B. bacilliformis. As m edidas de controle dos m osquitos-pólvora (p. ex., inseticidas), bem com o as m edidas de controle pessoal (p. ex., repelentes, telas protetoras, redes para cam a), podem d im inuir o risco de infecção.

■ COMPLICAÇÕES E PROGNÓSTICO F oram relatadas taxas de m o rta lid a d e associadas à febre de O roya de até 40% sem tratam e n to ; todavia, essas taxas são c o n sid era ­ velm ente m ais baixas (cerca de 10%) com tratam e n to . C om fre ­ quência, oco rrem com plicações, co m o superinfecção bacterian a e m anifestações neurológicas e cardíacas. O edem a m aciço generali­ zado (anasarca) e as p etéquias estão associados a u m prognóstico som brio. Em geral, verifica-se o desen v o lv im en to de im u n id ad e perm anente.

Infecções por Bartonella, Incluindo a Doença da...

Para indivíduos infectados pelo HIV, as estratégias razoáveis c o n ­ sistem em con tro lar a infestação de pulgas do gato e evitar arran h a d u ras de gatos (para prevenção da B. henselae), bem com o em evitar e tratar a infestação p o r piolhos do co rp o (para prevenção da B. quintana). Não se recom enda a profilaxia p rim á ria, p o rém a terapia supressora com m acrolídio ou doxiciclina está indicada para pacientes infectados pelo H IV que apresentam angiom atose ou peliose bacilares, até obter contagens de células T C D 4+ acim a de 200/|jlL. A recidiva po d e exigir trata m e n to supressor p e rm a n en te em casos individuais.

1319

Koehler JE et al: Molecular epidemiology of Bartonella infections in patients with bacillary angiomatosis-peliosis. N Engl J Med 337:1876,1997

BIBLIOGRAFIA Guidelines for preven­ tion and treatm ent of opportunistic infections in HlVinfected adults and adolescents. MMWR Recomm Rep 58:1, 2009

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F l o r in

PE et al: Epidemiologic and clinicai characteristics of Bartonella quintana and Bartonella henselae endocarditis: A study of 48 patients. Me­ dicine (Baltimore) 80:245, 2001

F o u r n ie r

CAPÍ TULO

161

Donovanose Nigel 0 ’Farrell A donovanose é um a infecção bacteriana progressiva crônica, que habitualm ente acom ete a região genital. A doença é geralm ente con­ siderada com o um a infecção sexualm ente transm itida de baixa infectividade. Essa infecção ficou conhecida p o r m uitas outras d enom ina­ ções, das quais a m ais com um é granuloma inguinal.

■ ETIOLOGIA O m icrorganism o etiológico foi reclassificado com o Klebsiella granulomatis comb nov com base na análise filogenética, em bora continue havendo controvérsia sobre essa decisão. A lgum as autoridades consi­ deram a nom enclatura original (Calym matobacterium granulomatis) m ais apropriada, que está baseada na análise das seqüências gênicas do rRNA 16S. A donovanose foi descrita pela p rim eira vez em C alcutá, em 1882, e o m icrorganism o etiológico foi reconhecido p or Charles D onovan em M adras, em 1905. Identificou os corpúsculos de D onovan característicos, que m edem 1,5 por 0,7 fxm, em m acrófagos e no es­ trato de M alpighii. O m icrorganism o só foi cultivado de m odo reprodutível em m eados da década de 1990, quando foi relatado o seu isolam ento de m onócitos do sangue periférico e linhagens de células epiteliais hum anas.

■ EPIDEMIOLOGIA

Doenças Infecciosas 1320

A donovanose possui u m a d istribuição geográfica in co ­ m um , que inclui Papua Nova Guiné, partes do sul da África, índia, G uiana Francesa, Brasil e com unidades aborígenes na Austrália. A donovanose na A ustrália foi praticam ente elim inada p or m eio de program a contínuo respaldado p or forte com prom isso político e recursos em nível de assistência prim ária à saúde. Em bora poucos casos sejam atualm ente notificados nos EUA, a donovanose já foi prevalente nesse país, com 5.000 a 10.000 casos notificados em 1947. O m aior registro epidêm ico foi na G uiné H olandesa, onde fo­ ram identificados 10.000 casos em u m a população de 15.000 (povo M arind-anin) entre 1922 e 1952. A donovanose está associada à higiene precária e é m ais com um em grupos socioeconôm icos m ais baixos do que naqueles com m aio­ res recursos e é m ais com um nos hom ens do que nas m ulheres. A in ­ fecção em parceiros sexuais do caso índice ocorre em grau lim itado. A donovanose constitui um fator de risco para a infecção pelo HIV (Cap. 189). Globalm ente, a incidência da donovanose dim inuiu significati­ vam ente nesses últim os anos. Esse declínio provavelm ente reflete um m aior foco no tratam ento efetivo das úlceras genitais, devido a seu papel na facilitação da transm issão do HIV.

M aguina C et al: Bartonellosis (Carrións disease) in the m odern era. Clin Infect Dis 33:772,2001 R olain JM et al: Recommendations for treatm ent of hum an infections caused by Bartonella species. Antimicrob Agents Chemother 48:1921,2004 Slater LN, W elch DF: Bartonella including cat scratch disease, in Principies and Practice o f Infectious Diseases, 7th ed, GL Mandell et al (eds). Philadel­ phia, Elsevier Churchill Livingstone, 2010, pp 2995-3009

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A lesão com eça na form a de pápula ou n ódulo subcutâneo, que pos­ terio rm en te ulcera após traum atism o. O perío d o de incubação é incerto, m as as infecções experim entais em seres hum anos indicam que dura cerca de 50 dias. Foram descritos q uatro tipos de lesões: (1) a lesão ulcerogranulom atosa clássica (Fig. 161.1), úlcera verm e­ lho vivo, que sangra facilm ente ao contato; (2 ) úlcera hipertrófica ou verrucosa com borda irregular elevada; (3) úlcera necrótica de odor repugnante, que causa destruição tecidual; e (4) lesão esclerótica ou cicatricial com tecido fibroso e cicatricial. A genitália é acom etida em 90% dos pacientes, e a região ingui­ nal, em 10%. Os locais m ais com uns de infecção são o prepúcio, o sulco coronal, o frênulo e a glande nos hom ens e os lábios m enores do pudendo e frênulo nas m ulheres. As lesões cervicais p odem sim u­ lar o carcinom a cervical. N os hom ens, as lesões estão associadas à falta de circuncisão. A linfadenite é incom um . O correm lesões extragenitais em 6% dos casos, p odendo acom eter os lábios, as gengivas, as bochechas, o palato, a faringe, a laringe e o tórax. Foi relatada a ocorrência de dissem inação hem atogênica da K. granulom atis comb nov para o fígado e o osso. D urante a gravidez, as lesões tendem a desenvolver-se m ais rapidam ente e a responder m ais lentam ente ao tratam ento. A poliartrite e a osteom ielite constituem com plicações raras. No recém -nascido, a donovanose p ode m anifestar-se com o in ­ fecção ótica. Os casos em crianças foram atribuídos a sentar no colo de adultos infectados. Com a dim inuição da incidência da donovano­ se, o núm ero de relatos de casos incom uns parece estar aum entando. As complicações consistem em alterações neoplásicas, pseudoelefantíase e estenose da uretra, vagina ou ânus.

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico clínico da d onovanose é estabelecido p o r um m é ­ dico experiente, com base n a aparência da lesão e possui habitual-

Figura 161.1

Lesão ulcerogranulomatose do pênis da donovanose, com

algumas características hipertrófica.

QUADRO 161.1 donovanose

Antibióticos efetivos para o tratamento da

I Antibiótico

Dose oral

Azitromicina

1 g no dia 1; em seguida, 500 mg ao dia, durante 7 dias, ou 1 g por semana, durante 4 semanas

Sulfametoxazol-trimetoprima

960 mg, 2x/dia durante 14 dias

Doxiciclina

100 mg. 2x/dia durante 14 dias

Eritromicina

500 mg, 4x/dia durante 14 dias (em mulheres grávidas)

Tetraciclina

500 mg, 4x/dia, durante 14 dias

TRATAMENTO

Donovanose

M uitos pacientes com donovanose p ro c u ra m assistência m éd i­ ca tardiam ente, com ulceração extensa. Podem estar envergo­ n h ad o s e ter baixa a u to e stim a devido à doença. É im p o rta n te tranquilizá-los quanto à possibilidade de tratam ento da doença, assim com o reforçar a necessidade de a d m in istrar antibióticos e pro ced er a um a m on ito ração d u ra n te intervalo de tem po ade­ quado (ver adiante). O tratam en to epidem iológico dos parceiros sexuais e o aconselham ento sobre a m elh o ra da higiene genital são recom endados. Os esquem as farm acológicos recom endados para a donova­ nose são apresentados no Q u a d ro 161.1. A gentam icina pode ser adicionada se a resposta for lenta. A ceftriaxona, o cloranfenicol e o norfloxacino tam bém são efetivos. Os pacientes tratados d u ­ rante 14 dias devem ser m onitorados até a cicatrização com pleta das lesões. Aqueles tratados com azitrom icina provavelmente não necessitam desse acom panham ento rigoroso. A cirurgia pode estar indicada para as lesões mais avançadas.

■ CONTROLE E PREVENÇÃO A donovanose constitui, provavelm ente, a causa de ulceração genital mais facilm ente identificada clinicam ente. N a atualidade, a donova­ nose lim ita-se a poucas áreas específicas, e a sua erradicação global é possível.

CAPÍTULO 161

m ente um alto valor preditivo positivo. O diagnóstico é confirm ado pela identificação m icroscópica dos corpúsculos de D onovan (Fig. 161.2) em esfregaços de tecido. A preparação de u m esfregaço de boa qualidade é im portante. Se houver suspeita de donovanose em bases clínicas, o esfregaço para corpúsculos de D onovan deve ser obtido antes das am ostras de swab sejam exam inadas para outras causas de ulceração genital, de m odo que se possa coletar um a q u a n ­ tidade de m aterial suficiente da úlcera. O swab deve ser rolado fir­ m em ente sobre um a úlcera previam ente lim pa com swab seco para rem over os debris. Os esfregaços podem ser exam inados em um la­ boratório clínico p or m icroscopia direto com coloração rápida pelo m étodo de G iem sa ou W right. A lternativam ente, pode-se utilizar um pequeno pedaço de tecido de granulação esm agado e espalhado entre duas lâm inas. Os corpúsculos de D onovan p o d em ser o b ser­ vados no interior de grandes células m ononucleares (P und) com o cistos G ram -negativos intracitoplasm áticos repletos de corpúsculos densam ente corados, que podem exibir a aparência de u m alfine­ te de segurança. Por fim, esses cistos sofrem ru p tu ra e liberam os m icrorganism os infecciosos. As alterações histológicas consistem em inflam ação crônica com infiltração de plasm ócitos e neutrófilos. As alterações epiteliais incluem ulceração, m icroabscessos e alonga­ m ento das cristas epidérm icas. Foi desenvolvido u m teste diagnóstico de reação em cadeia da polim erase (PCR), com base na observação de que duas alterações básicas singulares no gene phoE elim inam os sítios de restrição H a e ll, p e rm itin d o a diferenciação da K. granulom atis comb nov das espécies relacionadas de Klebsiella. N a atualidade, pode-se efe­ tuar um a análise p o r PCR com sistem a de detecção colorim étrico nos laboratórios diagnósticos de rotina. Foi desenvolvida um a PCR m últipla para úlceras genitais que inclui K. granulomatis. Os testes sorológicos são pouco específicos e não são atualm ente empregados. O diagnóstico diferencial inclui cancros sifilíticos prim ários, sí­ filis secundária (condilom a lata), cancro mole, linfogranulom a vené­ reo, herpes genital, neoplasia e amebíase. É com um a ocorrência de infecções mistas. As características histológicas devem ser diferencia­ das daquelas do rinosclerom a, da leishm aniose e da histoplasm ose.

BIBLIOGRAFIA FJ: Donovanosis in Australia: Going, going.... Sex Transm Infect 81:365,2005

Bow den

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Figura 161.2 Célula de Pund corado pela técnica rápida de Giemsa (RapiDiff), mostrando numerosos corpúsculos do Donovan.

1321

Outras Infecções Bacterianas

SEÇÃO 7

CAPÍ TULO

162

seios de drenagem - está m uitas vezes associada com N. brasilien­ sis, N. otitidiscaviarum, cepas do com plexo N. transvalensis e outras actinom icetos.

Nocardiose

■ EPIDEMIOLOGIA 7 ^ '

GregoryA. Filice As espécies de Nocardia são actinom icetos aeróbios saprofíticos, de oco rrên cia com um no m u n d o inteiro, presentes no solo, onde c o ntribuem para a decom posição da m atéria orgânica. M ais de 50 espécies foram identificadas, em sua m aioria com base das seqüên­ cias de gene 16S Rrna. M ais de 30 espécies foram associadas com d oença hum ana. Até recentem ente, isolados da m aioria dos casos de p n eu m o n ia e doença sistêm ica foram id entificados com o N o ­ cardia arteroides, m as a doença h u m an a envolvendo a p ró p ria N. asteroides é na verdade rara. A nocardia é relativam ente inativa nos testes bioquím icos p ad rõ es e a identificação das espécies é difícil ou im possível sem as técnicas filogenéticas m oleculares. A m aioria dos laboratórios clínicos não pode fazer a identificação das espécies dos isolados com precisão e pode identificá-los sim plesm ente com o espécies de N. asteroides ou Nocardia. Nove espécies ou com plexos de espécies estão m ais com um ente associadas com a doença h u m an a (Q u a d ro 162.1). A m aioria das d oenças sistêm icas envolvem N. cyriacigeorgica.N. farcinica, N. pseudobrasiliensis e espécies no N. transvalensis e com plexos de N. nova. A N. brasiliensis está geralm ente associada com doença lim i­ tada à pele. A actinom icetom a - um a doença indolente, lentam ente progressiva da pele e tecidos adjacentes com edem as no d u lares e

QUADRO 162.1

•

Espécies de Nocardia mais comumente associadas com doença humana e seus padrões de suscetibilidade in vitro

Doenças Infecciosas

Espécies

Suscetíveis a

Resistentes a

N. abscessus

Amicacina, amoxicilina/ácido clavulânico, ampicilina, cefotaxima. ceftriaxona, gentamicina, linezolida, minociclina, sulfametoxazol

Ciprofloxacino, claritromicina, eritromicina, imipenem (v)a

Complexo N. brevicatena/paucivorans (N. brevicatena, N, paucivorans, N. carnea. outros)

Amicacina, amoxicilina/ácido clavulânico. ampicilina, cefotaxima, ceftriaxona, ciprofloxacino, linezolida, minociclina, tobramicina, sulfametoxazol

Ciprofloxacino, claritromicina, eritromicina, gentamicina, imipenem (v)

Complexo N. nova (N. nova, N. veterana, N. africana, N. kruczkiae, N. elegans, outros)

Amicacina, ampicilina, ceftriaxona, claritromicina, eritromicina, imipenem, linezolida, minociclina, sulfametaxol

Amoxiclina/ácido clavulânico, ciprofloxacino, gentamicina „

Complexo N transvalensis (N. blacklockiae, N. wallacei, outros)

Cefotaxima (v), ceftriaxona (v). ciprofloxacino, imipenem. linezolida, sulfametoxazol

Amicacina, ampicilina, claritromicina, eritromicina, gentamicina

N. farcinica

Amicacina, ciprofloxacino, imipenem, linezolida, sulfametoxazol

Ampicilina, cefotaxima, ceftriaxona, claritromicina, eritromicina, gentamicina, tobramicina

N. cyriaclgeorgica

Amicacina, cefotaxima, ceftriaxona, imipenem, linezolida, minociclina (v), sulfametoxazol

Amoxicilina/ácido clavulânico, ampicilina (v), ciprofloxacino, eritromicina, gentamicina

N. brasiliensis

Amicacina, amoxicilina/ácido clavulânico, cefotaxima, ceftriaxona, minociclina, sulfametoxazol

Ampicilina, ciprofloxacino, claritromicina, imipenem

N. pseudobrasiliensis

Amicacina, cefotaxima (v), ceftriaxona (v), ciprofloxacino, claritromicina, sulfametoxazol

Amoxicilina/ácido clavulânico, ampicilina, imipenem, minociclina

Complexo N. otitidiscaviarum

Amicacina, ciprofloxacino, gentamicina, sulfametoxazol

Amoxicilina/ácido clavulânico, ampicilina, ceftriaxona, imipenem

a (v), variável.

Fonte: Adaptado de Brown-EIliott et al, 2006.

1322

A nocardiose ocorre no m u n d o inteiro. A incidência anual tem sido estim ada em três continentes (Am érica do Norte, Europa e Austrália) e é de cerca de 0,375 casos p o r 100.000 indivíduos. A doença é m ais com um nos adultos do que nas crianças e no sexo m asculino do que no fem inino. Q uase todos os casos são esporádicos, p orém os surtos têm sido associados à contam inação do am biente hospitalar, de soluções ou do equipam ento para injeção de fármacos. A dissem inação interpessoal não está bem docum entada. Não existe nenhum a sasonalidade conhecida. M ais de 90% dos casos de doença p u lm o n a r ou dissem inada ocorre em pessoas com deficiência de defesa do hospedeiro. A m aio­ ria tem deficiência da im unidade celular, particularm ente àquela as­ sociada a linfom a, transplante, terapia com glicocorticoides ou Aids. A incidência é cerca de 140 vezes m aior entre pacientes com Aids e cerca de 340 vezes m aior entre receptores de transplante de m ed u ­ la óssea do que na população geral. Na Aids, a nocardiose acom ete habitualm ente indivíduos com < 250 linfócitos T CD4+/p,L. A n o ­ cardiose tam bém tem sido associada a proteinose alveolar pulm onar, tuberculose e outras doenças p or m icobactérias, doença granulom a­ tosa crônica, deficiência de interleucina 12 e tratam ento com anticor­ pos m onoclonais dirigidos contra o fator de necrose tum oral. Toda criança com nocardiose, sem causa conhecida de im unossupressão, deve ser subm etida a testes para determ inar a adequação da “queim a respiratória” de fagócitos.

Casos de actinom icetom a ocorrem principalm ente em regiões tropicais e subtropicais, particu larm en te nas do M éxico, A m érica C entral, A m érica do Sul, África e índia. O fator de risco m ais im ­ portante consiste no contato freqüente com solo ou m atéria vegetal, especialm ente em operários.

■ PATOLOGIA E PATOGENIA A credita-se que tanto a pn eu m o n ia quanto a doença dissem inada resultam da inalação de m icélios bacterianos fragm entados. O as­ pecto histológico característico da nocardiose consiste em um ab s­ cesso com extensa infiltração de neutrófilos e necrose proem inente. Em geral, as lesões são circundadas p o r tecido de granulação, p o ­ rém a ocorrência de fibrose extensa ou encapsulação é incom um . O actinom icetom a caracteriza-se p o r inflam ação supurativa com form ação de fístulas. G rânulos - m icrocolônias com postas p or m as­ sas densas de filam entos bacterianos, que se estendem radialm ente a p a rtir de um núcleo central - são algum as vezes observados em preparações histológicas. C om frequência, são e ncontrados em se­ creções de lesões de actinom icetom a, m as quase nunca em secreções de lesões em outras form as de nocardiose. R aram ente, as nocárdias e outros patógenos indolentes, com o fungos ou m icobactérias, são isolados do m esm o paciente. As espécies de Nocardia desenvolveram diversas propriedades que lhes perm item sobreviver d e n tro dos fagócitos, com o a n e u ­ tralização de oxidantes, prevenção da fusão fagossom o-lisossom o e prevenção da acidificação do fagossomo. Os neutrófilos fagocitam os m icrorganism os e lim itam o seu crescim ento, m as não os destroem de m aneira eficiente. A im unidade celular é im portante para o co n ­ trole definitivo e elim inação das nocárdias.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Doença do trato respiratório

venoso central. E ndocardite p o r Nocardia ocorre raram ente e pode acom eter valvas nativas ou próteses valvares. A m anifestação típica da dissem inação extrapulm onar consiste em abscesso subagudo. Em um pequeno n úm ero de casos, os absces­ sos fora dos pulm ões ou do sistem a nervoso central (SNC) form am fístulas e secretam pequenas quantidades de secreção brônquica. Nas infecções do SNC, os abscessos cerebrais são habitualm ente supratentoriais; com frequência, são m ultiloculados e podem ser solitários ou m últiplos (Fig. 162.3). Os abscessos cerebrais tendem a penetrar nos ventrículos ou a estender-se p ara o espaço subaracnóideo. Os sinais e sintom as são ligeiram ente m ais indolentes do os de outros tipos de abscesso cerebral bacteriano. A m eningite é incom um e, em geral, resulta da dissem inação de abscesso cerebral adjacente. As n o ­ cárdias não são facilm ente isoladas do líquido cerebrospinal (LCS).

CAPÍTULO 162

A pneum onia, que constitui a form a m ais com um de doença do tra ­ to respiratório causada p o r Nocardia, é subaguda, e os sintom as já estão habitualm ente presentes há alguns dias ou sem anas p or o c a ­ sião da apresentação. O início é algum as vezes m ais agudo em p a ­ cientes im unossuprim idos. A tosse é proem inente e p roduz p e q u e ­ nas quantidades de secreção brônquica espessa e purulenta, que não é fétida. É com um a ocorrência de febre, anorexia, p erda p onderai e m al-estar, enquanto dispnéia, d o r pleurítica e hem optise são m e ­ nos freqüentes. As rem issões e as exacerbações no decorrer de várias sem anas são freqüentes. Os p ad rõ es radiográficos variam , porém alguns são altam ente sugestivos de pneum onia p o r Nocardia. Os in ­ filtrados variam no seu tam anho e são densos. É com um a presença de nódulos solitários ou m últiplos (Figs. 162.1 e 162.2), sugerindo, algum as vezes, tum ores ou m etástases. Os infiltrados e os nódulos tendem a cavitar (Fig. 162.2). Verifica-se a presença de em piem a em cerca de 1/4 dos casos. A nocardiose po d e d issem inar-se d iretam e n te dos pulm ões para os tecidos adjacentes. Foi relatada a ocorrência de pericardite, m ediastinite e síndrom e da veia cava superior. Laringite, traqueíte, bronquite e sinusite por Nocardia são m uito m enos com uns do que a pneum onia. Nas vias respiratórias principais, a doença m anifesta-se frequentem ente na form a de m assa n o d u lar ou granulom atosa. As nocardias são às vezes isoladas das secreções respiratórias de pessoas sem doença nocardial aparente, geralm ente indivíduos que têm a n o r­ m alidades pulm onares ou das vias respiratórias subjacentes.

Figura 162.1 Pneumonia por Nocardia. Densa infiltração com possível cavida­ de e nódulos graves estão aparentes no pulmão direito.

Doença extrapulmonar Em m etade dos casos de nocardiose pulm onar, a doença aparece fora dos pulm ões. Em 20% dos casos de doença dissem inada, a doença pulm onar não é aparente. O local m ais com um de dissem inação é o cérebro. São outros locais com uns pele e estruturas de sustentação, rins, ossos e m úsculos, p orém p raticam ente q ualquer órgão pode ser acom etido. Peritonite foi relatada em pacientes que se subm etem à diálise peritoneal. Foram isoladas nocárdias do sangue de alguns casos de pneum onia, doença dissem inada ou infecção de cateter

Figura 162.2

Pneumonia por Nocardia. TC que mostra nódulos bilaterais com

cavitação no nódulo no pulmão esquerdo.

1323

Figura 162.4 Aspectos comuns do actinomicetoma por Nocardia, incluem edema, tratos dos seios múltiplos e envolvimento do pé. (Imagem fornecida por Amor Khachemoune and Ronald 0. Perelman, New York University School ofMedicine.)

Infecções oculares

Figura 162.3 Abscessos por Nocardia no lobo occipital direito.

Doença que ocorre após inoculação transcutânea

Doenças Infecciosas 1324

A doença que ocorre após inoculação transcutânea de Nocardia assu­ m e habitualm ente um a de três formas: celulite, síndrom e linfocutânea ou actinom icetom a. Em geral, a celulite com eça cerca de 1 a 3 sem anas após a ocor­ rência de um a solução de continuidade identificada na pele, frequen­ tem ente com contam inação pelo solo. No decorrer de vários dias a sem anas, verifica-se o desenvolvim ento de celulite subaguda com dor, edem a, eritem a e calor. As lesões são habitualm ente firm es, sem flutuação. A doença pode evoluir de m odo a acom eter os m úsculos, tendões, ossos ou articulações subjacentes. A dissem inação é rara. A N. brasiliensis e espécies no complexo da N. otitidis-caviarum são m ais com uns nos casos de celulite. A doença linfocutânea com eça habitualm ente com um nódulo pioderm atoso no local de inoculação, com ulceração central e d re ­ nagem p urulenta cor de mel. C om frequência, aparecem nódulos subcutâneos ao longo dos vasos linfáticos que d renam a lesão p r i­ m ária. A m aioria dos casos de síndrom e linfocutânea nocardia está associada a N. brasiliensis. U m a doença sim ilar ocorre com outros patógenos, mais notavelm ente, Sporothrix schenckii (esporotricose, Cap. 206). Em geral, o A ctin o m yceto m a (Fig. 162.4) com eça com edem a nodular, algum as vezes em um local de traum atism o. Em geral, apa­ recem lesões nos pés ou nas mãos; todavia, podem acom eter tam bém a parte posterior do pescoço, o dorso superior, a cabeça e outros lo­ cais. Por fim, o nódulo decom põe-se, e aparece um a fístula, acom ­ panhada de outras. As fístulas tendem a aparecer e desaparecer, com form ação de novas fístulas à m edida que as antigas desaparecem . A secreção é serosa ou purulenta, pode ser sanguinolenta e, com fre­ quência, contém grânulos brancos de 0,1 a 2 m m que consistem em m assas de micélios. As lesões dissem inam -se lentam ente ao longo dos planos fasciais, acom etendo áreas adjacentes da pele, tecido subcutâneo e osso. No decorrer de vários meses ou anos, pode ocorrer extensa deform ação da parte acom etida. As lesões que acom etem tecidos m oles são apenas ligeiram ente dolorosas; as que afetam os ossos ou articulações produzem dor m ais intensa. Os sintom as sistê­ m icos são ausentes ou m ínim os. A infecção raram ente dissem ina-se a p a rtir do actinom icetom a, e as lesões nas m ãos e pés g eralm en­ te causam apenas incapacidade local. As lesões na cabeça, pescoço e tronco podem invadir localm ente, acom etendo órgãos profundos com conseqüente incapacidade grave ou m orte.

As espécies de Nocardia constituem causas incom uns de ceratite su­ baguda, habitualm ente após traum atism o ocular. Pode o correr d e ­ senvolvim ento de endoftalm ite p o r Nocardia após cirurgia ocular. Em um a série, as nocárdias responderam p o r m ais da m etade dos casos de endoftalm ite com provados p o r cultura após cirurgia de ca­ tarata. A endoftalm ite tam bém pode ocorrer durante a doença disse­ m inada. Foi relatada a infecção das glândulas lacrim ais p or Nocardia.

■ DIAGNÓSTICO A prim eira etapa no diagnóstico consiste no exam e de am ostras de escarro ou secreção brônquica à p ro cu ra de filam entos G ram -positivos curvos, ram ificados, em form a de rosário, de 1 |xm de largura e de até 50 jjim de com prim ento (Fig. 162.5). As nocárdias são, em sua m aioria, álcool-ácido-resistentes em esfregaços diretos se for u ti­ lizado um ácido fraco para descoloração (p. ex., nos m étodos m o d i­ ficados de K inyoun, Z iehl-N eelsen e Fite-Faraco). C om frequência, os m icrorganism os captam os corantes de prata. Os isolados das es­ pécies contendo um a m icrobiota m ista p odem ser m elhorados com um m eio seletivo (ágar de ácido nalidíxico-colistina, ágar de Thayer-M artin m odificado ou ágar com extrato de levedura de carvão tam ponado). As nocardias crescem bem na m aioria dos m eios fúngicos e m icobacterianos, m as os procedim entos usados para descontam inação dos espécim es para cultura m icobacteriana podem m atar as

Figura 162.5 Secreção brônquica corada pelo método de Gram de pacien­ te com pneumonia por Nocardia. (Imagem fornecida por Charles Cartwright e Susan Nelson, Hennepin County Medicai Center, Minneapolis, MN, EUA.)

nocardias e assim não devem ser usados quando há suspeita destes organism os. As espécies de Nocardia crescem de m odo relativam en­ te lento; as colônias podem levar até 2 sem anas para aparecer e p o ­ dem não desenvolver seu aspecto característico - branco, am arelo ou laranja, com m icélios aéreos e m icélios substratos delicados, dicotom icam ente ram ificados - p or até 4 sem anas. Vários sistem as de hem ocultura sustentam o crescim ento das nocárdias, em bora as n o ­ cárdias possam não ser detectadas p or até 2 sem anas. O crescim ento das espécies de Nocardia é tão diferente daquele dos patógenos mais com uns que o laboratório deve ser alertado quando há suspeita de nocardiose para m axim izar a probabilidade de isolam ento. Na pneum onia causada p or Nocardia, os esfregaços de am ostras de escarro são frequentem ente negativos. A não ser que o diagnóstico possa ser estabelecido nesses casos de esfregaço negativo pela ob ten ­ ção de am ostras de lesões em locais m ais acessíveis, a broncoscopia ou a aspiração pulm onar tornam -se habitualm ente necessárias. Para avaliar a possibilidade de dissem inação em pacientes com p n e u m o n ia p o r Nocardia, deve-se efetuar u m a cuid ad o sa a n a m ­ nese e p ro c ed e r a exam e físico com pleto. O s sinais ou sintom as sugestivos devem ser investigados com exam es d iagnósticos a d i­ cionais. A TC ou RM do crânio, com ou sem contraste, devem ser efetuadas q u an d o os sinais o u sin to m as sugerem aco m etim e n to cerebral. A lgum as a u to rid ad es re co m en d a m im agem do cérebro em todos os casos de doença p u lm o n a r ou dissem inada. Q u an d o clinicam ente indicado o LCS ou u rin a devem ser co n ce n tra d o s e então subm etidos a cultura. A ctinom icetom a, eum icetom a (casos envolvendo fungos; C ap. 206) e b o trio m ico se (casos envolvendo cocci ou bacilos, m uitas vezes Staphyiococcus aureus) são de difícil distinção clínica, m as são pro n tam en te distinguíveis com teste m icrobiológico. Os grânulos devem ser insp ecio n ad o s em q u alquer secreção. Partículas suspeitas devem ser lavadas em solução salina, exam inadas m icroscoipicam ente e su bm etidos a culturas. Os g râ ­ nulos nos casos de actinom icetom a são geralm ente brancos, am are­ lo claro, cor-de-rosa ou verm elhos. Vistos m icroscopicam ente, eles consistem em m assas espessas de filam entos finos (0,5-1 m m de largura) projetando-se p ara fora a p a rtir de um núcleo central. Os grânulos dos casos de eum icetom a são brancos, am arelos, m arrons, pretos ou verdes. N a im agem m icroscópica, eles aparecem com o m assas de filam entos m ais am plos (2-5 m m de largura) revestido na m atriz. Os grânulos de botriom icose consistem em m assas soltas de cocci ou bacilos. O s organism os tam b ém p o d e m ser vistos nas secreções da ferida ou espécim es histológicos. A m an eira m ais c o n ­ fiável de diferenciação entre os vários organism os associados com m icetom a é pela cultura. O isolam ento de espécies de Nocardia em am ostras de escarro ou sangue representa, algum as vezes, um a colonização, infecção tra n ­ sitória ou contam inação. Nos casos típicos de colonização do trato respiratório, as am ostras coradas pelo m étodo de G ram são negati­ vas, sendo as culturas apenas interm itentem ente positivas. Em geral, a obtenção de um a cultura de escarro positiva em um paciente im unossuprim ido reflete a presença de doença. Q uando são isoladas es­ pécies de Nocardia do escarro de um paciente im unocom petente sem doença aparente p or Nocardia, este deve ser cuidadosam ente obser­ vado sem tratam ento. O paciente com u m defeito nos m ecanism os de defesas do hospedeiro que aum enta o risco de nocardiose geralm ente deve receber tratam ento antim icrobiano.

TRATAMENTO

Nocardiose

O Clinical L aboratory Standards Institute aprovou o protocolo de teste de suscetibilidade antim icrobiana p or diluição em caldo para uso com isolados nocardios hum anos. Os procedim entos diferem daqueles usados com patógenos bacterianos hum anos com uns e a m aioria dos laboratórios clínicos não terá experiên­ cia suficiente com Nocardia para p roduzir resultados confiáveis. Com o a nocardiose é incom um , os dados sobre a relação entre os resultados do teste de suscetibilidade e os resultados clínicos em

pacientes tratados com estas drogas são escassos. A terapia em ­ pírica com as drogas discutida abaixo é recom endada para casos recém diagnosticados. Q uando possível e especialm ente em casos graves ou casos que não m elhoram de im ediato com a terapia em ­ pírica, os m édicos devem dispor de testes de suscetibilidade em um laboratório com experiência em m icrobiologia de Nocardia, com o o M ycobacteria/N ocardia L aboratory at the University of Texas H ealth Science C enter (11937 US Highway 271, Tyler, TX 75708-3154; telefone: 903-877-7685; fax: 903-877-7652). As sulfonam idas constituem os fárm acos de escolha (Q u a ­ d ro s 162.1 e 162.2). A com binação de sulfam etoxazol (SMX) e trim etoprim a (TM P) é provavelm ente equivalente às sulfonam i­ das isoladas; algum as autoridades acreditam que a com binação possa, de fato, ser m ais efetiva, m as tam bém apresenta um risco m oderadam ente m aior de toxicidade hem atológica. No início, ad­ m inistra-se 10 a 20 m g/kg de T M P e 50 a 100 m g/kg/dia de SMX em 2 doses fracionadas. Posteriorm ente, doses diárias podem ser dim inuídas para até 5 m g/kg e 25 m g/kg, respectivam ente. Nos indivíduos com alergia às sulfonam idas, a dessensibilização p e r­ m ite habitualm ente a continuação do tratam ento com esses fár­ m acos efetivos e baratos. A experiência clínica com outras drogas orais é lim itada. A m inociclina (100 a 200 mg, 2x/dia) é com frequência efeti­ va; outras tetraciclinas são habitualm ente m enos eficazes. A line­ zolida é ativa contra todas as espécies in vitro, tendo sido efetiva em alguns casos clínicos, m as os efeitos colaterais são com uns com o uso prolongado. A tigeciclina parece ser ativa in vitro con­ tra algum as espécies, m as n en h u m a experiência clínica relevante foi registrada. A am oxicilina (875 m g), com binada com o ácido clavulânico (125 mg), adm in istrad a 2 vezes/dia, tem sido efetiva em alguns casos, porém o seu uso deve ser evitado nas infecções envolvendo cepas do com plexo de N. nova, em que o clavulanato induz a produção de p-lactam ase. Entre as quinolonas, a ciproflo­ xacino tem sido estudada com m ais frequência, m as a moxifloxacina e a gemifloxacina aparecem agora m ais ativas. A am icacina, o fárm aco parenteral m ais bem -estabelecido com exceção de casos envolvendo o com plexo N. transvalensis, é adm inistrada em doses de 5 a 7,5 m g/kg a cada 12 h, ou 15 mg/kg a cada 24 h. Os níveis de fárm acos séricos devem ser m onitorados durante o tratam ento prolongado em pacientes com dim inuição da função renal e pacientes idosos. Cefotaxim a, ceftriaxona e im i­ penem , são habitualm ente efetivos, exceto quando indicado no Q uadro 162.1.

QUADR0162.2

Duração do tratamento da nocardiose

I Doença

Duração

Pulmonar ou sistêmica Defesas do hospedeiro intactas

6 a 12 meses

Deficiência das defesas do hospedeiro

12 meses3

Doença do SNC

12 meses1'

Celulite, síndrome linfocutânea

2 meses

Osteomielite, artrite, laringite, sinusite

4 meses

Actinomicetoma

6 a 12 meses após a cura clínica

Ceratite

Tópico: até obter uma cura aparente Sistêmica: até 2 a 4 meses após a obtenção de uma cura aparente

aEm alguns pacientes com Aids, CD4+ contagem de linfócitos T < 200/|xL ou com doença granulomatosa crônica, o tratamento da doença pulmonar ou sistêmica deve ser mantido in­ definidamente. bSe toda doença aparente do SNC for eliminada, a duração do tratamento poderá ser reduzida para 6 meses.

Pacientes com doença grave são inicialm ente tratados com um a com binação incluindo TMP-SMX, am icacina e ceftriaxona ou im ipenem . A m elhora clínica é geralm ente perceptível após 1-2 sem anas de terapia, m as pode levar mais tem po, especialm en­ te com a doença do SNC. Após a m elhora clínica definitiva, na m aioria dos casos a terapia pode prosseguir com um fárm aco ú n i­ co (geralm ente um que possa ser ingerido p o r via oral). Alguns especialistas usam dois ou m ais fárm acos para todo o curso da terapia em alguns casos, m as não se sabe se uso de fárm acos m ú l­ tiplos é m elhor do que um agente único; o acréscim o de fárm a­ cos aum enta o risco de toxicidade. Nos pacientes com nocardiose que necessitam de tratam ento im unossupressor para um a doença subjacente ou prevenção da rejeição de transplante a terapia com im unossupressor deve ser continuada. O uso de SMX e TM P em populações de alto risco para p re ­ venir a doença Pneumocystis ou infecções do trato urinário parece reduzir, m as não elim inar o risco de nocardiose. A incidência de nocardiose é tão baixa que a profilaxia unicam ente para prevenir esta doença não é recom endada. O tratam ento cirúrgico da doença p o r N ocardia assem elha-se ao de outras doenças bacterianas. Os abscessos cerebrais d e ­ vem ser aspirados, drenados ou excisados se o diagnóstico não for claro, se o abscesso for grande e acessível, ou se não responder à quim ioterapia. Os abscessos cerebrais pequenos ou inacessíveis devem ser tratados clinicamente; deve-se observar m elhora clíni­ ca em 1 a 2 semanas. As imagens do cérebro devem ser repetidas para docum entar a resolução das lesões, em bora os resultados nas imagens só apareçam , com frequência, após a m elhora clínica. Em geral, a terapia antim icrobiana é suficiente para o actino­ m icetom a por Nocardia. Nos casos profundos ou extensos, a dre­ nagem ou excisão do tecido com acom etim ento m aciço podem facilitar a cura, porém a estrutura e função devem ser preservadas sem pre que possível. A ceratite é tratada com sulfonam ida tópica ou gotas de am icacina m ais sulfonam ida ou um fárm aco alterna­ tivo adm inistrado via oral.

CAPÍ TULO Doenças Infecciosas 1326

163

Actinomicose Thomas A. Russo / A actinom icose é um a infecção indolente e lentam ente progressiva, causada por bactérias anaeróbias ou m icroaerofílicas, principalm ente do gênero Actinomyces, que colonizam a boca, o colo e a vagina. A ru p tu ra da m ucosa pode levar à infecção em praticam ente qualquer local do corpo. O crescim ento dos actinom icetos in vivo resulta habi­ tualm ente na form a de agregados característicos denom inados grãos ou grânulos de enxofre. As m anifestações clínicas da actinom icose são num erosas. De ocorrência com um na era pré-antibiótica, a sua incidência dim inuiu, assim com o a sua detecção tem pestiva. A acti­ nom icose foi designada com o a doença mais diagnosticada de m odo incorreto, e foi dito que n enhum a doença passa tão frequentem ente despercebida p or m édicos experientes. Por conseguinte, essa entida­ de continua representando um desafio diagnóstico. Três apresentações clínicas que devem levar à suspeita dessa in ­ fecção singular são: ( 1) com binação de cronicidade, progressão por m eio das fronteiras teciduais e características sem elhantes a um tu ­

As infecções po r N ocardia tendem a sofrer recidiva (p a rti­ cularm ente em pacientes com doença granulom atosa crônica), sendo necessários longos ciclos de tratam e n to antim icrobiano (Q uadro 162.2). Se a doença for incom um ente extensa, ou se a resposta ao tratam ento for lenta, devem -se am pliar as recom en­ dações fornecidas no Q uadro 162.1. C om o tratam ento apropriado, a taxa de m ortalidade da n o ­ cardiose pulm onar ou dissem inada fora do SNC deve ser inferior a 5%. A doença do SNC é associada a um a m aior taxa de m o rta ­ lidade. Os pacientes devem ser cuidadosam ente acom panhados durante pelo m enos 6 meses após o térm ino do tratam ento.

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P o o n y a g a riy a g o rn

m or (sim ulando um a neoplasia m aligna, com a qual m uitas vezes é confundida); (2) aparecim ento de fístula, que pode sofrer resolução espontânea e recorrer; e (3) infecção refratária ou recidivante após um breve ciclo de tratam ento, visto que a cura da actinom icose esta­ belecida exige tratam ento prolongado. A percepção de todo o espec­ tro da doença, levantando a suspeita clínica, irá acelerar o seu diag­ nóstico e tratam ento e tam bém dim inuirá as intervenções cirúrgicas desnecessárias, a m orbidade e a m ortalidade relatadas com dem asia­ da frequência.

■ AGENTES ETI0LÓGIC0S A actinom icose é m ais com um ente causada pelo A . israelii. O A. naeslundii, A. odontolyticus, A. viscosys, A. nièyeri, e A. gerencseriae constituem causas estabelecidas, porém m enos com uns. A m aioria das infecções actinom icóticas, senão todas, é polim icrobiana. Ag­ gregatibacter (Actinobacillus) actinomycetem comitans, Eikenella cor­ rodens, Enterobacteriaceae e espécies de Fusobacterium, Bacteroides, Capnocytophaga, Staphylococcus e Streptococcus são com um ente isolados com actinom icetos em várias com binações, dependendo do local de infecção. A contribuição dessas outras espécies para a pato­ genia da actinom icose é incerta. A determ in ação da seqüência com parativa do gene do rRNA 16S levou à id entificação de u m a lista crescente de espécies de A ctinom yces e à nova classificação de alguns actinom icetos com o

Arcanobacterium . D ados crescentes sustentam que espécies de Actinomyces, A. europaeus, A . neuii, A. radingae, A. graevenitzii, A. turicensis, A. cardiffensis, A. houstonensis, A. hongkongensis, A . lingnae e A. fu n ke i, bem com o duas antigas espécies de Actinom yces agora classificadas com o Arcanobacterium (A. pyogenes e A. bernardiae) constituem causas adicionais de actinom icose h um ana.

■ EPIDEMIOLOGIA A actinom icose não tem lim ites geográficos e ocorre d u ran te toda a vida, com incidência m áxim a nas décadas m édias de vida do in ­ divíduo. Os hom ens apresentam um a incidência três vezes m aior do que as m ulheres, possivelm ente devido a um a higiene dentária m ais precária e/ou a traum atism os m ais freqüentes. Os fatores que provavelm ente contribuíram para a dim inuição na incidência da ac­ tinom icose desde o advento dos antibióticos incluem a m elhora da higiene dentária e o início do tratam en to antim icrobiano antes do desenvolvim ento com pleto da doença. Indivíduos que não procuram assistência m édica ou que não têm acesso a ela, aqueles que têm um dispositivo intrauterino contraceptivo (DIUC) inserido durante um período prolongado (ver “D oença Pélvica”, adiante) e aqueles que re­ cebem tratam ento com bisfosfonato (ver “D oença Orocervicofacial”, adiante) provavelm ente estão correndo m aior risco.

■ PATOGENIA E PATOLOGIA

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Doença orocervicofacial A actinom icose ocorre mais frequentem ente em um a localização b u ­ cal, cervical ou facial, habitualm ente na form a de edem a, abscesso ou lesão expansiva de tecido m ole, que m uitas vezes se confunde com um a neoplasia. O ângulo da m andíbula está geralm ente acom etido, porém deve-se considerar um diagnóstico de actinom icose na p re ­ sença de qualquer lesão expansiva ou infecção recidivante na cabeça e no pescoço (Cap. 31). A radioterapia e especialm ente o tratam ento com bisfosfonatos foram reconhecidos com o contribuintes para um a incidência crescente de infecção actinom icótica da m andíbula e m a­ xilar (Fig. 163.1). Além disso, pode haver desenvolvim ento de otite, sinusite e canaliculite (m ais com um ente devido a Propionibacterium

Osteomielite maxilar associada ao bisfosfonato devido a A. viscosus. Um grânulo de enxofre é observado dentro do osso. (Reimpressa com autorização de NH Nark and TA Russo © 2009 University of Chicago Press.)

propionicum). Dor, febre e leucocitose são variavelm ente relatadas. A extensão contígua para o crânio, a coluna cervical ou o tórax consti­ tui um a seqüela potencial.

Doença torácica A actinom icose torácica segue habitualm ente um a evolução progres­ siva indolente, com acom etim ento do parên q u im a p ulm onar e/ou espaço pleural. É com um a ocorrência de d or torácica, febre e p e r­ da ponderai. Tosse, q u ando presente, é variavelm ente produtiva. O achado radiográfico habitual consiste em lesão expansiva ou pn eu ­ m onia. Na TC, pode-se observar áreas centrais de baixa atenuação e realce anelar. Pode haver doença cavitária ou adenopatia hilar. Mais de 50% dos casos incluem espessam ento pleural, derram e ou em pie­ m a (Fig. 163.2). Raram ente, ocorrem nódulos pulm onares ou lesões endobrônquicas. As lesões p ulm onares sugestivas de actinom icose podem atravessar fissuras ou pleura; p o d em acom eter m ediastino, ossos contíguos ou parede torácica; ou p o d e m estar associadas a fístula. N a ausência desses achados, a actinom icose torácica é habi­ tualm ente confundida com neoplasia ou pneum onia devido a causas mais comuns. A infecção m ediastinal não é com um e, em geral, origina-se por extensão torácica, m as raram ente resulta de perfuração do esôfago, de traum atism o ou de doença da cabeça e pescoço ou abdom inal. As estruturas no m ediastino e o coração p odem ser acom etidos em vá­ rias combinações; consequentem ente, as apresentações possíveis são diversas. Foi descrita a ocorrência de endocardite prim ária e doença isolada da m am a.

Actinomicose

Os agentes etiológicos da actinom icose são m em bros da flora oral norm al e, com frequência, são cultivados a p a rtir dos brônquios, do trato gastrintestinal e do trato genital fem inino. A etapa fundam ental no desenvolvim ento da actinom icose é a ruptura da barreira m ucosa. Em conseqüência, pode sobrevir infecção local. Um a vez estabeleci­ da, a actinom icose dissem ina-se p o r contiguidade de m an eira lenta e progressiva, ignorando os planos teciduais. E m bora a inflam ação aguda possa surgir inicialm ente no local de infecção, a m arca típica da actinom icose consiste na sua fase indolente crônica característi­ ca, que se m anifesta com o lesões que aparecem habitualm ente como áreas endurecidas únicas ou m últiplas. O corre necrose central, que consiste em neutrófilos e grânulos de enxofre, e o seu desenvolvi­ m ento é praticam ente diagnóstico. Em geral, as paredes fibróticas da m assa são descritas com o “lenhosas”. Os fatores bacterianos e/ou do hospedeiro responsáveis ainda não foram identificados. C om o de­ correr do tem po, podem surgir fístulas para pele, órgãos adjacentes ou osso. Em casos raros pode o correr dissem inação hem atogênica distante. C onform e assinalado anteriorm ente, essas características singulares da actinom icose sim ulam um a neoplasia m aligna, com a qual é frequentem ente confundida. C orpos estranhos parecem facilitar a infecção. Essa associação envolve m ais frequentem ente os DIU. Relatos têm descrito um a as­ sociação da actinom icose com a infecção pelo HIV; transplante; tra ­ tam ento com infliximab, glicocorticoides ou bisfosfonatos e radiote­ rapia ou quim ioterapia. As infecções m ucosas ulcerativas (p. ex., pelo herpesvírus simples ou citom egalovírus) podem facilitar o desenvol­ vim ento da actinomicose.

Figura 163.1

Doença abdominal A actinom icose ab d o m in a l re p resen ta u m grande desafio diagnós­ tico. Em geral, m eses ou anos se passam a p a rtir do evento d esen ­ cadeante (p. ex., apendicite, diverticulite, doença ulcerosa péptica, p erda de cálculos biliares ou bile d u ra n te a colecistectom ia lap a­ roscópica, p e rfu ra ç ão p o r c o rp o e stran h o , ciru rg ia intestinal ou ascensão de doença pélvica associada a D IU ) até o reconhecim ento clínico. D evido ao fluxo de líq u id o p erito n ial e/o u à extensão d i­ reta da d o en ça p rim á ria, p ra tica m en te q u a lq u e r órgão, região ou espaço a b d o m in al p o d e ser acom etido. Em geral, a doença ap re ­ senta-se com o abscesso, m assa ou lesão m ista, que frequentem ente está fixa ao tecido subjacente, sendo c o n fu n d id a com um tum or. Na TC, o realce é m ais freq u e n tem e n te heterogêneo, e h á espesssam ento do in te stin o adjacente. P odem su rg ir trajetos fistulosos

1327

T

Figura 163.2 Actinomicose torácica. A. Uma massa na parede torácica por extensão de infecção pulmonar. B. A infecção pulmonar é complicada por empiema [seta vazada) e pela extensão na parede torácica (seta cheia). {Cortesia de Dr. C. B.

Hsiao, Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, State University of New York at Buffalo.)

para parede abdom inal, região p erian al ou en tre o intestino e o u ­ tros órgãos, sim ulando doença in testinal inflam atória (C ap. 295). D oença recorrente ou ferida ou fístula que não cicatrizam sugerem actinom icose. A infecção hepática apresenta-se h abitualm ente com o um ou m ais abscessos ou m assas (Fig. 163.3). A doença isolada presum i­ velm ente desenvolve-se po r dissem inação hem atogênica a p a rtir de focos ocultos. As técnicas de im agem e percutâneas resultaram em m elhora do diagnóstico e do tratam ento. Todos os níveis do trato urogenital podem ser infectados. Em geral, a doença renal apresenta-se com o pielonefrite e/ou abscesso renal e perinefrético. O com prom etim ento da bexiga, habitualm ente devido à extensão da doença pélvica, po d e resultar em obstrução ureteral ou fístulas para intestino, pele ou útero. Pode-se detectar o Actinomyces na u rina com colorações e culturas apropriadas.

O acom etim ento actinom icótico da pelve ocorre m ais com um ente em associação a DIU. A presença de sintom as pélvicos, quando um D IU está no local ou foi recentem ente rem ovido, deve levar à su s­ peita de actinom icose. O risco, apesar de não ter sido quantificado,

parece ser pequeno. A doença raram ente desenvolve-se quando o DIU esteve no local p or m enos de 1 ano, porém o risco aum enta com o decorrer do tem po. A actinom icose tam bém pode m anifestar-se meses após a rem oção do DIU. Em geral, os sintom as são indolentes; os m ais com uns consistem em febre, perda ponderai, dor abdom inal e sangram ento ou secreção vaginal anorm al. O estágio m ais precoce da doença - frequentem ente endom etrite - , costum a progredir para m assas pélvicas ou abscesso tubo-ovariano (Fig. 163.4). Infelizm en­ te, com o o diagnóstico m uitas vezes é tardio, pode desenvolver-se, po r ocasião de sua detecção, um a “pelve congelada”, sim ulando um a neoplasia m aligna ou endom etriose. A identificação de m icrorganism os sem elhantes ao Actinomyces (ALO) nos espécim es de Papanicolau, que ocorre em u m a m édia de 7% das m ulheres que usam DIU, p o ssu i u m baixo valor preditivo p ara u m diagnóstico de infecção pélvica. E m bora o risco pareça ser pequeno, as conseqüências da infecção são significativas. Por co n ­ seguinte, até que se d isp o n h a de dados m ais quantitativos, parece p ru d en te rem over o D IU na presença de sintom as que não podem ser explicados, in d ep e n d en te m e n te da detecção de ALO, e - se a doença avançada for excluída - in stitu ir u m ciclo de 14 dias de tra ­ tam ento em pírico para um a possível actinom icose pélvica precoce.

Figura 163.3 Actinomicose hepático-esplênica. A. Tomografia computado­ rizada mostrando múltiplos abscessos hepáticos e uma pequena lesão esplênica causada por A. israelii. A seta indica a extensão fora do fígado. Detalhe: coloração do líquido do abscesso pelo método de Gram, demonstrando bacilos Gram-positivos

filamentosos em contas. B. Formação subsequente de fístula. (Reimpressa, com au­ torização, de Saad M: Actinomyces hepatic abscess with cutaneous fístula. N Engl J Med 353;el6, 2005. © 2005 Massachusetts Medicai Society. Todos os direitos reservados)

Doença pélvica

Doenças Infecciosas 1328

Figura 163.4 Tomografia computadorizada mostrando actinomicose as­ sociada com um dispositivo intrauterino contraceptivo. 0 dispositivo é encai­ xado pela fibrose endometrial (seta cheia): também visível está a fibrose paraendometrial (cabeça de seta triangular vazada) e uma área de supuração (seta vazada).

A detecção de ALO na ausência de sintom as justifica um a o rie n ta ­ ção da paciente e rigoroso acom panham ento, m as não a rem oção do DIU, a não ser que a p aciente aceite um m éto d o alternativo ad e ­ quado de contracepção.

Doença do sistema nervoso central A actinom icose do sistem a nervoso central (SNC) é rara. É m ais com um haver abscessos cerebrais únicos ou m últiplos. Em geral, o abscesso aparece na TC com o um a lesão de realce anelar, com parede espessa que pode ser irregular ou nodular. Foram descritos tam bém os achados de perfusão p or ressonância m agnética e espectroscopia, bem com o a ocorrência de m eningite, infecção dos espaços epidural ou subdural e síndrom e do seio cavernoso.

Infecção musculoesquelética e dos tecidos moles A infecção actinom icótica do osso deve-se habitualm ente à infecção do tecido m ole adjacente, m as pode estar associada a traum atism o (p. ex., fratura da m andíbula), osteorradionecrose e osteonecrose por bisfosfonatos (lim itada aos ossos m andibulares e m axilares) ou dis­ sem inação hem atogênica. Em virtude da progressão lenta da doença, observam -se concom itantem ente a ocorrência de form ação de novo osso e destruição óssea. A infecção de um m em bro não é com um e geralm ente resulta de traum atism o. Pele, tecido subcutâneo, m úscu­ los e ossos (com periostite ou osteom ielite aguda ou crônica) são aco­ m etidos isoladam ente ou em várias com binações. Surgem frequente­ m ente trajetos fistulosos cutâneos.

Doença disseminada A dissem inação hem atogênica da doença a p artir de qualquer locali­ zação raram ente resulta em acom etim ento de m últiplos órgãos. Pul­ m ões e fígado são mais com um ente acom etidos, com aparecim ento de m últiplos nódulos que sim ulam u m a neoplasia m aligna dissem i­ nada. A apresentação clínica pode ser surpreendentem ente indolen­ te, tendo em vista a extensão da doença.

■ DIAGNÓSTICO O d iagnóstico de actin o m ico se ra ra m e n te é considerado. C om m uita frequência, a p rim eira m enção à actinom icose é feita pelo patologista após cirurgia extensa. C om o o tratam en to clínico p o r si só é frequentem ente suficiente p ara o b ter a cura, o desafio para o m édico é considerar a possibilidade de actinom icose, diagnosticá-

-la de m aneira m enos invasiva e evitar um a cirurgia desnecessária. As m anifestações clínicas e os achados radiográficos sugestivos de actinom icose foram discutidos anteriorm ente. É im portante obser­ var que o hiperm etabolism o foi dem o n strad o pela tom ografia com em issão positiva na doença actinom icótica. As aspirações e as biópsias (com ou sem orientação p o r TC ou ultrassonografia) estão sendo utilizadas com sucesso para obter m aterial clínico para diag­ nóstico, em bora possa haver necessidade de cirurgia. O diagnóstico é m ais com um ente estabelecido pela identificação m icroscópica de grânulos de enxofre (m atriz in vivo de bactérias, fosfato de cálcio e m aterial do hospedeiro) na secreção b rônquica ou em tecidos. Em certas ocasiões, esses grânulos são identificados m acroscopicam ente na drenagem das fístulas ou na secreção brônquica. Em bora os grâ­ nulos de enxofre sejam um a característica que define a actinom ico­ se, são tam bém encontrados grânulos no m icetom a (Cap. 162 e 206) e na botriom icose (infecção bacteriana supurativa crônica de tecidos m oles ou, em casos raros, de tecido visceral, que produz grum os de bactérias sem elhantes a grânulos). Essas entidades podem ser facil­ m ente diferenciadas da actinom icose p o r m eio de exam es histopatológicos e m icrobiológicos apropriados. A identificação m icrobiológica de actinom icetos é frequentem ente im pedida pelo tratam ento antim icrobiano prévio ou pela incapacidade de efetuar culturas m icrobiológicas apropriadas. Para a obtenção de um resultado positivo ótim o, é obrigatório evitar até m esm o um a dose única de antibióti­ cos. O isolam ento prim ário leva habitualm ente 5 a 7 dias, m as pode estender-se p o r até 2 a 4 sem anas. E m bora não sejam rotineiram ente utilizadas, a am plificação e a determ inação da seqüência do gene do rRNA 16S têm sido efetuadas com sucesso para aum entar a sensibili­ dade diagnostica. C om o os actinom icetos são com ponentes da flora norm al da boca e do trato genital, a sua identificação na ausência de grânulos de enxofre, no escarro, em lavados brônquicos e secreções cervicovaginais tem pouco valor.

TRATAMENTO

Actinomicose

As decisões acerca do tratam en to baseiam -se na experiência clí­ nica coletiva dos últim os 50 anos. A actinom icose exige tra ta ­ m ento prolongado com altas doses de agentes antim icrobianos. Supõe-se que a necessidade de tratam en to intensivo decorra da pouca penetração do fárm aco nas m assas de paredes espessas com um nessa infecção e/o u dos p ró p rio s grânulos de enxofre, que pode representar um biofilm e. E m bora o tratam ento precise ser individualizado, a adm in istração IV de 18 a 24 m ilhões de unidades de penicilina ao dia du ran te 2 a 6 sem anas, seguida de tratam en to oral com penicilina ou am oxicilina (duração total de 6 a 12 meses), constitui um a d iretriz razoável para infecções graves e doença volum osa. A doença m enos extensa, particu lar­ m ente a que acom ete a região orocervicofacial, pode ser curada com um ciclo m ais curto. Se o tratam e n to se estender além da resolução da doença m ensurável, o risco de recidiva - um a carac­ terística clínica dessa infecção - será m inim izado; a T C e a RM constituem , em geral, as técnicas m ais sensíveis e objetivas que perm item alcançar esse objetivo. U m a abordagem sem elhante é razoável para pacientes im unocom prom etidos, em bora tenha sido descrita a ocorrência de doença refratária em indivíduos in ­ fectados pelo HIV. O Q u a d ro 163.1 fornece um a lista de agentes antim icrobianos alternativos apropriados, bem com o aqueles não considerados confiáveis. E m bora a função exercida pelos m icró­ bios “associados” na actinom icose não esteja bem esclarecida, m uitos isolados são patógenos legítim os, e é razoável m inistrar um esquem a que cubra esses m icrorganism os durante o período de tratam ento inicial. O tratam ento clínico cirúrgico com binado ainda é defendido em alguns registros. Todavia, um volum e crescente de literatura

QUADRO 163.1 Antibioticoterapias apropriada e inadequada para a actinomicose3 Categoria

Agente

Experiência clínica bem-sucedida extensa6

Amoxicilina: 500 mg VO a cada 6 h

Penicilina: 3 a 4 mU/dia IV, a cada 4 h Eritromicina: 500-1.000 mg IV, a cada 6 h, ou 500 mg VO a cada 6 h Tetraciclina: 500 mg VO a cada 6 h Doxiciclina: 100 mg IV ou VO, a cada 12 h Minociclina: 100 mg IV ou VO a cada 12 h

sustenta, hoje, um a tentativa inicial de cura com tratam ento clíni­ co apenas, m esm o na presença de doença extensa. A TC e a RM devem ser utilizadas para m onitorar a resposta ao tratam ento. Na m aioria dos casos, pode-se evitar a cirurgia, ou pode-se efetuar um procedim ento m enos extenso. Essa conduta é particularm en­ te valiosa para preservar órgãos críticos, com o bexiga ou órgãos reprodutores em m ulheres de idade fértil. Para um abscesso bem definido, a drenagem percutânea em associação com o tratam en ­ to clínico constitui um a abordagem razoável. Q uando um a área crítica está acom etida (p. ex., espaço epidural, SNC), ou quando o tratam ento clínico adequado falha, a intervenção cirúrgica pode ser apropriada.

Clindamicina: 900 mg IV a cada 8 h, ou 300-450 mg VO a cada 6 h Experiência clínica bem-sucedida informal

Ceftriaxonac Ceftizoxima Imipenem-cilastatina

Agentes que devem ser evitados

RD et al: Pulmonary actinomycosis complicating infliximab therapy for Crohns disease. Thorax 62:1013,2007

Piperacilina-tazobactam

H o L et al: Actinomycosis mimicking anastomotic recurrent esophageal can­ cer on PET-CT. Clin Nucl Med 31:646,2006

Metronidazol

Joshi

Aminoglicosídios Oxacilina Dicloxacilina Cefalexina

Agentes previsivelmente eficazes com base na sua atividade in vitro

BIBLIOGRAFIA C ohen

Moxifloxacino Vancomicina Linezolida Quinupristina-dalfopristina Ertapenenf Azitromicinac

C et al: Pelvic actinomycosis: A rare entity presenting as a tubo-ovarian abscess. Arch Gynecol Obstet 281:305,2010 N a i k NH, R u s s o TA: Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw: The role of Actinomyces. Clin Infect Dis 49:1729,2009 R usso TA: Agents of actinomycosis, in Principies and Practice of Infectious Disea­ ses, 7th ed, GL Mandell et al (eds). New York, Churchill Livingstone, 2010, pp 3209-3219 JM et al: Abdominal abscesses due to actinomycosis after laparoscopic cholecystectomy: Case reports and review. Clin Infect Dis 44:el, 2007

V yas

S et al: Actinomycotic brain infection: Registered diffusion, perfiision MR imaging and MR spectroscopy. Neuroradiology 48:346,2006

W ang

C: IUDs and colonization or infection with Actinomyces. Contraception 75:S48, 2007

W e s th o ff

aPode ser necessária uma cobertura adicional para bactérias “associadas" concomitantes. hNão foram efetuadas avaliações controladas. A dose e a duração devem ser individualizadas de acordo com o hospedeiro, o local e a extensão da infecção. Como regra geral, é necessária uma dose parenteral máxima do antimicrobiano durante 2 a 6 semanas, seguida de tratamento oral, com duração total de 6 a 12 meses, para infecções graves e doença volumosa, enquanto um ci­ clo mais curto pode ser suficiente para a doença menos extensa, sobretudo na região orocervico­ facial. 0 monitoramento do impacto da terapia com TC ou RM é aconselhável quando apropriado. cEste agente pode ser considerado para terapia parenteral doméstica.

Doenças Infecciosas 1330

*

r CAPÍ TULO

164

Infecções Causadas por Microrganismos Anaeróbios Mistos Dennis L. Kasper Ronit Cohen-Poradosu DEFINIÇÕES

QUADR0164.1

✓

Flora humana anaeróbia: visão geral Bactérias totais3

Relação anaeróbio/ aeróbio

Saliva

108 a 109

1:1

Superfície dos dentes

1010a 10”

1:1

Sulcos gengivais

1011 a 1012

103:1

Estômago

0 a 105

1:1

Jejuno/íleo

104 a 107

1:1

Local anatômico

Patógenos potenciais

Cavidade oral Fusobacterium nucleatum, Prevotella melaninogenica, grupo da Prevotella oralis, grupo do Bacteroides ureolyticus, Peptostreptococcus spp.

Trato gastrintestinal

íleo terminal e colo

10l 1a 1012

103:1

Bacteroides spp. (principalmente membros do grupo do B. fragillis), Prevotella spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus spp.

Trato genital feminino

107 a 109

10:1

Peptostreptococcus s p p Bacteroides spp., Prevotella bivia

aPor grama ou mililitro.

Infecções Causadas por Microrganismos Anaeróbios Mistos

As bactérias anaeróbias são m icrorganism os que necessitam de um a tensão reduzida de oxigênio para o seu crescim ento, enquanto não conseguem crescer na superfície de m eios sólidos com C 0 2 a 10% no ar. (Por outro lado, as bactérias microaerófilas podem crescer em atm osfera com C 0 2 a 10% no ar ou em condições anaeróbias ou ae­ róbias, em bora cresçam m elhor na presença de apenas um a pequena quantidade de oxigênio atm osférico, enquanto as bactérias fa cu lta ­ tivas p odem crescer na presença ou ausência de ar.) Este capítulo descreve as infecções causadas po r bactérias anaeróbias não esporuladas. Os anaeróbios m ais clinicam ente relevantes, com o Bacteroides fragilis, Prevotella melaninogenica e Fusobacterium nucleatum são relativam ente aerotolerantes. Em bora eles possam sobreviver po r p e ­ ríodos prolongados de tem po na presença de até 2 a 8% de oxigênio, geralm ente não se m ultipliquem nesse ambiente. Um núm ero m uito m enor de bactérias anaeróbias patogênicas (que tam bém fazem parte da flora norm al) m orre após breve contato com o oxigênio m esm o em baixas concentrações. A m aioria das superfícies m ucocutâneas abriga um a rica flora natural com posta de bactérias aeróbias e anaeróbias. Estas superfícies são dom inadas po r bactérias anaeróbias, que m uitas vezes resp o n ­ dem po r 99,0 a 99,9% das floras cultiváveis e variam em concentra­ ção de 109/m L na saliva para 10l2/m L na raspagem gengival e o colo. A m aior parte da flora norm al anaeróbia não pode ser cultivada ou caracterizada pelos m étodos laboratoriais atuais. Os principais reser­ vatórios dessas bactérias são boca, trato gastrintestinal inferior, pele e trato genital fem inino (Q uadro 164.1). Na cavidade bucal, a relação entre bactérias aneróbicas e aeróbias varia de 1:1 n a superfície de um dente até 1.000:1 no sulco gengival. As bactérias anaeróbias não são encontradas em núm eros apreciáveis no intestino superior norm al até o íleo distai. No colo, a proporção de anaeróbios aum enta signifi­ cativam ente, assim com o a contagem total de bactérias, po r exemplo,

existem 10 ' a 101 m icrorganism os p o r gram a de fezes, e m ais de 99% desses m icrorganism os são anaeróbios, com um a relação entre anaeróbios e aeróbios de cerca de 1.000:1. No trato genital feminino, há cerca de 109 m icrorganism os p o r m ililitro de secreção, com um a relação entre anaeróbios e aeróbios de cerca de 10:1. Os anaeróbios com ensais estiveram im plicados com o m ediadores fundam entais das funções fisiológicas, m etabólicas e im unológicas do hospedeiro m a­ m ífero. Um dos papéis m ais im portantes que os anaeróbios desem ­ penham com o com ponentes da flora colônica norm al é a resistência à colonização, no qual sua presença interfere efetivam ente com a co­ lonização p or espécies bacterianas patogênicas potencializadas por m eio da depleção de oxigênio e nutrientes, da produção de enzimas e produtos finais tóxicos e da m odulação da resposta im une inata intestinal. Os Bacteroides e outras bactérias intestinais ferm entam carboidratos e produzem ácidos graxos voláteis que são reabsorvi­ dos e usados pelo hospedeiro com o fonte de energia. A m icroflora intestinal anaeróbia tam bém é responsável pela produção de p ro d u ­ tos secretados que prom ovem a saúde h um ana (p. ex., vitam ina K e ácidos da bile). A flora intestinal anaeróbia in fluencia o desenvolvim ento de um a m ucosa intacta e de tecido linfoide associado à mucosa. A colo­ nização de cam undongos livres de germ es com um a espécie simples, Bacteroides thetaiotaomicron, afeta a expressão de vários genes h o s­ pedeiros e corrige as deficiências da captação de nutrientes, m etabo­ lismo, angiogênese, função da barreira da m ucosa e desenvolvim ento do sistem a nervoso entérico. O fator de sim biose do polissacarídio A do B. fragilis influencia o desenvolvim ento e a função norm ais do sistem a im une m am ífero e protege os cam undongos contra a colite em um m odelo de doença intestinal inflam atória. Centenas de espécies de bactérias anaeróbias foram identificadas com o parte da flora norm al nos seres hum anos. Apesar da complexa variedade de bactérias na flora norm al, relativam ente poucas espé­ cies costum am ser isoladas de infecções hum anas. O correm infec­ ções anaeróbias quando a relação harm oniosa entre o hospedeiro e as bactérias é rom pida. Q ualquer local no corpo é suscetível de infecção por esses m icrorganism os nativos, quando u m a barreira mucosa ou a pele são com prom etidas p or cirurgia, traum atism o, tum or, isquemia ou necrose, que podem reduzir os potenciais redox nos tecidos locais. C om o os locais colonizados p or anaeróbios contêm m uitas espécies de bactérias, a ru p tu ra de barreiras anatôm icas perm ite a p en etra­ ção de num erosos m icrorganism os, resultando em infecções m istas que envolvem m últiplas espécies de anaeróbios com binados com m i­ crorganism os facultativos ou m icroaerófilos. Essas infecções m istas são observadas na cabeça e no pescoço (sinusite crônica, otite m édia crônica, angina de Ludwig e abscessos periodontais). Os abscessos cerebrais e o em piem a subdural constituem as infecções anaeróbias

1331

m ais com uns do sistema nervoso central (SNC). Os anaeróbios são responsáveis p o r doenças pleuropulm onares, com o a pneu m o n ia p o r aspiração, a pneum onia necrotizante, o abscesso pu lm o n ar e o em piem a. Tais m icrorganism os tam bém desem penham um im p o r­ tante papel em várias infecções intra-abdom inais, com o peritonite e abscessos intra-abdom inais e hepáticos (Cap. 127). São isolados fre­ quentem ente em infecções do trato genital fem inino, com o salpingi­ te, p eritonite pélvica, abscesso tubo-ovariano, abscesso vulvovaginal, aborto séptico e endom etrite (Cap. 130). C om frequência, são ta m ­ bém encontradas bactérias anaeróbias na bacterem a e em infecções de pele, tecidos moles e ossos.

■ ETIOLOGIA

Doenças Infecciosas

A classificação taxonôm ica dos anaeróbios está p ro g red in d o ra p i­ dam ente, e as m udanças freqüentes n a n o m en c latu ra baseiam -se em relações recém -descobertas entre as espécies bacterianas. As infecções causadas pelas bactérias anaeróbias são devidas com m ais frequência a m ais de um organism o. Estas infecções p olim icrobia­ nas p odem ser causadas p o r u m a ou várias espécies anaeróbias ou p o r um a com binação de organism os anaeróbios e bactérias m icroaerofílicas ou facultativas atuando sinergisticam ente. Os principais cocos G ram -positivos anaeróbios que provocam doença são as es­ pécies Peptoslreptococcus; as principais espécies deste gênero envol­ vidas em infecções são o P. micros, P. magnus, P. asaccharolyticus, P. anaerobius e P. prevotii. O s clostrídios (Cap. 142) são bastonetes G ram -positivos form adores de esporo que são isolados de feridas, abscessos, locais de infecção abdom inal e sangue. Os bacilos G ram -positivos anaeróbios n ão fo rm ad o res de esporos são in co m u n s com o agentes etiológicos de infecções hum anas. O Propionibacterium acnes, um com ponente da flora cu tân ea e que constitui u m a rara causa de infecções p o r corpo estranho, é um dos poucos b a s­ tonetes G ram -positivos não clostrídios associados a infecções. Os p rincipais bacilos G ram -negativos anaeróbios e n co n trad o s nas in ­ fecções hu m an as são o g rupo B. fragilis bem com o Fusobacterium , Prevotella e espécies de Porphyromonas. Os patógenos aeróbios potenciais m ais im p o rtan tes e n c o n tra ­ dos nas vias respiratórias superiores e isolados dos espécim es clíni­ cos das infecções orais e p leuropulm onares são as espécies Fusobac­ terium, F. necrophorum, F. nucleatum e F. varium ; P. melaninogenica; o g rupo Prevotella oralis; Porphyromonas gengivalis; Porphyromonas asaccharolytica; espécies Peptostreptococcus; e o g ru p o Bacteroides ureolyticus. O grupo do B. fragilis contém os patógenos anaeróbios m ais fre­ quentem ente isolados de infecções clínicas. Os m em bros desse grupo fazem parte da flora intestinal norm al e incluem diversas espécies, com o B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus, B. uniformis, B. ovatus e Parabacteroides distasonis. O B. fragilis é o isolado clínico m ais im portante, em bora ele seja isolado em núm eros inferiores de outras espécies de Bacteroides provenientes de culturas da flora fecal comensal. Nas infecções do trato genital fem inino, os m icrorganism os que colonizam norm alm ente a vagina (p. ex., Prevotella bivia e Prevotella disiens) são os isolados m ais com uns. C ontudo, o B.fragilis não é in ­ com um .

■ PATOGÊNESE As infecções bacterianas anaeróbias o co rrem g eralm ente q u ando u m a barreira anatôm ica é rom pida e os c onstituintes da flora local en tram em um local que estava anterio rm en te esterilizado. D evido aos requerim entos de crescim ento específicos dos o rganism os anae­ róbios e sua presença com o com ensais nas superfícies das m ucosas, devem surgir condições p erm itin d o que estes organism os p enetrem as b arreiras das m ucosas e en tre m no tecido com u m p otencial de redução de oxidação dim inuído. Portanto, a isquem ia do teci­ do, o traum a, a cirurgia, o visco perfurado, o choque e a aspiração fornecem am bientes propícios à proliferação de anaeróbios. A in ­ tro d u ção de m uitas espécies b acterianas em locais de o u tro m odo estéreis leva a um a infecção polim icrobiana no qual determ in ad o s organism os predom inam . Três principais fatores estão envolvidos

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na patogênese das infecções anaeróbias: sinergia bacteriana, fatores de virulência bacteriana e m ecanism os de form ação de abscesso. A capacidade de diferentes bactérias de agir sinergisticam ente durante a infecção polim icrobiana contribui para a patogênese das infecções anaeróbias. Foi postulado que os organism os facultativos trabalham em p arte p ara dim in u ir o potencial de redução-oxidação no m icroam biente, p erm itin d o a propagação de anaeróbios estritos. Os anae­ róbios p odem produzir com ponentes com o ácido succínico e ácidos graxos de cadeia c u rta que in ib em a capacidade dos fagócitos de lim par os organism os facultativos. N os m odelos experim entais, os anaeróbios facultativos e estritos potencializam sinergisticam ente a form ação de abscesso. Fatores de viru lên cia associados com anae­ róbios conferem a capacidade de evadir as defesas do hospedeiro, a d erir às superfícies celulares, p ro d u z ir toxinas e /o u enzim as ou d e m o n stra r e stru tu ra s de superfícies com o polissacarídios e lipopolissacarídios (LPS) capsulares que c o n trib u em p ara o potencial patogênico. A capacidade de um o rganism o de a d erir aos tecidos do ho sp ed eiro é im p o rta n te p ara o estab elecim en to da infecção. A lgum as espécies orais aderem ao epitélio na cavidade oral. A P. melaninogenica insere-se na realidade a ou tro s m icro-organism os. A P. gengivale, um isolado co m u m n a d o en ça p e rio d o n tal, possui fím brias que facilitam a inserção. A lgum as cepas de Bacteroides pa­ recem ter pilosidades, um a característica que po d e ser responsável p o r sua capacidade de aderir. O fator de virulência m ais extensam ente estudado dos anaeró­ bios não esporulados é o com plexo polissacarídio capsular do B .fra ­ gilis. Este organism o é único entre os anaeróbios em seu potencial de virulência du ran te o crescim ento em locais n o rm alm en te estéreis. E m bora ele constitua apenas 0,5 a 1% da flora colônica norm al, o B. fragilis é o anaeróbio m ais com um ente isolado das infecções intra-abdom inais e bacterem ia. U m polissacarídio do B.fragilis, polissa­ carídio A, possui um m odelo zw iteriônico singular de açúcares com carga que confere propriedades biológicas distintas, com o a capa­ cidade de prom over a form ação de abscesso. A indução de absces­ so intra-ab d o m in al está relacionada com a capacidade deste polis­ sacarídio de estim ular a liberação de citocinas e quim iocinas - em particular, interleucina (IL) 8, IL-17 e fator de necrose tu m o ral a (T N F -a) - , de células peritoneais residentes. A liberação de citocinas e quim iocinas resulta na quim iotaxia de neutrófilos polim orfonuclaeares (PM N ) no peritônio, onde eles aderem às células m esoteliais induzidas p o r T N F -a para in d u zir a expressão de m olécula de adesão intercelular 1 (ICAM -1). Os PM N aderentes às células que expressam IC A M -1 representam provavelm ente o foco para a for­ m ação de u m abscesso. O polissacarídio A tam b ém ativa as células T a p roduzir certas citocinas, incluindo IL-17 e interferon 7 , que são necessárias para a form ação do abscesso. Além disso, quando o m es­ m o polissacarídio é adm inistrado em m odelos anim ais experim en­ tais, de m odo profilático ou terapêutico, ele confere proteção contra a indução de abscesso após a provocação com m icro-organism os capazes de induzir abscessos. Esta proteção é m ediada p o r células T produtoras de IL-10. As bactérias anaeróbias p ro d u z em u m a q u a n tid a íe de exoproteínas que p o d e m a u m e n tar a v iru lê n cia dos organism os. A colagenase pro d u zid a p o r P. gengivalis p o d e a u m e n tar a destruição do tecido. U m a e n tero to x in a foi id en tific ad a nas- cepas de B. fragilis associada com doença d iarreica em anim ais e em crianças jovens. As exotoxinas pro d u zid as pelas espécies de clostrídios, incluindo toxinas botulínicas, toxina tetânica, toxinas C. difficile A e B e cinco toxinas produzidas p o r C. perfringens, estão entre as toxinas bacte­ rianas m ais v irulentas em ensaios de letalidade de ratos. Bactérias G ram -negativas anaeróbias com o o B .fragilis possuem LPS (endotoxinas) que são 100-1000 vezes m en o s b iologicam ente potentes do que as endotoxinas associadas com as bactérias G ram -negativas aeróbias. Esta in atividade biológica relativa p o d e ser responsável pela frequência m ais baixa de coagulação intravascular dissem ina­ da e p ú rp u ra n a b acterem ia p o r Bacteroides do que n a bacterem ia bacilar G ram -negativa facultativa e aeróbia. U m a exceção é o LPS do Fusobacterium, que po d e ser responsável pela gravidade da sín ­ drom e de Lem ierre.

Infecções causadas por microrganismos anaeróbios mistos O m édico deve considerar vários pontos na abordagem de pacien­ te com infecção provável por bactérias anaeróbias.

■ EPIDEMIOLOGIA A dificuldade de realização de culturas apropriadas, a contam inação de culturas po r com ponentes da flora norm al, e a falta de técnicas de cultura confiáveis e prontam ente disponíveis tornaram impossível obter dados acurados sobre a incidência ou prevalência. Entretanto, as infecções anaeróbias são encontradas frequentem ente em h ospi­ tais com serviços ativos de cirurgia, traum atism o bem com o obste­ trícia e ginecologia. C onform e a instituição, as bactérias anaeróbias respondem p or 0,5 a 12% dos casos de bacterem ia.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Infecções anaeróbias da boca, cabeça e pescoço (Ver também o Capítulo 31) As bactérias anaeróbias estão com um ente envolvidas em infecções da boca, cabeça e pescoço. Os isolados predom inantes são com ponentes

Gengivite ulcerativa necrosante A gengivite pode tornar-se u m a infecção necrotizante (boca de trin ­ cheira, estom atite de Vincent). Em geral, o início da doença é súbito, sendo associado a gengivas hem orrágicas hipersensíveis, m au hálito e gosto ruim . A m ucosa gengival, especialm ente as papilas entre os dentes, torna-se ulcerada e p o d e ser coberta p or um exsudato cinza, passível de rem oção com leve pressão. O s pacientes podem tornar-se sistem icam ente enferm os, desenvolvendo febre, linfadenopatia cervical e leucocitose. E m certas ocasiões, a gengivite ulcerativa pode dissem inar-se para a m ucosa bucal, os dentes e a m andíbula ou a m axila, resultando em d estruição dissem inada de osso e teci­ do mole. Essa infecção é d en o m in ad a mucosite ulcerativa necrosante aguda (cancrum oris, nom a). D estrói rapidam ente o tecido, resultan­ do em queda dos dentes e descam ação de grandes áreas de osso - ou m esm o de to d a a m andíbula. C om frequência, detecta-se forte odor pútrido, em bora as lesões não sejam dolorosas. As lesões gangrenosas acabam cicatrizando, deixando grandes defeitos desfigurantes. Essa infecção ocorre m ais com um ente após um a doença debilitante ou acom ete crianças gravem ente desnutridas. Sabe-se que ela com ­ plica a leucem ia ou desenvolve-se em indivíduos com deficiência genética de catalase.

Infecções necrotizantes agudas da faringe Essas infecções ocorrem habitualm ente em associação com gengivite ulcerativa. Os sintom as consistem em d or intensa de garganta, m au hálito e gosto ruim , acom panhados de febre e sensação de sufocação. O exam e da faringe dem onstra que o arco palatofaríngeo encontra-se edem atoso, eritem atoso, ulcerado e coberto p o r um a m em brana acinzentada que se solta facilm ente. É com um haver linfadenopatia e leucocitose. A doença pode d u ra r apenas alguns dias ou, se não for tratada, persistir p o r várias sem anas. As lesões surgem unilateralm ente, m as podem dissem inar-se para o outro lado da faringe ou laringe. A aspiração do m aterial infectado pelo paciente pode resultar em abscessos pulm onares.

Infecções Causadas por Microrganismos Anaeróbios Mistos

1. Os m icrorganism os que colonizam as m ucosas são, em sua m aioria, com ensais inofensivos; um núm ero m uito peque­ no provoca doença. Q uando esses m icrorganism os causam doença, frequentem ente são encontrados em proxim idade à m ucosa que colonizam. 2. Para que os anaeróbios possam causar infecção tecidual, de­ vem dissem inar-se além das barreiras m ucosas norm ais. 3. São necessárias condições que favoreçam a propagação des­ sas bactérias, particularm ente um potencial de oxidação-redução dim inuído. Tais condições são encontradas em locais de traum atism o, destruição tecidual, com prom etim ento do suprim ento vascular e com plicações de infecções preexis­ tentes, que produzem necrose. 4. Existe um a variedade com plexa de flora infectante. Por exemplo, podem ser isolados até 12 tipos de m icrorganis­ m os de um local supurativo. 5. Os m icrorganism os anaeróbios tendem a ser encontrados em cavidades de abscessos ou em tecido necrótico. A ausên­ cia de produção de m icrorganism os em cultura de rotina de um abscesso fornece um indício de que ele provavelm ente contém bactérias anaeróbias. C om frequência, os esfrega­ ços desse “pus estéril” revelam quantidades abundantes de bactérias quando se utiliza a coloração de G ram . Em bora alguns m icrorganism os facultativos (p. ex., Staphylococcus aureus) tam bém sejam capazes de causar abscessos, a p re ­ sença de abscessos em órgãos ou tecidos corporais m ais profundos deve levantar a suspeita de infecção anaeróbia. 6. Verifica-se a presença de gás em m uitas infecções anaeróbias de tecidos profundos; todavia, o gás não é diagnóstico, visto que tam bém pode ser produzido po r bactérias aeróbias. 7. E m bora um local de infecção ou a secreção de o d o r p ú tri­ do sejam considerados diagnósticos de infecção anaeróbia, essas m anifestações desenvolvem -se h a b itu a lm en te em um a fase tardia da evolução e só são observadas em 30 a 50% dos casos. 8. Algum as espécies (sendo o m elhor exem plo o grupo do B. fragilis) exigem tratam ento específico. E ntretanto, m uitas infecções sinérgicas podem ser curadas com antibióticos dirigidos contra alguns dos m icrorganism os envolvidos. A antibioticoterapia, com binada com desbridam ento e drena­ gem, rom pe a relação interdependente entre as bactérias, e algum as espécies resistentes ao antibiótico não sobrevivem sem os m icrorganism os coinfectantes. 9. As m anifestações de sepse grave e de coagulação intravas­ cular dissem inada são incom uns em pacientes com infecção puram ente anaeróbia.

da flora norm al das vias respiratórias superiores - principalm ente o grupo Bacteroides oralis, espécies pigm entadas de Prevotella, P. asaccharolytica, espécies de Fusobacterium, peptoestreptococos e estrep­ tococos m icroaerófilos. As infecções do tecido m ole da área oral-facial p o d em ou não ser odontogênicas. As infecções o d o n to g ên ic as - p rincipalm ente cáries d e n tá ria s e d o e n ça p e rio d o n ta l (gengivite ou p e rio d o n tite) - , são co m u n s e a p rese n tam c o n se q ü ên c ia s locais (especial­ m ente p e rd a dos dentes) e possib ilid ad e de dissem inação p o ten ­ c ialm en te fatal p a ra os espaços fasciais p ro fu n d o s da cabeça e pescoço. As infecções da b o ca p o d e m o rig in a r-se de u m a placa d e n tá ria sup rag en g iv al ou de u m a subgengival, c o m p o sta p o r b a ctéria s que c o lo n izam a su p e rfície do den te. A fo rm ação da placa supragengival com eça com a ad erê n cia de bactérias G ram -positivas à superfície do dente. Essa form a de placa é influenciada pelos c om ponentes salivares e d ietéticos, pela higiene bucal e po r fatores locais do hospedeiro. A placa supragengival p o d e resultar em cáries dentárias e, com invasão adicional, em pulpite (infecção e n d o d ô n tic a), que p e rfu ra a in d a m ais o osso alveolar, causando abscesso periapical. A placa subgengival está associada a infecções p e rio d o n tais (p. ex., gengivite, p e rio d o n tite e abscesso p e rio d o n ­ tal) que p o d e m d issem in ar-se p a ra e stru tu ra s adjacentes, com o a m an d íb u la, causando o steo m ielite dos seios m axilares. A p e rio ­ don tite tam b ém pode resu ltar em infecção d issem inada, p o d e n d o acom eter o osso adjacente ou os tecidos m oles. N o p e rio d o n to , a m icroflora esparsa consiste p rin cip alm en te de organism os G ram -positivos com o Streptococcus sanguinis e espécies de Actinomyces. N a p resença de gengivite, h á u m a m u d an ç a p ara um a pro p o rção m aio r de bacilos G ram -n eg ativ o s an ae ró b io s n a flora sub g en g i­ val, com p re d o m in ân c ia de Prevotella interm édia. N a p erio d o n tite bem estabelecida, a co m p lex id ad e da flora a u m e n ta ain d a m ais. O s isolados p re d o m in an te s são P. gingivalis, P. interm édia, Aggre­ gatibacter (a n tig am e n te A ctinobacillus) actinom ycetem com itans, Treponema denticola, e Tannerella forsythensis.

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Infecções do espaço perlfaríngeo Essas infecções originam -se da dissem inação de m icrorganism os provenientes das vias respiratórias superiores para espaços p o te n ­ ciais form ados pelos planos fasciais da cabeça e pescoço. A etiologia é polim icrobiana e representa a flora norm al da m ucosa do local de origem. O abscesso periam igdaliano (esquinência) é um a com plicação da am igdalite aguda causada p rincipalm ente p o r um a flora m ista que contém anaeróbios e Streptococcus do grupo A. N a infecção do espaço subm andibular (angina de Ludwig), 80% dos casos são d e ­ vidos à infecção dos tecidos que c ircundam os segundo e terceiro m olares. Essa infecção resulta em acentuado edem a local dos teci­ dos, com dor, trism o bem com o deslocam ento superior e posterior da língua. O edem a subm andibular do pescoço pode com prom eter a deglutição e causar obstrução respiratória. Em alguns casos, a traq ueotom ia po d e salvar a vida. A actinomicose cervicofacial (Cap. 163) é causada po r um anaeróbio estrito/facultativo G ram -positivo, não fo rm ador de esporos e ram ificado que faz parte da flora oral norm al. Essa doença crônica caracteriza-se p o r abscessos, d re n a ­ gem de seios da face, fístulas, destruição óssea e fibrose. Pode ser facilm ente confundida com neoplasia m aligna ou doença gran u lo ­ m atosa. A actinom icose acom ete m enos frequentem ente o tórax, o abdom e, a pelve e o SNC.

Sinusite e otite As bactérias anaeróbias foram im plicadas na sinusite crônica, porém desem penham um pequeno papel na sinusite aguda. Em vários estu­ dos sobre sinusite crônica, essas bactérias foram encontradas em 12 a 93% dos casos, dependendo do m étodo utilizado para a coleta das am ostras. Os isolados predom inantes foram Prevotella pigm entada, Fusobacterium e as espécies Peptostreptococcus. Os bacilos G ram -ne­ gativos aeróbios e S. aureus tam bém estavam im plicados na sinusite crônica. A infecção polim icrobiana é com um e pode ser sinérgica. As bactérias anaeróbias estão m uito m ais facilm ente im plicadas na otite m édia supurativa crônica do que na otite m édia aguda. O exsudato p u ru len to das orelhas que d renam cronicam ente contém anaeróbios, particularm ente espécies Bacteroides, em até 50% dos casos. O B. fragilis foi isolado de até 28% dos pacientes com otite m édia crônica.

Complicações das infecções anaeróbias da cabeça e do pescoço A dissem inação cran ian a c ontígua dessas infecções p ode resultar em osteom ielite do crânio ou m andíbula, ou em infecções in tra cra ­ nianas, com o abscesso cerebral e em piem a subdural. A d issem ina­ ção caudal po d e provocar m ediastinite ou infecção pleu ro p u lm o nar. As com plicações hem atogênicas tam b é m p o d e m resu ltar de infecções anaeróbias da cabeça e pescoço. A b acterem ia, que em certas ocasiões é polim icrobiana, po d e levar à endocardite o u a o u ­ tras infecções em locais distantes. A síndrom e de Lem ierre, que tem sido incom um na era dos antim icrobianos, é um a infecção orofa­ ríngea aguda com trom boflebite séptica secundária da veia jugular in tern a e m etástases freqüentes, m ais com um ente para o pulm ão. O F. necrophorum é a causa habitual. Em geral, essa infecção com eça com faringite, seguida de invasão local do espaço faríngeo lateral com conseqüente trom boflebite da veia ju g u lar interna. U m a tría ­ de clínica típica observada em séries recentes consiste em faringite, tum efação/hipersensibilidade do pescoço e infiltrados pulm onares não cavitários.

Infecções do SNC As infecções do SNC associadas a bactérias anaeróbias consistem em abscessos cerebrais (Cap. 381), abscesso epidural e em piem a subdu­ ral. A m eningite anaeróbia é rara e está habitualm ente relacionada com coleção param eníngea ou infecção de derivações. Se forem u ti­ lizadas técnicas bacteriológicas apropriadas, até 85% dos abscessos cerebrais apresentam bactérias anaeróbias, que se originam h ab i­ tualm ente de infecção otorrinolaríngea. C ontudo, as infecções intra-abdom inais ou pélvicas podem ocasionalm ente levar a bacterem ia com um organism o anaeróbio que se instala no córtex cerebral. Os

m icrorganism os com um ente isolados consistem em Peptostreptococ­ cus, espécies de Fusobacterium, Bacteroides, Prevotella, Propionibacterium , Eubacterium, Veillonella e Actinomyces. Os estreptococos e coliform es facultativos ou m icroaerófilos frequentem ente fazem p a r­ te de um a flora infectante m ista nos abscessos cerebrais.

Infecções pleuropulmonares As infecções pleuropulm onares anaeróbias resultam da aspiração de conteúdo orofaríngeo, frequentem ente no contexto de estado alte­ rado de consciência ou na ausência do reflexo dos vôm itos. Q uatro síndrom es clínicas estão associadas à infecção pleuropulm onar ana­ eróbia provocada p o r aspiração: pneum onia p o r aspiração simples, p n eu m o n ia necrotizante, abscesso p u lm o n a r e em piem a. M uitas destas infecções possuem um curso indolente que pode servir como u m a pista clínica que os diferencia, p o r exem plo, da pneum onia pneum ocócica, que m uitas vezes se apresenta com início abrupto, calafrios e progressão rápida.

Pneumonite por aspiração

A p n eu m o n ite p o r aspiração bacteriana deve ser diferenciada de duas outras síndrom es clínicas associadas à aspiração que não são de etiologia bacteriana. U m a das síndrom es resulta da aspiração de sólidos, hab itu alm en te alim ento. A o b stru ­ ção das vias respiratórias principais resulta em atelectasia e inflam a­ ção inespecífica m oderada. O trata m e n to consiste na rem oção do corpo estranho. A seg u n d a sín d ro m e de aspiração é m ais facilm ente c o n fu n ­ did a com a aspiração bacteriana. A síndrom e de M endelson, um a p n e u m o n ite quím ica, resulta da regurgitação do co n teú d o do es­ tôm ago e da aspiração de m aterial quím ico, hab itu alm en te sucos gástricos ácidos. A inflam ação p u lm o n a r - incluindo a destruição do revestim ento alveolar com transudação de líquido no espaço al­ veolar - ocorre com notável velocidade. E m geral, essa síndrom e desenvolve-se em poucas horas, freq u e n tem e n te após anestesia, q u ando o reflexo do v ôm ito se en co n tra deprim ido. O paciente to r­ na-se taquipneico, hipóxico e febril. A contagem de leucócitos pode aum entar, e a radiografia de tó rax po d e rep en tin a m en te passar do p a d rão n o rm al p a ra u m “opacificação to tal” bilateral em 8 a 24 h. A produção de escarro é m ínim a. Os sinais e sintom as pulm onares p o d em sofrer ráp id a resolução com o trata m e n to sintom ático ou p o d em culm inar em insuficiência respiratória com desenvolvim en­ to subsequente de superinfecção bacteriana no d eco rrer de um p e ­ río d o de vários dias. A antibioticoterapia não é indicada, a não ser que sobrevenha infecção bacteriana. D iferentem ente destas síndrom es, a p n eu m o n ia p o r aspiração bacteriana desenvolve-se no decorrer de um perío d o de vários dias ou sem anas em lugar de questão de poucas horas. É observada em pacientes hospitalizados ou que apresentam reflexo do vôm ito de­ prim ido, com prom etim ento da deglutição ou tubo traqueal ou sonda nasogástrica; pacientes idosos; e pacientes com com prom etim ento transitório da consciência após convulsões, acidentes vasculares e n ­ cefálicos ou coma alcoólico. Os pacientes internados com esta síndro­ m e ficaram enferm os por vários dias e, em geral, queixam -se de febre baixa, m al-estar e produção de escarro. Em alguns pacientes, a perda de peso e a anem ia refletem um processo m ais crônico. Em geral, a anam nese revela fatores predisponentes à aspiração, com o abuso de álcool ou residência em asilos. A lgum as vezes, o exam e revela evi­ dências de doença periodontal. Em geral, o escarro não é fétido, a não ser que o processo esteja evoluindo h á pelo m enos 1 sem ana. A coloração de G ram do escarro revela flora bacteriana m ista com num erosos PM N. O escarro expectorado não é confiável para cultu­ ras anaeróbias devido à contam inação inevitável pela flora oral n o r­ mal. Podem -se obter am ostras confiáveis para cultura p o r aspiração transtraqueal ou transtorácica - técnicas raram ente utilizadas hoje. A cultura de am ostras de escovado protegido ou do líquido do lavado broncoalveolar obtido po r broncoscopia é controvertida. As radiografias de tórax revelam consolidação nos segm entos pulm onares inferiores: nos segm entos basilares dos lobos inferiores se o paciente tiver aspirado enquanto estava em posição ortostática; e no segm ento p osterior do lobo su p erio r (habitualm ente do lado direito) ou no segm ento superior do lobo inferior se tiver aspirado

enquanto estava em decúbito dorsal. O s m icrorganism os isolados dos pulm ões refletem a flora faríngea; as espécies de Prevotella pig­ m entadas e não pigm entadas, espécies de Peptostreptococcus, espécies de Bacteroides, espécies de Fusobacterium e cocos anaeróbios são os isolados mais com uns. E nquanto a m aioria dos pacientes com p n e u ­ m onia p o r aspiração adquirida na com unidade tem um a infecção m ista causada p o r estreptococos anaeróbios ou aeróbios ou m icroaerofílicos, o paciente que aspira no hospital tam bém pode ter um a infecção m ista envolvendo bastonetes G ram -negativos entéricos. Em um estudo da m icrobiologia da pneum onia p or aspiração grave em pacientes idosos em asilos, obteve-se a cultura de bacilos G ram -ne­ gativos em 49% dos casos (com isolam ento de um anaeróbio em 14% desse grupo), anaeróbios em 16% e S. aureus em 12%.

Pneumonite necrotizante

Essa form a de pneum onite anaeróbia ca­ racteriza-se por num erosos abscessos pequenos que se dissem inam de m odo a acom eter vários segm entos pulm onares. O processo pode ser indolente ou fulm inante. Essa síndrom e é m enos com um do que a pneum onia p o r aspiração ou o abscesso pulm onar e inclui caracte­ rísticas de am bos os tipos de infecção.

Abscessos pulmonares anaeróbios

São abscessos que resultam de infecção p u lm o n a r anaeróbia subaguda. A sín d ro m e clínica c o n ­ siste em histó ria de sinais e sintom as constitucionais (com o m al-estar, perda de peso, febre, sudorese n o tu rn a e escarro fétido) ta l­ vez p o r um período de várias sem anas (C ap. 257). Os pacientes que desenvolvem abscessos p ulm onares apresentam infecção d e n tá ria e p eriodontite; entretanto, foram relatados abscessos pulm onares em pacientes desdentados. As cavidades do abscesso p o d e m ser únicas ou m últiplas e, em geral, oc o rre m nos segm entos p u lm o ­ nares inferiores (Fig. 164.1). Os abscessos anaeróbios devem ser diferenciados das lesões associadas à tuberculose, neoplasias e o u ­ tras afecções. Os anaeróbios orais p re d o m in am e são enco n trad o s em 60 a 80% dos casos. Os estreptococos m icroaerófilos, com o S. milleri, tam bém desem p en h am um im p o rta n te papel. S. aureus e bacilos G ram -negativos entéricos tam bém podem ser encontrados. A em bolia p u lm o n a r séptica po d e orig in ar-se de infecções in tra - abdom inais ou do trato genital fem inino, p o d e n d o provocar p n e u ­ m onia anaeróbia e abscesso.

Empiema

O em piem a é um a m anifestação de infecção pu lm o n ar anaeróbia de longa duração. A apresentação clínica, que inclui a presença de escarro fétido, assem elha-se à de outras infecções p u l­ m onares anaeróbias. Os pacientes podem queixar-se de dor torácica pleurítica e acentuada hipersensibilidade da parede torácica.

O em piem a pode ser m ascarado p or pneum onite sobrejacente e deve ser considerado particularm ente nos casos de febre persistente apesar da antibioticoterapia. O exam e físico m inucioso e o uso de ultrassonografia para a localização de em piem a loculado constituem recursos diagnósticos im portantes. A coleta de exsudato fétido p or toracocentese é típica. As culturas de líquido pleural infectado p ro ­ duzem , em m édia, 3,5 anaeróbios e 0,6 de espécie bacteriana faculta­ tiva ou aeróbia. E necessário efetuar um a drenagem . A defervescên­ cia, o retorno a um a sensação de bem -estar e a resolução do processo podem levar vários meses. A extensão de infecção subdiafragm ática tam bém pode resultar em em piem a anaeróbio.

Infecções intra-abdominais

Infecções pélvicas

Figura 164.1 Radiografia de tórax de abscesso pulmonar no lobo inferior direito em um paciente alcoolista de 60 anos de idade. [De GL Mandell (ed.): Atlas of Infectious Diseases, Vol. VI. Philadelphia, Current Medicine Inc., Churchill Livings­ tone, 1996; com autorização.]

A vagina de u m a m u lh e r sadia c o n stitu i u m reserv ató rio p rin c i­ pal de bactérias anaeró b ias e aeróbias. Na flora n o rm al do trato genital fem inino, os an ae ró b io s são m ais n u m ero so s do que os aeróbios, em u m a relação de cerca de 10:1, c o n sistin d o em c o ­ cos G ra m -p o sitiv o s an ae ró b io s e espécies Bacteroides (Q u a d ro 164.1). Os anaeróbios são isolados da m aio ria das m ulheres com infecções do trato genital que n ão sejam causadas p o r patógeno sexualm ente tran sm itid o . O s p rin cip ais patógenos anaeróbios são B. fragilis, P. bivia, P. disiens, P. melaninogenica, cocos anaeróbios e espécies Clostridium . C om frequência, são e n co n trad o s anaeróbios em abscessos da glândula de B artholin, salpingite, abscessos tubo-ovarianos, ab o rto séptico, p io m e tra pélvica, e n d o m e trite e infec­ ção de ferida p ó s-o p erató ria, p a rticu la rm e n te após histerectom ia. Essas infecções são, com frequência, de etiologia m ista, envolvendo tanto anaeróbios q uanto coliform es; as infecções anaeróbias puras sem coliform es ou outras espécies b acterian as facultativas o correm m ais frequentem ente em locais pélvicos do que in tra-abdom inais. A trom boflebite su p u rativ a das veias pélvicas p o d e com plicar as infecções e levar a episódios re p etid o s de em bolia p u lm o n a r sé p ­ tica. Ver C a p ítu lo 130 p a ra u m a d isc u ssã o c o m p le ta d a d o e n ça in fla m a tó ria pélvica.

Infecções Causadas por Microrganismos Anaeróbios Mistos

As infecções in tra -ab d o m in ais - p rin cip alm en te p eritonite e abs­ cessos - são h abitualm ente polim icro b ian as e representam a flora intestinal (especialm ente colônica) norm al. Essas infecções h a b i­ tualm ente seguem um a solução de continuidade na barreira m uco­ sa, resultando de apendicite, diverticulite, neoplasia, doença intesti­ nal inflam atória, cirurgia ou traum atism o. São isoladas quatro a seis espécies bacterianas, em m édia, p o r a m ostra exam inada no labora­ tório de m icrobiologia, com p red o m ín io de bacilos G ram -negativos facultativos/aeróbios entéricos anaeróbios e estreptococos/enterococos. O s isolados m ais com uns são Escherichia coli (encontrados em > 50% dos pacientes) e B. fragilis (30-50% ). A doença que se origina de u m a perfuração do intestino proxim al reflete a flora do local com predom ínio de bactérias G ram -positivas aeróbias e anae­ róbias, além de Candida. O B. fragilis enterotoxigênico tem sido associado à diarréia aquo­ sa em um pequeno n úm ero de crianças de pouca idade e adultos. Em estudos de controle de casos de crianças com doença diarreica não diagnosticada, o B. fragilis enterotoxigênico foi isolado de um núm ero significativam ente m aior de crianças com diarréia do que de crianças do grupo de controle. A enterocolite neutropênica (tiflite) tem sido associada à infecção anaeróbia do ceco, porém - em casos de neutropenia (Cap. 86) - pode acom eter todo o intestino. Os p a ­ cientes geralm ente apresentam febre, dor abdom inal, hipersensibili­ dade, distensão e diarréia aquosa. A parede intestinal m ostra-se ede­ m atosa com hem orragia e necrose. Algum as autoridades acreditam que o patógeno prim ário seja o Clostridium septicum, porém outros clostrídios e anaeróbios m istos tam bém foram im plicados. Mais de 50% dos pacientes que desenvolvem sinais clínicos precoces podem beneficiar-se do tratam ento antibiótico e repouso intestinal. Algumas vezes, há necessidade de cirurgia para rem over o intestino gangreno­ so. Ver Cap. 127 p a ra u m a discussão com pleta sobre as infecções intra-abdom inais.

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As bactérias anaeróbias têm sido consideradas fatores c o n tri­ buintes na etiologia da vaginose bacteriana. Esta síndrom e de etiolo­ gia desconhecida caracteriza-se p or secreção vaginal fétida profusa e m udança na ecologia bacteriana local, resultando na substituição da flora norm al dom inada pelo Lactobacillus com crescim ento exces­ sivo de espécies bacterianas, com o a Gardnerella vaginalis, espécies Prevotella, espécies Mobiluncus, peptoestreptococos e m icoplasm as genitais. Um estudo baseado na identificação do rRNA 16S verificou um predom ínio de outros anaeróbios nos casos, m as não nos co n ­ troles, com o Atopobium, Leptotrichia, Megasphaera e Eggerthella. As infecções pélvicas causadas p or espécies Actinomyces têm estado as­ sociadas ao uso de dispositivos intrauterinos (Cap. 163).

Infecções da pele e tecidos moles

Doenças Infecciosas

A lesão da pele, osso ou tecidos m oles p o r traum atism o, isquem ia ou cirurgia cria um am biente apropriado para as infecções anaeróbias, encontradas, com m ais frequência, em locais propensos à contam i­ nação com fezes ou secreções das vias respiratórias superiores - p or exemplo, feridas associadas a cirurgia intestinal, úlceras de decúbito ou m ordeduras hum anas. Além disso, os anaeróbios têm estado iso­ lados dos abscessos cutâneos, abscessos retais e infecções das glân­ dulas sudoríparas axilares (hidradenite supurativa). Os anaeróbios tam bém são frequentem ente cultivados de úlceras do pé de pacientes diabéticos. As infecções dos tecidos m oles profundos associadas a bactérias anaeróbias consistem em celulite crepitante, celulite sinér­ gica, gangrena e fasciite necrosante (Caps. 125 e 142). Essas infecções de tecidos m oles ou pele são habitualm ente p o ­ lim icrobianas. São isoladas 4,8 espécies bacterianas, em m édia, com um a relação entre anaeróbios e aeróbios de cerca de 3,2. Os m icror­ ganism os isolados com m ais frequência incluem espécies Bacteroi­ des, Peptostreptococcus, Clostridium, Enterococcus e espécies Proteus. A participação de anaeróbios nesses tipos de infecções está associada a um a m aior frequência de febre, lesões fétidas, presença de gás nos tecidos e úlcera de pé visível. A gangrena sinérgica bacteriana anaeróbia {gangrena de Meleney), um a infecção rara da fáscia superficial, caracteriza-se p or dor intensa, eritem a e edem a seguido de endurecim ento. O eritem a cir­ cunda um a zona central de necrose. Form a-se um a úlcera de granulação no centro original quando a necrose e o eritem a se estendem para fora. Os sintom as lim itam -se à dor, e a febre não é típica. Essas infecções envolvem habitualm ente um a com binação de espécies Pep­ tostreptococcus e S. aureus; o local habitual de infecção consiste em um a ferida cirúrgica abdom inal ou na área que circunda um a úlcera de extrem idade. O tratam ento consiste na rem oção cirúrgica do teci­ do necrótico e adm inistração de antim icrobianos. A fasciite necrosante, doença destrutiva de rápida dissem inação da fáscia, é habitualm ente atrib u íd a a estreptococos do g rupo A (Cap. 136), m as tam bém pode ser um a infecção m ista envolvendo anaeróbios e aeróbios, habitualm ente após cirurgias e que se m an i­ festa em pacientes com diabetes ou doença vascular periférica. Os anaeróbios mais frequentem ente isolados nessas infecções consistem em espécies Peptostreptococcus e Bacteroides. Pode-se verificar a pre­ sença de gás nos tecidos. De m odo sem elhante, a m ionecrose pode estar associada a infecção anaeróbia m ista. A gangrena de Fournier consiste em celulite que acom ete a bolsa escrotal, o períneo e a parede abdom inal anterior, com dissem inação de m icrorganism os anaeró­ bios m istos ao longo dos planos fasciais externos profundos, causan­ do extensa perda de pele.

Infecções de ossos e articulações Em bora a actinom icose (Cap. 163) seja responsável em todo o m u n ­ do pela m aioria das infecções anaeróbias no osso, certos m icrorganis­ m os, com o os peptoestreptococos ou cocos m icroaerófilos, espécies Bacteroides, espécies Fusobacterium e espécies Clostridium, tam bém podem ser envolvidos. C om frequência, essas infecções originam -se adjacentes a infecções dos tecidos moles. É com um haver dissem ina­ ção hem atogênica para o osso. A Prevotella e espécies Porphyromonas são detectadas em infecções que acom etem a m axila e m andíbula, enquanto foram relatadas espécies de Clostridium com o patógenos

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anaeróbios em casos de osteom ielite dos ossos longos após fratura ou traum atism o. Foram isoladas fusobactérias em culturas puras de locais de osteom ielite adjacentes aos seios perinasais. Os peptosestreptococos e cocos m icroaerófilos foram relatados com o patógenos im portantes em infecções acom etendo o crânio, o processo m astoide e im plantes protéticos colocados no osso. Em pacientes com osteom ielite (Cap. 126), a am ostra de cultura m ais confiável é um a am ostra de biópsia óssea livre de pele e tecido subcutâneo norm ais não infectados. Em pacientes com osteom ielite anaeróbia, um a flora m ista é frequentem ente isolada da am ostra de biópsia óssea. Nos casos de artrite séptica anaeróbia, os isolados m ais com uns são as espécies de Fusobacterium. A m aioria dos pacientes envolvidos apresenta infecções periam igdalianas não controladas que evoluem para a trom boflebite venosa cervical séptica (síndrom e de Lemierre) e resultam em dissem inação hem atogênica com predileção pelas arti­ culações. Diferente da osteom ielite anaeróbia, a pioartrite anaeróbia é, na m aioria dos casos, polim icrobiana, po d en d o ser adquirida por via hem atogênica. Os anaeróbios são patógenos im portantes em in ­ fecções que acom etem próteses articulares; nessas infecções, os m i­ crorganism os etiológicos (com o espécies de Peptostreptococcus e P. acnes) fazem parte da flora cutânea norm al.

Bacteremia A bacterem ia transitória é um evento bem conhecido em indivíduos sadios cujas barreiras m ucosas anatôm icas sofreram lesão (p. ex., durante extrações dentárias ou rem oção de tártaro). Esses episódios de bacterem ia, frequentem ente causados p o r anaeróbios, não têm conseqüências patológicas. E n tretanto, são enco n trad as bactérias anaeróbias em hem o cu ltu ras de pacientes clinicam ente enferm os quando se utilizam técnicas de cu ltura apropriadas. Os anaeróbios são responsáveis p o r 0,2 a 12% dos casos de bacterem ia, dependendo da instituição. O B. fragilis é o único isolado anaeróbio m ais com um da corrente sanguínea, responsável p o r 35 a 80% dos casos de bacte­ rem ia anaeróbia. A taxa dim inuiu da década de 1970 para a de 1990. Essa m u d an ­ ça pode estar relacionada com a adm inistração de profilaxia antibió­ tica antes da cirurgia intestinal, com o reconhecim ento m ais precoce de infecções localizadas e com o uso em pírico de antibióticos de am ­ plo espectro para a suposta infecção. E ntretanto, a bacterem ia anae­ róbia pode estar reaparecendo. C o m parando dois períodos (1993 a 1996 e 2001 a 2004), pesquisadores das M ayo Clinics verificaram um aum ento de 74% na incidência de bacterem ia anaeróbia p or 100.000 pacientes-dias, achado que contrasta com u m a redução de 45% na incidência de 1977 para 1988 na m esm a instituição. Uma vez identificado o m icrorganism o no sangue, tanto a porta de entrada na corrente sanguínea quanto o problem a subjacente que provavelm ente levou à dissem inação para a corrente sanguínea fre­ quentem ente podem ser deduzidos com base no conhecim ento do local de residência norm al do m icrorganism o. Por exemplo, a bacte­ rem ia p or anaeróbios m istos, com o B.fragilis, im plica habitualm ente um a patologia colônica com ru p tu ra da m ucosa djgcorrente de n e ­ oplasia, diverticulite ou algum a outra lesão inflam atória. As m an i­ festações iniciais são determ inadas pela po rta de entrada e refletem a afecção localizada. Q uando ocorre invasão da corrente sanguínea, os pacientes podem ficar extrem am ente enférm os, tendo trem ores e febres hécticas. O quadro clínico pode ser bastante sem elhante ao observado na sepse que envolve bacilos G ram -negativos aeróbios. Em bora tenham sido relatadas com plicações da bacterem ia anaeró­ bia (p. ex., trom boflebite séptica e choque séptico), a sua incidência em associação com bacterem ia anaeróbia é baixa. A bacterem ia anae­ róbia é potencialm ente fatal, exigindo rápido diagnóstico e tratam en­ to apropriado. A taxa de m ortalidade parece au m entar com a idade do paciente (com taxas relatadas de > 66% entre pacientes com mais de 60 anos de idade), o isolam ento de m últiplas espécies da corrente sanguínea e a incapacidade de rem over cirurgicam ente um foco de infecção. A taxa de m ortalidade atribuível para a bacterem ia associa­ da com o grupo B. fragilis foi exam inada em um estudo de controle de caso com binado. Pacientes com bacterem ia do g rupo B. fragilis tiveram um a taxa de m ortalidade significativam ente m ais alta (28%

vs. 8%), com um a taxa de m ortalidade atribuível de 19,3% e um a taxa de risco de m ortalidade de 3,2.

Endocardite e pericardite (Ver tam bém Cap. 124.) A endocardite causada por anaeróbios é in ­ com um . Todavia, os estreptococos anaeróbios, com frequência clas­ sificados de m odo incorreto, são responsáveis p o r esta doença m ais frequentem ente do que se costum a estimar. Os anaeróbios G ram -ne­ gativos constituem causa incom um de endocardite. Os sinais e sin ­ tom as da endocardite anaeróbia assem elham -se aos da endocardite causada p o r m icrorganism os facultativos. Foram relatadas taxas de m ortalidade de 21 a 43% com a endocardite anaeróbia. Os anaeróbios, particularm ente B. fragilis e espécies de Peptos­ treptococcus, são encontrados infrequentem ente no líquido pericár­ dico infectado. A pericardite anaeróbca está associada a um a taxa de m ortalidade superior a 50%. Os anaeróbios podem atingir o espaço pericárdico pela dissem inação hem atogênea, pela dissem inação de um local contíguo de infecção (p. ex., coração ou esôfago) ou pela inoculação direta que se origina do traum a ou da cirurgia.

os anaeróbios frequentem ente coexistem com outras bactérias, cau­ sando infecção m ista ou sinérgica, a coloração de G ram do exsudato revela frequentem ente m últiplos m orfotipos, sugestivos de anaeró­ bios. A lgum as vezes, esses m icrorganism os possuem características m orfológicas associadas a espécies próprias. A presença de gás nos tecidos é altam ente sugestiva, m as não diagnóstica, de infecção anaeróbia. Q u a n d o as c u ltu ras de locais obviam ente infectados o u de m aterial p u ru le n to não exibem n e ­ n h u m crescim ento, apresentam apenas estreptococos ou um a única espécie aeróbia (com o E. coli), e a coloração de G ram revela um a flora m ista, deve-se su sp eitar de e nvolvim ento de anaeróbios; a conclusão é a de que os m ic ro rg an ism o s an aeró b io s n ão cresce­ ram devido a técnicas in ad eq u ad as de tra n sp o rte e /o u de cultura. A ausência de resposta de u m a infecção a antibióticos que não são ativos c o n tra anaeróbios (p. ex., am inoglicosídios e, em algum as circunstâncias, p enicilina, c efalosporinas ou tetraciclinas) sugere u m a etiologia anaeróbia.

TRATAMENTO

Infecções anaeróbias

■ DIAGNÓSTICO Existem três etapas fundam entais no diagnóstico de infecção a n a ­ eróbia: ( 1) coleta apropriada da am ostra; (2) tran sp o rte rápido das am ostras para o laboratório de m icrobiologia, preferencialm ente em m eios de tran sp o rte anaeróbios; e (3) correta m anipulação das am ostras pelo laboratório. As am ostras devem ser coletadas m eticu­ losam ente dos locais infectados, evitando a contam inação pela flora norm al. Q uando essa contam inação é provável, a am ostra torna-se inaceitável. São exemplos de am ostras inaceitáveis para cultura ana­ eróbia o escarro obtido p or expectoração ou aspiração nasotraqueal, am ostras de broncoscopia, am ostras coletadas diretam ente da abóba­ da vaginal, urina coletada po r m icção e fezes. As am ostras apropria­ das para cultura anaeróbia incluem líquidos corporais estéreis, com o sangue, líquido pleural, líquido peritonial, líquido cerebrospinal e aspirados ou biópsias de locais norm alm ente estéreis. C om o regra geral, espécimes líquidas ou de tecido são as preferidas; espécimes de swab devem ser evitadas. Com o até m esm o um a breve exposição ao oxigênio pode m atar alguns m icrorganism os anaeróbios e im possibilitar seu isolam ento no laboratório, o ar deve ser expelido da seringa utilizada para aspi­ rar a cavidade do abscesso, e a agulha deve ser tam pada com um p ro ­ tetor de borracha esterilizado. É tam bém im portante lem brar que a antibioticoterapia anterior dim inui a possibilidade de cultura dessas bactérias. As am ostras podem ser injetadas em frascos de transporte que contêm um m eio reduzido ou levadas im ediatam ente em se rin ­ gas para o laboratório para cultura direta em m eios anaeróbios. A dem ora no transporte p ode levar à incapacidade de isolar anaeróbios devido à exposição ao oxigênio ou à proliferação de m icrorganism os facultativos, que podem elim inar ou obscurecer qualquer anaeróbio que esteja presente. Todas as am ostras clínicas de infecções anaeró­ bias suspeitas devem ser coradas pelo m étodo de G ram e exam inadas à procura de m icrorganism os com m orfologia característica. Não é raro observar m icrorganism os na coloração de G ram , p orém não isolá-los em cultura. D evido ao tem po e à dificuldade envolvidos no isolam ento de bactérias anaeróbias, o diagnóstico de infecções anaeróbias frequen­ tem ente deve basear-se em evidências presuntivas. Existem algum as pistas clínicas para a provável presença de bactérias anaeróbias nos locais infectados. O envolvim ento de determ inados locais com p o ­ tencial de oxidação-redução dim in u íd o (p. ex., tecidos necróticos avasculares) favorecem o diagnóstico de infecção anaeróbia. Q u a n ­ do ocorrem infecções na proxim idade de superfícies m ucosas que norm alm ente abrigam um a flora anaeróbia, com o trato gastrintes­ tinal, trato genital fem inino ou orofaringe, os anaeróbios devem ser considerados agentes etiológicos potenciais. U m o d o r fétido indica frequentem ente a presença de anaeróbios, que produzem d e te rm i­ nados ácidos orgânicos à m edida que proliferam no tecido necrótico. E m bora esses odores sejam quase patognom ônicos de infecção anaeróbia, a sua ausência não exclui um a etiologia anaeróbia. Com o

O tratam en to b em -sucedido das infecções anaeróbias exige a adm inistração de um a com binação de antibióticos apropriados, ressecção cirúrgica, desb rid am en to de tecidos desvitalizados e drenagem de m odo cirúrgico ou percutâneo (orientada p or téc­ nica de im agem , com o TC, RM ou ultrassonografia). Q ualquer a b ertura anatôm ica deve ser fechada im ediatam ente, os espaços fechados drenados, os com partim entos teciduais descom prim i­ dos, e um suprim ento sanguíneo adequado estabelecido. As cavi­ dades dos abscessos devem ser drenadas tão logo o corra flutuação ou localização.

RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO COM ANTIBIÓTICOS As decisões acerca do tratam ento das infecções anaeróbias com antibióticos baseiam -se habitualm ente nos padrões de resistência conhecidos em d eterm inadas espécies, na probabilidade de d etectar d eter­ m inada espécie no caso em questão e nos achados da coloração de Gram . Os antibióticos ativos contra anaeróbios clinicam ente relevantes p odem ser divididos em quatro categorias com base na sua atividade prevista (Q u a d ro 164.2). (Q uase todos os fárm acos listados apresentam efeitos colaterais tóxicos, descritos de m odo porm enorizado no Cap. 133.) Em m uitas infecções, os anaeróbios estão associados a coliform es e outros m icrorganism os facultati­ vos. Por conseguinte, os m elhores esquem as terapêuticos são h a ­ bitualm ente aqueles ativos contra bactérias tanto aeróbias quanto anaeróbias. A escolha dos antibióticos em píricos para os anaeró­ bios nas infecções m istas quase sem pre pode ser feita de m odo confiável, visto que os padrões de sensibilidade antim icrobiana são habitualm ente previsíveis (Cap. 133 e Q uadro 164.2). O an tibiogram a de bactérias anaeróbias é difícil e c o n tro ­ vertido. D evido à taxa de crescim ento lento de m uitos a n aeró ­ bios, à falta de testes p ad ro n iz ad o s e de p adrões clinicam ente relevantes para resistência, bem com o em virtude dos resultados geralm ente satisfatórios obtidos com o tratam e n to em pírico, há lim itado interesse na realização de an tibiogram a para esses m i­ crorganism os. E ntretanto, um estudo de pacientes tratados com antibióticos com isolados sanguíneos de Bacteroides constatou um a taxa de m o rta lid a d e de 45% en tre os pacientes cujos iso ­ lados d e m o n stra ram ser resistentes ao agente em pregado e de 16% entre aqueles cujos isolados foram sensíveis. Esses núm eros sugerem que é necessário efetuar u m antibiogram a in vitro para isolados de B acteroides de pacientes hospitalizados com bacte­ rem ia, devendo os resultados de tal teste o rien tar o tratam ento. Em geral, podem -se atingir taxas de c u ra superiores a 80% em pacientes infectados p o r B acteroides com tratam en to antim icro­ biano apropriado e drenagem . E ntre os fárm acos ativos contra a m aioria dos anaeróbios clinicam ente relevantes, o m etronidazol, as com binações de p-lactâm ico s/in ib id o res da (3-lactamase e os carbapenens são preferidos.

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QUADRO 164.2

Tratamento antimicrobiano para infecções envolvendo bastonetes Gram-negativos anaeróbios comumente encontrados

I Categoria 1 (< 2% de resistência)

Categoria 2 (< 15% de resistência)

Categoria 3 (resistência variável)

Categoria 4 (resistência) Aminoglicosídios

Carbapenens (imipenem, meropenem)

Tigeciclina

Cefaciminas

Metronidazol3 Combinação de {3-lactâmico/inibidor da p-lactamase (ampicilina/sulbactam, ticarcilina/ácido clavulânico, piperacilina/ tazobactam)

Penicilinas antipseudomonas em altas doses

Clindamicina

Monobactâmicos

Penicilina

Suifametoxazol-trimetoprima

Cloranfenicol6

Cefalosporinas Tetraciclina Vancomicina Eritromicina Moxifloxacino

aPrecisa ser habitualmente administrado em combinação com cobertura para bactérias aeróbias. Para infecções que se originam abaixo do diafragma, a cobertura para microrganismos Gram-negativos aeróbios é essencial. Para infecções de fonte oral, acrescenta-se uma cobertura para microrganismos Gram-positivos aeróbios. O metronidazol tampouco é ativo contra Actinomyces, Propionibacterium ou outros bacilos Gram-positivos não formadores de esporos (p. ex., Eubabacterium, Bifidobacterium), e não é confiável contra peptoestreptococos. bO cloranfenicol provavelmente não é tão efetivo quanto outros agentes antimicrobianos da categoria 1 para o tratamento de infecções anaeróbias.

Doenças Infecciosas

A resistência a antibióticos pelas bactérias anaeróbias está sendo um crescente problem a. As taxas de resistência variam com a instituição e a região geográfica. Nos anos recentes, a ati­ vidade de clindam icina, cefoxitina, cefotetan e m oxifloxacina tem d im inuído contra as cepas de B. fragilis e as relacionadas (£>. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. uniformis, B. vulgatus). Q uase todos os m icrorganism os do grupo do B. fragilis (> 97%) m ostram -se resistentes à penicilina G. As taxas de resistência a agentes P-lactâm icos entre anaeróbios distintos do Bacteroides são m ais baixas, porém altam ente variáveis. As com binações de fS-lactâm icos/inibidores da (3-lactamase, com o a m p icilina/sul­ bactam , ticarcilina/ácido clavulânico e piperacilina/tazobactam , constituem habitualm ente um a boa opção terapêutica, m as susce­ tibilidade dim inuída em até 10% dos isolados do grupo do B .fra ­ gilis foi observada em um estudo proveniente da Bélgica. As taxas de resistência às cefamicinas (cefotixina e cefotetan) têm variado entre 8% e 33% em diferentes ensaios. O m etronidazol m ostra-se ativo contra anaeróbios Gram -negativos, incluindo o grupo do B. fragilis; a resistência é rara, m as tem sido relatada. A resistência ao m etronidazol é mais com um entre anaeróbios G ram -positivos, com o P. acnes, espécies de Actinomyces, lactobacilos e estreptoco­ cos anaeróbios. Nos EUA, as taxas de resistência à clindam icina entre isolados do grupo do B.fragilis aum entaram de 3% em 1982 para 16% em 1996 e 26% em 2000, atingindo valores de até 44% em algum as séries. As taxas de resistência à clindam icina entre anaeróbios não Bacteroides são m uito m ais baixas (< 10%). Os carbapenem s (ertapenem , doripenem , m eropenem e im ipenem ) são igualm ente ativos contra os anaeróbios, com < 1% das cepas de B. fragilis m ostrando resistência. A tigeciclina é ativa contra algum as bactérias anaeróbias, incluindo Peptostreptococcus, Pro­ pionibacterium, Prevotella, Fusobacterium e a m aioria das espécies de Bacteroides. Sua eficácia para o tratam ento de infecções intra-abdom inais foi comparável àquela do im ipenem em dois ensaios clínicos de fase 2. Baixas taxas de resistência (cerca de 4%) foram observadas. Altas taxas de resistência a m oxifloxacina entre es­ pécies de Bacteroides e Prevotella foram registradas, variando até 32% em um ensaio recente da Grécia. Se um paciente não responder a um dos fárm acos das cate­ gorias 1 ou 2 (Q uadro 164.2), devem -se considerar o tratam ento alternativo e a determ inação dos padrões de resistência entre os isolados de Bacteroides. E m bora não se tenha relatado a ocor­ rência de resistência in vitro de espécies de Bacteroides ao cloran­ fenicol, esse fárm aco pode não ser tão efetivo quanto outros da categoria 1.

INFECÇÕES EM LOCAIS ESPECÍFICOS Em situações clínicas, é p re ­ ciso estabelecer esquem as específicos de acordo com o local in i­ cial de infecção. A duração do tratam en to tam bém depende do local da infecção; aconselha-se o leitor a consultar os capítulos específicos sobre os locais de infecção para recom endações.

1338

Infecções acim a do diafragm a geralm ente refletem a flora orodentária, que não inclui o g rupo do B. fragilis. A produção de (3-lactamase tem sido relatada em cepas anaeróbias que h a ­ bitualm ente são isoladas de infecções que se originam acim a do diafragm a. Segundo os relatos, até 60% dos isolados clínicos clas­ sificados com o Prevotella ou espécies de Porphyromonas, espécies não B.fragilis de Bacteroides ou espécies de Fusobacterium p ro ­ duzem p-lactam ase; desse m odo todos os fárm acos (3-lactâmicos (penicilinas e cefalosporinas) são opções insatisfatórias. C om o a m aioria destas infecções tem um a etiologia m ista que inclui es­ treptococos m icroaerofílicos e aeróbios, os antibióticos que co­ brem as bactérias aeróbias e anaeróbias são recom endados. Os esquem as recom endados incluem clindam icina, um a com bina­ ção de inibidores (3-lactâm icos/|3-lactam ase ou m etronidazol em com binação com um fárm aco ativo contra estreptococos m icroa­ erofílicos e aeróbios. Em bora m uitas infecções anaeróbias e a m aioria dos casos de pneum onia anaeróbia ainda respondam ao tratam en to com p e­ nicilina, algum as infecções causadas p o r m icrorganism os orais não respondem a tal fárm aco, e, nesses casos, recom enda-se o uso de um fárm aco efetivo contra anaeróbios resistentes à penicilina (Q uadro 164.2). As infecções potencialm ente fatais que envolvem a flora anaeróbia da boca, com o as infecções expansivas da cabeça e pescoço, devem ser tratadas em piricam ente, com o se estivessem envolvidos anaeróbios resistentes à penicilina. As infecções m e­ nos graves que envolvem a flora oral p odem ser tratadas apenas com penicilina; pode-se adicionar m etronidazol (ou substituí-lo pela clindam icina) se o paciente responder de m odo insatisfató­ rio ao tratam en to com penicilina. A broncoscopia no abscesso p ulm onar é som ente indicada para elim inar a obstrução das vias respiratórias e não aum enta a drenagem ; em qualquer evento, ela deve ser retardada até que o esquem a antim icrobiano tenha co­ m eçado a fazer efeito sobre o processo de doença de m odo que o procedim ento não dissem ine a infeccção. A cirurgia é quase n u n ­ ca indicada devido ao perigo de extravasam ento dos conteúdos do abscesso nos pulm ões. - • O cloranfenicol tem sido utilizado com sucesso contra in ­ fecções anaeróbias do SNC, em doses de 30 a 60 m g/kg/dia, com a dose exata dependendo da gravidade da doença. E ntretanto, a penicilina G e o m etronidazol tam bém atravessam a barreira hem atencefálica, sendo bactericidas p ara m uitos m icrorganism os anaeróbios (Cap. 381). As infecções anaeróbias que surgem abaixo do diafragm a (p. ex., infecções colônicas e intra-abdom inais) devem ser tratadas especificam ente com agentes ativos contra espécies de Bacteroi­ des (Q uadro 164.2). Na sepse intra-abdom inal (Cap. 127), o uso de antibióticos efetivos contra anaeróbios resistentes à penicilina reduziu nitidam ente a incidência de infecções pós-operatórias e com plicações infecciosas graves. Especificam ente, um fárm aco da

p riado ou que passaram a recebê-lo com base na sensibilidade conhecida aos antibióticos.

categoria 1 (Q uadro 164.2) deve ser incluído para a cobertura de amplo espectro. As doses recom endadas dos fárm acos da catego­ ria 1 am plam ente utilizados são fornecidas no Q u a d ro 164.3. O tratam ento da sepse intra-abdom inal tam bém deve incluir fár­ m acos ativos contra a flora aeróbia G ram -negativa do intestino. Se houver suspeita da participação de bactérias G ram -positivas, com o enterococos, deve-se acrescentar ampicilina ou vancom ici­ na. U m a m etanálise de 40 estudos clínicos controlados ra n d o m i­ zados ou quase random izados de 16 esquem as antibióticos para tratam ento da peritonite secundária m ostrou um sucesso clínico equivalente para todos os esquemas. Os casos de osteom ielite anaeróbia em que se isola flora m ista de am ostra de biópsia óssea devem ser tratados com um esquem a que forneça c obertura para todos os m icrorganism os isolados. Q uando um m icrorganism o anaeróbio é reconhecido com o p a ­ tógeno im portante ou único que infecta um a articulação, a d u ­ ração do tratam ento deve ser sem elhante à da artrite causada por bactérias aeróbias (Cap. 334). O tratam ento inclui o controle dos estados m órbidos subjacentes, a adm inistração de agentes an tim i­ crobianos apropriados, im obilização tem porária da articulação, drenagem percutânea de derram es e (em geral) rem oção de p ró ­ teses ou dispositivos de fixação interna infectados. A drenagem cirúrgica e os procedim entos de desbridam ento, com o a sequestrectom ia, são essenciais para a rem oção do tecido necrótico ca­ paz de m anter as infecções anaeróbias. O desfecho da bacterem ia anaeróbia é significativam ente m e­ lhor em pacientes que inicialm ente receberam tratam ento apro-

FALHA DO TRATAMENTO As infecções anaeróbias que não respon­ dem ao tratam ento ou que sofrem recidiva devem ser reavalia­ das. Deve-se considerar a realização de drenagem cirúrgica ou desbridam ento adicional. As superinfecções p or bactérias Gram -negativas facultativas ou aeróbias resistentes devem ser excluí­ das. Deve-se considerar a possibilidade de resistência a fármacos; se houver resistência, as culturas repetidas podem dem onstrar o m icrorganism o patogênico.

MEDIDAS DE SUPORTE O utras m edidas de suporte no tratam ento das infecções anaeróbias incluem cuidadosa atenção ao equilíbrio hidreletrolítico (visto que o edem a local extenso pode levar à h i­ poalbum inem ia), suporte hem odinâm ico para o choque séptico, imobilização dos m em bros infectados, m anutenção de nutrição adequada d urante as infecções crônicas p o r hiperalim entação parenteral, alívio da d or e anticoagulação com hep arin a para a trom boflebite. Para os pacientes com infecções anaeróbias graves de tecidos m oles, alguns especialistas defendem a terapia com oxigênio hiperbárico, porém o seu valor não foi com provado em estudos clínicos controlados.

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QUADR0164.3 Doses e esquemas para o tratamento de infecções graves causadas por bastonetes Gram-negativos anaeróbios comumente encontrados Dose

Esquema3

Metronidazol0

500 mg

A cada 6 h

Ticarcilina/ácido clavulânico

3,1 g

A cada 4 h

I Tratamento de primeira linha

Piperacilina/tazobactam

3,375 g

A cada 6 h

Imipenem

0,5 g

A cada 6 h

Meropenem

1,0 g

A cada 8 h

DR et al: Lessons learned from the anaerobe survey: Historical perspective and review of the m ost recent data (20052007). Clin Infect Dis 50:S26,2010 S o l o m k i n JS et al: Diagnosis and m anagem ent of complicated intra-abdom i­ nal infections in adults and children: Guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 50:133,2010 W e x l e r HM: Bacteroides: The good, the bad, and the nitty-gritty. Clin Micro­ biol Rev 20:593,2007

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Infecções Causadas por Microrganismos Anaeróbios Mistos

aVer os capítulos específicos de cada doença para as recomendações sobre a duração do tra­ tamento. "Em geral, deve ser utilizado juntament e com fármacos ativos contra microrganismos aeróbios ou facultativos. Nota:Todos os fármacos são administrados por via intravenosa.

SK et al: The love-hate relationship between bacterial polysaccharides and the im m une system. Nat Rev Im m unol 6:849, 2006

M a z m a n ia n

f

1339

SEÇÃO 8

Doenças Micobacterianas

CAPÍ TULO

165

Tuberculose ;Ti_

Mario C. Raviglione Richard J. 0 ’Brien

t

A tuberculose (TB), que é um a das mais antigas doenças que acom e­ tem os seres hum anos e provavelm ente existiu nos pré-hom inídeos, constitui im portante causa de m orte no m u n d o inteiro. Esta doença é causada por bactérias pertencentes ao complexo do Mycobacterium tuberculosis e afeta habitualm ente os pulm ões, em bora outros órgãos sejam acom etidos em até 33% dos casos. Q u ando tratad a co rre ta ­ m ente, a TB causada p or cepas sensíveis a fárm acos é curável em praticam ente todos os casos. Se não for tratada, a doença pode ser fatal em 5 anos em 50 a 65% dos casos. A transm issão ocorre h a ­ bitualm ente p or dissem inação aérea de perdigotos produzidos pelos pacientes com TB pulm onar infecciosa.

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AGENTE ETI0L0GIC0

Doenças Infecciosas 1340

As m icobactérias pertencem à família Mycobacteriaceae e ordem Actinomycetales. Das espécies patogênicas p ertencentes ao com plexo do M. tuberculosis, o agente m ais com um e im p o rtan te da doença hum ana é o M . tuberculosis. O com plexo engloba o M. bovis (o b a ­ cilo da tuberculose bovina - resistente à pirazinam ida; antigam ente um a causa im portante de TB transm itida pelo leite não pasteurizado e, hoje, a causa de um a pequena porcentagem de casos no m undo inteiro), M. caprae (relacionado com o M. bovis), M. africanum (iso­ lado de casos na África O cidental, C entral e O riental), o M. microti (o bacilo do “rato-calunga”, um m icrorganism o m enos virulento e raram ente encontrado), M . pinnipedii (um bacilo que infecta focas e leões-m arinhos no hem isfério sul e recentem ente isolado de seres hum anos) e M. canettii (um isolado raro de casos da África O riental que produz colônias lisas incom uns em m eios sólidos, sendo consi­ derado estreitam ente relacionado com um suposto tipo progenitor). O M. tuberculosis é um a bactéria aeróbia delgada, em form a de bastonete, não form adora de esporos, que m ede 0,5 |xm p or 3 jxm. As m icobactérias, incluindo o M. tuberculosis, são frequentem ente n e u ­ tras na coloração de Gram . E ntretanto, um a vez corados, os bacilos não podem ser descorados pelo álcool-ácido, característica que ju s­ tifica sua classificação com o bacilos álcool-ácido-resistentes (BAAR; Fig. 165.1). A resistência ao álcool-ácido deve-se, principalm ente, ao elevado teor de ácidos m icólicos, ácidos graxos de cadeia longa e ligação cruzada, bem com o outros lipídios da parede celular do m i­ crorganism o. O utros m icrorganism os além das m icobactérias que exibem algum a resistência ao álcool-ácido incluem espécies de N o­ cardia e Rhodococcus, Legionella micdadei, assim com o os protozoá­ rios Isospora e Cryptosporidium. Na parede celular das m icobactérias, os lipídios (p. ex., ácidos m icólicos) estão ligados a arabinolactanos e peptidoglicanos subjacentes. Essa estru tu ra confere um a p e rm e a ­ bilidade m uito baixa à parede celular, reduzindo, assim , a eficiência da m aioria dos antibióticos. O u tra m olécula na parede celular das m icobactérias, a lipoarabinom anana, está envolvida na interação do patógeno com o hospedeiro e facilita a sobrevida do M. tuberculosis no interior dos macrófagos. A seqüência com pleta do genom a do M. tuberculosis com preende 4.043 genes que codificam 3.993 proteínas e 50 genes que codificam RNA; seu alto conteúdo de guanina m ais citosina (65,6%) indica um estilo de vida aeróbio. Um a grande pro-

Figura 165.1

Esfregaço de bacilos álcool-ácido-resistentes que mostra

bacilos do M. tuberculosis. (Cortesia dos CDC, Atlanta.)

porção dos genes está dedicada à p rodução de enzim as envolvidas no m etabolism o da parede celular.

EPIDEMIOLOGIA Mais de 5,8 m ilhões de novos casos de TB (todas as for­ m as, tanto pulm onar quanto extrapulm onar) foram notifi­ cados à O rganização M undial de Saúde (OM S) em 2009; 95% dos casos foram notificados em países em desenvolvim ento. Todavia, devido a um a notificação de detecção de casos insuficiente e incom pleta, os casos relatados representam apenas cerca de 63% (faixa 60-67%) dos casos totais estim ados. A OMS estim ou em 9,4 m ilhões (faixa, 8,9-9,9 m ilhões) o núm ero de novos casos de TB no m undo inteiro em 2009, dos quais 95% em países em desenvolvim en­ to da Ásia (5,2 m ilhões), Á frica (2,8 m ilhões), O riente M édio (0,7 m ilhão) e A m érica Latina (0,3 m ilhão). Estim a-se, além disso, que tenha ocorrido 1,7 m ilhão (faixa, 1,5-1,9 m ilhão) de m ortes por TB em 2008, das quais 96% em países em desenvolvim ento. A Fig. 165.2 e a Fig. 165.3 m ostram , respectivam ente, as estim ativas das taxas de incidência da TB (por 100.000 habitantes) e os núm eros de m ortes relacionadas com a TB em 2008. - No final da década de 1980 e início da década de 1990, os n ú ­ m eros de casos notificados de TB aum entaram nos países ind u stria­ lizados. Esses aum entos estiveram relacionados, em grande parte, com a im igração de países com alta prevalência de TB, infecção pelo HIV, problem as sociais, com o m aior pobreza urbana, falta de m o ­ radia e abuso de drogas, além do desm antelam ento dos serviços de assistência à TB. No decorrer dos últim os anos, o nú m ero de casos notificados com eçou a declinar novam ente ou a se estabilizar nos países industrializados. Nos EUA, com a im plem entação de progra­ m as de controle m ais intensos, o n ú m ero de casos voltou a d im i­ nuir em 1993. Em 2009, 11.540 casos de TB (3,8 casos p o r 100.000 habitantes) foram notificados aos C enters for Disease C ontrol and Prevention (CDC).

] ] 0 a 24 Q

25 a 49 Q

50 a 99 Q ] 100 a 299 ^

300 ou m ais Q

N enhum a estim ativa

Figura 165.2 Taxas estimadas de incidência da tuberculose (por 100.000 habitantes) em 2008. As designações empregadas e a apresentação do material neste mapa não implicam a expressão de qualquer opinião por parte da OMS acerca da situação legal de qualquer país, território, cidade ou área ou de suas autoridades, nem acerca da delimitação de suas fronteiras ou limites. As linhas brancas nos mapas representam fronteiras aproximadas, para as quais ainda pode não ter havido consenso total. (Cortesia do Stop TB Department, OMS, com autorização.)

caiu lentam ente. Dos 9,4 m ilhões de novos casos estim ados para 2009, 12% (1,1 m ilhão) foram associados ao HIV, e 80% desses casos associados ao HIV ocorreram na África. U m a estim ativa de 0,4 m ilhão de m ortes decorrentes de TB associada ao H IV ocorreu em 2008. Além disso, 440.000 casos estim ados de TB resistente a m últiplos fárm acos (TB-RMF), um a form a de doença causada p o r bacilos resistentes pelo m enos a isonizida e rifam picina, podem ter surgido em 2008. Atual­ m ente, m ais de 90% desses casos não são identificados devido a um a ausência de capacidade de realização de cultura e teste de suscetibili­ dade a fárm acos na m aioria dos locais em todo o m undo. Os estados independentes da antiga União Soviética relataram as m aiores taxas de TB-RMF entre os novos (até 20% ou ainda mais); várias províncias da C hina acom panham , com picos de 10%. Em geral, 60% de todos os casos de TB-RMF estão na índia, C hina e Federação Russa. C om eçan­ do em 2006, 58 países, incluindo os E stados Unidos, relataram casos de TB extensam ente resistente a fárm a­ cos (TB-REF), nos quais a TB-RMF é com posta por resistência adicional aos m ais potentes fármacos anti-TB de segunda linha (flu oroquinolo­ nas e pelo m enos um dos fárm acos injetáveis am icacina, canam icina e c ap re o m ic in a ). Provavelm ente aproxim adam ente 10% dos casos de TB-RM F em todo o m undo são TB-REF, m as a m aioria de casos de REF continua sem diagnóstico.

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Q

0 a 499 □

500 a 4.999 Q

5.0 00 a 9.999 □

10.000 a 99.999 [V j 100.000 o ii m ais

i 2 ] N enhum a estim ativa

Figura 165.3

Números estimados de mortes por tuberculose em 2008. (Ver também a ressalva na Fig. 165.2.

Cortesia do Stop TB Department, OMS, com autorização.)

CAPÍTULO 165

Nos EUA, a TB é incom um entre adultos jovens de descendên­ cia europeia, que apenas raram ente foram expostos à infecção pelo M. tuberculosis nessas últim as décadas. Em contrapartida, devido ao elevado risco de transm issão no passado, a prevalência da infecção pelo M. tuberculosis é relativam ente alta entre brancos idosos. Os ne­ gros, no entanto, são responsáveis pela m ais alta proporção de casos (41,4% dos 4.499) entre as pessoas nascidas nos E stados Unidos. A TB nos EUA tam bém é um a doença de adultos que pertencem a p o ­ pulações infectadas pelo HIV, a população estrangeira (60% de todos os casos em 2009) e as populações desfavorecidas/m arginalizadas. Em geral, mais casos de TB foram relatados entre hispânicos do que entre outros grupos étnicos; a segunda m aior frequência foram casos entre asiáticos e negros, sendo as taxas m ais altas p e r capita entre os asiáticos. De m odo sem elhante, na E uropa a TB ressurgiu com o im ­ portante problem a de saúde pública, principalm ente devido a casos entre im igrantes de países com alta prevalência e entre populações

m arginalizadas. Em m uitos países da E uropa O cidental, atualm ente há m uitos casos entre estrangeiros do que as populações nativas. D ados recentes relativos à te n ­ d ência global da doença indicam que, em 2009, a incidência da tu ­ berculose foi estável ou declinou na m aioria das regiões; essa tendência com eçou em 2004 e parece conti­ n uar com um declínio m édio anual de < 1% globalm ente. Essa redução global deve-se, em grande parte, a um a redução (após um pico em 2004) na Á frica Subsaariana, onde a in cid ê n cia a u m e n to u exagerad am ente desde a década de 1980, em conseqüência da epidem ia do H IV e precariedade dos serviços e sistem as de assistência à saúde. Na E uropa O riental, a incidência a u ­ m entou d urante a década de 1990, devido à d eterioração das c o n d i­ ções socioeconôm icas e da in fra ­ e stru tu ra de atendim ento à saúde; todavia, depois do pico observado em 2001, a incidência desde então

D0 MOMENTO DA EXPOSIÇÃO ATÉ A INFECÇÃO

O Aí. tuberculosis é mais com um en­ te tran sm itid o de um a pessoa com tu b erc u lo se p u lm o n a r infecciosa p a ra o u tras pessoas p o r núcleos de gotículas, que são aerossolizados pela tosse, espirro ou fala. As m in ú scu las gotículas secam ra p i­ dam ente; as m enores (< 5 a 10 jxm de d iâm etro ) p o d em p erm anecer

1341

suspensas no ar durante várias horas e alcançar as vias respiratórias term inais quando inaladas. Pode haver até 3.000 núcleos infecciosos por episódio de tosse. O utras vias de transm issão do bacilo da tu b er­ culose (p. ex., po r m eio da pele ou placenta) são incom uns, carecen­ do de im portância epidemiológica. A probabilidade de contato com u m a pessoa que apresenta a form a infecciosa de tuberculose, a intim idade e duração desse co n ­ tato, o grau de infectividade do caso e o am biente com partilhado no contato constituem im portantes determ inantes da probabilidade de transm issão. Diversos estudos sobre situações de contatos próxim os d em onstraram claram ente que os pacientes com tuberculose cujo escarro contém BAAR visíveis à m icroscopia têm m aior tendência a tran sm itir a infecção. Os pacientes m ais infectantes apresentam doença p u lm o n ar cavitária ou, m enos com um ente, tuberculose laríngea e produzem escarro que contém até 10^ a 107 BAAR/mL. Os pacientes que apresentam tuberculose com esfregaço de am ostra de escarro negativo/cultura positiva são m enos infectantes, em bora te ­ nham sido responsáveis p o r até 20% da transm issão em alguns es­ tudos nos Estados U nidos e os com doença p u lm o n ar com cultura negativa e tuberculose ex trapulm onar são praticam ente não infec­ tantes. C om o os indivíduos com infecção pelo H IV e tuberculose têm m enos tendência a apresentar cavitações, p o d em ser m enos infectantes do que os sem coinfecção pelo HIV. A aglom eração em salas pouco ventiladas constitui um dos fatores m ais im portantes na transm issão de bacilos da tuberculose, visto que aum enta a intensi­ dade de contato com um caso. Em resum o, o risco de aquisição da infecção pelo Aí. tuberculosis é determ inado principalm ente p or fatores exógenos. Devido à d e m o ­ ra na procura de atendim ento m édico e no estabelecim ento de um diagnóstico, geralm ente acredita-se que, em condições de alta p reva­ lência, até 20 contatos podem ser infectados para cada caso BAAR-positivo antes da detecção de tuberculose no caso-índice.

■ D0 MOMENTO DA INFECÇÃO ATÉ A DOENÇA

Doenças Infecciosas 1342

D iferente do risco de aquisição da infecção pelo Aí. tuberculosis, o risco de desenvolver a doença após ter sido infectado depende, em grande parte, de fatores endógenos, com o as defesas im unológicas inatas e não im unológicas do indivíduo bem com o o nível de fu n ­ ção da im unidade m ediada po r células (IM C). A doença clínica que ocorre diretam ente após a infecção é classificada com o tuberculose primária, sendo a sua ocorrência com um entre crianças nos p rim ei­ ros anos de vida e entre indivíduos im unocom prom etidos. Em bora a tuberculose prim ária possa ser grave e dissem inada, geralm ente não está associada a um alto nível de transm issibilidade. Q uando a infec­ ção é adquirida mais tarde durante a vida, a probabilidade de que o sistem a im une m aduro possa contê-la pelo m enos tem p o rariam en ­ te é maior. E ntretanto, os bacilos latentes p odem persistir durante anos antes de serem reativados, p roduzindo tuberculose secundária (ou pós-primária), que, devido à freqüente ocorrência de cavitação, é m ais com um ente infectante do que a doença prim ária. De m odo geral, estim a-se que até 10% dos indivíduos infectados acabarão de­ senvolvendo tuberculose ativa durante a sua vida, com m etade deles durante o prim eiro ano após a infecção. O risco é m uito m aior entre indivíduos infectados pelo HIV. A reinfecção de um indivíduo pre­ viam ente infectado, com um em áreas com altas taxas de transm is­ são de tuberculose, tam bém pode favorecer o desenvolvim ento da doença. No auge do ressurgim ento da tuberculose nos EUA, no início da década de 1990, a tipagem m olecular e com paração de cepas de Aí. tuberculosis sugeriram que até 33% dos casos de tuberculose ativa em algum as com unidades do interior foram decorrentes de u m a tra n s­ m issão recente mais do que de reativação de infecção latente. A idade representa um im p o rta n te d e te rm in a n te do risco de doença após a infecção. Entre as pessoas infectadas, a incidência de tuberculose é mais alta no final da adolescência e no início da ida­ de adulta; as razões disso ainda não foram esclarecidas. A incidência entre m ulheres atinge o seu valor m áxim o aos 25 a 34 anos de idade. Nesse grupo etário, as taxas entre m ulheres podem ser m ais altas que as dos hom ens, enquanto ocorre o oposto em idades m ais avançadas.

QUADRO 165.1 Fatores de risco para a tuberculose ativa entre indivíduos infectados pelo bacilo da tuberculose Fator

Risco relativo/ probabilidade3

Infecção recente (< 1 ano)

12,9

Lesões fibróticas (cicatrização espontânea)

2 a 20

Comorbidade Infecção pelo HIV

100

Silicose

30

Insuficiência renal crônica/hemodiálise

10 a 25

Diabetes

2a4

Uso de drogas intravenosas

10 a 30

Tratamento imunossupressor

10

Gastrectomia

2a5

Derivação jejunoileal

30 a 60

Período pós-transplante (de rim, coração)

20 a 70

Tabagismo

2-3

Desnutrição e peso acentuadamente baixo

2

Infecção antiga = 1.

O risco pode aum entar no indivíduo idoso, possivelm ente devido ao declínio da im unidade e à com orbidade. Diversas doenças e condições favorecem o desenvolvim ento da tuberculose ativa (Q u ad ro 165.1). Em term os absolutos, o fator de risco m ais potente para a tuberculose entre indivíduos infectados é claram ente a coinfecção pelo HIV, que suprim e a im unidade celu­ lar. O risco de a infecção latente pelo Aí. tuberculosis evoluir para a doença ativa está diretam ente relacionado com o grau de im u n o s­ supressão do paciente. Em um estudo de indivíduos infectados pelo HIV, com resultado positivo do teste cutâneo com tuberculina (TST), esse risco variou de 2,6 a 13,3 casos p o r 100 pessoas-ano e aum entou com o declínio da contagem de células T C D 4 + .

■ HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA Os estudos conduzidos em diversos países antes do advento da qui­ m ioterapia m ostraram que a tuberculose sem tratam ento é frequen­ tem ente fatal. C erca de 33% dos pacientes m orriam no período de 1 ano após o diagnóstico, e m ais de 50%, em 5 anos. A taxa de m ortali­ dade de 5 anos entre os casos com esfregaço de escarro positivo foi de 65%. Entre os sobreviventes depois de 5 anos, cerca de 60% sofreram rem issão espontânea, e nquanto o restante ainda excretava o bacilo da tuberculose. C om a q u im ioterapia efetiva, tem pestiva e correta, os pacientes têm u m a p robabilidade m u ito alta de cura. E n tretan to , o uso in a ­ dequado dos agentes tub ercu lo stático s, a pesar d& re d u zir as taxas de m ortalid ad e, tam b ém p o d e resu ltar em g ran d e n ú m ero de ca­ sos infectantes crônicos, freq u e n tem e n te com bacilos resistentes a fárm acos.

PATOGENIA E IMUNIDADE ■ INFECÇÃO E INVASÃO DOS MACRÓFAGOS A interação do M. tuberculosis com o ho sp ed eiro h u m an o com eça q u an d o núcleos de gotículas que c ontêm m icro rg an ism o s de p a ­ cientes infectantes são inalados. E n q u an to os bacilos inalados são, em sua m aioria, retidos nas vias respiratórias superiores e expelidos pelas células m ucosas ciliadas, u m a fração (h abitualm ente < 10%) alcança os alvéolos, o nde os m acrófagos alveolares que ain d a não foram ativados fagocitam os bacilos. A aderência de m icobactérias aos m acrófagos resulta, em grande parte, da ligação da parede celu­ lar b acteriana a u m a varied ad e de m oléculas de superfície celular do m acrófago, com o receptores do com plem ento, receptor de m a-

nose, receptor GFC7 de im unoglobulina e receptores de v arred u ra do tipo A. A fagocitose é intensificada pela ativação do com plem en­ to, levando à opsonização dos bacilos com pro d u to s de ativação de C3, com o C3b. Após a form ação de u m fagossom o, a sobrevida do Aí. tuberculosis n o seu interior parece dep en d er de u m a redução da acidificação devido à falta de acúm ulo de p ró to n -ad e n o sin a trifosfatase vesicular. O glicolipídio da parede celular bacteriana, a lipoarabinom anana, desencadeia provavelm ente u m a com plexa série de eventos. Esse glicolipídio inibe o aum ento intracelular de C a2+. Em conseqüência, ocorre com p ro m etim en to da via C a2 t/calm o d u lin a (que leva à fusão do fagossom o-lisossom o), e os bacilos podem so ­ breviver no interior dos fagossom os. D escobriu-se que o fagossom o do Aí. tuberculosis inibe a pro d u ção de fosfatidilinositol 3-fosfato (P B P ). N orm alm ente, P B P in d u z os fagossom os a o rd en ação e m aturação da m em brana incluindo a form ação de fagolisossom o, que d e stru iria as bactérias. T am bém se descobriu que os fatores bacterianos bloqueiam a defesa de autofagia, recém -identificada no hospedeiro, na qual a célula seqüestra o fagossom o em um a vesí­ cula de m em brana dupla (autofagossom o) que se destina a fu n d ir com os lisossom os. Se os bacilos tiverem sucesso na in te rru p çã o da m aturação do fagossom o, a replicação com eça, e o m acrófago acaba sofrendo ruptura, liberando seu conteúdo bacilar. O utras cé­ lulas fagocíticas não infectadas são então recrutadas p ara continuar o ciclo da infecção p o r m eio da ingestão dos m acrófagos que estão m o rren d o e seu co nteúdo bacilar, to rn an d o -se assim elas p ró p rias infectadas e expandindo a infecção.

■ VIRULÊNCIA DOS BACILOS DA TUBERCULOSE

Diversas observações sugerem que os fatores genéticos desem penham um papel fundam ental na resistência ina­ ta não im unológica à infecção pelo M. tuberculosis e de­ senvolvim ento de doença. A existência dessa resistência, que é de natureza poligênica, é sugerida pelos diferentes graus de sensibilidade à tuberculose em diferentes populações. Em cam undongos, um gene denom inado N ram pl (proteína de m acrófa­ go 1 associada à resistência natural) desem penha um papel regulador na resistência/sensibilidade às m icobactérias. O hom ólogo hum ano NRAM P1, m apeado no crom ossom o 2q, pode desem penhar papel na determ inação da suscetibilidade à tuberculose, conform e sugerido por um estudo realizado com africanos ocidentais. Estudos recentes de genética m u rin a identificaram um novo gene de resistência do hospedeiro, iprl, que é codificado dentro do locus sstl; iprl codifi­ ca um a proteína nuclear induzível p o r interferon que interage com outras proteínas nucleares nos m acrófagos estim ulados por IFN ou infectados p o r M. tuberculosis. A lém disso, os polim orfism os em m últiplos genes, com o os que codificam vários alelos de antígeno leucocitário de histocom patibilidade (HLA), IFN -7 , fator de cres­ cim ento de células T p, interleucina (IL) 10, proteína de ligação da m anose, receptor de IFN -7 , receptor Toll-like 2, receptor de vitam ina D e IL-1, foram associados a suscetibilidade à tuberculose.

■ RESPOSTA DO HOSPEDEIRO E FORMAÇÃO DE GRANULOMA No estágio inicial da interação hospedeiro-bactéria, antes do início de um a resposta IM C adquirida, Aí. tuberculosis passa p o r um p e ­ ríodo de crescim ento extenso den tro de m acrófagos não ativados im aturos e outros m acrófagos im aturos são recrutados para o granulom a inicial. Estudos sugerem que Aí. tuberculosis usa um m eca­ nism o de virulência específico para subverter a sinalização celular do hospedeiro e para evocar um a resposta inicial pró-inflam atória que prom ove expansão do granulom a e crescim ento bacteriano d u ra n ­ te essa fase inicial essencial. Um estudo recente de infecção po r Aí. m arinum em peixe-zebra delineou o m ecanism o m olecular prová­ vel pelo qual as m icobactérias induzem form ação de granulom a. A proteína m icobacteriana ESAT-6 induz secreção de m etaloproteinase 9 da m atriz (M M P9) p o r células epiteliais vizinhas que estão em contato com m acrófagos infectados. M M P9, p o r sua vez, estim ula recrutam ento de m acrófagos im aturos, induzindo assim m aturação do granulom a e crescim ento bacteriano. A perturbação da função de M M P9 resulta em redução do crescim ento bacteriano. O utro estudo m ostrou que AM P cíclico derivado de Aí. tuberculosis é secretado pe­ los fagossom os para os m acrófagos hospedeiros, subvertendo as vias de transdução do sinal da célula e estim ulando um a elevação na se­ creção do fator de neuro tum oral a (T N F -a) e recrutam ento celular pró-inflam atório adicional. Finalm ente, as quim iocinas e produtos bacterianos liberados durante as rodadas repetidas de lise celular e infecção de m acrófagos de chegada recente possibilitam às células dendríticas ter acesso aos bacilos; essas células m igram para linfonodos de drenagem e apresentam antígenos m icobacterianos aos linfócitos T. Em tal estágio, com eça o desenvolvim ento da IM C e da im unidade hum oral. Esses estágios iniciais da infecção são habitual­ m ente assintomáticos. C erca de 2 a 4 sem anas após a infecção, surgem duas respostas do hospedeiro ao Aí. tuberculosis: um a resposta da IM C de ativa­ ção dos m acrófagos e um a resposta de lesão tecidual. A resposta de ativação dos macrófagos é um fenôm eno m ediado p or células T que leva à ativação de m acrófagos capazes de m atar e digerir os bacilos da tuberculose. A resposta de lesão tecidual resulta de um a reação de hipersensibilidade do tipo tardio (H T D ) a vários antígenos bacilares; destrói os m acrófagos inativados que contêm bacilos em m ultiplica­ ção, m as tam bém provoca necrose caseosa dos tecidos acom etidos (ver adiante). Em bora am bas as respostas possam inibir o crescim en­ to das m icobactérias, é o equilíbrio entre as duas que determ ina a form a de tuberculose que irá surgir subsequentem ente. Com o desenvolvim ento da im unidade específica e 0 acúm ulo de grandes núm eros de m acrófagos ativados no local da lesão pri-

CAPÍTULO 165

D esde a elucidação do genom a do M. tuberculosis em 1998, grandes coleções m utantes foram geradas e m u i­ tos gentes de bactérias que co n trib u em para virulência p or M. tuberculosis foram encontrados. Padrões diferen­ tes de defeitos de virulência foram definidos em vários m odelos anim ais, predom inantem ente cam undongos m as tam bém p o rquinhos da índia, coelhos e prim atas n ão hum anos. O gene katG codifica um a enzim a catalase/peroxidase que protege c o n tra estres­ se oxidativo e é necessária para ativação da isoniazida e subsequente atividade bactericida. A região de diferença 1 (RD1) é um locus de 9,5 kb que codifica dois antígenos proteicos p equenos essenciais antígeno ESAT-6 (early secretory antigen-6) e p ro te ín a -10 do filtra­ do de cu ltu ra (CFP-10) - , assim com o suposto aparelho de secre­ ção que pode facilitar seu egresso; a ausência desse locus da vacina na cepa de vacina do bacilo C a lm e tte-G u érin (BCG) de Aí. bovis m o stro u ser u m a m utação atenuante im p o rtan te. U m a observação recente no M ycobacterium m arinum , cuja validade precisa ser c o n ­ firm ada no Aí. tuberculosis, m o stro u que um a m utação no locus de virulência de RD1 que codifica o sistem a de secreção ESX1 preju d i­ ca a capacidade de m acrófagos apoptóticos de re cru tar células não infectadas para outros ciclos de infecção. O s resultados são m enos replicação e m enos granulom as novos. Os m u tan tes que não p o s­ suem enzim as essenciais de biossíntese bacteriana to rn am -se auxotróficos para o substrato faltante e frequentem ente são to talm ente incapazes de proliferar em anim ais; esses incluem os m utantes leuD e panCD, que requerem leucina e ácido pantotênico, respectivam en­ te. O gene de isocitrato liase icll codifica um a etapa essencial no shunt de glioxilato que facilita o crescim ento bacterian o nos su b s­ trato s de ácido graxo; esse gene é necessário p a ra p ersistência de longo prazo da infecção p o r M. tuberculosis em cam undongos com TB crônica. Os m utantes de Aí. tuberculosis nos genes reguladores com o fator C sigm a e fator H sigm a (sigC e sigH) estão associados a crescim ento bacteriano n o rm al em cam u n d o n g o s, m as falham em evocar patologia tecidual com pleta. Finalm ente, a p roteína m icobacteriana recentem ente identificada C arD (expressa pelo gene carD) parece essencial para o controle de transcrição de rRNA que é necessário para replicação e persistência na célula h ospedeira. Sua p e rd a expõe m icobactérias a estresse oxidativo, inanição, lesão do DNA e finalm ente sensibilidade p ara ser m o rtas p o r um a variedade de m utagênicos e m ecanism os de defesa do hospedeiro.

■ RESISTENCIA INATA À INFECÇÃO

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m ária, form am -se lesões granulom atosas (tubérculos). Essas lesões consistem em acúm ulos de linfócitos e m acrófagos ativados que evoluem para m orfologias de células epitelioides e células gigantes. A princípio, a resposta de lesão tecidual pode lim itar o crescim ento das m icobactérias no interior dos m acrófagos. C onform e assinala­ do anteriorm ente, essa resposta, m ediada p or diversos p rodutos bacterianos, não apenas destrói os m acrófagos com o tam bém p ro ­ voca necrose sólida precoce no centro do tubérculo. E m bora o Aí. tuberculosis possa sobreviver, seu crescim ento é inibido dentro desse am biente necrótico pela baixa tensão de oxigênio e pelo pH baixo. Nesse estágio, algum as lesões podem cicatrizar p or fibrose, com cal­ cificação subsequente, enquanto ocorrem inflam ação e necrose em outras lesões. Algum as observações desafiaram a visão tradicional de que qualquer encontro entre m icobactérias e m acrófagos resulta em infecção crônica. É possível que um a resposta im une capaz de erradicar a infecção inicial possa algum as vezes desenvolver-se com o conseqüência, por exemplo, de m utações incapacitantes em genom as m icobacterianos tornando sua replicação ineficaz.

■ RESPOSTA OE ATIVAÇÃO DOS MACRÓFAGOS A IM C é fundam ental nesse estágio inicial. Na m aioria dos indiví­ duos infectados, os m acrófagos locais são ativados quando antíge­ nos bacilares processados pelos m acrófagos estim ulam os linfócitos T a liberar um a variedade de linfocinas. Esses m acrófagos ativados agregam -se ao redor do centro da lesão e neutralizam efetivam ente os bacilos da tuberculose, sem causar destruição tecidual adicional. Na parte central da lesão, o m aterial necrótico assem elha-se a queijo m ole (necrose caseosa) - um fenôm eno que tam bém pode ser obser­ vado em outras afecções, com o neoplasias. M esm o quando ocorre ci­ catrização, bacilos viáveis podem perm anecer dorm entes no interior dos m acrófagos ou no m aterial necrótico durante m uitos anos. Essas lesões “cicatrizadas” no parênquim a pulm onar e nos linfonodos hila­ res podem subsequentem ente sofrer calcificação.

■ HIPERSENSIBILIDADE DE TIPO TARDIO Em um a m inoria de casos, a resposta de ativação dos m acrófagos é fraca, e o crescim ento das m icobactérias só pode ser inibido p o r res­ postas de HTD intensificadas, que levam à destruição do tecido p u l­ m onar. A lesão tende a aum entar ainda m ais, e o tecido circundante apresenta lesão progressiva. No centro da lesão, o m aterial caseoso se liqüefaz. As paredes brônquicas, assim com o os vasos sanguíneos, são invadidas e destruídas, com form ação de cavidades. O m aterial caseoso liqüefeito, que contém grande núm ero de bacilos, é drenado po r m eio dos brônquios. No interior da cavidade, os bacilos da tu ­ berculose m ultiplicam -se, espalham -se pelas vias respiratórias e são elim inados no am biente p o r m eio de m anobras expiratórias, com o tosse e o ato de falar. Nos estágios iniciais da infecção, os bacilos são habitualm ente transportados p o r m acrófagos até os linfonodos regionais, a p a rtir dos quais têm acesso ao retorno venoso central; de lá eles são im plan­ tados novam ente nos pulm ões e tam bém podem dissem inar além da vasculatura pulm onar am plam ente pelo corpo, por m eio da circula­ ção cardíaca. As lesões extrapulm onares resultantes po d em exibir a m esm a evolução que as dos pulm ões, em bora a m aioria ten h a te n ­ dência a cicatrizar. Em crianças pequenas com im u n id ad e natural precária, a dissem inação hem atogênica pode resultar em tuberculose m iliar fatal ou m eningite tuberculosa.

■ PAPEL DOS MACRÓFAGOS E MONÓCITOS E nquanto a IM C confere proteção parcial contra o M. tuberculosis, a im unidade hum oral desem penha um papel bem m enos definido na proteção (em bora haja crescentes evidências da existência de a n ti­ corpos para lipoarabinom annan, que p odem im pedir a dissem inação da infecção em crianças). No caso da IM C, dois tipos de células são essenciais: os macrófagos, que fagocitam diretam ente os bacilos da tuberculose, e as células T (principalm ente linfócitos T C D 4 + ), que induzem proteção por m eio da produção de citocinas, especialm ente IFN -7 . Após infecção pelo M. tuberculosis, os m acrófagos alveolares secretam diversas citocinas responsáveis p o r vários eventos (p. ex.,

form ação de granulom as), bem com o p o r efeitos sistêm icos (febre e perda de peso). Os m onócitos e m acrófagos atraídos ao local consti­ tuem os com ponentes-chave da resposta im une. Seu principal m eca­ nism o está provavelm ente relacionado com a p rodução de óxido n í­ trico, que possui atividade antim icobacteriana e aum enta a síntese de citocinas, com o T N F -a e IL-1, os quais regulam a liberação de inter­ m ediários reativos de nitrogênio. Além disso, os m acrófagos podem sofrer apoptose - um m ecanism o de defesa para evitar a liberação de citocinas e bacilos por m eio de seu seqüestro na célula apoptótica.

■ PAPEL DOS LINFÓCITOS T Os m acrófagos alveolares, m onócitos e células dendríticas tam bém são fundam entais no processam ento e apresentação de antígenos aos linfócitos T, prim ariam ente as células T C D 4 + e C D 8 + ; o resultado consiste na ativação e proliferação de linfócitos T C D 4 + , cruciais na defesa do hospedeiro contra o Aí. tuberculosis. D efeitos qualitativos e quantitativos nas células T C D 4 + explicam a incapacidade dos in ­ divíduos infectados pelo H IV de conter a proliferação de m icobac­ térias. Os linfócitos T C D 4 + ativados p o d em sofrer diferenciação em células T H1 ou T H2 pro d u to ras de citocinas. As células T H1 p ro ­ duzem IF N -7 - um ativador dos m acrófagos e m onócitos - e IL-2. As células T h2 produzem IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, p o dendo tam bém prom over a im unidade hum oral. A inter-relação dessas várias citoci­ nas e a sua regulação cruzada determ inam a resposta do hospedeiro. Entretanto, o papel das citocinas na p rom oção da destruição intrace­ lular de m icobactérias a inda não foi to talm en te elucidado. IF N -7 pode in duzir a geração de in term ed iário s reativos de nitrogênio e regular genes envolvidos nos efeitos bactericidas. T N F -a tam bém parece ser im portante. As observações feitas originalm ente em cam undongos knockout transgênicos e, m ais recentem ente, em seres h um anos sugerem que outros subgrupos de células T, especialm ente as células T C D 8 + , podem d esem penhar papel im portante. As células T C D 8 + foram associadas a atividades p ro teto ras através de respostas citotóxicas e lise das células infectadas, b em co m o à p ro d u ç ão de IF N -7 e T N F -a . Por fim, as células natural killer atuam com o correguladores das atividades líticas das células T C D 8 + , e acredita-se cada vez m ais que as células T 78 estejam envolvidas em respostas p rotetoras nos seres hum anos.

■ LIPÍDIOS E PROTEÍNAS DAS MICOBACTÉRIAS Os lipídios são envolvidos no reconhecim ento das m icobactérias pelo sistem a im une inato, tendo sido dem onstrado que as lipoproteí­ nas (como a lipoproteína de 19-kDa) deflagram potentes sinais atra­ vés de receptores Toll-like presentes nas células dendríticas sanguí­ neas. O Aí. tuberculosis possui diversos antígenos proteicos. Alguns se encontram no citoplasm a e na parede celular, enquanto outros são secretados. A m aior im portância desses antígenos secretados na p ro­ dução de um a resposta dos linfócitos T é sugerida po r experim entos que docum entaram o aparecim ento de im unidade protetora em ani­ m ais após im unização com m icobactérias vivas seçjetoras de proteí­ nas. Entre os antígenos que podem desem penhar um papel protetor, destacam -se os antígenos 30-kD a (ou 85B) e ESAT-6. E provável que a im unidade protetora resulte da reatividade a num erosos antígenos m icobacterianos diferentes.

■ REATIVIDADE AO TESTE CUTÂNEO Juntam ente com o aparecim ento de im unidade, verifica-se o desen­ volvim ento de H TD ao Af. tuberculosis. Essa reatividade constitui a base do TST, utilizado p rincipalm ente p ara a detecção da infecção pelo Aí. tuberculosis em indivíduos assintom áticos. Os m ecanism os celulares responsáveis pela reatividade ao TST estão relacionados principalm ente com os linfócitos T C D 4 + previam ente sensibiliza­ dos, que são atraídos ao local do teste cutâneo. Neste local, proliferam e produzem citocinas. E m bora a H T D esteja associada à im unidade protetora (os indivíduos TST-positivos são m enos suscetíveis a um a nova infecção pelo Af. tuberculosis do que as pessoas com TST n e ­ gativo), esta não garante n e n h u m a proteção contra a reativação. De fato, casos de tuberculose ativa são frequentem ente acom panhados

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de reações fortem ente positivas ao teste cutâneo. H á tam bém evidên­ cias de reinfecção por um a nova cepa de M. tuberculosis em pacientes com doença ativa previam ente tratada. Essa evidência ressalta o fato de que a tuberculose latente ou ativa prévia pode não conferir um a im unidade p rotetora total.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A tuberculose é classificada em pulm onar, extrapulm onar ou ambas. Antes do advento da infecção pelo HIV, cerca de 80% dos novos ca­ sos de tuberculose lim itavam -se aos pulm ões. Todavia, até 66% dos pacientes infectados pelo H IV que apresentam tuberculose podem ter TB tanto p ulm onar quanto extrapulm onar ou apenas TB ex tra­ pulm onar.

■ TUBERCULOSE PULMONAR A tuberculose pulm onar pode ser convencionalm ente classificada em prim ária ou pós-prim ária (do tipo adulto, secundária). Essa d is­ tinção foi desafiada p o r evidências m oleculares decorrentes de áreas endêm icas para TB indicando que um a grande porcentagem de casos de TB pulm onar no adulto resulta de infecção recente (seja infecção prim ária ou reinfecção) e não de reativação.

Doença primária

Child Health, Stellenbosch University, África do Sul; com autorização.)

Doença pós-primária (tipo adulto) Tam bém denom inada tuberculose de reativação ou secundária, a tu ­ berculose pós-prim ária provavelm ente é m ais precisam ente cham ada de TB do tipo adulto, pois pode resultar da reativação endógena de infecção latente distante ou infecção recente (infecção prim ária ou reinfecção). Localiza-se, habitualm ente, nos segm entos apicais e p o s­ teriores dos lobos superiores, onde a tensão de oxigênio m édia consi­ deravelm ente mais alta (em com paração com a das regiões inferiores) favorece o crescim ento das m icobactérias. Os segm entos superiores dos lobos inferiores tam bém ficam frequentem ente acom etidos. A extensão do com prom etim ento do parênquim a pulm onar varia acen­ tuadam ente, desde infiltrados pequenos até doença cavitária extensa. Com a form ação de cavidades, o conteúdo necrótico liqüefeito é, em últim a análise, liberado nas vias respiratórias e pode sofrer dissem i­ nação broncogênica, resultando em lesões-satélites dentro dos p u l­ mões que, por sua vez, podem sofrer cavitação (Figs. 165.5 e 165.6). O com prom etim ento m aciço de segm entos ou lobos pulm onares, com coalescência das lesões, provoca pneum onia caseosa. E nquanto até 33% dos pacientes sem tratam ento sucum bem à tuberculose pul­ m onar grave em poucas sem anas ou meses após o início da doença (a “consunção de galope” clássica do passado), outros podem sofrer um processo de rem issão espontânea ou seguem um curso crônico, progressivam ente debilitante (conjum pção ou tísica). Nessas circunstâncias, algum as lesões pulm onares tornam -se fibróticas e, posteriorm ente, podem sofrer calcificação; entretanto, as cavidades persistem em outras partes dos pulm ões. Os indivíduos com essa doença crôni­ ca continuam elim inando bacilos da tuberculose no m eio ambiente. A m aioria dos pacientes responde ao tratam ento com defervescência, dim inuição da tosse, ganho ponderai e m elhora geral do bem -estar em várias sem anas. No início da evolução da doença, os sinais e sintom as são fre­ quentem ente inespecíficos e insidiosos, consistindo principalm ente em febre diurna e sudorese no tu rn a causada por defervecência, perda de peso, anorexia, m al-estar geral e fraqueza. Todavia, em até 90% dos casos, surge finalm ente a tosse - com frequência, inicialm ente im produtiva e lim itada à m anhã e, m ais tarde, acom panhada da p ro ­ dução de secreção brônquica puru len ta, algum as vezes com estrias de sangue. Há desenvolvim ento de hem optise em 20-30% dos casos e pode ocorrer hem optise m aciça em conseqüência da erosão de vaso sanguíneo na parede de um a cavidade. Todavia, a hem optise ta m ­ bém pode resultar da ru p tu ra de um vaso dilatado dentro de um a cavidade (aneurisma de Rasmussen) ou da form ação de aspergilom a em um a cavidade antiga. A lgum as vezes, surge d or torácica p leuríti­ ca em pacientes com lesões parenquim atosas subpleurais ou doença

CAPÍTULO 165

A tuberculose pulm onar p rim ária ocorre pouco depois da infecção inicial pelo bacilo da tuberculose. Ela pode ser assintom ática ou es­ tar presente com febre e ocasionalm ente dor torácica pleurítica. Em áreas de alta transm issão da tuberculose, essa form a de doença é frequentem ente observada em crianças. C om o a m aior parte do ar inspirado se distribui nas regiões m édia e inferior dos pulm ões, essas áreas estão m ais com um ente acom etidas na tuberculose prim ária. A lesão que se form a após a infecção inicial (foco de G hon) é habi­ tualm ente periférica e acom panhada de linfadenopatia hilar ou paratraqueal transitória, que pode não ser visível na radiografia de tórax padrão. A lguns pacientes desenvolvem eritem a nodoso nas pernas ou conjuntivite flictenular. Na m aioria dos casos, a lesão cicatriza es­ pontaneam ente e torna-se evidente apenas na form a de um pequeno nódulo calcificado. A reação pleural sobrejacente a foco subpleural tam bém é com um . O foco de G hon, com ou sem reação pleural, espessam ento e linfadenopatia regional subjacentes, é cham ado de complexo de Ghon. Em crianças em tenra idade com IM C im aturo e nos indivíduos com com prom etim ento da im unidade (p. ex., aqueles com desnutri­ ção ou infecção pelo HIV ), a tuberculose prim ária p ode evoluir rapi­ dam ente para a doença clínica. A lesão inicial aum enta de tam anho, podendo evoluir de diferentes m aneiras. O derram e pleural, observa­ do em até 66% dos casos, resulta da penetração de bacilos no espaço pleural a p artir de um foco subpleural adjacente. Nos casos graves, o local prim ário aum enta rapidam ente, sua parte central sofre necrose, e verifica-se o desenvolvim ento de cavitação (tuberculose prim ária progressiva). A tuberculose em crianças pequenas é quase sem pre acom panhada de linfadenopatia hilar ou paratraqueal devido à disse­ m inação de bacilos do parênquim a pu lm o n ar através dos vasos lin ­ fáticos. Os linfonodos aum entados podem com prim ir os brônquios, causando obstrução total com colapso distai, obstrução parcial com sibilo de grande via respiratória ou efeito de m ovim ento de válvula (ball-valve effect) com hiperinsuflação segm entar/lobar. Os linfono­ dos tam bém podem rom per-se na via respiratória com desenvolvi­ m ento de pneum onia, frequentem ente incluindo áreas de necrose e cavitação, distai à obstrução. Pode haver desenvolvim ento de bronquiectasia em qualquer segm ento/lobo lesionado p or pneum onia caseosa progressiva. A dissem inação hem atogênica oculta com um ente acom panha infecção prim ária pelo M. tuberculosis. N o entanto, na ausência de um a resposta im une adquirida suficiente, que em geral contém a infecção, pode ocorrer doença dissem inada ou m iliar (Fig. 165.4). Há desenvolvim ento de lesões granulom atosas em m últiplos órgãos e elas podem causar doença localm ente progressiva ou resul­ tar em m eningite tuberculosa; essa é um a preocupação especial em crianças em tenra idade e em indivíduos im unocom prom etidos (p. ex., pacientes com infecção pelo HIV).

Figura 165.4 Radiografia de tórax mostrando infiltrados miliares bilate­ rais em uma criança. (Cortesia do Prof. fíobert Gie, Department of Pediatrics and

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é com patível ou suficientem ente preciso para propósitos diagnósti­ cos. Foi tam bém relatada a ocorrência de hiponatrem ia devido à sín­ drom e de secreção inapropriada de ho rm ô n io antidiurético.

■ TUBERCULOSE EXTRAPULMONAR Por ordem de frequência, os locais ex trap u lm o n ares m ais co m u ­ m ente acom etidos na tuberculose são linfonodos, pleura, trato ge­ niturinário, ossos e articulações, m eninges, peritônio e pericárdio. E ntretanto, praticam ente todos os sistem as orgânicos p o d e m ser acom etidos. Em conseqüência da dissem inação hem atogênica em indivíduos infectados pelo HIV, a tuberculose extrapulm onar é ob­ servada m ais com um ente hoje do que no passado.

Tuberculose nos linfonodos (linfadenite tuberculosa)

Figura 165.5 Radiografia de tórax mostrando infiltrado de lobo superior direito e uma cavidade com nível ar-líquido em um paciente com tubercu­ lose ativa. (Cortesia do Dr. Andrea Gori, Department of Infectious Diseases, S. Paolo University Hospital, Milão, Itália, com autorização.)

pleural. A doença extensa pode produzir dispnéia e, em casos raros, síndrom e do desconforto respiratório agudo. Os achados físicos são de valor lim itado n a tuberculose p u lm o ­ nar. M uitos pacientes não apresentam anorm alidades detectáveis ao exame de tórax, enquanto outros exibem estertores nas áreas acom e­ tidas durante a inspiração, p articularm ente após a tosse. Em certas ocasiões, podem -se auscultar roncos devido à obstrução brônquica parcial bem com o os sopros anfóricos clássicos em áreas com g ran ­ des cavidades. As m anifestações sistêm icas incluem febre (frequen­ tem ente baixa e interm itente) em até 80% dos casos e consum o. E ntretanto, a ausência de febre não exclui a tuberculose. Em alguns casos, aparecem palidez e baqueteam ento dos dedos. Os achados h e ­ m atológicos m ais com uns consistem em anem ia discreta, leucocito­ se e trom bocitose com velocidade de hem ossedim entação e/ou nível de proteína C reativa ligeiram ente elevada. N enhum desses achados

Figura 165.6

TC mostrando uma grande cavidade no pulmão direito de pa­ ciente com tuberculose ativa. (Cortesia do Dr. Enrico Giardi, National Institute for Infectious Diseases, Spallanzani Hospital, Roma, Itália, com autorização.)

A apresentação m ais com um da tuberculose e x trapulm onar tanto em pacientes soronegativos para H IV e infectados para H IV (35% em geral e > 40% dos casos nos EUA em séries recentes) é a doença de linfonodos, que é particularm ente freqüente entre pacientes in ­ fectados pelo H IV e em crianças. N os EUA, além das crianças, as m ulheres (particularm ente não brancas) tam bém parecem ser es­ pecialm ente suscetíveis. O u tro ra causada prin cip alm en te pelo Aí. bovis, hoje a linfadenite tuberculosa é provocada em grande parte pelo Af. tuberculosis. A tuberculose dos linfonodos m anifesta-se na form a de tum efação indolor dos linfonodos, m ais com um ente em lo­ cais supraclaviculares e cervicais posteriores (afecção h istoricam en­ te denom inada escrófula). Em geral, os linfonodos são distintos no estágio inicial da doença, m as evoluem , com o tem po, p ara m assa indolor coalescente e p odem resultar em um trajeto fistuloso d re ­ nando m aterial caseoso. H á presença de doença p ulm onar associada em m enos de 50% dos casos, e sintom as sistêm icos são incom uns, exceto nos pacientes infectados pelo HIV. O diagnóstico é estabele­ cido p or biópsia p or aspiração com agulha fina (com cam po de até 80%) ou biópsia de excisão cirúrgica. A confirm ação bacteriológica é conseguida na am pla m aioria dos casos, lesões granulom atosas com ou sem BAAR visível são observadas e as culturas são positivas em 70 a 80% dos casos. E ntre os pacientes infectados pelo HIV, os gra­ nulom as são m enos organizados e frequentem ente são inteiram ente ausentes, m as as cargas bacterianas são m aiores do que nos pacientes negativos para HIV, com cam po m aior em m icroscopia e cultura. O diagnóstico diferencial inclui um a variedade de doenças infecciosas, doenças neoplásicas, com o linfom as ou carcinom as m etastáticos, e distúrbios raros, com o a doença de K ikuchi (linfadenite histiocítica necrosante), doença de K im ura e doença de Castlem an.

Tuberculose pleural O acom etim ento da pleura responde p o r cerca de 20% dos casos ex­ trapulm onares nos EUA e em outros locais. O derram e pleural iso­ lado em geral reflete infecção prim ária recente e acúm ulo de líquido no espaço pleural representa um a resposta de hipersensibilidade aos antígenos m icobacterianos. A doença pleural tam bém pode resultar da dissem inação parenquim atosa contígua, com o e n y n u ito s casos de pleurite que acom panha a doença p ós-prim ária. Conform e a extensão da reatividade, o derram e pode ser pequeno, perm anecer despercebi­ do e sofrer resolução espontânea, ou ser grande o suficiente para cau­ sar sintom as, com o febre, dor torácica pleurítica e dispnéia. Os acha­ dos físicos são os do derram e pleural: m acicez à percussão e ausência de ruídos respiratórios. A radiografia de tórax revela o derram e e, em até 33% dos casos, tam bém dem onstra um a lesão do parênquim a. E necessário efetuar um a toracocentese para verificar a natureza do der­ ram e e diferenciá-lo das m anifestações de outras etiologias. O líquido é cor-de-palha e, às vezes, hem orrágico; trata-se de um exsudato com concentração de proteínas > 50% da concentração sérica (habitual­ m ente cerca de 4 a 6 g/dL), concentração de glicose norm al a baixa, pH de cerca de 7,3 (em certas ocasiões, < 7,2) e leucócitos detectáveis (habitualm ente 500 a 6.000/|jlL). O s neutrófdos podem predom inar no estágio inicial, m as a predom inância linfocítica constitui o achado típico posteriorm ente. Em geral, as células m esoteliais são raras ou ausentes. São observados BAAR no esfregaço direto em apenas 10 a 25% dos casos, porém as culturas podem ser positivas para M. tuber-

culosis em 25 a 75% dos casos; as culturas positivas são mais com uns nos casos pós-prim ários. A determ inação da concentração pleural de adenosina desaminase (ADA) constitui teste de triagem útil: a tuber­ culose é praticam ente excluída se os valores forem m uito baixos. A lisozim a tam bém está presente no derram e pleural. A m ensuração de IFN -7 , seja diretam ente ou por m eio de estim ulação de células T sensibilizadas com antígenos m icobacterianos, pode ser útil. Com fre­ quência, a biópsia por agulha da pleura é necessária para o diagnósti­ co e revela granulom as e/ou produz um a cultura positiva em até 80% dos casos. Essa form a de tuberculose pleural responde rapidam ente à quim ioterapia e pode ter resolução espontânea. A adm inistração con­ com itante de glicocorticoides pode reduzir a duração da febre e/ou dor torácica mas não apresenta benefício comprovado. O em piem a tuberculoso é um a com plicação m enos com um da tuberculose pulm onar. Em geral, resulta da ru p tu ra de um a cavida­ de, com vazam ento de grande núm ero de m icrorganism os no espaço pleural. Esse processo pode criar um a fístula broncopleural com a presença de ar no espaço pleural. A radiografia de tórax revela hidropneum otórax com nível hidroaéreo. O líquido pleural é purulento e espesso, contendo grande núm ero de linfócitos. O esfregaço para BAAR e as culturas para m icobactérias são frequentem ente positivos. Em geral, a drenagem cirúrgica é necessária com o adjuvante da qui­ mioterapia. O em piem a tuberculoso pode resultar em fibrose pleural grave e doença pulm onar restritiva. Em certas ocasiões, é necessário rem over a pleura visceral espessada (decorticação) para m elhorar a função pulm onar.

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Figura 165.7

RM de tuberculose renal confirmada por cultura. Plano coronal ponderado em T2: cortes coronais mostrando várias lesões renais tanto no tecido cortical quanto no tecido medular do rim direito. (Cortesia do Dr. Alberto Matteelli, Department of Infectious Diseases, University o f Brescia, Itália, com autorização.)

Tuberculose das vias respiratórias superiores

Tuberculose geniturinária A tuberculose geniturinária, que responde p o r cerca de 10-15% dos casos extrapulm onares nos EUA e em outros locais, pode acom eter qualquer parte do trato geniturinário. H á predom ínio de sintom as locais, e até 75% dos pacientes apresentam anorm alidades na rad io ­ grafia torácica sugerindo doença p ulm onar prévia ou concom itante. As apresentações com uns consistem em frequência urinária, disúria, nictúria, hem atúria e dor no flanco ou abdom inal. Entretanto, os p a ­ cientes podem ser assintom áticos, e a doença só é descoberta após o desenvolvim ento de lesões destrutivas graves dos rins. O exam e de urina fornece resultados anorm ais em 90% dos casos, revelando piúria e hem atúria. A docum entação de piúria com cultura negativa em urina ácida levanta a suspeita de tuberculose. A pielografia intrave­ nosa, TC do abdom e ou RM (Fig. 165.7) podem revelar deform ida­ des e obstruções, e as calcificações e estenoses ureterais constituem achados sugestivos. A cultura de três am ostras de u rina pela m anhã fornece o diagnóstico definitivo em quase 90% dos casos. Estenoses ureterais graves podem levar à hidronefrose e lesão renal. A tuberculose genital é diagnosticada m ais com um ente em m u ­ lheres do que em hom ens. Nas pacientes, acom ete as tubas uterinas e o endom étrio, podendo provocar infertilidade, d or pélvica e anor­ m alidades m enstruais. O diagnóstico requer biópsia ou cultura de am ostras obtidas por dilatação e curetagem . Nos pacientes do sexo m asculino, a tuberculose acom ete preferencialm ente o epidídim o, produzindo um a m assa ligeiram ente hipersensível que pode drenar para o exterior por m eio de um trajeto fistuloso; pode haver tam bém desenvolvim ento de orquite e prostatite. Em quase m etade dos ca­ sos de tuberculose geniturinária, verifica-se tam bém a presença de doença do trato urinário. A tuberculose gen itu rin ária responde de m odo satisfatório à quim ioterapia.

Tuberculose esquelética N os EUA, a tuberculose osteoarticular é responsável p o r cerca de 10% dos casos extrapulm onares. Na doença osteoarticular, a p ato ­ genia está relacionada com a reativação de focos hem atogênicos ou dissem inação a partir de linfonodos paravertebrais adjacentes. As ar­ ticulações que sustentam peso (a coluna vertebral em 40% dos casos, os quadris em 13% e os joelhos em 10%) são m ais com um ente aco­ m etidas. A tuberculose da coluna vertebral (m al de P ott ou espondilite tuberculosa; Fig. 165.8) acom ete frequentem ente dois ou mais corpos vertebrais adjacentes. E nquanto a coluna torácica superior constitui o local mais com um de tuberculose da coluna vertebral em crianças, as vértebras torácicas inferiores e as lom bares superiores são habitualm ente acom etidas nos adultos. A p a rtir do ângulo ântero-superior ou do inferior dos corpos vertebrais, a lesão alcança lenta­ m ente 0 corpo adjacente, afetando posteriorm ente 0 disco intervertebral. Na doença avançada, o colapso dos corpos vertebrais resulta em cifose {giba).

CAPÍTULO 165

Quase sem pre um a com plicação da tuberculose pu lm o n ar cavitária avançada, a tuberculose das vias respiratórias superiores pode aco­ m eter a laringe, faringe e epiglote. Os sintom as consistem em ro u ­ quidão, disfonia e disfagia, além de tosse produtiva crônica. Os acha­ dos dependem do local de com prom etim ento, e podem -se observar ulcerações na laringoscopia. O esfregaço do escarro para BAAR é frequentem ente positivo, porém a realização de biópsia pode ser n e­ cessária em alguns casos para estabelecer o diagnóstico. O carcinom a da laringe pode apresentar características sem elhantes, m as costum a ser indolor.

Figura 165.8

TC demonstrando a destruição do pedículo direito da T10 devido ao mal de Pott. A paciente, uma mulher asiática de 70 anos de idade, apre­ sentou dor lombar, perda de peso e tuberculose comprovada por biópsia. (Cortesia de Charles L. Daley, MD, University of Califórnia, San Francisco, com autorização.) 1347

Além disso, pode haver form ação de um abscesso “frio” p a ra ­ vertebral. Na parte superior da coluna, esse abscesso pode crescer e p e n etrar a parede torácica, ocorrendo na form a de m assa de tecido mole; na parte inferior da coluna, pode atingir os ligam entos inguinais ou m anifestar-se na form a de abscesso do psoas. A T C ou a RM revelam a lesão característica e sugerem a sua etiologia. O diagnóstico diferencial inclui tum ores e outras infecções. A osteom ielite bacteria­ na piogênica, em particular, acom ete precocem ente o disco e provoca rápida esclerose. A aspiração do abscesso ou a biópsia óssea confir­ m am a etiologia tuberculosa, visto que as culturas são habitualm ente positivas, e os achados histológicos m uito típicos. U m a complicação catastrófica do m al de Pott é a paraplegia, habitualm ente decorrente de abscesso ou lesão que com prim e a m edula espinal. A paraparesia provocada p or um grande abscesso representa um a em ergência m é­ dica, exigindo rápida drenagem . A tuberculose das articulações do quadril, que acom ete habitualm ente a cabeça do fêmur, provoca dor; a tuberculose do joelho provoca dor e tumefação. Se a doença não for identificada, pode ocorrer destruição das articulações. O diagnóstico requer o exame do líquido sinovial, cujo aspecto é espesso, com alta concentração de proteína e contagem celular variável. E m bora a cul­ tura do líquido sinovial seja positiva em u m a elevada porcentagem de casos, a biópsia sinovial e a cultura de tecido podem ser necessárias para estabelecer o diagnóstico. A tuberculose esquelética responde à quim ioterapia, porém os casos graves podem necessitar de cirurgia.

Meningite tuberculosa e tuberculoma

Doenças Infecciosas 1348

A tuberculose do sistema nervoso central responde por cerca de 5% dos casos extrapulm onares nos EUA. É observada com m ais frequên­ cia em crianças pequenas, m as tam bém ocorre em adultos, p a rticu ­ larm ente nos infectados pelo HIV. A m eningite tuberculosa resulta da dissem inação hem atogênica da TB pu lm o n ar p rim ária ou pós-prim ária, ou da ruptura de um tubérculo subependim ário no espaço subaracnóideo. Em m ais da m etade dos casos, são encontradas evi­ dências de lesões pulm onares antigas ou de um padrão m iliar na ra ­ diografia de tórax. Com frequência, a doença m anifesta-se de m odo sutil na form a de cefaleia e alterações m entais discretas depois de um pródrom o de sem anas de febre baixa, m al-estar, anorexia e irritabili­ dade. Se não for reconhecida, a m eningite tuberculosa pode evoluir de m odo agudo com cefaleia intensa, confusão, letargia, alteração do sensório e rigidez de nuca. Em geral, a doença evolui d urante 1 a 2 sem anas, ou seja, apresenta um a evolução m ais longa que a da m e­ ningite bacteriana. Com o o envolvim ento m eníngeo é pronunciado na base do crânio, a paresia dos nervos cranianos (em particular dos nervos oculares) constitui um achado freqüente, e o acom etim ento das artérias cerebrais pode ocasionar isquem ia focal. A evolução final leva ao coma, com hidrocefalia e hipertensão intracraniana. A punção lom bar constitui a base do diagnóstico. Em geral, o exa­ me do líquido cerebrospinal (LCS) revela alta contagem de leucóci­ tos (de até 1.000/|xL), habitualm ente com predom ínio de linfócitos, porém algum as vezes com predom ínio de neutrófilos nos estágios iniciais, concentração de proteína de 1 a 8 g/L (100 a 800 mg/dL) e baixa concentração de glicose. Entretanto, qualquer um desses três pa­ râm etros pode estar dentro da faixa norm al. Em até 33% dos casos, são observados BAAR no esfregaço direto do sedim ento do LCS; todavia, a repetição das funções lombares aum enta a taxa de resultados positivos. A cultura do LCS é diagnóstica em até 80% dos casos e continua sen­ do o padrão-ouro. A reação em cadeia da polim erase (PCR) apresenta sensibilidade de até 80%, porém as taxas de resultados falsos positivos alcançam 10%. Os exames de imagem (TC e RM) podem revelar h i­ drocefalia e aum ento anorm al das cisternas da base ou do epêndim a. Se não for diagnosticada, a m eningite tuberculosa é sem pre fatal. A doença responde à quimioterapia; entretanto, são docum entadas se­ qüelas neurológicas em 25% dos casos tratados, na m aioria dos quais o diagnóstico foi tardio. Os estudos clínicos dem onstraram que os pacientes tratados com glicocorticoides adjuvantes podem apresentar um a resolução mais rápida das anorm alidades do LCS e da pressão elevada do LCS. Em um estudo, o tratam ento adjuvante com dexam e­ tasona (0,4 m g/kg/dia IV, com redução gradual de 0,1 m g/kg/sem ana até a quarta semana, quando foi adm inistrado 0,1 m g/kg/dia, seguido

de 4 m g/dia VO e redução gradual de 1 m g/sem ana até a quarta sem a­ na, quando foi adm inistrado 1 m g/dia) aum entou significativam ente as chances de sobrevida entre indivíduos de mais de 14 anos de idade, porém não reduziu a frequência de seqüelas neurológicas. O tuberculom a, m anifestação incom um de TB do sistem a n ervo­ so central, m anifesta-se na form a de um a ou m ais lesões expansivas e, em geral, provoca convulsões e sinais focais. A T C ou RM revela lesões em anel contrastadas, porém é necessária um a biópsia para es­ tabelecer o diagnóstico.

Tuberculose gastrintestinal A tuberculose gastrintestinal é incom um , sendo responsável p or 3,5% dos casos extrapulm onares nos EUA. Vários m ecanism os patogêni­ cos estão envolvidos: deglutição de escarro com dissem inação dire­ ta, dissem inação hem atogênica ou (em grande parte, nos países em desenvolvim ento) ingestão de leite de vaca com tuberculose bovina. Em bora qualquer parte do trato gastrintestinal possa ser afetada, o íleo term inal e o ceco constituem os locais mais com um ente acom eti­ dos. Os achados com uns à apresentação consistem em dor abdom inal (que algum as vezes se assem elha à associada a apendicite) e tum efa­ ção, obstrução, hem atoquezia e m assa palpável no abdome. É tam bém com um a ocorrência de febre, perda ponderai, anorexia e sudorese noturna. Com o com prom etim ento da parede intestinal, as ulcerações e fístulas podem sim ular a doença de Crohn; o diagnóstico diferencial com essa entidade é sem pre difícil. A presença de fístulas anais deve levar a um a avaliação para tuberculose retal. C om o a cirurgia é neces­ sária na m aioria dos casos, o diagnóstico pode ser estabelecido pelo exame histológico e cultura de am ostras obtidas durante a cirurgia. A peritonite tuberculosa ocorre p or dissem inação direta dos ba­ cilos da tuberculose a p a rtir de linfonodos que sofreram ru p tu ra e órgãos intra-abdom inais (p. ex., tuberculose genital em m ulheres) ou p o r dissem inação hem atogênica. A d or abdom inal inespecífica, a febre e a ascite devem levantar a suspeita de peritonite tuberculo­ sa. A coexistência de cirrose (Cap. 307) em pacientes com p e rito n i­ te tuberculosa com plica o diagnóstico. Na peritonite tuberculosa, a paracentese revela um líquido exsudativo com alta concentração de proteína e leucocitose que habitualm ente é linfocítica (em bora haja o predom ínio dos neutrófilos em certas ocasiões). A taxa de resulta­ dos positivos do esfregaço direto e da cultura é relativam ente baixa; a cultura de um grande volum e de líquido ascítico pode aum entar a positividade; entretanto, com frequência é necessária a realização de biópsia peritonial (com um a am ostra m ais b em -obtida p or laparos­ copia) para estabelecer o diagnóstico.

Tuberculose pericárdica (pericardite tuberculosa) Devido à extensão direta de linfonodos m ediastinais ou hilares ad ­ jacentes ou a dissem inação hem atogênica, a tuberculose pericárdica m uitas vezes tem sido um a doença de idosos em países com baixa prevalência de tuberculose. No entanto, ela tam bém ocorre com fre­ quência em pacientes infectados pelo HIV. As taxas de casos fatais alcançam 40% em algum as séries. O início pode ser sybagudo, ainda que seja possível um a apresentação aguda, com dispnéia, febre, dor retroesternal surda e atrito pericárdico. Por fim, ocorre derram e em m uitos casos; podem aparecer sinais e sintom as cardiovasculares de tam ponam ento cardíaco (Cap. 239). N a presénça de derram e, deve-se suspeitar de tuberculose se o paciente p ertencer a um a população de alto risco (infecção pelo HIV, origem de país com alta prevalên­ cia), se houver evidências de tuberculose prévia em outros órgãos, ou se a ecocardiografía, TC ou RM revelar derram e e espessam ento através do espaço pericárdico. Pode-se estabelecer um diagnóstico definitivo p or pericardiocentese sob orientação ecocardiográfica. O líquido pericárdico deve ser subm etido a exam es bioquím icos, citológicos e m icrobiológicos. O derram e é de natureza exsudativa, com alta contagem de linfócitos e m onócitos. E com um haver derram e hem orrágico. O exam e direto do esfregaço é raram ente positivo. A cultura do líquido pericárdico revela o Aí. tuberculosis em até 33% dos casos, enquanto a biópsia pericárdica fornece m aior positividade. Níveis elevados de ADA, lisozim a e IF N -7 p o d em sugerir etiologia tuberculosa. PCR tam bém pode ser útil.

Formas extrapulmonares menos comuns A tuberculose pode causar coriorretinite, uveíte, panoftalm ite e con­ juntivite flictenular dolorosa relacionada com hipersensibilidade. A otite tuberculosa é rara e m anifesta-se n a form a de p erda audi­ tiva, otorreia e perfuração da m em brana tim pânica. Na n asofarin­ ge, a tuberculose pode sim ular a granulom atose com poliangiíte (de W egener). As m anifestações cutâneas da tuberculose consistem em infecção prim ária p or inoculação direta, abscessos e úlceras crôni­ cas, escrofuloderm ia, lúpus vulgar (doença indolente com nódulos, placas e fissuras), lesões m iliares e eritem a nodoso. A m astite tuber­ culosa resulta de dissem inação linfática retrógrada, frequentem ente de linfonodos axilares. A tuberculose suprarrenal decorre de doença dissem inada, m anifestando-se raram ente na form a de insuficiência suprarrenal. Por fim, a tuberculose congênita resulta da dissem ina­ ção transplacentária dos bacilos da tuberculose para o feto, ou da in ­ gestão de líquido am niótico contam inado. Essa doença rara acom ete o fígado, o baço, os linfonodos e vários outros órgãos.

Tuberculose miliar ou disseminada

Tuberculose associada ao HIV

A tuberculose m iliar deve-se à dissem inação hem atogênica dos b aci­ los da tuberculose. E m bora em crianças seja frequentem ente a co n ­ seqüência de infecção prim ária, nos adultos pode ser decorrente de um a infecção recente ou reativação de antigos focos dissem inados. As lesões consistem habitualm ente em granulom as am arelados de 1 a 2 m m de diâm etro, que lem bram sem entes de m ilhete (daí o term o miliar, criado por patologistas no século XIX). As m anifestações clínicas são inespecíficas e m ultiform es, d e ­ pendendo do local de acom etim ento predom inante. Na m aioria dos casos, os sintom as de apresentação consistem em febre, sudorese noturna, anorexia, fraqueza e perda de peso. A lgum as vezes, os p a ­ cientes apresentam tosse e outros sintom as respiratórios devido ao com prom etim ento pulm onar, bem com o sintom as abdom inais. Os achados físicos consistem em hepatom egalia, esplenom egalia e lin ­ fadenopatia. O exame oftalm ológico pode revelar tubérculos corioideos, que são patognom ônicos da tuberculose miliar, em até 30% dos casos. O corre m eningism o em < 10% dos casos. É necessário ter elevado ín d ice de suspeita p a ra o d ia g n ó sti­ co de tu b ercu lo se m iliar. C om frequência, a rad io g rafia de tórax (Fig. 165.4) revela u m p a d rão re tic u lo n o d u la r m iliar (m ais facil­ m ente observado em radiografia pou co p e n etrad a ), em b o ra possa não haver a n o rm a lid a d e rad io g ráfica evidente n o estágio inicial da doença e en tre pacientes in fectad o s pelo HIV. O u tro s achados radiológicos consistem em g randes in filtrad o s, in filtrad o s intersticiais (p a rticu la rm e n te em pacientes infectados pelo H IV ) e d e r­ ram e pleural. A m ic ro sc o p ia do esfregaço de e scarro é negativa em 80% dos casos. P odem -se o b se rv ar várias an o rm a lid a d es h e ­ m atológicas, com o anem ia com leucopenia, linfopenia, leu co cito ­ se n eutrofílica, reações leucem oides e policitem ia. Foi relatada a o corrência de coagulação intravascular dissem inada. E m pacientes com grave c o m p ro m etim e n to h epático, são d e te cta d as elevações dos níveis de fosfatase alcalina e ou tras a n o rm a lid a d es nas provas de função hepática. O TST p o d e ser negativo em até m eta d e dos casos, p o ré m a reatividade p o d e ser restabelecida d u ra n te a q u i­ m io terap ia. O lavado bro n co alv eo lar e a b ió p sia tra n sb rô n q u ic a ten d e m m ais a fornecer c o n firm ação bacteriológica, e os g ra n u ­ lom as são evidentes em am ostras de biópsia de fígado ou m edula óssea de m uitos pacientes. Se não for d iagnosticada, a tuberculose m iliar é fatal; en tretan to , com trata m e n to precoce e apropriado, a doença é passível de cura. O trata m e n to com glicocorticoides não d em o n stro u ser benéfico. Um a apresentação rara observada em idosos é a tuberculose m i­ liar críptica, que possui um a evolução crônica caracterizada por febre leve interm itente, anem ia e - por fim com prom etim ento m eníngeo precedendo a m orte. U m a form a septicêm ica aguda, a tuberculose miliar não reativa, ocorre m uito raram ente e se deve à dissem ina­ ção hem atogênica m aciça de bacilos da tuberculose. A pancitopenia é com um nessa form a de doença, que é rapidam ente fatal. Ao exame post-m ortem , são detectadas m últiplas lesões necróticas, porém não granulom atosas (“não reativas”).

(Ver tam bém o Cap. 189.) A tuberculose é um a das doenças mais com uns em indivíduos infectados pelo H IV no m undo inteiro e um a causa im portante de m orte. Em alguns países africanos, a taxa de in ­ fecção pelo HIV entre pacientes com tuberculose atinge 70 a 80% em certos am bientes urbanos. Uma pessoa com TST positivo que adquire infecção pelo HIV corre risco anual de 3 a 13% de desenvolver tuber­ culose ativa. Um a nova infecção tuberculosa adquirida por um indiví­ duo infectado pelo HIV pode evoluir para a doença ativa em questão de sem anas, em lugar de fazê-lo no decorrer de meses ou anos. A tuberculose pode aparecer em qualquer estágio da infecção pelo HIV, e a sua apresentação varia de acordo com o estágio. Q uan­ do a IM C está apenas parcialm ente com prom etida, a tuberculose prim ária m anifesta-se de m o d o típico (Figs. 165.4 e 165.5), com in ­ filtrados e cavitação dos lobos superiores, sem linfadenopatia ou d er­ ram e pleural significativos. Nos estágios avançados da infecção pelo HIV, é m ais com um haver um padrão sem elhante ao da tuberculose prim ária, com infiltrados intersticiais difusos ou miliares, pouca ou n enhum a cavitação e linfadenopatia intratorácica. Entretanto, essas form as estão se tornando m enos com uns devido ao uso dissem inado de tratam ento antirretroviral (TAR). De m odo global, as am ostras de escarro podem ser positivas com m enos frequência entre pacientes tuberculosos com infecção pelo H IV do que nos sem essa infecção; po r conseguinte, o diagnóstico de tuberculose pode ser extrem am en­ te difícil, particularm ente em vista da variedade de afecções p u lm o ­ nares relacionadas com o H IV que sim ulam a tuberculose. A tuberculose extrap u lm o n ar é com um entre pacientes infec­ tados pelo HIV. Em várias séries, foi d o cum entada a ocorrência de tuberculose extrapulm onar - isoladam ente ou em associação com doença pulm o n ar - , em 40 a 60% dos casos em indivíduos coinfectados pelo HIV. As form as m ais com uns são a linfática, dissem inada, pleural e pericárdica. A m icobacterem ia e a m eningite tam bém são freqüentes, particularm ente na doença avançada pelo HIV. O diagnóstico de tuberculose em pacientes infectados pelo HIV pode ser difícil não apenas pela m aior frequência de resultados n e ­ gativos do esfregaço de escarro (até 40% em casos pulm onares com ­ provados p or cultura) m as tam bém devido a achados radiológicos atípicos, ausência de form ação clássica de granulom a nos estágios avançados e resultado negativo do TST. A dem ora no tratam ento pode ser fatal. As exacerbações em sinais e sintom as sistêm icos e manifestações laboratoriais e radiográficas de TB - cham ados de síndrome inflam a­ tória de reconstituição im une (SIRI) - foram associadas à adm inistra­ ção de TAR. Em geral ocorrendo 1-3 meses após o início de TAR, a SIRI é mais com um entre pacientes com im unossupressão avançada e TB extrapulm onar. A “SIRI do tipo unm asking” tam bém pode desen­ volver após início de TAR em pacientes com TB subclínica não diag­ nosticada. A patogenia presum ida de SIRI é u m a resposta im une que é evocada p or antígenos liberados à m edida que bacilos são m ortos durante quim ioterapia eficaz e que está tem porariam ente associada a m elhora da função im une. A p rim eira prio rid ad e no tratam ento

CAPÍTULO 165

Sem tratam e n to , a tu b erc u lo se p ericárd ica é h a b itu a lm en te fatal. M esm o com tratam en to , p o d em surgir com plicações, com o pericardite constritiva crônica com o espessam ento do pericárdio, fibrose e, algum as vezes, calcificação, que pode ser visível na ra d io ­ grafia de tórax. Revisões sistem áticas e m etanálises m o stram que o tratam ento adjuvante com glicocorticoides continua controverso sem evidências conclusivas de benefícios para todos os p rincipais desfechos de pericardite - ou seja, sem im pacto significativo na re ­ solução do derram e, sem diferença significativa no status funcional após o tratam en to e sem redução significativa na frequência de d e ­ senvolvim ento de constrição ou m orte. N o entanto, em pacientes infectados pelo HIV, os glicocorticoides m elhoram o status fu n cio ­ nal após o tratam ento. C ausada por extensão direta do pericárdio ou através de exten­ são linfática retrógrada a p artir de linfonodos m ediastinais acom eti­ dos, a m iocardite tuberculosa é um a doença extrem am ente rara. Em geral é fatal e é diagnosticada post-m ortem .

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de um possível caso de SIRI é assegurar que a síndrom e clínica não represente um a falha do tratam en to de TB ou o desenvolvim ento de outra infecção. As reações paradoxais brandas podem ser tra ta ­ das com base nos sintom as. Os glicocorticoides foram usados para reações m ais graves, em bora seu uso nesse aspecto não ten h a sido avaliado form alm ente nos ensaios clínicos. As recom endações para a prevenção e o tratam ento da tu b erc u ­ lose em indivíduos infectados pelo H IV são apresentadas adiante.

DIAGNÓSTICO A chave para o diagnóstico de tuberculose reside em elevado índice de suspeita. O diagnóstico não é difícil para um paciente de alto risco - p or exemplo, um alcoolistas desabrigado que apresenta sintom as típicos e radiografia de tórax clássica que m ostra infiltrados no lobo superior com cavidades (Fig. 165.5). Por outro lado, o diagnóstico pode facilm ente passar despercebido no caso de idoso residente em casa de asilo ou de adolescente com infiltrado focal. Com frequência, o diagnóstico é sugerido pela prim eira vez quando a radiografia de tórax de um paciente avaliado para sintomas respiratórios é anormal. Se o paciente não tiver afecções clínicas que produzam imunossupressão, a radiografia de tórax pode m ostrar os infiltrados típicos no lobo superior com cavitação (Fig. 165.5). Q uan­ to m aior o tem po transcorrido entre o aparecim ento dos sintom as e o diagnóstico, mais provável o achado de doença cavitária. D iferen­ temente, os pacientes im unossuprim idos, como os com infecção pelo HIV, podem apresentar achados “atípicos” na radiografia de tórax - por exemplo, infiltrados nas regiões inferiores sem formação de cavidades.

■ MICROSCOPIA PARA BAAR

Doenças Infecciosas

O diagnóstico presuntivo baseia-se com um ente no achado de BAAR no exame m icroscópico de um a am ostra diagnostica, com o esfregaço de escarro expectorado ou de tecido (p. ex., biópsia de linfonodos). Apesar do baixo custo, a m icroscopia para BAAR possui sensibilida­ de relativamente baixa (40 a 60%) nos casos confirm ados por cultura de tuberculose pulm onar. O m étodo tradicional - m icroscopia óptica de am ostras coradas com corantes de fucsina básica de Ziehl-Neelsen - é, contudo, satisfatório, em bora dem orado. A m aioria dos labora­ tórios m odernos que processam grandes núm eros de am ostras diag­ nosticas utiliza a coloração de auram ina-rodam ina e a m icroscopia de fluorescência. Os microscópicos de fluorescência com diodo de em is­ são de luz (LED) mais baratos estão atualm ente disponíveis e devem, com o tem po, substituir os m icroscópios ópticos e de fluorescência facilitando especialm ente o uso dessa tecnologia nos países em de­ senvolvimento. Nos pacientes com suspeita de TB pulm onar, tem -se recom endado que duas ou três am ostras de escarro, coletadas de pre­ ferência no início da m anhã, devem ser enviadas ao laboratório para esfregaço para BAAR e cultura m icobacteriológica. Revisões recentes enfatizaram que duas am ostras coletadas na m esm a consulta podem ser tão eficazes quanto três. Caso se obtenha um a am ostra de tecido, é fundam ental que parte da am ostra reservada para cultura não seja colocada em formaldeído. O uso de m icroscopia para BAAR na urina ou no líquido de lavagem gástrica é lim itado pela presença de m ico­ bactérias comensais, que podem produzir resultados falsos positivos.

■ CULTURA DE MICOBACTÉRIAS O diagnóstico definitivo depende do isolam ento e identificação do M. tuberculosis em um a am ostra clínica ou da identificação de se­ qüências específicas de DNA em um teste de am plificação de ácido nucleico (ver adiante). As am ostras podem ser inoculadas em m eio à base de ovo ou ágar (p. ex., Lõw enstein-Jensen ou M iddlebrook 7H10) e incubadas a 37°C (em C 0 2 a 5% para o m eio de M iddle­ brook). C om o a m aioria das espécies de m icobactérias, incluindo M. tuberculosis, cresce lentam ente, podem ser necessárias 4 a 8 sem anas para a detecção de crescimento. Em bora o M. tuberculosis possa ser identificado de m odo presuntivo com base no tem po de crescim en­ to bem com o pigm entação e m orfologia das colônias, diversos testes bioquím icos têm sido tradicionalm ente utilizados p ara determ in ar a espécie de isolados de m icobactérias. Nos laboratórios m odernos e bem -equipados, o uso de cultura de líquido para o isolam ento e

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a identificação da espécie po r m étodos m oleculares ou crom atografia líquida de alta pressão dos ácidos m icólicos substituíram o isola­ m ento em m eios sólidos e a identificação p o r testes bioquím icos. Um ensaio de fluxo lateral im unocrom atográfico rápido, de baixo custo baseado na detecção de antígeno M TP64 tam b ém pode ser usado para identificação das espécies do com plexo de M. tuberculosis em isolados de cultura. Esses novos m étodos, que devem ser introduzi­ dos rapidam ente em países em desenvolvim ento, reduziram o tem po necessário para confirm ação bacteriológica de TB a 2 a 3 sem anas.

■ AMPLIFICAÇÃO DO ÁCIDO NUCLEICO D ispõe-se de vários sistem as de testes baseados n a am plificação dos ácidos nucleicos das m icobactérias. Esses sistem as perm item o diagnóstico de tuberculose em apenas algum as horas, com altas es­ pecificidade e sensibilidade que se aproxim am às da cultura. Esses testes são m ais úteis para a confirm ação rápida da tuberculose em indivíduos com am ostras positivas para BAAR, m as tam bém têm u ti­ lidade no diagnóstico da tuberculose p ulm onar BAAR-negativa e ex­ trapulm onar. Nos locais onde esses exam es estão disponíveis, o teste de amplificação do ácido nucleico deve ser realizado em pelo m enos um a am ostra respiratória de pacientes que estão sendo avaliados para suspeita de TB pulm onar.

■ TESTE DE SENSIBILIDADE A FÁRMACOS O isolado inicial de M. tuberculosis deve ser testado q uanto à sua sensibilidade à isoniazida e rifam picina para detectar TB-RMF, p a r­ ticularm ente se um ou m ais fatores de risco para resistência a fárm a­ cos é identificado ou o paciente não responde ao tratam ento inicial, ou sofre recidiva após o térm in o do tratam en to (ver “Falha do tra ­ tam ento e recidiva”, adiante). Além disso, o teste de suscetibilidade expandida para fárm acos anti-TB de segunda linha (especialm ente as fluoroquinolonas e os fárm acos injetáveis) é obrigatório quando TB-RM F é encontrado. O teste de sensibilidade pode ser realizado diretam ente (com a am ostra clínica) ou indiretam ente (com culturas m icobacterianas), em m eios sólidos ou líquidos. Os resultados são obtidos com rapidez pelo teste de sensibilidade direto em m eio líqui­ do, com tem po m édio de 3 sem anas para a obtenção dos resultados. C om o teste indireto em m eio sólido, os resultados podem não estar disponíveis durante > 8 sem anas. Foram desenvolvidos m étodos m o ­ leculares para a rápida identificação de m utações genéticas reconhe­ cidam ente associadas à resistência à rifam picina e isoniazida (como os ensaios com sondas) e estão sendo am plam ente im plem entados para triagem de pacientes com aum ento de risco de TB resistente a fárm acos. Até que a capacidade para teste m olecular seja desenvolvi­ da, alguns m étodos de exam e de cultura a suscetibilidade ao fárm aco não comerciais (p. ex., suscetibilidade a fárm aco m icroscopicam ente observada, ensaios de nitrato redutase e ensaios indicadores de redox colorim étrico) podem ser úteis em casos de recursos lim itados. Seu uso é lim itado a laboratórios de referência nacionais com proficiência com provada e controle de qualidade externo.

■ PROCEDIMENTOS RADI0GRÁFIC0S C onform e assinalado anteriorm ente, a suspeita inicial de tu b erc u ­ lose p ulm onar baseia-se, com frequência, em achados anorm ais na radiografia de tórax de paciente com sintom as respiratórios. Em bora o quadro “clássico” seja de doença do lobo superior com infiltrados e cavidades (Fig. 165.5), p ode-se observar praticam ente qualquer pa­ drão radiológico - desde um film e n orm al ou um nódulo pulm onar solitário até infiltrados alveolares difusos em um paciente com sín ­ drom e do desconforto respiratório agudo. Na era da Aids, nenhum p ad rão radiográfico pode ser considerado patognom ônico. A TC (Fig. 165.6) pode ser útil na interpretação de achados questionáveis na radiografia simples de tórax bem com o no diagnóstico de algumas form as de tuberculose extrapulm onar (p. ex., m al de Pott; Fig. 165.8). A RM é útil no diagnóstico da tuberculose intracraniana.

■ PROCEDIMENTOS DIAGNÓSTICOS ADICIONAIS O utros testes diagnósticos p odem ser utilizados quando há suspei­ ta de tuberculose pulm onar. A indução de escarro p or nebulização

ultrassônica de soro fisiológico h ipertônico pode ser útil para os pacientes incapazes de pro d u zir espontaneam ente am ostras de es­ carro. C om frequência, os pacientes que exibem anorm alidades radiográficas com patíveis com outros diagnósticos (p. ex., carcinom a broncogênico) são subm etidos a broncoscopia de fibra óptica com escovados brônquicos ou biópsia endobrônquica ou tran sb rô n q u i­ ca da lesão. Pode-se efetuar tam bém um lavado broncoalveolar de segm ento p ulm onar que contenha anorm alidade. Em todos os ca­ sos, é essencial que as am ostras sejam utilizadas para a realização de esfregaço para BAAR e cultura m icobacteriana. Para o diagnóstico de tuberculose pulm onar prim ária em crianças, que frequentem ente não expectoram escarro, am ostras de escarro induzidas e am ostras de lavado gástrico pela m anhã podem resultar em culturas positivas. Os procedim entos diagnósticos invasivos são indicados aos p a ­ cientes com suspeita de tuberculose extrapulm onar. Além das am os­ tras dos locais acom etidos (p. ex., LCS para a m eningite tuberculosa, líquido pleural e am ostras de biópsia para doença pleural), a biópsia e a cultura de m edula óssea e tecido hepático apresentam um bom resultado diagnóstico na tuberculose dissem inada (m iliar), p a rticu ­ larm ente em pacientes infectados pelo HIV, que tam bém apresentam alta frequência de hem oculturas positivas. Em alguns casos, as culturas são negativas, porém o diagnóstico clínico de tuberculose é sustentado p or evidências epidem iológicas consistentes (p. ex., história de contato íntim o com paciente infectante), TST positivo ou ensaio de liberação de IF N -7 (IGRA; ver ad ian ­ te) bem com o respostas clínica e radiográfica compatíveis com o tra ­ tam ento. Nos EUA e em outros países industrializados com baixas taxas de tuberculose, alguns pacientes com anorm alidades lim itadas às radiografias de tórax e escarro positivo para BAAR estão infecta­ dos p or m icobactérias não tuberculosas, m ais com um ente m icro r­ ganism os do complexo do M. avium ou M. kansasii (Cap. 167). Os fatores que favorecem o diagnóstico de doença m icobacteriana não tuberculosa em lugar de tuberculose incluem ausência de fatores de risco para tuberculose, TST ou IGRA negativo e doença pulm onar crônica subjacente. Os pacientes com tuberculose associada ao H IV apresentam vá­ rios problem as diagnósticos (ver Tuberculose associada ao H IV ante­ riorm ente). Além disso, os pacientes infectados pelo H IV com tu b er­ culose com cultura de escarro e BAAR positivos podem apresentar um a radiografia de tórax norm al. C om o advento da TAR, a ocor­ rência de doença dissem inada pelo com plexo de Aí. avium , que pode ser confundida com a tuberculose, tornou-se m uito m enos com um .

■ TESTES SOROLÓGICOS E OUTROS TESTES DIAGNÓSTICOS PARA A TUBERCULOSE ATIVA Diversos testes sorológicos baseados na detecção de anticorpos con­ tra um a variedade de antígenos m icobacterianos são com ercializados nos países em desenvolvim ento, m as não nos EUA. Avaliações cuida­ dosas e independentes destes testes sugerem que não são úteis com o auxiliares diagnósticos, particu larm en te em indivíduos com baixa probabilidade de tuberculose. Vários m étodos destinados a detectar antígenos m icobacterianos em am ostras diagnósticas estão sendo in ­ vestigados, em bora sejam, no m om ento atual, lim itados em virtude de sua baixa sensibilidade. As determ inações dos níveis de ADA e IFN -7 no líquido pleural podem ser úteis com o testes adjuvantes no diagnóstico de tuberculose pleural; a utilidade desse teste no diag­ nóstico de outras form as de tuberculose extrapulm onar (p. ex., p e­ ricárdica, peritonial e m eníngea) ainda não foi tão b em estabelecida.

■ DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO LATENTE PELO M. TUBERCULOSIS Teste cutâneo com tuberculina Em 1891, R obert Koch descobriu que com ponentes do Aí. tubercu­ losis em m eio de cultura de líquido concentrado, subsequentem ente denom inados “tu berculina envelhecida”, eram capazes de desenca­ dear um a reação cutânea quando injetados p o r via subcutânea em pacientes com tuberculose. Em 1932, Seibert e M unday purificaram esse p roduto por precipitação com sulfato de am ônio, produzindo um a fração proteica ativa, conhecida com o derivado proteico p u ri­ ficado (PPD) de tuberculina. Em 1941, o PPD-S, desenvolvido p or

Seibert e Glenn, foi escolhido com o padrão internacional. Mais ta r­ de, a OMS e 0 UNICEF patrocinaram a produção em larga escala de um lote referencial de PPD (RT23), to rn an d o -o disponível para uso geral. A m aior lim itação do PPD é sua falta de especificidade para as espécies de m icobactérias, um a p ropriedade decorrente do grande núm ero de proteínas presentes nesse produto que são altam ente con­ servadas nas diversas espécies. Além disso, a subjetividade da in ter­ pretação da reação cutânea, a deterioração do produto e as variações de lote para lote lim itam a utilidade do PPD. O teste cutâneo com PP D -tuberculina (TST) é m ais am plam ente utilizado na triagem da infecção latente pelo Af. tuberculosis (ITBL). O teste possui valor lim itado no diagnóstico de tuberculose ativa em virtude de suas sensibilidade e especificidade relativam ente bai­ xas, bem com o incapacidade de discrim inar entre infecção latente e doença ativa. As reações falsas negativas são com uns em pacientes im unossuprim idos e nos com tuberculose maciça. As reações falsas positivas podem ser produzidas por infecções p or m icobactérias não tuberculosas (Cap. 167) e pela vacinação com BCG.

Ensaios de liberação de IFN- 7 Dois ensaios in vitro que m edem a liberação de IF N -7 pelas células T em resposta à estim ulação com os antígenos altam ente específi­ cos da tuberculose, ESAT-6 e CFP-10, to rn ara m -se disponíveis. O T-SPOT.TB (O xford Im m unotec, O xford, Reino U nido) é um ensaio im m unospot ligado à enzim a (ELISpot) e o Q uantiFERO N -TB Gold (Cellestis Ltd., Carnegie, A ustrália) é um ensaio im unoabsorvente ligado a enzim a (ELISA) do sangue total p ara d eterm inação da IFN -7 . O ensaio Q uantiFER O N -T B G old In-Tube, que facilita a co­ leta de sangue e a incubação inicial, tam bém contém outro antígeno específico, TB7.7. Os IGRA são m ais específicos do que o TST em decorrência da m enor reatividade cruzada devido à vacinação com BCG e sensibi­ lização p or m icobactérias não tuberculosas. Em bora a sensibilidade diagnóstica para ITBL não possa ser diretam ente estim ada devido à ausência de padrão-ouro, esses testes dem onstram m elhor correlação do que o TST com exposição ao Aí. tuberculosis em investigações de contatos em locais de baixa incidência. E ntretanto, seu desem p en h o em am bientes de alta carga de tu ­ berculose e/ou HIV foi m uito variado. E m bora lim itados, os estudos com parativos diretos dos dois ensaios na prática rotineira sugerem que o ELISpot tem u m a taxa m en o r de resultados indeterm in ad o s e provavelm ente tem u m grau m ais alto de sensibilidade diagnós­ tica do que o ELISA de sangue total. O u tras vantagens potenciais dos IGRA incluem a conveniência logística, necessidade de m enor núm ero de visitas do paciente p ara com pletar o teste, ausência de m edidas subjetivas, com o en d u recim en to da pele, e capacidade de efetuar testes seriados sem in d u zir u m fenôm eno de reforço (con­ versão espúria do TST devido a um estím ulo da reatividade ao TST entre indivíduos vacinados com BCG e os infectados p o r outras m i­ cobactérias). IGRA requerem que o sangue seja retirado dos pacien­ tes e distrib u íd o p ara o lab o rató rio de m an eira o portuna. D evido à sua alta especificidade e a ou tras vantagens potenciais, os IGRA provavelm ente irão su b stitu ir o T ST p ara o diagnóstico de ITBL em situações de baixa incidência e alta renda, em que a reatividade cruzada devido à vacinação com BCG p ode afetar adversam ente a interpretação e utilidade do TST. Inúm eras diretrizes nacionais sobre o uso de IGRA para teste de ITBL foram publicadas. Nos Estados Unidos, um a IGRA é preferida ao teste de TST para a m aioria das pessoas com mais de 5 nãos de ida­ de que estão sendo triadas para ITBL. Entretanto, para aqueles com alto risco de progressão para TB ativa (p. ex., pessoas infectadas com HIV), um ou outro teste pode ser usado, ou am bos podem ser usados para otim izar a sensibilidade. Devido à escassez de dados sobre testes IGRA em crianças, o TST é preferível para teste de ITBL de crianças com m enos de 5 anos de idade. No Canadá e em alguns países euro­ peus, um a abordagem em duas etapas para aqueles com TST positivo - ou seja, TST inicial seguido de IGRA - é recom endado. Entretanto, um TST pode reforçar um a resposta de IGRA se o intervalo entre os dois testes exceder 3 dias.

TRATAMENTO

Tuberculose

Os dois objetivos do tratam ento da tuberculose consistem em (1) interrom per a transm issão da doença torn an d o os pacientes não infectantes e (2) im pedir as m orbidade e m ortalidade curando os pacientes com T B ao m esm o tem po em que evita o surgim ento de resistência a fármacos. A quim ioterapia da tuberculose tornou-se possível com a descoberta da estreptom icina em 1943. E studos clínicos random izados indicaram claram ente que a adm inistração de estreptom icina a pacientes com tuberculose crônica reduzia as taxas de m ortalidade e levava à cura na m aioria dos casos. E ntre­ tanto, a m onoterapia com estreptom icina estava frequentem ente associada ao desenvolvim ento de resistência a este fárm aco à con­ seqüente falha do tratam ento. C om a introdução na prática clíni­ ca do ácido paraam inossalicílico (PAS) e da isoniazida, tornou-se um axiom a no início da década de 1950 que a cura da tuberculose exigia a adm inistração concom itante de pelo m enos dois fárm a­ cos aos quais o m icrorganism o fosse sensível. Além disso, estudos clínicos prelim inares dem onstraram que era necessário um longo período de tratam ento - isto é, 12 a 24 meses - , para evitar a ocor­ rência de recidiva. A introdução da rifam picina no início da década de 1970 anunciou a era da quim ioterapia efetiva de ciclo curto, com d u ra ­ ção de tratam ento de < 12 meses. A descoberta de que a pirazinam ida, utilizada pela prim eira vez na década de 1950, aum entava a potência dos esquem as de isoniazida/rifam picina, levou ao uso de um ciclo de 6 m eses desse esquem a tríplice com o padrão de tratam ento. FÁRMACOS Q uatro fárm acos principais são considerados agen­ tes de prim eira linha no tratam ento da tuberculose: isoniazida, rifam picina, pirazinam ida e etam butol (Q u ad ro 165.2). Esses fár­ m acos são bem -absorvidos após adm inistração oral, com níveis séricos m áxim os em 2 a 4 h e elim inação quase com pleta em 24 h, sendo recom endados com base na sua atividade bactericida (isto é, capacidade de reduzir rapidam ente o núm ero de m icrorganis­ m os viáveis e to rn ar os pacientes não infectantes), sua atividade de esterilização (isto é, capacidade de m ata r todos os bacilos e, portanto, esterilizar os tecidos acom etidos, m edida em term os da capacidade de evitar recidivas) e sua baixa taxa de indução de re­ sistência a fárm acos. A rifapentina e a rifabutina, dois fárm acos relacionados com a rifam picina, tam bém estão disponíveis nos EUA e m ostram -se úteis para pacientes selecionados. P ara um a

QUADRO 165.2 Dosagem recomendada3 para o tratamento inicial da tuberculose em adultos6 Dosagem Fármaco

Dose diária

3 vezes/semana'

Isoniazida

5 mg/kg, máx. de 300 mg

10 mg/kg, máx. de 900 mg

Rifampicina

10 mg/kg, máx. de 600 mg

10 mg/kg, máx. de 600 mg

Pirazinamida

25 mg/kg, máx. de 2 g

35 mg/kg, máx. de 3 g

Etambutol1'

15 mg/kg

30 mg/kg

3A duração do tratamento para cada fármaco varia de acordo com o esquema, conforme indicado detalhadamente no Quadro 158.3. "As doses para crianças são semelhantes, exceto que algumas autoridades recomendam doses mais altas de isoniazida (10 a 15 mg/kg/dia; 20 a 30 mg/kg intermitente) e rifampicina (10 a 20 mg/kg). cAs doses para administração 2 vezes/semana são iguais para a isoniazida e rifampicina, porém mais altas para a pirazinamida (50 mg/kg, com o máximo de 4 g/dia) e o etambutol (40 a 50 mg/dia). lEm certas situações, a estreptomicina (15 mg/kg/dia, com dose máxima de 1 g; ou 25 a 30 mg/kg 3 vezes/semana, com dose máxima de 1,5 g) pode substituir o etambutol na fase inicial do tratamento. Entretanto, a estreptomicina não é mais recomendada como agente de primeira linha pela ATS, IDSA ou pelos CDC.

Fonte: Baseado nas recomendações da American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America; e Centers for Disease Control and Prevention e da Organização Mundial de Saúde.

discussão m ais detalh ad a dos fárm acos utilizados no tra ta m e n ­ to da tuberculose, ver o Cap. 168. Em razão de um m en o r grau de eficácia bem com o de um m aior grau de intolerabilidade e toxicidade, seis classes de fárm a­ cos de segunda linha costum am ser apenas utilizados no tra ta ­ m ento de pacientes com tuberculose resistente aos fárm acos de prim eira linha. Nesse grupo, estão incluídos os am inoglicosídios injetáveis, estreptom icina (antigam ente um agente de prim eira linha), canam icina e am icacina; o polipeptídio injetável capreom icina; os agentes orais etionam ida, ciclosserina e PAS; e os a n ­ tibióticos da fluoroquinolona. Entre as quinolonas, preferem -se os agentes de terceira geração: levofloxacino, gatifloxacino (não m ais com ercializado nos EUA devido a sua grave toxicidade) e m oxifloxacino. A tualm ente, a am itiozona (tiacetazona) é u tili­ zada m uito raram ente (principalm ente para TB-RM F), pois está associada a reações cutâneas graves e, algum as vezes, até m es­ m o fatais em pacientes infectados pelo HIV. O utros fárm acos de eficácia não com provada utilizados no tratam ento de pacientes com resistência à m aioria dos agentes de prim eira e de segunda linhas são clofazim ina, am oxicilina/ácido clavulânico, claritro ­ m icina, im ipenem e linezolida. D ois novos fárm acos atualm ente sob desenvolvim ento clínico - OPC-67683, u m nitroim idazólico; e TM C207, um a diarilquinolona - são ativos contra TB-RMF e oferecem prom essa de en cu rtar o curso do tratam ento necessário para TB suscetível a fárm acos tam bém . M oxifloxacina e gatifloxacina (ver adiante) estão em fase final de desenvolvim ento clínico com o esquem as de en curtam ento de tratam ento de 4 m eses para TB suscetível a fárm acos. ESQUEMAS O s e sq u em as-p ad rão de ciclo c u rto são divididos em um a fase inicial ou bactericid a e u m a fase de continuação ou esterilização. D urante a fase inicial, a m aioria dos bacilos da tuberculose é d estruída, ocorre resolução dos sintom as, e o p a ­ ciente torna-se habitualm ente n ão infectante. A fase de c o n tin u ­ ação é necessária para elim in ar as m icobactérias persistentes e evitar a recidiva. O esquem a terapêutico de escolha para praticam ente todas as form as de tuberculose, tanto em adultos quanto em crianças, consiste em um a fase inicial de 2 m eses de isoniazida, rifam pici­ na, pirazinam ida e etam butol, seguida de um a fase de continua­ ção de 4 meses de isoniazida e rifam picina (Q u a d ro 165.3). Em crianças, a m aioria das form as pode ser tratad a com segurança sem etam butol na fase intensiva. O tratam ento pode ser adm inis­ trado diariam ente durante todo o ciclo ou de m odo interm itente (3 vezes/sem ana durante todo o ciclo ou 2 vezes/sem ana depois de um a fase inicial de tratam en to diário, em bora a opção de 2 vezes/sem ana não seja recom endada pela OM S). E ntretanto, os pacientes infectados pelo H IV devem receber seu esquem a de fase inicial diariam ente. A fase de continuação de rifapentina e isoniazida 1 vez/sem ana é igualm ente efetiva para pacientes HIV-soronegativos com tuberculose p ulm onar não cayitária que apre­ sentam culturas de escarro negativas em 2 meses. O tratam ento interm itente é particularm ente útil para os pacientes cujo trata­ m ento pode ser observado diretam ente (ver adiante). Os pacien­ tes com tuberculose p u lm o n a r cavitária è fetardo na conversão da cultura de escarro (isto é, aqueles cuja cultura perm anece p o ­ sitiva em 2 meses) devem ter a fase de continuação am pliada por 3 m eses com ciclo total de 9 meses. Para os pacientes com tuber­ culose p ulm onar com cu ltura de escarro negativa, a duração do tratam ento pode ser reduzida a um total de 4 meses. Para evitar a neuropatia relacionada com a isoniazida, deve-se acrescentar a piridoxina (10 a 25 m g/dia) ao esquem a ad m inistrado a pessoas com alto risco de deficiência de vitam ina B6 (p. ex., alcoolistas, desnutridos, m ulheres grávidas e em fase de lactância, bem como pacientes com afecções com o insuficiência renal crônica, diabetes e infecção pelo HIV, que tam bém estão associadas a neuropatia). Um ciclo total de tratam ento (conclusão do tratam ento) é defini­ do de m odo m ais acurado pelo núm ero total de doses do que pela duração do tratam ento. As recom endações específicas sobre os

QUADRO 165.3

Esquemas recomendados de tratamento da tuberculose Fase inicial

Fase de continuação

Indicação

Duração (meses)

Fármacos

Duração (meses)

Fármacos

Novos casos com esfregaço ou cultura positivos

2

HRZEa,í>

4

m acú

Novos casos com cultura negativa

2

HRZE3

4

HRa

Gravidez

2

HREe

7

HR

Recidivas e tratamento padrão (expectativa de teste de suscetibilidade)

3

HRZES*

5

HRE

7

HR

Falhas9

.

Resistência (ou intolerância) à H

Completa (6)

Resistência (ou intolerância) à R

Completa (12-18)

HZEQ1

Resistência à H + R

Completa (pelo menos 20 meses)

ZEQ + S (ou outro agente injetável')

Resistência a todos os fármacos de primeira linha

Completa (pelo menos 20 meses)

1 agente injetável + 3 desses 4: etionamida, ciclosserina. Q, PAS

Intolerância à Z

2

HRE

RZEg

"Todos os fármacos podem ser administrados diariamente ou de modo intermitente. Um esquema duas vezes por semana após 2 a 8 semanas durante a fase inicial algumas vezes é usada, embora não seja recomendada pela OMS. "A estreptomicina pode ser utilizada no lugar do etambutol, porém não é mais considerada agente de primeira linha pela ATS/IDSA/CDC. CA fase de continuação deve ser estendida até 7 meses para pacientes com tuberculose pulmonar cavitária que permanecem com cultura de escarro positiva depois da fase inicial de tratamento. "Os pacientes HlV-negativos com tuberculose pulmonar não cavitária que apresentam esfregaços de escarro negativos para BAAR após a fase inicial de tratamento podem receber rifapentina/isoniazida 1 vez/semana na fase de continuação. eO esquema de 6 meses com pirazinamida provavelmente pode ser utilizado com segurança durante a gravidez, sendo recomendado pela OMS e pela International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. Se a pirazinamida não for incluída no esquema inicial, a duração mínima de tratamento é de 9 meses. 'A estreptomicina deve ser descontinuada após 2 meses. Resultados da suscetibilidade ao fármaco irá determinar a melhor opção de esquema. 90 esquema é individualizado de acordo com os resultados dos testes de sensibilidade a fármacos. A disponibilidade dos métodos moleculares rápidos para identificar resistência ao fármaco possibilita início de um esquema adequado no início do tratamento. 'Uma fluoroquinolona pode fortalecer o esquema para pacientes com doença extensa. ’A estreptomicina para os 2 meses iniciais pode fortalecer o esquema para pacientes com doença extensa. 'Amicacina, canamicina ou capreomicina. Todos esses agentes devem ser usados por pelo menos 6 mêses e por 4 mêses após conversão da cultura. Se suscetibilidade comfirmada, estreptomicina poderia ser usada como agente injetável.

núm eros necessários de doses para cada um dos vários esquem as de tratam ento foram publicadas em conjunto pela A m erican Thoracic Society, Infectious Diseases Society o f A m erica e CDC. Em alguns países em desenvolvim ento, onde a possibilidade de asse­ gurar a adesão do paciente ao tratam ento é lim itada, um esquem a de fase contínua de isoniazida e etam butol diariam ente, durante 6 meses foi usado. Todavia, esse esquem a está associado a um a taxa mais elevada de recidiva e fracasso, particularm ente entre pacien­ tes infectados pelo H IV e não é m ais recom endado pela OMS. A falta de adesão do paciente ao tratam ento é m u n d ialm en ­ te reconhecida com o o obstáculo m ais im portante à cura. Além disso, os bacilos da tuberculose dos pacientes que não aderem ao esquem a prescrito têm probabilidade de a d quirir resistência aos fármacos. Fatores relacionados tanto com o paciente quanto com o profissional de saúde podem afetar a adesão ao tratam ento. Os fatores relacionados com o paciente incluem a falta de crença de que a doença seja im portante e/ou de que o tratam en to terá um efeito benéfico; a existência de afecções clínicas concom itantes (notavelm ente, abuso de drogas); falta de apoio social; e po b re­ za, com desem prego e falta de m oradia. Os fatores relacionados com o profissional de saúde que p odem prom over a adesão do paciente ao tratam ento incluem orientação e incentivo dos p a ­ cientes, escolha de horários de a tendim ento convenientes bem com o fornecim ento de incentivos e facilitadores, com o refeições e vale-transporte. Além das medidas específicas relacionadas com a não adesão ao tratam ento, são utilizadas duas outras abordagens estratégicas: a observação direta do tratam ento e o fornecim ento de produtos com com binação fixa de fárm acos. C om o é difícil antever que pacientes irão aderir ao tratam ento recom endado, todos eles de­

vem ter o seu tratam ento diretam ente supervisionado, sobretudo durante a fase inicial. Nos EUA, geralm ente há pessoal para su ­ pervisão do tratam ento disponível nos program as de controle da tuberculose das unidades locais de saúde pública. A supervisão aum enta a proporção de pacientes que com pletam o tratam ento bem com o dim inui acentuadam ente a probabilidade de recidiva e o desenvolvim ento de resistência aos fármacos. A combinação fixa de fárm acos (p. ex., isoniazida/rifam picina, isoniazida/rifam picina/pirazinam ida e isoniazida/rifam picina/pirazinam ida/etam butol) está disponível (exceto, nos EUA, para a com binação fixa de fárm acos com quatro fárm acos), sendo fortem ente recom endada com o m eio de m inim izar a probabilidade de erros de prescrição e o desenvolvim ento de resistência a fárm acos em decorrência da m onoterapia. Em algum as form ulações desses produtos de com ­ binação, foi constatado que a biodisponibilidade da rifam picina estava aquém do padrão. N a A m érica do N orte e na Europa, as autoridades de regulam entação garantem que tais produtos de combinação são de boa qualidade; entretanto, não se pode assum ir que esse tipo de garantia de qualidade ocorra nos países m enos desenvolvidos. Os esquem as alternativos para os pacientes que apresentam intolerância aos m edicam entos ou reações adversas estão listados no Q uadro 165.3. Todavia, é incom um a ocorrência de efeitos colaterais graves que exijam a interrupção de qualquer fármaco de prim eira linha e o uso desses agentes alternativos.

CAPITULO 165

Nota: E, etambutol, H, isoniazida; PAS, ácido paraaminosalicílico; Q, um antibiótico quinolona; R, rifampicina; S, estreptomicina; Z, pirazinamida.

o

MONITORAÇÃO DA RESPOSTA AO TRATAMENTO E TOXICIDADE MEDI­ CAMENTOSA A avaliação bacteriológica é essencial para a m o n i­ toração da resposta ao tratam en to da tuberculose. Os pacientes com doença pulm onar devem fazer um exame de escarro a cada mês até que as culturas se tornem negativas. Com o esquem a re-

1353

Doenças Infecciosas 1354

com endado, > 80% dos pacientes apresentarão culturas de escarro negativas no final do segundo mês de tratam ento. Ao final do ter­ ceiro mês, praticam ente todos os pacientes devem ter culturas n e ­ gativas. Em alguns pacientes, especialm ente aqueles com doença cavitária extensa e grande núm ero de m icrorganism os, a conver­ são do esfregaço com BAAR pode dem orar, só ocorrendo após a conversão da cultura. Esse fenôm eno deve-se, presum ivelm ente, à expectoração e visualização m icroscópica de bacilos m ortos. C onform e assinalado anteriorm ente, os pacientes com doença cavitária nos quais a conversão da cultura de escarro não ocorre depois de 2 meses necessitam de tratam ento am pliado. Q uando as culturas de escarro de um paciente perm anecem positivas com > 3 meses, deve-se suspeitar de falha do tratam ento e resistência a fárm acos ou de adesão precária do paciente ao esquem a (ver adiante). Deve-se coletar um a am ostra desse escarro no final do tratam ento para docum entar a cura. Se as culturas de m icobacté­ rias não forem práticas, deve-se realizar m onitoração p or m eio do exame de esfregaços para BAAR com 2, 5 e 6 meses. Os pacien­ tes cujos esfregaços continuam positivos após 2 meses devem ser subm etidos a repetição do exame aos 3 meses. Os esfregaços p o ­ sitivos depois de 3 meses de tratam ento quando o paciente comprovadam ente adere ao esquem a indicam falha do tratam ento e possível resistência ao fármaco. Portanto, o teste de suscetibilida­ de deve ser realizado. A m onitoração bacteriológica de pacientes com tuberculose extrapulm onar é m ais difícil e, com frequência, impossível. Nesses casos, a resposta ao tratam ento deve ser avalia­ da clínica e radiologicam ente. A m onitoração da resposta ao tratam ento durante a quim io­ terapia p or m eio de radiografias seriadas de tórax não é reco ­ m endada, visto que as alterações radiológicas podem dem orar, só ocorrendo após a resposta bacteriológica; além disso, não são altam ente sensíveis. Após a conclusão do tratam ento, não se re ­ com endam nem o exame de escarro nem as radiografias de tórax para acom panham ento de rotina. Todavia, um a radiografia de tó ­ rax obtida no final do tratam ento pode ser útil para fins com para­ tivos se o paciente apresentar sintom as de tuberculose recorrente em vários meses ou anos. Os pacientes devem ser o rientados a p ro cu rar im ediatam ente assistência m édica caso ten h am q u a l­ quer um desses sintomas. D urante o tratam ento, os pacientes devem ser m onitorados q uanto à toxicidade farm acológica (Q u ad ro 165.3). A reação adversa m ais com um de im portância é a hepatite. Os pacientes devem ser cuidadosam ente orientados sobre os sinais e sintom as de hepatite induzida p or fárm aco (p. ex., u rin a escura, falta de apetite), devendo ser in stru íd o s a in te rro m p er im ediatam ente o tratam ento e p ro c u ra r o seu m édico caso surjam esses sin to ­ mas. Em bora a m onitoração bioquím ica não seja rotineiram ente recom endada, todos os pacientes adultos devem ser subm etidos a um a avaliação basal da função hepática (p. ex., determ inação dos níveis séricos de am inotransferases hepáticas e bilirrubina). Os pacientes de idade m ais avançada, os com doenças concom i­ tantes, com história de doença hepática (especialm ente hepatite C) e aqueles que consom em álcool diariam ente devem ser m o ­ nitorados de m odo rigoroso (isto é, a cada m ês), com d e te rm i­ nações repetidas das am inotransferases d urante a fase inicial do tratam ento. Até 20% dos pacientes apresentam pequenos aum en­ tos da aspartato am inotransferase (até 3 vezes o lim ite superior do norm al) que não são acom panhados de sintom as e não têm conseqüências. Para os pacientes com hepatite sintom ática e os com elevações pronunciadas (5 a 6 vezes) dos níveis séricos de aspartato am inotransferase, o tratam ento deve ser interrom pido, e os fárm acos reintroduzidos um de cada vez após a norm alização da função hepática. Em geral, as reações de hipersensibilidade exigem a in te rru p ­ ção de todos os m edicam entos e a sua reintrodução para determ i­ nar o agente responsável. Devido à variedade de esquem as dispo­ níveis, não é habitualm ente necessário - em bora seja possível -, dessensibilizar o paciente. A hiperuricem ia e a artralgia causadas

pela pirazinam ida podem ser h abitualm ente controladas pela ad­ m inistração de ácido acetilssalicílico; todavia, o tratam ento com pirazinam ida deve ser interrom pido caso o paciente venha a de­ senvolver artrite gotosa. Os indivíduos que desenvolvem tro m b o ­ citopenia autoim une secundária ao tratam en to com rifam picina não devem m ais receber esse m edicam ento. De m odo sem elhante, a ocorrência de neurite óptica com o etam butol constitui indica­ ção para a interrupção perm anente deste fárm aco. O utras m ani­ festações com uns de intolerância m edicam entosa, com o p rurido e desconforto gastrintestinal, geralm ente podem ser tratadas sem a interrupção do tratam ento.

FALHA DO TRATAMENTO E RECIDIVA C onform e assinalado an te­ riorm ente, deve-se suspeitar de falha do tratam en to quando as culturas de escarro de um paciente perm anecem positivas depois de 3 meses de tratam ento. No tratam ento desses pacientes, é im ­ perativo que o isolado atual tenha a sua sensibilidade testada aos agentes de prim eira e de segunda linhas. O teste m olecular inicial para resistência a rifam picina tam bém deve ser realizado se h o u ­ ver tecnologia disponível. Q uando os resultados do antibiogram a são esperados em poucas sem anas, as m udanças no esquem a p o ­ dem ser adiadas até esse m om ento. E ntretanto, se houver dete­ rioração do estado clínico do paciente, pode-se indicar um a m u ­ dança m ais precoce do esquem a. U m a regra básica nesta últim a situação é sem pre acrescentar m ais de um fárm aco de cada vez a um esquem a que esteja falhando: devem -se acrescentar pelo m e­ nos dois e, de preferência, três fárm acos que nunca tenham sido utilizados e aos quais os bacilos provavelm ente sejam sensíveis. O paciente pode co n tin u ar to m an d o isoniazida e rifam picina, juntam ente com esses novos fárm acos, enquanto se aguardam os resultados dos testes de sensibilidade. Os pacientes com recorrência após um tratam ento aparente­ m ente bem -sucedido (recidivas) ten d em m enos a abrigar cepas resistentes a fárm acos (ver adiante) do que as cepas dos pacientes cujo tratam ento falhou. E ntretanto, se o esquem a adm inistrado inicialm ente não tiver rifam picina, a probabilidade de resistência à isoniazida é alta. A resistência adquirida é incom um entre cepas de pacientes que sofrem recidiva após com pletar um esquem a-padrão de curta duração. E ntretanto, é pru d en te iniciar o trata ­ m ento de todos os pacientes que sofreram recidiva com os quatro fárm acos de prim eira lin h a m ais estreptom icina, e nquanto se aguardam os resultados do teste de sensibilidade. Nos países m e­ nos desenvolvidos e em outros contextos em que não se dispõe rotineiram ente dos recursos para a realização de culturas e testes de sensibilidade, a OMS recom enda que se utilize um esquem a padrão com todos os quatro fárm acos de prim eira linha m ais es­ treptom icina em todos os casos de recidiva e tratam en to padrão (Q uadro 165.3). TUBERCULOSE RESISTENTE A FÁRMACOS As cepas de M. tuber­ culosis resistentes a fárm acos específicos surgem p o r m utações pontuais espontâneas no genom a das m ico b actérias que ocorrem em taxas baixas, porém previsíveis ( 10_/ a 10 10 para fárm acos im ­ portantes). C om o não há resistência cruzada entre os fárm acos com um ente utilizados, a probabilidade de que u m a cepa seja re­ sistente a dois m edicam entos é o pro d u to das probabilidades de resistência a cada fárm aco, sendo, po rtan to , baixa. O desenvol­ vim ento de tuberculose resistente a fárm acos resulta invariavel­ m ente de m onoterapia - isto é, falha do m édico em prescrever pelo m enos dois fárm acos aos quais o bacilo da tuberculose seja sensível, ou falha do paciente que não tom a corretam ente o trata­ m ento prescrito. A tuberculose resistente a fárm acos pode ser prim ária ou ad­ quirida. A resistência prim ária é a que se desenvolve em um a cepa que esteja infectando um paciente não tratad o anteriorm ente. A resistência adquirida desenvolve-se durante o tratam ento com um esquem a inapropriado. N a A m érica do N orte e na Europa ociden­ tal, as taxas de resistência prim ária são geralm ente, baixas, sendo a resistência à isoniazida m ais com um . Nos EUA, enquanto taxas

I | 0 -< 3 D

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Dados subnacionais apenas

Figura 165.9 Porcentagem de novos casos de tuberculose que exibem resistência a múltiplos fármacos em todos os países investigados pela OMS/Union Glo­ bal Drug Resistance Surveillance Project durante o período de 1994 a 2008. (Ver também a ressalva na Fig. 165.2. Cortesia do Stop TB Department, OMS, com autorização.)

fármaco, com binação racional de pelo m enos cinco fárm acos, re­ ajuste do esquema, terapia diretam ente observada rigorosa, m oni­ toram ento bacteriológico e suporte intensivo ao paciente podem resultar em taxas de cura de até 60% e podem evitar m ortes. O Q u a d ro 165.4 descreve com o tratar os pacientes com TB-RMF. Para os pacientes com doença localizada e reserva pulm o­ n a r suficiente, a lobectom ia ou a pneu m o n ecto m ia podem ser consideradas. C om o o tratam ento dos pacientes com tuberculose RMF e REF é com plicado p o r fatores tanto sociais quanto clíni­ cos, a assistência desses pacientes é idealm ente fornecida em cen­ tros especializados ou, na sua ausência, no contexto de program as com recursos e capacidade adequados. TUBERCULOSE ASSOCIADA AO HIV Em geral, os esquem as terapêu­ ticos convencionais são igualm ente eficazes para pacientes HIV-negativos e H lV -positivos. E ntretanto, os efeitos adversos dos fárm acos podem ser m ais proem inentes nos pacientes infectados pelo HIV. Existem três considerações im portantes acerca do tratam en ­ to da tuberculose em pacientes infectados pelo HIV: aum ento da frequência de reações paradoxais, interações m edicam entosas e n ­ tre a TAR e as rifam icinas, e aparecim ento de m onorresistência à rifam picina durante o tratam en to interm itente com intervalos longos. A SIRI - ou seja, a exacerbação dos sinais e sintom as de TB - foi descrita anteriorm ente. Todos os pacientes com TB infectados pelo HIV são candidatos a TAR e o m om ento ideal para seu início é o m ais cedo possível e dentro das prim eiras 8 sem anas de terapia anti-TB. A rifam picina, um potente in d u to r de enzim as do sistem a do citocrom o P450, dim inui os níveis séricos de m uitos inibido­ res da protease do H IV e de alguns inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa - fárm acos essenciais utilizados na TAR. Nesses casos, a rifabutina, que apresenta m enor atividade indutora enzim ática, tem sido recom endada no lugar da rifam picina. To­ davia, pode ser necessário um ajuste das doses de rifabutina e/ou dos agentes antirretrovirais. C om o as recom endações são frequen­ tem ente atualizadas, aconselha-se consulta ao website dos CDC {http://www. cdc.gov/tb). Diversos estudos clínicos verificaram que os pacientes com TB associada ao H IV cuja im unossupressão é avançada (conta­ gens de células T C D 4 + de < 100/(xL) são propensos a um a falha do tratam ento e a sofrer recidiva com m icrorganism os resistentes à rifam picina quando tratados com esquem as que contêm rifam ­ picina “altam ente interm iten tes” (isto é, adm in istrad a 1 ou 2x/

CAPÍTULO 165

de resistência p rim ária à isoniazida p erm aneceram estáveis em cerca de 7 a 8%, a taxa de TB-RM F prim ária caiu de 2,5 em 1993 para 1% desde 2000. As taxas de resistência são m ais elevadas e n ­ tre os que nasceram no exterior e entre pacientes infectados pelo HIV. C om o descrito anteriorm ente, no m undo inteiro, a TB-RMF representa um problem a cada vez m ais grave em algum as regiões, especialm ente nos estados da antiga U nião Soviética e em outras partes da Ásia (Fig. 165.9). A inda m ais grave é a ocorrência re ­ centem ente descrita de TB-RMF praticam ente não tratável devido a cepas RMF que são resistentes a todas as fluoroquinolonas e a pelo m enos um de três agentes injetáveis de segunda linha (am i­ cacina, canam icina e capreom icina). A TB resistente a fárm acos pode ser prevenida pela adesão aos princípios de tratam ento se­ guro: inclusão de pelo m enos dois agentes bactericidas aos quais o m icrorganism o seja sensível, bem com o uso de produtos de com ­ binação fixa de fárm acos e verificação de que os pacientes co n ­ cluem o ciclo prescrito. E m bora o esquem a de 6 m eses descrito no Q u ad ro 165.3 costum e ser efetivo para pacientes com doença inicial resistente à isoniazida, é prudente incluir pelo m enos etam butol e possivel­ m ente pirazinam ida durante todo o perío d o de 6 meses. Nesses casos, a isoniazida provavelm ente não contribui para um desfecho bem -sucedido, podendo ser om itida. Para pacientes com doença extensa, um a fluoroquinolona p ode ser adicionada. Os pacientes cujos isolados apresentam m onorresistência a rifam picina devem receber um esquem a que contém isonizida, pirazinam ida, etam ­ butol e um a fluoroquinolona por 12-18 meses. A TB-RMF é mais difícil de tratar do que a doença causada p or um m icrorganism o sensível a fármacos, especialm ente pelo fato de a resistência a o u ­ tros fárm acos de prim eira linha, bem com o à isoniazida e rifam ­ picina, ser com um . Para o tratam ento de TB decorrente de cepas resistentes à isoniazida e rifam picina, as com binações de um a flu­ oroquinolona, etam butol, pirazinam ida e estreptom icina ou, para as cepas tam bém resistentes à estreptom icina, outro agente injetá­ vel (am icacina ou canam icina ou capreom icina), devem ser usa­ das. Para os pacientes com bacilos resistentes a todos os agentes de prim eira linha, pode-se obter a cura com um a com binação de quatro fárm acos de segunda linha, incluindo um agente injetável (Q uadro 165.3). Apesar da duração ideal do tratam ento nessa si­ tuação não ser conhecida, recom enda-se u m curso de pelo m enos 20 meses. Os pacientes com TB-REF têm m enos opções de tra ­ tam ento, estando associadas a prognóstico m uito m ais som brio. Entretanto, estudos observacionais m ostraram que o tratam ento agressivo de casos que abrangem teste precoce de sensibilidade ao

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£2 õ cd

1355

QUADRO 165.4 Diretrizes de tratamento para pacientes com TB-RMF documentada ou fortemente suspeita

1 Use todos os agentes de primeira linha orais que podem ser eficazes. 2. Use um agente injetável para o qual a cepa seja suscetível, e considere um período prolongado de uso (12 meses ou, possivelmente, todo o período de tratamento). Se a cepa for resistente a todos os agentes injetáveis, recomenda-se o uso de um agente que o paciente não tenha recebido anteriormente 3. Use uma fluoroquinolona de maior geração, como a moxifloxacina. 4. Use todos os agentes de segunda linha orais (ácido para-aminossalicílico, cicloserina, etionamida, ou protionamide) que não tenham sido usados extensamente em um esquema anterior ou quaisquer outros que sejam propensos a eficácia. 5. Use dois ou mais dos seguintes fármacos de papel não definido: clofazimina. amoxicilina/ácido clavulânico. claritromicina, imipenem, linezolida, tiacetazona.

6. Considere o tratamento com altas doses de isoniazida se baixo nível de resistência a esse fármaco estiver documentado. 7. Considere cirurgia adjuvante se houver doença localizada.

8. Imponha medidas fortes de controle de infecção. 9. Implemente terapia rigorosa diretamente observada e suporte total para adesão bem como monitoramento bacteriológico e clínico abrangente. aEsta recomendação é feita porque, enquanto a reprodutibilidade e confiabilidade dos testes de sensibilidade com agentes injetáveis são bons, há poucos dados sobre o correlação de eficácia clínica com resultados de teste. As opções com TN-RMF são muito limitadas e algumas cepas podem ser afetadas in vivo por um agente injetável mesmo embora o teste apresente resistência no teste in vitro. Fonte: Adaptado de Organização Mundial da Saúde, 2008.

sem ana). Em conseqüência, recom enda-se que esses pacientes recebam tratam ento diário pelo m enos na fase inicial.

30

Doenças Infecciosas

SITUAÇÕES CLÍNICAS ESPECIAIS Em bora os estudos clínicos com ­ parativos do tratam en to da tuberculose e x tra p u lm o n a r sejam lim itados, as evidências disponíveis indicam que a m aioria das form as da doença pode ser tratada com o esquem a de 6 meses recom endado para pacientes com doença pulm onar. A Am erican Academ y of Pediatrics (Academ ia A m ericana de Pediatria) reco­ m enda que as crianças com tuberculose osteoarticular, m eningite tuberculosa ou tuberculose m iliar recebam tratam ento de 9 a 12 meses de duração. O tratam ento da tuberculose pode ser com plicado p o r p ro ­ blem as clínicos subjacentes que exijam considerações especiais. C om o regra, os pacientes com insuficiência renal crônica não devem receber am inoglicosídios, só devendo ser tratad o s com etam butol se for possível m onitorar os níveis séricos. A isoniazi­ da, a rifam picina e a pirazinam ida podem ser adm inistradas nas doses habituais em casos de insuficiência renal leve a m oderada, porém as doses de isoniazida e pirazinam ida devem ser reduzi­ das para todos os pacientes com insuficiência renal grave, exceto os subm etidos a hem odiálise. Os pacientes com doença hepática representam um problem a especial devido à hepatotoxicidade da isoniazida, rifam picina e pirazinam ida. Os pacientes com doença hepática grave podem ser tratados com etam butol, estreptom ici­ na e, possivelm ente, outro fárm aco (p. ex., um a fluo ro q u in o lo ­ na); se houver necessidade, a isoniazida e a rifam picina podem ser adm inistradas sob supervisão estrita. O uso de p iraz in a m i­ da p or pacientes com insuficiência hepática deve ser evitado. A silicotuberculose requer prolongam ento do tratam en to em pelo m enos 2 meses. O esquem a de escolha para m ulheres grávidas (Q u ad ro 165.3) é de 9 meses de tratam ento com isoniazida e rifam picina suplem entadas com etam butol d u ra n te os prim eiro s 2 meses. Em bora a OMS tenha recom endado o uso rotineiro da pirazina-

m ida em m ulheres grávidas, este fárm aco não foi recom endado nos EUA devido à falta de dados suficientes para do cu m en tar a sua segurança na gravidez. A estreptom icina é contraindicada, visto que provoca lesão do oitavo nervo craniano no feto. O trata­ m ento da tuberculose não constitui um a contraindicação para o aleitam ento m aterno; a m aioria dos fárm acos adm inistrados está presente em pequenas quantidades no leite m aterno, em bora em concentrações m uito baixas para proporcionar qualquer benefício terapêutico ou profilático à criança. Os CD C Regional T raining and M edicai C onsultation C en­ ters (http://w w w .cdc.gov/tb/education/rtm c) oferecem consulta m édica para os casos de tratam ento difícil.

PREVENÇÃO A m elhor m aneira de prevenir a tuberculose é diagnosticar e isolar rapidam ente os casos infectantes, bem com o a d m in istrar um tra ­ tam ento apropriado até que o paciente se torne não infectante (em geral 2-4 sem anas após o início de tratam ento adequado) e a doença seja curada. O utras estratégias consistem na vacinação com BCG e tratam ento de indivíduos com infecção da tuberculose latente que correm alto risco de desenvolver a doença ativa.

■ VACINAÇÃO COM BCG A BCG foi obtida de um a cepa atenuada de M. bovis e ad m in istra­ da pela prim eira vez a seres h u m an o s em 1921. D ispõe-se de m u i­ tas vacinas BCG no m undo inteiro; todas derivam da cepa original, porém essas vacinas variam na sua eficácia: desde 80% a nenhum a eficácia em estudos clínicos random izados, controlados por placebo. Foi constatada faixa sem elhante de eficácia em estudos de observação recentes (controle de casos, coorte histórico e transversais) em áreas onde os lactentes são vacinados ao nascim ento. Esses estudos ta m ­ bém verificaram taxas m ais altas de eficácia na proteção de lactentes e crianças pequenas contra form as relativam ente graves de tubercu­ lose, com o m eningite tuberculosa e tuberculose miliar. A vacina BCG é segura e raram ente causa com plicações graves. A resposta tecidual local com eça 2 a 3 sem anas após a vacinação, com form ação de cicatriz e cicatrização em 3 m eses. Em 1 a 10% dos indivíduos vacinados, ocorrem efeitos colaterais - m ais com u­ m ente, ulceração no local da vacinação e linfadenite regional. Algu­ m as cepas da vacina causaram osteom ielite em cerca de um caso por m ilhão de doses adm inistradas. O c o rrera m infecção dissem inada e m orte pela BCG (“BCGite”) em um a dez casos p o r 10 m ilhões de doses adm inistradas, em bora esse p roblem a seja restrito quase exclusivam ente a indivíduos com com prom etim ento da im unidade, com o crianças com síndrom e de im unodeficiência com binada gra­ ve ou adultos com infecção pelo HIV. A vacinação com BCG induz um a reatividade do TST, que ten d e a desaparecer com o tem po. A presença e o tam anho das reações do TST após a vacinação não in d i­ cam o grau de proteção conferida. A vacina BCG é recom endada para uso rotineiro ao nascim ento nos países com alta prevalência de tuberculose. E ntretanto, devido ao baixo risco de transm issão da tuberculose nos EUA, à pouca con­ fiabilidade da proteção conferida pela BCG e~ao seu im pacto sobre a TST, a vacina nunca foi recom endada para uso geral naquele país. Os adultos e as crianças infectados pelo H IV não devem receber a vacina BCG. Além disso, os lactentes cujo status de H IV são desconhecidos m as têm sinais e sintom as com patíveis com infecção p or H IV ou que nascem de m ães infectadas pelo H IV não devem receber a BCG.

TRATAMENTO

Infecção da tuberculose latente

O tratam ento de indivíduos selecionados com ITBL visa à p re ­ venção da doença ativa. Essa intervenção (tam bém denom inada quimioterapia preventiva ou quimioprofilaxia) baseia-se nos resul­ tados de um grande n úm ero de estudos clínicos random izados,

1356

1

QUADR0165.5 Dimensão da reação à tuberculina e tratamento da infecção latente por Mycobacterium tuberculosis

Grupo de risco

Dimensão da reação à tuberculina (mm)

Indivíduos infectados pelo HIV ou pessoas que recebem tratamento imunossupressor

>5

Contatos íntimos de pacientes com tuberculose

>5*

Pessoas com lesões fibróticas na radiografia de tórax

>5

Pessoas recentemente infectadas (< 2 anos) Indivíduos com afecções clínicas de alto risco0

>10 >10

Indivíduos de baixo riscoc

>15

a0s contatos não reatores à tuberculina, especialmente as crianças, devem receber profilaxia du­ rante 2 a 3 meses após o término do contato e, a seguir, repetir o TST. Aqueles cujos resultados permanecem negativos devem interromper a profilaxia. Os contatos infectados pelo HIV devem receber um ciclo completo de tratamento independentemente dos resultados do TST. “inclui o diabetes melito, algumas doenças hematológicas e reticuloendoteliais, uso de drogas injetáveis (com soronegatividade para o HIV), doença renal terminal e situações clínicas associa­ das a uma rápida perda ponderai. íxce to para fins de emprego, em que se antecipa uma triagem longitudinal com TST, o TST não é indicado para esses indivíduos de baixo risco. A decisão quanto ao tratamento deve ser baseada em considerações individuais de risco/benefício.

CAPÍTULO 165

controlados por placebo, dem onstrando que um ciclo de isonia­ zida de 6 a 12 meses dim inui o risco de tuberculose ativa nos in ­ divíduos infectados em até 90%. A análise dos dados disponíveis indica que a duração ideal do tratam ento é de 9 a 10 meses. Na ausência de reinfecção, acredita-se que o efeito protetor seja p e r­ m anente. Os estudos clínicos realizados tam bém d em onstraram que a isoniazida reduz as taxas de tuberculose entre indivíduos infectados pelo HIV com TST positivo. Estudos realizados em p a­ cientes infectados pelo H IV tam bém d em onstraram a eficiência de ciclos m ais curtos de tratam ento baseado em rifam picina. Os candidatos ao tratam ento da ITBL (Q u ad ro 165.5) são identificados pelo TST ou IGRA dos indivíduos em determ inados grupos de alto risco. Para o teste cutâneo, cinco unidades de tuber­ culina de PPD estabilizado em polissorbato devem ser injetadas por via intradérm ica na superfície volar do antebraço (m étodo de M antoux). Os testes com m últiplas punções não são recom enda­ dos. Efetua-se a leitura das reações em 48 a 72 h, m edindo o diâ­ m etro transverso (em m ilím etros) do endurecim ento; o diâm etro do eritem a não é considerado. Em alguns indivíduos, a reativida­ de ao TST declina com o tem po, m as pode ser reforçada com um segundo teste cutâneo adm inistrado > 1 sem ana após o prim eiro (isto é, teste em duas etapas). Para indivíduos subm etidos periodi­ cam ente ao TST, como profissionais de saúde e indivíduos interna­ dos em instituições de assistência crônica, o teste inicial em duas etapas pode evitar erros subsequentes de classificação das pessoas com reações reforçadas como conversores de TST. O ponto de corte para um TST positivo (e, portanto, para tra ­ tam ento) está relacionado tanto com a probabilidade de a reação representar um a reação verdadeira quanto com a probabilidade de que o indivíduo, se estiver realm ente infectado, venha a desen­ volver tuberculose (Q uadro 165.5). Por conseguinte, as reações positivas para os contatos íntim os de casos infectantes, indivíduos com infecção pelo HIV, indivíduos em uso de fárm acos que su ­ prim em o sistem a im une e pessoas sem tratam en to prévio cuja radiografia de tórax seja com patível com tuberculose curada são definidas com o um a área de induração de > 5 m m de diâm etro. Utiliza-se um ponto de corte de 10 m m para definir reações posi­ tivas na m aioria das outras pessoas de risco. Para indivíduos com risco m uito baixo de desenvolver tuberculose, se forem infecta­ dos, utiliza-se um ponto de corte de 15 m m . (Exceto para fins de emprego, em que se antecipa um a triagem longitudinal, o TST

não está indicado para esses indivíduos de baixo risco.) Deve-se considerar o tratam ento para indivíduos de países endêm icos da tuberculose que tenham história de vacinação com BCG. Um IGRA positivo baseia-se nas recom endações do fabricante. Para ensaio ELISpot, há um a zona de incerteza (5 a 7 spots) para a qual fatores epidem iológicos e clínicos orientam a decisão de im ple­ m entar tratam ento para ITBL. Essa abordagem tam bém foi su ­ gerida para interpretação de resultados no ensaio de sangue total que estão próxim os do ponto de corte recom endado para um teste positivo (0,35 UI de IFN -y). A lguns indivíduos com TST e IGRA negativos tam bém são candidatos ao tratam ento. Os lactentes e as crianças que tiveram contato com casos infectantes devem ser tratados e ter o teste cutâneo repetido em 2 ou 3 meses após o tér­ m ino do contato. Os indivíduos infectados pelo HIV que foram expostos a um paciente com tuberculose infectantes devem rece­ ber tratam ento independentem ente do resultado do TST. Q ual­ quer candidato infectado pelo H IV para tratam en to com ITBL deve ser triado cuidadosam ente para excluir TB ativa, que exigiria tratam ento completo. A dm inistra-se isoniazida na dose diária de 5 m g/kg (até 300 m g/dia) d urante 9 m eses (Q u a d ro 165.6). C om base em análi­ ses de custo-benefício, recom endava-se, no passado, um período de tratam ento de 6 meses, que po d e ser considerado para adul­ tos H lV -negativos com radiografias de tórax norm ais quando as questões financeiras forem im portantes. Q uando o tratam ento supervisionado é desejável e exeqüível, pode-se adm inistrar iso­ niazida em um a dose de 15 m g/kg (até 900 mg) 2 vezes/sem ana. Um esquem a alternativo para adultos consiste em 4 m eses de ri­ fam picina diariam ente. No Reino U nido, recom enda-se um es­ quem a de 3 m eses de isoniazida e rifam picina tanto para adultos quanto para crianças. Um esquem a previam ente recom endado de 2 meses de rifam picina e pirazinam ida esteve associado à hepato­ toxicidade grave e fatal, e, na atualidade, o seu uso geralm ente não é recom endado. Deve-se considerar o esquem a com rifam picina para os indivíduos que provavelm ente tenham sido infectados p or um a cepa resistente à isoniazida. Na expectativa dos resultados de um estudo em larga esca­ la do tratam ento de ITBL conduzidos pelos CD C, é possível que um esquem a de isoniazida e rifapentina ad m in istrad a um a vez por sem ana por 12 sem anas tam bém se to rn ará um a opção. Além disso, ensaios clínicos estão em andam ento para avaliar a eficácia da adm inistração de longo prazo da isoniazida (ou seja, po r pelo m enos 3 anos). A isoniazida não deve ser ad m in istrad a a indivíduos com doença hepática ativa. Todas as pessoas com m aior risco de h e ­ patotoxicidade (p. ex., as que com etem abuso diário de álcool e indivíduos com história de doença hepática) devem subm eter-se a um a avaliação da função hepática basal e, a seguir, m ensalm ente. Todos os pacientes devem ser cuidadosam ente orientados sobre a hepatite e in stru íd o s a in te rro m p e r im ediatam ente o uso do fárm aco caso apareça qualquer sintom a. Além disso, os pacientes devem ser vistos e questionados todos os m eses durante o trata­ m ento acerca do aparecim ento de reações adversas, devendo re­ ceber, a cada consulta, um suprim ento de m edicam entos que não ultrapasse 1 m ês de uso. Pode ser m ais difícil assegurar a adesão ao tratam ento dos indivíduos com infecção latente em com paração com os que apresentam tuberculose ativa. Se os fam iliares de casos ativos es­ tiverem sendo tratados, a adesão ao tratam ento e a m onitoração podem ser m ais fáceis. Q uando possível, o tratam ento supervi­ sionado 2 vezes/sem ana p ode au m en tar a probabilidade de ser concluído. Com o nos casos ativos, o oferecim ento de incentivos tam bém pode ser útil.

c: ^

PRINCÍPIOS D0 CONTROLE DA TUBERCULOSE A m ais alta prioridade de qualquer program a de controle da tu b er­ culose é a im ediata detecção dos casos e o fornecim ento de quim io-

1357

QUADRO 1 6 5 .6

Esquemas farm acológicos revistos para o tratam ento da infecção da tuberculose latente (ITBL) em adultos

Fármacos

Intervalo e duração

Comentários*

Isoniazida

Diariamente durante 9 mesestf e

Classificação" (evidência)c HlV-negativo

Infectado pelo HIV

A (II)

A (II)

2x/semana durante 9 meses"e

Em indivíduos infectados pelo HIV, pode-se administrar a isoniazida concomitantemente com inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa, inibidores da protease ou inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa (INNTR) Deve-se utilizar a terapia com observação direta (T0D), utilizando o esquema de duas doses por semana

B (II)

B (II)

Diariamente durante 6 meses6

0 esquema não é indicado para indivíduos infectados pelo HIV nem para os com lesões fibróticas em radiografias de tórax ou crianças

B (I)

C (I)

2x/semana durante 6

Deve-se utilizar a T0D com o esquema de 2 vezes/semana

B (II)

C(I)

meses" Rifampicina'

Diariamente durante 4 meses

Utiliza-se este esquema para contatos de pacientes com tuberculose resistente à isoniazida e sensível à rifampicina. Nos indivíduos infectados pelo HIV, a maioria dos inibidores da protease e a delavirdina não devem ser administradas concomitantemente com a rifampicina. Pode-se utilizar a rifabutina. com ajustes apropriados da dose, com inibidores da protease (deve-se aumentar o saquinavir com o ritonavir) e INNT (exceto a delavirdina). Os médicos devem consultar as atualizações em web para as últimas recomendações específicas

B (II)

B (III)

Rifampicina mais pirazinamida (RZ)

Diariamente durante 2 meses

Esse esquema geralmente não deve ser oferecido para tratamento da ITBL em indivíduos infectados pelo HIV ou pessoas HlV-negativas

D (II)

D (II)

D (III)

D (III)

2x/semana durante 2 a 3 meses

sAs interações com fármacos relacionados com o HIV são frequentemente atualizadas e estão disponíveis em http://mw.aidsinfo.nih.gov/guidelines. ''Certeza da recomendação: A. Evidências fortes de eficácia e benefício clínico considerável sustentam a recomendação de uso. Deve ser sempre oferecido. B. Evidências moderadas ou fortes de eficá­ cia, porém benefício clínico apenas limitado, sustentam a recomendação de uso. Em geral, deve ser oferecido. C. As evidências de eficácia são insuficientes para sustentar uma recomendação a favor ou contra o uso, ou as evidências de eficácia podem não sobrepujar as conseqüências adversas (p. ex., toxicidade, interações medicamentosas) ou o custo do tratamento ou abordagens alternativas. Opcional. D. Evidências moderadas de falta de eficácia ou de resultados adversos sustentam uma recomendação contra o uso. Em geral, não deve ser oferecido. E. Boas evidências de falta de eficácia ou de resultados adversos sustentam a recomendação contra o uso. Nunca deve ser oferecido. cQualidade das evidências que fundamentam a recomendação: I. Evidências provenientes de pelo menos um estudo clínico controlado adequadamente randomizado. II. Evidências obtidas de pelo menos um estudo clínico bem-pianejado sem randomização, de estudos analíticos de coortes ou de controle de casos (de preferência de mais de um centro), de estudos de múltiplas séries ou de resultados marcantes em experimentos não controlados. III. Evidências baseadas nas opiniões de autoridades respeitadas com base em experiências clínicas, estudos descritivos ou relatos de comitês de especialistas. “tsquem a recomendado para indivíduos com < 18 anos. “^Esquema recomendado para mulheres grávidas. 'A substituição da rifampicina pela rifapentina não é recomendada, visto que a segurança e a eficiência da rifapentina ainda não foram estabelecidas para pacientes com ITBL. Wofa.-TOD, terapia observada diretamente; INNTR, inibidores não nucleosídeo da transcriptase reversa.

Fonte: Adaptado dos CDC: Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. MMWR Recomm Rep 49 RR-6,2000.

Doenças Infecciosas 1358

terapia de ciclo curto a todos os pacientes com tuberculose em con­ dições apropriadas de tratam ento do caso, incluindo tratam ento com observação direta. Além disso, nos países com baixa prevalência e recursos adequados (e cada vez m ais tam bém nos países em desen­ volvim ento), recom enda-se a triagem de grupos de alto risco, com o im igrantes de países de alta prevalência, trabalhadores que m igram , prisioneiros, pessoas sem m oradia, usuários de drogas e indivíduos soropositivos para o HIV. Os indivíduos de alto risco com TST p o ­ sitivo devem ser tratados para infecção latente. A investigação dos contatos constitui um im portante com ponente do controle eficien­ te da tuberculose. Nos EUA e em outros países em todo o m undo, tem -se dedicado m uita atenção à transm issão da tuberculose (parti­ cularm ente em associação com a infecção pelo HIV ) em am bientes institucionais, com o hospitais, abrigos para os sem -teto e presídios. As m edidas para lim itar essa transm issão incluem o isolam ento res­ piratório das pessoas com suspeita de tuberculose até a com provação de que não são infectantes (isto é, pelo m enos pela negatividade do esfregaço de escarro para BAAR), ventilação adequada nos quartos dos pacientes com tuberculose infecciosa, uso de irradiação ultravio­ leta em áreas de m aior risco de transm issão da tuberculose e triagem periódica do pessoal que possa ter contato com casos com provados ou não suspeitos de tuberculose. No passado, preconizava-se a in ­ vestigação radiológica, em especial a realizada com equipam ento portátil e film es em m iniatura, para a detecção de casos. Todavia, hoje a prevalência da tuberculose nos países industrializados é baixa

o suficiente a ponto de a realização em m assa de abreugrafias não apresentar relação de custo-benefício favorável. Nos países de alta prevalência, a m aioria dos program as de con­ trole da tuberculose fez um progresso notável na redução das taxas de m orbidade e m ortalidade nos últim os 1 5 anos, a dotando e im ­ plem entando a estratégia TODS prom ovida pela OMS. Entre 1995 e 2008, 36 m ilhões de casos de TB foram curados e mará de 6 m ilhões de m ortes evitadas em com paração com o p e río d o pré-TO D S. A abordagem TODS consiste em: (1) com prom isso político em m aior financiam ento contínuo; (2) detecção de casos .por m eio de bacte­ riologia de qualidade garantida (com eçando com o exame m icroscó­ pico de am ostra de escarro de pacientes com tosse há m ais de 2 a 3 sem anas de duração, cultura e possivelm ente teste de suscetibilidade ao fárm aco); (3) adm inistração de quim ioterapia de c urto prazo p a­ dronizada com supervisão direta e apoio do paciente; (4) suprim ento de fárm acos e sistem a de tratam ento efetivos; e (5) sistem a de m o n i­ toração e avaliação, com m edidas o im pacto (incluindo avaliação dos resultados do tratam ento - p o r exem plo, cura, conclusão do trata ­ m ento sem com provação bacteriológica de cura, m orte, falha do tra ­ tam ento e abandono - , de todos os casos registrados e notificados). Em 2006, a OMS assinalou que, em bora a estratégia TODS continue sendo o com ponente essencial de qualquer estratégia de controle, são necessárias etapas adicionais para alcançar a m eta de controle da tu ­ berculose em 2015 estabelecida nos U nited N ations M illennium Developm ent Goals. Em conseqüência, foi prom ovida um a nova “Stop

TB Strategy” com seis com ponentes: (1) continuar a expansão e am ­ pliação da estratégia TODS de alta qualidade; (2) em penhar-se na tuberculose associada ao HIV, tuberculose RMF e as necessidades de populações pobres e vulneráveis; (3) contribuir para o fortalecim ento do sistem a de saúde; (4) convocar todos os profissionais de saúde; (5) habilitar pessoas com tuberculose e com unidades; (6) facilitar e prom over a pesquisa. C om o parte do quarto com ponente, os novos International Standards for Tuberculosis Care, baseados em evidên­ cias e enfocados para o diagnóstico, tratam ento e responsabilidades de saúde pública, foram recentem ente introduzidos para um a am pla adoção po r sociedades m édicas e profissionais, instituições acadêm i­ cas e todos os m édicos do m undo inteiro. O cuidado e o controle da TB associada a H IV são particularm ente desafiadores em países em desenvolvim ento, pois as intervenções existentes requerem colabo­ ração entre program as de H IV /A ids e TB, assim com o serviços p a­ dronizados. Em bora os program as de TB devam testar todo paciente para H IV a fim de fornecer acesso à profilaxia com trim etoprim a-sulfametoxazol contra infecções com uns e TAR, os program as para H IV /A ids devem tria r regularm ente pessoas que vivem com H IV / Aids para TB ativa e fornecer tratam ento para ITBL. A detecção p re ­ coce e ativa de casos é considerada um a intervenção im portante não apenas entre pessoas que vivem com H IV /A ids, m as tam bém entre outras populações vulneráveis, pois reduz a transm issão em um a co­ m unidade e fornece cuidado inicial eficaz. Para que os esforços de controle da TB sejam bem -sucedidos, os program as devem otim izar seu desem penho e incluir outras intervenções com o descrito. E ntre­ tanto, as políticas de saúde pública audaciosas devem ser reforçadas para dar suporte ao trabalho no controle e cuidado da TB. Essas p o ­ líticas incluem acesso livre ao diagnóstico e tratam ento, pelo m enos para os pacientes m ais pobres; regras sólidas para assegurar a quali­ dade do fárm aco; uso racional de fárm acos p or todos os p restad o ­ res de cuidados; redes de laboratórios equipadas com a m ais nova tecnologia para diagnóstico rápido e controle de infecção aerógena em todos os locais e am bientes congregados para pacientes com TB,

CAPÍTULO 1 6 6 ^ Hanseníase Robert H. Gelber A hanseníase, descrita pela p rim eira vez em antigos textos in d ia ­ nos do século VI a.C., é um a doença infecciosa crônica e não fatal causada pelo M ycobacterium leprae, cujas m anifestações clínicas são basicam ente restritas à pele, ao sistem a n e rvoso periférico, ao trato respiratório superior, aos olhos e aos testículos. O tro p ism o singular do M . leprae pelos nervos periféricos (dos grandes troncos nervosos aos nervos cutâneos m icroscópicos) e d e term in ad o s es­ tados reacionais m ediados im unologicam ente constituem as p rin ­ cipais causas de m orbidade na hanseníase. A tendência da doença, quando não tratada, a p roduzir deform idades características e o re­ conhecim ento, na m aioria das civilizações, de que a doença é tra n s­ m issível de um a pessoa a outra, resultaram historicam ente em um estigm a social profundo. N a atualidade, com o diagnóstico precoce e a instituição de tratam ento an tim icrobiano adequado e efetivo, os pacientes podem viver de form a produtiva na com unidade, e as d e ­ form idades e outras m anifestações visíveis p o d em ser, em grande parte, evitadas.

■ ETIOLOGIA O M. leprae é um bacilo intracelular obrigatório (0,3 a 1 p m de largu­ ra e 1 a 8 p m de com prim ento), confinado em seres hum anos, tatus em determ inadas localidades e m usgo esfagno. O m icrorganism o é álcool-ácido-resistente, indistinguível m icroscopicam ente de outras

especialm ente onde a prevalência de H IV é alta. Finalm ente, a elim i­ nação de TB irá exigir controle e atenuação da m ultitude de fatores de risco (p. ex., HIV, tabagism o e diabetes) e determ inantes socioeconôm icos (p. ex., pobreza extrem a, condições de vida inadequadas e poluição do ar interna) com políticas claras dentro do setor de saúde e outros setores ligados ao desenvolvim ento e bem -estar hum anos.

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C

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m icobactérias e idealm ente detectado em cortes histológicos por um a coloração de Fite m odificada. Foi docum entada um a variabili­ dade entre cepas desse m icrorganism o. O M. leprae não produz n e ­ nhum a toxina conhecida e está bem adaptado para penetrar e residir no interior dos m acrófagos, em bora possa sobreviver fora do orga­ nism o durante vários meses. Em pacientes não tratados, apenas cerca de 1% do M. leprae é viável. O índice m orfológico (IM), um a m edida do núm ero de bacilos álcool-ácido-resistentes (BAAR) em raspados de pele que se coram de form a uniform em ente brilhante, correlacio­ na-se com a viabilidade. O índice bacteriológico (IB), um a m edida em escala logarítm ica da densidade do M. leprae na derm e, pode atingir 4 a 6+ nos pacientes não tratados, e cai um a unidade por ano durante o tratam ento antim icrobiano efetivo; a taxa de queda inde­ pende da potência relativa do tratam ento. Um IM ou IB crescente sugere a ocorrência de recidiva e talvez - se o paciente estiver sendo tratado - resistência a fárm acos. A resistência a fárm acos pode ser confirm ada ou excluída no m odelo m urinho de hanseníase, e a resis­ tência à dapsona e rifam picina pode ser docum entada pelo reconhe­ cim ento de genes m utantes. Entretanto, a disponibilidade dessas tec­ nologias é extrem am ente lim itada. Em decorrência da evolução redutiva, quase m etade do genom a do M. leprae contém genes não funcionais; apenas 1.605 genes codificam proteínas, e 1.439 genes são co m p a rtilh ad o s com M ycobacterium tuberculosis. Em contraste, o M. tuberculosis utiliza 91% de seu geno­ m a p ara codificar 4.000 proteínas. E ntre os genes perdidos no M. leprae, estão aqueles das vias catabólicas e respiratórias, sistem as de transporte; síntese de purinas, m etio n in a e glutam ina; e regulação do nitrogênio. O genom a do M . leprae oferece um fundam ento m etabólico racional p ara sua existência intracelular obrigatória e d e ­ pendência p or suporte bioquím ico do hospedeiro, um m odelo para

1359

alvos de desenvolvim ento de fárm acos e, p or fim, um a via para sua cultura. O achado de variabilidade das cepas entre isolados do M. leprae forneceu um poderoso in stru m e n to para de novo analisar a epidem iologia e biopatologia do m icrorganism o e d e te rm in a r se a ocorrência de recidiva representa um a reativação ou reinfecção. A parede celular com plexa da bactéria contém grandes quantidades de um glicolipídio fenólico (PGL-1) específico do M . leprae, que é d e ­ tectado em testes sorológicos. O trissacarídio exclusivo do M . leprae liga-se à lâm ina basal das células de Schwann; essa interação é p ro ­ vavelm ente relevante para o fato de o M. leprae ser a única bactéria a invadir os nervos periféricos. Em bora tenha sido a prim eira bactéria etiologicam ente associada a doença hum ana, o M. leprae continua sendo um a das poucas espé­ cies bacterianas que ainda não foram cultivadas em m eios artificiais ou em cultura tecidual. A m ultiplicação do M. leprae no coxim p lan ­ tar de cam undongos (em bora lim itada, com tem po de duplicação de cerca de 2 sem anas) proporcionou um m eio p ara avaliação dos agen­ tes antim icrobianos, m onitoração dos estudos clínicos e triagem de vacinas. O M. leprae cresce m elhor em tecidos m ais frios (pele, ner­ vos periféricos, câm ara anterior do olho, vias respiratórias superiores e testículos), poupando as áreas mais quentes da pele (axilas, virilha, couro cabeludo e linha m ediana das costas).

■ EPIDEMIOLOGIA Demografia A hanseníase é quase exclusivamente um a doença do m undo em de­ senvolvim ento, atingindo áreas da Ásia, África, A m érica Latina e do Pacífico (Fig. 166.1). Em bora a África ten h a a m aior prevalência da doença, a Ásia abriga um m aior núm ero de casos. Mais de 80% dos casos m undiais ocorrem em alguns países: índia, C hina, M yanm ar, Indonésia, Brasil, Nigéria, M adagascar e Nepal. Nas localidades e n ­ dêm icas, a distribuição da hanseníase é m uito irregular, com áreas de alta prevalência vizinhas de outras com poucos casos ou nenhum caso. N o Brasil, a m aioria dos casos ocorre na Bacia A m azônica e em dois estados do oeste, ao passo que no México, a hanseníase está restrita, em sua m aior parte, à costa do Pacífico. Exceto pelos casos im portados, a hanseníase está em grande parte ausente nos EUA, no C anadá e no noroeste da Europa. Nos EUA, cerca de 4.000 indivíduos apresentam hanseníase, e são notificados anualm ente 100 a 200 casos novos, a m aioria na Califórnia, no Texas, em Nova Iorque e no Havaí, entre im igrantes do México, Sudeste Asiático, Filipinas e Caribe. A genôm ica com parativa de polim orfism os de um único nucleotídio sustenta a probabilidade da existência de quatro cepas distintas, que teriam se originado na África O riental ou Ásia C entral. U m a m u ta ­

ção dissem inou-se para a E uropa e, p osteriorm ente, dividiu-se em duas m utações separadas, que foram seguidas de dissem inação para a África O cidental e para as Américas. E difícil avaliar a prevalência global da hanseníase, visto que m ui­ tas das localidades com alta prevalência carecem de infraestrutura m édica ou saúde pública adequada. As estim ativas variam de 0,6 a 8 m ilhões de indivíduos acom etidos. A estim ativa m ais baixa inclui apenas os indivíduos que ainda não com pletaram a quim ioterapia, excluindo aqueles que podem ter sido afetados física ou psicologi­ cam ente pela hanseníase e que ainda podem sofrer recidivas ou d e­ senvolver reações im unologicam ente m ediadas. As estim ativas mais elevadas incluem os pacientes cujas infecções já estão provavelm ente curadas e m uitos que não apresentam qualquer deform idade ou in ­ capacidade relacionada com a hanseníase. E m bora os núm eros de prevalência m undial da hanseníase sejam questionáveis, eles não es­ tão dim inuindo; existe um a estim ativa de 600.000 novos casos anual­ m ente, dos quais 60% na índia. A hanseníase está associada à pobreza e residência rural. Não parece estar associada à Aids, talvez devido a seu longo p eríodo de incubação. A m aioria dos indivíduos parece ser n aturalm ente im u ­ ne à hanseníase e não desenvolve m anifestações da doença após ex­ posição. A época de início m áxim o da doença ocorre na segunda e terceira décadas de vida. A form a leprom atosa m ais grave da hanse­ níase é duas vezes m ais com um nos hom ens do que nas m ulheres e raram ente é encontrada em crianças. A frequência das form as pola­ res da hanseníase em diferentes países varia am plam ente e pode ser, em parte, geneticam ente determ inada; são conhecidas determ inadas associações de antígeno leucocitário hum an o (HLA) para am bas as form as polares de hanseníase (ver adiante). Além disso, variações nos genes im unorreguladores estão associadas a um aum ento da susceti­ bilidade à hanseníase, particularm ente a form a multibacilar. N a índia e na África, 90% dos casos são tuberculoides; no Sudeste Asiático, 50% são tuberculoides e 50% leprom atosos; e, no M éxico, 90% são leprom atosos. (Para as definições dos tipos da doença, ver o Q u ad ro 166.1 e Espectros clínico, histológico e im unológico, adiante).

Transmissão A via de transm issão da hanseníase perm anece incerta, e, com efeito, as vias de transm issão podem ser m últiplas. A infecção po r gotículas nasais, o contato com solo infectado e até m esm o insetos vetores fo­ ram considerados os principais candidatos. O M. leprae aerossolizado pode causar infecção em c am u n d o n ­ gos im unossuprim idos, e u m espirro de um paciente com hanseníase não tratada pode conter > 10in BAAR. Além disso, foram encontra-

Prevalência por 10.000

5 a 15

3a5

l

I 1a3

0,1 a 1

Figura 166.1 Prevalência estimada da hanseníase na virada do milênio. Como os dados relativos à prevalência da hanseníase em muitos países endêmicos não são confiáveis, é difícil avaliar a prevalência global com algum grau de acurácia; entretanto, a incidência não está declinando (ver o texto). (Cortesia de Patrick J. Brennan, Ph.D., com autorização.)

QUADRO 166.1

Espectros clínico, bacteriológico, patológico e imunológico da hanseníase

Características

Hanseníase tuberculoide (TT, BT)

Hanseníase borderline {BB, BL)

Hanseníase lepromatosa (LL)

Lesões cutâneas

Uma ou algumas máculas ou placas anulares assimétricas, bem-definidas, com tendência à palidez central, com bordas elevadas

Intermediárias entre as lesões de tipo BT e LL; placas pouco definidas, com uma margem bem-defimda ocasional; poucas ou numerosas

Múltiplos nódulos e placas infiltrados, mal delimitados e simétricos ou infiltração difusa; pápulas de dermatofibroma ou semelhantes a xantomas; fácies leonina e alopecia das sobrancelhas

Lesões de nervos

Lesões cutâneas anestésicas no início; nervo próximo às lesões, algumas vezes aumentado; abscessos de nervos mais comuns na BT

Lesões cutâneas hipoestésicas ou anestésicas; paralisias de troncos nervosos, algumas vezes simétricas

A hipoestesia é um sinal tardio; paralisia variável de nervos; anestesia acral, distai e simétrica comum

Bacilos álcool-ácido-resistentes (IB*) Linfócitos

0 a 1+

3 a 5+

4 a 6+

2+

1+

0 a 1+

Diferenciação dos macrófagos

Epitelioide

Epitelioide na BB; geralmente indiferenciados, porém pode haver alterações espumosas na BL

A alteração espumosa é a regra; pode ser indiferenciada nas lesões insipientes

Células gigantes de Langhans

1 a 3+

—

—

Teste cutâneo com lepromina

+++

—

—

Teste de transformação dos linfócitos

Geralmente positivo

1 a 10%

1 a 2%

Relação de células T CD4+/CD8+ nas lesões Anticorpos anti-PGL-1 do M. leprae

1,2

BB (NT); BL; 0,48

0,50

60%

85%

95%

A/er o texto. Nota: BB, borderline; BL, borderline lepromatosa; BT, borderline tuberculoide; TT, tuberculoide polar; LL, lepromatosa polar; IB, índice bacteriológico; NT, não testado; PGL-1, glicolipídio fenólico-1.

ficos e divergentes para isolados entre outros. Esses achados sugerem que as análises genôm icas podem ser com provadam ente úteis no fu ­ turo para definir os padrões de transm issão de M. leprae. O M. leprae causa doença prin cip alm en te em seres hum anos. Todavia, no Texas e em Louisiana, 15% dos “tatus de nove faixas” estão infectados, e o contato com tatus resulta, em certas ocasiões, em doença hum ana. Os tatus apresentam infecção dissem inada após inoculação IV de M. leprae vivo.

CAPÍTULO 166

dos anticorpos IgA dirigidos contra M . leprae e co n tra genes do M. leprae - dem onstráveis pela reação em cadeia da polim erase (PCR) no nariz de indivíduos sem sinais de hanseníase em áreas endêm icas e em 19% dos contatos ocupacionais de pacientes com hanseníase. Várias linhas de evidência im plicam o solo na transm issão da hanseníase. (1) Em países endêm icos, com o a índia, a hanseníase é um a doença p rim ariam ente rural, e não urbana. (2) O s produtos do M. leprae residem no solo em locais endêm icos. (3) A inoculação dérm ica direta (p. ex., durante um a tatuagem ) pode transm itir o M. leprae, e os locais com uns de hanseníase em crianças são as nádegas e as coxas, sugerindo que u m a m icroinoculação de solo infectado pode transm itir a doença. A evidência de insetos vetores da hanseníase inclui a d em onstra­ ção de que os percevejos e os m osquitos nas proxim idades de leprosários abrigam regularm ente o M. leprae e que m osquitos infectados experim entalm ente p odem tra n sm itir a infecção a cam undongos. Em geral, o contato pele a pele não é considerado um a via de tra n s­ m issão im portante. Nos países endêm icos, cerca de 50% dos pacientes com hansenía­ se possuem um a história de contato íntim o com o indivíduo infectado (frequentem ente um m em bro dom iciliar), ao passo que, por m otivos desconhecidos, os pacientes com hanseníase em locais não endêm icos podem identificar esse contato em apenas 10% dos casos. Além disso, o contato dom iciliar com um paciente infectado está associado a um risco eventual de aquisição da doença de cerca de 10% nas áreas en ­ dêmicas, em contraposição com apenas 1% nos locais não endêm icos. O contato com um caso tuberculoide apresenta um risco m uito baixo. Os médicos e os enferm eiros que dão assistência a pacientes com h a n ­ seníase e os com panheiros de trabalho desses pacientes não correm risco de adquirir hanseníase. Em bora análises de núm ero variável de repetições pareadas de nucleotídios (VNTR) geralm ente dem onstrem variabilidade conside­ rável entre isolados, resultados de V N TR altam ente sem elhantes e até m esm o idênticos foram obtidos com isolados de um núm ero lim itado de famílias com vários casos. Além disso, os resultados de VN TR fo­ ram sem elhantes para isolados dentro de determ inados locais geográ­

■ ESPECTROS CLÍNICO, HISTOLÓGICO E IMUNOLÓGICO O período de incubação a n terior à m anifestação da doença clínica varia de 2 a 40 anos, em bora seja, em geral, de 5 a 7 anos. Esse p e ­ ríodo de incubação longo é provavelm ente, pelo m enos em parte, um a conseqüência do tem po duplicado extrem am ente longo para o M. leprae (14 dias em cam undongos versus tem pos de duplicação in vitro de 1 dia e 20 m in para M. tuberculosis e Escherichia coli, respecti­ vam ente). A hanseníase apresenta-se com o um espectro de m anifes­ tações clínicas, que possuem hom ólogos bacteriológicos, patológicos e imunológicos. O espectro que abrange desde a doença tuberculoide polar (TT), a borderline tuberculoide (BT), a borderline interm édia (BB, que é raram ente encontrada), a borderline leprom atosa (BL) até a leprom atosa polar (LL) está associado a um a evolução desde m á ­ culas e pápulas localizadas assim étricas até m anifestações cutâneas generalizadas sim étricas nodulares e endurecidas, carga bacteriana crescente e perda da im unidade celular específica contra o M. leprae (Q uadro 166.1). As características derm atopatológicas diferenciais incluem o núm ero de linfócitos, células gigantes e BAAR, bem como a natureza da diferenciação das células epitelioides. A posição o cu ­ pada pelo paciente no espectro clínico determ ina, em grande parte, o prognóstico, as com plicações, os estados reacionais e a intensidade da terapia antim icrobiana necessária.

Hanseníase tuberculoide No extrem o m enos grave do espectro, encontra-se a hanseníase tu ­ berculoide, que engloba a doença T T e BT. Em geral, essas form as de hanseníase resultam em sintom as que se lim itam à pele e aos

1361

Figura 166.2 Hanseníase tubercuioide (TT): mácula anestésica hipopigmentada e bem definida, com anidrose e margem granulosa elevada (ponta da seta).

Doenças Infecciosas

nervos periféricos. As lesões cutâneas da hanseníase tubercuioide consistem em um a ou algum as m áculas ou placas hipopigm entadas (Fig. 166.2), que são nitidam ente dem arcadas e hipoestésicas; com frequência, apresentam bordas eritem atosas ou elevadas e são des­ providas dos órgãos cutâneos norm ais (glândulas sudoríparas e folí­ culos pilosos) e, portanto, são secas, descam ativas e anidróticas. Em geral, os BAAR estão ausentes ou ocorrem em pequeno núm ero. Os pacientes com hanseníase tubercuioide p odem apresentar au m e n ­ to assim étrico de um ou de alguns nervos periféricos. C om efeito, a hanseníase e algum as neuropatias hereditárias raras são as únicas doenças hum anas associadas a aum ento dos nervos periféricos. E m ­ bora qualquer nervo periférico possa estar aum entado (incluindo os pequenos nervos digitais e o supraclavicular), aqueles m ais com u­ m ente acom etidos são os nervos ulnar, auricular posterior, fibular e tibial posterior, com hipoestesia e m iopatia associadas. A hanseníase T T constitui a form a mais com um da doença encontrada na índia e na África, porém está praticam ente ausente no Sudeste Asiático, onde a hanseníase BT é freqüente. Na hanseníase tubercuioide, as células T rom pem o perineuro, e a destruição das células de Schwann e os axônios podem ser eviden­ tes, resultando em fibrose do epineuro, substituição do endoneuro p or granulom as epiteliais e, em certas ocasiões, necrose caseosa. Essa invasão e destruição dos nervos na derm e pelas células T são patognom ônicas da hanseníase. Os linfócitos circulantes de pacientes com hanseníase tubercuioi­ de reconhecem rapidam ente o M. leprae e suas proteínas constituin­ tes, os testes cutâneos de leprom ina desses pacientes são positivos (ver “Diagnóstico”, adiante), e - devido a um padrão de citocinas de tipo 1 nos tecidos tuberculoides - , a acentuada ativação das células T e dos m acrófagos resulta em infecção localizada. No tecido da hanse­ níase tubercuioide, existe um a predom inância de 2:1 de linfócitos T auxiliares CD4+ sobre os linfócitos T C D 8+. Os tecidos tuberculoi­ des são ricos em mRNA da família T H1 de citocinas p ró-inflam ató­ rias: interleucina (IL) 2, interferon y (IFN -y), e IL-12; em contraste, os mRNA das IL-4, IL-5 e IL-10 são escassos.

Hanseníase lepromatosa Os pacientes com hanseníase leprom atosa apresentam n ó dulos cutâneos de distribuição sim étrica (Fig. 166.3), placas elevadas ou infiltração dérm ica difusa, que, quando surgem na face, produzem um a fácies leonina. As m anifestações tardias incluem queda das sobrancelhas (no início, apenas as m argens laterais) e cílios, lóbulo das orelhas pendentes e pele seca e escam osa, p articularm ente nos pés. Na hanseníase LL, os bacilos são num erosos na pele (até 109/g), onde são frequentem ente encontrados em grandes agregados [glo­ bos), e nos nervos periféricos, onde invadem inicialm ente as células de Schwann, provocando um a m ielinização degenerativa espum osa,

1362

Figura 166.3 çadas.

Hanseníase lepromatosa polar (LL): lesões nodulares avan­

degeneração de axônios e, m ais tarde, degeneração walleriana. Além disso, os bacilos são abundantes no sangue circulante e em todos os sistemas orgânicos, exceto nos pulm ões e no sistem a nervoso central. Todavia, os pacientes são afebris e não h á evidências de disfunção dos principais sistem as orgânicos. Existe um a form a de hanseníase leprom atosa encontrada quase exclusivam ente na parte ocidental do México e no C aribe que não apresenta lesões cutâneas visíveis, mas apenas um a infiltração dérm ica difusa e espessam ento dem onstrável da pele; essa form a é denom inada lepromatose difusa. N a hanseníase leprom atosa, o aum ento e a lesão dos nervos tendem a ser simétricos, resultam de um a verdadeira invasão bacilar e são m ais insidiosos, porém subsequentem ente m ais extensos que na hanseníase tubercu­ ioide. Os pacientes com hanseníase LL apresentam neuropatia p e ri­ férica sim étrica acral e distai e tendência a um aum ento sim étrico dos troncos nervosos. Além disso, podem exibir sinais e sintom as relacio­ nados com o acom etim ento das vias respiratórias superiores, câm ara anterior do olho e testículos. Nos pacientes com hanseníase LL não tratados, os linfócitos ge­ ralm ente são incapazes de reconhecer o M. leprae e suas proteínas constituintes, e os testes cutâneos com leprom ina são negativos (ver “D iagnóstico” adiante). Essa p erd a da im unidade celular protetora parece ser específica para o antígeno, visto que os pacientes não são excessivamente suscetíveis a infecções oportunistas, câncer ou Aids e m antêm hipersensibilidade de tipo tardio a Candida, Trichophyton, ca­ xum ba, toxoide tetânico e até m esm o ao derivado proteico purificado da tuberculina. Algum as vezes, a anergia específica ao M. leprae é re­ versível com quim ioterapia efetiva. Nos tecidos LL, existe um a relação de 2:1 entre os linfócitos T CD8+ e CD4+. Os pacientes com LL apre­ sentam um a resposta T H2 predom inante e hiperglobulinem ia, e seus tecidos LL exibem um perfil de citocinas T H2, sendo ricos em mRNA de IL-4, IL-5 e IL-10 e pobres naqueles de IL-2, IFN -y e IL-12. Parece que as citocinas m edeiam um a resposta tecidual protetora na hanse­ níase, visto que a injeção de IFN -y ou de IL-2 nas lesões lepromatosas provoca perda dos BAAR e conversão histopatológica em um padrão tubercuioide. Os m acrófagos dos pacientes com hanseníase leprom a­ tosa parecem estar funcionalm ente intactos; os m onócitos circulantes exibem um a função m icrobicida e responsividade a IFN -y norm ais.

Estados reacionais As reações da hanseníase com preendem diversos estados inflam atórios com uns, im unologicam ente m ediados, que causam considerá­

vel m orbidade. Algum as dessas reações precedem o diagnóstico e a instituição do tratam ento antim icrobiano efetivo. C om efeito, essas reações podem levar o paciente a p rocurar assistência m édica e diag­ nóstico. O utras reações ocorrem após a instituição da quim ioterapia apropriada e podem fazer os pacientes perceberem que a doença está se agravando, p e rdendo a confiança no tratam en to convencional. Som ente por m eio de alerta aos pacientes sobre o potencial dessas reações e da descrição de suas m anifestações é que os m édicos que tratam de pacientes com hanseníase podem assegurar um a credibi­ lidade contínua.

Reações da hanseníase tipo 1 (reações descendentes e reversas)

diagnóstico), em 90% dos casos, o EN H surge após a instituição da quim ioterapia, geralm ente dentro de 2 anos. As características mais com uns do ENH consistem em coleções de pápulas eritem atosas d o ­ lorosas, que sofrem resolução espontânea dentro de poucos dias até 1 sem ana, m as que podem recidivar; m al-estar e febre que pode ser pronunciada. E ntretanto, os pacientes tam bém podem apresentar sintom as de neurite, linfadenite, uveíte, orquite e glom erulonefrite e podem desenvolver anem ia, leucocitose e anorm alidades das p ro­ vas de função hepática (p articularm ente níveis elevados de am inotransferase). C ada paciente pode ter um único episódio de EN H ou m anifestações recorrentes crônicas. Os episódios podem ser leves ou graves e generalizados; em alguns casos, o ENH resulta em m orte. A biópsia cutânea das pápulas do EN H revela vasculite ou pani­ culite, algum as vezes com num erosos linfócitos, m as com leucócitos polim orfonucleares tam bém . Foram d e m o n stra d o s níveis circulantes elevados do fator de necrose tu m o ral (TN F) no E N H ; p o r conseguinte, o TN F pode d e sem p en h ar um papel cen tral na biopatologia dessa síndrom e. A credita-se que 0 ENH seja u m a conseqüência do depósito de im u­ nocom plexos, devido a seu perfil de citocinas T H2 e aos níveis ele­ vados de IL-6 e IL-8. E ntretanto, nos tecidos do ENH, a presença do antígeno estrutural HLA-DR das células epidérm icas - considerado um m arcador da resposta de hipersensibilidade de tipo tardio - e a evidência de níveis m ais elevados de IL-2 e IF N -7 do que aqueles ha­ bitualm ente observados na doença leprom atosa polar sugerem um m ecanism o alternativo.

CAPÍTULO 166

As reações da hanseníase tipo 1 ocorrem em quase m etade dos pacien­ tes com form as borderline da hanseníase, m as não naqueles com doença leprom atosa pura. As m anifestações consistem em sinais clássicos de inflam ação no in terio r das m áculas, pápulas e placas previam ente acom etidas e, em certas ocasiões, aparecim ento de n o ­ vas lesões cutâneas, neurite e (m enos com um ente) febre - em geral, de baixo grau. O tronco nervoso m ais com um ente acom etido n e s­ se processo é o nervo u lnar no cotovelo, que pode estar doloroso e notavelm ente hipersensível. Se os pacientes com nervos acom etidos não forem tratados im ediatam ente com glicocorticoides (ver a d ia n ­ te), pode ocorrer lesão nervosa irreversível d entro de apenas 24 h. A m anifestação m ais acentuada é o pé caído, que ocorre q u ando o nervo fibular é acom etido. Q u an d o as reações da hanseníase tipo 1 precedem o início da terapia antim icrobiana apropriada, são d enom inadas reações decres­ Fenômeno de Lucio O fenôm eno de Lucio é um a reação incom um centes, e o caso torna-se histologicam ente m ais leprom atoso; q u a n ­ observ ad a exclusivam ente em p acien tes do C aribe e do M éxico do oco rrem após a instituição do tratam e n to , são d e n o m in a d as com a form a leprom atosa difusa da h an sen íase leprom atosa, m ais reações reversas, e o caso torna-se m ais tuberculoide. As reações re­ frequentem ente nos indivíduos não tratados. Os pacientes com essa versas ocorrem frequentem ente nos p rim eiros m eses ou anos após reação desenvolvem g ru p o s de grandes lesões ulcerativas com m ar­ o início do tratam ento, m as tam bém p o d em desenvolver-se vários gens nítidas - sobretudo n o s m em b ro s inferiores - , que p odem ser anos m ais tarde. O edem a constitui a característica m icroscópica m ais típica das generalizadas; neste caso, são freq u en tem en te fatais em d e co rrê n ­ cia de infecção se c u n d ária e c o n seq ü en te bacterem ia séptica. Ao lesões da hanseníase tipo 1, cujo diagnóstico é basicam ente clínico. exam e histológico, as lesões caracterizam -se p o r necrose isquêm ica As reações reversas caracterizam -se p o r um perfil de citocinas T H1, da epiderm e e da d erm e superficial, parasitism o m aciço das célu­ com influxo de células T auxiliares CD4+ e níveis elevados de IFN -7 las endoteliais com BAAR e proliferação endotelial e form ação de e IL-2. Além disso, as reações tipo 1 estão associadas a grandes n ú ­ tro m b o s nos vasos de m aio r calibre da d e rm e m ais pro fu n d a. A m eros de células T com receptores 7 /8 - um a característica singular exem plo do EN H , o fenôm eno de Lucio é provavelm ente m ediado da hanseníase. p o r im unocom plexos. Reações da hanseníase tipo 2: eritema nodoso da hanseníase O erite­ m a nodoso da hanseníase (ENH) (Fig. 166.4) ocorre exclusivamente Complicações em pacientes que se en contram próxim o ao extrem o leprom atoso Os membros As com plicações dos m em bros em pacientes com h a n ­ do espectro da hanseníase (BL-LL), afetando quase 50% desse g ru ­ seníase representam p rim ariam en te a conseqüência da neuropatia, po. Em bora possa preceder o diagnóstico da hanseníase e o início do resultando em insensibilidade e m iopatia. A insensibilidade afeta os tratam ento (algum as vezes levando, de fato, ao estabelecim ento do receptores para o tato, a do r e tem peratura, m as geralm ente preserva a sensação proprioceptiva e vibratória. O tronco nervoso m ais c o ­ m um ente acom etido é o nervo u ln ar no cotovelo, cujo com prom e­ tim ento resulta em pinçam ento do qu arto e quinto dedos, perda da m usculatura interóssea dorsal na m ão acom etida bem com o perda da sensibilidade nessas distribuições. O acom etim ento do nervo m e­ diano na hanseníase com prom ete a oposição do polegar e a preensão, enquanto a disfunção do nervo radial, apesar de rara na hanseníase, leva ao p u n h o caído. As transferências de tendão podem restaurar a função da mão, m as não devem ser realizadas até 6 meses após o início do tratam ento antim icrobiano e 0 térm in o dos episódios de neurite aguda. A ulceração plantar, particularm ente nas cabeças dos m etatarsos, constitui provavelm ente a com plicação m ais freqüente da neuropatia da hanseníase. O tratam ento exige cuidadoso desbridam ento; adm i­ nistração de antibióticos apropriados; evitar a sustentação de peso até a cicatrização das ulcerações, com deam bulação lentam ente progres­ siva; e uso de calçados especiais para evitar a recidiva. O pé caído em conseqüência de paralisia do nervo fibular deve ser tratado com um a órtese não m etálica sim ples dentro do sapato ou com correção cirúrgica p o r m eio de transferência de tendões. Apesar de serem incom uns, as articulações de C harcot, particularm ente do Figura 166.4 Lesões cutâneas moderadamente graves do eritema nodoso pé e do tornozelo, podem resultar da hanseníase. da hanseníase (ENH), algumas com pustulação e ulceração.

co

1363

A perda das falanges distais dos dedos na hanseníase é um a conse­ qüência da insensibilidade, traum atism o, infecção secundária e - nos pacientes com hanseníase - um processo osteolítico pouco elucidado e algumas vezes profundo. A proteção cuidadosa dos m em bros durante as atividades culinárias e o trabalho e a instituição precoce do trata­ m ento têm reduzido consideravelm ente a frequência e a gravidade da perda das falanges distais nos últim os anos.

0 nariz Na hanseníase leprom atosa polar, a invasão bacilar da m u ­ cosa nasal pode resultar em congestão nasal crônica e epistaxe. O uso de gotas nasais de solução salina pode aliviar esses sintom as. A h a n ­ seníase LL de longa duração e não tratada pode resultar em d estru i­ ção da cartilagem nasal, com conseqüente deform idade do nariz em sela ou anosm ia (mais com um na era pré-antibiótica do que atual­ m ente). Os procedim entos de reconstrução nasal podem m elhorar os defeitos estéticos significativos.

0 olho

D evido às paralisias dos nervos cranianos, a lagoftalm ia e a perda da sensibilidade da córnea podem com plicar a hanseníase, resultando em traum atism o, infecção secundária e (sem tratam ento) ulcerações e opacificações da córnea. N os pacientes com esses d is­ túrbios, o uso de colírios durante o dia e pom adas d urante a noite confere algum a proteção contra essas conseqüências. Além disso, na hanseníase LL, a câm ara anterior do olho é invadida p o r bacilos, e o ENH pode resultar em uveíte, com conseqüente form ação de catara­ tas e glaucom a. Por conseguinte, a hanseníase constitui um a im p o r­ tante causa de cegueira nos países em desenvolvim ento. A avaliação dos pacientes LL com lâm pada de fenda revela frequentem ente a pre­ sença de “rosários da córnea”, que representam globos do M. leprae.

Os testículos

O M. leprae invade os testículos, e nquanto o ENH pode causar orquite. Por conseguinte, os indivíduos do sexo m asculi­ no com hanseníase leprom atosa frequentem ente m anifestam disfun­ ção testicular leve a grave, com elevação dos horm ônios luteinizante e foliculoestim ulante, dim inuição da testosterona e asperm ia ou hiposperm ia em 85% dos pacientes com a form a LL, m as em apenas 25% dos indivíduos com BL. Os pacientes com LL p odem tornar-se im potentes e inférteis. Algum as vezes, a im potência responde à repo­ sição de testosterona.

Amiloidose

A am iloidose secundária é um a com plicação da hanse­ níase LL e do ENH, que é observada com pouca frequência na era da antibioticoterapia. Essa complicação pode resultar em anorm alidades da função hepática e particularm ente da função renal.

Abscessos de nervos

Os pacientes com várias form as de hanseníase, m as particularm ente aqueles com a form a BT, p odem desenvolver abscessos de nervos (mais com um ente o ulnar) com aparência de ce­ lulite da pele adjacente. Nesses distúrbios, o nervo afetado está tum efeito e notavelm ente doloroso à palpação. E m bora os glicocorticoides possam reduzir os sinais de inflam ação, é necessária um a rápida descom pressão cirúrgica para evitar seqüelas irreversíveis.

■ DIAGNÓSTICO A hanseníase m anifesta-se m ais com um ente com lesões e histopatologia cutâneas características. Por conseguinte, deve-se suspeitar da doença quando um paciente de um a área endêm ica apresenta lesões cutâneas ou neuropatia periférica sugestiva. O diagnóstico deve ser confirm ado pela histopatologia. Na hanseníase tubercuioide, deve-se proceder à biópsia das áreas de lesões - de preferência a borda em expansão - , visto que a pele de aspecto norm al não apresenta caracte­ rísticas patológicas. Na hanseníase leprom atosa, os nódulos, as placas e as áreas endurecidas constituem locais ótim os de biópsia; todavia, geralm ente as biópsias da pele de aspecto norm al tam bém são diag­ nosticas. A hanseníase leprom atosa está associada a hiperglobulinem ia difusa, que pode resultar em testes sorológicos falsos positivos (p. ex., Pesquisa Laboratorial de D oença Venérea, artrite reum atoide e testes de anticorpos antinucleares), podendo, assim , causar confu­ são diagnostica. Em certas ocasiões, as lesões tuberculoides podem não (1) parecer típicas, (2) ser hipoestésicas e (3) conter granulom as, m as apenas infiltrados linfocíticos inespecíficos. Nessas circunstân­ cias, duas dessas três características são consideradas suficientes para

o estabelecim ento do diagnóstico. Prefere-se pecar p o r excesso no diagnóstico da hanseníase do que perm itir que um paciente p e rm a ­ neça sem tratam ento. Os anticorpos IgM anti-PGL-1 são encontrados em 95% dos pa­ cientes com hanseníase leprom atosa não tratada; o título dim inui com o tratam ento efetivo. E ntretanto, na hanseníase tubercuioide - a for­ m a da doença m ais frequentem ente associada a incerteza diagnostica, devido a ausência ou escassez de BAAR - , os pacientes apresentam anticorpos significativos contra PGL-1 em apenas 60% dos casos; além disso, nos locais endêm icos, os indivíduos expostos sem h a n ­ seníase clínica podem apresentar anticorpos dirigidos contra o PGL1. Por conseguinte, a sorologia para o PGL-1 possui pouca utilidade diagnostica na hanseníase tubercuioide. O M. leprae m orto pelo calor (leprom ina) tem sido utilizado com o reagente de teste cutâneo. Em geral, desencadeia um a reação nos pacientes com hanseníase tubercu­ ioide, pode ocasionar o m esm o em indivíduos sem hanseníase e p ro­ duz resultados negativos em pacientes com hanseníase leprom atosa; sendo assim, ele tam bém tem pouco valor diagnóstico. Infelizmente, a PCR da pele para o M. leprae, apesar de positiva na hanseníase LL e BL, fornece resultados negativos em 50% dos casos de hanseníase tubercuioide e mais um a vez oferece pouca utilidade diagnóstica. Incluídos no diagnóstico diferencial das lesões que se assemelham à hanseníase estão a sarcoidose, a leishm aniose, o lúpus vulgar, o derm atofibroma, o histiocitoma, o linfoma, a sífilis, a bom ba, o granulom a anular e m uitos outros distúrbios que causam hipopigm entação (nota­ velmente a pitiríase alba, a tinha e o vitiligo). A sarcoidose pode resultar em inflamação do perineuro, porém a form ação de granulom as verda­ deiros dentro dos nervos dérm icos é patognom ônica da hanseníase. Na hanseníase lepromatosa, as am ostras de escarro podem conter grandes quantidades de BAAR - um achado que pode ser inadequadam ente interpretado com o representando um a tuberculose pulmonar.

TRATAMENTO

Hanseníase

TRATAMENTO ANTIMICROBIANO Agentes ativos Os fárm acos estabelecidos utilizados no tratam en­ to da hanseníase incluem a dapsona (50 a 100 m g/dia), a clofazimina (50 a 100 m g/dia, 100 m g 3 vezes/sem ana, ou 300 m g/m ês) e a rifam picina (600 m g/dia ou por mês); ver “Escolha dos Esquemas”, adiante). Desses fárm acos, apenas a rifam picina é bactericida. As sulfonas (antagonistas do folato), das quais a principal é a dapsona, foram os prim eiros agentes antim icrobianos que dem onstraram ser efetivos no tratam ento da hanseníase e continuam sendo a base da terapia. C om o uso de sulfonas no tratam ento, as lesões cutâneas regridem, e observa-se um a redução no núm ero de bacilos viáveis na pele. Em bora seja prim ariam ente bacteriostática, a m onotera­ pia com dapsona resulta em um a taxa de recidiva de apenas 2,5% relacionada com a resistência; depois de > 18 anos de tratam ento e interrupção subsequente, apenas outros 10% dos pacientes sofrem recidiva e desenvolvem novos nódulos “histioicfes”, brilhantes e habitualm ente assintom áticos. Em geral, a dapsona é segura e de baixo custo. Os indivíduos com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase tratados com dapsona poderrudesenvolver hemólise grave; aqueles sem essa deficiência tam bém apresentam um a re­ dução da sobrevida dos eritrócitos e dim inuição da hem oglobina de 1 g/dL em média. A utilidade da dapsona é, em certas ocasiões, lim itada pela derm atite alérgica e, raram ente, pela síndrom e das sulfonas (incluindo febre alta, anem ia, derm atite esfoliativa e qua­ dro hem atológico sem elhante à m ononucleose). Deve-se lem brar que a rifam picina induz as enzim as m icrossôm icas, tornando ne­ cessário o uso de doses aum entadas de m edicações com o os glico­ corticoides e esquem as de contraceptivos orais. Com frequência, a clofazim ina é esteticam ente inaceitável para pacientes de pele clara com hanseníase, visto que provoca um a pigm entação negro-averm elhada da pele, que se acum ula particularm ente nas áreas das lesões, tornando o diagnóstico do paciente óbvio aos m em bros da com unidade.

O utros agentes antim icrobianos ativos contra o M. leprae em m odelos anim ais e nas doses diárias habituais utilizadas em estudos clínicos incluem a etionam ida/protionam ida, os a m in o ­ glicosídios estreptom icina, canam icina e am icacina (mas não a gentam icina nem a tobram icina), a m inociclina, a claritrom icina e várias fluoroquinolonas, particularm ente ofloxacino. Depois da rifam picina, a m inociclina, a claritrom icina e o ofloxacino p a ­ recem ser m ais bactericidas para o M. leprae; todavia, esses fár­ m acos não têm sido utilizados extensam ente em program as de controle da hanseníase. Mais recentem ente, foi constatado que a rifapentina e o moxifloxacino são especialm ente potentes contra o M. leprae em cam undongos. Em um estudo clínico n a hanseníase leprom atosa, o m oxifloxacino foi p rofundam ente bactericida, e teve sua potência igualada apenas pela rifam picina.

Escolha dos esquemas O tratam ento antim icrobiano para a h a n ­ seníase deve ser individualizado, d ependendo da form a clínica/ patológica da doença encontrada. A hanseníase tuberculoide, que está associada a um a baixa carga bacteriana e a um a resposta im u­ ne celular protetora, é a form a m ais fácil de tratar, p o dendo ser curada com segurança po r um ciclo definido de quim ioterapia. Em contraste, a hanseníase leprom atosa p o d e exibir um a carga bacilar m ais elevada do que qualquer o utra doença bacteriana hum ana, e a ausência de um rep ertó rio de células T saudáveis exige quim ioterapia prolongada ou até m esm o perm anente. Por conseguinte, é im portante efetuar um a cuidadosa classificação da doença antes de instituir o tratam ento. Nos países desenvolvidos, a experiência clínica com a classi­ ficação da hanseníase é lim itada; todavia, felizmente, os recursos necessários para biópsia cutânea são altamente acessíveis, e a inter­ pretação patológica é rapidam ente disponível. Nos países em desen­ volvimento, a experiência clínica é maior, porém está declinando consideravelmente à m edida que o tratam ento dos pacientes com hanseníase é integrado aos serviços de saúde gerais. Além disso, o acesso aos serviços de dermatopatologia é frequentem ente limitado. Nessas situações, os esfregaços cutâneos podem ser úteis; contudo, em m uitos locais, o acesso aos recursos necessários para sua prepa­ ração e interpretação tam bém pode não estar disponível. O uso de esfregaços cutâneos não é mais incentivado pela Organização M un­ dial de Saúde (OMS) e, com frequência, é substituído pela simples contagem das lesões, que, juntam ente com a ausência de histopato­ logia, pode influenciar negativamente as decisões sobre a quim iote­ rapia, aum entar o potencial de reações e agravar o prognóstico final. Uma abordagem racional para o tratam ento da hanseníase é com ­ plicada por essas questões, bem com o p or vários outros aspectos: 1. M esm o sem tratam ento, a hanseníase T T pode curar de m odo espontâneo, e a m onoterapia prolongada com dapso­ na (m esm o para a hanseníase LL) é geralm ente curativa em 80% dos casos. 2. Na doença tuberculoide, é com um que não sejam e n co n ­ trados bacilos na pele antes do tratam ento, e, portanto, não existe n enhum a m edida objetiva de sucesso terapêutico. Além disso, apesar do tratam ento adequado, as lesões TT e, em particular, as lesões BT frequentem ente sofrem pouca resolução ou o fazem de m odo incom pleto, enquanto pode ser difícil diferenciar a recidiva e as reações tardias da h a n ­ seníase tipo 1.

QUADRO 166.2

3. Os pacientes com hanseníase LL costum am abrigar m icror­ ganism os M. leprae viáveis e persistentes após tratam ento intensivo prolongado; a propensão desses m icrorganism os a desencadear a recidiva clínica não está bem esclarecida. Com o a recidiva em pacientes com LL após interrupção dos esquem as de tratam en to contendo rifam picina geralm ente só ocorre depois de 7 a 10 anos, é necessário efetuar um acom panham ento de longa duração para avaliar os resulta­ dos clínicos finais. 4. Em bora a resistência prim ária à dapsona seja extrem am en­ te rara, e a terapia com m últiplos fárm acos seja geralmente recom endada (pelo m enos para a hanseníase leprom atosa), existe um a escassez de inform ações a p a rtir de anim ais de laboratório e estudos clínicos sobre a com binação ideal dos agentes antim icrobianos, o esquem a de dosagem ou a d ura­ ção do tratam ento. Em 1982, a OMS estabeleceu recom endações sobre “a qui­ m ioterapia da hanseníase para program as de controle”. Essas re­ com endações vieram logo após a dem onstração do sucesso relati­ vo da m onoterapia a longo prazo com dapsona e no contexto das preocupações com a resistência à dapsona. O utras considerações agravantes incluíram os recursos lim itados disponíveis para o tra ­ tam ento da hanseníase nas áreas onde ela é m ais prevalente e a frustração e desânim o dos pacientes e dos adm inistradores dos program as com a necessidade a n te rio r de tratam en to durante toda a vida para m uitos pacientes com hanseníase. Assim, a OMS delineou pela prim eira vez um a terapia de duração lim itada para todas as form as de hanseníase e - em vista do custo proibitivo do tratam ento diário com rifam picina nos países em desenvolvim en­ to - incentivou a adm inistração m ensal desse agente com o parte de um esquem a de m últiplos fárm acos. D urante os anos seguintes, as recom endações da OMS foram am plam ente im plem entadas, e a duração necessária do tratam en ­ to, particularm ente p ara a hanseníase leprom atosa, foi progres­ sivam ente reduzida. Para fins de tratam ento, a OMS classifica os pacientes em paucibacilares ou multibacilares. A nteriorm ente, os pacientes sem BAAR dem onstráveis na derm e eram classificados com o paucibacilares, e aqueles com BAAR, com o m ultibacila­ res. Na atualidade, à luz da constatação da falta de confiabilidade dos esfregaços cutâneos no cam po, os pacientes são classificados com o m ultibacilares se tiverem seis ou m ais lesões cutâneas, e com o paucibacilares se tiverem m enos. (Infelizm ente, esse m éto­ do de classificação foi considerado deficiente, pois alguns pacien­ tes próxim os do polo leprom atoso têm apenas um a ou algum as lesões cutâneas). A OMS recom enda que os adultos paucibacila­ res sejam tratados com 100 m g de dapsona ao dia e 600 m g de ri­ fam picina m ensalm ente (supervisionada) durante 6 m eses (Q ua­ d ro 166.2). Para os pacientes com hanseníase paucibacilar e um a única lesão, a OMS recom enda com o alternativa um a dose única de rifam picina (600 mg), ofloxacino (400 mg) e m inociclina (100 mg). Os adultos m ultibacilares devem ser tratados com 100 m g de dapsona m ais 50 m g de clofazim ina ao dia (não supervisionada) e com 600 m g de rifam picina m ais 300 m g de clofazim ina m ensal­ m ente (supervisionada). O riginalm ente, a OMS recom endou que os pacientes com hanseníase fossem tratad o s d urante 2 anos ou até que os esfregaços se tornassem negativos (em geral, em cerca

Esquemas de antimicrobianos recomendados para o tratamento da hanseníase em adultos

Forma de hanseníase

Esquema mais intensivo

Esquema recomendado pela OMS (1982)

Tuberculoide (paucibacilar)

Dapsona (100 mg/dia) durante 5 anos

Dapsona (100 mg/dia, não supervisionada) mais rifampicina (600 mg/mês, supervisionada), durante 6 meses

Lepromatosa (multibacilar)

Rifampicina (600 mg/dia) durante 3 anos mais dapsona (100 mg/dia) por tempo indefinido

Dapsona (100 mg/dia) mais clofazimina (50 mg/dia), não supervisionada; e rifampicina (600 mg) mais clofazimina (300 mg) mensalmente (supervisionada), durante 1 a 2 anos

/Vofa.-Ver o texto para discussão e comparação das recomendações da OMS e abordagem mais intensiva, bem como o esquema alternativo da OMS para a hanseníase paucibacilar com lesão única.

de 5 anos); subsequentem ente, o ciclo aceitável foi reduzido para 1 ano - um a m udança que continua sendo particularm ente con­ trovertida na ausência de estudos clínicos favoráveis. Diversos fatores levaram m uitas autoridades a questionar as recom endações da OMS e defender um a abordagem m ais in te n ­ siva. D entre esses fatores estão - para os pacientes m ultibacilares - um a taxa de recidiva elevada (m ais de 10%) em 3 locais (atin­ gindo 20 a 40% em um local, com a taxa diretam ente relacionada com a carga bacteriana inicial) e - para os pacientes paucibacilares - atividade dem onstrável das lesões durante anos em m etade dos pacientes após a conclusão do tratam ento. A abordagem mais intensiva (Q uadro 166.2) sustenta o tratam ento da hanseníase tu ­ bercuioide com dapsona (100 m g/dia) durante 5 anos, enquanto a hanseníase leprom atosa é tratada com rifam picina (600 m g/dia) durante 3 anos e com dapsona (100 m g/dia) pelo resto da vida. Com o tratam ento antim icrobiano efetivo, as lesões cutâneas novas e os sinais e sintom as de neuropatia periférica deixam de aparecer. Os nódulos e as placas da hanseníase leprom atosa to r­ nam -se notavelmente planos em 1 a 2 meses e regridem dentro de 1 ano ou alguns anos, enquanto as lesões cutâneas tuberculoides p o ­ dem desaparecer, m elhorar ou perm anecer relativamente inaltera­ das. Em bora a neuropatia periférica da hanseníase possa apresen­ tar um a determ inada m elhora nos prim eiros meses de tratam ento, raram ente alivia de m aneira significativa com o tratam ento. D ados os achados recentes de que a m oxifloxacina, assim com o a rifam picina, é profundam ente bactericida em pacientes com hanseníase e que a quim ioterapia de curto prazo para tubercu­ lose é possível apenas quando dois ou mais agentes bactericidas são usados, um esquem a baseado na m oxifloxacina/rifam picina que inclui minociclina ou claritrom icina parece prom issor; esse esque­ m a pode ser comprovadam ente curativo de m aneira mais confiável do que o tratam ento com m últiplos fárm acos recom endado pela OMS para hanseníase leprom atosa e pode possibilitar um curso de tratam ento consideravelmente m ais curto.

TRATAMENTO DAS REAÇÕES Tipo 1

Doenças Infecciosas 1366

As reações da hanseníase tipo 1 são m ais bem tratadas com glicocorticoides (p. ex., prednisona, dose inicial de 40 a 60 m g/dia). À m edida que a inflam ação dim inui, a dose de glico­ corticoides pode ser gradualm ente reduzida, porém a terapia com esteroides deve prosseguir du ran te pelo m enos 3-6 m eses para que não haja recorrência. Devido aos inúm eros efeitos tóxicos da terapia prolongada com glicocorticoides, as indicações para o seu início são estritam ente lim itadas às lesões cuja inflam ação in ten ­ sa leva a am eaça de ulcerações; as lesões em locais esteticam ente im portantes, com o a face; e casos associados à neurite. As rea­ ções leves a m oderadas da hanseníase que não preenchem esses critérios devem ser toleradas, e, nesses casos, o tratam ento com glicocorticoides não deve ser adm inistrado. A talidom ida é inefi­ caz contra as reações da hanseníase tipo 1. A clofazim ina (200 a 300 m g/dia) possui benefício duvidoso, m as, de qualquer m odo, é m uito m enos efetiva do que os glicocorticoides.

Tipo 2

O tratam e n to do E N H deve ser individualizado. Se o EN H for leve (isto é, sem febre nem aco m etim en to de outros órgãos, com grupos ocasionais de apenas algum as pápulas cu tâ­ neas), po d e ser tratad o apenas com antipiréticos. E ntretanto, nos casos com num erosas lesões cutâneas, febre, m al-estar e acom etim ento de outros tecidos, ciclos de peq u en a duração (1 a 2 sem anas) de glicocorticoides (inicialm ente, 40 a 60 m g/dia) são frequentem ente efetivos. C om ou sem tratam ento, as pápulas inflam adas individuais d uram > 1 sem ana. A terapia bem -suce­ dida é definida pela ausência de surgim ento de lesões cutâneas e pelo desaparecim ento de outros sinais e sintom as sistêm icos. Se, a despeito de dois ciclos de tratam en to com glicocorticoides, o EN H ainda parece estar recorrente e persistente, deve-se in i­ ciar o tratam ento com talidom ida (100 a 300 m g à noite) com

a dose d e p en d e n d o da gravidade inicial da reação. C om o até m esm o um a dose única de talidom ida adm in istrad a no início da gravidez pode acarretar graves defeitos congênitos, incluindo focomelia, seu uso nos EUA para o tratam en to de pacientes do sexo fem inino em idade fértil é estritam ente controlado e exige con­ sentim ento esclarecido, teste de gravidez prévio e m anutenção de m edidas contraceptivas. E m bora o m ecanism o da poderosa ação da talidom ida contra o E N H não esteja totalm ente esclarecido, sua eficácia é provavelm ente atrib u íd a à redução dos níveis de T N F e da síntese de IgM e à sua ação n a redução da m igração dos leucócitos polim orfonucleares. U m a vez controlada a reação, doses m enores de talidom ida (50 a 200 m g à noite) são efetivas para prevenir as recidivas do ENH. A clofazim ina em altas doses (300 m g à noite) possui algum a eficácia co n tra o EN H , porém o seu uso perm ite apenas u m a redução m odesta da dose de glico­ corticoides necessária para o controle do ENH.

Fenômeno de Lucio

Os glicocorticoides e a talidom ida não são efetivos contra essa síndrom e. Os cuidados ótim os da ferida e o tratam ento para a bacterem ia estão indicados. As úlceras tendem a ser crônicas e cicatrizam precariam ente. Nos casos graves, a exsanguíneo transfusão pode ser útil.

■ PREVENÇÃOECONTROLE A vacinação ao nascim ento com bacilo de C alm ette-G uérin (BCG) tem apresentado um a eficácia variável na prevenção da hanseníase; os resultados variaram desde um a ineficácia total até um a eficácia de 80%. O acréscim o do M. leprae m o rto pelo calor ao BCG não aum en­ ta a efetividade da vacina. C om o as m icobactérias integrais contêm grandes quantidades de lipídios e de carboidratos que dem onstraram ser im unossupressores in vitro para linfócitos e m acrófagos, as proteí­ nas do M . leprae podem ser vacinas de qualidade superior. Os dados obtidos de um m odelo de cam undongos confirm a essa possibilidade. A quim ioprofilaxia com dapsona pode reduzir o núm ero de ca­ sos de hanseníase tubercuioide, m as não de hanseníase leprom atosa e, p ortanto, não é recom endada, m esm o p ara os contatos dom ici­ liares. C om o a transm issão da hanseníase parece exigir um contato dom iciliar íntim o e prolongado, não há necessidade de isolar os p a ­ cientes hospitalizados. Em 1992, a OMS - com base nas suas recom endações terapêu­ ticas - lançou um a cam panha definitiva para erradicar a hanseníase com o problem a de saúde pública até o ano de 2.000 (m eta, < 1 caso p or 10.000 indivíduos). A cam panha m obilizou e incentivou organi­ zações não governam entais e serviços de saúde nacionais a tratar a hanseníase com m últiplos fárm acos e a elim inar cadastros desatuali­ zados. Nesses aspectos, os esforços foram im ensam ente bem -sucedi­ dos, com > 6 m ilhões de pacientes concluindo o tratam ento. Todavia, a m eta de erradicação da hanseníase ainda não foi alcançada. Com efeito, o sucesso da cam panha da OMS na redução do núm ero de casos m undiais foi atribuído, em grande parte, à redefinição do que constitui um caso de hanseníase. A ntigam ente calculada pela preva­ lência da doença, a contagem de casos lim ita-se hoje àqueles que ain­ da não foram tratados com m últiplos fárm acos. Em cada um dos 23 países com os m aiores núm eros de casos d e hanseníase, a incidência anual da doença perm anece estável ou está aum entando. Além disso, após a conclusão do tratam ento, quando não se considera m ais que um paciente represente um “caso”, m etade de todos os pacientes con­ tinua m anifestando a atividade da doença d urante anos; as taxas de recidiva (pelo m enos para pacientes m ultibacilares) são inaceitavelm ente altas; as incapacidades e as deform idades não são avaliadas; e o estigm a social da doença persiste. D urante a m aior p arte do século XX, organizações não gover­ nam entais, p a rticu la rm e n te m issionários cristãos, estabeleceram um a infraestrutura m édica dedicada à assistência e ao tratam ento de pacientes com hanseníase - p ara inveja daqueles com outras p rio ­ ridades m édicas no m u n d o em desenvolvim ento. C om a percepção pública de que a erradicação da hanseníase está próxim a, os recursos

para a assistência dos pacientes estão sendo rapidam ente desviados, e o ônus da assistência está sendo transferido para serviços de saúde nacionais inexistentes ou sobrecarregados e a profissionais de saúde que carecem dos instrum entos e recursos necessários para o diag­ nóstico, a classificação e o tratam ento aprim orado da doença (parti­ cularm ente nos casos de neurite reacional). Por conseguinte, os pré-requisitos para um desfecho saudável estão cada vez m ais distantes.

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Z h a n g F R e t a l: G e n o m e w i d e a s s o c i a t i o n s t u d y o f l e p r o s y . N E n g l J M e d

361:2609,2010

e é am plam ente utilizado. O grosso da doença m icobacteriana não tuberculosa na Am érica do N orte deve-se a M . kansasii, m icrorganis­ m os do complexo M. avium (MAC) e M. abscessus. Na Europa, Ásia e A ustrália, a distribuição de M N T em espécim es clínicos é grosseiram ente sem elhante àquela da A m érica do N orte, com espécies M AC e m icrorganism os de crescim ento rápido, tais com o M. abscessus, encontrados frequen­ tem ente. M. xenopii e M. malmoense são especialm ente proem inentes no norte da Europa. M.ulcerans causa a entidade clínica distinta úlce­ ra de Buruli, que ocorre nas zonas tropicais, especialm ente na África Ocidental. Aí. m arinum é um a causa com um de infecções cutâneas e de tendões em regiões litorâneas, e entre indivíduos expostos a aquá­ rios ou piscinas. A real epidem iologia internacional das infecções devidas a M NT é difícil de determ inar, pois o isolam ento desses m icrorganism os frequentem ente não é notificado, e a identificação da espécie m uitas vezes não é realizada. A facilidade crescente da identificação de espé­ cies desses m icrorganism os deve ter um im pacto im portante sobre a descrição de sua epidem iologia internacional nos próxim os anos.

■ BI0PAT0L0GIA Visto que a exposição às M N T é essencialm ente universal, e que a doença é rara, pode ser presum ido que as defesas norm ais do h o s­ pedeiro contra esses m icrorganism os devem ser fortes, e que in d i­ víduos afora isso sadios nos quais se desenvolve doença significante têm alta probabilidade de ter fatores de susceptibilidade específicos, os quais p erm item que as M N T se estabeleçam , se m ultipliquem e causem doença. No advento de infecção p o r HIV, os linfócitos T CD4+ foram reconhecidos com o células efetoras chave contra MNT; o desenvolvim ento de doença dissem inada p or MAC foi altam ente correlacionado com um declínio dos núm eros de linfócitos T CD4+. Tal dim inuição tam bém tem sido im plicada na infecção dissem inada po r MAC em pacientes com linfocitopenia T CD4+ idiopática. Ini­ bidores potentes do fator de necrose tum oral a (T N F -a), tais com o infliximabe, adalim um abe, certolizum abe e etanercepte podem n eu ­ tralizar esta citocina crítica. O resultado ocasional é infecção grave m icobacteriana ou fúngica; essas associações indicam que o T N F -a é um elem ento crucial no controle m icobacteriano. C ontudo, em ca­ sos sem os fatores de risco m encionados, m uito da base genética da susceptibilidade à infecção dissem inada p o r M N T pode ser atribuída a m utações específicas na síntese e vias de resposta do interferon 7 (IFN -7 )/interIeucina 12 (IL-12). Em geral, as m icobactérias são fagocitadas p or m acrófagos, que respondem com a produção de IL-12, um heterodím ero com posto das m etades IL-12p35 e IL-12p40, que ju n ta s form am IL-12p70. A IL-12 ativa linfócitos T e células “natural killer” p o r m eio de ligação a seu receptor (com posto de IL -12R pl e IL-12R(32/IL-23R), com a fosforilação conseqüente de STAT4. A estim ulação de STAT4 por IL-12 leva à secreção de IFN -7 , que ativa neutrófilos e m acrófagos

Infecções Micobacterianas Não Tuberculosas

As M N T são ubíquas no solo e na água. M icrorganism os específicos têm nichos recorrentes, tais com o M. simiae, em certos aqüíferos, M. fortuitum , em águas de pedicure, e M . im m unogenum , em fluidos de trabalho em m etal. A m aioria das M N T causa doença em seres h u ­ m anos apenas raram ente, a m enos que algum aspecto das defesas do hospedeiro esteja deficiente, com o na bronquiectasia, ou com um a solução de continuidade, com o p o r inoculação (p. ex., lipoaspiração, traum a). Não há exem plos conhecidos de transm issão de M N T de um ser hum ano para outro. C om o as infecções p o r M N T raram ente são notificadas às agências de saúde, e visto que sua identificação às vezes é problem ática, faltam dados confiáveis sobre incidência e pre­ valência. A doença dissem inada denota disfunção im une significante (p. ex., infecção avançada por H IV ), ao passo que a doença p ulm o­ nar, que é m uito m ais com um , está altam ente associada a defeitos epiteliais pulm onares, m as não à im unodeficiência sistêmica. Nos Estados U nidos, a incidência e prevalência de infecção p u l­ m onar com MNT, principalm ente em associação com bronquiectasia (Cap. 258), por m uitos anos têm apresentado cifras várias vezes mais altas que as correspondentes para tuberculose, e as taxas para a p ri­ m eira são crescentes entre os idosos. E ntre pacientes com fibrose cís­ tica, que frequentem ente têm bronquiectasia, as taxas de infecção clínica com M N T variam de 3-15%, com taxas ainda m ais altas entre pacientes m ais velhos. Em bora as M N T possam ser recuperadas da expectoração de m uitos indivíduos, é crítico diferenciar a doença ati­ va do estado de p ortador com ensal dos m icrorganism os. Um esque­ m a para ajudar no diagnóstico apro p riad o da infecção pulm o n ar causada p or M N T foi desenvolvido pela A m erican T horacic Society,

R id le y

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para produzir oxidantes reativos, aum enta a expressão do complexo m aior de histocom patibilidade e receptores Fc, e concentra certos an ­ tibióticos intracelularm ente. A sinalização por IFN -7 através de seu receptor (com posto de IFN -7 RI e IFN -7 R2) leva à fosforilação de STAT1, que p o r sua vez regula genes responsivos a IFN -7 , tais com o aqueles que codificam para IL-12 e T N F -a. O T N F -a sinaliza p o r m eio de seu receptor próprio p o r m eio de um com plexo a jusante contendo 0 fator nuclear k B (NF k B ) m odulador essencial (NEM O). Portanto, a alça de retroalim entação positiva entre IF N -7 e IL-12/ IL-23 direciona a resposta im une a m icobactérias e outras infecções intracelulares. Sabe-se que esses genes são os críticos na via de con­ trole m icobacteriano: m utações m endelianas específicas têm sido identificadas em IFN -7 R I, IFN -7 R2, STAT1, IL-12A, IL- 12R(31 e N EM O (Fig. 167.10). Apesar da identificação de genes associados à doença dissem inada, som ente -50% dos casos de infecções m icobacterianas não tuberculosas dissem inadas, que não estejam associadas à infecção p o r HIV, têm u m diagnóstico genético; a im plicação é que perm anecem a ser identificados m ais genes e vias de susceptibilidade m icobacteriana. Em contraste com os genes e m ecanism os reconhecidos asso­ ciados à infecção m icobacteriana não tuberculosa dissem inada, a condição subjacente m ais reconhecida para infecção p ulm onar po r M N T é a bronquiectasia (Cap. 258). A m aioria das form as bem ca­ racterizadas de bronquiectasia, inclusive fibrose cística, discinesia ciliar prim ária, síndrom e hiper-IgE com deficiência de STAT3 e bronquiectasia idiopática, tem altas taxas de associação com infecção m icobacteriana não tuberculosa. O m ecanism o preciso pelo qual a bronquiectasia predispõe a com prom etim ento destrutivo local, mas não sistêmico, é desconhecido.

Doenças Infecciosas 1368

■ MANIFESTAÇÕES CLINICAS Doença disseminada Infecções dissem inadas por M AC ou Aí. kansasii em pacientes com infecção avançada por H IV atualm ente são incom uns na A m érica do Norte, p o r causa da profilaxia antim icobacteriana efetiva e m elhora do tratam ento da infecção p or HIV. Q uando a doença m icobacteria­ na era com um , a porta de entrada era o intestino, com dissem inação para a m edula óssea e a corrente sanguínea. Surpreendentem ente, infecções dissem inadas com M N T de crescim ento rápido (p. ex., Aí. abscessus, M. fortuitum ) são m uito raras em pacientes infectados com HIV, m esm o naqueles com infecção p or H IV m uito avançada. Com o esses m icrorganism os são de virulência intrínseca m uito baixa e só se dissem inam em conjunto com im unidade deficiente, a doença dis­ sem inada pode ser indolente e progressiva ao longo de sem anas a meses. As m anifestações típicas de m al-estar geral, febre e perda de peso frequentem ente são acom panhadas p o r organom egalia, linfa­ denopatia e anem ia. Visto que culturas ou colorações especiais são necessárias para identificar os m icrorganism os, o passo m ais crítico no diagnóstico é suspeitar da infecção p o r MNT. H em oculturas p o ­ dem ser negativas, m as os órgãos envolvidos têm cargas significativas de m icrorganism os, algum as vezes com u m a resposta granulom atosa visivelmente prejudicada. Em um a criança, o envolvim ento dissem i­ nado (isto é, com prom etim ento de dois ou m ais órgãos) sem um a causa iatrogênica subjacente deve estim ular u m a investigação da via IFN -7 /IL -I2. M utações recessivas em IFN -7 RI e IFN -7 R2 levam a infecção grave com MNT. Em contraste, m utações negativas d om i­ nantes em IFN -7 RI, que levam ao acúm ulo excessivo de um receptor m utante defeituoso na superfície celular, inibem a sinalização n o r­ m al de IFN -7 e, assim, favorecem a osteom ielite m icobacteriana não tuberculosa. M utações negativas d om inantes em STAT1 e m utações recessivas em IL-12R(31 po d em ter fenótipos variáveis consistentes com suas capacidades residuais para síntese de IFN -7 e resposta. Pa­ cientes do sexo m asculino que têm infecções m icobacterianas não tuberculosas dissem inadas, juntam ente com dentes cônicos, em es­ tacas, ou faltantes, e um padrão anorm al dos cabelos, devem ser ava­ liados para defeitos na via que ativa NFkB através de NEMO. Tais p a ­ cientes tam bém podem ter defeitos associados de im unoglobulinas. Um grupo de pacientes, recentem ente reconhecido, que frequente­ m ente desenvolve infecções dissem inadas p o r M N T de crescim ento rápido (predom inantem ente Aí. abscessus), assim com o outras infec­ ções o portunistas, tem título alto de autoanticorpos neutralizantes de IFN -7 . Até o presente, essa síndrom e tem sido relatada mais frequen­ tem ente em pacientes do sexo fem inino da Ásia O riental. Cateteres IV podem se tornar infectados por MNT, geralmente em conseqüência de água contam inada. Aí. abscessus e M. fortuitum algu­ m as vezes infectam vias de acesso venoso profundo de perm anência, bem como líquidos usados em cirurgia ocular, injeções subcutâneas e anestésicos locais. Os cateteres infectados devem ser removidos.

Doença pulmonar Figura 167.1 Interações de citocinas de macrófagos infectados (M
A doença pulm onar é de longe a form a m ais com um de infecção m i­ cobacteriana não tuberculosa n a A m érica do N orte, e no resto do m undo industrializado. Em geral, a apresentação clínica consiste em meses ou anos de pigarro n a garganta, tosse irritante e fadiga len ­ tam ente progressiva. Os pacientes frequentem ente terão consultado médicos m últiplas vezes, e recebido terapia sintom ática, ou transitó­ ria, antes que o diagnóstico tenha sido cogitado e am ostras tenham sido enviadas para colorações e culturas para m icobactérias. Com o nem todos os pacientes podem produzir expectoração, a broncosco­ pia pode ser necessária para o diagnóstico. A lacuna típica entre iní­ cio de sintom as e diagnóstico é ~5 anos em m ulheres mais velhas. Os fatores predisponentes incluem doenças pulm onares subjacentes, tais com o bronquiectasia (Cap. 258), pneum oconiose (Cap. 256), doença pulm onar obstrutiva crônica (Cap. 260), discinesia ciliar prim ária (Cap. 258), deficiência de alfa-1 antitripsina (Cap. 309) e fibrose cís­ tica (Cap. 259). A bronquiectasia e a infecção m icobacteriana não tuberculosa coexistem frequentem ente, e progridem em conjunto.

Esta situação to rn a difícil a determ inação da causalidade em um dado caso índice, m as a bronquiectasia está certam ente entre os fato­ res predisponentes mais críticos que são exacerbados pela infecção. Os m icrorganism os MAC representam a causa m ais com um de infecção m icobacteriana não tuberculosa pulm onar na A m érica do Norte, mas as taxas são um tanto variáveis por região. A infecção por MAC desenvolve-se m ais com um ente durante a sexta ou sétim a dé­ cada de vida, em m ulheres que tenham tido meses ou anos de tosse interm itente irritante e fadiga, com ou sem produção de expectoração ou dor torácica. A constelação de doença pulm onar devido a M NT em um a m ulher alta e m agra, que pode ter anorm alidades da parede torácica, é referida frequentem ente com o síndrom e de Lady W indermere, em alusão a um a personagem de Oscar W ilde do m esm o nom e. De fato, a infecção pulm onar por MAC aflige m ulheres brancas não fum antes m ais velhas mais do que hom ens, com início em -6 0 anos. As pacientes tendem a ser mais altas e m ais m agras que a população geral, com taxas altas de escoliose, prolapso de valva m itral e anorm a­ lidades do tipo pectus. E nquanto fum antes m asculinos com doença cavitária do lobo superior tendem a albergar a m esm a cepa única de MAC indefinidam ente, as m ulheres não fum antes com bronquiecta­ sia nodular tendem a ser portadoras de várias cepas de MAC sim ulta­ neam ente, com alterações ao longo do curso de sua doença. M. kansasii pode causar um a síndrom e clínica que se assem elha fortem ente à tuberculose, consistindo em hem optise, d or torácica e doença p ulm onar cavitária. As M N T de crescim ento rápido, tais com o M. abscessus, têm sido associadas a distúrbios da m otilidade esofágica, tais com o acalasia. Os pacientes com proteinose alveolar pulm onar são predispostos a infecções pulm onares por m icobacté­ rias não tuberculosas e Nocardia-, o m ecanism o subjacente pode ser inibição da função de m acrófagos alveolares devido aos autoanticor­ pos ao fator estim ulante de colônias de granulócitos e m acrófagos encontrados nesses pacientes.

Gânglios linfáticos cervicais

Doença da pele e partes moles O envolvim ento cutâneo com M N T geralm ente requer um a solução de continuidade na pele para introdução das bactérias. A infecção com M. fo rtu itu m associada a águas de pedicure é m ais provável se abrasão da pele (p. ex., durante a raspagem da perna) houver oco rri­ do logo antes da atividade com pedicure. Surtos de infecção de pele frequentem ente são causados p o r M N T de crescim ento rápido (es­ pecialm ente M. abscessus, M. fo rtu itu m e M. chelonae) adquiridas de contam inação cutânea p or in stru m en to s cirúrgicos (especialm ente em cirurgia estética), injeções e outros procedim entos. Em geral, tais infecções são acom panhadas p or nódulos subcutâneos supurativos, eritem atosos e dolorosos, geralm ente sem febre associada ou sinto­ mas sistêmicos. M. m arinum vive em m uitas fontes de água, e pode ser adquirida de aquários, piscinas, crustáceos e escam as de peixes. Esse m icro r­

■ DIAGNÓSTICO M N T podem ser detectadas em esfregaços de expectoração, ou de outros fluidos corpóreos, corados para bacilos álcool-ácido resisten­ tes ou com fluorocrom os. Q uando a carga de m icrorganism os é alta, os m icrorganism os podem aparecer com o bastonetes G ram -positi­ vos em contas, m as este achado não é confiável. (Em contraste, as nocárdias podem aparecer com o bactérias G ram -positivas e em con­ tas, m as filam entosas.) N ovam ente, o passo necessário e mais sensí­ vel no diagnóstico de qualquer doença m icobacteriana é pensar em incluí-la no diagnóstico diferencial. Em quase todos os laboratórios, o processam ento, coloração e cultura de am ostra m icobacteriana são conduzidos separadam ente dos testes bacteriológicos de rotina; as­ sim, m uitas infecções ficam sem diagnóstico p or causa da falha do m édico em solicitar o teste apropriado. Além disso, as m icobacté­ rias geralm ente requerem m eios de h em ocultura separados. As M NT são largam ente diferenciadas em form as de crescim ento rápido (< 7 dias) e de crescim ento lento (> 7 dias). C om o M. tuberculosis leva > 2 sem anas para crescer, m uitos laboratórios recusam -se a conside­ rar resultados finais de cultura até que 6 sem anas tenham decorrido. Técnicas m ais novas, usando m eios de cultura líquidos, perm item o isolam ento m ais rápido de m icobactérias em espécimes do que é pos­ sível com os m eios tradicionais. As espécies m ais prontam ente detec­ tadas com incubação a 30°C incluem M. m arinum , M. haemophilum e M. ulcerans. M. haem ophilum prefere suplem entação com ferro ou sangue, ao passo que M . genavense requer m eio suplem entado com a m icobactina J aditiva. A form ação de pigm ento bacteriano em con­ dições de lum inosidade (fotocrom ogenicidade) ou escuridão (escotocrom ogenicidade), ou a falta de form ação de pigm ento bacteriano (não crom ogenicidade), tem sido usada par ajudar a categorizar as MNT. Em contraste com as MNT, M. tuberculosis é bege, áspero, seco e plano. Os esquem as atuais de identificação podem usar confiável m ente bioquím ica, ácido nucleico, ou com posição da parede celular, conform e avaliação p o r crom atografia líquida de alta perform ance, ou espectrom etria de m assa, para determ inação de espécie. C om o declínio notável de casos de tuberculose nos EUA ao longo das déca­ das recentes, as M N T tornaram -se as m icobactérias m ais com um en­ te isoladas de seres hum anos na A m érica do Norte. E ntretanto, nem todos os isolam entos de MNT, especialm ente do pulm ão, refletem doença e precisam de tratam ento. C onquanto a identificação de um m icrorganism o em um espécim e de sangue ou biópsia de órgão, em um cenário clínico compatível, seja diagnóstica, a A m erican Thoracic Society recom enda que a infecção pu lm o n ar causada p or M NT só seja diagnosticada quando a doença for claram ente dem onstrável - isto é, em um a situação clínica e radiográfica apropriada (n ó d u ­ los, bronquiectasia, cavernas), e com o isolam ento repetido de M NT a p a rtir de secreção expectorada, ou p o r recuperação de M N T em espécim es de broncoscopia ou biópsia. D ado o grande núm ero de espécies de MNT, e a im portância do diagnóstico acurado para a im-

Infecções Micobacterianas Não Tuberculosas

A form a m ais com um de infecção m icobacteriana não tuberculosa entre crianças m ais jovens na A m érica do N orte é a linfadenopatia cervical isolada, causada com m aior frequência p o r m icrorganism os MAC, m as tam bém por outras MNT. A tum efação cervical é firm e e relativam ente indolor, com escassez de sinais sistêm icos. Visto que o diagnóstico diferencial de adenopatia in d o lo r inclui neoplasias m alignas, m uitas crianças têm a infecção p o r M N T diagnosticada inadvertidam ente na biópsia; culturas e colorações especiais podem não ter sido solicitadas porque a doença m icobacteriana não tinha suspeição alta no diagnóstico diferencial. Fístulas locais geralm ente resolvem p o r com pleto, com ressecção e/ou terapia antibiótica. De m odo sem elhante, a entidade de infecção m icobacteriana não tu ­ berculosa intratorácica pediátrica isolada, que provavelm ente está relacionada com infecção de gânglio linfático cervical, é confundida com câncer. N em nas infecções p or M N T cervicais isoladas, nem nas intratorácicas isoladas, têm sido identificadas crianças com defeitos im unes subjacentes, nem tam pouco as crianças afetadas continuam a desenvolver outras infecções oportunistas.

ganism o causa pápulas ou úlceras (“granulom a de aquário”), m as a infecção pode progredir para tendinite, com prejuízo significante da destreza m anual. As lesões aparecem dias a sem anas depois da inocu­ lação de m icrorganism os p or um traum a pequeno (p. ex., sofrido d u ­ rante a lim peza de barcos ou m anuseio de peixes). N ódulos doloridos devidos a M. m arinum p odem avançar braço acim a, em um padrão tam bém visto com Sporothrix schenckii (disseminação esporotricoide). O envolvim ento típico de tendão do carpo pode ser a prim eira m a­ nifestação de apresentação, e pode levar à exploração cirúrgica ou a injeção de esteroide. O índice de suspeita deve ser alto para infecções p or M. m arinum para garantia de que espécim es apropriados obtidos durante procedim entos sejam enviados para cultura. M. ulcerans, outro patógeno cutâneo veiculado pela água, é e n ­ contrado principalm ente nos trópicos, especialm ente em áreas tro ­ picais da África. A infecção é subsequente a traum atism os cutâneos, ou picadas de insetos, que possibilitam a entrada de água contam ina­ da. As lesões de pele são úlceras lim pas, indolores, que descarnam e podem causar osteomielite. A toxina m icolactona justifica a resposta inflam atória m odesta do hospedeiro, e as ulcerações indolores.

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plem entação de terapia apropriada, a identificação desses m icrorga­ nism os, idealm ente, é levada ao nível de espécies. O derivado proteico purificado (PPD ) da tuberculina é a d m i­ nistrado p or via intradérm ica para evocar um a resposta de células T de m em ória a antígenos m icobacterianos. Esse teste é designado variavelm ente com o teste PPD, teste cutâneo tuberculínico e reação de M antoux, entre outras denom inações. Infelizm ente, a resposta im une cutânea a essas proteínas filtradas derivadas da tuberculina não diferencia bem entre infecção com M N T e com M. tuberculosis. Visto que reações interm ediárias (-1 0 m m ) ao PPD na tuberculose latente e em infecções m icobacterianas não tuberculosas podem se su p erp o r significantem ente, o declínio progressivo da tuberculose ativa nos Estados U nidos significa que as M N T provavelm ente são responsáveis pelas proporções crescentes de reatividade ao PPD. Além disso, o bacilo de C alm ette-G uérin (BCG) pode causar algum grau de reatividade cruzada, representando problem as de interpreta­ ção para pacientes que tenham recebido a vacina BCG. Ensaios para m ensurar a elaboração de IFN -7 em resposta às proteínas ESAT6 e CFP10, relativam ente específicas p ara tuberculose, form am a base para ensaios da liberação de IF N -7 (IGRA). Tais ensaios podem ser realizados com sangue total ou em m em branas. E im portante obser­ var que M. marinum , M. kansasii e M. szulgai tam bém têm ESAT6 e CFP10, e podem causar reações falsas positivas em IGRA. Apesar da reatividade cruzada com MNT, reações fortes ao PPD (> 15 m m ) significam mais com um ente tuberculose. O isolam ento de M N T de espécim es de sangue é evidência cla­ ra de doença. E nquanto as m icobactérias de crescim ento rápido podem proliferar em m eios de hem ocultura de rotina, as M N T de crescim ento lento não o fazem; assim , é im perativo suspeitar do diagnóstico e usar os frascos corretos para culturas. O isolam ento de M N T a p a rtir de um espécim e de biópsia constitui evidência forte para infecção, m as casos de contam inação em laboratório realm ente ocorrem . A identificação de m icrorganism os em secções coradas de m aterial de biópsia confirm a a autenticidade da cultura. C ertas M N T requerem tem peraturas de incubação m ais baixas (M. genavense), ou aditivos especiais (M. haemophilum ), para crescim ento. Algumas M N T (p. ex., M. tilburgii) perm anecem não cultiváveis, m as podem ser identificadas m olecularm ente em am ostras clínicas. O aspecto radiológico da doença m icobacteriana não tu b erc u ­ losa no pulm ão depende da doença subjacente, da gravidade da in ­ fecção e da m odalidade de estudo de im agem utilizada. O advento e aum ento do uso de TC têm possibilitado a identificação de alterações características que são altam ente com patíveis com infecção m icobac­ teriana não tuberculosa, tais com o o padrão em “árvore bro tan d o ” de inflam ação b ronquiolar (Fig. 167.2). O envolvim ento do lobo

Doenças Infecciosas Figura 167.2 TC de tórax de um paciente com infecção pulmonar por MAC. As setas indicam 0 padrão em "árvore brotando” de inflamação bronquiolar (periferia do pulmão direito) e bronquiectasia (área central dos pulmões direito e esquerdo).

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da língula e do lobo m édio direito é visto com um ente na TC de tó ­ rax, m as é difícil de apreciar na radiografia simples. Bronquiectasia grave e form ação de caverna são com uns na doença m ais avançada. O isolam ento de M N T de am ostras respiratórias pode ser causa de confusão. M. gordonae frequentem ente é recuperada de am ostras res­ piratórias, m as geralm ente não é vista em esfregaços e quase nunca é um patógeno. Pacientes com b ronquiectasia ocasionalm ente têm M N T presente na cultura de escarro, com um esfregaço negativo. A A m erican Thoracic Society desenvolveu diretrizes para o diagnóstico de infecção com MAC, M . abscessus e M . kansasii. Um diagnóstico positivo requer o crescim ento de M N T em duas de três am ostras de expectoração, independentem ente dos achados de esfregaço; ou um a biópsia de am ostra do parênquim a p ulm onar com inflam ação granu­ lom atosa ou m icobactérias encontradas na secção, e M N T na cultura. Essas diretrizes provavelm ente tam bém se aplicam a outras M N T C onquanto m uitos laboratórios usem sondas de DNA para iden­ tificar M. tuberculosis, MAC, M. gordonae, e M. kansasii, a determ i­ nação da espécie de M N T ajuda a definir a terapia antim icobacteriana a ser usada. Som ente os testes de sensibilidade de m icrorganism os MAC à claritrom icina e de M. kansasii à rifam picina estão indicados; poucos dados dão suporte a outros testes de sensibilidade in vitro, em bora eles pareçam atrativos. Isolados de M AC que não tenham sido expostos a m acrolídios quase sem pre são sensíveis. M N T que tenham persistido após u m curso de terapia antim icrobiana frequen­ tem ente são testadas para sensibilidade a antibióticos, m as o valor e significado desses são indeterm inados.

■ PREVENÇÃO A profilaxia da doença p or MAC em pacientes infectados po r HIV é iniciada quando a contagem de linfócitos T CD4+ cai a < 50/(jlL. A zi­ trom icina ( 1.200 m g p or sem ana), claritrom icina (1.000 m g p or dia), ou rifabutina (300 m g p or dia) são efetivos. A profilaxia com m acro­ lídio em pacientes im unodeficientes que são susceptíveis às M N T (p. ex., aqueles com defeitos no eixo IFN -7 /IL -I2) não tem sido validada de m odo prospectivo, m as parece prudente.

TRATAMENTO

Micobactérias não tuberculosas

As M N T causam infecções crônicas que evoluem de form a relati­ vam ente lenta durante um p eríodo de sem anas a anos. Portanto, raram ente é necessário iniciar tratam ento em ergencial antes que o diagnóstico esteja claro e a espécie infectante seja conhecida. O tratam ento de M N T é complexo, frequentem ente m al tolerado e potencialm ente tóxico. Do m esm o m odo que na tuberculose, a terapia inadequada com fárm aco único quase sem pre se associa ao surgim ento de resistência antim icrobiana e recaída. A infecção p or M AC frequentem ente exige terapia com m úl­ tiplos fárm acos, a base da qual é u m m acrolídio (claritrom icina ou azitrom icina), etam butol e um a rifam icina (rifam picina ou rifabutina). Para a doença m icobacteriana não^tuberculosa dis­ sem inada em pacientes infectados p o r HIV, o uso de rifam icinas apresenta problem as especiais - isto é, interações das rifam icinas com inibidores de protease. Para a doença p ulm onar p or MAC, a adm inistração três vezes p o r sem ana de um m acrolídio, um a ri­ famicina e etam butol tem sido bem -sucedida. A terapia é prolon­ gada, geralm ente continuando p o r 12 meses depois da conversão da cultura; em geral, um curso dura pelo m enos 18 meses. O utros fárm acos com atividade co n tra m icrorganism os MAC incluem am inoglicosídios IV e em aerossol, fluoroquinolonas e clofazi­ m ina. Em pacientes idosos, a rifabutina pode exercer toxicidade significante. C ontudo, com esforços apenas m odestos, a m aioria dos esquem as antim icrobianos é bem tolerada pela m aioria dos pacientes. A ressecção de lesões cavitárias ou de segm entos com bronquiectasia grave tem sido defendida para alguns pacientes, especialm ente aqueles com infecções resistentes a m acrolídios. O sucesso da terapia para infecções pulm onares po r MAC depende

de se a doença é n odular ou cavitária, e se é inicial ou avançada, variando de 20% a 80%. A doença p ulm onar p or Aí. kansasii é sem elhante à tubercu­ lose em m uitas m aneiras, e tam bém é tratada efetivam ente com isoniazida (300 m g/d), rifam picina (600 m g/d) e etam butol (15 m g/kg po r dia). O utros fárm acos com atividade de nível m uito alto contra Aí. kansasii incluem claritrom icina, fluoroquinolonas e aminoglicosídios. O tratam ento deve continuar até que as cultu­ ras tenham sido negativas p or pelo m enos 1 ano. N a m aioria dos casos, a infecção po r M. kansasii é facilm ente curada. As m icobactérias de crescim ento rápido apresentam p ro ­ blem as terapêuticos especiais. A doença extrapulm onar em um hospedeiro im unocom petente geralm ente deve-se a inoculação (p. ex., p o r m eio de cirurgia, injeções, ou traum a), ou à infecção de via de acesso, e, frequentem ente, é tratad a com sucesso com um m acrolídio e outro fárm aco (com a escolha baseada na sen­ sibilidade in vitro), juntam ente com a rem oção do foco ofensivo. Em contraste, a doença pulm onar, especialm ente a causada p or M. abscessus, é extrem am ente difícil de curar. C ursos repetidos de tratam ento habitualm ente são efetivos na redução da carga infecciosa e dos sintom as. O tratam en to geralm ente inclui um m acrolídio juntam ente com um agente adm inistrado por via IV, tal com o am icacina, um carbapenem , cefoxitina, ou tigeciclina. O utros agentes orais (usados de acordo com os testes de sensibili­ dade in vitro e a tolerância) incluem fluoroquinolonas, doxiciclina e linezolida. C om o as infecções m icobacterianas não tuberculosas são crônicas, devem ser tom ados cuidados no uso prolongado de fárm acos com neurotoxicidade, tais com o linezolida e etam butol. Piridoxina profilática tem sido sugerida nesses casos. D urações de terapia para doença pulm onar po r Aí. abscessus são difíceis de predizer, pois m uitos casos são crônicos e requerem terapia inter­ mitente. Consultas e tratam ento com especialistas são fortem ente recom endados. Um a vez reconhecida, a infecção p or Aí. m arinum é altam en­ te responsiva à terapia antim icrobiana, e é curada com relativa facilidade por qualquer com binação de um m acrolídio, etam butol e um a rifam icina. O tratam ento deve ser m antido p or 1 a 2 m e ­ ses depois da resolução clínica de doença isolada de partes moles; o envolvim ento de tendões e ossos pode precisar de cursos m ais longos à luz da evolução clínica. O utros fárm acos com atividade contra M . m arinum incluem sulfonam idas, sulfam etoxazol-tri­ m etoprim a, doxiciclina e m inociclina.

168

Agentes Antimicobacterianos Max R. 0 ’Donnell Jussi J. Saukkonen

■ PROGNÓSTICO Os desfechos das infecções m icobacterianas não tuberculosas estão in tim am ente ligados à condição subjacente (p. ex., defeito da via IFN -7 /IL -I2, fibrose cística) e podem variar da recuperação ao óbito. Sem tratam ento ou com tratam ento inadequado, os sintom as e sinais podem ser debilitantes, incluindo tosse persistente, febre, anorexia e grave destruição pulm onar. C om o tratam ento, os pacientes recupe­ ram força e energia. A duração ótim a da terapia quando persistem M N T na expectoração é desconhecida, m as o tratam ento nesta situa­ ção pode ser prolongado.

BIBLIOGRAFIA SK, H o i .l a n d SM: Anticytokine autoantibodies in infectious disea­ ses: Pathogenesis and mechanisms. Lancet Infect Dis 10:875,2010 D a l e y CL, G r i f f i t h DE: Pulmonary non-tuberculous mycobacterial infec­ tions. Int J Tuberc Lung Dis 14:665,2010 Fa l k i n h a m JOIII: Surrounded by mycobacteria: Nontuberculous mycobacteria in the human environment. J Appl Microbiol 107:356,2009 G r i f f i t h DE et al: American Thoracic Society: Diagnosis, treatment and pre­ vention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am ] Respir Crit Care Med 175:367,2007 Kim RD et al: Pulmonary nontuberculous mycobacterial disease: Prospecti­ ve study of a distinct preexisting syndrome. Am J Respir Crit Care Med 178:1066, 2008 P r e v o t s DR e t a l: Nontuberculous mycobacterial lung disease prevalence at four integrated health care delivery systems. Am ] Respir Crit Care Med 182:970, 2010 S o l o g u r e n I et al: Partial recessive IFN-yRl deficiency: Genetic, immunological and clinical features of 14 patients from 11 kindreds. Hum Mol Genet 20:1509, 2011 Changing epidemiology of pulmonary nontuberculous mycobacteria infec­ tions. Emerg Infect Dis 16:1576, 2010 v a n d e V o s s e E et al: Genetic deficiencies of innate immune signalling in human infectious disease. Lancet Infect Dis 9:688,2009 W a l l i s RS: Infectious complications of tumor necrosis factor blockade. Curr Opin Infect Dis 22:403,2009 B row nf.

tru tu ra bem organizada para o diagnóstico e tratam ento da TB, os esforços terapêuticos e de controle são gravem ente dificultados. As infecções p or M N T têm ganhado proem inência nos Estados Unidos e outros países desenvolvidos. F requentem ente, estes m icrorganis­ m os largam ente am bientais estabelecem infecção em pacientes im u­ nocom prom etidos, ou em pessoas com doença pulm onar estrutural.

TUBERCULOSE ■ PRINCÍPIOS GERAIS

Os agentes usados para o tratam ento de infecções m icobacterianas, inclusive tuberculose (TB), hanseníase (doença de H ansen) e infec­ ções p or m icobactérias não tuberculosas (M N T), são adm inistrados em regim es de fárm acos m últiplos em cursos prolongados. A tual­ m ente, mais de 150 espécies de m icobactérias já foram identificadas, a m aioria das quais não causam doença em seres hum anos. Enquanto a doença causada p or Af. tuberculosis tem estado em declínio nos E s­ tados Unidos, a TB perm anece um a causa im portante de m orbidade e m ortalidade nos países em desenvolvim ento - particularm ente na África subsaariana, onde a epidem ia de H IV recrudesce. Não são n e ­ cessários apenas regim es farm acológicos efetivos; sem um a infraes­

Agentes Antimicobacterianos

CAPÍ T ULO

O tratam ento das outras M N T é m enos bem definido, m as os m acrolídios e am inoglicosídios geralm ente são efetivos, com outros agentes adicionados conform e indicado. C onsulta com especialista é fortem ente encorajada para infecções difíceis ou in­ com uns p or MNT.

O prim eiro caso hum ano registrado de TB foi há 9.000 anos. As m o ­ dalidades iniciais de tratam ento, tais com o sangria, foram substituí­ das p or regim es de sanatório no fim do século 19. A descoberta da estreptom icina, em 1943, deslanchou a era do tratam ento antibiótico para TB. Ao longo das décadas subsequentes, a descoberta de agen­ tes adicionais e o uso de regim es com m últiplos fárm acos perm itiu o encurtam ento progressivo do curso do tratam ento de anos para tão pouco com o 6 meses, com o regim e para TB com suscetibilidade aos fárm acos. A infecção latente p or TB (ILTB) e a doença TB ativa são diagnosticadas po r anam nese, exam e físico, teste cutâneo tuberculínico, teste de liberação de interferon 7 , im agens radiológicas e/ou

1371

Q U A D R 0 1 6 8 .1

Regimes para o tratamento da tuberculose infecção latente (ILTB) em adultos

f Regime Isoniazida

Esquema

Duração

Comentários

300 mg diariamente (5 mg/kg)

9 meses

Suplementar com piridoxina (25-50 mg diariamente). Os regimes bissemanais requerem terapia observada diretamente. Estudos de eficácia mais amplos são necessários.

Alternativa: 900 mg, 2x/semana (15 mg/kg) Rifampicina

600 mg diariamente (10 mg/kg)

4 meses

Isoniazida mais rifapentina 3

900 mg semanalmente + 900 mg semanalmente (15 mg/kg)

4 meses

Os regimes semanais requerem terapia observada diretamente. Suplementar com piridoxina (25-50 mg diariamente)

‘ Sob investigação.

Doenças Infecciosas

culturas para m icobactérias. A ILTB é tratad a ou com isoniazida (9 m ais altas de falha do tratam e n to ou de recidiva; p o rtan to , a terapia m eses), ou rifam picina (4 m eses) (Q uadro 168.1). in te rm iten te bissem anal p a ra TB em in d iv íd u o s coinfectados p o r Para TB doença ativa ou suspeita, fatores clínicos, inclusive coinH IV não é recom endada. fecção p o r HIV, duração dos sintom as, aspecto radiológico e preo­ A adesão a m edicam entos é crítica p a ra a consecução de cura cupações de saúde pública sobre transm issão de TB regem os testes com tera p ia a n tim ic o b a c te ria n a . C o n se q u e n te m e n te , a tera p ia diagnósticos e o início do tratam ento. Regimes de m últiplos fárm a­ observada d iretam e n te (T O D ) p o r pessoal trein ad o , ou no a m ­ cos são usados para o tratam ento de TB (Q u ad ro 168.2). Inicialm en­ bulatório, ou em casa, é re co m en d a d a p a ra g a ran tir adesão. A di­ te, um a fase intensiva consistindo em quatro fárm acos - isoniazida, cionalm ente, o fo rn ecim en to m ensal de m ed ic am en to s p a ra TB rifam picina, pirazinam ida e etam butol, dados p or 2 meses - é segui­ é aconselhável, pois a m o n ito ra çã o clínica m ensal p ara h e p ato to ­ da p o r um a fase de continuação com isoniazida e rifam picina p o r 4 xicidade p o r estes fárm acos é essencial para todos os pacientes. A m eses, para um a duração total do tratam ento de 6 meses. A fase de in terru p ção de agentes ofensivos suspeitos no início dos sintom as continuação é estendida para 7 m eses (com um a duração total do de hepatite reduz o risco de progressão para hepatite fatal. A m o n i­ tratam ento de 9 meses), se o curso de 2 m eses de pirazinam ida não toração clínica inclui, pelo m enos, a avaliação m ensal para sintom as for concluído, ou, para pacientes com TB cavitária, se as culturas de (náusea, vôm itos, d esconforto ab d o m in a l e fadiga inexplicável) e escarro perm anecerem positivas além de 2 meses (retardo de conver­ sinais (icterícia, u rin a escura, fezes claras, p ru rid o difuso) de h e ­ são da cultura). patotoxicidade, em b o ra os últim o s rep resen tem m anifestações re ­ O tratam en to de TB em indivíduos coinfectados p o r H IV ap re­lativam ente tardias (Q u a d ro 168.3). A presença de tais sintom as e senta desafios signifícantes, m as algum progresso está sendo feito. sinais obriga à suspensão tem p o rária dos agentes p o tencialm ente D ados recentes m o stram sobrevida m elh o rad a q u a n d o a terapia hepatotóxicos. A análise bioquím ica de, no m ínim o, alanina a m in o ­ a n tirretro v iral (TARV) é iniciada cedo no tra ta m e n to da TB. In ­ transferase e níveis de bilirru b in a total n o soro, e a exclusão de o u ­ terações da rifam picina com inibidores de protease, ou inibidores tras causas destas anorm alidades, tam b é m estão indicadas. Para os não nucleotídios da transcriptase reversa, p o d em ser signifícantes, pacientes com TB ativa, culturas m ensais do escarro p ara m icobac­ e req u erem m o n ito ração pró x im a e ajustes de dose. A sín d ro m e térias são recom endadas até que seja certo que os m icrorganism os inflam atória de reconstituição im u n e (SIRI) da TB p o d e aparecer ten h am desaparecido e que o paciente ten h a resp o n d id o à terapia, tão cedo com o 1 sem ana depois do início da TARV, e se m anifesta ou até que não haja secreção disponível p ara cultura. com o p iora paradoxal ou desm ascaram en to de infecção pré-exisSe não ocorrer m elhora clínica significante, ou se a condição do tente p o r TB. O tratam en to conservador consiste na adm inistração paciente se d eteriorar du ran te o curso da terapia, as possibilidades c o n tin u a d a de TARV e m ed ic am en to s p a ra TB; c o n tu d o , a SIRI incluem falha do tratam en to devido à falta de adesão, à m á absor­ grave ou debilitante tem sido tra ta d a e m p irica m e n te com doses ção de m edicam ento, ou ao desenvolvim ento de resistência. Para os variáveis de glicocorticoides. A terapia in te rm iten te em pacientes pacientes coinfectados p o r H IV e M. tuberculosis, a síndrom e infla­ coinfectados p o r H IV e M . tuberculosis tem sido associada a n í­ m atória de reconstituição im une (SIRI) é um a possibilidade e é um veis plasm áticos baixos de v ários fárm acos chave p ara TB, e a taxas diagnóstico de exclusão, ou a resistência m icobacteriana deve ser

QUADRO 168.2

Abordagem simplificada ao tratamento da tuberculose ativa em adultos

| Resultados de cultura Cultura positiva

Fase intensiva

Fase de manutenção

Extensão total do tratamento

HRZE por 2 meses, diariamente ou intermitente (com ajuste de dose)

HR por 4 meses, diariamente ou 5 d/sem.

Até 9 meses, se 2 meses deZ não completados, ou conversão da cultura for prolongada3, e/ou cavitação for documentada

ou HR por 4 meses, intermitente (com ajuste de dose)

Cultura negativa

HRZE por 2 meses

Resistente a H

RZE ou S (Q6) por 6 meses

Resistente a R

HZEQ^AO por 2 meses

Resistente a HRd

ZEQ*(AIC) ± agentes alternativos* por 18-24 meses

2 meses

Até 6 meses, se o paciente estiver infectado por HIV Conversão de cultura prolongada, cavitação

HEQ(S) por 10-16 meses

Conversão de cultura prolongada, resposta retardada Conversão de cultura prolongada

âAlém de 2 meses.

bMoxifloxacina e levofloxacina são as fluoroquinolonas preferidas; ciprofloxacino deve ser evitado. cAgentes injetáveis: estreptomicina, amicacina, canamicina e capreomicina. ^0 manejo da TB resistente a múltiplos fármacos deve ser realizado por, ou em consulta com, um médico com experiência em TB. 0 tratamento cirúrgico deve ser considerado. eAgentes alternativos: ciclosserina, etionamida, ácido para-aminossalicílico, claritromicina, linezolida e amoxicilina-clavulanato.

Nota: E, etambutol; H, isoniazida; Al, agente injetável; Q, fluoroquinolona; R, rifampicina; S, estreptomicina; Z, pirazinamida.

1372

QUADRO 168.3

Monitoramento e manejo clínico do tratamento da tuberculose em adultos3

Fármaco

Manejo

Avaliação

Tratamento da ILTB Com fatores de risco hepático0, dosar ALT e bilirrubina na linha de base. Se ALT for > 3 x LSN, ou bilirrubina total for > 2, adiar o tratamento e reavaliar. Isoniazida

Determinar se fatores de risco hepático estão presentes. Se assim for, obter valores de linha de base e periódicos de ALT e bilirrubina

Se ALT for > 5 x LSN (ou > 3 x LSN com sintomas de hepatite) c, ou se a bilirrubina atingir níveis de icterícia (geralmente > 2 x LSN), interromper o tratamento. Com a normalização, considerar um agente alternativo.

Rifampicina

0 mesmo.

0 mesmo

Tratamento da TB Verificar ALT, bilirrubina, plaquetas, creatinina e bateria para hepatite em todos os pacientes na linha de base Se fatores de risco hepático estiverem presentes, dosar ALT e bilirrubina mensalmente. Isoniazida

Se ALT for > 5 x LSN (ou > 3 x LSN com sintomas de hepatite)c

Obter história de consumo de álcool e drogas concomitantes. Na maioria dos casos, suspender H. Z, R e outros fármacos hepatotóxicos. Considerar agentes alternativos. Obter sorologias para hepatite viral. Reexposição: Com a normalização das enzimas hepáticas, reintroduzir seqüencialmente R e depois H. Sem recorrência de hepatotoxicidade, não reiniciar Z. Protocolos alternativos de reexposição têm sido propostos.

Rifampicina

Se a elevação principal for da bilirrubina e da fosfatase alcalina, mais provavelmente é pela rifampicina.

Suspender R se a bilirrubina atingir níveis de icterícia (geralmente > 2 x LSN). Pode-se tentar reintroduzir. Se não tolerada, pode-se substituir por Q.

Etambutol

Diminuição da acuidade visual ou da visão de cores, ou aparecimento no rastreamento mensal.

Suspender etambutol e repetir exame ocular. Neuropatia periférica pode ser um precursor de toxicidade ocular; se ocorrer, considerar a repetição do exame ocular.

Pirazinamida

Se ALT for > 5 x LSN (ou > 3 x LSN com sintomas)c Se prolongamento de QTCfor descoberto incidentalmente no ECG

0 mesmo que para H Verificar audiometria e, pelo menos, BUN e creatinina mensalmente.

Resultados anormais de teste audiométrico, BUN, creatinina, eletrólitos, na linha de base ou na avaliação mensal

Suspender aminoglicosídio se não for MDR-TB. Quando apropriado, avaliar função renal, corrigir eletrólitos, ou solicitar consulta com ORL.

Fluoroquinolona Aminoglicosídio

aTodos os regimes requerem monitoramento clínico mensal. "Fatores de risco hepático: uso crônico de álcool, hepatite viral, doença do fígado preexistente, gravidez ou 3 meses pós-parto, medicamentos hepatotóxicos.

c Manifestações relevantes incluem náusea, vômitos, dor abdominal, icterícia, ou fadiga inexplicável. Nota: ALT, alanina aminotransferase; BUN, ureia sanguínea; H, isoniazida; Q, fluoroquinolona; R, rifampicina; Z, pirazinamida; LSN, limite superior da normalidade; MDR-TB, tuberculose resistente a múltiplos fármacos; ORL, otorrinolaringologista.

suspeitada. Os testes de sensibilidade aos fárm acos devem ser repe­ tidos neste ponto. Se a resistência for docum entada, ou fortem ente suspeitada, pelo m enos dois fárm acos eficazes aos quais o isolado seja sensível, ou que o paciente ainda não tenha tom ado, devem ser acrescentados ao esquem a terapêutico. A tuberculose resistente a m últiplos fárm acos (M DR-TB) é d e ­ finida com o doença causada p o r um a cepa de M. tuberculosis que é resistente tanto à isoniazida com o à rifam picina - os m ais eficazes dos m edicam entos de prim eira linha para TB. O risco de MDR-TB é elevado em pacientes procedentes de áreas geográficas nas quais > 5% da TB incidente é MDR-TB, e em pacientes previam ente tr a ­ tados para TB. Os regim es de tratam ento para MDR-TB geralm ente incluem um a fluoroquinolona de últim a geração e um agente injetá­ vel de segunda linha (tal com o capreom icina, canam icina, ou am ica­ cina). Esquem as de pelo m enos cinco fárm acos são recom endados para o tratam ento de MDR-TB. Tanto regim es padronizados com o otim izados/adaptados estão em uso ao redor do m undo. A tu b ercu ­ lose extensam ente resistente a fárm acos (XDR-TB) é definida com o M DR-TB com resistência adicional a algum a fluoroquinolona, e a pelo m enos um dos agentes injetáveis de segunda linha. O tratam en ­ to da XDR-TB é individualizado, com base em testes estendidos de sensibilidade antim icrobiana. Esquem as terapêuticos para MDR-TB ou XDR-TB devem ser construídos com inform ações de clínicos ex­ perientes no m anejo de TB.

■ FÁRMACOS ANTITUBERCULOSE DE PRIMEIRA UNHA Isoniazida A isoniazida é um fárm aco indispensável para o tratam ento, tanto da TB doença com o da ILTB. Ela tem atividade bactericida excelen­ te, tanto intracelular com o extracelular, dividindo ativam ente o M. tuberculosis. Este fárm aco é bacteriostático contra m icrorganism os que se dividem lentam ente. No tratam en to da ILTB, a isoniazida é considerada o agente de p rim eira linha, porque ela é geralm ente bem tolerada, tem eficácia bem estabelecida e é barata. N esta situação, o fárm aco é tom ado diariam ente ou de form a interm itente (isto é, 2x/ sem ana) com o TOD, p o r 9 meses. O curso de 9 m eses é mais eficaz que o de 6 meses (75-90% vs. < 65%), m as a extensão do tratam ento para 12 m eses não tem probabilidade de conferir proteção adicional. Um curso de 6 m eses de isoniazida diária ou interm itente é conside­ rado terapia de segunda linha, m as aceitável. Para o tratam ento de TB, a isoniazida é usada em com binação com outros agentes para g arantir a m o rte dos m icrorganism os M. tuberculosis, tanto em divisão ativa, com o de crescim ento lento, “persistentes”. A m enos que o m icrorganism o seja resistente, o regi­ m e padrão inclui isoniazida, rifam picina, etam butol e pirazinam ida (Q uadro 168.2). A isoniazida frequentem ente é dada ju n to com 25 a 50 m g de piridoxina p or dia, para prevenir a neuropatia periférica relacionada com o fármaco.

> O O CT 03 O 03 r3 o co

1373 1

Mecanismo de ação

A isoniazida é um pró-fárm aco ativado pela catalase/peroxidase KatG m icobacteriana; ela se acopla ao d inucleotídio de nicotinam ida e ad en in a (N A D H ). O com plexo isonicotínico acil-N A D H bloqueia a cetoenoilredutase m icobacteriana conhecida com o InhA , p re n d en d o -se a seu substrato e inib in d o a ácido graxo sintase, e, finalm ente, a síntese do ácido m icólico. Os ácidos m icólicos são requisitos essenciais para a parede celular m i­ cobacteriana. A ativação da isoniazida p o r KatG tam bém resulta na liberação de radicais livres que têm atividade an tim icobacteriana, inclusive o óxido nítrico. As concentrações inibitórias m ínim as (MICs) de isoniazida para cepas do tipo selvagem (não tratadas) sensíveis são de < 0,1 pg/m L , para Aí. tuberculosis, e de 0,5 a 2 |xg/mL, para Aí. kansasii.

Farmacologia

A isoniazida é a hidrazida do ácido isonicotínico, um a m olécula pequena, hidrossolúvel. A dose diária oral habitual de 300 mg, para adultos, resulta em níveis séricos pico de 3 a 5 |xg/mL d en ­ tro de 30 m inutos a 2 horas após ingestão - bem acim a da M IC para a m aioria das cepas sensíveis de Aí. tuberculosis. Tanto preparados orais com o IM de isoniazida conseguem bons níveis no corpo, em bora antiácidos e refeições ricas em carboidratos possam interferir com a absorção oral. A isoniazida difunde-se bem através do corpo, alcançando concentrações terapêuticas em cavida­ des e líquidos corporais, com as concentrações no líquido cerebrospinal (LCS) com paráveis às do soro. A isoniazida é m etabolizada no fígado através de acetilação pela N -acetiltransferase 2 (NAT2) e hidrólise. O correm fenótipos tanto de acetilação rápida com o lenta; os pacientes que são “acetiladores rápidos” podem ter níveis séricos mais baixos de isoniazida, ao passo que os acetiladores lentos podem ter níveis m ais altos e experim en­ tar m ais toxicidade. Níveis satisfatórios de isoniazida são atingidos na m aioria dos acetiladores NAT2 rápidos hom ozigotos recebendo um a dose de 6 m g/kg, e na m aioria dos acetiladores lentos hom ozi­ gotos recebendo apenas 3 mg/kg. A genotipagem está sendo usada de m odo crescente para caracterizar respostas farm acogenôm icas rela­ cionadas com a isoniazida. As interações da isoniazida com outros fárm acos devem -se p ri­ m ariam ente a sua inibição do sistem a do citocrom o P450. Entre os fárm acos com interações signifícantes com a isoniazida estão var­ farina, carbam azepina, benzodiazepínicos, acetam inofeno, clopido­ grel, m araviroque, dronedarona, salm eterol, tam oxifeno, eplenerone e fenitoína.

Doenças Infecciosas

Dosagem A dose diária recom endada para o tratam ento da TB nos Estados U nidos é de 5 m g/kg, para adultos, e de 10 a 20 mg/kg, para crianças, com um a dose diária m áxim a de 300 m g p ara ambos. Para terapia interm itente em adultos (geralm ente 2x/sem ana), a dose é de 15 mg/kg, com um a dose m áxim a diária de 900 mg. A isoniazida não requer ajuste de dosagem em pacientes com doença renal. Resistência

Em bora a isoniazida seja, juntam ente com a rifam pici­ na, o esteio dos esquem as de tratam ento para TB, -7 % dos isolados clínicos de M. tuberculosis nos Estados U nidos são resistentes. As ta ­ xas de resistência prim ária à isoniazida entre pacientes não tratados são significantem ente m ais altas em m uitas populações nascidas fora dos Estados Unidos. Q uatro vias separadas para resistência à iso­ niazida já foram elucidadas. A m aioria das cepas tem alterações de am inoácidos, ou no gene catalase-peroxidase (katG ), ou no gene m icobacteriano cetoenoilredutase (inhA ). C om frequência m enor, alte­ rações em kasA, o gene para um a enzim a envolvida no alongam ento do ácido micólico, e a perda de atividade da desidrogenase 2 NADH, conferem resistência à isoniazida.

Efeitos adversos

Em bora, de um m odo geral, a isoniazida seja bem tolerada, lesão hepática induzida pelo fárm aco e neu ro p atia p e ri­ férica são efeitos adversos signifícantes associados a esse agente. A isoniazida pode causar elevação tran sitó ria assintom ática dos n í­ veis de am inotransferases (frequentem ente d en o m in ad a adaptação hepática) em até 20% dos que a recebem . O u tras reações adversas incluem erupção cutânea (2%), febre (1,2%), anem ia, acne, sintom as artríticos, um a síndrom e sem elhante ao lúpus eritem atoso sistêmico, 1374

atrofia óptica, convulsões e sintom as psiquiátricos. H epatite sinto­ m ática ocorre em m enos de 0, 1% das pessoas tratadas com isoniazi­ da isoladam ente para ILTB, e hepatite fulm inante com insuficiência hepática aparece em m enos de 0,01%. A hepatite associada à iso ­ niazida é idiossincrásica, m as sua incidência aum enta com a idade, consum o diário de álcool, e em m ulheres que estejam d entro de 3 m eses p ós-parto. E m pacientes que têm d istú rb io s hep ático s ou infecção p or HIV, gestantes ou no p e río d o de 3 m eses pós-parto, com histórico de doença do fígado (p. ex., hepatite B ou C, hepatite alcoólica ou cirrose), que usam álcool regularm ente, que têm m últiplos proble­ m as m édicos, ou que ten h a m outros fatores de risco p a ra hepatopatia crônica, os riscos e benefícios do tratam en to da ILTB devem ser ponderados. Se o tratam en to for encetado, tais pacientes devem ter concentrações séricas de alanina am inotransferase (ALT) dosa­ das na lin h a de base. Teste hepático ro tin eiro de ALT na linha de base, som ente p o r causa de idade > 35 anos, é opcional, e depende de considerações individuais. O m o n itoram ento bioquím ico m ensal d urante o tratam en to com isoniazida está indicado p ara pacientes cujas provas de função hepática na linha de base derem resultados anorm ais, e para os pacientes em risco de doença hepática, inclusive os grupos já m encionados. D iretrizes recom endam que a isoniazida seja suspensa na presença de sintom as de hepatite ou icterícia e nível de ALT três vezes o lim ite superior da norm alidade, ou, na ausência de sintom as, com um nível de ALT cinco vezes o lim ite superior n o r­ m al (Q uadro 168.3). A neu ro p atia periférica associada à isoniazida ocorre em até 2% dos pacientes recebendo 5 m g/kg. A isoniazida parece interferir com o m etabolism o da p iridoxina (vitam ina B6). O risco de neurotoxicidade relacionada com isoniazida é m aior para os pacientes com distúrbios preexistentes que tam bém representam um risco de neuropatia, tais com o infecção p o r HIV; para aqueles com diabetes melito, abuso de álcool, ou m á nutrição; e para aqueles recebendo si­ m ultaneam ente outros m edicam entos potencialm ente neuropáticos, tais com o estavudina. Estes pacientes devem receber profilaxia com piridoxina (25-50 m g/dia).

Rifampicina A rifam picina é um derivado sem issintético de Amycolatopsis rifam ycinica (conhecido a n te rio rm e n te com o Streptom yces mediterranei). Sendo o agente antim icobacteriano m ais ativo disponível, a rifam picina é a pedra angular do tratam ento de prim eira linha da TB. Introduzido em 1968, este fárm aco finalm ente possibilitou o encur­ tam ento drástico do tratam ento da TB. A rifam picina tem atividade bactericida contra M. tuberculosis, tanto em divisão com o não, com ação esterilizante. O m edicam ento tam bém é ativo contra um a varie­ dade de outros m icrorganism os, inclusive algum as bactérias Gram -positivas e Gram -negativas, Legionella, M. kansasii e M. m arinum . A rifam picina, adm inistrada p o r 4 meses, tam bém é um agente alternativo à isoniazida p ara o tratam e n to de ILTB, em bora dados de eficácia ainda sejam escassos. Já se encontrou que um curso de 3 m eses de rifam picina é sim ilar em eficácia a um curso de 6 meses de isoniazida. Em bora o regim e de 4 meses de rifam picina ainda não te­ nha sido com parado com 9 m eses de isoniazida, estudos random iza­ dos de segurança e tolerabilidade indicam que as taxas de suspensão, hepatotoxicidade e reações adversas são m ais baixas com a prim eira do que com a últim a. As taxas de conclusão do tratam ento tam bém são m ais altas para o esquem a de 4 m eses de rifam picina.

Mecanismo de ação

A rifam p icin a exerce atividade bactericida, tan to in tra ce lu la r com o extracelular. C o m o o u tra s rifam icinas, a rifam picina p re n d e-se especificam ente a, e inibe, a polim erase RNA m icobacteriana d e p en d e n te de D N A, b loqueando a síntese de RNA. C epas sensíveis de M . tuberculosis, bem com o de M. kansasii e M. m arin u m , são inibidas p o r c o n ce n tra ç õ es de rifam picina de 1 (xg/mL.

Farmacologia A rifam picina é u m a m olécula m acrocíclica com ple­ xa, lipossolúvel, rapidam ente absorvida após adm inistração oral. N í­ veis séricos de 10 a 20 |xg/m L são conseguidos 2,5 horas depois da

dose oral habitual de adulto de 10 m g/kg (dada sem alim ento). A ri­ fam picina tem um a m eia-vida de 1,5 a 5 horas. O fárm aco distribui-se bem através da m aioria dos tecidos do corpo, inclusive LCS. A rifam picina confere aos líquidos corpóreos, tais com o urina, saliva, secreção e lágrim as, um a coloração laranja-averm elhada - um efeito que oferece um meio simples de se avaliar a adesão do paciente a este m edicam ento. A rifam picina é excretada prim ariam ente p or m eio da bile e entra na circulação entero-hepática; < 30% de um a dose é ex­ cretada pelos rins. Com o um indutor potente do sistem a citocrom o hepático P450, a rifam picina pode reduzir a m eia-vida de alguns fárm acos, tais com o digoxina, varfarina, fenitoína, prednisona, ciclosporina, m etadona, contraceptivos orais, claritrom icina, agentes antifúngicos azólicos, quinidina e antirretrovirais inibidores de protease e inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa. O Centers for Disease C ontrol and Prevention prom ulgou diretrizes para o m anejo de interações m edicam entosas durante o tratam ento da coinfecção p o r H IV e M. tuberculosis (www.cdc.gov/tb/).

Dosagem A dose diária de rifam picina é de 10 m g/kg, para adultos, e 10 a 20 mg/kg, para crianças, com um m áxim o de 600 m g/d para ambos. O fárm aco é dado 1 vez p o r dia, 2 vezes p o r sem ana, ou 3 vezes por sem ana. N enhum ajuste de dose ou de frequência é neces­ sário em pacientes com insuficiência renal. Resistência

Resistência à rifam picina em M. tuberculosis, M. leprae e outros m icrorganism os é a conseqüência de m utações pontuais es­ pontâneas, com “troca de sentido” (missense), em um a região central do gene bacteriano que codifica para a subunidade p da p olim era­ se RNA (rpoB). A polim erase RNA alterada desta m aneira não está m ais sujeita a inibição pela rifam picina. A m aioria das M N T de cres­ cim ento rápido e lento alberga resistência intrínseca à rifam picina, para a qual o m ecanism o ainda não foi determ inado.

Efeitos adversos

Eventos adversos associados à rifam picina são in ­ comuns, e geralm ente leves. A hepatotoxicidade devido à rifam picina isoladam ente é incom um na ausência de doença hepática preexis­ tente e, frequentem ente, consiste em h ip erb ilirru b in em ia isolada, em vez de elevação de am inotransferase. O u tras reações adversas incluem erupção cutânea, prurido, sintom as gastrintestinais e panci­ topenia. Raram ente, um a reação de hipersensibilidade pode ocorrer com a terapia interm itente, m anifestando-se com o febre, calafrios, m al-estar geral, exantem a e - em alguns exem plos - insuficiência re ­ nal e hepática.

Etambutol

Mecanismo de ação O etam butol é bacteriostático contra M. tu b er­ culosis. Seu m ecanism o de ação prim ário é a inibição das arabinosiltransferases envolvidas na síntese da parede celular, que provavel­ m ente im pede a form ação de arabinogalactano e lipoarabinom anana. Farmacologia e dosagem

De um a só dose de etambutol, 75 a 80% são absorvidos dentro de 2 a 4 horas da administração. Os níveis séricos atingem o pico e m 2 a 4 fxg/mL após a dose diária padrão de adulto de 15 mg/kg. O etam butol é bem distribuído p o r todo corpo, exceto no LCS; um a dosagem de 25m g/kg é necessária para se atingir um nível no LCS m etade do sérico. Para terapia interm itente, a dose é de 50 m g/kg duas vezes p or sem ana. Para prevenir toxicidade, a dosagem deve ser dim inuída e a frequência de adm inistração reduzida nos p a ­ cientes com insuficiência renal.

Resistência A resistência ao etam butol em M . tuberculosis e M N T está associada prim ariam ente a m utações missense no gene embB que codifica para arabinosiltransferase. M utações têm sido encontradas em cepas resistentes no códon 306, em 50 a 70% dos casos. M utações em embB306 podem causar aum ento significante da M IC de etam bu­ tol, resultando em resistência clínica.

Pirazinamida Um análogo da nicotina, a pirazinam ida é um fárm aco bactericida im portante, usado na faze inicial do tratam ento da TB. Sua adm inis­ tração pelos prim eiros 2 m eses de terapia com rifam picina e isonia­ zida perm ite que a duração do tratam ento seja encurtada de 9 meses para 6 meses, e dim inui as taxas de recidiva.

Mecanismo de ação

A atividade antim icobacteriana da pirazinam i­ da é lim itada, essencialm ente, a M . tuberculosis. O fárm aco é mais ativo co n tra os m icro rg an ism o s que replicam lentam ente, do que contra m icrorganism os que replicam ativam ente. A pirazinam ida é um p ró-fárm aco que é convertido pela pirim idase m icobacteriana à form a ativa, ácido p irazinoico (PO A ). Este agente só é ativo em am bientes ácidos (pH < 6,0), com o são en co n trad o s den tro de fa­ gócitos ou de granulom as. O m ecanism o exato de ação do POA é obscuro, m as a sintetase 1 de ácidos graxos p o d e ser o alvo prim ário no M. tuberculosis.

Farmacologia e dosagem

A pirazinam ida é bem absorvida após a d ­ m inistração oral, com pico de concentrações séricas de 20 a 60 p,g/ mL em 1 a 2 horas depois da ingestão da dose diária de adulto reco­ m endada de 15 a 30 m g/kg (m áxim o, 2 g/d). Ela se distribui bem em vários com partim entos do corpo, inclusive LCS, e é um com ponente im portante do tratam ento para m eningite tuberculosa. A m eia-vida sérica do fárm aco é de 9 a 11 horas, com função renal e hepática n o r­ mais. A pirazinam ida é m etabolizada no fígado a POA, 5-hidroxipirazinam ida e 5-hidroxi-PO A . U m a proporção alta de pirazinam ida e de seus m etabólitos (-70% ) é excretada na urina. A dose deve ser ajustada de acordo com o nível de função renal, em pacientes com depuração de creatinina reduzida.

Agentes Antimicobacterianos

O etam butol é um agente antim icobacteriano bacteriostático, p rim ei­ ram ente sintetizado em 1961. Um com ponente do regim e padrão de prim eira linha, o etam butol fornece sinergism o com os outros fárm a­ cos do esquem a, e geralm ente é bem tolerado. As espécies sensíveis incluem M . tuberculosis, M. m arinum , M . kansasii e m icrorganism os do com plexo M. avium (M AC); entretanto, entre os fárm acos de prim eira linha, o etam butol é o m enos potente contra M . tuberculo­ sis. Este m edicam ento tam bém é usado em com binação com outros agentes na fase de continuação do tratam ento, em pacientes que não podem tolerar isoniazida ou rifam picina, ou que estão infectados com m icrorganism os resistentes a um dos últim os fárm acos.

Efeitos adversos O etam butol habitualm ente é bem tolerado, e não tem interações signifícantes com outros fárm acos. N eurite óptica, o efeito adverso m ais sério relatado, se apresenta com o acuidade visual reduzida, escotom a central e perda da capacidade de ver o verde (ou, m enos com um ente, o verm elho). A causa desta neurite é desconhe­ cida, m as pode ser devida a um efeito do etam butol sobre as células am ácrinas e bipolares da retina. Em geral, os sintom as se desenvol­ vem vários meses depois do início da terapia, m as tem sido descrita toxicidade ocular logo depois da introdução do etam butol. O risco de toxicidade ocular é dependente de dose, com ocorrência em 1 a 5% dos pacientes, e pode ser aum entada p o r insuficiência renal. O uso rotineiro de etam butol em crianças pequenas não é recom endado, pois pode ser difícil o m onitoram ento para com plicações visuais. Se for suspeitada TB resistente a fárm acos, o etam butol pode ser usado em crianças. Todos os pacientes com eçando a terapia com etam butol devem ter um teste de linha de base para acuidade visual, cam pos visuais e visão de cores, e se subm eter a um exam e de fundo de olho. A acui­ dade visual e a visão de cores devem ser m onitoradas m ensalm ente ou m enos frequentem ente, conform e o necessário. A suspensão do etam butol em resposta a sintom as precoces de toxicidade ocular re­ sulta em reversão do déficit d entro de vários meses. A recuperação com pleta da função visual pode levar até 1 ano. Nos idosos e em p a ­ cientes nos quais os sintom as não são reconhecidos cedo, os déficits podem ser perm anentes. A lguns especialistas pensam que a suplem entação com hidroxicobalam ina (vitam ina B12) é benéfica para p a ­ cientes com toxicidade visual relacionada com etam butol. O utros efeitos adversos do etam butol são raros. N europatia sen­ sorial periférica ocorre raram ente.

Efeitos adversos Nas doses m ais elevadas usadas anteriorm ente, a hepatotoxicidade era vista em tan to q uanto 15% de pacientes trata­ dos com p irazinam ida. E n tretan to , nas dosagens recom endadas

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atualm ente, ela ocorre m enos com um ente quando esse fárm aco é ad ­ m inistrado com isoniazida e rifam picina, d urante o tratam ento de TB. Idade m ais avançada, doença hepática ativa, infecção p or HIV e níveis baixos de album ina podem aum entar o risco de hepatotoxici­ dade. O uso de pirazinam ida com rifam picina para o tratam ento de ILTB não é mais recom endado, por causa de taxas inaceitáveis de h e­ patotoxicidade e m orte neste cenário. H iperuricem ia é um efeito a d ­ verso com um da terapia com pirazinam ida, que, geralm ente, pode ser m anejado de form a conservadora. G ota clínica é rara. E m bora a p irazinam ida seja recom endada p o r orga­ nizações internacionais para uso de rotina na gravidez, ela não o é nos Estados U nidos p or causa de dados inadequa­ dos sobre teratogenia.

•

Resistência A base da resistência à pirazinam ida no M . tuberculo­ sis é um a m utação no gene pncA que codifica para pirazinam idase, a enzim a que converte o p ró-fárm aco em PO A ativo. Resistência à pirazinam ida está associada a perda de atividade da p iraz in a m id a ­ se, que im pede a conversão de p irazinam ida em POA. D os isolados de M. tuberculosis resistentes à p irazinam ida, 72 a 98% têm m u ta ­ ções em \oncA. M étodos convencionais de testes para sensibilidade à pirazin a­ m ida podem produzir tanto resultados falsos negativos com o falsos positivos, porque o am biente de alta acidez necessário para a ativa­ ção do fárm aco tam bém inibe o crescim ento de M. tuberculosis. Há algum a controvérsia quanto ao significado clínico da resistência à pirazinam ida in vitro.

■ FÁRMACOS SUPLEMENTARES DE PRIMEIRA LINHA Rifabutina A rifabutina, um derivado sem issintético da rifam icina S, inibe a p o ­ lim erase RNA m icobacteriana dependente de DNA. E m bora ela seja ativa in vitro contra algum as cepas de M. tuberculosis resistentes à rifam picina, sua utilidade clínica nesta situação não está clara. A ri­ fabutina é m ais ativa que a rifam picina contra m icrorganism os MAC e outras MNT, in vitro. A rifabutina é recom endada em lugar da rifam picina para o tra ­ tam ento de indivíduos coinfectados com HIV, que estejam tom ando inibidores de protease ou inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa, particularm ente a nevirapina. O efeito da rifabutina sobre a indução de enzim as hepáticas é m enos p ro nunciado que o da rifam picina. Os inibidores da protease p odem causar aum entos significantes em níveis de rifabutina, por m eio da inibição do m eta­ bolism o hepático.

Farmacologia

Sem elhante à rifam picina, a rifabutina é lipofílica e é absorvida rapidam ente após adm inistração oral, atingindo pico de níveis séricos 2 a 4 horas depois da ingestão. A rifabutina se distribui m elhor nos tecidos, alcançando níveis 5 a 10 vezes m ais altos que os do plasma. Ao contrário da rifam picina, a rifabutina e seus m etabóli­ tos são parcialm ente depurados pelo sistem a m icrossôm ico hepático. A depuração vagarosa da rifabutina resulta em um a m eia-vida sérica m édia de 45 horas, m uito m ais longa que a m eia-vida de 3 a 5 horas da rifam picina. A claritrom icina (m as não a azitrom icina) e o flu­ conazol parecem aum entar os níveis de rifabutina, p o r inibição do m etabolism o hepático.

Efeitos adversos A rifabutina geralm ente é bem tolerada, com efei­ tos adversos ocorrendo em doses m ais elevadas. Os efeitos adversos m ais com uns são gastrintestinais; outras reações incluem erupção cutânea, cefaleia, astenia, dor torácica, m ialgia e insônia. E ntre as reações colaterais m enos com uns estão febre, calafrios, um a sín d ro ­ m e gripai, uveíte anterior, hepatite, diarréia associada a Clostridium difficile, um a síndrom e de polim ialgia difusa e um a coloração am are­ la da pele (“pseudoicterícia”). A norm alidades laboratoriais incluem neutropenia, leucopenia, tro m bocitopenia e níveis aum entados de enzim as hepáticas. Resistência A resistência à rifabutina é m ediada p o r algum as m u ­ tações em rpoB.

Rifapentina A rifapentina é um a ciclopentil rifam icina sem issintética, que c o m ­ partilh a um m ecanism o de ação com a rifam picina. A rifapentina é lipofílica, e tem um a m eia-vida p rolongada que perm ite a dosagem sem anal ou duas vezes p o r sem an a (em b o ra as doses e frequência de adm in istração ainda estejam sendo estudadas ativam ente). D e­ vido a taxas m ais altas de recidiva, a rifap e n tin a n ão é aprovada para adm inistração a pacientes com doença p o r HIV. Ela está sendo estudada p ara tratam e n to de ILTB, em u m regim e de com binação sem anal com isoniazida d a d o p o r 3 m eses (versus o esquem a p a ­ drão de 9 meses).

Farmacologia D epois da adm inistração oral, a rifapentina atinge o pico de concentrações séricas em 5 a 6 horas, e consegue um estado estável em 10 dias. A m eia-vida da rifapentina e de seu m etabólito ativo, 25-desacetil rifapentina, é - 1 3 horas. A dose adm inistrada é excretada pelo fígado. Efeitos adversos

O perfil de efeitos adversos da rifapentina é sim ilar ao de outras rifam icinas. A rifapentina é teratogênica em m odelos anim ais, e é relativam ente contraindicada n a gravidez.

Resistência

A resistência à rifapentina é m ediada por m utações em rpoB. As m utações que causam resistência à rifam picina tam bém causam resistência à rifapentina.

Estreptomicina A estreptom icina foi o p rim eiro agente antim icobacteriano usado para o tratam en to de TB. D erivada do Streptomyces griseus, a estrep to m icin a é bactericid a c o n tra m icro rg a­ nism os Aí. tuberculosis em divisão, m as tem atividade bactericida inicial apenas de baixo nível. Este fárm aco é a d m in istrad o so m en ­ te pelas vias IM e IV. Nas nações desenvolvidas, a estreptom icina é usada pouco frequentem ente, p o r causa de sua toxicidade, da in ­ conveniência das injeções e da resistência ao fárm aco. Em países em desenvolvim ento, entretanto, a estreptom icina é usada p o r causa de seu baixo custo.

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Mecanismo de ação A estreptom icina inibe a síntese de proteína, p or ligação a um sítio no ribossom o m icobacteriano 30S. Farmacologia e dosagem Os níveis séricos de estreptom icina fazem pico em 25 a 45 (xg/mL, depois de u m a dose de 1 g. Este agente p e­ netra m al no LCS, atingindo níveis que são apenas 20% dos níveis séricos. A dose diária usual de estreptom icina (dada IM diariam ente, ou 5 dias por sem ana) é de 15 m g/kg, para adultos, e 20 a 40 mg/kg, para crianças, com um m áxim o de 1 g/d para am bos. Para pacientes > 60 anos de idade, 10 m g/kg é a dose diária recom endada, com um m áxim o de 750 m g/dia. C om o a estreptom icina é elim inada quase exclusivam ente pelos rins, seu uso em pacientes com deficiência re­ nal deve ser evitado, ou im plem entado com cautela, com doses mais baixas e adm inistração m enos freqüente. Efeitos adversos

Reações adversas o co rrem freqüentem ente com a estreptom icina (10-20% dos pacientes). O totoxicidade (p rim aria­ m ente toxicidade vestibular), n e u ro p atia e toxicidade renal são as mais com uns e as m ais sérias. A toxicidade je n a l, geralm ente m ani­ festada com o insuficiência renal não oligúrica, é m enos com um com a estreptom icina que com outros am inoglicosídios usados frequen­ tem ente, tais com o a gentam icina. As m anifestações de toxicidade vestibular incluem perda de equilíbrio, vertigem e zum bido. Os p a ­ cientes recebendo estreptom icina devem ser m onitorados cuidado­ sam ente para esses efeitos adversos, fazendo audiom etria na linha de base, e m ensalm ente daí em diante.

Resistência

M utações espontâneas conferindo resistência à estrep­ tom icina são relativam ente com uns, ocorrendo em 1 em 106 m icror­ ganism os. Nos dois terços de cepas de M. tuberculosis resistentes à estreptom icina exibindo alto nível de resistência, m utações têm sido identificadas em um de dois genes: um gene 16S rRNA (rrs), ou o gene codificando a p roteína ribossôm ica S12 (rpsL). A credita-se que am bos os alvos estejam envolvidos n a ligação ribossôm ica da estrep-

tom icina. C ontudo, resistência de baixo grau, que é vista em cerca de um terço dos isolados resistentes, não tem m utação de resistência associada. Um gene (gidB) que confere resistência de baixo grau à es­ treptom icina foi identificado recentem ente. Cepas de M. tuberculosis resistentes à estreptom icina geralm ente não têm resistência cruzada com capreom icina ou amicacina.

■ FÁRMACOS ANTITUBERCULOSE DE SEGUNDA LINHA Os agentes antituberculose de segunda linha são indicados para o tratam ento de TB resistente a fárm acos, para pacientes que são into­ lerantes ou alérgicos a agentes de prim eira linha, e quando m edica­ m entos suplem entares de prim eira linha não estão disponíveis.

Fluoroquinolonas

Capreomicina A capreom icina, um antibiótico peptíd io cíclico derivado do Streptomyces capreolus, é um agente de segunda linha im p o rtan te usado para tratam ento de MDR-TB, p a rticu larm en te q uando é d o c u m e n ­ tad a resistência adicional a am inoglicosídios. A capreom icina é ad m in istrad a pela via IM; um p re p ara d o inalado está em estudo. U m a dose de 15 m g/kg p o r dia é dada cinco a sete vezes p o r sem ana (dose m áxim a diária, 1 g), e resulta em níveis séricos pico de 20 a 40 |xg/mL. A dose p o d e ser reduzida p a ra 1 g, 2 o u 3 vezes po r sem ana, 2 a 4 m eses depois que as cu ltu ras p ara m icobactérias se to rn em negativas. Para indivíduos com > 60 anos de idade, a dose deve ser reduzida para 10 m g/kg p o r dia (dose m áxim a diária, 750 mg). Para pacientes com insuficiência renal, o fárm aco deve ser de m odo in term iten te e em dosagem m ais baixa (12-15 m g/kg, 2 ou 3x/sem ana). U m a duração m ín im a de 3 m eses é recom endada para o tratam ento de MDR-TB. A credita-se que a penetração de capreo­ m icina no LCS seja pobre. O m ecanism o de ação da capreom icina não é bem com preen­ dido, m as envolve interferência com o ribossom o bacteriano e inibi­ ção da síntese proteica. A resistência à capreom icina está associada

Amicacina e canamicina A am icacina e a canam icina são am inoglicosídios que exercem ati­ vidade m icobacteriana p or ligação à subunidade ribossôm ica 16S. O espectro de atividade antibiótica para am icacina e canam icina inclui Aí. tuberculosis, várias espécies de MNT, e bactérias aeróbias Gram -negativas e G ram -positivas. E m bora a am icacina seja altam ente ati­ va contra Aí. tuberculosis, ela só é usada pouco frequentem ente por causa de seus efeitos colaterais significantes. A dose diária habitual de adulto, tanto de am icacina com o de canam icina, é de 15 a 30 mg/kg dados IM ou IV (dose diária m áxim a, 1 g), com um a redução de 10 m g/kg p ara pacientes com idade > 60 anos. Para pacientes com insu­ ficiência renal, a dose e a frequência devem ser reduzidas (12-15 m g/ kg, 2 ou 3x/semana. A resistência m icobacteriana deve-se a m utações no gene RNA que codifica o ribossom o 16S. Resistência cruzada en­ tre canam icina, am icacina e capreom icina é com um . Isolados resis­ tentes à estreptom icina frequentem ente são sensíveis a am icacina ou canam icina. Os efeitos adversos da am icacina incluem ototoxicidade (em até 10% dos que a recebem , com disfunção auditiva o c o rre n ­ do m ais com um ente que a toxicidade vestibular), nefrotoxicidade e neurotoxicidade. A canam icina tem um perfil de efeitos colaterais sem elhante, m as é pensado que as reações adversas sejam m enos fre­ qüentes e m enos graves.

Etionamida A etionam ida é um derivado do ácido isonicotínico. Seu m ecanis­ m o de ação é p o r m eio da inibição do p ro d u to do gene inhA p ro ­ teína tran sp o rtad o ra enoil-acil (acp) redutase, que está envolvida na síntese do ácido m icólico. A etionam ida é bacteriostática contra M. tuberculosis m etabolicam ente ativo, e algum as MNT. Ela é usada no tratam ento de TB resistente a fárm acos, m as sua utilização é lim ita­ da pelas reações gastrintestinais intensas (inclusive d or abdom inal, náusea e vôm itos), assim com o p o r efeitos colaterais neurológicos centrais e periféricos, hepatite reversível (em -5 % dos que a rece­ bem ), reações de hipersensibilidade e hipotireoidism o. A etionam i­ da deve ser tom ada com alim ento, para reduzir os efeitos gastrin ­ testinais, e com p iridoxina (50-100 m g/dia), para lim itar os efeitos colaterais neuropáticos.

Ácido para-aminossalicílico O ácido para-am inossalicílico (PAS, ácido 4 -aminossalicílico) é um agente oral usado no tratam ento de MDR-TB e XDR-TB. Sua ativida­ de bacteriostática deve-se à inibição da síntese de folato e da captação de ferro. O PAS tem relativam ente pouca atividade com o um agente antituberculose, com um alto nível de náusea, vôm itos e diarréia. Ele pode causar hem ólise em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase. O fárm aco deve ser ingerido com alim entos ácidos, para m elhorar a absorção. G rânulos de PAS com revestim en­ to entérico parecem ser m elhor tolerados que outras form ulações, e produzem níveis sanguíneos terapêuticos m ais altos. O PAS tem um a m eia-vida curta (1 h), e 80% da dose é excretada na urina.

Agentes Antimicobacterianos

As fluoroquinolonas inibem a DNA girase m icobacteriana e a topoi­ som erase IV, prevenindo a replicação celular e a síntese proteica, e são bactericidas. As fluoroquinolonas de últim a geração, m oxifloxacina e levofloxacina, são as m ais ativas contra M. tuberculosis, e estão sendo pesquisadas p o r seu potencial para en cu rtar o curso do tra ta ­ m ento de TB. A gatifloxacina, em bora tam bém sendo avaliada para encurtam ento da duração do tratam ento, causa disglicem ia signifi­ cante. O ciprofloxacino não é m ais recom endado para o tratam ento de TB, p or causa da pouca eficácia. As fluoroquinolonas são bem absorvidas oralm ente, atingem n í­ veis séricos altos, e se se distribuem bem nos tecidos e fluidos co rp o ­ rais. Sua absorção é dim inuída pela coingestão de produtos contendo cátions m ultivalentes, tais com o antiácidos. Efeitos adversos são re ­ lativam ente incom uns (0,5-10% de pacientes) e incluem intolerância gastrintestinal, exantem as, tontura e cefaleia. A m aioria dos estudos de efeitos colaterais da fluoroquinolona tem sido baseada na a d m i­ nistração de prazo relativam ente c u rto para infecções bacterianas, m as os experim entos atuais têm m o strad o a relativa segurança e a tolerabiiidade de fluoroquinolonas adm inistradas p or meses, d u ra n ­ te o tratam ento de TB em adultos. O potencial para prolongam ento do intervalo QT, levando a arritm ias cardíacas, tem sido um a fonte de preocupação com as fluoroquinolonas. Prolongam ento do QT re­ querendo cessação do tratam ento é raro. Há interesse crescente no uso de fluoroquinolonas em crianças, o que tem sido evitado tra d i­ cionalm ente p or causa dos riscos de ru p tu ra de tendões e lesão de cartilagens; entretanto, os benefícios no tratam ento da TB resistente a fárm acos podem sobrepujar os riscos. A resistência m icobacteriana pode se desenvolver rapidam ente quando um a fluoroquinolona é adm inistrada isoladam ente, de m odo inadvertido. A terapia em pírica com fluoroquinolona para presum í­ vel pneum onia adquirida na com unidade está associada a aum ento da resistência a M. tuberculosis. M utações nos genes que codificam para DNA girase (gyrA e gyrB) estão im plicados em m uitos, m as não todos, casos de resistência clínica a fluoroquinolonas.

a m utações que inativam um a m etilase ribossôm ica (TlyA), ou que codificam genes para a subunidade ribossôm ica 16S (rrs). Resistên­ cia cruzada a canam icina e am icacina é com um . C ontudo, algum as cepas que são resistentes a estreptom icina, canam icina e am icacina geralm ente perm anecem sensíveis à capreom icina. Os efeitos adversos da capreom icina são relativam ente com uns. Hipocaliem ia e hipom agnesem ia significantes, bem com o oto e nefrotoxicidade, têm sido relatadas.

Ciclosserina A ciclosserina é um análogo do am inoácido D -alanina e im pede a síntese da parede celular. Ela inibe a ação de enzim as, inclusive alanina racem ase, que estão envolvidas na produção de peptidoglicanos. A ciclosserina é ativa contra um a variedade de bactérias, inclusive M. tuberculosis. Os m ecanism os de resistência m icobacteriana não são bem com preendidos, m as a expressão excessiva de alanina ra ­ cemase pode conferir resistência em M. smegmatis. A ciclosserina é bem absorvida após adm inistração oral, e é am plam ente distribuída 1377

pelos fluidos corpóreos, inclusive o LCS. A dose usual de adulto é de 250 mg, 2 ou 3 vezes p or dia. Os efeitos colaterais potenciais sérios incluem convulsões e psicose (com suicídio em alguns casos), n e u ­ ropatia periférica, cefaleia, sonolência e reações alérgicas. Os níveis do fárm aco são m onitorados para se conseguir a dose ótim a e para reduzir o risco de efeitos adversos, especialm ente em pacientes com insuficiência renal. A ciclosserina deve ser adm inistrada com o TOD som ente com cautela e com o suporte de m édicos experientes em TB, à pacientes com epilepsia, abuso ativo de álcool, insuficiência renal grave, ou um a história de depressão ou psicose.

■ FÁRMACOS ANTITUBERCULOSE MAIS RECENTES EM EXPERIMENTOS CLÍNICOS Linezolida A linezolida é um a oxazolidinona usada prim ariam ente para o tra ­ tam en to de infecções p o r G ram -positivos resistentes a fárm acos. E ntretanto, este agente é ativo in vitro contra M. tuberculosis e MNT. Várias séries de casos têm sugerido que a linezolida pode ajudar a elim inar m icrorganism os de form a relativam ente rápida, quando incluída em um regim e para o tratam en to de MDR-TB e XDR-TB com plexa. O m ecanism o de ação da linezolida é a in terru p ção da síntese proteica p or ligação ao ribossom o bacteriano SOS. A linezo­ lida tem quase 100% de biodisponibilidade oral, com b o a p e n e tra ­ ção em tecidos e fluidos, inclusive o LCS. Resistência farm acológica clínica à linezolida tem sido relatada, m as o m ecanism o é obscuro. Os efeitos adversos p odem incluir n e u ro p atia óptica e periférica, pancitopenia e acidose láctica. A linezolida é um inibidor fraco da M AO e pode ser associada com a síndrom e da serotonina, quando adm inistrada concom itantem ente a fárm acos serotonérgicos (p rin ­ cipalm ente antidepressivos, tais com o inibidores seletivos da recaptação de serotonina). A adm inistração prolongada para TB e outras infecções m icobacterianas pode estar associada a u m a taxa a u m en ­ tada de efeitos colaterais.

TMC207

Doenças Infecciosas

TM C207 é um a diarilquinolina recente, com um novo m ecanism o de ação: inibição da bom ba de prótons da ATP sintetase m icobac­ teriana. É bactericida para cepas sensíveis e m ultirresistentes de M. tuberculosis. Resistência tem sido relatada, e se deve a m utações p o n ­ tuais no gene que codifica para a bom ba de prótons da ATP sintetase. Um experim ento clínico controlado randôm ico dem onstrou m elho­ ra substancial das taxas de conversão de cultura aos 2 m eses, com m elhora da elim inação de culturas m icobacterianas, para pacientes com MDR-TB. Esse fárm aco é m etabolizado pelo citocrom o hepático CYP3A4. A rifam picina abaixa os níveis de TCM 207 em 50%, e os inibidores de protease tam bém interagem significantem ente com este fármaco. A biodisponibilidade oral de TCM 207 parece ser excelente. A dosagem é de 400 m g/dia para as prim eiras 2 sem anas, e depois 200 mg, 3 vezes por sem ana. A m eia-vida de elim inação é longa (> 14 dias). Tem sido relatado que os efeitos adversos são m ínim os, com náusea e prolongam ento leve do intervalo QTc.

OPC-67683 e PA 824 Os pró-fárm acos OPC-67683 e PA 824 são novos derivados nitro-diidro-im idazooxazol, cuja atividade antim icobacteriana é atribuí­ vel à inibição da biossíntese do ácido micólico. E xperim entos clínicos iniciais desses com postos estão em andam ento.

MICOBACTÉRIAS NÃO TUBERCULOSAS Mais de 150 espécies de M N T já foram identificadas. Som ente um a m in o ria destes m icrorganism os am bientais, que são enco n trad o s no solo e na água, são patógenos hu m an o s im portantes. As M N T causam doença extensa principalm ente em pessoas com doença p u l­ m onar preexistente ou im unodeficiência, m as p o d em causar doença n o dular/bronquiectasia em hospedeiros afora isso aparentem ente norm ais. Elas tam bém são causas im portantes de infecções em a m ­ bientes cirúrgicos. D uas classes principais de M N T são as espécies

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de crescim ento lento e crescim ento rápido. Subculturas das últim as crescem dentro de 1 sem ana. As características de crescim ento das M N T têm im plicações diagnosticas, terapêuticas e prognósticas. A velocidade de crescim ento pode fornecer inform ações prelim inares úteis d entro de um contexto clínico específico, visto que o cresci­ m ento dentro de 2-3 sem anas é m uito m ais provável de indicar um a M N T que M. tuberculosis. Q uando M N T crescem em culturas, a co­ lonização deve ser distinguida de doença ativa, a fim de otim izar o risco e benefício do tratam en to com m últiplos m edicam entos. M a­ nifestações clínicas signifícantes e evidência de escarro e/o u radiográfica de doença progressiva com patíveis com MNT, assim com o resultados de cultura de escarro reprodutíveis ou um a única cultura positiva, são necessárias p a ra o d iagnóstico de doença p u lm o n ar p o r MNT, de acordo com as recom endações da A m erican Thoracic Society e da Infectious Diseases Society o f A m erica. O isolam ento de M N T do sangue ou de um sítio e x tra p u lm o n a r com aparência de infectado, tal com o p artes m oles ou osso, geralm ente é in d ica­ tivo de infecção p o r M N T dissem inada ou local (ver Cap. 167). O tratam en to da doença p o r M N T é prolongado, e requer m últiplos m edicam entos. Os efeitos colaterais dos esquem as em pregados são com uns, e a terapia interm itente frequentem ente é usada para d im i­ n u ir estes eventos adversos. O s regim es de tratam ento dependem da espécie de MNT, da extensão ou tipo da doença e - em algum grau - , dos resultados dos testes de sensibilidade aos fárm acos. A form a bronquiectásica n odular de infecção po r M AC geralm ente é tratada 3 vezes p o r sem ana, ao passo que a infecção p o r MAC fibrocavitária ou dissem inada é tratada diariam ente.

■ CONSIDERAÇÕES TERAPÊUTICAS PARA MNT ESPECÍFICAS Complexo M. avium E ntre as MNT, os m icrorganism os M A C causam doença hum ana m ais com um ente. Em hospedeiros im unocom petentes, as espécies MAC são encontradas m ais frequentem ente em associação a doença pulm o n ar significante subjacente, tal com o doença p u lm o n ar obstru tiv a crônica ou bronquiectasia. Para os pacientes com doença p ulm onar n odular ou bronquiectásica p o r MAC, um regim e inicial consistindo em claritrom icina ou azitrom icina, ou ritabutina e etam ­ butol, é adm inistrado 3 vezes p o r sem ana. Testes de rotina iniciais para resistência a m acrolídios são recom endados, bem com o testes aos 6 meses em regim es que falhem (isto é, com culturas persistente­ m ente positivas para M N T). Em indivíduos im unocom prom etidos, a infecção dissem inada p o r MAC geralm ente é tratad a com claritrom icina, etam butol e ri­ fabutina. Em pacientes incapazes de tolerar a claritrom icina, a azi­ trom icina pode substituí-la. A am icacina e as fluoroquinolonas fre­ quentem ente são usadas em esquem as de resgate. O tratam ento para infecção dissem inada por M AC em pacientes com Aids pode ser pelo resto da vida, na ausência de reconstituição im une. Pelo m enos 12 meses de terapia de MAC e 6 meses de reconstituição im une efetiva p odem ser adequados. *

M ycobacterium kansasii M . kansasii é a segunda M N T m ais com um causando doença h u m a ­ na. É tam bém a segunda causa m ais com um de doença pulm onar por M N T nos E stados U nidos, onde é relatada m ais com um ente na re­ gião Sudeste. A infecção p or M . kansasii pode ser tratada com isonia­ zida, rifam picina e etam butol; a terapia continua p or 12 meses após a conversão da cultura. M. kansasii tem sido tratado com claritrom ici­ na, sulfam etoxazol-trim etoprim a e estreptom icina.

Micobactérias de crescimento rápido As m icobactérias de crescim ento rápido que causam doença hum ana incluem M. abscessus, M. fo rtu itu m e M . chelonae. O tratam ento de tais m icobactérias é complexo, e deve ser encetado com interveniência de clínicos experientes. É recom endável testar para resistência a m acrolídios. C ontudo, em m icobactérias de crescim ento rápido, um gene induzível erm pode conferir resistência a m acrolídios in vivo a isolados que são sensíveis in vitro.

M ycobacterium m arinum M. m arinum é um a M N T encontrada em água salgada e água doce, inclusive em piscinas e aquários. É um a causa de infecções locali­ zadas de partes moles, que podem necessitar de tratam ento cirúrgi­ co. Regimes de com binação incluem claritrom icina, e etam butol ou rifam picina. O utros agentes com atividade contra M. m arinum são doxiciclina, m inociclina e sulfam etoxazol-trim etoprim a.

■ FÁRMACOS PARA 0 TRATAMENTO DE MNT Claritromicina A claritrom icina é um antibiótico m acrolídio com atividade a m ­ pla contra m uitas bactérias G ram -positivas e G ram -negativas, bem com o M N T Este fárm aco é ativo contra m icrorganism os M AC e m uitas outras espécies de MNT, inibindo a síntese proteica p or liga­ ção à subunidade ribossôm ica bacteriana 50S. A resistência de M NT aos m acrolídios provavelm ente é causada p or expressão excessiva do gene ermB, com m etilação conseqüente do sítio de ligação. A clari­ trom icina é bem absorvida p o r via oral, e se d istribui bem nos te ­ cidos. Ela é depurada tanto p or via hepática com o renal; a dosagem deve ser reduzida na insuficiência renal. A claritrom icina é um subs­ trato para e inibe o citocrom o 3A4, e não deve ser adm inistrada com cisaprida, pim ozida ou terfenadina, pois p odem o correr arritm ias cardíacas. N um erosos fárm acos interagem com a claritrom icina atra ­ vés da via m etabólica CYP3A4. A rifam picina abaixa os níveis de cla­ ritrom icina; inversam ente, os níveis de rifam picina são aum entados pela claritrom icina. E ntretanto, a relevância clínica desta interação não parece ser proem inente. Para pacientes com infecção po r MAC nodular/bronquiectásica, a dose de claritrom icina é de 500 mg, dados pela m anhã e à noite, 3 vezes por sem ana. Para o tratam ento de infecção p o r MAC fibrocavitária ou nodular/bronquiectásica grave, um a dose de 500 a 1.000 m g é adm inistrada diariam ente. A infecção dissem inada po r MAC é tratada com 1.000 m g diariam ente. A claritrom icina é usada em regim es de com binação que incluem , etam butol e um a rifam icina, a fim de evitar o desenvolvim ento de resistência a m acrolídios. Os efeitos adversos incluem intolerância gastrintestinal freqüente, h ep a­ totoxicidade, cefaleia, erupção cutânea e casos raros de hipoglicem ia. A claritrom icina é contraindicada d urante a gravidez, p o r causa de teratogenia em m odelos anim ais.

Azitromicina

Cefoxitina A cefoxitina é um a cefalosporina parenteral de segunda geração com atividade contra M N T de crescim ento rápido, particularm ente Aí. abscessus, M. m arinum e Aí. chelonae. Seu m ecanism o de ação contra M N T é desconhecido, m as pode envolver inativação de enzim as de síntese da parede celular. Doses altas são usadas para tratam ento de MNT: 200 m g/kg IV, 3 ou 4 vezes p o r dia, com um a dose m áxim a diária de 12 g. A m eia-vida da cefoxitina é de -1 hora, com depu­ ração prim ariam ente renal que requer ajuste na insuficiência renal. Efeitos adversos são incom uns, m as incluem m anifestações gastrin­ testinais, erupção cutânea, eosinofilia, febre e neutropenia.

CONCLUSÃO O tratam ento de infecções m icobacterianas requer regim es com m úl­ tiplos fárm acos, os quais, frequentem ente, exercem efeitos colaterais signifícantes, com o potencial de lim itar a tolerabilidade. A duração prolongada do tratam en to tem m elhorado grandem ente os resulta­ dos em relação àqueles obtidos em décadas passadas, m as são n e­ cessários fárm acos que en cu rtem a duração do tratam en to e lim item efeitos e interações farm acológicas adversas.

BIBLIOGRAFIA A b d o o l K arim SS et al: Tim ing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy. N Engl J Med 372:697,2010 A m erican T h o ra c ic S o c ie ty /C e n te r s f o r D isease C o n t r o l a n d P rev e n tio n /I n f e c tio u s D iseases S o c ie ty o f A m erica: Treatment of tu­ berculosis. Am J Respir Crit Care Med 167:603,2003 C r o f to n J, M itc h is o n DA: Streptomycin resistance in pulm onary tubercu­ losis. BMJ 2:1009,1948 D iaco n AH et al: The diarylquinoline TMC207 for multidrugresistant tuber­ culosis. N Engl J Med 360:2397, 2009 G r i f f i th D et al: An official ATS/IDSA statement: Diagnosis, treatment, and prevention of non-tuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 175:367, 2007 M enzies D et al: Adverse events with 4 m onths of rifampin therapy or 9 months of isoniazid therapy for latent tuberculosis infection: A randomized trial. Ann Intern Med 149:689, 2008 M itn ic k C et al: Comprehensive treatm ent of extensively drugresistant tuber­ culosis. N Engl J Med 359:563, 2008 S aukkonen JJ et al: An official ATS statement: Hepatotoxicity of antituberculosis therapy. Am J Respir Crit Care Med 174:935,2006 W o r ld H e a l th O r g a n iz a tio n : A nti-tuberculosis drug resistance in the world. Report No. 4. Geneva, W HO, 2008 Y e w W W et al: Outcomes of patients with multidrug-resistant pulmonary tu ­ berculosis treated with ofloxacin/levofloxacincontaining regimens. Chest 117:744, 2000

Agentes Antimicobacterianos

A azitrom icina é um derivado da eritrom icina. E m bora tecnicam ente um azalídio, e não um m acrolídio, ela funciona de m odo sem elhante aos m acrolídios, inibindo a síntese proteica p or m eio de ligação com a subunidade ribossôm ica 50S. Resistência à azitrom icina é quase sem pre associada a resistência cruzada com pleta com claritrom icina. A azitrom icina é bem absorvida po r via oral, com boa penetração tecidual e um a m eia-vida longa (-4 8 h). A dose habitual para trata ­ m ento de infecção p or MAC é de 250 m g diariam ente, ou 500 mg, 3 vezes p o r sem ana. A azitrom icina é usada em com binação com ou­ tros agentes, para evitar o desenvolvim ento de resistência. Para pro-

filaxia contra infecção dissem inada p or MAC em indivíduos im uno­ com prom etidos, dá-se um a dose de 1.200 mg, um a vez p or semana. C om o a azitrom icina não é m etabolizada pelo citocrom o P450, ela interage com poucos fárm acos. O ajuste da dose com base na função renal não é necessário.

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SEÇÃO 9

Doenças Causadas por Espiroquetas

CAPÍTULO 1 6 9 ^

Sífilis

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Sheila A. Lukehart DEFINIÇÃO A sífilis, um a infecção sistêm ica crônica causada p o r Treponema pallidum subespécie pallidum , em geral é sexualm ente transm itida e se caracteriza p o r episódios de doença ativa, interrom pidos p or períodos de latência. D epois de um p eríodo de incubação de 2 a 6 sem anas em m édia, aparece um a lesão prim ária, frequentem ente associada a linfadenopatia regional. A fase secundária, associada a lesões m ucocutâneas dissem inadas e linfadenopatia generalizada, é seguida p o r um p eríodo de infecção subclínica d u ran d o anos ou décadas. Envolvim ento do sistem a nervoso central (SNC) pode o cor­ rer no início da infecção, e pode ser sintom ático ou assintom ático. Em cerca de um terço dos casos não tratados, aparece a fase terciá­ ria, caracterizada p or lesões destrutivas progressivas m ucocutâneas, m usculoesqueléticas, ou parenquim atosas; aortite; ou m anifestações tardias do SNC.

ETIOLOGIA

Doenças Infecciosas 1380

A ordem Spirochaetales inclui quatro gêneros que são patogênicos para seres hum anos e para vários outros animais: as espécies de Leptospira, que causam a leptospirose (Cap. 171); as espécies de Borre­ lia, que causam a febre recorrente e a doença de Lyme (Caps. 172 e 173); as espécies de Brachyspira, que causam infecções intestinais; e as espécies de Treponema, que causam as doenças conhecidas coleti­ vam ente com o treponem atoses (ver tam b é m Cap. 170). As espécies de Treponema incluem T. pallidum subespécie pallidum , que causa a sífilis venérea; T. pallidum subespécie pertenue, que causa a bouba; T. pallidum subespécie endem icum , que causa a sífilis endêm ica ou bejel; e T. carateum, que causa a pinta. Até recentem ente, as subespécies eram distinguidas principalm ente pelas síndrom es clínicas que produziam . Pesquisadores atualm ente identificaram assinaturas m oleculares que podem diferenciar as três subespécies de T. pallidum p or m étodos independentes de cultura baseados na reação em cadeia da polim erase (PCR). O utras espécies de Treponema encontradas na boca, m ucosa genital e trato gastrointestinal de seres h um anos têm sido associadas a doenças (p. ex., periodontite), m as seu papel com o agentes etiológicos prim ários é obscuro. T. pallidum subespécie pallidum (designado d aqui em d ia n ­ te com o T. pallidum ), um m icrorganism o espiralado fino, tem um corpo celular envolvido por um a m em brana citoplásm ica trilam inar, um a cam ada delicada de peptidoglicano conferindo algum a rigidez estrutural, e um a m em brana externa rica em lipídios, contendo re­ lativam ente poucas proteínas integrais da m em brana. Endoflagelos enroscam -se em torno do corpo da célula no espaço periplásm ico e são responsáveis pela m otilidade, T. pallidum não pode ser cultivado in vitro, e pouco se sabia sobre seu m etabolism o até que o genom a foi sequenciado em 1998. Esta espiroqueta possui capacidades m etabólicas seriam ente lim itadas, carecendo dos genes necessários para a síntese “de novo” da m aio­ ria dos am inoácidos, nucleotídios e lipídios. Além disso, T. pallidum não tem os genes que codificam as enzim as do ciclo de Krebs e da fosforilação oxidante. Para com pensar, o m icrorganism o contém num erosos genes presum ivelm ente codificando transportadores de am inoácidos, carboidratos e cátions.

A dicionalm ente, análises de genom as e outros estudos têm reve­ lado a existência de um a fam ília de genes de 12 m em bros (tpr) que p orta sem elhanças com antígenos variáveis da m em brana externa de outras espiroquetas. Um m em bro, TprK, tem regiões variáveis (V) discretas que sofrem variação antigênica durante infecção, provavel­ m ente com o um m ecanism o para evasão imune. O único hospedeiro natural conhecido para T. pallidum é o ser hum ano. T. pallidum pode infectar m uitos m am íferos, m as som ente seres hum anos, macacos m ais evoluídos e p oucos anim ais de labora­ tório desenvolvem lesões sifilíticas regularm ente. Cepas virulentas de T. pallidum são cultivadas em coelhos.

TRANSMISSAO E EPIDEMIOLOGIA Q uase todos os casos de sífilis são adquiridos p o r contato sexual com lesões infecciosas [isto é, o cancro, placa m ucosa, exantem a cutâneo, ou condilom as planos (ver Fig. e-7.20)]. M odos de transm issão m e­ nos com uns incluem contato pessoal não sexual, infecção intrauteri­ na, transfusão de sangue e transplante de órgão.

■ SÍFILIS NOS ESTADOS UNIDOS C om o advento da terapia com penicilina, o n úm ero total de casos de sífilis notificados anualm ente nos E stados U nidos declinou significantem ente para um a baixa de 31.575, em 2000 - um a dim inuição de 95% desde 1943 - com < 6.000 casos notificados de sífilis p rim ária e secundária. D esde 2000, o nú m ero de casos de sífilis prim ária e secundária infecciosa (um indicador m elhor de atividade da doença) tem m ais que duplicado, com 13.500 casos relatados em 2008. Esses casos têm afetado particularm ente hom ens que têm relações sexuais com hom ens (MSM), m uitos dos quais são coinfectados com HIV. Este surto entre MSM está ocorrendo p o r to d a a A m érica do Norte. O aum ento do núm ero de casos entre m ulheres nos Estados U nidos em anos recentes indica que a transm issão heterossexual está se to r­ nando mais com um . A vigilância do núm ero de casos novos de sífilis prim ária e secundária tem revelado ciclos m últiplos de 7 a 10 anos, o que tem sido atribuído à im unidade em m assa em populações de ris­ co. Um a reanálise recente dos dados, entretanto, deixa de dar suporte a essa conclusão, e propõe explicações alternativas para a elevação e queda periódica dos casos de sífilis infecciosa, inclusive m udança nos com portam entos sexuais e esforços de controle. As populações em risco m ais alto de a d quirir sífilis têm m udado com o tem po, com surtos entre MSM no fim da década de 1970 e iní­ cio da de 1980, assim com o no presente. A epidem ia que teve pico em 1990 envolveu predom inantem ente hom ens e m ulheres heterossexu­ ais A froam ericanos, e ocorreu largam ente em áreas ^rbanas, onde a sífilis infecciosa correlacionou-se significantem ente com a troca de sexo p or cocaína e/ou crack. E m bora a taxa de sífilis p rim ária e se­ cundária entre afroam ericanos declinasse de 1996 até 2003, ela quase que dobrou desde então, e perm anece m ais elèVada que as taxas para outros grupos raciais/étnicos. A incidência de sífilis congênita é grosseiram ente paralela àquela da sífilis infecciosa em m ulheres. Em 2008, 431 casos em lactentes com < 1 ano de idade foram notificados. A definição de caso para sífilis congênita foi am pliada em 1989, e agora inclui todos os lacten­ tes nascidos vivos e natim ortos paridos p or m ulheres com sífilis não tratada, ou tratada inadequadam ente. Um terço a m etade dos indivíduos nom eados com o contatos se­ xuais de pessoas com sífilis infecciosa to rn am -se infectados. M uitos já terão desenvolvido m anifestações de sífilis quando vistos pela p ri­ m eira vez, e -30% dos contatos assintom áticos exam inados dentro de 30 dias da exposição realm ente têm infecção em incubação, e mais tarde desenvolverão a sífilis infecciosa se não forem tratados. Assim, a identificação e o tratam en to de to d o s os contatos sexuais recente-

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Europa Oriental e Ásia Central: Europa Ocidental: 140.000

100.000

Norte da África e Oriente Médio: 370000 Latina e Caribe 3.000.000

África Subsaariana: 4.000.000

A

Austrália e Nova Zelândia: 10.000

Figura 169.1

Estimativa anual de casos novos de sífilis entre adultos, 1999. (Cortesia da Organização Mundial da Saúde.)

m ente expostos continuam a ser aspectos im portantes do controle da sífilis.

■ SÍFILIS GLOBAL A sífilis continua sendo um problem a de saúde globalm ente significante; o núm ero de novas infecções é estim ado em quase 12 m i­ lhões p or ano. As regiões m ais afetadas são a África Subsaariana, a Am érica do Sul, a C hina e o Sudeste Asiático (Fig. 169.1). D urante a últim a década, o núm ero de casos notificados na C hina aum entou 10 vezes, e taxas m ais altas têm sido relatadas em MSM em m uitos países europeus. No m undo inteiro, a sífilis congênita tem sido re ­ latada com o responsável p o r até 50% dos natim ortos, e estim a-se que entre 500.000 e 1,5 m ilhão de casos de sífilis congênita ocorram anualm ente.

CAPÍTULO 169

EVOLUÇÃO NATURAL E PATOGÊNESE DA SÍFILIS NÃO TRATADA O T. pallidum penetra rapidam ente as m em branas m ucosas intactas, ou abrasões m icroscópicas na pele, e, d entro de poucas horas, inva­ de os linfáticos e o sangue para pro d u zir infecção sistêm ica e focos m etastáticos m uito antes do aparecim ento de um a lesão prim ária. O sangue de um paciente com sífilis em incubação ou fase precoce é contagioso. Estim a-se que o tem po de geração de T. pallidum durante a doença ativa precoce seja de - 3 0 horas, e o período de incubação da sífilis é inversam ente proporcional ao núm ero de m icrorganism os inoculados. A dose infecciosa de 50% para inoculação intradérm ica em seres hum anos tem sido calculada em 57 m icrorganism os, e a concentração de treponem as geralm ente atinge 107/g de tecido antes que apareça um a lesão clínica. O período m ediano de incubação em seres hum anos (-21 dias) sugere um inóculo m édio de 500 a 1.000 m icrorganism os infecciosos para a doença naturalm ente adquirida; o período de incubação raram ente ultrapassa 6 sem anas. A lesão prim ária aparece no sítio da inoculação, geralm ente p e r­ siste por 4-6 sem anas, e depois cicatriza espontaneam ente. O exame histopatológico m ostra infiltração perivascular, principalm ente p or linfócitos T CD4+ e C D 8+, plasm ócitos e m acrófagos, com proli­ feração endotelial capilar e obliteração subsequente de pequenos vasos sanguíneos. A infiltração celular exibe um perfil de citocinas tipo T h 1, compatível com a ativação de m acrófagos. A fagocitose de m icrorganism os opsonizados pelos m acrófagos ativados finalm ente causa sua destruição, resultando na resolução espontânea do cancro. As m anifestações parenquim atosas, constitucionais e m ucocutâneas generalizadas habitualm ente aparecem 6 a 8 sem anas depois que o cancro cicatriza. A proxim adam ente 15% dos pacientes com sífilis secundária ainda têm cancros persistentes ou em cicatrização, e as fases podem se superpor m ais frequentem ente em pessoas com infecção concom itante p o r HIV. Em outros pacientes, as lesões se­ cundárias podem aparecer vários m eses depois que o cancro cica­ trizou, e alguns pacientes podem e n tra r na fase latente sem jam ais reconhecer as lesões secundárias. Os aspectos histopatológicos das

lesões de pele m aculopapulosas secundárias com preendem hiperceratose da epiderm e, proliferação capilar com tum efação endotelial no cório superficial, papilas dérm icas com transm igração de leucócitos polim orfonucleares e - no cório m ais pro fu n d o - infiltração p e ri­ vascular p o r linfócitos T C D 8+, CD4+, m acrófagos e plasm ócitos. Os treponem as são encontrados em m uitos tecidos, inclusive o h u ­ m or aquoso do olho e o líquido cerebrospinal (LCS). A invasão do LCS p or T. pallidum ocorre durante as sem anas ou meses iniciais da infecção, e anorm alidades do LCS são detectadas em tantos qu an ­ to 40% dos pacientes, d u ran te a fase secundária. H epatite clínica e glom erulonefrite induzida p or complexos im unes são manifestações relativamente raras, m as reconhecidas, da sífilis secundária; as provas de função hepática p odem dar resultados anorm ais em até um quarto dos pacientes com sífilis precoce. Linfadenopatia indolor generaliza­ da é observada em 85% dos pacientes com sífilis secundária. O apa­ recim ento paradoxal de m anifestações secundárias apesar de títulos altos de anticorpos (inclusive anticorpo im obilizador) pode resultar de variação antigênica, ou de alterações na expressão de antígenos de superfície. As lesões secundárias regridem dentro de 2 a 6 sem anas, e a infecção entra na fase latente, que só é detectável p o r testes soro­ lógicos. Na era pré-antibióticos, até 25% dos pacientes não tratados experim entavam pelo m enos um a recaída m ucocutânea generalizada ou localizada, geralm ente du ran te o prim eiro ano. Portanto, a id en ­ tificação e o exam e dos contatos sexuais são m ais im portantes para pacientes de sífilis com duração de < 1 ano. C erca de u m terço dos p acientes com sífilis latente não tra ta ­ da desenvolviam doença terciária aparente na era pré-antibióticos. A tualm ente, n o s países in d u stria liz ad o s, o trata m e n to específico p ara sífilis precoce e latente e a terap ia co n co m ita n te quase que e lim inaram a do en ça terciária, exceto pelos casos de neurossífilis em pessoas infectadas com HIV. N o passado, ós tipos m ais com uns de doença terciária eram a gom a (um a lesão granulom atosa geral­ m ente benigna), a sífilis cardiovascular (geralm ente envolvendo os vasa vasorum da ao rta ascendente e resu ltan d o em aneurism a) e a neurossífilis sintom ática tard ia (tabes dorsal e paresia). O envolvi­ m ento assintom ático do SNC, entretanto, ainda é dem onstrável em até 25% dos pacientes com sífilis latente tardia. Os fatores que co n ­ trib u em para o desenvolvim ento e progressão da doença terciária são desconhecidos. A evolução da sífilis não tratada foi estudada retrospectivam en­ te em um grupo de quase 2.000 pacientes com doença prim ária ou secundária diagnosticada clinicam ente (o Estudo Oslo, 1891-1951), e foi avaliada de m odo prospectivo em 431 hom ens afroam ericanos com sífilis latente soropositiva de > 3 anos de duração (o notório Estudo Tuskegee, 1932-1972). N o E studo Oslo, 24% dos pacientes desenvolveram lesões secundárias recidivantes dentro de 4 anos, e 28% finalm ente desenvolveram u m a ou m ais m anifestações de sífi­ lis terciária. Sífilis cardiovascular, inclusive aortite, foi detectada em 10% dos pacientes; 7% dos pacientes desenvolveram neurossífilis sin-

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tom ática, e 16% apresentaram gom as sifilíticas terciárias benignas. A sífilis foi a causa prim ária de óbito em 15% dos hom ens e 8% das m ulheres. A sífilis cardiovascular foi docum entada em 35% dos h o ­ m ens e 22% das m ulheres que term inaram indo a autópsia. Em geral, com plicações tardias sérias foram quase duas vezes m ais com uns e n ­ tre hom ens que entre mulheres. O E studo Tuskegee m o stro u que a taxa de m ortalidade entre hom ens afroam ericanos com sífilis não tratados (25-50 anos de ida­ de) foi 17% m ais alta que a taxa entre sujeitos não infectados, e que 30% de todas as m ortes foram atribuíveis à sífilis cardiovascular, ou, em grau m enor, à sífilis do SNC. Evidência anatôm ica de aortite foi e ncontrada em 40-60% dos indivíduos com sífilis autopsiados (vs. 15% de sujeitos controles), ao passo que sífilis do SNC foi achada em apenas 4%. As taxas de hipertensão tam bém foram m ais altas entre os sujeitos infectados. As questões éticas finalm ente suscitadas p or esse estudo, com eçado na era pré-antibióticos, m as continuado até o início dos anos 1970, tiveram um a grande influência sobre o d e ­ senvolvim ento das diretrizes atuais para experim entação m édica em seres hum anos, e a história do estudo ainda pode c ontribuir para a relutância de alguns afroam ericanos a p articipar com o sujeitos em pesquisas clínicas.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Sífilis primária

Doenças Infecciosas

O cancro prim ário típico geralm ente com eça com o um a pápula in ­ dolor isolada, que rapidam ente se to rn a erodida e fica endurecida, com um a consistência cartilaginosa característica à palpação da b o r­ da e da base da úlcera. Lesões prim árias m últiplas são vistas em um a m inoria dos pacientes. Em hom ens heterossexuais o cancro geral­ m ente é localizado no pênis (Fig. 169.2), ao passo que em hom ens hom ossexuais ele pode ser encontrado no canal anal ou reto, na boca, ou na genitália externa. Em m ulheres, os sítios prim ários com uns são a cérvice e os lábios. C onsequentem ente, a sífilis prim ária passa não reconhecida em m ulheres e hom ens hom ossexuais m ais frequente­ m ente que em hom ens heterossexuais. Lesões prim árias atípicas são com uns. O aspecto clínico depende do núm ero de treponem as inoculados e do estado im unológico do paciente. Um grande inóculo produz um a lesão ulcerativa positiva em cam po escuro em voluntários não im unes, m as pode pro d u zir um a pápula pequena negativa em cam po escuro, um a infecção laten­ te assintom ática, m as soropositiva, ou n enhum a resposta em alguns indivíduos com história de sífilis. Um inóculo pequeno pode p ro d u ­ zir apenas um a lesão papulosa, m esm o em indivíduos não im unes. Portanto, sífilis deve ser considerada m esm o na avaliação de lesões genitais triviais ou atípicas, com cam po escuro negativo. As lesões genitais que m ais com um ente devem ser diferenciadas daquelas da sífilis prim ária são as causadas p o r infecção pelo vírus do herpes sim-

pies (Cap. 179), cancroide (Cap. 145), lesões traum áticas e donova­ nose (Cap. 161). L infadenopatia regional (geralm ente inguinal) acom panha a le­ são sifilítica prim ária, aparecendo den tro de 1 sem ana do início da lesão. Os gânglios são firmes, não supurativos e indolores. A linfade­ nopatia inguinal é bilateral, e pode o correr com cancros anais bem com o da genitália externa. O cancro geralm ente cicatriza dentro de 4 a 6 sem anas (variação, 2-12 sem anas), m as a linfadenopatia pode persistir por meses.

Sífilis secundária As m anifestações proteiform es da fase secundária geralm ente in ­ cluem lesões m ucocutâneas e linfadenopatia in dolor generalizada. O cancro prim ário em cicatrização po d e ainda estar presente em -15% dos casos, e as fases podem se su p erp o r m ais frequentem ente em pessoas com infecção concom itante p o r HIV. A erupção cu tâ­ nea consiste em sifílides m aculosas, papulosas, papuloescam osas e, ocasionalm ente, pustulosas; frequentem ente m ais de um a form a estão presentes ao m esm o tem po. A erupção pode ser m uito sutil, e 25% dos pacientes com um exantem a discernível p odem não ter percebido que têm m anifestações derm atológicas. As lesões iniciais podem ser m áculas discretas de um verm elho pálido ou róseas, não pruriginosas, distribuídas no tronco e extrem idades proximais; essas m áculas progridem para lesões papulosas que são largam ente dis­ tribuídas, e que, frequentem ente, envolvem as áreas palm oplantares (Fig. 169.3; ver tam bém Figs. e-7.18 e e-7.19). R aram ente, lesões necróticas graves (lues m aligna) p odem aparecer; elas são relatadas m ais com um ente em indivíduos infectados com HIV. Envolvim ento dos folículos pilosos pode resultar em áreas de alopecia do couro ca­ beludo, sobrancelhas, ou barba, em até 5% dos casos. Em áreas quentes, úm idas, intertriginosas (com um ente a região perianal, vulva e bolsa escrotal), as pápulas p odem aum entar e p ro ­ duzir lesões am plas, úm idas, róseas ou branco-acinzentadas, alta­ m ente infecciosas [condilom as planos (ver Fig. e-7.20)], em 10% dos pacientes com sífilis secundária. Erosões m ucosas superficiais (placas mucosas) ocorrem em 10 a 15% dos pacientes, e com um ente envol­ vem a m ucosa oral ou genital. A placa m ucosa típica é um a erosão cinza-prateada rodeada p o r um a periferia verm elha. Os sintom as constitucionais que p odem acom panhar ou prece­ der a sífilis secundária com preendem do r de garganta (15-30%), fe­ bre (5-8%), perda de peso (2-20%), m al-estar geral (25%), anorexia (2-10%), cefaleia (10%) e m eningism o (5%). Meningite aguda ocorre em apenas 1 a 2% dos casos, m as as células e as concentrações de p roteína no LCS estão aum entadas em até 40% dos pacientes, e T. pallidum tem sido recuperado do LCS du ran te sífilis p rim ária e se­ cundária em 30% dos casos; o últim o achado está frequentem ente, m as nem sem pre, associado a outras anorm alidades do LCS. C om plicações m enos com uns da sífilis secundária incluem h e ­ patite, nefropatia, envolvim ento gastrin testin al (gastrite h ip e rtró ­ fica, áreas de proctite, ou u m a m assa retossigm oide), artrite e periosteíte. A chados oculares sugestivos de sífilis secundária incluem anorm alidades pupilares e n eurite óptica, assim com o a clássica irite ou uveíte. O diagnóstico de sífilis secundária frequentem ente é con­ siderado em pacientes afetados som ente depois que eles deixam de responder à terapia com esteroides. Uveíte a nterior tem sido relatada em 5 a 10% dos pacientes com sífilis secundária, e T. pallidum tem sido dem onstrado no h u m o r aquoso deles. E nvolvim ento hepático é com um na sífilis; em bora geralm ente assintom áticos, até 25% dos pacientes p odem ter provas de função hepática anorm ais. Hepatite sifilítica franca pode ser vista. O envolvim ento renal geralm ente re­ sulta da deposição de com plexos im unes, e pro d u z p roteinúria asso­ ciada à síndrom e nefrótica. D o m esm o m o d o que as da sífilis p rim á­ ria, as m anifestações da fase secundária resolvem espontaneam ente, geralm ente dentro de 1 a 6 meses.

Sífilis latente Figura 169.2

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Sífilis primária com um cancro firme, indolor.

Testes sorológicos para sífilis positivos, jun tam en te com um exame de LCS norm al e ausência de m anifestações clínicas de sífilis indicam

Figura 169.3

Sífilis secundária. Esquerda: Erupção maculopapulosa no tronco. Meio; Pápulas na palma da mão. Direita: Pápulas na planta do pé. (Cortesia de Jiii

McKenzie e Christina Marra.)

Envolvimento do SNC Tradicionalm ente, a neurossífilis tem sido considerada um a m an i­ festação tardia de sífilis, mas esse ponto de vista é im preciso. A sífilis do SNC representa um contínuo abrangendo a invasão inicial (geral­ m ente dentro das prim eiras sem anas ou meses de infecção), meses a anos de envolvim ento assintom ático, e, em aiguns casos, desenvolvi­ m ento de m anifestações neurológicas precoces ou tardias.

Neurossífilis assintomática O diagnóstico de neurossífilis assintom á­ tica é feito em pacientes que não têm sintom as e sinais neurológicos, m as que têm anorm alidades do LCS, inclusive pleocitose m ononuclear, concentrações aum entadas de proteína, ou reatividade do LCS no teste do VDRL. A norm alidades do LCS são dem onstradas em até 40% dos casos de sífilis prim ária ou secundária, e em 25% dos ca­ sos de sífilis latente. T. pallidum tem sido recuperado p o r inoculação de LCS em coelhos de até 30% de pacientes com sífilis prim ária ou secundária, m as raram ente daqueles com sífilis latente. A presença de T. pallidum no LCS frequentem ente está associada a outras anor­ m alidades liquóricas, m as m icrorganism os p odem ser recuperados de pacientes com LCS afora isso norm al. E m bora as im plicações prognósticas desses achados na sífilis precoce sejam incertas, pode ser apropriado concluir que m esm o pacientes com sífilis precoce que têm tais achados realm ente tenham neurossífilis assintom ática, e de­ vam ser tratados para neurossífilis; tal tratam ento é particularm ente im portante em pacientes com infecção concom itante p or HIV. Antes do advento da penicilina, o risco de desenvolvim ento de neurossífilis clínica em pessoas assintom áticas não tratadas era grosseiram ente

proporcional à intensidade das alterações no LCS, com a probabili­ dade geral cum ulativa de progressão para neurossífilis clínica de 20% nos prim eiros 10 anos, m as aum entando com o tem po. A m aioria dos especialistas concorda que a neurossífilis é m ais com um em pessoas infectadas com HIV, ao passo que pacientes im unocom petentes com sífilis latente não tratad a e LCS n orm al provavelm ente correm um risco m uito baixo de neurossífilis subsequente. Em vários estudos re­ centes, a neurossífilis foi associada a um título de reagina plasmática rápida de > 1:32, independentem ente da fase clínica, ou do estado de infecção para HIV.

Neurossífilis sintomática. As p rincipais categorias clínicas de n e u ­ rossífilis sintom ática com p reen d em sífilis m eníngea, m eningovascular e parenquim atosa. A últim a categoria inclui paresia geral e tabes dorsal. O início dos sintom as geralm ente ocorre < 1 ano depois da infecção, para sífilis m eníngea, até 10 anos depois da infecção, para sífilis m eningovascular, aos 20 anos, para paresia geral, e aos 25 a 30 anos, para tabes dorsalis. C ontudo, a neurossífilis sintom áti­ ca, particularm ente na era antibiótica, frequentem ente se apresenta não com o um q u a d ro clássico, m as antes com o síndrom es m istas sutis ou incom pletas. A sífilis meníngea pode se apresentar com o cefaleia, náusea, vô­ m itos, rigidez cervical, envolvim ento de nervo craniano, convulsões e alterações do estado m ental. Essa condição pode ser concom itante ou pode se seguir à fase secundária. Os pacientes se apresentando com uveíte, irite, ou p e rd a auditiva frequentem ente têm sífilis m e­ níngea, m as esses achados clínicos tam bém podem ser vistos em p a ­ cientes com LCS norm al. A sífilis meningovascular reflete m eningite junto com vasculite inflam atória de pequenos, m édios, ou grandes vasos. A apresentação m ais com um é um a síndrom e de acidente vascular encefálico envol­ vendo a artéria cerebral m édia de um adulto relativam ente jovem. Entretanto, ao contrário da síndrom e usual de ácidente vascular ce­ rebral trom bótico ou em bólico, de início súbito, a sífilis m eningo­ vascular frequentem ente se torna m anifesta depois de um pródrom o encefálico subagudo (com cefaleias, vertigem , insônia e anorm alida­ des psicológicas), que é seguido p o r um a síndrom e vascular gradual­ m ente progressiva. As m anifestações de paresia geral refletem lesão paren q u im a­ tosa dissem inada tardia, e incluem anorm alidades correspondentes ao m nem ônico paresia: personalidade, «feto, reflexos (hiperativos), olho (em inglês eye [p. ex., pupilas de Argyll R obertson]), sensório (ilusões, delirium , alucinações), intelecto (um a dim inuição da m e­ m ória recente e na capacidade para orientação, cálculos, julgam ento e percepção), e fala (speech em inglês). Tabes dorsalis é um a m an i­ festação tardia da sífilis que se apresenta com o sintom as e sinais de desm ielinização das colunas posteriores, raízes dorsais e gânglios da raiz dorsal. Os sintom as incluem m archa atáxica de base alargada e pé equino; parestesia; tran sto rn o s vesicais; im potência; arreflexia; e perda das sensações proprioceptivas, dolorosas profundas e térmicas.

CAPÍTULO 169

um diagnóstico de sífilis latente em um a pessoa não tratada. O diag­ nóstico frequentem ente é suspeitado com base em um a história de lesões prim árias ou secundárias, um a história de exposição a sífilis, ou o p arto de um lactente com sífilis congênita. Um teste sorológi­ co negativo anterior, ou um a história de lesões ou exposição, pode ajudar a estabelecer a duração de infecção latente, que é um fator im ­ portan te na seleção da terapia apropriada. A sífilis latente precoce é lim itada ao prim eiro ano depois da infecção, ao passo que a sífilis latente tardia é definida com o aquela de >1 ano de duração (ou de duração desconhecida). O T. pallidum ainda pode sem ear a corrente sanguínea interm itentem ente durante a fase latente, e m ulheres grá­ vidas com sífilis latente podem infectar o feto no útero. Além disso, a sífilis tem sido transm itida p or meio de transfusão de sangue ou d o a­ ção de órgão de pacientes com sífilis latente. Pensava-se previam ente que a sífilis latente tardia não tratada tin h a três desfechos possíveis: (1) infecção persistente pelo resto da vida; (2) desenvolvim ento de sífilis tardia; ou (3) cura espontânea, com reversão de testes soroló­ gicos para negativos. É aparente atualm ente, contudo, que os testes de anticorpos para treponem a m ais sensíveis raram ente, ou nunca, se tornam negativos sem tratam ento. Em bora a progressão para sífi­ lis tardia clinicam ente evidente seja m uito rara hoje, a ocorrência de cura espontânea é duvidosa.

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D egeneração trófica de articulações (juntas de C harcot) e ulceração perfurante dos pés pode resultar da perda de sensação dolorosa. A pupila de Argyll Robertson, pequena, irregular, um aspecto tanto da Tabes dorsalis com o da paresia, reage à acom odação, m as não à luz. Atrofia óptica tam bém ocorre frequentem ente em associação a tabes.

Outras manifestações de sífilis tardia A doença inflam atória lentam ente progressiva que leva à doença ter­ ciária com eça cedo d urante a infecção, em bora essas m anifestações possam não se to rn ar clinicam ente aparentes p o r anos ou décadas. A aortite sifilítica precoce torna-se evidente pouco depois que as lesões secundárias regridem , e os treponem as que desencadeiam o desen­ volvim ento de gomas podem ter sem eado o tecido anos mais cedo.

Sífilis cardiovascular

As m anifestações cardiovasculares, que geral­ m ente aparecem 10 a 40 anos depois da infecção, são atribuíveis a e ndarterite obliterante dos vasa vasorum , que fornecem o su p rim en ­ to sanguíneo aos grandes vasos. DNA de T. pallidum tem sido d e ­ tectado p or PCR no tecido aórtico. O envolvim ento cardiovascular resulta em aortite não com plicada, insuficiência aórtica, aneurism a sacular (geralm ente da aorta ascendente), ou estenose dos óstios co­ ronarianos. Na era pré-antibióticos, com plicações cardiovasculares sintom áticas se desenvolviam em - 10% das pessoas com sífilis tardia não tratada, em bora a aortite sifilítica fosse d em onstrada na au tó p ­ sia em cerca de m etade dos hom ens afroam ericanos com sífilis não tratada. Atualm ente, esta form a de sífilis tardia raram ente é vista no m undo desenvolvido. A calcificação linear da aorta ascendente em radiografias do tó ­ rax é sugestiva de aortite sifilítica assintom ática, pois a arteriosclerose raram ente produz esse sinal. Os aneurism as sifilíticos - geralm ente saculares, ocasionalm ente fusiform es - não levam à dissecção. So­ m ente 1 em 10 aneurism as aórticos de origem sifilítica envolve a aor­ ta abdom inal.

Sífilis tardia benigna (gomas)

As gom as geralm ente são lesões solitá­ rias, variando de m icroscópicas a vários centím etros de diâm etro. O exame histológico m ostra um a inflam ação granulom atosa, com um a área central de necrose devido à endarterite obliterante. E m bora ra ­ ram ente detectado por microscopia, o T. pallidum tem sido detectado po r PCR ou recuperado dessas lesões, e o tratam ento com penicilina resulta em regressão rápida, confirm ando o estím ulo dos treponem as para a inflam ação. Sítios com uns com preendem a pele e o sistem a esquelético; contudo, qualquer órgão (inclusive o cérebro) pode ser envolvido. As gomas da pele produzem lesões nodulares ou ulcera­ tivas endurecidas, indolentes, indolores, que p odem se assem elhar a outras condições granulom atosas crônicas, inclusive tuberculose, sarcoidose, lepra e infecções fúngicas profundas. As gom as esqueléti­ cas envolvem mais frequentem ente os ossos longos, em bora qualquer osso possa ser afetado. Gom as respiratórias superiores podem levar à perfuração do septo nasal, ou do palato.

Sífilis congênita A transm issão de T. pallidum p or m eio da placenta, de um a m ulher sifilítica para seu feto, pode ocorrer em qualquer estágio da gravi­ dez, m as o dano fetal geralm ente não ocorre até depois do quarto m ês de gestação, quando a com petência im unológica fetal começa a se desenvolver. Esse posicionam ento no tem po sugere que a p ato ­ gênese da sífilis congênita, de m odo sem elhante à sífilis do adulto, depende da resposta im une do hospedeiro, antes que de um efeito tóxico direto do T. pallidum . O risco de infecção fetal durante sífilis m aterna precoce não tratada é de -75-95% , d im inuindo para -35% na sífilis m aterna com > 2 anos de duração. O tratam ento adequado da m ulher antes da 16a sem ana de gravidez deve prevenir o dano fe­ tal, e o tratam ento antes do terceiro trim estre deve tratar adequada­ m ente o feto infectado. A infecção m aterna não tratada pode resultar em um a taxa de perda fetal de até 40% (com a natim ortalidade m ais com um que o aborto, p or causa do início tardio da patologia fetal), prem aturidade, m orte neonatal, ou sífilis congênita não fatal. Entre os lactentes nascidos vivos, som ente a sífilis congênita fulm inante é clinicam ente aparente ao nascim ento, e esses bebês têm um p rognós­

tico m uito ruim . O problem a clínico m ais com um é o de um neonato aparentem ente sadio, nascido de um a m ãe com u m teste sorológico positivo. Os testes sorológicos de rotina no com eço da gravidez são considerados custo-efetivos em p raticam ente todas as populações, m esm o em áreas com um a baixa prevalência pré-natal de sífilis. Tes­ tes de baixa tecnologia dentro do conceito “point-of-caré” estão sendo desenvolvidos, para facilitar o exam e p ré-natal em cenários pobres em recursos. O nde a prevalência de sífilis é alta, ou quando a pacien­ te está em alto risco de reinfecção, os testes sorológicos devem ser re­ petidos no terceiro trim estre e no parto. A sífilis congênita neonatal deve ser diferenciada de outras infecções congênitas generalizadas, inclusive rubéola, infecção pelo citom egalovírus ou vírus do herpes simples, e toxoplasm ose, assim com o da eritroblastose fetal. As m anifestações de sífilis congênita com preendem (1) m anifes­ tações precoces, que aparecem d entro dos prim eiros 2 anos de vida (frequentem ente às 2-10 sem anas de idade), são infecciosas, e se asse­ m elham às m anifestações da sífilis secundária no adulto; (2) m anifes­ tações tardias, que aparecem depois de 2 anos e são não infecciosas; e (3) estigm as residuais. As m anifestações m ais precoces da sífilis congênita (aparecendo 2-6 sem anas depois do nascim ento) incluem rinite, ou “nariz entupido” (23%); lesões m ucocutâneas (35-41%); al­ terações ósseas (61%), inclusive osteocondrite, osteíte e periosteíte, detectáveis pelo exame radiológico dos ossos longos; hepatoespleno­ megalia (50%); linfadenopatia (32%); anem ia (34%); icterícia (30%); trom bocitopenia; e leucocitose. A invasão do SNC p or T. pallidum é detectável em 22% dos neonatos infectados. A m orte neonatal geral­ m ente se deve a hem orragia pulm onar, infecção bacteriana secundá­ ria, ou hepatite grave. A sífilis congênita tardia (não tratada depois de 2 anos de idade) é subclínica em 60% dos casos; o espectro clínico dos casos restan­ tes pode incluir ceratite intersticial (que ocorre entre 5 e 25 anos de idade), surdez do oitavo nervo e artropatia recorrente. Efusões bilate­ rais dos joelhos são conhecidas com o ju n ta s de Clutton. Neurossífilis assintom ática está presente em cerca de um terço dos pacientes não tratados, e neurossífilis clínica ocorre em um quarto dos indivíduos não tratados com > 6 anos de idade. A periosteíte gom osa ocorre aos 5-20 anos de idade e, com o na sífilis endêm ica não venérea, tende a causar lesões destrutivas do palato e septo nasal. Os estigm as clássicos incluem dentes de H utchinson (incisivos centrais superiores com c h an frad u ra central, largam ente espaçados, em form a de estacas), m olares em a m o ra (m olares do sexto ano com cúspides m últiplas, m al desenvolvidas), n ariz em sela e canelas em sabre.

EXAMES LABORATORIAIS Demonstração do microrganismo T. pallidum não pode ser detectado p o r cultura. H istoricam ente, a m icroscopia de cam po escuro e a coloração p o r im unofluorescência de anticorpos têm sido usadas para identificar essa espiroqueta em am ostras de lesões úm idas, tais com o cancros ou cpndilom as planos, m as esses testes atualm ente são raram ente disponíveis fora dos labo­ ratórios de pesquisa. Testes de PCR m ais sensíveis têm sido desen­ volvidos, m as não estão disponíveis com ercialm ente, em bora alguns laboratórios realizem testes de PCR in-house. O T. pallidum pode ser e ncontrado nos tecidos com colorações de prata apropriadas, m as tais resultados devem ser interpretados com cautela, porque artefatos sem elhantes ao T. pallidum são vistos com frequência. Os treponem as nos tecidos podem ser d em o n stra­ dos m ais confiavelm ente em laboratórios de pesquisa p or PCR, ou por im unofluorescência ou m étodos histoquím icos, usando-se anti­ corpos específicos m onoclonais ou policlonais ao T. pallidum.

Testes sorológicos para sífilis Há dois tipos de testes sorológicos para sífilis: não treponêm icos e treponêm icos. A m bos são reativos em pessoas com qualquer infec­ ção p or treponem as, inclusive bouba, pinta e sífilis endêm ica. Os testes de anticorpos não treponêm icos para sífilis m ais larga­ m ente utilizados são o teste de reagina plasm ática rápida (RPR) e o

I—

Figura 169.4 Algoritmo para interpretação dos resultados dos imunoensaios enzimáticos para sífilis (ElAs) usados para triagem. RPR, teste de reagina plasmática rápida; VRDL, Venerai Disease Research Laboratory; TPPA, aglu­ tinação de partículas de T. pallidum; FTA-ABS, anticorpo fluorescente treponêmico absorvido. (Baseada em 2010 Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines from the Centers for Disease Control and Prevention.) IgM p ara sífilis do adulto. Em bora os títulos de IgM pareçam declinar depois da terapia, a presença ou ausência de IgM específica não se correlaciona estritam ente com a infecção p or T. pallidum. Além dis­ so, n enhum teste de IgM disponível com ercialm ente é recom endado para avaliação de lactentes com suspeita de sífilis congênita.

Testes sorológicos falsos positivos para sífilis Os antígenos lipídicos dos testes não treponêm icos são sem elhantes àqueles encontrados em tecidos hum anos, e os testes podem ser re ­ ativos (geralm ente com títulos < 1:8) em pessoas sem infecção por treponem a. Entre pacientes sendo triados para sífilis p or causa de fa­ tores de risco, suspeita clínica, ou história de exposição, -1% dos testes reativos são falsam ente positivos. Os testes VDRL e RPR m odernos são altam ente específicos, e as reações falsas positivas lim itam -se largam ente a pessoas com condições autoim unes ou uso de drogas injetáveis. A prevalência de resultados falsos positivos aum enta com a idade crescente, aproxim ando-se de 10% entre pessoas com > 70 anos de idade. Em um paciente com um teste nao treponêm ico falso positivo, a sífilis é excluída po r um teste treponêm ico não reativo.

CAPÍTULO 169

do Venereal Disease Research L aboratory (VDRL), que m ensuram IgG e IgM direcionadas contra u m complexo antigênico cardiolipina-lectina-colesterol. O teste RPR é m ais fácil de realizar e usa soro não aquecido; é o teste de escolha para diagnóstico sorológico rápido em um a situação clínica, e pode ser autom atizado. O teste VDRL pe rm a ­ nece o padrão para exam e do LCS. Os testes RPR e VDRL são recom endados para triagem , ou para quantificação de antico rp o sérico. O título reflete a atividade da doença, elevando-se durante a evolução da sífilis precoce e, frequen­ tem ente, excedendo de 1:32 na sífilis secundária. D epois da terapia para sífilis precoce, um a queda persistente de quatro vezes ou m ais (p. ex., um declínio de 1:32 para 1:8) é considerada um a resposta adequada. Os títulos de VDRL não correspondem diretam ente aos títulos de RPR, e testes quantitativos seqüenciais (com o p ara resposta à terapia) devem em pregar um só m étodo. C om o será discutido (ver “Avaliação para Neurossífilis”, adiante), o título de RPR pode ser útil para d eterm inar que pacientes se beneficiarão de exam e do LCS. Os testes treponêm icos dosam anticorpos a antígenos nativos ou recom binantes de T. pallidum , e incluem o teste de an ticorpo fluo­ rescente treponêm ico absorvido (FTA-ABS) e a aglutinação de p a rtí­ culas de T. pallidum (TPPA), am bos os quais são m ais sensíveis para sífilis prim ária que os testes de hem aglutinação anteriorm ente usa­ dos. O teste de hem aglutinação do T. pallidum (TPHA) é largam ente utilizado n a E uropa, m as não está disponível nos E stados U nidos. Q uando usados para confirm ar resultados positivos de testes não tre ­ ponêm icos, os testes treponêm icos têm um valor preditivo positivo para o diagnóstico de sífilis m uito alto. Em um cenário de triagem , entretanto, esses testes dão resultados falsos positivos em taxas tão altas com o 1 a 2%. É provável que os testes treponêm icos p e rm a n e ­ çam reativos m esm o depois de tratam en to adequado, e não podem diferenciar a infecção p o r T. pallidum pregressa da atual. Testes treponêm icos de fita im unocrom atográfica (ICS) e im unoensaios enzim áticos (EIA), baseados largam ente na reatividade a antígenos recom binantes, tam bém têm sido desenvolvidos. Os EIA têm sido aprovados com o testes de confirm ação, e, po r causa de sua facilidade de autom ação, são usados atualm ente para propósitos de triagem p or alguns laboratórios grandes. Visto que os testes trep o n ê­ m icos não podem distinguir entre sífilis atual e tratada, ou podem ser falsam ente reativos, os clínicos p odem não ter certeza de com o inter­ pretar resultados reativos de EIA de triagem . A Figura 169.4 fornece um algoritm o sugerido para o m anejo desses casos. Interesse considerável tem sido focalizado recentem en­ te sobre testes ICS point-of-care, que p odem ser usados no cam po ou em cenários pobres em recursos. Esses testes tre ­ ponêm icos ainda não estão aprovados para uso nos Estados Unidos, m as têm sido avaliados em clínicas de pré-natal de vários países em desenvolvim ento. Tanto os testes não treponêm icos com o os treponêm icos podem ser não reativos no início da sífilis prim ária, em bora os trep o n êm i­ cos sejam levem ente m ais sensíveis (85-90%) d urante essa fase que os testes não treponêm icos (-80% ). Todos os testes são reativos d u ­ rante a sífilis secundária. (M enos de 1% dos pacientes com títulos altos têm um teste não treponêm ico que é não reativo, ou fracam ente reativo, com soro não diluído, m as é reativo com soro diluído - o fenôm eno pró-zona.) A sensibilidade e os títulos de VDRL e RPR podem declinar em pessoas não tratadas com sífilis latente tardia ou sífilis tardia, m as os testes treponêm icos perm anecem sensíveis n es­ sas fases, enquanto os títulos de testes não treponêm icos dim inuirão, ou se tornarão não reativos, depois da terapia da sífilis precoce, os testes treponêm icos frequentem ente perm anecem reativos depois do tratam ento, e não são úteis para determ inar o estado da infecção em pessoas com sífilis pregressa. Para propósitos práticos, a m aioria dos clínicos precisam estar fam iliarizados com três usos dos testes sorológicos para sífilis: ( 1) triagem ou diagnóstico (RPR ou VDRL), (2) dosagem quantitativa de anticorpos para avaliar atividade clínica da sífilis ou m onitorar a res­ posta à terapia (RPR ou VDRL), e (3) confirm ação de um diagnóstico de sífilis em um paciente com teste RPR ou VDRL reativo (FTA-ABS, TPPA, EIA). Estudos não têm dem o n strad o a utilidade de teste de

co =:

Avaliação para neurossífilis O envolvim ento do SNC é detectado pelo exam e do LCS para pleocitose (> 5 leucócitos/(xL), concentração de proteína aum entada (> 45 m g/dL), ou reatividade do VDRL. Contagens de células e concen­ trações de p roteína elevadas no LCS não são específicas para neu ­ rossífilis, e podem ser confundidas pela coinfecção po r HIV. Com o a pleocitose no LCS tam bém pode ser causada pelo HIV, alguns es­ tudos têm sugerido um p onto de corte de leucócitos no LCS de 20 células/p-L com o diagnóstico de neurossífilis, em pacientes de sífilis infectados com HIV. O teste de VDRL no LCS é altam ente específico, e, quando reativo, é considerado diagnóstico de neurossífilis; entre­ tanto, esse teste é pouco sensível, e pode ser não reativo m esm o em casos de neurossífilis sintom ática. O teste FTA-ABS no LCS é reativo bem mais frequentem ente que o VDRL no LCS em todas as fases da sífilis, m as a reatividade pode refletir transferência passiva de an-

1385

Indicações para exame do LCS em adultos com todos os estágios de sífilis QUADRO 169.1

Todos os pacientes Sinais ou sintomas de envolvimento do sistema nervoso (p.ex., meningite, perda auditiva, disfunção de nervo craniano, estado mental alterado, doença oftálmica - tal como uveíte, irite, anormalidades na pupila ataxia, perda do sentido de vibração) ou RPR ou título para VDRL > a 1:32, ou Suspeita de falha no tratamento

risco m ais alto de neurossífilis para punção lom bar, em bora alguns casos de neurossífilis venham a não ser identificados p o r esses cri­ térios. O Q uadro 169.1 resum e as diretrizes sugeridas p o r estudos publicados. Testes sorológicos após tratam ento são im portantes para todos os pacientes com sífilis, particularm ente aqueles tam bém in ­ fectados com HIV.

TRATAMENTO

Sífilis

Indicações adicionais em pacientes com HIV CD4+, contagem de células T
ticorpo sérico para o LCS. Um teste FTA-ABS não reativo no LCS, contudo, pode ser usado para afastar a neurossífilis assintom ática. Um estudo recente dem onstrou a utilidade de se m ensurar CXCL13 no LCS, para distinguir entre neurossífilis e anorm alidades do LCS relacionadas com HIV. Claram ente, todos os pacientes infectados com T. pallidum que tenham sinais ou sintom as com patíveis com doença neurológica (p. ex., m eningite, perda auditiva), ou doença oftálm ica (p. ex., uveíte, irite), devem fazer um exam e do LCS, in d ependentem ente da fase da doença. O m anejo apropriado de pessoas assintom áticas é m enos claro. Punção lom bar de todos os pacientes assintom áticos com sífilis não tratada não é prático, e é desnecessário. C om o a terapia padrão com penicilina G benzatina não resulta em níveis treponem icidas no LCS, é im portante identificar aquelas pessoas em risco m ais alto de ter ou desenvolver neurossífilis, de m odo que a terapia apropriada possa ser adm inistrada. E studos prospectivos em larga escala têm fornecido agora diretrizes baseadas em evidências para determ in ar que pacientes com sífilis podem se beneficiar m ais do exam e de LCS para evidência de neurossífilis. Especificamente, pacientes com títu ­ los RPR de > 1:32 estão em risco m ais alto de ter neurossífilis (11 vezes e 6 vezes mais alto em pessoas infectadas e não infectadas p or HIV, respectivam ente), assim com o pacientes infectados com HIV com contagens de células T CD4+ de < 350/(xL. As recom endações atuais para exame do LCS são m ostradas no Q u a d ro 169.1.

Avaliação para sífilis de pacientes infectados com HIV

Doenças Infecciosas 1386

Com o as pessoas em risco m ais alto para sífilis tam bém têm risco au­ m entado de infecção p or HIV, essas duas infecções frequentem ente coexistem. Há evidências de que a sífilis e outras doenças com úlceras genitais podem ser fatores de risco im portantes para a aquisição e transm issão da infecção por HIV. Algum as m anifestações da sífilis podem ser alteradas em pacien­ tes com infecção por HIV concom itante, e m últiplos casos de recaída neurológica depois da terapia padrão têm sido relatados nesses in ­ divíduos. O 1'. pallidum tem sido isolado do LCS de vários pacientes (com e sem infecção concom itante p or HIV ) depois da terapia com penicilina benzatina para sífilis precoce. As pessoas com infecção p or H IV recém -diagnosticada devem ser testadas para sífilis; inversam ente, todos os pacientes com sífi­ lis recentem ente diagnosticada devem ser testados para infecção por HIV. Alguns especialistas, persuadidos p or relatos de persistência do T. pallidum no LCS de pessoas infectadas com H IV depois da terapia padrão para sífilis precoce, recom endam exame do LCS para evidên­ cia de neurossífilis em todos os pacientes coinfectados, in d ep en d en ­ tem ente da fase da sífilis, com tratam ento para neurossífilis se forem encontradas anorm alidades no LCS. O utros, com base em sua p ró ­ pria experiência clínica, acreditam que a terapia p adrão - sem exame do LCS - seja suficiente para todos os casos de sífilis precoce, em pacientes infectados com HIV sem sinais ou sintom as neurológicos. C onform e descrito anteriorm ente, o título de RPR e a contagem de células T CD4+ podem ser usados para identificar os pacientes em

TRATAMENTO DA SÍFILIS ADQUIRIDA As diretrizes de 2010 do CD C para o tratam ento de sífilis estão resum i­ das no Q u ad ro 169.2, e são discutidas adiante. A penici­ lina G é o fárm aco de escolha para todas as fases da sífilis. O T. pallidum é m orto p or concentrações m uito baixas de penicilina G, em bora um período longo de exposição à penicilina seja neces­ sário, por causa da velocidade de m ultiplicação do m icrorganism o incom um ente lenta. A eficácia da penicilina contra a sífilis p e r­ m anece não dim inuída depois de 60 anos de uso, e não há evidên­ cias de resistência do T. pallidum à penicilina. O utros antibióticos efetivos na sífilis incluem as tetraciclinas e as cefalosporinas. Os am inoglicosídios e a espectinom icina inibem o T. pallidum so­ m ente em doses m uito altas, e as sulfonam idas e as quinolonas são inativas. A azitrom icina tem m ostrado um a prom essa significante com o um agente oral efetivo contra T. pallidum; entretanto, cepas contendo m utações 23S rRNA que conferem resistência aos m a ­ crolídios estão dissem inadas; tais cepas representam > 50% de isolados recentes em Seattle e San Francisco, e têm sido identifica­ das atualm ente em m últiplos sítios norte-am ericanos e europeus. M utações de resistência a m acrolídios têm sido identificadas em quase todas as am ostras relatadas da China. Em contraste, três es­ tudos conduzidos na Á frica (U ganda, Tanzânia e M adagascar) d o cum entaram a eficácia clínica da azitrom icina, e, para o su b ­ grupo de am ostras exam inadas, não en contraram evidência m o ­ lecular da mutação. Em resum o, a prevalência de cepas resistentes varia am plam ente p or localização geográfica, e o tratam ento roti­ neiro da sífilis com azitrom icina não é recom endado. Em todos os casos, deve ser assegurado o a co m p an h a m en to cuidadoso de qualquer paciente tratado para sífilis com azitrom icina.

•

Pacientes com sífilis precoce e seus contatos A p enicilina G benzatina é o agente m ais largam ente usado para o tratam ento da sífilis precoce; recom enda-se um a dose única de 2,4 m ilhões de unidades. O tratam e n to preventivo tam bém é reco m en d a­ do para indivíduos que tenham sido expostos a sífilis infecciosa dentro dos 3 meses anteriores. Os esquemas recomendados para prevenção são os mesmos que os recomendados para sífilis precoce. A penicilina G benzatina cura > 95% dos casos de sífilis preco­ ce, em bora a recaída clínica possa seguir-se ao tratam ento, p a r­ ticularm ente em pacientes com infecção concom itante p o r HIV. Com o o risco de recaída neurológica pode ser m ais alto em pa­ cientes infectados com HIV, o exam e do LCS é recom endado em indivíduos soropositivos para H IV com sífilis em qualquer fase, particularm ente aqueles com um título sérico de RPR > 1:32, ou um a contagem de células T CD 4+ < 350/p,L. Terapia apropriada para neurossífilis deve ser adm inistrada se houver algum a evidên­ cia de doença do SNC. Sífilis latente tardia e sífilis tardia Se forem encontradas an o rm a­ lidades no LCS, o paciente deve ser tratado para neurossífilis. Se o LCS for norm al, o tratam ento recom endado é penicilina G benza­ tina (total de 7,2 m ilhões de unidades; Q uadro 169.2). A resposta clínica ao tratam ento para sífilis terciária benigna geralm ente é im pressionante. C ontudo, as respostas à terapia para sífilis car­ diovascular não são drásticas, porque aneurism a da aorta e insufi­ ciência aórtica não podem ser revertidos p o r antibióticos. Pacientes alérgicos à penicilina

Para pacientes com sífilis alérgi­ cos à penicilina, u m curso de terapia de 2 sem anas (sífilis precoce)

QUADRO 169.2 Recomendações para o tratamento da sífilis3 Pacientes sem alergia à penicilina

Pacientes com alergia à penicilina

Primária, secundária ou latente precoce

LCS normal ou não examinado: Penicilina G benzatina (dose única de 2,4 mU IM) LCS anormal: Tratar como neurossífilis

LCS normal ou não examinado: Tetraciclina HCI (500 mg V0 4x/dia) ou doxiciclina (100 mg VO 2x/dia) por 2 semanas LCS anormal: Tratar como neurossífilis

Latente tardia (ou iatente de duração incerta), cardiovascular, ou terciária benigna

LCS normal ou não examinado: Penicilina G benzatina (2,4 mU IM semanalmente por 3 semanas) LCS anormal: Tratar como neurossífilis

LCS normal e paciente não infectado por HIV': Tetraciclina HCI (500 mg V0 4x/dia) ou doxiciclina (100 mg VO 2x/dia) por 4 semanas LCS normal e paciente infectado por HIV: Dessensibilização e tratamento com penicilina se adesão não puder ser assegurada LCS anormal: Tratar como neurossífilis

Neurossífilis (assintomática ou sintomática)

Penicilina G cristalina aquosa (18-24 mü/dia IV, administrada como 3-4 mU a cada 4 h ou em infusão contínua) durante 10-14 dias ou Penicilina G procaína aquosa (2,4 mü/dia IM) mais probenecida oral (500 mg 4x/dia), ambas por 10-14 dias

Dessensibilização e tratamento com penicilinac

Sífilis na gravidez

De acordo com a fase

Dessensibilização e tratamento com penicilina

1 Fase da sífilis .

-

‘Ver Quadro 169.1 e texto para indicações de exame do LCS. sPor causa da presença documentada de resistência a macrolídios em muitas cepas de T. pallidum na América do Norte, Europa e China, a azitromicina deve ser usada com cautela somente quando o tratamento com penicilina ou doxiciclina não for factível. A azitromicina não deve ser usada em homens que têm relações sexuais com homens, nem em mulheres grávidas. 'Dados limitados sugerem que a ceftriaxona (2 g/dia IM ou IV por 10-14 dias) pode ser usada; contudo, é possível a reatividade cruzada entre penicilina e ceftriaxona. Atofa.-LCS, líquido cerebrospinal; mU, milhão de unidades.

Fonte: Baseado nas Diretrizes de Tratamento de Doenças Sexualmente Transmitidas de 2010 do Centers for Disease Control and Prevention..

Neurossífilis A penicilina G benzatina, dada em dose total de até 7,2 m ilhões de unidades, não p roduz concentrações detectáveis de penicilina G no LCS, e não deve ser usada para tratam ento de neurossífilis. A neurossífilis assintom ática pode recair em doença sintom ática após tratam ento com penicilina benzatina, e o risco de recaída pode ser m ais alto em pacientes infectados com HIV. T anto a neurossífilis sintom ática com o assintom ática deve ser tratada com penicilina aquosa. Pensa-se que a adm inistração, ou de penicilina G cristalina aquosa IV, ou de penicilina G procaína aquosa mais probenecida, nas doses recom endadas, assegure concentrações treponem icidas de penicilina G no LCS. A resposta clínica à terapia com penicilina para sífilis m eníngea é drástica, m as o tratam ento da neurossífilis com dano parenquim atoso exis­ tente pode apenas deter a progressão da doença. Recaída n e u ro ­ lógica tem sido relatada depois de terapia com penicilina IV em altas doses, para neurossífilis em um paciente infectado por HIV. N enhum tratam ento alternativo tem sido estudado, m as o acom ­ panham ento cuidadoso é essencial, e a repetição do tratam ento está indicada em tais pacientes. N enhum dado sugere que terapia adicional (p. ex., penicilina G benzatina por 3 sem anas) seja bené­ fica após tratam ento para neurossífilis. O uso de outros antibióticos que n ão a penicilina G para o tratam en to de neurossífilis não tem sido estudado, em b o ra d a ­ dos m uito lim itados sugiram que a ceftriaxona possa ser u tili­ zada. Em pacientes com alergia à penicilina d e m o n stra d a p or testes cutâneos, recom enda-se dessensibilização e tratam e n to com penicilina.

Manejo da sífilis na gravidez Toda m u lh e r grávida deve se su b ­ m ete r a um teste não trep o n ê m ic o em sua p rim e ira consulta pré-natal, e, se em alto risco de exposição, nov am en te no te r­ ceiro trim estre e no parto. N a paciente grávida não tratad a com sífilis presum ida, o tratam e n to expedito apro p riad o para a fase da doença é essencial. As pacientes devem ser alertadas sobre o risco de u m a reação de Jarisch-H erxheim er, que po d e se asso­ ciar a contrações p re m a tu ra s leves, m as ra ra m en te resulta em p arto prem aturo. A penicilina é o único agente recom endado para o tratam ento da sífilis na gravidez. Se a paciente tiver um a alergia docum entada à penicilina, dessensibilização e terapia com penicilina devem ser encetadas, de acordo com as diretrizes de 2010 do CDC. Depois do tratam ento, um teste não treponêm ico quantitativo deve ser repetido m ensalm ente d urante toda a gravidez, para se avaliar a eficácia terapêutica. As m ulheres tratadas cujos títulos de anticor­ pos se elevem em q uatro vezes, ou cujos títulos não dim inuam em quatro vezes ao longo de um perío d o de 3 meses, devem ser tratadas novamente.

CAPÍTULO 169

ou 4 sem anas (sífilis tardia ou latente tardia) com doxiciclina ou tetraciclina é recom endado. Esses regim es parecem ser efetivos na sífilis precoce, m as não têm sido testados para sífilis tardia ou la­ tente tardia, e a adesão pode ser problem ática. Estudos lim itados sugerem que a ceftriaxona (1 g/dia, adm inistrada IM ou IV, p or 8-10 dias) é efetiva para a sífilis precoce. Esses regim es sem pen i­ cilina ainda não foram avaliados cuidadosam ente em indivíduos infectados com HIV, e devem ser usados com cautela. Se adesão e seguim ento não puderem ser garantidos, as pessoas infectadas com HIV alérgicas à penicilina, com sífilis latente tardia ou tardia, devem ser dessensibilizadas e tratadas com penicilina.

AVALIAÇÃO E MANEJO DA SÍFILIS CONGÊNITA Estejam infectados ou não, os recém -nascidos de m ães com testes Sorológicos reati­ vos podem eles p róprios ter testes positivos p o r causa da tran s­ ferência transplacentária de a nticorpos IgG m aternos. Para lac­ tentes assintom áticos nascidos de m ães tratadas adequadam ente com penicilina d urante o p rim eiro ou segundo trim estre da ges­ tação, testes não treponêm icos quantitativos m ensais podem ser realizados para m o n ito ra r a redução ap ropriada dos títulos de anticorpo. T ítulos em elevação ou persistentes indicam infecção, e o lactente deve ser tratado. A detecção de anticorpo IgM n eo n a­ tal pode ser útil, m as nen h u m teste disponível com ercialm ente é recom endado atualm ente. Um lactente deve ser tratado ao nascer se o estado de tra ta ­ m ento da m ãe soropositiva for desconhecido; se a m ãe recebeu terapia inadequada ou sem penicilina, ou recebeu terapia com penicilina no terceiro trim estre; ou se o lactente for difícil de ser acom panhado. O LCS deve ser exam inado para que se obtenham valores de linha de base antes do tratam ento. A penicilina é o ú n i­ co fárm aco recom endado para o tratam en to da sífilis em lacten-

1387

Exames repetidos do LCS devem ser realizados a cada 6 meses, até que a contagem de células seja norm al. U m a contagem elevada de células no LCS cai para o norm al em 3 a 12 meses, nos pacientes não infectados com H IV tratados adequadam ente. A persistên­ cia de pleocitose leve em pacientes infectados p o r H IV pode ser devido à presença de H IV no LCS; este cenário pode ser difícil de distinguir da falha de tratam ento. Níveis elevados de proteína no LCS caem m ais lentam ente, e o título de VDRL no LCS decli­ na gradualm ente ao longo de vários anos. Em pacientes tratados para neurossífilis, um a redução de quatro vezes no título sérico de RPR tem sido correlacionada positivam ente com a norm alização do LCS; essa correlação é m ais forte em pacientes não infectados com HIV, e em pacientes infectados com H IV recebendo terapia antirretroviral efetiva.

tes. Recom endações específicas para o tratam ento de lactentes e crianças m aiores estão incluídas nas diretrizes de tratam ento do CDC de 2010.

REAÇÃO DE JARISCH-HERXHEIMER

Um a reação dram ática, em bo­ ra geralm ente benigna, consistindo em febre, calafrios, mialgias, cefaleia, taquicardia, frequência respiratória aum entada, c o n ta ­ gem de neutrófilos circulantes aum entada, e vasodilatação com hipotensão leve, pode seguir-se ao início do tratam ento para sí­ filis. Pensa-se que essa reação seja um a resposta a lipoproteínas liberadas pelos m icrorganism os T. pallidum m orrendo. A reação de Jarisch-H erxheim er ocorre em -50% dos pacientes com sífilis prim ária, 90% daqueles com sífilis secundária, e em um a pro p o r­ ção mais baixa das pessoas com a fase tardia da doença. A defer­ vescência tom a lugar dentro de 12 e 24 horas. Em pacientes com sífilis secundária, eritem a e edem a das lesões cutâneas podem aum entar. Os pacientes devem ser avisados para esperar tais sin ­ tom as, que podem ser controlados com tratam ento sintom ático. Esteroides e outros anti-inflam atórios não são necessários para essa reação transitória benigna.

AVALIAÇÃO DE SEGUIMENTO DAS RESPOSTAS À TERAPIA

Doenças Infecciosas 1388

A eficácia do tratam ento deve ser analisada por avaliação clínica e m onitora­ m ento do título quantitativo de VDRL ou RPR, para um declínio de quatro vezes (p. ex., de 1:32 para 1:8). Os pacientes com sífilis prim ária ou secundária devem ser exam inados aos 6 e 12 meses após o tratam ento, e as pessoas com sífilis latente ou tardia aos 6,12 e 24 meses. Exames clínicos e sorológicos m ais freqüentes (3, 6, 9, 12 e 24 meses) são recom endados para os pacientes infectados concom itantem ente com HIV, independentem ente da fase da sífilis. Depois do tratam ento bem -sucedido do prim eiro episódio soropositivo de sífilis prim ária ou secundária, o título de VDRL ou RPR declina progressivam ente, tornando-se negativo pelos 12 meses em 40 a 75% dos casos prim ários soropositivos, e em 20 a 40% dos casos secundários. Pacientes com infecção p o r HIV, ou um a história pregressa de sífilis, têm m enor probabilidade de se to rn ar não reativos ao teste de VDRL ou RPR. As velocidades de declínio dos títulos sorológicos parecem ser m ais lentas, e as fa­ lhas de tratam ento definidas sorologicam ente m ais com uns, entre os pacientes infectados com H IV do que entre aqueles sem essa coinfecção; entretanto, a terapia antirretroviral efetiva p ode redu­ zir essas diferenças. A repetição do tratam ento deve ser conside­ rada se as respostas sorológicas não forem adequadas, ou se sinais clínicos persistirem ou recorrerem . C om o é difícil diferenciar a falha do tratam ento da reinfecção, o LCS deve ser exam inado, com tratam ento para neurossífilis se o LCS for anorm al, e trata ­ m ento para sífilis latente tardia se o LCS for norm al. Os pacientes tratados para sífilis latente tardia frequentem en­ te têm títulos iniciais de VDRL ou RPR baixos, e podem não ter um declínio de quatro vezes depois da terapia com penicilina. Em tais pacientes, a repetição do tratam ento não é indicada, a m enos que o título se eleve, ou que apareçam sinais e sintom as de sífilis. V isto que os testes treponêm icos p o d em perm anecer positivos apesar do tratam ento para sífilis soropositiva, esses testes não são úteis no acom panham ento da resposta à terapia. A atividade da neurossífilis (sintom ática ou assintom ática) correlaciona-se m elhor com a pleocitose no LCS, e essa m ensura­ ção fornece o indicador mais sensível de resposta ao tratam ento.

IMUNIDADE À SÍFILIS A taxa de desenvolvim ento de resistência ad quirida ao T. pallidum depois de infecção natural ou experim ental está relacionada com o tam anho do estím ulo antigênico, que depende tanto do tam anho do inóculo infectante, com o da duração da infecção antes do tratam en ­ to. Tanto as respostas hum orais com o as celulares são consideradas de grande im portância na im unidade e na cicatrização de lesões pre­ coces. A infiltração celular, pred o m in an tem en te p o r linfócitos T e macrófagos, produz um am biente de citocinas T H1, consistente com a lim peza de m icrorganism os p or m acrófagos ativados. O anticorpo específico aum enta a fagocitose, e é necessário para o exterm ínio do T. pallidum m ediado por macrófagos. E studos recentes dem onstram variação antigênica da p roteína TprK, que po d e levar à persistência da infecção e susceptibilidade à reinfecção p o r o utra cepa. Estudos genôm icos com parativos revelaram variações de seqüência entre ce­ pas de T. pallidum . As cepas p odem ser diferenciadas por m étodos de tipagem molecular, e está sendo exam inada um a possível correlação entre tipo m olecular e m anifestações clínicas.

BIBLIOGRAFIA R et al: Is there any evidence that syphilis epidemics cycle? Lancet Infect Dis 8:577,2008 C e n t e r s f o r D i s e a s e C o n t r o l a n d P r e v e n t i o n : Sexually transmitted di­ seases treatment guidelines, 2010. MMWR Recommend Rep 59(RR-12):

B r f. b a n

1- 110,2010 K G et al: Lumbar puncture in HlV-infected patients with syphilis and no neurologic symptoms. Clin Infect Dis 48:816,2009 L a F o n d RE, L u k e h a r t SA: Biological basis for syphilis. Clin Microbiol Rev 19:29, 2006 M a r r a C M et al: Cerebrospinal fluid abnormalities in patients with syphi­ lis: Association with clinical and laboratory features. J Infect Dis 189:369, 2004 ------- et al: Normalization of serum rapid plasma reagin titer predicts norma lization of cerebrospinal fluid and clinical abnormalities after treatment of neurosyphilis. Clin Infect Dis 47:893, 2008 ------- et al: CXCL13 as a cerebrospinal fluid marker for neurosyphilis in HIV-infected patients with syphilis. S e x Transm Dis 37:283,2010 S t a m m LV: Global challenge of antibiotic-resistant Treponema pallidum . Anti­ microb Agents Chemother 54:583,2010 T u c k e r JD et al: Lues maligna in early HIV infection: Case report and review of the literature. Sex Transm Dis 36:512,2009 G

han em

CAPÍTU LO

170

Treponematoses Endêmicas Sheila A. Lukehart As treponem atoses endêm icas, ou não venéreas, são infecções bacte­ rianas causadas p o r parentes próxim as do Treponema pallidum , su ­ bespécie pallidum , o agente etiológico da sífilis venérea (Cap. 169). Bouba, pinta e sífilis endêm ica são tradicionalm ente distinguidas da sífilis venérea p o r m odo de transm issão, idade de aquisição, distri­ buição geográfica e aspectos clínicos. Essas infecções são lim itadas a áreas rurais de nações em desenvolvim ento, e são vistas em países de­ senvolvidos som ente entre em igrantes recentes de regiões endêm icas. Nosso “conhecim ento” sobre as treponem atoses endêm icas baseia-se em observações p o r profissionais da área de saúde que tenham visi­ tado áreas endêm icas; praticam ente n e nhum estudo bem desenhado da história natural, diagnóstico, ou tratam ento dessas infecções tem sido realizado. As infecções p or treponem as são com paradas e co n ­ trastadas no Q u ad ro 170.1.

da subsequente, um aum ento da incidência foi docu m en tad o em alguns países. Áreas de m orbidade ressurgente p o r bouba incluem a África O cidental (C osta do M arfim , G ana, Togo e Benim ), a Re­ pública C entro-A fricana, a N igéria e a zona ru ral da República D e­ m ocrática do Congo. A prevalência de sífilis endêm ica é estim ada em > 10% em algum as regiões de G ana, Mali, Niger, B urquina Fasso e Senegal. Na Ásia e Ilhas do Pacífico, relatos sugerem surtos ativos de bouba na Indonésia, Papua-N ova G uiné, T im or Leste, Vanuatu, Laos e Kam puchea. A ín d ia renovou ativam ente seu foco na e rra ­ dicação da bouba em 1996, e não tem relatado casos novos desde 2003. Nas A m éricas, pensa-se que persistam focos de bouba no Haiti e outras ilhas do Caribe, Peru, C olôm bia, Equador, Brasil, G uiana e Surinam e. A pinta é lim itada à A m érica C entral e norte da A m érica do Sul, onde ela é encontrada raram ente e apenas em vilas rem otas. Evidências de doença sem elhante à b o u b a e reatividade sorológica em gorilas e babuínos selvagens na África têm levado à especulação de que possa haver um reservatório anim al para a bouba, em bora ce­ pas obtidas recentem ente de prim atas h um anos e não hum anos não tenham sido subm etidas a com paração m olecular. U m a única cepa isolada de um babuíno em 1966 contém várias diferenças genéticas identificadas de isolados disponíveis de bouba de seres hum anos.

■ EPIDEMIOLOGIA As treponem atoses endêm icas são doenças crônicas transx M m itidas p o r c ontato direto d u ra n te a infância, e, com o a sífilis, podem causar m anifestações tardias graves anos depois da infecção inicial. Em u m a cam p an h a de erradicação em m assa p a tro c in a d a pela O rganização M undial da Saúde (OM S), de 1952 a 1969, m ais de 160 m ilhões de pessoas na África, Ásia e A m érica do Sul foram exam inadas para infecções p o r treponem as, e m ais de 50 m ilhões de casos, contatos e infecções latentes foram tratados. Essa cam panha reduziu a prevalência de bou b a ativa de >20% para <1% em m uitas áreas. Em décadas recentes, a falta de vigilância focalizada e o desvio de recursos têm resultado em um ressurgim ento docum entado dessas infecções em algum as regiões. A distribuição geográfica estim ada das treponem atoses endêm icas nos anos 1990 é m ostrada na Fig. 170.1. A estim ativa m ais recente da OMS (1997) sugeriu que há 460.000 casos novos p o r ano, e um a prevalência de 2,5 m ilhões de pessoas infectadas; du ran te a déca­

Comparação dos treponemas e doenças associadas Sífilis venérea

Bouba

Sífilis endêmica

Pinta

Microrganismo

T. pallidum subesp. pallidum

T. pallidum subesp. pertenue

T. pallidum subesp. endemicum

T. carateum

Modos de transmissão

Sexual, transplacentária

Pele a pele

Contatos domiciliares: boca a boca por meio de utensílios de beber/comer compartilhados

Pele a pele

Idade usual de aquisição

Idade adulta ou no útero

Início da infância

Início da infância

Fim da infância

Lesão primária

Úlcera cutânea (cancro)

Papiloma, frequentemente ulcerativo

Raramente vista

Localização

Genital, oral, anal

Extremidades

Lesões secundárias

Lesões mucocutâneas, condilomas planos

Lesões papuloescamosas cutâneas; osteoperiosteíte

Oral Lesões mucocutâneas floridas (placa mucosa, pápula rachada, condiloma plano); osteoperiosteíte

Pápula não ulcerativa com satélites, pruriginosa Extremidades, face

Recaídas infecciosas

-25%

Comuns

Complicações tardias

Gomas, envolvimento cardiovascular e do SNC3

Gomas destrutivas de pele, osso, cartilagem

I Aspecto

Desconhecidas Gomas destrutivas de pele. osso, cartilagem

Treponematoses Endêmicas

QUADRO 170.1

■ MICR0BI0L0GIA Os agentes etiológicos das treponem atoses endêm icas são T. pallidum subespécie pertenue (bouba), T. pallidum subespécie endemicum (sí­ filis endêm ica), e T. carateum (pinta). Estes m icrorganism os pouco estudados são m orfologicam ente idênticos ao T. pallidum subespécie pallidum , e até esta data n en h u m a diferença antigênica entre eles foi identificada. Existe um a controvérsia sobre se os treponem as patogê­ nicos são m icrorganism os verdadeiram ente diferentes. Três dos qua­ tro m icrorganism os são classificados com o subespécies de T. palli­ dum; o quarto (T. carateum) perm anece com o um a espécie separada sim plesm ente porque m icrorganism os não têm sido disponíveis para estudos genéticos. N um erosos loci genéticos distinguem os agentes das infecções treponêm icas venéreas e não venéreas, e assinaturas m oleculares (avaliadas p o r am plificação de reação de cadeia da p o ­ lim erase de genes tpr e digestão de restrição) po d em diferenciar os agentes individuais da sífilis venérea, bouba e sífilis endêm ica (bejel). A inda não foi determ inado se essas diferenças genéticas estão rela­ cionadas com evoluções clínicas distintas dessas doenças.

Pintas pigmentadas, pruriginosas Nenhuma Máculas não destrutivas, discrômicas, acrômicas

a0 envolvimento do SNC nas treponematoses endêmicas tem sido postulado por alguns pesquisadores (ver texto).

1389

e p o d e ser a u m e n tad a p o r solu­ ção de co n tin u id ad e da pele p o r p icadas de insetos ou abrasões. D epois de u m a m éd ia de 3 a 4 sem an as, a p rim e ira lesão c o ­ m eça com o um a pápula - geral­ m ente em u m a extrem idade e então au m en ta (p articularm ente d u ra n te tem p o ú m ido e quente) p a ra se to rn a r p apilom atosa ou se m e lh a n te a u m a fram b o e sa (daí o n o m e fram b o ésia) (Fig. 170.2, e s q u e rd a ). L in fa d e n o ­ p a tia reg io n al se desenvolve, e a lesão geralm ente cicatriza em 6 m eses; pensa-se que a dissem i­ n ação o c o rra d u ra n te as sem a­ Pinta Bouba Sífilis endêmica nas iniciais de infecção. Aparece Figura 170.1 Distribuição geográfica das treponematoses endêmicas nos anos 1990. (Cortesia da Organização u m a erupção secundária genera­ Mundial da Saúde; www. who.int/yaws/epidemiology/Map_yaws_90s.jpg.) lizada, a co m p an h a d a p o r lin fa ­ d en o p atia tam bém generalizada, c o n co m ita n te ou subsequente à ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS lesão prim ária, que po d e to m a r várias form as (m acular, papular, Todas as infecções treponêm icas são crônicas e caracterizadas p or o u papilom atosa) e se to rn a r infectada se c u n d ariam e n te com o u ­ estágios definidos da doença, com um a lesão p rim ária localizada, tras bactérias. Lesões papilom atosas dolorosas nas plantas dos pés lesões secundárias dissem inadas, períodos de latência e possíveis le­ resultam em um a m archa sem elhante à de um caranguejo (“b ouba sões tardias. Os estágios prim ário e secundário se superpõem m ais d o caranguejo”), e p eriosteíte p o d e p rovocar d o r óssea n o tu rn a e frequentem ente na bouba e na sífilis endêm ica do que na sífilis vené­ polidactilite. A bouba tard ia se m anifesta p o r gom as n a pele e os­ rea, e as m anifestações tardias da pinta são m uito leves em relação às sos longos, h iperceratoses palm o p lan tares, osteíte e periosteíte, e lesões destrutivas das outras treponem atoses. h id rartro ses. Em geral, as lesões gom osas tard ias são extensas. A A preferência atual é dividir o curso clínico das treponem atoses destruição do nariz, m andíbula, palato e faringe é den o m in ad a ganendêm icas em fases “inicial” e “tardia”. gosa, e é sem elhante às lesões destrutivas vistas na hanseníase e na As principais distinções clínicas feitas entre a sífilis venérea e leishm aniose tegum entar. as infecções não venéreas são a falta aparente de transm issão c o n ­

Doenças Infecciosas

gênita e de envolvim ento do sistem a n erv o so cen tral (SNC) nas infecções não venéreas. N ão se sabe se essas distin çõ es são to ­ talm ente acuradas. Por causa do alto grau de parentesco genético entre os m icrorganism os, há pouca razão biológica p ara se pensar que T. pallidum subespécie endem icum e T. pallidum subespécie pertenue sejam incapazes de atravessar a ba rre ira hem atencefálica ou de invadir a placenta. Esses m icrorganism os são sem elhantes ao T. pallidum subespécie pallidum em que eles p o d em se dissem inar a p a rtir do sítio da infecção p rim ária e p o d em p ersistir p o r décadas. A falta de infecção congênita reconhecida po d e se dever ao fato de que as infecções na infância freq u en tem en te estão n a fase latente (carga bacteriana baixa) antes que as m en in as atinjam a m atu rid a ­ de sexual. O envolvim ento neurológico po d e não ser reconhecido po r causa da falta de pessoal m édico treinado em regiões endêm icas, do retardo de m uitos anos entre infecção e possíveis m anifestações do SNC, ou por um a taxa baixa de doença sintom ática do SNC. A l­ gum as evidências publicadas apoiam a transm issão congênita, bem com o o envolvim ento cardiovascular, oftalm ológico e do SNC, na bouba. E m bora os estudos relatados ten h am sido pequenos, tenham deixado de investigar outras causas de anorm alidades do SNC, não tenham incluído testes sorológicos treponêm icos específicos, e não tenham analisado a resposta à terapia, pode ser errôneo aceitar sem questionam ento a crença frequentem ente repetida de que esses m i­ crorganism os não causam tais m anifestações.

Bouba Tam bém conhecida com o piã, ou framboésia, a bouba é caracteriza­ da pelo desenvolvim ento de um a ou várias lesões prim árias (“bouba m ãe”) seguidas p or m últiplas lesões de pele dissem inadas. Todas as lesões cutâneas iniciais são contagiosas, e podem persistir assim p or m uitos meses; recaídas cutâneas são com uns durante os prim eiros 5 anos. As m anifestações tardias, afetando 10% das pessoas não trata ­ das, são destrutivas e podem envolver pele, osso e articulações. A infecção é tran sm itid a p o r contato direto com lesões infec­ ciosas, frequentem ente du ran te brincadeiras ou d o rm ir em grupo,

1390

Sífilis endêmica As lesões iniciais da sífilis endêm ica (bejel, siti, dichuchwa, njovera) são localizadas prim ariam ente nas superfícies cutâneas e m ucosas. Relata-se que a infecção p ode ser transm itida p o r contato direto, pelo beijo, ou pelo com partilham ento de utensílios para beber ou comer. Um papel dos insetos na transm issão tem sido sugerido, m as não com provado. A lesão inicial, geralm ente um a pápula intraoral, (Fig. 170.2, centro), frequentem ente não é reconhecida, e é seguida po r placas m ucosas na m ucosa oral e lesões m ucocutâneas sem elhan­ tes aos condilom as planos da sífilis secundária. Esta erupção pode d u rar meses, ou até anos, e os treponem as podem ser prontam ente dem onstrados nas lesões iniciais. Periosteíte e linfadenopatia regio­ nal são com uns. Depois de um p eríodo variável de latência, podem aparecer as m anifestações tardias, inclusive gom as ósseas e cutâneas. Gom as destrutivas, osteíte e gangosa são m ais com uns na sífilis endê­ m ica que na bouba tardia. ✓

Pinta A pinta (m al dei pinto, carate, azul, purupuru) é a m ais benigna das infecções po r treponem as. Esta doença tem três fases, que são carac­ terizadas p o r m udanças acentuadas na cor da pele (Fig. 170.2, direi­ ta), m as não parece causar lesões destrutivas, nem envolver outros tecidos. A pápula inicial é localizada m ais frequentem ente nas ex­ trem idades ou na face, e é pruriginosa. Depois de um ou m ais meses de infecção, aparecem num erosas lesões secundárias dissem inadas (pintas). Essas lesões inicialm ente são verm elhas, m as se tornam p ro ­ fundam ente pigm entadas, finalm ente assum indo um tom azul acin­ zentado escuro. As lesões secundárias são contagiosas e altam ente pruriginosas, e podem persistir p o r anos. Lesões pigm entadas tardias são cham adas de máculas discrômicas, e contêm treponem as. Com o tem po, a m aioria das lesões pigm entadas m o stra graus variáveis de despigm entação, to rn an d o -se castanhas e finalm ente brancas, e dando à pele um aspecto m osqueado. As lesões brancas acrôm icas são características da fase tardia.

1

Figura 170.2 Manifestações clínicas das treponematoses endêmicas. Esquerda: Lesão primária papilomatosa de bouba. Centro: Pápulas rachadas da sífilis endêmica inicial. Direita: Máculas pigmentadas da pinta. [Fotos publicadas com autorização do Professor H. Assé, Costa do Marfim (esquerda) e de PL Perine et al: Handbook ofEndemic Treponematoses, Genebra, Organização Mundial da Saúde, 1984 (centro e direita).]

■ DIAGNOSTICO O diagnóstico das treponem atoses endêm icas baseia-se em m anifes­ tações clínicas e, quando disponíveis, m icroscopia de cam po escuro e testes sorológicos. Os m esm os testes sorológicos que são usados para sífilis venérea (Cap. 169) tornam -se reagentes para todas as infec­ ções treponêm icas. Em bora vários alvos tenham sido avaliados para sorodiagnóstico específico, até o presente não há um teste que possa discrim inar entre as diferentes infecções. As infecções treponêm icas não venéreas devem ser consideradas na avaliação de um a sorologia reativa para sífilis em qualquer pessoa que tenha em igrado de um a área endêm ica.

TRATAMENTO

Treponematoses endêmicas

■ CONTROLE Por causa da falta de vigilância c o n tín u a p ara as treponem atoses endêm icas, estas doenças potencialm ente destrutivas não são reco­ nhecidas pelos tom adores de decisões de saúde pública, e esforços de controle raram ente são em preendidos, m uito em bora a terapia com penicilina seja barata e efetiva. Há preocupação de que, à m edida que o H IV se espalha por m eio dos países em desenvolvim ento, ele possa afetar m arcantem ente as m anifestações e a transm issão das trepone­ m atoses endêm icas.

BIBLIOGRAFIA GM et al: The endemic treponematoses. Microbes Infect 4:83,2002 K et al: Yaws eradication: Past efforts and future perspectives. Buli WHO 86:499, 2008 C e n t u r i o n - L a r a A et al: Molecular differentiation of Treponema pallidum subspecies. J Clin Microbiol 44:3377, 2006 G e rsti. S et al: Prevalence study of yaws in the Democratic Republic of Congo using the lot quality assurance sampling method. PLoS ONE 4:e6338,2009 R i n a l d i A: Y a w s : A second (and maybe last?) chance for eradication. PLoS Negl Trop Dis 2:e275, 2008 S a t t e r E, T o k a r z VA: Secondary yaws: An endemic treponemal infection. Ped Dermatol 27:364,2010

A

n t a i,

A

s e id u

Treponematoses Endêmicas

A terapia recom endada pela OMS p ara pacientes e seus contatos é a penicilina benzatina ( 1,2 m ilhões de unidades IM, para adultos; 600.000 unidades, p ara crianças < 1 0 anos de idade). Esta dose é m etade da recom endada para sífilis venérea inicial, e nenhum estudo controlado de eficácia foi conduzido. Evidência definitiva de resistência à penicilina está faltando, em bora lesões recidivantes tenham sido relatadas depois do tratam en to com penicilina na Papua-N ova G uiné. D ados lim itados sugerem a eficácia da tetraciclina para o tratam ento da bouba, m as não existem dados p ara outras treponem atoses endêm icas. Som ente com base na experiência com a sífilis venérea, pensa-se que a doxiciclina, ou a tetraciclina (em doses apropriadas para sífilis; Cap. 169) sejam alternativas para pacientes alérgicos à penicilina. M utações de re­ sistência a m acrolídios têm sido identificadas em T. pallidum su ­ bespécie pallidum , m as não há dados disponíveis sobre possíveis m utações nos treponem as não venéreos. U m a reação de Jarisch-

-H erxheim er (Cap. 169) pode se seguir ao tratam ento de trep o ­ nem atoses endêm icas. T ítulos sorológicos não treponêm icos [no teste de lâm ina do Venereal D isease Research Laboratory (VDRL) ou no teste rápido de reagina plasm ática (RPR)] geralm ente de­ clinam depois da terapia efetiva, m as os pacientes podem não se to rn ar soronegativos.

1391

CAPÍTULO

171

— L. weilii

63

— L. borgpetersenii

72

Leptospirose

L. alexanderi

—

47

Joseph M. Vinetz

L. santarosai L. noguchii

—

A leptospirose é um a doença zoonótica de im portância global, cau­ sada p or espiroquetas do gênero Leptospira (Fig. 171.1). Em 1885, A dolf Weil descreveu as m arcas clínicas desta doença com o um p ro ­ cesso agudo caracterizado p o r esplenom egalia, icterícia e nefrite. Com o tem po, a designação doença de Weil veio a significar leptos­ pirose grave, caracterizada po r diversos achados clínicos, particular­ m ente febre, icterícia, insuficiência renal aguda, choque refratário e hem orragia (especialm ente hem orragia pulm onar). O ônus global da leptospirose é difícil de quantificar, p o r causa das dificuldades e n ­ contradas em seu diagnóstico clínico e da falta de testes laboratoriais confirm adores eficientes, o que lim ita as notificações à saúde pública.

63 100

r- L. kirschneri

98

- L. interrogans L. alstonii

—

96 100

■L. kmetyi L. licerasiae

99

■ AGENTE ETIOLÓGICO

l— L. wolffii

O gênero Leptospira (ordem Spirochetales, fam ília Leptospiraceae) constitui a linhagem m ais antiga de espiroquetas patogênicas para seres hum anos, e as únicas espiroquetas que podem viver tanto em anim ais, com o livres no am biente. Este gênero inclui 20 espécies nom eadas, 9 das quais são classificadas com o patogênicas, 5 com o patogênicas interm ediárias e 6 com o não patogênicas (saprofíticas), com base em análise filogenética m olecular (Fig. 171.2). Das espé­ cies patogênicas e interm ediárias de Leptospira, m ais de 250 sorovares - classificados com base em testes de aglutinação com antissoros específicos - causam doença em seres hum anos ou anim ais. Novas espécies e sorovares continuam a ser descobertos. E m bora todas as espécies, sorovares e cepas sejam m orfologicam ente idênticos, as leptospiras são descritas po r sorovar para propósitos clínicos e epidemiológicos.

100 i— L. fainei

100 L. inadai

69

L. broom ii L. terpstrae 100

—

L. biflexa L. wolbachii

84

i— L. vanthielii

63 - L. yanagawae 84 - L. meyeri Leptonema illini

Doenças Infecciosas

0,005

Figura 171.2 Diferenciação de espécies de Leptospira patogênicas, pato­ gênicas intermediárias e não patogênicas (saprofíticas) com base em análi­ se filogenética molecular usando o gene rRNA 16S. A barra de escala indica taxa de substituição de nucleotídio por pares de bases. *

Figura 171.1 Micrografia eletrônica de transmissão de L. interrogans so­ rovar Icterohaemorrhagiae.

1392

As dim ensões e m otilidade das leptospiras (-0 ,1 X 6-20 p m ) lhes perm item passar através de filtros usados para esterilizar m eios de cultura. As leptospiras são enrodilhadas de form a apertada e re­ gular, com extrem idades em gancho características (daí o nom e da espécie, interrogans), e são altam ente m óveis, girando em torno de seu eixo longitudinal e se p rojetando para trás e para frente. Os m i­ crorganism os não p odem ser vistos p o r m icroscopia óptica direta. Para visualização direta das espiroquetas, em cultura ou em espéci­ m es clínicos, deve ser usada m icroscopia de cam po escuro ou de con­ traste de fases. Pequenos filam entos de proteína, que parecem móveis pelo m ovim ento Browniano, podem ser confundidos facilm ente com leptospiras. Nos tecidos, as leptospiras p o d em ser visualizadas por im pregnação pela p rata (isto é, coloração de W arthin-S tarry), im u­ no-histoquím ica, ou m icroscopia com im unofluorescência. As leptospiras são difíceis de isolar em cultura pura de espécimes clínicos, tais como sangue, u rina e líquido cerebrospinal (LCS), em bo­ ra as de certas espécies e sorovares (p. ex., L. interrogans sorovar Copenhageni) cresçam mais facilm ente que outras. Os m icrorganism os têm

requisitos nutricionais peculiares, particularm ente sua incapacidade de ferm entar glicose e seu uso aparentem ente exclusivo de ácidos graxos de cadeia longa para gerar energia e m etabólitos para divisão ce­ lular e crescimento. O m eio de cultura padrão para leptospiras [Ellinghausen-M cC ullough-Johnson-H arris (EMJH)] contém polím eros de ácido oleico (TweenóO e Tween40) com o fontes de ácidos graxos. Essas espiroquetas não crescem em meios usados em sistemas autom a­ tizados de hem ocultura, mas podem ser recuperadas se os espécimes forem subcultivados dentro de ~1 sem ana em meio de EMJH, Stuart, Fletcher s, ou Korthoff. EMJH, o padrão para isolam ento de Leptospira de espécimes clínicos, é um meio líquido polissorbato-Tween ao qual se acrescenta ágar a 0,1% (algumas vezes suplem entado com antibió­ ticos para prevenir o crescim ento de contam inantes). O isolam ento prim ário de Leptospira requer a presença de um a fase sólida no meio, que é provida pelas partículas de ágar. As culturas são m antidas no es­ curo a 28 a 30°C, e exam inadas a intervalos semanais por m icroscopia de campo escuro, durante até 3 meses. Depois de algumas semanas, o crescimento florido algumas vezes produz um anel denso de m icrorga­ nism os - anel de Dinger - , logo abaixo da superfície do meio.

estão sujeitos a inundação sazonal (p. ex., São Paulo, Rio de Janeiro e Salvador), estim a-se que dezenas de m ilhares de casos ocorram anual­ m ente. Estudos de coorte prospectivos baseados em populações, em Salvador, indicam que 5% dos m oradores de favelas são infectados anualm ente, e que algum as pessoas são reinfectadas. As taxas de le­ talidade entre pacientes hospitalizados em São Paulo podem ser tão altas com o - 20%, apesar de unidades de cuidados intensivos estado da arte, e assistência de suporte. Na A m azônia peruana, -3 0 a 50% dos pacientes com febre aguda indiferenciada têm sido identificados como tendo leptospirose; a doença é grave em um a pequena m inoria de tais casos (< 2%), e estes casos graves frequentem ente estão asso­ ciados à aquisição urbana da infecção. Os hom ens são afetados por doença clínica com frequência m aior que as mulheres. A infecção p or Leptospira não ocorre p o r inalação, e a leptospiro­ se é um a causa rara de infecção adquirida em laboratório. As cepas de laboratório, habitualm ente usadas para diagnóstico sorológico, têm feito passagens seriadas p or longos períodos e, geralm ente, têm per­ dido sua virulência.

CONSIDERAÇÕES GLOBAIS ■ EPIDEMIOLOGIA

* N. de T.: No Brasil, a leptospirose é de notificação compulsória em todo o territó­ rio nacional.

A leptospirose afeta p opulações u rb a n as e rurais, tanto em países in dustrializados com o em desenvolvim ento. O ônus m aior da doença recai sobre aqueles de níveis socioeconôm icos m ais baixos, cujas atividades da vida diária os põem em contato com águas superficiais contam inadas pela u rina de anim ais portadores da infecção. Taxas elevadas de leptospirose endêm ica, as­ sociadas tanto à doença leve com o grave, são encontradas através das regiões tropicais. Inundações torrenciais sazonais em áreas de alta densidade populacional (p. ex., em favelas urbanas no Brasil, na índia e na Tailândia) constituem o principal fator de risco para a doença grave epidêm ica. Em 2009, surtos depois de tufões nas Filipinas afe­ taram grandes populações, levando o M inistério da Saúde a prover quim ioprofilaxia antim icrobiana a m ilhões de pessoas; a eficácia des­ sa intervenção perm anece desconhecida. T reinam ento m ilitar, atividades atléticas ao ar livre e viagens de aventura têm levado a surtos reconhecidos e casos esporádicos de leptospirose. Exem plos atualm ente clássicos incluem a ocorrência freqüente de leptospirose em soldados am ericanos subm etidos a trei­ nam entos na selva no Panam á (contexto no qual foi conduzido o p ri­ m eiro experim ento clínico de profilaxia com antibióticos), pratican­ tes de canoagem em corredeiras na C osta Rica, e quase m etade dos participantes da Eco-Challenge Sabah em Bornéu, Malásia, em 2000. A leptospirose esporádica, que provavelm ente é com um , m as m al reconhecida, em cenários u rbanos e rurais, geralm ente é id en ­ tificada quando as m anifestações da doença são graves e o índice de suspeita é alto.

CAPÍTULO 171

A leptospirose é u m a doença zoonótica. N ão ocorre transm issão de ser hum an o para ser hum ano. E m bora m ais de 100 m am íferos diferentes possam ser infectados, as fontes de transm issão m ais im ­ portantes para os seres hum anos são ratos, cães, gado bovino e p o r­ cos. Os ratos não adoecem pela infecção p o r leptospiras, m as os cães frequentem ente desenvolvem doença grave sem elhante à de seres hum anos; a infecção pode causar falha reprodutiva no gado bovino e em porcos. M esm o quando vacinados, cães assintom áticos, gado bovino e porcos podem ter leptospiras na u rina e, assim, transm itir a infecção a seres hum anos. Associações clássicas (m as não exclusivas) sorovar-anim al incluem Icterohaemorrhagiae e Copenhageni em ratos dom ésticos (Rattus norvegicus, R. rattus), Grippotyphosa em sariguês e guaxinins (em ergentes nos Estados U nidos e C anadá na ausência de um a vacina que cubra este sorovar), Canicola em cães, Hardjo em gado bovino e búfalos, e Pomona em porcos. Os padrões de transm issão da leptospirose são caracterizados como epidêmica, endêm ica e esporádica. Os fatores que facilitam a in ­ fecção hum ana são aqueles que levam pessoas susceptíveis ao contato indireto com urina contam inada de anim ais p or m eio de águas su ­ perficiais, solo úmido, ou outros ambientes m olhados, ou em contato direto com urina e outros excrementos (p. ex., produtos de parto, pla­ centa) de animais infectados. Em anos recentes, têm sido vistos menos casos relacionados com ocupação, e mais casos associados à exposição ambiental. Chuvas e inundações sazonais são os fatores principais para a ocorrência de leptospirose epidêmica. Am bientes úm idos tropicais, m au saneamento, levando a infestação p or roedores, e populações ca­ ninas descontroladas, são im portantes para transm issão endêmica. A leptospirose esporádica está associada ao contato hum ano com am ­ bientes contam inados em várias situações: no trabalho (veterinários, pessoas que trabalham com esgotos e em m atadouros), em vielas e fa­ velas urbanas em más condições de higiene, durante viagens de aven­ tura e outras atividades ao ar livre não relacionadas com trabalho, e durante exercícios de treinam ento m ilitar em regiões endêmicas. D ados confiáveis sobre a incidência de leptospirose e sobre taxas associadas de m orbidade e m ortalidade perm anecem escassos, e ge­ ralm ente são extraídos de séries com viés baseadas em hospitais, ou de registros governam entais incluindo resultados sorológicos relata­ dos passivamente. Nos Estados U nidos, a leptospirose foi rem ovida da lista de doenças de notificação com pulsória na década de 1990"'. Os -5 0 a 100 casos notificados anualm ente de form a passiva ao C en­ ters for Disease Control and Prevention claram ente representam um a subestimativa; a m aioria destes casos é do Havaí, e outros são adquiri­ dos esporadicam ente em cenários decadentes dos centros de cidades, ou em associação com am bientes tais com o fazendas, lagos e locais de esportes de aventura. Em grandes centros urbanos no Brasil, que

PATOGENIA As leptospiras infectam seres hum anos através da m ucosa (geralmente conjuntival e, possivelm ente, oral ou tonsilar), ou através de pele m acerada, perfurada, ou esfolada. Os m icrorganism os resistem às defesas im unes inatas (p. ex., com plem ento), proliferam na corrente sanguínea, ou no espaço extracelular d entro de órgãos, e depois se dissem inam p or via hem atogênica a todos os órgãos. O período de incubação é em m édia de 5-14 dias (lim ites, 2-30 dias); leptospiras podem ser isoladas do sangue d urante os prim eiros 3 a 10 dias de doença clínica (Fig. 171.3). Q uando anticorpos se desenvolvem, as leptospiras desaparecem do sangue, m as persistem em vários órgãos, inclusive cérebro (nas m eninges e, possivelm ente, em outros sítios), fígado, pulm ões, coração e rins. O ciclo vital se com pleta quando as leptospiras atravessam os espaços intersticiais do rim , p enetram a m em brana basal dos túbulos renais proxim ais, cruzam através das células epiteliais dos m esm os e se to rn am aderentes à borda em es­ cova tubular renal proxim al, de onde são excretadas na urina. Em seres hum anos, com o em outros hospedeiros m am íferos, coloniza­ ção renal crônica e persistente pode d urar p o r sem anas ou anos, com conseqüências fisiopatológicas desconhecidas. Em bora doença hum ana grave causada p or um a ampla variedade de leptospiras tenha sido relatada, pensa-se que algum as das leptos-

o cd

1393

A relação de coagulação intravascu­ lar dissem inada com leptospirose tem Fase sido debatida p o r m uito tem po. Os tem ­ Período de Fase aguda Uveíte incubação convale“scente pos de protrom bina e de trom boplastina nefrite intersticial? parcial ativada não estão necessariam en­ 2-20 dias Inoculação------j te elevados na leptospirose grave, e, os febre \ A — IIII ------1III-----------níveis de fibrinogênio estão elevados. A Leptospiras presentes em Sangue Hospedeiro tro m b o c ito p e n ia é característica, p ro ­ LCS reservatório vavelm ente refletindo consum o de pla­ Urina Eliminador convalescente quetas na superfície endotelial ativada; as II II II II contagens de plaquetas estão m ais baixas Títulos de anticorpos Respost i normal Altos na leptospirose grave que na leve. Não obstante, produtos proteolíticos do fibri­ Títulos declinam em /■ Baixos Tratamento precoce / velocidade variável nogênio (p. ex., d -dím eros), com plexos / Retardada \ \ “Negativos” Anamnéstica tro m b in a -an titro m b in a III e fragm ento ' ' I II I II ' II 1+2 da p ro tro m b in a têm sido achados Investigações laboratoriais Sangue elevados em casos de leptospirose na LCS Cultura -j^ Tailândia (m as sem diferença entre ca­ Urina sos graves e não graves), um achado que © © €> Sorologia indica ativação patológica do sistem a da II II 11 II coagulação na leptospirose. Fases LePt0S Diremia— — Leptosp irúria e imu nidade-------- |------------------ 1 | N o coração, hem orragia pericárdica Figura 171.3 Natureza bifásica da leptospirose e investigações relevantes em diferentes estágios da e endocárdica, desintegração da organi­ doença. Os espécimes 1 e 2 para sorologia são amostras de soro de fase aguda; o espécime 3 é uma amostra de zação das fibras m iocárdicas e necrose soro de fase convalescente que pode facilitar a detecção de uma resposta imune retardada; e os espécimes 4 e 5 são esparsa de m iócitos (acom panhadas, m a­ amostras de soro de seguimento que podem fornecer informações epidemiológicas, tais como o sorogrupo infectante croscopicam ente, p o r dilatação de ambos presumível. [Reimpressa como adaptada porLevitt (de Turner LH: Leptospirosis. BMJ 1:231,1969) com autorização os ventrículos) são lesões patológicas as­ de American Society for Microbiology and the BMJ Publishing Group.] sociadas à leptospirose grave. A pesar da visão tradicional de que a piras envolvidas sejam intrinsecam ente m ais patogênicas que outras. leptospirose é caracterizada p o r vasculite, não se tem dem onstrado Os sorovares de L. interrogans associados a ratos, icterohemorrhagiae que infiltrados inflam atórios d entro de algum vaso sanguíneo este­ e copenhageni, são m ais com um ente presentes na doença de Weil; jam envolvidos na patogenia dessa doença. U m a possibilidade mais icterícia, insuficiência renal, choque e hem orragia devidos a outras provável é que as leptospiras induzam disfunção de células endote­ espécies e sorovares tam bém têm sido relatados. D eterm inantes m ole­ liais com disfunção orgânica e doença sistêm ica, m as esta hipótese culares específicos e m ecanism os de virulência responsáveis pelas m a­ precisa ser validada. nifestações da doença ainda não foram identificados. U m a estrutura ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS lipídica A incom um confere baixo potencial endotóxico ao lipopolissacarídio da leptospira, em sistemas experim entais. M últiplos estudos A expressão clínica de infecção p o r Leptospira, que está relacionada in vitro têm m ostrado que as leptospiras e seus extratos causam toxi­ com diversas disfunções orgânicas focais, inclui infecção subclínica, cidade celular; contudo, a natureza bioquím ica da lesão das células um a doença febril indiferenciada e a doença de Weil - a form a mais do hospedeiro e os m ecanism os subjacentes p erm anecem obscuros. grave. A leptospirose é classicam ente descrita com o bifásica (Fig. Os achados patológicos são específicos p o r órgão. A inflam ação 171.3). Febre aguda na fase leptospirêm ica inicial d u ra 3 a 10 dias, aguda e crônica dentro do rim está associada com necrose tubular durante cujo período o m icrorganism o p ode ser cultivado do sangue. aguda e nefrite intersticial. Estudos de necropsia têm revelado regu­ Em um a fase im une m ais tardia, a febre não responde à terapia anti­ lação anorm al de transportadores de líquido e eletrólitos - inclusive biótica, m as as leptospiras podem ser isoladas da urina. Ao contrário a isoform a 3 do trocador endógeno sódio/hidrogênio (N H E 3), as das form as m ais leves, a doença de W eil tam bém pode ser m onofáaquaporinas 1 e 2, ct-Na+K+ATPase, e co tra n sp o rtad o r de cloretosica e fulm inante. -sódio-potássio (isoform a NKCC2) - tan to na presença com o na O exam e físico pode incluir q u alquer dos seguintes achados, ausência de necrose tubular aguda. A lesão prim ária dos túbulos conn enhum dos quais é patognom ônico para leptospirose: sufusão con­ volutos proxim ais é a lesão fisiopatológica renal p rim ária na leptos­ juntival (vasos sanguíneos da conjuntiva dilatados, na ausência de pirose aguda, com aum ento secundário da excreção tubular distai de secreção); eritem a faringiano sem exsudato; m úsculos doloridos; es­ potássio, hipocalem ia e poliúria. tertores à ausculta pulm onar, ou m acicez à percussão do tórax sobre A histopatologia hepática em casos fatais está associada a desin­ áreas de hem orragia pleural; exantem a (que pode ser macular, m acu­ tegração da coesão celular, arrolham ento de canalículos biliares, infil­ lopapular, eritem atoso, petequial, ou equim ótico); icterícia; m enintrados inflam atórios agudos ocasionais e necrose e esteatose celular gismo; e hiporreflexia ou arreflexia, particularm ente nas pernas. periportal focal; necrose hepatocelular dissem inada não é encontrada. A evolução natural da leptospirose leve não com plicada geral­ Os casos da síndrom e de hem orragia pulm o n ar grave que vão à n e­ m ente term ina em resolução espontânea d entro de 7 a 10 dias, sem cropsia caracterizam -se por ausência de inflam ação, escassez de m i­ seqüelas, m as as dificuldades de diagnóstico rápido não perm item a crorganism os visíveis por coloração pela prata ou im uno-histoquím iintrodução de terapia antim icrobiana específica. Biom arcadores para predizer a progressão para doença grave não estão disponíveis. Al­ ca, e hem orragia franca m acroscopicam ente evidente (Fig. 171.4). Os aspectos de ultraestrutura do pulm ão, nos poucos casos fatais relata­ guns pacientes experim entam um re torno de febre, cefaleia e outros sintom as sistêm icos depois de 3-10 dias (a fase im une), em associa­ dos, incluem tumefação, vesículas pinocitóticas aum entadas e corpos densos gigantes no citoplasm a de células epiteliais; tais anorm alida­ ção ao desaparecim ento de leptospiras do sangue e ao aparecim ento des lim itam -se a áreas hem orrágicas, e as junções intercelulares estão de anticorpos; esta fase da doença não responde à terapia antibiótica. A doença de Weil é caracterizada p o r com binações variáveis de preservadas. As plaquetas são aderentes a células endoteliais ativadas, m as de aspecto norm al. Lesões capilares septais parecem estar rela­ icterícia, lesão renal aguda, hipotensão e hem orragia - m ais com u­ cionadas causalm ente com a m orte, p or levar à hem orragia p u lm o ­ m ente envolvendo os pulm ões (Fig. 171.4), m as tam bém afetando nar; tanto em m odelos anim ais, com o em casos hum anos, deposição potencialm ente o trato gastrintestinal, retroperitônio, pericárdio e de im unoglobulinas e com plem ento tem sido dem onstrada no tecido cérebro. O utras síndrom es incluem m eningite asséptica, uveíte, co­ lecistite, abdom e agudo e pancreatite (com h ip o - ou hiperglicemia). pulm onar envolvido na hem orragia pulm onar p or leptospiras. Escala de tempo aproximada

Semana 1

A/w

2

3

4

^

meses-anos ^

anos

n

©

1

Doenças Infecciosas 1394

CAPÍTULO 171

gada, com elevação de am inotransferases a m enos de cinco vezes o lim ite superior da norm alidade. Em todas as form as de leptospirose (não só na doença de Weil), pode ocorrer um a variedade de a n o rm a­ lidades. O sum ário de urina pode m ostrar anorm alidades do sedim ento (leucócitos, eritrócitos, cilindros hialinos e gran u lo ­ sos). Elevação da isoform a não cardíaca da creatina quinase pode indicar lesão de m úsculos esqueléticos. Níveis de tropon in a indicativos de m iocardite não têm sido estudados adequadam ente na leptos­ pirose. A norm alidades hem atológicas são Figura 171.4 Hemorragia pulmonar grave na leptospirose. Esquerda: Raios X de tórax. Direita: Aspecto variáveis, m as com uns: leucocitose (típica macroscópico do lobo inferior do pulmão direito na autópsia. Este paciente, um adolescente de 15 anos de idade na doença grave), leucopenia, anem ia h e ­ da cidade de Iquitos, Amazônia peruana, morreu vários dias depois da apresentação com doença aguda, icterícia m olítica, anem ia leve a m oderada e tro m ­ e hemoptise. A hemocultura revelou Leptospira interrogans sorovar Copenhageni/icterohaemorrhagiae. (Adaptada bocitopenia. com autorização de Segura et. al, 2005, por Infectious Diseases Society of America.) À radiografia de tórax, o aspecto dos pulm ões varia. Infiltrados alveolares p re ­ do m inam e estão associados à hem optise, A icterícia não está associada a necrose hepática fulm inante, nem le­ mas não a secreção puru len ta. O utros achados incluem padrões de são hepatocelular, m as antes com valores laboratoriais anorm ais (ver infiltrado intersticial difuso co rrespondentes à doença da m em b ra­ “D iagnóstico”, adiante). O fígado pode estar aum entado e doloroso na hialina (síndrom e do desconforto respiratório agudo), e infiltra­ à palpação; esplenom egalia é relatada em um a m inoria dos casos. dos nodulares peq u en o s e densidades com base pleural rep resen ­ A lesão renal aguda m anifesta-se depois de vários dias de doença, e tando hem orragia. pode ser ou não acom panhada de oligúria, com anorm alidades dos A confirm ação da leptospirose requer exam es laboratoriais. O eletrólitos séricos refletindo disfunção tubular renal proxim al. Hipodiagnóstico definitivo baseia-se na dem onstração da presença do calem ia e hipom agnesem ia são com uns na insuficiência renal sem m icrorganism o po r isolam ento em cultura, detecção de ácidos nuoligúria; a hipom agnesem ia pode causar fraqueza m uscular intensa. cleicos ou antígeno em líquidos corporais, ou visualização im unoA hipotensão está associada a necrose tubular aguda e oligúria, re­ -histoquím ica em tecido. O exam e direto da u rin a ou sangue por querendo ressuscitação hídrica, algum as vezes pressores, e hem odiá­ m icroscopia de cam po escuro tem o potencial de fornecer um diag­ lise. A função renal, retorna ao norm al nos sobreviventes de doença nóstico rápido, m as não é recom endado p o r causa de artefatos comgrave. H em orragia p ulm onar grave na leptospirose é um problem a plicadores. C ulturas para leptospiras não se to rn am positivas p or clínico onde quer que a doença seja endêm ica, m anifestando-se com sem anas, e, portanto, não podem guiar a assistência m édica. Ensaios tosse, dor torácica e hem optise, m as sem secreção purulenta. baseados em reação de cadeia de polim erase têm sido usados em la­ O envolvim ento cardíaco c o m u m e n te é refletid o no eletroboratórios de pesquisa para detectar DNA de leptospiras, m as não c ardiogram a com o alterações inespecíficas de ST e o n d a T, m as são clinicam ente disponíveis. Além disso, um resultado negativo não tam bém com o bloq u eio de ram o d ireito e dilatação v e n tricu la r exclui o diagnóstico: a sensibilidade do ensaio é insuficiente quando direita e/o u esquerda, ind ican d o m iocardite. O com prom etim ento o nível de bacterem ia está abaixo de um lim iar detectável, e inibido­ de m úsculos esqueléticos se m anifesta com o m ialgia intensa, das res no sangue e urin a podem interferir com esses testes. p ernas (especialm ente as p a n tu rrilh as), m as tam b é m dos m ú sc u ­ Testes sorológicos constituem a pedra angular do diagnóstico na los abdom inais (sim ulando a bdom e agudo); estes sintom as estão leptospirose. N os Estados U nidos, o p a drão-ouro - o teste de aglu­ associados a elevação m o d erad a da concentração sérica de creatina tinação m icroscópica (MAT) - só é realizado no CDC; da m esm a quinase, que, p o r si própria, não é suficiente p ara resultar em lesão form a, em outros países, a realização do MAT geralm ente é lim itada renal aguda. As anorm alidades cutâneas incluem petéquias e equia laboratórios de referência. O MAT com preende o crescim ento de m oses, bem com o exantem a m acu lar e m aculopapular. O s achados um a bateria de sorovares representando os 26 grupos sorológicos de neurológicos incluem m eningite asséptica (na qual a pleocitose no leptospiras, a incubação de u m a quantidade p adrão de leptospiras LCS po d e variar de poucas células a > 1.000 c élu las/ (jl L , com um com o soro do paciente em um a placa de m icrotítulos, e detecção de p red o m ín io de polim orfonucleares) e hiporreflexia ou arreflexia, aglutinação por m icroscopia de cam po escuro. A diluição m ais alta especialm ente nas pernas. de soro que gere aglutinação significante (50%) é relatada com o o título. Em bora os títulos de anticorpos sejam relatados por sorovar, ■ DIAGNÓSTICO um resultado positivo de MAT reflete apenas a presença de anticor­ A leptospirose deve ser suspeitada com base em um a história de ex­ pos específicos para Leptospira, e n ão pode ser usado para identificar o sorovar infectante, porque um sorovar pode induzir anticorpos que posição apropriada, em com binação com algum a das m anifestações têm reação cruzada com outros sorovares. Q uando os pacientes têm proteiform es da infecção. Um alto índice de suspeita, levando à ob­ um a alta probabilidade de leptospirose pré-teste, um título único de tenção de um a história de exposição detalhada, é crítica, e orienta os anticorpos > 1:200 é considerado evidência forte de infecção; entre­ exames de confirm ação (ver adiante). A infecção p o r leptospiras ge­ tanto, em regiões onde a transm issão de leptospirose e a doença subralm ente está associada a eventos óbvios de exposição, que vão além clínica são com uns, geralm ente são necessários títulos elevados para de atividades causais, tais com o sim plesm ente ter estado em um a um diagnóstico confiável, p or causa de anticorpos de longa duração fazenda, ou em um a viela urbana. U m a pessoa infectada geralm ente após um a infecção prévia. Visto que o MAT geralm ente é negativo esteve im ersa em, ou teve exposição m ucosa ou percutânea a, água nos prim eiros 7 a 10 dias depois do início da infecção, am ostras de contam inada com u rina de anim ais. A infecção p o r leptospiras resul­ soro pareadas da fase aguda e convalescente são preferidas, para d o ­ tante de m ordida de um rato ou outro anim al é rara. cum entar a soroconversão ou um aum ento de quatro vezes do título. A chados bioquím icos, hem atológicos e de sum ário de urin a na O utros testes sorológicos para leptospirose (p. ex., ensaio imuleptospirose aguda não são específicos, m as certos padrões sugerem noabsorvente ligado a enzim a, hem aglutinação indireta, teste de o diagnóstico. No contexto de um a h istória de exposição apropria­ hibridização po r dot-blot e fluxo lateral) baseiam -se em ensaios de da e na ausência de um a explicação m ais provável, a doença de Weil fase sólida; alguns destes testes estão disponíveis com ercialm ente. clássica é sugerida por níveis elevados de ureia e creatinina séricas, Tais ensaios usam a leptospira saprofítica (não associada à doença) em conjunto com hiperbilirrubinem ia m ista conjugada e não conju­

1395

L. biflexa com o antígeno. L. biflexa tem epítopos lipossacarídios em com um com espécies patogênicas de Leptospira. E m bora úteis em algum as regiões do m undo, os testes baseados em L. biflexa são rela­ tivam ente insensíveis (por causa da variação regional de leptospiras) e inespecíficos (por causa de exposição prévia), e devem ser interpre­ tados com cautela. Leptospiras podem ser cultivadas do sangue e LCS d urante os prim eiros 7-10 dias de doença, e da u rin a a p a rtir da segunda se­ m ana. As culturas geralm ente se to rn am positivas depois de 2 a 4 sem anas (variação, 1 sem ana a 6 meses). U roculturas podem p e r­ m anecer positivas por meses ou anos, apesar de terapia antibiótica. Com o as leptospiras podem perm anecer viáveis por tão longo com o -1 0 dias à tem peratura am biente, os espécim es podem ser enviados para laboratórios de referência em sangue com anticoagulante (hepa­ rina, citrato, EDTA). E m bora as leptospiras não cresçam nos m eios em pregados nos sistemas autom atizados de detecção em hem ocultu­ ra, frascos inoculados podem ser subcultivados em m eio de cultura para leptospiras, dentro de 1 sem ana após inoculação para tentativa de isolamento.

confirm ado p or achados laboratoriais em um contexto apropria­ do (p. ex., apresentação clínica, história de exposição), a doença leve deve ser tratada com antibióticos orais - em particu lar d o ­ xiciclina, especialm ente onde infecções p or riquétsias (inclusive tifo endêm ico) são endêm icas. D ados sólidos a p a rtir de estudos em anim ais indicam que a azitrom icina oral provavelm ente tam ­ bém é útil na leptospirose. S em elhantem ente a m uitas doenças bacterianas agudas que se m anifestam com o disfunção sistêmica de m últiplos órgãos, a leptospirose grave frequentem ente requer início em pírico de terapia parenteral de largo espectro antes que o diagnóstico possa ser confirm ado. Em casos raros, descom pensação aguda após o início da te­ rapia antim icrobiana ocorre em associação com a resposta de Jarisch-H erxheim er, e deve ser tratad a com m edidas de suporte. Plasm a fresco congelado, plasm aferese, glicocorticoides e p ro ­ teína C ativada não têm dem o n strad o um papel no tratam ento da leptospirose. Relatos inform ais em que o óxido nítrico inalado foi usado com sucesso em pacientes de leptospirose com com pro­ m etim ento pulm onar grave devem ser confirm ados, antes que tal tratam ento possa ser recom endado.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O diagnóstico diferencial da leptospirose aguda é am plo, refletin­ do suas diversas apresentações clínicas e d ependendo do histórico de viagem e exposição do paciente, e da região geográfica de apre­ sentação. Q uando predom inam febre e m ialgia intensa, a influenza frequentem ente é considerada, em bora a ausência de coriza, d or de garganta e tosse não sejam consistentes com esse diagnóstico. O utras possibilidades im portantes incluem m alária, doenças p or riquétsias, infecções por arbovírus (p. ex., dengue e febre chikungunya), febre ti­ foide, infecção por hantavírus (febre hem orrágica com síndrom e re ­ nal, ou síndrom e cardiorrespiratória p or hantavírus) e hepatite viral.

TRATAMENTO

■ PROGNÓSTICO A gravidade da doença em term os de disfunção pu lm o n ar e renal é o determ inante m ais im portante do prognóstico. Idade avançada, com prom etim ento p ulm onar clinicam ente evidente, nível sérico de creatinina elevado, oligúria e trom bocitopenia estão associados a um prognóstico ruim ; não tem sido confirm ado que a disfunção hepá­ tica na leptospirose aguda seja um fator de risco independente para m orte. O alcoolism o crônico parece estar associado à doença grave. As taxas de letalidade entre pacientes hospitalizados têm variado de < 5 a > 20%. Considera-se, geralm ente, que a leptospirose não deixa seqüelas perm anentes, em bora a disfunção renal, m anifestada com o desequi­ líbrios eletrolíticos, possa persistir p or dias ou sem anas depois da re­ solução da doença aguda. N ão se sabe se a hem orragia p ulm onar e a doença hepática graves levam a disfunção orgânica persistente ou progressiva. Alguns especialistas têm sugerido que tran sto rn o neuropsiquiátrico pode resultar da doença grave; tais conclusões devem ser avaliadas em um a investigação clínica prospectiva.

Leptospirose

E m bora o valor do tratam en to antim icrobiano (Q u a d ro 171.1) não tenha sido com provado em experim entos clínicos, seu início expedito provavelm ente encurta o curso da leptospirose grave, e previne a progressão da doença leve. A pesar de debates sobre eficácia, fárm acos antim icrobianos (penicilina, ceftriaxona, ou cefotaxima) devem ser usados para tratar a leptospirose grave em fase tardia. A leptospirose leve com frequência não é identificada especificamente, e é típico que se resolva sem tratam ento antibió­ tico. Se a suspeição clínica é alta, ou o diagnóstico é sugerido ou

Doenças Infecciosas

QUADRO 171.1 em adultos3

I

Indicação

■ PREVENÇÃO

Tratamento e quimioprofilaxia da leptospirose Esquema

L

Tratamento Leptospirose leve

Doxiciclina (100 mg V0,2x/dia), ou Amoxicilina (500 mg VO, 3x/dia), ou Ampicilina (500 mg V0,3x/dia)

Leptospirose moderada/grave

Penicilina G (1,5 milhão de unidades IV ou IM a cada 6 h) ou Ceftriaxona (1 g/d IV) ou Cefotaxima (1 g IV, a cada 6 h)

Quimioprofilaxia'’

BIBLIOGRAFIA A r a ú j o ER et al: Acute kidney in ju ry in h u m an leptospirosis: An

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Doxiciclina (200 mg V 0 ,1x/semana), ou Azitromicina (250 mg V 0 ,1 ou 2x/semana) 3Todos os esquemas são administrados durante 7 dias. "A eficácia da profilaxia com doxiciclina em situações endêmicas ou epidêmicas permanece obscura. Experimentos em modelos animais e um modelo de custo-efetividade indicam que a azitromicina tem várias características que podem fazê-la eficaz no tratamento e profilaxia, mas ensaios clínicos não têm sido realizados.

1396

N en h u m a vacina está disponível p a ra a leptospirose h u m an a. Es­ tratég ias p reventivas, inclusive p ro fila x ia com doxiciclin a, têm sido v ariavelm ente efetivas em d ifere n te s c enários. A profilaxia an tib ió tic a p o d e ser c o n sid era d a p a ra exposições p revistas bem definidas, de c u rta d uração, tais co m o aquelas so frid as d u ra n te trein am e n to m ilitar, ou viagem de a v en tu ra específica (com , p o r exem plo, n atação em água doce). N ão tem sido d e m o n stra d o que a profilaxia antibiótica de longa d u ra çã o seja efetiva na prevenção da infecção em cenários end êm ico s de alta transm issão. A b o rd a­ gens gerais de saneam ento (p. ex., con tro le de roedores) e evitação de natação em locais p o te n c ia lm e n te c o n ta m in a d o s (p. ex., para uso recreativo) são reco m en d ad as, m as estas m ed id as são difíceis de aplicar consistentem ente.

tance. Lancet Infect Dis 3:757, 2003 F a i n e S et al (eds): L eptospira and Leptospirosis. M elbourne, MedS-

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M

o u v e ia

CAPÍTULO

e d e ir o s

172

Febre Recorrente

| f C

M ark S. Dworkin Febre recorrente é um a doença caracterizada p o r episódios re in ­ cidentes de febre e sintom as inespecíficos (p. ex., cefaleia, m ialgia, artralgia, calafrios com trem ores e sintom as abdom inais) depois de infecção com um a das várias espécies de Borrelia.

■ CONSIDERAÇÕES GLOBAIS N a A m érica do N orte, a febre reco rren te (u m a zoonose) é tran sm itid a pela m o rd id a de um carrapato O rnithodoros. Em m uitas outras partes do m undo, inclusive África e Ásia, a febre recorrente é endêm ica, e ocorre após a m o rd id a de u m carrapato, ou pelo p iolho corporal h u m a n o (Pediculus hum anus). A febre recorrente veiculada p o r carrapatos (TBRF) tam b ém é re ­ latada em países do O riente M édio, inclusive Israel, Irã e Jordânia. A febre recorrente veiculada p o r piolhos (LBRF) ocasionalm ente é im portada para os Estados U nidos p o r um viajante. A TBRF ra ra ­ Figura 172.1 Microfotografia da espiroqueta da febre recorrente (Borrelia m ente é fatal na A m érica do N orte, on d e é esporádica; em alguns hermsii) veiculada por carrapato em esfregaço de sangue periférico, [Reim­ países africanos (p. ex., Senegal e Tanzânia), a TBRF é u m a infecção pressa com autorização de Dennis DT: Relapsing fever, in Harrison ’s Principies of In­ bacteriana m ais significante, causando m o rbidade e m orte. C o n d i­ ternai Medicine, 17th ed, AF Fauci et al (eds), New York, McGraw-HilI, 2008, p 1054.) ções que favorecem a infestação com P. hu m a n u s, tais com o m o rar em cam pos de refugiados, ou outras situações estressantes em que m uitas pessoas estão aglom eradas, sem acesso a boa higiene e n u ­ trição, têm levado a grandes surtos de LBRF, com taxas substanciais de m orbidade e m ortalidade; assim , a LBRF tam b é m é conhecida com o febre recorrente epidêmica.

•

As borrélias são espiroquetas m óveis helicoidais ou onduladas, cujo com prim ento varia de 3 a 25 |xm, e cuja largura geralm ente é de 0,2 a 0,3 |xm. Em esfregaços diferenciais fixados corados pelo W right, os m icrorganism os aparecem com o rodilhas frouxas (Fig. 172.1). As borrélias são transm itidas aos seres hum anos p or exposição à m ordi­ da de um carrapato Ornithodoros infectado (TBRF), ou à hem olinfa de um piolho do corpo h um ano infectado, que pode ser encontrada em vestuário (LBRF). Para a doença veiculada p o r piolho, não é a m ordida do piolho que causa transm issão; em vez disso, as espiro­ quetas são introduzidas quando o inseto é esm agado (p. ex., pela coçadura) e sua hem olinfa infectada é liberada e contam ina pele arra ­ nhada ou norm al e m em branas m ucosas. A febre recorrente resulta quando a variação de antígenos de superfície das borrélias leva a bac­ terem ia repetida e estim ulação do sistem a im une p or cada antígeno novo. Cada vez que o m icrorganism o m uda seus antígenos de super­ fície, assim evadindo o sistem a im une, o utra resposta febril ocorre. A LBRF é causada p or Borrelia recurrentis, ao passo que a TBRF é causada p or um a variedade de espécies de Borrelia, cujos nom es às vezes correspondem a seus carrapatos vetores. Por exemplo, B. hermsi é transm itida pelo carrapato O. hermsii, e B. turicatae é transm itida p or O. turicata. (Fig. 172.2).

Febre Recorrente

■ ETIOLOGIA E PATOGENIA

(

Ornithodoros hermsi (Borrelia hermsii)

Ornithodoros turicata (Borrelia turicatae)

Milímetros

Figura 172.2 Ornithodoros turicata e 0. hermsii, duas das muitas espécies de carrapatos moles hematófagos responsáveis pela transmissão da febre recorren­ te veiculada por carrapatos. (Reimpressa de Dworkin et ai, 2008, com autorização de Elsevier.)

1397

■ EPIDEMIOLOGIA

Doenças Infecciosas

A TBRF é endêm ica no oeste dos Estados U nidos, sul da Colúm bia Britânica, regiões de platô do México, A m érica Central e A m érica do Sul, M editerrâneo, Ásia C entral, e por m eio de grande parte da África. Nos Estados U nidos, ela não é rela­ tada m ais ao leste do que M ontana, Colorado, New Mexico e Texas, em bora casos tenham sido adquiridos em O klahom a, Kansas e Ohio, e um caso tenha sido relatado em W yoming. U m a espiroqueta de fe­ bre recorrente foi descrita tão longe ao leste com o a Flórida, em bora infecções hum anas ainda não tenham sido descritas naquele Estado. Nos E stados U nidos, os sítios de exposição são áreas de floresta em várias elevações de regiões m ontanhosas (cordilheiras de Cascade, M ontanhas Rochosas, San B ernadino e Sierra Nevada) e cavernas de calcário no centro do Texas. De m odo sem elhante, cavernas podem ser um a fonte im portante de TBRF em outras áreas do m undo, tais com o Israel e Jordânia. Casas, cabanas e cocheiras têm sido im plica­ das com o fontes de infecção, p or causa de ninhos de roedores infes­ tados. O vetor mais com um nos Estados U nidos, O. hermsii, frequen­ tem ente é encontrado em florestas de coníferas em elevações de 450 a 2.500 m etros, onde ele se alim enta principalm ente do sangue de es­ quilos terrestres, esquilos arbóreos e tâm ias que vivem p erto de lagos de água doce, os quais atraem seres hum anos que podem residir em cabanas próxim as, ou alugá-las. A doença tende a ser m ais com um onde seres hum anos entram em contato com roedores diurnos e seus carrapatos. Apenas 13 condados têm sido responsáveis po r -50% dos casos nos EUA. A vigilância para TBRF não é efetuada em todos os estados onde a doença é endêm ica, e é provável que haja subnotificação substancial onde a doença é notificável. Portanto, a distribuição precisa da doença não é conhecida. M uitos casos de TBRF na África O cidental têm sido atribuídos à infecção p o r B. crocidurae, transm itida pelo carrapato O. sonrai. No Senegal, esta doença tem sido identificada com o a infecção bacteria­ na m ais com um causando doença febril. Assim, esta infecção é um fator im portante no diagnóstico diferencial da suspeita de m alária na África Ocidental, onde LBRF não tem sido descrita em m uitas d é­ cadas. Coinfecção com espécies de Plasmodium foi relatada em mais de um terço dos esfregaços de pacientes senegaleses com TBRF. Na África Subsaariana O riental, B. duttonii é m ais prevalente. A TBRF tem sido detectada (se bem que m enos com um ente) no norte da África (p. ex., em M arrocos), onde B. hispanica e B. crocidurae têm sido identificadas. A epidem iologia da LBRF não é tão bem caracterizada com o a da TBRF, em parte, provavelm ente, p o r causa da prevalência m ais alta da prim eira em regiões com relativam ente poucos recursos para vigilância de doenças com unicáveis. H istoricam ente, a LBRF tem sido descrita na A m érica do N orte e E uropa, m as no presente só é relatada de m odo incom um nessas regiões. A LBRF é relativam ente bem descrita na África Oriental. Surtos têm sido relatados no Sudão e Etiópia. Relatos da doença nas terras altas da Etiópia têm incluído m uitos casos docum entados, apesar de um declínio recente; naquele país, têm ocorrido mais casos entre pacientes do sexo m asculino que do feminino. Sazonalidade não tem sido relatada consistentem ente.

Febre recorrente Episódios febris recorrentes em um paciente que m ora, ou viajou recentem ente, em um a localização geográfica onde se sabe que a febre recorrente ocorre, deve levar a consideração dessa doença. O diagnóstico tem sido retardado algum as vezes p or causa de um enfoque sobre outros sintom as que não a recorrência da febre, tais com o diarréia, trom bocitopenia e paralisia de nervo craniano. Fa­ lha no diagnóstico pronto da febre recorrente pode levar a doença prolongada (não tratada), e pode incorrer em custos m édicos ex­ cessivos (preveníveis). Um paciente pode se apresentar com um a doença sem elhante à m eningite, o utro parecido com influenza, e outros com um a doença gastrintestinal febril, ou sem achados físicos. Em todos esses exemplos, o paciente pode sofrer um a va­ riedade de exames desnecessários, invasivos e não invasivos.

1398

Além disso, alguns pacientes podem ter m ais de um diagnós­ tico (p. ex., LBRF e tifo); portanto, outras doenças locais veicula­ das p or carrapato ou piolho devem ser tidas em m ente durante a avaliação.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS O período m édio de incubação é de 7 dias para a TBRF (variação, 4-18 dias ou m ais) e 8 dias para TBRF (variação, 5-15 dias; às vezes u m período m ais curto no n o rte da África). Independentem ente do carrapato ou piolho vetor, as m anifestações clínicas da febre recor­ rente são sem elhantes, em bora não idênticas. Os sinais e sintom as docum entados em um a série grande de casos de TBRF estão listados com suas frequências no Q u a d ro 172.1. A lteração do sensório, dor abdom inal e vôm itos são com uns. D iarréia pode se desenvolver em 25% dos casos. Icterícia; envolvim ento do sistem a nervoso central (SNC); petéquias no tronco, extrem idades e m em branas mucosas; epistaxe; e secreção tinta de sangue, são m ais prováveis na LBRF. M anifestações incom uns de febre recorrente incluem irite, síndrom e do desconforto respiratório agudo, uveíte, iridociclite, m iocardite e ru p tu ra do baço. Paralisia de nervo craniano e outras m anifestações neurológicas frequentem ente são reversíveis. Os achados neurológi­ cos podem o correr em 10 a 30% dos casos e são m ais com uns na LBRF. Esses achados podem incluir sinais de m eningite com ou sem anorm alidades do líquido cerebrospinal, convulsão, déficits focais, hem iplegia, paraplegia, parestesias, psicose, alucinações e delirium. C ertas espécies de Borrelia veiculadas p or carrapatos têm sido relata­ das com frequência especial em casos com com plicações neurológi­ cas (B. duttonii e B. turicatae). A duração m édia do prim eiro episódio de TBRF é de 3 dias (variação, 12 h a 17 dias), e o episódio term ina em um a crise. Em contraste, a duração m édia do prim eiro episódio de LBRF é de 5,5 dias (variação, 4-10 dias). Os episódios febris recor­ rentes subsequentes são de duração m ais curta. O tem po m édio entre o prim eiro episódio e a prim eira recorrência é de 7 dias, para TBRF, e 9 dias, p ara LBRF. D urante os intervalos afebris, o paciente pode ter sintom as (p.ex., m al-estar geral) ou pode se sentir bem . O diagnóstico diferencial de doenças infecciosas que causam fe­ bres que po d em recidivar ou ter padrões bifásicos inclui, m as não se lim ita a, febre de carrapatos do C olorado, febre am arela, dengue, coriom eningite linfocitária, brucelose, m alária, leptospirose, m e­ ningococcem ia crônica, febre da m o rd ed u ra de rato e infecção por ecovírus 9, ou espécies de Bartonella. Os m uitos outros diagnósticos que podem se su perpor à febre recorrente em term os de outras m a­ nifestações incluem tifo e febre tifoide. U m a história de viagem, local

QUADRO 172.1 Manifestações da febre recorrente veiculada por carrapatos adquirida no nordeste dos Estados Unidos e sudeste da Colúmbia Britânica Sinal ou sintoma

%

Sinal ou sintoma

o/o

Cefaleia

94

Fotofobia

25

Mialgia

92

Dor no pescoço

24

Calafrios

88

Exantema

18

Náusea

76

Disúria

13

Artralgia

73

Icterícia

Vômitos

71

Hepatomegalia

10 10 6

Dor abdominal

44

Esplenomegalia

Confusão

38

Congestão conjuntival

5

Tosse seca

27

Escara

Dor ocular

26

Meningite

Diarréia Tontura

25

Rigidez de nuca

2 2 2

25

Fonte: De uma revisão de 182 casos relatados durante 1980-1995 (Dworkin et al, © 1998 Clinical Infectious Diseases).

I

de residência e exposições a anim ais é útil, quando pacientes têm tais padrões de febre.

■

d ia g n ó s t ic o

Detecção e isolamento de espiroquetas D urante os intervalos assintom áticos, as borrélias da febre recor­ rente não são detectáveis na corrente sanguínea p or m icroscopia. A confirm ação laboratorial é feita pela detecção ou isolam ento de es­ piroquetas do sangue d urante um episódio febril. As contagens de espiroquetas no sangue podem estar altas. Em geral, um a m édia de cinco m icrorganism os por cam po de im ersão são observados em es­ fregaços fixados diferenciais de rotina, obtidos de pacientes durante a fase febril aguda da enferm idade. Aplica-se um esfregaço fino, ou um a gota espessa de sangue, a um a lâm ina de vidro de m icroscópio padrão, corada com W right ou Giemsa, e exam inada com m icroscó­ pio de cam po lum inoso, com aum ento de 1.OOOx, com lente de im er­ são. As espiroquetas tam bém podem ser visualizadas p o r coloração de im unofluorescência direta ou indireta, e m icroscopia fluorescente. Um m icroscópio de cam po escuro pode ser usado para se observar espiroquetas no sangue. E ntretanto, a observação m icroscópica de espiroquetas é relativam ente insensível. Análise quantitativa da ca­ m ada leucoplaquetária é um m étodo alternativo. O utros m étodos al­ ternativos são usados m ais frequentem ente em situações de pesquisa. A reação em cadeia da polim erase (PCR) e anticorpos m onoclonais podem ser usados para determ inar a espécie de Borrelia. Para labo­ ratórios com tecnologia e experiência em PCR, este m étodo é m ais sensível que a microscopia.

Sorologia A confirm ação sorológica da TBRF é dem onstrada p o r um aum ento de quatro vezes no título de anticorpos entre am ostras de soro agudo e convalescente, ou pela reatividade diagnostica de um a só am ostra de soro convalescente. C ontudo, a sorologia pode não ser confiável p or causa da falta de padronização. Pacientes infectados previam ente com outras espécies de espiroquetas podem ter reações falsas positi­ vas no ensaio im unoabsorvente ligado a enzim a (ELISA) e no ensaio de anticorpo de fluorescência in d ireta (IFA). O m étodo m ais co n ­ fiável - o ensaio G IpQ recom binante - não é am plam ente d isponí­ vel. Portanto, as am ostras de sangue frequentem ente são triadas com ELISA ou IFA, e, se o resultado for positivo (p. ex., um título IFA de 1:128-1:256 ou m ais alto), pode ser realizado um im unoblot para determ inar o padrão de reatividade. Este procedim ento tem levado ao reconhecim ento de pacientes diagnosticados erroneam ente com doença de Lyme, que na verdade têm TBRF.

TRATAMENTO

Febre recorrente

As opções de tratam ento para adultos com febre recorrente estão resum idas na F igura 172.3. As espiroquetas da febre recorrente c om um ente são sensíveis a antibióticos tais com o doxiciclina e eritrom icina. A terapia em dose única geralm ente é recom endada para LBRF, ao passo que um curso de 7 dias é usado habitual­ m ente para TBRF.

TRATAMENTO DA FEBRE RECORRENTE A medicação oral pode ser tolerada?

Não

Sim Selecione um regime oral

Selecione um regime parenteral

Febre recorrente veiculada por carrapatos (duração de 7 dias)

Febre recorrente veiculada por carrapatos (duração de 7 dias)

Cloranfenicol 500 mg a cada 6 h Doxiciclina 100 mg a cada 12 h Eritromicina 500 mg a cada 6 h Tetraciclina 500 mg a cada 6 h

Cloranfenicol 500 mg a cada 6 h Doxiciclina 100 mg a cada 12 h Eritromicina 500 mg a cada 6 h Penicilina G (procaína) 600.000 UI diariamente Tetraciclina 250 mg a cada 6 h

Cloranfenicol 500 mg Doxiciclina 100 mg Eritromicina 500 mg Tetraciclina 500 mg

Figura 172.3

Continuar via parenteral até que a medicação oral seja tolerada

Febre recorrente veiculada por piolhos (dose única de adulto) Cloranfenicol 500 mg Doxiciclina 100 mg Eritromicina 500 mg Penicilina G (procaína) 600.000 UI Tetraciclina 250 mg

Febre Recorrente

Febre recorrente veiculada por piolhos (dose única de adulto)

Tratamento da febre recorrente e abordagem da reação de Jarisch-Herxheimer.

1399

A punção lom bar deve ser considerada q u ando sinais de m eningite ou encefalite estão presentes; evidência no líquido cerebrospinal dessas condições neurológicas sugere a necessidade de tratam ento com um esquem a de antibiótico IV. Este tópico é especialm ente relevante na TBRF p or certas espécies, tais com o B. duttonii, na África, e B. turicatae, no sudoeste dos Estados U ni­ dos, porque essas espécies têm m aior tendência de invadir o SNC, e podem reen trar na corrente sanguínea depois do tratam ento antibiótico, se um regim e com boa penetração no SNC não for usado. C rianças com < 8 anos de idade e m ulheres grávidas com febre recorrente devem ser tratadas com penicilina ou eritrom i­ cina. Q uando ocorre um a reação de Jarisch-H erxheim er (e sua ocorrência é imprevisível), ela pode ser m ais leve em crianças do que em adultos. É recom endado o m onitoram ento de pacientes para essa reação, durante as prim eiras 12 horas depois da prim eira dose de antibiótico (ver adiante).

■ COMPLICAÇÕES

Doenças Infecciosas

T rom bocitopenia m o d era d a a grave, e m b o ra não associada a um desfecho fatal, é u m achado típico na TBRF aguda. C om plicações hem orrágicas, tais com o epistaxe, p ú rp u ra , hem optise, hem atêm ese, diarréia sanguinolenta, hem atúria, hem orragias subaracnóideas e cerebrais, ru p tu ra esplênica e hem o rrag ia retin ian a são m ais co ­ m uns na LBRF. E m bora a m orte p o r TBRF seja rara na A m érica do N orte, essa infecção tem sido associada a com plicações d u ran te a gravidez, inclusive ab o rto espontâneo, n ascim en to p rem aturo, ou m o rte neonatal. A reação de Jarisch-H erxheim er é u m a exacerbação aguda de sintom as, que pode ocorrer no tratam ento inicial da febre recorren­ te com um antibiótico efetivo. D urante essa reação, as espiroquetas desaparecem rapidam ente da circulação e há um a liberação massiva de citocinas. A probabilidade de um a reação de Jarisch-H erxheim er não é confiavelm ente previsível na TBRF; a reação é com um na LBRF tratada com tetraciclina. O tratam ento com penicilina altera rapida­ m ente a m orfologia das espiroquetas em divisão, to rn an d o -as sus­ ceptíveis à fagocitose. Os sintom as da reação de Jarisch-H erxheim er frequentem ente incluem hipotensão, taquicardia, calafrios, trem o ­ res, diaforese e elevação acentuada da tem p eratu ra corporal. Em geral, a reação com eça d entro de 1 a 4 horas da p rim eira dose de antibiótico, e os sintom as podem ser extrem am ente graves. Q u a n ­ do possível, os pacientes com LBRF que desenvolvem a reação de Jarisch-H erxheim er devem ser transferidos para um a u nidade de cuidados intensivos, para m onitoram ento próxim o do balanço h íd ri­ co, pressão arterial e venosa central, e função m iocárdica. A m orte (mais frequentem ente secundária a colapso cardiovascular) tem sido relatada com o um a com plicação da reação em pacientes com LBRF. Pacientes com TBRF e reação de Jarisch-H erxheim er tam bém devem ser m onitorados de perto; entretanto, m ortes pela reação de Jarisch-H erxheim er por febre recorrente a d quirida na A m érica do N orte não têm sido relatadas, apesar da gravidade dessa reação. Tem sido m ostrado que um agonista parcial dos opioides, o m eptazinol, reduz a gravidade dos sintom as, m as esse tratam ento não tem sido estuda­ do m inuciosam ente.

■ PROGNÓSTICO A m orte é m ais provável se a febre recorrente for adquirida de um piolho em vez de um carrapato. O estado nutricional pode desem pe­ n h ar um papel im portante para o desfecho. A LBRF frequentem ente ocorre em cenários de fom e ou aglom eração, onde a nutrição pode ser pobre e doenças adicionais podem com plicar o diagnóstico, ou a evolução da doença. Entre os indivíduos tratados, a taxa de letalidade é de 5% para LBRF, e m uito m ais baixa para TBRF. D uas espécies de Borrelia, associadas com um a taxa de letalidade relativam ente eleva­

1400

da, são B. recurrentis (veiculada p or piolhos) e B. duttonii (veiculada p or carrapatos).

■ PREVENÇÃO A prevenção da TBRF inclui evitar habitações e sítios naturais, tais com o tocas de anim ais e cavernas, infestados p or roedores e carra­ patos. Especialistas em saúde am biental dos departam entos de saúde locais, e serviços de rem oção de pragas, p odem ser consultados sobre com o to rn ar lares e cabanas de férias à prova de roedores, e reduzir o habitat de roedores em volta das m oradias (p. ex., pela rem oção de m aterial de ninhos de roedores das paredes, tetos e assoalhos). O tratam ento quím ico de áreas infestadas p o r roedores só deve ser em preendido p or especialistas em controle de pragas. C ontato com carrapatos e hospedeiros anim ais potenciais só deve ocorrer com uso de luvas, dado que a TBRF tem sido contraída p or m eio do contato da pele com sangue contam inado (p. ex., em acidentes de laboratório e transfusões de sangue). O uso de vestuário que proteja a pele (p. ex., calças com pridas e cam isas de m angas com pridas) e a aplicação de repelentes de insetos, tais com o DEET e perm etrina, à pele exposta e roupas, respectivam ente, pode prevenir a transm issão da doença p or carrapatos duros e, possivelm ente, carrapatos moles, em algum as situações (p. ex., em cavernas ou - com o um a m edida de proteção parcial - durante o sono). A proteção enquanto dorm in d o em um a habitação potencialm ente infestada pode ser fornecida m elhor por repelentes tópicos. Deve-se evitar d o rm ir no chão ou em um a cama diretam ente encostada em um a parede. Para prevenir a LBRF, é necessário im pedir a infestação p or pio­ lhos pela prom oção da higiene pessoal (p. ex., banho) e elim inação sistem ática de piolhos (p. ex., aplicação de p e rm e trin a às roupas). Lavar ou descartar vestes e roupas de cam a infestadas é outra m edida im portante. O controle de epidem ias p ode envolver uso dissem inado de antibióticos. A TBRF é de notificação com pulsória dos dep artam en to s de saúde em alguns estados am ericanos onde a doença é endêm ica (os departam entos estaduais de saúde m antêm u m a lista de doenças de notificação com pulsória). A notificação é estim ulada para os casos diagnosticados nesses estados; dados de vigilância derivados dos ca­ sos notificados são vitais p a ra um aum ento da com preensão desta doença veiculada p o r carrapatos. A notificação de casos de TBRF pode resultar na prevenção e na educação do público e de m édicos sobre a epidem iologia e apresentação clínica da doença.

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CAPÍTULO

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Borreliose de Lyme Allen C. Steere ■ DEFINIÇÃO A borreliose de Lyme é causada p o r um a espiroqueta, Borrelia burgdorferi sensu lato, que é transm itida p or carrapatos do complexo Ixodes ricinus. A infecção geralm ente com eça com um a lesão cutânea expansiva característica, o eritem a m igratório (EM; fase 1, infecção localizada). Depois de vários dias ou sem anas, a espiroqueta pode se dissem inar para m uitos sítios diferentes (fase 2, infecção dissem i­ nada). As m anifestações possíveis de infecção dissem inada incluem lesões de pele anulares secundárias, m eningite, neu rite craniana, radiculoneurite, neurite periférica, cardite, bloqueio de nó atrioven­ tricular, ou dor m usculoesquelética m igratória. Meses ou anos mais tarde (geralm ente depois de perío d o s de infecção latente), artrite interm itente ou persistente, encefalopatia ou polineuropatia crô n i­ ca, ou acroderm atite, podem se desenvolver (fase 3, infecção persis­ tente). A m aioria dos pacientes experim enta os sintom as iniciais da doença durante o verão, m as a infecção pode não se to rn ar sintom á­ tica até que progrida para a fase 2 ou 3. A doença de Lyme foi reconhecida com o um a entidade sepa­ rada em 1976, p or causa de um aglom erado geográfico de crianças em Lyme, C onnecticut, das quais se pensou que tivessem artrite reum atoide juvenil. Tornou-se aparente que a doença de Lyme era um a enferm idade m ultissistêm ica que afetava prim ariam ente a pele, sistema nervoso, coração e articulações. Os estudos epidem iológicos de pacientes com EM im plicaram certos carrapatos Ixodes com o ve­ tores da doença. No início do século XX, o EM havia sido descrito na E uropa e atribuído a picadas do carrapato I. ricinus. Em 1982, um a espiroqueta anteriorm ente desconhecida, agora cham ada de Borrelia burgdorferi, foi recuperada de carrapatos Ixodes scapularis, e depois de pacientes com doença de Lyme. A entidade atualm ente é d enom i­ nada doença de Lyme, ou borreliose de Lyme.

■ AGENTE ETIOLÓGICO

•

■ EPIDEMIOLOGIA As 13 genoespécies conhecidas de B. burgdorferi sensu lato vivem na n atu reza em ciclos enzoóticos envolvendo 14 espécies de carrapatos, que fazem parte do complexo I. ri­ cinus. O I. scapularis (Fig. 397.1) é o principal vetor no Leste dos Estados U nidos, do M aine à Geórgia, e nos estados do C entro-O este de W isconsin, M innesota e M ichigan. O I. pacificus é o vetor nos es­ tados ocidentais de C alifórnia e O regon. A doença é adquirida por toda a Europa (da G rã-B retanha à E scandinávia e à Rússia Européia), onde I. ricinus é o vetor, e na Rússia Asiática, C hina e Japão, onde o vetor é I. persulcatus. Esses carrapatos tam bém po d em transm itir outras doenças. Nos Estados U nidos, I. scapularis tam bém transm ite a babesiose e a anaplasm ose hum ana; na Europa e Ásia, I. ricinus e I. persulcatus tam bém transm item encefalite veiculada p o r carrapatos. O s carrapatos do com plexo I. ricinus têm fase de larva, ninfa e adulta. Eles requerem um a refeição de sangue em cada fase. O risco de infecção em um a dada área depende largam ente da densidade des­ ses carrapatos, bem com o de seus hábitos alim entares e hospedeiros anim ais, que têm evoluído diferentem ente em localizações diversas. Para o I. scapularis no N ordeste dos E stados U nidos, o cam undongo de patas brancas e outros roedores são os hospedeiros preferidos das larvas im aturas e das ninfas. É crítico que am bas as fases im aturas do carrapato se alim entem no m esm o hospedeiro, porque o ciclo vital da espiroqueta depende da transm issão horizontal: no início do ve­ rão, de ninfas infectadas para cam undongos, e no final do verão, de cam undongos infectados para larvas, que então descarnam para se to rn ar as ninfas infectadas que com eçarão o ciclo novam ente no ano seguinte. É o dim inuto carrapato ninfa o responsável prim ário pela transm issão da doença a seres hum anos durante os meses iniciais do verão. Os veados de cauda branca, que não estão envolvidos no ciclo vital da espiroqueta, são o hospedeiro preferido para a fase adulta de I. scapularis e parecem ser críticos para a sobrevivência do carrapato. A doença de Lyme é agora a infecção veiculada p or vetores mais com um nos Estados U nidos e Europa. D esde que a vigilância com e­ çou para o C enters for D isease C ontrol an d Prevention (CDC) em 1982, o núm ero de casos n os Estados U nidos aum entou drasticam en­ te. Mais de 25.000 casos novos são relatados atualm ente a cada verão. Na Europa, as frequências relatadas m ais altas da doença estão no m eio do continente e na Escandinávia.

■ PATOGÊNESE E IMUNIDADE Para m anter seu com plexo ciclo enzoótico, B. burgdorferi precisa se adaptar a dois am bientes acentuadam ente diferentes: o carrapato e o hospedeiro m am ífero. A espiroqueta exprim e a proteína A da su ­ perfície externa (OspA) no intestino m édio do carrapato, enquanto a OspC é regulada p ara cim a q u ando o m icrorganism o viaja para a glândula salivar do carrapato. Lá, a O spC prende um a proteína (Salpl5) da glândula salivar do carrapato, que é necessária para a in ­ fecção do hospedeiro m am ífero. G eralm ente, o carrapato deve ficar fixado por pelo m enos 24 h para transm issão de B. burgdorferi. por D epois da injeção na pele h u m an a, B. burgdorferi p ode m igrar para fora, p ro d u z in d o EM, e p o d e se d issem inar p o r via hem atogê­ nica ou linfática p ara ou tro s órgãos. O s únicos fatores conhecidos de virulência da B. burgdorferi são as p ro teín as de superfície que p ossibilitam à e spiroqueta p re n d er-se a p ro teín as de m am íferos, integrinas, glicosam inoglicanos, ou glicoproteínas. Por exem plo, a d issem inação p o r m eio da pele e de o u tras m atrizes teciduais pode ser facilitada pela ligação do plasm inogênio hum an o e de seus ativadores à superfície da espiroqueta. A lgum as cepas de Borrelia ligam -se a proteínas reguladoras do com plem ento em sua su p erfí­ cie (F H L -l/rec o n ec tin a , ou fato r H ), que ajudam a proteger as es­ piroquetas da lise m ed iad a p o r com plem ento. A dissem inação do m icrorganism o n o sangue é facilitada pela ligação ao receptor de

Borreliose de Lyme

B. burgdorferi, o agente causai da doença de Lyme, é um a bactéria m icroaerófila fastidiosa. O genom a da espiroqueta é bastante peque­ no (-1 ,5 Mb) e consiste em um crom ossom o linear altam ente inusi­ tado de 950 kb, assim com o 17-21 plasm ídios lineares e circulares. O aspecto m ais notável do genom a de B. burgdorferi é que há seqüên­ cias para mais de 100 lipoproteínas conhecidas ou preditas - um n ú ­ m ero m aior do que em qualquer outro m icrorganism o. A espiroque­ ta tem poucas proteínas com atividade biossintética, e depende de seu hospedeiro para a m aioria de suas necessidades nutricionais. Ela não tem seqüências para toxinas reconhecidas. Atualm ente, 13 espécies de borrélias intim am ente re­ lacionadas são referidas coletivam ente com o Borrelia burg­ dorferi sensu lato (isto é, B. burgdorferi no sentido geral). A infecção hum ana borreliose de Lyme é causada p rim ariam ente três genoespécies patogênicas: B. burgdorferi sensu stricto (B. burg­ dorferi no sentido estrito, daqui em diante designada com o B. burg­ dorferi), Borrelia garinii, e Borrelia afzelii. N os E stados U nidos, B. burgdorferi é a única causa da infecção; todas as três genoespécies são encontradas na Europa, e as duas últim as espécies ocorrem na Ásia. As cepas de B. burgdorferi têm sido subdivididas de acordo com vários esquem as de tipagem , inclusive um baseado na variação de seqüência da proteína C da superfície externa (O spC), e um segun­ do baseado em diferenças na região espaçadora intergênica 16S-23S rRNA (RST ou IGS). Por esses sistem as de tipagem , é aparente que cepas de B. burgdorferi diferem em patogenicidade. As cepas OspC tipo A (RST1) parecem ser p articularm ente virulentas, e podem ter

desem penhado um papel no surgim ento da doença de Lyme em for­ m a epidêm ica, no final do século XX.

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fibrinogênio em plaquetas ativadas (UbP 3) e ao receptor de vitronectin a (vp 3) em células endoteliais. C om o o no m e indica, as p ro teí­ nas A e B ligantes de decorina da espiroqueta ligam -se a decorina, um glicosam inoglicano nas fibrilas do colágeno; esta ligação pode explicar po rq u e o m icrorganism o co m u m en te está alin h ad o com fibrilas de colágeno na m atriz extracelular no coração, sistem a n e r­ voso, ou articulações. Para c ontrolar e e rrad icar B. burgdorferi, o h ospedeiro m o n ta respostas im unes tanto inatas com o adaptativas, resultando na m o r­ te das espiroquetas m ediada p o r m acrófagos e anticorpos. C om o p arte da resposta im une inata, o com plem ento pode causar a lise da espiroqueta na pele. Q uim iocinas liberadas p o r células c o n stitu in ­ tes da pele levam ao recru tam en to de neutrófilos e m acrófagos; os últim os liberam citocinas p ró-inflam atórias potentes. O p ropósito da resposta im une adaptativa parece ser a p ro d u ção de anticorpos específicos, que opsonizam o m icrorganism o - u m passo necessário para o exterm ínio ótim o de espiroquetas. Os estudos com conjuntos de proteínas expressando -1 .4 0 0 proteínas de B. burgdorferi detec­ tara m respostas de anticorpos para um total de 89 p roteínas de es­ piroquetas (prim ariam ente lipoproteínas de superfície externa) em um a população de pacientes com artrite de Lyme. O exam e h isto ­ lógico de todos os tecidos afetados revela u m a infiltração de linfó­ citos, m acrófagos e plasm ócitos, com algum grau de d ano vascular (inclusive vasculite leve ou oclusão hipervascular). Esses achados sugerem que a espiroqueta po d e ter estado presente d e n tro ou em volta de vasos sanguíneos. Na infecção enzoótica, as espiroquetas B. burgdorferi devem so ­ breviver a esse ataque im une som ente durante os meses de verão, a n ­ tes de retornar às larvas de carrapatos para recom eçar o ciclo no ano seguinte. Em contraste, a infecção de seres hum anos é um evento fim da linha para a espiroqueta. D entro de várias sem anas ou meses, m e­ canism os im unes inatos e adaptativos - m esm o sem tratam ento a n ­ tibiótico - controlam a infecção am plam ente dissem inada, e os sin ­ tom as sistêm icos generalizados dim inuem . C ontudo, sem a terapia antibiótica, as espiroquetas podem sobreviver em nichos localizados p or vários anos mais. Por exemplo, a infecção p or B. burgdorferi nos Estados U nidos pode causar artrite persistente, ou, em casos raros, encefalopatia sutil ou polineuropatia. Assim, os m ecanism os im unes parecem ter sucesso final em quase erradicar, ou erradicar to talm en­ te, a B. burgdorferi dos nichos selecionados, inclusive as articulações ou sistem a nervoso.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Infecção inicial: fase 1 (infecção localizada)

Doenças Infecciosas

Por causa do tam anho pequeno das ninfas dos carrapatos ixodídeos, a m aioria dos pacientes não se lem bra da picada de carrapato precedente. D epois de um p eríodo de incubação de 3 a 32 dias, o EM, que ocorre no sítio da picada do carrapato, geralm ente com eça com o um a m ácula ou pápula verm elha, que se expande lentam ente para form ar um a grande lesão anular (Fig. 173.1). Q uando a lesão aum enta de tam anho, frequentem ente desenvolve u m a b o rd a exte­ rio r de um verm elho vivo, e claream ento central parcial. O centro da lesão algum as vezes se to rn a intensam ente eritem atoso e e n d u re­ cido, vesicular, ou necrótico. Em outros casos, a lesão em expansão perm anece com um verm elho intenso, uniform e; vários anéis ver­ m elhos são encontrados dentro de um anel externo; ou a área central se to rn a azul antes que a lesão desapareça. E m bora o EM possa se localizar em qualquer parte, a coxa, virilha e axila são sítios p a rti­ cularm ente com uns. A lesão é quente, m as não é frequentem ente dolorosa. A proxim adam ente 20% dos pacientes não exibem essa m anifestação cutânea característica.

Infecção inicial: fase 2 (infecção disseminada) N os casos dos E stados U nidos, a B. burgdorferi frequentem ente se espalha por via hem atogênica para m uitos sítios, d entro de dias ou sem anas depois do início do EM. Nesses casos, os pacientes podem desenvolver lesões cutâneas anulares secundárias, sem elhantes em aspecto à lesão inicial. O envolvim ento da pele com um ente é acom ­ panhado de cefaleia intensa, leve rigidez do pescoço, febre, calafrios,

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Figura 173.1 Uma lesão clássica de eritema migratório (9 cm de diâmetro) é mostrada perto da axila direita. A lesão tem clareamento central parcial, uma borda exterior de um vermelho vivo, e um centro em alvo. (Cortesia de VijayK. Sikand, MD; com autorização.)

d or m usculoesquelética m igratória, artralgias, e profundo m al-estar geral e fadiga. M anifestações m enos com uns com preendem linfade­ nopatia generalizada ou esplenom egalia, hepatite, dor de garganta, tosse não produtiva, conjuntivite, irite, ou tum efação testicular. Exce­ to p or fadiga e letargia, que frequentem ente são constantes, os sinais e sintom as iniciais da doença de Lyme são interm itentes e cam biantes. M esm o em pacientes não tratados, os sintom as iniciais geralm ente se tornam m enos intensos, ou desaparecem d entro de várias semanas. Em -15% dos pacientes, a infecção se apresenta com esses sintom as sistêmicos inespecíficos. Sintomas sugestivos de irritação m eníngea podem se desenvolver cedo na doença de Lyme quando EM está presente, m as geralm en­ te não estão associados a pleocitose no líquido cerebrospinal (LCS), ou a um déficit neurológico objetivo. D epois de várias sem anas ou meses, -15% dos pacientes não tratados desenvolvem anorm alidades neurológicas francas, inclusive m eningite, sinais sutis de encefalite, neurite craniana (inclusive paralisia facial bilateral), radiculoneuropatia m otora ou sensorial, neuropatia periférica, m ononeurite m ultiplex, ataxia cerebelar, ou m ielite - isoladam ente ou em várias com bi­ nações. Nos Estados U nidos, o padrão habitual consiste em sintom as flutuantes de m eningite acom panhados de paralisia facial e radiculoneuropatia periférica. Pleocitose linfocitária (-1 0 0 células/ (jl L ) é en­ contrada no LCS, frequentem ente acom panhada de níveis elevados de proteína e concentrações de glicose norm ais ou levem ente baixas. Na E uropa e Ásia, o prim eiro sinal neurológico, caracteristicam ente, é dor radicular, que é seguida pelo desenvolvim ento de pleocitose no LCS (cham ada de m eningopolineurite, ou síndrome de Bannwarth); sinais m eníngeos ou de encefalite frequentem ente estão ausentes. Em crianças, o nervo óptico pode ser afetado p o r causa de inflam ação ou pressão intracraniana aum entada, o que pode levaf a cegueira. Essas anorm alidades neurológicas precoces geralm ente regridem com ple­ tam ente dentro de meses, mas, em casos raros, doença neurológica crônica pode ocorrer m ais tarde. D entro de várias sem anas depois do início da enferm idade, - 8% dos pacientes apresentam envolvim ento cardíaco. A an o rm a­ lidade m ais com um é um grau flutuante de bloqueio atrioventricular (prim eiro grau, W enckebach, ou bloqueio cardíaco com pleto). A lguns pacientes têm envolvim ento cardíaco m ais difuso, inclusive alterações eletrocardiográficas indicativas de m iopericardite aguda, disfunção v entricular esquerda evidente em cintilografias com radionuclídios, ou (em casos raros) cardiom egalia ou pancardite. O envolvim ento cardíaco geralm ente d ura apenas poucas sem anas, mas pode recorrer. M iocardiopatia crônica causada p o r B. burgdorferi tem sido relatada na Europa. D urante esta fase, d or m usculoesquelética é com um . O padrão típico consiste em dor m igratória em articulações, tendões, bursas, m úsculos, ou ossos (geralm ente sem edem a articular), d urando h o ­ ras ou dias, e afetando u m a ou duas localizações de cada vez.

Infecção tardia: fase 3 (infecção persistente)

principalm ente p or B. afzelii e B. garinii. C om cada um a das espécies de Borrelia, a infecção geralm ente com eça com EM. C ontudo, a B. burgdorferi com frequência se dissem ina am plam ente; ela é particu ­ larm ente geradora de artrite, e pode causar artrite refratária a a n ti­ bióticos. Em geral, B. garinii dissem ina-se de form a m enos ampla, m as é especialm ente neurotrópica e pode causar encefalom ielite por borrélia. A B. afzelii frequentem ente infecta apenas a pele, m as pode persistir naquele sítio, onde pode causar várias borrelioses dérm icas diferentes, inclusive acroderm atite crônica atrófica.

Síndrome pós-Lyme (doença de Lyme crônica) Apesar da resolução das m anifestações objetivas da infecção com a terapia antibiótica, um a pequena porcentagem de pacientes tem dor, m anifestações neurocognitivas, ou sintom as de fadiga, por meses ou anos subsequentes. Esta síndrom e é sem elhante ou indistinguível da síndrom e da fadiga crônica (Cap. 389) e da fibrom ialgia (Cap. 335). Em com paração com os sintom as da doença de Lyme ativa, os da sín­ drom e pós-Lyme tendem a ser m ais generalizados ou incapacitantes. Eles incluem fadiga m arcante, cefaleia intensa, dor m usculoesquelética difusa, pontos dolorosos sim étricos m últiplos em localizações ca­ racterísticas, dor e rigidez em m uitas articulações, parestesias difusas, dificuldade de concentração e transtornos do sono. Os pacientes com essa condição não apresentam evidências de inflam ação articular, têm resultados norm ais de testes neurológicos e podem exibir ansie­ dade e depressão. Em contraste, as m anifestações tardias da doença de Lyme, inclusive artrite, encefalopatia e neuropatia, geralm ente es­ tão associadas a sintom as sistêm icos m ínim os. A tualm ente, n e n h u ­ m a evidência indica que sintom as subjetivos persistentes, depois de esquem as recom endados de terapia antibiótica, sejam causados po r infecção ativa.

■ DIAGNÓSTICO A cultura de B. burgdorferi no m eio de Barbour-Stoenner-Kelly (BSK) perm ite o diagnóstico definitivo, m as este m étodo tem sido usado prim ariam ente em trabalhos de pesquisa. Além disso, com poucas exceções, culturas positivas só têm sido obtidas no início da doença - particularm ente de am ostras de biópsia de lesões cutâneas de EM, com frequência m enor de am ostras de plasm a, e, ocasionalm ente, de am ostras de LCS. Mais tarde na infecção, a PCR é m uito superior à cultura para a detecção do DNA de B. burgdorferi em líquido articu­ lar - a utilidade principal do teste de PCR n a doença de Lyme. C on­ tudo, a sensibilidade das determ inações de PCR no LCS de pacientes com neuroborreliose tem sido m uito m ais baixa. Parece haver pouco, se algum , valor da PCR na detecção de DNA de B. burgdorferi em am ostras de sangue ou urina. Além disso, esse procedim ento deve ser controlado cuidadosam ente para prevenir contam inação. P or conta dos p roblem as associados à detecção d ireta de B. burgdorferi, a doença de Lyme geralm ente é diagnosticada pelo re­ conhecim ento de um quadro clínico característico com confirm ação sorológica. Em bora os testes sorológicos possam dar resultados nega­ tivos durante as prim eiras várias sem anas de infecção, a m aioria dos pacientes tem um a resposta de anticorpos a B. burgdorferi positiva depois desse tem po. A lim itação dos testes sorológicos é que eles não distinguem claram ente entre infecção ativa e inativa. Os pacientes com doença de Lyme anterior - particularm ente nos casos que p ro ­ gridem para as fases tardias - , m uitas vezes perm anecem soropositi­ vos durante anos, m esm o depois de tratam ento antibiótico adequa­ do. Além do m ais, -10% dos pacientes são soropositivos p or causa de infecção assintom ática. Se esses indivíduos posteriorm ente desen­ volverem um a outra doença, o teste sorológico positivo para doença de Lyme p o d erá causar confusão diagnóstica. De acordo com um algoritm o publicado pelo A m erican College of Physicians (Q uadro 173.1), testes sorológicos para doença de Lyme são recom endados som ente para pacientes com pelo m enos um a probabilidade inter­ m ediária pré-teste de doença de Lyme, tal com o aqueles com artrite oligoarticular. Eles não devem ser usados com o um procedim ento de triagem em pacientes com síndrom es de dor ou fadiga. Em tais pacientes, a probabilidade de um resultado sorológico falso positivo é mais alta que a de um resultado positivo verdadeiro.

Borreliose de Lyme

Meses depois do início da infecção, -60% dos pacientes nos Estados Unidos, que não receberam tratam ento antibiótico, desenvolvem ar­ trite franca. O padrão típico com preende ataques interm itentes de artrite oligoarticular nas grandes articulações (especialm ente os jo e­ lhos), durando sem anas ou meses em um a dada articulação. Poucas articulações pequenas, ou sítios periarticulares, tam bém podem ser afetados, principalm ente durante ataques iniciais. O núm ero de p a ­ cientes que continuam a ter ataques recorrentes dim inui a cada ano. Entretanto, em um a pequena porcentagem de casos, o envolvim ento de grandes articulações - geralm ente um ou am bos os joelhos - é persistente e pode levar à erosão de cartilagem e osso. As contagens de leucócitos no líquido articular variam de 500 a 110.000/|xL (m édia, 25.000/p,L); a m aioria dessas células é de leu­ cócitos polim orfonucleares. Testes para fator reum atoide ou anticor­ pos antinucleares geralm ente dão resultados negativos. O exame de am ostras de biópsia sinovial revela depósitos de fibrina, hipertrofia vilosa, proliferação vascular, lesões m icroangiopáticas e um a infiltra­ ção intensa de linfócitos e plasm ócitos. E m bora a m aioria dos pacientes com artrite de Lyme responda bem à terapia com antibióticos, u m a porcentagem pequena no N or­ deste dos Estados U nidos tem artrite persistente po r meses, ou m es­ m o vários anos, depois da erradicação próxim a ou total de espiro­ quetas das articulações pelo tratam ento antibiótico. Em com paração com os pacientes responsivos a antibióticos, aqueles com artrite re­ fratária a antibióticos são infectados m ais frequentem ente com cepas RST1 de B. burgdorferi; têm um a frequência m ais alta de certas m olé­ culas do complexo principal de histocom patibilidade classe II (p a rti­ cularm ente moléculas HLA-DRBI* ou *0101) que ligam um epítopo de OspA (O spA 163.175); e, frequentem ente, exibem reconhecim ento desse epítopo por células T. Além disso, esses pacientes têm níveis significantem ente m ais altos de quim iocinas e citocinas pró-inflam atórias no líquido articular (especialm ente CXCL9 e interferon 7 ) do que os pacientes que respondem a antibióticos; esses níveis m ais altos persistem durante o período pós-antibióticos, quando resultados da reação de cadeia da polim erase (PCR) para DNA de B. burgdorferi são uniform em ente negativos. Tem sido postulado que, nesses in d i­ víduos geneticam ente susceptíveis, a B. burgdorferi pode desencadear autoim unidade localizada específica para os tecidos d entro do m eio pró-inflam atório das articulações. Em bora raro, o envolvim ento neurológico crônico tam bém pode se to rn ar aparente de meses a vários anos depois do início da infec­ ção, algum as vezes subsequentem ente a períodos longos de infecção latente. A form a m ais com um de envolvim ento crônico do sistem a nervoso central é um a encefalopatia sutil, afetando m em ória, hum or, ou sono, e a form a mais com um de neuropatia periférica é um a polineuropatia axônica m anifestada ou com o parestesia distai, ou com o dor radicular espinal. Os pacientes com encefalopatia frequentem en­ te têm evidências de prejuízo da m em ória em testes neuropsicológi­ cos e resultados anorm ais em exames do LCS. Em casos de polineuropatia, a eletrom íografia geralm ente m ostra anorm alidades extensas de segm entos proxim ais e distais de nervos. Encefalom ielite ou leucoencefalite, um a m anifestação rara da borreliose de Lyme associada prim ariam ente à infecção p o r B. garinii n a Europa, é um transtorno neurológico grave que pode incluir paraparesia espástica, disfunção vesical do neurônio m otor superior, e, raram ente, lesões na substân­ cia branca periventricular. A croderm atite crônica atrófica, a m anifestação c u tâ ­ nea tardia da borreliose de Lyme, tem sido associada p ri­ m ariam ente à infecção com B. afzelii na E uropa e Ásia. Ela tem sido observada de m odo especialm ente freqüente em m ulheres idosas. As lesões de pele, que geralm ente são encontradas na super­ fície distai de um braço ou perna, com eçam de m odo insidioso com descoloração averm elhado-violácea; elas se to rn am escleróticas ou atróficas ao longo de um período de anos. Os padrões básicos da borreliose de Lyme são sim ilares em todo o m undo, m as há variações regionais, principalm ente entre a enfer­ m idade encontrada na A m érica do N orte, que é causada exclusiva­ m ente por B. burgdorferi, e a e ncontrada na Europa, que é causada

14 0 3

QUADR0173.1 de Lyme Probabilidade pré-teste

Algoritmo para testar para e tratar doença

Exemplo

Recomendação

Alta

Pacientes com eritema migratório

Tratamento antibiótico empírico sem teste sorológico

Intermediária

Pacientes com artrite oligoarticular

Teste sorológico e tratamento antibiótico se o resultado do teste for positivo

Baixa

Pacientes com sintomas inespecíficos (mialgias, artralgias, fadiga)

Nem teste sorológico nem tratamento antibiótico

Fonte: Adaptado das recomendações do American College of Physicians (G Nichol et al: Ann Intern Med 128:37,1998, com autorização).

Para análise sorológica da doença de Lyme nos Estados Unidos, o CD C recom enda um a abordagem em dois passos na qual as am ostras são testadas prim eiram ente por ensaio im unoabsorvente ligado a en ­ zim a (ELISA), e os resultados dúbios ou positivos são testados, então, p o r western blotting. D urante o prim eiro m ês de infecção, tanto as respostas IgM com o IgG à espiroqueta devem ser determ inadas, pre­ ferivelm ente em am bas as am ostras de soro, aguda e convalescente. A proxim adam ente 20-30% dos pacientes têm um a resposta positiva detectável em am ostras de fase aguda, ao passo que -70-80% têm um a resposta positiva d urante a convalescença (2-4 sem anas m ais tarde). Depois de 4 a 8 sem anas de infecção (tem po em que a m aioria dos pacientes com doença de Lyme ativa tem infecção dissem inada), a sensibilidade e especificidade da resposta IgG à espiroqueta são a m ­ bas m uito altas - na faixa de 99% - , quando d eterm inada p or dois testes de ELISA e western blotting. Nesse ponto e daí em diante, um só teste (para IgG) geralm ente é suficiente. Em pessoas com doença de > 2 meses de duração, um resultado isolado de teste IgM positivo tem probabilidade de ser falso positivo, e, portanto, não deve ser usa­ do para confirm ar o diagnóstico. De acordo com os c ritério s atuais ad o ta d o s pelo C D C , u m a IgM p o r western blot é co n sid erad a positiva se duas das seguintes três bandas estão presentes: 23, 39 e 41 kD a. E ntretanto, a co m b i­ nação das bandas 23 e 41 kD a a in d a p o d e re p re se n tar um re su l­ tad o falso positivo. O uso e q uivocado ou a m á in te rp reta çã o de blots IgM tem sido um fator no diag n ó stico in c o rre to da doença de Lyme em pacientes com o u tras en ferm id ad es. U m blot IgG é consid erad o positivo se 5 das seguintes 10 b a n d as estiverem p re ­ sentes: 18, 23, 28, 30, 39, 41, 45, 58, 66 e 93 kD a. N os casos da Europa, há m en o r expansão da resposta de anticorpos, e não existe um conjunto único de critérios p ara a in te rp reta çã o de resultados de im un o b lo t em níveis altos de sensibilidade e especificidade para todos os países. O teste sorológico de segunda geração m ais prom issor é o ELI­ SA p ara IgG específico p ara o p ep tíd io C 6 , que em prega 26-m er da sexta região invariante da lip o p ro teín a VIsE da B. burgdorferi. Os resultados conseguidos com esse teste são sem elhantes àqueles obtidos com dois testes padronizados com o sonicado (ELISA para IgM e IgG e Western blot). A m aior vantagem do ELISA peptídio C6 é a detecção precoce de um a resposta IgG, o que to rn a desneces­ sário um teste IgM. C ontudo, nem todos os pacientes com doença de Lyme tard ia têm u m a resposta ao p ep tíd io C 6, e esse teste não é tão específico com o western blot sonicado. Assim , n o presente, um a abordagem com dois testes que inclua western blot ainda é re ­ com endada. D a m esm a form a que as respostas ao teste sonicado, a resposta ao peptídio VIsE pode p ersistir p o r m eses ou anos depois de tratam ento antibiótico bem -sucedido; p ortanto, a persistência de anticorpo a VIsE não pode ser igualada à persistência de espiroque­ tas, na doença de Lyme.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O EM clássico é um eritem a lentam ente expansivo, frequentem en­ te com claream ento central parcial. Se a lesão se expande pouco, ela pode representar a pápula verm elha de um a picada de carrapato não infectada. Se a lesão se expande rapidam ente, ela pode representar celulite (p. ex., celulite estreptocócica) ou um a reação alérgica, tal­ vez à saliva do carrapato. Pode-se pensar que os pacientes com lesões anulares secundárias tenham eritem a m ultiform e, m as nem o desen­ volvim ento de lesões m ucosas bolhosas, nem o envolvim ento palm oplantar, é um aspecto da infecção p o r B. burgdorferi. No Sudeste dos Estados U nidos, um a lesão de pele sem elhante ao EM, algum as vezes com sintom as sistêm icos leves, pode estar associada à picada do car­ rapato A m blyom m a am ericanum . E ntretanto, a causa dessa doença exantem ática do Sul associada a carrapato ainda não foi identificada. Nos Estados U nidos, os carrapatos I. scapularis podem tra n s­ m itir não apenas B. burgdorferi com o tam bém Babesia microti, um parasita de eritrócitos (Cap. 211), ou A naplasm a phagocytophilum, o agente da anaplasm ose granulocitotrópica hum ana (anteriorm ente erliquiose granulocitotrópica hum ana; Cap. 174). E m bora babesiose e anaplasm ose sejam m ais frequentem ente assintom áticas, a infecção com qualquer desses três agentes pode causar sintom as sistêm icos inespecíficos, e pacientes coinfectados podem ter sintom as mais gra­ ves ou persistentes que aqueles infectados com u m só agente. Hemogram as padrão podem dar pistas com relação à presença de coinfecção. A anaplasm ose pode causar leucopenia ou trom bocitopenia, e a babesiose pode causar trom bocitopenia ou (em casos graves) ane­ m ia hemolítica. As respostas sorológicas de IgM podem confundir o diagnóstico. Por exemplo, A. phagocytophilum pode provocar um a resposta de IgM positiva para B. burgdorferi. A frequência de coinfecção em diferentes estudos tem sido variável. Em um estudo prospectivo, 4% dos pacientes com EM tin h am evidências de coinfecção. A paralisia facial causada p o r B. burgdorferi, que ocorre na fase dissem inada inicial da infecção (frequentem ente em julho, agosto, ou setem bro), geralm ente é reconhecida p o r sua associação com EM. Entretanto, em casos raros, a paralisia facial sem EM pode ser a m a ­ nifestação de apresentação da doença de Lyme. Em tais casos, tanto as respostas IgM com o IgG à espiroqueta geralm ente são positivas. Os agentes infecciosos m ais com uns que causam paralisia facial são o vírus do herpes sim ples tipo 1 (paralisia de Bell; Cap. 179) e o vírus varicela-zóster (síndrom e de Ramsay H unt; C ap 180). Mais tarde na infecção, a artrite de Lyme oligoarticular assem e­ lha-se mais à artrite reativa, em um adulto, ou à form a pauciarticular da artrite idiopática juvenil, em um a criança. Os pacientes com a rtri­ te de Lyme geralm ente têm as respostas de anticorpo IgG m ais fortes vistas na borreliose de Lyme, com reatividade a m uitas proteínas da espiroqueta. O problem a diagnóstico m ais com um é co n fu n d ir a doença de Lyme com a síndrom e de fadiga crônica (Cap. 389) ou a fibrom ialgia (Cap. 335). Essa dificuldade é com posta pelo fato de que um a p e q u en a p orcentagem de pacientes realm en te desenvolvem essas síndrom es de d or ou fadiga crônica em associação a, ou logo depois da, doença de Lyme. A lém disso, tem surg id o um a co n tracu ltu ra que atribui síndrom es dolorosas e de fadiga à doença de Lyme crô­ nica, q u ando há pouca ou n e n h u m a evidência de infecção p o r B. burgdorferi. Em tais casos, o term o doença, de Lyme crônica, que é igualado a infecção crônica p o r B. burgdorferi, é u m a designação errônea, e o uso de tratam e n to antibiótico prolongado, perigoso e caro não está indicado.

TRATAMENTO

Borreliose de Lyme

TRATAMENTO ANTIBIÓTICO

C onform e esquem atizado no algo­ ritm o da Fig. 173.2, as várias m anifestações da doença de Lyme geralm ente podem ser tratadas com sucesso po r m eio de antibió­ ticos adm inistrados p or via oral; as exceções são as anorm alidades neurológicas objetivas e o bloqueio cardíaco atrioventricular de terceiro grau, que são tratados, de m odo geral, com antibióticos

TRATAMENTO DA BORRELIOSE DE LYME

Figura 173.2 Algoritmo para o tratamento das várias manifestações agudas ou crônicas da borreliose de Lyme. AV, atrioventricular. ‘ Para artrite de Lyme, ceftriaxona IV (2 g dadas uma vez por dia durante 14-28 dias) também é efetiva, e é necessária para uma pequena porcentagem de pacientes; contudo, comparado com o tratamento oral, esse regime é menos conveniente de administrar, tem mais efeitos colaterais e é mais caro.

DOENÇA DE LYME CRÔNICA D epois do tratam ento apropriado da doença de Lyme, um a peq u en a porcentagem de pacientes co n ­ tinua a ter sintom as subjetivos, principalm ente d or m usculoesquelética, dificuldades neurocognitivas, ou fadiga. Esta doença de Lyme crônica, ou síndrome pós-Lyme é u m a condição incapacitante sem elhante à síndrom e de fadiga crônica ou à fibromialgia. Em um estudo grande, um grupo de pacientes com síndrom e pós-Lyme recebeu ceftriaxona IV p o r 30 dias, seguida p o r doxiciclina oral p or 60 dias, enquanto outro grupo recebeu preparados orais e IV de placebo com as m esm as durações. Não foram encontradas diferenças significantes entre os grupos quanto aos núm eros de pacientes relatando que seus sintom as tinham m elhorado, ficado piores, ou perm anecido inalterados. Tais pacientes são tratados m elhor para o alívio dos sintom as em vez de com cursos prolon­ gados de antibióticos. PROFILAXIA APÓS UMA PICADA DE CARRAPATO O risco de infecção com B. burgdorferi após u m a picada de carrapato reconhecida é tão baixo que a profilaxia com antibióticos n ão é indicada rotinei­ ram ente. Entretanto, se um a ninfa de I. scapularis fixada, ingurgitada, é encontrada, ou se é previsto que o acom panham ento será difícil, um a dose única de 200 m g de doxiciclina, que geralm ente previne a doença de Lyme quando dada d entro de 72 h após a picada do carrapato, pode ser adm inistrada.

Borreliose de Lyme

IV. Para a doença de Lyme inicial, a doxiciclina é efetiva e pode ser adm inistrada a hom ens e m ulheres não gestantes. Um a vanta­ gem desse regim e é que ele tam bém é efetivo contra A. phagocytophilum , que é transm itido pelo m esm o carrapato que transm ite o agente da doença de Lyme. A m oxicilina, axetil cefuroxim a e eritrom icina ou seus congêneres são a segunda, terceira e quarta alternativas de escolha, respectivam ente. Em crianças, a am oxici­ lina é efetiva (não m ais que 2 g/dia); em casos de alergia à pen i­ cilina, axetil cefuroxim a ou eritrom icina podem ser usadas. Em contraste com os antibióticos cefalosporinas de segunda ou ter­ ceira geração, as cefalosporinas de prim eira geração, tais com o a cefalexina, não são efetivas. Para pacientes com infecção localiza­ da na pele, um curso de terapia de 14 dias geralm ente é suficiente; em contraste, para pacientes com infecção dissem inada recom en­ da-se um a série de 21 dias. A proxim adam ente 15% dos pacientes experim entam um a reação sem elhante à de Jarisch-H erxheim er durante as prim eiras 24 h de terapia. Em estudos m ulticêntricos, > 90% dos pacientes cuja doença de Lyme inicial foi tratada com esses regim es tiveram resultados satisfatórios. E m bora alguns pacientes relatassem sintom as depois do tratam ento, evidências objetivas de infecção persistente ou recaída foram raras, e a repe­ tição do tratam ento geralm ente foi desnecessária. A adm inistração oral de doxiciclina ou am oxicilina p o r 30 dias é recom endada para o tratam ento inicial da artrite de Lyme em pacientes que não tenham envolvim ento neurológico conco­ m itante. Entre pacientes com artrite que não respondem a anti­ bióticos orais, a repetição do tratam ento com ceftriaxona IV por 28 dias é apropriada. Em pacientes com artrite nos quais - apesar de um resultado negativo de PCR para DNA de B. burgdorferi no

líquido articular - a inflam ação a rticular persiste p o r meses ou m esm o vários anos depois de antibióticos, tanto p or via oral como IV, o tratam ento com agentes anti-inflam atórios ou sinovectom ia pode ter sucesso. Nos Estados U nidos, a terapia antibiótica parenteral geral­ m ente é usada para anorm alidades neurológicas objetivas (com a possível exceção de paralisia facial isolada). Os pacientes com envolvim ento neurológico são tratados m ais com um ente com cef­ triaxona IV por 14-28 dias, m as a cefotaxim a IV ou a penicilina G IV pela m esm a duração tam bém podem ser efetivas. Na E uro­ pa, resultados sem elhantes têm sido conseguidos com doxiciclina oral e antibióticos IV no tratam ento da neuroborreliose aguda. Em pacientes com bloqueio atrioventricular de alto grau, ou um intervalo RP > 0,3 s, terapia IV p o r pelo m enos parte do curso e m onitoram ento cardíaco são recom endados, m as a inserção de um m arca-passo perm anente não é necessária. N ão está claro q u an d o e se a infecção assintom ática deve ser tratada, m as os pacientes com tal infecção frequentem ente re­ cebem um curso de antibióticos orais. Visto que a transm issão m aterno-fetal de B. burgdorferi parece o c o rre r raram en te (se é que ocorre), a terapia p a d rão p ara as m anifestações da doença é re co m en d ad a p ara m ulheres grávidas. Persistência de longo prazo da B. burgdorferi n ão tem sido d o c u m e n tad a em n e n h u ­ m a série grande de pacientes após o tratam e n to com os regim es recom endados atualm ente. E m bora um paciente ocasional n e ­ cessite de u m segundo curso de antibióticos, não há indicação p ara cursos de antibiótico m últiplos, repetidos, no tratam en to da doença de Lyme.

■ PROGNÓSTICO A resposta ao tratam ento é m elhor no início da doença. O tratam ento m ais tardio da borreliose de Lyme ainda é efetivo, m as o período de convalescença pode ser m ais longo. Finalm ente, a m aioria dos p a ­ cientes se recupera com déficit residual m ínim o ou nenhum .

■ REINFECÇÃO A reinfecção pode ocorrer depois do EM quando os pacientes são tratados com agentes antim icrobianos. Em tais casos, a resposta im une não é adequada para fornecer proteção contra infecção subse­ quente. Contudo, os pacientes que desenvolvem um a resposta im une expandida à espiroqueta ao longo de um p eríodo de meses (p. ex., aqueles com artrite de Lyme) têm im unidade protetora po r um p e ­ ríodo de anos, e não adquirem a infecção novam ente.

1405

■ PREVENÇÃO As m edidas de proteção para a prevenção da doença de Lyme podem incluir a evitação de áreas infestadas p o r carrapatos, o uso de repe­ lentes e acaricidas, verificações de carrapatos, e m odificações paisa­ gísticas dentro ou próxim o de áreas residenciais. E m bora u m a vacina para a doença de Lyme tenha sido disponível, o fabricante suspendeu sua produção. Portanto, no presente nenhum a vacina está disponível com ercialm ente p ara a prevenção desta infecção.

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St e e r e

SEÇÃ010

Doenças Causadas por Riquétsias, Micoplasmas e Clamídias

CAPÍTULO Riquetsioses David H. Walker J. Stephen Dumler Thomas M arrie

♦

RIQUETSIOSES TRANSMITIDAS POR CARRAPATOS, ÁCAROS, PIOLHOS E PULGAS Tais doenças, causadas p o r m icrorganism os dos gêneros Rickettsia e Orientia, da fam ília R ickettsiaceae, resultam de infecção e n d o te ­ lial e do aum ento da perm eab ilid ad e vascular. As espécies patogê­ nicas de riquétsias são m uito estreitam ente relacionadas, têm genom as pequenos (com o resultado de evolução redutiva que elim inou m uitos genes p ara a biossíntese de m oléculas disponíveis no m eio intracelular) e são trad icio n a lm e n te separadas nos g ru p o s do tifo e da febre m aculosa com base nos antíg en o s lipopolissacarídicos. A lgum as doenças e seus agentes (p. ex., R. africae, R. parkeri e R. sibirica) são tão sem elhantes que dispensam descrições separadas. N a verdade, as sem elhanças en tre a FM M [jR. conorii (todas as cepas)] e R. massiliae, o tifo tra n s m itid o p o r carrap ato do n o rte da Ásia (R. sibirica), a febre m aculosa jap o n e sa (R. japonica) e a febre m aculosa das Ilhas Flinders (R. honei) su p eram de longe variações m ínim as. As riq u étsias que causam infecções p o ten cialm en te fa­ tais são, em ordem decrescente de taxa de fatalidade de casos, a R. rickettsii (FM M R), a R. prow asekii (tifo tran sm itid o p o r piolho), a O rientia tsutsugamushi; a R. conorii (FM M ), a R. typhi (tifo m u ri­ n o) e, em raros casos, o u tro s m icro rg an ism o s do g ru p o das febres m aculosas. N ão há com provação de que alguns agentes (p. ex., R. parkeri, R. africae, R. akari, R. slovaca, R. honei, R .felis, R. m assi­ liae, R. helvetica, R. heilongjiangensis, R. aeschlim annii e R. m onacensis) causem doença fatal.

CAPÍTULO 174

As riquétsias são um grupo heterogêneo de pequenos cocobacilos e bacilos curtos G ram -negativos intracelulares obrigatórios, a m aioria transm itida por carrapatos, outros ácaros, pulgas ou piolhos, que ser­ vem com o vetores. Exceto no caso do tifo transm itido p o r piolhos, os seres hum anos são hospedeiros eventuais. E ntre as riquétsias, a Coxiella burnetii, a Rickettsia prowazekii e a R. typhi têm capacidade com provada de sobreviver p or longos períodos fora do reservatório ou vetor e são extrem am ente infecciosas: a inalação de um único m icrorganism o do gênero Coxiella pode causar pneum onia. A alta infectividade e a doença grave após inalação tornam a Rickettsia pro­ wazekii, a R. rickettsii, a R. typhi, a R. conorii e a C. burnetii ameaças bioterroristas. As infecções clínicas causadas pelas riquétsias p odem ser clas­ sificadas de acordo com ( 1) a taxonom ia e as diversas característi­ cas m icrobianas dos agentes, que p ertencem a 6 gêneros (Rickettsia, Orientia, Ehrlichia, Anaplasma, Neorickettsia e Coxiella); (2) a epide­ miologia; ou (3) as m anifestações clínicas. As m anifestações clínicas de todas as apresentações agudas são sem elhantes nos prim eiros 5 dias: febre, cefaleia e m ialgias, com ou sem náuseas, vôm itos e to s­ se. C onform e a doença evolui, as m anifestações clínicas - inclusive a ocorrência de um exantem a m acular, m aculopapular ou vesicular, crostas, pneum onite e m eningoencefalite - variam de um a doença para outra. D ados os 14 agentes etiológicos com m ecanism os v aria­ dos de transm issão, a distribuição geográfica e as m anifestações as­ sociadas da doença, a consideração das riquetsioses com o entidades únicas implica desafios complexos (Q u ad ro 174.1). É m uito difícil estabelecer o diagnóstico etiológico das riquetsio­ ses durante o estágio agudo da doença, e em geral o diagnóstico d i­ ferencial requer o exame de am ostras pareadas de soro após a conva­ lescença. A suspeita clínica baseia-se nos dados epidem iológicos, na história de exposição a vetores ou reservatórios anim ais, de viagem para áreas endêm icas, nas m anifestações clínicas (às vezes incluindo exantem a ou escara) e nos achados laboratoriais característicos (in ­ clusive trom bocitopenia, leucom etria norm al ou baixa, níveis eleva­ dos de enzim as hepáticas e hiponatrem ia). Tal suspeita é o suficiente para se instituir o tratam ento em pírico im ediato. A doxiciclina é o fárm aco de escolha para a m aioria dessas infecções. C om provou-se que apenas um agente, a C. burnetii, causa doença crônica. O utro, a R. prowasekii, causa recrudescência (doença de Brill-Zinsser) quando a infecção latente é reativada anos após a resolução da d oença aguda. As infecções p or riquétsias em que a febre p redom ina podem resolver-se sem evolução clínica adicional. C ontudo, após as prim ei­ ras manifestações inespecíficas, tam bém podem evoluir p or um a ou m ais de várias linhas clínicas principais: ( 1) desenvolvim ento de um exantem a m acular ou m aculopapular; (2) desenvolvim ento de um a escara no local da picada do carrapato ou ácaro; (3) desenvolvim ento de um exantem a vesicular (em geral na riquetsiose variceliform e e na febre africana transm itida por carrapato); (4) desenvolvim ento de pneum onite com opacidades na radiografia de tórax e/ou estertores [febre Q e casos graves de febre m aculosa das M ontanhas Rochosas (FM MR), febre m aculosa do M editerrâneo (FM M ), tifo transm itido p or carrapato, erliquiose m onocitotrópica h um ana (EM H ), anaplas-

m ose granulocitotrópica hum ana (AG H), febre tsutsugam ushi e tifo m urino]; (5) desenvolvim ento de m eningoencefalite [do tipo tran s­ m itido p o r piolhos e casos graves de FM M R, febre tsutsugam ushi, EM H, tifo m urino, FM M e (raram ente) febre Q]; e (6) hipotensão progressiva e falência de m últiplos órgãos, conform e visto na sepse ou na síndrom e do choque tóxico (FM M R, FM M , tifo transm itido por carrapato, tifo m urino, febre tsutsugam ushi, EM H e AGH). Os indícios epidem iológicos da transm issão de um determ inado patógeno incluem ( 1) exposição am biental a carrapatos, pulgas ou ácaros du ran te a estação de atividade da espécie vetora da doença na região geográfica apropriada (riquetsioses da febre m aculosa e do tifo, febre tsutsugam ushi, erliquioses, anaplasm ose); (2) viagem para ou residência em um a região geográfica endêm ica durante o período de incubação (Q uadro 174.1); (3) exposição a rum inantes, gatas e cadelas parturientes (febre Q); (4) exposição a esquilos voadores (in­ fecção p or R. prowazekii); e (5) história de tifo prévio transm itido por carrapato (tifo recrudescente). Os achados clínicos laboratoriais, com o trom bocitopenia (em particular na febre m aculosa e nas riquetsioses do grupo do tifo, erli­ quioses, anaplasm ose e febre tsutsugam ushi), leucom etria norm al ou baixa, elevações séricas discretas ou m oderadas das am inotransfera­ ses hepáticas e hiponatrem ia sugerem alguns m ecanism os fisiopatológicos com uns. A aplicação desses princípios clínicos, epidem iológicos e labora­ toriais requer a consideração de u m diagnóstico de doença causada p or riquétsia e o conhecim ento de cada doença.

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■ FEBRE MACULOSA DAS MONTANHAS ROCHOSAS A FM M R ocorre em 47 estados dos EUA (com a m aior pre­ valência nos do centro-sul e sudeste), bem com o no C ana­ dá, no México e na A m érica do Sul. A infecção é transm iti­ da pelo Dermacentor variabilis, o carrapato canino norte-am ericano, nos 66% orientais dos EUA e na C alifórnia; pelo D. andersoni, ou carrapato do m ato das M ontanhas Rochosas, no oeste dos EUA; pelo Rhipicephalus sanguineus no México, no A rizona e, provavelm ente, no Brasil; e pelo A m blyom m a cajennense nas A m éricas C entral e do

•

1407

QUADRO 174.1

Características das principais infecções por riquétsias

Doença

Microrganismo

Transmissão

Área geográfica

Período de incubação, Duração, Exantema, dias dias %

Febre maculosa das Montanhas Rochosas

Rickettsia rickettsii

Picada de carrapato: Dermacentor andersoni, D. variabilis

EUA

2 a 14

10 a 20

Amblyomma cajennense, A. aureolatum

Américas Central e do Sul

Rhipicephalus sanguineus

México, Brasil, EUA Sul da Europa, África, Oriente Médio, Ásia Central África Subsaariana, índias Ocidentais

5a7

Escara, %

Linfadenopatia3

90

<1

+

7 a 14

97

50

+

4 a 10

?

50

90

+ ++ +

2 a 10

?

88

94

++

10 a 17

3 a 11

100

90

+++

++ + +

Doenças Infecciosas

Febre maculosa do Mediterrâneo

R. conorii

Picada de carrapato: R. sanguineus, R. pumilio

Febre da picada do carrapato africano

R. africae

Picada de carrapato: A. hebraeum, A. variegatum

Doença Maculatum

R. parkeri

A. maculatum

Riquetsiose variceliforme

R. akari

Linfadenopatia transmitida por carrapato

R. slovaca

Picada de carrapato: Dermacentor marginatus, D. reticularis

Europa

7a9

7 a 180

5

100

Febre maculosa transmitida por pulgas

R. felis

Pulga (mecanismo indeterminado): Ctenocephalides felis

Mundial

8 a 16

8 a 16

80

15

Tifo epidêmico

R prowasekii

Fezes de piolhos: Pediculus humanis corporis, pulgas e piolhos de esquilos voadores, ou recrudescência

Mundial

7 a 14

10 a 18

80

Nenhuma

Tifo murino

R. typhi

Fezes de pulgas: Xenopsylla cheopis, C. felis, outras

Mundial

8 a 16

9 a 18

80

Nenhuma

Erliquiose monocitotrópica humana

Ehrlichia chaffeensis

Picada de carrapato: Amblyomma americanum, D. variabilis

EUA

1 a 21

3 a 21

26

Nenhuma

Erliquiose Ewingii

E. ewingii

Picada de carrapato: A. americanun

EUA

Anaplasmose granulocitotrópica humana

Anaplasma phagocytophilum

EUA, Europa, Ásia

4a8

3 a 14

Raro

Nenhuma

Febre tsutsugamushi

Orientia tsutsugamushi

Picada de carrapatos: Ixodes scapularis, 1. ricinus, 1. pacificus, 1. Persulcatus Picada de ácaro: Leptotrombidiun deliense, outros

Ásia, Austrália, Nova Guiné, ilhas do Pacífico

9 a 18

6 a 21

50

35

Febre Q

Coxiella burnetii

Mundial

3 a 30

5 a 57

<1

✓ Nenhuma

EUA, América do Sul EUA. Ucrânia, Picada de ácaro: Liponyssoides sanguineus Turquia, México, Croácia

Inalação de aerossóis de material infectado do parto (ovelhas, cadelas, outras), ingestão de leite ou laticínios infectados

++

Nenhuma

+ ++

a+ + + + , grave; + + + , acentuada; + + , moderada; +, presente em um pequeno número de casos; — , aspecto sem importância.

Sul. Em bora m antida p rincipalm ente pela transm issão transovariana de um a geração de carrapatos para a seguinte, a R. rickettsii pode ser adquirida p or carrapatos não infectados m ediante a ingestão de san­ gue de pequenos m am íferos riquetsiêm icos. Os seres hum anos adquirem a infecção du ran te a estação ativa (de m aio a setem bro no H em isfério N orte), em bora ocorram alguns casos no inverno. A taxa de m ortalidade era de 20 a 25% na era pré-antibiótico, m as m antém -se em torno de 3 a 5%, principalm ente em decorrência de atrasos no diagnóstico e no tratam ento. A taxa de fa­

1408

talidade de casos aum enta a cada década de vida depois dos 20 anos de idade.

Patogenia Os m icrorganism os R. rickettsii são inoculados na derm e juntam ente com as secreções das glândulas salivares do carrapato, 6 h ou mais após a hem atofagia. As riquétsias dissem inam -se p or via linfoem atogênica para todo o corpo e infectam num erosos focos de células endoteliais contíguas. O período de incubação dependente da dose é

de cerca de 1 sem ana (variação de 2 a 14 dias). A trom bose oclusiva e a necrose isquêm ica não são a base patológica fundam ental da lesão dos tecidos e órgãos. Em vez disso, o fator responsável é o aum ento da perm eabilidade vascular com edem a, hipovolem ia e isquem ia re­ sultantes. O consum o das plaquetas resulta em trom bocitopenia em 32 a 52% dos pacientes, m as é raro encontrar coagulação intravascu­ lar dissem inada com hipofibrinogenem ia. A ativação das plaquetas, a form ação de trom bina e a ativação do sistem a fibrinolítico parecem ser respostas fisiológicas hom eostáticas à lesão endotelial.

Manifestações clínicas No início da doença, quando o paciente p ro cu ra atendim ento m é ­ dico pela prim eira vez, é difícil diferenciar a FM M R de m uitas o u ­ tras doenças virais autolim itadas. Febre, cefaleia, m al-estar, mialgia, náuseas, vôm itos e anorexia são os sintom as m ais com uns durante os prim eiros 3 dias. À m edida que a infecção e a lesão vasculares p ro g ri­ dem, o paciente torna-se cada vez m ais enferm o. Em um a grande sé­ rie, apenas cerca de 33% dos pacientes tinham recebido o diagnóstico presuntivo de FM M R no início da evolução clínica e o tratam ento am bulatorial apropriado. Tam bém com m uita frequência a FM M R só é diagnosticada nos serviços de assistência terciária quando suas m anifestações graves, que surgem no final da prim eira sem ana ou durante a segunda sem ana de doença nos pacientes que não recebe­ ram tratam ento apropriado, voltam ao m édico ou ao hospital para internação im ediata em unidade de terapia intensiva. A natureza progressiva da infecção evidencia-se nitidam ente na pele. A erupção é detectável em apenas 14% dos pacientes no prim ei­ ro dia da doença e em apenas 49% dos casos durante os 3 prim eiros dias. As m áculas (de 1 a 5 m m ) aparecem inicialm ente nos pulsos e tornozelos e, em seguida, espalham -se para o restante dos m em bros e o tronco. Depois, o dano vascular m ais grave causa hem orragia ine­ quívoca no centro da lesão m aculopapular, form ando um a petéquia que não esm aece à com pressão (Fig. 174.1). Em alguns casos, essa seqüência de eventos é postergada ou suprim ida pelo tratam ento efi­ caz. No entanto, o exantem a é um a m anifestação variável que surge no sexto dia ou m ais tarde em 20% dos casos e não se desenvolve absolutam ente em 9 a 16%. As petéquias ocorrem em 41 a 59% dos casos e aparecem do sexto dia em diante em 74% dos pacientes que apresentam exantem a. O acom etim ento das palm as das m ãos e so­ las dos pés, m uitas vezes considerado im portante p ara o diagnóstico, costum a ser detectado em um estágio relativam ente tardio da evolu­ ção (após o quinto dia em 43% dos casos) e não ocorre em 18 a 64% dos pacientes. A hipovolem ia acarreta azotem ia pré-renal e (em 17% dos casos) hipotensão. A infecção da m icrocirculação p u lm o n ar ocasiona ede­ m a pulm onar não cardiogênico; 12% dos pacientes têm doença respi­ ratória grave e 8% precisam de ventilação mecânica. O acom etim ento cardíaco m anifesta-se p or arritm ia em 7 a 16% dos casos. Além da insuficiência respiratória, o com prom etim ento do sis­ tem a nervoso central (SNC) é outro d e te rm in a n te im p o rtan te do prognóstico da FMMR. A encefalite, evidenciada p o r confusão ou letargia, ocorre em 26 a 28% dos casos. A progressão inexorável da encefalite m anifesta-se p or estupor ou delirium em 21 a 26% dos ca­ sos, ataxia em 18%, com a em 10% e convulsões em 8%. Foram rela­ tados num erosos déficits neurológicos focais. A m eningoencefalite resulta em pleocitose do líquido cerebrospinal (LCS) em 34 a 38% dos pacientes; em geral, há 10 a 100 células/|jlL, com predom ínio de m ononucleares, m as em alguns casos, h á m ais de 100 células/jxL e predom ínio de polim orfonucleares. A concentração de proteína no LCS está elevada em 30 a 35% dos pacientes, m as o nível de glicose no LCS costum a ser norm al. A insuficiência renal, em geral reversível pela hidratação, é cau­ sada p or necrose tubular aguda nos casos graves com choque. A lesão hepática com aum ento das concentrações séricas de am inotransfera­ ses (38% dos casos) deve-se à m orte focal de hepatócitos individuais sem insuficiência hepática. A icterícia é detectada em 9% dos casos e um a concentração sérica elevada de bilirrubina em 18 a 30% deles. O sangram ento potencialm ente fatal é raro. O corre anem ia em 30% dos casos e é grave a ponto de necessitar de transfusões em 11%.

Figura 174.1 No alto: lesões petequiais da febre maculosa das Montanhas Rochosas na parte inferior das pernas e nas solas dos pés de um paciente jovem previamente sadio. Embaixo: vista de perto das lesões do mesmo paciente. (Fo­ tos por cortesia do Dr. Lindsey Baden; com autorização.) Detecta-se sangue nas fezes ou nos vôm itos de 10% dos pacientes, e a m orte já sucedeu hem orragia gastrintestinal alta maciça. O utras anorm alidades clínicas e laboratoriais típicas incluem aum ento dos níveis plasm áticos das proteínas de resposta da fase aguda (proteína C reativa, fibrinogênio, ferritina e outras), hipoalbum inem ia e hiponatrem ia (em 56% dos casos) decorrente da secreção apropriada de ho rm ô n io a n tidiurético em resposta à hipovolem ia. O casionalm ente ocorre m iosite, com elevações acentuadas dos níveis séricos de creatinoquinase e rabdom ionecrose m ultifocal. O acometim ento ocular causa conjuntivite em 30% dos casos e congestão das veias retinianas, hem orragias em labaredas, obstrução arterial e papiledem a com pressão norm al do LCS em alguns casos. Nos pacientes que não são tratados, a m orte geralm ente ocor­ re 8 a 15 dias após o início da doença. A FM M R fulm inante é um a apresentação clínica rara e fatal nos prim eiros 5 dias. Essa apresenta­ ção fulm inante é observada m ais frequentem ente em hom ens negros com deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) e pode estar relacionada a um efeito indefinido da hem ólise na riquetsiose. Em bora os pacientes que sobrevivem à FM M R em geral pareçam readquirir sua saúde prévia, alguns podem apresentar seqüelas per­ m anentes após doença grave, inclusive déficits neurológicos e a n e­ cessidade de am putação de m em bros gangrenosos.

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Diagnóstico No estágio agudo, o diagnóstico da FM M R é m ais difícil do que geralm ente se pensa. O fator epidem iológico m ais im portante é a história da exposição a um am biente potencialm ente infestado por carrapatos nos 12 dias que precederam o início da doença, durante a estação do ano em que os vetores tendem a estar mais ativos. C on­ tudo, na verdade, apenas 60% dos pacientes lem bram -se de ter sido picados p or um carrapato durante o período de incubação. 14 0 9

Doenças infecciosas

O diagnóstico diferencial das prim eiras m anifestações clínicas da FM M R (febre, cefaleia e m ialgia sem exantem a) inclui influenza, enterovíroses, m ononucleose infecciosa, hepatites virais, leptospiro­ se, febre tifoide, sepse bacteriana G ram -positiva ou G ram -negativa, EM H, AGH, tifo m urino, tifo do esquilo voador silvestre e riq u et­ siose variceliform e (pustular). A enterocolite pode ser sugerida p or náuseas, vôm itos e dor abdom inal; a proem inência da hiperestesia abdom inal tem levado alguns pacientes à laparotom ia exploradora. O com prom etim ento do SNC pode confundir-se com a m eningoencefalite bacteriana ou viral. Tosse, sinais pulm onares e opacidades nas radiografias de tórax podem levar à consideração do diagnóstico de bronquite ou pneum onia. À apresentação durante os prim eiros 3 dias da doença, apenas 3% dos pacientes apresentam a tríade clássica de febre, exantem a e histó­ ria de exposição a carrapatos. Q uando a erupção aparece, o diagnós­ tico da FM M R certam ente deve ser considerado. No entanto, m uitas doenças incluídas no diagnóstico diferencial tam bém podem causar exantem a, tais com o rubéola, saram po, m eningococcem ia, infecção gonocócica dissem inada, sífilis secundária, síndrom e do choque tó ­ xico, hipersensibilidade m edicam entosa, p ú rp u ra trom bocitopênica idiopática, p úrpura trom bocitopênica trom bótica, síndrom e de Ka­ wasaki e vasculite p or im unocom plexos. Em contrapartida, qualquer indivíduo em área endêm ica com o diagnóstico provisório de um a das doenças m encionadas anteriorm ente pode ter FMMR. Portanto, caso se suspeite de um a infecção viral d urante a estação da FM MR em um a área endêm ica, deve-se sem pre lem brar que a FM M R pode sim ular infecção viral no início da evolução; se a doença agravar-se nos 2 dias seguintes à m anifestação inicial, o paciente deve voltar para um a nova avaliação. O teste sorológico mais com um para confirm ação do diagnóstico é o ensaio de im unofluorescência indireta. Um título diagnóstico > 1:64 em geral não pode ser detectado até 7 a 10 dias após o início da doença. A sensibilidade e a especificidade do ensaio de im u n o ­ fluorescência indireta são de 94 a 100% e 100%, respectivam ente. É im portante com preender que os exam es sorológicos para FM MR geralm ente são negativos no m om ento da apresentação clínica e que o tratam ento não deve ser postergado à espera de um resultado so­ rológico positivo. O único teste diagnóstico útil d urante a doença aguda é o exa­ me im uno-histológico para detectar R. rickettsii em um a am ostra de biópsia de pele retirada da erupção. O exame de am ostra da lesão o b ­ tida p or punção de 3 m m tem sensibilidade de 70% e especificidade de 100%. A sensibilidade da reação em cadeia da polim erase (PCR) com amplificação e detecção do DNA da R. rickettsii no sangue p e ­ riférico está m elhorando. E ntretanto, em bora as riquétsias estejam presentes em grandes quantidades nos focos de células endoteliais infectados m aciçam ente, existem quantidades relativam ente escassas na circulação. O cultivo desses m icrorganism os em culturas celulares é tecnicam ente viável, m as raram ente realizado devido ao risco b io ­ lógico. O acentuado aum ento observado recentem ente na in cid ên ­ cia relatada de FM M R correlaciona-se com o uso da sorologia p or im unoensaio enzim ático de reatividade cruzada do grupo das febres m aculosas com um único título, com a qual apenas alguns casos são especificamente atribuídos à R. rickettsii.

TRATAMENTO

Febre maculosa das Montanhas Rochosas

A doxiciclina é o fárm aco de escolha para o tratam ento de crian ­ ças e adultos com FMMR, exceto quando o paciente for um a ges­ tante ou alérgico a esse antibiótico (ver adiante). A nte a gravidade da FM MR, deve-se considerar fortem ente a adm inistração e m ­ pírica im ediata de doxiciclina em todo paciente com um quadro clínico compatível no contexto epidem iológico apropriado. A d o ­ xiciclina é adm inistrada p o r via oral (ou, na presença de com a ou vôm itos, intravenosa) na posologia de 200 m g/dia fraciona­ dos em 2 doses. Para as crianças em que se suspeita de FMMR, podem -se adm inistrar até 5 ciclos de doxiciclina com risco m í­ nim o de m anchas nos dentes. O utro esquem a de tratam ento é a

1410

tetraciclina oral (25 a 50 m g/kg/dia) em 4 doses fracionadas. O tratam ento com cloranfenicol, um fárm aco m enos efetivo, só é recom endado para pacientes grávidas ou indivíduos alérgicos à doxiciclina. O agente anti-riquétsia deve ser adm inistrado até que o paciente esteja afebril e apresente m elhora clínica p or 2 a 3 dias. Os antibióticos betalactâm icos, a eritrom icina e os am inoglicosí­ dios não têm lugar no tratam en to da FM M R, enquanto os anti­ bióticos contendo sulfa provavelm ente agravam essa infecção. Há pouca experiência clínica com as fluoroquinolonas, claritrom ici­ na e azitrom icina, que não são recom endadas. Os pacientes com doença m ais grave são tratados em unidades de terapia intensiva, com adm inistração criteriosa de líquidos para obter perfusão te ­ cidual ideal sem desencadear edem a pulm onar não cardiogênico. Em alguns pacientes m uito graves, a hipoxem ia exige intubação e ventilação m ecânica; a insuficiência renal aguda com oligúria ou anúria requer hem odiálise; as convulsões exigem a adm inistração de anticonvulsivantes; a anem ia ou hem orragia graves requerem transfusões de concentrados de hem ácias; e o sangram ento com trom bocitopenia grave necessita de transfusões de plaquetas. A heparina não é um com ponente útil no tratam ento e não há com ­ provação de que os glicocorticoides m odifiquem o prognóstico.

Prevenção A única m ed id a profilática aplicável é a prevenção das picadas de carrapatos. O uso de roupas p rotetoras e repelentes para carrapatos, a inspeção do corpo 1 ou 2 vezes/dia e a re tirad a dos carrapatos antes que eles possam ino cu lar as riquétsias reduzem o risco de in ­ fecção.

■ FEBRE MACULOSA D0 MEDITERRÂNEO (FEBRE B0T0N0SA), FEBRE AFRICANA TRANSMITIDA PELA PICADA DE CARRAPATO E OUTRAS FEBRES MACULOSAS TRANSMITIDAS POR CARRAPATOS A R. conorii é prevalente no sul da E uropa, n a Á frica e no sudoeste e centro-sul da Ásia. Os nom es regionais da doença causada po r esse m icrorganism o incluem febre m a­ culosa do M editerrâneo, tifo transm itido pelo carrapato do Quênia, tifo transm itido pelo carrapato da índia, febre m aculosa de Israel e febre m aculosa de A stracã. A doença caracteriza-se p o r febre alta, exantem a e - na m aioria das regiões geográficas - por um a escara de inoculação (tâche noire) no local da picada do carrapato. O bservou-se um a form a grave da doença (taxa de m o rtalidade de 50%) em pacientes com diabetes, alcoolism o ou insuficiência cardíaca. A febre africana transm itida pela picada de carrapato, causa­ da pela R. africae, o c o rre nas áreas ru ra is ao sul do Saara e nas ilhas do C aribe, sen d o tra n s m itid a pelos carrap ato s A m blyom m a hebraeum e A. variegatum . O p e río d o m éd io de incu b ação é de 4 a 10 dias. A doença leve consiste em cefaleia, febre, escara e lin fa­ d e n o p atia regional. O s c arra p ato s do gênero A yib lyo m m a c o stu ­ m am alim en tar-se em gru p o s, com o con seq ü en te surg im en to de m últiplas escaras. O e x an tem a p o d e ser vesicular, esparso ou de to d o ausente. Em deco rrên cia do tu rism o na Á frica Subsaariana, a febre d a picada do carrapato africano é a riquetsiose m ais freq u e n ­ tem e n te im p o rta d a na E u ro p a e A m érica do N orte. U m a form a sim ilar da doença, causada pela espécie estreitam ente relacionada R. parkeri, é tra n s m itid a pelo A. m a c u la tu m n o s EUA e pelo A. triste na A m érica do Sul. A R.japonica causa a.febre maculosa japonesa, que tam bém ocor­ re na Coréia. D oenças sem elhantes no no rte da Ásia são causadas pela R. sibirica e R. heilongjiangensis. O tifo do carrapato de Queensland é causado pela R. australis e transm itido pelo Ixodes holocyclus. A febre m aculosa da Ilha Flinders, e ncontrada na ilha que lhe dá o nom e, bem com o na Tasm ânia, no continente australiano e no Sudes­ te Asiático, é causada pela R. honei. Na Europa, pacientes infectados pela R. slovaca após a picada de um carrapato do inverno do gênero Dermacentor m anifestam u m a doença afebril com escara (em geral no couro cabeludo) e linfadenopatia regional dolorosa.

•

Diagnóstico O diagnóstico dessas febres m aculosas transm itidas p o r carrapatos baseia-se nas m anifestações clínicas e epidem iológicas e é confir­ m ado p or sorologia, pela dem onstração im uno-histoquím ica de ri­ quétsias em am ostras de biópsia cutânea, pelo isolam ento em cultura celular ou PCR das biópsias de pele ou am ostras de sangue. A id en ­ tificação sorológica da infecção p or um a espécie específica requer o conhecim ento de todos os agentes potenciais, bem com o da absorção cruzada dispendiosa e trabalhosa do soro do paciente. Em um a re ­ gião endêm ica, deve-se considerar um possível diagnóstico de um a dessas febres m aculosas p o r riquétsias quando os pacientes se apre­ sentam com febre, exantem a e/ou lesão cutânea caracterizada p or área de necrose negra ou crosta circundada p o r eritem a.

TRATAMENTO

Febres maculosas transmitidas por carrapatos

Os agentes terapêuticos de sucesso incluem a doxiciclina (100 mg 2x /dia VO durante 1 a 5 dias), o ciprofloxacino (750 m g 2x/dia VO durante 5 dias) e cloranfenicol (500 m g 4x/dia VO durante 7 a 10 dias). M ulheres grávidas podem ser tratadas com josam icina (3 g/dia VO durante 5 dias). Os dados sobre a eficácia do tratam ento com claritrom icina ou azitrom icina de crianças com doença leve não devem ser extrapolados para adultos nem para pacientes com doença m oderada ou grave.

■ RIQUETSIOSE VARICELIFORME A R. akari infecta cam undongos e seus ácaros (Liponyssoides sanguineus), que m antêm as riquétsias p o r transm issão transovariana.

Epidemiologia *

A riquetsiose variceliform e é reconhecida principalm ente Figura 174.3 No alto: lesões papulovesiculosas no tronco do paciente na cidade de Nova Iorque, m as foram relatados casos em com riquetsiose variceliforme mostrado na Fig. 167.2. Embaixo: visão mais outras localizações urbanas e rurais dos EUA e na Ucrânia, próxima das lesões do mesmo paciente. (Reimpressa de A Krusell et al.: Emerg Croácia, México e Turquia. A investigação de escaras suspeitas de re­ Infect Dis 8:727,2002. Fotos obtidas pelo Dr. Kenneth Kaye.) presentar antraz cutâneo associado ao b ioterrorism o revelou que a ocorrência da riquetsiose variceliform e é m ais freqüente do que se doença é m arcado p o r m al-estar, calafrios, febre, cefaleia e mialgia. acreditava. De 2 a 6 dias após o início da doença surge um exantem a m aculoso Manifestações clínicas que evolui seqüencialm ente para form ar pápulas, vesículas e crostas, que regridem sem deixar cicatrizes (Fig. 174.3). O exantem a pode No local da picada do ácaro form a-se um a pápula, que desenvolve continuar m aculoso ou m aculopapular. A lguns pacientes apresentam um a vesícula central e se transform a em um a escara crostosa negra náuseas, vôm itos, dor abdom inal, tosse, conjuntivite ou fotofobia. e indolor m edindo 1 a 2,5 cm, circundada p o r um halo eritem atoso Sem tratam ento, a febre persiste p o r 6 a 10 dias. (Fig. 174.2). A hipertrofia dos linfonodos regionais que drenam a re­ m

CAPÍTULO 174

gião da escara sugere que haja dissem inação linfática inicial. Após um período de incubação de 10 a 17 dias du ran te o qual a escara e a linfadenopatia regional geralm ente passam despercebidas, o início da

Diagnóstico e tratamento Os dados clínicos, epidem iológicos e sorológicos na fase de conva­ lescença estabelecem o diagnóstico de um a riquetsiose do grupo das febres m aculosas que raras vezes é procurado. A doxiciclina é o fár­ m aco de escolha p ara o tratam ento.

■ RIQUETSIOSES ASSOCIADAS A PULGAS Um a riquetsiose em ergente causada pela R. felis ocorre em todo o m undo. M antida p or via transovariana na pulga feli­ na Ctenocephalides felis de am pla distribuição geográfica, a infecção foi descrita com o m oderadam ente grave, com febre, exante­ ma, cefaleia e sintom as gastrintestinais, pulm onares e do SNC.

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■ TIFO MURINO ENDÊMICO Epidemiologia

Figura 174.2 Escara no local da picada de ácaro em um paciente com ri­ quetsiose variceliforme. (Reimpressa de A Krusell et al.; Emerg Infect Dis 8:727, 2002. Foto obtida pelo Dr. Kenneth Kaye.)

A R. typhi é m antida p or ciclos em m am íferos hospedeiros/pulgas, tendo com o nicho zoonótico clássico os ratos (Rattus rattus e R. norvegicus) e as pulgas dos ratos orientais (Xenopsylla cheopis). As pulgas adquirem a R. typhi de ratos riquetsiêm icos e abrigam as riquétsias por toda a sua vida. Ratos e seres h um anos não im unes são infecta­ dos quando as fezes das pulgas repletas de riquétsias contam inam as lesões pruriginosas das picadas; com m en o r frequência, a própria

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picada da pulga transm ite os m icrorganism os. O utra via de transm is­ são possível é a inalação de riquétsias aerossolizadas das fezes de p u l­ gas. Os ratos infectados parecem ser sadios, em bora sejam riquetsiêm icos po r cerca de 2 sem anas. O tifo m u rino ocorre principalm ente no sul do Texas e da Califórnia, onde não há o clássico ciclo nos ratos e p u l­ gas, m as um ciclo proem inente em gam bás e na pulga felina {C. felis). Em term os globais, o tifo endêm ico ocorre principalm ente nas regiões quentes (em geral, áreas costeiras) dos trópicos e subtro­ picais, onde ele é altam ente prevalente, em bora poucas vezes detec­ tado. A incidência atinge o m áxim o de abril a ju n h o no sul do Texas e durante os m eses quentes do verão do início do outono em outras regiões geográficas. Os pacientes raram ente se lem bram que foram expostos a pulgas, m as quase 40% dos indivíduos inquiridos relatam exposição a anim ais com o gatos, gam bás e ratos.

Manifestações clínicas

Doenças Infecciosas

O período de incubação do tifo m u rin o experim ental é, em m édia, de 11 dias (variação de 8 a 16 dias). Cefaleia, mialgia, artralgia, n á u ­ seas e m al-estar se desenvolvem 1 a 3 dias antes do início súbito dos calafrios e da febre. Q uase todos os pacientes queixam -se de náuseas e vôm itos no início da doença. A duração m édia da doença sem tratam en to é de 12 dias (va­ riação de 9 a 18 dias). O exantem a está presente em apenas 13% dos pacientes no m om ento do atendim ento m édico (em geral, cerca de 4 dias após o início da febre) e aparece em m édia 2 dias depois em 50% dos casos restantes, nunca ocorrendo nos dem ais. Em geral, o exan­ tem a m aculoso inicial é detectado à inspeção cuidadosa das axilas ou da face m ediai do braço. Subsequentem ente, o exantem a torna-se m aculopapular e envolve com m ais frequência o tronco que os m em ­ bros; a erupção raram ente é petequial ou envolve a face, as palm as das m ãos ou plantas dos pés. O exantem a é detectado em apenas 20% dos pacientes com pele mais pigm entada, escura. O com prom etim ento pulm onar costum a ser proem inente; 35% dos pacientes apresentam tosse im produtiva irritativa, e 23% dos in ­ divíduos em que são feitas radiografias de tórax m ostram condensa­ ções pulm onares decorrentes de pneum onia intersticial, edem a p u l­ m onar e derram es pleurais. Estertores bibasais são o sinal pulm onar m ais com um . O utras m anifestações clínicas m enos com uns são dor abdom inal, confusão, estupor, convulsões, ataxia, com a e icterícia. Os exames laboratoriais m uitas vezes dem onstram anem ia e leucopenia no início da evolução, leucocitose na fase tardia, trom bocitopenia, hiponatrem ia, hipoalbum inem ia, elevação discreta dos níveis séricos das am inotransferases hepáticas e azotem ia pré-renal. As com plica­ ções podem incluir insuficiência respiratória, hem atêm ese, h em o rra­ gia cerebral e hem ólise. A doença grave requer a transferência para unidades de terapia intensiva de 10% dos pacientes hospitalizados. A m aior gravidade com frequência está associada à idade avançada, doença subjacente e tratam ento com sulfas; a taxa de fatalidade de casos é de 1%. Em um estudo envolvendo crianças com tifo m urino, 50% apresentaram apenas febre noturna, sentindo-se bem o suficien­ te para brincar durante o dia.

Diagnóstico e tratamento Cultura, PCR ou sorologia com adsorção cruzada nas fases aguda e de convalescença podem fornecer um diagnóstico específico, tendo-se desenvolvido um m étodo im uno-histoquím ico para a identifica­ ção de antígenos específicos do grupo do tifo. Apesar disso, a m aioria dos pacientes é tratada de m aneira em pírica com doxiciclina (100 mg 2 vezes/dia VO durante 7 a 15 dias) com base na suspeita clínica. O ciprofloxacino constitui um a alternativa quando a doxiciclina está contraindicada. Em geral recorre-se à sorologia q u ando se quer a confirm ação laboratorial do diagnóstico.

■ TIFO EPIDÊMICO (TRANSMITIDO POR PIOLHO) O piolho do corpo h um ano (Pediculus hum anus corporis) vive nas roupas e está associado a condições precárias de higiene e geralm ente regiões frias pobres. Os piolhos adquirem a R. prowazekii quando in ­ gerem sangue de um paciente riquetsiêm ico. As riquétsias m ultipli­

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cam -se nas células epiteliais do intestino m édio do inseto e são elim i­ nadas nas fezes. O piolho infectad o deixa u m a pessoa febril e deposita fezes infectadas no seu hospedeiro subsequente durante a hem atofagia; o paciente autoinocula os m icrorganism os quando se coça. O piolho é m o rto pelas riquétsias e não transm ite a R. prow a­ zekii p ara seus descendentes. O tifo epidêm ico é com um em regiões onde há guer­ ras e desastres naturais. Em 1997, houve um grande surto envolvendo 100.000 pessoas em cam pos de refugiados do Burundi. Um pequeno foco foi descrito na Rússia em 1998; casos es­ porádicos têm sido notificados na Argélia e surtos freqüentes ocor­ reram no Peru. Esquilos voadores do leste (Glaucomys volans) e seus piolhos e pulgas m antêm a R. prowazekii em um ciclo zoonótico. Es­ poradicam ente, as pulgas transm item a infecção para seres hum anos. A doença de Brill-Zinsser é um a doença recrudescente do tifo epidêm ico que ocorre anos depois da doença aguda, provavelm ente com o conseqüência de baixa im unidade. A R. prowazekii p erm an e­ ce latente p o r anos; sua reativação resulta em casos esporádicos da doença em populações não sujeitas a piolhos ou em um a epidem ia em populações infestadas p or piolhos. As riquétsias são agentes em potencial do bioterrorism o (Cap. 221). A infecção p o r R. prowazekii e R. rickettsii tem alta taxa de fata­ lidade. Esses m icrorganism os causam doenças de diagnóstico difícil, são altam ente infecciosas quando inaladas em aerossóis e têm sido selecionadas para que adquiram resistência à tetraciclina ou ao clo­ ranfenicol em laboratório.

Manifestações clínicas Após um período de incubação de cerca de 1 a 2 sem anas, a doença tem início repentino com prostração, cefaleia grave e febre que a u ­ m enta rapidam ente para 38,8 a 40°C. E m geral, a tosse é m arcan ­ te e ocorre em 70% dos casos. As m ialgias costum am ser intensas. No surto ocorrido no B urundi, a doença foi descrita com o sutam a (“agachar-se”), pois as m ialgias eram tão intensas que os pacientes se agachavam na tentativa de aliviar a dor. O exantem a com eça na parte superior do tronco, geralm ente no quinto dia, e em seguida generali­ za-se até envolver todas as regiões do corpo, com exceção da face, das palm as das m ãos e das plantas dos pés. No início, a erupção é m acu­ losa e, se a doença não for tratada, o exantem a torna-se m aculopapu­ lar, petequial e confluente. Ele costum a não ser detectado na pele n e ­ gra; 60% dos pacientes africanos têm tifo epidêm ico sem m áculas. A fotofobia, com congestão conjuntival intensa e d or ocular é com um . A língua pode estar seca, m arrom e saburrosa. Confusão e com a são comuns. Nos casos graves, podem ocorrer necrose cutânea, gangrena dos dedos e pneum onia intersticial. Sem tratam ento, a doença é fatal em 7 a 40% dos casos, e o prognóstico depende basicam ente do esta­ do do hospedeiro. Os pacientes com infecções não tratadas desenvol­ vem insuficiência renal e com prom etim ento m ultissistêm ico, no qual as m anifestações neurológicas costum am prevalecer. Em geral, 12% dos pacientes com tifo epidêm ico têm anorm alidades neurológicas. A infecção associada aos esquilos voadores na A m érica do N orte é u m a doença m ais leve, m as ainda não está claro se essa infecção mais branda deve-se a fatores do hospedeiro (p. ex., estado de saúde mais favorável) ou à virulência atenuada do m icrorganism o.

Diagnóstico e tratamento N os países tropicais, às vezes o tifo epidêm ico é diagnosticado erro ­ neam ente com o febre tifoide (Cap. 153). Em geral não se dispõe dos recursos para estudos sorológicos do tifo transm itido p or piolho. As epidem ias podem ser detectadas pelo diagnóstico sorológico ou im u­ no-histoquím ico de um único caso ou pela descoberta de R. prow a­ zekii em um piolho encontrado em um paciente. Os testes de anticor­ po fluorescente indireto (AFI) de adsorção cruzada podem distinguir as infecções causadas p or R. prowazekii das causadas p or R. typhi. A doxiciclina (200 m g/dia fracionados em 2 doses) é adm inistrada por via oral ou - se o paciente estiver em com a ou vom itando - intrave­ nosa. Em bora em condições epidêm icas se ten h a com provado a efi­ cácia de um a única dose de 200 m g, o tratam ento em geral prossegue até 2 a 3 dias depois da defervescência. M ulheres grávidas devem ser

exam inadas e tratadas individualm ente com cloranfenicol no início da gravidez ou, se necessário, doxiciclina ao final dela.

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r m Prevenção A prevenção do tifo epidêm ico depende do controle de piolhos cor­ porais. As roupas devem ser trocadas regularm ente, com a aplica­ ção de inseticidas a cada 6 sem anas p ara c ontrolar a população de piolhos.

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FEBRE TSUTSUGAMUSHI A Orientia tsutsugamushi difere consideravelm ente das espécies de riquétsias tanto na constituição genética quanto na com posição da parede celular (isto é, não tem lipopolissacarídios), sendo m antida p o r transm issão transovariana em ácaros trom biculídeos. A pós a eclosão, as larvas infectadas do ácaro (m icuins, o único estágio que se alim enta nos hospedeiros) inoculam os m icrorganism os na pele. Os ácaros infectados são encontrados particularm ente nas áreas com ve­ getação de m oitas fechadas durante a estação das chuvas, quando os ácaros depositam seus ovos. Essa doença é endêm ica e está reem ergindo no leste e no sul da Ásia, no norte da A ustrália e nas ilhas dos ocea­ nos Pacífico ocidental e Índico. As infecções são prevalentes nessas regiões; em algum as áreas, mais de 3% da população é infecta­ da ou reinfectada a cada mês. A im unidade desaparece depois de 1 a 3 anos e há diversidade antigênica acentuada.

Manifestações clínicas

Diagnóstico e tratamento Os ensaios sorológicos (IFA, im unoperoxidase in direta e im unoensaios enzim áticos) constituem a base do diagnóstico laboratorial, porém a amplificação po r PCR dos genes de Orientia das escaras e do sangue tam bém é efetiva. Alguns pacientes são tratados com doxi­ ciclina (100 m g 2 vezes/dia por via oral, durante 7 a 15 dias), azitro­ m icina (500 m g por via oral, durante 3 dias) ou cloranfenicol (500 m g 4 vezes/dia por via oral, durante 7 a 15 dias). Alguns casos de febre tsutsugam ushi na Tailândia são causados po r cepas resistentes à doxiciclina ou ao cloranfenicol, m as suscetí­ veis à azitrom icina e rifam picina.

ERLIQUIOSES E ANAPLASMOSE As erliquioses são infecções febris agudas causadas p or m em bros da famíla Anaplasm ataceae, constituída de pequenos m icrorganism os obrigatoriam ente intracelulares, que com preendem 4 gêneros: Ehrlichia, Anaplasma, Wolbachia e Neorickettsia. As bactérias residem em reservatórios vertebrados e atacam vacúolos de células hem atopoi­ éticas (Fig. 174.4). Duas espécies de Ehrlichia e um a de Anaplasma são transm itidas p or carrapatos a seres hum anos e causam infecção, que pode ser grave e prevalente. A E. chaffeensis, agente etiológico da EM H, infecta predom inantem ente os fagócitos m ononucleares; a E. ewingii e A. phagocytophilum infectam neutrófilos. Ehrlichia e Anaplasm a são m antidas p or transm issão horizontal de carrapatos-m am íferos-carrapatos, com os seres h um anos sendo infectados apenas de form a inadvertida. As espécies do gênero Wol­ bachia estão associadas à filariose hum ana, pois elas são im portantes

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Figura 174.4 Esfregaço de sangue periférico de um paciente com ana­ plasmose granulocitotrópica humana. Um neutrófilo contém duas mórulas (va­ cúolos cheios de A. phagocytophilum). (Foto por cortesia do Dr. J. Stephen Dumler.) para a viabilidade e a patogenicidade das filárias; o tratam ento com antibióticos contra tais espécies é um a estratégia para o controle da filariose. As neo-riquétsias parasitam trem atódeos que, po r sua vez, parasitam caram ujos aquáticos, peixes e insetos. Foi descrita apenas um a neo-riquetsiose hum ana: a febre sennetsu, um a doença sem e­ lhante à m ononucleose infecciosa, identificada pela prim eira vez em 1953 e provavelm ente devida à ingestão de peixe cru contendo tre ­ m atódeos infectados p or N. sennetsu.

■ ERLIQUIOSE M0N0CIT0TRÓPICA HUMANA Epidemiologia Mais de 5.496 casos de infecções pela JS. chaffeensis foram notificados ao Centers for Disease C ontrol and Prevention (CDC) até novem bro de 2009. C ontudo, a vigilância prospectiva ativa dem onstrou um a in ­ cidência de até 414 casos p o r 100.000 indivíduos na população de al­ gum as regiões dos EUA. A m aioria das infecções p or E. chaffeensis é detectada nos estados do centro-sul, do sudeste e do Atlântico médio, m as tam bém foram reconhecidos casos na Califórnia, Nova Iorque e M innesota. Em todos os estágios, o vetor, o carrapato estrela solitária (A. am ericanum), alim enta-se nos cervos de cauda branca, seu p rin ­ cipal reservatório. Cães e coiotes tam bém servem com o reservatórios e, com frequência, carecem de sinais clínicos. Os pacientes relatam picadas e exposições a carrapatos em áreas rurais, particularm ente nos m eses de m aio a julho. A idade m ediana dos pacientes com EMH é de 53 anos, m as foram descritas infecções graves e fatais em crian­ ças. Dos pacientes com EM H, 61% são do sexo m asculino.

CAPÍTULO 174

A gravidade da doença varia de casos leves e autolim itados aos fatais. Depois de um período de incubação de 6 a 21 dias, o início caracteriza-se p o r febre, cefaleia, m ialgia, tosse e sintom as gastrintestinais. Alguns pacientes recuperam -se espontaneam ente em alguns dias. A descrição dos casos clássicos inclui u m a escara no local da picada do m icuim , linfadenopatia regional e exantem a m aculopapular - sinais raram ente encontrados nos pacientes nativos. M enos de 50% dos oci­ dentais apresentam um a escara e m enos de 40% têm exantem a (do quarto ao sexto dias de m anifestação da doença). Em geral, os casos graves têm encefalite e pneum onia intersticial m arcantes decorrentes da lesão vascular. A taxa de letalidade dos casos clássicos que não são tratados é de 7%, m as provavelm ente seria m en o r se todos os casos relativam ente leves fossem diagnosticados.

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Manifestações clínicas A E. chaffeensis dissem ina-se p o r via hem atogênica a p a rtir do lago de sangue dérm ico criado enquanto o carrapato se alim enta. Depois de um período de incubação m ediano de 8 dias, a doença começa. As m anifestações clínicas clássicas são inespecíficas e incluem febre (96% dos casos), cefaleia (72%), m ialgia (68%) e m al-estar (77%). O bservam -se com m en o r frequência náuseas, vôm itos e diarréia (25 a 57%), tosse (28%), exantem a (26% no total, 6% à apresenta­ ção) e confusão (20%). A EM H pode ser grave: 62% dos pacientes com infecção com provada são hospitalizados e cerca de 3% m orrem . As m anifestações graves incluem síndrom e sem elhante à do choque tóxico ou séptico, síndrom e do desconforto respiratório agudo, insu­ ficiência cardíaca, hepatite, m eningoencefalite, hem orragia e - nos pacientes im unocom prom etidos - infecção m aciça p or erlíquias. Os achados laboratoriais são valiosos para o diagnóstico diferencial de EMH; 61% dos pacientes têm leucopenia (inicialm ente linfopenia, depois neutropenia), 73% têm trom bocitopenia, e 84% apresentam elevações dos níveis séricos das am inotransferases hepáticas. Apesar 1413

das contagens hem atológicas baixas, a m edula óssea é hipercelular e pode haver granulom as não caseosos. Não ocorre vasculite na EMH.

Diagnóstico Com o a EM H pode ser fatal, a antibioticoterapia em pírica com base no diagnóstico clínico é necessária. Esse diagnóstico é sugerido por febre após exposição conhecida a carrapatos nas últim as 3 sem anas, trom bocitopenia e/ou leucopenia e elevação dos níveis séricos das am inotransferases. As m órulas são dem onstradas em m ais de 10% dos esfregaços do sangue periférico. A EM H aguda pode ser confir­ m ada por m eio de amplificação dos ácidos nucleicos da E. chaffeensis p o r PCR no sangue obtido antes de se com eçar o tratam ento com doxiciclina. O diagnóstico sorológico retrospectivo depende de um quadro clínico compatível e da quadruplicação dos títulos de anticor­ pos anti E. chaffeensis para 1:64 ou m ais em am ostras de soro p are­ adas e coletadas a intervalos de cerca de 3 sem anas. São necessários testes diagnósticos específicos separados para a EM H e a EGH.

(77%), cefaleia (77%) e m al-estar (94%). U m a m in o ria dos pacien­ tes apresenta náuseas, vôm itos ou d iarré ia (16 a 38%), tosse (19%) ou c onfusão (17%). O ex an tem a (6%), é quase invariavelm ente concom itante ao eritem a m ig rató rio atribuível à doença de Lyme. A m aioria dos pacientes desenvolve tro m b o c ito p e n ia (69%) e/ou leucopenia (48%), com aum ento dos níveis séricos das am in o tran s­ ferases hepáticas (71%). As com plicações graves são m ais com uns em idosos e incluem síndrom e do desconforto respiratório agudo, síndrom e sem elhante ao choque tóxico e infecções opo rtu n istas potencialm ente fatais. A m eningoencefalite não foi associada em definitivo à AGH, m as fo­ ram relatadas plexopatia braquial e p o lineuropatia desm ielinizante. Na AGH, 7% dos pacientes sintom áticos necessitam de internação em unidades de terapia intensiva, e a taxa de letalidade de casos é de 0,5%. Vasculite e granulom as não fazem parte da AGH. E m bo­ ra ocorram coinfecções com Borrelia burgdorferi e Babesia microti, transm itidas pelo(s) m esm o(s) carrapato(s) vetor(es), há pouca evi­ dência de com orbidade ou persistência.

■ ERLIQUIOSE POR EWINGII A Ehrlichia ewingii, originalm ente um patógeno de neutrófilos que causa febre e claudicação em cães, assem elha-se à E. chaffeensis em seu carrapato vetor (A. americanum) e seus reservatórios vertebrados (cervo de cauda branca e cães). A doença causada pela E. ewingii é sem elhante à EMH, m as um pouco m enos grave. A m aioria dos casos ocorreu em pacientes im unocom prom etidos. Não se dispõe de teste diagnóstico específico para essa erliquiose.

TRATAMENTO

Erliquioses

A doxiciclina é eficaz na EM H e na erliquiose por ewingii. O trata­ m ento com doxiciclina (100 m g VO ou IV, 2x/dia) ou tetraciclina (250 a 500 m g VO a cada 6 h) está associado a índices m enores de internação hospitalar e redução da duração da febre. A E. chaffe­ ensis não é sensível ao cloranfenicol in vitro e o uso desse antibió­ tico é controvertido. Em bora alguns relatos tenham docum entado a persistência da E. chaffeensis em pacientes hum anos, essa ocor­ rência é m uito rara; a m aioria das infecções é curada p o r ciclos breves de tratam ento com doxiciclina (m antido p o r 3 a 5 dias de­ pois da remissão da febre). Em bora pouco estudada, a rifam picina pode ser útil quando a doxiciclina está contraindicada.

Diagnóstico A AGH deve ser incluída no diagnóstico diferencial das doenças sem elhantes à influenza durante as estações de m aior atividade dos carrapatos Ixodes (m aio a dezem bro no H em isfério N orte), em es­ pecial no caso de picadas ou exposição a esses insetos. A detecção sim ultânea de trom bocitopenia, leucopenia e/ou elevação das co n ­ centrações séricas de alanina ou asp artato am inotransferases au ­ m enta ainda m ais as chances de que o paciente tenha AGH. M uitos pacientes com essa doença desenvolvem anticorpos para a doença de Lyme na ausência de achados clínicos com patíveis com esse diagnós­ tico. Portanto, a AGH deve ser considerada no diagnóstico diferen­ cial das apresentações graves e atípicas da doença de Lyme. O exame cuidadoso de um a película do sangue periférico para detectar m ó ­ rulas nos neutrófilos pode diagnosticar 20 a 75% dos casos. Para os pacientes com doença em atividade, a PCR no sangue antes do início do tratam ento com doxiciclina é sensível e específica. O diagnóstico sorológico é retrospectivo, exigindo a quadruplicação do título de an­ ticorpos contra A. phagocytophilum (para 1:80 ou mais) em am ostras pareadas de soro obtidas a intervalos de 1 mês. Com o a soroprevalência apresenta-se elevada em algum as regiões, não se deve utilizar um único título de fase aguda para o diagnóstico.

TRATAMENTO

Anaplasmose granulocitotrópica humana

Prevenção

Doenças Infecciosas

A EM H e a erliquiose p o r ewingii são prevenidas evitando os c arra ­ patos nas áreas endêm icas. O uso de roupas protetoras e repelentes para carrapatos, o exame cuidadoso do corpo em busca desses inse­ tos depois das exposições e a rem oção im ediata de carrapatos ad eri­ dos dim inuem provavelm ente o risco da infecção.

■ ANAPLASM0SE GRANUL0CIT0TRÓPICA HUMANA Epidemiologia Até novem bro de 2009, 6.218 casos de AGH tinham sido notificados aos CD C, a m aioria no m eio-oeste setentrional e no nordeste dos EUA; a distribuição geográfica é sem elhante à da doença de Lyme porque ambas com partilham o carrapato vetor I. scapularis. Os ca­ m undongos de patas brancas, os esquilos e o cervo de cauda branca nos EUA e o cervo verm elho na Europa são os reservatórios naturais do A. phagocytophilum. A incidência da AGH atinge o auge de m aio a julho, m as pode ocorrer durante todo o ano devido à exposição hum ana aos carrapatos do gênero Ixodes. A AGH acom ete principal­ m ente hom ens (57%) e pessoas m ais velhas (idade m ediana, 51 anos).

Manifestações clínicas D evido aos altos índices de prevalência sorológica nas regiões e n ­ dêm icas, é provável que a m aio ria dos in d iv íd u o s desenvolva in ­ fecção subclínica. O perío d o de incubação da A G H é de 4 a 8 dias, após o que a doença com eça com febre (91% dos casos), m ialgia

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Não foram conduzidos estudos prospectivos sobre a terapia para AGH. No entanto, a doxiciclina (100 m g VO 2 vezes/dia) é eficaz. O tratam ento com rifam picina está associado à m elhora clínica em gestantes com AGH e crianças. A febre da m aioria dos pacien­ tes tratados rem ite em 24 a 48 h.

Prevenção A profilaxia da AGH dep en d e do afastam ento dos carrapatos. A transm issão pode ser do cu m en tad a em a té 4 h após um a picada de carrapato.

FEBRE Q O agente da febre Q é C. burnetii, u m p equeno m icrorganism o in ­ tracelular que só recentem ente foi cultivado em m eio acelular. C. bur­ netii, um cocobacilo pleom órfico com parede celular G ram -negativa, sobrevive em am bientes inóspitos; escapa da destruição intracelular pelos m acrófagos ao inibir a etapa final de m aturação do fagossomo (fusão da catepsina) e adaptou-se ao fagolisossom o ácido p o r m eio da produção de superóxido dism utase. A infecção p o r C. burnetii induz um a variedade de respostas im unom oduladoras, desde im u­ nossupressão na febre Q crônica até a produção de autoanticorpos, particularm ente autoanticorpos dirigidos contra o m úsculo liso e o m úsculo cardíaco.

A febre Q abrange duas síndrom es clínicas amplas: a infecção aguda e a crônica. É m ais provável que a resposta im une do hospe­ deiro (e não a cepa específica) determ ine se o paciente desenvolverá febre Q crônica. A C. burnetii sobrevive em m onócitos de pacientes com febre Q crônica, m as não naqueles de pacientes com febre Q aguda ou de indivíduos não infectados. O com prom etim ento da ati­ vidade bactericida do m onócito infectado pela C. burnetii está associadeo à produção excessiva de interleucina 10. A razão CD 4+/C D 8+ está dim inuída em pacientes com endocardite da febre Q. M uito p o u ­ cos m icrorganism os e um a resposta celular acentuada são vistos em pacientes com febre Q aguda, enquanto ocorrem num erosos organis­ m os e um a resposta celular m oderada na febre Q crônica. O controle im une da C. burnetii é dependente das células T, m as 80 a 90% dos aspirados de m edula óssea obtidos dentro de vários anos após a recu­ peração da febre Q contêm o DNA do m icrorganism o.

bre Q nos Países Baixos, em 2007, e até agosto de 2009, foram notifi­ cados m ais de 2.000 casos. A pneum onia constituiu um a m anifesta­ ção com um nesse surto, que aparentem ente foi devido à transm issão de cabras infectadas. As principais m anifestações da febre Q aguda diferem geograficam ente (p. ex., pneum onia na nova Escócia e hepa­ tite granulom atosa em M arselha). Tais diferenças podem refletir a via de infecção (isto é, ingestão de leite contam inado para a hepatite e inalação de aerossóis contam inados para a pneum onia). As pessoas jovens parecem estar protegidas contra a infecção por C. burnetii. Em um grande surto na Suíça, ocorreu infecção sinto­ m ática com frequência cinco vezes m aior em pessoas com m ais de 15 anos de idade do que naquelas com m enos idade. Em m uitos sur­ tos, os hom ens são acom etidos m ais com um ente que as m ulheres; a explicação proposta é a de que os h o rm ô n io s fem ininos conferem proteção parcial.

Epidemiologia

Manifestações clínicas

A febre Q é um a zoonose. As principais fontes das infecções hum anas Febre Q aguda Depois de um período de incubação de 3 a 30 dias, são anim ais infectados, com o bovinos, ovinos e caprinos. C ontudo, 1.070 pacientes com febre Q aguda no sul da França apresentaram gatos, coelhos, pom bos e cães tam bém têm constituído fontes de hepatite (40%), pneum onia e hepatite (20%), pneum onia (17%), fe­ transm issão da C. burnetii a seres hum anos. O reservatório silvestre bre isolada (14%), com prom etim ento do SNC (2%) e pericardite ou é extenso e inclui carrapatos, coiotes, raposas cinzentas, doninhas, m iocardite (1%). As m anifestações m enos com uns consistem em co­ guaxinins, coelhos, cervos, cam undongos, ursos, aves e gambás. Nas lecistite acalculosa, pancreatite, linfadenopatia, ru p tu ra espontânea fêmeas, C. burnetii localiza-se no útero e nas glândulas m am árias. do baço, anem ia hipoplásica transitória, necrose da m edula óssea, A infecção é reativada d urante a gravidez e após radioterapia em anem ia hem olítica, hem ofagocitose histiocítica, neurite óptica e eri­ m odelos de cam undongos. Altas concentrações do m icrorganism o tem a nodoso. são encontradas na placenta. No m om ento do parto, as bactérias são Os sintom as da febre Q aguda são inespecíficos; é com um a ocor­ liberadas no ar, e a infecção ocorre depois da inalação dos m icrorga­ rência de febre, fadiga extrem a, fotofobia e cefaleia intensa, que é fre­ nism os suspensos no ar p or um hospedeiro suscetível. As tem pes­ quentem ente retro-orbitária. Os outros sintom as incluem calafrios, tades de vento podem gerar aerossóis de C. burnetii m eses após a sudorese, náuseas, vôm itos e diarréia, ocorrendo, cada um deles, em contam inação do solo ocorrida durante o parto. Indivíduos distantes 5 a 20% dos casos. Cerca de 50% dos pacientes com pneum onia as­ até 18 km da fonte podem ser infectados. Em virtu d e de sua fácil sociada à febre Q apresentam tosse. São incom uns as m anifestações dispersão na form a de aerossóis, C. burnetii é um agente potencial de neurológicas da febre Q aguda, m as em um surto ocorrido no Reino bioterrorism o, com elevada taxa de infectividade e p neum onia com o U nido, 23% dos 102 pacientes tiveram sinais e sintom as neurológi­ principal manifestação. cos com o m anifestações principais. Um exantem a inespecífico pode A identificação da fonte de um su rto de febre Q pode ser um ser evidente em 4 a 18% dos pacientes. A leucom etria costum a ser desafio. U m surto de febre Q em um rancho de criação de cavalos norm al. O corre trom bocitopenia em cerca de 25% dos pacientes e a no Colorado, em 2005, foi causado pela dissem inação da infecção a trom bocitose reativa (com contagens de plaquetas que ultrapassam p a rtir de dois rebanhos de cabras adquiridos pelos proprietários. O 1 0 6/ | x L ) é freqüente durante a fase de recuperação. As radiografias de teste por PCR confirm ou a presença da C. burnetii no solo e entre as tórax p odem d em onstrar opacidades sem elhantes àquelas observa­ cabras. Das 138 pessoas que residiam d entro de um a faixa de um a das na pneum onia causada p o r outros patógenos, porém a presença m ilha de distância da fazenda e que tam bém foram testadas, 11 (8%) de m últiplas opacidades arredondadas em pacientes de áreas endê­ apresentaram evidências de infecção p o r C. burnetii, e 8 desses 11 m icas sugere u m diagnóstico de pneum onia da febre Q. indivíduos não tiveram nenhum contato direto com a fazenda. O casionalm ente, a febre Q com plica a gestação. Em um a série, As pessoas sob risco de contrair febre Q incluem trabalhadores ela resultou em p arto prem aturo em 35% dos casos e em aborto ou de abatedouros, veterinários, fazendeiros e outros indivíduos que te ­ m orte neonatal, em 43%. A m orte neonatal (prévia ou atual) e o m e­ nham contato com anim ais infectados, em p articular recém -nascidos nor peso ao nascer do lactente são 3 vezes m ais prováveis entre m u ­ infectados ou produtos da concepção. O m icrorganism o é elim inado lheres soropositivas para C. burnetii. no leite po r sem anas a m eses após o parto. A ingestão de leite conta­ Síndrome de fadiga pós-febre Q Pode ocorrer fadiga prolongada após m inado em algum as áreas geográficas provavelm ente representa um a a febre Q, que pode ser acom panhada p or um a constelação de sinto­ via im portante de transm issão p ara seres hum anos, em bora as provas mas, incluindo cefaleia, sudorese, artralgia, mialgias, visão embaçada, experim entais a esse respeito sejam contraditórias. Em raras circuns­ fasciculações m usculares e linfonodos aum entados e dolorosos. Nos tâncias, a transm issão entre pessoas seguiu-se ao trabalho de parto e indivíduos acom etidos, foi constatada a persistência de longo prazo ao nascim ento de um a criança de um a m ulher infectada, à necropsia de um complexo não b iodegradado e não infeccioso de com ponentes de um indivíduo infectado ou a transfusão sanguínea. Algum as evi­ celulares de Coxiella, com seus antígenos e lipopolissacarídio especí­ dências sugerem que a C. burnetii pode ser sexualm ente transm itida fico. Os pacientes que desenvolvem essa síndrom e apresentam m aior entre seres hum anos. Esm agar um carrapato infectado entre os dedos frequência de HLA-DRB1*11 e do genótipo 2/2 do m icrossatélite do tem resultado em febre Q; a im plicação é que pode ocorrer transm is­ intron 1 da interferon y. são percutânea. Febre Q crônica A febre Q crônica quase sem pre causa endocardite As infecções causadas p o r C. burnetii ocorrem na m aioria e ocorre habitualm ente nos pacientes que já tinham cardiopatia val­ das localizações geográficas, exceto na Nova Zelândia e na var, im unossupressão ou insuficiência renal crônica. G eralm ente não Antártica. Por conseguinte, a febre Q pode estar associada a febre ou ela é baixa. Vegetações valvares foram detectadas em viagens. Nos EUA, o núm ero de casos notificados de febre Q variaocorre de apenas 12% dos pacientes pela ecocardiografía transtorácica, m as o 28 a 54 p or ano. Mais de 70% desses casos ocorrem em indivíduos do índice de detecção dessas lesões é m aior com o ecocardiogram a transexo m asculino, e a época m ais com um de aquisição é de abril a ju ­ sesofágico. As vegetações da endocardite da febre Q crônica são di­ nho. A febre Q continua sendo com um na A ustrália, com 30 casos ferentes daquelas da endocardite bacteriana, m anifestando-se como p or 1 m ilhão da população por ano. Os casos entre pessoas que tra ­ nódulos recobertos de endotélio sobre as valvas. Para firm ar o diag­ balham em abatedouros na Austrália declinaram acentuadam ente em nóstico no m om ento oportuno, o m édico deve ter alto índice de sus­ conseqüência de um program a de vacinação. Surgiu um surto de fe­

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peita. Os pacientes com febre Q crônica frequentem ente ficam d o e n ­ tes durante mais de 1 ano antes do estabelecim ento do diagnóstico. A doença deve ser considerada em todos os pacientes com endocardite e culturas negativas. Além disso, todos os indivíduos com cardiopatia valvar e erupção purpúrica inexplicada, insuficiência renal, acidente vascular encefálico e/ou insuficiência cardíaca progressiva devem fa­ zer exames para detectar infecção p or C. burnetii. Os pacientes com febre Q crônica têm hepatom egalia e/ou esplenom egalia que, com ­ binadas com fator reum atoide positivo, aum ento da velocidade de hem ossedim entação, níveis altos da proteína C reativa e/ou elevação das concentrações das y-globulinas (até 60 a 70 g/L), sugerem o diag­ nóstico. O utras m anifestações da febre Q crônica são infecções de próteses vasculares, aneurism as e ossos, bem com o infecção crônica de ferida no esterno. As m anifestações incom uns incluem trom boci­ topenia crônica, crioglobulinem ia m ista e livedo reticular.

Diagnóstico O isolam ento de C. burnetii do crem e leucocitário do sangue ou de am ostras teciduais pela técnica de cultura em frasco é fácil, porém requer um laboratório de nível de biossegurança 3. A PCR detecta o DNA da C. burnetii em am ostras de tecido, incluindo am ostras em parafina. A sorologia constitui o recurso diagnóstico m ais co m u ­ m ente usado. A im unofluorescência indireta é sensível e específica e constitui o m étodo de escolha. O fator reum atoide deve ser adsorvido da am ostra antes da realização do teste. Um título de anticorpo IgG > 1:800 para o antígeno de fase 1 (isto é, C. burnetii de ocorrência natural com lipopolissacarídio intacto) sugere febre Q crônica; na in ­ fecção crônica, o título contra o antígeno de fase 1 está habitualm ente m uito m ais elevado do que aquele contra o antígeno de fase 2 (isto é, a C. burnetii que apresenta lipopolissacarídio tru n cad o associado a deleções gênicas durante as passagens pelo laboratório). O inverso aplica-se à febre Q aguda, na qual é possível d em onstrar um a eleva­ ção de quatro vezes no título entre am ostras séricas das fases aguda e convalescente.

TRATAMENTO

Doenças Infecciosas 1416

Febre Q

xicloroquina. Pacientes tratados com esse esquem a precisam ser aconselhados acerca dos riscos de fotossensibilidade e toxicidade retiniana. O esquem a com doxiciclina e hidroxicloroquina teve êxito em um paciente com infecção pelo H IV e endocardite da fe­ bre Q. O casionalm ente, a reação de Jarisch-H erxheim er complica 0 tratam ento da febre Q crônica. O tratam ento de aneurism as aórticos infectados por C. burne­ tii é o m esm o da endocardite da febre Q. C ostum a ser necessária a intervenção cirúrgica. Caso não se possa usar o esquem a com doxiciclina e hidroxi­ cloroquina, a alternativa escolhida deve incluir pelo m enos dois antibióticos ativos contra a C. burnetii. A rifam picina (300 m g 1x/ dia) com binada com doxiciclina (100 m g 2x/dia) ou ciprofloxa­ cino (750 m g 2x/dia), foi usada com sucesso. A duração ideal da antibioticoterapia para a febre Q crônica continua indeterm inada. São recom endados pelo m enos 3 anos de tratam ento, interro m ­ pendo apenas se o título de anticorpo IgA da fase I for < 1:50 e o da IgG da fase I for < 1:200. Os pacientes com febre Q aguda e lesões de valvas cardíacas nativas (p. ex., valva aórtica bicúspide), próteses valvares ou m ate­ rial intravascular de prótese devem efetuar um a m onitoração sorológica a cada 4 meses, durante 2 anos. Se o título de IgG da fase 1 for > 1:800, é necessário proceder a um a investigação adicional. Algum as autoridades recom endam que os pacientes com valvulopatia e febre Q aguda sejam tratados com doxiciclina e hidroxiclo­ roquina para evitar a febre Q crônica. Para m ulheres que exibem um perfil sorológico de febre Q crônica após o parto, a hidroxiclo­ roquina e a doxiciclina devem ser adm inistradas durante 1 ano.

TERAPIA COM AGENTES M0DIFICAD0RES BIOLÓGICOS O interferon y teve sucesso no tratam en to de um m en in o de 3 anos de idade com febre prolongada, do r abdom inal e trom bocitopenia em de­ corrência de infecção p o r C. burnetii que não foi erradicada com a antibioticoterapia convencional. M uitos pacientes com hepatite granulom atosa devida à febre Q têm um a doença febril prolonga­ da que não responde a antibióticos. Para esses indivíduos, o tra ­ tam ento com prednisona (0,5 m g/kg) resultou em defervescência em 2 a 15 dias. Após a defervescência, a dose de glicocorticoide é dim inuída no decorrer do m ês seguinte.

O tratam ento da febre Q aguda com doxiciclina (100 m g 2x/dia, d urante 14 dias) é habitualm ente bem -sucedido. As quinolonas tam bém são efetivas. Q uando a febre Q é diagnosticada durante a gravidez, recom enda-se o tratam ento com sulfam etoxazol-trim ePrevenção toprim a (SM X-TMP) durante toda a gestação. Um estudo reali­ Um a vacina de célula total (Q-Vax) liberada na Austrália é eficaz na zado não dem onstrou nenhum a m orte fetal intrauterina, e houve prevenção da febre Q em trabalhadores de abatedouros. Antes de redução substancial das com plicações obstétricas em um grupo adm inistrar-se a vacina, um teste cutâneo intradérm ico com a vacina de pacientes com febre Q tratadas com SMX-TMP. diluída e um teste sorológico são feitos, pesquisando-se um a histó ­ O tratam ento da febre Q crônica é difícil e requer acom pa­ ria de possível febre Q. A vacina só é adm in istrad a a pacientes sem n ham ento cuidadoso. O acréscim o de h idroxicloroquina (para antecedentes de febre Q e resultados negativos nos testes sorológico alcalinizar o fagolisossomo) torna a doxiciclina bactericida contra e cutâneo. a C. burnetii, e atualm ente tal com binação é o esquem a preferido. Boas práticas de tratam ento anim al são im portantes para a p re ­ O tratam ento com doxiciclina (100 m g 2x/dia) e hidroxicloroqui­ venção da contam inação dissem inada do am biente pela C. burne­ na (200 m g 3x/dia; concentração plasm ática m antida em 0,8 a 12 tii. Tais práticas incluem o isolam ento p o r até 14 dias de anim ais (xg/mL) p or 18 meses é superior ao esquem a com doxiciclina e que abortam , a elevação dos cochos p ara evitar a contam inação do ofloxacino. Entre 21 pacientes que foram tratad o s com doxici­ alim ento p o r excretas, a d estru ição dos m ateriais ab o rtad o s (por clina e hidroxicloroquina, um m orreu de com plicação cirúrgica, m eio de incineração ou sepultam ento das m em branas fetais e a n i­ dois estavam ainda sendo tratados no final do estudo, um ainda m ais natim ortos) e uso de m áscaras e luvas ao m anipular m ateriais estava sendo avaliado e 17 foram curados. A duração m édia do abortados. Apenas anim ais prenhes soronegativos devem ser usados tratam ento foi de 31 meses. No grupo de 14 pacientes tratados em pesquisas e só anim ais soronegativos devem ser m an tid o s em com ofloxacino e doxiciclina, um m orreu, um ainda estava sendo zoológicos. tratado, sete sofreram recidiva e cinco estavam curados no final D urante um surto de febre Q e p o r 4 sem anas após a sua cessa­ do estudo. A abordagem ideal para a endocardite causada por fe­ ção, n en h u m a doação de sangue deve ser aceita de indivíduos que bre Q requer a determ inação da concentração inibitória m ínim a residem na área afetada. (CIM ) da doxiciclina para o isolado do paciente e a estim ativa dos níveis séricos de doxiciclina. U m a p roporção > 1 entre o nível A g r a d e c im e n t o s sérico e a CIM de doxiciclina está associada a um declínio rápido Agradecemos a contribuição do Dr. D idier Raoult, para este capítulo na edição anterior. dos anticorpos da fase I com o esquem a de doxiciclina e h id ro ­

KE et al (eds): C entury o f Rickettsiology: Emerging, Reemerging Rickettsioses, M olecular Diagnostics, and Em erging Veterinary Rickettsioses.

H echem y

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CAPÍTULO

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Infecções por Micoplasmas R. Doug Hardy

MYCOPLASMA PNEUMONIAE ■ PATOGENICIDADE Em geral, acredita-se que o M. pneum oniae atua com o patógeno ex­ tracelular. Em bora se tenha dem onstrado que o m icrorganism o exis­ te dentro das células hum anas, onde ele se replica, não se sabe se esses eventos intracelulares contribuem para a patogenia da doença. O M.

pneum oniae fixa-se às células epiteliais respiratórias ciliadas por meio de um a com plexa organela term in al em um a das extrem idades do m icrorganism o. A citoaderência é m ediada p or adesinas interativas e p or proteínas acessórias agrupadas nessa organela. Após a sua fi­ xação extracelular, o M. pneum oniae provoca lesão do tecido respira­ tório do hospedeiro. Acredita-se que o m ecanism o de lesão seja m e­ diado pela produção de peróxido de hidrogênio e de um a citotoxina causadora de vacuolização e ribosilação do AD P do M. pneumoniae, que foi recentem ente identificada e que exibe m uitas sem elhanças com a toxina pertussis. Devido à ausência de um a parede celular, os m icoplasm as tam bém carecem de estim uladores derivados da p a­ rede celular do sistem a im une inato, com o lipopolissacarídio, ácido lipoteicoico e fragm entos de m ureína (peptidoglicano). Todavia, as lipoproteínas existentes na m em brana celular dos m icoplasm as p a ­ recem ter propriedades inflam atórias, atuando, provavelm ente, por m eio de receptores Toll-like (principalm ente TLR2) nos m acrófagos e em outras células. A m ostras de biópsia pulm onar de pacientes com infecção do trato respiratório p o r M. pneum oniae revelam um p ro ­ cesso inflam atório, que acom ete a traqueia, os bronquíolos e o tecido peribrônquico, com infiltrado m onocítico que coincide com um ex­ sudato lum inal de leucócitos polim orfonucleares. Evidências experim entais indicam que a im unidade inata p ro ­ porciona a m aior p arte da defesa do hospedeiro contra a infecção p or m icoplasm as nos pulm ões, enquanto a im unidade celular pode, n a realidade, desem penhar um papel im unopatogênico, exacerban­ do a doença p ulm onar p o r m icoplasm a. A im unidade hum oral pa­ rece proporcionar um a proteção contra a dissem inação da infecção pelo M. pneumoniae; os pacientes com im unodeficiências hum orais não apresentam doença pu lm o n ar m ais grave do que pacientes imunocom petentes nos estágios iniciais da infecção; todavia, com mais frequência, desenvolvem infecção dissem inada, resultando em vá­ rias síndrom es, com o artrite, m eningite e osteom ielite. A im unidade que ocorre após infecções graves pelo M. pneum oniae é m ais p rote­ tora e m ais d u ra d o u ra que a que ocorre após infecções leves. R ara­ m ente, foram relatados segundos ataques genuínos de pneum onia p or M. pneum oniae.

Infecções por Micoplasmas

Os m icoplasm as são procariotas da classe M ollicutes. Seu tam anho (150 a 350 nm ) os aproxim a m ais dos vírus do que das bactérias. E n­ tretanto, ao contrário dos vírus, os m icoplasm as crescem em m eios de cultura acelulares; com efeito, são os m enores organism os capazes de replicação independente. Os genom as com pletos de m uitas espécies de Myco­ plasm a foram sequenciados, e foi constatado que estão entre os m enores de todos os genom as procarióticos. A inform ação obtida com o sequenciam ento desses geno­ m as ajudou a definir o conjunto m ínim o de genes neces­ sários para a vida celular. A ausência de genes relacionados à síntese de am inoácidos, m etabolism o dos ácidos graxos e colesterol determ i­ na a dependência parasitária ou saprofítica dos m icoplasm as de um hospedeiro para obter nutrientes exógenos e, portanto, exige o uso de m eios complexos e específicos para a cultura desses m icrorganism os. Os m icoplasm as carecem de parede celular e estão delim itados ape­ nas por um a m em brana celular. A ausência de parede celular explica a inatividade dos antibióticos P-lactâm icos (penicilinas e cefalospo­ rinas) contra infecções causadas p o r esses m icrorganism os. Pelo m enos 13 espécies de Mycoplasma, duas espécies de Acholeplasma e duas espécies de Ureaplasma foram isoladas de seres hum anos. A credita-se que a m aioria dessas espécies seja residentes norm ais das mucosas oral e urogenital. Apenas quatro espécies - M. pneumoniae, M. hominis, U. urealyticum e U. parvum - foram conclu­ sivam ente apontadas com o patogênicas em seres h um anos im unocompetentes. O M. pnem oniae infecta principalm ente o trato respira­ tório, enquanto o M. hominis, o U. urealyticum e o U. parvum , estão associados a um a variedade de distúrbios do trato genitourinário e infecções neonatais. Alguns dados indicam que o M. genitalium pode constituir um a causa de doença nos seres hum anos. O utros m ico ­ plasmas podem causar doença em indivíduos im unocom prom etidos.

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H olm an

■ EPIDEMIOLOGIA A infecção pelo M. pneum oniae tem distribuição m undial. É provável que a incidência da doença respiratória superior causada pelo M. pneum oniae seja até 20 vezes a da pneum o­ nia causada por esse m icrorganism o. A infecção é transm itida de um a pessoa para outra p or gotículas respiratórias expectoradas durante a tosse e resulta em doença clinicam ente aparente em 80% dos casos. O período de incubação para o M. pneum oniae é de 2 a 4 semanas; por conseguinte, o tem po da infecção em um a população específica pode estender-se p o r várias sem anas. As taxas de ataque intrafam iliar a tin­ gem 84% entre crianças e 41% nos adultos. C om frequência, ocorrem

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surtos de doença po r Aí. pneum oniae em am bientes institucionais, com o bases m ilitares, internatos e acam pam entos de verão. As infec­ ções tendem a ser endêm icas, com epidem ias esporádicas a cada 4 a 7 anos. Não existe nenhum padrão sazonal. Mais relevante é o fato de que o M. pneum oniae constitui um a im portante causa de doença respiratória adquirida na com unidade tanto em crianças quanto em adultos e, com frequência, é incluída, juntam ente com Chlamydophila pneum oniae e espécies de Legionella, entre as causas bacterianas m ais im portantes de pneum onia “atípica” adquirida na com unidade. Para a pneum onia adquirida na com uni­ dade em adultos, o M. pneum oniae é o m icrorganism o “atípico” de­ tectado com mais frequência. A análise de 13 estudos de pneum onia adquirida na com unidade publicados desde 1995 (incluindo 6207 adultos am bulatoriais e hospitalizados) m o stro u um a prevalência global do Aí. pneumoniae de 22,7%; em com paração, a prevalência da C. pneum oniae foi de 11,7%, e a das espécies de Legionella, 4,6%. A pneum onia p o r M. pneum oniae é tam bém designada com o p n e u m o ­ nia pelo agente de Eaton (o m icrorganism o foi isolado pela prim eira vez no início da década de 1940 por M onroe Eaton), pneum onia atí­ pica p rim ária e pneum onia “suave”.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Infecções do trato respiratório superior e pneumonia

Doenças Infecciosas

As infecções agudas pelo Aí. pneum oniae m anifestam -se, em geral, na form a de faringite, traqueobronquite, doença reativa das vias reSpiratórias/sibilância ou síndrom e respiratória superior inespecífica. Poucas evidências sustentam o pressuposto com um ente defendido de que esse m icrorganism o constitui um a im portante causa de otite m é­ dia, com ou sem m iringite bolhosa. O corre pneum onia em 3 a 13% dos indivíduos infectados, e o seu início é habitualm ente gradual, es­ tendendo-se p or vários dias, em bora possa ser m ais abrupto. Em bora a pneum onia p or Mycoplasma possa com eçar com um a faringite, o sintom a inicial m ais com um é a tosse. Em geral, a tosse é não p ro d u ­ tiva, porém alguns pacientes expectoram escarro. N a m aioria dos p a ­ cientes, observa-se a presença de cefaleia, m al-estar, calafrios e febre. Ao exame físico, são detectados sibilos ou estertores em cerca de 80% dos pacientes com pneum onia p o r M. pneum oniae. E n tretan ­ to, em m uitos pacientes, a pneum onia pode ser diagnosticada ape­ nas pela radiografia de tórax. O p adrão radiográfico m ais com um consiste em pneum onia peribrônquica, com espessam ento da tram a vascular brônquica, raias de infiltração intersticial e áreas de atelectasia subsegm entar. A consolidação segm entar ou lobar não é rara. E n­ quanto os derram es pleurais clinicam ente evidentes são incom uns, as incidências em decúbito lateral revelam que até 20% dos pacientes apresentam derram es pleurais. De m odo global, a apresentação clínica de pneu m o n ia em d e­ term inado paciente não é útil para diferenciar a pneum onia causa­ da pelo M . pneum oniae de outros tipos de pneum onia adquirida na com unidade. A possibilidade de infecção pelo Aí. pneum oniae exige um a consideração particular quando a pneum onia adquirida na co­ m unidade não responde ao tratam ento com penicilina ou cefalos­ p orina - antibióticos que são ineficazes contra os m icoplasm as. Em geral, ocorre resolução dos sintom as dentro de 2 a 3 sem anas após o início da doença. Em bora a pneum onia pelo M. pneum oniae seja, em geral, autolim itada, a terapia antim icrobiana apropriada reduz signi­ ficativam ente a duração da doença clínica. A infecção resulta infrequentem ente em doença crítica e apenas raram ente em m orte. Em alguns pacientes, a resolução da pneum onia aguda pode ser seguida de sibilância recorrente de longo prazo. A im portância da infecção crônica, particularm ente no que concerne à asm a, constitui um a área de pesquisa ativa.

Manifestações extrapulmonares D iversas m anifestações extrapulm onares p o d em surgir du ran te a infecção p or M. pneum oniae. As m ais significativas são de natureza neurológica, derm atológica, cardíaca, reum atológica e hem atológi­ ca. As m anifestações extrapulm onares p o d e m resultar da infecção ativa (p. ex., a rtrite séptica) ou de fen ô m en o s a u to im u n es pós-infecciosos (p. ex., síndrom e de G uillain-B arré). De m o d o global,

1418

essas m anifestações são incom uns, ten d o em vista a frequência da infecção pelo Aí. pneum oniae. N otavelm ente, m uitos pacientes com doença extrapulm onar causada pelo Aí. pneum oniae não apresentam doença respiratória. As erupções cutâneas descritas n a infecção causada pelo Aí. pneum oniae consistem em exantem as eritem atosos (m aculares ou m aculopapulares), vesiculosos, bolhosos, petequiais e u rticariformes. Em alguns relatos, 17% dos pacientes com pn eu m o n ia p o r M. pneum oniae tiveram exantem a. O eritem a m u ltiform e m aio r (sín­ d ro m e de S tevens-Johnson) constitui a e rupção c u tâ n ea clinica­ m ente m ais significativa associada à infecção pelo M. pneum oniae; parece ocorrer mais com um ente com o M. pneum oniae do que com outros agentes infecciosos. Foi relatado um am plo espectro de m anifestações neurológicas na infecção pelo Aí. pneumoniae. As m ais com uns consistem em m e­ ningoencefalite, encefalite, síndrom e de G uillain-B arré e m eningite asséptica. O Aí. pneum oniae foi im plicado com o provável agente etiológico em 5 a 7% dos casos de encefalite. O utras m anifestações neurológicas p odem incluir neuropatia craniana, psicose aguda, ataxia cerebelar, encefalom ielite desm ielinizante aguda, eventos trom boem bólicos vasculares cerebrais e m ielite transversa. O papel dos agentes antim icrobianos, dos glicocorticoides e da im unoglobulina IV perm anece desconhecido no tratam en to da doença neurológica causada pelo Aí. pneumoniae. As manifestações hem atológicas da infecção por Aí. pneum oniae incluem anem ia hemolítica, anem ia aplásica, crioaglutininas, coagu­ lação intravascular dissem inada e hipercoagulopatia. Q uando ocorre anem ia, ela geralm ente se desenvolve na segunda ou terceira sem ana de doença. Além disso, a hepatite, a glom erulonefrite, a pancreatite, a m io­ cardite, a pericardite, a rabdom iólise e a artrite (séptica e reativa) têm sido atribuídas de m aneira convincente à infecção pelo Aí. p neum o­ niae. Foi descrita a ocorrência de artrite séptica m ais com um ente em pacientes com hipogam aglobulinem ia.

■ DIAGNÓSTICO (QUADR0175.1) Os achados clínicos, os exames laboratoriais não m icrobiológicos e a radiografia de tórax não são úteis para diferenciar a pneum onia pelo M. pneum oniae de outros tipos de pneum onia adquirida na com uni­ dade. Além disso, com o o Aí. pneum oniae carece de parede celular, ele não é visível na coloração pelo m étodo de Gram . Apesar de seu interesse histórico, a determ inação dos títulos de crioaglutininas não é m ais recom endada para o diagnóstico da infecção pelo M . pneum o­ niae, visto que os achados são inespecíficos e, na atualidade, dispõe-se de ensaios específicos para o M. pneum oniae. A infecção aguda pelo Aí. pneum oniae pode ser diagnosticada pela detecção do m icrorganism o p or reação em cadeia da polim erase

QUADRO 1 7 5 .1 Exames diagnósticos para a infecção respiratória por M ycoplasm a pneum oniaea Sensibilidade

Especificidade

Teste

(%)

(%)

Comentário

Cultura de amostra respiratória

<60

100

—

PCR respiratória

65-90

90-100

—

Exames neurológicos

55-100

55-100

São recomendadas amostras de soro das fases aguda e convalescente

ilm a combinação de PCR e sorologia é sugerida para diagnóstico de rotina. Se houver suspeita de resistência aos macrolídios, a cultura do M. pneumoniae pode ser útil, proporcionando um isolado para antibiograma.

Nota: PCR, reação em cadeia da polimerase.

(PCR) em secreções do trato respiratório ou pelo isolam ento do m i­ crorganism o em cultura. As am ostras orofaríngeas, nasofaríngeas e pulm onares são todas aceitáveis para o diagnóstico de pneu m o n ia pelo M. pneum oniae. O utros líquidos corporais, com o líquido cerebrospinal, são aceitáveis para a infecção extrapulm onar. Não se recom enda a cultura do Aí. pneum oniae (que exige m eios especiais) para o diagnóstico de rotina, visto que o crescim ento do m icrorganism o pode levar várias sem a­ nas, e é frequentem ente difícil proceder a seu isolam ento de am ostras clínicas. Por outro lado, a PCR perm ite o rápido estabelecim ento de um diagnóstico específico nu m a fase m ais precoce da evolução da doença clínica. O diagnóstico tam bém pode ser estabelecido p or testes sorológi­ cos para anticorpos IgM e IgG contra o M. pneum oniae em am ostras pareadas de soro (de fase aguda e de fase convalescente); o im unoensaio ligado a enzim a constitui o m étodo sorológico recom endado. Um a am ostra isolada de fase aguda não é adequada para o diagnósti­ co, visto que os anticorpos dirigidos contra o Aí. pneum oniae podem desenvolver-se apenas d entro de 2 sem anas da doença; p o r esse m oti­ vo, é im portante obter am ostras pareadas. Além disso, os anticorpos IgM contra o Aí. pneum oniae podem persistir p o r até 1 ano após a infecção aguda. Por conseguinte, a sua presença pode indicar um a infecção recente, mais do que um a infecção aguda. A com binação de PCR das secreções do trato respiratório com testes sorológicos constitui a abordagem m ais rápida e m ais sensível para o diagnóstico da infecção pelo Af. pneumoniae.

TRATAMENTO

lnfecÇões por M y c o p la s m a p n e u m o n ia e

(Quadro 175.2)

QUADRO 1 7 5 .2 Agentes antim icrobianos de escolha para infecções por M y c o p la s m a a

Microrganismo

Fármaco(s)

M. pneumoniae

Azitromicina, claritromicina, eritromicina, doxiciclina, levofloxacino, moxifloxacino, gemifloxacino (não ciprofloxacino)

U. urealyticum U. parvum

Azitromicina, claritromicina, eritromicina, doxiciclina

M. hominis

Doxiciclina, clindamicina

M. genitalium

Azitromicina

aFoi relatada a ocorrência de resistência dos micoplasmas a antimicrobianos, conforme descrito no texto.

M ICOPLASM AS UROGENITAIS (VER TAM BÉM CAP. 130)

■ EPIDEMIOLOGIA O Af. hominis, o Aí. genitalium, o U. urealyticum e o U. parvum , p o ­ dem causar doença do trato urogenital. A im portância do isolam ento desses m icrorganism os em um a variedade de outras síndrom es não é conhecida e, em alguns casos, está sendo pesquisada. Não há provas convincentes de que o Aí. ferm entans possa causar doença hum ana. Em bora os m icoplasm as urogenitais possam ser transm itidos ao feto durante a sua passagem pelo canal do p arto colonizado, o con­ tato sexual constitui o principal m odo de transm issão, e o risco de colonização aum enta acentuadam ente com um nú m ero crescente de parceiros sexuais. Em m ulheres assintom áticas, esses m icoplas­ m as p odem ser enco n trad o s em to d o trato urogenital inferior. A vagina apresenta um m aior núm ero de m icrorganism os, seguida da área periuretral e do colo do útero m ais densam ente colonizados. Os ureaplasm as são isolados com m enos frequência da u rina do que do colo do útero, enquanto o Aí. hom inis é encontrado com aproxim a­ dam ente a m esm a frequência nesses dois locais. Os ureaplasm as são isolados da vagina de 40 a 80% das m ulheres assintom áticas sexual­ m ente ativas, e Aí. hominis, de 21 a 70%. Os dois m icrorganism os são encontrados concom itantem ente em 31 a 60% das m ulheres. Nos hom ens, a colonização p or cada m icrorganism o é m enos prevalente. Os m icoplasm as foram isolados da urina, do sêm en e da parte distai da uretra de hom ens assintom áticos.

o > — f cz r~ o

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Uretrite, pielonefrite e cálculos urinários Em m uitos episódios de u retrite não gonocócica Chlamydophila-negativa, os ureaplasm as po d em constituir os agentes etiológicos. Esses m icrorganism os tam bém podem causar sintom as m iccionais crônicos em m ulheres. A presença com um de ureaplasm as na uretra de hom ens assintom áticos sugere que apenas determ inadas sorovariantes são patogênicas, ou que devem existir fatores predisponentes, com o ausência de im unidade, nos indivíduos que desenvolvem in ­ fecção sintom ática. A lternativam ente, a doença pode desenvolver-se apenas com exposição inicial a ureaplasm as. Os ureaplasm as foram im plicados na epididim ite. O Aí. genitalium tam bém parece causar uretrite. O Aí. genitalium e os ureaplasm as não desem penham n e­ n hum papel conhecido na prostatite. O M . hominis não parece ter um papel etiológico prim ário na uretrite, epididim ite ou prostatite. As evidências sugerem que o M . hom inis é responsável por até 5% dos casos de pielonefrite aguda. Os ureaplasm as não foram asso­ ciados a essa doença. Os ureaplasm as desem penham um papel lim itado na produção de cálculos urinários. A frequência com que os ureaplasm as alcan­ çam os rins, os fatores predisponentes que perm item que alcancem o rim e a frequência relativa de cálculos urinários induzidos p or esses m icrorganism os (em com paração com outros m icrorganism os) não são conhecidos.

cn

Infecções por Micoplasmas

Em bora, n a m aioria dos casos não tratados, os sintom as regridam dentro de 2 a 3 sem anas sem m orbidade associada significativa, a pneum onia p o r Aí. pneum oniae po d e ser um a doença grave, que responde ao tratam ento antim icrobiano apropriado. Estudos clínicos duplo-cegos, controlados p o r placebo e random izados dem onstraram que o tratam en to com agentes antim icrobianos dim inui significativam ente a duração da febre, tosse, m al estar, hospitalização e anorm alidades radiológicas na pneum onia cau­ sada por Aí. pneumoniae. As opções de tratam ento p ara a infecção aguda pelo M. pneum oniae incluem m acrolídios (p. ex., azitrom i­ cina oral, 500 m g no dia 1, em seguida, 250 m g/dia nos dias 2 a 5), tetraciclinas (p. ex., doxiciclina oral, 100 m g duas vezes ao dia, durante 10 a 14 dias) e fluoroquinolonas respiratórias. Todavia, o ciprofloxacino e o ofloxacino não são recom endados, devido à sua alta concentração inibitória m ínim a contra isolados de Af. p n e u ­ moniae e seu baixo desem penho em estudos experim entais. Um ciclo de 10 a 14 dias de tratam ento parece ser adequado. No Japão e na China, foram relatados altos níveis de resistên­ cia do Aí. pneum oniae aos m acrolídios. N a E uropa e, em m enor grau, nos EUA, o Aí. pneum oniae resistente a m acrolídios está em ergindo. Se a resistência a m acrolídios for proem inente em de­ term inada região geográfica ou suspeita, deve-se considerar um

antibiótico não m acrolídio para tratam ento; além disso, a cultura do M. pneum oniae pode ser útil nesses casos, fornecendo um iso­ lado para antibiogram a. As observações clínicas e os dados experim entais sugerem que a adição de glicocorticoides ao esquem a de antibióticos pode ser de grande valia para o tratam ento da pneum onia p o r Aí. p neu­ moniae grave ou refratária. E ntretanto, a experiência clínica re­ levante ainda é lim itada. E m bora a antibioticoterapia apropriada reduza significativam ente a duração da doença respiratória, ela não parece dim inuir a duração de detecção do Af. pneum oniae na cultura ou PCR; po r esse m otivo, não se sugere a realização de um teste para cura ou erradicação.

Doença inflamatória pélvica O Af. hominis pode causar doença inflam atória pélvica. Na m aioria dos episódios, o Af. hominis ocorre com o parte de um a infecção po-

1419

lim icrobiana, porém o m icrorganism o pode desem penhar um papel independente em um núm ero lim itado de casos. Alguns dados tam ­ bém sustentam um a associação do M. genitalium com a doença infla­ m atória pélvica. Não se acredita que os ureaplasm as constituam um a causa de doença inflam atória pélvica. Infecção p ó s -parto e pós-aborto Os estudos realizados im plicam o M. hominis com o patógeno prim á­ rio em cerca de 5 a 10% das m ulheres que apresentam febre puerperal ou pós-aborto, e os ureaplasm as foram im plicados em m enor grau. Em geral, essas infecções são autolim itadas; entretanto, quando os sintom as persistem , deve-se instituir um tratam ento antim icrobiano especifico. Os ureaplasm as tam bém parecem desem penhar u m papel em infecções de ferida pós-cesária ocasionais.

Infecção não urogenital O M. hominis raram ente causa infecções não urogenitais, com o abs­ cesso cerebral, infecção de ferida, m ediastinite pós-esternotom ia, endocardite e m eningite neonatal. Essas infecções são m ais com uns entre pacientes im unocom prom etidos e com hipogam aglobuline­ mia. Os ureaplasm as e o M. hominis podem causar artrite séptica em pacientes im unodeficientes. Os ureaplasm as provavelm ente causam pneum onite neonatal; seu papel significativo no desenvolvim ento de displasia broncopulm onar, a doença pulm onar crônica de p rem atu ­ ros, foi docum entado em vários estudos. A inda não foi esclarecido se os ureaplasm as e o M. hom inis causam infertilidade, aborto espon­ tâneo, trabalho de parto prem aturo, baixo peso ao nascer ou corioam nionite.

■ DIAGNÓSTICO Tanto a cultura quanto a PCR são m étodos apropriados para o iso ­ lam ento dos m icoplasm as urogenitais. E ntretanto, a cultura desses m icrorganism os exige técnicas especiais e m eios que geralm ente só estão disponíveis em centros m édicos de m aior porte e em laborató­ rios de referência. Os testes sorológicos não são recom endados para o diagnóstico clínico das infecções urogenitais po r micoplasmas.

n

Infecções urogenitais por m icoplasm as (Quadro 175.2)

C om o a colonização por m icoplasm as urogenitais é com um , p a ­ rece que, na atualidade, o seu isolam ento do trato urogenital na

Doenças Infecciosas 1420

ausência de doença geralm ente não justifica qualquer tratam ento. Os m acrolídios e a doxiciclina são considerados os agentes a n ­ tim icrobianos de escolha para as infecções po r Ureaplasma. Foi relatada a resistência do Ureaplasma e m acrolídios, doxiciclina, quinolonas e cloranfenicol. O M. hominis é resistente aos m acro­ lídios. Em geral, a doxiciclina constitui o fárm aco de escolha para as infecções causadas po r M. hominis, em bora se tenha relatado a ocorrência de resistência. Em geral, a clindam icina tam bém é ati­ va contra o M . hominis. As quinolonas m ostram -se ativas in vitro contra o M . hominis. Para o M. genitalium , o agente de escolha parece ser a azitrom icina; foram relatadas falhas do tratam ento com outros m acrolídios, bem com o com as quinolonas.

BIBLIOGRAFIA S et al: Prevalence of Ureaplasma urealyticum and M ycoplasm a hom inis in women with chronic urinary symptoms. Urology 74:62,2009 C h r i s t i f . LJ et al: Pediatric encephalitis: What is the role of M ycoplasma pn eu ­ m oniae7. Pediatrics 120:305,2007 H a r d y RD et al: Analysis of pulmonary inflammation and function in the mouse and baboon after exposure to M ycoplasm a pn eu m o n ia e CARDS toxin. PLoS One 4:e7562, 2009 K a n n a n TR, B a s e m a n JB : ADP-ribosylating and vacuolating cytotoxin of M ycoplasma pneum oniae represents unique virulence determinant among bacterial pathogens. Proc Natl Acad Sei USA 103:6724,2006 Li X et al: Emerging macrolide resistance in M ycoplasm a pneum oniae in chil­ dren: Detection and characterization of resistant isolates. Pediatr Infect Dis J 28:693, 2009 M c C r a c k e n GH: Current status of antibiotic treatment for M ycoplasm a pneum oniae infections. Pediatr Infect Dis 5:167,1986 M e n a LA et al: A randomized comparison of azithromycin and doxycycline for the treatment of M ycoplasm a genitalium - positive urethritis in men. Clin Infect Dis 48:1649, 2009 S u z u k i S et al: Clinicai evaluation of macrolide-resistant M ycoplasm a p n e u ­ moniae. Antimicrob Agents Chemother 50:709,2006 T a g l i a b u e C et al: The impact of steroids given with macrolide therapy on experimental M ycoplasm a pneum oniae respiratory infection. J Infect Dis 198:1180, 2008 W a i t e s KB e t al: New insights into the pathogenesis and detection of Myco­ plasm a pneum oniae infections. Future Microbiol 3:635,2008 Ba k a

CAPÍTULO

176

Infecções por Chlamy* Charlotte A. Gaydos Thomas C. Quinn As Chlam ydiae são bactérias intracelulares obrigatórias, que causam um a am pla variedade de doenças nos seres hum anos e em animais.

AGENTES ETIOLOGICOS As clam ídias foram originalm ente classificadas em quatro espécies no gênero Chlamydia: C. trachomatis, C. pneum oniae, C. psittaci e C. pecorum (sendo esta últim a espécie encontrada em rum inantes). O grupo da C. psittaci foi separada em três espécies: C. psittaci, C. felis e C. abortus. Na atualidade, a cepa da pneum onite m u rin a (M oPn) é classificada com o C. m uridarum , enquanto a cepa da conjuntivite de inclusão da cobaia (GPIC) é designada com o C. caviae. A C. trachomatis é dividida em duas biovariantes: tracom a e LGV (linfogranulom a venéreo). A biovariante tracom a provoca dois tipos im portantes de doença nos seres hum anos: o tracom a ocular, que é a principal causa infecciosa de cegueira prevenível nas regiões em desenvolvim ento; e as infecções urogenitais, que são sexualm ente transm itidas ou no período neonatal. As 18 sorovariantes de C. tra­ chomatis são divididas em três grupos: as sorovariantes do tracom a A, B, Ba e C; as sorovariantes oculogenitais D-K; e as sorovariantes do LGV, L,-L3. As sorovariantes podem ser distinguidas p o r tipagem sorológica com anticorpos m onoclonais ou p o r tipagem gênica m o ­ lecular. E ntretanto, a identificação das sorovariantes não costum a ser clinicam ente im portante, visto que o pad rão de sensibilidade a antibióticos é o m esm o para os três grupos. A única exceção aplica-se nos casos de suspeita de LGV em bases clínicas; nessa situação, a determ inação da sorovariante é im portante, devido à necessidade de um tratam ento de m aior duração para as cepas do LGV

Figura 176.1 Inclusões intracelulares de clamídia preenchidas com cor­ púsculos elementares densos menores e corpúsculos reticulados maiores. [Reimpresso, com autorização, de WE Stamm: Chlamydial infections, em Harrison’s Prin­ cipies of Internai Medicine, 17th ed., /4S Fauci et al (eds). New York, McGraw-HilI, 2008, p. 1070.]

BIOLOGIA, CICLO DE CRESCIMENTO E PATOGENIA 2. Inclusões iniciais

■ BIOLOGIA

6. Liberação

3. Fusão de inclusões; surgim ento de CR

S/X—C itoplasm a da célula -M em brana celular -N úcleo da célula 4. M ultiplicação de CR; aum ento da inclusão

de CE 5. C onversão de CR em CE

Infecções por Chlamydia

D urante o seu crescim ento intracelular, as clam ídias produzem inclu­ sões intracitoplasm áticas características, que podem ser visualizadas p o r anticorpo fluorescente direto (DFA) ou coloração de Giemsa do m aterial clínico infectado, com o raspados da conjuntiva ou células epiteliais cervicais ou uretrais. As clam ídias são bactérias intracelu­ lares obrigatórias, G ram -negativas e imóveis, que se replicam d e n ­ tro do citoplasm a das células do hospedeiro, form ando as inclusões características delim itadas p or m em brana, que constituem a base de alguns testes diagnósticos. O riginalm ente consideradas com o grandes vírus, as clam ídias diferem destes últim os pela presença de RNA e DNA, bem com o de um a parede celular cuja e strutura se as­ sem elha m uito à parede celular das bactérias G ram -negativas típicas. E ntretanto, as clam ídias carecem de peptidoglicano; sua integridade estrutural depende da ligação de proteínas da m em brana externa a dissulfeto.

1. Captação de CE de clam ídias

8 . R etorno ao ciclo

■ CICLO DE CRESCIMENTO E ntre as características que definem as clam ídias, destaca-se o seu ciclo de desenvolvim ento singular, que envolve um a alternação e n ­ tre duas form as m orfológicas altam ente especializadas (Figs. 176.1 e 176.2): o corpúsculo elem entar (CE), que é a form a infecciosa, es­ pecificam ente adaptada para a sobrevida extracelular, e o corpúsculo reticulado (CR) m etabolicam ente ativo e com capacidade de repli­ cação, não infeccioso, que está adaptado a um am biente intracelular e que não sobrevive bem fora da célula do hospedeiro. O ciclo de desenvolvim ento bifásico começa com a fixação do CE (diâm etro de

norm al com rem oção de IFN-y 7. P ersistência da exposição associada ao IFN- 7 ; grandes CR aberrantes

Ciclo biológico das clamídias. CE, corpúsculos elementares; CR, corpúsculos reticulados; IFN-y, interferon--/. [Reimpressa, com autorização, de WE Stamm: Chlamydial infections, in Harrison ’s Principies of Internai Medicine, 17th ed., AS Fauci et al (eds). New York, McGraw-HilI, 2008, p. 1071.] Figura 176.2

1421

0,25 a 0,35 |xm) a sítios específicos na superfície da célula do hospe­ deiro. O CE penetra na célula por m eio de um processo sem elhante à endocitose m ediada po r receptor e reside em um a inclusão, onde se com pleta todo o ciclo de desenvolvim ento. As clam ídias im pedem a fusão entre fagossom o e lisossomo. A m em brana de inclusão é m o ­ dificada pela inserção de antígenos da clam ídia. Um a vez no interior da célula, o CE reorganiza-se em um CR, que é m aior (0,5 a 1 |xm) e que contém m aior quantidade de RNA. D epois de cerca de 8 h, o CR começa a se dividir p o r divisão binária. O corpúsculo de inclusão intracitoplasm ático, delim itado por m em brana e contendo os CR au­ m enta de tam anho com a m ultiplicação dos CR. A proxim adam ente 18 a 24 h após a infecção da célula, esses CR com eçam a se transfor­ m ar em CE por m eio de um processo de reorganização ou c onden­ sação que não está bem elucidado. Após a ru p tu ra do corpúsculo de inclusão, os CE são liberados para iniciar outro ciclo de infecção. As clam ídias são sensíveis a m uitos antibióticos de am plo espec­ tro e possuem diversas enzim as, porém têm um a capacidade m etabólica m uito restrita. N enhum a dessas reações m etabólicas resulta na produção de energia. Por conseguinte, as clam ídias têm sido conside­ radas com o parasitas de energia, que utilizam o ATP produzido pela célula do hospedeiro para suas próprias funções m etabólicas. M uitos aspectos da biologia m olecular das clam ídias não estão bem eluci­ dados, porém o sequenciam ento de vários genom as de clam ídias e a nova pesquisa em proteôm ica forneceram aos pesquisadores m uitas ferram entas relevantes para elucidar a biologia do ciclo de desenvol­ vimento.

■ PATOGENIA As infecções genitais são principalm ente causadas pela C. trachoma­ tis das sorovariantes D-K, estando as sorovariantes D, E e F envolvi­ das com m ais frequência. A tipagem m olecular do gene da proteína da m em brana externa (o m p l) principal, a p a rtir do qual surgem diferenças nas sorovariantes, foi usada para d em o n strar a possível ocorrência de polim orfism os em isolados de pacientes que são fre­ quentem ente expostos a m últiplas infecções, e nquanto se observa um a m enor variação em isolados de populações sexualm ente m enos ativas. Os polim orfism os na proteína de m em brana externa principal podem proporcionar variação antigênica, e as diferentes form as p e r­ m item a persistência do m icrorganism o na com unidade, visto que a im unidade a um a delas não é protetora contra as outras. A biovariante tracom a é essencialm ente um parasita das células epiteliais escam ocolunares, enquanto a biovariante LGV é m ais inva­ siva e acom ete as células linfoides. C onform e observado nas clam í­ dias, as cepas de C. trachomatis são capazes de causar infecções as­ sintom áticas crônicas e clinicam ente inaparentes. C om o a duração do ciclo biológico das clam ídias é de cerca de 48 a 72 h, o período de incubação das infecções sexualm ente transm issíveis p o r clam ídias é relativam ente longo - em geral, 1 a 3 sem anas. A C. trachomatis p ro ­ voca m orte celular com o resultado de seu ciclo de replicação e pode in duzir lesão celular sem pre que persistir. E ntretanto, são d em o n s­ trados poucos efeitos tóxicos, e a m orte celular em conseqüência da replicação das clam ídias não é suficiente para explicar as m anifesta­ ções da doença, cuja m aior parte se deve a m ecanism os im unopatológicos ou a respostas inespecíficas do hospedeiro ao m icrorganism o ou seus subprodutos. Nesses últim os anos, foi efetuado o sequenciam ento dos genom as com pletos de várias espécies de clam ídias, o cam po da proteôm ico se estabeleceu, a im unidade inata do hospedeiro foi delineada com m ais precisão, e foram conduzidos estudos inovadores de interação entre cla­ m ídias e células do hospedeiro. Em conseqüência, foram adquiridos m uitos conhecim entos sobre com o as clam ídias se adaptam e sofrem replicação no am biente intracelular e provocam doença. Esses co­ nhecim entos da patogenia incluem inform ações sobre a regulação da expressão dos genes, localização das proteínas, sistem a de secreção tipo III, papel desem penhado pelos linfócitos T CD 4+ e CD 8+ na resposta do hospedeiro e trânsito dos linfócitos T. A proteína de choque térm ico das clam ídias, que com partilha epítopos antigênicos com proteínas sem elhantes de outras bactérias

e com a p roteína de choque térm ico h um ana, po d e sensibilizar o hospedeiro, e infecções repetidas p o d e m causar lesão das células do hospedeiro. As infecções persistentes ou recorrentes p o r clam í­ dias estão associadas a fibrose, form ação de cicatrizes e com plica­ ções após infecções epiteliais sim ples. U m p arâm etro final com um dessas conseqüências tardias consiste em cicatrizes das m em branas m ucosas. As com plicações genitais p o d em em resultar em doença inflam atória pélvica (DIP) e suas conseqüências tardias de infertili­ dade, gravidez ectópica e d or pélvica crônica, enquanto as infecções oculares p o d em levar ao traco m a causador de cegueira. A presença de altos níveis de anticorpo dirigido contra a proteína de choque tér­ m ico hu m an o tem sido associada à infertilidade p o r fator tubário e gravidez ectópica. Sem tratam e n to adequado, as infecções p o r cla­ m ídias podem persistir p o r vários anos, em bora os sintom as, q u a n ­ do presentes, regridam habitualm ente. Os m ecanism os patogênicos da C. pneum oniae ainda não estão totalm ente elucidados. O m esm o se aplica à C. psittaci, exceto que esse agente infecta as células com m uita eficiência e provoca doença que pode refletir efeitos citopáticos diretos.

INFECÇÕES POR CHLAMYDIA TRACHOMATIS ■ INFECÇÕES GENITAIS Espectro E m bora as clam ídias sejam responsáveis p o r diversas doenças h u m a ­ nas, as infecções localizadas do trato genital inferior, causadas p or C. trachomatis, e suas seqüelas são as m ais im p o rtan tes em term os de im pacto m édico e econôm ico. As infecções oculogenitais causadas pelas sorovariantes D-K de C. trachomatis são transm itidas durante o contato sexual ou da m ãe p ara o lactente du ran te o p a rto e estão associadas a num erosas síndrom es, incluindo cervicite, salpingite, síndrom e uretral aguda, endom etrite, gravidez ectópica, infertilida­ de e D IP em m ulheres; uretrite, proctite e epididim ite nos hom ens; e conjuntivite e p n eu m o n ia em lactentes. As m ulheres são as que apresentam a m aior carga de m orbidade, devido às graves seqüelas dessas infecções. As infecções não tratadas levam à DIP, e m últiplos episódios de D IP podem resultar em infertilidade p o r fator tubário e d or pélvica crônica. Os estudos realizados estim am que até 80 a 90% das m ulheres e m ais de 50% dos hom ens com infecções genitais p o r C. trachomatis são assintom áticos, en q u an to ou tro s pacientes exibem sintom as m uito leves. Por conseguinte, um grande reserva­ tório de indivíduos infectados co n tin u a tran sm itin d o a infecção a seus parceiros sexuais. Com o suas próprias designações sugerem , as sorovariantes LGV (L,, L2 e L3) causam LGV, u m a doença sexualm ente transm issível (DST) e invasiva, caracterizada p or linfadenite aguda, com form ação de bubão e/ou proctite hem orrágica aguda (ver “L infogranulom a Venéreo,” adiante).

Epidemiologia As infecções genitais p or C. trachomatis são de distribuição m undial. A O rganização M undial da Saúde (OM S) estim a que ocorrem anualm ente m ais de 89 m ilhões de casos no m undo inteiro. Nos EUA, essas infecções são as m ais frequentem ente notificadas entre todas as doenças infecciosas. Em 2009,1,24 m ilhão de casos foram notificados ao U.S. C enters for Disease C ontrol and Prevention (CDC); entretanto, o C D C estim a que ocorrem 2 a 3 m i­ lhões de novos casos p o r ano, havendo um a subnotificação substan­ cial, devido à falta de triagem em algum as populações. As taxas de infecção aum entam a cada ano, e as taxas m ais elevadas em m ulheres do que em hom ens refletem o foco na expansão dos program as de triagem para m ulheres nesses últim os 20 anos, o uso de testes diag­ nósticos cada vez m ais sensíveis, um a m aior ênfase no relato de casos e avanços nos sistem as de inform ação em pregados para notificação. O CD C e outras organizações profissionais recom endam um a tria ­ gem anual de todas as m ulheres sexualm ente ativas com 25 anos de idade ou m enos, b em com o triagem repetida das pessoas previam en­ te infectadas dentro de 3 meses. As m ulheres jovens apresentam as

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m aiores taxas de infecção; em 2008, houve 3.275,8 e 3.179,9 casos por ] 00.000 indivíduos na faixa etária de 15 a 19 e 20 e 24 anos, res­ pectivam ente. As taxas específicas para faixas etárias entre hom ens, em bora sejam bem m enores que as das m ulheres, foram m ais altas no grupo etário de 20 a 24 anos, com 1056,1 casos po r 100.000. Em 2008, houve um aum ento das taxas em todos os grupos raciais e é tn i­ cos; entretanto, a taxa entre indivíduos negros foi m ais de oito vezes superior àquela dos indivíduos brancos, com 1.519,3 e 173,6 casos por 100.000, respectivam ente. As taxas entre índios norte-am erica­ nos/nativos do Alasca (808,8) e latinos (510,4) foram 4,7 e 2,9 vezes maiores do que nos brancos, respectivam ente. Essas disparidades re­ presentam um im portante reflexo da desigualdade na assistência à saúde nos Estados Unidos. As estatísticas apresentadas anteriorm ente baseiam -se no relato de casos. Os estudos baseados em levantam entos de triagem estim am que a prevalência da infecção cervical po r C. trachomatis nos EUA é de 5% entre universitárias assintom áticas e pacientes no pré-natal, mais de 10% em m ulheres atendidas em clínicas de planejam ento familiar e m ais de 20% em m ulheres atendidas em clínicas de DST. A prevalência das infecções genitais p o r C. trachomatis varia signifi­ cativam ente conform e a localização geográfica, com taxas m ais altas encontradas no sudeste dos EUA. E ntretanto, foram detectadas in ­ fecções assintom áticas em mais de 8 a 10% de jovens recrutas m ilita­ res de todas as regiões dos EUA. A prevalência da C. trachomatis no colo uterino das gestantes é 5 a 10 vezes m aior do que a da Neisseria gonorrhoeae. A prevalência da infecção genital p o r um desses agen­ tes é m aior em m ulheres entre 18 e 24 anos de idade, solteiras e não brancas (p. ex., afro-am ericanas, latinas, asiáticas e nativas das Ilhas do Pacífico). Com frequência, ocorrem infecções recidivantes nesses m esm os grupos de risco, que são frequentem ente adquiridas de p a r­ ceiros sexuais não tratados. O uso de contracepção oral e a presença de ectopia cervical tam bém aum entam o risco. A proporção de in ­ fecções assintom áticas parece ser m aior para a C. trachomatis do que para a N. gonorrhoeae, e as infecções sintom áticas p o r C. trachomatis são clinicam ente m enos graves. Todavia, as infecções assintom áticas ou leves das tubas uterinas p or C. trachomatis provocam lesão tu b á­ ria contínua e infertilidade. Os custos das infecções causadas p or C. trachomatis para o sistem a de assistência à saúde dos EUA são proje­ tados em mais de 2,4 bilhões de dólares anualm ente.

Manifestações clínicas

Epididimite A uretrite p or Chlamydia p ode ser acom panhada de epi­ didim ite aguda, porém essa condição é rara, ocorrendo geralm ente em pacientes sexualm ente ativos com m enos de 35 anos de idade; em hom ens de m ais idade, a epididim ite está habitualm ente associada a infecção p o r bactérias G ram -negativas e/ou procedim entos de ins­ trum entação. Estim a-se que 50 a 70% dos casos de epididim ite aguda sejam causados p or C. trachomatis. A condição m anifesta-se habi­ tualm ente com dor escrotal unilateral com hipersensibilidade, edem a e febre em hom ens jovens, ocorrendo frequentem ente em associação à uretrite por Chlamydia. A doença pode ser leve o suficiente para ser tratada em base am bulatorial com antibióticos de uso oral ou grave, a ponto de exigir hospitalização e tratam en to parenteral. Em ado­ lescentes ou adultos jovens que apresentam d or testicular unilateral aguda sem uretrite, deve-se excluir im ediatam ente a possibilidade de torção do testículo através de cintilografia com radionuclídios, exa­ m e do fluxo sanguíneo com D oppler ou exploração cirúrgica. Deve-se excluir a possibilidade de tu m o r ou infecção crônica do testículo (p. ex., tuberculose) quando um paciente com d or e edem a intraescrotais unilaterais não responde à antibioticoterapia apropriada.

Infecções por Chlamydia

Uretrite não gonocócica e pós-gonocócica A C. trachomatis constitui a causa m ais com um de uretrite não gonocócica (U N G ) e de uretrite pós-gonocócica (UPG). A designação U PG refere-se a U N G que se desenvolve em hom ens dentro de 2 a 3 sem anas após o tratam ento da uretrite gonocócica com doses únicas de agentes, com o penicilina ou cefalosporinas, que carecem de atividade antim icrobiana contra as clamídias. C om o os esquem as atuais de tratam ento para a gonor­ reia evoluíram e, hoje, incluem a terapia de com binação com te tra ­ ciclina, doxiciclina ou azitrom icina - que são todas efetivas contra a infecção concom itante p o r clam ídias - , houve um declínio tanto na incidência da U PG quanto no papel etiológico da C. trachomatis nessa síndrom e. N os EUA, a m aioria dos 2 m ilhões de casos estim ados de u re ­ trite aguda consiste em U N G, e a C. trachomatis está im plicada em 30 a 50% desses casos. A causa da m aioria dos casos restantes de UN G é incerta, porém evidências recentes sugerem que o Ureaplas­ m a urealyticum, o Mycoplasma genitalium , o Trichomonas vagina­ lis e o herpesvírus sim ples (HSV) resp o n d em p o r alguns casos. A taxa de atuação da C. trachomatis n a infecção u re tra l varia de 3 a 7% entre hom ens assintom áticos e de 15 a 20% entre hom ens sin ­ tom áticos atendidos em clínicas para DST. U m estudo recente em m últiplas localidades de hom ens em Baltim ore, Seattle, D enver e São Francisco relatou um a prevalência global de clam ídias de 7% em am ostras urinárias avaliadas com teste de amplificação de ácido nucleico (NAAT). À sem elhança das m ulheres, a infecção nos h o ­ m ens está relacionada com a idade, co n stitu in d o a idade jovem o fator de m aior risco para a uretrite causada p o r clam ídias. A preva­ lência nos hom ens é m áxim a com 20 a 24 anos de idade. Nas clínicas

de DST, a u retrite é habitualm ente m enos prevalente nos hom ens hom ossexuais do que entre hom ens heterossexuais e quase sem pre é m uito m ais com um entre hom ens negros do que entre brancos. Um estudo relatou prevalências de 19 e 9% entre hom ens heterossexuais não brancos e brancos, respectivam ente. A U N G é diagnosticada pela d o cum entação de exsudato u re ­ tral leucocitário e pela exclusão de gonorreia po r coloração de Gram ou cultura. E m geral, a u re trite causada p o r C. trachomatis é m e ­ nos grave do que a gonocócica, em bora, em qualquer paciente, es­ sas duas form as de uretrite não possam ser diferenciadas de m odo confiável unicam ente em bases clínicas. Os sintom as consistem em secreção uretral (frequentem ente esbranquiçada e m ucoide, m ais do que francam ente purulenta), disúria e p ru rid o uretral. O exame físi­ co pode revelar eritem a e hipersensibilidade do m eato uretral, bem com o um exsudato uretral, que frequentem ente só é dem onstrável por extração da uretra. Pelo m enos 33% dos hom ens com infecção uretral p or C. tra­ chomatis não apresentam sinais ou sintom as evidentes de uretrite. A disponibilidade dos NAAT para am ostras da prim eira m icção faci­ litou a pesquisa m ais am pla da infecção assintom ática em hom ens. Em conseqüência, a uretrite assintom ática po r clam ídias foi dem ons­ trada em 5 a 10% dos adolescentes sexualm ente ativos subm etidos a triagem em am bulatórios escolares ou centros com unitários. Em geral, esses pacientes apresentam piúria (15 ou m ais leucócitos por cam po m icroscópico de 400x no sedim ento da prim eira urina m ati­ nal), teste positivo para esterase leucocitária ou núm ero aum entado de leucócitos em um esfregaço corado pelo G ram e preparado com m aterial obtido de swab urogenital in troduzido 1 a 2 cm na uretra anterior. Para diferenciar entre uretrite verdadeira e sintom as funcio­ nais em pacientes sintom áticos ou para estabelecer um diagnóstico presuntivo de infecção p o r C. trachomatis em hom ens de alto risco, porém assintom áticos (p. ex., hom ens atendidos em clínicas de DST, parceiros sexuais de m ulheres com salpingite não gonocócica ou cer­ vicite m ucopurulenta, pais de crianças com conjuntivite de inclusão), o exam e de um a am ostra en d o u retral para aum ento das contagens de leucócitos é útil se não houver disponibilidade de testes diagnósti­ cos específicos para clam ídias. C om o alternativa, pode-se proceder a um a investigação não invasiva de uretrite pelo exame de um a am os­ tra da prim eira m icção à p ro cu ra de piúria p or m eio de m icrosco­ pia ou teste da esterase leucocitária. A urin a (ou um swab uretral) tam bém pode ser exam inada diretam ente para clam ídias p or m eio de m étodos de amplificação do DNA, conform e descrito adiante (ver “M étodos de Detecção”).

A rtrite reativa A a rtrite reativa (a n te rio rm e n te conhecida com o síndrom e de Reiter) consiste em conjuntivite, uretrite (ou cervicite em m ulheres), artrite e lesões m u co cu tân eas características. Pode desenvolver-se em 1 a 2% dos casos de U N G , e acredita-se que seja o tipo m ais com um de a rtrite in flam ató ria periférica em hom ens jovens. A C. trachomatis foi isolada da uretra de 16 a 44% dos p a ­

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cientes com artrite reativa e de 69% dos hom ens com sinais de infla­ m ação urogenital p or ocasião do exame. Foram tam bém detectados anticorpos dirigidos contra C. trachomatis em 46 a 67% dos pacien­ tes com artrite reativa, e foi d o cu m en tad a um a im unidade celular específica contra C hlam ydia em 72% dos casos. A lém disso, a C. trachomatis foi isolada de am ostras de biópsia sinovial em 15 de 29 pacientes em várias séries pequenas e de u m a proporção m enor de am ostras de líquido sinovial. Foram identificados ácidos nucleicos de clam ídia nas m em branas sinoviais, bem com o CE de clam ídia no líquido articular. A patogenia da artrite reativa ainda não está bem esclarecida, porém essa afecção provavelm ente representa um a res­ posta anorm al do hospedeiro a diversos agentes infecciosos, in cluin­ do aqueles associados à gastrenterite bacteriana (p. ex., Salmonella, Shigella, Yersinia ou Campylobacter) ou à infecção p or C. trachomatis ou N. gonorrhoeae. C om o m ais de 80% dos pacientes acom etidos têm o fenótipo HLA-B27, e tendo em vista que outras infecções das m ucosas acarretam um a síndrom e idêntica, acredita-se que a infec­ ção p or Chlamydia desencadeia um a resposta im une aberrante e hiperativa, que produz inflam ação dos órgãos-alvo acom etidos nesses indivíduos geneticam ente predispostos. Essa hipótese é corroborada po r evidências de respostas im unes celulares e hum orais exageradas aos antígenos de Chlamydia na artrite reativa. O achado de CE e de DNA de Chlamydia no líquido articular e no tecido sinovial de p a ­ cientes com artrite reativa sugere que os m icrorganism os podem , na verdade, propagar-se dos órgãos genitais para os tecidos articulares desses pacientes, talvez no interior de macrófagos. A UNG constitui a m anifestação inicial da artrite reativa em 80% dos pacientes, ocorrendo dentro de 14 dias após exposição sexual. A uretrite pode ser discreta e pode até não ser percebida pelo paciente. De form a sem elhante, a uretrite gonocócica pode preceder a a rtri­ te reativa, porém e difícil excluir um a coinfecção p or um agente da UNG. A secreção uretral pode ser p urulenta ou m ucopurulenta, e o paciente pode ou não se queixar de disúria. Foi descrita a ocorrência de prostatite associada, que é habitualm ente assintom ática. Em geral, a artrite começa dentro de cerca de 4 sem anas após o início da u re tri­ te, p orém p ode ocorrer mais cedo ou, em um a pequena porcentagem de casos, pode até m esm o preceder a uretrite. Os joelhos são mais frequentem ente acom etidos; em seguida, as articulações m ais com u­ m ente afetadas são os tornozelos e as pequenas articulações dos pés. A sacroiliíte, tanto sim étrica quanto assim étrica, é docum entada em cerca de 66% dos pacientes. A lgum as vezes, ocorrem conjuntivite b i­ lateral leve, irite, ceratite ou uveíte, porém a sua duração é de apenas alguns dias. Por fim, são observadas m anifestações derm atológicas em até 50% dos pacientes. As lesões iniciais - habitualm ente pápulas com um ponto central am arelo - acom etem com m ais frequência as plantas dos pés e palm as as m ãos e, em cerca de 25% dos pacientes, acabam epitelializando e sofrendo espessam ento, produzindo ceratoderm a blenorrágico. A balanite circinada, que é habitualm ente in d o ­ lor, ocorre em m enos da m etade dos pacientes. O episódio inicial de artrite reativa dura habitualm ente 2 a 6 meses. Proctite Foram descritas infecções anais ou retais prim árias po r C. trachomatis em m ulheres e hom ossexuais m asculinos que m antêm relações sexuais anais. Nessas infecções, o com prom etim ento retal caracteriza-se inicialm ente por dor anorretal intensa, secreção m uco­ purulenta sanguinolenta e tenesm o. Foi constatado que sorovariantes oculogenitais D-K e sorovariantes do LGV L,, L2 e L3 causam p ro c­ tite. As sorovariantes do LGV são m uito m ais invasivas e provocam doença m ais gravem ente sintom ática, incluindo proctocolite ulcera­ tiva grave, que pode ser confundida, ao exam e clínico, com a proctite causada pelo HSV. Histologicam ente, a proctite do LGV pode asse­ m elhar-se à doença de C rohn, devido à form ação de células gigantes e detecção de granulom as. Nos EUA e na Europa, os casos de proctite do LGV ocorrem quase exclusivam ente em hom ens hom ossexuais, m uitos dos quais são positivos para a infecção pelo HIV. As sorovariantes não LGV de C. trachomatis, que são m enos in ­ vasivas, causam proctite leve. M uitos indivíduos infectados são assin­ tom áticos, e, nesses casos, a infecção só é diagnosticada p or m eio de cultura de rotina ou NAAT de swabs retais. O n úm ero de leucócitos fecais está habitualm ente anorm al nos casos tanto assintom áticos

quanto sintom áticos. A sigm oidoscopia pode fornecer achados n o r­ mais, ou pode revelar alterações inflam atórias discretas ou pequenas erosões ou folículos nos últim os 10 cm do reto. O exame histológico de biópsias retais geralm ente revela criptas anais e folículos proem i­ nentes, bem com o infiltração neutrofílica da lâm ina própria. A proc­ tite p or Chlamydia é m ais bem diagnosticada pelo isolam ento da C. trachomatis do reto e docum entação de um a resposta ao tratam ento apropriado. Os NAAT são m ais sensíveis do que a cultura para o esta­ belecim ento do diagnóstico e tam bém são específicos. Cervicite mucopurulenta E m bora m uitas m ulheres com infecções do colo do útero p or Chlamydia não tenham sintom as, quase 50% geralm ente apresentam sinais locais de infecção ao exame. Em geral, a cervicite caracteriza-se pela presença de secreção m ucopurulenta, com mais de 20 neutrófilos p o r cam po m icroscópico visíveis em raias de m uco cervical de um a preparação corada pelo G ram de esfregaço fino do exsudato endocervical. A ectopia hipertrófica do colo do úte­ ro tam bém pode ser evidente com o área edem atosa próxim o ao óstio do útero, que está congestionado e sangra facilm ente com traum atis­ m o m ínim o (p. ex., quando se coleta um a am ostra com swab). O es­ fregaço de Papanicolaou revela núm eros aum entados de neutrófilos, bem com o um padrão característico de células inflam atórias m ono­ nucleares, incluindo palsm ócitos, linfócitos transform ados e histiócitos. A biópsia cervical revela um infiltrado predom inantem ente de células m ononucleares do estrom a subepitelial. A experiência clínica e os estudos colaborativos indicam que u m ponto de corte de m ais de 30 leucócitos polim orfonucleares (P M N )/cam po de 1.000 vezes em um esfregaço de m uco cervical corado pelo m étodo de G ram cor­ relaciona-se m elhor com a cervicite p o r Chlamydia ou gonocócica. O reconhecim ento clínico da cervicite p o r Chlamydia depende de um elevado índice de suspeita e exam e cuidadoso do colo do úte­ ro. Não existem sintom as genitais especificam ente correlacionados com a infecção cervical p o r Chlamydia. O diagnóstico diferencial de secreção m u copurulenta do canal endocervical em um a m ulher jovem sexualm ente ativa inclui endocervicite gonocócica, salpingite, endom etrite e inflam ação causada p o r dispositivo intrauterino con­ traceptivo. O diagnóstico de cervicite baseia-se na presença de PM N em um swab cervical, conform e assinalado anteriorm ente; a presença de clam ídias é confirm ada p or cultura ou po r NAAT. Doença inflamatória pélvica A inflam ação de partes da tuba uterina é frequentem ente designada com o salpingite ou DIP. A proporção de casos de salpingite aguda causados p o r C. trachomatis varia geogra­ ficam ente e de acordo com a população estudada. Foi estim ado que a C. trachomatis responde p o r até 50% dos casos de DIP nos EUA. A DIP ocorre p or m eio de dissem inação intralum inal ascendente de C. trachomatis ou N. gonorrhoeae a p a rtir do trato genital inferior. A cervicite m ucopurulenta é frequentem ente seguida de endom etrite, endossalpingite e, p or fim, perito n ite pélvica. C om frequência, são encontradas evidências de cervicite m u co p u ru len ta em m ulheres com salpingite dem onstrada na laparoscopia. De m odo sem elhante, a endom etrite, dem onstrada p or um a biópsia endom etrial que revela a presença de infiltração do epitélio endom etrial p or plasm ócitos, é docum entada na m aioria das m ulheres com salpingite p o r clam ídia (ou gonocócica) com provada p o r laparoscopia. A endom etrite cau­ sada p or clam ídias tam bém pode ocorrer na ausência de evidências clínicas de salpingite. A prova histológica de endom etrite tem sido correlacionada com um a síndrom e que consiste em sangram ento va­ ginal, dor abdom inal baixa e hipersensibilidade uterina na ausência de hipersensibilidade dos anexos. A salpingite p o r clam ídia produz sintom as mais leves do que a salpingite gonocócica e pode estar asso­ ciada à hipersensibilidade m enos acentuada dos anexos. Por conse­ guinte, em um a m ulher sexualm ente ativa com cervicite, a hipersen­ sibilidade dos anexos ou do útero sugere D IP p o r clamídias. A inflam ação e n d o m etrial e tu b ária crônica sem tratam en to pode resultar em cicatrizes tubárias, com prom etim ento da função e oclusão tubárias, bem com o infertilidade, até m esm o entre m ulheres que não relatam qualquer tratam ento prévio para a DIP. A C. tracho­ matis tem sido particularm ente im plicada n a DIP “subclínica”, com base na ausência de história de D IP em m ulheres soropositivas para

Chlamydia com lesão tubária e detecção de DNA ou de antígeno de Chlamydia em m ulheres assintom áticas com infertilidade tubária. Esses dados sugerem que o m elhor m étodo para prevenção da D IP e suas seqüelas consiste em vigilância e controle das infecções do trato genital inferior, ju ntam ente com diagnóstico e tratam ento dos p a r­ ceiros sexuais e prevenção de reinfecções. A prom oção da identifi­ cação precoce dos sintom as e da procura de assistência m édica pode reduzir a frequência e a gravidade das seqüelas da DIP. Peri-hepatite A síndrom e de Fitz-H ugh foi originalm ente descrita com o um a com plicação da DIP gonocócica. Entretanto, estudos rea­ lizados nessas últim as décadas sugeriram que a infecção p o r Chla­ mydia está m ais com um ente associada à peri-hepatite do que a N. gonorrhoeae. Deve-se suspeitar de peri-hepatite em m ulheres jovens e sexualm ente ativas que desenvolvem dor no quadrante superior d i­ reito, febre ou náusea. Evidências de salpingite podem ou não ser en­ contradas ao exame. Com frequência, a p eri-hepatite está fortem ente associada a cicatrizes extensas, aderências e inflam ação tubárias o b ­ servadas na laparoscopia, e foram docum entados títulos elevados de anticorpo contra a proteína de choque térm ico de Chlamydia de 57kDa. Provas da presença de C. trachomatis p o r cultura e/ou sorologia são encontradas em 75% das m ulheres com essa síndrom e.

Infecção na gravidez e no período neonatal As infecções du ran te a gravidez podem ser transm itidas ao lactente durante o parto. Cerca de 20 a 30% dos lactentes expostos à C. trachomatis no canal do parto desenvolvem conjuntivite, e 10 a 15% desenvolvem subsequentem en­ te pneum onia. Por esse m otivo, todos os recém -nascidos recebem profilaxia ocular ao nascim ento para evitar a oftalm ia neonatal. Sem tratam ento, a conjuntivite ocorre habitualm ente com 5 a 19 dias de vida e, com frequência, resulta em secreção m ucopurulenta profusa. A proxim adam ente 50% dos lactentes infectados apresentam evidên­ cias clínicas de conjuntivite de inclusão. C ontudo, é impossível dife­ renciar a conjuntivite po r clam ídia de outras form as de conjuntivite neonatal (p. ex., p or N. gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Strep­ tococcus pneum oniae ou HSV) em bases clínicas; p o r conseguinte, é necessário estabelecer um diagnóstico laboratorial. As inclusões dentro das células epiteliais frequentem ente são detectadas em esfre­ gaços conjuntivais corados pelo Giemsa, p orém esses esfregaços são consideravelm ente m enos sensíveis do que as culturas ou os NAAT para clamídias. Os esfregaços corados pelo m étodo de G ram podem dem onstrar gonococos ou alguns cocobacilos negativos pequenos na conjuntivite por Haemophilus, porém os esfregaços devem ser acom ­ panhados de culturas ou NAAT para esses agentes. A C. trachomatis tam bém tem sido isolada com frequência e persistentem ente da n a ­

Linfogranuloma venéreo As sorovariantes Lp L2 e L3 de C. trachomatis causam LGV, um a DST sistêm ica invasiva. A incidência m áxim a do LGV corresponde à idade de m aior atividade sexual: a segunda e a terceira décadas de vida. A incidência m undial do LGV está dim inuindo, porém a doença ainda é endêm ica e continua sendo um a im portante causa de m orbidade em partes da Ásia, África, A m erica do Sul e Caribe. O LGV é raro nos países in ­ dustrializados; por m ais de um a década, a incidência relatada nos EUA foi de apenas 0,1 caso p o r 100.000 indivíduos. Nas Bahamas, foi descrito um surto aparente de LGV associado a um aum ento conco­ m itante de infecção heterossexual pelo HIV. Relatos de surtos com a variante L2b recentem ente identificada na Europa, na Austrália e nos EUA indicam que o LGV está se torn an d o m ais prevalente entre h o ­ m ossexuais m asculinos. Em geral, esses casos apresentam -se com o proctocolite hem orrágica em hom ens positivos para o HIV. O uso mais dissem inado de NAAT para a identificação de infecções retais pode ter aum entado o reconhecim ento dos casos. A credita-se que a frequência de infecção após exposição seja m uito m enor para o LGV do que para a gonorreia e a sífilis. As m a­ nifestações iniciais são detectadas com m uito m ais frequência nos hom ens do que nas m ulheres, que habitualm ente apresentam -se com com plicações tardias. N os EUA, onde a razão de casos entre sexo m asculino e fem inino é de 3.4:1, a m aioria envolve hom ossexuais m asculinos e indivíduos que retornam viagens ao exterior (turistas, m arinheiros e m ilitares). O LGV surge com o um a pequena pápula indolor, que tende a ulcerar no local de inoculação, escapando frequentem ente da atenção. Essa lesão prim ária cicatriza em poucos dias sem deixar m arcas e, m esm o quando percebida, é habitualm ente reconhecida com o LGV apenas de m odo retrospectivo. Em certas ocasiões, cepas do LGV da C. trachomatis foram isoladas de úlceras genitais e da uretra de h o ­ m ens e da endocérvice de m ulheres com adenopatia inguinal; essas áreas podem constituir os locais prim ários da infecção em alguns ca­ sos. A p roctite é mais com um entre pessoas que praticam o coito anal receptivo, e a obtenção de um a contagem elevada de leucócitos em esfregaços anorretais pode indicar LGV nesses pacientes. A formação de úlceras pode facilitar a transm issão da infecção pelo H IV e de o u ­ tras doenças hem atogênicas e sexualm ente transmissíveis. À m edida que os NAAT para C. trachomatis estão sendo usados com m ais frequência, núm eros crescentes de casos de proctite do LGV estão sendo identificados em hom ossexuais m asculinos. Esses pacientes apresentam d or anorretal e secreção retal m ucopurulenta e sanguinolenta. Em bora esses pacientes possam se queixar de diarréia, eles frequentem ente não relatam a sua ocorrência, m as sim a neces­ sidade de tentativas dolorosas e freqüentes de evacuação sem sucesso (tenesm o). A sigm oidoscopia revela proctite ulcerativa ou proctoco­ lite, com exsudato purulento e sangram ento da m ucosa. Os achados histopatológicos na m ucosa retal incluem granulom as com células gigantes, abscessos de criptas e inflam ação extensa. Esses achados clínicos, sigm oidoscópicos e histopatológicos podem assem elhar-se estreitam ente aos da doença de C rohn do reto. O quadro clínico mais com um à apresentação em hom ens e m u­ lheres heterossexuais é a síndrome inguinal, que se caracteriza p or lin­ fadenopatia inguinal dolorosa que começa dentro de 2 a 6 semanas após um a suposta exposição; em raros casos, o início dos sintom as dem ora alguns meses. A adenopatia inguinal é unilateral em cerca de 66% dos casos, e o aum ento palpável dos linfonodos femorais e ilíacos costum a ser evidente no m esm o lado dos linfonodos inguinais aum entados. A princípio, os linfonodos são distintos, porém a peria-

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Infecções por Chlamydia

Síndrome uretral fem inina Na ausência de infecção p or uropatógenos, com o coliform es ou Staphylococcus, a C. trachomatis constitui o patógeno mais com um ente isolado em universitárias com disúria, polaciúria e piúria. Estudos de triagem podem isolar a C. trachomatis tanto do colo do útero quanto da uretra; em até 25% das m ulheres infectadas, o m icrorganism o é isolado apenas da uretra. A síndrom e uretral fem inina consiste em disúria e polaciúria, juntam ente com uretrite p or Chlamydia, piúria e ausência de bacteriú ria ou patógenos urinários. E m bora possam surgir sintom as da síndrom e uretral em m ulheres com infecção p o r Chlamydia, a m aioria das m ulheres atendidas em clínicas de DST para infecção p o r Chlamydia não apresenta disúria nem polaciúria. Até m esm o em m ulheres com uretrite p or Chlamydia que provoca a síndrom e u re ­ tral aguda, os sinais de uretrite, com o secreção uretral, verm elhidão do m eato e edem a são incom uns. E ntretanto, a cervicite m u co p u ru ­ lenta em um a m ulher com disúria e polaciúria sugere fortem ente a presença de uretrite p or C. trachomatis. O utras características cor­ relacionadas com a síndrom e uretral p o r Chlamydia incluem d u ra ­ ção da disúria de m ais de 7 a 10 dias, ausência de h em atúria e de hipersensibilidade suprapúbica. A coloração de um a am ostra uretral anorm al pelo m étodo de G ram , m ostrando m ais de 10 leucócitos/ cam po m icroscópico de 1000 vezes em m ulheres com disúria, p o ­ rém sem bacteriúria coliforme, sustenta o diagnóstico de uretrite por Chlamydia. O utros diagnósticos possíveis incluem infecção gonocó­ cica ou po r tricom onas da uretra.

sofaringe, reto e vagina de lactentes infectados - em certas ocasiões, durante m ais de 1 ano na ausência de tratam ento. Em alguns casos, a infecção p or Chlamydia adquirida no perinatal resulta em otite m é­ dia. Pode-se verificar o desenvolvim ento de pneum onia em lacten­ tes com 2 sem anas a 4 meses de idade. Estim a-se que C. trachomatis responda po r 20 a 30% dos casos de pneum onia em lactentes com m enos de 6 meses de idade. Estudos epidem iológicos relacionaram a infecção pulm onar p or Chlamydia em lactentes com aum ento da in­ cidência de doença pulm onar subaguda (bronquite, asma, sibilância) no final da infância.

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denite progressiva resulta na form ação de um a m assa em aranhada de linfonodos que se torna flutuante e supurativa. A pele que recobre essa m assa torna-se fixa, inflam ada e fina, e, por fim, observa-se o de­ senvolvimento de m últiplas fístulas de drenagem . O aum ento extenso de cadeias de linfonodos inguinais acima e abaixo do ligam ento ingui­ nal (“sinal do sulco”) não é específico e, apesar de não ser incom um , é docum entado em apenas um a m inoria de casos. Ao exame histológi­ co, verifica-se inicialm ente que os linfonodos infectados apresentam pequenos abscessos estrelados característicos, circundados por histiócitos. Esses abscessos coalescem para form ar grandes focos supurativos e necróticos. Em geral, ocorre cicatrização espontânea depois de vários meses; as cicatrizes inguinais ou massas granulom atosas de vá­ rios tam anhos persistem pelo resto da vida. A linfadenopatia pélvica maciça pode levar à realização de laparotom ia exploradora. Os sintom as constitucionais são com uns d urante o estágio de linfadenopatia regional e, nos casos de proctite, podem incluir fe­ bre, calafrios, cefaleia, m eningism o, anorexia, m ialgias e artralgias. Na presença de linfadenopatia, esses achados são algum as vezes in ­ terpretados incorretam ente com o linfom a m aligno. O utras com pli­ cações sistêm icas são raras, m as incluem artrite com derram e esté­ ril, m eningite asséptica, m eningoencefalite, conjuntivite, hepatite e eritem a nodoso (Fig. e-7.40). A C. trachomatis tem sido isolada do líquido cerebrospinal e, em um caso, foi isolada do sangue de um p a ­ ciente com sintom as constitucionais graves - um resultado indican­ do dissem inação da infecção. Infecções adquiridas em laboratório, supostam ente devidas à inalação de aerossóis, têm sido associadas a linfadenite m ediastinal, pneum onite e derram e pleural. As com plicações da infecção anorretal não tratada consistem em abscesso perirretal, fístulas anais e fístulas retovaginais, retovesicais e isquiorretais. A infecção bacteriana secundária provavelm ente co n ­ tribui para essas com plicações. A estenose retal constitui um a com ­ plicação tardia da infecção anorretal e ocorre habitualm ente a um a distância de 2 a 6 cm do orifício anal - isto é, em um local que pode ser alcançado ao toque retal. A extensão proxim al da estenose por vários centím etros pode levar a u m diagnóstico clínico e radiológico incorreto de carcinom a. Um a pequena porcentagem de casos de LGV em hom ens apre­ senta-se com o lesões infiltrativas, ulcerativas ou fistulosas crônicas e progressivas do pênis, da u retra ou da bolsa escrotal. A obstrução lin ­ fática associada pode provocar elefantíase. Q uando ocorre estenose uretral, o processo acom ete habitualm ente a parte posterior da uretra e causa incontinência ou dificuldade na micção.

Diagnóstico

Doenças Infecciosas

Métodos de detecção H istoricam ente, as clam ídias eram cultivadas no saco vitelino de ovos em brionados. Os m icrorganism os podem crescer mais facilm ente em cultura tecidual, porém a cultura celular - outrora considerada com o o padrão ouro diagnóstico - foi substi­ tuída p or ensaios sem cultura (Q u ad ro 176.1). Em geral, a cultura para clam ídias em am ostras clínicas é efetuada, hoje, apenas em la­ boratórios especializados. Os prim eiros ensaios sem cultura, com o a coloração por DFA de am ostras clínicas e o im unoensaio enzim ático (EIA), foram substituídos p or testes m oleculares que am plificam os ácidos nucleicos em am ostras clínicas. Esses NAAT são atualm ente recom endados pelo CD C com o ensaios diagnósticos de escolha. Escolha da amostra Swabs cervicais e uretrais têm sido tradicional­ m ente usados para o diagnóstico de DST em m ulheres e hom ens, respectivam ente. E ntretanto, tendo em vista a sensibilidade e a es­ pecificidade acentuadam ente aum entadas dos NAAT, podem -se usar am ostras m enos invasivas (p. ex., urin a de am bos os sexos e swabs vaginais para m ulheres). Para a triagem de m ulheres assintom áticas, o CD C recom enda atualm ente o uso de swabs vaginais coletados pela própria pessoa, que são ligeiram ente m ais sensíveis do que a urina. E ntretanto, os testes de triagem na u rin a são frequentem ente u sa ­ dos em program as de triagem extensos. Para m ulheres sintom áticas subm etidas a exame pélvico, am ostras de swabs cervicais são conve­ nientes, visto que apresentam contagens ligeiram ente m ais altas de clamídias. Para pacientes do sexo m asculino, um a am ostra de urina constitui a am ostra de escolha.

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Tipos alternativos de am ostras A m ostras oculares de lactentes e adultos podem ser usadas para NAAT. E ntretanto, com o os NAAT com erciais para esse propósito ainda não foram aprovados pelo U.S. Food and D rug A dm inistration (FDA), os laboratórios devem reali­ zar seus próprios exames de verificação. A m ostras do reto e da farin­ ge têm sido usadas com sucesso para a detecção de clam ídias, porém neste caso tam bém , os laboratórios precisam verificar o desem penho dos testes. Outros problemas diagnósticos C om o os NAAT m edem os ácidos nucleicos, em lugar dos m icrorganism os vivos, devem ser usados com cautela com o ensaio para teste de cura. O ácido nucleico residu­ al de células que p erderam a sua infecctividade p o r antibióticos pode continuar produzindo um resultado positivo nos NAAT p o r um p e ­ ríodo de até 3 sem anas após o tratam ento, quando os m icrorganis­ m os viáveis foram definitivam ente erradicados. Por conseguinte, os m édicos só devem usar o NAAT para avaliação da cura dentro de 3 sem anas. Na atualidade, o C D C não recom enda um teste de cura após tratam ento de infecção po r C. trachomatis. Entretanto, com o os estudos de incidência d em onstraram que a infecção prévia por cla­ m ídias aum enta a probabilidade de reinfecção, o CD C recom enda um a nova triagem dos indivíduos a n teriorm ente infectados dentro de 3 meses após o tratam ento. Sorologia Os testes sorológicos podem ser úteis no diagnóstico do LGV e da pneum onia neonatal causada p o r C. trachomatis. O teste sorológico de escolha é o teste de m icroim unofluorescência (MIF), em que títulos elevados de CE purificados, m isturados com m aterial do saco vitelino de pintos em brionados, são fixados a um a lâm ina de m icroscópio à qual são aplicadas diluições de soro. Após incubação e lavagem, são aplicados anticorpos IgG ou IgM conjugados com fluo­ resceína. A leitura é efetuada com um m icroscópio de epifluorescência, em que a m aior diluição de soro que pro d u z um a fluorescência visível é designada com o título. O teste de M IF não está am plam ente disponível e é extrem am ente trabalhoso. E m bora o teste de fixação do com plem ento (CF) tam bém possa ser usado, ele em prega apenas lipopolissacarídio (LPS) com o antígeno e, portanto, identifica o p a ­ tógeno apenas em nível de gênero. T ítulos de ponto único > 1:64 sus­ tentam um diagnóstico de LGV, em que é difícil d em onstrar títulos crescentes de anticorpos - isto é, é difícil obter am ostras de soro pa­ readas, visto que, pela sua própria natureza, a doença faz o paciente ser exam inado pelo m édico depois do estágio agudo. Q ualquer título de anticorpos superior a > 1:16 é considerado com o prova significa­ tiva de exposição a clam ídias. Todavia, o teste sorológico não é reco­ m endado para o diagnóstico de infecções genitais não com plicadas do colo do útero, uretra e trato genital inferior ou para triagem de C. trachomatis em indivíduos assintom áticos.

TRATAMENTO

Infecções genitais causadas por C. trachomatis

Para o tratam ento das infecções p or Chlam ydiajxko complicadas, pode-se utilizar u m ciclo de 7 dias de tetraciclina (500 m g 4x/dia), doxiciclina (100 m g 2x/dia), eritrom icina (500 m g4x/dia) ou um a fluoroquinolona (ofloxacino, 300 m g 2x/dia, ou levofloxacino, 500 m g/dia). Um a dose oral única de~l g de azitrom icina é tão efetiva quanto um ciclo de 7 dias de doxiciclina para o tratam en ­ to das infecções genitais não com plicadas p o r C. trachomatis em adultos. A azitrom icina causa m enos reações adversas gastrintes­ tinais do que m acrolídios m ais antigos, com o a eritrom icina. O esquem a de azitrom icina em dose única é m uito m ais agradável para o tratam ento de pacientes com infecção não com plicada por Chlamydia (p articularm ente pacientes assintom áticos e aqueles com tendência a pouca adesão ao tratam en to ) e dos parceiros sexuais de pacientes infectados. Essas vantagens precisam ser exam inadas em relação ao custo consideravelm ente m aior da azitrom icina. Sem pre que possível, a dose única de 1 g deve ser ad m in istrad a com o terapia d iretam en te observada. Apesar de não ter sido aprovado pelo FDA para uso durante a gravidez, esse esquem a parece ser seguro e efeitos para essa finalidade. Entre-

QUADRO 1 7 6 .1

Testes diagnósticos para doenças sexualm ente transm issíveis e infecção perinatal por C h la m yd ia tra c h o m a tis Sinais/sintomas sugestivos

Diagnóstico presuntivo3

Teste confirmatório de escolha

UNG, UPG

Secreção, disúria

NAAT com urina ou secreção uretral para C. trachomatis

Epididimite

Tumefação intraescrotal unilateral, dor, sensibilidade; febre; UNG

Coloração de Gram com mais de 4 neutrófilos por campo de imersão em óleo; sem gonococos Coloração de Gram com mais de 4 neutrófilos por campo de imersão em óleo; sem gonococos; piúria em exame de urina

[ Infecção Homens

NAAT com urina ou secreção uretral para C. trachomatis

Mulheres

Cervicite

Secreção cervical mucopurulenta, sangramento e edema da zona de ectopia cervical

Coloração de Gram com 20 ou mais neutrófilos por campo de imersão em óleo do muco cervical

NAAT com urina ou secreção cervical ou vaginal para C. trachomatis

Salpingite

Dor abdominal baixa, sensibilidade cervical ao movimento, sensibilidade dos anexos ou massas

C. trachomatis sempre potencialmente presente na salpingite

NAAT com urina ou secreção cervical ou vaginal para C. trachomatis

Uretrite

Disúria e frequência urinária sem hematúria

CMP; piúria estéril; urocultura rotineira negativa

NAAT com urina ou secreção uretral para C. trachomatis

Adultos de ambos os sexos

Proctite

Dor retal, secreção, tenesmo, sangramento, história de intercurso anorretal receptivo

Cultura e coloração de Gram negativas para gonococos; pelo menos 1 neutrófilo por campo de imersão em óleo na coloração de Gram da secreção retal

NAAT ou cultura retal para C. trachomatis

Artrite reativa

UNG, artrite, conjuntivite, lesões cutâneas típicas

Coloração de Gram com mais de 4 neutrófilos por campo de imersão em óleo; ausência de gonococos indicando UNG

NAAT com urina ou secreção uretral para C. trachomatis

LGV

Adenopatia regional, lesão primária, proctite, sintomas sistêmicos

Nenhum

Cultura para cepa do LGV a partir de linfonodo ou do colo do reto, ocasionalmente da uretra ou do colo do útero; NAAT para C. trachomatis desses locais; título de FC do LGV, > 1 64; título da micro-IF, 1:512

Conjuntivite

Secreção conjuntival purulenta 6 a 18 dias após o nascimento

Cultura e coloração de Gram negativas para gonococos, Haemophilus spp., pneumococos e estafilococos

NAAT conjuntival para C. trachomatis, raspado de material conjuntival corado para AF

Pneumonia do lactente

Afebril, tosse intermitente, estertores difusos, hiperinsuflação bilateral, infiltrados intersticiais

Nenhum

Cultura ou NAAT de escarro, da faringe, dos olhos e do reto para clamídias; anticorpo micro-IF para C. trachomatis -alteração de quatro vezes nos títulos de anticorpos IgG ou IgM

Recém-nascidos

Nota: FC, fixação do complemento; AF, anticorpo fluorescente; LGV, linfogranuloma venéreo; micro-IF, microimunofluorescência; CMP, cervicite mucopurulenta; NAAT, teste de amplificação do ácido nucleico; UNG, uretrite não gonocócica; UPG, uretrite pós-gonocócica.

Fonte: Reimpresso, com autorização, de WE Stamm: Chlamydial infections, in Harrison’s Principies of Internai Medicine, 17th ed., AS Fauci et al. (eds). New York, McGraw-Hill, 2008, p. 1075.

tanto, pode-se adm inistrar tam bém am oxicilina (500 m g 3x/dia, durante 7 dias) a m ulheres grávidas. As fluoroquinolonas estão contraindicadas durante a gravidez. Recom enda-se um ciclo de 2 sem anas de tratam ento para as infecções com plicadas p or clam í­ dias (p. ex., DIP, epididim ite) e de pelo m enos 3 sem anas de d o ­ xiciclina (100 m g por via oral, 2x/dia) ou eritrom icina base (500 m g p or via oral, 4x/dia) para o LGV. O fracasso do tratam ento com um a tetraciclina nas infecções genitais indica habitualm ente adesão incom pleta do paciente ao tratam ento ou reinfecção, mais do que um a cepa resistente ao fárm aco. Até o m om ento, não foi observada nenhum a resistência clinicam ente significativa a fár­ m acos na C. trachomatis. Devem -se considerar o tratam ento ou a realização de um tes­ te para clamídias em pacientes infectados p or N. gonorrhoeae, de­ vido à frequência de coinfecção. O tratam ento sistêm ico com eri­ trom icina tem sido recom endado para a oftalm ia neonatal e para a pneum onia po r C. trachomatis em lactentes. Para o tratam ento

da conjuntivite de inclusão do adulto, um a dose única de 1 g de azitrom icina foi tão efetiva quanto o tratam ento convencional de 10 dias com doxiciclina. Os esquem as de tratam ento recom enda­ dos para o LGV tanto bubônico quanto anogenital consistem em tetraciclina, doxiciclina ou eritrom icina durante 21 dias.

Infecções por Chlamydia

Diagnóstico presuntivo de infecção por ciamídia é frequentemente estabelecido nas síndromes listadas quando não são encontrados gonococos. Um teste positivo para Neisseria gonorrhoeae não exclui a participação de C. trachomatis, que frequentemente está presente em pacientes com gonorreia.

PARCEIROS SEXUAIS

A p ersistên cia da alta prevalência de in ­ fecções p o r Chlam ydia na m aio ria das regiões dos EUA é a tri­ b u íd a p rin c ip a lm e n te à im p o ssib ilid ad e de d iag n o stic ar - e, p o rtan to , de tra ta r - os p acientes com infecções sintom áticas ou assintom áticas e seus p arceiro s sexuais. A infecção uretral ou cervical p o r C. trachom atis foi bem d e m o n stra d a em um a alta proporção de parceiros sexuais de pacientes com U N G, epi­ didim ite, artrite reativa, salpingite e endocervicite. Se possível, devem -se efetuar testes laboratoriais confirm ató rio s para clam í­ dias nesses indivíduos, p o ré m deve-se oferecer um tratam e n to até m esm o aos in d iv íd u o s sem testes p ositivos ou evidências

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de doença clínica que recentem ente foram expostos a um caso possível ou co m p ro v ad o de infecção p o r C hlam ydia (p. ex., UN G ). U m a nova abordagem consiste na terapia a d m in istrad a ao parceiro, em que os pacientes infectados recebem tratam e n to e tam bém recebem u m a dose única de azitrom icina p ara seu(s) parceiro(s) sexual(ais). RECÉM-NASCIDOS E LACTENTES Nos recém -nascidos com co n ­ juntivite ou nos lactentes com pneum onia, podem -se ad m in is­ tra r etilsuccinato ou estolato de eritrom icina p o r via oral, em um a dose de 50 m g/kg/dia, de preferência em quatro doses fra­ cionadas, d urante 2 sem anas. É preciso dispensar um a atenção cuidadosa à adesão do paciente ao tratam ento, que constitui um problem a freqüente. As recidivas da infecção ocular são com uns após tratam ento tópico com pom ada oftálm ica de eritrom icina ou tetraciclina e tam bém podem ocorrer após tratam en to com eritrom icina oral. Por conseguinte, devem -se efetuar culturas de acom panham ento depois do tratam ento. Os pais devem ser exam inados à procura de infecção p or C. trachomatis e, se não houver disponibilidade im ediata de testes diagnósticos, devem ser tratados com doxiciclina ou azitrom icina.

Prevenção

Doenças Infecciosas 1428

C o m o m u ita s in fecções p o r C hlam ydia são a ssin to m á tic as, o con tro le efetivo e a prevenção devem envolver u m a tria g em p e ­ rió d ic a dos indivíduos com risco. F oram desenvolvidos critério s de triagem seletivos e de relação cu sto -b en efício favorável. E ntre as m ulheres, a idade jovem (geralm ente m enos de 25 anos) re p re ­ sen ta u m fator de risco crítico p a ra infecções p o r clam ídias em quase to d o s os estudos. O u tro s fatores de risco incluem cervicite m u co p u ru len ta; parceiros sexuais m ascu lin o s m últiplos, recentes ou sintom áticos; e falta de uso de c o ntraceptivos de barreira. Em algum as situações, a triagem baseada n a idade jovem p o d e ser tão sensível quan to c ritério s que in c o rp o ra m m ed id as clínicas e de c o m p o rtam e n to . O u tra estratégia é o teste universal de to d o s os pacientes em populações clínicas de alta prevalência (p. ex., clín i­ cas de DST, instituições p ara detenção de jovens e am bulatórios de planejam ento fam iliar). Vários estudos dem onstraram a eficiência de um a triagem sele­ tiva para reduzir a prevalência de infecção p o r clam ídias em m ulhe­ res. No Noroeste do Pacífico, onde foi iniciada um a extensa triagem em am bulatórios de planejam ento familiar, em 1998, e em clínicas de DST, em 1993, a prevalência declinou de 10% na década de 1980 para m enos de 5% em 2000. Foram observadas tendências sim ilares em associação a program as de triagem em outros locais. Além disso, a triagem pode efetuar um a redução na doença do trato genital supe­ rior. Em Seattle, m ulheres em um a grande organização de m an u ten ­ ção da saúde, que foram subm etidas a triagem de rotina para infecção po r clamídias, tiveram um a incidência m enor de DIP sintom ática do que m ulheres que receberam assistência padrão e que foram subm e­ tidas a triagem mais seletiva. Em situações de prevalência baixa a m o d era d a, é preciso defi­ n ir a prevalência em que a triag em seletiva to rn a -se m ais satisfa­ tó ria em term o s de custo-benefício do que a triagem universal. A m aioria dos estudos chegou à conclusão de que a triagem universal é preferível nos contextos em que a prevalência de clam ídias é de m ais de 3 a 7%. D ep en d en d o dos c ritérios em pregados, a triagem seletiva tende a ser m ais satisfatória em term o s de custo-benefício q u ando a prevalência cai abaixo de 3%. Q uase todas as regiões dos EUA já im p lan taram p rogram as de triagem , p a rticu la rm e n te em am bulatórios de planejam ento fam iliar e de D S T Juntam ente com o tratam en to em dose única, a d isponibilidade de NAAT altam ente sensíveis e específicos, usando am ostras de u rin a e swabs vaginais obtidos pela p ró p ria pessoa, to rn a possível desenvolver u m p ro ­ gram a de controle efetivo de Chlam ydia em âm bito nacional, com triagem dos indivíduos de alto risco n o contexto da assistência tra ­ dicional à saúde e em novos serviços da c o m u n id a d e e de longo alcance.

■ TRACOMA Epidemiologia O tracom a - u m a seqüela da d o en ça o cular n o s países em desenvolvim ento - co n tin u a sendo u m a im p o rta n te causa de cegueira infecciosa passível de prevenção em todo o m u n d o . A OM S estim a que cerca de 6 m ilhões de in d iv íd u o s es­ tejam cegos em conseq ü ên cia do traco m a, e que cerca de 1,3 m i­ lhão de pessoas nos países em desenvolvim ento co n tin u a sofrendo de cegueira passível de prevenção devido ao tracom a; certam ente, centenas de m ilhões de pessoas vivem em áreas endêm icas do tr a ­ com a. Focos de traco m a persistem na A ustrália, no Sul do Pacífico e n a A m érica Latina. As sorovariantes A, B, Ba e C são isoladas de pacientes com traco m a clínico em áreas de end em icid ad e em p a í­ ses em desenvolvim ento n a Á frica, O rie n te M édio, Ásia e A m érica do Sul. As áreas hiperendêm icas do tracom a no m undo incluem o norte da África, a África Subsaariana, o O riente Médio, regiões mais secas do subcontinente indiano e Sudeste da Ásia. Nas áreas hiperendêm i­ cas, a prevalência do tracom a é essencialm ente de 100% no segundo ou terceiro anos de vida. A doença ativa é m ais com um em crianças pequenas, que constituem o reservatório do tracom a. No adulto, a infecção ativa é infrequente, porém as seqüelas resultam em cegueira. Nessas áreas, o tracom a constitui a principal causa de cegueira. O tracom a é tran sm itid o p o r m eio do contato com secreções dos olhos de pacientes infectados. A transm issão é m ais com um em condições de higiene precária e, com m ais frequência, ocorre entre fam iliares ou entre fam ílias com áreas com partilhadas. As m oscas tam bém podem tran sferir as secreções oculares m ucopurulentas, transportando os m icrorganism os em suas patas de um a pessoa para outra. A International T rachom a Initiative, fundada pela OMS, em 1998, tem com o m eta elim inar o tracom a com o causa de cegueira globalm ente em 2020.

•

Manifestações clínicas Tanto o tracom a endêm ico quanto a conjuntivite de inclusão do adul­ to m anifestam -se, inicialm ente, com o conjuntivite caracterizada por pequenos folículos linfoides na conjuntiva. Em regiões com tracom a clássico hiperendêm ico associado a cegueira, a doença em geral tem início insidioso antes dos 2 anos de idade. A reinfecção é com um e provavelm ente contribui para a patogenia do tracom a. E studos que utilizam a reação em cadeia da polim erase (PCR) ou outros NAAT indicam que o DNA das clam ídias frequentem ente pode ser detecta­ do nas secreções oculares de pacientes com tracom a, m esm o na au­ sência de culturas positivas. Por conseguinte, a infecção persistente pode ser m ais com um do que se pensava anteriorm ente. A córnea é acom etida, com infiltrados leucocitários inflam ató­ rios e vascularização superficial (form ação de pano). À m edida que a inflam ação prossegue, a cicatrização conjuntival acaba deform ando as pálpebras, fazendo com que se virem para dentro, de m odo que os cílios provocam abrasão constante do bulbo do olho (triquíase e entrópio); po r fim, o epitélio da córnea sofre abrasão e pode ulcerar, com form ação subsequente de cicatrizes da córnea e cegueira. A destruição das células caliciform es da conjuntiva, dos duetos e das glândulas lacrim ais pode produzir um a síndrom e de “olho seco”, com opacificação resultante da córnea devido ao ressecam ento (xerose) ou a úlceras bacterianas secundárias da córnea. As com unidades com tracom a associado a cegueira frequente­ m ente sofrem epidem ias sazonais de conjuntivite devido ao H. in­ fluenzae, que contribuem para a intensidade do processo inflam ató­ rio. Nessas regiões, o processo infeccioso ativo costum a regredir de m odo espontâneo nos indivíduos acom etidos entre 10 e 15 anos de idade, porém as cicatrizes conjuntivais continuam a sofrer retração, causando triquíase e entrópio, com cicatrizes subsequentes da córnea em adultos. Nas áreas com doença m ais leve e m enos prevalente, o processo pode ser m uito m ais lento, com persistência da doença ativa na idade adulta; a cegueira é rara nesses casos. A infecção ocular p o r cepas oculogenitais de C. trachomatis em adultos jovens sexualm ente ativos m anifesta-se com início agudo de

conjuntivite folicular unilateral e linfadenopatia pré-auricular sem e­ lhante àquela observada na conjuntivite aguda causada p or adenoví­ rus ou HSV. Se não for tratada, a doença pode persistir por 6 sem anas a 2 anos. C om frequência, está associada à inflam ação da córnea na form a de opacificações características (“infiltrados”), erosões epite­ liais puntiform es e graus leves de vascularização superficial da cór­ nea. M uito raram ente, ocorrem cicatrizes conjuntivais e distorção das pálpebras, particularm ente em pacientes tratados durante m uitos meses com glicocorticoides tópicos. As infecções oculares recidivantes desenvolvem-se mais frequentem ente em pacientes cujos parcei­ ros sexuais não são tratados com agentes antim icrobianos. Diagnóstico O diagnóstico clínico do tracom a clássico pode ser estabelecido na presença de dois dos seguintes sinais: (1) folículos linfoides na co n ­ juntiva palpebral superior; (2) cicatrizes conjuntivais típicas; (3) pano vascular; ou (4) folículos lím bicos ou suas seqüelas, as depressões de Herbert. O diagnóstico clínico de tracom a endêm ico deve ser confir­ m ado p or exames laboratoriais em crianças com graus relativam ente acentuados de inflam ação. Nessas populações, são encontradas in ­ clusões intracitoplasm áticas de clam ídias em 10 a 60% dos esfregaços conjuntivais corados pelo Giemsa, porém os NAAT para clam ídias são m ais sensíveis e são frequentem ente positivos quando os esfrega­ ços ou as culturas são negativos. A conjuntivite folicular em adultos europeus ou norte-am ericanos que vivem em regiões endêm icas do tracom a raram ente é causada pelo tracom a.

TRATAMENTO

Tracoma

A conjuntivite de inclusão do adulto responde bem ao tratam e n ­ to com os m esm os esquem as usados nas infecções genitais sem com plicações - isto é, azitrom icina (dose única oral de 1 g) ou doxiciclina (100 m g duas vezes/dia, durante 7 dias). O tratam ento sim ultâneo de todos os parceiros sexuais do paciente é necessário para evitar a reinfecção ocular e a doença genital p o r clam ídias. Não há necessidade de tratam ento tópico com antibióticos para pacientes tratados com antibióticos sistêmicos.

PSITACOSE

■ EPIDEMIOLOGIA Menos de 50 casos confirm ados de psitacose são notificados anual­ m ente nos EUA, em bora seja provável que ocorram m uito m ais casos

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS O s sintom as típicos consistem em febre, calafrios, dores m u sc u ­ lares, cefaleia intensa, hep ato m eg alia e /o u esplenom egalia e sin ­ tom as gastrintestinais. As com plicações cardíacas p o d e m incluir e ndocardite e m iocardite. O s casos fatais eram com uns na era pré-antibiótica. C om o resultado da q u aren ten a das aves im portadas e avanços nas m edidas higiênicas veterin árias, os su rto s e os casos esporádicos de psitacose são atu alm en te raros. Pode haver d esen ­ volvim ento de p n e u m o n ia grave exigindo tratam e n to em unidade de terapia intensiva. P odem o c o rre r end o card ite, hepatite e c o m ­ plicações neurológicas, e foram relatados casos fatais. O p e río d o de incubação é habitualm ente de 5 a 19 dias, m as pode estender-se p o r até 28 dias.

■ DIAGNÓSTICO A nteriorm ente, o exame sorológico m ais largam ente utilizado para o diagnóstico de infecções p o r clam ídias era o teste de FC específico de gênero, em que o ensaio de am ostras pareadas de soro frequentem en­ te revela elevações de quatro vezes ou m ais nos títulos de anticorpo. O teste de FC continua sendo útil, p orém o padrão ouro atual para teste sorológico é o teste de MIF, que não está am plam ente disponí­ vel (ver seção sobre “D iagnóstico de infecção genital p or C. tracho­ m atis”, anteriorm ente). Q ualquer título de anticorpo acim a de 1:16 é considerado com o prova significativa de exposição a clam ídias, e um a elevação de quatro vezes nos títulos em am ostras pareadas de soro, em com binação com um a síndrom e clinicam ente compatível, pode ser usada para o diagnóstico de psitacose. Alguns testes soro­ lógicos disponíveis no com ércio, baseados na m edição de anticorpos anti-LPS, podem ser úteis quando o diagnóstico clínico é compatível com u m a exposição a aves; entretanto, com o esses testes são reativos para todas as clam ídias (isto é, todas contêm LPS), é preciso ter cau­ tela na sua interpretação.

TRATAMENTO

Psitacose

O antibiótico de escolha é a tetraciclina; a dose para adultos é de 250 m g quatro vezes ao dia, m antida d urante pelo m enos 3 sem anas para evitar qualquer recidiva. Os pacientes gravem ente doentes p odem necessitar de suporte cardiovascular e respira­ tório. A eritrom icina (500 m g 4x/dia p or via oral) constitui um a alternativa.

INFECÇÕES POR C H LAM YD IA PNEUM O NIAE A C. pneum oniae constitui um a causa com um de doenças respirató­ rias hum anas, com o pneum onia e bronquite. Foi relatado que esse m icrorganism o responde p o r até 10% dos casos de p neum onia ad­ quirida na com unidade, cuja m aior p arte é diagnosticada p o r soro­ logia. Os estudos sorológicos estabeleceram um a ligação entre a C. pneum oniae e a aterosclerose; foi tam bém relatado o isolam ento do m icrorganism o, bem com o a sua detecção p o r PCR no tecido car­ diovascular. Esses achados sugerem um a am pla gam a de doenças e síndrom es causadas p or C. pneum oniae. O papel da C. pneum oniae na etiologia da aterosclerose é d iscutido desde 1988, quando pes­ quisadores finlandeses forneceram provas sorológicas de um a asso­ ciação desse m icrorganism o com a doença arterial coronariana e o infarto agudo do m iocárdio. Subsequentem ente, o m icrorganism o foi identificado em lesões ateroscleróticas p or cultura, PCR, im uno-histoquím ica e m icroscopia eletrônica de transm issão. E ntretanto, resultados discrepantes dos estudos conduzidos (incluindo estudos em anim ais) e a falha de estudos de tratam en to em larga escala le­

Infecções por Chlamydia

As aves da família dos psitacídeos e m uitas outras espécies de aves atuam com o reservatórios naturais de m icrorganism os do tipo C. psittaci, que são patógenos com uns em m am íferos e aves domésticas. A espécie de C. psittaci, que atualm ente inclui apenas cepas aviárias, acom ete os seres hum anos apenas com o zoonose. (As outras cepas anteriorm ente incluídas nessa espécie foram colocadas em espécies diferentes que refletem os anim ais que infectam : C. abortus, C. muridarum, C. suis, C. felis e C. caviae.) Em bora todas as aves sejam susce­ tíveis, as aves de estim ação (papagaios, periquitos, araras e caturras) e aves dom ésticas (perus e patos) estão m ais frequentem ente envol­ vidas n a transm issão da C. psittaci a seres hum anos. A exposição é m aior em pessoas que trabalham no processam ento de aves dom és­ ticas e em donos de aves de estimação. As form as infecciosas dos m i­ crorganism os são elim inadas de aves tanto sintom áticas quanto apa­ rentem ente sadias e podem perm anecer viáveis d urante vários meses. A C. psittaci pode ser transm itida a seres hum anos p o r contato direto com aves infectadas ou pela inalação de aerossóis de secreções nasais de aves e de fezes ou poeira de penas infecciosas de aves. N unca foi dem onstrada a transm issão interpessoal. Em geral, o diagnóstico é estabelecido p o r sorologia. Nos seres hum anos, a psitacose pode m anifestar-se na form a de pneum onia atípica prim ária aguda (que pode ser fatal em até 10% dos casos não tratados), com o pneum onia crônica grave ou com o doença leve ou infecção assintom ática em indivíduos expostos a aves infectadas.

do que o núm ero relatado. O controle da psitacose depende do con­ trole das fontes aviárias de infecção. Um a pandem ia de psitacose foi um a vez interrom pida pela proibição do em barque ou im portação de psitacídeos. As aves podem receber profilaxia na form a de ração con­ tendo tetraciclina. N a atualidade, as aves im portadas são m antidas em quarentena para 30 dias de tratam ento.

1429

vantaram dúvidas sobre o papel etiológico da C. pneum oniae na ate­ rosclerose. Recentem ente, estudos de coorte de casos em larga escala dem onstraram algum a associação entre a C. pneum oniae e o câncer de pulm ão, conform e avaliado po r sorologia.

■ EPIDEMIOLOGIA A infecção prim ária ocorre principalm ente em crianças de idade escolar, enquanto a reinfecção é observada em adul­ tos. As taxas de soroprevalência de 40 a 70% m ostram que a C. pneumoniae é dissem inada nos países tanto industrializados q u an ­ to em desenvolvim ento. Em geral, a soropositividade é inicialm ente detectada em crianças de idade escolar, e, em geral, as taxas aum en­ tam em cerca de 10% p or década. C erca de 50% dos indivíduos apre­ sentam anticorpos detectáveis aos 30 anos de idade, e a m aioria tem anticorpos detectáveis n a oitava década de vida. E m bora as evidên­ cias sorológicas indiquem que a C. pneum oniae pode estar associada a até 10% dos casos de pneum onia adquirida na com unidade, a m aior parte dessas evidências baseia-se não em am ostras pareadas de soro, m as em um único título elevado de IgG. Existem algum as dúvidas sobre a verdadeira prevalência e o papel etiológico da C. pneum oniae na pneum onia atípica, particularm ente tendo em vista os relatos de reatividade cruzada, que levantaram dúvidas quanto à especificida­ de da sorologia quando se utiliza apenas um a única am ostra de soro para diagnóstico.

■ PATOGENIA

Doenças Infecciosas

Pouco se sabe acerca da patogenia da infecção p o r C. pneumoniae. A infecção começa no trato respiratório superior e, em m uitos indiví­ duos, persiste com o distúrbio assintom ático prolongado das m ucosas do trato respiratório superior. E ntretanto, as evidências de replicação dentro do endotélio vascular e das m em branas sinoviais das a rticula­ ções m ostram que, em pelo m enos alguns indivíduos, o m icrorganis­ m o é transportado para locais distantes, talvez dentro de m acrófagos. A p roteína da m em brana externa da C. pneum oniae po d e in duzir respostas im unes do hospedeiro, cuja reatividade cruzada com p ro ­ teínas hum anas resulta em um a reação autoim une. Conform e assinalado anteriorm ente, os estudos epidem iológicos dem onstraram um a associação entre evidências sorológicas de infec­ ção por C. pneumoniae e a doença aterosclerótica das artérias coroná­ rias e outras artérias. Além disso, a C. pneum oniae foi identificada em placas ateroscleróticas p o r m icroscopia eletrônica, hibridização do DNA e im unocitoquím ica. O m icrorganism o foi isolado em cultura de placa aterom atosa - um resultado indicando a presença de bacté­ rias viáveis e capazes de replicação nos vasos sanguíneos. Evidências obtidas em m odelos anim ais sustentam a hipótese de que a infecção do trato respiratório superior p o r C. pneum oniae é seguida de iso­ lam ento do m icrorganism o de lesões aterom atosas n a aorta, e que a infecção acelera o processo de aterosclerose, particu larm en te em anim ais com hipercolesterolem ia. O tratam ento antim icrobiano dos anim ais infectados reverte o risco aum entado de aterosclerose. Nos seres hum anos, dois ensaios clínicos de pequeno po rte de pacientes com angina instável ou infarto do m iocárdio recente sugeriram que os antibióticos reduzem a probabilidade de eventos cardíacos adver­ sos subsequentes. E ntretanto, ensaios clínicos em m aior escala não d ocum entaram qualquer efeito de vários esquem as de tratam en to para clam ídias sobre o risco desses eventos.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A C. pneum oniae foi descrita pela prim eira vez com o agente etiológi­ co de pneum onia atípica leve em recrutas m ilitares e estudantes u n i­ versitários. O espectro clínico da infecção p o r C. pneum oniae inclui faringite, sinusite, bronquite e pneum onite agudas, principalm ente em adultos jovens. As m anifestações clínicas da infecção prim ária parecem ser m ais graves e prolongadas que as da reinfecção. A p n e u ­ m onite da pneum onia p o r C. pneum oniae assem elha-se àquela da pneum onia p or Mycoplasma, visto que frequentem ente não há leuco­ citose, e os pacientes m uitas vezes apresentam sintom as antecedentes

1430

proem inentes do trato respiratório superior, febre, tosse não p ro d u ­ tiva, doença leve a m oderada, achados m ínim os à ausculta do tórax e pequenos infiltrados segm entares na radiografia de tórax. Nos pacientes idosos, a pneum onia causada p or C. pneum oniae pode ser particularm ente grave e exigir hospitalização e suporte respiratório. A infecção crônica po r C. pneum oniae foi relatada entre pacientes com doença pulm onar obstrutiva crônica e tam bém pode desem pe­ nhar um papel na história natural da asm a, incluindo suas exacerba­ ções. Os sintom as clínicos das infecções respiratórias causadas por C. pneumoniae são inespecíficos e não diferem daqueles produzidos por outros agentes da pneum onia atípica, com o Mycoplasma pneumoniae.

■ DIAGNÓSTICO A sorologia, a amplificação p o r PCR e a cultura p odem ser usadas para estabelecer o diagnóstico de infecção p o r C. pneumoniae. A so­ rologia tem sido o m étodo tradicional p ara o diagnóstico de infecção p or C. pneumoniae. O teste sorológico padrão-ouro é o teste de MIF (ver seção sobre o diagnóstico da infecção genital p or C. trachomatis, anteriorm ente). Q ualquer título de anticorpo acim a de 1:16 é consi­ derado com o prova significativa de exposição a clam ídias. De acordo com um grupo de especialistas patrocinado pelo CDC, o diagnóstico de infecção aguda por C. pneum oniae requer a dem onstração de um a elevação de quatro vezes nos títulos em am ostras pareadas de soro. Não existem recom endações oficiais para o diagnóstico das infecções crônicas, em bora m uitos estudos de pesquisa tenham utilizado títu ­ los elevados de IgA com o indicador. Os testes m ais antigos de FC e os EIA para LPS não são recom endados, visto que não são específicos para a C. pneum oniae, identificando as clam ídias apenas em nível de gênero. É m uito difícil obter o crescim ento do m icrorganism o em cultura tecidual, porém tem sido cultivado em células HeLa, células HEp-2 e células HL. Apesar da disponibilidade de NAAT para a C. trachomatis no comércio, apenas ensaios de PCR p ara pesquisa estão disponíveis para a C. pneumoniae.

TRATAMENTO

Infecções por C. pneumoniae

E m bora tenham sido realizados poucos ensaios clínicos controla­ dos sobre o tratam ento, a C. pneum oniae é inibida in vitro pela eri­ trom icina, tetraciclina, azitrom icina, claritrom icina, gatifloxacino e gemifloxacino. O tratam ento recom endado consiste em 2 g/dia de tetraciclina ou eritrom icina, d urante 10 a 14 dias. O utros m a­ crolídios (p. ex., azitrom icina) e algum as fluoroquinolonas (p. ex., levofloxacino e gatifloxacino) tam bém parecem ser efetivos.

A

g r a d e c im e n t o s

Os autores desejam agradecer ao falecido W alter E. Stam m , M D, pelas suas no­ táveis contribuições no campo de pesquisa das Chlamydia. O Dr. Stam m redigiu os capítulos sobre clamídias nas edições anteriores do H arrison M edicina Inter­ na, e agradecemos os editores pela sua autorização em reproduzir as Figs. 176.1 e 176.2, bem como o Q uadro 176.1, do capítulo da 17a. edição. O Dr. Stam m faleceu em 14 de dezem bro de 2009, e dedicamos-lhe este capítulo.

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SEÇÃ011

Doenças Virais: Considerações Gerais

CAPÍTULO

177

Glicoproteína

Cerne

Virologia Médica Fred Wang Elliott Kieff DEFINIÇÃO DE VÍRUS Os vírus consistem em um ácido nucleico circundado p o r um a ou mais proteínas. Alguns vírus tam bém possuem um a m em brana ex­ terna cham ada de envoltório. Os vírus são parasitos intracelulares obrigatórios: replicam -se apenas dentro de células, um a vez que seus ácidos nucleicos não codificam as m uitas enzim as essenciais ao m e­ tabolism o das proteínas, carboidratos ou lipídios, e à geração dos fosfatos de alta energia. Os ácidos nucleicos virais codificam as proteí­ nas essenciais à replicação e ao em pacotam ento dos ácidos nucleicos dentro do m eio bioquím ico das células do hospedeiro. Os vírus diferem dos virusoides, dos viroides e dos príons. Os virusoides são ácidos nucleicos que dependem de vírus auxiliares para acondicionar seus ácidos nucleicos em partículas sem elhantes às vi­ rais. Os viroides são RNA pequenos, desnudos, cíclicos, geralm ente de filam ento duplo, que parecem estar restritos às plantas, que se propa­ gam de célula para célula e replicam -se pela ação da RNA polim erase II da célula. Os príons (Cap. 383) são m oléculas proteicas anorm ais que podem propagar-se, reproduzindo-se p o r m eio de alteração da estrutura de seus equivalentes proteicos celulares norm ais. Os p rí­ ons têm sido im plicados em distúrbios neurodegenerativos, com o a doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de G erstm ann-Straüssler, kuru e encefalopatia espongiform e bovina hum ana (“doença da vaca louca”).

ESTRUTURA VIRAL

Doenças Infecciosas 1432

Os genom as virais consistem em (1) um DNA de filam ento sim ples ou duplo, (2) um RNA de filam ento sim ples de sentido direto, (3) um RNA de filam ento sim ples de sentido inverso, ou (4) u m genom a de RNA de filam ento duplo segm entado. O ácido nucleico viral pode codificar apenas alguns genes ou m ais de 100. Os genom as de RNA de sentido direto podem ser traduzidos diretam ente em proteínas, enquanto os RNA de sentido inverso devem ser copiados em RNA passível de tradução. Os genom as de sentidos direto e inverso ta m ­ bém são designados com o genomas de filam entos positivo e negativo, respectivam ente. O ácido nucleico viral está habitualm ente associado a um a ou m ais nucleoproteínas codificadas pelo vírus n o cerne da partícula viral. O ácido nucleico e as nucleoproteínas virais enco n ­ tram -se, quase sem pre encerrados em um a capa proteica, denom ina­ da capsídio. Devido à com plexidade genética lim itada dos vírus, seus capsídios são habitualm ente com postos de m ultím eros de capsôm eros idênticos. Por sua vez, os capsôm eros são com postos de um a ou algum as proteínas. Os capsídios possuem sim etria icosaédrica ou he ­ licoidal. As estruturas icosaédricas aproxim am -se de esferas, porém apresentam eixos de sim etria dupla, tripla ou quíntupla, enquanto as estruturas helicoidais têm apenas um eixo de sim etria dupla. A u n i­ dade estrutural com pleta de ácido nucleico, a(s) nucleoproteína(s) e o capsídio, é denom inada nucleocapsídio. M uitos vírus hum anos são com postos sim plesm ente de um cerne e de um capsídio. Nesses vírus, a superfície externa do capsídio m e­ deia o contato com as células não infectadas. O utros vírus são m ais complexos, possuindo um envoltório lipídico derivado de m em bra­ nas da célula infectada m odificadas pelo vírus. A parte da m em bra­ na da célula infectada que se torna o envoltório viral geralm ente foi

Tegumento

Envoltório Capsídio

Figura 177.1 Diagrama esquemático de um herpesvírus com nucleocap­ sídio icosaédrico e dotado de envoltório. As dimensões aproximadas do nucle­

ocapsídio e da partícula com envoltório são de 110 e 180 nm, respectivamente. 0 capsídio é composto de 162 capsômeros: 150 com um eixo de simetria sêxtupla; e 12 com um eixo de simetria quíntupla.

m odificada durante a infecção m ediante a inserção de glicoproteínas codificadas pelo vírus, que m edeiam o contato do vírus dotado de envoltório com as células não infectadas. Em m uitos vírus com e n ­ voltório, proteínas da m atriz ou do tegum ento preenchem o espaço entre o nucleocapsídio e o envoltório. Em geral, os vírus com e n ­ voltório são sensíveis a solventes lipídicos e detergentes não iônicos que podem dissolver o envoltório, e nquanto os vírus que consistem apenas em nucleocapsídios são um pouco m ais resistentes. A F igu­ ra 177.1 m ostra um diagram a esquem ático de herpesvírus grandes e complexos. Os protótipos dos vírus patogênicos hum anos estão lista­ dos no Q u a d ro 177.1. A Figura 177.2 apresenta os tam anhos relati­ vos e as estruturas dos vírus patogênicos hum anos típicos.

TAX0N0MIA DOS VÍRUS HUMANOS PATOGÊNICOS C om o está m ostrado no Q uadro 177.1 e na Figura 177.2, a classifica­ ção dos vírus em ordens e famílias baseia-se na com posição do ácido nucleico, no tam anho e n a sim etria do nucleocapsídio, bem com o na presença ou ausência de envoltório lipídico. Os vírus de um a única família possuem o m esm o tipo de genom a e m uitas vezes são morfologicam ente indistinguíveis em m icrografias eletrônicas. A subclassificação adicional em gêneros depende de sem elhanças na epidem io­ logia, dos efeitos biológicos e da seqüência do ácido nucleico. Os vírus hum anos têm , em sua m aioria, um nom e com um re­ lacionado com seus efeitos patológicos ou com as circunstâncias de sua descoberta. Os nom es form ais das espécies foram atribuídos pelo International Comm ittee on Taxonom y o f Vifuses. A designação for­ m al consiste no nom e do hospedeiro, seguido pelo nom e da família ou do gênero do vírus e um núm ero. Essa term inologia dupla pode gerar confusão quando os vírus são designados e citados p or ambos os nom es - po r exemplo, vírus varicela-zóster (VZV) ou herpesvírus hum ano (H H V ) 3.

INFECÇÃO VIRAL IN VITRO ■ ESTÁGIOS DA INFECÇÃO VIRAL NO NÍVEL CELULAR Interações virais com a superfície celular e a entrada na célula Todos os vírus precisam vencer a barreira im posta pela m em brana plasmática da célula para liberar sua carga de ácido nucleico na célula. A infecção é iniciada pela fixação do vírus à superfície celular. Várias proteínas, carboidratos e lipídios celulares (p. ex., proteoglicanos con-

r

QUADRO 1 7 7 .1

I Família

Fam ília de vírus patogênicos para o hom em Vírus representativos

Tipo de RNA/DNA

Envoltório lipídico

Poliovírus

(+) RNA

Não

J

Vírus de RNA

Picornaviridae

Vírus Coxsackie Echovírus Enterovírus Rinovírus Vírus da hepatite A Caliciviridae

Agente de Norwalk

(+) RNA

Não

Togaviridae

Vírus da hepatite E Vírus da rubéola

(+) RNA

Sim

(+) RNA

Sim

Vírus da encefalite equina do leste Flaviviridae

Vírus da encefalite equina do oeste Vírus da febre amarela Vírus da dengue Vírus da encefalite de St. Luís Vírus do Nilo ocidental Vírus da hepatite C Vírus da hepatite G

Coronaviridae

Coronavírus3

(+) RNA

Sim

Rhabdoviridae

Vírus da raiva

(-) RNA

Sim

(-) RNA

Sim

(-) RNA

Sim

Vírus da estomatite vesicular Filoviridae

Vírus Marburg Vírus Ebola

Paramyxoviridae

Vírus da parainfluenza Vírus sincicial respiratório Vírus da doença de Newcastle Vírus da caxumba Vírus do sarampo

Orthomyxoviridae

Vírus influenza A, B e C

(-) RNA, 8 segmentos

Sim

Bunyaviridae

Hantavírus

(-) RNA, 3 segmentos circulares

Sim

(-) RNA, 2 segmentos circulares

Sim

RNA de fd, 10-12 segmentos

Não

(+) RNA, 2 segmentos idênticos

Sim

Sim

Vírus da encefalite da Califórnia Vírus da febre por flebótomos Arenaviridae

Vírus da coriomeningite linfocítica Vírus da febre de Lassa Rotavírus

Virologia Médica

Vírus da febre hemorrágica sul-americana Reoviridae

Reovírus Vírus da febre do carrapato do Colorado Retroviridae

Vírus linfotrópico T humano tipos I e II Vírus da imunodeficiência humana tipos 1 e 2

Vírus de DNA

Hepadnaviridae

Vírus da hepatite B

DNA de fd com porções de fs

Parvoviridae

Parvovírus B19

DNA de fs

Não

DNA de fd

Não

DNA de fd

Não

Papovaviridae

Papilomavírus humanos Vírus JC Vírus BK

Adenoviridae

Adenovírus humanos

(Continua)

1433

QUADRO 177.1

Família de vírus patogênicos para o homem (Continuação)

| Família Herpesviridae

Vírus representativos

Tipo de RNA/DNA

Envoltório lipídico

Herpesvírus simples tipos 1 e 2b Vírus varicela-zósterc

DNA de fd

Sim

DNA de fd

Sim

Vírus Epstein-Barr" Citomegalovírus5 Herpesvírus humano 6 Herpesvírus humano 7 Herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi' Poxviridae

Vírus da varíola Vírus Orf Vírus do molusco contagioso

alnclui o coronavírus causador da síndrome respiratória aguda grave (SRAG). 'também denominados herpesvírus humanos (HHV) 1 e 2, respectivamente. Também denominado HHV-3. Também denominado HHV-4. Também denominado HHV-5. também denominado HHV-8.

Nota: fd, filamento duplo; fs, filamento simples.

Vírus de RNA de filamento positivo 6



©

Picornaviridae

$ Calicivíridae

Togaviridae

Flaviviridae

Coronaviridae

7,2-8, 4

8

12

10

16-21

Não Icosaédrica

Não Icosaédrica

Sim

Sim Icosaédrica

Helicoidal

Tam anho do genom a (kb) Envoltório Sim etria dos capsídios

Icosaédrica

Sim

Vírus de RNA de filamento negativo

t v v v w .a K ,v ,' •/ vyvNÃTfe

Rhabdoviridae Tam anho do genom a (kb) 13-16 Envoltório

P aram yxoviridae 16-20

Sim

Sim etria dos capsídios

Helicoidal

Sim

Sim

H elicoidal

H elicoidal

Vírus de RNA de filamento negativo segmentado

Vírus de RNA de filamento duplo segmentado

* B unyaviridae

O rthom yxoviridae Tam anho do genom a (kb)

Doenças Infecciosas

13-21 Sim

Sim

Não

H elicoidal

H elicoidal

Icosaédrica

14

Envoltório

Sim

Sim etria do capsídio

Helicoidal

R eoviridae

Arenaviridae 10-14

16-27

Retrovírus R etroviridae Tam anho do genom a (kb)

3-9

Envoltório

Sim

Sim etria do capsídio

Icosaédrica

Vírus de DNA

0

Parvoviridae

Papovaviridae

Adenoviridae

Herpesviridae

5

5-9

36-38

100-250

240

Não

Não

Não

Sim

Sim

Icosaédrica

Icosaédrica

Icosaédrica

Icosaédrica

Tam anho do genom a (kb) Envoltório Sim etria do capsídio

$ Poxviridae

Com plexa

Figura 177.2 Diagramas esquemáticos das principais famílias de vírus, incluindo as espé­ cies que infectam os seres humanos. Os vírus são agrupados pelo tipo de genoma e desenhados

em escala aproximada. Os protótipos de cada família que causam doença humana estão listados no Quadro 177.1.

1434

tendo heparan sulfato, ácidos siálicos e lectinas) p o ­ dem atuar com o fatores de fixação, que concentram os vírus na superfície celular por m eio de interações relativam ente fracas ou inespecíficas com as proteí­ nas da superfície viral. A ligação de m aior afinidade das proteínas de superfície viral às proteínas especí­ ficas da superfície celular ou receptores (ver Q uadro 120.1) é m ais crítica para a infecção viral. A ligação aos receptores é frequentem ente aum entada pela interação das proteínas de superfície viral com o u ­ tras proteínas da superfície celular ou correceptores, im portantes para a entrada do vírus. Os receptores e os correceptores constituem im portantes determ i­ nantes dos tipos de células e das espécies que podem ser infectados p or um vírus. Assim, p or exemplo, a glicoproteína do envoltório do HIV liga-se à proteína de superfície CD4 das células T e, em seguida, recru­ ta um dos vários receptores de quim iocinas que são correceptores para o vírus. A glicoproteína gp350 do vírus Epstein-Barr (EBV) liga-se ao receptor do com ­ plem ento CD21 dos linfócitos B e, em seguida, utili­ za m oléculas do com plexo de histocom patibilidade principal (M H C) da classe II com o correceptores. Os vírus utilizam diferentes estratégias para p e n e tra r na m em b ran a celular. A lguns vírus com envoltório utilizam a fusão com a m em brana para liberar o seu conteúdo no citçplasm a. Em geral, um fator desencadeante (p. ex., ligação ao receptor) in ­ duz um a m u d an ça de conform ação, que perm ite a extensão da proteína de superfície viral para dentro da m em b ran a celular; estabelecendo u m a estreita proxim idade entre o vírus e a m em brana celular e, dessa m aneira, p erm itin d o a fusão e a form ação de um p o ro p o r m eio do qual o nucleocapsídio viral pode p e n e tra r no citoplasm a. Os vírus sem envol­ tório e alguns vírus com envoltório não podem u ti­ lizar a fusão d ireta com a m em brana na m em brana plasm ática e são internalizados p o r endocitose. O pH baixo existente nos endossom os pode desenca­ dear a fusão da m em brana viral ou do capsídio com a m em brana endocítica. As m udanças de conform a­ ção nos capsídios sem envoltório podem levar à p e ­ netração da m em brana endossôm ica e liberação do ácido nucleico viral no citoplasma.

O vírus da influenza fornece um exemplo bem estudado do efeito do pH baixo sobre a penetração viral. A hem aglutinina do vírus da influenza m edeia a adsorção, a agregação dos receptores e a endocito­ se. Nos endossom os com pH baixo, as alterações na conform ação da hem aglutinina expõem dom ínios anfipáticos, que interagem quim icam ente com a m em brana celular e iniciam a fusão das m em branas do vírus e da célula. N o caso do vírus da influenza, a p roteína de m em brana M2 desem penha um papel fundam ental na rem oção do envoltório viral, form ando um canal iônico no envoltório. A fusão das proteínas virais com as m em branas celulares cons­ titui um a etapa crucial na infecção viral. As interações hidrofóbicas necessárias para a fusão podem ser suscetíveis à inibição ou bloqueio. A glicoproteína g pl20 do envoltório do HIV está associada à gp41 da superfície viral. A ligação da g p l2 0 do H IV à CD4 e aos receptores de quim iocinas resulta em um a m udança de conform ação, p e rm i­ tindo à gp41 iniciar a fusão com a m em brana celular. A enfuvirtida é um peptídio pequeno, fárm aco derivado da gp41, que se liga à gp41 e im pede a m udança de conform ação necessária para a fusão. O m araviroque im pede a entrada do vírus p o r m eio de sua ligação ao CCR5, bloqueando a interação com a gp l2 0 e im pedindo a deflagra­ ção da fusão.

Expressão gênica e replicação virais Após o desnudam ento e a liberação das nucleoproteínas virais para o citoplasm a, o genom a viral é tran sp o rta d o para um local de ex­ pressão e replicação. Para produzir um a progênie infecciosa, os vírus precisam ( 1) produzir proteínas necessárias à replicação do seu ácido nucleico, (2) produzir proteínas estruturais bem com o (3) m ontar o ácido nucleico e as proteínas nos virions da progênie. Diferentes ví­ rus utilizam estratégias e repertórios gênicos distintos p ara atingir es­ ses objetivos. Os vírus de DNA, com a exceção do poxvírus, replicam o seu ácido nucleico e organizam -se nos com plexos de nucleocap­ sídio dentro do núcleo celular. Os vírus de RNA, com a exceção do vírus da influenza, transcrevem e replicam seu ácido nucleico, bem com o se estruturam totalm ente no citoplasm a. Assim, as estratégias de replicação dos vírus de DNA e RNA serão apresentadas adiante em separado. Os vírus de RNA de filam entos positivo e negativo ta m ­ bém são descritos separadam ente. Os vírus clinicam ente relevantes de cada grupo são usados p ara fins ilustrativos. Vírus de RNA de filamento positivo Os vírus de RNA de filam ento p o ­ sitivo clinicam ente im portantes incluem os picornavírus, flavivírus, togavírus, calicivírus e coronavírus. O RNA genôm ico dos vírus de RNA de filam ento positivo é liberado no citoplasm a sem qualquer enzim a associada. Os ribossom os celulares reconhecem e associam -se a um a seqüência de entrada ribossôm ica in tern a no RNA viral, e traduzem um a poliproteína. Os com ponentes de protease da poliproteína clivam a RNA polim erase viral e outras proteínas virais n e ­ cessárias para a replicação. O RNA antigenôm ico é então transcrito a p a rtir do m odelo de RNA genôm ico. Em seguida, os genom as de filam ento positivo e m RNA são transcritos a p a rtir do RNA antige­ nôm ico pela RNA polim erase viral e são traduzidos em proteínas do capsídio. O RNA genôm ico é envolto em um capsídio no citoplasm a quando a célula infectada sofre lise. Vírus de RNA de filamento negativo Os vírus de RNA de filam ento ne­ gativo clinicam ente im portantes incluem os rabdovírus, os filovírus, os param ixovírus, os ortom ixovírus e os buniavírus. Os genom as dos vírus de filam ento negativo são frequentem ente segm entados. Os ge­ nom as dos vírus de RNA de filam ento negativo são liberados no cito­ plasma com um a RNA polim erase associada e um a ou mais proteínas acessórias da polimerase. A RNA polim erase viral transcreve os RNA mensageiros (mRNA), bem como toda a extensão do RNA antigenô­ mico, que é o modelo para a replicação do RNA genômico. Os mRNA virais codificam a RNA polim erase viral e os fatores acessórios, bem com o as proteínas estruturais virais. Com a exceção do vírus da in­ fluenza, que transcreve seus mRNA e RNA antigenôm icos no núcleo da célula, os vírus de RNA de filam ento negativo replicam -se to tal­ m ente no citoplasma. Todos os vírus de RNA de filam ento negativo, incluindo os vírus da influenza, são m ontados no citoplasma.

Vírus de RNA segmentado de filamento duplo Os vírus de RNA de fila­ m ento duplo são taxonom icam ente agrupados na família Reoviridae. Os vírus clinicam ente im portantes desse grupo são os rotavírus e o vírus da febre do carrapato do Colorado. Os genom as dos reovírus possuem 10-12 segm entos de RNA. As partículas de reovírus contêm um complexo de RNA polim erase. A replicação e a m ontagem desses vírus ocorrem no citoplasma. Vírus de DNA Os vírus de DNA clinicam ente im portantes incluem os parvovírus, papovavírus [p. ex., papilom avírus hum anos (HPV) e poliom avírus], adenovírus, herpesvírus e poxvírus. Os genom as dos vírus de DNA, entram , em sua m aioria, no núcleo da célula e são transcritos pela RNA polim erase II celular. Por exemplo, após a liga­ ção ao receptor e a fusão com m em branas plasm áticas ou m em bra­ nas de vesículas endocíticas, os nucleocapsídios dos herpesvírus são liberados no citoplasm a, juntam ente com as proteínas do tegum ento. O nucleocapsídio é tran sp o rtad o ao longo dos m icrotúbulos até um poro nuclear. Em seguida, os capsídios liberam o DNA no núcleo. A transcrição dos vírus de DNA e o processam ento do mRNA de­ pendem das proteínas tanto virais quanto celulares. Para o herpesví­ rus simples (HSV), um a proteína do tegum ento viral entra no núcleo e ativa genes precoces imediatos, isto é, os prim eiros genes expressos após a infecção. A transcrição dos genes precoces imediatos requer a proteína do tegum ento viral e a presença de fatores de transcrição celu­ lares. O HSV tem a sua replicação interrom pida, isto é, torna-se latente nos neurônios, visto que os fatores de transcrição celular essenciais para a expressão dos genes precoces imediatos do vírus ficam atracados no citoplasma dos neurônios. O choque térm ico ou outros estresses da cé­ lula podem causar a entrada desses fatores celulares no núcleo, ativar a expressão dos genes virais e iniciar a replicação. Essa informação ex­ plica a latência do HSV-1 nos neurônios e a ativação da infecção lítica. Para os adenovírus e herpesvírus, a transcrição dos genes precoces imediatos resulta na expressão de proteínas precoces, que são necessá­ rias para a replicação do DNA viral. A síntese de DNA viral é necessá­ ria para ativar a expressão dos genes tardios e a produção dos com po­ nentes estruturais do vírus. Os HPV, os poliom avírus e os parvovírus não dependem de transativadores codificados pelo genom a viral para a transcrição dos genes precoces. N a verdade, seus genes precoces pos­ suem elem entos intensificadores proxim ais, que se ligam aos fatores de transcrição celulares. Os genes precoces codificam proteínas que são necessárias para a síntese do DNA viral e a transcrição dos genes tardios. Os genes tardios dos vírus de DNA codificam proteínas estru­ turais, que são necessárias para a m ontagem dos vírus e a sua saída da célula infectada. A transcrição dos genes tardios depende continua­ m ente da replicação do DNA. Por conseguinte, os inibidores da repli­ cação do DNA tam bém interrom pem a transcrição dos genes tardios. Cada fam ília de vírus de DNA utiliza m ecanism os peculiares para a replicação de seu DNA. Os DNA dos adenovírus e dos h e r­ pesvírus são lineares no virion. O DNA dos adenovírus perm anece linear nas células infectadas e sofrem replicação com o genom a linear, utilizando um com plexo de pro teín a iniciadora-D N A . Por outro lado, o DNA dos herpesvírus torna-se circular na célula infectada, e os genom as são replicados em concatâm eros lineares por m eio de um m ecanism o de “círculo rolante”. Os genom as de DNA de com prim en­ to total são clivados e em pacotados no vírus. Os herpesvírus codifi­ cam um a DNA polim erase e pelo m enos seis outras proteínas virais necessárias a replicação do DNA viral. Esses vírus tam bém codificam enzim as que aum entam as reservas de trifosfato de desoxinucleotídio. Os DNA do HPV e do poliom avírus são circulares tanto no vírus quanto nas células infectadas. Esses genom as são reproduzidos por enzim as de replicação do DNA celulares e perm anecem circulares p or m eio de replicação e em pacotam ento. As proteínas precoces do H PV e do poliom avírus são necessárias para a replicação do DNA viral latente e lítico. As proteínas virais precoces estim ulam as células a perm anecer no ciclo celular, facilitando a replicação do DNA viral. Os parvovírus possuem genom as de DNA de filam ento simples negativo e são os m enores vírus de DNA. Seus genomas têm a metade do tam anho dos genomas dos papovavírus e consistem em apenas dois genes. A replicação dos parvovírus autônom os, como o B19, depende da replicação do DNA celular e requer a proteína Rep codificada pelo

vírus. O utros parvovírus, como o vírus associado a adenovírus (AAV), não são autônom os, e a sua replicação exige vírus auxiliares da família dos adenovírus ou dos herpesvírus. O AAV está sendo utilizado como vetor potencialm ente seguro da terapia gênica hum ana, visto que a sua proteína de replicação produz à integração em um único local do cro­ mossomo. O pequeno tam anho do genoma lim ita a gama de proteínas que podem ser expressas a partir de vetores de AAV. Os poxvírus são os maiores vírus de DNA. São únicos entre os ví­ rus de DNA, visto que a sua replicação e m ontagem ocorre no citoplas­ ma. Para realizar a replicação no citoplasma, os poxvírus codificam fa­ tores de transcrição, um ortólogo de RNA polim erase II, enzimas para o capping do RNA, enzimas para a poliadenilação do DNA e enzimas para a síntese do DNA viral. O DNA dos poxvírus tam bém possui um a estrutura peculiar. O DNA linear de duplo filam ento está ligado de m odo covalente nas extremidades; por conseguinte, o genom a empacotado é um filamento circular simples covalentemente fechado. Além disso, existem repetições invertidas nas extrem idades do DNA linear. Durante a replicação do DNA, o genom a é clivado dentro da repetição invertida term inal, e as repetições invertidas autopreparam a síntese de filam entos com plem entares pela DNA polim erase codificada pelo vírus. A exemplo dos herpesvírus, os poxvírus codificam diversas en­ zimas que aum entam os níveis de precursores de trifosfato de desoxinucleotídio e, assim, facilitam a síntese do DNA viral.

Doenças Infecciosas 1436

Vírus que utilizam ambos os genomas de RNA e DNA em seu ciclo de vida Os retrovírus, incluindo o HIV, são vírus de RNA que utilizam um interm ediário de DNA para a replicação de seus genom as; o vírus da hepatite B (HBV) é um vírus de DNA, que utiliza um in term e­ diário de RNA para replicar o seu genom a. Por conseguinte, esses vírus não são vírus puros de RNA ou de DNA. Os retrovírus são vírus de RNA dotados de envoltório, contendo dois genom as idênticos de filam ento de sentido direto e enzim as associadas de transcriptase re­ versa e integrase. Os retrovírus diferem de todos os outros vírus pelo fato de que eles próprios se transcrevem de m odo reverso em cópias de DNA de filam ento duplo parcialm ente duplicadas e, em seguida, integram -se rotineiram ente ao genom a do hospedeiro com o parte de sua estratégia de replicação. O fato de que os rem anescentes e até m esm o cópias completas de DNA retroviral simples sejam integrados ao genom a hum ano levanta a possibilidade de retrovírus hum anos sim ples capazes de replicação. C ontudo, a replicação não foi d o c u ­ m entada nem associada a qualquer doença. Existem tam bém DNA retrovirais integrados e capazes de replicação em m uitas espécies de anim ais, com o porcos. Esses retrovírus de suínos constituem um a preocupação potencial no xenotransplante, visto que a replicação re­ troviral poderia causar doença nos seres hum anos. A RNA polim erase II e os fatores de transcrição celulares regu­ lam a transcrição a partir do genom a de DNA do provírus integrado. Alguns retrovírus tam bém codificam reguladores da transcrição e do processam ento do RNA, com o o Tax e o Rex no vírus linfotrópico T hum ano (HTLV) tipos I e II. O HIV-1 e o HIV-2 possuem genes Tat e Rev ortólogos, bem com o as proteínas acessórias adicionais, Vpr, Vpu e Vif, que são im portantes para a infecção eficiente e a evasão im une. As transcrições provirais com pletas são produzidas a p a rtir de um prom otor na repetição term inal viral e servem tanto com o RNA genômicos, que serão em pacotados nos nucleocapsídios, quanto com o mRNAs diferentem ente com binados, que codificam a proteína viral Gag, a proteína polim erase/integrase e a glicoproteína do envol­ tório. A proteína Gag inclui um a protease que sofre clivagem em vá­ rios componentes, incluindo um a proteína de m atriz viral, que reveste o RNA viral. A RNA polim erase/integrase, a proteína da m atriz e o tRNA celular virais constituem com ponentes essenciais do nucleocap­ sídio viral. A transcriptase reversa do HIV, a integrase e a Gag protea­ se constituem alvos im portantes para a inibição da replicação do HIV. A replicação do HBV é singular em vários aspectos. O HBV pos­ sui um genom a de DNA de filam ento duplo parcial, que é transfor­ m ado em DNA circular totalm ente de filam ento duplo p or m eio de reparo pela polim erase do vírion por ocasião de sua entrada em um a célula infectada. Os mRNA virais são transcritos pela RNA polim era­ se II celular a partir do epissomo viral circular fechado e são traduzi­ dos para produzir as proteínas virais, incluindo proteína do cerne, a n ­

tígeno de superfície e polim erase. Além disso, ocorre em pacotam ento de um m RNA de genom a de com prim ento total em partículas do cerne viral no citoplasm a das células infectadas, com o interm ediário para a replicação do DNA viral. Esse RNA está associado à polim erase viral, que tam bém possui atividade de transcriptase reversa, conver­ tendo o genom a de RNA de com prim ento total encapsidado em DNA de filam ento parcialm ente duplo. Acredita-se que o HBV am adureça por brotam ento através da m em brana plasm ática celular, que foi m o ­ dificada pela inserção de um a proteína antigênica de superfície viral.

Montagem e saída dos vírus Na m aioria dos vírus, a síntese de ácido nucleico e das proteínas es­ truturais é acom panhada da m ontagem dos com plexos de proteínas e ácido nucleico. A m ontagem e saída dos vírus infecciosos m aduros m arcam o final da fase de eclipse da infecção, d urante a qual os ví­ rus infecciosos não podem ser isolados da célula infectada. Os áci­ dos nucleicos dos vírus de RNA e dos poxvírus são m ontados em nucleocapsídios no citoplasm a. Em todos os vírus de DNA, exceto os poxvírus, a m ontagem do DNA viral ocorre em nucleocapsídios no núcleo. Em geral, as proteínas do capsídio dos vírus com nucle­ ocapsídios icosaédricos p odem exibir autom ontagem em estruturas de capsídios densam ente acondiconadas e altam ente ordenadas. Os herpesvírus necessitam de um a p ro teín a assem blina que serve de base para a m ontagem dos capsídios. Em seguida, ácido nucleico vi­ ral enrola-se no capsídio m ontado. N os herpesvírus, um a unidade com pleta do genom a do DNA viral é acondicionada no capsídio, e um a nuclease associada ao capsídio cliva o DNA viral em ambas as extrem idades. No caso dos vírus com nucleocapsídios helicoidais, o com ponente proteico parece ser m ontado ao redor do ácido nucleico, que contribui p ara a organização do capsídio. Os vírus precisam sair da célula infectada e não se ligar de novo a seus receptores sobre a superfície externa da m em brana plasmática. Os vírus po d em ad q u irir envoltórios a p a rtir das m em branas citoplasm áticas ou po r brotam ento através da m em brana plasm ática da célula. São sintetizadas glicoproteínas de m em brana viral em excesso para saturar os receptores celulares e facilitar a separação do vírus da célula infectada. Alguns vírus codificam proteínas de m em brana com atividade enzim ática para a destruição dos receptores. Por exemplo, o vírus da influenza codifica um a glicoproteína com atividade de n eu ­ ram inidase. A neuram inidase destrói o ácido siálico na m em brana plasm ática da célula infectada, de m odo que o vírus recém -liberado não fica aderido à célula que está m orrendo. Os nucleocapsídios do herpesvírus adquirem um envoltório inicial p o r m eio de m ontagem no núcleo e, em seguida, bro tam en to através da m em brana nuclear para dentro do espaço do retículo endoplasm ático. Em seguida, o herpesvírus tem seu envoltório rem ovido e é liberado pela célula por exocitose ou nova form ação de envoltório na m em brana plasmática. Os vírus desprovidos de envoltório dependem da m orte e dissolução da célula infectada para a sua liberação.

■ FIDELIDADE DA REPLICAÇÃO VIRAL Uma progênie de centenas ou m ilhares de partículas virais pode ser p roduzida a p a rtir de um a única célula infectada pelo vírus. M ui­ tas partículas são m ontadas parcialm ente e jam ais am adurecem até virions. M uitos virions de aparência m ad u ra são im perfeitos, p o s­ suindo apenas genom as incom pletos ou não funcionais. M esm o com a ineficiência da organização, um a típica célula infectada p o r um vírus libera um a progênie de 10- 1.000 partículas infecciosas, algu­ mas das quais podem conter genom as que diferem daqueles do vírus que infectou a célula. G enom as virais “defeituosos” e m enores são encontrados durante a replicação de m uitos vírus de DNA e RNA. Virions com genom as defectivos podem ser produzidos em grandes núm eros pelo em pacotam ento de ácidos nucleicos sintetizados de m odo incom pleto. O em pacotam ento dos adenovírus é n otoriam en­ te ineficiente, e um a razão elevada entre partículas e vírus infecciosos pode lim itar a quantidade de adenovírus recom binantes que pode ser adm inistrada na terapia gênica, visto que a im unogenicidade das par­ tículas defeituosas pode contribuir p ara os efeitos adversos. A ocorrência de alterações nos genom as virais pode levar a ví­ rus m utantes de im portância clínica. Em geral, a replicação do áci­

do nucleico viral é mais sujeita a erros do que a replicação do ácido nucleico celular. As RNA polim erases e as transcriptases reversas são significativamente mais propensas a erros do que as DNA polim era­ ses. M utações tam bém podem introduzidas no genom a do HIV pela APOBEC3G, um a proteína celular que é em pacotada no virion. A APOBEC3G desam ina a citidina no RNA do virion em uridina. Q uan­ do a transcriptase reversa utiliza subsequentem ente o RNA do virion alterado como modelo na célula infectada, um a m utação de guanosina para adenosina é introduzida no DNA pró-viral. As m utações que re ­ sultam em crescim ento ou condicionam ento virais m enos eficientes tam bém podem ser prejudiciais ao vírus. O Vif codificado pelo HIV bloqueia a atividade da APOBEC3G no virion, inibindo os efeitos debilitantes da hiperm utação sobre a integridade genética. E ntretanto, as m utações que resultam na evasão da resposta im une do hospedeiro ou em resistência aos agentes antivirais são preferencialm ente selecio­ nadas em pacientes, com conseqüente perpetuação da infecção. Os genomas virais tam bém podem ser alterados por rearranjos ou redistribuição entre dois vírus relacionados em um a única célula infectada. Embora essa ocorrência seja incom um na m aioria das circunstâncias de um a infecção natural, as alterações do genom a podem ser substan­ ciais e podem alterar sobrem aneira a virulência ou a epidem iologia. A redistribuição do gene da hem aglutinina da influenza A de aves ou mamíferos em um vírus da influenza hum ana pode resultar na em er­ gência de novas cepas epidêmicas ou pandêm icas de influenza A.

■ GENES VIRAIS DESNECESSÁRIOS À REPLICAÇÃO VIRAL Os vírus frequentem ente possuem genes que codificam proteínas não diretam ente envolvidas na replicação ou no em pacotam ento do ácido nucleico viral, na m ontagem do virion ou na regulação da tran scri­ ção dos genes virais envolvidos naqueles processos. A m aioria destas proteínas pertence a cinco classes: ( 1) proteínas que, direta ou in d i­ retam ente, alteram o crescim ento celular; (2) proteínas que inibem a síntese celular do RNA ou proteínas, de m odo que o m RNA viral seja transcrito ou traduzido de m aneira eficiente; (3) proteínas que prom ovem a sobrevida celular ou inibem a apoptose, de m odo que a progênie do vírus possa am adurecer e escapar da célula infectada; (4) proteínas que inibem a resposta de interferon do hospedeiro; e (5) proteínas que regulam negativam ente as respostas im unes ou in ­ flam atórias do hospedeiro, para que a infecção viral possa prosseguir em um a pessoa infectada p or um tem po com patível com a sobrevida do vírus e sua eficiente transm issão a outro hospedeiro. Vírus m ais complexos da família dos poxvírus ou herpesvírus codificam diversas proteínas que servem a tais funções. Algum as dessas proteínas virais exibem m otivos sem elhantes aos das proteínas celulares, enquanto outras são bastante originais. C ada vez m ais a virologia enfoca tais estratégias mais sofisticadas criadas pelo vírus para perm itir o esta­ belecim ento de infecções a longo prazo em seres hum anos e outros anim ais. Com frequência, as referidas estratégias fornecem percep­ ções peculiares sobre o controle do crescim ento celular, a sobrevi­ da celular, síntese das m acrom oléculas, processam ento proteolítico, supressão im une ou inflam atória, resistência im une, m im etism o das citocinas ou bloqueio das citocinas. Os microRNA (m iRN A) são p equenos RNA não codificantes, que podem regular a expressão gênica no nível pós-transcrição te n ­ do com o alvo os m RNA—e, em geral, silenciando-os. Os miRNA foram inicialm ente descobertos em plantas e vírus de plantas, onde eles alteram a expressão das defensinas celulares. Os herpesvírus são particularm ente ricos em miRNA; p or exemplo, foram identificados pelo m enos 23 miRNA no EBV e 11 no citom egalovírus (CM V). Fo­ ram tam bém descritos miRNA de adenovírus e poliom avírus. Dados crescentes indicam que os vírus de anim ais codificam m iRNA para alterar o crescim ento e a sobrevida das células do hospedeiro e as respostas im unes tanto inatas quanto adquiridas.

■ VARIEDADE DOS HOSPEDEIROS O conceito de variedade dos hospedeiros foi originalm ente concebi­ do com base nos tipos celulares nos quais um vírus se replica em cul­ tu ra tecidual. Para a m aioria, a variedade de hospedeiros é lim itada por proteínas específicas da superfície celular necessárias à adsorção ou penetração do vírus - isto é, os tipos celulares que expressam re ­

ceptores ou correceptores para um d eterm inado vírus. O utro fator com um de lim itação para a variedade dos hospedeiros é o grau de atividade transcricional dos prom otores virais em diferentes tipos celulares. A m aioria dos vírus de DNA depende não só da RNA polim erase II da célula e dos com ponentes basais do com plexo de transcrição celular com o tam bém dos com ponentes ativados e fatores acessórios da transcrição, que diferem entre os tecidos diferenciados, entre as células em diferentes fases do ciclo celular e entre as células em repouso ou em ciclo ativo. O APOBEC3G, um im portante fator de restrição celular para a infecção pelo HIV, leva à hiperm utação do RNA viral. O equilíbrio entre o V if do H IV e o APOBEC3G constitui um im portante determ inante da infecção pelo HIV. A im portância dos fatores relacionados com a variedade dos hospedeiros é ilustrada pelos efeitos de determ inantes específicos do hospedeiro, que lim ita a replicação do vírus da influenza com hemaglutininas aviárias ou suínas em seres hum anos. Essas proteínas virais adaptaram -se para ligar-se a ácidos siálicos aviários ou suínos, e a dis­ sem inação dos vírus da influenza aviária ou suína em populações hu­ m anas é lim itada pela sua capacidade de infectar as células hum anas.

■ EFEITOS CITOPÁTICOS VIRAIS E INIBIDORES DA APOPTOSE A replicação de quase todos os vírus possui efeitos adversos sobre a célula infectada, inibindo a síntese celular do DNA, RNA ou proteí­ nas p or m eio de u m a com petição eficiente pelos substratos e proces­ sos enzim áticos essenciais. Esses efeitos inibitórios gerais perm item aos vírus lim itar de m odo inespecífico os com ponentes da resistência inata do hospedeiro, com o a produção de interferon (IFN). Os vírus podem inibir especificam ente a síntese de proteínas do hospedeiro por m eio do ataque de um com ponente do complexo de iniciação da tradução - m uitas vezes, um com ponente não essencial à tradução eficiente dos RNA virais. Por exem plo, a protease 2A do poliovírus cliva um com ponente celular do com plexo que norm alm ente facilita a tradução do m RNA celular pela interação com sua estrutura cap. O RNA do poliovírus é de m aneira eficiente traduzido sem um a capa, já que possui um a seqüência interna de entrada ribossôm ica. O vírus da influenza inibe o processam ento do m RNA rem ovendo as estruturas cap dos RNA celulares nascentes e utilizando-as com o precursores na síntese do m RNA viral. O HSV tem um a proteína de tegum ento do virion que inibe a tradução do m RNA celular. A apoptose é a conseqüência esperada da inibição, induzida pelo vírus, da síntese das m acrom oléculas celulares e da replicação do áci­ do nucleico viral. Em bora a indução da apoptose possa ser im portante para a liberação de alguns vírus (particularm ente vírus sem envoltó­ rio), m uitos vírus adquiriram genes ou partes de genes que os tornam capazes de im pedir a m orte da célula infectada. Esse adiam ento au­ m enta a produção por m eio da replicação viral. Os adenovírus e os herpesvírus codificam análogos da proteína celular Bcl2, que bloqueia a intensificação m itocondrial dos estím ulos pró-apoptóticos. Os p o ­ xvírus e alguns herpesvírus tam bém codificam inibidores da caspase. Muitos vírus, incluindo os H PV e os adenovírus, codificam proteínas que inibem a p53 ou seus efeitos pró-apoptóticos distais.

INFECÇÃO VIRAL IN VIVO ■ TRANSMISSÃO O capsídio e o envoltório de um vírus protegem o genom a e possi­ bilitam a transm issão eficiente do vírus de um a célula a outra, bem com o a novos hospedeiros prospectivos. As infecções virais mais com uns dissem inam -se p or contato direto, pela ingestão de água ou alim entos contam inados, ou p o r inalação de partículas aerossolizadas. Em todas essas situações, a infecção com eça em um a superfície epitelial ou m ucosa e propaga-se ao longo da m ucosa e para os teci­ dos m ais profundos. A infecção pode dissem inar-se para células que podem entrar nos vasos sanguíneos, linfáticos ou circuitos neurais. O HBV, o vírus da hepatite C (H CV ), o HTLV e o H IV dependem da transm issão p o r inoculação parenteral. Os insetos vetores podem m ediar a transferência parenteral dos vírus que alcançam títulos ele­ vados em hospedeiros anim ais ou hum anos. A lguns vírus são tran sm itid o s apenas entre seres hum anos. A dependência das infecções pelo vírus da varíola e pelo poliovírus da

transm issão inter-hum ana possibilita elim inar esses vírus da circula­ ção hum ana pela vacinação em m assa. Os herpesvírus tam bém so­ brevivem por m eio de sua transm issão entre seres hum anos, porém a sua elim inação pode ser m uito m ais difícil, visto que eles estabelecem um a infecção latente persistente nos seres hum anos e sofrem reativa­ ção contínua, infectando gerações novas e virgens. Os anim ais tam bém são im portantes reservatórios e vetores para a transm issão de vírus que causam doença hum ana. Os arbovírus são transm itidos p or via parenteral de espécies de m am íferos para os se­ res hum anos p or m eio de m osquitos vetores. O herpes B, a varíola símia, a raiva e as febres hem orrágicas virais são outros exemplos de infecções zoonóticas causadas p o r contato direto com anim ais, teci­ dos anim ais ou artrópodes vetores.

■ INFECÇÃO PRIMÁRIA

Doenças Infecciosas 1438

As infecções virais iniciais geralmente duram vários dias ou semanas. D urante esse período, a concentração do vírus nos locais de infecção aum enta e, em seguida, dim inui, habitualm ente para níveis indetectáveis. A elevação e a queda da replicação viral em determ inado local dependem das respostas im unes inatas locais e do acesso dos anticor­ pos sistêmicos e dos efetores im unes celulares ao vírus. As infecções prim árias por enterovírus, vírus da caxum ba, vírus do saram po, ví­ rus da rubéola, rotavírus, vírus da influenza, AAV, adenovírus, HSV e VZV são elim inadas de quase todos os locais dentro de 3 a 4 semanas. Alguns vírus são especialmente com petentes em alterar ou escapar das respostas im unes inatas e adquiridas. A infecção prim ária p or AAV, EBV ou CMV pode durar vários meses. As infecções prim árias pelo HBV, HCV, vírus da hepatite D (HDV), HIV, HPV e vírus do molusco contagioso (MCV) prolongam -se por mais de várias semanas. Para al­ guns desses vírus (p. ex., HPV, HBV, HCV, HDV), as m anifestações da infecção prim ária são quase indistinguíveis da fase persistente. Em geral, as m anifestações da doença surgem em conseqüência da replicação viral, de lesão ou m orte das células infectadas e das res­ postas inflam atórias e im unes inatas. A gravidade da doença pode não necessariam ente se correlacionar com o nível de replicação vi­ ral isoladam ente. Por exemplo, as m anifestações clínicas da infecção prim ária intensa p or poliovírus, enterovírus, vírus da raiva, vírus do saram po, vírus da caxum ba ou HSV nas superfícies m ucosas podem ser inaparentes ou relativam ente discretas, enquanto a replicação li­ m itada nas células neurais p odem ter conseqüências dram áticas. De m odo sem elhante, as infecções pelo vírus da rubéola ou pelo CM V in utero ou as infecções neonatais pelo HSV podem ter efeitos m uito mais devastadores do que as infecções nos adultos. As infecções prim árias são elim inadas p o r respostas im unes ina­ tas inespecíficas e adaptativas específicas. D epois disso, um hospe­ deiro im unocom petente torna-se habitualm ente im une às m anifesta­ ções de reinfecção pelo m esm o vírus. C om frequência, a im unidade não im pede a colonização transitória das superfícies p o r ocasião da reexposição, nem a colonização persistente ou até m esm o a infecção m ais profunda lim itada.

■ INFECÇÕES PERSISTENTE E LATENTE Relativam ente poucos vírus causam infecções persistentes ou laten ­ tes. O HBV, o HCV, o vírus da raiva, o vírus do saram po, o HIV, o HTLV, o HPV, os H H V e M CV são exceções notáveis. Os m ecanis­ m os da infecção persistente variam . A RNA polim erase do HCV e a transcriptase reversa do H IV estão propensos a erros e produzem ge­ nom as variantes. A variação do genom a p ode ser suficiente para p e r­ m itir a evasão das respostas im unes do hospedeiro, possibilitando, assim, a infecção persistente. O H IV tam bém é um im unossupressor direto, causando depleção dos linfócitos T CD 4+ e com prom etendo a resposta im une das células T citotóxicas C D 8+. Além disso, o HIV codifica a proteína Nef, que infram o d u la a expressão do M H C da classe I, tornando as células infectadas pelo H IV parcialm ente resis­ tentes à lise im une pelas células C D 8+. Os vírus de DNA apresentam baixas taxas de m utação. Sua per­ sistência nas populações hu m an as d epende h abitualm ente de sua capacidade de estabelecer um a infecção latente em algum as células, sofrer reativação da latência e, em seguida, replicar-se nas superfícies

epiteliais. A latência é definida com o um estado de infecção em que o vírus não está se replicando, em que os genes virais associados à infecção lítica não são expressos, e não há produção de vírus infec­ ciosos. O genom a viral com pleto está presente e pode ser replicado pela DNA polim erase celular, juntam ente com a replicação do geno­ m a da célula. Os H PV estabelecem um a infecção latente nas células epiteliais basais. A célula basal infectada de m odo latente replica-se, juntam ente com o epissom o do HPV, utilizando a DNA polim era­ se celular. Algum as das células da progênie fornecem novas células basais infectadas de m odo latente, enquanto outras sofrem diferen­ ciação escamosa. As células infectadas que se diferenciam em células escam osas tornam -se perm issivas à infecção viral lítica. Os herpesví­ rus estabelecem um a infecção latente nas células neurais que não se replicam (HSV e VZV) ou em células de linhagens hem atopoiéticas que se replicam [EBV, CMV, H H V -6, HH V-7 e herpesvírus associado ao sarcom a de Kaposi (KSHV, tam bém conhecido com o H H V -8)]. Em seu estágio latente, os genom as do H PV e dos herpesvírus estão, em grande parte, inacessíveis à resposta im une norm al. As infecções reativadas p or H PV e po r h erpesvírus escapam das respostas imunes im ediatas e efetivas nos hospedeiros altam ente im unes p or m eio da inibição das respostas im unes inatas e inflam atórias do hospedeiro. Além disso, o HPV, o HSV e o VZV estão, de certo m odo, protegi­ dos, um a vez que eles se replicam nas cam adas m édia e superior do epitélio escam oso - ou seja, locais que não são rotineiram ente visita­ dos p or células que m edeiam ou que am plificam as respostas im unes e inflam atórias. O HSV e o CM V tam bém são conhecidos pela sua capacidade de codificar proteínas que infrarregulam a expressão do M H C da classe I e a apresentação de peptídios antigênicos, de m odo que as células infectadas são capazes de escapar ao reconhecim ento e aos efeitos citotóxicos dos linfócitos T C D 8+. A sem elhança de outros poxvírus, o M CV não pode estabelecer um a infecção latente. Esse vírus provoca infecção persistente em le­ sões hipertróficas da pele, que perm anecem p o r m eses ou anos. O MCV codifica u m hom ólogo da quim iocina, que provavelm ente blo­ queia as respostas inflam atórias, um análogo do M H C da classe I, que bloqueia o ataque pelos linfócitos T citotóxicos, e inibidores da m orte celular, que prolongam a viabilidade da célula infectada.

■ INFECÇÕES VIRAIS PERSISTENTES E CÂNCER Estim a-se que as infecções virais persistentes sejam a origem de até 20% das neoplasias m alignas hum anas. O câncer constitui um efeito acidental e altam ente raro ou de longo prazo da infecção por vírus h u ­ m anos oncogênicos. Na m aioria dos “vírus oncogênicos”, a infecção constitui um a etapa precoce fundam ental e, em últim a análise, deter­ m inante no processo de carcinogênese. A infecção latente pelo HPV pode bloquear a m orte celular e causar a proliferação das células cer­ vicais. Um a célula infectada por vírus com genom a do HPV integrado que hiperexpressa E6 e E7 sofre alterações genéticas celulares subse­ quentes, que intensificam o crescim ento celular m aligno autônom o. Acredita-se que a m aioria dos casos de carcinom a hepatocelular seja causada por respostas inflam atórias, imunes„e regenerativas crôni­ cas à infecção pelo HBV ou HCV. Dados epidemiológicos relacionam fortem ente as infecções pelo HBV e HCV com o carcinom a hepato­ celular. Essas infecções desencadeiam ciclos repetidos de lesão hepá­ tica induzida pelo vírus, seguida de reparo e regeneração do tecido. Ao longo de décadas, a infecção viral crônica, a regeneração tecidual repetitiva e as alterações crom ossôm icas adquiridas podem resultar na form ação de nódulos proliferativos. As m utações cromossôm icas adicionais podem levar à degeneração das células de um nódulo proliferativo em carcinom a hepatocelular. Em raros casos, o DNA do HBV integra-se ao DNA celular, prom ovendo a hiperexpressão de um gene celular que tam bém pode contribuir para a oncogênese. Na m aioria dos casos, o carcinom a cervical é causado por infec­ ção persistente pelo H PV tipo 16 ou 18 de “alto risco”. Ao contrário das infecções pelo HBV e HCV, que estim ulam o crescim ento celular em conseqüência da m orte da célula induzida pelo vírus, as proteínas E6 e E7 do H PV dos tipos 16 ou 18 destroem a p53 e a pRB, respecti­ vamente. A elim inação dessas proteínas celulares fundam entais com função supressora tum oral aum enta o crescim ento e a sobrevida ce­

dos a infecções virais. A im unização dissem inada contra a hepatite B resultou em dim inuição da prevalência de hepatite associada ao HBV e provavelm ente irá prevenir a m aioria dos cânceres hepáticos relacionados com o HBV. A vacina contra o H PV pode reduzir as taxas de colonização p or cepas de H PV de alto risco e, assim, dim i­ nuir o risco de câncer cervical. O uso bem -sucedido de populações de células T específicas para o EBV expandidas in vitro para tratar ou prevenir a doença linfoproliferativa pós-transplante associada ao EBV dem onstra o potencial da im unoprevenção ou da im unoterapia contra os cânceres associados a vírus.

■ RESISTÊNCIA ÀS INFECÇÕES VIRAIS A resistência às infecções virais é inicialm ente conferida por fatores que não são específicos para os vírus. A proteção física é fornecida pelas cam adas córneas da pele e pelas secreções m ucosas que con­ tinuam ente lavam a superfície das m ucosas. Um a vez infectada a prim eira célula, as IFN são induzidas e conferem resistência à repli­ cação viral. A infecção viral tam bém pode desencadear a liberação de outras citocinas pelas células infectadas. Estas citocinas podem ser quim iotáticas p ara as células inflam atórias e im unes. Os epítopos das proteínas virais, expressos na superfície celular no contexto das proteínas do M H C das classes I e II podem estim ular a expansão das populações de células T com receptores capazes de reconhecer os peptídios codificados pelo vírus. As citocinas e os antígenos libe­ rados após a m orte celular induzida pelo vírus atraem ainda mais as células inflam atórias, as células dendríticas, os granulócitos, as célu­ las destruidoras naturais (natural killer, NK) e linfócitos B aos locais da infecção e aos linfonodos de drenagem . As IFN e as células NK são particularm ente im portantes para conter a infecção viral nos prim ei­ ros dias. Os granulócitos e os m acrófagos tam bém são im portantes na fagocitose e degradação dos vírus, particularm ente após um a res­ posta inicial dos anticorpos. Por volta de 7-10 dias após a infecção, surgem respostas de a n ­ ticorpos específicos contra o vírus, de linfócitos T auxiliares CD4+ restritos ao HLA da classe II específicos contra o vírus e de linfócitos T citotóxicos C D 8+ restritos ao HLA da classe I tam bém específicos contra o vírus. Essas respostas, cuja m agnitude aum enta durante as segunda e terceira sem anas de infecção, são im portantes para um a rápida recuperação. Além disso, entre a segunda e a terceira semanas, o tipo de anticorpos m uda habitualm ente de IgM para IgG; em segui­ da, podem ser detectados anticorpos IgG ou IgA nas superfícies das m ucosas infectadas. Os anticorpos podem neutralizar diretam ente o vírus, ligando-se à sua superfície e im pedindo a sua fixação ou p ene­ tração na célula. O com plem ento pode intensificar significativam en­ te a neutralização do vírus m ediada pelos anticorpos. Os anticorpos e o com plem ento tam bém podem lisar as células infectadas pelo vírus que expressam proteínas de m em brana virais na superfície celular. As células infectadas p o r um vírus envelopado em replicação expressam habitualm ente as glicoproteínas do envoltório viral na m em brana plasm ática celular. Os anticorpos específicos podem ligar-se às glico­ proteínas, fixar o com plem ento e lisar a célula infectada. As respostas dos anticorpos e dos linfócitos T CD 4+/C D 8+ à in ­ fecção viral podem p ersistir em altos níveis p o r vários meses após a infecção prim ária. Os linfócitos B produtores de anticorpos e as respostas dos linfócitos T CD 4+ ou C D 8+ podem persistir em p e ­ quenos núm eros com o células de m em ória e com eçar a proliferar rapidam ente em resposta a um a segunda infecção, criando um a barreira precoce contra a reinfecção pelo m esm o vírus. O reapare­ cim ento da im unidade das células T pode levar m ais tem po do que as respostas hum orais secundárias, particularm ente quando m uitos anos se passaram entre a prim oinfecção e a reexposição. Entretanto, as infecções persistentes ou as reativações freqüentes da latência p o ­ dem resultar em respostas duradouras e de alto nível das células T. O EBV e o CM V induzem respostas de alto nível das células T CD4+ e C D 8+, que são m antidas p or várias décadas após a infecção prim ária. Alguns vírus possuem genes que alteram as defesas inatas e ad­ quiridas do hospedeiro. Os adenovírus codificam pequenos RNA, que inibem a inativação da síntese proteica da célula infectada induzida por IFN e m ediada pela proteinoquinase R (PKR). A E IA do ade-

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Virologia Médica

lulares e a instabilidade do genoma. Entretanto, a exemplo das infec­ ções pelo HBV e HCV, a infecção pelo HPV por si só não é suficiente para determ inar a carcinogênese. O carcinom a cervical está inevita­ velm ente associado à infecção persistente pelo H PV e à integração do genom a do HPV no DNA crom ossôm ico. As integrações que re­ sultam na hiperexpressão das proteínas E6 e E7 do H PV dos tipos 16 ou 18 causam alterações m ais profundas no crescim ento e sobrevida celulares e perm item a ocorrência de alterações crom ossôm icas su b ­ sequentes que resultam em carcinom a cervical. O EBV é o vírus oncogênico m ais incom um , visto que a infecção das células B norm ais resulta em latência, com expressão de proteínas virais que podem causar crescim ento in interrupto dos linfócitos B. Em quase todos os seres hum anos, as respostas im unes pro n u n cia­ das das células T CD4+ e C D 8+ às proteínas nucleares antigênicas da infecção latente do EBV im pedem a linfoproliferação descontrolada das células B. Entretanto, quando os indivíduos apresentam im unos­ supressão grave por m edicam entos associados ao transplante, infec­ ção pelo HIV ou im unodeficiências genéticas, podem surgir neopla­ sias malignas de células B induzidas pelo EBV. A infecção pelo EBV tam bém desem penha um papel no de­ senvolvim ento a longo prazo de neoplasias m alignas de linfócitos B e células epiteliais. A infecção persistente pelo EBV com expres­ são de um a proteína de m em brana integral associada à latência do EBV (LMP1) em células epiteliais infectadas de m odo latente parece constituir um a etapa inicial fundam ental na evolução do carcinom a anaplásico da nasofaringe, um a neoplasia m aligna com um em p o p u ­ lações do Sul da C hina e norte da África. A instabilidade genôm ica e as anorm alidades crom ossôm icas tam bém contribuem para o desen­ volvim ento de carcinom as nasofaríngeos associados ao EBV. O EBV constitui um a im portante causa de linfom a de H odgkin. A expressão da LMP1 ou da LMP2 em altos níveis nas células de Reed-Sternberg tam bém constitui um a característica em até 50% dos casos de linfo­ m a Hodgkin. A atividade do fator nuclear B (NF-B), induzida pelo LMP1, pode prolongar a sobrevivência das células B defeituosas que norm alm ente são elim inadas p or apoptose, perm itindo, deste m odo, a aquisição de outras alterações genéticas que dão origem às células malignas de Reed-Sternberg. As proteínas Tax e Rex do HTLV-I são essenciais ao início das leucem ias/linfom as de células T cutâneos do adulto, que p odem ocorrer m uito tem po após a infecção p rim aria pelo HTLV-I. A ati­ vação de NF-B induzida p o r Tax pode contribuir para a produção de citocinas, para a sobrevivência da célula infectada e para o posterior crescim ento excessivo de células malignas. D ados m oleculares confirm am a presença do DNA do KSHV em todos os tum ores de Kaposi, com o os associados à infecção pelo HIV, aos transplantes e à transm issão familiar. A infecção pelo KSHV tam ­ bém está im plicada na etiologia dos linfom as dos derram es pleurais e na doença de Castlem an m ulticêntrica, m ais com uns entre pessoas infectadas pelo HIV. O KSHV pode expressar um a ciclina codificada pelo vírus, um fator regulador da IFN e um antígeno nuclear asso­ ciado à latência, que estão im plicadas no aum ento da proliferação e sobrevida celulares. As evidências que sustentam um papel etiológico da infecção vi­ ral em todas essas neoplasias m alignas incluem ( 1) dados epidem io­ lógicos, (2) presença do DNA viral em todas as células tum orais, (3) capacidade dos vírus de transform ar as células hum anas em cultura, (4) resultados de ensaios em culturas celulares in vitro, que revelam efeitos transform adores de genes virais específicos sobre o cresci­ m ento ou a sobrevida celular, e (5) dados patológicos que indicam a expressão de genes virais transform adores em células pré-m alignas ou m alignas in vivo, (6) dem onstração, em m odelos anim ais de que esses genes virais podem causar crescim ento de células m alignas, e (7) capacidade de vacinas virais específicas de reduzir a incidência de neoplasias m alignas associada a vírus. As doenças m alignas as­ sociadas a vírus fornecem um a o p o rtu n id ad e para expandir nosso conhecim ento sobre os m ecanism os biológicos im portantes para o desenvolvim ento do câncer. Oferecem tam bém um a o p ortunidade única para o desenvolvim ento de diagnósticos, vacinas e tratam ento passíveis de prevenir ou de tratar especificam ente cânceres associa­

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novírus tam bém pode inibir diretam ente as alterações m ediadas pela IFN na transcrição dos genes celulares. Além disso, as proteínas E3 do adenovírus im pedem a citólise induzida pelo fator de necrose tum oral (TNF) e bloqueiam a síntese de antígenos HLA da classe I pela célula infectada. A ICP47 do HSV e a US11 do CM V tam bém bloqueiam a apresentação de antígenos da classe I. O EBV codifica um hom ólogo da interleucina (IL) 10, que inibe as respostas das células NK e T. O vírus da vacínia codifica um receptor solúvel para a IF N -a e proteínas de ligação para IFN-"/, IL-1, IL-8 e TNF, que inibem as respostas im u­ nes inatas e adaptativas do hospedeiro. O vírus da vacínia tam bém codifica um inibidor da caspase que inibe a capacidade das células T citotóxicas C D 8+ de destruir as células infectadas pelo vírus. Alguns poxvírus e herpesvírus codificam proteínas de ligação das quim ioci­ nas, que inibem as respostas inflam atórias celulares. A adoção dessas estratégias pelos vírus ressalta a im portância dos correspondentes fa­ tores de resistência do hospedeiro na contenção da infecção viral e a im portância da redundância na resistência do hospedeiro. As respostas inflam atórias e im unes do hospedeiro à infecção viral não são produzidas sem um preço. Essas respostas contribuem para os sintom as, sinais e outras m anifestações fisiopatológicas da in ­ fecção viral. A inflam ação nos locais de infecção viral pode subverter um a resposta im une efetiva e induzir a m orte e disfunção teciduais. Além disso, as respostas im unes contra a infecção viral podem , teo ri­ cam ente, resultar em ataque im une contra epítopos de reação cruza­ da nas células norm ais, com conseqüente autoim unidade.

■ INTERFERONS

Doenças Infecciosas

Todas as células hum anas p odem sintetizar IF N -a ou IF N -(3 em resposta à infecção viral. Essas respostas das IFN são habitualm ente induzidas pela presença de RNA viral de filam ento duplo, que pode ser produzido p or vírus de RNA e de DNA, e detectados p o r proteí­ nas de ligação ao RNA de filam ento duplo (p.ex., PKR e RIG-I) no citoplasm a da célula. A IFN -7 não está estreitam ente relacionada à IF N -a ou IF N -(3 e é produzida p rincipalm ente pelas células N K e p or linfócitos T im unes que respondem à IL-12. A IF N -a e IFN-(3 ligam -se ao receptor de IF N -a, enquanto a IF N -7 liga-se a um re­ ceptor diferente, porém relacionado. A m bos os receptores em item seus sinais p or m eio de JAK quinases associadas ao receptor e outras proteínas citoplasm áticas, incluindo as p roteínas “STAT”, que são tirosina-fosforiladas pelas JAK quinases, são transferidas para o n ú ­ cleo e ativam prom otores para genes celulares específicos. Três tipos de efeitos antivirais são induzidos pela IFN no nível da transcrição. O prim eiro efeito é atribuível à indução de 2’-5’ oligo(A) sintetases, que necessitam de RNA de filam ento duplo p ara a sua ativação. A sintetase ativada polim eriza a oligo(A) e, assim, ativa a RNAse L, que, p o r sua vez, degrada o RNA de filam ento simples. O segundo efeito resulta da indução da PKR, u m a serina e treo n in a quinase que tam ­ bém é ativada pelo RNA de filam ento duplo. A PKR fosforila e regula negativam ente o fator iniciador da tradução, eIF2, interrom pendo a síntese de proteína na célula infectada. U m terceiro efeito é iniciado por m eio da indução das proteínas Mx, um a família de GTPases que é particularm ente im portante na inibição da replicação do vírus da influenza e do vírus da estom atite vesiculosa. Tais efeitos das IFN são, em sua m aior parte, dirigidos contra a célula infectada, causando disfunção viral e celular e lim itando, portanto, a replicação viral.

■ VIR0L0GIA DIAGNÓSTICA Em prega-se um a grande variedade de m étodos para diagnosticar as infecções virais. A sorologia e o isolam ento dos vírus em cultura de tecidos continuam sendo padrões im portantes. A m ostras de soro das fases aguda e convalescente com títulos crescentes de anticorpos co n ­ tra antígenos virais específicos e um a m udança dos anticorpos IgM para IgG são geralm ente aceitas com o diagnósticas de infecção viral aguda. O diagnóstico sorológico baseia-se em um a elevação de m ais de 4 vezes na concentração de anticorpos IgG, quando as am ostras de soro das fases aguda e convalescente são analisadas ao m esm o tempo. Os ensaios de im unofluorescência, h em adsorção e hem aglutinação para detectar anticorpos antivirais são trabalhosos e foram substituídos por ensaios de im unoadsorção ligada a enzim as (ELI­

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SA), que geralm ente utilizam as proteínas virais específicas que mais frequentem ente são alvos da resposta dos anticorpos. As proteínas são purificadas a p artir de células infectadas pelo vírus ou produzidas pela tecnologia do DNA recom binante, e são fixadas a um a fase sóli­ da, onde podem ser incubadas com soro, lavadas p ara elim inar os an ­ ticorpos inespecíficos e deixadas p ara reagir com um reagente ligado a enzim a para detectar os anticorpos IgG ou IgM hum anos aderidos especificam ente ao antígeno viral. Em seguida, pode-se quantificar a quantidade de anticorpos pela intensidade de cor da reação m e­ diada pela enzim a ligada. O s ensaios ELISA p odem ser sensíveis e autom atizados. Os Western blots podem confirm ar sim ultaneam ente a presença de anticorpos contra m últiplas proteínas virais específicas. As proteínas são separadas pelo seu tam anho e transferidas para um a m em brana inerte, onde são incubadas com anticorpos séricos. Os Western blots possuem um controle de especificidade interno, visto que o nível de reatividade contra as proteínas virais pode ser com ­ parado com o das proteínas celulares n a m esm a am ostra. Os Wes­ tern blots exigem avaliação individual e são inerentem ente difíceis de quantificar ou de autom atizar. O isolam ento do vírus em cu ltura de tecidos depende da infec­ ção e da replicação em células suscetíveis. O crescim ento do vírus em culturas de células pode ser frequentem ente identificado p or efei­ tos sobre a m orfologia celular à m icroscopia óptica. Por exemplo, 0 HSV produz um efeito citopático típico nas células renais de coelho dentro de 3 dias. O utros efeitos citopáticos virais podem não ser tão evidentes para o diagnóstico. A identificação habitualm ente requer confirm ação p o r m arcação com anticorpos m onoclonais específicos contra o vírus. A eficiência e rapidez da identificação do vírus p o ­ dem ser aprim oradas pela com binação de cultura a curto prazo com detecção im unológica. Em ensaios com “frascos selados” de células de cultura tecidual que crescem sobre u m a lam ínula, a infecção vi­ ral pode ser detectada pela m arcação com um anticorpo m onoclonal dirigido contra um a proteína viral específica expressa precocem ente na replicação viral. Assim, as células infectadas p o r vírus podem ser detectadas em questão de horas ou dias após a inoculação, enquanto vários ciclos de infecção seriam necessários para produzir efeitos ci­ topáticos visíveis. O isolam ento do vírus em cu ltura tecidual tam bém depende da coleta de am ostras de locais apropriados e de seu rápido tran sp o r­ te, em m eio adequado, para 0 laboratório de virologia (Cap. e22). O rápido transporte m antém a viabilidade viral e lim ita o crescim ento bacteriano e fúngico excessivo. Os vírus dotados de envoltório são geralm ente m uito m ais sensíveis ao congelam ento e descongelam en­ to que os vírus sem envoltório. O local m ais apropriado para cultura depende da patogenia do vírus em questão. Os aspirados nasofaríngeos, traqueais ou endobrônquicos são os m ais apropriados para a identificação dos vírus respiratórios. Em geral, as culturas de escarro são m enos apropriadas, visto que a contam inação bacteriana e a vis­ cosidade am eaçam a viabilidade das células nas culturas de tecido. Os aspirados do líquido das vesículas são úteis para o isolam ento de HSV e VZV. Os aspirados nasofaríngeos e as am ostras de fezes p o ­ dem ser úteis quando o paciente apresenta febre e exantem a, haven­ do suspeita de infecção p o r enterovírus. Os adenovírus podem ser cultivados a p a rtir da u rin a de pacientes com cistite hem orrágica. O CM V pode ser isolado, com frequência, a p a rtir de culturas de urina ou do crem e leucocitário. O m aterial de biópsia pode ser cultivado de m odo eficaz quando os vírus infectam órgãos im portantes, com o na encefalite p or HSV ou pneum onia p o r adenovírus. O isolam ento de u m vírus não necessariam ente estabelece a etio­ logia da doença. M uitos vírus colonizam , de m o d o persistente ou interm itente, as superfícies das m ucosas hum anas. A saliva pode ser positiva p ara os herpesvírus, e am ostras n orm ais de urin a podem ser positivas para 0 CMV. O isolam ento a p a rtir de am ostras de sangue, líquido cerebrospinal (LCS) ou tecido é m ais frequentem ente diag­ nóstico de infecções virais significativas. O utro m étodo que visa a aum entar a velocidade do diagnóstico viral é a pesquisa direta de antígeno ou de efeitos citopáticos. As cé­ lulas infectadas do paciente pelo vírus podem ser detectadas p or co­ loração com anticorpos m onoclonais específicos contra o vírus. Por

exemplo, células epiteliais obtidas p or aspiração nasofaríngea podem ser coradas com um a variedade de anticorpos m onoclonais específi­ cos para identificar o vírus respiratório infectante específico. As técnicas de am plificação do ácido nucleico trazem rapidez, sensibilidade e especificidade à virologia diagnostica. A capacidade de am plificar diretam ente quantidades dim inutas de ácidos nucleicos virais nas am ostras significa que a detecção não depende m ais de vírus viáveis e de sua replicação. Por exemplo, a am plificação e detecção de ácidos nucleicos do HSV no LCS de pacientes com e n ­ cefalite herpética são um a técnica de detecção m ais sensível que a cultura do vírus a p a rtir do LCS. C ontudo, a extrem a sensibilidade desses testes pode ser um problem a, pois um a infecção subclínica ou contam inação podem suscitar resultados falsos positivos. A detecção de ácidos nucleicos virais não necessariam ente indica doença in d u ­ zida pelo vírus. A quantificação do RNA ou DNA viral no sangue periférico é u m im portante m étodo de determ in ar se um pacientes corre risco aum entado de doença induzida p o r vírus e avaliar as respostas clíni­ cas à quim ioterapia antiviral. As tecnologias de ácido nucleico para a quantificação do RNA são rotineiram ente usadas em pacientes com Aids para avaliar as respostas aos agentes antivirais e para detectar a resistência viral ou a não adesão do paciente à terapia. As m edidas da carga viral tam bém são úteis na avaliação do tratam ento de pacientes com infecções por HBV e HCV. O teste do ácido nucleico ou a colo­ ração direta com anticorpos m onoclonais anti-C M V para quantificar as células infectadas pelo vírus no sangue periférico (antigenem ia de CM V) são úteis para identificar os pacientes im unossuprim idos que podem correr risco de doença induzida por CMV.

de arm a de guerra biológica ou bioterrorism o (Cap. 221). A erradi­ cação do poliovírus pode acontecer em breve. O saram po poderá ser contido ou elim inado. A m ortalidade excessiva decorrente de epide­ m ias do vírus da influenza po d e ser prevenida, e a am eaça de um a pandem ia de influenza pode ser reduzida pelo uso de vacinas m ortas ou atenuadas atualm ente disponíveis contra a influenza. No m undo desenvolvido, a caxum ba, rubéola e varicela são bem controladas por vacinação infantil. A reim unização de adultos pode ser usada para controlar o herpes-zóster. Novas vacinas para o rotavírus podem ter um im portante im pacto sobre essa im portante causa de gastrenterite e causa proem inente de m orte infantil no m undo inteiro. A vacina­ ção anti-HBV dissem inada reduziu acentuadam ente a frequência da hepatite aguda e crônica, e espera-se que venha a reduzir drastica­ m ente a incidência do carcinom a hepatocelular. A vacina contra o H PV foi a p rim eira vacina especificam ente aprovada p ara prevenção do câncer induzido p o r vírus. O uso de proteínas purificadas, de va­ cinas de vírus vivos obtidos p or engenharia genética e de estratégias baseadas no D N A recom binante possibilitará a im unização contra infecções graves p o r outros vírus. O desenvolvim ento de vacinas efetivas contra o H IV e o H C V é com plicado pela elevada taxa de m utação da RNA polim erase e transcriptase reversa dos vírus, pela divergência populacional e individual dos genom as do H IV ou do H CV e repetida exposição de alto nível em algum as populações. A preocupação quanto ao em prego do vírus da varíola e de outros vírus com o arm as requer a m anutenção da im unidade contra agentes que não são encontrados naturalm ente.

■ TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DAS INFECÇÕES VIRAIS

Os vírus estão sendo utilizados experim entalm ente para a adm inis­ tração de agentes bioterapêuticos ou de novas vacinas. Genes estra­ nhos p odem ser inseridos em ácidos nucleicos virais, e os vírus ve­ tores recom binantes podem ser usados para infectar o paciente ou as células do paciente ex vivo. A integração de retrovírus no genom a celular foi utilizada para a reposição funcional do gene anorm al em células T de pacientes com im unodeficiência com binada grave, res­ taurando desse m odo a função im une. Os adenovírus, AAV e retroví­ rus recom binantes estão sendo explorados p ara uso em doenças cau­ sadas p or defeitos m onogênicos, com o a fibrose cística e a hemofilia. Os poxvírus, os adenovírus e os vírus da influenza recom binantes tam bém estão sendo usados experim entalm ente com o vetores de va­ cinas. Os vetores virais estão sendo testados experim entalm ente para a expressão de citocinas que p o d em au m en tar a im unidade contra células tum orais, ou para a expressão de proteínas que podem au­ m entar a sensibilidade das células tum orais à quim ioterapia. O HSV de replicação deficiente em células em repouso está sendo usado para d estru ir seletivam ente as células do glioblastom a em proliferação após injeções em tum ores do SNC. Para m elhorar a segurança, são frequentem ente utilizados vírus que não se replicam nos estudos clínicos. Os eventos adversos poten­ ciais associados à transferência gênica m ediada^por vírus incluem a indução de respostas inflam atórias e im unes antivirais. Casos de ne­ oplasias m alignas hum anas induzidas p o r retrovírus levaram a preo­ cupações sobre a segurança dos vetores na terapia gênica retroviral.

M últiplas etapas do ciclo vital dos vírus podem constituir alvos efeti­ vos para fárm acos antivirais (ver tam bém Caps. 178 e 189). Os inibi­ dores nucleosídios e não nucleosídios da transcriptase reversa im pe­ dem a síntese do provírus do HIV, enquanto os inibidores da protease bloqueiam a m aturação da poliproteína do H IV após a infecção da célula. A enfuvirtida é um pequeno peptídio, derivado da gp41 do HIV, que atua antes da infecção celular, im pedindo um a m udança de conform ação necessária para a fusão inicial do vírus com a m em b ra­ na celular. O raltegravir é um inibidor da integrase, aprovado para uso com outros fárm acos anti-HIV. A am an tad in a e rim an tad in a inibem a proteína M2 do vírus da influenza, im pedindo a liberação do RNA viral na fase inicial da infecção, enquanto o zanam ivir e o oseltam ivir inibem a neuram inidase da influenza, que é necessária para a liberação eficiente dos vírions m aduros das células infectadas. Os genom as virais podem desenvolver resistência aos fárm acos p or m eio de m utação e seleção, rearranjo com um vírus resistente a fárm acos ou (no caso do vírus da influenza de outros genom as virais de RNA segm entado) p o r m eio de rearranjo. A em ergência de cepas resistentes a fárm acos pode lim itar a eficácia da terapia antiviral. A exemplo da terapia antibacteriana, o uso excessivo e inapropriado da terapia antiviral pode fazer em ergir cepas resistentes a fárm acos. A genotipagem do H IV é um m étodo rápido p ara a identificação de vírus resistentes a fárm acos. A resistência aos inibidores da tra n s­ criptase reversa ou da protease tem sido associada a m utações espe­ cíficas nos genes da transcriptase reversa ou da protease. A id en ti­ ficação dessas m utações p o r am plificação pela reação em cadeia da polim erase e determ inação da seqüência do ácido nucleico pode ser clinicam ente útil para determ inar quais os agentes antivirais que p o ­ dem ser ainda efetivos. Os herpesvírus tam bém podem desenvolver resistência aos fármacos, porém isso representa um problem a clínico m enos comum .

■ IMUNIZAÇÃO PARA A PREVENÇÃO DAS INFECÇÕES VIRAIS As vacinas virais encontram -se entre as notáveis conquistas da ciên­ cia m édica. O flagelo da varíola foi erradicado, exceto pela am eaça

■ VÍRUS COMO NOVOS INSTRUMENTOS OU AGENTES TERAPÊUTICOS

BIBLIOGRAFIA Cullen BR: Viral and cellular messenger RNA targets of viral microRNAs. Nature 457:421, 2009 F u t u r e II S t u d y G r o u p : Quadrivalent vaccine against human papillomavi­ rus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 356:1915,2007 H a r r i s o n S C : Viral membrane fusion. Nat Struct Mol Biol 15:690,2008 K n i p e DM et al (eds): Fields Virology, 5th ed. New York, Lippincott Williams 8c Wilkins, 2006 Malim MH: APOBEC proteins and intrinsic resistance to HIV-1 infection. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sei 364:675, 2009

CAPÍTULO

178

Quimioterapia Antiviral, Excluindo os Agentes Antirretrovirais Lindsey R. Baden Raphael Dolin

Doenças Infecciosas 1442

O cam po da terapia antiviral - tanto o núm ero de fárm acos antivirais quanto nossa com preensão do seu uso ideal - perm aneceu, historica­ m ente, defasado em relação ao tratam ento com antibacterianos; e n ­ tretanto, nesses últim os anos, houve um progresso significativo com o desenvolvim ento de novos fárm acos para diversas infecções virais. O desenvolvim ento de fárm acos antivirais apresenta vários desafios. Os vírus se replicam dentro da célula e com frequência usam enzi­ m as, m acrom oléculas e organelas das células do hospedeiro para a síntese de partículas virais. Portanto, os com postos antivirais eficazes precisam discernir entre as funções do hospedeiro e as do vírus com alto grau de especificidade; os agentes que não tenham essa seletivi­ dade provavelmente seriam tóxicos dem ais para uso clínico. O correram tam bém progressos significativos no desenvolvim en­ to de ensaios laboratoriais para ajudar os m édicos no uso adequado dos fárm acos antivirais. Os ensaios fenotípicos e genotípicos para a resistência a fárm acos antivirais estão cada vez m ais disponíveis, e as correlações dos resultados laboratoriais com os resultados clí­ nicos estão sendo m ais bem definidas. De particular interesse foi o desenvolvim ento de m étodos altam ente sensíveis e específicos que m edem a concentração do vírus no sangue (carga viral) e perm item um a avaliação direta do efeito antiviral de determ inado esquem a farm acológico naquele local do hospedeiro. A m edição da carga viral tem sido útil no reconhecim ento do risco de progressão da doença em pacientes com determ inadas infecções virais e na identificação de pacientes para os quais a quim ioterapia antiviral pode ser de m aior benefício. C om o qualquer exame laboratorial in vitro, os resultados são altam ente dependentes das técnicas laboratoriais em pregadas (e provavelm ente variam de acordo com elas). As inform ações sobre a farm aco cin ética de alguns fárm acos antivirais, particularm ente em diversos contextos clínicos, são lim i­ tadas. Os ensaios que m edem as concentrações desses fárm acos, em especial de suas porções ativas den tro das células, são basicam ente procedim entos de pesquisa e não estão disponíveis em am pla esca­ la para os clínicos. Então, existem relativam ente p oucas diretrizes p ara ajustar as doses dos antivirais de m o d o a m axim izar a ativida­ de antiviral e m inim izar a toxicidade. Em conseqüência, o uso clí­ nico de antivirais requer vigilância especial em relação aos efeitos adversos imprevisíveis. C om o outras infecções, a evolução das infecções virais é p rofun­ dam ente afetada po r um a interação entre o patógeno com um e um sistem a complexo de defesas do hospedeiro. A presença ou a ausên­ cia de im unidade preexistente, a capacidade de apresentar respostas im unes hum orais e/ou celulares, bem com o a estim ulação da respos­ ta inata, são determ inantes im portantes do resultado das infecções virais. O estado das defesas do hospedeiro precisa ser considerado quando antivirais são utilizados ou avaliados. C om o em qualquer tratam ento, o uso ideal de com postos antivi­ rais requer um diagnóstico específico e adequado. Em algum as infec­ ções virais, com o pelo herpes-zóster, as m anifestações clínicas são tão características que o diagnóstico só pode ser feito em bases clínicas. Em outras infecções virais, com o a influenza A, as inform ações epidem iológicas (p. ex., a docum entação de um surto na com unidade) podem ser utilizadas para se fazer um diagnóstico presuntivo com

alto grau de precisão. E ntretanto, p ara as dem ais infecções virais, incluindo a encefalite herpética, as outras infecções p o r citom egalo­ vírus além da retinite e as infecções pelo enterovírus, o diagnóstico baseado apenas em achados clínicos não pode ser estabelecido com certeza. Para essas infecções, as técnicas de diagnóstico viral rápido são de grande im portância. Houve um progresso considerável nos úl­ timos anos quanto ao desenvolvim ento desses testes, hoje disponíveis em am pla escala para diversas infecções virais. A pesar dessas com plexidades, a eficácia de inúm eros com pos­ tos antivirais foi estabelecida com clareza em estudos rigorosam ente conduzidos e controlados. Com o resum ido no Q u a d ro 178.1, neste capítulo vam os rever os fárm acos antivirais atualm ente aprovados, ou que o serão em um futuro próxim o, para uso contra infecções vi­ rais causadas p or outros vírus que não o HIV. O s fárm acos a n tirre ­ trovirais são revistos n o C apítulo 189.

FÁRMACOS ANTIVIRAIS ATIVOS CONTRA INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS (VER TAMBÉM 0 CAP. 187) ■ ZANAMIVIR, OSELTAMIVIR E PERAMIVIR O zanam ivir e o oseltam ivir são inibidores da enzim a neuram inidase do vírus influenza, que é essencial para a liberação do vírus a p artir de células infectadas e sua dissem inação subsequente pelo trato res­ piratório do hospedeiro infectado. A enzim a cliva os resíduos ter­ m inais do ácido siálico, d e struindo assim os receptores celulares aos quais a hem aglutinina viral se liga. O zanam ivir e o oseltam ivir são análogos do ácido siálico em estado de transição e inibidores alta­ m ente ativos e específicos das neuram inidases dos vírus influenza A e B. A atividade antineuram inidase de am bos é sem elhante, em bora o zanam ivir tenha atividade in vitro u m pouco m aior contra a in­ flu e n za B. O zanam ivir e o oseltam ivir atuam m ediante a inibição com petitiva e reversível do local ativo das neuram inidases do vírus influenza A e B, exercendo relativam ente pouco efeito sobre as enzi­ m as celulares de m am íferos. O fosfato de oseltam ivir é um profárm aco éster etil, convertido em carboxilato de oseltam ivir p or esterases hepáticas. O oseltam ivir adm inistrado por via oral tem biodisponibilidade > 60% e m eia-vida plasm ática de 7-9 h. É excretado principalm ente pelos rins, sem ser m etabolizado. O zanam ivir tem baixa biodisponibilidade oral e é ina­ lado p or essa via m ediante um inalador portátil. Por essa via, -15% da dose se depositam no trato respiratório inferior, e são detectados baixos níveis plasm áticos do fárm aco. O zanam ivir inalado p o r via oral geralm ente é bem tolerado, m as podem ocorrer exacerbações da asm a. Os efeitos tóxicos mais frequentem ente e n co n trad o s com a ad m in istração oral de oselta­ m ivir consistem em náuseas, desconforto gastrintestinal e (m enos com um ente) vôm itos. O desco n fo rto gastrin testin al costum a ser transitório e é m enos provável se o fárm aco for adm inistrado com alim entos. Foram relatados eventos n e u ro p siq u iátrico s (delirium , autolesão) em crianças que tin h a m tom ad o oseítam ivir, principal­ m ente no Japão. U m a form ulação IV do zanam ivir está sendo desen­ volvida e encontra-se disponível na G laxoSm ith Kline com o parte de estudos clínicos. _ _ O zanam ivir inalado e o oseltam ivir adm inistrado p o r via oral têm sido eficazes no tratam ento de influenza A ou B não com plica­ da de ocorrência natural em adultos sadios nos dem ais aspectos. Em estudos controlados com placebo, a doença foi abreviada em 1,0-1,5 dia com o tratam ento com am bos os fárm acos quando adm inistrados nos 2 prim eiros dias após o início. As análise com binadas dos estudos clínicos sobre o oseltam ivir sugerem que o tratam ento pode reduzir a probabilidade de hospitalizações e de certas complicações do trato respiratório associadas à influenza (Cap. 187). O zanam ivir inalado um a vez ao dia ou o oseltam ivir oral tam bém adm inistrado um a vez ao dia podem p roporcionar um a profilaxia eficaz contra a doença as­ sociada à influenza A e à influenza B docum entadas em laboratório.

QUADRO 178.1

Q uim ioterapia e quim ioprofilaxia antiviral

Comentário

Infecção Oseltamivir

Oral

Zanamivir Amantadina6

Inalado por via oral Oral

Rimantadina

Oral

Oseltamivir

Oral

Adultos: 75 mg/dia Crianças: > 1 ano, 30- 75 mg/ dia, dependendo do peso3

Zanamivir

Inalado por via oral

Adultos e crianças > 5 anos: 10 mg/dia

Amantadina0 ou rimantadina6

Oral

Adultos: 200 mg/dia Crianças: 1- 9 anos, 5 mg/kg/dia (máximo de 150 mg/dia)

Infecção por RSV

Ribavirina

Aerossol de pequenas partículas

Administrada 12-18h/dia por reservatório contendo 20 mg/ mL x 3-6 dias

Deve-se "considerar” o uso da ribavirina para tratamento de lactentes e crianças pequenas hospitalizados com pneumonia e bronquiolite por RSV, de acordo com a American Academy of Pediatrics.

Doença por CMV

Ganciclovir

IV

5 mg/Kg 2 vezes/dia x 14-21 dias; em seguida, 5 mg/Kg ao dia como dose de manutenção

O ganciclovir, o valganciclovir, o foscarnet e o cidofovir foram aprovados para o tratamento da retinite por CMV em pacientes com Aids. São também utilizados para colite, pneumonia ou síndrome de “ debilitação” associada ao CMV, bem como para prevenção da doença por CMV em receptores de transplante.

Valganciclovir

Oral

900 mg 2 vezes/dia x 21 dias: em seguida, 900 mg/dia como dose de manutenção

0 valganciclovir suplantou, em grande parte, o ganciclovir oral e é frequentemente utiliziado em lugar do ganciclovir IV

Foscarnet

IV

60 mg/kg a cada 8 h x 14-21 dias; em seguida, 90-120 mg/kg/dia como dose de manutenção

O foscarnetee não é mielossupressor e é ativo contra os herpesvírus resistentes ao aciclovir e ao ganciclovir.

Cidofovir

IV

5 mg/kg 1 vez/semana x 2 semanas; em seguida, em semanas alternadas, com probenecida e hidratação

Fomivirseno

Intravítrea

330 mg nos dias 1 e 15, seguidos de 330 mg 1 vez ao mês como dose de manutenção

Influenzas A e B: tratamento

Influenzas A e B: profilaxia

Quando instituídos dentro de 2 dias após o início na doença não complicada, o zanamivir e o oseltamivir reduzem a duração dos sintomas em 1,0-1,5 e 1,3 dia, respectivamente. Sua eficiência na prevenção ou no tratamento das complicações não está bem definida, embora algumas análises tenham sugerido que o oseltamivir Adultos e crianças > 7 anos: 10 pode reduzir a frequência de complicações do trato respiratório e de hospitalizações. Os efeitos colaterais do oseltamivir de náusea mg 2 vezes/dia x 5 dias e vômitos podem ter a sua frequência reduzida pela administração Adultos: 100 mg 4 ou 2 vezes/ do fármaco com alimentos. 0 zanamivir pode exacerbar o dia x 5-7 dias broncoespasmsopasmo em pacientes com asma. A amantadina e a Crianças de 1- 9 anos: 5 mg/kg/ rimantadina não são recomendadas para uso rotineiro, a não ser que dia (máximo de 150 mg/dia) x sejam conhecidas as suscetibilidades a antivirais, devido à resistência 5-7 dias disseminada nos vírus A/H3N2 desde 2005-2006 e na pandemia do 100 mg, 4 ou 2x/dia x 5-7 dias vírus A/H1N1 em 2009-2010. Sua eficácia no tratamento da doença em adultos não complicada causada por vírus sensíveis tem sido semelhante àquela dos inibidores da neuraminidase. Adultos: 75 mg 2 vezes/dia durante 5 dias Crianças de 1-12 anos: 30- 75 mg 2 vezes/dia, dependendo do peso,a x 5 dias

0 fomivirseno reduziu a velocidade de progressão da retinite por CMV em pacientes nos quais outros esquemas falharam ou não foram bem toierados. A principal forma de toxicidade é a inflamação ocular. 0 tratamento confere benefício clínico modesto quando administrado até 24 h após o início do exantema.

Varicela: hospedeiro imunocompetente

Aciclovir

Oral

Valaciclovir

Oral

Crianças 2-18 anos: 20 mg/Kg 3 vezes/dia, sem ultrapassar 1 g 3 vezes/dia, x 5 dias

Varicela: hospedeiro imunocomprometido

Aciclovir

IV

10 mg/kg a cada 8 h x 7 dias

Pode-se considerar a mudança para o valaciclovir oral assim que a febre diminuir, se não houver sinal de acometimento visceral.

Encefalite por herpes Aciclovir simples

IV

10 mg/kg a cada 8 h x 14-21 dias

Os resultados são ótimos quando o tratamento é iniciado cedo Algumas autoridades recomendam o tratamento por 21 dias para prevenir recidivas.

4 ou 5 vezes/dia x 5 dias

(Continua)

Quimioterapia Antiviral, Excluindo os Agentes Antirretrovirais

20 mg/kg (máximo de 800 mg)

A profilaxia precisa continuar por toda a duração da exposição e pode ser administrada simultaneamente com a vacina inativada. A menos que a sensibilidade dos isolados seja conhecida, nem a amantadina nem a rimantadina são recomendadas atualmente para profilaxia ou tratamento.

1443

QUADR0178.1

Q uim ioterapia e quim ioprofilaxia antiviral (Continuação)

Infecção

Fármaco

Via

Dosagem

Comentário

Herpes simples neonatal

Aciclovir

IV

10 mg/kg a cada 8 h x 14-21 dias

A morbidade grave é comum, apesar do tratamento. A administração oral prolongada de aciclovir após terapia IV inicial foi sugerida devido às seqüelas de longo prazo associadas a recidivas cutâneas de infecção pelo HSV

Herpes simples genital: primário (tratamento)

Aciclovir

IV

5 mg/kg a cada 8 h x 5-10 dias A via IV é preferida para infecções graves o suficiente para exigir hospitalização ou com complicações neurológicas.

Oral

400 mg 3 vezes/dia ou 200 mg 5 A via oral é preferida para pacientes cuja condição não requer vezes/dia x 7-10 dias ou 800 mg hospitalização. É preciso manter uma hidratação adequada. 3 vezes/dia x 2 dias

Tópica

Pomada a 5%; 4-6 aplicações diárias x 7-10 dias

O uso tópico - suplementado em grande parte pelo tratamento oral - pode evitar a necessidade de administração sistêmica em mulheres grávidas. Sintomas sistêmicos e áreas não tratadas não são afetadas.

Valaciclovir

Oral

1 g 2 vezes/dia x 7 -1 0 dias

0 valaciclovir parece ser tão eficaz quanto o aciclovir, mas pode ser administrado com menos frequência.

Fanciclovir

Oral

250 mg 3 vezes/dia x 7-10 diasc

0 fanciclovir parece ter eficácia semelhante à do aciclovir.

Aciclovir

Oral

400 mg 3 vezes/dia ou 800 mg 2 vezes/dia x 5 dias

0 efeito clínico é modesto e acentuado se o tratamento for iniciado cedo. 0 tratamento não afeta as taxas de recidiva.

Fanciclovir

Oral

Herpes simples genital: recorrente (tratamento)

125 mg 2 vezes/dia x 5 dias ou

1.000 mg 2 vezes/dia x 1 dia

Herpes simples genital: recorrente (supressão)

Valaciclovir

Oral

500 mg 2 vezes/dia x 3 dias ou 1 g uma vez ao dia x 5 dias

Aciclovir

Oral

400 mg 2 vezes/dia

Valaciclovir

Oral

500-1.000 mg/dia

Fanciclovir

Oral

250 mg 2 vezes/dia

Aciclovir Herpes simples mucocutâneo em hospedeiro imunocomprometido: tratamento

IV Oral Tópica

5 mg/kg a cada 8 h x 7-14 dias A escolha da via IV ou oral depende da gravidade da infecção e da possibilidade de o paciente tomar a medicação oral. 0 tratamento oral ou IV suplantou a terapia tópica, exceto no caso de lesões pequenas facilmente acessíveis. 0 foscarnet é usado para vírus Pomada a 5%; 4-6 aplicações resistentes ao aciclovir. diárias x 7 dias ou até cicatrizar 400 mg 5 vezes/dia x 10-14 dias

Doenças Infecciosas

Valaciclovir

Oral

1 g 3 vezes/dia x 7-10 diasc

Fanciclovir

Oral

500 mg 2 vezes/dia x 7-10 diasrf

Herpes simples Aciclovir mucocutâneo em hospedeiro imunocomprometido: Valaciclovir prevenção da Fanciclovir recidiva durante imunossupressão intensa

Oral

400 mg 2-5 vezes/dia ou 800 mg 2 vzes/dia

IV

5 mg/kg a cada 12 h

Oral

500 mg a 1 g 2 ou 3 vezes/dia

Oral

500 mg 2 vezes/diac

Herpes simples orolabial (recorrente)6

A terapia supressora é recomendada apenas para pacientes com pelo menos 6-10 recorrências por ano. Ocasionalmente ocorre “escape", com eliminação assintomática do vírus. A necessidade de terapia supressora deve ser reavaliada após 1 ano. A supressão com valaciclovir diminui a transmissão do HSV genital entre casais discordantes.

0 tratamento é administrado durante períodos em que se espera imunossupressão intensa - p. ex.. durante quimioterapia antitumoral ou após transplante - e em geral prossegue por 2-3 meses.

✓

Penciclovir

Tópica

Creme a 1% aplicado a cada 2 h 0 tratamento encurta o tempo de cicatrização e a duração dos enquanto desperto x 4 dias sintomas em 0,5-1,0 dia (em comparação com o placebo).

Valaciclovir

Oral

Fanciclovir* 7

Oral

0 tratamento iniciado ao primeiro sintoma diminui a duração da doença em 1 dia. 1.500 mg uma vez ou 750 mg 2 0 tratamento iniciado 1 h após o pródromo diminui o tempo de vezes/dia x 1 dia cicatrização em 1,8- 2,2 dias

Docosanol

Tópica

2 g a cada 12 h x 1 dia

Creme a 10% 5 vezes/dia até cicatrizar

A aplicação aos primeiros sintomas diminui o tempo de cicatrização em 1 dia (Continua)

1444

QUADRO 178.1

Q uim ioterapia e quim ioprofilaxia antiviral (Continuação)

Infecção

Fármaco

Via

Dosagem

Comentário

Ceratite pelo herpes simples

Trifluridina

Tópica

1 gota de solução oftálmica a 1% a cada 2 h enquanto

Deve-se consultar um oftalmologista a respeito do tratamento.

Herpes-zóster: hospedeiro imunocompetente

Vidarabina

Tópica

desperto (máximo de 9 gotas diariamente) Passar cerca de 1,25 cm de pomada oftálmica a 3% 5 vezes/dia

Valaciclovir

Oral

1 g 3 vezes/dia x 7 dias

0 valaciclovir pode ser mais efetivo do que o aciclovir para alívio da dor; do contrário, tem efeito semelhante sobre lesões cutâneas e deve ser administrado dentro de 72 h após o início do exantema.

Fanciclovir

Oral

500 mg a cada 8 h x 7 dias

A duração da neuralgia pós-herpética é menor do que com placebo 0 fanciclovir mostrou eficácia global semelhante à do aciclovir em um ensaio clínico comparativo. Deve ser administrado <72 h após o início do exantema.

Aciclovir

Oral

800 mg 5 vezes/dia x 7-10 dias

0 aciclovir induz resolução mais rápida das lesões cutâneas do que o placebo e proporciona algum alívio dos sintomas agudos se for administrado dentro de 72 h após o início do exantema. Combinado com doses decrescentes de prednisona, melhora o prognóstico em termos de qualidade de vida. A eficácia no zóster localizado é mais acentuada quando o tratamento é instituído cedo. Pode-se usar foscarnetee nas infecções pelo VZV resistentes ao aciclovir.

IV

10 mg/kg a cada 8 h x 7 dias

Oral

800 mg 5 vezes/dia x 7 dias

Fanciclovir

Oral

500 mg 3 vezes/dia x 10 diasc

Aciclovir

Oral

600-800 mg 5 vezes/dia x 10 dias

Valaciclovir

Oral

1g 3 vezes/dia x 7 dias

Fanciclovir

Oral

500 mg 3 vezes/dia x 7 dias

IFN-a2b

Intralesional

1 milhão de unidades por verruga (máximo de 5) 3 vezes/ semana x 3 semanas

IFN- a n3

Intralesional

250.000 unidades por verruga (máximo de 10) 2 vezes/semana até 8 semanas

IFN- a 2b

SC

5 milhões de unidades diariamente ou 10 milhões de unidades 3 vezes/semana x 16-24 semanas

0 HBeAg e o DNA são eliminados em 33-37% dos casos. Também se observa melhora histopatológica.

IFN-a2a peguilada

SC

180 |jug 1 vez/seman, x 48 semanas

Os níveis de ALT normalizam-se em 39% dos pacientes, e ocorre melhora histológica em 38%.

Lamivudina

Oral

100 mg/dia x 12-18 meses; 150 mg 2 vezes/dia como parte do tratamento da infecção pelo HIV

A monoterapia com lamivudina é bem tolerada e efetiva na redução dos níveis de DNA do HBV, normalização dos níveis de ALT e melhora histopatológica. Entretanto, ocorre resistência em 24% dos receptores quando a lamivudina é usada em monoterapia por 1 ano.

Adefovir dipivoxila

Oral

10 mg/dia x 48 meses

Documenta-se uma normalização dos níveis de ALT em 48-72% dos receptores e melhora da histopatologia hepática em 53-64%. 0 adefovir é efetivo na hepatite B resistente à lamivudina. A função renal deve ser monitorada.

Entecavir

Oral

Telbivudina

Oral

Tenofovir

Oral

Observa-se normalização da ALT em 68-78% dos receptores e perda 0,5 mg/dia x 48 semanas (1 mg/dia se o HBV for resistente à do HBeAg em 21 %. 0 entecavir é ativo contra o HBV resistente à lamivudina. lamivudina) Observa-se uma redução de > 5 log10cópias/mL do DNA do HBV 600 mg/dia x 52 semanas com normalização da ALT em 74-77% dos pacientes e melhora da histopatologia em 65-67%. Há desenvolvimento de resistência em 9-22% dos pacientes depois de 2 anos de terapia. Podem ocorrer níveis elevados de CPK e miopatia. Os níveis de ALT normalizam-se em 68-76% dos pacientes, e ocorre 300 mg/dia x 48 semanas melhora da histopatologia hepática em 72-74%. A resistência é incomum com até 2 anos de terapia.

Herpes-zóster: hospedeiro imunocomprometido

Aciclovir

Herpes-zóster oftálmico

Condiloma acuminado

Hepatite B crônica

0 tratamento diminui as complicações oculares, inclusive ceratite ocular e uveíte.

0 tratamento intralesional costuma resultar em regressão das verrugas, porém as lesões frequentemente recorrem. A administração parenteral pode ser útil se houver numerosas lesões.

Quimioterapia Antiviral, Excluindo os Agentes Antirretrovirais

(Continua)

1445

QUADRO 178.1

Quimioterapia e quimioprofilaxia antiviral (Continuação)

Infecção

Fármaco

Via

Dosagem

Comentário

Hepatite C crônica

IFN-a2a ou IFN-a2b

SC

3 milhões de unidades 3 vezes/ semana x 12-24 meses

São observadas RVS em 20-30% dos pacientes. Ocorrem também normalização dos níveis de ALT e melhora da histopatologia hepática.

IFN-a2b/ ribavirina

SC (IFN)/oral (ribavirina)

3 milhões de unidades 3 vezes/ semana (IFN)/1.000 -1.200 mg/ dia (ribavirina) x 6-12 meses

O tratamento combinado resulta em RVS em até 40-50% dos receptores.

IFN-a2b peguilada

SC

1,5 |i,g/kg/semana x 48 semanas

IFN-a2a peguilada

SC

IFN-a2b peguilada/ ribavirina

SC (IFN)/oral (ribavirina)

IFN-a2a peguilada/ ribavirina

SC (IFN)/oral (ribavirina)

IFN-alfacon

SC

A depuração mais lenta dos IFN pegilados do que a das IFN padrões permite a administração 1 vez/semana. As formulações pegiladas parecem ser superiores às das IFN padrões em termos 180 jjig/semana x 48 semanas de tolerabiiidade e eficácia, tanto como monoterapia quanto em combinação com ribavirina e suplantaram, em grande parte, as IFN 1,5 (xg/semana (IFN)/800padrões no tratamento da hepatite C. Foram observadas RVS em 1.400 mg/dia (ribavirina) x 42-51% dos pacientes infectados com genótipo 1 e em 76-82% 24-48 semanas daqueles infectados com o genótipo 2 ou 3. 180 |xg/semana (IFN)/8001.200 mg/dia (ribavirina) x 24-48 semanas 9-15 p.g 3 vezes/semana x

6-12 meses Hepatite D crônica

IFN-a2a ou IFN-a2b

SC

9 milhões de unidades 3 vezes/ semana x 12 meses

IFN-a2b peguilada

SC

1,5 (xg/semana x 48 semanas

IFN-a2a peguilada

SC

180 ^g/semana x 48 semanas

Doses de 9 e 15 |xg são equivalentes a doses de IFN-a2a e IFN-a 2b de 3 e 5 milhões de unidades, respectivamente. A eficácia global, o esquema e a duração ideais do tratamento não foram estabelecidos. As taxas de resposta têm variado entre os estudos realizados.

aPara recomendações detalhadas sobre o peso e para crianças de < 1 ano de idade, ver www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinidans.htm. amantadina e a rimantadina não são recomendadas para uso rotineiro, devido à resistência disseminada dos vírus A/H3N2 e A/H1N1 pandêmico em 2009-2010. Seu uso pode ser considerado se as sensibilidades forem restabelecidas. ‘"Não aprovado(a) para essa indicação pelo Food and Drug Administration (FDA). "Aprovado pelo FDA para o tratamento de indivíduos infectados pelo HIV. ^Foi relatado que a suspensão de aciclovir (15 mg/Kg VO até 200 mg no máximo por dose), administrada durante 7 dias, é efetiva no tratamento da gengivoestomatite primária em crianças Ingrediente ativo: álcool benzílico. Disponível sem prescrição. Nota: ALT, alanina transferase; CMV, citomegalovírus; CPK, creatinofosfoquinase; HBeAg, antígeno e da hepatite B; HBV, vírus da hepatite B; HSV, herpesvírus simples; IFN, interferon; RSV, vírus sincicial respiratório; RVS, resposta virológica sustentada; UV, ultravioleta; VZV, vírus varicela-zóster.

Doenças Infecciosas 1446

Pode-se verificar o desenvolvim ento de resistência aos inibido­ res da neuram inidase devido a alterações da enzim a neuram inidase viral, alterações na hem aglutinina que a to rn am m ais resistente às ações da neuram inidase ou devido a am bos os m ecanism os. Os vírus isolados resistentes ao oseltam ivir - m ais com um ente p o r m eio da m utação H275Y, que determ ina um a m udança de histidina para ti­ rosina naquele resíduo da neuram inidase - perm anecem sensíveis ao zanamivir. C ertas m utações conferem resistência tanto ao oseltam i­ vir quanto ao zanam ivir (p. ex., 1223R, que leva a u m a m udança de leucina para arginina). C om o os m ecanism os de ação dos inibidores da neuram inidase diferem daqueles dos adam antanos (ver adiante), o zanam ivir e o oseltam ivir são ativos contra cepas do vírus influenza A resistentes à am antadina e à rim antadina. O uso apropriado de agentes antivirais contra vírus da influenza depende de um conhecim ento dos padrões de resistência dos vírus circulantes. Por exemplo, na estação da influenza de 2008-2009, os vírus influenza A/H3N 2 circulantes m ostraram -se sensíveis tanto ao oseltam ivir quanto ao zanamivir, enquanto os vírus A /H IN I sazo­ nais, apesar de serem tam bém sensíveis ao zanam ivir, foram resis­ tentes ao oseltamivir. Além disso, os vírus A /H IN I pandêm icos que circularam em 2009-2010 perm aneceram sensíveis ao zanam ivir e ao oseltam ivir, com poucas exceções neste últim o caso. As inform a­ ções atualizadas sobre os padrões de resistência aos agentes antivirais estão disponíveis nos C enters for D isease C ontrol and Prevention (CDC), em www.cdc.gov/flu. O zanam ivir e o oseltam ivir foram aprovados pelo U.S. Food and D rug A dm inistration (FDA) p ara o tratam en to da influenza em adultos e crianças (com zanam ivir p ara aquelas > 7 anos de idade e com oseltam ivir para aquelas > 1 ano) que estejam sintom áticos há 2 dias ou m enos. O oseltam ivir foi aprovado p a ra a profilaxia

da influenza em indivíduos de > 1 ano de idade, e o zanam ivir, n a ­ queles com > 5 anos (Q u a d ro 178.1). As d iretrizes para o uso do oseltam ivir em crianças com < 1 ano de idade p odem ser acessadas p o r m eio do website dos C D C , conform e assinalado no rodapé do Q uadro 178-1. O peram ivir, um inibidor da neuram inidase em fase de investiga­ ção, que pode ser adm inistrado p or via intravenosa a pacientes para os quais essa intervenção é considerada necessária, está disponível com o parte de estudos clínicos p or m eio do BioCryst Pharm aceuticals. Em geral, os vírus resistentes ao oseltam ivir exibem sensibilida­ de reduzida ao peram ivir.

■ AMANTADINA E RIMANTADINA A am antadina e seu com posto estreitam ente relacionado, a rim anta­ dina, são am inas sim étricas prim árias que-possuem atividade antivi­ ral lim itada contra os vírus da influenza A. Há m ais de 40 anos ambas têm se m ostrado eficazes na profilaxia e no tratam ento de infecções causadas por influenza A em seres h um anos. Foram observadas altas frequências de resistência a esses fárm acos entre os vírus influenza A l H3N2 na estação de influenza de 2005-2006, que continuaram a ser observadas 2008-2009. Os vírus A /H IN I pandêm icos que circula­ ram em 2009-2010 tam bém foram resistentes à am antadina e rim an ­ tadina. Portanto, esses agentes não são m ais recom endados p ara uso, a m enos que se conheça a sensibilidade do isolado em questão de influenza A, caso em que seu uso pode ser considerado. A am antadi­ na e a rim antadina agem m ediante inibição da função do canal iônico da proteína da m atriz M2 do vírus influenza A, que depende da desnudação da m esm a. U m a substituição de um único am inoácido em pontos críticos da proteína M2 pode resultar em um vírus resistente à am antadina e à rim antadina.

■ RIBAVIRINA É um análogo nucleosídico sintético que inibe u m a grande variedade de vírus de DNA e RNA. O m ecanism o de ação da ribavirina não está totalm ente definido e pode ser diferente de acordo com os d i­ versos grupos de vírus. O 5 '-m onofosfato de ribavirina bloqueia a conversão do 5 '-m onofosfato de inosina em 5 '-m onofosfato de xantosina e interfere na síntese de nucleotídios da guanina, assim com o na de RNA e DNA. O 5 '-m onofosfato de ribavirina tam bém inibe a cobertura do RNA m ensageiro específico do vírus em determ inados sistemas virais. A ribavirina adm inistrada em aerossol de partículas pequenas a crianças de pouca idade hospitalizadas com infecção pelo RSV tem sido clinicamente benéfica e m elhorou a oxigenação em alguns estudos (7 de 11). Embora a ribavirina tenha sido aprovada p ara o tratam ento de lactentes hospitalizados com infecção pelo vírus sincicial respirató­ rio (RSV), a Am erican Academy of Pediatrics recom endou que o seu uso seja considerado em um a base individual, mais do que rotineira­ m ente nesse contexto. A ribavirina aerossolizada tam bém foi adm inis­ trada a crianças de mais idade e a adultos (incluindo pacientes im unos­

suprim idos) com infecções graves pelo RSV e vírusparainfluenza, bem como a crianças de mais idade e adultos com influenza A e B, porém o benefício desse tratam ento se houver algum, é incerto. Nas infecções pelo RSV em pacientes im unossuprim idos, a ribavirina m uitas vezes é adm inistrada em combinação com im unoglobulinas anti-RSV. A ribavirina adm inistrada p o r via oral não tem sido eficaz no tratam ento de infecções pelo vírus influenza A. A ribavirina IV ou oral reduziu a m ortalidade entre os pacientes com febre Lassa; ela tem sido particularm ente eficaz nesse contexto quando adm inistra­ da nos prim eiros 6 dias da doença. Foi relatado o benefício clínico da ribavirina IV no tratam ento da febre hem orrágica com síndrom e renal causada pelo vírus H antaan e com o tratam ento para a febre h e ­ m orrágica da A rgentina. A ribavirina oral tam bém tem sido reco­ m endada para o tratam ento e a profilaxia da febre hem orrágica do C ongo-Crim eia. Um ensaio aberto sugeriu que a ribavirina oral pode ser benéfica no tratam ento da encefalite causada pelo vírus Nipah. A ribavirina I V em pacientes com a síndrom e pulm onar causada pelos hantavírus nos EUA não foi associada a benefícios incontestáveis. A adm inistração oral de ribavirina reduz os níveis séricos de am ino­ transferases em pacientes com infecção crônica pelo vírus da hepa­ tite C (HCV); com o ela não parece reduzir os níveis plasm áticos de RNA do HCV, o m ecanism o de ação desse efeito é desconhecido. O fárm aco oferece um efeito benéfico adicional quando adm inistrado p or via oral em doses de 800-1.200 m g/dia em com binação com in ­ terferon (IFN) a 2 b ou a 2 a (ver adiante), e a com binação ribavirina/ IFN foi aprovada para o tratam ento de pacientes com infecção crô­ nica pelo HCV. Altas doses de ribavirina po r via oral (800-1.000 m g/ dia) foram associadas a toxicidade hem atopoiética reversível, efeito que não foi observado com a ribavirina aerossolizada, aparentem en­ te porque apenas um a pequena quantidade do fárm aco é absorvida sistemicam ente. Em geral, a adm inistração de ribavirina em aerossol é bem tolerada, p orém às vezes está associada a broncospasm o, exan­ tem a ou irritação conjuntival. Deve ser adm inistrada sob cuidadosa supervisão - particularm ente no contexto de ventilação m ecânica, em que a precipitação do fárm aco é possível. Os profissionais de saú­ de expostos ao fárm aco apresentaram toxicidade m ínim a, incluindo irritação dos olhos e do trato respiratório. C om o a ribavirina é m utagênica, teratogênica e em briotóxica, seu uso geralm ente é contraindicado durante a gravidez. Sua adm inistração em aerossol representa um risco para as profissionais de saúde grávidas. C om o a depuração da ribavirina é principalm ente renal, é necessária um a redução da dose na presença de disfunção renal significativa.

FÁRMACOS ANTIVIRAIS ATIVOS CONTRA INFECÇÕES POR HERPESVÍRUS ■ ACICLOVIR E VALACICLOVIR O aciclovir é um in ib id o r altam ente potente e seletivo da replica­ ção de d eterm inados herpesvírus, incluindo o herpesvírus sim ples (HSV) tipos 1 e 2, o vírus varicela-zóster (VZV) e o vírus Epstein-Barr (EBV). O aciclovir é relativam ente ineficaz no tratam ento das infecções hum anas pelo citom egalovírus (CM V); entretanto, alguns estudos indicaram um a efetividade na prevenção da doença associa­ da ao CM V em pacientes im unossuprim idos. O valaciclovir, o éster L-valil do aciclovir, é convertido quase totalm ente em aciclovir por hidrólise intestinal e hepática após adm inistração oral. O valaciclovir tem vantagens farm acocinéticas sobre o aciclovir VO: biodisponi­ bilidade significativam ente m aior, resultando em níveis sanguíneos mais elevados, e pode ser adm inistrado com m enor frequência que o aciclovir (2 ou 3 doses em vez de 5 ao dia). O alto grau de seletividade do aciclovir está relacionado com seu m ecanism o de ação, o qual exige que o com posto seja prim eiram en­ te fosforilado em m onofosfato de aciclovir. Essa fosforilação ocorre com eficiência nas células infectadas pelo herpesvírus p o r m eio de um a tim idinoquinase codificada pelo vírus. Em células de m am íferos não infectados, ocorre pouca fosforilação do aciclovir, e o fárm aco então se concentra nas células infectadas pelo herpesvírus. A seguir, o m onofosfato de aciclovir é c onvertido pelas quinases da célula hospedeira em um trifosfato, que é um p otente inibidor da DNA-

QuimioterapiaAntiviral, Excluindo os Agentes Antirretrovirais

M ostrou-se que a am antadina e a rim an tad in a são eficazes na profilaxia da influenza A em estudos de grande escala feitos com adultos jovens e em estudos m enos extensos com crianças e id o ­ sos. Nesses estudos, foram encontradas taxas de eficácia de 55-80% na prevenção de doenças do tipo influenza e taxas ainda m ais altas relatadas quando aquelas de ataque específicas do vírus foram cal­ culadas. A am antadina e a rim antadina tam bém se m ostraram efi­ cazes no tratam ento da infecção p o r vírus influenza A em estudos envolvendo predom inantem ente adultos jovens e, em m enor grau, crianças. A adm inistração desses com postos nas prim eiras 24 a 72 h após o início da doença resultou em redução de -50% da duração dos sinais e sintom as em com paração com o grupo tratado com placebo. O efeito nos sinais e sintom as da doença é superior ao dos analgésicos-antipiréticos com um ente utilizados. Existem apenas relatos sem com provação sobre a eficácia da am antadina ou da rim antadina na prevenção ou no tratam ento das com plicações da influenza (p. ex., pneum onia). A am antadina e a rim an tad in a estão disponíveis som ente em apresentações orais e costum am ser adm inistradas a adultos 1 ou 2 vezes/dia, na dose de 100 a 200 m g/dia. Apesar de suas sem elhanças estruturais, a farm acocinética de cada um a é diferente. A am antadina não é m etabolizada e é excretada quase totalm ente pelos rins, com m eia-vida de 12-17 h e concentrações plasm áticas m áxim as de 0,4 |xg/mL. A rim antadina sofre m etabolism o extenso que a transform a em derivados hidroxilados e tem m eia-vida de 30 h. A penas 30-40% de um a dose adm inistrada p or via oral são recuperados na urina. Os níveis plasm áticos m áxim os de rim an tad in a correspondem a ap ro ­ xim adam ente 50% daqueles da am antadina, porém a rim an tad in a se concentra m ais nas secreções respiratórias do que a am antadina. Para a profilaxia, os com postos devem ser adm inistrados diariam en­ te durante o período de risco (isto é, a duração da exposição). Para o tratam ento, em geral adm inistram -se am antadina ou rim antadina po r 5-7 dias. Em bora esses com postos em geral sejam bem tolerados, 5-10% das pessoas que recebem am antadina experim entam efeitos colate­ rais leves no sistem a nervoso central que consistem principalm ente em tonturas, ansiedade, insônia e dificuldade de concentração. Tais efeitos são rapidam ente reversíveis com a interrupção da adm inistra­ ção do fármaco. Na dose de 200 m g/dia, a rim an tad in a é m ais bem tolerada que a am antadina; em um estudo de grande escala realizado em adultos jovens, os efeitos adversos não foram m ais freqüentes en ­ tre os que receberam rim antadina do que nos que receberam place­ bo. Tam bém há relatos de convulsões e agravam ento da insuficiência cardíaca congestiva em pacientes tratados com am antadina, em bora não se tenha estabelecido um a relação causai. A dose de am antadina deve ser reduzida para 100 m g/dia no caso de pacientes com insufi­ ciência renal [isto é, depuração de creatinina (C rCr) de < 50 m L/m in] e idosos. Deve-se utilizar um a dose de 100 m g/dia de rim antadina para pacientes com CrCr de < 10 m L /m in e para idosos.

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-polim erase induzida pelo vírus, m as com relativam ente pouco efeito sobre a D N A -polim erase das células do hospedeiro. O trifosfato de aciclovir tam bém pode ser incorporado ao DNA viral, com term in a­ ção precoce da cadeia. O aciclovir está disponível em apresentações intravenosa, oral e tópica, enquanto o valaciclovir está disponível em um a fo rm ula­ ção oral. O aciclovir IV m ostra-se eficaz no tratam ento de infecções cutaneom ucosas pelo HSV em hospedeiros im unocom prom etidos, reduzindo o tem po de cura, a duração da d or e a dissem inação do vírus. Q uando ad m inistrado profilaticam ente d urante períodos de im unossupressão intensa (p. ex., relacionada com quim ioterapia para a leucem ia ou para transplante) e antes do desenvolvim ento de le­ sões, o aciclovir intravenoso reduz a frequência da doença associada ao HSV. Após a interrupção da profilaxia, as lesões pelo HSV recidivam. O aciclovir intravenoso tam bém é eficaz para o tratam ento da encefalite pelo HSV C om o o VZV em geral é m enos sensível ao aciclovir que o HSV, são necessárias doses m ais altas de aciclovir para tratar as infecções p or VZV. Em pacientes im unocom prom etidos com herpes-zóster, o aciclovir intravenoso reduz a frequência da dissem inação cutânea e as complicações viscerais e - em um estudo com parativo - foi m ais eficaz que a vidarabina. O aciclovir, adm inistrado em doses orais de 800 m g 5 vezes ao dia, apresentou um efeito benéfico m odesto nas lesões localizadas do herpes-zóster em pacientes im unocom prom eti­ dos e im unocom petentes. A com binação de aciclovir com um esque­ m a de doses decrescentes de prednisona pareceu ser m ais eficaz que o aciclovir sozinho em term os dos resultados na qualidade de vida de pacientes im unocom petentes com m ais de 50 anos de idade e herpes-zóster. Um estudo com parativo feito com o aciclovir (800 m g VO 5x/dia) e o valaciclovir (1 g VO 3x/dia) em pacientes im unocom pe­ tentes com herpes-zóster indicou que o últim o pode ser m ais eficaz no sentido de evocar a resolução da d or associada ao herpes-zóster. O aciclovir adm inistrado p or via oral (600 m g 5 vezes/dia) reduziu as com plicações do herpes-zóster oftálm ico em um estudo controlado com placebo. Na varicela, obtém -se um benefício clínico global m odesto q u a n ­ do se inicia a terapia oral com aciclovir nas prim eiras 24 h do início do exantem a em crianças sadias nos dem ais aspectos (20 m g/kg, até o m áxim o de 800 mg, 4x/dia). Tam bém se relatou que o aciclovir IV é eficaz no tratam ento de crianças im unocom prom etidas com varicela. O uso mais difundido do aciclovir é no tratam ento das infecções genitais pelo HSV. O aciclovir IV ou oral ou o valaciclovir oral redu­ ziram a duração dos sintom as, a dissem inação do vírus e aceleraram a rem issão da doença quando em pregados no tratam en to de infec­ ções genitais prim árias pelo HSV O aciclovir e o valaciclovir orais tam bém apresentaram um efeito m odesto no tratam en to de infec­ ções genitais recorrentes pelo HSV. E ntretanto, a falha terapêutica na doença prim ária ou na doença recorrente no sentido de reduzir a fre­ quência de recorrências subsequentes indicou que o aciclovir é inefi­ caz na elim inação da infecção latente. A adm inistração oral crônica de aciclovir p or > 1 -6 anos, ou de valaciclovir po r > 1 ano, reduziu consideralvelm ente a frequência de recorrências durante o tratam en­ to; todavia, um a vez suspenso, as lesões recidivam . Em um estudo, a terapia supressora com valaciclovir (500 m g 1x/dia durante 8 meses) reduziu a transm issão das infecções genitais pelo HSV-2 entre casais discordantes em 50%. O bservou-se um efeito m odesto sobre o h e r­ pes labial (isto é, redução de 1 dia na duração da doença) quando o valaciclovir foi adm inistrado à detecção do p rim eiro sintom a de um a lesão na dose de 2 g a cada 12 h d urante 1 dia. Em pacientes com Aids, a adm inistração crônica ou interm itente de aciclovir tem sido associada ao desenvolvim ento de cepas de HSV e VZV resistentes à ação do fárm aco e a falha terapêutica. O m ecanism o m ais com um de resistência é um a deficiência da tim idinoquinase induzida pelo vírus. Pacientes com infecções pelo HSV e pelo VZV resistentes ao aciclovir responderam frequentem ente ao foscarnet. C om a disponibilidade de apresentações orais e intravenosas, existem poucas indicações para o uso do aciclovir tópico, em bora o

tratam ento com essa form ulação tenha sido m odestam ente benéfico nas infecções genitais prim árias pelo HSV e nas infecções cutaneo­ m ucosas pelo HSV em hospedeiros im unocom prom etidos. Em geral, o aciclovir é m uito b em tolerado e costum a ser isento de toxicidade. A form a de toxicidade m ais freqüente é a disfunção renal p o r causa da a d m in istraç ão do fárm aco, so b retu d o após a adm in istração p o r via in travenosa rápida ou com hid ratação in a ­ dequada. O casionalm ente, foram relatadas alterações do sistem a nervoso central, incluindo letargia e trem ores, prin cip alm en te em pacientes im uno ssu p rim id o s. C ontudo, ainda não se sabe se essas alterações estão relacionadas com o aciclovir, a adm inistração c o n ­ com itante de o utra terapia ou infecção subjacente. O aciclovir é ex­ c retado prin cip alm en te sob a form a não m etabolizada pelos rins, pela via da filtração g lo m eru lar e secreção tubular. C erca de 15% de um a dose de aciclovir são m etabolizados em 9-([carboxim etoxi]m etil)guanina ou em outros m etabólitos m enores. A redução da dose está indicada em pacientes com C rCr < 50 m L /m in. A m eia-vida do aciclovir é de ~3 h em adultos norm ais, e a concentração plasm ática m áxim a após infusão du ran te 1 h de um a dose de 5 m g/ kg é de 9,8 |xg/mL. A proxim adam ente 22% de um a dose de aciclovir adm in istrad a p o r via oral são absorvidos, e concentrações plasm á­ ticas m áxim as de 0,3-0,9 |xg/m L são alcançadas após adm inistração de um a dose de 200 mg. O aciclovir p e n e tra relativam ente bem no líquido cerebrospinal (LCS), com concentrações alcançando quase 50% dos níveis plasm áticos. O aciclovir causa quebra crom ossôm ica em doses altas, porém sua adm inistração a gestantes não esteve associada a anorm alidades fetais. No entanto, os riscos e benefícios em potencial do aciclovir de­ vem ser analisados com cuidado antes de usá-lo durante a gravidez. O valaciclovir tem biodisponibilidade 3 a 5 vezes m aior do que a do aciclovir. A curva de concentração e tem po do valaciclovir, a d ­ m inistrado na dose de 1 g VO 3 vezes/dia, é sim ilar à do aciclovir na dose de 5 m g/kg IV a cada 8 h. As características de segurança do valaciclovir e do aciclovir são sem elhantes, em bora haja relatos da ocorrência de p ú rp u ra trom bocitopênica tro m b ó tica/sín d ro m e hem olítico-urêm ica em pacientes im unocom prom etidos que recebe­ ram altas doses (8 g/dia) de valaciclovir. O valaciclovir foi aprovado para o tratam ento do herpes-zóster e para os episódios iniciais e re­ correntes de infecção genital pelo HSV e de herpes labial em adultos im unocom petentes, assim com o para o tratam ento supressor do her­ pes genital. E m bora não tenha sido estudado extensam ente em o u ­ tros contextos clínicos envolvendo infecções pelo HSV ou pelo VZV, m uitos especialistas usam o valaciclovir em vez do aciclovir oral nas situações clínicas em que apenas o últim o foi aprovado, em virtude da farm acocinética superior e do esquem a posológico m ais conve­ niente do valaciclovir.

■ CIDOFOVIR O cidofovir é um análogo de nucleotídio fosfonado da citosina. O seu principal uso é nas infecções p o r CMV, principalm ente na re­ tinite, m as tam bém é ativo contra um grande espgctro de herpesví­ rus, incluindo o HSV, o herpesvírus hum an o (H H V ) tipo 6, HHV-8 e certos outros vírus de DNA com o os poliom avírus, papilom avírus, adenovírus e poxvírus, incluindo a varíola e vacínia. O cidofovir não necessita de fosforilação inicial pelas quinasês induzidas pelo vírus, sendo fosforilado p o r enzim as celulares do hospedeiro em difosfato de cidofovir, um inibidor com petitivo das D N A -polim erases virais e, em m enor grau, das D N A -polim erases da célula hospedeira. A in ­ corporação do difosfato de cidofovir desacelera ou term in a o alon­ gam ento da cadeia nascente do DNA. O cidofovir é ativo contra os HSV isolados resistentes ao aciclovir devido à alteração ou ausência da tim idinoquinase, e contra os CM V isolados resistentes ao ganci­ clovir devido a m utações de fosfotransferase UL97. Os CM V isolados que são resistentes ao ganciclovir com base em m utações de UL97 tam bém são habitualm ente resistentes ao cidofovir. G eralm ente, o cidofovir é ativo contra o CM V resistente ao foscarnet, em bora se tenha tam bém descrito resistência cruzada ao foscarnet.

O cidofovir tem baixa disponibilidade oral e é adm inistrado por via intravenosa. É excretado principalm ente pelos rins e sua m eia-vida plasm ática é de 2 h e m eia. A m eia-vida intracelular > 48 h do difosfato de cidofovir é a base para o esquem a recom endado de 5 m g/kg 2 vezes/sem ana durante as prim eiras 2 sem anas e, então, 5 m g/kg 1 vez a cada 2 sem anas. O principal efeito tóxico do cidofovir é a lesão tubular renal proxim al, que se m anifesta p or níveis séricos elevados de creatinina e p or proteinúria. O risco de nefrotoxicidade pode ser reduzido pela hidratação vigorosa com soro fisiológico e pela adm inistração oral concom itante de probenecida. Podem ocor­ rer neutropenia, exantem as e intolerância gastrintestinal. O cidofovir IV foi aprovado para o tratam e n to da retinite po r CM V em pacientes com Aids intolerantes ao ganciclovir ou ao foscarnet, ou quando esses fárm acos falharam . Em um estudo controla­ do, um a dose de m anutenção de 5 m g/kg 1 vez/sem ana a d m in istra­ da a pacientes com Aids reduziu a progressão da retinite p o r CM V em com paração com a dose de 3 m g/kg. O cidofovir intravítreo tem sido utilizado no tratam ento da retinite p o r CMV, porém tem sido associado a toxicidade significativa. Há relatos de casos em que o cidofovir IV foi eficaz no tratam en to de infecções cutaneom ucosas pelo HSV resistentes ao aciclovir. Do m esm o m odo, a adm inistração tópica de cidofovir m ostrou-se benéfica contra infecções c u ta n eo ­ m ucosas pelo HSV em pacientes infectados pelo HIV. O uso e m ­ pírico do cidofovir IV foi descrito em infecções adenovirais disse­ m inadas em pacientes im unossuprim idos, bem com o em infecções g en iturinárias pelo vírus BK em receptores de tran sp lan te renal; entretanto, a sua eficácia, se houver algum a, não está estabelecida nessas circunstâncias.

■ FOMIVIRSENO

■ GANCICLOVIR E VALGANCICLOVIR Análogo do aciclovir, o ganciclovir é ativo contra o HSV e o VZV e m uito m ais ativo que o aciclovir contra o C M V O trifosfato de gan­ ciclovir inibe a D N A -polim erase do C M V e pode ser incorporado ao DNA do CMV, podendo interrom per, finalm ente, o alongam ento do DNA viral. Nas células infectadas p o r HSV e VZV, o ganciclovir é fosforilado p or tim idinoquinases codificadas pelo vírus; nas células infectadas p or CMV, o fárm aco é fosforilado p or um a quinase viral codificada pelo gene UL97. O trifosfato de ganciclovir está presente nas células infectadas pelo CM V em concentrações 10 vezes maiores do que nas células não infectadas. O ganciclovir está aprovado para o tratam ento da retinite p or CM V em pacientes im unossuprim idos e para a prevenção da doença p or CM V em receptores de transplantes. É am plam ente utilizado no tratam ento de outras síndrom es associa­ das ao CM V com o pneum onia, infecções esofagogastrintestinais, h e ­ patites e doença “consuntiva”.

■ FANCICLOVIR E PENCICL0VIR O fanciclovir é o 6-desoxiéster diacetil do análogo da guanosina, o penciclovir. O fanciclovir é bem absorvido VO, tem biodisponibili­ dade de 77% e é rapidam ente convertido em penciclovir p or desacetilação e oxidação no in testin o e no fígado. O espectro de ativi­ dade do penciclovir e seu m ecanism o de ação são sem elhantes aos do aciclovir. Portanto, o penciclovir geralm ente é inativo contra os vírus resistentes ao aciclovir. N o entanto, alguns vírus resistentes ao aciclovir com alteração da tim id in o q u in ase ou especificidade da polim erase do D N A pelo substrato p o d e m ser sensíveis ao penci­ clovir, fárm aco inicialm ente fosforilado p o r u m a tim idinoquinase codificada pelo vírus e subsequentem ente p o r quinases celulares em trifosfato de penciclovir, que inibem o HSV-1, o HSV-2, o VZV e o EBV, bem com o o vírus da hepatite B (HBV). A m eia-vida sérica do penciclovir é de 2 h, m as a m eia-vida intracelular do trifosfato de penciclovir é de 7-20 h - significativam ente m aior do que a do tri­ fosfato de aciclovir. Essa diferença é a base para o esquem a de doses m enos freqüentes (2 ao dia) do fanciclovir. O penciclovir é elim i­ nado principalm ente n a urin a, p o r filtração glom erular e secreção tubular. Deve-se ajustar o intervalo geralm ente recom endado entre as doses no caso de disfunção renal.

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Quimioterapia Antiviral, Excluindo os Agentes Antirretrovirais

É o prim eiro oligonucleotídio de sentido inverso aprovado pelo FDA para tratam ento de seres hum anos. Esse oligonucleotídio fosforotioato, de 21 nucleotídios de extensão, inibe a replicação do CM V m ediante interação com o RNA m ensageiro do CM V O fom ivirseno é com plem entar aos transcritos do m ensageiro da principal região im ediata 2 precoce (IE2) do CMV, a qual codifica proteínas que re ­ gulam a expressão gênica viral. Além desse m ecanism o de ação de sentido inverso, o fom ivirseno pode exercer atividade contra o CMV pela inibição da adsorção viral a células, assim com o pela inibição direta da replicação viral. D evido ao seu m ecanism o de ação dife­ rente, o fom ivirseno é ativo contra isolados de CM V resistentes aos nucleosídios ou aos análogos de nucleotídios, com o o ganciclovir, o foscarnet ou o cidofovir. O fom ivirseno foi aprovado para uso intravítreo no tratam ento da retinite p or CM V em pacientes com Aids que não responderam a outros tratam entos ou não os toleraram . U m a injeção de 330 m g a cada 2 sem anas, perfazendo 2 doses, seguidas p or doses de m an u ten ­ ção m ensais de 330 m g levaram a reduções significativas na taxa de progressão da retinite pelo CMV. A m aior toxicidade é a inflam ação ocular, incluindo vitrite e irite, que em geral respondem a glicocor­ ticoides tópicos.

O ganciclovir está disponível p a ra adm inistração p o r via in­ travenosa o u oral. C o m o sua bio d isp o n ib ilid ad e oral é baixa (59%), é preciso a d m in istra r doses relativam ente altas ( l g 3x/dia) p o r essa via. O ganciclovir oral foi praticam en te suplantado pelo valganciclovir, que é o éster L-valil do ganciclovir. O valganciclovir é bem absorvido p o r VO, com bio d isp o n ib ilid ad e de 60%, e é ra ­ pidam ente h idrolisado em ganciclovir no intestino e no fígado A área em baixo da curva p ara u m a dose de 900 m g de valganciclovir é equivalente à de 5 m g/kg de ganciclovir IV, po rém as concentra­ ções séricas m áxim as do valganciclovir são -4 0 % m enores. A meia-vida sérica é de 3,5 h após a d m in istraç ão p o r via intravenosa de ganciclovir e de 4,0 h após ad m in istração oral do valganciclovir. O ganciclovir é excretado prin cip alm en te pelos rins n a sua form a não m etabolizada, e sua dose deve ser reduzida nos casos de insuficiên­ cia renal. A terapia com ganciclovir na dose IV inicial m ais com u­ m ente em pregada - isto é, 5 m g/kg a cada 12 h d u ran te 14-21 dias - pode ser m o dificada p a ra o valganciclovir (900 m g VO, 2x/dia) q u ando o paciente po d e to lerar a terapia oral. A dose de m an u ten ­ ção é de 5 m g/kg IV ao dia ou 5 vezes p o r sem ana para o ganciclovir e de 900 m g p o r via oral, u m a vez ao dia, p ara o valganciclovir. É n ecessário u m ajuste da dose em pacientes com disfunção renal. O ganciclovir intra-ocular, a d m in istrad o p o r injeção intravítrea ou im plantação intra-ocular, tam b ém tem sido usado no tratam en to da retinite p o r CMV. O ganciclovir é eficaz com o profilaxia contra a doença associada ao CM V em receptores de transplantes de órgãos e de m edula ós­ sea. Em um estudo em grande escala, o ganciclovir oral adm inistra­ do profilaticam ente a pacientes com Aids e célula T CD4+ < lOO/pL protegeu contra o aparecim ento de retinite pelo CMV. Entretanto, os benefícios a longo prazo dessa profilaxia em pacientes com Aids ainda não foram estabelecidos, e a m aioria dos especialistas não reco­ m enda o ganciclovir oral com essa finalidade. C onform e m enciona­ do, o valganciclovir suplantou o ganciclovir oral nas situações em que se considera a profilaxia ou o tratam ento oral. A adm inistração do ganciclovir tem sido associada a supressão profunda da m edula óssea, em p a rticu la r neutropenia, que lim ita significativam ente seu uso em m uitos pacientes. A toxicidade para a m edula óssea é potencializada no contexto de disfunção renal e quando outros supressores da m edula óssea, com o a zidovudina ou m icofenolato de mofetila, são usados concom itantem ente. Relatou-se resistência em isolados de CM V obtidos após terapia com ganciclovir, especialm ente em pacientes com Aids. Essa resis­ tência pode se desenvolver p o r u m a m utação no gene UL97 ou na D N A -polim erase viral. Os isolados resistentes ao ganciclovir geral­ m ente são sensíveis ao foscarnet (ver adiante) ou ao cidofovir (ver anteriorm ente).

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Estudos clínicos envolvendo adultos im u nocom petentes com herpes-zóster dem onstraram que o fanciclovir foi superior ao place­ bo na resolução das lesões cutâneas e n a dissem inação do vírus, além de abreviar a duração da neuralgia pós-herpética; além disso, ad m i­ n istrado na dose de 500 m g a cada 8 h, foi pelo m enos tão efetivo quanto o aciclovir na dose oral de 800 m g 5 vezes ao dia. O fanciclo­ vir tam bém foi eficaz no tratam ento do herpes-zóster em pacientes im unossuprim idos. E studos clínicos dem onstraram sua eficácia na supressão de infecções genitais p or HSV por até 1 ano e no tratam en ­ to de episódios iniciais ou recorrentes de herpes genital. O fanciclovir é eficaz no tratam ento de infecções cutaneom ucosas pelo HSV em pacientes infectados pelo HIV. A aplicação de um crem e de penciclovir a 1% reduz a duração dos sinais e sintom as do herpes labial em pacientes im unocom petentes (em 0,5 a 1 dia) e foi aprovada para esse propósito pelo FDA. O fanciclovir geralm ente é bem tolerado, com cefaleias ocasionais, náuseas e diarréia relatadas com frequên­ cias sem elhantes entre os que receberam placebo. A adm inistração de altas doses de fanciclovir por 2 anos esteve associada a aum ento da incidência de adenocarcinom as m am ários em fêmeas de ratos, m as a im portância clínica desse efeito é desconhecida.

■ FOSCARNET

Doenças Infecciosas

O foscarnet (ácido fosfonofórm ico) é um com posto contendo pirofosfato que inibe potentem ente os herpesvírus, incluindo o C M V Tam bém inibe as DNA-polim erases no local de ligação do pirofosfato em concentrações que possuem relativam ente pouco efeito sobre as polim erases celulares. O foscarnet não necessita de fosforilação para exercer sua atividade antiviral, sendo, portanto, ativo contra os isola­ dos de HSV e VZV resistentes ao aciclovir devido a deficiências na tim idinoquinase, assim com o contra a m aioria das cepas de CM V resistentes ao ganciclovir. Tam bém inibe a transcriptase reversa do HIV e é ativo contra o HIV in vivo. O foscarnet é pouco solúvel e precisa ser adm inistrado p or via intravenosa através de um a bom ba de infusão, em solução diluída, durante 1-2 h. A m eia-vida plasm ática do foscarnet é de 3-5 h e au­ m enta com o declínio da função renal, já que o fárm aco é elim inado principalm ente pelos rins. Estim a-se que 10 a 28% de um a dose pos­ sam depositar-se nos ossos, onde podem persistir p o r meses. A dose inicial m ais com um de foscarnet - 60 m g/kg a cada 8 h durante 14 a 21 dias - é seguida por um a dose de m anutenção de 90 a 120 m g/ kg 1 vez/dia. O foscarnet foi aprovado para o tratam ento da retinite por CM V em pacientes com Aids e de infecções cutaneom ucosas pelo HSV re­ sistentes ao aciclovir. Em um estudo clínico com parativo, pareceu ser tão eficaz quanto o ganciclovir contra a retinite p o r CMV, mas esteve associado a sobrevida maior, possivelm ente devido à sua atividade anti-HIV. O foscarnet intraocular é usado no tratam ento da retinite po r CMV. O fárm aco tam bém tem sido em pregado no tratam ento de infecções p or HSV e VZV resistentes ao aciclovir, bem com o nas in ­ fecções por CM V resistentes ao ganciclovir, em bora já existam relatos de resistência ao foscarnet em isolados do CM V obtidos durante o tratam ento. Tam bém foi usado para tratar infecções pelo H H V -6 em pacientes im unossuprim idos. A principal form a de toxicidade associada ao foscarnet é a insufi­ ciência renal, razão pela qual se recom enda a m onitoração m inuciosa da função renal, principalm ente durante a fase inicial do tratam ento. Com o o foscarnet se liga a íons m etálicos divalentes, podem ocorrer hipocalcem ia, hipom agnesem ia, hipopotassem ia e hipo ou hiperfosfatemia. A hidratação com soro fisiológico e a infusão lenta parecem proteger o paciente contra a nefrotoxicidade e contra os distúrbios eletrolíticos. Em bora já se tenham docum entado distúrbios h em ato­ lógicos (m ais com um ente anem ia), o foscarnet não costum a in d u ­ zir m ielossupressão, podendo ser adm inistrado concom itantem ente com m edicam entos m ielossupressores com o a zidovudina.

■ TRIFLURIDINA A trifluridina é um nucleosídio de pirim id in a ativo contra HSV-1, HSV-2 e CMV. O m onofosfato de trifluridina inibe de m odo irrever­

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sível a tim idilato sintetase, enquanto o trifosfato de trifluridina inibe a D N A-polim erase viral e, em m enor grau, a DN A-polim erase da cé­ lula. Devido a sua toxicidade sistêm ica, seu uso lim ita-se à terapia tópica. A trifluridina está aprovada para o tratam ento da ceratite por HSV, para a qual estudos d em onstraram ser m ais eficaz que a idox uridina tópica, m as de eficácia sem elhante à da vidarabina tópica. O fárm aco tem sido benéfico para alguns pacientes com ceratite por HSV que não responderam à id oxuridina ou à vidarabina. A apli­ cação tópica de trifluridina em infecções cutaneom ucosas por HSV resistentes ao aciclovir tam bém foi benéfica em alguns casos.

■ VIDARABINA É um análogo de nucleosídios p urina com atividade contra o HSV-1, o HSV-2, VZV e o EBV. E m bora seus m ecanism os exatos de ação m olecular não sejam com pletam ente entendidos, a vidarabina inibe a síntese do DNA viral por m eio de seu m etabólito 5 '-trifosforilado. A vidarabina IV se m ostrou eficaz no tratam ento da encefalite por herpes simples, de infecções cutaneom ucosas pelo HSV, do herpes-zóster em pacientes im unocom prom etidos e em infecções neonatais por HSV. Seu uso foi suplantado pelo aciclovir IV, m ais eficaz e mais fácil de adm inistrar. A produção da preparação IV foi interrom pida pelo fabricante, m as a vidarabina perm anece disponível com o um a pom ada oftálm ica eficaz no tratam ento da ceratite p o r HSV.

FARMAC0S ATIVOS CONTRA 0S VIRUS DA HEPATITE ■ LAMIVUDINA A lam ivudina é um análogo do nucleosídio pirim id in a usado p rin ­ cipalm ente na terapia com binada contra a infecção pelo H IV (Cap. 189). Sua atividade contra o vírus da hepatite B (HBV) é atribuível à inibição da D N A -polim erase viral. O fárm aco foi aprovado para o tratam ento da infecção crônica pelo HBV. Em doses de 100 m g/dia adm inistradas durante 1 ano a pacientes positivos para o antígeno e da hepatite B (HBeAg), a lam ivudina é bem tolerada e resulta em su­ pressão dos níveis de DNA do HBV, norm alização dos níveis séricos de am inotransferases em 40-75% dos pacientes e redução da inflam a­ ção e da fibrose hepáticas em 50-60%. O corre perda do HBeAg em 30% dos pacientes. A lam ivudina tam bém parece ser útil na preven­ ção ou na supressão da infecção pelo HBV associada ao transplante de fígado. Verifica-se o desenvolvim ento de resistência à lam ivudina em 24% dos pacientes tratados po r 1 ano, e essa resistência está as­ sociada a alterações no m otivo YM DD da D N A -polim erase do HBV. Devido à frequência de desenvolvim ento de resistência, a lam ivudina foi suplantada, em grande parte, p or fárm acos m enos sujeitos à resis­ tência p ara o tratam ento da infecção pelo HBV

■ ADEFOVIR DIPIV0XILA O adefovir dipivoxila é o profárm aco do adefovir oral, um análogo nucleotídico acíclico do m onofosfato de adenosina que exibe ativi­ dade contra o HBV, o HIV, o HSV, o CM V e poxvírus. É fosforilado p o r quinases celulares em trifosfato ativo, um inibidor com petitivo da DN A-polim erase do HBV e resulta em interrupção da cadeia após incorporação ao DNA viral nascente. O adefovir é adm inistrado por via oral e elim inado principalm ente pelos rins, com m eia-vida plas­ m ática de 5-7,5 h. Em estudos clínicos, o tratam ento com adefovir na dose de 10 m g/dia durante 48 sem anas norm alizou os níveis de alanina-am inotransferase (ALT) em 48-72% dos pacientes e m elhorou a histologia hepática em 53- 64%; tam bém resultou em dim inuição de 3,5 a 3,9 log10 no núm ero de cópias de DNA do HBV po r m ililitro de plasma. O adefovir foi eficaz em pacientes que não haviam sido tratados previam ente, bem com o naqueles infectados pelo HBV re­ sistente à lam ivudina. A resistência ao adefovir parece desenvolver-se com m enor rapidez do que no caso da lam ivudina, m as foram rela­ tadas taxas de 15-18% de resistência ao adefovir após 192 sem anas de tratam ento, podendo alcançar 30% depois de 5 anos. Em geral, o fárm aco é bem tolerado. A nefrotoxicidade significativa atribuível ao adefovir é incom um na dose em pregada no tratam ento das infecções pelo HBV (10 m g/dia), m as foi um efeito adverso lim itante do trata­

m ento com as doses m aiores usadas contra as infecções pelo H IV (30 a 120 m g/dia). De qualquer m odo, deve-se m onitorar a função renal nos pacientes em uso de adefovir, m esm o na dose inferior. O adefovir foi aprovado apenas para o tratam ento da infecção crônica pelo HBV.

■ TEN0F0VIR O fum arato de tenofovir desoproxila é um profárm aco do tenofovir, um análogo nucleotídico do m onofosfato de adenosina com ativi­ dade contra retrovírus e hepadnavírus. Em pacientes tanto im unocom petentes quanto im unocom prom etidos (incluindo aqueles co-infectados pelo H IV e HBV), o tenofovir, quando adm inistrado em um a dose de 300 m g/dia durante 48 sem anas, reduziu a replicação do HBV em 4,6-6 logt0, norm alizou os níveis de ALT em 68-76% dos pacientes e m elhorou a histopatologia hepática em 72-74% dos pacientes. A resistência desenvolve-se raram ente du ran te > 2 anos de terapia, e o tenofovir m ostra-se efetivo contra o HBV resistente à lam ivudina. O perfil de segurança do tenofovir assem elha-se ao do adefovir, porém não foi observada a ocorrência de nefrotoxicidade na dose usada para tratam ento do HBV. O tenofovir foi aprovado para o tratam ento do H IV e das infecções crônicas pelo HBV. Para um a discussão m ais d etalh ad a do tenofovir, ver o C apítulo 189.

■ ENTECAVIR

■ TELBIVUDINA A telbiivudina é um enantiôm ero (3-L da tim idina e um inibidor se­ letivo e potente do HBV. Sua form a ativa é o trifosfato de telbivudina, que inibe a D N A-polim erase do HBV e provoca o térm ino da cadeia, mas que tem pouca ou n enhum a atividade contra a DN A-polim erase hum ana. A adm inistração de telbivudina em um a dose oral de 600 m g/dia p o r 52 sem anas a pacientes com hepatite B crônica resultou na redução > 5,2-6,4 log10 cópias/m L do DNA do HBV, ju n ta m en ­ te com norm alização dos níveis de ALT em 74-77% dos pacientes e m elhora da histopatologia em 65-67%. O HBV resistente à telbi­ vudina geralm ente exibe resistência cruzada com vírus resistentes à lam ivudina, porém é habitualm ente suscetível ao adefovir. Depois de 2 anos de terapia, foi observado o desenvolvim ento de resistência à

INTERFER0NS As IFNs são citocinas que exibem grande espectro de atividades a n ­ tivirais, assim com o propriedades im unom oduladoras e antiproliferativas. As IFNs não estão disponíveis para adm inistração oral, de­ vendo ser adm inistradas p o r via IM SC ou IV. Os prim eiros estudos com IFN leucocitária hum ana d em onstraram um efeito na profilaxia de infecções experim entalm ente induzidas p or rinovírus em seres h um anos e no tratam ento de infecções p o r VZV em pacientes im u­ nossuprim idos. A tecnologia de D NA recom binante to rn o u disponí­ vel as IFN a , P e 7 altam ente purificadas, que têm sido avaliadas em diversas infecções virais. Os resultados desses estudos confirm aram a eficácia da adm inistração intranasal da IFN para a profilaxia nas infecções p or rinovírus, em bora seu uso tenha sido associado a ir­ ritação da m ucosa nasal. E studos tam bém d em onstraram um efeito benéfico da IFN adm inistrada via intralesional ou sistêm ica sobre as verrugas genitais. O efeito da adm inistração sistêm ica consiste p rin ­ cipalm ente em redução no tam an h o das verrugas, e essa form a de terapia pode ser útil nos indivíduos com num erosas verrugas que não podem ser facilm ente tratadas p or injeções intralesionais individuais. C ontudo, as lesões frequentem ente recidivam após a interrupção do tratam ento com IFN intralesional ou sistêmica. Os interferons foram subm etidos a extensos estudos para o tra ­ tam ento da infecção crônica pelo HBV. A adm inistração da IFN -a2b padrão (5 m ilhões de unidades ao dia ou 10 m ilhões de unidades 3 vezes p or sem ana, durante 16-24 sem anas) a pacientes com infecção estável crônica pelo HBV resultou no desaparecim ento dos m arcado­ res da replicação do HBV, com o o HBeAg e o DNA do HBV, em 3337% dos casos; 8% dos pacientes tam bém se tornaram negativos para o antígeno de superfície da hepatite B. N a m aioria dos pacientes nos quais os m arcadores do DNA do HBV e o HBeAg desapareceram , as am inotransferases plasm áticas reto rn aram aos níveis norm ais e ob­ servou-se m elhora a curto e longo prazos na histopatologia hepática. Os fatores preditivos de um a resposta favorável ao tratam ento com IFN padrão incluem baixos níveis de DNA do HBV pré-tratam ento, altos níveis séricos de ALT pré-tratam ento, curta duração da infec­ ção crônica pelo HBV e inflam ação ativa na histopatologia hepática. Pacientes im unossuprim idos apresentam respostas fracas, inclusive aqueles com infecção pelo HIV. _ _ Nas IFNs peguiladas, as IFNs alfa estão ligadas ao polietileno glicol. Essa ligação resulta em absorção m ais lenta, dim inuição da d e ­ puração e concentrações séricas m ais duradouras, perm itindo, assim, um esquem a posológico m ais conveniente de um a dose semanal; em m uitos casos, a IFN peguilada suplantou a IFN padrão. Depois de 48 sem anas de tratam ento com 180 p g de IFN -2a peguilada, houve redução do DNA do HBV em 4,1-4,5 log10 cópias/m L, com n o rm a ­ lização dos níveis séricos de ALT em 39% dos pacientes e m elhora da histologia em 38%. As taxas de resposta foram ligeiram ente mais altas quando a lam ivudina foi adm inistrada com a IFN -2a peguilada. Os efeitos adversos da IFN são com uns e consistem em febre, cala­ frios, m ialgia, fadiga, neurotoxicidade (m anifestada principalm ente na form a de sonolência, depressão, ansiedade e confusão) e leuco-

Quimioterapia Antiviral, Excluindo os Agentes Antirretrovirais

O entecavir é um análogo ciclopentil da 2’-desoxiguanosina, que ini­ be o HBV p or m eio de um a interação do trifosfato de entecavir com várias funções de DNA polim erase do HBV. Em um a dose de 0,5 m g/ dia, adm inistrada durante 48 sem anas, o entecavir reduziu as cópias de DNA do HBV em 5,0-6,9 log10, norm alizou os níveis séricos de am inotransferase em 68-78% dos pacientes e m elhorou a histopato­ logia em 70-72% dos pacientes. O entecavir inibe os vírus resistentes à lam ivudina que apresentam m utações M 550I ou M 550V/L526M , porém apenas em concentrações séricas 20 ou 30 vezes m ais altas do que aquelas obtidas com a dose de 0,5 m g/dia. Por conseguinte, são recom endadas doses m ais altas de entecavir (1 m g/dia) para o trata­ m ento de pacientes infectados p or HBV resistente à lam ivudina. O desenvolvim ento de resistência ao entecavir é incom um em pacien­ tes virgens de tratam ento, porém ocorre em taxas inaceitavelm ente altas (43% depois de 4 anos) em pacientes previam ente infectados por vírus resistentes à lam ivudina. As cepas resistentes ao entecavir parecem ser sensíveis ao adefovir e ao tenofovir. O entecavir tem alta biodisponibilidade, m as deve ser tom ado com o estômago vazio porque o alim ento interfere em sua absorção. O fárm aco é elim inado p rim ariam en te na form a inalterada pelos rins, devendo-se ajustar sua dose nos pacientes com valores de CrCr < 50 m L/m in. Em geral, o entecavir é bem tolerado, com perfil de segurança sem elhante ao da lam ivudina. À sem elhança de outros tra ­ tam entos anti-HBV, pode ocorrer exacerbação da hepatite quando se interrom pe a terapia com entecavir. O entecavir foi aprovado para o tratam ento da hepatite B crônica, incluindo infecção p o r vírus resis­ tentes à lam ivudina, em adultos. O entecavir exibe algum a atividade contra o HIV-1 (concentração efetiva m ediana de 0,026 a > 10 pM ), porém não deve ser utilizado com o m onoterapia em pacientes HIV-positivos, devido ao potencial de desenvolvim ento de resistência do HIV em virtude da m utação M184V.

telbivudina em vírus isolados de 22% dos pacientes HBeAg-positivos e naqueles de 9% dos pacientes HBeAg-negativos. A telbivudina adm in istrad a p or via oral é rapidam ente absor­ vida; com o é elim inada, sobretudo pelos rins, a sua dose deve ser reduzida em pacientes com valor de C rCr < 50 m L/m in. Em geral, o fárm aco é bem tolerado, m as foram observados aum entos nos n í­ veis séricos das creatinoquinases, bem com o a ocorrência de fadiga e mialgias. C om o ocorre com outros fárm acos anti-HBV, a hepatite pode ser exacerbada em pacientes que interrom pem o tratam ento com telbivudina. A telbivudina foi aprovada para o tratam ento de adultos com hepatite B crônica que apresentam sinais de replicação viral e elevação persistente dos níveis séricos de am inotransferases séricas ou doença histopatologicam ente ativa; todavia, não tem sido am plam ente utilizada, devido à frequência de desenvolvim ento de resistência assinalada anteriorm ente.

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Doenças Infecciosas 1452

penia. Além disso, pode haver desenvolvim ento de autoanticorpos (p. ex., anticorpos antitireoideos). A IFN -2b e a IFN -2a peguilada foram aprovadas para o tratam ento de pacientes com hepatite B crô­ nica. Foram publicados dados que sustentam a eficácia terapêutica do interferon-2b peguilado na infecção pelo HBV; o fárm aco não foi aprovado para essa indicação nos Estados U nidos, m as foi aprovado para o tratam ento da infecção crônica pelo HBV em outros países. Diversas preparações da IFN, incluindo a IF N -a2a, a IF N -a2b, a IFN -alfacon-1 e a IF N -a m l (linfoblastoide), foram estudadas no tratam ento das infecções crônicas pelo HCV. Diversos esquem as de m onoterapia foram estudados, dos quais o m ais com um para a IFN padrão é a IF N -a 2b ou IF N -a2 a n a dose de 3 m ilhões de unidades 3 vezes p or sem ana durante 12-18 m eses. O acréscim o de ribavirina oral à IF N -a2 b - com o terapia inicial ou após a falha da terapia com interferon apenas - resulta em taxas significativam ente m ais altas de respostas persistentes dos dados virológicos e/ou da ALT sérica (40-50%) que as obtidas com m onoterapia. E studos com parativos indicam que a terapia com IFN peguilada po d e ser m ais eficaz que a IFN p adrão contra a infecção crônica pelo H C V A com binação de IFN peguilada SC e ribavirina oral é m ais conveniente e parece ser o esquem a m ais eficaz para o tratam en to da hepatite C crônica. C om esse esquem a com binado, foram observadas respostas virológicas sustentadas (RVS) em 42-51% dos pacientes com a infecção de genótipo 1 e em 76 a 82% daqueles com a infecção de genótipo 2 ou 3. A ribavirina parece ter um pequeno efeito antiviral na infec­ ção pelo HCV, m as tam bém po d e ser que atue m ediante um efeito im unom odulador e com binação com a IFN. Os m elhores resultados com a ribavirina parecem estar associados a dosagens baseadas no peso. Os fatores prognósticos para um a resposta favorável incluem idade de < 40 anos, curta duração da infecção, baixos níveis de RNA do HCV, m enor grau de histopatologia hepática e infecção p o r o u ­ tros genótipos do H CV que não o 1. A IFN alfacon, um in terfero n -a sintético de “consenso”, parece resultar em taxas de resposta sem e­ lhantes àquelas produzidas pela IFN - a 2 a ou pela IFN - a 2 b padrão isoladam ente, e tam bém foi aprovada nos EUA para o tratam ento da hepatite C crônica. A eficácia da IFN- a no tratam ento da hepatite D crônica p e r­ m anece obscura. Relatos sem com provação sugeriram que doses de 5 m ilhões de unidades/dia a 9 m ilhões de unidades 3 vezes/sem ana d u ­ rante 12 meses suscitaram respostas bioquím icas e virológicas. Os re­ sultados de estudos controlados pequenos foram inconsistentes, e as respostas observadas geralm ente não foram duradouras. Há poucas experiências publicadas sobre o uso da IFN - a 2 a ou a 2 b peguilada no tratam ento da hepatite D, m as alguns especialistas preferem esses agentes para tal indicação, devido às suas vantagens farm acológicas sobre a IFN padrão.

petido de pacientes infectados pelo HCV, nos quais a terapia anterior com IFN /ribavirina falhou, a adição de telaprevir m ais IFN peguilada/ribavirina aum entou a taxa de RVS para 51-53%. A com binação de telaprevir/IFN peguilada e ribarivina é superior a essa com binação sem ribavirina. Um a dose de ataque oral de 1125 m g é seguida de 750 m g p o r via oral, a cada 8 h, d urante 12-24 sem anas. A m onoterapia está associada ao rápido aparecim ento de resistência antiviral; são encontradas substituições na NS3 protease, particularm ente varian­ tes duplas nas posições V35M e R155K. A terapia com telaprevir está associada a exantem as em -5 0 % dos pacientes; essas erupções são graves em -5 % dos casos e, com frequência, surgem dentro de algu­ m as sem anas após o início da terapia. Os dados disponíveis sugerem que o telaprevir tem o potencial de au m en tar a taxa de RVS e pode reduzir a duração global da terapia para o H C V de 48 para 24 sem a­ nas quando utilizado em associação com IFN peguilada e ribavirina. No m om ento em que este capítulo está sendo redigido (fevereiro de 2011), os inibidores da protease ainda não estão aprovados para tra ­ tam ento do HCV.*

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INIBIDORES DA PROTEASE Essa classe de fárm acos foi especificam ente planejada para inibir a protease do HCV 3/4A (NS3/4A). Esses agentes assem elham -se ao polipeptídio do HCV e, quando processados pela protease viral, for­ m am um a ligação covalente com os resíduos de serina catalíticos e bloqueiam a sua atividade adicional. O com posto clinicam ente mais avançado dessa classe é o telaprevir. Nos estudos clínicos iniciais de fase 1 e fase 2, a m onoterapia com telaprevir dim in u iu a carga do H CV em 2-5 log10. 0 telaprevir em com binação com IFN e ribavirina aum entou a taxa de RVS de -40% para 60% quando utilizado com o terapia prim ária para infecções pelo genótipo 1. Para tratam ento re­

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N. de R. T.: O inibidor de protease telaprevir foi aprovado pela ANVISA para tratamento da hepatite crônica causada pelo HCV. O uso desse medicamento também foi permitido na Europa, pela EMA, e nos EUA, pelo FDA.

SEÇÃ012

Infecções Causadas por Vírus de DNA

CAPÍTULO

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Infecções por Herpesvírus -C Simples Lawrence Corey ■ DEFINIÇÃO Os herpesvírus simples (HSV-1, HSV-2; Herpesvírus hominis) p ro d u ­ zem inúm eras infecções que afetam as superfícies cutaneom ucosas, o sistem a nervoso central (SNC) e - às vezes - , órgãos viscerais. O reconhecim ento e o tratam ento im ediatos reduzem as taxas de m o r­ bidade e de m ortalidade associadas às infecções herpéticas.

■ AGENTE ETIOLÓGICO

o > XI

-Nl CD

Infecções por Herpesvírus Simples

O genom a do HSV é um a m olécula de DNA linear de d u ­ plo filam ento (peso m olecular, cerca de 100 X 106), que codifica > 90 unidades de transcrição com 84 proteínas identificadas. As estruturas genôm icas dos dois subtipos de HSV são sem elhantes. A hom ologia global das seqüên­ cias genômicas é, entre o HSV-1 e o HSV-2, de cerca de 50%, ao passo que a hom ologia do proteom a é > 80%. As seqüências hom ólogas distribuem -se p or todo o m apa genôm ico, e a m aioria dos polipeptídios especificados p o r um tipo viral está antigenicam ente relacio­ nada com os polipeptídios do outro tipo viral. E ntretanto, existem m uitas regiões tipo-específicas peculiares às proteínas do HSV-1 e do HSV-2, e várias delas parecem ser im portantes para a im unidade do hospedeiro. Essas regiões tipo-específicas foram usadas para criar ensaios sorológicos que distinguem entre os dois subtipos virais. A análise ou o sequenciam ento do DNA viral com endonucleases de restrição podem ser utilizados para distinguir os dois subtipos e para diferenciar as cepas de cada subtipo. A variabilidade das seqüências de nucleotídios de cepas clínicas de HSV-1 e HSV-2 é tal que os isola­ dos HSV de dois indivíduos são distinguíveis p or padrões de enzim as de restrição ou seqüências genômicas. Além do m ais, a relação epide­ m iológica entre as fontes, com o a que existe entre parceiros sexuais, parceiros de m ãe-lactente ou pessoas envolvidas em um surto de fon­ te com um , pode ser inferida de tais padrões. O genom a viral é em pacotado em u m a cápsula proteica icosaédrica regular (capsídio), constituída de 162 capsôm eros (ver Fig. 177.1). A cobertura externa do vírus consiste em um a m em brana contendo lipídio (invólucro) adquirida à m edida que o capsídio co n ­ tendo DNA brota da m em brana nuclear interna da célula do hospe­ deiro. Entre o capsídio e a dupla cam ada lipídica do invólucro encon­ tra-se o tegum ento. A replicação viral apresenta um a fase nuclear e um a fase citoplasmática. A fixação inicial à m em brana celular envol­ ve interações das glicoproteínas virais C e B com vários receptores de superfície sem elhantes ao heparan sulfato. Subsequentem ente, a glicoproteína D viral liga-se a correceptores celulares que p e rte n ­ cem à família de proteínas do receptor do fator de necrose tum oral, à superfam ília das im unoglobulinas (família da nectina) ou a ambas. A ubiquidade desses receptores contribui para a am pla diversidade de hospedeiros dos herpesvírus. A replicação é altam ente regulada. Após fusão e entrada, o nucleocapsídio en tra no citoplasm a e d i­ versas proteínas virais são liberadas do virion. A lgum as dessas p ro ­ teínas virais interrom pem a síntese de proteínas do hospedeiro (ao aum entar a degradação do RNA celular), enquanto outras “ligam” a transcrição dos genes precoces da replicação do HSV. Esses produtos

gênicos precoces, denom inados genes a, são necessários para a sín ­ tese do grupo polipeptídio subsequente, os polipeptídios 3 , m uitos dos quais consistem em proteínas reguladoras e enzim as necessárias para a replicação do DNA. A m aioria dos agentes antivirais atuais interfere nas proteínas (3, com o a DNA polim erase viral. A terceira classe (7 ) de genes do HSV exige replicação do DNA viral para a sua expressão e constitui a m aioria das proteínas estruturais especificadas pelo vírus. Após a replicação do genom a viral e a síntese das proteínas estru­ turais, os nucleocapsídios são organizados no núcleo da célula. O cor­ re a form ação do envoltório à m edida que os nucleocapsídios brotam da m em brana nuclear interna para 0 espaço perinuclear. Em algu­ m as células, a replicação viral no interior do núcleo dá origem a dois tipos de corpúsculos de inclusão: os corpúsculos Feulgen-positivos basofílicos tipo A, que contêm DNA viral, e corpúsculos de inclusão eosinofílicos, que são desprovidos de ácido nucleico viral ou proteína e representam um a “cicatriz” da infecção viral. Em seguida, os virions envelopados são transportados p or m eio do retículo endoplasm ático e do aparelho de Golgi para a superfície celular. Os genom as virais são m antidos por algum as células neuronais em um estado reprim ido, denom inado latência. A latência, que está associada à transcrição de apenas um núm ero lim itado de RNA codi­ ficados por vírus, é responsável pela presença de DNA e RNA virais no tecido neural durante os períodos em que o vírus infeccioso não pode ser isolado. A m anutenção e o crescim ento de células neurais de gân­ glios com infecção latente em cultura tecidual resultam na produção de virions infecciosos (explante) e na infecção perm issiva subsequen­ te de células suscetíveis (cocultura). A ativação do genom a viral pode então ocorrer, resultando em reativação, com o padrão norm al de ex­ pressão regulada dos genes virais, replicação e liberação do HSV. A liberação de virions do neurônio obedece a um processo complexo de transporte anterógrado ao longo dos axônios neuronais. Em animais experim entais, a luz ultravioleta, a im unossupressão sistêmica e local e 0 traum atism o da pele ou dos gânglios estão associados à reativação. Até o m om ento, três transcritos associados à latência (LAT) de RNA não codificador constituem os únicos transcritos abundantes nos núcleos dos neurônios com infecção latente. Foram obtidos m u­ tantes por deleção da região genôm ica, que podem tornar-se latentes, e a eficiência de sua reativação p o sterio r é reduzida. Além disso, a substituição de LAT do HSV-2 p o r LAT do HSV-1 induz um padrão de reativação do HSV-1. Por conseguinte, os LAT parecem m anter a latência, em lugar de estabelecê-la. Os LAT do HSV- 1 prom ovem a sobrevida dos n eurônios agudam ente infectados, talvez por m eio da inibição das vias apoptóticas. O m icro-R N A derivado de LAT, altam ente expresso d urante a latência, parece silenciar a expressão do fator de neurovirulência essencial, a proteína da célula infectada 34.5 (ICP34.5), e ligar-se em um a configuração antissentido ao RNA-m ensageiro ICP0 para im pedir a expressão dessa proteína im ediata-precoce, que é vital para a reativação do HSV. Estudos de neurônios individuais de explantes de gânglios trigem inais cadavéricos po r microdissecção e reação em cadeia da polim erase (PCR) em tem po real revelaram que m uito m ais neurônios (2 a 11%) abrigam o HSV do que o previsto p o r estudos de hibridização in situ para o LAT, e que o núm ero de cópias de DNA é sem elhante nos neurônios positivos e negativos para LAT. Esses achados não esclarecem bem o papel de­ sem penhado pelos LAT na prevenção da reativação. No m om ento atual, os m ecanism os m oleculares de latência do HSV não estão to ­ talm ente elucidados; células T C D 8+ foram encontradas em gânglios de anim ais de laboratório e seres h um anos e parecem influenciar o processo de reativação, possivelm ente p o r induzir fatores antivirais com o o interferon (IFN) 7 . N ão se dispõe de estratégias para inter­ rom per ou m anter a latência m olecular nos neurônios.

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■ PATOGENIA A exposição das superfícies m ucosas ou da pele esfoliada ao HSV perm ite a entrada do vírus nas células da epiderm e e da derm e e o início de sua replicação nestas células. As infecções p o r HSV geral­ m ente são adquiridas de m aneira subclínica. Q uer clínica ou subclí­ nica, a aquisição do HSV se associa à replicação viral suficiente para perm itir a infecção das term inações nervosas sensoriais ou autô n o ­ mas. Após penetrar nas células neuronais, o vírus - ou m ais provavel­ m ente o nucleocapsídio é tran sp o rtad o pelo axônio até os corpos das células nervosas nos gânglios. Nos seres hum anos, o intervalo de tem po que decorre desde a inoculação do vírus no tecido periférico e a sua dissem inação para os gânglios perm anece desconhecido. D u ­ rante a fase inicial da infecção, ocorre replicação viral nos gânglios e no tecido nervoso contíguo. Em seguida, o vírus propaga-se para outras superfícies m ucocutâneas p o r m igração centrífuga dos virions infecciosos, p or m eio dos nervos sensoriais periféricos. Essa form a de dissem inação ajuda a explicar a grande superfície da área afetada, a elevada frequência de novas lesões distantes do grupo inicial de ve­ sículas, o que é típico em pacientes com infecção genital ou orolabial prim ária por HSV, e a capacidade de recuperar o vírus a p a rtir do tecido neural distante dos neurônios que inervam o local de inocula­ ção. Além disso, pode ocorrer dissem inação contígua do vírus local­ m ente inoculado, perm itindo a extensão adicional da doença na m u ­ cosa. Estudos recentes dem onstraram virem ia p or HSV - um outro m ecanism o para a dissem inação da infecção p o r todo o corpo em cerca de 30 a 40% das pessoas com infecção prim ária p o r HSV-2. Foi dem onstrada a ocorrência de infecção latente por am bos os subtipos de vírus em gânglios tanto sensoriais quanto autônom os. No caso da infecção pelo HSV-1, os gânglios trigem inais são m ais com um ente infectados, em bora tam bém ocorra extensão para os gânglios cervi­ cais inferior e superior. Na infecção genital, os gânglios das raízes dos nervos sacrais (S2-S5) são mais com um ente afetados. Após a resolução da doença p rim ária, o HSV infeccioso não pode ser m ais cultivado a p a rtir dos gânglios; entretanto, a infecção latente, definida pela presença de DNA viral, persiste em 2 a 11% das células ganglionares na região anatôm ica da infecção inicial. O m ecanism o de reativação a p artir da latência não é conhecido. Cada vez mais, os estudos indicam que as respostas das células T do h o s­ pedeiro no nível ganglionar e m ucoso periférico influenciam a fre­ quência e a gravidade da reativação do HSV. Foram isoladas células T específicas para o HSV de gânglios das raízes dos nervos perifé­ ricos. M uitas dessas células T CD8+ residentes estão justapostas a neurônios infectados de m aneira latente pelo HSV-1 nos gânglios trigem inais e podem bloquear a reativação po r m eio da liberação de IFN -y e degradação da proteína ICP4 im ediata-precoce pela granzim a B. Além disso, parece haver um a carga viral latente nos gânglios, que se correlaciona de m odo positivo com o núm ero de neurônios infectados e com a taxa de reativação, po rém inversam ente com o núm ero de células CD8+ presentes. Não se sabe se os estím ulos de reativação suprim em transitoriam ente essas células im unes, suprarregulam independentem ente a transcrição de genes líticos ou ambos. Todavia, quando o vírus alcança a junção derm oepidérm ica, existem dois resultados possíveis: propagação subclínica ou recidiva (sendo esta últim a definida clinicam ente pela form ação de bolha cutânea e ulceração). Histologicamente, as lesões herpéticas consistem em um a vesícula de paredes finas ou ulceração na região basal, células m ultinucleadas que podem conter inclusões intranucleareas, necrose e in ­ fecção inflam atória aguda. U m a vez restrita a replicação viral, ocorre re-epitelialização, quase sem pre na ausência de cicatriz. A análise do DNA de HSV isolados seqüencialm ente, ou de HSV isolados de m últiplos gânglios infectados de um d eterm inado in d i­ víduo, revelou, na m aioria dos casos, padrões sim ilares, senão id ên ­ ticos, de endonucleases de restrição ou de sequenciam ento do DNA. O achado de neurônios individuais infectados p o r m últiplas cepas de vírus sensíveis e resistentes a fárm acos em pacientes gravem ente im unossuprim idos indica que pode o correr nova invasão dos gân­ glios durante a infecção crônica. C om o a exposição à excreção pela m ucosa é relativamente com um ao longo da vida de um indivíduo, os

dados atuais sugerem que a infecção exógena p or diferentes cepas do m esm o subtipo, ainda que possível, é incom um .

■ IMUNIDADE As respostas do hospedeiro influenciam a aquisição da doença p or HSV, a gravidade da infecção, a resistência ao desenvolvim ento da latência, a m anutenção da latência e a frequência das recidivas. Tanto as reações m ediadas p o r anticorpos quanto as m ediadas por células são clinicam ente im portantes. Os pacientes im unocom prom etidos p o r defeitos da im unidade celular apresentam infecções p o r HSV m ais graves e m ais extensas do que pacientes com déficits da im u ­ nidade hum oral, com o agam aglobulinem ia. A ablação experim ental dos linfócitos indica que as células T desem penham im portante p a ­ pel na prevenção da doença dissem inada letal, em bora os anticorpos possam ajudar a reduzir os títulos virais no tecido neural. Algum as m anifestações clínicas do HSV tam bém podem estar relacionadas com a resposta im une do hospedeiro (p. ex., opacidades do estrom a associadas a ceratite herpética recorrente). M ostrou-se que as glico­ proteínas virais de superfície são alvos de anticorpos que m edeiam a neutralização e a citólise im unologicam ente m ediada (citotoxicidade celular dependente de anticorpos). Em infecções experim entais, a n ­ ticorpos m onoclonais específicos contra cada um a das glicoproteínas virais conhecidas conferiram proteção contra a doença neurológica subsequente ou a latência ganglionar. Em seres hum anos, contudo, as vacinas subunitárias à base dessas glicoproteínas tiveram sucesso apenas parcial em reduzir a aquisição da infecção. Várias populações celulares, incluindo as células destru id o ras naturais, m acrófagos e um a variedade de linfócitos T, exercem um papel nas defesas do hos­ pedeiro contra as infecções p o r HSV, bem com o as linfocinas geradas p o r linfócitos T. Nos anim ais, a transferência passiva de linfócitos ativados confere proteção contra o contato subsequente. Em geral, a proteção m áxim a exige a ativação de m últiplas subpopulações de células T, incluindo células T citotóxicas e células T responsáveis pela hipersensibilidade tardia. Estas últim as células podem conferir prote­ ção m ediante liberação de linfocinas estim ulada p or antígenos (p. ex., IFN) as quais, p or sua vez, exercem efeito antiviral direto e ao m esm o tem po ativam e intensificam a ação de outras células efetoras espe­ cíficas e inespecíficas. Evidências cada vez m ais fortes sugerem que as respostas das células T CD 8+ HSV-específicas são cruciais para a elim inação do vírus das lesões. Além disso, os pacientes im u n o s­ suprim idos acom etidos de lesões p o r HSV freqüentes e duradouras possuem m enos células T CD8+ funcionais dirigidas contra o HSV. O virion do HSV contém um a variedade de genes envolvidos na ini­ bição das respostas do hospedeiro. Estes incluem o gene núm ero 12 ( US-12), que tem a capacidade de ligar-se à proteína celular ativadora do transportador TA P-1 e de reduzir a capacidade dessa proteína em ligar peptídios do HSV aos antígenos leucocitários hum anos (HLA) da classe I e de dim inuir, assim , o reconhecim ento das proteínas vi­ rais pelas células T citotóxicas do hospedeiro. Esse efeito pode ser sobrepujado pela adição de IFN -y, m as esta reversão requer 24 a 48 horas; logo, o vírus tem tem po para replicar e invadir outras células do hospedeiro. A entrada de HSV-1 e HSV-2 infecciosos inibe várias vias de sinalização das células T CD4+ e CD8+, levando ao com pro­ m etim ento de sua função de destruição e influenciando o espectro de sua secreção de citocinas. E studos recentes sugerem que a taxa de reativação do HSV é m uito m ais freqüente do que a n teriorm ente reconhecida. A análise de am ostras diárias de swabs anogenitais p o r PCR m ostrou que o ví­ rus é elim inado durante u m período m ediano de 25% dos dias pelos 95% dos pacientes que são positivos para anticorpos anti-HSV-2 e que elim inam o vírus, com am pla faixa de variabilidade entre pacien­ tes (faixa de 2 a 75%). Em estudos com am ostras obtidas a cada 6 horas, 49% dos episódios de reativação genital tiveram um a d u ra ­ ção de m enos de 12 horas e 29% duraram m enos de 6 horas. Muitos desses episódios curtos de reativação foram associados a um núm e­ ro de cópias considerado alto o suficiente p ara causar a transm issão do vírus a parceiros sexuais suscetíveis. Esses dados sugerem que o controle im unológico periférico pode determ inar a probabilidade e a

gravidade das recidivas, bem com o a frequência da propagação su b ­ clínica. Existe um a forte associação entre a m agnitude da resposta dos linfócitos T CD8+ e a elim inação do vírus das lesões genitais. A ausência dessa resposta, mais do que um a baixa contagem de linfóci­ tos T CD4+, tam bém prevê as recidivas freqüentes e graves do HSV-2 em pacientes infectados pelo HIV-1 sem tratam ento, bem com o tra ­ tados. As células T CD8+ e CD4+ específicas para o HSV-2 parecem persistir p or períodos prolongados de tem po (meses) na pele genital previam ente acom etida em um a reativação do HSV-2. A localização, a eficiência e a longevidade dos linfócitos T (e, talvez, de outras célu­ las efetoras im unes) podem ser im portantes na expressão da doença e na probabilidade de transm issão com o passar do tem po.

■ EPIDEMIOLOGIA

■ ESPECTRO CLÍNICO O HSV já foi isolado de quase todos os locais viscerais e cutaneom ucosos. As m anifestações clínicas e a evolução da infecção p or HSV dependem do local anatôm ico afetado, da idade e do estado im unoló­ gico do hospedeiro, bem com o do tipo antigênico do vírus. As infec­ ções p o r HSV prim árias (isto é, as prim eiras infecções p or HSV-1 ou HSV-2, em que o hospedeiro carece de anticorpos anti-HSV no soro da fase aguda) acom panham -se frequentem ente de sinais e sintom as sistêmicos. Em com paração com os episódios recorrentes, as infec­ ções prim árias, que afetam as m ucosas e locais extram ucosos carac­ terizam -se po r um a m aior duração dos sintom as e do isolam ento do vírus das lesões. O período de incubação varia de 1 a 26 dias (m edia­ na de 6 a 8 dias). A m bos os subtipos virais podem causar infecções genitais e orofaciais e as infecções provocadas pelos dois subtipos não se distinguem clinicam ente. Todavia, a frequência de reativação da infecção é influenciada pelo local anatôm ico e pelo tipo de vírus. A infecção genital p or HSV-2 tem probabilidade duas vezes m aior de reativar-se, em com paração com a infecção genital por HSV-1, e sofre recidivas com um a frequência 8 a 10 vezes maior. Por outro lado, a infecção orolabial pelo HSV-1 recidiva m ais frequentem ente do que a infecção orolabial pelo HSV-2. As taxas de excreção assintom ática seguem o m esm o padrão.

Infecções por Herpesvírus Simples

E studos soroepidem iológicos docum entaram a ocorrência de infecções p or HSV no m undo inteiro. Os ensaios soro­ lógicos que utilizam preparações de antígenos de vírus ín ­ tegros, com o fixação do com plem ento, neutralização, im unofluorescência indireta, hem aglutinação passiva, radioim unoensaio e ensaio de im unoadsorção ligada a enzim a, são úteis na diferenciação entre pessoas não infectadas (soronegativas) e aquelas com infecção p re ­ gressa por HSV-1 ou HSV-2, mas podem não distinguir entre os dois subtipos virais de m aneira confiável. C riaram -se ensaios sorológicos para identificar anticorpos dirigidos co n tra proteínas de superfície tipo-específicas (epitopos) dos dois subtipos virais, os quais são capa­ zes de distinguir de m odo confiável a resposta hum oral hum ana con­ tra o HSV-1 e o HSV-2. Os ensaios m ais com um ente utilizados são aqueles que determ inam os anticorpos contra a glicoproteína G do HSV-1 (gG l) e HSV-2 (gG2). Além disso, pode-se utilizar um ensaio Western blot para detectar várias proteínas do HSV tipo-específicas. A infecção p or HSV-1 é adquirida com m ais frequência e m ais precocem ente do que a infecção po r HSV-2. Mais de 90% dos adultos possuem anticorpos contra o H SV-1 na q uinta década de vida. Nas populações de baixo nível socioeconôm ico, a m aioria das pessoas contrai o HSV-1 antes da terceira década de vida. Os anticorpos contra o HSV-2 não são rotineiram ente detecta­ dos até a puberdade. As taxas de prevalência de anticorpos correla­ cionam -se com atividade sexual pregressa e variam acentuadam ente entre diferentes grupos populacionais. H á algum as evidências de que a prevalência de HSV-2 dim inuiu levem ente durante a últim a déca­ da nos EUA. Os levantam entos sorológicos indicam que cerca de 15 a 20% da população norte-am ericana apresenta anticorpos contra o HSV-2. Na m aioria dos am bulatórios de obstetrícia e planejam ento familiar, 25% das m ulheres apresentam anticorpos contra o HSV-2, em bora apenas 10% dos indivíduos soropositivos para HSV-2 forne­ çam história de lesões genitais. Até 50% dos adultos heterossexuais atendidos em am bulatórios de doenças sexualm ente transm issíveis possuem anticorpos contra o HSV-2. Um grande núm ero de levantam entos sorológicos indicou um a soroprevalência sem elhante ou ainda m ais alta do HSV-2 na m aioria das regiões da A m érica C entral, A m érica do Sul e África. H á um a sinergia epidem iológica entre a infecção pelo HSV-2 e a infecção pelo HIV-1. A infecção p o r HSV-2 associa-se a um aum ento de 2 a 4 vezes na aquisição de HIV-1. Além disso, o HSV-2 é reativado e transm itido mais frequentem ente em pessoas coinfectadas pelo HIV1 e HSV-2 do que em pessoas não infectadas pelo HIV-1. Assim, a m aior parte das áreas do m undo com um a alta prevalência de HIV-1 tem tam bém um a alta prevalência de HSV-2. N a África, a soropre­ valência de HSV-2 variou de 40 a 70% em populações obstétricas e outras populações com experiência sexual. As taxas de prevalência de anticorpos são em m édia cerca de 5 a 10% m ais altas entre m ulheres do que entre hom ens. Vários estudos sugerem que na verdade m uitos casos de infec­ ção genital “assintom ática” p or HSV-2 deixam sim plesm ente dê ser reconhecidos; quando se m o stram im agens de lesões genitais para pessoas soropositivas “assintom áticas”, > 60% identificam subsequen­ tem ente episódios de reativação sintom ática. E, o que é m ais im p o r­ tante, essas pessoas soropositivas assintom áticas com reativação ex­ cretam o vírus nas superfícies m ucosas quase na m esm a frequência

com que o fazem aquelas com doença sintom ática. O grande reserva­ tório de portadores não identificados do HSV-2 e a freqüente reati­ vação assintom ática do vírus a p a rtir do trato genital têm favorecido a dissem inação contínua do herpes genital p or todo o m undo. A in ­ fecção po r HSV-2 é um fator de risco independente para a aquisição e transm issão da infecção pelo HIV-1. Entre as pessoas coinfectadas, os virions de HIV-1 podem ser excretados a p artir das lesões herpéticas da região genital. Essa excreção pode facilitar a transm issão do H IV p or contato sexual. A reativação do HSV-2 está associada a um a resposta inflam atória persistente localizada, que consiste em altas concentrações de células T CD4+ enriquecidas por CCR5, bem como em células dendríticas inflam atórias na subm ucosa da pele genital. Essas células podem sustentar a infecção pelo H IV e a sua replicação e, portanto, são provavelm ente responsáveis pelo aum ento de duas a três vezes na aquisição do H IV entre indivíduos com herpes geni­ tal. L am entavelm ente, a terapia antiviral não reduz essa inflam ação pós-reativação subclínica, provavelm ente devido à incapacidade dos agentes antivirais atuais de im pedir a liberação de pequenas q uanti­ dades de antígeno do HSV na m ucosa genital. As infecções por HSV ocorrem durante todo o ano. A transm is­ são pode resultar do contato com pessoas que têm lesões ulcerativas ativas ou com pessoas que não têm m anifestações clínicas da infecção, mas que estão excretando o HSV a p a rtir das superfícies mucosas. A reativação do HSV na pele e nas superfícies m ucosas da genitália é com um . Com a obtenção de um a am ostra diária em adultos im uno­ com petentes, pode-se cultivar o HSV-2 do trato genital em 2 a 10% dos dias em que se tenta o cultivo, e a PCR detecta o DNA do HSV em 20 a 30% dos dias em que se faz o teste. Os núm eros correspondentes para o HSV-1 nas secreções orais são sem elhantes. As taxas de excre­ ção são mais altas durante os anos iniciais após a aquisição, com a ex­ creção viral ocorrendo em até 30 a 50% dos dias durante esse período. Os pacientes im unossuprim idos excretam o HSV das áreas das m uco­ sas em um a frequência ainda m ais alta (20 a 80% dos dias). Com um a m aior frequência de am ostras (p. ex., quatro vezes ao dia), as taxas de reativação são duas a quatro vezes m ais altas, e m uitos episódios têm um a duração de m ais de 12 horas. Estas altas taxas de reativação m ucocutânea sugerem que a exposição ao HSV p or contato sexual ou por outro tipo de contato íntim o (beijo, uso com partilhado de copos ou talheres) é com um e ajudam a explicar a contínua propagação e a alta soroprevalência das infecções p or HSV em todo o m undo. As taxas de reativação variam am plam ente entre os indivíduos. Entre pa ­ cientes HIV positivos, um a baixa contagem de células T CD4+ e um a alta carga viral estão associadas a m aiores taxas de reativação do HSV. A quim ioterapia antiviral diária para a infecção pelo HSV-2 pode re­ duzir as taxas de excreção, m as não elim ina a excreção propriam ente dita, quando m edida po r PCR ou p or cultura.

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Infecções orofaciais A gengivostom atite e a faringite são as m anifestações clínicas m ais com uns do prim eiro episódio de infecção p o r HSV-1, enquanto o herpes labial recorrente é a m anifestação clínica m ais com um da re ­ ativação da infecção p or HSV-1. Em geral, a faringite e a gengivos­ tom atite p or HSV resultam de infecção prim ária e são m ais co m u ­ m ente observadas em crianças e adultos jovens. Os sinais e sintom as clínicos, que consistem em febre, m al-estar, m ialgias, incapacidade de alim entar-se, irritabilidade e adenopatia cervical, podem ter d u ­ ração de 3 a 14 dias. As lesões podem afetar os palatos duro e mole, a gengiva, a língua, os lábios e a área facial. Em geral, a infecção da faringe po r HSV-1 ou HSV-2 resulta em lesões exsudativas ou ulcera­ tivas da faringe posterior e/ou dos pilares am igdalianos. Em 33% dos casos, podem ocorrer lesões da língua, da m ucosa oral ou da gengiva em um a fase tardia da evolução da doença. É com um haver febre de 2 a 7 dias de duração e adenopatia cervical. Pode ser difícil distinguir clinicam ente a faringite p o r HSV da faringite bacteriana, das infec­ ções p or Mycoplasma pneum oniae e de ulcerações faríngeas de etio­ logia não infecciosa (p. ex., síndrom e de Stevens-Johnson). N enhum a evidência substancial sugere que a reativação da infecção orolabial p o r HSV esteja associada a faringite sintom ática recorrente. A reativação do HSV a p artir dos gânglios trigêm eos pode estar associada à excreção assintom ática do vírus na saliva, ao desenvolvi­ m ento de ulcerações da m ucosa intraoral ou a ulcerações herpéticas na borda averm elhada do lábio ou da pele facial externa. Cerca de 50 a 70% dos pacientes soropositivos subm etidos a descom pressão da raiz do trigêm eo e 10 a 15% dos indivíduos subm etidos a extração dentária desenvolvem infecção orolabial p o r HSV em um a m ediana de 3 dias após esses procedim entos. A diferenciação clínica entre ul­ cerações mucosas intraorais decorrentes de HSV e ulcerações aftosas, traum áticas ou induzidas po r fárm acos é difícil. N os pacientes im u n o ssu p rim id o s, a infecção p o r HSV pode estender-se p ara a m ucosa e as cam adas cutâneas profundas. Em conseqüência, podem o correr friabilidade, necrose, sangram ento, d o r intensa e incapacidade de ingerir alim entos ou beber. As lesões da m ucosite p o r HSV são clinicam ente sem elhantes às lesões da m ucosa causadas p or agentes citotóxicos, trau m atism o ou p o r in ­ fecções fúngicas ou bacterianas. As infecções ulcerativas persistentes p o r HSV estão entre as m ais com uns em pacientes com Aids. As infecções p o r HSV e Candida m uitas vezes ocorrem concom itantem ente. A terapia antiviral sistêmica acelera a velocidade de resolução e alivia a dor das infecções da m ucosa p o r HSV em pacientes im u ­ nossuprim idos. A frequência de reativação do HSV d urante as fases iniciais do transplante ou da quim ioterapia de indução é alta (50 a 90%) e usam -se antivirais sistêm icos profiláticos, com o o aciclovir IV ou o penciclovir, ou outros congêneres orais destes fárm acos, para reduzir as taxas de reativação. Os pacientes com eczem a atópi­ co tam bém podem desenvolver infecções orofaciais graves po r HSV (eczema herpético), que pode rapidam ente afetar áreas extensas da pele e, em certas ocasiões, dissem inar-se para órgãos viscerais. Foi obtida um a resolução im ediata do eczem a h erpético extenso com a adm inistração de aciclovir IV. O eritem a polim orfo tam bém pode estar associado a infecções p o r HSV (ver Figs. 51.9 e e-7.25); algu­ m as evidências sugerem que a infecção p o r HSV seja o evento precipitante em cerca de 75% dos casos de eritem a polim orfo cutâneo. D em onstrou-se antígeno do HSV em im unocom plexos circulantes e em biópsias de lesões cutâneas desses casos. Os pacientes com erite­ m a polim orfo grave associado ao HSV são candidatos à terapia anti­ viral oral supressora crônica. O HSV-1 e o vírus varicela-zóster (VZV) foram im plicados na etiologia da paralisia de Bell (paralisia flácida da p arte m andibular do nervo facial). A lguns estudos clínicos, m as n em todos, d o c u ­ m entaram um a resolução m ais rápida da paralisia facial com início im ediato da terapia antiviral, com ou sem glicocorticoides. E ntre­ tanto, outros estudos clínicos d em o n stra ram pouco benefício. Por conseguinte, não existe n en h u m consenso sobre o valor relativo dos agentes antivirais isoladam ente, dos glicocorticoides com o m o n o te­ rapia ou das duas m odalidades com binadas p ara o tratam e n to da paralisia de Bell.

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Herpes genital: infecção vulvar primária. Úlceras superficiais múltiplas, extremamente dolorosas, em saca-bocado, confiuentes, sobre a vulva e o períneo edematosos. A micção é com frequência muito dolorosa. É comum a linfade­ nopatia inguinal associada. (Reimpressa, com autorização, de K Wolff, RA Johnson, D Summond: Fitzpatrick's Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology, 5th ed., New York, McGraw Hill, 2005.)

Figura 179.1

Infecções genitais O prim eiro episódio de herpes genital prim ário caracteriza-se por fe­ bre, cefaleia, m al-estar e mialgias. Os sintom as locais predom inantes incluem dor, prurido, disúria, secreções vaginal e uretral e linfade­ nopatia inguinal hipersensível. As lesões bilaterais bem espaçadas da genitália externa são típicas (Fig. 179.1). Pode-se verificar a presença de lesões em vários estágios, tais com o vesículas, pústulas ou úlceras eritem atosas dolorosas. O colo uterin o e a u retra estão afetados em > 80% das m ulheres nas prim oinfecções. Os prim eiros episódios de herpes genital em pacientes que anteriorm ente tiveram infecção por HSV-1 estão associados a sintom as sistêm icos em uns poucos pacien­ tes e com u m a resolução m ais rápida que a do herpes genital p rim á­ rio. Foi constatada a ocorrência de DN Aem ia subclínica em cerca de 30% dos casos de herpes genital prim ário verdadeiro. A evolução clí­ nica do prim eiro episódio agudo de herpes genital é sem elhante nas infecções p o r HSV-1 e p o r HSV-2. Todavia, as taxas de recidiva da doença genital diferem de acordo com o subtipo viral: as taxas de re­ corrência durante 12 m eses entre pacientes com prjm oinfecção pelo HSV-2 e HSV-1 são de cerca de 90 e 55%, respectivam ente (núm ero m ediano de recorrências: 4 e < 1, respectivam ente). As taxas de re­ corrência das infecções genitais causadas p o r HSV-2 variam bastante entre os indivíduos e com o decorrer do tem po no m esm o indivíduo. O HSV foi isolado da uretra e da u rin a de hom ens e m ulheres sem lesões genitais externas. U m a secreção m ucoide clara e a ocorrência de disúria constituem características da uretrite sintom ática por HSV. O HSV foi isolado da uretra de 5% das m ulheres com síndrom e de disúria-polaciúria. Às vezes, a doença do trato genital causada por HSV m anifesta-se po r endom etrite e salpingite em m ulheres, e pros­ tatite nos hom ens. Cerca de 15% dos casos de aquisição do HSV-2 es­ tão associados a síndrom es clínicas não lesionais, com o a m eningite asséptica, a cervicite ou a uretrite. U m a abordagem m ais com pleta do diagnóstico diferencial do herpes genital é apresentada no Cap. 130. O HSV-1 e o HSV-2 podem causar infecções retais e perianais sintom áticas ou assintom áticas. Em geral, a proctite p o r HSV está associada ao intercurso anal. E ntretanto, a excreção perianal subclí­ nica do HSV é detectada em hom ens e m ulheres que declaram não

praticar intercurso anal. Esse fenôm eno é provocado pelo estabele­ cim ento da latência no derm átom o sacro em decorrência de infec­ ção anterior do trato genital, com reativação subsequente nas célu­ las epiteliais da região perianal. Essas reativações são m uitas vezes subclínicas. Os sinais e sintom as da proctite por HSV incluem dor e secreção anorretais, tenesm o e constipação. A sigm oidoscopia revela lesões ulcerativas nos 10 cm distais da m ucosa retal. As biópsias retais revelam ulceração da m ucosa, necrose, infiltração polim orfonuclear e linfocítica da lâm ina própria, e (em casos esporádicos) células m ultinucleadas com inclusões intranucleares. O bservam -se tam bém lesões herpéticas perianais em pacientes im unossuprim idos que re ­ cebem terapia citotóxica. Lesões herpéticas perianais extensas e/ou proctite p or HSV são com uns entre pacientes com infecção pelo HIV.

Panarício herpético O panarício herpético - a infecção do dedo por HSV - , pode ocor­ rer com o com plicação do herpes oral ou genital prim ário, em c o n ­ seqüência da inoculação do vírus através de um a solução de co n ti­ nuidade na superfície epidérm ica ou pela introdução direta do vírus na m ão devido à exposição ocupacional ou de outro tipo. Os sinais e sintom as clínicos incluem o início abrupto de edem a, eritem a e hipersensibilidade localizada no dedo infectado. O bservam -se le­ sões vesiculosas ou pustulosas na extrem idade do dedo, que não se distinguem das lesões de infecção bacteriana piogênica. É com um a ocorrência de febre, linfadenite e linfadenopatias epitroclear e axilar. A infecção pode recidivar. É essencial o estabelecim ento im ediato do diagnóstico (para evitar a transm issão e/ou tratam ento cirúrgico des­ necessário e potencialm ente exacerbador). Em geral, recom enda-se a farm acoterapia antiviral (ver adiante).

Herpes do gladiador O HSV pode infectar praticam ente qualquer área da pele. As infec­ ções cutaneom ucosas po r HSV no tórax, orelhas, face e m ãos já fo­ ram descritas entre praticantes de luta rom ana. A transm issão dessas infecções é facilitada pelo traum atism o da pele que ocorre durante as lutas. Vários surtos recentes ilustraram a im portância de um diagnós­ tico e tratam ento im ediatos, para conter a dissem inação da infecção.

Infecções oculares

Infecções dos sistemas nervosos central e periférico 0 HSV responde p or 10 a 20% do total de casos de encefalite viral es­ porádica nos EUA. A incidência estim ada é de cerca de 2,3 casos por 1 m ilhão de pessoas por ano. Os casos estão distribuídos por todo o ano e a distribuição etária parece ser bifásica, com incidência m áxi­ m a aos 5 a 30 e > 50 anos de idade. O HSV-1 causa > 95% dos casos de encefalite herpética. A patogenia da encefalite causada p o r HSV varia. Nas crianças e adultos jovens, a infecção prim ária p o r HSV pode resultar em ence­ falite; presum ivelm ente, o vírus adquirido de m odo exógeno penetra no SNC p or propagação neurotrópica a p a rtir da periferia, por meio do bulbo olfatório. Todavia, a m aioria dos adultos com encefalite por HSV apresenta evidências clínicas ou sorológicas de infecção cutaneom ucosa por HSV-1 antes do início dos sintom as do SNC. Em apro­ xim adam ente 25% dos casos exam inados, as cepas de HSV-1 prove­ nientes da orofaringe e do tecido cerebral diferem no m esm o paciente; portanto, alguns casos podem resultar de reinfecção com outra cepa de HSV-1, que atinge o SNC. Foram propostas duas teo­ rias para explicar o desenvolvim ento do HSV em replicação ativa em áreas localizadas do SNC de indivíduos cujos vírus isolados nos gân­ glios e no SNC são sem elhantes. A reativação da infecção latente do trigêm eo ou de raízes nervosas autonôm icas pelo HSV-1 pode estar associada à extensão do vírus no SNC através dos nervos que suprem a fossa craniana m édia. D em onstrou-se a presença do DNA do HSV por hibridização de DNA no tecido cerebral obtido em necropsia até m esm o de adultos sadios. Assim, a reativação de um a infecção latente e prolongada do SNC pode ser outro m ecanism o de o corrên­ cia da encefalite por HSV. Estudos recentes identificaram polim orfism os genéticos em dois genes distintos entre fam ílias com alta frequên­ cia de encefalite p or HSV. As células m ononucleares do sangue periférico desses pacientes (predom inantem ente crianças) parecem secretar níveis reduzidos de IFN em resposta ao HSV. Essas observações sugerem que alguns casos de e n ­ cefalite esporádica por HSV p odem estar relacionados a determ inan­ tes genéticos do hospedeiro. A m arca clínica da encefalite herpética tem sido o início agudo de febre e sinais e sintom as neurológicos focais, sobretudo do lobo tem ­ poral (Fig. 179.2). A diferenciação clínica entre a encefalite por HSV e outras encefalites virais, infecções focais ou processos não infec­ ciosos é difícil. É com um no líquido cerebrospinal (LCS) a elevação

Infecções por Herpesvírus Simples

A infecção do olho p or HSV é a causa m ais com um de cegueira corneana nos EUA. A ceratite p or HSV m anifesta-se pelo início agudo de dor, borram ento visual, quemose, conjuntivite e lesões dendríticas tí­ picas da córnea. O uso de glicocor­ ticoides tópicos pode exacerbar os sintom as e resultar em com prom e­ tim e n to das e stru tu ra s p ro fu n d as do olho. O desbridam ento, o tra ta ­ m ento com antivirais tópicos e/ou a terapia com IFN aceleram a cura. Todavia, as recidivas são com uns e as estru tu ras m ais profundas do olho podem sofrer lesão im unopatológica. A ceratite estrom ática cau­ sada pelo HSV parece estar relacio­ nada com a destruição dependente das células T do tecido profundo da córnea. Propôs-se que um epitopo do HSV-1 que é autorreativo com antígenos da córnea, atacados pelas células T, seria um fator nessa infec­ ção. A coriorretinite, que geralm en­ te é um a m anifestação da infecção dissem inada por HSV, pode ocorrer em recém -nascidos ou em pacien­ tes com infecção pelo HIV. O HSV e o VZV podem causar retinite n e­ crosante aguda com o m anifestação Figura 179.2 Imagens por TC e RM ponderada em difusão do cérebro de um paciente com encefalite do lobo rara, porém grave. temporal esquerdo por HSV.

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Doenças Infecciosas

dos níveis de proteína, a presença de leucocitose (com predom ínio de ünfócitos) e elevação das contagens de eritrócitos, em conseqüên­ cia da necrose hem orrágica. Em bora a biópsia cerebral tem ha sido o padrão ouro para definir a encefalite p or HSV, um a PCR de alta sen­ sibilidade e especificidade para a detecção do DNA do HSV no LCS substituiu, em grande parte, a biópsia para definir a infecção do SNC. Em bora os títulos dos anticorpos anti-H SV no LCS e n o soro estejam aum entados na m aioria dos casos de encefalite p o r HSV, a elevação é raram ente observada antes de 10 dias de doença; p or conseguinte, apesar de sua utilidade retrospectiva, esses títulos geralm ente não são úteis para o estabelecim ento de um diagnóstico clínico precoce. A dem onstração de antígeno do HSV, de DNA do HSV ou de replicação do vírus no tecido cerebral obtido p o r biópsia é altam ente sensível e está associada a um a baixa taxa de com plicações; o exam e desse tecido tam bém proporciona a m elhor o p ortunidade para identificar outras causas potencialm ente tratáveis de encefalite. A quim ioterapia antiviral com aciclovir reduz a taxa de m ortalidade da encefalite por HSV. E ntretanto, m esm o com o tratam ento, é com um a ocorrência de seqüelas neurológicas, especialm ente em indivíduos com m ais de 50 anos de idade. A m aioria das autoridades no assunto recom en­ da a adm inistração de aciclovir IV a pacientes com suspeita de e n ­ cefalite p o r HSV até que o diagnóstico seja confirm ado ou que se estabeleça um diagnóstico alternativo. Todos os casos confirm ados devem ser tratados com aciclovir IV (30 m g/kg/dia, em 3 doses fra­ cionadas, durante 14 a 21 dias). Após o térm ino do tratam ento, foi relatada a ocorrência de recidiva clínica da encefalite, exigindo m ais tratam ento. Por esse m otivo, algum as autoridades preferem efetuar um tratam ento inicial durante 21 dias, e m uitos continuam a terapia até a elim inação do DNA do HSV do LCS. M esm o com o tratam ento, as seqüelas neurológicas são com uns, p articularm ente em indivíduos com mais de 35 anos de idade. O DNA do HSV foi detectado no LCS de 3 a 15% dos pacientes que se apresentam no hospital com m eningite asséptica. A m eningite p o r HSV, que costum a ser observada em associação com a infecção genital prim ária p or HSV, é um a doença autolim itada aguda, que se m anifesta p o r cefaleia, febre e fotofobia leve, d u ran d o 2 a 7 dias. É típica a observação de pleocitose linfocítica no LCS. As seqüelas n e u ­ rológicas da m eningite por HSV são raras. O HSV é a causa m ais co­ m um ente identificada da m eningite linfocítica recorrente (m eningite de Mollaret). A dem onstração de anticorpos anti-H SV no LCS ou a persistência do DNA viral no LCS po d e estabelecer o diagnóstico. Para as pessoas com recorrências freqüentes de m eningite por HSV, a terapia antiviral diária reduziu a ocorrência desses episódios. A disfunção do sistem a nervoso autônom o, sobretudo da região sacra, foi relatada em associação com infecções p or HSV e V ZV Po­ dem ocorrer dorm ência, parestesia das áreas glúteas ou perineais, retenção urinária, constipação, pleocitose do LCS e (nos hom ens) im potência. Os sintom as parecem sofrer resolução lenta no decorrer de dias ou semanas. Em certas ocasiões, a hipoestesia e/ou fraqueza dos m em bros inferiores persistem p o r m uitos meses. R aram ente, a infecção p or HSV é acom panhada de m ielite transversa, m anifestada em form a de paralisia sim étrica rapidam ente progressiva dos m em ­ bros inferiores ou de síndrom e de G uillain-B arré. De m odo sem e­ lhante, o com prom etim ento do sistem a nervoso periférico (paralisia de Bell) ou a polineurite craniana p odem estar relacionados com a reativação da infecção p or HSV-1. A hipoestesia transitória da área cutânea inervada pelo trigêm eo e a disfunção do sistem a vestibular, determ inada p or eletronistagm ografia, constituem os sinais p re d o ­ m inantes da doença. Não se sabe ainda se a quim ioterapia antiviral pode abortar esses sinais ou reduzir a sua frequência e gravidade.

Infecções viscerais Em geral, a infecção de órgãos viscerais p o r HSV resulta de virem ia, sendo com um o com prom etim ento de m últiplos órgãos. Todavia, em certas ocasiões, as m anifestações clínicas da infecção p o r HSV afe­ tam apenas o esôfago, o pulm ão ou o fígado. A esofagite causada por HSV pode resultar da extensão direta da infecção orofaríngea p o r esse vírus para o esôfago, ou pode ocorrer o riginalm ente p or reativa­ ção e dissem inação do HSV para a m ucosa esofágica através do ner­

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vo vago. Os sintom as predom inantes da esofagite causada p or HSV consistem em odinofagia, disfagia, dor subesternal e perda de peso. Surgem m últiplas ulcerações ovais sobre um a base eritem atosa, com ou sem pseudom em brana branca. O esôfago distai é m ais com um en­ te afetado. Na doença extensa, a friabilidade difusa p ode propagar-se para todo o esôfago. N em o exam e endoscópico nem o baritado são capazes de distinguir de m aneira confiável a esofagite herpética da esofagite p or Candida ou de ulcerações esofágicas em conseqüência de lesão térm ica, irradiação ou substâncias corrosivas. As secreções obtidas p or endoscopia para exam e citológico e cultura ou detecção de DNA p or PCR fornecem o m aterial m ais útil p ara o estabeleci­ m ento do diagnóstico. Em geral, a quim ioterapia antiviral sistêmica reduz a gravidade e a duração dos sintom as e propicia a cicatrização das ulcerações esofágicas. A p neum onite p o r HSV é incom um , exceto em pacientes gra­ vem ente im unossuprim idos, p o d e n d o resultar da extensão da traqueobronquite herpética p ara o p arên q u im a pulm onar. Em geral, verifica-se o desenvolvim ento de pneum onite necrotizante focal. A dissem inação hem atogênica do vírus a p a rtir de doença cutaneom ucosa oral ou genital tam bém pode ocorrer, produzindo pneum onite intersticial bilateral. É com um o achado de patógenos bacterianos, fúngicos e parasitários na p n e u m o n ite p o r HSV. A letalidade da pneum onia p or HSV não tratad a em pacientes im unossuprim idos é elevada (> 80%). O HSV tam bém foi isolado do trato respiratório inferior de indivíduos com síndrom e do desconforto respiratório agudo e intubação prolongada. A m aioria das autoridades acredita que a presença do HSV em aspirados da traqueia nesses contextos é devida à reativação do vírus na região traqueal e à traqueíte localiza­ da em indivíduos com intubação prolongada. Esses pacientes devem ser avaliados quanto à extensão da infecção pelo HSV no p arênqui­ m a pulm onar. Não foram conduzidos estudos clínicos controlados para avaliar o papel dos agentes antivirais usados contra o HSV na m orbidade e m ortalidade associadas à síndrom e do desconforto res­ piratório agudo. O papel da infecção p o r HSV do trato respiratório inferior nas taxas globais de m orbidade e m ortalidade associadas a estas condições é incerta. O HSV é um a causa incom um de hepatite em pacientes im unocom petentes. A infecção do fígado p or HSV está associada à febre, elevação abrupta da bilirrubina e das am inotransferases séricas e leu­ copenia (< 4.000 leucócitos/L). Além disso, pode-se verificar o d e ­ senvolvim ento de coagulação intravascular dissem inada. O utras com plicações relatadas associadas à infecção po r HSV incluem artrite m onoarticular, necrose suprarrenal, trom bocitopenia idiopática e glom erulonefrite. A infecção dissem inada por HSV em pacientes im unocom petentes é rara. Em pacientes im u n o co m p ro ­ m etidos, queim ados ou desnutridos, o HSV às vezes se dissem ina para outros órgãos viscerais, com o glândulas suprarrenais, pâncreas, intestinos delgado e grosso e m edula óssea. Raram ente, a infecção prim ária p or HSV durante a gravidez se dissem ina, podendo provo­ car a m orte da m ãe e do feto. Esse evento incom um geralm ente está associado à aquisição da infecção p rim ária no terceiro trim estre. A infecção dissem inada p o r HSV é m ais bem detectada pela presença de DNA do HSV no plasm a ou no sangue.

Infecções neonatais por HSV De todas as populações infectadas p o r HSV, os recém -nascidos (lactentes < 6 sem anas) apresentam a m aior frequência de infecção visceral e/ou do SNC. Sem tratam ento, a letalidade global do herpes neonatal é de 65%; < 10% dos neonatos com infecção do SNC têm desenvolvim ento norm al. E m bora as lesões cutâneas sejam as m an i­ festações m ais com um ente reconhecidas da doença, m uitos neonatos não desenvolvem lesões ou o fazem apenas em um a fase avançada da evolução da doença. A infecção neonatal costum a ser adquirida no período perinatal p o r contato com secreções genitais infectadas no parto. Descreveram -se lactentes com infecção congênita. Na m aioria das séries, 30% das infecções p or HSV neonatais devem -se ao HSV-1 e 70% ao HSV-2. O risco de infecção p o r HSV neonatal no recém-nascido cuja m ãe adquiriu o HSV recentem ente é 10 vezes mais alto que o de outros lactentes. As infecções neonatais p or HSV-1 tam bém

r

podem ser adquiridas p or contato pós-natal com m em bros da fam í­ lia que apresentam infecção orolabial p or HSV-1 sintom ática ou as­ sintom ática, ou por transm issão hospitalar. Todos os recém -nascidos com diagnóstico presuntivo de herpes devem receber aciclovir IV. A quim ioterapia antiviral com altas doses de aciclovir IV (60 m g/ kg/dia) reduziu a letalidade do herpes neonatal para cerca de 15%. Contudo, as taxas de m orbidade, sobretudo em entre lactentes com infecção do SNC p or HSV-2, perm anecem m uito elevadas.

HSV na gravidez

■ DIAGNÓSTICO Há critérios clínicos e laboratoriais úteis para o diagnóstico da infec­ ção p or HSV. Pode-se estabelecer um diagnóstico clínico preciso na presença de m últiplas lesões vesiculosas características em um a base eritem atosa. Todavia, as ulcerações herpéticas podem assem elhar-se a ulcerações cutâneas de outras etiologias. A lém disso, as infecções das m ucosas p o r HSV, com o uretrite ou faringite, podem ocorrer na ausência de lesões cutâneas. Por conseguinte, recom endam -se exa­ m es laboratoriais para con firm ar o diagnóstico e o rientar o tra ta ­ mento. E m bora a coloração do raspado da base das lesões pelos m é­ todos de W right, G iem sa (preparação de Tzanck) ou Papanicolaou seja um p rocedim ento bem descrito para detectar células gigantes ou inclusões intranucleares de infecção po r herpesvírus, poucos clínicos estão treinados nesta técnica. Além disso, a sensibilidade da colora­ ção é baixa (< 30% para swabs de m ucosa) e esses m étodos citológicos não diferenciam entre as infecções p o r HSV e VZV. A m elhor m aneira de confirm ar laboratorialm ente a presença de infecção p or HSV consiste na detecção do vírus, de antígenos virais ou de DNA viral no raspado das lesões. A detecção do DNA do HSV p or PCR constitui a técnica de laboratório m ais sensível p ara a detec­ ção das infecções de m ucosa ou viscerais pelo HSV e deve ser utiliza­ da, quando disponível. O HSV p roduz efeito citopático detectável em um a variedade de sistem as de cu ltura celular, e este efeito pode ser identificado 48 a 96 horas após a inoculação. Culturas amplificadas p o r centrifugação e subsequentem ente subm etidas a m arcação do antígeno do HSV têm reduzido para < 24 horas o tem po necessário à identificação do HSV. A sensibilidade de todos os m étodos de detec­ ção depende do estágio das lesões (com m aior sensibilidade para as lesões vesiculosas do que para as ulcerativas), de o paciente apresen­ tar um episódio prim ário ou recorrente da doença (com m aior sen ­ sibilidade no prim eiro episódio do que nos episódios recorrentes) e, de a am ostra ser de um paciente im unossuprim ido ou im unocom petente (com mais antígeno ou DNA nos pacientes im unossuprim idos). A confirm ação laboratorial perm ite d eterm in ar o subtipo do vírus; a inform ação sobre o subtipo pode ser útil do ponto de vista epidem iológico e pode ajudar a prever a frequência de reativação após o prim eiro episódio de infecção orolabial ou genital p or HSV. Os soros das fases aguda e convalescente p odem ser úteis na dem onstração de soroconversão d u ra n te a infecção p rim ária p or HSV-1 ou HSV-2. E ntretanto, poucos testes disponíveis descrevem

Infecções por Herpesvírus Simples

Nos EUA, 22% de todas as m ulheres grávidas e 55% das m ulheres grávidas negras não hispânicas são soropositivas para o HSV-2. E n ­ tretanto, o risco de transm issão do HSV da m ãe para o filho no p e ­ ríodo perinatal é m aior quando a infecção é adquirida próxim o ao m om ento do trabalho de parto - isto é, em m ulheres an te rio rm e n ­ te HSV-soronegativas. As m anifestações clínicas do herpes genital recorrente - , incluindo a frequência de infecção subclínica versus clínica, a duração das lesões, a do r e os sintom as constitucionais são sem elhantes em m ulheres grávidas e não grávidas. A frequência de recidivas aum enta no decorrer da gestação. E ntretanto, quando as m ulheres são soropositivas para o HSV-2 no início da gravidez, não se observa nenhum efeito sobre os desfechos neonatais (inclusive peso ao nascer e idade gestacional). As infecções em seu prim eiro episódio durante a gestação têm conseqüências m ais graves para a m ãe e o lactente. Em certas ocasiões, ocorre dissem inação visceral m aterna durante o terceiro trim estre, assim com o p arto prem aturo ou retardo do crescim ento intrauterino. A aquisição da doença p ri­ m ária durante a gestação, seja po r HSV-1 ou HSV-2, está associada ao risco de transm issão transplacentária do vírus para o recém -nasci­ do e pode resultar em aborto espontâneo, em bora esse desfecho seja relativamente incom um . A m aioria das autoridades recom enda o tra ­ tam ento antiviral para a infecção genital p or HSV recém -adquirida durante a gravidez com aciclovir (400 m g, 3x/dia) ou valaciclovir (500 a 1.000 mg, 2x/dia), adm inistrados durante 7 a 10 dias. Todavia, o im pacto dessa intervenção sobre a transm issão não é conhecido. A alta taxa de prevalência do HSV-2 d urante a gravidez e a baixa inci­ dência de doença neonatal (1 caso p o r 6.000 a 20.000 nascim entos vivos) indicam que apenas alguns lactentes correm risco de adquirir o HSV Por conseguinte, não se justifica a realização de cesárea em to ­ das as m ulheres com doença genital recorrente. C om o a transm issão da infecção intraparto é responsável pela m aioria dos casos, deve-se considerar o parto abdom inal apenas para m ulheres que estão ex­ cretando o HSV no parto. Vários estudos não m ostraram nenhum a correlação entre a recidiva da excreção do vírus antes do p arto e a sua excreção a term o. Por conseguinte, a m onitoração virológica e a am niocentese sem analm ente não são recom endadas. A frequência de transm issão da m ãe para o lactente é acentuada­ m ente m aior entre m ulheres que adquirem o HSV próxim o ao term o (30 a 50%) do que naquelas cuja infecção pelo HSV-2 é reativada por ocasião do parto (m enos de 1%). E m bora o anticorpo m aterno con­ tra o HSV-2 seja protetor, o anticorpo anti-HSV-1 oferece pouca ou nenhum a proteção contra a infecção neonatal pelo HSV-2. A infec­ ção genital prim ária pelo H SV -1 leva a um risco particularm ente alto de transm issão durante a gravidez e responde p o r u m a proporção crescente de casos de HSV neonatais. Além disso, d urante a reativa­ ção, o HSV-1 parece ser m ais transm issível ao recém -nascido do que o HSV-2. Em apenas 2% das m ulheres que são soropositivas para o HSV-2, o vírus foi isolado de secreções cervicais p or ocasião do p a r­ to, e apenas 1% dos lactentes expostos dessa m aneira desenvolve in ­ fecção, presum ivelm ente devido aos efeitos protetores dos anticorpos m aternos transferidos e, talvez, devido aos títulos virais m ais baixos durante a reativação. Apesar da baixa frequência de transm issão do HSV nesse contexto, 30 a 50% dos lactentes com HSV neonatal nas­ cem de mães com herpes genital estabelecido. O isolam ento do HSV po r swab cervicovaginal p o r ocasião do parto representa o fator de m aior risco p ara a transm issão intrapar­ to do HSV (risco relativo = 346); entretanto, são descritos casos de transm issão intraparto positivos pela PCR e negativos na cultura. A nova aquisição do HSV [razão de chances (OR) = 49], o isolam ento

do HSV-1 versus HSV-2 (OR —35), a detecção do HSV cervical ver­ sus vulvar (OR = 15), o uso de eletrodos no couro cabeludo fetal (OR = 3,5) e a idade jovem conferem um risco adicional de transm issão, enquanto o parto abdom inal é protetor (OR = 0,14). O exam e físico contribui pouco p ara prever a ausência de excreção do vírus, e a PCR é bem superior à cultura em term os de sensibilidade e velocidade. Por conseguinte, deve-se utilizar a detecção p o r PCR no início do trabalho de parto para ajudar na tom ada de decisão clínica para m u ­ lheres com anticorpos anti-HSV-2. C om o a cesárea parece constituir um m eio efetivo de reduzir a transm issão m aterno-fetal, as pacientes com herpes genital recorrente devem ser incentivadas a procurar o hospital antes da época do parto para exam e cuidadoso da genitália externa e colo uterino, bem com o para a coleta de um a am ostra por swab para isolam ento do vírus. As m ulheres que não apresentam ne­ nhum a evidência de lesões devem ter um parto vaginal. A presença de lesões ativas no colo u terino ou na genitália externa constitui um a indicação para o parto abdom inal. Caso tenha ocorrido um prim eiro episódio de exposição (p. ex., se a sorologia para HSV d em onstrar que a m ãe é soronegativa, ou se a m ãe for soropositiva para o HSV-1, e for constatado que o vírus iso­ lado p or ocasião do p arto é o HSV-2), m uitas autoridades iniciam a terapia antiviral com aciclovir IV no lactente. C om o m edida m ínim a, am ostras para culturas virais e PCR da faringe, nasofaringe, olhos e reto desses lactentes devem ser obtidas im ediatam ente e a intervalos de 5 a 10 dias. A letargia, as lesões cutâneas ou a febre devem ser ava­ liadas prontam ente. Todos os lactentes com HSV isolado dentro de 24 horas após o parto devem ser tratados com aciclovir IV, nas doses recom endadas.

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os títulos, e aum entos nos valores de índice não refletem prim eiros episódios em todos os pacientes. Os ensaios sorológicos baseados em proteínas tipo-específicas devem ser utilizados para identificar portadores assintom áticos do HSV-1 ou HSV-2. Não há m étodo IgM confiável para definir a infecção aguda por HSV. Vários estudos m o strara m que indivíduos com infecção p o r HSV-2 que não foi previam ente reconhecida po d em ser ensinados a identificar reativações sintom áticas. É preciso inform ar aos in d i­ víduos soropositivos para HSV-2 a elevada frequência de reativação subclínica em m ucosas que não são diretam ente visíveis (p. ex., colo uterino, uretra, pele perianal) ou em ulcerações m icroscópicas que podem não ser clinicam ente sintom áticas. A transm issão da infecção está bem -estabelecida durante esses episódios. As pessoas soropositivas para o HSV-2 devem ser educadas sobre a alta probabilidade de excreção subclínica e sobre o papel que os preservativos (m asculinos ou fem ininos) podem desem penhar na redução da transm issão. Já se dem onstrou que o tratam ento antiviral com valaciclovir (500 m g lx / dia) reduz a transm issão do HSV-2 entre parceiros sexuais.

TRATAMENTO

Doenças Infecciosas 1460

Infecções pelo herpesvírus simples

M uitas form as de infecções cutaneom ucosa e visceral p o r HSV respondem a farm acoterapia antiviral. Para as infecções cutaneom ucosas, o aciclovir e seus congêneres fanciclovir e valaciclovir têm sido as bases da terapia. D ispõe-se de vários antivirais para uso tópico nas infecções oculares p o r HSV: idoxuridina, trifluorotim idina, vidarabina tópica e cidofovir. N os casos de en ce­ falite herpética e herpes neonatal, o aciclovir IV é o tratam en to de escolha. Todos os antivirais licenciados para uso contra o HSV inibem a D N A -polim erase viral. Um a classe de fárm acos, caracterizada pelo aciclovir, é constituída de substratos da enzim a tim idina qui­ nase (TK) do HSV. O aciclovir, ganciclovir, fanciclovir e valaci­ clovir são seletivam ente fosforilados tornando-se m onofosfatados nas células infectadas pelo vírus. As enzim as celulares convertem o m onofosfato do fárm aco no trifosfato, que pode ser in co rp o ra­ do na cadeia de DNA viral. O aciclovir é o agente m ais frequentem ente utilizado no tra ­ tam ento das infecções p or HSV e está disponível em apresenta­ ções IV, oral e tópica. O valaciclovir, o éster valil do aciclovir, tem m aior biodisponibilidade que o aciclovir e p o r esta razão pode ser adm inistrado com m enor frequência. O fanciclovir, a apresenta­ ção oral do penciclovir, é clinicam ente eficaz no tratam ento de um a variedade de infecções p or HSV-1 e HSV-2. O ganciclovir é ativo contra o HSV-1 e o HSV-2; porém , é m ais tóxico que o aci­ clovir, o valaciclovir e o fanciclovir, e em geral não é recom enda­ do no tratam ento das infecções p o r HSV. Alguns relatos de casos sugerem que o ganciclovir pode ser tam bém m enos eficaz que o aciclovir para o tratam ento das infecções p o r HSV Os três com postos recom endados - aciclovir, valaciclovir e fanciclovir - , têm eficácia com provada em reduzir a duração dos sintom as e das lesões nas infecções cutaneom ucosas p o r HSV em pacientes im unocom prom etidos e im unocom petentes (Q u a­ d ro 179.1). As apresentações IV e oral previnem a reativação do HSV em pacientes im unocom prom etidos soropositivos durante a quim ioterapia de indução ou no p eríodo im ediatam ente após um transplante de m edula óssea ou de órgão sólido. A terapia supressora crônica diária reduz a frequência de reativação entre pacientes com herpes genital ou orolabial freqüente. Som ente o valaciclovir foi subm etido a ensaios clínicos que dem onstraram a redução da infecção po r HSV-2 entre parceiros sexuais.

O aciclovir IV (30 m g/kg/dia, ad m in istrad o s em form a de infusão de 10 m g/kg durante 1 h, a intervalos de 8 h) m ostra-se eficaz na redução da letalidade e gravidade da encefalite p or HSV. A instituição precoce do tratam ento representa um fator crítico para o resultado. O principal efeito colateral associado à adm inis­ tração p or via intravenosa de aciclovir consiste em insuficiência renal transitória, geralm ente p o r cristalização do com posto no parênquim a renal. Essa reação adversa pode ser evitada se o fár­ m aco for ad m inistrado lentam ente du ran te 1 h, e se o paciente estiver bem hidratado. C om o os níveis de aciclovir no LCS corres­ pondem , em m édia, a apenas 30 a 50% dos níveis plasm áticos, a dose de aciclovir utilizada para o tratam ento da infecção do SNC (30 m g/kg/dia) deve ser o dobro daquela utilizada no tratam ento da doença cutaneom ucosa ou visceral (15 m g/kg/dia). Doses a in ­ da m ais altas de aciclovir IV são usadas para a infecção por HSV neonatal (60 m g/kg/dia, fracionados em 3 doses). Ciclos m ais curtos de terapia estão sendo cada vez m ais usa­ dos para o tratam ento da infecção m ucocutânea recorrente pelo HSV-1 ou HSV-2 em pacientes im unocom petentes. Ciclos de 1 dia de fanciclovir e valaciclovir são clinicam ente efetivos, mais convenientes e, em geral, de m enor custo do que ciclos mais lo n ­ gos de terapia (Q uadro 179.1). Esses esquem as de ciclos curtos devem ser reservados para hospedeiros im unocom petentes. SUPRESSÃO D0 HERPES MUCOCUTÂNEO O reconhecim ento da alta frequência de reativação subclínica é u m a justificativa bem aceita para o uso do tratam en to antiviral diário com a finalida­ de de suprim ir as reativações do HSV, especialm ente em pessoas com episódios clínicos freqüentes (p. ex., aqueles com infecção po r HSV genital recém -adquirida). As pessoas im unossuprim idas, incluindo aquelas com infecção pelo HIV, tam bém se benefi­ ciam da terapia antiviral diária. E studos recentes dem onstraram a eficácia do aciclovir e do valaciclovir diários n a redução da frequência das reativações de HSV entre pessoas H lV-positivas. Os esquem as usados incluem o aciclovir (400 a 800 m g 2x/dia), o fanciclovir (500 m g 2x/dia), o valaciclovir (500 m g 2x/dia); o valaciclovir na dose de 4 g/dia associou-se à p ú rp u ra trom boci­ topênica trom bótica em um estudo de pacientes infectados pelo HIV. Além disso, o tratam en to diário do HSV-2 reduz os títulos de RNA do H IV no plasm a (redução de 0,5 log) e na m ucosa genital (redução de 0,33 log). REDUÇÃO DA TRANSMISSÃO D0 HSV AOS PARCEIROS SEXUAIS Mostrou-se que u m a dose diária de valaciclovir (500 m g) reduz a transm issão do HSV-2 entre parceiros sexuais. As taxas de tran s­ m issão são mais altas de hom ens para m ulheres e entre as pessoas com reativação freqüente do HSV-2. Pode-se recorrer à triagem sorológica para identificar os casais de risco. O valaciclovir diário parece ser m ais eficaz que o fanciclovir diário na redução da ex­ creção subclínica viral. RESISTÊNCIA A0 ACICLOVIR Identificaram -se cepas do HSV resis­ tentes ao aciclovir. A m aioria dessas cepas tem , na fosforilação do aciclovir, um a alteração da especificidade para o substrato. Assim, é com um observar resistência cruzada.com o fanciclovir e com o valaciclovir. Às vezes, um vírus cuja TK tem alteração da especi­ ficidade é sensível ao fanciclovir, m as não ao aciclovir. Em alguns pacientes infectados p o r vírus com TK deficiente, o aciclovir em doses mais altas se associam à resolução das lesões. Em outros, ve­ rifica-se o avanço da doença clínica a despeito do tratam ento com altas doses. Quase toda a resistência ao aciclovir clinicam ente sig­ nificativa foi observada em pacientes im unocom prom etidos, e os isolados de HSV-2 são m ais frequentem ente resistentes do que as

QUADR0179.1

Quimioterapia antiviral para infecções por HSV

I. Infecções mucocutâneas por HSV

A. Infecções em pacientes imunossuprimidos 1. Episódios sintomáticos agudos iniciais ou recorrentes aciclovir IV (5 mg/kg cada 8 h) ou aciclovir oral (400 mg, 4x/dia), fanciclovir (500 mg, 2 ou 3x/ dia), ou valaciclovir (500 mg, 2x/dia) são eficazes. A duração do tratamento pode variar de 7 a 14 dias. 2. Supressão da doença (genital ou orolabial) por reativação: aciclovir IV (5 mg/kg a cada 8 h) ou valaciclovir oral (500 mg, 2x/dia) ou aciclovir (400 a 800 mg, 3 a 5x/dia) impede as recorrências durante os 30 dias que se seguem ao transplante. A supressão do HSV por prazo mais longo é frequentemente usada em indivíduos com imunossupressão contínua. Nos que receberam transplantes de medula óssea e renais, o valaciclovir oral (2 g/dia) é também eficaz em reduzir a infecção por citomegalovírus. O valaciclovir oral na dose de 4 g/dia tem sido associado à púrpura trombocitopênica trombótica após uso prolongado em pessoas HlV-positivas. Nos infectados pelo HIV, o aciclovir oral (400 a 800 mg, 2x/dia), o valaciclovir (500 mg, 2x/dia) ou o fanciclovir (500 mg, 2x/dia) são eficazes em reduzir as reativações clínicas e subclínicas de HSV-1 e HSV-2. B. Infecções em pacientes imunocompetentes 1. Herpes genital a. Episódios iniciais: aciclovir oral (200 mg, 5x/dia ou 400 mg, 3x/dia), valaciclovir (1 g, 2x/dia) ou fanciclovir (250 mg, 2x/dia) por 7 a 14 dias são eficazes. Aciclovir IV (5 mg/kg a cada 8 h, durante 5 dias) é dado para doença grave ou para complicações neurológicas como meningite asséptica. b. Herpes genital recorrente sintomático: esquemas com ciclos curtos (1 a 3 dias) são preferidos pelo baixo custo, probabilidade de adesão ao tratamento e conveniência. O aciclovir oral (800 mg, 3x/dia durante 2 dias), o valaciclovir (500 mg, 2x/dia durante 3 dias) ou o fanciclovir (750 mg ou 1.000 mg, 2x/dia durante 1 dia, uma dose única de 1.500 mg, ou 500 mg como dose de ataque seguidos de 250 mg cada 12 h, durante 3 dias) efetivamente encurtam a duração das lesões. Outras opções incluem o aciclovir oral (200 mg, 5x/dia), o valaciclovir (500 mg, 2x/dia) e o fanciclovir (125 mg, 2x/dia durante 5 dias). c. Supressão do herpes genital recorrente: o aciclovir oral (400 a 800 mg, 2x/dia) ou valaciclovir (500 mg/dia) são administrados. Pacientes com mais de 9 episódios por ano devem tomar valaciclovir (1 g/dia ou 500 mg, 2x/dia) ou fanciclovir (250 ou 500 mg, 2x/dia). 2. Infecções orolabiais por HSV a. Episódio inicial: aciclovir oral (200 mg) é dado 4 ou 5x/dia; pode ser usada uma suspensão oral de aciclovir (600 mg/m2,4x/dia). 0 fanciclovir oral (250 mg, 2x/dia) ou valaciclovir (1 g, 2x/dia) têm sido usados clinicamente. b. Episódios recorrentes: quando dada no início dos pródromos, uma dose única ou 1 dia de tratamento reduz efetivamente a dor e acelera a cura. Os esquemas incluem o fanciclovir oral (uma dose única de 1.500 mg ou 750 mg, 2x/dia durante 1 dia) ou valaciclovir (uma dose única de 2 g ou 2 g, 2x/dia durante 1 dia). 0 tratamento tópico autoiniciado com creme de penciclovir aplicado 6x/dia acelera efetivamente a cicatrização do HSV orolabial. Foi também demonstrado que o creme de aciclovir tópico acelera a cura. c. Supressão da reativação orolabial do HSV quando iniciado antes e mantido por toda a duração da exposição solar (geralmente por 5 a 10 dias), o aciclovir oral (400 mg, 2x/dia) previne a reativação da infecção orolabial por HSV recorrente associada à intensa exposição solar 3. Profilaxia cirúrgica da infecção oral oir genital por HSV: vários procedimentos cirúrgicos, como a abrasão cutânea por laser, a descompressão da raiz do trigêmeo e a cirurgia dos discos lombares, associam-se à reativação do HSV. O aciclovir IV (3 a 5 mg/kg a cada 8 h) ou oral (800 mg, 2x/ dia), o valaciclovir (500 mg, 2x/dia) ou o fanciclovir (250 mg, 2x/dia) reduzem efetivamente a reativação. O tratamento deve ter início 48 h antes da cirurgia e prolongar-se por 3 a 7 dias. 4. Panarício herpético: aciclovir oral (200 mg; alternativa 400 mg, 3x/dia) é administrado 5xdia durante 7 a 10 dias. 5. Proctite por HSV: aciclovir oral (400 mg 5x/dia) é útil para encurtar a evolução da infecção. Em pacientes imunossuprimidos ou em pacientes com infecção grave, o aciclovir IV (5 mg/kg cada 8 h) pode ser útil 6. Infecções herpéticas oculares: na ceratite aguda, é benéfica a aplicação tópica de trifluorotimidina, vidarabina, idoxuridina, aciclovir, penciclovir ou interferon. O desbridamento pode ser necessário. Os corticoides tópicos podem piorar a doença. II. Infecções do SNC por HSV

B. Meningite asséptica por HSV: não existem estudos sobre a quimioterapia antiviral sistêmica. Se algum tratamento for feito, deve-se usar aciclovir IV (15 a 30 mg/kg/dia). C. Radiculopatia autonômica: não há estudos disponíveis. A maior parte das autoridades recomenda uma tentativa com aciclovir IV III. Infecções neonatais por HSV: aciclovir oral (60 mg/kg/dia, fracionados em 3 doses). A duração recomendada para o tratamento é de21 dias.

A monitoração das recaídas deve ser feita e algumas autoridades recomendam a supressão contínua com solução oral de aciclovir por 3 a 4 meses. IV. Infecções viscerais por HSV

A. Esofagite por HSV: aciclovir IV (15 mg/kg/dia). Em alguns pacientes com formas mais leves de imunossupressão, o tratamento oral com valaciclovir ou fanciclovir é eficaz. B. Pneumonite por HSV: não existem estudos controlados. Aciclovir IV (15 mg/kg/dia) deve ser considerado. V. Infecções disseminadas por HSV: não há estudos controlados. Deve-se tentar o aciclovir IV (5 mg/kg a cada 8h). Pode ser necessário o ajuste para

insuficiência renal. Não há evidência definitiva de que o tratamento reduzirá o risco de morte VI. Eritema multiforme associado ao HSV: observações isoladas sugerem que o aciclovir oral (400 mg, 2 ou 3x/dia) ou o valaciclovir (500 mg, 2x/dia) irão

Infecções por Herpesvírus Simples

A. Encefalite por HSV: o aciclovir IV (10 mg/kg a cada 8 h; 30 mg/kg/dia) é administrado por 10 dias ou até que o DNA não mais seja detectado no LCS.

suprimir o eritema multiforme. VII. Infecções por HSV resistente ao aciclovir: foscarnet IV (40 mg/kg, IV, a cada 8 h) deve ser administrado até que as lesões se curem São incertas a

duração-ótima do tratamento e a utilidade de sua manutenção para suprimir as lesões. Alguns pacientes podem beneficiar-se com a aplicação cutânea de trifluortimidina ou gel de cidofovir a 5%.

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cepas de HSV-1. Um estudo dos C enters for Disease C ontrol and Prevention indicou que cerca de 5% dos isolados de H5V-2 HIV-positivos exibem algum grau de resistência in vitro ao aciclovir. Dos isolados de HSV-2 de pacientes im unocom petentes que fre­ qüentavam am bulatórios de doenças sexualm ente transm issíveis, < 0,5% exibiu sensibilidade in vitro reduzida ao aciclovir. A ausên­ cia de m udança significativa na frequência de detecção de tais iso­ lados nos últim os 20 anos provavelm ente reflete a transm issão re­ duzida dos m utantes com TK deficiente. O isolam ento do HSV de lesões persistentes, apesar da adm inistração de doses adequadas e dos níveis sanguíneos suficientes de aciclovir, sugere resistência ao aciclovir. A terapia com o antiviral foscarnet é útil nos casos resistentes ao aciclovir (Cap. 178). Em virtude de sua toxicidade e seu custo, esse fárm aco é geralm ente reservado a pacientes com infecções cutaneom ucosas extensas. O cidofovir é um análogo de nucleotídio que existe sob a form a de fosfonato ou m onofosfato. A m aioria das cepas com TK deficiente é sensível ao cidofovir. A pom ada de cidofovir acelera a cicatrização das lesões refratárias ao aciclovir. Não há nenhum estudo bem controlado sobre o cidofovir sistêmico. As variantes do HSV verdadeiram ente nega­ tivas para TK parecem ter um a reduzida capacidade de propagar-se, em decorrência de um a alteração da neurovirulência - um a característica im portante na presença relativam ente infrequente dessas cepas em populações im unocom petentes, m esm o com o uso crescente de antivirais.

■ PREVENÇÃO Os esforços p ara controlar as doenças causadas pelo HSV em popula­ ções por m eio da quim ioterapia antiviral supressora e/ou program as educativos terão sucesso lim itado. As form as de contracepção de ba rre ira (especialm ente preser­ vativos) dim inuem a probabilidade de transm issão da infecção por HSV, sobretudo durante períodos de excreção viral assintom ática. Na presença de lesões, a infecção p or HSV é transm issível pelo contato cutâneo, apesar do uso de preservativo. Todavia, os dados disponíveis sugerem que o uso constante de preservativo é um a m aneira eficaz de reduzir o risco de transm issão genital do HSV-2. A terapia antiviral

CAPÍTULO Doenças Infecciosas

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Infecções por Vírus Varicela-Zóster Richard J. Whitley ■ DEFINIÇÃO O vírus varicela-zóster (VZV) causa duas entidades clínicas distin ­ tas: a varicela (catapora) e o h e rp es-zó ster (cobreiro). A varicela, um a infecção onipresente e ex trem am ente contagiosa, é em geral u m a doença benigna da infância, caracterizada p o r erupção exantem ática vesiculosa. C om a reativação do VZV latente (que é m ais com um após a sexta década de vida), o h erpes-zóster apresenta-se com o um a erupção vesiculosa de um derm átom o, geralm ente asso­ ciada à dor intensa.

■ ETIOLOGIA Há quase 100 anos, reconheceu-se um a associação clínica entre a va­ ricela e o herpes-zóster. No início do século XX, foram dem onstradas sem elhanças nas características histopatológicas das lesões cutâneas produzidas pela varicela e pelo herpes-zóster. Os vírus isolados de pacientes com catapora e herpes-zóster produziram alterações sem e­

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diária crônica com valaciclovir tam bém possui eficácia parcial na re­ dução da aquisição do HSV-2, especialm ente entre m ulheres suscetí­ veis. Não existem estudos com parando a eficácia do valaciclovir com a do uso de preservativos. A m aioria das autoridades sugere os dois m étodos. A necessidade de um a vacina para prevenir a aquisição de infecção po r HSV é grande, especialm ente à luz do papel que o HSV2 tem em intensificar a aquisição e transm issão do HIV-1. Um a substancial porção dos casos de infecção neonatal p o r HSV poderia ser prevenida pela redução da aquisição de HSV p or m ulhe­ res no terceiro trim estre da gestação. A infecção neonatal por HSV pode resultar da aquisição da infecção m aterna próxim a ao term o ou da reativação da infecção no m om ento do parto em um a m ãe já in ­ fectada. Por esta razão as estratégias para reduzir o HSV neonatal são complexas. Algum as autoridades recom endam que o tratam ento a n ­ tiviral com aciclovir ou valaciclovir seja dado às m ulheres infectadas por HSV-2 no final da gestação, com o um m eio de reduzir a reativa­ ção do HSV-2 no term o. Não há dados para apoiar a eficácia desta abordagem . Além do mais, a alta razão entre os m uitos tratam entos e, as possíveis prevenções fazem dessa abordagem um a política de saúde pública dúbia, ainda que possa reduzir a frequência de partos cesarianos associados ao HSV.

BIBLIOGRAFIA LJ et al: Genital herpes has played a more important role than any other sexually transmitted infection in driving HIV prevalence in Africa. PLoS ONE 3:e2230, 2008 C h i i .u k u r i S, R o s e n T: Management of acyclovir-resistant herpes simplex virus. Dermatol Clin 21:311,2003 C o r e y L, W a l d A: Maternal and neonatal herpes simplex virus infections. N Engl J Med 361:1376,2009 Ja m e s SH et al: Antiviral therapy for herpesvírus central nervous system infec­ tions: Neonatal herpes simplex virus infection, herpes simplex encephalitis, and congenital cytomegalovirus infection. Antiviral Res 83:207,2009 M a r k KE et al: Rapidly cleared episodes of herpes simplex virus reactivation in immunocompetent adults. J Infect Dis 198:1141,2008 Zhu J et al: Persistence of HIV-1 receptor-positive cells after HSV-2 reactiva­ tion is a potential mechanism for increased HIV-1 acquisition. Nat Med 15:886: 2009 A b u -R a d d a d

lhantes em cultura de tecido - especificam ente, o aparecim ento de inclusões intranucleares eosinofílicas e células gigantes m ultinucleadas. Esses resultados sugeriram que os vírus eram biologicam ente sem elhantes. As análises do DNA viral p or endonucleases de restri­ ção em um paciente com varicela que subsequentem ente m anifestou herpes-zóster m ostrou a identidade m olecular dos dois vírus respon­ sáveis p or essas apresentações clínicas diferentes. O VZV é um m em bro da fam ília H erpesviridae, que com par­ tilha certas características e struturais com outros m em bros, com o invólucro de lipídio circu n d an d o um nucleocapsídio com sim etria icosaédrica, diâm etro total de cerca de 180 a 200 nm e DNA de fila­ m ento duplo localizado centralm ente, com com prim ento de cerca de 125.000 pb.

■ PATOGENIA E PATOLOGIA Infecção primária A transm issão ocorre prontam ente p o r via respiratória; a replicação localizada subsequente do vírus em local indefinido (supostam ente a nasofaringe) resulta em sem eadura do sistem a reticuloendotelial e, por fim, aparecim ento de virem ia. A virem ia em pacientes com vari­ cela reflete-se na natureza difusa e dissem inada das lesões cutâneas, e pode ser verificada em casos selecionados pelo isolam ento do VZV do sangue ou rotineiram ente p or detecção do DNA viral no sangue ou nas lesões pela reação em cadeia da polim erase (PCR). As vesícu­ las afetam o cório e a derm e, com alterações degenerativas caracteri­ zadas por vacuolização, presença de células gigantes m ultinucleadas

e inclusões intranucleares eosinofílicas. A infecção pode afetar vasos sanguíneos localizados na pele, resultando em necrose e hem orragia epidérm ica. C om a evolução da doença, o líquido vesiculoso torna-se turvo, devido ao recrutam ento de leucócitos polim orfonucleares e à presença de células degeneradas e fibrina. Por fim, as vesículas sofrem ruptura e liberam o líquido (que inclui o vírus infeccioso) ou são gradualm ente reabsorvidas.

Infecção recorrente O m ecanism o de reativação do VZV que resulta em herpes-zóster perm anece desconhecido. Presum e-se que o vírus infecte os gânglios das raízes dorsais durante a varicela, onde perm anece latente até que seja reativado. O exame histopatológico de gânglios das raízes dorsais representativos durante o herpes-zóster ativo revela hem orragia, ede­ ma e infiltração linfocitária. A replicação ativa do V Z V em outros órgãos, com o pulm ão ou cérebro, pode ocorrer d urante a varicela ou o herpes-zóster, porém é incom um no hospedeiro im unocom petente. O com prom etim ento pulm onar caracteriza-se p o r pneum onite intersticial, form ação de células gigantes m ultinucleadas, inclusões intranucleares e h e m o r­ ragia pulm onar. A infecção do sistem a nervoso central (SNC) está associada a evidências histopatológicas de form ação de bainha perivascular sem elhante àquela observada no saram po e em outras encefalites virais. A necrose hem orrágica focal do cérebro, que é típica da encefalite pelo herpesvírus sim ples (HSV), é incom um na infecção causada p or VZV.

■ EPIDEMIOLOGIA E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Varicela

Lesões de varicela em vários estágios de evolução: vesículas

sobre base eritematosa, vesículas umbilicadas e crostas. cuias do que os indivíduos de m ais idade. Os casos secundários e ter­ ciários em u m a família estão associados a um núm ero relativamente grande de vesículas. Os pacientes im unocom prom etidos - crianças e adultos, sobretudo aqueles com leucem ia - apresentam lesões (m ui­ tas vezes com base hem orrágica) m ais num erosas, que levam m ais tem po para cicatrizar do que as dos pacientes im unocom petentes. In ­ divíduos im unocom prom etidos exibem m aior risco de complicações viscerais, que são observadas em 30 a 50% dos casos e são fatais em 15% na ausência de terapia antiviral. A com plicação infecciosa m ais com um da varicela é a infec­ ção bacteriana secundária da pele, que costum a ser provocada p o r Streptococcus pyogenes ou Staphyiococcus aureus, incluindo cepas resistentes à m eticilina. A infecção da pele resulta da escoriação das lesões p o r coçadura. A coloração de G ram das lesões cutâneas deve ajudar a esclarecer a etiologia de lesões incom um ente eritem atosas e pustulosas. O local extracutâneo m ais com um de com prom etim ento em crianças é o SNC. A síndrom e de ataxia cerebelar aguda e inflam a­ ção m eníngea geralm ente aparecem cerca de 21 dias após o início d o exantem a e raram ente desenvolvem -se na fase pré-eruptiva. O líquido cerebrospinal (LCS) contém linfócitos e níveis elevados de proteína. O com prom etim ento do SNC é um a com plicação benigna da infecção po r VZV em crianças e geralm ente não exige hospitaliza­ ção. Podem ocorrer tam bém m eningite asséptica, encefalite, mielite transversa e síndrom e de G uillain-Barré. A síndrom e de Reye foi re­ latada em crianças tratadas concom itantem ente com ácido acetilsalícílico. A encefalite é relatada em 0,1 a 0,2% das crianças com varicela. Além dos cuidados de apoio, n en h u m tratam ento específico (p. ex., adm inistração de aciclovir) d em o n stro u ser eficaz para pacientes com com prom etim ento do SNC. A pneum onia da varicela é a com plicação m ais grave após a va­ ricela, e o corre m ais c o m u m e n te em adultos (até 20% dos casos) d o que em crianças, sendo, particu larm en te, grave em gestantes. A p n e u m o n ia causada p o r V Z V surge em geral 3 a 5 dias d u ran te a evolução da doença e está associada a taquipneia, tosse, dispnéia e febre. Cianose, d o r torácica pleurítica e hem o p tise são com uns. As evidências radiográficas da d o e n ça consistem em infiltrados nodulares e p n e u m o n ite intersticial. A resolução da p n e u m o n ite acom panha a m elhora do exantem a; todavia, os pacientes podem apresentar febre persistente e com prom etim ento da função p u lm o ­ na r d u ra n te sem anas. O utras com plicações da varicela são m iocardite, lesões da cór­ nea, nefrite, artrite, diáteses hem orrágicas, glom erulonefrite aguda e hepatite. Afora a síndrom e de Reye, o com prom etim ento hepático

Infecções por Vírus Varicela-Zóster

Os seres hum anos são o único reservatório conhecido do VZV. A varicela é altam ente contagiosa, com taxa de ataque de pelo m enos 90% entre indivíduos suscetíveis (soronegativos). Indivíduos de a m ­ bos os sexos e de todas as raças são igualm ente infectados. O vírus é endêm ico na população geral; porém , torna-se epidêm ico entre in d i­ víduos suscetíveis durante picos sazonais - isto é, no final do inverno e início da prim avera na zona tem perada. G rande parte de nosso co­ nhecim ento sobre a história natural da doença e incidência antecede a aprovação da vacina contra varicela, em 1995. H istoricam ente, as crianças entre 5 a 9 anos de idade são m ais com um ente acom etidas e representam 50% do total de casos. A m aioria dos outros casos atinge crianças de 1 a 4 e de 10 a 14 anos de idade. Cerca de 10% da p o p u ­ lação dos EUA acim a de 15 anos de idade é suscetível à infecção. A vacinação anti-VZV durante o segundo ano de vida m odificou dras­ ticam ente a epidem iologia da infecção, p roduzindo um a redução sig­ nificativa na incidência anual da varicela. O período de incubação da varicela varia de 10 a 21 dias, m as ge­ ralm ente é de 14 a 17 dias. As taxas de ataque secundário em irm ãos suscetíveis em um dom icílio são de 70 a 90%. O s pacientes tornam -se infecciosos aproxim adam ente 48 horas antes do aparecim ento da erupção vesiculosa, durante o período de form ação das vesículas (cuja duração é, em geral, de 4 a 5 dias) e até a form ação de crostas em todas as vesículas. Clinicam ente, a varicela apresenta-se com exantem a, febre b ai­ xa e m al-estar, em bora alguns pacientes apresentem um p ródrom o de 1 a 2 dias antes do início do exantem a. No paciente im u n o co m ­ petente, a varicela é habitualm ente um a doença benigna associada a cansaço e febre de 37,4 a 39°C de 3 a 5 dias de duração. As lesões cutâneas - a m arca da infecção - incluem m aculopápulas, vesículas e crostas em diferentes estágios de evolução (Fig. 180.1). Essas lesões, que evoluem de m aculopápulas p ara vesículas em questão de horas a dias, aparecem no tronco e na face e propagam -se rapidam ente para outras áreas do corpo. Em sua m aioria, são pequenas e apresentam um a base eritem atosa com diâm etro de 5 a 10 m m . Verifica-se o apa­ recim ento de grupos sucessivos durante um p eríodo de 2 a 4 dias. As lesões tam bém podem ser encontradas na m ucosa d a faringe e/ou da vagina. Sua gravidade varia de indivíduo para indivíduo. Alguns indivíduos apresentam poucas lesões, e nquanto outros exibem até 2.000 lesões. As crianças m enores tendem a apresentar m enos vesí-

Figura 180.1

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Ü B

costum a ser assintom ático e com um na varicela; em geral, caracte­ riza-se po r níveis elevados das enzim as hepáticas, em particular da aspartato-am inotransferase e da alanina-am inotransferase. A varicela perinatal está associada a um a elevada taxa de m o rta ­ lidade quando a doença m aterna surge 5 dias antes ou 48 horas após o parto. C om o o recém -nascido não recebe anticorpos transplacentários protetores e tem um sistem a im une im aturo, a doença pode ser m uito grave. A taxa de letalidade registrada alcança 30% nesse grupo. A varicela congênita, com m anifestações clínicas de hipoplasia dos m em bros, lesões cutâneas cicatriciais e m icrocefalia ao nascim ento, é extrem am ente rara.

Herpes-zóster O herpes-zóster (“cobreiro”) é um a doença esporádica que resulta da reativação do VZV latente a p a rtir dos gânglios das raízes dorsais. Na m aioria dos pacientes com herpes-zóster, não se obtém história de exposição recente a outros indivíduos com infecção p o r VZV. O herpes-zóster ocorre em todas as idades, p orém sua incidência é m aior (5 a 10 casos por 1.000 pessoas) em indivíduos a pa rtir da sexta década de vida. Os dados disponíveis sugerem que 1,2 m ilhões de casos ocorrem anualm ente nos EUA. O herpes-zóster recorrente é raríssim o, exceto em hospedeiros im unocom prom etidos, especial­ m ente aqueles com Aids. O herpes-zóster caracteriza-se p or erupção vesiculosa unilateral em derm átom o, m uitas vezes associada a d or intensa. Os derm átom os de T3 a L3 são os mais frequentem ente afetados. Se houver com ­ prom etim ento do ram o oftálm ico do nervo trigêm eo, ocorre herpes-zóster oftálmico. Os fatores responsáveis pela reativação do vírus são desconhecidos. Em crianças, a reativação costum a ser benigna, m as pode ser debilitante em adultos, devido à dor. O início da doença é anunciado por d or no derm átom o, que pode preceder as lesões em 48 a 72 horas; um a erupção m aculopapular eritem atosa evolui rapi­ dam ente para lesões vesiculosas (Fig. 180.2). No hospedeiro norm al, essas lesões podem perm anecer em pequeno núm ero e continuam a se form ar por apenas 3 a 5 dias. Em geral, a duração total da doença é de 7 a 10 dias; entretanto, pode d urar até 2 a 4 sem anas antes de haver norm alização da pele. Os pacientes com herpes-zóster podem tran s­ m itir a infecção a indivíduos soronegativos, com subsequente varice­ la. Em alguns pacientes, foi observada a localização característica da dor em um derm átom o com evidência sorológica de herpes-zóster, na ausência de lesões cutâneas, um a entidade conhecida com o zóster sine herpético Q uando ocorre com prom etim ento de ram os do nervo trigêm eo, as lesões podem aparecer na face, na boca, nos olhos ou na

língua. O herpes-zóster oftálm ico geralm ente é um a afecção debili­ tante que pode resultar em cegueira na ausência de terapia antiviral. Na síndrome de Ramsay H unt, a d or e as vesículas aparecem no canal auditivo externo, e os pacientes perdem o sentido do paladar nos 66% anteriores da língua, enquanto apresentam paralisia facial ipsolateral. O corre com prom etim ento do gânglio geniculado do ram o sensorial do nervo facial. Tanto no hospedeiro n orm al quan to no im unocom prom etido, a com plicação m ais debilitante do herpes-zóster é a d or associada à neurite aguda e à neuralgia pós-herpética. Essa neuralgia é incom um em indivíduos jovens; todavia, pelo m enos 50% dos pacientes com zóster e m ais de 50 anos de idade queixam -se de algum grau de dor no derm átom o afetado meses após a resolução da doença cutânea. As alterações de sensibilidade no derm átom o, que resultam em hipoestesia ou hiperestesia, são com uns. O com prom etim ento do SNC pode suceder o herpes-zóster lo­ calizado. M uitos pacientes sem sinais de irritação m eníngea apresen­ tam pleocitose do LCS e níveis m oderadam ente elevados de proteína do LCS. A m eningoencefalite sintom ática caracteriza-se p o r cefaleia, febre, fotofobia, m eningite e vôm itos. U m a m anifestação rara do com prom etim ento do SNC é a angiite granulom atosa com hem iplegia contralateral, que pode ser diagnosticada p o r arteriografia cere­ bral. As outras m anifestações neurológicas são m ielite transversa, com ou sem paralisia m otora. A exem plo da varicela, o herpes-zóster é m ais grave no hospe­ deiro im unocom prom etido que em indivíduos im unocom petentes. As lesões continuam a se form ar p o r m ais de 1 sem ana, e as crostas form am -se com pletam ente só após 3 sem anas de evolução da doença na m aioria dos casos. Os pacientes com doença de H odgkin e linfom a não H odgkin correm m aior risco de herpes-zóster progressivo. O corre dissem inação cutânea (Fig. 180.3) em cerca de 40% desses pacientes. Entre aqueles com dissem inação cutânea, o risco de p n e u ­ m onite, m eningoencefalite, h epatite e outras com plicações graves aum enta em 5 a 10%. C ontudo, até m esm o em pacientes im unocom ­ prom etidos, o herpes-zóster dissem inado raram ente é fatal. Indivíduos que recebem transplantes de células-tronco hem ato­ poiéticas apresentam risco p articularm ente elevado de infecção por VZV. De todos os casos de infecção p o r VZV pós-transplante, 30% ocorrem em 1 ano (50% desses em 9 m eses) após o procedim ento; 45% dos pacientes acom etidos apresentam dissem inação cutânea ou visceral. Nessa situação, a taxa de letalidade é de 10%. A neuralgia pós-herpética, a form ação de cicatrizes e a infecção bacteriana secun­ dária são especialm ente com uns nas infecções p o r VZV que ocorrem

Doenças Infecciosas Figura 180.2 Lesões de herpes disseminado em destaque. Observe as le­ sões em diferentes estágios de evolução, incluindo pústulas e crostas. (Cortesia de Lindsey Baden, com autorização.)

1464

Figura 180.3 Observa-se neste paciente infectado pelo HIV um herpes-zóster constituído de vesículas e pústulas hemorrágicas sobre base eritematosa,

que se distribuem em grupos sobre um dermátomo.

nos prim eiros 9 m eses após u m transplante. E ntre os pacientes in ­ fectados, a concom itância de doença do enxerto versus hospedeiro aum enta a chance de dissem inação e/ou m orte.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL (Ver tam bém C apítulo e-7.) O diagnóstico da varicela não é difícil. A erupção cutânea característica e a obtenção de u m a história de ex­ posição recente levam ao estabelecim ento im ediato do diagnóstico. O utras infecções virais que podem im itar a varicela incluem infecção dissem inada p or HSV em pacientes com derm atite atópica e lesões vesiculopapulosas dissem inadas às vezes associadas à infecção p o r vírus Coxsackie, infecção p or vírus Echo, ou saram po atípico. To­ davia, essas erupções são m ais com um ente m orbiliform es, com um com ponente hem orrágico, do que vesiculosas ou vesiculopustulosas. A riquetsiose variceliform e (Cap. 174) pode confundir-se com a vari­ cela; entretanto, a riquetsiose variceliform e é facilm ente distinguível pela detecção da “lesão denunciadora” no local de picada do ácaro e pela ocorrência de cefaleia m ais proem inente. Os testes sorológicos tam bém são úteis para d istinguir entre riquetsiose variceliform e e varicela e podem confirm ar a suscetibilidade em adultos que estão em dúvida sobre sua história prévia de varicela. A preocupação com a varíola aum entou recentem ente devido à am eaça de bioterrorism o (Cap. 221). As lesões da varíola são m aiores que as de varicela e estão todas no m esm o estágio de evolução, em um dado m om ento. As lesões vesiculosas unilaterais em um padrão de distribuição em derm átom o devem sugerir rapidam ente o diagnóstico de herpes-zóster, em bora se ten h a relatado a ocorrência de herpes-zóster na ausência de erupção. As infecções tanto p or HSV quanto p or vírus Coxsackie podem causar lesões vesiculosas em derm átom os. A virologia diagnóstica e a coloração fluorescente de raspados da pele com anticorpos m onoclonais irão ajudar a estabelecer o diagnóstico cor­ reto. No estágio prodrôm ico do herpes-zóster, o diagnóstico pode ser extrem am ente difícil e só pode ser estabelecido após o aparecim ento das lesões ou p or avaliação sorológica retrospectiva.

■ ACHADOS LABORATORIAIS

TRATAMENTO

Infecção pelo vírus da varicela-zóster

O tratam ento clínico da varicela no hospedeiro im unologicam en­ te norm al tem p or objetivo evitar com plicações. O bviam ente, a boa higiene inclui banhos diários. A infecção bacteriana secundá­ ria da pele pode ser evitada m ediante cuidados m eticulosos, em particular com o corte rente das unhas. O p ru rid o pode ser ali­ viado com curativos tópicos ou com a adm inistração de antipru-

Infecções por Vírus Varicela-Zóster

A confirm ação inequívoca do diagnóstico só é possível p o r m eio do isolam ento do VZV cultura de tecido, em pregando linhagens celula­ res suscetíveis, pela dem onstração de soroconversão ou de elevação de quatro vezes ou m ais nos títulos de anticorpos entre am ostras de soro das fases aguda e convalescente, ou pela detecção do DNA do VZV p or PCR. Pode-se obter um a im pressão rápida p o r esfregaço de Tzanck, com raspagem da base das lesões n a tentativa de detec­ tar células gigantes m ultinucleadas; entretanto, a sensibilidade desse m étodo é baixa (cerca de 60%). A tecnologia da PCR para detecção do DNA viral no líquido vesiculoso está disponível em um núm ero lim itado de laboratórios de diagnóstico. A coloração p o r im unoflu­ orescência direta das células obtidas da base cutânea ou a detecção de antígenos virais por outros ensaios (com o o ensaio da im unoperoxidase) tam bém são úteis, em bora esses testes não estejam disp o ­ níveis com ercialm ente. As provas sorológicas m ais frequentem ente utilizadas para avaliar a resposta do hospedeiro incluem a detecção de anticorpos contra antígenos da m em brana do VZV p o r im u n o ­ fluorescência, o teste do anticorpo fluorescente contra o antígeno de m em brana (FAMA), a im unoem aglutinação p o r aderência e o ensaio de im unoadsorção ligada a enzim a (ELISA). Os testes FAMA e ELI­ SA parecem ser os mais sensíveis.

riginosos. Banhos com água m o rn a e as com pressas úm idas são m elhores do que as loções ressecantes para o alívio do prurido. A adm inistração de ácido acetilsalicílico a crianças com varicela deve ser evitada, devido à associação do em prego de derivados do ácido acetilsalicílico com a síndrom e de Reye. O aciclovir (800 mg VO, 5x/dia), o valaciclovir (1 g, 3x/dia) ou o fanciclovir (250 mg, 3x/dia, durante 5 a 7 dias) são recom endados p ara adolescen­ tes e adultos com varicela há m enos de 24 horas. (O valaciclovir está aprovado para uso em crianças e adolescentes. O fanciclovir é recom endado, porém não está licenciado, p ara a varicela.) De m odo sem elhante, a terapia com aciclovir pode ser benéfica em crianças com m enos de 12 anos se instituída no início da doença (< 24 h) na dose de 20 m g/kg, 6/6 horas. As vantagens (isto é, a farm acocinética) dos agentes de segunda geração, o valaciclovir e o fanciclovir, são descritas no C apítulo 178. No tratam ento do herpes-zóster, o emprego de com pressas de acetato de alum ínio pode ao m esm o tem po prom over alívio e lim ­ peza da lesão. Os pacientes com herpes-zóster podem beneficiar-se com o tratam ento antiviral oral, conform e m ostra a resolução acelerada das lesões e da dor associada ao herpes-zóster com o uso de aciclovir, valaciclovir ou fanciclovir. O aciclovir, atualm ente li­ berado da patente, é adm inistrado em um a dose de 800 mg, 5x/dia durante 7 a 10 dias. O fanciclovir, o profárm aco do penciclovir, é pelo m enos tão eficaz quanto o aciclovir, ou talvez mais; a dose é de 500 m g VO, 3x/dia durante 7 dias. O valaciclovir, o profárm aco do aciclovir, que hoje não tem patente, acelera a cicatrização e a resolução da dor associada ao herpes-zóster m ais rapidam ente do que o aciclovir. A dose é de 1 g VO, 3x/dia durante 5 a 7 dias. C om ­ parado com o aciclovir, tanto o fanciclovir quanto o valaciclovir oferecem a vantagem das adm inistrações m enos freqüentes. Nos hospedeiros gravem ente im unocom prom etidos (pacien­ tes transplantados ou com doenças m alignas linfoproliferativas), a varicela e o herpes-zóster (incluindo a d oença dissem inada) de­ vem ser tratados, pelo m enos no início, com aciclovir IV, o qual reduz a ocorrência de com plicações viscerais, m as não exerce qualquer efeito sobre a cicatrização das lesões cutâneas ou sobre o alívio da dor. A dose é de 10 a 12,5 m g/kg, 8/8 horas durante 7 dias. Para hospedeiros im unocom prom etidos de baixo risco, o tratam ento oral com valaciclovir ou fanciclovir parece benéfico. Q uando clinicam ente possível, é conveniente d im in u ir o tra ta ­ m ento im unossupressor concom itantem ente com a ad m in istra­ ção de aciclovir IV. Os pacientes com p n e u m o n ia da varicela, frequentem ente, necessitam de assistência ventilatória. Os pacientes com herpes-zóster oftálm ico devem ser im ediatam ente encam inhados a um oftalmologista. O tratam ento desse distúrbio consiste na adm inis­ tração de analgésicos para alívio da dor intensa e uso de atropina. O aciclovir, o valaciclovir e o fanciclovir aceleram a cicatrização. As decisões quanto ao uso de glicocorticoides devem ser tom adas pelo oftalmologista. O tratam ento da neurite aguda e/ou da neuralgia pós-herpética pode ser p articularm ente difícil. Além do uso criterioso de analgésicos, incluindo desde fárm acos não narcóticos até deriva­ dos de narcóticos, relatou-se que fárm acos com o a gabapentina, pregabalina, o cloridrato de am itriptilina, adesivos de lidocaína e o cloridrato de flufenazina são sabidam ente benéficos ao alívio da dor. Em um estudo, a terapia com glicocorticoides instituída no início da evolução do herpes-zóster localizado acelerou sig­ nificativam ente a m elhora da qualidade de vida, com o retorno à atividade habitual e suspensão das m edicações analgésicas. A dose oral de prednisona foi de 60 m g/dia nos dias 1 a 7, 30 m g/ dia nos dias 8 a 14 e 15 m g/dia nos dias 15 a 21. Esse esquem a só é apropriado para indivíduos idosos relativam ente sadios que apre­ sentam dor m oderada ou grave à apresentação. Os pacientes com osteoporose, diabetes m elito, glicosúria ou hipertensão arterial podem não ser candidatos apropriados. Os glicocorticoides não devem ser usados sem terapia antiviral concom itante.

1465

■ PREVENÇÃO Usam -se três m étodos para a prevenção das infecções por VZV. P ri­ meiro, recom enda-se um a vacina antivaricela de vírus vivo atenuado (Oka) a todas as crianças com m ais de 1 ano (até a idade de 12 anos) que não tenham apresentado a varicela e aos adultos soronegativos para o VZV. São recom endadas duas doses para todas as crianças: a prim eira aos 12 a 15 m eses de idade, e a segunda com cerca de 4 a 6 anos. Os indivíduos soronegativos para VZV com m ais de 13 anos de idade devem receber duas doses da vacina com intervalo de, pelo m enos, 1 mês. A vacina é segura e eficaz. Os casos intercorrentes

QUADR0180.1

Recomendações para a administração de VZIG

Critérios de exposição

1. Exposição a um indivíduo com varicela ou zóster a. Domicílio: residência na mesma casa b. Companheiro de brincadeiras: estiveram face a face em ambiente fechado c. Hospital Varicela: mesma enfermaria com 2 a 4 leitos, ou em leitos adjacentes em uma grande enfermaria, contato face a face com um membro da equipe infectado ou paciente infectado, visitado por indivíduo que se supõe contagiante Zóster: contato íntimo (p. ex., tocar ou abraçar) com uma pessoa que se supõe contagiosa d. Recém-nato: início da varicela na mãe < 5 dias antes do parto ou < 48 h após o parto; a VZIG não está indicada se a mãe tem zóster 2. 0 paciente deve receber VZIG tão logo possível, mas não > 96 h após a exposição Os candidatos (desde que tenham tido exposição importante) incluem:

1. Crianças imunocomprometidas suscetíveis, sem história de varicela ou de imunização para varicela 2. Gestantes suscetíveis 3. Recém-natos cujas mães tiveram varicela que se iniciou 5 dias antes ou em até 48 h após o parto 4. Lactentes prematuros hospitalizados (> 28 semanas de gestação) cujas mães não têm uma história confiável de varicela ou evidência sorológica de proteção contra varicela

Doenças Infecciosas 1466

5. Lactentes prematuros hospitalizados (< 28 semanas de gestação ou < 1.000 g de peso ao nascer) independentemente da história de varicela ou do estado sorológico da mãe para o vírus da varicela-zóster

são leves e podem resultar na propagação do vírus vacinai aos con­ tatos suscetíveis. A vacinação universal das crianças está d im in u in ­ do a incidência de varicela em com unidades sentinelas. Adem ais, a inativação do vírus vacinai reduz significativam ente a ocorrência de herpes-zóster após transplante de células-tronco hem atopoiéticas. Nos indivíduos com m ais de 60 anos de idade, a vacina com 18 vezes o conteúdo viral da vacina O ka dim inuiu a incidência de zóster em 51%, a gravidade da doença em 61% e a incidência de neuralgia pós-herpética em 66%. O A dvisory C om m ittee on Im m unization Prac­ tices recom endou, portanto, que às pessoas neste grupo etário fosse oferecida a vacina com a finalidade de reduzir a frequência de zóster e a gravidade da neuralgia pós-herpética. Uma segunda abordagem é ad m in istrar a im unoglobulina anti­ varicela-zóster (VZIG) aos indivíduos que são suscetíveis, que estão sob alto risco de com plicações da varicela e sofreram exposição sig­ nificativa. Este produto deve ser fornecido em até 96 horas (de pre­ ferência, 72 h) após a exposição. O Q u a d ro 180.1 cita as indicações para adm inistração da VZIG. A VZIG está disponível com o protoco­ lo de novo fárm aco em pesquisa das FFF Enterprises (800-843-7477). Por fim, pode-se instituir a terapia antiviral com o profilaxia para indivíduos sob alto risco que não são elegíveis à vacina ou que es­ tão após o período de 96 horas desde o contato direto. E m bora os estudos iniciais tenham usado aciclovir, espera-se um benefício se­ m elhante com o valaciclovir ou fanciclovir. Institui-se o tratam ento 7 dias após um a exposição intensa. N este m om ento, o hospedeiro está no m eio do período de incubação. Este m étodo reduz sobrem odo a intensidade da doença, se não preveni-la totalm ente.

BIBLIOGRAFIA Arvin A: Aging, immunity, and the varicella-zóster virus. N Engl J Med 352:2266, 2005 G e r s h o n AA, G e r s h o n MD: Perspectives on vaccines against varicella-zoster virus infections. Curr Top Microbiol Immuno 342:359,2010 ------- : Varicella vaccine. N Engl J Med 356:2648,2007 G n a n n JW, W h i t l e y RJ: Herpes zóster. N Engl J Med 347:340, 2002 K i m b e r u n DW, W h i t l e y RJ: Varicella-zoster vaccine for the prevention of herpes zóster. N Engl J Med 356:1338, 2007 N g u y e n HQ et al: Decline in mortality due to varicella after implementation of varicella vaccination in the United States. N Engl J Med 352:450,2005 O x m a n MN et al: A vaccine to prevent herpes zóster and postherpetic neural­ gia in older adults. N Engl J Med 352:2271, 2005 S e w a r d JF et al: Contagiousness of varicella in vaccinated cases: A household contact study. JAMA 292:704,2004 ------- et al: Varicella disease after introduction of varicella vaccine in the Uni­ ted States, 1995-2000. JAMA 28:606, 2002

CAPÍTULO

181

Infecções por Vírus Epstein-Barr, Incluindo a Mononucleose Infecciosa Jeffrey I. Cohen ■ DEFINIÇÃO O vírus E pstein-B arr (EBV) é a causa da m ononucleose infecciosa (MI) com anticorpos heterófilos positivos, caracterizada p o r febre, faringite, linfadenopatia e linfocitose atípica. O EBV tam bém está associado a diversos tum ores hum anos, com o o carcinom a nasofa­ ríngeo, linfom a de Burkitt, doença de H odgkin e (em pacientes com im unodeficiências) linfom a das células B. O vírus é um m em bro da fam ília H erpesviridae. Os dois tipos de EBV que prevalecem a m ­ plam ente na natureza são indistinguíveis pelos testes sorológicos convencionais.

■ EPIDEMIOLOGIA ™

As infecções causadas pelo EBV ocorrem em todo o m unM do, sendo m ais com uns na infância com u m segundo pico durante o final da adolescência. Na idade adulta, m ais de 90% dos indivíduos já foram infectados e apresentam anticorpos contra o vírus. Em geral, a MI é um a doença de adultos jovens. Em grupos socioeconôm icos desfavorecidos e em áreas do m undo com padrões deficientes de higiene (p. ex., regiões em desenvolvim ento), o EBV tende a infectar crianças pequenas, sendo rara a ocorrência de MI. Nas áreas com m elhores padrões de higiene, a infecção p or EBV, com frequência, só aparece na idade adulta e a MI é m ais prevalente. O EBV se propaga p o r contato com secreções orais. O vírus é frequentem ente transm itido de adultos assintom áticos p ara lactentes e entre adultos jovens pela transferência de saliva d urante o beijo. A transm issão por contato m enos íntim o é rara. O EBV já foi tran sm i­ tido p o r transfusão sanguínea e transplante de m edula óssea. Mais de 90% dos indivíduos soropositivos assintom áticos excretam o vírus nas secreções orofaríngeas. A excreção viral é m aior nos pacientes im unocom prom etidos e nos que têm MI.

O EBV é transm itido pelas secreções salivares. O vírus infecta o epi­ télio da orofaringe e das glândulas salivares, dissem inando-se a partir dessas células. Em bora as células B possam se to rn ar infectadas após 0 seu contato com células epiteliais, estudos sugerem a possibilidade de infecção direta dos linfócitos nas criptas am igdalianas. Em segui­ da, o vírus propaga-se através da corrente sanguínea. A proliferação e expansão das células B infectadas p or EBV, juntam ente com as células T reativas, durante a M I resultam em aum ento do tecido linfoide. A ativação policlonal das células B leva à produção de anticorpos contra proteínas de células do hospedeiro e do vírus. D urante a fase aguda da M I, o EBV infecta cerca de 1 em cada 100 células B no sangue periférico; após a recuperação, ocorre infecção em aproxim adam ente 1 a 50 em cada m ilhão de células B. D urante a MI, há um a inversão da razão de células T CD4+/CD 8+. O percentual de células T CD4+ dim inui, enquanto ocorrem expansões clonais acentuadas das células T CD8+; até 40% das células T CD8+ são dirigidos contra antígenos do EBV durante a infecção aguda. As células B de m em ória, e não as células epiteliais, com stituem o reservatório do EBV no organism o. Q uando os pacientes são tratados com aciclovir, a excreção do EBV pela orofaringe cessa, mas o vírus persiste nas células B. O receptor do EBV (CD21) na superfície das células B atua tam ­ bém com o receptor do com ponente C 3d do com plem ento. A infec­ ção p or EBV das células epiteliais resulta em replicação viral e p ro d u ­

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Sinais e sintomas A m aior parte das infecções p o r EBV em lactentes e crianças peque­ nas é assintom ática ou apresenta-se sob a form a de faringite leve, com ou sem amigdalite. D iferentem ente, até 75% das infecções em adolescentes apresentam -se com o MI. A M I no idoso m anifesta-se com relativa frequência p o r sintom as inespecíficos, com o febre prolongada, fadiga, m ialgias e m al-estar. D iferentem ente, faringite, linfadenopatia, esplenom egalia e linfócitos atípicos são relativamente raros em pacientes idosos. O período de incubação da M I em adultos jovens é de cerca de 4 a 6 sem anas. Um p ró d ro m o de fadiga, m al-estar e m ialgia pode estender-se p o r 1 a 2 sem anas antes do início da febre, faringite e linfadenopatia. Em geral, a febre é baixa e ocorre m ais com um ente nas prim eiras 2 sem anas da doença; entretanto, pode persistir por > 1 mês. O Q u a d ro 181.1 traz um a lista dos sinais e sintom as co­ m uns, juntam ente com a frequência de cada um . A linfadenopatia e faringite são m ais proem inentes nas prim eiras 2 sem anas da doença, enquanto a esplenom egalia predom ina durante as segunda e terceira sem anas. A linfadenopatia afeta m ais frequentem ente os linfonodos cervicais posteriores, m as pode ser generalizada. Os linfonodos au­ m entados são, com frequência, hipersensíveis e sim étricos, porém não se m ostram fixados a planos profundos. A faringite costum a ser o sinal mais proem inente, p o dendo ser acom panhada pelo aum ento das am ígdalas com exsudato sem elhante ao da faringite estreptocó­ cica. Em cerca de 5% dos casos, surge erupção m orbiliform e ou p a ­ pulosa, geralm ente nos braços ou no tronco (Fig. 181.1). A m aioria dos pacientes tratados com am picilina apresenta exantem a macular, erupção que não prediz reações adversas futuras às penicilinas. Foi tam bém descrito o aparecim ento de eritem a nodoso e eritem a poli­ m orfo (Cap. 54). A m aioria dos pacientes apresenta sintom as durante 2 a 4 sem anas, m as o m al-estar e a dificuldade de concentração p o ­ dem persistir por meses.

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Infecções por Vírus Epstein-Barr, Incluindo a...

■ PATOGENIA

ção de virions. Q uando as células B são infectadas in vitro p or EBV, sofrem transform ação e podem proliferar indefinidam ente. D urante a infecção latente das células B, apenas os antígenos nucleares do EBV (EBNA), as proteínas latentes da m em brana (LMP) e pequenos RNA do EBV são expressos in vitro. As células B transform adas por EBV secretam im unoglobulina; som ente um a pequena parcela das células produz vírus. A im unidade celular é m ais im p o rtan te do que a hum oral no controle da infecção causada p or EBV. N a fase inicial da infecção, as células T supressoras, células d estruidoras naturais (NK, natural killer) e células T citotóxicas inespecíficas são im portantes no co n ­ trole da proliferação das células B infectadas p or EBV. Os níveis de m arcadores da ativação das células T e de interferon (IFN) y sérico m ostram -se elevados. Em um a fase subsequente da infecção, ocorre a produção de células T citotóxicas restritas ao antígeno leucocitário hum ano que reconhecem os EBNA e as LM P e destroem as células infectadas pelo EBV E studos m ostraram que um das proteínas tar­ dias expressas durante a replicação do EBV, o BC RFl, é um ho m ó ­ logo da interleucina 10, que pode inibir a produção de IFN -y p or células m ononucleares in vitro. Se a im unidade das células T for com prom etida, as células B in ­ fectadas p or EBV poderão com eçar a proliferar. Q uando 0 EBV está associado ao linfom a, a proliferação induzida pelo vírus é apenas um a etapa de um processo com m últiplas etapas de transform ação neoplásica. Em m uitos tum ores que contêm EBV, a LMP-1 sim ula os m em bros da família de receptores do fator de necrose tum oral (p. ex., CD40), transm itindo sinais de prom oção do crescimento.

Achados laboratoriais A contagem dos leucócitos geralm ente apresenta-se elevada, a tin ­ gindo um pico de 10.000 a 20.000/pL d urante a segunda ou terceira sem anas da doença. A linfocitose costum a ser detectada, com > 10% de linfócitos atípicos. Estas últim as células são linfócitos m aiores com

1467

QUADR0181.1

Sinais e sintomas de mononucleose infecciosa

Manifestação

Porcentagem mediana de pacientes (faixa)

Sintomas Dor de garganta

75 (50 a 87)

Mal-estar

47 (42 a 76)

Cefaleia

38 (22 a 67)

Dor abdominal, náusea ou vômitos

17 (5 a 25)

Calafrios

10 (9 a 11)

Sinais Linfadenopatia

95 (83 a 100)

Febre

93 (60 a 100)

Faringite ou amigdalite

82 (68 a 90)

Esplenomegalia

51 (43 a 64)

Hepatomegalia

11 (6 a 15)

Exantema

10(0 a 25)

Edema periorbitário

13 (2 a 34)

Enantema no palato

7 (3 a 13)

Icterícia

5 (2 a 10)

citoplasm a abundante, vacúolos e indentações da m em brana celular (Fig. 181.2). As células CD8+ predom inam entre os linfócitos atípi­ cos. D urante o prim eiro m ês da doença, é com um haver neutropenia discreta e trom bocitopenia. A função hepática apresenta-se anorm al em > 90% dos casos. Em geral, ocorre elevação m oderada dos níveis séricos de am inotransferases e fosfatase alcalina. A concentração sé­ rica de bilirrubina apresenta-se elevada em aproxim adam ente 40% dos casos.

Complicações Na m aioria dos casos, a M I é autolim itada. Os casos fatais são m uito raros e decorrem m ais frequentem ente de com plicações do sistem a nervoso central (SNC), ruptura esplênica, obstrução das vias respira­ tórias superiores ou infecção bacteriana secundária. Q u an d o surgem , as com plicações do SNC c o stu m am o co rrer nas p rim eiras 2 sem anas da infecção p o r EBV; em alguns pacien-

Figura 181.2 Linfócitos atípicos de um paciente com mononucleose in­ fecciosa causada pelo vírus Epstein-Barr.

Doenças Infecciosas

tes, sobretudo crianças, são as únicas m anifestações clínicas da MI. A nticorpos heterófilos e linfócitos atípicos p o d e m estar ausentes. A m eningite e encefalite constituem as anorm alidades neurológicas m ais com uns, p o d e n d o os pacientes apresentarem cefaleia, m eningism o ou ataxia cerebelar. T am bém já foram descritas hem iplegia aguda e psicose. O líquido cerebrospinal (LCS) contém p rin cip al­ m ente linfócitos, sendo alguns atípicos. A m aioria dos casos m elho­ ra sem n e n h u m a seqüela neurológica. A infecção p o r EBV aguda tam bém está associada à paralisia dos nerv o s cranianos (so b retu ­ do a do V II nervo), sín d ro m e de G uillain-B arré, m ielite transversa aguda e n eurite periférica. A anem ia hem olítica autoim une ocorre em cerca de 2% dos ca­ sos, durante as prim eiras 2 sem anas. Na m aioria dos casos, a anem ia apresenta um teste de C oom bs positivo, com crioaglutininas dirigi­ das contra o antígeno eritrocitário. A m aioria dos pacientes com h e­ m ólise apresenta anem ia leve com 1 ou 2 meses de duração; todavia, alguns pacientes têm doença grave com hem oglobinúria e icterícia. As respostas inespecíficas dos anticorpos p odem incluir a produção do fator reum atoide, anticorpos antinucleares, anticorpos antim úsculo liso, anticorpos antiplaquetários e crioglobulinas. A M I está as­ sociada a aplasia eritroide, granulocitopenia grave, trom bocitopenia, pancitopenia e linfo-histiocitose hem ofagocitária. O baço sofre ru p ­ tura em m enos de 0,5% dos casos. A ru p tu ra esplênica é m ais com um no paciente do sexo m asculino e pode se m anifestar com o dor abdo­ m inal, dor referida no om bro ou com prom etim ento hem odinâm ico. A hip ertro fia do tecido linfoide nas am ígdalas ou adenoides pode, do m esm o m odo que a inflam ação e edem a da epiglote, farin­ ge ou úvula, resultar em obstrução das vias respiratórias superiores. Cerca de 10% dos pacientes com m ononucleose infecciosa desenvol­ vem faringite estreptocócica após a resolução da faringite inicial. O utras complicações raras associadas à infecção aguda p or EBV incluem hepatite (que pode ser fulm inante), m iocardite ou pericar­ dite com alterações eletrocardiográficas, pneum onia com derram e pleural, nefrite intersticial, ulcerações geriitãis e vasculite.

Outras doenças associadas ao EBV que não a Ml

Figura 181.1 Exantema em um paciente com mononucleose infecciosa causada pelo vírus Epstein-Barr. (Cortesia de Maria Turner, MD; com autori­

zação.)

1468

A doença linfoproliferativa associada ao EBV foi descrita em p a ­ cientes com im unodeficiência congênita ou a dquirida, incluindo pacientes com im unodeficiência com binada grave, Aids e receptores de transplantes de m edula óssea ou de órgãos que estejam sendo tra ­ tados com agentes im unossupressores (especialm ente ciclosporina). As células B infectadas po r EBV proliferam e infiltram os linfonodos bem com o m últiplos órgãos, e o paciente apresenta febre e linfade­ nopatia ou sintom as gastrintestinais. E studos de patologia revelam a presença de hiperplasia das células B ou linfom a poli ou m onoclo-

Figura 181.3 A leucoplaquia pilosa oral apresenta-se frequentemente como placas brancas na superfície lateral da língua e está associada à infecção pelo vírus Epstein-Barr.

nam com taxas m uito baixas de sobrevida global e de sobrevida livre de recidivas entre os pacientes com o carcinom a nasofaríngeo. O EBV está associado à doença de H odgkin, especialm ente do tipo com celularidade m ista (Cap. 110). Os pacientes com a doença de H odgkin apresentam com frequência títulos elevados de anticor­ pos antiEBV. E m cerca de m etade dos casos, o DNA e os antígenos virais podem ser detectados nas células de R eed-Sternberg. O ris­ co de doença de H odgkin positiva para o EBV é significativam ente m aior em adultos jovens após M I soropositiva para o EBV. Cerca de 50% dos linfom as não H odgkin em pacientes com Aids são positivos para o EBV. V erifica-se a p resença do EBV em células B de lesões de p a ­ cientes com granulom atose linfom atoide. Em alguns casos, o DNA do EBV foi detectado em tum ores de pacientes im unocom petentes com linfom a angiocêntrico nasal de células NK/T, linfom as das cé­ lulas T, carcinom a gástrico e linfom a do SNC. Estudos detectaram DNA viral em leiom iossarcom as de pacientes com Aids e em tu m o ­ res do m úsculo liso de receptores de transplante de órgãos. Pratica­ m ente todos os linfom as do SNC em pacientes com Aids estão asso­ ciados ao EBV. Os estudos realizados constataram que um a história de M I e de níveis m ais altos de a nticorpos antiEBV antes do início da doença é m ais co m u m em pessoas com esclerose m últipla do que na população geral, e são necessárias pesquisas adicionais sobre um a possível relação causai.

•

Infecções por Vírus Epstein-Barr, Incluindo a...

nal. A doença linfoproliferativa ligada ao X (DLPX) é um distúrbio recessivo que afeta m eninos pequenos que têm resposta norm al às infecções da infância, mas apresentam distúrbios linfoproliferativos fatais após a infecção pelo EBV. A proteína associada à m aioria dos casos desta síndrom e (SAP) liga-se a o utra que m edeia interações das células B e T. A m aioria dos pacientes com esta síndrom e m orre de MI aguda. O utros m anifestam hipogam aglobulinem ia, linfom as m alignos das células B, anem ia aplásica ou agranulocitose. A doença ■ DIAGNÓSTICO sem elhante à DLPX tam bém tem sido associada a m utações nas p ro­ Testes sorológicos teínas XIAP ou ITK. Além disso, a MI tam bém m ostrou ser fatal em alguns pacientes sem anorm alidade im une preexistente óbvia. Utiliza-se o teste do anticorpo heterófilo para o diagnóstico da m o ­ A leucoplaquia pilosa oral (Fig. 181.3) é um a m anifestação p re ­ nonucleose infecciosa em crianças e adultos (Q u a d ro 181.2). No coce da infecção pelo HIV em adultos (Cap. 189). Na m aioria dos p a­ teste efetuado para a detecção desse anticorpo, o soro hum ano é ab­ cientes, observam -se lesões corrugadas elevadas e brancas na língua sorvido com rim de cobaia, e o título de anticorpos heterófüos é defi­ (e, em certas ocasiões, na m ucosa bucal) que contêm o DNA do EBV. nido com o a m aior diluição do soro capaz de aglutinar eritrócitos de As crianças infectadas pelo HIV podem desenvolver pneum onite in ­ ovinos, eqüinos ou bovinos. O anticorpo heterófilo não interage com tersticial linfoide; com frequência, encontra-se o DNA do EBV no as proteínas do EBV. Um título > 40 vezes estabelece o diagnóstico tecido pulm onar desses pacientes. de infecção aguda p or EBV em um paciente que apresenta sintom as Os pacientes com a síndrom e de fadiga crônica podem apresen­ com patíveis com m ononucleose infecciosa e linfócitos atípicos. Os tar altos títulos de anticorpos antieBV, m as que não diferem significa­ testes para anticorpos heterófilos são positivos em 40% dos pacientes tivam ente daqueles observados em adultos sadios soropositivos para com m ononucleose infecciosa durante a prim eira sem ana da doença o EBV. Em bora alguns pacientes apresentem m al-estar e fadiga que e em 80 a 90% d urante a terceira sem ana. Por conseguinte, pode ser persistem po r várias sem anas ou meses após a MI, a infecção persis­ necessário repetir o teste, sobretudo se o teste inicial for efetuado em tente p or EBV não é um a causa da síndrom e de fadiga crônica. A in ­ um estágio precoce. Em geral, os testes p erm anecem positivos d u ran ­ fecção ativa crônica pelo EBV é rara e distinta da síndrom e de fadiga te 3 meses após o início da doença; entretanto, os anticorpos h eteró­ crônica. Os pacientes acom etidos apresentam doença cuja duração é filos podem persistir p or um período de até 1 ano. Com um ente, esses > 6 meses, com acentuada elevação dos títulos de DNA do EBV no anticorpos não são detectáveis em crianças com m enos de 5 anos, em sangue, títulos m uito altos de anticorpos antiEBV e evidências de indivíduos idosos e pacientes que apresentam sintom as atípicos de com prom etim ento orgânico, com o hepatosplenom egalia, linfadeno­ MI. O m onoteste com ercializado para os anticorpos heterófilos é um patia, pneum onite, uveíte ou doença neurológica. pouco mais sensível do que o teste clássico para os anticorpos heteró­ O EBV está associado a diversos cânceres. C erca de 15% filos. O m onoteste é cerca de 75% sensível e cerca de 90% específico dos casos de linfom a de B urkitt nos EUA e aproxim ada­ em com paração com os testes sorológicos específicos para o EBV. Re­ m ente 90% dos casos na Á frica estão associados ao EBV sultados falsos positivos são m ais com uns em pessoas com doença do (Cap. 110). Os pacientes africanos com linfom a de Burkitt apresen­ tecido conectivo, linfom a, hepatite viral e malária. tam altos níveis de anticorpos antiEBV, e o tecido tum oral geralmente Utiliza-se o teste com anticorpos específicos antiEBV em pacien­ tes com suspeita de infecção aguda pelo EBV sem anticorpos heteró­ contém o DNA viral. A infecção p or m alária na Á frica pode co m ­ prom eter a im unidade celular ao EBV e induzir à ativação policlonal filos bem com o em pacientes com infecções atípicas (Q uadro 181.2). das células B com expansão das células infectadas pelo EBV. Estas Os títulos de anticorpos IgM e IgG contra o antígeno do capsídio vi­ ral (VCA) m ostram -se elevados no soro de m ais de 90% dos pacien­ alterações podem intensificar a proliferação das células B, com ele­ tes no início da doença. O anticorpo IgM dirigido contra o VCA é vação do DNA do EBV na corrente sanguínea, aum entando, assim, m ais útil para o diagnóstico de m ononucleose infecciosa aguda, visto a probabilidade de translocação do c-myc - a característica m arcante que só está presente em títulos elevados nos prim eiros 2 a 3 meses do linfom a de Burkitt, o qual, contendo EBV, tam bém ocorre em p a ­ da doença; diferentem ente, o anticorpo IgG anti-V CA geralm ente é cientes com Aids. inútil ao diagnóstico de M I, porém com frequência é utilizado para O carcinom a anaplásico nasofaríngeo é com um no sul da C hina avaliar exposição prévia ao EBV devido à sua persistência vitalícia. A e está uniform em ente associado ao EBV; os tecidos afetados contêm soroconversão para a positividade dos EBNA tam bém é útil ao diag­ DNA e antígenos virais. Os pacientes com o carcinom a nasofaríngeo nóstico da infecção p o r EBV aguda. Os anticorpos antieBNA passam exibem com frequência títulos elevados de anticorpo antiEBV (Cap. a ser detectáveis em um estágio relativam ente tardio (3 a 6 sem anas 88). Altos níveis plasm áticos de DNA de EBV antes do tratam ento ou após o início dos sintom as) em quase todos os casos de infecção aguníveis detectáveis de DNA de EBV após radioterapia se correlacio­

1469

QUADRO 1 8 1 .2

Aspectos sorológicos das doenças associadas ao EBV

Resultados no exame indicado Anti-VCA Heterófilos

Doença

AntieBNA

IgM

IgG

EA-D +

EA-R

AntieBNA

+

Convalescença

+ ±

++

-

+

-

+

+

Infecção pregressa

-

-

+

Reativação com imunodeficiência

-

-

++

+

+

+ +

Linfoma de Burkitt

-

-

+++

Carcinoma nasofaríngeo

-

-

+++

Mononucleose infecciosa aguda

++ ++

+ +

Nota: EA, antígeno precoce; anticorpo EA-D, anticorpo contra o antígeno precoce em padrão difuso no núcleo e no citoplasma das células infectadas; anticorpo EA-R, anticorpo contra o antígeno precoce restrito ao citoplasma; EBNA, antígeno nuclear do Epstein-Barr. VCA, antígeno do capsídio viral. Fonte: Adaptado de OkanoM et al: Clin Microbiol Rev 1:3 0 0 ,1988.

Outros exames

da pelo EBV e persistem p or toda a vida do paciente. Esses anticor­ pos podem estar ausentes em pacientes im unodeficientes e nos que apresentam infecção pelo EBV crônica ativa. Os títulos de outros anticorpos tam bém podem se m o strar ele­ vados na MI; contudo, tais elevações são m enos úteis ao diagnósti­ co. Os anticorpos dirigidos contra antígenos precoces (EA) podem ser detectados 3 a 4 sem anas após o aparecim ento dos sintom as em pacientes com m ononucleose infecciosa. Cerca de 70% dos indiví­ duos com MI têm anticorpos EA-D durante a evolução da doença; a presença de anticorpos EA-D é especialm ente provável em pacientes com doença relativam ente grave. Tais anticorpos costum am persistir p or apenas 3 a 6 meses. Os níveis de anticorpos EA-D tam bém se encontram elevados em pacientes com carcinom a nasofaríngeo ou infecção ativa crônica por EBV. Os anticorpos EA-R são apenas oca­ sionalm ente detectados em pacientes com m ononucleose infecciosa; todavia, são encontrados com frequência, em títulos elevados, em p a ­ cientes com linfom a de Burkitt africano ou infecção pelo EBV ativa crônica. Os anticorpos IgA contra os antígenos do EBV m ostraram -se úteis na identificação de pacientes com carcinom a nasofaríngeo e indivíduos com alto risco da doença.

Q U A D R 0 1 8 1 .3

A detecção de DNA, RNA ou proteínas do EBV tem sido valiosa para dem onstrar a associação do vírus a diversas neoplasias. A reação em cadeia da polim erase é utilizada p ara d etectar o DNA do EBV no LCS de alguns pacientes com A ids que apresentam linfom as, bem com o para m o n ito rar a quan tid ad e de DNA do EBV no sangue de pacientes com a doença linfoproliferativa. A detecção de altos níveis de DNA do EBV no sangue, d u ra n te as p rim eiras sem anas de MI, pode ser útil se os estudos sorológicos fornecem resultados equívo­ cos. A cultura do EBV de lavados faríngeos ou do sangue é inútil no diagnóstico da infecção aguda, visto que o vírus costum a persistir na orofaringe e nas células B pelo resto da vida do indivíduo infectado.

Diagnóstico diferencial E m bora cerca de 90% dos casos de M I se devam ao EBV, 5 a 10% são produzidos p or citom egalovírus (CM V ), o qual é a causa mais com um de m ononucleose com anticorpos heterófilos negativos; as causas m enos com uns de M I e as diferenças da M I p or EBV são m os­ tradas no Q u ad ro 181.3.

Diagnóstico diferencial da mononucleose infecciosa

Sinal ou sintoma Febre

Adenopatia

Faringite

Linfócitos atípicos

EBV

+

+

+

+

—

CMV

+

+

Idade mais avançada na apresentação, maior duração da febre

HIV

+

+

+

Toxoplasmose

+

+

±

+

HHV-6

+

+

+

+

Idade mais avançada na apresentação

Faringite estreptocócica

+

+

-

Ausência de esplenomegalia, menos fadiga

Etiologia

Doenças Infecciosas

Hepatite viral

+

+ +

Rubéola

+

+

Linfoma

+

+

+

Fármacos3

+

+

-

Diferenças da mononucleose por EBV

Exantema difuso, úlceras orais/genitais, meningite asséptica Menor grau de esplenomegalia, exposição a gatos ou a carne crua

Níveis mais elevados de aminotransferases

+ +

Exantema maculopapular, ausência de esplenomegalia Linfonodos fixos não hipersensíveis Ocorre em qualquer idade

“Mais comumente fenitoína, carbamazepina, sulfonamidas, ou minociclina. CMV, citomegalovírus; EBV, vírus Epstein-Barr; HHV, herpesvírus humano.

1470

TRATAMENTO

Doença associada ao EBV

O tratam en to da M I consiste em m edidas de apoio, repouso e analgesia. É preciso evitar atividade física excessiva durante o p ri­ m eiro mês, a fim de reduzir a possibilidade de ruptura esplênica, que requer esplenectom ia. A terapia com glicocorticoides não está indicada para a MI não com plicada e, na verdade, pode p re ­ dispor à infecção bacteriana secundária. A prednisona (40 a 60 m g/dia durante 2 a 3 dias, com redução gradual subsequente da dose ao longo de 1 a 2 sem anas) tem sido utilizada na prevenção da obstrução das vias respiratórias em pacientes com hipertrofia grave das am ígdalas bem com o no tratam ento da anem ia hem olí­ tica autoim une, linfo-histiocitose hem ofagocitária e tro m b o cito ­ penia grave. Os glicocorticoides tam bém são adm inistrados em pacientes selecionados com m al-estar intenso e febre, bem com o para aqueles com cardiopatia ou doença do SNC graves. O aci­ clovir não teve n e nhum im pacto clínico significativo sobre a MI em estudos clínicos controlados. Em um estudo, a com binação de aciclovir e prednisolona não apresentou efeito significativo na duração dos sintom as de MI. O aciclovir em um a dose de 400 a 800 mg, 5x/dia, foi eficaz no tratam ento da leucoplaquia pilosa oral (a despeito das recidi­ vas com uns). A síndrom e linfoproliferativa po r EBV p ó s-tra n s­ plante (Cap. 132) geralm ente não responde à terapia antiviral. Q uando possível, deve-se orientar o tratam ento para a redução da im unossupressão. O anticorpo anti-CD 20 (rituxim abe) m ostrou-se efetivo em alguns casos. As infusões de linfócitos do doador com frequência são eficazes em receptores de transplantes de células-tronco, m as a doença do enxerto versus hospedeiro pode ocorrer. Têm-se usado infusões de células T citotóxicas específicas contra o EBV para prevenir a doença linfoproliferativa deco rren ­ te do EBV em situações de alto risco bem com o no tratam ento da doença. A adm inistração de IF N -a, a quim ioterapia citotóxica e radioterapia (particularm ente para as lesões do SNC) foram tam bém utilizadas. A infusão de linfócitos T citotóxicos autólo­ gos específicos para o EBV m ostrou-se prom issora em pequenos

CAPÍTULO

182

i

Martin S. Hirsch CITOMEGALOVÍRUS ■ DEFINIÇÃO O citom egalovírus (CM V), inicialm ente isolado de pacientes com a doença por inclusão citomegálica congênita, é atualm ente reconheci­ do com o um patógeno im portante em todas as faixas etárias. Além de induzir a defeitos congênitos graves, o CM V provoca am plo es­ pectro de distúrbios em crianças m aiores e adultos, variando desde infecção subclínica e assintom ática, ou síndrom e de m ononucleose em indivíduos sadios, até doença dissem inada em pacientes im u n o ­ com prom etidos. O CM V hum ano é um dos vários vírus específicos

■ PREVENÇÃO O isolam ento dos pacientes com M I é desnecessário. U m a vacina di­ rigida contra a glicoproteína principal do EBV reduziu a frequência da MI, m as não afetou a taxa de infecção assintomática.

BIBLIOGRAFIA S et al: Efficacy and safety of rituximab in B-cell posttransplant lymphoproliferative disorders: Results of a prospective multicenter phase 2 study. Blood 107:3053, 2006 C o h e n Jl et al: Current understanding of the role of Epstein-Barr virus in lymphomagenesis and therapeutic approaches to EBVassociated lymphomas. Leulc Lymphoma 49(Suppl 1):27,2008 —-----: Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med 343:481, 2000 G u l l e y ML, T a n g W: Using Epstein-Barr viral load assays to diagnose, moni­ tor, and prevent posttransplant lymphoproliferative disorder. Clin Micro­ biol Rev 23:350, 2010 H a q u e T et al: Allogeneic cytotoxic T-cell therapy for EBV-positive posttransplantation lymphoproliferative disease: Results of a phase 2 multicenter clinicai trial. Blood 110:1123,2007 L a n d g r e n O et al: Risk factors for lymphoproliferative disorders after alloge­ neic hematopoietic cell transplantation. Blood 113:4992,2009 L u z u r i a g a K, S u l l i v a n JL: Infectious mononucleosis. N Engl J Med 362:1993, 2010 M i l n o n e M C et al: Treatment of primary Epstein-Barr virus infection in patients with X-linked lymphoproliferative disease using B-cell-directed therapy. Blood 105:994,2005 N j i e R et al: The effects of acute malaria on Epstein-Barr virus (EBV) load and EBV-specific T cell immunity in Gambian children. J Infect Dis 199:31, 2009 T o r r e D, T a m b i n i R: Acyclovir for treatment of infectious mononucleosis: A meta-analysis. Scand J Infect Dis 31:543,1999 C hoquet

da espécie relacionados que causam doenças sem elhantes em diver­ sos anim ais; todos associados à produção de típicas células aum enta­ das de volum e - daí o nom e citomegalovírus. O CMV, um herpesvírus (3, contém DNA de duplo filamento, qua­ tro espécies de mRNA, capsídio proteico e envoltório de lipoproteína. A exemplo de outros herpesvírus, o CMV exibe sim etria icosaédrica, sofre replicação no núcleo da célula e pode provocar infecção lítica e produtiva ou infecção latente. O CM V pode ser distinguido dos outros herpesvírus p or certas propriedades biológicas, com o a variedade de hospedeiros e o tipo de citopatologia. A replicação viral está associada à produção de grandes inclusões intranucleares e inclusões citoplasmáticas menores. O CMV parece sofrer replicação em vários tipos ce­ lulares in vivo; em cultura de tecido, desenvolve-se preferencialm ente em fibroblastos. Em bora haja poucas evidências de que o CMV seja oncogênico in vivo, o vírus pode raram ente transform ar fibroblastos, e identificaram -se fragm entos de transform ação genômica.

■ EPIDEMIOLOGIA O CM V tem distribuição m undial. Dos recém -nascidos nos EUA, 1% é infectado pelo CMV; os percentuais são m aio­ res em m uitos países m enos desenvolvidos. A vida em co-

Citomegalovírus e Herpesvírus Humanos Tipos 6,7 e 8

Citomegalovírus e Herpesvírus Humanos Tipos 6 ,7 e 8

estudos de pacientes com carcinom a de nasofaringe e doença de Hodgkin. O tratam ento de vários casos de DLPX com anticorpos anti-CD 20 resultou em um desfecho favorável do que poderia de outro m odo ter sido um a infecção fatal p o r EBV.

1471

m unidades e um a higiene pessoal precária facilitam a dissem inação precoce. As infecções perinatais e no início da infância são com uns. O CM V pode estar presente no leite m aterno, n a saliva, nas fezes e na urina. Sua transm issão ocorreu entre crianças pequenas em creches e foi rastreada de u m bebê infectado até a m ãe gestante e o feto em d e ­ senvolvim ento. Q uando um a criança infectada introduz o CM V no am biente dom iciliar, 50% dos m em bros suscetíveis da família apre­ sentam soroconversão em 6 meses. O CM V não se propaga facilm ente po r contato casual, exigindo exposição íntim a, repetida ou prolongada para transm itir-se. No final da adolescência e início da idade adulta, frequentem ente se transm ite por via sexual, sendo com um o estado de portad o r assintom ático no sêm en ou nas secreções cervicais. A nticorpos anti-C M V estão p re ­ sentes, em níveis detectáveis, em um a alta proporção dos hom ens e m ulheres sexualm ente ativos, que podem albergar sim ultaneam ente várias cepas de CMV. A transfusão de sangue total ou de certos h e ­ m ocom ponentes que contêm leucócitos viáveis tam bém pode tran s­ m itir o CMV, com frequência 0,14 a 10% p o r unidade transfundida. Um a vez infectado, o indivíduo geralm ente to rn a-se p o rtad o r do CM V pelo resto da vida. A infecção costum a perm anecer silente. Contudo, as síndrom es de reativação do CM V desenvolvem -se com frequência quando a im unidade m ediada p o r linfócitos T é com pro­ m etida - por exemplo, após transplante de órgãos, em associação a neoplasias linfoides e certas im unodeficiências adquiridas (em p a rti­ cular, infecção pelo HIV; Cap. 189) ou em pacientes em estado crítico em unidades de terapia intensiva. A m aioria das infecções prim árias por CM V em receptores de transplantes de órgãos (Cap. 132) resulta da transm issão pelo próprio enxerto. Em receptores de transplante soropositivos para o CMV, a infecção resulta de reativação do vírus latente ou, com m enor frequência, reinfecção p o r um a nova cepa. A infecção p or CM V tam bém pode estar associada a doenças tão diver­ sas quanto estenose da artéria coronária e gliom as m alignos, porém essas associações exigem validação adicional.

■ PATOGENIA

Doenças Infecciosas 1472

A infecção congênita po r CM V pode resultar de infecção prim ária ou reativada da mãe. Todavia, a doença clínica no feto ou recém -nascido está relacionada quase exclusivam ente com a infecção m aterna p ri­ m ária (Q u ad ro 182.1). D esconhecem -se os fatores que determ inam a gravidade da infecção congênita; a capacidade reduzida de p ro d u ­ zir anticorpos precipitantes e gerar respostas das células T contra o CM V está associada à doença relativam ente grave. A infecção prim ária pelo CM V na segunda infância ou idade adulta está, com frequência, associada à resposta vigorosa dos linfó­ citos T, que pode contribuir para o desenvolvim ento de um a sín d ro ­ m e de m ononucleose infecciosa sem elhante àquela observada após infecção pelo vírus Epstein-Barr (Cap. 181). A característica m arcan­

QUADR0182.1

te dessa infecção é o aparecim ento de linfócitos atípicos no sangue periférico; tais células são predom inantem ente linfócitos T CD8+ ati­ vados. A ativação policlonal das células B pelo CM V contribui para o desenvolvim ento de fatores reum atoides e outros autoanticorpos durante a m ononucleose. U m a vez adquirido, o CM V persiste indefinidam ente nos teci­ dos do hospedeiro. Os locais de infecção persistente provavelm ente incluem vários tipos celulares e diversos órgãos. A transm issão por m eio de transfusão de sangue ou transplante de órgãos é d ecorren­ te de infecções silenciosas nesses tecidos. Os estudos de necropsia sugerem que as glândulas salivares e o intestino podem ser locais de infecção latente. Q uando as respostas das células T do h ospedeiro se to rn am com prom etidas p o r doença ou im unossupressão iatrogênica, o vírus latente pode ser reativado e provocar várias síndrom es. A estim ula­ ção antigênica crônica na vigência de im unossupressão (p. ex., após transplante tecidual) parece constituir um a situação ideal à ativação do CM V e desenvolvim ento de doença induzida p or esse vírus. C er­ tos supressores p articularm ente potentes da im unidade das células T (p. ex., a globulina antitim ócito) estão associados à taxa elevada de síndrom es clínicas p o r CM V que p odem o correr após infecção prim ária ou reativação. O próprio CM V contribuiria para a h ip o r­ responsividade adicional dos linfócitos T que m uitas vezes precede a infecção secundária p o r outros patógenos o p ortunistas, com o o Pneumocystis. O CM V e o Pneumocystis com frequência são enco n ­ trados juntos em pacientes im unossuprim idos com pneum onia intersticial grave.

■ PATOLOGIA As células citom egálicas in vivo (supostam ente células epiteliais in ­ fectadas) são 2 a 4 vezes m aiores do que as células circundantes e, com frequência, contêm um a inclusão intranuclear de 8 a 10 |xm, de localização excêntrica e circundada p o r um halo claro, produzindo um aspecto de olho de coruja. Às vezes, dem onstra-se a existência de inclusões citoplasm áticas granulosas m enores. Células citomegálicas são encontradas em um a grande variedade de órgãos, com o as glân­ dulas salivares, pulm ão, fígado, rim , intestino, pâncreas, glândulas suprarrenais e sistem a nervoso central. A resposta inflam atória celular à infecção consiste em plasm óci­ tos, linfócitos e m onócitos-m acrófagos. Em certas ocasiões, verifica-se o desenvolvim ento de reações granulom atosas, particularm ente no fígado. As reações im unopatológicas p o d em c o n trib u ir para a doença causada p o r CMV. Foram detectados im unocom plexos em lactentes infectados, às vezes associados a glom erulopatias relacio­ nadas com o CMV. A glom erulopatia p o r im unocom plexos tam bém foi observada em alguns pacientes infectados pelo CM V após tran s­ plante renal.

Doença por CMV no hospedeiro imunocomprometido

População

Fatores de risco

Principais síndromes

Tratamento

Prevenção

Feto

Infecção materna primária/início da gravidez

Doença de inclusão citomegálica

Ganciclovir para recém-nascidos sintomáticos

Evitar a exposição; possivelmente tratamento materno com imunoglobulina anti-CMV durante a gestação,

Receptor de transplante de órgãos sólidos

Soropositividade do doador e/ou do receptor; esquema imunossupressor; alto grau de rejeição

Leucopenia febril; pneumonia; doença gastrintestinal

Ganciclovir ou valganciclovir

Tipagem dos doadores; profilaxia ou tratamento preventivo com ganciclovir ou valganciclovir

Receptor de transplante de medula óssea

Doença do enxerto versus hospedeiro; idade avançada do receptor; receptor soropositivo; viremia

Pneumonia; doença gastrintestinal

Ganciclovir mais imunoglobulina para o CMV

Tipagem dos doadores; profilaxia ou tratamento preventivo com ganciclovir ou valganciclovir

Indivíduos com Aids

< 100 células T CD4+/|xL; soropositividade para o CMV

Retinite; doença gastrintestinal; doença neurológica

Ganciclovir, valganciclovir, foscarnet ou cidofovir

Valganciclovir oral

j

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Infecção por CMV congênita As infecções fetais variam de inaparentes a graves e dissem inadas. A doença de inclusão citomegálica desenvolve-se em aproxim adam ente 5% dos fetos infectados, sendo quase exclusivam ente observada em filhos de m ães que desenvolveram infecções prim árias d urante a gra­ videz. As m anifestações m ais com uns à apresentação (60 a 80% dos casos) são petéquias, hepatosplenom egalia e icterícia. O bservam -se m icrocefalia, com ou sem calcificações cerebrais, retardo do cres­ cim ento intrau terin o e p rem aturidade em 30 a 50% dos casos. As hérnias inguinais e a coriorretinite são m enos com uns. As a n o rm a­ lidades laboratoriais incluem níveis elevados de alanina am inotransferase no soro, trom bocitopenia, hiperbilirrubinem ia conjugada, h e ­ m ólise e níveis elevados de proteína no líquido cerebrospinal (LCS). O prognóstico para os lactentes com infecção grave é som brio; a taxa de m ortalidade atinge 20 a 30%, e poucos sobreviventes escapam de dificuldades intelectuais ou deficiência auditiva ao longo da infância. O diagnóstico diferencial da doença de inclusão citom egálica inclui sífilis, rubéola, toxoplasm ose, infecção pelo herpesvírus sim ples ou p or enterovírus e sepse bacteriana. N a m aioria dos casos, as infecções congênitas p or CM V são cli­ nicam ente inaparentes ao nascim ento. D os lactentes com infecção assintom ática, 5 a 25% apresentam anorm alidades psicom otoras, auditivas, oculares ou dentárias significativas no decorrer dos vários anos seguintes.

Infecção por CMV perinatal O recém -nascido pode adquirir o CM V no p arto ao passar pelo ca­ nal de parto infectado ou po r contato pós-natal com leite ou outras secreções m aternas infectados. Dos lactentes am am entados po r mais de 1 mês p o r m ães soropositivas, 40 a 60% infectam -se. A transm is­ são iatrogênica pode resultar de transfusão sanguínea neonatal; a triagem dos hem ocom ponentes antes de sua transfusão para lacten­ tes soronegativos com baixo peso ao nascer ou para gestantes soronegativas dim inui o risco. A grande m aioria dos lactentes infectados no p a rto ou logo após perm anece assintom ática. C ontudo, a pneu m o n ite intersticial prolongada tem sido associada à infecção p o r C M V contraída no período perinatal, sobretudo em prem aturos, sendo, às vezes, acom ­ panhada de infecção po r Chlamydia trachomatis, Pneum ocystis ou Ureaplasma urealyticum. Além disso, podem ocorrer ganho ponderai insatisfatório, adenopatia, erupção cutânea, hepatite, anem ia e lin­ focitose atípica, e a excreção do CM V persiste com frequência p or m eses ou anos.

Infecção por CMV no hospedeiro imunocomprometido (Q uadro 182.1) E ntre os patógenos virais que com plicam os tra n s­ plantes de órgãos, o C M V parece ser o m ais com um e im p o rtan te (C ap. 132). Em receptores de tran sp la n tes de rim , coração, p u l­ m ão e fígado, o C M V in d u z a n u m ero sas síndrom es, com o febre com leucopenia, hepatite, p n e u m o n ite, esofagite, gastrite, colite e retinite. A d o en ça causada p o r C M V p o d e ser um fator de risco in d ep en d en te para a p e rd a do enx erto e m orte. O p e río d o de ris­ co m áxim o situa-se entre 1 a 4 m eses após o transplante, em bora a retinite possa co n stitu ir com plicação tardia. A probabilidade de doença e os níveis de replicação viral g eralm ente são m ais altos após a infecção prim ária do que depois de reativação. A lém disso, estu­ dos m oleculares indicam que os receptores de transplantes so ro p o ­ sitivos são suscetíveis à reinfecção p o r o u tra variante genotípica do CM V proveniente do d oador; essa infecção resulta com frequência em doença. A reativação da infecção, apesar de com um , tem m e ­ nos probabilidade de ser clinicam ente im p o rtan te do que a infecção prim ária. O risco de doença clínica está relacionado com diversos fatores, com o grau de im unossupressão; uso de anticorpos contra os receptores das células T; falta de utilização de profilaxia anti-CM V; e coinfecção p o r ou tro s patógenos. O órgão tran sp la n tad o to rn a-se p articularm ente vulnerável com o alvo para a infecção p o r CMV; po r conseguinte, há um a ten d ên cia de o tran sp lan te de fígado ser seguido de hepatite p o r CMV, en q u an to o transplante de pulm ão é seguido de pneum onite p o r CMV. A pneum onia p or C M V ocorre em 15 a 20% dos receptores de transplante de m edula óssea; a taxa de letalidade é de 84 a 88%, em ­ bora o risco de doença grave possa ser reduzido pela profilaxia ou po r tratam ento preventivo com fárm acos antivirais. O risco é m aior entre 5 e 13 sem anas após o transplante, e os fatores de risco identifi­ cados incluem certos tipos de terapia im unossupressora, doença agu­ da do enxerto versus hospedeiro, faixa etária m ais avançada, virem ia e soropositividade pré-transplante. O CM V é um patógeno im portante em pacientes com infecção avançada pelo H IV (Cap. 189), nos quais po d e causar retinite ou doença dissem inada, em particu lar quando as contagens das células T CD4+ no sangue periférico caem abaixo de 50 a 100/|xL. Com a m elhora do tratam ento da infecção pelo H IV subjacente, a incidên­ cia de infecções sérias po r CM V (p. ex., retinite) dim inuiu. Contudo, durante as prim eiras poucas sem anas que se seguem à instituição de tratam ento anti-retroviral altam ente ativo, podem ocorrer exacerba­ ções agudas da retinite p o r CM V em decorrência de síndrom e infla­ m atória de reconstituição im une. As síndrom es p roduzidas pelo CM V nos hospedeiros im u n o ­ com prom etidos m uitas vezes com eçam com febre prolongada, m al-estar, anorexia, fadiga, sudorese n o tu rn a e artralgias ou mialgias. D urante esses episódios, podem -se observar anorm alidades da fun­ ção hepática, leucopenia, tro m b o cito p en ia e linfocitose atípica. O aparecim ento de taquipneia, hipoxem ia e tosse im produtiva indica com prom etim ento respiratório. O exam e radiológico do pulm ão m uitas vezes m ostra infiltrados intersticiais ou reticulonodulares bi-

Citomegalovírus e Herpesvírus Humanos Tipos 6,7 e 8

Mononucleose por CMV A m anifestação clínica m ais com um da infecção po r CM V em h o s­ pedeiros im unocom petentes depois do perío d o neonatal consiste em u m a síndrom e de m ononucleose negativa para anticorpos h e ­ terófilos que pode surgir espontaneam ente ou após a transfusão de hem ocom ponentes contendo leucócitos. E m bora seja observada em todas as idades, a síndrom e afeta com m ais frequência adultos jovens sexualm ente ativos. C om períodos de incubação que variam de 20 a 60 dias, a doença geralm ente dura de 2 a 6 sem anas. C aracteriza-se p o r febre alta e prolongada, às vezes com calafrios, fadiga profunda e m al-estar. Mialgias, cefaleia e esplenom egalia são com uns; todavia, na m ononucleose p or CM V (diferentem ente do vírus Epstein-Barr), a faringite exsudativa e a linfadenopatia cervical são raras. A lguns pacientes desenvolvem erupções rubeoliform es, m uitas vezes após exposição à am picilina ou alguns outros antibióticos. M enos com uns são a pneum onia intersticial ou a segm entar, m iocardite, pleurite, ar­ trite e encefalite. Em raros casos, a m ononucleose causada p or CMV é com plicada pela síndrom e de Guillain-Barré. A anorm alidade labo­ ratorial típica é a linfocitose relativa no sangue periférico, com >10% de linfócitos atípicos. A contagem total dos leucócitos pode se m os­ trar baixa, norm al ou acentuadam ente elevada. Apesar de a icterícia

significativa ser incom um , os níveis séricos de am inotransferases e fosfatase alcalina com frequência encontram -se m oderadam ente ele­ vados. Os anticorpos heterófilos estão ausentes; todavia, é com um a presença de anorm alidades im unológicas transitórias que podem incluir crioglobulinas, fatores reum atoides, crioaglutininas e anticor­ pos antinucleares. Em raros casos, anem ia hem olítica, trom bocitope­ nia e granulocitopenia com plicam a recuperação. A m aioria dos pacientes recupera-se sem nenhum a seqüela, em ­ bora a astenia pós-viral possa persistir p o r vários meses. A excreção do CM V na urina, nas secreções genitais e/ou na saliva frequente­ m ente continua p o r vários m eses ou anos. A infecção p or CM V é raram ente fatal em hospedeiros im unocom petentes; os sobreviventes podem ter episódios recorrentes de febre e m al-estar às vezes associa­ dos à disfunção do sistem a nervoso autônom o (p. ex., episódios de sudorese ou rubor).

1473

Figura 182.1 A infecção por citomegalovírus em um paciente com Aids pode manifestar-se por uma zona de retinite disposta em arco, com hemor­ ragias e tumefação do disco óptico. A retinite por CMV está frequentemente

confinada à periferia da retina, fora do aicance da oftaimoscopia direta.

> 30

Doenças Infecciosas

laterais que surgem na periferia dos lobos inferiores e dissem inam -se para as áreas central e superior; os padrões segm entares, nodulares ou alveolares localizados são m enos comuns. O diagnóstico diferen­ cial inclui infecção por Pneumocystis; infecções p o r outros patógenos virais, bacterianos ou fúngicos; hem orragia pulm onar; e lesão secun­ dária à irradiação ou tratam ento com agentes citotóxicos. O com prom etim ento gastrintestinal p or CM V pode ser localiza­ do ou extenso, e afeta quase exclusivamente hospedeiros im unocom ­ prom etidos. As úlceras de esôfago, estôm ago ou colo podem resultar em sangram ento ou perfuração. A infecção p or CM V pode resultar em exacerbações da colite ulcerativa subjacente. C om frequência, ocorre hepatite, sobretudo após transplante de fígado, e foram descri­ tas colecistite acalculosa e adrenalite. O CM V raram ente causa m eningoencefalite em indivíduos sa­ dios sob os demais aspectos. O bservam -se duas form as de encefalite p o r CM V em pacientes com Aids. Um a delas assem elha-se à ence­ falite pelo H IV e apresenta-se com o dem ência progressiva; a outra é um a ventriculoencefalite, caracterizada p o r déficits de nervos cra­ nianos, nistagm o, desorientação, letargia e ventriculom egalia. Em pacientes im unocom prom etidos, o CM V tam bém pode causar polirradiculopatia progressiva subaguda que pode ser reversível quando identificada e tratada im ediatam ente. A retinite p o r CM V é um a causa im p o rta n te de cegueira em pacientes im unocom prom etidos, sobretudo em pacientes com Aids avançada (Cap. 189). As lesões iniciais consistem em pequenas áreas esbranquiçadas e opacas de necrose retiniana granulosa que se p ro ­ pagam de m odo centrífugo e que m ais tarde se acom panham de h e ­ m orragias, bainhas perivasculares e edem a da retina (Fig. 182.1). A retinopatia causada p o r CM V tem de ser distinguida da retinopatia provocada po r outros distúrbios, com o a toxoplasm ose, candidíase e infecção pelo herpesvírus simples. As infecções fatais por CMV estão, com frequência, associadas à virem ia persistente e com prom etim ento de m últiplos sistemas orgâni­ cos. Os infiltrados pulm onares progressivos, a pancitopenia, hiperam ilasemia e hipotensão constituem características observadas m uitas vezes em conjunto com infecção secundária term inal p or bactérias, fungos ou protozoários. Com frequência, docum enta-se necrose ex­ tensa das glândulas suprarrenais com inclusões de CMV na necropsia bem como com prom etim ento pelo CM V de m uitos outros órgãos.

■ DIAGNÓSTICO Em geral, o diagnóstico de infecção p or CM V não pode ser estabeleci­ do de m odo seguro com base apenas nos dados clínicos. O isolam ento do CMV ou a detecção do seu DNA ou de seus antígenos em am ostras clínicas apropriadas são as abordagens diagnosticas preferidas. A ex­ creção do vírus ou a virem ia são rapidam ente detectadas p or cultura de am ostras apropriadas em m onocam adas de fibroblastos hum anos.

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Se os títulos de CMV forem altos, com o é com um na infecção congê­ nita dissem inada e em pacientes com Aids, será possível detectar efei­ tos citopáticos característicos em alguns dias. C ontudo, em algum as situações (p. ex., a m ononucleose causada p or CMV), os títulos virais são baixos, e o aparecim ento dos efeitos citopáticos pode dem orar várias sem anas. M uitos laboratórios aceleram o estabelecim ento do diagnóstico utilizando um m étodo rápido de cultura de tecido (ensaio em frasco selado), que dá resultados em 12 h e que envolve a centrifugação, bem como a detecção im unocitoquím ica por anticorpos m o­ noclonais dirigidos contra um antígeno im ediato-precoce do CMV. O isolam ento do vírus a partir da urina ou saliva não constitui, em si, um a prova de infecção aguda, visto que a excreção desses locais pode prosseguir por meses ou anos após a doença. A detecção de virem ia é um indicador mais adequado de infecção aguda. A detecção de antígenos do CM V (pp65) em leucócitos do san­ gue periférico, ou do DNA do CM V no sangue ou em tecidos, pode acelerar o diagnóstico. Esses ensaios p odem fornecer resultados posi­ tivos vários dias antes da cultura. O m eio m ais sensível de detectar o CM V no sangue ou em outros líquidos é a amplificação do DNA viral pela reação em cadeia da polim erase (PCR). A detecção do DNA do CM V p o r PCR no sangue pode predizer o risco de progressão da doença, particularm ente em hospedeiros im unocom prom etidos, e a detecção do DNA do CM V no LCS é útil ao diagnóstico da encefalite ou polirradiculopatia pelo CMV. E ntretanto, foi observada um a con­ siderável variação entre diferentes ensaios e diferentes laboratórios. Vários ensaios sorológicos detectam aum entos dos títulos de a n ­ ticorpos contra antígenos do CMV. A elevação dos níveis de anticor­ pos pode não ser detectada p o r um período de até 4 sem anas após a infecção prim ária, e os títulos com frequência perm anecem elevados p or vários anos após a infecção. Por esse motivo, as determ inações de anticorpos em am ostras isoladas não têm valor na avaliação da fase aguda da infecção. A detecção de IgM específica anti-C M V às vezes é útil no diagnóstico de infecção recente ou ativa; entretanto, os fatores reum atoides circulantes p odem resultar em eventuais testes de IgM falsos positivos.

TRATAMENTO

Infecção por citomegalovírus

Existem várias m edidas úteis para evitar a infecção p o r CM V em pacientes de alto risco. O uso de sangue de doadores soronega­ tivos ou de sangue congelado, descongelado e desglicerolizado dim in u i acen tu ad am en te a taxa de tran sm issão transfusional. O paream ento de doadores e receptores de tran sp lan tes de ó r­ gãos ou m edula óssea conform e a sorologia p a ra CMV, com o em prego exclusivo de órgãos de doadores soronegativos para re­ ceptores soronegativos, reduz as taxas de infecção p rim ária após o transplante. A vacina com glicoproteína B do CM V reduziu as infecções em u m ensaio clínico contro lad o com placebo entre 464 m ulheres soronegativas para CMV; esse resulfado levanta a possibilidade de que essa vacina ex perim ental deverá reduzir as infecções congênitas, p orém são necessários estudos adicionais para validar essa abordagem . Relatou-se que a im unoglobulina im u n e ^ u hiperim une anti-CM V (1) reduz as taxas de síndrom es associadas ao CM V e as infecções fúngicas ou p arasitárias secundárias, em receptores soronegativos de transplante renal, e (2) previne a infecção co n ­ gênita po r CM V em lactentes de m ulheres com infecção p rim á­ ria durante a gestação. Estudos em receptores de transplantes de m edula óssea forneceram resultados conflitantes. Com provou-se que o uso profilático de aciclovir ou valaciclovir reduz as taxas de infecção e doença causadas p o r C M V em certos receptores soro­ negativos de transplante renal, porém n enhum dos dois fárm acos é eficaz no tratam ento da doença ativa p o r CMV. O ganciclovir é um derivado da guanosina que exibe atividade consideravelm ente m aior contra o CM V do que o seu congênere aciclovir. A pós conversão intracelular p o r um a fosfotransferase viral codificada pela região gênica UL97 do CMV, o trifosfato de

m itente. Os esquem as de indução com 5 m g/kg/sem ana durante 2 sem anas, são seguidos p o r esquem as de m anutenção de 3 a 5 m g/kg a cada 2 sem anas. O cidofovir pode causar nefrotoxicidade grave p or m eio de lesão dependente da dose das células tubulares proximais; entretanto, esse efeito adverso pode ser algo m inorado pela hidratação com solução salina e probenecida. A inda não está claro se a profilaxia universal, ou a terapia preventiva, é a c o nduta preferível em hospedeiros im unocom ­ prom etidos com soropositividade para o CM V Tanto o ganciclo­ vir quanto o valganciclovir já foram usados com sucesso para a profilaxia e o tratam ento preventivo de pacientes transplantados. Para os pacientes com infecção avançada pelo H IV (contagens das células T CD4 < 50/ pL ), alguns especialistas preconizaram a profilaxia com ganciclovir oral ou valganciclovir. C ontudo, os efeitos colaterais, a ausência de benefício com provado, a possível indução de resistência viral e o custo im pediram a am pla aceita­ ção dessa prática. Está sob estudos o tratam ento preventivo de vi­ rem ia p or CM V com ganciclovir ou valganciclovir detectada por antigenem ia ou técnicas de PCR.

HERPESVÍRUS HUMANOS TIPOS 6 ,7 E 8 O herpesvírus h um ano (H H V ) tipo 6 foi isolado pela prim eira vez, em 1986, de leucócitos do sangue periférico de seis pessoas com vá­ rios distúrbios linfoproliferativos. O vírus se distribuiu pelo m undo, e hoje são reconhecidas duas variantes geneticam ente distintas (HHV-6A e HHV-6B). O HH V -6 parece ser transm itido pela saliva e possi­ velm ente pelas secreções genitais. A infecção p or H H V -6 ocorre com frequência durante a lactância, à m edida que os anticorpos m aternos vão desaparecendo. O pico da idade de aquisição é 9 a 21 meses; p or volta dos 24 meses, as taxas de soropositividade se aproxim am dos 80%. Os irm ãos m ais velhos parecem ser a fonte de infecção. Infecções congênitas tam bém p o ­ dem ocorrer, e cerca de 1% dos recém -nascidos são infectados pelo HHV-6; foi descrita a ocorrência de infecção placentária pelo HHV6. A m aior parte das crianças infectadas no pós-natal desenvolve sin­ tom as (febre, irritação e diarréia). U m a m inoria desenvolve exantem a súbito (roseola infantum; ver Fig. e-7.5), um a doença com um carac­ terizada p o r febre com erupção cutânea subsequente. Além disso, cerca de 10 a 20% das convulsões febris sem exantem a no lactente são causados pelo HHV-6. Após a infecção inicial, o HH V-6 persiste nas células m ononucleares do sangue periférico, bem com o no sistem a nervoso central, nas glândulas salivares e o trato genital fem inino. Nas faixas etárias m ais altas, o H H V -6 está associado a sín d ro ­ mes de m ononucleose; encefalite focal; e (em hospedeiros im u n o ­ com prom etidos) pneum onite, hepatite de células gigantes sinciciais e doença dissem inada. Em receptores de transplantes, a infecção pelo HH V-6 pode estar associada a síndrom es sim ilares e com disfunção do enxerto. Foi relatada a ocorrência de encefalite lím bica aguda as­ sociada ao HH V -6 em receptores de transplante? que se caracteriza por perda da m em ória, confusão, crises convulsivas, hiponatrem ia e resultados eletroencefalográficos e de ressonância m agnética an o r­ mais. Altas cargas plasm áticas de DNA do HH V-6 em receptores de transplantes associam -se a doadores sem paream ento alélico, uso de glicocorticoides, fixação tardia dos m onócitos e plaquetas no enxer­ to, desenvolvim ento de encefalite lím bica e aum ento das taxas de m ortalidade p or todas as causas. A exem plo de m uitos outros vírus, o HH V-6 foi im plicado na patogenia da esclerose m últipla, mas são necessários estudos adicionais para distinguir entre um a simples as­ sociação e um a etiologia real. O HH V-7 foi isolado, em 1990, dos linfócitos T do sangue p eri­ férico de um hom em sadio de 26 anos de idade. O vírus é frequente­ m ente adquirido durante a infância, em bora em idades m ais elevadas que o HHV-6. O H H V -7 é encontrado na saliva, presum ivelm ente a principal fonte de infecção; o leite m atern o tam bém pode veicular o vírus. A virem ia pode associar-se tan to com a infecção prim ária quanto com a reativação. As m anifestações clínicas mais com uns das infecções p o r H H V -7 na infância são febre e convulsões. Algum as

Citomegalovírus e Herpesvírus Humanos Tipos 6, 7 e 8

ganciclovir atua com o um inibidor seletivo da DNA polim erase do CMV. Diversos estudos clínicos indicaram taxas de resposta de 70 a 90% em pacientes com Aids que receberam ganciclovir para o tratam ento da retinite ou colite causadas por C M V Em infecções graves (p. ex., pneum onia p or CM V em receptores de transplante de m edula óssea), o ganciclovir é frequentem ente com binado com a im unoglobulina anti-CMV. O uso profilático ou supressor de ganciclovir pode ser útil em receptores de transplante de órgãos ou de m edula óssea sob alto risco (p. ex., pacientes soropositivos para o CM V antes do transplante ou com cultura positiva para o CM V posteriorm ente). Em m uitos pacientes com Aids, com con­ tagens das células T CD4+ persistentem ente baixas acom etidos de doença p or CMV, ocorrem recidivas clínicas e virológicas im e­ diatas quando se interrom pe o tratam ento com ganciclovir. Por conseguinte, recom endam -se para esses pacientes esquem as de m anutenção prolongados. A resistência ao ganciclovir é com um em pacientes tratados p or m ais de 3 meses e, em geral, relaciona-se com m utações no gene UL97 do CMV. O valganciclovir é um profárm aco, com biodisponibilidade p o r via oral, rapidam ente m etabolizado a ganciclovir nos tecidos intestinais e no fígado. Cerca de 60 a 70% de um a dose oral de valganciclovir são absorvidos. U m a dose oral de 900 m g resulta em níveis sanguíneos de ganciclovir sem elhantes aos obtidos com dose intravenosa de ganciclovir de 5 mg/kg. O valganciclovir oral parece ser tão eficaz quanto o ganciclovir IV nos esquem as ta n ­ to de indução quanto de m anutenção. Além disso, os perfis de efeitos adversos e as taxas de desenvolvim ento de resistência são sem elhantes para os dois fármacos. O tratam ento da retinite pelo CM V com ganciclovir ou val­ ganciclovir consiste em um ciclo de indução de 14 a 21 dias (ganci­ clovir, 5 m g/kg IV, 2x/dia ou valganciclovir 900 mg, 2x/dia), segui­ do de um prolongado tratam ento de m anutenção. Na m anutenção parenteral, a dose de ganciclovir é 5 m g/kg/dia ou 6 mg/kg, 5 dias/ sem ana; na m anutenção oral, recom endam -se 900 m g de valgan­ ciclovir lx/dia. N eutropenia do sangue periférico ocorre em 16 a 29% dos pacientes tratados, mas pode m elhorar com o uso do fa­ tor estim ulador de colônias dos granulócitos ou fator estim ulador de colônias dos granulócitos e macrófagos. A suspensão da terapia de m anutenção deve ser considerada nos pacientes com Aids que, durante a terapia antirretroviral, m ostram aum ento persistente (3 a 6 meses) das contagens das células T CD4 p ara > 100 / pL. Para o tratam ento da retinite p o r CMV, o ganciclovir tam bém pode ser adm inistrado p o r m eio de um com prim ido de liberação lenta suturado no interior do olho. Mas, em bora esse dispositivo intraocular proporcione boa proteção local, a doença ocular con­ tralateral e a doença dissem inada não regridem , e o descolam ento precoce da retina é possível. Por isso, um a com binação de terapia intraocular e sistêmica pode ser m elhor do que o uso isolado do im plante intraocular. O foscarnet (fosfonofórm ico sódico) inibe a DNA polim erase do CMV. Com o esse agente não exige fosforilação para ativar-se, é tam bém eficaz contra a m aioria dos isolados resistentes ao gan­ ciclovir. O foscarnet é m enos bem tolerado que o ganciclovir e provoca considerável toxicidade, incluindo disfunção renal, h ip o ­ m agnesem ia, hipocaliem ia, hipocalcem ia, úlceras genitais, d isú ­ ria, náuseas e parestesia. Além disso, a adm inistração do foscarnet exige bom ba de infusão e m onitoração clínica rigorosa. Pode-se reduzir a toxicidade do foscarnet com hidratação intensa e ajustes de dose na disfunção renal. D eve-se evitar o seu uso quando o paciente não tolera um a sobrecarga salina (p. ex., na presença de m iocardiopatia). O esquem a de indução aprovado é de 60 m g/ kg cada 8 horas durante 2 sem anas, em bora a dose de 90 m g/kg a cada 12 horas seja igualm ente eficaz sem ser m ais tóxica. As infu­ sões de m anutenção devem fornecer 90 a 120 m g/kg, lx/dia; não há apresentação oral disponível. Podem surgir vírus resistentes ao foscarnet durante a terapia prolongada. O cidofovir é um análogo de nucleotídio cuja longa m eia-vida intracelular perm ite a adm inistração p o r via intravenosa in te r­

1475

é a regra, e os distúrbios neoplásicos geralm ente surgem apenas no crianças apresentam -se com sinais e sintom as respiratórios ou gas­ contexto de im unodeficiência posterior. Pessoas im unocom prom etrintestinais. Propôs-se um a associação entre o H H V -7 e a pitiríase tidas com infecção prim ária podem apresentar-se com febre, esple­ rósea, porém as evidências são insuficientes para confirm ar um a re­ nom egalia, hiperplasia linfoide, pancitopenia ou SK de rápido início. lação causai. A análise quantitativa do DNA do HH V -8 sugere que as células com As infecções pelo H H V-6, H H V -7 e CM V podem o correr co n ­ infecção latente predom inam nas lesões de SK e que a replicação viral com itantem ente em receptores de transplantes, o que dificulta a lítica é freqüente na doença de C astlem an m ulticêntrica. distinção, em síndrom es clínicas específicas, dos papéis d esem pe­ O tratam ento antirretroviral eficaz dos indivíduos infectados n hados pelos vários agentes. Os H H V -6 e 7 parecem ser sensíveis pelo H IV levou, nas áreas ricas em recursos, a um a redução acentu­ ao ganciclovir e ao foscarnet, m as não há evidências definitivas de ada das taxas do SK entre pessoas com infecção dupla pelo HH V-8 e resposta clínica. HIV. O HHV-8 é sensível in vitro ao ganciclovir, foscarnet e cidofovir. D etectaram -se novas seqüências de DNA sem elhantes às dos Um pequeno ensaio clínico transversal, duplo-cego, controlado por herpesvírus em 1994 e 1995, em tecidos obtidos do sarcom a de Ka­ placebo e random izado sugeriu que o valganciclovir oral a dm inistra­ posi (SK) e do linfom a em cavidade corporal, em pacientes com Aids. do um a vez ao dia reduziu a replicação do HHV-8. Entretanto, os be­ O vírus do qual estas seqüências foram obtidas é designado HH V-8 nefícios clínicos do valganciclovir ou de outros fárm acos n a infecção ou herpesvírus associado ao sarcom a de Kaposi (KSHV). O HHV-8, pelo HHV-8 ainda não foram dem onstrados. que infecta os linfócitos B, m acrófagos e células tanto endoteliais quanto epiteliais, parece estar etiologicam ente relacionado não ape­ BIBLIOGRAFIA nas ao SK, m as tam bém a um subgrupo de linfom as das células B, associados às cavidades corporais, que surgem na Aids (linfom as p ri­ A s a h i - O z a k i Y et al: Quantitative analysis of Kaposi sarcoma - associated m ários com derram e) e à doença m ulticêntrica de C astlem an, um herpesvirus (KSHV) in KSHV-associated diseases.J Infect Dis 193:773, 2006 distúrbio linfoproliferativo das células B. A associação do HH V -8 a C a n n o n MJ et al: Lack of evidence for human herpesvirus-8 transmission via várias outras doenças foi relatada, porém não confirm ada. blood transfusion in a historical US cohort. J Infect Dis 199:1592,2009 D iferentem ente das infecções p or outros herpesvírus, a in ­ C a s e r t a MT et al: Human herpesviruses (HHV)-6 and HHV-7 infections in fecção pelo HH V-8 é m uito m ais com um em algum as áreas pregnant women. J Infect Dis 196:1296,2007 geográficas (p. ex., regiões central e sul da África) do que C a s p e r C et al: Valganciclovir for suppression of human herpesvirus-8 repliem outras (Am érica do N orte, Ásia e Europa Setentrional). Nas áreas de alta prevalência, a infecção ocorre na infância, a soropositividadecation: A randomized, double-blind, placebocontrolled, crossover trial. J Infect Dis 198:23,2008 se associa à ocorrência de m ãe soropositiva ou (em m enor extensão) --------et al: Frequent and asymptomatic oropharyngeal shedding of hum an presença de um irm ão mais velho soropositivo, e o HH V-8 pode ser herpesvirus 8 among im m unocom petent m en.J Infect Dis 195:30, 2007 transm itido pela saliva. Nas áreas de baixa prevalência, as infecções M b u la ite y e S et al: Molecular evidence for mother-to-child transmission of ocorrem em adultos, provavelm ente po r transm issão sexual. E pide­ Kaposi sarcoma-associated herpesvirus in Uganda and Kl gene evolution m ias concom itantes de HIV-1 e HHV-8 em determ inadas populações within the host. J Infect Dis 193:1250,2006 (p. ex., hom ossexuais m asculinos), no fim da década de 1970 e início N ig ro G et al: Passive im m unization during pregnancy for congenital cyto­ dos anos de 1980 parecem ter produzido a freqüente associação entre megalovirus infection. N Engl J Med 353:1350, 2005 Aids e SK. A transm issão do HHV-8 tam bém pode estar associada a Pang XL et al: Interlaboratory comparison of cytomegalovirus viral load astransplante de órgãos, uso de drogas injetáveis e transfusões sanguí­ says. Am J Transplant 9:258,2009 neas; entretanto, a transm issão através de transfusão sanguínea nos T o rre s -M a d riz G, B o u c h e r HW: Perspectives in the treatm ent and proEUA parece ser rara ou inexistente. phylaxis of cytomegalovirus disease in solid-organ transplant recipients. A infecção prim ária por HH V-8 em crianças im unocom petentes Clin Infect Dis 47:702,2008 pode m anifestar-se com o febre e exantem a m aculopapular. Em in ­ Yao K et al: Detection of hum an herpesvirus-6 in cerebrospinal fluid of p a­ tients with encephalitis. Ann Neurol 65:235, 2009 divíduos cuja im unidade é intacta, a infecção assintom ática crônica

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Doenças Infecciosas

CAPÍTULO

183

Molusco Contagioso, Varíola do Macaco e Outras Infecções por Poxvírus Fred Wang A família dos poxvírus abrange um grande núm ero de vírus de DNA relacionados, que infectam vários hospedeiros vertebrados. Os pox­ vírus responsáveis p o r infecções nos seres h um anos, jun tam en te com as principais manifestações dessas infecções, estão relacionados no Q u a d ro 183.1. As infecções p or ortopoxvírus - p. ex., vírus da varíola (varíola m ajor) (Cap. 221) ou o vírus da varíola do m acaco zoonótico - podem resultar em doença h um ana sistêm ica p otencial­ m ente fatal. O utras infecções p or poxvírus causam principalm ente doença cutânea localizada nos seres h um anos.

1476

MOLUSCO CONTAGIOSO O vírus do m olusco contagioso é um patógeno hum ano obrigatório, que causa lesões cutâneas proliferativas distintas. Essas lesões m edem 2 a 5 m m de diâm etro e são peroladas, da cor da pele e um bilicadas, com um a depressão característica no centro (Fig. 183.1). A ausência relativa de inflam ação e necrose distingue essas lesões proliferativas de outras lesões p o r poxvírus. As lesões p odem ser encontradas isoladam ente ou em grupos - em qualquer p arte do corpo, exceto nas palm as das m ãos e plantas dos pés e p a d em estar associadas a exantem a eczematoso. O m olusco contagioso é altam ente prevalente em crianças e constitui a doença h u m an a m ais com um resultante de infecção por poxvírus. As piscinas constituem um vetor com um para a transm is­ são. A atopia e o com prom etim ento da integridade da pele aum en­ tam o risco de infecção. As lesões genitais são m ais freqüentes em adultos, a p a rtir das quais o vírus pode ser transm itido p o r contato sexual. O período de incubação varia de 2 sem anas a 6 meses, com período m édio de 2 a 7 sem anas. N a m aioria dos casos, a doença é autolim itada e regride de m odo espontâneo depois de 3 a 4 meses nos hospedeiros im unocom petentes. N ão h á com plicações sistêm icas, porém as lesões cutâneas podem persistir p o r 3 a 5 anos. O m olusco

QUADRO 183.1

Poxvírus e infecções humanas

Gênero

Espécie

Orthopoxvirus

Localização geográfica

Hospedeiro reservatório

DOENÇA HUMANA

Varíolaa

Extinta

Seres humanos

Varíola, forma sistêmica

Varíola do macaco

África

Roedores

Semelhante à varíola, forma sistêmica

Vacínia

Europa

Roedores

Lesões vesiculosas localizadas, algumas vezes sistêmica

Varíola do búfalo

Subcontinente Indiano

Búfalo de água

Lesão vesiculosa localizada, doença leve

Cantagalo e Araçatuba

América do Sul

Gado

Lesão vesiculosa localizada, doença leve

Vacínia Molusco contagioso

— Mundial

— Seres humanos

Vacínia

Molluscipoxivirus Parapoxvius

Orf

Mundial

Ovinos, caprinos

Lesões vesiculosas localizadas (dermatite pustulosa contagiosa)

Pseudovacínia (paravacínia)

Mundial

Gado

Lesões vesiculosas localizadas (nódulo do ordenhador)

Estomatite papular bovina

Mundial Manadas de cervos

Gado

Lesões vesiculosas localizadas

Cervos

Lesões vesiculosas localizadas

Colônias de focas

Focas

Lesões vesiculosas localizadas

África

Macacos

Lesões vesiculosas localizadas

Varíola do cervo Yatapoxvirus

Varíola da foca Tanapox

Múltiplas lesões cutâneas (molusco contagioso)

‘Ver Cap. 221.

contagioso pode estar associado a im unossupressão e é frequente­ m ente observado entre pacientes infectados pelo H IV (Cap. 189). A doença pode ser mais generalizada, grave e persistente nos pacientes com Aids do que em outros grupos. Além disso, o m olusco contagio­ so pode ser exacerbado na síndrom e inflam atória de reconstituição im une (SIRI) associada ao início da terapia antirretroviral. Em geral, o diagnóstico de m olusco contagioso baseia-se na sua apresentação clínica e pode ser confirm ado pela dem onstração h isto­ lógica das inclusões eosinofílicas citoplasm áticas (corpúsculos do m o­ lusco), que são típicas da replicação dos poxvírus. O vírus do m olusco contagioso não pode ser propagado in vitro, p orém a m icroscopia eletrônica e os estudos m oleculares p odem ser utilizados p ara sua identificação. Não existe nenhum tratam ento sistêm ico específico para o m o ­ lusco contagioso, porém diversas técnicas de ablação física têm sido usadas. O cidofovir possui atividade in vitro contra m uitos poxvírus, e os relatos de casos sugerem que o cidofovir p o r via parenteral ou tó ­ pico pode ter algum a eficácia no tratam ento do m olusco contagioso recalcitrante em hospedeiros im unossuprim idos.

VARÍOLA DO MACACO Em bora o vírus da varíola do m acaco tenha recebido o seu nom e em razão dos anim ais a p a rtir dos quais foi original­ m ente isolado, os roedores constituem o principal reserva­ tório do vírus. As infecções hum anas pelo vírus da varíola do m acaco ocorrem na África, quando os seres hum anos entram em contato direto com anim ais infectados. A propagação da infecção pelo vírus da varíola do m acaco é rara entre seres hum anos. A doença hum ana caracteriza-se p or com prom etim ento sistêm ico e exantem a vesiculoso, sem elhante ao da varíola. A apresentação clínica da varíola do m acaco pode ser confundida com a da infecção pelo vírus varicela-zóster mais com um (Cap. 180). Em com paração com as lesões causadas p o r esses herpes­ vírus, as lesões da varíola do m acaco tendem a ser m ais uniform es (isto é, encontram -se no m esm o estágio de desenvolvim ento), difusas e de distribuição periférica. A linfadenopatia constitui um a caracte­ rística proem inente da varíola do macaco. O prim eiro surto de infecção h u m an a pelo vírus da varíola do m acaco no H em isfério O cidental ocorreu em 2003, quando foram notificados m ais de 70 casos no M eio-O este dos EUA. O surto foi atribuído ao contato com m arm otas norte-am ericanas de estimação, que foram infectadas enquanto estavam sendo criadas junto com ro ­ edores im portados de G ana. O s pacientes apresentaram , com m ais frequência, febre, exantem a e lin fadenopatia cerca de 12 dias após a exposição. Nove pacientes foram hospitalizados, porém não h o u ­ ve nenhum caso de m orte. A vacinação contra varíola pode conferir im unidade cruzada c o n tra a infecção pelo vírus da varíola do m a­ caco; estudos de indivíduos expostos d urante o surto detectaram a ocorrência de infecção subclínica em algum as pessoas vacinadas um a observação que sugere a possibilidade de proteção duradoura conferida pela vacina. O risco de a d quirir doença hum ana a partir de infecções p or ortopoxvírus anim ais pode aum entar à m edida que a im unidade contra a varíola dim inui na população geral, e aum enta a popularidade dos anim ais exóticos com o bichos de estimação.

•

OUTRAS INFECÇÕES POR POXVÍRUS Z00NÓTIC0S Figura 183.1 0 molusco contagioso é uma infecção cutânea causada por poxvírus, que se caracteriza por várias pápulas umbilicadas da cor da pele ou hi-

popigmentadas.

A vacínia e a varíola do búfalo são infecções zoonóticas raras, caracterizadas p o r lesões cutâneas sem elhantes à va­ ríola e doença sistêm ica leve. Surtos de lesões sem elhantes

entre fazendeiros e pessoas que trabalham com gado no Brasil foram devidos aos vírus Cantagalo e A raçatuba, que são praticam ente idên­ ticos ao vírus da vacínia e que podem ter-se estabelecido no gado durante program as de vacinação contra varíola. Os parapoxvírus estão am plam ente espalhados entre espécies anim ais, porém apenas alguns causam doença h um ana po r contato direto com anim ais infectados. Os parapoxvírus são antigenicam ente distintos dos ortopoxvírus e não com partilham n enhum a im unidade cruzada. O vírus Tanapox pertence a um gênero separado e antige­ nicam ente distinto, que habitualm ente provoca um a lesão n odular solitária na área exposta após contato com m acacos infectados.

CAPÍTULO

184

Infecções por Parvovírus Kevin E. Brown Os parvovírus, m em bros da fam ília Parvoviridae, são pequenos ví­ rus (diâm etro aproxim ado de 22 nm ) icosaédricos sem envoltório, com genom a de DNA de filam ento sim ples contendo cerca de 5.000 nucleotídios. Esses vírus são dependentes das células do hospedeiro em divisão rápida, ou de outros vírus que auxiliem sua replicação. Pelo m enos quatro grupos de parvovírus infectam seres hum anos: o parvovírus B19 (B19V), os dependovírus (vírus adeno-associados; VAA), o vírus PARV4/5 e os bocavírus hum anos (HBoV). Os dep en ­ dovírus hum anos não são patogênicos e não serão considerados nes­ te capítulo.

PARVOVÍRUS B19 DEFINIÇÃO

Doenças Infecciosas

O B19V é o protótipo do gênero Erythrovirus. C om base na seqüência viral, os vírus B19V são subdivididos em três genótipos (1, 2 e 3), m as apenas um único tipo antigênico foi descrito. O genótipo 1 é predom inante na m aior parte do m undo; o genótipo 2 raram ente está associado à infecção ativa; e o genótipo 3 parece predom inar em regiões da África O cidental.

■ EPIDEMIOLOGIA O B19V infecta exclusivamente seres h um anos e a infecção é endêm ica em quase todas as regiões do m undo. A tra n s­ missão ocorre principalm ente p o r via respiratória e é segui­ da do aparecim ento de erupção e artralgia. Em torno da idade de 15 anos, cerca de 50% das crianças têm IgG detectável contra esse vírus; esta porcentagem aum enta a mais de 90% entre os indivíduos idosos. Nas gestantes, a taxa de soroconversão anual estim ada é de cerca de 1%. Nas famílias, os índices de infecção secundária chegam a 50%. A detecção de títulos altos dos anticorpos para B19V no sangue é com um (ver “Patogenia”, adiante). A transm issão pode ocorrer por transfusão, m ais com um ente com h e m o co m p o n en tes o b tidos de vários doadores. Para reduzir o risco de transm issão, as m isturas de plasm a são triadas pela técnica de am plificação do ácido nucleico e os lotes com títulos altos são descartados. O B19V é resistente à in ati­ vação pelo calor e por solvente-detergente.

■ PATOGENIA O B19V replica-se principalm ente nos precursores eritroides. Essa especificidade é atribuída, em parte, à distribuição tecidual lim ita­ da do receptor prim ário do B19V, o antígeno P de grupo sanguíneo

1478

BIBLIOGRAFIA Gur I: The epidemiology of molluscum contagiosum in HlVseropositive pa­ tients: A unique entity or insignificant finding? Int J STD AIDS 19:503, 2008 H a m m a r l u n d E et al: Multiple diagnostic techniques identify previously vaccinated individuais with protective immunity against monkeypox. Nat Med 11:1005, 2005 L e w i s -J o n e s S: Zoonotic poxvirus infections in humans. Curr Opin Infect Dis 2:81, 2004 V a n Der W o u d e n JC et al: Interventions for cutaneous molluscum contagio­ sum. Cochrane Database Syst Rev 4:CD004767,2009

(globosídio). A infecção provoca virem ia em títulos altos, com d e­ tecção de > 1012 partículas virais (ou U I)//m L nas am ostras de san­ gue da fase aguda (Fig. 184.1), m as a citotoxicidade induzida pelo vírus interrom pe a produção das hem ácias. N os indivíduos im u n o ­ com petentes, a virem ia e o bloqueio da eritropoiese são transitórios e regridem à m edida que se desenvolve a resposta hum oral com IgM e IgG. Nos indivíduos com eritropoiese norm al, ocorre apenas ligei­ ra redução dos níveis da hem oglobina; contudo, nos pacientes com eritropoiese acelerada (principalm ente p o r anem ia hem olítica), esse bloqueio da form ação dos eritrócitos pode causar um a crise transi­ tória com anem ia pro fu n d a (Fig. 184.1). Do m esm o m odo, se um paciente (ou o feto, depois da infecção m aterna) não desenvolve um a resposta hum o ral n eutralizante e bloqueia a infecção citotóxica, a produção eritroide fica com prom etida e ele desenvolve anem ia crô­ nica (Fig. 184.1). A fase da doença m ediada p o r m ecanism os im unes, que com e­ ça 2 a 3 sem anas depois da infecção à m ed id a que o nível de IgM atinge seu pico, evidencia-se p o r eru p ção da “q u in ta doença” com artralgia e/ou artrite bem desenvolvida. Os níveis baixos de D NA do B19V p o d em ser detectados pela reação em cadeia da polim erase (PCR) no sangue e nos tecidos p o r v ários m eses ou anos depois da infecção aguda. O receptor do B19V está presente em várias outras células e teci­ dos, com o m egacariócitos, células endoteliais, placenta, m iocárdio e fígado. A infecção desses tecidos pelo B19V pode ser responsável por algum as das apresentações incom uns dessa doença. A lguns indiví­ duos raros que não possuem antígeno P são naturalm ente resistentes à infecção pelo B19V.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Eritema infeccioso A m aioria das infecções pelo B19V é assintom ática ou está associa­ da apenas a doença inespecífica e leve. A m anifestação principal das infecções sintom áticas po r esse vírus é o eritem a infeícioso, tam bém conhecido com o quinta moléstia ou doença da face esbofeteada (Fig. 184.2). A infecção com eça com um p ró d ro m o febril brando cerca de 7 a 10 dias depois da exposição e a erupção facial clássica surgem vários dias depois; depois de 2 a 3 dias, o exantem a m acular eritem atoso pode espalhar-se para as extrem idades com um padrão reticular rendilhado. E ntretanto, a intensidade e a distribuição da erupção variam e é difícil diferenciar entre a erupção causada pelo B19V e outros exantem as virais. Os adultos não exibem o sinal da “face esbo­ feteada”, m as apresentam artralgia, com ou sem exantem a macular.

Síndrome da poliartropatia E m bora não seja co m u m nas crianças, a a rtro p a tia acom ete cerca de 50% dos adultos e é m ais co m u m nas m ulheres que nos hom ens. A distrib u ição das articu laçõ es afetadas geralm en te é sim étrica, com a rtralg ia envolvendo as p e q u e n a s articu la çõ e s das m ãos e ocasionalm ente os to rn o zelo s, os jo elh o s e os p u n h o s. Em geral,

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AEP

duzida, com autorização, de Young e Brown, 2004. © 2004 Massachusetts Medicai Society. Todos os direitos reservados.)

aplásica transitória (CAT) e (C) anemia crônica/aplasia eritroide pura (AEP). (fíeproa artralgia regride ao longo de algum as sem anas, m as os sintom as recidivantes podem p ersistir p o r vários m eses. A doença p o d e si­ m u lar a artrite reum atoide, e, com frequência, p o d e-se d etectar o fator reum atoide n o soro. A infecção pelo B19V p o d e desencadear a doença reum atoide em alguns pacientes e tem sido associada à artrite idiopática juvenil.

Hidropsia fetal

"

Aplasia eritrocitária pura/anemia crônica

A infecção pelo B19V d u ran te a gestação pode causar hidropsia e m orte fetal. O risco de infecção fetal transplacentária é de cerca de 30%, enquanto o risco de p erda fetal (principalm ente no início do segundo trim estre) gira em to rn o de 9%. O risco de infecção congê­ nita é inferior a 1%. E m bora esse vírus não pareça ser teratogênico, foram relatados casos esporádicos de lesão ocular e anorm alidades do sistem a nervoso central (SNC). Foram tam bém descritos casos de anem ia congênita. O B19V provavelm ente causa 10 a 20% de todos os casos de hidropsia não im une.

A infecção crônica pelo B19V foi descrita em grande variedade de pacientes im unossuprim idos, inclusive pacientes com im u n o d efi­ ciência crônica, Aids (Cap. 189), distúrbios linfoproliferativos (espe­ cialm ente leucem ia linfocítica aguda) e transplantes (Cap. 132). Os pacientes têm anem ia persistente com reticulocitopenia, níveis bai­ xos ou indetectáveis de IgG para o B19V, títulos altos de DNA do B19V no soro e - em m uitos casos - , pronorm oblastos gigantes dis­

A infecção pelo B19V ra ra m en te pode causar hepatite, vasculite, m iocardite, glom eruloesclerose ou m eningite. Foram tam bém rela­ tadas várias outras m anifestações cardíacas, doenças do SNC e in ­ fecções autoim unes. E ntretanto, o DNA do B19V pode ser detectado por PCR durante vários anos em m uitos tecidos; esse achado não tem

Infecções por Parvovírus

Crise aplásica transitória A m aioria dos pacientes infectados pelo B19V desenvolve reticulocitopenia transitória assintomática. C ontudo, nos pacientes que d ep en ­ dem da produção rápida e contínua de hem ácias, essa infecção pode causar crise aplásica transitória (CAT). E ntre os pacientes afetados estão os portadores de distúrbios hem olíticos, hem oglobinopatias, enzim opatias eritrocitárias e anem ias hem olíticas autoim unes. Os pacientes apresentam sintom as de anem ia grave (algum as vezes p o ­ tencialm ente fatal) e baixa contagem de reticulócitos, e o exame da m edula óssea dem onstra a ausência dos precursores eritroides e pronorm oblastos gigantes característicos. C om o o próprio nom e indica, a doença é transitória, e ocorre resolução da anem ia com a cessação da infecção citopática nos progenitores eritroides.

persos na m edula óssea. Em casos caros, tam bém são afetadas as li­ nhagens hem atológicas não eritroides. N eutropenia, linfopenia e trom bocitopenia (inclusive p iirp u ra trom b o cito p ên ica idiopática) transitórias foram descritas em alguns casos. O casionalm ente, o B19V causa u m a síndrom e hem ofagocítica. ' U m estudo recente realizado na Papua Nova Guiné, na qual EM a m alária é endêm ica, sugeriu que a infecção pelo B19V desem penhe um papel im portante no desenvolvim ento de anem ia grave. E studos adicionais deverão determ in ar se a infecção pelo B19V contribui para a anem ia grave em outras regiões endêm i­ cas p ara m alária.

Manifestações incomuns

1479

saudáveis; p o r esta razão, deve-se utilizar um a técnica quantitativa de PCR. N a infecção aguda e d urante o pico de virem ia, podem ser detectados m ais de 1012 U I/m L de DNA do B19V no soro; contudo, os títulos caem rapidam ente dentro de 2 dias. Os pacientes com crise aplásica ou anem ia crônica induzida pelo B19V geralm ente têm mais de 105 U I/m L de DNA do B19V.

TRATAMENTO

Figura 184.2

Criança pequena com eritema infeccioso ou quinta moléstia,

Infecção pelo parvovírus B19

Não existem fárm acos antivirais eficazes contra o B19V e o tra ­ tam ento desta infecção geralm ente é apenas sintom ático. A CAT provocada pela infecção p o r esse vírus com um ente requer tran s­ fusões sanguíneas determ inadas pela sintom atologia do pacien­ te. N os pacientes em quim ioterapia, a interrupção transitória do tratam ento pode gerar u m a resposta im une e levar à regressão da infecção. Se essa abordagem for ineficaz ou impraticável, as im u­ noglobulinas à venda no com ércio (IglV; G am m agard, Sandoglobulin) obtidas de doadores de sangue saudáveis podem curar ou atenuar a infecção persistente p o r B19V nos pacientes im unossu­ prim idos. Em geral, a dose utilizada é de 400 m g/kg/dia durante 5 a 10 dias. Assim com o ocorre com os pacientes com CAT, os pacientes im unossuprim idos com infecção persistente pelo B19V podem ser considerados contagiosos. A adm inistração de IglV não é eficaz no eritem a infeccioso ou na poliartropatia induzida pelo B19V. A transfusão sanguínea intrauterina pode evitar m orte fetal em alguns casos de hidropsia fetal.

mostrando o aspecto típico da “face esbofeteada”. n en h u m significado clínico conhecido, p orém a sua interpretação pode gerar confusão no que concerne à associação da doença pelo B19V.

■ DIAGNÓSTICO

Doenças Infecciosas

O diagnóstico da infecção pelo B19V nos indivíduos im unocom pe­ tentes geralm ente se baseia na detecção de anticorpos IgM anti-B19V (Q u ad ro 184.1). A IgM pode ser detectada p o r ocasião da erupção do eritem a infeccioso e no terceiro dia da CAT dos pacientes com distúrbios hem olíticos e po d e c o ntinuar detectável p o r cerca de 3 meses. A IgG contra o B19V com eça a ser detectada no sétim o dia da doença e persiste p or toda a vida. A detecção do DNA viral deve ser utilizada para firm ar o diagnóstico da CAT inicial ou da anem ia crô­ nica. Em bora os níveis do B19V caiam rapidam ente com o desenvol­ vim ento da resposta imune, o DNA pode ser detectável p o r PCR por meses ou até m esm o anos depois da infecção, m esm o nos indivíduos

QUADRO 184.1

■ PROFILAXIA Não existe vacina aprovada para a profilaxia da infecção pelo B19V, m as há um a vacina em desenvolvim ento baseada em partículas virais expressas em células de insetos; os resultados das experiências da fase I foram prom issores.

PARV4/5 ■ DEFINIÇÃO A seqüência do vírus PARV4 foi detectada inicialm ente em um p a ­ ciente com síndrom e viral aguda. Seqüências sem elhantes, inclusive a seqüência do PARV5 relacionado, fo ram detectadas em am o s­ tras de plasm a obtido de vários pacientes. A seqüência do DNA do PARV4/5 é nitidam ente diferente das seqüências de outros p arvoví­ rus e, hoje, este vírus não po d e ser classificado d entro dos gêneros atuais de Parvoviridae.

Doenças associadas a infecção humana pelo parvovírus B19 e técnicas diagnosticas Hospedeiro(s)

IgM

IgG

Quinta moléstia

Crianças saudáveis

Positiva

Síndrome de poliartropatia

Adultos sadios (mais frequentemente mulheres)

Positiva 3 meses após o início da doença

Crise aplásica transitória

Pacientes com aumento da eritropoiese

Anemia persistente/ aplasia eritrocitária pura Hidropsia fetal/anemia congênita

Doença

PCR

PCR quantitativa

Positiva

Positiva

> 1 0 3UI/mL

Positiva

Positiva

> 1 0 3UI/mL

Negativa/positiva

Negativa/positiva

Positiva

Frequentemente > 1012 UI/mL, porém com rápida diminuição

Pacientes imunocompetentes ou imunodeficientes

Negativa/fracamente positiva

Negativa/ fracamente positiva

Positiva

Frequentemente > 1012UI/ mL, porém deve ser> 106 na ausência de tratamento

Feto (< 20 semanas)

Negativa/positiva

Positiva

Positiva no líquido ou tecido amniótico

n/a

Atofa;UI, unidades internacionais (1 UI é igual a cerca de 1 genoma); n/a, não aplicável; PCR, reação em cadeia da polimerase.

1480

■ EPIDEMIOLOGIA

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

O DNA do Parv4 é com um ente encontrado em m isturas de plasm a, porém em títulos m ais baixos do que aqueles do B19V antes da tria ­ gem das m isturas de plasm a. Os níveis m ais elevados de DNA do Parv4 e dos anticorpos IgG em tecidos (m edula óssea e tecido lin ­ foide) e soro de usuários de drogas IV em com paração com am os­ tras correspondentes de pacientes de controle sugerem que o vírus é transm itido predom inantem ente p or via parenteral.

Em bora o DNA do H boV seja com um ente encontrado em secreções respiratórias de crianças com infecção respiratória aguda, o papel desse achado na patogenia é desconhecido, e, com frequência, são encontradas seqüências do H boV n a presença de outros patógenos. Entretanto, evidências crescentes indicam que o vírus está associado à sibilância em crianças pequenas. O papel dos bocavírus hum anos na gastrenterite infantil ainda não foi estabelecido.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

BIBLIOGRAFIA

A infecção pelo Parv4/5 não tem sido associada a nenhum a doença clínica até o m om ento.

BOCAVÍRUS HUMANOS ■ DEFINIÇÃO Os bocavírus anim ais estão associados a sintom as respiratórios b ra n ­ dos e a enterite em filhotes de anim ais. O H BoV foi originalm ente identificado no trato respiratório de crianças pequenas com infec­ ções respiratórias baixas. Mais recentem ente, o H boV e os vírus re­ lacionados H boV 2 e H boV 3 foram todos identificados em am ostras de fezes hum anos.

■ EPIDEMIOLOGIA Os estudos soroepidem iológicos com partículas sem elhantes ao vírus H boV sugerem que a infecção pelo bocavírus hum an o é com um . No m undo inteiro, a m aioria dos indivíduos é infectada antes de 5 anos de idade.

CAPÍTULO

185

Infecções por Papilomavírus Humanos Richard C. Reichman ■ DEFINIÇÃO

■ AGENTE ETIOLÓGICO O s papilom avírus constituem o gênero Papillomavirus da fam ília Papillom aviridae. Esses vírus sem envoltório m edem 50 a 55 nm de diâm etro, têm capsídios icosaédricos com postos de 72 capsôm eros e possuem genom a de DNA circular de hélice dupla com cerca de 7.900 pares de bases. A organização genôm ica de todos os papilom avírus é sem elhante e consiste em um a região inicial (E), um a região term inal (L) e um a região reguladora proxim al não codificadora (URR). Os tipos oncogênicos de H PV podem im ortalizar os ceratinócitos h u ­ m anos e esta atividade foi atribuída aos produtos dos prim eiros genes E6 e E7. A proteína E6 facilita a degradação da proteína supressora tum oral p53, enquanto a proteína E7 liga-se ao p roduto do gene do retinoblastom a e a outras proteínas sem elhantes. As proteínas E l e E2 m odulam a replicação do DNA viral e regulam a expressão dos genes. O gene Ll codifica a proteína capsídica principal, que consti­ tui até 80% da m assa do virion. O gene L2 codifica um a proteína cap­ sídica m enos im portante. Os determ inantes antigênicos conform acionais tipo-específicos estão localizados na superfície do virion. Os

tipos de papilom avírus são diferenciados pelo grau de hom ologia das seqüências dos ácidos nucleicos. Os diferentes tipos têm em com um m enos de 90% das suas seqüências de DNA em L l. Existem descritos m ais de 100 tipos de H PV e cada tipo está associado a m anifestações clínicas específicas. Por exemplo, o HPV-1 causa verrugas plantares, o HPV-6 p roduz verrugas anogenitais e a infecção pelo H P V -16 pode causar displasia cervical e câncer invasivo da cérvice. Os HPVs são específicos p ara cada espécie e não se propagam em cultura de tecido de rotina ou nos anim ais de laboratório com uns. E ntretanto, alguns tipos de H PV têm sido propagados em sistem as de cultura organotípicos, e outros foram produzidos em tecidos hum anos im plantados em cam undongos im unodeficientes.

■ EPIDEMIOLOGIA Existem poucos estudos satisfatórios sobre a incidência ou a preva­ lência das verrugas em populações hum anas bem definidas. As ver­ rugas com uns (verruca vulgaris) são encontradas em cerca de 25% de alguns grupos e são m ais prevalentes nas criancinhas. As v e rru ­ gas plantares (verruca plantaris) tam bém são prevalentes no m u n ­ do todo, em bora sejam m ais com uns nos adolescentes e nos adultos jovens. As verrugas anogenitais (condiloma acum inado) constituem um a das doenças sexualm ente transm issíveis m ais com uns nos EUA. A infecção da cérvice uterina pelo H PV causa anorm alidades nas cé­ lulas escamosas, que são detectadas m ais frequentem ente nos esfre­ gaços de Papanicolaou. A m aioria das infecções anogenitais pelo H PV é transm itida pelo contato direto com lesões infectantes. E ntretanto, as características das lesões (inclusive seu aspecto) associadas à transm issão não estão definidas e pacientes sem doença evidente podem tran sm itir a in ­ fecção. O contato pessoal direto tam bém parece ser im portante para a transm issão da m aioria das verrugas cutâneas, m as a im portância dos objetos contam inados não está estabelecida neste contexto. Trau­ m atism os leves no local da inoculação podem facilitar a transm issão. Nas crianças pequenas, a papilom atose respiratória recidivante é um a

Infecções por Papilomavírus Humanos

Os papilom avírus hum anos (HPV) infectam seletivam ente o epité­ lio da pele e das m ucosas. Essas infecções podem ser assintomáticas, causar verrugas ou estar associadas a várias neoplasias benignas e malignas.

T et al: Cloning of a human parvovírus by molecular screening of respiratory tract samples. Proc Natl Acad Sei USA 102:12891,2005 A r t h u r JL et al: A novel bocavírus associated with acute gastroenteritis in Australian children. PLoS Pathog 5:el000391,2009 B r o w n KE et al: Resistance to parvovírus B19 infection due to lack of virus receptor (erythrocyte P antigen). N Engl J Med 330:1192,1994 ------- et al: Erythrocyte P antigen: Cellular receptor for B19 parvovírus. Science 262:114,1993 F r y e r JF et al: Novel parvovírus and related variant in human plasma. Emerg Infect Dis 12:151,2006 K e r r IR et al: Parvoviruses . London, Hodder Arnold, 2006 K u r t z m a n GJ et al: Chronic bone marrow failure due to persistent B19 parvovirus infection. N Engl J Med 317:287, 1987 S c h i l d g e n O et al: Human bocavírus: Passenger or pathogen in acute respira­ tory tract infections? Clin Microbiol Rev 21:291, 2008 Yo u n g NS, B r o w n KE: Parvovírus BI9. N Engl J Med 350:586,2004 A llander

1481

T doença incom um adquirida pela passagem pelo trato genital m ater­ no infectado. Nos adultos, o contato sexual orogenital pode tran sm i­ tir a doença. Um grande conjunto de dados biológicos e epidem iológicos de­ m onstrou que algum as infecções p or H PV causam câncer cervical. Por exemplo, m ais de 95% dos cânceres cervicais contêm DNA dos HPV oncogênicos (risco alto), inclusive os tipos 16,18, 31, 33 e 45. O DNA do H PV tam bém está presente nas lesões precursoras do câncer cervical (neoplasias intraepiteliais cervicais). Essas lesões contendo DNA dos tipos oncogênicos m ostram m ais tendência a progredir do que as lesões associadas aos tipos de HPV de baixo risco, inclusive os tipos 6 e 11. O DNA do HPV é transcrito nos tecidos tum orais e al­ guns estudos epidem iológicos confirm aram um a relação direta entre a infecção por estes vírus (com ou sem cofatores) e o desenvolvim en­ to de câncer cervical. A com provação definitiva do papel etiológi­ co dos tipos de H PV de alto risco na patogenia da displasia cervical foi possibilitada pelos resultados das experiências recém -concluídas com vacina para HPV. Entretanto, é im portante com preender que a m aioria das infecções cervicais p or esses vírus é autolim itada, inclu­ sive as que são causadas pelos tipos de alto risco. As infecções pelos H PV de alto risco tam bém foram associadas aos carcinom as e às displasias de células escam osas do pênis, do ânus, da vagina e da vulva. A infecção pelo HPV pode desem penhar um papel em carcinom as de células escamosas de cabeça e pescoço. Nos pacientes com epidermodisplasia verruciforme (ver “M anifestações clínicas”, adiante), os cânceres espinocelulares desenvolvem -se frequentem ente nas áreas infectadas p o r tipo-específicos de HPV (p. ex., tipos 5 e 8).

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Doenças Infecciosas 1482

As m anifestações clínicas da infecção p o r H P V dependem da loca­ lização das lesões e do tipo de vírus. Em geral, as verrugas com uns ocorrem nas m ãos e são evidenciadas p or pápulas exofíticas e hiperceratóticas da cor da pele ou castanhas. As verrugas plantares podem ser m uito dolorosas e é possível diferenciá-las dos calos desbastando sua superfície para revelar os capilares trom bosados. As verrugas planas (verruca plana) são m ais com uns nas crianças e ocorrem na face, no pescoço, no tórax e nas superfícies flexoras dos antebraços e das pernas. As verrugas anogenitais desenvolvem-se na pele e nas superfícies m ucosas da genitália externa e das regiões perianais (Fig. 185.1). Nos hom ens circuncidados, as verrugas são encontradas m ais com um en­ te no corpo do pênis. As lesões ocorrem frequentem ente no m eato uretral e podem estender-se em direção proxim al. O coito anal re ­ ceptivo predispõe os hom ens e as m ulheres a desenvolver verrugas perianais, m as algum as dessas lesões aparecem sem história desse tipo. Nas m ulheres, as verrugas aparecem prim eiram ente no in tro i­ to posterior e nos lábios vaginais adjacentes. Em seguida, as lesões espalham -se para outras partes da vulva e frequentem ente acom etem a vagina e a cérvice. N os dois sexos, as verrugas externas sugerem a existência de lesões internas; contudo, as lesões in tern as podem ocorrer sem verrugas externas, principalm ente nas m ulheres. O diag­ nóstico diferencial das verrugas anogenitais inclui condilom a plano da sífilis secundária, m olusco contagioso, papilom atose hirsutoide (pápulas penianas peroladas), fibroepiteliom as e várias neoplasias m ucocutâneas benignas e m alignas. A papilom atose respiratória das crianças pequenas, que pode ser fatal em alguns casos, evidencia-se po r rouquidão, estridor ou insuficiência respiratória. N os adultos, essa doença geralm ente é m ais branda. Os pacientes im unossuprim idos, principalm ente os que foram subm etidos a transplantes de órgãos, com um ente desenvolvem le­ sões sem elhantes às da pitiríase versicolor, das quais foram extraídos DNA de vários tipos de HPV. Em alguns casos, essas lesões parecem sofrer transform ação m aligna. Os pacientes infectados pelo HIV fre­ quentem ente tam bém são infectados p o r tipos incom uns de HPV, com um ente têm m anifestações clínicas graves da infecção p o r es­ tes últim os vírus e encontram -se sob risco m ais alto de desenvolver

Figura 185.1 As verrugas anogenitais são lesões produzidas pelos papi­ lomavírus humanos e, neste caso, evidenciam-se por várias pápulas verrucosas

que coalescem formando placas. displasias cervical e anal, assim com o câncer invasivo. Nos pacientes infectados pelo HIV, a doença causada pelo H PV pode ser causada p or vários tipos, é difícil de tratar e com um ente recidiva (Cap. 189). A epiderm odisplasia v erruciform e é u m a doença autossôm ica recessiva rara que se caracteriza pela im possibilidade de controlar a infecção pelo HPV. Em geral, os pacientes estão infectados por tipo-específicos desse vírus (isto é, tipos que acom etem apenas es­ ses grupos) e frequentem ente desenvolvem cânceres espinocelulares cutâneos, principalm ente nas áreas expostas ao sol. As lesões são se­ m elhantes às verrugas planas, ou consistem em m áculas sem elhantes às da pitiríase versicolor. As com plicações das verrugas incluem p ru rid o e sangram entos em alguns casos. Em casos raros, as verrugas desenvolvem infecções secundárias p or bactérias ou fungos. As m assas volum osas de ver­ rugas podem causar problem as m ecânicos com o obstrução do canal de parto ou das vias urinárias. As displasias da cérvice uterina geral­ m ente são assintom áticas, até que se form em carcinom as bem d e ­ senvolvidos. Os pacientes com doença anogenital associada ao HPV podem ter sintom as psicológicos graves causados pela ansiedade e pela depressão m otivadas p o r esta condição.

■ PATOGENIA O período de incubação da doença causada pelo H PV geralm ente é de 3 a 4 meses (variação de 1 m ês a 2 anos). Todos os tipos de epitélio escam oso podem ser infectados pelo H PV e os aspectos m acroscópi­ cos e histológicos das lesões variam com a localização da infecção e o tipo de vírus. A replicação do H PV com eça com infecção basocelular. À m edida que a diferenciação celular avança, o DNA do vírus é replicado e transcrito. Por fim, os virions são em pacotados no núcleo e liberados quando os ceratinócitos descarnam . Esse processo está associado à proliferação de todas as cam adas da epiderm e, exceto a cam ada basal, e produz acantose, paraceratose e hiperceratose. Os coilócitos - células redondas grandes com núcleos picnóticos - , apa­ recem na cam ada granulosa. Ao exam e histológico, o epitélio norm al pode conter DNA do H PV e sua persistência depois do tratam ento pode estar associada à recidiva da doença. O DNA epissôm ico do H PV é encontrado nos núcleos das célu­ las infectadas nas lesões benignas causadas p or estes vírus. Contudo,

nas displasias graves e nos cânceres, o DNA do H PV geralm ente está integrado com ru p tu ra das m atrizes de leitura abertas de E1/E2. Essa ruptura provoca suprarregulação da E6 e da E7 e interferência subse­ quente com as proteínas supressoras tum orais da célula. A expressão das proteínas E6 e E7 dos tipos oncogênicos do H PV é necessária ao desenvolvim ento e à m anutenção do estado transform ado dos cânce­ res cervicais e das linhagens celulares derivadas destes tum ores. As respostas de defesa do hospedeiro à infecção pelo H PV a in ­ da não estão totalm ente esclarecidas. E ntretanto, vários estudos com vacinas recém -desenvolvidas contra esses vírus dem onstraram que a produção de títulos altos de anticorpos neutralizantes tipo-específicos pelos indivíduos vacinados está associada à proteção contra a in ­ fecção e a doença causadas p or estes tipo-específicos de HPV. Com o os pacientes com depressão das respostas im unes celulares (inclusi­ ve receptores de transplantes e pacientes infectados pelo H IV ) fre­ quentem ente desenvolvem doença grave causada pelo HPV, estas respostas provavelm ente são im portantes ao controle da replicação viral estabelecida e da doença. E studos histológicos d em onstraram infiltrados linfom onocíticos epidérm icos nas verrugas em regressão e isto sugere que a im unidade local possa ser p articularm ente im por­ tante à regressão da doença. A infecção pelo H PV tam bém estim u­ la um a resposta sorológica detectável em m uitos pacientes. U sando partículas virais sem elhantes ao H PV (VLP) com o antígenos, podem ser detectados anticorpos tipo-específicos nos soros de cerca de 66% dos pacientes com infecção anogenital. Os anticorpos dirigidos co n ­ tra as proteínas da região E, principalm ente a E7, foram detectados nas pacientes com carcinom a cervical.

■ DIAGNÓSTICO

TRATAMENTO

Infecções por papilomavírus humano

(Q u a d ro 185.1) As decisões relativas à iniciação do tratam ento devem ser tom adas considerando-se que as m odalidades te ra ­ pêuticas disponíveis hoje não são totalm ente eficazes e algum as p roduzem efeitos colaterais significativos. A lém disso, o tra ta ­ m ento pode ser dispendioso e algum as lesões causadas pelo HPV regridem espontaneam ente. As intervenções terapêuticas u tili­ zadas frequentem ente incluem criocirurgia, aplicação de agentes cáusticos, eletrodissecção, excisão cirúrgica e ablação com laser. Os antim etabólitos tópicos com o o 5-fluoruracila tam bém são utilizados. Todos esses m étodos de tratam en to estão associados à falência e à recidiva em casos bem docum entados. A crio ciru r­ gia é o tratam ento inicial preferível para o condilom a acum ina-

I. Aplicados pelo profissional de saúde A. Crioterapia com nitrogênio líquido ou criossonda, 1x/semana B. Resina de podofilina a 10 a 25%, 1x/semana por até 4 semanas C. Ácido tricloracético ou dicloracético a 80 a 90%, 1x/semana D. Excisão cirúrgica E. Outros esquemas

1. interferon aplicado dentro das lesões 2. Cirurgia a /aser II. Administrados pelo paciente A. Podofilox, solução ou gel a 0,5%, 2x/dia, por 3 dias, seguidos de 4 dias sem tratamento. Esse ciclo pode ser repetido 4 vezes B. Imiquimode, creme a 5%, 3x/semana, por até 16 semanas Fonte: Modificado dos Centers for Disease Control and Prevention: MMWR Recomm Rep 55(RR11); 1,2006 (www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5511a1/htm).

do. A aplicação tópica de preparações de podofilina, bem com o de podofilox, tam bém pode ser realizada. Várias preparações de interferon foram utilizadas com sucesso m odesto no tratam ento da papilom atose respiratória e dos condilom as acum inados. A aplicação tópica de um in d u to r do interferon (im iquim ode) ta m ­ bém é eficaz com o tratam ento desse últim o tipo de lesão. O diag­ nóstico e o tratam ento das displasias anogenitais e das verrugas anogenitais internas exigem habilidades e recursos especiais e os pacientes com tais lesões devem ser encam inhados a um especia­ lista qualificado.

■ PROFILAXIA As vacinas de VLP recém -desenvolvidas para H PV reduzem d ra ­ m aticam ente os índices de infecção e doença produzidas pelos tipo-específicos contem plados nas vacinas. Esses produtos são dirigidos contra os tipos de vírus que causam doença anogenital e são d e ri­ vados da expressão do gene da proteína capsídica principal (L l) em cultura de tecidos. Q uando é expresso utilizando vetores e sistem as de cultura tecidual apropriados, a Ll assum e a conform ação de um a VLP que não pode ser diferenciada m orfológica ou antigenicam ente de seu correspondente natural (Fig. 185.2), m as que não contém qualquer ácido nucleico viral. Hoje, u m pro d u to tetravalente (G ar­ dasil, Merck) contendo H P V dos tipos 6, 11, 1 6 e l 8 e um produto divalente (Cervarix, Glaxo Sm ithK line) contendo H PV dos tipos 16 e 18 foram aprovados nos EUA. Os H P V dos tipos 6 e 11 causam 90% das verrugas anogenitais, enquanto os tipos 16 e 18 são responsáveis por 70% dos cânceres cervicais. Am bas as vacinas são altam ente imunogênicas, com base na determ inação dos títukrê de anticorpos séri­ cos após a vacinação. A eficácia das vacinas variou de acordo com as características im unológicas e virológicas das populações do estudo em condições basais e de acordo com os parâm etros finais avaliados. Entre os participantes do estudo que não estavam infectados p or um tipo de vírus específico contido na vacina, em condições basais, e que aderiram ao protocolo do estudo, as taxas de eficácia das vacinas n o r­ m alm ente ultrapassaram 90%, com base nas m edidas de infecção e doença causadas pelo tipo viral específico. Os participantes do estudo que já estavam infectados em condições basais p o r um tipo de vírus específico contido na vacina não se beneficiaram da vacinação contra este tipo, m as podem beneficiar-se da vacinação contra outros tipos virais contidos na preparação da vacina. Por conseguinte, as vacinas disponíveis contra HPV possuem efeitos profiláticos potentes, porém carecem de efeitos terapêuticos. O A dvisory C om m ittee on Im m uni-

Infecções por Papilomavírus Humanos

A m aioria das verrugas visíveis a olho nu pode ser diferenciada cor­ retam ente apenas com base na história e no exam e físico. A utilização do colposcópio é extrem am ente útil para avaliar as lesões vaginais e cervicais e tam bém ajuda a estabelecer o diagnóstico das doenças orais e cutâneas causadas pelo HPV. A aplicação das soluções de áci­ do acético 3 a 5% pode facilitar a detecção das lesões, em bora a sensi­ bilidade e a especificidade deste procedim ento sejam desconhecidas. Os esfregaços de Papanicolaou preparados com raspados cervicais ou anais frequentem ente m ostram indícios citológicos de infecção pelo H P V As lesões atípicas ou persistentes devem ser biopsiadas e exam inadas pelas técnicas histológicas rotineiras. Os m étodos m ais sensíveis e específicos de diagnóstico virológico utilizam técnicas com o a reação em cadeia da polim erase ou o ensaio de captura h íb ri­ da para detectar ácidos nucleicos do H PV e identificar os tipos virais específicos. Esses testes podem facilitar o diagnóstico e o tratam ento da doença cervical causada pelo HPV, em bora sua utilidade possa variar de acordo com a prevalência da doença e a disponibilidade dos exames citológicos e histológicos tradicionais. As técnicas soro­ lógicas para diagnosticar infecção p o r H PV não são úteis em casos individuais e não estão am plam ente disponíveis.

QUADRO 185.1 Tratamento para verrugas anogenitais exofíticas externas

1483

Partículas semelhantes ao vírus HPV-11

Partículas virais do HPV-11

Figura 185.2 Partículas semelhantes ao vírus HPV-11 produzidas em células de insetos [à direita) são morfológica e antigenicamente indistinguíveis das partículas originais deste vírus (á esquerda). (Imagens cedidas por cortesia dos Drs. William Bonnez e Robert C. Rose; reproduzidas com autorização.) zation Practices (ACIP) dos Centers for Disease C ontrol and Preven­ tion recom endou que a vacinação contra H PV fosse rotineiram ente oferecida a m eninas e m ulheres jovens de 9 a 26 anos de idade*. A vacina tetravalente tam bém foi aprovada nos EUA para uso em in ­ divíduos do sexo m asculino; o ACIP estabeleceu que esse produto pode ser usado para prevenir verrugas anogenitais em m eninos e hom ens jovens de 9 a 26 anos de idade. C om o 30% dos cânceres cer­ vicais são causados p o r H PV dos tipos ausentes nessas vacinas, não se recom enda hoje qualquer m odificação nos program as de triagem para câncer cervical. Os m étodos contraceptivos de barreira tam bém podem ajudar a evitar a transm issão do condilom a acum inado e das outras doenças anogenitais associadas ao H P V Os m étodos para evi­ tar outras infecções pelo H PV lim itam -se a evitar qualquer contato com lesões infecciosas.

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C enters

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SEÇ Ã 013

Infecções Causadas por Vírus Respiratórios de DNA e RNA

CAPÍTULO

186

Infecções Respiratórias Virais Comuns Raphael Dolin CONSIDERAÇÕES GERAIS As infecções respiratórias virais agudas estão entre as doenças h u m a ­ nas m ais com uns, representando 50% ou m ais de todas as enferm i­ dades agudas. Nos EUA, a incidência anual das doenças respiratórias agudas varia de 3,0 a 5,6 casos p o r habitante. Os índices m ais altos ocorrem nas crianças com m enos de 1 ano de vida (6,1 a 8,3 casos por ano) e perm anecem elevados até a idade de 6 anos, quando tem início um a redução progressiva. A incidência anual entre os adultos é de 3 a 4 casos p o r habitante. A m orbidade causada pelas doenças respiratórias é responsável p or 30-50% do tem po de afastam ento do trabalho entre os adultos e p or 60-80% do tem po de afastam ento das escolas entre as crianças. A utilização de fárm acos antibacterianos para tratar as infecções respiratórias virais é um a causa significativa de uso indevido deste grupo farmacológico. Algumas estim ativas sugeriram que 65-75% dos casos de doença respiratória aguda sejam causados p or vírus. Mais de 200 vírus antigenicam ente diferentes pertencentes a 10 gêneros foram associados à etiologia das doenças respiratórias agudas e é provável que outros p a ­ tógenos sejam descritos no futuro. A grande m aioria dessas infecções virais acom ete as vias respiratórias superiores, m as tam bém ocorre doença do trato respiratório inferior, principalm ente nas faixas etá­ rias m ais baixas, nos idosos e em alguns contextos epidem iológicos. As doenças causadas pelos vírus respiratórios são divididas tra ­ dicionalm ente em várias síndrom es b em definidas com o “resfriado com um ”, faringite, crupe (laringotraqueobronquite), traqueite, bronquiolite, bronquite e pneum onia. C ada um a dessas categorias gerais de doença tem um perfil epidem iológico e clínico bem definido; por exemplo, o crupe ocorre exclusivam ente nas crianças m uito peque­ nas e tem evolução clínica característica. A lguns tipos de doença res­ piratória estão associados m ais provavelm ente a determ inados vírus (p. ex., resfriado com um com rinovírus), enquanto outras ocupam nichos epidem iológicos específicos (p. ex., infecções p o r adenoví­ rus entre recrutas m ilitares). O Q u a d ro 186.1 resum e as síndrom es associadas m ais com um ente às infecções causadas pelos principais grupos de vírus respiratórios. E videntem ente, a m aioria dos vírus respiratórios pode causar m ais de u m tipo de doença respiratória e as m anifestações de vários tipos de doença podem ser encontradas no m esm o paciente. Além disso, as doenças clínicas causadas po r esses vírus raram ente são típicas a ponto de p erm itir o diagnóstico etioló­ gico com base apenas no quadro clínico, em bora o contexto epide­ m iológico aum ente as chances de que um grupo de vírus esteja e n ­ volvido em vez dos outros. Em geral, os exam es laboratoriais devem ser realizados para estabelecer um diagnóstico virológico específico. Este capítulo revisa as infecções virais causadas p or seis dos p rin ­ cipais grupos de vírus respiratórios: rinovírus, coronavírus, vírus sincicial respiratório, m etapneum ovírus, vírus parainfluenza e ade­ novírus. Tam bém serão considerados os surtos inesperados recentes de doença das vias respiratórias inferiores associada aos coronavírus (síndrom e respiratória aguda grave ou SRAG) em 2002 e 2003. Os vírus influenza, q ue rep resen tam u m a causa im p o rta n te de m orbim o rtalid ad e, são revisados no C apítulo 187. Os h erpesvírus, que algum as vezes causam farin g ite e tam b é m p o d e m cau sar d o en ça

das vias resp irató rias inferiores nos pacientes im u n o ssu p rim id o s, estão descrito s no C ap ítu lo 179. O s e n te ro v íru s responsáveis p o r casos esporádicos de d o en ça re sp irató ria nos m eses do verão estão descritos no C apítulo 191.

INFECÇÕES POR RINOVÍRUS ■ AGENTE ETIOLÓGICO Os rinovírus fazem parte da fam ília Picornaviridae e são vírus p e ­ quenos (15-30 nm ) sem envoltório, que contêm genom as de RNA de hélice simples e foram divididos em três espécies genéticas: HRV-A, HRV-B e HRV-C. Ao contrário dos outros m em bros dessa família (p. ex., enterovírus), os rinovírus são ácido-lábeis e são quase totalm ente inativados em pH < 3. Os rinovírus proliferam preferencialm ente a 33° a 34°C (tem peratura das vias nasais dos seres hum anos), em vez de a 37°C (tem peratura das vias respiratórias inferiores). D entre os 102 sorotipos conhecidos de rinovírus, 91 utilizam a m olécula de adesão intercelular-1 (ICAM -1) com o receptor celular e constituem o grupo do receptor “principal”; dez deles utilizam o receptor das lipoproteínas de baixa densidade (LDRL) e constituem o grupo do receptor “secun­ dário”; apenas um utiliza o fator de aceleração e decaimento.

■ EPIDEMIOLOGIA Os rinovírus são agentes etiológicos im portantes dos resfriados co­ m uns e foram detectados em até 50% das doenças sem elhantes ao resfriado com um pelas técnicas de cu ltura de tecidos e reação em cadeia da polim erase (PCR). Os índices globais de infecção p o r rin o ­ vírus são m ais elevados nos lactentes e nas criancinhas e dim inuem com o aum ento da idade. As infecções p o r rinovírus ocorrem d u ra n ­ te todo o ano, com picos sazonais no início do outono e da prim avera nas regiões tem peradas. N a m aioria dos casos, essas infecções são in ­ troduzidas nas famílias pelas crianças pré-escolares ou escolares com m enos de 6 anos de idade. D os casos fam iliares iniciais da doença, 25-70% são seguidos de outros casos com índices m ais altos entre os irm ãos m ais novos da m esm a família. As taxas de incidência tam bém aum entam com o núm ero de com ponentes da família. Os rinovírus parecem dissem inar-se p or contato direto com as secreções infectadas, geralm ente p or gotículas expelidas do trato res­ piratório. Em alguns estudos com voluntários, a transm issão foi mais eficaz pelo contato p o r m eio das m ãos, com auto-inoculação subse­ quente da m ucosa nasal ou conjuntival. O utros estudos dem onstra­ ram a transm issão por aerossóis com partículas grandes ou pequenas. Os vírus podem ser recuperados das superfícies plásticas inoculadas 1 a 3 horas antes; esta observação sugere que as superfícies do am biente contribuam para sua transm issão. Nos estudos com casais em que n e­ n hum dos cônjuges tinha anticorpo sérico detectável, a transm issão foi associada ao contato prolongado (> 122 horas) durante um inter­ valo de 7 dias. A transm issão não era com um , a m enos que (1) o vírus fosse recuperável das m ãos e das m ucosas nasais do doador; (2) pelo m enos 1.000 T C ID 50 do vírus estivessem presentes nos lavados nasais do doador; e (3) o doador tivesse sintom as no m ínim o m oderados de “resfriado”. Apesar de algum as observações inform ais, a exposição às tem peraturas baixas, a fadiga e a privação de sono não foram associa­ das aos índices mais elevados de doença causada po r rinovírus entre os voluntários, em bora alguns estudos tenham sugerido que o “estres­ se” psicológico possa contribuir para o aparecim ento de sintomas. As infecções p o r rinovírus têm distribuição m undial. Q uando alcançam a idade adulta, quase todos os indivíduos possuem anticorpos neutralizantes contra vários sorotipos, em bora a prevalência de anticorpos para determ inado sorotipo seja m uito variável. Vários sorotipos circulam sim ultaneam ente e, em ge­ ral, n en h u m sorotipo ou grupo de sorotipos é m ais prevalente que os demais.

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1485

QUADRO 186.1 Doenças associadas aos vírus respiratórios Frequência das síndromes respiratórias Vírus

Muito freqüentes

Ocasionais

Incomuns

Rinovírus

Resfriado comum

Exacerbação da bronquite crônica e da asma

Pneumonia das crianças

Coronavírus3

Resfriado comum

Exacerbação da bronquite crônica e da asma

Pneumonia e bronquiolite

Vírus sincicial respiratório humano

Pneumonia e bronquiolite das crianças menores Crupe e doença do trato respiratório inferior das crianças menores

Resfriado comum nos adultos

Pneumonia dos idosos e dos pacientes imunossuprimidos

Faringite e resfriado comum

Traqueobronquite dos adultos; doença do trato respiratório inferior dos pacientes imunossuprimidos

Adenovírus

Resfriado comum e faringite nas crianças

Surtos de doença respiratória aguda nos recrutas militares6

Pneumonia das crianças; doenças disseminada e do trato respiratório inferior dos pacientes imunossuprimidos

Vírus influenza A

lnfluenzac

Pneumonia e mortalidade aumentada nos pacientes de alto risco

Pneumonia em indivíduos saudáveis

Vírus influenza B

lnfluenzac

Apenas rinite ou faringite

Pneumonia

Enterovírus

Doenças febris indiferenciadas agudas"

Apenas rinite ou faringite

Pneumonia

Herpesvírus simples

Gengivoestomatite das crianças; faringoamigdalite dos adultos

Traqueite e pneumonia dos pacientes imunossuprimidos

Infecção generalizada dos pacientes imunossuprimidos

Metapneumovírus humano®

Doenças das vias respiratórias superiores e inferiores das crianças

Doença do trato respiratório superior dos adultos

Pneumonia dos idosos e dos pacientes imunossuprimidos

Vírus parainfluenza

a0 coronavírus associado à SRAG (SARS-CoV) causou epidemias de pneumonia entre novembro de 2002 e julho de 2003 (ver texto). "Sorotipos 4 e 7. íebre, tosse, mialgia e mal-estar. "Pode ou não ter um componente respiratório.

■ PATOGENIA

Doenças Infecciosas

Os rinovírus infectam as células depois da sua fixação aos receptores celulares específicos; com o m encionado, a m aioria dos sorotipos li­ ga-se à ICAM -1, enquanto alguns utilizam o receptor das lipoproteí­ nas de baixa densidade. Existem relativam ente poucas inform ações sobre a histopatologia e a patogenia das infecções agudas causadas pelos rinovírus nos seres hum anos. O exame dos espécim es de bióp­ sia obtidos durante infecções induzidas experim entalm ente ou a d ­ quiridas naturalm ente indicou que a m ucosa nasal era edem aciada, geralm ente com hiperem ia e coberta p o r secreção m ucoide (na fase aguda da doença). Havia infiltrado brando com células inflam atórias, inclusive neutrófilos, linfócitos, plasm ócitos e eosinófilos. As glându­ las secretoras de m uco presentes na subm ucosa pareciam hiperativas e os turbinados nasais congestionados, condição que pode explicar a obstrução dos orifícios adjacentes aos seios paranasais. Vários m e ­ diadores - po r exemplo, bradicinina; lisilbradicinina; p rostaglandi­ nas; histam ina; interleucinas 1(3, 6 e 8; e fator a de necrose tum oral - foram associados ao desenvolvim ento dos sinais e dos sintom as dos resfriados causados pelos rinovírus. O período de incubação da doença causada pelos rinovírus é c u r­ to, geralm ente de 1 a 2 dias. A dissem inação do vírus coincide com o início da doença ou pode com eçar pouco antes do aparecim ento dos prim eiros sintomas. Os m ecanism os da im unidade à infecção p o r ri­ novírus não estão bem esclarecidos. Em alguns estudos, a existência de anticorpos hom otípicos foi associada aos índices significativa­ m ente m enores de infecção e doença subsequentes, m as os dados são conflitantes quanto à im portância relativa dos anticorpos séricos e locais com o fatores proteção contra a infecção p o r rinovírus.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As m anifestações clínicas m ais freqüentes das infecções p o r rin o ­ vírus são as do resfriado com um . Em geral, a doença com eça com

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rin o rreia e coriza acom panhadas de congestão nasal. A garganta frequentem ente fica dolorida e, em alguns casos, d or de garganta é a queixa inicial. Sinais e sintom as sistêm icos com o mal estar e cefa­ leia são brandos ou não ocorrem e não é com um detectar febre. A doença geralm ente dura 4 a 9 dias e regride espontaneam ente sem seqüelas. Nas crianças, existem casos descritos de bronquite, bronquiolite e b roncopneum onia; no entanto, parece que os rinovírus não são causas expressivas de doença das vias respiratórias inferiores das crianças. Esses vírus podem provocar exacerbações da asm a e da doença pulm onar obstrutiva crônica dos adultos. A grande m aioria das infecções p or rinovírus regride sem seqüelas, m as alguns pacien­ tes podem desenvolver com plicações relacionadas com a obstrução das tubas auditivas ou dos óstios sinusais, inclusive otite m édia ou si­ nusite aguda. Nos pacientes im unossuprim idos, principalm ente nos receptores de transplantes de m edula óssea, pneum onias graves e até m esm o fatais foram associadas às infecções p or rinovírus.

■ DIAGNÓSTICO

'

Em bora os rinovírus sejam a causa detectada m ais com um ente dos resfriados com uns, vários outros vírus causam doenças sem elhantes e o diagnóstico etiológico viral específico-não pode ser estabeleci­ do apenas com base no q uadro clínico. Ao contrário, a infecção por rinovírus é diagnosticada pelo isolam ento do vírus das vias nasais ou das secreções nasais em cultura de tecidos. N a prática, esse p ro ­ cedim ento raram ente é realizado em razão da natureza benigna e autolim itada da doença. N a m aioria dos casos, a detecção do RNA dos rinovírus p or PCR é m ais sensível que a cultura de tecidos; con­ tudo, a PCR para estes vírus é um exam e utilizado principalm ente em pesquisas. Tendo em vista os diversos sorotipos dos rinovírus, o diagnóstico po r m eio de testes para anticorpos séricos é impraticável hoje. Do m esm o m odo, os exam es laboratoriais com uns com o leucom etria e velocidade de hem ossedim entação são inúteis.

TRATAMENTO

Infecções por rinovírus

Com o as infecções p o r rinovírus geralm ente são brandas e autolim itadas, com um ente não é necessário tratam ento. Os anti-histam ínicos de prim eira geração e os agentes anti-inflam a tórios não esteroides podem ser benéficos aos pacientes com sintom as especialm ente acentuados, enquanto os descongestionantes sistê­ m icos podem ser acrescentados se a obstrução nasal causar des­ conforto significativo. A redução das atividades é recom endável aos pacientes com desconforto significativo ou fadiga aos esfor­ ços. Os fárm acos antibacterianos devem ser utilizados apenas se houver com plicações bacterianas com o otite m édia ou sinusite. Não existe tratam ento antiviral específico.

■ PROFILAXIA A aplicação intranasal de interferon em aerossol tem sido eficaz com o profilaxia das infecções p or rinovírus, m as tam bém está asso­ ciada à irritação local da m ucosa nasal. Os estudos sobre profilaxia dessas infecções p o r m eio do bloqueio da ICAM -1 ou p o r fixação do fárm aco aos com ponentes do capsídio viral (pleconaril) produziu resultados variáveis. Vacinas experim entais contra alguns sorotipos de rinovírus foram produzidas, m as sua utilidade é questionável em razão dos inúm eros sorotipos e da incerteza quanto aos m ecanism os im unes. Lavagem cuidadosa das m ãos, descontam inação am biental e proteção contra autoinoculação são m edidas que podem ajudar a reduzir os índices de transm issão da infecção.

INFECÇÕES POR CORONAVÍRUS ■ AGENTE ETIOLÓGICO

■ EPIDEMIOLOGIA Em geral, as infecções p o r coronavírus h u m an o ocorrem no m undo todo. Os estudos de soroprevalência das cepas HCoV-229E e HCoV -OC43 dem onstraram que os anticor­ pos séricos são adquiridos nos prim eiros anos de vida e sua preva­ lência aum enta com a idade, de form a que m ais de 80% dos adultos têm anticorpos detectados p or um ensaio de im unoadsorção ligado a enzim a (ELISA). Em geral, os coronavírus são responsáveis p or 10 a 35% dos resfriados com uns, dependendo da estação do ano. As infec­ ções po r coronavírus parecem ser especialm ente prevalentes no final do outono, no inverno e no com eço da prim avera - períodos em que as infecções por rinovírus são m enos com uns. Em 2002-2003, houve um surto extraordinário de doença associa­ da ao coronavírus, que ficou conhecida com o SRAG (síndrom e respi­ ratória aguda grave). A parentem ente, esse surto com eçou no sudeste

■ PATOGENIA Os coronavírus causadores do resfriado com um (p. ex., cepas HCoV-229E e H CoV -O C43) infectam as células do epitélio ciliado da na­ sofaringe p or m eio do receptor de am inopeptidase-N (grupo 1) ou do ácido siálico (grupo 2). A replicação viral provoca a destruição das células ciliadas e a secreção de quim iocinas e interleucinas, que são responsáveis pelos sintom as do resfriado com um , assim com o acontece nas infecções p or rinovírus. O SRAG-CoV infecta as células das vias respiratórias por meio do receptor 2 da enzim a conversora da angiotensina. O resultado é um a doença sistêmica na qual o vírus tam bém aparece na corrente sanguí­ nea, na urina e nas fezes (por até 2 meses). O vírus persiste no trato respiratório por 2 a 3 sem anas e seus títulos atingem níveis m áxim os cerca de 10 dias depois do início da doença sistêmica. A patologia pul­ m onar consiste na form ação de m em branas hialinas, descamação dos pneum ócitos dos espaços alveolares e infiltrado intersticial form ado de linfócitos e células m ononucleares. As células gigantes são encon­ tradas frequentem ente e as partículas do coronavírus foram detecta­ das nos pneum ócitos do tipo II. Os soros dos pacientes com SRAG apresentam níveis altos de citocinas e quim iocinas pró-inflam atórias.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Depois do período de incubação que geralm ente se estende po r 2 a 7 dias (variação de 1 a 14 dias), a SRAG com um ente começa com o uma doença sistêm ica evidenciada pelo início da febre, que frequente­ m ente se acom panha de m al estar, cefaleia e m ialgias e, em 1 a 2 dias, é seguida de tosse seca e dispnéia. C erca de 25% dos pacientes têm diarréia. As radiografias de tórax m ostram váriçjs infiltrados, inclu­ sive áreas dispersas de condensação - m ais com um ente nos cam pos pulm onares periféricos e inferiores - ou infiltrados intersticiais, que podem progredir para acom etim ento difuso. Nos casos graves, a função respiratóriã pode deteriorar durante a segunda sem ana da doença e evoluir para a síndrom e do descon­ forto respiratório agudo com falência de m últiplos órgãos. Os fatores de risco para desenvolver doença grave incluem idade > 50 anos e com orbidades como doença cardiovascular, diabetes ou hepatite. Nas gestantes, a doença pode ser particularm ente grave, m as a infecção pelo SRAG-CoV parece ser m ais branda nas crianças que nos adultos. As m anifestações clínicas dos resfriados com uns causados pelos coronavírus h um anos são sem elhantes às da doença causada pelos rinovírus. Em estudos com voluntários, o período m édio de incuba­ ção dos resfriados causados pelos coronavírus (3 dias) era um pouco m aior que o da doença associada aos rinovírus, m as a duração da

Infecções Respiratórias Virais Comuns

Os coronavírus são vírus pleom órficos de RNA de hélice simples e m edem 100 a 160 nm de diâm etro. Seu nom e é derivado do aspecto sem elhante a um a coroa, produzido pelas projeções claviformes que guarnecem o envoltório do vírus. Os coronavírus infectam várias es­ pécies anim ais e são divididos em três grupos antigênicos e genéticos. Antes do surgim ento do coronavírus associado à SRAG (SRAG-CoV), os coronavírus conhecidos por infectarem seres hum anos pertenciam a dois grupos (sorogrupos 1 e 21), que inclui os vírus HCoV-229E e HCoV-OC43, respectivam ente, isolados dos seres hum anos. Inicial­ m ente, acreditava-se que o SRAG-CoV constituísse um novo grupo, mas hoje este vírus é classificado com o um m em bro rem otam ente re­ lacionado com o grupo 2. Até hoje, as cepas totalm ente sequenciadas do SARS-CoV apresentavam apenas variações m ínim as. Em geral, os coronavírus h u m an o s são difíceis de cultivar in vitro e algum as cepas proliferam apenas nas culturas com traqueia hum ana intacta, em vez das culturas de tecidos. O SARS-CoV é um a exceção, pois sua proliferação rápida nas células renais dos m acacos verdes africanos (Vero E6) facilita sobrem aneira seu estudo.

da C hina e, por fim, resultou em 8096 casos diagnosticados em 28 paí­ ses da Ásia, da Europa e das Am éricas do N orte e do Sul; cerca de 90% dos casos ocorreram na C hina e em H ong Kong. O reservatório n a ­ tural do SARS-CoV parece ser o morcego ferradura e esse surto pode ter começado com o contato hum ano com anim ais sem idom esticados infectados, como o gato-de-algália. Entretanto, na m aioria dos casos, a infecção foi transm itida pelos seres hum anos. As taxas de m ortalidade variaram ao longo do surto, com índice global em torno de 9,5%. A doença parecia ser um pouco mais branda entre os pacientes am eri­ canos e era nitidam ente m enos grave nas crianças. O surto term inou em 2003, m as 17 casos foram detectados em 2004, a m aioria em profis­ sionais de laboratório; não foram detectados casos entre 2005 e 2009. Os m ecanism os de transm issão da SRAG não estão totalm ente esclarecidos. A concentração dos casos sugere que a dissem inação possa ocorrer p o r aerossóis pequenos ou grandes e talvez tam bém p o r via orofecal. O su rto da doença em um grande com plexo de apartam entos de H ong Kong sugere que as fontes am bientais com o água ou esgoto tam bém possam ser im portantes para a transm issão. Alguns pacientes (“super dissem inadores”) pareciam ser particular­ m ente contagiosos e eram capazes de transm itir a infecção para 10 a 40 contatos, enquanto a m aioria dos indivíduos infectados transm itia a infecção para um a três casos adicionais.

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doença era um pouco m enor (em m édia, 6 a 7 dias). Em alguns estu­ dos, a quantidade de secreção nasal era m aior nos resfriados induzi­ dos pelos coronavírus que na doença associada aos rinovírus. O utros coronavírus diferentes do SRAG-CoV foram isolados ocasionalm en­ te dos lactentes com pneum onia e dos recrutas m ilitares com doença das vias respiratórias inferiores e foram associados ao agravam ento da bronquite crônica. Recentem ente, foram isolados dois coronavírus novos, o HCoV-NL63 (grupo 1) e o H C oV -H K U l (grupo 2), dos pa­ cientes hospitalizados com doença respiratória aguda. O papel desses vírus com o agentes etiológicos da doença respiratória h um ana ainda não foi determ inado.

■ ACHADOS LABORATORIAIS E DIAGNÓSTICO E ntre os achados laboratoriais da SRAG está linfopenia, que é d e ­ tectada em cerca de 50% dos casos e envolve m ais co m u m en te as células T C D 4+, em b o ra tam bém afete os linfócitos T C D 8+ e as células N K (natural killer). As leucom etrias totais são n orm ais ou ligeiram ente baixas e alguns pacientes p o d em desenvolver tro m b o ­ citopenia à m edida que a doença avança. Existem relatos de eleva­ ções dos níveis séricos das am inotransferases, da creatinoquinase e da desidrogenase láctica. O diagnóstico rápido da infecção pelo SRAG-CoV pode ser fir­ m ado pela PCR com transcriptase reversa (RT-PCR) nas am ostras do trato respiratório e no plasm a obtido nos estágios iniciais da doença e na urin a e nas fezes nas fases m ais avançadas. O SRAG-CoV tam ­ bém pode ser cultivado a p a rtir das am ostras do trato respiratório p or inoculação em células de cultura de tecido Vero E6, nas quais o vírus produz um efeito citopático dentro de alguns dias. A RT-PCR parece ser m ais sensível que a cultura de tecidos, m as apenas cerca de 33% dos casos são positivos para PCR p or ocasião da apresentação inicial. Os anticorpos séricos p odem ser detectados p o r ELISA ou im unofluorescência e quase todos os pacientes desenvolvem anticor­ pos séricos detectáveis dentro de 28 dias depois do início da doença. O diagnóstico laboratorial dos resfriados causados pelos coro­ navírus raram ente é necessário. O s coronavírus que causam essa doença geralm ente são difíceis de cultivar in vitro, m as podem ser detectados nas am ostras clínicas p or ELISA ou ensaios de im u n o ­ fluorescência, ou pela RT-PCR para RNA viral. Esses procedim entos de pesquisa podem ser utilizados para d etectar os coronavírus em situações clínicas incom uns.

TRATAMENTO

Infecções por coronavírus

Doenças Infecciosas

Não há tratam ento específico com eficácia com provada para a SRAG. E m bora a ribavirina tenha sido utilizada com frequência, este fárm aco tem pouca ou n en h u m a atividade contra o SRAG-CoV in vitro e estudos não dem onstraram qualquer efeito bené­ fico na evolução da doença. Em vista dos indícios de que a im unopatologia possa contribuir para a doença, os glicocorticoides tam bém têm sido m uito utilizados, m as seus efeitos benéficos tam bém não foram dem onstrados. As m edidas de suporte para m anter a função pulm onar e as funções dos outros sistem as ainda constituem o tratam ento fundam ental. O tratam ento dos resfriados com uns causados pelos corona­ vírus é sem elhante ao que foi descrito antes para a doença in d u ­ zida pelos rinovírus.

■ PROFILAXIA ** O reconhecim ento da SRAG resultou na m obilização m un^ . M dial dos recursos de saúde pública no sentido de in stituir m edidas de controle das infecções e conter a doença. As definições de casos foram estabelecidas, foram propostas sugestões para rotas de viagem e, em algum as localidades, foram im postas qu a­ rentenas. Na época em que este capítulo estava sendo elaborado, não haviam casos notificados de SRAG desde 2004. E ntretanto, ainda não está claro se o desaparecim ento da doença é resultado das m edidas de controle, se faz parte de um pad rão epidem iológico sazonal ou

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desconhecido, ou quando ou se a SRAG p oderia reaparecer. O U.S. Centers for Disease C ontrol and Prevention e a Organização M undial de Saúde m antêm as recom endações para vigilância e avaliação dos casos potenciais de SRAG (www.cdc.gov/ncidod/sars/). A transm issão freqüente da doença aos profissionais de saúde to rn a obrigatória a adoção de rígidas práticas de controle das infec­ ções nos serviços de saúde p ara evitar a transm issão pelo ar, pelas gotículas respiratórias e pelo contato com qualquer caso suspeito de SRAG. Os profissionais de saúde que entram nas áreas em que possa haver pacientes com SRAG devem utilizar aventais, luvas e equipa­ m entos de proteção ocular e respiratória (p. ex., um respirador facial com filtro N95 certificado pelo N ational Institute for O ccupational Safety and H ealth). Existem vacinas desenvolvidas para vários coronavírus anim ais, m as não contra os coronavírus hum anos. O aparecim ento do SRAG-CoV estim ulou o interesse p o r desenvolver vacinas contra este vírus.

INFECÇÕES PELO VÍRUS SINCICIAL RESPIRATÓRIO HUMANO ■ AGENTE ETIOLÓGICO O vírus sincicial respiratório hum ano faz parte da família Paramyxoviridae (gênero Pneumovirus). O VSRH tem envoltório, m ede cerca de 150 a 350 nm de diâm etro e seu nom e originou-se do fato de que sua replicação in vitro provoca a fusão das células adjacentes, form ando grandes sincícios multinucleados. O genom a de RNA de hélice simples codifica 11 proteínas virais específicas. O RNA viral está contido em um nucleocapsídio helicoidal circundado p o r um envoltório lipídico contendo duas glicoproteínas: a proteína G, p o r m eio da qual o vírus liga-se às células; e a proteína F (fusão), que facilita a entrada do vírus na célula por fusão das m em branas da célula hospedeira e do vírus. No passado, acreditava-se que o VSRH tivesse apenas um tipo antigênico, m as hoje existem descritos dois subgrupos diferentes (A e B) e vários subtipos dentro de cada subgrupo. A diversidade antigênica é refletida pelas diferenças na proteína G, enquanto a proteína F é praticam ente invariável. Os dois grupos antigênicos podem circular sim ultanea­ m ente nos surtos, em bora geralm ente haja um padrão alternante no qual um subgrupo predom ina d urante períodos de 1 a 2 anos.

■ EPIDEMIOLOGIA O VSRH é um patógeno respiratório im portante nas crian­ ças pequenas e a causa principal de doença das vias respi­ ratórias inferiores dos lactentes. A infecção p or esse vírus é encontrada m undialm ente em epidem ias anuais que incidem no final do outono, no inverno ou na prim avera e d uram até 5 meses. Esse vírus raram ente é isolado no verão. O s índices de acom etim en­ to pela doença são m ais altos entre os lactentes com idades de 1 a 6 m eses, com pico na faixa de 2 a 3 m eses. O s índices de infecção entre os lactentes e as crianças suscetíveis são extrem am ente elevados e podem chegar a 100% em locais com o as creches, nas quais existem grandes núm eros de indivíduos suscetíveis. C om a idade de 2 anos, quase todas as crianças já terão sido infectadas pelo VSRH. Esse vírus é responsável p o r 20 a 25% das internações hospitalares dos lactentes e das criancinhas com pneum onias e p o r até 75% dos casos de b ro n ­ quiolite nessa faixa etária. A lgum as estim ativas sugeriram que mais da m etade dos lactentes sob risco a d q u ira a infecção d urante um a epidem ia associada ao VSRH. Nas crianças m aiores e nos adultos, a reinfecção pelo VSRH é freqüente, m as a doença é m ais b ran d a que na lactência. U m a sín­ drom e sem elhante ao resfriado com um é a doença associada mais com um ente à infecção dos adultos pelo VSRH. Um a doença grave do trato respiratório inferior com pneum onite pode ocorrer nos adultos idosos (geralm ente institucionalizados) e nos pacientes im unossupri­ m idos ou tratados com im unossupressores, inclusive receptores de transplantes de células-tronco e órgãos sólidos. O VSRH tam bém é um patógeno nosocom ial im p ortante; d urante os surtos, este vírus pode infectar pacientes pediátricos e até 25 a 50% das equipes das e n ­ ferm arias pediátricas. A dissem inação do VSRH entre os familiares é eficiente, pois até 40% dos irm ãos adquirem a infecção quando o vírus é introduzido em um a família.

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O VSRH é transm itido principalm ente pelo contato direto com dedos ou objetos contam inados e pela autoinoculação da conjuntiva ou das narinas anteriores. O vírus tam bém pode ser espalhado pelos aerossóis grosseiros produzidos pela tosse ou pelo espirro, m as não é propagado de m aneira eficiente pelos aerossóis de partículas m in ú s­ culas. O período de incubação é de cerca de 4 a 6 dias e a dissem ina­ ção do vírus pode estender-se por > 2 sem anas nas crianças e p or pe ­ ríodos m ais curtos nos adultos. N os indivíduos im unossuprim idos, a propagação do vírus pode p ersistir p o r sem anas.

■ PATOGENIA Pouco se sabe sobre a histopatologia das infecções brandas causadas pelo VSRH. A bronquiolite ou a pneum onia grave caracteriza-se por necrose do epitélio bronquiolar e infiltrado peribronquiolar com lin ­ fócitos e células m ononucleares. Tam bém pode haver espessam ento interalveolar e preenchim ento dos espaços alveolares p or líquidos. A correlação entre im unidade protetora e infecção pelo VSRH não está totalm ente esclarecida. Com o a reinfecção ocorre com um ente e geralm ente está associada à doença, a im unidade que se desenvolve depois de episódios isolados de infecção certam ente não é com pleta nem duradoura. Entretanto, o efeito das reinfecções repetidas resulta no abrandam ento da doença subsequente e confere algum a proteção tem porária contra novas infecções. Estudos sobre a doença induzida experim entalm ente em voluntários saudáveis indicaram que a presen­ ça do anticorpo neutralizante IgA nas vias nasais correlacionava-se m ais diretam ente com a proteção que a existência de anticorpos séri­ cos. Contudo, estudos realizados com lactentes sugeriram que o anti­ corpo adquirido das mães conferia algum a proteção contra a doença do trato respiratório inferior, em bora a infecção possa ser grave m es­ m o nos lactentes com níveis m oderados de anticorpos séricos prove­ nientes da mãe. A doença relativamente grave observada nos pacien­ tes im unossuprim idos e nos m odelos anim ais de laboratório indica que a im unidade celular seja um m ecanism o im portante de defesa do hospedeiro contra o VSRH. A lgum as evidências sugerem que os linfócitos T citotóxicos restritos ao sistema de histocom patatibilidade principal classe I possam ser particularm ente eficazes nesse sentido.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

O diagnóstico da infecção pelo VSRH pode ser considerado com base em dados epidemiológicos sugestivos - isto é, doença grave em lacten­ tes durante um surto de infecção pelo vírus na comunidade. Nas crian­ ças m aiores e nos adultos, a infecção não pode ser diferenciada com certeza da doença causada por outros vírus respiratórios. O diagnósti­ co específico é firmado pela detecção do VSRH nas secreções respirató­ rias, inclusive escarro, raspados faríngeos ou lavados nasofaríngeos. O vírus pode ser isolado em cultura de tecidos, mas este m étodo foi pra­ ticam ente suplantado pelas técnicas de diagnóstico viral rápido como imunofluorescência ou ELISA dos lavados, aspirados e raspados naso­ faríngeos (estes últim os são m enos satisfatórios). Com os espécimes obtidos das crianças, essas técnicas têm sensibilidades e especificidades de 80 a 95%, mas são um pouco m enos sensíveis com os espécimes for­ necidos pelos adultos. As técnicas de detecção por RT-PCR conseguem índices de sensibilidade e especificidade ainda maiores, principalm ente nos adultos. O diagnóstico sorológico pode ser firm ado pela com para­ ção das am ostras de soro das fases aguda e de convalescença por ELI­ SA ou testes de neutralização ou fixação do complemento. Esses testes podem ser úteis ao diagnóstico das crianças maiores e dos adultos, mas são m enos sensíveis nas crianças com idade < 4 meses.

TRATAMENTO

Infecções pelo vírus sincicial respiratório humano

O tratam en to das infecções do trato respiratório superior pelo VSRH objetiva basicam ente atenuar os sintom as e é sem elhante ao recom endado p ara outras infecções virais das vias respirató­ rias superiores. Nas infecções das vias respiratórias inferiores, as m edidas terapêuticas respiratórias com o hidratação, aspiração das secreções e adm inistração de oxigênio um idificado e fárm a­ cos broncodilatadores são utilizadas conform e a necessidade. Em presença de hipoxia grave, pode ser necessário intubar e adm inis­ trar suporte ventilatório. Estudos realizados com lactentes infec­ tados pelo VSRH e tratados com ribavirina (um análogo nucleosídico ativo in vitro contra este vírus) em aerossol dem onstraram um efeito benéfico m odesto na regressão da doença respiratória, inclusive m elhoria das anorm alidades da gasom etria arterial em alguns estudos. A A m erican Academ y o f Pediatrics recom endou que o tratam en to com ribavirina em aerossol seja considerado para lactentes em estado grave, ou que se encontrem sob alto risco de com plicações da infecção pelo VSRH, inclusive lactentes pre­ m aturos e pacientes com displasia broncopulm onar, cardiopatia congênita ou im unossupressão. A eficácia da ribavirina na pn eu ­ m onia causada pelo VSRH nas crianças m aiores e nos adultos, in ­ clusive em presença de im unossupressão, não foi com provada. A adm inistração de im unoglobulina padrão, im unoglobulina com títulos altos de anticorpos contra o VSRH (RSVIg) ou anticorpo IgG m onoclonal m u rin o -h u m a n o quim érico (palivizum abe) não produziu efeitos benéficos no tratam ento da ppeum onia causada por este vírus. O tratam ento sim ultâneo com ribavirina em aeros­ sol e palivizum abe está sendo estudado nos pacientes im unossu­ prim idos com pneum onia associada ao VSRH.

■ PROFILAXIA A adm inistração m ensal de RSVIg (retirada do m ercado) ou p ali­ vizum abe foi aprovada com o profilaxia da infecção pelo VSRH em crianças com m enos de 2 anos de idade, que apresentem displasia broncopulm onar ou cardiopatia cianótica, ou tenham nascido pre­ m aturam ente. Existe interesse significativo p o r desenvolver vacinas contra esse vírus. As vacinas de vírus intactos inativados foram ine­ ficazes; em um estudo, estas vacinas n a verdade potencializaram a doença dos lactentes. O utras abordagens incluem a im unização com as glicoproteínas superficiais F e G purificadas do VSRH, ou a p ro ­ dução de vacinas estáveis de vírus vivo atenuado. Em situações com o enferm arias pediátricas nas quais os índices de transm issão são altos,

Infecções Respiratórias Virais Comuns

A infecção pelo VSRH causa um espectro amplo de doenças respirató­ rias. Nos lactentes, 25 a 40% das infecções resultam no acom etim ento das vias respiratórias inferiores, inclusive pneum onia, bronquiolite e traqueobronquite. Nessa faixa etária, a doença com eça m ais com u­ m ente com rinorreia, febre baixa e sintom as sistêm icos brandos, ge­ ralm ente acom panhados de tosse e sibilos. A m aioria dos pacientes recupera-se gradativam ente ao longo de 1 a 2 sem anas. Nos casos m ais graves, os pacientes desenvolvem taquipneia e dispnéia e, por fim, podem apresentar hipoxia, cianose e apneia. O exame físico pode detectar sibilos, roncos e estertores difusos. As radiografias do tórax m ostram hiperexpansão, espessam ento peribrônquico e infiltrados variáveis evidenciados p o r infiltração intersticial difusa ou c onden­ sação segm entar ou lobar. A doença pode ser particularm ente grave nos bebês prem aturos e nos pacientes com cardiopatia congênita, dis­ plasia broncopulm onar, síndrom e nefrótica ou im unossupressão. Um estudo dem onstrou que a taxa de m ortalidade entre os lactentes com pneum onia causada pelo VSRH e cardiopatia congênita foi de 37%. Nos adultos, os sinais e sintom as m ais com uns da infecção pelo VSRH são os de u m resfriado com um com rinorreia, d or de garganta e tosse. Em alguns casos, a doença está associada a sintom as sistêm i­ cos m oderados com o m al-estar, cefaleia e febre. A lguns estudos d e ­ m onstraram que o VSRH tam bém causa doença do trato respiratório inferior com febre nos adultos, inclusive pneum onia grave nos idosos - principalm ente nos que residem em instituições asilares - , entre os quais o im pacto da doença pode ser com parável ao da influen­ za. A pneum onia causada pelo VSRH po d e ser u m a causa im p o r­ tante de m orbidade e m ortalidade entre os pacientes subm etidos aos transplantes de células-tronco e órgãos sólidos, nos quais as taxas de m ortalidade relatadas variam de 20 a 80%. A infecção pelo VSRH foi associada à sinusite, à otite m édia e ao agravam ento da doença p u l­ m onar obstrutiva crônica e à hiperreatividade das vias respiratórias.

■ ACHADOS LABORATORIAIS E DIAGNÓSTICO

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os m étodos de barreira para proteção das m ãos e das conjuntivas p o ­ dem ajudar a reduzir a propagação do vírus.

INFECÇÕES POR METAPNEUMOVÍRUS HUMANO ■ AGENTE ETIOLÓGICO O m etapneum ovírus h um ano (M PVH) é um patógeno respiratório viral classificado na família Param yxoviridae (gênero M etapneum ovirus). Sua m orfologia e sua organização genôm ica são sem elhantes às dos m etapneum ovírus aviários, que são patógenos respiratórios conhecidos nos perus. As partículas do M PVH podem ser esféricas, filam entares ou pleom órficas e m edem 150 a 600 nm de diâm etro. As partículas contêm projeções superficiais de 15 nm , que são se­ m elhantes às dos outros param ixovírus. O genom a de RNA de h é ­ lice simples codifica nove proteínas que, exceto pela inexistência de proteínas não estruturais, geralm ente correspondem às proteínas do VSRH. Existe apenas um tipo antigênico do M PVH, m as foram des­ critos dois genótipos (A e B), quatro subgrupos e duas sublinhagens.

■ EPIDEMIOLOGIA ■i^ s in fecÇões pelo M PV H têm distribuição m undial, são m a*s fre(luentes no inverno e ocorrem nos prim eiros anos de vida, de form a que quase todas as crianças de 5 anos têm anticorpos séricos contra o vírus. As infecções p o r esse vírus ta m ­ bém foram detectadas nas faixas etárias m ais altas, inclusive adultos idosos, assim com o nos pacientes im unossuprim idos e im u n o co m ­ petentes. Estudos realizados até hoje indicaram que as infecções pelo M PV H sejam responsáveis p or 4% das doenças respiratórias que n e­ cessitam de internação hospitalar das crianças, 12% das doenças das vias respiratórias inferiores dos pacientes am bulatoriais e 2-4% das doenças respiratórias agudas dos adultos e dos pacientes idosos am ­ bulatoriais. O M PVH foi isolado em alguns casos da SRAG, m as seu papel (se existe) nessas doenças não foi estabelecido. J

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS O espectro das doenças clínicas associadas ao M PV H é sem elhante ao da infecção pelo VSRH e inclui doenças dos tratos respiratórios su p erio r e inferior, inclusive bronquiolite, crupe e pneum onia. A infecção pelo M PV H é com um nas crianças m aiores e nos adultos e suas m anifestações clínicas variam dos casos subclínicos às sín ­ drom es sem elhantes ao resfriado com um ; ocasionalm ente, este ví­ rus causa pneum onia, m ais com um ente nos pacientes idosos e nos portadores de doenças cardiorrespiratórias. As infecções graves pelo M PV H ocorrem nos pacientes im unossuprim idos, inclusive com ne­ oplasia e transplantes de células-tronco hem atopoiéticas.

Doenças Infecciosas

■ DIAGNÓSTICO O M PV H pode ser detectado nos aspirados nasais e nas secreções respiratórias p or PCR, ou isolado em culturas de tecidos renais dos m acacos rhesus (LLC-MK2). O diagnóstico sorológico pode ser fir­ m ado p or ELISA, que utiliza lisados de culturas de tecidos infectados pelo M PV H com o fonte de antígenos.

TRATAMENTO

diâm etro, possuem envoltório e contêm genom a de RNA de hélice sim ples. O envoltório é guarnecido p o r duas glicoproteínas: um a possui atividades de hem aglutinina e n euram inidase e a outra tem atividade de fusão. O genom a do RNA viral está envolvido por um nucleocapsídio helicoidal e codifica seis proteínas estruturais e vá­ rias proteínas acessórias. Todos os cinco sorotipos diferentes do vírus parainfluenza (1, 2, 3, 4A e 4B) com partilham certos antígenos com outros m em bros da fam ília Param yxoviridae, inclusive os vírus da caxum ba e da doença de Newcastle.

■ EPIDEMIOLOGIA Os vírus parainfluenza têm distribuição m undial e a infec­ ção pelos sorotipos 4A e 4B tem sido relatada com m enos frequência, provavelm ente porque estes tipos são m ais difí­ ceis de isolar em culturas de tecidos que os outros três. A infecção é adquirida nos prim eiros anos da infância; com a idade de 5 anos, a m aioria das crianças tem anticorpos contra os sorotipos 1, 2 e 3. Os tipos 1 e 2 causam epidem ias durante o outono, que frequentem en­ te seguem um padrão em anos alternados. A infecção pelo tipo 3 é detectada em todas as estações do ano, m as têm ocorrido epidem ias anuais na primavera. A contribuição das infecções p o r parainfluenza para as doenças respiratórias varia de acordo com a localização geográfica e o ano. Em estudos realizados nos EUA, as infecções pelos vírus p a ra in ­ fluenza foram responsáveis p o r 4,3 a 22% das doenças respiratórias das crianças. N os adultos, essas infecções geralm ente são brandas e responsáveis p o r m enos de 10% das doenças respiratórias. A m aior im p o rtân cia dos vírus parain flu en za é com o um a das causas de doença respiratória das criancinhas, nas quais ocupam a segunda posição, atrás apenas do VSRH com o causa de doença do trato respi­ ratório inferior. O vírus parainfluenza tipo 1 é a causa m ais com um do crupe (laringotraqueobronquite) nas crianças, enquanto o soro­ tipo 2 causa doença sem elhante, em bora geralm ente m enos grave. O tipo 3 é um a causa im portante de bronquiolite e p n eu m o n ia nos lactentes, enquanto as doenças associadas aos tipo 4A e 4B geral­ m ente são brandas. Ao contrário dos tipos 1 e 2, o tipo 3 frequente­ m ente causa doença no p rim eiro m ês de vida, quando os anticorpos m aternos adquiridos passivam ente ainda estão presentes. O s vírus parainfluenza propagam -se pelas secreções respiratórias infectadas, principalm ente pelo contato pessoal e/ou p o r perdigotos. O período de incubação variava de 3 a 6 dias nas infecções produzidas em labo­ ratório, mas pode ser um pouco m en o r na doença que ocorre n a tu ­ ralm ente nas crianças.

■ PATOGENIA A im unidade aos vírus parainfluenza não está com pletam ente escla­ recida, m as algum as evidências sugerem que a im unidade aos soro­ tipos 1 e 2 seja m ediada po r anticorpos IgA presentes localm ente no trato respiratório. Os anticorpos n eutralizantes séricos adquiridos passivamente tam bém conferem algum a proteção contra as infecções pelos tipos 1, 2 e (em m enor grau) 3. E studos com m odelos anim ais de laboratório e pacientes im unossuprim idos sugeriram que a im uni­ dade celular m ediada pelos linfócitos T tam bém possa ser im p o rtan ­ te nas infecções pelos vírus parainfluenza.

Infecções por metapneumovírus humano ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

O tratam ento das infecções po r M PV H é basicam ente sintom áti­ co com m edidas de suporte. A ribavirina é ativa contra esse vírus in vitro, m as sua eficácia in vivo não foi determ inada.

■ PROFILAXIA As vacinas contra M PVH estão em fases iniciais de desenvolvim ento.

INFECÇÕES PELO VÍRUS PARAINFLUENZA ■ AGENTE ETIOLÓGICO Os vírus parainfluenza p ertencem à fam ília Param yxoviridae (gê­ neros Respirovirus e Rubulavirus). Esses vírus têm 150 a 200 nm de

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As infecções pelos vírus parainfluenza são m ais com uns nas c ria n ­ ças, nas quais a infecção inicial pelos sorotipos 1, 2 ou 3 está asso­ ciada a um a d oença febril aguda em 50 a 80% dos casos. As crianças podem ter coriza, d or de garganta, rou q u id ão e tosse, que pode ou não ser sem elhante ao crupe. No crupe grave, a febre persiste e há agravam ento da coriza e da do r de garganta. A tosse m etálica ou se­ m elhante ao latido de um cão pode p ro g red ir para estrid o r nítido. A m aioria das crianças recupera-se em 1 a 2 dias, em bora ocasio­ nalm ente possa haver obstrução progressiva das vias respiratórias e hipoxia. Se o paciente desenvolver bronquiolite ou pneum onia, pode haver tosse progressiva com sibilos, taquipneia e retrações intercostais. Nesses casos, a p rodução de escarro aum enta m odestam ente. O exame físico detecta secreção nasofaríngea e congestão da orofarin-

ge, além de roncos, sibilos ou m u rm ú rio vesicular rude. As ra d io ­ grafias do tórax p o d em m o strar retenção de ar e, ocasionalm ente, infiltrados intersticiais. Nas crianças m aiores e nos adultos, as infecções p o r parainfluenza tendem a ser m ais brandas, evidenciando-se m ais com um ente por resfriado com um ou rouquidão com ou sem tosse. O acom etim en­ to do trato respiratório inferior das crianças m aiores e dos adultos não é com um , m as existem casos descritos de traqueobronquite nos adultos. As infecções graves, prolongadas e até m esm o fatais pelos vírus parainfluenza ocorrem nas crianças e nos adultos com im u n o s­ supressão grave, inclusive nos receptores de transplantes de células-tronco hem atopoiéticas e órgãos sólidos.

■ ACHADOS LABORATORIAIS E DIAGNÓSTICO As síndrom es clínicas causadas pelos vírus parainfluenza (exceto tal­ vez pelo crupe das crianças pequenas) não são suficientem ente ca­ racterísticas para serem diagnosticadas com base apenas no quadro clínico. O diagnóstico específico é firm ado pela detecção dos vírus nas secreções do trato respiratório, nos raspados faríngeos ou nos lavados nasofaríngeos. A proliferação do vírus em cultura de célu­ las é detectada p or hem aglutinação ou p o r um efeito citopático. O diagnóstico virológico rápido po d e ser firm ado pela identificação dos antígenos dos vírus parainfluenza nas células esfoliadas do trato respiratório p or im unofluorescência ou ELISA, em bora estas técnicas pareçam ser m enos sensíveis do que a cultura de tecidos. Tam bém fo­ ram desenvolvidos ensaios altam ente específicos e sensíveis de PCR. O diagnóstico sorológico pode ser confirm ado pelos testes de ini­ bição da hem aglutinação, fixação de com plem ento ou neutralização nos espécim es das fases aguda e de convalescença. C ontudo, com o as respostas heterotípicas são com uns com os sorotipos do vírus parain­ fluenza, o sorotipo que causa a doença frequentem ente não pode ser identificado com base apenas nas técnicas sorológicas. A epiglotite aguda causada pelo H aemophilus influenzae tipo b deve ser diferenciada do crupe viral. O vírus influenza A tam bém é um a causa com um de crupe durante as epidem ias.

e 12 vértices. A proteína de revestim ento (capsídio) consiste em su ­ bunidades héxon com determ inantes antigênicos grupoespecíficos e tipoespecíficos e subunidades p e n to n em cada vértice, que c o n ­ têm principalm ente os antígenos grupoespecíficos. U m a fibra com um nó na extrem idade projeta-se de cada penton; esta fibra contém antígenos tipo e grupoespecíficos. Os adenovírus h um anos são d i­ vididos em seis subgrupos (A a F) de acordo com a hom ologia dos genom as de DNA e outras propriedades. O genom a dos adenovírus consiste em DNA linear de dupla hélice, que codifica polipeptídios estruturais e não estruturais. O ciclo de replicação dos adenovírus pode resultar na infecção lítica das células, ou na iniciação de um a infecção latente (envolvendo prin cip alm en te as células linfoides). A lguns tipos de adenovírus p odem causar transform ação oncogê­ nica e observou-se a form ação de tum ores nos roedores; contudo, apesar de estudos detalhados, os adenovírus não foram associados a tum ores nos seres hum anos.

■ EPIDEMIOLOGIA As infecções p or adenovírus afetam m ais frequentem ente os lactentes e as crianças. As adenoviroses ocorrem ao longo de todo o ano, m as são m ais com uns entre o outono e a prim avera. Os adenovírus são responsáveis por cerca de 10% das infecções respiratórias agudas das crianças, m as por m enos de 2% das doenças respiratórias dos adultos civis. Cerca de 100% dos adultos têm anticorpos séricos contra vários sorotipos - fato sugestivo de que a infecção seja com um na infância. Os tipos 1,2, 3 e 5 são isolados m ais com um ente das crianças. Alguns sorotipos - principalm ente 4 e 7, m as tam bém 3,14 e 21 - estão asso­ ciados a surtos de doenças respiratória aguda entre recrutas m ilitares nos meses do inverno e da prim avera. As adenoviroses podem ser transm itidas p or inalação do vírus suspenso em aerossol, p or inocu­ lação nos sacos conjuntivais e provavelm ente tam bém p or via orofecal. Os pacientes geralm ente desenvolvem anticorpo tipo-específico depois da infecção, que confere proteção (em bora parcial) contra a reinfecção pelo m esm o sorotipo.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS TRATAMENTO

Infecções pelos vírus parainfluenza

■ PROFILAXIA Hoje, existem vacinas contra os vírus parainfluenza em processo de desenvolvimento.

INFECÇÕES POR ADENOVÍRUS ■ AGENTE ETIOLÓGICO Os adenovírus são vírus de DNA com pleto com diâm etros de 70 a 80 nm . Os adenovírus hum anos pertencem ao gênero M astadenovirus, que inclui 51 sorotipos. Esses vírus têm m orfologia típica, que co n ­ siste em um a carapaça com posta de 20 faces triangulares equiláteras

Infecções Respiratórias Virais Comuns

Nos casos de infecção das vias respiratórias superiores, os sin to ­ m as podem ser tratados conform e foi descrito para outras d o e n ­ ças virais do trato respiratório. Se ocorrerem com plicações com o sinusite, otite ou bronquite bacteriana secundária, deve-se iniciar o tratam e n to antibacteriano apropriado. Os casos b ran d o s de crupe devem ser tratados com repouso e ar úm ido gerado p or va­ porizadores. Os casos m ais graves exigem internação hospitalar e observação cuidadosa para a possibilidade de o correr insuficiên­ cia respiratória. Em presença de insuficiência respiratória aguda, geralm ente se ad m in istram oxigênio um idificado e epinefrina racêm ica interm itente. Os glicocorticoides adm inistrados por ae­ rossol ou via sistêm ica são eficazes, m as as preparações sistêm i­ cas produzem efeitos m ais pronunciados. Não existe tratam ento antiviral específico, em bora a ribavirina m ostre atividade contra os vírus parainfluenza in vitro e relatos inform ais descrevam a utilização deste fárm aco na prática clínica, prin cip alm en te em pacientes im unossuprim idos.

Nas crianças, os adenovírus causam várias síndrom es clínicas. A mais com um é um a infecção aguda do trato respiratório superior com rinite acentuada. Em alguns casos, os pacientes tam bém desenvol­ vem doença das vias respiratórias inferiores, inclusive bronquiolite e pneum onia. Os adenovírus, principalm ente os tipos 3 e 7, causam febre faringoconjuntival, um a d oença febril aguda típica das crianças que ocorre em surtos, m ais com um ente nos acam pam entos de ve­ rão. Essa síndrom e caracteriza-se p o r conjuntivite bilateral na qual as conjuntivas bulbar e palpebral adquirem aspecto granuloso. Fre­ quentem ente há febre baixa nos prim eiros 3 a 5 dias e depois surgem rinite, dor de garganta e linfadenopatia cervical. Em geral, a doença estende-se p o r 1 a 2 sem anas e regride espontaneam ente. Os adeno­ vírus tam bém foram associados à faringite febril sem conjuntivite. Esses vírus foram isolados dos pacientes com coqueluche, com ou sem co-infecção p or Bordetella pertússis; o significado dos adenoví­ rus nesta doença é desconhecido. Nos adultos, a infecção relatada m ais com um ente é um a doença respiratória aguda causada pelos adenovírus dos tipos 4 e 7 entre re­ crutas m ilitares. Essa doença caracteriza-se por inflam ação acentu­ ada da garganta e febre de início gradativo, que geralm ente chega a 39°C no segundo ou terceiro dia de evolução. Quase sem pre há tosse e frequentem ente se observam coriza e linfadenopatia regional. O exame físico pode d etectar edem a e congestão da faringe e cresci­ m ento das tonsilas com pouco ou nen h u m exsudato. Se o paciente tiver pneum onia, a ausculta e as radiografias do tórax podem indicar áreas de infiltrados difusos. Os adenovírus foram associados a algum as doenças não res­ piratórias, inclusive diarréia aguda causada pelos tipos 40 e 41 nas criancinhas e cistite hem orrágica causada pelos tipos 11 e 21. A ceratoconjuntivite epidêm ica causada m ais com um ente pelos tipos 8, 19 e 37 foi associada às fontes com uns contam inadas, inclusive pom adas oftálm icas e toalhas de rolo. Os adenovírus tam bém foram im plica­ dos em doenças dissem inadas e pneum onias nos pacientes im unos-

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suprim idos, inclusive receptores de transplantes de células-tronco hem atopoieticas ou órgãos sólidos. Nos receptores de transplantes de células-tronco hem atopoieticas as adenoviroses evidenciam -se p or pneum onia, hepatite, nefrite, colite, encefalite e cistite hem orrágica. Nos receptores de órgãos sólidos, as adenoviroses podem afetar o ó r­ gão transplantado (p. ex., hepatite nos transplantes de fígado, nefrite nos transplantes renais), m as tam bém podem propagar-se para o u ­ tros órgãos. N os pacientes com Aids, foram isolados sorotipos de n u ­ m eração alta e interm ediária, geralm ente em presença de contagens baixas de células T CD4+, m as seu isolam ento com frequência não se correlaciona diretam ente com as m anifestações da doença. Os ácidos nucleicos dos adenovírus foram detectados nas células m iocárdicas dos pacientes com m iocardiopatias “idiopáticas” e, em alguns casos, estes vírus foram im plicados com o agentes etiológicos.

■ ACHADOS LABORATORIAIS E DIAGNÓSTICO As infecções por adenovírus devem ser consideradas no contexto epidemiológico de um a doença respiratória aguda nos recrutas m ilitares e em algum as síndrom es clínicas (com o febre faringoconjuntival ou ceratoconjuntivite epidêm ica), nas quais ocorrem surtos das doenças típicas. Entretanto, na m aioria dos casos, as doenças causadas pela infecção p o r adenovírus não podem ser diferenciadas das infecções causadas p or alguns outros patógenos virais respiratórios e Mycoplas­ ma pneumoniae. O diagnóstico definitivo da infecção p or adenovírus é firm ado pela detecção do vírus em cultura de tecidos (evidenciada po r alterações citopáticas) e pela identificação específica p o r im u n o ­ fluorescência ou outras técnicas im unes. O diagnóstico virológico rápido pode ser estabelecido p o r im unofluorescência ou ELISA nos aspirados nasofaríngeos, nas secreções conjuntivais ou respiratórias, na urina ou nas fezes. Tam bém existem ensaios altam ente sensíveis e específicos de PCR e hibridização de ácido nucleico. Os adenoví­ rus dos tipos 40 e 41, que foram associados à doença diarreica nas crianças, exigem células de cultura tecidual específicas p ara seu isola­ m ento e estes sorotipos são detectados m ais com um ente pelo ensaio direto das fezes com ELISA. As elevações do anticorpo sérico podem ser dem onstradas p or testes de fixação do com plem ento ou n e u tra ­ lização, ELISA, radioim unoensaio ou (no caso dos adenovírus que aglutinam os eritrócitos) inibição da hem aglutinação.

TRATAMENTO

Infecções por adenovírus

Existem apenas tratam entos sintom áticos e m edidas terapêuticas de suporte para pacientes com infecções p or adenovírus e não se

Doenças Infecciosas 1492

dispõem de agentes antivirais clinicam ente úteis. A ribavirina e o cidofovir são ativos in vitro co n tra determ inados adenovírus. Estudos retrospectivos e relatos inform ais descreveram a utiliza­ ção desses fárm acos nas adenoviroses dissem inadas, m as ainda não existem dados definitivos fornecidos p or estudos controlados quanto à sua eficácia.

■ PROFILAXIA Pesquisadores desenvolveram vacinas de vírus vivos contra os tipos 4 e 7, que têm sido utilizadas para controlar a doença entre os recrutas militares. Essas vacinas consistem em adenovírus vivos atenuados em cápsulas de revestim ento entérico. A infecção do trato gastrintestinal pelos tipos 4 e 7 não causa doença, m as estim ula a produção de a n ­ ticorpos locais e sistêm icos que conferem proteção contra a doença respiratória aguda subsequente causada p or estes sorotipos. Essa va­ cina não era produzida desde 1999 e os surtos de doença respiratória aguda causada pelos adenovírus dos tipos 4 e 7 reapareceram entre os recrutas m ilitares. Por essa razão, existe um program a para desen­ volver novam ente vacinas contra esses sorotipos. O s adenovírus tam ­ bém estão sendo estudados com o vetores virais vivos para a liberação de antígenos vacinais e terapia gênica.

BIBLIOGRAFIA Diagnosis and management of bronchiolitis. Pediatrics 118:1774,2006 E c h a v a r r í a M: Adenoviruses in immunocompromised hosts. Clin Microbiol Rev 21:704,2008 G r a h a m BS et al: Respiratory syncytial virus immunobiology and pathogene­ sis. Virology 297:1, 2002 N a i r H et al: Global burden of acute lower respiratory infections due to res­ piratory syncytial virus in young children: A systematic review and meta-analysis. Lancet 375:545,2010 P e i r i s JS et al: Severe acute respiratory syndrome. Nat Med 10:S88,2004 P e r e t T et al: Characterization of human metapneumoviruses isolated from patients in North America. J Infect Dis 185:1660,2002 P y r c K et al: Identification of new human coronaviruses. Expert Rev Anti Infect Ther 2:245, 2007 T u r n e r RB: Rhinoviruses, in Principies and Practice of Infectious Diseases, 7th ed, G F Mandell et al (eds). Philadelphia, Elsevier, 2010, pp 2389-2398 W a l s h EE et al: Human metapneumovirus infections in adults: Another piece of the puzzle. Arch Intern Med 168:2489, 2008 W r i g h t PF: Parainfluenza viruses, in Viral Infections of the Respiratory Tract, R Dolin, PF Wright (eds). New York, Mareei Dekker, 1999

A m e r ic a n A c a d e m y o f P e d ia t r ic s :

CAPÍTULO

Influenza Raphael Dolin ■ DEFINIÇÃO Influenza é um a doença respiratória aguda causada p or infecção p e ­ los vírus influenza. A doença afeta as vias respiratórias superiores e/ ou inferiores e geralm ente tam bém causa sinais e sintom as sistêm i­ cos com o febre, cefaleia, m ialgia e fraqueza. Em quase todos anos, há surtos da doença com extensão e gravidade variáveis, que acarretam m orbidade significativa à população geral e altas taxas de m ortalida­ de em alguns pacientes de alto risco, principalm ente em conseqüên­ cia das com plicações pulm onares.

■ AGENTE ETIOLÓGICO

■ EPIDEMIOLOGIA Surtos de influenza são registrados quase todos os anos, em bora sua extensão e gravidade sejam m uito variáveis. Surtos localizados ocorrem a intervalos variáveis, geral­ m ente a cada 1 a 3 anos. Pandem ias m undiais têm ocorrido a inter­ valos variáveis, m as são m uito m enos freqüentes que os surtos interpandêm icos (Q uadro 187.1). A pandem ia m ais recente com eçou em m arço de 2009 e foi causada p or u m vírus influenza A /H 1N 1, que rapidam ente se espalhou p o r todo o m u n d o nos m eses subsequentes.

Vírus influenza A Variação antigênica e surtos e pandemias de influenza. Os surtos mais extensivos e graves são causados pelos vírus influenza A, em parte de­ vido à notável propensão de ocorrerem variações antigênicas periódi­ cas nos antígenos H e N destes vírus. As variações antigênicas impor-

QUADRO 187.1

Desenvolvim ento dos subtipos antigênicos do vírus influenza a associados à doença ep idêm ica ou pandêm ica

Anos

Subtipo

Extensão do surto

1889 a 90

H2N8a

Pandemia grave

1900 a 03

H3N8a

Epidemia moderada9

1918 a 19

H1N16(antes conhecido como HswN1)

Pandemia grave

1933 a 35

H1N1ft(antes conhecido como H0N1)

Epidemia branda x

1946 a 47

H1N1

Epidemia branda

1957 a 58

H2N2

- - Pandemia grave

1968 a 69

H3N2

1977 a 78c 2009 a 10

H1N1

Pandemia branda

H1N1

Pandemia

CAPÍTULO 187

Os vírus influenza fazem parte da família O rthom yxoviridae, na qual os vírus influenza A, B e C constituem três gêneros diferentes. A d e ­ signação dos vírus influenza com o tipo A, B ou C baseia-se nas carac­ terísticas antigênicas dos antígenos proteicos da nucleoproteína (NP) e da m atriz (M). Os vírus influenza A são subdivididos (subtipados) de acordo com os antígenos da hem aglutinina (H) e da n eu ram in i­ dase (N) de superfície (ver adiante); as diferentes cepas são classifi­ cadas com base no local de origem , no núm ero da cepa isolada, no ano do isolam ento e no subtipo - p or exemplo, influenza A/Califórnia/07/20059 (H1N 1). O vírus influenza A tem 16 subtipos H e 9 subtipos N diferentes, dentre os quais apenas o H l, o H2, o H3, o N l e o N 2 foram associados às epidem ias da doença nos seres hum anos. Os vírus influenza B e C tam bém têm classificações sem elhantes, mas os antígenos H e N desses vírus não recebem designações de subtipo porque as variações intratípicas dos antígenos do vírus influenza B são m enos acentuadas que as dos vírus influenza A e podem estar ausentes nos vírus influenza C. Os vírus influenza A e B são patógenos hum anos im portantes e os m em bros m ais am plam ente estudados da fam ília O rthom yxovi­ ridae. Os tipos A e B são m orfologicam ente sem elhantes. Os vírions são partículas esféricas com form atos irregulares, m edem 80 a 120 nm de diâm etro e possuem um envoltório lipídico de cuja superfície se projetam as glicoproteínas H e N (Fig. 187.1). A hem aglutinina é a estrutura pela qual o vírus se liga aos receptores de ácido siálico das células, enquanto a n euram inidase decom põe o receptor e d e ­ sem penha um papel im portante na liberação do vírus pelas células infectadas depois da replicação. Os vírus influenza entram nas cé­ lulas p o r endocitose m ediada p o r receptor e form am um endosso-

m o que os contêm . A h em aglutinina viral é responsável pela fusão da m em brana do endossom o com o envoltório viral e, em seguida, os nucleocapsídios virais são liberados no citoplasm a. As respostas im unes ao antígeno H são os principais determ inantes da proteção contra a infecção pelo vírus influenza, enquanto as reações ao a n tí­ geno N lim itam a propagação viral e contribuem para a redução da infecção. O envoltório lipídico do vírus influenza A tam bém contém as proteínas M l e M2, que estão envolvidas na estabilização do e n ­ voltório lipídico e na m ontagem do vírus. O virion tam bém contém o antígeno NP, que está associado ao genom a viral, assim com o três proteínas polim erases (P) essenciais à transcrição e à síntese do RNA viral. Duas proteínas não estruturais funcionam com o antagonistas do interferon e reguladores pós-transcricionais (NS1) e fator de ex­ portação nuclear (NS2 ou NEP). Os genom as dos vírus influenza A e B consistem em oito seg­ m entos de RNA de hélice sim ples que codificam as proteínas e stru ­ turais e não estruturais. C om o o genom a é segm entado, há grande possibilidade de rearranjo dos genes du ran te a infecção; este rear­ ranjo ocorre com um ente durante a infecção das células p or mais de um vírus influenza A.

Pandemia moderada

"Determinado com base em estudos sorológicos retrospectivos com indivíduos que viveram du­ rante esses anos ("soroarqueologia”). ôAs hemaglutininas antes designadas como Hsw e HO são agora classificadas como variantes do vírus H1.

Figura 187.1 Fotografia de microscopia eletrônica do vírus influenza A (ampliação de 40.000x).

“Desde essa época até agora (2008-2009), os vírus dos subtipos H1N1 e H3N2 têm circulado em anos alternados ou simultaneamente. Ílm novo vírus influenza H1/N1 surgiu e causou essa pandemia.

1493

regiões hipervariáveis. As cepas epidem iologicam ente significati­ vas - isto é, as que podem causar surtos generalizados - apresentam alterações dos am inoácidos de pelo m enos dois locais antigênicos im portantes da m olécula de hem aglutinina. C om o é improvável que ocorram sim ultaneam ente duas m utações pontuais, acredita-se que os desvios antigênicos resultem de m utações pontuais seqüenciais durante a dissem inação do vírus entre os pacientes. Desvios antigê­ nicos têm sido relatados quase anualm ente desde 1977 para os vírus H1N1 e desde 1968 para os v írus H3N2. Em geral, os surtos de influenza A interpandêm ica com eçam re­ pentinam ente, atingem um pico dentro de 2 a 3 sem anas, geralm ente se estendem p o r 2 a 3 m eses e desaparecem tão rapidam ente quanto com eçaram . Por outro lado, a influenza pandêm ica pode com eçar com transm issão rápida para várias regiões, apresentar índices altos de infecção e persistir além da sazonalidade habitual, com várias o n ­ das de ataques antes ou depois do surto principal. C om os surtos interpandêm icos, o prim eiro indício da atividade do vírus influenza é o aum ento do núm ero de crianças com doenças respiratórias febris que procuram atendim ento médico. Esse aum ento é seguido pela am plia­ ção do núm ero de casos de doença sem elhante à influenza entre adul­ tos e, p or fim, pelo aum ento do n úm ero de internações hospitalares de pacientes com pneum onia, agravam ento da insuficiência cardíaca • ' T - . Vírus influenza A aviários. Em 1997, casos h u m an o s de congestiva e exacerbações da doença p u lm o n ar obstrutiva crônica. I M influenza causada pelo vírus influenza aviário (A /H 5N 1) Os índices de afastam ento do trabalho e da escola tam bém se elevam foram detectados em H ong Kong d urante u m surto p ro ­ nesse período. Em geral, o aum ento do núm ero de m ortes causadas longado de influenza em aves dom ésticas. E ntre 1997 e fevereiro de p o r pneum onia e influenza é um a constatação tardia ao longo de um 2010, foram notificados 478 casos de influenza aviária em seres h u ­ surto. Os índices de acom etim ento são altam ente variáveis nos dife­ m anos na Ásia e no O riente Médio. Q uase todos esses casos estavam rentes surtos da influenza interpandêm ica, m as na m aioria dos casos associados ao contato com aves dom ésticas infectadas. A transm issão variam de 10 a 20% da população geral. interpessoal eficiente não foi com provada até hoje. As taxas de m o r­ E m bora a influenza A pandêm ica possa ocorrer durante todo o talidade foram altas (60%) e as m anifestações clínicas um pouco d i­ ano, a influenza interpandêm ica incide quase exclusivam ente d u ra n ­ ferentes das que estavam associadas aos surtos “típicos” de influenza te os meses de inverno nas zonas tem peradas dos hem isférios norte (ver adiante). A transm issão do vírus da influenza aviária A /H 7N 7 e sul. Nessas regiões, é extrem am ente incom um detectar esse vírus de aves dom ésticas infectadas para seres h um anos foi com provada, em outras épocas do ano, em bora elevações dos títulos dos anticor­ inclusive com surtos nos Países Baixos, que causaram predom inante­ pos séricos ou até m esm o alguns surtos tenham sido detectados ra ­ m ente casos de conjuntivite e algum as doenças respiratórias. A infec­ ram ente durante os m eses com tem peraturas altas. Por outro lado, as ção pelo vírus aviário A /H 9N 2 seguida de doença respiratória branda infecções pelos vírus influenza ocorrem ao longo de todo o ano nos foi descrita em crianças de H ong Kong. Em vista da inexistência de trópicos. A inda não está claro onde ou com o os vírus influenza A im unidade geral aos vírus H5, H7 e H9, ainda existe a preocupação persistem entre os surtos que ocorrem nas zonas tem peradas. É pos­ de que a transm issão das aves para os seres hum anos tam bém p o d e ­ sível que esses vírus sejam m antidos na população hum ana m undial ria contribuir para o surgim ento de cepas pandêm icas. por m eio de transm issão interpessoal e que os focos populacionais A origem das cepas pandêm icas do vírus influenza A foi parcial­ num erosos sustentem um nível baixo de transm issão interepidêm ica. m ente elucidada p or técnicas de virologia m olecular. A parentem en­ Um a alternativa é que as cepas hum anas possam sobreviver em reser­ te, as cepas pandêm icas de 1957 e 1968 resultaram de um rearranjo vatórios anim ais, m as não existem provas convincentes a favor dessas genético entre os vírus hum anos e aviários com a expressão de novas duas explicações. Na era m oderna, o transporte rápido pode contri­ glicoproteínas de superfície (H2N2, H3). O vírus influenza A H l / N l buir para a transm issão dos vírus entre áreas geográficas distantes. que causou a pandem ia de 2009 e 2010 era u m rearranjo quádruplo Os fatores que d eterm in am o início e o térm in o dos surtos de entre os vírus influenza suínos que circulavam na A m érica do N orte influenza A não estão com pletam ente esclarecidos. Um dos p rin ci­ e na Eurásia, um vírus aviário e um vírus influenza hum ano. O vírus pais determ inantes da extensão e da gravidade dos surtos é o nível de A /H lN lre sp o n sá v el pela pandem ia m ais grave dos tem pos m o d er­ im unidade da população sob risco. C om o surgim ento de um vírus nos (1918-1919) parece ter representado um a adaptação de um vírus antigenicam ente diferente contra o qual a com unjdade possui pouca aviário à infecção eficiente de seres hum anos. ou nenhum a im unidade, pode haver surtos extensivos. Q uando não há im unidade em nível m undial, a doença epidêm ica p ode espalharCaracterísticas da influenza A pandêmica e interpandêmica. As p a n ­ -se pelo m u n d o e causar u m a pandem ia. Essas ondas pandêm icas dem ias constituem a prova m ais clara do im pacto que o vírus in ­ podem persistir p or vários anos, até que~a im u n id a d e da população fluenza A pode causar. Entretanto, as infecções que ocorrem entre as atinja um nível elevado. N os anos seguintes à pandem ia de influen­ pandem ias (doença interpandêm ica) tam bém são responsáveis po r za, desvios antigênicos entre os vírus influenza provocam surtos de m orbidade e m ortalidade expressivas, em bora du ran te um período gravidade variável nas populações com níveis altos de im unidade mais longo. Nos EUA, a influenza foi associada a no m ínim o 19.000 contra a cepa pandêm ica que circulava antes. Essa situação persiste m ortes adicionais por estação nos anos de 1976 a 1990 e p or m ais até que surja um a o utra cepa pandêm ica antigenicam ente diferen­ 36.000 m ortes por estação dos anos de 1990 a 1999. Em m édia, houve te. Por outro lado, alguns surtos term inam apesar da persistência de 226.000 internações hospitalares associadas à influenza p or ano nesse um grande núm ero de indivíduos suscetíveis na população. Alguns país no período de 1979 a 2001. pesquisadores sugeriram que determ in ad o s vírus influenza A p o s­ Os vírus influenza A que circulam entre as pandem ias apresen­ sam ser intrinsecam ente m enos virulentos e causar doença m enos tam desvios antigênicos do antígeno H. Esses desvios antigênicos re­ grave que outras variantes, m esm o nos indivíduos im unologicam ente sultam de m utações pontuais envolvendo o segm ento do RNA que suscetíveis. Nesse caso, outros fatores (indefinidos) além do nível de codifica a hem aglutinina, que ocorrem m ais com um ente em cinco

tantes, conhecidas como desvios antigênicos, podem estar associadas às pandem ias e lim itam -se aos vírus influenza A. As variações m enos expressivas são conhecidas com o mudanças antigênicas. A variação antigênica pode afetar apenas a hem aglutinina, ou a hem aglutinina e a neuram inidase. Um exemplo de desvio antigênico envolvendo a hem a­ glutinina e a neuram inidase foi o que ocorreu em 1957, quando o sub­ tipo predom inante do vírus influenza A foi desviado de H I N I para H2N2; este desvio resultou em um a pandem ia grave com cerca de 70.000 m ortes a mais (isto é, óbitos acima do núm ero esperado sem a epidem ia de influenza) apenas nos EUA. Em 1968, houve um desvio antigênico envolvendo apenas a hem aglutinina (H2N2 para H3N2), mas a pandem ia subsequente foi mais branda que a ocorrida em 1957. Em 1977, surgiu um vírus H1N1 que causou pandem ia e afetou predo­ m inantem ente indivíduos mais jovens (isto é, nascidos depois de 1957). Com o se pode observar na Q uadro 187.1, os vírus H1N1 circu­ laram de 1918 a 1956; por esta razão, os indivíduos nascidos antes de 1957 provavelmente teriam algum grau de im unidade contra esses ví­ rus. A pandem ia de 2009 e 2010 foi causada por um vírus influenza A H l/N l, contra o qual havia pouca im unidade na população em geral, em bora cerca de um terços dos indivíduos nascidos antes de 1950 ti­ vesse algum a im unidade aparente às cepas H1N1 relacionadas.

Doenças Infecciosas 1494

r

im unidade preexistente poderiam desem penhar u m papel im p o rta n ­ te na epidem iologia da influenza.

Vírus influenza B e C O vírus influenza B provoca surtos que geralm ente são m enos exten­ sos e estão associados a um a doença m ais b ran d a que os causados pelo vírus influenza A. A hem aglutinina e a neuram inidase do vírus influenza B estão sujeitas a variações m enos freqüentes e extensas que as do tipo A; esta característica pode explicar em parte a m e ­ no r gravidade da doença. Os surtos de influenza B são detectados m ais com um ente nas escolas e nos cam pos m ilitares, em bora ta m ­ bém tenham sido descritos alguns surtos em instituições onde vivem indivíduos idosos. A com plicação m ais grave da infecção pelo vírus influenza B é a síndrom e de Reye. Ao contrário dos vírus influenza A e B, o tipo C parece ser um a causa relativamente m enos im portante de doença hum ana. Esse vírus foi associado a sinais e sintom as sem elhantes aos do resfriado e, oca­ sionalm ente, a um a doença das vias respiratórias inferiores. A preva­ lência generalizada do anticorpo sérico contra esse vírus indica que a infecção assintom ática possa ser com um .

Coeficientes de morbidade e mortalidade associadas à influenza

QUADRO 187.2 da influenza

Grupos sob risco mais alto de complicações

1. Crianças recém-nascidas até a idade de 4 anos 2. Gestantes 3. indivíduos com mais de 65 anos 4. Crianças e adolescentes (6 meses a 18 anos) em tratamento crônico com ácido acetilsalicílico e que, consequentemente, estão mais sujeitos a desenvolver síndrome de Reye depois da influenza 5. Crianças e adultos com doenças crônicas do sistema pulmonar ou cardiovascular, inclusive asma

6. Crianças e adultos com doenças metabólicas crônicas (inclusive diabetes melito), disfunção renal, hemoglobinopatias ou imunodeficiência (inclusive imunodeficiência causada por fármacos ou HIV) 7. Crianças e adultos com qualquer distúrbio que possa comprometer a função respiratória ou o controle das secreções respiratórias, ou que possa aumentar o risco de aspiração

8. Residentes de asilos e outras instituições de longa permanência que abriguem pessoas de qualquer idade com doenças crônicas

A etapa inicial da influenza é a infecção do epitélio respiratório pelo ví­ rus adquirido por meio das secreções respiratórias dos pacientes com infecção aguda. Com quase toda certeza, o vírus é transm itido pelos aerossóis gerados pela tosse e pelos espirros, em bora o contato com as mãos, os outros tipos de contato pessoal e os objetos contam inados tam bém possam ser im portantes. Evidências experim entais sugerem que a infecção por aerossóis com partículas pequenas (diâm etro < 1 0 |xm) seja mais eficiente que a que ocorre com gotículas maiores. Ini­ cialmente, a infecção viral acom ete as células do epitélio colunar ciliado, mas tam bém pode envolver outras células do trato respiratório, inclusive células alveolares, células das glândulas m ucosas e m acrófa­ gos. Nas células infectadas, os vírus se replicam dentro de 4 a 6 h e, em seguida, são liberados para infectar células adjacentes ou próximas. Desse m odo, a infecção propaga-se a p a rtir de alguns poucos focos para envolver grandes quantidades de células respiratórias depois de várias horas. Na infecção induzida experim entalm ente, o período de incubação da doença variou de 18 a 72 h, dependendo do tam anho do inóculo viral. Exames histopatológicos dem onstraram alterações dege­ nerativas, inclusive granulação, vacuolização, edem a e núcleos picnóticos nas células ciliadas infectadas. Por fim, as células sofrem necrose e descarnam; em algumas áreas, o epitélio originalm ente colunar é subs­ tituído por células epiteliais m etaplásicas e achatadas. A gravidade da doença correlaciona-se com a quantidade de vírus dissem inado nas secreções; deste m odo, o próprio nível de replicação viral pode ser um fator im portante à patogenia. Apesar do desenvolvim ento habitual de sinais e sintom as sistêmicos com o febre, cefaleia e mialgias, os vírus influenza foram detectados apenas raram ente em estruturas extrapul­ m onares (inclusive na corrente sanguínea). Algumas evidências suge­ rem que a patogenia dos sintom as sistêmicos da influenza possa estar relacionada com a liberação de algum as citocinas (principalm ente o fator a de necrose tum oral, o interferon-a, a interleucina-6 e a inter­ leucina 8) nas secreções respiratórias e na corrente sanguínea. A resposta do hospedeiro às infecções pelos vírus influenza de­ pende de um a interrelação com plexa entre anticorpos séricos e lo­ cais, im unidade celular, interferon e outros m ecanism os de defesa. As respostas dos anticorpos séricos, que podem ser detectadas na segunda sem ana depois da infecção prim ária, são avaliadas po r vá­ rias técnicas: inibição da hem aglutinação (IH ), fixação de com ple­ m ento (FC), neutralização, ensaio im unossorvente ligado a enzim a (ELISA) e ensaio para anticorpo antineuram inidase. Os anticorpos contra a hem aglutinina p arecem ser os m ediadores mais im portantes da im unidade; em vários estudos, títulos de IH > 40 estavam asso­ ciados à proteção contra a infecção. Os anticorpos secretórios p ro ­ duzidos no trato respiratório são predom inantem ente da classe IgA e tam bém desem penham um papel im portante na proteção contra a infecção. Títulos de neutralização p o r anticorpos secretórios > 4 tam bém foram associados à proteção. Várias respostas im unes celulares específicas ou inespecíficas para determ inados antígenos podem ser detectadas pouco depois da infecção e dependem do estado im une pregresso do hospedeiro. Essas respostas incluem proliferação das células T, atividade citotóxica dos linfócitos T e atividade das células natural killer. Nos seres hum anos, os linfócitos T citotóxicos (CD8+) restritos à classe I dos antígenos leucocitários hum anos (LTCs) estão dirigidos para regiões preservadas das proteínas internas (NP, M e polim erases), assim com o para as proteínas de superfície (H e N). Os interferons podem ser detectados nas secreções respiratórias pouco depois do início da dissem inação viral e as elevações dos seus níveis coincidem com reduções da quantidade de vírus elim inados. Os m ecanism os de defesa responsáveis pela supressão da disse­ m inação viral e pela regressão da doença ainda não foram definidos explicitam ente. Em geral, a dissem inação do vírus term ina dentro de 2 a 5 dias depois do aparecim ento dos prim eiros sintom as, ocasião em que as respostas dos anticorpos séricos e locais geralm ente não são detectáveis pelas técnicas convencionais (em bora as elevações dos anticorpos possam ser detectadas antes p or m eio de técnicas al-

CAPÍTULO 187

Os coeficientes de m orbidade e m o rtalidade causadas pelos surtos de influenza ainda são significativos. A m aioria dos indivíduos que m orrem durante esses surtos tem doenças preexistentes que os co­ locam sob alto risco de desenvolver com plicações da infecção p or influenza (Q u ad ro 187.2). Entre os adultos e as crianças com dis­ túrbios clínicos de alto risco, o excesso de internações hospitalares variou de 40 a 1.900 por 100.000 durante os surtos de influenza ocor­ ridos entre 1973 a 2004. Os fatores m ais im portantes associados a um risco elevado são doenças cardíacas e pulm onares crônicas e idade avançada. As taxas de m ortalidade entre os pacientes com doenças renais ou m etabólicas crônicas ou algum as doenças im unossupressoras tam bém são elevadas, em bora m enores que as taxas detectadas entre os pacientes com doenças cardiopulm onares crônicas. D urante a pandem ia de 2009 e 2010, o risco m ais alto de doença grave foi de­ tectado entre as crianças recém -nascidas e na faixa etária até 4 anos e nas gestantes. O coeficiente de m orbidade atribuível à influenza na população geral é expressivo. Estudos estim aram que os surtos interpandêm icos de influenza acarretem custos econôm icos anuais supe­ riores a US$ 87 bilhões nos EUA. C om as pandem ias, estim a-se que os custos econôm icos anuais ficariam na faixa de US$ 87,9 a 209,4 bilhões com índices de infecção entre 15 e 35%.

■ PATOGENIA E IMUNIDADE

2T cT

1495

tam ente sensíveis, principalm ente nos indivíduos que já tinham im u­ nidade contra o vírus). Alguns estudos sugeriram que o interferon, as respostas im unes celulares e/ou as respostas inflam atórias inespecífi­ cas contribuam para a erradicação da doença. As respostas dos LTCs podem ser particularm ente im portantes nesse sentido.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Doenças Infecciosas

N a m aioria dos casos, a influenza é descrita com o u m a doença que se caracteriza pelo início súbito de sinais e sintom as sistêm icos com o cefaleia, estado febril, calafrios, m ialgia e m al-estar e m anifestações sim ultâneas referidas ao trato respiratório, principalm ente tosse e inflam ação da garganta. Em m uitos casos, o início é tão repentino que os pacientes conseguem se lem brar da h o ra exata em que ficaram doentes. Entretanto, o espectro das apresentações clínicas é am plo e varia de um a doença respiratória afebril branda sem elhante ao res­ friado com um (com início súbito ou gradativo) a um a doença com prostração grave e relativam ente poucos sinais e sintom as respira­ tórios. N a m aioria dos casos que procuram atendim ento m édico, o paciente tem febre com tem peraturas entre 38° e 41°C. A elevação rápida da tem peratura nas prim eiras 24 horas da doença geralm en­ te é seguida p or redução gradativa da febre ao longo de 2 a 3 dias, em bora alguns pacientes possam ter febre p o r até 1 sem ana. Os p a ­ cientes referem sensação febril e frio, m as os calafrios propriam ente ditos são raros. Em m uitos casos, a cefaleia frontal ou generalizada é particularm ente incôm oda. As mialgias podem afetar qualquer parte do corpo, m as são mais com uns nas pernas e na região lom bossacra. Alguns pacientes tam bém podem ter artralgias. Os sintom as respiratórios geralm ente se to rn am m ais p ro e m i­ nentes à m edida que as m anifestações sistêm icas regridem . M uitos pacientes têm dor de garganta ou tosse persistente, que po d e estender-se p o r > 1 sem ana e que geralm ente é acom panhada de descon­ forto subesternal. Entre os sinais e sintom as oculares estão dor ao m ovim entar os olhos, fotofobia e ardência ocular. Em geral, os achados do exame físico são m ínim os nos casos de influenza sem complicações. Nas fases iniciais da doença, o paciente parece ruborizado e a pele está quente e seca, em bora às vezes haja sudorese e m anchas nas extrem idades, principalm ente nos pacientes idosos. O exame da faringe pode ser surpreendentem ente irrelevante, apesar da dor de garganta intensa, m as alguns pacientes têm h ipere­ m ia das m ucosas e secreção retronasal. Tam bém pode haver linfade­ nopatia cervical discreta, especialm ente nos pacientes m ais jovens. Os resultados do exame do tórax são n orm ais em sua m aior parte nos casos de influenza sem complicações, em bora tenham sido descritos roncos, sibilos e estertores esparsos com frequências variáveis nos diferentes surtos. Dispnéia nítida, hiperpneia, cianose, estertores d i­ fusos e sinais de condensação indicam complicações pulm onares. Os pacientes com influenza aparentem ente sem com plicações apresen­ tam várias alterações ventilatórias brandas e elevações dos gradientes de difusão alveolocapilar; p or esta razão, o acom etim ento pulm onar subclínico pode ser m ais com um do que se pensava. Na influenza sem complicações, a doença aguda geralm ente re ­ gride dentro de 2 a 5 dias e a m aioria dos pacientes está praticam ente recuperada ao final da prim eira sem ana, em bora a tosse possa p e r­ sistir p o r 1 a 2 sem anas ou mais. E ntretanto, em um a porcentagem significativa (principalm ente nos idosos) dos casos, os sintom as com o fraqueza ou lassidão (astenia p ó s-influenza) podem persistir por várias sem anas e acarretar problem as aos pacientes que desejam voltar im ediatam ente ao seu nível pleno de atividade. A explicação patogenética para essa astenia é desconhecida, m as as anorm alidades da função pulm onar podem persistir p o r várias sem anas depois da infecção p or influenza sem complicações.

■ COMPLICAÇÕES As complicações da influenza (Q uadro 187.2) são m ais com uns nos pacientes com mais de 65 anos e nos indivíduos portadores de alguns distúrbios crônicos, inclusive doenças cardíacas ou pulm onares, d ia­ betes melito, hem oglobinopatias, disfunção renal e im unossupressão. Gestação no segundo ou no terceiro trim estres tam bém predispõe às complicações da influenza. As crianças com m enos de 5 anos de vida

1496

(principalm ente os lactentes) tam bém se encontram sob alto risco de desenvolver complicações.

Complicações pulmonares Pneumonia As com plicações m ais significativas da influenza são as pneum onias: pneum onia “prim ária” pelo vírus influenza, pneum onia bacteriana secundária, ou pneum onias m istas (viral e bacteriana). Pneumonia primária causada pelo vírus influenza A pneum onia p ri­ m ária pelo vírus influenza é a com plicação pneum ônica m enos co­ m um , em bora a m ais grave. Essa com plicação evidencia-se p or um quadro de influenza aguda que não regride e, pelo contrário, p ro ­ gride inexoravelm ente com febre persistente, dispnéia e finalm ente cianose. Em geral, a produção de escarro é escassa, m as pode ter san­ gue. Nas fases iniciais da doença, po d e haver poucos sinais físicos detectáveis. Nos casos m ais avançados, podem ser constatados ester­ tores difusos e anorm alidades radiográficas com patíveis com infiltra­ dos intersticiais difusos e/ou síndrom e do desconforto respiratório agudo. Nesses casos, as análises da gasom etria arterial dem onstram hipoxia grave. As culturas do vírus nas secreções respiratórias e nas am ostras de parênquim a pulm onar, principalm ente se as am ostras forem obtidas na fase inicial da doença, revelam títulos altos do vírus. Nos casos fatais de pneum onia viral prim ária, o exam e histopatoló­ gico dem onstra reação inflam atória acentuada nos septos alveolares com edem a e infiltração p or linfócitos, m acrófagos e alguns plasm ó­ citos e quantidades variáveis de neutrófilos. Tam bém foram detecta­ dos trom bos de fibrina nos capilares alveolares, assim com o necrose e hem orragia. M em branas hialinas eosinofílicas podem ser detectadas recobrindo os alvéolos e os duetos alveolares. A pneum onia prim ária pelo vírus influenza tem predileção por pacientes com doenças cardíacas, principalm ente estenose m itral, m as tam bém foi descrita nos adultos jovens e saudáveis sob outros aspectos, bem com o nos indivíduos idosos com distúrbios p ulm ona­ res crônicos. Em algum as pandem ias de influenza (principalm ente as de 1918 e 1957), gestação era um fator de risco para pneum onia viral prim ária. As epidem ias subsequentes de influenza foram associadas a índices elevados de internação hospitalar entre m ulheres grávidas; tal fato tam bém foi dem onstrado na pandem ia de 2009 e 2010. Pneumonia bacteriana secundária A pneum onia bacteriana secundá­ ria começa depois da influenza aguda. Depois de um período inicial de m elhora por 2 a 3 dias, a febre reaparece com sinais e sintom as clínicos de pneum onia bacteriana, inclusive tosse, expectoração p u ru ­ lenta e sinais físicos e radiográficos de condensação. Nesse contexto, os patógenos bacterianos m ais com uns são Streptococcus pneumoniae, Staphyiococcus aureus e H aem ophilus influenzae - m icrorganism os que podem colonizar a nasofaringe e causar infecção em presença de alterações das defesas broncopulm onares. Em geral, a etiologia pode ser definida po r coloração pelo G ram e pela cultura de um a am ostra de escarro obtida com técnica apropriada. A pneum onia bacteria­ na secundária é m ais com um nos grupos de alto risco com doenças cardíacas e pulm onares crônicas e nos pacientes idosos. Os pacientes com pneum onia bacteriana secundária frequentem ente respondem ao tratam ento antibiótico, desde que seja iniciado imediatam ente. Pneumonia viral e bacteriana mista É provável que as complicações pneum ônicas m ais com uns du ran te os su rto s de influenza tenham características m istas de p n eu m o n ia viral e bacteriana. Os pacien­ tes podem apresentar progressão gradativa da doença aguda ou ter m elhora transitória seguida de agravam ento clínico, finalm ente com m anifestações clínicas de pneu m o n ia bacteriana. As culturas do es­ carro podem isolar o vírus influenza A e um dos patógenos bacteria­ nos citados anteriorm ente. O exam e físico e as radiografias do tórax podem detectar infiltrados variegados ou áreas de condensação. Os pacientes com pneum onia viral e bacteriana m ista geralm ente têm acom etim ento m enos difuso dos pulm ões que os indivíduos com pneum onia viral prim ária, e suas infecções bacterianas podem m e ­ lhorar com os antibióticos apropriados. A pneum onia viral e bacte­ riana m ista acom ete principalm ente pacientes com doenças cardio­ vasculares e pulm onares crônicas.

Outras complicações pulmonares. O utras com plicações pulm onares associadas à influenza incluem agravam ento da doença pu lm o n ar obstrutiva crônica e exacerbação da bronquite e asm a crônicas. Nas crianças, a infecção po r influenza pode evidenciar-se sob a form a de crupe. Sinusite e otite m édia (esta últim a encontrada principalm ente nas crianças) tam bém podem estar associadas à influenza.

Complicações extrapulmonares

Complicações da influenza aviária Os casos de influenza causados pelo vírus aviário A /H 5N 1 estão com provadam ente associados a índices elevados de pn eu m o n ia (> 50%) e m anifestações extrapulm onares com o diarréia e acom etim en­ to do SNC. As m ortes foram associadas à falência de m últiplos siste­ mas, inclusive insuficiências cardíaca e renal.

■ ACHADOS LABORATORIAIS E DIAGNÓSTICO D urante a influenza aguda, os vírus p odem ser detectados nos ra s­ pados faríngeos, nos lavados nasofaríngeos ou no escarro. Os vírus podem ser isolados em cultura de tecidos - ou, m enos com um ente, em em briões de galinha - d entro de 48 a 72 h depois a inoculação. Na m aioria dos casos, o diagnóstico laboratorial é baseado em testes rápidos que detectam a nucleoproteína ou a neuram inidase viral por m eio de técnicas enzim áticas ou im unológicas. Esses testes são rela­

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL D urante um surto generalizado na com unidade, o diagnóstico clí­ nico de influenza pode ser firm ado com elevado grau de certeza nos pacientes que procuram o consultório m édico com a doença respira­ tória febril típica descrita anteriorm ente. Q uando não há um surto (isto é, casos esporádicos ou isolados), po d e ser difícil diferenciar entre influenza e outras doenças respiratórias agudas causadas por vários vírus respiratórios ou pelo Mycoplasma pneum oniae tendo com o base apenas o quadro clínico. A faringite estreptocócica grave ou a pneum onia bacteriana em fase inicial podem ser sem elhantes à influenza aguda, em bora as pneum onias bacterianas geralm ente não tenham evolução autolim itada. A secreção brônquica com bactérias patogênicas detectadas pela coloração com G ram é um elem ento diagnóstico im portante das pneum onias bacterianas.

TRATAMENTO

Influenza

CAPÍTULO 187

Além das com plicações pulm onares da influenza, podem ocorrer algum as com plicações extrapulm onares, inclusive síndrome de Reye, um a com plicação grave nas crianças, que está associada à infecção pelo vírus influenza B e m enos com um ente pelo tipo A, m as tam bém à infecção pelo vírus varicela-zóster. A associação epidem iológica en ­ tre a síndrom e de Reye e o tratam ento com ácido acetilsalicílico para a infecção viral prévia foi dem onstrada e a incidência desta sín d ro ­ m e dim inuiu acentuadam ente com os alertas generalizados quanto à adm inistração deste fárm aco às crianças com infecções respiratórias virais agudas. O utras com plicações ocasionais da infecção p o r influenza in ­ cluem m iosite, rabdom iólise e m ioglobinúria. E m bora as m ialgias sejam extrem am ente com uns na influenza, a m iosite p ropriam ente dita é rara. Os pacientes com m iosite aguda têm hipersensibilidade extrem a nos m úsculos afetados, m ais com um ente nas pernas, e p o ­ dem não conseguir tolerar sequer a pressão m ais leve (p. ex., o toque das roupas de cam a). Nos casos m ais graves, há edem a e em plastram ento dos m úsculos. Os níveis séricos da creatinofosfoquinase e da aldolase estão acentuadam ente elevados e alguns pacientes desenvol­ vem insuficiência renal secundária a m ioglobinúria. A patogenia da m iosite associada à influenza tam bém não está clara, em bora tenha sido descrita a presença do vírus nos m úsculos afetados. M iocardite e pericardite foram com plicações associadas à p a n ­ dem ia de influenza durante os anos de 1918 e 1919; esses relatos fo­ ram baseados principalm ente em achados histopatológicos e, desde aquela época, tais com plicações têm sido descritas apenas raram ente. As anorm alidades eletrocardiográficas durante a influenza aguda são com uns nos pacientes com doenças cardíacas, m as têm sido atribuí­ das m ais com um ente às exacerbações da cardiopatia subjacente que ao acom etim ento direto do m iocárdio pelo vírus influenza. Existem relatos de com plicações referidas ao sistem a nervoso central (SNC) durante a infecção p or influenza, inclusive encefalite, m ielite transversa e síndrom e de Guillain-Barré. A relação etiológica entre o vírus influenza e essas com plicações neurológicas ainda não está definida. Tam bém existem relatos de síndrom e do choque tóxico associada à infecção p o r S. aureus ou estreptococos do grupo A d e ­ pois de infecções agudas p or influenza (Caps. 135 e 136). Além das complicações relacionadas com os sistem as específicos descritos anteriorm ente, os surtos de influenza incluem alguns casos nos quais indivíduos idosos ou outros pacientes de alto risco desen­ volvem a doença e, em seguida, apresentam deterioração gradativa da função cardiovascular, p ulm onar ou renal preexistente - altera­ ções que, em alguns casos, são irreversíveis e levam ao óbito. Essas m ortes contribuem para o aum ento da m o rtalidade associada aos surtos de influenza A.

tivam ente específicos, m as têm sensibilidade variável, dependendo da técnica e do vírus a ser detectado. A lguns testes rápidos conse­ guem diferenciar os vírus influenza A e B, m as a identificação dos diferentes subtipos de h em aglutinina requer técnicas im unológicas específicas para cada subtipo. O teste in vitro m ais sensível e especí­ fico para o vírus influenza é a reação em cadeia de polim erase; este teste m ostrou-se particularm ente im portante durante a pandem ia de 2009 e 2010 do vírus influenza A /H 1N 1, para o qual alguns testes de detecção rápida de antígenos eram pouco sensíveis. Os m étodos diagnósticos sorológicos baseiam -se na com paração dos títulos dos anticorpos dos soros obtidos d urante a doença aguda e 10 a 14 dias depois do início da infecção, e sua principal utilidade é com o m étodo retrospectivo. A um entos dos títulos em 4 vezes ou m ais na IH ou FC, ou elevações significativas determ inadas po r ELISA, confirm am o diagnóstico de infecção aguda. Os outros exames laboratoriais geralm ente não ajudam a firm ar o diagnóstico específico de infecção pelo vírus influenza. As leucom etrias são variáveis, m as geralm ente apresentam contagens baixas no início da doença e níveis norm ais ou ligeiram ente elevados m ais tarde. Existem relatos de leucopenia grave associada à infecção viral ou bacteriana sistêmica, enquanto a leucocitose > 15.000 células/p.L aum enta a suspeita de infecção bacteriana secundária.

Existe tratam en to antiviral específico para influenza (Q u a d ro 187.3): os inibidores da neu ram in id ase com o o zanam ivir e o oseltam ivir para influenza A e influenza B e os fárm acos deriva­ dos do adam antano com o a am antadina e a rim antadina para in­ fluenza A (Cap. 178). O tratam ento p o r 5 dias com oseltam ivir ou zanam ivir reduz a duração dos sinais e dos sintom as da influenza sem com plicações em 24 a 36 horas, contanto que o tratam e n ­ to seja iniciado nos prim eiros dois dias da doença. O zanam ivir pode agravar o broncospasm o dos pacientes asfháticos e o oselta­ m ivir foi associado a náuseas e vôm itos, cujas frequências podem ser reduzidas pela adm inistração do fárm aco com alim entos. O oseltam ivir tam bém foi associado a efeitos colaterais neuropsiquiátricos nas crianças. O peram ivir - um inibidor de neuram inida­ se experim ental que po d e ser adm in istrad o p o r via intravenosa - está sendo avaliado em experiências clínicas, assim com o um a preparação intravenosa do zanam ivir. O acesso a esses fárm a­ cos pode ser conseguido seguindo-se os procedim entos do FDA (Food and D rug A dm inistration) para fornecim ento de fárm acos novos e experim entais para situações de emergência. O tratam ento com am antadina ou rim antadina p ara a doença causada p o r cepas sensíveis do vírus influenza A tam bém reduz em cerca de 50% a duração da influenza sem complicações, des­ de que seja iniciado nas prim eiras 48 horas da doença. Cinco a 10% dos pacientes tratad o s com a m antadina apresentam efeitos colaterais b ran d o s relativos ao SNC, prin cip alm en te agitação, ansiedade, insônia ou dificuldade de concentração. Esses efeitos

1497

QUADRO 180.3

Agentes antivirais indicados para

0 tratam ento

e a profilaxia da influenza Faixa etária (anos)

Crianças (<12)

13 a 64

>65

Tratamento: influenzas A e B

Idades de 1 a 12: as doses variam com 0 pesoa

75 mgVO, 2 vezes/dia

75 mg V0,2x/dia

Profilaxia: influenzas A e B

Idades de 1 a 12: as doses variam com 0 peso6

75 mg/dia V0

75 mg/dia V0

Tratamento: influenzas A e B

Idades de 7 a 12:10 mg 2x/dia por via inalatória

Profilaxia: influenzas A e B

Idades de 5 a 12:10 mg/dia por via inalatória

10 mg 2x/dia por via inalatória 10 mg/dia por via inalatória

10 mg 2x/dia por via inalatória 10 mg/dia por via inalatória

Tratamento: influenza A

Idades de 1 a 9 : 5 mg/kg em 2 doses, até 150 mg/dia

Idade > 10 : 100 mg V0 2x/dia

Profilaxia: influenza A

Idades de 1 a 9 : 5 mg/kg em 2 doses, até 150 mg/dia

Idade > 10:100 mg V0 2x/dia

<100 mg/dia < 100 mg/dia

Tratamento: influenza A

Não foi aprovada

100 mg V0 2 vezes/dia

Profilaxia: influenza A

Idades de 1 a 9:5 mg/kg em 2 doses, até 150 mg/dia

Idade > 10:100 mg V0 2x/dia

Antiviral faixa etária Oseltamivir

Zanamivir

Amantadina0

Rimantadina0

100 a 200 mg/dia 100 a 200 mg/dia

a< 15 kg: 30 mg, 2x/dia; > 15 a 23 kg: 45 mg, 2x/dia; > 23 a 40 kg: 60 mg, 2x/dia; > 40 kg: 75 mg, 2x/dia. Para crianças < 1 ano, ver www.cdc.gov/h1n1flu/recomendations.html.

°< 15 kg: 30 mg/dia; > 15 a 23 kg: 45 mg/dia; > 23 a 40 kg: 60 mg/dia; > 40 kg: 75 mg/dia. Para crianças < 1 ano, ver www.cdc.gov/h1n1flu/recomendations.html. cHoje (2009-2010), a amantadina e a rimantadina não são recomendadas em razão da resistência generalizada do vírus influenza A/H3N2. A administração desses fármacos pode ser reconsiderada se o vírus voltar a ser sensível.

Doenças Infecciosas 1498

colaterais desaparecem im ediatam ente com a in te rru p çã o do tratam ento. A rim an tad in a parece ser igualm ente eficaz e está associada a m enos efeitos colaterais do SNC que a am antadina. Nos adultos, a dose habitual de am antadina ou rim antadina é de 200 m g/dia durante 3 a 7 dias. Com o esses dois fárm acos são ex­ cretados por via renal, a dose deve ser reduzida a < 100 m g/dia nos pacientes idosos e nos portadores de insuficiência renal. Os padrões epidem iológicos da resistência aos antivirais usados para tratar influenza são elem entos cruciais à escolha dos fárm acos. A p a rtir de 2005 e 2006, a grande m aioria dos vírus influenza A/ H3N2 (inclusive > 90% das cepas isoladas nos EUA) to rnou-se resistente aos adam antanos, m as ainda conservava sensibilidade aos inibidores da neuram inidase. Por outro lado, os vírus influen­ za A /H IN I sazonais que circularam entre 2008 e 2009 c o n tin u ­ avam sensíveis aos adam antanos, m as resistentes ao oseltam ivir (em bora ainda fossem sensíveis ao zanam ivir). O influenza A / H1N1 pandêm ico que circulou entre 2009 e 2010 era resistente aos adam antanos, m as sensíveis ao zanam ivir e geralm ente tam ­ bém ao oseltamivir, em bora tivessem sido isoladas algum as cepas resistentes a este últim o antiviral. Inform ações atualizadas sobre os padrões de resistência aos antivirais usados para tratar influen­ za podem ser encontradas no site www.cdc.gov/flu. A ribavirina é um análogo nucleosídico ativa contra os vírus influenza A e B in vitro. Alguns estudos dem o n straram eficácia variável no tratam ento da influenza quando esse fárm aco foi a d ­ m inistrado em aerossol, m as não foi eficaz quando utilizado por via oral. Desse m odo, a eficácia da ribavirina no tratam en to da influenza A ou B não está estabelecida. A eficácia terapêutica dos agentes antivirais na influenza foi d e m o n stra d a p rin cip alm en te nos estudos com adultos jo ­ vens p ortadores da doença sem com plicações. A eficácia desses fárm acos 110 tratam e n to ou na profilaxia das com plicações da influenza ainda não está definida. A nálises conjuntas de alguns estudos observacionais e de algum as pesquisas de eficácia su ­ geriram que o tratam en to com oseltam ivir possa reduzir a fre­ quência das com plicações relacionadas com as vias respiratórias

inferiores e as internações hospitalares. O tratam e n to da p n e u ­ m onia p rim ária p or influenza visa a m an te r a oxigenaçâo e é a d ­ m inistrado m ais ad equadam ente em um a u nidade de tratam e n ­ to intensivo com suporte respiratório e hem o d in âm ico rigoroso para os casos necessários. Os fárm acos a n tib a cteria n o s devem ser reservados para o tratam e n to das com plicações b acterian as da influenza aguda, inclusive p n eu m o n ia b acterian a secundária. A seleção dos a n ­ tibióticos deve ser o rien tad a pela coloração com G ram e pelos resultados da cu ltura dos espécim es ap ro p riad o s de secreções respiratórias, inclusive escarro ou aspirados transtraqueais. Se a etiologia da p n eu m o n ia bacteriana não estiver evidente ao exa­ m e das secreções respiratórias, devem ser escolhidos em piricam ente antibióticos eficazes contra os patógenos bacterianos m ais com uns nesses casos (S. pneum oniae, S. aureus e H . influenzae) (Caps. 134, 135 e 145). Para os casos sim ples de pacientes com p ouco risco de com plicações, p o d e -se c o n sid era r tra ta m e n ­ to sintom ático em vez. de usar u m antiviral. A cetam inofeno ou anti-inflam atórios n ão esteroides podem ser usados para aliviar a cefaleia, a m ialgia e a febre, m as os salicilatos devem ser evitados nas crianças < 1 8 anos porque seu uso está associado à síndrom e de Reye. C om o a tosse geralm ente é autolim itada, o tratam ento com supressores da tosse com um ente não é necessário; os com ­ postos à base de codeína p o d e m ser adm inistrados quando a to s­ se é m uito intensa. Os pacientes devem ser instruídos a repousar e m anter a hidratação d urante a fase a g u d í da doença e a voltar à atividade plena gradativam ente depois da resolução da infecção, principalm ente se tiver sido grave.

■ PROFILAXIA A principal m edida de saúde pública para a profilaxia da influenza é vacinação. As vacinas de vírus inativados (“m o rto s”) e vivos ate­ nuados estão disponíveis e são baseadas nos vírus influenza A e B que circularam nas últim as estações de influenza e que se espera que circulem na próxim a estação. C om as vacinas inativadas, pode-se es­

perar proteção entre 50 e 80% contra influenza se o vírus vacina e os vírus circulantes no m om ento forem m uito sem elhantes. As vacinas inativadas disponíveis são altam ente purificadas e estão associadas a poucos efeitos colaterais. Até 5% dos indivíduos vacinados ap re­ sentam febre baixa e sintom as sistêmicos brandos dentro de 8 a 24 h depois da vacinação e até 33% desenvolvem eritem a ou hipersensibi­ lidade branda no local da aplicação da vacina. C om o a vacina utili­ zada nos EUA e em m uitos países é produzida em ovos, os pacientes com hipersensibilidade com provada aos produtos derivados de ovos devem ser dessensibilizados ou não receber a vacina. E m bora a vaci­ na suína de influenza desenvolvida em 1976 pareça ter sido associada ao aum ento da frequência da síndrom e de G uillain-B arré, isto não ocorreu com as vacinas contra influenza adm inistradas desde 1976. Algum as exceções possíveis foram detectadas nos surtos ocorridos entre 1992 e 1993 e entre 1993 e 1994, quando o risco adicional de desenvolver esta síndrom e ficou ligeiram ente acim a de 1 caso p or 1.000.000 de pessoas vacinadas. Contudo, o risco geral à saúde depois da influenza supera o risco potencial associado à vacinação. Tam bém existe um a vacina de vírus influenza vivo atenuado, que é adm inistrada po r spray intranasal. Essa vacina é p roduzida pelo rearranjo entre as cepas dos vírus A e B que circulam na época e um a cepa predom inante atenuada e adaptada ao frio. A vacina adaptada ao frio é bem tolerada e altam ente eficaz (proteção > 90%) nas crian ­ ças pequenas; em um estudo, essa vacina conferiu proteção contra um vírus influenza circulante que tinha desenvolvido um desvio antigênico em com paração com a cepa da vacina. A vacina de vírus vivos atenuados foi aprovada para aplicação em indivíduos saudáveis de 5 a 49 anos de idade. No passado, o U.S. Public Health Service recom endava a vacina­ ção contra influenza para determ inados grupos sob risco elevado de desenvolver com plicações da doença com base em sua idade, distú r­ bio coexistente ou proxim idade dos contatos (Q uadro 187.2). E m bo­ ra esses indivíduos ainda sejam o foco dos program as de im unização, as recom endações foram progressivam ente am pliadas. Em 2009 e 2010, recom endou-se a vacinação de todas as crianças da faixa etá ­ ria de 6 meses a 18 anos; para 2010 e 2011, recom enda-se im unizar toda a população acim a de 6 meses, inclusive adultos. Essa ampliação da recom endação reflete o reconhecim ento crescente dos fatores de risco até então desconsiderados, inclusive obesidade, com plicações puerperais e influências étnicas ou raciais, além dos indícios de que a utilização generalizada da vacina seja necessária ao controle da in­ flu en za . As vacinas inativadas podem ser adm inistradas sem riscos aos pacientes im unossuprim idos. A vacinação contra influenza não está associada às exacerbações das doenças crônicas do sistem a n e r­ voso central, inclusive esclerose m últipla. A vacina deve ser adm inis­ trada no início do outono (antes que comece o surto de influenza) e, em seguida, deve ser repetida anualm ente para m anter a im unidade contra a m aioria das cepas que circulam no m om ento. E m bora os antivirais sejam utilizados com o quim ioprofilaxia para influenza (Q uadro 187.2), seu uso com esta finalidade tem sido

lim itado em vista da preocupação quanto aos padrões atuais e futuros de resistência a estes fárm acos. A quim ioprofilaxia com oseltam ivir ou zanam ivir teve eficácia de 84 a 89% contra as influenzas A e B (Q uadro 187.3). A quim ioprofilaxia com am antadina ou rim antadina não é mais recom endada em razão da resistência generalizada a estes fármacos. Nos prim eiros estudos com vírus sensíveis, a eficácia da profilaxia com am antadina ou rim a n tad in a (100 a 200 m g/dia) era de 70 a 100% para a doença ativa associada à influenza A. A quim ioprofilaxia para indivíduos saudáveis expostos em suas com unidades geralm ente não é recom endada, m as p ode ser conside­ rada p ara os grupos sob alto risco de desenvolver complicações e que tiveram contato direto com um paciente p o rtad o r da doença aguda. D urante um surto, a quim ioprofilaxia antiviral pode ser adm inistra­ da junto com a vacina inativada, porque os fárm acos não interferem com a resposta im une à vacina. C ontudo, a adm inistração sim ultânea da quim ioprofilaxia e da vacina de vírus vivos atenuados pode inter­ ferir com a resposta im une vacinai. Os antivirais não devem ser a d ­ m inistrados até no m ínim o 2 sem anas depois da aplicação da vacina de vírus vivos e a adm inistração desta vacina não deve ser realizada antes de no m ínim o 48 h depois da suspensão do tratam ento antivi­ ral. A quim ioprofilaxia tam bém pode ser considerada para controlar surtos hospitalares de influenza. C om essa finalidade, a profilaxia deve ser instituída im ediatam ente q u ando se detecta atividade da doença e deve ser utilizada diariam ente enquanto durar o surto. BIBLIOGRAFIA JH et al: Avian influenza A (H5N1) infection in humans. N Bngl J Med 353:1374, 2005 B e l s h e R B et al: The efficacy of live attenuated, cold adapted trivalent, intra­ nasal influenza vaccine in children. N Engl J Med 38:1405,1998 D a w o o d FS et al: Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) vi­ rus in humans. N Engl ] Med 360:2605,2009 D o l i n R: Interpandemic as weil as pandemic disease. N Engl J Med 353:2535, 2005 F i o r e AE et al: Prevention and control of influenza with vaccines. Recom­ mendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2010. MMWR Rec Rep 59:1,2010 G a r t e n RJ et al: Antigenic and genetic characteristics of swineorigin 2009 A(H1N1) influenza viruses circulating in humans. Science 325:197,2009 J e f f e r s o n T et al: Neuraminidase inhibitors for preventing and treating in­ fluenza in healthy adults: Systematic review and metaanalyses. Br Med J 339:b5106, 2009 M e l t z e r M I et al: The economic impact of pandemic influenza in the United States: Priorities for intervention. Emerg Infect Dis 5:659, 1999 B e ig e l

M i s t [M a n a g e m e n t o f I n f l u e n z a i n t h e S o u t h e r n H e m i s p h e r e T r i a l i s t s ] S t u d y G r o u p : Randomized trial of efficacy and safety of inhaled zanamivir in treatment of influenza A and B infections. Lancet 352:1871, 1998 T r e a n o r JJ: Influenza virus, in Principies and Practice of Infectious Diseases, 7th ed, GL Mandell et al (eds). Philadelphia, Elsevier, 2010, pp 2265-2288

1499

Infecções Causadas por Vírus da Imunodeficiência Humana e Outros Retrovírus Humanos

SEÇÃ014

CAPÍTULO

188

infecções rapidam ente fatais (p. ex., infecção exógena p o r um ví­ rus oncogênico com o o vírus do sarcom a de Rous das galinhas). A possibilidade de os retrovírus ad q u irirem e alterarem a estru tu ra e a função das seqüências das células do hospedeiro revolucionou nossos conhecim entos sobre carcinogênese m olecular. Esses vírus p o d em inserir-se no genom a das células germ inativas do h o sp e­ deiro e com portam -se com o um elem ento genético transferível ou transponível. Eles p odem ativar ou desativar genes localizados nas proxim idades do local de incorporação ao genom a e alterar rapida­ m ente seus próprios genom as p o r rearranjo e m utação quando são expostos a estím ulos am bientais seletivos. A m aioria das doenças virais hum anas é atribuída à destruição dos tecidos, seja em conseqüência da ação direta do vírus ou, indire­ tam ente, pelas respostas do hospedeiro à infecção viral. Em bora esses m ecanism os sejam operantes nas infecções retrovirais, os retrovírus têm outros m ecanism os para causar doença, inclusive a transform a­ ção m aligna da célula infectada e a indução de um estado de im u n o ­ deficiência, que torna o hospedeiro suscetível às doenças opo rtu n is­ tas (infecções e neoplasias; Cap. 189).

Retrovírus Humanos Dan L. Longo Anthony S. Fauci Os retrovírus constituem um a fam ília n u m ero sa (R etroviridae) e infectam principalm ente os vertebrados. Esses vírus têm um ciclo de replicação singular, p or m eio do qual sua inform ação genética é codificada pelo RNA em vez do DNA. Os retrovírus contêm um a D N A -polim erase dependente do RNA (transcriptase reversa) que organiza a síntese de um tipo de DNA do genom a viral depois da in ­ fecção da célula hospedeira. O term o retrovírus indica que a inform a­ ção contida no RNA seja transcrita em DNA na célula do hospedeiro - um a seqüência que d erru b o u o dogm a fu ndam ental da biologia m olecular: que as inform ações são transm itidas unidirecionalm ente do DNA para o RNA e deste para as proteínas. A constatação de que o RNA era a fonte da inform ação genética dos agentes etiológicos de alguns tum ores dos anim ais resultou em um a m udança de paradigm a biológico relativo não apenas à direção da transm issão das inform a­ ções genéticas, com o tam bém quanto à etiologia viral de alguns cân­ ceres e ao conceito de oncogenes com o genes norm ais do hospedeiro, que são reutilizados e alterados por um vetor viral. A família R etroviridae inclui sete subfam ílias (Q u a d ro 188.1). Os m em bros de duas subfam ílias infectam os seres hum anos e cau­ sam conseqüências patológicas: os deltaretrovírus, dos quais o vírus linfotrópico de células T hum anas (HTLV) tipo I é o mais im portante para os seres hum anos; e os lentivírus, dos quais o H IV é o mais im ­ portante para esta espécie. A grande variedade de interações dos retrovírus com seus d i­ versos hospedeiros inclui eventos totalm ente benignos (p. ex., p re ­ sença silenciosa de seqüências retrovirais endógenas no genom a das células da linhagem germ inativa de m uitas espécies de anim ais) e

Doenças Infecciosas 1500

QUADRO 1 8 8 .1 Retroviridae

Classificação dos retrovírus: a fam ília Exemplo(s)

Característica

Alfaretrovírus

Vírus do sarcoma de Rous

Contém o oncogene src

Betaretrovírus

Vírus do tumor mamário dos camundongos

Exógeno ou endógeno

Gamaretrovírus

Vírus da leucemia murina de Abelson

Contém o oncogene abi

Deltaretrovírus

HTLV-I

Causa linfoma de células T e doença neurológica

Epsiíonretrovírus

Vírus do sarcoma dérmico deWalleye

1 Gênero

■ ESTRUTURA E CICLO DE VIDA

Lentivírus

HIV-1 e HIV-2

Causa Aids

Espumavírus

Vírus espumoso dos símios

Não causa doenças conhecidas nos seres humanos

j1

Todos os retrovírus têm estrutura, organização genôm ica e m ecanis­ m os de replicação sem elhantes. Os retrovírus m edem 70 a 130 nm de diâm etro e possuem um envoltório lipídico que circunda seu capsí­ dio icosaédrico m ais denso. O núcleo contém duas cópias idênticas do genom a de RNA de hélice simples. As m oléculas de RNA têm 8 a 10 kb de com prim ento e form am com plexos com a transcriptase reversa e o tRNA. O utras proteínas virais com o a integrase tam bém fazem parte da partícula do virion. O RNA apresenta características geralm ente encontradas no mRNA: um a região cap na extrem ida­ de 5' da m olécula, que é im p o rtan te p ara a iniciação da translação do mRNA; e um sítio de poliadenilação na extrem idade 3', que in ­ fluencia o turnover do m RNA (isto é, as m ensagens com extrem ida­ des poliA m ais curtas são transferidas m ais rapidam ente que as que têm pontas poliA m ais longas). C ontudo, o RNA dos retrovírus não é transcrito; em vez disto, ele é transladado em DNA. A form a DNA do genom a viral é conhecida com o provírus. O ciclo de replicação dos retrovírus tem duas fases (Fig. 188.1). Na prim eira, o vírus entra no citoplasm a depois de se ligar a um ou m ais receptores específicos da superfície celular; o RNA viral e a transcriptase reversa sintetizam um a versão do DNA de dupla hélice a partir do m olde de RNA; e o provírus entra no núcleo e incorpora-se ao genom a da célula hospedeira. Essa incorporação do provírus é irreversível. Em bora alguns retrovírus anim ais sejam incorporados a um único local específico do genom a de todas as células infectadas, os quatro retrovírus hum anos são incorporados aleatoriam ente. Essa prim eira fase da replicação depende inteiram ente dos produtos sinte­ tizados a p a rtir dos genes do vírus. A segunda fase inclui a síntese e o processam ento dos genom as, dos m RNA e das proteínas virais uti­ lizando as estruturas da célula hospedeira, geralm ente sob influência dos produtos genéticos do vírus. Os virions são m ontados e liberados da célula p or germ inação na m em brana e, em m uitos casos, proteínas da m em brana da célula hospedeira são incorporadas ao envoltório do vírus. A integração do provírus ocorre durante a fase S do ciclo celu­ lar; por esta razão, as células que não estão em divisão geralmente são resistentes à infecção pelos retrovírus. A penas os lentivírus são capa­ zes de infectar células que não estão em divisão. Q uando a célula hos­ pedeira está infectada, a infecção é irreversível pelo resto de sua vida.

A dsorção ao receptor específico

YVYYVVY

YYYYYYY

Penetraçao

Transcriçao

Translação

Incorporação

M ontagem do capsídio

m7G# gag

Transcrição

G erm inação

pol env

P oliadenilação m7Gu m 7 G « gag pol e n v »

^

n , re |

env mR m 7G |

gag pol env m 7G B

gag pol env

Figura 188.1 Ciclo de vida dos retrovírus. A. Resumo da replicação viral. Os retrovírus entram em uma célula-alvo depois de se ligarem a um receptor específico da superfície celular; quando o vírus é interiorizado, seu RNA é liberado do nucleocapsídio e é transcrito em DNA proviral. 0 provírus é inserido dentro do genoma e em seguida transcrito em RNA; o RNA é traduzido; e os vírus são montados e ex­ pulsos pela membrana celular por germinação. B. Resumo da expressão dos genes dos retrovírus. 0 provírus é transcrito, envelopado e poliadenilado. Em seguida, as moléculas do RNA viral têm três destinos: são exportadas para o citoplasma, onde são empacotadas sob a forma de RNA viral nas partículas virais infectantes; são cortadas para gerar a mensagem necessária à síntese da poliproteína do envoltório; ou são transladadas em proteínas Gag e Pol. A maioria das mensagens para a proteína Pol não consegue iniciar a tradução desta proteína em razão de um códon de parada antes da sua iniciação; contudo, em uma parte dessas mensagens, o códon de parada está ausente e as proteínas Pol são traduzidas. [Modificada de JM Coffin, em BN Fields, DM Knipe (eds.): Fields Virology. New York, Raven, 1990; com autorização.] Os genom as dos retrovírus incluem seqüências codificadoras e não codificadoras (Fig. 188.2). Em geral, as seqüências não codifi­ cadoras são sinais de reconhecim ento im portantes para as etapas de síntese ou processam ento do DNA ou do RNA e estão localizadas nas regiões term inais 5' e 3' do genom a. Todos os genom as retrovirais são redundantes em sua extrem idade porque contêm seqüências idênticas conhecidas com o repetições terminais longas (RTL). As ex­ trem idades do genom a de RNA dos retrovírus são ligeiram ente dife­ rentes da seqüência do DNA retroviral incorporado. Neste últim o, as seqüências de RTL estão repetidas nas term inações 5' e 3' do vírus. As RTL contêm seqüências envolvidas na iniciação da expressão das proteínas virais, na integração do provírus e na poliadenilação dos RNA virais. O sítio de ligação prom otora, que é fundam ental para a iniciação da transcrição reversa, assim com o as seqüências de em pa­ cotam ento viral, estão localizados fora das seqüências das RTL. As

regiões codificadoras incluem os genes gag (antígeno grupo-específico, proteína nuclear), pol (D N A -polim erase dependente do RNA) e env (envoltório). O gene gag codifica um polipeptídio precursor que é clivado para form ar três a cinco proteínas capsídicas; um a fração das proteínas precursoras Gag tam bém contém um a protease res­ ponsável pela clivagem das poliproteínas Gag e Pol. A poliproteína Gag-Pol origina a protease responsável pela clivagem de si própria. O genep o l codifica três proteínas: a transcriptase reversa, a integrase e a protease. A transcriptase reversa copia o RNA viral em provírus de DNA de hélice dupla, que é incorporado ao DNA da célula h o s­ pedeira por m eio da integrase. A protease faz a clivagem da polipro­ teína Gag-Pol em produtos proteicos m enores. O gene env codifica as glicoproteínas do envoltório viral: um a proteína que se liga aos receptores específicos da superfície e determ in a quais são os tipos celulares que podem ser infectados e um a proteína transm em brana m enor, que ancora o complexo ao envoltório. A Figura 188.3 ilustra com o os produtos dos genes dos retrovírus constituem sua estrutura. Os HTLV têm um a região entre o gene env e a RTL 3' que codi­ fica várias proteínas e transcritos em fase de leitura superpostas (Fig. 188.2). A Tax é um a proteína de 40 kDa que não se liga ao DNA, mas induz a expressão dos fatores de transcrição da célula hospedeira que alteram a expressão dos seus genes; esta p roteína é capaz de induzir a transform ação celular em determ inadas condições. A Rex é um a proteína de 27 kDa que regula a expressão dos m RNA virais. O utros transcritos dessa região (p l2 , p l3 , p30) tendem a lim itar a expressão dos genes virais e dim inuem a im unogenicidade das células infecta­ das. A HBZ é um produto da hélice de DNA proviral com plem entar e sua proteína interage com m uitos fatores de transcrição e proteínas de sinalização celulares. A HBZ estim ula a proliferação das células infectadas e é o único p ro d u to viral expresso p or todas as células tum orais infectadas pelo HTLV-I. Essas proteínas são produzidas a p a rtir de m ensagens sem elhantes, m as que são cortadas dos éxons superpostos, em bora diferentes. Os lentivírus em geral e o HIV-1 e o HIV -2 em particular co n ­ têm genom as m aiores que os dos outros retrovírus patogênicos. Esses vírus têm um a região não transladada entre os genes pol e env que codifica partes de várias proteínas, dependendo da fase de leitura a p a rtir da qual o m RNA é cortado. A Tat é u m a p roteína de 14 kDa que am plia a expressão do vírus a p a rtir das RTL. A proteína Rev do HIV-1, sem elhante à proteína Rex do HTLV, regula o entrelaçam en­ to e/ou o transporte do RNA. A proteína N ef hiporregula o CD4, o receptor celular do HIV; altera as vias de ativação dos linfócitos T do hospedeiro; e acentua a infectividade viral. A proteína Vif é ne­ cessária à m ontagem apropriada do centro nucleoproteico do H IV em alguns tipos de células; sem esta proteína, o DNA do provírus não seria produzido de m aneira eficiente nessas células infectadas. Além disso, a proteína V if atua no APOBEC (polipeptídio catalíti­ co da enzim a que edita o m RNA da apolipoproteína B, ou seja, um a citidinadesam inase que transform a a seqüência viral) para degradar o proteassom o e, desta m aneira, bloquear seu efeito supressor viral. A Vpr, a Vpu (específica do HIV -1) e a Vpx (específica do HIV-2) são proteínas virais codificadas p o r tradução da m esm a m ensagem em diferentes fases de leitura. C om o já foi salientado, os retrovírus oncogênicos dependem da proliferação celular para sua replicação; os lentivírus podem infectar células que não estão em divisão, p rin ­ cipalm ente pelos efeitos m ediados pela Vpr. Essa proteína facilita o transporte do provírus para d entro do núcleo e pode induzir outras alterações celulares, como, p o r exemplo, a parada do crescim ento em G2 e a diferenciação de algum as células-alvo. A Vpx é estruturalm en­ te sem elhante à Vpr, m as suas funções não estão bem esclarecidas. A Vpu prom ove a degradação do CD 4 no retículo endoplasm ático e estim ula a liberação de vírions pelas células infectadas. Os retrovírus podem ser adquiridos p o r infecção exógena (in­ fecção p or um a célula infectada ou um virion livre capaz de replicar-se) ou ser transm itidos na linhagem germ inativa sob a form a de um vírus endógeno. Os retrovírus endógenos geralm ente não têm capa-

NV

cidade de replicação. O genom a h u ­ m ano contém seqüências retrovirais endógenas, m as não existem re tro ­ POL GAG vírus endógenos h u m an o s capazes de replicar-se. Em geral, os vírus que contêm RTL RTL apenas os genes gag, pol e env não HTLV-I, I são patogênicos ou d em oram m u i­ to tem po para causar doença; estas observações indicam a im portância dos outros genes reguladores na pa­ togenia das doenças virais. A pato­ genia da transform ação neoplásica pelos retrovírus depende da incor­ RTL poração randôm ica do provírus em HIV-1 | GP41 i RT IN ip 2 3 || ■ G P 120 'I P17 | P24 | P7 I u m a p arte do genom a, resultando ■ — TAT, p14 — r p66 |p 10| GAG I P32 na expressão de um gene (protoPR P OL REV, p19 -oncogene) celular que se tra n s ­ form e em razão da sua expressão NEF V P X V PR RTL hiperregulada. Por exemplo, o vírus ENV V IF Í HIV-2 da leucose aviária causa leucem ia de GAG células B induzindo a expressão do TAT P OL REV myc. A lguns retrovírus possuem ge­ nes capturados e alterados nas p ro ­ Figura 188.2 Estrutura genômica dos retrovírus. 0 vírus da leucemia murina MuLV possui os três genes estruturais xim idades do seu local de integra­ típicos: gag, pole env. A região gag1origina três proteínas: as proteínas da matriz (MA), do capsídio (CA) e de ligação do ácido ção e esses oncogenes virais podem nucleico (NC). A região po/codifica uma protease (PR) responsável pela clivagem das poliproteínas virais e uma transcriptase tra n s fo rm a r a célula h o sp e d e ira reversa (RT). Além disso, o gene pol do HIV codifica uma integrase (IN). A região env codifica uma proteína de superfície (SU) e uma proteína transmembrana pequena (TM). Os retrovírus humanos possuem outros produtos gênicos transladados por infectada. Os vírus que têm oncoge­ cada uma das três estruturas de leitura possíveis. 0 HTLV-I e o HTLV-II têm os genes taxe rex, com éxons de cada lado do nes frequentem ente perderam um a gene env. 0 HIV-1 e o HIV-2 têm seis produtos gênicos acessórios: tat, rev, vit; nef, vpre vpu (no HIV-1) ou vpx(m HIV-2). p a rte do seu genom a necessária à Os genes dessas proteínas estão localizados principalmente entre os genes pol e env. RTL, repetição terminal longa; GP, replicação. Esses m icrorganism os glicoproteína; HBZ, proteína contendo o domínio do zíper de leucina básica do HTLV-I. necessitam de vírus auxiliares para se reproduzirem e isto pode explicar porque esses retrovírus transform a­ dores agudos são raros na natureza. Todos os retrovírus hum anos identificados até hoje são exógenos e não causam transform ação agu­ da (isto é, não possuem oncogenes transform adores). Essas propriedades notáveis dos retrovírus suscitaram esforços experim entais no sentido de utilizá-los com o vetores para inserir genes específicos em d eterm inados tipos celulares, um processo co­ nhecido com o terapia gênica ou transferência de genes. Esse processo poderia ser utilizado para reparar u m a falha genética ou introduzir um a nova propriedade que po d eria ser usada com finalidades tera ­ HTLV-I HIV-1 pêuticas; p o r exem plo, seria possível inserir um gene (p. ex., tim i­ gp46 g p i 20 SU dinoquinase) que tornasse a célula tu m o ral suscetível à destruição TM gp4i P21 p o r um fárm aco (p. ex., ganciclovir). U m fato preocupante quanto à utilização de vetores retrovirais nos seres hum anos é que os vírus NC p15 P7 com capacidade de replicação p o d e ria m reiniciar sua replicação, p14 PR p 10 acarretando resultados im previsíveis. Essa preocupação não é m e­ p 66 RT p95 ram ente teórica: a detecção de proteínas codificadas p or seqüências retrovirais endógenas na superfície das células m alignas significa que IN p32 — os eventos genéticos que originaram o câncer foram capazes de ativar MA p19 P17 a síntese desses genes, que geralm ente estão desativados. p24 CA p24 RTL

RTL

MuLV

J |j

Doenças Infecciosas

RNA 9kb

10kb

Figura 188.3 Ilustração esquemática da estrutura dos retrovírus huma­ nos. A glicoproteína de superfície (SU) é responsável pela ligação aos receptores

das células hospedeiras. A proteína transmembrana (TM) ancora a SU ao vírus. A NC é uma proteína de ligação dos ácidos nucleicos encontrada em associação com o RNA viral. Uma protease (PR) cliva as poliproteínas codificadas pelos genes gag, pol e ewpara gerar seus componentes funcionais. RT é a transcriptase reversa e IN é uma integrase presente em alguns retrovírus (p. ex., HIV-1), que facilita a inserção do provírus no genoma do hospedeiro. A proteína matricial (MA) é uma proteína Gag diretamente associada ao lipídio do envoltório. A proteína capsídica (CA) constitui a estrutura interna predominante do vírus, também conhecida como cápsula nuclear.

1502

VIRUS LINFOTROPICO DE CÉLULAS T HUMANAS O HTLV-I foi isolado em 1980 de u m a linhagem do linfom a de células T de um paciente que, inicialm ente, parecia ter linfom a de células T cutâneo. M ais tarde, ficou claro que esse paciente tin h a um tipo diferente de linfom a (descrito originalm ente n o Japão), que passou a ser conhecido com o linfom a/leucem ia de células T do adul­ to (LTA). E studos sorológicos d e te rm in a ra m que o HTLV-I era a causa de pelo m enos duas doenças im portantes: LTA e paraparesia espástica tropical, tam bém conhecida com o mielopatia associada ao H T LV -I (M A H ). O HTLV-I tam b ém p o d e d e sem p en h ar um papel im p o rta n te na derm atite infecciosa, na artrite, na uveite e na sín ­ drom e de Sjõgren.

Dois anos depois do isolam ento do HTLV-I, o HTLV-II foi iso­ lado de um paciente que apresentava um a form a incom um de tricoleucem ia de células T. Estudos epidem iológicos do HTLV-II não con­ seguiram revelar um a correlação consistente com qualquer doença.

■ BIOLOGIA E BIOLOGIA MOLECULAR Com o a biologia do HTLV-I e do HTLV-II é sem elhante, a discussão seguinte enfatizará o prim eiro vírus. N os seres h u m an o s, a p ro teín a 1 tra n s p o rta d o ra de g lico­ se (GLUT-1) funciona com o receptor do HTLV-I, provavelm ente atuando junto com a neuropilina-1 (NRP1) e os proteoglicanos com sulfato de heparano. Em geral, apenas as células T são infectadas p ro­ dutivam ente, m as a infecção dos linfócitos B e de outros tipos de célu­ las é detectada ocasionalm ente. O resultado mais com um da infecção pelo HTLV-I é o estado de p ortador latente do provírus incorporado random icam ente aos linfócitos T CD4+. Esse vírus não possui um oncogene e não é inserido em um único segm ento do genom a. Na verdade, a m aioria das células infectadas não expressa produtos dos genes virais. O único produto viral expresso rotineiram ente pelas cé­ lulas tum orais transform adas pelo HTLV-I in vivo é a HBZ. O gene tax parece ser essencial ao processo de transform ação, m as não está expresso nas células tum orais de m uitos pacientes com LTA, possi­ velm ente em razão da im unogenicidade das células que expressam este gene. Por outro lado, as células transform adas in vitro transcre­ vem ativam ente o RNA do HTLV-I e produzem vírions infecciosos. A m aioria das linhagens celulares transform adas p or esse vírus resul­ ta da infecção de linfócitos T norm ais in vitro. É difícil determ inar as linhagens celulares derivadas das células originais do LTA. E m bora o gene tax propriam ente dito não se ligue ao DNA, ele induz a expressão de grande variedade de produtos gênicos das célu­ las hospedeiras, inclusive fatores de transcrição (especialm ente c-rel/ NF-kB, ets-1 e 2 e com ponentes da família fos/jun), citocinas (p. ex., interleucina [IL] 2, fator estim ulador de colônias de granulócitos-m acrófagos e fator de necrose tum oral [TNF]) e proteínas e recep­ tores da m em brana (m oléculas de histocom patibilidade principal [MHC] e receptor oi da IL-2). Os genes ativados pelo tax geralm ente são controlados p or fatores de transcrição do c-rel/NF-KB e p or fa­ mílias de proteína de ligação do elem ento de resposta do AMP cíclico (CREB). A inda não está claro com o essa indução da expressão dos genes da célula receptora resulta na transform ação neoplásica; o gene tax pode interferir nas etapas de controle do ciclo celular m itótico e G p bloquear a apoptose, inibir a reparação do DNA e prom over a proliferação dos linfócitos T independente de antígenos. A indução de um a via autócrina das citocinas autócrinos foi sugerida com o ex­

plicação; contudo, a IL-2 não é a citocina fundam ental. O utros auto­ res sugeriram a participação da IL-4, da IL-7 e da IL-15. Em vista da expressão heterogênea do gene tax nas células do LTA, alguns pesquisadores sugeriram que ele seja im p o rtan te nas fases iniciais da transform ação, m as que não seja essencial à m an u ­ tenção do estado transform ado. A função de m anutenção parece ser desem penhada pela expressão do gene hbz. C om o ficou evidente na epidem iologia da infecção pelo HTLV-I, a transform ação de um a cé­ lula infectada é rara e pode d epender de um segundo, terceiro ou quarto grupo de genes heterogêneos. Não existem quaisquer an o r­ m alidades crom ossôm icas consistentem ente descritas no LTA; entre­ tanto, a aneuploidia é com um e foram relatados alguns casos com m utações da p53 e translocações envolvendo os genes dos receptores de células T situados no crom ossom o 14. O gene tax pode expressar algumas enzim as de reparação do DNA, perm itindo a acum ulação de danos genéticos que n o rm alm ente teriam sido reparados. C ontudo, a patogenia m olecular da neoplasia induzida pelo HTLV-I não está com pletam ente esclarecida.

■ ASPECTOS PRINCIPAIS DA INFECÇÃO PELO HTLV-I Epidemiologia

Retrovírus Humanos

A infecção pelo HTLV-I é tran sm itid a p o r n o m ín im o três m ecanis­ mos: da m ãe para o filho, p rin cip alm en te pelo leite m aterno; p o r relações sexuais, m ais com um ente dos h o m en s para as m ulheres; e pelo sangue - p o r transfusões ou agulhas contam inadas. O vírus é transm itido m ais co m u m en te no p e río d o perinatal. Em com para­ ção com o HIV, que po d e ser tra n sm itid o em sua form a livre, o HTLV-I é m enos infeccioso e sua tran sm issão geralm ente requer contatos intercelulares. O HTLV-I é endêm ico no sudoeste do Japão e em O kinawa, onde m ais de 1 m ilhão de pessoas estão infectadas. Os anticorpos contra esse vírus são detectáveis nos soros de até 35% da população de O kinaw a, em 10% dos residentes da ilha japonesa de Kyushu e em m enos de 1% dos habitantes de regiões não endêm icas do Japão. A pesar dessa alta prevalência de infecção, anualm ente são diagnosticados apenas cerca de 500 casos de LTA nessa região. A grupam entos de casos dessa infecção tam bém foram detectados em outras áreas do O riente, inclusive Taiwan; na bacia do Caribe, inclusive nordeste da A m érica do Sul; no noroeste da A m é­ rica do Sul; no centro e no sul da África; na Itália, Israel, Irã e Papua Nova Guiné; no Á rtico; e na região sudeste dos EUA (Fig. 188.4). Algumas estim ativas sugerem que 15 a 20 m ilhões de pessoas estejam infectadas pelo HTLV-I em todo o m undo. A m ielopatia espástica ou atáxica progressiva que se desenvolve nos indivíduos com sorologia p o ­ sitiva para HTLV-I (isto é, que têm anticorpos séricos para este vírus) po d e ser causada pela infecção di­ reta do sistem a nervoso pelo vírus, m as a destruição dos tratos piram idais parece envolver as células T C D 4+ infectadas pelo HTLV-I; um distúrbio sem elhante pode ser causadcTpela infecção pelo HIV ou HTLV-II. Em casos raros, pacien­ tes com M A H são soronegativos, m as têm a n tic o rp o s detectáveis contra o HTLV-I no líquido cerebrospinal (LCS). O risco cum ulativo de desen­ volver LTA ao longo da vida é de 3% entre os pacientes infectados Figura 188.4 Distribuição mundial da infecção pelo HTLV-I. Os países com prevalência de infecção pelo HTLV-I pelo HTLV-I, com risco três vezes entre 1 e 5% estão assinalados em vermelho. Observe que a distribuição dos pacientes infectados não é uniforme nos países m aio r entre os hom ens que entre endêmicos. Por exemplo, os habitantes do sudoeste do Japão e do nordeste do Brasil são mais comumente afetados que os as m ulheres; u m risco c u m u la ­

indivíduos que vivem em outras regiões destes países.

1503

tivo sem elhante foi calculado para a M A H (4%), m as as m ulheres são m ais com um ente afetadas que os hom ens. As distribuições des­ sas duas doenças superpõem -se à distribuição do HTLV-I, porque m ais de 95% dos pacientes afetados m ostram evidência sorológica de infecção p or este vírus. O período de latência entre a infecção e o aparecim ento do LTA é de 20 a 30 anos. N o caso da M AH, o p e ­ ríodo m édio de latência é de cerca de 3,3 anos (variação: 4 m eses a 30 anos). O desenvolvim ento de LTA é raro entre pacientes infec­ tados p o r hem ocom ponentes; contudo, cerca de 20% dos pacientes com M A H adquirem o HTLV-I p or m eio de sangue contam inado. O LTA é m ais com um nos indivíduos infectados no período perinatal, enquanto a M AH é m ais freqüente nos indivíduos infectados p or re­ lações sexuais.

Doenças associadas LTA Existem quatro tipos clínicos de neoplasias induzidas pelo HTLV-I: aguda, linfom atosa, crônica e latente. Todos esses tum ores são proliferações m onoclonais das células T pós-tím icas CD4+ com integrações do provírus e rearranjos dos genes para os receptores de células T desses linfócitos.

Doenças Infecciosas

LTA agudo Cerca de 60% dos pacientes que desenvolvem neoplasia m aligna têm LTA agudo clássico, que se caracteriza p o r um pródrom o clínico curto (cerca de duas sem anas entre os p rim eiros sintom as e o diagnóstico) e história natural agressiva (sobrevida m édia de seis meses). O quadro clínico é d om inado p o r lesões cutâneas rap id a­ m ente progressivas, acom etim ento pulm onar, hipercalcem ia e linfocitose com células contendo núcleos lobulados ou “em form ato de flor” (Fig. 110.10). As células m alignas têm integrações provirais m o ­ noclonais e expressam CD4, CD3 e CD25 (receptores de baixa afini­ dade para IL-2) em sua superfície. Os níveis séricos do CD25 podem ser utilizados com o m arcador tum oral. A nem ia e trom bocitopenia são raras. As lesões cutâneas p odem ser difíceis de diferenciar da m i­ cose fungoide. As lesões osteolíticas são com uns e não contêm células tum orais, m as são com postas de células osteolíticas, geralm ente sem atividade osteoblástica. Apesar do quadro leucêm ico, na m aioria dos casos há acom etim ento irregular da m edula óssea. A hipercalcem ia do LTA é m ultifatorial; as células tum orais p ro ­ duzem fatores de ativação dos osteoclastos (fator a de necrose tu ­ m oral, IL-1, linfotoxina) e tam bém podem sintetizar um a m olécula sem elhante ao paratorm ônio. Os pacientes afetados têm im unodefi­ ciência associada, o que os torna suscetíveis às infecções o portunistas sem elhantes às observadas nos pacientes com Aids (Cap. 189). A p a ­ togenia da im unodeficiência é desconhecida. Os infiltrados p u lm o ­ nares detectados nos pacientes com LTA refletem a infiltração leucê­ m ica em 50% dos casos e infecções oportunistas p o r m icrorganism os com o Pneumocystis e outros fungos na fração restante. Os sinais e os sintom as gastrintestinais quase sem pre estão relacionados com as in ­ fecções oportunistas. O Strongyloides stercoralis é u m parasito intes­ tinal com padrão de distribuição endêm ica sem elhante ao do HTLV-I. Os indivíduos infectados p o r esse vírus e tam bém pelo parasito podem desenvolver LTA em m enos tem po ou com m ais rapidez que os pacientes que não estão infectados p o r Strongyloides. As concen­ trações séricas da desidrogenase láctica (LDH) e da fosfatase alcalina com um ente estão elevadas no LTA. Cerca de 10% dos pacientes têm acom etim ento das leptom eninges que acarreta fraqueza, alterações do estado m ental, parestesia e/ou cefaleia. Ao c o ntrário das outras form as de linfom a do sistem a nervoso central (SNC), o LTA pode ter níveis norm ais de proteínas no LCS. O diagnóstico depende da dem onstração de células de LTA no LCS (Cap. 110). LTA linfomatoso O tipo linfom atoso do LTA ocorre em cerca de 20% dos pacientes e é sem elhante à form a aguda p o r sua história natural e evolução clínica, exceto que as células anorm ais circulantes são ra ­ ras e há linfadenopatia. A histologia do linfom a é variável, m as não influencia a história natural. Em geral, o diagnóstico é sugerido pelo local de nascim ento do paciente (ver “Epidem iologia” nos parágrafos anteriores) e pela existência de lesões cutâneas com hipercalcem ia.

1504

O diagnóstico é confirm ado pela detecção de anticorpos contra o HTLV-I no soro. LTA crônico Os pacientes com a form a crônica do LTA geralm ente têm níveis norm ais de cálcio e lactato-desidrogenase, m as não apre­ sentam acom etim ento do SNC, dos ossos ou do trato gastrintestinal. A sobrevida m édia desses pacientes é de dois anos. Em alguns casos, o LTA crônico progride para a form a aguda da doença. LTA latente M enos de 5% dos pacientes têm a form a latente do LTA. Nesses casos, as células m alignas m ostram incorporação do provírus às células m onoclonais; m enos de 5% das células sanguíneas p e ri­ féricas apresentam anorm alidades m orfológicas típicas; os pacientes não têm hipercalcem ia, linfadenopatia e hepatosplenom egalia; não há acom etim ento do SNC, dos ossos e do trato gastrintestinal; e as lesões cutâneas e p ulm onares p o d em estar presentes. A sobrevida m édia desse subgrupo pequeno de pacientes parece ser > 5 anos. MAH (paraparesia espástica tropical) Ao con trário do LTA, n o qual há ligeiro p redom ínio n o sexo m asculino, a M A H afeta as m ulheres com m ais frequência. Essa doença é sem elhante à esclerose m ú lti­ pla sob alguns aspectos (C ap. 380). O início é insidioso e os sinais e sintom as incluem fraqueza ou rigidez em u m a ou am bas as pernas, d or lo m b ar e in co n tin ên c ia u rin ária. As an o rm alid ad es sensoriais geralm ente são b ran d as, m as alguns p acientes p o d e m ter n e u ro ­ p atia periférica. Em geral, a do en ça assum e a form a de m ielopatia torácica len tam en te progressiva e in in te rru p ta ; u m terço dos p a ­ cientes fica lim itado ao leito d e n tro de 10 anos depois do d iagnós­ tico e 50% não conseguem a n d ar sem ajuda nessa fase da doença. O s pacientes apresentam p araparesia ou paraplegia espástica com hiperreflexia, clono do to rn o zelo e respostas plantares extensoras. A função cognitiva g eralm ente é p reservada e as anorm alidades dos nervos cranianos são raras. A RM dem onstra lesões da substância branca e das regiões paraventriculares do cérebro e da m edula espinal. O exame patológico da m edula m ostra degeneração sim étrica das colunas laterais, inclu­ sive dos tratos corticoespinais, m as alguns casos tam bém afetam as colunas posteriores. O p arênquim a e as m eninges espinais contêm infiltrados inflam atórios que destroem a m ielina. O HTLV-I geralm ente não é detectado nas células do SNC, m as pode ser isolado em um a pequena população de linfócitos presentes no LCS. Em geral, a replicação do vírus é m aior na M A H que no LTA e os pacientes com esta prim eira doença têm respostas im unes m ais vigorosas ao vírus. A nticorpos contra o HTLV-I estão presentes no soro e parecem ser p roduzidos no LCS dos pacientes com M AH, nos quais os títulos geralm ente são m ais altos que no soro. A fisio­ patologia da M A H pode envolver a indução da destruição autoim u­ ne das células neurais pelos linfócitos T com especificidade para os com ponentes virais (proteínas Tax ou Env). U m a teoria sugere que a suscetibilidade à M A H possa estar relacionada com a presença de alelos dos antígenos leucocitários hu m an o s (HLA) capazes de apre­ sentar os antígenos virais de m o d o a desencadear autoim unidade. N ão existem dados suficientes p ara co n firm ar a associação com o sistem a HLA. E ntretanto, os a nticorpos séricos dos pacientes com M A H ligam -se a um antígeno específico dos neu rô n io s [proteína ribonuclear heteronuclear A l (hnR N P A4)-e interferem com a neurotransm issão in vitro. A inda não se sabe quais fatores determ inam se a infecção pelo HTLV-I causará doença e, neste caso, se desencadeará um a neoplasia (LTA) ou um distúrbio autoim une (M A H). As diferenças das cepas virais, a suscetibilidade de determ inados haplótipos do M H C, a via de infecção pelo HTLV-I, a carga viral e o tipo de resposta im une desencadeada pelo vírus são fatores potenciais, m as existem poucos dados definitivos. Outras doenças potencialmente relacionadas com o HTLV-I Nas re­ giões em que o HTLV-I é endêm ico, várias doenças inflam atórias e autoim unes foram atribuídas a este vírus, inclusive uveite, derm atite, pneum onite, artrite reum atoide e polim iosite. C ontudo, as relações etiológicas entre o HTLV-I e essas doenças não foram estabelecidas.

■ PROFILAXIA As m ulheres que vivem nas regiões endêm icas não devem am am en­ tar seus filhos e os doadores de sangue devem ser triados para an ti­ corpos séricos contra o HTLV-I. Assim com o ocorre com a profilaxia da infecção pelo HIV, a prática de sexo seguro e o uso de seringas descartáveis individuais são m edidas im portantes.

TRATAMENTO

Infecção pelo HTLV-I

Para o pequeno núm ero de pacientes que desenvolvem doenças associadas ao HTLV-I não existem tratam entos que levem à cura. Nos pacientes com os tipos agudo e linfom atoso de LTA, a doença progride rapidam ente. Em geral, a hipercalcem ia é controlada com glicocorticoides e fárm acos citotóxicos dirigidos contra a neoplasia. O tum or responde m uito bem à poliquim ioterapia u ti­ lizada contra outros tipos de linfom a; contudo, os pacientes são suscetíveis às infecções oportunistas e bacterianas incontroláveis e, na m aioria dos casos, o LTA recidiva dentro de 4 a 10 m eses depois da remissão. A com binação de in te rfero n -a e zidovudina pode am pliar a sobrevida. Com o a replicação viral não está direta­ m ente associada à progressão do LTA, a zidovudina provavelm en­ te é eficaz por seus efeitos citotóxicos (ou seja, com o um análogo da tim idina que interrom pe a form ação das cadeias), mais do que po r seus efeitos antivirais. Um tratam ento experim ental com um anticorpo m arcado com ítrio-90 ou conjugado com toxina dirigi­ da contra o receptor da IL-2 parece ser prom issor, m as não está am plam ente disponível. Os pacientes com a form a crônica ou latente de LTA podem ser abordados p o r m eio de um a conduta expectante: tratar quaisquer infecções, m o n ito rar e aguardar os sinais de progressão para doença aguda. Os pacientes com M A H podem ter algum a m elhora com o tratam ento corticoide para reduzir a inflam ação. Os esquem as anti-retrovirais não foram eficazes. Em um estudo, o danazol (200 mg, 3x/dia) produziu m elhora neurológica significativa em cinco dos seis pacientes tratados, com regressão da incontinência u ri­ nária em dois casos, redução da espasticidade em três pacientes e recuperação da capacidade de andar depois da lim itação à cadeira de rodas em dois casos. A fisioterapia e a reabilitação são com po­ nentes im portantes do tratam ento.

delphia e San A ntonio era de 20,9%, dos quais m ais de 97% dos casos eram devidos ao HTLV-II. A soroprevalência do HTLV-II era m aior no sudoeste e no m eio-oeste que no nordeste do país. Por outro lado, a soroprevalência do HIV-1 era m aior no nordeste que no sudoeste ou no m eio-oeste. C erca de 3% dos m em bros dessa coorte estavam infectados sim ultaneam ente pelo HTLV-I e HTLV-II. A soropreva­ lência do HTLV-II aum entava linearm ente com a idade. As m ulheres eram significativam ente m ais suscetíveis à infecção pelo HTLV-II que os hom ens e o vírus parecia ser transm itido com m ais eficiência de hom ens para m ulheres que destas p ara os hom ens.

Doenças associadas E m bora o HTLV-II ten h a sido isolado de u m p aciente com u m a variante de células T da tricoleucem ia, este v írus não foi consistentem ente associado a q u alquer doença específica e, na verdade, tem sido descrito com o “um vírus à p ro c u ra de u m a doença”. E n tre tan ­ to, acum ulam -se evidências de que o HTLV-II possa d esem penhar um papel im p o rta n te em algum as doenças neurológicas, h e m a to ­ lógicas e derm atológicas. Esses dados precisam ser confirm ados, prin cip alm en te em vista da co n fu são c itad a antes em to rn o das prevalências relativas do HTLV-I e do HTLV-II entre usuários de drogas injetáveis.

Profilaxia Evitar o uso com partilhado de agulhas, a d erir às práticas de sexo seguro, realizar a triagem do sangue (por ensaios para HTLV-I, que tam bém detectam HTLV-II) e evitar a am am entação p o r m ulheres infectadas são m edidas im portantes para a profilaxia da dissem ina­ ção do HTLV-II.

VIRUS DA IMUNODEFICIENCIA HUMANA O HIV-1 e o HIV-2 fazem p arte da subfam ília lentivírus da família Retroviridae e são os únicos lentivírus conhecidos capazes de infectar seres hum anos. Os lentivírus agem lentam ente quando com parados com os vírus que causam infecção aguda (p. ex., vírus influenza), mas não quando com parados com outros retrovírus. As m anifestações clínicas da infecção prim ária aguda pelo H IV são sem elhantes às das infecções agudas m ais clássicas. A cronicidade característica da doença causada pelo H IV é com patível com a designação lentivírus. Ver descrição d etalh ad a do H IV no Cap. 189.

BIBLIOGRAFIA ASPECTOS PRINCIPAIS DA INFECÇÃO PELO HTLV-II Epidemiologia

Retrovírus Humanos

O HTLV-II é endêm ico em algum as tribos norteam ericanas e na África. Em geral, esse m icrorganism o é considerado um vírus do N ovo M undo trazido da Ásia p ara as Am éricas há cerca de 10.000 a 40.000 anos durante a m igração de populações infectadas pelo estreito de Bering. O m ecanism o de transm issão do HTLV-II provavelm ente é idêntico ao do HTLV-I (ver parágrafos anteriores). O HTLV-II pode ser transm itido m ais facilm ente pelas relações sexuais que o HTLV-I. Estudos realizados em coortes num erosas de usuários de drogas injetáveis com ensaios sorológicos capazes de diferenciar confiavelm ente o HTLV-I do HTLV-II indicaram que a grande m aioria dos pacientes positivos para HTLV estava infectada pelo tipo II. A preva­ lência sorológica do HTLV em um a coorte de 7.841 usuários de d ro ­ gas injetáveis atendidos nos centros de tratam en to de dependentes de drogas de Baltimore, Chicago, Los Angeles, New Jersey (Asbury Park e Trenton), cidade de Nova Iorque (Brooklyn e Harlem ), Phila-

Boxus M, W i l l e m s L: Mechanisms of HTLV-1 persistence and transformation. Br J Cancer 101:1497, 2009 Lee SM et al: HTLV-1 induced molecular mimicry in neurological disease. Curr Top Microbiol Immunol 296:125, 2005 L e g r o s S et al: Protein-protein interactions and gene expression regulation in HTLV-l-infected cells. Front Biosci 14:4138,2009 M a t s u o k a M, Je a n g KT: Human T-cell leukaemia virus type 1 (HTLV-1) infectivity and cellular transformation. Nat Rev Cancer 7:270,2007 M o r i N: Cell signaling modifiers for molecular targeted therapy in ATLL. Front Biosci 14:1479, 2009 N y b o r g JK et al: The HTLV-1 Tax protein: Revealing mechanisms of transcriptional activation through histone acetylation and nucleosome disassembly. Biochim Biophys Acta 1799:266, 2010 P r o i e t t i FA et al: Global epidemiology of HTLV-I infection and associated diseases. Oncogene 24:6058,2005 T s u k a s a k i K et al: Definition, prognostic factors, treatment, and response criteria of adult-T-cell leukemia-lymphoma: A proposal from an international consensus meeting. J Clin Oncol 27:453, 2008

1505

CAPÍTULO 1 8 9 ^ Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência Humana: Aids e Distúrbios Relacionados Anthony S. Fauci H. Clifford Lane

Doenças Infecciosas 1506

A Aids foi reconhecida pela prim eira vez nos EUA no verão de 1981, quando os Centers for Disease Control and Prevention (CDC) relata­ ram a ocorrência inexplicável de pneum onia p or Pneumocystis jiroveci (antes denom inado P. carinii) em cinco hom ossexuais m asculinos previam ente sadios de Los Angeles e de sarcom as de Kaposi (SK) com ou sem pneum onia p or P. jiroveci em 26 hom ossexuais m as­ culinos tam bém previam ente saudáveis de New York e Los Angeles. Pouco depois, a doença foi diagnosticada nos usuários de drogas in ­ jetáveis (UDI) de ambos os sexos; nos hem ofílicos e nos receptores de transfusões sanguíneas; nas parceiras sexuais dos hom ens com Aids; e nos lactentes nascidos de m ães com Aids ou história de uso de d ro ­ gas injetáveis. Em 1983, o vírus da im unodeficiência h um ana (HIV) foi isolado de um paciente com linfadenopatia e, em 1984, ficou cla­ ram ente com provado que este vírus era o agente etiológico da Aids. Em 1985, pesquisadores desenvolveram um ensaio im unossorvente ligado a enzim a (ELISA) sensível, que p erm itiu avaliar o alcance e a evolução da epidem ia do HIV, prim eiram ente nos EUA e em outros países desenvolvidos e, po r fim, nos países em desenvolvim ento de todas as regiões do m undo (ver “Infecção p o r H IV e Aids no m undo”, adiante). A evolução m undial surpreendente da pandem ia do HIV acom panhou-se de um a explosão de inform ações nos cam pos da virologia do HIV, patogenia (im unológica e virológica), tratam ento da doença causada pelo vírus, tratam en to e profilaxia das doenças oportunistas associadas à infecção pelo HIV, profilaxia das infecções e desenvolvim ento de vacinas. O volum e de inform ações relativas às doenças causadas pelo H IV é enorm e e continua a aum entar e, hoje, é praticam ente im possível ao m édico generalista m anter-se atuali­ zado com a literatura. O objetivo deste capítulo é apresentar as in ­ form ações m ais recentes sobre o alcance da epidem ia; a patogenia, o tratam ento e a profilaxia; e as perspectivas de desenvolvim ento de vacinas. Acima de tudo, o capítulo tem o propósito de fornecer um a base científica sólida e diretrizes clínicas práticas para a abordagem atualizada aos pacientes infectados pelo HIV.

■ DEFINIÇÃO O sistem a de classificação atual dos C D C p ara os adolescentes e adultos infectados pelo H IV classifica os indivíduos com base nas afecções clínicas associadas à infecção pelo vírus e nas contagens de linfócitos T CD4+. O sistem a baseia-se em três faixas de contagens de linfócitos T CD4+ e em três categorias clínicas e é representado por um a m atriz de nove categorias m utuam ente excludentes (Q u a ­ d ro 189.1 e 189.2). De acordo com esse sistem a, qualquer indivíduo infectado pelo HIV com contagem de células T CD 4+ < 200/pL tem Aids po r definição, independentem ente da presença de sintom as ou doenças oportunistas (Q uadro 189.1). Depois que os pacientes apre­ sentam um distúrbio clínico da categoria B, a classificação de sua doença não pode reverter para a categoria A, m esm o que o distúrbio regrida; o m esm o ocorre com a categoria C em relação à categoria B. A definição da Aids é complexa e abrangente e não foi desenvol­ vida para orientar os aspectos práticos da assistência aos pacientes, m as para fins de vigilância epidem iológica. Desse, o m édico não deve preocupar-se com o fato de o paciente adequar-se ou não à definição estrita de Aids, m as considerar a doença causada pelo H IV com o um espectro que inclui infecção prim ária com ou sem a síndrom e aguda,

QUADRO 189.1 Sistem a de classificação revisto em 1 9 93 para infecção pelo HIV e definição am pliada de casos para vigilância epidem iológica da aids dos adolescentes e dos adultos Categorias clínicas A: infecção assintomática, aguda (primária) por HIV, ou LGP6

B: distúrbios sintomáticos, não classificáveis em A ou C

> 500/jjlL

A1

B1

C1

200 a 499/|xL

A2

B2

C2

< 200/|jlL

A3

B3

C3

Categorias: de contagens de células TCD4+

C: condições que definem Aids

\GP, linfadenopatia generalizada progressiva.

Fonte: MMWR 42(No RR-17), 18 de dezembro de 1992.

período assintom ático e doenças oportunistas avançadas (ver “Fisio­ patologia e patogenia” adiante).

AGENTE ETIOLÓGICO O agente etiológico da Aids é o HIV, que pertence à fam ília dos re ­ trovírus hum anos (Retroviridae) e à subfam ília dos lentivírus (Cap. 188). Os lentivírus não oncogênicos causam doença em outras espé­ cies anim ais com o ovinos, eqüinos, caprinos, bovinos, felídeos e sí­ mios. Os retrovírus que com provadam ente causam doença nos seres hum anos pertencem a dois grupos distintos: os vírus linfotrópicos T hum anos (HTLV)-I e HTLV-II, que são retrovírus transform adores; e os vírus da im unodeficiência hum ana, HIV-1 e HIV-2, que causam efeitos citopáticos diretos ou indiretos (Cap. 188). No m undo intei­ ro e certam ente nos EUA, a causa m ais com um da doença causada pelo HIV é o HIV-1, que engloba vários subtipos com distribuições geográficas diferentes (ver “H eterogeneidade m olecular do HIV -1” adiante). O HIV -2 foi identificado pela p rim eira vez em 1986 nos pacientes da África ocidental e inicialm ente estava lim itado a esta re­ gião. E ntretanto, no m u n d o inteiro foram detectados diversos casos que puderam ser rastreados até a África O cidental ou atribuídos aos contatos sexuais com pacientes da Á frica O cidental. Os grupos do HIV-1 (M, N, O, P) e do HIV -2 (A a G) definidos hoje provavelm en­ te se originaram da transferência diferenciada aos seres hum anos a pa rtir dos reservatórios dos prim atas não hum anos. Os vírus HIV-1 provavelm ente se originaram dos chim panzés e /ou gorilas, enquanto os HIV-2 originaram -se dos sooty mangabeys. A pandem ia de Aids é causada principalm ente pelos HIV-1 do grupo M. Em bora o grupo O do HIV-1 e os vírus do grupo HIV -2 tenham sido isolados em m ui­ tos países, inclusive nos países desenvolvidos, eles causam epidem ias m uito m ais localizadas. A Fig. 189.1 ilustra as relações taxonôm icas entre os lentivírus dos prim atas. ✓

■ MORFOLOGIA DO HIV A m icroscopia eletrônica m ostra que o v irion do H IV é um a estrutu­ ra icosaédrica (Fig. 189.2) que contém num erosas espículas externas form adas pelas duas proteínas principais do envoltório, a gp l2 0 ex­ terna e a gp41 transm em brana. O virion brota da superfície da célula infectada e incorpora várias proteínas do hospedeiro, incluindo a n ­ tígenos do com plexo de histocom patibilidade principal (M H C) das classes I e II (Cap. 315), em sua bicam ada lipídica. A e strutura do HIV-1 está ilustrada esquem aticam ente na Fig. 189.2B (Cap. 188).

■ CICLO DE REPLICAÇÃO DO HIV O H IV é um vírus de RNA cuja característica fundam ental é a tran s­ crição reversa do seu RNA genôm ico em DNA pela enzim a trans­ criptase reversa. O ciclo de replicação do H IV com eça com a ligação de alta afinidade da pro teín a g p l2 0 , p o r m eio de um a parte de sua região V I próxim a à extrem idade N -term inal, ao seu receptor loca­ lizado na superfície da célula do hospedeiro, a m olécula CD4 (Fig.

QUADR0189.2

Categorias clínicas da infecção pelo HIV

Categoria A. consiste em uma ou mais condições listadas abaixo em um adolescente ou adulto (> 13 anos de idade) com infecção comprovada pelo HIV. Os distúrbios incluídos nas categorias B e C não podem ter ocorrido. Infecção assintomática pelo HIV Linfadenopatia generalizada persistente Infecção aguda (primária) pelo HIV acompanhada de doença ou história de infecção aguda pelo HIV Categoria B\ consiste na ocorrência, em um adolescente ou adulto infectado pelo HIV, de distúrbios que não estão incluídos entre as condições listadas na categoria C e que satisfaçam no mínimo a um dos seguintes critérios: (1) os distúrbios são atribuídos à infecção pelo HIV ou indicam uma anormalidade da imunidade mediada por células; ou (2) o médico considera que sua evolução clínica ou seu tratamento foi complicado pela infecção pelo HIV. São exemplos, entre outros, os seguintes: Angiomatose bacilar Candidíase orofaríngea (monilíase) Candidíase vulvovaginal persistente, freqüente ou pouco sensível ao tratamento Displasia cervical (moderada ou grave)/carcinoma cervical in situ Sintomas constitucionais como febre (38,5°C) ou diarréia com duração > 1 mês Leucoplaquia pilosa oral Herpes-zóster (“cobreiro”) com no mínimo dois episódios diferentes ou envolvendo mais de um dermátomo Púrpura trombocitopênica idiopática Listeriose Doença inflamatória pélvica, particularmente quando complicada por abscesso tubo-ovariano Neuropatia periférica Categoria C. condições incluídas na definição de caso para a vigilância epidemiológica da Aids Candidíase dos brônquios, da traqueia ou dos pulmões Candidíase esofágica Câncer cervical invasivo3 Coccidioidomicose disseminada ou extrapulmonar Criptococose extrapulmonar Criptosporidiose intestinal crônica (duração > 1 mês) Doença por citomegalovírus (exceto infecção do fígado, do baço ou dos linfonodos! Retinite por citomegalovírus (com perda da visão) Encefalopatia relacionada ao HIV Herpes simples: uma ou mais úlceras crônicas (duração > 1 mês); ou bronquite, pneumonia ou esofagite Histoplasmose disseminada ou extrapulmonar Isosporíase intestinal crônica (> 1 mês de duração) Sarcoma de Kaposi Linfoma de Burkitt (ou denominação equivalente) Linfoma cerebral primário Infecção disseminada ou extrapulmonar pelo complexo Mycobacterium avium ou por M. kansasii Infecção por Mycobacterium tuberculosis em qualquer local (pulmonar3 ou extrapulmonar) Infecção disseminada ou extrapulmonar por outras espécies Mycobacterium identificadas Pneumonia por Pneumocystis jiroveci Pneumonia recidivante3 Leucoencefalopatia multifocal progressiva Septicemia recorrente por Salmonella Toxoplasmose cerebral Síndrome de caquexia associada ao HIV_____________________________ 3Adicionadas na ampliação da definição de caso para fins de vigilância epidemiológica da Aids de 1993.

Fonte: MMWR 42(No RR-17), 18 de dezembro de 1992.

189.3). A m olécula CD 4 é um a proteína de 55 kD a encontrada p re ­ dom inantem ente em um subgrupo de linfócitos T responsáveis pela função auxiliar do sistema im une (Cap. 314). Essa m olécula tam bém está expressa na superfície dos m onócitos/m acrófagos e das célu­ las dendríticas/células de Langerhans. D epois da fixação da gp l2 0 à m olécula CD4, a g p l2 0 sofre um a alteração de conform ação que facilita a ligação a um dos dois correceptores correspondentes. Os dois principais correceptores do HIV-1 são o CCR5 e o CXCR4. Esses dois receptores pertencem à família de receptores celulares acoplados à proteína G com sete dom ínios transm em brana; o acoplam ento do vírus a um ou aos dois receptores perm ite sua entrada na célula e é um determ inante im portante do tropism o celular do vírus. Algum as células dendríticas expressam u m a diversidade de receptores de lec­ tina do tipo C na sua superfície (um dos quais é conhecido com o DC-SIGN), que tam bém se ligam com alta afinidade à proteína gp 120 do envoltório do HIV, p erm itin d o que a célula dendrítica facilite a ligação do vírus à célula T CD4+ p o r ocasião do contato dessas com as células T CD4+. Depois da ligação da proteína do envoltório viral à m olécula CD4, associada à alteração de conform ação da g pl20 do envoltório viral descrita antes, ocorre a fusão com a m em brana ce­ lular do hospedeiro p o r ação da m olécula gp41 recém -exposta, que penetra na m em brana plasm ática da célula-alvo e enrola-se sobre si própria para aproxim ar o virion da célula-alvo. D epois da fusão, o com plexo pré-integração form ado pelo RNA viral e pelas enzim as virais e envolvido pela c obertura proteica do capsídio é liberado no citoplasm a da célula-alvo (Fig. 189.4). C om o o com plexo pré-integração atravessa o citoplasm a e chega ao núcleo (Fig. 189.3), a enzi­ m a viral transcriptase reversa catalisa a transcrição reversa do RNA genôm ico em DNA e a c obertura de p roteína se abre para liberar o resultante DNA proviral de hélice dupla do HIV. Nesse ponto do ciclo de replicação, o genom a viral é vulnerável aos fatores celulares que podem bloquear a progressão da infecção. Em particular, a proteína citoplasm ática T R IM 5-a do m acaco rhesus bloqueia a replicação do vírus da im unodeficiência dos sím ios (SIV) em um a etapa im ediata­ m ente posterior à fusão do vírus com a célula hospedeira. Em bora os m ecanism os exatos de ação da T R IM 5-a continuem obscuros, a form a hum ana é inibida pela ciclofilina A e não consegue im pedir a replicação do HIV nas células hum anas. A família recém -descrita de proteínas celulares APOBEC tam bém inibe a progressão da infecção viral depois da penetração do vírus na célula. As proteínas APOBEC ligam -se aos transcritos reversos recém -form ados e desam inam a citidina viral, causando h iperm utação dos genom as do HIV. A inda não está claro se a replicação viral é inibida: (1) pela ligação da APOBEC ao genom a do vírus com acum ulação subsequente dos transcritos reversos; ou (2) pelas hiperm utações causadas pela atividade enzim á­ tica de desam inase das proteínas APOBEC. O H IV desenvolveu um a estratégia eficaz para proteger-se das APOBEC. A proteína viral Vif m arca a APOBEC para degradação no proteassom o. C om a ativação da célula, o DNA viral tem acesso ao poro n u ­ clear e é exportado do citoplasm a para o núcleo, onde se incorpora aos crom ossom os da célula hospedeira pela a ç ã o ^ e outra enzim a co­ dificada pelo vírus, a integrase. O provírus do H IV (DNA) incorpora-se ao DNA nuclear, preferencialm ente no interior dos íntrons dos genes ativos e nos pontos quentes (hotspots) regionais. Esse provírus pode perm anecer inativo sob o po n to de~vista transcricional (laten­ te), ou pode m anifestar vários graus de expressão gênica, incluindo a produção ativa de vírus. A ativação celular desem penha um im portante papel no ciclo replicativo do H IV e é fundam ental à patogenia da doença causada por este vírus HIV (ver “Patogenia e Fisiopatologia”, adiante). Depois da ligação inicial e da interiorização dos v irions na célula-alvo, os inter­ m ediários de DNA de transcrição reversa incom pleta são instáveis nas células em repouso e não se in co rp o ram de m aneira eficaz ao genom a da célula hospedeira, a m enos que ocorra ativação celular pouco depois da infecção. Além disso, é necessário haver algum grau de ativação da célula hospedeira para iniciar a transcrição do DNA proviral incorporado em RNA genôm ico ou mRNA. Esse últim o p ro ­ cesso pode não estar necessariam ente associado à expressão detectá­ vel dos m arcadores clássicos de ativação na superfície celular. A este

co

o. co

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1507

HIV-1 e SIV dos chimpanzés e dos gorilas

Figura 189.1 Árvore filogenética baseada nos genomas completos dos vírus da imunodeficiência dos primatas. A escala (0,10) indica uma diferença

de 10% dos nucleotídios. (Elaborada por Brían Foley, PhD: HIV Sequence Database,

Doenças Infecciosas

respeito, a ativação da expressão do H IV a p a rtir do estado latente depende da interação de diversos fatores celulares e virais. Depois da transcrição, o mRNA do HIV é transcrito em proteínas que sofrem m odificações por glicosilação, m iristolação, fosforilação e clivagem. A partícula viral é form ada pela reunião das proteínas, das enzim as e do RNA genômico do H IV na m em brana plasm ática das células. A germ inação dos vírions descendentes ocorre p o r meio das regiões es­ pecializadas da bicam ada lipídica da m em brana celular do hospedei­ ro (conhecidas com o balsas lipídicas), onde o core viral adquire seu envoltório externo (Cap. 188). A seguir, a protease codificada pelo vírus catalisa a clivagem do precursor gag-pol para produzir o virion completo. A progressão pelo ciclo de replicação viral é p rofundam en­ te influenciada p or vários produtos gênicos reguladores do vírus. De m odo sem elhante, cada fase do ciclo de replicação do H IV representa um alvo real ou potencial de intervenção terapêutica. Até hoje, as e n ­ zim as transcriptase reversa, protease e integrase, assim com o os p ro ­ cessos de ligação e fusão do vírus com a célula-alvo, foram utilizados clinicam ente com o alvos para intervenção farm acológica.

■ GENOMA DO HIV A Figura 189.5 ilustra esquem aticam ente a constituição do genom a do HIV. A exemplo de outros retrovírus, o HIV-1 possui genes que codificam as proteínas estruturais do vírus: o gene gag codifica as proteínas que form am o core do virion (incluindo o antígeno p24); o pol codifica as enzim as responsáveis pelo processam ento das p ro ­ teínas virais, a transcrição reversa e a integração pelas proteases; e o env codifica as glicoproteínas do envoltório. Todavia, o HIV-1 é mais com plexo que os outros retrovírus, particu larm en te os que fazem

1508

Theoretical Blology and Biophysics Group, Los Alamos National Laboratory; infor­ mações adicionais podem ser encontradas em www.hiv.lanl.gov/content/sequence/ HelpDocs/subtypes. html.)

parte do grupo não prim ata, visto que tam bém contém no m ínim o seis outros genes (tat, rev, nef, vif, vpr e vpu ) que codificam proteínas envolvidas na m odificação da célula do hospedeiro para prom over a replicação do vírus e a regulação da expressão gênica viral (Cap. 188). Várias dessas proteínas parecem ser im portantes para a p ato ­ genia da doença causada pelo H IV e algum as de suas funções estão relacionadas na Fig. 189.5. Ao lado desses genes, estão as repetições term inais longas (LTR) que contêm os elem entos reguladores envol­ vidos na expressão dos genes (Fig. 189.5). A principal diferença entre os genom as do HIV-1 e do HIV-2 reside no fato de que o HIV-2 não tem o gene vpu e possui um gene vpx ausente no HfV-1.

■ HETEROGENEIDADE MOLECULAR DO HIV-1 As análises m oleculares dos H IV isolados revelaram vários níveis de diversidade das seqüências de todas as regiões do genom a viral. Por exem plo, o grau de diferença das se­ qüências de codificação da p roteína do envoltório viral varia de um percentual baixo (m uita sem elhança entre os isolados de um m esm o indivíduo infectado) até 50% (extrem a diversidade entre isolados de diferentes grupos M, N , O e P do H IV -1). As alterações tendem a agrupar-se nas regiões hipervariáveis. O H IV pode evoluir de diver­ sas m aneiras, inclusive p o r substituição sim ples de bases, inserções e deleções, rearranjo e ganho e perda de sítios de glicosilação. A diver­ sidade das seqüências do H IV é atribuída diretam ente à fidelidade reduzida da transcriptase reversa. O equilíbrio entre a pressão im u­ nológica e as restrições das proteínas influencia o nível regional de variação das proteínas. Por exemplo, o envoltório exposto na superfí­ cie do vírus sofre pressão seletiva im une dos anticorpos e dos linfóci-

•

M em brana lipídica

g p i 20

Transcriptase reversa

Figura 189.2 A. Fotografia de microscopia eletrônica do HIV. A figura ilus­ tra um virion típico depois da germinação na superfície de um linfócito T CD4+, além de dois outros virions incompletos, ainda em processo de erupção pela membrana celular. B. Estrutura do HIV-1, incluindo o envoltório externo de gp120, os compo­ nentes transmembrana gp41 do envoltório, o RNA genômico, a enzima transcriptase reversa, a membrana interna p18(17) (matriz) e a proteína do cerne p24 (capsí­

dio) (Direitos autorais de George V. Kelvin). (Adaptada de RC Gallo: Sei Am 256:46, 1987.). C Microscopia eletrônica de varredura dos virions do HIV-1 que infectou um linfócito T CD4+ humano. A fotografia original foi ampliada em 8.000x. (Cortesia de Elizabeth B. Fischer, Rocky Mountain Laboratories, National Institute of Allergy and Infectious Diseases; com autorização.)

tos T citotóxicos e é extrem am ente variável, com clusters de m utações nos dom ínios hipervariáveis. A transcriptase reversa desem penha funções enzim áticas im portantes, m as é relativam ente conservada, principalm ente na região do seu sítio ativo. A variabilidade extraor­ dinária do HIV-1 contrasta nitidam ente com a estabilidade relativa do HTLV-I e do HTLV-II. Existem definidos quatro grupos de HIV-1. O grupo M (major) é responsável pela m aioria das infecções diagnosticadas em todo o m undo. O grupo O (do inglês outlier; forasteiro) é um a form a rela­ tivam ente rara do vírus encontrada originalm ente em Cam arões, no Gabão e na França. O grupo N foi identificado pela prim eira vez em um a m ulher com Aids de Cam arões e foram isolados e sequenciados pouquíssim os vírus deste grupo. O utro vírus da im unodeficiência hum ana, este relacionado com o SIV dos gorilas e diferente dos de­ mais grupos do HIV-1, foi isolado de um a m ulher de C am arões em 2009 e a classificação proposta foi g rupo P. E ntre os lentivírus dos prim atas, o H IV -1 é o m ais estreitam ente relacionado com os vírus isolados dos chim panzés e dos gorilas. Estudos dem onstraram que a subespécie Pan troglodytes troglodytes dos chim panzés era o reser­ vatório natural dos grupos M e N do HIV-1. O grupo O do HIV-1

está m ais relacionado m ais d iretam ente com os vírus encontrados nos gorilas de Cam arões. O grupo M com preende nove subtipos (ou clades) designados pelas letras A, B, C, D, F, G, H, J e K, bem com o um núm ero crescente de form as recom binantes circulantes (FRC) principais e secundárias. As FRC são geradas pela infecção de um indivíduo com dois subtipos que se recom binam para form ar um vírus com algum a vantagem seletiva. Essas FRC incluem os vírus al­ tam ente prevalentes com o o vírus AE (FRC01_AE), que predom ina no sudeste asiático e original é referido sim plesm ente com o vírus E, em bora o vírus E original nunca tenha sido isolado; o CRF02_AG isolado na África centro-ocidental; e grande núm ero de FRC relati­ vam ente raras. Os subtipos e as FRC originam as linhagens principais do grupo M do HIV-1. O quadro ficou u m tan to com plicado quando se constatou que alguns subtipos não eram eq uidistantes entre si, enquanto outros continham seqüências tão diversas que não poderiam ser apropria­ dam ente considerados do m esm o subtipo. Desse m odo, foi in tro d u ­ zido o term o sub-subtipo e, hoje, os subtipos A e F são subdividi­ dos em A l e A2 e F l e F2, respectivam ente. A lguns autores tam bém sugeriram que os subtipos B e D estejam m uito próxim os para que

co Q_ 03 Z3 O Q. CD^ Õ‘ CD> Z3

O 03‘

1509

e recom binantes. N a Ásia, p redom inam os isolados do HIV-1 da linhagem FRC01_ AE e os subtipos C e B. A FRC01_AE é D N A linear responsável pela m aio ria das infecções não integrado d iagnosticadas no sul e no sudeste asiá­ ticos, en q u an to o subtipo C prevalece na ín d ia (ver “Infecção pelo H IV e A ids no Integrase m u n d o ”, adiante). O s vírus do subtipo B p redom inam esm agadoram ente nos EUA, no C anadá, em alguns países da A m érica T ranscriptase g p 120 do Sul, na E uropa o cidental e na Austrália reversa e são responsáveis p o r 12 a 13% de todas D N A proviral as infecções m u n d ia is. A p aren tem ente, incorporado p o r um fen ô m en o to ta lm e n te casual, o su b tip o B foi d issem in ad o nos E stados RNA RN Am genôm ico U nidos no final da década de 1970 e, desta form a, p roduziu u m efeito iniciador insu­ R N A genôm ico perável. M uitos países têm dois subtipos v irais c ircu lan tes, que o rig in a m novas C o rre ce p to r FRC. As análises das seqüência do HIV-1 isolado dos indivíduos infectados indicam que a re arra n jo entre vírus de diferentes clades ten d a a o c o rre r em conseqüência da infecção de um indivíduo p or vírus de S íntese, processam ento m ais de u m subtipo, particu larm en te nas G erm inação e com binação das proteínas áreas geográficas onde ocorre su p erp o si­ ção de subtipos. V irion com pleto do HIV A diversidade extraordinária do HIV, Figura 189.3 Ciclo de replicação do HIV. (Adaptada de AS Fauci: Nature 384:529.) evidenciada pela existência de vários sub­ tipos, form as recom binantes circulantes e evolução viral contínua, afeta as diferenças possam ser subdivididos e devam ser considerados sub-subtipos; potenciais de progressão da doença, as respostas ao tratam ento e o contudo, decidiu-se não aum entar a confusão com a redefinição dos desenvolvim ento de resistência aos agentes antirretrovirais. Essa di­ clades (Fig. 189.6). versidade tam bém é u m obstáculo enorm e ao desenvolvim ento de A Fig. 189.7 a distribuição m undial dos subtipos do HIV-1 po r vacinas contra o HIV, p orque um a vacina útil m undialm ente precisa­ região. Sete cepas têm prevalência m undial > 2,5% respondem pela ria induzir respostas protetoras contra várias cepas do vírus. m aioria das infecções pelo H IV em to d o m undo: os subtipos A, B, C, D, G e duas FRC (FRC01_AE e FRC02_AG). O s vírus do subtipo TRANSMISSAO C (do grupo M) são certam ente os m ais com uns em todo o m u n d o e O H IV é tran sm itid o p rin cip alm en te p o r relações sexuais (h ete­ representam cerca de 50% das infecções prevalentes m undialm ente. rossexuais e hom ossexuais m asculinas); pelo sangue e h e m o co m ­ N a Á frica Subsaariana, onde residem cerca de dois terços de todos ponentes; e pelas m ães infectadas aos seus filhos nos p erío d o s in ­ os indivíduos que vivem com H IV /A ids, a m aioria das infecções é trap a rto e perinatal, ou d u ra n te o aleitam ento m aterno. D epois de causada pelo subtipo C, com percentagens m enores de infecções cerca de 30 anos de pesquisa, não há evidências de que o H IV seja causadas pelo subtipos A e G, pelo CRF02_AG e p o r outros subtipos tra n sm itid o p o r c ontato casual ou que o v írus possa ser p ropagado p o r insetos (p. C élula T C D 4 + ex.,picadas de m osquito). DNA celular

Doenças Infecciosas

■ TRANSMISSÃO SEXUAL

g p i 20

Ligação ao receptor

Fusão das m em branas

V irion do HIV

Figura 189.4 Ligação e fusão do HIV-1 com sua célula-alvo. 0 HIV-1 liga-se à sua célula-alvo por meio da molécula CD4 e isto acarreta uma alteração da conformação da molécula gp120, que lhe permite ligar-se ao corre­ ceptor CCR5 (para os vírus que usam R5). Em seguida, o vírus fixa-se firmemente à membrana celular da célula do hospedeiro por meio de uma mola enrolada formada pela molécula gp41 recém-exposta. A fusão vírus-célula ocorre à medida que o intermediário de transição da gp41 sofre alterações adicionais para formar uma estrutura seme­ lhante a um grampo de cabelo, que coloca as duas membranas contato direto (ver detalhes no texto). (Adaptada de D Montefiori, JP Moore: Science 283:336,1999; com autorização.)

1510

B asicam ente, a infecção pelo H IV é um a doença sexualm ente transm issível (DST). Sem d úvida, p rin c ip a ln le n te nos países e m d ese n v o lv im en to , o m ec an ism o de infecção m ais c o m u m é a tran sm issão heterossexual, e m b o ra em m uitos países ocidentais ten h a o c o rrid o recrudescência d a tran sm issão hom ossexual m asculina. E m b o ra diversos fatores com o carga viral e coexistência de doenças genitais ulcera­ tivas afetem a eficiência da tran sm issão h ete ro ssex u a l d o HIV, este m ecanism o g eralm en te é ineficiente. Em um estudo fu n d a m e n ta l so b re d isc o rd ân c ia da in ­ fecção p o r H IV (um parceiro estava in ­ fectado e o o u tro in icialm ente não tin h a infecção) en tre casais heterossexuais do d istrito de Rakai, na U ganda, o risco glo­ bal de tran sm issão do vírus era de 0,12%

LTR: repetição term inal longa Contém regiões de controle que se ligam os fatores de transcrição do hospedeiro (N F- k B, NFAT, S p .1 , TBP) N ecessária ao início da transcrição Contém o elem ento de resposta transativadora do RNA (TAR) que liga ao Tat

vif: fator de infectividade viral (p23) A nula os efeitos inibitórios das A PO BEC, im pedindo a hiperm utação e a degradação do DNA viral

vpu: proteína viral U Promove a degradação do C D 4 e influencia a liberação do virion

eny. proteína gp160 do envoltório Clivada no retículo endoplasm ático em gp120 (SU) e gp41 (TM) A gp120 m edeia a ligação ao CD4 e ao receptor de quim iocina, ao passo que a gp41 m edeia a fusão C ontém o elem ento de resposta do RNA (RRE) que liga se à Rev

nef-. efetor negativo

(p27) Promove a hiporregulação da expressão do C D4 e do M HC 1 B loqueia a apoptose Intensifica a infectividade viral A ltera o estado de ativação celular A progressão para a doença é significativam ente mais ienta na ausência do nef

E gag-. Pr55gag

pol: polim erase

Poliproteína processada por PR MA, m atriz (p17) Sofre m iristolação que ajuda a dirigir a poliproteína gag para as balsas lipídicas; CA, capsídio (p24), liga-se à ciclofilina A NC, nucleocapsídio (p7), dedo de zinco, proteína de ligação ao RNA

C odifica várias enzim as virais, com o PR, (p10), RT, RNAase H (p66/51) e IN (p32), todas processadas por PR

vpr. proteína viral R (p15) Promove a interrupção do ciclo celular em G2 Facilita a infecção dos m acrófagos pelo HIV

rev. regulador da expressão dos genes virais (p19) Liga-se ao RRE Inibe o entrelaçam ento do RNA viral e prom ove a exportação nuclear dos RNA virais com entrelaçam ento parcial

tat. ativador transcricional (p14) Liga-se ao TAR Na presença das ciclinas T1 e do C D K9 do hospedeiro, prom ove o alongam ento da RNA Pol II sobre o m olde do DNA viral

p6

Interage com Vpr; contém um dom ínio tardio (PTAP) que se liga àTS G 101 e participa das interrupções term inais da germ inação viral

Figura 189.5

Organização do genoma do provírus do HIV e descrição resumida dos seus 9 genes que codificam 15 proteínas. (Adaptada de Greene e Peterlin.)

Grupo M do HIV-1

Figura 189.6 Árvore filogenética elaborada a partir de seqüências repre­ sentativas do envoltório viral dos subtipos e das FRC01 do grupo M do HIV-1,

de alguns isolados dos grupos N, 0 e P (também do HIV-1 humano), do CPZ (chim-

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

Grupo O do HIV-1

panzé) e do GOR (gorila). A barra de escala indica as distâncias genéticas entre as seqüências. (Preparada por Brian Fotey, PhD, HIV Sequence Database, Theoretical Biology and Biophysics Group, Los Alamos National Laboratory.)

1511

T

A, B e form a recom binante AB B e form a recom binante BF B, C e form a recom binante BC F, G, H, J, K e CRF01 e outras fo rm as recom binantes N ão existem dados suficientes

Figura 189.7

Doenças Infecciosas 1512

Distribuição geográfica dos subtipos e das formas recombinantes do HIV-1. (Adaptada de Taylor et a l com autorização.)

p or relação sexual q u ando o parceiro infectado não fazia tra ta m e n ­ to a ntirretroviral. U m a m eta-análise dos estudos de a c o m p a n h a ­ m en to tam b ém d e m o n stro u risco p e q u en o de tran sm issão h e te ­ rossexual, m esm o sem antirretrovirais: nos países desenvolvidos, a p ercentagem estim ada foi de 0,04% p ara a tran sm issão da m u lh er ao h o m em e de 0,08% do ho m em p ara a m ulher. N essa análise, os índices de transm issão das m ulheres aos h o m en s e dos h om ens às m ulheres nos países de baixa renda eram m ais altos (0,38 e 0,30% p o r relação sexual, respectivam ente), m esm o que não houvesse re ­ lato de prostituição. O H IV foi d e m o n stra d o no líq u id o sem inal, ta n to n o in te ­ rio r das células m o n o n u cleares in fectad as q u a n to em m ateriais acelulares. O vírus parece co n cen trar-se no líquido sem inal, p a r­ ticularm ente nas situações em que ocorre aum ento do n ú m ero de linfócitos e m onócitos no líquido, com o na presença de estados inflam atórios genitais com o uretrite e epididim ite, que são distúrbios diretam ente associados às outras DST. O vírus tam bém foi d e m o n s­ trad o nos esfregaços do colo uterin o e n a secreção vaginal. O risco de transm issão do H IV é m aior d u ra n te as relações anais passivas sem proteção (RAPSP), tan to entre os h om ens quanto entre as m u ­ lheres, q uando com parado com o risco associado ao coito vaginal receptivo. Em um a revisão sistem ática/m eta-an álise recente, e m ­ b o ra existam poucas inform ações, o risco de tran sm issão p o r um único episódio de RAPSP foi estim ado em cerca de 1 ,4 % para os h o ­ m ens e m ulheres. O risco de infecção p o r H IV associada à RAPSP provavelm ente é m aior que o associado às relações penianovaginais, p orque apenas a m ucosa retal fina e frágil separa o sêm en d ep o si­ tado das células potencialm ente suscetíveis localizadas d entro e sob a m ucosa e as relações anais p o d em causar trau m atism o s locais. As duchas anais e as práticas sexuais que trau m atiza m a m ucosa retal tam b ém aum entam a probabilidade de infecção. É provável que o coito anal propicie pelo m en o s duas m odalid ad es de infecção: (1) inoculação d ireta no sangue, q u an d o há lacerações traum áticas da m ucosa; e (2) infecção das células-alvos suscetíveis (p. ex., células de Langerhans) da cam ada m ucosa, n a ausência de traum atism o. O coito anal ativo tam b ém au m en ta o risco de infecção p o r HIV, q u a n d o c om parado com as relações p e nianovaginais. E m bora a

m ucosa vaginal seja m ais espessa que a m ucosa retal em várias ca­ m adas e ten h a m enos ten d ê n cia a sofrer trau m atism o d u ran te as relações sexuais, o v íru s p o d e ser tra n sm itid o aos dois parceiros d u ran te o coito vaginal. E studos realizados nos EUA e n a E uropa d em onstraram que a transm issão do H IV do ho m em para a m ulher geralm ente é m ais eficiente que a transm issão da m ulher para o h o ­ m em . As diferenças dos índices de transm issão entre hom ens e m u ­ lheres p o d e m ser decorrentes, em p arte, da exposição prolongada das m ucosas vaginal e cervical e do e n d o m é trio (qu an d o o sêm en en tra no orifício cervical) ao líquido sem inal infectado. C o m p ara ­ tivam ente, o pênis e o m eato u re tra l ficam expostos p o r períodos relativam ente breves à secreção vaginal infectada. E ntre os vários cofatores exam inados nos estudos sobre transm issão heterossexual do HIV, a coexistência de outras DST estava diretam ente associada à transm issão do HIV. Nesse aspecto, existe estreita associação e n ­ tre ulcerações genitais e transm issão, em razão da suscetibilidade à infecção e à infectividade. As infecções p o r m icrorganism os com o Treponema pallidum (Cap. 169), H aem ophilus ducreyi (Cap. 145) e herpesvírus sim ples (HSV; Cap. 179) são causas im p o rtan tes de ulcerações genitais ligadas à tran sm issão do HIV. A lém disso, os patógenos que causam DST inflam atórias não ulcerativas, com o as causadas p o r Chlam ydia trachom atis (C ap. 176), Neisseria gonor­ rhoeae (Cap. 144) e Trichomonas vaginalis [Cap. 215), tam bém es­ tão associadas a m aio r risco de tran sm issão da infecção pelo HIV. A vaginose bacteriana, u m a infecção relacionada com o c o m p o r­ tam ento sexual, em b o ra n ão seja estrita m e n te u m a DST, tam bém p o d e estar ligada ao risco a u m e n tad o de tran sm issão da infecção pelo HIV. D iversos estudos sugeriram que o tratam e n to das outras DST e das síndrom es do trato genital ajude a evitar a transm issão do HIV. Esse efeito é m ais p ro e m in en te nas populações nas quais a prevalência da infecção pelo H IV é relativam ente baixa. A quantidade de HIV-1 no plasm a é o determ inante principal do risco de transm issão do vírus. Em um a coorte de casais ugandeses em que um dos parceiros estava infectado e o outro inicialm ente não, o nível sérico m édio de RNA do H IV era significativam ente m aior entre indivíduos infectados pelo H IV cujos parceiros tiveram soroconversão, em com paração com aqueles cujos parceiros não tiveram

e as outras cham adas “drogas sintéticas” (p. ex., ecstasy, cetam ina e gam a-hidroxibutirato), que às vezes são utilizadas sim ultaneam ente com sildenafila, tadalafila ou vardenafila, foram associadas às p rá ­ ticas sexuais de risco e ao aum ento do risco de infecção pelo HIV, particularm ente entre hom ens que têm relações sexuais com outros hom ens.

■ TRANSMISSÃO PELO SANGUE E HEMOCOMPONENTES

C arga viral (H IV) do parceiro infectado, cópias de R N A/m L

Probabilidade de transmissão do HIV por ato sexual entre casais heterossexuais monogâmicos HlV-discordantes de Uganda. (Segundo BH Grayet al.) Figura 189.8

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

soroconversão. Na verdade, a transm issão era rara quando o parcei­ ro infectado apresentava nível plasm ático < 1.700 cópias de RNA do HIV p o r m ililitro, m esm o quando havia doença ulcerativa genital (Fig. 189.8). O índice de transm issão do HIV p or coito foi m aior d u ­ rante o estágio inicial da infecção pelo HIV, quando os níveis do RNA do H IV plasm áticos estavam altos e quando havia doença avançada, à m edida que a carga viral aumentava. O tratam ento antirretroviral reduz drasticam ente a virem ia plas­ m ática da m aioria dos indivíduos H lV -positivos (ver “T ratam ento”, adiante) e está associado à redução do risco de transm issão. Por exemplo, em um a análise de cerca de 3.400 casais heterossexuais com sorologia discordante para HIV de sete países africanos, o tratam ento antirretroviral do parceiro infectado acom panhou-se de redução de 92% do risco de transm issão do HIV-1 ao parceiro não infectado. Vários estudos tam bém sugeriram efeitos benéficos do tratam ento antirretroviral no nível com unitário. Alguns estudos, inclusive pesquisas random izadas e controladas de grande porte, indicaram claram ente que a circuncisão m asculina estava associada a riscos m enores de infecção dos hom ens heterosse­ xuais pelo HIV. Os resultados dos estudos divergem quanto à pro te­ ção que a circuncisão confere contra a infecção dos hom ens h o m o s­ sexuais pelo HIV. O efeito benéfico d a circuncisão pode ser atribuído à suscetibilidade m aior dos hom ens incircuncisos às DST ulcerativas, bem com o a outros fatores com o m icrotraum atism os do prepúcio e da glande do pênis. Além disso, o tecido altam ente vascularizado do prepúcio contém quantidades m aiores de células de Langerhans, assim com o núm eros aum entados de células T CD4+, m acrófagos e outros alvos celulares do HIV. Por fim , o am biente ú m ido sob o prepúcio pode estim ular o desenvolvim ento ou a persistência da flora m icrobiana que, em conseqüência das alterações inflam atórias, p o ­ dem aum entar ainda m ais as contagens de células-alvos para o H IV no prepúcio. Em alguns estudos, o uso dos anticoncepcionais orais foi associado à incidência m ais alta de infecção pelo HIV, ou seja, m aior que seria esperada por não utilizar preservativos com o m étodo anticoncepcional. Esse fenôm eno pode ser atribuído às alterações in ­ duzidas pelos fárm acos na m ucosa da cérvice, torn an d o -a m ais vul­ nerável à penetração pelo vírus. As jovens adolescentes podem tam ­ bém ser mais suscetíveis à infecção durante a exposição, em razão das estruturas do trato genital im aturo no qual há m aior ectopia cervical ou exposição do epitélio colunar. O sexo oral é um m ecanism o m uito m enos eficiente de tra n s­ m issão do H IV que o coito anal ou vaginal. Diversos estudos relata­ ram que a incidência de transm issão da infecção pelo sexo oral entre casais discordantes para o HIV era m uito pequena. E ntretanto, exis­ tem relatos de transm issão d o cu m en tad a do H IV em decorrência apenas de felação receptiva e da cunilíngua com penetração. Por essa razão, a pressuposição de que o sexo oral seria totalm ente seguro não se justifica. A associação do consum o de álcool e do uso de drogas ilícitas a um com portam ento sexual (hom ossexual ou heterossexual) de risco a um enta o risco de transm issão sexual do HIV. A m etanfetam ina

O H IV pode ser tran sm itid o a indivíduos que recebem transfusões de sangue ou hem ocom ponentes, ou transplantes de tecido c onta­ m inados pelo HIV, bem com o aos UDI expostos ao H IV enquanto com partilham utensílios de injeção com o agulhas, seringas, água em que as drogas são m isturadas ou o algodão com o qual elas são fil­ tradas. A transm issão parenteral do H IV d u ran te o uso de drogas injetáveis não requer p unção intravenosa; as injeções subcutâneas (pico na pele) ou intram usculares (pico no m úsculo) tam bém podem transm itir o HIV, em bora estas práticas às vezes sejam erroneam ente considerados de baixo risco. E ntre os U D I, o risco de infecção pelo H IV aum enta de acordo com a duração do uso de drogas injetáveis; a frequência com que as agulhas são com partilhadas; o núm ero de parceiros com os quais os utensílios são com partilhados, em p a r­ ticular nos casos das bocas d e fu m o , onde as drogas são vendidas e grande núm ero de U D I pode com partilhar um n úm ero lim itado de “utensílios”; os transtornos p siquiátricos coexistentes com o o distúr­ bio da personalidade antissocial; o uso de cocaína injetável ou fum a­ da sob a form a de crack; e o uso de drogas injetáveis em um a região geográfica com alta prevalência de infecção pelo HIV, com o certas áreas urbanas dos EUA. Os prim eiros casos de Aids entre os receptores de transfusões e pacientes com hem ofilia ou outros distúrbios da coagulação foram notificados em 1982. N os países desenvolvidos, a grande m aioria das infecções adquiridas p or transfusões de sangue, hem ocom ponentes ou tecidos transplantados infectados ocorreu antes da prim avera de 1985, quando com eçou a testagem obrigatória do sangue para HIV-1. A lgum as estim ativas sugeriram que > 90% dos indivíduos expostos aos hem ocom ponentes contam inados pelo H IV adquiriam a infec­ ção; infelizm ente, nos países pobres, o vírus continua a ser tra n s­ m itido p or sangue, hem ocom ponentes e tecidos contam inados em conseqüência do grande n úm ero de doações sanguíneas testadas ina­ dequadam ente p ara HIV. As transfusões de sangue total, concentrado de hemácias, plaquetas, leucócitos e plasm a são capazes de transm itir a infecção pelo HIV. Por outro lado, a gam aglobulina hiperim une, a im unoglobulina anti-hepatite B, a vacina contra a hepatite B deriva­ da do plasm a e a im unoglobulina anti-R h0 não foram associadas à transm issão da infecção pelo HIV. Os procedim entos envolvidos no processam ento desses produtos inativam ou rem ovem o vírus, hoje, nos EUA e na m aioria dos países desenvolvidos, as seguintes m edidas tornaram baixíssim o o risco de transm issão da infecção pelo HIV p o r m eio da transfusão de sangue ou hem ocom ponentes: triagem do sangue doado para anticorpos anti-HIV, antígeno p24 do H IV e ácido nucleico viral; seleção cuidadosa dos doadores potenciais de sangue p or questionários de saúde para excluir os indivíduos que as­ sum em com portam entos de risco; e o portunidades de autoexclusão e descarte do sangue dos indivíduos H lV -negativos com testes soro­ lógicos para infecções que têm os mesmos-"fatores de risco, inclusive hepatites B e C. A probabilidade de infecção de um hem ofílico pelos concentrados de fatores de coagulação foi praticam ente elim inada, devido ao acréscim o da m edida de segurança resultante do tratam en­ to dos concentrados pelo calor. Hoje, nos EUA, estim a-se que o risco de infecção pelo H IV por transfusão de sangue testado seja de aproxim adam ente um a em 1,5 m ilhão de doações. Por conseguinte, entre as cerca de 15 m ilhões de doações efetuadas nos EUA a cada ano, há cerca de 11 doações infectadas, resultando na liberação de cerca de 20 hem ocom ponen­ tes H lV -positivos a cada ano, que p o deriam infectar os receptores. Desse m odo, a despeito de to d o o em penho da ciência, é im possí­ vel elim inar p o r com pleto o risco de transm issão do H IV po r meio de transfusões, visto que a tecnologia atual é incapaz de detectar o

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RNA do H IV nos prim eiros 10 a 15 dias depois da infecção em razão dos níveis baixos de virem ia. Nesse sentido, no perío d o de 2000 a 2008, foram notificados nos EUA quatro casos de infecção por H IV relacionados com transfusões e atribuíveis ao sangue infectado com testes negativos para este vírus. Em outros países, existem relatos de surtos esporádicos atrib u í­ dos aos procedim entos de triagem disponíveis rotineiram ente, nos quais o sangue contam inado foi transfundido e resultou em peque­ nos núm eros de pacientes infectados. Por exem plo, na década de 1990 na China, um núm ero alarm antem ente alto de indivíduos foi infectado p or vender sangue em serviços nos quais os coletores utili­ zavam agulhas reutilizadas e contam inadas; em alguns casos, os h e ­ m ocom ponentes de vários doadores eram m isturados, o plasm a era separado e as hem ácias m isturadas eram reinfundidas nos doadores. Nos EUA, não existem casos notificados de transm issão do HIV2 po r m eio do sangue ou dos tecidos doados e, hoje, o sangue doado passa p or um a triagem para HIV-1 e HIV-2. A transm issão do HIV (HIV -2 e HIV-2) pelo sangue ou pelos hem ocom ponentes ainda é um risco em determ inados países em desenvolvim ento, prin cip al­ m ente na África subsaariana, onde a triagem rotineira do sangue não é realizada em todos os serviços. Antes da triagem dos doadores, estudos detectaram um pequeno n úm ero de casos de transm issão do H IV po r m eio do sêm en utili­ zado na insem inação artificial e dos tecidos usados nos transplantes de órgãos. Hoje, os doadores desses tecidos passam p o r um a triagem prévia para HIV. C om relação aos casais H lV -discordantes (hom em HlV-positivo; m ulher H lV-negativa) que desejam conceber, as técni­ cas de reprodução assistida que realizam a lavagem do esperm a para reduzir o risco de transm issão do H IV foram utilizadas com sucesso e, até hoje, existe um único caso bem docum entado de soroconversão de um a m ulher HlV -negativa notificada em 1990.

■ TRANSMISSÃO 0CUPACI0NAL D0 HIV: PROFISSIONAIS DE SAÚDE, TÉCNICOS DE LABORATÓRIO E SERVIÇOS DE SAÚDE

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Existe um risco ocupacional pequeno, em bora expressivo, de tran s­ m issão do H IV aos profissionais de saúde e aos técnicos de laborató­ rio, bem com o possivelm ente a outros profissionais que trabalham com m ateriais contam inados pelo HIV, particularm ente quando são utilizados objetos pontiagudos. A lgum as estim ativas sugeriram que, a cada ano, 600.000 a 800.000 profissionais de saúde sejam feridos com agulhas ou outros instrum entos m édicos pontiagudos nos EUA. As exposições que colocam os profissionais de saúde sob risco potencial de infecção pelo H IV são as lesões percutâneas (p. ex., pi­ cadas de agulha ou cortes p or objetos afiados) ou o contato das m u ­ cosas ou da pele lesada (p. ex., a exposição de pele em que há fissuras, abrasões ou derm atites) ao sangue, aos tecidos ou outros líquidos corporais potencialm ente infectantes. E studos de grande p orte e n ­ volvendo várias instituições sugeriram que o risco de transm issão do H IV depois da perfuração da pele p o r um a agulha ou objeto p o n tia ­ gudo contam inado com sangue de um paciente com provadam ente HlV -positivo seja de cerca de 0,3%; o risco associado à exposição das m ucosas foi estim ado em 0,09% (ver “H IV e profissionais de saú­ de”, adiante), caso o indivíduo lesado e/ou exposto não seja tratado nas prim eiras 24 horas com agentes antirretrovirais. A transm issão do H IV depois da exposição da pele lesada foi d ocum entada, mas o risco m édio de transm issão p o r este m ecanism o não foi determ i­ nado com precisão; contudo, estim a-se que seja m enor que o risco associado à exposição das m ucosas. A transm issão do H IV pela pele intacta não foi comprovado, hoje, quase todas as feridas p or punção e as exposições das m ucosas dos profissionais de saúde ao sangue de pacientes H lV -positivos são tratadas profilaticam ente com a n tirre ­ trovirais com binados (TARV). Essa prática reduziu dram aticam ente a ocorrência das transm issões do H IV aos profissionais de saúde por punções acidentais. Além do sangue ou dos líquidos corporais visivelm ente sanguinolentos, o sêm en e as secreções vaginais tam bém são considerados potencialm ente infecciosos, em bora não tenham sido im plicados na transm issão ocupacional dos pacientes aos profissionais de saúde. Os seguintes líquidos tam bém são considerados potencialm ente infec­

ciosos: líquidos cerebrospinal, sinovial, pleural, peritoneal, pericárdico e am niótico. O risco de transm issão depois da exposição aos líquidos e outros tecidos diferentes do sangue infectado pelo HIV tam bém foi determ inado, m as é provável que seja consideravelm ente m enor que o das exposições ao sangue. Fezes, secreções nasais, saliva, escarro, suor, lágrim as, u rin a e vôm itos não são considerados p o ten ­ cialm ente infecciosos, a m enos que estejam visivelm ente sanguinolentos. Existem publicados casos raros de transm issão do H IV por m ordidas hum anas, m as não p o r exposição ocupacional. O risco aum entado de infecção pelo H IV depois das exposições percutâneas ao sangue infectado pelo H IV está associado às expo­ sições que envolvem u m a quantidade relativam ente grande de san ­ gue, com o no caso de um dispositivo visivelm ente contam inado pelo sangue do paciente, um p rocedim ento envolvendo agulha oca colo­ cada diretam ente em u m a veia ou artéria, ou um a lesão profunda. Os fatores possivelm ente associados à transm issão cutaneom ucosa do H IV incluem exposição a um volum e inusitadam ente grande de sangue, contato prolongado e um a possível p o rta de entrada. Além disso, o risco au m en ta com as exposições ao sangue de pacientes com doença avançada ou no estágio agudo da infecção pelo HIV, devido ao título m ais elevado do vírus nestas circunstâncias. O uso de agentes antirretrovirais com o profilaxia pós-exposição dim inui o risco de infecção em com paração com controles históricos de p ro ­ fissionais de saúde com exposição ocupacional (ver “H IV e o profis­ sional de saúde”, adiante). O risco de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) depois de um a exposição sem elhante é de cerca de 6 a 30% nos indivíduos não im unizados; se o profissional suscetível for ex­ posto ao HBV, a profilaxia pós-exposição com im unoglobulina anti-hepatite B e o início da vacinação contra a hepatite B têm eficácia > 90% com o profilaxia da infecção pelo HBV. O risco de infecção pelo vírus da hepatite C (H CV ) depois de um a lesão percutânea é de cerca de 1,8% (Cap. 304). D esde o início da epidem ia do HIV, houve três casos raros nos quais a transm issão da infecção de um profissional de saúde p ara pa ­ cientes parecia altam ente provável. Um surto de infecções envolveu um dentista infectado pelo HIV na Flórida que, aparentem ente, che­ gou a infectar seis de seus pacientes, m ais provavelm ente p or m eio de instrum entos contam inados. Apesar desse pequeno núm ero de casos docum entados, o risco de transm issão do H IV pelos profissionais de saúde (infectados ou não) aos seus pacientes é extrem am ente p e ­ queno nos países desenvolvidos, na verdade m uito pequeno para ser quantificado com exatidão. Nesse sentido, vários estudos epidem io­ lógicos foram realizados para acom panhar m ilhares de pacientes de dentistas, clínicos, cirurgiões, obstetras e ginecologistas infectados, m as não foram identificados outros casos de transm issão do HIV p o ­ tencialm ente relacionada com os profissionais de saúde. As falhas do controle de infecção e a reutilização de seringas con tam in ad as tam bém re su lta ram na tran sm issão de H IV entre pacientes de hospitais, asilos e serviços am bulatoriais. Por exemplo, no único relato de transm issão do H IV entre pacientes durante p ro ­ cedim entos cirúrgicos, vários pacientes da Austeália foram ap aren ­ tem ente infectados p o r um cirurgião-geral H lV -negativo durante procedim entos am bulatoriais de rotina. E m bora o m ecanism o de transm issão não tenha sido definitivam ente identificado, um a falha p or parte do cirurgião ao esterilizar co rretam ente os instrum entos depois de um p ro ced im en to realizado em u m paciente infectado pelo H IV foi considerada a explicação provável p ara esse surto. Três pacientes (dois em hospitais dos EUA e um da H olanda) subm eti­ dos aos procedim entos de m edicina nuclear foram descritos com o tendo recebido in ad v ertid am en te injeções intravenosas de sangue ou outro m aterial de pacientes infectados pelo HIV. Os centros de hem odiálise já foram im plicados em vários relatos de incidentes de transm issão do HIV. Os relatos mais dram áticos de infecção po r H IV nos serviços de saúde envolveram a transm issão do vírus a 8.000 a 10.000 crianças dos orfanatos da R om ênia na década de 1980. O utros incidentes de grande porte ocorreram nos hospitais da Rússia no final da década de 1980 e da Líbia no final da década de 1990, respectivam ente. Todos esses incidentes receberam considerável atenção e provavelm ente es-

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tavam relacionados com a reutilização de agulhas contam inadas e/ou a adm inistração de hem ocom ponentes infectados. Por fim, esses ca­ sos raríssim os de transm issão do H IV e tam bém do HBV e do HCV aos profissionais de saúde e po r estes profissionais aos seus pacientes nos serviços de saúde ressaltam a im portância de adotar precauções universais ao cuidar de todos os pacientes (ver adiante e Cap. 131).

■ TRANSMISSÃO MATERNOFETAL/NEONATAL

■ TRANSMISSÃO POR OUTROS LÍQUIDOS CORPORAIS Em bora o HIV possa ser isolado (geralm ente em títulos baixos) da saliva de pequena percentagem dos indivíduos infectados, não há evi­ dências convincentes de que a saliva possa transm itir a infecção pelo HIV, seja pelo beijo ou p o r outros tipos de exposição, inclusive expo­ sição ocupacional dos profissionais de saúde. A saliva contém fatores antivirais endógenos, entre os quais as im unoglobulinas HlV-específicas dos isótipos IgA, IgG e IgM são detectadas facilm ente nas se­ creções salivares dos indivíduos infectados. Alguns estudos sugeriram que as glicoproteínas grandes com o as m ucinas e a trom bospondina 1 seqüestrem o H IV em agregados para elim inação pelo hospedeiro. Além disso, alguns fatores salivares solúveis inibem o H IV em vários graus in vitro, provavelm ente utilizando com o alvos os receptores da

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

A infecção pelo H IV pode ser transm itida da m ãe infectada para o feto durante a gravidez e o parto, ou pelo aleitam ento m aterno. Esse m ecanism o de transm issão da infecção pelo H IV ainda é im portante em alguns países em desenvolvim ento, nos quais a razão entre h o ­ m ens e m ulheres infectados é de cerca de 1:1. Estudos virológicos dos fetos abortados indicaram que o H IV possa ser transm itido ao feto durante o prim eiro ou o segundo trim estre de gestação. Entretanto, a transm issão m aterna para o feto ocorre m ais com um ente no período perinatal. Dois estudos realizados em Ruanda e no antigo Zaire indi­ caram que as percentagens relativas de transm issão m aternoinfantil eram de 23 a 30% antes do nascim ento, 50 a 65% d urante o nasci­ m ento e 12 a 20% durante a am am entação. Na ausência de tratam ento antirretroviral profilático da m ãe d u ­ rante a gravidez, o trabalho de parto e o nascim ento e do feto d e ­ pois do parto, a probabilidade de transm issão do H IV da m ãe para o feto/lactente varia de 15 a 25% nos países industrializados e de 25 a 35% nos países em desenvolvim ento. Essas diferenças p odem es­ tar relacionadas com a eficiência da assistência pré-natal, bem com o ao estágio da doença pelo H IV e ao estado de saúde geral da m ãe durante a gravidez. Os índices m ais altos de transm issão foram asso­ ciados a alguns fatores, dentre os quais o m ais bem d ocum entado é a existência de níveis m aternos altos de virem ia plasm ática. Em um estudo am ericano com 552 gestantes de fetos únicos, os índices de transm issão m aternoinfantil foram de 0% entre as m ulheres com < 1000 cópias de RNA do H IV p o r m ililitro de sangue; 16,6% entre as m ulheres com 1000 a 10.000 cópias/m L; 21,3% entre as gestantes com 10.001 a 50.000 cópias/m L; 30,9% entre as m ulheres com 50.001 a 100.000 cópias/m L; e 40,6% entre gestantes com > 100.000 cópias/ mL. E ntretanto, pode não haver um lim iar inferior abaixo do qual a transm issão nunca ocorra, um a vez que outros estudos relataram a transm issão p or m ulheres com níveis de RNA < 50 cópias/m L. As contagens m aternas baixas de células T CD 4+ tam bém estão asso­ ciadas aos índices m ais altos de transm issão; entretanto, com o as contagens baixas de células T CD4+ estão frequentem ente associadas aos níveis elevados de virem ia plasm ática, em um estudo com análise de variáveis m últiplas (inclusive carga viral plasm ática e contagem de células T CD4+), apenas o nível plasm ático de RNA do H IV foi significativo. O aum ento da transm issão m aternoinfantil tam bém se correlaciona com um a m aior sem elhança entre os HLA m aternos e os da criança. Intervalo longo entre a ru p tu ra das m em branas e o parto é outro fator de risco bem docum entado para transm issão. O u ­ tras condições consideradas fatores de risco em potencial, m as ainda não consistentem ente dem onstradas, incluem a ocorrência de corioam nionite no parto; DST durante a gravidez; uso de drogas ilícitas durante a gestação; tabagism o; p arto prem aturo; e procedim entos obstétricos com o am niocentese, am nioscopia, aplicação de eletrodos no couro cabeludo do feto e episiotom ia. Em um estudo fundam en­ tal realizado nos EUA e na França na década de 1990, o tratam ento das gestantes infectadas pelo HIV com zidovudina desde o início do segundo trim estre até o parto, bem com o do recém -nascido d u ra n ­ te 6 sem anas após o nascim ento, reduziu drasticam ente o índice de transm issão intraparto e perinatal da infecção pelo HIV: 22,6% no grupo sem tratam ento para < 5%. hoje, o índice de transm issão m a ­ ternoinfantil dim inuiu a 1% ou m enos das gestantes tratadas com es­ quem as antirretrovirais com binados para infecção p or HIV. Q uando com binado com o parto cesariano, esse tratam ento to rn o u incom um a transm issão m aternoinfantil do HIV nos EUA e outros países d e ­ senvolvidos. Nos países desenvolvim entos, as recom endações atuais para reduzir a transm issão perinatal do HIV incluem : teste voluntá­ rio universal para H IV e aconselham ento das m ulheres grávidas; p ro ­ filaxia antirretroviral com um ou m ais fárm acos nos casos em que a

m ãe não necessita de tratam ento para a infecção pelo HIV; tratam en­ to antirretroviral com binado para m ulheres que necessitam de trata­ m ento; intervenções obstétricas que pro cu ram reduzir a exposição do lactente ao sangue e às secreções genitais m aternas; e abstinência do aleitam ento m aterno. Especialistas recom endam que a escolha do tratam ento antirretroviral para gestantes seja baseada nos m esm os princípios adotados para as m ulheres que não estejam grávidas, com discussão dos riscos e benefícios conhecidos e desconhecidos deste tratam ento durante a gravidez (ver “Tratam ento”, adiante). Alguns estudos d em onstraram que o uso dos esquem as abrevia­ dos de zidovudina (isoladam ente ou em com binação com lam ivu­ dina) adm inistrados à m ãe d urante as últim as sem anas de gestação ou m esm o apenas du ran te o parto, bem com o ao neonato durante um a sem ana ou m enos, reduziu significativam ente a transm issão para o recém -nascido em com paração com placebo. Os esquem as antirretrovirais profiláticos de curta duração, com o u m a dose única de nevirapina adm inistrada à m ãe no início do trabalho de p arto e um a única dose para o recém -nascido nas prim eiras 72 horas depois do nascim ento, são especialm ente atraentes para os países de renda baixa ou m édia, tendo em vista o baixo custo e o fato de que nestas regiões geralm ente não há disponibilidade de cuidado perinatal e as gestantes são com um ente atendidas pela prim eira vez p or um p ro ­ fissional de saúde pouco antes ou d urante o trabalho de parto. C o n ­ siderando que, hoje, a TARV está disponível a um a parcela progres­ sivam ente m aior de pacientes dos países em desenvolvim ento, em conseqüência dos custos m ais baixos dos fárm acos e dos program as que tornam os antirretrovirais disponíveis nestas regiões do m undo, as com binações de fárm acos são utilizadas com frequência crescente (quando disponíveis) para tratar gestantes H lV -positivas. Isso tam ­ bém beneficia as m ulheres, im pede a transm issão do H IV ao feto e protege contra a transm issão subsequente p or meio da amam entação. O aleitam ento m atern o é um m ecanism o im portante de tra n s­ missão da infecção pelo H IV nos países em desenvolvim ento, sobre­ tudo naqueles em que as m ães continuam a am am entar por períodos longos. Os fatores de risco da transm issão m aternoinfantil do HIV pelo aleitam ento não estão to talm en te elucidados; os fatores que aum entam a probabilidade de transm issão incluem níveis detectá­ veis do H IV no leite m aterno, presença de m astite, contagens m a­ ternas baixas de células T C D 4+ e deficiência m atern a de vitam ina A. O risco de infecção pelo H IV pelo aleitam ento m aterno é m aior nos prim eiros meses de am am entação. Além disso, alguns estudos dem onstraram que o aleitam ento exclusivo acarretava risco m enor de transm issão do H IV que a alim entação m ista. Nos países desen­ volvidos, o aleitam ento p or um a m ãe infectada certam ente deve ser evitado. Entretanto, existe desacordo quanto às recom endações para 0 aleitam ento em certos países em desenvolvim ento, onde o leite m a­ terno representa a única fonte de n utrição adequada, bem com o de im unidade contra as infecções potencialm ente graves (além do HIV) para o lactente. A abordagem ideal para evitar a transm issão pelas m ães infectadas que op tam pelo aleitam ento seria seu tratam ento ininterrupto. Essa abordagem passou a ser m ais factível na m edida em que a TARV to rn o u -se m ais am plam ente disponível nos países em desenvolvim ento. A despeito dos avanços nesse sentido, esse tra ­ tam ento está disponível hoje apenas para 30 a 40% dos cidadãos dos países em desenvolvim ento que dele necessitam .

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célula hospedeira, m ais que o próprio vírus. O inibidor de protease liberado po r leucócitos (SLPI), talvez o m ais bem estudado desses fatores, bloqueia a infecção pelo H IV em vários sistem as de cultura celular e está presente na saliva em níveis que se aproxim am dos n e ­ cessários à inibição do HIV in vitro. Nesse aspecto, os níveis salivares mais elevados de SLPI nos lactentes am am entados foram associados à redução do risco de transm issão do H IV pelo leite m aterno. Foi tam bém sugerido que a saliva subm andibular dim inua a infectividade do H IV ao desbastar a gp l2 0 da superfície dos vírions; e que a ru p ­ tura e destruição das células infectadas pelo H IV por ação da saliva ocorre em razão da hipotonicidade das secreções orais. Houve casos excepcionais de suspeita de transm issão pela saliva, mas consistiram provavelm ente em transm issão pelo sangue. A transm issão do HIV pode ocorrer por m ordidas hum anas, mas isto é raro. Além disso, al­ guns autores relataram um m ecanism o m ais raro de transm issão do HIV das crianças infectadas às mães da antiga União Soviética. Nesses casos, as crianças (infectadas por transfusões) apresentavam feridas sangrantes na boca e as m ães tinham lacerações e abrasões nos m am i­ los e ao seu redor, que foram causadas pelo traum atism o provocado pelos dentes das crianças. O aleitam ento tinha sido m antido por mais tem po do que o habitual em outros países desenvolvidos. Em bora o vírus possa ser identificado ou até m esm o isolado de praticam ente qualquer líquido corporal, não há evidências de que a transm issão do H IV ocorra em conseqüência de exposição às lágri­ mas, ao suor e à urina. E ntretanto, houve casos isolados de transm is­ são da infecção pelo HIV p or líquidos corporais, que podiam ou não estar contam inados com sangue. A m aioria desses casos ocorreu no contexto de um parente próxim o prestando cuidados intensivos de enferm agem aos pacientes infectados pelo HIV, sem adotar as p re ­ cauções universais; isto ressalta a im portância de adotar estas p re ­ cauções d urante a m anipulação de líquidos e dejetos corporais dos indivíduos infectados pelo HIV.

EPIDEMIOLOGIA INFECÇÃO PELO HIV E A AIDS NO MUNDO

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A infecção pelo H IV /A ids é um a pandem ia m undial com casos relatados em praticam ente todos os países. No final de 2009, 33,3 m ilhões de indivíduos viviam com a infec­

Doenças Infecciosas

A m érica do N orte 1,5 m ilhões [1,2 a 2,0 m ilhões]

C aribe 240.000 [220. 000 a 270.000]

A m éricas C entral e do Sul 1,4 m ilhões [1,2 a 1,6 m ilhões]

ção pelo HIV, de acordo com o Joint U nited N ations Program m e on H IV /A ids (UNAIDS). Mais de 95% das pessoas que vivem com HIV / Aids residem nos países de renda m édia ou baixa; cerca de 50% são m ulheres e 2,5 m ilhões são crianças < 15 anos. A Fig. 189.9 ilustra a distribuição m undial dos casos. C om o se pode observar na Fig. 189.10A, o núm ero estim ado de pessoas que vivem com HIV - isto é, prevalência global - aum entou em cerca de quatro vezes desde a década de 1990; isto reflete os efeitos com binados dos índices persis­ tentem ente altos de infecções recentes p o r H IV e o im pacto favorável do tratam ento antirretroviral (prolongando a vida). Em 2009, estim ou-se que foram d iagnosticados 2,6 m ilhões de novos casos de infecção pelo H IV em todo o m undo, incluindo 370.000 crianças com idade < 1 5 anos. A UNAIDS estim a que a in ­ cidência m undial da infecção po r H IV tenha alcançado um pico em 1997, quando ocorreram cerca de 3,2 m ilhões de casos novos de in ­ fecção por HIV. Em 2009, o núm ero estim ado de infecções novas por H IV em todo o m undo foi cerca de 21% m en o r que o nível alcan­ çado no pico da pandem ia (Fig. 189.10B). As reduções recentes da incidência m undial da infecção po r H IV provavelm ente refletem as tendências naturais da p andem ia, assim com o os resultados dos pro ­ gram as de prevenção que resultam em alterações do com portam ento. Em 2009, o total de m ortes m undiais p or Aids chegou a 1,8 m ilhões (inclusive 260.000 crianças com idade < 1 5 anos). A expansão rápida do acesso ao tratam ento antirretroviral provavelm ente ajudou a re­ duzir os coeficientes de m o rtalidade associados à Aids nos últim os anos (Fig. 189.10C). Desde o início da pandem ia, o total acum ulado de m ortes p or Aids em todo o m undo passa de 25 m ilhões. A epidem ia do H IV tem ocorrido em “ondas” nas diferentes re­ giões do m undo, apresentando cada um a características um pouco diferentes, dependendo da dem ografia do país e da região em ques­ tão, bem com o da época em que o H IV foi introduzido na população. Em bora a epidem ia de Aids tenha sido reconhecida pela prim eira vez nos EUA e logo depois na E uropa O cidental, é m uito provável que tenha com eçado na África Subsaariana (ver anteriorm ente), que foi particularm ente devastada pela epidem ia. Mais de dois terços de to ­ dos os indivíduos infectados pelo HIV (cerca de 22,5 milhões) vivem nesta região, em bora apenas 10 a 11% da população m undial vivam na África subsaariana (Fig. 189.9). Nessa região, o sul da África é o mais afetado. Em todos os nove países do sul da África, os dados de

E uropa C entral e O cidental 820.000 [720.000 a 910.000]

O riente M édio e N orte da A frica 460.000 [400.000 a 530.000]

África S ubsaariana 22,5 m ilhões [20,9 a 24,2 m ilhões]

E urop a O riental e Á sia C entral 1,4 m ilhões [1,3 a 1,6 m ilhões]

Á sia O riental 770.000 [560.000 a 1,0 m ilhão] Sul e S u d este da Á sia 4,1 m ilhões [3,7 a 4,6 m ilhões]

O ceania 57.000 [50.000 a 64.000]

T otal: 33,3 (31,4 a 35,3) m ilhões.

Figura 189.9 Números estimados de adultos e crianças vivendo com infecção pelo HIV, até dezembro de 2009. Total: 33,3 (31,4 a 35,3) milhões. [Segundo o United Nations Aids Program (UNAIDS).]

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Número de pessoas vivendo com HIV

Número de pessoas recéminfectadas pelo HIV

Número de mortes de crianças e adultos por Aids

E stim ativa -------- E stim ativas m áxim as e m ínim as

Estimativas epidemiológicas mundiais relativas ao HIV/Aids, 1990-2009. A. Número de pessoas vivendo com HIV. B. Número de pessoas recém-infectadas pelo HIV em todo o mundo. C. Número de mortes de crianças e adultos por Aids. (Segundo o UNAIDS.)

Figura 189.10

soroprevalência disponíveis indicam que > 10% da população adul­ ta entre 15 e 49 anos de idade estejam infectados pelo HIV. Além disso, entre os indivíduos de alto risco (p. ex., profissionais do sexo, pacientes atendidos nos am bulatórios de DST) que vivem em áreas urbanas da África Subsaariana, a soroprevalência atualm ente é > 50% em alguns países. A epidem ia regional da infecção pelo H IV na Á fri­ ca subsaariana varia expressivam ente e, na m aioria dos países des­ ta região, parece ter sido estabilizada, em bora geralm ente em níveis m uito altos. A exposição heterossexual é o m ecanism o principal de transm issão do H IV na África subsaariana e as m ulheres e as jovens adolescentes são afetadas desproporcionalm ente, representando cer­ ca de 60% de todos os indivíduos H lV -positivos dessa região. Em 2009, estim ou-se que 460.000 viviam com H IV na região do norte da Á frica/O riente m édio. A m aioria dos casos concentrava-se entre UDI, hom ens hom ossexuais e profissionais do sexo e seus clientes. Até o final de 2009, alguns estudos estim aram que 4,9 m ilhões de pessoas viviam com H IV no sul, no leste e no sudeste da Ásia. Nessa região do m undo, a prevalência nacional do H IV é m aior nos países do sudeste asiático, com variações am plas nas tendências dos diver­ sos países. Entre os países da Ásia, apenas a Tailândia tem índice de soroprevalência > 1% dos adultos. E ntretanto, as populações de m ui­ tos países asiáticos são tão num erosas (principalm ente na índia e na C hina), que m esm o os índices baixos de infecção e soroprevalência resultam em grandes parcelas da população infectada pelo HIV. E m ­ bora a epidem ia asiática tenha ficado concentrada p o r algum te m ­ po em populações específicas - profissionais do sexo e seus clientes, hom ens hom ossexuais e U D I - agora ela está em expansão para os parceiros heterossexuais dos indivíduos sob m aior risco. E m bora a epidem ia regional pareça estável em geral, a prevalência do HIV tem aum entado em alguns países com o Bangladesh e Paquistão. A epidem ia está em expansão do leste europeu e na Ásia central, onde 1,4 m ilhões de pessoas viviam com H IV até o final de 2009. A Federação Russa e a Ucrânia representam a m aioria dos casos de in ­ fecção por H IV nessa região; a U crânia tem índice de soroprevalência de 1,1% dos adultos e é o mais alto da Europa. A m pliado inicialm ente pelo uso de drogas injetáveis e cada vez m ais pela transm issão hete­ rossexual, o núm ero de infecções recentes nessa região cresceu dras­ ticam ente durante a últim a década. Nas Am éricas C entral e do Sul e no Caribe, cerca 1,6 m ilhões de pessoas vivam com HIV /A ids. Nessa região, a m aioria dos pacientes

infectados vive no Brasil. E ntretanto, a progressão da epidem ia nesse país dim inuiu em razão dos esforços bem -sucedidos de tratam ento e prevenção. Os hom ens hom ossexuais representam a m aior parte das infecções p or H IV nas A m éricas C entral e do Sul. A região do Caribe tem o índice de soroprevalência m ais alto entre os adultos, depois apenas da África, em grande parte devido ao grande núm ero de casos do Haiti. A transm issão heterossexual, geralm ente ligada à prostitui­ ção, é o m ecanism o principal de transm issão do HIV nessa região. Cerca de 2,4 m ilhões de pessoas vivem com H IV /A ids na A m é­ rica do Norte, Europa central e oriental e Oceania. O núm ero de in ­ fecções recentes entre os hom ens hom ossexuais aum entou durante a últim a década nesses países (a m aioria com rendas elevadas), e n ­ quanto os índices de infecção recente entre os heterossexuais tenha estabilizado e as infecções entre os UDI tenham dim inuído.

■ A AIDS NOS EUA O H IV /A ids ainda tem im pacto ex tra o rd in á rio na saúde pública am ericana. Até I o de jan eiro de 2010, estim ou-se que tenham sido diagnosticados 1.108.611 casos de A ids nos EUA. De acordo com um estudo recente, cerca de 1,1 m ilhões de am ericanos vivem com infecção pelo HIV, dos quais cerca de 21% não sabem que estão in ­ fectados. Cerca de dois terços dos indivíduos com H IV /A ids não são da raça branca e praticam ente a m etade (48%) é representada por h o ­ m ens hom ossexuais. O índice estim ado de soroprevalência do HIV na população de am ericanos com 13 anos-ou m ais é de 0,5%. Nos EUA, os núm eros de casos e m ortes p or Aids aum entou con­ tinuam ente d urante a década de 1980; o n úm ero de casos de Aids alcançou um pico em 1993 e as m ortes em 1995 (Fig. 189.11). D es­ de então, os núm eros anuais de m ortes relacionadas com a Aids nos EUA dim inuíram em cerca de 70%. Essa tendência deve-se a diversos fatores, com o a profilaxia e tratam en to m ais eficazes das infecções oportunistas; experiência crescente dos profissionais de saúde que cuidam dos indivíduos H lV -positivos; a am pliação do acesso aos serviços de saúde; e a redução das infecções recentes em razão dos efeitos de saturação e os esforços preventivos. E ntretanto, o fator mais im portante certam ente foi o uso m ais am plo dos fárm acos antirretro­ virais potentes, geralm ente ad m in istrad o s em com binações de três ou quatro agentes. A lgum as estim ativas su g eriram que, to d o s os anos, cerca de 56.000 indivíduos sejam infectados nos EUA. Esse patam ar de inci­

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1999 com cerca de 40% dos diagnós­ ticos. D esde então, a percentagem de diagnósticos de Aids atribuídos às relações hom ossexuais a u m e n ­ taram ; em 2009, este m ecanism o de transm issão foi responsável p or 48% de to d o s os d iagnósticos de Aids. A percentagem estim ada de diagnósticos de Aids atribuíveis ao uso de drogas injetáveis aum entou de 20 para 31% durante o período de 1985 a 1994 e depois dim inuiu, re ­ p resen ta n d o 15% dos diagnósticos em 2009. A percentagem estim ada de diagnósticos de Aids atribuíveis às relações heterossexuais aum entou de 3% em 1985 para 31% em 2009. A infecção pelo H IV e a A ids afetaram d e sp ro p o rcio n a lm e n te as A no do d iagnóstico ou da m orte p o p u laç õ es m in o ritá ria s dos EUA. Figura 189.11 Números estimados de casos e mortes por Aids, Estados Unidos, 1985-2009. (Segundo CDC.) E n tre os casos d iag n o stic ad o s de infecção pelo H IV (in d e p e n d e n te do diag n ó stico de A ids) em 2009, dência da infecção por H IV perm aneceu praticam ente estável po r no 52% eram negros e afro d e sc e n d en tes am ericanos, u m g ru p o que m ínim o 15 anos (Fig. 189.12). E ntre os adolescentes e os adultos com com preende apenas 13% da p opulação dos EUA (Fig. 189.15A). A infecção recém -diagnosticada (independentem ente do diagnóstico Fig. 189.15B ilustra os índices estim ad o s de diagnósticos recentes de Aids) até 2009, cerca de 76% eram hom ens e 24% eram m ulheres da infecção p o r H IV d istrib u íd o s p o r ra ç a /e tn ia p o r 100.000 h a ­ (Fig. 189.13). Entre os diagnósticos de infecção por H IV /A ids dos h o ­ bitantes. m ens, cerca de 75% eram atribuídos à transm issão hom ossexual, 14% Até I o de janeiro de 2010, foram diagnosticados cerca de 9.448 às relações heterossexuais, 8% ao uso de drogas injetáveis e 4% aos casos de A ids entre crianças com idade < 1 3 anos dos EUA e 59% m ecanism os sim ultâneos de relações hom ossexuais e uso de drogas destes pacientes tinham m orrido. Cerca de 91% dessas crianças nas­ injetáveis. Entre os diagnósticos recentes de H IV /A ids das m ulheres, ceram de m ães H lV -positivas ou tinham risco de adquirir a infecção cerca de 85% eram atribuíveis às relações heterossexuais e 15% ao uso por HIV; na m aioria desses casos, as m ães eram UDI ou parceiras he­ de drogas injetáveis. E im portante ressaltar que o n úm ero de novos terossexuais de um UDI. O núm ero estim ado de casos de Aids diag­ diagnósticos de infecção p or H IV não é igual ao nú m ero de novas nosticados entre as crianças expostas durante o período perinatal ao infecções pelo vírus (incidência): um indivíduo pode estar infectado H IV alcançou um pico em 1992 e dim in u iu nos últim os anos (Fig. há vários anos pelo HIV, antes de ser diagnosticado. 189.16). O declínio desses casos provavelm ente está relacionado com Os padrões de transm issão do HIV nos EUA m udaram ao longo a adoção das diretrizes de aconselham ento e testagem voluntária u n i­ do tem po (Fig. 189.14). Q uando se observa a totalidade dos dados versais para infecção p o r H IV entre as gestantes e com a utilização do coletados desde o com eço da epidem ia, cerca de 48% dos casos de TARV para gestantes e recém -nascidos de form a a evitar a infecção. Aids ocorreram entre hom ens hom ossexuais. Em 1985, as relações O utro fator contribuinte é o tratam ento eficaz da infecção p or HIV hom ossexuais representavam cerca de 65% de todos os casos de Aids entre as crianças infectadas. diagnosticados; esta percentagem alcançou seu nível m ais baixo em

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20.000

19771979

1980- 1982- 1984- 19861981 1983 1985 1987

19881990

19911993

19941996

19971999

Períodos

Figura 189.12

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Números estimados de infecções recentes por HIV, Estados Unidos. (Segundo Hall et ai)

20002 002

2003200 6

2 0 0 72010

Homens n = 31.872

vação im une policlonal. O subgrupo de células T auxiliares é definido em term os fenotípicos R elações hom ossexuais pela presença em sua superfície e uso de drogas da m olécula CD 4 (Cap. 314), injetáveis - 4% que atua com o receptor celu­ Uso de lar principal do HIV. Tam bém O u tro s < 1 % Uso de drogas drogas é necessária a presença de um injetáveis injetáveis - 15% correceptor que se liga à m olé­ -8% cula CD4 para que haja ligação, fusão e e n tra d a eficientes do HIV-1 nas células-alvo (Figs. 189.3 e 189.4). O H IV utiliza dois c o rrecep to res p rin cip ais (CCR5 e CXCR4) para a fusão e entrada; estes correceptores são tam bém os receptores p rin ­ cipais de certas citocinas quim io táx icas c onhecidas com o quim iocinas e pertencem à fa­ m ília de receptores acoplados à proteína G dotados de sete d o ­ Figura 189.13 Mecanismos de transmissão dos adolescentes e dos adultos com HIV/Aids diagnosticados em 2009 m ínios transm em brana. Alguns nos EUA. Estimativas relativas aos 40 estados com notificações confidenciais nominais de infecção por HIV. Os dados incluem dos m ecanism os responsáveis os indivíduos com o diagnóstico de infecção pelo HIV, independentemente da existência de Aids por ocasião do diagnóstico. pela depleção celular e/ou pela [Segundo CDC.) disfunção im une das células T CD 4+ já foram dem onstrados Em bora a epidem ia de H IV /A ids com o um todo venha esteja es­ in vitro; isto inclui a infecção e a destruição diretas destas células pelo tabilizando nos EUA, a epidem ia está espalhando rapidam ente entre HIV e os efeitos indiretos com o a “depuração” im une das células in ­ certas populações, estabilizando-se em algum as e dim in u in d o em fectadas, a exaustão im une causada pela ativação celular anôm ala e outras. C om o tam bém ocorre com as DST, a infecção pelo H IV não a m orte celular induzida pela ativação. Os pacientes com níveis de se difunde de form a hom ogênea entre a população am ericana. E n ­ células T CD4+ abaixo de determ in ad o s lim iares têm riscos eleva­ tretanto, é claro que qualquer um que tenha com portam entos de alto dos de desenvolver várias doenças oportunistas, particularm ente as risco está sob risco de infecção pelo HIV. Além disso, os aum entos infecções e as neoplasias que constituem as doenças definidoras da recentes das infecções e dos casos de Aids entre hom ens jovens h o ­ Aids. A lgum as m anifestações da Aids, com o o sarcom a de Kaposi e mossexuais e tam bém a dissem inação da infecção nas “bolsas” de p o ­ as anorm alidades neurológicas, não podem ser totalm ente explicadas breza das áreas urbanas e rurais (principalm ente entre as populações pela im unodeficiência causada pela infecção pelo HIV, porque estas m inoritárias carentes do sudeste dos EUA, que têm pouco acesso aos complicações podem surgir antes do desenvolvim ento de im unode­ serviços de saúde) confirm am que a epidem ia de infecção p o r H IV ficiência grave. ainda é um problem a grave de saúde pública neste país. A com binação dos efeitos patogênicos e im unopatogênicos vi­ rais que ocorre d u ra n te a evolução da doença causada pelo HIV, FISIOPATOLOGIA E PATOGENIA desde o m om ento da infecção inicial (prim ária) até o aparecim ento A m arca característica da doença causada pelo H IV é a im u n o d e ­ da doença em estágio avançado, é com plexa e variada. É im portante ficiência profunda, que resulta basicam ente das deficiências q u a n ­ reconhecer que os m ecanism os patogênicos da doença causada pelo titativa e qualitativa progressivas da subpopulação de linfócitos T HIV são m ultifatoriais e polifásicos, diferindo nos diferentes estágios conhecidos com o células T auxiliares, que ocorre no contexto da atida doença. Por conseguinte, é essencial considerar a evolução clíni­ ca típica de u m indivíduo infectado pelo H IV e ainda não tratado, para que se p o s­ sam analisar de m odo m ais com pleto esses eventos patogênicos (Fig. 189.17). Mulheres n = 9.973

A no do d iagnóstico

Figura 189.14

Estimativas dos diagnósticos de Aids entre adolescentes e adultos, por mecanismo de

transmissão e ano do diagnóstico, EUA, 1985-2009. (Segundo CDC.)

EVENTOS INICIAIS í A INFECÇÃO PELO HIV: PRIMOINFECÇÃO E DISSEMINAÇÃO INICIAL DO VÍRUS

C om a utilização do m odelo de transm issão pelas m ucosas, os prim eiros eventos (de­ pois de algum as horas) que ocorrem depois da exposição da superfície m ucosa ao H IV d eterm in am se a infecção ocorrerá e ta m ­ bém a evolução subsequente das próxim as etapas da infecção. E m bora a barreira m u ­ cosa seja relativam ente eficaz para lim itar o acesso do H IV aos alvos suscetíveis da lâ­ m in a própria, o vírus pode atravessar esta b arreira p o r tran sp o rte d en tro das células dendríticas situadas logo abaixo da superfí­ cie, ou p o r falhas m icroscópicas da mucosa. As falhas significativas da barreira mucosa,

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

■

1519

n = 42.011

Indios a m e rica n o s/ nativos do Alasca,

A siáticos, 1% N ativos do H avaí/ outras ilhas do Pacífico < 1%

< 1%

N egros/a fro -a m e rica n o s H ispânico/latinos N ativos do H avaí/ o u tra s ilhas do Pacífico V árias raças índios a m ericanos/ nativos do A lasca B rancos A siáticos 0

B

10

20

30

40

50

60

(ndice/100.000 habitantes

Figura 189.15 Raça/etnia dos indivíduos (inclusive crianças) com HIV/Aids diagnosti­ cados em 2009 nos EUA. A. Percentagens de infecções recentes por raça/etnia. B índice de

infecções recentes por raça/etnia (por 100.000 habitantes). As estimativas referem-se aos 40 es­ tados com notificação confidencial nominal da infecção por HIV. Os dados incluem indivíduos com o diagnóstico de infecção por HIV, independentemente do diagnóstico de Aids. (Segundo CDC.)

Doenças Infecciosas 152o

co m o ocorrem com as doenças genitais ulcerativas, facilitam a e ntrada do vírus e aum entam a eficiência da infecção. Em seguida, o vírus busca alvos suscetíveis, q u e basicam ente são as células T CD 4+ dispersas espacialm ente na m ucosa. Essa d isp e rsã o espacial d o s alvos co n stitu i u m obstáculo significativo ao estabeleci­ m e n to da infecção. Esses obstáculos ex­ plicam a baixa eficiência da transm issão sexual do H IV (ver “Transm issão sexual”, adiante). As células T CD 4+ em repouso “p a rc ia l” e as células T CD 4+ ativadas fu n c io n a m com o am plificadores iniciais d a infecção. Os linfócitos T CD 4+ em re p o u so são m ais abundantes; contudo, a s células T C D 4+ ativadas pro d u zem q u a n tid a d es m aiores do vírus. De form a q u e a infecção possa se estabelecer, a taxa rep ro d u tiv a básica (R0) deve ser igual ou m a io r que 1 (isto é, cada célula infectada deveria infectar no m ínim o outra célula). À m edida que os víru s são p ro duzidos n o s prim eiros dias ou sem anas, eles são

Figura 189.16

dispersos, prim eiram ente para os linfonodos regionais e depois p ara outros com p artim en to s linfoides onde conseguem acesso fácil às concentrações altas de célu­ las T CD4+ (células-alvos), perm itindo a ocorrência de um a virem ia “explosiva” em níveis altos (Fig. 189.18). Um órgão linfoide im p o rta n te - os tecidos linfoides associados ao intestino (GALT) - é um dos alvos p rin ­ cipais da infecção pelo H IV e o local onde grandes quantidades de células T CD 4+ (em geral, células de m em ória) são infectadas e deletadas, tanto pelos efei­ tos virais diretos quanto pela apoptose associada à ati­ vação. Q uando a replicação viral alcança esse lim iar e o vírus está am plam ente dissem inado, a infecção está definitivam ente estabelecida e o processo é irreversível. É im portante ressaltar que a infecção inicial das célu­ las suscetíveis pode variar até certo ponto, de acordo com a via de infecção. Os vírus que pen etram direta­ m ente na corrente sanguínea p o r m eio do sangue ou dos hem ocom ponentes infectados (isto é, transfusões, uso de agulhas contam inadas para aplicação de drogas injetáveis, lesões p o r objetos cortantes, transm issão m aternofetal durante o p arto ou período perinatal, ou relação sexual du ran te a qual ocorre traum atism o su ­ ficiente para causar sangram ento) provavelm ente são rem ovidos da circulação pelo baço e p or outros órgãos linfoides, onde as infecções focais prim árias começam, seguidas de dissem inação m ais am pla po r todos os ou­ tros tecidos linfoides, conform e foi descrito antes. A lguns estudos dem o n straram que a transm issão sexual do H IV resulta de um único evento infectante e que existe um “gargalo” genético viral para a tran s­ missão. Nesse aspecto, algum as características da glico­ proteína do envoltório viral desem penham um a função im portante na transm issão, no m ínim o para os subti­ pos A e C do HIV. Os vírus transm issores, geralm ente conhecidos com o “vírus iniciadores”, com um ente re­ presentam um a parcela pequena dos vírus circulantes que causam a virem ia do parceiro transm issor; estes vírus são m enos divergentes com seqüências de m ar­ cação com o as seqüências de alça V I-V 2 m ais curtas e m enos sítios de glicosilação N -term inais em com para­ ção com as variantes circulantes principais. Em geral, os vírus iniciadores são sensíveis à neutralização por

Números estimados de casos de Aids infantis adquiridos no período perinatal, por ano

do diagnóstico, 1985-2009, EUA. [Segundo CDC.)

continuar assintom áticos ou não se lem b rar de terem sintom as. Aparentem ente, o nível inicial da virem ia plasm ática da p rim o in ­ fecção pelo H IV não determ ina n ecessariam ente a taxa de p ro ­ gressão da doença; contudo, a estabilização do nível de virem ia plasm ática no estado de equilí­ brio depois de cerca de 1 ano p a ­ rece correlacionar-se com a taxa de progressão da doença dos p a ­ cientes que não são tratados.

■ ESTABELECIMENTO DA INFECÇÃO CRÔNICA PERSISTENTE Q>

Replicação viral persistente

A infecção pelo H IV é singular entre as infecções virais h u m a ­ nas. A despeito das respostas im u n e s celulares e h u m o rais robustas desencadeadas depois da infecção p rim ária (ver “R es­ posta im une”, adiante), um a vez Figura 189.17 Evolução típica de um indivíduo infectado pelo HIV sem tratamento. Ver descrição detalhada no estabelecida a infecção, o vírus texto. (Segundo G Pantaleo et al.: N Engl J Med 328:327, 1993. Direitos autoriais de 1993 da Massachusetts Medicai Society. Todos os direitos reservados.) consegue escapar da destruição p or m ecanism os im unes e, p ara­ doxalm ente, parece beneficiar-se anticorpos do parceiro transm issor. Q uando a replicação ocorre no com a ativação im une e nunca é elim inado p or com pleto do corpo. parceiro recém -infectado, os vírus iniciadores divergem e acum ulam Na verdade, ocorre infecção crônica, que persiste com graus variáveis sítios de glicosilação, tornando-se progressivam ente m ais resistentes de replicação viral contínua no paciente não tratado p o r um período à neutralização (Fig. 189.19). m édio de cerca de 10 anos, antes de m anifestar doença clínica (ver O surto repentino de virem ia e a dissem inação am pla do vírus “D oença avançada causada pelo H IV ”, adiante). O estabelecim ento durante a infecção prim ária pelo HIV podem estar associados à sín­ da infecção crônica e persistente constitui a m arca característica da drome aguda da infecção pelo H IV , que ocorre em graus variados em doença causada pelo HIV. D urante toda a evolução frequentem ente cerca de 50% dos indivíduos com o prim oinfecção. Em geral, essa prolongada da infecção crônica, a replicação viral sem pre pode ser síndrom e está associada aos níveis altos de virem ia (estim ados em detectada nos pacientes não tratad o s p o r m eio de ensaios altam en­ m ilhões de cópias de RNA viral p o r m ililitro de plasm a), que p e r­ te sensíveis para virem ia plasm ática, bem com o pela dem onstração siste p or várias sem anas. Os sinais e os sintom as sem elhantes aos da do RNA do H IV associado às células im unocom petentes (predom i­ m ononucleose aguda estão relacionados diretam ente com a o corrên­ nantem ente células T CD 4+ e m acrófagos) na circulação e no tecido cia da virem ia. Q uase todos os pacientes desenvolvem algum grau linfoide. E studos recentes usando técnicas m oleculares altam ente de virem ia durante a prim oinfecção e isto contribui para a dissem i­ sensíveis d em o n straram que, m esm o em determ in ad o s pacientes nação do vírus para todos os tecidos linfoides, m esm o que possam

I

Tecido linfoide

Lâmina própria

1

ri V írions do HIV

C é lu las T C D 4+ ; em "repouso"

C é lu las T C D 4+ iníe cta d a s em "repouso"

LTC de resposta tardia

o. co =3

o

Q_ CD^ Õ CD> Z3

O co' Horas Figura 189.18

Dias

Semanas

Anos

Resumo dos eventos iniciais da infecção pelo HIV. Ver descrição detalhada no texto. CD, célula dentritica; LTC, linfócitos T citotóxicos; HIV, vírus da

imunodeficiência humana. (Adaptada de Haase, 2005.)

1521

Figura 189.19 À medida que o HIV diverge do vírus iniciador para o ví­ rus em replicação crônica, o vírus acumula sítios de glicosilação N-terminais. Ver descrição detalhada no texto. (Adaptada de CA Derdeyn etal.: Science

303:2019,2004; B Chohan et al.: J Virol 79:6528,2005; e BF Keele et al.: Proc Natl Acad Sei USA 105:7552,2008.) nos quais a virem ia plasm ática foi suprim ida a m enos de 50 cópias/ mL do RNA do HIV pelo TARV, a replicação viral em níveis baixos continua. Em outras infecções virais hum anas, com pouquíssim as exceções, quando o hospedeiro sobrevive, o vírus é totalm ente eli­ m inado do corpo e ele desenvolve im unidade contra a reinfecção. A infecção pelo H IV m uito raram ente leva o hospedeiro à m orte d u ­ rante a primoinfecção. Alguns vírus com o o HSV (Cap. 179) não são elim inados po r com pleto do corpo depois da infecção, m as entram em estado de latência; nestes casos, a latência clínica é acom panha­ da de latência m icrobiológica. C om o já foi m encionado, esse não é o caso da infecção pelo HIV. A cronicidade associada à replicação persistente do vírus tam bém pode ser observada em alguns casos de infecções pelo HBV e HCV (Cap. 306); todavia, nestas infecções o sistema im une não é um alvo do vírus.

Evasão do controle do sistema imune Inerente ao estabelecim ento da cronicidade da infecção pelo H IV é a capacidade do vírus de evitar a elim inação e o controle pelo siste­ m a im une. O vírus dispõe de vários m ecanism os para conseguir essa evasão. Entre estes destaca-se, pela sua im portância, o estabelecim en­ to de um nível persistente de replicação associado à geração, por m u­ tação e rearranjo, de um a diversidade viral que se constitui, assim, em um m eio de escapar do controle e da elim inação pelo sistem a im u ­ ne. A seleção dos m utantes que escapam ao controle dos linfócitos T CD8+ citotóxicos (LTC) é fundam ental à propagação e à progressão da infecção pelo HIV. A taxa elevada de replicação viral associada às m utações inevitáveis tam bém contribui para a incapacidade dos anticorpos neutralizantes de conter a quasispecies viral presente em um determ inado indivíduo e em dado m om ento. Análises detalha­ das do HIV isolado seqüencialm ente e das respostas do hospedeiro dem onstraram que a evasão viral dos epítopos das células T CD8+ e das células B ocorria pouco depois da infecção e perm itia que o vírus perm anecesse um passo à frente das respostas im unes eficazes. Além disso, os clones de LTC CD8+, que se expandem enorm em ente d u ­ rante a infecção prim ária pelo H IV e que provavelm ente representam os clones de alta afinidade que se esperaria fossem os m ais eficientes na elim inação das células infectadas pelo vírus, não são m ais detec­ táveis depois do surto inicial de expansão. A parentem ente, os clones inicialm ente expandidos podem ter sido deletados ou tornados disfuncionais em virtude da ativação im une m aciça resultante da repli­ cação viral persistente, algo sem elhante à exaustão dos LTC CD8+ descrita no m odelo m urino de infecção pelo vírus da coriom eningite linfocitária (VCLM). Estudos recentes indicaram que a exaustão das células efetoras durante a ativação im une prolongada esteja associa à expressão da m olécula 1 de m orte program ada (PD -1) (da fam ília das m oléculas B7-CD28) pelas células ativadas e sua interação com os seus ligandos (L) PD-L1 e PD-L2 presentes nas células apresenta­ doras de antígeno. Essa interação resulta em um sinal parcialm ente reversível para a m orte e/ou disfunção celular. Um outro m ecanism o que contribui para a evasão do HIV ao controle do sistem a im une é

a hiporregulação (induzida pela proteína N ef do HIV ) das m oléculas HLA da classe I na superfície das células infectadas pelo vírus; isto resulta na incapacidade de os LTC CD8+ reconhecerem e destruírem a célula-alvo infectada. E m bora essa hiporregulação das m oléculas HLA da classe I possa favorecer a elim inação das células infectadas pelo H IV pelas células natural killer (NK), este últim o m ecanism o não parece elim inar de m aneira eficaz as células infectadas pelo ví­ rus (ver adiante). Os alvos principais dos anticorpos neutralizantes contra o H IV são as proteínas do envoltório g p l2 0 e gp41. O HIV utiliza no m ínim o três m ecanism os para evadir-se às respostas neu ­ tralizantes: hipervariabilidade da seqüência prim ária do envoltório, glicosilação extensiva do envoltório e m ascaram ento conform acional dos epítopos neutralizantes. A ajuda p roporcionada pelas células T CD 4+ é essencial à in ­ tegridade das respostas im unes contra antígenos específicos, tanto hum orais quanto celulares. O H IV infecta preferencialm ente as cé­ lulas T CD4+ ativadas (inclusive as células T CD 4+ específicas para o vírus) e, deste m odo, esta p erda das respostas virais específicas de­ sencadeadas pelas células T auxiliares tem conseqüências negativas profundas para o controle im unológico da replicação do vírus. Além disso, essa perda ocorre nos estágios iniciais da infecção e estudos realizados com anim ais sugeriram que 40 a 70% de todas as células T CD4+ de m em ória do GALT sejam elim inadas durante a infecção aguda. O utro m ecanism o potencial de evasão das células infectadas pelo HIV de form a a evitar a elim inação pelos LTC CD8+ é o seqües­ tro das células infectadas em sítios im unologicam ente privilegiados, inclusive o sistem a nervoso central (SNC). Por fim, a evasão do H IV à elim inação durante a infecção prim á­ ria perm ite a form ação de u m pool de células com infecção latente, que não podem ser elim inadas pelos LTC específicos para o vírus (ver adiante). Desse m odo, apesar da resposta im une vigorosa e da hiporregulação acentuada da replicação viral depois da prim oinfec­ ção pelo HIV, o vírus consegue estabelecer a infecção crônica com graus variáveis de replicação viral persistente. D urante esse período, a m aioria dos pacientes faz a transição clínica da infecção prim ária aguda para os intervalos variáveis de latência clínica ou doença em atividade latente (ver adiante).

Reservatórios de células infectadas pelo HIV: obstáculos à erradicação do vírus Praticam ente em todos os indivíduos infectados pelo HIV, existe um reservatório de células T CD4+ em repouso com infecção latente, que no m ínim o funciona com o reservatório persistente do vírus. Essas células m anifestam latência pós-integração, n a qual o provírus do HIV incorpora-se ao genom a celular e pode perm anecer neste estado até que um sinal de ativação venha a desencadear a expressão dos transcritos do H IV e, em ú ltim a instância, form ar vírus capazes de replicar-se. Esse tipo de latência deve ser diferenciada da latência pré-integração, na qual o H IV entra em um a célula T CD4+ em repouso e, na ausência de u m sinal de ativação, a transcrição reversa do geno­ m a viral ocorre até certo ponto, m as o DNA do pfovírus resultante não pode ser incorporado ao genom a do hospedeiro. Esse período de latência pré-integração pode estender-se p o r horas ou dias e, quando não há um sinal de ativação para a célula, o_DNA proviral perde sua capacidade de iniciar u m a infecção produtiva. Q uando essas célu­ las são ativadas, a transcrição reversa prossegue até o fim e o vírus continua seu ciclo de replicação (ver anteriorm ente e Fig. 189.20). O reservatório de células que se encontram em estado de latência pós-integração é estabelecido precocem ente du ran te a evolução da p ri­ m oinfecção pelo HIV. A despeito da supressão da virem ia plasm ática a m enos de 50 cópias de RNA do H IV p or m ililitro com as com bina­ ções potentes de vários fárm acos antivirais adm inistrados ao longo de m uitos anos, esse reservatório de células com infecção latente p er­ siste e pode form ar vírus com capacidade de replicação. Estudos de m odelagem baseados em projeções das curvas de declínio estim aram que, em um a situação de supressão m antida, seriam necessários 7 a 70 anos para a elim inação com pleta do reservatório de células com infecção latente. Além disso, o reservatório de células com infecção latente é reconstituído du ran te as pequenas reativações da replica-

C élula T C D 4 + em repouso

Latência pré-integraçâo (instável)

V

V

.

Ativação da celula T (Ag, citocinas)

D egradação do DNA do H IV não incorporado

Célula T C D 4+ em repouso

E feito citopático do vírus

Ativação da célula T (Ag, citocinas)

D issem inação do vírus

Figura 189.20 Desenvolvimento das células T CD4+ em repouso com in­ fecção latente nos infectados pelo HIV. Ver detalhes no texto. Ag, antígeno; LTC,

90% dentro de duas sem anas. C oncom itantem ente, havia aum ento da contagem de células T CD 4+ no sangue, sugerindo que a des­ truição das células T CD 4+ estivesse diretam ente ligada aos níveis dos vírus em replicação. Todavia, um com ponente significativo da elevação inicial da contagem de células T CD4+ depois do início do tratam en to pode ser atrib u íd o à redistribuição das células para o sangue periférico a p a rtir de outros com partim entos corporais, em conseqüência da atenuação da ativação do sistem a im une associada à virem ia pelo tratam ento antirretroviral. Com base em m odelos da cinética de declínio viral e no aparecim ento de m utantes resistentes durante o tratam ento, descobriu-se que 93 a 99% dos vírus circulan­ tes provinham das células T CD 4+ recém -infectadas e de rápida re ­ novação e que cerca de 1 a 7% dos vírus circulantes originavam -se das células de vida m ais longa, provavelm ente m onócitos/m acrófa­ gos. Um a quantidade insignificante do vírus circulante originava-se do reservatório de células com infecção latente (Fig. 189.21). Além disso, pesquisadores dem onstraram que a m eia-vida de um virion na circulação era de cerca de 30 a 60 m inutos, enquanto a m eia vida das células infectadas ativam ente era de um dia. C onsiderando os níveis relativam ente estáveis de virem ia plasm ática e contagens de célu­ las infectadas, parece que enorm es quantidades do vírus (cerca de 10IO- 1 0 " vírions) são produzidas e elim inadas da circulação a cada dia. Além disso, os dados sugerem que a duração m ínim a do ciclo de replicação do HIV-1 in vivo seja de cerca de dois dias. O utros estu­ dos dem onstraram que a redução da virem ia plasm ática resultante do TARV correlaciona-se diretam ente com a redução da replicação viral nos linfonodos, confirm ando que o tecido linfoide é o principal local de replicação do H IV e a principal fonte d a virem ia plasmática. Ao final de aproxim adam ente 1 ano, o nível de virem ia em estado de equilíbrio (conhecido com o setp o in t viral) tem im plicações prognósticas im portantes com relação à progressão da doença causada pelo H IV nos pacientes não tratados. E studos d em onstraram que, com o grupo, os indivíduos H lV -positivos não tratados com set point baixos em seis meses a um ano depois da infecção progridem para Aids m uito mais lentam ente que os pacientes com set points mais al­ tos nessa ocasião (Fig. 189.22).

linfócitos T citotóxicos. (Cortesia de TW Chun; com autorização.)

Latência clínica versus latência microbiológica C om exceção dos indivíduos que não têm progressão da doença a longo prazo (ver “Sobreviventes de longo prazo e indivíduos sem progressão da doença a longo prazo”, ver adiante), o nível de células T CD4+ no sangue dim inui progressivam ente nos indivíduos infec­ tados pelo HIV. O declínio das células T CD 4+ pode ser gradativo ou abrupto, este últim o caso geralm ente refletindo um pico significativo nos níveis de virem ia plasm ática. A m aioria dos pacientes é relativa­ m ente assintom ática du ran te esse declínio progressivo (ver adiante) e, em geral, diz-se que está em um estado de latência clínica. C o n ­ tudo, esse term o pode gerar confusão porque não significa latência

ção viral, que podem ocorrer interm itentem ente e superpor-se aos níveis baixos de replicação viral persistente; estas reativações podem perm anecer abaixo dos lim ites de detecção dos ensaios atuais (ver adiante) (Fig. 189.20), m esm o nos pacientes que são tratados de m a­ neira eficaz sob outros aspectos. Os reservatórios das células infecta­ das pelo H IV (em latência ou não) podem desenvolver-se em alguns com partim entos, inclusive tecidos linfoides, sangue periférico e SNC (provavelmente nas células da linhagem dos m onócitos/m acrófagos), assim com o em outros locais ainda não definidos. Ao longo dos últi­ m os anos, pesquisadores têm realizado tentativas de elim inar o HIV do reservatório viral latente utilizando fárm acos que estim ulam as células T CD4+ em repouso Linfócitos C D 4+ com durante o tratam ento antirretroviral; contudo, infecção produtiva essas tentativas foram infrutíferas. Desse m odo, esse reservatório persistente de células infecta­ das em vários estágios de latência e/ou os níveis baixos de replicação viral p ersistente são os ( obstáculos principais de qualquer tentativa de '< erradicação do vírus dos indivíduos infectados, < apesar dos resultados clínicos favoráveis conse; guidos com o TARV. 5

Linfócitos C D 4+ com infecção latente

L infócitos C D 4 + não infectados

Dinâmica viral A dinâm ica da produção e da renovação virais foi quantificada utilizando m odelos m atem áti­ cos no contexto da adm inistração de inibidores da transcriptase reversa e de protease aos in d i­ víduos infectados pelo H IV em estudos clínicos. O tratam ento com esses fárm acos resultou no declínio abrupto dos níveis de virem ia plasm á­ tica, que geralm ente dim inuíam b em m ais de

Linfócitos C D 4+ infectados com víru s inativos

cr

co Q. CD

O Q. CD ■ t>

o'

CD> =5

O Linfócitos C D 4+ ativados e não infectados

Figura 189.21

P opulações de cé lulas longevas

co'

Dinâmica da infecção pelo HIV in vivo. Ver detalhes no texto. (Segundo/AS Perelson et

al.: Science 271:1582,1996.)

1523

indivíduos infectados pelo H IV aum entou d ra m a ­ ticam ente. N os p rim ó rd io s da epidem ia de Aids e antes da disponibilidade de tratam ento, quando um 0,9 paciente desenvolvia um a infecção o p o rtu n ista p o ­ 0,8 ~ tencialm ente fatal, a sobrevida m édia era de 26 sem a­ nas decorridas desde a apresentação. Hoje, um in d i­ 0,7 víduo de 20 anos infectado pelo H IV que viva em um 0,6 país desenvolvido e seja tratado adequadam ente com TARV pode esperar viver no m ínim o até 50 anos, de 0,5 ■» acordo com as projeções dos m odelos m atem áticos. 0,4 - C ópias de RNA do HIV por m L Em razão do TARc, a sobrevivência de longo prazo ------- < 9 .0 6 0 torna-se cada vez m ais com um . As definições dos 0,3 "l indivíduos sem progressão da doença a longo prazo ........ 9.061 a 26.040 0,2 têm variado consideravelm ente ao longo dos anos e, ------ 26.041 a 72.540 p o r esta razão, estes indivíduos constituem um g ru ­ ------->72.540 0,1 po heterogêneo. Esses indivíduos foram descritos inicialm ente na década de 1990. O riginalm ente, os 10 pacientes eram considerados indivíduos sem doença T em po, anos progressiva a longo prazo quando estavam infectados pelo H IV p or períodos longos ( > 1 0 anos), tinham Figura 189.22 Relação entre níveis virais e taxas de progressão da doença. Curvas de contagens de células T CD 4+ norm ais e p e rm a n e ­ Kaplan-Meier para sobrevivência sem Aids estratificadas por categorias de carga viral no baseline (RNA ciam estáveis ao longo dos anos, em bora não fizes­ do HIV em cópias/mL). (Segundo Mellors etal.) sem TARV. Cerca de 5 a 15% dos indivíduos infecta­ dos pelo H IV são classificados na categoria geral dos pacientes sem doença progressiva. E ntretanto, esse da doença, tendo em vista que a progressão (em bora seja lenta em grupo era m uito heterogêneo e, ao longo do tem po, um a p ercenta­ m uitos casos) geralm ente é inexorável d urante esse período. Além gem significativa desses indivíduos progredia e p or fim necessitava disso, a latência clínica não deve ser confundida com latência m icrode tratam ento. A p a rtir desse g rupo m ais amplo, pesquisadores iden­ biológica, porque níveis variáveis de replicação viral sem pre ocorrem tificaram um subgrupo m uito m en o r de controladores de “elite” ou durante esse período de latência clínica. M esm o nos raros pacientes indivíduos sem doença progressiva, que representavam m enos de 1% que apresentam m enos de 50 cópias de RNA do H IV p o r m ililitro na dos pacientes H lV -positivos. Por definição, esses controladores de ausência de tratam ento, existe quase sem pre algum grau de replica­ elite têm níveis extrem am ente baixos de virem ia plasm ática e conta­ ção viral contínua. gens norm ais de células T CD4+. E im portante salientar que algumas de suas respostas im unes específicas ao H IV são robustas e n itida­ ■ DOENÇA AVANÇADA CAUSADA PELO HIV m ente m ais eficazes que as observadas nos indivíduos HlV-positivos Nos pacientes não tratados ou nos quais o tratam ento não conseguiu com doença progressiva. Nesse grupo de controladores de elite, al­ controlar adequadam ente a replicação viral, a contagem de células T guns haplótipos HLA da classe I estão expressos com frequências CD4+ dim inui depois de um período variável abaixo de um lim iar aum entadas, principalm ente o HLA-B57-01 e o HLA-B27-05. Além crítico (< 2 0 0 / jjlL), geralm ente em alguns anos) e o paciente torna-se desse subgrupo de controladores de elite, estudos d em onstraram que altam ente suscetível às doenças o portunistas (Fig. 189.17). Por essa alguns outros fatores genéticos estavam envolvidos em m aior ou m e­ razão, a definição de casos de Aids proposta pelos C D C inclui todos n or grau no controle da replicação viral e, deste m odo, na taxa de os indivíduos infectados pelo HIV com contagens de células T CD4+ progressão da doença causada pelo H IV (ver “Fatores genéticos na abaixo desse nível (Q uadro 189.1). Os pacientes podem apresentar patogenia da infecção pelo H IV ” adiante). sinais e sintom as constitucionais ou desenvolver subitam ente um a doença oportunista sem quaisquer sintom as prem onitórios, em bora esta últim a situação seja incom um . A depleção das células T CD4+ continua a progredir inexoravelm ente du ran te essa fase. Em geral, nos pacientes não tratados, as contagens de células T CD4 dim inuem a 10/(jlL ou até zero. Nos países onde a TARV e a profilaxia e o tra ­ tam ento das infecções oportunistas estão prontam ente disponíveis a esses pacientes, a sobrevivência aum enta dram aticam ente, m esm o entre os pacientes com doença avançada causada pelo HIV. Por outro lado, os pacientes não tratados que evoluem para essa form a m ais grave de im unodeficiência geralm ente sucum bem às infecções opor­ tunistas ou às neoplasias (ver adiante).

■ SOBREVIVENTES DE LONGO PRAZO E INDIVÍDUOS SEM PROGRESSÃO DA DOENÇA A LONGO PRAZO É im portante diferenciar os term os sobrevivente de longo prazo e indi­ víduos sem progressão da doença a longo prazo. Por definição, o últi­ m o grupo é constituído por sobreviventes de longo prazo; contudo, o contrário nem sem pre é verdadeiro. As previsões baseadas em um es­ tudo realizado antes que se dispusesse da TARV eficaz estim aram que cerca de 13% dos hom ens hom ossexuais/bissexuais infectados num a idade precoce p oderiam não desenvolver m anifestações clínicas da Aids p or mais de 20 anos. M uitos desses indivíduos podiam ter p ro ­ gredido no que se refere à gravidade da im unodeficiência; contudo, eles certam ente sobreviviam p or um período de tem po considerável. C om o advento do tratam ento antirretroviral eficaz, a sobrevida dos

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■ ÓRGÃOS LINFOIDES E PATOGENIA D0 HIV Independentem ente da p o rta de entrada do HIV, os tecidos linfoi­ des são as principais estruturas anatôm icas para o estabelecim ento e a propagação da infecção pelo HIV. Apesar da utilização das deter­ m inações da virem ia plasm ática para avaliar o nível de atividade da doença, a replicação viral ocorre principalm ente no tecido linfoide e não no sangue; na verdade, o nível de virem rã plasm ática reflete diretam ente a produção do vírus no tecido linfoide. A lguns pacientes apresentam linfadenopatia generalizada p ro ­ gressiva nas fases iniciais da infecção;_outros desenvolvem graus variáveis de linfadenopatia tran sitó ria. A lin fadenopatia reflete a ativação celular e a resposta im une ao vírus no tecido linfoide que, em geral, caracteriza-se p o r hiperplasia dos folículos ou centros germ inativos. O com prom etim ento do tecido linfoide é o denom inador com um de quase todos os pacientes com infecção pelo HIV, m esm o os que não apresentam linfadenopatia facilm ente detectável. Os exames sim ultâneos do tecido linfoide e do sangue periféri­ co dos pacientes e dos m acacos d urante vários estágios da infecção pelo H IV e pelo SIV, respectivam ente, am pliou consideravelm ente o entendim ento da patogenia da doença causada pelo HIV. Na m aior parte dos estudos hum anos originais, os linfonodos periféricos foram usados predom inantem ente com o fonte de tecidos linfoides. Os estu­ dos m ais recentes com m acacos e seres h um anos centralizaram -se no GALT, no qual ocorre o prim eiro surto de replicação viral associada à

HIV no linfonodo de um indivíduo infectado. A imagem de­ monstra uma única célula infectada pelo HIV, que expressava o RNA viral demonstra­ do por hibridização in situ utilizando uma sonda molecular marcada radioativamente. Originai 500x. (Adaptada de G Pantaleo, AS Fauci.)

Figura 189.23

Além disso, em bora os vírus aprisionados estejam recobertos p o r an ­ ticorpos neutralizantes, estudos dem onstraram que alguns desses vírion continuavam infectantes para as células T CD4+ enquanto esta­ vam fixados aos processos das CDF. As células T CD4+ que m igram para o centro germ inativo para auxiliar as células B na produção da resposta im une específica contra o H IV são suscetíveis à infecção p or esses vírions aprisionados. Por conseguinte, na infecção pelo HIV, um a função fisiológica norm al do sistem a im une, que contribui para a elim inação do vírus b em com o para a produção da resposta im une específica, tam bém pode ter conseqüências deletérias. À m edida que a doença avança, a arquitetura dos centros germ i­ nativos com eça ser desorganizada. A m icroscopia eletrônica revela organelas tum efactas e as CDF com eçam a m orrer. Os m ecanism os que levam às CDF à m orte ainda não foram definidos; à m icrosco­ pia eletrônica, não há indícios de replicação abundante do vírus ou de germ inação de vírions das células em grandes quantidades. Este processo de m orte das CDF está associado à deposição de colágeno, causando danos irreparáveis aos centros germ inativos. À m edida que a doença evolui para um estágio avançado, ocorre a desorganização com pleta da arquitetura dos centros germ inativos, acom panhada de dissolução da rede de CDF e perda abundante destas células. Nesse ponto, os linfonodos estão “exauridos”. Essa destruição do tecido lin ­ foide agrava a im unodeficiência da doença causada pelo H IV e con­ tribui para a incapacidade de controlar a replicação viral (levando geralm ente a níveis elevados de virem ia plasm ática no paciente sem tratam ento ou tratado inadequadam ente) e a incapacidade de elabo­ rar respostas im unes adequadas contra os patógenos oportunistas. A Fig. 189.24 ilustra os eventos que ocorrem desde a infecção prim ária até a destruição final do sistem a im une. Recentem ente, estudos com prim atas não hum anos e alguns estudos com seres hum anos exam i­ naram o GALT em vários estágios da doença causada pelo HIV. No interior do GALT, o nível basal de ativação, com binado com a ativa­ ção celular m ediada pelo vírus, resulta na infecção e na elim inação de cerca 50 a 90% das células T CD4+ do intestino. A extensão dessa lesão inicial do GALT, que é um com ponente im portante do tecido linfoide do corpo, pode determ in ar o potencial de recuperação im u­ ne da subpopulação de células de m em ória.

■ ATIVAÇÃO IMUNE, INFLAMAÇÃO E PATOGENIA DO HIV A ativação do sistem a im une e os graus variáveis de inflam ação são com ponentes fun d am en tais de q u a lq u e r resposta im une eficaz a um antígeno estranho. C ontudo, a ativação im une e a inflam ação, que p odem ser consideradas an o rm ais nos indivíduos infectados pelo HIV, desem penham um a função fundam ental na patogenia da doença causada pelo vírus e outros distúrbios crônicos associados. A ativação im une e a inflam ação, nos indivíduos infectados pelo HIV, contribuem expressivam ente para: (1) a replicação do vírus; (2) a in ­ dução da disfunção im une; e (3) a incidência m ais alta de distúrbios crônicos associados à ativação im u n e e à inflam ação persistentes (Q u ad ro 189.3). Indução da replicação do HIV pela ativação imune a/formal Em condi­ ções norm ais, o sistem a im une encontra-se em um estado de hom eostasia, aguardando qualquer perturbação p or estím ulos antigênicos estranhos. Q uando a resposta im une controle e elim ina o antígeno, o sistem a volta ao seu estado de inatividade relativa (Cap. 314). Em geral, isso não ocorre com a infecção pelo H IV porque, se o paciente não for tratado, a replicação viral sem pre persiste (com raríssim as ex­ ceções) e a ativação im une é contínua. O H IV replica-se mais de m a ­ neira eficiente nas células T CD4+ ativadas e, com a infecção, a ati­ vação crônica fornece à célula os substratos necessários à replicação viral persistente ao longo de toda a evolução da doença causada pelo vírus, principalm ente q u ando o paciente não é tratado e, em graus variáveis, m esm o em determ in ad o s pacientes tratados com TARV, cujos níveis de virem ia plasm ática são suprim idos abaixo do p a ta ­ m ar de detecção pelos ensaios padronizados. Sob o p onto de vista virológico, em bora as células T CD4+ inativas possam ser infectadas pelo HIV, a transcrição reversa, a integração e a dissem inação viral são m uito m ais eficientes nas células ativadas. Além disso, a ativação

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência..,

depleção acentuada das células T CD4+. Nos estudos detalhados dos tecidos dos linfonodos periféricos, que utilizaram um a com binação de técnicas com o reação em cadeia da polim erase (PCR) para o DNA e o RNA do H IV nos tecidos e no plasm a, hibridização in situ para RNA viral e m icroscopia eletrônica, os pesquisadores delinearam o seguinte quadro. D urante a infecção aguda resultante da inoculação das m ucosas, a replicação viral am plia-se progressivam ente das cé­ lulas linfoides dispersas na lâm ina própria para os tecidos linfoides de drenagem , resultando em níveis altos de virem ia plasm ática. O GALT desem penha um papel im portante na amplificação da replica­ ção viral e os vírus replicados nestes tecidos são dissem inados para os órgãos linfoides periféricos. O corre acentuado grau de ativação ce­ lular (ver adiante), que se reflete na hiperplasia dos folículos ou cen­ tros germinativos. Nessa ocasião, quantidades abundantes de vírions extracelulares (tanto infecciosos com o defectivos) são capturadas nos processos das células dendríticas foliculares (CDF) dos centros germ inativos dos linfonodos. Os vírions ligados aos com ponentes do com plem ento em suas superfícies fixam -se à superfície das CDF po r interações com receptores do com plem ento e, provavelm ente, ta m ­ bém se ligam aos receptores Fc que se fixam aos anticorpos acopla­ dos aos vírions. A hibridização in situ revela a expressão do vírus em cada célula da região paracortical e, em m en o r extensão, do centro germ inativo (Fig. 189.23). A persistência dos vírus aprisionados de­ pois da transição da infecção aguda para a infecção crônica reflete, provavelm ente, um a estabilidade dinâm ica na qual os vírus retidos são elim inados e substituídos po r vírions recém -form ados, que são produzidos ininterruptam ente. Os vírus capturados, seja com o um virion inteiro ou sem envoltório, servem com o ativadores constantes das células T CD4+, am pliando ainda m ais a replicação viral. D urante o estágio inicial da doença causada pelo HIV, a arqui­ tetu ra dos centros germ inativos geralm ente é preservada e pode m esm o dem onstrar hiperplasia em conseqüência da proliferação in situ das células (em sua m aior parte, linfócitos B) e do recrutam ento de vários tipos celulares (células B, células T CD4+ e CD8+) para os linfonodos. Estudos de m icroscopia eletrônica dem o n straram um a fina rede de CDF com num erosos processos digitiform es longos, que circundavam praticam ente todos os linfócitos do centro germ inativo. Os vírions extracelulares podem ser detectados ligados a estes processos, em bora as CDF pareçam ser relativam ente norm ais. O aprisionam ento do antígeno é um a função fisiologicam ente norm al das CDF, que apresentam antígenos às células B e contribuem para a form ação das células B de m em ória. E ntretanto, no caso do HIV, os vírions aprisionados servem com o fonte persistente de ativação celular, resultando na secreção de citocinas pró-inflam atórias com o a interleucina (IL) 1(3, o fator a de necrose tum oral (FNT) e a IL-6, que hiperregulam a replicação viral nas células infectadas (ver adiante).

1525

R esposta im une específica ao H IV

V irem ia m aciça

D issem inação am pla aos órgãos linfoides

Doenças Infecciosas 1526

A situação é sem elhante com a interação entre o H IV e os p a ra ­ sitos da m alária (Cap. 210). Nos indivíduos infectados pelo HIV, a infecção aguda pelo Plasmodium falciparum aum enta a carga viral e este aum ento é revertido pelo tratam ento eficaz da malária.

Translocação microbiana e ativa­ ção imune persistente U m dos E stabelecim ento da A prisionam ento do vírus e m ecanism os pro p o sto s para ex­ infecção no G A L T esta belecim ento da Infecção plicar a ativação im une persisten­ infecção crônica persistente prim ária te consiste na ru p tu ra da barreira C ontrole im unológico parcial m ucosa do intestino em conse­ da replicação viral qüência da replicação do H IV em seu in te rio r e a d estruição dos A tivação im une por citocinas e por tecidos linfoides da subm ucosa. Destruição do R eplicação viral sinalização ce lu la r Em conseqüência dessa d e stru i­ acelerada sistema imune anorm al m ediada ção, há um aum ento dos p ro d u ­ pelo e nvoltório do HIV tos (p rin c ip a lm e n te lipopolissacaríd io s [LPS]) das bactérias Turnover rápido das células T C D 4+ que são tran sferid o s do lúm en Figura 189.24 Eventos que ocorrem desde a primoinfecção pelo HIV até o estabelecimento da infecção persistente intestinal pela m ucosa danificada crônica, que culmina na destruição do sistema imune. Ver detalhes no texto. LTC, linfócitos T citotóxicos; GALT, tecido linfoide para a circulação, resultando na associado ao intestino. ativação im une e na inflam ação sistêm icas persistentes. Esse efei­ to po d e persistir m esm o depois celular induz a expressão do vírus nas células com infecção latente da redução da carga viral do H IV a m enos de 50 cópias/m L com o pelo HIV. Em resum o, a ativação im une e a inflam ação fornecem os TARV. A depleção das células T que produzem IL -17 no GALT, que requisitos necessários à replicação viral. são responsáveis pela defesa contra bactérias e fungos extracelulares, Além dos fatores endógenos com o as citocinas, diversos fatores tam bém parece contribuir para a patogenia do HIV. exógenos com o outros m icróbios associados ao aum ento da ativa­ ção celular p odem aum entar a replicação do H IV e, deste m odo, A ativação imune e a inflamação persistentes causam disfunção imu­ produzem efeitos im p o rtan tes n a patogenia do HIV. Estudos de­ ne O estado ativado causado pela infecção pelo H IV é refletida m onstraram que a coinfecção in vivo ou in vitro p or diversos vírus, pela hiperativação das células B seguida de hipergam aglobulinem ia; inclusive HSV tipos 1 e 2, citom egalovírus (CM V ), herpesvírus h u ­ turnover acelerado dos linfócitos; ativação dos m onócitos; expressão m ano (HSV) tipo 6, vírus de Epstein-B arr (EBV), HBV, adenovírus e dos m arcadores de ativação das células CD4+ e CD8+; ampliação da HTLV-I, aum enta a expressão do HIV. Além disso, tam bém está de­ apoptose celular associada à ativação; hiperplasia dos linfonodos, m onstrado que a infestação po r nem atódeos está associada a um es­ principalm ente nas fases iniciais da doença; aum ento da secreção das tado de ativação im une intensificada que facilita a replicação do HIV; citocinas pró-inflam atórias, principalm ente IL-6; elevação dos níveis em certos estudos, a elim inação dos verm es do hospedeiro infectado da proteína C reativa, do fibrinogênio, do dím ero D, da neopterina, da resultou na dim inuição da virem ia plasmática. O utros d em onstraram (B2-m icroglobulina, do interferon ácido-lábil, dos receptores solúveis que duas doenças de extraordinária im p o rtân cia para a saúde em (R) da IL-2; dos TNFR; do sCD27 e do sCD40L; e fenôm enos autoi­ todo o m undo, a m alária e a tuberculose (TB), aum entam a carga vi­ m unes (ver “Fenôm enos autoim unes”, adiante). M esm o que não haja ral do H IV nos indivíduos coinfectados. Em todo o m undo, o M yco­ infecção direta das células-alvos, as proteínas do envoltório do HIV bacterium tuberculosis é o agente etiológico da infecção o portunista podem interagir com os receptores celulares (moléculas CD4 e recep­ m ais com um entre os indivíduos H lV -positivos (Cap. 165). Além do tores de quim iocinas) de form a a liberar sinais de ativação potentes; fato de que os indivíduos infectados pelo H IV são m ais suscetíveis estas alterações resultam na m obilização do cálcio, na fosforilação de a desenvolver TB ativa depois da exposição, estudos dem onstraram algumas proteínas envolvidas na transdução de sinais, na colocalizaque a TB ativa pode acelerar a evolução da infecção pelo HIV. Tam ­ ção das proteínas citoplasm áticas (inclusive as que participam da cir­ bém foi dem onstrado que os níveis de virem ia plasm ática aum entam culação celular), na disfunção im une e, em alguns casos, na apoptose. expressivam ente nos indivíduos H lV -positivos com TB ativa que não Sob o ponto de vista im unológico, a exposição crônica do sistema recebem TARV, em com paração com os níveis pré-TB e os níveis de im une a determ inado antígeno p o r um período longo pode, p or fim, virem ia observados depois do tratam ento eficaz da TB em atividade. resultar na incapacidade de m anter u m a resposta im une adequada ao antígeno em questão. C om m uitas infecções virais crônicas, inclusive a infecção pelo HIV, a virem ia persistente está associada à “exaustão QUADR0189.3 Distúrbios associados à ativação imune e à funcional” e à apoptose das células T específicas para o vírus. Estudos dem onstraram que esse fenôm eno pode ser m ediado, pelo m enos em inflamação persistentes dos pacientes infectados pelo HIV parte, pela participação da PD-1 expressa em níveis altos na m aioria • Síndrome do envelhecimento acelerado das células T específicas para o HIV, com os seus ligandos (PD-L1 e • Fragilidade óssea PD-L2) sobre as células apresentadoras de antígenos e as células epi­ teliais, resultando na m orte ou na anergia da célula T. Além disso, a • Cânceres capacidade de o sistem a im une responder a um espectro amplo de • Doença cardiovascular antígenos pode estar com prom etida quando as células im unocom pe­ • Diabetes tentes são m antidas em um estado de ativação crônica. • Doença renal Os efeitos deletérios da ativação im une crônica na progressão • Doença hepática da doença pelo HIV estão bem estabelecidos. Assim com o ocorre na m aioria das situações em que há exposição antigênica persistente, o • Disfunção neurocognitiva hospedeiro deve m anter ativação suficiente das respostas específicas

aos antígenos do HIV, m as deve tam bém im pedir a ativação excessi­ va e a lesão potencial dos tecidos po r m ecanism os im unes. Alguns estudos sugeriram que os m ecanism os im unossupressores norm ais, que atuam no sentido de m anter a ativação hiperim une sob controle, principalm ente as células T reguladoras CD4+, FoxP3+ e CD25+ (T-regs), podem estar num ericam ente reduzidos ou disfunções no con­ texto da doença avançada pelo HIV. Distúrbios clínicos associados à ativação imune e à inflamação persis­ tentes da doença causada pelo HIV À m edida que aum entou a sobre­ vida dos pacientes infectados pelo HIV, ficou evidente que algum as com plicações clínicas até então desconhecidas estavam associadas à doença causada pelo vírus e que estas complicações estavam relacio­ nadas com a ativação im une e a inflam ação crônicas (Q uadro 189.3). Essas com plicações podem ocorrer m esm o depois que os pacientes tiverem controle adequado da replicação viral (virem ia plasm ática abaixo dos níveis detectáveis) p o r vários anos. U m a com plicação particularm ente im portante é a disfunção das células endoteliais e sua relação com a doença cardiovascular. O utros distúrbios crônicos relatados incluem fragilidade óssea, d eterm inados tipos de câncer, disfunção im une persistente, diabetes, doenças renais e hepáticas e disfunção neurocognitiva que, em conjunto, com põem um estado de envelhecim ento acelerado.

HIV. Esses anticorpos p o d em levar p o tencialm ente à elim inação das células portadoras do M H C classe II p o r m eio da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (CCDA ), em bora isto não tenha sido dem onstrado inequivocam ente (Cap. 314). A lém disso, exis­ tem regiões de hom ologia entre as glicoproteínas do envoltório do H IV e a IL-2, bem com o m oléculas do M H C classe I. A ocorrência mais freqüente e/ou a exacerbação de algum as doenças autoim unes foi associada à infecção pelo HIV; estas doenças incluem psoríase, p ú rp u ra trom bocitopênica idiopática, doença de Graves, síndrom e do anticorpo antifosfolipídico e cirrose biliar prim ária. C om o uso generalizado do tratam en to antirretroviral eficaz, a síndrome infla­ matória de reconstituição im une (SIRI) to rnou-se cada vez m ais co­ m um . A SIRI é sem elhante a um fenôm eno autoim une e caracteriza-se por deterioração paradoxal do estado clínico, geralm ente lim itado a determ inado sistem a do organism o dos indivíduos que iniciaram recentem ente o TARV Essa síndrom e está associada ao decréscim o da carga viral e à reconstituição pelo m enos parcial da com petência im une, que geralm ente se acom panhada de aum ento das contagens das células T CD4+. A im unopatogenia parece estar relacionada com a intensificação da resposta im une à presença de antígenos residuais, que geralm ente são m icrobianos e com um ente associados à infecção concom itante p or M ycobacterium tuberculosis e Cryptococcus.

Apoptose

■ A REDE DE CITOCINAS E A PATOGENIA DO HIV

A poptose é um tipo de m orte celular p rogram ada e constitui um m e­ canism o norm al para a elim inação das células esgotadas durante a organogênese, bem com o na proliferação celular que ocorre durante resposta im une norm al (Cap. 314). A apoptose depende em g ra n ­ de parte da ativação celular e a ativação celular anorm al associada à doença causada pelo HIV correlaciona-se com um estado intensifica­ do de apoptose. O H IV pode ativar as vias dependente e in dependen­ te do Fas para a apoptose. Os m ecanism os envolvidos nesse processo incluem a hiperregulação do Fas e do seu ligando, a hiperregulação da caspase-1 e da caspase-6, a hiporregulação da proteína Bcl-2 antiapoptótica e a ativação das quinases dependentes das ciclinas. A l­ guns produtos dos genes virais foram associados ao aum ento da sus­ cetibilidade à apoptose, inclusive o Env, o Tat e o Vpr. Por outro lado, estudos dem onstraram que o N ef tem propriedades antiapoptóticas. Vários estudos, incluindo os que exam inaram o tecido linfoide, d e ­ m onstraram que a taxa de apoptose está aum entada na infecção pelo H IV e que a apoptose ocorre em células “observadoras”, com o os lin ­ fócitos T C D 8+, as células B e os linfócitos T CD4+ não infectados. A intensidade da apoptose correlaciona-se com o estado geral de ativa­ ção do sistema im une e não com o estágio da doença ou a carga viral. É provável que a apoptose inespecífica das células im unocom petentes - desencadeada pela ativação im une - contribua para as anorm alida­ des im unológicas observadas na doença causada pelo HIV.

A hom eostasia do sistema im une é regulada p or um a rede complexa de citocinas im unorreguladoras, que são pleotróficas e redundantes e atuam p or m ecanism os autócrinos e parácrinos. Essas citocinas são expressas continuam ente, m esm o durante os períodos de inatividade aparente do sistem a im une. Q uando o sistem a im une é perturbado p o r um estím ulo antigênico, a expressão das citocinas aum enta em graus variáveis (Cap. 314). E studos d em onstraram que as citocinas são com ponentes im portantes dessa rede im unorreguladora e d e ­ sem penham um papel im portante na regulação da expressão do HIV in vitro. A m odulação potente da expressão do H IV foi dem onstrada por m anipulação das citocinas endógenas ou adição de citocinas exógenas à cultura. As citocinas que induzem ou aum entam a expres­ são do HIV em um ou m ais desses sistem as incluem IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-12, IL-18, T N F -a, TNF-(3, fator estim ulador das colônias de m acrófagos (M-CSF) e fator estim ulador das colônias de granulócitos-m acrófagos (GM -CSF). E studos tam bém d em onstraram que a IL-18 desem penha um a função im portante no desenvolvim ento da síndrom e de lipodistrofia associada ao HIV. E ntre essas citocinas, os indutores m ais consistentes e potentes da expressão do HIV são as citocinas pró-inflam atórias como FNT-ot, IL-1 {3 e IL-6. Os interferons (IFN) ol e (3 e a IL-32 suprim em a replicação do HIV, enquanto o fator (3 tran sfo rm ad o r do crescim ento (TGF-(3), a IL4, a IL-10 e o IFN -7 podem induzir ou suprim ir a expressão viral, dependendo do sistem a envolvido. A IL-27 suprim e a replicação viral p o r indução dos genes associados às IFN. As quimiocinas-CC RANTES (CCL5), proteína inflam atória l a dos m acrófagos (M lP -la ) (CCL3) e a MIP-1(3 (CCL4) (Cap. 314) inibem a infecção e a dissem inação das cepas R5 do HIV-1, ao passo que o fa to r 1 derivado das células do estroma (SDF-1) inibe a infecção e a dissem inação das cepas X4 (ver adiante), Estudos dem onstraram que a fam ília alfa-defensina das citocinas inibe os vírus R5 e X4 e constatou-se que outros fatores solúveis, ainda não totalm ente carac­ terizados, suprim em a replicação do HIV. Os m ecanism os m oleculares da regulação do H IV foram m ais bem elucidados com relação ao T N F -a , que ativa as proteínas NF- kB que funcionam com o ativadores transcricionais da expressão do HIV. O efeito in d u to r da IL-1 (3 no H IV parece o correr na etapa de transcrição viral po r u m m ecanism o in d ependente do N F - k B. AI L6, o GM -CSF e o IFN -7 regulam a expressão do H IV principalm ente p o r m ecanism os pós-transcricionais. Níveis elevados de T N F -a e IL-6 foram detectados no plasm a e no líquido cerebrospinal (LCS) e tam bém foram dem o n strad o s aum entos das expressões de TNF-a , IL-1 (3, IF N -7 e IL-6 nos linfonodos dos indivíduos infectados pelo HIV. Os m ecanism os p o r m eio dos quais as quim iocinas-C C RANTES, M lP - la (CCL3) e MIP-1(3 (CCL4) inibem a infecção pe-

Fenômenos autoimunes Os fenôm enos autoim unes com uns nos indivíduos infectados pelo H IV refletem , pelo m enos em parte, a ativação crônica do sistem a im une, bem com o o m im etism o m olecular pelos com ponentes virais. Em bora esses fenôm enos geralm ente o corram na ausência de doença autoim une, pesquisadores descreveram am pla variedade de m an i­ festações clínicas que podem estar associadas à autoim unidade (ver “D istúrbios im unológicos e reum atológicos”, adiante). Os fenôm enos autoim unes incluem anticorpos dirigidos contra linfócitos e, m enos com um ente, contra plaquetas e neutrófilos. Os anticorpos antipla­ quetários têm algum a relevância clínica, visto que podem contribuir para a trom bocitopenia da doença causada pelo H IV (ver adiante). Existem relatos de anticorpos co n tra os com ponentes nucleares e citoplasm áticos das células, bem com o anticorpos contra cardiolipina, m oléculas CD4 e CD43, C lq -A , regiões variáveis das cadeias a , (3 e 7 do receptor das células T, Fas, colágeno d esnaturado e IL-2. Além disso, foram descritos autoanticorpos dirigidos contra várias proteínas séricas com o album ina, im unoglobulina e tireoglobulina. H á reatividade cruzada antigênica entre as proteínas virais do H IV (gpl20 e gp41) e determ inantes do M H C classe II, foram detecta­ dos anticorpos contra o M H C classe II na presença da infecção pelo

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Ias cepas R5 do HIV, ou SDF-1 inibe as cepas X4 do vírus, envolvem o bloqueio da ligação dos vírus aos seus correceptores: o receptor das quim iocinas-C C CCR5 e CXCR4, respectivam ente. E ntretanto, várias quim iocinas-C C , incluindo, entre outras, a CCL3, a CCL4 e a CCL5, induzem a sinais intracelulares que, na verdade, intensifi­ cam a infecção pelas cepas X4 do vírus, tanto no estágio de entrada quanto no de pós-entrada. Os m ecanism os pelos quais outros fatores m enos caracterizados inibem a replicação do H IV não estão to ta l­ m ente esclarecidos. O bloqueio das citocinas endógenas indutoras do H IV ou a adi­ ção dos inibidores das citocinas supressoras do H IV às culturas de células m ononucleares do sangue periférico e dos linfonodos dos in ­ divíduos infectados pelo H IV dem onstraram que a replicação viral é estritam ente controlada pelas citocinas endógenas, que atuam sinergicam ente por m ecanism os autócrinos e parácrinos, algo sem elhante à sua função fisiológica na regulação do sistem a im une. De fato, o nível final de replicação viral no indivíduo infectado pelo H IV re­ flete, pelo m enos em parte, um equilíbrio entre os fatores indutores e supressores do hospedeiro, m ediados principalm ente pelas citoci­ nas. Por fim, as secreções de algum as citocinas pró-inflam atórias e im unorreguladoras são atribuídas tanto à ativação im une anorm al associada à infecção pelo HIV, quanto a um m ecanism o de p ro p a ­ gação do processo de ativação celular anôm ala (ver “Ativação im une, inflam ação e patogenia do H IV ”, nos parágrafos anteriores).

■ TURNOVER DOS LINFÓCITOS NA INFECÇÃO PELO HIV Os sistemas im unes dos pacientes infectados pelo H IV caracterizam -se pelo aum ento expressivo do turnover dos linfócitos, que é im edia­ tam ente reduzida pela TARV eficaz. E studos utilizando m arcação in vivo ou in vitro dos linfócitos na fase S do ciclo celular d em o n stra ­ ram a existência um a correlação direta entre o grau de turnover dos linfócitos e os níveis plasm áticos do RNA do HIV. Esse aum ento do turnover celular é observado nos linfócitos T CD4+, CD8+ e B e pode ser detectado no sangue periférico e nos tecidos linfoides. M odelos m atem áticos baseados nesses dados sugeriram que seja possível con­ siderar o reservatório linfoide com o constituído p or subpopulações dinam icam ente diferentes de células, que são afetadas diferentem ente pela infecção pelo HIV. Uma conseqüência im portante da infecção pelo H IV parece ser a transição das células de um reservatório mais inativo para outro com taxa m ais alta de turnover. E provável que um a das conseqüências da taxa m ais alta de turnover seja a taxa de m orte celular m ais acelerada. O papel do tim o na hom eostasia das células T hum anas do adulto e na patogenia do H IV é um a área controversa. E m bora alguns dados indiquem um papel im portante do tim o na m anutenção dos núm eros de células T e sugiram que o com prom etim ento da função tím ica possa ser responsável pelo d e ­ clínio das células T CD4+ observado no contexto da infecção pelo HIV, outros estudos concluíram que o tim o desem penha um papel m ínim o na patogenia do HIV. Entre os dados que reforçam um papel im portante do tim o estão os que d em onstraram elevação dos níveis dos círculos de excisão dos receptores das células T (TREC) depois do início da TARV. Os TREC constituem subprodutos do desenvolvi­ m ento das células T e representam fragm entos epissôm icos de DNA, que foram excisados durante o rearranjo dos genes do receptor das células T (Cap. 314). Os níveis de TREC são o resultado final das alterações da atividade tím ica e o turnover das células T. O aum ento da atividade tím ica e/ou a redução do turnover das células T levam à elevação dos níveis dos TREC. E m bora esteja claro que os níveis dos TREC aum entam depois da introdução da TARV, ainda não está claro se isto pode ser atribuído à acentuação da atividade tím ica ou à redução do turnover das células T.

■ 0 PAPEL DOS RECEPTORES E CORRECEPTORES VIRAIS NA PATOGENIA DO HIV C om o foi m encionado antes, o HIV-1 utiliza dois correceptores p rin ­ cipais, além da m olécula CD4, para sua ligação, fusão e penetração nas células-alvos: estes correceptores são o CCR5 e o CXCR4, que são tam bém receptores de certas quim iocinas endógenas. As cepas de

H IV que utilizam o CCR5 com o correceptor são cham adas de vírus R5. As cepas virais que utilizam o CXCR4 são designadas com o vírus X4. M uitas cepas virais exibem duplo tropismo, visto que utilizam o CCR5 e o CXCR4; estas cepas são conhecidas com o vírus R5X4. Os ligandos das q uim iocinas n atu rais para os principais cor­ receptores do H IV bloqueiam pro n tam en te a entrada do HIV. Por exem plo, as quim io cin as-C C RANTES (CCL5) M lP - la (CCL3) e MIP-1(3 (CCL4), que são os ligandos naturais para o CCR5, blo­ queiam a entrada dos vírus R5, enquanto o SDF-1, o ligando natural do CXCR4, bloqueia a entrada dos vírus X4. O m ecanism o da inibi­ ção da entrada do vírus consiste no bloqueio estérico da ligação, que não depende da transdução de sinais (Fig. 189.25). O vírus transm issor quase sem pre é um v írus R5, que predom i­ na nos estágios iniciais da doença causada pelo HIV. Em cerca de 40% dos indivíduos infectados pelo HIV, ocorre transição para um vírus predom inantem ente X4, que está associado à progressão rela­ tivam ente rápida da doença. E ntretanto, no m ínim o 60% dos in d i­ víduos infectados têm doença progressiva, a despeito de m anterem o predom ínio do vírus R5. E preciso n o ta r que os vírus da clade C, diferentem ente dos outros subgrupos, quase nunca trocam o tropis­ m o pelo CCR5 p or um tropism o pelo CXCR4; a razão desta diferença não está esclarecida. A base do tropism o das diferentes glicoproteínas do envoltório pelo CCR5 ou CXCR4 está relacionada com a capacidade do envoltó­ rio do HIV, incluindo a terceira região variável (alça V3) da gpl20, de interagir com estes correceptores. Nesse aspecto, a ligação da gpl20 à m olécula CD4 induz um a alteração de configuração da gpl20, que aum enta sua afinidade pelo CCR5 (ver anteriorm ente). Por fim, os vírus R5 são m ais eficientes para infectar m onócitos/m acrófagos e células da m icróglia do cérebro (ver “N europatogenia” adiante). A integrina 4 7 e a transmissão do HIV pelas mucosas Recentem ente, pesquisadores descreveram outro receptor para o HIV; este receptor não é usado necessariam ente para a ligação e a fusão do vírus com a célula T CD4+ ou p ara a replicação viral, m as provavelm ente desem ­ penha um papel im portante na transm issão do H IV pelas m ucosas do trato genital e do intestino. A integrina a4(37, que é o receptor estrutural do intestino p ara as células T periféricas, liga-se em sua form a ativada a um tripeptídio específico da alça V2 da gpl20, resul­ tando na ativação rápida do antígeno 1 associado à função leucocitá­ ria (LFA-1) - integrina fundam ental ao estabelecim ento das sinapses virológicas - que facilita a dissem inação eficiente do H IV entre as cé­ lulas. Estudos dem onstraram que as células T CD4+ a4|37aka são mais suscetíveis à infecção produtiva que as células T CD4+ a4(37ba‘xa’ne8, porque esta subpopulação de células é abundante em células T CD4+ m etabolicam ente ativas com CCR5alt0. Essas células estão presentes nas m ucosas do intestino e do trato genital. E im portante salientar que estudos d em onstraram que os vírus transm itidos durante a ex­ posição sexual ligam -se com m uito m ais eficiência à a4(37, quando com parados com os vírus que se diversificaram da cepa transm issora por m utações ocorridas ao longo do tem po, evidenciadas basicam en­ te pela acum ulação dos sítios de glicosilação (ver “Eventos iniciais da infecção pelo HIV: prim oinfecção e dissem inação inicial do vírus”, nos parágrafos anteriores).

■ ALVOS CELULARES DO HIV Em bora os linfócitos T CD4+ e, em m enor grau, as células CD4+ da linhagem dos m onócitos sejam os principais alvos do HIV, pratica­ m ente qualquer célula que expresse a m olécula CD 4 e as m oléculas correceptoras (ver anteriorm ente e adiante) pode ser potencialm ente infectada pelo HIV. Estudos d em onstraram que as células dendríticas circulantes expressam níveis baixos de CD 4 e, dependendo do seu estágio de m aturação, estas células po d em ser infectadas pelo HIV. As células de L angerhans da epiderm e expressam a m olécula CD4 e foram infectadas pelo H IV in vivo, em bora, com o foi dem onstrado in vivo com as células dendríticas, as FD C e os linfócitos B, estas células estejam m ais sujeitas a ligar-se e transferir o vírus p ara os linfócitos T CD4+ ativados, que desenvolver propriam ente infecções produtivas.

xos de CD4 e, deste m odo, não é essencial envolver os m ecanism os C D 4-independentes p ara explicar a infecção.

■ ANORMALIDADES DAS CÉLULAS MONONUCLEARES Células T CD4+

Figura 189.25 Modelo proposto para explicar o papel dos correceptores CXCR4 e CCR5 na ligação e na entrada eficientes das cepas X4 (4) e R5 (fl) do

HIV-1, respectivamente, nas células-alvos CD4+. 0 bloqueio desse evento inicial do ciclo vital do vírus pode ser conseguido por inibição da ligação ao correceptor mediante o emprego do ligando natural para o receptor em questão. O ligando do CXCR4 é o fator derivado das células estromais (SDF-1); os ligandos do CCR5 são RANTES, MIP-1oí e MIP-1f$.

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

Estudos in vitro dem onstraram que o H IV tam bém infecta am ­ pla variedade de células e linhagens celulares que expressam níveis baixos de CD4, n en h u m CD4 detectável ou apenas o m RNA do CD4; entretanto, com o se dem onstrou que os linfócitos T CD4+ e a linhagem dos m onócitos/m acrófagos são as únicas células infectadas inequivocam ente pelo HIV e capazes de sustentar a replicação do ví­ rus, a relevância dessa infecção in vitro destes outros tipos celulares é questionável. Um a descoberta potencialm ente im portante sob o ponto de vista clínico foi a dem onstração de que as células p recursoras do tim o, que se supunha serem negativas para as m oléculas CD3, CD4 e CD8, na verdade expressam níveis baixos de CD4 e podem ser infectadas pelo H IV in vitro. Além disso, as células epiteliais do tim o hum ano tran s­ plantadas para os cam undongos im unossuprim idos podem ser infec­ tadas pelo HIV por inoculação direta do vírus no tim o. C om o essas células podem desem penhar um papel im p o rtan te na regeneração norm al dos linfócitos T CD4+, é possível que sua infecção e deple­ ção contribuam ao m enos em parte para a capacidade lim itada de o reservatório de células T CD4+ recom por-se p or com pleto em alguns indivíduos infectados, nos quais o TARV suprim iu a replicação viral a m enos de 50 cópias de RNA viral p o r m ililitro (ver adiante). Além disso, estudos dem onstraram que as células CD34+ precursoras do m onócitos são infectadas in vivo nos pacientes com doença avançada causada pelo HIV. É provável que essas células expressem níveis bai­

A lesão im unopatogenética principal da infecção pelo HIV afeta as células T CD4+ e a diversidade de anorm alidades destas células dos pacientes com infecção avançada é am pla. As anorm alidades são quantitativas e qualitativas e, p o r fim, com prom etem quase todos os com ponentes do sistem a im une, indicando sua dependência crucial à função auxiliar/indutora das células T CD4+. Na doença avançada causada pelo HIV, a m aior parte das anorm alidades im unes observa­ das pode, por fim, ser explicada pela depleção quantitativa das células T CD4+. Entretanto, a disfunção das células T pode ser d em onstrada nos pacientes que estão nas fases iniciais da infecção, m esm o quan­ do as contagens das células T CD4+ estão no lim ite inferior norm al. A gravidade e a am plitude das anorm alidades aum entam à m edida que a doença avança. U m a das prim eiras anorm alidades detectadas é um a alteração da resposta aos antígenos de m em ória rem ota, como o toxoide tetânico e a influenza, q u ando as células m ononucleares ainda p odem responder n o rm alm en te à estim ulação p o r m itógenos. De fato, as anorm alidades das células de m em ória centrais são com ponentes fundam entais da im unopatogenia do HIV. A perda progressiva das células T CD4+ específicas para os antígenos virais tem im plicações im portantes para o controle da infecção pelo HIV. A este respeito, há um a correlação entre a m anutenção das respostas proliferativas das células T CD 4+ específicas p ara o H IV e o controle m ais efetivo da infecção. E studos d em onstraram que quase todas as funções das células T estão anorm ais em algum a fase da infecção pelo HIV. A perda das células T CD 4+ H lV -específícas m ultifuncionais, principalm ente das que p roduzem IL-2, ocorre nas fases iniciais da doença, enquanto as células T CD4+ produtoras de IFN são m antidas p or m ais tem po e não se correlacionam com o controle da virem ia do HIV. A perda das células T CD4+ m ultifuncionais produtoras de IL-2 tam bém está associada à redução da capacidade de hiperregular o ligando CD40, que po d e c o n trib u ir para a desregulação da fu n ­ ção das células B observada com a doença causada pelo HIV. O utras anorm alidades incluem a expressão reduzida dos receptores da IL-2, a produção insuficiente de IL-2, a expressão atenuada do receptor IL-7 (CD 127) e a dim inuição da percentagem de células T CD4+ que expressam CD28 (um a m olécula coestim uladora im portante para a ativação norm al das células T). As células que não expressam CD28 não respondem norm alm ente aos sinais de ativação e podem expres­ sar m arcadores da ativação term inal, inclusive HLA-DR, CD38 e CD45RO. Com o já foi m encionado (“Ativação im une e inflam ação e patogenia do H IV ”), um a subpopulação das células T CD 4+ conhe­ cidas com o células T reguladoras (ou T-regs) pode estar envolvida na atenuação da ativação im une anôm ala que propaga a replicação do HIV. A presença dessas células T-reg correlaciona-se com cargas virais m ais baixas e razões m ais altas entre as células CD4+/CD 8+. A perda dessas células T-reg na doença avançada pode ser deletéria ao controle da replicação viral. É difícil explicar to talm en te a im unodeficiência profunda o b ­ servada nos indivíduos infectados pelo H IV com base apenas na infecção direta e na depleção quantitativa das células T CD4+. Isso é p articularm ente evidente nos estágios iniciais da doença causada pelo HIV, quando as contagens de células T CD4+ podem estar ape­ nas ligeiram ente reduzidas. Nesse sentido, é provável que a disfunção das células T CD4+ resulte de um a com binação de depleção celular causada pela infecção direta da célula e alguns efeitos indiretos rela­ cionados com o vírus (Q u a d ro 189.3). A lguns desses efeitos foram dem onstrados pela exposição das células ao vírus in vitro e, p or esta razão, sua im portância clínica não está inteiram ente definida. C o n ­ tudo, estudos dem onstraram claram ente que os pacientes com níveis elevados de virem ia plasm ática apresentavam várias anorm alidades sutis da função das células T C D 4+, que incluíam principalm ente anom alias das vias tran sd u to ras de sinais. Essas anorm alidades po-

1529

QUADRO 189.4

Mecanism os da disfunção e da depleção das

células T C D 4 +

I Mecanismos diretos Perda da integridade da membrana plasmática em conseqüência da germinação viral Acumulação do DNA viral não incorporado Interferência com o processamento do RNA celular

Mecanismos indiretos

i,

Anormalidade dos eventos de sinalização intracelular Autoimunidade Apoptose

Processos de autofusão intracelular da gp120 com CD4

Inibição da linfopoiese

Formação de sincícios

Morte celular induzida pela ativação Eliminação das células infectadas pelo HIV pelas respostas imunes antivirais específicas

Doenças Infecciosas 1530

deriam ser atribuídas à ativação anorm al induzida pela cascata de citocinas expressas pelos pacientes com virem ia, ou ao efeito direto do vírus na célula. Nesse aspecto, algum as das referidas anorm alida­ des podem ser reproduzidas expondo células T CD 4+ dos indivíduos norm ais às proteínas oligom éricas do envoltório do HIV in vitro. As respostas im unes celulares e hum orais ao H IV podem co n ­ tribuir para a im unidade protetora p o r m eio da elim inação do vírus e das células infectadas pelo vírus (ver “R esposta Im une ao H IV ”, adiante). Entretanto, com o os alvos principais da infecção pelo H IV são células im unocom petentes, essas respostas p o d em con trib u ir para a depleção das células im unes e a disfunção im unológica, qu an ­ do elim inam tanto as células infectadas quanto as células “observadoras inocentes”. As proteínas virais solúveis, em particular a gpl20, podem ligar-se com alta afinidade às m oléculas CD4 das células T e dos m onócitos não infectados; além disto, o vírus e/ou as proteínas virais podem ligar-se às células dendríticas ou às FDC. Os anticorpos anti-H IV específicos podem reconhecer essas m oléculas ligadas e co­ laborar potencialm ente na elim inação das células p or CCDA. As glicoproteínas gp l2 0 e g p l6 0 do envoltório do H IV ligam -se com grande afinidade à m olécula CD4 e tam bém a vários receptores das quim iocinas. Os sinais intracelulares transduzidos pela g pl20, tanto p or m eio do CD4 com o do CCR5/CXCR4, foram associados a diversos processos im unopatogênicos, inclusive anergia, apoptose e anorm alidades do tráfego celular. Os m ecanism os m oleculares res­ ponsáveis p o r essas anorm alidades consistem na desregulação da via do fosfoinositídio do receptor das células T, na ativação da p56lck, na fosforilação da quinase de aderência focal, na ativação das vias de sinalização da M A P-quinase e ras e na hiporregulação das moléculas coestim uladoras com o os ligandos CD40 e CD80. O declínio inexorável das contagens das células T CD 4+, que ocorre na m aioria dos indivíduos infectados pelo HIV, pode resultar, em parte, da incapacidade de o sistem a im une regenerar, depois de um período longo, o reservatório de células T CD 4+ com turnover rápido com eficiência suficiente para com pensar o desgaste celular m ediado pelo H IV e pelos processos naturais do corpo. Nesse sen­ tido, a gravidade e a duração do declínio das células T CD4+ por ocasião do início do tratam ento são preditores im portantes da ca­ pacidade de recuperação destas células. U m indivíduo que m antém contagens baixíssimas de células T CD4+ p o r períodos consideráveis antes de iniciar o TARV quase sem pre não consegue recom por p or com pleto seu reservatório destas células. No m ínim o dois m ecanis­ m os principais podem contribuir p ara a incapacidade de reconstitui­ ção com pleta do reservatório de células T CD 4+ ao longo da infecção pelo HIV. O prim eiro é a destruição das células linfoides precursoras, inclusive as células progenitoras do tim o e da m edula óssea; outro é a desestruturação gradativa do m icroam biente dos tecidos linfoides, que é essencial à regeneração eficiente das células im un o co m p eten ­ tes. Por fim, nas fases avançadas da linfopenia de células T CD4+, os

níveis séricos da citocina hom eostática IL-7 aum entam . Inicialm ente, acreditava-se que essa elevação fosse um a resposta hom eostática à linfopenia; contudo, estudos recentes sugeriram que o aum ento do nível sérico da IL-7 fosse devida à utilização reduzida desta citocina em conseqüência da p erda das células que expressam receptores es­ pecíficos (CD127), que atuam com o reguladores fisiológicos norm ais da produção da IL-7.

Células T CD8+ A linfocitose relativa de células T CD 8+ geralm ente está associada aos níveis altos de virem ia plasm ática do H IV e provavelm ente re ­ flete a desregulação hom eostática causada pela ativação im une ge­ neralizada. Nos estágios avançados da infecção pelo HIV, pode h a ­ ver redução significativa do n úm ero de células T CD 8+, apesar dos níveis altos de virem ia. E studos detectaram LTC CD 8+ específicos anti-H IV nos indivíduos infectados pelo vírus na fase inicial da evo­ lução da doença. O aparecim ento dos m utantes de escape do HIV pode, p o r fim , resultar na evasão do vírus a essas células T CD8+ específicas. Todavia, à m edida que a doença avança, a capacidade funcional dessas células d im inui gradativam ente e pode desaparecer p o r com pleto. A causa dessa p erda da atividade citolítica ainda não foi esclarecida, em bora a disfunção pareça estar associada à natureza persistente da infecção pelo H IV e à progressão da doença. Nesse sentido, com o a ativação im une crônica persiste, as células T CD8+ ad q u irem u m fenótipo a n o rm a l ev idenciado pela expressão dos m arcadores da ativação (p. ex., H LA-D R e CD 38), perda da expres­ são do receptor de IL-2 (CD25) e expressão reduzida do receptor de IL-7 (CD127). Além disso, a contagem de células T CD 8+ que não expressam CD28 au m en ta com a doença causada pelo HIV, refle­ tindo a expansão anôm ala de u m a subpopulação m enos diferencia­ da de células T C D 8+. Essa distorção das subpopulações tam bém está associada à redução da m u ltifuncionalidade, que é um a dife­ rença qualitativa que diferencia os pacientes progressores dos não progressores. A lguns estudos dem o n straram que os indivíduos não progressores tam bém p o d em ser d iferenciados dos progressores pela preservação no prim eiro grupo de um nível alto de capacidade proliferativa das suas células T C D 8+ específicas para o HIV, além dos aum entos da expressão das perforinas; estas características estão acentuadam ente reduzidas na doença avançada causada pelo HIV. O utros estudos d em o n stra ram que o fenótipo das células T CD8+ dos pacientes H lV -positivos po d e ter significado prognóstico. Os indivíduos cujas células T CD 8+ desenvolveram o fenótipo HLA-D R + /C D 3 8 - depois da seroconversão tin h a m contagens estáveis de células T CD4+, e n q u an to os pacientes cujas células T CD8+ desenvolveram o fenótipo H L A -D R +/C D 38+ tin h a m evolução e prognóstico m ais desfavoráveis. A lém das anorm alidades dos LTC CD8+ específicos p ara o HIV, estudos tam bém dem onstraram anorm aliddes funcionais de outros LTC lim itados ao M H C, inclusive das células dirigidas contra influenza e CMV. As células T CD8+ secre­ tam vários fatores solúveis que inibem a replicação viral, inclusive as quim iocinas-C C RANTES (CDL5), MIP-lot,p(CCL3) e MIP-1(3 (CCL4), além de um ou m ais fatores que ainda não foram bem de­ finidos. A presença de níveis altos de virem ia do H IV in vivo e a exposição das células T CD 8+ in vitro ao envoltório viral, am bas as­ sociadas à ativação im une anorm al, estavam relacionadas com várias anorm alidades funcionais celulares. Além disso, com o a integridade da função das células T CD 8+ depende em parte dos sinais indutivos adequados em itidos pelas células T CD4+, a anorm alidade dos LTC CD 8+ provavelm ente é agravada pela perda quantitativa e pela dis­ função qualitativa das células T CD 4+. Por fim, algum as m oléculas reguladoras negativas da superfície celular (p. ex., CTLA-4 e PD-1) estão hiperreguladas nas células T ativadas e o acoplam ento destas m oléculas aos seus ligandos pode ser im portante p ara a exaustão e a m orte das células T CD 8+ específicas para o HIV.

Células B A anorm alidade predom inante das células B dos indivíduos infecta­ dos pelo HIV consiste na ativação celular anorm al, que se evidencia

Monócitos/macrófagos Em geral, o núm ero de m onócitos circulantes é n o rm al nos in d i­ víduos infectados pelo HIV. Os m onócitos expressam a m olécula CD4 e vários correceptores do H IV em sua superfície, com o CCR5, CXCR4 e CCR3; p or esta razão, estas células são alvos da infecção pelo HIV. O grau de citopatia causada pelo H IV nas células da lin h a ­ gem dos m onócitos é baixo e o vírus pode replicar-se extensivam en­ te nas células da linhagem m onocítica, com relativam ente poucos efeitos citopáticos. Por conseguinte, as células da linhagem dos m o ­ nócitos podem d esem penhar um papel im p o rtan te na dissem inação

do H IV pelo corpo e atuar com o reservatórios da infecção po r este vírus; isto representa um obstáculo à erradicação do H IV pelos fár­ m acos antirretrovirais.É difícil d e m o n stra r a infecção in vivo dos m onócitos circulantes; todavia, a infecção dos m acrófagos tecid u ­ ais e das células da linhagem dos m acrófagos do cérebro (m acró­ fagos infiltrantes ou células residentes na m icróglia) e dos pulm ões (m acrófagos alveolares pulm onares) é facilm ente dem onstrada. Os m acrófagos teciduais são u m a fonte im p o rta n te de H IV d urante a resposta inflam atória associada às infecções oportunistas. A infec­ ção dos precursores dos m onócitos na m edula óssea pode ser, direta ou indiretam ente, responsável p o r algum as das anorm alidades h e ­ m atológicas observadas nos indivíduos infectados pelo HIV. E stu­ dos descreveram algum as anorm alidades dos m onócitos circulantes dos pacientes H lV -positivos e, d entre estas, m uitas p odem estar re ­ lacionadas direta ou in d iretam en te com a ativação im une anorm al causada pelo vírus. Nesse sentido, níveis altos de lipopolissacarídios são detectados nos soros dos indivíduos infectados pelo HIV, ao m e­ nos em parte em conseqüência da transferência através da m ucosa do trato intestinal (ver parágrafos anteriores). O LPS é um produto bacteriano intensam ente inflam atório, que se liga preferencialm ente aos m acrófagos p o r m eio dos receptores CD 14 e Toll-like, resultan­ do na ativação das células. Os níveis altos do CD 14 solúvel no plas­ m a estão associados ao prognóstico clínico global desfavorável. As anorm alidades funcionais dos m onócitos/m acrófagos dos pacientes com doença causada pelo H IV incluem : secreção reduzida de IL-1 e IL-12; secreção aum entada de IL-10; anorm alidades da apresentação dos antígenos e da indução das respostas das células T em conse­ qüência da expressão reduzida do M H C classe II; e anorm alidades da função do receptor Fc, da elim inação m ediada pelo receptor de C3, das respostas de explosão oxidativa e de algum as funções cito­ tóxicas com o a CCDA, possivelm ente em razão dos níveis baixos de expressão dos receptores de com plem ento e Fc. A exposição dos m onócitos às proteínas virais (p. ex., g p l2 0 e tat) e algum as citocinas in vitro pode causar ativação anorm al e isto pode desem penhar um papel im portante na disfunção celular.

Células dendríticas e células de Langerhans As células dendríticas (CD) p o d em desem penhar um papel signifi­ cativo na iniciação da infecção pelo H IV em v irtu d e da capacidade de o vírus ligar-se aos receptores de lectina do tipo C n a superfície celular, principalm ente ao D C -SIG N (ver anteriorm ente). Isso p e r­ m ite a apresentação eficiente do vírus às células-alvos T CD4+ que se to rn am infectadas; os com plexos form ados p o r células T CD4+ infectadas e células den d ríticas p ro p o rcio n am um m icroam biente ideal à replicação do vírus. N os últim o s anos, tem sido observada controvérsia considerável q uanto à infectividade do H IV e, conse­ quentem ente, à depleção e à disfunção das próprias CD. R ecente­ m ente, essa controvérsia foi esclarecida pela descoberta de que as CD podem ser classificadas em m ieloides (m C D ) e plasm ocitoides (pCD), possibilitando o enten d im en to da disfunção específica des­ tas células na doença causada pelo HIV. As p C P são com ponentes im portantes do sistem a im une inato e secretam grandes quantidades de IFN-oc em resposta às infecções virais. As contagens de pC D cir­ culantes dim inuem com a infecção pelo H IV p o r m ecanism os ainda desconhecidos. R ecentem ente, alguns autores d em onstraram que a g p l2 0 do H IV interage diretam ente com as pC D e interfere com a ativação da TLR9, que reduz a capacidade de estas céluas secretarem os fatores antivirais e inflam atórios im p o rtan tes para as respostas im unes contra os patógenos invasores.

Células natural killers (NK) A função das células NK é realizar vigilância im une contra as cé­ lulas infectadas p or vírus, certas células tum orais e células alogênicas (Cap. 314). In vivo, não existem indícios convincentes de que o H IV infecte produtivam ente as células NK; contudo, estudos d e ­ m onstraram anorm alidades funcionais das células NK ao longo de toda a evolução da doença causada pelo H IV e a gravidade destas anorm alidades aum enta à m edida que a doença avança. Além dis-

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

por proliferação espontânea e secreção de im unoglobulinas, assim com o p or aum entos da secreção espontânea do T N F -a e da IL-6. Além disso, as células B dos pacientes com virem ia do H IV têm m e ­ nos capacidade de produzir resposta proliferativa à ligação do recep­ tor de antígeno das células B e outros estím ulos específicos destas células, em bora ao m esm o tem po sejam capazes passar p or diferen­ ciação acentuada in vivo em resposta à ativação im une induzida pelo HIV. As células B dos indivíduos infectados pelo HIV dem onstram secreção espontânea aum entada de im unoglobulinas in vitro e este processo reflete seu estado altam ente diferenciado in vivo. N os in ­ divíduos infectados pelo HIV, tam bém há aum ento da incidência de linfom as de células B associados ao EBV, que provavelm ente se deve aos efeitos com binados da vigilância im une anorm al e do turnover aum entado das células T, que aum entam o risco oncogênico. As célu­ las B não transform adas não podem ser infectadas pelo HIV, em bora o vírus ou seus produtos possam ativá-las diretam ente. As células B dos pacientes com níveis altos de virem ia ligam -se aos virions em sua superfície por m eio do receptor de com plem ento CD21. É provável que a ativação in vivo das células B pelo vírus defectivo ou apto para replicação, assim com o aos produtos virais, durante o estado de vi­ rem ia seja responsável ao m enos em p arte pela ativação espontânea destas células ex vivo. As subpopulações de células B dos indivíduos infectados pelo H IV sofrem algum as alterações ao longo da doença causada pelo HIV, inclusive o desgaste das células B de m em ória em repouso e a substituição por várias subpopulações anorm ais de célu­ las B diferenciadas e de m em ória, que geralm ente expressam q uanti­ dades reduzidas de CD21, além de expressão aum entada dos m arca­ dores da ativação ou dos receptores inibitórios associados à exaustão funcional. As células B m ais ativadas e diferenciadas tam bém são res­ ponsáveis pela secreção aum entada das im unoglobulinas e pela sus­ cetibilidade m aior à apoptose m ediada pelo Fas. C om a doença mais avançada, tam bém surgem células B im aturas associadas à linfopenia de células T CD4+. As interações entre as células T CD 4+ e B cognatas são anorm ais nos indivíduos com virem ia p or HIV, porque os linfócitos B não respondem adequadam ente à ajuda fornecida pelas células T CD4+ e estas recebem sinais coestim uladores inadequados dos linfócitos B ativados. In vivo, o estado de ativação anorm al das células B evidencia-se p or hipergam aglobulinem ia e pela p resen ­ ça de im unocom plexos e autoanticorpos circulantes. Os indivíduos infectados pelo H IV não respondem n o rm alm ente às im unizações prim árias e secundárias com antígenos proteicos e polissacarídicos. Q uando a vacina contra influenza foi adm inistrada, estudos d em ons­ traram que havia um a anorm alidade nas células B de m em ória dos indivíduos HlV-positivos, principalm ente nos que apresentavam n í­ veis altos de virem ia. Em conjunto, essas anorm alidades das células B provavelmente são responsáveis ao m enos em parte pela resposta ate­ nuada às vacinas e pelo aum ento da incidência de algum as infecções bacterianas detectadas nos adultos com doença avançada causada pelo HIV; estas anorm alidades tam bém explicam o efeito im portante produzido pelas infecções bacterianas nos coeficientes de m orbim ortalidade das crianças HlV-positivas, que não conseguem desenvolver respostas hum orais eficazes contra patógenos bacterianos com uns. A contagem absoluta de células B circulantes pode estar reduzida na infecção pelo HIV; este fenôm eno provavelm ente se deve à ampliação da apoptose induzida pela ativação e à redistribuição das células, que deixam a circulação e entram nos tecidos linfoides - fenôm enos as­ sociados à replicação viral contínua.

1531

so, alguns autores d em onstraram que o envoltório do H IV ativa a sinalização anorm al das células NK, que se tornam m ais suscetíveis à apoptose. A infecção das células-alvos pelo H IV reduz a expressão das m oléculas do HLA-A e o HLA-B, m as não do HLA-C e HLA-D; isto pode explicar em parte a incapacidade relativa de as célu­ las NK destruírem as células-alvos infectadas pelo HIV. A m aioria dos estudos dem onstrou que as células NK eram quantitativam ente norm ais; entretanto, os pacientes com níveis altos de replicação viral apresentam um a anorm alidade na representação de um subtipo de células NK C D 56-/C D 16+ com deficiência funcional. Esse subtipo anorm al de células NK apresenta m aior expressão de receptores inibitórios das células N K (iNKRs), redução expressiva da expressão dos receptores de citotoxicidade natural (NCRs) e disfunção acentuada da atividade lítica. A representação desproporcional desse subtipo anorm al de células NK pode explicar em parte as anorm alidades funcionais destas células, que são observadas nos indivíduos infec­ tados pelo HIV. As células NK tam bém são fontes im portantes de quim iocinas-C C inibitórias do HIV. As células NK isoladas dos in d i­ víduos infectados pelo HIV produzem constitutivam ente níveis altos de M lP - la (CCL3), M IP-10 (CCL4) e RANTES (CCL5). Além disso, níveis altos dessas quim iocinas são detectados quando as células NK são estim uladas com IL-2 ou IL-15, ou quando o CD 16 está acopla­ do ou durante o processo de destruição lítica das células-alvos. Os pacientes HlV -positivos com níveis altos de virem ia plasm ática têm , quando com parados com os indivíduos H lV -positivos sem virem ia, m enos capacidade de bloquear a replicação do vírus pelas células NK nos ensaios in vitro com contato celular e supressão viral m ediada pelo sobrenadante. Por fim, as interações entre as células dendríticas e NK são im portantes para a função im une norm al. Esses dois tipos de células m odulam reciprocam ente sua ativação e sua m aturação. Essas interações estão gravem ente prejudicadas nos indivíduos HIV-positivos com níveis altos de virem ia plasm ática.

I

.

Doenças Infecciosas

1532

FATORES GENÉTICOS NA PATOGENIA DO HIV

Os estudos de associação genética foram fundam entais ao esclare­ cim ento dos fatores do hospedeiro que influenciam a patogenia do H IV /A ids in vivo. Hoje, existem descritos polim orfism os de vários genes que influenciam diversos fenótipos relevantes à infecção pelo HIV: risco de adquirir a infecção, taxas de progressão da doença, não progressores a longo prazo, controle virológico espontâneo e respos­ tas im unológicas depois de iniciar o TAR. Isso inclui os polim orfis­ m os dos genes do locus M H C, dos receptores das quim iocinas e das citocinas, das quim iocinas e de outros fatores do hospedeiro (Q u a ­ d ro 189.5). E studos recentes basearam -se na associação genôm ica am pla para definir novos fatores genéticos que influenciam as taxas de progressão da doença e espera-se que oco rram avanços rápidos nesta área. Além disso, o scanning funcional do genom a com pleto in vitro utilizando técnicas de interferência do RNA sugere que até 100 fatores do hospedeiro possam estar envolvidos no ciclo de vida e re­ plicação do HIV. Teoricam ente, as variações de todos esses genes p o ­ deriam afetar a suscetibilidade do H IV e/ou a progressão da doença. A seguir, há descrições de alguns genes representativos. Recentem ente, pesquisadores utilizaram a estratégia da associa­ ção genôm ica ampla e descreveram polim orfism os do H LA-B (p. ex., gene HCP-5) e H LA-C , que explicavam cerca de 15% da variação da carga viral entre indivíduos com infecção assintom ática. Esses au to ­ res sugeriram alguns m ecanism os para entender com o as m oléculas codificadas pelo M H C poderiam p redispor d eterm inado indivíduo à estabilização ou à progressão rápida para Aids. Esses m ecanism os propostos incluem a capacidade de apresentar determ inados epítopos do HIV no LTC ou na célula T auxiliar im unodom inante, resul­ tando em um a resposta im une relativam ente protetora contra o vírus e, deste m odo, em um a taxa mais lenta de progressão da doença. Por outro lado, determ inados alelos do M H C classe I ou II p oderiam predispor o indivíduo a um a resposta im unopatogênica contra os epítopos virais presentes em alguns tecidos com SNC ou pulm ões, ou contra determ inados tipos celulares infectados pelo HIV, inclusi­ ve m acrófagos ou células dendríticas ou de Langerhans. Além disso,

alguns alelos raros do M H C classes I e II poderiam facilitar o reco­ nhecim ento rápido das células infectadas pelo H IV provenientes do parceiro infectante com infecção p rim ária e desencadear a rejeição destas células p or respostas alorreativas. Do m esm o m odo, alguns alelos com uns do M H C p oderiam resultar n a rem oção m enos eficaz das células alogênicas infectadas pelo HIV. Nesse sentido, estudos d em onstraram que o com partilham ento do locus H LA-B estava associado ao risco m ais alto de transm issão da infecção pelo H IV entre casais zam bienses heterossexuais H lV -discordantes. O utros estudos tam bém evidenciaram que a heterozigose HLA para os loci da classe I (A, B e C) estava associada ao início mais tardio da Aids entre os indivíduos infectados pelo HIV, enquanto a hom ozigose para estes loci previa u m a progressão m ais rápida para Aids e m orte. E provável que essa observação se deva ao fato de que os indivíduos heterozigotos para os loci H LA são capazes de apresen­ tar m aior variedade de peptídios antigênicos aos linfócitos T citotó­ xicos que os hom ozigotos, resultando em um a resposta im une mais eficaz contra diversos patógenos, inclusive o HIV. E particularm ente im portante assinalar o fato de que os alelos HLA B*35 e Cw*04 da classe I foram consistentem ente associados ao desenvolvim ento rápi­ do da Aids. O utros dados indicaram que os genes do tran sp o rtad o r associado ao processam ento de antígenos (TAP) contribuem para determ inar a evolução da infecção pelo HIV. Os perfis do HLA que refletem certas com binações entre o TAP codificado pelo M H C e os genes das classes I e II estão fortem ente associados às taxas diferentes de progressão para Aids. E im portante ressaltar que o haplótipo HLA 8.1 estendido (A1-B8-DR3) tam bém foi relacionado claram ente com o declínio rápido das células T CD 4+ e ao desenvolvim ento de sinto­ m as associados ao HIV. E studos recentes de associação genética tam bém ressaltou o papel das células NK na doença causada pelo HIV. O polim orfism o de um único nucleotídio (PN U ) do gene do receptor sem elhante à im unoglobulina da célula NK (K IR ) estava diretam ente associado à progressão rápida para Aids. E ntretanto, quando o KIR3DS1 estava presente com o HLA-Bw4-80I, o fenótipo resultante era de progres­ são lenta para Aids, m esm o que este alelo isoladam ente não tivesse qualquer efeito na progressão da doença causada pelo HIV. Além disso, os indivíduos portadores do alelo KIR3DS1/HLA-Bw4-80I ti­ nham cargas virais significativam ente baixas, logo na fase inical da evolução da infecção e proteção contra infecções oportunistas nos estágios m ais tardios da doença. Essa observação ressalta o papel potencial das células NK na m anutenção do set point viral e sugere claram ente que o HLA-Bw4-80I funcione com o ligando ativador do KIR, resultando na m orte da célula-alvo. Essas interações entre os genes KIR e do M H C estão ilustradas na Q uadro 189.5. O exem plo m ais notável da influência da influência de um fa­ to r genético sobre a infecção e /o u patogenia do H IV refere-se ao gene que codifica o receptor de quim iocina-C C 5 (CCR5), ou seja, o correceptor celular principal usado pelo H IV para entrar na célula. Existem descritos indivíduos raros que tiveram exposições sexuais repetidas ao H IV em situações de alto risco, rq^s que não ad q u iri­ ram a infecção (p. ex., profissionais do sexo). Estudos dem onstraram que as células m ononucleares do sangue periférico de dois desses indivíduos eram altam ente resistentes à infecção in vitro pelas cepas R5 do HIV-1, m as eram facilm ente infectadas pelas cepas X4. A ná­ lises genéticas m ostraram que esses dois indivíduos tinham herdado um a falha hom ozigótica do gene que codifica o CCR5. O alelo CCR5 anorm al continha um a deleção de 32 pb correspondentes à segunda alça extracelular do receptor (alelo A32). A proteína codificada fica gravem ente alterada e não é expressa na superfície da célula; p o r esta razão, o receptor não é funcionante e isto explica a refratariedade à infecção pelas cepas R5 do HIV-1. E studos populacionais dem ons­ traram que cerca de 1% da população caucasoide descendente da Europa ocidental tin h a um a falha hom ozigótica do alelo CCR5 A.32; os indivíduos com esse genótipo são altam ente resistentes à infec­ ção pelo HIV. A lguns estudos d e m o n stra ram que a frequência do alelo CCR5 A.32 era m aior nos indivíduos expostos e não infectados de descendência europeia. E im p o rta n te ressaltar que foram iden-

QUADRO 189.5 pelo HIV-1 I Genea

Fatores genéticos do hospedeiro que influenciam o risco de infecção e a taxa de progressão da doença causada Variação genética

Mecanismo"

Efeito genético no HIV/Aids

;

Genes do locus MHC

HLA-B

B*27e B*57

Apresentação dos antígenos imunogênicos específicos do HIV

Progressão lenta para Aids; carga viral baixa

B*35Px

Restrição da apresentação dos peptídios imunogênicos específicos do HIV

Progressão rápida para Aids; carga viral alta

HLA-Bw4

Fornecimentos de ligandos para o KIR ativador

Progressão lenta para Aids

Homozigose dos alelos HLA-A, HLA-B e HLA-C

Redução do repertório de epítopos reconhecidos

Progressão mais rápida para Aids; risco mais alto de transmissão maternofetal

Alelos HLA compartilhados entre doador e receptor

Pré-adaptação das cepas do HIV

Progressão mais rápida da doença

Alelos HLA raros

Adaptação limitada das cepas do HIV; mutantes de escape menos freqüentes

Proteção contra a infecção pelo HIV

Haplótipo HLA estendido

A1-B8-DR3-DQ2 (8.1)

Desconhecido; pode afetar a hiperreatividade imune

Setpoint de carga viral mais baixo

HLA-C

rs9264942-C

Expressão aumentada do HLA-C; a associação pode ser atribuída ao desequilíbrio de linkagecom o HLA-B57

Setpointúe carga viral mais baixo

HCP5 ZNRD1

rs2395029-G

Desequilíbrio de linkage com HLA-B*5701

Viremia reduzida

rs9261174-C

Possível interferência com o processamento dos transcritos do HIV; influência na expressão do ZNRD1; desequilíbrio de linkage com HLA-A10

Retardo da progressão à Aids

Depleção de 32 pb do ORF (A32)

Proteína CCR5 truncada

A32/A32: resistência à infecção pelo HIV A32/wt: retarda o início da Aids; melhora a reconstituição imune durante o TARV

S/VP/haplótipos promotores (HHA por HHG*2)

Expressão alterada do CCR5; p. ex., o alelo HHE correlaciona-se com a expressão alta do CCR5

0 genótipo HHE/HHE está associado ao aumento da suscetibilidade ao HIV/Aids

CCR2

Substituição de valina por isoleucina (64 V - » I)

Possivelmente devido ao linkage com o polimorfismo do promotor do CCR5

Início tardio da Aids

CX3CR1

SNPs do ORF (249 V -> I; 280 T->M)

0 280M reduz a expressão do receptor e a ligação da fractalcina (ligando do CX3CR1)

0 249I e o 280M estão associados à progressão mais rápida para Aids em alguns coortes de pacientes caucasoides; efeitos inconsistentes foram demonstrados em outras coortes

DARC

SNP promotor específico dos africanos (46 C - * T)

0 -46C/C está associado às contagens baixas de leucócitos; afeta os níveis das quimiocinas circulantes; altera a ligação do HIV às hemácias e a transinfecção pelo HIV-1

-46C/C: risco maior de adquirir HIV, mas com progressão lenta da doença causada pelo vírus; os efeitos postergadores da doença do -46C/C ocorrem principalmente nos afroamericanos HlV-positivos com leucopenia

Números de cópias dos genes CCL3L e CCL4L

0 número alto de cópias dos genes correlaciona-se com os

Os números de cópias dos genes menores que a média populacional correlacionam-se com o aumento da suscetibilidade ao HIV/Aids e a reconstituição imune reduzida depois do TARV

Alelos HLA classe I

Receptores de quimiocinas

CCR5

CCL3L, CCL4L

níveis altos de CCL3L e CCL4L

CCL5

SNP promotores

Expressão alterada do gene

Suscetibilidade alterada ao HIV/Aids

CCL2

SNP promotora (-2578 G -»T)

Alelo -2578G: expressão aumentada de CCL2 e recrutamento dos leucócitos

0 -2578G/G correlaciona-se com o aumento do risco de desenvojver demência associada ao HIV e o início rápido da Aids

IL-6

SNP promotora (-174 G —»T)

0 -174C está associado aos níveis alterados de IL-6 e PCR

Risco alterado de desenvolver SK e recuperação variável das células T durante o TARV

IL-10

SNP promotora

0 -592A diminui os níveis de IL-10

Suscetibilidade maior ao HIV/Aids

Alelos codificadores (0)

Concentração plasmática baixa e lesão estrutural do MBL

Progressão lenta para Aids nos heterozigotos (A/O)

Alelo X (SNP promotora -221)

Níveis baixos de MBL

Progressão mais rápida para Aids nos homozigotos X/X

SNP ORF (186 H —> R)

Atividade anti-HIV reduzida

0 186R está associado ao início rápido da Aids nos afroamericanos

Citocinas

Genes da imunidade inata

MBL

Apobec-3G

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

Quimiocinas

(Continua)

1533

Q U A D R 0 1 8 9 .5 pelo HIV-1 Gene'1

Fatores genéticos do hospedeiro que influenciam o risco de infecção e a taxa de progressão da doença causada

(Continuação) Variação genética

Mecanismo*7

Efeito genético no HIV/Aids

Alelos E4, E3 e E2

0 E4 facilita a entrada do HIV in vitro

0 ApoE4/E4 está relacionado com o início rápido da Aids e da demência

Outros

ApoE

Interações entre genes

KIR+HLA

KIR3DS1 com HLA-Bw4-801 + ou 801-

Alteração da função das células NK necessárias à destruição das células infectadas

KIR3DS1+ com HLA-Bw4-801+: início tardio da Aids KIR3DS1 com HLA-BW4-801-: início rápido da Aids

CCL3L1 + CCR5

Número reduzido de cópias do gene CCL3L1 + genótipos CCR5 deletérios

Expressão baixa de CCL3L1 e alta de CCR5

Aumento da suscetibilidade à Aids e reconstituição imune reduzida durante o TARV

A quadro relaciona exemplos de genes e polimorfismos3 e seus mecanismos possíveis". 'Algumas associações são específicas para determinadas populações e podem apresentar efeitos coorte-específicos. Nota: Apobec, enzima de edição do RNAm da apolipoproteína B, semelhante ao polipeptídio catalítico; ApoE, apolipoproteína E; TARc, tratamento antirretroviral combinado; CCL, ligando da CC; CCL3L, CCL3-like; CCR5, receptor 5 de quimiocinas CC; PCR, proteína C reativa; DARC, receptor do antígeno Duffy para quimiocinas; HCP5, antígeno proteico P5 do complexo de histocompatibilidade principal classe I; HHE, haplogrupo E humano; HLA, antígeno leucocitário humano; IL, interleucina; KIR, receptores semelhantes à Ig da célula natural killer; SK, sarcoma de Kaposi; MBL, lectina de ligação da manose; MHC, complexo de histocompatibilidade principal; ORF, estrutura de leitura aberta; SNP, polimorfismo de um único nucleotídio; VL, carga viral; ZNRD1, zinco ribbon domain containing 1; +, presente; - , ausente. Fontes: Sunil K. Ahuja, MD, Weijing HE e www.hiv.pharmacogenomics.org. Revisões para informações adicionais: P An et al.: Trends Genet 26:119, 2010; J Feliay: Antivir Ther 14:731,2009; RA Kaslow et ai: J Infect Dis 191 :S68,2005.

Doenças Infecciosas

tificados vários individuos hom ozigóticos p ara a anom alia CCR5 A32, que estavam com provadam ente infectados pelo HIV. E studos revelaram que esses indivíduos estavam infectados pela cepa X4 do H IV que, em alguns casos, estava associada à evolução acelerada da doença. A cepa X4 utiliza o CXCR4 com o correceptor para en trar na célula, em vez do CCR5. Até 20% dos indivíduos de descendência europeia são heterozigóticos para o alelo CCR5 A32 e dem onstram resistência parcial à infecção pelo H IV e doença com evolução m ais lenta. E studos de coorte com centenas de am ostras de DNA obtidas de indivíduos da África central e ocidental e do E xtrem o O riente in ­ dicaram que o alelo CCR5 A32 estava ausente ou era extrem am ente raro nestas populações. A lguns SNP prom otores do CCR5 foram associados às taxas variadas de progressão da doença e ao risco diferenciado de adqui­ rir a infecção pelo HIV. Os SNP prom otores dos alelos CCR5 A32 e CCR2-V64I definem nove haplogrupos hum anos (H H ) de CCR5, designados com o H H A a H H E, HHF*2, HHG*1 e HH G*2 (Q uadro 189.5). E studos dem onstraram que a hom ozigose para o haplótipo H H E do CCR5 estava associada ao risco m ais alto de adquirir a infec­ ção pelo H IV e progredir rapidam ente para Aids. O paream ento do H C C e do haplótipo HHG*2 que contém o CCR5 A32 está associa­ do à taxa de progressão m ais lenta da doença e ao risco reduzido de a dquirir o HIV. A heterozigose para o polim orfism o CCR2-64I está relacionado com um a taxa lenta de progressão da doença causada pelo HIV. O efeito associado ao alelo CCR2-64I poderia ser atribuído à sua ligação com os SNP prom otores CCR5, que reconhecidam ente influenciam as taxas de progressão da doença e/ou à dim erização do CXCR4 com o CCR2-641 m utante, resultando na expressão reduzida do CXCR4 na superfície celular. As variações dos ligandos do CCR5 (p. ex., núm ero de cópias dos genes CCL3L) e do CCR2 (p. ex., CCL2) tam bém podem afetar a suscetibilidade ao HIV /A ids.

■ NEUROPATOGENIA E m bora tenha ocorrido redução expressiva da incidência da encefa­ lopatia causada pelo H IV entre os pacientes que têm acesso ao tra ­ tam ento com TARV m odernos, os indivíduos H lV -positivos ainda podem desenvolver várias anorm alidades neurológicas atribuídas às infecções oportunistas e às neoplasias, ou aos efeitos diretos do H IV ou seus produtos. No que concerne a essa ú ltim a causa, o H IV foi dem onstrado no cérebro e no LCS dos indivíduos infectados com e

sem anorm alidades neuropsiquiátricas. Os principais tipos celulares infectados no cérebro in vivo são os m acrófagos perivasculares e as células da m icróglia; os m onócitos já infectados no sangue podem m igrar para o cérebro, onde passam a residir sob a form a de m acró­ fagos, ou os m acrófagos p o d em ser infectados diretam ente no inte­ rio r do cérebro. Os m ecanism os exatos p o r m eio dos quais o HIV penetra no cérebro ainda não foram elucidados; entretanto, acredi­ ta-se que estejam relacionados, pelo m enos em parte, à capacidade que têm os m acrófagos infectados pelo vírus e im unologicam ente ativados de in d u zir as m oléculas de adesão, com o a selectina E e a m olécula de adesão celular vascular 1 (VCAM -1) no endotélio cere­ bral. O utros estudos d em o n straram que a g p l2 0 do H IV aum enta a expressão da m olécula de adesão intercelular 1 (ICAM -1) nas células gliais; este efeito pode facilitar a e ntrada das células infectadas pelo H IV no SNC. Os vírus isolados do cérebro consistem p re d o m in an ­ tem ente em cepas R5 em vez de X4; neste aspecto, os indivíduos h e ­ terozigotos para CCR5-A32 parecem estar relativam ente protegidos contra o desenvolvim ento da encefalopatia pelo HIV, em com para­ ção com os indivíduos norm ais. Seqüências diferentes do envoltório do HIV estão associadas à expressão clínica do com plexo dem encial da Aids (ver adiante). C ontudo, não existem evidências convincen­ tes de que outras células cerebrais além dos elem entos celulares da linhagem dos m onócitos/m acrófagos possam seg,infectadas p ro d u ­ tivam ente in vivo. Os indivíduos infectados pelo H IV p odem apresentar lesões da substância branca bem com o perda neuronal. Em virtude da ausên­ cia de evidências de infecção dos n e urônios pelo H IV in vivo e in vitro, é altam ente improvável que a infecção direta destas células seja responsável pela sua perda. N a verdade, acredita-se que os efeitos m ediados pelo H IV sobre os neurônios e os oligodendrócitos envol­ vam vias indiretas, nas quais proteínas virais (principalm ente g pl20 e Tat) deflagram a liberação de neurotoxinas endógenas pelos m a ­ crófagos e, em m enor grau, pelos astrócitos. Além disso, estudos de­ m onstraram que a N ef e a Tat do HIV-1 podem induzir a quim iotaxia dos leucócitos (inclusive m onócitos) para o SNC. Os m onócitos p o ­ dem liberar neurotoxinas em conseqüência da infecção e/ou ativação imune. Alguns autores relataram que os fatores neurotóxicos deriva­ dos dos m onócitos destroem os neurônios via receptor de N-metil-D-aspartato (NM DA). Além disso, a g p l2 0 do HIV, dissem inada pelos m onócitos infectados pelo vírus, po d eria causar neurotoxicidade ao

153 4 .

antagonizar a função do peptídio intestinal vasoativo (VIP), elevar os níveis intracelulares de cálcio e dim inuir os níveis do fator de cres­ cim ento neural no córtex cerebral. Diversas citocinas derivadas dos m onócitos podem contribuir direta ou indiretam ente para os efeitos neurotóxicos da infecção pelo HIV; isto inclui as citocinas T N F -a, IL-1, IL-6, TGF-P, IFN -7 , o fator de ativação plaquetária e a endoteli­ na. Além disso, entre as quim iocinas-CC, estudos m ostraram que os níveis elevados da proteína quim iotática dos m onócitos (M CP) 1 no cérebro e no LCS correlacionavam -se diretam ente com a presença e o grau de encefalopatia pelo HIV. Além disso, a infecção e/ou ativação das células da linhagem dos m onócitos pode au m entar a produção de eicosanoides, ácido quinolínico, óxido nítrico, am inoácidos exci­ tatórios (inclusive L-cisteína e glutam ato), ácido araquidônico, fator ativador das plaquetas, radicais livres, T N F -a e TGF-fS, que podem contribuir para a neurotoxicidade. Os astrócitos p odem desem pe­ nhar diversas funções na neuropatogenia do HIV. A gliose ou astrocitose reativa foi evidenciada nos cérebros dos indivíduos infectados pelo H IV e constatou-se que o T N F -a e a IL-6 estim ulam a prolife­ ração dos astrócitos. Além disso, a IL-6 derivada dos astrócitos pode prom over a expressão do H IV nas células infectadas in vitro. Além disto, alguns estudos sugeriram que os astrócitos possam hiporregular as neurotoxinas produzidas pelos m acrófagos. E studos d em o n s­ traram que os indivíduos infectados pelo HIV com o alelo E4 para a apolipoproteína E (apo E) estão mais sujeitos à encefalopatia da Aids e à neuropatia periférica. A probabilidade da participação do H IV ou dos seus produtos na neuropatogenia é corroborada pela observação de que as anorm alidades neuropsiquiátricas podem apresentar m e­ lhoras rápidas e notáveis com a instituição do TARV. A lguns autores tam bém sugeriram que o SNC possa funcionar com o “sítio” relativam ente protegido para um reservatório de célu­ las com infecção latente, que poderia im pedir a erradicação do vírus pelo TARV (ver “Reservatórios de células infectadas pelo HIV: obstá­ culos à erradicação do vírus”, nos parágrafos anteriores).

■ PATOGENIA DO SARCOMA DE KAPOSI

RESPOSTA IMUNE AO HIV C onform e as descrições detalhadas das seções anteriores e subse­ quentes, depois do episódio inicial de virem ia du ran te a infecção prim ária, os indivíduos infectados pelo H IV desenvolvem respostas im unes vigorosas que, na m aior parte dos casos, reduzem significati­ vam ente os níveis de virem ia plasm ática e provavelm ente contribuem para o retardo do desenvolvim ento final da doença clinicam ente apa­ rente p or um período m édio de 10 anos nos indivíduos não tratados. Essa resposta im une contém elem entos da im unidade hum oral e ce­ lular, que envolvem as respostas im unes inata e adaptativa (Q uadro 189.6; Fig. 189.26). A resposta im une é dirigida contra vários deter­ m inantes antigênicos do virion do HIV, bem com o contra proteínas virais expressas na superfície das células infectadas. Ironicam ente, as células T CD 4+ com receptores específicos para o H IV são, teorica­ m ente, as células que estão m ais sujeitas à ativação e, deste m odo, a funcionar com o os prim eiros alvos da infecção produtiva pelo HIV; p o r essa razão, as células T C D 4+ são suscetíveis à m o rte ou à dis­ função celular causada pela infecção. C onsequentem ente, um a con­ seqüência precoce da infecção pelo H IV é a interferência com e a re-

QUADR0189.6

Elementos da resposta imune ao HIV

Imunidade humoral Anticorpos fixadores Anticorpos neutralizantes Tipo-específicos Grupo-específicos Anticorpos envolvidos na citotoxicidade celular dependente de anticorpo (CCDA) Protetores Patogênicos (destruição das células expectadoras) Anticorpos facilitadores Complemento Imunidade celular Linfócitos T CD4+ auxiliares Linfócitos T CD8+ citotóxicos limitados ao MHC classe I Inibição (não citotóxica) mediada pelas células T CD8+ CCDA Células natural killers

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

Existem no m ínim o quatro form as epidem iológicas diferentes do SK: ( 1) a form a clássica, que ocorre nos hom ens idosos de descendência predom inantem ente m editerrânea ou judaica da E uropa O riental, sem qualquer fator contribuinte reconhecido; (2) a form a da África Equatorial, que acom ete todas as idades, tam bém sem qualquer fator desencadeante reconhecido; (3) a form a associada aos transplantes de órgãos e o seu conseqüente estado de im unossupressão iatrogêni­ ca; e (4) a form a associada à infecção pelo HIV-1. Nas últim as duas form as, o SK é um a doença oportunista; nos indivíduos infectados pelo HIV, ao contrário das infecções oportunistas típicas, sua ocor­ rência não está estritam ente relacionada com o nível de depressão da contagem das células T CD4+. A patogenia do SK é complexa; fundam entalm ente, o SK é um a doença angioproliferativa que não constitui um sarcom a neoplásico verdadeiro, ao m enos nos estágios iniciais. O SK é um a m anifestação da proliferação excessiva das cé­ lulas fusiform es, que se acredita sejam de origem vascular e tenham aspectos em com um com as células endoteliais e da m usculatura lisa. Com a doença causada pelo HIV, o desenvolvim ento do SK depende da interação de vários de fatores, inclusive o próprio HIV-1, o h e r­ pesvírus h um ano 8 (H H V -8), a ativação im unológica e a secreção das citocinas. Diversos estudos epidem iológicos e virológicos relaciona­ ram claram ente o H H V -8, tam bém denom inado herpesvírus associa­ do ao sarcoma de Kaposi (KSHV), ao SK não apenas dos indivíduos infectados pelo HIV, mas tam bém as outras form as de SK. O H H V -8 é um herpesvírus 7 relacionado com o HBV e com o herpesvírus saim iri. O H H V -8 codifica um hom ólogo da IL-6 h u m an a e, além do SK, foi implicado nas patogenias do linfom a das cavidades corporais, do m ielom a m últiplo e da gam opatia m onoclonal de significado in ­ certo. As seqüências do H H V -8 sem pre são encontradas nas lesões do SK e praticam ente todos os pacientes com SK são soropositivos para o H H V -8. As seqüências do DNA do H H V -8 podem ser detec­ tadas nas células B de 30 a 50% dos pacientes com SK e de 7% dos pacientes com Aids sem SK clinicam ente aparente.

C erca de 1 e 2% dos doadores de sangue considerados aptos são positivos para anticorpos anti-H H V -8, em bora a prevalência de soro­ positividade para o H H V -8 varie de 30 a 35% dos hom ens infectados pelo HIV. A prevalência da soropositividade para H H V -8 é de cer­ ca de 4% das m ulheres infectadas pelo HIV. Isso reflete a incidência m ais baixa do SK entre as m ulheres. A lguns autores questionaram se o H H V -8 é realm ente o agente tran sfo rm ad o r do SK, tendo em vista que a m aioria das células das lesões tum orais deste sarcom a não é representada p o r células neoplásicas. E ntretanto, estudos de­ m onstraram que as células endoteliais podem ser transform adas in vitro pelo H H V -8. Nesse aspecto, o H H V -8 possui diversos genes, inclusive hom ólogos do receptor da IL-8, do Bcl-2 e da ciclina D, que potencialm ente podem tran sfo rm ar a célula do hospedeiro. Apesar da com plexidade dos eventos patogênicos associados ao desenvol­ vim ento do SK nos indivíduos infectados pelo HIV, o H H V -8 é o agente etiológico desta doença. O iniciação e/ou a propagação do SK depende de um estado de ativação m ediado em parte pelas citocinas. Diversos fatores com o o T N F -a, a IL -1p, a IL-6, aoGM-CSF, o fator de crescim ento básico dos fibroblastos e a oncostatina M atuam por m ecanism os autócrinos e parácrino para sustentar o crescim ento e a quim iotaxia das células fusiform es do SK. Nesse sentido, alguns estu­ dos m ostraram que a IL-6 derivada do KSHV estim ula a proliferação de células do linfom a e inibe os efeitos citostáticos do IN F -a nas cé­ lulas do linfom a infectadas pelo KSHV

Nota: MHC, complexo de histocompatibilidade principal.

1535

Anticorpo neutralizante LinfócitoT CD8+ citotóxico MHC classe

Ativação, proliferação e secreção de citocinai

• ■ Antígenos virais Receptor v

CCDA

S em anas Linfócito T CD4+ infectado pelo HIV

Dano colateral (destruição das células observadoras)

semanas depois da infecção e 3 a 6 semanas depois da viremia plasmática. Nas fases tardias da evolução da doença, os níveis dos anticorpos contra a p24 declinam, geralmente em combinação com a elevação do título do antígeno p24.

Linfócito T CD4+ não infectado

Linfócitos T CD4+ Secreção auxiliares c/e citocinas

Ativação

MHC classe II

Linfócito T CD4+ infectado pelo HIV

Células natural killers

Figura 189.26 Ilustração esquemática dos diferentes mecanismos efeto­ res imunológicos que parecem atuar na infecção pelo HIV. Ver descrições detalha­

das no texto. CCDA, citotoxicidade celular dependente de anticorpo; MHC, complexo de histocompatibilidade principal; TCR, receptor da célula T.

CD

o o o" 00 Co co

dução da população de células T necessárias para o desenvolvim ento de um a resposta im une eficaz. E m bora m uitas pesquisas tenha sido realizadas para delinear e com preender m ais claram ente os com ponentes dessa resposta im u ­ ne, ainda não foram definidos os m ecanism os efetores im unológicos m ais im portantes ao retardo da progressão da infecção e qual - se há algum - o papel desem penhado na patogenia da doença pelo HIV. Essa lacuna de conhecim ento tem dificultado o desenvolvim ento de um a vacina eficaz contra a doença causada pelo HIV.

■ RESPOSTA IMUNE HUMORAL Em geral, os anticorpos anti-H IV aparecem d entro de seis sem anas e quase sem pre dentro de 12 sem anas depois da infecção prim ária (Fig. 189.27); as raras exceções consistem nos indivíduos com an o r­ m alidades da capacidade de p roduzir anticorpos específicos contra o vírus. A detecção desses anticorpos é base da m aioria dos testes de triagem diagnósticos para a infecção pelo HIV. O aparecim ento dos anticorpos de fixação ao HIV, que são detectados pelos ensaios ELI­ SA e Western blot, ocorre antes do desenvolvim ento dos anticorpos neutralizantes; estes últim os geralm ente surgem depois da redução inicial da virem ia plasmática, que está relacionada m ais diretam ente com o aparecim ento dos linfócitos T CD 8+ específicos para o HIV. Os prim eiros anticorpos detectados são os dirigidos contra a região im unodom inante da gp41 do envoltório viral e, em seguida, surgem os anticorpos contra a proteína e strutural ou gag (a proteína p24) e o precursor p55 da gag. Os anticorpos contra a gag p24 são seguidos

1536

A no s

Figura 189.27 Relação entre antigenemia e produção dos anticorpos con­ tra o HIV. Os anticorpos contra as proteínas do HIV geralmente surgem 6 a 12

dos anticorpos dirigidos contra a glicoproteína do envoltório externo (gpl20), a proteína gag p l7 e os p ro d u to s do gene pol (p31 e p66). Além disso, tam bém p odem ser detectados anticorpos contra proteí­ nas reguladoras de baixo peso m olecular, que são codificadas pelos genes vpr, vpu, vif, rev, tat e n e f do HIV. Em casos raros, os níveis dos anticorpos anti-H IV específicos podem dim inuir durante o tra ­ tam ento da infecção aguda. E m bora sejam p ro d u zid o s a n tic o rp o s co n tra vários antígenos do HIV, o significado funcional exato destes diferentes anticorpos ainda não está definido. As únicas p roteínas virais que estim ulam a p rodução de anticorpos neutralizantes são as proteínas do envoltó­ rio g p l2 0 e gp41. Os anticorpos dirigidos contra as proteínas do envoltório do HIV foram caracterizados com o protetores e anticorpos e, possivelmente, contribuem para a patogenia da doença causada pelo HIV. Entre os anticorpos protetores estão os que atuam no sentido de neutralizar diretam ente o H IV e im pedir a dissem inação da infecção para o u ­ tras células, bem com o os que participam da CCDA. Nos prim eiros seis meses depois da infecção, surgem anticorpos neutralizantes; e n ­ tretanto, o vírus rapidam ente escapa da ação destes anticorpos. Um dos principais m ecanism os da evasão im une é a adição dos sítios de glicosilação N -term inais. As m oléculas de carboidrato acrescentadas interferem com o reconhecim ento do envoltório p or esses anticorpos iniciais. A hiperglicosilação da proteína do envoltório foi denom ina­ da escudo de glicanos. A parentem ente, existem dois tipos de anticor­ pos neutralizantes: tipo-específicos e grupo-específicos. Em geral, os anticorpos neutralizantes tipo-específicos são dirigidos contra a região da alça V3. Esses anticorpos surgem pouco depois da infecção e, em geral, estão dirigidos co n tra os epítopos lineares existentes nas re­ giões variáveis V2 e V3 da gpl20. Eles neutralizam apenas os vírus de determ inada cepa e estão presentes em títulos baixos na m aioria dos indivíduos infectados. Os anticorpos neutralizantes grupo-específicos são capazes de neutralizar grande variedade de cepas do HIV. Foram identificadas no m ínim o duas form as de anticorpos grupo-específi­ cos: os que estão dirigidos contra o sítio de ligação CD4 (CD4bs) da g p l2 0 e os que se ligam à região proxim al (acoplada à m em brana) da gp41 (Fig. 189.28). A outra classe principal de anticorpos p rote­ tores é constituída pelos que p articipam na CCDA, que representa, na realidade, um tipo de im u n id ad e celular (Cap. 314) na qual as células NK com receptores de Fc arm am -se de anticorpos específicos anti-HIV, que se ligam às células p o r sua porção Fc. A seguir, essas células N K arm adas ligam -se e destroem às células que expressam antígenos do HIV. E studos d em onstraram que os anticorpos contra g p l2 0 e gp41 p articipam da d estruição das células infectadas pelo H IV por m eio da CCDA. Os níveis dos anticorpos contra proteínas do envoltório capazes de m ediar a CCDA são m ais altos nos estágios

R egião proxim al da m em brana

S ítio de ligação C D 4

B ase de V2

Base de V3

Figura 189.28 Alvos conhecidos dos anticorpos neutralizantes anti-HIV. As regiões de ligação dos anticorpos grupo-específicos incluem a região pro­

ximal da membrana e o sítio de ligação CD4. As regiões de ligação dos anticorpos tipo-específicos são as alças V2 e V3. (Adaptada de DR Burton et al.: Nat Immunol 5:233,2004)

■ RESPOSTA IMUNE CELULAR Considerando o fato de que a im unidade m ediada pelas células T d e ­ sem penha um a função im portante na defesa do hospedeiro contra a m aioria das infecções virais (Cap. 314), de m o d o geral se acredi­ ta que este seja um com ponente im p o rtan te da resposta im une do hospedeiro ao HIV. A im unidade celular m ediada pelos linfócitos T pode ser dividida em duas grandes categorias: im unidade m ediada pelas células T CD4+ auxiliares/indutoras e im unidade m ediada pelas células T CD8+ citotóxicas/imunorreguladoras. Na m aioria dos pacientes infectados pelo HIV, é possível d e ­ tectar células T CD4+ específicas contra o H IV m ediante o uso da citom etria de fluxo para m edir a produção de citocinas intracelula­ res em resposta aos tetrâm eros de M H C da classe II pulsados com peptídios do HIV, ou m ediante ensaios de proliferação dos linfócitos utilizando antígenos virais (p. ex., p24). Essas células provavelm ente desem penham um papel fu ndam ental na orquestração da resposta im une ao HIV, fornecendo ajuda às células B e às células T C D 8+ específícas para o vírus. Além disso, essas células são capazes de des­ tru ir diretam ente as células infectadas pelo HIV. As células T CD4+

o > -O

OO CD

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

iniciais da infecção pelo HIV. In vitro, a IL-2 pode am pliar a destrui­ ção celular m ediada pela CCDA. Além de desem penhar um a função na defesa do hospedeiro, os anticorpos específicos contra o H IV tam bém foram im plicados na patogenia da doença. Estudos dem onstraram que os anticorpos d iri­ gidos contra a gp41, quando presentes em títulos baixos, são capazes de facilitar a infecção in vitro das células p or um m ecanism o m e ­ diado pelo receptor de Fc conhecido com o facilitação por anticorpo. Desse m odo, as m esm as regiões da proteína do envoltório do HIV que dão origem aos anticorpos capazes de m ediar a CCDA tam bém estim ulam a produção dos anticorpos capazes de facilitar a infec­ ção das células in vitro. Além disso, alguns autores sugeriram que os anticorpos a n ti-g p l20 que participam da destruição das células infectadas pelo H IV p or m eio da CCDA tam bém possam destruir as células T CD4+ não infectadas, quando elas estão ligadas à gp20 livre, fenôm eno conhecido com o destruição das células observadoras. U m dos com ponentes mais prim itivos do sistem a im une hum oral é o sistema com plem ento (Cap. 314). Esse elem ento da im unidade inata consiste em cerca de 30 proteínas que circulam no sangue ou se asso­ ciam às m em branas celulares. Em bora o H IV seja, p or si só, capaz de ativar d iretam ente a cascata do com plem ento, a lise resultante é fraca devido à presença, no envoltório do vírus, de proteínas reguladoras da célula do hospedeiro, que foram incorporadas durante o processo de germ inação. É possível que os virions do H IV opsonizados pelo com plem ento sejam m ais infecciosos, sem elhantem ente ao que ocor­ re com a facilitação m ediada p or anticorpos.

específicas para o H IV podem ser os alvos preferenciais da infecção do H IV pelas células apresentadoras de antígenos infectadas pelo vírus d u ran te a form ação da resposta im une ao H IV (Fig. 189.26). E ntretanto, essas células provavelm ente tam bém sofrem expansões clonais em resposta aos antígenos do H IV e, deste m odo, sobrevi­ vem com o u m a população de células. N ão existe correlação bem definida entre os níveis de linfócitos T C D 4+ específicos contra o H IV e os níveis plasm áticos de RNA do HIV; entretanto, na presença de cargas virais altas, as respostas das células T CD 4+ aos antígenos do H IV parecem desviar-se da proliferação e produção de IL-2 para um a resposta de pro d u ção de IF N -^. Desse m odo, em bora exista um a correlação inversa entre o nível de proliferação p24-específica e os níveis de virem ia plasm ática do HIV, o tipo de relação causai entre estes p arâm etros ainda não está definido. E studos d em o n straram células T C D 8+ específicas para o HIV e lim itadas ao M H C classe I no sangue periférico dos pacientes in ­ fectados pelo HIV-1. Essas células incluíam os LTC que produzem perforinas e os linfócitos T que p o d em ser induzidos pelos antíge­ nos do H IV a expressarem diversas citocinas, inclusive IFN -7 , IL-2 e T N F -a . Os LTC foram detectados no sangue periférico dos p a ­ cientes recém -infectados pelo H IV após algum as sem anas e antes do aparecim ento do vírus no plasm a. A pressão seletiva que essas célu­ las exercem na evolução da população dos vírus circulantes reflete sua função potencial no controle da infecção pelo HIV. Por m eio de seus receptores de antígenos específicos do HIV, esses linfócitos T C D 8+ ligam -se e provocam destruição lítica das células-alvos que p o rtam moléculas autólogas do M H C classe I responsáveis p or apre­ sentar os antígenos do HIV. D ois tipos de atividade dos LTC podem ser dem onstrados nas células m ononucleares do sangue periférico ou dos linfonodos dos pacientes infectados pelo HIV. O p rim eiro tipo destrói diretam en te as células-alvos apropriadas em cultura, sem estim ulação prévia in vitro (atividade espontânea do LTC). O outro tipo de atividade do LTC reflete a. frequência precursora dos LTC (LTCp); este tipo de atividade pode ser de m o n stra d a p o r es­ tim ulação das células T C D 8+ in vitro com um m itógeno com o a fitoem aglutinina ou o anticorpo anti-C D 3. Além dos LTC, as células T C D 8-1- capazes de serem induzidas p or antígenos do H IV a expressar citocinas (p. ex., IFN -7 ) tam bém surgem quando há infecção pelo HIV-1. A inda não se sabe se essas células constituem reservatórios efetores iguais ou diferentes das cé­ lulas que m edeiam a citotoxicidade; além disto, as funções relativas de cada um nas defesas do hospedeiro contra o H IV ainda não estão plenam ente esclarecidas. A parentem ente, essas células T C D 8+ são estim uladas à realizar a expansão in vivo pelo antígeno do HIV. Há correlação direta entre os níveis de células T C D 8+ capazes de p ro d u ­ zir IFN -7 em resposta aos antígenos do HIV e os níveis plasmáticos do RNA do HIV-1. Desse m odo, em bora essas células certam ente sejam estim uladas pela infecção pelo H IV -1, sua capacidade final de controlar a infecção ainda é duvidosa. Vários antígenos do HIV, inclusive GAg, Env, Pol, Tat, Rev e Nef, podem desencadear as res­ postas das células T C D 8+. Entre os pacientes que controlam a repli­ cação viral m esm o sem utilizarem fárm acos antirretrovirais, há um subgrupo conhecido com o controladores de elite (ver “Sobreviven­ tes de longo prazo e indivíduos com doença não progressiva a longo prazo”, cujos sangues periféricos contêm u m a população de células T C D 8+ que proliferam expressivam ente e expressam perforinas em resposta aos antígenos do HIV. E possível que essas células desem pe­ nham um papel im portante n a defesa do hospedeiro contra o vírus. Existem descritos no m ínim o três tipos de im unidade celular ao HIV: supressão da replicação viral m ediada pelas células T C D 8+; CCDA; e atividade das células NK. O term o supressão da replicação do H IV mediada pelas células T CD8+ refere-se à capacidade que as células T C D 8+ dos pacientes H lV -positivos têm de inibir a replica­ ção do vírus nas culturas de tecidos p o r m ecanism os não citolíticos. Não há necessidade de com patibilidade do HLA entre as células T C D 8+ e as células infectadas pelo HIV. Por conseguinte, esse m eca­ nism o efetor é inespecífico e parece ser m ediado p o r um ou mais fatores solúveis com o as quim iocinas-C C RANTES (CCL5), MIP- l a (CCL3) e MIP-1(3 (CCL4). Essas quim iocinas-C C são supresso-

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res potentes da replicação do H IV e atuam , pelo m enos em parte, pelo bloqueio do correceptor (CCR5) das cepas R5 (tróficas para os m acrófagos) do HIV-1 (ver parágrafos anteriores). C onform e foi descrito antes com relação à im unidade hum oral, a CCDA envolve a destruição das células que expressam o H IV pelas células NK a r­ m adas com anticorpos específicos dirigidos contra antígenos virais. Por fim, estudos d em onstraram que as células N K isoladam ente eram capazes de d estruir células-alvos infectadas pelo H IV nas culturas de tecidos. Esse m ecanism o citotóxico prim itivo de defesa do hospedei­ ro destina-se à vigilância inespecífica para transform ação neoplásica e infecção viral p or m eio do reconhecim ento da alteração das m olé­ culas do M H C classe I.

DIAGNÓSTICO E MONITORIZAÇÃO LABORATORIAL DA INFECÇÃO PELO HIV A confirm ação do HIV com o agente etiológico da Aids e das síndro­ m es relacionadas no início de 1984 foi seguida pelo desenvolvim ento rápido dos testes de triagem sensíveis para a infecção pelo HIV. Em m arço de 1985, os doadores de sangue dos EUA com eçaram a ser ro ­ tineiram ente testados para anticorpos anti-HIV. Em ju n h o de 1996, os bancos de sangue nos EUA acrescentaram o ensaio de captura do antígeno p24 ao processo de triagem para ajudar a identificar os ra ­ ros indivíduos infectados que estariam doando sangue no intervalo (até 3 meses) entre a infecção e o desenvolvim ento de anticorpos. Em 2002, a capacidade de detecção da infecção inicial pelo H IV foi aprim orada com a aprovação do teste do ácido nucleico (NAT) como com ponente rotineiro da triagem dos doadores de sangue. Esses avanços dim inuíram o intervalo entre a infecção e sua detecção (o período de janela im unológica) de 22 dias com o teste do anticorpo para 16 dias com o teste do antígeno p24 e, possivelm ente, para 12 dias com o teste do ácido nucleico. O desenvolvim ento dos ensaios sensíveis para m onitorar os níveis de virem ia plasm ática iniciou um a nova na qual se to rn o u possível m o n ito ra r a progressão da doença causada pelo HIV com m ais precisão. A utilização desses testes com ­ binados com as determ inações das contagens de linfócitos T CD4+ no sangue periférico é essencial ao tratam ento dos pacientes infecta­ dos pelo HIV.

■ DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO PELO HIV

Doenças Infecciosas 1538

Os CD C recom endaram que a triagem para infecção pelo H IV seja realizada com prática de saúde rotineira. O diagnóstico da infecção pelo HIV depende da dem onstração dos anticorpos anti-H IV e/ou da detecção direta do vírus ou de um dos seus com ponentes. C o n ­ form e assinalado antes, os anticorpos contra o H IV geralm ente apa­ recem na circulação dentro de três a 12 sem anas depois da infecção. O teste sanguíneo p adronizado p ara a triagem d a infecção pelo H IV é o ELISA, tam bém conhecido com o im unoensaio enzim ático (IEE). Esse ensaio em fase sólida é um de triagem extrem am ente confiável com sensibilidade > 99,5%. A m aio ria dos lab o rató rio s diagnósticos utiliza um kit com ercial de IEE que contém antígenos do HIV-1 e do HIV-2 e, p or esta razão, consegue detectar os dois ti­ pos de vírus. Esses kits utilizam antígenos naturais e recom binantes e são continuam ente atualizados de m o d o a au m e n tar sua sensibi­ lidade para espécies recém -descobertas, com o os vírus do g rupo O (Fig. 189.6). Os testes IEE de qu arta geração com binam a detecção de anticorpos anti-H IV com a detecção do antígeno p24 do HIV. Em geral, os testes IEE são classificados com o positivos (altam ente reatores), negativos (não reatores) ou in d ete rm in ad o s (parcialm en­ te reatores). A pesar de extrem am ente sensível, o IEE não é o teste ideal em term os de especificidade. Isso é especialm ente válidos nos estudos com indivíduos de baixo risco, com o d o ad o res de sangue voluntários. N esta ú ltim a população, apenas 10% dos indivíduos IEE-positivos têm confirm ação subsequente da infecção pelo HIV. Entre os fatores associados aos resultados falsos positivos do IEE estão os anticorpos contra os antígenos da classe II (inclusive os que p o d em ocorrer depois de gravidez, transfusão de sangue ou tra n s­ plante), auto an tico rp o s, d o en ça h epática, vacinação c o n tra a in­ flu e n za recente e infecções virais agudas. Por essas razões, qualquer

indivíduo suspeito de infecção pelo H IV com base em u m resultado positivo ou inconclusivo do IEE deve ter o resultado confirm ado p o r um ensaio m ais específico, com o o Western blot. É possível estim ar se u m indivíduo teve infecção recente pelo HIV-1 com pa­ ra n d o os resultados de um teste de IEE p a d ro n iz ad o que forneça resultados positivos para todos os indivíduos infectados com os re­ sultados de u m ensaio m odificado p ara ser m enos sensível (“ensaio fora de sintonia”), que se to rn a positivo apenas para os indivíduos com infecção pelo H IV estabelecida. Em raras ocasiões, um indiví­ duo infectado pelo H IV tratad o p recocem ente d u ran te a evolução da infecção po d e negativar o resultado do IEE. Isso não indica a erradicação da infecção; em vez disto, significa que os níveis de ex­ posição ao vírus não são m ais suficientes p ara m anter um a resposta detectável de anticorpos. Q u a n d o esses indivíduos interro m p em o tratam ento, os vírus e os anticorpos reaparecem . O teste confirm atório utilizado m ais com um ente utilizado é o Western blot (Fig. 189.29), ensaio baseado no fato de que m últiplos antígenos do H IV com pesos m oleculares diferentes e bem defini­ dos acarretam a produção de anticorpos específicos. Esses antígenos podem ser separados com base no peso m olecular e os anticorpos dirigidos contra cada com ponente são detectáveis na form a de faixas bem dem arcadas no Western blot. U m Western blot negativo é aquele em que não há qualquer faixa nos pesos m oleculares que correspon­ dem aos produtos gênicos do HIV. Em um paciente com IEE positi­ vo ou indeterm inado e Western blot negativo, pode-se concluir com certeza que a reatividade no IEE foi falsa positiva. Por outro lado, um Western blot que dem onstra a presença de anticorpos contra os p ro ­ dutos dos três principais genes do HIV {gag, pol e env) é um a prova conclusiva de infecção pelo HIV. Os critérios estabelecidos em 1993 pelo FDA am ericano (U.S. Food and D rug A dm inistration) para um Western blot positivo definem que o resultado é considerado positivo quando existem anticorpos contra duas das três proteínas do HIV: p24, gp41 e gp 120/160. U tilizando esses critérios, cerca de 10% dos doadores de sangue considerados positivos para a infecção pelo HIV não apresentaram um a faixa de anticorpos contra o produto do gene pol p31. Em seguida, constatou-se que cerca de 50% desses doadores de sangue eram falsos positivos. Por conseguinte, a ausência da faixa p31 deve au m entar a suspeita de que o resultado do teste seja falso positivo. Nesse sentido, é recom endável obter a confirm ação adicio­ nal com um teste baseado no RNA e/ou Western blot de seguimento. Por definição, os padrões de reatividade do Western blot que não se enquadram nas categorias de positivo ou negativo são considerados “in d e te r m in a d o s Existem duas explicações possíveis para o resulta­ do indeterm inado do Western blot. N os grupos de baixo risco, a ex­ plicação m ais provável é que o paciente subm etido ao teste apresenta anticorpos com reatividade cruzada com um a das proteínas do HIV. Os padrões m ais com uns de reatividade cruzada são os anticorpos que reagem com p24 e/ou p55. Nesse contexto, a explicação m enos provável é que o indivíduo esteja infectado pelo H IV e em processo de desenvolvim ento de um a resposta hum oral clássica. Em qualquer um a destas situações, deve-se rep etir o Western bfot dentro um mês para definir se o padrão indeterm inado representa ou não um padrão em evolução. Além disso, pode-se p rocurar confirm ar o diagnóstico da infecção pelo H IV com base no ensaio de captura do antígeno p24 ou de um dos testes de RNA do H IV (descritos adiante). Apesar de ser um teste excelente para c o nfirm ar a infecção pelo H IV nos p a­ cientes com IEE indeterm inado ou positivo, o Western blot é um teste de triagem precário. E ntre os indivíduos com IEE e PCR negativos para o HIV, 20 a 30% podem apresentar um a ou mais faixas no Wes­ tern blot. Em bora essas faixas geralm ente sejam fracas e representem reatividade cruzada, sua presença cria um a situação na qual outras m odalidades diagnosticas (com o PCR do DNA, PCR do RNA, ensaio para bDNA ou captura do antígeno p24) devem ser utilizadas para assegurar que as faixas não indicam infecção inicial pelo HIV. A Fig. 189.30 ilustra as diretrizes para a utilização desses testes sorológicos com o objetivo de c o nfirm ar o diagnóstico da infecção pelo HIV. Para os pacientes suspeitos de infecção pelo HIV, o tes­ te inicial apropriado é o IEE. Se o resultado for negativo, a m enos

AAÀ

- 160 -1

AAA AAA

-

YYY

YYY YYY

AAA

AAA AAA

AAA

AAA AAA

AAA

AAA AAA

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120

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p 66 i - p55 — 4 1 —1

pol

p31

p24 gag L - p18 -

B

1. V írus decom posto: o produto da d ecom posição do vírus é separado em seus com p o ne n te s conform e seus pesos m oleculares 2. A s proteínas são tra n sfe rid as para o papel de filtro e reagem com o soro testado 3. O anticorpo a nti-hum ano co n jugado a um a enzim a é acrescentado 4. O substrato é a d icionado e a co r o b servada

Figura 189.29 Ensaio de Western blot para detecção de anticorpos contra HIV. A. Representação esquemática de como o Western blotè realizado. B. Exem­

plos de padrões de reatividade do Western blot. Em cada exemplo, a fita do Western blot contém antígenos do HIV-1. 0 soro do paciente imunizado contra a gpl 60 do que haja algum a forte razão para suspeitar de infecção inicial pelo H IV (com o em um paciente exposto nos últim os 3 meses), exclui-se o diagnóstico e o teste deve ser repetido apenas quando há in d ica­ ção clínica. Se o IEE for indeterm inado ou positivo, deve-se repetir o teste. Se os resultados forem negativos em duas ocasiões, pode-se deduzir que o resultado positivo inicial foi decorrente de erro técnico na execução do ensaio e que o paciente é negativo. Se o teste repetido

Figura 189.30 Algoritmo para utilizar os testes sorológicos no diagnóstico da infecção pelo HIV-1 ou HIV-2. *Um Western blot persistentemente indeter­

minado depois de quatro a seis semanas torna improvável a infecção pelo HIV. En­ tretanto, esse ensaio deve ser repetido duas vezes com intervalos de 3 meses para excluir infecção pelo HIV. Alternativamente, pode-se realizar o teste para o antígeno p24 do HIV-1 ou para o RNA do HIV. IEE, imunoensaio enzimático.

envoltório do HIV-1 contém apenas anticorpos para as proteínas do envoltório do HIV-1. 0 soro do paciente com infecção pelo HIV-2 apresenta reação cruzada aos produtos dos genes da transcriptase reversa e do gene gag do HIV-1.

for in determ inado ou positivo, deve-se realizar o Western blot para o HIV-1. Se o Western blot for positivo, o diagnóstico de infecção pelo HIV-1 estará confirm ado; se for Western blot negativo, pode-se supor que o IEE era falso positivo para o HIV-1 e a infecção pode ser descartada. Nesse ponto, tam bém seria recom endável realizar um teste sorológico específico para o H IV -2, seguindo o m esm o tipo de algoritmo. Se o Western blot para o HIV-1 for indeterm inado, deverá ser repetido em 4 a 6 sem anas; além disto, pode-se proceder a um ensaio de captura do antígeno p24, ensaio do RNA do HIV-1 ou PCR do DNA do HIV-1 e teste sorológico específico para o HIV-2. Se os ensaios para p24 e RNA do H IV forem negativos e não houver p ro ­ gressão no Western blot, pode-se excluir o diagnóstico de HIV-1. Se o ensaio para p24 ou RNA do HIV-1 forem positivos e/ou se o Western blot p ara o HIV-1 d em o n strar progressão, pode-se estabelecer um diagnóstico presuntivo de infecção pelo HIV-1 que, m ais tarde, será confirm ado se o Western blot repetido d e m onstrar um padrão posi­ tivo. Além desses ensaios laboratoriais padronizados para a detecção dos anticorpos anti-HIV, tam bém existem alguns testes rápidos “de cam po”, que podem fornecer resultados em um a 60 m inutos. Entre os m ais populares desses teste está o O raQ uick Rapid, um teste para anticorpos anti-H IV -1 que pode ser realizado com sangue, plasm a ou saliva. A sensibilidade e a especificidade desse teste são de 99%. Em ­ bora os resultados negativos desse teste sejam suficientes para excluir o diagnóstico de infecção pelo HIV, os resultados positivos devem ser considerados prelim inares e precisam ser confirm ados pelos testes sorológicos padronizados, com o foi descrito antes. Existem vários testes laboratoriais para detecção direta do H IV ou dos seus com ponentes (Q u a d ro 189.7; Fig. 189.31). Esses testes podem ser m uito úteis à confirm ação do diagnóstico da infecção pelo HIV, quando os resultados do Western blot são indeterm inados. Além disso, os testes que determ inam os níveis de RNA do H IV p o ­ dem ser usados para avaliar o prognóstico e a resposta aos tratam en­ tos antirretrovirais. O m ais sim ples dentre os testes de detecção direta

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

TESTES SOROLOGICOS PARA DIAGNOSTICAR INFECÇÃO PELO HIV-1 OU HIV-2

1. P ositivo para in fe cçã o pelo HIV-1 2. Im unização com gp160 3. Indeterm inado (infecção pelo H IV-2) 4. Indeterm inado (anticorpo co m reação cruza d a co n tra p24) 5. N egativo

1539

QUADRO 189.7

Características dos testes de detecção direta do HIV

Teste

Técnica

Sensibilidade3

Custo por teste* 1

Ensaio de captura do antígeno p24 dissociado de imunocomplexos

Determinação dos níveis de proteína do core do HIV-1 em um formato baseado em um IEE depois da dissociação dos complexos antígeno-anticorpo por tratamento com ácido fraco

Positivo em 50% dos pacientes; detecta até 15 pg/mL de proteína p24

$ 1a 2

RNA do HIV por PCR

Amplificação pela PCR do cDNA produzido a partir do RNA viral (amplificação do alvo)

Confiável para até 40 cópias do RNA do HIV por mL

$75 a 150

RNA do HIV pela bDNA

Determinação dos níveis do RNA do HIV associado a partículas em um ensaio de captura do ácido nucleico empregando amplificação de sinal

Confiável para até 50 cópias de RNA de HIV por mL

$75 a 150

RNA do HIV por NASBA

Amplificação isotérmica do ácido nucleico com controles internos

Confiável para até 80 cópias de RNA de HIV por mL

$75 a 150

aOs níveis de sensibilidade referem-se aos pelo FDA americano. c0s preços podem ser mais baixos quando se tratam de grandes quantidades. Nota: bDNA, DNA ramificado; cDNA, DNA complementar; IEE, imunoensaio enzimático; NASBA, amplificação baseada na seqüência do ácido nucleico; PCR, reação em cadeia da polimerase.

Doenças Infecciosas

a infecção neonatal. C om essa finalidade, os três ensaios utilizados m ais com um ente são: PCR para transcriptase reversa (RT-PCR; A m ­ plicor); ensaio para DNA ram ificado (bDNA; VERSANT); e ensaio baseado na am plificação da seqüência do ácido nucleico (NASBA; NucliSens). Esses testes são m uito úteis para firm ar o diagnóstico de infecção pelo HIV, definir o prognóstico inicial e determ in ar a n e ­ cessidade de tratam ento, bem com o para m onitorar os efeitos do tra ­ tam ento. Além desses três testes disponíveis no com ércio, a PCR do D NA tam bém é utilizada p o r laboratórios de pesquisa para estabele­ cer o diagnóstico de infecção pelo H IV com base na amplificação do DNA proviral do HIV a p a rtir de células m ononucleares do sangue periférico. Os testes de detecção do RNA disponíveis no com ércio têm sensibilidade para 40 a 80 cópias de RNA do HIV p or m ililitro de plasma. Os ensaios de RNA realizados nos laboratórios de pesqui­ sa podem detectar um a única cópia de RNA do H IV p or m ililitro, enquanto os testes de PCR p ara DNA conseguem detectar o DNA proviral em frequência de u m a cópia p o r 10.000 a 100.000 células. Por conseguinte, esses testes são extrem am ente sensíveis. Um a con­ seqüência com um do elevado grau de sensibilidade é algum a perda de especificidade e existem relatos de resultados positivos falsos com todas essas técnicas. Por essa razão, o IEE positivo e confirm ado pelo Western blot ainda é o “p adrão de referência” para o diagnóstico da infecção pelo H IV e a interpretação dos resultados dos outros testes deve ser realizada com este fato em m ente. C om a técnica RT-PCR, depois do tratam en to p or DNase, o b ­ tém -se um a cópia do DNAc de todas as espécies de RNA presentes no plasm a. Com o o H IV é um vírus de RNA, isso resulta na produção de cópias de DNA do genom a do H IV em quantidades proporcionais

é o ensaio de captura do antígeno p24. Esse teste é um ensaio de IEE, no qual a fase sólida consiste em anticorpos contra o antígeno p24 do HIV. O teste detecta a proteína viral p24 no sangue dos indivíduos infectados, quando ela está presente na form a de antígeno livre ou em complexos com anticorpos anti-p24. Em geral, cerca de 30% dos indivíduos infectados pelo HIV e não tratados têm níveis detectáveis de antígeno p24 livre. Esse índice aum enta p ara cerca de 50% quando as am ostras são tratadas com ácido fraco para dissolver os complexos de antígeno-anticorpo. Ao longo de toda a evolução da infecção pelo HIV, existe um equilíbrio entre o antígeno p24 e seus anticorpos es­ pecíficos. D urante as prim eiras sem anas da infecção (antes do desen­ volvim ento da resposta im une), há um a elevação rápida dos níveis do antígeno p24 (Fig. 189.27). D epois da form ação dos anticorpos anti-p24, esses níveis declinam . Nas fases finais da infecção, quando os níveis dos vírus circulantes são altos, as concentrações do antíge­ no p24 tam bém aum enta, principalm ente quando são determ inados pelas técnicas que incluam dissociação dos com plexos de antígeno-anticorpo. O ensaio de captura do antígeno p24 é m ais útil com o teste de triagem para infecção pelo H IV nos pacientes sob suspeita de apresentar a síndrom e aguda do HIV, tendo em vista que os níveis do antígeno p-24 são altos antes do desenvolvim ento dos anticorpos. O uso desse ensaio na triagem rotineira dos doadores de sangue para infecção pelo HIV foi substituído pelos testes para ácido nucleico. A possibilidade de determ inar e m o n ito rar os níveis de RNA do HIV no plasm a dos pacientes com infecção pelo HIV tem sido extrem a­ m ente útil para esclarecer a patogenia desta infecção e fornece um instrum ento diagnóstico em situações nas quais a determ inação dos anticorpos anti-H IV pode ser enganosa, com o a infecção aguda e

Ensaio

Nome comercial

Tecnologia

RT R T-PC R

pc r

W W ,

r= 0,98 (p < 0,0001)

A m plicor RNA

DNA

á&iasaliÉita

0

V< > 2 =F P

Amplificação do alvo

U n h a de igualdade

ií

o

O-o bD N A

-L o g -|o previsto v3 -b D N A = - 0,0915 + 1,0052 * log-, 0 (R T-P C R )

VERSANT 0 Amplificação de sinal

B Comparação entre os ensaios de RT-PCR e de bDNA. A. Ilustração esquemática dos ensaios de reação em cadeia de polimerase para trans­ criptase reversa (RT-PCR) e de bDNA. Ver descrição detalhada no texto. B. Gráfico de dispersão do log,0do v3-bDNA versus o log10da RT-PCR com linha de igualdade Figura 189.31

1540

2 4 Log-|o do R N A do HIV-1 em có p ias/m L (R T-P C R )

6

(contínua) e a regressão ajustada (tracejada). A equação para a linha de regressão ajustada está descrina no canto inferior direito. Existe concordância satisfatória entre os dois ensaios. v3, versão 3 do ensaio de bDNA. (Adaptada de HCHighbargeret al.: J Clin Microbiol 37:3612, 1999.)

à quantidade de RNA viral presente no plasma. A seguir, esse DNAc é am plificado e caracterizado utilizando técnicas padronizadas de PCR, que utilizam pares de precursores capazes de diferenciar o cDNA genôm ico do cDNA m ensageiro. O ensaio para bDNA envol­ ve o uso de um sistem a de captura do ácido nucleico em fase sólida e a amplificação de sinal p o r m eio de hibridizações sucessivas do ácido nucleico para detectar pequenas quantidades do RNA do HIV. Esses dois testes podem aum entar em 10 vezes a sensibilidade para 40 a 50 cópias de RNA do H IV po r m ililitro com um a etapa de pré-concentração, na qual o plasm a é subm etido à ultracentrifugação para agregar as partículas virais. A técnica NASBA envolve a amplificação isotérm ica de um a seqüência dentro da região gag em presença de padrões internos e em prega a produção de cópias m últiplas de RNA por ação da T7-RNA polim erase. As espécies de RNA resultantes são quantificadas po r hibridização com um a sonda de D N A m arcadora m olecular extinta na ausência de hibridização. O lim ite inferior de detecção para o ensaio NucliSens é de 80 cópias/mL. Além de serem instrum entos úteis ao diagnóstico e à avaliação do prognóstico, a RT-PCR e a D N A -PCR tam bém ajudam a am pli­ ficar áreas definidas do genom a do H IV para a análise das seqüên­ cias e to rn aram -se técnicas im p o rtan tes ao estudo da diversidade de seqüências, bem com o da resistência m icrobiana aos fárm acos antirretrovirais. Nos pacientes com IEE positivo ou in d eterm in ad o e Western blot indeterm inado, bem com o nos pacientes cujos testes sorológicos p odem não ser confiáveis (p. ex., pacientes com h ip o ­ gam aglobulinem ia ou doença avançada pelo H IV ), esses testes de quantificação do RNA do H IV no plasm a ou detecção do DNA p ro ­ viral nas células m ononucleares do sangue periférico são recursos valiosos para confirm ar o diagnóstico da infecção pelo HIV; c o n ­ tudo, estes testes devem ser utilizados com finalidades diagnósticas apenas quando os testes sorológicos convencionais não fornecem resultado definitivo.

■ M0NIT0RIZAÇÃ0 LABORATORIAL DOS PACIENTES INFECTADOS PELO HIV

Determinações do RNA do HIV A determ inação dos níveis séricos ou plasm áticos do RNA do H IV (facilitada pelas técnicas altam ente sensíveis p ara a quantificação precisa de pequenas quantidades de ácidos nucleicos) tornou-se um com ponente essencial à m o nitoração dos pacientes infectados pelo HIV. C onform e está descrito na seção precedente sobre “Diagnóstico da Infecção pelo H IV ”, as duas técnicas utilizadas m ais com um ente são os ensaios para RT-PCR e bDNA. Esses dois ensaios geram resul­ tados no form ato de núm ero de cópias de RNA do H IV p or m ililitro de soro ou plasm a. Os ensaios convencionais conseguem detectar apenas 40 a 50 cópias de RNA viral p o r m ililitro de plasm a, m as os ensaios utilizados experim entalm ente p o d em detectar apenas um a cópia p o r m ililitro. E m bora seja prática corrente descrever os níveis de RNA do H IV abaixo desses pontos de corte com o indetectáveis,

Contagem das células T CD4+ A contagem de células T CD4+ é o exam e laboratorial geralm ente aceito com o m elhor indicador do estado im ediato de com petência im unológica do paciente infecta­ do pelo HIV. Alguns estudos de­ m o nstraram que essa contagem , que pode ser efetuada diretam en­ te ou calculada com o produto da percentagem de células T CD4+ (d eterm inada p or citom etria de fluxo) e contagem total de lin ­ fócitos [d eterm inada pela c o n ­ tagem diferencial de leucócitos m u ltiplicada pela percentagem de lin fó cito s], c o rrelacio n a-se m uito bem com o nível de com ­ petên cia im une. Os p acientes

D oenças op o rtu nista s

Figura 189.32 Relação entre as contagens das células T CD4+ e o desenvolvimento das doenças oportunistas. 0 gráfico de barras demonstra a contagem mediana (linha horizontal dentro da barra), o primeiro quartil (parte inferior da barra), o terceiro quartil (parte superior da barra) e a média* das contagens de linfócitos T CD4+ por ocasião do desenvolvimento das doenças oportunistas. Can, esofagite por Candida, CMV, infecção por citomegalovírus; Crp, criptosporidiose; Cry, meningite criptocócica; DEM, complexo demencial da Aids; IVHS, infecção pelo herpesvírus simples; HZos, herpes-zóster; SK, sarcoma de Kaposi; MAC, bacteremia pelo complexo Mycobacterium avium; NHL, linfoma não Hodgkin; PPC, pneumonia primária por Pneumocystis jiroveci, PPC2, pneumonia secundária por P. jiroveci, PML, leucoencefalopatia multifocal progressiva; Tox, ence­ falite por Toxoplasma gondii; WS, síndrome de caquexia. (Segundo RD Moore, RE ChaissomAnn Intern Med 124:633,1966.)

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

A epidem ia de infecção pelo H IV e de Aids confrontou os m édicos com novos desafios de integrar os dados laboratoriais e clínicos de form a a assegurar o tratam ento ideal dos pacientes. A relação direta entre as m anifestações clínicas da infecção pelo H IV e a contagem de células T CD4+ tornou este últim o procedim ento rotineiro para a avaliação dos indivíduos infectados. A descoberta de que o H IV é a causa da Aids resultou no desenvolvim ento de testes sensíveis, que perm item m onitorar os níveis do vírus no sangue. As determ inações das contagens de células T CD4+ no sangue periférico e dos níveis plasm áticos do RNA viral consti­ tuem instrum entos valiosos para avaliar o prognóstico e m onitorar a resposta ao tratam ento.

com contagens de células T CD 4+ < 200/p,L têm riscos altos de de­ senvolver doença p o r P. jiroveci, e nquanto os indivíduos com c o n ­ tagens < 50/pL estão m ais sujeitos às doenças causadas p or CMV, m icobactérias do com plexo M. avium (M AC) e/ou T. gondii (Fig. 189.32). Os pacientes infectados pelo H IV devem realizar contagens das células T CD4+ p or ocasião do diagnóstico e, em seguida, a cada três a seis meses. Q uando se detecta u m a tendência ao declínio, as determ inações devem ser realizadas a intervalos m enores. De acordo com as diretrizes do U.S. D epartm ent o f H ealth and H um an Services, as contagens de células T CD 4+ < 500/|xL indicam a necessidade de iniciar o TARV, enquanto o declínio destas contagens em > 25% de­ vem levar à consideração de um a alteração do tratam ento. Q uando a contagem de células T CD 4+ é < 2 0 0 /pL, os pacientes devem ini­ ciar o esquem a profilático para infecção p or P. jiroveci; as contagens < 50/pL indicam a necessidade de profilaxia prim ária para infecção p or MAC. Assim com o ocorre com qualquer outro exam e laborato­ rial, o m édico pode desejar a realização de duas contagens antes de efetuar quaisquer alterações significativas no tratam ento do paciente com base apenas na contagem de células T CD4+. Existem algum as situações clínicas nas quais a contagem dessas células pode levar a er­ ros. Os pacientes com coinfecção p or HIV/HTLV-1 podem ter co n ­ tagens altas de células T CD4+, que não refletem necessariam ente seu nível de com petência im une. Nos pacientes com hiperesplenism o ou que foram esplenectom izados e nos indivíduos que utilizam fárm a­ cos que suprim em a m edula óssea (p. ex., IF N -a), a percentagem de células T pode ser u m indicador m ais confiável da função im une que a contagem de células T CD4+. A percentagem de 15 por cento de células T CD4+ corresponde à contagem de 200 células T CD 4+/pL.

1541

deve-se evitar este term o porque não é exato e deixa a im pressão de que o nível viral é zero. C om a utilização das técnicas m ais sensíveis baseadas em PCR e com base nos estudos dos níveis virais nos teci­ dos e no plasm a, o RNA do H IV pode ser detectado em quase todos os pacientes infectados. Um a exceção notável é o paciente subm etido ao tratam ento de citorredução antes do transplante de m edula ós­ sea de um doador hom ozigótico para CCR5 32. As determ inações das alterações dos níveis de RNA do H IV foram m uito valiosas para delinear a relação entre os níveis do vírus e as taxas de progressão da doença (Fig. 189.22), as taxas de turnover viral, a relação entre a ativação do sistem a im une e replicação viral e o tem po necessário ao aparecim ento de resistência aos fárm acos. As determ inações do RNA do H IV são acentuadam ente influenciadas pelo estado de ativação do sistem a im une e podem flutuar expressivam ente na vigência de infecções secundárias ou de imunização. Por essas razões, as decisões baseadas nos níveis de RNA do H IV nunca devem ser baseadas em um a única determ inação. As determ inações dos níveis plasm áticos de RNA do H IV devem ser efetuadas p o r ocasião do diagnóstico da infecção e, em seguida, a cada três a seis m eses nos pacientes não tratados. D epois de iniciar o tratam en to ou de q ualquer alteração deste, os níveis plasm áticos de RNA do H IV devem ser m onitorados a intervalos aproxim ados de quatro sem anas, até que a eficácia do esquem a terapêutico seja d eterm inada pelo estabelecim ento de um novo nível de RNA do H IV no estado de equilíbrio. N a m aioria dos pacientes em tratam ento antirretroviral eficaz, o nível plasm ático de RNA do HIV dim inui a m enos de 50 cópias p or m ililitro dentro de seis m eses depois de iniciar o tratam ento. D urante o tratam ento, os níveis de RNA viral devem ser m onitorados a cada três a quatro m e­ ses para confirm ar a eficácia persistente do dos antirretrovirais.

Teste de resistência do HIV

Doenças Infecciosas

A disponibilidade de vários fárm acos antirretrovirais com o opções de tratam ento suscitou grande interesse em torno da possibilidade de de­ term inar a sensibilidade do(s) vírus do paciente aos diferentes agentes antirretrovirais. O teste de resistência do HIV pode ser efetuado com base em determ inações genotípicas ou fenotípicas. C om os ensaios genotípicos, as análises das seqüências dos genom as dos H IV obtidos dos pacientes são com paradas com as seqüências de vírus com perfis de resistência conhecidos aos fárm acos antirretrovirais. C om os en­ saios fenotípicos, a proliferação in vivo dos vírus isolados do paciente é com parada com o padrão de crescim ento das cepas de referência do vírus na presença ou ausência de diferentes agentes antirretrovirais. Um a m odificação dessa abordagem fenotípica consiste na com para­ ção das atividades enzim áticas dos genes da transcriptase reversa ou da protease obtidas por clonagem m olecular dos vírus isolados dos pacientes com as atividades enzim áticas dos genes obtidos das cepas do HIV de referência, na presença ou na ausência de diferentes fárm a­ cos dirigidos contra alvos codificados p o r esses genes. Esses testes são m uito satisfatórios para definir os fárm acos antirretrovirais utilizados antes e sugerir os agentes que podem ter ser úteis no futuro para um dado paciente. Os testes de resistência aos fárm acos no contexto de falência virológica devem ser realizados enquanto o paciente ainda utiliza o esquem a ineficaz, tendo em vista à propensão de o reservató­ rio de sem iespécies do H IV reverterem rapidam ente ao tipo natural, quando não estão sob pressão seletiva do TARV Em m ãos experientes, o teste de resistência aum enta a curto p ra ­ zo a capacidade de reduzir a carga viral em cerca de 0,5 log em com ­ paração com a alteração do tratam ento com base sim plesm ente na história dos fárm acos utilizados. Além de usar o teste de resistência para ajudar a escolher novos fárm acos para pacientes com falência virológica, este teste tam bém pode ser útil à escolha do esquem a in i­ cial de tratam ento para pacientes que ainda não foram tratados. Isso é p articularm ente válido nas regiões geográficas com níveis altos de resistência prim ária.

Ensaios de tropismo do correceptor D epois da aprovação do m araviroque com o o prim eiro antagonista do CCR5 para o tratam ento da infecção pelo H IV (ver an teriorm en­ te), tornou-se necessário ser capaz de determ in ar se o vírus do pa-

1542

QUADRO 189.8 Relação entre PCR de alta sensibilidade (PCR-AS), IL-6 e dímero D e mortalidade por todas as causas dos pacientes infectados pelo HIV Não corrigida

Marcador

Odds ratio (quarto/ primeiro)

Corrigida

P

Odds ratio (quarto/ primeiro)

P

PCR-AS

2,0

0,05

2,8

0,03

IL-6

8,3

< 0,0001

11,8

< 0,0001

Dímero D

12,4

< 0,0001

26,5

< 0,0001

Nota: PCR-AS, proteína C reativa de alta sensibilidade; IL-6, interleucina 6. Fonte: Segundo Kuller et al.

ciente tem ou não probabilidade de responder a este tratam ento. Os pacientes tendem a ter vírus com tropism o para o CCR5 nas fases ini­ ciais da evolução da infecção, com tendência à substituição pelos ví­ rus com tropism o para CXCR4 nas fases m ais avançadas da doença. O fárm aco antirretroviral m araviroque é eficaz apenas contra os vírus com tropism o para o CCR5. D evido ao fato de que os determ inantes genotípicos do tropism o celular não estão bem definidos, um ensaio fenotípico é necessário para d e te rm in a r esta p ropriedade do HIV. Dois ensaios comerciais, o ensaio Trofile (M onogram Biosciences) e o ensaio Phenoscript (VIRalliance), estão disponíveis para fazer essa diferenciação. Esses ensaios clonam as regiões do envoltório do vírus do paciente em um vírus indicador que, em seguida, é usado para infectar células-alvos que expressam o correceptor CCR5 ou CXCR4. Esses ensaios dem oram algum as sem anas p a ra serem concluídos e são dispendiosos. E m bora existam ensaios genotípicos para DNA proviral disponíveis no com ércio, sua utilidade com o previsores da resposta ao tratam ento com inibidor de CCR5 não está definida.

Outros testes Vários outros testes laboratoriais foram estudados com o m arcado­ res potenciais da atividade da doença causada pelo HIV. E ntre es­ ses exames, estão a cu ltura quantitativa do H IV com com petência replicativa obtido do plasm a, de células m ononucleares do sangue periférico ou de células T CD 4+ em repouso; os níveis circulantes de p 2-m icroglobulina, receptor solúvel da IL-2, IgA, interferon endóge­ no ácido-lábil ou T N F -a; e a presença ou ausência dos m arcadores da ativação com o CD38, HLA-D R ou PD-1 nas células T CD8+. Alguns estudos dem onstraram que os m arcadores sorológicos inespecíficos de inflam ação e/ou coagulação (p. ex., IL-6, d-dím eros e sCD14) cor­ relacionavam -se diretam ente com a m ortalidade p o r todas as causas (Q uadro 189.8). E m bora esses exam es sejam úteis com o m arcadores da atividade da doença e ajudem a am pliar nossos conhecim entos acerca da patogenia da doença causada pelo HIV, hoje eles não d e­ sem penham um papel significativo na m onitorização dos pacientes infectados. *

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As conseqüências clínicas da infecção pelo-HIV abrangem um espec­ tro que varia da síndrom e aguda associada à infecção prim ária até um a fase assintom ática prolongada que culm ina na doença avançada. E mais conveniente considerar a doença causada pelo H IV com o um processo que com eça com a infecção prim ária e progride em várias fases. C om o já foi m encionado, a replicação viral ativa e a disfunção im unológica progressiva ocorrem ao longo de todas as fases da evolu­ ção da infecção pelo H IV na m aioria dos pacientes. C om exceção dos “controladores de elite” que realm ente têm doença não progressiva de longa duração (ver “Sobreviventes de longo prazo e pacientes com doença não progressiva de longa duração”, nas seções anteriores), a doença causada pelo H IV nos pacientes não tratados avança inexo­ ravelmente, m esm o d urante o estágio de latência clínica. A p a rtir de m eados da década de 1990, o TARV produziu im pacto expressivo por evitar e reverter a progressão da doença ao longo de períodos longos em um a parcela significativa dos pacientes tratados adequadam ente.

ALGORITMO DA SÍNDROME AGUDA DO HIV Infecção primária 3 a 6 sem anas Síndrom e aguda

Virem ia plasm ática (dissem inação ampla do vírus)

R edistribuição dos linfócitos

1 sem ana a 3 meses

_______ i_______ Resposta im une ao HIV R edução da virem ia plasm ática

1 a 2 sem anas

E stabelecim ento da infecção crônica persistente nos tecidos linfoides

Latência clínica

Figura 189.33

Síndrome aguda do HIV. Ver descrição detalhada no texto.

(Adaptada de G Pantaleo et al.: N Engl J Med 328:327, 1993. Direitos autorais de 1993 da Massachusetts Medicai Society. Todos os direitos reservados.)

■ SÍNDROME AGUDA DO HIV

QUADRO 189.9 Manifestações clínicas da síndrome aguda causada pelo HIV Gerais

Neurológicas

Febre

Meningite

Faringite

Encefalite

Linfadenopatia

Neuropatia periférica

Cefaleia/dor retro-orbitária Artralgias/mialgias Letargia/mal estar Anorexia/emagrecimento Náusea/vômitos/diarreia

Mielopatia Dermatológicas Erupção maculopapulosa eritematosa

■ ESTÁGIO ASSINTOMÁTICO - LATÊNCIA CLÍNICA Em bora o intervalo entre a infecção inicial e o início da doença clíni­ ca seja am plam ente variável, o intervalo m édio para os pacientes não tratados é de cerca de 10 anos. C onform e ressaltado antes, a doença causada pelo H IV com replicação viral ativa é contínua e progressi­ va durante esse p eríodo assintom ático. A taxa de progressão doença correlaciona-se diretam ente com os níveis de RNA do HIV. Os p a ­ cientes com níveis plasm áticos altos de RNA do H IV evoluem para a doença sintom ática m ais rapidam ente que os indivíduos com baixos níveis de RNA do H IV (Fig. 189.22). A lguns indivíduos, designados com o pacientes com doença progressiva de longa duração, apresentam pouco ou n en h u m declínio das contagens de células T CD4+ por in ­ tervalos longos. Em geral, esses indivíduos têm níveis extrem am ente baixos de RNA viral; u m su b g ru p o conhecido com o “controladores de elite” tem níveis de RNA viral < 50 cópias p o r m ililitro. Alguns o utros pacientes pe rm a n ec e m to talm en te assintom áticos, em bora suas contagens de células T C D 4+ apresentem declínio contínuo e progressivo até chegar a níveis extrem am ente baixos. Nesses casos, o desenvolvim ento de um a doença opo rtu n ista pode ser a prim eira m anifestação da infecção pelo HIV. D u ran te o p eríodo assintom á­ tico da infecção, a taxa m édia de declínio das células T CD4+ é de cerca de 50/fxL. Q uando a contagem de células T CD 4+ dim inui a m enos de 200/fJiL, o estado de im unodeficiência resultante é sufi­ cientem ente grave para colocar o paciente sob risco alto de infecções oportunistas e neoplasias e, deste m odo, de desenvolver doença d e ­ tectável clinicam ente. '

■ DOENÇA SINTOMÁTICA Os sinais e os sintom as da doença causada^pelo H IV podem surgir a qualquer m om ento du ran te a evolução da infecção. Em term os ge­ rais, o espectro das enferm idades observadas m odifica-se à m edida que a contagem das células T CD 4+ declina. As com plicações m ais graves e p otencialm ente fatais da infecção causada pelo H IV o co r­ rem nos pacientes com contagens das células T CD4+ < 2 0 0 / jxL. O diagnóstico de Aids é firm ado em qualquer indivíduo infectado pelo H IV com contagem de células T C D 4+ < 200/( jlL, bem com o em qualquer paciente H lV -positivo que apresente u m a das doenças as­ sociadas ao HIV, que são consideradas indicativas de um distúrbio grave da im unidade celular (categoria C, Q uadro 189.2). Em bora os agentes etiológicos das infecções secundárias sejam m icrorganism os o portunistas com o o P. jiroveci, as m icobactérias atípicas, o CM V e outros m icro rg an ism o s que h a b itu alm en te não causam doença quando não há disfunção do sistem a im une, tam bém incluem bacté­ rias e m icobactérias patogênicas com uns. D epois do uso difundido

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

Algumas estim ativas sugeriram que 50 a 70% dos indivíduos infec­ tados pelo H IV apresentem um a síndrom e clínica aguda dentro de três a seis sem anas depois da infecção p rim ária (Fig. 189.33). E stu­ dos d em onstraram graus variáveis de gravidade clínica e, em bora alguns tenham sugerido que a soroconversão sintom ática que leva o indivíduo a buscar atendim ento m édico indica risco m ais alto de evolução acelerada da doença, não parece haver qualquer correlação entre o nível da virem ia inicial da infecção aguda e a evolução subse­ quente da doença causada pelo HIV. O Q u a d ro 189.9 relacionam as m anifestações clínicas típicas da síndrom e aguda causada pelo HIV, que ocorrem durante o período de virem ia plasm ática. Alguns auto­ res dem onstraram que vários sinais e sintom as da síndrom e aguda (febre, erupção cutânea, faringite e m ialgia) são m enos freqüentes nos indivíduos infectados pelo uso de drogas injetáveis, quando com parados com os pacientes que se infectaram p or relações sexuais. A síndrom e é típica de um a infecção viral aguda e foi com parada à m ononucleose infecciosa aguda. Em geral, os sinais e os sintom as persistem p o r um a a várias sem anas e regridem gradativam ente à m edida que a resposta im une ao H IV desenvolve-se e os níveis de virem ia plasm ática dim inuem . A lguns autores relataram infecções oportunistas d urante essa fase da infecção, que refletem a im u n o ­ deficiência resultante das contagens reduzidas de células T CD4+ e, provavelmente, tam bém a disfunção destas células em conseqüência das anorm alidades celulares induzidas pelas proteínas virais e pelas citocinas endógenas (Q uadro 189.4) associadas aos níveis extrem a­ m ente altos de virem ia plasm ática. A lgum as anorm alidades im u n o ­ lógicas acom panham a síndrom e aguda causada pelo HIV, inclusive alterações polifásicas das contagens das subpopulações de linfócitos circulantes. Inicialm ente, contagem total de linfócitos e as contagens

diferenciais das células T (CD4+ e CD 8+) dim inuem . Mais tarde, há inversão da razão entre células T C D 4+ /C D 8+ em conseqüência do aum ento da contagem destas últim as células. Na verdade, pode haver expansão transitória e seletiva das subpopulações de células T CD8+, conform e d eterm inado pelas análises dos receptores das células T (ver seções anteriores). A contagem total de células T CD8+ circu­ lantes pode continuar elevada ou voltar ao norm al; contudo, os níveis de células T CD4+ geralm ente continuam reduzidas até certo ponto, em bora possa ocorrer aum entos ligeiros até os níveis norm ais. Cerca de 70% dos indivíduos com infecção prim ária pelo H IV têm linfade­ nopatia. A m aioria dos pacientes recupera-se espontaneam ente dessa síndrom e e pode persistir apenas com ligeira redução da contagem de células T CD4+, que se estabiliza p o r um período variável antes de com eçar o declínio progressivo; em alguns indivíduos, as conta­ gens de células T CD 4+ voltam à faixa norm al. Cerca de 10% dos pacientes têm deterioração clínica e im unológica fulm inante depois da prim oinfecção, m esm o depois do desaparecim ento dos prim eiros sintomas. Na m aioria dos casos, a infecção p rim ária com ou sem um a síndrom e aguda é seguida de um intervalo longo de latência clínica ou níveis baixos de atividade da doença. Um a percentagem pequena dos indivíduos infectados pelo H IV e tratados com fárm acos a n tir­ retrovirais durante a fase aguda po d e reverter ao teste negativo de IEE enquanto se enco n tram em tratam ento. C om a interrupção do tratam ento, há conversão sorológica rápida nesses casos.

1543

T QUADRO 189.10 Patógeno

Diretrizes de 2009 do NIH/CDC/IDSA para a profilaxia das infecções oportunistas nos indivíduos infectados pelo HIV Indicações

Primeira opção

Alternativas

Trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/ SMX), 1 comprimido com dose dupla por dia, VO

Dapsona, 50 mg 2x/dia VO, ou 100 mg/ diaVO

Recomendações padronizadas para profilaxia prim ária e secundária

Pneumocystis jiroveci

Contagem de células T CD4+ < 200/|xL

ou Candidíase orofaríngea

ou

ou

ou Dapsona, 50 mg/dia V0 + Pirimetamina, 50 mg/semana VO +

Episódio anterior de PPC

ácido folírico, 25 mg/semana VO A profilaxia pode ser suspensa quando a contagem de células T CD4+ é > 200/|xL há > 3 meses

TMP/SMX, 1 comprimido de dose simples por dia, VO

ou (Dapsona, 200 mg VO + Pirimetamina, 75 mg VO + ácido folírico, 25 mg) por semana, VO

ou Pentamidina em aerossol, 300 mg por nebulizador Respigard II por mês

ou Atovaquona*, 1.500 mg/dia VO

ou TMP/SMX, 1 comprimido de dose dupla, 3x/semana,V0

Mycobacterium tuberculosis Sensível à isoniazida

Teste cutâneo > 5 mm

(Isoniazida, 300 mg VO +

ou

Piridoxina, 50 mg V)) por dia x 9 meses

Teste positivo pregresso sem tratamento

ou

ou

Isoniazida, 900 mg VO, duas vezes por semana +

Contato direto com caso de TB pulmonar em atividade

Piridoxina, 50 mg VO por dia x 9 meses

Resistente à isoniazida

Igual à probabilidade alta de exposição à TB resistente a vários fármacos

(rifabutina, 300 mg, ou rifampicina, 600 mg) VO por dia x 4 meses

Resistente a vários fármacos

Igual à probabilidade alta de exposição à TB resistente a vários fármacos

Consultar as autoridades de saúde pública locais

Contagem de células T CD4+ < 5 0 / jjlL

Azitromicina, 1.200 mg/semana, VO

Complexo

Mycobacterium-avium

Doenças Infecciosas

Toxoplasma gondii

Rifabutina, 300 mg, ou rifampicina, 600 mg VO por dia x 4 meses

Rifabutina, 300 mg/dia, V0

ou

ou

Claritromicina, 500 mg duas vezes ao dia, VO

Azitromicina, 600 mg 2x/semanaV0

Doença disseminada comprovada no passado

Claritromicina, 500 mg duas vezes ao dia, VO, +

Azitromicina, 500 mg/dia V0 +

A profilaxia pode ser suspensa se a contagem de células T CD4+ é > 100/jxL há > 3 meses

Etambutol, 15 (mg/kg)/diaVO +

Rifabutina, 300 mg/dia VO

Rifabutina, 300 mg/dia VO

Anticorpo IgG paraTOXO positivo e contagem de células T CD4+ < 100/

TMP/SMX, 1 comprimido de dose dupla por dia, VO

Etambutol, 15 (mg/kg)/diaVO +

TMP/SMX, 1 comprimido de dose dupla, 3 x por semana, V0 ^ ou TMP/SMX, 1 comprimido de dose simples por dia, VO ou Dapsona, 50 mg/dia V0 + Pirimetamina, 50 mg/semana VO + Ácido folínico, 25 mg/semana VO ou (Dapsona, 200 mg VO + Pirimetamina, 75 mgV0 + Ácido folínico, 25 mg V) por semana ou (Atovaquona*, 1.500 mg VO + Pirimetamina, 25 mg VO + Ácido folínico, 10 mg VO) por dia (Continua)

1544

QUADRO 1 8 9 .1 0 Diretrizes de 2009 do NIH/CDC/IDSA para a profilaxia das infecções oportunistas nos indivíduos infectados pelo HIV (C on tinu ação ) Patógeno

j

Indicações

Primeira opção

Alternativas

História de encefalite por T. gondiie contagem de células T CD4+ < 200/|xL

Sulfadiazina, 500 a 1000 mg quatro vezes ao dia VO +

Clindamicina, 600 mg a cada 8 horas V0 +

Pirimetamina, 25 a 50 mg/dia VO +

Pirimetamina, 25 a 50 mg/dia VO +

Ácido folínico, 10 a 25 mg/dia VO

Ácido folínico, 10 a 25 mg/dia VO Atovaquona*, 750 mg VO a cada 6-12 horas +

A profilaxia pode ser suspensa quando a contagem de células T CD4+ for > 200/(xL há > 3 meses

Pirimetamina, 25 mg/dia VO + Ácido folínico, 10 mg/dia VO

Vírus varicela-zóster

Cryptococcus neoformans

Histoplasma capsulatum

Exposição significativa à varicela ou ao herpes zóster de um paciente sem história de imunização ou exposição pregressa a estas doenças

Imunoglobulina para varicela-zóster, IM, nas primeiras 96 horas depois da exposição (1-800-843-74+77)

Aciclovir, 800 mg VO, 5x/dia, durante 5 dias

Doença comprovada no passado

Fluconazol, 200 mg/dia VO

Itraconazol, 200 mg/dia VO

Itraconazol, 200 mg 2x/dia, VO

Fluconazol, 800 mg/dia, VO

Doença comprovada no passado ou sorologia positiva e contagem de células T CD4+ < 250/jxL, se for de área endêmica (Para esse tipo de indicação, a profilaxia pode ser suspensa quando a contagem de células T CD4+ é £ 250/jjlL há 6 meses.)

Fluconazol, 400 mg/dia, VO

Itraconazol, 200 mg, 2x/dia, VO

Doença comprovada no passado

Itraconazol, 200 mg/dia, VO

A profilaxia pode ser suspensa quando a contagem de células T CD4+ é > 20 0 /^1 há 6 meses e não há indícios de infecção em atividade Doença comprovada no passado ou contagem de células T CD4+ < 150/|xL e . risco elevado (área endêmica ou exposição ocupacional) A profilaxia pode ser suspensa depois de 1 ano se a contagem de células T CD4+ for > 15 0 V L e o paciente estiver em TARV há > 6 meses

Coccidioides immitis

Penicillium marneffei

A profilaxia pode ser suspensa para os pacientes em TARc e contagem de células T CD4+ > 100/|xL há > 6 meses Salmonella

Bacteremia antes do tratamento

Ciprofloxacino, 500 mg duas vezes ao dia, VO, por > 6 meses

Bartonella

Infecção pregressa

Doxiciclina, 200 mg/dia

Pode ser suspensa de a contagem de células T CD4+ for > 200/jjiL há > 3 meses

Azitromicina, 1.200 mg/semana, VO

ou

Claritromicina, 500 mg 2x/dia, VO Citomegalovírus

Doença pregressa em órgãos-alvos

Valganciclovir, 900 mg 2x/dia, VO

Pode ser suspensa quando a contagem de células T CD4+ é > 100/|xL há 6 meses e não há indícios de doença em atividade causada pelo CMV

Gangiclovir, implante de liberação prolongada a cada 6 a 9 meses

Reiniciar se houver retinite no passado e a contagem de células T CD4+ for < 10O/fxL

ou

Valganciclovir, 900 mg 2x/dia, VO

Imunizações geralmente recomendadas Vírus da hepatite B

Todos os pacientes suscetíveis (negativos para anti-HBc e anti-HBs)

Vacina contra a hepatite B: 3 doses

Vírus da hepatite A

Todos os pacientes suscetíveis (negativos para anti-HAV)

Vacina contra a hepatite A: 2 doses

Vírus influenza

Todos os pacientes anualmente

Vacina trivalente do vírus da influenza inativado; 1 dose anualmente

Oseltamivir, 75 mg/dia, VO ou Rimantadina ou amantadina, 100 mg VO 2x/dia (apenas para a influenza A)

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

ou

(Continua)

1545

QUADR0189.10 IDiretrizes de 2009 do NIH/CDC/IDSA para a profilaxia das infecções oportunistas nos indivíduos infectados pelo HIV (C on tinu ação ) Patógeno

Indicações

Primeira opção

Streptococcus pneumoniae

Todos os pacientes, preferivelmente antes que a contagem das células T CD4+ seja < 200/ [xL

Vacina pneumocócica, 0,5 mL IM apenas 1 vez se a contagem das células T CD4+ for > 200/(jiL

Alternativas

Revacinar os pacientes imunizados inicialmente com contagem de células T CD4+ < 100/(jlL. que depois aumentam para > 200/|xL Papilomavírus humano

Todos os pacientes com idades entre 9 e 26 anos

Vacina contra o HPV; 3 doses

Recomendações para a profilaxia das recidivas freqüentes ou graves Herpes simples

Recidivas frequentes/graves

Valaciclovir, 500 mg 2x/dia, V0 ou Aciclovir, 400 mg, 2x/dia, V0 ou Fanciclovir, 250 mg 2x/dia, V0

Candida

Recidivas frequentes/graves

Fluconazol, 100 a 200 mg/dia, V0

Solução de itraconazol, 200 mg/dia V0, ou pastilha de 400 mg 2x/dia, VO

Nota:TARV, tratamento antirretroviral; PPC, pneumonia por Pneumocystis jiroveci; VO, via oral; IV, via intravenosa; /I, via intramuscular; TB, tuberculose. * N. de R. T.: Atovaquona não está disponível no Brasil.

Doenças Infecciosas 1546

do TARV e da adoção das diretrizes para a prevenção das infecções oportunistas, (Q u a d ro 189.10), as incidências das infecções secu n ­ dárias dim inuíram drasticam ente (Fig. 189.34). Em geral, o espectro clínico da doença pelo H IV tem m udado con tin u am en te à m edida que os pacientes vivem p o r m ais tem po e são criadas abordagens m ais aprim oradas para o tratam ento e a profilaxia. Além das d o e n ­ ças clássicas que definem a Aids, os pacientes infectados pelo H IV tam bém têm m ais doenças graves não relacionadas com a Aids, in ­ clusive cânceres não associados à A ids e doenças cardiovasculares, renais e hepáticas. As com plicações não relacionadas com a Aids p redom inam entre as doenças diagnosticadas nos pacientes infec­ tados pelo H IV e tratad o s com TARV (Q u ad ro 189.3). M enos de 50% dos óbitos entre os pacientes são conseqüências diretas de um a doença que define a Aids. O m édico que cuida de u m paciente in ­ fectado pelo H IV deve ter experiência em m edicina in tern a geral, bem com o com as doenças o p o rtu n ista s relacionadas com o HIV. Em geral, deve-se ressaltar que um dos elem entos fundam entais ao tratam e n to das com plicações sintom áticas da doença causada pelo HIV, sejam prim árias ou secundárias, consiste em assegurar o controle adequado da replicação viral pelo uso do TARV e, quando necessário, da adm inistração dos esquem as profiláticos prim ários e secundários para as infecções oportunistas.

eficaz pode exigir desbridam ento local agressivo e freqüente, além da anfotericina B local e sistêm ica.

Pneumonia por P neum ocystis

1992

1993

1994

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1997

carinii

1998

A no s de ob se rvaçã o

Doenças do sistema respiratório A bronquite e a sinusite agudas são prevalentes d urante todos os es­ tágios da infecção pelo HIV. Os casos m ais graves tendem a ocorrer nos pacientes com contagens m ais baixas de células T CD4+. A si­ nusite evidencia-se p or febre, congestão nasal e cefaleia. O diagnós­ tico é estabelecido p o r TC ou RM. Os seios m axilares são os m ais com um ente acom etidos; entretanto, a doença tam bém é observada frequentem ente nos seios etm oidais, esfenoidais e frontais. E m bo­ ra alguns pacientes possam m elhorar sem tratam e n to antibiótico, a m elhora radiográfica é m ais rápida e m ais p ro n u n c ia d a nos p a ­ cientes que recebem tratam e n to a n tim icrobiano. A lguns autores sugeriram que a incidência alta de sinusite resulte do aum ento da frequência das infecções p o r m icrorganism os encapsulados com o o H. influenzae e o Streptococcus pneum oniae. N os pacientes com contagens baixas de células T CD4+, p odem o co rrer infecções dos seios paranasais po r espécies M ucor (m ucorm icose). Em contraste com a evolução dessa infecção nas outras populações de pacientes, a m ucorm icose dos seios paranasais dos pacientes infectados pelo H IV po d e evoluir m ais lentam ente. Nesse contexto, o tratam e n to

o
Figura 189.34

A Redução das incidências das infecções oportunistas e do sarco­ ma de Kaposi dos pacientes infectados pelo HIV com contagens de células T CD4+ < 100/|xL entre 1992 e 1998. [Adaptada de FJ Palella et al.: N Engl J Med 338:853, 1998, e JE Kaplan et al: Clinic Infect Dis 30(S1):S5, 2000; com autorização] B Taxas de incidência trimestrais do citomegalovírus (CMV), do Pneumocystis jiroveci (PPC) e do complexo Mycobacterium avium (MAC) entre 1995 e 2001. (Segundo, FJ Palella etal:Aids 16:1617,2002.)

V A doença pulm onar é um a das complicações m ais freqüentes da infecção pelo HIV. A m anifestação m ais com um da doença p u lm o ­ nar é pneum onia. Três das doenças m ais com uns que definem a Aids são pneum onias bacterianas recidivantes, tuberculose e pneum onia causada pelo fungo unicelular P. jiroveci. O utras causas de infiltrados pulm onares são outras infecções m icobacterianas, outras m icoses pulm onares, pneum onite intersticial inespecíflca, SK e linfom a. A p n eu m o n ia bacterian a é observada com m aior frequência nos pacientes com infecção pelo HIV, com 0,8 a 2,0 casos p o r 100 habitantes-ano. Os pacientes infectados pelo H IV são p a rticu la r­ m ente propensos às infecções p o r m icrorganism os encapsulados. O S. pneum oniae (Cap. 134) e o H. influenzae (Cap. 145) são respon­ sáveis pela m aioria dos casos de p neum onia bacteriana dos pacientes com Aids. Isso pode ser atribuído à disfunção das células B e/ou às anorm alidades das funções dos neutrófilos, que podem ser secundá­ rios à doença causada pelo H IV (ver anteriorm ente). De acordo com alguns estudos, as pneum onias causadas pelo S. aureus (Cap. 135) e pela P. aeruginosa (Cap. 152) tam bém são m ais com uns nos pacien­ tes infectados pelo HIV. A infecção p or S. pneum onia (pneum ococo) pode ser a prim eira infecção grave dos pacientes com doença causada pelo HIV. Essa infecção pode evidenciar-se p or pneum onia, sinusite e/ou bacterem ia. Os pacientes H lV -positivos sem tratam en to têm aum entos de seis vezes na incidência de pneu m o n ia pneum ocócica e aum entos de 100 vezes na incidência de bacterem ia pneum ocócica. A doença pneum ocócica pode ser diagnosticada nos pacientes com sistemas im unes relativam ente preservados. Em um estudo, a conta­ gem basal das células T CD 4+ ao prim eiro episódio de pneum onia pneum ocócica era de cerca de 300/fxL. É interessante assinalar o fato de que a resposta inflam atória à infecção pneum ocócica parece p ro ­ porcional à contagem de células T CD4+. Devido a esse elevado risco de doença pneum ocócica, a im unização com polissacarídio p neum ocócico é um a das m edidas profiláticas am plam ente recom endadas para os pacientes H lV -positivos. Essa vacina provavelm ente é m ais eficaz se for adm inistrada quando a contagem de células T CD4+ é > 200/|xL e, quando é aplicada nos pacientes com contagens abaixo deste patam ar, a dose deve ser repetida quando a contagem estiver acim a de 200 há 6 meses. E m bora não existem recom endações cla­ ras, tam bém faz sentido rep etir a im unização a cada cinco anos. A incidência da pneum onia bacteriana é reduzida à m etade quando os pacientes param de fumar. A incidência de pneum onia p o r Pneum ocystis (PPC ), outrora um a m arca característica da Aids, declinou drasticam ente depois do desenvolvimento dos esquemas profiláticos eficazes e do uso dissem i­ nado do TARV. Entretanto, essa ainda é a causa mais com um de p n e u ­ m onia dos pacientes infectados pelo H IV nos EUA e pode o Pneu­ mocystis pode ser isolado com o agente etiológico provável de 25% dos casos de pneum onia dos pacientes H lV-positivos, com incidência na faixa de 2 a 3 casos p or 100 habitantes-ano. Cerca de 50% dos casos de PPC associada ao HIV ocorrem nos pacientes que não sabem que estão infectados. O risco de desenvolver PPC é m aior entre os pacien­ tes que já tiveram outros episódios no passado e nos indivíduos com contagens de células T CD4+ < 200/(jlL. Em geral, 79% dos pacientes com PPC têm contagens de células T CD4+ < 100/(jlL e 95% dos casos ocorrem nos indivíduos com contagens inferiores a 200/p,L. Febre recidivante, sudorese noturna, m onilíase e em agrecim ento inexplicável tam bém estão associados à incidência mais alta de PPC. Por essas ra­ zões, recom enda-se enfaticam ente que todos os pacientes com conta­ gens de células T CD4+ < 200/|xL (ou percentagem de células CD4+ < 15%) façam algum tipo de profilaxia. A incidência de PPC aproxim a-se de zero nos pacientes que sabem estar infectados pelo HIV e fazem TARV e profilaxia apropriados, hoje, nos EUA, a PPC prim ária ocorre com as contagens m édias de células T CD4+ de 36/|xL, enquanto a PPC secundária ocorre com contagens m édias de 10/(jlL. Em geral, os pacientes com o PPC têm febre e tosse, que geralm ente é seca ou com expectoração de quantidades m ínim as de escarro esbranquiçado. Esses pacientes podem queixar-se de dor torácica retroesternal típica, que piora ao inspirar e é descrita com o dor em ponta ou ardência. A PPC associada ao H IV pode ter evolução insidiosa evidenciada por sem anas com sintom as vagos e deve ser incluída no diagnóstico dife­

rencial de qualquer paciente H lV -positivo com febre, queixas pulm o­ nares ou em agrecim ento e contagens de células T CD4+ < 200/p,L. O achado mais com um nas radiografias do tórax é um resultado norm al quando a doença é considerada num a fase inicial, ou infiltrados intersticiais bilaterais tênues. O quadro clássico de infiltrado peri-hilar denso não é com um nos pacientes com Aids. Nos pacientes com PPC que fazem profilaxia com pentam idina em aerossol, pode-se observar um quadro radiológico de doença cavitária do lobo superior, que se assem elha ao da tuberculose. O utras anorm alidades m enos com uns nas radiografias do tórax incluem infiltrados lobares e derram es pleurais. A TC de cortes finos pode evidenciar aspecto variegado em vidro fosco. Em geral, os exam es laboratoriais de rotina trazem p o u ­ cos subsídios adicionais ao diagnóstico diferencial da PPC. E com um detectar leucocitose branda, em bora isto possa não ocorrer nos p a ­ cientes que já tinham neutropenia. A elevação do nível da desidroge­ nase láctica é freqüente. A gasom etria arterial pode indicar hipoxem ia com redução da P a 0 2 e aum ento do gradiente arterioalveolar (a-A). A gasom etria arterial não apenas ajuda a definir o diagnóstico de PPC com o tam bém fornece inform ações im portantes para o estadiam ento da gravidade da doença e a orientação do tratam ento (ver adiante). O diagnóstico definitivo de PPC depende da dem onstração do m icror­ ganismo nas am ostras obtidas do escarro induzido, do lavado broncoalveolar, da biópsia transbrônquica ou da biópsia pulm onar aberta. A PCR tem sido utilizada para detectar seqüências específicas do DNA do P. jiroveci nas am ostras clínicas, quando os exam es histológicos não estabelecem o diagnóstico. Além da pneum onia, foram relatados alguns outros problem as clínicos nos pacientes infectados pelo H IV em conseqüência da infecção p or P. jiroveci. O com prom etim ento do aparelho auditivo pode ser um a infecção p rim ária evidenciada p o r um a m assa polipoide envolvendo o canal auditivo externo. Nos pacientes que usam profilaticam ente pentam idina em aerossol para evitar PPC, podem ser encontradas várias m anifestações extrapulm onares da infecção p or P. jiroveci. Isso inclui lesões oftálm icas da coroide, vasculite n e ­ crosante sem elhante à doença de Burger, hipoplasia da m edula óssea e obstrução intestinal. O utros órgãos afetados são linfonodos, baço, fígado, rins, pâncreas, pericárdio, coração, tireoide e supra-renais. As infecções desses órgãos podem estar associadas às lesões císticas que, em alguns casos, parecem calcificadas à TC ou à ultrassonografia. O tratam en to pad ro n izad o da PPC ou da pneum ocistose d is­ sem inada consiste em su lfam etoxazol-trim etoprim a (SM X/TM P). A utilização dessa com binação de antibióticos pelos pacientes in ­ fectados pelo H IV causa incidência alta de efeitos colaterais, p rin ­ cipalm ente erupções cutâneas e m ielossupressão. Os tratam entos alternativos da PPC b ran d a a m o d era d a consistem em dapsona/ trim etoprim a, clindam icina/prim aquina. e atovaquona. A pentam i­ dina IV é o tratam en to preferido para a doença grave do paciente que não consegue tolerar SMX/TMP. Para os pacientes com Pa02 < 70 m m H g ou com gradiente a-A > 35 m m H g, deve-se adm inistrar um glicocorticoide ju n to com os an tim icrobianos específicos. Em geral, o tratam ento deve ser m an tid o p o r 21 dias e seguido da profilaxia secundária. A profilaxia da PPC está indicada para qualquer indivíduo infectado pelo H IV que ten h a apresentado um episódio anterior de PPC, tenha contagem das células T CD 4+ < 2 00/(xL ou percentagem de CD4 < 1 5 , febre inexplicável durante m ais de 2 se­ m anas ou história de candidíase orofaríngea. O esquem a profilático preferido consiste em SMX/TMP, um com prim ido de concentração dupla diariam ente. Esse esquem a tam bém confere proteção contra a toxoplasm ose e algum as bactérias respiratórias patogênicas. Para os pacientes que não toleram SMX/TMP, as alternativas para a profila­ xia são dapsona com p irim etam ina m ais ácido folínico, pentam idina em aerossol adm inistrada p o r nebulizador Respirgard II e atovaquo­ na. A profilaxia p rim ária ou secundária da PPC pode ser interrom ­ pida nos pacientes tratad o s com TARV que m antenham supressão eficaz do H IV (< 50 cópias p o r m ililitro) e contagens das células T CD4+ > 200/|xL durante 3 a 6 meses. O M. tuberculosis, que se acreditava estivesse em vias de extin­ ção nos EUA, recrudesceu com a epidem ia do H IV (Cap. 165). No m undo inteiro, cerca de um terço das m ortes relacionadas com a Aids

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1547

está associado à tuberculose (TB), que tam bém é a causa principal da m orte de 10 a 15% dos pacientes infectados pelo HIV. Nos EUA, cerca de 5% dos pacientes com Aids têm TB em atividade. Os pacientes in­ fectados pelo HIV são 100 vezes mais suscetíveis a desenvolver TB em atividade, em com paração com a população H lV-negativa. Entre os indivíduos HlV-negativos assintom áticos com teste cutâneo positivo com PPD (derivado proteico purificado), o risco de reativação da TB é de cerca de 1% ao ano. Entre os pacientes H lV-positivos assintom á­ ticos com testes de PPD positivos, o índice de reativação da TB é de cerca de 7 a 10% ao ano. Q uando não é tratada, a TB pode acelerar a evolução da infecção pelo HIV. Os níveis plasm áticos de RNA do HIV aum entam quando há TB em atividade e declinam com o trata­ m ento bem -sucedido da TB. A TB em atividade é m ais com um nos pacientes com 25 a 44 anos de idade, nos afroam ericanos e latinos, nos pacientes das cidades de Nova Iorque e M iami e nos pacientes dos países em desenvolvim ento. Nesses grupos dem ográficos, 20 a 70% dos casos novos de TB ativa são diagnosticados nos pacientes infec­ tados pelo HIV. A epidem ia de TB associada à epidem ia de infecção pelo HIV provavelmente representa o m aior risco à saúde da popula­ ção em geral e dos profissionais de saúde que lidam com a epidemia. Ao contrário da infecção por m icobactérias atípicas com o o MAC, a TB ativa geralm ente se desenvolve em um a fase relativam ente p re ­ coce da evolução da infecção pelo H IV e pode ser um sinal clínico inicial da doença causada pelo HIV. Em um estudo, a contagem m é­ dia de células T CD4+ p or ocasião da apresentação clínica da TB era de 326/(jlL. As manifestações clínicas da TB dos pacientes infectados pelo HIV são m uito variadas e, em geral, têm padrões diferentes em função da contagem de células T CD4+. Nos pacientes com contagens relativamente altas de células T CD4+, observa-se o padrão típico de reativação pulm onar, com o qual o paciente apresenta febre, tosse, dispnéia aos esforços, perda de peso, sudorese n o tu rn a e radiografia de tórax dem onstrando doença cavitária apical dos lobos superio­ res. Nos pacientes com contagens m ais baixas de células T CD4+, a doença dissem inada é mais com um . Nesses pacientes, as radiografias de tórax podem dem onstrar infiltrados reticulonodulares difusos ou bilaterais dos lobos inferiores compatíveis com dissem inação miliar, derram es pleurais e linfadenopatia hilar e/ou m ediastinal. A infecção pode afetar ossos, cérebro, m eninges, trato GI, linfonodos (principal­ m ente as cadeias cervicais) e vísceras. Alguns pacientes com infecção avançada pelo HIV e TB em atividade podem não ter sintom as desta últim a doença e, p o r esta razão, a triagem para TB deve fazer parte da avaliação inicial de qualquer paciente H lV -positivo. Cerca de 60 a 80% dos pacientes HlV -positivos com TB têm doença pulm onar e 30 a 40% têm doenças extrapulm onares. Os pacientes sob suspeita de TB pulm onar devem ser colocados em isolam ento respiratório em um quarto com pressão negativa. Essa abordagem é de sum a im por­ tância para lim itar a dissem inação hospitalar e com unitária da infec­ ção. A cultura do m icrorganism o a p a rtir de um a am ostra do órgão acom etido estabelece o diagnóstico definitivo. As hem oculturas são positivas em 15% dos pacientes. Essa percentagem é m ais alta nos p a ­ cientes com contagens de células T CD4+ m ais baixas. Em presença de doença fulm inante, não se pode confiar na precisão de um PPD negativo para excluir o diagnóstico de TB, que é um a das doenças associadas à infecção pelo HIV cuja cura é possível com tratam ento apropriado. Em geral, o tratam ento da TB dos pacientes infectados pelo H IV é igual ao dos pacientes HlV-negativos (Cap. 165). Em vista da possibilidade de resistência a m últiplos fárm acos ou de TB com resistência extensiva aos fárm acos, os testes de sensibilidade devem ser realizados para orientar o tratam ento. Em conseqüência das inte­ rações farm acocinéticas, a rifam picina deve ser substituída por doses ajustadas de rifabutina nos pacientes que usam inibidores da protease do H IV ou inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa. A eficácia terapêutica é m aior com os program as que incluem a aborda­ gem de tratam ento diretam ente supervisionado. O início do TARc e/ ou do tratam ento para TB pode estar associado à deterioração clínica atribuída às reações da síndrom e inflam atória de reconstituição im u­ ne (SIRI). Essas reações são mais com uns nos pacientes que iniciam sim ultaneam ente os dois tratam entos, podem ocorrer a partir da pri­ m eira sem ana depois de iniciar o tratam ento e são observados m ais

com um ente nos pacientes com doença avançada causada pelo HIV. Por essas razões, geralm ente se recom enda que a introdução do TARV seja postergada quando o paciente ainda não fez tratam ento antirre­ troviral até duas a oito sem anas depois de iniciar o esquem a para TB. A profilaxia eficaz da TB em atividade pode ser exeqüível quando o profissional de saúde busca incessantem ente indícios de TB latente ou ativa, certificando-se de que todos os pacientes H lV -positivos façam testes com PPD ou sejam avaliados p or um ensaio de liberação do IFN -7 . Os testes para anergia não são úteis nesses casos. Com o esses testes baseiam -se no desenvolvim ento de um a resposta im une ao M. tuberculosis, os pacientes com contagens de células T CD4+ < 200/ (juL devem ser retestados quando as contagens aum entarem persistente­ m ente acim a de 200. Os pacientes que continuam sob risco de ex­ posição à TB devem fazer testes anuais. Os indivíduos HlV-positivos com reação cutânea > 5 m m , os pacientes com resultados positivos no ensaio de liberação do IFN -7 , ou os indivíduos que vivem em contato direto com pacientes portadores de TB em atividade devem ser trata­ dos com isoniazida e piridoxina p or nove meses. As infecções por m icobactérias atípicas tam bém são m ais com uns nos pacientes infectados pelo HIV. E studos relataram infecções por no m ínim o 12 m icobactérias diferentes, inclusive M. bovis e repre­ sentantes dos quatro grupos de Runyon. A infecção m ais com um por m icobactérias atípicas é causada pelas espécies M. avium ou M. intracellulare - o cham ado complexo Mycobacterium avium (MAC). As infecções por MAC são diagnosticadas principalm ente nos pacientes am ericanos e são raras na África. E studos sugeriram que a infecção pregressa por M. tuberculosis d im inua o risco de desenvolver infecção p or MAC. As infecções p o r MAC provavelm ente são causadas por m icrorganism os ubíquos no am biente, inclusive no solo e na água. Existem poucas evidências de transm issão interpessoal da infecção pelo MAC. As portas de entrada presum idas são os tratos respirató­ rio e GI. A infecção p or MAC é um a com plicação tardia da infecção pelo HIV e ocorre predom inantem ente nos pacientes com contagens de células T CD4+ < 50/|xL. A contagem m édia das células T CD4+ por ocasião do diagnóstico é de 10/|xL. A apresentação clínica mais com um consiste em doença dissem inada com febre, em agrecim ento e sudorese noturna. No m ínim o 85% dos pacientes infectados pelo MAC apresentam m icobacterem ia e geralm ente é possível dem ons­ trar grandes quantidades destes m icrorganism os na biópsia de m e­ dula óssea. As radiografias do tórax são anorm ais em cerca de 25% dos pacientes e o padrão detectado mais com um ente é de infiltrados bilaterais dos lobos inferiores, sugestivo de dissem inação miliar. Além disso, pode haver infiltrados alveolares ou nodulares e linfadenopatia hilar e/ou m ediastinal. O utras anorm alidades clínicas incluem lesões endobrônquicas, dor abdom inal, diarréia e linfadenopatia. Anem ia e níveis altos de fosfatase alcalina hepática são com uns. O diagnóstico é estabelecido pela hem ocultura ou cultura do tecido acom etido. Duas am ostras consecutivas de escarro positivas para MAC são altam ente sugestivas de infecção pulm onar. As culturas podem levar duas se­ m anas para positivar. O tratam ento consiste em um m acrolídio (em geral, claritrom icina) com etam butol. Alguns m édicos preferem adi­ cionar um terceiro fárm aco (rifabutina, ciprofloxacino ou amicacina) para os pacientes com doença extensiva. Em geral, o tratam ento era m antido por toda a vida; contudo, com a utilização do TARV, é possí­ vel interrom per o tratam ento dos pacientes-com supressão persistente da replicação viral e contagens de células T CD4+ > 100/|xL há 3 a 6 meses. A profilaxia p rim ária para MAC está indicada aos pacien­ tes com infecção pelo H IV e contagens de células T CD4+ < 50/ (Q uadro 189.10). A profilaxia pode ser interrom pida quando o TARc causa supressão persistente da replicação viral e eleva as contagens de células T CD4+ para > 100/(xL p or > 3 a 6 meses. O Rhodococcus equi é um bacilo G ram -positivo, álcool-ácido re­ sistente pleom órfico e não fo rm ador de esporos, que pode causam infecção pulm onar e/ou dissem inada nos pacientes em fase adianta­ da da infecção pelo HIV. O s sinais iniciais m ais com uns são febre e tosse. Nas radiografias do tórax, p odem ser detectadas lesões cavitárias e condensação. As h em oculturas são frequentem ente positivas. O tratam ento depende dos resultados dos testes de sensibilidade aos antim icrobianos.

Doenças do sistema cardiovascular D oença cardíaca é um achado post-m ortem relativam ente com um nos pacientes infectados pelo HIV (25 a 75% nos estudos de necropsia). Cardiopatia coronariana é o tipo m ais com um de doença car­ díaca. Em um estudo de grande porte, o índice geral de infartos do m iocárdio (IM) foi de 3,5/1000 habitantes-ano, 28% dos infartos fo­ ram fatais e o IM foi responsável p or 7% de todos os óbitos desta co-

orte. Nos pacientes H lV -positivos, a doença cardiovascular pode es­ tar associada aos fatores de risco clássicos com o tabagism o, pode ser um a conseqüência direta da infecção pelo HIV, ou um a com plicação do TARV. Os pacientes infectados pelo H IV têm níveis m ais altos de triglicerídios, concentrações m ais baixas de colesterol-lipoproteínas de alta densidade e prevalência m ais alta de tabagism o que as coortes de indivíduos H lV -negativos. A dem onstração de que a incidência das doenças cardiovasculares era m en o r nos pacientes em tratam ento antirretroviral que em um g rupo distribuído random icam ente para fazer um a interrupção do tratam ento ressaltou u m a correlação ine­ quívoca entre a replicação do H IV e o risco de doença cardiovascular. Em outro estudo, os autores d em onstraram que as contagens basais de células T CD4+ < 5 00/ (jlL eram um fator de risco independente para doença cardiovascular, com parável em m agnitude ao atribuído ao tabagism o. E m bora a patogenia exata dessa associação ainda não esteja clara, é provável que esteja relacionada com a ativação im une e ao estado de hipercoagulabilidade associada à replicação do HIV. A exposição aos inibidores de protease do H IV e alguns inibidores da transcriptase reversa foi associada à elevação do colesterol total e/ou do risco de IM. Q uaisquer aum entos do risco de m orte p or IM em conseqüência do tratam ento com determ inados antivirais devem ser contrapostos com os aum entos m arcantes da sobrevida global ofere­ cidos por estes fármacos. O utro tipo de doença cardíaca associada à infecção pelo H IV é a m iocardiopatia dilatada com insuficiência cardíaca congestiva (ICC), tam bém conhecida com o miocardiopatia associada ao H IV. Em ge­ ral, essa doença com o com plicação tardia da infecção pelo HIV e, histologicam ente, apresenta características de m iocardite. Por essa razão, alguns autores recom endaram o tratam ento com im unoglobu­ lina IV. Nesse contexto, é possível dem onstrar diretam ente a presença do H IV no tecido cardíaco e há controvérsias quanto à sua participa­ ção direta nessa doença. Os pacientes apresentam anorm alidades tí­ picas de ICC, inclusive edem a e dispnéia. Os pacientes H lV -positivos tam bém podem desenvolver m iocardiopatia com o efeito colateral do tratam ento com IN F -a ou com análogos nucleosídicos. Esses efeitos regridem quando o tratam ento é interrom pido. O SK, a criptococose, a doença de Chagas e a toxoplasm ose podem acom eter o m iocárdio e causar m iocardiopatia. Em um estudo, verificou-se que a m aioria dos pacientes com infecção pelo HIV e m iocardite tratável apresenta­ va m iocardite associada à toxoplasm ose. A m aioria desses pacientes tam bém tinha evidências de toxoplasm ose do SNC. Por conseguinte, na avaliação de qualquer paciente com infecção avançada pelo HIV e m iocardiopatia, deve-se incluir RM ou T C do cérebro com contraste em dose dupla. Vários outros problem as cardiovasculares são observados nos pacientes infectados pelo HIV. O s d e rra m es pericárdicos p o d em o correr contexto da infecção avançada. O s fatores predisponentes incluem TB, ICC, infecção p o r m icobactérias, criptococose, infec­ ção pulm onar, linfom a e SK. E m bora a pericardite seja m uito rara, em um estudo, 5% dos pacientes com doença causada pelo H IV tin h a m d e rra m es p e ric árd ic o s classificados cjpmo m o d era d o s a graves. O tam p o n a m e n to cardíaco e a m o rte foram associados ao SK do pericárdio, provavelm ente em conseqüência de hem orragias agudas. A lguns estudos relataram endocardite trom bótica não bac­ teriana, que deve ser co n sid era d a n o s p a cien te s com fenôm enos em bólicos inexplicáveis. Q u a n d o é in fu n d id a rapidam ente, a p e n ­ tam id in a intravenosa pode causar hipo ten são em conseqüência do colapso cardiovascular.

Doenças da orofaringe e do sistema gastrintestinal As doenças orofaríngeas e g astrintestinais (G l) são m anifestações com uns da infecção pelo H IV e, na m aioria dos casos, são causadas pelas infecções secundárias. Além disso, podem ocorrer lesões orais e G l nos pacientes com SK e linfom a. As lesões orais com o candidíase oral, leucoplaquia pilosa e úlce­ ras aftosas (Fig. 189.35) são particularm ente com uns nos pacientes não tratados com infecção pelo HIV. A candidíase oral (infecção p or Candida) e a leucoplasia pilosa oral (presum ivelm ente devida ao EBV) geralm ente indicam declínio im unológico m uito avançado; em

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

Além da PPC, os pacientes com Aids podem ter outras infecções fúngicas. Os pacientes com criptococose p ulm onar apresentam febre, tosse, dispnéia e, em alguns casos, hem optise. Mais de 90% dos p a ­ cientes têm infiltrados intersticiais focais ou difusos nas radiografias do tórax. Além disso, podem ocorrer doença lobar, doença cavitária, derram es pleurais e linfadenopatia hilar ou m ediastinal. Mais de 50% dos pacientes apresentam fungem ia e 90% têm infecção concom itan­ te do SNC. O Coccidioides im m itis é um fungo endêm ico no sudoeste dos EUA e pode causar um a síndrom e de reativação p ulm onar nos pacientes infectados pelo HIV. A m aioria dos pacientes com essa in ­ fecção apresenta contagem de células T CD4+ < 250/p,L. Os pacientes têm febre, em agrecim ento, tosse e infiltrados reticulonodulares ex­ tensivos e difusos nas radiografias do tórax. Tam bém podem ser d e ­ tectados nódulos, cavidades, derram es pleurais e linfadenopatia hilar. Em bora os testes sorológicos sejam úteis nos indivíduos im unocom ­ petentes, a sorologia é negativa em 25% dos pacientes H lV -positivos com coccidioidom icose. A aspergilose invasiva não é um a doença que define Aids e, em geral, não é diagnosticada nos pacientes com Aids quando não há neutropenia ou tratam en to com glicocorticoi­ des. Q uando isso ocorre, a infecção p or Aspergillus pode ter apresen­ tação clínica incom um no trato respiratório dos pacientes com Aids, onde causa traqueobronquite pseudom em branosa. A histoplasmose pode causar infecção pulm onar prim ária. C ontudo, a m anifestação pulm onar m ais com um da histoplasm ose é de doença dissem inada, provavelm ente devida à reativação. Nesses casos, os sintom as respi­ ratórios geralm ente são m ínim os e 10 a 30% dos pacientes têm tosse e dispnéia. As radiografias do tórax apresentam anorm alidades em cerca de 50% dos pacientes, que têm infiltrado intersticial difuso ou pequenos nódulos difusos. Foram identificados dois tipos de pneum onia intersticial idio­ pática nos pacientes com infecção pelo HIV: a pneum onite inters­ ticial linfoide (PIL) e pneu m o n ia intersticial inespecífica (PII). A PIL é com um nas crianças e tam bém é diagnosticada em cerca de 1% dos pacientes adultos H lV -positivos não tratados. Essa doença caracteriza-se p or infiltrados benignos nos pulm ões e parece fazer parte da ativação policlonal dos linfócitos observada com as infec­ ções pelo HIV e pelo EBV. A biópsia transbrônquica é diagnostica em 50% dos casos e, nos dem ais casos, é necessário realizar biópsia p ulm onar aberta p ara confirm ar o diagnóstico. Em geral, essa condi­ ção é autolim itada e não há necessidade de tratam ento específico. Os casos graves têm sido tratados com ciclos breves de glicocorticoides. E m bora raram ente seja um problem a clínico desde o TARV com e­ çou a ser usado, observam -se sinais de PII em até 50% dos pacientes não tratados infectados pelo HIV. H istologicam ente, há infiltrados intersticiais de linfócitos e plasm ócitos com distribuição perivascular ou peribrônquica. Q uando são sintom áticos, os pacientes apresen­ tam febre e tosse seca, ocasionalm ente acom panhada desconforto torácico discreto. Em geral, as radiografias do tórax são norm ais ou podem dem onstrar um padrão intersticial discreto. A sem elhança da PIL, a PII é u m processo autolim itado p ara o qual não se indica tra ta ­ m ento, além do controle apropriado da infecção subjacente pelo H IV subjacente. A hipertensão arterial pulm onar relacionada com o HIV (HAP-HIV) é observada em cerca de 0,5% dos indivíduos infectados. Os pacientes podem ter diversos sintom as, inclusive dispnéia, fadi­ ga, síncope, dor torácica e sinais de insuficiência cardíaca direita. As radiografias do tórax dem onstram dilatação dos vasos pulm onares e cardiom egalia direita com hipertrofia ventricular direita observada no eletrocardiogram a. O TARV não parece ter benefícios óbvios e o prognóstico é m uito desfavorável, com sobrevida m édia de dois anos. As doenças neoplásicas do pulm ão, com o o SK e o linfom a, estão descritas adiante na seção sobre doenças neoplásicas.

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Doenças Infecciosas 1550

geral, estas doenças ocorrem nos pacientes com contagens de células T CD4+ < 300/|jlL. Em um estudo, 59% dos pacientes com candi­ díase oral desenvolveram Aids no ano seguinte. A candidíase oral evidencia-se p or exsudato caseoso esbranquiçado, frequentem ente na m ucosa eritem atosa da orofaringe posterior. E m bora sejam e n ­ contradas m ais com um ente no palato mole, as lesões iniciais geral­ m ente localizam -se ao longo da m argem gengival. O diagnóstico é estabelecido pelo exame direto de um raspado à procura de pseudo-hifas. A cultura não tem valor diagnóstico, visto que a m aioria dos pacientes com infecção pelo H IV apresenta culturas de orofaringe positivas para Candida, m esm o que não ten h a candidíase oral. A leucoplaquia pilosa oral evidencia-se p o r lesões esbranquiçadas se­ m elhantes a um a folhagem, geralm ente ao longo das bordas laterais da língua e, às vezes, na m ucosa bucal adjacente (Fig. 189.35). Apesar do seu nom e, a leucoplasia pilosa oral não é considerada um d istúr­ bio pré-m aligno. As lesões estão associadas à replicação exuberante do VEB. Em bora geralm ente sejam m ais preocupantes com o sinal de im unodeficiência associada ao H IV que com o um problem a clínico a exigir tratam ento, foram relatados casos graves que responderam à podofilina tópica ou ao tratam ento sistêm ico com fárm acos ativos contra os herpesvírus. As úlceras aftosas da orofaringe posterior tam ­ bém são observadas com frequência nos pacientes infectados pelo HIV (Fig. 189.35). Essas lesões não têm etiologia desconhecida e p o ­ dem ser m uito dolorosas e interferir com a deglutição. Os anestésicos tópicos proporcionam alívio sintom ático im ediato de curta duração. O fato de a talidom ida ser um tratam ento eficaz para esse distúrbio sugere que a patogenia possa envolver a ação de citocinas destrutivas

para os tecidos. As úlceras do palato, da língua ou da gengiva ta m ­ bém podem ser causadas p o r criptococose ou histoplasm ose. A esofagite (Fig. 189.36) pode causar odinofagia e d or retrosternal. Em geral, a endoscopia alta é necessária para estabelecer o diagnóstico exato. A esofagite pode ser causada p o r Candida, CM V ou HSV. Em bora o CM V tenda a estar associado a um a única úlcera grande, a infecção pelo HSV causa m ais com um ente várias úlceras pequenas. O esôfago tam bém pode ser afetado pelo SK e pelo linfo­ ma. Assim com o ocorre com a m ucosa oral, a m ucosa esofágica pode apresentar úlceras grandes e dolorosas de etiologia desconhecida, que podem responder à talidom ida. E m bora a acloridria seja um p ro ­ blem a com um entre os pacientes com infectados pelo HIV, os outros distúrbios gástricos geralm ente são raros. Entre as doenças neoplási­ cas que acom etem o estôm ago, destacam -se o SK e o linfoma. As infecções dos intestinos delgado e grosso, resultando em d iar­ réia, dor abdom inal e febre em alguns casos, estão entre os distúrbios GI mais significativos dos pacientes infectados pelo H IV e incluem infecções p or bactérias, protozoários e vírus. As bactérias podem ser responsáveis p o r infecções secundárias do trato GI. As infecções p o r patógenos entéricos com o Salmonella, Shigella e Campylobacter são m ais com uns nos h om ens h o m o s­ sexuais e, em geral, são m ais graves e propensas a recidivar nos p a­ cientes H lV -positivos. Os pacientes não tratados com infecção pelo H IV têm risco cerca de 20 vezes m aior de desenvolver infecção por S. typhim urium . Esses pacientes p o d em apresentar vários sinais e sintom as inespecíficos, inclusive febre, anorexia, fadiga e m al estar com várias sem anas de duração. A diarréia é com um , m as pode estar

Figura 189.36 Esofagografia contrastada de um paciente com esofagite por Candida. 0 fluxo do bário sobre a superfície da mucosa é acentuadamente irregular.

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

ausente. O diagnóstico é estabelecido pela hem ocultura e coprocultura. O uso prolongado de ciprofloxacino é o tratam ento recom en­ dado. Os pacientes infectados pelo H IV tam bém apresentam m aior incidência de infecção p or S. typhi nas regiões onde a febre tifoide é um problem a. As espécies Shigella, principalm ente S.flexneri, podem causar doença intestinal grave nos indivíduos infectados pelo HIV. Até 50% desses pacientes têm bacterem ia. As infecções p o r Campylo­ bacter são m ais com uns nos pacientes infectados pelo HIV. Em bora o C. jejuni seja a cepa isolada com m ais frequência, foram relatadas infecções p o r m uitas outras cepas. Em geral, os pacientes apresentam dor abdom inal em cólica, febre e diarréia sanguinolenta. A infecção tam bém pode m anifestar-se na form a de proctite. O exam e das fe­ zes revela a presença de leucócitos fecais. A infecção sistêm ica pode ocorrer e até 10% dos pacientes infectados têm bacterem ia. A m aioria das cepas é sensível à eritrom icina. A infecção p or M AC pode causar dor abdom inal e diarréia. As infecções fúngicas tam bém p o d em causar diarréia nos p a ­ cientes com infecção pelo HIV. A histoplasm ose, a coccidioidom icose e a penicilinose foram identificadas com o causas de febre e d iar­ réia dos pacientes infectados pelo HIV. Existem casos descritos de peritonite por C. immitis. Os criptosporídios, os m icrosporídios e o Isospora belli (Cap. 215) são os protozoários oportunistas que m ais com um ente infec­ tam o trato gastrintestinal, causando diarréia nos pacientes infecta­ dos pelo HIV. A infecção p or Cryptosporidium pode m anifestar-se de diversas m aneiras, desde um a doença diarreica autolim itada ou interm itente nos pacientes que estão nos estágios iniciais da infec­ ção pelo HIV, até diarréia grave e potencialm ente fatal nos indiví­ duos com im unodeficiência grave. Nos pacientes não tratados com infecção pelo H IV e contagens de células T CD4+ < 300/jjlL, a in ­ cidência da criptosporidiose é de cerca de 1% p o r ano. Em 7 5% dos casos, a diarréia acom panha-se de dor abdom inal espasm ódica e 25% dos pacientes têm náuseas e/ou vôm itos. Os criptosporídios ta m ­ bém podem causar doença do trato biliar nos pacientes infectados pelo HIV, resultando em colecistite com ou sem colangite associada e pancreatite secundária à estenose papilar. O diagnóstico da d iar­ réia por Cryptosporidium é estabelecido com base no exame das fezes ou na biópsia do intestino delgado. A diarréia não é inflam atória e o achado típico consiste na presença de oocistos, que se coram com

corantes álcool-ácido resistentes. O tratam ento consiste basicam ente em m edidas de suporte e foram descritas m elhoras m arcantes depois da introdução do TARV eficaz. O tratam ento com até 2000 m g/dia de nitazoxanida (NTZ) foi associado à m elhora dos sintom as ou à redução da excreção dos m icrorganism os em 5 0% dos pacientes. A utilidade geral desse fárm aco no tratam ento dessa doença ainda não está estabelecido. Os pacientes podem dim in u ir seu risco de desen­ volver criptosporidiose evitando o contato com fezes hum anas e ani­ mais, evitando a ingestão de água não fervida de lagos ou rios e não ingerindo m ariscos crus. Os m icrosporídios são parasitos unicelulares m inúsculos que vi­ vem no citoplasm a dos em terócitos (Cap. 215). A principal espécie que causa doença nos seres h um anos é o Enterocytozoon bieneusi. As m anifestações clínicas assem elham -se às descritas para os Cryptos­ poridium e consistem em dor abdom inal, m á absorção, diarréia e co­ langite. As dim ensões m inúsculas do m icrorganism o dificultam sua detecção; entretanto, com o uso de corantes de base crom otrópica, os m icrorganism os podem ser identificados nas am ostras de fezes à m i­ croscopia óptica. Em geral, o diagnóstico definitivo depende do exa­ m e das am ostras de fezes, do aspirado intestinal ou de um espécime de biópsia intestinal à m icroscopia eletrônica. Ao contrário dos crip­ tosporídios, os m icrosporídios foram identificados em várias e stru ­ turas extraintestinais, inclusive olhos, cérebro, seios paranasais, m ús­ culos e fígado e tam bém foram associados à conjuntivite e à hepatite. O m étodo m ais eficaz de lidar com os m icrosporídios dos pacientes H lV -positivos é recuperar seu sistem a im une com batendo a infecção com o uso do TARV. E studos d em onstraram que o albendazol, 400 m g 2 vezes/dia, foi eficaz em alguns pacientes. O I. belli é um parasito coccídeo (Cap. 215), isolado m ais co­ m um ente com o causa da diarréia dos pacientes das regiões tro p i­ cais e subtropicais. Seus cistos aparecem nas fezes com o estruturas álcool-ácido resistentes grandes, que p o d em ser diferenciadas dos criptosporídios com base no tam an h o , na form a e no n úm ero de esporocistos. As sín d ro m es clínicas da infecção p o r Isospora são idênticas às causadas pelo Cryptosporidium. A diferença im portante é que, em geral, a infecção p or Isospora é relativam ente fácil de tratar com SMX/TMP. E m bora as recidivas sejam com uns, um esquem a de SM X/TM P a d m in istrad o 3 vezes p o r sem ana parece ser adequado para evitar recidivas. No passado, a colite causada p o r CM V era observada em con­ seqüência da im unodeficiência avançada em 5 a 10% dos pacientes com Aids. C om o advento do TARV, essa condição tornou-se m uito m enos com um . A colite p or CM V evidencia-se po r diarréia, dor ab­ dom inal, em agrecim ento e anorexia. Em geral, a diarréia não é san­ guinolenta e o diagnóstico é estabelecido p or endoscopia e biópsia. A endoscopia detecta várias úlceras da m ucosa e as biópsias dem ons­ tram corpúsculos de inclusão citoplasm áticos e intranucleares típi­ cos. O adelgaçam ento da parede intestinal pode predispor à bactere­ m ia secundária. O tratam en to consiste em gangiclovir ou foscarnet p or três a seis sem anas. As recidivas são freqüentes e o tratam ento de m anutenção geralm ente é necessário aos pacientes HlV-positivos com infecção m al controlada. Os pacientes com doença do trato Gl por CM V devem ser m onitorados cuidadosam ente para detectar re­ tinite causada pelo m esm o vírus. _ . Além das doenças causadas pelas infecções secundárias especí­ ficas, os pacientes infectados pelo H IV tam bém podem desenvolver um a síndrom e diarreica crônica, na qual não se pode detectar outro agente etiológico além do HIV. Essa síndrom e é conhecida com o en­ teropatia da A ids ou do H IV . É m uito provável que seja um a conse­ qüência direta da infecção do trato G l pelo HIV. O exame histológico do intestino delgado desses pacientes detecta atrofia discreta da m u­ cosa e redução das figuras m itóticas, sugerindo um estado de hiporregeneração. Em geral, os pacientes têm atividade de lactase reduzida ou ausente e apresentam m á absorção com em agrecim ento. A avaliação inicial de um paciente H lV -positivo com diarréia deve incluir um a série de exam es de fezes, inclusive cultura, pesquisa de ovos e parasitos e pesquisa p ara toxina do Clostridium difficile. Em cerca de 50% dos casos, essa investigação dem onstra infecção por bactérias, m icobactérias ou pro to zo ário s patogênicos. Q uando os

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retais encontradas nos pacientes H lV -positivos são os condilom as acum inados, SK e neoplasia intraepitelial (ver adiante).

INVESTIGAÇÃO DA DIARRÉIA DO PACIENTE HIV-POSITIVO

Doenças hepatobiliares

H istória e exam e físico C oprocultura para patógenos entéricos P esquisa de ovos e parasitos nas fezes, 3 am ostras P esquisa para toxina do Clostridium difficile D iagnóstico Inconclusivo

( Ttã tã ? )

f S uspeita de colite

N enhum indício de colite

\ E ndoscopia alta com biópsia

D iagnóstico >

1-

'

C o lo noscopia com biópsia

(jYatar^ Nenhum diagnóstico

”

1 “

E nteropatia a ssociada ao HIV

Figura 189.37 Algoritmo para investigação da diarréia dos pacientes HIV-positivos. A enteropatia do HIV é um diagnóstico de exclusão e pode ser estabe­ lecido apenas quando os outros tipos de doença diarreica (geralmente tratáveis) são excluídos. exames iniciais das fezes são negativos, a investigação com plem entar p o r endoscopia do trato GI alto e/ou baixo com biópsia estabelece o diagnóstico de infecção do intestino delgado p or m icrosporídios ou m icobactérias em cerca de 30% dos casos. Nos pacientes em que essa investigação diagnóstica não é conclusiva, pode-se estabelecer o diagnóstico presuntivo de enteropatia pelo H IV quando a diarréia persiste por mais de um mês. A Fig. 189.37 ilustra u m algoritm o para a avaliação da diarréia dos pacientes HlV-positivos. As lesões retais são com uns nos pacientes infectados pelo HIV, principalm ente as úlceras e as erosões perirretais em conseqüência da reativação do HSV (Fig. 189.38). Essas lesões p odem ser m uito atípicas na form a de pele desnuda sem vesículas e respondem bem ao tratam ento com aciclovir, fanciclovir ou foscarnet. O utras lesões

Doenças Infecciosas

I

1 Figura 189.38 Aids.

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Herpes simples perirretal erosivo grave em um paciente com

As doenças do sistem a hepatobiliar representam u m im portante p ro ­ blem a dos pacientes infectados pelo HIV. A lgum as estim ativas calcu­ laram que cerca de um terço das m ortes dos pacientes HlV -positivos estaria de algum a form a relacionado com a doença hepática. Em bora isso seja um reflexo basicam ente dos problem as encontrados com a coinfecção pelos vírus da hepatite B ou C, tam bém é um a conseqüên­ cia da lesão hepática que varia de esteatose hepática às reações de hipersensibilidade à reconstituição im une no contexto do TARV. A prevalência da coinfecção pelo H IV e pelos vírus da hepatite varia conform e a região geográfica. Nos EUA, cerca de 90% dos in ­ divíduos infectados pelo H IV apresentam sinais de infecção progressa pelo HBV; 6 a 14% têm infecção crônica pelo HBV; 5 a 50% dos pacientes estão ou estiveram coinfectados pelo HCV; e a coinfecção pelos vírus das hepatites D, E e/ou G é com um . Entre os usuários de drogas IV com infecção pelo HIV, os índices de infecção pelo HCV variam de 70 a 95%. A infecção pelo HIV tem im pacto significativo na evolução das hepatites virais e foi associada ao aum ento de cerca de três vezes na incidência de positividade persistente para o antígeno de superfície do vírus da hepatite B. Os pacientes infectados pelo HBV e pelo H IV têm incidência mais baixa de doença hepática inflam atória. A hipótese de que isso se deva aos efeitos im unossupressores da infec­ ção pelo HIV é reforçada pelas observações de que esta situação pode ser revertida; além disto, a hepatite pode ser m ais grave depois da in­ trodução do TARc. Nos estudos sobre o im pacto do HIV na infecção pelo HBV, os autores detectaram aum entos de quatro a 10 vezes nos coeficientes de m ortalidade p o r doença hepática entre os pacientes coinfectados pelo H IV e HBV, em com paração com os coeficientes relativos aos pacientes com apenas um a destas infecções. E ntretan­ to, há aum ento apenas discreto da m ortalidade global dos pacientes HlV-positivos que tam bém são positivos para o antígeno de superfí­ cie do vírus da hepatite B. O IF N -a é m enos eficaz com o tratam ento do HBV dos pacientes com coinfecção pelo HIV. Lam ivudina, entricitabina ou adenofovir/tenofovir/entecavir e telbivudina (isoladam ente ou em combinações) são úteis ao tratam ento da hepatite B dos pacien­ tes HlV-positivos. É im portante lem brar que todos os fárm acos cita­ dos antes tam bém são ativos contra o H IV e não devem ser adm inis­ trados isoladam ente aos pacientes coinfectados pelo HIV, de form a a evitar o surgim ento de quasispecies virais resistentes a estes fármacos. Por essa razão, a necessidade de tratar a infecção pelo HBV de um paciente coinfectado pelo HIV é um a indicação para tratar sua infec­ ção pelo HIV, independentem ente da contagem de células T CD4+. A infecção pelo HCV é m ais grave no paciente coinfectado pelo HIV e não parece alterar o coeficiente de m ortalidade global dos indivíduos HlV-positivos, quando são levadas em consideração outras variáveis com o idade, contagem basal de células T CD4+ e uso do TARV. Nos indivíduos coinfectados pelo H IV e pelo HCV, os níveis deste últim o vírus são cerca de 10 vezes m aior que nos pacienjes HlV-negativos coinfectados pelo HCV; além disto, o risco de m orte por doença h e ­ pática é 10 vezes m aior nos pacientes coinfectados. O tratam ento da infecção pelo HCV inclui IF N -a peguilado e ribavirina, em bora hoje existam vários tratam entos experim entais em investigação clínica. Se não for detectada redução de 2 log nos níveis de RNA do HCV dentro de 12 sem anas, não é provável que o tratam ento seja eficaz. A infec­ ção pelo vírus da hepatite A não é m ais freqüente entre os pacientes HlV-positivos. Alguns autores recom endaram que todos os pacientes H lV -positivos que não adquiriram infecção natural sejam im uniza­ dos com as vacinas para hepatite A e/o u B. A infecção pelo vírus da hepatite G, tam bém conhecido com o vírus GB, é detectada em cerca de 50% dos pacientes H lV-positivos. Por razões ainda desconhecidas hoje, existem dados sugerindo que os pacientes H lV -positivos coin­ fectados por esse vírus tenham progressão mais lenta para Aids. Várias outras infecções tam bém podem acom eter o fígado. A he­ patite granulom atosa pode ser causada pelas infecções por fungos ou m icobactérias, principalm ente o MAC. Os tum ores hepáticos podem ser causados por TB, peliose hepática ou infecção fúngica. Entre as in­

fecções fúngicas oportunistas, o C. immitis e o Histoplasma capsulatum são os fungos mais propensos a acom eter o fígado. Existem relatos de doença do trato biliar na forma de estenose papilar ou colangite esclerosante nos pacientes com criptosporidiose, infecção p or CMV e SK. M uitos dos fárm acos utilizados no tratam ento da infecção pelo HIV são m etabolizados pelo fígado e p odem causar lesão hepática. Foram relatadas reações hepáticas fatais com vários antirretrovirais, inclusive análogos nucleosídios, análogos não nucleosídicos e in i­ bidores de protease. Os análogos nucleosídios inibem a síntese do DNA, efeito que pode resultar em toxicidade das m itocôndrias e dis­ túrbios do m etabolism o oxidativo. Esse distúrbio pode m anifestar-se na form a de esteatose hepática e, nos casos graves, acidose láctica e insuficiência hepática fulm inante. É im portante estar ciente dessa com plicação e procurá-la nos pacientes H lV -positivos tratados com análogos nucleosídios. A condição é reversível quando diagnosticada precocem ente e quando a adm inistração do(s) agente(s) agressor(es) é interrom pida. A nevirapina foi associada à hepatite colestática ful­ m inante e fatal em alguns casos, à necrose hepática e à insuficiência hepáticas. O indinavir pode causar elevações brandas a m oderadas da bilirrubina sérica em 10 a 15% dos pacientes, com um a sín d ro ­ m e sem elhante à de G ilbert. O atazanavir pode causar um padrão sem elhante de lesão hepática. No paciente em TARV com aum entos inexplicáveis das transam inases hepáticas, deve-se considerar seria­ m ente a possibilidade de toxicidade farm acológica. N a m aioria dos casos, a lesão pancreática é um a conseqüência dos efeitos tóxicos dos fármacos, principalm ente a que é causada pela pentam id ina ou pelos didessoxinucleosídios. Em alguns estudos, em bora até 50% dos p a ­ cientes tivessem evidências bioquím icas de lesão pancreática, m enos de 5% apresentavam indícios clínicos de pancreatite não relacionada com os efeitos tóxicos dos fármacos.

Doenças dos rins e do trato geniturinário

Doenças do sistema endócrino e distúrbios metabólicos Vários distúrbios en d ó crin o s e m etabólicos estão associados à in ­ fecção pelo HIV. Esses distúrbios p o d em ser conseqüências diretas da infecção viral, p o d em ser secu n d ário s às infecções oportunistas ou às neoplasias, ou estão relacionados com os efeitos colaterais dos fárm aco. C erca de 33 e 75% dos pacientes H lV -positivos que fazem TARV desenvolvem u m a sín d ro m e freq u en tem en te deno m in ad a lipodistrofia, que consiste em elevações dos níveis plasm áticos dos triglicerídios, do colesterol total e da apolipoproteína B, bem com o h iperin su lin em ia e hiperglicem ia. A lguns estudos dem o n straram que m uitos pacientes apresentavam um conjunto de alterações da conform ação corporal associadas à redistribuição da gordura, ou

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

As doenças dos rins e do trato geniturinário podem ser conseqüências diretas da infecção pelo HIV, podem ser atribuídas a um a infecção o portunista ou neoplasia, ou estão relacionadas com os efeitos tó ­ xicos dos fárm acos. Em geral, cerca de 20% dos pacientes H IV -positivos sem tratam ento têm m icroalbum inúria e pouco m ais de 2% têm proteinúria significativa. Alguns estudos d em onstraram que a presença de m icroalbum inúria estava associada ao aum ento do co­ eficiente de m ortalidade por todas as causas. A nefropatia associada ao H IV (HIVAN) foi descrita prim eiram ente nos UD I e pensou-se inicialm ente que se tratasse de um a nefropatia causada pelo UDI pe­ los pacientes H lV-positivos; hoje se sabe que essa nefropatia é um a complicação direta da própria infecção pelo HIV. E m bora a m aioria dos pacientes tenha contagens de células T CD4+ < 200/ (jlL, a nefro­ patia associada ao HIV pode ser um a m anifestação precoce da infec­ ção pelo HIV e tam bém foi diagnosticada nas crianças. Mais de 90% dos casos relatados eram de indivíduos afroam ericanos ou latinos; a doença não apenas é mais prevalente nestas populações, com o ta m ­ bém mais grave, representando a terceira causa de insuficiência re ­ nal term inal entre afroam ericanos de 20 a 64 anos de idade nos EUA. P roteinúria é a m arca característica desse distúrbio. Edem a e hiper­ tensão são raros. A ultrassonografia revela rins aum entados e hiperecogênicos. O diagnóstico definitivo é estabelecido pela biópsia renal. No exame histopatológico, há glom erulosclerose segm entar focal em 80% dos casos e proliferação mesangial em 10 a 15% dos casos. Antes do tratam ento antirretroviral eficaz, essa doença caracterizava-se por evolução relativamente rápida para doença renal term inal. Os pacien­ tes com nefropatia associada ao HIV devem ter sua infecção pelo HIV tratada, independentem ente das suas contagens de células T CD4+. Também existem alguns relatos de casos nos quais o tratam ento com inibidores da enzim a conversora da angiotensina (ECA) e/ou a pred­ nisona (60 m g/dia) foram eficazes. A incidência dessa doença nos pacientes que fazem TARV não está bem definida, m as a im pressão é que sua frequência e sua gravidade dim inuíram . Essa é a principal causa de doença renal term inal dos pacientes HlV-positivos. Entre os fármacos comum ente associados à lesão renal dos pacien­ tes com doenças causadas pelo H IV destacam -se a pentam idina, a an­ fotericina, o adefovir, o cidofovir, o tenofovir e o foscarnet. A associa­

ção SMX/TMP pode com petir com a creatinina pela secreção tubular e elevar seus níveis séricos. A sulfadiazina pode cristalizar nos rins e causar uma form a facilmente reversível de falência renal, enquanto o indinavir pode form ar cálculos renais. A hidratação adequada é funda­ m ental ao tratam ento e à profilaxia dessas duas últim as complicações. As infecções do trato geniturinário são detectadas com m uita fre­ quência nos pacientes H lV -positivos, que se evidenciam por lesões cutâneas, disúria, h e m a tú ria e/ou piúria e são tratadas da m esm a m aneira que nos pacientes sem infecção pelo HIV. As infecções pelo HSV estão descritas adiante (“D oenças derm atológicas”). As infec­ ções p o r T. pallidum , agente etiológico da sífilis, podem ter um papel im portante na epidem ia do HIV. N os indivíduos H lV -negativos, as úlceras genitais sifilíticas e as úlceras do cancroide são os principais fatores predisponentes à transm issão heterossexual da infecção pelo HIV. E m bora a m aioria dos indivíduos H lV -positivos com sífilis te ­ nha apresentação clínica típica, vários distúrbios clínicos que antes eram considerados raros po d em ser detectados quando há coinfecção. E ntre eles está a sífilis maligna, um a lesão ulcerativa da pele em conseqüência da vasculite necrosante; febre inexplicável; síndrom e nefrótica; e neurossífilis. A apresentação clínica m ais com um da sí­ filis dos pacientes H lV -positivo é o condiloma plano, que representa um tipo de lesão da sífilis secundária. A neurossífilis pode ser assin­ tom ática ou causar m eningite aguda, neurorretinite, surdez ou aci­ dente vascular encefálico. A prevalência da neurossífilis pode chegar a 1% dos pacientes H lV -positivos e deve-se considerar a realização de um a punção lom bar para investigar esta possibilidade em todos os pacientes infectados pelo H IV com sífilis secundária. Em conseqüên­ cia das anorm alidades im unológicas associadas à infecção pelo HIV, o diagnóstico da sífilis pelos testes sorológicos tradicionais pode ser difícil. Por outro lado, um a parcela expressiva dos pacientes têm tes­ tes de VDRL (Venereal Disease Research L aboratory) negativos em conseqüência da ativação policlonal das células B. Por outro lado, a positivação inicial do VDRL pode ser postergadas nos pacientes com infecções recentes e o teste do anticorpo antitreponêm ico fluorescen­ tes (anti-FTA) pode ser negativo em razão da im unodeficiência. D es­ se m odo, o exame em cam po escuro das am ostras apropriadas deve ser realizado em todos os pacientes sob suspeita de sífilis, m esm o que tenham VDRL negativos. Do m esm o m odo, qualquer paciente com VDRL positivo no soro, ano rm alid ad es neurológicas e resultados anorm ais no exam e do LCS devem ser diagnosticados com o p o rta ­ dores de neurossífilis e tratad o s de acordo, independentem ente do resultado do VDRL do LCS. Em todos os casos, os pacientes trata ­ dos para sífilis devem ser cuidadosam ente m onitorados de form a a assegurar a eficácia do tratam ento. Cerca de um terço dos pacientes H lV -positivos desenvolve a reação de Jarisch-H erxheim er quando iniciam o tratam ento para sífilis. A candidíase vulvovaginal é com um nas m ulheres HlV-positivas. Os sinais e sintom as são prurido, desconforto, dispareunia e disúria. A infecção vulvar pode apresentar-se com erupção m orbiliform e, que pode estender-se às coxas. Em geral, a infecção vaginal está associada à leucorreia branca e podem ser encontradas placas na parede vaginal eritem atosa. O diagnóstico é estabelecido pelo exam e m icroscópico da secreção à p ro cu ra de pseudo-hifas em solução de hidróxido de potássio a 10%. A doença leve pode ser tratad a com fárm acos tópi­ cos. A doença m ais grave pode ser tratada" com fluconazol. O utras causas da vaginite incluem Trichomonas e infecção bacteriana mista.

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Doenças Infecciosas 1554

seja, obesidade do tronco com em aciação periférica (Fig. 189.39). A obesidade do tronco evidencia-se p o r aum ento da circunferência abdom inal causado pelos aum entos da go rd u ra m esentérica; um a proem inência de gordura dorsocervical {giba de búfalo) sem elhan­ te à dos pacientes com síndrom e de C ushing; e crescim ento das m am as. A em aciação periférica (ou lipoatrofia) é particu larm en te notável na face e nas nádegas, bem com o pela p ro em in ên cia das veias nas pernas. Essas alterações podem surgir em qualquer fase da doença, desde cerca de 6 sem anas até vários anos depois do início do TARV. C erca de 20% dos pacientes com lipodistrofia associada ao H IV satisfazem os critérios para síndrom e m etabólica, conform e foram definidos pela International Diabetes Federation ou pelo U.S. N ational C holesterol E ducation P rogram A dult T reatm ent Panei III. A síndrom e de lipodistrofia tem sido descrita em associação aos esquem as que contêm vários fárm acos e, em bora ten h a sido relata­ da inicialm ente nos pacientes tratados com inibidores de protease, parece que os esquem as potentes que p o u p am a protease tam bém podem causar alterações sem elhantes. A lguns autores sugeriram que as anorm alidades da lipoatrofia sejam p a rticu la rm e n te graves nos pacientes tratados com análogos da tim id in a com o a estavudina e a zidovudina. As diretrizes do N ational C holesterol E ducation P ro ­ gram (NCEP) devem ser seguidas no tratam ento dessas anorm alida­ des lipídicas (Cap. 241). D evido à preocupação com interações far­ macológicas, os hipolipem iantes utilizados m ais com um ente nesses casos são genfibrozila e atorvastatina.

A lém dessas a n o rm a lid a d es, alguns e stu d o s d e m o n s tra ra m que os p a c ie n ­ tes H lV -p o sitiv o s tra ta d o s com TARV têm incid ên cia m ais alta de o ste o n ec ro ­ se ou necrose avascular do qu ad ril e dos om bros. Em u m estu d o com p acientes assintom áticos, 4,4% apresentavam evi­ d ê n cias de o ste o n e c ro se n a RM. Essa com plicação foi associada ao uso dos h i­ polipem iantes, dos glicocorticoides sistê­ m icos ou da testosterona; aos exercícios de m usculação; ao co n su m o de álcool; e à presença de an tic o rp o s anticardiolipina. A osteoporose foi descrita em 7% das m u lh eres com H lV -p o sitiv as e 41% d e ­ m o n strav a m algum grau de osteopenia. A lém disso, a acidose láctica está asso­ ciada ao TARV, o corre m ais com um ente com a utilização dos análogos nucleosídios inib id o res de tran scrip tase reversa e p o d e ser fatal (ver adiante). Os p acientes com doença avançada causada pelo H IV podem apresentar h i­ ponatrem ia devida à síndrom e de secreção in ad e q u ad a do h o rm ô n io antid iu rético (SIADH) ou vasopressina em conseqüên­ cia do aum ento da ingestão e da dim inui­ ção da excreção de água livre. Em geral, a SIADH está associada à doença pulm onar ou do SNC. O nível sérico baixo de sódio tam bém pode ser causado pela insuficiên­ cia suprarrenal; a elevação concom itante do potássio sérico deve sugerir esta p o s­ sibilidade. A h ip erp o tasse m ia pode ser secundária à insuficiência suprarrenal; à nefropatia do HIV; ou aos fárm acos, p rin ­ cipalm ente trim e to p rim a e pentam idina. A hipopotassem ia pode estar associada ao tratam e n to com tenofovir. A doença das glândulas suprarrenais pode ser causada p or infecções m icobacterianas, citom egalovirose, criptococose, histoplasm ose ou efeitos tóxicos do cetoconazol. A síndrom e de C ushing iatrogênica com supressão do eixo hipotalâm ico-hipofisário-suprarrenal pode ser causada pelo uso dos glicocorticoides tópicos (por via p a ­ renteral ou inalatória) pelos pacientes tratados com ritonavir. Isso é atribuído à inibição da enzim a hepática CYP3A4 pelo ritonavir, re­ sultando no aum ento da m eia-vida do glicocorticoide. A função tireóidea pode estar alterada em 10 a 15% dos pacien­ tes infectados pelo HIV, que p odem ter h ipotireôidism o ou h ip er­ tireoidism o. A ano rm alid ad e p re d o m in an te é o h ipotireoidism o subclínico. D urante o TARV, constatou-se que até 10% dos pacientes apresentavam níveis elevados do h o rm ô n jo e stim u la d o r da tireoide (TSH), sugerindo que esta possa ser um a m anifestação da recons­ tituição im unológica. A doença de Graves p o r reconstituição im u­ ne pode ocorrer com o com plicação tardia (9 a 48 meses) do TARV. Com a doença avançada causada pelo HIV, pode ocorrer infecção da glândula tireoide p or patógenos oportunistas com o P. jiroveci, CMV, m icobactérias, Toxoplasma gondii e Cryptococcus neoformans. Em geral, essas infecções estão associadas ao aum ento difuso e indolor da glândula tireoide, m as a função tireóidea geralm ente é norm al. O diagnóstico é estabelecido p or aspiração com agulha fina ou biópsia aberta da glândula. D ependendo da gravidade da doença, a infecção pelo H IV está associada ao hipogonadismo em cerca de 50% dos hom ens. Em bora geralm ente seja um a com plicação de doenças coexistentes, a disfun­ ção testicular tam bém p ode ser um efeito colateral do tratam ento com ganciclovir. Em alguns estudos, até dois terços dos pacientes

relataram redução da libido e um terço queixou-se de im potência. O tratam ento de reposição com androgênio deve ser considerado para os pacientes com hipogonadism o sintom ático. A infecção pelo H IV não parece ter efeito significativo no ciclo m enstruai, exceto quando a doença está avançada.

Doenças reumatológicas e imunológicas

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

Os distúrbios im unológicos e reum atológicos são com uns nos p a ­ cientes H lV-positivos, incluindo desde reações de hipersensibilidade im ediata exageradas (Cap. 317) até um aum ento da incidência de artrite reativa (Cap. 325) e distúrbios caracterizadas p or linfocitose infiltrativa difusa. A ocorrência desses fenôm enos é um paradoxo aparente no contexto da im unodeficiência e da im unossupressão profundas que caracterizam a infecção pelo H IV e reflete a natureza complexa do sistem a im une e seus m ecanism os reguladores. As alergias aos fárm acos são as reações alérgicas m ais significati­ vas observadas nos pacientes infectados pelo H IV e parecem tornar-se m ais com uns à m edida que a doença avança. Essas reações ocor­ rem em até 65% dos pacientes recebendo tratados com SM X/TM P para PPC. Em geral, essas reações farm acológicas caracterizam -se por erupções eritem atosas e m orbiliform es, que são pruriginosas, tendem a coalescer e frequentem ente evoluem com febre. Todavia, cerca de 33% dos pacientes podem continuar a usar o fárm aco que causou a alergia e, deste m odo, essas reações não indicam a neces­ sidade im ediata de interrom per o tratam ento. A anafilaxia é extre­ m am ente rara nos pacientes H lV -positivos e os pacientes que apre­ sentam um a reação cutânea durante um único ciclo de tratam ento ainda podem ser considerados aptos ao tratam en to ou à profilaxia subsequente com o m esm o fármaco. A única exceção é o análogo n u ­ cleosídio abacavir, com o qual foram relatadas reações de hip ersen ­ sibilidade fatais depois da reexposição. Essa hipersensibilidade está diretam ente relacionada com o haplótipo HLA-B57 e a ocorrência de reação de hipersensibilidade ao abacavir é um a contraindicação absoluta ao tratam ento subsequente. Q uanto aos outros fárm acos, com o a associação SMX/TMP, os esquem as de dessensibilização têm sucesso m oderado. E m bora os m ecanism os responsáveis po r essas reações alérgicas ainda não estejam definidos, constatou-se que os pacientes H lV -positivos apresentam níveis elevados de IgE, que a u ­ m entam à m edida que a contagem de células T CD 4+ declina. Os num erosos exemplos de pacientes com reações a m últiplos fárm acos sugerem que o m ecanism o subjacente seja o m esmo. A infecção pelo H IV assem elha-se sob vários aspectos às doenças autoim unes, inclusive a ativação policlonal significativa das células B, que está associada à incidência alta de anticorpos antifosfolipídicos, com o os anticorpos anticardiolipina, anticorpos do VDRL e a n ­ ticoagulantes lúpicos. Além disso, os indivíduos H lV -positivos têm incidência mais alta de anticorpos antinucleares. Apesar dessas anor­ m alidades sorológicas, não há evidências de que os indivíduos infec­ tados pelo H IV tenham aum entos da incidência de duas das doenças autoim unes m ais com uns: lúpus eritem atoso sistêm ico e a artrite reum atoide. Na verdade, constatou-se que essas doenças podem m e­ lhorar até certo ponto com a presença concom itante da infecção pelo HIV, sugerindo que um com ponente intacto da resposta im une das células T CD4+ desem penhe um papel essencial na patogenia destes distúrbios. Do m esm o m odo, há relatos inform ais de pacientes com im unodeficiência com um variável (Cap. 316) evidenciada p o r h ipo­ gam aglobulinem ia, que tiveram norm alização dos níveis de Ig depois que adquiriram a infecção pelo HIV, sugerindo um possível papel da im unidade hiperativa das células T CD4+ em algum as form as dessa síndrom e. A única doença autoim une que pode o correr com m aior frequência nos pacientes H lV -positivos é um a variante da síndrom e de Sjõgren prim ária (Cap. 324). Os pacientes infectados pelo H IV podem ter um a síndrom e constituída p o r aum ento das glândulas parótidas e ressecam ento dos olhos e da boca associados a infiltrados linfocitários nas glândulas salivares e nos pulm ões. Esses pacientes tam bém podem ter neuropatia periférica, polim iosite, acidose tu b u ­ lar renal e hepatite. Ao contrário da síndrom e de Sjõgren, na qual os infiltrados linfocíticos são constituídos p redom inantem ente por células T CD4+, os infiltrados dos pacientes H lV -positivos são repre­

sentados principalm ente p o r células T CD8+. Além disso, en q u an ­ to os pacientes com síndrom e de Sjõgren são predom inantem ente m ulheres que apresentam auto an tico rp o s anti-R o e anti-L a e que geralm ente têm haplótipos do M H C HLA-DR3 ou B8, os indivíduos HlV -positivos com esta síndrom e com um ente são hom ens afroam e­ ricanos que não apresentam anti-Ro ou anti-La e que, na m aioria dos casos, têm o haplótipo HLA-DR5. Essa síndrom e parece ser m enos com um com o uso am pliado do TARV. O term o síndrome da linfoci­ tose infiltrativa difusa (SLID) é usado para descrever esse distúrbio e diferenciá-lo da síndrom e de Sjõgren. Cerca de um terço dos indivíduos HlV -positivos refere artralgias; além disto, 5 a 10% são diagnosticados com o portadores de algum a form a de artrite reativa, com o a síndrom e de Reiter, a artrite psoriática e a espondiloartropatia indiferenciada (Cap. 325). Essas síndrom es ocorrem com frequência crescente à m edida que a com petência do sistema imunológico dim inui. Essa associação pode estar relacionada com o aum ento do núm ero de infecções por m icrorganism os capazes de deflagrar artrite reativa com a im unodeficiência progressiva, ou a perda das células T reguladoras im portantes. Em geral, as artrites re­ ativas dos indivíduos HlV -positivos m elhora satisfatoriam ente com o tratam ento convencional; contudo, o tratam ento com m etotrexato foi associado ao aum ento da incidência das infecções oportunistas e deve ser usado com cautela e apenas nos casos graves. Os indivíduos infectados pelo H IV tam bém apresentam vários distúrbios articulares sem causa evidente e que são referidos generi­ cam ente com o artropatia associada ao H IV ou à Aids. Essa síndrom e caracteriza-se por artrite oligoarticular subaguda, que se desenvolve durante um período de um a a seis sem anas e persiste po r 6 sem anas a 6 meses. Em geral, a artrite acom ete as grandes articulações, predo­ m inantem ente os joelhos e tornozelos, não é erosiva e apresenta ape­ nas resposta inflam atória discreta. As radiografias das articulações são inconclusivas. Os anti-inflam atórios não esteroides têm eficácia questionável; contudo, estudos d em o n straram alívio com o uso dos glicocorticoides intra-articulares. Um a segunda form a de artrite, que tam bém se acredita seja secundária à infecção pelo HIV, é d enom i­ nada síndrome articular dolorosa. Esse distúrbio que, segundo relatos, ocorre em até 10% dos pacientes com Aids evidencia-se p or dor in ­ tensa e aguda na articulação afetada. A artrite acom ete principalm en­ te os joelhos, os cotovelos e os om bros; persiste p o r duas a 24 horas; e pode ser grave o suficiente para exigir o uso de analgésicos narcó­ ticos. A causa dessa artropatia ainda não foi esclarecida; entretanto, acredita-se que resulte de um efeito direto do H IV na articulação. Esse distúrbio ressalta o fato de que outros lentivírus, em particular o vírus da artrite-encefalite caprina, são capazes de causar artrite por ação direta. Várias outras doenças im unológicas ou reum atológicas foram descritas nos indivíduos H lV -positivos, sejam prim árias ou associa­ das às infecções oportunistas ou aos fárm acos. Com a utilização dos critérios de dor m usculoesquelética generalizada com duração m ín i­ m a de três meses e a presença de no m ínim o 11 de 18 pontos possí­ veis de hipersensibilidade à palpação digital, 11% de um a coorte de pacientes H lV -positivos (inclusive UDI) foram diagnosticados como portadores de fibromialgia (Cap. 335). E m bora a incidência de artrite bem caracterizada tenha sido m enor nessa população que em outras populações estudadas, que consistiam predom inantem ente em h o ­ m ens hom ossexuais, esses dados sustentam o conceito de que exis­ tam problem as m usculoesqueléticos que surgem com o conseqüência direta da infecção pelo HIV. Além disso, houve relatos de vasculite leucocitoclástica d u ran te o tratam e n to com zidovudina. Tam bém existem relatos de angiite do SNC e polim iosite nos indivíduos in ­ fectados pelo HIV. A artrite séptica é surpreendentem ente rara, não obstante a m aior incidência de bacterem ia estafilocócica observada nessa população. Nos casos relatados de artrite séptica, as infecções geralm ente foram causadas p o r Staphylococcus aureus; infecções fú n ­ gicas sistêmicas p or C. neoformans, Sporothrix schenckii ou H. capsulatum; ou infecção m icobacteriana sistêm ica p or M. tuberculosis, M. haemophilum, M. avium ou M. kansasii. C om o foi m encionado antes, alguns estudos dem onstraram que 4,4% dos pacientes H lV -positivos tin h a m algum a evidência de os-

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QUADRO 189.11 Características da síndrome inflamatória de reconstituição imune (SIRI)

QUADRO 189.12 Causas da supressão da medula óssea dos pacientes HlV-positivos

• Há piora paradoxal do estado clínico depois do início do tratamento antirretroviral • Ocorre semanas ou meses depois do início do tratamento antirretroviral • É mais comum nos pacientes que iniciam o tratamento com contagem de células CD4+ abaixo de 50/|jlL e que têm reduções repentinas da carga viral • É observada frequentemente nos pacientes com tuberculose • Pode ser fatal

Infecção pelo HIV Infecções por micobactérias Infecções fúngicas Infecção por parvovírus B19 Linfoma

teonecrose na RM realizada durante a investigação sistem ática dos pacientes assintom áticos. Alguns autores estim aram que até 1% dos pacientes tinham osteonecrose sintom ática. Em bora esse problem a tenha sido reconhecido inicialm ente no contexto do TARV, é difícil estabelecer um a relação de causa e efeito. A ingestão de álcool e a história de tratam ento com glicocorticoides foram associadas espe­ cialm ente com esse distúrbio dos pacientes H lV-positivos.

Síndrome inflamatória de reconstituição imune D epois de iniciar o TARV eficaz, pode-se observar um agravam en­ to paradoxal das infecções o p o rtu n ista s preexistentes, que não fo­ ram tratadas ou que foram parcialm ente tratadas. T am bém p odem oc o rre r exacerbações dos distúrbios a utoim unes preexistentes ou o desenvolvim ento de outros distú rb io s deste tipo depois de in i­ ciar o tratam e n to com a n tirretro v irais (Q u a d ro 189.11). A SIRI relacionada com um a infecção preexistente g eralm ente é referida com o doença da reconstituição im une (DRI) de form a a diferenciála das m anifestações autoim unes da SIRI. A DRI é especialm ente com um nos pacientes com infecções não tratadas p o r m icobactérias ou fungos. D ependendo do contexto clínico, a SIRI é diagnosticada em cerca de 10 a 30% dos pacientes e é m ais com um nos p a cien ­ tes que iniciam o tratam e n to com contagens de células T C D 4+ < 50 células/(xL e têm redução repentina dos níveis de RNA viral d e ­ pois de iniciarem o TARV Os sinais e sintom as p o d em surgir em q ualquer ocasião entre duas sem anas a dois anos depois de iniciar o TARV e p odem incluir linfadenite localizada, febre prolongada, infiltrados pulm onares, aum ento da pressão in tra cra n ian a , uveite, sarcoidose e doença de Graves. A evolução clínica p o d e ser insidiosa e os casos graves p odem ser fatais. O m ecanism o subjacente parece estar relacionado com um fenôm eno sem elhante às reações de h ipersensibilidade do tipo IV e reflete a m elh o ra im ediata da função im une, que ocorre à m edida que os níveis de RNA do H IV dim inuem e os efeitos im unossupressores da infecção pelo H IV são controlados. N os casos graves, o uso dos im unossupressores com o os glicocorticoides p ode ser necessário p ara aten u ar o com ponente in flam atório dessas reações, até que o tratam e n to antim icro b ian o específico com ece a fazer efeito.

Doenças do sistema hematopoiético Os distúrbios do sistem a hem atopoiético, inclusive linfadenopatia, anem ia, leucopenia e/ou trom bocitopenia, são freqüentes ao longo de toda a evolução da infecção pelo H IV e p odem ser o resultado direto do HIV, m anifestações das infecções ou das neoplasias secun­ dárias, ou efeitos colaterais do tratam ento (Q u ad ro 189.12). O exame histológico direto e a cultura do tecido dos linfonodos ou da m edula óssea geralm ente são diagnósticos. Estudos dem onstraram que um a percentagem expressiva dos aspirados de m edula óssea dos pacientes H lV -positivos continha agregados linfoides, cujo significado exato ainda é desconhecido. A introdução do TARV reverte a m aioria das com plicações hem atológicas causadas diretam ente pelo HIV. Alguns pacientes assintom áticos nos dem ais aspectos podem ter linfadenopatia generalizada persistente com o m anifestação clínica inicial da infecção pelo HIV. Essa condição é definida pela presença de linfonodos aum entados (> 1 cm) em dois ou m ais regiões extrainguinais p or mais de três meses sem causa evidente. A linfadenopatia

Fármacos Zidovudina Dapsona Sulfametoxazol/trimetoprima Pirimetamina 5-flucitosina Ganciclovir Interferon-a Trimetrexato Foscarnet

é causada p or hiperplasia folicular acentuada no linfonodo em res­ posta à infecção pelo HIV. Em geral, os linfonodos são pequenos e m óveis à palpação. Essa m anifestação da doença causada pelo HIV pode ser observada em qualquer estágio do espectro da disfunção im unológica e não está associada ao aum ento da probabilidade de evoluir à Aids. Paradoxalm ente, a atenuação da linfadenopatia ou a redução das dim ensões dos linfonodos sem TARV pode ser um m ar­ cador prognóstico de progressão da doença. Nos pacientes com con­ tagens de células T CD 4+ > 200/|ji|xL, o diagnóstico diferencial da linfadenopatia deve incluir SK, TB, doença de Castlem an e linfoma. Nos pacientes com doença m ais avançada, a linfadenopatia tam bém pode ser causada p or m icobacterioses atípicas, toxoplasm ose, infec­ ção fúngica sistêm ica ou angiom atose bacilar. E m bora esteja indica­ da para os pacientes com contagens de células T CD4+ < 2 0 0 /|xL, a biópsia de linfonodo não é recom endada nos estágios iniciais da doença, a m enos que haja sinais e sintom as de com prom etim ento sis­ têm ico com o febre e em agrecim ento, ou que os linfonodos com ecem a aum entar de tam anho, tornem -se fixos ou coalesçam. A gam opatia m onoclonal de significado desconhecido (GMSD; Cap. 111), defini­ da pela presença no soro de IgG, IgA ou IgM m onoclonal sem cau­ sa definida, foi descrita em 3% dos pacientes H lV -positivos. Nesses pacientes, o significado clínico geral desse distúrbio é desconhecido, em bora ten h a sido associado a outras infecções virais, linfom a não H odgkin e doença m aligna plasm ocitária. A nem ia é a anorm alidade hem atológica m ais com um nos p a ­ cientes H lV -positivos e, na ausência de um a causa específica tratável, está associada independentem ente a um prognóstico desfavorável. E m bora geralm ente seja b randa, a anem ia pode ser m uito grave e re­ querer transfusões sanguíneas crônicas. Entre as causas específicas e reversíveis de anem ia no contexto da infecção pelo HIV, destacam -se os efeitos tóxicos dos fárm acos, as infecções sistêm icas p o r fu n ­ gos e m icobactérias, as deficiências nutricionais e as infecções pelo parvovírus B I9. A zidovudina po d e bloquear a m aturação eritroide antes causar efeitos nos outros elem entos da m edula óssea. Um as­ pecto típico do tratam ento com zidovudina é o aum ento do volume corpuscular m édio (VCM ). O utro fárm aco utilizado pelos pacientes H lV -positivos que produz efeitos seletivos na série eritroide é a dap­ sona, que pode causar anem ia hem olítica grave nos pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato-desidr-ogenase e p ro d u z ir anem ia funcional nos dem ais indivíduos p o r in d u zir m etem oglobinem ia. Em geral, os níveis de folato são norm ais nos indivíduos infectados pelo HIV; todavia, os níveis de vitam ina B12 podem estar reduzidos em conseqüência da acloridria ou da m á absorção. A anem ia hem olí­ tica autoim une verdadeira é rara, em bora cerca de 20% dos pacientes H lV -positivos possam ter testes de antiglobulina direta positivos em conseqüência da ativação policlonal das células B. A infecção pelo parvovírus B I9 tam bém pode causar anem ia. E im portante consi­ derar essa possibilidade, visto que o tratam en to com IgIV produz resposta satisfatória. Os níveis de eritropoietina dos pacientes HIV-positivos com anem ia geralm ente estão abaixo do esperado para o grau de anem ia. O tratam en to com eritropoietina pode resultar em elevação dos níveis de hem oglobina. U m a exceção é representada por um subgrupo de pacientes com anem ia associada à zidovudina, nos quais os níveis de eritropoietina podem estar m uito elevados.

em m ais de 50% dos pacientes H lV -positivos. O significado clínico dessa propensão aum entada à doença trom boem bólica provavelm en­ te está refletido na observação de que as elevações do dím ero D estão diretam ente relacionados com a m ortalidade po r todas as causas en ­ tre os pacientes H lV -positivos (Q uadro 189.8).

Doenças dermatológicas Os distúrbios derm atológicos ocorrem em > 90% dos pacientes in ­ fectados pelo HIV. D esde a erupção cutânea m aculosa sem elhante à roséola observada com a síndrom e de soroconversão aguda até o SK term inal extensivo, as m anifestações cutâneas da doença causada pelo H IV podem ser observadas ao longo de to d a a evolução da in ­ fecção pelo HIV. E ntre os distúrbios não neoplásicos m ais com uns, destacam -se a derm atite seborreica, a foliculite e as infecções op o rtu ­ nistas. A pneum ocistose extrapulm onar pode causar vasculite necro­ sante. Os distúrbios neoplásicos estão descritos adiante. A derm atite seborreica ocorre em 3% da população geral e em até 50% dos pacientes H lV -positivos. A prevalência e a gravidade da derm atite seborreica aum entam com o declínio da contagem de cé­ lulas T CD4+. Nos pacientes H lV -positivos, a derm atite seborreica pode ser agravada pela infecção concom itante pelo Pityrosporum, um fungo leveduriform e; alguns especialistas recom endam a aplicação de antifúngicos tópicos nos casos refratários ao tratam ento tópico tradicional. A foliculite é um dos distúrbios derm atológicos m ais prevalentes entre os pacientes H lV -positivos (cerca de 20% dos casos). Esse distúrbio é m ais com um nos pacientes com contagens de células T CD 4+ < 200/|xL. A erupção papulosa p ru rig in o sa é u m a dos distú r­ bios p ru riginosos m ais com uns entre os pacientes H lV -positivos e evidencia-se p or várias pápulas na face, no tro n co e nas superfícies extensoras, que p odem m elh o rar com o TARV A foliculite pustulosa eosinofílica é um tipo raro de foliculite e n co n trad o com frequência m ais alta nos pacientes H lV -positivos. Esse d istú rb io evidencia-se p o r várias pápulas p e rifoliculares urticarifo rm es, que p o d em coalescer e fo rm ar lesões em placas. A biópsia da pele d em o n stra infiltrado eosinofílico do folículo piloso que, em determ in ad o s ca­ sos, foi associado à p resença de um ácaro. E m geral, os pacientes têm níveis séricos altos de IgE e p o d em m elh o rar com o tratam ento com anti-h elm ín tico s tópicos. P ru rid o é u m a queixa co m u m dos pacientes H lV -positivos e p ode causar p ru rig o nodular. A lguns re­ latos tam bém dem o n straram que esses pacientes desenvolvem um a form a m ais grave de escabiose norueguesa com lesões psoriasiform es hiperceratóticas. E m bora não sejam relatadas com frequências m ais altas, a pso­ ríase e a ictiose podem ser particu larm en te graves quando ocorrem nos pacientes H lV -positivos. A psoríase preexistente pode tornar-se gutata e m ais refratária ao tratam en to quando ocorre infecção pelo HIV. Dez a 20% dos pacientes H lV -positivos têm reativação do herpes-zóster. Essa síndrom e de reativação do vírus varicela-zóster indica um declínio m odesto da função im unológica e pçide ser o prim eiro indício da im unodeficiência clínica. Em um estudo, o herpes zóster desenvolveu-se em m édia 5 anos depois da infecção pelo HIV. Em um a coorte de pacientes H lV -positivos com zóster localizado, a taxa subsequente de progressão à A ids foi de 1% ao mês. Nesse estudo, a Aids era m ais provável q uando o episódio de zóster estava asso­ ciado a dor intensa, lesões cutâneas extensivas ou acom etim ento dos derm átom os cranianos ou cervicais. As m anifestações clínicas da reativação do vírus herpes dos pacientes H lV -positivos, em bora in ­ diquem disfunção im une, não são tão graves quanto as observadas em outros distúrbios caracterizados p o r im unodeficiência. Desse m odo, em bora as lesões possam acom eter vários derm átom os, afetar a m edula espinal e/ou estar associadas à dissem inação cutânea evi­ dente, não existem relatos de dissem inação visceral. Ao contrário dos pacientes sem im unodeficiência coexistente conhecida, os pacientes H lV -positivos tendem a apresentar recidivas do zóster com taxa de recorrência de cerca de 20%. O tratam en to preferido é valaciclovir, aciclovir ou fanciclovir. O foscarnet pode ser útil aos pacientes com vírus resistentes ao aciclovir.

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

D urante a evolução da infecção pelo HIV, observa-se n e u tro ­ penia em 50% dos pacientes. Na m aioria dos casos, a neutropenia é branda, m as pode ser grave e colocar os pacientes sob risco de de­ senvolver infecções bacterianas espontâneas. Isso é m ais com um nos pacientes com doença avançada grave pelo HIV e nos pacientes que fazem qualquer tipo de tratam ento potencialm ente mielossupressor. Q uando há neutropenia, podem ocorrer doenças não com um ente observadas nos pacientes H lV -positivos, inclusive aspergilose ou m ucorm icose. O fator estim ular das colônias de granulócitos (G-CSF) e o GM -CSF aum entam as contagens de neutrófilos dos p a ­ cientes HlV-positivos, independentem ente da causa da neutropenia. As preocupações iniciais quanto à possibilidade de que esses fárm a­ cos tam bém aum entassem os níveis do H IV não foram confirm adas p or experiências clínicas controladas. A tro m b o c ito p e n ia po d e ser u m a conseq ü ên cia precoce da infecção pelo HIV. C erca de 3% dos pacientes com infecção pelo H IV não tratada e contagem de células T CD 4+ > 400/|xL apresen­ tam contagem de plaquetas < 150.000/jxL. E ntre os pacientes não tratados com contagem de células T CD 4+ < 400/ |xL, a incidência aum enta para 10%. Nos pacientes tratad o s com antirretrovirais, a trom bocitopenia está associada à hepatite C, à cirrose e à replicação viral persistentem ente alta. A trom bocitopenia raram ente é u m p ro ­ blem a clínico grave nos pacientes infectados pelo H IV e, em geral, responde satisfatoriam ente ao TARV. C linicam ente, esse distúrbio assem elha-se à trom bocitopenia observada nos pacientes com p ú r­ p u ra tro m b o cito p ên ica idiopática (C ap. 115). F oram observados im unocom plexos contendo anticorpos an ti-g p l2 0 e anticorpos “anti-a n ti-g p l2 0 ” na circulação e nas superfícies das plaquetas dos p a ­ cientes H lV-positivos. A lguns estudos tam bém m ostraram que esses pacientes têm um anticorpo antiplaquetário específico dirigido c o n ­ tra um com ponente de 25 kD a da superfície das plaquetas. O utros dados sugerem que a trom bocitopenia dos pacientes H lV -positivos possa ser decorrente de um efeito direto do vírus nos m egacarióci­ tos. Seja qual for a causa, é evidente que a abordagem clínica m ais eficaz para esse problem a tem sido o uso do TARV. N os pacientes com contagens plaquetárias < 20.000/\xL, é a propriada um a ab o r­ dagem m ais agressiva que com bine a adm inistração de IglV e de Ig anti-R h a fim de obter um a resposta im ediata e m ais prolongada ao TARV. O rituxim abe foi usado com algum sucesso nos casos refratários. A esplenectom ia é um a opção raram ente necessária e é re ­ servada aos pacientes refratários ao tratam e n to clínico. D evido ao risco de infecção grave p o r m icrorganism os encapsulados, todos os pacientes H lV -positivos que serão subm etidos à esplenectom ia devem ser im unizados com polissacarídio pneum ocócico. C onvém assinalar que, além de aum entar a contagem das plaquetas, a re m o ­ ção do baço aum enta a contagem dos linfócitos do sangue periférico, tornando a contagem de células T C D 4+ um m arcador não confiável da com petência im une. Nesse contexto, o m édico deve basear-se na porcentagem de células T CD 4+ p ara to m a r decisões diagnosticas em relação à probabilidade de infecções opo rtu n istas. A p ercen ta­ gem de células T CD4+ de 15% eqüivale à contagem aproxim ada de 200/jjlL. Nos pacientes infectados recentem ente pelo HIV, a tro m b o ­ citopenia tam bém foi descrita com o conseqüência da p ú rp u ra tro m ­ bocitopênica trom bótica clássica (Cap. 115). Essa síndrom e clínica consiste em febre, trom bocitopenia, anem ia hem olítica e disfunções neurológica e renal e é um a com plicação rara da infecção recente pelo HIV. C om o em outros contextos, o tratam e n to apropriado é o uso de salicilatos e plasmaférese. O utras causas de trom bocitopenia são linfom a, m icobacterioses e infecções fúngicas. A incidência da doença trom boem bólica venosa, inclusive tro m ­ bose venosa profunda ou em bolia pulm onar, é de cerca 4% ao ano entre os pacientes H lV -positivos. Esse índice é cerca de 10 vezes m aior que o aplicável à população pareada por idade. E ntre os fatores associados à trom bose clínica estão idade m aior que 45 anos, histó ­ ria de infecção oportunista, contagens m ais baixas de células CD4+ e uso de estrogênio. As anorm alidades do sistem a da coagulação, inclusive níveis bai­ xos de atividade da proteína S, aum entos dos níveis do fator VIII, anticorpos anticardiolipina ou anticoagulante lúpico, foram relatadas

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Doenças Infecciosas 1558

Nos indivíduos H lV -positivos, a infecção pelo herpesvírus sim ­ ples está associada às lesões orolabiais, genitais e perianais recorren­ tes, que fazem parte das síndrom es de reativação recidivante (Cap. 179). À m edida que a doença causada pelo H IV evolui e ocorre declí­ nio da contagem de células T CD4+, essas infecções tornam -se m ais com uns e graves. Em geral, as lesões têm coloração verm elho-vivo, são extrem am ente dolorosas e tendem a acom eter a parte superior da fenda glútea (Fig. 189.38). A infecção perirretal pelo HSV p ode estar associada à proctite e às fissuras anais. O HSV deve ser um dos p ri­ m eiros da lista do diagnóstico diferencial de qualquer paciente HIV-positivo com lesão perirretal dolorosa de difícil cicatrização. Além das úlceras m ucosas recidivantes, a infecção recorrente pelo HSV na form a de panarício herpético pode ser um problem a para os pacien­ tes H lV -positivos, m anifestando-se na form a de vesículas dolorosas ou erosões cutâneas extensivas. Nesses casos, o tratam ento preferido consiste em aciclovir ou fanciclovir. É interessante assinalar o fato de que m esm o a reativação subclínica do herpes sim ples pode estar as­ sociada aos aum entos dos níveis plasm áticos de RNA do HIV. E rupções cutâneas difusas causadas pelo molusco contagioso p o d em ser encontradas nos pacientes com infecção avançada pelo HIV. Essas lesões um bilicadas da cor da pele p o d e m ser tratad as com fárm acos tópicos e tendem a regredir com o TARV eficaz. De m o d o sem elhante, as lesões do condilom a acum inado p o d e m ser m ais graves e a p resen tar d istrib u ição m ais am pla nos pacientes com contagens baixas de células T C D 4+. O crem e de im iq u im o ­ de pode ser eficaz em alguns casos. As infecções p o r m icobactérias atípicas p o d em apresentar-se com n ódulos cutâneos eritem atosos, assim com o as m icoses cutâneas e as infecções p o r Bartonella e Acantham oeba e o SK. A pele dos pacientes H lV -positivos frequentem ente é um órgão-alvo das reações farm acológicas (Cap. 55). E m bora a m aioria das reações cutâneas seja b ran d a e não seja necessariam ente indicação para a interrupção do tratam ento, os pacientes p o d em ter reações cutâneas particu larm en te grave, inclusive e ritro d erm ia, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérm ica tóxica com o reação aos fárm acos, principalm ente os seguintes: sulfas, inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa, abacavir, am prenavir, darunavir, fosam prenavir e tipranavir. De m odo sem elhante, os pacientes HIV-positivos geralm ente têm fotossensibilidade acentuada e queim am -se facilm ente depois da exposição à luz solar ou com o efeito colate­ ral da radioterapia (Cap. 56). A infecção pelo H IV e seu tratam ento p odem ser acom panha­ dos de alterações estéticas da pele sem grande im portância clínica, mas que podem ser desagradáveis para os pacientes. O am arelam ento das unhas e o alisam ento dos cabelos, principalm ente dos pacientes afroam ericanos, foram atribuídos à infecção pelo HIV. O tratam ento com zidovudina está associado ao alongam ento dos cílios e ao desen­ volvim ento de pigm entação azulada das unhas, que tam bém é m ais com um nos pacientes afroam ericanos. O tratam ento com clofazim i­ na pode causar coloração am arelo-alaranjada da pele e da urina.

Doenças neurológicas As doenças clínicas do sistem a nervoso são responsáveis p o r um grau significativo de m orbidade em grande percentagem dos pacientes H lV -positivos (Q uadro 189.13). Os problem as neurológicos obser­ vados nos indivíduos infectados pelo H IV podem ser prim ários ao processo patogênico da infecção viral ou secundários às infecções oportunistas ou às neoplasias (ver anteriorm ente). E ntre as doenças oportunistas que acom etem m ais freqüentes o SNC estão a toxoplas­ m ose, a criptococose, a leucoencefalopatia m ultifocal progressiva e o linfom a prim ário do SNC. O utros problem as m enos com uns incluem infecções po r m icobactérias; sífilis; e infecção p o r CMV, HTLV-I, Trypanosoma cruzi ou Acanthamoeba. Em geral, as doenças secundárias do SNC ocorrem em cerca de um terço dos pacientes com Aids. Esses dados antecedem ao uso generalizado do TARV e esta frequência é expressivam ente m en o r nos pacientes que fazem tratam ento com antivirais. Os processos prim ários relacionados com a infecção do sistema nervoso pelo HIV são sem elhantes aos associa­ dos aos outros lentivírus, inclusive o vírus do sono de Visna-M aedi.

QUADRO 189.13

Doenças neurológicas dos pacientes

HlV-positivos Infecções oportunistas Toxoplasmose Criptococose Leucoencefalopatia multifocal progressiva Citomegalovírus Sífilis Mycobacterium tuberculosis Infecção por HTLV-I Neoplasias Linfoma primário do SNC Sarcoma de Kaposi Conseqüências da infecção pelo HIV-1 Meningite asséptica Distúrbios neurocognitivos associados ao HIV, inclusive encefalopatia do HlV/complexo demencial da Aids

Conseqüências da infecção pelo HIV (Continuação) Mielopatia Mielopatia vacuolar Ataxia sensorial pura Parestesia/disestesia Neuropatia periférica Polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda (síndrome de Guillain-Barré) Polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC) Mononeurite múltipla Polineuropatia simétrica distai Miopatia

Os d istú rb io s n eu ro ló g ico s atribuíveis d iretam e n te ao H IV ocorrem durante toda a evolução da infecção e p odem ser de n ature­ za inflam atória, desm ielinizante ou degenerativa. O term o distúrbios neurocognitivos associados ao H IV (H A N D ) é usado para descrever u m espectro de transtornos, que incluem a disfunção neurocognitiva assintom ática (DNA), o distúrbio neurocognitivo brando (DNB) e a dem ência clinicam ente grave. A form a m ais grave - demência as­ sociada ao H IV (DAH), tam bém conhecida com o complexo dem en­ cial da A ids ou encefalopatia do H IV - é classificada com o doença que define Aids. A m aioria dos pacientes H lV -positivos apresenta algum problem a neurológico du ran te a evolução da doença. M esm o com o TARV supressor, cerca de 50% dos pacientes H lV -positivos têm disfunção neurocognitiva bran d a a m o d erad a quando são ava­ liados p o r testes neuropsiquiátricos sensíveis. C onform e foi assina­ lado na seção sobre patogenia, a lesão do SNC pode ser resultado direto da infecção viral dos m acrófagos ou das células gliais do SNC, ou pode ser secundária à liberação das neurotoxinas e das citocinas potencialm ente tóxicas com o IL -1(3, T N F -a , IL-6 e TGF-fü. A lguns autores d em onstraram que os indivíduos H lV -positivos com o ale­ lo E4 da apo E têm riscos m ais altos de desenvolver encefalopatia e neu ro p atia periférica associadas à A ids. Q uase todos os pacientes H lV -positivos têm algum grau de acom etim ento do sistem a nervoso pelo vírus. Isso se evidencia pelo fato de que o LCS é anorm al em cerca de 90% dos pacientes, m esm o d urante a fase assintom ática da infecção pelo HIV. As anorm alidades do LCS incluem pleocitose (50 a 65% dos pacientes), detecção do RNA viral (cerca de 75%), eleva­ ção da proteína do LCS (35%) e evidências de síntese intratecal dos anticorpos anti-H IV (90%). É im portante assinalar que as evidências de infecção do SNC pelo H IV não im plicam em com prom etim ento da função cognitiva. A função neurológica dos indivíduos H IV -positivos deve ser considerada norm al, a m enos que os sinais e sinto­ m as clínicos indiquem o contrário. A m eningite asséptica p o d e ser observada em q ualquer estágio da infecção pelo HIV, exceto nas fases m u ito avançadas. N a fase aguda da infecção p rim á ria, os p acientes p o d e m apresentar u m a sín d ro m e de cefaleia, fotofobia e m eningism o. R aram ente, po d e o correr encefalopatia aguda em virtu d e de encefalite. A disfunção dos nervos cranianos - prin cip alm en te do VII nervo craniano, m as tam bém do V e/ou V III nerv o s cran ian o s em alguns casos - pode ser evidenciada. As análises do LCS dem o n stram pleocitose linfocitária, níveis de pro teín a elevados e glicose norm al. Essa síndrom e, que não po d e ser diferenciada c linicam ente das ou tras m en in g i­ tes virais (Cap. 382), geralm ente regride espontaneam ente dentro de duas a q uatro sem anas; contudo, em alguns pacientes os sinais e sintom as p o d e m cronificar. A m en in g ite asséptica p ode o co rrer

QUADRO 189.14

esquecim ento acentuado, dificuldade de ler ou dificuldade crescente de realizar tarefas complexas. Inicialm ente, esses sinais e sintom as podem ser indistinguíveis das m anifestações clínicas da depressão circunstancial ou da fadiga. Ao c ontrário da dem ência “cortical” (p. ex., doença de A lzheim er), não é com um observar afasia, apraxia e agnosia, explicando porque alguns pesquisadores classificaram a en­ cefalopatia do HIV com o demência subcortical, que se caracteriza por déficits de m em ória de c urto prazo e distúrbios da função executiva (ver adiante). Além da dem ência, os pacientes com encefalopatia do H IV tam bém podem ter anorm alidades m otoras e com portam entais. Entre os problem as m otores, observam -se m archa instável, perda do equilíbrio, trem ores e dificuldade de efetuar m ovim entos alternados rápidos. Os pacientes com disfunção da m edula espinal podem ter aum entos do tono e dos reflexos tendíneos profundos. Os estágios tardios podem ser com plicados p or incontinências intestinal e/ou vesical. Os distúrbios com portam entais incluem apatia e falta de inicia­ tiva com progressão para um estado vegetativo em alguns casos. Al­ guns pacientes apresentam um estado de agitação ou m ania leve. Em geral, essas alterações ocorrem sem m udança significativa do nível de atenção. Isso contrasta com a sonolência observada nos pacientes com dem ências causadas p o r encefalopatias tóxicas ou m etabólicas. A dem ência associada ao H IV é a doença inicial que define a Aids de cerca de 3% dos pacientes infectados e, p o r conseguinte, apenas raram ente precede aos indícios clínicos de im unodeficiência. Cerca de 25% dos pacientes com Aids não tratada term inam desen­ volvendo encefalopatia clinicam ente significativa. Com o declínio da função im unológica, o risco e a gravidade da dem ência associada ao HIV aum entam . E studos de necropsia sugeriram que 80 a 90% dos pacientes com infecção pelo HIV apresentem evidências histológicas de com prom etim ento do SNC. Foram desenvolvidos diversos esque­ m as de classificação para o estadiam ento da encefalopatia do H IV e a Q u a d ro 189.14 descreve um sistem a de estadiam ento clínico com u­ m ente utilizado. A causa exata da dem ência associada ao H IV ainda não foi es­ clarecida, em bora se acredite que seja resultado de u m a com binação dos efeitos diretos do vírus n o SNC e da ativação im une associada. O H IV foi identificado nos cérebros dos pacientes com encefalopa­ tia pelo H IV p o r Southern blot, hibridização in situ, PCR e m icros­ copia eletrônica. Os p rincipais tip o s celulares que abrigam o vírus no SNC parecem ser as células gigantes m ultinucleadas, os m acró ­ fagos e as células da m icróglia. H istologicam ente, as principais alte­ rações são observadas nas áreas subcorticais do cérebro e consistem em palidez e gliose, encefalite com células gigantes m ultinucleadas e m ielopatia vacuolar. M enos com um ente, ocorrem alterações espongiform es difusas ou focais n a substância branca. As áreas do cére­ bro envolvidas na m otricidade, na linguagem e no raciocínio são as mais gravem ente afetadas. Não existem critérios específicos para o diagnóstico da dem ên­ cia associada ao H IV e esta sín d ro m e deve ser diferenciada de al­ gum as outras doenças que afetam o SNC dos pacientes infectados

Estadiamento clínico da encefalopatia do HIV (complexo demencial da Aids) Definição

0 (normal)

Funções mentais e motoras normais

0,5 (duvidoso ou subclínico)

Sintomas ausentes, mínimos ou duvidosos sem comprometimento do trabalho ou da capacidade de realizar as atividades quotidianas, Sinais leves (reflexo labial, movimentos lentos dos membros ou dos olhos). A marcha e a força estão normais

1 (branda)

Capaz de realizar todas as formas de trabalho ou atividades quotidianas, exceto as mais difíceis, mas com evidências inequívocas (sinais e sintomas, incluindo o desempenho em testes psicológicos) de comprometimento funcional, intelectual ou motor. Pode andar sem auxílio

2 (moderada)

Capaz de realizar as atividades básicas de cuidados pessoais, mas não pode trabalhar ou realizar tarefas mais difíceis da vida diária Consegue andar, mas pode necessitar de uma bengala

3 (grave)

Disfunção intelectual (não pode acompanhar o noticiário ou eventos pessoais, não consegue manter uma conversação complexa, todas as respostas tornam-se significativamente lentas) ou motora (não pode andar sem auxílio, geralmente também com movimentos lentos e inábeis dos braços) grave.

4 (terminal)

Praticamente vegetativo. Compreensão e respostas sociais e intelectuais em nível rudimentar. Mutismo total ou quase total. Paraparesiaou paraplegia com incontinências urinária e fecal

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

em q ualquer etapa da infecção pelo HIV, m as é ra ra depois que o paciente desenvolve Aids. Esse fato sugere que as m anifestações clí­ nicas da m eningite asséptica no contexto da infecção pelo H IV seja um a doença m ediada im unologicam ente. O C. neoformans é o principal agente infeccioso da m eningite dos pacientes com Aids (Cap. 202). Essa é a doença inicial que define a Aids de cerca de 2% dos pacientes e, em geral, ocorre nos indivíduos com contagens de células T CD4+ < 100/|xL. A m eningite criptocócica é particularm ente com um nos pacientes africanos com Aids não tratad a (cerca de 5% dos casos). A m aioria dos pacientes apresen­ ta um quadro de m eningoencefalite subaguda com febre, náuseas, vôm itos, alteração do estado m ental, cefaleia e sinais m eníngeos. A incidência de convulsões e déficits neurológicos focais é baixa. O perfil do LCS pode ser norm al ou m o strar apenas elevações m o d e ­ radas da contagem de leucócitos ou dos níveis de proteína e reduções m odestas da glicose. Em geral, a pressão de abertura do LCS está au­ m entada. Além da m eningite, os pacientes podem desenvolver criptococom as e disfunção dos nervos cranianos. C erca de um terço dos pacientes apresentam doença pulm onar. As m anifestações incom uns da infecção criptocócica incluem lesões cutâneas sem elhantes às do molusco contagioso, linfadenopatia, úlceras do palato e da língua, ar­ trite, gastrenterite, m iocardite e prostatite. A próstata pode funcionar com o reservatório da infecção criptocócica insidiosa. O diagnósti­ co da m eningite criptocócica é estabelecido pela identificação dos m icrorganism os no LCS por m eio do exam e com tinta nanquim ou pela detecção do antígeno criptocócico. Em geral, as hem oculturas são positivas para o fungo. Pode ser necessário efetuar um a biópsia para diagnosticar criptococom a do SNC. O tratam ento consiste em anfotericina B intravenosa na dose de 0,7 m g/kg/dia ou anfotericina lipossom al (4 a 6 m g/kg/dia) com flucitosina (25 m g/kg 4x/dia) po r no m ínim o duas sem anas, se possível até que a cultura do LCS nega­ tiva. Em seguida, o paciente deve ser tratado com fluconazol na dose de 400 m g/dia VO po r 8 sem anas e, a seguir, 400 m g/dia VO até que a contagem de células T CD4+ fique acim a de 200 células/ (jlL p or seis meses em resposta ao TARV Punções lom bares repetidas p odem ser necessárias p ara c o n ­ tro la r a elevação da pressão in tra cra n ian a . O s sin to m as p o d e m recidivar com a instituição do TARV com o um a sín d ro m e de re ­ constituição im une (ver an teriorm ente). Os outros fungos que p o ­ dem causar m eningite nos pacientes H lV -positivos são C. im m itis e H. capsulatum. Tam bém existem relatos de m eningoencefalite po r Acantham oeba ou Naegleria. A demência associada ao H IV consiste n u m conjunto de sinais e sintom as secundários à doença do SNC. E m bora geralm ente seja um a com plicação tardia da infecção pelo H IV que p rogride len ta ­ m ente durante meses, tam bém pode ser observada nos pacientes com contagem de células T CD4+ > 350/|xL. Um aspecto im portante desse distúrbio é o desenvolvim ento de dem ência, definida com o declínio da capacidade cognitiva a p a rtir de um nível prévio. Essa dem ência pode evidenciar-se p o r dim inuição da capaciadade de concentrar-se,

Fonte;Adaptado de JJ Sidtis, RW Price, Neurology 40:197,1990.

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pelo H IV (Q uadro 189.13). O diagnóstico de dem ência depende da dem onstração de um declínio da função cognitiva. Isso pode ser conseguido objetivam ente com a aplicação do m iniexam e do estado m ental (MEEM) aos pacientes cujos escores anteriores estão disp o ­ níveis. Por essa razão, é aconselhável que to d o s os pacientes com diagnóstico de infecção pelo H IV façam u m M EEM inicial. E n tre ­ tanto, pode não haver alterações dos escores do M EEM nos pacien­ tes com encefalopatia b ran d a causada pelo HIV. C om frequência, os exam es neurorradiológicos do SNC (RM ou TC) dem o n stram evidências de atrofia cerebral (Fig. 189.40). A RM tam b ém pode revelar pequenas áreas de sinal hiperintenso nas im agens em T2. A punção lom bar é um com ponente im portante da avaliação dos p a ­ cientes H lV -positivos e anorm alidades neurológicas. Em geral, esse exam e é m ais útil para excluir ou c onfirm ar o diagnóstico das infec­ ções oportunistas. C om a encefalopatia do HIV, os pacientes podem ter alterações inespecíficas com o aum ento da contagem das células e dos níveis de proteína do LCS. E m bora o RNA do H IV possa ser detectado com um ente no LCS e o vírus possa ser cultivado a p artir deste m aterial, essas alterações não são específicas da encefalopatia do HIV. A parentem ente, não há correlação entre a presença do H IV no LCS e a ocorrência da encefalopatia do HIV. Foram observados níveis elevados de proteína quim iotáxica para m acrófagos (M CP-1), 3 2-m icroglobulina, n e opterina e ácido quinolínico (m etabólito do triptofano im plicado com o causa da lesão do SNC) no LCS dos p a ­ cientes com encefalopatia do HIV. Essas anorm alidades sugerem que esses fatores, assim com o as citocinas inflam atórias, possam estar envolvidos na patogenia da síndrom e. O tratam ento antirretroviral com binado (TARV) produz efeitos benéficos nos pacientes com dem ência associada ao HIV. A lguns estudos d em onstraram m elhoras dos escores dos testes n e u ro p si­ quiátricos dos pacientes adultos e p ediátricos tratad o s com a n tir­ retrovirais. A m elhora rápida da função cognitiva observada com a instituição do TARV sugere que ao m enos algum com ponente desse problem a seja rapidam ente reversível, sugerindo tam bém a participa­ ção no m ínim o parcial dos m ediadores solúveis na patogenia. Além disso, é preciso assinalar que esses pacientes são m ais sensíveis aos efeitos colaterais dos fárm acos neurolépticos. O uso desses fárm a­ cos com o tratam ento sintom ático está associado a um risco m aior de efeitos colaterais extrapiram idais; p o r conseguinte, os pacientes com encefalopatia do H IV devem ser m onitorados cuidadosam en­ te enquanto estiverem utilizando esses fárm acos. M uitos m édicos

Doenças Infecciosas

percebem que a redução da prevalência dos casos graves de HAND em conseqüência do TARV aum entou a prevalência das form as mais brandas deste distúrbio. As convulsões p o d e m ser causadas p o r infecções o p o rtu n is­ tas, neoplasias ou encefalopatia do H IV (Q u a d ro 189.15). Com frequência, o lim iar convulsivo é m ais baixo que o n o rm al nos p a ­ cientes com infecção avançada pelo HIV, devido à coexistência fre­ qüente de anorm alidades eletrolíticas. As convulsões o correm em 15 a 40% dos pacientes com toxoplasm ose cerebral, em 15 a 35% dos pacientes com linfom a prim ário do SNC, em 8% dos portadores de m eningite criptocócica e em 7 a 50% dos indivíduos com encefalo­ patia do HIV. As convulsões tam bém po d em ocorrer nos pacientes com tuberculose do SNC, m eningite asséptica e leucoencefalopatia m ultifocal progressiva. As convulsões p odem ser o prim eiro sin to ­ m a clínico da doença causada pelo HIV. Em um estudo com 100 pacientes H lV -positivos que tiveram sua p rim eira crise convulsiva, as lesões cerebrais expansivas eram a causa m ais com um responsável p o r 32 dos 100 casos de convulsões de início recente. D entre esses 32 pacientes, 28 tin h am toxoplasm ose e 4 tin h am linfom a. A ence­ falopatia do H IV foi responsável p o r outros 24 casos de convulsões de início recente. A m eningite criptocócica foi o terceiro diagnóstico m ais com um e causou 13 dos 100 casos. Em 23 pacientes, não foi possível identificar q ualquer causa e é provável que estes casos re ­ presentem um subgrupo da encefalopatia do HIV. D entre esses 23 casos, 16 (70%) tiveram duas ou m ais crises convulsivas, sugerindo que o tratam e n to anticonvulsivante esteja indicado para todos os pacientes H lV -positivos e convulsões, a m enos que seja detectada u m a causa p rontam ente reversível. E m bora a fenitoína ainda seja o tratam ento inicial preferido, as reações de hipersensibilidade a este fárm aco foram relatadas em m ais de 10% dos pacientes com Aids e, p or esta razão, o fenobarbital ou o ácido valproico deve ser conside­ rado com o alternativa. Em razão das diversas interações farm acoló­ gicas entre os anticonvulsivantes e os antirretrovirais, os níveis dos fárm acos devem ser cuidadosam ente m onitorados. Os pacientes H lV -positivos podem apresentar déficits neurológi­ cos focais p o r diversas causas. As causas m ais com uns são toxoplas­ m ose, leucoencefalopatia m ultifocal progressiva e linfom a do SNC. O utras etiologias incluem infecções criptocócicas (descritas antes; ver tam bém Cap. 202), acidente vascular encefálico e reativação da doença de Chagas. A toxoplasmose já foi um a das causas m ais com uns de infecção secundária do SNC dos pacientes com Aids; entretanto, sua incidên­ cia tem dim inuído com o uso do TARV. Essa infecção é m ais com um nos pacientes do C aribe e da França, onde a soroprevalência do T. gondii fica em torno de 50%. Nos EUA, esse índice fica mais próxim o de 15%. Em geral, a toxoplasm ose é um a com plicação tardia da infec­ ção pelo H IV e acom ete habitualm ente os pacientes com contagem de células CD4+ < 2 00/ | j i L . A toxoplasm ose cerebral parece ser cau­ sada pela reativação dos cistos teciduais latentes e é 10 vezes mais co­ m um nos pacientes com anticorpos contra o m icrorganism o que nos indivíduos soronegativos. Os pacientes com diagnóstico de infecção pelo H IV devem fazer um a triagem para anticorpos IgG anti-T. gon-

QUADR0189.15 HlV-positivos

Figura 189.40 Complexo demencial da Aids. Imagem da TC contrastada dos ventrículos laterais de um homem de 47 anos de idade com Aids, alteração do estado mental e demência. 0 terceiro ventrículo e os ventrículos laterais e os sulcos cerebrais estão anormalmente proeminentes. Também pode ser observada discreta hipodensidade da substância branca adjacente aos cornos frontais dos ventrículos laterais.

1560

Causas das convulsões dos pacientes

Doença

Contribuição global para a primeira convulsão (%)

Percentagem dos pacientes que tiveram convulsões (%) 7 a 50

Encefalopatia do HIV

24 a 47

Toxoplasmose cerebral

28

15 a 40

Meningite criptocócica

13

8

Linfoma primário do sistema nervoso central

4

15 a 30

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

1

Fonte: De DM Holtzman et al.: Am J Med 87:173,1989.

dii por ocasião da sua avaliação inicial. Os indivíduos soronegativos devem ser orientados quanto aos m eios de reduzir o risco de infec­ ção prim ária, inclusive evitar o consum o de carne m al cozida e lavar cuidadosam ente as m ãos depois do contato com terra ou da lim peza da caixa de areia do gato. As m anifestações clínicas m ais com uns da toxoplasm ose cerebral dos pacientes H lV -positivos são a febre, ce­ faleia e déficits neurológicos focais. Os pacientes podem apresentar convulsão, hem iparesia ou afasia com o m anifestações desses déficits focais, ou dem onstrar um quadro m ais influenciado pelo edem a ce­ rebral associado e caracterizado p o r confusão, dem ência e letargia, que pode evoluir para o coma. Em geral, esse diagnóstico é conside­ rado com base nas anorm alidades da RM com o lesões m últiplas em vários locais, em bora em alguns casos possa ser detectada um a única lesão. Ao exame anatom opatológico, essas lesões geralm ente se evi­ denciam p or inflam ação e necrose central e, consequentem ente, p ro ­ duzem halos de acentuação pelo contraste da RM (Fig. 189.41) ou, quando a RM não é exeqüível ou está contraindicada, na TC contras­ tada com dose dupla. Em geral, há evidências de edem a circundante. Além da toxoplasm ose, o diagnóstico diferencial das lesões expansi­ vas (solitárias ou m últiplas) intensificadas pelo contraste no paciente HlV-positivo inclui linfom a prim ário do SNC e, m enos com um ente, tuberculose ou abscessos fúngicos ou bacterianos. O procedim ento diagnóstico definitivo é biópsia cerebral. Entretanto, em vista da taxa de m orbidade que pode acom panhar esse procedim ento, a biópsia geralm ente é reservada aos pacientes que não responderam ao tra ­ tam ento em pírico p or duas a quatro sem anas. Q uando o paciente é soronegativo para T. gondii, a probabilidade de que um a lesão expan­ siva seja causada p o r toxoplasm ose é < 10%. Nesse contexto, pode-se optar po r um a conduta m ais agressiva e realizar a biópsia cerebral num a fase m ais precoce. O tratam e n to convencional consiste em sulfadiazina e pirim etam ina com ácido folínico, se necessário, p or um p eríodo m ínim o de quatro a seis sem anas. Os esquem as tera ­ pêuticos alternativos consistem em clindam icina com pirim etam ina; atovaquona com pirim etam ina; e azitrom icina com pirim etam ina e rifabutina. As recidivas são com uns e recom enda-se que os pacien­ tes com história pregressa de encefalite causada p o r toxoplasm ose façam tratam ento de m anutenção com sulfadiazina, p irim etam ina e ácido folínico enquanto as contagens de células T CD 4+ forem < 200 células/p.L. Os pacientes com contagem de células T CD4+ < 100/fxL e anticorpo IgG para toxoplasm ose devem fazer profilaxia prim ária. Felizm ente, o m esm o esquem a diário de um com prim ido de c o n ­ centração dupla de SMX/TMP, utilizado com o profilaxia contra o P. jiroveci, proporciona proteção prim ária adequada contra a toxo­ plasm ose. A profilaxia secundária ou o tratam en to de m anutenção da toxoplasm ose pode ser interrom pido quando o paciente estiver

Figura 189.41

Toxoplasmose do sistema nervoso central. A imagem coronai da RM em T1 demonstra lesão periférica acentuada pelo contraste no lobo frontal esquerdo, associada a uma área nodular excêntrica de captação (sefa); este sinal do alvo excêntrico é típico da toxoplasmose.

usando TARc e aum entar as contagens de células T CD4+ a m ais de

200/|jlL p or seis meses. O vírus JC, poliom avírus hu m an o e agente etiológico da leuco­ encefalopatia multifocal progressiva (LEM P), constitui um patógeno oportunista im portante dos pacientes com Aids (Cap. 381). Em bora cerca de 80% da população adulta em geral tenham anticorpos contra o vírus JC, indicando infecção anterior, m enos de 10% dos adultos sadios têm algum a evidência de replicação viral. A LEMP é a única m anifestação clínica conhecida da infecção pelo vírus JC e é um a m a­ nifestação tardia da Aids em cerca de 4% dos pacientes aidéticos. As lesões da LEMP com eçam com o pequenos focos de desm ielinização da substância branca subcortical, que p o r fim coalescem. Os hem is­ férios cerebrais, o cerebelo e o tronco encefálico podem ser afetados. N os casos típicos, os pacientes apresentam evolução insidiosa com déficits neurológicos m ultifocais com ou sem alterações do estado m ental. A parentem ente 20% dos pacientes têm convulsões e pode h a ­ ver ataxia, hem iparesia, déficits dos cam pos visuais, afasia e déficits sensoriais. Em casos raros, há cefaleia, febre, náusea e vôm itos e a ocorrência destes sinais e sintom as deve sugerir outro diagnóstico. Em geral, a RM revela várias lesões da substância branca sem acen­ tuação pelo contraste, que p odem coalescer e têm predileção pelos lobos occipital e parietal. As lesões dem onstram sinais hiperintensos nas im agens em T2 e sinais hipointensos nas im agens em T l. A de­ term inação dos níveis de DNA do vírus JC no LCS tem sensibilida­ de diagnostica de 76% e especificidade em torno de 100%. Antes da disponibilidade do TARV, a m aioria dos pacientes com LMP m orria d entro de três a seis m eses depois do início dos sintom as. O agra­ vam ento paradoxal da LEMP tem sido observado com a instituição do TARV com o um a síndrom e de reconstituição im une. Não existe tratam ento específico para a LEMP; entretanto, os pacientes que se tratam com TARV têm sobrevida édia de dois anos, em bora exis­ tam relatos de pacientes que sobreviveram p or m ais de 15 anos com LEMP. Apesar de p ro d u z ir im pacto significativo na sobrevivência, apenas cerca de 50% dos pacientes H lV -positivos com LEMP m e­ lhoram com o TARV. E studos com outros agentes antivirais com o o cidofovir não dem onstraram qualquer benefício evidente. Os fatores que influenciam o prognóstico favorável da LEMP na presença de infecção pelo H IV incluem contagem basal de células T CD4+ > 100/ (jlL e capacidade de m anter a carga viral do H IV abaixo de 500 cópias p o r m ililitro. A carga viral inicial do HIV-1 não tem valor preditivo independente em term os de sobrevida. A LEMP é um a das poucas infecções opo rtu n istas que con tin u am a o co rrer com algum a fre­ quência, apesar do uso generalizado do TARV. A reativação da tripanossomíase am ericana pode apresentar-se com o m eningoencefalite aguda com sinais neurológicos focais, febre, cefaleia, vôm itos e convulsões. A suspeita deve au m entar quando o paciente tam bém têm doença cardíaca com o arritm ias ou insufi­ ciência cardíaca. A presença de antico rp o s para T. cruzi reforça o diagnóstico. N a A m érica do Sul, a reativação da doença de Chagas é considerada um a doença definidora da Aids e pode ser o prim eiro distúrbio a defini-la. A m aioria dos casos ocorre^nos pacientes com contagens de células T CD 4+ < 200 células/pX. Radiograficam ente, as lesões evidenciam -se p o r u m a ou m ais áreas de hipodensidade, com acentuação periférica e edem a. Essas lesões são encontradas pre­ dom inantem ente nas áreas subcorticais e ls to as diferencia das lesões mais profundas da toxoplasm ose. As form as am astigotas do T. cruzi (ou tripanossom o) podem ser identificadas nas am ostras de biópsia ou do LCS. O utras anorm alidades do LCS incluem níveis elevados de proteína e pleocitose linfocítica leve (< 100 células/jxL). Os m i­ crorganism os tam bém p odem ser identificados no exam e direto do sangue. O tratam ento consiste em benznidazol (2,5 m g/kg 2x/dia) ou nifurtim ox* (2 m g/kg 4x/dia), d urante pelo m enos 60 dias, seguido do tratam ento de m anutenção que se estende p or toda a duração da im unodeficiência com u m destes fárm acos na dose de 5 m g/kg 3x/ sem ana. C om o tam bém ocorre com a toxoplasm ose cerebral, o su ­ cesso do tratam ento com antivirais pode p erm itir a interrupção do tratam ento da doença de Chagas.

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N. de R. T.: Nifurtimox não está mais disponível no Brasil.

1561

Os pacientes HlV -positivos podem ter acidentes vasculares ence­ fálicos (AVE). Ao contrário das outras causas de déficits neurológicos focais dos pacientes infectados pelo HIV, os sinais e os sintom as de um acidente vascular encefálico com eçam repentinam ente. Os p a ­ cientes HlV -positivos têm prevalência mais alta de m uitos fatores de risco clássicos associados aos AVE, inclusive tabagism o e diabetes. Além disso, a própria infecção pelo H IV parece aum entar a rigidez das artérias carótidas. Entre as doenças infecciosas secundárias que podem estar associadas aos acidentes vasculares encefálicos do p a ­ ciente H lV -positivo destacam -se a vasculite devida à infecção cere­ bral pelo vírus varicela-zóster, a neurossífilis e a em bolia séptica asso­ ciada à infecção fúngica. O utros elem entos do diagnóstico diferencial do acidente vascular encefálico do paciente H lV -positivo são doença vascular cerebral aterosclerótica, p ú rp u ra trom bocitopênica tro m b ó ­ tica e uso de cocaína ou anfetam ina. O linfom a prim ário do SNC está discutido adiante na seção so ­ bre doenças neoplásicas. A doença da medula espinal (ou m ielopatia) é observada em cerca de 20% dos pacientes com Aids, frequentem ente com o parte do distúr­ bio neurocognitivo associado ao HIV. Na verdade, 90% dos pacientes com mielopatia associada ao HIV apresentam algum a evidência de de­ mência, sugerindo que processos patológicos sem elhantes possam ser responsáveis por estes dois distúrbios. Nos pacientes com Aids, podem ser observados três tipos principais de m ielopatia. O prim eiro tipo é um a mielopatia vacuolar, que já foi descrita antes. Sob o ponto de vis­ ta patológico, esse distúrbio assem elha-se à degeneração com binada subaguda da m edula espinal que ocorre, por exemplo, com a anem ia perniciosa. Embora possa ser observada nos pacientes com Aids como complicação prim ária da infecção pelo HIV, a deficiência de vitam ina B12 não parece ser responsável pela m ielopatia que acom ete a m aioria dos pacientes. A m ielopatia vacuolar caracteriza-se p or início subagudo e com um ente se evidencia por distúrbios da m archa, predom i­ nantem ente ataxia e espasticidade; a doença pode evoluir e incluir disfunções vesical e intestinal. As anorm alidades do exame físico con­ sistem em evidências de aum ento dos reflexos tendíneos profundos e respostas plantares extensoras. O segundo tipo de m ielopatia acomete os cornos dorsais e m anifesta-se como ataxia sensorial pura. O terceiro tipo tam bém é de natureza sensorial e ocorre com parestesias e dises­ tesias dos m em bros inferiores. Ao contrário dos distúrbios cognitivos observados nos pacientes com encefalopatia do HIV, essas síndrom es espinais não respondem satisfatoriam ente aos antirretrovirais e o tra ­ tam ento inclui basicamente medidas de suporte. O utra doença im portante da m edula espinal que tam bém aco­ m ete os nervos periféricos é a mielopatia com polirradiculopatia, que está associada à infecção pelo C M V Em geral, essa doença ocorre nas fases tardias da infecção pelo H IV e tem início fulm inante com p a ­ restesias dos m em bros inferiores e da região sacral, dificuldade de andar, arreflexia, déficit sensorial. A evolução clínica é rapidam ente progressiva ao longo de se­ m anas. O exame do LCS revela pleocitose predom inantem ente n e u ­ trofílica e pode-se detectar o DNA do CM V p o r m eio da PCR do LCS. O tratam ento com ganciclovir ou foscarnet pode produzir rá ­ pida m elhora e a instituição im ediata deste tratam ento é im portante para atenuar a grau da lesão neurológica irreversível. O tratam ento sim ultâneo com esses dois fárm acos devem ser considerado para os pacientes que já foram tratados para doença causada pelo CMV. O u ­ tras doenças que acom etem a m edula espinal dos pacientes HIV -positivos são a m ielopatia associada ao HTLV-I (M A H ) (Cap. 188), a neurossífilis (Cap. 169), a infecção p or h erpes sim ples (Cap. 179) ou varicela-zóster (Cap. 180), a TB (Cap. 165) e o linfom a (Cap. 110). As neuropatias periféricas são com uns nos pacientes in fecta­ dos pelo HIV, ocorrem em todos os estágios da doença e assum em várias apresentações. No início da evolução da infecção pelo HIV, pode ocorrer um a polineuropatia desm ielinizante inflam atória agu­ da sem elhante à síndrom e de G uillain-B arré (Cap. 385). Em outros pacientes, observa-se um a n europatia inflam atória progressiva ou recidivante/rem itente sem elhante à p o lineuropatia desm ielinizante inflam atória crônica (PDIC). Em geral, os pacientes apresentam fra­ queza progressiva, arreflexia e alterações sensoriais m ínim as. O exa­ m e do LCS geralm ente revela pleocitose m ononuclear e a biópsia de

um nervo periférico dem onstra infiltrado perivascular sugestivo de etiologia autoim une. A lguns pacientes foram tratados experim ental­ m ente com plasmaférese ou Ig IV, m as o sucesso foi variável. Devido aos efeitos im unossupressores dos glicocorticoides, estes fárm acos devem ser reservados aos casos graves de PD IC refratária às outras m edidas. O u tra neuropatia periférica autoim une observada nos p a ­ cientes com Aids é a m o n o n eu rite m últipla (Caps. 385 e 326) d e ­ corrente da arterite necrosante dos nervos periféricos. A neuropatia periférica mais com um dos pacientes H lV -positivos é polineuropatia sensorial distai (PNSD), tam bém conhecida com o n europatia sen ­ sorial dolorosa do H IV (N S-H IV ), neuropatia predom inantem ente sensorial ou neuropatia periférica sim étrica. Esse distúrbio pode ser um a conseqüência direta da infecção pelo HIV, ou um efeito colateral do tratam ento com didesdoxinucleosídio. Esse neuropatia é m ais co­ m um nos indivíduos m ais altos, nos pacientes idosos e nos pacientes com contagens de células CD4 m ais baixas. Dois terços dos pacientes com Aids podem ter algum indício de doença dos nervos periféricos nos exames eletrofisiológicos. Em geral, as prim eiras queixas consis­ tem em sensações de ardência dolorosa nos pés e nos m em bros infe­ riores. O exam e físico dem onstra déficits sensoriais com distribuição em meia nos testes de picada, tem peratura e sensibilidade táctil, bem com o supressão dos reflexos do tornozelo. As alterações m otores são brandas e geralm ente se lim itam a fraqueza dos m úsculos in trín se­ cos dos pés. A resposta dessa doença aos antirretrovirais tem sido variável, talvez porque estes fárm acos sejam a causa do problem a em alguns casos. Q uando a n e u ro p atia é causada pelo tratam ento com didessoxinucleosídios, o paciente com neu ro p atia periférica dos m em bros inferiores pode queixar-se de um a sensação com o se andasse sobre o gelo. O utros distúrbios que devem ser incluídos no diagnóstico diferencial da n europatia periférica são diabetes melito, deficiência de vitam ina B12 e efeitos colaterais do tratam ento com m etronidazol ou dapsona. Q uando a p olineuropatia sim étrica não m elhora com a in terrupção do tratam en to com didessoxinucleosí­ dios, o paciente deve ser tratado sintom aticam ente; a gabapentina, a carbam azepina, os antidepressivos tricíclicos ou os analgésicos p o ­ dem ser eficazes no controle das parestesias. Os pacientes que ainda não iniciaram tratam ento podem m elhorar com o TARV A miopatia pode com plicar a evolução da infecção pelo H IV e as etiologias potenciais incluem a própria infecção, o uso de zidovudina e a síndrom e consum ptiva generalizada. A m iopatia associada ao HIV pode ter gravidade variável, desde u m a elevação assintom ática dos n í­ veis de creatinoquinase até um a síndrom e subaguda caracterizada por fraqueza m uscular proxim al e mialgias. Elevações m uito acentuadas da creatinoquinase podem ser detectadas nos pacientes assintom áti­ cos, principalm ente depois da realização de exercício físico. Contudo, o significado clínico dessa elevação com o achado laboratorial isolado ainda não foi estabelecido. Vários processos inflam atórios e não infla­ m atórios foram detectados nos pacientes com m iopatia mais grave, inclusive necrose m iofibrilar com células inflam atórias, corpúsculos cilíndricos de nem alina, corpúsculos citoplasm áticos e anorm alida­ des m itocondriais. A atrofia m uscular extrem a, geralm ente com dor muscular, pode ocorrer depois do tratam ento prolongado com zido­ vudina. Esse efeito colateral tóxico desse fárm aco é dose-dependente e está relacionado com sua capacidade de interferir com a função das polim erases m itocondriais. A atrofia regride depois da interrupção do tratam ento. As fibras verm elhas “esfarrapadas” são um a característica histológica da m iopatia causada pela zidovudina.

Doenças oftalmológicas As anorm alidades encontradas m ais com um ente no exame do fundo de olho são as m anchas algodonosas, ou seja, m anchas brancas duras que aparecem na superfície da retina e geralmente têm bordas irregu­ lares. Essas m anchas representam áreas de isquem ia retiniana secun­ dária à doença microvascular. Em alguns casos, essa anormalidade está associada a pequenas áreas de hem orragia e, por esta razão, pode ser difícil diferenciá-la da retinite causada pelo CMV. Contudo, ao contrá­ rio da retinite do CMV, as lesões algodonosas não estão associadas à perda visual e estabilizam ou m elhoram com o transcorrer do tempo. U m a das conseqüências m ais d evastadoras da infecção pelo H IV é a retinite po r CMV. Os pacientes de alto risco para retinite

Outras infecções disseminadas e síndrome consumptiva Nos pacientes H lV -positivos, as infecções p o r espécies Bartonella (Cap. 160), que são m icrorganism os G ram -negativos sem elhantes às riquétsias, ocorrem com mais frequência. E m bora os CD C não a considerem um a doença que define Aids, m uitos especialistas acre­ * N. de R. T.: Também não disponível no Brasil.

ditam que a infecção p o r Bartonella indique um distúrbio grave da im unidade celular. Em geral, isso ocorre nos pacientes com conta­ gens de células T CD4+ < 100/|xL e é um a causa significativa de febre inexplicável dos pacientes com infecção avançada pelo HIV. Entre as manifestações clínicas da infecção por Bartonella está a angiomatose bacilar, a doença da arranhadura de gato e a febre das trincheiras. Em geral, a angiomatose bacilar é causada pela infecção por B. henselae e está relacionada com a exposição aos gatos infestados por pulgas. Essa doença caracteriza-se p or proliferação vascular com várias lesões cutâneas, que podem ser confundidas com as lesões do SK. Ao contrá­ rio dessa últim a doença, as lesões da angiom atose bacilar geralmente são dolorosas e em palidecem sob pressão e ocorrem mais com um ente na vigência de sinais e sintom as sistêmicos. A infecção pode estender-se aos linfonodos, ao fígado (peliose hepática), ao baço, aos ossos, ao coração, ao SNC e aos tratos respiratório e Gl. A doença da arranha­ dura de gato tam bém é causada pela B. henselae e geralm ente começa com um a pápula no local da inoculação. Depois de algum as semanas, o paciente apresenta linfadenopatia regional e mal estar. A infecção pela B. quintana é transm itida pelos piolhos e foi associada aos casos relatados de febre das trincheiras, endocardite, linfadenopatia e an­ giom atose bacilar. Esse m icrorganism o é m uito difícil de cultivar e, em geral, o diagnóstico baseia-se na sua identificação nas am ostras de biópsia coradas p or W arthin-S tarry ou corantes semelhantes. A histoplasmose é um a infecção o portunista observada com mais frequência nos pacientes dos vales dos rios Mississipi e O hio (EUA), do Porto Rico, da República D om inicana e da A m érica do Sul. Todas essas são áreas nas quais a infecção p o r H. capsulatum é endêm ica (Cap. 199). Em v irtude dessa distribuição geográfica lim itada nos EUA, a percentagem de casos de Aids com histoplasm ose é de cer­ ca de 0,5%. Em geral, a histoplasm ose é um a m anifestação tardia da infecção pelo HIV; entretanto, pode ser a doença inicial que define a Aids. Em um estudo, a contagem m édia de células T CD4+ dos pacientes com histoplasm ose e Aids era de 33/|xL. Em bora a doença causada pelo H. capsulatum possa evidenciar-se p or infecção prim á­ ria do pulm ão, a doença dissem inada, presum ivelm ente devida à re­ ativação, é a apresentação m ais com um nos pacientes HlV-positivos. Em geral, os pacientes referem história de quatro a oito sem anas de febre e em agrecim ento. Cerca de 25% dos pacientes têm hepatosplenom egalia e linfadenopatia e 15% dos casos têm acom etim ento do SNC, seja m eningite ou um a lesão expansiva. O envolvim ento da m edula óssea é com um e os pacientes têm trom bocitopenia, n eutro­ penia e anem ia em 33% dos casos. Cerca de 7% dos pacientes apre­ sentam lesões m ucocutâneas evidenciadas p o r erupção m aculopapulosa e úlceras cutâneas ou da cavidade oral. Os sintom as respiratórios geralm ente são b randos e as radiografias do tórax dem onstram infil­ trado difuso ou vários nódulos pequenos em cerca de 50% dos casos. O diagnóstico é confirm ado pelo isolam ento do fungo em cultura de sangue, m edula óssea ou tecidos, ou pela detecção do seu antígeno no sangue ou na urina. Em geral, o tratam ento consiste em anfotericina B lipossom al seguida da m anutenção com itraconazol oral até que o nível sérico do antígeno do histoplasm a seja < 2 150 células/|xL. Depois da propagação da infecção do H IV para o Sudeste Asiá­ tico, a infecção dissem inada pelo fungo Penicillium marneffei foi re­ conhecida com o com plicação da infecção pelo HIV e é considerada um a doença que define Aids nas regiões do m undo em que ocorre. A infecção por P. marneffei é a terceira doença definidora de Aids mais com um na Tailândia, depois da TB e da criptococose. Essa infecção é diagnosticada com mais frequência na estação chuvosa que nos meses secos. As m anifestações clínicas são febre, linfadenopatia generaliza­ da, hepatosplenom egalia, anem ia, trom bocitopenia e lesões cutâneas papulosas com um bilicação central. O tratam ento é efetuado com an­ fotericina B seguida de itraconazol até que a contagem de células T CD4+ esteja acima de 100 células/(xL há no m ínim o seis meses. A leishmaniose visceral (C ap. 212) é d iagnosticada com fre­ quência crescente nos pacientes H lV -positivos que vivem em ou que viajam para áreas endêm icas desta infecção, que é causada por um protozoário e tran sm itid a p o r flebótom os. A apresentação clínica

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

por CM V (contagem de células T CD 4+ < 100/(jlL) devem fazer exa­ mes oftalm ológicos a cada três a seis meses. A m aioria dos casos de retinite p o r CM V ocorre nos pacientes com contagem de células T CD4+ < 5 0 /(xL. Antes da disponibilidade do TARV, essa síndrom e de reativação do CM V era observada em 25 a 30% dos pacientes com Aids. Em geral, a retinite p o r CM V evidencia-se p o r perda p ro ­ gressiva e indolor da visão. Os pacientes tam bém podem queixar-se de turvação visual, “m anchas flutuantes” e cintilações. Em geral, a doença é bilateral, em bora com um ente afete m ais u m olho que outro. O diagnóstico é estabelecido em bases clínicas p or u m oftalm ologista experiente. O aspecto típico da retina é de hem orragia e exsudato perivasculares. Q uando há dúvida quanto ao diagnóstico em razão de um a apresentação atípica ou não há resposta esperada ao tratam ento, a obtenção de am ostras do h um or vítreo ou aquoso para a realização de exames diagnósticos m oleculares pode ser útil. A infecção da reti­ na pelo CM V acarreta um processo inflam atório necrótico e a perda visual resultante é irreversível. Em conseqüência da atrofia retiniana nas áreas de inflam ação pregressa, a retinite p o r C M V pode ser com ­ plicada p or descolam ento regm atogênico da retina. O tratam ento da retinite p or CM V consiste em valganciclovir oral, ganciclovir IV ou foscarnet IV, reservando-se o cidofovir com o alternativa. Alguns es­ tudos dem onstraram que o tratam ento sim ultâneo com ganciclovir e foscarnet foi ligeiram ente mais eficaz que o uso isolado de um destes fárm acos nos pacientes que tiveram recidiva da retinite por C M V O ciclo de indução por três sem anas é seguido do tratam ento de m an u ­ tenção com valganciclovir oral. Q uando a doença causada pelo CMV lim ita-se aos olhos, pode-se considerar um im plante intraocular que libera ganciclovir, injeções periódicas da preparação de ácido nuclei­ co antisense do fom iversen (não está m ais disponível nos EUA*) ou injeções intravítreas de ganciclovir ou foscarnet; alguns especialistas preferem com binar os im plantes intraoculares com o valganciclovir oral. Em geral, as injeções intravítreas do cidofovir são evitadas p o r­ que aum entam o risco de uveite e hipotonia. O tratam ento de m a ­ nutenção deve ser m antido até que a contagem de células T CD4+ perm aneça acim a de 100 a 150/|xL po r m ais de seis meses. A m aioria dos pacientes H lV-positivos com citom egalovirose desenvolve algum grau de uveite quando com eça o tratam ento com TARV. A etiologia é desconhecida, m as alguns autores sugeriram que possa ser devida à produção de um a resposta im une exacerbada ao CM V na form a de um a SIRI (ver seções anteriores). O HSV e o vírus varicela-zóster p odem causar retinite n e cro ­ sante bilateral rapidam ente progressiva, conhecida com o síndrome da necrose retiniana aguda ou necrose retiniana externa progressiva (NREP). Ao contrário da retinite causada pelo CMV, essa síndrom e está associada a dor, ceratite e irite e, em geral, ocorre sim ultanea­ m ente com a infecção orolabial por HSV ou o zóster do nervo tr i­ gêmeo. O exame oftalm ológico revela lesões periféricas cinza-claro dissem inadas. Essa doença com um ente é com plicada p o r descola­ m ento da retina. E im portante diagnosticar e tratar esse distúrbio com aciclovir IV tão logo seja possível para atenuar a perda da visão. Várias outras infecções secundárias podem causar problem as ocu­ lares nos pacientes HlV-positivos. O P. jiroveci pode causar lesão da coroide, que pode ser detectada com o achado casual ao exame oftal­ mológico. Em geral, essas lesões são bilaterais, ocupam a m etade do diâm etro do disco óptico e evidenciam -se por placas branco-am areladas ligeiram ente elevadas. Em geral, as lesões são assintom áticas e podem ser confundidas com as m anchas algodonosas. A coriorretinite causada pela toxoplasmose pode ocorrer isoladam ente ou, mais com u­ mente, associada ao acom etim ento do SNC. O SK pode afetar a pálpe­ bra ou a conjuntiva, enquanto o linfoma pode invadir a retina. A sífilis pode causar uveite, que frequentem ente está associada à neurossífilis.

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inclui hepatosplenom egalia, febre e anorm alidades hem atológicas. Pode haver linfadenopatia e outros sintom as constitucionais. Em dois terços dos pacientes coinfectados, observa-se evolução recidivante. Os m icrorganism os podem ser isolados nas culturas de aspirado da m edula óssea. As colorações histológicas podem ser negativas e os títulos de anticorpos têm pouca utilidade. Em geral, os pacientes H lV -positivos respondem inicialm ente de m odo satisfatório ao tra ­ tam ento convencional com anfotericina B ou com postos antim oniais pentavalentes. Entretanto, a erradicação do m icrorganism o é difícil e as recidivas são comuns. Os pacientes H lV -positivos têm risco ligeiram ente m aior de d e ­ senvolver m anifestações clínicas da m alária. Isso é p a rticu la rm e n ­ te válido para os pacientes de áreas não endêm icas supostam ente com infecção prim ária e pacientes com contagem baixa de células T CD4+. Os indivíduos H lV -positivos com contagem de células T CD4+ < 300 células/(xL têm resposta m enos favorável ao tratam ento da m alária que os outros. A coinfecção p or m alária está associada a um aum ento m odesto da carga viral do HIV. O risco de m alária pode ser reduzido pela profilaxia com SMX/TMP. O em agrecim ento difuso é um a condição que define a Aids e consiste em em agrecim ento involuntário de m ais de 10% em p re ­ sença de febre contínua e diarréia ou fadiga crônica há m ais de 30 dias, sem qualquer outra causa além da infecção pelo HIV. Antes do uso generalizado do TARV, essa era a condição inicial que definia a Aids de cerca de 10% dos pacientes am ericanos e era um a in d i­ cação para iniciar o TARV. O em agrecim ento difuso é observado raram ente hoje, em razão do uso m ais precoce dos antirretrovirais. Uma característica constante dessa síndrome consumptiva é a atrofia m uscular grave com degeneração variegada das fibras m usculares e evidências ocasionais de m iosite. Os glicocorticoides podem p ropor­ cionar algum benefício; todavia, esta conduta deve ser cuid ad o sa­ m ente avaliada em relação ao risco de com plicar a im unodeficiência da infecção pelo HIV. Os esteroides androgênicos, o h o rm ô n io do crescim ento e a nutrição parenteral total têm sido utilizados com o intervenções terapêuticas com sucesso variável.

Doenças neoplásicas

Doenças Infecciosas

As doenças neoplásicas que definem a A ids são sarcom a de Kaposi, linfom a não H odgkin e carcinom a invasivo da cérvice. Além disso, tam bém há incidência m ais alta de várias neoplasias que não defi­ nem Aids, inclusive doença de H odgkin; m ielom a m últiplo; leuce­ mia; m elanom a; e cânceres da cérvice, cérebro, testículo, cavidade oral, pulm ões, estômago, fígado, rins e ânus. Desde a introdução do TARV potente, houve reduções m arcantes da incidências do SK (Fig. 189.34) e do linfom a do SNC, de form a que as neoplasias m alignas que não definem Aids hoje são responsáveis p or m ais m orbidade e m ortalidade dos pacientes H lV -positivos que as neoplasias malignas que definem a Aids. As taxas de incidência do linfom a não H odgkin tam bém dim inuíram ; contudo, este declínio não foi tão acentuado quanto a redução das taxas de incidência do SK. Por outro lado, a TARV produziu pouco im pacto nas neoplasias associadas aos papilo­ m avírus hum anos (HPV). À m edida que os pacientes H lV -positivos vivem mais, aum enta a variedade de cânceres observados nesta p o ­ pulação. Em bora alguns possam refletir apenas os fatores de risco co­

nhecidos (p. ex., tabagism o, ingestão de álcool, coinfecção p or outros vírus com o o da hepatite B) que são m ais prevalentes na população H lV -positiva, alguns p o d em ser conseqüência direta do H IV e são certam ente m ais com uns nos pacientes com contagens de células T CD4+ m ais baixas. O sarcoma de Kaposi é um a neoplasia m ulticêntrica evidenciada p or vários nódulos que se form am na pele, nas m ucosas e nas vísce­ ras. A evolução clínica pode ser insidiosa com acom etim ento brando da pele ou dos linfonodos, ou fulm inante com lesões cutâneas e vis­ cerais extensivas. N o p eríodo inicial da epidem ia de Aids, o SK era um a m anifestação clínica proem inente dos prim eiros casos diagnos­ ticados e ocorria em 79% dos pacientes diagnosticados em 1981. O SK foi detectado em apenas 25% dos casos em 1989, em 9% dos casos diagnosticados em 1992 e em < 1% dos casos detectados em 1997. O HHV-8 ou o KSHV foi diretam ente im plicado com o cofator viral da patogenia do SK. Clinicam ente, o SK tem diversas apresentações e pode ser diag­ nosticado em qualquer estágio da infecção pelo HIV, m esm o qu an ­ do a contagem de células T CD4+ está norm al. A lesão inicial pode ser um pequeno nódulo cutâneo elevado e roxo-averm elhado (Fig. 189.42), pigm entação da m ucosa oral (Fig. 189.35D) ou um linfono­ do aum entado. C om frequência, as lesões aparecem nas áreas expos­ tas ao sol, sobretudo na ponta do nariz, e tendem a ocorrer em áreas de traum atism o (fenôm eno de K oebner). E m v irtude da natureza vascular dos tum ores e da presença de eritrócitos extravasados nas lesões, suas cores variam de averm elhada a p ú rp u ra e m arrom e co­ m um ente adquirem o aspecto de um a equim ose com coloração am a­ relada e m anchada. O diâm etro das lesões varia de alguns m ilím etros a vários centím etros e as lesões po d em ser isoladas ou confluentes. Na m aioria dos casos, as lesões do SK apresentam -se com o m ácu­ las elevadas; contudo, tam bém podem ser papulosas, principalm ente nos pacientes com contagens de células T CD 4+ m ais altas. As lesões confluentes podem causar linfedem a circundante e são desfigurantes quando afetam a face e incapacitantes q uando envolvem os m em bros inferiores ou as superfícies articulares. A lém da pele, os linfonodos, o trato GI e os pulm ões são outros órgãos afetados com um ente pelo SK sistêmico. Existem relatos de lesões em quase todos os órgãos, inclusive coração e SNC. Ao c ontrário das outras neoplasias m alig­ nas, nas quais o acom etim ento dos linfonodos significa dissem ina­ ção m etastática e prognóstico desfavorável, a invasão dos linfonodos pode ocorrer nos estágios m uito iniciais do SK e não tem significado clínico especial. Na verdade, alguns pacientes podem ter doença li­ m itada aos linfonodos. Em geral, esses pacientes têm função im une relativam ente preservada e, p o r esta razão, têm prognóstico m ais fa­ vorável. O acom etim ento p ulm onar pelo SK geralm ente se evidencia p or dispnéia. Cerca de 80% dos pacientes com SK pulm onar tam bém têm lesões cutâneas. Nos casos típicos, as radiografias do tórax m os­ tram infiltrados bilaterais dos lobos inferiores, que obscurecem os li­ m ites do m ediastino e do diafragm a (Fig. 189.43). Cerca de 70% dos pacientes com SK pu lm o n ar têm derram es pleurais e este elem ento geralm ente facilita o diagnóstico diferencial. O envolvim ento do tra ­ to GI ocorre em 50% dos pacientes com SK e, em geral, pode assum ir duas formas: (1) acom etim ento das m ucosas, que pode causar san­ gram entos graves; alguns destes pacientes tam bém têm sintom as de

III

n J^S L Figura 189.42 Sarcomas de Kaposi em três pacientes com Aids, demonstrando (A) edema e equimose periorbitários; (B) distribuição clássica das lesões do tronco; (Cj lesões do membro superior.

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Figura 189.43 Radiografia do tórax de um paciente com Aids e sarco­ ma de Kaposi pulmonar. As anormalidades típicas incluem infiltrados bilaterais densos nos lobos inferiores obscurecendo os limites do coração e derrame pleural.

obstrução Gl quando as lesões são volumosas; e (2) envolvim ento do trato biliar. As lesões do SK podem infiltrar a vesícula e as vias bilia­ res, acarretando um quadro clínico de icterícia obstrutiva sem elhan­ te ao causado pela colangite esclerosante. Existem vários sistem as de estadiam ento propostos para classificar o SK. Um dos sistem as usa­ dos com um ente foi desenvolvido pelo Aids Clinicai Trials G roup do N ational Institute of Allergy and Infectious Diseases e classifica os pacientes com base na extensão do tum or, na função im une e na exis­ tência ou inexistência de doença sistêm ica (Q u ad ro 189.16). O diagnóstico do SK baseia-se na biópsia de um a lesão suspeita. Ao exam e histológico, observam -se proliferação de células fusiformes e endoteliais, extravasam ento de eritrócitos, m acrófagos car­ regados de hem ossiderina e, nos casos iniciais, infiltrado de células inflam atórias. O diagnóstico diferencial inclui linfom a (particular­ m ente nos casos das lesões orais), angiom atose bacilar e infecções m icobacterianas cutâneas. O tratam ento do SK (Q u ad ro 189.17) deve ser efetuado com o auxílio de um especialista, visto que não existem diretrizes terapêu­ ticas definitivas. Na m aioria dos casos, o TARV facilita significativa­ m ente o controle das lesões. O tratam ento antirretroviral foi asso­ ciado à regressão espontânea das lesões do SK. Paradoxalm ente, esse tratam ento tam bém foi associado ao desenvolvim ento inicial do SK com o um tipo de SIRI. Para os pacientes cujos tum ores persistem ou nos quais não é possível controlar a replicação do QUADRO 189.16 Sistema de estadiamento TIS para sarcoma de Kaposi, desenvolvido HIV, há diversas opções. Em alguns ca­ pelo Aids Clinicai Trial Group do National Institute of Allergy and Infectious Diseases sos, as lesões perm anecem praticam ente Risco razoável (estágio 0): Risco inaceitável (estágio 1): indolentes e m uitos destes pacientes não Parâmetro todos os seguintes todos os seguintes precisam fazer tratam e n to específico. Tumor (T) Confinado à pele e/ou linfonodos e/ Edema ou ulceração associados ao tumor M enos de 10% dos pacientes com Aids ou doença oral mínima e SK m o rrem em conseqüência dessa Lesões orais extensas neoplasia m aligna e os óbitos atribuídos Lesões Gl às infecções secundárias são significa­ Lesões viscerais extraiinfáticas tivam ente m ais com uns. Desse m odo, Sistema imune (I) Contagem de células CD4+ > Contagem de células CD4+ < 2 0 0 /p l sem pre que possível, deve-se evitar es­ 200/|xL quem as terapêuticos que suprim am a in ­ Sem sintomas Ba Doença sistêmica (S) Sintomas Ba presentes da m ais o sistem a im une e aum entem a Desempenho no teste de Karnofsky Desempenho no teste de Karnofsky < 70 suscetibilidade às infecções oportunistas. > 7 0 O tratam ento está indicado em duas cir­ História de infecção oportunista, doença Sem história de infecção cunstâncias principais. A prim eira delas neurológica, linfoma ou candidíase oral oportunista, doença neurológica, é quando um a lesão solitária ou um n ú ­ linfoma ou candidíase oral m ero lim itado de lesões causa desconfor­ to significativo ou problem as estéticos, com o lesões faciais proem inentes, lesões

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

sobre um a articulação ou lesões orofaríngeas que interfiram com a deglutição ou a respiração. Nessas situações, pode ser útil tratar o paciente com irradiação localizada, vim blastina intralesional, ácido 9-ds-retinoico tópico ou crioterapia. É im portante assinalar que os pacientes H lV -positivos são particularm ente sensíveis aos efeitos co­ laterais da radioterapia. Isso é particularm ente válido para a m ucosite induzida pela radiação; as doses de radiação aplicadas nas m ucosas (principalm ente na região da cabeça e do pescoço) devem ser ajus­ tadas proporcionalm ente. O tratam e n to sistêm ico com IF N -a ou quim ioterapia deve ser considerado para os pacientes com grandes quantidades de lesões, ou os indivíduos com envolvim ento visceral. Isoladam ente, o determ inante m ais im portante da resposta ao trata­ m ento parece ser a contagem de células T CD4+. Essa relação entre o índice de resposta e a contagem basal de células T CD 4+ é p a rti­ cularm ente aplicável ao IF N -a. O índice de resposta dos pacientes com contagens de células T CD4+ > 600/| jlL é de cerca de 80%, mais dim inui a m enos de 10% nos pacientes com contagens < 150/|xL. Ao contrário dos outros tratam entos sistêm icos, o IF N -a confere a vantagem adicional de p ro d u z ir atividade antirretroviral; p o r esta razão, esta pode ser a p rim eira opção apropriada ao tratam ento sis­ têm ico com um único fárm aco para os pacientes com doença disse­ m inada em estágio inicial. A lguns estudos tam bém dem onstraram que vários agentes quim ioterápicos têm atividade no SK. Três deles (daunorrubicina lipossom al, doxorrubicina lipossom al e paclitaxel) foram aprovados pelo FDA com essa indicação. A d a u norrubicina lipossom al foi aprovada com o prim eira opção de tratam ento para os pacientes com SK avançado e causa m enos efeitos colaterais que a quim ioterapia convencional. Por outro lado, a doxorrubicina liposso­ m al e o paclitaxel foram aprovados apenas para os pacientes que não responderam à quim ioterapia convencional. Os índices de resposta variam de 23 a 88%, parecem ser com paráveis aos conseguidos antes com os esquem as de poliquim ioterapia e são influenciados significa­ tivam ente pela contagem de células T CD4+. Os linfomas são mais freqüentes nos pacientes com im unodefici­ ências de células T congênitas ou adquiridas (Cap. 316). A Aids não é um a exceção; no m ínim o 6% dos pacientes com Aids desenvolvem lin­ foma em algum fase da evolução da sua doença. Isso representa um a incidência 120 vezes maior, quando com parada com a população em geral. Em comparação com o SK, o linfom a prim ário do SNC e a m aio­ ria das infecções oportunistas, a incidência dos linfom as sistêmicos associados à Aids não teve redução tão expressiva em conseqüência do uso generalizado do TARV eficaz. O linfom a ocorre em todos os grupos de risco, mas a incidência é m aior entre os pacientes hemofíli­ cos e m enor entre os pacientes do Caribe ou da África que adquiriram a infecção por relações heterossexuais. O linfom a é um a manifestação tardia da infecção pelo HIV e, em geral, ocorre nos pacientes com con­ tagens de células T CD4+ < 200/|xL. A m edida que a doença causada

3Definidos como febre inexplicável, sudorese noturna, perda involuntária de > 10% do peso corporal ou diarréia persistente por mais de duas semanas.

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QUADR0189.17 àAids

Tratamento do sarcoma de Kaposi associado

Observação e otimização do tratamento antirretroviral Lesões únicas ou em número limitado Irradiação Vimblastina intralesional Crioterapia Doença disseminada Tratamento inicial Interferon-a (se a contagem de células CD4+ for > 150/jxL) Daunorrubicina lipossomal Tratamento subsequente Daunorrubicina lipossomal Paclitaxel Poliquimioterapia com doses baixas de daunorrubicina, bleomicina e vimblastina (ABV) Radioterapia dirigida

Doenças Infecciosas 1566

pelo HIV progride, o risco de desenvolver linfom a aum enta. O índice de acom etim ento do linfom a aum enta exponencialm ente com a am ­ pliação da duração da infecção pelo HIV e a depressão da função im u­ ne. D entro de três anos depois do diagnóstico da infecção pelo HIV, o risco de desenvolver linfom a é de 0,8% ao ano; oito anos depois da infecção, este risco aum enta para 2,6% ao ano. À m edida que os p a ­ cientes HlV-positivos vivem mais tem po em conseqüência do TARV mais eficaz e do controle e da profilaxia m ais efetivos das infecções oportunistas, espera-se que a incidência dos linfom as aumente. Os pacientes H lV -positivos desenvolvem três tipos principais de linfoma: linfom a im unoblástico do grau III ou IV, linfom a de Burkitt e linfom a prim ário do SNC. Cerca de 90% desses linfom as têm o fe­ nótipo de células B e m ais de a m etade contém DNA do EBV. Alguns linfom as estão associados ao KSHV Esses tum ores podem ser m o ­ noclonais ou oligoclonais e, de algum a form a, provavelm ente estão relacionados com a ativação policlonal intensa das células B dos p a ­ cientes com Aids. Os linfomas imunoblásticos são responsáveis p or cerca de 60% dos linfomas dos pacientes com Aids. A m aioria consiste em linfom as d i­ fusos de células B grandes (LDCBG). Em geral, esses tum ores são de grau avançado e poderiam ser classificados com linfom as histiocíticos difusos com base nos esquem as m ais antigos de classificação. Esse tipo de linfom a é m ais com um nos pacientes idosos e sua incidência aum enta de 0% entre indivíduos H lV -positivos com m enos de 1 ano de idade para mais de 3% dos pacientes H lV -positivos com m ais de 50 anos. Duas variantes do linfom a im unoblástico, que são diagnos­ ticadas principalm ente nos pacientes H lV -positivos, são o linfom a prim ário com derram e (LPD) e sua variante sólida, o linfom a plasm ocítico da cavidade oral. O LPD, tam bém conhecido com o linfom a das cavidades corporais, evidencia-se por derram es pleurais, pericárdicos e/ou peritoniais sem massas linfáticas ou extralinfáticas significativas. As células desse tu m o r não expressam m arcadores de superfície das células B ou T e parecem representar um estágio pré-plasm ocitário da diferenciação. Em bora as seqüências de DNA do HH V-8 e do VEB te­ nham sido detectadas nos genomas das células m alignas dos pacientes com linfom a das cavidades corporais, o KSHV parece ser o principal responsável pela oncogênese (ver parágrafos anteriores). O linfoma de células pequenas não clivadas (linfoma de Burkitt) é responsável p or cerca de 20% dos linfom as dos pacientes com Aids e é m ais com um na faixa etária de 10 a 19 anos e, em geral, apresenta translocações típicas do gene c-myc entre os crom ossom os 8 e 14 ou 22. O linfom a de Burkitt não é com um em outros estados de im u­ nodeficiência além da infecção pelo H IV e a incidência deste tum or específico é mais de 1000 vezes m aior nos indivíduos H lV -positivos que na população em geral. Ao contrário do linfom a de B urkitt afri­ cano, no qual 97% dos casos têm o genom a do EBV, apenas 50% dos linfom as de Burkitt associados à infecção pelo H IV são positivos para este vírus.

O linfoma prim ário do SNC representa cerca de 20% dos linfom as dos pacientes H lV-positivos. Ao contrário do linfom a de Burkitt as­ sociado ao HIV, os linfom as p rim ários do SNC geralm ente são p ositi­ vos para o EBV. Em um estudo, a incidência do vírus de Epstein-Barr era de 100%. Essa neoplasia m aligna não tem predileção por qual­ quer faixa etária. A contagem m édia de células T CD4+ p or ocasião do diagnóstico é de cerca de 50/|xL. Por conseguinte, o linfom a do SNC geralm ente se apresenta em um estágio m ais avançado da infec­ ção pelo H IV que o linfom a sistêmico. Esse fato explica, ao m enos em parte, o prognóstico m ais desfavorável desse subgrupo de pacientes. A apresentação clínica dos linfom as dos pacientes HlV -positivos é m uito variada, desde convulsões focais até lesões expansivas de crescim ento rápido na m ucosa oral (Fig. 189.44) ou febre persisten­ te e inexplicada. No m ínim o 80% dos pacientes apresentam doença extralinfática e um a percentagem sem elhante tem sintom as do tipo B, com o febre, sudorese n o tu rn a ou p erda de peso. Q uase todas as estruturas do corpo po d em ser afetadas. A localização extralinfática mais com um é o SNC, que é afetado em cerca de um terço de todos os pacientes com linfom a. Cerca de 60% desses casos são de linfom as prim ários do SNC. Em geral, o linfom a prim ário do SNC evidencia-se p o r déficits neurológicos focais, inclusive anorm alidades dos ner­ vos cranianos, cefaleia e/ou convulsões. A TC ou a RM geralm ente dem onstra pequeno nú m ero (um a a três) de lesões com 3 a 5 cm (Fig. 189.45). As lesões geralm ente têm halos de intensificação d e­ pois da adm inistração do contraste e podem ser localizadas em qual­ quer estruturada. Em geral, a intensificação pelo contraste é m enos acentuada que a observada com a toxoplasm ose. As áreas afetadas m ais com um ente pelo linfom a do SNC são as estruturas profundas da substância branca. As p rincipais doenças incluídas no diagnóstico diferencial são toxoplasm ose e doença de Chagas cerebrais. Em bora 20% dos linfom as do SNC dos pacientes H lV -positivos sejam p rim á­ rios, a doença neurológica tam bém pode ocorrer nos pacientes HIV-positivos com linfom as sistêmicos. Cerca de 20% dos pacientes com linfom as sistêm icos têm acom etim ento do SNC na form a de envolvi­ m ento das leptom eninges. Esse fato ressalta a im portância da punção lom bar p ara o estadiam ento dos pacientes com linfom a sistêmico. O linfom a sistêm ico é diagnosticado em estágios m ais iniciais da infecção pelo H IV que o linfom a p rim ário do SNC. Em um estudo, a contagem m édia de células T CD4+ era de 189/jxL. Além do com pro­ m etim ento dos linfonodos, o linfom a sistêm ico com um ente envolve o trato GI, a m edula óssea, o fígado e os pulm ões. A invasão do trato GI é observado em cerca de 25% dos pacientes. Q ualquer estrutura do trato GI pode ser acom etida e os pacientes podem queixar-se de disfagia ou d or abdom inal. Em geral, o diagnóstico é considerado com base na TC ou na RM do abdom e. A invasão da m edula óssea ocorre em cerca de 20% dos pacientes e pode causar pancitopenia. O acom etim ento do fígado ou dos pulm ões ocorre em 10% dos pacien­ tes. A doença pu lm o n ar pode apresentar-se com o lesão expansiva, m últiplos nódulos m últiplos ou infiltrado intersticial.

Figura 189.44 Aids.

Linfom a im un oblástico do palato duro de um paciente com

Figura 189.45 Linfoma do sistema nervoso central. Imagem de RM con­ trastada em T1 de um paciente com Aids, alterações do estado mental e hemipa­ resia. A imagem demonstra várias lesões intensificadas pelo contraste, algumas com captação periférica. A lesão da fissura sylviana esquerda demonstra intensi­ ficação das circunvoluções e da área subcortical, enquanto as lesões do caudado e do esplênio [pontas de setas) apresentam intensificação nas superfícies ependimárias adjacentes.

LINF0CIT0PENIA IDIOPÁTICA DE CÉLULAS T CD4+ Em 1992, alguns autores descreveram um a síndrom e que se carac­ terizava p or contagem absoluta de células T CD4+ < 300/fxL ou < 20% de células T totais em no m ín im o duas ocasiões separadas por um intervalo m ínim o de seis sem anas; pela negatividade para HIV-1, HIV-2, HTLV-I ou HTLV-II; e pela ausência de qualquer im unodefi­ ciência definida ou de tratam ento associado à redução das contagens de células T CD4+. Até m eados de 1993, foram descritos cerca de 100 pacientes. D epois da realização de pesquisas extensivas envolvendo vários centros, alguns autores publicaram um a série de relatos no início de 1993 que, em seu conjunto, perm itiram a form ulação de al­ gum as conclusões. A linfocitopenia idiopática (LCI) de células CD4+ é um a síndrom e m uito rara, conform e determ inado p o r estudos de doadores de sangue e de coortes de hom ens hom ossexuais soronega­ tivos para HIV. Os casos foram detectados inequivocam ente a p artir dos prim eiros meses de 1983 e tin h am m anifestações clínicas m uito sem elhantes às da LCI identificada décadas antes. A definição da LCI baseada nas contagens de células T CD4+ coincidiu com a disponibi­ lidade im ediata dos testes para linfócitos T C D 4 + dos pacientes com suposta im unodeficiência. Em conseqüência da im unodeficiência, em bora alguns pacientes com LCI desenvolvam algum as doenças oportunistas (principalm ente criptococose, m icobacterioses atípicas e displasia cervical) detectadas nos pacientes H lV-positivos, essa sín­ drom e é demográfica, clínica e im unologicam ente diferente da infec­ ção pelo H IV e da Aids. M enos de a m etade dos casos notificados de LCI tinha fatores de risco para infecção pelo H IV e as distribuições geográfica e etária eram amplas. O fato de que um a percentagem sig­ nificativa dos pacientes tivesse fatores de risco provavelm ente reflete um viés de seleção, porque os m édicos que cuidam de pacientes HIV-positivos têm mais tendência a m onitorar as células T CD4+. Cerca de m etade dos pacientes é do sexo fem inino, em com paração com cerca de um terço dos pacientes am ericanos H lV -positivos. M ui­ tos pacientes com LCI perm aneceram clinicam ente estáveis e suas condições não deterioram progressivam ente, com o se observa co-

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Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

Na tentativa de tratar os linfom as associados à infecção pelo HIV, foram utilizadas abordagens convencionais e não convencionais. Em geral, o linfom a sistêm ico é tratado pelo oncologista com p oliqui­ m ioterapia. Os índices inicialm ente desanim adores foram substi­ tuídos p or resultados m ais anim adores do tratam ento dos linfom as sistêmicos com a disponibilidade do TARV m ais eficaz e a utilização do rituxim abe para tratar os tum ores CD20+. E m bora haja co n tro ­ vérsia quanto à utilização dos antirretrovirais du ran te a quim io te­ rapia, não restam dúvidas de que sua utilização generalizada pelos pacientes com linfom a associado ao H IV prolongou sua sobrevida. Assim com o ocorre na m aioria dos pacientes com doença causada pelo HIV, os indivíduos com contagens de células T CD4+ m ais al­ tas tendem a evoluir m ais favoravelm ente. E studos d em onstraram índices de resposta de até 72% com sobrevida m édia de 33 m eses e intervalos de até 9 meses sem a doença. O tratam ento do linfom a p ri­ m ário do SNC ainda é m uito difícil. O tratam ento é com plicado pelo fato de que essa doença geralm ente ocorre nos pacientes com doença avançada causada pelo HIV. As m edidas paliativas com o radioterapia proporcionam algum alívio. O prognóstico desse grupo ainda é des­ favorável, com índice de sobrevivência de 29% em dois anos. A doença de Castleman multicêntrica é um distúrbio linfoproliferativo associado ao HH V-8, que se observa com m aior frequência nos pacientes H lV-positivos. Em bora não seja um a doença m aligna propriam ente dita, existem m uitas aspectos em com um com os lin ­ fomas, inclusive linfadenopatia generalizada, hepatosplenom egalia e sinais e sintom as sistêm icos com o febre, fadiga e em agrecim ento. Cerca de 50% dos pacientes podem ter queixas pulm onares. O SK está presente em 75 a 82% dos casos. As biópsias dos linfonodos revelam p redom ínio de plasm ócitos interfoliculares e/ou centros germ inativos com vascularização e padrão de “casca de cebola” (vas­ cular hialino). Antes da disponibilidade do TARV, os pacientes HIV-positivos com doença de C astlem an m ulticêntrica tin h am risco 15 vezes m aior de desenvolver linfom a não H odgkin, em com paração com os pacientes H lV -positivos em geral. O tratam ento geralm ente inclui quim ioterapia. Relatos inform ais de sucesso com o rituxim ab sugerem que o tratam ento mais específico possa ser bem -sucedido, em bora em u m estudo o tratam ento com rituxim ab tenha causado agravam ento do SK coexistente. Antes da disponibilidade do TARV, a sobrevida m édia dos pacientes com doença de C astlem an m ulticên­ trica era de 14 meses, m as aum ento para m ais de 90% de sobrevida em dois anos com a introdução do TARV.

Os indícios de infecção pelos papilom avírus hum anos (H PV ), associada à displasia intraepitelial da cérvice ou do ânus, são cerca de duas vezes m ais com uns nos indivíduos H lV -positivos que na p o p u ­ lação em geral e esta infecção pode causar neoplasia intraepitelial e, p o r fim, câncer invasivo. Em um a série de estudos, os hom ens HIV-positivos foram exam inados em busca de indícios de displasia anal e os esfregaços de Papanicolaou (Pap) foram considerados anorm ais em 20 a 80% dos casos. Essas alterações tendem a persistir e, em ge­ ral, não são afetadas pelo TARV, sugerindo a possibilidade de transi­ ção subsequente para um distúrbio m ais m aligno. E m bora a incidên­ cia dos resultados anorm ais do esfregaço de Pap da cérvice seja de cerca de 5% das m ulheres saudáveis sob outros aspectos, a incidência dos esfregaços cervicais anorm ais das m ulheres H lV -positivas varia de 30 a 60%; deste m odo, o câncer cervical invasivo está incluído en ­ tre as doenças que definem a Aids. E ntretanto, até hoje, o aum ento da incidência do câncer da cérvice ou do ânus em conseqüência da infecção pelo H IV foi pequeno. C ontudo, em vista do índice elevado de displasias, os exam es ginecológico e retal detalhados (inclusive esfregaço de Pap) estão indicados du ran te a avaliação inicial e seis meses depois para todos os pacientes H lV -positivos. Q uando esses exames são negativos nessas duas ocasiões, o paciente deve ser acom ­ panhado com reavaliações anuais. Q uando o esfregaço de Pap inicial ou subsequente apresenta evidências de inflam ação grave com altera­ ções escam osas reativas, o próxim o exam e deve ser realizado dentro de três meses. Nessa ocasião, se o esfregaço de Pap m ostrar indícios de lesões intraepiteliais escam osas, o exam e colposcópico com bióp­ sia (se necessária) deve ser realizado. O índice de sobrevivência em dois anos das m ulheres H lV -positivas com câncer cervical invasivo é de 64%, em com paração com 79% das pacientes HlV-negativas. Os genótipos m ais com uns do H PV na população geral e os genótipos incluídos nas vacinas m odernas são baseados nos tipos 16 e 18. Isso não se aplica à população H lV -positiva, na qual predom inam outros genótipos (inclusive tipos 56 e 53). Isso coloca em dúvida a eficácia potencial das vacinas atuais para H PV nas pacientes HlV-positivas.

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m um ente nos pacientes H lV -positivos com im unossupressão grave. Cerca de 15% dos pacientes com LCI têm norm alização espontânea da linfocitopenia de células T CD4+. As anorm alidades im unológicas da LCI são um pouco diferentes das encontradas na infecção pelo HIV. Em geral, os pacientes com LCI têm aum entos da ativação das células T CD4+ com reduções das células T CD8+ e das células B. Além disso, os níveis das im unoglobulinas são norm ais ou, m ais co­ m um ente, estão reduzidos nos pacientes com LCI, ao contrário da hipergam aglobulinem ia detectada com um ente nos pacientes HIV-positivos. Os estudos virológicos desses pacientes não encontraram evidências de infecção p o r HIV-1, HIV-2, HTLV-I ou HTLV-II, ou de qualquer outro vírus com tropism o pelas células m ononucleares. Além disso, não existem evidências epidem iológicas sugestivas de que houvesse um agente m icrobiano transm issível. O s casos de LCI estavam am plam ente dispersos, sem qualquer indício de incidência m ais alta em determ inados locais. Os contatos íntim os e os parceiros sexuais estudados estavam em boas condições clínicas e eram sorológica, im unológica e virologicam ente negativos para HIV. A LCI é um a síndrom e heterogênea e é extrem am ente provável que não tenha a m esm a etiologia; contudo, em alguns subgrupos de pacientes, pode haver etiologias com uns ainda indefinidas. Os pacientes que apresentam indícios laboratoriais com patíveis com LCI devem ser avaliados em busca de doenças que possam cau­ sar a im unodeficiência. Se não for detectada qualquer causa coexistente, nenhum tratam ento específico deverá ser iniciado. C ontudo, quando ocorrem doenças oportunistas, elas devem ser tratadas ade­ quadam ente (ver seções anteriores). D ependendo da contagem de células T CD4+, os pacientes devem fazer profilaxia para as infecções oportunistas encontradas com um ente.

TRATAMENTO

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Aids e distúrbios relacionados

PRINCÍPIOS GERAIS DO TRATAMENTO DO PACIENTE As diretrizes dos C D C recom endam que o teste para infecção pelo H IV faça parte da assistência m édica de rotina. Tam bém é recom endável que o paciente seja inform ado sobre a intenção de realizar o teste, assim com o ocorre com qualquer outro exame laboratorial de ro ­ tina, deixando ao paciente a opção de “recusar”. Essa abordagem é essencial ao objetivo de identificar o m aior núm ero possível de indivíduos infectados pelo HIV, já que cerca de 21% dos m ais de 1 m ilhão de am ericanos infectados não têm consciência da sua situação. Nas circunstâncias de um teste rotineiro, o aconselha­ m ento pré-teste nem sem pre está incluído no processo, em bora isto seja desejável. E ntretanto, não im p o rta quão bem p rep ara­ do para a adversidade possa estar um paciente, a revelação do diagnóstico de infecção pelo H IV é um evento devastador. Desse m odo, os m édicos devem ser sensíveis a esse fato e, sem pre que possível, devem realizar algum grau de aconselham ento pré-teste de m odo a preparar ao m enos parcialm ente o paciente, caso os resultados dem onstrem a presença de infecção pelo HIV. Depois do diagnóstico da infecção pelo HIV, o profissional de saúde deve estar preparado p ara ativar im ediatam ente os sistem as de apoio ao paciente recém -diagnosticado. Isso inclui um assistente social ou enferm eiro experiente, que tenha tem po p ara conversar com o p a ­ ciente e confirm ar que ele está em ocionalm ente estável. A m aior parte das com unidades tem centros de apoio aos infectados pelo HIV, que podem ser de grande ajuda nessa situação difícil. O tratam ento dos pacientes H lV -positivos exige não apenas conhecim entos abrangentes quanto às possíveis doenças que p o ­ dem ocorrer e conhecim entos atualizados e experiência com a utilização do TARc, com o tam bém a capacidade de lidar com os problem as acarretados por um a doença crônica potencialm ente fatal. Os conhecim entos abrangentes de m edicina in terna são ne­ cessários ao enfrentam ento do espectro m utável de doenças as­ sociadas à infecção pelo HIV. G randes avanços foram efetuados no tratam ento dos pacientes infectados. A utilização adequada do TARV potente e outras intervenções profiláticas e terap êu ti­

cas tem im portância fundam ental ao oferecim ento ao paciente das m elhores possibilidades de ter um a vida longa e saudável, apesar da infecção pelo HIV. Ao con trário do que ocorria nos prim eiros anos dessa epidem ia, o diagnóstico dessa infecção não m ais eqüivale a ter um a doença inevitavelm ente fatal. Além das intervenções m édicas, o profissional de saúde tem a responsabi­ lidade de oferecer a todos os pacientes aconselham ento e in stru ­ ções adequadas acerca de sua doença com o parte de um plano de cuidados abrangente. Os pacientes devem ser instruídos quanto à transm issibilidade potencial de sua infecção e quanto ao fato de que, em bora os profissionais de saúde possam referir que os níveis do vírus são “indetectáveis”, esta expressão é m ais um reflexo da sensibilidade do ensaio utilizado para detectar o vírus do que um a afirm ação quanto à presença ou ausência do vírus. É im portante que os pacientes saibam que o vírus ainda está presente e pode ser transm itido em todos os estágios da doença causada pelo HIV. Desse m odo, devem ocorrer conversas francas acerca de práticas sexuais e uso com partilhado de agulhas e outros instrum entos n e ­ cessários à utilização das drogas ilícitas. O m édico encarregado de tratar esses pacientes deve estar fam iliarizado com os últim os fárm acos disponibilizados para os pacientes H lV -positivos, mas tam bém precisa orientar seus pacientes quanto à história natural da doença e ouvir e ser sensível aos seus m edos e às suas preo­ cupações. Assim com o ocorre com outras doenças, as decisões terapêuticas devem ser tom adas conjuntam ente com o paciente (quando possível) ou seu responsável, caso ele não tenha capaci­ dade de tom ar decisões. Nesse sentido, recom enda-se que todos os pacientes H lV -positivos e principalm ente os que apresentam contagens de células T C D 4+ < 200/fxL designem um a pessoa confiável com o seu representante legal perm an en te para tom ar decisões m édicas em seu benefício, caso seja necessário. Depois do diagnóstico da infecção pelo HIV, vários exames e testes laboratoriais precisam ser realizados para ajudar a deter­ m inar a extensão da doença e obter parâm etros basais para com ­ parações futuras (Q uadro 189.18). Além dos exames bioquím icos rotineiros com o perfil lipídico em jejum , dosagens das am in o ­ transferases, bilirrubina total e direta, glicose em jejum , hem ogra­ m a completo, esfregaço de Pap, exame simples da urina e radiogra­ fias do tórax, o paciente tam bém deve fazer contagens de células T CD4+, duas dosagens dos níveis plasm áticos de RNA viral, teste de resistência do HIV, VDRL ou teste da reagina plasm ática rápi­ da, dosagem dos títulos de anticorpo para Toxoplasma e sorologias para hepatites A, B e C. Além disso, o paciente deve fazer um teste de PPD e um MEEM, cujos resultados devem ser registrados. O teste p ara gravidez deve ser realizado pelas m ulheres para as quais se considera o uso do fárm aco efavirenz, enquanto o teste para HLA-B5071 deve ser realizado por todos os pacientes aos quais se pretende prescrever abacavir. Os pacientes devem ser im unizados com polissacarídio pneum ocócico, reforços anais de influenza e vacinas para hepatites A e B, caso sejam soronegativos. Tam bém é necessário determ inar a sorologia para infecçãó pelo vírus da h e­ patite C. Além disso, os pacientes devem ser orientados quanto às práticas sexuais e ao uso com partilhado de agulhas e deve ser ofe­ recido aconselham ento às pessoas que o .paciente saiba ou suspeite que possam estar infectadas. D epois dessas m edidas iniciais, de­ vem ser elaboradas estratégias terapêuticas de curto e longo prazos com base nas inform ações m ais recentes disponíveis e modificadas à m edida que ocorram novas descobertas. A m edicina especializa­ da em H IV altera-se rapidam ente e é difícil m anter-se totalm ente atualizado. Felizmente, existem vários sites excelentes na Internet que são atualizados frequentem ente e fornece inform ações mais recentes sobre vários tópicos, inclusive relatórios de painéis con­ sensuais sobre tratam ento (Q uadro 189.19).

TRATAMENTO ANTIRRETROVIRAL

O trata m e n to antirretro v iral com binado (TARV), tam bém conhecido com o tratam en to a n ­ tirretroviral altam ente eficaz (HAART), é a base do tratam ento dos pacientes infectados pelo HIV. D epois que o TARc com eçou a ser utilizado generalizadam ente nos EUA em 1995-1996, houve

QUADRO 189.18 Avaliação inicial do paciente HlV-positivo História e exame físico Exames hematológicos e bioquímicos de rotina Perfil lipídico e glicose em jejum AST, ALT, bilirrubinas direta e indireta Contagem dos linfócitos T CD4+ Duas determinações dos níveis plasmáticos de RNA do HIV Teste de resistência do HIV VDRL ou teste da RPR Título de anticorpo contra Toxoplasma PPD Miniexame do estado mental (MEEM) Sorologias para hepatites A, B e C Imunização com polissacarídio pneumocócico; influenza conforme indicado Imunização contra hepatites A e B, quando soronegativos Aconselhamento a respeito da história natural e da transmissão Auxílio para contato com outras pessoas que possam estar infectadas Nota: RPR, reagina plasmática rápida; PPD, derivado proteico purificado.

declínios m arcantes das incidências da m aioria das doenças que definem a Aids (Fig. 189.34). A supressão da replicação do HIV é um requisito im portante para prolongar a sobrevida e m elhorar a qualidade de vida dos pacientes H lV -positivos. A supressão ade­ quada requer adesão estrita aos esquem as prescritos com fárm a­ cos antirretrovirais. Isso foi facilitado pelas form ulações com bi­ nadas dos antirretrovirais e pelo desenvolvim ento dos esquem as de um a única dose diária. Infelizm ente, m uitas das questões m ais im portantes relativas ao tratam ento da doença causada pelo H IV ainda não estão solucionadas definitivam ente hoje. E ntre essas questões estão a de saber quando o tratam ento deve ser iniciado, qual é o m elhor esquem a inicial, quando d eterm inado esquem a deve ser m odificado e com o deve ser alterado quando ocorre al­ gum a m udança. Independentem ente dessas incertezas, o m édi­ co e o paciente precisam concordar m utuam ente com um plano baseado nos m elhores dados disponíveis. Na tentativa de facilitar esse processo, o U. S. D ep artm en t o f H ealth and H um an Servi­ ces disponibiliza na Internet (www.aidsinfo.nih.gov) um a série de diretrizes atualizadas periodicam ente, inclusive “Princípios Tera­ pêuticos da Infecção pelo H IV ”, “Diretrizes para o Uso dos Antirre­ trovirais pelos Adolescentes e Adultos H lV-positivos” e “Diretrizes para a Profilaxia das Infecções Oportunistas dos Indivíduos Infec­ tados pelo Vírus da Imunodeficiência Humana**’, hoje, existe um a rede abrangente de experiências clínicas envolvendo pesquisado­ res clínicos e defensores dos interesses dos pacientes, que p rocura

N. de R. T.: No Brasil, no site wTvw.aids.gov.br o Ministério da Saúde disponi­ biliza o “Consenso Brasileiro de Tratamento”.

QUADRO 189.19 Recursos disponíveis na internet sobre doença causada pelo HIV* http://www.aidsinfo. nih.gov

http://www.cdcnpin. org

AIDSinfo, um serviço do Department of Health and Human Services dos EUA, disponibiliza diretrizes com aprovação federal para o tratamento do HIV e da Aids; fornece informações sobre ensaios clínicos com financiamento público ou privado, bem como publicações e dados dos CDC Atualizações dos dados epidemiológicos e das estratégias profiláticas preconizadas pelos CDC

Nota: CDC, Centers for Disease Control and Prevention. * N. de R. T.: No Brasil, o site www.aids.gov.br é mantido pelo Ministério da Saúde com informa­ ções sobre a doença, destinado a profissionais de saúde e população em geral.

desenvolver abordagens terapêuticas m ais eficazes. Os consórcios representados pela academ ia científica, pela indústria, po r fu n ­ dações independentes e pelo governo federal estão encarregados do processo de desenvolvim ento de fárm acos, inclusive um a gam a am pla de experiências clínicas. C onsequentem ente, surgem continuam ente tratam entos e abordagens terapêuticas novos. Os fárm acos novos geralm ente se to rn am disponíveis p o r m eio dos program as de acesso facilitado, antes da aprovação oficial. Em vis­ ta da com plexidade desse cam po, as decisões relativas ao TARV devem ser tom adas em conjunto com especialistas. Os fármacos atualm ente disponíveis para o tratam ento da in ­ fecção pelo HIV são classificados em quatro grupos: inibidores da enzima viral transcriptase reversa (inibidores nucleosídios e nucleotídios da transcriptase reversa; inibidores não nucleosídios da trans­ criptase reversa); inibidores da enzim a viral protease (inibidores de protease); inibidores da enzim a viral integrase (inibidores de inte­ grase); e fármacos que interferem com o acesso do vírus (inibidores de fusão; antagonsitas do CCR5) (Q uadro 189.20; Fig. 189.46). Os inibidores da transcriptase reversa aprovados pelo FDA incluem os análogos nucleosídios zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lam ivudina, abacavir e entricitabina; o análogo nucleotídio tenofovir; e os inibidores não nucleosídios da transcrip­ tase reversa nevirapina, delavirdina, efavirenz e etravirina (Fig. 189.46; Q u ad ro 189.20). Esses fárm acos representam a prim eira classe aprovada para o tratam en to da infecção pelo H IV e estão indicados com o parte dos esquem as com binados. É im portante ressaltar que nenhum desses fárm acos deve ser usado isoladam en­ te para tratar a infecção, tendo em vista a facilidade relativa com que o vírus pode adquirir resistência nestas circunstâncias. Desse m odo, quando a lam ivudina, a entricitabina ou o tenofovir é usado para tratar a infecção pelo vírus da hepatite B de um paciente HIV-positivo, deve-se assegurar que ele tam bém receba outros antirre­ trovirais. Os inibidores da transcriptase reversa bloqueiam o ciclo de replicação viral na etapa de síntese do DNA dependente do RNA, ou etapa da transcriptase reversa. Em bora os inibidores não nucleosídios da transcriptase reversa sejam m uito seletivos para a transcriptase do HIV-1, os análogos nucleosídios e nucleotídios inibem várias polim erases do DNA, além da transcriptase rever­ sa do HIV-1. Por essa razão, os efeitos colaterais graves são mais num erosos com os análogos nucleosídios e incluem danos m itocondriais que podem causar esteatose hepática e acidose láctica, bem com o neuropatia periférica e pancreatite. O uso dos análogos da tim idina com o a zidovudina e a estavudina foi associado a um a síndrom e de hiperlipidem ia, intolerância à glicose/resistência à insulina e redistribuição da gordura, geralm ente conhecida como síndrome de lipodistrofia (descrita em “D oenças do sistema endócrino e distúrbios m etabólicos”, nas seções anteriores). A zidovudina (AZT; 3 '-a zid o -2 ',3 '-d id e so x itim id in a ) foi o prim eiro fárm aco aprovado p ara o tratam en to da infecção pelo H IV e é o protótipo dos análogos nucleosídios. Esses fárm acos, nos quais o grupo hidroxila da posição 3' da m olécula de ribose foi substituído p o r hidro g ên io ou p o r outro grupo quím ico, atuam com o elem entos de interrupção da cadeia de DNA em vir­ tude da sua incapacidade de form ar um a Hgação fosfodiéster 3 '-5 ' com outro nucleosídio. Esses fárm acos ligam -se com m uito mais avidez ao sítio ativo da D N A -polim erase dependente de RNA do HIV (transcriptase reversa) que ao sítio ativo das D N A -polim e­ rases das células dos m am íferos; isto explica seu efeito seletivo na replicação do HIV. A z idovudina tam bém possui afinidade relativam ente alta pela D N A -polim erase-7 das m itocôndrias h u ­ m anas. Isso pode contribuir para o desenvolvim ento da esteatose hepática e da m iopatia observadas ocasionalm ente nos pacientes em tratam ento com zidovudina. C om o tam bém ocorre com to ­ dos os análogos nucleosídios, a form a ativa da zidovudina é o tri­ fosfato e a taxa de fosforilação (dependente da tim idinoquinase) pode ser variar nas diferentes células. Isso pode explicar porque a zidovudina é m ais eficaz na inibição da replicação do HIV em algum as células que em outras. O benefício clínico da zidovudina

Q. CO

O Q. CD

Õ cd5

O Cü’

1569

QUADRO 189.20 Fármacos antirretrovirais utilizados no tratamento da infecção pelo HIV Fármaco

Situação

Indicação

Dose em combinação

Dados de apoio

Toxicidade

19 versus 1 óbito no estudo original controlado por placebo com 281 pacientes com Aids ou CRA

Anemia, granulocitopenia, miopatia, acidose láctica, hepatomegalia com esteatose, cefaleia, náusea, pigmentação das unhas, anormalidades lipídicas, lipoatrofia, hiperglicemia

Inibidores nucleosídios ou nucleotídios da transcriptase reversa Zidovudina (AZT, azitromicina, 3’-azido-3’-desoxitimidina)

Aprovada

Tratamento da infecção pelo HIV em combinação com outros antirretrovirais

200 mg a cada 8 horas, ou 300 mg 2x/dia

Nas gestantes com contagem de células T CD4+ > 200/|xL, o AZT oral a partir da 14a à 34a semana de gestação, mais AZT IV durante o trabalho de parto e o nascimento, além de AZT oral para o lactente por 6 semanas, reduziu a transmissão do HIV em 67,5% (de 25,5 para 8,3%), n = 363

Profilaxia da transmissão maternofetal do HIV

Doenças Infecciosas

Didanosina (ddl, didesoxinosina, 2’, 3’-didesoxinosina)

Aprovada

Para o tratamento da infecção pelo HIV em combinação com outros antirretrovirais

Preparação tamponada: requer 2 comprimidos para conseguir tamponamento adequado do ácido gástrico; deve ser administrada com o estômago vazio. > 60 kg: 200 mg 2x/dia < 60 kg: 125 mg 2x/dia Preparação de revestimento entérico: > 60 kg: 400 mg por dia < 60 kg: 250 mg por dia

Clinicamente superior ao AZT em monoterapia de 913 pacientes que antes faziam tratamento com AZT; clinicamente superior ao AZT e comparável ao AZT + ddl e AZT + ddC em 1067 pacientes que não ainda não usavam AZT e tinham contagens de células entre 200 e 500/|xL

Pancreatite, neuropatia periférica, anormalidades das provas de função hepática, acidose láctica, hepatomegalia com esteatose, neurite óptica, náusea, hiperglicemia

Zalcitabina (ddC, 2’, 3’-didesoxicitidina)

Aprovada Retirada do mercado em 2006

Em combinação com outros antirretrovirais para o tratamento da infecção pelo HIV

0,75 mg 3x/dia

Clinicamente inferior à monoterapia com AZT como tratamento inicial; clinicamente tão boa quanto a ddl nos pacientes avançados intolerantes ao AZT; em combinação com o AZT, foi clinicamente superior ao AZT isolado para pacientes com Aids ou contagem de células T CD4+ < 350/|xL

Neuropatia periférica, pancreatite, acidose láctica, hepatomegalia com esteatose, úlceras orais

Estavudina (d4T, 2’,3’-dideidro-3 ’-didesoxitimidina)

Aprovada

Tratamento dos pacientes HlV-positivos com outros antirretrovirais

> 60 kg: 40 mg 2x/dia < 60: 30 mg 2x/dia

Superior ao AZT no que se refere às contagens de células T CD4+ de 359 pacientes tratados com AZT por > 24 semanas; depois de 12 semanas de randomização, a contagem de células T CD4+ diminuiu nos controles tratados com AZT em média de 22/jjlL, enquanto nos pacientes tratados com estavudina a contagem aumentou em média 22/ p l

Neuropatia periférica, pancreatite, acidose láctica, hepatomegalia com esteatose, fraqueza neuromuscular ascendente, lipodistrofia, anormalidades lipídicas, hiperglicemia

Lamivudina (2’,3’-didesoxi-3’-tiacitidina, 3TC)

Aprovada

Tratamento dos pacientes HlV-positivos com outros antirretrovirais

> 60 kg: 40 mg 2x/dia < 60:30 mg 2x/dia

Em combinação com AZT, foi superior ao AZT isoladamente com referência às alterações das contagens de células T CD4+ de 495 pacientes que nunca tinham usado zidovudina e em 477 pacientes que já tinham sido tratados com zidovudina; em geral, a contagem de células T CD4+ do grupo da zidovudina permaneceram nos níveis basais por 24 semanas, enquanto o grupo tratado com zidovudina e lamivudina teve contagens de 10 a 50 células/|xL acima do nível basal; redução de 54% na progressão para Aids/morte, em comparação com o grupo tratado apenas com AZT.

Exacerbação da hepatite dos pacientes coinfectados pelo HBV, que interromperam o tratamento

(Continua)

1570

QUADRO 189.20 Fármacos antirretrovirais utilizados no tratamento da infecção pelo HIV (Continuação) Situação

Indicação

Dose em combinação

Dados de apoio

Toxicidade

Emtricitabina* (FC )

Aprovada

Em combinação com outros antirretrovirais para o tratamento da infecção progressiva pelo HIV

200 mg/dia

Comparável à d4T combinada com ddl e efavirenz em 571 pacientes que ainda não tinham sido tratados; semelhante à 3TC em combinação com AZT ou d4T + INNTR ou IP para 440 pacientes com evolução favorável há mais de 12 semanas com um esquema de 3TC

Hepatotoxicidade nos pacientes coinfectados pelo HBV que interrompem o tratamento; manchas na pele

Abacavir

Aprovada

Para o tratamento da infecção pelo HIV em combinação com outros antirretrovirais

300 mg/dia 2x/dia

0 esquema de abacavir + AZT + 3TC foi equivalente ao de indinavir + AZT + 3TC no que se refere à supressão da carga viral (cerca de 60% em cada grupo com < 400 cópias de RNA viral/mL no plasma) e ao aumento da contagem de células T CD4+ (cerca de 100/|xL em cada grupo) com 24 semanas

Reação de hipersensibilidade nos indivíduos HLA-B5701+(pode ser fatal); febre, erupção, náusea, vômitos, mal estar ou fadiga e perda do apetite

Tenofovir

Aprovada

Para uso em combinação com antirretrovirais apropriados quando há indicação para tratamento

300 mg/dia

Redução de cerca de 0,6 logs dos níveis de RNA do HIV-1, quando acrescentado ao esquema básico de pacientes que já estavam em tratamento

Osteomalácia renal, exacerbação da hepatite dos pacientes coinfectados pelo HBV que interrompem o tratamento

[F á rm a c o

Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa Aprovada

Para uso em combinação com antirretrovirais apropriados quando há indicação para tratamento

400 mg 3x/dia

A combinação delavirdina + AZT foi superior à monoterapia com AZT no que se referia à supressão da carga viral depois de 52 semanas

Erupção cutânea, anormalidades das provas de função hepática

Nevirapina

Aprovado

Em combinação com outros antirretrovirais para o tratamento da infecção progressiva pelo HIV

200 mg/dia x 14 dias, depois 200 mg 2x/dia, Ou 400 mg/dia da preparação de liberação prolongada

Aumento da contagem de células T CD4+, redução do RNA do HIV quando foi usada em combinação com nucleosídios

Erupção cutânea, hepatotoxicidade

Efavirenz

Aprovado

Para o tratamento da infecção pelo HIV em combinação com outros antirretrovirais

600 mg por dia

A combinação de efavirenz + AZT + 3TC foi comparável à de indinavir + AZT + 3TC no que se refere à supressão da carga viral (uma percentagem maior do grupo do efavirenz alcançou cargas virais < 50 cópias/mL, mas o índice de abandono do grupo do indinavir foi inesperadamente alto, responsabilizando-se pela maioria das “falências” terapêuticas; aumentos das contagens de células T CD4+ (cerca de 140/( jlL em cada grupo) depois de 24 semanas

Erupção, disforia, elevações das provas de função hepática, sonolência, sonhos anormais, depressão, anormalidades lipídicas; potencialmente teratogênico

✓

Etravirina

Aprovada

Em combinação com outros antirretrovirais para os pacientes que já estão em tratamento, nos quais o HIV é resistente aos inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa e outros anti retrovirais

200 mg 2x/dia

índices mais altos de supressão do RNA do HIV a < 50 cópias/mL (56% versus 39%); aumentos maiores da contagem de células T CD4+ (89 versus 64 células) em comparação com placebo, quando foi usada em combinação com um esquema básico otimizado

Erupção, náusea, reações de hipersensibilidade

Rilpivirina

Experi­ mental

Em combinação

250 mg por dia

Em combinação com dois inibidores nucleosídios não foi inferior ao efavirenz; falência virológica depois da supressão inicial

Náusea, vertigem, sonolência; menos efeitos tóxicos referidos ao SNC e erupções que o efavirenz

Doenças Causadas por Vírus da imunodeficiência...

Delavirdina

(Continua)

1571

QUADRO 189.20

Fármacos antirretrovirais utilizados no tratamento da infecção pelo HIV

(Continuação)

Situação

Indicação

Dose em combinação

Dados de apoio

Toxicidade

Saquínavir (mesilato; cápsula de gel dura)

Aprovado

Em combinação com outros antirretrovirais quando há indicação para tratamento

1000 mg + 100 mg de ritonavir, 2x/dia

Aumentos da contagem de células T CD4+ e redução do RNA viral mais acentuados em combinação terapêutica com ddC; redução de 50% do primeiro distúrbio que define Aids ou morte em combinação com ddC, em comparação com o uso isolado de um destes fármacos

Diarréia, náusea, cefaleia, hiperglicemia, redistribuição da gordura, anormalidades lipídicas, prolongamentos dos intervalos PR e QT

Saquinavir (cápsula de gel macia)

Aprovado Retirado do mercado em 2006

Para uso em combinação com outros antirretrovirais quando há indicação para tratamento

1200 mg 3x/dia

Reduções da taxa de mortalidade e dos eventos que definem Aids nos pacientes que usaram a preparação de gel duro em combinação com ddC

Diarréia, náusea, dor abdominal, cefaleia, hiperglicemia, redistribuição da gordura, anormalidades lipídicas

Ritonavir

Aprovado

Em combinação com outros antirretrovirais para o tratamento da infecção pelo HIV quando há indicação para tratamento

600 mg2x/dia (também é usado em doses mais baixas como reforçador farmacocinético)

Redução da incidência cumulativa de progressão clínica ou morte de 34 para 17% nos pacientes com contagens de células T CD4+ < 1 00/(jlL tratados por período médio de 6 meses

Toxicidade ritonavir: náusea, dor abdominal, hiperglicemia, redistibuição de gordura, anormalidades lipídicas, pode alterar níveis de vários outros fármacos incluindo saquinavir, parestesias, hepatite

Indinavir (sulfato)

Aprovado

Para o tratamento da infecção pelo HIV em combinação com outros antirretrovirais quando há indicação para tratamento

800 mg a cada 8 horas, ou 800 mg +100 mg de ritonavir 2x/dia, ou 1000 mg a cada 8 horas quando é usado com efavirenz ou nevirapina

Aumentos da contagem de células T CD4+ em 100/|xL e redução de 2 logs dos níveis de RNA viral quando foi usado em combinação com zidovudina e lamivudina; redução de 50% do risco de progressão para Aids ou morte quando foi administrado com zidovudina e lamivudina, em comparação com apenas zidovudina e lamivudina

Nefrolitíase, hiperbilirrubinemia indireta, hiperglicemia, redistribuição da gordura, anormalidades lipídicas, náusea, elevações das transaminases, cefaleia

Nelfinavir (mesilato)

Aprovado

Para o tratamento da infecção pelo HIV em combinação com outros antirretrovirais quando o tratamento está indicado

750 mg três vezes ao dia ou 1.250 mg 2x/dia

Redução de 2 logs do RNA viral quando foi usado em combinação com estavudina

Diarréia, fezes moles, hiperglicemia, redistribuição da gordura, anormalidades lipídicas, elevações das transaminases

Amprenavir

Aprovado

Em combinação com outros antirretrovirais para o tratamento da infecção pelo HIV

Amprenavir: 1.200 mg 2x1 dia, ou 600 mg + 100 mg de ritonavir 2x/dia, ou 1.200 mg + 200 mg de ritonavir por dia Fosamprenavir: 1.400 mg 2x/dia, ou 700 mg + 100 mg de ritonavir 2x/dia, ou 1.400 mg + 200 mg de ritonavir por dia

Fosamprenavir

Aprovado

Como tratamento dos pacientes que ainda não tinham sido tratados, o esquema de amprenavir + AZT + 3TC foi superior ao de AZT + 3TC no que se refere à supressão da carga viral (33% versus 11 % com < 400 cópias de RNA viral/mL de plasma depois de 24 semanas); as respostas das contagens de células T CD4+ foram semelhantes nos dois grupos tratados; nos pacientes que já estavam em tratamento, o esquema de amprenavir + INTR foi semelhante ao de indinavir + INTR no que se refere à supressão da carga viral (43% versus 53% com < 400 cópias de RNA viral/mL de plasma em 24 semanas); as respostas das células T CD4+ foram melhores no grupo tratado com indinavir + INTR

Fármaco Inibidores de protease

Doenças Infecciosas

Toxicidade amprenavir/ ^fosaorenavir: náusea, vômitos, diarréia, rash, parestesias orais, elevações das transarinases, hipergicemia, redistribuição de gordura, anormalidades lipídicas, cefaleia, nefrolitíase

(Continua)

1572

QUADR0189.20 Fármacos antirretrovirais utilizados no tratamento da infecção pelo HIV (Continuação) Fármaco

Situação

Indicação

Dose em combinação

Dados de apoio

Toxicidade

Lopinavir + ritonavir

Aprovado

Para o tratamento da infecção pelo HIV em combinação com outros antirretrovirais

400 mg/100 mg 2x/dia

Nos pacientes que ainda não tinham sido tratados, a combinação lopinavir/ ritonavir + d4T + 3TC foi superior à combinação nelfinavir + d4T + 3TC no que diz respeito à supressão da carga viral (79% versus 64% com < 400 cópias/mL de RNA do HIV em 40 semanas); os aumentos das células T CD4+ foram semelhantes nos dois grupos

Diarréia, hiperglicemia, redistribuição de gordura, anormalidades lipídicas, náusea, pancreatite, elevações das provas de função hepática, prolongamentos dos intervalos RP e QT

Atazanavir

Aprovado

Para o tratamento da infecção pelo HIV em combinação com outros antirretrovirais

400 mg 1x/dia ou 300 mg 1x/dia + ritonavir 100 mg 1x/dia quando usado com efavirenz

Comparável ao efavirenz quando administrado em combinação com AZT + 3TC em um estudo com 810 pacientes sem experiência prévia de tratamento; comparável ao nelfinavir quando administrado em combinação com d4T + 3TC em um estudo de 467 pacientes sem experiência de tratamento

Hiperbilirrubinemia, prolongamento do intervalo RP, náusea, vômitos, hiperglicemia, redistribuição da gordura, erupção, elevações das transaminases

Tipranavir

Aprovado

Em combinação com 200 mg de ritonavir para tratamento combinado dos adultos com experiência de tratamento

500 mg + 200 mg de ritonavir 2x/dia

Depois de 24 semanas, os pacientes com exposição prévia prolongada ao tratamento antirretroviral tiveram alteração de cerca de 0,8 log dos níveis de RNA viral e aumento de 34 células na contagem de células T CD4+. em comparação com cerca de 0,25 log e 4 células no grupo de controle: inferior ao lopinavir/ritonavir em um estudo randomizado com pacientes que ainda não tinham sido tratados

Toxicidade tipranavir: diarréia, náusea, fadiga, cefaleia, rash cutâneo, hepatotoxicidade, hemorragia intracraniana, hiperglicemia, anormalidades lipídicas, redistribuição de gordura

Darunavir

Aprovado

Em combinação com 100 mg de ritonavir para tratamento combinado de adultos com experiência de tratamento

600 mg + 100 mg de ritonavir 2x/dia com alimentos

Depois de 24 semanas, os pacientes ampla exposição prévia aos antirretrovirais tratados com uma nova combinação que incluía darunavir apresentou alteração de cerca de 1,89 log nos níveis de RNA viral e aumento de 92 células nas contagens de linfócitos T CD4+, em comparação com cerca de 0,48 log e 17 células no grupo de controle

Diarréia, náuseas, cefaleia, erupção cutânea, hepatotoxicidade, hiperlipidemia, hiperglicemia

O > -O —r IO 00 CO

Inibidores de entrada Enfuvirtida

Maraviroque

Aprovada

Aprovado

Em combinação com outros fármacos para pacientes com experiência prévia de tratamento e evidências de replicação do HIV-1 a despeito da continuidade do tratamento antirretroviral

90 mg SC 2x/dia

Em combinação com outros antirretrovirais para tratamento de adultos infectados e previamente tratados, apenas com HIV-1 com tropismo para CCR5

150 a 600 mg 2x/dia, dependendo dos outros fármacos usados (ver texto)

No tratamento dos pacientes experientes, foi superior ao placebo quando adicionada ao tratamento básico otimizado (37% versus 16% com < 400 cópias de RNA do HIV nas 24 semanas; + 71 versus + 35 células T CD4+ nas 24 semanas)

Reações no local da injeção, reações de hipersensibilidade, incidência mais alta de pneumonia ^bacteriana

O o CD r3
cn

O CD cz cn

CD

Q. CD CO

"O o Depois de 24 semanas, entre 635 pacientes com vírus com tropismo para CCR5 e > 5.000 cópias/mL de RNA do HIV a despeito de pelo menos 6 meses de tratamento prévio com pelo menos um fármaco de 3 das 4 classes de antirretrovirais, 61 % dos pacientes randomizados para o maraviroque alcançaram níveis de RNA do HIV < 400 cópias/mL, em comparação com 28% dos pacientes randomizados para usar placebo

Hepatotoxicidade, nasofaringite, febre, tosse, erupção, dor abdominal, tonturas, sintomas musculoesqueléticos

cn

Q. CD

O Q. CD —H o ’ CD>

3 O

CD'

(Continua)

1573

QUADRO 189.20

Fármacos antirretrovirais utilizados no tratamento da infecção pelo HIV Situação

I Fármaco

(Continuação)

Indicação

Dose em combinação

Dados de apoio

Toxicidade

Náuseas, cefaleia, diarréia, elevação da CPK, fraqueza muscular e rabdomiólise

Inibidores de integrase Raltegravir

Aprovado

Em combinação com outros antirretrovirais

400 mg 2x/dia

Depois de 24 semanas, dentre 436 pacientes com resistência a três classes de fármacos, 76% dos pacientes randomizados para receber raltegravir alcançaram níveis de RNA do HIV < 400 cópias/mL, em comparação com 41 % dos pacientes randomizados para receber placebo

Elvitegravir

Aprovado

Experimental

150 mg com 0 agente reforçador farmacocinético cobicistate

Comparável ao raltegravir no tratamento dos pacientes que já estavam em tratamento

Nota: CRA, complexo relacionado com a Aids; INTR, inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa. * N. de R. T.: Não disponível no Brasil.

foi claram ente estabelecido em 1986 p or um estudo clínico da fase II random izado e controlado com placebo envolvendo pacientes com doença avançada pelo HIV. Todavia, em bora o tratam ento dos pacientes com infecção pelo H IV nos estágios iniciais apenas com zidovudina estivesse associado ao aum ento da contagem de células T CD4+, ele não foi associado a um prognóstico global m elhor que a conduta de aguardar para iniciar o tratam ento mais tarde. Estudos clínicos subsequentes estabeleceram a capacidade desse fárm aco de dim inuir drasticam ente a incidência da tra n s­ m issão perinatal do H IV da m ãe infectada para o lactente. Por fim, um a série de estudos dem onstrou a superioridade dos esque­ m as de TARV em com paração com o uso isolado da zidovudina e o tratam ento com binado (descrito adiante) ainda é o padrão usado hoje. Entre os efeitos colaterais da zidovudina ao iniciar o tratam ento estão fadiga, mal estar, náusea e cefaleia. Esses efeitos colaterais geralm ente regridem com o tem po. Os pacientes tra ­ tados com zidovudina podem desenvolver anem ia m acrocítica, neutropenia, m iopatia, m iocardiopatia e acidose láctica associada

à infiltração gordurosa do fígado. Assim com o ocorre com qual­ quer outro antirretroviral, o H IV pode desenvolver resistência à zidovudina. De acordo com alguns estudos, a resistência à zido­ vudina ocorre cerca de seis m eses depois de iniciar o tratam ento apenas com este fárm aco. Mais recentem ente, vírus resistentes à zidovudina foram isolados de pacientes com infecções agudas adquiridas antes de iniciar o tratam ento, sugerindo que os vírus resistentes possam ser transm itidos de um indivíduo para outro. A resistência desenvolve-se m ais rapidam ente nos pacientes em estágios term inais, provavelm ente em conseqüência do grau mais acentuado de replicação viral e, consequentem ente, das chances m aiores de ocorrerem m utações. De acordo com alguns estudos, várias alterações dos am inoácidos, inclusive substituições, inser­ ções e deleções, conferem resistência à zidovudina (Fig. 189.47). Um a preparação com binada consiste em zidovudina e lam ivudi­ na, enquanto outra inclui zidovudina, lam ivudina e abacavir. A didanosina (ddl; 2’,3’-didesoxinosina) foi o segundo fárm a­ co aprovado para tratam ento da infecção pelo HIV, pouco depois

Inibidores nucleosídios ou nucleotídios da transcriptase reversa

O

HN

r
r

J O XH

1

A H 2 S 04

h 2n

NX^ O V

HCy y H

Zidovudina

H D idanosina

CH20H

A bacavir

Zalcitabina

NH?

ÒÒ

CH3

N

H2N- ^ N ^ O

cA n

Nv o.

H O — 1,0. Estavudina

,0 . i

ch

OH

3

H

ho

Tenofovir

E ntricitabina

Lam ivudina

o

.P-o-VSA ■X °vY y

Inibidores não nucleosídios da transcriptase reversa ch3

CH3-S O

C H -C H 3

H

2- N

NH

XXicO-b U

V V -V

C H 3 —S O 2 — OH D elavirdina

Figura 189.46

CH3 h

P

F3 C

Cl

TXX N "0

N= /

À N evi rapina

Inibidores nucleosídios ou nucleotídios da transcriptase reversa.

H

Efavirenz

E travirina

2c

COoH h

(Continuação).

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência.

Figura 189.646

Inibidores

de p ro te a s e

CAPÍTULO 189

MUTAÇÕES DO GENE DA TRANSCRIPTASE REVERSA ASSOCIADAS À RESISTÊNCIA AOS INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA Inibidores nucleosídios e nucleotídios da transcriptase reversa (nRTIs) M ultirresistência aos nR TIs: C om plexo de inserção 6 9 ^ (afeta todos os nR TIs aprovados hoje pelo FDA a m e ricano) M A ▼ K L T K 210215219 41 62 69 70 Inserção R W Y Q ' L V F E M ultirresistência aos nR TIs: C om plexo 151 (afeta to d os os nR TIs aprovados hoje pelo FDA am ericano, exceto tenofovir) A A F F Q 151 116 62 75 77 V L M ultirresistência aos nR TIs: m utações a ssociadas ao análogo da tim idina (TAMS; afeta to d o s os nR TIs aprovados hoje pelo FDA am ericano) M L T K D K 210215219 67 70 í 41 W Y Q L N R F E A bacavir

K 65 R

L 74 V

D idanosina

K 65 R

L 74 V

E ntricitabina

K 65 R

M 184 V I

Lam ivudina

K 65 R

M 184 V I

E stavudina

M 41 L

Tenofovir

Z idovudina

M 41

K D 65 67 R N

K 70 R

K 65 R

K 70 R D 67

Y 115 F

L T K 210215219 W Y Q F E

L T K 210215219 W

K 70

Doenças Infecciosas

Inibidores análogos não nucleosídios da transcriptase reversa (NNRTIs)

Efavirenz

L K K V V 100101103106108 I

E travirina

N evirapina

P

N

M

ma da barra indica o aminoácido associado ao vírus original e a(s) letra(s) abaixo indica(m) as substituições que conferem resistência viral. 0 número mostra a posi­ ção da mutação na proteína. As mutações selecionadas pelos inibidores de protease nos pontos de clivagem do Gag não estão listadas. HR1 indica a primeira repetição em héptade; NAM indica as mutações associadas aos ITRn; ITRn significa um inibi­ dor nucleosídio da transcriptase reversa; ITRNN representa um inibidor não nucleo-

Y 181

I

V A L K V 90 98 100 101106 I G I E I H P L K K V V 100101103106108 I P N A I M

Figura 189.47 Substituições de aminoácidos que conferem resistência aos fármacos antirretrovirais. Para cada molécula de aminoácido, a letra aci­

1576

M 184 V

C I E 138 A G K

V Y 179 181 D C F I T V Y 181 C I

Y G 188190 L S A G 190 S A

P 225 H ✓

M 230 L

Y G 188190 C L H

A

sídio da transcriptase reversa; IP, inibidor da protease. Abreviações dos aminoácidos: A, alanina; C, cisteína; D, aspartato; E, ácido glutâmico; F, fenilalanina; G, glicina; H, histidina; I, isoleucina; K, lisina; L, leucina; M, metionina; N, asparagina; P, prolina; Q, glutamina; R, arginina; S, serina; T, treonina; V, valina; W, triptofano; Y, tirosina. [Reproduzida com autorização da International Aids Society - USA. VA Johnson et al.: Update of the Drug Resistance Mutations in HIV-1: dezembro de 2010. Topics in HIV Medicine 18:156-163, 2010. Informações atualizadas (e notas explicativas completas) estão disponíveis no site www.iasusa.org.]

MUTAÇÕES DO GENE DA PROTEASE ASSOCIADAS À RESISTÊNCIA AOS INIBIDORES DA PROTEASE

A tazanavir + / - ritonavir

L

G K

L

V 32 I

10 16 20 24 I F V C

E R M I T V

I

L

10

D arunavir/ ritonavir

11

Indinavir/ ritonavir

L

K

10

20 24

I R V

M R

I

Lopinavir/ ritonavir

L

K

L

10

20 24

F I R V

M R

N elfinavir

10

F I R V V

V 32 I

l

L

Tipranavir/ r ito n a v ir^

10

L V

L 33 F

V 32 I

G 48 V

I 47 V

I 47 V

M 46 I L

M 36 I

L 33 F

D 30 N

F I

I R V

M 46 I L

V 32 I

I

L

10

M 46 I L

V 32 I

F osam prenavir/ ritonavir

S aquinavir/ ritonavir

L E M 33 34 36 I Q I F L V V

M 46 I L

D I I A G 60 62 64 71 73 E V L V C M I S V T T L A

24 I

K 43 T

M 36 I L V

M 46 L

I 47 V

V 82 A F S T

I 84 V

L 90 M

I 84 V

L 89 V

I 84 V

L 90 M

V 82 A F T S

I 84 V

L 90 M

A 71 V T

V V 77 82 I A F

I 84 V

88 90

A G 71 73 V S T

V V 77 82 I A F T S

84 V

90 M

V N I 82 83 84 L D V T

L 89 M

T L 7 3 76 S V

i 50 L

I 54 M L

T L 74 76 P V

A G L V V 71 73 76 77 82 V S V I A T A F T

I F I 50 53 54 V L V L A M T S

48 V

I I N L I 8 4 8 5 8 8 90 93 V V S M L M

I 54 L V M

I 54 V

I 47 V A

V 82 A T F I

I 50 L

L A G L 63 71 73 76 P V S V T

M 46 I L

M 36 I

L 33 F

I F I 50 53 54 L L L Y V M T A

54 V L

62 V

I Q 54 58 A E M V

H 69 K R

T 74 P

N D S

L M

G I V Q Q 36 37 38 39 40 D V A R H S M E

Enfuvirtida

M araviroque

N 42 T

N 43 D

ATIVIDADE LIMITADA AOS PACIENTES COM VIRUS R5

MUTAÇÕES DO GENE DA INTEGRASE ASSOCIADAS À RESISTÊNCIA AOS INIBIDORES DE INTEGRASE R altegravir

E 92 Q

Y 143 R H C

Q 148 H K R

N 155 H MUTAÇÕES Inserção Aminoácido do tipo NATURALPosição do aminoácido Maior (negrito;" apenas protease)15

“L -9 0

Aminoácido substituinte que confere resistên cia' Menor (tipo normal; apenas protease)16

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência,..

MUTAÇÕES DO GENE DO ENVOLTÓRIO ASSOCIADAS À RESISTÊNCIA AOS INIBIDORES DE ENTRADA

Figura 189.47 (Continuação).

1577

seguido pela zalcitabina. A didanosina é m etabolizada em didessoxiadenosina in vivo. Esse fárm aco é m ais bem absorvido com o estômago vazio com pH alto. O perfil de efeitos tóxicos da didano­ sina é m uito diferente do associado à zidovudina. O efeito tóxico mais com um é um a neuropatia sensorial periférica dolorosa, que ocorre em cerca de 30% dos pacientes tratados com m ais de 400 mg/dia. Em geral, esse efeito colateral regride com a interrupção do tratam ento e pode não recidivar se o fárm aco for reintroduzido em um a dose mais baixa. Com as doses m ais altas que as utiliza­ das hoje, pode ocorrer pancreatite em cerca de 10% dos pacientes. A pancreatite associada ao tratam ento com didanosina pode ser fatal. Esse fárm aco deve ser interrom pido se o paciente referir d or abdom inal compatível com pancreatite, ou se for detectada ele­ vação do nível sérico de amilase ou lipase em um paciente com edem a do pâncreas à ultrassonografia. A didanosina está contrain­ dicada aos pacientes com história pregressa de pancreatite, inde­ pendentem ente de sua etiologia. A incidência de efeitos tóxicos associados à didanosina é m aior quando o fárm aco é usado em combinação com estavudina, hidroxiureia, ribavirina ou tenofovir. Hoje, a zalcitabina (ddC; 2',3'-didesoxicitidina) raram ente é utilizada no tratam ento dos pacientes infectados pelo H IV e foi retirada do m ercado dos EUA em 2006. E ntre os análogos nucleo­ sídios aprovados para o tratam ento da infecção pelo HIV, a zalci­ tabina provavelmente é o m ais fraco. Os efeitos tóxicos principais da ddC são neuropatia periférica e pancreatite. A estavudina (d4T; 2 ',3 '-d id e sid ro -3 '-d eso x itim id in a) foi o quarto fárm aco liberado para tratam ento da infecção pelo HIV. Com o tam bém ocorre com a zidovudina, a estavudina é um aná­ logo da tim idina. Esses dois fárm acos são antagônicos in vitro e in vivo e não devem ser adm inistrados sim ultaneam ente. A esta­ vudina foi associada a um a incidência m ais alta de efeitos tóxicos m itocondriais que os outros análogos nucleosídios aprovados. N europatia periférica, lipoatrofia, acidose láctica e esteatose h e ­ pática são os efeitos tóxicos principais da estavudina. A lamivudina (3TC; 2 ',3'-didesoxi-3'-tiacitidina) foi o quinto análogo nucleosídio aprovado nos EUA e é o enantiôm ero nega­ tivo de um análogo didesoxi da citidina. Na prática atual, a la­ m ivudina ou o fárm aco congênere entricitabina são com ponentes freqüentes de m uitos esquem as com binados utilizados hoje. Esses dois fárm acos e o inibidor nucleotídio da transcriptase reversa tenofovir (ver adiante) tam bém têm atividade contra o vírus da hepatite B. Por esta razão, exacerbações de hepatite p odem ser ob ­ servadas nos pacientes coinfectados que iniciam ou interrom pem o tratam ento com qualquer um desses três fárm acos em decor­ rência da mescla de efeitos diretos na hepatite B, efeitos diretos no HIV e reconstituição im une (ver seções anteriores). De form a a evitar o desenvolvim ento de cepas resistentes do HIV, esses fár­ m acos nunca devem ser usados isoladam ente com o tratam ento da hepatite B dos pacientes coinfectados pelo HIV. A lam ivudina está disponível em preparação isolada ou em com binações com zidovudina e/ou abacavir (Q u ad ro 189.21). U m a das razões que explica porque há sinergia excelente entre a lam ivudina e outros análogos nucleosídios pode ser que as cepas do H IV resistentes à

QUADRO 189.21 Nome

Antirretrovirais em preparações combinadas Combinação

Combivir

Zidovudina + lamivudina

Epzicom*

Zidovudina + abacavir

Trizivir*

Zidovudina + lamivudina + abacavir

Truvada*

Tenofovir + entricitabina

Atripla*

Tenofovir + entricitabina + efavirenz

Triomune3*

Estavudina + lamivudina + nevirapina

“Não licenciada nos EUA. * N. de R. T.: Combinações não disponíveis no Brasil.

lam ivudina (substituição M184V) parecem ser m ais sensíveis aos outros nucleosídios e, deste m odo, o desenvolvim ento de resistên­ cia dupla é m ais difícil. Além disso, há indícios de que as cepas do H IV resistentes à 3TC possam ser m enos virulentos e ter m enos capacidade de gerar m utantes novos, que as cepas do H IV sensí­ veis à 3TC. A lam ivudina está entre os análogos nucleosídios mais bem tolerados e m enos tóxicos. A emtricitabina (FTC; 5-fluoro-l-(2R ,5S)-[2-(hidroxim etil)-l,3-oxatiolano-5-il] citosina) é o en antiôm ero negativo d um tioanálogo da citidina com flúor na posição 5. Esse fárm aco foi aprovado para ser u tilizado em com binação com outros antirretro v irais com o tratam e n to da infecção pelo H IV dos adultos. Em com paração com a lam ivudina, a em tricitabina tem atividade sem elhante e m eia-vida m ais longa. Esse fárm aco está disponível em preparação simples ou com binada com tenofovir, ou tenofovir e efavirenz (Q uadro 189.21). Assim com o ocorre com a lam ivudina, a resistência à em tricitabina está associada à m utação M184V da transcriptase reversa. Os vírus com a m utação K65R da transcriptase reversa podem ser m enos sensíveis à em tricitabina. O a b a c a v ir { su lfa to d e ( l S ,c i s ) - 4 - [ 2 - a m i n o - 6 -(ciclo p ro p ilam in o )-9 H -p u rin a-9 -il]-2 -ciclo p en ten o -l-m etan o l (sal) (2:1)} é um análogo carboxílico sintético do nucleosídio guanosina. Esse fárm aco aprovado para uso em com binação com outros antirretrovirais com o tratam ento da infecção pelo HIV-1. As reações de hipersensibilidade que p odem o co rrer no início do tratam ento ou com a reexposição foram descritas em cerca de 4% dos pacientes tratados; os pacientes que desenvolvem si­ nais ou sintom as de hipersensibilidade, inclusive febre, erupção cutânea, fadiga e distúrbios Gl, devem interrom per o tratam ento com abacavir em definitivo. Existem casos descritos de reações de hipersensibilidade depois da reintrodução do fárm aco. A h ip er­ sensibilidade ao abacavir parece ser m ais freqüente nos pacientes HLA-B5701+. Alguns autores re com endaram que os pacientes façam triagem para HLA-B5701 antes de iniciar o tratam ento com abacavir e que este fárm aco seja usado apenas com o últim o recurso e sob m onitoração rigorosa nos pacientes HLA-B5701+. Em geral, as cepas do H IV resistentes ao abacavir tam bém são resistentes à lam ivudina, à entricitabina, à didanosina e à zalci­ tabina. O abacavir é form ulado isoladam ente ou em com binação com lam ivudina ou zidovudina e lam ivudina. O disoproxil-fumarato de tenofovir (9-[(R)-2-[[bis[[(fum arato de isopropoxicarbonil)oxi] m etoxi] fosfinil]m etoxi] propila] adenina (1:1)) é um análogo nucleosídio acíclico de fosfonato do m onofosfato de adenosina. O fárm aco é hidrolisado e form a o m onofosfato nucleosídio tenofovir e foi o prim eiro análogo n u ­ cleotídio aprovado para o tratam ento da infecção pelo HIV e deve ser utilizado em com binação com outros antirretrovirais. As cepas isoladas do HIV com resistência aum entada geralm ente expres­ sam um a m utação K65R da transcriptase reversa e são cerca de 3 a 4 vezes m enos sensíveis ao tenofovir. Esse fárm aco é elim inado principalm ente pelos rins e pode causar disfunção renal, inclusive um a síndrom e sem elhante à de Fanconi com hipofosfatem ia. O tenofovir está contraindicado aos pacientes com disfunção renal. A adm inistração sim ultânea desse fárma.co com didanosina au­ m enta em 60% os níveis deste últim o, de m odo que as doses deste fárm aco precisam ser ajustadas e os pacientes devem ser m oni­ torados cuidadosam ente quando utilizam essa combinação. Além disso, os aum entos das células T CD4+ podem ser m enores nos pacientes tratados com essa combinação. A com binação de tenofo­ vir com atazanavir dim inui os níveis deste últim o fárm aco e, con­ sequentem ente, é preciso acrescentar doses baixas de ritonavir (ver adiante) quando esses dois prim eiros fárm acos são usados sim ul­ taneam ente. O tenofovir está disponível em preparação simples ou com binado com entricitabina, ou efavirenz com entricitabina. A nevirapina, a delavirdina, o efavirenz, a etravirina e a rilpivirina são inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa do HIV-1 e foram aprovados p ara uso em com binação com análogos nucleosídicos para tratam en to dos adultos infectados pelo HIV.

dinâm ico aos outros fárm acos é u m a estratégia com um no trata ­ m ento da infecção pelo HIV. O saquinavir está entre os inibidores de protease m ais bem tolerados. O ritonavir foi o prim eiro inibidor da protease a ter a sua efi­ cácia clínica dem onstrada. Em um estudo com 1.090 pacientes com contagem de células T CD4+ < 100/jxL, que foram random i­ zados para receber placebo ou ritonavir além de qualquer outro fárm aco aprovado, os pacientes que receberam ritonavir apresen­ taram redução da incidência cum ulativa de deterioração clínica ou m orte de 34 para 17%. A m ortalidade dim inuiu de 10,1 para 5,8%. Em doses plenas, o ritonavir não é bem tolerado. Entre os principais efeitos colaterais, encontram -se náuseas, diarréia, dor abdom inal, hiperlipidem ia e parestesia perioral. O ritonavir tem grande afinidade p or várias isoform as do citocrom o P450 (3A4, 2D6) e seu uso pode aum entar expressivam ente as concentrações plasm áticas dos fárm acos m etabolizados p o r estas vias enzim á­ ticas. Entre os fárm acos afetados dessa form a está a m aioria dos inibidores de protease, os antibióticos m acrolídios, a varfarina R, a ondansetrona, a rifabutina, a m aioria dos bloqueadores do canal de cálcio, os glicocorticoides e alguns quim ioterápicos utilizados para tratar SK e/ou linfom as. Além disso, o ritonavir pode aum en­ tar a atividade das glicuroniltransferases e, deste m odo, dim inuir os níveis dos fárm acos m etabolizados p o r esta via. Em geral, é preciso ter m uita cautela ao prescrever fárm acos adicionais aos pacientes que usam de inibidores de protease em geral e ritonavir em particular. C onform e assinalado anteriorm ente, a propriedade de reforço farm acodinâm ico do ritonavir, observada com doses de apenas 100 a 200 m g u m a ou duas vezes p or dia, é utilizada co­ m um ente no contexto do TARV para infecção pelo HIV de form a a conseguir esquem as m ais convenientes. Por exemplo, quando são adm inistrados com doses baixas de ritonavir, o saquinavir e o indinavir podem ser usados em esquem as de duas doses diárias e podem ser ingeridos com os alim entos. O indinavir foi o prim eiro inibidor de protease utilizado em com binação com dois análogos nucleosídicos. A com binação de zidovudina, lam ivudina e indinavir foi a prim eira “associação tri­ pla” que m ostrou ter p rofundo efeito sobre a replicação do HIV. Os principais efeitos colaterais do indinavir são nefrolitíase (de­ tectada em 4% dos pacientes) e hiperbilirrubinem ia indireta as­ sintom ática (10% dos casos). O indinavir é m etabolizado predo­ m inantem ente pelo fígado. A dose deve ser reduzida em pacientes com cirrose. Os níveis do indinavir dim inuem d urante o trata ­ m ento concom itante com rifabutina, efavirenz ou nevirapina, m as aum entam quando o indinavir é utilizado sim ultaneam ente com cetoconazol, delavirdina ou ritonavir. Nesses casos, as doses devem ser ajustadas adequadam ente (Q uadro 189.20). O nelfinavir foi aprovado em 1997 e o am prenavir em 1999 para o tratam ento da infecção pelo H IV em adultos e crianças, quando o TARV está indicado. A exem plo da m aioria dos antirre­ trovirais aprovados desde 1999, essas aprovações foram baseadas em experiências random izadas controladas, que dem onstraram reduções dos níveis plasm áticos do RNA viral e aum entos das contagens de células T CD 4+, em vez de parâm etros clínicos. O nelfinavir e o am prenavir têm perfis singulares de resistência. A resistência ao nelfinavir está associada a um a substituição D30N no gene da protease. Os vírus que possuem essa m utação simples conservam sua sensibilidade aos outros inibidores de protease. E m bora alguns autores ten h am sugerido que, p o r esta razão, o nelfinavir não seria um bom in ib id o r de protease utilizado in i­ cialm ente, o entusiasm o com sua utilização desvaneceu depois que foram publicados os resultados de experiências clínicas de 48 sem anas, dem onstrando inferioridade virológica do nelfinavir em com paração com o lopinavir/ritonavir, fosam prenavir e efavirenz. Em geral, a resistência aos inibidores de protease envolve várias substituições de am inoácidos e sensibilidade reduzida ao grupo de fármacos. A resistência ao am prenavir está associada à substi­ tuição de um único am inoácido na posição 50 (I50V). O nelfinavir e o am prenavir causam efeitos colaterais GI. Cerca de 1% dos

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

Existem preparações com binadas que incluem efavirenz ou n e ­ virapina (Q uadro 189.21). Esses fárm acos inibem a transcriptase reversa ligando-se às regiões da enzim a situadas fora do sítio ativo e causam alterações de conform ação que inativam a enzim a. E m ­ bora esses fárm acos sejam ativos na faixa nanom olar, eles tam bém são m uito seletivos para transcriptase reversa do HIV-1, não têm qualquer atividade contra o HIV-2 e, quando utilizados isolada­ m ente, estão associados ao rápido desenvolvim ento de m utantes resistentes ao fárm aco (Q uadro 189.20; Fig. 189.47). O efavirenz e a rilpivirina são adm inistrados um a vez ao dia, a nevirapina e a etravirina duas vezes por dia e a delavirdina três vezes ao dia. To­ dos esses fárm acos estão associados à ocorrência de erupções m a­ culopapulosas, geralm ente detectadas nas prim eiras sem anas de tratam ento. Em bora seja possível continuar o tratam ento apesar da erupção, é im portante assegurar-se de que não se trata de um a erupção m ais grave (p. ex., síndrom e de Stevens-Johnson), veri­ ficando atentam ente se há sinais de acom etim ento das m ucosas, febre significativa ou lesões dolorosas com descam ação. Alguns pacientes tratados com nevirapina desenvolveram hepatotoxici­ dade grave e fatal em alguns casos, inclusive com hepatite coles­ tática fulm inante, necrose hepática e insuficiência hepática. Há indícios de que essa com plicação seja m ais com um nas m ulheres com contagens altas de células T CD4+. M uitos pacientes tratados com efavirenz referem confusão m ental, to n tu ras ou indisposi­ ção quando iniciam o tratam ento. A lguns se queixam de sonhos vividos. Esses sintom as tendem a desaparecer depois de várias sem anas de tratam ento. C om exceção dos distúrbios do sono, a adm inistração do efavirenz ao deitar pode m inim izar os efeitos colaterais. O efavirenz pode causar lesão fetal quando é adm inis­ trado às gestantes durante o prim eiro trim estre. As m ulheres em idade fértil devem realizar um teste de gravidez antes de iniciar o tratam ento com efavirenz. O efavirenz é com um ente usado em com binação com dois análogos nucleosídios com o p arte de um esquem as de tratam ento inicial. A etravirina é um derivado da d iarilpirim idina aprovado hoje p ara o tratam e n to da infecção pelo HIV em com binação com outros fárm acos. Ao contrário dos outros inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa, que apresentam resistência cruzada, a etravirina pode ser ativa contra as cepas virais resistentes aos outros inibidores não nucleosídios. Entre os efeitos colaterais da etravirina estão erupções, cefaleia, náusea e diarréia. A rilpivirina é eficaz contra um a gam a ampla de vírus resistentes aos INN TR, m as têm resistência cruzada com a etravirina. A rilpivirina é m ais bem tolerada e acarreta índices mais altos de falência virológica que o efavirenz, principalm ente nos indivíduos com mais de 100.000 cópias de RNA do HIV. Os inibidores da protease do HIV-1 (saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosam prenavir, lopinavir/ritonavir, atazanavir, tipranavir e darunavir) são com ponentes im p o r­ tantes do arsenal terapêutico dos antirretrovirais. Q uando foram utilizados com o parte de esquem as iniciais em com binação com inibidores da transcriptase reversa, constatou-se que os referidos fárm acos eram capazes de sup rim ir os níveis de replicação do HIV para m enos de 50 cópias p or m ililitro na m aioria dos p a ­ cientes, no m ínim o p or cinco anos. C om o tam bém ocorre com os inibidores da transcriptase reversa, a resistência aos inibidores de protease pode surgir rapidam ente se forem utilizados isola­ dam ente e, deste m odo, estes fárm acos devem ser usados apenas com o parte dos esquem as terapêuticos com binados. A Fig. 189.44 fornece um resum o das m utações conhecidas que conferem resis­ tência aos inibidores de protease. O saquinavir foi o prim eiro dos inibidores da protease do HIV-1 a ser aprovado. Em geral, esse fárm aco é ad m in istrad o com doses baixas de ritonavir para alcançar níveis terapêuticos. O saquinavir é m etabolizado pelo sistem a do citocrom o P450 no trato GI e no fígado. O ritonavir em doses baixas inibe esse siste­ m a enzimático. Desse m odo, quando os dois fárm acos são ad m i­ nistrados sim ultaneam ente, os níveis do saquinavir aum entam . O uso de doses baixas do ritonavir para obter um reforço farm aco-

Doenças Infecciosas 1580

pacientes tratados com am prenavir apresentam reações cutâneas graves e potencialm ente fatais. O utra desvantagem do am prenavir é que a form ulação original requer que o paciente tom e oito cáp­ sulas grandes duas vezes p o r dia. O am prenavir foi praticam ente substituído pelo fosam prenavir (ver adiante). O fosam prenavir foi aprovado em 2003 para o tratam en to dos adultos infectados pelo H IV em com binação com outros a n ­ tirretrovirais. Na verdade, o fosam prenavir é um a pró-droga do am prenavir, que é rapidam ente convertido em am prenavir pelas fosfatases celulares. O fárm aco é fornecido em com prim idos de 700 mg. Os esquem as posológicos recom endados são os seguin­ tes: 1400 m g 2 vezes ao dia; 700 m g 2 vezes ao dia com 100 m g de ritonavir 2 vezes ao dia; ou 1400 m g com 200 m g de ritonavir em dose única. C om o foi m encionado antes, estudos dem onstraram que o fosam prenavir reforçado pelo ritonavir teve eficácia com pa­ rável à com binação de lopinavir/ritonavir e efavirenz em esque­ m as com binados. O lopinavir/ritonavir é um a com binação em doses fixas dos inibidores de protease lopinavir (200 mg) e ritonavir (50 mg). Essa form ulação foi aprovada em 2000 para o tratam ento da infecção pelo HIV-1 de adultos e crianças em com binação com outros fár­ macos. U m a vantagem im p o rtan te dessa com binação é que ela com bina o reforço farm acodinâm ico do ritonavir em dose baixa com um segundo inibidor de protease em um a única cápsula. Em um estudo random izado controlado, essa cápsula com binada foi superior ao nelfinavir. As complicações principais são desconfor­ to Gl e hiperlipidem ia. O atazanavir é um inibidor azapeptídico da protease do HIV1 e foi aprovado em 2003. Uma vantagem desse fárm aco é que os níveis de colesterol total e triglicerídeos não aum entam tanto com o atazanavir quanto com os outros inibidores de protease. Som a­ do ao fato de que pode ser adm inistrado em esquem as de dose única diária, isso tornou o atazanavir um com ponente popular dos esquemas de tratam ento inicial. O atazanavir está associado a aum entos dos níveis séricos de bilirrubina e prolongam ento do in ­ tervalo RP do ECG. Os vírus resistentes ao atazanavir, que são iso­ lados de pacientes que ainda não tinham sido tratados, frequente­ m ente têm um a substituição I50L. Em alguns casos, essa m utação está associada ao aum ento da sensibilidade aos outros inibidores de protease. A absorção do atazanavir depende do pH ácido do estômago e sua adm inistração com um inibidor da bom ba de p ró ­ tons está contraindicada porque pode interferir com a absorção. O atazanavir é um inibidor do citocrom o P3A e sua adm inistração pode aum entar os níveis dos bloqueadores do canal de cálcio, dos antibióticos macrolídios, dos inibidores da H M G -CoA -redutase e da sildenafila. Os níveis do atazanavir são mais baixos nos pacien­ tes tratados com tenofovir ou efavirenz. Nesses casos, os níveis do atazanavir devem ser reforçados com doses baixas de ritonavir. O tipranavir é um inibidor não peptídico da protease do HIV e foi aprovado em 2005. Esse fárm aco foi aprovado em com bi­ nação com 200 m g de ritonavir e está indicado para o TARV da infecção pelo HIV-1 dos adultos que já estão em tratam ento, ou adultos com indícios de cepas resistentes a vários inibidores de protease. Um estudo random izado controlado dem onstrou que o tipranavir foi m enos eficaz que o lopinavir/ritonavir nos pacien­ tes que ainda não tinham sido tratados. Nesse estudo, em doses m enores, esse fárm aco foi virologicam ente inferior, m as as d o ­ ses m ais altas causaram hepatotoxicidade m ais grave. Os efeitos colaterais principais do tipranavir são intolerância G l e erupção cutânea; esta últim a com plicação ocorre em cerca de 10% dos p a ­ cientes e pode estar relacionada com a m olécula de sulfonam ida. A adm inistração conjunta de tipranavir e ritonavir tam bém foi associada a alguns casos de hem orragia in tracran ian a e relatos de hepatite clínica e descom pensação hepática, inclusive alguns óbitos entre estes pacientes. O risco de hepatotoxicidade aum enta nos pacientes com coinfecção pelo vírus da hepatite B ou C. O darunavir é um inibidor não peptídico da protease do HIV e foi aprovado inicialm ente em 2006. Esse fárm aco deve ser u ti­

lizado em com binação com 100 m g de ritonavir e outros an tirre­ trovirais indicados para o tratam ento da infecção pelo HIV. Nos estudos iniciais com pacientes que já estavam em tratam ento, 46% dos sujeitos tiveram reduções dos níveis de RNA viral a m enos de 50 cópias p or m ililitro. O utros estudos com pacientes que ainda não tin h a m sido tratados dem o n straram eficácia com parável à dos esquem as que incluem lopinavir/ritonavir. C erca de 7% dos pacientes podem ter erupções cutâneas potencialm ente graves, que podem estar relacionadas com a m olécula de sulfonam ida presente no fármaco. Intolerância Gl e cefaleia são os outros efei­ tos colaterais mais freqüentes. Os inibidores de entrada atuam interferindo com a ligação do H IV ao seu receptor ou correceptor, ou com o processo de fu ­ são (ver anteriorm ente). O prim eiro fárm aco dessa classe a ser liberado foi o inibidor de fusão enfuvirtida (ou T-20), seguida de um antagonista do CCR5 den o m in ad o maraviroque. Hoje, exis­ tem várias outras m oléculas pequenas em estudos clínicos, que se ligam aos correceptores do HIV-1. A enfuvirtida é um peptídio sintético linear de 36 am inoáci­ dos com extrem idade N acetilada e um a carboxam ida na extrem i­ dade C. Esse fárm aco é form ado po r m oléculas de L-am inoácidos naturais e interfere com a fusão das m em branas virais e celulares ligando-se à região H R l da subunidade gp41 do envoltório do HIV-1. Essa ligação interfere com a interação interespiral neces­ sária à aproxim ação do envoltório viral da m em brana da célula do hospedeiro durante o processo de fusão viral. A enfuvirtida foi aprovada em 2003 para tratam ento da infecção pelo HIV-1 em com binação com outros antirretrovirais e está indicado para p a ­ cientes que já estão em tratam en to e ainda têm replicação viral, apesar do tratam ento antirretroviral. A enfuvirtida não é eficaz contra o HIV-2 e as cepas do H IV resistentes a este fárm aco apre­ sentam substituições de am inoácidos nas posições 36-45 da gp41. Em dois estudos independentes, os pacientes com virem ia persis­ tente apesar do tratam ento com fárm acos de todas as três classes terapêuticas disponíveis foram distribuídos random icam ente para receber um esquem a individualizado (com base na história de tra ­ tam ento anterior e no perfil de resistência) com ou sem enfuvir­ tida. A alteração do nível plasm ático de RNA viral em com para­ ção com o nível basal foi de cerca de 1 log a m ais ( - 1,53 versus 0,68) nos pacientes random izados para usar enfuvirtida. Entre os inconvenientes desse fárm aco está a necessidade de aplicar duas injeções diárias, a ocorrência de reações no local da aplicação em todos os pacientes e o aum ento da incidência de pneum onias bac­ terianas entre os pacientes tratados com enfuvirtida, em com pa­ ração com o grupo de controle (4,68 versus 0,61 episódios por 100 pacientes-ano) nos estudos da fase III. O maraviroque é um antagonista do CCR5 que interfere com ligação do H IV no estágio de acoplam ento ao correceptor. Esse fárm aco foi aprovado em 2007 para o tratam ento da infecção pelo H IV em com binação com outros antirretrovirais para pacientes que já estão em tratam ento e apenas quando estão infectados por cepas resistentes que dem onstram tropism o pelo CCR5 (R5) e re­ sistência a vários fárm acos. Em 2009, a licença foi am pliada para incluir pacientes que ainda não foram tratados e são portadores do vírus R5. Um ensaio para d e te rm in a r o tropism o para o cor­ receptor deve ser realizado quando se considera o uso do m ara­ viroque, a fim de assegurar que o paciente em questão é portador de vírus R5. Nas experiências da fase III com pacientes que já ti­ nham sido tratados e foram d istribuídos random icam ente para receber o tratam ento ideal acrescido de m araviroque ou placebo, 61% dos pacientes que usaram este últim o fárm aco alcançaram níveis de RNA viral < 400 cópias/m L, em com paração com 28% dos pacientes que usaram placebo. Existem relatos de hep ato to ­ xicidade associada a um a reação alérgica ao m araviroque. Entre os efeitos colaterais m ais com uns desse fárm aco estão vertigem p or hipotensão postural, tosse, febre, resfriados, erupção cutânea, dores m usculares e articulares e d or no estômago. O m araviroque é um substrato do CYP3 A e da Pgp e a dose recom endada varia de

acordo com os outros fárm acos usados. Em com binação com aná­ logos nucleosídios, tipranavir/ritonavir, enfuvirtida e/o u n evira­ pina, a dose é de 300 m g 2 vezes ao dia. Em presença de inibidores do CYP3A (inclusive inibidores de protease), a dose é de 150 m g duas vezes ao dia. Em presença de indutores do CYP3A (inclusive efavirenz), a dose é de 600 m g 2 vezes ao dia. A classe m ais nova de fárm acos antirretrovirais é a dos ini­ bidores de integrase. O raltegravir é um inibidor da enzim a viral integrase e foi o prim eiro da sua classe a ser aprovado. Hoje, o elvitegravir está em processo de investigação clínica. O raltegravir foi aprovado em 2007 para o tratam ento da infecção pelo HIV em com binação com outros fárm acos para pacientes que já estão em tratam ento, m as a licença foi am pliada em 2009 para incluir p a ­ cientes que ainda não fazem tratam ento. O raltegravir apresenta ampla atividade contra HIV-1 e HIV-2, inclusive vírus com várias m utações de resistência às outras classes farm acológicas. C om o tam bém ocorre com vários outros fárm acos, a resistência ao ralte­ gravir desenvolve-se às custas do fitness viral. Em dois estudos da fase III, nos quais 436 pacientes com resistência aos antirretrovi­ rais das 3 classes foram random izados para receber um esquem a básico otim izado com raltegravir ou placebo, 76% dos pacientes que usaram este fárm aco alcançaram níveis de RNA viral < 400 cópias/mL, em com paração com 41% dos pacientes que utilizaram placebo. Ao contrário de m uitos outros antirretrovirais, o perfil de efeitos colaterais do raltegravir é m ínim o, ou seja, os efeitos colate­ rais causados por este fárm aco foram sem elhantes aos do placebo.

PRINCÍPIOS TERAPÊUTICOS Os princípios terapêuticos da infec­ ção pelo HIV foram estabelecidos p o r um grupo de especialistas patrocinados pelo U. S. D epartm ent o f H ealth and H um an Ser­ vices com o grupo operacional do N IH Office o f A ids Research Advisory Council. Esses princípios estão resum idos na Q u a d ro 189.22. C onform e está assinalado nessas diretrizes, o TARV da infecção pelo H IV não consegue erradicar ou curar a infecção. As decisões terapêuticas devem levar em consideração o fato de que

QUADR0189.22

Princípios terapêuticos da infecção pelo HIV

Fonte: Modificado com base em Principies of Therapy of HIV Infection, USPHS e Henry J. Kaiser Family Foundation.

I. Síndrome da infecção aguda II. Infecção crônica A. Doença sintomática (inclusive nefropatia associada ao HIV) B. Doença assintomática 1. Contagem de células T CD4+ < 5 0 0 /|jia 2. Gravidez III. Profilaxia pós-exposição "Existem controvérsias quanto a essa questão. Alguns especialistas tratam todos os pacientes, independentemente da contagem de células T CD4+. Fonte: Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HlV-infected Adults and Adolescents, USPHS.

se trata de um a infecção crônica. E m bora o tratam ento precoce seja a regra para as doenças infecciosas, o tratam ento im ediato de todos os indivíduos H lV -positivos p o r ocasião do diagnóstico pode não ser aconselhável e as decisões terapêuticas devem le­ var em consideração o equilíbrio dos riscos e dos benefícios. Os pacientes que iniciam o tratam e n to a n tirretroviral devem estar dispostos a se tratarem p o r to d a a vida e devem enten der a im ­ portância de aderir ao seu esquem a prescrito. A im portância da adesão é ilustrada pela observação de que a interrupção do trata ­ m ento estava associada aos aum entos rápidos dos níveis de RNA viral, aos declínios rápidos das contagens de células T CD4+ e ao aum ento do risco de deterioração clínica. E m bora pareça razoá­ vel supor que as com plicações associadas ao TARV poderiam ser atenuados pelos esquem as desenvolvidos para reduzir a exposição aos fárm acos em questão, paradoxalm ente todos os esforços nes­ te sentido foram associados ao aum ento da incidência de reações adversas graves nos pacientes distribuídos random icam ente para fazer tratam en to interm itente, sugerindo que os eventos adver­ sos graves “não associados à A ids” (inclusive ataque cardíaco e acidente vascular encefálico) possam estar relacionados com a re­ plicação viral. Desse m odo, a m enos que haja contraindicação em razão de efeitos tóxicos, os pacientes que com eçam a fazer TARV devem m anter o tratam ento. Hoje, um a conduta razoável consiste em iniciar o TARV para qualquer indivíduo que apresente a síndrom e aguda do HIV; to ­ das as gestantes; pacientes com um a doença que define a Aids; pa­ cientes com nefropatia associada ao HIV; pacientes com hepatite B quando há indicação para tratam ento da infecção; e pacientes com doença assintom ática com contagens de células T CD4+ < 500/(xL (Q uadro 189.23). Há experiências clínicas em andam ento para determ inar a utilidade de um a intervenção ainda mais preco­ ce e alguns especialistas iniciam o tratam ento antirretroviral para qualquer paciente HlV-positivo. Além disso, pode-se optar por ad­ m inistrar um ciclo de seis sem anas de tratam ento aos indivíduos não infectados, logo depois de um a exposição de alto risco ao HIV. Hoje, existem estudos em andam ento para definir a utilidade da profilaxia pré-exposição. Para os pacientes diagnosticados sim ulta­ neam ente com infecção oportunista e infecção pelo HIV, pode-se considerar a postergação do tratam ento antirretroviral por duas a quatro sem anas e, durante este intervalo, o tratam ento é focado na infecção oportunista. Em bora não esteja comprovado, alguns auto­ res sugeriram que esse retardo possa reduzir a gravidade de qual­ quer síndrom e inflam atória de reconstituição im une subsequente, em razão da redução da carga antigênica da infecção oportunista. U m a vez tom ada a decisão de iniciar o tratam ento, o profis­ sional de saúde deve decidir quais fárm acos serão utilizados como prim eiro esquem a. A decisão quanto à escolha dos fárm acos não apenas afetará a resposta im ediata ao tratam en to com o tam bém terá im plicações em relação às opções p ara futuros esquem as terapêuticos. O esquem a inicial é geralm ente o m ais eficaz, já que o vírus ainda não desenvolveu resistência significativa. T en­ do em vista que os pacientes p o d em estar infectados p or vírus que possuem m utações que conferem resistência aos fárm acos,

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

1. A replicação persistente do HIV causa danos ao sistema imune e progressão para Aids. 2. Os níveis plasmáticos de RNA do HIV indicam a magnitude da replicação viral, enquanto a taxa de declínio das contagens de células T CD4+ indica o nível atual de competência do sistema imune. 3. As taxas de progressão da doença diferem para cada indivíduo e as decisões terapêuticas devem ser individualizadas com base nos níveis plasmáticos de RNA viral e nas contagens de células T CD4+. 4. 0 objetivo do tratamento é alcançar supressão máxima da replicação viral; quanto maior é a supressão, menor a probabilidade de desenvolver quasispecies resistentes aos fármacos. 5. As abordagens terapêuticas mais eficazes consistem na iniciação simultânea de combinações de fármacos anti-HIV eficazes com as quais o paciente não foi tratado antes e que não tenham resistência cruzada com os antirretrovirais que o paciente já usou. 6. Os antirretrovirais usados nos esquemas combinados devem ser administrados de acordo com os esquemas e as doses ideais. 7. 0 número de fármacos disponíveis é limitado. Quaisquer decisões relativas ao tratamento antirretroviral têm impacto duradouro nas opções futuras disponíveis ao paciente. 8. As mulheres devem fazer tratamento antirretroviral otimizado, independentemente de estarem grávidas. 9. Os mesmos princípios aplicam-se às crianças e aos adultos. 0 tratamento das crianças HlV-positivas requer considerações farmacológicas, virológicas e imunológicas especiais. 10. A adesão é um elemento importante de forma a assegurar o efeito máximo de determinado esquema. Quanto mais simples é o esquema, mais fácil para o paciente aderir.

QUADRO 189.23 Indicações para iniciar o tratamento antirretroviral dos pacientes HlV-positivos

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QUADRO 189.24 Indicações para alterar o tratamento antirretroviral dos pacientes HIV-positivosa Redução de menos de 1 log no nível plasmático de RNA do HIV ao final de 4 semanas depois do início do tratamento Aumento significativo e reprodutível (definido por elevação de três vezes ou mais) em comparação com o nível mínimo de RNA viral, que não possa ser atribuído às infecções intercorrentes, à vacinação ou à metodologia do teste Declínio persistente das contagens de células T CD4+ Deterioração clínica Efeitos colaterais sEm termos gerais, a alteração deve consistir na introdução de no mínimo dois fármacos novos que, aparentemente, sejam eficazes em determinado paciente. A exceção à regra ocorre quando a alteração é realizada para evitar um efeito tóxico porque, neste caso, a substituição de um único fármaco é razoável. Fonte: Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HlV-infected Adults and Adolescents, USPHS.

Doenças Infecciosas 1582

recom enda-se a determ inação do genótipo viral antes de iniciar o tratam ento para facilitar a escolha dos antirretrovirais. As três opções de tratam ento inicial utilizadas m ais com um ente hoje são três esquem as tríplices diferentes. O prim eiro utiliza um análogo nucleotídio e um análogo nucleosídio (tenofovir e entricitabina) e um inibidor não nucleosídio da transcriptase reversa (efavirenz). O segundo esquem a consiste em um inibidor de protease refor­ çado pelo ritonavir (atazanavir ou darunavir) em substituição ao inibidor não nucleosídio da transcriptase reversa. O terceiro esquem a utiliza um inibidor de integrase (raltegravir) em substi­ tuição ao inibidor não nucleosídio da transcriptase reversa. Infe­ lizm ente, hoje não existem dados conclusivos p ara basear as esco­ lhas entre essas três abordagens. Depois de iniciar o tratam ento, deve-se esperar redução rápida de no m ínim o 1 log (10 vezes) nos níveis plasm áticos de RNA viral dentro de um a dois m eses e, em seguida, um declínio m ais lento dos níveis de RNA até m enos de 50 cópias po r m ililitro dentro de seis meses. D urante esse m esm o intervalo, a contagem de células T CD4+ deve au m entar em 100 a 1 5 0 /( jlL e este aum ento é especialm ente rápido no prim eiro mês de tratam ento. Em seguida, deve-se esperar que a contagem de cé­ lulas T CD4+ aum ente em 50 a 100 células/ano, até alcançar co n ­ tagens norm ais. M uitos m édicos acreditam que a im possibilidade de alcançar esses parâm etros seja um a indicação p ara m odificar o tratam ento. O utras indicações para alterar o tratam ento incluem declínio persistente da contagem de células T C D 4+, aum ento persistente dos níveis de RNA viral > 1.000 cópias/m L, deterio ­ ração clínica ou toxicidade dos fárm acos (Q u ad ro 189.24). Assim com o ocorre no início do tratam ento, sua alteração pode ter im ­ pacto duradouro nas opções terapêuticas futuras. Q uando o trata ­ m ento é m odificado em conseqüência de u m a falência terapêutica (deterioração clínica ou agravam ento dos p arâm etros lab o ra to ­ riais), é im portante ten tar utilizar um esquem a com no m ínim o dois fárm acos que ainda não foram usados. Essa decisão pode ser orientada pelos testes de resistência (ver adiante). Q uando a alte­ ração deve ser realizada porque ocorreram efeitos tóxicos, a subs­ tituição simples de um fárm aco é razoável. É im portante salientar que, na tentativa de evitar um efeito tóxico, pode ser aconselhável suspender todo o tratam ento p or algum tem po para determ inar o fárm aco responsável e avaliar a progressão da doença. Em geral, os efeitos tóxicos com eçam a m ostrar sinais de regressão em um a a duas sem anas. Antes de m odificar um esquem a de tratam ento porque houve falência terapêutica, é im portante c onfirm ar se o paciente aderia ao esquem a prescrito. C om o tam bém ocorre no início do tratam ento, quanto mais sim ples for o novo esquem a de tratam ento, m as fácil será para o paciente aderir. Os níveis plas­ m áticos de RNA do HIV e as contagens de células T CD4+ devem ser m onitoradas a cada 3 a 6 m eses d urante o tratam en to e a in ­ tervalos m enores quando se pretende alterar o esquem a, ou logo depois de efetuar algum a alteração no tratam ento.

Na tentativa de definir um esquem a terapêutico ideal para iniciar o tratam ento ou para um paciente que apresenta falência terapêutica, pode-se tentar determ in ar a sensibilidade aos antir­ retrovirais com base na genotipagem ou fenotipagem das quasispecies do H IV e avaliar a adequação das doses p o r m eio das determ inações dos níveis dos fárm acos. A genotipagem pode ser efetuada p or m eio do sequenciam ento dos didesoxinucleotídios, pela hibridização em chips do D N A ou p o r m eio de ensaios com sondas em linha. Os ensaios fenotípicos geralm ente m edem a ati­ vidade enzim ática das enzim as virais em presença ou ausência de diferentes concentrações de diversos fárm acos; estes ensaios tam bém têm sido usados para determ inar o tropism o p ara os cor­ receptores. Em geral, esses ensaios detectam quasispecies a um a frequência > 10%. Os testes de resistência geralm ente são reco­ m endados para selecionar o tratam ento inicial nas regiões em que o risco de transm issão dos vírus resistentes é elevado (p. ex., nos EUA e na Europa) e para escolher esquem as novos para os pacien­ tes que apresentam falência virológica apesar do tratam ento. Os testes de resistência podem ser especialm ente valiosos para dife­ renciar resistência viral aos fárm acos e falta de adesão do pacien­ te. Em razão da rapidez com que os vírus resistentes retornam ao tipo original, recom enda-se que os testes de resistência sejam rea­ lizados enquanto o paciente ainda utiliza o esquem a ineficaz. A determ inação dos níveis plasm áticos dos fárm acos tam bém pode ser usada p ara individualizar o tratam ento. O quociente inibitório - definido pelo nível sanguíneo m ín im o /C I50 do vírus do pacien­ te - é usado por alguns especialistas para d eterm inar a adequa­ ção das doses de d eterm inado esquem a terapêutico. Apesar dos m aiores esforços, ainda restarão pacientes com níveis persistente­ m ente altos de replicação viral, em bora estejam usando o m elhor tratam ento disponível. Esses pacientes tam bém são beneficiados com a m anutenção do tratam ento antirretroviral, em bora não seja plenam ente supressor. Além dos fárm acos aprovados que foram descritos antes, n u ­ m erosos agentes experim entais estão em processo de avaliação com o tratam ento potencial para a infecção pelo HIV. Algum as estratégias terapêuticas estão em processo de desenvolvim ento e interferem com quase to d as as etapas do ciclo de replicação do vírus (Fig. 189.3). Além disso, à m edida que sejam am pliadas descobertas sobre o papel do sistem a im une no controle da repli­ cação viral, outras estratégias (denom inadas coletivam ente com o “tratam en to s de base im unológica”) serão desenvolvidas para com plem entar o tratam en to antiviral. Entre os agentes antivirais em fase inicial de avaliação clínica estão outros análogos nucleo­ sídios e nucleotídios, inibidores de protease, inibidores da fusão, antagonistas dos receptores e dos correceptores e inibidores de in ­ tegrase, assim com o novas abordagens antivirais com o ácidos n u ­ cleicos antisense e inibidores da m aturação. E ntre os tratam entos de base im unológica em processo de avaliação estão o IF N -a, o transplante de m edula óssea, a transferência adotiva de linfócitos geneticam ente m odificados para resistir à infecçãt* ou m elhorar a im unidade específica ao HIV, im unoterapia ativa com H IV inativado ou seus com ponentes, IL-7 e IL-15.

0 HIV E 0 PROFISSIONAL DE SAÚDE Os profissionais de saúde, particu larm en te os que lidam com g ran ­ de núm ero de pacientes infectados pelo HIV, correm risco pequeno, m as real de adquirir a infecção em conseqüência de suas atividades profissionais (ver “T ransm issão ocupacional do HIV: profissionais de saúde, técnicos de laboratório e am biente de trabalho com saúde”). O prim eiro caso de transm issão do H IV de um paciente para um p ro ­ fissional de saúde foi notificado em 1984. A transm issão ocupacional do H IV foi relatada na m aioria dos países, m as não existem dados de vigilância m undial necessários à estim ativa da frequência real deste problem a. Nos EUA, entre 1981 e 2006, 57 profissionais de saúde que tiveram concluídas as investigações dos casos apresentaram soroconversão com provada depois de exposições ocupacionais ao HIV. Os

m ecanism os de exposição que resultou na infecção foram os seguin­ tes: 48 p or via percutânea (lesão p or perfuração/corte); 5 exposições m ucocutâneas (m ucosa e/ou pele); 2 casos de exposições percutâneas e m ucocutâneas; e 2 casos desconhecidos. D entre os 57 profissionais de saúde, 49 foram expostos ao sangue infectado pelo HIV; 3 ao vírus concentrado no laboratório; um ao líquido visivelm ente sanguinolento; e 4 a um líquido não especificado. Os indivíduos com sorocon­ versão docum entada incluíam 19 técnicos de laboratório (dos quais 16 trabalhavam em laboratórios clínicos), 24 enferm eiras, 6 m édicos, 2 técnicos de cirurgia, 1 técnico de diálise, 1 fisioterapeuta respira­ tório, 1 auxiliar de saúde, 1 técnico de em balsam ento/necrotério e 2 profissionais de m anutenção/conservação. Além disso, foram notifi­ cados no m ínim o 140 casos potenciais de aquisição ocupacional da infecção pelo H IV p or profissionais de saúde dos EUA. D entre esses profissionais, o núm ero de indivíduos que realm ente adquiriram suas infecções por exposição ocupacional não está definido. Em conjunto, os dados de vários estudos de grande p orte sugerem que o risco de infecção pelo H IV depois de um a exposição percutânea ao sangue contam inado pelo vírus seja de cerca de 0,3% e depois de um a ex­ posição das m ucosas o risco seja de cerca de 0,09%. E m bora existam docum entados episódios de transm issão do H IV depois da exposição da pele lesada, o risco m édio de transm issão p o r este m ecanism o não foi quantificado com precisão, m as parece ser m enor que o risco com as exposições das m ucosas. O risco de transm issão depois da exposi­ ção aos líquidos ou aos tecidos além do sangue infectado pelo vírus tam bém não foi quantificado, m ais provavelm ente é m uito m enor que o das exposições ao sangue. Um estudo de soroprevalência com 3420 cirurgiões ortopédicos, dos quais 75% atuavam em um a região com prevalência relativam ente alta de infecção pelo H IV e 39% rela­ taram exposição percutânea ao sangue dos pacientes (em geral, p or um acidente com agulha de sutura), não conseguiu detectar casos de infecção ocupacional potencial, sugerindo que o risco de infecção por agulha de sutura possa ser expressivam ente m en o r que o risco por agulha usada para colher sangue (agulhas ocas). A m aioria dos casos de soroconversão em profissionais de saúde ocorre em conseqüência de lesões p or picadas de agulhas. Q uando se consideram as circunstâncias que resultaram nas lesões, fica claro que a adesão às norm as padronizadas para lidar com objetos cortantes teria reduzido expressivamente esse tipo de acidente. Em um estudo, 27% das lesões por picadas de agulha resultaram do descarte inade­ quado da agulha (mais da m etade durante à recolocação do protetor da agulha), 23% ocorreram durante as tentativas de instalar um acesso IV, 22% durante a coleta de sangue, 16% durante a aplicação de inje­ ção IM ou SC e 12% durante a adm inistração de infusão IV. Os m édicos devem considerar as exposições ocupacionais p o ­ tenciais ao H IV com o urgências m édicas de form a a assegurar o tratam ento pós-exposição o p o rtu n o e a possível adm inistração da profilaxia antirretroviral pós-exposição (PPE). As recom endações relativas à PPE devem levar m e consideração as diversas circunstân­ cias que determ inam o risco de transm issão do H IV p o r exposição ocupacional. Nesse sentido, vários fatores foram associados ao risco mais alto de transm issão ocupacional da infecção pelo HIV, inclusi­ ve lesões profundas, presença de sangue visível no in stru m en to que causou a exposição, lesão com um dispositivo que foi colocado na veia ou na artéria de um paciente contam inado, doença term inal do paciente e falta de TARV pós-exposição do profissional de saúde. O utras considerações im portantes relativas à PPE dos profissionais de saúde incluem gravidez (suspeita ou confirm ada) ou am am enta­ ção; possibilidade de exposição a um vírus resistente; e efeitos tóxi­ cos dos esquem as de PPE. Independentem ente da decisão de usar a PPE, a ferida deve ser lavada im ediatam ente e um antisséptico deve ser aplicado. Se a decisão tom ada for a de fazer PPE, as diretrizes do U. S. Public H ealth Service recom endam : (1) u m a com binação de dois análogos nucleosídios da transcriptase reversa adm inistrados por quatro sem anas depois das exposições m enos graves; ou (2) um a com binação de dois análogos nucleosídios da transcriptase reversa e um terceiro fárm aco p o r quatro sem anas para as exposições mais graves. A m aioria dos m édicos adm inistra esse últim o esquem a a to ­ dos os indivíduos que tom aram a decisão de fazer a PPE. R ecom en­

dações detalhadas estão disponíveis no Updated U. S. Public Health Service Guidelines fo r the M anagem ent o f O ccupational Exposures to H IV and Recom m endations fo r Postexposure Prophylaxis (CDC, 2005). O relatório enfatiza a im portância de aderir à PPE quando há indicação; de acom panhar os profissionais expostos para m elhorar a adesão à PPE e m onitorar os eventos adversos (incluindo sorocon­ versão); e a consulta com um especialista na conduta das exposições. Para consulta sobre o tratam ento de exposições ao H IV e outros patógenos transm itidos pelo sangue, o clínico que trata do paciente exposto p ode telefonar para o N ational Clinicians’ Postexposure P ro­ phylaxis H otline (PEPline) em 888-HIV-4911 (888-448-4911). Esse serviço funciona 24 horas e é gratuito. (Inform ações adicionais dis­ poníveis na Internet no site www.ncc.ucsf.edu.). O apoio da PEPline pode ser especialm ente útil nas situações difíceis, com o quando há suspeita de um a cepa do H IV resistente aos fárm acos ou quando o profissional de saúde é um a gestante. Os profissionais de saúde p o d em re d u zir o risco de infecção ocupacional pelo H IV seguindo as diretrizes dos C D C de julho de 1991, que consistem em adotar as precauções universais, evitar cui­ dar diretam ente do paciente se tiver lesões ou derm atite exsudativas e desinfetar e esterilizar os dispositivos reutiilzáveis usados em procedim entos invasivos. A prem issa das precauções universais é que todos os espécimes devem ser m anuseados com o se viessem de um indivíduo infectado p or um patógeno transm itido pelo sangue. To­ das as am ostras devem ser duplam ente em baladas, as luvas devem ser usadas para colher sangue e os derram am entos devem ser desinfeta­ dos im ediatam ente com cloro. Na tentativa de aquilatar esse risco pequeno, m as concreto, para os profissionais de saúde, é im p o rta n te assinalar que cerca de 200 profissionais de saúde m orrem a cada ano em conseqüência de in ­ fecção ocupacional pelo vírus da hepatite B. A tragédia nesses ca­ sos é que essas infecções e m ortes causadas pelo HBV poderiam ser acentuadam ente reduzidas pelo uso m ais generalizado da vacina anti-HBV. O risco de infecção pelo HBV depois de um a lesão por picada de agulha de um paciente positivo para o antígeno da hepatite é m uito m aior que o risco de infecção pelo H IV (ver “T ransm issão”, anteriorm ente). Existem num erosos exem plos de lesões po r picada de agulha em que o paciente era positivo para o HBV e o HIV, m as o profissional de saúde foi infectado apenas pelo HBV. Por essas razões, é aconselhável, dada a alta prevalência da infecção pelo HBV entre indivíduos infectados pelo HIV, que todos os profissionais de saúde que lidam com pacientes infectados pelo H IV sejam im unizados com a vacina anti-HBV. A TB é o utra infecção com um entre os pacientes H lV -positivos e pode ser transm itida aos profissionais de saúde. Por essa razão, esses profissionais devem conhecer sua reatividade ao PPD, repetir o teste anualm ente e fazer tratam en to com isoniazida p o r seis meses se o teste cutâneo tornar-se positivo. Além disso, todos os pacientes nos quais se considera o diagnóstico de TB devem ser colocados im e­ diatam ente em isolam ento respiratório e nquanto aguardam os re­ sultados dos exames diagnósticos. O surgim entojde m icrorganism os resistentes, inclusive cepas de bacilos da TB am plam ente resistentes que foram detectadas na África, to rn o u esta doença u m problem a crescente para os profissionais de saúde. Isso é particularm ente vá­ lido para os profissionais de saúde que já"estão infectados pelo HIV. Um a das questões m ais difíceis encontradas entre os profissio­ nais de saúde e os pacientes é o risco de transm issão da infecção dos profissionais de saúde infectados pelo H IV para seus pacientes. Esse assunto está descrito na seção “T ransm issão ocupacional do HIV: profissionais de saúde, técnicos de laboratório e o am biente de tra ­ balho em saúde”. T eoricam ente, as m esm as precauções universais utilizadas para proteger o profissional de saúde do paciente infectado pelo H IV tam bém protegem o paciente do profissional de saúde in ­ fectado pelo HIV.

UMA VACINA QUE EVITE A INFECÇÃO PELO HIV

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C om o é dificílim o m odificar o co m p o rtam en to hum ano, so b retu ­ do o co m p o rtam en to sexual, u m a m edida fu n d am en tal à preven­ ção da dissem inação da infecção pelo H IV é o desenvolvim ento de

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Doenças Infecciosas

um a vacina segura e eficaz. H istoricam ente, as vacinas têm oferecido m eios seguros, eficazes e eficientes para evitar doenças, incapacida­ de e m orte causadas pelas doenças infecciosas. A m aioria das v a ­ cinas bem -sucedidas baseia-se no pressuposto de que o organism o possa desenvolver u m a resposta im une adequada ao m icróbio ou ao vírus em questão d urante a infecção n atural e que a vacina sim ule a resposta natural à infecção. M esm o com as doenças graves com o varíola, poliom ielite, saram po e influenza, entre outras, n a grande m aioria dos casos o organism o erradica o agente infeccioso e a dqui­ re proteção contra exposições futuras, que geralm ente persiste p o r to d a a vida. Infelizm ente, isso não ocorre com a infecção causada pelo HIV, porque a resposta im une n a tu ra l ao vírus não consegue elim inar o H IV do organism o e tam bém existem descritos casos de superinfecção. A lguns dos fatores que con trib u em para a natureza problem ática do desenvolvim ento de u m a vacina profilática para o H IV são a extrem a m utabilidade do vírus; o fato de que a infecção pode ser transm itida pelo vírus livre ou presente dentro das células; o fato de que o provírus do HIV incorpora-se ao genom a da célula-alvo e pode p erm an ecer em estado de latência e inalcançável ao sistem a im une; a necessidade provável de desenvolver im unidade eficaz nas m ucosas; e o fato de que tem sido difícil estabelecer os correlatos exatos da im unidade protetora à infecção pelo HIV. A lguns indivíduos infectados pelo H IV não têm progressão da doença p or períodos longos e alguns foram expostos diversas vezes, m as não a d ­ quiriram a infecção; estes fatos sugerem a existência de elem entos de defesa do hospedeiro ou um a resposta im une específica para o HIV, que podem ter ação protetora. As prim eiras tentativas de desenvol­ ver um a vacina com a proteína g p l2 0 do envoltório viral e induzir anticorpos neutralizadas nos seres h u m an o s foram realizadas com a indução destes anticorpos nos p rim atas não hum anos. O signifi­ cado dos ensaios laboratoriais eram desconhecidos naquela época e os anti-soros produzidos não conseguiam neutralizar os isolados prim ários do H IV cultivado e testado nas células m ononucleares do sangue periférico fresco. Nesse sentido, duas experiências da fase III foram realizadas nos EUA e na Tailândia usando g p l2 0 solúvel, m as as vacinas não conseguiram proteger voluntários h um anos da infec­ ção pelo HIV. A lguns estudos com m acacos utilizaram vacinas que induzem respostas im unes predom inantem ente celulares (linfócitos T), m as não protegeram os anim ais contra infecção, em bora tenham reduzido o episódio inicial de virem ia depois da infecção aguda e tam bém tenham reduzido tem porariam ente o set p oint viral. C om o a m aioria das infecções sexualm ente transm itidas pelo H IV ocorre quando o parceiro transm issor apresenta níveis altos de virem ia (p. ex., d urante a fase aguda da infecção pelo H IV ou no estágio avança­ do da doença, quando a carga viral é elevada), essa vacina capaz de lim itar o episódio inicial de virem ia da infecção p rim ária e reduzir o set p oint viral estabelecido po d eria trazer benefícios aos indivíduos e seus parceiros sexuais. E ntretanto, nos estudos com seres h u m a ­ nos, essa “vacina de células T ” não conseguiu red u zir o episódio inicial de virem ia ou o set po in t viral depois da aquisição da infec­ ção. Recentem ente, um a vacina que utilizava um poxvírus v etor que expressava várias proteínas virais seguidas de um reforço com p ro ­ teína do envoltório viral foi testada em um a experiência clínica com 16.000 indivíduos da Tailândia, principalm ente entre heterossexuais com prevalência baixa. Essa vacina p roduziu o prim eiro sinal p o si­ tivo (em bora m uito m odesto) jam ais relatado em outras experiên­ cias com vacinas anti-HIV, d em o n stran d o proteção de 31% contra a aquisição da infecção. Esse resultado certam ente não é suficiente para justificar a aplicação clínica da vacina, m as é um prim eiro passo im portante no sentido de desenvolver um a vacina segura e eficaz contra a infecção pelo HIV. O próxim o passo im portante é d e te rm i­ nar o(s) com ponente(s) da im unidade responsável p o r essa proteção m odesta contra a infecção.

PROFILAXIA A educação, o aconselham ento e a m odificação do com portam ento são as bases fundam entais de um a estratégia de prevenção contra o HIV. Um im portante problem a nos EUA e em outros locais é que m uitas infecções são transm itidas p o r pessoas que não sabem que

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estão infectadas. Dos m ais de 1 m ilhão de indivíduos infectados pelo HIV nos EUA, estim a-se que cerca de 25% desconheçam que estão infectados pelo vírus e, p or esta razão, podem colocar outras pessoas em risco em razão do seu com portam ento. Nesse sentido, os CD C recom endaram recentem ente que o teste para H IV faça parte da as­ sistência m édica de rotina e que todos os indivíduos que tenham en­ tre 13 e 64 anos de idade sejam inform ados do teste e testados sem a necessidade de consentim ento inform ado p or escrito. O indivíduo poderia recusar-se m as, se não o fizer, o teste deveria ser realizado rotineiram ente. Além de identificar os indivíduos que podem se b e­ neficiar com o TARV, as inform ações reunidas a p a rtir dessa abor­ dagem podem servir com o base para program as de m odificação do com portam ento, tanto para os indivíduos infectados que desconhe­ cem o seu estado em relação ao H IV e que podem infectar outros, quanto para os indivíduos não infectados com c om portam ento de alto risco. A prática do “sexo seguro” é a form a m ais eficaz, para os in ­ divíduos sexualm ente ativos não infectados, de evitar a infecção pelo HIV, e, para os indivíduos infectados, de evitar a dissem inação da infecção. A abstinência sexual é a única m aneira absolutam ente efi­ caz de evitar a transm issão sexual da infecção pelo HIV. Todavia, isso pode não ser possível para m uitas pessoas e existem num erosas prá­ ticas relativam ente seguras que p odem d im in u ir acentuadam ente a probabilidade de transm itir a infecção pelo HIV. Os parceiros sexuais em relação m onogâm ica que desejem certificar-se da sua segurança devem realizar testes para anticorpos anti-HIV. Se am bos os parcei­ ros forem negativos, eles devem en te n d er que qualquer desvio da m onogam ia colocará am bos sob risco; deve-se estim ular um a discus­ são aberta sobre a im portância da honestidade nesse tipo de relação. Q uando a sorologia para H IV de um dos parceiros é desconhecida, ou quando um deles é positivo, existem várias opções. O uso dos p re­ servativos reduz acentuadam ente a probabilidade de transm issão do HIV. Convém lem brar que os preservativos não têm eficácia de 100% com o prevenção da transm issão da infecção pelo H IV e que há u m a taxa de cerca de 10% de falhas quando os preservativos são utilizados com o contraceptivos. A m aioria das falhas dos preservativos resulta de ru p tu ra ou do uso inadequado, com o não utilizar o preservativo durante toda a duração do ato sexual. Os preservativos de látex são preferidos, pois se dem onstrou que o vírus atravessa os preservativos de pele natural. Os géis à base de vaselina jam ais devem ser utilizados para a lubrificação do preservativo, p orque aum entam a probabili­ dade de ruptura. Alguns hom ens que m antêm relações sexuais com hom ens praticam felação com o atividade de “risco m ínim o”em com ­ paração com o coito anal. E preciso salientar que a felação receptiva não é absolutam ente sexo seguro e que, em bora a incidência de trans­ m issão p or m eio da felação seja consideravelm ente m en o r que a da relação anal ou vaginal, existem casos docum entados de transm issão do HIV em que a felação receptiva foi o único ato sexual praticado (ver “Transm issão”). Os m icrobicidas tópicos para uso vaginal e anal são procurados cada vez m ais com o m eio pelo qual os indivíduos p o ­ deriam evitar infecção quando o parceiro in tro d u to r não é confiável quanto ao uso do preservativo. Em 2010, um estudo clínico realizado na África do Sul dem onstrou que um m icrobicida tópico com posto de tenofovir a 1% em gel conseguiu evitar a aquisição da infecção pelo H IV entre as m ulheres que tinham ^ relações sexuais vaginais. Três experiências clínicas com hom ens heterossexuais da África do Sul, da U ganda e do Q uênia dem o n straram que a circuncisão m as­ culina dim inuiu em 50 a 65% a aquisição do HIV pelos indivíduos circuncidados. E videntem ente, essa abordagem tem im pacto signi­ ficativo com o estratégia profilática da infecção pelo H IV e hoje é re­ com endada, principalm ente nos países em desenvolvim ento, com o com ponente da profilaxia co n tra a infecção. Em 2010, um estudo sobre profilaxia pré-exposição usan d o dois fárm acos (tenofovir e entricitabina; ver “T ratam ento”) em doses diárias para hom ens que m antinha relações com hom ens e transexuais dem onstrou eficácia de 44%. Q uando os participantes tinham nível alto de adesão ao esque­ m a, o nível de proteção aum entou para 73%. Tam bém em 2010, um estudo dem onstrou que o tratam en to do parceiro infectado de um a relação H lV -discordante com antirretrovirais conferiu proteção de 92% ao parceiro não infectado.

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EUA, nos quais as fórm ulas lácteas e o leite estão facilm ente disponí­ veis, am am entação está contraindicada quando a m ãe é HlV-positiva, m esm o que esteja em tratam ento com antirretrovirais. Evidentem ente, para controlar e, p o r fim, interrom per a p an d e­ m ia de Aids, a prevenção efetiva é essencial. Existem algum as m o ­ dalidades preventivas com provadam ente eficazes em várias populações-alvos, contanto que sejam adequadam ente im plem entadas e seguidas, além de várias outras que se m ostraram prom issoras nos estudos clínicos. E improvável que sejam alcançados sucessos expres­ sivos na prevenção da infecção pelo H IV com abordagem unidim ensional. Q uase certam ente, serão necessárias várias versões das estra­ tégias preventivas com binadas, dependendo da população na qual se almeja intervir.

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D is e a s e s S o c i e t y o f A m e r i c a : I n c o r p o r a t i n g H I V p r e v e n t i o n i n t o t h e m e d i c a i c a r e o f p e r s o n s l iv i n g w i t h H IV .

M M W R R e c o m m Rep 5 2 :1 ,2 0 0 3

C h o h a n B e t a l: S e l e c t io n f o r h u m a n i m m u n o d e f i c i e n c y v i r u s t y p e 1 e n v e lo ­ p e g l y c o s y l a ti o n v a r i a n t s w i t h s h o r t e r V 1 - V 2 l o o p s e q u e n c e s o c c u r s d u r i n g t r a n s m i s s i o n o f c e r t a i n g e n e ti c s u b t y p e s a n d m a y i m p a c t v i r a l

RNA

le v e is . I V ir o l 7 9 : 6 5 2 8 ,2 0 0 5 C hun

TW

e t a l:

Rebound

o f p l a s m a v i r e m i a f o ll o w i n g c e s s a t io n o f a n t i r e t r o ­

v ira l t h e r a p y d e s p it e p r o f o u n d l y l o w le v e is o f H I V r e s e r v o ir : im p l ic a ti o n s f o r e r a d i c a t i o n . A I D S 2 4 : 2 8 0 3 ,2 0 1 0 C l e r i c i M : B e y o n d I L - 1 7: N e w c y t o k i n e s i n t h e p a t h o g e n e s i s o f H I V i n f e c ­ t io n . C u r r O p i n H I V A I D S 5 :1 8 4 , 2 0 1 0 C o r e y L: S y n e r g is t ic

copathogens -

H IV -1 a n d H S V -2 . N E n g l

J M ed

3 5 6 :8 5 4 ,

Doenças Causadas por Vírus da Imunodeficiência...

A form a mais eficaz de evitar a transm issão da infecção pelo H IV entre os U D I é interrom per o uso de drogas injetáveis. Infelizm ente, isso é dificílimo, a m enos que o indivíduo entre p ara um program a de tratam ento. Para os que não querem ou não podem participar de um program a de tratam ento e que continuam a usar drogas injetáveis, a prática de evitar o com partilham ento de agulhas e de outros utensí­ lios (equipamento) é a segunda m elhor m edida para evitar a transm is­ são da infecção. Entretanto, os fatores socioculturais que contribuem para o uso com partilhado desses utensílios são com plexos e difíceis de superar. Além disso, as agulhas e as seringas p o d em ser escassas. Nessas circunstâncias, os utensílios devem ser lavados depois de cada uso com um a solução viricida com o hipoclorito de sódio não diluído (água sanitária de uso dom éstico). D ados obtidos de vários estudos indicaram que os program as que fornecem agulhas estéreis aos d e ­ pendentes em troca de agulhas utilizadas reduziram a transm issão do H IV sem aum entar o uso de drogas injetáveis. É im portante que os UDI sejam testados para infecção pelo H IV e aconselhados a evitar a transm issão aos seus parceiros sexuais. A propagação secundária e terciária da infecção pelo HIV p o r via heterossexual, no contexto de alta incidência de uso de drogas injetáveis, aum entou expressivam en­ te nos EUA, particularm ente entre jovens afroam ericanos. Estudos estão em curso para determ inar a segurança e a eficácia da adm inis­ tração dos antirretrovirais antes e depois da exposição com o m edida profilática para a infecção pelo HIV. A transm issão do H IV pelo sangue ou pelos hem ocom ponentes transfundidos dim inui dram aticam ente em razão da com binação de triagem de todos os doadores de sangue para infecção pelo H IV p or m eio de ensaios para anticorpo e ácido nucleico e da autoexclusão dos indivíduos sob risco de infecção pelo HIV. Além disso, os co n ­ centrados de fatores da coagulação são tratados pelo calor, elim inan­ do praticam ente o risco para os hem ofílicos que necessitam destes produtos. É preferível efetuar transfusões autólogas a receber tra n s­ fusões de outras pessoas. Todavia, as restrições logísticas bem com o a imprevisibilidade da necessidade da m aioria das transfusões lim itam a exequibilidade dessa abordagem. Hoje, nos EUA o risco de infecção pelo H IV p or um a transfusão de sangue contam inado é de cerca de um a em 1,5 m ilhões de doações. O tratam e n to das m ães H lV -positivas com a n tirretro v irais durante a gravidez e do lactente nas prim eiras sem anas depois do nascim ento m ostrou-se m uito eficaz e reduziu d ram aticam ente a transm issão m aternoinfantil do HIV. Nas situações encontradas em determ inados países em desenvolvim ento, nos quais as gestantes co­ m um ente chegam ao sistem a de saúde em trabalho de parto, a ad ­ m inistração de um ciclo breve (um a única dose de um fárm aco) de tratam ento antirretroviral à mãe durante o trabalho de parto e ao lac­ tente nas prim eiras 48 horas tam bém conseguiu reduzir a incidência da transm issão m aternoinfantil do HIV. O H IV pode ser transm itido pelo leite e pelo colostro m aternos. Contudo, a decisão de evitar o aleitam ento pode não ser prática nos países em desenvolvimento, onde as questões nutricionais superam o risco de transm issão do HIV. Entretanto, alguns estudos evidenciaram que 5 a 15% dos lactentes nascidos de m ães infectadas pelo H IV e su ­ ficientemente afortunados para não se infectarem durante o parto ou o período perinatal acabam adquirindo a infecção pelo leite m aterno. Por conseguinte, nos países em desenvolvim ento, o aleitam ento pelas mães infectadas deve ser evitado quando possível. Infelizm ente, esse é raram ente o caso e, devido às desvantagens de suspender a am a­ m entação nos países em desenvolvim ento, as autoridades de saúde da m aioria desses países continuam a recom endar o aleitam ento m ater­ no a despeito do potencial de transm issão do HIV. Nesse sentido, a form a mais eficaz de evitar a transm issão m aternoinfantil do H IV é tratar as m ães infectadas durante toda a gravidez e m anter o trata­ m ento durante a am am entação e depois, caso as condições clínicas das m ães justifiquem esse tratam ento. Essa abordagem to rnou-se m ais exeqüível nos últim os anos porque a disponibilidade do trata ­ m ento antirretroviral nos países em desenvolvim ento aum entou em conseqüência de vários program as com o o P resid en ts E m ergency Plan for Aids Relief (PEPFAR) e o Global Fund to Fight Aids, Tuber­ culosis and Malaria, entre outros. Nos países desenvolvidos com o os

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SEÇÃ015

Infecções Causadas por Vírus de RNA

CAPI T ULO

190

Gastrenterite Viral Umesh D. Parashar Roger I. Glass A gastrenterite infecciosa aguda é um a doença com um e afeta pacientes de todas as faixas etárias em todo o m undo. É um a das principais causas de m ortalidade entre as crian ­ ças que vivem nos países em desenvolvim ento, nos quais causa cerca de 1,8 m ilhões de m ortes p or ano; nos países desenvolvidos, inclusive os EUA, esta doença é responsável p or até 10 a 12% de todas as inter­ nações hospitalares de crianças. Os idosos, principalm ente, os p a ­ cientes com doenças clínicas debilitantes, tam bém estão sob risco de com plicações graves e m orte, associadas à gastrenterite aguda. Nos adultos jovens saudáveis, a gastrenterite aguda raram ente é fatal, m as acarreta custos sociais e m édicos expressivos, inclusive o tem po de afastam ento do trabalho. Vários vírus entéricos são reconhecidos com o agentes etiológi­ cos im portantes das gastrenterites infecciosas (Q u a d ro 190.1, Fig. 190.1). Em bora a m aioria dos casos de gastrenterite viral seja causada p or vírus de RNA, os vírus de DNA que estão ocasionalm ente envol­ vidos (p. ex., adenovírus tipos 40 e 41) são incluídos neste capítulo. A doença causada p or esses vírus caracteriza-se pelo início súbito de vôm itos e/ou diarréia, algum as vezes acom panhada de febre, náuse­ as, cólicas abdom inais, anorexia e m al-estar. C om o se pode observar no Q u a d ro 190.2, várias características ajudam a diferenciar as gas­ trenterites causadas p o r vírus e bactérias. C ontudo, a diferenciação baseada unicam ente em parâm etros clínicos e epidem iológicos geral­ m ente é difícil e os exames laboratoriais podem ser necessários para confirm ar o diagnóstico.

á

sentam superfície relativam ente am orfa ao exam e de m icroscopia eletrônica. Tem sido difícil classificar esses vírus porque eles não se adaptam à cultura de células, geralm ente são propagados em q u a n ­ tidades pequenas p o r apenas alguns dias e não existem m odelos anim ais disponíveis. A clonagem e a caracterização m oleculares de­ m onstraram que os vírus têm genom a de RNA de filam ento simples positivo com cerca de 7,5 kb de co m prim ento e que eles possuem um a única proteína associada ao virion - sem elhante à dos calicivírus típicos - com peso m olecular de 60 kDa. C om base nessas ca­ racterísticas m oleculares, atualm ente esses vírus são classificados em dois gêneros pertencentes à fam ília Caliciviridae: os norovírus e os sapovírus (antes conhecidos com o vírus sem elhantes ao N orw alk e Sapporo, respectivam ente).

Epidemiologia

Doenças Infecciosas

As infecções causadas pelo vírus N orw alk e outros calicivírus hum anos relacionados são com uns em to d o o m undo, e a m aioria dos adultos tem anticorpos contra estes vírus. Os anticorpos são adquiridos em um a idade precoce nos países em desenvolvim ento - um padrão com patível com o presum ido m eca­ nism o de transm issão orofecal. As infecções ocorrem ao longo do ano todo, em bora nos clim as tem perados possa ser observado um aum ento nítido dos casos nos m eses frios. Os norovírus podem ser os agentes infecciosos m ais com uns da gastrenterite b ran d a adquirida na com unidade e afetam todas as faixas etárias, enquanto os sapoví­ rus causam gastrenterite principalm ente nas crianças. Os norovírus tam bém causam a diarréia do viajante e têm ocorrido surtos entre os m ilitares deslocados para várias partes do m undo. Os poucos dados disponíveis indicam que esses vírus possam ser o segundo agente vi­ ral m ais com um (depois dos rotavírus) entre as crianças pequenas e o agente etiológico m ais com um entre as crianças m aiores e os adultos. Por exemplo, em um a avaliação abrangente de oito patógenos entéri­ cos em pacientes com gastrenterite na Inglaterra, 75% dos pacientes tiveram pelo m enos um patógeno detectado em am ostras fecais, e os norovírus foram os m ais prevalentes em 36% dos pacientes e em 18% dos controles sadios. Os norovírus tam bém são reconhecidos com o ■ CALICIVÍRUS HUMANOS a principal causa das epidem ias de gastrenterite em todo o m undo. Nos EUA, m ais de 90% dos surtos de gastrenterite não bacteriana são Agente etiológico causados pelos norovírus. O vírus N orw alk é a cepa p rotótipo de um g rupo de vírus icosaéOs vírus são transm itidos principalm ente p or via orofecal, mas dricos redondos e pequenos (27 a 40 nm ) sem envoltório, que apre­ tam bém estão presentes nos v ôm i­ tos. C om o um inóculo com p o u ­ quíssim os vírus pode ser contagio­ Q U A D R 0 1 9 0 .1 Causas virais de gastrenterite nos seres humanos so, a transm issão pode ocorrer p or dispersão em aerossol, p or contato Ensaios para Gravidade Principal faixa com objetos c o n tam in ad o s e p or detecção Família Genoma etária sob risco clínica Vírus co n ta to interpessoal. A p ro p a g a ­ ME, ELISA (disponível Reoviridae Crianças < 5 +++ RNA segmentado Rotavírus do ção e a infectividade dos vírus são no comércio), PAGE, de filamento anos grupo A m aio res d u ra n te a fase aguda da RT-PCR duplo doença, m as estudos de exposição ++ ME, ELISA, RT-PCR Caliciviridae RNA de filamento Todas as idades Norovírus de voluntários ao vírus N orw alk in ­ simples com dicaram que o antígeno viral possa sentido positivo ser propagado p or indivíduos assin­ + ME, ELISA, RT-PCR Caliciviridae RNA de filamento Crianças < 5 Sapovírus tom áticos e tam bém p o r pacientes simples com anos sintom áticos antes do início dos sin­ sentido positivo tom as e p o r várias sem anas depois ME, ELISA, RT-PCR Astroviridae + RNA de filamento Crianças < 5 Astrovírus da regressão da doença. simples com anos sentido positivo Patogenia Adenovírus (tipos 40 e 41)

Adenoviridae

DNA de filamento duplo

Crianças < 5 anos

+ /+ +

ME, ELISA (disponível no comércio)

Nota: ELISA, enzimaimunoensaio; ME, microscopia eletrônica; PAGE, eletroforese em gel de poliacrilamida; PCR, reação em cadeia da polimerase; RT-PCR, PCR com transcrição reversa.

1588

O s locais e os receptores celulares exatos de fixação das p a rtícu la s virais são desconhecidos. A lguns d ados sugerem que os carboidra-

Rotavírus

C alicivírus — SV

Figura 190.1

Astrovírus

Adenovírus

Torovírus

P icobim avírus

Calicivírus — NV

E nterovírus 22

Vírus causadores de gastrenterite. NV, norovírus; SV, sapovírus.

tos, que são sem elhantes aos antígenos histossanguíneos hum anos e estão presentes no epitélio gastroduodenal dos indivíduos com fe­ nótipo secretor, possam funcionar com o ligantes para a fixação do vírus Norwalk. É necessário realizar estudos adicionais para elucidar mais claram ente as interações entre os norovírus e os carboidratos, inclusive as possíveis variações específicas para cada cepa. Depois da infecção de voluntários, as lesões reversíveis aparecem no segm ento proxim al do jejuno com alargam ento e redução das vilosidades, e n ­ curtam ento das m icrovilosidades, vacuolização do epitélio de reves­

QUADRO 1 9 0 .2

tim ento, hiperplasia das criptas e infiltração da lâm ina própria por neutrófilos polim orfonucleares e linfócitos. As lesões persistem no m ínim o p o r 4 dias depois da regressão dos sintom as e estão asso­ ciadas à m á absorção dos carboidratos e das gorduras e à redução da atividade das enzim as da borda em escova. A atividade da adenilatociclase não é alterada. Não há alterações histopatológicas no estôm a­ go ou no intestino grosso, m as a função m otora gástrica é arrefecida e essa alteração parece c ontribuir para as náuseas e os vôm itos típicos dessa doença.

Características das gastrenterites causadas por patógenos virais e bacterianos Gastrenterite viral

Gastrenterite bacteriana

Situação

Incidência semelhante nos países desenvolvidos e em desenvolvimento

Mais comum em condições precárias de higiene e saneamento

Dose infectante

Pequena (10 a 100 partículas virais) na maioria dos casos

Alta (> 105 bactérias) para Escherichia coli, Salmonella, Vibrio-, média (102 a 105 bactérias) para Campylobacter jejuni. pequena (10 a 100 bactérias) para Shigella

Sazonalidade

Nos climas temperados, estação do inverno para a maioria dos patógenos; ocorrência ao longo de todo o ano nas regiões tropicais

Mais comum nos meses do verão ou chuvosos, principalmente nos países em desenvolvimento com alta prevalência da doença

Período de incubação

1 a 3 dias para a maioria dos agentes; pode ser mais curto para os norovírus

1 a 7 dias para os agentes comuns (p. ex., Campylobacter, E. coli, Shigella, Salmonella)-, algumas horas para as bactérias que liberam toxinas pré-formadas (p. ex., Staphylococcus aureus, Bacillus cereus)

Reservatório

Principalmente seres humanos

Dependendo das espécies, existem reservatórios nos seres humanos (p. ex., Shigella, Salmonella), nos animais (p. ex., Campylobacter. Salmonella, E. coli) e na água (p. ex., Vibrio)

Febre

Comum com os rotavírus e norovírus; rara com outros agentes

Comum com agentes que causam diarréia inflamatória (p. ex., Salmonella, Shigella)

Vômitos

Marcantes e podem ser a única queixa inicial, principalmente nas crianças

Comuns com as bactérias que liberam toxinas-pré-formadas; menos marcantes na diarréia causada por outros patógenos

Diarréia

Comum, sem sangue em quase todos os casos

Profusa e comumente sanguinolenta com agentes que causam diarréia inflamatória

Duração

1 a 3 dias com norovírus e sapovírus; 2 a 8 dias com outros vírus

1 a 2 dias com as bactérias que liberam toxinas pré-formadas; 2 a 8 dias com a maioria dos outros patógenos bacterianos

Diagnóstico

Geralmente é um diagnóstico firmado por exclusão na prática clínica. Existem enzimaimunoensaios disponíveis no comércio para a detecção do rotavírus e adenovírus, mas a identificação dos outros vírus limita-se aos laboratórios de pesquisa e de saúde pública

0 exame das fezes para detectar leucócitos e sangue facilita o diagnóstico diferencial. A cultura de amostras de fezes, algumas vezes em meios especiais, pode identificar vários patógenos. As técnicas moleculares são ferramentas epidemiológicas úteis, mas não são utilizadas rotineiramente na maioria dos laboratórios

Tratamento

Deve-se instituir tratamento de suporte para manter a hidratação e a nutrição adequadas. Antibióticos e agentes antimotilidade estão contraindicados

A hidratação de suporte é suficiente para a maioria dos pacientes. Os antibióticos estão recomendados para pacientes com disenteria causada por Shigella ou Vibrio cholerae e para alguns pacientes com colite por Clostridium difficile

Gastrenterite Viral

Característica

Manifestações clínicas A gastrenterite causada pelo vírus N orw alk e pelos calicivírus h u m a ­ nos relacionados com eça repentinam ente depois de um período de incubação m édio de 24 horas (variação de 12 a 72 h). Em geral, a doença estende-se po r 12 a 60 horas e caracteriza-se p or um ou mais dos seguintes sinais e sintomas: náuseas, vôm itos, cólicas abdom inais e diarréia. Os vôm itos são mais com uns nas crianças, enquanto um a porcentagem m aior dos adultos tem diarréia. Os sintom as constitu­ cionais são com uns, incluindo cefaleia, febre, calafrios e mialgias. As fezes são caracteristicam ente m oles e aquosas, sem sangue, m uco ou leucócitos. A leucom etria geralm ente é n orm al e, em casos raros, pode haver leucocitose com linfopenia relativa. As m ortes são raras e geralm ente resultam da desidratação grave em pacientes suscetíveis (p. ex., indivíduos idosos com distúrbios clínicos debilitantes).

Imunidade Cerca de 50% dos indivíduos expostos ao vírus N orw alk adoecem e adquirem im unidade a curto prazo contra a cepa infectante. A im u ­ nidade a esse vírus parece correlacionar-se inversam ente com o nível de anticorpos; isto é, os pacientes com níveis mais altos de anticorpos preexistentes contra o vírus N orw alk são m ais suscetíveis à doença. Essa observação sugere que algum as pessoas possam estar genetica­ m ente predispostas à doença. Os grupos sanguíneos ABO, Lewis e os fenótipos secretores p odem influenciar a suscetibilidade à infecção p or norovírus.

de im unidade prolongada conferida pela doença natural, porém es­ forços estão sendo envidados para desenvolver vacinas contra n o ro ­ vírus.

■ ROTAVÍRUS Agente etiológico O s rotav íru s fazem p a rte da fam ília R eoviridae. O genom a viral consiste em 11 segm entos de RNA de filam ento duplo que se encon­ tram envolvidos p o r um capsídio icosaédrico de 75 nm de diâm etro com três cam adas, m as sem envoltório. A p ro teín a 6 viral (VP6) é a principal pro teín a e stru tu ra l e é u tilizada com o alvo dos im unoensaios à venda no com ércio que d e te rm in a m a especificidade de grupo dos rotavírus. Existem sete grupos principais de rotavírus (de A a G) e a doença h u m an a é causada p rincipalm ente pelo grupo A e, m uito m enos com um ente, pelos grupos B e C. D uas proteínas do capsídio externo - V P7 (proteína G) e V P4 (p roteína P) —, d e te r­ m in am a especificidade do sorotipo, induzem a form ação de a n ti­ corpos neutralizantes e constituem a base para a classificação b in á ­ ria dos rotavírus (tipos G e P). O genom a segm entado dos rotavírus possibilita a recom binação genética (isto é, p e rm u ta de segm entos do genom a entre os vírus) d u ran te a coinfecção - um a propriedade que p ode ser im p o rtan te p a ra a evolução viral e que tem sido utili­ zada para desenvolver vacinas recom binantes de rotavírus anim ais e hum anos.

Epidemiologia Diagnóstico

Doenças Infecciosas

A clonagem e o sequenciam ento dos genom as do vírus N orw alk e de vários outros calicivírus hum anos possibilitaram o desenvolvim ento de ensaios baseados na reação em cadeia de polim erase (PCR) para detectar os vírus nas fezes e nos vôm itos. Partículas sem elhantes a vírus produzidas pela expressão de proteínas capsídicas em um baculovírus recom binante utilizado com o vetor foram utilizadas para desenvolver enzim aim unoensaio (ELISA) para detectar os vírus nas fezes ou um a resposta sorológica a um antígeno viral específico. Es­ sas técnicas diagnosticas mais novas são significativam ente mais sen­ síveis do que os m étodos de detecção anteriores, inclusive a m icros­ copia eletrônica, im unom icroscopia eletrônica e os ELISA com base em reagentes derivados de seres hum anos. C ontudo, não existe hoje um teste simples capaz de detectar todos os calicivírus hum anos, te n ­ do em vista sua am pla diversidade genética e antigênica. Além disso, os ensaios ainda são trabalhosos e estão disponíveis principalm ente em laboratórios de pesquisa, em bora venham sendo cada vez m ais adotados pelos laboratórios de saúde pública para a triagem rotineira de am ostras fecais de pacientes acom etidos em surtos de gastrente­ rite. Os kits de ELISA com erciais, que estão disponíveis em alguns países da Europa e no Japão, m as ainda não nos EUA, possuem sensi­ bilidade e utilidade lim itadas na prática clínica, porém são de m aior utilidade nos surtos, em que m uitas am ostras são testadas, e apenas algum as delas precisam ser positivas para identificar os norovírus com o agente etiológico.

TRATAMENTO

Infecções pelo vírus Norwalk e Calicivírus humanos relacionados

A doença é autolim itada e a reidratação oral geralm ente é sufi­ ciente. Se houver desidratação grave, deve-se a d m inistrar líquido IV. Não existe tratam ento antiviral específico.

Profilaxia A profilaxia das epidem ias baseia-se em m edidas específicas para cada situação, inclusive o controle da contam inação dos alim entos e da água, afastam ento dos pacientes que m anuseiam alim entos e a redução da propagação interpessoal p o r m eio da higiene pessoal apropriada e da desinfecção de objetos contam inados. A utilidade da im unoprofilaxia não está estabelecida, tendo em vista a inexistência

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Em todo o m undo, quase todas as crianças são infectadas p o r rotavírus entre os 3 e 5 anos de idades. As infecções neonatais são com uns, m as geralm ente são brandas ou as­ sintom áticas, possivelm ente em razão da proteção conferida pelos anticorpos m aternos ou pela am am entação. As infecções prim árias depois da idade de 3 m eses provavelm ente são sintom áticas e a in ­ cidência da doença atinge um pico entre as crianças de 4 a 23 meses de vida. As reinfecções são com uns, m as a gravidade da doença d i­ m inui a cada nova infecção. Por esta razão, as infecções graves por rotavírus são relativam ente incom uns entre as crianças m aiores e os adultos. No entanto, os rotavírus po d em causar doença nos pais e nos cuidadores das crianças com diarréia p o r rotavírus, nos pacientes im unossuprim idos, nos viajantes e nos indivíduos idosos e devem ser incluídos no diagnóstico diferencial da gastrenterite entre adultos. Nas regiões tropicais, a doença causada p o r rotavírus ocorre ao longo do ano todo, com picos sazonais m enos pronunciados nos cli­ mas tem perados, onde a doença p or rotavírus é observada predom i­ nantem ente d urante os m eses m ais frios do outono e do inverno. A n­ tes da introdução da vacina contra rotavírus nos EUA, a estação anual do rotavírus começava no sudoeste d urante o outono e no início do inverno (de outubro a dezem bro) e m igrava pelo continente, a tin ­ gindo um pico no final do inverno e durante a prim avera (de m arço a m aio) no nordeste do país. As razões responsáveis p o r esse padrão característico não estão bem esclarecidas, porém um estudo recente sugeriu um a correlação com diferenças específicas para cada estado nas taxas de nascim ento, que p oderiam influenciar a taxa de acúm u­ lo de lactentes suscetíveis após cada estação do rotavírus. Depois da im plem entação da vacinação de rotina de lactentes norte-am ericanos contra rotavírus, em 2006, o inicio das estações do rotavírus de 20072008 e 2008-2009 tiveram um atraso de 11 e 6 sem anas, respectiva­ m ente, e as estações foram m ais curtas, com duração de 14 e 17 sem a­ nas, respectivam ente, em com paração com um a duração m ediana de 26 sem anas no período de 2000-2006 (Fig. 190.2). Essas m udanças nos padrões sazonais de atividade do rotavírus foram acom panhadas de declínio no núm ero de detecções do rotavírus em 64 e 60% nos períodos de 2007-2008 e 2008-2009, respectivam ente, em com para­ ção com os valores do período de 2000-2006, conform e relatado por um a rede nacional de laboratórios sentinelas. D urante os episódios de diarréia associada a rotavírus, os vírus são propagados em grandes quantidades nas fezes (107 a 1012/gram a). A dissem inação viral detectável p or ELISA geralm ente regride em 1 sem ana, m as pode persistir p o r m ais de 30 dias nos pacientes im u-

70 i M áxim o 2 0 0 0 -2 0 0 6 M ediano 2 0 0 0 -2 0 0 6

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51 1 3 5 S em ana do ano

Figura 190.2 A porcentagem máxima ou mínima de testes positivos para rotavírus no período de 2000 a 2006 pode ter ocorrido durante qualquer uma das seis estações principais. 0 início da estação do rotavírus foi definido como a primeira de duas semanas consecutivas durante a qual a percentagem de exames positivos de amostras de fezes para rotavírus foi > 10%, enquanto o final da estação foi de­

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finida como a última de duas semanas consecutivas durante a qual a percentagem de exames positivos foi ^ 10%. À direita, na parte superior, os pontos delimitam a estação do rotavírus do início até o fim, enquanto o losango indica a semana de pico durante cada período. (Adaptada dos Centers for Disease Control and Prevention, 2009.)

fatal. Depois do período de incubação de 1 a 3 dias, a doença começa repentinam ente com vôm itos, em geral antes do início da diarréia. Até 33% dos pacientes podem ter tem peraturas acim a de 39°C. Em geral, as fezes são m oles e aquosas e apenas raram ente contêm hem á­ cias ou leucócitos. Os sintom as gastrintestinais geralm ente regridem em 3 a 7 dias. Existem descrições de m anifestações respiratórias e neurológicas em crianças com infecção p o r rotavírus, m as essas associações etiológicas não foram com provadas. Além disso, a infecção po r rotavírus foi associada a vários outros distúrbios clínicos (p. ex., síndrom e da m orte súbita do lactente, enterocolite necrosante, intussuscepção, doença de Kawasaki e diabetes tipo 1), m as a relação causai não foi confirm ada em nenhum a dessas síndrom es. Os rotavírus não parecem ser patógenos oportu n istas im p o r­ tantes em crianças infectadas pelo HIV. N as crianças com im u n o ­ deficiência grave, esses vírus p odem causar diarréia crônica com excreção viral prolongada e, em casos raros, podem dissem inar-se sistem icam ente. Os pacientes im u n o ssu p rim id o s depois de tra n s­ plantes de m edula óssea tam bém se encontram sob risco de desen­ volver doença grave ou até m esm o fatal p or rotavírus.

Patogenia Os rotavírus infectam e, p or fim, destroem os enterócitos m aduros do epitélio viloso do intestino delgado proxim al. A perda do epité­ lio viloso absortivo, som ada à proliferação das células secretórias das criptas, provoca a diarréia secretora. As enzim as da borda em escova típicas das células diferenciadas dim inuem e essa alteração acarreta acúm ulo de dissacarídios não m etabolizados e a diarréia osm ótica subsequente. E studos realizados em cam undongos indicaram que um a proteína não estrutural dos rotavírus (NSP4) funciona com o en­ terotoxina e contribui para a diarréia secretora porque altera a função e a perm eabilidade das células epiteliais. Além disso, os rotavírus p o ­ dem provocar secreção de líquidos em razão da ativação do sistem a nervoso entérico do intestino delgado. D ados recentes indicam que a antigenem ia e a virem ia dos rotavírus sejam com uns entre as crianças com infecção aguda, em bora os níveis séricos do antígeno e do RNA sejam significativam ente m enores do que os das fezes.

Manifestações clínicas O espectro clínico da infecção por rotavírus varia de casos subclínicos à gastrenterite grave resultando em desidratação potencialm ente

Imunidade A proteção contra a doença causada pelos rotavírtís correlaciona-se com a existência de anticorpos IgA secretórios específicos para esses vírus no intestino e, em m en o r grau, no soro. C om o a produção de IgA específica na superfície do intestino tem cu rta duração, a p ro ­ teção com pleta contra a doença é apenas transitória. C ontudo, cada infecção e reinfecção subsequente confere im unidade cada vez m ais eficaz; p or esta razão, a doença grave é m ais com um nas crianças pe­ quenas com a prim eira ou a segunda infecção. A m em ória im unoló­ gica parece ser im portante para a atenuação da gravidade da doença p o r ocasião da reinfecção.

Gastrenterite Viral

nossuprim idos. A propagação viral pode ser detectada p or períodos mais longos p or m eio de ensaios m oleculares sensíveis com o a PCR. O vírus é transm itido principalm ente p o r via orofecal. A dissem i­ nação pelas secreções respiratórias, pelo contato interpessoal ou por superfícies contam inadas do am biente tam bém foi sugerida para ex­ plicar a aquisição rápida de anticorpos nos prim eiros 3 anos de vida, independentem ente das condições sanitárias. Foram identificados em seres hum anos no m ínim o 10 sorotipos G diferentes de rotavírus do grupo A, m as apenas cinco tipos (de GI a G4 e G9) são com uns. Em bora cepas de rotavírus hum anos com um elevado grau de hom ologia genética com cepas anim ais tenham sido identificadas, a transm issão dos anim ais p ara os seres hum anos não parece ser com um . ' Os rotavírus do grupo B foram associados a várias epide•jtí mias extensas de gastrenterite grave entre adultos na C hina a p artir de 1982 e tam bém foram identificados na índia. Os rotavírus do grupo C foram associados a um a porcentagem pequena dos casos pediátricos de gastrenterite em vários países dispersos pelo m undo todo.

9

Diagnóstico A doença causada pelos rotavírus é difícil de diferenciar clinicam en­ te das infecções causadas p o r outros vírus entéricos. C om o grandes quantidades do vírus são elim inadas nas fezes, o diagnóstico geral­ m ente pode ser confirm ado po r vários ELISA disponíveis no com ér­ cio, ou pelas técnicas disponíveis para a detecção do RNA viral, in ­ clusive eletroforese em gel, hibridização com sondas ou PCR.

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C0NSIDERAÇ0ES GLOBAIS TRATAMENTO

Infecções por rotavírus

A gastrenterite causada p o r rotavírus pode provocar d e sid rata ­ ção grave. Desse m odo, o trata m e n to a p ro p riad o deve ser in i­ ciado im ediatam ente. A reidratação oral p a d ro n iz ad a é eficaz na m aioria das crianças que p o d em ingererir líquidos o ra lm e n ­ te, m as a reposição com líquidos intravenosos p o d e ser n eces­ sária para pacientes com desidratação grave ou que n ão co n se­ guem to lerar a reposição oral em razão de vôm itos freqüentes. A utilidade terapêutica dos probióticos, do subsalicilato de b is­ m uto, dos inibidores da encefalinase e da n itazoxanida foi ava­ liada em estudos clínicos, m as não está claram ente definida. Os antibióticos e os agentes antim otilidade devem ser evitados. Nas crianças im u n o co m p ro m etid as com doença sintom ática c rô n i­ ca p o r rotavírus, a a d m in istraç ão oral de im u n o g lo b u lin a s ou colostro pode levar à resolução dos sintom as, p orém as m elh o ­ res escolhas quan to aos fárm acos e suas doses não foram bem estudadas, e as decisões relativas ao trata m e n to são freq u e n te ­ m ente em píricas.

Profilaxia Foram envidados esforços para desenvolver vacinas contra rotavírus porque ficou evidente - em vista de taxas de incidência sem elhan­ tes nos países industrializados e nos m enos desenvolvidos —, que a m elhora da higiene e do saneam ento provavelm ente não reduzia a incidência da doença. A prim eira vacina contra rotavírus, aprovada nos EUA em 1998, foi retirada do m ercado 1 ano depois porque foi associada à intussuscepção (obstrução intestinal grave). Em 2006, ensaios clínicos de grande porte realizados nos EUA, na E uropa e na A m érica L atina relataram resultados prom issores quanto à eficácia e à segurança de duas novas vacinas contra rotaví­ rus. Na atualidade, am bas as vacinas são recom endadas para im u n i­ zação rotineira de todos os lactentes norte-am ericanos, e o seu uso levou rapidam ente a um declínio das internações e visitas ao serviço de em ergência de hospitais nos EUA. N o M éxico, foi docum entado um declínio de m ortes p or diarréia infantil após a introdução da va­ cina contra rotavírus. Além disso, as inform ações de vigilância pós-comercialização não revelaram n en h u m a associação dessas vacinas a quaisquer eventos adversos graves (incluindo intussuscepção), em ­ bora não se possa excluir um risco de baixa m agnitude com base nos dados disponíveis.

Os rotavírus são onipresentes e infectam quase todas as crianças até a idade de 5 anos em todos os países. Contudo, em com paração com a doença causada pelos rotavírus nos países industrializados, a doença observada nos países em desenvol­ vim ento ocorre em um a idade m ais baixa, tem m enos variação sazo­ nal e é causada mais frequentem ente p o r cepas incom uns desse vírus. Além disso, devido ao acesso subótim o da reidratação, o rotavírus é um a im portante causa de m orte p o r diarréia entre crianças nos paí­ ses em desenvolvim ento, e as taxas m ais elevadas de m ortalidade são observadas entre crianças da Á frica subsaariana e sul da Ásia (Fig. 190.3). A epidem iologia diferente da doença causada pelos rotavírus e a prevalência m ais alta de coinfecção p or outros patógenos entéricos, de com orbidades e de desnutrição nos países em desenvolvim ento podem afetar adversam ente o desem penho das vacinas contra rotaví­ rus orais, com o no caso das vacinas orais contra poliom ielite, cólera e febre tifoide nessas regiões. Por esse m otivo, foi recom endada especi­ ficam ente um a avaliação da eficácia das vacinas contra rotavírus nas regiões pobres da Á frica e da Ásia, e esses estudos clínicos já estão concluídos. C om o fora antecipado, a eficácia das vacinas dem ons­ trou ser m oderada (50 a 75%) nessas regiões, em com paração com a eficácia observada nos países industrializados. Todavia, até m esm o um a vacina contra rotavírus m oderadam ente eficaz tende a ter bene­ fícios consideráveis para a saúde pública nessas áreas de alta carga de doença. Tendo em vista essas considerações, a Organização M undial da Saúde, em abril de 2009, recom endou o uso das vacinas contra rotavírus em todos os países do m undo.

•

■ OUTROS AGENTES VIRAIS DA GASTRENTERITE Os adenovírus entéricos dos sorotipos 40 e 41 pertencentes ao sub­ grupo F são vírus de 70 a 80 nm com DNA de filam ento duplo que causam cerca de 2 a 12% de todos os episódios de diarréia em crian­ ças pequenas. Ao contrário dos adenovírus que causam doenças res­ piratórias, os adenovírus entéricos são difíceis de cultivar em lin h a ­ gens celulares, m as podem ser detectados com os ELISA disponíveis no comércio. Os astrovírus m edem de 28 a 30 nm , têm um a estrutura icosaé­ drica característica e contêm um genom a de RNA de filam ento duplo com sentido positivo. Existem no m ínim o 7 sorotipos identificados, entre os quais o sorotipo 1 é o m ais com um . Os astrovírus são p a ­ tógenos que afetam p red o m inantem ente as crianças e causam cerca de 2 a 10% dos casos de gastrenterites b randa ou m oderada na faixa

Doenças Infecciosas < 10 m ortes 100.000 |

| 50 a 100 m ortes por 100.000

Q d

10 a 50 m ortes p o r 100.000 100 a 500 m ortes p or 100.000

Figura 190.3 Taxa de m ortalidade por rotavírus por país, por 100.000 crianças de < 5 anos de idade. (Reproduzida, com autorização, de UD Parashar et al: J Infect Dis 200:S9,2009.)

1592

etária pediátrica. A disponibilidade de im unoensaios sim ples para detectar esses vírus em am ostras de fezes e de m étodos m oleculares para confirm ar e caracterizar as cepas p erm itirá um a avaliação mais abrangente do papel etiológico desses vírus. Os torovírus m edem de 100 a 140 nm , apresentam envoltório e contêm genom a de RNA de filam ento positivo. São reconhecidos como agentes etiológicos da gastrenterite nos cavalos (vírus de Berne) e no gado (vírus de Breda). Seu papel com o agente etiológico da diarréia dos seres hum anos ainda não está esclarecido, m as estudos realizados no C anadá dem onstraram correlações entre a excreção de torovírus e a gastrenterite nosocom ial e a enterocolite necrosante dos recém -nascidos. Essas associações precisam ser m ais bem estudadas. Os picobirnavírus são pequenos vírus bissegm entados de RNA de filam ento duplo e causam gastrenterite em vários anim ais. Seu papel como causa prim ária de gastrenterite nos seres h um anos ainda não está definido, mas vários estudos detectaram um a correlação entre os picobirnavírus e a gastrenterite dos adultos H lV-positivos. Vários outros vírus (p. ex., enterovírus, reovírus, pestivírus e parvovírus B) foram identificados nas fezes dos pacientes com d iar­ réia, m as seu papel etiológico na gastrenterite não foi confirm ado. A diarréia tam bém é um a m anifestação da infecção p or vírus recém -identificados que causam principalm ente doença respiratória grave: o coronavírus associado à síndrom e respiratória aguda grave (SARS-CoV), o vírus influenza A/H5N1 e a cepa pandêm ica atual do vírus influenza A /H IN I.

CAPÍTULO

191

Enterovírus e Reovírus Jeffrey I. Cohen ENTEROVÍRUS ■ CLASSIFICAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO

CF et al: Detection by PCR of eight groups of enteric pathogens in 4 ,6 2 7 fecal specimens: Re-examination of the English case-control Infectious In ­ testinal Disease Study ( 1 9 9 3 - 1 9 9 6 ) . Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2 6 :3 1 1 , 2007

Reduction in rotavirus after vaccine introduction—United States, 2000-2009. MM WR Morb Mortal Wkly Rep 58:1146, 2009

C e n t e r s f o r D is e a s e C o n t r o l a n d P r e v e n t io n :

AT e t a l : R e d u c t i o n i n a c u t e g a s t r o e n t e r i t i s h o s p i t a l i z a t i o n s U.S. CHILDREN AFTER IN TR O D U C T IO N OF ROTAVÍRUS VACCINE: A n a l y s i s o f h o s p i t a l d i s c h a r g e d a t a f r o m 18 U.S. s t a t e s . J I n f e c t D i s 201 : 1617,2010

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G l a s s R I e t al: N o r o v í r u s g a s t r o e n t e r i t i s .

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P a t e l M M e t al: S y s t e m a ti c l it e r a t u r e r e v i e w o f r o le o f n o r o v i r u s e s in s p o r a d i c g a s tr o e n te r it is . E m e r g I n f e c t D i s

14:1224,2008

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J M e d 362:299, 2010

P i t z e r V E e t al: D e m o g r a p h i c v a r i a b il i ty , v a c c i n a t i o n , a n d t h e s p a t i o t e m p o r a l d y n a m i c s o f r o t a v i r u s e p id e m ic s . S c i e n c e R u iz -P a la c io s

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s e v e re ro ta v iru s g a s tr o e n te r itis . V e s ik a ri

T

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E n g lJ M e d

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e t al: S a f e ty a n d e f f i c a c y o f a p e n t a v a l e n t h u m a n - b o v i n e

r e a s s o r ta n t ro ta v iru s v a c c in e .

N

Engl J M ed

(WC3)

354:23,2006

■ PATOGENIA E IMUNIDADE G rande p arte do que se conhece sobre a patogenia dos enterovírus originou-se dos estudos sobre a infecção p o r poliovírus. D epois da ingestão, o poliovírus parece infectar as células epiteliais da m ucosa do trato gastrintestinal e, em seguida, propagar-se e replicar-se nos tecidos linfoides subm ucosos das am ígdalas e nas placas de Peyer. Em seguida, o vírus propaga-se p ara os linfonodos regionais, h á um a fase de virem ia e os vírus replicam -se nos órgãos do sistem a reticuloendotelial. Em alguns casos, há um a segunda fase de virem ia e 0 ví­ rus replica-se ainda m ais em vários tecidos, algum as vezes causando doença sintom ática. A inda não está claro se o polio v íru s chega ao sistem a n e rv o ­ so central (SNC) d u ra n te a virem ia, ou se tam bém se propaga p or m eio dos nervos periféricos. C om o a v irem ia o corre antes do in í­ cio da doença neurológica nos seres h u m an o s, presum e-se que o vírus chegue ao SNC p o r m eio da co rren te sanguínea. O receptor do poliovírus é um dos c om ponentes da superfam ília das im u n o ­ globulinas. A infecção p o r poliovírus ocorre apenas nos prim atas, prin cip alm en te p o rq u e suas céhilas expressam o re ce p to r viral. E studos que m o strara m o recep to r do poliovírus na região da p la­ ca term in al do m úsculo da ju n ção n e u ro m u scu fa r sugeriram que, se o vírus entrasse no m úsculo d u ra n te a virem ia, ele p o d e ria ser tran sp o rta d o pela junção n e u ro m u scu lar até o axônio e chegar aos neurônios do corno anterior. E studos realizados com m acacos e ca­ m undongos transgênicos que expressavam o receptor do poliovírus d e m o n stra ram que, depois da injeção IM , o poliovírus não alcan­ çava a m edula espinal se o nervo ciático estivesse cortado. Em co n ­ junto, essas observações sugerem que o poliovírus pode propagar-se diretam ente do m úsculo p a ra o SNC p o r via neural. A m olécula de adesão intercelular 1 (IC A M -1) é um dos receptores dos vírus C ox­ sackie A13, A18 e A21; o CA R para os vírus Coxsackie B; a integri­ na VLA-2 para os v írus Echo tipos 1 e 8; o CD55 para o enterovírus 70 e alguns sorotipos dos vírus Coxsackie A e B e do vírus Echo; e P-selectina, ligante de glicoproteína 1 e receptor de depuração B2 para 0 enterovírus 71.

Enterovírus e Reovírus

Os enterovírus são assim conhecidos p o r sua capacidade de m u lti­ plicar-se no trato gastrintestinal. A pesar do nom e, esses vírus não são agentes etiológicos im portantes da gastrenterite. Os enterovírus incluem 96 sorotipos hum anos: 3 sorotipos do poliovírus, 21 so ro ­ tipos do vírus C oxsackie A, 6 sorotipos do vírus Coxsackie B, 28 sorotipos do vírus Echo, os enterovírus 68 a 71 e 34 novos e n te ro ­ vírus (com eçando com 0 enterovírus 73), que foram identificados por técnicas m oleculares. Os vírus Echo 22 e 23 foram reclassificados com o parechovírus 1 e 2; foram identificados 12 parechovírus hum anos adicionais. Esses vírus causam um a doença sem elhante àquela p roduzida p o r echovírus. A vigilância dos enterovírus rea­ lizada nos EUA pelos C enters for D isease C ontrol and Prevention (CDC) em 2007-2008 m ostrou que o sorotipo m ais com um , o vírus Coxsackie B l, foi seguido, quanto à sua frequência, dos vírus echo 18, 9 e 6; em conjunto, esses quatro vírus representam 52% de todos os vírus isolados. Os enterovírus hu m an o s contêm um genom a de RNA de fila­ m ento sim ples circundado p o r um capsídio icosaédrico form ado de quatro proteínas virais. Esses vírus não possuem envoltório lipídico e ficam estáveis em am bientes ácidos, inclusive n o estôm ago. M os­ tram -se suscetíveis a p ro d u to s de lim peza c o n te n d o cloro, po rém são resistentes à inativação pelos d esinfetantes convencionais (p. ex., álcool, detergentes) e p o d em p e rsistir p o r dias à tem p e ra tu ra am biente.

BIBLIOGRAFIA Amar

1593

Em geral, o poliovírus pode ser isolado p o r cultura de am ostras de sangue dentro de 3 a 5 dias depois da infecção, antes do desen­ volvim ento dos anticorpos neutralizantes. E m bora a replicação viral nos locais secundários comece a dim inuir 1 sem ana após a infecção, ela persiste no trato gastrintestinal. O poliovírus é dissem inado pela orofaringe p or até 3 sem anas depois da infecção e pelo trato gastrin­ testinal por até 12 sem anas; os pacientes com hipogam aglobulinem ia podem propagar o poliovírus d urante m ais de 20 anos. D urante a replicação no trato gastrintestinal, o poliovírus oral atenuado pode sofrer m utações e assum ir um fenótipo m ais neurotóxico depois de alguns dias; entretanto, são provavelm ente necessárias m utações adi­ cionais para a neurovirulência completa. As im unidades, hum oral e secretória, do trato gastrintestinal são im portantes para o controle das infecções enterovirais. Os enteroví­ rus induzem a produção de IgM específica, que geralm ente persiste p or m enos de 6 meses, assim com o de IgG específica, que se estende p or toda a vida. A proteína capsídica VP1 é o alvo predom inante dos anticorpos neutralizantes, que geralm ente conferem proteção d u ra ­ doura contra a doença subsequente causada pelo m esm o sorotipo, m as não im pedem a infecção ou a dissem inação do vírus. Os entero­ vírus tam bém estim ulam a im unidade celular, cujo significado p e r­ m anece incerto. Os pacientes com depressão da im unidade celular não parecem desenvolver doença excepcionalm ente grave quando são infectados p or enterovírus. Por o utro lado, as infecções graves dos pacientes com agam aglobulinem ia enfatizam a im portância da im unidade hum oral na erradicação das infecções enterovirais. Enteroviroses dissem inadas ocorrem nos receptores de transplantes de células hem atopoiéticas. Os anticorpos IgA são fundam entais para a redução da replicação e da propagação dos poliovírus pelo trato gas­ trintestinal. O leite m aterno contém IgA específica para enterovírus e pode proteger os seres hum anos contra a infecção.

■ EPIDEMIOLOGIA

Doenças Infecciosas 1594

Os enterovírus têm distribuição m undial. Mais de 50% das infecções p or enterovírus não poliovírus e m ais de 90% das infecções por poliovírus são subclínicas. Q uando há sinto­ mas, geralm ente são inespecíficos e estão associados a febre; apenas um pequeno núm ero de infecções está associado a síndrom es clínicas específicas. O período de incubação da m aioria das enteroviroses v a­ ria de 2 a 14 dias, mas geralm ente é m enor que 1 sem ana. A infecção por enterovírus é m ais com um nas regiões com con­ dições socioeconôm icas desfavoráveis, especialm ente onde há aglo­ m erações e nas áreas tropicais onde a higiene é precária. A infecção é mais com um nos lactentes e nas crianças pequenas, e a doença grave desenvolve-se mais frequentem ente nos prim eiros dias de vida e nas crianças m aiores e em adultos. Nos países em desenvolvim ento, nos quais as crianças são infectadas em um a idade m ais baixa, a infec­ ção p or poliovírus está associada m enos com um ente à paralisia; nos países com m elhores condições de higiene, as crianças m aiores e os adultos têm mais tendência a ser soronegativos, a adquirir a infecção e a desenvolver paralisia. Os anticorpos m aternos adquiridos passiva­ m ente reduzem o risco de infecção sintom ática dos recém -nascidos. As crianças pequenas são os propagadores m ais com uns dos en te­ rovírus e geralm ente são os casos-índice nos surtos familiares. Nas regiões de clim a tem perado, as infecções p or enterovírus são m ais com uns no verão e no outono, m as não há um padrão sazonal nas regiões tropicais. A m aioria dos enterovírus é tran sm itid a p re d o m in a n te m e n ­ te p or via orofecal ou oral-oral. Os pacientes são m ais contagiosos pouco antes e logo depois do início da doença sintom ática, quando o vírus está presente nas fezes e na garganta. A ingestão de alim en­ tos ou água contam inada pelo vírus tam bém pode causar doença. Alguns enterovírus (com o o enterovírus 70, que causa conjuntivite hem orrágica aguda) podem ser transm itidos p o r inoculação direta dos dedos nos olhos. A transm issão pelo ar é im portante para alguns vírus que causam doença respiratória, inclusive o vírus Coxsackie A21. Os enterovírus podem ser transm itidos da m ãe para o feto pela

placenta, causando doença grave no recém -nascido. A transm issão dos enterovírus por transfusões sanguíneas ou picadas de insetos não foi com provada. A dissem inação nosocom ial dos vírus Coxsackie e vírus Echo ocorre nas enferm arias dos hospitais.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Infecção por poliovírus A m aioria das infecções p o r poliovírus é assintom ática. Depois de um perío d o de incubação de 3 a 6 dias, cerca de 5% dos pacientes desenvolvem doença leve (poliom ielite abortada) evidenciada por febre, m al-estar, d or de garganta, anorexia, m ialgias e cefaleia. Em geral, essa condição regride em 3 dias. Cerca de 1% dos pacientes de­ senvolvem m eningite asséptica (poliom ielite não paralítica). O exa­ m e do líquido cerebrospinal (LCS) dem onstra pleocitose linfocítica, concentração norm al de glicose e proteínas norm ais ou ligeiram ente aum entadas; os leucócitos polim orfonucleares podem ser encontra­ dos no LCS nas fases iniciais. Em alguns pacientes, principalm ente nas crianças, o m al-estar e a febre ocorrem antes do início da m enin­ gite asséptica.

Poliomielite paralítica

A apresentação clínica m enos com um é a doença paralítica. Depois de um a vários dias, os sinais e os sintom as da m eningite asséptica são seguidos p o r dores graves nas costas, no pescoço e nos m úsculos e pelo desenvolvim ento rápido ou gradativo de fraqueza m otora. Em alguns casos, a doença parece ser bifásica com m eningite asséptica seguida p rim e iram en te de recuperação aparente, m as depois (1 a 2 dias) pelo reaparecim ento da febre e o desenvolvim ento da paralisia; esta form a é m ais com um nas crian­ ças do que nos adultos. A fraqueza geralm ente é assim étrica, mais proxim al do que distai e pode afetar as pernas (m ais com um ente); os braços; ou os m úsculos abdom inais, torácicos ou bulbares. A para­ lisia desenvolve-se d urante a fase febril da doença e geralm ente não progride depois que a febre regrediu. Tam bém pode haver retenção urinária. O exam e detecta fraqueza, fasciculações, redução do tônus m uscular e dim inuição ou supressão dos reflexos nas áreas afetadas. Em alguns casos, a perda dos reflexos é precedida p or hiper-reflexia transitória. Os pacientes com um ente referem sintom as sensoriais, m as os testes sensoriais objetivos geralm ente estão norm ais. A p ara­ lisia bulbar pode causar disfagia, dificuldade de elim inar as secreções ou disfonia. Alguns pacientes podem desenvolver insuficiência respi­ ratória secundária à aspiração, acom etim ento do centro respiratório do bulbo, ou paralisia do nervo frênico ou dos intercostais; o acom e­ tim ento grave do bulbo pode causar colapso circulatório. A m aioria dos pacientes com paralisia recupera parte da função em sem anas ou m eses após a infecção. Cerca de 66% dos pacientes têm seqüelas neurológicas residuais. A doença paralítica é m ais com um nos indivíduos idosos, nas gestantes e nos pacientes que realizavam atividades extenuantes ou que sofreram trau m atism o p o r ocasião dos sintom as referidos ao SNC. A tonsilectom ia predispõe à poliom ielite bulbar e as injeções IM aum entam o risco de paralisia do(s) m em bro^s) afetado(s).

Poliomielite associada à vacina

Até recentem ente, a poliom ielite causada pelo poliovírus vacinai o co rria n o s EUA. O risco de d esen­ volver poliom ielite depois da vacinação o ral foi estim ado em 1 caso p o r 2,5 m ilhões de doses. O risco é cerca de 2.000 vezes m aior entre os pacientes im unossuprim idos, especialm ente nos indivíduos com hipogam aglobulinem ia ou agam aglobulinem ia. Até 1997, ocorriam anualm ente nos EUA em m édia oito casos de poliom ielite associada à vacina - tanto em indivíduos vacinados quanto em seus contatos. C om a alteração das recom endações, p rim e iram en te p ara um es­ quem a seqüencial, com vacina de poliovírus inativado (VPI) e va­ cina de poliovírus oral (V PO ) em 1997 e, depois, para u m esquem a com pleto com VPI em 2000, o nú m ero de casos de pólio associado à vacinação dim inuiu. E ntre 1997 e 1999, foram notificados seis casos desse tipo nos EUA, m as a p a rtir de 1999 não foram notificados novos casos.

Síndrome pós-pólio A síndrome pós-pólio evidencia-se p o r recidi­ va de fraqueza, fadiga, fasciculações e do r com atrofia adicional do grupo m uscular afetado durante a doença paralítica inicial ocorrida de 20 a 40 anos antes. Essa síndrom e é m ais com um nas m ulheres e com períodos longos depois da doença aguda. Em geral, o início é insidioso e ocasionalm ente a fraqueza estende-se a m úsculos que não foram acom etidos na doença inicial. O prognóstico geralm ente é bom e a progressão da fraqueza geralm ente é lenta, com períodos de estabilização de 1 a 10 anos. A síndrom e pós-pólio parece ser decor­ rente da disfunção progressiva e da perda dos neurônios m otores que com pensavam os neurônios perdidos durante a infecção inicial e não da persistência ou da reativação da infecção pelo poliovírus.

Outros enterovírus A lgum as estim ativas sugerem que, nos EUA, oco rram cerca de 5 a 10 m ilhões de casos de doença sintom ática associada a outros e n ­ terovírus não poliovírus. E ntre os recém -nascidos, os enterovírus são os agentes etiológicos m ais com uns da m en in g ite asséptica e das doenças febris inespecíficas. A lgum as sín d ro m es clínicas são causadas m ais provavelm ente p o r determ in ad o s sorotipos (Q u a d ro 191.1).

Doença febril inespecífica (gripe do verão) A apresentação clínica mais com um das infecções por enterovírus é um a doença febril ines­ pecífica. Depois de um período de incubação de 3 a 6 dias, os pacien­ tes apresentam febre de início súbito, m al-estar e cefaleia. Em alguns casos, tam bém há sinais e sintom as associados às vias respiratórias superiores e alguns pacientes têm náuseas e vôm itos. Em geral, os sintom as estendem -se po r 3 a 4 dias e a m aioria dos casos regride em 1 sem ana. Enquanto as infecções causadas por outros vírus respirató­ rios são m ais com uns no final do outono e no início da prim avera, a doença febril causada pelos enterovírus com um ente ocorre no verão e no início do outono. Doença generalizada do recém-nascido

N os lactentes, as enteroviroses m ais graves desenvolvem-se na prim eira sem ana de vida, em bora a doença grave possa ocorrer até o terceiro m ês de vida. Em geral, os recém -nascidos apresentam um a doença sem elhante à sepse bac­ teriana com febre, irritabilidade e letargia. E ntre as anorm alidades laboratoriais estão a leucocitose com desvio à esquerda, trom bocito­ penia, elevações das provas de função hepática e pleocitose no LCS. A doença pode ser com plicada p o r m iocardite e hipotensão, h e p a ­ tite fulm inante e coagulação intravascular dissem inada, m eningite ou m eningoencefalite, ou pneum onia. Pode ser difícil diferenciar a infecção neonatal por enterovírus da sepse bacteriana, em bora a h is­ tória de um a doença viral recente da m ãe seja um indício a favor da prim eira hipótese.

Meningite e encefalite assépticas Em crianças e adultos jovens, os enterovírus causam até 90% dos casos de m eningite asséptica, nos quais é possível identificar o agente etiológico. Os pacientes com m eningite asséptica geralm ente têm febre de início súbito, calafrios, cefaleia, fotofobia e dor ao m ovim entar os olhos. N áuseas e vôm itos tam bém são comuns. O exame físico evidencia m eningism o sem si­ nais neurológicos de localização, m as tam bém pode haver sonolên­ cia ou irritabilidade. Em alguns casos, pode ser descrita um a doença febril que regride, m as reaparecem vários dias depois com sinais e sintom as de m eningite. O utras m anifestações sistêmicas podem for­ necer indícios da etiologia enteroviral, inclusive diarréia, mialgias, erupção, pleurodinia, m iocardite e h erpangina. O exam e do LCS sem pre detecta pleocitose; a contagem de células do LCS revela um desvio do predom ínio de neutrófilos para linfócitos dentro de 1 dia após a apresentação, e a contagem total de células não ultrapassa 1.000/jxL. O nível de glicose do LCS está habitualm ente norm al (em contraste com os baixos níveis de glicose do LCS na caxum ba), com concentração de proteína norm al ou ligeiram ente elevada. Em alguns casos, pode ser particularm ente difícil excluir a m eningite bacteriana parcialm ente tratada. A m eningite enteroviral é m ais com um no ve-

QUADR0191.1 Manifestações clínicas comumente associadas aos sorotipos de enterovírus Sorotipo(s) do vírus indicado Manifestação clínica

Vírus Coxsackie

Vírus Echo (E) e Enterovírus (Ent)

Conjuntivite hemorrágica aguda

A24

E70

Doença da mão-pé-boca

A 5 ,7 ,9 ,1 0 ,1 6 ; B l, 2 ,5

Ent 71

Doença generalizada do recém-nascido

B1 a 5

E 4 a 6 ,7 ,9 ,1 1 ,1 4 , 16 ,18 ,19

Encefalite

A9; B1 a 5

E3,4 ,6 ,9 ,1 1 ,2 5 ,3 0 ; Ent 71

Exantema

A 4 ,5 ,9 ,1 0 ,1 6 ; B l, 3a5

E 4 a 7 ,9 ,1 1 ,1 6 a 19, 25, 30; Ent 71

Herpangina

A1 a 10 ,16 ,22 ; B1 a 5

E6,9 ,1 1 ,1 6 ,1 7 ,2 5 , 30; Ent 71

Meningite asséptica

A 2 ,4 ,7 ,9 ,1 0 ; B1 a 5

E4,6 ,7 ,9 ,1 1 ,1 3 ,1 6 , 18 ,19 ,30 ,33 ; Ent 70,71

Miocardite, pericardite

A 4 ,9,16; B1 a 5

E6, 9 ,1 1 ,2 2

Paralisia

A 4 ,7,9 ; B1 a 5

E2,4 ,6 ,7 ,9 ,1 1 ,1 8 , 30; Ent 70,71

Pleurodinia

A 1 .2 .4 , 6 ,9 ,1 0 ,1 6 ; B1 a 6

E1 a 3 ,6,7 ,9 ,1 1 ,1 2 , 1 4,16,19, 24,25, 30

Pneumonia

A9.16; B1 a 5

E6,7 ,9 ,1 1 ,1 2 ,1 9 , 20,30; Ent 68,71

rão e no outono nas regiões tem peradas, enquanto a m eningite viral de outra etiologia é m ais freqüente no inverno e na prim avera. Em geral, os sinais e os sintom as regridem em 1 sem ana, em bora as anor­ m alidades do LCS possam persistir p o r várias sem anas. A m eningite enteroviral geralm ente é m ais grave nos adultos do que nas crianças. As seqüelas neurológicas são raras e a m aioria dos pacientes tem um prognóstico excelente. A encefalite enteroviral é m u ito m en o s c o m u m que a m e n in ­ gite asséptica causada p o r enterovírus. A lguns casos de m eningite enteroviral com inflam ação grave p o d e m ser com plicados p o r um a form a b ran d a de encefalite que se evidencia p o r letargia p ro g res­ siva, d eso rien tação e convulsões em alguns casos. M enos c o m u ­ m ente, os pacientes p o d e m desenvolver encefalite p rim ária grave. Cerca de 10 a 35% dos casos de encefalite viral são a trib u íd o s a enterovírus. Em geral, os pacientes im u n o c o m p eten te s têm p ro g ­ nóstico favorável. Os pacientes com hipogam aglobulinem ia oji agam aglobulinem ia, ou com im unodeficiência com binada grave p odem desenvolver m eningite ou encefalite crônica; cerca de 50% destes pacientes apresentam um a síndrom e sem elhante à derm atom iosite com edem a periférico, erupção e m iosite. Esses pacientes tam bém podem desenvolver hepatite crônica. D urante o tratam ento de reposição com im unoglobulina, os pacientes po d em desenvolver doença n euroló­ gica. Os vírus Echo (especialm ente o tipo 11) são os patógenos mais com uns nesses casos. A doença paralítica causada pelos entero v íru s não poliovírus ocorre esp o rad icam en te e, em geral, é m en o s grave que a p o lio ­ mielite. A m aioria dos casos é causada pelos enterovírus 70 ou 71, ou pelos vírus C oxsackie A7 ou A9. A síndrom e de G uillain-B arré tam bém está associada às enteroviroses. E m bora alguns estudos te ­ nham sugerido u m a associação entre os enterovírus e a síndrom e da fadiga crônica, estudos m ais recentes não com provaram tal cor­ relação.

cd

^ o :5 00

1595

Doenças Infecciosas 1596

Pleurodinia (doença de Bornholm)

Os pacientes com p leu ro d in ia têm febre de início súbito e espasm os de d o r torácica p leurítica ou abdom inal alta. A d o r torácica é m ais com um nos adultos, e n q u a n ­ to a d o r abdom inal é m ais freqüente nas crianças. Os paroxism os de d o r intensa sem elhante a facadas geralm ente se e sten d em p o r 15 a 30 m in u to s e estão associados a sudorese e taquipneia. A fe­ bre atinge o pico 1 h o ra depois do início dos paroxism os e regride q u an d o a d or desaparece. Os m ú scu lo s afetados ficam dolo rid o s à palpação e pode ser detectad o atrito pleural. A leu co m etria e as radiografias do tórax geralm ente são norm ais. A m aio ria dos casos é causada pelo vírus C oxsackie B e o co rre d u ra n te as epidem ias. O s sinais e os sintom as regridem em alguns dias e é raro o c o rre r recidiva. O tratam e n to consiste na a d m in istração de agentes anti-inflam atórios não esteroides ou na aplicação de calor aos m ú sc u ­ los afetados.

infecção p o r enterovírus 71 ocorrida em Taiwan causou m ilhares de casos da doença da m ão-pé-boca, ou herpangina. As complicações graves incluíam doença do SNC, m iocardite e hem orragia pulm onar. Cerca de 90% dos óbitos envolveram crianças < 5 anos de idade, e a m orte foi associada ao edem a ou à hem orragia pulm onar. A doença do SNC consistia em m eningite asséptica, paralisia flácida (sem e­ lhante àquela observada na poliom ielite) ou rom boencefalite com m ioclonia e trem or ou ataxia. A m édia de idade dos pacientes com complicações referidas ao SNC era de 2,5 anos e a RM realizada nos casos de encefalite em geral m ostrou lesões no tronco encefálico. O acom panham ento dessas crianças p o r 6 m eses m ostrou persistência de disfagia, paralisias dos nervos cranianos, hipoventilação, fraqueza dos m em bros e atrofia; com 3 anos, foram docum entadas seqüelas neurológicas persistentes, com retardo do desenvolvim ento e com ­ prom etim ento da função cognitiva.

Miocardite e pericardite D e acordo com algum as estim ativas, os enterovírus parecem causar 33% dos casos de m iocardite aguda. O vírus Coxsackie B e seu RNA foram detectados no líquido pericárdico e nos tecidos m iocárdicos de alguns pacientes com m iocardite e pericardite agudas. A m aioria dos casos de m iocardite ou pericar­ dite enteroviral ocorre nos recém -nascidos, nos adolescentes ou nos adultos jovens. M ais de 66% dos pacientes são do sexo m asculino. Em geral, os pacientes apresentam u m a infecção das vias resp irató ­ rias superiores, seguida de febre, d o r torácica, dispnéia, arritm ias e insuficiência cardíaca em alguns casos. Em cerca de 50% dos casos, é possível detectar a trito pleural e o eletrocardiogram a m ostra ele­ vação do segm ento ST ou anorm alidades de ST ou da onda T. Os níveis séricos das enzim as m iocárdicas geralm ente estão elevados. Os recém -nascidos frequentem ente têm doença grave, en q u an to a m aioria das crianças m aiores e dos adultos recupera-se p o r c o m ­ pleto. Até 10% dos casos pro g rid em p a ra m io card io p atia dilatada crônica. A pericard ite constritiva crônica tam b ém p o d e ser um a seqüela da doença.

Herpangina A herpangina com frequência é causada pelo vírus C o­ xsackie A e evidencia-se p or febre de início súbito, dor de garganta, odinofagia e lesões papulovesiculosas b ranco-acinzentadas sobre um a base eritem atosa que depois ulceram (Fig. 191.1C). As lesões podem persistir p or algum as sem anas; são evidentes no palato mole, nos pilares anteriores das am ígdalas e na úvula; e concentram -se na parte posterior da boca. Ao contrário da estom atite herpética, a her­ pangina enteroviral não está associada a gengivite. A faringite linfon odular aguda causada pelo vírus Coxsackie A10 evidencia-se por nódulos brancos ou am arelos circundados p o r eritem a na orofaringe posterior. As lesões não se ulceram .

Exantemas Os enterovírus são as principais causas dos exantem as das crianças d urante os m eses de verão e outono. E m bora os ex an ­ tem as estejam associados a vários enterovírus, alguns tipos foram relacionados com síndrom es específicas. O s vírus Echo 9 e 16 estão frequentem ente associados à exantem a e febre. As erupções p o d em ser discretas ou confluentes, com eçam n a face e espalham -se p ara o tronco e as extrem idades. O vírus Echo 9 é o agente etiológico m ais com um de um a erupção ru b eo lifo rm e (distinta). Ao c o n trá rio do exantem a da rubéola, a erupção enteroviral ocorre n o verão e não está associada a linfadenopatia. E rupções sem elh an tes à roséola surgem depois que a febre regride e evidenciam -se p o r m áculas e pápulas na face e no tronco. O exantem a de B oston, causado pelo vírus Echo 16, é u m a erupção sem elhante à roséola. V árias outras e ru p çõ es foram associadas aos en te ro v íru s, inclusive o e ritem a m u ltiform e (ver Fig. e-7.25) e lesões vesiculosas, urticarifo rm es, p eteq u iais ou p u rp ú rica s. T am bém p o d e m o c o rre r e n an tem a s, com lesões sem elhantes às m an ch as de K oplik do saram p o (ver Fig. e-7.2). Doença da mão-pé-boca

Depois de u m p eríodo de incubação de 4 a 6 dias, os pacientes com a doença m ão-pé-boca apresentam febre, anorexia e m al-estar; essas m anifestações são seguidas p or d o r de garganta e vesículas (Fig. 191.1 A; ver tam b ém a Fig. e-7.23) na m u ­ cosa oral (em geral, na língua) e depois pelo aparecim ento de lesões vesiculosas dolorosas no dorso das m ãos, algum as vezes com aco­ m etim ento das palm as. As vesículas podem form ar bolhas e ulcerar rapidam ente. Cerca de 33% dos pacientes tam bém apresentam lesões no palato, na úvula ou nos pilares am igdalares e 33% têm erupção nos pés (inclusive nas plantas) ou nas nádegas (ver Fig. 191.1U). A doença é altam ente contagiosa, com índices de infecção em to r­ no de 100% nas crianças pequenas. Em geral, as lesões regridem no decorrer de 1 sem ana. A m aioria dos casos é provocada pelo vírus Coxsackie A16 ou pelo enterovírus 71. Em 1998, u m a epidem ia de

Conjuntivite hemorrágica aguda

O s p a cien te s com con ju n tiv ite h em orrágica aguda ap resen tam início súbito de d o r ocu lar grave, b o rra m e n to visual, fotofobia e secreção o c u la r aquosa. O exam e detecta edem a, quem ose e h e m o rra g ia subconjuntival e co m u m e n ­ te tam b é m evidencia ceratite p u n tifo rm e e folículos conjuntivais (Fig. 191.1D). G eralm ente h á lin fa d en o p a tia pré-auricular. E pide­ m ias e os surtos h ospitalares foram associados ao enterovírus 70 e ao vírus C oxsackie A24. C erca de 20% dos pacientes desenvolvem m anifestações sistêm icas com cefaleia e febre e a recuperação ge­ ralm ente é com pleta em 10 dias. O início súbito e a c u rta duração da d o en ça ajudam a diferen ciar a c onjuntivite h e m o rrá g ic a agu­ da de outras infecções oculares, inclusive as que são causadas p or adenovírus e Chlam ydia trachomatis. A lguns casos de conjuntivite h em o rrág ica epidêm ica causada pelo e n te ro v íru s 70 foram asso­ ciados à paralisia.

Outras manifestações clínicas

Os enterovírus são agentes etiológicos incom uns de pneu m o n ia e resfriados com uns na infância. O vírus Coxsackie B foi isolado à necropsia do pâncreas de algum as crianças com diabetes m elito tipo 1; entretanto, a m aioria das tentativas de isolar o vírus foi infrutífera. O utras doenças associadas aos entero­ vírus são a parotidite, bronquite, bronquiolite, o crupe, a linfocitose infecciosa, polim iosite, artrite aguda e nefrite aguda.

■ DIAGNÓSTICO

"

O isolam ento de enterovírus em cultura de células é o m étodo diag­ nóstico tradicional. E m bora as culturas de fezes ou das secreções nasofaríngeas ou faríngeas de pacientes-com doenças associadas aos enterovírus sejam possíveis em m uitos casos, o isolam ento do ví­ rus desses locais não com prova que esteja diretam ente associado à doença porque essas estru tu ras ficam com um ente colonizadas por várias sem anas em pacientes com infecções subclínicas. O isolam en­ to do vírus da garganta está m ais provavelm ente associado à doença do que seu isolam ento das fezes, porque os enterovírus são dissem i­ nados da orofaringe p o r períodos m ais curtos. As culturas de LCS, soro, líquido das cavidades corporais ou tecidos são m enos com u­ m ente positivas, m as os resultados positivos indicam doença causada por enterovírus. Em alguns casos, o vírus é isolado apenas do sangue ou do LCS; p or esta razão, é im p o rta n te cultivar am ostras obtidas de vários locais. As culturas têm m ais chances de ser positivas nas

o

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o CD

Coxsackie. D. Conjuntivite hemorrágica aguda causada pelo enterovírus 71. (As ima­ gens foram reproduzidas com autorização do Red Book 2009: Committee on Infectious Diseases, 28th ed. Usadas com autorização da American Academy of Pediatrics.)

fases iniciais da infecção. A m aioria dos enterovírus hum anos pode ser detectada l sem ana depois da inoculação em culturas de células. As culturas podem ser negativas em razão da presença de anticorpos neutralizantes, da falta de suscetibilidade das células utilizadas, ou do m anuseio inadequado da am ostra. O vírus Coxsackie A pode exigir a inoculação em linhagens celulares de cultura especiais, ou em ca­ m undongos lactentes. A identificação do sorotipo do enterovírus é útil prin cip alm en ­ te em estudos epidem iológicos e, com poucas exceções, tem pouca utilidade clínica. É im portante identificar as infecções graves p o r e n ­ terovírus durante as epidem ias e diferenciar entre a cepa vacinai do poliovírus de outros enterovírus presentes na garganta ou nas fezes. Am ostras de fezes ou secreções faríngeas para cultura e tam bém es­ pécim es de soro das fases aguda e de convalescença devem ser obti­ das de todos os pacientes sob suspeita de poliom ielite. Se o resultado da cultura do LCS for negativo, um a cultura de fezes positiva obtida

no decorrer das 2 prim eiras sem anas depois do ifnício dos sintom as é m ais com um ente utilizada p a ra confirm ar o diagnóstico de polio­ mielite. Se houver suspeita de infecção p o r poliovírus, devem ser ob­ tidas duas ou mais am ostras de fezes e raspados faríngeos com inter­ valo m ínim o de 1 dia, que são enviados para cultura de enterovírus o mais rapidam ente possível. Se o poliovírus for isolado, o m aterial deve ser enviado ao C D C para diferenciação entre as cepas vacinais ou o vírus natural. A reação em cadeia da polim erase (PCR) tem sido utilizada para am plificar o ácido nucleico viral presente no LCS, no soro, na urina, nos raspados faríngeos e nos tecidos. Um ensaio de PCR para panenterovírus consegue d etectar to d o s os enterovírus hum anos. C om os controles apropriados, a PC R do LCS é altam ente sensível (70 a 100%) e específica (> 80%) e fornece resultados m ais rápidos do que a cultura. A PCR do LCS tem m enos probabilidade de ser positiva quando os pacientes apresentam -se d entro de 3 dias ou m ais após o

Enterovírus e Reovírus

Figura 191.1 A Vesículas hipersensíveis na boca de um paciente com doença da mão-pé-boca. B. Vesículas no tendão do calcâneo em um paciente com doença da mão-pé-boca. C. Lesões do palato mole causadas pela herpangina devido ao vírus

1597

início da m eningite ou com infecção pelo enterovírus 71; nesses ca­ sos, deve-se considerar a realização de PCR de swabs da faringe ou do reto, em bora seja m enos específica do que a PCR do LCS. A PCR do soro tam bém é altam ente sensível e específica do diag­ nóstico de doença generalizada. A PCR pode ser particularm ente útil para o diagnóstico e o acom panham ento da doença enteroviral de pacientes im unossuprim idos tratados com im unoglobulinas, cujas culturas virais podem ser negativas. A detecção do antígeno é m enos sensível do que a PCR. O diagnóstico sorológico da infecção p or enterovírus é dificul­ tado pelo grande núm ero de sorotipos e pela inexistência de um an ­ tígeno em com um . A dem onstração da soroconversão pode ser útil em casos raros para confirm ar os resultados da cultura, m as os testes sorológicos geralm ente ficam lim itados aos estudos epidem iológicos. O soro deve ser obtido e congelado logo depois do início da doença e novam ente cerca de 4 sem anas depois. A determ inação dos títulos do anticorpo neutralizante é o m étodo mais preciso de identificação do anticorpo, enquanto a dosagem dos títulos de fixação do com ple­ m ento geralm ente é m enos sensível. Os títulos de IgM específica para o vírus estão elevados nas infecções agudas e crônicas.

TRATAMENTO

Infecções por enterovírus

Doenças Infecciosas

A m aioria das infecções p or enterovírus é branda e regride espon­ taneam ente; contudo, podem ser necessárias m edidas intensivas de suporte caso haja doenças cardíaca, hepática ou do SNC. A im unoglobulina IV, intratecal ou intraventricular tem sido utili­ zada com aparente sucesso em algunas casos para o tratam ento da m eningoencefalite crônica po r enterovírus e da derm ato m io ­ site dos pacientes com hipogam aglobulinem ia ou agam aglobuli­ nem ia. A doença pode estabilizar-se ou regredir du ran te o tra ­ tam ento, m as alguns pacientes pioram inexoravelm ente, apesar do tratam ento. C om frequência, a im unoglobulina IV im pede a ocorrência de doença grave p or enterovírus nesses pacientes. A adm inistração por via intravenosa de im unoglobulina com altos títulos de anticorpos contra o vírus infectante foi efetuada em al­ guns casos de infecção potencialm ente fatal de recém -nascidos, que podem não ter anticorpos adquiridos das m ães. Em um a ex­ periência com recém -nascidos portadores de infecções po r en te­ rovírus, a im unoglobulina com títulos m uito altos de anticorpo contra o vírus infectante reduziu os níveis de virem ia; entretanto, esse estudo foi m uito pequeno para d e m onstrar algum benefício clínico expressivo. O nível de anticorpos contra os enterovírus varia com a preparação de im unoglobulina. E m bora um estudo clínico de fase 2 do pleconaril para a doença neonatal grave p o r enterovírus esteja em andam ento, o fárm aco não está m ais dispo­ nível para uso compassivo. Os glicocorticoides estão co n train d i­ cados. As práticas rigorosas de lim peza das m ãos e a utilização de aventais e luvas são im portantes para lim itar a transm issão h o s­ pitalar dos enterovírus durante as epidem ias. As precauções enté­ ricas estão indicadas p or 7 dias depois do início da infecção p or enterovírus.

■ PROFILAXIA E ERRADICAÇÃO DO POLIOVÍRUS (Ver tam bém o Cap. 122.) Depois de um m áxim o de 57.879 casos de poliom ielite nos EUA em 1952, a introdução da vacina inativada em 1955 e da vacina oral em 1961 finalm ente erradicou a doença causa­ da pelo poliovírus natural no hem isfério ocidental. Essa doença não tem sido notificada nos EUA desde 1979, quando ocorreram alguns casos entre grupos religiosos que recusaram a vacinação. No hem is­ fério ocidental, o últim o caso de paralisia atribuída ao poliovírus n a ­ tural foi docum entado em 1991. Em 1988, a Organização M undial de Saúde adotou um a resolu­ ção para erradicar a poliom ielite até o ano 2000. Entre 1988 e 2001, o núm ero de casos m undiais dim inuiu em m ais de 99%, com m enos

1598

de 1.000 casos confirm ados notificados em 2001. C ontudo, em 2002, houve cerca de 1.900 casos de pólio, dos quais pouco m ais de 1.500 na índia. O poliovírus natural tipo 2 não é detectado m undialm en­ te desde 1999. As A m éricas receberam a certificação de continentes livres da transm issão do poliovírus natural em 1994, a região do Pa­ cífico ocidental em 2000 e a E uropa em 2002. O núm ero total de ca­ sos m undiais caiu para níveis m ínim os de 498 em 2001. No entanto, entre 2002 e 2005, 21 países que já haviam erradicado a pólio notifi­ caram casos im portados de 6 países endêm icos para esta doença. Em 2006, a transm issão da pólio havia sido reduzida na m aioria desses 21 países. Em 2009, foram notificados 1.781 casos de pólio; 80% ocor­ reram na índia, Nigéria, Paquistão e A feganistão, os únicos países onde a pólio perm anece endêm ica (Q u a d ro 191.2). A pólio é um m otivo de preocupação para pessoas que viajam, m as que não foram vacinadas ou que estão apenas parcialm ente im unizadas. A im porta­ ção do poliovírus em 20 países foi responsável p o r 20% dos casos em 2009. O núm ero de casos de pólio natural perm aneceu relativamente constante de 2005 a 2009, com 1.315 a 1.997 casos p or ano. Os países que notificaram casos de pólio natu ral em 2010, m as não em 2009, incluíram Tajiquistão, Senegal e Nepal. Os surtos de pólio da Europa e da Am érica do N orte foram atribuídos a casos im portados do sub­ continente indiano. Evidentem ente, a erradicação m undial da pólio é necessária para elim inar o risco de im portação do vírus natural. Os surtos parecem ter sido facilitados p or índices de cobertura da vacina abaixo do ideal, p o r focos isolados de crianças que não foram va­ cinadas, po r condições precárias de saneam ento e aglom eração, p or condições inadequadas de arm azen am en to da vacina e pelo baixo nível de resposta a um dos sorotipos presentes na vacina. Em bora a cam panha de erradicação m undial tenha reduzido expressivam ente o núm ero de casos de pólio endêm ica, surgiram dúvidas quanto a se a erradicação seria um a m eta realista, tendo em vista o grande núm ero de infecções assintom áticas e a instabilidade política dos países em desenvolvim ento. A ocorrência de surtos de poliom ielite devido ao poliovírus vaci­ nai circulante de todos os três tipos tem aum entado, particularm ente em áreas com baixas taxas de vacinação. No Egito, ocorreram 32 ca­ sos de pólio vacinai entre 1983 e 1993; na República D om inicana e no H aiti, houve 22 casos em 2000-2001; na Indonésia, foram relatados 46 casos em 2005; na N igéria, 292 casos ocorreram entre 2005 e 2009;

QUADR0191.2 Casos de poliomielite confirmados no laboratório em 2009 I País

Tipo de transmissão

N° de casos

índia

Endêmica

752a

Nigéria

Endêmica

541b

Paquistão

Endêmica

89

Chade

Importada

66

Sudão

Importada

45

Guiné

Importada

43c

Afeganistão

Endêmica

38

Angola

Importada

29

Costa do Marfim

Importada

26

Outros'1

Importada

142

0utrosc

Vírus vacinai

Total

10 1.781

3Desses casos, 11 foram do tipo vacinai. ‘Desses casos, 153 foram do tipo vacinai, tlesses casos, 1 foi do tipo vacinai. ‘'Benim, 20; Quênia, 19; Burkina Faso, 15; Nigéria, 15; República da África Central, 14; Mauri­ tânia, 13; Libéria, 11; Sierra Lone, 11; Uganda, 8; Togo, 6; Camarões, 3; República Democrática do Congo, 3; Burundi, 2; Mali, 2. 'República Democrática do Congo, 4; Somália, 4; Etiópia, 2. Fonte: Organização Mundial da Saúde.

REOVÍRUS Os reovírus são vírus RNA de dupla hélice com três sorotipos. Es­ tudos sorológicos indicaram que a m aioria dos seres hum anos é in ­ fectada pelos reovírus na infância. A m aioria das infecções é assin-

QUADRO 1 9 1 .3

Recomendações para a vacinação de adultos

contra a pólio 1. Nos EUA, a maioria dos adultos foi vacinada na infância e tem pouco risco de expor-se ao vírus natural desse país. A imunização é recomendada para os indivíduos sob risco mais alto de exposição do que a população geral, inclusive: a. Pessoas que viajarão para regiões em que o poliovírus é ou pode ser epidêmico ou endêmico; b. Membros de comunidades ou grupos populacionais com doença causada pelos poliovírus naturais; c. Profissionais de laboratórios que manuseiam espécimes que possam conter poliovírus natural; e d. Profissionais de saúde que trabalham em contato direto com pacientes que possam estar eliminando poliovírus natural 2. Para os adultos que precisam ser vacinados, recomendam-se três doses da VPI. A segunda dose deve ser aplicada 1 a 2 meses após a primeira; a terceira dose deve ser administrada 6 a 12 meses após a segunda. 3. Os adultos sob risco mais alto de exposição ao poliovírus natural e que já concluíram a imunização primária devem receber uma única dose da VPI. Os adultos que não completaram o esquema de imunização primária devem receber as doses restantes da VPI Atola; VPI, vacina de poliovírus inativado. Fonte: Modificado de Pickering LK, ed. Redbook 2006: Committee on Infectious Diseases, 27th ed. Usado com autorização da American Academy of Pediatrics.

tom ática ou causa doença m uito branda. U m surto de infecção por reovírus em crianças resultou em sintom as brandos referidos às vias respiratórias superiores. Os reovírus são considerados causas raras de gastrenterite branda nos lactentes e nas crianças. A especulação quanto à associação do reovírus tipo 3 com a hepatite neonatal idio­ pática e com a atresia biliar extra-hepática baseia-se na alta preva­ lência de anticorpos para esse vírus em alguns desses pacientes e na detecção do RNA viral p or PCR em tecidos hepatobiliares em alguns estudos. Dois novos o rtorreovírus (vírus M elaka e K am par) foram associados a febre e doença respiratória aguda na Malásia.

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K u p ilia L

L ee

Enterovírus e Reovírus

na República D em ocrática do Congo, foram notificados 20 casos e n ­ tre 2005 e 2009; e ocorreram m enos casos em outros países. Esses vírus derivados da VPO adquiriram um fenótipo m ais neurovirulento depois da circulação despercebida (provavelm ente p o r m ais de 2 anos). A epidem ia no Haiti foi rapidam ente suprim ida pela a vacina­ ção intensiva com VPO. Em 2005, houve u m caso de pólio vacina em um a m ulher norte-am ericana não vacinada que retornava de um a visita às Am éricas Central e do Sul. Nesse m esm o ano, foi constatado que um lactente im unossuprim ido não vacinado de M innesota disse­ minava o poliovírus vacinai; estudos mais detalhados identificaram 4 de 22 lactentes dessa m esm a com unidade que dissem inavam o vírus. Todos os 5 lactentes eram assintom áticos. Esses surtos enfatizam a necessidade de m anter níveis elevados de cobertura da vacina e de acom panhar a circulação do vírus. A VPI é utilizada na m aioria dos países industrializados e a V PO na m aior parte dos países em desenvolvim ento, inclusive aqueles nos quais a pólio ainda ocorre ou foi erradicada recentem ente. Depois da aplicação de várias doses da VPO apenas, o índice de soropositivida­ de para os sorotipos específicos do poliovírus ainda pode ficar abaixo do ideal entre as crianças dos países em desenvolvim ento; a aplicação de um a ou m ais doses suplem entares da VPI pode au m entar o índice de soropositividade para esses sorotipos. C ontra d eterm inado soro­ tipo, a VPO contendo apenas esse sorotipo é m ais im unogênica do que a vacina trivalente, devido à ausência de interferência de outros sorotipos. Em bora as injeções IM das outras vacinas (vírus vivos ou atenuados) possam ser aplicadas sim ultaneam ente com a VPO, d e ­ vem ser evitadas injeções IM desnecessárias durante o prim eiro mês depois da vacinação porque elas aum entam o risco de paralisia asso­ ciada à vacina. A p artir de 1988, foi introduzida nos EUA um a vacina de poliovírus inativado com potência am pliada. A VPO e a VPI estim ulam anticorpos que persistem por no m ín i­ mo 5 anos. Essas duas vacinas induzem a form ação de IgG e IgA. Em com paração com os indivíduos vacinados com VPI, os receptores da VPO propagam m enos vírus e desenvolvem m enos com um ente reinfecções pelo vírus natural depois da exposição ao poliovírus. Em bora a VPI seja segura e eficaz, a VPO possui as vantagens de facilidade de adm inistração, custo m ais baixo e indução de im unidade intesti­ nal que resulta na redução do risco de transm issão do vírus natural na com unidade. Em vista da progressão no sentido da erradicação m undial da pólio (com um risco m ais baixo de casos im portados) e da ocorrência persistente de casos associados ao poliovírus vacinai, a p a rtir de 2000 especialistas norte-am ericanos recom endaram um esquem a de vacinação infantil contra a pólio apenas com VPI que consiste na aplicação de doses com 2, 4, 6 a 18 meses e 4 a 6 anos. O risco de pólio associado ao vírus vacinai deve ser explicado antes da aplicação da VPO. O Q u ad ro 191.3 descreve as recom endações para a vacinação de adultos. Existem preocupações quanto à descontinuação da vacinação caso a propagação endêm ica do poliovírus seja erradicada. Entre as razões para essas preocupações estão as de que o poliovírus é dis­ sem inado p or alguns pacientes im unossuprim idos p o r m ais de 10 anos, de que o vírus vacinai pode circular e causar doença e de que o poliovírus natural está presente em m uitos laboratórios. Em o u ­ tubro de 2002, foi iniciada um a pesquisa nacional para estim ular os laboratórios a descartarem todos os m ateriais desnecessários com o poliovírus natural e para identificar os laboratórios que conservam o vírus natural ou espécimes que possam conter o vírus.

TC et al: Diseases caused by enterovírus 71 infection. Pediatr Infect Dis J 28:904, 2009 CM et al: Outbreak of neurologic enterovírus type 71 disease: A diagnostic challenge. Clin Infect Dis 45:950,2007

P e re z -V e le z

Increased activity o f coxsackievirus BI strains associated with severe disease among young infants in the United States, 2007-2008. Clin Infect Dis 49:e44,2009

W ik s w o M W :

1599

CAPÍTULO 1 Sarampo W illiam J. Moss ■ DEFINIÇÃO O saram po é um a doença viral altam ente contagiosa, caracterizada p o r um a doença prodrôm ica de febre, tosse, coriza e conjuntivite, seguida do aparecim ento de exantem a m aculopapular generalizado. Antes do uso dissem inado da vacina contra o saram po, a estim ativa era de que o saram po causava 5 a 8 m ilhões de m ortes p o r ano no m undo inteiro.

CONSIDERAÇÕES GLOBAIS

Doenças Infecciosas 1600

Foram feitos notáveis progressos na redução da incidência global e taxa de m ortalidade do saram po p or m eio da vaci­ nação contra o sarampo. Nas Am éricas, a vacinação intensi­ va e os esforços de vigilância - baseados, em parte, n a estratégia bem -sucedida da O rganização Pan-A m ericana da Saúde de cam panhas nacionais periódicas de vacinação contra o saram po (atividades su­ plem entares de im unização ou ASI) - e a am pla cobertura de vacinas rotineiras contra o saram po interrom peram a transm issão endêm ica do vírus do saram po. Nos EUA, a am pla cobertura com duas doses de vacina contra saram po elim inou a transm issão endêm ica do vírus do saram po em 2000. Mais recentem ente, foram feitos progressos na re­ dução da incidência e das taxas de m ortalidade do saram po n a África Subsaariana, com o resultado de um a cobertura de rotina crescente de vacina contra saram po e fornecim ento de um a segunda o p o rtu n id a ­ de de vacinação contra o saram po p o r m eio de cam panhas em m assa de vacinação contra o saram po. Em 2003, a A ssem bleia M undial da Saúde aprovou u m a re so ­ lução in stan d o os países-m em bros a re d u zir em 50% o n ú m ero de m ortes atribuídas ao saram po (em co m paração com as estim ativas de 1999) no final de 2005. Essa m eta foi alcançada. As taxas glo­ bais de m o rta lid a d e do saram p o fo ram a in d a m ais re d u zid as em 2008; naquele ano, houve u m a estim ativa de 164.000 m o rte s p o r sa ram p o (lim ites de incerteza: 115.000 e 222.000 m o rte s). Essas co nquistas atestam a e n o rm e im p o rtâ n c ia da vacinação c o n tra o saram po p a ra a saúde pública. A nova m eta global, conform e d e ­ clarado n a Visão e Estratégias G lobais sobre Im unização de 20062015 da O rganização M undial da Saúde e do F u n d o das N ações U nidas p ara a Infância, consiste em re d u z ir a m o rta lid a d e global do saram po em 90% até 2010 (em com paração com a estim ativa de 757.000 m o rtes em 2000).

■ ETIOLOGIA O vírus do saram po é um vírus de RNA não segm entado, de fita ú n i­ ca e sentido negativo, esférico e pertencente ao gênero Morbillivirus da família dos Paramyxoviridae. O saram po foi originalm ente um a infecção zoonótica, decorrente da transm issão de anim ais a seres h u ­ m anos p or um m orbilivírus ancestral h á cerca de 10.000 anos, qu an ­ do as populações hum anas atingiram um tam an h o suficiente para m anter a transm issão do vírus. E m bora os vírus de RNA tenham um a elevada taxa de m utação, o vírus do saram po é considerado um vírus antigenicam ente m onotípico, isto é, as proteínas de superfície responsáveis po r induzir im unidade protetora m antiveram a sua es­ tru tu ra antigênica através do tem po e do espaço. A im portância dessa estabilidade para a saúde pública é o fato de que as vacinas contra sa­ ram po desenvolvidas há várias décadas a p a rtir de um a única cepa do vírus do saram po perm anecem protetoras no m u n d o inteiro. O vírus do saram po é destruído pela luz ultravioleta e pelo calor, e os vírus atenuados na vacina contra saram po m antêm essas características, exigindo, assim, um am biente frio para o tran sp o rte e o arm azena­ m ento das vacinas.

■ EPIDEMIOLOGIA O vírus do saram po é um dos patógenos m ais altam ente contagio­ sos de transm issão direta. Podem ocorrer surtos em populações nas quais m enos de 10% dos indivíduos são suscetíveis. As cadeias de transm issão são com uns entre contatos dom iciliares, crianças de ida­ de escolar e profissionais de saúde. N ão existem infecções latentes ou persistentes pelo vírus do saram po resultando em contagiosidade prolongada, nem anim ais reservatórios para o vírus. Por conseguinte, o vírus do saram po só pode ser m antido em populações hum anas por um a cadeia ininterrupta de infecções agudas, exigindo, assim, um su­ prim ento contínuo de indivíduos suscetíveis. Os recém -nascidos tornam -se suscetíveis à infecção pelo vírus do saram po quando perdem os anticorpos m aternos adquiridos passivam ente e, quando não va­ cinados, contribuem para o núm ero de novos indivíduos suscetíveis. O saram po endêm ico exibe um p adrão tem poral típico, caracte­ rizado por epidem ias sazonais anuais superpostas a ciclos epidêm icos mais longos de 2 a 5 anos ou mais. Nos clim as tem perados, os surtos anuais de saram po ocorrem no final do inverno e início da prim ave­ ra. Esses surtos anuais provavelm ente são atribuíveis a redes sociais que facilitam a transm issão (p. ex., congregação de crianças na esco­ la) e a fatores am bientais que favorecem a viabilidade e a transm issão do vírus do saram po. Casos de saram po continuam ocorrendo nos períodos interepidêm icos em grandes populações, porém em baixa incidência. Os ciclos m ais longos que ocorrem a intervalos de vários anos resultam do acúm ulo de indivíduos suscetíveis em coortes de nascim entos sucessivos e declínio subsequente do núm ero de indiví­ duos suscetíveis depois de um surto. As taxas de episódios secundários em contatos dom iciliares e institucionais suscetíveis geralm ente ultrapassam 90%. A idade m é­ dia em que o saram po ocorre depende das taxas de contato com pes­ soas infectadas, declínio dos anticorpos m aternos protetores e cober­ tura com vacina. Nas zonas urbanas com alta densidade populacional e baixa cobertura de vacinação, o saram po é u m a doença que aco­ m ete lactentes e crianças pequenas. A distribuição cum ulativa pode atingir 50% com 1 ano de idade, e um a proporção significativa de crianças adquire o saram po antes dos 9 meses - a idade de vacinação de rotina em m uitos países, de acordo com o esquem a recom endado pelo Program a E xpandido de Im unizações. C om o aum ento da co­ bertura de vacinação contra saram po ou a dim inuição da densidade populacional, a distribuição etária está se deslocando para crianças de mais idade. Nessas situações, casos de saram po predom inam em crianças de idade escolar. Os lactentes e as crianças pequenas, apesar de suscetíveis se não forem protegidos com vacinação, não são expos­ tos ao vírus do saram po o suficiente para causar um a carga significa­ tiva da doença nesse g rupo etário. À m edida que aum enta cada vez m ais a cobertura de vacinação contra saram po, a distribuição etária dos casos pode ser deslocada para a adolescência e idade adulta; essa distribuição já é observada em surtos de saram po nos EUA e exige program as de vacinação contra saram po dirigidos para esses grupos etários mais avançados. Os indivíduos com saram po são contagiantes durante vários dias antes e depois do aparecim ento do exantem a, quando os níveis do vírus do saram po no sangue e nos líquidos corporais estão mais ele­ vados e quando a tosse, a coriza e os espirros, que facilitam a disse­ m inação do vírus, são m ais intensos. A contagiosidade do saram po antes do aparecim ento da doença identificável dificulta a eficiência das m edidas de quarentena. O vírus do saram po pode ser isolado da urina dentro de até 1 sem ana após o aparecim ento do exantem a, e a elim inação do vírus p o r crianças com com prom etim ento da im uni­ dade celular pode ser prolongada. Os am bientes m édicos são locais bem conhecidos de transm is­ são do vírus do saram po. C rianças p odem chegar a postos de saúde durante a fase prodrôm ica, q uando o diagnóstico não é evidente, em ­ bora a criança esteja infectante e tenda a infectar contatos suscetíveis. Os profissionais de saúde p o d em a d q u irir o saram po de crianças infectadas e tran sm itir o vírus a outras crianças. A transm issão h o s­ pitalar pode ser reduzida pela m anutenção de um alto índice de sus­ peita clínica, uso de precauções de isolam ento apropriadas quando

há suspeita de saram po, adm inistração da vacina contra saram po a crianças e profissionais de saúde suscetíveis e docum entação da va­ cinação contra saram po dos profissionais de saúde (isto é, prova da adm inistração de duas doses de vacina contra saram po ou detecção de anticorpos contra o vírus do sarampo. C om o sucesso cada vez m aior dos esforços envidados no con­ trole do saram po, a percepção pública do risco de saram po com o doença dim inui, sendo substituída por um a preocupação acerca dos possíveis eventos adversos associados à vacina contra saram po. Em conseqüência, ocorreram num erosos su rto s de saram po devido à um a atitude de oposição à vacinação de base religiosa ou filosófica ou a m edos infundados de reações adversas graves (ver “Im unização Ativa”, adiante).

D ias após a infecção

■ PATOGENIA O vírus do saram po é transm itido principalm ente p o r perdigotos respiratórios a curta distância e, m enos com um ente, p o r pequenas partículas em aerossois que perm anecem suspensas no ar p o r lo n ­ gos períodos de tempo. A transm issão pelo ar parece ser im portante em certos am bientes, com o escolas, consultórios m édicos, hospitais e locais públicos fechados. O vírus pode ser transm itido por c onta­ to direto com secreções infectadas, porém não sobrevive p or m uito tem po em objetos. O período de incubação do saram po é de cerca de 10 dias até o início da febre e de 14 dias até o aparecim ento do exantem a. Esse período pode ser m ais curto nos lactentes e m ais longo (de até 3 se­ manas) nos adultos. A infecção é iniciada quando o vírus do saram ­ po deposita-se nas células epiteliais do trato respiratório, orofaringe ou conjuntiva (Fig. 192.IA). D urante os prim eiros 2 a 4 dias após a infecção, o vírus do saram po prolifera localm ente na m ucosa respi­ ratória e dissem ina-se para os linfonodos de drenagem . A seguir, o vírus entra na corrente sanguínea nos leucócitos infectados (princi­ palm ente m onócitos), produzindo virem ia prim ária, que dissem ina a infecção pelo sistema reticuloendotelial. A replicação contínua resul­ ta em virem ia secundária, que começa 5 a 7 dias após a infecção e que dissem ina o vírus do saram po p o r todo o organism o. A replicação do vírus do saram po nesses órgãos-alvo, juntam ente com a resposta im unológica do hospedeiro, é responsável pelos sinais e sintom as do saram po que surgem dentro de 8 a 12 dias após a infecção e que m ar­ cam o térm ino do período de incubação.

D ias a p ó s a infecção

■ RESPOSTAS IMUNES As respostas im unes do hospedeiro ao vírus do saram po são essen­ ciais para a elim inação do vírus, a recuperação clínica e o estabele­ cim ento de im unidade de longo prazo (Fig. 192.1C). As respostas im unes inespecíficas (inatas) precoces d u ra n te a fase pro d rô m ica consistem em ativação das células natural killer (NK) e p rodução aum entada das proteínas antivirais, interferon (IFN ) a e IFN -7 . As respostas im unes adaptativas consistem em anticorpos específicos contra o vírus do saram po e respostas celulares. A eficácia protetora dos anticorpos contra o vírus do saram po é ilustrada pela im u n i­ dade conferida aos lactentes pelos a nticorpos m ate rn o s de tra n s­ m issão passiva e proteção dos indivíduos suscetíveis expostos após a adm inistração de im unoglobulina contra o vírus do saram po. Os prim eiros vírus específicos produzidos após a infecção pelo vírus do saram po são do subtipo IgM, com m u d an ça subsequente para isotipos p redom inantem ente IgG l e IgG4. A resposta da IgM está ausente após reexposição ou revacinação e serve com o m arcador de infecção prim ária. A im portância da im unidade celular ao vírus do saram po é d e ­ m o n strad a pela capacidade de crianças com agam aglobulinem ia (incapacidade congênita de pro d u zir anticorpos) de recuperar-se por com pleto do saram po e pelo quadro contrastante de crianças com graves defeitos na função dos linfócitos T, que frequentem en­ te desenvolvem doença grave ou fatal (Cap. 316). A resposta inicial predom inante de células T H1 (caracterizada p o r IFN -7 ) é essencial para a elim inação do vírus, e a resposta TH2 tardia (caracterizada p or interleucina 4) prom ove o desenvolvim ento de anticorpos específicos contra o vírus do saram po, que são essenciais para a proteção do h o s­ pedeiro contra um a reinfecção.

D ias após a infecção

Figura 192.1 Infecção pelo vírus do sarampo: patogenia, manifestações clínicas e respostas imunes. A. Disseminação do vírus do sarampo, desde a infecção inicial do trato respiratório até a disseminação do vírus para a pele. S. Apa­ recimento dos sinais e sintomas clínicos, incluindo manchas de Koplik e exantema. C. Respostas humoral e das células T ao vírus do sarampo. Os sinais e os sintomas do sarampo surgem concomitante com a resposta imune do hospedeiro. (Fonte: WJ Moss, DE Griffin: Nat Rev Microbiol 4:900,2006.) * A credita-se, em geral, que a duração da im unidade protetora após a infecção pelo vírus do saram po de tipo silvestre seja p e rm a ­ nente. A m em ória im unológica ao vírus do saram po inclui tanto a produção contínua de a nticorpos específicos contra o vírus do sa­ ram po quanto a circulação de linfócitos T C D 4+ e C D 8+ específicos contra o vírus do saram po. E ntretanto, as respostas im unes intensas induzidas pela infecção pelo vírus do saram po estão paradoxalm ente associadas a respostas deprim idas a antígenos não relacionados (vírus que não sejam vírus do saram po), que persistem p o r várias sem anas a meses após a reso­ lução da doença aguda. Esse estado de im unossupressão aum enta a suscetibilidade do indivíduo a infecções secundárias po r bactérias e vírus que causam pneum onia e diarréia, sendo responsável por um a proporção substancial de m orbidade e m ortalidade do saram po. As respostas de hipersensibilidade de tipo tardio a antígenos de m em ó­ ria, com o tuberculina, estão suprim idas, e ocorre com prom etim ento das respostas celulares e h um orais a novos antígenos. A reativação da tuberculose e a rem issão de doenças autoim unes após o saram po foram descritas e atribuídas a esse estado de im unossupressão.

M

É ifc

Sarampo

O m édico deve considerar a possibilidade de saram po em in d i­ víduos que apresentam febre e exantem a generalizado, p a rtic u ­ larm ente quando se sabe que o vírus do saram po está circulando, ou quando o paciente fornece um a história de viagem a regiões endêm icas. É preciso tom ar precauções apropriadas para im pe­ dir a transm issão hospitalar. O diagnóstico requer confirm ação laboratorial, exceto durante grandes surtos, nos quais é possível estabelecer um a ligação epidem iológica a um caso confirm ado. O tratam ento é, em grande parte, de suporte e consiste na ad m i­ nistração de vitam ina A e antibióticos (ver “T ratam ento” adiante). P odem o correr com plicações do saram po, incluindo infecções bacterianas secundárias e encefalite, após a doença aguda, exi­ gindo m onitoração cuidadosa, particularm ente nos indivíduos im unocom prom etidos.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Doenças Infecciosas

Na m aioria dos indivíduos, os sinais e os sintom as do saram po são altam ente característicos (Fig. 192.11?). A febre e o mal estar, que sur­ gem cerca de 10 dias após a exposição, são seguidos de tosse, coriza e conjuntivite. A intensidade desses sinais e sintom as aum enta no de­ correr de 4 dias. As m anchas de Koplik (ver Fig. e-7.2) desenvolvem-se na m ucosa bucal cerca de 2 dias antes do aparecim ento do exan­ tema. O exantem a característico do saram po (ver Fig. e-7.3) começa 2 sem anas após a infecção, quando as m anifestações clínicas são mais intensas, e assinala a resposta im une do hospedeiro aos vírus em repli­ cação. Pode haver cefaleia, dor abdom inal, vôm itos, diarréia e mialgia. As m anchas de Koplik (Fig. e-7.2), que são patognom ônicas do saram po, consistem em m anchas branco azuladas de cerca de 1 m m de diâm etro, circundadas p or eritem a. As lesões surgem inicialm ente na m ucosa bucal em oposição aos m olares inferiores, porém o seu n úm ero aum enta rapidam ente, acom etendo toda a m ucosa bucal. D esaparecem com o início do exantem a. O exantem a do saram po com eça na form a de m áculas eritem atosas atrás das orelhas e no pescoço e linha de im plantação dos cabelos. O exantem a progride e acom ete o rosto, o tronco e os braços (Fig. e-7.3), alcançando as p e r­ nas e os pés no final do segundo dia. Á reas de exantem a confluente aparecem no tronco e nos m em bros, e pode-se verificar a presença de petéquias. O exantem a cede lentam ente seguindo a m esm a seqüência de aparecim ento e progressão, com eçando habitualm ente no terceiro ou quarto dias após o seu início. A resolução do exantem a pode ser seguida de descamação. C om o o exantem a característico do saram po é u m a conseqüên­ cia da resposta im une celular, pode não ocorrer em indivíduos com com prom etim ento da im unidade celular (p. ex., pacientes com Aids; Cap. 189). Esses indivíduos apresentam um a alta taxa de caso-fatalidade e, com frequência, desenvolvem pneum onite de células gigantes causada pelo vírus do saram po. D isfunções dos linfócitos T, devido a causas distintas da infecção pelo HIV-1 (p. ex., quim ioterapia do câncer) tam bém estão associados a m aior gravidade do saram po. Um a síndrom e de saram po atípico grave foi observada em recep­ tores de um a vacina contra saram po inativada por form ol (usada nos EUA entre 1963 e 1967 e no Canadá até 1970), que subsequentem en­ te foram expostos ao vírus do saram po de tipo silvestre. O exantem a atípico com eçou nas palm as das m ãos e plantas dos pés e sofreu dis­ sem inação centrípeta para a parte proxim al dos m em bros e tronco, poupando a face. O exantem a foi inicialm ente eritem atoso e m acu ­ lopapular, porém progrediu com frequência para lesões vesiculosas, petequiais ou purpúricas (ver Fig. e-7.22).

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O diagnóstico diferencial do saram po inclui ou tras causas de fe­ bre, exantem a e conjuntivite, incluindo rubéola, doença de Kawa­ saki, m ononucleose infecciosa, roséola, escarlatina, febre m aculosa das M ontanhas Rochosas, infecção p o r enterovírus ou adenovírus e sensibilidade m edicam entosa. A rubéola é u m a doença m ais leve

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sem tosse, com linfadenopatia característica. O exantem a da roséola (exantem a súbito) aparece após a resolução da febre. A linfocitose atípica na m ononucleose infecciosa contrasta com a leucopenia co­ m um ente observada em crianças com saram po.

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico é rapidam ente estabelecido em bases clínicas p or m é­ dicos fam iliarizados com a doença, particularm ente durante surtos. As m anchas de Koplik (Fig. e-7.2) são particularm ente úteis, devido ao seu aparecim ento precoce e p or serem patognom ônicas. O diag­ nóstico clínico é m ais difícil (1) durante a fase prodrôm ica; (2) quan­ do o exantem a é atenuado p o r anticorpos adquiridos passivam ente ou vacinação prévia; (3) quando o exantem a está ausente ou tardio em crianças im unocom prom etidas ou com desnutrição grave, que apresentam com prom etim ento da im unidade celular; e (4) em re­ giões onde a incidência do saram po é baixa e onde outros patógenos são responsáveis pela m aioria das doenças que se m anifestam com febre e exantem a. A definição de caso apresentada pelos Centers for Disease C ontrol and Prevention para o saram po exige: (1) exantem a m aculopapular generalizado de pelo m enos 3 dias de duração; (2) febre de pelo m enos 38,3°C; e (3) tosse, coriza ou conjuntivite. A sorologia constitui o m étodo m ais com um de diagnóstico la­ boratorial. A detecção de IgM específica contra o vírus do saram po em um a única am ostra de soro ou líquido oral é considerada diag­ nóstica de infecção aguda, assim com o um a elevação de quatro vezes ou m ais nos níveis de anticorpos IgG específicos contra o vírus do saram po entre am ostras de soro da fase aguda e fase convalescente. A infecção prim ária no hospedeiro im unocom petente resulta na p ro ­ dução de anticorpos, que são detectáveis dentro de 1 a 3 dias após o aparecim ento do exantem a e que atingem níveis m áxim os em 2 a 4 sem anas. Os anticorpos IgM específicos contra o vírus do saram po podem não ser detectáveis p o r até 4 a 5 dias ou m ais após o apa­ recim ento do exantem a e, em geral, caem para níveis indetectáveis dentro de 4 a 8 sem anas após o início do exantem a. D ispõe-se de vários m étodos para a determ inação dos anticor­ pos dirigidos contra o vírus do saram po. Os testes de neutralização são sensíveis e específicos, e os resultados estão altam ente correlacio­ nados com a im unidade protetora; entretanto, esses testes exigem a propagação do vírus do saram po em cultura celular e, portanto, são dispendiosos e de execução difícil. Os im unoensaios enzim áticos dis­ poníveis no com ércio são usados com m ais frequência. O saram po tam bém pode ser diagnosticado pelo isolam ento do vírus em cultura celular a p artir de am ostras de secreções respiratórias, swabs nasofaríngeos ou conjuntivais, sangue ou urina. A detecção direta de células gigantes em secreções respiratórias, na u rin a ou tecido obtido por biópsia proporciona outro m étodo de diagnóstico. Para a detecção do RNA do vírus do saram po p o r am plificação por m eio de reação em cadeia da p olim erase-transcriptase reversa (RT-PCR) do RNA extraído de am ostras clínicas, são usados primers dirigidos para regiões altam ente conservadas dos genes do vírus do saram po. Os ensaios RT-PCR, que são de extrem a sensibilidade e especificidade, tam bém p odem possibilitar a identificação e carac­ terização de genótipos do vírus do saram po para estudos epidem io­ lógicos m oleculares e p odem diferenciar as cepas de vírus de tipo silvestre do vírus de vacina.

TRATAMENTO

Sarampo

Não existe nenhum a terapia antiviral específica para o saram po. O tratam ento consiste em m edidas de apoio gerais, com o h id ra ­ tação e adm inistração de agentes antipiréticos. Com o as infecções bacterianas secundárias c onstituem um a im p o rtan te causa de m orbidade e m ortalidade após o saram po, o tratam ento efetivo dos casos envolve antibioticoterapia im ediata p ara pacientes com evidências clínicas de infecção bacteriana, incluindo pneum onia e otite m édia. O Streptococcus pneum oniae e o Haemophilus in­ fluenzae tipo b constituem causas com uns de pneum onia bacte­ riana após o saram po; as vacinas contra esses patógenos provavel-

m ente reduzem a incidência de infecções bacterianas secundárias após o saram po. A vitam ina A m ostra-se efetiva para o tratam ento do saram po e pode reduzir acentuadam ente as taxas de m orbidade e m ortali­ dade. A O rganização M undial da Saúde recom enda a ad m in is­ tração de doses diárias de 200.000 UI de vitam ina A du ran te 2 dias consecutivos a todas as crianças com saram po de 12 meses ou m ais de idade. São recom endadas doses m ais baixas para crian ­ ças de m enor idade: 100.000 UI p o r dia para crianças de 6 a 12 meses de idade, e 50.000 UI p or dia para crianças com m enos de 6 meses. Recom enda-se um a terceira dose dentro de 2 a 4 sem a­ nas para crianças com evidências de deficiência de vitam ina A. Em bora essa deficiência não represente um problem a am plam en­ te reconhecido nos EUA, m uitas crianças norte-am ericanas com saram po têm , de fato, baixos níveis séricos de v itam ina A, e essas crianças exibem m aior m orbidade após o saram po. O C o m m it­ tee on Infectious Diseases of the A m erican Academ y o f Pediatrics recom enda que a adm inistração de duas doses diárias consecuti­ vas de vitam ina A seja considerada para crianças hospitalizadas com saram po e suas com plicações, bem com o para crianças com saram po que estão im unodeficientes, que apresentam evidências oftalm ológicas de deficiência de vitam ina A, absorção intestinal dim inuída ou desnutrição m oderada a grave, ou que recentem en­ te m igraram de áreas com altas taxas de m ortalidade p o r saram ­ po. Dispõe-se de form ulações parenterais e orais de vitam ina A. Relatos não científicos descreveram a recuperação de p a ­ cientes grávidas previam ente sadias e im unocom prom etidas com pneum onia do saram po, bem com o de pacientes im u n o co m p ro ­ m etidos com encefalite do saram po, após tratam ento com ribavi­ rina aerossolizada e IV. Entretanto, os ensaios clínicos realizados não dem onstraram de m odo conclusivo os benefícios clínicos da ribavirina em pacientes com saram po.

■ COMPLICAÇÕES As com plicações do saram po envolvem , em sua m aioria, o trato respiratório e incluem os efeitos da pró p ria replicação do vírus do saram po e das infecções bacterianas secundárias. Pode o correr laringotraqueobronquite aguda (crupe) durante o saram po, p o dendo resultar em obstrução das vias respiratórias, p a rticu la rm e n te em crianças de pouca idade. Pode-se verificar o desenvolvim ento de pneum onite de células gigantes devido à replicação do vírus do sa­ ram po no pulm ão de crianças im unocom prom etidas, p articularm en­ te aquelas com infecção pelo HIV-1. M uitas crianças com saram po desenvolvem diarréia, o que contribui p ara a desnutrição. As com plicações do saram po resultam , em sua m aior parte, das infecções bacterianas secundárias do trato respiratório, que são atri­ buíveis a um estado de im unossupressão de várias sem anas a m eses de duração após o saram po agudo. A otite m édia e a broncopneum onia são mais com uns e podem ser causadas pelo S. pneum oniae, H. influenzae tipo b ou p or estafilococos. A recidiva da febre ou a sua persistência com o exantem a sugerem infecção bacteriana secundária. As com plicações raras, porém graves, do saram po envolvem o sistem a nervoso central (SNC). A encefalom ielite pós-saram po com ­ plica cerca de 1 em 1.000 casos, acom etendo p rincipalm ente crianças de m ais idade e adultos. A encefalom ielite, que ocorre dentro de 2 sem anas após o aparecim ento do exantem a, caracteriza-se por febre, crises convulsivas e um a variedade de anorm alidades neurológicas. O achado de desm ielinização periventricular, a indução de resposta im une à proteína básica m ielina e a ausência do vírus do saram po no cérebro sugerem que a encefalom ielite pós-saram po constitui um dis­ túrbio autoim une desencadeado pela infecção pelo vírus do saram po. O utras complicações do SNC que surgem dentro de vários meses a anos após a infecção aguda incluem a encefalite de corpúsculos de inclusão do saram po (ECIS) e a panencefalite esclerosante subagu­ da (PEES). Ao contrário da encefalom ielite pós-saram po, a ECIS e a PEES são causadas pela infecção persistente pelo vírus do saram po. A ECIS é um a com plicação rara, porém fatal, que acom ete indivíduos com deficiência da im unidade celular e que ocorre dentro de vários

meses após a infecção. A PEES é um a doença lentam ente progressiva, caracterizada p o r crises convulsivas e deterioração progressiva das funções cognitiva e m otora, ocorrendo m orte dentro de 5 a 15 anos após a infecção pelo vírus do saram po. C om m ais frequência, a PEES desenvolve-se em indivíduos infectados pelo vírus do saram po com m enos de 2 anos de idade.

■ PROGNÓSTICO A m aioria dos indivíduos com saram po recupera-se e de­ senvolve im unidade protetora de longa duração à reinfec­ ção. As proporções de casos-fatalidade do saram po variam com a idade m édia da infecção, o estado nutricional e im unológico da população, a cobertura da vacinação contra saram po e o acesso à assistência m édica. E ntre os indivíduos previam ente vacinados que se to rn am infectados, a doença é m en o s grave, e as taxas de m o r­ talidade são significativam ente m ais baixas. N os países desenvol­ vidos, m enos de 1 em 1.000 crianças m orre de saram po. Nas áreas endêm icas da África Subsaariana, a proporção de casos-fatalidade de saram po pode atingir 5 a 10% ou mais. O saram po constitui um a im portante causa de m ortalidade infantil em cam pos de refugiados e em populações de m igração interna, onde as proporções de casos-fatalidade têm alcançado 20 a 30%.

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■ PREVENÇÃO Imunização passiva A im unoglobulina hum ana adm inistrada pouco depois da exposição pode atenuar a evolução clínica do saram po. Nos indivíduos im u ­ nocom petentes, a adm inistração de im unoglobulina dentro de 72 h após a exposição im pede habitualm ente a infecção pelo vírus do sa­ ram po e quase sem pre evita a ocorrência de saram po clínico. Q u an ­ do adm inistrada até 6 dias após a exposição, a im unoglobulina ainda im pede ou m odifica a doença. Recom enda-se a profilaxia com im u­ noglobulina para contatos dom iciliares e hospitalares suscetíveis, que correm risco de desenvolver saram po grave, particularm ente crian ­ ças com m enos de 1 ano de idade, indivíduos im unocom prom etidos (incluindo pacientes infectados pelo H IV previam ente im unizados com vacina de vírus vivo atenuado co n tra o saram po) e m ulheres grávidas. C om exceção dos prem aturos, as crianças com m enos de 6 meses de idade geralm ente adquirem proteção parcial ou completa com anticorpos m aternos a dquiridos passivam ente. Se o saram po for diagnosticado na m ãe, todas as crianças não vacinadas da casa d e­ vem receber im unoglobulina. A dose recom endada é de 0,25 mL/kg, a dm inistrada p or via intram uscular. Os indivíduos im unocom pro­ m etidos devem receber 0,5 mL/kg. A dose m áxim a total é de 15 mL. A im unoglobulina IV contém anticorpos contra o vírus do sa­ ram po; a dose habitual de 100 a 400 m g/kg geralm ente proporciona um a profilaxia adequada para a exposição ao saram po de até 3 sem a­ nas ou m ais após a adm inistração de im unoglobulina IV.

Imunização ativa A prim eira vacina contra saram po de virus vivo atenuado foi desenvolvida pela passagem da cepa de Edm onston em fibro­ blastos de em briões de pinto para produzir o vírus E dm ons­ ton B, licenciada em 1963 nos EUA. A passagem adicional do vírus Ed­ m onston B produziu a vacina Schwarz mais atenuada, que atualmente serve como padrão em grande parte do m undo. A cepa Moraten (“mais atenuada”)» que foi aprovada em 1968 e usada nos EUA, está estreita­ mente relacionada do ponto de vista genético com a cepa Schwarz. As vacinas contra saram po liofilizadas são relativam ente estáveis, porém a vacina reconstituída perde rapidam ente a sua potência. As vacinas contra saram po de vírus vivo atenuado são inativadas pela luz e pelo calor e perd em cerca da m etade de sua potência a 20°C e quase toda ela a 37°C d entro de 1 h após a sua reconstituição. Por conseguinte, é preciso m an ter um am biente frio antes e depois da reconstituição. Os anticorpos aparecem inicialm ente dentro de 12 a 15 dias após a vacinação e atingem nível m áxim o com 1 a 3 meses. As vacinas contra saram po são frequentem ente com binadas com o u ­ tras vacinas de vírus vivo atenuado, com o vacinas contra caxum ba e rubéola (MM R) e contra caxum ba, rubéola e varicela (MMR-V).

Doenças Infecciosas 1604

A idade recom endada para a prim eira vacinação varia de 6 a 15 meses e representa um equilíbrio entre a idade ideal p ara soroconver­ são e a probabilidade de contrair o saram po antes dessa idade. A p ro ­ porção de crianças que desenvolvem níveis protetores de anticorpos após a vacinação contra saram po aproxim a-se de 85% com 9 meses de idade e 95% aos 12 meses. As doenças infantis com uns que ocor­ rem concom itantem ente com a vacinação podem reduzir o nível de resposta im une, porém essas doenças não constituem um m otivo vá­ lido para suspender a vacinação. As vacinas contra saram po têm sido bem toleradas e im unogênicas em crianças e adultos infectados pelo HIV-1, em bora os níveis de anticorpos possam dim inuir. Devido à gravidade potencial da infecção pelo vírus do saram po silvestre em crianças infectadas pelo HIV-1, recom enda-se a vacinação de rotina contra o saram po, exceto para as que estão gravem ente im unocom prom etidas. A vacinação contra saram po está contraindicada para indivíduos que apresentam outras deficiências graves da im unidade celular, devido à possibilidade de doença causada p o r infecção p u l­ m onar ou do SNC progressiva pelo vírus da vacina. A duração da im unidade induzida pela vacina é de pelo m enos várias décadas, ou até mais. As taxas de falha secundária da vacina dentro de 10 a 15 após a im unização foram estim adas em cerca de 5%, p orém são provavelm ente m ais baixas quando a vacinação é efetuada depois dos 12 meses de idade. O declínio da concentração de anticorpos não im plica necessariam ente u m a perda com pleta da im unidade protetora; em geral, surge um a resposta im une secundária após reexposição ao vírus do saram po, com rápida elevação dos títu ­ los de anticorpos na ausência de doença clínica franca. As doses padrões das vacinas contra saram po atualm ente ap ro ­ vadas são seguras p ara crianças e adultos im unocom petentes. O corre febre de até 39,4°C em cerca de 5% dos receptores soronegativos, e 2% dos que recebem a vacina desenvolvem exantem a transitório. Foi relatada a ocorrência de trom bocitopenia transitória leve, com inci­ dência de cerca de 1 caso por 40.000 doses de vacina MMR. D esde a publicação de um relatório, em 1998, levantando a h i­ pótese de que a vacina M M R pode causar um a síndrom e de autism o e inflam ação intestinal, grande parte da atenção pública concentrou-se nessa suposta associação. Os eventos que ocorreram após a p u ­ blicação desse relato levaram a um a c obertura dim inuída da vacina no Reino U nido e deram um a im portante lição sobre a interpretação incorreta de evidências epidem iológicas e a com unicação de resul­ tados científicos ao público. A publicação que gerou preocupação foi um a série de casos descrevendo 12 crianças com um distúrbio de desenvolvim ento regressivo e enterocolite crônica; 9 dessas crianças tin h am autism o. Em 8 dos 12 casos, os pais associaram o início do retardo desenvolvim ental à vacinação M M R. Essa associação tem ­ poral sim ples foi interpretada e representada in corretam ente com o um a possível relação causai, inicialm ente pelo principal autor do es­

tudo e, a seguir, p or elem entos da m ídia e público. Subsequentem en­ te, várias revisões abrangentes e estudos epidem iológicos adicionais refutaram as evidências de u m a relação causai entre a vacinação M M R e o autism o.

■ PERSPECTIVAS PARA A ERRADICAÇÃO D0 SARAMPO Os progressos no controle global do saram po reavivaram a discussão de sua erradicação. D iferentem ente da erradicação do poliovírus, a erradicação do vírus do saram po não enfrenta os desafios im postos pela elim inação prolongada de vírus de vacina potencialm ente virulentos e de reservatórios virais am bientais. Entretanto, em com para­ ção com a erradicação da varíola, serão necessários níveis m ais altos de im unidade populacional para interrom per a transm issão do vírus do saram po, haverá necessidade de profissionais de saúde mais alta­ m ente capacitados na adm inistração de vacinas contra o saram po, e a contenção p o r m eio da detecção de casos e vacinação em anel serão m ais difíceis para o vírus do saram po, devido à sua infectivida­ de antes do aparecim ento do exantem a. Novas ferram entas, com o a adm inistração de vacina contra saram po em aerossol, irão facilitar as cam panhas de vacinação em m assa. Apesar dos progressos enorm es, o saram po continua sendo um a im p o rta n te causa de m ortalidade infantil m undial prevenível com vacina e continua causando surtos em com unidades com baixas taxas de cobertura de vacinação contra saram po nos países industrializados.

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CAPÍ T ULO

193

Rubéola (Sarampo Alemão) Laura A. Zim m erm an Susan E. Reef A rubéola foi historicam ente considerada com o um a variante do sa­ ram po ou da escarlatina. Foi som ente em m eados da década de 1900 que foi isolado um agente viral distinto responsável pela rubéola. D e­ pois de um a epidem ia de rubéola na A ustrália, no início da década de 1940, o oftalm ologista N orm an Gregg observou a ocorrência de cataratas congênitas em lactentes cujas m ães relataram a ocorrência de rubéola no início da gestação, e foi descrita pela prim eira vez a síndrom e de rubéola congênita (SRC).

■ ETIOLOGIA O vírus da rubéola é um m em bro da fam ília Togaviridae e o único m em bro do gênero Rubivirus. Esse vírus envelopado de RNA de fila­ m ento simples m ede 50 a 70 nm de diâm etro. Sua proteína central é circundada p or um envoltório de lipoproteína de um a única cam ada, com projeções sem elhantes a espículas contendo duas glicoproteínas, E l e E2. Existe apenas um tipo antigênico de vírus da rubéola, e os seres hum anos constituem o único reservatório conhecido.

■ PATOGENIA E PATOLOGIA

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Rubéola adquirida A rubéola a d quirida caracteriza-se p o r exantem a m aculopapular, habitualm ente de até 3 dias de duração (Fig. 193.1). Até 50% das in ­ fecções pelo vírus da rubéola podem ser subclínicos ou inaparentes. O exantem a é habitualm ente leve, e pode ser difícil detectá-lo em indivíduos de pele m ais escura. Nas crianças, o exantem a constitui habitualm ente o prim eiro sinal de doença. Todavia, em crianças de m ais idade e adultos, um p ró d ro m o de 1 a 5 dias frequentem ente precede o exantem a e pode incluir febre baixa, mal estar e sintom as respiratórios superiores. O p eríodo de incubação é de 14 dias (faixa de 12 a 23 dias): D urante a segunda sem ana após a exposição, pode-se observar o aparecim ento de linfadenopatia, particularm ente occipital e retro-auricular. E m bora a rubéola adquirida seja habitualm ente conside­ rada com o um a doença benigna, a artralgia e a artrite são com uns em adultos infectados, particularm ente em m ulheres. A trom bocitope­ nia e a encefalite são com plicações m enos comuns.

Rubéola (Sarampo Alemão)

E m bora a patogenia da rubéola p ós-natal (adquirida) já esteja bem docum entada, os dados de patologia são lim itados, devido à n a­ tureza benigna da doença. O vírus da rubéola é transm itido de um a pessoa para outra p or m eio de gotículas respiratórias. A im plantação prim ária e a replicação do vírus na nasofaringe são seguidas de dis­ sem inação para os linfonodos. O corre virem ia subsequente que, nas m ulheres grávidas, resulta frequentem ente em infecção da placenta. A replicação do vírus na placenta pode levar à infecção dos órgãos fetais. A patologia da SRC no feto infectado está bem definida, com infecção de quase todos os órgãos; entretanto, a patogenia da SRC está pouco delineada. Nos tecidos, a infecção pelo vírus da rubéola tem efeitos diversos, desde a ausência de lesão até destruição celular. A característica essencial da infecção fetal é a cronicidade, com p e r­ sistência do vírus durante todo o desenvolvim ento do feto in utero e durante até 1 ano após o nascim ento. Os indivíduos com rubéola ad quirida p odem elim inar o vírus desde 7 dias antes do aparecim ento do exantem a até cerca de 5 a 7 dias depois. As infecções tanto clínicas quanto subclínicas são co n ­ sideradas contagiosas. Os lactentes com SRC podem elim inar g ra n ­ des quantidade do vírus nas secreções corporais, particularm ente da garganta e da urina, até 1 ano de idade. Surgiram surtos de rubéola, incluindo alguns em contexto hospitalar, com casos índices de SRC. Por conseguinte, apenas os indivíduos im unes à rubéola podem ter contato com lactentes que apresentam SRC ou que estão congeni­ tam ente infectados pelo vírus da rubéola, m as que não apresentam sinais de SRC.

a elim inação da rubéola e da SRC nos EUA, e, em 2004, um grupo de especialistas concordou de m o d o un ân im e que a rubéola não era m ais um a doença endêm ica naquele país. O s critérios em pregados para d ocum entar a ausência de transm issão endêm ica incluíram bai­ xa incidência da doença, elevada soroprevalência do anticorpo con­ tra a rubéola em âm bito nacional, surtos que foram poucos e conti­ dos (isto é, pequeno n úm ero de casos) e ausência de transm issão endêm ica do vírus (determ inada p o r sequenciam ento genético). Nos EUA, a interrupção da transm issão endêm ica do vírus da rubéola tem sido m antida desde 2001. Apesar de a rubéola e a SRC não serem m ais endêm icas 4} nos EUA, elas continuam sendo um im portante problem a de saúde pública em nível m undial. O núm ero de casos de rubéola notificados no m u n d o inteiro foi de cerca de 900.000 em 1999; esse núm ero declinou continuadam ente p ara 165.000 em 2007. Todavia, o núm ero de casos de rubéola é substancialm ente subesti­ m ado, visto que casos em m uitos países são identificados por m eio de sistemas de vigilância para o saram po, que não são específicos da rubéola. Nos países em desenvolvim ento, estim a-se em 110.000 casos de SRC ocorrem durante os anos não epidêm icos.

■ EPIDEMIOLOGIA A m aior epidem ia recente de rubéola nos EUA ocorreu em 19641965, quando houve um núm ero estim ado de 12,5 m ilhões de casos, resultando em cerca de 20.000 casos de SRC. D esde a introdução do program a de vacinação rotineiro contra a rubéola nos EUA, em 1969, o núm ero de casos de rubéola notificados a cada ano tem dim inuído em m ais de 99%; a taxa de cobertura da vacinação com vacina contra rubéola foi de m ais de 90% entre crianças de 19 a 35 meses de idade desde 1995 e de mais de 95% para crianças de jard im de infância e prim eiro grau, desde 1980. Em 1989, foi estabelecida um a m eta para

Figura 193.1

Exantema maculopapular leve da rubéola em uma criança.

1605

QUADRO 193.1 Manifestações transitórias e permanentes comuns em lactentes com síndrome de rubéola congênita 1 Manifestações transitórias

Manifestações permanentes

Hepatoesplenomegalia

Distúrbio auditivo/surdez

Pneumonite intersticial

Defeitos cardíacos congênitos (persistência do dueto arterioso, estenose da artéria pulmonar

Trombocitopenia com púrpura/ petéquias (p. ex., eritropoiese dérmica ou síndrome de lesões cutâneas purpúreas - blueberry muffin syndrome)

Defeitos oculares (cataratas, turvação da córnea, microftalmia, retinopatia pigmentar, glaucoma congênito)

\

Anemia hemolítica Radiotransparências ósseas Retardo do crescimento intrauterino

Microcefalia

Adenopatia Meningoencefalite

Seqüelas do sistema nervoso central (deficiência mental e atraso motor, autismo)

Síndrome de rubéola congênita A conseqüência m ais grave da infecção pelo vírus da rubéola pode ser observada quando um a m u lh er adquire a infecção d u ran te a gravidez, particularm ente no prim eiro trim estre. As com plicações resultantes podem incluir aborto, m orte fetal, p a rto p rem aturo ou nascim ento vivo com defeitos congênitos. Os lactentes infectados pelo vírus da rubéola in utero podem apresentar num erosos defei­ tos físicos (Fig. 193.1), que m ais com um ente acom etem os olhos, as orelhas e o coração. Essa constelação de defeitos congênitos graves é conhecida com o síndrome da rubéola congênita. Além das m anifes­ tações perm anentes, são observadas inúm eras m anifestações físicas transitórias, incluindo trom bocitopenia com púrp u ra/p etéq u ias (p. ex., eritropoiese dérm ica, síndrom e de lesões cutâneas p u rpúreas [blueberry m uffin syndrome]). A lguns lactentes p odem nascer com infecção congênita pelo vírus da rubéola, porém sem sinais ou sinto­ m as aparentes de SRC, sendo descritos com o lactentes com infecção congênita pelo vírus da rubéola apenas.

■ DIAGNÓSTICO Rubéola adquirida

Doenças Infecciosas

O diagnóstico clínico de rubéola adquirida é difícil, devido ao m im etism o com m uitas doenças caracterizadas p o r exantem as, m an i­ festações clínicas variadas e elevada taxa de doença subclínica e leve. As doenças que p odem assem elhar-se à rubéola na apresentação incluem escarlatina, roséola, toxoplasm ose, quinta m oléstia, saram ­ po e doenças com linfadenopatia suboccipital e retro-auricular. Por conseguinte, a docum entação laboratorial da infecção pelo vírus da rubéola é considerada a única m aneira confiável de confirm ar a pre­ sença de doença aguda. A avaliação laboratorial da infecção pelo vírus da rubéola é rea­ lizada com m étodos sorológicos e virológicos. Para a rubéola adqui­ rida, o diagnóstico sorológico é m ais com um e depende da dem ons­ tração de anticorpos IgM em um a am ostra de soro da fase aguda ou de um a elevação de quatro vezes nos títulos de anticorpo IgG entre as am ostras de fase aguda e de fase convalescente. A técnica de captura da IgM p o r ensaio im unoabsorvente ligado a enzim a é considerada m ais acurada para o diagnóstico sorológico, porém o ensaio indireto para IgM tam bém é aceitável. Após a infecção pelo vírus da rubéola, o anticorpo IgM pode ser detectado durante um período de até 6 se­ m anas. No caso de u m resultado negativo para IgM em am ostras o b ­ tidas antes do quinto dia após o aparecim ento do exantem a, deve-se repetir o teste sorológico. E m bora seja incom um , a reinfecção pelo

vírus da rubéola é possível, e pode-se verificar a presença de anti­ corpos IgM. Para detectar u m a elevação dos títulos de anticorpo IgG indicadora de doença aguda, a am ostra de soro da fase aguda deve ser coletada dentro de 7 a 10 dias após o início da doença, enquanto a am ostra da fase convalescente deve ser obtida cerca de 14 a 21 dias após a prim eira am ostra. O teste de afinidade da IgG é usado em associação com o teste para IgG. A nticorpos de baixa afinidade indicam infecção recente. Os anticorpos IgG m aduros (de alta afinidade) têm m ais tendência a indicar um a infecção que ocorreu h á pelo m enos 2 meses. Esse teste ajuda a distinguir a prim oinfecção da reinfecção. O vírus da rubéola pode ser isolado do sangue e da nasofaringe durante o período p rodrôm ico e p o r um p eríodo de até 2 sem anas após o início do exantem a. Entretanto, com o a secreção do vírus nos indivíduos com rubéola adquirida é m áxim a im ediatam ente antes ou até 4 dias depois do aparecim ento do exantem a, este é o p eríodo ideal para a coleta de am ostras para culturas virais. A detecção do RNA do vírus da rubéola pela reação em cadeia da polim erase-transcriptase reversa (RT-PCR) é um a técnica m ais recentem ente desenvolvida para o diagnóstico de rubéola.

Síndrome de rubéola congênita Um diagnóstico clínico de SRC é razoável quando um lactente apre­ senta um a com binação de cataratas, co m prom etim ento auditivo e defeitos cardíacos; esse padrão é observado em cerca de 10% dos lac­ tentes com SRC. E ntretanto, com o no caso da rubéola adquirida, o diagnóstico laboratorial da infecção congênita é altam ente recom en­ dado, em particular porque as características da apresentação clínica são, em sua m aioria, inespecíficas e p odem estar associadas a outras infecções intrauterinas. O diagnóstico precoce de SRC facilita a inter­ venção clínica apropriada para incapacidades específicas e possibilita a im plem entação de m edidas de controle da infecção. Os testes diagnósticos usados p ara c o nfirm ar a SRC incluem ensaios sorológicos e isolam ento do vírus. Em um lactente com in ­ fecção congênita, os anticorpos IgM séricos podem estar presentes d urante até 1 ano após o nascim ento. Em alguns casos, a IgM pode ser apenas detectável a p a rtir de 1 m ês de idade; p or conseguinte, os lactentes que apresentam sintom as com patíveis com a SRC, m as cujo teste é negativo pouco depois do nascim ento, devem ser reavaliados dentro de 1 mês. Um título de IgG sérica anti-rubéola que persiste além do tem po esperado após a transferência passiva dos anticorpos IgG m aternos (isto é, um título de anticorpos anti-rubéola que não declina na velocidade esperada de um a diluição de 2x/m ês) constitui outro critério sorológico em pregado para confirm ar a SRC. Na infecção congênita, o vírus da rubéola é isolado m ais com u­ m ente de swabs da garganta e, com m enos frequência, da urina e do líquido cerebrospinal. Os lactentes com rubéola congênita podem excretar o vírus p o r um perío d o de até 1 ano, porém as am ostras para isolam ento do vírus têm m ais probabilidade de serem positivas quando obtidas nos prim eiros 6 meses após o nascim ento. O vírus da rubéola em lactentes com SRC tam bém pocje ser detectado por RT-SRC.

Diagnóstico da rubéola em mulheres grávidas Nos EUA, recom enda-se a triagem para anticorpos IgG anti-rubéola com o parte do pré-natal de rotina. As m ulheres grávidas com teste sorológico positivo para anticorpos IgG são consideradas imunes. As m ulheres grávidas suscetíveis devem ser vacinadas após o parto. Um a m ulher grávida suscetível exposta ao vírus da rubéola deve ser testada para anticorpos IgM e um a elevação de quatro vezes nos títulos de anticorpos IgG entre am ostras de soro das fases aguda e convalescente para d e te rm in a r se ela foi infectada d urante a gravi­ dez. As m ulheres grávidas com evidências de infecção aguda preci­ sam ser m onitoradas clinicam ente, e é necessário estabelecer a idade gestacional po r ocasião da infecção m aterna para avaliar a possibili­ dade de risco para o feto. E ntre as m ulheres infectadas pelo vírus da

N ão (66 países ou 34% ) □

Figura 193.2

Sim (127 países ou 66%)

Países que usam a vacina contra a rubéola no Calendário Nacional de Vacinação, 2008. [Da Organização Mundial da Saúde)

TRATAMENTO

Rubéola

Não se dispõe de nenhum tratam ento específico para a infecção pelo vírus da rubéola. O tratam ento sintom ático das várias m an i­ festações, com o febre e artralgia, é apropriado. A im unoglobulina não im pede a infecção pelo vírus da rubéola após a exposição e, portanto, não é recom endada com o profilaxia de rotina após ex­ posição. Em bora a im unoglobulina possa m odificar ou suprim ir os sintom as, ela pode criar um senso indesejável de segurança: lactentes com rubéola congênita nasceram de m ulheres que re ­ ceberam im unoglobulina pouco depois da exposição. A adm inis­ tração de im unoglobulina só deve ser considerada se um a m ulher grávida que foi exposta à rubéola não irá considerar a possibili­ dade de térm ino da gravidez em quaisquer circunstâncias. Nesses casos, a adm inistração IM de 20 mL de im unoglobulina d entro de 72 horas após exposição à rubéola pode reduzir - m as não elim i­ nar - o risco de rubéola.

rubéola durante as prim eiras 11 sem anas de gestação, até 90% dão à luz um lactente com SRC; para a infecção m aterna durante as prim ei­ ras 20 sem anas de gestação, a taxa de SRC é de 20%.

■ PREVENÇÃO Após o isolam ento do vírus da rubéola no início da década de 1960 e a ocorrência de um a pandem ia devastadora, foi desenvolvida um a vacina contra rubéola, que foi aprovada em 1969. N a atualidade, a m aioria das vacinas contendo rubéola (VCR) usadas no m undo intei­ ro consiste em form ulações com binadas de saram po e rubéola (MR) ou saram po, caxum ba e rubéola (M M R). D ispõe-se de um a vacina tetravalente contra saram po, caxum ba, rubéola e varicela (MMRV), em bora não seja am plam ente usada. A carga representada pela rubéola para a saúde pública é princi­ palm ente m edida por meio dos casos de SRC. A epidem ia de rubéola de 1964-1965 nos EUA resultou em mais de 30.000 infecções durante a gravidez. O correu SRC em cerca de 20.000 lactentes nascidos vivos, incluindo mais de 11.000 lactentes com surdez, mais de 3.500 lactentes com cegueira e quase 2.000 com deficiência mental. O custo da epide­ mia ultrapassou a cifra de 1,5 bilhão de dólares. Em 1982, foi estimado que o custo por criança com SRC ultrapassou 200.000 dólares. Na m aioria dos países, há poucas evidências d o c u m e n ta ­ das para elucidar a epidem iologia da SRC. Foram relatados grupos de casos de SRC nos países em desenvolvim ento, e

Sm

estudos de m odelagem m ostraram que, antes da introdução de um program a de vacinação, a incidência da SRC é de 0,1 a 0,2 p or 1000 nascim entos vivos d urante os períodos endêm icos e de 1 a 4 p or 1000 nascim entos vivos nos períodos epidêm icos. Casos de SRC continua­ rão ocorrendo em locais onde o vírus da rubéola circula e onde exis­ tem m ulheres suscetíveis em idade reprodutiva. O m éto d o m ais efetivo de prevenção da ru b éo la a d quirida e da SRC consiste na vacinação com u m a RCV. A adm inistração de um a dose induz soroconversão em 95% ou m ais dos indivíduos com m ais de 1 ano de idade. A im unidade é considerada de longo prazo e, provavelmente, é perm anente. A vacina m ais com um ente usada no m undo inteiro é derivada da cepa do vírus RA27/3. A recom endação atual para vacinação contra rubéola nos EUA consiste em um a dose de vacina M M R aos 12 a 15 m eses de idade e um a segunda dose aos 4 a 6 anos. Os grupos-alvo para vacina contra rubéola em todos os países incluem crianças com m ais de 1 ano de idade, adolescentes e adultos sem prova do cu m en tad a de im unidade, indivíduos em si­ tuações de congregação (p. ex., universitários, m ilitares, profissionais que trabalham em creches e assistência m édica) e m ulheres suscetí­ veis antes e depois da gravidez. Devido ao risco teórico de transm issão do vírus vivo atenuado da vacina ao feto em desenvolvim ento, as m ulheres grávidas não de­ vem receber RCV. Além disso, deve-se evitar a gravidez durante 28 dias após ter recebido um a RCV. Em estudos de acom panham ento de 680 gestantes que não tin h am conhecim ento de sua gravidez e que receberam a vacina contra a rubéola, n e n h u m lactente nasceu com SRC. A adm inistração de u m a RCV d urante a gravidez não constitui habitualm ente um m otivo para considerar o térm ino da gestação. Até 2008, 127 (66%) dos 193 países m em bros-da OMS recom en­ davam a inclusão de um a RCV no calendário de vacinação de rotina infantil (Fig. 193.2). A cobertura de vacinação varia am plam ente e n ­ tre os países m em bro, e a E uropa e regiões da A m érica relatam um a cobertura de m ais de 90%. As m etas para~o'controle ou a elim inação da rubéola e da SRC foram estabelecidas na região das Am éricas, re­ gião da Europa e região do Pacífico O cidental. As outras três regiões (M editerrâneo O riental, Sudeste da Ásia e África) ainda não estabe­ leceram essas metas.

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G e rsh o n

CA PÍ T UL O Caxumba

194 ■ f '-

Steven Rubin Kathryn M. Carbone ■ DEFINIÇÃO A caxum ba é um a infecção viral sistêm ica aguda, classicam ente asso­ ciada ao aum ento de um a ou de am bas as glândulas parótidas.

cunstâncias coincidentes, incluindo (1) situações que prom ovem a dissem inação dos vírus respiratórios entre adultos jovens (p. ex., re­ sidência em dorm itórios universitários), (2) declínio da im unidade conferida pela vacina com o passar do tem po, (3) ausência de vírus de tipo silvestre endêm ico circulante para reforçar periodicam ente as respostas im unes induzidas pelas vacinas, e (4) epidem ias globais contínuas de caxum ba (devido à falta de program as de vacinação contra a caxum ba ou a baixas taxas de vacinação contra a caxum ­ ba onde esses program as já existem ). E nquanto a caxum ba na era pré-vacinal e na era pós-vacinal im ediata era, historicam ente, um a doença da infância, a m aioria dos casos nos EUA ocorre, hoje, em adultos jovens previam ente vacinados.

■ PATOGENIA ■ AGENTE ETIOLÓGICO

Os seres hum anos constituem os únicos hospedeiros naturais do ví­ rus da caxum ba. O período de incubação da caxum ba é de cerca de 19 dias (faixa de 7 a 23 dias). O vírus é transm itido p o r via respirató­ ria através de gotículas, saliva e objetos. Em geral, o vírus da caxum ba é elim inado entre 1 sem ana antes e 1 sem ana depois do início dos sintom as, em bora essa janela pareça ser m ais estreita nos indivíduos vacinados. Os indivíduos são m ais contagiantes 1 a 2 dias antes do aparecim ento dos sintom as clínicos. A replicação prim ária ocorre na m ucosa nasal ou no epitélio m ucoso do trato respiratório superior. As células m ononucleares e as células dos linfonodos regionais p o ­ dem ser infectadas; essa infecção facilita o desenvolvim ento de vi­ rem ia e representa um risco para um a am pla variedade de reações inflam atórias agudas. Os locais clássicos de replicação do vírus da caxum ba incluem as glândulas salivares, os testículos, o pâncreas, os ovários, as glândulas m am árias e o sistem a nervoso central (SNC). Pouco se sabe sobre a patologia da caxum ba, visto que a doença ■ EPIDEMIOLOGIA raram ente é fatal. O vírus replica-se adequadam ente no epitélio glan­ dular, porém a parotidite clássica não constitui um com ponente n e ­ A caxum ba é endêm ica no m u n d o inteiro, ocorrendo epi­ cessário da caxum ba. As glândulas acom etidas contêm infiltrados de dem ias a cada 3 a 5 anos em populações não vacinadas. A estim ativa da incidência global anual é de 100 a 1000 casos células m ononucleares perivasculares e intersticiais e exibem hem or­ p o r 100.000 indivíduos em países que não têm program as nacionais ragia, com edem a proem inente. A necrose das células acinares e do de vacinação contra a caxum ba, onde praticam ente toda a p opula­ epitélio ductal é evidente nas glândulas salivares e no epitélio germ i­ ção já foi infectada quando atinge a idade adulta. Após a introdução nativo dos túbulos sem iníferos dos testículos. O vírus provavelmente da vacina contra caxum ba em 1967 nos EUA, houve um declínio no alcança o líquido cerebrospinal (LCS) através do plexo corioideo ou núm ero de casos notificados; em 2001, esse núm ero caiu de m ais de p or interm édio de células m ononucleares que transitam durante a 150.000 para m enos de 300 - um a redução de 99,8% em relação aos virem ia plasm ática. E m bora os dados relevantes sejam lim itados, a níveis prevacinais. Em 2006, os EUA tiveram o seu m aior surto de encefalite da caxum ba típica parece ser secundária à dissem inação caxum ba em mais de 20 anos, com 6.584 casos notificados. Esse surto respiratória e provavelm ente constitui um processo parainfeccioso, foi precedido de surtos no Reino U nido (2004-2005) e seguido tam ­ conform e sugerido pela ocorrência de desm ielinização perivenosa, bém p o r surtos no Canadá. Evidências epidem iológicas convincentes inflam ação perivascular de células m ononucleares e preservação associaram o vírus de genótipo G aos surtos ocorridos em todos os relativa dos neurônios. Apesar de sua raridade, a suposta encefalite três países. A m aioria dos casos acom eteu estudantes universitários prim ária foi associada ao isolam ento do vírus da caxum ba do tecido de 18 a 23 anos de idade, cuja m aioria havia sido vacinada na in ­ cerebral. Foram encontradas evidências de dissem inação placentária fância. Esses surtos provavelm ente são o resultado de diversas cir­ e intrauterina tanto no início quanto no final da gestação.

A caxum ba é causada p or um param ixovírus com genom a de RNA não segm entado de filam ento negativo constituído de 15.384 bases codificando nove proteínas. A nucleoproteína, a fosfoproteína e a proteína polim erase participam na replicação do vírus e, juntam ente com o RNA genômico, form am o ribonucleocapsídio. O ribonucleocapsídio é circundado p or um envoltório de dupla cam ada de lipídios derivados do hospedeiro, contendo a hem aglutinina-neuram inidase (H N ) viral e as proteínas de fusão (F), que são responsáveis pela liga­ ção às células e pela entrada do vírus e que constituem os principais alvos dos anticorpos neutralizantes do vírus. As funções das outras proteínas virais (m atriz hidrofóbica pequena, V e I) não estão tão bem elucidadas. A seqüência gênica hidrofóbica pequena é altam ente variável e form a a base dos 13 genótipos (A a M ) usados principal­ m ente para fins epidem iológicos m oleculares.

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1608

■ MANIFESTAÇÕES

c l í n ic a s

Figura 194.1 Criança com caxumba. Observe o aumento submandibular e pré-auricular clássico da glândula parótida. [Do Centers for Disease Control and Prevention.)

G lândula parótida (aum entada)

G lândula parótida

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M úsculo este rn o cle id o m asto id e o Eixo orelha-glândula

Eixo orelha-glândula

Figura 194.2 Desenho esquemático da glândula parótida infectada pelo vírus da caxumba (á direita) em comparação com a glândula normal (â esquerda). Um linfonodo cervical aumentado é habitualmente posterior à linha imaginária. (,Reimpressa, com autorização, de Gershon A et al: Mumps, in Krugman’s Infectious Diseases of Children, 11 th ed. Philadelphia, Elsevier, 2004, p. 392.) da caxum ba em m ulheres p ós-puberais tam bém pode m anifestar-se na form a de mastite. A pleocitose d o cum entada do LCS indica que o vírus da caxum ­ ba invade o SNC em cerca de 50% dos casos; entretanto, a doença sintom ática do SNC, na form a de m eningite asséptica, ocorre em m enos de 10% dos casos, com p redom ínio m asculino. Os sintom as do SNC de m eningite asséptica (p. ex., rigidez de nuca, cefaleia e so­ nolência) aparecem cerca de 5 dias após a parotidite e tam bém ocor­ rem com frequência na ausência de com prom etim ento das g lându­ las parótidas. D entro das prim eiras 24 h, pode haver predom ínio dos leucócitos polim orfonucleares no LCS (1.000 a 2.000 células/|xL), porém , no segundo dia, quase todas as células consistem em linfóci­ tos. O nível de glicose do LCS po d e estar baixo, enquanto a concen­ tração de proteína está elevada, um p a d rão que lem bra a m eningite bacteriana. A m eningite p o r caxum ba é u m a m anifestação autoli­ m itada sem risco significativo de m orte ou seqüelas de longo prazo. Em certas ocasiões, paralisias dos nervos cranianos resultaram em seqüelas p erm an en tes, p a rtic u la rm e n te surdez. A incidência re ­ latada de p erd a da audição associada à caxum ba varia entre 1 em 1.000 e 1 em 100.000. Em cerca de 0,1% das infecções, o vírus da caxum ba pode causar encefalite, que se m anifesta na form a de febre alta, com alterações pron u n ciad as do nível de consciência, convul­ sões e sintom as neurológicos focais. Podem -se observar an o rm ali­ dades eletroencefalográficas. Seqüelas p e rm a n en te s são algum as vezes identificadas nos sobreviventes, e as infecções em adultos têm m ais com um ente um prognóstico som brio em com paração com as infecções pediátricas. A taxa de m ortalid ad e associada à encefalite da caxum ba é de cerca de 1,5%. O utros problem as do SNC ocasio­ nalm ente associados à caxum ba incluem ataxia cerebelar, paralisia facial, m ielite transversa, hidrocefalia, síndrom e de G uillain-Barré, paralisia flácida e alterações do com portam ento. A pancreatite da caxum ba, que pode se apresentar com o dor ab­ dom inal, ocorre em cerca de 4% das infecções, porém o seu diag­ nóstico é difícil, visto que u m nível sérico elevado de amilase pode estar associado tanto à parotidite quanto à pancreatite. Um a associa­ ção etiológica entre o vírus da caxum ba e o diabetes m elito juvenil continua controversa. A m iocardite e a fibroelastose endocárdica são raras e autolim itadas, m as podem representar com plicações graves da infecção da caxum ba; entretanto, foram relatadas anorm alidades eletrocardiográficas associadas à caxum ba em até 15% dos casos. O utras com plicações incom uns incluem tireoidite, nefrite, artrite, doença hepática, ceratouveíte e p ú rp u ra trom bocitopênica. É com um haver anorm alidade da função renal, porém a nefrite grave e po ten ­ cialm ente fatal é rara. A inda não foi elucidado se um núm ero exces­ sivo de abortos espontâneos está associado à caxum ba gestacional. A caxum ba durante a gravidez não parece resultar em prem aturidade, baixo peso ao nascer ou m alform ações fetais.

CAPÍTULO 194

Até 50% das infecções pelo vírus da caxum ba são assintom áticos ou levam a sintom as respiratórios inespecíficos. As infecções inaparentes são mais com uns em adultos do que em crianças. O pródrom o da caxumba consiste em febre baixa, m al-estar, mialgia, cefaleia e anorexia. A parotidite da caxum ba - aum ento unilateral ou bilateral de início agudo das glândulas parótidas ou de outras glândulas salivares de m ais de 2 dias de duração sem outra causa aparente - desenvolve-se em 70 a 90% das infecções sintom áticas, habitualm ente dentro de 24 horas após os sintom as prodrôm icos, porém algum as vezes até 1 sem ana depois. Em geral, a parotidite é bilateral, em bora os dois lados possam não estar acom etidos sincronicam ente. O com prom e­ tim ento unilateral é docum entado em cerca de 33% dos casos. O au­ mento das glândulas parótidas é acom panhado de hipersensibilidade e obliteração do espaço entre o lobo da orelha e o ângulo da m an d í­ bula (Figs. 194.1 e 194.2). C om frequência, o paciente relata otalgia e tem dificuldade em comer, deglutir ou falar. O orifício do dueto de Stensen está com um ente eritem atoso e tum efeito. As glândulas submaxilares e sublinguais estão acom etidas com m enos frequência do que a glândula parótida e quase nunca são acom etidas isoladam ente. A tum efação glandular aum enta durante alguns dias e, em seguida, regride de m odo gradual, desaparecendo em 1 sem ana. A sialadenite recorrente é um a seqüela rara da parotidite da caxum ba. Em cerca de 6% dos casos de caxum ba, a obstrução da drenagem linfática em conseqüência da tum efação bilateral das glândulas salivares pode re­ sultar em edem a pré-esternal com cacifo, frequentem ente associado a adenite subm andibular e, raram ente, ao edem a supraglótico que com porta m aior risco de vida. A epididim orquite constitui a segunda m anifestação m ais c o ­ m um da caxum ba, ocorrendo em cerca de 15 a 30% dos casos em hom ens pós-puberais, com c o m p ro m etim e n to bilateral em 10 a 30% desses casos. A orquite, acom panhada de febre, ocorre d u ra n ­ te a prim eira sem ana de parotidite, m as pode surgir até 6 sem anas após a parotidite ou na sua ausência. O testículo fica doloroso e hipersensível e pode estar aum entado até várias vezes o seu tam anho norm al; essa condição regride habitualm ente d e n tro de 1 sem ana. Verifica-se o desenvolvim ento de atrofia testicular em m etade dos hom ens acom etidos. A esterilidade após a caxum ba é rara, enquanto se estim a que a subfertilidade ocorra em 13% dos casos de orquite unilateral e em 30 a 87% dos casos de orquite bilateral. A ooforite é observada em cerca de 5% das m ulheres com caxum ba e pode estar associada a do r abdom inal baixa e vôm itos, porém só raram ente tem sido associada a esterilidade ou m enopausa prem atura. A infecção

cr 03

1609

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

■ PREVENÇÃO

D urante u m surto de caxum ba, o diagnóstico é facilm ente estabeleci­ do em pacientes com parotidite e com história de exposição recente. Entretanto, quando a incidência da doença é baixa, outras causas de parotidite devem ser consideradas, e é necessário proceder a um exa­ me laboratorial p ara a confirm ação do caso. As causas infecciosas de parotidite incluem outros vírus (p. ex., HIV, vírus Coxsackie, vírus parainfluenza tipo 3, vírus influenza A, vírus Epstein-Barr, aden o ­ vírus, parvovírus B I9, vírus da coriom eningite linfocítica, h e rp es­ vírus h um ano 6), bactérias G ram -positivas, m icobactérias atípicas e espécies de Bartonella. Raram ente, outras bactérias G ram -negativas ou anaeróbias estão associadas à parotidite. Além disso, pode haver desenvolvim ento de parotidite em casos de sarcoidose, síndrom e de Sjõgren, síndrom e de Mikulicz, síndrom e de Parinaud, urem ia, dia­ betes melito, ingestão de gom a de lavanderia, desnutrição, cirrose e alguns tratam entos farm acológicos. A parotidite unilateral pode ser causada p or obstrução ductal, cistos e tum ores. N a ausência de p a ­ rotidite ou de aum ento de outras glândulas salivares, os sintom as de outro órgão visceral e/ou com prom etim ento do SNC p odem pred o ­ m inar, e torna-se necessário estabelecer um diagnóstico laboratorial. O utras entidades devem ser consideradas quando aparecem m an i­ festações com patíveis com a caxum ba em outros órgãos diferentes da glândula parótida. A torção de testículo pode produzir um a m assa escrotal dolorosa, sem elhante àquela observada na orquite p or ca­ xum ba. O utros vírus (p. ex., enterovírus) p odem causar m eningite asséptica, que é clinicam ente indistinguível daquela provocada pelo vírus da caxum ba.

A vacinação constitui a única m edida prática de controle; nos EUA, a razão custo-benefício para a vacinação co n tra a caxum ba é de > 13 para os custos diretos (p. ex., despesas m édicas) e de > 24 para custos sociais (incluindo, perda de prod u tiv id ad e dos pacientes e cuidadores). São utilizadas várias vacinas de vírus da caxum ba no m undo; nos EUA, utiliza-se apenas a cepa Jeryl Lynn viva atenuada. De acordo com as recom endações atuais, a vacina contra a caxum ba é adm inistrada com o parte da vacina com binada trivalente contra sa­ ram po, caxum ba e rubéola (M M R -II) ou vacina tetravalente contra saram po, caxum ba, rubéola e varicela (P ro Q u a d ). A vacina m onovalente (M um psV ax) geralm ente não está disponível. Antes da adm inistração de vacina contendo vírus da caxum ba, o m édico deve sem pre consultar as recom endações m ais recentes do Advisory C om m ittee on Im m unization Practices (ACIP). As reco­ m endações atuais para crianças especificam duas doses de vacina contendo vírus da caxumba: a prim eira dose p o r ocasião do prim eiro aniversário ou depois, e a segunda dose adm inistrada a p a rtir de 1 m ês após a prim eira. Nos EUA, as crianças frequentem ente recebem a segunda dose entre 4 e 6 anos de idade. Em 2009, o ACIP fez um a revisão das recom endações para evi­ dência de im unidade à caxum ba em profissionais de saúde, incluindo (1) adm inistração d o cum entada de duas doses de um a preparação contendo vírus da caxum ba vivo, (2) evidência laboratorial de im u­ nidade ou confirm ação laboratorial da doença, ou (3) data de nasci­ m ento anterior a 1957. Para os profissionais de saúde não vacinados nascidos antes de 1957, que carecem de evidências laboratoriais de im unidade à caxum ba ou confirm ação laboratorial da caxum ba, as instituições devem considerar a adm inistração de duas doses de va­ cina M M R no intervalo apropriado; du ran te u m surto de caxum ba, recom enda-se a vacinação desses indivíduos. A vacina contra caxum ba contém vírus vivo atenuado. Não é recom endada para m ulheres grávidas, para indivíduos que tiveram um a reação alérgica potencialm ente fatal a com ponentes da vacina, nem para indivíduos em situações de im unossupressão prim ária ou secundária clinicam ente significativa. (Para m ais detalhes, ver as di­ retrizes do ACIP no website dos C enters for Disease C ontrol and Pre­ vention.) Em certas ocasiões, foram relatadas reações febris e paroti­ dite logo após a vacinação contra caxum ba. As reações alérgicas após a vacinação (p. ex., exantem a e pru rid o ) são incom uns e costum am ser leves e autolim itadas. Com plicações m ais graves, com o m eningite asséptica, têm sido causalm ente associadas a certas cepas da vacina, m as não à cepa Jeryl Lynn. A im unidade contra caxum ba está associada ao desenvolvimento de anticorpos neutralizantes, em bora não se tenha estabelecido um a correlação específica de proteção. O corre soroconversão em cerca de 95% dos receptores da cepa Jeryl Lynn; entretanto, a eficácia da vacina é de cerca de 80% para um a dose e de 90% para duas doses. Dados re­ centes indicam um declínio das taxas de soropositividade com o passar do tempo, desde a vacinação. Em bora seja geralm ente aceito de que o vírus da caxum ba é sorologicam ente m onotípico, fopam detectadas di­ ferenças antigênicas entre vírus isolados. Não se sabe ao certo se essas diferenças podem levar a um escape imune. O papel da resposta imune celular não está bem esclarecido, porém há evidências de que ele pode ajudar a lim itar a dissem inação do vírus e as Complicações.

■ DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Doenças Infecciosas 1610

O diagnóstico laboratorial baseia-se na detecção de antígenos ou RNA virais ou na sorologia. Os antígenos virais podem ser detectados p or coloração im unofluorescente específica para caxum ba de am os­ tras clínicas diretam ente ou, com m ais frequência, após incubação de am ostras clínicas com culturas de células. Mais com um ente, o vírus da caxum ba é detectado com o RNA viral pela reação em cadeia da polim erase (PCR) de transcrição reversa, que se acredita seja mais rá ­ pida, sensível e específica do que a detecção do vírus vivo p or ensaios de im unofluorescência; entretanto, os resultados falso-negativos não são raros com ambos os m étodos. Em geral, o vírus é pesquisado em m aterial obtido p or swab da garganta, em bora tenha sido detectado no LCS, na urina e no líquido seminal. Apesar da aparente frequência da virem ia, o vírus da caxum ba só raram ente tem sido isolado do sangue, possivelm ente devido à presença de anticorpos específicos. Em am ostras de urina, os supostos inibidores da PCR reduzem o va­ lor relativo dos m étodos de teste do RNA. O diagnóstico sorológico da caxum ba (isto é, resposta positiva da IgM ou elevação significativa do título de IgG em am ostras de soro pareadas da fase aguda e fase convalescente) é obtido por ensaio de im unoadsorção ligado a enzim a (ELISA). N a atualidade, o diag­ nóstico sorológico é de valor lim itado: a IgM é detectada em m enos de 20% dos casos nos indivíduos vacinados, e os títulos de IgG no soro da fase convalescente podem estar apenas nom inalm ente acim a daqueles da fase aguda. Por conseguinte, na atualidade, a capacidade de detecção do RNA ou dos antígenos virais para c o nfirm ar casos é m uito m aior que a da sorologia. Hoje, os testes sorológicos tra d i­ cionais e de execução trabalhosa, com o fixação do com plem ento, inibição da hem aglutinação e neutralização do vírus, são apenas ra ­ ram ente efetuados. A principal desvantagem em substituir esses e n ­ saios sorológicos funcionais pelo m étodo ELISA consiste na detecção pelo ELISA de todos os anticorpos específicos contra o vírus, incluin­ do aqueles que não são neutralizantes (isto é, não protetores). Dessa m aneira, um indivíduo pode ser soropositivo pelo ELISA, m as pode carecer de níveis protetores de anticorpos. E m bora exista um a forte associação entre a presença de anticorpo neutralizante contra o vírus da caxum ba e a proteção contra doença, não existe um título abso­ luto de anticorpos preditivo de proteção sorológica; nesse aspecto, a caxum ba difere de outras infecções respiratórias, com o o saram po.

TRATAMENTO

Caxumba

A caxum ba é geralm ente um a doença benigna de autorresolução. O tratam ento da parotidite e de outras m anifestações clíni­ cas é sintom ático e de suporte. A adm inistração de analgésicos e a aplicação de com pressas m ornas ou frias na região da parótida podem ser úteis. A d or testicular pode ser aliviada pela aplicação local de com pressas frias e suporte da bolsa escrotal. Além disso, podem ser utilizados bloqueios anestésicos. N em a adm inistração

de glicocorticoides, nem a incisão da túnica albugínea têm valor com provado na orquite grave. Inform ações não científicas sobre um pequeno núm ero de pacientes com orquite sugerem que a a d ­ m inistração subcutânea de interferon a 2 b pode ajudar a preservar o órgão e a fertilidade. Em certas ocasiões, efetua-se um a punção lom bar para aliviar a cefaleia associada à m eningite. Não foi d e ­ m onstrado consistentem ente que a im unoglobulina anticaxum ba seja efetiva na prevenção da caxum ba, e a sua adm inistração não é recom endada para tratam ento ou para profilaxia pós-exposição.

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A g r a d e c im e n t o s

Os autores agradecem a Dra. Anne Gershon, a autora deste capítulo em edições anteriores deste livro.

BIBLIOGRAFIA I et al: Etiology of mumps-like illnesses in children and adolescents vaccinated for measles, mumps, and rubella. J Infect Dis 191:719,2005

D a v id k in

CA P Í T UL O

195 J

Raiva e Outras Infecções Causadas por Rabdovírus Alan C. Jackson RAIVA A raiva é um a doença infecciosa aguda e rapidam ente progressiva do sistem a nervoso central (SNC) em seres h um anos e anim ais, que é causada pela infecção pelo vírus da raiva. A infecção é norm alm ente transm itida p o r anim ais vetores. A raiva tem um a form a encefalítica e um a form a paralítica, que evoluem para a m orte.

■ AGENTE ETIOLÓGICO

■ EPIDEMIOLOGIA A raiva é um a infecção zoonótica, que acom ete um a varie­ dade de m am íferos no m u n d o inteiro, exceto na A ntártica e em algum as ilhas. O vírus da raiva é habitualm ente tran s­ m itido a seres hum anos pela m o rd ed u ra de um anim al infectado.

R eid F et al: Epidemiologic and diagnostic evaluation of a recent mumps out­ break using oral fluid samples. J Clin Virol 41:134,2008 R ota JS et al: Investigation of a mumps outbreak among university students with two measles-mumps-rubella (MMR) vaccinations, Virginia, September-December 2006. J Med Virol 81:1819, 2009

A raiva canina é endêm ica em m uitos países de poucos recursos e recursos lim itados e continua representando um a am eaça aos seres hum anos, particularm ente na Ásia e na Á frica (ver “Considerações Globais”, adiante). A raiva canina endêm ica foi elim inada dos EUA e da m aioria dos outros países de alto nível socioeconôm ico. A raiva é endêm ica em espécies selvagens, e foi identificada um a variedade de reservatórios anim ais em diferentes países. D ados de vigilância de 2008 identificaram 6.841 casos confirm ados de raiva em anim ais nos EUA (incluindo Porto Rico). A penas 7% desses casos acom eteram anim ais dom ésticos, incluindo 294 casos em gatos, 75 em cães e 59 em gado. Os reservatórios silvestres da A m érica do N orte, in cluin­ do morcegos, guaxinins, gam bás e raposas, têm infecção endêm ica, causada p o r um a ou m ais variantes do vírus da raiva em cada es­ pécie (Fig. 195.1). O corre propagação da raiva para outras espécies silvestres e para anim ais dom ésticos. Existem variantes do vírus da raiva do m orcego em cada estado dos EUA, exceto no Hawaii, que são responsáveis pela m aior parte dos casos de raiva hum ana adqui­ rida endem icam ente naquele país. A raiva nos guaxinins é endêm ica ao longo de toda a costa leste dos EUA. A raiva que acom ete gambás predom ina no m eio oeste, com outro foco na Califórnia. A raiva em raposas ocorre no Texas, Novo México, A rizona e Alasca. As variantes do vírus da raiva isoladas de seres hum anos ou de outras espécies de m am íferos podem ser identificadas p o r amplifica­ ção pela reação em cadeia da polim erase e transcrição reversa (RT-PCR) e sequenciam ento ou p or caracterização com anticorpos m o ­ noclonais. Essas técnicas m ostram -se úteis em casos hum anos sem história conhecida de exposição. N o m u n d o inteiro, os casos de raiva hum ana são transm itidos, em sua m aioria, a p a rtir de cães em p aí­ ses com raiva canina endêm ica e com transm issão entre cães, e casos hum anos podem ser im portados p o r viajantes que retorn am dessas regiões. Na Am érica do N orte, a doença h um ana está habitualm ente associada à transm issão p o r m orcegos; nesses casos, pode não h a ­ ver história conhecida de m ordedura de m orcego ou outra exposição a esses anim ais. Os casos hu m an o s são devidos, em sua m aioria, a um a variante do vírus da raiva do m orcego associada aos morcegos prateados e pipistrelle do leste. Trata-se de m orcegos pequenos, cuja m ordedura pode não ser reconhecida, e o vírus adaptou-se para a sua replicação na tem peratura da pele e em tipos de células que estão presentes na pele. A transm issão p o r exposição sem m ordedura é relativam ente in ­ com um . Aerossóis gerados no laboratório ou em cavernas contendo m ilhões de m orcegos-de-cauda-livre brasileiros raras vezes têm cau-

Raiva e Outras Infecções Causadas por Rabdovírus

O vírus da raiva é um m em bro da fam ília R habdoviridae. Dois gê­ neros dessa família, Lyssavirus e Vesiculovirus, contêm espécies que causam doença hum ana. O vírus da raiva é um Lyssavirus que infecta um a am pla gam a de anim ais e que provoca doença neurológica gra­ ve quando transm itido a seres hum anos. Esse vírus de RNA de fita simples possui um genom a não segm entado de sentido negativo (antissentido), que consiste em 11.932 nucleotídios e que codifica cinco proteínas: o nucleocapsídio, a proteína fosfoproteína, um a proteína da m atriz, glicoproteína e um a grande proteína polim erase. V arian­ tes do vírus da raiva, que podem ser caracterizadas p or seqüências distintas de nucleotídios, estão associadas a reservatórios anim ais específicos. Foram descritas cinco outras espécies de vírus não raiva do gênero Lyssavirus, que causam um quadro clínico sem elhante ao da raiva. O vírus da estom atite vesicular, um vesiculovirus, provoca vesiculação e ulceração no gado, em cavalos e outros anim ais e causa um a doença sistêm ica leve e autolim itada nos seres h um anos (ver “O utros Rabdovírus,” adiante).

Polgreen PM et al: The duration of m um ps virus shedding after the onset of symptoms. Clin Infect Dis 46:1447,2008

1611

Gambá

**T_ _

Gambá

Gambá /GambáGuaxinim Gambá

iRapbsa

Mangusto

Figura 195.1

Distribuição das principais variantes do vírus da raiva entre reservatórios terrestres silvestres nos EUA e Porto Rico, 2008. [De JD Blanton et a i:

JAm Vet Med Assoc 235:676,2009, Centers for Disease Control and Prevention.)

sado raiva hum ana. O correu transm issão a p a rtir de transplante de córnea e, recentem ente, de transplante de órgãos sólidos, bem com o de um conduto vascular (para transplante de fígado) de doadores não diagnosticados com raiva no Texas e na A lem anha. A transm issão entre seres hum anos é extrem am ente rara, em bora um a preocupação teórica acerca da transm issão a profissionais de saúde tenha levado à im plem entação de técnicas de barreira para evitar exposições.

■ PATOGENIA

Doenças Infecciosas 1612

O período de incubação da raiva (definido com o o intervalo entre a exposição e o início da doença clínica) é habitualm ente de 20 a 90 dias; todavia, em raros casos, é curto, com o alguns dias, ou estende-se p or m ais de 1 ano. D urante a m aior parte do período de incuba­ ção, acredita-se que o vírus da raiva esteja presente no local de in o ­ culação ou próxim o a ele (Fig. 195.2). Nos m úsculos, sabe-se que o vírus liga-se a receptores nicotínicos de acetilcolina nas m em branas pós-sinápticas nas junções neurom usculares; entretanto, os detalhes exatos da entrada do vírus na pele e nos tecidos subcutâneos ainda não foram esclarecidos. O vírus da raiva dissem ina-se de form a centrípeta ao longo dos nervos periféricos em direção ao SNC, a um a velocidade de até cerca de 250 m m /d ia p o r m eio de transporte axônico rápido para a m edula espinal ou o tronco encefálico. Não há evidências bem docum entadas de dissem inação hem atogênica do vírus da raiva. Assim que entra no SNC, o vírus da raiva dissem ina-se rapidam ente para outras regiões do SNC através de transporte axônico rápido ao longo de conexões neuroanatôm icas. Os neurônios são proem inentem ente infectados n a raiva, enquanto a infecção de astrócitos é incom um . Após o estabelecim ento da infecção no SNC, ocorre dissem inação centrífuga ao longo de nervos sensitivos e autônom os para outros tecidos, incluindo as glândulas salivares, o coração, as glândulas suprarrenais e a pele. O vírus da raiva replica-se nas células acinares das glândulas salivares e é secretado na saliva de anim ais raivosos que atuam com o vetores da doença.

E studos patológicos m ostram alterações inflam atórias discretas no SNC nos casos de raiva, com infiltração inflam atória m ononuclear nas leptom eninges, nas regiões perivasculares e no parênquim a, incluindo nódulos da m icróglia, d enom inados Babes. Em geral, as alterações neuronais degenerativas não são proem inentes, e há pouca evidência de m orte neuronal; em certas ocasiões, observa-se neuronofagia. As alterações patológicas são surpreendentem ente discretas tendo em vista a gravidade clínica e a evolução fatal da doença. O achado patológico m ais característico na raiva é o corpúsculo de Negri (Fig. 195.3). Os corpúsculos de N egri são inclusões citoplasm áticas eosinofílicas nos neurônios cerebrais, que são com postos de proteí­ nas e DNA viral. Essas inclusões o correm em um a m inoria de neurô­ nios infectados, são com um ente observadas nas células de Purkinje do cerebelo e nos neurônios piram idais do hipocam po e, com m enos frequência, ocorrem nos neurônios corticais e do tronco encefálico. Os corpúsculos de N egri não são observados em todos os casos de raiva. A ausência de alterações neuronais degenerativas p roem inen­ tes levou ao conceito de que a disfunção neuronal - m ais do que a m orte dos neurônios - é responsável pela doença clínica na raiva. A base das alterações com portam entais, incluindo o com portam ento agressivo dos anim ais raivosos, não está bem elucidada.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Na raiva, a ênfase precisa ser na profilaxia pós-exposição iniciada an ­ tes do aparecim ento de quaisquer sinais ou sintom as. Em geral, deve-se suspeitar da raiva com base na apresentação clínica. A doença m anifesta-se habitualm ente na form a de encefalite atípica, com re­ lativa preservação da consciência. Pode ser difícil reconhecer a raiva num estágio avançado da evolução clínica, quando já ocorreu p ro ­ gressão para o coma. E m um a m inoria de pacientes, ocorre paralisia flácida aguda. São reconhecidas as fases prodrôm ica, neurológica aguda e com atosa, que h abitualm ente progridem para a m orte, a des­ peito da terapia agressiva (Q u ad ro 195.1).

6 . Infecção de n e urônios cerebrais e d isfu nçã o neuronal

Olho

7. D issem inação centrífu g a ao longo de nervos para glândulas salivares, pele, córneas e outros órgãos

Glândulas salivares

3. O vírus se liga aos receptores n icotínicos de a ce tilcolina na ju n ção n e u rom uscular

5. R eplicação nos neurônios m otores da m edula espinal e gâ n glio s da raiz dorsal e a scensão rápida para o cérebro Gânglio da raiz dorsal

Nervos sensitivos para a pele

4. O v iru s segue dentro de axô n io s nos nervos periféricos através de tra n sp o rte axônico rápido re trógrado.

Músculo esquelético

2 . R eplicação viral no m úsculo

Medula espinal

1. V íru s inoculado

Figura 195.2 Representação esquemática dos eventos patogênicos após a inoculação periférica do vírus da raiva. (Adaptada de JacksonAC: Human disease, em

Características prodrômicas As características clínicas mais precoces da raiva com eçam com m a­ nifestações prodrôm icas inespecíficas, incluindo febre, m al estar, cefaleia, náusea e vômitos. Além disso, podem ocorrer ansiedade ou agitação. Os sintomas neurológicos específicos mais precoces da raiva consistem em parestesias, dor ou prurido perto do local de exposição, que ocorre em 50 a 80% dos pacientes e sugere fortem ente a raiva. Nesse ponto, a ferida está habitualm ente cicatrizada, e esses sintom as provavelm ente refletem infecção com alterações inflam atórias asso­ ciadas na raiz dorsal local ou em gânglios sensitivos cranianos.

Raiva encefalítica São observadas duas form as neurológicas agudas de raiva nos seres hum anos: a encefalítica (furiosa) em 80% dos casos e a paralítica em 20%. Algum as das m anifestações da raiva encefalítica tam bém p o ­ dem ser observadas em outras encefalites virais. Essas m anifestações

incluem febre, confusão, alucinações, com batividade e convulsões. A disfunção autônom a é com um e pode resultar em hipersalivação, pele arrepiada, arritm ias cardíacas e priapism o. Na raiva encefalítica, os episódios de hiperexcitabilidade são seguidos de períodos de total lucidez, que se tornam m ais curtos à mecfida que a doença pro g ri­ de. A encefalite da raiva distingue-se pelo acom etim ento precoce do tronco encefálico, que resulta nas características clássicas de hidrofobia (contração involuntária dolorosa do diafragm a e dos m úsculos acessórios respiratórios, laríngeos e faríngeos em resposta à degluti­ ção de líquidos) e de aerofagia (as m esm as características causadas pela estim ulação de um a tragada de ar. Esses sintom as são provavel­ m ente devidos à disfunção dos neurônios infectados do tronco ence­ fálico, o que norm alm ente inibe os neurônios inspiratórios próxim os ao núcleo ambíguo, resultando em reflexos de defesa exagerados que protegem o trato respiratório. A com binação de hipersalivação e dis­ função faríngea tam bém é responsável pelo aspecto clássico de “boca

Raiva e Outras Infecções Causadas por Rabdovírus

Rabies, editado por AC Jackson e WH Wunner,2002, Academic Press, San Diego, pp. 219-244; com autorização.)

1613

I

w

/

Figura 195.3 Três grandes corpúsculos de Negri no citoplasma de uma célula de Purkinje cerebelar de um menino com 8 anos de idade que morreu de raiva após ter sido mordido por um cão raivoso no México. (De AC Jackson, E Lopez-Corella, N Engl J Med 335:568,1996. © Massachusetts Medicai Society.)

espum ando” (Fig. 195.4). A disfunção do tronco encefálico progride rapidam ente, e o com a seguido de m orte em questão de dias é a regra, a não ser que a evolução seja prolongada p o r m edidas de suporte. C om essas m edidas, as com plicações tardias podem incluir insufi­ ciência cardíaca e/ou respiratória, distúrbios do equilíbrio hídrico (síndrom e de secreção inapropriada de horm ô n io antidiurético ou diabetes insípido), edem a p ulm onar não cardiogênico e hem orragia gastrintestinal. As arritm ias cardíacas podem ser devidas à disfunção que acom ete centros vitais no tronco encefálico ou à m iocardite. A falência m últipla de órgãos é com um em pacientes tratados agressi­ vam ente em unidades de terapia intensiva.

Figura 195.4 Espasmo hidrofóbico dos músculos inspiratórios associado a terror em um paciente com raiva encefalítica (furiosa) que tentou beber água. (Copyright DA Warrell, Oxford, UK; com autorização.)

Raiva paralítica Cerca de 20% dos pacientes apresentam raiva paralítica, em que pre­ dom ina a fraqueza m uscular, e nquanto as principais características da raiva encefalítica (hiperexcitabilidade, hidrofobia e aerofobia) es­ tão ausentes. O corre fraqueza m uscular flácida precoce e p roem inen­ te, que frequentem ente com eça no m em bro onde houve a m ordida, dissem inando-se para p ro d u z ir q uadriparesia e fraqueza facial. O acom etim ento esfincteriano é com um , enquanto o com prom etim en­ to sensorial é habitualm ente leve; esses casos costum am ser diagnos­ ticados incorretam ente com o síndrom e de Guillain-Barré. Em geral, os pacientes com raiva paralítica sobrevivem alguns dias m ais do que aqueles que apresentam raiva encefalítica, porém sobrevêm , en tre­ tanto, a falência de m últiplos órgãos.

■ INVESTIGAÇÕES LABORATORIAIS

Doenças Infecciosas

QUADRO 195.1

Estágios clínicos da raiva Duração típica

Sinais e sintomas

Período de incubação

20 a 90 dias

Nenhum

Pródromo

2 a 10 dias

Febre, mal estar, anorexia, náusea, vômitos, parestesias, dor ou prurido no local da ferida

Encefalítica (80%)

2 a 7 dias

Ansiedade, agitação, hiperatividade, comportamento bizarro, alucinações, disfunção autônoma, hidrofobia

Paralítica (20%)

2 a 10 dias

Paralisia flácida no(s) membro(s) que progride para a quadriparesia com paralisia facial

1 Fase

Doença neurológica aguda

Coma, morte3

0 a 14 dias

aA recuperação é rara. Fonte: MAW Hattwick: Rabies virus, in Principies and Practice of Infectious Diseases, GL Mandell et al. (eds), New York, Wiley, 1979, PP 1217-1228. Adaptado da Elsevier, com autorização.

1614

Os exames laboratoriais de rotina na raiva fornecem , em sua m aioria, resultados norm ais ou exibem anorm alidades inespecíficas. O h em o ­ gram a está habitualm ente norm al. O exam e do líquido cerebrospinal (LCS) frequentem ente revela pleocitose m ononuclear discreta, com ligeira elevação do nível de p roteína. A pleocitose grave (m ais de 1.000 leucócitos/ |jlL ) é incom um e deve levar à ifívestigação de um diagnóstico alternativo. A TC do crânio está habitualm ente norm al na raiva. A RM do cérebro p ode revelar anorm alidades do sinal no tronco encefálico ou em outras áreas da substância cinzenta, porém esses achados são variáveis e inespecíficos. O eletroencefalogram a m ostra apenas anorm alidades inespecíficas. N aturalm ente, os testes im portantes nos casos em que há suspeita de raiva incluem aqueles que podem identificar um diagnóstico alternativo potencialm ente tratável (ver “D iagnóstico Diferencial,” adiante).

■ DIAGNÓSTICO Na Am érica do N orte, o diagnóstico de raiva frequentem ente não é considerado até um estágio relativam ente avançado da evolução clí­ nica, m esm o com um a apresentação clínica típica. Esse diagnóstico deve ser considerado em pacientes com encefalite atípica aguda ou com paralisia flácida aguda, incluindo aqueles em que se suspeita da síndrom e de Guillain-Barré. A ausência de história de m ordedura de anim al é com um na A m érica do Norte. A ausência de hidrofobia não

é rara na raiva. Assim que houver suspeita de raiva, devem -se efetu­ ar exames laboratoriais específicos para confirm ar o diagnóstico. As am ostras úteis para o diagnóstico incluem am ostras de soro, LCS, sa­ liva fresca, am ostras de biópsia cutânea do pescoço e tecido cerebral (raram ente obtido antes da m orte). C om o a biópsia cutânea depende da dem onstração do antígeno do vírus da raiva nos nervos cutâneos na base dos folículos pilosos, as am ostras são habitualm ente obtidas da pele com cabelos na nuca. Esfregaços de impressão da córnea têm baixo rendim ento diagnóstico e, em geral, não são efetuados. Os exa­ mes laboratoriais específicos para raiva antem ortem negativos nunca excluem um possível diagnóstico de raiva, e pode ser necessário repe­ ti-los depois de um intervalo de tem po para confirm ação diagnóstica.

TRATAMENTO

Raiva

Não existe nenhum tratam ento estabelecido para a raiva. Houve várias falhas recentes do tratam ento com com binação de agentes antivirais, cetam ina e com a terapêutico (induzido) - m edidas que foram usadas em um sobrevivente sadio nos quais foram detecta­ dos anticorpos contra o vírus da raiva p o r ocasião da apresenta­ ção. Deve-se p rocurar a opinião de um especialista antes de ini­ ciar um ciclo de terapia experim ental. U m a abordagem paliativa pode ser apropriada para alguns pacientes.

Anticorpos específicos contra o vírus da raiva

■ PROGNÓSTICO

Em um paciente previam ente não im unizado, a presença de anticor­ pos neutralizantes séricos contra o vírus da raiva é diagnóstica. E ntre­ tanto, com o o vírus da raiva infecta tecidos neuronais im unologica­ m ente privilegiados, pode não haver produção de anticorpos séricos até um estágio avançado da doença. Os anticorpos podem ser detec­ tados dentro de poucos dias após o início dos sintom as, porém alguns pacientes m orrem na ausência de anticorpos detectáveis. A presença de anticorpos específicos contra o vírus da raiva no LCS sugere ence­ falite da raiva, independentem ente do estado de imunização.

A raiva é um a doença quase uniform em ente fatal, porém quase sem ­ pre passível de prevenção com terapia pós-exposição apropriada d u ­ rante o período de incubação inicial (ver adiante). Existem sete casos bem d o cum entados de sobrevida da raiva. Todos esses pacientes, exceto um , tinham recebido vacina contra a raiva antes do início da doença. O único sobrevivente que não havia recebido vacina tinha anticorpos neutralizantes contra o vírus da raiva no soro e no LCS p or ocasião da apresentação clínica. A m aioria dos pacientes com rai­ va m orre dentro de vários dias da doença, a despeito dos cuidados agressivos em um a unidade de terapia intensiva.

Amplificação por RT-PCR A detecção do RNA do vírus da raiva pela RT-PCR é altam ente sen­ sível e específica. Essa técnica pode detectar o vírus em am ostras de saliva fresca, LCS e tecido cutâneo e cerebral. Além disso, a RT-PCR com sequenciam ento genético pode distinguir as variantes do vírus da raiva, possibilitando a identificação da provável fonte de um a in ­ fecção.

■ PREVENÇÃO Profilaxia pós-exposição C om o não existe n e nhum tratam ento efetivo p ara a raiva, é extrem a­ m ente im portante prevenir a ocorrência da doença após exposição a um anim al. A Fig. 195.5 m ostra as etapas envolvidas na tom ada de decisão acerca da profilaxia pós-exposição (PPE) contra a raiva.

Teste do anticorpo fluorescente direto O teste do anticorpo fluorescente direto (AFD) com anticorpos con­ tra o vírus da raiva conjugados a corantes fluorescentes é altam ente sensível e específico e pode ser realizado rapidam ente e aplicado a am ostras de biópsia cutânea e tecido cerebral. Nas biópsias cutâneas, pode-se detectar o antígeno do vírus da raiva nos nervos cutâneos, na base dos folículos pilosos.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O diagnóstico da raiva pode ser difícil na ausência de história de expo­ sição a anim ais, e quando o indivíduo pode não lem brar de qualquer exposição a anim al (p. ex., morcego). A apresentação da raiva é habi­ tualm ente m uito diferente daquela da encefalite viral aguda devida à m aioria das outras causas, incluindo encefalite po r herpes simples e encefalite po r arbovírus (p. ex., do Nilo O cidental). Podem ocorrer sintom as neurológicos precoces no local da m ordida, e pode haver m anifestações precoces de com prom etim ento do tronco encefálico com preservação da consciência. Pode ocorrer encefalom ielite pós-infecciosa (im unologicam ente m ediada) após influenza, saram po, caxum ba e outras infecções; além disso, pode ocorrer com o seqüela de im unização com vacina contra a raiva derivada de tecidos neurais, que é usada apenas em países de recursos lim itados e países pobres. A raiva pode m anifestar-se na form a de sintom as neuropsiquiátricos incom uns e pode ser diagnosticada incorretam ente com o transtorno psiquiátrico. Pode ocorrer histeria da raiva com o resposta psicológica ao m edo da raiva, que frequentem ente se caracteriza p or um período de incubação m ais curto do que a raiva, p or com portam ento agressi­ vo, incapacidade de se com unicar e evolução longa com recuperação. C onform e anteriorm ente assinalado, a raiva paralítica pode si­ m ular a síndrom e de G uillain-Barré. Nesses casos, a disfunção da bexiga, o exame sensorial norm al e a pleocitose do LCS favorecem um diagnóstico de raiva. Em contrapartida, a síndrom e de Guillain-Barré pode ocorrer com o com plicação da vacinação contra a raiva quando se usa um produto derivado do tecido neural (p. ex., vacina de cérebro de filhote de cam undongo), podendo ser confundida com a raiva paralítica (isto é, falha da vacina).

1615

Doenças Infecciosas 1616

C om base na história de exposição e inform ação epidem iológica lo­ cal, o m édico tem de decidir se institui a PPE. Cães, gatos ou furões saudáveis podem ser isolados e observados po r 10 dias. A PPE não é necessária se o anim al perm anecer sadio. Caso ele desenvolva sinais de raiva durante o período de observação, deve ser subm etido im e­ diatam ente a eutanásia, e a cabeça levada para um laboratório sob refrigeração e exam inada em busca do vírus da raiva pelo teste de AFD e isolam ento do vírus com cultura celular e/ou inoculação em cam undongo. Q ualquer anim al que não um cão, gato ou furão deve ser subm etido à eutanásia im ediatam ente e ter a cabeça subm etida a exam e laboratorial. Em exposições de alto risco e áreas onde a ra i­ va canina é endêm ica, a profilaxia antirrábica deve ser iniciada sem se esperar pelos resultados laboratoriais. Caso eles sejam negativos, pode-se concluir com segurança que a saliva do anim al não contém o vírus da raiva, e a im unização deve ser interrom pida. Se o anim al escapar após a exposição, deve ser considerado raivoso, e a PPE deve ser instituída, a m enos que a inform ação dos órgãos de saúde pública indique de o utra form a (isto é, de que não existe raiva endêm ica na área). A PPE se justifica em situações em que um a pessoa (p. ex., um a criança pequena ou adulto dorm indo) esteve presente no m esm o es­ paço que um m orcego e não é possível excluir com certeza a ocorrên­ cia de um a m ordida despercebida. A PPE inclui cuidados locais com a ferida e im unização ativa e passiva. Os cuidados locais com a ferida são indispensáveis e podem dim inuir acentuadam ente o risco de infecção pelo vírus da raiva. Os cuidados com a ferida não devem ser adiados, m esm o que o início da im unização seja à espera dos resultados dos 10 dias de observação. Todas as feridas causadas p o r m o rdeduras e arran h õ es devem ser bem lavadas com água e sabão. Os tecidos desvitalizados devem ser desbridados, a profilaxia antitetânica adm inistrada e a antibioticote­ rapia iniciada sem pre que indicado. Todas as pessoas ainda não vacinadas (m as não aquelas previa­ m ente im unizadas) devem receber im unização passiva com im u n o ­ globulina anti-rábica (RIG ou IGAR). Caso essa im unoglobulina não esteja disponível de imediato, deve ser adm inistrada não m ais que 7 dias após a prim eira dose da vacina. Após o sétim o dia, anticorpos endógenos vão sendo produzidos e a im unização passiva pode na verda­ de ser contraproducente. Se for viável em term os anatôm icos, a dose inteira de RIG (20 U l/kg) deve ser infiltrada no local da m ordida; do contrário, qualquer RIG restante após a infiltração do local da m ordi­ da deve ser adm inistrada por via intram uscular em um local distante. No caso de feridas m últiplas ou grandes, pode ser necessário diluir a preparação de RIG para obter um volum e suficiente para infiltração adequada de todas as feridas. Se a exposição envolver um a m ucosa, a dose inteira deve ser adm inistrada p or via intram uscular. A vacina anti-rábica e a RIG nunca devem ser adm inistradas no m esm o local nem com a m esm a seringa. A RIG à venda no com ércio nos EUA é purificada a p a rtir do soro de doadores hum anos hiperim unes. Tais preparados da RIG são m uito mais bem tolerados que a preparação derivada de eqüinos ainda usada em alguns países (ver “C onsidera­ ções globais”, adiante). Efeitos adversos sérios da RIG hum ana são incom uns, m as podem ocorrer dor no local da aplicação e febre baixa. Há duas vacinas antirrábicas inativadas purificadas para a PPE nos EUA. Elas são altam ente im unogênicas e m uito seguras, em com ­ paração com as prim eiras vacinas. Devem ser adm inistradas quatro doses IM de 1 mL na área deltoide. (A p arte anterolateral da coxa tam bém é aceitável em crianças.) Injeções na região glútea, que nem sem pre alcançam o m úsculo, não devem ser aplicadas e têm sido as­ sociadas a raras falhas da vacina. O ideal é a d m in istrar a prim eira dose o m ais cedo possível após a exposição, sem dem ora. As outras três doses devem ser dadas no terceiro, no sétim o e no 14a dias; não se recom enda m ais a adm inistração de u m a quinta dose no 28“ dia. Gravidez não é contraindicação para a im unização. Glicocorticoides e outros m edicam entos im unossupressores podem interferir no d e­ senvolvim ento de im unidade ativa e não devem ser adm inistrados

durante a PPE, a m enos que sejam indispensáveis. A estim ativa roti­ neira dos títulos séricos de anticorpos neutralizantes não é necessá­ ria, m as em pessoas im unocom prom etidas eles devem ser m edidos 2 a 4 sem anas após a im unização. Reações locais (dor, eritem a, ede­ m a e prurido) e sistêmicas leves (febre, m ialgias, cefaleia e náuseas) são com uns, podendo-se usar anti-inflam atórios e antipiréticos para com batê-las, m as sem interro m p er a im unização. Reações alérgicas sistêm icas são incom uns, p o rém raram en te ocorre anafilaxia, que pode ser tratada com epinefrina a anti-histam ínicos. O risco de raiva deve ser considerado com cautela antes da decisão de interrom per a vacinação p or causa de um a reação adversa.

Vacinação pré-exposição contra a raiva Deve-se considerar a profilaxia antirrábica pré-exposição para pes­ soas sob risco ocupacional ou recreativo de exposição à raiva, inclusi­ ve certos viajantes para áreas onde a doença é endêm ica. O esquem a prim ário consiste em 3 doses de vacina antirrábica nos dias 0, 7 e 21 ou 28. Testes para anticorpos séricos neutralizantes ajudam a deter­ m inar a necessidade de doses de reforço subsequentes. Q uando um indivíduo previam ente im unizado é exposto à raiva, devem ser a d ­ m inistradas 2 doses de reforço da vacina nos dias 0 e 3. O s cuidados com a ferida continuam fundam entais. C onform e assinalado an te­ riorm ente, a RIG não deve ser adm inistrada a pessoas já vacinadas.

■ CONSIDERAÇÕES GLOBAIS Em todo o m undo, estim a-se que a raiva canina endêm ica cause 55.000 m ortes hum anas anuais, a m aioria na Ásia e na África, com as populações rurais e crianças sendo acom eti­ das com m aior frequência. A m aior parte da PPE_antirrábica é neces­ sária para pessoas com os m enores recursos. N a A m érica Latina, os esforços pára m anter a doença sob controle têm tido bastante êxito nos últim os anos. No C anadá e na Europa, um a epizootia de raiva em raposas foi bem controlada pelo uso de iscas contendo a vacina contra a raiva. Um a abordagem sem elhante é usada no C anadá para controlar a raiva do guaxinim . A lém das vacinas antirrábicas supracitadas, em m uitos países que não os EUA existem outras satisfatórias, cultivadas em linhagens celulares prim árias (em rim de h am ster ou de cães) ou contínuas (cé­ lulas Vero). Vacinas m enos onerosas derivadas de tecidos neurais têm sido usadas em países em desenvolvim ento; todavia, essas vacinas estão associadas a com plicações neuroparalíticas graves, incluindo encefalom ielite pós-infecciosa e síndrom e de Guillain-Barré. O uso dessas vacinas deve ser in terrom pido tão logo seja possível, e foram feitos progressos nesse aspecto. Em to d o o m undo, m ais de 10 m i­ lhões de indivíduos recebem vacinação pós-exposição contra a raiva a cada ano. Caso não se disponha da RIG h um ana, pode-se usar a RIG p u ­ rificada de origem equina da m esm a form a, na dose de 40 U l/kg. Antes de sua adm inistração, deve-se testar a hipersensibilidade por teste intradérm ico diluído 1:10. A incidência de reações anafiláticas e doença do soro tem sido baixa com os derivadps eqüinos recentes da RIG.

OUTROS RABD0VIRUS OUTROS LISSAVÍRUS Um núm ero cada vez m aior de lissavírus que não o da raiva tem sido descoberto infectando populações de m orcegos na África, E uropa e A ustrália. Q uatro desses vírus foram responsáveis p o r um pequeno n úm ero de casos de doença hum ana indistinguível da raiva: os lissavírus do m orcego europeu 1 e 2, o lis­ savírus australiano de m orcego e o vírus D uvenhage (na África). O vírus M okola, um lissavírus isolado do m usaranho na África, m as cuja espécie anim al que serviria de reservatório é desconhecida, tam ­ bém pode causar doença hum ana indistinguível da raiva.

■ VÍRUS DA ESTOMATITE VESICULAR (VSV) É um a doença viral de bovinos, eqüinos, suínos e alguns m am íferos silvestres. O VSV é um m em bro do gênero Vesiculovirus, da fam ília Rhabdoviridae. O correm surtos esporádicos de estom atite vesicular em cavalos e bovinos no sudoeste dos EUA. A infecção no anim al está associada a vesiculação grave e ulceração de tecidos orais, m a ­ m ilos e pés, podendo ser clinicam ente indistinguível da febre aftosa, um a doença m ais perigosa. As epidem ias costum am ser sazonais, com eçando no final da prim avera, e é provável que se devam a ve­ tores artrópodes. Tam bém pode ocorrer dissem inação direta de um anim al para outro, em bora o vírus não possa p enetrar através da pele íntegra. A transm issão para pessoas em geral resulta de contato dire­ to com anim ais infectados (em particular bovinos) e ocasionalm ente segue-se à exposição laboratorial. Na doença hum ana, a conjuntivite inicial é seguida p or um a doença aguda sem elhante à influenza, com febre, trem ores, náuseas, vôm itos, cefaleia, d or retrobulbar, mialgias, dor subesternal, m al-estar, faringite e linfadenite. Pode haver peque­ nas lesões vesiculares na m ucosa bucal ou nos dedos. A encefalite é m uito rara. Em geral, a doença d u ra 3 a 6 dias, com recuperação completa. Infecções subclínicas são com uns. Pode ser feito diagnósti­

CAPÍ T ULO

196

Infecções Causadas por Vírus Transmitidos por Artrópodes e Roedores Clarence J. Peters

■ FAMÍLIAS DE VÍRUS TRANSMITIDOS POR ARTRÓPODES E ROEDORES (QUADR0196.1) Arenaviridae São partículas esféricas de 110 a 130 n m que b rotam da m em b ra­ na plasm ática celular e utilizam genom as de RNA de sentido duplo com 2 segm entos para replicação. H á duas ram ificações filogenéticas principais dos A renaviridae: os vírus do Velho M undo, com o os da febre de Lassa e da coriom eningite linfocitária (CML), e os vírus do Novo M undo, incluindo aqueles que causam as febres hem orrágicas (FH) sul-am ericanas. Os arenavírus persistem na natureza infectan­

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W o r ld H e a lth O r g a n iz a tio n :

do cronicam ente roedores com um a relação surpreendente entre a espécie única de vírus e a espécie ú nica de roedor. Essas infecções em roedores resultam na excreção prolongada do vírus e talvez em vire­ m ia perm anente; a infecção vertical é com um com alguns arenavírus. Os seres h um anos se infectam p o r inalação de aerossóis contendo arenavírus, que então se depositam nas vias respiratórias term inais, e provavelm ente tam bém p o r contato próxim o com roedores e suas excreções, que resulta na contam inação de m ucosas ou soluções de continuidade na pele.

Bunyaviridae Esta família inclui quatro gêneros clinicam ente significativos. Todos esses vírus esféricos têm três segm entos de RNA de sentido negativo que m aturam em partículas de 90 a 120 nm no complexo de Golgi e deixam a célula p or exocitose. Os vírus do gênero Bunyavirus são transm itidos principalm ente por m osquitos e têm um hospedeiro in ­ term ediário vertebrado virêmico; m uitos tam bém são transm itidos por via transovariana em seu hospedeiro m osquito específico. Um grupo sorológico tam bém usa m osquitos-palha picadores como vetores. Os m osquitos-palha ou m osquitos com uns são os vetores do gênero Phlebovirus (assim designado p or causar a febre do flebótom o ou febre do m osquito-palha, a doença m ais bem conhecida associada ao gênero), enquanto os carrapatos servem como vetores do gênero Nairovirus. Os vírus de ambos os gêneros tam bém estão associados à transmissão ver­ tical no hospedeiro artrópode e à dissem inação horizontal por meio de hospedeiros vertebrados virêmicos. O gênero Hantavírus é singular entre os Bunyaviridae, p o r não ser transm itido por artrópodes, mas por ser m antido na natureza por hospedeiros roedores que o excretam cronicam ente. Com o os arenavírus, os hantavírus geralmente exibem um a especificidade notável para a espécie de roedor-vírus. Os hantaví­ rus não causam virem ia crônica em seu hospedeiro roedor e são trans­ m itidos apenas horizontalm ente de um roedor para outro.

Outras famílias Os Flaviviridae são vírus de RNA de filam ento único e sentido positi­ vo que form am partículas de 40 a 50 nm no retículo endoplasm ático. Os flavivírus discutidos aqui são do gênero Flavivirus e constituem duas divisões, filogenética e antigenicam ente distintas, transm itidas entre vertebrados p o r m osquitos e carrapatos, respectivam ente. Os

Infecções Causadas por Vírus Transmitidos por...

Alguns vírus zoonóticos são transm itidos na natureza sem levar em consideração os seres hum anos e apenas incidentalm ente infectam e causam doença no hom em ; além disso, poucos agentes dissem inam -se regularm ente entre seres h um anos por artrópodes. A m aioria des­ ses vírus é m antida ou por artrópodes ou p o r roedores com infecção crônica. O bviam ente, o m odo de transm issão não é um fundam ento racional para a classificação taxonôm ica. De fato, vírus zoonóticos de pelo m enos sete famílias atuam com o patógenos h um anos signi­ ficativos (Q uadro 196.1). As famílias de vírus diferem fundam ental­ m ente entre si em term os de m orfologia, m ecanism os de replicação e genética. A inform ação sobre a inclusão de um vírus em um a família ou gênero é esclarecedora no que diz respeito às estratégias de m an u ­ tenção, à sensibilidade aos agentes antivirais e a alguns aspectos da patogenia, m as não prediz necessariam ente quais síndrom es clínicas (caso exista algum a) os vírus causarão em seres hum anos.

co sorológico com base no aum ento do título de anticorpos fixadores ou neutralizantes do com plem ento. O tratam ento é sintomático.

1617

QUADRO 196.1 I Família Arenaviridae

Bunyaviridae

Principais famílias de vírus zoonóticos e algumas características dos membros típicos Gênero ou grupo

Síndrome(s): vírus típicos

Estratégia de manutenção

Complexo do Velho Mundo

FM, E: vírus da coriomeningite linfocítica FH: vírus da febre de Lassa

Infecção crônica de roedores, em geral com viremia persistente; transmissão vertical comum

Complexo do Novo Mundo ou Tacaribe

FH: vírus das FH da América do Sul (Machupo, Junin, Guanarito, Sabiá)

Infecção crônica de roedores, às vezes com viremia persistente; pode ocorrer infecção vertical

Bunyavirus

E: vírus do sorogrupo Califórnia (La Crosse, Canyon Jamestown, encefalite da Califórnia)

Ciclo mosquito-vertebrado; transmissão transovariana comum em mosquitos

FM: Bunyamwera, grupo C, vírus Tahyna FM: vírus Oropouche

Transmitido por Culicoides

FM: febre do flebótomo, vírus Toscana FM: vírus PuntaToro

Transmissão do flebótomo entre vertebrados, com componente transovariano proeminente no mosquito-palha

FH, FM, E: vírus da febre do Vale Rift

Transmissão mosquito-vertebrado, com componente transovariano no mosquito

Nairovírus

FH: vírus da FH da Criméia-Congo

Carrapato-vertebrado, com transmissão transovariana em carrapatos

Hantavírus

FH: vírus Hantaan, Dobrava, Puumala

Reservatório em roedores; eliminação crônica do vírus, mas viremia crônica desconhecida

FH: vírus Sin Nombre e hantavírus relacionados

Reservatório em roedor sigmodontino

FH: vírus Marburg, Ebola (4 espécies)

Desconhecida

FH: vírus da febre amarela FM, FH: vírus da dengue (4 sorotipos) E: vírus das encefalites de St. Louis, japonesa, do Nilo ocidental e do Vale Murray; vírus Rocio

Mosquito-vertebrado; transovariana rara

Flavivirus (no carrapato)

E: encefalite da Europa central transmitida por carrapato, encefalite da primavera-verão russa, vírus Powassan FH: FH de Omsk, doença da Floresta Kyasanur; vírus da doença de Alkhurma

Carrapato-vertebrado

Reoviridae

Coltivirus

FM, E: vírus da febre causada pelo carrapato do Colorado

Carrapato-vertebrado

Orbivirus Vesiculovirus

FM, E: vírus Orungo, Kemerovo

Artrópode-vertebrado

Rhabdoviridae*

FM: vírus da estomatite vesicular (Indiana, New Jersey); vírus Chandipura, Piry

Mosquito-palha-vertebrado, com componente transovariano proeminente no mosquito-palha

Togaviridae

Alphavirus

AE; vírus Sindbis, chikungunya, Mayaro, do Rio Ross, da Floresta Barmah

Mosquito-vertebrado

Flebovírus

Filoviridae3 Flaviviridae

Ebolavirus, Marburgvirus Flavivirus (no mosquito)

E: vírus da encefalite equina do leste, do oeste e venezuelana

Doenças Infecciosas

2Os Filoviridae são discutidos no Cap. 197. "Os Rhabdoviridae são discutidos no Cap. 195. Nota: As abreviações referem-se à síndrome mais comumente associada ao vírus: AE, artrite, exantema; E, encefalite; FH, febre hemorrágica; FM, febre, mialgia.

vírus transm itidos p or m osquitos se enquadram em grupos filogenéticos que incluem o vírus da febre amarela, os quatro vírus da dengue e o vírus da encefalite, enquanto o grupo transm itido p or carrapatos abrange um espectro de espécies geograficam ente variadas, das quais algum as são responsáveis por encefalite ou doença hem orrágica com encefalite. Os Reoviridae são vírus de RNA de filam ento duplo com genom as m ultissegm entados. Essas partículas de 80 nm são os ú n i­ cos vírus discutidos neste capítulo que não têm um envoltório lipídi­ co e, portanto, são insensíveis a detergentes. Os Togaviridae têm um genom a de RNA de filam ento único positivo e partículas de apro­ xim adam ente 60 a 70 nm que germ inam da m em brana plasmática. Os togavírus discutidos aqui são m em bros do gênero A lphavirus transm itidos entre vertebrados po r m osquitos no seu ciclo natural. Os Filoviridae e os R habdoviridae são descritos nos C apítulos 197 e 195, respectivam ente.

■ PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DOS VÍRUS TRANSMITIDOS POR ARTRÓPODES E ROEDORES E m bora este capítulo aborde as principais características dos vírus transm itidos p o r artrópodes e roedores selecionados, não descre­

1618

ve os m ais de 500 outros vírus zoonóticos reconhecidos, dos quais cerca de 25% infectam seres hu m an o s. Os vírus zoonóticos estão sofrendo evolução genética; “novos” vírus zoonóticos estão sendo descobertos e sua epidem iologia c o n tin u a a evóíuir p o r m eio de alterações am bientais que afetam os vetores, os reservatórios e os seres hum anos. Esses v írus zoonóticos são m ais num erosos nos tró ­ picos, m as tam bém são enco n trad o s em clim as tem perados e frios. Sua distribuição e sua atividade sazonal p o d em ser variáveis e com frequência dependem m uito de condições ecológicas com o o índice pluviom étrico e a tem peratura, que, p o r sua vez, afetam sucessiva­ m ente a densidade dos vetores e reservatórios e o desenvolvim ento de infecção nesse lugar.

Manutenção e transmissão Os vírus transm itidos p o r artrópodes infectam seus vetores após os últim os se alim entarem do sangue de um vertebrado virêmico. Os ve­ tores, então, desenvolvem infecção sistêm ica crônica quando os vírus penetram no intestino e dissem inam -se p o r todo o corpo. Os vírus posteriorm ente alcançam as glândulas salivares durante um período conhecido com o de incubação extrínseca e que d ura tipicam ente 1 a 3

semanas nos m osquitos. Nesse ponto, um artrópode é capaz de conti­ nuar a cadeia de transm issão infectando outro vertebrado quando se alimenta de sangue subsequentem ente. O artrópode não costum a ser prejudicado pela infecção, e o parceiro vertebrado natural geralm ente tem apenas virem ia transitória sem doença evidente. U m m ecanism o alternativo para a m anutenção do vírus no seu hospedeiro artrópode é a transm issão transovariana, com um entre os m em bros da família Bunyaviridae. Os vírus transm itidos po r roedores com o os hantavírus e os are­ navírus são m antidos na natureza pela infecção crônica transm itida entre roedores. C om o nos ciclos de vírus transm itidos p o r a rtró p o ­ des, geralm ente há um alto grau de especificidade do vírus para o roedor, e não há doença evidente no reservatório/vetor.

Epidemiologia A distribuição dos vírus transm itidos p o r artró p o d es e roedores é restrita às áreas habitadas pelo seu reservatório/vetores e fornece um indício im portante no diagnóstico diferencial. O Q u a d ro 196.2 m o s­ tra a distribuição geográfica aproxim ada dos vírus m ais im p o rta n ­ tes. Os m em bros de cada família, cada gênero e m esm o cada grupo sorologicam ente relacionado em geral ocorrem em cada área, m as podem não ser patogênicos em todas as áreas ou não ser um a causa com um ente reconhecida de doença em todas as áreas e, por isso, não foram incluídos no quadro. A m aioria dessas doenças é adquirida em um am biente rural; al­ gum as têm vetores urbanos. Os vírus Seul, da febre do flebótom o e O ropouche são exem plos de vírus urbanos, porém os m ais notáveis são os vírus da febre am arela, da dengue e chikungunya. Um a h is­ tória de picada de m osquito tem pouca im portância diagnóstica no indivíduo; um a história de picada de carrapato é m ais específica para

o diagnóstico. A exposição a roedores m uitas vezes é relatada p or pessoas infectadas com um arenavírus ou hantavírus, m as tam bém tem pouca especificidade. D e fato, os aerossóis podem infectar pes­ soas que nem sequer se lem bram de ter visto roedores.

Síndromes A doença hum ana causada p o r vírus transm itidos p or artrópodes e roedores m uitas vezes é subclínica. O espectro de respostas possíveis à infecção é amplo, e nosso conhecim ento do desfecho da m aioria des­ sas infecções é lim itado. As síndrom es de doenças com uns associadas a esses vírus são agrupadas em 4 categorias: febre e mialgia, artrite e exantem a, encefalite, e febre hem orrágica. Em bora se tenha disposto a m aioria dos vírus em um único grupo para os objetivos desta dis­ cussão, as categorias frequentem ente se superpõem . Por exemplo, os vírus do Oeste do Nilo e da encefalite equina da Venezuela são discu­ tidos com o vírus de encefalite, m as durante as epidem ias m uitos casos de síndrom es febris m ais leves são reconhecidos em com paração a casos m enos com uns de encefalite. De m odo sem elhante, o vírus da febre do Vale Rift é mais bem conhecido com o um a causa de FH, mas as taxas de ataque da doença febril são m uito mais altas e a encefalite às vezes tam bém é detectada. O vírus da CML é classificado com o um a causa de febre e m ialgia porque essa síndrom e é sua m anifes­ tação m ais com um e, m esm o q uando ocorre, a doença do sistem a nervoso central (SNC) geralm ente é leve, sendo precedida por febre e mialgia. A infecção pelo vírus da dengue é considerada um a causa de febre e mialgia (dengue) po r ser esta decididam ente a m anifestação mais com um no m undo todo, sendo a síndrom e mais provavelmente vista nos EUA; contudo, a FH da dengue tam bém é discutida na seção de FH devido à sua patogenia com plicada e à sua im portância na p rá ­ tica pediátrica em determ inadas regiões do m undo.

QUADRO 196.2

Distribuição geográfica de algumas doenças virais humanas zoonóticas importantes e comumente encontradas

Área

Arenaviridae

Bunyaviridae

Flaviviridae

Rhabdoviridae

Togaviridae

América do Norte

Coriomeningite linfocítica

Encefalite de La Crosse, do Canyon Jamestown e da Califórnia; síndrome pulmonar causada pelo hantavírus

Encefalite de St. Louis, Powassan, do Nilo ocidental; dengue

Estomatite vesicular

Encefalite equina do leste e do oeste

América do Sul

FH boliviana (Machupo,

Infecção pelos vírus Oropouche, do grupo C, PuntaToro; síndrome pulmonar causada pelo hantavírus

Febre amarela, dengue, infecção pelo vírus Rocio

Estomatite vesicular, infecção pelo vírus Piry

Infecção pelo vírus Mayaro, encefalite equina venezuelana

Chapare), argentina, venezuelana e brasileira; coriomeningite linfocítica Coriomeningite linfocítica

Tahyna, Toscana, febre do flebótomo; FH com síndrome renal

Encefalite do Nilo ocidental, da Europa central transmitido por carrapato, da primavera-verão russa

Oriente Médio

Infecção peio vírus da FH Alkhurma

Febre do flebótomo, FH da Criméia-Congo

Encefalite do Nilo ocidental, dengue

—

Ásia Oriental

Febre do flebótomo; infecção pelos vírus Hantaan, Seul

Dengue; encefalite japonesa, da primavera-verão russa; FH de Omsk

Infecção pelo vírus Chandipura

Sudoeste Asiático

Febre do flebótomo; FH da Criméia-Congo

Encefalite do Nilo ocidental, japonesa; dengue;doença da Floresta Kyasanur

Infecção pelo vírus Sindbis

—

Infecção pelo vírus Chikungunya

Sudeste Asiático

—

Infecção pelo vírus Seul

Encefalite japonesa, dengue

—

Infecção pelo vírus Chikungunya

África

Febre de Lassa; infecção pelo vírus Lujo

Infecção pelo vírus Bunyamwera, febre do Vale Rift

Febre amarela, dengue

—

Infecção pelos vírus Sindbis, Chikungunya

Austrália

Encefalite do Vale Murray, dengue

Infecção pelos vírus do Rio Ross, da Floresta Barmah

Infecções Causadas por Vírus Transmitidos por...

Europa

I

Nota: FH,febre hemorrágica.

1619

Diagnóstico O diagnóstico laboratorial é necessário em todos os casos, em bora as epidem ias ocasionalm ente forneçam indícios clínicos e epidem io­ lógicos sobre os quais se possa basear um a suposição fundam entada quanto à etiologia. Para a m aioria dos vírus transm itidos po r a rtró ­ podes e roedores, as am ostras séricas da fase aguda (coletadas nos prim eiros 3 ou 4 dias após o início) produziram isolados, e os soros pareados foram usados para d em onstrar a elevação dos títulos de a n ­ ticorpos por um a variedade de testes. Esforços intensivos para d esen­ volver testes rápidos para FH resultaram em ensaio de im unoadsorção ligada a enzim a (ELISA) para detecção de antígeno e um ELISA de captura de IgM que podem fornecer um diagnóstico com base em um a única am ostra sérica em algum as horas e são particularm ente úteis nos casos graves. Os testes da reação em cadeia da polim erase com transcrição reversa (RCP-TR), m ais sensíveis, podem estabele­ cer um diagnóstico com base em am ostras sem antígeno detectável e tam bém fornecer inform ações genéticas úteis sobre o vírus. As infec­ ções p or hantavírus diferem das outras discutidas aqui, pois a doença aguda grave é im unom ediada; os pacientes apresentam IgM sérica que serve com o base para um teste sensível e específico. Ao diagnóstico, os pacientes com encefalite geralm ente não são m ais virêm icos ou antigenêm icos e não costum am ter vírus no líqui­ do cerebrospinal (LCS). Nessa situação, o valor de m étodos sorológi­ cos para determ inação da IgM e da RCP-TR é alto. A captura de IgM está sendo cada vez m ais usada para o teste sim ultâneo com soro e LCS. O ELISA para IgG ou a sorologia clássica são úteis na avaliação da exposição anterior aos vírus, m uitos dos quais circulam em áreas com infraestrutura clínica m ínim a e às vezes causam infecção leve ou subclínica. O restante deste capítulo oferece descrições gerais das síndrom es amplas causadas por vírus transm itidos p or a rtrópodes e roedores. A m aioria das doenças consideradas não foi estudada em detalhe com m étodos clínicos m odernos, de m odo que os dados disponíveis p o ­ dem ser incom pletos ou tendenciosos.

FEBRE E MIALGIA

Doenças Infecciosas 1620

C onstituem a síndrom e m ais com um ente associada às infecções vi­ rais zoonóticas. M uitos dos num erosos vírus pertencentes às fam í­ lias citadas no Q uadro 196.1 provavelm ente causam essa síndrom e, m as diversos vírus foram selecionados para inclusão no quadro d e ­ vido a suas associações proem inentes com a síndrom e e sua im p o r­ tância biom édica. A sín d ro m e com eça com início a b ru p to de febre, calafrios, m ialgia intensa e m al-estar. O s p acientes tam b é m p o d e m relatar d o r nas articulações ou d o r m uscular, m as um a a rtrite verdadeira não é detectável. A anorexia é característica e po d e ser a co m p an h a ­ da p o r náuseas ou m esm o vôm itos. A cefaleia é co m u m e po d e ser intensa, com fotofobia e d o r re tro rb itá ria. O s achados físicos são m ín im o s e geralm ente lim ita-se a hiperem ia conjuntival com d or à palpação de m úsculos ou do epigástrio. A d uração dos sintom as é bastante variável, m as em geral é de 2 a 5 dias, com evolução b i­ fásica em alguns casos. O espectro da doença varia de subclínica a tem porariam ente incapacitante. A chados m enos constantes incluem exantem a m a c u lo p ap u ­ lar. Pode ocorrer epistaxe, m as não indica necessariam ente diátese hem orrágica. Uma m inoria dos casos provocados p or alguns vírus parece incluir m eningite asséptica, m as esse diagnóstico é difícil de ser estabelecido em áreas distantes, dada a fotofobia e a m ialgia dos pacientes, assim como a falta de condições para exam inar o LCS. E m ­ bora se observem faringite ou evidências radiográficas de infiltrados pulm onares em alguns casos, esses vírus não são patógenos respira­ tórios prim ários. O diagnóstico diferencial inclui leptospirose anictérica, riquetsioses e os estágios iniciais de outras síndrom es discutidas neste capítulo. Tais doenças são frequentem ente descritas com o “gripais”, m as a ausência habitual de tosse e coriza torna a influenza um diagnóstico diferencial improvável, exceto nos estágios iniciais.

Essa síndrom e em geral resulta em recuperação com pleta, em bo­ ra astenia prolongada e sintom as inespecíficos tenham sido descritos em alguns casos, particularm ente após infecção p or vírus da CML ou da dengue. O tratam ento é de suporte, evitando-se o ácido acetilsa­ licílico devido ao seu potencial para induzir sangram ento exacerba­ do ou a síndrom e de Reye. Os esforços preventivos são m ais eficazes quando baseados no controle do vetor, o que, no entanto, pode ser dispendioso ou impossível. Para o controle do m osquito, a destruição de locais de reprodução geralm ente é a abordagem m ais econôm ica e sensata em term os am bientais. As tecnologias em ergentes incluem a transform ação genética do m osquito e a introdução de Wolbachia para lim itar as taxas de m ultiplicação. As m edidas tom adas pelos in­ divíduos para evitar o vetor podem ser valiosas. Evitar o hábitat do vetor em épocas de atividade m áxim a, prevenir a entrada do vetor na residência usando telas ou outras barreiras (p. ex., m osquiteiros im pregnados de perm etrina), aplicar de m aneira criteriosa repelentes de artrópodes com o a dietiltoluam ida (DEET) na pele e vestir roupas im pregnadas com p erm etrina são abordagens possíveis, de acordo com o vetor e seus hábitos.

■ CORIOMENINGITE LINFOCITÁRIA A CML é transm itida para seres h um anos a p a rtir do cam undongo dom éstico com um (M us musculus) po r aerossóis de excreções e se­ creções. O vírus da CML, um arenavírus, é m antido no cam undongo principalm ente p or transm issão vertical a p a rtir de m ães infectadas. O cam undongo infectado v erticalm ente perm anece virêm ico pelo resto da vida, com altas concentrações de vírus em todos os tecidos. As colônias infectadas de hamsters (cricetos) dom ésticos tam bém serviram com o um a via para os seres hum anos. O vírus da CML é am plam ente usado em laboratórios de im unologia com o um m odelo de função da célula T e pode infectar silenciosam ente culturas celula­ res e linhagens tum orais de passagem , resultando em infecções entre cientistas e tratadores de anim ais. Os pacientes com CML podem ter u m a história de habitação em residência infestada p o r roedores ou outra exposição a roedores. R elatou-se u m a prevalência de anticor­ po de 5 a 10% em adultos nos EUA, A rgentina e áreas endêm icas da Alem anha. A CML difere da síndrom e geral de febre e m ialgia p o r ter in í­ cio gradual. Entre os distúrbios às vezes associados à CM L estão a orquite, alopecia transitória, artrite, faringite, tosse e exantem a m a­ culopapular. Estim a-se que 25% dos pacientes ou m enos sofrem um a fase febril de 3 a 6 dias e então, após um a breve remissão, apresentam febre novam ente acom panhada p or cefaleia grave, náuseas e vôm itos e sinais m eníngeos que du ram cerca de 1 sem ana. Esses pacientes quase sem pre recuperam -se p o r com pleto, assim com o os poucos com sinais bem definidos de encefalite. A recuperação pode ser adia­ da por hidrocefalia transitória. D urante a fase febril inicial, leucopenia e trom bocitopenia são com uns e os vírus em geral podem ser isolados do sangue. D u ra n ­ te a fase no SNC, os vírus podem ser encontrados no LCS, m as os anticorpos estão presentes no sangue. C onsidera-se que a patogenia da CML assem elhe-se àquela após a inoculação intracraniana direta dos vírus em cam undongos adultos; o início da resposta im unológica leva à m eningite por resposta im une m ediada p or célula T. D urante a fase m eníngea as contagens de células m ononucleares no LCS va­ riam de centenas até poucos m ilhares p or m icrolitro e encontra-se hipoglicorraquia em 33% dos casos. O ELISA de captura de IgM do soro e do LCS geralm ente é positivo; foram desenvolvidos ensaios de RCP-TR para aplicação no LCS. Infecções recentes transm itidas por transplante de órgãos não incluíram evidência de um a resposta im u­ ne, e seguiram evolução fulm inante (não diferente da febre de Lassa); para o diagnóstico foi necessária a im uno-histoquím ica ou RCP-TR. Deve-se suspeitar de infecção pelo vírus da CM L em pacien­ tes febris com enferm idade aguda e leucopenia e trom bocitopenia acentuadas. Em casos de m eningite asséptica, qualquer dos seguintes aspectos deve sugerir CML: p ró d ro m o febril bem acentuado, idade

adulta, estação de outono, níveis de glicose baixos no LCS ou conta­ gens de células m ononucleares no LCS > 1.000/|xL. Em m ulheres grávidas, a infecção pelo vírus da CM L pode levar à invasão fetal com conseqüente hidrocefalia congênita e coriorretinite. C om o a infecção m atern a pode ser leve, consistindo apenas em doença febril curta, os anticorpos para o vírus devem ser p e s­ quisados na m ãe e no feto em casos suspeitos, particu larm en te na hidrocefalia neonatal com T O R C H negativo. (TO RCH é um a b ate­ ria de exames que abrangem a toxoplasm ose, outras afecções [sífilis e infecção viral congênitas], rubéola, citom egalovírus e infecção pelo herpesvírus simples.)

■ INFECÇÃO PELO VÍRUS BUNYAMWERA Os vírus do so ro g ru p o Bunyam w era tran sm itid o s p o r m osquitos são encontrados em todos os continentes, exceto n a A ustrália e na A ntártida. O vírus B unyam w era e seu correlato próxim o, o vírus Ilesha, com um ente causam doença febril n a África. O vírus Ngari, um a subclasse do Bunyam w era, foi recentem ente identificado com o um patógeno h u m an o im portante na África. O u tro s vírus re­ lacionados são im plicados em tal doença no Sudeste Asiático (vírus Batai), n a E uropa (vírus Calovo) e na A m érica do Sul (vírus Wyeomyia). Na A m érica do N orte, o vírus do Vale Cache foi im plicado em doença febril h u m an a em raras situações de doença sistêm ica m ais séria; a presença de anticorpos séricos c o n tra esse vírus po d e estar associada a m alform ações congênitas. N a A m érica C entral, o vírus Fort Sherm an estreitam ente relacionado causa a síndrom e de febre e mialgia.

da C hina, assim com o para o O riente M édio e o Sudoeste Asiático. O vetor é encontrado em am bientes rurais e urbanos, sendo conhe­ cido p o r seu pequeno tam anho, que lhe perm ite p en etrar nas telas e redes de m osquito padrão, e po r seu c urto alcance de voo. Epidemias foram descritas em sucessão a desastres naturais e guerras. Em p a r­ tes da Europa as populações de m osquito-palha e a transm issão do vírus foram m uito reduzidas pela extensa vaporização residual con­ duzida após a Segunda G uerra M undial para controlar a m alária, e a incidência continua a ser baixa. U m padrão com um de doença em áreas endêm icas consiste em altas taxas de ataque entre viajantes e m ilitares, e pouca ou n enhum a doença na população local, protegida após a infecção na infância. Mais de trin ta flebovírus relacionados são transm itidos p or m osquitos-palha e outros m osquitos, porém a m aioria é de im portância desconhecida em term os de saúde hum ana.

■ DOENÇA CAUSADA PELO VÍRUS TOSCANA É um flebovírus (gênero Phlebovirus, fam ília Bunyaviridae) tran sm i­ tido principalm ente pelo m osquito-palha P. perniciosus em torno do M editerrâneo. O hospedeiro am plificador vertebrado, caso exista, é desconhecido. A infecção pelo vírus Toscana é com um durante o ve­ rão entre residentes rurais e pessoas em férias, em particular na Itá­ lia, na E spanha e em Portugal; vários casos foram identificados em viajantes que reto rn a ram à A lem anha e à Escandinávia. A doença pode m anifestar-se com o um a en ferm id ad e febril sem com plica­ ções, m as em geral está associada a m eningite asséptica e o vírus é isolado do LCS.

■ DOENÇA CAUSADA PELO VÍRUS PUNTA TORO ■ INFECÇÃO POR VÍRUS DO GRUPO C Incluem pelo m enos onze agentes transm itidos p o r m osquitos em florestas neotropicais. Esses agentes estão entre as causas m ais co­ m uns de infecção p or arbovírus em pessoas que entram nas selvas am ericanas, e causam doença febril aguda.

■ INFECÇÃO PELO VÍRUS TAHYNA Esse sorogrupo de vírus da Califórnia (ver “D iscussão da encefalite da Califórnia”, adiante) ocorre na E uropa C entral e na O cidental, e estão surgindo vírus relacionados na Rússia. O significado do vírus Tahyna na saúde h um ana foi bem estudado apenas nas Repúblicas Tcheca e Eslovaca, onde se descobriu que o vírus era um a causa im ­ portan te de quadro febril, em alguns casos p ro d u z in d o faringite, síndrom es pulm onares e m eningite asséptica. O potencial de envol­ vim ento inesperado dos arbovírus em tais casos nas áreas de alta p re­ valência do m osquito não pode ser esquecido.

■ FEBRE 0R0P0UCHE O vírus O ropouche é tran sm itid o nas A m éricas C entral e do Sul pela picada de um ácaro, o Culicoides paraensis, que costum a procriar com alta densidade em cascas de cacau e outros detritos vegetais encontrados nas periferias e áreas urbanas. Epidem ias significativas envolvendo m ilhares de casos foram relatadas em várias cidades do Brasil e do Peru. Exantem a e m eningite asséptica foram detectados em vários casos.

■ FEBRE DO FLEBÓTOMO O m osquito-palha Phlebotomus papatasi transm ite a febre do flebó­ tomo. Os m osquitos-palha fêmeas podem ser infectados VO quando se alim entam de sangue e podem tran sm itir o vírus para a prole na ovoposição após um a segunda refeição de sangue. Esse padrão tra n ­ sovariano proem inente foi o prim eiro a ser reconhecido entre os dípteros e complica o controle do vírus. U m a designação prévia da febre do flebótom o, “febre de 3 dias”, descreve adequadam ente o breve p e ­ ríodo debilitante associado a essa infecção benigna. Não há exantem a nem acom etim ento do SNC e a recuperação com pleta é a regra. A febre do flebótom o é e ncontrada na área ao redor do M edi­ terrâneo, estendendo-se para o leste p o r m eio dos Bálcãs até regiões

Dos vários flebovírus associados ao m osquito-palha do Novo M u n ­ do que infectam hum anos, o P u n ta Toro é o m ais bem conhecido. A doença causada p o r essé vírus tem sem elhanças clínicas, m as dife­ renças epidem iológicas da causada pelos vírus da febre de Nápoles ou Siciliana transm itidos p o r m osquitos-palha. As infecções causa­ das pelo vírus P unta Toro são esporádicas e a dquiridas n a flores­ ta tropical, onde os vetores ficam em árvores. N ão foram relatadas epidem ias, m as a prevalência de a nticorpos entre os habitantes de vilarejos das áreas endêm icas indica u m a taxa de exposição cum ula­ tiva em vida > 50%.

■ DENGUE Todos os quatro diferentes vírus da dengue (dengue 1 a 4) têm o Aedes aegypti com o seu principal vetor, e todos causam um a síndrom e clínica sem elhante. Em raros casos, a infecção secundária com um sorotipo de vírus da dengue diferente da causada pelo envolvido na infecção prim ária acarreta a FH da dengue com choque grave (ver adiante). Casos esporádicos são vistos nos quadros de transm issão endêm ica e doença epidêm ica. Foi estabelecida um a transm issão ao longo do ano entre as latitudes de 25°N e 25°S, considerando-se que incursões sazonais dos vírus para pon to s tão setentrionais com o a Filadélfia já tenham ocorrido nos EUA. A dengue é encontrada na re­ gião do Caribe, incluindo Porto Rico. C om a dissem inação crescente do m osquito vetor p or m eio dos trópicos e subtrópicos, grandes áreas do m undo se tornaram vulneráveis à introdução dos vírus da dengue, em particular devido a viagens aéreas de seres hum anos infectados, com a dengue e a FH da dengue relacionada tornando-se cada vez m ais com uns. Existem condições favoráveis p ara a transm issão da dengue no sul dos EUA, onde devem ser esperados surtos de ativi­ dade da dengue, em particular ao longo da fronteira m exicana, onde a água venha a ser arm azenada em recipientes e, portanto, o núm ero de A. aegypti pode ser maior. Esse m osquito, que tam bém é um vetor eficiente dos vírus da febre am arela e de chikungunya, se reproduz próxim o a habitações hum anas, usando água relativam ente fresca de fontes com o jarras, vasos, recipientes descartados, cascas de coco e pneus velhos. O A. aegypti geralm ente habita as residências e alim enta-se d urante o dia. As residências fechadas com ar condicionado inibem a transm issão de m uitos arbovírus, o que foi p articularm ente

03 Z3 00

Q. O 03 -o O

1621

bem ilustrado por estudos realizados ao longo do Texas-México. Na atualidade, o Aedes albopictus estendeu a sua distribuição da Ásia até os EUA, oceano Indico e partes da Europa. Por exemplo, o A. albo­ pictus tem transm itido o vírus da dengue no Hawaii e o vírus chikungunya na Itália e no oceano Indico (ver adiante). Após um p eríodo de incubação de 2 a 7 dias, o paciente típico experim enta o início súbito de febre, cefaleia, d or retrorbitária e no dorso junto com a mialgia grave que fez surgir a designação coloquial de “febre quebra-ossos”. Com frequência há exantem a m aculoso no prim eiro dia, assim com o adenopatia, vesículas palatais e hiperem ia de esclerótica. A doença pode durar 1 sem ana, com sintom as adicio­ nais incluindo geralm ente anorexia, náuseas ou vôm itos, hipersensi­ bilidade cutânea acentuada e - próxim o à época de defervescência um exantem a m aculopapular que começa no tronco e estende-se aos m em bros e à face. Epistaxe e petéquias dispersas são frequentem ente observadas n a dengue sem com plicações, e lesões gastrintestinais preexistentes podem sangrar durante a doença aguda. Os achados laboratoriais incluem leucopenia, trom bocitopenia e, em m uitos casos, elevações das am inotransferases séricas. O diag­ nóstico é feito por detecção de IgM p or ELISA ou sorologia pareada durante a recuperação, ou p or detecção de antígeno p or ELISA ou RCP-TR durante a fase aguda. O vírus é facilm ente isolado do san­ gue na fase aguda, se for feita inoculação em m osquito ou cultura de células de m osquito.

■ FEBRE CAUSADA PELO CARRAPATO DO COLORADO Várias centenas de casos de febre causada pelo carrapato do C olo­ rado são notificadas anualm ente nos EUA. A infecção é adquirida entre m arço e novem bro pela picada de um carrapato Dermacentor andersoni infectado em regiões m ontanhosas do oeste em altitudes de 1.200 a 3.000 m etros. Pequenos m am íferos servem com o hospe­ deiros am plificadores. A apresentação m ais com um consiste em fe­ bre e mialgia; a m eningoencefalite não é rara e tam bém são relatadas doença hem orrágica, pericardite, m iocardite, orquite e quadros p u l­ m onares. O corre exantem a em um a m inoria substancial dos casos. A doença geralm ente dura 7 a 10 dias e com frequência é bifásica. As possibilidades m ais im portantes do diagnóstico diferencial desde o início do século XX têm sido a febre m aculosa das M ontanhas Ro­ chosas e a tularem ia. No Colorado, a febre do carrapato do Colorado é bem m ais com um que a febre m aculosa das M ontanhas Rochosas. A infecção de eritroblastos e de outras células da m edula óssea pelo vírus da febre causada pelo carrapato do C olorado resulta no aparecim ento e na persistência (por várias sem anas) de eritrócitos contendo o vírus, característica detectada em esfregaços corados por im unofluorescência que pode ser útil no diagnóstico. O laboratório clínico detecta leucopenia e trom bocitopenia.

■ INFECÇÃO PELO 0RBIVÍRUS Os orbivírus abrangem m uitos patógenos h u m an o s e veterinários. Por exemplo, o vírus O rungo é bastante transm itido po r m osquitos na África tropical e causa doença febril em seres hum anos. O com ­ plexo Kemerovo inclui os vírus Kemerovo, Lipovnik e Tribec da Rús­ sia e da E uropa central, transm itidos p or carrapatos e associados a doença febril e neurológica.

ENCEFALITE A encefalite p or arbovírus é u m a doença sazonal com um nos meses m ais quentes. Sua incidência varia acentuadam ente com a época e o local, dependendo de fatores ecológicos. Os vírus causadores diferem substancialm ente em term os da razão entre casos e infecções (isto é, a razão entre infecções clínicas e subclínicas), taxa de m ortalidade e seqüelas (Q uadro 196.3). Os seres h um anos não são am plificadores im portantes desses vírus. Todas as encefalites virais discutidas nesta seção têm um a p a ­ togenia sem elhante até onde se conhece. Um artró p o d e infectado alim enta-se do sangue de u m hum ano e infecta o hospedeiro. C onsi­ dera-se que o período inicial de virem ia origine-se m ais com um ente

a p a rtir do sistema linfoide. A virem ia leva à invasão do SNC, presu­ m ivelm ente pela infecção do neuroepitélio olfatório com passagem através da lâm ina cribriform e ou infecção dos capilares cerebrais e entrada m ultifocal no SNC. D urante a fase virêm ica pode haver p o u ­ ca ou n enhum a doença reconhecida, exceto no caso de encefalite por flavivirus transm itida por carrapato, em que pode haver um a fase de febre e doença sistêm ica descrita nitidam ente. O processo m ó rb i­ do do SNC origina-se em parte da infecção neuronal direta e lesão subsequente e, parcialm ente, do edem a, inflam ação e outros efeitos indiretos. O quadro patológico habitual é de necrose focal dos n e u ­ rônios, nódulos gliais inflam atórios e infiltrado linfoide perivascular; a gravidade e a distribuição dessas alterações variam com o vírus infectante. As áreas acom etidas m o stram o fenôm eno de “perfusão luxuriante”, com fluxo sanguíneo total norm al ou aum entado e baixa extração de oxigênio. O paciente típico apresenta u m pró d ro m o de sintom as consti­ tucionais inespecíficos in cluindo febre, do r abdom inal, vertigem , d or de garganta e sintom as respiratórios. Seguem -se rapidam ente cefaleia, sinais m eníngeos, fotofobia e vôm itos. O acom etim ento de estruturas mais profundas pode ser sinalizado por letargia, sonolên­ cia e déficit intelectual (quando descoberto pelo exam e do estado m ental ou falha na subtração em série de 7); os pacientes acom etidos m ais gravem ente estarão claram ente d esorientados e podem estar em coma. Tremores, perda dos reflexos abdom inais, paralisia de ner­ vos cranianos, hem iparesia, m onoparesia, disfagia e sinais do lobo frontal são com uns. M ielopatia e doença do neurônio m o to r foram docum entadas com os vírus do Oeste do Nilo e da encefalite japone­ sa. C onvulsões e sinais focais p o d e m ser evidentes no início ou no decorrer da evolução da doença. A lguns pacientes apresentam iní­ cio abrupto de febre, convulsões e outros sinais de acom etim ento do SNC. Os resultados da infecção h um ana variam desde nenhum sin ­ tom a significativo, passando p or cefaleia febril, até m eningite assép­ tica e finalm ente encefalite plena; as proporções e a gravidade dessas m anifestações variam de acordo com o vírus infectante. A encefalite aguda em geral d u ra de alguns dias até 2 a 3 sem a­ nas, mas a recuperação pode ser lenta, sendo necessário sem anas ou m eses para o re torno da função. As queixas com uns durante a re ­ cuperação incluem dificuldade de concentração, fadiga, trem ores e alterações na personalidade. A doença aguda exige o controle de um paciente em coma, que pode ter elevações da pressão intracraniana, secreção inapropriada do horm ô n io antidiurético, insuficiência res­ piratória e convulsões. Não há tratam ento específico para essas ence­ falites virais. As únicas m edidas preventivas práticas são o controle do vetor e proteção pessoal contra o artrópode transm issor do vírus; no caso da encefalite japonesa ou daquela transm itida p or carrapato, a vacinação deve ser considerada em determ inadas circunstâncias (ver seções pertinentes adiante). O diagnóstico de encefalite p o r arbovírus depende da avaliação cuidadosa de um paciente febril com doença no SNC, com identi­ ficação rápida da encefalite p o r herpes sim ples tratável, excluindo abscesso cerebral, m eningite bacteriana p o r exam e seriado do LCS e realização de exam es laboratoriais para definir a etiologia viral. D evem -se considerar a leptospirose, neurossífilis, doença de Lyme, febre da arranhadura de gato e encefalites virais m ais recentes, como a infecção pelo vírus N ipah da Malásia. O exame do LCS geralmente m ostra um a contagem de células m odesta - na casa das dezenas ou centenas, ou talvez alguns m ilhares. No início do processo, um a p ro ­ porção significativa dessas células pode ser com posta p o r leucócitos polim orfonucleares, m as em geral há predom ínio de células m o n o ­ nucleares. Os níveis de glicose no LCS geralm ente são norm ais. Há exceções a esse padrão de achados. N a encefalite equina do leste, por exemplo, os leucócitos polim orfonucleares podem predom inar d u ­ rante as prim eiras 72 horas de doença e pode ser detectada hipoglicorraquia. Na CML, as contagens de linfócitos podem ser de milhares e a concentração de glicose pode estar dim inuída. A experiência com exames de im agem ainda está evoluindo; no entanto, não há dúvida de que a tom ografia com putadorizada (TC) e a ressonância m agnéti-

QUADRO 196.3

Aspectos proeminentes da encefalite por arbovírus Período de incubação, dias

N° anual de casos

Proporção entre casos e infecção

Idade dos casos

Taxa de mortalidade de casos, %

Vírus

Ciclo natural

La Crosse

Aedes triseriatus - esquilo (componente transovariano no mosquito também é importante)

Aproximadamente 3a7

70 (EUA)

< 1:1.000

< 15 anos

< 0 ,5

Convulsões recorrentes em cerca de 10%; déficits graves em casos raros; desempenho escolar precário e alteração do comportamento suspeita em pequena proporção

St. Louis

Culex tarsalis, C. pipiens, C. quinquefasciatus -a v e s

4 a 21

85, com centenas a milhares em anos de epidemia (EUA)

< 1:200

Casos mais leves em jovens; casos mais graves em adultos com mais de 40 anos, em particular idosos

7

Comum em idosos

Japonês

Culex tritaeniorhynchus -a v e s

5 a 15

> 25.000

1:200 a 300

Todas as idades; crianças em áreas altamente endêmicas

20 a 50

Comuns (aproximadamente a metade dos casos); pode ser grave

Nilo ocidental

Mosquitos do gênero Culex aves

3a6

?

Muito baixa

Principalmente em idosos

5 a 10

Incomum

Europa Central

Ixodes ricinus - roedores, insetívoros

7a14

Milhares

1:12

Todas as idades; mais leve em crianças

1a5

20%

Russo da primavera-verão

1. persulcatus - roedores, insetívoros

7a14

Centenas

Todas as idades; mais leve em crianças

20

Aproximadamente a metade dos casos; geralmente grave; paralisia das cinturas dos membros

Powassan

1. coo k e imamíferos silvestres

Cerca de 10

Cerca de 1 (EUA)

Todas as idades; alguma predileção por crianças

Cerca de 10

Comum (aproximadamente a metade dos casos)

Equino do Leste

Culiseta melanura -a v e s

Cerca de 5 a 10

5 (EUA)

1:40 (adultos) 1:17 (crianças)

Todas as idades; predileção por crianças

50 a 75

Comuns

Equino do Oeste

Culex tarsalis aves

Cerca de 5 a 10

Cerca de 20 (EUA)

1:1.000 (adultos) 1:50 (crianças) 1:1 (lactente)

Todas as idades; predileção por crianças com menos de 2 anos de idade (mortalidade maior entre idosos)

3a7

Comum apenas entre lactentes com menos de 1 ano de idade

Equino venezuelano (epidêmico)

Desconhecido (várias espécies de mosquitos e eqüinos em epidemias)

1a5

?

1:250 (adultos) Cerca de 1:25 (crianças)

Todas as idades; predileção por crianças

Cerca de 10

✓

resultados positivos. O vírus pode ser recuperado a p a rtir do tecido cerebral e o antígeno viral está presente nele, em bora sua d istribui­ ção possa ser focal.

■ ENCEFALITE PELOS VÍRUS CALIFÓRNIA, LA CROSSE E DO CANYON JAMESTOWN O isolam ento do vírus da encefalite da C alifórnia estabeleceu o so­ rogrupo viral da C alifórnia com o um a causa de encefalite, e seu uso com o um antígeno diagnóstico levou à descrição de m uitos casos de “encefalite da Califórnia”. N o entanto, esse vírus tem sido im plicado apenas em alguns casos de encefalite, e o vírus La Crosse sorologi-

Infecções Causadas por Vírus Transmitidos por...

ca (RM) podem ser norm ais, exceto p o r evidências de afecções pre­ existentes, ou às vezes podem sugerir edem a difuso. Vários pacientes com encefalite equina do leste tiveram alterações focais, e indivíduos com encefalite japonesa grave apresentaram lesões talâm icas bilate­ rais que m uitas vezes foram hem orrágicas. A eletroencefalografia em geral m ostra anorm alidades difusas e não é útil diretam ente. A resposta im unológica h u m o ral c o stu m a ser detectável no início da doença ou próxim o a ele. D evem -se pesquisar anticorpos IgM no soro e no LCS. O vírus geralm ente não pode ser isolado do sangue ou do LCS, em bora o vírus da encefalite japonesa ten h a sido recuperado do LCS em casos graves. A RCP-RT do LCS po d e ter

Resíduos

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cam ente relacionado é a principal causa de encefalite entre os vírus do sorogrupo da Califórnia. A “encefalite da Califórnia” causada p or infecção pelo vírus La Crosse é m ais com um ente relatada no centro-oeste superior, m as tam bém é encontrada em outras áreas do centro e do leste dos EUA, m ais frequentem ente no oeste da Virgínia, no Tennessee, na C arolina do N orte e na Geórgia. O sorotipo inclui treze outros vírus, dos quais alguns tam bém podem estar envolvidos em doença hum ana cuja causa é m al identificada devido à com plexidade da sorologia do grupo; esses vírus incluem os do Canyon Jamestown, da lebre de patas brancas, Inkoo e Trivittatus, todos tendo o m osquito Aedes com o seu vetor e um forte elem ento de transm issão transova­ riana nos seus ciclos naturais. O m o squito v etor do vírus La C rosse é o A. triseriatus. Além de um com ponente transovariano de transm issão proem inente, um m osquito tam bém po d e se to rn a r infectado ao se alim entar em es­ quilos e outros m am íferos, bem com o p o r tran sm issão venérea a p a rtir de outro m osquito. O m osquito se rep ro d u z em locais com o buracos em árvores e pneus abandonados e pica du ran te o perío d o diurno, hábitos que se correlacionam com os fatores de risco para os casos hum anos: recreação em áreas florestais, residência nos li­ m ites de floresta e a presença de pneus a b an d o n ad o s em volta do lar. A m odificação intensiva do am biente com base nesses achados reduziu a incidência de doença em um a área altam ente endêm ica do centro-oeste. A m aioria dos casos ocorre de julho a setem bro. O m osquito do tigre asiático, A. albopictus, é um transm issor eficiente do vírus para cam undongos e tam bém o transm ite pela via tra n so ­ variana em laboratório; esse m osquito antropofílico agressivo pode ir p ara áreas urbanas, e seu possível im pacto na transm issão p ara seres hum anos é relevante. A prevalência de anticorpos de > 20% em áreas endêm icas indica que a infecção é com um , m as a doença no SNC tem sido reconheci­ da principalm ente em crianças com m enos de 15 anos de idade. Ela varia desde um quadro de m eningite asséptica acom panhada de co n ­ fusão até encefalite grave e ocasionalm ente fatal. E m bora possa h a ­ ver sintom as prodrôm icos, o início da doença no SNC é súbito, com febre, cefaleia e letargia frequentem ente acom panhada p o r náuseas e vôm itos, convulsões (em 50% dos pacientes) e com a (em cerca de 33%). Convulsões focais, hem iparesia, trem or, afasia, coréia, sinais de Babinski e outras evidências de disfunção neurológica significativa são com uns, m as as seqüelas não. Talvez 10% dos pacientes tenham convulsões recorrentes nos m eses subsequentes. O utras seqüelas gra­ ves são raras, em bora tenha sido relatada dim inuição do desem penho acadêm ico e sugerida ocasionalm ente alteração leve da personalida­ de. O tratam ento é de suporte na fase aguda de 1 a 2 sem anas durante a qual o estado de m al epiléptico, o edem a cerebral e a secreção inapropriada de horm ônio antidiurético são preocupações im portantes. A ribavirina tem sido usada em casos graves, e um estudo clínico com esse fárm aco está em andam ento. A contagem de leucócitos sanguíneos com um ente está elevada, alcançando às vezes níveis de 20.000/ |JÜL e em geral há desvio para a esquerda. As contagens de células do LCS são de 30 a 500/jxL, com predom ínio de células m ononucleares (em bora 25 a 90% das células sejam polim orfonucleares em alguns casos). O nível de p roteína é norm al ou levem ente aum entado e o de glicose é norm al. O diagnós­ tico virológico específico baseado nos ensaios de captura de IgM em soro e LCS é eficiente. O único local anatôm ico hum an o do qual o vírus foi isolado é o cérebro. O vírus do Canyon Jam estow n tem sido im plicado em vários casos de encefalite em adultos em que a doença geralm ente foi asso­ ciada, no início, a um a doença respiratória significativa. A infecção hum ana por esse vírus foi notificada em New York, W isconsin, Ohio, M ichigan, O ntário e em outras áreas da A m érica do N orte onde o m osquito vetor, A. stimulans, alim enta-se do seu principal hospedei­ ro, o cervo de cauda branca.

■ ENCEFALITE DE ST. L0UIS O vírus da encefalite de St. Louis é transm itido entre m osquitos Culex e pássaros. Causa infecção endêm ica de baixo nível entre habitantes rurais do oeste e do centro dos EUA, onde o C. tarsalis é o vetor (ver

“Encefalite equina do leste”, adiante), m as espécies m ais urbanas do m osquito, C. pipiens e C. quinquefasciatus, têm sido responsáveis p or epidem ias resultando em centenas ou m esm o m ilhares de casos em cidades do centro e do leste dos EUA. A m aioria dos casos ocorre de junho a outubro. Os m osquitos urbanos se reproduzem em acúm ulos de água parada e esgotos com alto conteúdo orgânico e picam facil­ m ente os seres h um anos d entro e em volta das casas ao anoitecer. A elim inação de esgotos abertos e sistem as de drenagem repletos de lixo é dispendiosa e pode ser inviável, m as a triagem de residências e a im plem entação de m edidas de proteção pessoal podem ser um a abordagem eficaz para os indivíduos. O vetor rural é m ais ativo ao anoitecer e ao ar livre; suas picadas podem ser evitadas pela m odifi­ cação de atividades e pelo uso de repelentes. A gravidade da doença aum enta de acordo com a idade: as in ­ fecções que resultam em m eningite asséptica ou encefalite leve estão concentradas em crianças e adultos jovens, enquanto os casos graves e fatais acom etem principalm ente os idosos. As taxas de infecção são sem elhantes em todos os grupos etários; portanto, a m aior suscetibi­ lidade de pessoas idosas à doença é um a conseqüência biológica do envelhecim ento. A doença tem início abrupto, às vezes após o pródrom o, e se inicia com febre, letargia, confusão e cefaleia. Além dis­ so, rigidez de nuca, hipotonia, hiperreflexia, m ioclonia e trem or são com uns. Os casos graves p odem incluir paralisia de nervo craniano, hem iparesia e convulsões. Os pacientes com frequência queixam -se de disúria e podem ter antígeno viral detectado na u rin a e piúria. A taxa global de m ortalidade costum a ser de aproxim adam ente 7%, m as pode alcançar 20% entre pacientes com mais de 60 anos de ida­ de. A recuperação é lenta. Labilidade em ocional, dificuldade de con­ centração e m em ória, astenia e trem or com um ente são prolongados em pacientes de m ais idade. O LCS de pacientes com encefalite de St. Louis geralm ente con­ tém dezenas a m ilhares de células, com predom ínio linfocitário e ní­ vel norm al de glicose. A leucocitose com desvio para a esquerda é docum entada com frequência.

■ ENCEFALITE JAPONESA O vírus da encefalite japonesa é encontrado p or toda a Ásia, incluin­ do o leste da Rússia, o Japão, a C hina, a índia, o Paquistão e o Sudeste Asiático, e causa epidem ias ocasionais nas ilhas do oeste do Pacífico. O vírus tem sido detectado nas ilhas do Estreito de Torres e um caso de encefalite hum ana foi identificado na proxim idade do continente australiano. Esse flavivirus é particularm ente com um em áreas onde os cam pos irrigados de arroz atraem os hospedeiros vertebrados avi­ ários naturais e fornecem locais de reprodução abundantes para m os­ quitos com o o C. tritaeniorhynchus, que transm ite o vírus para seres hum anos. A amplificação adicional p or porcos, que sofrem aborto, e cavalos, que desenvolvem encefalite, tam bém pode ser significativa. A vacinação desses hospedeiros am plificadores adicionais pode re­ duzir a transm issão do vírus. U m a vacina eficaz, inativada por formol e purificada de cérebro de cam undongo é produzida no Japão e está liberada para uso hum an o nos EUA, sendo fornecida nos dias 0, 7 e 30 ou - com algum a perda do título sérico de anticorpos neutralizan­ tes - nos dias 0, 7 e 14. A vacinação é indicada para quem viaja para a Ásia rural durante o verão, onde o risco de doença clínica pode ser de 0,05 até 2,1/10.000 p o r sem ana. A do'ença grave e m uitas vezes fatal, relatada em exilados, deve ser ponderada contra a chance de 0,1 a 1% de um a reação alérgica sistêm ica ou cutânea tardia, raram ente fatal, m as que pode ser grave e sabe-se que surge 1 a 9 dias após a vacinação, com prurido, urticária e angioedem a associados. A C hina está usando vacinas de vírus vivos atenuados, m as elas não são reco­ m endadas nos EUA no m om ento.

■ INFECÇÃO PELO VÍRUS D0 OESTE D0 NILO O vírus do oeste do N ilo foi inicialm ente descrito com o um vírus transm itido entre pássaros silvestres pelos m osquitos Culex na Áfri­ ca, no O riente M édio, no sul da E uropa e na Ásia. E um a causa co­ m um de doença febril sem acom etim ento do SNC, m as pode causar m eningite asséptica e encefalite grave, p articularm ente com uns entre idosos. A síndrom e de febre-m ialgia causada pelo vírus do oeste do

■ ENCEFALITE TRANSMITIDA POR CARRAPATO DA EUROPA CENTRAL E ENCEFALITE DA PRIMAVERA-VERÃO RUSSA Um espectro de flavivírus transm itidos p o r carrapatos foi identifi­ cado po r m eio do continente eurasiático. M uitos são conhecidos principalm ente com o patógenos agrícolas (p. ex., encefalom ielite viral ovina do Reino U nido). Da Escandinávia aos M ontes Urais, o transm issor da encefalite causada po r carrapato da E uropa C entral é o Ixodes ricinus. Os casos hum anos ocorrem entre abril e outubro, com pico em junho e julho. Um vírus relacionado e m ais virulento é o da encefalite da prim avera-verão russa, associado ao I. persulcatus e distribuído da Europa através dos Urais até o O ceano Pacífico. Os carrapatos transm item a doença principalm ente na prim avera e no início do verão, com um a taxa inferior de transm issão no final do verão. Pequenos m am íferos são os am plificadores vertebrados de am ­ bos os vírus. O risco varia de acordo com a área geográfica e pode ser altam ente localizado em d eterm inada região; os casos hum anos em geral surgem após atividades fora de casa ou consum o de leite fresco de cabras ou outros anim ais infectados. Após um período de incubação de 7 a 14 dias ou talvez m aior, a infecção pelos vírus da Europa C entral resulta classicam ente em um a

fase de febre e m ialgia que d uram 2 a 4 dias e acredita-se que tenha relação com a virem ia. U m a rem issão subsequente p o r vários dias é seguida pela recorrência de febre e pelo início de sinais m eníngeos. A fase do SNC varia de m eningite asséptica leve, m ais com um entre pacientes m ais jovens, até encefalite grave com com a, convulsões, trem ores e sinais m otores que ocorrem 7 a 10 dias antes de iniciar-se a m elhora. O acom etim ento espinal e m edular pode ocasionar paralisia respiratória e paralisia típica das cinturas dos m em bros. A m aioria dos pacientes se recupera, com apenas um a m inoria apre­ sentando déficits significativos. As infecções pelos vírus do Extrem o O riente geralm ente seguem um a evolução m ais abrupta. A síndrom e encefalítica causada p o r esses vírus às vezes se inicia sem rem issão e tem m anifestações m ais graves do que a síndrom e europeia. A taxa de m ortalidade é alta e seqüelas im portantes - principalm ente a p a­ ralisia do neurônio m otor inferior dos m úsculos proxim ais dos m em ­ bros, tronco e pescoço - são com uns. No estágio inicial da doença, o vírus pode ser isolado do sangue. Na fase do SNC, os anticorpos IgM são detectáveis n o soro e/ou no LCS. Às vezes, surge trom bocitopenia durante a doença febril inicial, que se assem elha ao início da fase hem orrágica de algum as outras infecções p or flavivírus transm itidos p o r carrapato, com o a doença da Floresta Kyasanur. O u tro s flavivírus transm itidos po r carrapato são causas m enos com uns de encefalite, incluindo o vírus da ence­ falomielite infecciosa de ovinos do Reino U nido e o vírus Powassan. Não há tratam ento específico para a infecção po r esses vírus. No entanto, vacinas eficazes inativadas p o r form ol e tendo alúm en com o adjuvante são produzidas na Áustria, na A lem anha e na Rússia. Duas doses da vacina austríaca separadas p o r um intervalo de 1 a 3 meses parecem ser eficazes e as respostas com anticorpos são sem elhantes quando a vacina é fornecida nos dias 0 e 14. O utras vacinas o bti­ veram títulos de anticorpo neutralizante sem elhantes. Com o foram relatados casos raros de síndrom e de G uillain-B arré pós-vacinal, a vacinação deve ser reservada para quem tenha probabilidade de ser exposto a um am biente ru ral em área endêm ica durante a época de transm issão. A neutralização cruzada para as cepas europeias cen­ trais e do E xtrem o O riente foi estabelecida, m as não há estudos de cam po publicados sobre a proteção cruzada das vacinas inativadas p or form ol. C om o 0,2 a 4% dos carrapatos de áreas endêm icas p o ­ dem estar infectados, as picadas de carrapato levantam a questão da profilaxia com im unoglobulina. A credita-se que a adm inistração im ediata de preparações específicas com altos títulos deve ser reali­ zada, em bora não se disponha de dados controlados que com provem a eficácia dessa m edida. A im unoglobulina não deve ser adm inistra­ da mais tarde devido ao risco de agravam ento p o r reação im une m e­ diada por anticorpos.

■ ENCEFALITE DE POWASSAN O vírus Powassan é um m em bro do com plexo de vírus da encefa­ lite transm itido p or carrapato, no caso o I. cookei, entre pequenos m am íferos do leste do C anadá e dos EUA, onde foi responsável por 20 casos reconhecidos de doença hum ana. O utros carrapatos podem tran sm itir o vírus em um a área geográfica m ais am pla e há algum a preocupação de que o I. scapularis (tam bém cham ado 7. dam m iní), um vetor com petente em laboratório, possa vir a fazê-lo à m edida que se torna mais p roem inente nos EUA. O s pacientes com encefalite de Powassan (m uitos deles crianças) se apresentam de m aio a dezem ­ bro após exposição ao ar livre e um período de incubação que se con­ sidera ser de aproxim adam ente 1 sem ana. A encefalite de Powassan é grave, e as seqüelas são com uns.

■ ENCEFALITE EQUINA D0 LESTE A encefalite equina do leste é e ncontrada principalm ente em focos pantanosos endêm icos ao longo da costa leste dos EUA, com alguns focos no interior do país e, locais tão distantes quanto Michigan. Os casos hum anos se apresentam de ju n h o a outubro, quando o ciclo pássaro-m osquito Culiseta se expande para outras espécies de m osquito como A. sollicitans ou A. vexans, m ais propensos a picar mamíferos. Há um interesse na função potencial da espécie de m osquito antropofílica A. albopictus introduzida, que tem sido encontrada naturalm en­

Infecções Causadas por Vírus Transmitidos por...

Nilo difere de m uitas outras pelo aparecim ento freqüente de exan­ tem a m aculopapular concentrado no tronco e linfadenopatia. Cefa­ leia, dor ocular, inflam ação na garganta, náuseas e vôm itos e artralgia (mas não artrite) são com uns. Além disso, o vírus tem sido im plicado na necrose hepática grave e fatal na África. O vírus do oeste do Nilo apareceu na cidade de Nova Iorque em 1999 e subsequentem ente se propagou para outras áreas do n ordes­ te dos EUA, causando m ais de 60 casos de m eningite asséptica ou de encefalite entre seres hum anos, bem com o m ortes graduais entre corvos, pássaros exóticos de jardim zoológico e outras aves. Este ví­ rus continuou a propagar-se e agora é encontrado em quase todos os estados daquele país, bem com o no Canadá, no México, na A m érica do Sul e no Caribe. O C. pipiens continua sendo o principal vetor no nordeste dos EUA, m as várias outras espécies de Culex tam bém estão envolvidas e os gaios azuis com petem com os corvos com o am ­ plificadores e alvos letais em outras áreas daquele país. A nualm ente, são relatados cerca de 1.000 a 3.000 casos de encefalite com aproxi­ m adam ente 100 a 300 m ortes nos EUA. A credita-se que a p ro p o r­ ção entre acom etim ento do SNC e infecção é de cerca de 1:100; o restante dos pacientes tem infecção subclínica ou febre do oeste do Nilo. Encefalite, seqüelas e m ortes são m ais com uns entre pacientes idosos, diabéticos e hipertensos, bem com o entre pacientes com le­ sões prévias do SNC. Além das seqüelas m otoras e cognitivas m ais graves, os achados m ais leves podem incluir trem or, anorm alidades leves nas habilidades m otoras e perda de funções. O grande interes­ se clínico e a disponibilidade de m étodos diagnósticos laboratoriais possibilitaram a definição de várias m anifestações clínicas incom uns, inclusive a coriorretinite, paralisia flácida com lesões histológicas que lem bram poliom ielite e apresentação inicial com febre e déficits neurológicos focais n a ausência de encefalite difusa. Os pacientes im unossuprim idos podem ter evolução fulm inante ou desenvolver infecção persistente do SNC. A transm issão do vírus p or transplante ou p or transfusão de sangue exigiu a triagem dos doadores de sangue e de órgãos p or testes com ácido nucleico. As m ulheres grávidas p o ­ dem, em certas ocasiões, infectar o feto. Todos esses “novos” achados, particularm ente a doença transm itida p o r transfusão e a doença gra ­ ve assoociada a transplante, revelam o que poderia ser esperados nos EUA, se outros arbovírus fossem transm itidos na A m érica do N orte com alta frequência ou se a vigilância em outras áreas do m undo fos­ se mais eficiente e mais m inuciosa. O vírus do oeste do Nilo entra no m esm o grupo filogenético de flavivírus com o os vírus da encefalite de St. Louis e da japonesa, as­ sim com o os vírus do Vale M urray e Rocio, os dois últim os m antidos em m osquitos e pássaros e que induzem a um quadro clínico sem e­ lhante ao da encefalite japonesa. O vírus do Vale M urray tem causado epidem ias ocasionais e casos esporádicos na Austrália. O vírus Rocio causou epidem ias recorrentes em um a área focal do Brasil em 1975 a 1977 e, então, praticam ente desapareceu.

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te infectada, sendo um vetor eficiente em laboratório. Os cavalos são um alvo com um para os vírus; o contato com cavalos não vacinados pode estar associado à doença hum ana, m as eles provavelm ente não exercem um a função significativa na amplificação do vírus. A encefalite equina do leste é um a das m ais destrutivas afec­ ções p o r arbovírus, com início brusco, progressão rápida, alta taxa de m ortalidade e seqüelas freqüentes. Essa gravidade se reflete nas lesões necróticas extensas e infiltrados polim orfonucleares encontra­ dos no cérebro à necropsia e na pleocitose polim orfonuclear do LCS com frequência ocorrendo durante os prim eiros 1 a 3 dias de doença. Além disso, a leucocitose com desvio para a esquerda é um a m an i­ festação com um . U m a vacina inativada p o r form ol tem sido usada para proteger os funcionários de laboratórios, m as em geral não está disponível nem é aplicável.

■ ENCEFALITE EQUINA DO OESTE O ciclo p rim ário de m anutenção do vírus da encefalite equina do oeste nos EUA está entre o C. tarsalis e pássaros, principalm ente os pardais e tentilhões. Os eqüinos e seres hum anos se to rn am infec­ tados e am bas as espécies sofrem encefalite sem am plificar o vírus na natureza. A encefalite de St. Louis é transm itida em um ciclo se­ m elhante na m esm a região, m as causa doença h u m an a cerca de 1 m ês antes do período (julho a outubro) em que o vírus da encefalite equina do oeste é ativo. Epidem ias m aiores de encefalite equina do oeste ocorreram no oeste e no centro dos EUA e do C anadá durante as décadas de 1930 e 1950, m as nos últim os anos a doença tem sido incom um . Houve 41 casos notificados nos EUA em 1987, m as apenas 5 de 1988 a 2001. Esse declínio na incidência pode refletir em parte a abordagem integrada ao controle do m osquito que foi em pregada nos projetos de irrigação e ao uso crescente de pesticidas na ag ri­ cultura, o que quase certam ente reflete o aum ento da tendência dos seres hum anos de ficarem dentro de casa atrás de janelas fechadas ao anoitecer, o período m áxim o de picada pelo principal vetor. O vírus da encefalite equina do oeste causa um a encefalite viral difusa típica com aum ento da taxa de ataque e taxa de m orbidade em jovens, particularm ente crianças com m enos de 2 anos. Além disso, as taxas de m ortalidade são altas entre os jovens e os m uito idosos. Cerca de 33% dos indivíduos que têm convulsões d urante a doença aguda apresentam atividade convulsiva subsequente. Lactentes < 1 ano - em p articular aqueles nos prim eiros m eses de vida - correm sério risco de lesão m otora e intelectual. D uas vezes m ais hom ens que m ulheres desenvolvem encefalite clínica após os 5 a 9 anos de idade, diferença que pode estar relacionada com a m aior exposição dos garotos ao vetor fora de casa, m as que é provável que tam bém se deva em parte a diferenças biológicas. U m a vacina inativada p or form ol tem sido usada para proteger técnicos de laboratório, m as em geral não está disponível n em é aplicável.

■ ENCEFALITE EQUINA VENEZUELANA Existem 6 tipos conhecidos de vírus no complexo da encefalite equi­ na da Venezuela. Um a distinção im portante é entre os vírus epizoóti­ cos (subtipos IAB e IC) e os vírus enzoóticos (subtipos ID a IF e tipos II a VI). O s vírus epizoóticos têm um ciclo natural desconhecido, m as causam periodicam ente epidem ias extensas em eqüinos e em seres h um anos nas Am éricas. Essas epidem ias dependem de virem ia de alto nível em cavalos e m ulas que resulta na infecção de várias espécies de m osquitos, os quais, p or sua vez, infectam seres hum anos e perpetuam a transm issão do vírus. Os seres hum anos tam bém têm um a virem ia de alto nível, m as provavelm ente não são im portantes na transm issão do vírus. Os vírus enzoóticos são encontrados princi­ palm ente em habitats da floresta tropical úm ida e são m antidos entre os m osquitos Culex e roedores; esses vírus causam doença hum ana, m as não são patogênicos para cavalos e não causam epizootias. E pizootias de encefalite equina da V enezuela o co rreram repe­ tidam ente na Venezuela, na Colôm bia, no Equador, no Peru e em outros países da Am érica do Sul em intervalos de < 10 anos desde a década de 1930 até 1969, quando um a epizootia m aciça dissem inou -se por to d a a Am érica C entral e o México, alcançando o sul do Texas

em 1972. O sequenciam ento genético do vírus do su rto de 1969 a 1972 sugeriu que ele se originou do vírus residual “não inativado” em vacinas veterinárias. O su rto term in o u no Texas com o uso de um a vacina viva atenuada (TC-83) desenvolvida originalm ente para uso hum ano pelo exército norte-am ericano; o vírus epizoótico foi então utilizado para a produção im ediata de vacinas inativadas veteriná­ rias. N enhum a doença epizoótica posterior foi identificada até 1995 e subsequentem ente, quando epizootias adicionais ocorreram na C o­ lômbia, na Venezuela e no México. M ostrou-se que os vírus im plica­ dos nessas epizootias, assim com o os vírus epizoóticos do subtipo IC, são parentes filogenéticos próxim os dos vírus enzoóticos do subtipo ID conhecidos. Tal achado sugere que a evolução ativa e a seleção de vírus epizoóticos estão em andam ento no norte da A m érica do Sul. D urante as epizootias, a infecção hum ana extensa é a regra, com doença clínica em 10 a 60% dos indivíduos infectados. A m aioria das infecções resulta em doença febril aguda im portante, enquanto relativam ente poucas resultam em encefalite. Um a taxa de invasão do SNC baixa é apoiada pela ausência de encefalite entre as m uitas infecções resultantes da exposição a aerossóis em laboratório ou de acidentes com vacinas. A grande epizootia m ais recente da encefalite equina da Venezuela ocorreu na Colôm bia e na Venezuela em 1995; dos mais de 85.000 casos clínicos, 4% (com um a proporção mais alta entre crianças do que em adultos) incluíram sintom as neurológicos e 300 term inaram em m orte. As cepas enzoóticas do vírus da encefalite equina da Venezuela são causas com uns de doença febril, em particular em áreas com o os pântanos da Flórida e a costa úm ida do A tlântico da A m érica C en­ tral. A encefalite só foi docum entada em infecções na Flórida; os 3 casos foram originados pelo vírus enzoótico do tipo II, tam bém cha­ m ado vírus Everglaães. Todos os 3 pacientes tinham doença cerebral preexistente. A extrapolação da taxa de alteração genética sugere que o vírus Everglades pode ter sido in troduzido na Flórida há m enos de 200 anos e que ele está m ais provavelm ente relacionado com os subtipos ID que parecem ter p roduzido evolutivam ente as cepas epizoóticas ativas na A m érica do Sul. A prevenção da encefalite equina epizoótica da Venezuela de­ pende da vacinação de cavalos com a vacina TC-83 atenuada ou com um a vacina inativada preparada a p a rtir daquela cepa. Os seres h u ­ m anos p odem ser protegidos com vacinas sem elhantes, m as o uso desses produtos é restrito ao pessoal de laboratório devido ao poder de reação e à disponibilidade lim itada. Além disso, a vacina do vírus do tipo silvestre e talvez a TC-83 p odem ter algum grau de patoge­ nicidade fetal. Os vírus enzoóticos são genética e antigenicam ente diferentes dos vírus epizoóticos e a proteção contra o prim eiro com vacinas preparadas a p a rtir do últim o é relativam ente ineficaz.

ARTRITE E EXANTEMA A artrite verdadeira é um a m anifestação com um de várias doenças virais com o a rubéola (causada p o r u m togavírus não alfavírus), a infecção p o r parvovírus B19 e a hepatite B; é um a aco m p an h an ­ te com um de infecção devido ao vírus da caxúm ba, a enterovírus, herpesvírus e adenovírus. Em geral não se considera que os alfavírus tam bém sejam causas com uns de artrite. De fato, todos os alfavírus discutidos adiante causam doenças febris acom panhadas pelo desen­ volvim ento de artrite verdadeira e um exantem a m aculopapular. O acom etim ento reum ático inclui apenas artralgia, edem a periarticular e (m enos com um ente) derram es articulares. A m aioria dessas doen­ ças é m enos grave e tem m enos m anifestações articulares em crianças que em adultos. Em clim as tem perados, são doenças do verão. Não existe tratam ento específico ou vacina liberada.

■ INFECÇÃO PELO VÍRUS SINDBIS O vírus Sindbis é tran sm itid o entre pássaros p o r m osquitos. As in ­ fecções po r cepas desse vírus do n orte da E uropa (que causam , por exemplo, a doença de Pogosta na Finlândia, a febre de Karelian nos estados in d ep e n d en te s da antiga U nião Soviética e a doença de Ockelbo na Suécia) e pelas cepas sul-africanas geneticam ente relacio­ nadas são particularm ente propensas a gerar a síndrom e de artrite-

-exantema. A exposição a am biente rural está com um ente associada a essa infecção, cujo período de incubação é < 1 sem ana. A doença se inicia com exantem a e artralgia. Os sintom as cons­ titucionais não são acentuados e a febre é baixa ou com pletam ente ausente. O exantema, que dura cerca de 1 sem ana, se inicia no tronco, dissem ina-se para os m em bros e evolui de m áculas para pápulas que com frequência form am vesículas. A artrite dessa afecção é poliarticular, m igratória e incapacitante, com resolução da fase aguda em alguns dias. Os pulsos, tornozelos, articulações falangianas, joelhos, cotovelos e - em extensão m uito m enor - as articulações proxim ais e axiais são acom etidos. A persistência de artralgias e ocasionalm ente de artrite é um problem a im portante e pode continuar p or meses e m esm o anos apesar da ausência de deform idade.

■ INFECÇÃO PELO VÍRUS CHIKUNGUNYA

■ FEBRE MAYARO O vírus Mayaro é m antido nas florestas das A m éricas p o r m osquitos do gênero Haemagogus e prim atas não hum anos, causando um a in ­ fecção frequentem ente endêm ica e às vezes epidêm ica em seres h u ­ m anos e parece ocasionar um a síndrom e que lem bra a infecção pelo vírus chikungunya.

O vírus do Rio Ross causou epidem ias de doença clínica caracterís­ tica na A ustrália desde o início do século XX e continua a ser res­ ponsável p or m ilhares de casos em áreas rurais e suburbanas anual­ m ente. O vírus é transm itido pelo A. vigilax e p or outros m osquitos e acredita-se que sua persistência envolva a transm issão transovariana. N enhum hospedeiro vertebrado definitivo foi identificado, m as várias espécies de m am íferos, incluindo cangurus, foram sugeridas. A transm issão endêm ica tam bém foi docum entada na Nova Guiné, e em 1979 o vírus se espalhou pelas ilhas do leste do Pacífico, cau­ sando centenas de m ilhares de casos da doença. O vírus foi levado de um a ilha para outra p o r seres hu m an o s infectados e acredita-se que ten h a sido tran sm itid o entre h u m an o s pelo A. polynesiensis e pelo A. aegypti. O período de incubação é de 7 a 11 dias e o início da doença é súbito, geralm ente desencadeado p or artralgias. O exantem a em geral surge ao m esm o tem po, ou logo depois, m as em alguns casos prece­ de as artralgias em vários dias. Sintom as constitucionais com o febre baixa, astenia, mialgia, cefaleia e náuseas não são proem inentes e, de fato, estão ausentes em m uitos casos. A m aioria dos pacientes fica incapacitada por períodos consideráveis devido ao acom etim ento ar­ ticular, que interfere no sono, na deam bulação e na preensão. As ar­ ticulações dos punhos, tornozelos, m etacarpofalangianas, interfalangianas e dos joelhos são as m ais com um ente envolvidas, em bora os dedos dos pés, om bros e cotovelos possam ser acom etidos com algu­ m a frequência. Tumefação p eriarticular e tenossinovite são comuns, com cerca de 33% dos pacientes tendo artrite real. Apenas 50% de to ­ dos os pacientes com artrite conseguem recuperar as atividades n o r­ mais em 4 sem anas e 10% ainda precisam lim itar sua atividade após 3 meses. Pacientes eventuais são sintom áticos p o r 1 a 3 anos, m as sem artropatia progressiva. O ácido acetilsalicílico e os anti-inflam atórios não esteroides são eficazes para o tratam ento de sintomas. Os valores do laboratório clínico são n orm ais ou variáveis na infecção pelo vírus do Rio Ross. Os exam es para fator reum atoide e anticorpos antinucleares são negativos e a velocidade de hem os­ sedim entação apresenta elevação aguda. O líquido articular contém 1.000 a 60.000 células m ononucleares/|xL, e o antígeno do vírus do Rio Ross é dem onstrável em m acrófagos. Os anticorpos IgM são va­ liosos no diagnóstico dessa infecção, em bora às vezes persistam por anos. O isolam ento do vírus do sangue p or inoculação em m osquito ou cultura de células de m osquito é possível no início da doença. D e­ vido ao grande im pacto econôm ico das epidem ias anuais na A ustrá­ lia, um a vacina inativada está sendo desenvolvida e verificou-se que protege cam undongos. Talvez devido ao interesse local nos arbovírus em geral e no ví­ rus do rio Ross em particular, outros arbovírus artritogênicos foram identificados na A ustrália, incluindo o vírus Gan Gan, um m em bro da família Bunyaviridae; o vírus Kokobera, um flavivírus; e o vírus da Floresta Barm ah, um alfavírus. Este últim o é um a causa com um de infecção e precisa ser diferenciado do vírus do Rio Ross pelo teste específico.

FEBRES HEMORRÁGICAS A síndrom e de FH viral é u m a constelação de achados baseados na instabilidade vascular e integridade vascular dim inuída. Um a agres­ são, direta ou indireta, na m icrovasculatura causa aum ento de sua perm eabilidade e (em p a rticu la r q u ando a função plaquetária está dim inuída) ru p tu ra e hem orragia local. A pressão arterial é baixa e nos casos graves sobrevêm choque. R ubor cutâneo e congestão con­ juntival são exem plos de alterações com uns observadas no controle da circulação local. A hem orragia é inconstante, sendo, na m aioria dos casos, indicação m ais de lesão vascular difusa do que de p e r­ da de volum e de sangue potencialm ente fatal. Às vezes, observa-se coagulação intravascular dissem inada (CID ) em qualquer paciente gravem ente enferm o com FH, m as considera-se que ocorra regular­ m ente apenas nas fases iniciais da FH com síndrom e renal, na FH da Crim éia-C ongo e talvez em alguns casos de FH p or filovírus. Em

Infecções Causadas por Vírus Transmitidos por...

É provável que o vírus chikungunya (“aquele que se curva para cima”) seja de origem africana, sendo m antido entre prim atas não hum anos naquele continente pelos m osquitos Aedes do subgênero Stegomyia de m odo sem elhante ao vírus da febre amarela. C om o o vírus da fe­ bre amarela, o vírus chikungunya é prontam ente transm itido entre seres hum anos em áreas urbanas pelo A. aegypti. O ciclo de transm is­ são A. aegypti-vírus chikungunya tam bém foi introduzido na Ásia, onde representa um problem a de saúde proem inente. A doença é e n ­ dêmica em áreas rurais da África e epidem ias interm itentes ocorrem em m unicípios e cidades da África e da Ásia. Em 2004, com eçou um a epidem ia maciça na região do O ceano Índico, que agora parece ter-se dissem inado totalm ente p or viajantes. O A. albopictus foi identifica­ do como o principal vetor e então houve m últiplas exportações para zonas tem peradas e áreas onde o A. aegypti está presente. O chikun­ gunya é mais um m otivo (além da dengue e da febre amarela) para o controle do A. aegypt e do A. albopictusi. A doença plena é m ais com um entre adultos, nos quais o quadro clínico pode ser dram ático. O início brusco sucede um p eríodo de incubação de 2 a 3 dias. Febre e artralgia grave são acom panhadas p or calafrios e sintom as constitucionais com o cefaleia, fotofobia, h i­ perem ia conjuntival, anorexia, náuseas e d o r abdom inal. A poliar­ trite m igratória acom ete principalm ente as pequenas articulações das m ãos, punhos, tornozelos e pés, com m enor envolvim ento das grandes articulações. O exantem a pode aparecer no início ou com vários dias de doença; seu desenvolvim ento com frequência coinci­ de com a defervescência, que ocorre em to rn o do 2E ou 3a dias de doença. O exantem a é mais intenso no tronco e nos m em bros, e pode descarnar. Petéquias são vistas ocasionalm ente e a epistaxe não é rara, m as esse vírus não é um a causa com um da síndrom e de FH, m esm o em crianças. Alguns pacientes desenvolvem leucopenia. Níveis ele­ vados de aspartato-am inotransferase (AST) e proteína C reativa têm sido descritos, bem com o a dim inuição m oderada das contagens de plaquetas. A recuperação pode levar sem anas. A lguns pacientes de m ais idade continuam a sofrer de rigidez, do r articular e derram es recorrentes por vários anos, persistência que pode ser especialm ente com um em pacientes com HLA-B27. Uma vacina com vírus vivo ate­ nuado experim ental foi desenvolvida, m as requer testes adicionais. Parece ser encabeçada pelo desenvolvim ento adicional e pela fabri­ cação em escala comercial estim ulada pelo surto no O ceano Indico. Um vírus relacionado, o 0 ’nyong-nyong, causou um a epidem ia im portante de artrite e exantem a envolvendo pelo m enos 2 m ilhões de pessoas quando atravessou o leste e o centro da Á frica na década de 1960. Após seu surgim ento m isterioso, o vírus praticam ente de­ sapareceu, deixando apenas indícios ocasionais de sua persistência no Q uênia até um ressurgim ento transitório de atividade epidêm ica em 1997.

■ POLIARTRITE EPIDÊMICA (INFECÇÃO PELO VÍRUS DO RIO ROSS)

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1

Doenças Infecciosas

algum as síndrom es virais de FH, órgãos específicos p odem estar par­ ticularm ente prejudicados, com o o rim na FH com síndrom e renal, o pulm ão na síndrom e pulm onar p or hantavírus ou o fígado na febre amarela, m as em todas essas doenças o distúrbio circulatório genera­ lizado tem im portância crítica. A patogenia da FH é pouco com preendida e varia entre os vírus regularm ente im plicados na síndrom e, que incluem m ais de um a d ú ­ zia. Em alguns casos, a lesão direta do sistem a vascular ou m esm o das células parenquim atosas dos órgãos visados é im portante, enquanto em outros considera-se que os m ediadores solúveis exerçam a p rin ­ cipal função. A fase aguda da m aioria dos casos de FH está associada à continuação da replicação do vírus e a virem ia. As exceções são as doenças p or hantavírus e a FH da dengue/síndrom e de choque po r dengue (FH D /SCD ), em que a resposta im unológica exerce im p o r­ tante função patogênica. Todas as síndrom es de FH com eçam com febre e mialgia, geral­ m ente de início abrupto. Em alguns dias o paciente procura assistên­ cia m édica devido ao aum ento da prostração que, com frequência, é acom panhada por cefaleia grave, vertigem , fotofobia, hiperestesia, dor abdom inal ou torácica, anorexia, náuseas ou vôm itos e outros distúrbios gastrintestinais. O exam e inicial m uitas vezes revela ape­ nas um paciente com enferm idade aguda e congestão conjuntival, sensibilidade à palpação dos m úsculos ou do abdom e e hipotensão lim ítrofe ou postural, às vezes com taquicardia. Petéquias (frequente­ m ente m ais bem visualizadas nas axilas), rubor na cabeça e no tórax, edem a periorbitário e proteinúria são com uns. Os níveis de AST ge­ ralm ente estão elevados à apresentação ou após 1 ou 2 dias. A hem oconcentração devido a extravasam ento vascular, que em geral é evi­ dente, é m ais acentuada nas doenças po r hantavírus e na FHD/SCD. O paciente gravem ente enferm o progride para sintom as m ais graves e desenvolve choque e outros achados típicos do vírus causador. C ho­ que, sangram ento multifocal e acom etim ento do SNC (encefalopatia, coma, convulsões) são sinais de prognóstico som brio. Um dos principais indícios diagnósticos é a viagem para um a área endêm ica no p eríodo de incubação de d eterm in ad a síndrom e (Q uadro 196.4). Exceto nas infecções pelos vírus Seul, da dengue e da febre amarela, que têm vetores urbanos, a viagem para um a m ­ biente rural é especialm ente sugestiva de diagnóstico de FH. O reconhecim ento precoce é im portante devido à necessidade de tratam ento específico para a infecção viral e m edidas de suporte, in ­ cluindo hospitalização im ediata e não invasiva; tratam ento criterioso com líquidos que leva em consideração o aum ento da perm eabili­ dade capilar do paciente; adm inistração de fárm acos cardiotônicos; uso de pressores para m anter a pressão arterial em níveis compatíveis com a perfusão renal; tratam ento das infecções bacterianas secu n ­ dárias relativam ente com uns; reposição dos fatores de coagulação e de plaquetas quando indicado; e as m edidas de precaução habituais utilizadas no tratam ento de pacientes com diátese hem orrágica. A CID deve ser tratada apenas se forem encontradas evidências labo­ ratoriais nítidas de sua existência e se a m onitoração laboratorial do tratam ento for exeqüível, pois não há benefício com provado desse tratam ento. As evidências disponíveis sugerem que os pacientes com FH têm um a dim inuição do débito cardíaco e que responderão ina­ dequadam ente à sobrecarga hídrica com o ela é m uitas vezes p ra ti­ cada no tratam ento de choque associado a sepse bacteriana. Há tra ­ tam ento específico para várias síndrom es de FH. Além disso, várias doenças consideradas no diagnóstico diferencial - m alária, shigelose, febre tifoide, leptospirose, febre recorrente e riquetsioses - são tratáveis e potencialm ente letais. C uidados de enferm agem com barreira rigorosa e outras precauções contra a infecção da equipe m édica e de visitantes são indicadas nas FH, exceto aquela decorrente de hantaví­ rus, febre amarela, febre do Vale Rift e dengue.

■ FEBRE DE LASSA O víru s Lassa é c onhecido p o r causar d o e n ça en d êm ica e e p id ê ­ m ica na N igéria, em Serra Leoa, n a G u in é e n a L ibéria, em b o ra provavelm ente esteja d istrib u íd o em m ais am pla escala na Á frica O cidental. Esse vírus e seus p aren tes existem em to d o s os lu g a­

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res da Á frica, m as sua im p o rtâ n c ia p ara a saúde é desconhecida. C om o outros arenavírus, o vírus Lassa se d issem ina p ara seres h u ­ m anos p o r aerossóis de p a rtícu la s p e q u en a s de ro ed o res cro n ica­ m ente infectados e tam bém p o d e ser a d q u irid o d u ra n te a captura ou alim entação desses anim ais. Pode ser tran sm itid o p o r contato interpessoal íntim o. F requentem ente está p resente n a u rin a d u ra n ­ te a convalescença e parece estar no líq u id o sem inal no início da recuperação. A dissem inação ho sp italar ocorre, m as é incom um se forem usadas técnicas p aren tera is estéreis adequadas. Indivíduos de todas as idades e am bos os sexos são acom etidos; a incidência da do en ça é m ais alta n a estação seca, m as a tran sm issão ocorre d u ran te o ano todo. N os países o nde o v íru s Lassa é endêm ico, a febre de Lassa p o d e ser u m a causa p ro e m in en te de doença febril. P or exem plo, em um hospital de Serra Leoa a febre de Lassa c o n ­ firm a d a p o r lab o rató rio é c o n sisten te m e n te responsável p o r 20% das in tern açõ es em e n ferm arias clínicas. É provável que oco rram dezenas de m ilhares de casos de febre de Lassa a nualm ente apenas n a Á frica O cidental. N ovos a ren a v íru s c o n tin u a m sen d o desco­ berto s, freq u e n tem e n te sem u m a caracterização com pleta. Esses a renavírus incluem o víru s C h ap are n a Bolívia (d istin to do vírus M achupo) e o v íru s Lujo em Z âm bia. E ntre os agentes das FH, som ente os arenavírus são associados a um início gradual da doença. O caso m édio de febre de Lassa tem início gradual que conduz a sintom as constitucionais m ais graves e prostração. O sangram ento é visto em apenas 15 a 30% dos casos. Um exantem a m aculopapular com frequência é observado em pacientes de pele clara com Lassa. Os derram es são com uns e pericardite pre­ dom inante em hom ens pode surgir m ais tarde. A taxa de m orte fetal é de 92% no últim o trim estre, quando a taxa de m ortalidade m ater­ na tam bém aum enta além dos habituais 15 a 30%; tais valores suge­ rem que a interrupção da gestação de m ulheres infectadas deva ser considerada. As contagens de leucócitos são norm ais ou levem ente elevadas e as contagens de plaquetas são norm ais ou um tanto bai­ xas. A surdez coincide com a m elhora clínica em aproxim adam ente 20% dos casos, sendo perm anente e bilateral em alguns. Pode ocorrer reinfecção, m as não está associada a doença grave. V irem ia de alto nível ou concentração sérica elevada de AST estatisticam ente prediz um resultado fatal. Assim, os pacientes com nível de AST > 150 U I/m L devem ser tratados com ribavirina IV. Este análogo nucleosídico antiviral parece ser eficaz na redução das taxas de m ortalidade a p a rtir dos níveis docum entados entre controles re­ trospectivos, e seu único efeito colateral im portante é a anem ia rever­ sível, que em geral não exige transfusão. O fárm aco deve ser adm inis­ trado p or infusão IV lenta na dose de 32 m g/kg, que deve ser seguida p or 16 m g/kg a cada 6 horas d urante 4 dias e, então, p o r 8 m g/kg a cada 8 h orasdurante 6 dias.

■ SÍNDROMES DE FH SUL-AMERICANAS (ARGENTINA, BOLIVIANA, VENEZUELANA E BRASILEIRA) São doenças clinicam ente sem elhantes entre si, m as sua epidem iolo­ gia difere de acordo com os hábitos de seus reservatórios roedores e as interações desses anim ais com seres hum anos. A transm issão in ­ terpessoal ou hospitalar é rara, m as já ocorreu. A doença básica assem elha-se à febre de Lassa, com duas diferen­ ças acentuadas. Prim eiro, a trom bocitopenia - m uitas vezes m arcante - é a regra, e o sangram ento é bastante com um . Segundo, a disfunção do SNC é m uito m ais com um que na febre de Lassa e com frequência m anifesta-se p o r confusão acentuada, trem ores dos m em bros supe­ riores e da língua e sinais cerebelares. A lguns casos seguem um a evo­ lução predom inantem ente neurológica, com prognóstico sombrio. O laboratório clínico é útil no diagnóstico, um a vez que trom bocitope­ nia, leucopenia e proteinúria são achados típicos. A FH argentina é facilm ente tratad a com plasm a da fase conva­ lescente fornecido nos prim eiros 8 dias de doença. N a ausência de tratam ento com an tico rp o s passivos, a ribavarina intravenosa na dose recom endada para a febre de Lassa provavelm ente será eficaz em todas as síndrom es de FH sul-am ericanas. A transm issão da doença de hom ens convalescentes da FH argentina para suas esposas

QUADRO 196.4

Síndromes virais de febre hemorrágica (FH) e sua distribuição Taxa de fatalidade de casos, %

Região geográfica

População-alvo

Infecções leves provavelmente comuns

15

África Ocidental

Todas as idades, ambos os sexos

A maioria das infecções (mais da metade) resulta em doença

15 a 30

Certas áreas rurais da Bolívia, da Argentina, da Venezuela e do Brasil

Bolívia: homens no interior; todas as idades, ambos os sexos em vilarejos

Doença

Período de incubação, dias

Proporção entre casos e infecção

Febre de Lassa

5 a 16

FH sul-americanas

7 a 14

Argentina: todas as idades, ambos os sexos; exposição excessiva e doença em homens Venezuela: todas as idades, ambos os sexos

Febre do Vale Rift

2a5

Cerca de 1:100fl

Cerca de 50

África Subsaariana, Madagáscar, Egito

Todas as idades, ambos os sexos; diagnosticada com mais frequência em homens; doença hepática preexistente pode predispor

FH da Criméia-Congo

3 a 12

>1 a 5

15 a 30

África, Oriente Médio, Turquia, Bálcãs, sul da antiga União Soviética, oeste da China

Todas as idades, ambos os sexos; homens mais expostos em alguns contextos

FH com síndrome renal

9 a 35

Hantaan, > 1:1,25; Puumala, 1:20

Hantaan, 5 a 15; Puumala, < 1

Mundial, dependendo do roedor que serve de reservatório

Excesso de pacientes masculinos (em parte devido a maior exposição); principalmente adultos

Síndrome pulmonar causada por hantavírus

Cerca de 7 a 28

Muito alta

40 a 50

Américas

Excesso de pacientes masculinos devido a alguma exposição ocupacional; principalmente adultos

FH pelos vírus Marburg ou Ebola

3 a 16

Alta

25 a 90

África Subsaariana

Todas as idades, ambos os sexos; crianças menos expostas

Febre amarela

3a6

1:2 a 1:20

20

África, América do Sul

Todas as idades, ambos os sexos; adultos mais expostos em selvas; a imunidade preexistente contra o flavivírus pode conferir proteção cruzada

FH da dengue/síndrome do choque da dengue

2a7

Não imunes, 1:10.000; imunes heterólogos, 1:100

< 1 com tratamento de apoio

Trópicos e subtrópicos em todo o mundo

Predominantemente crianças; infecção prévia por dengue heteróloga predispõe à FH

Floresta Kyasanur/FH de Omsk

3a8

Variável

0,5 a 10

Estado de Mysore, Índia/Sibéria Ocidental

Variável

'Valor apenas para casos de FH. A maioria das infecções pelo vírus da febre do Vale Rift resulta em febre e mialgia, mais do que em FH.

■ FEBRE DO VALE RIFT O vírus da febre do Vale Rift transm itido p or m osquito tam bém é um patógeno de anim ais dom ésticos com o ovinos, bovinos e caprinos. Ele é m antido na natureza por transm issão transovariana de m o s­ quitos Aedes presentes em inundações e presum ivelm ente tam bém tem um vertebrado am plificador. O correm epizootias e epidem ias quando ovinos ou bovinos se infectam , em particular durante chuvas intensas; desenvolvendo alto nível de virem ia, esses anim ais infectam muitas espécies diferentes de m osquitos. A vigilância a distância por satélite pode detectar as alterações ecológicas associadas a um ín d i­ ce pluviom étrico elevado, que prediz a probabilidade de transm issão da febre do Vale Rift, bem com o detectar as depressões especiais das quais os vetores-m osquitos Aedes de inundação em ergem . Além dis­ so, o vírus é infectante quando transm itido p or contato com sangue ou aerossóis de anim ais dom ésticos ou seus abortos. A carne abatida não é infectante, pois a glicólise anaeróbia nos tecidos após a m o r­

te resulta em um m eio am biente ácido que inativa rapidam ente os Bunyaviridae com o o vírus da febre do Vale Rift e o da FH da C ri­ m éia-Congo. A am plitude natural do vírus da febre do Vale Rift res­ tringe-se à Á frica Subsaariana, onde sua circulação é acentuadam en­ te intensificada p o r um índice pluviom étrico elevado, com o ocorreu durante o fenôm eno El N ino de 1997; a propagação subsequente para a Península da A rábia causou doença epidêm ica(em 2000. O vírus tam bém foi encontrado em M adagascar e introduzido no Egito, onde causou epidem ias im portantes em 1977 a 1979, 1993 e subsequente­ mente. Não se docum entou transm issão interpessoal nem hospitalar. A febre do Vale Rift tem a p articularidade de causar várias sín ­ drom es clínicas diferentes. A m aio ria das infecções m anifesta-se com o um a síndrom e de febre e mialgia. Um a pequena proporção de infecções resulta em FH com acom etim ento hepático especialm en­ te proem inente. A insuficiência renal e, provavelm ente, a CID tam ­ bém são características com uns. Talvez 10% das infecções leves nos dem ais aspectos acarretem vasculite retiniana; a fundoscopia revela edem a, hem orragias e infarto e alguns pacientes têm deficiência vi­ sual perm anente. Um a p equena proporção de casos (m enos de 1 em 200) é seguida por encefalite viral típica. U m a das síndrom es com ple­ xas não parece predispor a outra. N ão h á tratam e n to c om provado p ara as sín d ro m es citadas. O correm doença retiniana e encefalite após o térm ino da síndrom e febril aguda e o desenvolvim ento do anticorpo neutralizante sérico -

Infecções Causadas por Vírus Transmitidos por...

sugere a necessidade de aconselham ento dos pacientes com FH p or arenavírus no sentido de evitar o contato íntim o p or várias sem anas após a recuperação. Existe um a vacina viva atenuada, segura e eficaz para a FH argentina; após a vacinação de m ais de 250.000 indivíduos de alto risco na área endêm ica, a incidência dim inuiu acentuadam en­ te. Em anim ais de laboratório, essa vacina tem proteção cruzada con­ tra o vírus da FH boliviana.

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acontecim entos sugestivos de que apenas assistência de suporte deve ser fornecida. A doença epidêm ica é eficazm ente prevenida pela va­ cinação dos rebanhos. A capacidade com provada desse vírus de se propagar após um a introdução no Egito sugere que outras áreas p o ­ tencialm ente receptivas, incluindo os EUA, devem ter u m a resposta pronta para tal eventualidade. Parece provável que essa doença, com o a encefalite equina da Venezuela, possa ser controlada apenas com estoques adequados de um a vacina viva atenuada eficaz e não exis­ tem esses estoques globais. Um a vacina inativada p o r form ol confere im unidade aos seres hum anos, m as as quantidades são lim itadas e são necessárias três injeções; essa vacina é recom endada p ara funcio­ nários de laboratório expostos e veterinários que trabalham na Á fri­ ca Subsaariana. Uma nova vacina viva atenuada, MP-12, está sendo testada em seres hum anos e em breve poderá estar disponibilizada para uso geral.

■ FH DA CRIMÉIA-CONGO É um a síndrom e de FH grave, com am pla d istribuição geográfica, sendo poten cialm en te e n co n trad a o n d e q u er que existam c a rra ­ patos do gênero H yalom m a. A pro p en são desses carrapatos de se alim entarem em rebanhos dom ésticos e em determ in ad o s m am ífe­ ros silvestres significa que os exam es veterinários são o m ecanism o m ais eficaz para a vigilância da circulação do vírus em u m a região. A infecção h u m an a é ad q u irid a p o r um a picada de carrapato ou d u ra n te o esm agam ento de carrapatos infectados. Os anim ais d o ­ m ésticos não adoecem , m as desenvolvem virem ia, daí o perigo de infecção n a h o ra do abate e p o r um breve intervalo subsequente (pelo contato com o couro e a carcaça). O correram casos após a tosa de carneiros. U m a epidem ia na África do Sul foi associada ao abate de avestruzes infestados p o r carrapatos. Epidem ias hospitalares são com uns e, em geral, estão relacionadas com a exposição extensa a sangue ou picadas de agulhas. E m bora geralm ente sem elhante a outras síndrom es de FH, a da Crim éia-C ongo causa lesão hepática extensa, resultando em icterícia em alguns casos. Os valores do laboratório clínico indicam CID e m ostram elevações na AST, na creatinofosfoquinase e na bilirrubina. Os pacientes com casos fatais geralm ente têm alterações m ais acentu­ adas, m esm o nos prim eiros dias da doença, e tam bém desenvolvem m ais leucocitose que leucopenia. Além disso, a tro m bocitopenia é m ais acentuada e surge m ais cedo em casos com desfecho fatal. N enhum estudo controlado foi realizado com a ribavirina IV, m as a experiência clínica e a com paração retrospectiva de pacientes com valores de laboratório clínico gravem ente alterados sugerem que a ribavirina seja eficaz e deva ser fornecida. N ão se recom endam v a­ cinas hum anas ou veterinárias.

Doenças Infecciosas 1630

■ FH COM SÍNDROME RENAL É um a doença am plam ente distribuída n a E uropa e na Ásia e foi a p rim eira a ser identificada com o um a FH; os principais vírus cau­ sadores e seus reservatórios roedores nesses dois continentes são o Puum ala (no rato silvestre das ribanceiras, Clethrionomys glareolus) e o H antaan (no cam undongo listrado do cam po, A podem us agrarius), respectivam ente. Existem outros vírus causadores em potencial, in ­ cluindo o Dobrava (no cam undongo do cam po de pescoço amarelo, A. flavicollis), que causa FH grave com síndrom e renal nos Bálcãs. O vírus Seul está associado ao rato da N oruega ou rato de esgoto, Rattus norvegicus, e tem distribuição m undial devido à m igração do roedor, estando associado à FH com síndrom e renal leve ou m oderada na Ásia, m as em m uitas áreas do m u n d o tem sido difícil identificar a doença hum ana. A m aioria dos casos ocorre em habitantes rurais ou turistas; a exceção é a doença pelo vírus Seul, que p ode ser adquirida em um am biente urbano ou rural ou de colônias de ratos de labora­ tório contam inadas. A doença de H antaan clássica da Coréia (FH da Coréia) e da C hina ru ral (FH epidêm ica) é m ais com um na p rim a ­ vera e no outono, estando relacionada com a densidade de roedores e práticas agrícolas. A infecção h u m an a é adquirida principalm ente por aerossóis de urina de roedor, em bora o vírus tam bém esteja p re ­ sente na saliva e nas fezes. Os pacientes com doenças p o r hantavírus

não são infectantes. A FH com síndrom e renal é hoje a form a de FH mais im portante, com m ais de 100.000 casos de doença grave na Ásia por ano, e as infecções m ais leves p o r Puum ala tam bém se contam aos milhares. Os casos graves de FH com síndrom e renal causados pelo vírus H antaan evoluem em estágios distintos: o estágio febril com mialgia, que dura de 3 a 4 dias; o hipotensivo, com frequência associado a choque e que dura de algum as horas a 2 dias; o oligúrico, com in ­ suficiência renal, que dura 3 a 10 dias; e o poliúrico, com diurese e hipostenúria. O estágio febril com eça com início ab ru p to de febre, cefaleia, m ialgia grave, sede, anorexia e com frequência náuseas e vôm itos. Fotofobia, dor retrorbitária e d o r ao m ovim ento ocular são com uns e a visão pode se to rn ar bo rrad a com a inflam ação do corpo ciliar. O eritem a da face, da área em V do pescoço e do dorso é típico, assim com o a hiperem ia faríngea, edem a periorbitário e derram e conjun­ tival. Petéquias m uitas vezes desenvolvem -se em áreas de pressão, nas conjuntivas e axilas. D or no dorso e sensibilidade à percussão do ângulo costovertebral refletem edem a retroperitonial maciço. Há evidências laboratoriais de CID leve ou m oderada. Os outros achados laboratoriais incluem proteinúria e sedim ento urinário ativo. O estágio de hipotensão é anunciado p o r um a queda da pressão arterial e às vezes choque. A bradicardia relativa típica da fase febril é substituída p o r taquicardia. A ativação de cininas é acentuada. A elevação do hem atócrito reflete aum ento do extravasam ento vascu­ lar. O corre leucocitose com desvio para a esquerda e trom bocitope­ nia progride. H á linfócitos atípicos circulantes, na verdade células T CD8+ ativadas (e, em m enor extensão, CD 4+). Proteinúria é acen­ tuada e a densidade u rin ária cai p ara 1,010. A circulação renal está congesta e com prom etida devido às alterações locais e sistêmicas que resultam em necrose tubular, p articularm ente na junção corticom edular, e oligúria. D urante o estágio oligúrico, a tendência hem orrágica continua, provavelm ente em grande p arte devido aos defeitos hem orrágicos urêm icos. A oligúria persiste p o r 3 a 10 dias antes do retorno da fu n ­ ção renal e m arca o início do estágio poliúrico, que im plica no risco de desidratação e de alterações eletrolíticas. Os casos leves de FH com síndrom e renal podem ser m uito m e­ nos típicos. A apresentação pode incluir apenas febre, alterações gas­ trintestinais e oligúria transitória seguida por hipostenúria. Deve-se suspeitar de FH com síndrom e renal em pacientes com exposição rural em um a área endêm ica. O reconhecim ento im ediato da doença p erm itirá a hospitalização rápida e o controle expectante do choque e da insuficiência renal. Os p arâm etros clínicos labora­ toriais úteis incluem leucocitose, que pode ser leucem oide e está as­ sociada a desvio para a esquerda, trom bocitopenia e proteinúria. Os fundam entos do tratam ento são o controle do choque, agentes pressores, infusão em m enor grau de cristaloide, uso IV de album ina sé­ rica hum ana e tratam ento da insuficiência renal com diálise im ediata com as indicações habituais. A hidratação pode resultar em edem a pulm onar e a hipertensão deve ser evitada devido à possibilidade de hem orragia intracraniana. O uso de ribavirina IV reduz as taxas de m ortalidade e de m orbidade nos casos graves, desde que se institua o tratam ento nos 4 prim eiros dias de doença. A taxa de letalidade pode ser até de 15%, m as com o tratam ento apropriado deve ser < 5%. As seqüelas não foram estabelecidas definitivam ente, m as há um a cor­ relação nos EUA entre a insuficiência renal crônica hipertensiva e a presença de anticorpos para o vírus Seul. As infecções pelo vírus Puum ala, a causa m ais com um de FH com síndrom e renal na E uropa, resulta em um quadro m uito ate­ nuado, porém com a m esm a apresentação geral. A síndrom e pode ser designada pelo seu nom e anterior, nefropatia epidêmica. M anifes­ tações hem orrágicas são encontradas em apenas 10% dos casos, em geral observa-se mais hipotensão que choque e a oligúria está presen­ te em apenas 50% dos pacientes. As características predom inantes podem ser febre, dor abdom inal, proteinúria, oligúria leve e às vezes visão turva ou glaucom a seguidos p o r poliúria e hipostenúria na re­ cuperação. A taxa de m ortalidade é < 1%.

O diagnóstico é facilm ente feito p o r ELISA de captura de IgM, que deve ser positivo à internação ou em 24 a 48 h após. O isola­ m ento do vírus é difícil, m as a RCP-TR de u m coágulo sanguíneo coletado no início da evolução clínica ou de tecidos obtidos após a m orte fornecerá resultados positivos. Esse exam e em geral só é feito se a identificação definitiva da espécie viral infectante for exigida ou houver questões epidem iológicas moleculares.

■ SÍNDROME PULMONAR POR HANTAVÍRUS

■ FEBRE AMARELA O vírus da febre am arela causou epidem ias im portantes nas A m é­ ricas, na Á frica e na E uropa antes que a descoberta da transm issão pelo m osquito, em 1900, levasse ao seu controle m ediante o ataque ao seu vetor urbano, o A. aegypti. Som ente então considerou-se que um ciclo silvestre tam bém existia na África, envolvendo outros m os­ quitos Aedes e macacos, e que a colonização do Novo M undo com o A. aegypti, originalm ente u m a espécie africana, tivesse estabelecido a febre am arela urbana e um ciclo silvestre da febre am arela in d e ­ pendente nas selvas am ericanas, envolvendo m osquitos Haemagogus e m acacos do Novo M undo. Hoje, a transm issão da febre am arela urbana ocorre apenas em algum as cidades africanas, m as a am eaça existe nas grandes cidades da A m érica do Sul, onde a reinfestação pelo A. aegypti ocorreu e a transm issão da dengue pelo m esm o m os­ quito é com um . Em 1905, houve m ais de 3.000 casos com 452 m ortes em Nova O rleans devido à “febre am arela”. Apesar da existência de um a vacina altam ente eficaz e segura, várias centenas de casos de fe­ bre am arela silvestre ocorrem p o r ano na A m érica do Sul e m ilhares de casos silvestres e urbanos ocorrem todo ano n^Á frica. A febre am arela é u m a FH típica acom panhada p o r necrose h e ­ pática proem inente. U m perío d o de virem ia que dura 3 ou 4 dias é seguido p or um período de “intoxicação”. D urante a últim a fase, em casos graves, ocorrem icterícia, hemorragias:, vôm itos negros, anúria e delirium term inal típicos, talvez relacionados em p arte com aco­ m etim ento hepático extenso. A contagem de leucócitos pode estar norm al ou reduzida e frequentem ente é alta nos estágios term inais. Em geral observa-se album inúria, que pode ser acentuada; quando a função renal declina, nos casos term inais ou graves, o nível de ureia eleva-se proporcionalm ente. As alterações detectadas nas provas de função hepática variam de elevações m odestas dos níveis de AST em casos leves até com prom etim ento grave. A febre am arela urbana po d e ser evitada pelo controle do A. ae­ gypti. A continuação do ciclo silvestre exige a vacinação de todos os que visitam áreas de transm issão potencial. C om poucas exceções, as reações à vacina são m ínim as; a im unidade é proporcionada em 10 dias e dura 10 anos. A alergia a ovos exige cuidado na adm inis­

Infecções Causadas por Vírus Transmitidos por...

A síndrom e pulm onar p or hantavírus foi descoberta em 1993, m as a identificação retrospectiva de casos por im uno-histoquím ica (1978) e sorologia (1959) confirm ou a hipótese de que ela é antes um a doença recém -descoberta e não realm ente nova. Os agentes causadores são hantavírus de um a linhagem filogenética diferente associada à subfamília de roedores Sigm odontinae. O vírus Sin N om bre, que infecta cronicam ente o cam undongo do cervo (Peromyscus maniculatus), é o agente m ais im portante da síndrom e pulm onar p or hantavírus nos EUA. A doença tam bém é causada p or um a variante do vírus Sin Nom bre do cam undongo de patas brancas (P. leucopus), pelo vírus do Canal Black Creek (Sigmodon hispidus, o rato do algodão) ou pelo vírus Bayou (Oryzomyspalustris, o rato do arroz). Vários outros vírus relacionados causam doença na A m érica do Sul, m as o vírus A ndes é singular, porque juntam ente com os hantavírus, tem sido im plicado na transm issão de um ser hum ano para outro. A d oença está associa­ da a exposição a roedores e acom ete particularm ente os habitantes rurais que vivem em residências perm eáveis à entrada de roedores ou trabalham em ocupações que apresentam risco de exposição a eles. Cada espécie de roedor tem seus próprios hábitos particulares; no caso do cam undongo do cervo, tais com portam entos incluem viver dentro e em volta de habitações hum anas. A doença com eça com um p ró d ro m o de 3 a 4 dias (variação de 1 a 11 dias) incluindo febre, m ialgia, m al-estar e com frequência distúrbios gastrintestinais com o náuseas, vôm itos e d o r abdom inal. A to n tu ra é com um e a vertigem é ocasional. Os sintom as p ro d rô m icos graves fazem com que alguns indivíduos p ro cu rem assistên­ cia m édica, m as os pacientes em geral são reconhecidos q u an d o a fase c ardiopulm onar se inicia. H á leve d im inuição da pressão a rte ­ rial, taquicardia, taquipneia, hipoxem ia leve e sinais radiográficos precoces de edem a pulm onar. Os achados físicos n o tó rax m uitas vezes são su rp re en d e n tem e n te escassos. O s sinais conjuntivais e cutâneos de acom etim ento vascular vistos em o u tro s tipos de FH estão ausentes. D urante as poucas horas seguintes, a descom pensa­ ção pode progredir rapidam ente para hipoxem ia grave e insuficiên­ cia respiratória. A m aioria dos pacientes que sobrevivem às p rim e i­ ras 48 horas de hospitalização é extubada e recebe alta em alguns dias sem seqüelas aparentes. O tratam ento durante as prim eiras horas após a apresentação é crítico. O objetivo é evitar a hipoxem ia grave p o r m eio de oxigenoterapia e, se necessário, de intubação e controle respiratório intensi­ vo. D urante esse período, a hipotensão e o choque com aum ento do hem atócrito exigem reposição hídrica agressiva, m as tal intervenção deve ser realizada com grande cuidado. D evido ao baixo débito car­ díaco com depressão m iocárdica e ao aum ento da perm eabilidade vascular pulm onar, o choque deve ser controlado de form a expectan­ te com agentes pressores e pouca infusão de líquido orientada pela pressão capilar pulm onar em cunha. Os casos leves podem ser co n ­ trolados p o r m onitoração freqüente e adm inistração de oxigênio sem intubação. M uitos pacientes precisam de intubação para controlar a hipoxem ia e tam bém m anifestam choque. A taxa de m ortalidade perm anece em cerca de 30 a 40%, m esm o com um bom tratam ento. O agente antiviral ribavirina inibe o vírus in vitro, m as não teve um efeito acentuado em pacientes tratados em um estudo aberto. D urante o pródrom o, o d iagnóstico diferencial da síndrom e pulm onar p or hantavírus é difícil, m as n a época da apresentação ou nas 24 horas seguintes, inúm eras m anifestações clínicas úteis para o diagnóstico se tornam aparentes. A tosse em geral está ausente no início, m as pode surgir depois. O edem a intersticial é evidente na radiografia de tórax. Mais tarde, sobrevêm edem a alveolar bilateral

com distribuição central associado a área cardíaca norm al; às vezes, o edem a é unilateral no início. Em m uitos casos encontram -se der­ ram es pleurais. T rom bocitopenia, linfócitos atípicos circulantes e desvio para a esquerda (m uitas vezes com leucocitose) quase sem pre são evidentes; tro m b o cito p en ia é indício precoce particu larm en te im portante. Tam bém se devem pesquisar hem oconcentração, p ro ­ teinúria e hipoalbum inem ia. E m bora quase sem pre ocorra tro m b o ­ citopenia e o prolongam ento do tem po parcial de trom boplastina seja a regra, em apenas u m a m in o ria dos casos são encontradas evi­ dências clínicas de coagulopatia ou achados laboratoriais de CID, em geral em pacientes gravem ente enferm os que tam bém apresen­ tam acidose e níveis séricos elevados de lactato. Valores discreta­ m ente aum entados nas provas de função renal são com uns, mas os pacientes em estado grave com frequência têm concentrações acen­ tu adam ente elevadas de c reatin in a sérica; alguns outros vírus que não o Sin N om bre estão associados a um m aior acom etim ento renal, m as poucos desses casos foram estudados. O diagnóstico diferen­ cial inclui afecções cirúrgicas abdom inais e pielonefrite, bem com o riquetsioses, sepse, m eningococcem ia, peste, tularem ia, influenza e febre recorrente. O diagnóstico específico é definido pela pesquisa de IgM do soro da fase aguda, que p roduziu resultados positivos m esm o no p ró d ro ­ mo. Testes usando o antígeno do vírus Sin N om bre detectaram h a n ­ tavírus relacionados causando a síndrom e p ulm onar nas Am éricas. Ocasionalm ente, os vírus heterólogos só reagirão no ELISA IgG, mas tal achado é altam ente suspeito dada a soroprevalência m uito baixa desses vírus em populações norm ais. A RCP-TR geralm ente é posi­ tiva quando usada para testar coágulos sanguíneos obtidos nos 7 a 9 prim eiros dias de doença, bem com o em tecidos; ela é útil ainda na identificação de vírus infectantes em áreas fora do alcance dom éstico do cam undongo do cervo e nos casos atípicos.

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tração da vacina. E m bora não haja efeitos perigosos docum entados da vacina sobre o feto, as m ulheres grávidas devem ser im unizadas apenas se estiverem correndo risco com provado de exposição à fe­ bre amarela. C om o a vacinação está associada a vários casos de e n ­ cefalite em crianças com m enos de 6 m eses, ela deve ser adiada até a criança com pletar 1 ano de idade, a m enos que o risco de exposi­ ção seja m uito alto. Reações adversas raras, sérias e m ultissistêm icas (ocasionalm ente fatais) têm sido relatadas, em particular em idosos; não obstante, o núm ero de m ortes de viajantes que não foram im u ­ nizados com a vacina contra a febre am arela ultrapassa o dos vaci­ nados, devendo-se insistir em um a política de vacinação liberal dos que viajam para as áreas envolvidas. Inform ações atualizadas sobre alterações na distribuição da febre am arela e a necessidade de vacina de febre am arela podem ser obtidas dos Centers for Disease C ontrol and Prevention (wwwnc.cdc.gov/travel).

■ FEBRE HEMORRÁGICA DA DENGUE/SÍNDROME DE CHOQUE DA DENGUE

Doenças Infecciosas

Um a síndrom e de FH observada na década de 1950 entre crianças das Filipinas e do Sudeste Asiático foi logo associada a infecções pelo vírus da dengue, em particular as que ocorrem em casos de exposição prévia a outro sorotipo do vírus da dengue. A proteção heterotípica transitória após a infecção pelo vírus da dengue é substituída em vá­ rias sem anas pelo potencial para infecção heterotípica, resultando em dengue típica (ver anteriorm ente) ou - mais raram ente - para inten­ sificação da doença (FH D/SCD secundária). Em raras situações, as infecções prim árias de dengue levam a um a síndrom e de FH, porém sabe-se m uito m enos sobre a patogenia nessa situação. Nos últim os 20 anos, o A. aegypti reinvadiu progressivam ente a A m érica Latina e outras áreas, e a viagem freqüente de indivíduos infectados introduziu m últiplas cepas do vírus da dengue de diversas áreas geográficas. As­ sim, o padrão de transm issão hiperendêm ica dos m últiplos sorotipos de dengue foi agora estabelecido nas Am éricas e no Caribe e levou ao surgim ento da FH D/SCD com o um problem a im portante nesses lo­ cais. M ilhões de infecções por dengue, incluindo m uitos m ilhares de casos de FHD/SCD, ocorrem anualm ente. É improvável que a síndro­ m e grave seja vista em cidadãos norte-am ericanos, um a vez que p o u ­ cas crianças têm os anticorpos contra a dengue que podem desenca­ dear a cascata patogênica quando um a segunda infecção é adquirida. A infecção de m acrófagos/m onócitos é fundam ental para a p a ­ togenia da dengue e para a origem de FH D/SCD . A infecção prévia p or um sorotipo heterólogo do vírus da dengue pode resultar na p ro ­ dução de anticorpos antivirais não protetores que, apesar disso, se ligam à superfície do virion e m ediante interação com o receptor Fc fixam os vírus da dengue secundários na célula-alvo, resultando na intensificação da infecção. O hospedeiro tam bém é estim ulado para um a resposta secundária de anticorpo q uando os antígenos virais são liberados e os complexos im unes levam à ativação da via clássica do com plem ento, com os conseqüentes efeitos flogísticos. A reatividade cruzada de célula T resulta na liberação de citocinas fisiologicam ente ativas, incluindo interferon y e fator de necrose tum oral a . A in d u ­ ção de perm eabilidade vascular e choque depende de m últiplos fato­ res, incluindo: 1. A presença de anticorpos exacerbadores (enhancing) e não neu­ tralizantes - anticorpos m aternos transplacentários podem es­ tar presentes em lactentes com m enos de 9 meses de idade, ou anticorpos obtidos p or infecção prévia p o r dengue heterólogo podem estar presentes em indivíduos mais velhos. A reativida­ de da célula T tam bém está intim am ente envolvida. 2. Idade - a suscetibilidade à FH D /SC D cai consideravelm ente após os 12 anos de idade. 3. Sexo - as m ulheres são acom etidas com m aior frequência do que os hom ens.

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4. Raça - os brancos são m ais frequentem ente acom etidos do que os negros. 5. Estado nutricional - a desnutrição é protetora. 6. Seqüência de infecção - p o r exemplo, o sorotipo 1 seguido pelo sorotipo 2 parece ser m ais perigoso que o sorotipo 4 seguido pelo sorotipo 2. 7. Sorotipo infectante - o tipo 2 aparentem ente é m ais perigoso que outros sorotipos. Além disso, há um a variabilidade considerável entre as cepas de determ inado sorotipo, com as do sorotipo 2 do Sudeste Asiático ten ­ do mais potencial de causar FH D /SCD do que outras. A FH da dengue é id en tificad a pela detecção de tendências hem o rrág icas (teste do to rn iq u e te , p e té q u ias) o u san g ram en to franco n a ausência de causas subjacentes, com o lesões g astrintes­ tinais preexistentes. A síndrom e de choque da dengue, geralm ente acom panhada p o r sinais hem orrágicos, é m uito m ais grave e resul­ ta de aum ento da perm eabilidade vascular que leva ao choque. Na FH D /SC D leve, observam -se inquietude, letargia, trom bocitopenia (< 100.00/(jtL) e h e m o c o n ce n traç ão de 2 a 5 dias após o início da dengue típica, em geral na época de defervescência. O exantem a m aculopapular que com frequência se desenvolve na dengue ta m ­ bém po d e aparecer na FH D /SC D . Em casos m ais graves o choque franco é aparente, com pressão de pulso baixa, cianose, hep ato m e­ galia, derram es pleurais, ascite e, em alguns casos, equim oses graves e hem orragia digestiva. O p e río d o de choque d u ra apenas 1 a 2 dias e a m aioria dos pacientes resp o n d e im ediatam ente à m onitoração rigorosa, à ad m in istração de oxigênio e à infusão de solução cristaloide ou - em casos graves - coloide. As taxas de letalidade/caso relatadas v ariam m uito com a c onfirm ação de casos e a qualidade do tratam ento; no entanto, a m aioria dos pacientes com FH D/SCD responde bem ao tratam en to de suporte e a taxa de m ortalidade ge­ ral em um centro com experiência em doenças tropicais é provavel­ m ente tão baixo q uanto 1%. O diagnóstico virológico pode ser feito pelos m eios usuais, em ­ bora infecções m últiplas p o r flavivírus levem a um a resposta im u­ nológica am pla contra vários m em bros do grupo, situação que pode resultar em falta de especificidade viral das respostas im unológicas de IgM e IgG. A resposta hu m o ral secundária pode ser pesquisada com testes contra vários antígenos de flavivírus para d em onstrar o amplo espectro de reatividade. A chave para o controle tanto da dengue quanto da FH D/SCD é o controle do A. aegypti, que tam bém reduz o risco de febre amarela urbana e a circulação do vírus chikungunya. Os esforços de controle têm sido dificultados pela presença de pneus não degradáveis e reci­ pientes plásticos de longa vida em depósitos de lixo, pela resistência ao inseticida, pela pobreza urbana e pela incapacidade dos órgãos de saúde pública em m obilizar o povo para responder à necessidade de elim inar os locais de reprodução dos m osquitos. As vacinas de vírus vivo atenuado contra a dengue estão nos estágios finais de desenvol­ vim ento e produziram resultados prom issores nos testes iniciais. A possibilidade de as vacinas conferirem im unidade durável e segura a um a doença im unopatológica com o a FH D /SCD em áreas endêm i­ cas é um a questão que terá de ser testada, m as espera-se que a vacina­ ção reduza a transm issão para níveis desprezíveis.

■ DOENÇA DA FLORESTA KYASANUR E FEBRE HEMORRÁGICA DE OMSK O vírus da Floresta de Kyasanur e o vírus da FH e O m sk são flaviví­ rus transm itidos p o r carrapatos são geograficam ente restritos, que causam um a síndrom e de FH viral du ran te um a onda de virem ia e que podem p en etrar no SNC, causando encefalite viral subsequente (ver discusão da “Encefalite tran sm itid a p o r carrapatos”, a nterior­ m ente). Não existe n en h u m tratam en to para essas infecções, porém

um a vacina inativada tem sido usada n a índia contra a doença da Floresta de Kyasanur. Um isolado de vírus novo e relacionado foi ob­ tido de açougueiros com FH no O riente Médio; a im plicação é a de que existem m ais agentes desse grupo.

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CAPÍ T ULO

197

Vírus Marburg e Ebola Clarence J. Peters ■ DEFINIÇÃO Os vírus M arburg e Ebola causam um a doença febril aguda associada a um a alta taxa de m ortalidade, caracterizada p or envolvim ento m ultissistêm ico e início abrupto de cefaleia, m ialgias e febre, que evolui com prostração, exantem a, choque e frequentem ente m anifestações hem orrágicas. As epidem ias em geral com eçam com u m único caso contraído de um reservatório natural desconhecido (há suspeita de que os m orcegos estejam envolvidos; ver “E pidem iologia”, adiante) e dissem inado principalm ente p or m eio de contato íntim o com pes­ soas enferm as ou seus líquidos corporais, seja no lar ou no hospital.

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gentes com uns. Os vírus são am plam ente destruídos pelo calor (60°C p o r 30 m in) e pela acidez, m as p odem perm anecer p or sem anas no sangue à tem peratura am biente. A glicoproteína se liga a si própria form ando as espículas da superfície do virion, que supostam ente m edeiam a fixação às células e a fusão. O conteúdo com alta co n ­ centração de açúcar da glicoproteína po d e c ontribuir para sua bai­ xa capacidade de estim ular a produção de anticorpos neutralizantes eficazes. U m a form a m en o r da glicoproteína, contendo m uitos de seus determ inantes antigênicos, é pro d u zid a p o r células infectadas in vitro e encontrada na circulação na doença hum ana; especula-se que essa proteína solúvel circulante possa suprim ir a resposta im une à proteína de superfície do virion ou bloquear m ecanism os efetores antivirais. Tanto o vírus M arburg quanto o Ebola são patógenos clas­ sificados no nível 4 de biossegurança em função da alta taxa de m or­ talidade associada e da infectividade do aerossol.

■ EPIDEMIOLOGIA O vírus M arburg foi identificado pela p rim e ira vez na A lem anha, em 1967, quando m acacos verdes africanos (Cercopithecus aethiops) infectados, im portados de Uganda, transm itiram o agente para téc­ nicos de laboratórios de vacinas. D os 25 casos hum anos contraídos de macacos, 7 acabaram em m orte. O s 6 casos secundários foram as­ sociados a contato íntim o ou exposição parenteral. D ocum entou-se dissem inação secundária para a esposa de um paciente, e isolou-se o vírus do sêm en do m arido apesar da presença^de anticorpos séri­ cos circulantes. Casos isolados de infecção pelo vírus M arburg foram relatados no sudeste e no leste da África, com propagação limitada. A seguir, em 1999, foi estudada a transm issão repetida do vírus M arburg em trabalhadores de u m a mináT de ouro no leste da Repú­ blica D em ocrática do C ongo (RDC; antigo Zaire). A dissem inação secundária do vírus entre fam iliares de pacientes foi m ais extensa do que a previam ente notada, lem brando aquela do vírus Ebola e suge­ rindo a im portância da higiene e da assistência de enferm agem com barreira adequada na epidem iologia desses vírus na África. Por fim, em 2004-2005, ocorreu em Angola um a epidem ia m aci­ ça e alarm ante causada pelo vírus M arburg, com m ais de 250 casos. Os aspectos epidem iológicos lem bram os das epidem ias pelo vírus Ebola descritas adiante, e a taxa de fatalidade de casos foi de 90%, um

Vírus Marburg e Ebola

■ ETIOLOGIA A família Filoviridae (Fig. 197.1) abrange 2 gêneros antigênica e ge­ neticam ente distintos: o M arburgvirus e o Ebolavirus. O Ebolavirus tem cinco espécies facilm ente identificáveis denom inadas segundo seus locais originais de reconhecim ento: Zaire, Sudão, Costa do M ar­ fim, B undibugyo e Reston. C om exceção do vírus Reston, todos os Filoviridae são vírus africanos causadores de doenças graves e fre­ quentem ente fatais no hom em (Figs. 197.2 e 197.3). O vírus Res­ ton, que foi exportado das Filipinas em várias ocasiões, tem causado infecções fatais em m acacos, m as apenas infecções subclínicas no hom em . Cepas diferentes das cinco espécies do Ebola, isoladas em tem pos e locais diversos, exibem notável conservação de seqüência, indicando acentuada estabilidade genética em seu nicho seletivo. As partículas típicas de filovírus contêm só um RNA linear, de filam ento único e sentido negativo, disposto em um nucleocapsídio helicoidal. Os virions têm 790 a 970 nm de com prim ento; tam bém podem apresentar form as contorcidas e alongadas (Fig. 197.4). O in ­ vólucro lipídico confere sensibilidade a solventes lipídicos e a deter­

SQ et al: Hantavirus pulm onary syndrome. Infect Dis Clin N orth Am 24:159,2010

1633

Figura 197.1

Árvore filogenética dos filovíruses. 0 Marburgvirus e o Ebolavirus são considerados dois gêneros diferentes. 0 gênero Ebolavirus inclui cinco espécies distintas. Observe que os vírus Yambuku e Kikwit Zaire são praticamente idênticos, embora as epidemias pelas quais foram responsáveis sejam separadas por duas décadas e por centenas de quilômetros de distância. O sequenciamento de praticamente cada um dos vírus dessas duas epidemias mostra que eles são idênticos na parte do geno­ ma examinado. Esse padrão é típico daquele observado com introduções simples, seguidas de passagem inter-humana através de agulha, ou, por contato íntimo em um hospital africano. No ramo da árvore do Marburgvirus, existe um importante clade com um grupo ligeiramente divergente, caracterizado pelo isolado Ravn Kenya, em 1987. Todos os vírus do importante surto de Angola, em 2005, são representados por um único vírus, visto que as seqüências nessa epidemia inter-humana são praticamente idênticas. Entretanto, no surto que ocorreu na República Democrática do Congo (RDC) em 1999, com múltiplas inecções independentes após entrada em uma caverna, dois vírus com filogenia ligeiramente diferente são representados dentro do principal grupo, existe até mesmo outro vírus dentro do subgrupo Ravn. Essas seqüências foram selecionadas de centenas determinadas nos U.S. Centers for Disease Control and Prevention e em outras partes. (Adaptada de Peters, 2010)

valor elevado que em parte talvez se deva às con­ dições precárias dos hospitais africanos, m as o ví­ rus isolado d urante aquela epidem ia era um pouco diferente em term os filogenéticos de outras cepas conhecidas e exibia m aior virulência em prim atas não hum anos. Em 1976, apareceu pela prim eira vez o vírus Ebola, causando epidem ias sim ultâneas de febre hem orrágica grave (550 casos hum anos) no Zaire e no Sudão. M ais tarde, d em onstrou -se que dife­ rentes espécies do vírus (associadas a 90 e 50% da m ortalidade, respectivam ente) causaram as duas epidem ias. A m bas foram relacionadas com a dis­ sem inação interpessoal (em particular no ambiente hospitalar) e com o uso de agulhas e seringas não esterilizadas, prática com um em hospitais de países em desenvolvim ento. As epidem ias dim inuíram à m edida que am bulatórios foram fechados e que as pessoas da área endêm ica evitaram cada vez mais os indivíduos contam inados e as práticas tradicio­ nais de sepultam ento. D epois de um intervalo de aparente inatividade de quase 20 anos, o vírus Ebola do Zaire recidivou em um a epidem ia m aior (317 casos) na RDC, em 1995, e em epidem ias m enores no Gabão, de 1994 a 1996. As taxas de m ortalidade foram altas (88% na RDC), a transm issão para os cuidadores e outros que tiveram contato direto com líquidos corporais foi com um e a higiene precária em hospitais au­ m en to u essa dissem inação. Na epidem ia da RDC, um caso-índice foi infectado em Kikwit, em janeiro de 1995, e ficou latente até abril, quando a tran s­ m issão hospitalar intensa forçou o fecham ento dos hospitais. A m ostras foram finalm ente enviadas ao

Doenças Infecciosas

‘87 Q uênia ‘80

C osta do G abão República do Congo

Zim babw e ‘75

Kam pala Entebbe

Figura 197.3

Figura 197.2

À esquerda: Áreas geográficas de identificação de espécies

de Ebolavirus, representadas por pontos (amarelo, Zaire; verde, Sudão; vermelho, Costa do Marfim; preto, Bundibugyo), na floresta primária ou secundária da África Central ou adjacente a ela. Até mesmo o Ebolavirus da Costa do Marfim foi isolado na reserva florestal Tai. À direita: mapa ampliado de Uganda, mostrando a zona ao longo da fronteira da República Democrática do Congo (RDC, antigo Zaire), onde foi iden­ tificada a mais nova espécie de Ebolavirus, em Bundibugyo. Bundibugyo e a cidade próxima de Kikyo, que também foi afetada por essa epidemia, são cidades turísticas próximas a Kampala, capital da Uganda. (Adaptada de Peters, 2010)

Mapas do continente africano e Gabão (com a República do Congo adjacente) mostrando a distribuição geográfica da identificação do Marburgvi­ rus. Os pontos vermelhos indicam um caso ou uma epidemia. Uige, em Angola, é o local da maior epidemia do Marburg (252 casos, com taxa de mortalidade de 90%). As cepas angolanas diferem em apenas 0 a 0,07% em nível de nucleotídios (Fig. 197.1). 0 surto de Durba durou 3 anos e caracterizou-se por múltiplas introduções do vírus em homens que entraram em uma mina subterrânea. Foram detectadas nove linhagens distintas, das quais uma encontrava-se na linhagem Ravn bastante distante (21 %). Os pontos vermelhos no mapa do Gabão indicam a detecção do vírus em morcegos por PCR. (Adaptada de Peters, 2010)

Figura 197.4 Virions do Ebola: amostra diagnóstica da primeira passagem em células Vero de uma amostra de sangue de um paciente. Alguns dos virions filamentosos (corados negativamente) se fundiram, extremidade com extremidade, criando o aspecto de “ uma tigela de espaguete” . Esta imagem é do primeiro isolamento e visualização do vírus Ebola em 1970. (Cortesia de FredrickA. Murphy, MD, University of Texas Medicai Branch, Galveston, Texas; com autorização.)

■ PATOLOGIA E PATOGENIA Em seres h um anos e em m odelos anim ais, os vírus M arburg e Ebola replicam -se bem em praticam ente todos os tipos de células, incluin­ do as endoteliais, m acrófagos e células parenquim atosas de m últi­ plos órgãos. Em sím ios do gênero M acacus, o co m prom etim ento inicial - do sistem a fagocítico m o n o n u clear - , é responsável pelo início do processo da doença. N a doença h u m an a e em sím ios do gênero Macacus, a suprarregulação do fator tecidual e a coagulação intravascular dissem inada (CID ) constituem os m ecanism os desencadeantes. A replicação viral está associada a necrose celular in vivo e in vitro. Os achados significativos à m icroscopia óptica incluem necrose hepática com corpúsculos de C ouncilm an, inclusões in tra ­ celulares correlacionadas com coleções extensas de nucleocapsídios virais, pneum onite intersticial, nódulos gliais cerebrais e pequenos infartos. A ntígenos e virions são abundantes n os fibroblastos, inters­ tício e (em m en o r grau) nos apêndices dos tecidos subcutâneos dos casos fatais; po d erá o co rrer escape através de pequenas fissuras na pele ou possivelm ente através das glândulas sudoríparas e, se assim for, pode ser que tenha correlação com o risco epidem iológico esta­ belecido do contato íntim o com pacientes e do ato de tocar em p a ­ cientes m ortos. Células inflam atórias não são proem inentes, m esm o nas áreas necróticas. Além do dano direto da infecção viral, os pacientes infectados pelo vírus Ebola (Zaire) têm altos níveis circulantes de citocinas proinflam atórias, que presum ivelm ente contribuem p ara a gravidade da doença. De fato, o vírus interage intim am ente com o sistem a de citocinas celulares. É resistente aos efeitos antivirais do interferon a , em bora esse m ediador seja induzido am plam ente. A infecção viral das células endoteliais inibe, de form a seletiva, a expressão das m o ­ léculas da classe I do com plexo de histocom patibilidade principal e bloqueia a indução de vários genes p o r m eio dos interferons. Além disso, a expressão da glicoproteína inibe a expressão da integrina V, um efeito que leva ao despren d im en to e à m orte subsequente das células endoteliais in vitro e que está correlacionado com a resposta inflam atória lim itada observada nas lesões. A infecção aguda está associada a altos níveis de vírus circulantes e antígenos virais. A m elhora clínica acontece quando os títulos virais dim inuem concom itantem ente com o início de um a resposta im une específica contra o vírus, detectada pelo ensaio de im unoadsorção li­ gada a enzim a (ELISA) ou pela prova do anticorpo fluorescente. Nos casos fatais, em geral existem poucas evidências de resposta hum oral e há depleção extensa do baço e dos linfonodos. A amplificação do vírus Ebola Sudão p or PCR m ostra um a correlação entre a concen­ tração sérica de RNA viral e a probabilidade de m orte. A recuperação

Vírus Marburg e Ebola

laboratório para pesquisa do vírus Ebola, que p roduziu resultados positivos em poucas horas. Forneceu-se assistência internacional, com m ateriais e instruções para a prestação de assistência de enfer­ magem com barreira; a transm issão nos hospitais cessou, eles foram reabertos e pacientes foram isolados para evitar dissem inação intrafamiliar. O últim o caso foi relatado em ju n h o de 1995. O corrências isoladas do vírus Ebola (Zaire) foram detectadas no Gabão, de 1994 a 2003, geralm ente associadas à exposição a florestas virgens e à subsequente transm issão fam iliar ou hospitalar. Foram docum entadas m ortes sucessivas de prim atas não hum anos algum as vezes, e a infecção pelo vírus Ebola foi confirm ada em pelo m enos alguns animais. No episódio de 1996, um m édico exposto a pacientes infectados pelo vírus Ebola viajou para a Á frica do Sul com febre; um a enferm eira que ajudou na dissecção venosa do m édico desen­ volveu febre hem orrágica pelo Ebola e m orreu, apesar do tratam en ­ to intensivo. O paciente-índice foi identificado retrospectivam ente com base nos anticorpos do soro e no isolam ento do vírus no sêm en. N enhum outro caso foi detectado a p a rtir dos cuidados com o caso prim ário ou o secundário, nem houve casos secundários após os cui­ dados de um caso insuspeito causado pelo vírus Ebola da Costa do M arfim na Suíça. Após a sua prim eira atividade docum entada, em 1976, a espécie Ebola do Sudão re tornou na form a epidêm ica, causando um surto indolente em Uganda, em 2000-2001. Esse surto extinguiu a vida de 224 (53%) de 425 pacientes. O subtipo Reston do vírus Ebola foi detectado pela p rim eira vez nos EUA em 1989, quando causou um a doença fatal altam ente transm issível entre m acacos cinom olgos im portados das Filipinas e em quarentena em Reston, na Virgínia, enquanto aguardavam a dis­ tribuição para pesquisadores biom édicos. Essa e outras aparições do vírus Reston foram investigadas em u m a em presa de exportação nas Filipinas, m as nenhum a fonte natural foi estabelecida até a descober­ ta dessa espécie viral em suínos das Filipinas. Foram encontradas evi­ dências sorológicas ocasionais de infecção hum ana, porém nenhum caso de doença hum ana foi identificado. Estudos epidem iológicos (incluindo pesquisas específicas n a epi­ dem ia de Kikwit) não encontraram evidências de um papel im p o r­ tante das partículas aerotransportadas na doença hum ana. Essa falta de evidências epidem iológicas surpreende e parece conflitar com a classificação dos vírus com o patógenos do nível 4 de biosseguran­ ça (que, em grande parte, se baseia na infectividade do aerossol) e com as avaliações laboratoriais form ais que m ostram o alto grau de

infectividade do aerossol para os macacos. Os seres hum anos enfer­ m os aparentem ente não geram quantidades suficientes de aerossóis infectantes para serem considerados um risco significativo àqueles ao seu redor. E m bora haja relatos de num erosas m ortes entre chim panzés e gorilas (a ponto de am eaçar a viabilidade dessas espécies em risco de extinção), esses anim ais (com o os seres hum anos) parecem ser sentinelas da atividade do vírus. A especulação sobre os reservatórios verdadeiros concentra-se nos m orcegos, m as as evidências prelim i­ nares indicam que os m orcegos na verdade possam ser os reservató­ rios dos filovírus. Tais evidências incluem a detecção de anticorpos e produtos da reação em cadeia da polim erase com transcriptase rever­ sa (PCR-TR) em morcegos, os achados epidem iológicos em m inas de ouro subterrâneas em D urba (RDC), onde ocorreu transm issão do vírus M arburg, e associações relatadas de produção hum ana de a n ­ ticorpos com a m anipulação de m orcegos. O isolam ento recente do vírus M arburg de m orcegos de fruta egípcios (Rousettus aegyptiacus) capturados em U ganda na proxim idade de casos de doença hum ana fortalece a hipótese de m orcegos com o reservatórios, p orém a relação biológica exata e o ciclo natural ainda não foram elucidados.

1635

é aparentem ente m ediada pela resposta im une celular: o plasm a da fase convalescente tem pouca capacidade de neutralização do vírus in vitro e não fornece proteção aos seres hum anos e em experim entos de transferência passiva em m odelos de m acacos e cobaias.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Após um período de incubação de aproxim adam ente 7 a 10 dias (va­ riação de 3 a 16 dias), o paciente m anifesta abruptam ente febre, cefa­ leia intensa, mal-estar, mialgia, náuseas e vômitos. A febre contínua é acom panhada de diarréia (frequentem ente grave), dor torácica (acom ­ panhada de tosse), prostração e atividade m ental dim inuída. Em p a ­ cientes de pele clara (e com menos frequência naqueles de pele escura), um exantema m aculopapular surge em torno de 5 a 7 dias e é seguido por descamação. H em orragia pode iniciar-se nesse período, aparente em qualquer mucosa e no interior da pele. Em algumas epidemias, m e­ nos de 50% dos pacientes teve hem orragia aparente, m anifestação não observada em alguns casos fatais. Os achados adicionais incluem ede­ m a da face, pescoço e/ou bolsa escrotal, hepatomegalia, rubor, hiperem ia da conjuntiva e faringite. Em cerca de 10 a 12 dias após o início da doença, a febre contínua pode ceder com a m elhora e a subsequente re­ cuperação do paciente. O recrudescim ento da febre pode estar associa­ do a infecções bacterianas secundárias ou possivelmente à persistência localizada do vírus. Relatou-se a ocorrência tardia de hepatite, uveíte e orquite, com isolamento do vírus no sêm en ou detecção de produtos pela PCR em secreções vaginais por várias semanas.

TRATAMENTO

Infecções pelos vírus Marburg e Ebola

N enhum a terapia antiviral específica está disponível e - diante do envolvim ento viral extenso nos casos fatais —, o tratam ento de suporte pode ser m enos útil do que se acreditava. C ontudo, estudos realizados em m acacos rhesus m ostraram aum ento da so­ brevida entre anim ais tratad o s com um inibidor do fator V ila/ fator tecidual ou com proteína C ativada; esse efeito dem onstra a im portância da CID na patogenia. A lém disso, a intervenção d i­ reta contra a replicação viral com RNA de interferência pequeno (siRNA) m ostra-se efetiva na profilaxia pós-exposição contra a espécie Zaire altam ente virulenta em sím ios do gênero Macacus. Deve-se considerar a possibilidade de extravasam ento vascular na circulação pulm onar e sistêm ica e de com prom etim ento da fu n ­ ção m iocárdica no tratam ento vigoroso do choque. O m ecanism o de fusão da m em brana do vírus Ebola lem bra o dos retrovírus, e a identificação das seqüências “fúsogênicas” sugere que poderiam ser desenvolvidos inibidores da entrada na célula. Apesar da ca­ pacidade reduzida de neutralização de soros policlonais da fase convalescente, o phage display do m RNA de im unoglobulinas de m edula óssea convalescente p ro d u ziu anticorpos m onoclonais com capacidade neutralizante in vitro e que m edeiam a proteção em m odelos de cobaias (m as infelizm ente não nos m odelos mais sensíveis de m acacos).

■ ACHADOS LABORATORIAIS A leucopenia é com um ente precoce e a neutrofilia inicia-se m ais ta r­ de. A contagem de plaquetas cai abaixo (às vezes m uito abaixo) de 50.000/|xL. H á evidências laboratoriais de CID, m as seu significado clínico e a necessidade de terapia são controversos. Os níveis séricos de alanina e aspartato-am inotransferases (em particular da últim a) aum entam progressivam ente, e em alguns casos ocorre icterícia. A amilase sérica pode ser elevada, aum ento que pode estar associado a do r abdom inal sugestiva de pancreatite. A proteinúria é com um e a redução da função renal é proporcional ao choque.

■ DIAGNÓSTICO

Doenças Infecciosas 1636

A m aioria dos pacientes agudam ente enferm os com vírus Ebola ou M arburg apresenta altas concentrações de vírus no sangue. O ELISA para detecção de antígeno é um a m odalidade diagnostica sólida e sen­ sível. O isolam ento do vírus e a PCR de transcrição reversa tam bém são eficientes e fornecem um a sensibilidade adicional necessária em alguns casos. Os pacientes em recuperação desenvolvem anticorpos IgM e IgG, que são prontam ente detectados pelo ELISA. O teste do anticorpo im unofluorescente indireto com am ostras de soro parea­ das constitui um instrum ento diagnóstico eficaz na m aioria dos casos agudos, porém é extrem am ente enganoso em levantam entos soroló­ gicos populacionais para a atividade do vírus Ebola. A PCR em tem po real é extrem am ente útil para detectar a necessidade de quarentena ou a ocorrência de dissem inação geográfica. À necropsia, biópsias de pele são com plem entos extrem am ente úteis no diagnóstico de infec­ ção pelo vírus Ebola (e, em m enor escala, nas infecções pelo vírus M arburg) em função da presença de grandes quantidades de antígeno viral, do risco relativamente baixo pela obtenção da am ostra e da falta de exigências de conservação p ara tecidos fixados com formol.

■ PREVENÇÃO Não há vacinas ou agentes antivirais disponíveis, m as precauções com o a assistência de enferm agem com b arreira nos hospitais afri­ canos podem dim in u ir m uito a dissem inação de filovírus além do caso-índice e, assim, prevenir epidem ias de infecção por esses vírus e tam bém p o r outros agentes. Um gene de glicoproteína do vírus Ebola introduzido em vetor adenoviral m ostrou-se p rotetor em prim atas não hum anos e está sendo pesquisado em estudos da fase 1 em seres hum anos. U m a vacina experim ental baseada no vírus da estom atite vesicular tem protegido sím ios do gênero Macacus quando adm inis­ trada antes e depois da infecção pelo vírus Ebola Zaire.

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T ow ner

SEÇÃ016

Infecções Causadas por Fungos

CAPÍ T ULO

198

±

Diagnóstico e Tratamento das Infecções Fúngicas John E. Edwards, Jr. ■ TERMINOLOGIA E MICROBIOLOBIA

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico definitivo de qualquer infecção fúngica requer a iden­ tificação histopatológica do fungo, acom panhada p o r evidência de um a resposta inflam atória. A identificação de um a resposta inflam a­ tória tem m uita im portância no caso da infecção p o r Aspergillus, um fungo onipresente que pode flutuar no ar para o m aterial de biópsia. Portanto, em circunstâncias raras, m as im portantes, ele é um contam inante ex vivo d u ran te o processam ento de um a am ostra para m icroscopia, com conseqüente diagnóstico incorreto. Os corantes m ais com uns para identificar fungos são o ácido periódico de Schiff e a prata m etenam ina de G om ori. A Candida, ao contrário de outros fungos, é visível em esfregaços de tecido corados pelo Gram . A colo­ ração de hem atoxilina eosina não é suficiente para identificar Can­ dida em am ostras de tecidos. Q u ando positiva, um a preparação de nanquim do líquido cerebrospinal (LCS) é diagnostica para crip to ­ cocose. A m aioria dos laboratórios usa agora o calcofluorado branco com m icroscopia fluorescente para identificar fungos em am ostras de líquidos. Investigações extensas para o diagnóstico de infecções fúngicas de órgãos profundos levaram ao desenvovim ento de um a variedade de testes com graus diferentes de especificidade e sensibilidade. Os mais confiáveis são a detecção de anticorpos dirigidos contra Coccidioides im m itis no soro e no LCS, do antígeno de Histoplasma cap­ sulatum na urina, no soro e no LCS, e do antígeno polissacarídico criptocócico tam bém no soro e no LCS. Esses testes possuem sen­ sibilidade e especificidade gerais de 90%; entretanto, devido à exis­ tência de variabilidade entre os laboratórios, é aconselhável efetuar testes em m últiplas ocasiões. O teste para galactom anano tem tido amplo uso na Europa e agora foi aprovado nos EUA para o diagnós­ tico de aspergilose. As fontes de preocupação no que concerne ao galactom anano são a incidência de resultados falsos negativos e a n e ­ cessidade de testes seriados m últiplos para reduzir essa incidência. O teste do a-g lu can o p ara Candida tam bém está sendo avaliado, mas, com o o do galactom anano, requer validação adicional; esse teste tem um valor preditivo negativo de cerca de 90%. N um erosos ensaios de reação em cadeia da polim erase (RCP) para detectar antígenos estão em estágios de desenvolvim ento, com o as técnicas de hibridização do ácido nucleico. Dos m icrorganism os fúngicos, a Candida é, sem dúvida, o mais frequentem ente isolado do sangue. E m bora espécies desse gênero possam ser detectadas com qualquer sistem a de hem ocultura auto­ m atizado em pregado atualm ente em am pla escala, a técnica de lise-

Diagnóstico e Tratamento das Infecções Fúngicas

Tradicionalm ente, as infecções fúngicas têm sido classificadas em categorias específicas com base na localização anatôm ica e na epi­ dem iologia. As categorias anatôm icas gerais m ais com uns são a infecção m ucocutânea e de órgãos profundos e as categorias epidemiológicas gerais m ais com uns são as endêm icas e as oportunistas. Em bora as infecções mucocutâneas possam causar m orbidade grave, raras vezes elas são fatais. As infecções de órgãos profundos tam bém causam doença grave em m uitos casos e, ao contrário das infecções m ucocutâneas, costum am ser fatais. As micoses endêmicas (p. ex., coccidioidomicose) são infecções causadas p or m icrorganism os fúngicos que não fazem p arte da flora h u m an a no rm al e que são a d ­ quiridos de fontes ambientais. Em contraste, as infecções oportunistas são causadas por m icrorganism os (p. ex., Candida e Aspergillus) que costum am ser com ponentes da flora hum ana n orm al e cuja ubiquidade na natureza facilita sua aquisição p or hospedeiros im unocom ­ prom etidos. Fungos oportunistas causam infecções graves quando a resposta im unológica do hospedeiro torna-se ineficaz, p erm itindo que os m icrorganism os em transição passem de com ensais inofensi­ vos para patógenos invasivos. C om frequência, a baixa efetividade do sistema im une resulta das terapias m odernas avançadas que, coinci­ dentem ente, desequilibram a flora do hospedeiro ou interferem d ire­ tam ente nas respostas im unológicas. As m icoses endêm icas causam doença m ais grave nos pacientes im unocom prom etidos do que em indivíduos im unocom petentes. Os pacientes adquirem infecção de órgãos profundos po r fungos endêm icos quase exclusivamente por inalação, As infecções cutâneas resutam de dissem inação hem atogênica ou, com m ais frequência, de contato direto com o solo - o reservatório natural da grande m aioria das micoses endêm icas. Os fungos derm atofíticos podem ser adqui­ ridos p or transm issão de um a pessoa para outra, m as a m aioria das infecções resulta de contato ambiental. Em contraste, os fungos opor­ tunistas do gênero Candida invadem o hospedeiro a p a rtir de locais norm ais de colonização, em geral as m ucosas do trato gastrintestinal. Geralm ente, a im unidade inata é o m ecanism o de defesa prim ário contra fungos. Em bora ocorra form ação de anticorpos específicos d u ­ rante m uitas infecções fúngicas (e m esm o durante o com ensalism o), em geral elas não costum am constituir a principal form a de defesa. Apesar disso, em certas infecções, conform e discutido adiante, as m e ­ didas dos títulos de anticorpos podem ser úteis para o diagnóstico. Três outros term os usados com frequência nas discussões clínicas de infecções fúngicas são levedura, fungo filam entoso ou bolor e fungo dimórfico. As leveduras são vistas com o células isoladas arredondadas ou m icrorganism os em brotam ento. Os gêneros Candida e Cryptococcus são tradicionalm ente classificados com o leveduras. Os fungos filamentosos crescem com o form as filam entosas, denom inadas hifas, tanto à tem peratura ambiente quanto nos tecidos que invadem. Asper­ gillus, Rhizopus [as espécies que causam m ucorm icose (zigomicose)] e os fungos que com um ente infectam a pele causando tin h a e con­ dições cutâneas relacionadas são classificados com o fungos filam en­

tosos. O correm variações nessa classificação de leveduras e fungos filam entosos. Por exemplo, quando Candida infecta um tecido, p o ­ dem ocorrer tanto leveduras quanto form as filam entosas (exceto com C. glabrata, que form a apenas leveduras nos tecidos); em contraste, o Cryptococcus existe apenas em form a de levedura. Dimórfico é o term o usado para descrever fungos que crescem com o leveduras ou grandes estruturas esféricas no tecido, m as com o form as filamentosas à tem peratura norm al no meio ambiente. Nesse grupo estão classifica­ dos os m icrorganism os que causam blastom icose, paracoccidioidom icose, coccidioidomicose, histoplasm ose e esporotricose. A incidência de quase todas as infecções fúngicas aum entou de m odo substancial. A frequência de infecções oportunistas cres­ ceu em conseqüência da im unossupressão intencional induzida nos transplantes de órgãos e células-tronco e em outras doenças, com o resultado da adm inistração de quim ioterapia citotóxica para o câncer e do uso liberal de agentes antibacterianos. A incidência de micoses endêm icas aum entou nas regiões geográficas onde houve um cresci­ m ento substancial da população.

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-centrifugação aum enta a sensibilidade das hem oculturas para Can­ dida e para m icrorganism os m enos com uns (p. ex., H. capsulatum). A lise-centrifugação deve ser usada quando há suspeita de infecção fúngica dissem inada. Exceto nos casos de coccidioidom icose, criptococose e histoplas­ m ose, não existem testes com pletam ente validados e de uso ab ran ­ gente para o diagnóstico sorológico de infecções fúngicas dissem i­ nadas. Os testes cutâneos para m icoses endêm icas não estão m ais disponíveis.

TRATAMENTO

Infecções fúngicas

Esta discussão pretende ser um a visão abrangente, porém sucinta, das estratégias gerais para o uso de agentes antifúngicos no tra ­ tam ento das infecções fúngicas. Os esquem as, a posologia e as estratégias são discutidos de m odo detalhado nos capítulos sobre micoses específicas que se seguem nesta seção. C om o os m icrorganism os fúngicos são células eucarióticas que contêm a m aioria das m esm as organelas (com m uitas das m esm as funções fisiológicas) encontradas nas células hum anas, foi extrem am ente problem ático identificar fárm acos capazes de destruir ou inibir os fungos de form a seletiva sem que fossem tó ­ xicos para as células hum anas, razão pela qual conseguiu-se um núm ero m uito m enor de agentes antifúngicos do que de antibac­ terianos para uso na prática clínica.

ANFOTERICINA B A introdução da anfotericina B (AmB), no fi­

Doenças Infecciosas

nal da década de 1950, revolucionou o tratam ento das infecções fúngicas em órgãos profundos. A ntes de sua disponibilidade, a m eningite criptocócica e outras infecções fúngicas d issem in a­ das eram quase sem pre fatais. D urante quase um a década após sua descoberta, a anfotericina B foi o único agente eficaz para o tratam ento de infecções fúngicas potencialm ente fatais. A AmB continua sendo o agente antifúngico de m ais am plo espectro, p o ­ rém apresenta várias desvantagens, inclusive nefrotoxicidade sig­ nificativa, inexistência de um a preparação oral e efeitos colaterais desagradáveis (febre, calafrios e náuseas) du ran te o tratam ento. Para evitar a nefrotoxicidade e os efeitos colaterais da infusão, fo­ ram desenvolvidas form ulações lipídicas do fárm aco, que pratica­ m ente substituíram o desoxicolato coloide original no uso clínico (em bora a form ulação antiga anda esteja disponível). As form u­ lações lipídicas incluem a AmB lipossom al (L-AmB; 3-5 m g/kg/ dia) e o complexo lipídico AmB (ABLC; 5 m g/kg/dia). Uma ter­ ceira preparação, a AmB em dispersão coloide (ABCD; 3-4 m g/ kg/dia), é usada raram ente por causa da alta incidência de efeitos colaterais associados à infusão. (As doses m encionadas são consi­ deradas o padrão para adultos com infecção invasiva.) As form ulações lipídicas de AmB têm a desvantagem de ser consideravelm ente m ais caras que o desoxicolato. A inda se está acum ulando experiência sobre a eficácia com parativa, a toxicida­ de e as vantagens das diferentes form ulações para infecções clíni­ cas fúngicas específicas (p. ex., do sistem a nervoso central [SNC]). C ontinua a haver controvérsias sobre a existência ou não de um a diferença clinicam ente significativa nesses fárm acos quanto à p e ­ netração no SNC ou à nefrotoxicidade. Apesar dessas questões e do alto custo, as form ulações lipídicas são, na atualidade, usadas m uito mais com um ente do que o desoxicolato de AmB nos países desenvolvidos. Por outro lado, nos países em desenvolvim ento, o desoxicolato de AmB continua sendo preferido, devido ao custo das form ulações lipídicas.

AZÓIS

É um a classe de antifúngicos que oferece vantagens im ­ portantes sobre a AmB: os azóis causam pouca ou nenhum a nefro­ toxicidade e estão disponíveis em preparações orais. Os prim eiros azóis incluíam o cetoconazol e o miconazol, substituídos p or agen­ tes mais novos para o tratam ento de infecções fúngicas de órgãos profundos. O m ecanism o de ação dos azóis é a inibição da síntese

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de ergosterol na parede das células fúngicas. Ao contrário da AmB, esses fárm acos são considerados fungistáticos, e não fungicidas.

Fluconazol Desde sua introdução, o fluconazol teve um papel de extrem a im portância no tratam ento de um a grande varieda­ de de infecções fúngicas sérias. Suas principais vantagens são a disponibilidade de form ulações orais e IV, a m eia-vida longa, a penetração satisfatória do fárm aco na m aioria dos líquidos cor­ porais (inclusive o líquido ocular e o LCS) e a sua toxicidade m í­ nim a (particularm ente em relação à da AmB). Suas desvantagens (em geral reversíveis) incluem a hepatotoxicidade e - em doses elevadas - alopecia, fraqueza m uscular e boca seca (xerostom ia) com sabor m etálico. O fluconazol não é efetivo no tratam ento da aspergilose, da m ucorm icose ou de infecções pelo Scedosporium apiospermum. É m enos efetivo que os azóis m ais recentes contra C. glabrata e C. krusei. O fluconazol tornou-se o agente preferido para o tratam ento da m eningite causada p o r coccidioides, em bora tenham oco rri­ do recidivas após a terapia com esse fárm aco. Além disso, é útil tanto na terapia de consolidação quanto na de m anutenção para m eningite criptocócica. M ostrou-se tão eficaz quanto a AmB no tratam ento da candidem ia. Sua eficácia na candidem ia e sua to ­ xicidade relativam ente m ínim a, em conjunto com a inadequação dos testes diagnósticos para a candidíase dissem inada po r via he­ m atogênica em am pla escala, levaram a um a m udança no p ara­ digm a do tratam ento da candidem ia. O padrão de cuidados atual é tratar todos os pacientes candidêm icos com um agente antifún­ gico e trocar todos os acessos intravasculares, se viável, em vez de m eram ente retirar um único acesso intravascular suspeito e então observar o paciente. O esquem a habitual de fluconazol para tratar a candidem ia é de 400 m g/dia até 2 sem anas após a últim a h em o­ cultura positiva. O fluconazol é considerado efetivo com o profilaxia an tifú n ­ gica em receptores de transplante de m edula óssea e em pacientes de alto risco subm etidos a transplante de fígado. Seu uso profilático em pacientes com leucem ia, A ids com baixas contagens de células T CD 4+ e naqueles em unidades de tratam ento intensivo continua polêmico. Voriconazol

O voriconazol, que está disponível em fo rm u la­ ções tanto orais quanto IV, tem um espectro m ais am plo do que o fluconazol contra espécies de Candida (inclusive C. glabrata e C. krusei) e é ativo co n tra Aspergillus, Scedosporium e Fusarium. Em geral, é considerado o fárm aco de prim eira linha para o tra ­ tam ento da aspergilose. A lguns relatos de casos m ostraram que o voriconazol é efetivo em pacientes com coccidioidom icose, blastom icose e histoplasm ose; entretanto, devido aos dados lim itados disponíveis, não é recom endado para o tratam en to de m icoses endêm icas. Entre as desvantagens do voriconazol (em com para­ ção com o fluconazol) estão suas interações m ais num erosas com m uitos dos fárm acos usados em pacientes predispostos a infec­ ções fúngicas. A hepatotoxicidade, os exantem as cutâneos (inclu­ sive fotossensibilidade) e os distúrbios visuais são relativam ente com uns. Na atualidade, recom enda-se um a vigilância para o cân­ cer de pele nos pacientes em uso de voriconazol. O voriconazol tam bém é consideravelm ente m ais caro que o fluconazol. Além disso, é aconselhável m onitorar os níveis de voriconazol em certos pacientes, porque (1) o fárm aco é com pletam ente m etabolizado no fígado p or CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19; e (2) há variabili­ dade genética na atividade da CYP2C19 hum ana. As doses devem ser reduzidas nos pacientes com insuficiência hepática. Não são necessários ajustes da dose nos casos de insuficiência renal, p o ­ rém, com o a form ulação IV é p reparada em ciclodextrina, não deve ser dada a pacientes com insuficiência renal grave.

Itraconazol

Está disponível em form ulações IV e oral (cápsulas e suspensão). Níveis sanguíneos variáveis em pacientes que tom am itraconazol oral refletem um a desvantagem em com paração com

dem ia e a candidíase invasiva. E tão eficaz quanto o fluconazol contra a esofagite causada p o r Candida. Q uando a anidulafungina é usada com ciclosporina, tacrolim o ou voriconazol, não é neces­ sário ajustar a dose de qualquer um dos fárm acos da combinação. A micafungina foi aprovada para o tratam ento da candidíase esofágica e candidem ia, bem com o para a profilaxia de pacientes subm etidos a transplantes de células-tronco. Em um estudo clí­ nico com parativo, a m icafungina não d em onstrou ser inferior à caspofungina para o tratam ento da candidem ia. Até o m om ento, os estudos conduzidos m ostraram que a co-adm inistração de m i­ cafungina e ciclosporina não requer ajustes da dose de qualquer dos fárm acos. Q uando a m icafungina é dada com sirolim o, a ASC aum enta em relação ao sirolim o, em geral sendo necessário re ­ duzir a dose deste. Em ensaios abertos, foram obtidos resultados favoráveis com a m icafungina no tratam ento de infecções pro fu n ­ das por Aspergillus e Candida.

o utros azóis. O itraconazol é o fárm aco preferido p ara o tra ta ­ m ento da histoplasm ose de leve a m oderada e da blastom icose, além de ser m uitas vezes usado no da candidíase m ucocutânea crônica. Nos EUA, foi aprovado pelo Food and D rug A dm inis­ tration (FDA) para pacientes neutropênicos febris. O itraco n a­ zol tam bém provou ser útil no tratam ento da coccidioidom icose crônica, da esporotricose e da infecção p o r S. apiospermum . As infecções fúngicas cutâneas e m ucocutâneas cujo tratam ento com itraconazol teve êxito incluem candidíase orofaríngea (especial­ m ente em pacientes com Aids), tin h a versicolor, tin h a da cabeça e onicom icose. As desvantagens do itraconazol incluem sua bai­ xa penetração no LCS, o uso de ciclodextrina tanto na suspensão oral com o na preparação IV, a absorção variável do fárm aco na form a de cápsulas e a necessidade de m onitorar os níveis sanguí­ neos de pacientes que estejam tom ando as cápsulas para m icoses dissem inadas. Casos relatados de insuficiência cardíaca conges­ tiva grave em pacientes em uso de itraconazol têm sido m otivo de preocupação. C om o os outros azóis, o itraconazol pode causar toxicidade hepática.

FLUCITOSINA (5-FLUOROCITOSINA)

O uso de flucitosina dim inuiu à m edida que foram desenvolvidos antifúngicos m ais novos. Seu m ecanism o de ação é singular, baseado na conversão intrafúngica para 5-fluoruracila, que é tóxico para a célula fúngica. O de­ senvolvim ento de resistência ao com posto lim itou seu uso com o agente único. A flucitosina quase sem pre é usada em com binação com a AmB. Sua boa penetração no SNC favorece seu uso com AmB para o tratam ento da m eningite criptocócica. Essa com bi­ nação tam bém foi recom endada para tratar a m eningite causada por Candida; não foram feitos ensaios com parativos com a AmB apenas. Observa-se depressão significativa e freqüente da m edula óssea quando se usa flucitosina com AmB.

Posaconazol

Está aprovado pelo FDA para a profilaxia da asper­ gilose e da candidíase em pacientes sob alto risco de desenvolver tais infecções devido a im unocom prom etim ento grave. Foi ta m ­ bém aprovado para o tratam ento da candidíase orofaríngea e foi avaliado para o tratam ento da zigomicose, da fusariose, da asper­ gilose, da criptococose e de várias outras form as de infecção por Candida. Os estudos relevantes sobre o seu uso na zigom icose, na fusariose e na aspergilose avaliaram a terapia de resgate. Um estudo com m ais de 90 pacientes cuja zigom icose foi refratária a outros tratam entos m ostrou resultados anim adores. A inda não foram relatados ensaios com o fárm aco no tratam ento da candi­ demia. Relatos de casos descreveram sua eficácia na coccidioido­ m icose e na histoplasm ose. Ensaios controlados m ostraram seu valor com o agente profilático em pacientes com leucem ia aguda e receptores de transplante de m edula óssea. Além disso, ele m os­ trou-se eficaz contra espécies de Candida resistentes ao flucona­ zol. Os resultados de um estudo em larga escala sobre o uso do posaconazol com o terapia de resgate p ara a aspergilose indicaram que este fárm aco constitui um a alternativa para outros agentes na terapia de resgate; entretanto, esse estudo antecedeu o uso do vo­ riconazol e da equinocandinas.

Em term os históricos, a griseo­ fulvina foi útil principalm ente nas tinhas e em geral é dada po r períodos um tanto prolongados. A terbinafina foi usada sobretu­ do p ara a onicom icose, m as tam bém nas tinhas. Em estudos com ­ parativos, a terbinafina foi tão efetiva quanto o itraconazol e mais eficaz que a griseofulvina em am bas as condições.

AGENTES ANTIFÚNGICOS TÓPICOS

Um a discussão detalhada dos agentes usados no tratam en to de infecções fúngicas cutâneas e da onicom icose está além do âm bito deste capítulo, de m odo que recom endam os ao leitor consultar a literatura sobre derm atolo­ gia. M uitas classes de com postos têm sido usadas para tratar as infecções fúngicas com uns da pele. E ntre os azóis utilizados estão o clotrim azol, o econazol, o m iconazol, o oxiconazol, o sulconazol, o cetoconazol, o tioconazol, o butoconazol e o terconazol. Em geral, o tratam ento tópico da candidíase vaginal tem êxito. Com o se considera haver pouca diferença na eficácia das várias prepara­ ções vaginais, o agente é escolhido pelo clínico e/ou pela paciente com base na preferência pessoal e na disponibilidade. O econazol oral na dose de 150 m g tem a vantagem de não exigir aplicação vaginal repetida. A n istatina é um polieno usado tanto na can­ didíase orofaríngea quan to na vaginal. Agentes úteis de outras classes incluem o ciclopirox, a olam ina, haloprogina, terbinafina, naftilina, o tolnaftato e o ácido undecilênico.

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C

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C ro n in

Diagnóstico e Tratamento das Infecções Fúngicas

EQUINOCANDINAS As equinocandinas, incluindo os aprovados pelo FDA caspofungina, anidulafungina e m icafungina, foram um acréscim o considerável ao arm am entário antifúngico. Todos esses três agentes inibem a a -l,3 -g lic an o sintase, que é necessária para a síntese da parede celular nos fungos e que não é um com ponen­ te de células hum anas. N enhum deles está atualm ente disponível em form ulação oral. As equinocandinas são consideradas fungi­ cidas para Candida e fungistáticas para Aspergillus. Seu principal uso até o m om ento é contra infecções por Candida. Elas têm duas vantagens: atividade de amplo espectro contra todas as espécies de Candida e toxicidade relativamente baixa. As concentrações inibi­ tórias m ínim as (CIM) de todas as equinocandinas são mais altas contra C. parapsilosis; não está claro se esses valores m ais eleva­ dos representam m enor efetividade clínica contra essa espécie. As equinocandinas estão entre os agentes antifúngicos mais seguros. Em ensaios clínicos controlados, a caspofungina foi pelo m e­ nos tão eficaz quanto a AmB no tratam ento da candidem ia e da candidíase invasiva, bem com o tão eficaz quanto o fluconazol no tratam ento da esofagite p or Candida. Além disso, foi eficaz com o terapia de resgate na aspergilose. A anidulafungina foi aprovada pelo FDA para o tratam ento da candidem ia em pacientes não neutropênicos e para a esofagite causada p or Candida, infecção in tra-abdom inal e peritonite. Em ensaios controlados, a anidulafungina d em onstrou não ser infe­ rior e, possivelm ente, ser superior ao fluconazol contra a candi­

GRISEOFULVINA E TERBINAFINA

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L e v e n ta k o s

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M a e rte n s

CA PÍ T UL O

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P e rfe c t

199

Histoplasmose Chadi A. Hage L. Joseph Wheat ■ ETIOLOGIA O Histoplasma capsulatum, um fungo térm ico dim órfico, é o agente etiológico da histoplasm ose. Na m aioria das áreas endêm icas, o H. capsulatum var. capsulatum é o agente causai; na África, o H. cap­ sulatum var. duboisii tam bém é encontrado. Os m icélios - a form a infecciosa natural do Histoplasma - têm um aspecto característico, com m icroconídios e m acroconídios. Os m icroconídios são ovais e pequenos o suficiente (2-4 p m ) p ara alcançar os bronquíolos ter­ m inais e os alvéolos. Logo após infectar o hospedeiro, os m icélios se transform am nas leveduras encontradas dentro de m acrófagos e outros fagócitos. As form as de leveduras são caracteristicam ente p e ­ quenas (2-5 pm ), com brotam ento estreito ocasional. No laboratório, os m icélios crescem m elhor à tem peratura am biente, enquanto as le­ veduras crescem a 37°C em m eios enriquecidos.

Figura 199.1

Conídios esféricos espiculados de H. capsulatum (coloração

com azul de algodão lactolfenol).

■ EPIDEMIOLOGIA A histoplasm ose é a m icose endêm ica m ais prevalente na A m érica do Norte. E m bora essa doença fúngica tenha sido relatada em todo o m undo, sua endem icidade é particular­ m ente notável em certas partes das A m éricas do Norte, C entral e do Sul, na África e na Ásia. Nos EUA, as áreas endêm icas estendem -se sobre os vales dos rios O hio e M ississippi. Tal pad rão está relacio­ nado com a natureza úm ida e ácida do solo nessas áreas. O solo e n ­ riquecido com dejetos de aves e m orcegos facilita o crescim ento e a esporulação dos histoplasm as. A m ovim entação de solo contendo o m icrorganism o acarreta aerossolização dos m icroconídios e a expo­ sição dos seres hum anos que estão nas proxim idades. As atividades associadas a um alto nível de exposição incluem o espeleologism o, escavações, lim peza de gaiolas de aves, dem olições e reform as de pré­ dios antigos, bem com o o corte de árvores m ortas. A m aioria dos casos fora de áreas endêm icas representa doença im p o rtad a - p or exemplo, casos relatados na E uropa após viagem p ara as A m éricas, África ou Ásia.

• Doenças Infecciosas

■ PATOGENIA E PATOLOGIA A infecção segue-se à inalação de m icroconídios (Fig. 199.1). Assim que alcançam os espaços alveolares, os m icroconídios são reconheci­ dos rapidam ente e aprisionados pelos m acrófagos alveolares. Nesse ponto, os m icroconídios transform am -se em leveduras em b ro ta ­ m ento (Fig. 199.2), um processo que faz parte integrante da patoge­ nia da histoplasm ose e depende da disponibilidade de cálcio e ferro dentro dos fagócitos. As leveduras são capazes de crescer e se m ulti­ plicar dentro dos m acrófagos em repouso. N eutrófilos e em seguida linfócitos são atraídos para o local da infecção. Antes do desenvolvi­ m ento da im unidade celular, as leveduras usam os fagossom os com o

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Figura 199.2 Leveduras em brotamento pequenas (2 a 5 |xm) e estrei­ tas de H. capsulatum do líquido de lavado broncoalveolar (coloração com metenamina de prata de Grocott).

Figura 199.3 Leveduras intracelulares (setas) de H. capsulatum em uma amostra de biópsia hepática (coloração com hematoxilina e eosina). um veículo p ara o translocam ento até linfonodos locais de drenagem , de onde se dissem inam p or via hem atogênica po r todo o sistem a reticuloendotelial. A im unidade celular adequada se desenvolve cerca de 2 sem anas depois da infecção. As células T p roduzem interferon 7 para auxiliar os m acrófagos a destruírem o m icrorganism o e co n ­ trolar a progressão da doença. A interleucina 12 e o fator de necrose tum oral a (FN T-a) desem penham um papel essencial na im unidade celular em relação ao H. capsulatum. N o hospedeiro im unocom petente, m acrófagos, linfócitos e células epiteliais acabam se o rgani­ zando e form am granulom as que contêm os m icrorganism os. Esses granulom as fibrosam e calcificam; linfonodos m ediastinais calcificados e calcificações hepatoesplênicas são frequentem ente encontrados em indivíduos saudáveis de áreas endêm icas. Em hospedeiros im u­ nocom petentes, a infecção p or H. capsulatum confere algum a im u ­ nidade contra a reinfecção. Nos pacientes com a im unidade celular com prom etida, a infecção não é contida e pode dissem inar-se. A histoplasm ose dissem inada progressiva (H D P) pode acom eter m ú l­ tiplos órgãos, m ais com um ente a m edula óssea, o baço, o fígado (Fig. 199.3), as glândulas suprarrenais e m em branas m ucocutâneas. Ao contrário da tuberculose latente, a histoplasm ose latente raram ente sofre reativação. D oença pulm onar estrutural (p. ex., enfisem a) prejudica a de­ puração da histoplasm ose pulm onar, p o d e n d o resultar em doença p u lm o n ar crônica. Esse processo crônico se caracteriza p o r infla­ m ação progressiva, necrose tecidual e fibrose sim ulando tuberculose cavitária.

com histoplasm ose aguda. T am bém pode ocorrer pericardite. Tais m anifestações representam respostas inflam atórias à infecção aguda, e não efeitos diretos. Os linfonodos hilares ou m ediastinais podem sofrer necrose e coalescer, form ando grandes m assas m ediastinais que p odem causar com pressão de grandes vasos, vias respiratórias proxim ais e do esôfago. Esses linfonodos necróticos tam bém podem rom per e criar fístulas entre estruturas m ediastianais (p. ex., fístulas broncoesofágicas). A H D P é tipicam ente observada em indivíduos im unocom pro­ m etidos, responsáveis p o r cerca de 70% dos casos. Os fatores de risco com uns incluem Aids (contagem de células T CD4+ < 200/|xL), ex­ trem os etários e o uso de m edicam entos im unossupressores com o prednisona, m etotrexato e agentes anti-F N T -a. O espectro da HD P varia de evolução aguda rapidam ente fatal - com infiltrados p u lm o ­ nares difusos intersticiais ou reticulonodulares causando insuficiên­ cia respiratória, choque, coagulopatia e insuficiência de m últiplos órgãos - até evolução subaguda m ais sutil com distribuição focal nos órgãos. M anifestações com uns incluem febre e perda de peso. Hepatoesplenom egalia tam bém é com um . O utros achados podem incluir m eningite ou lesões cerebrais focais, ulcerações de m ucosa oral, gas­ trintestinais e insuficiência suprarrenal. O reconhecim ento im ediato dessa doença devastadora é de im portância prim ordial nos pacientes com m anifestações m ais graves ou im unossupressão subjacente, em especial com Aids (Cap. 189). A histoplasm ose cavitária crônica é vista em tabagistas com doença p u lm o n ar estru tu ral (p. ex., enfisem a bolhoso). Tal enfer­ m idade crônica caracteriza-se p o r tosse produtiva, dispnéia, febre baixa, suores n o turnos e perda de peso. As radiografias de tórax em geral m ostram infiltrados no lobo superior, cavitação e espessam ento pleural - achados que lem bram os da tuberculose. Sem tratam ento, a evolução é lentam ente progressiva. A m ediastinite fibrosante é u m a com plicação incom um e séria da histoplasm ose. Por m otivos desconhecidos, em certos pacientes a infecção aguda é seguida p o r fibrose progressiva em to rn o dos linfonodos hilares e m ediastinais. O acom etim ento pode ser u nila­ teral ou bilateral; o últim o im plica um prognóstico m ais som brio. M anifestações im portantes incluem síndrom e da veia cava superior, obstrução de vasos p ulm onares e o bstrução das vias respiratórias. Os pacientes podem ter p n e u m o n ia recorrente, hem optise ou insu­ ficiência respiratória. A m ediastinite fibrosante é fatal em até cerca de 33% dos casos. Na histoplasm ose cicatrizada, linfonodos m ediastinais calcificados ou o parênquim a p u lm o n a r p odem apresentar erosão das pare­ des de vias respiratórias e causar hem optise, um a condição d enom i­ nada broncolitíase. A histoplasm ose africana causada pelo H. capsulatum var. duboisii é clinicam ente distinta e se caracteriza p or acom etim ento cutâneo e ósseo freqüentes.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS O espectro clínico da histoplasm ose varia de infecção assintom ática a doença potencialm ente fatal. O grau de ataque e a extensão e a gra­ vidade da doença dependem da intensidade da exposição, do estado im une do indivíduo exposto e da a rquitetura p u lm o n ar subjacente do hospedeiro. Em indivíduos im unocom petentes com baixo nível de exposi­ ção, a m aioria das infecções p or histoplasm a é assintom ática ou leve e autolim itada. Cerca de 50 a 80% dos adultos que residem em áreas endêm icas apresentam evidências no teste cutâneo e/ou radiográfico de infecção prévia sem m anifestações clínicas. Q uando os sintom as se desenvolvem , em geral surgem 1-4 sem anas após a exposição. U m a exposição m aciça resulta em doença sem elhante à gripe com febre, calafrios, sudorese, cefaleia, m ialgia, anorexia, tosse, dispnéia e dor torácica. As radiografias de tórax, em geral, m ostram sinais de pneum onite com adenopatia hilar ou m ediastinal. Os infiltrados pul­ m onares podem ser focais à exposição leve ou difusos à exposição maciça. Sintom as reum atológicos de artralgia ou artrite, geralm en­ te associados a eritem a nodoso, ocorrem em 5 a 10% dos pacientes

■ DIAGNÓSTICO A cultura fúngica continua sendo o teste diagnóstico padrão para a histoplasm ose, porém os resultados podem dem orar até 1 mês e em geral são negativos nos casos m enos graves; elas são positivas em cer­ ca de 75% dos casos de H D P e histoplasm ose p ulm onar crônica. As culturas do líquido do lavado broncoalveolar (LBA) são positivas em aproxim adam ente 50% dos pacientes com histoplasm ose pulm onar aguda que causa infiltrados difusos com hipoxem ia. Na HDP, a posi­ tividade da cultura é m aior com líquido do LBA, aspirado de m edula óssea e sangue. C ulturas de escarro ou lavados brônquicos em geral são positivos na histoplasm ose pulm o n ar crônica, porém são negati­ vos em outras form as de histoplasm ose. Colorações citopatológicas para fungos ou em m ateriais de bióp­ sia que m ostrem estruturas que lem bram leveduras de histoplasm a são úteis no diagnóstico de HDP, dando resultados positivos em cer­ ca de 50% dos casos. As leveduras p odem ser vistas no líquido do LBA (Fig. 199.2) de pacientes com infiltrados pulm onares difusos, em am ostras de biópsia de m edula óssea e de outros órgãos acom e­

tidos (p. ex., as glândulas suprarrenais). Em alguns casos, são vistas leveduras em esfregaços sanguíneos de pacientes com H D P grave, m as artefatos da coloração e outros elem entos fúngicos podem ser confundidos com leveduras de histoplasm a. A detecção do antígeno de histoplasm a em líquidos corporais é extrem am ente útil no diagnóstico de H D P e histoplasm ose p u lm o ­ nar aguda difusa. A sensibilidade dessa técnica é > 95% em pacientes com H D P e de cerca de 80% em pacientes com histoplasm ose pu lm o ­ n ar aguda, se tanto a urina quanto o soro forem testados. O antígeno pode ser detectado no LCS de pacientes com m eningite e no líquido do LBA daqueles com pneum onia. O corre reatividade cruzada com histoplasm ose africana, blastom icose, coccidioidom icose, paracoccidioidom icose e infecção por Penicillium marneffei. Os testes sorológicos, inclusive im unodifusão e fixação de com ­ plem ento, são especialm ente úteis para o diagnóstico da histoplas­ m ose pulm onar autolim itada, em bora seja necessário pelo m enos 1 m ês para a produção de anticorpos específicos após infecção aguda. Pode-se observar um a elevação de 4 vezes no título de anticorpos em pacientes com histoplasm ose aguda. Os testes sorológicos tam ­ bém são úteis para o diagnóstico de histoplasm ose p ulm onar crônica. C ontudo, as lim itações da sorologia incluem a falta de sensibilidade nas fases iniciais da evolução da infecção e em pacientes im unocom ­ prom etidos e a persistência de anticorpos detectáveis p o r vários anos após a infecção. Resultados positivos de infecção prévia podem levar ao diagnóstico errôneo de histoplasm ose ativa em um paciente com outro processo m órbido.

TRATAMENTO

QUADRO 199.1 histoplasmose

Recomendações para o tratamento da

Tipo de histoplasmose

Tratamentos recomendados

Doença pulmonar aguda, de moderada a grave, com infiltrados difusos e/ou hipoxemia

AmB lipídica (3-5 mg/kg/ dia) ± glicocorticoides durante 1-2 semanas; em seguida itraconazol (200 mg. 2x/dia) durante 12 semanas. Monitorar as funções renal e hepática.

Os pacientes com doença leve, em geral, recuperam-se sem tratamento, mas deve-se considerar a administração de itraconazol se o paciente não melhorar após 1 mês.

Crônica/pulmonar cavitária

Itraconazol (200 mg 1 ou 2x/dia) durante 12 meses. Monitorar função hepática.

Continuar o tratamento até que os achados radiográficos não mostrem melhora adicional. Monitorara recidiva após o término do tratamento.

Disseminada progressiva

AmB lipídica (3-5 mg/ kg/dia) durante 1-2 semanas; em seguida itraconazol (200 mg, 2x/ dia), durante pelo menos 12 meses. Monitorar as funções renal e hepática.

É preferível a AmB lipossomal, mas pode-se usar o complexo lipídico de AmB em função do custo. Pode ser necessária terapia crônica de manutenção se a imunossupressão não puder ser reduzida.

Sistema nervoso central

AmB lipossomal (5 mg/ kg/dia) durante 4-6 semanas; em seguida, itraconazol (200 mg 2 ou 3x/dia) durante pelo menos 12 meses. Monitorar as funções renal e hepática.

Recomenda-se um esquema mais prolongado de AmB lipídica, devido ao alto risco de recidiva. A administração de itraconazol deve continuar até que o líquido cerebrospinal esteja límpido ou as anormalidades à TC tenham desaparecido.

Histoplasmose

As recom endações para o tratam ento da histoplasm ose estão re­ sum idas no Q uadro 199.1. O tratam ento está indicado para todos os pacientes com HDP ou histoplasm ose pulm onar crônica, bem como para os pacientes sintomáticos com histoplasm ose pulm onar aguda que cause infiltrados difusos, em especial com hipoxem ia. Na m aioria dos casos de histoplasm ose pulm onar, o tratam ento não é recom endado, visto que o grau de exposição não é maciço; a infecção é assintom ática, ou os sintom as são leves, subagudos e não progressivos; e ocorre resolução da doença sem terapia. Os tratam entos preferidos para a histoplasm ose são as form u­ lações lipídicas de anfotericina B nos casos m ais graves e itracona­ zol nos outros. A anfotericina B lipossom al foi m ais eficaz que a form ulação de desoxicolato no tratam ento da H D P em pacientes com Aids. A form ulação de desoxicolato de anfotericina B cons­ titui um a alternativa para a form ulação lipídica em pacientes com baixo risco de nefrotoxicidade. O posaconazol, o voriconazol e o fluconazol são alternativas para os pacientes que não podem to ­ m ar itraconazol. Nos casos graves que requerem hospitalização, um a form ula­ ção lipídica de anfotericina B é seguida p or itraconazol. Aos p a ­ cientes com m eningite, deve-se dar um a form ulação lipídica de anfotericina B durante 4-6 sem anas antes de passar para o itraco­ nazol. Nos pacientes im unossuprim idos, deve-se dim inuir o grau de im unossupressão, se possível, em bora possa ocorre síndrom e inflam atória de reconstituição im une (SIRI). O tratam ento a n ­ tirretroviral m elhora o prognóstico da H D P nos pacientes com Aids, e é recom endado; en tretanto não se sabe se o tratam ento antirretroviral deve ser adiado para evitar a SIRI. Os níveis sanguíneos de itraconazol devem ser m o n ito ra ­ dos para assegurar um a exposição adequada ao fárm aco, com concentrações-alvo de 2-10 fjig/mL. As interações m edicam en­ tosas devem ser cuidadosam ente avaliadas: o itraconazol não só é depurado p or m etabolism o do citocrom o P450, com o tam bém inibe esse citocrom o, o que causa interações com m uitos outros medicam entos. A duração do tratam ento da histoplasm ose pulm onar aguda é de 6-12 semanas, enquanto a da H D P e da histoplasm ose pu lm o ­ nar crônica é de 1 ano ou mais. Os níveis de antígeno na urina e no soro devem ser m onitorados durante e pelo m enos 1 ano após

Comentários

1

Nota: AmB, anfotericinaB.

a terapia da HDP. Níveis estáveis ou crescentes de antígeno suge­ rem falha do tratam ento ou recidiva da doença. A terapia de m anutenção prolongada com itraconazol era re­ com endada para pacientes com Aids assim que se diagnosticava histoplasm ose. N o entanto, hoje a terapia de m anutenção não é mais necessária para os pacientes que respondem bem à terapia antirretroviral, com contagens de células T CD4+ de pelo m enos 150/(jlL (de preferência > 250/(jlL), que com pletem pelo m enos 1 ano de tratam ento com itraconazol e para aqueles que não apre­ sentem evidência clínica de histoplasm ose ativa nem níveis de antígeno na urina > 4 ng/m L. A terapia de m anutenção tam bém parece ser desnecessária nos pacientes que recebem tratam ento im unossupressor, se for possível reduzir o grau de im unossupres­ são por m eio de um a abordagem sem elhante àquela utilizada para pacientes com Aids. A m ediastinite fibrosante, que representa um a reação fibrótica crônica à histoplasm ose m ediastinal prévia em vez de infecção ativa, não responde à terapia antifúngica. Em bora o tratam ento em geral seja prescrito para pacientes com histoplasm ose pulm o­ nar aguda que não tenham se recuperado em 1 mês e para aqueles com linfadenopatia m ediastinal persistente, a eficácia da terapia antifúngica é desconhecida nesses casos.

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CA PÍ T UL O

200

San Joaquin na Califórnia, foi observado um aum ento sem elhante na incidência de casos sintom áticos.

■ PATOGENIA, PATOLOGIA E RESPOSTA IMUNE

Coccidioidomicose Neil M. Ampel ■ DEFINIÇÃO E ETIOLOGIA A coccidioidom icose, conhecida com um ente com o febre do vale, é causada p or fungos dim órficos do solo do gênero Coccidioides. A análise genética dem onstrou a existência de duas espécies, C. immitis e C. posadasii. Essas espécies são indistinguíveis em relação à doença clínica que causam, bem com o a seu aspecto nos m eios laboratoriais rotineiros. Portanto, os m icrorganism os serão designados sim ples­ m ente com o Coccidioides no restante deste capítulo.

■ EPIDEMIOLOGIA

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E ACHADOS LABORATORIAIS A coccidioidom icose é versátil em suas m anifestações. Entre os indi­ víduos infectados, 60% são com pletam ente assintom áticos, enquanto os 40% restantes apresentam sintom as relacionados principalm ente com a infecção pulm onar, inclusive febre, tosse e d or torácica pleurítica. O risco de doença sintom ática aum enta com a idade. É com um o diagnóstico errôneo da coccidioidom icose com o pneum onia bac­ teriana adquirida na com unidade. A coccidioidom icose p u lm o n a r p rim á ria exibe várias m anifes­ tações cutâneas. Em alguns casos observou-se eritem a tóxico con­ sistindo em um exantem a m aculopapular. Podem o correr eritem a nodoso (ver Fig. e7.40) - nos m em bros inferiores - ou eritem a m ultiform e (ver Fig. e7.25) - em geral exibindo um a distribuição em colar de contas; essas m anifestações são observadas com frequência particular em m ulheres. A rtralgias e artrite podem desenvolver-se. O diagnóstico de coccidioidom icose p u lm o n ar p rim ária é sugerido po r um a h istória de suores n o tu rn o s ou fadiga profunda, bem com o de eosinofilia no sangue periférico e linfadenopatia h ilar ou m edias­ tinal na radiografia de tórax. E m bora seja com um a do r torácica

Coccidioidomicose

A coccidioidom icose restringe-se ao hem isfério ocidental, entre as latitudes 40o N e 40o S. Nos EUA, as áreas de alta endem icidade incluem a parte sul do Vale San Joaquin, na Califórnia, e na região centro-sul do Arizona. No entanto, a infecção pode ser adquirida em outras áreas do sudoeste dos EUA, inclusi­ ve nos estados costeiros do sul da C alifórnia, no sul de Nevada, no sudoeste de Utah, sul do Novo México e parte ocidental do Texas, incluindo Vale do Rio G rande. Fora dos EUA, a coccidioidom ico­ se é endêm ica no n orte do México e em certas regiões da A m érica Central. Na A m érica do Sul, há focos endêm icos na Colôm bia, na Venezuela, no nordeste do Brasil, no Paraguai, na Bolívia e na região centro-norte da Argentina. O risco de infecção é m aior m ediante exposição direta a solo onde haja Coccidioides. Devido à dificuldade de isolar o Coccidioides do solo, as características exatas de solo potencialm ente infeccioso não são conhecidas. Vários surtos de coccidioidom icose foram asso­ ciados a escavações arqueológicas de sítios am eríndios, tanto dentro quanto fora da região endêm ica reconhecida. Esses casos frequente­ m ente envolveram solos aluviais em regiões de aridez relativa com faixas de tem peratura m oderadas. O Coccidioides foi isolado em p ro ­ fundidades de 2 a 20 cm abaixo da superfície. Nas áreas endêm icas, ocorrem m uitos casos de infecção p o r Coccidioides sem exposição óbvia a solo ou poeira. Fatores clim áticos parecem au m entar a taxa de infecção nessas regiões. Em particular, períodos de aridez após es­ tações chuvosas foram associados a aum entos acentuados do núm ero de casos sintomáticos. O núm ero de casos de coccidioidom icose sintom ática teve um aum ento significativo no centro-sul do Arizona, onde reside a m aio­ ria da população do estado. Os fatores que causaram esse aum ento não foram com pletam ente elucidados; entretanto, parece que um influxo de indivíduos de m ais idade sem infecção prévia p or Cocci­ dioides para região esteja envolvido. O utras variáveis, com o m u d an ­ ça de clima, construções e m aior percepção e notificação dos casos, tam bém podem constituir fatores. Recentem ente, no sul do Vale de

Em m eios de ágar e no solo, o Coccidioides existe com o fungo filam entoso. D entro dessa e stru tu ra de m icélio, os filam entos in d i­ viduais (hifas) alongam -se e ram ificam -se, alguns crescendo para cima. As células que alternaam dentro das hifas sofrem degeneração, deixando elem entos viáveis em form a de barril d enom inados artroconídios. M edindo cerca de 2 X 5 |xm, os artroconídios podem p erm anecer suspensos no ar por períodos extensos. Seu pequeno ta ­ m anho tam bém perm ite que escapem das defesas m ecânicas iniciais das m ucosas e penetrem profundam ente n a árvore brônquica, onde a infecção se inicia no hospedeiro não imune. U m a vez no hospedeiro suscetível, os artroconídios aum entam de tam anho, tornam -se arred o n d ad o s e desenvolvem septações in ­ ternas. As estruturas resultantes, cham adas esférulas (Fig. 200.1), podem alcançar 200 |xm e são exclusivas das espécies de Coccidioides. As septações englobam elem entos uninucleares cham ados endosporos. As esférulas podem rom per-se e liberar aglom erados de endosporos que, p or sua vez, po d em desenvolver-se em esférulas, propa­ gando, assim, a infecção localm ente. Caso o fungo retorne ao m eio artificial ou ao solo, volta ao seu estágio de micélio. O bservações e dados clínicos de estudos feitos com anim ais con­ firm am com segurança o papel crítico de um a resposta celular im une consistente no controle da coccidioidom icose p or parte do hospedei­ ro. G ranulom as necrosantes contendo esférulas são identificados em pacientes com infecção p ulm onar resolvida. Na doença dissem inada, os granulom as em geral não estão bem form ados ou não se desenvol­ veram com pletam ente, e é freqüente a ocorrência de um a resposta leucocitária polim orfonuclear. Nos pacientes assintom áticos ou cuja infecção pu lm o n ar inicial se resolveu, a hipersensibilidade do tipo tardio aos antígenos do Coccidioides é docum entada rotineiram ente.

1643

«£^0

D esenvolvim ento enteroartrítico

v

P ropágulo infeccioso

:

' — S ecessão do artroconídio (rexolítico)

~ O

O

Liberação do endosporo

O

OO

O Fase de crescim ento do artroconídio

Septação da esférula

Segm entação da esférula

Figura 200.1 Ciclo bioló gico do C occidioides. (De TN Kirkland, J Fierer: Emerg Infect Dis 2:192,1996.)

Doenças Infecciosas 1644

pleurítica, ocorrem derram es pleurais em m enos de 10% dos casos. Esses derram es estão invariavelm ente associados a um in filtrado pu lm o n ar no m esm o lado. O conteúdo celular desses derram es é de natureza m ononuclear; raram ente o Coccidioides cresce nesses d e r­ rames. N a m aioria dos pacientes, a coccidioidom icose p u lm o n ar p ri­ m ária habitualm ente sofre resolução sem seqüelas dentro de várias sem anas. E ntretanto, pode surgir um a variedade de com plicações pneum ônicas. N ódulos pulm onares são resíduos de pneum onia p ri­ m ária. Geralm ente únicos, localizados com frequência nos lobos su ­ periores e com 4 cm ou m enos de diâm etro, os nódulos costum am ser descobertos em um a radiografia de tórax rotineira em pacientes assintomáticos. A calcificação é incom um . Pode ser difícil distinguir radiograficam ente os nódulos pulm onares causados Coccidioides de neoplasias m alignas pulm onares. À sem elhança das neoplasias m a­ lignas, os nódulos causados p or Coccidioides frequentem ente apre­ sentam realce na tom ografia por em issão de pósitrons. E ntretanto, a TC de rotina frequentem ente revela m últiplos nódulos na coccidioi­ dom icose. Com frequência, é necessária a realização de biópsia para distinguir entre essas duas condições. O correm cavitações pulm onares quando o conteúdo de um n ó ­ dulo extravasa para 0 brônquio, resultando em um a casca de pare­ de fina. Essas cavidades podem estar associadas a tosse persistente, hem optise e dor torácica pleurítica. Raram ente, um a cavidade pode rom per-se no espaço pleural, causando piopneum otórax. Em tais ca­ sos, os pacientes apresentam dispnéia aguda e a radiografia de tórax revela um pulm ão colapsado com nível pleural hidroaéreo. A coc­ cidioidom icose p ulm onar crônica ou persistente m anifesta-se por sintom as prolongados de febre, tosse e perda de peso, estando radio­ graficam ente associada a cicatrização pulm onar, fibrose e cavitações.

Isto ocorre em m enos de 1% dos pacientes, m uitos dos quais já com doença pulm onar crônica de outras etiologias. Em alguns casos, a p neum onia prim ária apresenta-se com o um processo pulm onar reticulonodular difuso (detectado em radiogra­ fias sim ples de tórax) associado a dispnéia e febre. A p neum onia pri­ m ária difusa associada ao Coccidioides pode ocorrer nos contextos de exposição am biental intensa ou de im unidade celular profundam ente suprim ida (p. ex., em pacientes com Aids), com crescim ento fúngico irrestrito frequentem ente associado a fungemia. O corre dissem inação clínica para fora da cavidade torácica em m enos de 1% dos indivíduos infectados. A dissem inação é m ais p ro ­ vável em hom ens, em p articu lar aqueles de origem afro-am ericana ou filipina e em pessoas com im unidade celular deprim ida, inclusive pacientes com infecção pelo H IV e contagens de células T CD4+ no sangue periférico < 2 5 0 /|xL; aqueles sob terapia crônica com glico­ corticoides; os subm etidos a tran sp lan te alogênico de órgãos sóli­ dos e os tratados com antagonistas do fator de necrose tum oral a (T N F-a). As m ulheres que adquirem a infecção durante o 2o ou o 3o trim estre de gestação tam bém correm o risco de ter doença dissem i­ nada. Os locais com uns de dissem inação incluem a pele, os ossos, articulações, tecidos m oles e m eninges. A dissem inação pode seguir-se à infecção pulm onar sintom ática e assintom ática e pode envolver apenas um ou vários focos anatôm icos. Q uando ocorre, a dissem ina­ ção clínica em geral é evidente nos prim eiros meses após a infecção pulm onar prim ária. Sem tratam ento, a m eningite é sem pre fatal. Os pacientes em ge­ ral apresentam -se com cefaleia persistente, ocasionalm ente acom pa­ nhada p o r letargia e confusão m ental. A rigidez de nuca, se presente, não é grave. O exame do LCS dem onstra pleocitose linfocítica com hipoglicorraquia profunda e níveis elevados de proteína. Em alguns casos, detectam -se eosinófilos no LCS. C om ou sem a terapia apro­ priada, os pacientes p odem desenvolver hidrocefalia, que se m anifes­ ta clinicam ente po r um declínio acentuado do estado m ental, quase sem pre com distúrbios da m archa.

■ DIAGNÓSTICO C onform e m encionado a n teriorm ente, a coccidioidom icose costu­ m a ser d iagnosticada e rro n e a m e n te com o p n e u m o n ia bacteriana a d q u irid a n a com unidade. A sorologia desem p en h a um papel im ­ p o rtan te no estabelecim ento do diagnóstico de coccidioidom icose. D ispõe-se de várias técnicas, inclusive os trad icio n ais ensaios de precipitina em tubo (PT) e fixação do com plem ento (FC), im unodifusão (ID PT e ID FC) e enzim aim unoensaio (ELISA) para detectar anticorpos IgM e IgG. A PT e os anticorpos IgM são encontrados no soro logo após a infecção e persistem p o r várias sem anas. N ão são úteis para avaliar a progressão da doença e não são encontrados no LCS. A FC e os anticorpos IgG ocorrem p o steriorm ente na evolução da doença e persistem p o r m ais tem p o do que a PT e os anticorpos IgM. Os títulos crescentes de FC estão associados à progressão clíni­ ca, e a presença de antico rp o de FC n o LCS constitui um indicador de m eningite causada p o r Coccidioides. O s anticorpos desaparecem com o passar do tem po em indivíduos cuja doença clínica sofre re ­ solução. Devido à sua disponibilidade com ercial, o ELISA para Coccidioi­ des é frequentem ente usado com o recurso'de triagem para sorologia do Coccidioides. Tem havido um a preocupação quanto à ocorrência ocasional de resultados falsos-positivos no ELISA para IgM. Além disso, em bora a sensibilidade e a especificidade do ELISA da IgG p a ­ reçam altas quando com paradas com as da FC e da IDFC, a densida­ de óptica obtida no ELISA não se correlaciona com o título sorológi­ co de nenhum dos últim os testes. O Coccidioides cresce em 3 a 7 dias a 37°C em um a variedade de m eios artificiais, inclusive ágar-sangue. Portanto, sem pre é útil obter am ostras de escarro ou outros líquidos respiratórios e tecidos para cultura nos casos suspeitos de coccidioidom icose. O laborató­ rio clínico deve ser alertado a respeito da possibilidade desse diag­ nóstico, pois o Coccidioides pode ser um risco im portante para os funcionários do laboratório se for inalado inadvertidam ente. O microgranismos tam bém p ode ser identificado diretam ente. E m bora o

tratam ento de am ostras com hidróxido de potássio raras vezes ajude a estabelecer o diagnóstico, o exam e do escarro ou de outros líq u i­ dos respiratórios após coloração com Papanicolaou ou m etenam ina de prata G om ori revela esférulas em um a proporção significativa de pacientes com coccidioidom icose pulm onar. Para tecidos fixados (p. ex., aqueles obtidos de am ostras de biópsia), podem ser d em o n stra­ das esférulas com inflam ação circundante à coloração com hem atoxilina e eosina ou m etenam ina de prata de Gom ori. Foi desenvolvido um teste com ercialm ente disponível para antigenúria e antigenem ia do Coccidioides, que parece ser útil para o diagnóstico da coccidioidom icose, p a rticu la rm e n te em pacientes im unossuprim idos com doença grave ou dissem inada. Todavia, esse teste pode fornecer resultados falsos positivos, particularm ente nos casos de histoplasm ose e blastom icose. Alguns laboratórios oferecem a detecção genôm ica pela reação em cadeia de polim erase.

TRATAMENTO

Coccidioidomicose

A tualm ente, duas classes principais de agentes antifúngicos são úteis para o tratam en to da coccidioidom icose (Q u a d ro 200.1). E m bora antes rotineiram ente prescrita, a anfotericina B em to ­ das as suas form ulações agora é reservada apenas para os casos m ais graves de dissem inação e para adm inistração intratecal ou intraventricular a pacientes com m eningite causada p o r Coccidio­ ides nos quais a terapia com triazol tenha falhado. A form ulação original da anfotericina B, dispersa em desoxicolato, em geral é adm inistrada p o r via IV em doses de 0,7 a 1 m g/kg/dia ou 3x/ semana. As form ulações lipídicas m ais novas - complexo lipídico de anfotericina B (ABLC), anfotericina B em dispersão coloidal (ABCD) e complexo lipossom al de anfotericina B - não parecem

QUADRO 200.1 Apresentações clínicas da coccidioidomicose, sua frequência e tratamento inicial recomendado para o hospedeiro imunocompetente Apresentação clínica

Frequência, %

Assintomática

60

Nenhum

Pneumonia primária (focal)

40

Na maioria dos casos, nenhum3

Pneumonia difusa

<1

Anfotericina B seguida por tratamento oral prolongado com triazol

Seqüelas pulmonares

Tratamento recomendado

5

Nódulos

—

Nenhum

Cavitação

—

Na maioria dos casos, nenhum6

Pneumonia crônica

—

Tratamento prolongado com triazol

Doença disseminada

<1

Pele, ossos, articulações, tecidos moles

—

Tratamento prolongado com triazol0

Meningite

---

Tratamento prolongado com tria z o l

a0tratamento está indicado para hospedeiros com imunidade celular deprimida, bem como para aqueles com sinais e sintomas prolongados de maior gravidade, inclusive suores noturnos por mais de 3 semanas, perda de peso > 10%, um título de fixação do complemento > 1:16 e acometimento pulmonar extenso na radiografia de tórax. ò0tratamento (em geral, com os triazóis orais fluconazol e itraconazol) é recomendado para os sintomas persistentes. cNos casos graves, alguns clínicos usariam anfotericina B como tratamento inicial. "Recomenda-se anfotericina B intraventricular ou intratecal nos casos de falha do triazol. Pode ocorrer hidrocefalia, exigindo desvio do LCS. A/ofa.-Ver o texto para doses e duração.

ter vantagem terapêutica sobre a form ulação em desoxicolato para o tratam ento da coccidioidom icose, m as estão associadas a m enos toxicidade renal. As dispersões lipídicas são adm inistradas por via IV em doses de 5 m g/kg/dia ou 3x/sem ana. Os antifúngicos à base de triazol são os principais fárm acos m odernos utilizados para tratar a m aioria dos casos de coccidioi­ dom icose. Ensaios clínicos dem onstraram a utilidade do flucona­ zol e do itraconazol, com evidências indicando que o itraconazol pode ser m ais eficaz na doença óssea e articular. Graças à sua p e ­ netração dem onstrada in vitro no LCS, o fluconazol é o azol pre­ ferido para o tratam ento da m eningite causada por Coccidioides, porém o itraconazol tam bém é efetivo. Para am bos os fárm acos, deve-se usar um a dose oral m ín im a para adultos de 400 m g/dia. A dose m áxim a de itraconazol é de 200 m g 3x/dia, m as podem ser adm inistradas doses m aiores de fluconazol. Agora tam bém estão disponíveis dois antifúngicos à base de triazol m ais novos, o posaconazol e o voriconazol, m as diante da relativa escassez de dados clínicos, do alto custo e (particularm ente no caso do voriconazol) da toxicidade potencial, tais agentes devem ser reservados para os casos recalcitrantes ao tratam ento com fluconazol ou itraconazol. O tratam ento com altas doses de um triazol pode ser teratogênico, particularm ente du ran te o prim eiro trim estre; p or conseguinte, deve-se considerar a anfotericina B para tratar a coccidioidom i­ cose em m ulheres grávidas. A m aioria dos pacientes com coccidioidom icose pulm onar prim ária focal não requer tratam ento. Os pacientes nos quais se deve considerar a terap ia an tifúngica incluem aqueles com im unodeficiências celulares subjacentes e aqueles com sintom as prolongados e sinais de doença extensa. Os critérios específicos incluem sintom as que persistem p or 2 meses ou mais, suores n o ­ turnos por m ais de 3 sem anas, perda de peso > 10%, um título de anticorpo sérico > 1:16 e acom etim ento pu lm o n ar extenso, evi­ dente na radiografia de tórax. A coccidioidom icose pu lm o n ar difusa representa um a situa­ ção especial. C om o a m aioria dos pacientes com essa form a da doença exibe hipoxem ia profunda e doença grave, m uitos clínicos preferem com eçar o tratam ento com anfotericina B e passar para um triazol oral assim que ocorra m elhora clínica. Os nódulos que podem seguir-se à coccidioidom icose pulm o­ n ar p rim ária não precisam de tratam ento. C onform e assinalado anteriorm ente, não é fácil distingui-los de neoplasias m alignas pulm onares nas radiografias. Pode haver necessidade de acom pa­ nham ento clínico estrito e biópsia para distinguir entre essas duas entidades. A m aioria das cavitações pulm onares não requer trata­ m ento. Deve-se considerar o tratam ento antifúngico em pacien­ tes com tosse persistente, d or torácica pleurítica e hem optise. Em alguns casos, as cavitações p ulm onares causadas pelo Coccidioides adquirem infecção secundária, que em geral se m anifesta po r um nível hidroaéreo dentro da cavitação. E com um o envolvim ento de flora bacteriana ou de espécies de Aspergillus, razão pela qual se deve considerar o tratam ento voltado para esse$ m icrorganism os. A cirurgia raram ente é necessária, exceto nos casos de hem optise persistente ou piopneum otórax. N a coccidioidom icose pulm onar crônica, a terapia antifúngica p rolongada.- p or pelo m enos 1 ano - em geral é necessária, com m onitoração dos sintom as, das al­ terações radiográficas, culturas de escarro e títulos sorológicos. A m aioria dos casos de coccidioidom icose dissem inada re ­ quer terapia antifúngica prolongada. A duração do tratam ento baseia-se na resolução dos sinais e sintom as da lesão em conjunto com um declínio significativo do título sérico de anticorpo à FC. Tal tratam ento rotineiram ente prossegue p or vários anos. O cor­ re recidiva em 15 a 30% dos indivíduos assim que o tratam ento term ina. A m eningite p o r Coccidioides é um desafio especial. E m bo­ ra a m aioria dos pacientes com essa form a da doença responda ao tratam ento com triazóis orais, 80% apresentam recaída quan­ do se interrom pe o tratam ento. Portanto, a terapia pelo resto da

vida é recom endável. Nos casos de falha do triazol, pode-se usar anfotericina B intratecal ou intraventricular. A instalação requer habilidade considerável e só deve ser feita p or um profissional de saúde experiente. Além da terapia antifúngica apropriada, é n e­ cessário o desvio de LCS nos casos de m eningite com plicada por hidrocefalia. Em todos os casos de m eningite p or Coccidioides, é aconselhável fazer um a consulta a u m especialista.

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■ PREVENÇÃO N ão h á m étodos com provados p ara re d u zir o risco dos residentes de um a região endêm ica de ad q u irirem coccidioidom icose. E vitar o contato direto com solo não cultivado ou poeira visível contendo m aterial do solo presum ivelm ente d im in u i o risco. A terapia a n ti­ fúngica profilática direcio n ad a é ap ro p riad a em pacientes com si­ nais de coccidioidom icose ativa ou recente e que estejam a po n to de ser subm etidos a transplante alogênico de órgão sólido. O s dados sobre o uso de agentes antifúngicos para a profilaxia em outras si­ tuações são escassos. E ntretanto, a m aioria dos especialistas a d m i­ n istraria terapia antifúngica com triazois a pacientes com h istó ria de coccidioidom icose ativa ou sorologia positiva p ara Coccidioides nos quais está sendo iniciado u m tratam e n to com antagonistas do T N F -a.

CAPÍ T ULO 2 0 1 ^ Blastomicose Stanley W. Chapman Donna C. Sullivan A blastom icose é u m a infecção p iogranulom atosa, que acom ete principalm ente os pulm ões e surge após a inalação dos conídios de Blastomyces dermatitidis. A blastom icose pulm onar varia de um a in ­ fecção assintom ática a pneum onia aguda ou crônica. A dissem inação hem atogênica é freqüente. A doença extrapulm onar da pele, de ossos e do sistem a geniturinário é com um , m as praticam ente qualquer ó r­ gão pode ser infectado.

Doenças Infecciosas

■ AGENTE ETIOLÓGICO O B. dermatitidis é o estado assexuado do Ajellomyces dermatitidis. Foram identificados dois sorotipos com base na presença ou a u ­ sência do antígeno A. O B. derm atitidis exibe dim orfism o térm ico, crescim ento com o a fase de m icélio à tem peratura am biente e com o fase de levedura a 37°C. O isolam ento prim ário depende p rincipal­ m ente da fase de micélio incubada a 30°C. A identificação definitiva em geral requer conversão para a fase de levedura a 37°C ou, m ais com um ente, o uso de técnicas de am plificação do ácido nucleico (p. ex., AccuProbe, G en-Probe, San Diego, Califórnia) que detectam o crescim ento na fase de micélio. As células em form a de levedura têm em geral de 8 a 15 |xm de diâm etro, paredes celulares espessas refrativas, são m ultinucleadas e se reproduzem por u m único broto grande, de base ampla.

■ EPIDEMIOLOGIA A m aioria dos casos de blastom icose foi relatada na A m é­ rica do N orte. As áreas endêm icas incluem os estados do sudeste e do centro-sul fronteiriços com as bacias dos rios Mississippi e Ohio, os estados do m eio-oeste e províncias canadenses fronteiriças com os G randes Lagos, além de um a pequena área em

1646

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M assan an t

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V a ld iv ia

Nova Iorque e no C anadá ao longo do rio St. Lawrence. Fora da A m é­ rica do N orte, a blastom icose tem sido relatada com m ais frequência na África. Os prim eiros estudos de casos endêm icos indicaram que hom ens de m eia-idade com ocupações ao ar livre correm o m aior risco. E n ­ tretanto, os surtos relatados n ão sugerem um a predileção de acordo com o sexo, a idade, a raça, a ocupação ou a estação. E provável que o B. dermatitidis cresça com o m icrofocos no solo quente e úm ido de áreas de florestas ricas em resíduos orgânicos. A exposição ao solo, relacionada com o trabalho ou diversão, parece ser o fator com um associado à infecção.

■ PATOGENIA Após a inalação, os conídios de B. derm atitidis são suscetíveis à fa­ gocitose e à destruição nos pulm ões p o r leucócitos polim orfonucleares, m onócitos e m acrófagos alveolares. Essa resposta fagocítica representa im unidade inata e provavelm ente explica a alta frequência de infecções assintom áticas em surtos. Os conídios que escapam da fagocitose sofrem conversão rápida para a fase de levedura no tecido. É provável que a m aior resistência da form a de levedura de parede espessa à fagocitose e à destruição contribua para a infecção. A con­ versão para a fase de levedura tam bém induz a expressão da glicopro­ teína de 120 kD a BAD-1, que é um a adesina, um fator de virulência essencial e o principal epitopo para as im unidaaes hum oral e celular. A defesa prim ária adquirida do hospedeiro contra o B. dermatitidis é a im unidade celular m ediada p o r células T específicas para o antíge­ no e m acrófagos ativados p o r linfocinar -

Blastomicose Seja aguda ou crônica, a blastom icose sim ula m uitos outros p ro ­ cessos m órbidos. Por exem plo, a blastom icose p ulm onar aguda pode m anifestar-se com sinais e sintom as indistinguíveis daqueles da pneum onia bacteriana ou da influenza. A blastom icose p u l­ m onar crônica m ais com um ente sim ula m alignidade ou tuber­ culose. As lesões cutâneas em geral são diagnosticadas erronea­ m ente com o carcinom a basocelular ou escam ocelular, pioderm a

gangrenoso ou ceratoacantom a. As lesões laríngeas costum am ser confundidas com carcinom a escam ocelular. P ortanto, o clínico precisa m anter um alto índice de suspeita e fazer um a avaliação histológica cuidadosa de secreções ou m aterial de biópsia dos p a ­ cientes que vivam ou tenham visitado regiões onde a doença é endêmica.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A infecção p ulm onar aguda em geral é diagnosticada em associação a surtos de um a fonte específica e acom panhada pelo início abrupto de febre, calafrios, dor torácica pleurítica, artralgias e mialgias. No iní­ cio a tosse é im produtiva, m as costum a tornar-se purulenta à m edida que a doença progride. As radiografias de tórax em geral revelam in ­ filtrados alveolares com consolidação. D erram es pleurais e adenopa­ tia hilar são incom uns. A m aioria dos pacientes diagnosticados com blastom icose p ulm onar tem pneum onia crônica indolente com sinais e sintom as de febre, perda de peso, tosse produtiva e hem optise. Os achados radiológicos m ais com uns são infiltrados alveolares com ou sem cavitação, lesões expansivas que sim ulam o carcinom a broncogênico e infiltrados fibronodulares. A insuficiência respiratória (sín­ drom e do desconforto respiratório agudo) associada a doença m iliar ou infiltrados pulm onares difusos é m ais com um entre pacientes im unocom prom etidos, em especial aqueles nos estágios term inais da Aids (Cap. 189). As taxas de m ortalidade são > 50% entre estes pacientes e a m aioria das m ortes ocorre nos prim eiros dias de terapia. A doença cutânea é a m anifestação extrapulm onar m ais com um da blastom icose. O correm dois tipos de lesões cutâneas: verrucosas (mais com uns) e ulcerativas. A osteom ielite está associada a até 25% dos casos de infecções pelo B. dermatitidis. As vértebras, a pelve, o sacro, o crânio, as costelas ou os ossos longos são acom etidos com m aior frequência. Os pacientes com osteom ielite causada pelo B. der­ matitidis em geral apresentam abscessos contíguos em tecidos m oles ou fístulas crônicas. Em hom ens, a blastom icose pode acom eter a próstata e o epidídim o. O corre doença do sistem a nervoso central (SNC) em m enos de 5% dos pacientes im ucom petentes com blasto­ micose. Entretanto, em pacientes com Aids há relatos de doença do SNC em cerca de 40% dos casos, em geral m anifestando-se com o um abscesso cerebral. As form as m enos com uns de doença do SNC são abscessos cranianos ou epidurais e m eningite.

■ DIAGNÓSTICO

QUADRO 201.1 I Doença

Tratamento da blastomicose

Tratamento primário

Paciente imunocompetente/doença potencialmente fatal Pulmonar

Formulação lipídica de AmB, 3 a 5 mg/kg/dia, ou desoxicolato de AmB, 0,7 a 1,0 mg/kg/dia (dose total: 1,5 a 2,5 g)

Blastomicose

A Infectious Diseases Society of A m erica publicou diretrizes para o tratam ento da blastom icose. A escolha do esquem a terap êu ti­ co apropriado deve se basear na form a clínica e na gravidade da doença, do estado im une do paciente e da toxicidade do agente

Itraconazol, 200 a 400 mg/dia (assim que a condição do paciente estiver estabilizada

Disseminada SNC

Formulação lipídica de AmB, 3 a 5 mg/kg/dia, ou desoxicolato de AmB, 0,7 a 1,0 mg/kg/dia (dose total: pelo menos 2 g)

Não do SNC

Formulação lipídica de AmB, 3 a 5 mg/kg/dia, ou desoxicolato de AmB, 0,7 a 1,0 mg/kg/dia (dose total: 1,5 a 2,5 g)

Fluconazol, 800 mg/ dia (se o paciente não tolerar o ciclo completo de AmB)

Itraconazol, 200 a 400 mg/dia (assim que a condição do paciente estiver estabilizada)

Paciente imunocompetente/doença não potencialmente fatal Pulmonar ou disseminada (não do SNC)

Itraconazol, 200 a 400 mg/dia ou Formulação lipídica de AmB, 3 a 5 mg/kg/dia ou desoxicolato de AmB, 0,5 a 0,7 mg/kg/dia (em pacientes que não toleram o itraconazol ou cuja doença progride a despeito do tratamento)

Fluconazol, 400 a 800 mg/dia ou cetoconazol, 400 a 800 mg/dia *

Paciente imunocomprometido9 Todas as infecções

Formulação lipídica de AmB, 3 a 5 mg/kg/dia ou

TRATAMENTO

Tratamento alternativo

Blastomicose

O diagnóstico definitivo de blastom icose requer o crescim ento do m icrorganism o a p artir de escarro, pus ou m aterial de biópsia. Faz-se um diagnóstico presuntivo p or visualização do brotam ento caracte­ rístico de base am pla das leveduras em am ostras clínicas. O diagnós­ tico sorológico de blastom icose tem utilidade lim itada por causa da reatividade cruzada com outros antígenos fungicos. Existe no com ércio um ensaio para antígeno de Blastomyces que detecta o antígeno na urin a e no soro (M ira Vista D iagnostics, Indianapolis, IN). A detecção do antígeno na urin a parece ser mais sensível do que no soro. Esse teste de antígeno pode ser útil para m o ­ nitorar os pacientes durante o tratam ento ou p ara a detecção precoce de recidiva. D ispõe-se no com ércio de técnicas de identificação m o ­ lecular, incluindo hibridização com sondas de DNA; entretanto, no m om ento atual, essas técnicas são apenas usadas para com plem entar os m étodos tradicionais de diagnóstico.

antifúngico (Q u a d ro 201.1). E m bora ten h a m sido bem d o c u ­ m entadas curas espontâneas da infecção pulm onar aguda, não há critérios para distinguir os pacientes cuja doença progridirá ou se dissem inará. Portanto, quase todos os pacientes com blastom ico­ se devem ser tratados. O itraconazol é o agente de escolha para os pacientes im uno­ com petentes com doença pulm o n ar leve, m oderada ou extrapul­ m o n ar que não do SNC. O tratam ento continua po r 6 a 12 meses. A anfotericina B é o tratam ento inicial preferido para os pacientes com im unocom prom etim ento grave, que tenham doença p o ten ­ cialm ente fatal ou do SNC, ou cuja doença progride durante o tratam ento com itraconazol. E m bora não tenham sido estudadas

dexicolato de AmB, 0,7 a 1,0 mg/kg/dia (dose total: 1 ,5 a 2,5 g)

Itraconazol, 200 a 400 mg/dia (doença não do SNC, assim que haja melhora clínica)

a0tratamento supressor com itraconazol pode ser considerado para pacientes cujo estado de imunocomprometimento continua. 0 fluconazol (800 mg/dia) pode ser útil para pacientes que apresentam doença do SNC ou que não podem tolerar o itraconazol. Nota: AmB, anfotericina B; SNC, sistema nervoso central.

1647

com rigor, as form ulações lipídicas de anfotericina B são um a al­ ternativa para os pacientes que não toleram a anfotericina B em desoxicolato. A m aioria dos pacientes com doença não do SNC cuja condição clínica m elhora após u m esquem a inicial de anfote­ ricina B (em geral por 2 sem anas) pode passar a tom ar itraconazol para com pletar os 6 a 12 meses de terapia. O fluconazol, devido à sua excelente penetração no SNC, pode ter um papel no tra ta ­ m ento de pacientes com abscesso cerebral ou m eningite após um esquem a inicial de anfotericina B. O voriconazol tem sido usado com sucesso no tratam ento da blastom icose refratária, blastom icose em pacientes im unossupri­ m idos e - em virtude de sua boa penetração no LCS - blastom i­ cose do SNC. Não existem dados para sustentar o uso do p o sa ­ conazol em casos hum anos de blastom icose. As equinocandinas têm atividade variável contra o B. dermatitidis e não têm lugar no tratam ento da blastomicose.

ses de tratam ento. Os m enos de 5% dos casos que recidivam após um esquem a inicial de itraconazol costum am reagir bem a um segundo tratam ento.

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D eepe

■ PROGNÓSTICO

CAPÍ T ULO

202

Criptococose Arturo Casadevall ■ DEFINIÇÃO E ETIOLOGIA

Doenças Infecciosas 1648

RB et al: Seasonal variations in the clinical presentation of pulmonary and extrapulmonary blastomycosis. Med Mycol 46:835,2008

L ig h t

As taxas de respostas clínica e m icológica são de 90 a 95% entre os pacientes im unocom petentes que seguem o tratam ento com itraco­ nazol para a doença p ulm onar e extrapulm onar leve ou m oderada sem acom etim ento do SNC. A doença óssea e articular requer 12 m e ­

O Cryptococcus, um gênero de fungo leveduriform e, é o agente etio­ lógico da criptococose. Existem duas espécies, C. neoformans e C. gattii, e cada um a delas p ode causar criptococose nos seres hum anos. O C. neoformans ocorre em duas variedades, conhecidas com o grubii e neoformans, que se correlacionam com os sorotipos A e D, respec­ tivam ente. O C. gattii não foi dividido em variedades, p orém é tam ­ bém antigenicam ente diverso, sendo constituído pelos sorotipos B e C. A m aioria dos laboratórios de m icrobiologia clínica não distingue rotineiram ente entre C. neoformans e C. gattii ou entre variedades, identificando e descrevendo todos os isolados sim plesm ente com o C. neoformans.

■ EPIDEMIOLOGIA A criptococose foi descrita pela p rim eira vez na década de 1890, m as continuou relativam ente rara até m eados do século XX, quando os avanços no diagnóstico e o m aior n úm ero de indivíduos im u n o s­ suprim idos aum entaram de m aneira acentuada sua prevalência re ­ latada. O espectro da doença causada p o r espécies de Cryptococcus consiste predom inantem ente em m eningoencefalite e pneum onia, m as tam bém ocorrem infecções da pele e de tecidos m oles. E stu­ dos sorológicos m ostraram que, em bora a infecção criptocócica seja com um entre indivíduos im unocom petentes, a doença criptocócica (criptococose) é relativamente rara na ausência de com prom etim en­ to da im unidade. Indivíduos sob alto risco de criptococose incluem pacientes com m alignidades hem atológicas, receptores de transplan­ tes de órgãos sólidos que precisam de terapia im unossupressora p ro ­

AR et al: Cutaneous blastomycosis: A diagnostic challenge. I n t) Der­ matol 47:824, 2008

M ason

longada e aqueles com infecção avançada pelo H IV e contagens de linfócitos T CD4+ < 200/ |jlL. D esde o início da p an d em ia do H IV no com eço da década de 1980, a grande m aioria dos casos de criptococose ocor­ reu em pacientes com A ids (C ap. 189). Para en te n d er o im pacto da infecção pelo H IV sobre a epidem iologia da criptococo­ se, vale a pena lem brar que, n o início da década de 1990, houve mais de 1.000 casos de m eningite criptocócica p o r ano na cidade de Nova Iorque - um n úm ero que ultrap asso u em m uito o de casos de m e­ ningite bacteriana. C om o advento do trata m e n to antirretro v iral efetivo, a incidência de c riptococose relacionada com a Aids caiu consideravelm ente entre os indivíduos tratados, m as a doença co n ­ tin u a bastante com um nas regiões onde o tratam en to antirretroviral im ediato não está disponível com facilidade, com o a Á frica e a Ásia, em que aproxim adam ente 33% dos pacientes com A ids têm cripto­ cocose. A carga global d a criptococose foi recentem ente estim ada em cerca de 1 m ilhão de casos, com m ais de 600.000 m il m ortes anualm ente. Por conseguinte, os criptococos são im portantes p ató ­ genos hum anos. A infecção criptocócica é a d q u irid a do am biente. O C. neofor­ m ans e o C. gattii habitam nichos ecológicos difefentes. O prim eiro costum a ser e n co n trad o em solos c o n ta m in a d o s p o r excrem entos de aves e pode ser isolado com facilidade de solos úm idos de áreas som breadas co n ta m in a d o s com dejetos cte pom bos. Já o C. gattii não é encontrado em fezes de aves. Em vez disso, habita u m a varie­ dade de espécies de árvores, inclusive diversos tipos de eucaliptos. São encontradas cepas de C. neoform ans em to d o o m undo, porém as da variante grubii (sorotipo A) são m uito m ais com uns que as da variante neoformans (sorotipo D), tan to em isolados clínicos q u a n ­ to am bientais. Pensava-se que a d istribuição geográfica do C. gattii estivesse praticam ente lim itad a às regiões tropicais até ocorrer um surto de criptococose causado p o r u m a nova cepa, o sorotipo B, que com eçou em V ancouver em 1999. Esse su rto estendeu-se para os EUA, e, na atualidade, o C. gattii está sendo e n co n trad o em vários estados no N oroeste do Pacífico. A lém da distribuição geográfica diferente das duas espécies de criptococos, a suscetibilidade in d i­

•

vidual a elas afeta sua epidem iologia. A criptococose causada pelas variedades de C. neoform ans ocorre principalm ente em indivíduos com Aids (Cap. 189) e outras form as de co m prom etim ento da im u ­ nidade, enquanto a doença relacionada com o C. gattii não está as­ sociada a déficits im unes específicos e é freqüente em indivíduos im unocom petentes.

■ PATOGENIA A infecção criptocócica é a d quirida p o r inalação de p artículas in ­ fecciosas aerossolizadas. A natureza exata dessas partículas não é conhecida; as duas form as prováveis são pequenas células de leve­ dura ressecadas e basidiosporos. Pouco se sabe sobre a patogenia da infecção inicial. E studos sorológicos m ostraram que a infecção crip­ tocócica é adquirida na infância, m as não se sabe se a infecção inicial é sintom ática. Tendo em vista que a infecção criptocócica é com um , enquanto a doença é rara, o consenso é o de que os m ecanism os pulm onares de defesa em indivíduos com integridade im unológica são altam ente efetivos no com bate a esse fungo. N ão está claro se a infecção inicial leva a um estado de im unidade ou se a m aioria dos indivíduos durante a vida toda sofre infecções freqüentes e reco rren ­ tes que se resolvem sem que ocorra doença clínica. N o entanto, evi­ dências indicam que algum as infecções criptocócicas hum anas acar­ retam um estado de latência em que m icrorganism os viáveis ficam abrigados p or períodos prolongados, possivelm ente em granulom as. Portanto, a inalação de células e/ou esporos criptocócicos p ode ser se­ guida de depuração ou do estabelecim ento de um estado latente. As conseqüências da presença prolongada de células criptocócicas nos pulm ões não são conhecidas, m as evidências de estudos com a n i­ mais indicam que a presença prolongada dos m icrorganism os altera o m eio im unológico do pulm ão e predispõe à doença alérgica das vias respiratórias. Em geral a criptococose m anifesta-se clinicam ente com o m e­ ningite criptocócica crônica. Os m ecanism os pelos quais o fungo se dissem ina para fora dos pulm ões e entra no sistem a nervoso central (SNC) continua pouco com preendido. O m ecanism o pelo qual as células criptocócicas atravessam a barreira hem atencefálica é objeto de estudo intensivo. Evidências atuais sugerem a m igração direta das células fúngicas através do endotélio ou o transporte dos fungos d e n ­ tro dos macrófagos, com o invasores no “cavalo de Troia”. As espécies de Cryptococcus possuem fatores de virulência bem definidos, que incluem a cápsula polissacarídica, a capacidade de elaborar m elanina e a elaboração de enzim as (p. ex., fosfolipase e urease) que facilitam a sobrevivência das células fúngicas no tecido. Entre esses fatores de virulência, a cápsula e a produção de m elanina foram os m ais estu­ dados. A cápsula criptocócica é antifagocítica e o seu polissacarídio foi associado a num erosos efeitos deletérios sobre a função im une do hospedeiro. As infecções criptocócicas p odem desencadear pouca ou n enhum a reação inflam atória tecidual. A disfunção im une vista na criptococose foi atribuída à liberação de grandes quantidades de polissacarídio capsular nos tecidos, onde é provável que ele interfira nas respostas im unes locais (Fig. 202.1). Na prática clínica, o polissa­ carídio capsular é o antígeno m edido com o m arcador diagnóstico da infecção criptocócica.

Criptococose A criptococose deve ser incluída no diagnóstico diferencial qu an ­ do um paciente m anifesta achados sugestivos de m eningite crô­ nica. A preocupação com a criptococose é intensificada p or um a história de cefaleia e sintom as neurológicos em um paciente com algum distúrbio ou estado im unossupressor subjacente associado a um a m aior incidência de criptococose, com o infecção avançada pelo H IV ou transplante de órgão sólido.

Figura 202.1 Antígeno criptocócico em tecido cerebral humano, confor­ me revelado pela coloração imuno-histoquímica. As áreas marrons mostram depósitos de polissacarídio no mesencéfalo de um paciente que morreu em decor­ rência de meningite criptocócica. (Reimpressa, com autorização, de SC Lee et al.: Hum Pathol 27:839, 1996.)

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As m anifestações clínicas da criptococose refletem o local da infecção fúngica. E m bora a infecção possa afetar qualquer tecido ou órgão, a m aioria dos casos que chegam aos clínicos envolve o SNC e/ou os pulm ões. O acom etim ento do SNC em geral m anifesta-se p or sinais e sintom as de m eningite crônica com o cefaleia, febre, letargia, déficits sensoriais e de m em ória, paresia de nervo craniano, déficits visuais e m eningism o. A m eningite criptocócica difere da bacteriana pelo fato de que m uitos pacientes infectados p o r criptococos apresentam sintom as há várias sem anas. Além disso, as características clássicas de irritação m eníngea, com o o m eningism o, podem estar ausentes na m eningite criptocócica. Casos indolentes podem se m anifestar com o dem ência subaguda. A criptococose m eníngea pode acarretar perda catastrófica súbita da visão. A criptococose p u lm o n a r em geral m anifesta-se p o r tosse, au­ m ento da produção de escarro e d or torácica. Os pacientes infectados pelo C. gattii podem apresentar m assas pulm onares granulom atosas conhecidas com o criptococomas. O corre febre em um a m inoria dos casos. C om o a doença do SNC, a criptococose p ulm onar pode ter um a evolução indolente, sendo provável que a m aioria dos casos não chegue ao conhecim ento dos m édicos. N a verdade, m uitos casos são descobertos p or acaso, durante a avaliação de u m a radiografia toráci­ ca anorm al obtida para outros fins diagnósticos. A criptococose p u l­ m onar pode estar associada a doenças prévias com o m alignidades, diabetes e tuberculose. Lesões cutâneas são com uns em pacientes com criptococose dis­ sem inada e podem ser altam ente variáveis, incluindo pápulas, placas, púrpura, vesículas, lesões sem elhantes a tum ores e exantem as. O es­ pectro da criptococose nos pacientes infectados pelo H IV é tão varia­ do e m udou tanto desde o advento da tefapia antirretroviral que não há m ais necessidade de distinguir a criptococose relacionada com o H IV da que não é. Nos pacientes com Aids e nos subm etidos a trans­ plante de órgão sólido, as lesões da criptococose cutânea em geral lem bram as do m olusco contagioso (Fig. 202.; Cap. 183).

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico de criptococose requer a dem onstração de células leveduriform es em tecidos n o rm alm en te estéreis. A visualização da cápsula de células fúngicas no líquido cerebrospinal (LCS) m isturada com nanquim é um a técnica diagnostica útil e rápida. As células crip-

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m

il 8 Figura 202.2 Infecção fúngica dissem inada. Um receptor de transplante de fígado desenvolveu seis lesões cutâneas semelhantes à mostrada. A biópsia e o teste para antígeno sérico demonstraram a presença de Crytococcus. Os aspectos importantes da lesão incluem uma pápula carnosa de aspecto benigno com umbilicação central que lembra o molusco contagioso. (Cortesia do Dr. Lindsey Baden; com autorização.)

tocócicas em nanquim têm um aspecto característico porque suas cápsulas excluem as partículas de tinta. N o entanto, esse exame pode dar resultados negativos em pacientes com baixa carga de fungos. O exame deve ser feito p or alguém treinado, pois às vezes os leucócitos e os glóbulos de gordura podem ser confundidos com células fúngi­ cas. Culturas de LCS e sangue positivas para células criptocócicas são diagnósticas de criptococose. Na m eningite criptocócica, o exame do LCS em geral revela evidência de m eningite crônica com pleocitose m ononuclear e aum ento dos níveis de proteína. Um teste p a rtic u ­ larm ente útil, po r ser sensível e específico, é a detecção do antígeno criptocócico (CRAg) no LCS e no sangue. Tal exame se baseia na d e­ tecção do polissacarídio criptocócico no m aterial. Um teste positivo fornece forte evidência presuntiva de criptococose; m as, com o na criptococose pulm onar o resultado em geral é negativo, o teste é m e­ nos útil no diagnóstico da doença pulm onar.

Doenças Infecciosas 1650

TRATAMENTO

Criptococose

Tanto o local da infecção quanto o estado im une do hospedeiro precisam ser considerados ao escolher a terapia para a criptococo­ se. A doença tem dois padrões gerais de m anifestação: (1) a c rip­ tococose pulm onar, sem evidências de dissem inação extrapulm o­ nar, e (2) a criptococose extrapulm onar (sistêm ica), com ou sem m eningoencefalite. A criptococose pulm onar em um hospedeiro im unocom petente às vezes se resolve sem tratam ento. C ontudo, diante da propensão das espécies de Cryptococcus de dissem i­ nar-se a p artir dos pulm ões, da im possibilidade de avaliar com exatidão o estado im une do hospedeiro e da disponibilidade de tratam ento com baixa toxicidade sob a form a de fluconazol, a re­ com endação atual é tratar a criptococose pulm onar em um indiví­ duo im unocom petente com fluconazol (200 a 400 m g/dia durante 3 a 6 meses). A criptococose extrapulm onar sem acom etim ento do SNC em um hospedeiro im unocom petente po d e ser tratada com o m esm o esquem a, em bora nos casos m ais graves possa ser necessária a anfotericina B (AmB; 0,5 a 1 m g /kg/dia durante 4 a 6 sem anas). A criptose extrapulm onar sem envolvim ento SNC requer tratam ento m enos intensivo - sem esquecer que a m orbi­

dade e a m ortalidade na criptococose estão associadas a acom e­ tim ento m eníngeo. Portanto, a decisão de categorizar a criptoco­ cose com o “extrapulm onar sem acom etim ento do SNC” só deve ser tom ada após a avaliação cuidadosa do LCS se ela não revelar sinais de infecção criptocócica. No caso de acom etim ento do SNC em um hospedeiro sem Aids ou com prom etim ento im une óbvio, a m aioria dos especialistas recom enda iniciar o tratam ento com AmB (0,5 a 1 m g/kg/dia) d urante um a fase de indução, seguida po r tratam ento prolongado com fluconazol (400 m g/dia) durante um a fase de consolidação. N a m eningoencefalite criptocócica sem um a condição im unossupressora concom itante, o esquem a reco­ m endado é AmB (0,5 a 1 m g/kg) m ais flucitosina (100 m g/kg) diariam ente por 6 a 10 sem anas. U m a alternativa pode ser tratar os pacientes com AmB (0,5 a 1 m g/kg) mais flucitosina* (100 m g/ kg) diariam ente durante 2 sem anas e então com fluconazol (400 m g/dia) p o r pelo m enos 10 sem anas. Os pacientes com im unos­ supressão são tratados com o m esm o esquem a inicial, exceto pelo fato de que a terapia de consolidação com fluconazol é dada por um período prolongado para evitar recidiva. A criptococose em pacientes com infecção pelo H IV sem pre requer tratam ento agressivo e é considerada incurável, a m enos que a função im une m elhore. C onsequentem ente, o tratam ento da criptococose no contexto da Aids tem duas fases: de indução (com o intuito de reduzir a carga fúngica e aliviar os sintom as) e a de m anutenção pelo resto da vida (para evitar um a recidiva clínica sintom ática). A criptococose p u lm o n a r e a extrapulm o­ nar sem evidência de acom etim ento do SNC podem ser tratadas com fluconazol (200 a 400 m g/dia). Nos pacientes com doença mais extensa, pode-se acrescentar flucitosina (100 m g/kg/dia) ao esquem a de fluconazol p o r 10 sem anas, com tratam ento de m a­ nutenção com fluconazol pelo resto da vida daí po r diante. Para os pacientes com infecção pelo H IV e evidência de acom etim ento do SNC, a m aioria dos especialistas recom enda ao tratam ento de indução com AmB. Um esquem a aceitável é AmB (0,7 a 1 m g/ kg/dia) m ais flucitosina (100 m g/kg) diariam ente p o r 2 semanas, seguindo-se com fluconazol (400 m g/dia) p o r pelo m enos 10 sem anas e então terapia de m anutenção pelo resto da vida com fluconazol (200 m g/dia). U m a alternativa é usar fluconazol (400 a 800 m g/dia) m ais flucitosina (100 m g/kg/dia) p o r 6 a 10 sem a­ nas seguidos p or fluconazol (200 m g/dia) com o terapia de m an u ­ tenção. Triazois m ais novos, com o o voriconazol, são altam ente ativos contra cepas de criptococos, p orém a experiência clínica com esses agentes no tratam en to da criptococose é lim itada. As form ulações lipídicas de AmB p odem ser substituídas pela AmB em desoxicolato nos pacientes com com prom etim ento renal. A caspofungina e a m icafungina não são eficazes contra espécies de Cryptococcus, não tendo um papel no tratam ento da criptococo­ se. A m eningoencefalite criptocócica em geral está associada ao aum ento da pressão intracraniana, que se acredita ser responsável pelo dano cerebral e aos nervos cranianos. O tratam ento apropria­ do da criptococose do SNC requer m uita atenção ao tratam ento da pressão intracraniana, inclusive a redução da pressão m ediante punção lom bar terapêutica repetida e a colocação de shunts. Em pacientes infectados pelo H IV com criptococose prévia tratad a que estejam sob terapia de m anu ten ção com fluconazol, às vezes é possível in te rro m p er o tratam e n to antifúngico m ed i­ cam entoso se a terapia a n tirretroviral resultar em m elhora im u ­ nológica, m as certos receptores de terapia de m anu ten ção com história de criptococose tratad a com sucesso p odem desenvolver um a síndrom e de reconstituição im u n e problem ática quando o tratam ento a ntirretroviral in d u z um rebote na atividade do sis­ tem a im unológico.

N. de R. T.: No momento não disponível no Brasil, por falta de registro governa­ mental.

■ PROGNÓSTICO E COMPLICAÇÕES

■ PREVENÇÃO

M esmo com o tratam ento antifúngico, a criptococose está associada a altos índices de m orbidade e m ortalidade. Para a m aioria dos p a ­ cientes com criptococose, os fatores prognósticos m ais im portantes são a extensão e a duração dos déficits im unológicos subjacentes que os predispõem ao desenvolvim ento da doença. Portanto, a c rip to ­ cocose em geral é curável com o tratam en to antifúngico em indiví­ duos sem disfunção im unológica aparente, m as nos pacientes com im unossupressão grave (p. ex., aqueles com Aids), o m áxim o que se pode esperar é que o tratam ento antifúngico induza rem issão, que então pode ser m antida com a terapia supressora pelo resto da vida. Antes do advento da terapia antirretroviral, o p eríodo de sobrevida global m ediano dos pacientes com Aids que adquiriam criptococose era inferior a 1 ano. A criptococose em pacientes com doença neoplásica subjacente tem um prognóstico particularm ente desfavorá­ vel. Na criptococose do SNC, m arcadores prognósticos desfavoráves são um teste positivo para leveduras no LCS pelo exam e inicial com nanquim (evidência de um a carga fúngica m aciça), pressão alta do LCS, níveis baixos de glicose no LCS, pleocitose baixa no LCS (< 2/|xL), recuperação de leveduras de locais extraneurais, ausência de anticorpos contra o polissacarídio capsular, um nível de antíge­ no criptocócico no LCS ou no soro > 1:32 bem com o tratam en to concom itante com glicocorticoide ou m alignidade hem atológica. Uma resposta ao tratam ento não garante a cura, pois é com um h a ­ ver recidiva da criptococose m esm o entre pacientes com o sistem a im une relativam ente íntegro. As com plicações da criptococose do SNC incluem déficits de nervos cranianos, perda da visão e com pro­ m etim ento cognitivo.

Não existe vacina para a criptococose. N os pacientes sob alto ris­ co (p. ex., aqueles com infecção avançada pelo H IV e contagens de linfócitos T CD4+ < 200/|xL), a profilaxia p rim ária com fluconazol (200 m g/dia) é efetiva no sentido de reduzir a prevalência da doença. C om o a terapia antirretroviral aum enta a contagem de linfócitos T CD4+, constitui um a form a im unológica de profilaxia; porém a c rip­ tococose, no contexto de reconstituição im une, foi relatada em p a ­ cientes com infecção pelo H IV e receptores de transplantes de órgão sólido.

CAPÍ T ULO

203

Candidíase John E. Edwards, Jr. O gênero Candida abrange m ais de 150 espécies, m as apenas algu­ m as causam doença h u m an a. C om raras exceções, os patógenos h um anos são C. albicans, C. guillierm ondii, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. kefyr, C. lusitaniae, C. dubliniensis e C. glabrata. O nipresentes na natureza, esses m icrorganism os são enco n trad o s em objetos inanim ados, alim entos e anim ais, sendo com ensais n o r­ m ais de seres hum anos. H abitam o trato g astrintestinal (inclusive a boca e a orofaringe), o trato genital fem in in o e a pele. E m bora casos de candidíase ten h a m sido d escrito s desde a A ntiguidade em pacientes debilitados, o advento de espécies de Candida com o patógenos h u m an o s com uns, d ata d a in tro d u ç ão das abordagens terapêuticas m odernas, que suprim em os m ecanism os no rm ais de defesa do hospedeiro. E ntre esses avanços relativam ente recentes, o m ais im p o rta n te é o uso de agentes antibacterianos que alteram a flora h u m an a norm al e perm item que espécies não bacterianas co­ m ensais se to rn em m ais prevalentes. C om a in tro d u ção dos agentes antifúngicos, as causas de infecção p o r C andida deixaram de apre­ sen tar um a pred o m in ân cia quase com pleta da C. albicans para o envolvim ento com um de C. glabrata e das outras espécies supracita­ das. As espécies que n ão a albicans agora são responsáveis p o r cerca de 50% dos casos de candidem ia e candidíase dissem inada p o r via

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hem atogênica. O re co n h e cim en to dessa m odificação tem im p o r­ tância clínica, pois a suscetibilidade das várias espécies aos agentes antifúngicos m ais novos difere. N os países desenvolvidos, onde é com um o uso de tratam en to s clínicos, as espécies de Candida estão hoje entre os patógenos nosocom iais m ais com uns. N os EUA, essas espécies são o q u a rto isolado m ais co m u m do sangue de pacientes hospitalizados. A Candida é um a levedura pequena, ovoide, de parede fina, que m ede de 4 a 6 |xm de d iâm etro e se rep ro d u z p o r brotam ento. Os m icrorganism os desse gênero ocorrem em três form as nos tecidos: blastosporos, pseudo-hifas e hifas. A Candida cresce com facilidade em m eio sim ples, conseguindo-se detectá-la no sangue m ais facil­ m ente m ediante lise p o r centrifugação. As espécies são identificadas por m eio de testes bioquím icos (atualm ente com dispositivos auto­ m atizados) ou em ágar especial.

■ PATOGENIA Nas form as m ais graves de infecção p o r Candida, os m icrorganism os dissem inam -se p or via hem atogênica e form am m icroabscessos e p e ­ quenos m acroabscessos nos órgãos principais. E m bora o m ecanism o exato não seja conhecido, é provável que a Candida entre na corren­ te sanguínea a p a rtir de superfícies m ucosas após crescerem até um grande núm ero, em conseqüência da supressão induzida pelos fár­ m acos antibacterianos; alternativam ente, em outras circunstâncias, o m icrorganism o pode p en etrar a p a rtir da pele. Um a m odificação do estágio de blastosporo para os de pseudo-hifa e hifa em geral é consi­ derado parte integrante da penetração do m icrorganism o no tecido. C ontudo, a C. glabrata pode causar infecção extensa m esm o que não se transform e em pseudo-hifas ou hifas. N um erosas revisões de casos de candidíase dissem inada p or via hem atogênica identificaram os se­

guintes fatores ou condições predisponentes: agentes antibacterianos, cateteres intravasculares perm anentes, líquidos para superalim entação, cateteres urinários perm anentes, glicocorticoides parenterais, respiradores, neutropenia, cirurgias abdom inal ou torácica, quim io­ terapia citotóxica e agentes im unossupressores para transplante de órgãos. Os pacientes com queim aduras graves, neonatos de baixo peso e usuários de drogas ilícitas IV tam bém são suscetíveis. Os p a ­ cientes infectados pelo H IV com baixas contagens de células T CD4+ e aqueles com diabetes são suscetíveis à infecção m ucocutânea, que pode acabar evoluindo para a form a dissem inada quando outros fa­ tores predisponentes são encontrados. M ulheres que recebem agen­ tes antibacterianos podem desenvolver candidíase vaginal. A im unidade inata é o m ecanism o de defesa m ais im p o rtan te c o n tra a candidíase dissem inada p o r via hem atogênica e o n e u tró ­ filo é o principal com ponente dessa defesa. E m bora m uitos in d i­ víduos im u n o co m p eten tes tenham an tico rp o s co n tra Candida, o papel desses anticorpos na defesa contra o m icrorganism o não está esclarecido.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Candidíase mucocutânea

Doenças Infecciosas 1652

A candidíase oral (“sapinho”) caracteriza-se p o r placas brancas, aderentes, indolores, discretas ou confluentes na boca, na língua ou no esôfago, ocasionalm ente com fissuras nos cantos da boca. Essa form a de doença causada p o r C andida tam b ém po d e o c o rre r em pontos de contato com próteses dentárias. O s m icrorganism os são identificáveis em raspados das lesões corados pelo G ram . A o c o r­ rência de candidíase oral em u m a pessoa jovem e saudável nos dem ais aspectos deve incitar u m a investigação de infecção subja­ cente pelo HIV. O m ais com um é observar o problem a com o um a m anifestação inespecífica de doença debilitante grave. A candidíase vulvovaginal é acom panhada p o r p ru rid o , d o r e secreção vaginal geralm ente fino, m as que pode conter “coalhos” brancos nos casos graves. O utras infecções cutâneas p o r C andida in clu em p a ro n íq u ia, u m a tum efação dolorosa da interface da u n h a com a pele; o n ico m i­ cose, um a infecção ungueal fúngica raram en te causada p o r esse gê­ nero; intertrigo, u m a irritação eritem atosa com eritem a e pústulas nas pregas cutâneas; balanite, u m a infecção e ritem a to sa-p u stu la r da glande p eniana; erosão interdigital blastom icética, um a infecção e ntre os dedos das m ãos ou dos pés; foliculite, com pú stu las que se desenvolvem m ais freq u en tem en te na área da barba; c a n d id í­ ase perianal, um a infecção p u stu lar eritem ato sa e p ru rig in o sa em to rn o do ânus; e exantem a da fralda, u m a infecção p erin eal e rite ­ m ato sa-p u stu lar com um em lactentes. A candidíase cu tân ea disse­ m in a d a generalizada, o u tra form a de infecção que o co rre p rin c i­ p alm ente em lactentes, caracteriza-se p o r eru p çõ es d issem inadas sobre o tronco, no tórax e nos m em bros. O d iagnóstico de lesões m acronodulares da candidíase dissem inada p o r via h em atogênica (Fig. 203.1) indicam alta probabilidade de dissem inação p ara m ú l­ tiplos órgãos e tam bém para a pele. E m bora as lesões sejam vistas p re d o m in an te m e n te em pacientes im u n o c o m p ro m e tid o s tratad o s com fárm acos citotóxicos, elas tam bém p o d em desenvolver-se em pacientes sem neutropenia. A candidíase mucocutânea crônica é um a infecção heterogênea dos cabelos, unhas, pele e mucosas que persiste apesar do tratam ento interm itente. A doença em geral se inicia na infância ou nas prim ei­ ras décadas de vida, m as em casos raros pode ocorrer m ais tarde. A condição pode ser branda e lim itada a um a área específica da pele ou das unhas, ou assum ir um a form a desfigurante (granulom a p or Can­ dida), que se caracteriza por proliferações exofíticas na pele. Em geral a condição está associada a disfunção im unológica específica, sendo a m ais frequentem ente relatada um a falha na proliferação de linfó­ citos T ou na estim ulação das citocinas em resposta à estim ulação p o r antígenos de Candida in vitro. Cerca de 50% dos pacientes têm

Figura 203.1 Lesões cutâneas macronodulares associadas à candidíase disseminada por via hematogênica. Os microrganismos do gênero Candida são habitualmente, mas nem sempre visíveis ao exame histopatológico. Os fungos crescem quando uma parte da amostra de biópsia é cultivada. Portanto, para me­ lhor identificação, devem ser feitas histopatologia e cultura. (Cortesia do Dr. Noah Craft e Victor Newcomber coilection at UCLA, arquivo do Logical Images, Inc.; com autorização.)

anorm alidades endócrinas associadas, designadas em conjunto como síndrom e de poliendocrinopatia auto im u n e - candidíase - distrofia ectodérm ica (PEACDE, ou APECED em inglês), decorrente de m u­ tações no gene regulador autoim une (A IR E ) e m ais prevalente entre finlandeses, judeus iranianos, sardenhos, italianos do norte e suecos. As condições que em geral se seguem ao início da doença incluem hipoparatireoidism o, insuficiência suprarrenal, tireoidite autoim une, doença de Graves, hepatite crônica ativa, alopecia, anem ia pernicio­ sa de início juvenil, m á-absorção e hipogonadism o prim ário. Além disso, podem ocorrer displasia do esm alte dentário, vitiligo, distrofia da fosseta ungueal e calcificação das m em branas tim pânicas. Os p a­ cientes com candidíase m u cocutânea crônica raras vezes desenvol­ vem candidíase dissem inada p or via hem atogênica, provavelm ente porque a função dos neutrófilos perm anece intacta.

Candidíase invasiva profunda As infecções p rofundam ente invasivas p o r Candida podem ou não decorrer de dissem inação hem atogênica. A infecção esofágica p ro ­ funda pode resultar da penetração dos m icrorganism os a p a rtir de erosões esofágicas superficiais; de infecção articu lar ou de ferida p rofunda p o r dissem inação contígua dos m icrorganism os a p artir da pele; de infecção renal decorrente de dissem inação, iniciada no cateter, dos m icrorganism os p o r m eio do trato urinário; de infecção de órgãos intra-abdom inais e do peritônio a p a rtif da perfuração do trato gastrintestinal, e de infecção da vesícula biliar a p a rtir da m i­ gração retrógrada de m icrorganism os do trato gastrintestinal para o sistem a de drenagem biliar. E n tre tan to , é m u ito m ais c o m u m a can d id íase invasiva p ro ­ funda resultar da se m ea d u ra hem ato g ên ica de v ários órgãos com o co m plicação da c an d id em ia. A ssim qu e o m ic ro rg a n ism o tem acesso ao c o m p a rtim en to in tra v ascu la r (proveniente do trato gas­ trin te stin a l ou, com m e n o r freq u ê n c ia , d a pele p o r m eio de um cateter intravascular p e rm a n en te ), p o d e dissem inar-se p o r via h e ­ m atogênica para u m a v a ried ad e de órgãos p ro fu n d o s. O cérebro, a c o rio rre tin a (Fig. 203.2), o coração e os rin s são infectados m ais co m u m e n te e o fígado e o baço m e n o s c o m u m e n te (com m aior frequência em pacientes n eu tro p ê n ic o s). N a verdade, p ra tica m en ­ te q u a lq u e r órgão p o d e ser acom etido, inclusive glândulas endó-

Figura 203.2 Endoftalm ite hem atogênica por Candida. A lesão esbranqui­ çada clássica que se projeta da coriorretina para o vítreo causa o sombreado cir­ cundante. A lesão é composta principalmente por células inflamatórias em vez de microrganismos. Lesões desse tipo podem progredir até causar inflamação extensa do vítreo e eventual perda do olho. A vitrectomia parcial, combinada com o tratamen­ to antifúngico IV e possivelmente intravítreo, pode ser útil para controlar as lesões. (Cortesia do Dr. GaryHolIandcom autorização.)

crinas, o pâncreas, valvas cardíacas (nativas ou próteses), m úsculo esquelético, articulações (nativas ou próteses), ossos e m eninges. Os m icrorganism os de C andida tam bém p o d em dissem inar-se p o r via hem ato g ên ica p a ra a pele e causar as lesões m ac ro n o d u la re s clássicas (Fig. 203.1). M uitas vezes, o aco m etim en to m u scu lar d o ­ loroso tam bém é evidente sob a área da pele acom etida. O aco m e­ tim e n to da c o rio rre tin a e da pele é a lta m e n te significativo, pois am bos os achados estão associados a u m a p robabilidade m uito alta de form ação de abscesso em vários órgãos p ro fu n d o s com o resu l­ tad o da sem ead u ra hem atogênica generalizada. O a co m etim e n to ocular (Fig. 203.2) pode exigir tratam e n to específico (p. ex., v itre c ­ tom ia parcial ou injeção in tra o cu la r de agentes antifúngicos) p a ra evitar cegueira perm an en te. U m exam e ocu lar está in d ic a d o p ara todos os pacientes com candidem ia, ten h a m ou n ão m anifestações oculares.

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico de infecção por Candida é estabelecido por visualiza­ ção de pseudo-hifas ou hifas em lâm ina úm ida (solução fisiológica e KOH a 10%) corada pelo G ram para tecido, com ácido periódico de Schiff ou m etenam ina de prata na presença de inflamação. A ausência de m icrorganism os à coloração com hem atoxilina e eosina não exclui de m odo confiável a infecção por Candida. O aspecto mais desafiador do diagnóstico é determ inar que pacientes com isolados de Candi­ da têm candidíase dissem inada p or via hem atogênica. Por exemplo, a obtenção do fungo de escarro, urina ou cateteres peritoniais pode indicar m era colonização em vez de infecção profunda, ao passo que o isolam ento de Candida do sangue de pacientes com cateteres in tra ­ vasculares perm anentes pode refletir a sem eadura inconseqüente do sangue a partir do crescimento dos m icrorganism os no cateter. Apesar da pesquisa extensa a respeito de sistemas de detecção de antígenos e anticorpos, ainda não existe, no m om ento atual, um teste diagnósti­ co am plam ente disponível validado capaz de distinguir os pacientes com sem eadura inconseqüente do sangue daqueles cujas hem ocultu­ ras positivas representam dissem inação hem atogênica para m últiplos órgãos. M uitos estudos estão sendo conduzidos p ara estabelecer a uti­ lidade do teste do (3-glicano; na atualidade, sua m aior utilidade reside em seu valor preditivo negativo (cerca de 90%). E ntretanto, a presença de lesões cutâneas m acronodulares ou oculares é altam ente sugestiva de infecção dissem inada de m últiplos órãos profundos.

QUADRO 203.1 Candida

Tratamento das infecções mucocutâneas por

Doença

Tratamento de escolha

Cutânea

Azol tópico

Nistatina tópica

Vulvovaginal

Fluconazol oral (150 mg) ou creme ou supositório à base de azol

Supositório de nistatina

Oral (“ sapinho")

Pastilhas de clotrimazol

Nistatina

Esofágica

Comprimidos de fluconazol (100 a 200 mg/dia) ou solução de itraconazol (200 mg/dia)

Caspofungina, micafungina ou anfotericina B

TRATAMENTO

Alternativas

Infecções por Candida

INFECÇÃO MUCOCUTÂNEA POR CANDIDA O tratam ento da candidí­ ase m ucocutânea está resum ido no Q u a d ro 203.1. CANDIDEMIA E SUSPEITA DE CANDIDÍASE DISSEMINADA POR VIA HEMATOGENICA Na atualidade, todos os pacientes com candidem ia são tratados com um agente antifúngico sistêmico. É provável que certa porcentagem de pacientes, inclusive m uitos daqueles com candidem ia associada a u m cateter intravascular perm anente, te ­ nha candidem ia “benigna” em vez de sem eadura de órgão profun­ do. No entanto, com o não h á um m eio confiável para distinguir a candidem ia benigna da infecção em órgão profundo e com o se dispõe de fárm acos antifúngicos m enos tóxicos que a anfotericina B, a prática-padrão passou a ser o tratam ento de todos os pacien­ tes com candidem ia, haja ou não evidência clínica de acom eti­ m ento de órgão profundo. Além disso, diante da possibilidade de envolvim ento de um cateter intravascular perm anente, é m elhor retirar ou substituir o dispositivo sem pre que possível. Os fárm acos usados no tratam en to da candidem ia e da sus­ p eita de candidíase disse m in a d a p o r via hem atogênica estão relacionados no Q u a d ro 203.2. Várias form ulações lipídicas de anfotericina B, as equinocandinas e os azóis fluconazol e vorico­ nazol são usados; nenhum agente de cada um a das classes foi con­ siderado superior aos dem ais. A m aioria das instituições escolhe um agente de cada classe com base na epidem iologia m icrobia­ na específica, nas estratégias que m inim izam a toxicidade e em considerações de custo. A m enos que a resistência aos azóis seja considerada provável, o fluconazol é o agente de escolha para o tratam ento da candidem ia e da suspeita de candidíase dissem inada em pacientes não neutropênicos e hem odinam icam ente estáveis. O tratam ento inicial no contexto de resistência provável aos azóis depende, com o já foi dito, da epidem iologia no hospital em questão. Por exemplo, certos hospitais têm alto índice de recupe­ ração de C. glabrata, enquanto outros não. Em in stitu içõ es onde espécies diferentes de Candida albicans são frequentem ente iso­ ladas, inicia-se o tratam ento com u m a equinocandina, enquanto se aguardam os resultados do antibiogram a. No caso de pacientes hem odinam icam ente instáveis ou neutropênicos, o tratam ento inicial com agentes de am plo espectro é desejável; tais fárm acos incluem polienos, e q u in o can d in as ou azóis de últim a geração com o o voriconazol. Assim que a resposta clínica é avaliada e que o patógeno é identificado especificam ente, o esquem a terapêutico pode ser m odificado. No m om ento, a grande m aioria dos isolados de C. albicans é sensível ao fluconazol. Isolados de C. glabrata e C. krusei são m enos sensíveis ao fluconazol e m ais sensíveis aos polienos e equinocandinas. A C. parapsilosis é m enos sensível às equinocandinas in vitro, em bora o significado clínico desse acha­ do seja desconhecido.

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1653

QUADRO 203.2

Agentes para o tratamento da candidíase disseminada

Agente

Via de administração

Dosea

Comentário

Desoxicolato de anfotericina B

Apenas IV

0,5 a 1,0 mg/kg/dia

Está sendo substituído por formulações lipídicas Não aprovadas pelo FDA como tratamento primário, porém usadas comumente por serem menos tóxicas do que o desoxicolato de anfotericina B

Formulações lipídicas de anfotericina B

Lipossomal (AmBSome, Abelcet)

Apenas IV

3,0 a 5,0 mg/kg/dia

Complexo lipídico (ABLC)

Apenas IV

3,0 a 5,0 mg/kg/dia

Dispersão coloidal (ABCD)

Apenas IV

3,0 a 5,0 mg/kg/dia

Associada a reações freqüentes à infusão Mais comumente usado

Azois Fluconazol

IV e oral

400 mg/dia

Voriconazol

IV e oral

400 mg/dia

Múltiplas interações medicamentosas Aprovado para à candidemia em pacientes não neutropênicos Amplo espectro contra espécies de Candida, aprovadas para a candidíase disseminada

Equinocandinas Caspofungina

Apenas IV

50 mg/dia

Anidulafungina

Apenas IV

100 mg/dia

Micafungina

Apenas IV

100 mg/dia

'Ver Pappas etal. (2009) para doses de ataque e ajustes na insuficiência renal. A duração recomendada do tratamento é de 2 semanas além da última hemocultura positiva e resolução dos sinais e sintomas de infecção. Nota: Embora o cetoconazol seja aprovado para o tratamento da candidíase disseminada, foi substituído pelos agentes mais novos listados neste quadro. O posaconazol foi aprovado para profilaxia em pacientes neutropênicos e para a candidíase orofaríngea. FDA, U.S. Food and Drug Administration.

Doenças Infecciosas 1654

É possível fazer algum as generalizações acerca do tratam ento de infecções específicas p o r Candida. A recuperação de C a n d i­ da do escarro quase nunca é indicativa de candidíase pu lm o n ar subjacente e p or si só não requer tratam e n to antifúngico. Da m esm a form a, Candida na u rin a de um paciente com um cate­ ter vesical perm anente pode representar apenas colonização, em vez de infecção da bexiga ou renal; contudo, o lim iar para o tra ­ tam ento sistêm ico é m enor em pacientes gravem ente enferm os dessa categoria, pois não é possível d istinguir a colonização de infecção do trato u rinário inferior ou superior. Se o isolado for C. albicans, a m aioria dos clínicos usa fluconazol oral em vez de fazer um lavado da bexiga com anfotericina, m ais usado no pas­ sado. A caspofungina tem sido usada com sucesso; em bora sejam pouco excretadas na urina, as equinocandinas podem constituir um a opção, particularm ente para isolados diferentes de Candida albicans. As doses e a duração são iguais àquelas para a candidíase dissem inada.O significado da recuperação de Candida de drenos abdom inais de pacientes no pós-operatório tam bém é incerto, p o ­ rém m ais um a vez o lim iar do tratam ento em geral é baixo porque a m aioria dos pacientes acom etidos está sujeita a fatores que pre­ dispõem à candidíase dissem inada. A rem oção da valva infectada e a terapia antifúngica pro lo n ­ gada constituem o tratam ento adequado para a endocardite p or Candida. E m bora não se disp o n h a de estudos definitivos, em geral os pacientes são tratados du ran te sem anas com um agen­ te antifúngico sistêm ico (Q uadro 203.2) e, em seguida, recebem terapia supressora crônica p or m eses ou anos (e às vezes indefi­ nidam ente) com um azol oral (habitualm ente fluconazol, 400 a 800 m g/dia). A endoftalm ite hem atogênica p o r Candida é u m problem a especial que re q u er co n su lta a u m oftalm ologista. N as lesões que estão se expan d in d o ou que am eacem a m ácula, um polie-

no IV com binado com flucitosina (25 m g/kg, 4x/dia) tem sido o esquem a preferido. Todavia, à m edida que novos dados sobre os azóis e as equin o can d in as ficam disponíveis, estão sendo desen­ volvidas novas estratégias envolvendo esses agentes. A decisão de fazer-se u m a v itre cto m ia parcial tem im p o rtâ n c ia p rim o r­ dial. Esse p ro c ed im e n to d im in u i a infecção e p o d e preservar a visão, que, do c o n trá rio , p o d e ser p e rd id a em deco rrên cia da fibrose do vítreo. T odos os pacientes com c an d id em ia devem ser exam inados p o r u m o ftalm ologista devido à frequência re­ lativam ente alta dessa com plicação ocular. O exam e oftalm ológico não apenas po d e d e te c ta r u m a lesão ocu lar no início de seu desenvolvim ento, com o o fato de identificar um a lesão sig­ nifica u m a prob ab ilid ad e de cerca de 90% de abscessos em ó r­ gãos p ro fu n d o s e p o d e im p o r o p rolongam ento da terapia para a c andidem ia além das 2 sem anas reco m en d ad as após a últim a h e m o c u ltu ra positiva. E m bora a base para o consenso seja um conjunto m uito p e ­ queno de dados, o tratam e n to reco m en d ad o p ara a m eningite causada p o r C andida é com um polieno (Q uadro 203.2) m ais flucitosina (25 m g/kg 4x/dia). O sucesso do tratam ento de um a prótese infectada p o r Candida (p. ex., um a articulação artificial) quase sem pre requer a rem oção do m aterial infectado seguida pela adm inistração prolongada de um agente antifúngico sele­ cionado com base na sensibilidade dos isolados e na logística da adm inistração.

■ PROFILAXIA O uso de agentes antifúngicos para evitar infecções p o r Candida tem sido polêm ico, m as surgiram alguns princípios gerais. A m aioria dos centros adm inistra fluconazol profilático (400 m g/dia) a receptores de células-tronco alogênicas. R eceptores de transplante de fígado de alto risco tam bém recebem profilaxia com fluconazol na m aioria

dos centros. O uso da profilaxia para pacientes neutropênicos varia m uito de um centro para outro; a m aioria dos que optam pela profi­ laxia para essa população usa fluconazol (200 a 400 m g/dia) ou um a form ulação lipídica de anfotericina B (AmBiSome, 1 a 2 m g/dia). A caspofungina (50 m g/dia) tam bém foi recom endada. A lguns centros têm usado a suspensão de itraconazol (200 m g/dia). O posaconazol (200 mg, três vezes ao dia) tam bém foi aprovado pela FDA para profilaxia em pacientes neutropênicos. A profilaxia às vezes é d ada a pacientes cirúrgicos sob risco m uito alto. O uso dissem inado da p ro ­ filaxia para quase todos os pacientes em cirurgia geral ou unidades de tratam ento intensivo não é - nem deve ser - um a prática com um por três razões: (1) a incidência de candidíase dissem inada é relativa­ m ente baixa, (2) a relação entre custo e benefício é subótim a e (3) a m aior resistência com o uso extenso da profilaxia é um a preocupação válida. A profilaxia para a candidíase orofaríngea ou esofágica em p a ­ cientes infectados pelo HIV não é recom endada, a m enos que haja recorrências freqüentes.

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E d w a rd s

CAPÍTULO

204

Aspergilose

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David W. Denning Aspergilose é o termo coletivo usado para descrever as entidades mórbidas causadas por qualquer uma das cerca de 35 espécies pato­ gênicas e alergênicas do gênero Aspergillus. Apenas as espécies que crescem a 37°C podem causar infecção invasiva, embora algumas espécies sem essa capacidade possam causar síndromes alérgicas, O A. fumigatus é responsável pela maioria dos casos de aspergilose invasiva, por quase todos os casos de aspergilose crônica e pela maioria das síndromes alérgicas. O A.flavus é mais prevalente em alguns hos­ pitais e causa uma proporção maior de infecções sinusais e cutâneas e ceratite do que o A. fumigatus. O A. niger pode causar infecção invasiva, porém mais comumente coloniza o trato respiratório e causa otite externa. O A. terreus causa apenas doença invasiva, em geral com prognóstico mais desfavorável. O A. nidulans ocasionalm ente causa infecção invasiva, em particular nos pacientes com doença gra­ nulomatosa crônica.

■ EPIDEMIOLOGIA E ECOLOGIA Aspergillus tem distribuição mundial, crescendo mais com um ente em matéria vegetal em decomposição (isto é, compostagem) e roupas de cama. Esse fungo filamentoso septado hialino (não pígmentado) e ramificado produz grande número de conídíos (esporos) sobre has­ tes acima da superfície de crescimento mícelial, sendo encontrado no ar de ambientes internos e externos, em superfícies e na água de reservatórios de superfície. As exposições diárias variam de poucos a muitos m ilhões de conídios, com os maiores números de conídíos

sendo encontrados no feno d e celeiros e em outros am bientes m uito em poeirados. O tam anho necessário d o inóculo infectante é incerto, m as apenas exposições intensas (p. ex., d u ra n te o trabalho em cons­ truções, na m anipulação de cascas ou feno m ofado ou com postagem ) são suficientes para causar doença em indivíduos im unocom petentes sadios. Síndrom es alérgicas p odem ser exacerbadas pela exposição contínua aos antígenos que surgem d a colonização de seios paranasaís ou vias respiratórias o u d a infecção d e unhas. A filtração de alta eficiência de partículas do a r em geral protege contra a infecção, de m o d o que, em centros c irúrgicos e am bientes hospitalares onde se encontram pacientes de alto risco, filtros desse tipo devem ser insta­ lados e te r sua eficiência m onitorada. O perío d o de incubação d a aspergilose invasiva após exposição varia m uito, estendendo-se d e 2 a 90 dias n o s casos docum entados. Assim, a aquisição de u m a cepa infectante n a com unidade em geraí se manifesta com o infecção invasiva du ran te a hospitalização, em bo­ ra a aquisição nosocom íal tam bém seja com um . O s surtos costum am ter relação direta com um a fonte d e a r contam inada no hospital.

■ FATORES DE RISCO E PATOGENIA

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O s fatores de risco p rim á rio s p a ra aspergilose invasiva são neutropenia pro fu n d a e u so d e glicocorticoides; o risco a u m en ta quanto m ais longas são essas condições. D oses m aiores de glicocorticoides aum entam o risco tan to de a d q u irir aspergilose invasiva quanto de m o rrer p o r causa dessa infecção. A disfunção de neutrófilos e/o u fagócítos tam bém é fator d e risco im p o rtan te, conform e evidenciado p o r aspergilose n a doença granulom atosa crônica, n a infecção avan­ çada pelo H IV e n a re d d iv a da leucem ia. A incidência m aior de aspergilose invasiva em unidades de tratam e n to intensivo sugere que, em pacientes que não estão im unocom prom etidos, a suspensão tem ­ porária das respostas p rotetoras com o resultado do uso d e glícocorticoíde o u u m estado anti-ínflam atório generalizado são fatores de ris­ co significativos. M uitos pacientes têm algum a evidência de doença pulm onar prévia - u m a h istória d e pn eu m o n ia ou doença pulm onar

1655

obstrutiva crônica. O uso de glicocorticoide não parece predispor à sinusite invasiva p or Aspergillus, m as é provável que aum ente o risco de dissem inação após infecção pulm onar. A terapia com anticorpos antifator de necrose tum oral tam bém está associada a risco a u m en ­ tado de infecção. Os pacientes com aspergilose pulm o n ar crônica têm um amplo espectro de doença pu lm o n ar subjacente, em geral tuberculose ou sarcoidose. Os pacientes são im unocom petentes, exceto p o r disfun­ ções na regulação das citocinas, em geral coincidindo com a incapa­ cidade de elaborar um a resposta im une inflam atória (“T Hl-like”). Os glicocorticoides aceleram a progressão da doença. A aspergilose broncopulm onar alérgica (ABPA) está associada a polim orfism os dos genes da interleucina (IL) 4Ra, IL -10 e SPA2 (e outros) e à heterozigosidade do gene regulador da condutância transm em brana na fibrose cís­ tica (CFTR). Tais associações sugerem um a forte base ge­ nética para o desenvolvim ento de um a resposta T H2 e “alérgica” ao A. fum igatus. As células T C D 4+CD 25+ (Treg) tam bém parecem ser essenciais na determ inação do fenótipo da doença. N otavelm ente, o tratam ento das exacerbações da ABPA com altas doses de glicocorti­ coides quase nunca resulta em aspergilose invasiva.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E ABORDAGEM AO PACIENTE (Q uadro 204.1)

do nariz revela tecido pálido, escurecido ou necrótico em qualquer localização. A TC ou RM dos seios são indispensáveis, m as não dis­ tinguem a sinusite invasiva p o r Aspergillus de sinusite alérgica ou bacteriana preexistente no início da evolução da doença.

Traqueobronquite Em certas ocasiões, apenas as vias respiratórias são infectadas por Aspergillus. As m anifestações resultantes incluem desde bronquite aguda ou crônica até traqueobronquite pseudom em branosa ou ulce­ rativa. Essas entidades são particularm ente com uns entre receptores de transplante de pulm ão. O corre obstrução com tam pões de m uco em indivíduos norm ais, indivíduos com ABPA e pacientes im u n o ­ com prom etidos.

Aspergilose disseminada N os pacientes com im u n o co m p ro m etim en to m ais grave, o Asper­ gillus se dissem ina dos pulm ões para vários órgãos - m ais frequente­ m ente para o cérebro, com o tam bém para pele, tireoide, ossos, rins, fígado, trato gastrintestinal, olhos (endoftalm ite) e valvas cardíacas. Além das lesões cutâneas, as características m ais com uns consistem em deterioração clínica gradual p o r 1 a 3 dias, com febre baixa e as­ pectos de sepse leve e anorm alidades inespecíficas nos exam es labo­ ratoriais. Na m aioria dos casos, pelo m enos u m a localização torna-se aparente antes da ocorrência de m orte. As h em oculturas são quase sem pre negativas.

Aspergilose pulmonar invasiva A frequência de doença invasiva e o ritm o de sua progressão aum en­ tam com níveis m aiores de im unocom prom etim ento (Fig. 204.1). A aspergilose invasiva é dividida arbitrariam ente em form as aguda e subaguda, que evoluem p or 1 m ês ou m enos e de 1 a 3 meses, respec­ tivam ente. Mais de 80% dos casos de aspergilose invasiva envolvem os pulm ões. As m anifestações clínicas m ais com uns são ausência de sintom as, febre, tosse (às vezes produtiva), desconforto torácico inde­ finido, hem optise discreta e dificuldade respiratória. Em bora a febre em geral responda aos glicocorticoides, a doença progride. A base para o diagnóstico precoce em pacientes de alto risco consiste em alto índice de suspeita, triagem do antígeno circulante (na leucem ia) e em TC de tórax urgente.

Sinusite invasiva Os seios paranasais são acom etidos em 5 a 10% dos casos de aspergi­ lose invasiva, especialm ente nos pacientes com leucem ia e receptores de transplante de células-tronco hem atopoiéticas. Além de febre, as características m ais com uns são desconforto nasal ou facial, o b stru ­ ção e secreção nasal (às vezes sanguinolenta). O exam e endoscópico

Doenças Infecciosas 1656

QUADRO 204.1

Aspergilose cerebral A d issem inação h e m ato g ên ica p a ra o cérebro é com plicação d e­ vastadora da aspergilose invasiva. Podem o c o rre r lesões únicas ou m últiplas. N a doença aguda, o in farto hem o rrág ico é o m ais típico e o abscesso cerebral é com um . M anifestações raras incluem m e­ ningite, aneurism a m icótico e g ranulom a cerebral. O corre tam bém dissem inação local a p a rtir dos seios cranianos. R aram ente ocorre infecção p ó s-o p e rató ria, q u e é e xacerbada pelos glicocorticoides que são frequentem ente a d m in istrad o s após neurocirurgia. A apre­ sentação p o d e ser aguda ou subaguda, com alterações do hum or, sinais focais, convulsões e declínio do estado m ental. O granulom a po d e sim ular um tu m o r p rim á rio ou secu n d ário . A RM é o exa­ m e im ediato m ais útil; a T C d o cérebro sem c o n traste em geral é inespecífica e o c o n traste c o stu m a e star c o n tra in d ic ad o devido à função renal precária.

Endocardite A m aioria dos casos de e n d o ca rd ite p o r Aspergillus é de infecção de próteses valvares em d eco rrên cia de con tam in ação d u ran te ci-

Principais manifestações da aspergilose Tipo de doença

Órgão

Invasiva (aguda e subaguda)

Crônica

Saprofítica

Alérgica

Pulmão

Angioinvasiva na neutropenia, não angioinvasiva, granulomatosa

Cavitária crônica, fibrosante crônica

Aspergiloma (único), colonização das vias respiratórias

Broncopulmonar alérgica, asma grave com sensibilização fúngica, alveolite alérgica extrínseca

Seios

Invasiva aguda

Invasiva crônica, granulomatosa crônica

Massa de fungo no maxilar

Sinusite fúngica alérgica, rinossinusite fúngica eosinofílica

Cérebro

Abscesso, infarto hemorrágico, meningite

Granulomatos, meningite

Nenhuma

Nenhuma

Pele

Disseminada aguda, localmente invasiva (traumatismo, queimaduras, acesso IV)

Otite externa, onicomicose

Nenhuma

Nenhuma

Coração

Endocardite (nativa ou de prótese), pericardite

Nenhuma

Nenhuma

Nenhuma

Olhos

Ceratite, endoftalmite

Nenhuma

Nenhuma

Nenhuma descrita

Grau de imunocomprometimento

Figura 204.1

Aspergilose invasiva: condições que põem o paciente em alto risco de aquisição e progressão relativamente rápida. CMV, citomegalovírus; DPOC, doença

pulmonar obstrutiva crônica; DEVH, doença do enxerto versus hospedeiro; UTI, unidade de tratamento intensivo.

rurgia. H á relatos da doença em valvas nativas, em especial com o parte de infecção dissem inada e em usuários de drogas ilícitas IV. A endocardite com cu ltura negativa e grandes vegetações é a apre­ sentação m ais com um , p o rém e m bolectom ia revela o diagnóstico em alguns casos.

Aspergilose cutânea A dissem inação de Aspergillus às vezes resulta em m anifestações cutâneas, em geral um a área eritem atosa ou p u rp ú rica sem sensi­ bilidade que progride para um a escara necrótica. A invasão direta da pele ocorre em pacientes neutropênicos no local de inserção de cateter IV e em pacientes com queim aduras. A aspergilose local rapi­ dam ente progressiva da pele e do tecido subjacente pode seguir-se a traum atism o, e feridas podem infectar-se com Aspergillus (especial­ m ente A .fla vu s) após cirurgia.

progride (às vezes com relativa rapidez) para fibrose unilateral ou de lobo superior. Essa entidade term in al denom ina-se aspergilose p u l­ m onar fibrosante crônica.

Aspergiloma O aspergilom a (m assa de fungos) ocorre em até 20% das cavidades torácicas residuais com 2 cm ou m ais de diâm etro. Os sinais e sin ­ tom as associados aos aspergilom as (únicos) são m ínim os, incluindo tosse (às vezes produtiva), hem optise, sibilos e fadiga leve. Sinais e

Aspergilose pulmonar crônica A principal característica da aspergilose pu lm o n ar crônica cavitária (tam bém cham ada aspergilose sem i-invasiva, aspergilose necrosan­ te crônica ou aspergilom a com plexo) (Fig. 204.2) consiste em um a ou m ais cavidades pulm onares que se expandem em um período de meses ou anos, associadas a sintom as pulm onares e m anifestações sistêmicas com o fadiga e perda de peso. (A aspergilose pulm onar que se desenvolve durante m enos de 3 m eses é m ais adequadam ente clas­ sificada com o invasiva subaguda.) Em geral confundida inicialm ente com tuberculose, quase todos os casos ocorrem em pacientes com doença pulm onar prévia (p. ex., tuberculose, infecção m icobacteria­ na atípica, sarcoidose, doença pu lm o n ar reum atoide, pneum otórax, bolhas) ou cirurgia pulm onar. O início é insidioso e as m anifestações sistêmicas podem ser m ais proem inentes que os sintom as p u lm o n a­ res. As cavidades podem ter nível líquido ou um a m assa de fungos bem form ada, m as infiltrados pericavitários e cavidades m últiplas com ou sem espessam ento pleural - , são típicos. A nticorpos IgG (em geral precipitantes) contra Aspergillus quase sem pre são detectáveis no sangue. Alguns pacientes têm infecções concom itantes - m esm o sem m assa de fungos -, com m icobactérias atípicas e/ou outros p ató ­ genos bacterianos. Se não for tratada, a aspergilose pulm onar crônica

o

co CD

Figura 204.2 TC de tórax de um paciente com aspergilose pulmonar ca­ vitária crônica bilateral de longa duração. Ele tinha antecedentes de vários pneumotóraces bilaterais e precisou de pleurodese bilateral (1990). ATC então de­ monstrou múltiplas bolhas e as culturas de escarro resultaram no crescimento de A. fumigatus. No início, o resultado dos testes para anticorpos séricos (precipitinas) contra Aspergillus foi fraco e depois fortemente positivo. Essa TC (2003) mostra uma mistura de cavidades de parede espessa e fina em ambos os pulmões (cada um marcado com C), com uma grande cavidade contendo uma provável massa de fungos (seta preta) fazendo protrusão na grande cavidade no lado direito do paciente (R). Também há considerável espessamento pleural bilateral.

1657

sintom as m ais significativos estão associados à aspergilose p ulm onar cavitária crônica e devem ser tratados com o tais. A grande m aioria das m assas de fungos é causada p o r A .fum igatus, m as o A. niger ta m ­ b ém tem sido im plicado, particularm ente em pacientes diabéticos; os aspergilom as causados pelo A . niger p odem acarretar oxalose com disfunção re n a l A com plicação m ais significativa do aspergilom a é a hem optise potencialm ente fatal, que po d e ser a prim eira m anifesta­ ção. A lgum as m assas de fungos regridem de m odo espontâneo, p o ­ rém a cavidade po d e perm ancer infectada.

Sinusite crônica T rata-se de um a designação am pla que abrange três entidades: as­ pergilom a sinusal, sinusite invasiva crônica e sinusite granulom atosa crônica- O aspergiloma sinusal lim ita-se ao seio m axilar e consis­ te em entid ad e saprofítíca crônica em que a cavidade do seio fica preenchida com u m a m assa de fungos. Essa form a da doença é as­ sociada a pro ced im en to prévio em raiz su p erio r e sinusite crônica (bacteriana). C erca de 90% das T C m o stram hiperatenuação focal relacionada com concreções; n a RM, o sinal T2 está dim inuído, e n ­ quan to está aum entado n a sinusite bacteriana. A rem oção da m assa fungo é curativa. N enhum a invasão tecidual é dem onstrável à histo­ logia ou radiologia. Em contraste, a sinusite invasiva crônica é um processo len ta ­ m en te destrutivo que acom ete com m aio r frequência os seios etm o id e e esfenoide, m as po d e envolver q ualquer seio. Os pacientes em geral, m as n em sem pre, são até certo po n to im unocom prom etíd o s (p. ex., em decorrência de diabetes ou infecção pelo H IV ). As im agens dos seios p aranasais m ostram opacificação de um ou m ais seios, d estruição óssea local e invasão de estru tu ras locais. O diag­ n óstico diferencial é amplo, pois vários outros fungos p odem causar d o en ça sem elhante e sinusite esfenoidal costum a ser causada p or bactérias. A p arte um a h istória de secreção e bloqueio nasais crô n i­ cos, perda do olfato e cefaleia persistente, as p rim eiras m anifestações habituais estão relacionadas com acom etim ento local de estruturas críticas. A síndrom e do ápice orbitário (cegueira e proptose) é carac­ terística. Tum efação facial, trom bose do seio cavernoso, obstrução d a artéria carótida, fossa hipofisária e invasão do cérebro e da base do crânio foram descritas. A sinusite granulomatosa crônica causada p or Aspergillus é vista m ais com um ente no O riente M édio e na Índia, e costum a ser causada pelo A .fla vu s. Sua presença é tardia, com tum efação facial e proptose unilateral. À histologia, a reação granulom atosa proem inente d istin­ gue essa doença da sinusite invasiva crônica, em que a necrose teci­ dual com infiltrado m isto de células de baixo grau é típica.

Doenças Infecciosas

Aspergilose broncopulmonar alérgica Em quase todos os casos, a ABPA representa um a reação de h ip er­ sensibilidade ao A .fu m ig a tu s; casos raros devem -se a outras espécies de Aspergillus e outros fungos. A ABPA ocorre em cerca de 1% dos pacientes com asm a e em até 15% dos adultos com fibrose cística; casos esporádicos são relatados em pacientes sem n en h u m a dessas doenças. Episódios de obstrução b rônquica com tam pões de m uco que acarretam acessos de tosse, “pneum onia”, consolidação e dispineia são típicos. M uitos pacientes relatam expulsão de cilindros de escarro com a tosse, em geral acastanhados ou transparentes. É co­ m u m surgir eosinofilia antes da adm inistração de glicocorticoides sistêmicos. Os principais exames diagnósticos incluem nível sérico elevado de IgE total (geralm ente > 1.000 U I/m L), teste cutâneo p o ­ sitivo para extrato de A . fum igatus ou a detecção de anticorpos IgE e IgG (precipitantes) específicos contra A. fum igatus. A bronquiectasia central é característica, m as os pacientes podem p rocurar assistência m édica antes que ela se torne evidente.

Asma grave com sensibilização fúngica (AGSF) M uitos adultos com asm a grave não preenchem os critérios para ABPA e ainda assim são alérgicos a fungos. E m bora o A .fu m ig a tu s

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seja um alergênio com um , vários outros fungos (p. ex., Cladosporium e Alternaria spp.) são im plicados p or teste cutâneo e/ou pela pesquisa de IgE específica.

Sinusite alérgica C o m o os p u lm õ e s, os seios p a ra n a sa is m an ifestam resp o stas alérgicas ao Aspergillus e a o u tro s fungos. Os pacientes aco m eti­ dos apresentam -se com sinusite crônica (isto é, perene), em geral n ecessitan d o de m ú ltip lo s ciclos de a n tib ió tico s, cujo benefício é apenas lim itado. M uitos desses pacientes têm pólipos nasais, e to d o s apresentam m ucosa nasal co n g estio n ad a e seios paranasais cheios de m aterial m ucoide. A característica histológica da sinusite fúngica alérgica consiste em eosinofilia local e cristais de C harcot-L eyden (p ro d u to s da degradação dos eosinófilos). A rem oção do m uco e dos pólipos anorm ais, com a ad m in istração local e ocasio­ nalm ente sistêm ica de glicocorticoides, em geral resulta n a resolu­ ção. Sinais e sintom as persistentes ou recorrentes p o d em requerer cirurgia m ais extensa (etm oidectom ia) e possivelm ente tratam ento antifúngico local.

Aspergilose superficial A spergillus p o d e causar ceratite e o tite externa. Pode ser difícil o diag n ó stico precoce de ceratite a tem p o de salvar a visão do p a ­ ciente. O tratam e n to re q u er d e sb rid am en to cirúrgico local e te ra ­ pia an tifúngica sistêm ica e tópica. A o tite externa hab itu alm en te sofre resolução com d e sb rid a m e n to e aplicação de agentes a n ti­ fúngicos.

■ DIAGNÓSTICO São necessárias várias técnicas para estabelecer o diagnóstico de qualquer form a de aspergilose de m an eira confiável. Os pacientes com aspergilose invasiva aguda têm um a carga local relativam ente m aciça de fungos no órgão acom etido; portanto, a cultura, o diag­ nóstico molecular, a detecção de antígeno e a histopatologia em geral confirm am o diagnóstico. N o entanto, a velocidade da progressão deixa apenas um a janela estreita para se fazer o diagnóstico sem per­ der o paciente, e alguns procedim entos invasivos não são possíveis por causa de coagulopatia, com prom etim ento respiratório e outros fatores. Atualm ente, cerca de 40% dos casos de aspergilose invasiva passam despercebidos ao exam e clínico e só são diagnosticados à ne­ cropsia. O exame histológico do tecido acom etido revela infarto, com invasão de vasos sanguíneos p o r m uitas hifas de fungos, ou necrose aguda com inflam ação lim itada e hifas. As hifas de Aspergillus são hialinas, estreitas e septadas, com ram ificações a 45°; não há leve­ duras no tecido infectado. As hifas podem ser vistas em preparações para citologia ou m icroscopia, que, portan to , constituem um m eio rápido de fazer-se um diagnóstico presuntivo. A cu ltu ra é im p o rta n te p ara c o n firm ar o diagnóstico, pois vá­ rios outros fungos (m ais raros) p o d e m sim ular as espécies de A s­ pergillus à histologia. O ágar b a cteria n o é m en o s sensível que os m eios para cultura de fungos. Assim , se não for solicidada cultura de fungos, o diagnóstico p o d e passar despercebido. A cultura pode dar resultados falso-positivos (p. ex., em pacientes com as vias res­ p iratórias colonizadas p o r Aspergillus) ou negativos. A penas 10 a 30% dos pacientes com aspergilose invasiva têm u m a cultura po si­ tiva a qualquer m om ento. As técnicas de diagnóstico m olecular são m ais rápidas e m ais sensíveis do que a cu ltu ra de am ostras das vias respiratórias e do sangue. O teste para o antígeno do Aspergillus baseia-se na detecção da li­ beração de galactom anano a p a rtir das espécies de Aspergillus d u ra n ­ te o crescim ento. A m elhor m aneira de fazer o teste do antígeno em pacientes de alto risco é de form a prospectiva, pois os resultados p o ­ sitivos em geral antecedem as m anifestações clínicas ou radiológicas em vários dias. O teste do antígeno pode produzir um resultado falso positivo em pacientes que estejam recebendo certas com binações de antibióticos betalactâm icos/inibidores da betalactam ase. Os testes de

antígeno e m oleculares com o líquido do lavado broncoalveolar e o líquido cerebrospinal são úteis se feitos antes do tratam ento a ntifún­ gico por m ais de alguns dias. A sensibilidade da detecção do antígeno dim inui com a profilaxia antifúngica. A confirm ação definitiva do diagnóstico requer (1) um a cultura positiva de um a am ostra obtida diretam ente de um local n o rm al­ m ente estéril (p. ex., um abscesso cerebral) ou (2) resultados positivos nos testes histológicos e cultura de um a am ostra obtida de um órgão acom etido (p. ex., seios cranianos ou pele). A m aioria dos diagnós­ ticos de aspergilose invasiva baseia-se em poucos dados, inclusive a presença do sinal do halo e um a TC de tórax de alta resolução, em que um aspecto localizado de vidro quebrado representando um infarto hem orrágico aparece em torno de um nódulo. E m bora o sinal do halo possa ser causado p or outros fungos, sem dúvida as espécies de Aspergillus são a causa m ais com um . Os sinais do halo ficam presen­ tes po r cerca de 7 dias no início da evolução da infecção em pacientes neutropênicos e são um bom sinal prognóstico. C ortes espessos à TC podem produzir o falso aspecto de um sinal do halo, assim com o o u ­ tros fatores técnicos. O utras características radiológicas com uns da aspergilose pulm onar invasiva incluem infarto pleural ou cavitação. Na aspergilose invasiva crônica, o teste de anticorpos contra Aspergillus é indispensável, em bora relativam ente impreciso. Os títulos caem com o sucesso do tratam ento. As culturas dificilm ente são p o ­ sitivas. Alguns pacientes com aspergilose pulm onar crônica tam bém apresentam títulos elevados de IgE sérica total e IgE específica contra Aspergillus. A ABPA e a asm a grave com sensibilização fúngica são diagnos­ ticadas sorologicam ente com níveis séricos elevados de IgE total e específica e testes cutâneos. A sinusite alérgica p or Aspergillus em ge­ ral é diagnosticada à histologia, em bora anticorpos precipitantes no sangue tam bém possam ser úteis.

QUADROS 2 04 .2

TRATAMENTO

Aspergilose

Os fárm acos antifúngicos ativos contra Aspergillus incluem vori­ conazol, itraconazol, posaconazol, caspofungina, m icafungina e anfotericina B. Prefere-se adm inistração p or via intravenosa ini­ cial na aspergilose invasiva aguda e adm inistração oral para todas as outras doenças que requerem tratam ento antifúngico. As reco­ m endações atuais são m ostradas no Q u a d ro 204.2. Voriconazol é o agente preferido para a aspergilose invasiva; caspofungina, posaconazol e anfotericina B associada a lipídio são os agentes de segunda linha. A nfotericina B não é ativa contra A. terreus ou A. nidulans. Um a consulta a u m infectologista é aconselhável no caso de pacientes com doença invasiva, dada a com plexidade do trata­ m ento. Não está claro se a terapia com binada para a aspergilose invasiva aguda é benéfica, m as ela é bastante usada em pacientes debilitados e naqueles com prognóstico desfavorável. As com ­ binações de uso com um incluem um azol com caspofungina ou m icafungina. As interações do voriconazol e do itraconazol com m uitos fármacos precisam ser consideradas antes que esses agentes sejam prescritos. Além disso, as concentrações plasmáticas de am ­ bos os fárm acos variam substancialm ente de um paciente para ou­ tro, com m uitos especialistas recom endando a m onitoração para garantir que as concentrações do fárm aco sejam adequadas e não excessivas. A duração do tratam ento da aspergilose invasiva varia de cerca de 3 meses a vários anos, dependendo do estado im une do paciente e da resposta ao tratam ento. O corre recidiva se a resposta for subótim a e a reconstituição im une não for completa. Itraconazol é o agente oral preferido para as form as crô n i­ ca e alérgica de aspergilose. V oriconazol ou posaconazol podem

Tratamento da aspergilose Tratamento secundário

Indicação

Tratamento primário

Nível de evidência1'

Invasiva6

Voriconazol

Al

Interações medicamentosas (particularmente com rifampicina), insuficiência renal (IV apenas)

AmB. Caspofungina, posaconazol, micafungina

Como tratamento primário, o voriconazol produz 20% mais respostas do que a AmB. Se a profilaxia com azol falhar, há dúvida se é necessário efetuar uma mudança de classe de fármaco para o tratamento

Profilaxia

Posaconazol, solução de itraconazol

Al

Diarréia e vômitos com itraconazol, interação com vincristina

Micafungina, AmB aerossolizada

Alguns centros monitoram os níveis plasmáticos de itraconazol e posaconazol.

ABPA

Itraconazol

Al

Algumas interações com glicocorticoides, incluindo com formulações inaladas

Voriconazol, posaconazol

0 tratamento de longo prazo é útil para a maioria dos pacientes. Não há evidências indicando se o tratamento modifica ou não a progressão para a bronquiectasia/fibrose

Aspergiloma solitário

Cirurgia

Bll

Doença multicavitária: prognóstico cirúrgico desfavorável; tratamento clínico preferível

Itraconazol, voriconazol, AmB intracavitária

É melhor ressecar as grandes cavidades únicas com aspergiloma

Pulmonar crônica6

Itraconazol, voriconazol

Bll

Absorção deficiente de cápsulas com inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores H2

Posaconazol, AmB IV, micafungina IV

Pode surgir resistência durante o tratamento, particularmente se os níveis plasmáticos do fármaco forem subterapêuticos

Precauções

Comentários

a0s níveis de evidência são aqueles usados nas diretrizes para o tratamento [Walsh TJ et al: Treatment of aspergillosis: Clinicai practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis 46:327,2008], t apropriado o parecer de um infectologista para esses pacientes. Nota: A dose oral é habitualmente de 200 mg, 2x/dia para o voriconazol e o itraconazol e de 400 mg, 2x/dia, para o posaconazol. A dose IV de voriconazol é de 6 mg/kg, 2 vezes a intervalos de 12 h (doses de ataque), seguida de 4 mg/kg, a cada 12 h. A monitoração plasmática é útil para otimizar a dosagem. A caspofungina é administrada em dose de ataque única de 70 mg e, em seguida, 50 mg/dia; alguns especialistas usam 70 mg/dia para pacientes com peso > 80 kg, sendo necessárias doses menores para aqueles com disfunção hepática. A micafungina é administrada na dose de 50 mg/dia para profilaxia e pelo menos 150 mg/dia para tratamento; esse fármaco ainda não foi aprovado pelo U.S. Food and Drug Administration (FDA) para essa indicação. 0 desoxicolato de AmB é administrado em uma dose diária de 1 mg/kg, se tolerado. Dispõe-se de várias estratégias para minimizar a disfunção renal. A AmB associada a lipídios é administrada em uma dose de 3 mg/kg (AmBisome) ou 5 mg/kg (Abelcet). Dispõe-se de diferentes esquemas para a AmB aerossolizada, porém nenhum foi aprovado pelo FDA. Outras considerações que podem alterar a escolha da dose ou da via de administração incluem idade, medicações concomitantes, disfunções renal, hepática ou intestinal e tolerabiiidade ao fármaco. AmB, anfotericina B.

1659

substitutos quando ocorrem falha, surgim ento de resistência ou eventos adversos. A dose de itraconazol de 200 m g 2 vezes/dia é recom endada, com m onitoração das concentrações do fárm aco no sangue. É provável que a aspergilose pu lm o n ar cavitária c rô ­ nica requeira tratam en to pelo resto da vida, enquanto a duração do tratam en to de outras form as de aspergilose crônica e alérgica requer avaliação caso a caso. Pode ocorrer resistência a um ou m ais azóis, em bora isto seja incom um , d urante o tratam en to prolongado, e cultura positiva durante o tratam ento antifúngico é indicação para testes de sus­ cetibilidade. Os glicocorticoides devem ser usados com cautela na aspergilose pulm onar cavitária crônica. O tratam en to cirúrgico é im p o rtan te em várias form as de aspergilose, inclusive a m assa de fungos no m axilar e os aspergilom as únicos, em que a cirurgia é curativa; na aspergilose inva­ siva que acom ete ossos, valvas cardíacas, seios paranasais e áreas proxim ais do pulm ão; no abscesso cerebral; ceratite e endoftal­ m ite. Na sinusite fúngica alérgica, a rem oção de m uco e pólipos anorm ais, com tratam ento local e ocasionalm ente sistêm ico com glicocorticoide em geral leva à resolução. Sinais e sintom as p e r­ sistentes ou recorrentes podem exigir cirurgia m ais extensa (etm oidectom ia) e possivelm ente tratam en to antifúngico local. A cirurgia é problem ática na aspergilose p ulm onar crônica, em ge­ ral resultando em com plicações sérias. A em bolização de artéria brônquica é preferível na hem optise problem ática.

■ PROFILAXIA Nas situações em que se prevê um risco m oderado ou alto (p. ex., após terapia de indução para leucem ia m ieloide aguda), a necessida­ de de profilaxia antifúngica para a candidíase superficial e sistêm ica e para a aspergilose invasiva em geral é aceita. É com um usar-se flu­ conazol nessas situações, m as esse m edicam ento não tem atividade contra as espécies de Aspergillus. As cápsulas de itraconazol são ine­ ficazes e a solução de itraconazol tem eficácia apenas m odesta. A so­ lução de posaconazol é m ais eficaz. A lguns dados corroboram o uso de m icafungina IV. N enhum esquem a profilático é com pletam ente bem -sucedido.

Doenças Infecciosas 1660

■ PROGNÓSTICO A aspergilose invasiva é curável se ocorrer reconstituição im une, mas as form as alérgica e crônica, não. A taxa de m ortalidade da aspergilo­ se invasiva é de cerca de 50% se a infecção for tratada, m as é de 100% se o diagnóstico passar despercebido. A aspergilose cerebral, a e n ­ docardite p o r Aspergillus e a aspergilose pu lm o n ar invasiva extensa têm prognósticos m uito desfavoráveis, b em com o a infecção invasiva em indivíduos com Aids nos estágios term inais ou com recidiva de leucem ia não controlada e em receptores de transplantes alogênicos de células-tronco hem atopoiéticas.

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W a i .s h

CAPÍ T ULO

205

Mucormicose Brad Spellberg Ashraf S. Ibrahim A m ucorm icose representa um grupo de infecções potencialm ente fatais, causadas p or fungos da ordem M ucorales. A sua reclassificação recente elim inou a classe Zygomycetes e introduziu a ordem M u­ corales no subfilo M ucorom ycotina. Por esse motivo, a infecção cau­ sada pelos fungos M ucorales é m ais acuradam ente designada com o m ucorm icose, em bora o term o zigomicose possa ser ainda utilizado em algum as fontes. A m ucorm icose é altam ente invasiva e inexora­ velmente progressiva, resultando em taxas de m orbidade e de m o rta ­ lidade m ais altas (> 40%) do que m uitas outras infecções. É essencial ter um alto índice de suspeita para o seu diagnóstico, e a instituição precoce do tratam ento - frequentem ente antes da confirm ação do diagnóstico - é necessária para otim izar os resultados.

■ ETIOLOGIA Os fungos da ordem M ucorales pertencem a seis famílias, todas as quais podem causar m ucorm icose. E ntre os M ucorales, o Rhizopus oryzae (da família M ucoraceae) é, de longe, a causa m ais com um de infecção. As espécies da família M ucoraceae isoladas com m ais fre­ quência que causam um espectro sem elhante de infecções incluem Rhizopus microsporus, Rhizom ucor pusillus, Mycocladus corymbifer (anteriorm ente Absidia corymbifera), Apophysomyces elegans e espé­ cies de M ucor (que, apesar de seu nom e, constitui um a causa rara de m ucorm icose). Foram tam bém relatados núm eros crescentes de casos de m ucorm icose devido à infecção p or espécies de C unninghamella (família Cunningham ellaceae). Raros relatos de casos de­ m onstraram a capacidade dos fungos das famílias rem anescentes dos M ucorales de causar m ucorm icose.

■ PATOGENIA

■ EPIDEMIOLOGIA A m ucorm icose ocorre em pacientes portad o res de diabetes m eli­ to, subm etidos a transplante de órgãos sólidos ou de células-tronco hem atopoiéticas (TCTH ), com n eutropenia prolongada ou neopla­ sia m aligna. Nos pacientes subm etidos a T C T H , a m ucorm icose desenvolve-se pelo m enos tão com um ente durante os períodos não neutropênicos do que durante o período de neutropenia, provavel­ m ente devido ao tratam ento da doença de enxerto versus hospedeiro com glicocorticoides. A m ucorm icose pode ocorrer com o infecção

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A m ucorm icose pode ser dividida em pelo m enos seis categorias clí­ nicas, com base na apresentação clínica e no com prom etim ento de determ inada área anatôm ica: rinocerebral, pulm onar, cutânea, gas­ trintestinal, dissem inada e diversa. Essas categorias de m ucorm ico­ se invasiva tendem a acom eter pacientes com alterações específicas nas defesas do hospedeiro. Por exemplo, pacientes com CAD desen­ volvem a form a rinocerebral e m uito m ais raram ente apresentam doença pulm onar ou dissem inada. Em contrapartida, a m ucorm ico­ se pulm onar ocorre m ais com um ente em pacientes leucêm icos sob quim ioterapia e em pacientes subm etidos a TCTH . A m ucorm icose rinocerebral c ontinua sendo a form a m ais co­ m um da doença. A m aioria dos casos ocorre em pacientes p o rtad o ­ res de diabetes, em bora esses casos (provavelm ente devido ao uso de glicocorticoides) estejam sendo cada vez m ais descritos no contexto dos transplantes. Os sintom as iniciais da m ucorm icose rinocerebral são inespecíficos e consistem em d o r ocular ou facial e dorm ência facial, seguidos de início de sufusão conjuntival, visão turva e edem a dos tecidos m oles. Pode não haver febre em até m etade dos casos; po r sua vez, a contagem de leucócitos estará elevada enquanto o p a­ ciente tiver um a m edula óssea funcionante. Sem tratam ento, a infec­ ção dissem ina-se habitualm ente das células etm oidais para a órbita, resultando em com prom etim ento da função m uscular extraocular e proptose, com quem ose. O início dos sinais e sintom as no olho contralateral, com conseqüente proptose bilateral, quem ose, perda da visão e oftalm oplegia são graves e sugerem o desenvolvim ento de trom bose do seio cavernoso. Na inspeção visual, o tecido infectado pode ter aspecto norm al nos estágios m ais iniciais da dissem inação fúngica, havendo, então, progressão para um a fase eritem atosa, com ou sem edem a, antes do início de aparência violácea e, p o r fim , desenvolvim ento de um a escara necrótica negra. A lgum as vezes, a infecção pode estender-se dos seios para a boca, pro d u zin d o ulcerações necróticas dolorosas do palato duro; entretanto, trata-se de um achado tardio, que sugere infecção extensa e bem estabelecida. A m ucorm icose p u lm o n a r c o n stitu i a segunda m anifestação mais com um . Os sintom as consistem em dispnéia, tosse e dor toráci­ ca; a febre é freqüente, m as nem sem pre está presente. A invasão vas­ cular resulta em necrose, cavitação e/ou hem optise. Na radiografia de tórax, pode-se observar a presença de consolidação lobar, massas isoladas, doença nodular, cavidades ou infartos cuneiform es. A TC do tórax de alta resolução é o m elhor m étodo para estabelecer a ex­ tensão da m ucorm icose p u lm o n ar e pode d e m onstrar evidências de infecção antes que ela seja identificada n a radiografia de tórax. Em casos de neoplasia, em que po d e ser difícil diferenciar a m ucorm i­ cose da aspergilose, a presença de 10 ou m ais nódulos pulm onares, derram e pleural ou sinusite concom itante torna o diagnóstico de m u­ corm icose m ais provável. E fu n d am en tal diferenciar o m ais rápido possível a m ucorm icose da aspergilose, visto que os tratam entos des­ sas duas infecções diferem. C om efeito, o voriconazol - o tratam ento de prim eira linha para a aspergilose - exacerba a m ucorm icose em m odelos m urinos e de m osca. A m ucorm icose cutânea po d e resultar da im plantação externa do fungo ou, po r outro lado, de sua dissem inação hem atogênica. A infecção relacionada a invasão externa foi descrita em situações de exposição ao solo em conseqüência de traum atism o (p. ex., em aci­

Mucormicose

Os M ucorales são fungos ubíquos enco n trad o s no am biente, aos quais os seres hum anos estão constantem ente expostos. Esses fu n ­ gos provocam infecção principalm ente em pacientes p ortadores de diabetes ou de alterações da função fagocítica (p. ex., associados a neutropenia ou tratam ento com glicocorticoides). Os pacientes com níveis elevados de ferro livre, que m antêm o crescim ento do fungo no soro e nos tecidos, tam bém correm risco aum entado de m u co r­ micose. Em pacientes com sobrecarga de ferro que apresentam insu­ ficiência renal term inal, o tratam ento com desferroxam ina predispõe ao desenvolvim ento de m ucorm icose dissem inada rapidam ente fa­ tal; esse agente, que é um quelante do ferro para o ser hum ano, atua com o sideróforo fúngico, liberando diretam ente o ferro para M uco­ rales. Além disso, pacientes com cetoacidose diabética (CAD) cor­ rem alto risco de desenvolver m ucorm icose rinocerebral. A acidose provoca dissociação do ferro das proteínas seqüestradoras no soro, resultando em aum ento da sobrevida e da virulência dos fungos. É provável que a hiperglicem ia durante a CAD tam bém contribua para o risco de m ucorm icose por meio de sua associação a alterações p o u ­ co caracterizadas na fúnção fagocítica.

cutânea ou subcutânea isolada em indivíduos im unologicam ente norm ais após penetração traum ática de solo ou vegetação, após m aceração da pele por superfície úm id a ou em contextos hospitalares por m eio de acesso direto p o r m eio de cateteres intravenosos ou in ­ jeções subcutâneas. Os pacientes que recebem profilaxia antifúngica com itraconazol ou voriconazol podem correr risco aum entado de m ucorm icose. Em geral, esses pacientes apresentam m ucorm icose dissem inada, que é a form a m ais letal da doença. A m ucorm icose de escape tem sido descrita repetidam ente em pacientes que recebem profilaxia com p o ­ saconazol ou equinocandinas.

1661

dente autom obilístico), lesão p en etran te com m aterial vegetal (p. ex., espinho), in ­ jeções de m edicam entos (p. ex., insulina), inserção de cateter, curativos cirúrgicos contam inados e uso de esparadrapo para seg u rar tubos endotraqueais. A doença cutânea pode ser altam ente invasiva, pene­ trando no m úsculo, na fáscia e alcançando até m esm o o osso. Na m ucorm icose, a fasciíte necrosante está associada um a taxa de m ortalidade que se aproxim a de 80%. As lesões cutâneas necróticas na d issem ina­ ção hem atogênica tam bém estão associa­ das um a taxa de m ortalidade extrem am en­ te alta. E n tretanto, com desb rid am en to Figura 205.1 Cortes histopatológicos de Rhizopus oryzae em cérebro infectado. A. Hifas largas, não sepcirúrgico im ediato e agressivo, a m ucorm i­ tadas e semelhantes a fitas no parênquima (setas) de um vaso sanguíneo trombosado com hifas intravasculares cose cutânea isolada possui um pro g n ó s­ extensas (cabeça de seta) (hematoxilina e eosina). B. Hifas largas, extensas e semelhantes a fitas invadindo o tico favorável e baixa taxa de m ortalidade. parênquima (metenamina de prata de Gomori). A m ucorm icose g a strin te stin a l tem sido observada em prem aturos, em asso­ bora a histopatologia possa identificar os M ucorales, as espécies só ciação com doença dissem inada e enterocolite necrotizante; m ais podem ser identificadas p o r cultura. A PCR está sendo investigada raram ente, foi descrita em adultos com n eutropenia ou outras con­ com o recurso diagnóstico para a m ucorm icose, porém ainda não foi dições de im unocom prom etim ento. Além disso, a d oença gastrintes­ aprovada pelo U.S. Food and D rug A dm inistration (FDA) para essa tinal foi relatada com o processo hospitalar após a adm inistração de finalidade e, em geral, não está disponível. m edicam entos m isturados com aplicadores de m adeira contam ina­ Infelizm ente, as culturas são positivas em m enos da m etade dos dos. Os sintom as m ais com uns consistem em d or e distensão a bdo­ casos de m ucorm icose. E ntretanto, os M ucorales não são m icrorga­ m inais inespecíficas, associadas a náusea e vôm itos. O sangram ento nism os exigentes e tendem a crescer rapidam ente (isto é, dentro de gastrintestinal é com um , e podem ser observadas m assas de fungos 48 h) em m eios de cultura. A provável explicação para a baixa sen­ no estôm ago na endoscopia. A doença pode evoluir para a p e rfu ra ­ sibilidade da cultura é o fato de que os M ucorales form am longas ção visceral, com taxas de m ortalidade extrem am ente altas. estruturas filam entosas, que são destruídas pela hom ogeneização do A m ucorm icose dissem inada p o r via hem atogênica pode origi­ tecido - o m étodo padrão para a preparação de culturas teciduais no nar-se de qualquer local de infecção prim ária. O local m ais com um laboratório de m icrobiologia clínica. Por conseguinte, o laboratório de dissem inação é o cérebro, porém lesões m etastáticas tam bém p o ­ deve ser avisado quando houver suspeita de diagnóstico de m ucor­ dem ser encontradas em qualquer outro órgão. A taxa de m ortalida­ micose, e o tecido deve ser subm etido a cortes e colocado no centro de associada à dissem inação para o cérebro aproxim a-se de 100%. das placas de cultura, em lugar de ser hom ogeneizado. M esm o na ausência de com prom etim ento do sistem a nervoso cen ­ As técnicas de im agem frequentem ente fornecem achados sutis, tral (SNC), as taxas de m ortalidade da m ucorm icose dissem inada que subestim am a extensão da doença. Por exemplo, o achado mais ultrapassam 90%. Form as diversas de m ucorm icose podem acom eter com um na TC ou na RM de crânio ou de seios da face de um paciente qualquer região do corpo, incluindo ossos, m ediastino, traqueia, rins com m ucorm icose rin o-orbital é a sinusite, que é indistinguível da e (em associação a diálise) peritônio. sinusite bacteriana. E tam bém com um não detectar qualquer anor­

■ DIAGNÓSTICO

Doenças Infecciosas 1662

É necessário ter um elevado índice de suspeita p ara o diagnóstico de m ucorm icose. Infelizm ente, séries de necropsias m ostraram que até 50% dos casos são diagnosticados apenas em post-m ortem . Com o os fungos M ucorales são m icrorganism os isolados do am biente, o diagnóstico definitivo requer um a cultura positiva de um local estéril (p. ex., aspirado com agulha, am ostra de biópsia tecidual ou líquido pleural) ou evidências histopatológicas de m ucorm icose invasiva. Pode-se estabelecer um diagnóstico provável de m ucorm icose por m eio de cultura de um local não estéril (p. ex., am ostra de escarro ou lavado broncoalveolar), quando o paciente apresenta fatores de risco apropriados, bem com o evidências clínicas e radiográficas de doença. Entretanto, tendo em vista a urgência da adm inistração p re ­ coce da terapia, o paciente deve ser tratado enquanto se aguarda a confirm ação do diagnóstico. A biópsia com exam e histopatológico continua sendo a m o d a ­ lidade m ais sensível e específica para o diagnóstico definitivo (Fig. 205.1). A biópsia revela hifas largas (> 6 a 30 |xm) não septadas, de paredes espessas e sem elhantes a fitas, que se ram ificam em ângulos retos. O utros fungos, incluindo espécies de Aspergillus, Fusarium e Scedosporium, possuem septos, são m ais delgados e ram ificam -se em ângulos agudos. C om o o dobram ento do tecido durante o processa­ m ento pode resultar em septos artificiais (podendo alterar tam bém o ângulo de ram ificação), a largura dos fungos e a sua form a em fitas constituem as características m ais confiáveis que distinguem a m u ­ corm icose. Os M ucorales são visualizados m ais efetivam ente com ácido periódico de Schiff ou corante de m etenam ina de prata ou, se a carga de m icrorganism os for alta, com hem atoxilina-eosina. E m ­

m alidade nos ossos dos seios da face, apesar da evidência clínica de doença progressiva. A RM é m ais sensível (cerca de 80%) para de­ tectar a doença orbital e do SNC do que a TC. Os pacientes de alto risco sem pre devem ser subm etidos a endoscopia e/o u exploração cirúrgica, com biópsia das áreas de infecção suspeita. Se houver sus­ peita de m ucorm icose, o tratam ento em pírico inicial com um agente antifúngico poliênico deve ser iniciado enquanto o diagnóstico está sendo confirm ado.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O u tras infecções fúngicas, in clu in d o aspergilose, scedosporiose, fusariose e infecções causadas pelos fungos dem atiáceos (m icrorga­ nism os do solo pigm entados de castanho), podem causar síndrom es clínicas idênticas à m ucorm icose. Em geial, o exame histopatológico perm ite distinguir os M ucorales desses outros organism os, e a ob­ tenção de um a cultura positiva possibilita a identificação definitiva da espécie. É im portante diferenciar os M ucorales desses outros fun­ gos, visto que os tratam entos antifúngicos de escolha diferem (isto é, polienos para os M ucorales versus triazóis de espectro am pliado para a m aioria dos fungos filam entosos septados). As entom oftorom icoses causadas p or Basidiobolus e Conidiobolus (fungos anterior­ m ente agrupados com os M ucorales na classe Zygomycetes) tam bém podem causar síndrom es clínicas idênticas. Esses fungos podem ter aparência sem elhante aos M ucorales n a histopatologia e só podem ser distinguidos seguram ente destes últim os p or m eio de cultura. Em um paciente com sinusite e proptose, deve-se excluir a pos­ sibilidade de celulite orbital e trom bose do seio cavernoso causadas p o r patógenos b acterianos (m ais com um ente Staphylococcus aureus, m as tam bém espécies G ram -negativas e de estreptococos). A Kleb-

siella rhinoscleromatis constitui causa rara de síndrom e de rinosclerom a facial indolente, que pode assem elhar-se à m ucorm icose. Por fim, a síndrom e de T olosa-H unt provoca oftalm oplegia dolorosa, ptose, cefaleia e inflam ação do seio cavernoso; p odem ser necessá­ rias biópsias e acom panham ento clínico para distinguir a síndrom e de Tolosa-H unt da m ucorm icose pela ausência de progressão da p ri­ m eira entidade.

TRATAMENTO

Mucormicose

PRINCÍPIOS GERAIS O tratam en to bem -sucedido da m u co rm i­ cose requer quatro etapas: (1) diagnóstico precoce; (2) reversão dos fatores de risco predisponentes subjacentes, se possível; (3) desbridam ento cirúrgico; e (4) tratam ento antifúngico imediato. O diagnóstico precoce da m ucorm icose é crítico, visto que a ins­ tituição precoce do tratam ento está associada a resultados m elho­

QUADRO 205.1 I Fármaco

res. É tam bém crucial reverter (ou evitar) disfunções subjacentes da defesa do hospedeiro durante o tratam ento (p. ex., p or m eio de interrupção ou redução da dose de agentes im unossupressores ou rápida restauração da euglicem ia e estado ácido-básico norm al). Por fim, é aconselhável evitar a adm inistração de ferro a pacientes com m ucorm icose ativa, visto que o ferro exacerba a infecção em m odelos animais. A trom bose de vasos sanguíneos e a conseqüente necrose tecidual na m ucorm icose po d em resultar em penetração in ad e­ quada dos agentes antifúngicos no local de infecção. Por conse­ guinte, o desbridam ento dos tecidos necróticos pode ser essencial para um a erradicação com pleta da doença. Foi constatado ser a cirurgia (por regressão logística e em m últiplas séries de casos) um a variável independente para o prognóstico favorável de p a ­ cientes com m ucorm icose. A extensão e o m om ento o portuno do desbridam ento cirúrgico para otim izar os resultados na m u-

Opções de agentes antifúngicos de primeira linha para o tratamento da mucormicose8 Dose recomendada

Vantagens e estudos confirmatórios

Desvantagens

• > 5 décadas de experiência clínica

• Altamente tóxico

• De baixo custo

• Pouca penetração no SNC

Terapia antifúngica primária Desoxicolato de AmB

• 1,0 a 1,5 mg/kg/dia

• Único fármaco aprovado para o tratamento da mucormicose LAmB

• 5 a 10 mg/kg/dia

• Menos nefrotóxica do que o desoxicolato de AmB

• De alto custo

• Melhor penetração no SNC do que o desoxicolato de AmB ou ABLC • Melhores resultados do que com o desoxicolato de AmB em modelos murinos e revisão clínica retrospectiva ABLC

• 5 a 7,5 mg/kg/dia

• Menos nefrotóxico do que o desoxicolato de AmB

• De alto custo

• Dados de modelos murinos e clínicos retrospectivos sugerem um benefício da terapia de combinação com equinocandinas

• Possivelmente menos eficaz do que a LAmB para a infecção do SNC

• Perfil de toxicidade favorável

• Dados clínicos muito limitados sobre a terapia de combinação

Terapia de combinação primária'’

Micafungina ou anidulafungina mais poiieno lipídico

• dose de 70 mg IV, em seguida, 50 mg/ dia durante > 2 semanas

• Sinérgico na mucormicose disseminada murina

• 50 mg/m2 IV em crianças

• Os dados clínicos retrospectivos sugerem resultados superiores para a mucormicose rino-órbito cerebral

• 100 mg/dia durante > 2 semanas

• Perfil de toxicidade favorável

• Micafungina: 4 mg/kg/dia em crianças

• Sinérgica com LAmB em modelo murino de mucormicose disseminada

• Nenhum dado clínico

Mucormicose

Caspofungina mais Poiieno lipídico

• Micafungina: 10 mg/kg/dia para lactentes de baixo peso ao nascer • Anidulafungina: 1,5 mg/kg/dia em crianças Deferasirox mais Poiieno lipídico

• 20 mg/kg/dia V0, durante 2 a 4 semanas

• Altamente fungicida contra Mucorales in vitro • Sinérgico com LAmB em modelo murino de mucormicose disseminado

• Apenas disponível para administração enteral • Nenhum dado clínico; término dos ensaios clínicos de fase II

a0 tratamento primário geralmente deve incluir um poiieno. Os esquemas não baseados em poiienos podem ser apropriados para pacientes que recusam o tratamento com poliênicos ou para pacien­ tes relativamente imunocompetentes com doença leve (p. ex., infecção cutânea suprafasciai isolada) que pode ser cirurgicamente erradicada. 6São necessários ensaios clínicos randomizados e prospectivos para confirmar o benefício sugerido (a partir de estudos em animais e pequenos estudos retrospectivos em seres humanos) da terapia de combinação para a mucormicose. Não se recomenda o escalonamento da dose de qualquer equinocandina, devido a uma perda paradoxal de benefício da terapia de combinação com doses de equinocandinas de 3 mg/kg/dia. Nota: ABLC, complexo lipídico de AmB; AmB, anfotericina B; SNC, sistema nervoso central; LAmB, AmB lipossomal. Fonfe;Reimpresso de Spellberg et al., 2009.

1663

corm icose ainda não foram definidos. D ados lim itados obtidos de um estudo retrospectivo baseiam o uso de cortes congelados intraoperatórios p ara delinear as m argens do tecido infectado, com preservação dos tecidos que não apresentam evidências de infecção. Para o tratam en to da m ucorm icose, é necessário um a equipe m ultidisciplinar, incluindo um internista, um infectologis­ ta e cirurgiões especialistas nos locais de infecção.

TRATAMENTO ANTIFÚNGICO O tratam ento antifúngico prim ário para a m ucorm icose baseia-se em um antibiótico poliênico (Q u a­ d ro 205.1), exceto, talvez, para a infecção localizada leve (p. ex., infecção cutânea suprafascial isolada) em pacientes im u n o co m ­ petentes, que foi erradicada cirurgicam ente. O desoxicolato de anfotericina (AmB) continua sendo o único agente antifúngico aprovado para o tratam ento da m ucorm icose. E ntretanto, as for­ m ulações lipídicas de AmB são significativam ente m enos nefrotóxicas, podem ser adm inistradas em doses m ais altas e podem ser m ais eficazes do que o desoxicolato de AmB para essa finalidade. Não se conhece a dose ideal p ara o tratam ento antifúngico da m ucorm icose. Doses iniciais de 1 m g/kg/dia p ara o desoxicolato de AmB e de 5 a 7,5 m g/kg/dia para a AmB lipossom al (LAmB) e o complexo lipídico de anfotericina B (ABLC) são com um ente adm inistradas a adultos e crianças. Não foi estabelecido se o uso de doses m ais altas irá proporcionar qualquer benefício adicional. Todavia, o escalonam ento da dose de LAmB para 10 m g/kg/dia para o tratam ento da m ucorm icose do SNC pode ser considerado tendo em vista a penetração lim itada dos polienos no cérebro. O escalonam ento da dose de ABLC acim a de 7,5 m g/kg/dia não é aconselhável, devido à falta de dados relevantes. As com binações de equinocandinas-polienos lipídicos m e ­ lhoraram as taxas de sobrevida entre cam undongos com m ucor­ micose dissem inada (incluindo doença do SNC) e foram associa­ das a resultados significativam ente superiores aos obtidos com m onoterapia com polieno em um pequeno estudo retrospectivo envolvendo principalm ente pacientes diabéticos com m u co rm i­ cose rino-órbito-cerebral. Em bora a terapia de com binação possa ser considerada com bases nesses dados lim itados, são necessários ensaios clínicos definitivos para estabelecer se ela oferece qual­ quer vantagem real em com paração com a m onoterapia para a m ucorm icose. Ao contrário da desferroxam ina, o quelante do ferro deferasirox é fungicida para isolados clínicos de M ucorales. Em ca­ m undongos com CAD e m ucorm icose dissem inada, a terapia de com binação com deferasirox-LA m B resultou em m elhora si­ nérgica das taxas de sobrevida. R ecentem ente, foi com pletado o recrutam ento em u m estudo de segurança/eficácia exploradora de fase II, duplo-cego, random izado e controlado p or placebo da terapia adjuvante com deferasirox (20 m g/kg/dia, durante 14 dias)

[o D eferasirox-Am Bisom e T herapy for M ucorm ycosis (DEFEAT M ucor) Study, N C T 00419770]; esse estudo provavelm ente irá elu­ cidar os riscos e benefícios potenciais da terapia de quelação do ferro para a m ucorm icose. O posaconazol é o único azol aprovado pelo FDA com ati­ vidade in vitro co n tra os M ucorales. E ntretanto, os dados de farm acocinética/farm acodinâm ica levantam um a preocupação quanto à segurança de obter níveis in vivo adequados de posaco­ nazol adm inistrado p o r via oral. Além disso, foi constatado que o posaconazol tem eficácia inferior à AmB para o tratam ento da m ucorm icose m urina e não é superior ao placebo no tratam ento da infecção m urina p or R. oryzae. Além disso, a terapia de com ­ binação com posaconazol-polieno não é superior à m onoterapia com polieno para a m ucorm icose m urina. Os papéis das citocinas recom binantes e das transfusões de neutrófilos no tratam ento prim ário da m ucorm icose ainda não estão esclarecidos. D ados lim itados indicam que o oxigênio hiperbárico pode ser útil em centros com experiência técnica e re­ cursos apropriados. Em geral, a terapia antifúngica para a m ucorm icose deve ser continuada até atingir todos os seguintes objetivos: (1) resolução dos sinais e sintom as clínicos de infecção; (2) resolução ou estabi­ lização dos sinais radiográficos residuais de doença em imagens seriadas; e (3) resolução da im unossupressão subjacente. Para pacientes com m ucorm icose que recebem m edicações im unossupressoras, a profilaxia antifúngica secundária deve ser m antida enquanto o esquema im unossupressor estiver sendo adm inistrado.

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S p e llb e rg

CAPÍ T ULO

206

Micoses Superficiais e Micoses Sistêmicas Menos Comuns Carol A. Kauffman MICOSES ENDÊMICAS (FUNGOS DIMÓRFICOS) Os fungos dim órficos existem em nichos am bientais distintos com o bolores que produzem conídios, que são sua form a infecciosa. Nos tecidos a tem peraturas m aiores que 35°C, o fungo filam entoso co n ­ verte-se em form a de levedura. O u tra s m icoses endêm icas - h isto ­ plasm ose, coccidioidom icose e bastom icose - são d isc u tid o s nos C apítulos 199,200 e 201, respectivam ente.

■ ESP0R0TRIC0SE Agente etiológico Sporothrix schenckii é um fungo term icam ente dim órfico encontrado em todo o m undo no musgo, vegetação em decom posição e no solo.

Tratamento e prognóstico As diretrizes para o tratam en to de várias form as de esporotricose foram publicadas pela Sociedade de D oenças Infecciosas da A m é­ rica (Q u a d ro 206.1). O itraconazol é o fárm aco de escolha para a esporotricose Iinfocutânea. Fluconazol é m enos eficaz; voriconazol e posaconazol não foram usados p ara esporotricose. A solução sa­ tu rad a de iodeto de potássio (SSKI) tam bém é eficaz para infecção Iinfocutânea e custa m uito m enos do que o itraconazol. No entanto, SSKI é precariam ente tolerada devido às reações adversas, incluindo gosto m etálico, edem a de glândula salivar, erupção cutânea e febre. A terbinafina parece ser eficaz, m as tem sido utilizada em poucos p a ­ cientes. O tratam ento para esporotricose Iinfocutânea é continuado durante 2-4 sem anas após todas as lesões desaparecerem , em geral durante um total de 3 a 6 meses. Form as pulm onares e osteoarticulares de esporotricose são tratadas com itraconazol p o r pelo m enos 1 ano. Infecção pulm onar grave e esporotricose dissem inada, incluin­ do a que envolve o SNC, são tratadas inicialm ente com anfotericina B (AnB), que é seguida p o r itraconazol após m elhora ser percebida. A terapia supressora ao longo da vida com itraconazol é necessária para pacientes com Aids. A taxa de sucesso para o tratam ento da es­ porotricose Iinfocutânea é de 90-100%, m as outras form as da doença respondem m al à terapia antifúngica.

■ PARAC0CCIDI0ID0MIC0SE

Epidemiologia e patogenia

Agente etiológico

A esporotricose infecta m ais com um ente pessoas que participam de atividades ao ar livre com o paisagism o, jardinagem e plantio de ár­ vores. Os anim ais infectados, especialm ente gatos, p odem transm itir S. schenckii para os seres hum anos. A esporotricose é prim ariam ente um a infecção localizada de tecidos cutâneos e subcutâneos que se segue à inoculação traum ática de conídios. A esporotricose osteoarticular é incom um , oco rren d o m ais frequentem ente em hom ens de m eia-idade que fazem uso abusivo de álcool e a esporotricose p u lm o n ar ocorre quase exclusivam ente em pessoas com doença p u lm o n a r o bstrutiva crônica que in alaram o m icro rg an ism o do m eio am biente. A dissem inação ocorre raram ente, quase sem pre em pacientes acen tu ad am en te im u n o c o m p ro m e tid o s, especialm ente aqueles com Aids.

Paracoccidioides brasiliensis é u m fungo term icam ente dim órfico que é endêm ico em áreas úm idas da A m érica C entral e do Sul, especial­ m ente no Brasil.

Epidemiologia e patogenia A relação hom em -m u lh er notável varia de 14:1 até 70:1 (no Brasil rural). A m aioria dos pacientes é de hom ens de m eia-idade ou ido­ sos das áreas rurais. A paracoccidioidom icose desenvolve-se após a inalação de conídios aerossolizados encontrados no am biente. Para a m aioria dos pacientes, a doença raram ente desenvolve-se no m o ­ m ento da infecção inicial, m as aparece anos m ais tarde, presum ivel­ m ente após reativação de um a infecção latente.

Manifestações clínicas Manifestações clinicas

Diagnóstico O S. schenckii em geral cresce im ediatam ente com o fungo filam en­ toso quando m aterial de lesão cutânea é incubado em tem peratura ambiente. O exame histopatológico do m aterial da biópsia apresenta um a reação m ista granulom atosa e piogênica e leveduras ovais m i­ núsculas ou em form a de charuto são algum as vezes visualizadas com colorações especiais. O teste sorológico não é útil.

Duas síndrom es im portantes estão associadas a paracoccidioidom i­ cose: a form a aguda ou juvenil e a form a crônica ou adulta. A form a aguda é incom um , ocorre principalm ente em pessoas <30 anos de idade e m anifesta-se com o infecção dissem inada do sistem a retículo-endotelial. Indivíduos im unocom prom etidos tam bém podem m ani­ festar este tipo de doença rapidam ente progressiva. A form a crônica da paracoccidioidom icose é responsável po r aproxim adam ente 90% dos casos e afeta pred o m in an tem en te hom ens m ais velhos. A m a­ nifestação prim ária é doença p u lm o n ar progressiva principalm ente nos lobos inferiores, com fibrose. Lesões m ucoctftâneas ulcerativas e nodulares nas narinas e boca - o utra m anifestação com um da p ara­ coccidioidom icose crônica - deve ser diferenciada da leishm aniose (Cap. 212) e carcinom a espinocelular (Cap_. 87).

Diagnóstico O diagnóstico é estabelecido pelo crescim ento do m icrorganism o em cultura. Um suposto diagnóstico pode ser feito p or detecção de levedura distinta de paredes espessas, com m últiplos brotos de colo estreito anexados circunferencialm ente, em m aterial p u rulento ou biópsias de tecidos.

Tratamento e prognóstico O itraconazol é o tratam ento de escolha para paracoccidioidom icose (Q uadro 206.1). O cetoconazol é tam bém eficaz, m as m ais tóxico;

Micoses Superficiais e Micoses Sistêmicas Menos Comuns

Dias ou sem anas após a inoculação, h á desenvolvim ento de um a pápula no local e, em seguida, geralm ente úlcera, m as não é m uito dolorosa. Lesões sem elhantes desenvolvem seqüencialm ente ao lo n ­ go dos canais linfáticos proxim ais à lesão original. A lguns pacientes desenvolvem um a lesão cutânea fixa que pode ser verrucosa ou ulce­ rativa e que perm anece localizada sem extensão linfática. O diagnós­ tico diferencial de esporotricose Iinfocutânea inclui nocardiose, tula­ rem ia, infecção p or m icobactérias não tuberculosas (especialm ente aquelas causadas p or Mycobacterium m arinum ) e leishm aniose. A esporotricose osteoarticular pode se apresentar com o sinovite crôni­ ca ou artrite séptica. A esporotricose p u lm o n ar deve ser diferencia­ da da tuberculose ou outras pneum onias fúngicas. Inúm eras lesões cutâneas ulceradas, com ou sem dissem inação para órgãos viscerais [incluindo o sistem a nervoso central (SNC)], são típicas de esporo­ tricose dissem inada.

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QUADRO 206.1 Tratamento sugerido para micoses endêmicas [ Doença

Terapia de primeira linha

Alternativas/comentários

Itraconazol, 200 mg/dia até 2-4 semanas após lesões desaparecerem

Terbinafina, 500 mg 2x/dia

Esporotricose Cutânea, linfocutânea

SSKI. doses crescentes*

Pulmonar, osteoarticular

Itraconazol, 200 mg/dia 2x/dia por 12 meses

AnB lipídica” para doença pulmonar grave até estável; depois Itraconazol

Disseminada, sistema nervoso central

AnB lipídicab por 4-6 semanas

Itraconazol, 200 mg 2x/dia após AnB por 12 meses Itraconazol, manutenção para pacientes com Aids: 200 mg/dia até contagem de células T CD4+ > 200 |xL por 12 meses

Paracoccidioidomicose Crônica (forma adulta)

Itraconazol, 100-200 mg/dia por 6-12 meses

TMP-SMX, 160/800 mg 2x/dia por 12-36 meses

Aguda (forma juvenil)

AnBc até melhora

Itraconazol, 200 mg 2x/dia após AnB por 12 meses

Branda a moderada

Itraconazol, 200 mg 2x/dia por 12 semanas

Manutenção com itraconazol para pacientes com Aids: 200 mg/dia até contagem de células T CD4 ser > 100 (xL por 6 meses

Grave

AnBc até melhora

Itraconazol, 200 mg 2x/dia após AnB por 12 semanas

Peniciliose

Manutenção com itraconazol: como para doença leve a moderada aA dosagem inicial é de 5-10 gotas 3x/dia na água ou no suco. A dosagem é aumentada semanalmente em 10 gotas por dose, se tolerado, até 40-50 gotas 3x/dia. bA dosagem de AnB lipídica é de 3-5 mg/kg diariamente; a dosagem mais alta deve ser usada quando o sistema nervoso central está envolvido. CA dosagem de AnB deoxicolato é de 0,6-1,0 mg/kg diariamente.

Abreviações: AnB, anfotericina B; SSKI, solução saturada de iodeto de potássio; TMP-SMX, trimetropima-sulfametoxazol.

voriconazol e posaconazol têm sido utilizados com sucesso em al­ guns casos. As sulfonam idas tam bém são eficazes e são os agentes m enos dispendiosos, m as a resposta é m ais lenta e a taxa de recidivas é m aior. Os pacientes gravem ente doentes devem ser tratados com AnB inicialm ente. Os pacientes com paracoccidioidom icose tem um a excelente resposta à terapia, m as a fibrose pulm onar é frequen­ tem ente progressiva em pacientes com doença crônica.

■ PENICILIOSE Agente etiológico

Doenças Infecciosas

O Penicillium marneffei é um fungo term icam ente dim órfico que é endêm ico no solo de determ inadas áreas do Vietnã, Tailândia e vá­ rios outros países do sudeste asiático.

Epidemiologia e patogenia A epidem iologia da peniciliose está ligada aos ratos de bam bu, que estão infectados com o fungo m as raram en te m anifestam a doença. A doença ocorre m ais freq u en tem en te en tre pessoas que m o ram em áreas rurais nas quais os ratos são e ncontrados, m as não h á n e ­ n h u m a evidência de transm issão da infecção diretam ente dos ratos para os seres hum anos. A infecção é rara em ho sp ed eiro s im u n o ­ com petentes e a m aioria dos casos é relatada em pessoas que têm Aids avançada. A infecção resulta da inalação de conídios do m eio am biente. O organism o converte p a ra a fase de levedura nos p u l­ m ões e depois se espalha hem atogenicam ente p ara o sistem a reticuloendotelial.

Manifestações clínicas As m anifestações clínicas da peniciliose im itam aquelas de histoplas­ m ose dissem inada e incluem febre, fadiga, perda de peso e dispnéia, diarréia (em alguns casos), linfadenopatia, hepatosplenom egalia e lesões cutâneas, que aparecem com o pápulas que frequentem ente um bilicam e assem elham -se a m olusco contagioso (Cap. 183).

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Diagnóstico A peniciliose é diagnosticada através da cu ltura de P. marneffei a p a rtir de am ostras de biópsia da pele, m edula óssea ou linfonodo. O organism o geralm ente cresce em um p eríodo de 1 sem ana como um fungo filam entoso que produz u m pigm ento verm elho distintivo. O exame histopatológico de tecidos e esfregaços de sangue ou m a­ terial de lesões cutâneas m ostra m icrorganism os ovais ou elípticos sem elhantes a levedura com septação central e podem rapidam ente estabelecer um suposto diagnóstico.

Tratamento e prognóstico Os pacientes que têm doença grave devem ser tratados inicialm ente com AnB até que sua condição m elhore; a terapia pode ser alterada para itraconazol (Q u a d ro 206.1). Os pacientes que têm sintom as leves p odem ser tratad o s desde o início com itraconazol. Para os pacientes com Aids, a terapia supressiva com itraconazol é reco­ m endada até reconstituição im une (relacionada com a terapia bem sucedida para a infecção pelo H IV com fárm acos antirretrovirais) ser evidente. A peniciliose dissem inada geralm ente é fatal se não for tratada. C om o tratam ento, a taxa de m ortalidade é de aproxim ada­ m ente 10%.

FE0HIF0MIC0SE Nestes organism os com uns do solo (tam bém cham ados de fungos dematiáceos), a m elanina faz com que as hifas e/ou conídios fiquem bem pigm entados (castanho/preto). O term o feohifomicose é usado para descrever qualquer infecção com fungo filam entoso pigm entado. Esta definição engloba duas síndrom es específicas - eum icetom a e crom oblastom icose - bem com o todos os outros tipos de infecções causadas p or estes organism os. É im p o rtan te observar que eumicetom as podem ser causados p o r fungos filam entosos hialinos, bem com o p or fungos filam entosos castanho-negros e que apenas cerca de m etade de todos os m icetom as são causados po r fungos. Actino-

T xnicetos causam o restante (Cap. 162). A m aioria destes fungos causa infecções subcutâneas localizadas após inoculação direta, m as a in ­ fecção dissem inada e infecções focais viscerais graves tam bém ocor­ rem, especialm ente em pacientes im unocom prom etidos.

Agentes etiológicos Um grande núm ero de fungos filam entosos pigm entados pode cau­ sar infecção hum ana. Todos são encontrados no solo ou sobre as plantas, e alguns causam doenças de plantas econom icam ente im por­ tantes. A causa m ais com um de eum icetom a é a espécie Madurella, m as fungos filam entosos hialinos com o as espécies Scedosporium tam bém causam esta síndrom e. As espécies Fonsecaea e Cladophialophora são responsáveis pela m aioria dos casos de crom oblastom icose. A infecção dissem inada e infecções viscerais focais são causadas por um a variedade de fungos dem atiáceos: as espécies Alternaria, Exophiala, Curvularia e Wangiella estão entre os fungos filam entosos mais com uns relatados p or causar infecção hum ana.

Epidemiologia e patogenia A m aioria das infecções, incluindo todos os casos de eum icetom a e cromoblastomicose, é adquirida por inoculação através da pele. Estas duas síndrom es são observadas quase inteiram ente em áreas tropicais e subtropicais e ocorrem principalm ente em trabalhadores rurais que são frequentem ente expostos aos m icrorganism os. A inalação para o trato respiratório superior ou inferior leva a infecção localizada dos seios paranasais e, em pacientes im unocom prom etidos, a p n e u m o ­ nia e algum as vezes dissem inação hem atogênica. Vários organism os, especificamente Cladophialophora bantiana e Rhinocladiella mackensiei são neurotróficos e suscetíveis a causar infecção do SNC.

Manifestações clínicas

Diagnóstico O diagnóstico específico de infecção com um fungo filam entoso pig­ m entado é estabelecido pelo crescimento do organism o na cultura. No entanto, em eumicetoma, um a tentativa de diagnóstico clínico pode ser feita quando um paciente apresenta um a lesão caracterizada por edema, tratos sinusais e grãos. O exame histopatológico e cultura são necessários para assegurar que o agente etiológico é um fungo e não um actinomiceto. Na cromoblastomicose, o diagnóstico baseia-se na dem onstração histológica de corpos escleróticos nos tecidos; a cultura lim ita-se a estabelecer que fungo filam entoso pigm entado está cau­

Tratamento e prognóstico O tratam e n to de eum icetom a e crom oblastom icose envolve tanto a extirpação cirúrgica da lesão com o a utilização de agentes a n ti­ fúngicos. A rem oção cirú rg ica das lesões ta n to de eu m iceto m a com o de crom oblastom icose é m ais eficaz se for realizada antes de o correr dissem inação extensa. N a crom oblastom icose, a crio c iru r­ gia e a terapia com laser têm sido utilizadas com sucesso variável. Os agentes antifúngicos de escolha são itraconazol, voriconazol e posaconazol. A m aio r experiência foi acu m u lad a com itraconazol; h á m enos experiência com os azólicos m ais recentes, que são a ti­ vos in vitro e foram relatados com o eficazes em alguns pacientes. A flucitosina e terb in afin a tam b é m têm sido utilizadas p ara tratar crom oblastom icose. As infecções dissem inadas e focais viscerais são tratadas com o agente antifúngico apropriado; a escolha do agente baseia-se na localização e extensão da infecção, testes in vitro e experiência clíni­ ca com o m icrorganism o infectante específico. O AnB não é eficaz co n tra m uitos desses organism os m as tem sido usado com suces­ so contra outros. N ovam ente, a m aior experiência foi obtida com o itraconazol, que é eficaz p ara infecções localizadas. O voriconazol e o posaconazol são suscetíveis a d esem penhar um papel crescente na terapia de infecções tan to localizadas com o dissem inadas. C ro­ m oblastom icose e eum icetom a são infecções crônicas indolentes difíceis de cu rar sem excisão cirúrgica, m as essas não são doenças potencialm ente fatais. As infecções viscerais dissem inadas ou focais com fungos filam entosos pigm entados em pacientes im unocom pro­ m etidos estão associadas a taxas de m ortalidade altas, a m enos que a im unodepressão possa ser d im in u íd a e agentes antifúngicos eficazes sejam prescritos im ediatam ente.

INFECÇÕES FÚNGICAS OPORTUNISTAS M uitos fungos do am biente podem causar infecção em hospedeiros acentuadam ente im unocom prom etidos, m as dois gêneros de fungos filam entosos hialinos (não pigm entados), Fusarium e Scedosporium, e um gênero sem elhante a levedura, Trichosporon, tornaram -se agen­ tes patogênicos particularm ente proem inentes entre esses pacientes. Espécies de Fusarium e Scedosporium sobrepõem -se com aspergilo­ se invasiva em suas m anifestações clínicas e, quando observados em tecidos, parecem sem elhantes ao Aspergillus. No hospedeiro im u­ nocom petente, esses fungos causam infecções localizadas de pele, estruturas da pele e tecidos subcutâneos, m as seu papel na infecção dissem inada será enfatizado nesta seção.

■ FUSARIOSE Agente etiológico Espécies de Fusarium, que são encontradas em todo o m undo no solo e nas plantas, têm surgido com o os principais oportunistas em p a ­ cientes acentuadam ente im unocom prom etidos.

Epidemiologia e patogenia A m aioria das infecções hum anas ocorre após inalação de conídios, mas a ingestão e inoculação direta tam bém pode levar à doença. Um surto de ceratite grave p or Fusarium entre usuários de lentes de con­ tato m oles foi atribuído a u m a determ in ad a m arca de solução para lentes de contato e casos isolados de lentes de contatos que haviam sido contam inadas. A infecção dissem inada é relatada com mais fre-

Micoses Superficiais e Micoses Sistêmicas Menos Comuns

O eum icetom a é um a infecção subcutânea e cutânea crônica que geralm ente ocorre nas extrem idades inferiores e que é caracteriza­ da por edem a, desenvolvim ento de tratos sinusais e aparecim ento de grãos que são na verdade colônias de fungos secretados do trato sinu­ sal. À m edida que a infecção progride, a fascia adjacente e estruturas ósseas tornam -se envolvidas. A doença é indolente e desfigurante, evoluindo lentam ente ao longo dos anos. As com plicações incluem fraturas de ossos infectados e superinfecções bacterianas. A crom oblastom icose é um a infecção subcutânea indolente ca­ racterizada p or lesões indolores nodulares, verrucosas ou sem elhan­ tes a placas que ocorrem predom inantem ente nas extrem idades in ­ feriores e crescem lentam ente durante m eses ou anos. Raram ente há extensão para estruturas adjacentes, com o observado com eum iceto­ ma. As conseqüências de longo prazo incluem superinfecção bacte­ riana, linfedem a crônico e (raram ente) desenvolvim ento carcinom a espinocelular. Fungos filam entosos dem atiáceos são a causa m ais com um de sinusite fúngica alérgica e um a causa m enos com um de sinusite fú n ­ gica invasiva. Ceratite ocorre com a inoculação da córnea. M uitos p a ­ cientes, incluindo alguns que estão im unocom prom etidos, desenvol­ vem apenas infecção localizada m anifestada p or lesões subcutâneas sem elhantes a cistos no local da inoculação. O utros pacientes im u n o ­ com prom etidos têm pneum onia e infecção dissem inada, incluindo o envolvim ento do SNC e são bastante doentes.

sando a infecção. C orpos escleróticos são form as fúngicas septadas, m arrom escuras, com paredes espessas sem elhantes a grandes leve­ duras e definem a síndrom e. Para infecções dissem inadas e infecções focais não subcutâneas, o crescim ento do m icrorganism o é essencial para diferenciar a infecção com um fungo filam entoso hialino (p.ex., Aspergillus ou Fusarium) daquela causada por fungo filam entoso pig­ m entado. Não há m étodos sorológicos ou baseados em não cultura atualm ente disponíveis para auxiliar no diagnóstico de feohifomicose.

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quência em pacientes que têm um a neoplasia maligna hem atológica, são neutropênicos, receberam transplante de células-tronco ou de órgão sólido ou tem um a queim adura grave.

Manifestações clínicas

Manifestações clínicas

Em pessoas im unocom petentes, as espécies Fusarium causam in ­ fecções localizadas de vários órgãos. Esses organism os com um ente causam ceratite fúngica, que pode estender-se para a câm ara a n ­ terio r do olho, causar p e rd a de visão e exigir tran sp la n te de c ó r­ nea. A onicom icose causada p o r espécies de F usarium , e m b o ra basicam ente um ab orrecim ento em pacientes im unocom petentes, é um a fonte de dissem inação hem atogênica subsequente e deve ser agressivam ente buscada e tratad a em pacientes neutropênicos. Em p acientes p ro fu n d am e n te im u n o c o m p ro m e tid o s, u m a fusariose é angioinvasiva e as m anifestações clínicas im itam aquelas da as­ pergilose. A infecção p u lm o n ar é caracterizada p or m últiplas lesões nodulares. A infecção sinusal provavelm ente leva a invasão de es­ tru tu ra s adjacentes. O corre fusariose dissem inada principalm ente em pacientes n e u tro p ê n ic o s com neoplasias m alignas h e m a to ló ­ gicas e em receptores de transplante de células-tronco alogênicas, especialm ente aqueles com doença do enxerto-versus-hospedeiro. A fusariose dissem inada difere da aspergilose d issem inada pois as lesões de pele são extrem am ente com uns com fusariose; as lesões são nodulares ou necróticas, são geralm ente dolorosas e aparecem ao longo do tem po em locais diferentes.

E ntre as pessoas im unocom petentes, espécies de Scedosporium são um a causa im portante de eum icetom a. A ceratite com o resultado da inoculação da córnea é um a infecção que am eaça a visão. Em pacien­ tes que ten h am neoplasias m alignas hem atológicas (especialm ente leucem ia aguda com n e u tro p en ia), receptores de transplantes de órgãos sólidos ou de células-tronco, e pacientes que recebem glico­ corticoides, espécies de Scedosporium são angioinvasivas, causando pneum onia e dissem inação generalizada com abscessos. A infecção pulm onar im ita aquela causada p o r aspergilose; nódulos, cavidades e infiltrados lobares são com uns. A infecção dissem inada envolve a pele, coração, cérebro, e m uitos outros órgãos. As lesões cutâneas não são tão com uns ou tão dolorosas quanto as da fusariose.

Diagnóstico A ab o rd ag em d iag n o stic a g eralm en te inclui ta n to a d o c u m e n ­ tação do crescim ento de espécies de F usarium a p a rtir de tecido envolvido e d em o n stração de invasão p o r técnicas histo p ato ló g icas ou m icrobiológicas que apresentam hifas septadas em tecidos ou aspirados. É difícil diferenciar o m icro rg an ism o de espécies de Aspergillus em tecidos; assim , a identificação com a c u ltu ra é o b ri­ gatória. U m a dica d iagnostica ex tre m a m en te útil é o c resc im e n ­ to em h e m o c u ltu ra s, que são positivas em até 50% dos p acientes com fusariose d issem inada. N e n h u m a técn ica sorológica ou não b aseada em c u ltu ra está disponível a tu a lm e n te p a ra au xiliar no d iagnóstico.

Tratamento e prognóstico

Doenças Infecciosas

As espécies de Fusarium são resistentes a m uitos agentes antifúngi­ cos. Uma form ulação lipídica de AnB (pelo m enos 5 m g/kg p or dia), voriconazol (200-400 m g duas vezes p or dia) ou posaconazol (400 m g duas vezes po r dia) é recom endada. M uitos m édicos usam tanto um a form ulação lipídica de AnB com o voriconazol ou posaconazol porque a inform ação de suscetibilidade não está disponível quando a terapia deve ser iniciada. Os níveis séricos do fárm aco devem ser m onitorados tanto com um azólico para assegurar que a absorção é adequada com o com voriconazol para evitar toxicidade. As taxas de m ortalidade para fusariose dissem inada foram de até 85%. C om a terapia antifúngica observada anteriorm ente, as taxas de m o rtalid a­ de caíram p ara aproxim adam ente 50%. N o entanto, se a neutropenia persistir, a taxa de m ortalidade aproxim a-se de 100%.

■ SCED0SP0RI0SE Agente etiológico

Diagnóstico O diagnóstico depende do crescim ento de espécies de Scedosporium a p a rtir de tecido envolvido e de dem o n stração de invasão p o r téc­ nicas histopatológicas ou m icrobiológicas que m o stram hifas sep­ tadas em tecidos ou aspirados. A evidência p o r cu ltura é essencial p o rq u e as espécies de Scedosporium são difíceis de diferenciar de Aspergillus nos tecidos. A d e m o n stra çã o de invasão dos tecidos é essencial, pois estes fungos filam entosos am bientais ubíquos p o ­ dem ser m eros contam inantes ou colonizadores. S. prolificans pode crescer em hem oculturas, m as S. apiosperm um em geral não cresce. N ão há m étodos de diag n ó stico sorológicos ou não baseados em cultura disponíveis p ara auxiliar no diagnóstico.

Tratamento e prognóstico As espécies de Scedosporium são resistentes a AnB, equinocandinas e alguns azólicos. O voriconazol é o agente de escolha para S. apios­ perm um e posaconazol tam bém foi utilizado para esta infecção. S. prolificans é resistente in vitro para quase todos os agentes antifúngi­ cos disponíveis; a adição de agentes com o a terbinafina a um esque­ m a com voriconazol foi ten tad o po rq u e os dados in vitro sugerem sinergia possível contra algum as cepas de S. prolificans. As taxas de m ortalidade são de até 65-75% para S. apiospermum e 85-100% para 5. prolificans. A s taxas de m ortalidade para a infecção p o r S. apiosper­ m um dim inuíram para 40-50% com a utilização de voriconazol, mas aquelas para infecção dissem inada po r S. prolificans perm anecem ex­ trem am ente elevadas.

■ TRIC0SP0R0N0SE Agente etiológico O gênero Trichosporon contém m uitas espécies, sendo que algumas causam infecção localizada de pelos e unhas. O principal patógeno responsável pela infecção invasiva é o Trichosporon asahii. Espécies de Trichosporon crescem com o colônias sem elhafites a leveduras in vitro; in vivo, no entanto, tam bém se podem observar hifas, pseudohifas e artroconídios.

Epidemiologia e patogenia

Epidemiologia e patogênese

Essas leveduras são com um ente encontradas no solo, esgotos e água e em casos raros podem colonizar a pele h u m an a e o trato gastrintesti­ nal hum ano. A m aioria das infecções ocorre após inalação de fungos ou entrada através de cateteres venosos centrais. O corre infecção sis­ têm ica quase exclusivam ente em hospedeiros im unocom prom etidos, incluindo aqueles que apresentam neoplasias m alignas h em atoló­ gicas, são neutropênicos, receberam transplante de órgão sólido ou estão recebendo glicocorticoides.

S. apiospermum é encontrado em todo o m u n d o em clim as tem p e­ rados em planícies de maré, m anguezais, lagoas, estrum e e solo. Este m icrorganism o é conhecido com o um a causa de pneum onia, infec­ ção dissem inada e abcesso cerebral em vítim as de quase-afogam ento. S. prolificans tam bém é encontrado no solo, m as é m ais geografica­ m ente restrito; a m aioria dos casos é relatada da E spanha e A ustrá­

A tric o sp o ro n o se d isse m in a d a assem elha-se a can d id íase invasi­ va, e fungem ia é m uitas vezes a m anifestação in icial da infecção. P neum onia, lesões cutân eas e sín d ro m e de sepse são com uns. As lesões cutâneas com eçam com o páp u las o u n ó d u lo s cercados p o r

O gênero Scedosporium inclui vários patógenos. As principais causas de infecções hum anas são Scedosporium apiospermum , que em seu estado sexual é denom inado Pseudallescheria boydii e S. prolificans. O complexo de S. apiospermum engloba várias espécies, m as será cha­ m ado aqui sim plesm ente de S. apiospermum.

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lia. A infecção ocorre predom inantem ente através de inalação de co­ nídios, m as a inoculação direta através da pele ou no olho tam bém pode ocorrer.

Manifestações clínicas

eritem a e evoluem p a ra necrose central. A fo rm a crô n ic a d a in ­ fecção im ita candidíase h epatoesplênica (candidíase d issem in ad a crônica).

Diagnóstico O diagnóstico de infecção sistêm ica p or Trichosporon é estabelecida pelo crescim ento do m icrorganism o a p a rtir de tecidos envolvidos ou a p a rtir de sangue. O exame histopatológico de um a lesão c u tâ ­ nea que apresenta um a m istura de form as de levedura, artroconídios e hifas pode levar a um suposto diagnóstico precoce presuntiva de tricosporonose. O teste de aglutinação do látex para antígenos criptocócicos no soro pode ser positivo em pacientes com tricosporonose dissem inada porque T. asahii e Cryptococcus neoformans partilham antígenos de polissacarídios.

Tratamento e prognóstico As taxas de resposta a AnB têm sido decepcionantes e m uitos isola­ dos de Trichosporon são resistentes in vitro. O voriconazol parece ser o agente antifúngico de escolha e é usado em um a dosagem de duas vezes p or dia de 200-400 mg. As taxas de m ortalidade p or infecção dissem inada po r Trichosporon têm sido de até 70%, m as devem d i­ m inuir com o uso de azólicos m ais recentes, com o o voriconazol; no entanto, os pacientes que perm anecem neutropênicos são propensos a sucum bir a esta infecção.

Diagnóstico As infecções p o r M alassezia são diagnosticadas clinicam ente na m aioria dos casos. Se raspagens forem recolhidas num a lâm ina de m icroscópio em que foi colocada um a gota de hidróxido de potássio, observa-se um a m istura de leveduras em brotam ento e hifas septadas curtas. A fim de cultivar M. fu r fu r desses pacientes nos quais a infec­ ção dissem inada é suspeita, deve-se adicionar azeite estéril ao meio.

Tratamento e prognóstico Crem es e loções tópicas, com o xam pu de sulfeto de selênio, xam pu ou crem e de cetoconazol, crem e de terbinafina e crem e de ciclopirox, são eficazes no tratam ento de infecções p o r Malassezia e em geral são adm inistrados durante 2 sem anas. Os crem es esteroides tópicos le­ ves são po r vezes utilizados para tratar a derm atite seborreica. Para a doença extensa, itraconazol (200 m g/dia) ou fluconazol (200 m g/dia) pode ser usado durante 5-7 dias. Os casos raros de fungem ia causa­ da p o r espécies de Malassezia são tratados com AnB ou fluconazol, rem oção im ediata do cateter e descontinuação das infusões lipídi­ cas parenterais. As infecções cutâneas p o r Malassezia são benignas e autolim itadas, em bora recorrências sejam com uns. O resultado de infecção sistêmica depende das condições subjacentes do hospedeiro, m as a m aioria das crianças passa bem .

■ INFECÇÕES POR DERMATÓFIT0S (FUNGO FILAMENTOSO) Agentes etiológicos

INFECÇÕES CUTÂNEAS SUPERFICIAIS As infecções fúngicas da pele e estruturas da pele são causadas po r fungos filam entosos e leveduras que não invadem tecidos m ais p ro ­ fundos, m as sim causam a doença apenas p or habitar as cam adas su ­ perficiais da pele, folículos pilosos e unhas. Estes agentes são a causa mais com um de doenças fúngicas de seres hum anos, m as apenas ra ­ ram ente causam infecções graves.

Os fungos filam entosos que causam infecções de pele em hum anos incluem os gêneros Trichophyton, M icrosporum e Epiderm ophyton. Estes organism os, que não são com ponentes da flora n orm al da pele, podem viver dentro das estruturas queratinizadas da pele - portanto o term o derm atófito.

Epidemiologia e patogenia

Manifestações clínicas

Manifestações clínicas

As espécies de Malassezia causam tin h a versicolor (tam bém cham ada de pitiríase versicolor), foliculite e derm atite seborreica. A tinha ver­ sicolor apresenta-se com o placas redondas descam ativas planas de pele hipo ou hiperpigm entada no pescoço, tórax ou p arte superior dos braços. As lesões são geralm ente assintom áticas, m as podem ser pruriginosas. Elas podem ser confundidas com vitiligo, m as esse não é descamativo. A foliculite ocorre nas costas e no tórax e im ita a fo ­ liculite bacteriana. A derm atite seborreica m anifesta-se com o lesões pruriginosas eritem atosas irregulares nas sobrancelhas, bigode, p re ­ gas nasolabiais e couro cabeludo. As lesões no couro cabeludo são denom inadas tam pão de berço em bebês e caspa nos adultos. A der­ m atite seborreica pode ser grave em pacientes com Aids avançada. A fungem ia e a infecção dissem inada raram ente ocorrem com espécies de Malassezia - quase sem pre em recém -nascidos prem aturos que recebem preparações lipídicas parenterais através de um cateter ve­ noso central.

A infecção p or derm atófitos da pele é frequentem ente cham ada de tinha (ringworm). Este term o é confuso n a língua inglesa porque os verm es (w orm ) não estão envolvidos. Tinea, a palavra latina para worm, descreve a natureza serpenteante das lesões cutâneas e é um a designação m enos confusa que é usada ju ntam ente com o nom e da parte do corpo acom etida - p.ex., tin ea capitis (tinha de cabeça), ti­ nea pedis (tinha de pé), tinea corporis (tinha corporal), tinea cruris (tinha de virilha) e tinea unguium (tinha ungueal, em bora a infecção nesse local seja m ais frequentem ente cham ada de onicom icose). A tinha de cabeça ocorre m ais com um ente em crianças de 3-7 anos de idade. As crianças com tin h a de cabeça geralm ente apresen­ tam placas escam ativas bem dem arcadas em que as hastes capilares são quebradas logo acim a da pele; pode o co rrer alopecia. A tinha corporal m anifesta-se p o r lesões descam ativas, pruriginosas, a n u ­ lares bem dem arcadas que sofrem claream ento central. Geralm ente, um a ou várias pequenas lesões estão presentes. Em alguns casos, a

Agentes etiológicos A levedura lipofílica M alassezia é na verdade dim órfica pois vive na pele na fase de levedura, m as transform a-se na fase filam entosa quando causa a doença. Das sete espécies, seis são agrupadas em al­ guns sistemas de classificação com o o com plexo M. furfur; todos os seis destas espécies requerem lipídios exógenos para crescim ento. A sétim a espécie, M. pachydermatis, é tam bém lipofílica m as não tem um requisito absoluto para lipídios.

Epidemiologia e patogenia

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Micoses Superficiais e Micoses Sistêmicas Menos Comuns

As espécies Malassezia fazem p arte da flora h u m an a nativa enco n ­ trada no estrato córneo das costas, tórax, couro cabeludo e face áreas ricas em glândulas sebáceas. A doença é m ais com um em áreas úm idas do m undo. Os organism os não invadem abaixo do estrato córneo e geralm ente desencadeiam pouca ou n en h u m a resposta in ­ flamatória.

Os derm atófitos ocorrem no m u n d o todo, e infecções com esses o r­ ganism os são extrem am ente com uns. A lguns organism os causam doenças apenas em seres h u m an o s e p o d em ser transm itidos p or contato interpessoal e p o r fôm ites, tais com o escovas de cabelo ou pisos m olhados que foram contam inados p or pessoas infectadas. Vá­ rias espécies causam infecções em cães e gatos e podem ser facilm en­ te transm itidas a p a rtir destes anim ais para os hum anos. Finalm ente, alguns derm atófitos são transm itidos a p a rtir do contato com o solo. A form a em anel típica das lesões cutâneas é resultado do crescim en­ to para o exterior de m icrorganism os em um padrão centrífugo no estrato córneo. A invasão fúngica das unhas geralm ente ocorre atra­ vés das placas ungueais laterais ou superficiais e, em seguida, disse­ m ina através das unhas, quando as hastes capilares são invadidas, os organism os podem ser encontrados ou dentro do eixo ou circundando-o. Os sintom as são causados pela reação inflam atória induzida po r antígenos fúngicos e não pela invasão dos tecidos. As infecções po r derm atófitos ocorrem m ais com um ente em pacientes do sexo m asculino do que em pacientes do sexo fem inino, e dem onstrou-se que a progesterona inibe o crescim ento de derm atófitos.

■ INFECÇÕES POR LEVEDURAS

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QUADRO 206.2

Tratamento sugerido para infecções por tinha extensa e onicomicose Dosagem sugerida

Comentários

Terbinafina

250 mg/dia durante 1 -2 semanas

Reações adversas mínimas com período curto de tratamento

itraconazol3

200 mg/dia durante 1-2 semanas

Reações adversas mínimas com período curto de tratamento exceto para interações medicamentosas

Terbinafina

250 mg/dia durante 3 meses

Ligeiramente superior ao itracozanol; monitorar para detecção de hepatotoxicidade

Itraconazol3

200 mg/dia durante 3 meses ou 200 mg 2x/ dia por 1 semana a cada mês por 3 meses

Interações medicamentosas freqüentes; monitorar para detecção de hepatotoxicidade; raramente causa hipopotassemia, hipertensão, edema; uso com cautela em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva

I Agente antifúngico Infecção cutânea por tinha extensa

Onicomicose

aCápsulas de itraconazol requerem alimento e ácido gástrico para absorção, enquanto a solução de itraconazol é tomada com estômago vazio.

tinha corporal pode envolver a m aior parte do tronco ou m anifestar-se com o foliculite com form ação de pústula. A erupção deve ser d i­ ferenciada da derm atite de contato, eczem a e psoríase. A tin h a de virilha é observada quase que exclusivamente em hom ens. A erupção perineal é eritem atosa e pustulosa, tem um a borda escam osa distinta, não têm lesões satélites e em geral é pruriginosa. A erupção deve ser diferenciada da candidíase intertriginosa, eritrasm a e psoríase. A tin h a de pé tam bém é m ais com um entre os hom ens do que entre as m ulheres. G eralm ente com eça nos espaços interdigitais dos dedos dos pés; descam ação, m aceração, e p ru rid o são aco m p an h a­ dos pelo desenvolvim ento de um a erupção p ruriginosa descam ativa ao longo das superfícies lateral e plan tar dos pés. Frequentem ente ocorre hiperceratose das plantas dos pés. A tin h a de pé tem sido im ­ plicada na celulite de extrem idade inferior, pois estreptococos e esta­ filococos podem ganhar a entrada para os tecidos através de fissuras entre os dedos. A onicom icose afeta as unhas dos pés m ais frequen­ tem ente do que as unhas das m ãos e é m ais com um entre pessoas que têm tinha de pé. A u n h a fica espessa e m uda de cor e pode esfarelar; quase sem pre ocorre onicólise. A onicom icose é m ais com um em idosos e em pessoas com doenças vasculares, diabetes m elito e traum atism o das unhas. A infecção fúngica deve ser diferenciada da psoríase, que pode m im etizar onicom icose, m as geralm ente tem le­ sões cutâneas associadas.

Diagnóstico

Doenças Infecciosas

M uitas infecções por derm atófitos são diagnosticadas p o r sua apa­ rência clínica. Se houver dúvida q u a n to ao diagnóstico, com o é frequentem ente o caso em crianças com tin h a de cabeça, devem -se colher raspagens da b o rd a da lesão com u m a lâm ina de b isturi, e transferi-las para um a lâm ina onde se adiciona um a gota de hidróxi­ do de potássio e elas são exam inadas no m icroscópio para detecção de presença de hifas. As culturas são indicadas, se houver suspeita de surto ou o paciente não responder à terapia. A cultura da un h a é es­ pecialm ente útil com o ajuda para decisões tanto sobre o diagnóstico com o sobre o tratam ento.

Tratamento e prognóstico As infecções p o r derm atófitos geralm ente respondem à terapia tó ­ pica. Loções ou sprays são m ais fáceis de aplicar do que crem es em grandes áreas ou em locais com m uitos pelos. Particularm ente para

1670

tin h a de virilha, a área afetada deve ser m antida tão seca quanto possível. Q uando os pacientes apresentam lesões cutâneas extensas, itraconazol oral ou terbinafm a podem acelerar a resolução (Q uadro 206.2). A terbinafina interage com m enos fárm acos do que o itraco­ nazol e em geral é o agente de prim eira linha. O nicom icose não res­ ponde a terapia tópica, em bora esm alte de ciclopirox aplicado diaria­ m ente durante um ano seja ocasionalm ente benéfico. O itraconazol e a terbinafina acum ulam na lâm ina ungueal e podem ser usados para tratar onicom icose (Q u a d ro 206.2). Estes agentes são mais eficazes e m ais bem tolerados do que a griseofulvina e o cetoconazol. A decisão principal a ser feita em relação à terapia é se o grau de envolvim ento ungueal justifica a utilização de agentes antifúngicos sistêm icos que têm efeitos adversos, podem interagir com outros fárm acos e são ca­ ros. O tratam ento p or razões estéticas som ente não é incentivado. As recidivas de tinha de virilha e tin h a de pé são com uns e devem ser tratadas precocem ente com crem es tópicos para evitar o desenvolvi­ m ento de doença mais extensa. As recidivas de onicom icose ocorrem após tratam ento em 25-30% dos casos.

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Ruan

CAPÍ T ULO

207 .i

Infecção por Pneumocystis A. George Smulian Peter D. Walzer DEFINIÇÃO E DESCRIÇÃO O P neum ocystis é um patógeno p u lm o n a r fúngico o p o rtu n ista , que constitui um a causa im portante de p n eu m o n ia em h o sp ed ei­ ros im unocom prom etidos. E m bora os m icrorganism os do gênero Pneumocystis sejam m uito sem elhantes em term os m orfológicos, são geneticam ente diversos e específicos do hospedeiro. O P.jirovecii in ­ fecta seres hum anos, enquanto o P. carinii - a espécie original, des­ crita em 1909 - infecta ratos. Para m aior clareza, neste capítulo será usada apenas a designação do gênero, Pneumocystis. Os estágios de desenvolvim ento do m icrorganism o incluem a form a trófica, o cisto e o pré-cisto (um estágio interm ediário). É provável que o ciclo biológico do Pneum ocystis envolva reprodução sexuada e assexuada, em bora a com provação definitiva aguarde o d e­ senvolvim ento de um sistem a de cultura confiável. O Pneumocystis contém vários grupos antigênicos diferentes, dos quais os mais p ro e ­ m inentes são a glicoproteína principal de superfície (GPS), de 95 a 140 kDa, e a quexina (KEX1).

EPIDEMIOLOGIA Inquéritos sorológicos dem onstraram que a distribuição do Pneumocystis é m undial e a m aioria das crianças saudáveis é exposta a ele por volta de 3 a 4 anos de idade. A transm issão pelo ar foi docum entada em estudos feitos com anim ais, enquanto a de um a pessoa para outra foi sugerida p o r surtos hospitalares de p neum onia p o r Pneum ocystis (PPc) e pela análise epidem iológica m olecular de isolados. Os dados sugerem que o cisto constitui a for­ m a transmissível.

A

■ PATOGENIA E PATOLOGIA

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Os pacientes com PPc desenvolvem dispnéia, febre e tosse im produ­ tiva. Pacientes infectados pelo HIV em geral ficam doentes por várias sem anas e podem ter m anifestações relativam ente sutis. Os sintom as em pacientes não infectados pelo H IV d u ram m enos e costum am co­ m eçar após a dose de glicocorticoide ter sido dim inuída. Um alto ín ­ dice de suspeita e u m a anam nese abrangente são fundam entais para a detecção precoce. Os achados físicos incluem taquipneia, taquicardia e cianose, m as a auscultação pu lm o n ar revela poucas anorm alidades. A re d u ­ ção da pressão arterial de oxigênio (Pao2)> o aum ento do gradiente de oxigênio alveolar-arterial (P ao2 - P a o 2) e a alcalose respiratória são evidentes. A capacidade de difusão está reduzida e pode-se n o ­ tar captação pesada com técnicas de im agens nucleares inespecíficas (cintilografia com gálio). Foram relatadas concentrações séricas ele­ vadas de desidrogenase láctica, refletindo a lesão do parênquim a p ul­ m onar, e de fi-D-glicana, um com ponente da parede celular dos fu n ­ gos; todavia, essas elevações não são específicas da infecção da PPc. Os achados clássicos na radiografia de tórax consistem em infil­ trados bilaterais difusos que com eçam nas regiões peri-hilares (Fig. 207.1 A), m as várias m anifestações atípicas (densidades nodulares, lesões cavitárias) tam bém foram relatadas. O corre pneum otórax, cujo tratam ento costum a ser difícil. No início da evolução da PPc, a radiografia de tórax pode ser norm al, em bora a TC pulm onar de alta resolução possa revelar opacidades em form a de vidro fosco nesse estágio (Fig. 207.1J3). A inda que o Pneum ocystis em geral perm aneça confinado aos pulm ões, houve casos de infecção dissem inada tanto em pacientes infectados pelo H IV quanto em não infectados. Os locais com uns de acom etim ento são os linfonodos, o baço, o fígado e a m edula óssea.

■ DIAGNÓSTICO Devido à natureza inespecífica do quadro clínico, o diagnóstico deve basear-se na identificação específica do m icrorganism o. Um diagnós­ tico definitivo é feito m ediante coloração histopatológica. Colorações tradicionais de parede celular com o a m etenam ina de p rata coram seletivam ente a parede dos cistos de Pneumocystis, enquanto reagen­ tes com o o corante de W right-G iem sa coram os núcleos de todos os estágios de desenvolvim ento. A im unofluorescência com anticorpos m onoclonais é m ais sensível e específica que as colorações histológi­ cas. A amplificação do D N A p o r PCR pode vir a fazer parte da rotina diagnóstica, porém pode não diferenciar a colonização da infecção. O diagnóstico b em -sucedido da PPc dep en d e da obtenção de am ostras adequadas. Em geral, os diferentes procedim entos diag­ nósticos são m ais produtivos em pacientes infectados pelo H IV do que nos demais, p or causa d a carga m ais alta de organism os nos p ri­ m eiros. A indução de escarro e os lavados orais ganharam populari­ dade com o as técnicas sim ples não invasivas, m as requerem pessoal treinado e dedicado. A broncoscopia com fibra óptica com LBA, que fornece inform ação sobre a carga do m icrorganism o, a resposta infla­ m atória do hospedeiro e a presença de outras infecções oportunistas continuam a ser a base do diagnóstico de infecção po r Pneum ocys­ tis. A biópsia transbrônquica e a p u lm o n ar aberta, os procedim entos m ais invasivos, são usadas apenas q u ando não se consegue fazer o diagnóstico pelo LBA.

Infecção por Pneumocystis

Os estudos realizados nesses últim os anos m ostraram que o P neu­ mocystis coloniza com um ente os pacientes im unossuprim idos ou que apresentam doença p ulm onar obstrutiva crônica. Essa colonização desencadeia um a resposta inflam atória e está associada a um declínio da função pulm onar. Os fatores do hospedeiro que predispõem ao desenvolvim ento de PPc incluem defeitos da im unidade celular e hum oral. O risco de PPc entre pacientes infectados pelo H IV aum enta acentuadam ente quando as contagens de células T CD4+ caem p ara m enos de 200/pL. O utras pessoas em risco de PPc são os pacientes que recebem agen­ tes im unossupressores (em particular glicocorticoides) para o câncer ou transplante de órgãos; os que recebem agentes biológicos com o inflixim abe e etanercepte para artrite reum atoide e doença in testi­ nal inflam atória; crianças com im unodeficiência prim ária e lactentes prem aturos subnutridos. As principais células efetoras do h ospedeiro contra Pneumocystis são os m acrófagos alveolares, que ingerem e destroem o m icrorganis­ mo, liberando um a variedade de m ediadores inflam atórios. Os m i­ crorganism os em proliferação continuam extracelulares dentro dos alvéolos, aderindo firm em ente às células do tipo I. O dano alveolar resulta em m aior perm eabilidade alveolar-capilar e em an orm alida­ des do surfactante, inclusive um a queda dos fosfolipídios e aum ento das proteínas A e D do surfactante. A resposta inflam atória do hospe­ deiro à lesão pulm onar acarreta aum entos dos níveis de interleucina 8 e das contagens de neutrófilos no líquido do lavado broncoalveolar (LBA). Essas alterações se correlacionam com a gravidade da doença.

Em cortes pulm onares corados com hem atoxilina e eosina, os al­ véolos ficam cheios de um a espum a típica, o exsudato vacuolado. A doença grave pode incluir edem a intersticial, fibrose e form ação de m em brana hialina. As alterações inflam atórias no hospedeiro em ge­ ral consistem em hipertrofia de células alveolares do tipo II, um a res­ posta reparadora típica e um infiltrado intersticial discreto de células m ononucleares. Lactentes su b n u trid o s exibem o infiltrado intenso de células plasm áticas que deu à doença sua denom inação inicial de pneum onia intersticial de células plasmáticas.

1671

■ EVOLUÇÃO E PROGNÓSTICO No caso típico de PPc sem tratam ento, a dificuldade respiratória p ro ­ gressiva leva à m orte. O tratam ento é m ais eficaz quando instituído cedo, antes que haja dano alveolar extenso. Se o exam e do escarro induzido não for diagnóstico e o LBA não pu d er ser feito a tem po, o tratam ento em pírico da PPc é um a m edida razoável. No entanto, tal prática não elim ina a necessidade de um diagnóstico etiológico específico. Com a m elhora no tratam ento da infecção pelo H IV e de suas com plicações, as taxas de m o rtalidade da PPc entre pacientes infectados pelo H IV é de 0 a 15 %. Em contrapartida, as taxas de m orte precoce perm anecem altas entre pacientes que precisam de ventilação m ecânica (60%) e aqueles não infectados pelo H IV (40%).

TRATAMENTO

Doenças Infecciosas 1672

Infecções por Pneumocystis

O sulfam etoxazol-trim etoprim a (SM X-TM P), que age inibindo a síntese de ácido fólico, é considerado o fárm aco de escolha para todas as form as de PPc (Q u ad ro 207.1). O tratam ento prossegue p or 14 dias nos pacientes não infectados pelo H IV e p or 21 dias nos infectados pelo HIV. C om o os últim os respondem m ais lenta­ m ente que os prim eiros, é p rudente aguardar 7 dias após o início do tratam ento antes de concluir que ele falhou. Os pacientes não infectados pelo H IV toleram bem o tratam ento com SMX-TMP, enquanto 50% daqueles infectados pelo H IV apresentam reações adversas sérias. Dispõe-se de vários esquem as alternativos para o tratam ento dos casos leves ou m oderados de PPc (P a o 2 de > 70 m m H g ou Pao 2 - Pao2 < 35 m m H g respirando ar am biente). A T M P m ais dapsona e a clindam icina m ais prim aq u in a são quase tão efica­ zes quanto o SMX-TMP. A dapsona e a prim aq u in a não devem ser adm inistradas a pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD). A atovaquona é m enos efetiva que o SMX-TMP, porém m ais b em tolerada. C om o o Pneumocystis não

tem ergosterol, não é suscetível aos agentes antifúngicos que ini­ bem a síntese do ergosterol. Os esquemas alternativos recom endados para o tratam ento da PPc m oderada ou grave (P ao2 ^ 70 m m H g ou Pao2 - Pao2 ^ 35 m mHg) são pentam idina parenteral, clindam icina parenteral mais prim aquina ou trim etrexato m ais leucovirina. A clindam icina pa­ renteral mais prim aquina pode ser m ais eficaz que a pentam idina. Evidências m oleculares de resistência às sulfonam idas e à atovaquona surgiram en tre isolados clínicos de Pneumocystis. E m bora a exposição prévia a sulfonam idas seja um fator de ris­ co, essa resistência tam bém ocorreu em pacientes infectados pelo H IV que nunca haviam recebido sulfonam idas. O resultado do tratam ento parece estar ligado m ais fortem ente a m edidas trad i­ cionais - p or exemplo, escores elevados de APACHE III (do inglês Acute Physiology, Age, Chronic Health Evaluation III - fisiologia aguda, idade, avaliação crônica da saúde), necessidade de ventila­ ção com pressão positiva, intubação tardia e desenvolvim ento de pneum otórax - do que à presença de m arcadores m oleculares de resistência às sulfonam idas. A instituição precoce de terapia antirretroviral quando p a ­ cientes infectados pelo H IV apresentam PPc tem sido associada a um a m elhora das taxas de sobrevida, porém deve-se dispensar um a atenção cuidadosa para o possível desenvolvim ento da sín­ drom e inflam atória de reconstituição im une. Os pacientes in ­ fectados pelo H IV costum am apresentar deterioração da função respiratória logo após receberem fárm acos a n ti-Pneumocystis. A adm inistração adjuvante de doses gradativam ente m enores de gli­ cocorticoides a pacientes infectados pelo H IV com PPc m oderada ou grave pode evitar esse problem a e m elhorar a taxa de sobrevida (Q uadro 207.1). Para u m benefício m áxim o, esse tratam ento ad­ juvante deve ser instituído no início da evolução da doença. O uso de esteroides com o tratam en to adjuvante em pacientes infectados pelo H IV com PPc leve ou não infectados pelo H IV ainda não foi avaliado.

QUADRO 207.1

Tratamento da pneumocistose

Fármaco(s), dose, via

Efeitos adversos

primeira opção SMX-TMP (25 mg/kg de SMX, 5 mg/kg de TMP6) a cada 6-8 h VO ou IV

Febre, exantema, citopenias, hepatite, hiperpotassemia, distúrbios Gl

Outros agentes3 TMP, 5 mg/kg a cada 6-8 h, mais dapsona, 100 mg/dia VO

Hemólise (deficiência de G6PD), metemoglobinemia, febre, exantema. distúrbios Gl

Atovaquona, 750 mg 2x/dia VO

Exantema, febre, distúrbios Gl e hepáticos

Clindamicina, 300-450 mg a cada 6 h V0 ou 600 mg a cada 6-8 h IV; mais primaquina, 15-30 mg/dia VO

Hemólise (deficiência de G6PD), metemoglobinemia, exantema, colite, neutropenia

Pentamidina, 3-4 mg/kg/dia IV

Hipotensão, azotemia, arritmias cardíacas, pancreatite, disglicemias, hipocalcemia. neutropenia, hepatite

Trimetrexato, 45 mg/m2/dia IV; mais leucovorina," 20 mg/kg a cada 6h VO ou IV

Citopenias, neuropatia periférica, distúrbios hepáticos

Agente adjuvante Prednisona, 40 mg 2x/dia durante 5 dias, 40 mg/dia durante 5 dias, 20 mg/dia durante 11 dias; VO ou IV

Imunossupressão, úlcera péptica, hiperglicemia, alterações do humor, hipertensão

s0 tratamento é administrado por 14 dias a pacientes não infectados pelo HIV e por 21 dias aos infectados pelo HIV. Equivalente a 2 comprimidos de concentração dupla (CD). (Um comprimido de CD contém 160 mg de TMP e 800 mg de SMX.) CA leucovorina previne a toxicidade do trimetrexato para a medula óssea.

Nota: Gl, gastrintestinal; G6PD, g Iicose-6 -fosfato - des id rogen ase; SMX-TMP, sulfametoxazol-trimetoprima.

■ PREVENÇÃO A profilaxia está indicada para pacientes infectados pelo H IV com contagens de células T CD 4+ < 200/p,L ou história de candidíase orofaríngea e pacientes infectados ou não pelo H IV que tenham se recuperado de PPc. A profilaxia pode ser suspensa nos infectados pelo HIV assim que as contagens de células T CD4+ tenham subido para mais de 200/ (jlL e assim perm aneçam p o r 3 m eses ou mais. As diretrizes para a profilaxia prim ária de hospedeiros im u n o co m p ro ­ metidos não infectados pelo HIV são m enos claras.

QUADRO 207.2

A com binação SM X-TM P constitui o fárm aco de escolha para a profilaxia prim ária e secundária (Q u a d ro 207.2), protegendo ainda contra toxoplasm ose e algum as infecções bacterianas. D ispõe-se de esquem as alternativos p ara indivíduos intolerantes ao SM X-TM P (Q uadro 207.2). Em bora não haja recom endações específicas para a prevenção da dissem inação de Pneum ocystis em instituições de saú­ de, parece prudente evitar o contato direto entre pacientes com PPc e outros hospedeiros suscetíveis.

Profilaxia da pneumocistose3

Fármaco(s), dose, via

Comentários

Primeira opção SMX-TMP, 1 comprimido de CD ou 1 comprimido de CS ao dia V0b

Outros agentes Dapsona, 50 mg 2x/dia ou 100 mg ao diaVO Dapsona, 50 mg ao diaVO, mais pirimetamina, 50 mg/semanaV0; mais ieucovorina, 25 mg/semana, VO

A leucovorina impede a toxicidade da medula óssea causada pela pirimetamina. *

Dapsona, 200 mg/semana, V0; mais pirimetamina, 75 mg/semana, VO; mais leucovorina, 25 mg/semana, VO

A leucovorina impede a toxicidade da medula óssea causada pela pirimetamina.

Pentamidina, 300 mg/mês por nebulizador Respirgard II

As reações adversas incluem tosse e broncospasmo.

Atovaquona, 1.500 mg ao dia, V0 SMX-TMP, 1 comprimido de CD, 3x/semana, V0

0 SMX-TMP pode ser reintroduzido com segurança para o tratamento de alguns pacientes que tiveram efeitos colaterais leves a moderados.

Infecção por Pneumocystis

0 SMX-TMP pode ser reintroduzido com segurança para o tratamento de alguns pacientes que tiveram efeitos colaterais leves a moderados.

3Para uma lista dos efeitos adversos, ver Quadro 207.1. 6Um comprimido de CD contém 800 mg de SMX e 160 mg de TMP.

Nota: CD, concentração dupla; CS, concentração simples; SMX-TMP, sulfametoxazol-trimetoprima.

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PD et al: Early predictors of m ortality from Pneumocystis jirovecii pneum onia in HlV-infected patients: 1985-2006. Clin Infect Dis 46:634, 2008 Y a z a k i H et al: Outbreak of Pneumocystis jiroveci pneum onia in renal transplant recipients: P. jiroveci is contagious to the susceptible host. Transplan­ tation 88:380, 2009 Z o l o p a A et al: Early antiretroviral therapy reduces AIDS progression/death in individuais with acute opportunistic infections; a multicenter random i­ zed strategy trial. PloS One 4:e5575,2009 W

alzer

Infecções Causadas por Protozoários e Helmintos: Considerações Gerais

SEÇÃ017

CAPÍ T ULO

208

Fármacos Usados no Tratamento de Parasitoses Thomas A. Moore As parasitoses acom etem m ais da m etade da população m un d ial e - sobretudo nas nações subdesenvolvidas, onde são m ais prevalen­ tes - , im põem um considerável ônus à saúde. As fronteiras de algu­ m as doenças parasitárias, incluindo a m alária, expandiram -se nas últim as décadas, em decorrência de fatores com o desflorestam ento, deslocam entos populacionais, aquecim ento global e outros eventos climáticos. Apesar dos im portantes esforços envidados no desenvol­ vim ento de vacinas e controle de vetores, a quim ioterapia continua sendo o m eio m ais eficaz de con tro lar as parasitoses. O s esforços para com bater a dissem inação de algum as doenças têm sido difi­ cultados pelo aparecim ento e pela dissem inação de resistência aos fárm acos, pela introdução lim itada de novos agentes antiparasitários e pela proliferação de m edicações falsificadas. E ntretanto, existem boas razões para ser otim ista. Os últim os 10 anos testem unharam o lançam ento de iniciativas globais am biciosas que tin h am com o alvo

QUADRO 208.1

o controle ou elim inação de am eaças com o a Aids, tuberculose e m a­ lária. O reconhecim ento da carga substancial im posta pelas doenças tropicais “negligenciadas” gerou parcerias m ultinacionais para d e ­ senvolver e distribuir agentes antiparasíticos eficazes. Vacinas contra várias doenças tropicais estão sendo desenvolvidas, e ensaios clíni­ cos foram iniciados para vacinas contra esquistossom ose, cisticercose e leishm aniose. Este capítulo trata exclusivam ente dos agentes em pregados no tratam ento das infecções devidas aos parasitos. As recom endações de tratam ento específicas para as doenças produzidas p or parasitos em seres hum anos estão relacionadas nos capítulos subsequentes. A farm acologia dos agentes a n tip a ra sitá rio s é d iscu tid a em detalhes no Cap. e26. O Q u ad ro 208.1 apresenta u m a breve introdução a cada fárm aco (incluindo alguns abordados em outros capítulos), juntam ente com os seus principais efeitos tóxicos, espectro de atividade e segurança para uso durante a gravidez e am am entação. M uitos desses fárm acos estão aprovados pelo Food and D rug A dm inistration (FDA), em bora sejam considerados experim entais para o tratam ento de certas infec­ ções, estando, p or essa razão, assinalados com o tais no quadro. Além disso, os fárm acos disponíveis apenas p or m eio do D rug Service do C enters for Disease C ontrol and Prevention (CDC) (telefones: 404639-3670 ou 404-639-2888, EUA; www.cdc.gov/laboratory/drugservicef) ou apenas po r interm édio dos fabricantes (cujas inform ações para contato podem estar disponíveis no CD C) estão especificados no rodapé do quadro.

Visão geral dos agentes usados no tratamento das parasitoses Infecção(ões) parasitária(s)

Efeitos adversos

Principais interações medicamentosas

Classe para gravidez3

Amodiaquina

Malária6

Agranulocitose, hepatotoxicidade

Sem informação

Não assinalada

Sem informação

Cloroquina

Malária"

Ocasionais-, prurido, náuseas, vômitos, cefaleia, despigmentação dos pelos/cabelos, dermatite esfoliativa, opacidade reversível da córnea. Raros-, lesão irreversível da retina, alteração da cor das unhas, discrasias sanguíneas

Antiácidos e caolim: absorção reduzida de cloroquina

Não assinaladac

Sim

Fármacos por classe

Amamentação

Ampicilina: biodisponibilidade reduzida pela cloroquina

*

Cimetidina: aumento dos níveis séricos de cloroquina Ciclosporina: aumento dos níveis séricos de cloroquina

8-aminoquinolinas Primaquina

Malária*

Freqüentes-, hemólise em pacientes com deficiência de G6PD Ocasionais, metemoglobinemia, distúrbios GI. Raros, sintomas do SNC

Quinacrina: potencializa a toxicidade da primaquina

Contraindicada

Sem informação

Tafenoquina

Malária6

Freqüentes, hemólise em pacientes com deficiência de G6PD, desconforto GI leve. Ocasionais. metemoglobinemia, cefaleias

Sem informação

Não assinalada

Sem informação

Fármacos Usados no Tratamento de Parasitoses

4-aminoquinolinas

(Continua)

1675

QUADRO 208.1

Visão geral dos agentes usados no tratamento das parasitoses

Fármacos por classe

Infecção(ões) parasitária(s)

Efeitos adversos

(Continuação)

Principais interações medicamentosas

Classe para gravidez3

Amamentação I

Aminoálcoois Halofantrina

Malária*

Freqüentes, dor abdominal, diarréia. Ocasionais', distúrbios do ECG (prolongamento do intervalo QTc e intervalo RP relacionado com a dose), náuseas, prurido. Contraindicada em pessoas com cardiopatia ou que tenham tomado mefloquina nas últimas 3 semanas

0 uso concomitante de agentes que prolongam o intervalo QTc está contraindicado

C

Sem informação

Lumefantrina

Malária

Ocasionais, náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal, anorexia, cefaleia, tontura

Sem interações importantes

Não assinalada

Sem informação

Amebíase,6 infecção com Dientamoeba fragilis, giardíase, criptosporidiose, leishmaniose

Freqüentes, distúrbios Gl, (apenas com administração oral). Ocasionais, nefrotoxicidade, ototoxicidade, toxicidade vestibular (apenas com a administração parenteral)

Sem interações importantes

Não assinalada"

Sem informação

Leishmaniose/ meningoencefalite amebiana

Freqüentes, febre, calafrios, hipopotassemia, hipomagnesemia, nefrotoxicidade. Ocasionais vômitos, dispnéia, hipotensão

Agentes antineoplásícos: toxicidade renal, broncospasmo, hipotensão

B

Sem informação

Aminoglicosídios Paromomicina

Anfotericina B

Deoxicolato de anfotericina B

Glicocorticoides, ACTH, digitálicos: hipopotassemia Zidovudina: aumenta mielo e nefrotoxicidade

Amphotec (InterMune) Anfotericina B complexo lipídico, ABLC (Abelcet) Anfotericina B lipossomal (AmBisome) Antimomais

Leishmaniose

Antimônio pentavalente6

Freqüentes, artralgias/mialgias, pancreatite, alterações do ECG (prolongamento do intervalo QT, achatamento ou inversão da onda T)

Sem interações importantes

Não assinalada

Sim

Antimoniato de meglumina

Freqüentes: artralgias/mialgias, pancreatite, alterações do ECG (prolongamento do intervalo QT, achatamento ou inversão da ondaT)

Antiarrítmicos e antidepressivos tricíclicos: aumento do risco de cardiotoxicidade

Não assinalada

Sem informação

Não assinalada

Sem informação

Artemisinina e derivados

Malária'

Ocasionais, neurotoxicidade (ataxia. convulsões), náuseas, vômitos, anorexia, dermatite por contato

Arteéter

Sem informação

Não assinalada

Sim

Artemether

Sem interações clínicas significativas

C

Sim9

Artesunato6

Mefloquina: níveis diminuídos e depuração acelerada pelo artesunato

C

Sim9

Mefloquina: maior absorção

Não assinalada

Sim9

Níveis plasmáticos diminuídos pela rifampicina e tetraciclina; biodisponibilidade diminuída pela metoclopramida

C

Sem informação

Diidroartemisinina Atovaquona

M alária/ babesiose

Freqüentes, náuseas, vômitos. Ocasionais dor abdominal, cefaleia

(Continua)

QUADRO 208.1

Visão geral dos agentes usados no tratamento das parasitoses

Fármacos por classe Azois Fluconazol

Infecção(ões) parasitária(s) Leishmaniose

Itraconazol

Efeitos adversos Sérios, hepatotoxicidade. Raros. distúrbios cutâneos proliferativos, anafilaxia

Cetoconazol

(Continuação)

Principais interações medicamentosas

Classe para gravidez3

Amamentação

Varfarina, hipoglicemiantes orais, fenitoína, ciclosporina, teofilina, digoxina, dofetilida, quinidina, carbamazepina, rifabutina, busulfano, docetaxel, alcalóides da vinca, pimozida, alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam, verapamil, atorvastatina, cerivastatina, iovastatina, sinvastatina, tacrolimo, sirolimo, indinavir, ritonavir, saquinavir, alfentanila, buspirona, metilprednisolona, trimetrexato: azois aumentam níveis plasmáticos

C

Sim

Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, isoniazida, rifabutina, rifampicina, antiácidos, antagonistas do receptor H2, inibidores da bomba de prótons, nevirapina: níveis plasmáticos diminuídos de azois Claritromicina, eritromicina, indinavir, ritonavir: níveis plasmáticos aumentados de azois Benzimidazois Ascaridíase, capilaríase, clonorquíase, larva migrans cutânea, cisticercose,6 equinococose,6 enterobíase, enterocolite eosinofílica, gnatostomíase. ancilostomíase, filariose linfática, microsporidiose, estrongiloidíase, triquinelose, tricostrongilíase, tricuríase, larva migrans visceral

Ocasionais: náuseas, vômitos, dor abdominal, cefaleia, alopecia reversível, aminotransferases elevadas. Raros, leucopenia, exantema

Dexametasona, praziquantel: o nível plasmático de sulfóxido de albendazol aumenta cerca de 50%

Sim'

Mebendazol

Ascaridíase," capilaríase, enterocolite eosinofílica, enterobíase,® ancilostomose,6 triquinelose, tricostrongilíase, tricuríase6, larva /77/grans visceral

Ocasionais, diarréia, dor abdominal, aminotransferases elevadas. Raros. agranuiocitose, trombocitopenia, alopecia

Cimetidina: o metabolismo do mebendazol é inibido

Sem informação

Tiabendazol

Estrongiloidíase,6 larva migrans cutânea,* larva migrans visceral6

Freqüentes, anorexia, náuseas, vômitos, diarréia, cefaleia, tontura, urina com odor de aspargos. Ocasionais, sonolência, vertigem, cristalúria, aminotransferases elevadas, psicose. Raros hepatite, convulsões, edema angioneurótico, síndrome de Stevens-Johnson, zumbidos

Teofilina: níveis séricos aumentados pelo tiabendazol

Sem informação

Fármacos Usados no Tratamento de Parasitoses

Albendazol

(Continua)

1677

QUADRO 208.1

Visão geral dos agentes usados no tratamento das parasitoses

Fármacos por classe

Infecção(ões) parasitária(s)

Efeitos adversos

(Continuação)

Principais interações medicamentosas

Classe para gravidez'1

Amamentação

Triclabendazol

Fasciolíase, paragonimíase

Ocasionais, cãibras abdominais, diarréia, cólica biliar, cefaleia transitória

Sem informação

Não assinalada

Sim

Benzinidazol

Doença de Chagas

Freqüentes, exantema, prurido, náuseas, leucopenia, parestesias

Sem interações importantes

Não assinalada

Sem informação

Bitionol8

Fasciolíase, paragonimíase

Diarréia, cãibras abdominais (em geral leves e transitórias)

Clindamicina

Babesiose, malária, toxoplasmose

Ocasionais, colite pseudomembranosa, dor abdominal, diarréia, náuseas/vômitos. Raros. prurido, exantemas cutâneos

Sem interações importantes

B

Sim9

Furoato de diloxanida

Amebíase

Freqüente, flatulência. Ocasionais. náuseas, vômitos, diarréia. Rara prurido

Nenhuma relatada

Contraindicado

Sem informação

Eflornitina9(difluorometilornitina, DFMO)

Tripanossomíase

Freqüente, pancitopenia. Ocasionais diarréia, convulsões. Rara perda auditiva transitória

Sem interações importantes

Contraindicada

Sem informação

Amebíase, fasciolíase

Grave, cardiotoxicidade. Freqüente. dor no local da injeção. Ocasionais. tontura, cefaleia, sintomas GI

Nenhuma relatada

X

Sem informação

Pirimetamina

Malária," isosporídiose, toxoplasmose"

Ocasionai deficiência de folato. Raros, exantema, convulsões, reação cutânea grave (necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson)

Sulfonamidas, proguanil, zidovudina: maior risco de supressão da medula óssea quando usados concomitantemente

C

Sim

Proguanil e clorproguanil

Malária

Ocasiona!-, urticária. Raros hematúria, distúrbios GI

Sem interações importantes

C

Sim

Trimetoprima

Ciclosporíase, isosporíase

Hiperpotassemia, desconforto GI, estomatite leve

Metotrexato: depuração reduzida. Varfarina: efeito prolongado. Fenitoína: aumenta o metabolismo hepático

C

Sim

Malária," toxoplasmose"

Freqüentes, distúrbios GI, reações cutâneas alérgicas, cristalúria. Raros, reações cutâneas graves (necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson), agranulocitose, anemia aplásica, hipersensibilidade do trato respiratório, hepatite, nefrite intersticial, hipoglicemia, meningite asséptica

Diuréticos tiazídicos: maior risco de trombocitopenia em pacientes idosos Varfarina: efeito prolongado pelas sulfonamidas Metotrexato: níveis aumentados pelas sulfonamidas Fenitoína: metabolismo prejudicado pelas sulfonamidas Sulfonilureias: efeito prolongado pelas sulfonamidas

B

Sim

Leishmaniose, malária, toxoplasmose

Freqüentes, exantema, anorexia. Ocasionais, hemólise, metemoglobinemia, neuropatia, dermatite alérgica, anorexia, náuseas, vômitos, taquicardia, cefaleia, insônia, psicose, hepatite. Rara agranulocitose

Rifampicina: níveis plasmáticos diminuídos de dapsona

C

Sim

Emetina e desidroemetina* Antagonistas do folato Inibidores da diidrofolato redutase

Doenças Infecciosas

Inibidores da diidropteroato sintetase: sulfonamidas Sulfadiazina Sulfametoxazol Sulfadoxina

Inibidores da diidropteroato sintetase: sulfonas Dapsona

(Continua)

1678

QUADRO 208.1

Visão geral dos agentes usados no tratamento das parasitoses

(Continuação)

Infecção(ões) parasitária(s)

Efeitos adversos

Principais interações medicamentosas

Classe para gravidez3

Amamentação

Fumagilina

Microsporidiose

Raros, neutropenia, trombocitopenia

Nenhuma relacionada

Sem informação

Sem informação

Furazolidona

Giardíase

Freqüentes, náuseas/vômitos, urina acastanhada. Ocasionais, prurido retal, cefaleia. Raros, anemia hemolítica, reações semelhantes às causadas pelo dissulfiram, interações com inibidor da MAO

Risco de crise hipertensiva quando administrada por mais de 5 dias com inibidores da MAO

C

Sem informação

lodoquinol

Amebíase,6 balantidíase, infecção pela D. fragilis

Ocasionais, cefaleia, exantema, prurido, tireotoxicose, náuseas, vômitos, dor abdominal, diarréia. Raros, neurite óptica, neuropatia periférica, convulsões, encefalopatia

Sem interações importantes

C

Sem informação

Ivermectina

Ascaridíase, larva migrans cutânea, gnatostomíase, loíase, filarioses linfáticas, oncocercose,6 escabiose, estrongiloidíase,6 tricuríase

Ocasionais, febre, prurido, cefaleia, mialgias. Raro. hipotensão

Sem interações importantes

C

Sim9

Levamlsol

Ascaridíase, ancilostomíase

Freqüentes, distúrbios Gl, tontura, cefaleia. Raros, agranulocitose, neuropatia periférica

Álcool: efeito semelhante ao do dissulfiram. Varfarina: tempo de protrombina prolongado

C

Sem informação

Azitromicina

Babesiose

Ocasionais, náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal. Raros. angioedema, icterícia colestática

Ciclosporina e digoxina: níveis aumentados pela azitromicina Nelfinavir: níveis aumentados de azitromicina

B

Sim

Espiramicina9

Toxoplasmose

Ocasionais, distúrbios Gl, erupções cutâneas transitórias. Raros. trombocitopenia, prolongamento do intervalo QT em lactentes, hepatite colestática

Sem interações importantes

Não assinalada6

Sim9

Mefloquina

Malária6

Freqüentes, cabeça girando, náuseas, cefaleia. Ocasionais. confusão, pesadelos, insônia, distúrbios visuais, anormalidades transitórias e clinicamente silenciosas no ECG, inclusive bradicardia sinusal, arritmia sinusal, bloqueio AV de 1° grau, prolongamento do intervalo QTc e ondas T anormais. Raros, psicose, convulsões, hipotensão

A administração de halofantrina menos de 3 semanas após o uso de mefloquina pode ocasionar prolongamento fatal do intervalo QTc. A mefloquina pode diminuir os níveis plasmáticos de anticonvulsivantes. Níveis aumentados e depuração acelerada pelo artesunato

C

Sim

Melarsoprol6

Tripanossomíase

Freqüentes, lesão miocárdica, encefalopatia, neuropatia periférica, hipertensão. Ocasionais, hemólise induzida por G6PD, eritema nodoso hanseniano. Rara hipotensão

Sem interações importantes

Não assinalada

Sem informação

Metrifonato

Esquistossomose

Freqüentes, dor abdominal, náuseas, vômitos, diarréia, cefaleia, vertigem, broncospasmo. Raros. sintomas colinérgicos

Sem interações importantes

B

Não

\ Fármacos por classe

Macrolídios

Fármacos Usados no Tratamento de Parasitoses

(Continua)

1679

QUADRO 208.1

Visão geral dos agentes usados no tratamento das parasitoses

(Continuação)

Principais interações medicamentosas

Classe para gravidez3

Fármacos por classe

Infecção(ões) parasitária(s)

Miltefosina

Leishmaniose

Freqüentes-, distúrbios 61 leves e transitórios (1 a 2 dias) nas 2 primeiras semanas de tratamento (regridem após o término do tratamento); enjoo. Ocasionais. elevações reversíveis da creatinina e das aminotransferases

Sem interações importantes

Não assinalada

Sem informação

Niclosamida

Cestódeos intestinais*

Ocasionais, náuseas, vômitos, tontura, prurido

Sem interações importantes

B

Sem informação

Nifurtimox6

Doença de Chagas

Freqüentes, náuseas, vômitos, dor abdominal, insônia, parestesias, fraqueza, tremores. Flaros. convulsões (todos são reversíveis e relacionados com a dose)

Sem interações importantes

Não assinalada

Sem informação

Nitazoxanida

Criptosporidiose,1’ giardíase6

Ocasionais, dor abdominal, diarréia. Raros, vômitos, cefaleia

Sem interações importantes

B

Sem informação

Metronidazol

Amebíase,6 balantidíase, dracunculíase, giardíase, tricomoníase,6 infecção pela D. fragilis

Freqüentes, náuseas, cefaleia, anorexia, gosto metálico. Ocasionais, vômitos, insônia, vertigem, parestesias, efeitos semelhantes aos do dissulfiram. Raros, convulsões, neuropatia periférica

Varfarina: efeito acentuado pelo metronidazol Dissulfiram: reação psicótica Fenobarbital, fenitoína: aceleram a eliminação do metronidazol Lítio: níveis séricos elevados pelo metronidazol Cimetidina: meia-vida prolongada do metronidazol

B

Sim

Tinidazol

Amebíase." giardíase, tricomoníase

Ocasionais, náuseas, vômitos, gosto metálico

Ver metronidazol

C

Sim

Oxaminiquine

Esquistossomose

Ocasionais, tontura, sonolência, cefaleia, urina alaranjada, elevação das aminotransferases. Raros. convulsões

Sem interações importantes

C

Sem informação

Paromomicina

Amebíase,6 infecção pelo D. fragilis, giardíase, criptosporidiose, leishmaniose

Freqüentes, distúrbios Gl (apenas com a administração oral). Ocasionais, nefrotoxicidade, ototoxicidade, toxicidade vestibular (apenas com a administração parenteral)

Sem interações importantes

Oral: B Parenteral: não assinalada6

Sem informação

Isotionato de pentamidina

Leishmaniose, tripanossomose

Freqüentes, hipotensão, hipoglicemia, pancreatite, abscessos estéreis nos locais de injeção IM, distúrbios Gl, insuficiência renal reversível. Ocasionais, hepatotoxicidade, cardiotoxicidade, delirium. Raro. anafilaxia

Sem interações importantes

C

Sem informação

Piperazina

Ascaridíase, enterobíase

Ocasionais, náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal, cefaleia. Raros, neurotoxicidade, convulsões

Nenhuma relatada

C

Sem informação

Dietilcarbamazina6

Filariose linfática, loíase, eosinofilia pulmonar tropical

Freqüentes, náuseas relacionadas com a dose, vômitos. Raros, febre, calafrios, artralgias, cefaleias

Nenhuma relatada

Não assinalada6

Sem informação

Efeitos adversos

Amamentação

Nitroimidazois

Doenças Infecciosas

Piperazina e derivados

(Continua)

1680

QUADRO 208.1

Visão geral dos agentes usados no tratamento das parasitoses

Fármacos por classe

Infecção(ões) parasitária(s)

Efeitos adversos

(Continuação)

Principais interações medicamentosas

Classe para gravidez3

Amamentação

B

Sim

Praziquantel

Clonorquíase,* cisticercose, difilobotriose, himenolepíase, teníase, opistorquíase, trematódeos intestinais, paragonimíase, esquistossomose*

Freqüentes, dor abdominal, diarréia, tontura, cefaleia, mal-estar. Ocasionais, febre, náuseas. Raros. prurido, soluços

Sem interações importantes

Pamoato de pirantel

Ascaridiase, enterocolite eosinofílica, enterobíase," ancilostomíase, tricostrongilíase

Ocasionais, distúrbios GI, cefaleia, tontura, aminotransferases elevadas

Sem interações importantes

Sem informação

Quinacrina9

Giardíase*

Freqüentes, cefaleia, náuseas, vômitos, gosto amargo. Ocasionais pele, escleras e urina amarelo-alaranjadas; início após 1 semana de tratamento, durando até 4 meses após o término. Raros. psicose, dermatite esfoliativa, retinopatia, hemólise induzida pela G6PD, exacerbação de psoríase, efeitos semelhantes aos do dissulfiram

Primaquina: toxicidade potencializada pela quinacrina

Sem informação

Quinina e quinidina

Malária, babesiose

Freqüentes, cinchonismo (zumbidos, surdez para altas tonalidades, cefaleia, disforia, náuseas, vômitos, dor abdominal, distúrbios visuais, hipotensão postural), hiperinsulinemia resultando em hipoglicemia potencialmente fatal. Ocasionais, surdez, anemia hemolítica, arritmias, hipotensão devida a infusão IV rápida

Inibidores da anidrase carbônica, diuréticos tiazídicos; eliminação renal reduzida de quinidina Amiodarona, cimetidina, aumento dos níveis de quinidina Nifedipina: níveis diminuídos de quinidina; a quinidina torna mais lento o metabolismo da nifedipina Fenobarbital, fenitoína, rifampicina; eliminação hepática acelerada de quinidina Verapamil: depuração hepática reduzida de quinidina Diltiazem: depuração diminuída de quinidina

Sim9

Ciclosporíase, isosporíase

Ocasionais, náuseas, diarréia, vômitos, dor e desconforto abdominal, cefaleia, inquietação, exantema. Raros, mialgias e artralgias, ruptura de tendão, sintomas do SNC (nervosismo, agitação, insônia, ansiedade, pesadelos, paranóia); convulsões

Probenecide: aumento dos níveis séricos de ciprofloxacino. Teofilina, varfarina: aumento dos níveis séricos pela ciprofloxacino

Sim

Tripanossomíase

Freqüentes, imediatos - febre, urticária, náuseas, vômitos, hipotensão; tardios (até 24 h) dermatite esfoliativa, estomatite, parestesias, fotofobia, disfunção renal. Ocasionais, nefrotoxicidade, toxicidade suprarrenal, atrofia óptica, anafilaxia

Sem interações importantes

Quinolonas Ciprofloxacino

Suramin*

Não assinalada

Sem informação

£1 co

o Q. CD “D

(Continua)

3 cO o co CD

CO

1681

QUADRO 208.1

Visão geral dos agentes usados no tratamento das parasitoses

Fármacos por ciasse Tetraciclinas

Infecção(ões) parasitária(s) Balantidíase, infecção pela D. fragilis, malária; filariose linfática (doxiciclina)

Efeitos adversos Freqüentes, distúrbios GI. Ocasional. dermatite por fotossensibilidade. Raros, dermatite esfoliativa, esofagite, hepatotoxicidade

T

(Continuação)

Principais interações medicamentosas Varfarina: efeito prolongado pelas tetraciclinas

Classe para gravidez3

Amamentação Sim

aCom base nas categorias A a D, X de gestação do U.S. Food and Drug Administration (FDA). "Aprovado pelo FDA com essa indicação. c0 uso na gravidez é recomendado por organizações internacionais fora dos EUA. tfApenas o AmBisome foi aprovado para essa indicação. 'Disponível no CDC. 'Apenas artemether (em combinação com lumefantrina) e artesunato foram aprovados pelo FDA para essa indicação. 9Não se acredita que seja prejudicial. "Disponível com o fabricante.

Nota: ACTH, hormônio adrenocorticotrópico; AV, atrioventricular; SNC, sistema nervoso central; ECG, eletrocardiograma; G6PD, glicose-6-fosfato desidrogenase; MAO, monoaminoxidase.

BIBLIOGRAFIA M (ed): Drugs for parasitic infections. Med Lett Drugs Ther 5:el, 2007 H o t e z PJ et al: Control of neglected tropical diseases. N Engl J Med 357:1018, 2007 K e i s e r J, U t z i n g e r J: Efficacy of current drugs against soil-transmitted helm inth infections. JAMA 299:1937,2008

A

b r a m o w ic z

SEÇÃ018

Infecções Causadas por Protozoários

CA PÍ T UL O

209

Amebíase e Infecção por Amebas de Vida Livre Samuel L. Stanley, Jr. AMEBÍASE ■ DEFINIÇÃO A am ebíase é um a infecção causada pelo protozoário intestinal parasítico Entamoeba histolytica (a “am eba de lise tecidual”). A m aioria das infecções provavelm ente é assintom ática, m as E. histolytica pode causar doença que varia desde disenteria até infecções extraintesti­ nais, incluindo abscessos do fígado.

I&

Figura 209.2 Trofozoíto de £ histo lytica com eritrócitos ingeridos. Obser­ ve o núcleo único com nucléolo central. (Cortesia do Centers for Disease Control and Prevention.)

■ CICLO EVOLUTIVO E TRANSMISSÃO E. histolytica existe em dois estágios: um a form a de cisto m ultinucleado resistente (Fig. 209.1) e o estágio de trofozoíto móvel (Fig. 209.2). A infecção (da qual os seres hum anos são os hospedeiros naturais) é adquirida pela ingestão de cistos contidos em alim entos ou água contam inados com fezes, ou m ais raram ente, p or m eio de contato sexual oral-anal. Os cistos sobrevivem na acidez do estôm ago e o exocisto no intestino delgado form ando o estágio de trofozoíto de 20 a 50 |xm. Os trofozoítos podem viver no interior da luz do intes­ tino grosso sem causar doença ou podem invadir a m ucosa intesti­ nal, provocando colite am ebiana. Em alguns casos, os trofozoítos de E. histolytica invadem a m ucosa e a corrente sanguínea, trafegando pela circulação portal e atingindo o fígado e causando abscessos h e ­ páticos am ebianos. Os trofozoítos móveis podem ser excretados nas fezes - um evento diagnosticam ente im portante - , m as são m ortos rapidam ente quando expostos ao ar ou ao ácido gástrico e, portanto, não são infecciosos. Os cistos de trofozoítos no interior do intestino grosso são excretados nas fezes, continuando o ciclo de vida.

Os d iagnósticos m oleculares c o n tin u a m a esclarecer o que antes era um qu ad ro confuso da v erdadeira incid ên cia e prevalência de

Figura 209.1 Cisto de Entamoeba. Três dos quatros núcleos são claramente visíveis. (Cortesia de Dr. George Healy, Centers for Disease Control and Prevention.)

Amebíase e Infecção por Amebas de Vida Livre

■ EPIDEMIOLOGIA

infecção e doença p o r E. histolytica. Era u m a m arca da m aioria dos livros o fato de que 10% d a p opulação do m u n d o estava infectada com E. histolytica. A tualm ente sabem os que a m aioria dos in d iv í­ duos assintom áticos que abrigam trofozoítos ou cistos am ebianos em suas fezes está infectada com espécies não invasivas: E ntam oe­ ba dispar ou Entam oeba m oshkovskii. E. dispar parece não causar doença, m esm o nos indivíduos m ais p ro fu n d am e n te im u n o ssu p ri­ m idos; além disso, nesse m om ento, há p oucas evidências de que o E. m oshkovskii causa doença, em b o ra os estudos epidem iológicos dessa espécie estejam no início. Em c o n trap artid a, a infecção p or E. histolytica po d e causar doença, e m b o ra nem to d o s os pacientes d e ­ senvolvam sintom as. N ão se sabe com que frequência as pessoas infectadas com E. histolytica realm ente desenvolvem sintom as; em um estudo em u m a área altam ente endêm ica, apenas 10% dos p a ­ cientes infectados desenvolvem sin to m as d u ra n te u m p e río d o de observação de 1 ano. U m a característica m arc an te da am ebíase é sua ocorrência m ais com um em h o m en s do que em m ulheres, em ­ b o ra a prevalência da infecção com E. histolytica não pareça diferir en tre os sexos. Esse p a d rã o é p a rtic u la rm e n te p ro n u n c ia d o p ara abscessos hep ático s am eb ian o s, cuja p rev alên cia é a p ro x im ad a ­ m ente 7 vezes m aior entre os h o m en s do que entre as m ulheres. A explicação para essa diferença c o n tin u a desconhecida, m as rela­ tou-se m orte dos trofozoítos am ebianos m ediada pelo com plem en­ to m enos eficiente p o r m eio do soro dos hom ens^do que p o r m eio do soro das m ulheres. As infecções p o r E. hystolitica são m ais com uns em áreas do m u n d o onde o sanitarism o precário e o excesso populacional com prom etem as barreiras à contam inação de alim entos e água potável pelas fezes hum anas. As áreas endêm icas in ­ cluem partes do México, ín d ia e países das regiões tropicais da Á fri­ ca, A m éricas do Sul e C entral, e Ásia. E. histolytica estava presente em aproxim adam ente 2,1% dos indivíduos que apresentam diarréia em um a série de grande p orte realizada em Bangladesh e em 1,4% do grupo controle assintom ático. Em 2007, a am ebíase foi listada com o sexta causa m ais com um de doença no M éxico, com um a incidên­ cia de aproxim adam ente 544 casos p o r 100.000 pessoas. Nos Esta­ dos U nidos e em outros países desenvolvidos, a doença é incom um e é encontrada quase exclusivam ente em viajantes ou im igrantes de áreas endêm icas. Raram ente, os surtos ocorrem em populações insti­ tucionalizadas e as infecções foram docum entadas com aum ento da frequência entre hom ens que têm relações sexuais com hom ens; no

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entanto, a m aioria desses casos foi assintom ática e provavelm ente re ­ presenta infecções p o r E. dispar.

■ PATOGENIA E PATOLOGIA

Doenças Infecciosas

Os trofozoítos de E. histolytica possuem um repertório potente de adesinas, proteinases, proteínas form adoras de poros e outras m olé­ culas efetoras que possibilitam que elas prom ovam lise das células e tecidos, induzam tanto necrose celular com o apoptose e resistam às defesas im unes inatas e adaptativas. A doença com eça quando os tr o ­ fozoítos de E. histolytica aderem às células epiteliais da m ucosa colô­ nica. A ruptura da barreira de m ucina colônica é observada em cortes patológicos do colo doente, m as não se sabe se essa ru p tu ra é causada pelo parasita, facilitando sua aderência a células m ucosas ou ocorre com o conseqüência do evento de aderência, com subsequente lesão da m ucosa. A aderência é m ediada principalm ente po r um a família de m oléculas de superfície da lectina capazes de ligarem -se à galactose e resíduos de N-acetilgalactosam ina. E. histolytica pode provocar lise de células hospedeiras sob contato p o r m eio de um a fam ília de peptídios anfipáticos cham ados de am ebaporos que form am poros barrel-stave nas m em branas da célula alvo. Tanto a necrose com o a apoptose celular podem ocorrer após E. histolytica entrar em contato com células hospedeiras e o tipo de desfecho que p redom ina pode estar relacionado com características inerentes da célula alvo ou do am biente do tecido. Um achado consistente e inequívoco é o papel im portante desem penhado pelas proteinases da cisteína am ebiana n o processo de doença. E. histolytica possui um a fam ília grande de proteinases da cisteína que são capazes de fazer lise da m atriz extra­ celular entre células do hospedeiro (separando assim as células e fa­ cilitando a invasão) e clivando as m oléculas de defesa do hospedeiro (incluindo com ponentes do com plem ento e anticorpos). Estudos em m odelos anim ais, incluindo cam undongos quim éricos com xenoenxertos intestinais hum anos, m ostraram que a inibição da atividade de cisteína proteinase, através de alvo genético direto ou inibidores quím icos, reduz a doença de m aneira significativa. O efeito final de todos esses fatores de virulência am ebiana sobre o colo h um ano é a produção de pequenas úlceras que têm bordas em pilhadas e contêm áreas focais de perda de células epiteliais, um a resposta inflam ató­ ria m odesta e hem orragia da m ucosa. A m ucosa interm ediária em geral é norm al, algum as vezes observa-se hiperem ia difusa. T rofo­ zoítos de E. histolytica podem então invadir lateralm ente através da cam ada subm ucosa, criando as clássicas úlceras em form a de garrafa que surgem no exame patológico com o lesões de pescoço curto, que alargam na região da subm ucosa, com trofozoítos de E. histolytica nas m argens entre os tecidos m ortos e vivos (Fig. 209.3). As úlceras tendem a parar na cam ada muscular, e lesões de espessura com pleta e perfuração colônica são raras. A m ebom as, um a com plicação rara de doença intestinal, são lesões de m assa granulom atosa que projetam

para a luz intestinal, com parede intestinal edem atosa e hem orrágica espessada que pode causar sintom as obstrutivos. Em alguns indivíduos com infecção colônica p or E. histolytica, os trofozoítos invadem o sistem a venoso p ortal e atingem o fígado, onde causam abscessos hepáticos am ebianos. Os trofozoítos de E. histolyti­ ca têm de resistir à lise p or com plem ento sérico para sobreviver na corrente sanguínea. Os abscessos hepáticos am ebianos têm um a apa­ rência típica no exame patológico: os abscessos quase circulares con­ têm um centro necrosado grande sem elhante a pasta de anchova que é circundado p o r um anel estreito de algum as células inflam atórias, fibrose e ocasionalm ente alguns trofozoítos am ebianos. O parênqui­ m a hepático adjacente em geral é com pletam ente norm al. Os resul­ tados em m odelos experim entais de roedores de abscesso hepático am ebiano sugerem que as lesões iniciais podem ter m ais células in­ flam atórias e que a lise de neutrófilos p o r trofozoítos de E. histolytica pode contribuir para lesão tecidual. Em m odelos m urinos da doença, apoptose é um com ponente proem inente da m orte do hepatócito e o bloqueio de atividade de caspase pode reduzir significativam ente a form ação de abscesso hepático, m as não se sabe se qualquer um desses fatores é aplicável à doença hum ana. É necessário um m aior esclarecim ento sobre o papel da im uni­ dade inata e adaptativa na prevenção da infecção p o r E. histolytica ou no controle da doença. E studos de crianças em um a área altam ente endêm ica sugeriram que infecção anterior p o r E. histolytica pode es­ tim ular anticorpos IgA da m ucosa para antígenos am ebianos, redu­ zindo assim a probabilidade de infecções subsequentes; essa proteção tem vida relativam ente curta. Em contrapartida, entre os indivíduos em um a área do Vietnã com um a alta prevalência de abscesso hepáti­ co am ebiano, um episódio anterior da doença não reduziu o risco de um segundo caso, apesar da presença de anticorpos séricos. Estudos de m odelos anim ais sugerem que a im unidade m ediada pela célula pode desem penhar um papel na defesa do hospedeiro, e o uso de glicocorticoides foi associado a desfechos piores em pacientes com colite amebiana. Entretanto, indivíduos com H IV /A ids não parecem estar sob risco aum entado de infecção com E. histolytica, e não há evidências de que eles desenvolvem doença m ais grave do que os hos­ pedeiros im unocom petentes.

■ SÍNDROMES CLÍNICAS Amebíase intestinal A m aioria dos pacientes que aloja espécies de Entamoeba é assin­ tom ática, m as os indivíduos com infecção p o r E. histolytica podem desenvolver a doença. Os sintom as de colite am ebiana geralm ente aparecem 2 a 5 sem anas após a ingestão da form a de cisto do p ara­ sita. D iarréia (classicam ente hem e-positiva) e d or na parte inferior do abdom e são os sintom as m ais com uns. Mal estar e perda de peso podem ser observados à m edida que a doença evolui. Pode ocorrer disinteria grave, com 10 a 12 defecações de pequeno volum e p or dia, com fezes sanguinolentas ou contendo m uco, m as apenas aproxim a­ dam ente 40% dos pacientes são febris. Colite am ebiana fulm inante, com diarréia ainda m ais profusa, d o r abdom inal intensa (incluindo sinais peritoneais), febre e leucocitose pronunciada são raras, afetan­ do de m aneira desproporcional crianças em ten ra idade, m ulheres grávidas, indivíduos sob tratam ento com glicocorticoides e possivel­ m ente indivíduos com diabetes ou alcoolism o. Podem -se observar íleo paralítico e esfacelam ento da m ucosa colônica; ocorre p erfu ra­ ção intestinal em m ais de 75% dos pacientes com essa form a fulm i­ nante da doença. As taxas de m o rtalid ad e em decorrência de colite am ebiana fulm inante excedem 40% em algum as séries. As com pli­ cações reconhecidas de colite am ebiana tam bém incluem megacolon tóxico (docum entado em aproxim adam ente 0,5% dos pacientes com colite), com dilatação grave do intestino e ar intram ural, e am ebom a anteriorm ente citado, que surge com o um a m assa abdom inal que pode ser confundida com câncer de colo.

Abscesso hepático amebiano Figura 209.3 Ulceração intestinal de E. h isto ly tic a em forma de garrafa de um filhote de gato. (Cortesia de Dr. Mae Melvin, Centers for Disease Control and Prevention.)

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Há um século, o abscesso hepático am ebiano - a m anifestação ex­ traintestinal m ais com um da am ebíase era quase sem pre fatal; e n ­ tretanto, com os m étodos diagnósticos atuais rápidos e o tratam ento

clínico eficaz, as taxas de m ortalidade estão agora entre 1 a 3%. A doença com eça quando os trofozoítos de E. histolytica penetram atra­ vés da m ucosa colônica, trafegam pela circulação p o rtal e atingem o fígado. A m aioria dos indivíduos com abscesso hepático am ebia­ no não têm sinais ou sintom as concom itantes de colite, e a m aioria não tem trofozoítos de E. histolytica em suas fezes. As exceções são indivíduos com colite am ebiana fulm inante, na qual o abscesso h e ­ pático am ebiano não é incom um . A doença pode surgir desde m e ­ ses até anos após um a viagem ou residência em um a área endêm ica; portanto, um histórico cuidadoso da viagem é essencial para fazer o diagnóstico. As apresentações clássicas de abscesso hepático am ebia­ no são dor no quadrante superior direito, febre e sensibilidade h e ­ pática. O ritm o da doença em geral é agudo, sendo que os sintom as duram m enos de 10 dias. E ntretanto, um a apresentação m ais crô n i­ ca, com perda de peso e anorexia com o m anifestações proem inentes de acom panham ento realm ente ocorrem . Icterícia é incom um , m as m acicez e estertores na base do pulm ão direito (secundários a d e rra ­ m e pleural) são com uns. Os achados laboratoriais m ais com uns são leucocitose (sem eosinofília), um nível de fosfatase alcalina elevado, anem ia branda e um a velocidade de hem ossedim entação elevada.

Outras complicações extraintestinais de amebíase

Amebíase e Infecção por Amebas de Vida Livre

D erram es pleurais do lado direito e atelectasia são com uns em ca­ sos de abscesso hepático am ebiano e geralm ente não requerem tratam ento. E ntretanto, o abscesso rom pe através do diafragm a em aproxim adam ente 10% dos pacientes, causando am ebíase pleuropulmonar. Sintom as sugestivos são: tosse de início súbito, d or torácica pleurítica e falta de ar. Em alguns pacientes, a am ebíase pleuropulm onar é a m anifestação de apresentação do abscesso hepático am e­ biano e pode ser confundido com pneum onia bacteriana e empiema. Uma com plicação drástica é o desenvolvim ento de fístula hepatobrônquica, na qual os pacientes podem tossir o conteúdo do abscesso h e ­ pático - grandes quantidades de escarro m arrom que podem conter trofozoítos de E. histolytica. Em aproxim adam ente 1 a 3% dos casos, o abscesso hepático am ebiano rom pe no peritônio e há desenvolvi­ m ento de sinais peritoniais e choque. A inda m ais rara é a ru p tu ra de um abscesso hepático am ebiano no pericárdio; os sinais e sintom as são aqueles com um ente observados com pericardite (d o r torácica, atrito pericárdico, dispnéia, taquipneia ou tam ponam ento cardíaco) e quase 30% dos casos term inam em m orte. Os abscessos cerebrais com plicam m enos de 0,1% dos casos de abscesso hepático am ebiano e são associados a início súbito de cefaleia, vôm itos, convulsões e al­ terações do estado m ental e um a alta taxa de m ortalidade. A am ebí­ ase cutânea (que em geral envolve as regiões anal e perianal), doença genital (incluindo fístulas retovaginais) e lesões do trato urinário são raras, mas são com plicações relatadas de amebíase.

configuradas para detectar E. dispare E. moshkovskii tam bém . Em bo­ ra avanços significativos estejam sendo feitos na redução dos custos de diagnósticos baseados em PCR, esse m étodo ainda não é factível para diagnóstico clínico na m aioria das áreas endêm icas. Os exames com ercialm ente disponíveis que usam ensaios im unoabsorventes ligados à enzim a (ELISA) ou técnicas im unocrom atográficas para detectar antígenos de Entam oeba são m enos caras e m ais facilm en­ te realizadas com frequência crescente. A m aior sensibilidade que a m icroscopia e a capacidade de detectar E. histolytica especificamente são declarados p or alguns dos principais kits, representando v anta­ gens significativas sobre a m icroscopia. Infelizm ente, nem todos os estudos clínicos apoiaram essas declarações, surgiram preocupações sobre a especificidade dos exam es nas áreas não endêm icas e os ELI­ SA são m enos sensíveis e específicos do que os diagnósticos baseados em PCR. Nesse ponto, ELISA baseado na detecção de antígeno que pode identificar especificam ente E. histolytica nas fezes provavel­ m ente representa a m elhor escolha nas áreas endêm icas; entretanto, os resultados de qualquer um desses exam es diagnósticos precisam ser interpretados à luz da apresentação clínica e um segundo exame confirm atório (p. ex., m icroscopia e/ou sorologia am ebiana) pode ser prudente. Em casos nos quais a am ebíase é suspeita em bases clínicas em um paciente com colite aguda m as am ostras iniciais de fezes são negativas, a colonoscopia com exam e de escovados ou biópsias de m ucosa para trofozoítos de E. histolytica podem ser úteis p ara fazer o diagnóstico ou identificar outras doenças, com o doença inflam atória intestinal ou colite pseudom em branosa. O diagnóstico de abscesso hepático am ebiano é baseado na d e ­ tecção (geralm ente p o r ultrassonografia ou TC; Fig. 209.4) de um a ou m ais lesões que ocupam espaço no fígado e um teste sorológico positivo para anticorpos aos antígenos do E. histolytica. C om o foi observado, a am ebíase pode surgir m eses ou anos após viagem para um a área endêm ica ou residência no local e p o rtan to um histórico cuidadoso da viagem é essencial quando qualquer pessoa apresenta-se com um abscesso hepático. O s abscessos hepáticos am ebianos são classicam ente descritos com o únicos, grandes e localizados no lobo direito do fígado, m as técnicas de im agem sensíveis m ostraram que m últiplos abscessos são m ais com uns do que os anteriorm ente suspeitos. Q uando um paciente tem um a lesão que ocupa espaço do fígado, um a sorologia am ebiana positiva é altam ente sensível (> 94%) e altam ente específica (> 95%) para o diagnóstico de abscesso hepá­ tico amebiano. Os testes sorológicos falsos negativos foram relatados quando am ostras do soro foram obtidas m uito cedo no curso do abs­ cesso (dentro de 7-10 dias do início), m as testes repetidos são quase sem pre positivos.

■ EXAMES DIAGNÓSTICOS O diagnóstico de colite am ebiana baseou-se tradicionalm ente na de­ m onstração de trofozoítos ou cistos de E. histolytica nas fezes ou m u ­ cosa colônica de pacientes com diarréia. E ntretanto, a incapacidade da m icroscopia de diferenciar entre E. histolytica e outras espécies de Entamoeba, com o E. díspar e E. moshkovskii, lim ita sua eficácia com o único m étodo diagnóstico. O exame de três am ostras de fezes m elho­ ra a sensibilidade p ara a detecção de espécies de Entamoeba e tem -se argum entado que a presença de trofozoítos am ebianos contendo eri­ trócitos em fezes diarreicas é altam ente sugestiva de infecção por E. histolytica. E ntretanto, pelo fato de os trofozoítos que contém eritró ­ citos não serem encontrados na m aioria dos pacientes com infecção p or E. histolytica, a aplicabilidade desse achado é lim itada. Apesar dessas lim itações inerentes, m icroscopia, fre­ quentem ente com binada com teste sorológico, continua sendo a abordagem diagnostica padrão na m aioria dos hos­ pitais e clínicas em todo o m undo. A cultura de fezes para trofozoítos de E. histolytica serve com o ferram enta de pesquisa m as geralm ente não está disponível para uso clínico. O ensaio PCR para DNA em am ostras de fezes atualm ente é o m étodo m ais sensível e específi­ co para identificação de infecção p or E. histolytica e tornou-se um a ferram enta epidem iológica e de pesquisa valiosa; sondas p odem ser

Figura 209.4 Grande abscesso amebiano do lobo hepático direito visua­ lizado por TC. (Cortesia do Dr. M. M. fíeeder, International Registry of Tropical Imaging.)

1685

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O diagnóstico diferencial de colite am ebiana inclui disenteria bac­ teriana (p. ex., infecções p o r Shighella e Campylobacter), esquistossom ose, infecção p or Balantidium coli, colite pseudom em branosa, doença intestinal inflam atória e colite isquêmica. As culturas de fezes para patógenos bacterianos, exame m icroscópico das fezes e sorolo­ gia am ebiana ajudam a diferenciar a colite am ebiana dessas outras entidades. A m ebom as p odem ser confundidas com carcinom a co­ lônico; vários relatos de casos descrevem casos nos quais am ebom as e abscessos hepáticos associados foram inicialm ente considerados com o câncer de colo com m etástase de fígado. Os abscessos hep áti­ cos am ebianos devem ser distinguidos dos abscessos hepáticos piogênicos, cistos equinocócicos e tum ores hepáticos prim ários ou m e ­ tastáticos. É difícil diferenciar os abscessos hepáticos piogênicos dos am ebianos em bases puram ente clínicas, m as a sorologia am ebiana em geral é o exame fundam ental para excluir ou diagnosticar absces­ so hepático am ebiano. Os abscessos que rom pem no espaço pleural podem ser acom panhados p or tosse, produção de escarro e dispnéia e podem inicialm ente ser diagnosticados com o broncopneum onia.

TRATAMENTO

Amebíase

Doenças Infecciosas

Os com postos de n itroim idazol tinidazol e m etro n id azo l são os fárm acos de escolha para o tratam en to de colite am ebiana e abscesso hepático am ebiano (Q u a d ro 209.1). Até o m om ento, E. histolytica não dem onstrou resistência a n enhum dos agentes com um ente usados - um a situação que sim plifica grandem ente o tratam ento. O tinidazol parece ser m ais bem tolerado e ligei­ ram ente m ais eficaz do que o m etronidazol para colite am ebiana e abscesso hepático am ebiano. O m etronidazol está disponível com o form ulação parenteral para pacientes que não podem to ­ m ar m edicam entos orais. Sempre que possível, a colite am ebiana fulm inante é tratada de m aneira conservadora, m esm o na presen­ ça de perfuração, com adição de antibióticos para tratar bactérias intestinais e drenagem com cateter percutâneo de líquidos acu ­ m ulados se necessário. Notavelm ente, dado o tam anho grande dos abscessos h e p á ­ ticos am ebianos, o tratam en to com tinidazol ou m etronidazol nas m esm as doses usadas para colite am ebiana é quase sem pre bem sucedido. Mais de 90% dos pacientes respondem com um a redução da do r abdom inal e febre em um período de 72 horas do início do tratam ento. A drenagem de abscessos hepáticos am ebia­ nos raram ente é necessária; em um a série de grande porte, nem o tem po para ficar afebril nem o tem po de hospitalização foi signifi­ cativam ente diferente para pacientes que passaram p o r aspiração percutânea guiada p or radiografia do abscesso acom panhada por tratam ento clínico do que para aqueles que receberam apenas o tratam ento clínico. A aspiração deve ser reservada para indiví­ duos nos quais o abscesso piogênico ou um a superinfecção bac­ teriana é suspeita, m as cujo diagnóstico é incerto, para pacientes

que falham em responder ao tinidazol ou m etronidazol (ou seja, aqueles que têm febre persistente ou d or abdom inal após 4 dias de tratam ento), para indivíduos com abscessos hepáticos grandes no lobo esquerdo (devido ao risco de ru p tu ra no pericárdio) e para pacientes cujos abscessos grandes e curso clínico acelerado aum entam as preocupações sobre ru p tu ra im inente. Em co n tra­ partida, a aspiração e/ou drenagem com cateter percutâneo m e­ lhora os desfechos em pacientes com am ebíase pleuropulm onar e em piem a (onde os abscessos hepáticos am ebianos rom peram -se no espaço pleural) e cateter percutâneo ou drenagem cirúrgica é absolutam ente indicada para casos de pericardite am ebiana. A ru p tu ra de um abscesso hepático am ebiano no peritônio geral­ m ente é tratada de m aneira conservadora, com tratam ento clínico e drenagem com cateter percutâneo de acúm ulos de líquido q u an ­ do necessário. Nem o m etronidazol nem o tinidazol atinge níveis altos na luz intestinal; portanto, os pacientes com colite am ebiana ou abs­ cesso hepático am ebiano devem tam bém receber tratam ento com um agente lum inal (parom om icina ou iodoquinol) para assegurar a erradicação da infecção (Q uadro 209.1). A parom om icina é o agente preferido. Indivíduos assintom áticos com infecção d o c u ­ m entada p or E. histolytica devem ser tratad o s devido aos riscos de desenvolvim ento de colite am ebiana ou abscesso hepático am ebiano no futuro e da transm issão da infecção para outros. A parom om icina ou iodoquinol nas doses listadas no quadro devem ser usadas nesses casos. A nitazoxanida, um fárm aco antiparasítico de am plo espec­ tro, é eficaz contra trofozoítos de E. histolytica tanto no tecido com o na luz intestinal e podem tornar-se um a adição im portante ao repertório terapêutico. E ntretanto, a experiência clínica com nitazoxanida para o tratam ento de infecção p o r E. histolytica con­ tinua lim itado a esse ponto.

■ PREVENÇÃO Evitar a ingestão de alim entos e água contam inados com fezes hum a­ nas é a única m aneira de evitar infecção p o r E. histolytica. Os viajan­ tes para áreas endêm icas devem exercitar as m esm as m edidas usadas para reduzir o risco de diarréia pelos viajantes (Cap. 117). O trata­ m ento de pessoas assintom áticas que evacuam cistos de E. histolytica pode ajudar a reduzir as o p o rtu n id a d es de transm issão da doença. Não existem evidências de qualquer profilaxia eficaz e não há vacina disponível.

INFECÇÃO POR AMEBAS DE VIDA LIVRE Ao contrário dos trofozoítos de E. histolytica parasítica, que pode sobreviver apenas nos seres h um anos e em alguns hospedeiros p ri­ m atas, as am ebas de vida livre dos gêneros Naegleria, Acanthamoeba e Balam uthia vivem em habitats salobres ou de água fresca ao redor do m undo (com o lagos, água de torneira, p iscinas^ duetos de ar con­ dicionado e de aquecedores) e são agentes acidentais e oportunistas da doença.

■ INFECÇÕES NAEGLERIA QUADRO 209.1 Dosagens terapêuticas recomendadas de fármacos antiamebianos Fármaco

Dosagem

Duração, dias

Colite amebiana ou abscesso hepático amebiano Tinidazol

2 g/dia V0 com alimento

3

Metronidazol

750 mg 3x/dia V0 ou IV

5-10

Infecção da luz por Entamoeba h isto lytica

1686

Paromomicina

30 mg/kg por dia V0 em 3 doses divididas

5-10

Iodoquinol

650 mg V0 3x/dia

20

Naegleria (a “am eba com edora de cérebro”) é o agente cau­ sador de m enigoencefalite am ebiana prim ária (MAP). C a­ sos quase sem pre fatais, m as m uito raros, de MAP foram relatados em 15 países e todos os continentes exceto A ntártida; 35 casos foram relatados nos E stados U nidos entre 1998 e 2009. Nae­ gleria prefere água fresca m o rn a e a m aior parte dos casos ocorre em crianças saudáveis em ou tro s aspectos, que em geral nadaram em lagos ou piscinas d urante as 2 sem anas anteriores. Naegleria entra no sistem a nervoso central p o r m eio de água inalada ou espirrada no nariz, com trofozoítos que rom pem a m ucosa olfatória, invadindo através da placa cribriform e e subindo através dos nervos olfativos para o cérebro. As m anifestações iniciais de anosm ia (em geral perce­ bidos com o alterações no paladar), cefaleia, febre, fotofobia, náuseas

Figura 209.5

Naegleria em um corte de tecido cerebral humano de um paciente com menigoencefalite amebiana primária. (Cortesia de Dr. George Heaiy, Centers for Disease Control and Prevention.)

Figura 209.6 Cisto de Acanthamoeba em tecido cerebral de um paciente com encefalite amebiana granulomatosa. (Cortesia de Dr. George Heaiy, Cen­

e vômitos. As paralisias de nervo craniano, especialm ente do terceiro, quarto e sexto nervos, estão docum entadas e a rápida evolução da doença, com convulsões, com a e m orte em um período de 7 a 10 dias do início dos sintom as, é com um . O exame patológico revela necrose hem orrágica do tecido cerebral (frequentem ente m ais proem inente nos bulbos olfatórios), evidências de aum ento da pressão intracrania­ na, escassez de m aterial purulento que pode conter algum as am ebas e leptom eningite acentuada (Fig. 209.5). O diagnóstico de M AP baseia-se no achado de trofozoítos m ó ­ veis de Naegleria em citologia a fresco de líquido espinal de ob ten ­ ção recente (LCS). Os achados laboratoriais no LCS são sem elhantes àqueles na m eningite bacteriana, com pressões altas de abertura, n í­ veis baixos de glicose, altas concentrações de proteína e contagens elevadas de leucócitos predom inantes em células polim orfonuclea­ res. A MAP deve ser suspeita em qualquer paciente que tem um a história adequada e m eningoencefalite pu ru len ta com coloração de G ram negativo, detecção de antígeno negativo e testes de PCR para outros patógenos e culturas bacterianas negativas. Infelizm ente, o prognóstico por M AP é som brio. Os poucos sobreviventes que foram relatados eram tratados com alta dose de anfotericina B e rifam picina em combinação.

com fluoresceína está disponível nos C enters for Disease C ontrol and P revention (CD C) p ara ajudar a identificar Acantham oeba em cortes m icroscópicos. O s trofozoítos e cistos de A cantham oeba oca­ sionalm ente são observados no LCS, m as am ostras da m aioria dos pacientes com encefalite am ebiana g ranulom atosa m o stram p leo­ citose b randa com p red o m in ân cia de linfócitos, níveis ligeiram en­ te elevados de p roteínas e co ncentrações no rm ais ou ligeiram ente d eprim idas de glicose, sem a presença de am ebas. Os achados de TC variam , com lesões h ip o d en sas que são sem elhantes a infartos em alguns pacientes e m últiplas lesões que a um entam sem elhantes a toxoplasm ose em outras. Infelizm ente, não há terapias com eficácia com provada contra essa doença, e quase todos os casos term inaram em m orte. H ouve relatos de casos de sobreviventes tratad o s com com binações de m últiplos fárm acos que in cluíram pen tam id in a, sulfadizina, flucitosina, rifam picina e fluconazol. A ceratite p o r A cantham oeba é associada a lesões corneanas com plicadas pela exposição a água ou solo e com o uso de lentes de contato. N a infecção associada a lentes de contato, o uso pro lo n ­ gado, falhas na higiene e proced im en to s de desinfecção, n adar com lentes de contato e o uso de soluções salinas caseiras contam inadas com A cantham oeba são fatores de risco im portantes. A incidência de ceratite p o r Acantham oeba varia de 1,65 a 2,01 casos p or m ilhão de usuários de lentes de contato nos E stados U nidos até 17,53 a 19,5 casos p o r m ilhão de u su á rio s n o R eino U nido. Fotofobia u n ilate­ ral, laceração excessiva, v erm elhidão e sensação de corpo estranho são os sinais e sintom as m ais precoces; a doença é bilateral em al­ guns usuários de lentes de contato. A ceratite p o r A cantham oeba po d e evoluir rapidam ente; abscessos, h ip ó p io n , esclerite e p e rfu ­ ração corneana com p e rd a de visão p o d e m desenvolver-se em um p e río d o de sem anas. A do en ça p o d e ser diagnósticada pela id en ­ tificação da form a de cisto poligonal em raspagens corneanas ou m aterial de biópsia, p o r c u ltu ra de am ostras para biópsia ou lentes de contato nas placas de ágar sem eadas cgm Escherichia coli, p or m icroscopia confocal e p o r PCR. O diagnóstico diferencial inclui causas bacterianas, fúngicas, m ico b acterian as e virais (p articu lar­ m ente herpéticas). A terapia atual envolve adm inistração tópica de um agente antisséptico catiônico com o b iguanida ou clorexidina, com ou sem agente diam idina. A p ersistência da form a de cisto de Acantham oeba com plica o tratam e n to e são necessárias terapias de longa duração (6 m eses a 1 ano). Em casos graves, particularm ente quando a visão é am eaçada ou já dim inuída, ceratoplastia p e n etran ­ te pode ser indicada.

■ INFECÇÕES POR ACANTHAMOEBA

Amebíase e Infecção por Amebas de Vida Livre

As espécies de A cantham oeba são am ebas de vida livre que causam duas síndrom es clínicas im portantes: encefalite am ebiana g ra n u lo ­ m atosa e ceratite. A encefalite am ebiana granulom atosa ocorre em indivíduos debilitados, cronicam ente doentes e im unossuprim idos que p o d e m estar sendo su b m etid o s a q u im io tera p ia , recebendo glicocorticoides ou sofrendo de d oenças linfoproliferativas, lúpus eritem atoso sistêm ico ou Aids. A credita-se que A cantham oeba a tin ­ ge o sistem a nervo so central através da co rre n te sanguínea, com percurso de um local p rim á rio de infecção nas narin as, pele, seios nasais ou pulm ões. O ritm o da infecção é indolente em c o m p a ra ­ ção com o da MAP. A encefalite am ebiana gran u lo m ato sa tende a apresentar-se com o u m a lesão que ocupa espaço no cérebro. O s sin ­ tom as com uns incluem alteração do estado m ental, rigidez de nuca e cefaleia jun tam en te com achados focais que incluem hem iparesia, ataxia e paralisias de nerv o craniano. As convulsões e com a fre ­ quentem ente precedem m orte. Os achados patológicos no cérebro incluem edem a cerebral e áreas m últiplas de necrose e hem orragia. Os trofozoítos e cistos am ebianos são dispersos em to d o o tecido e freq u en tem en te são localizados próxim os dos vasos sanguíneos (Fig. 209.5). As células gigantes m ultinucleadas que form am g ra ­ nulom as dão à sín d ro m e seu no m e m as são o bservadas com m e ­ nos frequência em pacientes altam ente im u n o c o m p ro m e tid o s. O diagnóstico em geral é feito p o r detecção de trofozoítos ou cistos de A cantham oeba em am ostras de biópsia; um antissoro m arcado

ters for Disease Control and Prevention.)

■ INFECÇÕES POR BALAMUTHIA Balam uthia mandrillaris é um a am eba de vida livre que causa m e­ ningoencefalite tanto em hospedeiros im unossuprim idos com o em im unocom petentes, p a rticu la rm e n te crianças e idosos. A doença

1687 1

apresenta-se de m aneira sem elhante a encefalite am ebiana g ranulo­ m atosa causada por Acanthamoeba e essencialm ente todos os pontos abordados anteriorm ente com relação a esse últim o m icrorganism o - em term os de apresentação clínica, achados patológicos e ausência de terapias com provadas - tam bém se aplicam a infecções p o r Balamuthia. A m aioria dos casos é identificada post m ortem ; os poucos casos identificados antes da m orte foram encontrados durante exame histológico de am ostras de biópsia cerebral. Um antissoro específico está disponível nos CD C para ajudar a identificar B. mandriílaris em am ostras clínicas.

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CAPÍTULO

210

Malária Nicholas J. W hite Joel G. Breman A hum anidade tem apenas três grandes inimigos: A febre, a fo m e e a guerra; desses, de longe o maior, de longe o mais terrível, é a febre. W illiam Osler

Doenças Infecciosas

A m alária é um a d oença p o r p rotozoários tran sm itid a pela picada de m osquitos Anopheles. A m ais im p o rta n te das doenças p arasitá­ rias hum anas, é tran sm itid a em 108 países co n ten d o 3 bilhões de pessoas, e causa quase 1 m ilhão de m ortes p o r ano. A m alária já foi e lim inada dos E stados U nidos, C anadá, E uropa e Rússia; n o final do século XX e início do século XXI, entretanto, sua prevalência se elevou em m uitas partes dos trópicos. A pesar de esforços enorm es p ara o controle, aum entos na resistência do parasita a fárm acos, e de seus vetores a inseticidas, além das viagens e m igrações dos seres hum anos, c ontribuíram para seu ressurgim ento. T ransm issão local ocasional após im portação da m alária tem o co rrid o em várias áreas do Sul e Leste dos Estados U nidos e n a E uropa, indicando o perigo contín u o p ara os países sem m alária. E m bora haja m uitas in iciati­ vas novas prom issoras de controle e pesquisa, a m alária perm anece hoje, com o tem sido p o r séculos, u m ôn u s pesado p a ra c o m u n i­ dades tropicais, um a am eaça p ara os países não endêm icos, e um perigo para os viajantes.

ETIOLOGIA E PATOGÊNESE Cinco espécies do gênero Plasmodium causam quase todas as infec­ ções p or m alária em seres hum anos. Elas são P. falciparum , P. vivax, P. ovale, P. malariae e - no Sudeste Asiático - o parasita da m alária de macacos, P. knowlesi, que só pode ser identificado confiavelm ente por m étodos m oleculares (Q uadro 210.1). Q uase todas as m ortes são causadas pela m alária falciparum. A infecção h um ana começa q uan­ do um m osquito anofelino fêmea inocula esporozoítos do plasm ódio de sua glândula salivar durante um a refeição de sangue (Fig. 210.1). Essas form as m icroscópicas m óveis do parasita da m alária são car­

1688

readas rapidam ente pela corrente sanguínea ao fígado, onde elas in ­ vadem células do p arênquim a hepático e com eçam um período de reprodução assexuada. Por este processo de amplificação (conhecido com o esquizogônia ou merogônia intra-hepática ou pré-eritrocítica), u m só esporozoíto eventualm ente p o d e p ro d u z ir de 10.000 a > 30.000 m erozoítos filhos. A célula h epática infectada tum efeita acaba se rom pendo, descarregando m erozoítos móveis na corrente sanguí­ nea. Esses m erozoítos então invadem as células verm elhas do sangue (eritrócitos) e se m ultiplicam de seis a vinte vezes a cada 48 a 72 h o ­ ras. Q uando os parasitas atingem densidades de ~ 50/jiL de sangue (-1 0 0 m ilhões de parasitas no sangue de um adulto), com eça a fase sintom ática da infecção. N as infecções p o r P. vivax e P. ovale, um a proporção das form as intra-hepáticas não se divide im ediatam ente, m as perm anece dorm ente p o r um p eríodo que varia de 3 sem anas a um ano ou mais, antes que se inicie a reprodução. Essas form as dorm entes, ou hipnozoítas, são a causa das recaídas que caracterizam a infecção p o r essas duas espécies. Depois da entrada na corrente sanguínea, os m erozoítos invadem rapidam ente eritrócitos e se to rn am trofozoítos. A fixação é m ediada p or m eio de um receptor específico da superfície eritrocitária. No caso do P. vivax, esse receptor está relacionado com o antígeno Duffy de grupo sanguíneo Fya ou F y \ A m aioria dos africanos ocidentais e das pessoas com origens naquela região é de pessoas portadoras do fenótipo FyFy Duffy negativo, e são, p o r isso, resistentes à m alária por P. vivax. D urante a fase inicial do desenvolvim ento intraeritrocítico, as pequenas “form as em anel” das diferentes espécies do parasita parecem sem elhantes à m icroscopia lum inosa. A m edida que os tro ­ fozoítos aum entam , características específicas p or espécie tornam -se evidentes, o pigm ento fica visível, e o parasita assum e um form ato irregular ou am eboide. Pelo fim do ciclo de vida intraeritrocítica de 48 horas (24 h, para P. knowlesi, 72 h, para P. mafàriae), o parasita já consum iu dois terços da hem oglobina do eritrócito e cresceu para ocupar a m aior parte da célula. Ele agora é cham ado de esquizonte. M últiplas divisões nucleares já tiveram lugar, (esquizogônia ou m e­ rogônia), e o eritrócito então se rom pe p ara liberar 6 a 30 m erozoítos filhos, cada um potencialm ente capaz de invadir um novo eritrócito e repetir o ciclo. Em seres hum anos, a doença é causada pelos efeitos diretos da invasão e destruição de eritrócitos pelo parasita assexuado, e pela reação do hospedeiro. D epois de um a série de ciclos assexua­ dos (P. falciparum ), ou im ediatam ente após a liberação do fígado (P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi), alguns dos parasitas desen­ volvem-se em form as sexuadas m orfologicam ente distintas, de vida m ais longa (gametócitos), que p odem tran sm itir a malária.

QUADRO 210.1

Características das espécies de Plasmodium infectando seres humanos Achado para espécie indicada

Característica

P. falciparum

P. vivax

P. ovale

P. malariae

Duração da fase intra-hepática (dias)

5,5

8

9

15

Número de merozoítos liberados por hepatócito infectado

30.000

10.000

15.000

15.000

Duração do ciclo eritrocítico (horas)

48

48

50

72

Preferência por célula vermelha

Células mais jovens (mas pode pode invadir células de todas as idades)

Reticulócitos e células até 2 semanas de idade

Reticulócitos

Células mais Velhas

Morfologia

Geralmente só formas em anel; gametócitos em formato de banana

Anéis grandes e trofozoítos de formato irregular; eritrócitos aumentados; pontos de Schüffner

Eritrócitos infectados aumentados e ovais com extremidades em tufo; pontos de Schüffner

Formas em faixa ou retangulares de trofozoítos são comuns

Cor do pigmento

Negro

Castanho-amarelado

Castanho escuro

Negro amarronzado

Capacidade de causar recaídas

Não

Sim

Sim

Não

"No Sudeste da Ásia, o parasita da malária em macacos, P. Knowlesi, também causa doença em humanos. “Parasitemias de > 2% são sugestivas de infecção por P. talciparum.

Após serem ingeridos na refeição de sangue de um m osquito anofelino fêmea que picou, os gam etócitos m asculino e fem inino for­ m am um zigoto no intestino m édio do inseto. Esse zigoto am adure­ ce em um oocineto, que penetra e se encista na parede intestinal do m osquito. O oocisto resultante se expande p or divisão assexuada até que se rom pe para liberar u m a m iríade de esporozoítos m óveis, os quais então m igram na hem olinfa para a glândula salivar do m osqui­ to, a fim de esperar a inoculação em outro ser hum an o na próxim a alimentação.

EPIDEMIOLOGIA A m alária ocorre através da m aioria das regiões tropicais do m u n ­ do (Fig. 210.2). O P. falciparum predom ina na África, Nova G uiné e H ispaniola (isto é, República D om inicana e Haiti); o P. vivax é mais com um na A m érica C entral. A prevalência dessas duas espécies é aproxim adam ente igual n a A m érica do Sul, subcontinente indiano, Leste da Ásia e O ceania. O P. malariae é encontrado na m aioria das áreas endêm icas, especialm ente p o r to d a a Á frica subsaariana, mas

E sporozoítos

A ntico rp o s aos e sp o ro zo íto s bloqueiam a invasão de h e patócitos C élulas T C D 4+ e C D 8+ m atam parasitas in tra-hepáticos O ocineto A

Zigoto A

G am eta

çu_ CD-

A nticorpos aos m erozoítos bloqueiam a invasão de R BC s A ntico rp o s a toxinas da m alária A nticorpos a antíge n o s p a ra sitário s em RBC s infectados b lo queiam a citoaderência ao end oté lio

a» m

#w> s* 2.

x= 22,

s» a; Q- o o o

A im unidade m ediada p or cé lulas e a citotoxicidade d e p en d e n te de an ticorpo s m atam p arasitas intraeritrocíticos A ntico rp o s bloqueiam fertilização, desenvolvim ento e invasão

Figura 210.1

0 ciclo de transmissão da malária de mosquito para ser humano. RBC, eritrócito.

1689

1

Nova Z elândia

R epublica D om inicana

México

Haiti H onduras

G uatem ala' El S alvador Nicarágua'

í> G uiana

V enezuela

C osta Rica

G uiana Francesa

Panam á C olôm bia

Equador

tr*'

Ilhas G alá p ag o s

Brasil

B olívia P araguai Chile

Doenças Infecciosas

A reas endêm icas da m alária O

R esistentes à cloroquina

O

S ensíveis à cloroquina

O

N enhum a

Argentina

'Sp Ilhas Falkland

Figura 210.2 Países endêmicos da m alária nas Américas (embaixo) e na África, Oriente Médio, Ásia e Pacífico Sul (em cima), 2007. CAR, República Central Africana; DROC, República Democrática do Congo; UAE, Emirados Árabes Unidos.

é m uito m enos com um . O P. ovale é relativam ente incom um fora da África, e, onde ele é encontrado, com preende < 1% dos isolados. Pa­ cientes infectados com P. knowlesi têm sido identificados na ilha de Bornéu, e, em m enor extensão, no Sudeste Asiático, onde os p rin ci­ pais hospedeiros, m acacos de caudas longas e de caudas de porco, são encontrados. A epidem iologia da m alária é complexa e pode variar considera­ velm ente, m esm o dentro de áreas geográficas relativam ente peque­ nas. Tradicionalm ente, a endem icidade tem sido definida em term os de taxas de parasitem ia, ou de taxas de baço palpável em crianças de 2 a 9 anos de idade, com o h ipoendêm ica (< 10%), m esoendêm ica (11-50%), hiperendêm ica (51-75%) e holoendêm ica (> 75%); entretanto, é incom um o uso desses índices para o planejam ento de

1690

U ruguai

program as de controle, porque inquéritos nacionais estatisticam en­ te válidos não são feitos de rotina na m aioria das áreas endêm icas. Em áreas holoendêm icas e hiperendêm icas (p. ex., certas regiões da África tropical ou litoral da Nova G uiné), onde há transm issão inten­ sa de P. falciparum , as pessoas podem sofrer m ais de um a picada de m osquito infeccioso por dia e são infectadas repetidam ente durante suas vidas. Em tais cenários, as taxas de m orbidade e m ortalidade por m alária são consideráveis d u ran te o início da infância. Im unidade contra a doença é difícil de a d q u irir nessas áreas, e o ônus para as crianças de pouca idade é alto; na vida adulta, entretanto, a m aioria das infecções p or m alária é assintom ática. A infecção constante, fre­ qüente, d urante o ano todo, é cham ada de transmissão estável. Em áreas onde a transm issão é baixa, errática, ou focal, a im unidade p ro­

ALTERAÇÕES DOS ERITRÓCITOS NA MALÁRIA D epois de invadir um eritrócito, o parasita da m alária em cresci­ m ento consom e e degrada progressivam ente proteínas intracelula­ res, principalm ente hem oglobina. O hem e, potencialm ente tóxico, é destoxificado p or cristalização m ediada p o r lipídio a hem ozoína biologicam ente inerte (pigm ento da m alária). O parasita tam bém al­ tera a m em brana do eritrócito po r m odificação de suas propriedades de transporte, expondo antígenos crípticos de superfície e inserindo novas proteínas derivadas do parasita. O eritrócito se to rn a mais irre­ gular na form a, m ais antigênico e m enos deformável. Em infecções po r P. falciparum , p rotuberâncias da m em brana aparecem na superfície do eritrócito 12 a 15 horas depois da invasão da célula. Esses knobs expelem um a p roteína adesiva da m em brana eritrocítica (PfE M P l) de alto peso m olecular, antigenicam ente va­ riante, específica por cepa, que m edia a fixação a receptores no en d o ­ télio venular e capilar - um evento denom inado citoaderência. Vários receptores vasculares têm sido identificados, dos quais a m olécula de adesão intercelular 1 (ICAM 1) provavelm ente é a m ais im portante no cérebro, o sulfato de condroitina B na placenta, e CD36 n a m aioria dos outros órgãos. Assim, os eritrócitos infectados colam -se dentro dos capilares e vênulas, e finalm ente os bloqueiam . N a m esm a fase, esses eritrócitos infectados por P. falciparum tam bém p odem aderir a eritrócitos não infectados (e form ar rosetas) e a outros eritrócitos p a ­ rasitados (aglutinação). Os processos de citoaderência, form ação de rosetas e aglutinação são fundam entais na patogênese da m alária fa l­

ciparum. Eles resultam no seqüestro de eritrócitos contendo form as m aduras do parasita em órgãos vitais (particularm ente o cérebro), onde eles interferem no fluxo da m icrocirculação e no m etabolism o. Os parasitas seqüestrados continuam a se desenvolver fora do alcance do principal m ecanism o de defesa do hospedeiro: processam ento e filtração esplênica. Em conseqüência, som ente as form as, em anel, m ais jovens dos parasitas assexuados são vistas circulando no sangue periférico na m alária falciparum , e o nível de parasitem ia periférica subestim a o núm ero real de parasitas dentro do corpo. A m alária gra­ ve tam bém está associada à capacidade de deform ação reduzida dos eritrócitos não infectados, o que com prom ete sua passagem através dos capilares e vênulas parcialm ente obstruídos, e encurta a sobrevi­ da do eritrócito. Nas outras três m alárias (“benignas”) hum anas, o seqüestro não ocorre, e todas as fases do desenvolvim ento do parasita são eviden­ tes em esfregaços de sangue periférico. E nquanto P. vivax, P. ovale e P. malariae m ostram um a predileção acentuada, ou po r eritrócitos jovens (P. vivax, P. ovale), ou p o r células velhas (P. malariae) e p rodu­ zem um nível de parasitem ia que raram ente é > 2%, o P. falciparum pode invadir eritrócitos de todas as idades e pode estar associado a níveis de parasitem ia m uito altos.

RESPOSTA D0 HOSPEDEIRO Inicialm ente, o hospedeiro responde à infecção p or plasm ódios pela ativação de m ecanism os de defesa inespecíficos. As funções esplênicas im unológicas e de depuração filtradora estão aum entadas na m a­ lária, e a rem oção de eritrócitos, tan to parasitados com o não infecta­ dos, está acelerada. As células parasitadas que escapam da rem oção esplênica são destruídas quando o esquizonte se rom pe. O m aterial liberado induz a ativação de m acrófagos e a liberação de citocinas pró-inflam atórias derivadas de células m ononucleares, que causam febre e exercem outros efeitos patológicos. T em peraturas > 40°C d a­ nificam parasitas m aduros; nas infecções não tratadas, o efeito de tais tem peraturas é sincronizar ainda m ais o ciclo do parasita, com a p ro ­ dução final dos picos febris e calafrios regulares que originalm ente serviam para caracterizar as diferentes m alárias. Esses padrões regu­ lares da febre (terçã, a cada 2 dias; quartã, a cada 3 dias) são vistos raram ente hoje em pacientes que recebem tratam ento antim alárico pronto e efetivo. As distribuições geográficas da anem ia falciform e, hem oglobinas C e E, ovalocitose hereditária, talassem ias e deficiência de glicose-6 fosfato desidrogenase (G 6PD ) assem elham -se de p erto àquelas da m alária falciparum antes da introdução de m edidas de controle. Esta sem elhança sugere que esses distúrbios genéticos conferem proteção contra a m orte p or m alária falciparum . Por exemplo, os heterozigotos HbA /S (traço falcêm ico) têm u m a redução de 6 vezes do risco de m o rrer de m alária falciparum grave. Essa dim inuição do risco parece estar relacionada com a dificuldade de crescim ento do parasita em tensões de oxigênio baixas, e redução da citoaderência das células verm elhas parasitadas. A m ultiplicação do parasita em heterozigotos H bA /E está reduzida em altas densidades do parasita. N a Melanésia, crianças com talassem ia-a p arecem ter m alária mais freqüente (tanto vivax com o falciparum ) nos prim eiros anos de vida, e este padrão de infecção parece protegê-las contra doença grave. Na ovalocitose da Melanésia, os eritrócitos rígidos resistem à invasão de m erozoítos, e o am biente intraeritrocítico é hostil. M ecanism os inespecíficos de defesa do hospedeiro detêm a ex­ pansão da infecção, e a resposta im une subsequente, específica para cepa, então a controla. Finalm ente, a exposição a cepas suficientes confere proteção para parasitem ia e doença em alto grau, m as não para infecção. C om o um resultado desse estado de infecção sem doença (prem unição), a parasitem ia assintom ática é com um entre adultos e crianças m aiores vivendo em regiões com transm issão es­ tável e intensa (isto é, áreas holoendêm icas ou hiperendêm icas). A im unidade é p rincipalm ente específica tan to para a espécie com o para a cepa do parasita da m alária infectante. Tanto a im unidade h u ­ m oral com o a celular são necessárias p ara proteção, m as os m ecanis­ m os de cada um a são com preendidos incom pletam ente (Fig. 210.1). Os indivíduos im unes têm um aum ento policlonal dos níveis séricos

CAPÍTULO 210

tetora com pleta não é adquirida, e a doença sintom ática pode ocorrer em todas as idades. Esta situação geralm ente existe em áreas hipoendêmicas, e é denom inada transmissão instável. M esm o em áreas de transm issão estável, frequentem ente h á um a incidência aum entada de m alária sintom ática, coincidindo com o aum ento da reprodução do m osquito e da transm issão durante a estação chuvosa. A m alária pode se com portar com o um a doença epidêm ica em algum as áreas, particularm ente naquelas com m alária instável, tais com o o N orte da índia (o Estado de R ajasthan), Sri Lanka, Iraque, Turquia, o chifre da África, Ruanda, B urundi, Sul da África, M adagascar e Ásia Central. Uma epidem ia pode se desenvolver onde haja m udanças nas c ondi­ ções am bientais, econôm icas, ou sociais, tais com o chuvas pesadas depois de seca, ou m igrações (geralm ente de refugiados ou o p e rá ­ rios) de um a região sem m alária para um a área de alta transm issão; um colapso nos serviços de controle e prevenção da m alária pode in ­ tensificar as condições epidêm icas. Esta situação geralm ente resulta em m ortalidade considerável entre todas as faixas etárias. Os principais determ inantes da epidem iologia da m alária são o núm ero (densidade), os hábitos de picar seres hum anos e a longevi­ dade dos m osquitos anofelinos vetores. N em todos os > 400 anofelinos podem transm itir m alária, e as -4 0 espécies que o fazem variam consideravelm ente em sua eficiência com o vetores. Mais especifica­ mente, a transm issão da m alária é diretam ente proporcional à densi­ dade do vetor, ao quadrado do núm ero de picadas em hum anos por dia p o r m osquito, e à décim a potência da probabilidade do m osquito sobreviver p or 1 dia. A longevidade do m osquito é particularm ente im portante, porque a porção do ciclo de vida do parasita que tem lugar dentro do m osquito - da ingestão do gam etócito à inoculação subsequente (esporogônia) - , dura 8 a 30 dias, a depender da tem pe­ ratura am biente; assim, para transm itir a m alária, o m osquito deve sobreviver p or > 7 dias. A esporogônia não se com pleta em tem p e ­ raturas m ais frescas, isto é, < 16°C, para P. vivax, e < 21°C, para P. falciparum; assim, a transm issão não ocorre abaixo dessas tem pera­ turas, em bora surtos e transm issão da m alária tenham ocorrido nas terras altas (> 1.500 m ) do Leste da África, que eram previam ente livres de vetores. Os m osquitos vetores m ais efetivos são aqueles, tais com o Anopheles gambiae na África, que têm vida longa, ocorrem em altas densidades em climas tropicais, se reproduzem rapidam ente, e preferem picar seres hum anos a outros anim ais. A taxa de inocula­ ção entom ológica (EIR; o núm ero de picadas de m osquitos positivos para esporozoítos por pessoa p o r ano) é a m edida m ais com um de transm issão da m alária, e varia de < 1 em algum as partes da A m érica Latina e Sudeste Asiático a > 300 em partes da Á frica tropical.

co

1691

de IgM, IgG e IgA, em bora m uitos desses anticorpos não estejam re­ lacionados com proteção. A nticorpos a um a variedade de antígenos parasitários presum ivelm ente atuam em conjunto para lim itar a re ­ plicação do parasita in vivo. No caso da m alária falciparum , o m ais im portante desses antígenos é a adesina de superfície - a proteína variante PfE M Pl m encionada antes. Tem sido m ostrado que a IgG transferida passivam ente de adultos im unes reduz os níveis de parasitem ia em crianças; em bora possa ocorrer parasitem ia em lactentes m uito jovens, a transferência passiva de anticorpos m aternos co n tri­ bui para a proteção relativa (m as não com pleta) de lactentes contra a m alária grave nos prim eiros m eses de vida. Essa im unidade com ­ plexa à doença declina quando um a pessoa reside fora de um a área endêm ica p or vários meses ou mais. Vários fatores retardam o desenvolvim ento de im unidade celular à m alária. E ntre eles, a ausência de antígenos do complexo m aior de histocom patibilidade na superfície dos eritrócitos infectados, o que im pede o reconhecim ento direto pelas células T; a falta de resposta im une específica a antígenos da m alária; e a enorm e diversidade de cepas dos parasitas da m alária, jun tam en te com a capacidade des­ ses parasitas de expressar antígenos im unodom inantes variantes na superfície do eritrócito, que m udam d urante o p eríodo da infecção. Os parasitas podem persistir no sangue p o r meses (ou, no caso do P. malariae, por m uitos anos), se o tratam ento não for feito. A com ple­ xidade da resposta im une na m alária, a sofisticação dos m ecanism os de evasão dos parasitas, e a falta de um a boa correlação in vitro com a im unidade clínica, têm todas causado lentidão no progresso em d i­ reção a um a vacina efetiva.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A m alária é um a causa m uito com um de febre em países tropicais. Os prim eiros sintom as da m alária são inespecíficos; a falta de um a sensação de b em -estar geral, cefaleia, fadiga, desconforto ab d o m i­ nal e dores m usculares, seguidas p o r febre, são sim ilares aos sin to ­ m as de um a doença viral de pouca im portância. Em alguns casos, um predom ínio de cefaleia, d or torácica, d o r abdom inal, artralgia, m ialgia, ou diarréia, p o d em sugerir o u tro diagnóstico. E m bora a cefaleia possa ser intensa na m alária, não há rigidez de nuca ou fo­ tofobia com o ocorre n a m eningite. C on q u an to a m ialgia possa ser proem inente, ela geralm ente não é tão intensa com o na dengue, e os m úsculos não são tão doloridos com o na leptospirose ou no tifo. Náusea, vôm itos e hipotensão ortostática são com uns. Os paroxis­ m os clássicos da m alária, em que picos de febre, calafrios e trem ores ocorrem em intervalos regulares, são relativam ente incom uns, e su ­ gerem infecção com P. vivax ou P. ovale. A febre é irregular no início (na m aláriafalciparum p ode nunca se to m a r regular); a tem peratura de indivíduos não im unes e crianças frequentem ente se eleva acima de 40°C, associada a taquicardia e, às vezes, delirium. E m bora co n ­ vulsões febris na infância possam o correr em qualquer das m alárias, convulsões generalizadas são especificam ente associadas à m alária falciparum e p odem anunciar o desenvolvim ento de encefalopatia (m alária cerebral). M uitas anorm alidades clínicas têm sido descritas na m alária aguda, m as a m aioria dos pacientes com infecções não com plicadas têm poucos achados físicos anorm ais além de febre, m al-estar geral, anem ia leve e (em alguns casos) um baço palpável. A nem ia é com um entre crianças vivendo em áreas com transm issão estável, particularm ente onde a resistência ten h a com prom etido a eficácia dos fárm acos antim aláricos. Em indivíduos não im unes com m alária aguda, o baço leva vários dias para se to rn a r palpável, m as esplenom egalia é encontrada em um a alta proporção de indivíduos afora isso sadios em áreas endêm icas para m alária, e reflete infecções repetidas. A um ento discreto do fígado tam bém é com um , p a rtic u ­ larm ente em crianças de pouca idade. Icterícia leve é com um em adultos; ela pode se desenvolver em pacientes com m alária m esm o não com plicada, e geralm ente regride em 1 a 3 sem anas. A m alária não é associada a um exantem a, com o aqueles vistos na septicem ia m eningocócica, tifo, febre entérica, exantem as virais e reações a fár­ m acos. H em orragias petequiais na pele ou m em branas m ucosas aspectos de febres hem orrágicas virais e leptospirose - , só se desen­ volvem raram ente na m alária falciparum grave.

■ MALÁRIA FALCIPARUM GRAVE Tratada apropriadam ente e com prontidão, a m alária falciparum não com plicada (isto é, o paciente po d e deglutir m edicam entos e com i­ da) tem u m a m ortalidade de -0,1% . C ontudo, um a vez que ocorra disfunção de órgãos vitais, ou que a proporção total de eritrócitos infectados alcance > 2% (um nível correspondente a > 1012 parasitas no adulto), o risco de m ortalidade aum enta de form a íngrem e. As principais m anifestações da m alária falciparum grave são m ostradas no Q u a d ro 210.2, e os aspectos indicando um m au prognóstico estão listados no Q u ad ro 210.3.

Malária cerebral O com a é um aspecto característico e nefasto da m alária falciparum, e, apesar do tratam ento, está associado a taxas de letalidade de -20% entre adultos, e -15% entre crianças. Q ualquer dim inuição do nível de consciência, delirium, ou com portam ento anorm al deve ser leva­ do a sério. O início pode ser gradual ou súbito, subsequentem ente a um a convulsão. A m alária cerebral m anifesta-se com o um a encefalopatia d ifu­ sa sim étrica; sinais neurológicos focais são incom uns. E m bora al­ gum a resistência passiva à flexão da cabeça possa ser detectada, os sinais de irritação m eníngea estão ausentes. Os olhos podem estar divergentes e um reflexo orb icu lar da boca é com um , m as outros reflexos prim itivos geralm ente estão ausentes. Os reflexos cornianos estão preservados, exceto no com a profundo. O tono m uscular pode estar aum entado ou d im inuído. Os reflexos tendinosos são va­ riáveis, e os reflexos plantares p o d em ser flexores ou extensores; os reflexos abdom inais e o crem astérico estão ausentes. Pode ser vista um a postura flexora ou extensora. À oftalm oscopia de rotina, -15% dos pacientes têm hem orragias retinianas; com dilatação pupilar e oftalm oscopia indireta, esse n ú m ero au m en ta para 30 a 40%. O u ­ tras anorm alidades do fundo de olho (Fig. 210.3) incluem m anchas discretas de opacificação da retin a (30-60% ), papiledem a (8% em crianças, raro em adultos), m anchas algodonosas (< 5%), e descolo­ ração de um vaso ou segm ento de vaso da retina (casos ocasionais). C onvulsões, geralm ente generalizadas e frequentem ente repetidas, ocorrem em -10% dos adultos e até 50% das crianças com m alária cerebral. A tividade convulsiva m ais sutil tam bém é com um , p a rti­ cularm ente entre crianças, e p o d e se m an ifestar com o m o vim en­ tos oculares tô nico-clônicos repetitivos, ou até m esm o salivação. E nquanto os adultos raram en te (isto é, em < 3% dos casos) sofrem seqüelas neurológicas, -5 % das crianças sobreviventes à m alária cerebral - especialm ente aquelas com hipoglicem ia, anem ia grave, convulsões repetidas e com a p ro fu n d o - , têm déficit neurológico residual quando recuperam a consciência; hem iplegia, paralisia ce­ rebral, cegueira cortical, surdez, e prejuízos da cognição e do apren­ dizado (todos com duração variável) têm sido relatados. A m aioria desses déficits m elhora acentuadam ente, ou regride com pletam ente, dentro de 6 meses. A proxim adam ente 10% das crianças sobreviven­ tes à m alária cerebral têm um déficit de linguagem persistente. A in ­ cidência de epilepsia é aum entada e a expectativa de vida dim inuída, entre essas crianças.

Hipoglicemia A hipoglicem ia, um a com plicação im p o rtan te e com um da m alária grave, está associada a um m au prognóstico e é particularm ente p ro ­ blem ática em crianças e m ulheres grávidas. A hipoglicem ia na m alá­ ria é resultante de um a insuficiência da gliconeogênese hepática e de um aum ento do consum o de glicose, tanto pelo hospedeiro como, em grau m uito m enor, pelos parasitas da m alária. Para com plicar a si­ tuação, a quinina (e a quinidina), que ainda é largam ente usada para o tratam ento da m alária falciparum , tan to grave com o não com pli­ cada, é um estim ulante potente da secreção pancreática de insulina. A hipoglicem ia hiperinsulinêm ica é especialm ente preocupante em m ulheres gestantes recebendo tratam en to com quinina. Na doença grave, o diagnóstico clínico de hipoglicem ia é difícil: os sinais físicos habituais (sudorese, pele anserina, taquicardia) estão ausentes, e o déficit neurológico causado pela hipoglicem ia não pode ser distinguido daquele causado p o r m alária.

QUADRO 210.2

Manifestações da malária falciparum grave Manifestações

Maiores Coma não despertável/malária cerebral

Falha em localizar ou responder apropriadamente a estímulos nocivos; coma persistente por > 30 min após convulsão generalizada.

Acidemia/acidose

pH arterial < 7,25 ou nível plasmático de bicarbonato < 15 mmol/L; manifesta-se como respiração profunda, forçada, frequentemente rotulada como “ dificuldade respiratória” .

Anemia normocítica normocrômica grave

Hematócrito < 15% ou nível de hemoglobina < 50 g/L (<5 g/dL), com nível de parasitemia >100.000/|xL

Insuficiência renal

Débito urinário (24 h) < 400 mL em adultos ou < 12 mlVkg em crianças; nenhuma melhora com a reidratação; nível sérico de creatinina > 265 (xmol/L (> 3 mg/dL)

Edema pulmonar/síndrome do desconforto respiratório agudo

Edema pulmonar não cardiogênico, frequentemente agravado por hiperidratação

Hipoglicemia

Nível plasmático de glicose < 2,2 mmol/L (< 40 mg/dL)

Hipotensão/choque

Pressão sanguínea sistólica < 50 mmHg em crianças de 1-5 anos ou <80 mmHg em adultos; diferença de temperatura central/pele > 10°C; enchimento capilar > 2 s.

Sangramento/coagulação intravascular disseminada

Sangramento significante e hemorragia gengival, nasal e gastrintestinal e/ou evidência de coagulação intravascular disseminada.

Convulsões

Mais de duas convulsões generalizadas em 24 h; sinais de atividade convulsiva contínua, às vezes sutil (p. ex., movimentos oculares tônico-clônicos sem movimentos de membros ou face)

Hemoglobinúria

Urina macroscopicamente negra, castanha ou vermelha; não associada aos efeitos de fármacos oxidantes e de defeitos enzimáticos dos eritrócitos (tais como deficiência de G6PD)

Outros Diminuição da consciência/despertável

Incapacidade de se sentar ou ficar de pé sem apoio

Fraqueza extrema

Prostração; incapacidade de se sentar sem auxílio

Hiperparasitemia

Nível de parasitemia > 5% em pacientes não imunes (> 20% em qualquer paciente)

Icterícia

Nível sérico de bilirrubina > 50 mmol/L (> 3 mg/dL), se combinado com outra evidência de disfunção de órgão vital

^Hemoglobinúria pode ocorrer na malária não complicada. "Em crianças normalmente capazes de sentar.

Abreviação: G6PD, g Iicose -6-fosfato desidrogenase.

A acidose, um a causa im portante de óbito p o r m alária grave, resul­ ta do acúm ulo de ácidos orgânicos. A hiperlactatem ia com um ente coexiste com a hipoglicem ia. Em adultos, o déficit renal coexistente com frequência agrava a acidose; em crianças, cetoacidose tam bém pode contribuir. O u tro s ácidos orgânicos ainda não identificados são contribuidores im portantes p ara acidose. A respiração acidótica, algum as vezes cham ada de dificuldade respiratória, é um sinal de m au prognóstico. Frequentem ente é seguida p o r insuficiência circulatória refratária à expansão de volum e ou ao tratam en to com fárm acos inotrópicos, e, finalm ente, p o r parada respiratória. As co n ­ centrações plasm áticas de bicarbonato ou lactato são os m elhores previsores prognósticos bioquím icos n a m alária grave. A acidose láctica é causada pela com binação de glicólise anaeróbia n os tecidos onde os parasitas seqüestrados interferem com o fluxo na m icrocir­ culação, hipovolem ia, produção de lactato pelos parasitas, e um a depuração hepática e renal de lactato insuficiente. O prognóstico da acidose grave é som brio.

Edema pulmonar não cardiogênico A dultos com m alária falciparum grave po d em desenvolver edem a pulm onar não cardiogênico, m esm o após vários dias de terapia antim alárica. A patogênese dessa variante da síndrom e do desconforto respiratório agudo é pouco conhecida. A taxa de letalidade é > 80%. Essa condição pode ser agravada pela adm inistração excessivamente vigorosa de líquidos IV. Edem a pulm onar não cardiogênico tam bém pode se desenvolver na m alária vivax m esm o não com plicada, onde a recuperação é habitual.

Insuficiência renal O déficit de função renal é com um em adultos com m alária fa lci­ parum grave, m as raro em crianças. A patogênese da insuficiência

renal é obscura, m as pode estar relacionada com seqüestro e aglu­ tinação de eritrócitos interferindo com o fluxo na m icrocirculação e m etabolism o renal. Clinica e patologicam ente, essa síndrom e se m anifesta com o necrose tubular aguda. N ecrose renal cortical nunca se desenvolve. A insuficiência renal aguda pode ocorrer sim ultanea­ m ente com outras disfunções de órgãos vitais (caso em que o risco de m ortalidade é alto), ou pode progredir quando outras manifestações da doença regridem. Nos sobreviventes, o fluxo urinário se recupera em um a m ediana de 4 dias, e os níveis séricos de creatinina retornam ao norm al em um a m édia de 17 dias (Cap. 279). A diálise ou hem ofiltração precoce aum enta consideravelm ente a probabilidade de sobrevivência de um paciente, particularm ente na insuficiência renal aguda hipercatabólica. ✓

CAPÍTULO 210

Acidose

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Anormalidades hematológicas A anem ia resulta de rem oção acelerada de eritrócitos pelo baço, destruição obrigatória de eritrócitos n a esquizogônia do parasita, e eritropoiese ineficaz. N a m alária grave, tan to eritrócitos infectados com o não infectados m o stram capacidade de deform ação reduzida, o que se correlaciona com o prognóstico e desenvolvim ento da ane­ mia. A depuração esplênica de todos os eritrócitos está aum entada. Em indivíduos não im unes e em áreas de transm issão instável, a ane­ m ia pode se desenvolver rapidam ente, e transfusão, frequentem en­ te, é necessária. Em conseqüência das infecções m aláricas repetidas, crianças em m uitas áreas da África podem desenvolver anem ia grave, resultante tanto da sobrevida e n cu rtad a dos eritrócitos não infecta­ dos, com o da disfunção m arcante da eritropoiese. A anem ia é um a conseqüência com um da resistência aos fárm acos antim aláricos, que resulta em infecção repetida ou contínua. A norm alidades leves da coagulação são com uns na malária fa l­ ciparum , e tro m b o c ito p e n ia d isc reta é usual. D os pacientes com m alária grave, < 5% têm san g ram en to significante com evidências

1693

QUADRO 210.3 Aspectos indicativos de um mau prognóstico na malária falciparum grave Clínicos Agitação acentuada Hiperventilação (dificuldade respiratória) Hipotermia (< 36,5°C) Sangramento Coma profundo Convulsões repetidas Anúria Choque

Laboratoriais Bioquímica Hipoglicemia (< 2,2 mmol/L) Hiperlactatemia (> 5 mmol/L) Acidose (pH arterial < 7,3, HC03 sérico < 15 mmol/L) Creatinina sérica elevada (> 265 ^m ol/L) Bilirrubina total elevada (> 50 |xmol/L) Enzimas hepáticas elevadas (AST/ALT 3 vezes limite superior do normal) Enzimas musculares elevadas (CPK T, mioglobina T) Urato elevado (> 600 |xmol/L)

Figura 210.3 0 olho na malária cerebral: embranquecimento perimacular e hemorragias retinianas com centro pálido. (Cortesia de N. Beare, T. Taylor, S. Harding, S. Lewallen, e M. Molyneux; com autorização.)

Hematologia Leucocitose (> 12.000/|xL) Anemia grave (HCT < 15%) Coagulopatia Contagem de plaquetas diminuída (< 50.000/|xL)

Doenças Infecciosas

I

Tempo de protrombina prolongado (> 3 s) Tempo de tromboplastina parcial prolongado Fibrinogênio diminuído (< 200 mg/dL)

com h elm intos intestinais, p a rticu la rm e n te ancilostom ose. Septi­ cem ia pode com plicar a m alária grave, especialm ente em crianças. D iferenciar a m alária grave de sepse com p arasitem ia incidental na infância é m uito difícil. Em áreas endêm icas, a bacterem ia por Salmonella tem sido associada especificam ente com infecções po r P. falciparum . Infecções torácicas e infecções do trato urinário induzi­ das p o r cateter são com uns em pacientes inconscientes p o r > 3 dias. Pneum onia de aspiração po d e se seguir a convulsões generalizadas. A frequência das com plicações da m alária falciparum grave está re­ sum ida no Q u a d ro 210.4.

■ MALÁRIA NA GRAVIDEZ Em áreas de alta tran sm issão de m alária, a m alária falciparum em m ulheres prim igestas e secundigestas está associada a baixo peso ao nascer (redução m édia, -1 7 0 g) e, consequentem ente, a taxas de m o rtalid ad e infantil e d a criança aum entadas. Em geral, as m ães Parasitologia infectadas em áreas de transm issão estável p erm anecem assintom á­ Hiperparasitemia ticas apesar do acúm ulo intenso de eritró cito s parasitados n a m i­ Mortalidade aumentada em > 100.000/|xL crocirculação da placenta. A infecção m ate rn a p o r H IV predispõe Mortalidade alta em > 500.000/|xL as m ulheres grávidas à m alária, p re d isp õ e seus recém -nascidos à congênita p o r m alária, e exacerba a redução de peso asso­ 20% dosinada. parasitas identificados trofozoítos einfecção esquizontes de coagulação intravascular> dissem H em atêm ese como p o r úlcera ciada à m alária. contendoagudas pigmento de estresse ou erosões gástricas tam b é m p o d e m ocorrer, raram ente. > 5% dos neutrófilos com pigmento visível Abreviações: alanina aminotransferase; AST, aspartato aminotransferase; CPK, creatina Disfunção ALT, hepática fosfoquinase; PCV, volume do concentrado de hemácias.

Icterícia hem olítica leve é com um na m alária. Icterícia intensa está associada a infecções p or P. falciparum ; é m ais com um em adultos que em crianças; e é resultante de hem ólise, lesão de hepatócitos e colestase. Q uando acom panhada de disfunção de outros órgãos vitais (frequentem ente insuficiência renal), a disfunção do fígado tem um m au prognóstico. A disfunção hepática contribui para hipoglicem ia, acidose láctica e m etabolism o de fárm acos prejudicado. Pacientes ocasionais com m alária falciparum podem desenvolver icterícia p ro­ funda (com com ponentes hem olíticos, hepáticos e colestásticos) sem evidências de disfunção de outros órgãos vitais.

Outras complicações H IV /A ids predispõe à m alária m ais grave em indivíduos não im u ­ nes. A anem ia da m alária é p iorada p o r infestações concom itantes

1694

QUADRO 210.4 Incidência relativa de complicações graves da malária falciparum Complicação

Adultos não gestantes

Mulheres grávidas

Crianças

Anemia

+

++

+++

Convulsões

+

+

+++

Hipoglicemia

+

+++

+++

Icterícia

+++

+++

+

Insuficiência renal

+++

+++

-

Edema pulmonar

++

+++

+

Nota: Raro, -.in fre q u e n te , + ; freqüente, + + ; muito freqüente, + + + .

Em áreas com transm issão instável de m alária, as m ulheres grá­ vidas estão predispostas a infecções graves, e são particularm ente vulneráveis a parasitem ia de alto grau, com anem ia, hipoglicem ia e edem a agudo de pulm ão. Sofrim ento fetal, trabalho de parto p rem a­ turo, m orte fetal, ou baixo peso ao nascer, são resultados com uns. A m orte fetal é habitual na m alária grave. A m alária congênita ocorre em < 5% dos recém -nascidos cujas m ães estão infectadas; sua fre­ quência e o nível de parasitem ia estão relacionados diretam ente com a densidade de parasitas no sangue m aterno e na placenta. A m alária por P. vivax na gravidez tam bém está associada a redução do peso ao nascer (m édia, 110 g), m as, em contraste com a situação na m a ­ lária falciparum , esse efeito é m ais pronunciado nas m ultigestas que nas prim igestas. Cerca de 150.000 m ulheres m orrem durante o parto anualm ente, com a m aioria dos óbitos ocorrendo em países de baixa renda; a m orte m aterna p or hem orragia está correlacionada com a anem ia induzida pela m alária.

■ MALÁRIA EM CRIANÇAS A m aio ria das quase 1 m ilhão de pessoas que m o rre m de m alária falciparum a cada ano é de crianças p eq u en as africanas. C o n v u l­ sões, com a, hipoglicem ia, acidose m etabólica e an em ia grave são relativam ente c om uns en tre crianças com m alária grave, ao passo que icterícia p ro fu n d a, insuficiência renal aguda e ed em a agudo de p u lm ão são in co m u n s. As crianças gravem ente anêm icas p o ­ dem se ap rese n tar com respiração p ro fu n d a e dificultosa, o que no passado foi a trib u íd o in co rre ta m en te a “insuficiência cardíaca congestiva anêm ica”, m as de fato é causada p o r acidose m etabólica, frequentem ente com plicada p o r hipovolem ia. Em geral, as crianças toleram bem os fárm acos an tim aláricos e resp o n d em rapidam ente ao tratam ento.

■ MALÁRIA TRANSFUSIONAL

COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DA MALÁRIA ■ ESPLENOMEGALIA TROPICAL (ESPLENOMEGALIA HIPER-REATIVA DA MALÁRIA) Infecções crônicas ou repetidas p o r m alária p roduzem hipergam aglobulinem ia; anem ia norm ocrôm ica, norm ocítica; e, em certas si­ tuações, esplenom egalia. A lguns residentes de áreas endêm icas de m alária na África tropical e Ásia exibem um a resposta im unológica anorm al a infecções repetidas, que se caracteriza p o r esplenom ega­ lia m assiva, hepatom egalia, elevações acentuadas de títulos séricos de IgM e anticorpos antim aláricos, linfocitose sinusoidal hepática e (na África) linfocitose periférica de células B. Essa síndrom e tem sido associada à produção de anticorpos IgM citotóxicos para linfócitos T C D 8+, anticorpos a linfócitos T CD5+, e a um aum ento na razão de células T CD4+ para células T C D 8+. Esses eventos podem levar à produção desinibida de IgM pelas células B, e à form ação de crioglobulinas (agregados de IgM e com plexos im unes). Esse processo im unológico estim ula a hiperplasia reticuloendotelial e a atividade de depuração, e, finalm ente, produz esplenom egalia. Os pacientes com esplenom egalia hiperreativa da m alária (EH M ) se apresentam com um a m assa abdom inal, ou u m a sensação de peso no abdom e, e dores abdom inais agudas ocasionais sugestivas de periesplenite. A nem ia e algum grau de pancitopenia geralm ente são evidentes, e, em alguns casos, parasitas da m alária não p odem ser e n contrados em esfrega­ ços de sangue periférico. V ulnerabilidade a infecções respiratórias e cutâneas está aum entada; m uitos pacientes m o rrem de sepse avassa­ ladora. As pessoas com EHM que vivem em áreas endêm icas devem

■ NEFROPATIA DA MALÁRIA QUARTÃ Infecções crônicas ou repetidas com P. malariae (e possivelm ente com outras espécies de m alária) podem causar lesão dos glom érulos renais p or complexos im unes solúveis, resultando em síndrom e nefrótica. O utros fatores não identificados devem contribuir para esse processo, pois apenas um a proporção m uito pequena de pacientes infectados desenvolve doença renal. O aspecto histológico é o de glom erulonefrite segm entar ou focal, com rom pim ento da m em brana basal capilar. Depósitos densos subepiteliais são vistos à m icroscopia eletrônica, e a im unofluorescência revela depósitos de com plem ento e im unoglobulinas; em am ostras de tecido renal de crianças, antíge­ nos de P. malariae frequentem ente são visíveis. Um padrão granular grosseiro de depósitos im unofluorescentes na m em brana basal (pre­ dom inantem ente IgG3) com pro tein ú ria seletiva tem um prognós­ tico m elhor do que um pad rão g ranular fino, predom inantem ente IgG2, com proteinúria não seletiva. A nefropatia quartã geralm ente responde mal ao tratam ento, ou com agentes antim aláricos, ou com glicocorticoides e fárm acos citotóxicos.

■ LINFOMA DE BURKITT E INFECÇÃO PELO VÍRUS EPSTEIN-BARR É possível que a desregulação im une relacionada com a m alária p ro ­ voque infecção com vírus de linfom a. O linfom a de B urkitt é forte­ m ente associado ao vírus Epstein-Barr. A prevalência desse tum or da infância é alta em áreas de m alária da África.

DIAGNÓSTICO ■ DEMONSTRAÇÃO D0 PARASITA O diagnóstico de m alária baseia-se na dem onstração de form as as­ sexuadas do parasita em esfregados corados de sangue periférico. Depois de um esfregaço sanguíneo negativo, devem ser feitos esfre­ gaços repetidos se houver u m alto grau de suspeição. Das colorações tipo Romanowsky, o Giem sa no p H 7,2 é preferido; corantes de Field, W right, ou Leishm an tam bém podem ser usados. Tanto esfregaços de sangue finos (Figs. 210.4 e 210.5; ver tam b é m Figs. e-27.3 e e-24.4) com o espessos (Figs. 210.6, 210.7, 210.8 e 210.9) devem ser exam i­ nados. O esfregaço de sangue fino deve ser secado ao ar rapidam ente, fixado em m etanol a nidro e corado; os eritrócitos no fim da pelícu­ la devem então ser exam inados com im ersão em óleo (aum ento X 1.000). O nível de parasitem ia é expresso com o o núm ero de eritrócitos parasitados p o r 1.000 células verm elhas. A película de sangue espesso deve ter um a espessura não uniform e. O esfregaço deve ser secado rigorosam ente e corado sem fixação. C om o m uitas cam adas de eritrócitos se sobrepõem um as às outras e sofrem lise durante o processo de coloração, a gota espessa tem a vantagem de concentrar os parasitas (40 a 100 vezes em com paração com um esfregaço fino de sangue), assim a u m e n tan d o a sensibilidade diagnostica. Tanto parasitas com o leucócitos (W BC) são contados, e o núm ero de p a ­ rasitas por unidade de volum e é calculado a p a rtir da contagem total de leucócitos. A lternativam ente, presum e-se um a contagem total de W BC de 8.000/ |jlL. Esse núm ero é convertido para o núm ero de eri­ trócitos parasitados p or m icrolitro. Um m ínim o de 200 W BC devem ser contadas sob im ersão em óleo. A interpretação de esfregaços de sangue requer algum a experiência, porque os artefatos são comuns. Antes que um esfregaço espesso seja considerado negativo, 100 a 200 cam pos de im ersão devem ser exam inados. Em áreas de alta tran s­ missão, a presença de até 10.000 parasitas/ (jlL de sangue pode ser to ­ lerada sem sintom as ou sinais, em indivíduos parcialm ente imunes. Assim, nessas áreas a detecção de parasitas da m alária é sensível, m as tem baixa especificidade para identificação da m alária com o a causa de um a doença. Parasitem ia de baixa densidade é com um em outras condições que causam febre.

CAPÍTULO 210

A m alária pode ser transm itida p or transfusão de sangue, lesão p or picada de agulha, c o m p artilh am en to de agulhas p o r usuários de drogas injetáveis infectados, ou transplante de órgãos. O período de incubação nessas situações frequentem ente é curto, porque não há a fase pré-eritrocítica de desenvolvim ento. Os aspectos clínicos e o tratam ento desses casos são os m esm os que para infecções a d q u iri­ das naturalm ente. A quim ioterapia radical com prim aquina é desne­ cessária para infecções p or P. vivax e P. ovale.

receber quim ioprofilaxia antim alárica; os resultados geralm ente são bons. Em áreas não endêm icas, o tratam en to antim alárico é acon­ selhado. Em alguns casos refratários à terapia, pode se desenvolver linfoproliferação clonal, que pode evoluir para um distúrbio linfoproliferativo maligno.

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1695

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Esfregaços finos de sangue com P lasm odium falciparum . A. Trofozoítos jovens. B. Trofo­

zoítos velhos. C. Pigmento em células polimorfonucleares e trofozoítos. D. Esquizontes maduros. E. Gametócitos femininos. F. Gametócitos masculinos. (Reproduzida de BenchAids for the Diagnosis of Malaria Infections, 2nd ed., com autorização da Organização Mundial da Saúde.)

m au p rognóstico é indicado p o r um p re ­ d o m ín io de p arasitas P. falciparum m ais m aduros (isto é, > 20% dos parasitas com pigm ento visível) no esfregaço de sangue periférico, ou pela presença de pigm ento m alárico fagocitado em > 5% dos n e u tró ­ filos. Em infecções por P. falciparum , a gam etocitem ia atinge o pico 1 sem ana após o pico dos parasitas assexuados. Visto que os gam etócitos m ad u ro s de P falciparum não são afetados pela m aioria dos fárm a­ cos an tim alárico s, sua persistên cia não constitui evidência de resistência aos fár­ m acos. O pigm ento m alárico fagocitado é visto algum as vezes d entro de m onócitos ou po lim o rfo n u cleares no sangue p e ri­ férico, e pode d a r u m a pista de infecção recente se parasitas da m alária não são detectáveis. A pós o desaparecim ento dos parasitas, esse pigm ento m alárico intrafagocítico frequentem ente é evidente por vários dias no sangue periférico, ou por m ais tem po em aspirados de m edula ós­ sea, ou esfregaços de líquido esprem ido depois de punção intradérm ica. A colora­ ção dos p arasitas com o corante fluores­ cente a crid in a laranja perm ite um diag­ nóstico m ais rápido de m alária (m as não a especificação da infecção) em pacientes com parasitem ia de nível baixo.

■

ACHADOS LABORATORIAIS

A n e m ia n o rm o c rô m ic a n o rm o c ític a é habitual. A contagem de leucócitos geralm ente é norm al, m as po d e estar elevada em infecções m uito graves, H á um a leve m onocitose, linfopenia e eosinopenia, com linfocitose

Doenças Infecciosas 1696

Testes rápidos em fita ou cartão, sim ples, sensíveis e baseados em anticorpo específico, que detectam antígenos específicos de P. falciparum , p roteína 2 rica em histidina (PÍH RP2) ou lactato desidrogenase, em am ostras de sangue de picada de dedo, estão agora sendo usados am plam ente em program as de controle (Q u a d ro 210.5). A lguns desses testes diagnósticos rápidos (TDR) têm um segundo anticorpo, que possibilita a diferenciação da m alária fa l­ ciparum das m alárias m enos perigosas. Os testes baseados em PfHRP2 p o d em p e r­ m anecer positivos p or várias sem anas de­ pois da infecção aguda. Esse aspecto é um a desvantagem em áreas de alta transm issão onde as infecções são freqüentes, m as é de valor no diagnóstico de m alária grave em pacientes que tenham tom ado fárm a­ cos antim aláricos e clareado a parasitem ia periférica (mas nos quais o teste PfHRP2 perm anece fortem ente positivo). Os TDR estão substituindo a m icroscopia em m u i­ tas áreas p o r causa de sua sim plicidade e rapidez, m as são relativam ente dispendio­ sos e não quantificam a parasitem ia. A relação entre p arasitem ia e p ro g ­ nóstico é com plexa; em geral, pacientes com > 105 parasitas/|xL estão em risco aum entado de m orte, m as as pessoas não im unes p o d e m perecer com contagens m uito m ais baixas, e pessoas parcialm ente D E im unes podem tolerar níveis de parasite­ Figura 210.5 Esfregaços finos de sangue com P lasm odium vivax. A. Trofozoítos jovens. B. Trofozoítos m ia m uitas vezes m ais altas, com apenas velhos. C. Esquizontes maduros. D. Gametócitos femininos. £ Gametócitos masculinos. (Reproduzida de BenchAids sintom as m enores. N a m alária grave, um for the Diagnosis o f Malaria Infections, 2nd ed., com autorização da Organização Mundial da Saúde.)

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Figura 210.6

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Esfregaços espessos de sangue com Plasm odium fa lcip a ­ rum. A. Trofozoítos. B. Gametócitos. (Reproduzida de BenchAids for the Diagnosis of Malaria Infections, 2nd ed., com autorização da Organização Mundial da Saúde.)

reativa e eosinofilia nas sem anas depois da infecção aguda. A velo­ cidade de hem ossedim entação, a viscosidade do plasm a e os níveis de p roteína C reativa e o u tras pro teín as de fase aguda estão eleva­ dos. A contagem de plaquetas geralm ente está reduzida a ~105/pX. As infecções graves p o d em ser acom p an h ad as p o r tem pos de p ro ­ trom bina e de trom boplastina parcial prolongados, e p o r tro m b o ci­ topenia m ais intensa. Os níveis de a n titro m b in a III estão reduzidos, m esm o na infecção leve. N a m alária não com plicada, as c oncentra­ ções plasm áticas de eletrólitos, u reia e creatinina geralm ente estão norm ais. Os achados na m alária grave p o d em incluir acidose m eta­ bólica, com baixas concentrações plasm áticas de glicose, sódio, bi­ carbonato, cálcio, fosfato e album ina, ju n ta m en te com elevações de lactato, ureia, creatinina, ácido úrico, enzim as m usculares e hepáti­ cas, e bilirru b in a conjugada e não conjugada. A hipergam aglobulinem ia é com um em sujeitos im unes e sem i-im unes. O sedim ento de u rin a geralm ente dá resultados norm ais. E m adultos e crianças com m alária cerebral, a pressão m éd ia de a b ertu ra n a p unção lom bar é -1 6 0 m m de líquido cerebrospinal (LCS); hab itu alm en te o LCS é norm al, ou tem u m nível de pro teín a total levem ente elevado [< 1,0 g/L (< 100 m g/dL )], assim com o a contagem de células (< 2 0 /(xL).

Esfregaços espessos de sangue com Plasm odium vivax. A. Trofozoítos. B. Esquizontes. C. Gametócitos. (Reproduzida de Bench Aids for the Diagnosis of Malaria Infections, 2nd ed., com autorização da Organização Mundial da Saúde.)

CAPÍTULO 210

Figura 210.7

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Figura 210.8

Esfregaços espessos de sangue com Plasm odium ovale. A. Trofozoítos. B. Esquizontes. C. Gametócitos. (Reproduzida de Bench Aids for the Diagnosis of Malaria Infections, 2nd ed., com autorização da Organização Mundial da Saúde.)

Figura 210.9

Esfregaços espessos de sangue com Plasm odium m alariae. A. Trofozoítos. B. Esquizontes. C. Gametócitos. (Reproduzida de BenchAids for the Diag­ nosis of Malaria Infections, 2nd ed., com autorização da Organização Mundial da Saúde.)

1697

QUADRO 2 1 0 .5

Métodos para o diagnóstico da malária Procedimento

Vantagens

Desvantagens

Esfregaço espesso de sangue

0 sangue não deve ser uniforme em espessura, mas suficientemente fino para se ler os ponteiros de um relógio através de parte da mancha. Corar a mancha de sangue seca, não fixada, com Giemsa, Field’s, ou outro corante do tipo Romanowsky. Contar o número de parasitas por 200 WBC (ou por 500 em densidades baixas). Contar gametócitos separadamente.

Sensível (0,001 % de parasitemia); específico para espécies; barato.

Requer experiência (artefatos podem ser mal interpretados como parasitemia de baixo grau); subestima contagem real.

Esfregaço fino de sangue

Corar o esfregaço fixado com Giemsa, Field’s, ou outro corante do tipo Romanowsky. Contar o número de RBC contendo parasitas assexuados por 1.000 RBC. Na malária grave, avaliar o estágio de desenvolvimento do parasita e contar neutrófilos contendo pigmento da malária. Contar gametócitos separadamente.

Rápido; específico para espécies; na malária grave dá informações prognóstícas.

Insensível (<0,05% de parasitemia); distribuição irregular de P. Vivax, pois as células vermelhas aumentadas infectadas se concentram na margem avançada.

Teste de fita ou cartão PfHRP2

Uma gota de sangue é colocada na fita ou cartão, que é então imerso em soluções de lavagem. 0 anticorpo monoclonal captura o antígeno do parasita e é lido como uma faixa colorida.

Robusto e relativamente barato; rápido; sensibilidade semelhante a, ou levemente mais baixa que, esfregaços espessos ( - 0,001 % de parasitemia).

Detecta somente Plasmodium falciparum; permanece positivo por semanas depois da infecção; não quantifica parasitemia por P falciparum.

Teste de fita ou cartão LDH para Plasmodium

Uma gota de sangue é colocada na fita ou cartão, que é então imerso em soluções de lavagem. Anticorpos monoclonais capturam os antígenos do parasita e são lidos como faixas coloridas. Uma faixa é específica para o gênero (todas as malárias), e a outra é específica para P. falciparum.

Rápido; sensibilidade semelhante a, ou levemente mais baixa que, esfregaços espessos para P falciparum ( - 0,001 % de parasitemia).

Preparação levemente mais difícil que testes PfHRP2; pode não detectar parasitemia de baixo grau com P vivax, P. Ovale e P. malariae. e não especifica esses microrganismos; não quantifica parasitemia por P. falciparum.

Métodos de concentração em microtubos com coloração acridina laranja

Sangue é coletado em um tubo especializado contendo acridina laranja, anticoagulante e um flotador. Depois de centrifugação, que concentra as células parasitadas em volta do flotador, é realizada microscopia de fluorescência.

Sensibilidade similar ou superior à de esfregaços espessos ( - 0,001 % de parasitemia); ideal para processar grande número de amostras rapidamente.

Não especifica nem quantifica; requer microscopia de fluorescência.

Método

*A malária não pode ser diagnosticada clinicamente com acurácia, mas o tratamento deve ser iniciado considerando dados clínicos se a confirmação laboratorial demorar. Em áreas no mundo onde a malária é endêmica e a transmissão é alta, parasitemia assintomática de baixo nível é comum em pessoas de outro modo saudáveis. Assim, a malária pode não ser causa de febre, embora neste contexto a presença de mais de 10.000 parasitas/microlitro (aproximadamente 0,2% de parasitemia) deva indicar a malária como causa. Testes de anticorpos e reação em cadeia da polimerase (PCR) não têm papel importante no diagnóstico da malária, exceto pelo fato de que o PCR é cada vez mais utilizado para genotipagem e especiação em infecções mistas. ^Parasitas assexuados/200 WBC x 40 = contagem de parasitas/microlitro (assumindo uma contagem de WBC de 8.000/microlitro. Ver Figs. 210-6 a 210-9. cGametocitemia pode persistir por dias ou semanas após depuração de parasitas assexuados. Gametocitemia sem parasitemia assexual não indica infecção ativa. ‘faBCcom parasitas (%) x hematócrito x 1.256 = contagem de parasitas/microlitro. Ver Figs. 210-4 e 210-5. eA presença de mais de 100.000 parasitas/microlitro (aproximadamente 2% de parasitemia) está associada com um aumento no risco de malária grave, mas alguns pacientes têm malária grave com baixa contagem. Em qualquer nível de parasitemia, o achado de mais de 50% de parasitas do tipo pequenos anéis (largura do citoplasma menor do que metade da largura do núcleo) leva a um prognóstico relativamente bom. A presença de pigmento visível em mais de 20% dos parasitas ou de pigmento fagocitado em mais de 5% dos leucócitos polimorfonucleares (indicando esquizogônia massiva recente) leva a um prognóstico ruim.

Doenças Infecciosas

'Persistência de PfHRP2 é uma desvantagem em ambientes de alta transmissão, onde muitas pessoas assintomáticas apresentam testes positivos, mas pode ser usado para diagnosticar com vanta­ gem em ambientes de baixa transmissão quando um paciente doente recebeu tratamento prévio não conhecido (o qual, em áreas endêmicas, em geral consiste de antimaláricos). Um teste positivo para PfHRP2 indica que é malária falciparum, ainda que o esfregaço de sangue seja negativo.

Abreviações: LDH, lactato desidrogenase; PfHRP2, proteína 2 rica em histidina; RBC, eritrócitos; WBC, leucócitos.

TRATAMENTO

Malária

(Q uadro 210.6) Q uando um paciente em u m a área de m alária, ou proveniente de um a, se apresenta com febre, esfregaços de sangue espesso e fino devem ser preparados e examinados im ediatam en­ te para confirm ação do diagnóstico e identificação da espécie do parasita infectante (Figs. 210.4 a 210.9). Esfregaços sanguíneos devem ser repetidos pelo m enos a cada 12 a 24 horas p or 2 dias, se os prim eiros esfregaços forem negativos e se a suspeita de m a ­ lária for forte. A lternativam ente, um teste rápido de detecção de antígeno p o r cartão ou fita deve ser realizado. Se houver algum a dúvida sobre a situação de resistência do m icrorganism o infec­ tante, ele deve ser considerado resistente. Testes de sensibilidade a fárm acos antim aláricos podem ser realizados, m as raram ente estão disponíveis, têm pouco valor preditivo em um caso indivi­ dual, e geram resultados com dem asiada lentidão para influen­

1698

ciar a escolha do tratam ento. Vários fárm acos estão disponíveis para tratam ento oral. A escolha do fárm aco depende da prová­ vel sensibilidade dos parasitas infectantes. Apesar das evidências crescentes de resistência do P. vivax à cloroquina (em partes da Indonésia, Oceania, Ásia O riental e M eridional, Am érica C entral e do Sul), a cloroquina perm anece com o tratam ento de escolha para as m alárias não falciparum (P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi), exceto na Indonésia e Papua-N ova G uiné, onde são prevalentes altos níveis de resistência do P. vivax. O tratam en to da m alária falciparum tem m udado radical­ m ente em anos recentes. Em todas as áreas endêm icas, a O rgani­ zação M undial da Saúde (OM S) recom enda agora com binações baseadas em artem isin in a com o tratam e n to de prim eira linha para m alária falciparum não com plicada. Esses fárm acos rápida e confiavelm ente efetivos às vezes não estão disponíveis em paí­ ses tem perados, onde as recom endações de tratam ento se lim itam

QUADRO 210.6

Regimes para o tratamento da malária

1 Tipo da Doença ou Tratamento

Regime(s)

M alária não com plicada Cepas sabidamente sensíveis à cloroquina de Plasmodium vivax, P malariae, P ovale, P knowlesi, P. falciparum

Cloroquina (10 mg/kg imediatamente seguidos por 5 mg/kg às 12,24 e 36 h, ou por 10 mg/kg às 24 h e 5 mg/kg às 48 h) ou Amodiaquina (10-12 mg/kg/dia durante 3 dias)

Tratamento radical para infecção por P. vivax ou P. ovale

Em adição à cloroquina ou amodiaquina como detalhado acima, primaquina (0,5 mg/kg/dia) deve ser dada por 14 dias para prevenir recaída. Na deficiência leve de G6PD, 0,75 mg/kg devem ser dados uma vez por semana por 6-8 semanas. A primaquina não deve ser dada em deficiência de G6PD grave

Malária por P falciparum sensível

Artesunato (4mg/kg/dia por 3 dias) mais sulfadoxina (25mg/kg)/pirimetamina (1,25 mg/kg) em dose única

Malária por P falciparum resistente a múltiplos fármacos

artesunato (4 mg/kg/dia por 3 dias) mais amodiaquina (10 mg/kg por dia por 3 dias)

ou Ou arteméter-lumefantrina (1,5/9 mg/kg, 2x/dia, por 3 dias com alimento) ou Artesunato (4 mg/kg/dia por 3 dias) mais Tratamento de segunda linha/tratamento de malária importada

Mefloquina (25 mg/kg - ou 8 mg/kg/dia por 3 dias, ou 15 mg/kg no 2o dia e depois 10 mg/kg no 3o dia) ou artesunato (2 mg/kg/dia por 7 dias) ou quinina (10 mg do sal/kg, 3x/dia, por 7 dias) mais 1 dos 3 seguintes: 1. Tetraciclina (4mg/kg, 4x/dia, por 7 dias) 2. Doxiciclina (3 mg/kg/dia por 7 dias) 3. Clindamicina (10 mg/kg, 2x/dia, por 7 dias) ou Atovaquona-proguanil (20/8 mg/kg/dia por 3 dias com alimento)

Malária Falciparum Grave Artesunato (2,4 mg/kg imediatamente IV seguido por 2,4mg/kg em 12 e 24 h, e depois diariamente se necessário)

ou Dicloridrato de quinina (20 mg do sal/kg infundidos durante 4 h, seguido por 10 mg do sal/kg infundidos durante 2-8 h a cada 8 h) ou Quinidina (10 mg/kg infundidos durante 1 -2 h, seguido por 1,2 mg/kg/h com monitoramento eletrocardiográfico)

CAPÍTULO 210

ou, se não disponível, um dos seguintes: Arteméter (3,2 mg/kg imediatamente IM seguido por 1,6 mg/kg/dia

*Muito poucas áreas são agora sensíveis à cloroquina (Figura 210-2). “Em áreas onde o artesunato é considerado efetivo.

co

'Derivados de artemisina não estão prontamente disponíveis em alguns países de regiões temperadas.

03'

^Combinações coformuladas com dose fixa estão diponíveis. A OMS agora recomenda regimes de artemisina combinados como tratamento de primeira linha para malária falciparum em países de regiões tropicais e advoga o uso de combinações com dose fixa. ‘Tetraciclina e doxiciclina não devem ser dadas a gestantes ou a crianças com menos de 8 anos de idade. tratamento oral deve ser substituído tão logo o paciente se restabeleça e seja capaz de receber líquidos.

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^Artesunato é a escolha quando disponível. Os dados de grandes estudos no sudoeste da Ásia mostraram taxas 35% menores de mortalidade do que com quinina, e muitos estudos grandes na África mostraram uma redução de 22,5% na taxa de mortalidade quando comparado com quinina. \lm a dose de ataque não deve ser dada se as doses terapêuticas de quinina tiverem sido administradas nas 24 horas precedentes. Alguns especialistas recomendam uma dose baixa de quinidina. Infusão pode ser dada, sendo uma solução salina de 0,9% com dextrose 5-10%. Taxas de infusão para quinina e quinidina devem ser cuidadosamente controladas.

Abreviação: G6PD, glicose-6-fosfato desidrogenase.

aos fárm acos registrados disponíveis. A ntim aláricos falsificados ou de padrão inferior são vendidos com um ente em m uitos países asiáticos e africanos. Assim, atenção cuidadosa é necessária por ocasião da com pra e mais tarde, especialm ente quando o paciente deixa de responder conform e o esperado. As características dos fárm acos antim aláricos são m ostradas no Q u a d ro 210.7.

MALÁRIA GRAVE Em estudos grandes conduzidos n a Ásia, tem sido dem ostrado que o artesunato parenteral, um derivado hi-

drossolúvel da a rtem isinina, reduz as taxas de m ortalidade na m alária falciparum grave entre adultos em 35%, a p artir das taxas obtidas com quinina. Recentem ente, o m aior ensaio já feito com a m alária grave m o stro u que o artesunato parenteral reduziu a taxa de m ortalidade entre crianças africanas em 22,5%, em com ­ paração a obtida com quinina. P ortanto, o artesunato tornou-se o fárm aco de escolha p ara todos os pacientes com m alária gra­ ve em qualquer lugar. O artesunato é adm in istrad o p o r injeção

1699

QUADRO 210.7

Propriedades dos fármacos antimaláricos

Fármaco

Propriedades farmacocinéticas

Atividade antimalárica

Toxicidade menor

Toxicidade maior

Quinina, quinidina

Boa absorção orai e IM (quinina); Depuração sistêmica e Vd reduzidos, mas ligação a proteínas plasmáticas (principalmente a -1 glicoproteína ácida) aumentada (90%) na malária; t1/2 da quinina: 16 h na malária, 11 h em pessoas sadias; t1/2 da quinidina: 13 h na malária, 8 h em pessoas sadias

Age principalmente na fase sanguínea dos trofozoítos; mata gametócitos de P vivax, P ovale e P. malariae (mas não P. falciparum); sem ação nas fases hepáticas

Comum:

Comum:

“ Cinchonismo” : zumbido, perda auditiva de tons altos, náusea, vômitos, disforia, hipotensão postural; prolongamento do intervalo QTcno ECG (quinina geralmente < 10%, mas quinidina até 25%) Rara: Diarréia, distúrbio visual, erupções

Hipoglicemia Rara: Hipotensão, cegueira, surdez, arritmias cardíacas, trombocitopenia, hemólise, síndrome hemolítico-urêmica, vasculite, hepatite colestática, paralisia neuromuscular Nota: A quinidina é mais cardiotóxica

Nota: Gosto muito amargo Cloroquina

Boa absorção oral; absorção IM e SC muito rápida; farmacocinética complexa; Depuração sistêmica e V^enormes (não afetados pela malária); perfil de concentração no sangue determinado por processos de distribuição na malária; t)/2: 1 -2 meses

Igual à quinina, mas age levemente mais cedo no ciclo assexuado

Comum: Náusea, disforia, prurido em pacientes de pele escura, hipotensão postural Rara: Dificuldades de acomodação, ceratopatia, erupção

Aguda: Choque hipotensivo (parenteral), arritmias cardíacas, reações neuropsiquiátricas Crônica: Retinopatia (dose cumulativa, > 100 g), miopatia esquelética e cardíaca

Nota: Gosto amargo, bem tolerado

Doenças Infecciosas

Piperaquina

Absorção oral adequada, aumentada por gorduras; farmacocinética similar à cloroquina; t,# 21 -28 dias

Igual à cloroquina, mas retém atividade contra P falciparum resistente a múltiplos fármacos

Dor epigástrica, diarréia, leve prolongamento do QTC no ECG

Nenhuma identificada

Amodiaquina

Boa absorção oral; largamente convertida ao metabólito ativo desetilamodiaquina

Igual à cloroquina

Náusea (gosto melhor que a cloroquina)

Agranulocitose; hepatite, principalmente com uso profilático; não deve ser usada com efavirenz

Primaquina

Absorção oral completa; metabólito ativo desconhecido; ti/2- 7 h

Cura radical; erradica formas hepáticas de P vivax e P ovale, mata todas as fases de desenvolvimento de gametócitos do P. falciparum

Náusea, vômitos, diarréia, dor abdominal, hemólise, metemoglobinemia

Hemólise massiva em sujeitos com deficiência grave de G6PD

Mefloquina

Absorção oral adequada: nenhum preparado parenteral, t1/2: 14-20 dias (mais curta na malária)

Igual à quinina

Náusea, tontura, disforia, pensamento confuso, insônia, pesadelos, senso de desassociação

Reações neuropsiquiátricas, convulsões, encefalopatia

Halofantrina

Absorção altamente variável relacionada com ingestão de gorduras; t1/21-3 dias (metabólito desbutil ativo t1/2: 3-7 dias

Igual à quinina

Diarréia

Distúrbios de condução cardíaca; bloqueio atríoventricular; prolongamento do intervalo QT no ECG; taquiarritmias ventriculares potencialmente letais

Lumefantrina

Absorção altamente variável relacionada à ingestão de gorduras; tv2. 3-4 dias

Igual à quinina

Nenhuma identificada

Nenhuma identificada

Artemisinina e derivados (arteméter, artesunato)

Boa absorção oral, absorção lenta e variável do arteméter IM; artesunato e arteméter biotransformados no metabólito ativo diidroartemisinina; todos os fármacos eliminados muito rapidamente; tU2: <1 h

Especificidade de fase mais ampla e mais rápida que outros fármacos; nenhuma ação sobre fases hepáticas; mata todos os gametócitos do P falciparum, exceto os completamente maduros

Redução na contagem de reticulócitos (mas não anemia); neutropenia com doses altas

Anafilaxia, urticária, febre

Pirimetamina

Boa absorção oral, absorção IM variável: tv± 4 dias

Para fases do sangue, atua principalmente sobre formas maduras; profilático causai

Bem tolerada

Anemia megaloblástica, pancitopenia, infiltração pulmonar (Continua)

1700

QUADRO 210.7 | Fármaco

Propriedades dos fármacos antimaláricos (C on tinu ação ) Propriedades farmacocinéticas

Atividade antimalárica

Toxicidade menor

Toxicidade maior

Proguanil (cloroguanida)

Boa absorção oral; biotransformado no metabólito ativo cicloguanil; t1/2 16 h; biotransformação reduzida pelo uso de contraceptivo oral na gravidez

Profilático causai; não usado isoladamente para tratamento

Bem tolerada; úlceras orais e alopecia rara

Anemia megaloblástica na insuficiência renal

Atovaquona

Alta variabilidade de absorção relacionada à ingestão de gordura; t l / 2 : 30-70 h

Atua principalmente em trofozoítos após a entrada na corrente sanguínea

Não identificado

Não identificado

Tetraciclina, doxiciclina3

Excelente absorção; t1 /2 : 8 h para tetraciclina, 18 h para doxiciclina

Atividade antimalárica fraca; não deve ser usada sozinha para tratamento

Intolerância gastrintestinal, depósito em ossos em crescimento e dentes, fotossensibilidade, monilíase, hipertensão intracraniana inicial

Insuficiência renal em pacientes com função renai debilitada (tetraciclina)

'Tetraciclina e doxiciclina não devem ser dadas a gestantes ou a crianças com menos de 8 anos de idade. “Halofantrina não deve ser usada em pacientes com intervalos QTc longos no ECG ou distúrbios de condução conhecidos ou por aqueles tomando medicamentos que possam afetar a repolarização ventricular (p. ex., quinidina, quinina, mefloquina, cloroquina, neurolépticos, antiarrítmicos, antidepressivos tricíclicos, terfenidina ou astemizol.

Abreviações: ECG, eletrocardiograma; G6PD, glicose-6-fosfato desidrogenase; Vd> volume de distribuição total aparente.

cançadas o m ais cedo possível. Tanto a quinina com o a quinidina causarão hipotensão perigosa se injetadas rapidam ente; quando aplicadas IV, elas só devem ser a dm inistradas cuidadosam ente, com controle da velocidade de infusão. Se essa abordagem não for possível, a quinina deve ser dada p o r injeções IM profundas, na face anterior da coxa. A faixa terapêutica ótim a para quinina e quinidina na m alária grave não é conhecida com certeza, mas concentrações plasm áticas totais de 8 a 15 m g/L, para quinina, e 3,5 a 8,0 mg/L, para quinidina, são efetivas e não causam toxi­ cidade séria. Na m alária grave, a depuração sistêm ica e volum e de distribuição aparente desses alcalóides estão acentuadam ente reduzidos, e a captação de proteínas do plasm a está aum entada, de m odo que as concentrações sanguíneas atingidas com um a dada dose são mais elevadas. Se o paciente p erm anecer seriam en­ te enferm o ou em insuficiência renal aguda por > 2 dias, as doses de m anutenção de quinina ou quinidina devem ser reduzidas em 30 a 50%, para prevenir o acúm ulo tóxico do fárm aco. As doses iniciais nunca devem ser dim inuídas. Se for adm inistrado um dos derivados da artem isinina, reduções de dose são desnecessárias, m esm o na insuficiência renal. E xsanguineotransfusão pode ser considerada para pacientes gravem ente enferm os, em bora ainda não haja um consenso sobre as indicações precisas desse procedi­ m ento. Tem sido recom endado que - se for segura e factível - a transfusão de troca seja considerada para pacientes com m alária grave, m as não há evidências claras de que essa m edida seja benéfica, particularm ente se for usado artesunato. O papel de anticon­ vulsivantes profiláticos em crianças tam bém é incerto. Se suporte respiratório não estiver disponível, então um a dose total de ataque do fenobarbital (20 m g/kg) para prevenir convulsões não deve ser dada, pois pode causar parada respiratória. Q uando o paciente está inconsciente, a glicemia deve ser d o ­ sada a cada 4 a 6 horas. T odos os pacientes devem receber um a infusão contínua de glicose, e, idealm ente, as concentrações san­ guíneas devem ser m antidas acim a de 4 m m ol/L. A hipoglicem ia (< 2,2 m m ol/L ou 40 m g/dL ) deve ser tratad a im ediatam ente com glicose em bolus. A contagem de parasitas e o nível de h e ­ m atócrito devem ser m en su rad o s a cada 6 a 12 horas. A nem ia se desenvolve rapidam ente; se o hem atócrito cair a < 20%, então sangue total (preferivelm ente fresco) ou concentrado de hem ácias deve ser transfundido lentam ente, com atenção cuidadosa ao es­ tado circulatório. A função renal deve ser verificada diariam ente. Crianças se apresentando com anem ia intensa e respiração acidótica frequentem ente estão hipovolêm icas; nessa situação, a ressuscitação com cristaloides ou sangue está indicada. A avaliação acurada é vital. O m anejo do balanço hídrico é difícil na m alária grave, particularm ente em adultos, p o r causa da linha divisória

CAPÍTULO 210

IV, m as tam bém pode ser dado p o r injeção IM. O artem éter e o fárm aco correlato artem otil (arte-éter) são form ulações oleosas dadas p or injeção IM; eles são absorvidos de form a errática, e não conferem o m esm o benefício de sobrevida que o artesunato. Um a form ulação retal de artesunato foi desenvolvida com o um tratam ento com unitário pré-referência, para pacientes em áreas rurais dos trópicos que não possam to m ar m edicações orais. Tem sido m ostrado que a adm inistração de artesunato retal pré-encam inham ento dim inui o risco de m ortalidade entre crianças gravem ente enferm as, em com unidades sem acesso a tratam ento parenteral imediato. E m bora os com postos de artem isinina sejam m ais seguros que a quinina, e consideravelm ente m ais seguros que a quinidina, som ente u m a form ulação está disponível nos Es­ tados Unidos. O artesunato IV foi aprovado pela U.S. Food and D rug A dm inistration para uso de em ergência contra m alária gra­ ve, p or meio do Centers for Disease C ontrol and Prevention D rug Service (ver o fim do capítulo para inform ações sobre os co n ta­ tos). O antiarrítm ico gluconato de quinidina é tão efetivo com o a quinina, e, com o ele está disponível m ais prontam ente, substituiu a quinina para tratam ento da m alária nos Estados U nidos. A a d ­ m inistração de quinidina deve ser m onitorada de perto, para que arritm ias e hipotensão sejam evitadas. Um nível plasm ático total de > 8 |xg/mL, um intervalo Q TC> 0,6 s., ou alargam ento do QRS além de 25% da linha de base representam um a indicação para d i­ m inuir a velocidade da infusão. Se ocorrer arritm ia ou hipotensão não responsiva ao soro fisiológico, o tratam ento com esse fárm a­ co deve ser suspenso. A q uinina é m ais segura que a quinidina; m onitoram ento cardiovascular não é necessário, exceto quando o paciente tem doença cardíaca. A m alária falciparum grave constitui um a em ergência m é­ dica, requerendo assistência de enferm agem intensiva e m anejo cuidadoso. O paciente deve ser pesado e, se com atoso, colocado em decúbito lateral ou ventral. É essencial a avaliação freqüente do paciente. Fárm acos auxiliares, tais com o corticoides em doses altas, ureia, heparina, dextrano, desferroxam ina, anticorpo contra o fator de necrose tum oral ct, e fenobarbital em dose alta (20 m g/ kg) têm sido com provados ineficazes ou prejudiciais em ensaios clínicos, e não devem ser usados. Na insuficiência renal aguda, ou na acidose m etabólica grave, hem ofiltração ou hem odiálise deve ser iniciada o mais cedo possível. O tratam ento antim alárico parenteral deve ser iniciado o mais brevem ente possível. O artesunato, dado p o r injeção IV ou IM, é o agente de escolha; ele é simples de adm inistrar, seguro e rapida­ m ente efetivo. Se artesunato não estiver disponível, e artem éter, quinina, ou quinidina for usado, um a dose de ataque inicial deve ser dada, de m odo que concentrações terapêuticas possam ser al­

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fina entre hiperidratação (levando a edem a de pulm ão) e sub-hidratação (contribuindo para a insuficiência renal). Assim que o paciente possa ingerir líquidos, o tratam ento parenteral deve ser substituído pela terapia oral.

MALÁRIA NÃO COMPLICADA As infecções p o r P. vivax, P. knowlesi, P. malariae e P. ovale devem ser tratadas com cloroquina oral (dose total, 25 m g da base/kg). Em grande p arte dos trópicos, o P. falciparum resistente a fárm acos tem aum en tad o em d istri­ buição, frequência e intensidade. É aceito atualm ente que, para prevenir resistência, a m alária falciparum deva ser tratad a com com binações de fárm acos, e não com um só fárm aco, em áreas endêm icas; o m esm o raciocínio tem sido aplicado com sucesso no tratam ento de tuberculose, H IV /A ids e cânceres. Essa estratégia de com binação baseia-se no uso sim ultâneo de dois ou m ais fár­ m acos, com m odos de ação diferentes. Os regim es de tratam ento com binado com artem isinina (ACT) são recom endados agora com o tratam ento de prim eira linha para m alária falciparum , em todas as partes do m u n d o afetadas p o r m alária. O com ponente artem isinina geralm ente é um derivado da m esm a (artesunato, artem éter, ou diidroartem isinina) dado p o r 3 dias, e o fárm aco com binado habitualm ente é um antim alárico de ação m ais lenta, ao qual o P. falciparum seja sensível. Cinco esquem as de ACT são recom endados atualm ente pela OMS. Em áreas com m alária/a/czparum resistente a m últiplos fárm acos (partes da Ásia e A m érica do Sul, inclusive aquelas com parasitas resistentes à m efloquina; Fig. 210.10), artem éter-lum efantrina, artesunato-m efloquina, ou diidroartem isinina-piperaquina devem ser usados; esses regim es propiciam taxas de cura de > 90%. Em áreas com parasitas sen­ síveis, as com binações supracitadas, ou artesunato-sulfadoxina-pirim etam ina, ou artesunato-am odiaquina tam bém podem ser usadas. A tovaquona-proguanil tam bém é altam ente efetiva em todos os lugares, em bora raram ente seja em pregada em áreas e n ­ dêm icas, p o r causa de seu alto custo. É causa de grande preo cu ­ pação o surgim ento de P. falciparum resistente à artem isinina no Oeste do C am boja e Tailândia adjacente. As infecções com esses parasitas desaparecem do sangue lentam ente, com tem pos de cla­ ream ento excedendo 3 dias. Os regimes de ACT de 3 dias são todos bem tolerados, em bo­ ra a m efloquina esteja associada a taxas aum entadas de vôm itos e

tontura. C om o tratam ento de segunda linha para recrudescência após terapia de prim eira linha, um regim e ACT diferente pode ser dado; outra alternativa é um curso de 7 dias com artesunato ou quinina, m ais tetraciclina, doxiciclina, ou clindam icina. Tetra­ ciclina e doxiciclina não podem ser dadas a m ulheres grávidas ou a crianças com < 8 anos de idade. A quinina oral é extrem am ente am arga e, regularm ente, provoca o cinchonism o, que com preende zum bido, surdez para tons altos, náusea, vôm itos e disforia. A adesão é pobre com os esquem as necessários de 7 dias de quinina. Os pacientes devem ser m onitorados para vôm ito p o r 1 hora depois da adm inistração de qualquer fárm aco antim alárico. Se houver vôm ito, a dose deve ser repetida. O tratam ento sintom á­ tico, com esponjas tépidas e adm in istração de acetam inofeno, abaixa a febre a assim reduz a propensão do paciente para vom i­ tar esses fárm acos. Reações m enores do sistem a nervoso central (náusea, tontura, tran sto rn o s do sono) são com uns. A incidên­ cia de reações neuropsiquiátricas adversas sérias ao tratam ento com m efloquina é ~1 em 1.000, na Ásia, m as pode ser tão alta com o 1 em 200, entre africanos e caucasianos. Todas as quinolinas antim aláricas (cloroquina, m efloquina e quinina) exacerbam a hipotensão ortostática associada à m alária, e todas são toleradas m elhor por crianças que po r adultos. M ulheres grávidas, crianças de pouca idade, pacientes incapazes de tolerar a terapia oral e in ­ divíduos não im unes (p. ex., viajantes) com suspeita de m alária devem ser avaliados cuidadosam ente, e deve ser considerada a hospitalização. Se houver algum a dúvida quanto à identidade da espécie de m alária infectante, deve ser adm inistrado o tratam ento para m alária falciparum . U m esfregaço de sangue negativo torna a m alária improvável, m as não a afasta com pletam ente; esfregaços de gota espessa devem ser verificados novam ente 1 a 2 dias mais tarde, para excluir o diagnóstico. Os pacientes não im unes rece­ bendo tratam ento para m alária devem ter contagens de parasitas realizadas diariam ente, até que os esfregaços espessos sejam nega­ tivos. Se o nível de parasitem ia não cair abaixo de 25% do valor da internação em 48 horas, ou se a parasitem ia não houver clareado em 7 dias (garantida a adesão), a resistência ao fárm aco é provável e o regime deve ser trocado. Para erradicar fases hepáticas persistentes e prevenir a recaída (tratam ento radical), a p rim aq u in a (0,5 m g de base/kg, dose de adulto) deve ser dada diariam ente p o r 14 dias em pacientes com infecções p or P. vivax ou P. ovale, depois que testes laboratoriais para deficiência de G6PD tenham sido com provados negativos. Se o paciente tiver um a variante leve da deficiência de G6PD, a prim aquina pode ser dada em um a dose de 0,75 m g da base/kg (m áxim o de 45 mg) 1 vez por sem ana p o r 6 sem anas. A prim aqui­ na não deve ser dada a m ulheres grávidas com m alária vivax ou ovale, m as elas devem receber profilaxia supressiva com cloroqui­ na (5 m g da base/kg por sem ana) até o parto, depois do qual pode ser dado o tratam ento radical.

COMPLICAÇÕES Insuficiência renal aguda Se o nível de ureia ou creatinina se ele­ var apesar de reidratação, a adm inistração de líquidos deve ser restrita para prevenir sobrecarga de volum g. C om o em outras form as de insuficiência renal aguda hipercatabólica, a terapia de substituição renal é m elhor realizada precocem ente (Cap. 279). H em ofiltração e hem odiálise são m ais efetivas que a diálise peritoneal, e estão associadas a m o rta lid a d e m ais baixa. A lguns pacientes com deficiência renal elim inam pequenos volum es de urina, suficientes para possibilitar o controle do equilíbrio h í­ drico; esses casos podem ser tratados de form a conservadora, se não surgirem outras indicações para diálise. A função renal ge­ ralm ente m elhora dentro de dias, m as a recuperação total pode levar semanas. Figura 210.10 Resistência do Plasmodium falciparum à mefloquina no Sudeste Asiático: resistência de alto nível à mefloquina [marrom), resistência de baixo nível à mefloquina [vermelho), e sensibilidade à mefloquina (taxa de falha < 20%; verde). Há informações insuficientes para outras áreas.

Edema agudo de pulmão (síndrome do desconforto respiratório agu­ do) Os pacientes devem ser posicionados com a cabeceira do leito em elevação de 45°, e receber oxigênio e diuréticos IV. As pressões de oclusão da artéria p u lm o n ar podem ser norm ais, in ­

dicando aum ento da perm eabilidade capilar pulm onar. A v enti­ lação com pressão positiva deve ser iniciada cedo, se as m edidas im ediatas falharem (Cap. 235).

Hipoglicemia Um a injeção lenta inicial de glicose a 50% (0,5 g/kg) deve ser seguida por um a infusão de glicose a 10% (0,10 g/kg por hora). A glicemia deve ser verificada regularm ente daí em diante, pois a hipoglicem ia recorrente é com um , particularm ente em p a ­ cientes recebendo q uinina ou quinidina. Em pacientes gravem ente enferm os, a hipoglicem ia ocorre com um ente em com binação com acidose m etabólica (láctica) e ocasiona um prognóstico ruim .

Outras complicações Os pacientes que desenvolvem sangram en­ to espontâneo devem receber sangue fresco e vitam ina K IV. As convulsões devem ser tratadas com benzodiazepínicos IV ou re­ tais e, se necessário, suporte respiratório. P neum onia de aspiração deve ser suspeitada em qualquer paciente inconsciente com con­ vulsões, particularm ente com hiperventilação persistente; agen­ tes antim icrobianos IV e oxigênio devem ser adm inistrados, e o toalete pulm onar deve ser instituído. Hipoglicem ia ou septicem ia por G ram -negativos deve ser suspeitada, quando a condição de qualquer paciente se deteriora subitam ente sem um a razão ó b ­ via durante o tratam en to antim alárico. Em áreas endêm icas de m alária, onde um a alta proporção de crianças tem parasitem ia, geralm ente é impossível distinguir com confiança a m alária grave da sepse bacteriana. É aceito de m odo crescente que essas crian­ ças devam ser tratadas tanto com antim aláricos com o com an ti­ bióticos de largo espectro, desde o início. C om o as infecções por Salmonella não tifoide são particularm ente com uns, os antib ió ­ ticos em píricos devem ser considerados de m odo a cobrir esses m icrorganism os. A ntibióticos devem ser considerados p ara p a­ cientes gravem ente enferm os de qualquer idade, que não estejam respondendo ao tratam ento antim alárico.

PREVENÇÃO Em anos recentes, progresso considerável tem sido feito na preven­ ção, controle e pesquisa da m alária. Novos fárm acos têm sido des­ cobertos e desenvolvidos, e um a vacina candidata já alcançou a fase de testes de cam po avançados. Fárm acos altam ente efetivos, m osquiteiros tratados com inseticidas e inseticidas para uso em aerossol em dom icílios estão sendo com prados para países endêm icos pelo Global Fund to Fight Aids, Tuberculosis and Malaria; the Presidents M alaria Initiative; UNICEF; e outras organizações. A pesquisa e o controle da m alária estão sendo fortem ente apoiados p or N ational Institute of Allergy and Infectious Diseases, W ellcom e Trust, Bill & M elinda Gates Foundation, OMS, M ultilateral Initiative on M alaria, Roll Back M alaria Partnership, e Global H ealth Council, entre o u ­ tros. M esm o assim, a erradicação da m alária não é factível no futuro im ediato por causa da distribuição dissem inada dos sítios de procriação dos Anopheles; do núm ero m aior de pessoas infectadas; do uso continuado de fárm acos antim aláricos ineficazes; das inadequações de recursos h um anos e m ateriais, in frae stru tu ra e program as de controle. O cham am ento e o com prom isso para erradicação final da m alária pela Gates Foundation em 2007 - secundada p or M argaret Chan, D iretora Geral da OMS adicionaram grande ím peto a todas as iniciativas de m alária, especialm ente aquelas que visam a desco­ berta e im plantação de novas intervenções e outras m etas críticas. A m alária pode ser contida pelo uso criterioso de inseticidas p ara m atar o m osquito vetor, diagnóstico rápido, m anejo apropriado do pacien­ te, e - onde for efetiva e viável - , adm inistração de tratam ento p re ­ ventivo interm itente ou quim ioprofilaxia a grupos de alto risco, tais com o m ulheres grávidas, crianças de pouca idade, e viajantes de áreas não endêm icas. Os pesquisadores da m alária estão intensificando seus esforços para ganhar um a com preensão m elhor das interações parasita-hom em -m osquito, e desenvolver intervenções m ais efetivas de controle e prevenção. Apesar do investim ento enorm e em esforços para o desenvolvim ento de um a vacina contra a m alária, e da eficácia de 30 a 60% de um a vacina coadjuvada com proteína recom binante

direcionada para esporozoítos em ensaios de cam po lim itados, não é provável que um a vacina segura, efetiva e de longa duração este­ ja disponível para uso geral no futuro próxim o (Cap. 122). Em bora haja um a grande prom essa para um a ou m ais vacinas contra m alária em um horizonte m ais distante, as m edidas de prevenção e controle continuam a se basear em estratégias antivetor e no uso de fármacos.

■ PROTEÇÃO PESSOAL CONTRA MALÁRIA M edidas sim ples para reduzir a frequência de picadas de m osquitos infectados em áreas de m alária são m uito im portantes. Essas m ed i­ das incluem evitar a exposição aos m osquitos nos seus horários de pico de alim entação (geralm ente do crepúsculo até a alvorada), as­ sim com o o uso de repelentes de insetos contendo DEET a 10 a 35% (ou, se DEET for inaceitável, picaridina a 7%), vestuário adequado, e m osquiteiros ou outros m ateriais im pregnados de inseticida. O uso dissem inado de m osquiteiros para cam as tratad o s com piretroides residuais reduz a incidência de m alária em áreas onde os vetores p i­ cam dentro de casa à noite, e foi dem onstrado que dim inui as taxas de m ortalidade na África O cidental e O riental.

■ QUIMIOPROFILAXIA As recom endações para profilaxia dependem do conhecim ento dos padrões locais de sensibilidade aos fárm acos das espécies de Plasmo­ dium, e da probabilidade de se adquirir a infecção m alárica. Q uando houver incerteza, fárm acos efetivos contra P. falciparum resistente devem ser usados [atovaquona-proguanil (M alarone), doxiciclina, ou m efloquina]. A quim ioprofilaxia nunca é inteiram ente confiável, e m alária sem pre deve ser considerada no diagnóstico diferencial de febre em pacientes que tenham viajado p ara áreas endêm icas, m esm o se estiverem tom ando fárm acos antim aláricos profiláticos. As m ulheres grávidas viajando para áreas de m alária devem ser avisadas sobre os riscos potenciais. Todas as m ulheres gestantes em risco em áreas endêm icas devem ser estim uladas a freqüentar clínicas de pré-natal regularm ente. A m efloquina é o único fárm aco aconse­ lhado para m ulheres grávidas viajando a áreas com m alária resistente a fárm acos; esse fárm aco, de um m o d o geral, é considerado seguro no segundo e terceiro trim estres da gestação, e os dados sobre exposi­ ção no p rim eiro trim estre, em bora lim itados, são tranquilizadores. A cloroquina e o proguanil são julgados seguros. A segurança de outros agentes antim aláricos profiláticos n a gravidez ainda não foi estabe­ lecida. Tem sido dem o n strad o que a profilaxia antim alárica reduz as taxas de m ortalidade em crianças entre as idades de 3 meses e 4 anos, em áreas endêm icas de m alária; contudo, essa não é um a opção factível logística ou econom icam ente em m uitos países. A alternati­ va - dar doses de tratam ento interm itentes [tratam ento interm itente preventivo (TIP)) - , m ostra prom essa para uso m ais dissem inado em lactentes, crianças de pouca idade e m ulheres grávidas. As crianças nascidas de m ães não im unes em áreas endêm icas (geralm ente expa­ triados m udando-se para áreas endêm icas de m alária) devem receber profilaxia desde o nascim ento. Os viajantes devem com eçar a to m a r fárm acos antim aláricos 2 dias a 2 sem anas antes da partida, de m o d o que quaisquer reações indesejáveis possam ser detectadas, e que concentrações sanguíneas terapêuticas antim aláricas estejam presentes q u a n d o necessário (Q uadro 210.8). A profilaxia antim alárica'deve continuar p or 4 se­ m anas depois que o viajante tenha saído da área endêm ica, exceto se atovaquona-proguanil ou p rim a q u in a ten h a sido tom ada; esses fárm acos têm atividades significantes contra a fase hepática da infec­ ção (profilaxia causai) e p odem ser interrom pidos 1 sem ana após a partida da área endêm ica. Se a suspeita de m alária se desenvolver enquanto o viajante es­ tiver fora, obter um diagnóstico confiável e tratam ento antim alárico localm ente é um a p rioridade absoluta. A utotratam ento presuntivo para m alária com atovaquona-proguanil (por 3 dias consecutivos) ou outro fárm aco pode ser considerado em circunstâncias especiais; o aconselham ento m édico sobre autotratam ento deve ser buscado a n ­ tes da p artida para áreas de m alária, e o m ais cedo possível depois que a doença comece. Todo esforço deve ser feito para confirm ar o diagnóstico po r exames parasitológicos.

T QUADRO 210.8

Fármacos usados na profilaxia da malária

I Fármaco Atovaquona/Proguanil (Malarone)

Uso

Dose de adulto

Dose pediátrica

Comentários

Profilaxia em áreas com Plasmodium falciparum resistente à cloroquina ou mefloquina

1 comprimido de adulto VO

5-8 kg: Zi comprimido pediátrico/dia

Começar 1-2 dias antes da viagem a áreas de malária. Tomar diáriamente na mesma hora a cada dia enquanto na área de malária, e por 7 dias depois de deixar tais áreas. Atovaquona-proguanil é contraindicado em pessoas com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 m l/m in.). Na ausência de dados, não é recomendável para crianças pesando < 5 kg, mulheres grávidas, ou mulheres amamentando lactentes pesando < 5 kg. Atovaquona-proguanil deve ser tomado com alimento ou uma bebida láctea.

> 8-10 kg: 3A comprimido pediátrico/dia >10-20 kg: 1 comprimido pediátrico/dia > 20-30 kg: 2 comprimidos pediátricos/dia > 30-40 kg: 3 comprimidos pediátricos/dia > 40 kg: 1 comprimido de adulto/dia

Cloroquina fostato (Aralen e genérico)

Profilaxia apenas em áreas com P falciparum sensível à cloroquina ou somente P vivax

300mg da base (500 mg do sal) V 0 1x/ semana

5 mg/kg da base (8,3 mg do sal/kg) V 0 1x/semana, até a dose máxima de adulto de 300 mg da base

Começar 1 -2 semanas antes de viajar para a área de malária. Tomar semanalmente no mesmo dia da semana enquanto na área de malária e por 4 semanas depois de deixar a mesma. 0 fosfato de cloroquina pode exacerbar psoríase.

Doxiciclina (muitos nomes de marca e genéricos)

Profilaxia em áreas com P. falciparum resistente a cloroquina ou mefloquina

100 mg VO/dia

> 8 anos de idade: 2 mg/kg. até a dose de adulto

Começar 1 -2 dias antes de viajar para área de malária. Tomar diáriamente na mesma hora a cada dia enquanto na área de malária, e por 4 semanas depois de deixar a mesma. A doxiciclina é contraindicada em crianças < 8 anos de idade e em mulheres grávidas.

Sulfato de hidroxicloroquina (Plaquenil)

Uma alternativa à cloroquina para profilaxia primária apenas em áreas com P. falciparum sensível à cloroquina ou somente P. vivax

310 mg da base (400 mg do sal) VO uma vez por semana

5 mg da base/kg (6,5 mg do sal/kg) VO uma vez por semana, até a dose máxima de adulto de 310 mg da base

Começar 1 -2 semanas antes de viajar para a área de malária. Tomar semanalmente no mesmo dia da semana enquanto na área de malária, e por 4 semanas depois de deixá-la. A hidroxicloroquina pode exacerbar psoríase.

Mefloquina (Lariam e genéricos)

Profilaxia em áreas com P. falciparum resistente à cloroquina

228 mg da base (250 mg do sal) VO uma vez por semana

< 9 kg: 4,6 mg da base/kg (5 mg do sal/kg) V 0 1x/semana

Começar 1-2 semanas antes de viajar para a área de malária. Tomar semanalmente no mesmo dia da semana enquanto na área de malária, e por 4 semanas depois de deixá-la. A mefloquina é contraindicada em pessoas alérgicas a esse fármaco ou a compostos correlatos (p. ex., quinina e quinidina) e em pessoas com depressão ativa ou recente, transtorno de ansiedade generalizado, psicose, esquizofrenia, outros transtornos psiquiátricos importantes, ou uma história de depressão. A mefloquina não é recomendada para pessoas com anormalidades da condução cardíaca.

10-19 kg: 1/4 de comprimido uma vez por semana 20-30 kg: Vi comprimido uma vez por semana 31 -45 kg: % de comprimido uma vez por semana

Doenças Infecciosas

> 46 kg 1 comprimido uma vez por semana

Primaquina

Para prevenção de malária em áreas com principalmente P. vivax

30 mg da base (52,6 mg do sal) VO/dia

0,5 mg da base/kg (0,8 mg do sal/kg) VO/dia, até a dose de adulto; deve ser dada com alimento

Começar 1-2 dias antes de viajar para área de malária. Tomar diáriamente na mesma hora a cada dia eníjuanto na área de malária, e por 7 dias depois de deixar a mesma. A primaquina é contraindicada em pessoas com deficiência de G6PD. É também contraindicada durante a gravidez e na lactação, a menos que o lactente sendo amamentado tenha um nível normal documentado de G6PD.

Primaquina

Usada para terapia presuntiva antirecaída (profilaxia terminal) para diminuir o risco de recaídas de P vivax e P ovale

30 mg da base (52,6 mg do sal) VO/dia por 14 dias depois da partida da área de malária

0,5 mg da base/kg (0,8 mg do sal/kg), até a dose de adulto VO/dia, por 14 dias depois da partida da área de malária

Essa terapia é indicada para pessoas que tenham exposição prolongada a P. vivax e/ ou P. ovale. É contraindicada em pessoas com deficiência de G6PD, assim como durante a gravidez e a lactação, a menos que o lactente sendo amamentado tenha um nível normal documentado de G6PD.

Wote; wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/210/chapter-2/malária.aspx

1704

tolerantes a outros fárm acos recom endados. D or abdom inal e h e ­ m ólise oxidante - os principais efeitos adversos não são com uns, contanto que o fárm aco seja tom ado com alim ento e não seja dado a pessoas com deficiência de G6PD, nas quais ele pode causar hem óli­ se, às vezes fatal. Os viajantes devem ser testados para deficiência de G6PD, e deve ser d em onstrado que eles têm um nível na faixa n o r­ m al antes de tom ar a prim aquina. A prim aquina não deve ser dada a m ulheres grávidas ou neonatos. As 8-am inoquinolinas (prim aquina, tafenoquina) dadas em dose única com ACT estão sendo considera­ das para uso dissem inado em regim es de tratam ento em program as de elim inação da m alária, p o r causa de seu efeito gam etocida sobre o P. falciparum . No passado, os inibidores da diidrofolato redutase, pirim etam ina e proguanil (cloroguanida), eram adm inistrados largam ente, m as a seleção rápida de resistência, tanto de P. falciparum com o de P. vivax, lim itou seu uso. E nquanto as quinolinas antim aláricas, tais com o a cloroquina (um a 4-am inoquinolina), agem sobre a fase eritrocítica do desenvolvim ento do parasita, os inibidores da diidrofolato red u ­ tase tam bém inibem o crescim ento pré-eritrocítico no fígado (profi­ laxia causai) e o desenvolvim ento no m osquito (atividade esporontocida). O proguanil é seguro e bem tolerado, em bora ulcerações bucais ocorram em -8% das pessoas que usam esse fárm aco; ele é considerado seguro para profilaxia antim alárica na gravidez. O uso profilático da com binação de pirim etam ina e sulfadoxina não é reco­ m endado, p or causa de um a incidência inaceitável de toxicidade gra­ ve, principalm ente derm atite esfoliativa e outras erupções cutâneas, agranulocitose, hepatite, e eosinofilia pu lm o n ar (incidência, 1:7.000; reações fatais, 1:18.000). A com binação de pirim etam ina com dapso­ na (0,2/1,5 m g/kg sem analm ente; 12,5/100 mg, dose de adulto) tem sido usada em alguns países. A dapsona pode causar m etem oglobi­ nem ia e reações alérgicas, e (em doses m ais altas) pode apresentar um risco significante de agranulocitose. O proguanil e a com binação pirim etam ina-dapsona não estão disponíveis nos Estados Unidos. Por causa da crescente dissem inação e intensidade da resistência a fárm acos antim aláricos (Figs. 210.2 e 210.10), o C D C recom enda que os viajantes e seus m édicos considerem o destino, tipo de viagem e as m edicações atuais e riscos para a saúde, ao escolher a quim iopro­ filaxia antim alárica. Nos Estados U nidos, consultas sobre a avaliação de falhas da profilaxia ou do tratam ento da m alária podem ser obti­ das nos departam entos de saúde estaduais e locais e no CD C Malaria Hotline (770-488-778), ou no C D C E m ergency O perations Center (770-488-7100).

CAPÍTULO 210

A tovaquona-proguanil (M alarone; 3,75/1,5 m g/kg ou 250/100 mg, dose diária de adulto) é um agente profilático de com binação fixa p ara uso um a vez p o r dia, o qual é m uito bem tolerado p or adul­ tos e crianças, com m enos efeitos gastrintestinais adversos que cloroquina-proguanil, e m enos efeitos adversos para o sistem a nervoso central que a m efloquina. É o próprio proguanil, e não o m etabólito antifólico cicloguanil, que age de m odo sinérgico com a atovaquona. Essa com binação é efetiva contra todos os tipos de m alária, inclusive a m alária falciparum resistente a m últiplos fárm acos. A tovaquona-proguanil é m elhor tom ado com alim ento ou u m a bebida láctea para otim izar a absorção. Há dados insuficientes sobre a segurança desse regime na gravidez. A m efloquina (250 m g do sal sem analm ente, dose de adulto) tem sido utilizada am plam ente para profilaxia da m alária, porque ela geralm ente é efetiva contra a m alária falciparum resistente a m úl­ tiplos fárm acos, e é razoavelm ente bem tolerada. Esse fárm aco tem sido associado a episódios raros de psicose e convulsões, em doses profiláticas; essas reações são m ais freqüentes com as doses m ais al­ tas usadas para tratam ento. Os efeitos colaterais m ais com uns com doses profiláticas de m efloquina incluem náusea leve, tontura, p e n ­ sam ento confuso, perturbação dos padrões de sono, sonhos vividos e m al-estar geral. É um fárm aco contraindicado para uso p or viajantes com hipersensibilidade conhecida à m efloquina ou com postos correlatos (p. ex., quinina, quinidina), e po r pessoas com depressão ativa ou recente, tran sto rn o de ansiedade, psicose, esquizofrenia, outros transtornos psiquiátricos im portantes, ou convulsões; a m efloquina não é recom endada para pessoas com anorm alidades de condução cardíaca. O papel da m efloquina na profilaxia durante a gravidez p e r­ m anece incerto; em estudos na África, verificou-se que a m efloquina era efetiva e segura durante a gestação. Entretanto, em um estudo da Tailândia, o tratam ento da m alária com m efloquina foi associado a um risco aum entado de natim ortalidade. A a d m in istração d iária de doxiciclina (100 m g diariam ente, dose de adulto) é u m a alternativa eficaz a ato v aq u o n a-p ro g u an il ou m efloquina. A doxiciclina geralm ente é bem tolerada, m as pode causar candidíase vulvovaginal, diarréia e fotossensibilidade, e não pode ser usada p o r crianças com < 8 anos de idade, n em p o r m u ­ lheres grávidas. A cloroquina não po d e m ais ser confiada para p revenir infec­ ções po r P. falciparum n a m aioria das áreas, m as é usada para p re ­ venir e tratar m alária causada p o r outras espécies hum anas de Plas­ m odium e para a m alária p o r P falciparum nos países da A m érica C entral ao oeste e no rte do C anal do Panam á, países do C aribe e alguns países do O riente M édio. Resistência do P. vivax à cloroquina tem sido relatada em partes do leste da Ásia, O ceania e A m éricas C entral e do Sul. Esse fárm aco geralm ente é bem tolerado, em bora alguns pacientes não possam tom á-lo p o r causa de m al-estar geral, cefaleia, sintom as visuais (devidos a ceratopatia reversível), intole­ rância gastrintestinal, ou prurido. A cloroquina é considerada segu­ ra na gravidez. C om a adm inistração crônica p o r > 5 anos, pode se desenvolver um a retinopatia característica relacionada com a dose, m as essa condição é rara com as doses utilizadas para profilaxia a n ­ tim alárica. Reações idiossincrásicas ou alérgicas tam bém são raras. M iopatia esquelética e/ou cardíaca é um problem a potencial com o uso profilático protraído; ela tem m aior probabilidade de o correr com as doses altas usadas no tratam ento da artrite reum atoide. Rea­ ções neuropsiquiátricas e erupções cutâneas são incom uns. Q uando usada continuam ente, a am odiaquina, um a am inoquinolina corre­ lata, está associada a um risco alto de agranulocitose (~1 pessoa em 2.000) e hepatotoxicidade (~1 pessoa em 16.000); assim , esse agente não deve ser utilizado para profilaxia. A p rim aquina (dose diária de adulto, 0,5 m g da base/kg ou 30 mg, tom ada com alim ento) um com posto 8 -a m inoquinolina, tem sido com provada com o segura e efetiva na prevenção da m alária fa l­ ciparum resistente a m últiplos fárm acos e à vivax, em adultos. Esse fárm aco pode ser considerado para pessoas que estão viajando para áreas com ou sem P. falciparum resistente a fárm acos, e que são in ­

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1705

C A PÍ T UL O

211

Babesiose Edouard Vannier Jeffrey A. Gelfand A babesiose é um a doença infecciosa veiculada p o r carrapatos e cau­ sada p o r parasitas do gênero Babesia. Esses protozoários são parasi­ tas obrigatórios de eritrócitos (RBC). A nim ais selvagens e dom ésti­ cos são os reservatórios naturais de Babesia. A transm issão a seres hum anos é incidental e foi reconhecida m eio século atrás. A grande m aioria dos casos ocorre nos Estados Unidos, onde a babesiose tem o status de um a doença infecciosa emergente. Casos esporádicos são relatados na E uropa e no resto do m undo (ver “Considerações G lo­ bais”, adiante).

Doença leve por B. m ic ro ti Os pacientes experim entam um início gradual de m al estar geral, fadiga e fraqueza. A febre excede de 38°C, pode alcançar 40°C, e é acom panhada p or um ou vários dos seguintes: calafrios, sudorese, cefaleia, m ialgia, anorexia, tosse seca, artralgia e náusea. Sintom as m enos com uns incluem rigidez de nuca, d or de garganta, falta de ar, d or abdom inal e perda de peso. Ao exam e físico, febre é o aspecto saliente. O desenvolvim ento de eritema crônico migratório é suges­ tivo de doença de Lyme intercorrente. E quim oses e petéquias têm sido relatadas. Esplenom egalia e hepatom egalia discretas são obser­ vadas ocasionalm ente. Linfadenopatia está ausente. Icterícia, eritem a faringiano leve, infartos da retina e retinopatia com hem orragias em estilhaço são raros.

Doença grave por B. m ic ro ti

Babesia microti, um parasita de roedores pequenos, é o agente etioló­ gico da babesiose no nordeste dos Estados Unidos. Áreas altam ente endêm icas incluem N antucket Island, M arthas Vineyard, Block Island, o leste de Long Island, e Fire Island. N o continente, a babesiose é endêm ica no sudeste de M assachusetts, áreas litorâneas de Rhode Island e Connecticut, áreas centrais de New Jersey, W isconsin e M in­ nesota. Na Costa Oeste, o agente etiológico é Babesia duncani, um a espécie relacionada proxim am ente com aquelas encontradas na vida selvagem. O caso índice de infecção com essa espécie foi relatado no Estado de W ashington. Vários casos foram identificados no n orte da Califórnia, e um caso pode ter sido contraído no O regon C entral. Três casos de babesiose causados p or m icrorganism os sem elhantes à Babesia divergens - do Estado de W ashington, M issouri e Kentucky, respectivam ente - foram relatados.

A babesiose grave está associada a níveis de parasitem ia de > 4%e re­ quer hospitalização. Os fatores de risco incluem um a idade de > 50 anos, sexo m asculino, asplenia, H IV /A ids, neoplasia m aligna e im u­ nossupressão. Em com paração com pacientes hospitalizados p or ou­ tras doenças febris, os indivíduos com babesiose grave têm m aior pro­ babilidade de relatar m al-estar geral, m ialgia ou artralgia, e falta de ar. Com plicações se desenvolvem em -40% dos pacientes hospitalizados. Os fatores de risco para com plicações são anem ia intensa (nível de hem oglobina < 10 g/dL) e nível alto de parasitem ia (> 10%). A síndro­ m e do desconforto respiratório agudo é a com plicação mais comum . O utras complicações incluem coagulação intravascular dissem inada, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal. Infartos esplê­ nicos e ruptura do baço têm sido relatados. Previsores fortes de um m au resultado - definido com o hospitalização por > 2 sem anas, per­ m anência em um a unidade de cuidados intensivos p or > 2 dias, ou óbito - com preendem sexo m asculino, níveis de fosfatase alcalina de > 125 U/L, e contagens de leucócitos (W BC) de > 5 X 109/L. A taxa de letalidade é de 5% entre todos os pacientes hospitalizados, m as é m uito mais alta (20%) em pacientes im unocom prom etidos.

Prevalência

Outras infecções por babésias

O núm ero de casos de doença po r B. microti tem aum entado cons­ tantem ente d urante a últim a década. Em 2009, m ais de 700 casos foram relatados aos departam entos de saúde pública em estados e n ­ dêmicos. A prevalência de babesiose causada p or B. microti é subes­ tim ada, porque os indivíduos saudáveis jovens experim entam um a enferm idade leve e autolim itada, e podem n ão buscar assistência m é ­ dica. Em conform idade, a soroprevalência é m uito m ais alta do que a prevalência de babesiose clínica.

Os casos de infecção p o r B. duncani variam em gravidade desde as­ sintom áticos a fatais. As m anifestações clínicas são aquelas relatadas para B. microti. Todos os três pacientes relatados com infecção por m icrorganism os sem elhantes a B. divergens precisaram de hospitali­ zação; um faleceu.

■ EPIDEMIOLOGIA Distribuição geográfica

Doenças Infecciosas 1706

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Modos de transmissão A fase de ninfa do carrapato de veado Ixodes scapularis é o vetor p ri­ m ário para a transm issão de B. microti. Nos Estados U nidos, a tran s­ m issão ocorre de m aio a setem bro. O período de incubação dura 1 a 6 sem anas, com três quartos dos casos se apresentando em ju n h o e julho. Os vetores para transm issão de B. duncani e dos m icrorganis­ m os sem elhantes à B. divergens perm anecem desconhecidos. A babesiose ocasionalm ente é adquirida p or transfusão de h e ­ m ocom ponentes, principalm ente concentrados de hemácias; m ais de 70 desses casos causados por B. microti, e dois casos causados p o r B. duncani, foram transm itidos por essa via. O perío d o de incubação dura 1 a 9 semanas. A m aioria dos casos ocorre em áreas endêm icas, durante o outono e o inverno. Alguns casos são diagnosticados em áreas não endêm icas, nas quais os hem ocom ponentes foram im p o r­ tados de áreas endêm icas. Das 11 m ortes p or babesiose relacionadas com transfusões relatados à U.S. Food and D rug A dm inistration des­ de 1998,10 ocorreram a p artir de 2005. Três casos de babesiose congênita foram atribuídos a B. microti. O utros casos de babesiose neonatal foram adquiridos p or transfusão ou picada de carrapato.

■ DIAGNÓSTICO Um diagnóstico de babesiose deve ser considerado p ara qualquer paciente que (1) se apresente com sintom as gripais e tenha residido recentem ente ou viajado em um a área endêm ica, ou recebido um a transfusão de sangue, ou (2) se apresente com sintom as de, ou tenha sido diagnosticado com, doença de Lyme ou anaplasm ose granuloci­ totrópica hum ana. A babesiose é diagnosticada p or exam e m icroscópico de esfrega­ ços de sangue finos corados com G iem sa, nosjquais a espécie de B a­ besia aparece com o m icrorganism os redondos ou em form a de pera. A form a em anel é m uito com um e não tem o depósito am arronzado central (hem ozoína) típico de trofozoítos de Plasmodium falciparum (Cap. e27). O utros aspectos distintos são a ausência de esquizontes e gam etócitos e a presença ocasional de tétrades (“cruzes da Malta”), que são patognom ônicas de infecção com B. microti ou B. duncani, mas não são observadas em eritrócitos hum anos infectados com m i­ crorganism os sem elhantes a B. divergens. Q uando eritrócitos parasi­ tados são raros (particularm ente no início dos sintom as), a identifi­ cação do parasita pode requerer m últiplos esfregaços de sangue ao longo de vários dias. Se babesiose é suspeitada, m as o parasita não pode ser identificado po r m icroscopia, recom enda-se a amplificação do rRNA 18S da Babésia p or reação em cadeia da polim erase (PCR). A sorologia é útil para confirm ação do diagnóstico. Um teste de anti­

corpo im unofluorescente indireto para B. microti está disponível p or meio do Centers for Disease C ontrol and Prevention. T ítulos de IgM de > 1:64 e IgG de > 1:1.024 significam infecção ativa ou recente. Em geral, os títulos declinam ao longo de 6 a 12 meses. T ítulos de < 1:64 sugerem cura com pleta. Títulos que perm anecem positivos (> 1:64) sugerem parasitem ia persistente de baixo nível. A nticorpos a B. microti não reagem com B. duncani ou m icrorganism os sem elhantes a B. divergens. Os níveis de parasitem ia variam , de 1% a 20% em hospedeiros im unocom petentes, m as podem atingir 85% em pacientes com as­ plenia. Baixos níveis de hem atócrito, hem oglobina e haptoglobina, e níveis elevados de lactato desidrogenase são com patíveis com anem ia hem olítica. As contagens de reticulócitos estão elevadas; tro m b o ci­ topenia é com um . As contagens de leucócitos estão norm ais ou leve­ m ente deprim idas. As provas de função hepática (fosfatase alcalina, aspartato e alanina am inotransferases, bilirrubina) geram valores ele­ vados. O sedim ento de urina pode detectar hem oglobinúria, excesso de urobilinogênio e proteinúria. C oncentrações elevadas de ureia e creatinina séricas indicam com prom etim ento renal.

TRATAMENTO

Babesiose

(Ver Q u ad ro 211.1.) Se a infecção p or B. microti deve ser tratada depende do contexto clínico. As infecções assintom áticas não pre­ cisam ser tratadas, a m enos que m icrorganism os Babesia sejam detectados no esfregaço de sangue ou p or PCR p o r > 3 meses. As infecções sintom áticas não precisam ser tratadas se a Babesia não for detectada, apesar de sorologia positiva. Q uando Babesia é de­ tectada em pacientes sintom áticos, o tratam ento deve ser iniciado. DOENÇA LEVE POR B. MICROTI O regim e recom endado para o tra ­ tam ento de doença leve p or B. microti é atovaquona oral mais azi­ trom icina p or 7 a 10 dias. C lindam icina m ais quinina é a segunda escolha. Os dois regim es são igualm ente efetivos, m as atovaquona mais azitrom icina é m elhor tolerado. Os sintom as devem com eçar a regredir dentro de 48 horas do início da terapia, e resolver d e n ­ tro de 3 meses. Para pacientes im unocom prom etidos, reco m en ­

QUADRO 211.1

da-se azitrom icina em doses altas (600-1.000 m g/dia). Terapia antim icrobiana relevante deve ser iniciada quando pacientes tam ­ bém são diagnosticados com doença de Lyme (Cap. 173) ou anaplasm ose granulocitotrópica h um ana (Cap. 174) - condições que devem ser pesquisadas sem pre que B. microti for diagnosticada. DOENÇA GRAVE POR B. MICROTI O regim e recom endado para a doença grave causada p or B. microti é clindam icina IV mais qui­ nina oral por 7 a 10 dias. A quinina oral pode ser substituída por quinidina IV. Exsanguineotransfusão parcial ou com pleta é acon­ selhada em casos de parasitem ia de nível alto (> 10%); anem ia grave (hem oglobina, < 10 g/dL); ou com prom etim ento pulm onar, hepático, ou renal. A parasitem ia e o hem atócrito devem ser m o­ nitorados todos os dias ou em dias alternados, até que os sintom as regridam e o nível de parasitem ia seja < 5%. Um curso único de terapia antim icrobiana padrão frequen­ tem ente é insuficiente para erradicar sintom as e parasitem ia em pacientes im u nocom prom etidos p o r esplenectom ia, H IV /A ids, neoplasia maligna, ou terapia im unossupressora, inclusive terapia com rituxim abe (anti-C D 20) para linfom as de células B. Nesses pacientes, a cura é m ais provável quando o tratam ento é adm inis­ trado p or pelo m enos 6 sem anas, inclusive 2 sem anas depois que os parasitas não sejam m ais observados no esfregaço de sangue. Em pacientes im u nocom prom etidos com recaída de babesiose, um segundo curso de atovaquona m ais azitrom icina pode deixar de resultar em cura, apesar de > 28 dias de terapia ininterrupta. No cenário de doença grave, sem pre deve ser considerada a possi­ bilidade de doença de Lyme intercorrente ou anaplasm ose granu­ locitotrópica hum ana, e deve ser contem plada a terapia em pírica para essas infecções até que elas sejam excluídas. Q uando clindam icina m ais q u in in a falham na elim inação da B. microti, ou quando a q uinina precisa ser suspensa, regimes alternativos têm sido bem -sucedidos, de acordo com relatos não publicados. Esses regim es em píricos têm consistido em duas ou três com binações de fárm acos, tais com o azitrom icina m ais q u i­ nina, e clindam icina mais azitrom icina adicionadas à doxiciclina. Em um paciente im unocom prom etido, B. microti foi elim inada após a adm inistração de um regim e de cinco fárm acos, que com-

Tratamento da babesiose humana

Microrganismo

Gravidade

Adultos

Crianças

B. microti

Leve3

Atovaquona (750 mg q12 h (V0)

Atovaquona (20 mg/kg q 12 h V0; máximo, 750 mg/dose

Grave*

B. divergens’

mais

mais

Azitromicina (500-1.000 mg/dia V0 no 1o dia, 250 mg/dia daí em diante

Azitromicina [lOmg/kg/diaVO no 1o dia (máximo, 500 mg/dose), 5 mg/kg/dia V0 daí em diante (máximo, 250 mg/dose)]

Clindamicina (300-600 mg q 6 h IV ou 600 mg q 8 h V0)

Clindamicina (7-10 mg/kg q 6-8 h IV ou 7-10 mg/kg q 6-8 h V0; máximo, 600 mg/dose

mais

mais

Quinina (650 mg q 6-8 h V0)

Quinina (8 mg/kg q 8 h V0; máximo, 650 mg/dose)

mais

mais

Considerar transfusão de troca de eritrócitos

Considerar transfusão de troca de eritrócitos

Transfusão de troca de eritrócitos completa imediata

Transfusão de troca de eritrócitos completa imediata

mais

mais

Clindamicina (600 mg q 6-8 h IV)

Clindamicina (7-10 mg/kg q 6-8 h IV; máximo, 600 mg/ dose)

mais

mais

Quinina (650 mg q 8 h V0)

Quinina (8 mg/kg q 8 h V0; máximo, 650 mg/dose)

9Tratamento por 7-10 dias. Em indivíduos asplênicos e pacientes imunocomprometidos, o tratamento deve ser por no mínimo 6 semanas, inclusive 2 semanas após os parasitas não serem detectados no esfregaço de sangue. "Tratamento por 7-10 dias, mas a duração pode variar.

Abreviação: RBC: eritrócitos.

1707

preendeu clindam icina, quinina, azitrom icina, atovaquona e a com binação de atovaquona-proguanil. OUTRAS INFECÇÕES POR BABÉSIA O regime para infecções po r B. duncani consiste em clindam icina IV (600 mg, 3x/dia-4x/dia ou 1.200 mg, 2x/dia) mais quinina oral (600-650 m g 3x/dia) por 7-10 dias. Um a recaída foi curada com clindam icina IV (1.200 mg, 3x/ dia) po r 10 dias. Um caso pediátrico foi tratado com sucesso com clindam icina IV (40 m g/kg p or dia) m ais quinina oral (25 m g/kg p o r dia) durante 15 dias. O regim e para infecções sem elhantes a B. divergens consiste, em clindam icina IV (600 mg, 3x/dia-4x/dia, 900 mg, 3x/dia, ou 1.200 mg, 2x/dia) m ais quinina oral ou q u in i­ dina (650 mg, 3x/dia).

■ PREVENÇÃO N enhum a vacina está disponível para uso hum ano. Não há u m papel para profilaxia antibiótica. Os indivíduos que residem ou viajam em áreas endêm icas, especialm ente aqueles em risco de babesiose grave, devem usar vestuário que cubra a parte inferior do corpo, aplicar re­ pelentes de carrapatos (tais com o DEET) às roupas, e lim itar as ativi­ dades ao ar livre de m aio a setem bro. Um exam e m inucioso da pele deve ser feito depois de atividades ao ar livre, e carrapatos rem ovidos com o uso de pinças. Indivíduos com um a história de babesiose sin­ tom ática, ou com títulos de anticorpos positivos, são im pedidos de doar sangue indefinidam ente.

■ CONSIDERAÇÕES GLOBAIS Europa

Doenças Infecciosas 1708

Cerca de 30 casos de babesiose foram atribuídos a B. diver­ gens, um patógeno do gado. A m aioria dos casos ocorreu na França, Irlanda e G rã Bretanha. Casos esporádicos foram relatados na Croácia (caso índice), Espanha, Portugal e Suécia. Três casos - na Itália, Á ustria e A lem anha - foram causados p o r Babesia EU1, um parasita do corço. Am bos os parasitas são transm itidos pelo carrapa­ to de carneiros Ixodes ricinus. O único caso relatado de infecção por B. microti provavelmente foi adquirido p or transfusão de um concen­ trado de plaquetas contam inado. Asplenia é um fator de risco im portante para infecção sintom á­ tica p or B. divergens. O período de incubação dura 1 a 3 sem anas. O início de hem oglobinúria e icterícia é súbito. O utros sintom as in ­ cluem febre persistente (> 41°C), calafrios com trem ores, sudorese profusa, cefaleia, mialgia, e dor abdom inal e lom bar. Hepatom egalia discreta pode ser observada. Se a infecção n ão for tratada rapidam en­ te, a condição do paciente se deteriora, com edem a pulm onar e insu­ ficiência renal. No passado, a m aioria dos pacientes com casos graves m orria. Desde que exsanguineotransfusão passou a ser com binada à terapia, os casos fatais têm sido raros. A taxa de letalidade geral perm anece -40% . Todos os pacientes infectados com Babesia EU1

haviam sido esplenectom izados, m as suas doenças v ariaram de leves a graves; nenhum faleceu. Com o as infecções p o r B. divergens são fulm inantes, o parasita é prontam ente identificado em esfregaços de sangue. O nível de para­ sitem ia pode atingir 80%. A sorologia não tem utilidade, porque os sintom as aparecem antes que os níveis de anticorpos se elevem. Na infecção p o r Babesia EU, o nível de parasitem ia varia de 1% a 30%. N enhum teste sorológico específico para Babesia EU1 está disponí­ vel, m as os soros de pacientes infectados com Babesia EU1 reagem com o antígeno de B. divergens. A babesiose causada p or B. divergens é um a em ergência médica. O tratam ento recom endado é um a exsanguineotransfusão com ple­ ta im ediata e a terapia com clindam icina IV m ais quin in a oral, ou quinidina IV. Em alguns casos, a cura tem sido obtida com exsangui­ neotransfusão e m onoterapia com clindam icina. E m bora eritrócitos não infectados sejam introduzidos pela transfusão de troca, a anem ia pode persistir por > 1 mês. Se assim for, transfusão adicional é neces­ sária. Um caso leve foi curado com p en tam id in a IV m ais sulfam e­ toxazol-trim etoprim a oral. As infecções p o r Babesia EU1 têm sido tratadas com clindam icina IV ou oral (600 m g t.i.d.), isoladam ente ou em com binação com q uinina oral (650 m g t.i.d.). Um paciente que se tornou intolerante à quinina foi tratado com atovaquona oral (750 m g b.i.d.) m ais azitrom icina oral (500 m g/dia).

Resto do mundo Um caso de infecção sem elhante a B. divergens foi identificado nas Ilhas Canárias, e casos isolados têm sido relatados na África do Sul, M oçam bique, Egito e índia. Dois casos de infecção sem elhante a B. microti foram relatados em Taiwan, e o utro no Japão. Um pacien­ te na C oreia do Sul foi infectado p o r um a espécie de Babesia (K O I) relacionada com espécie encontrada em carneiros. Infecções assin­ tom áticas têm sido identificadas no M éxico (B. bigemina, B. canis) e Colôm bia (B. bigemina, B. bovis). Um caso de infecção po r B. m i­ croti diagnosticado na Polônia m uito provavelm ente foi im portado do Brasil.

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CAPÍTULO

212

Leishmaniose Shyam Sundar //

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;

■ DEFINIÇÃO A brangendo u m complexo grupo de distúrbios, a leishm aniose é cau­ sada po r um protozoário eucariótico, unicelular e intracelular o b ri­ gatório do gênero Leishmania e afeta prim ariam ente o sistem a retículoendotelial do hospedeiro. As espécies de Leishmania produzem síndrom es clínicas am plam ente variáveis, que vão de úlceras cutâne­ as auto-curáveis à doença visceral fatal. Essas síndrom es se encaixam em três grandes categorias: leishm aniose visceral (LV), leishm aniose cutânea (LC) e leishm aniose m ucosa (LM).

■ ETIOLOGIA E CICLO DE VIDA

■ EPIDEMIOLOGIA

•

A leishm aniose ocorre em 98 países - a m aioria em d e­ senvolvim ento - em regiões tropicais e tem peradas (Fig.

212.2). O correm anualm ente dois m ilhões de casos, dos quais 1 a 1,5 m ilhão é de LC (e sua variações) e 500.000 de LV. Mais de 350 m ilhões de pessoas estão em risco, com um a prevalência total de 12 m ilhões. E m bora a distribuição de Leishm ania seja lim itada pela distribuição de m osquitos vetores, a leishm aniose h um ana está em franco desenvolvim ento m undial.

■ LEISHMANIOSE VISCERAL A LV (tam bém conhecida com o kala-azar, um term o indiano que sig­ nifica “febre negra”) é causada pelo complexo L.donovani, que inclui a L.donovani e a L.infantum (a últim a designada L.chagasi no Novo M undo); essas espécies são responsáveis pela transm issão a ntroponó­

Imunopatogênese A m aioria dos indivíduos infectados po r L.donovani ou L.infantum m ontam um a resposta im une de sucesso e controlam a infecção, não chegando a desenvolver a doença sintom ática. Q uarenta e oito h o ­ ras após a injeção intradérm ica de prom astigotas m ortas, estes in ­ divíduos apresentam hipersensibilidade do tipo tardia (D TH ) aos antígenos da leishm ania no teste cutâneo da leshm anina (tam bém cham ado de teste cutâneo de M ontenegro). Resultados em m odelos de cam undongos indicam que o desenvolvim ento da resistência a d ­ quirida à infecção leishm aniótica é controlado pela produção de in ­ terleucina (IL)-12 pelas células apresentadoras de antígeno e a secre­ ção posterior de interferon (IFN), fator de necrose tum oral (T N F )-a e outras citocinas pró-inflam atórias pela subpopulação de linfócitos T helper 1 (T H1). A resposta im une em pacientes com LV ativa em desenvolvim ento é complexa; além da produção aum entada de várias citocinas e quim iocinas pró-inflam atórias, os pacientes com doença ativa apresentam níveis fortem ente elevados de IL-10 no soro, bem com o expressão aum entada do RNA m de IL-10 nas lesões tecidu­ ais. A principal função pro m o to ra de doença de IL-10 na LV pode ser condicionar os m acrófagos hospedeiros a m elhores condições de sobrevivência e crescim ento para os parasitos. IL-10 pode fazer os macrófagos não reponderem aos sinais de ativação e inibirem a m or­ te das am astigotas pela dim inuição da produção de T N F -a e óxido nítrico. As m últiplas funções apresentadoras de antígeno das células dendríticas e m acrófagos tam b ém são suprim idas pela IL-10. Pa­ cientes sob essa supressão não apresentam testes cutâneos positivos de leishm anina e suas células m ononucleares do sangue periférico tam bém não respondem aos antígenos leishm anióticos in vitro. Os órgãos do sistem a retículo-endotelial são predom inantem ente afeta­ dos, com grande aum ento do baço, fíg a d a e linfonodos em algumas regiões. As am ídalas e a subm ucosa intestinal tam bém se encontram bastante infiltradas p o r parasitos. A lesão da m edula óssea leva à pancitopenia.

Leishmaniose

A leishm aniose é causada p or ~ 2 0 espécies do gênero Leishmania, da ordem Kinetoplastida e da fam ília Trypanosom atiáae (Q u a d ro 212.1). Diversas espécies clinicam ente im portantes pertencem à su ­ bespécie Viannia. Os organism os são transm itidos por m osquitos flebotom íneos do gênero Phlebotomus no “Velho M undo” (Ásia, África e Europa) e do gênero Lutzm yia no “Novo M undo” (A m éricas). A transm issão pode ser antroponótica (isto é, o vetor transm ite a infec­ ção de hum anos infectados para h um anos saudáveis) ou zoonótica (isto é, o vetor transm ite a infecção do reservatório anim al para os hum anos). A transm issão hom em a hom em p o r agulhas infectadas tem sido do cu m en tad a em usuários de drogas IV n a região m ed i­ terrânea. A transm issão intra-uterina para o feto raram ente ocorre. Os organism os Leishmania ocorrem em duas form as: extracelu­ lares, prom astigotas flageladas (com prim ento, 10-20 p,m) no inseto vetor e intracelulares, am astigotas não flageladas (com prim ento, 2-4 |xm; Fig. 212.1) no hospedeiro vertebrado, incluindo hum anos. As prom astigotas são introduzidas pela probóscide do inseto fêmea na pele do hospedeiro vertebrado. Os neutrófilos predom inam entre as células hospedeiras que inicialm ente encontram e fagocitam as p ro ­ m astigotas no local de entrada do parasita. Os neutrófilos infectados podem sofrer apoptose e liberar parasitas viáveis que são fagocitados p or m acrófagos, ou as próprias células apoptóticas p odem ser fagocitadas pelos m acrófagos e células dendríticas. Os parasitos se m ultiplicam com o am astigotas no interior dos m acrófagos, causan­ do ruptura da célula com invasão subsequente de outros macrófagos. Q uando se alim enta em hospedeiros infectados, os insetos captam as am astigotas que se transform am na form a flagelada no seu intes­ tino m édio posterior e se m ultiplica po r fissão binária; em seguida, as prom astigotas m igram para o intestino m édio anterior e poderão infectar um novo hospedeiro quando os insetos realizarem novo repasto sanguíneo.

tica e zoonótica, respectivam ente. A índia e seu vizinho Nepal, Ban­ gladesh, Sudão e Brasil são os quatro principais focos de leishmaniose visceral e representam 90% dos casos m undiais de LV, com a índia sendo o país mais afetado. A LV zoonótica é registrada em todos os países do O riente Médio, Paquistão e outros países da Ásia ocidental à China. Tam bém existem focos endêm icos em estados independen­ tes da antiga União Soviética, principalm ente Geórgia e Azerbaijão. O Chifre da África, Sudão, Etiópia, Quênia, Uganda e Somália apresen­ tam registros de LV. No Sudão, acredita-se que a m aior parte dos casos seja antroponótica, em bora tam bém ocorra transm issão zoonótica. A LV é rara na África ocidental e subsaariana. A LV m editerrânea, um a doença endêm ica há m uito estabeleci­ da devida à L.infantum , possui um am plo reservatório canino e foi observada prim ariam ente em bebês antes do advento do HIV. Na Eu­ ropa m editerrânea, 70% dos casos de LV em adultos estão associados à infecção por HIV. A com binação é fatal devido ao im pacto sim ultâ­ neo das duas infecções sobre o sistem a im une. Os usuários de drogas IV apresentam m aior risco. O utras form as de im unossupressão (p. ex., aquela associada ao transplante de órgãos) tam bém causam pre­ disposição à LV. Nas Am éricas, a doença é causada pela L.infantum e é endêm ica desde o México até a A rgentina, porém 90% dos casos do Novo M undo são registrados no nordeste do Brasil.

Características clínicas No subcontinente indiano e no Chifre da África, indivíduos de todas as idades são afetados pela LV. N as áreas endêm icas das Am éricas e na bacia do M editerrâneo, os bebês e crianças im unocom petentes e os adultos im unodeficientes são especialm ente afetados. A apre­ sentação m ais com um da LV é um aparecim ento abrupto de febre m oderada a alta associada ao rigor e a calafrios. A febre pode con­ tinuar por várias sem anas com intensidade decrescente e o paciente poderá ficar afebril p or u m curto período antes de um novo episódio de febre. O baço p oderá estar palpável p o r volta da segunda sema-

1709

QUADRO 212.1

Distribuição geográfica e epidemiologia característica das leishmanioses Síndrome clínica

Espécies

Vetor

Reservatório

Transmissão

Hábitat

Ásia do Sul

LV, LDPK

Ldonovani

Phlebotomus argentipes

Humanos

Antroponótica

Rural, doméstico

Sudão, Somália, Etiópia, Quênia, Uganda

LV, LDPK

Ldonovani

Porientalis, P.martini

Humanos, roedores no Sudão, caninos

Antroponótica, ocasionalmente zoonótica

Maioria peridoméstico, ocasionalmente silvático

Bacia do Mediterrâneo, Oriente Médio, Ásia Central, China

LV, LC

L.infantum

Pperniciosus, Pariasi

Cães, raposas, jacáis

Zoonótica

Doméstico, peridoméstico

Oriente Médio, Arábia Saudita, lêmen

LV

Ldonovani

Pperniciosus. Pariasi

Cães, raposas, jacáis

Zoonótica

Doméstico, peridoméstico

América Central e do Sul

LV, LC

L.infantum

Lutzomyia longipalpis

Raposas, cães, gambás

Zoonótica

Doméstico, peridoméstico, periurbano

Azerbajão, Armênia, Geórgia, Kazaquistão, Kirgistão, Tajiquistão, Trukmenistão, Usbequistão

LV

L.infantum

P.turanicus

Humanos, cães, raposas

Antroponótica, zoonótica

Doméstico

LC, leishmaniasis recidivans

L.tropica

Psergenti

Humanos

Antroponótica

Doméstico urbano, peridoméstico

Ásia Oriental e Central, África do norte e Subsaariana

LC

L.major

P.papatasi, P.duboscqi

Ratos do Nilo, roedores

Zoonótica

Silvático, peridoméstico

Kazaquistão, Turkmenistão e Usbequistão

LC

L.major

P.papatasi, P.duboscqi

gerbos

Zoonótica

Rural

LC, LCD

L.aethiopica

P.longipes, P.pedifer

“ hyraxes”

Zoonótica

Silvático, peridoméstico

Peru, Equador

LC, LM

L. (V.) peruviana

Lutzomyia verrucarum, L.peruensis

Roedores selvagens

Zoonótica

Vales Andinos

Guiana. Surinami, Guiana Francesa, Equador, Brasil, Colômbia, Bolívia

LC, LM

L. (V.) guyanensis

L.umbratilis

Preguiças, tamanduás, gambás

Zoonótica

Florestas Tropicais

América Central, Equador, Colômbia

LC, LM

L.(V.) panamensis

L.trapidoi

Preguiças

Zoonótica

Floresta tropical e áreas desmatadas

América do Sul e Central

LC, LM

L.(V.) braziliensis

Lutzomyia spp., L.umbratilis, Psychodopygus wellcomei

Roedores selvagens, animais peri-domésticos

Zoonótica

Floresta tropical e áreas desmatadas

LC, LM, LCD

L.amazonensis

L.flaviscutellata

Roedores selvagens

Zoonótica

Floresta tropical e áreas desmatadas

LC, LM, LCD

L.mexicana

L.olmeca

Variedade de roedores selvagens e marsupiais

LC, LCD

Lpifanoi

L.olmeca

Variedade de roedores selvagens e marsupiais

Organismo, região endêmica

Complexo Ldonovani

L.tropica índia Oriental a turquia, partes da África do norte e Leste

L.major

L.aethiopica Etiópia, Uganda e Quênia

Subespécies Viannia

Doenças Infecciosas

Complexo L.mexicana América Central e partes do nordeste da América do Sul

Floresta tropical e áreas desmatadas

Nota: LC, leishmaniose cutânea; LCD, leishmaniose cutânea difusa; LM, leishmaniose mucosa; LDPK, leishmaniose dérmica pós-kala-azar; LV, leishmaniose visceral.

1710

w

A leucopenia e a anem ia ocorrem precocem ente e são seguidas pela trom bocitopenia. O bserva-se um a m arcante elevação policlonal das im unoglobulinas séricas. Os níveis séricos de am inotransferases estão elevados em um a proporção significativa de pacientes e os n í­ veis de bilirrubina sérica se encontram ocasionalm ente aum entados. A disfunção renal é rara.

N úcleo C inetoplasto

Figura 212.1 Um macrófago com numerosas amastigotas intracelula­ res (2-4 |xm) em um esfregaço esplênico corado por Giemsa de um paciente com leishmaniose visceral. Cada amastigota contém um núcleo e um cinetoplasto ca­ racterístico, consistindo de múltiplas cópias de DNA mitocondrial. Poucos parasitos extracelulares também estão visíveis.

na da doença e, dependendo de sua duração, p oderá ficar bastante aum entado (Fig. 212.3). A hepatom egalia (geralm ente de grau m o ­ derado) aparece em seguida. A linfadenopatia é com um n a m aioria das regiões endêm icas do m u n d o exceto no subcontinente indiano, onde é rara. Os pacientes perdem peso e se sentem fracos e a pele desenvolve gradualm ente m anchas escuras devidas à h iperpigm en­ tação, m ais facilm ente observadas em indivíduos de pele m orena. Na doença avançada, a hipoalbum inem ia pode se m anifestar com o edem a pedal e ascite. A anem ia aparece precocem ente e pode se to r­ nar severa o suficiente para levar à insuficiência cardíaca congestiva. Epistase, hem orragias da retina e sangram ento gastrintestinal estão associados à trom bocitopenia. Infecções secundárias com o saram po, pneum onia, tuberculose, disenteria bacilar ou am ebóide e gastren­ terite são eventos com uns. H erpes-zóster, varíola, bolhas na pele e sarna tam bém podem ocorrer. Q uando não tratada, a doença é fatal para a m aioria dos pacientes, incluindo 100% daqueles tam bém in ­ fectados pelo HIV.

Diagnóstico laboratorial A dem onstração de amastigotas em esfregaços de aspirados de tecido é o padrão ouro para o diagnóstico da LV (Fig. 212.1). A sensibilidade dos esfregaços esplênicos é > 95%, enquanto os esfregaços de aspi­ rados de m edula óssea (60-85%) e de linfonodos (50%) são m enos sensíveis. A cultura de aspirados de tecido aum enta a sensibilidade. A aspiração esplênica é invasiva e pode ser perigosa em m ãos inex­ perientes. Algumas técnicas sorológicas são atualm ente usadas para detectar anticorpos contra Leishmania. Um ensaio de im unoadsorção enzim ática (ELISA) e o teste com anticorpo por im unofluorescência indireta (IFAT) são feitos em laboratórios sofisticados. Entretanto, no campo, usa-se em todo o m undo um rápido teste im unocrom atográfico baseado na detecção de um antígeno recom binante (rK39) por an­ ticorpos, antígeno este que consiste em um a seqüência conservada de 39 am inoácidos da região cinesina da L.infantum. O teste requer ape­ nas um a gota de sangue do dedo ou de soro e o resultado pode ser lido em 15 m inutos. Exceto no leste da África (onde tanto a sensibilidade quanto a sua especificidade são baixas), a sensibilidade do teste rápido diagnóstico de rK39 em indivíduos im unocom petentes é =98% com especificidade de 90%. A detecção qualitativa de ácido nucleico leishm aniótico por reação em cadeia da polim erase (PCR) e a detecção quantitativa por PCR em tem po real (real time PCR) estão confinadas a laboratórios especializados e ainda precisarão ser usadas no diag­ nóstico rotineiro da VL nas áreas endêm icas. O PCR pode distinguir entre as principais espécies de Leishmania que infectam hum anos.

Diagnóstico diferencial A LV é facilm ente confundida com a m alária. O utras doenças febris que se parecem com LV incluem febre tifoide, tuberculose, b ru c e ­ lose, esquistossom ose e histoplasm ose. A esplenom egalia devida à hipertensão portal, leucem ia m ieloide crônica, síndrom e de espleno­ m egalia tropical e (na África) a esquistossom ose tam bém podem ser confundidas com a LV. A ocorrência de febre com n eutropenia ou pancitopenia em pacientes de um a região endêm ica sugere um diag­ nóstico de LV; a hipergam aglobulinem ia em pacientes com doença crônica reforça o diagnóstico. Em países não endêm icos, é essencial

Leishmaniose

( 9 g Leishm aniose visceral

Figura 212.2

|

-| Leishm aniose cutânea

^

LC e LV

Distribuição mundial da leishmaniose humana.

1711 _L

(85 m g de Sb7m L ). A dose diária é de 20 m g/kg p o r infusão IV rápida o u injeção IM e a terapia c o n tin u a p o r 28 a 30 dias. As taxas de cu ra excedem 90% n a Á frica, nas A m éricas e na m aior parte do Velho M undo, po rém são < 50% em Bihar, índia, com o resultado da resistência. Reações adversas ao tratam e n to com Sbv são com uns e incluem artralgia, m ialgia e níveis séricos elevados de am inotransferases. A lterações eletrocardiográficas são com uns. A elevação côncava do segm ento ST não é signi­ ficativa, p o rém um p rolongam ento de Q T Cp a ra > 0,5 segundos p o d erá levar à arritm ia ven tricu lar e m o rte súbita. A p a n cre ati­ te quím ica é com um , po rém em geral não req u er a in terru p ção do tratam ento; a pancreatite clínica severa ocorre em pacientes im unossuprim idos.

ANFOTERICINA B

Figura 212.3

Um paciente com leishm aniose visceral apresentando um baço extremamente alargado, visível através da superfície do abdome. A esplenome­ galia é a característica mais importante da leishmaniose visceral.

TRATAMENTO

Leishmaniose visceral

CONSIDERAÇÕES GERAIS

Doenças Infecciosas

A anem ia severa deverá ser corrigida p or transfusão sanguínea e outras condições de co-m orbidade de­ verão ser tratadas im ediatam ente. O tratam ento da LV é com ple­ xo, pois o m elhor rem édio, dosagem e duração variam com a re­ gião endêm ica. Apesar de com pletar o tratam ento recom endado, alguns pacientes experim entam recorrência (na m aioria das vezes em 6 m eses) e recom enda-se um acom panham ento prolongado. Um antim onial pentavalente é o tratam ento de escolha na m aior parte das regiões endêm icas do m undo, porém existe um a am pla resistência ao antim ônio no estado indiano de Nihar, onde é p re ­ ferido o desoxicolato de anfotericina B (AmB) ou a m iltefosina. As doses necessárias de AmB são m enores na ín d ia do que nas Am éricas, África ou região do M editerrâneo. Nos países m editer­ râneos, onde o custo raram ente representa um problem a, a AmB lipossom al é o fárm aco de escolha. Em pacientes im unocom pententes, as recorrências são raras após o uso da AmB, com o deso­ xicolato e nas suas form ulações lipídicas. A terapia leishm anicida vem evoluindo recentem ente, conform e novos fárm acos e siste­ m as de liberação se tornaram disponíveis e surgiu a resistência aos com postos antim oniais. Com exceção da AmB (desoxicolato e form ulações lipídicas), os fárm acos leishm anicidas estão disponíveis nos Estados U nidos apenas nos Centers fo r Disease Control and Prevention.

COMPOSTOS ANTIMONIAIS PENTAVALENTES

D uas prep araçõ es antim oniais pentavalentes (Sbv) estão disponíveis: estibogluconato de sódio (100 m g de Sb7m L) e an tim o n ato de m eglum ina

1712

A AmB é n o rm alm en te usada com o fárm aco de p rim eira linha em Bihar. Em outras partes do m undo, é usado quando o tratam ento antim onial inicial falha. O desoxicolato de AmB convencional é a d m in istrad o em doses de 0,75 a 1,0 m g/ kg em dias alternados em u m total de 15 infusões. A ocorrência de febre com calafrios é u m a reação adversa quase universal às infusões de AmB. N áuseas e vôm itos tam b ém são com uns, as­ sim com o a trom boflebite nas veias infundidas. As toxicidades agudas p odem ser m inim izadas pela a d m inistração de anti-histam inas com o a clorfeniram ina e agentes anti-piréticos, com o o acetam inofeno antes de cada infusão. A AmB pode causar dis­ função renal e h ipopotassem ia e, em raros casos, ativar reações de hipersensibilidade, supressão da m edula óssea e m iocardite, situações essas fatais. As diversas form ulações lipídicas de AmB desenvolvidas para substituir a fórm ula do desoxicolato são preferencialm ente absor­ vidas pelos tecidos retículo-endoteliais. C om o resta m uito p o u ­ co fárm aco livre disponível para causar toxicidade, um a grande quantidade pode ser liberada durante um c urto período. A AmB lipossom al tem sido extensam ente usada para tratar LV em todas as partes do m undo. C om um a tVi term inal de =150 horas, a AmB lipossom al pode ser detectada no fígado e baço de anim ais por várias sem anas após um a única dose. Este é o único fárm aco apro­ vado pelo FDA nos EUA para o tratam ento da LV; o regim e é de 3 m g/kg diárias nos dias 1-5, 14 e 21 (dose total, 21 m g/kg). E n­ tretanto, a dose total necessária para diferentes regiões do m undo varia am plam ente. Na Ásia, é de 10 a 15 m g/kg; na África, =18 m g/kg; e nas regiões m editerrâneas/am ericanas, não m enos que 20 mg/kg. A dose diária é flexível (1-10 m g/kg). Em um estudo na índia, um a única dose de 10 m g/kg curou a infecção em 96% dos pacientes. Efeitos adversos da AmB lipossom al são norm alm ente brandos e incluem reações à infusão, d or nas costas e nefrotoxici­ dade reversível ocasional.

PAR0M0MICINA A parom om icina (am inosidina) é um an tibió­ tico am inociclitol-am inoglicosídio com atividade leishm anicida. O seu m ecanism o de ação contra a Leishmania ainda não foi es­ tabelecido. A parom om icina está aprovada na ín d ia para o trata­ m ento da LV em um a dose IM de 11 m g de base/kg diariam ente p or 21 dias; esse regim e leva a um a taxa de cura de 95%. E ntretan­ to, a dose ótim a não foi estabelecida em outras regiões endêm i­ cas. A parom om icina é um fárm aco relativam ente seguro, porém alguns pacientes desenvolvem hepatotoxicidade, ototoxicidade reversível e (em raros casos) nefrotoxicidade e tetania. MILTEFOSINA A m iltefosina, um a alcilfosfocolina, é o prim eiro com posto oral aprovado para o tratam ento da leishm aniose. Esse fárm aco possui um a tVi longa (150-200 h); o seu m ecanism o de ação não está claram ente entendido. Os regim es terapêuticos re­ com endados para pacientes no subcontinente indiano são um a dose diária de 50 m g p or 28 dias p ara pacientes com peso < 25 kg, duas doses diárias de 50 m g p o r 28 dias para pacientes > 25 kg e 2,5 m g/kg p or 28 dias para crianças de 2 a 11 anos de idade. Esses regim es levam a um a taxa de cura de 94% na índia. Em o u ­

J

tras regiões, as doses ainda não foram estabelecidas. Devido à sua tVi longa, a m iltefosina tende a induzir resistência na Leishmania. Seus efeitos adversos incluem vôm ito e diarréia branda a m o d e­ rada em 40% e 20% dos pacientes, respectivam ente; essas reações em geral som em espontaneam ente após alguns dias. Raros casos de derm atite alérgica severa, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade foram registrados. C om o a m iltefosina é cara e está associada a efeitos adversos significativos, é m elhor adm inistrada com o tera­ pia diretam ente acom panhada, para assegurar que se com plete o tratam ento e m inim izar o risco de indução de resistência. C om o a m iltefosina é teratogênica em ratos, o seu uso é contraindicado na gravidez e (a m enos que as m edidas contraceptivas sejam estrita­ m ente tom adas p o r pelo m enos três meses após o tratam ento) em m ulheres em idade fértil.

QUADRO 212.2 Características clínicas, epidemiológicas e terapêuticas da leishmaniose dérmica pós-kala-azar: leste da áfrica e subcontinente indiano

TRATAMENTO COM MULTI-FÁRMACOS O tratam en to com m ulti-fárm acos para a leishm aniose provavelm ente será o preferido no futuro. Suas vantagens potenciais na LV incluem (1) m elhor acei­ tação e m enores custos associados a períodos mais curtos de tra ­ tam ento e redução da hospitalização, (2) m enor toxicidade devida às doses inferiores do fárm aco e/ou m en o r duração do tratam en ­ to, e (3) um a probabilidade reduzida para o desenvolvim ento de resistência a qualquer um dos fárm acos. Ensaios de tratam entos com m ulti-fárm acos estão em andam ento na Ásia e África.

PROGNÓSTICO DE PACIENTES COM LV TRATADOS A recuperação da LV é rápida. Em um a sem ana após o início do tratam ento, a defervescência, a regressão da esplenom egalia, ganho de peso e a recuperação dos p arâm etros hem atológicos são evidentes. C om a eficácia do tratam ento, não são observados parasitos nos aspi­ rados teciduais na avaliação pós-tratam ento. A continuação da m elhora clínica p or 6 a 12 meses é sugestiva de cura. U m a p eq u e­ na porcentagem de pacientes (com o n úm ero exato d ependendo do regim e utilizado) apresenta recorrência, p orém respondem bem ao tratam ento com desoxicolato e form ulações lipossom ais de AmB. LV NO HOSPEDEIRO IMUNOCOMPROMETIDO

A coinfecção H IV / LV tem sido observada em 35 países. A LV se com porta com o um a infecção oportunística nos pacientes infectados p o r HIV1, onde am bas as infecções são endêm icas. A infecção p o r H IV pode au m entar o risco de se desenvolver LV em sete vezes nas áreas endêm icas. Pacientes co-infectados geralm ente apresentam os sinais clássicos da LV, porém podem se apresentar com carac­ terísticas atípicas devido à p erda de im unidade e envolvim ento de locais anatôm icos incom uns, com o p o r exem plo, infiltração da pele, m ucosa oral, trato gastrintestinal, pulm ões e outros ó r­ gãos. Os testes soro-diagnósticos são norm alm ente negativos. Os parasitos podem ser recuperados a p a rtir de sítios raros com o o lavado bronco-alveolar e um edem a na pele. A AmB lipossom al é o fárm aco de escolha para a co-infecção HIV/LV - tanto para o tratam ento inicial quanto para as recaídas. U m a dose total de 40 m g/kg, adm inistrada com o 4 m g/kg nos dias 1-5, 10, 17, 24, 31 e 38 é considerada ótim a e é aprovada pelo FDA, porém a m aioria dos pacientes recorre em um ano. Os antim oniais pentavalentes e o desoxicolato de AmB tam bém p odem ser usados quando a AmB lipossom al não está disponível. A reconstituição da im u n i­ dade dos pacientes p o r terapia anti-retroviral tem levado a um dram ático declínio na incidência de coinfecção na bacia do M edi­ terrâneo. Em contraste, a coinfecção HIV/LV está em ascendência nos países africanos e asiáticos. A E tiópia é o m ais afetado: até 30% dos pacientes com LV tam bém estão infectados pelo HIV. C om o a restauração da contagem de células T CD 4+ para um n í­ vel > 200/ (jlL reduz a frequência da recaída, a terapia anti-retrovi­ ral (além da terapia leishm anicida) é um passo fundam ental para o controle da coinfecção HIV/LV. A profilaxia secundária com AmB lipossom al tem retardado as recorrências, m as nenhum re­ gime foi estabelecido com o ótimo.

Característica

Leste da África

Subcontinente Indiano

País mais afetado

Sudão

Bangladesh

Incidência entre pacientes com LV

-50%

=2%

Intervalo entre LV e LDPK

Durante LV até 6 meses

6 meses-3 anos

Faixa etária

Principalmente crianças

Qualquer idade

História de LV anterior

Sim

Não necessariamente

Erupções de LDPK na presença de LV ativa

Sim

Não

Tratamento com estibogluconato de sódio

2-3 meses

2-4 meses

Curso natural

Cura espontânea na maioria dos pacientes

Cura espontânea não registrada

Atote;LDPK, leishmaniose dérmica pós-kala-azar; LV, leishmaniose visceral.

apurar um cuidadoso histórico sobre viagens quando qualquer p a ­ ciente se apresentar com febre.

■ LEISHMANIOSE DÉRMICA PÓS-KALA-AZAR No continente indiano e no Sudão e outros países do leste da África, 2 a 50% dos pacientes desenvolvem lesões cutâneas concorrentes com ou após a cura da LV. As m ais com uns são as m áculas hipopigm entadas, pápulas e/ou nódulos ou infiltração difusa da pele e, algum as vezes, da m ucosa oral. As doenças africanas e indianas diferem entre si em diversos aspectos; características im portantes da leishm aniose dérm ica pós-kala-azar (LDPK) nestas duas regiões estão listadas no Q u a d ro 212.2 e a doença em u m paciente indiano está m ostrada na Figura 212.4. Na LDPK, os parasitos são raros nas m áculas hipopigm entadas, porém podem ser encontrados e cultivados m ais facilm ente a partir de lesões nodulares. Os infiltrados são m ais densos em nódulos do que em m áculas. Os linfócitos são as células dom inantes, seguidos pelos histiócitos e plasm ócitos. Em aproxim adam ente m etade dos ca­ sos, são encontradas células epitelioides espalhadas individualm ente ou form ando granulom as com pactos. O diagnóstico é baseado na história e nos achados clínicos, porém o rK39 e outros testes soroló­ gicos são positivos na m aioria dos casos. A LDPK indiana é tratada com antim oniais pentavalentes p or 60 a 120 dias. Esse curso prolon­ gado frequentem ente leva à intolerância. A alternativa - vários c u r­ sos de AmB distribuídos p o r vários meses - é cara e inaceitável para a m aioria dos pacientes. N o leste da África, a m a io f parte dos pacientes experim enta a cura espontânea. N aqueles com lesões persistentes, a resposta a um tratam ento de 60 dias antim onial pentavalente é boa.

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■ LEISHMANIOSE CUTÂNEA A LC pode ser am plam ente dividida em form as do Velho M undo e do Novo M undo. A LC do Velho M undo causada pela L.tropica é an ­ troponótica e está confinada às áreas urbanas ou suburbanas em toda a sua expansão. A LC zoonótica é m ais com um ente transm itida pela L.major, que naturalm ente parasita diversas espécies de roedores do deserto que atuam com o reservatórios p o r am plas áreas do O rie n ­ te Médio, África e Ásia central e do Sul. Im portantes surtos afetam atualm ente o Afeganistão e o Paquistão, em associação com refúgios e m ovim entos populacionais. A LC é cada vez m ais observada em turistas e m ilitares em m issão em regiões endêm icas de países como o Afeganistão e o Iraque e com o um a coinfecção em pacientes infec­ tados p or HIV. L.ethiopica é restrita às m ontanhas da Etiópia, Quênia e Uganda, onde é um parasita natural dos “hyraxes”. A LC do Novo

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Figura 212.5 Leishmaniose cutânea em criança boliviana. Há úlceras múl­ tiplas resultantes de várias mordidas de mosquito-pólvora. As bordas das úlceras estão elevadas. (Cortesia de P. Desjeux.) )

Figura 212.4 Leishmaniose dérmica pós-Kala-azar em paciente india­ no. Note os nódulos de tamanhos variados envolvendo toda a face. A face é erite­ matosa, e a superfície de alguns dos nódulos maiores é descolorida.

Dnpnoas Infecciosas

M undo é principalm ente zoonótica e m ais frequentem ente causada pela L.mexicana, L. (V.) panam ensis e L.amazonensis. Uma grande variedade de anim ais selvagens atuam com o reservatórios e as in ­ fecções destas espécies em hum anos são predom inantem ente rurais. C om o resultado de um a extensa urbanização e desm atam ento, a L. (V.) braziliensis se adaptou aos anim ais peri-dom ésticos e urbanos e a LC devida a este organism o está se torn an d o cada vez m ais um a doença urbana. Nos Estados Unidos, poucos casos de LC foram a d ­ quiridos a partir de indígenas no Texas.

Imunopatogênese Com o na LV, a resposta pró-inflam atória da (T H1) na LC p ode resul­ tar de infecção assintom ática ou subclínica. E ntretanto, em alguns indivíduos, a resposta im une causa lesões cutâneas ulcerativas, a m aioria das quais se curará espontaneam ente, deixando u m a cicatriz. A cura é norm alm ente seguida pela aquisição de im unidade contra novas infecções pela m esm a espécie de parasito.

Características clínicas Alguns dias ou sem anas após a picada do inseto desenvolve-se um a pápula que se transform a em um nódulo e irá ulcerar em algum as sem anas ou meses. A base da úlcera, geralm ente indolor, consiste em tecido necrótico e soro endurecido, porém algum as vezes ocorrem infecções bacterianas secundárias. As m argens da úlcera são elevadas e endurecidas. As lesões podem ser únicas ou m últiplas e variam em tam anho de 0,5 a > 3 cm (Fig. 212.5). A dissem inação linfática e o envolvim ento do linfonodo pode ser palpável e preceder o apareci­ m ento de lesão cutânea. Lesões satélite poderão ser observadas, espe­ cialm ente nas infecções por L.major e L.tropica. As lesões costum am se curar espontaneam ente após 2 a 15 m eses. As lesões devidas à L.major e L.mexicana tendem a curar rapidam ente, enquanto aquelas devidas à L.tropica e aos parasitos de subespécies Viannia apresentam

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cura m ais lenta. Na LC causada po r L.tropica, novas lesões - geral­ m ente pápulas e nódulos escam osos e eritem atosos - se desenvolvem no centro ou na periferia de um a ferida curada, um a condição co­ nhecida com o leishmaniasis recidivans. Lesões de L.mexicana e de L. (V.) peruviana lem bram m uito aquelas observadas no Velho M undo; entretanto, lesões no pavilhão da orelha são com uns, crônicas e des­ trutivas nas infecções prim árias. L.mexicana é responsável pela úlcera dos seringueiros, a cham ada lesão autocurável do México. As lesões de LC em partes expostas do corpo (p. ex., face e m ãos), a form ação de cicatrizes perm anentes e o estigm a social podem causar ansiedade e depressão e afetar a qualidade de vida de pacientes com LC.

Diagnóstico diferencial Um a história típica (um a picada de inseto seguida pelos eventos que levam à ulceração) n arrada p o r u m residente ou p o r um viajante de um foco endêm ico sugere fortem ente o diagnóstico de LC. Tubercu­ lose cutânea, infecções fúngicas, lepra, sarcoidose e úlceras m alignas podem algumas vezes se confundir com a LC.

Diagnóstico laboratorial A dem onstração de am astigotas no m aterial obtido de um a lesão p er­ m anece com o o diagnóstico padrão ouro. O exam e m icroscópico de esfregaços de pele rachada, aspirados ou biópsias da lesão é usado para a detecção dos parasitos. A cultura de esfregaço ou m aterial de biópsia poderá evidenciar a Leishmania. O PCR é m ais sensível do que a m icroscopia e a cultura e p erm ite a identificação da Leishm a­ nia em nível de espécie. Essa inform ação é im portante em decisões a respeito da terapia, já que as respostas ao tratam ento podem variar com as espécies. O perfil de isoenzim as é usado p ara determ inar as espécies para fins de pesquisa.

TRATAMENTO

Leishmaniose cutânea

E m bora as lesões se curem espontaneam ente na m aioria dos ca­ sos, a sua dissem inação ou persistência indica que o tratam ento pode ser necessário. Um a ou poucas lesões pequenas causadas p or “espécies auto-curáveis” p odem ser tratadas com agentes tópi­ cos. O tratam ento sistêmico é necessário para lesões na face, mãos ou articulações, lesões m últiplas, grandes úlceras, dissem inação linfática, LC do Novo M undo com potencial para o desenvolvi­ m ento de LM e LC em pacientes coinfectados com HIV. Um antim onial pentavalente é o fárm aco de prim eira linha para todas as form as de LC e é usado em um a dose de 20 m g/ kg p or 20 dias, com o para LV. As exceções a esta regra são as LC

causadas p o r L. (V.) guyanensis, para a qual o isetionato de pentam idina é o fárm aco de escolha (duas injeções de 4 m g de sal/ kg separadas por um intervalo de 48 horas) e a LC causada pela L. aethiopica, que responde à parom om icina (16 m g/kg diárias), porém não aos antim oniais. As recaídas geralm ente respondem a um segundo curso de tratam ento. No Peru, im iquim od tópico (5 a 7,5%) associado aos antim oniais parenterais curaram a LC m ais rapidam ente do que quando estes últim os foram usados isolada­ mente. Azóis e triazóis foram usados e obtiveram respostas m istas na LC do Velho e do Novo M undo, porém não foram adequada­ m ente avaliados para esta indicação em ensaios clínicos. Na infec­ ção p or L.major, o fluconazo oral (200 m g/dia p or seis sem anas) resultou em um a taxa m ais elevada de cura do que o grupo que recebeu placebo (79% vs. 34%) e tam bém curou a infecção mais rapidam ente. Efeitos adversos incluem sintom as gastrintestinais e hepatotoxicidade. O cetoconazol (600 m g/dia p or 28 dias) é 7690% eficaz na LC causada pela L. (V.) panam ensis e L.mexicana no Panam á e G uatem ala. A m iltefosina tem sido usada para LC em doses de 2,5 m g/kg p or 28 dias. Esse agente é eficaz contra as infecções p or L.major. Na colôm bia, onde a LC é causada pela L. (V.) panamensis, a m iltefosina tam bém foi eficaz, com um a taxa de cura de 91%. Entretanto, para as infecções p or L. (V.) braziliensis, os resultados com m iltefosina são m enos consistentes. O utros fárm acos, com o a dapsona, alopurinol, rifam pina, azitrom icina e pentoxifilina, têm sido usados isoladam ente ou associados, porém a m aioria dos estudos relevantes apresentou lim itações de estraté­ gia que im pediram as conclusões significativas. Pequenas lesões (< 3 cm de diâm etro) podem conveniente­ m ente ser tratadas sem analm ente até que se curem com um a in ­ jeção intralesional de um antim onial pentavalente em um a dose adequada p ara clarear a lesão (0,2-2,9 mL). Um unguento con ten ­ do 15% de sulfato de parom om icina m ais 12% de cloreto de m etilbenzônio cura 70% das lesões causadas por L.m ajor em 20 dias e pode ser adequado para lesões causadas po r outras espécies. A terapia pelo calor, com um gerador de rádio-frequência aprovado pelo FDA e a crioterapia com nitrogênio líquido tam bém têm sido usadas com sucesso.

■ LEISHMANIOSE MUCOSA O subgênero Viannia está d issem inado desde a bacia am azônica até o Paraguai e Costa Rica e é responsável p o r lesões profundas e pela LM (Q u a d ro 212.1). Nas infecções p o r L. (V.) braziliensis, as lesões cutâneas podem ser sim ultaneam ente acom panhadas pela dis­ sem inação m ucosa da doença ou seguidas pela dissem inação anos mais tarde. A LM é causada pela L. (V.) braziliensis e raram ente pela L.amazonensis, L. (V.) guyanensis e L. (V.) panamensis. H om ens jo ­ vens com lesões crônicas de LC encontram -se em situação particular de risco. No total, =3% de indivíduos infectados desenvolvem LM. Nem todo o paciente com LM tem um a história anterior de LC. A LM é quase totalm ente confinada às Am éricas. Em raros casos, a LM tam bém poderá ser causada p o r espécies do Velho M undo, com o L.major, L.infantum e L.donovani.

Imunopatogênese e características clínicas A resposta im une é polarizada em direção à resposta T H1, com a u ­ m entos m arcantes de IFN -y e T N F -a e níveis variáveis de citocinas T h2 (IL-10 e TGF-|3). Pacientes apresentam um a resposta de DTH mais forte na LM do que na LC e suas células m ononucleares do san ­ gue periférico respondem fortem ente aos antígenos de leishm ania. Os parasitos se espalham pelos linfáticos ou pela corrente sanguínea para os tecidos m ucosos do trato respiratório superior. A inflam a­ ção intensa leva à destruição e ocorre a incapacidade severa. Lesões no interior ou em torno do nariz ou boca (espúndia; Fig. 212.6) são a apresentação típica da LM. Pacientes geralm ente fornecem um a história de LC autocurável 1-5 anos antes da LM. Em geral, a LM apresenta intum escim ento e sangram ento nasal, seguidos pela des­ truição da cartilagem nasal, perfuração do septo nasal e colapso da

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Leishmaniose cutânea difusa (LCD) A LCD é um a form a rara de leishm aniose causada pela L.amazonensis e L.mexicana na A m érica do Sul e C entral e pela L.aethiopica na Eti­ ópia e Q uênia. A LCD é caracterizada pela falta de um a resposta im une celular aos parasitos, efetivando, portanto, a sua m ultiplica­ ção descontrolada. A resposta de D TH é negativa e os linfócitos não respondem aos antígenos leishm anióticos in vitro. Os pacientes com LCD apresentam um a resposta im une p olarizada com altos níveis de citocinas im unossupressoras, incluindo IL-10, fator de crescim ento transform ador (TGF)-(3 e IL-4 e baixas concentrações de IFN -y. A profunda im unossupressão leva à dissem inação da doença cutânea. As lesões podem estar inicialm ente confinadas à face ou a um m em ­ bro, porém se espalham em meses ou anos para outras áreas da pele. Podem ser sim étricas ou assim etricam ente distribuídas e incluem pápulas, nódulos, placas e áreas de infiltração difusa. Estas lesões não ulceram . A pele de base é geralm ente eritem atosa em pacientes de pele clara. As lesões estão repletas de parasitos, que são, portanto fá­ ceis de serem obtidos. A LCD não cura espontaneam ente e é difícil de ser tratada. Para que a recaída e a resistência ao fárm aco sejam im pedidas, o tratam ento deverá ser m antido p or algum tem po após a cura das lesões, quando os parasitos não puderem m ais ser isolados. No Novo M undo, são adm inistrados cursos de 20 dias de a n tim o ­ niais pentavalentes, com um período interm ediário livre do fárm aco de 10 dias. A m iltefosina tem sido usada p or vários meses com um a boa resposta inicial. As com binações devem ser experim entadas. Na Etiópia, foi eficaz um a com binação de parom om icina (14 m g/kg p or dia) e estibogluconato de sódio (10 m g/kg p o r dia).

Figura 212.6 Leishm aniose mucosa em um paciente brasileiro. Ocorre infla­ mação extensa em torno do nariz e boca, destruição da mucosa nasal, ulceração do lábio superior e nariz e destruição do septo nasal. (Cortesia de R. Dietz.)

ponte nasal. O envolvim ento subsequente da faringe e laringe leva à dificuldade na deglutição e fonação. Os lábios, bochechas e o palato m ole tam bém podem ser afetados. A infecção bacteriana secundária é com um e a pneum onia po r aspiração pode ser fatal. Apesar do alto grau de im unidade T H1 e da forte resposta de DHT, a LM não se cura espontaneam ente.

Diagnóstico laboratorial A biópsia tecidual é essencial para a identificação dos parasitos, p o ­ rém a taxa de detecção é ruim , a m enos que sejam usadas técnicas de PCR. A resposta de D TH fortem ente positiva im pede a distinção entre a infecção passada e presente.

■ PREVENÇÃO DALEISHMANIOSE N enhum a vacina está disponível para qualquer form a de leishm a­ niose. A inoculação com L.major v iva (“leishm anização”) é praticada no Irã. A leishm aniose antroponótica é controlada pelo diagnóstico do caso, tratam ento e controle do vetor, com m osquiteiros e cortinas im pregnados de inseticida e spray de inseticida residual. O controle da leishm aniose zoonótica é m ais difícil. O uso de coleira para ca­ chorros im pregnada de inseticida, o tratam ento de cães dom ésticos infectados e o isolam ento de cães de ru a são m edidas que têm sido usadas com certa eficácia para im pedir a transm issão de L.infantum. A profilaxia pessoal com m osquiteiros e repelentes podem reduzir o risco de infecções de LC no Novo M undo.

BIBLIOGRAFIA TRATAMENTO

Leishmaniose mucosa

O regime de escolha é um antim onial pentavalente adm inistrado em um a dose de 20 m g de Sbv/kg durante 30 dias. Pacientes com LM necessitam de longo acom panham ento com repetidos exames de orofaringe e nariz. No caso de falha da terapia ou recorrência, os pacientes podem receber outro curso de um antim onial, porém se tornam não respondedores, provavelmente devido à resistência do parasito. Nessa situação, a AmB deve ser usada. Uma dose total de desoxicolato de AmB de 25 a 45 m g/kg é adequada. N ão exis­ tem ensaios controlados de AmB lipossom al, porém a ad m in is­ tração de 2 a 3 m g/kg durante 20 dias é considerada apropriada. Q uanto mais extensa for a doença, pior será o prognóstico; p o r­ tanto, um tratam ento im ediato e eficaz e um acom panham ento regular são essenciais.

CAPÍ T ULO

213

Doença de Chagas e. Tripanossomíase

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■ CICLO EVOLUTIVO E TRANSMISSÃO

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Louis V. Kirchhoff Anis Rassi, Jr.

Doenças Infecciosas

E m bora o gênero Trypanosoma abranja várias espécies de protozo­ ários, apenas o T. cruzi, T. brucei gambiense e T. brucei rhodesiense causam doenças em humanos. O T. cruzi é o agente etiológico da doença de Chagas nas Am éricas; T.b. gambiense & Tb. rhodesiense causam a tripanossom íase africana.

DOENÇA DE CHAGAS ■ DEFINIÇÃO A doença de Chagas, ou tripanossom íase am ericana, é um a zoonose causada pelo parasito protozoário T. cruzi. A doença de Chagas agu­ da é geralm ente um a doença febril leve que resulta da infecção inicial pelo m icrorganism o. Após a resolução espontânea da doença aguda, a m aioria dos indivíduos infectados perm anece pelo resto da vida na fase indeterm inada da doença de Chagas crônica, caracterizada p or parasitem ia inaparente, anticorpos contra o T. cruzi facilm ente detectáveis e ausência de sinais e sintom as associados. Em 10 a 30% dos pacientes com infecção crônica, surgem lesões cardíacas e gas­ trintestinais que podem resultar em m orbidade grave e até m esm o em m orte.

O T. cruzi é transm itido entre os hospedeiros m am íferos p or m eio de insetos triatom íneos hem atófagos, frequentem ente cham ados de reduviídeos ou barbeiros. Os insetos tornam -se infectados ao sugarem o sangue de anim ais ou indivíduos parasitêm icos. Os organism os ingeridos m ultiplicam -se no intestino dos triatom íneos, e as form as infecciosas são elim inadas com as fezes no m om ento em que o inseto alim enta-se de sangue novam ente. A transm issão para um segundo hospedeiro vertebrado ocorre quando fissuras na pele, nas m ucosas ou conjuntivas são contam inadas com as fezes do inseto contendo parasitos infecciosos. O T. cruzi tam bém é transm issível pela transfu­ são de sangue doado p or indivíduos contam inados, pelo transplante de órgãos, da m ãe para o feto, pela ingestão de com ida ou bebida contam inada e em acidentes laboratoriais.

■ PATOLOGIA A infecção inicial no local de entrada do parasita é caracterizada por alterações histológicas locais que incluem a presença de parasitos d entro de leucócitos e células do tecido subcutâneo e o desenvol­ vim ento de edem a intersticial, infiltração linfocitária e hiperplasia reativa de linfonodos adjacentes. Após a dissem inação dos m icrorga­ nism os pelos vasos linfáticos e pela circulação sanguínea, p rim aria­ m ente os m úsculos (incluindo o m iocárdio) (Fig. 213.1) e as células ganglionares podem tornar-se m aciçam ente parasitados. Os pseudocistos típicos presentes em cortes de tecidos infectados são agregados intracelulares de parasitos em m ultiplicação. Nos indivíduos com infecção crônica pelo T. cruzi que apresen­ tam m anifestações clínicas relacionadas, o coração é o órgão m ais com um ente acom etido. As alterações incluem o adelgaçam ento das paredes ventriculares, aum ento biventricular, aneurism as apicais e trom bos m urais. A infiltração linfocitária dissem inada, a fibrose in-

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Figura 213.1 Trypanosoma cruzi no músculo cardíaco de uma criança que morreu por causa de miocardite aguda. Um miócito infectado contendo várias dúzias de amastigotas de T. cruzi está no centro do campo (hematoxilina e eosina, ampliado 900x). tersticial difusa e a atrofia das células m iocárdicas com frequência são facilm ente visíveis, m as é difícil detectar os parasitos no tecido m iocárdico p or m étodos histológicos convencionais. As anorm alida­ des do sistem a de condução m uitas vezes acom etem o ram o direito e o ram o a nterior esquerdo do feixe de His. N a doença de Chagas crônica do trato gastrintestinal (MEGAS), o esôfago e o colo podem apresentar graus variáveis de dilatação. Ao exam e m icroscópico, observam -se lesões inflam atórias focais com infiltração linfocitária, e o núm ero de neurônios no plexo m ioentérico pode estar acentua­ dam ente reduzido. Evidências experim entais crescentes im plicam a persistência de parasitos e a inflam ação crônica associada - em vez de m ecanism os autoim unes - com o a origem da patologia em p a ­ cientes com infecção crônica pelo T. cruzi.

em bancos de sangue e a orientação das populações de risco. Um grande program a, que teve início em 1991, nas nações do cone sul da A m érica do Sul (U ruguai, Paraguai, Bolívia, Brasil, C hile e A r­ gentina), forneceu a e stru tu ra p ara gran d e parte desse progresso. O U ruguai e o Chile foram declarados livres da transm issão pelas principais espécies de vetores dom iciliares (Triatoma infestans) no final da década de 1990, e o Brasil, em 2006. N a A rgentina, a tran s­ m issão tam bém d im in u iu bastante. Foram iniciados program as de controle sem elhantes em países do n o rte da A m érica do Sul e da A m érica C entral. A doença de Chagas aguda é rara nos EUA. Foram relatados cinco casos de transm issão autóctone e outros cinco p or transfusão sanguínea. Além disso, o T. cruzi foi tran sm itid o para cinco recep­ tores de órgãos a p artir de três doadores infectados, dois dos quais p or transplante cardíaco. A doença de Chagas aguda não foi descrita em turistas que retornaram da A m érica Latina para os EUA, em bora tenham sido relatados três casos desse tipo na Europa. Em contraste, a prevalência da infecção crônica pelo T. cruzi nos EUA aum entou consideravelm ente nos últim os anos. Existe um a estim ativa de que 23 m ilhões de im igrantes de países onde a doença de Chagas é endêm ica vivem atualm ente nos EUA, dos quais =17 m ilhões são mexicanos. A estim ativa do núm ero total de pessoas infectadas pelo T. cruzi que vi­ vem nos EUA é de 300.000. A triagem para detectar a presença de T. cruzi no sangue de doadores nos EUA com eçou em janeiro de 2007. A prevalência total de infecção p o r T.cruzi entre os doadores é de aproxim adam ente 1 em cada 29.000 e, até hoje, mais de 1.200 doado­ res infectados foram identificados e afastados perm anentem ente (ver “Diagnóstico”, adiante).

■ EVOLUÇÃO CLÍNICA

Os prim eiros sinais da doença de Chagas aguda surgem um a sem a­ na após a contam inação pelos parasitos. Q uando os m icrorganism os entram p or um a fissura na pele, pode surgir um a área endurecida de eritem a e edem a (o chagom a), acom panhada de linfadenopatia local. O sinal de Rom ana - o achado clássico na doença de Chagas ■ EPIDEMIOLOGIA aguda, que consiste em edem a unilateral indolor das pálpebras e te­ cidos perioculares - pode o correr quando a conjuntiva é a p orta de O T. cruzi é encontrado apenas nas A m éricas. Os m am í­ entrada. Esses sinais locais iniciais podem ser seguidos p or m al-estar, feros dom ésticos e silvestres p o rtad o re s do T. cruzi e os febre, anorexia e edem a da face, bem com o dos m em bros inferio­ triatom íneos infectados são encontrados, em distribuições irregulares, desde o sul dos EUA até o sul da Argentina. Os seres hres. u ­ A linfadenopatia generalizada e a hepatoesplenom egalia podem ocorrer. A m iocardite grave é rara; a m aioria das m ortes na doença m anos são envolvidos no ciclo de transm issão quando vetores infec­ de Chagas aguda advém de insuficiência cardíaca. Sinais neurológi­ tados passam a residir nas casas rústicas feitas de m adeira, b arro e cos são incom uns, m as a m eningoencefalite ocorre ocasionalm ente, p edra que são com uns em várias partes da A m érica Latina. Por isso, especialm ente em crianças com < 2 anos de idade. Em geral entre 4 a a infecção pelo T. cruzi em seres hum anos é um problem a prim ordial 8 sem anas, sinais e sintom as agudos sofrem resolução espontânea em de saúde entre as populações pobres residentes em áreas rurais do praticam ente todos os pacientes, que a seguir entram na fase assinto­ México e das A m éricas C entral e do Sul. A m aioria das novas infec­ m ática ou indeterm inada da infecção crônica pelo T. cruzi. ções pelo T. cruzi no m eio rural ocorre em crianças, m as a incidência A doença de C hagas crônica sintom ática to rn a-se evidente al­ é desconhecida, pois a m aioria dos casos perm anece sem diagnósti­ guns anos ou m esm o décadas após a infecção inicial. É com um o co. H istoricam ente, a transm issão do T. cruzi associada às tran sfu ­ acom etim ento cardíaco, e os sintom as são causados p o r alterações sões sanguíneas foi um problem a grave de saúde pública em vários do ritm o, m iocardiopatia seg m en tar ou dilatadare trom boem bolia. países onde a doença é endêm ica. Entretanto, com algum as notáveis O bloqueio de ram o d ireito é u m a an o rm a lid a d e eletrocardiográexceções, a transm issão p o r essa via foi essencialm ente elim inada fica com um , m as outros tipos de bloqueio in trav en tricu lar e atriocom a im plantação de program as eficazes de triagem do sangue d o a­ ventricular, extrassístoles ventriculares, bem com o taquiarritm ias e do. Foram descritas várias dezenas de pacientes com H IV e infecção bradiarritm ias, ocorrem frequentem ente. A m iocardiopatia resulta crônica pelo T cruzi que sofreram recrudescim ento agudo da últim a. m uitas vezes em insuficiência cardíaca b iventricular com um a p re ­ Esses pacientes em geral apresentavam -se com abscessos cerebrais dom inância da insuficiência do lado direito em estágios avançados. causados pelo T. cruzi, um a m anifestação da doença que não ocor­ Pode haver em bolização de tro m b o s m urais p ara o cérebro ou o u ­ re em pessoas im unocom petentes. A tualm ente, estim a-se que oito tras áreas. A m o rte súbita é a p rin cip al causa de m o rte na cardio­ m ilhões de pessoas estejam cronicam ente infectadas pelo T. cruzi e patia da doença de Chagas. O s pacientes com m egaesôfago sofrem que ocorram 14.000 m ortes relacionadas com a doença a cada ano. A de disfagia, odinofagia, d o r torácica e regurgitação. Pode o correr m orbidade e a m ortalidade resultantes tornam a doença de Chagas a aspiração (especialm ente d u ran te o sono) em pacientes com disfun­ mais im portante parasitose na A m érica Latina. ção esofágica grave, e episódios repetidos de pneum onite aspirativa Nos últim os anos, a incidência da tran sm issão do T. cruzi d i­ são com uns. Perda de peso, caquexia e infecção p u lm o n ar podem m inuiu acentuadam ente em vários países endêm icos, graças a p ro ­ resultar em m orte. Os p acientes com m egacólon apresentam d or gram as bem -sucedidos envolvendo o controle do vetor, a triagem

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Doença de Chagas e Tripanossomíase 1717

abdom inal e constipação crônica, que pred isp õ em à form ação do fecalom a. O m egacólon avançado pode causar obstrução, vólvulo, septicem ia e m orte.

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico da doença de Chagas aguda requer a detecção de p a ­ rasitos. O exame m icroscópico de sangue fresco anticoagulado ou do crem e leucocitário é a m aneira m ais simples de visualizar os m icror­ ganism os móveis. Os parasitos tam bém podem ser visualizados em esfregaços finos e espessos de sangue corado por Giemsa. Tubos de m icrohem atócrito contendo laranja de acridina com o corante podem ser usados com o m esm o objetivo. Usados p or técnicos experientes, todos esses m étodos fornecem resultados positivos em um a alta p ro­ porção de pacientes com doença de Chagas aguda. Os testes sorológi­ cos não têm lugar no diagnóstico da doença de Chagas aguda. A doença de Chagas crônica é diagnosticada pela detecção de a n ­ ticorpos IgG específicos que se ligam aos antígenos do T. cruzi. A de­ m onstração do parasito não tem im portância prim ária. Na A m érica Latina, há =30 ensaios comercializados, vários deles baseados em an ­ tígenos recom binantes. Em bora esses testes apresentem em geral boa sensibilidade e razoável especificidade, reações falsas positivas p o ­ dem ocorrer - em am ostras de pacientes que possuem outras d o e n ­ ças infecciosas e parasitárias ou distúrbios autoim unes. Além disso, o teste confirm atório representa um desafio persistente. Por esses m o ­ tivos, a O rganização M undial de Saúde recom enda geralm ente que as am ostras sejam testadas no m ínim o em dois ensaios e que sejam incluídas am ostras com parativas positivas e negativas bem caracteri­ zadas em cada prova. Um m étodo confirm atório altam ente sensível e específico para a detecção de anticorpos contra o T. cruzi (aprovado no Clinical Laboratory Improvement A m endm ent e disponível no la ­ boratório do autor) é a radioim unoprecipitação (RIPA de Chagas). Em dezem bro de 2006, o Food and Drug Adm inistration (FDA) dos EUA aprovou um teste para a triagem de doadores de sangue e órgãos que detecta a infecção pelo T. cruzi (Ortho T. cruzi ELISA Test Sys­ tem, Ortho-Clinical Diagnostics, Raritan, NJ). Desde janeiro de 2007, a grande m aioria dos doadores de sangue nos EUA tem sido avalia­ da com o teste de O rtho e as unidades positivas passaram p o r testes confirm atórios da RIPA de Chagas. Um segundo teste para a seleção do doador foi aprovado pelo FDA em abril de 2010 (A bbott PRISM Chagas Assay, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). O uso de ensaios de PCR para detectar o DNA de T. cruzi em indivíduos com infecção crônica foi estudado extensam ente. A sensibilidade dessa abordagem não se m ostrou confiavelm ente m aior do que a da sorologia, e não há testes com erciais de PCR disponíveis.

Doenças Infecciosas 1718

TRATAMENTO

Doença de Chagas

O tratam ento da doença de Chagas é ainda insatisfatório. Desde m uitos anos até hoje, apenas dois fárm acos - nifurtim ox e benzonidazol - , estão disponíveis para esse objetivo. Infelizm ente, am ­ bos são ineficazes e p odem causar efeitos colaterais prejudiciais. Na doença de Chagas aguda, o nifurtim ox reduz acentuada­ m ente a duração dos sintom as e a parasitem ia, além de dim inuir a taxa de m ortalidade. E ntretanto, estudos lim itados m ostraram que apenas cerca de 70% das infecções agudas são curadas, sob o aspecto parasitológico, com um ciclo com pleto de tratam e n ­ to. Os efeitos adversos com uns do n ifu rtim o x consistem em d or abdom inal, anorexia, náuseas, vôm itos, perda de peso e dor abdom inal. As reações neurológicas ao fárm aco p odem incluir inquietude, desorientação, insônia, espasm os m usculares, pares­ tesia, polineurite e convulsões - que em geral desaparecem com a redução da dose ou interrupção do tratam ento. A dose diária recom endada é de 8-10 m g/kg para adultos, 12,5-15 m g/kg para adolescentes e 15-20 m g/kg para crianças com 1 a 10 anos de ida­ de. O fárm aco deve ser adm inistrado p or via oral em quatro doses fracionadas ao dia, e o tratam ento deve continuar p o r 90 a 120 dias. Nos EUA, o nifurtim ox está disponível sob solicitação ao

Serviço de Fárm acos do Centers fo r Disease Control and Preven­ tion (CDC) em Atlanta (telefone: 404-639-3670). A eficácia do benzonidazol é sem elhante ou até superior à do nifurtim ox; há relatos de um a taxa de cura de 90% entre os lacten­ tes com infecção congênita tratados antes de com pletar um ano de vida. Os efeitos adversos incluem exantem as, neuropatia periféri­ ca e raram ente granulocitopenia. A dose oral recom endada é de 5 m g/kg/dia durante 60 dias para adultos e 5-10 m g/kg/dia durante 60 dias para crianças, com a adm inistração de duas ou três doses divididas. O benzonidazol em geral é considerado o fárm aco de escolha na A m érica Latina. O fato dos adultos na fase sintom ática crônica ou in ­ d eterm inada da doença de Chagas serem tratados com nifurtim ox ou benzonidazol é um a questão que tem sido discutida há anos. A questão de que as taxas de cura parasitológica em pessoas com infecção crônica são notavelm ente inferio­ res àquelas de pacientes com infecção aguda ou crônica recente é parte central dessa controvérsia. Não há provas convincentes, de acordo com os ensaios controlados random izados, de que o tratam ento de adultos com n ifurtim ox ou benzonidazol n a fase in d eterm in ad a ou sintom ática crônica reduza o aparecim ento e a redução de sintom as ou as taxas de m ortalidade. C om base nos resultados de alguns estudos de pesquisa, um painel de es­ pecialistas reunidos pelo C D C em 2006 recom endou que adul­ tos com < 50 anos de idade, p ortadores de infecções p o r T. cruzi indeterm inadas e possivelm ente crônicas ou m esm o com doença leve a m oderada, recebessem tratam ento. Um am plo ensaio clí­ nico random izado (o ensaio m ulticêntrico BENEFIT), elaborado para avaliar a eficácia clínica e parasitológica do benzonidazol em adultos (18-75 anos de idade) com cardiopatia crônica de Chagas (sem lesões avançadas), está sendo realizado no Brasil, Argentina, C olôm bia e Bolívia, porém os resultados não estarão disponíveis até pelo m enos o ano de 2012. Em contraste, estudos random iza­ dos m ostraram que o tratam ento de crianças é útil e o consenso atual entre os especialistas latino-am ericanos é o de que todas as pessoas até 18 anos de idade com infecção pelo T. cruzi e todos os adultos sabidam ente recém -infectados sejam tratados com b e n ­ zonidazol ou nifurtim ox. A utilidade dos azóis antifúngicos no tratam e n to da doença de Chagas foi estudada em anim ais de laboratório e, em m enor extensão, em seres hum anos. Até hoje, nen h u m desses fárm acos dem onstrou um nível de atividade anti-T! cruzi que justificasse seu uso em hum anos. Vários fárm acos m ais recentes p e rte n ­ centes a esta classe foram prom issores em estudos com anim ais e irão provavelm ente p articipar de ensaios em hum anos em um futuro próxim o. Os pacientes com doença cardíaca e/ou gastrintestinal asso­ ciadas à infecção pelo T. cruzi devem ser encam inhados a espe­ cialistas adequados para avaliação e tratam e n to s adicionais. O transplante cardíaco é um a opção em pacientes com cardiopatia chagásica term inal; m ais de 150 destes transplantes^têm sido rea­ lizados no Brasil e nos EUA. A taxa de sobrevida entre os recep­ tores de transplante cardíaco com a doença de Chagas parece ser m ais alta que entre os pacientes que recebem transplante cardíaco p or outros m otivos. Esse resultado m elhor póde advir do fato de que as lesões são lim itadas ao coração na m aioria dos pacientes com doença de Chagas crônica sintom ática.

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■ PREVENÇÃO Com o o tratam ento farm acológico possui lim itações e não há vacinas disponíveis, o controle da transm issão do T. cruzi em países endêm i­ cos depende da redução das populações de vetores dom iciliares por m eio do uso de inseticidas, da m elhora nas condições de habitação e da orientação das pessoas sob risco. C onform e m encionado anterior­ m ente, essas m edidas, juntam ente com a triagem sorológica dos doa­ dores de sangue, reduziram acentuadam ente a transm issão do parasi­ to em m uitos países endêm icos. O s turistas devem evitar d o rm ir em

casas em m au estado de conservação nas áreas rurais dos países en ­ dêmicos. Os m osquiteiros e o uso de repelentes podem fornecer p ro ­ teção adicional. D iante das conseqüências possivelm ente graves da in ­ fecção crônica pelo T. cruzi, seria p ru d en te que todos os im igrantes de regiões endêm icas que estejam vivendo nos EUA fossem testados à procura de indícios de infecção. A identifica­ ção dos portadores do parasito perm itiria m onitoração eletrocardiográfica periódica, o que pode ser im portante, pois os m arca-passos beneficiam alguns pacientes que apresentam distúrbios graves do ritm o. A possibilidade de transm issão congênita é outra justificativa para a triagem . O T.cruzi é classificado com o um agente do G rupo de Risco 2 nos Estados U nidos e com o um agente do G rupo de Risco 3 em alguns países europeus. A equipe do laboratório deverá trabalhar com o parasita ou com os vetores infectados a níveis de proteção c o n ­ sistentes com a determ inação do grupo de risco dessas áreas.

Figura 213.2 Parasitos de Trypanosoma brucei rhodesiense em sangue de rato. Acredita-se que o parasito mais delgado seja a forma que se multiplica

DOENÇA DO SONO ■ DEFINIÇÃO A doença do sono, ou tripanossom íase africana h um ana (TAH), é causada por parasitos protozoários flagelados pertencentes ao com ­ plexo T. brucei, que são tran sm itid o s para os seres h um anos p o r m oscas tsé-tsé. Em pacientes não tratados, os tripanossom os causam inicialm ente um a doença febril seguida, meses ou anos m ais tarde, por debilitação neurológica progressiva e m orte.

■ OS PARASITOS E SUA TRANSMISSÃO As form as africana oriental (rodesiana) e africana ocidental (gam ­ biense) da doença do sono são causadas, respectivam ente, p o r duas subespécies de tripanossom os: T. b. rhodesiense e T. b. gambiense. Essas subespécies são m orfologicam ente indistinguíveis, m as cau­ sam doenças epidem iológica e clin ica m e n te d istin ta s (Q u a d ro 213.1). Os parasitos são tran sm itid o s p o r m oscas tsé-tsé h em atófagas do gênero Glossina. Os insetos a d q u ire m a infecção q u ando ingerem sangue de hospedeiros m am íferos infectados. A pós m uitos ciclos de m ultiplicação no in testin o m édio do vetor, os parasitos m igram para as glândulas salivares. A tran sm issão ocorre q u an d o eles são inoculados no ho sp ed eiro m am ífero d u ra n te a ingestão subsequente de sangue. Os tripanossom os injetados m ultiplicam -se no sangue (Fig. 213.3) e em outros espaços extracelulares, conse-

Elemento de comparação

Africana ocidental (gambiense)

Africana oriental (rodesiana)

guindo escapar da d estruição im u n e p o r longos períodos sofrendo variação antigênica, um processo d ecorrente de desvio gênico pelo qual a e stru tu ra antigênica da c o b ertu ra superficial de glicoproteí­ nas do parasito m uda periodicam ente.

■ PATOGENIA E PATOLOGIA U m a lesão inflam atória autolim itada (cancro tripanossôm ico) pode surgir cerca de um a sem ana após a picada de u m a m osca tsé-tsé infectada. Em seguida, a d o en ça febril sistêm ica evolui à m edida que os parasitos se d issem in am nos vasos linfáticos e n a corrente sanguínea. A TAH sem aco m etim en to do SNC é conhecida com o doença no estágio I, no qual a linfadenopatia dissem inada e a esple­ nom egalia refletem a proliferação acentuada de linfócitos e histiócitos, bem com o a invasão de células m orulares, correspondentes a plasm ócitos que po d em estar envolvidos n a p rodução de IgM. A endarterite, com infiltração perivascular de parasitos e linfócitos, pode desenvolver-se nos linfonodos e no baço. A m iocardite é fre­ qüente em pacientes com a doença n o estágio I, especialm ente nas infecções p o r T. b. rhodesiense. As m anifestações hem atológicas que a com panham a TAH no estágio I incluem leucocitose m oderada, trom bocitopenia e anem ia. Os níveis elevados de im unog lo b u lin as, que consistem p rin cip al­ m en te em IgM policlonal, são u m a característica constante, e os anticorpos heterófilos, anticorpos anti-D N A e fator reum atoide são frequentem ente detectados. Os altos níveis de com plexos antígeno-an tico rp o p odem d e se m p e n h ar um papel n a lesão tecidual e no aum ento da p e rm eab ilid ad e vascular que facilita a dissem inação dos parasitos. * A doença no estágio II envolve a invasão do SNC. A presença de tripanossom os nas áreas perivasculares acom panha-se de intensa in ­ filtração de células m ononucleares. As anorm alidades do LCS consis­ tem em aum ento da pressão e da concentração total de proteína, bem com o em pleocitose. Além disso, tripanossom os são frequentem ente encontrados no LCS.

Parasito

T. b. gambiense

T. b. rhodesiense

Vetores

Moscas tsé-tsé (grupo palpalis)

Moscas tsé-tsé (grupo morsitans)

Reservatório primário

Humanos

Antílopes e bovinos

Doença humana

Crônica (doença tardia do SNC)

Aguda (doença precoce do SNC)

Duração da doença

Meses a anos

Menos de 9 meses

Linfadenopatia

Proeminente

Mínima

Parasitemia

Baixa

Alta

■ EPIDEMIOLOGIA

Diagnóstico por inoculação em roedor

Não

Sim

Epidemiologia

Populações rurais

Trabalhadores em áreas silvestres, populações rurais, turistas em parques e áreas de caça

Os tripanossom os que causam a doença do sono são encontrados apenas na África subsahariana. Após a sua quase erradicação no m eio dos anos 1960, a doença do sono res­ surgiu nos anos 1990, prim ariam ente em U ganda, Sudão, na Repú­ blica da África C entral, na República D em ocrática do Congo e em Angola. Em bora u m subsequente aum ento nas atividades de controle reduziram a incidência em várias áreas endêm icas, a Organização M undial de Saúde estim ou a ocorrência de 50.000 a 70.000 novos casos em 2004, a grande m aioria dos quais causada pelo T. b. gam-

Nota: SNC, sistema nervoso central. Fonte: Reimpresso, com autorização, de LV Kirchhoff, em GL Mandell et al. (eds.): Principies and Practice of Infectious Diseases, 7th ed., Philadelphia, Elsevier Churchill Livingstone, 2010.

Doença de Chagas e Tripanossomíase

QUADRO 213.1 Comparação entre a tripanossomíase da áfrica ocidental e a da áfrica oriental

nos hospedeiros mamíferos, enquanto as formas alargadas não se dividem e são capazes de infectar os insetos vetores (Giemsa, ampliado 1,200x). (Cortesia do Dr. G. A. Cook, Madison, Wl; com autorização.)

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biense. A proxim adam ente 50 m ilhões de pessoas se encontram em risco de adquirir TAH. Os seres hum anos são o único reservatório para o T b . gam bien­ se, que ocorre em focos am plam ente distribuídos nas florestas tro p i­ cais da África C entral e O cidental. A tripanossom íase gambiense é principalm ente um problem a das zonas rurais; os turistas raram ente se infectam . As espécies de antílopes tolerantes aos tripanossom os que habitam as savanas e florestas na África C entral e O riental são o principal reservatório do T. b. rhodesiense. Bovinos tam bém podem ser infectados pelo T. b. rhodesiense e outras espécies de tripanosso­ m os, m as geralm ente m orrem com a infecção. C om o o risco resulta do contato com as m oscas tsé-tsé que se alim entam de anim ais sil­ vestres, os seres hum anos se infectam pelo T. b. rhodesiense apenas incidentalm ente, em geral ao viajarem ou trabalharem em áreas onde os anim ais infectados e o vetor estão presentes. Grosso modo, um ou dois casos im portados de TAH adquirida em parques na África O riental são relatados ao CD C a cada ano.

■ EVOLUÇÃO CLÍNICA

Doenças Infecciosas

Em alguns pacientes, um cancro tripanossôm ico doloroso surge no local de inoculação do parasito. A dissem inação hem atogênica e lin ­ fática (doença no estágio I) é m arcada pelo início de febre. Em geral, os picos de altas tem peraturas com duração de vários dias são separa­ dos p or períodos sem febre. A linfadenopatia é proem inente na trip a ­ nossom íase po r T. b. gambiense. Os gânglios são separados, móveis, com consistência elástica e indolores. Os linfonodos cervicais são frequentem ente visíveis, e o aum ento daqueles do trígono cervical posterior, ou sinal de W interbottom, é um achado clássico. Prurido e exantem as m aculopapulares são comuns. Os achados inconstantes incluem m al-estar, cefaleia, artralgias, perda de peso, edem a, hepatoesplenom egalia e taquicardia. O diagnóstico diferencial do estágio I da TAH inclui m uitas doenças febris com uns nas regiões tropicais. Infecções pelo HIV, m alária e febre tifoide são com uns em p opula­ ções de risco para a TAH, devendo ser consideradas. A invasão do SNC (doença no estágio II) caracteriza-se pelo início insidioso de m anifestações neurológicas variadas, acom pa­ nhadas de anorm alidades progressivas no LCS. Surge um quadro de indiferença progressiva e sonolência diu rn a (daí o nom e “doença do sono”), algum as vezes alternado com inquietude e insônia à noite. O olhar indiferente associa-se à perda da espontaneidade e a fala pode tornar-se hesitante e confusa. Os sinais extrapiram idais po d em in ­ cluir m ovim entos coreiform es, trem ores e fasciculações. A ataxia é freqüente, e o paciente pode parecer ter a doença de Parkinson, com m archa festinante, hip ertonia e trem ores. N a fase final, o com prom e­ tim ento neurológico progressivo leva ao com a e à m orte. A diferença mais significativa entre as form as gam biense e rodesiana de TAH é a de que a últim a segue um a evolução m ais aguda. Em turistas com T. b. rhodesiense, os sinais sistêm icos de infecção, com o febre, m al-estar e cefaleia, surgem antes do final da viagem ou logo após a volta ao lar. A taquicardia persistente, sem relação com a febre, é com um na fase inicial da tripanossom íase p o r T. b. rhode­ siense, e a m orte pode resultar de arritm ias e insuficiência cardíaca congestiva antes do aparecim ento da doença no SNC. Em geral, a tripanossom íase p or T. b. rhodesiense não tratada causa a m orte em questão de sem anas a meses, frequentem ente sem um a distinção cla­ ra entre os estágios hem olinfático e do SNC. Já a doença causada pelo T. b. gambiense pode perm anecer em estado latente p o r vários meses ou até m esm o anos.

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico definitivo da TAH requer a detecção do parasito. Se houver um cancro, o líquido deverá ser esprem ido e exam inado dire­ tam ente à m icroscopia óptica para identificação dos tripanossom os altam ente móveis. O líquido tam bém deve ser fixado e corado com Giemsa. O m aterial obtido por aspiração dos linfonodos com agulha no início da doença deve ser exam inado de m aneira sem elhante. O exame de preparações a fresco, bem com o de esfregaços finos e espes­ sos de am ostras sanguíneas seriadas, corados com Giemsa, tam bém é bastante útil. Se os parasitos não forem encontrados inicialm ente no

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sangue, deverão ser envidados esforços para concentrar os m icrorga­ nism os, o que pode ser feito em tubos de m icrohem atócrito contendo laranja de acridina. Com o alternativa, o crem e leucocitário de 10 a 15 m L de sangue anticoagulado pode ser exam inado diretam ente ao m i­ croscópio. A probabilidade de encontrar parasitos n o sangue é m aior no estágio I do que no estágio II da doença e em pacientes infecta­ dos p or T. b. rhodesiense do que p o r T. b. gambiense. T ripanossom os tam bém podem ser encontrados em m aterial aspirado da m edula ós­ sea; o aspirado pode ser inoculado em m eio de cultura líquido, bem com o sangue, crem e leucocitário, aspirados de linfonodos e LCS. Por fim, a infecção pelo T. b. rhodesiense pode ser detectada p or inocula­ ção dessas am ostras em cam undongos ou ratos e, quando positivas, tal infecção resulta em parasitem ia franca em um a ou duas semanas. E m bora seja altam ente sensível para a detecção do T. b. rhodesiense, esse m étodo não é capaz de detectar o T. b. gambiense em razão da especificidade do hospedeiro. É indispensável exam inar o LCS de to d o s os pacientes em que se suspeita de TAH. As a n o rm alid ad es do LCS que p o d e m estar associadas à doença no estágio II consistem n o au m en to da c o n ­ tagem de células m o nonucleares do LCS, n a pressão de a b ertu ra e nos níveis de p roteínas totais e IgM. T ripanossom os p o d em ser encontrados no sedim ento de LCS centrifugado. Q ualquer a n o rm a ­ lidade no LCS de um paciente em que ten h a m sido encontrados tr i­ panossom os em outros locais deve ser tid a com o p atognom ônica de acom etim ento do SNC, exigindo o tratam e n to específico da doença do SNC. Em pacientes com pleocitose do LCS nos quais não são e n ­ contrados parasitos, a m eningite tuberculosa e as infecções do SNC associadas ao HIV, com o a criptococose, devem ser consideradas no diagnóstico diferencial. Vários ensaios sorológicos, com o o teste da aglutinação em cartão para tripanossom as (CATT) para o T. b. gambiense, estão disponíveis para ajudar no diagnóstico da TAH, m as sua sensibilidade e especi­ ficidade variáveis determ inam que as decisões sobre o tratam ento se baseiem na dem onstração do parasito. Esses testes são im portantes nas pesquisas epidem iológicas. Foram desenvolvidos ensaios de PCR para a detecção de tripanossom os africanos em seres hum anos, mas n enhum é comercializado.

TRATAMENTO

Doença do sono

Os fárm acos tradicionalm ente usados no tratam ento da TAH são a suram ina, a p en tam id in a e o arsenical orgânico m elarsoprol. Nos EUA, esses fárm acos estão disponíveis no CDCs. O tra ta ­ m ento da TAH deve ser individualizado com base na subespé­ cie do parasito, na presença ou ausência de doença do SNC, nas reações adversas e ocasionalm ente na resistência ao fárm aco. As opções de agentes terapêuticos usados na TAH são resum idas no Q u ad ro 213.2. A suram ina é altam ente eficaz contra a TAH rhodesiense em estágio I. E ntretanto, pode causar efeitos adversos graves, deven­ do ser adm inistrada sob supervisão rigorosa de un ím éd ico . Uma dose de teste de 100 a 200 m g IV deve ser adm inistrada para de­ tectar hipersensibilidade. A dose para adultos é de 20 m g/kg nos Io, 5o, 12°, 18° e 26° dias. O fárm aco é ad m in istrad o p or infusão IV lenta em solução aquosa a 10% recém -preparada. A proxim a­ dam ente um paciente em 20.000 apresenta reação im ediata grave e potencialm ente fatal ao m edicam ento, com náuseas, vôm itos, choque e crises convulsivas. As reações m enos graves consistem em febre, fotofobia, p ru rid o , artra lg ia e erupções cutâneas. A lesão renal é o efeito adverso im p o rta n te m ais com um da su ra ­ m ina. C om frequência surge p ro tein ú ria tran sitó ria d u ran te o tratam ento. Deve-se realizar um exam e de u rin a antes da ad m i­ nistração de cada dose e in terro m p er o tratam en to se houver a u ­ m ento da pro tein ú ria ou se aparecerem cilindros e hem ácias no sedim ento. A suram ina não deve ser adm in istrad a aos pacientes com disfunção renal. A pentam idina é o fárm aco de p rim eira linha para o tra ta ­ m ento da TAH gambiense em estágio I. A dose tanto para adultos

T

QUADRO 213.2

m áxim o de 3,6 m g/kg em intervalos de 1 a 5 dias, perfazendo um total de 9 ou 10 doses. O esquem a para a doença gam biense é de 2,2 m g/kg/dia IV p or 10 dias. O m elarsoprol é altam ente tóxico, devendo ser adm inistrado com bastante cautela. Para reduzir a probabilidade de encefalo­ patia induzida pelo fárm aco, todos os pacientes m edicados com m elarsoprol devem tom ar prednisona na dose de 1 m g/kg/dia, co­ m eçando I a 2 dias antes da prim eira dose de m elarsoprol e pros­ seguindo até o fim do tratam ento. Sem a profilaxia com predniso­ na, a incidência relatada de encefalopatia reativa é de até 18% em algum as séries. As m anifestações clínicas dessa afecção incluem febre alta, cefaleia, trem ores, dificuldades da fala, convulsões e até com a e m orte. O tratam ento com m elarsoprol deve ser interrom ­ pido ao prim eiro sinal de encefalopatia, m as pode ser reiniciado com cautela em doses m enores poucos dias após a resolução dos sinais. O extravasam ento do fárm aco resulta em reações locais in ­ tensas. Podem ocorrer vôm itos, d or abdom inal, nefrotoxicidade e lesão m iocárdica.

T ra ta m e n to da trip a n o s s o m ía s e a fric a n a

hum ana8 Estágio da doença Agente causador

I (LCS normal)

T. brucei gambiense (africano ocidental)

Pentamidina

Eflornitina

Alternativa: suramina

Alternativa: melarsoprol

Suramina

Melarsoprol

T. brucei rhodesiense (africano oriental)

II (LCS anormal)

*Ver doses e duração do tratamento no texto.

Nota: LCS, líquido cerebrospinal.

■ PREVENÇÃO A TAH acarreta problem as de saúde pública e epizoóticos complexos na África. Houve um progresso considerável em algum as áreas por m eio de program as de controle que se concentram na erradicação dos vetores e no tratam ento farm acológico dos indivíduos infectados. As pessoas podem reduzir o risco de contam inação po r tripanosso­ m os evitando as áreas conhecidas p or abrigarem insetos infectados, usando roupas protetoras e repelentes contra insetos. A quim ioprofi­ laxia não é recom endada e não há vacinas disponíveis para prevenir a transm issão dos parasitos.

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Sa r to

Doença de Chagas e Tripanossomíase

quanto crianças é de 4 m g/kg/dia, adm in istrad a p o r via IM ou IV durante 7 a 10 dias. Reações adversas im ediatas e freqüentes incluem náuseas, vôm ito, taquicardia e hipotensão. Essas reações em geral são transitórias e não requerem a interrupção da terapia. O utras reações adversas incluem nefrotoxicidade, testes anorm ais de função renal, neutropenia, exantem as, hipoglicem ia e absces­ sos estéreis. A suram ina é um agente alternativo para o tratam e n ­ to da doença p o r T. b. gambiense em estágio I. A eflornitina é altam ente eficaz no tratam ento de am bos os estágios da doença do sono gam biense. Nos estudos utilizados pelo FDA para a concessão da sua aprovação, este agente curou > 90% dos 600 pacientes com a doença no estágio II. A posologia recom endada é 400 m g/kg/dia IV fracionados em 4 doses, d u ra n ­ te duas sem anas. As reações adversas incluem diarréia, anem ia, trom bocitopenia, convulsões e p erda auditiva. A alta dose e a duração necessária do tratam ento são desvantagens que dificul­ tam o uso dissem inado da eflornitina. Um ensaio random izado com parando o regim e padrão da eflornitina (400 m g/kg/dia in ­ fundidos durante 6 horas p or 14 dias) com a terapia de com bi­ nação nifurtim ox-eflornitina (nifurtim ox oral, 15 m g/kg/dia por 10 dias; m ais eflornitina, 400 m g/kg/dia infundidas d urante 12 horas por 7 dias) em adultos com TAH gam biense em estágio II m ostrou m elhor eficácia e redução nos efeitos colaterais com o uso da terapia de com binação, to rn an d o -a adequada para o uso de prim eira linha. O com posto arsenical m elarsoprol é o fárm aco de escolha no tratam ento da TAH rodesiana com acom etim ento do SNC e é o agente alternativo para a doença gam biense no estágio II. Na doença rodesiana, o fárm aco deve ser adm inistrado a adultos em 3 ciclos com duração de 3 dias cada. A dose é de 2,0-3,6 m g/kg/ dia IV em 3 doses fracionadas durante 3 dias e seguida 1 sem ana depois po r 3,6 m g/kg/dia tam bém em 3 doses fracionadas durante 3 dias. Esse últim o ciclo deve ser repetido sete dias m ais tarde. Em pacientes debilitados, a suram ina é adm inistrada durante 2-4 dias antes do início do tratam ento com m elarsoprol; recom enda-se um a dose inicial de 18 m g desse últim o fárm aco, seguida por aum entos progressivos até a dose padrão. Em crianças, deve-se ad m in istrar um total de 18 a 25 m g/kg du ran te 1 mês. A dose IV inicial de 0,36 m g/kg deve ser aum entada gradualm ente até o

1721

CAPÍ T ULO

214 i

Infecções por Toxoplasma Kami Kim Lloyd H. Kasper ■ DEFINIÇÃO A toxoplasm ose é causada p or infecção com o parasita intracelular obrigatório Toxoplasma gondii. A infecção aguda adquirida depois do nascim ento pode ser assintom ática, m as pensa-se que resulte na persistência crônica de cistos nos tecidos do hospedeiro p o r to d a a vida. Tanto na toxoplasm ose aguda com o na crônica, o parasita é res­ ponsável po r doença clinicam ente evidente, incluindo linfadenopa­ tia, encefalite, m iocardite e pneum onite. A toxoplasm ose congênita é um a infecção de recém -nascidos que resulta da passagem transplacentária de parasitas da m ãe infectada para o feto. Esses lactentes podem ser assintom áticos ao nascim ento, m as a m aioria m ais tarde m anifesta um a am pla variedade de sinais e sintom as, inclusive coriorretinite, estrabism o, epilepsia e retardo psicom otor. Em indiví­ duos im unocom petentes, a toxoplasm ose tam bém pode se apresentar com o doença aguda (coriorretinite) associada a fontes veiculadas por alim entos ou água.

■ ETIOLOGIA T. gondii é um coccidiano intracelular que infecta tan to aves com o m am íferos. Há duas fases d istintas no ciclo vital de T. gondii (Fig. 214.1). N a fase não felina, cistos tecid u ais que co n tê m brad izo ítos ou oo cisto s e sp o ru lad o s são in g erid o s p o r u m h o sp e d e iro in te rm ed iário (p. ex., h u m an o , c am u n d o n g o , c arneiro, porco, ou ave). O cisto é ra p id a m e n te digerido pelas secreções gástricas de p H ácido. B radizoítos ou esporozoítos são liberados, p e n e tra m o epitélio do intestino delgado e se tran sfo rm am em taquizoítos, que

se dividem rapidam ente. Os taqu izo íto s p o d e m infectar e replicar em todas as células de m am íferos, exceto as hem ácias. U m a vez fi­ xado à célula do hospedeiro, o p arasita p e n etra n a m esm a e form a um vacúolo p arasitífero d e n tro do qual se divide. A replicação de p arasitas c o n tin u a até que o n ú m ero deles d e n tro d a célula atinge u m a m assa crítica, e a célula se ro m p e lib e ran d o parasitas que in ­ fectam células adjacentes. C om o um resultado desse processo, u m órgão infectado logo m ostra evidência de citopatologia. A m aioria dos taquizoítos é eli­ m inada pelas respostas im unes, hum orais e m ediadas p o r células, do hospedeiro. Cistos teciduais contendo m uitos bradizoítos se de­ senvolvem 7 a 10 dias depois da infecção sistêm ica p or taquizoítos. Esses cistos teciduais ocorrem em vários órgãos do hospedeiro, mas persistem principalm ente dentro do sistem a nervoso central (SNC) e m úsculos. O desenvolvim ento dessa fase crônica com pleta a porção não felina do ciclo vital. A infecção ativa no hospedeiro im unocom ­ prom etido deve-se, m uito provavelm ente, à liberação espontânea de parasitas encistados que sofrem transform ação rápida em taquizoítos dentro do SNC. A fase principal {felina) do ciclo vital passa-se no gato (o hospe­ deiro definitivo) e em sua presa. A fase sexuada do parasita é defini­ da pela form ação de oocistos dentro do hospedeiro felino. Esse ciclo enteroepitelial com eça com a ingestão dos cistos teciduais de brad i­ zoítos e culm ina (depois de várias fases interm ediárias) na produção de gam etas. A fusão de gam etas p roduz um zigoto, que se envolve em um a parede rígida e é elim inado nas fezes com o um oocisto não esporulado. Depois de 2 a 3 dias de exposição ao ar na tem peratura am biente, o oocisto não infeccioso produz um a prole de oito esporo­ zoítos. O oocisto esporulado pode ser ingerido p o r um hospedeiro interm ediário, tal com o u m a pessoa esvaziando a caixa de dejetos de um gato, ou um porco fuçando em um terreno. E no hospedei­ ro interm ediário que o T. gondii com pleta seu ciclo vital. Pensa-se que os oocistos esporulados, que são resistentes ao m eio am biente e m uito infecciosos, sejam fontes de surtos veiculados pela água, tais com o aqueles relatados em Victoria (British C olúm bia, C anadá) e na Am érica do Sul.

■ EPIDEMIOLOGIA T. gondii infecta um a am pla v a rie d a d e de m am ífero s e aves. Sua soroprevalência de­ pende do local e da idade da população. De u m m odo geral, condições clim áti­ cas quentes e áridas estão associadas a um a baixa prevalência da infecção. Nos E stados U nidos e na m aioria dos países europeus, a soroprevalência aum enta com idade e exposição. Por exemplo, nos E stados U nidos, 5 a 30% dos in ­ divíduos com 10 a 19 aúos de idade, e 10 a 67% daqueles com > 50 anos têm evidência sorológica de exposição. Na A m érica C entral,. França, T urquia e Brasil, a soroprevalência é m ais alta. Por causa da percepção aum entada de infecções veiculadas p o r alim entos, a p revalência de so ropositividad e tem d im in u íd o m undialm ente. Pode haver tanto q uanto 2.100 casos de encefalite toxoplásm ica (ET) anualm ente, nos Es­ tados Unidos.

•

H ospedeiro interm ediário: aves, m am íferos, hum anos B radizoítos encistam -se dentro do SNC e m úsculos do hospedeiro infectado

Taquizoítos infectam todas as células nucleadas no hospedeiro, replicam , e causam dano tecidual

O vócitos são excretados em fezes de gatos. O solo contam inado é ingerido por pássaros, m am íferos ^ e seres hum anos i

E ncefalite toxoplásm ica H ospedeiro d efinitivo

Figura 214.1 Ciclo vital do Toxoplasma gondii. 0 gato é o hospedeiro definitivo no qual a fase sexuada do ciclo é completada. Oocistos eliminados em fezes de gatos podem infectar uma ampla variedade de animais, inclusive aves, roedores, animais domésticos que pastam, e seres humanos. Os bradizoítos encontrados nos músculos de animais que servem de alimento podem infectar humanos que ingerem carnes insuficientemente cozidas, particularmente de carneiro e porco. Embora a doença humana possa assumir várias formas, a infecção congênita e a encefalite por reativação de infecção latente nos cérebros de pessoas imunossuprimidas são as manifestações mais importantes. SNC, sistema nervoso central. (Cortesia de Dominique Buzoni-Gatel, Institut Pasteur, Paris; com autorização.)

g

TRANSMISSÃO

Transmissão oral a fonte principal de infecção hum ana p 0 r Toxoplasm a p e rm a n ec e incerta, m as p en sa-se que a infecção ocorra

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pela via oral. A transm issão pode ser atribuível à ingestão, ou de oocistos esporulados do solo, alim entos ou água contam inados, ou de bradizoítos de carne m al cozida. D urante a infecção felina aguda, um gato pode excretar tanto quanto 100 m ilhões de parasitas p or dia. Esses oocistos m uito estáveis contendo esporozoítos são altam ente infecciosos, e podem perm anecer viáveis p o r m uitos anos no solo ou água. Seres h um anos infectados d u ran te um surto bem d o c u m e n ­ tado de infecção transm itida po r oocistos desenvolvem anticorpos específicos para fase ao oocisto/esporozoíto. As crianças e adultos tam bém podem adquirir infecção a p a rtir de cistos teciduais contendo bradizoítos. A ingestão de um só cisto é tudo que é necessário para a infecção hum ana. A subcocção ou o congelam ento insuficiente da carne é um a fonte im portante de in ­ fecção no m undo desenvolvido. N os Estados U nidos, produtos de ovinos e suínos podem m ostrar evidência de cistos contendo bradi­ zoítos, m as a prevalência geral de T. gondii tem estado declinando gradualm ente. A incidência na carne está m uito m ais baixa - talvez tão baixa com o 1%. A ingestão direta de cistos com bradizoítos nes­ ses vários produtos de carnes leva à infecção aguda.

Transmissão via sangue ou órgãos A lém de ser tran sm itid o p o r via oral, T. gondii p o d e ser tra n s m i­ tid o d ire ta m e n te de um d o a d o r so ro p o sitiv o p a ra um re ce p to r soronegativo em u m coração, c o raç ão -p u lm ão , rim , fígado, ou pâncreas tran sp lan tad o . Parasitas viáveis p o d e m ser cultivados de sangue com anticoagulante refrig erad o , que p o d e ser u m a fonte de infecção em in d iv íd u o s rece b en d o tran sfu sõ es sanguíneas. A reativação de T. gondii tem sido relatada na m edula óssea, células-tro n c o he m a to p o ié tic as e recep to res de tra n sp la n te s de fígado, bem com o em in d iv íd u o s com A ids. E m b o ra títu lo s de a n tic o r­ po g eralm ente n ão sejam úteis p a ra m o n ito ra r a infecção p o r T. gondii, h á relatos de que in divíduos com títu lo s m ais altos p odem estar em risco relativam ente alto de infecção após tran sp la n te de células-tronco hem atopoiéticas; assim , p o d e estar in d ic a d o o rastre a m e n to ro tin e iro do sangue desses p acien tes pela reação em cadeia da p olim erase (PCR). F in alm en te, pessoal de lab o ra tó rio po d e ser in fectado após c ontato com agulhas ou v id rarias c o n ta ­ m inadas, ou com tecido infectado.

Transmissão transplacentária

Após a ingestão pelo hospedeiro, ou de cistos teciduais contendo bradizoítos, ou de oocistos contendo esporozoítos, os parasitas são liberados dos cistos p o r um processo digestivo. Os bradizoítos são resistentes ao efeito da pepsina e invadem o trato gastrintestinal do hospedeiro. D entro de enterócitos (ou de outras células associadas ao intestino), os parasitas sofrem transform ação m orfológica, d a n ­ do origem a taquizoítos invasivos. Esses taquizoítos induzem um a resposta IgA secretória específica para o parasita. A p a rtir do trato gastrintestinal, os parasitas dissem inam -se a um a variedade de ó r­ gãos, particularm ente tecido linfático, m úsculo esquelético, m iocár­ dio, retina, placenta e SNC. Nesses sítios, o parasita infecta células do hospedeiro, replica e invade as células adjacentes. Desta m aneira, desenvolvem-se as m arcas da infecção: m orte celular e necrose focal circundada por um a resposta inflam atória aguda. No hospedeiro im unocom petente, tanto as respostas im unes hum orais com o as celulares controlam a infecção; a virulência e o tro ­ pism o tecidual do parasita podem ser específicos p o r cepa. Os taqui­ zoítos são seqüestrados p or um a variedade de m ecanism os im unes, inclusive indução de anticorpo parasiticida, ativação de m acrófagos com interm ediários radicais, p rodução de interferon y (IFN -7 ), e estim ulação de linfócitos citotóxicos C D 8+. Esses linfócitos antígeno-específicos são capazes de m atar tan to parasitas extracelulares, com o células alvo infectadas com parasitas. A m edida que os taqui­ zoítos são elim inados do hospedeiro com infecção aguda, cistos teci­ duais contendo bradizoítos com eçam a aparecer, geralm ente dentro do SNC e da retina. E studos indicam que o Toxoplasma secreta m olé­ culas de sinalização para dentro das células infectadas do hospedeiro, e que essas m oléculas m odulam a expressão de genes, m etabolism o e resposta im une do hospedeiro. No hospedeiro im unocom prom etido ou fetal, faltam os fatores im unes necessários para controlar a dissem inação da infecção por ta ­ quizoítos. Esse estado im une alterado perm ite a persistência de taqui­ zoítos e dá origem a destruição focal progressiva que resulta em falên­ cia orgânica (isto é, encefalite necrosante, pneum onia e m iocardite). A persistência de infecção com cistos contendo bradizoítos é co­ m um no hospedeiro im unocom petente. Essa infecção vitalícia geral­ m ente perm anece subclínica. Em bora os bradizoítos estejam em um a fase m etabólica lenta, os cistos podem degenerar e se rom per dentro do SNC. Esse processo degenerativo, com o desenvolvim ento de n o ­ vos cistos contendo bradizoítos, é a fonte m ais provável de infecção recrudescente em indivíduos im u nocom prom etidos, e o estím ulo m ais provável para a persistência de títulos de anticorpos no hospe­ deiro im unocom petente. E m bora o conceito seja controvertido, tem sido feita a hipótese de que a persistência de toxoplasm ose seja um fator que contribui para um a variedade de condições neuropsiqui­ átricas, inclusive esquizofrenia e doença bipolar. Em roedores, a in ­ fecção claram ente tem efeitos signifícantes sobre o com portam ento, aum entando a atividade predatória.

■ PATOLOGIA

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A m orte celular e necrose focal devido a taquizoítos replicantes in ­ duz um a reposta inflam atória m ononuclear intensa em qualquer te ­ cido ou tipo celular infectado. Os taquizoítos raram ente podem ser visualizados p or coloração histopatológica rotineira dessas lesões inflam atórias. E ntretanto, a coloração im unofluorescente com anti­ corpos antígeno-específicos parasitários pode revelar o próprio m i­ crorganism o, ou evidência do antígeno. Em contraste a esse processo inflam atório causado por taquizoítos, os cistos contendo bradizoítos causam inflam ação som ente nas fases iniciais de desenvolvim ento, e m esm o essa inflam ação pode ser u m a resposta à presença de antíge­ nos de taquizoítos. U m a vez que os cistos alcançam a m aturidade, o processo inflam atório não pode m ais ser detectado, e os cistos p e r­ m anecem im unologicam ente quiescentes dentro da m atriz cerebral, até que se rom pam .

Infecções por Toxoplasma

Em m édia, cerca de um terço de todas as m ulheres que adquirem infecção com T. gondii durante a gravidez transm item o parasita ao feto; as restantes dão à luz bebês norm ais, não infectados. Dos vários fatores que influenciam o desfecho fetal, a idade gestacional ao tem po da infecção é o m ais crítico (ver adiante). Poucos dados dão su p o r­ te a um papel para infecção m aterna recrudescente com o a fonte da doença congênita, em bora casos raros de transm issão p or m ulheres im unocom prom etidas (p. ex., aquelas infectadas com H IV e as rece­ bendo glicocorticoides em dose alta) tenham sido relatados. Assim, as m ulheres que são soropositivas antes da gravidez geralm ente estão protegidas contra infecção aguda, e não parem neonatos com infec­ ção congênita. As seguintes diretrizes gerais podem ser usadas para avaliar in­ fecção congênita. Essencialm ente, não h á risco se a m ãe se torna in ­ fectada > 6 meses antes da concepção. Se a infecção é adquirida < 6 m eses antes da concepção, a probabilidade de infecção transplacen­ tária aum enta à m edida que o intervalo entre infecção e concepção dim inui. Na gravidez, se a m ãe se infecta durante o prim eiro trim es­ tre, a incidência de infecção transplacentária é m ais baixa (-15% ), m as a doença no neonato é mais grave. Se a infecção m aterna ocorre durante o terceiro trim estre, a incidência de infecção transplacentária é m aior (65%), m as o lactente geralm ente é assintom ático ao nasci­ m ento. Lactentes infectados que são norm ais ao nascer p odem ter um a incidência m ais alta de dificuldades de aprendizado e seqüelas neurológicas crônicas do que as crianças não infectadas. Som ente um a pequena proporção (20%) de m ulheres infectadas com T. gondii desenvolvem sinais clínicos de infecção. Frequentem ente, o diagnós­ tico é apreciado prim eiro quando testes sorológicos de rotina pós-concepção m ostram evidência de anticorpo específico.

■ PATOGÊNESE

Gânglios linfáticos D urante a infecção aguda, a biópsia de linfonodo dem onstra achados característicos, inclusive hiperplasia folicular e aglom erados irregu-

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lares de m acrófagos teciduais com citoplasm a eosinofílico. G ranulo­ m as raram ente são evidentes nesses espécimes. E m bora taquizoítos geralm ente não sejam visíveis, eles po d em ser pesquisados ou p or subinoculação de tecido infectado em cam undongos, com doença resultante, ou p or PCR. A amplificação po r PCR de fragm entos de DNA de genes de Toxoplasma é eficaz e sensível no estabelecim ento de infecção de gânglio linfático p or taquizoítos.

Olhos No olho, infiltrados de m onócitos, linfócitos e plasm ócitos podem pro d u zir lesões unifocais ou m ultifocais. Lesões granulom atosas e coriorretinite podem ser observadas na câm ara posterior depois de retinite necrosante aguda. O utras com plicações oculares incluem iri­ dociclite, catarata e glaucoma.

Sistema nervoso central D urante o envolvim ento do SNC, m eningoencefalite, tan to d ifu ­ sa com o focal, pode ser docum entada, com evidência de necrose e nódulos microgliais. A encefalite necrosante em pacientes sem Aids é caracterizada p o r lesões difusas pequenas e em bainham ento perivascular em áreas contíguas. Na população com Aids, leucócitos polim orfonucleares podem estar presentes, em adição a m onócitos, linfócitos e plasmócitos. Cistos contendo bradizoítos frequentem ente são achados, contíguos à borda de tecido necrótico. C onform e decla­ rado anteriorm ente, estim a-se que haja tanto com o 2.100 casos de ET nos Estados U nidos anualm ente.

Pulmões e coração E ntre os pacientes com A ids que m o rre m de toxoplasm ose, 40 a 70% têm envolvim ento dos pulm ões e do coração. P n eu m o n ite in ­ tersticial po d e se desenvolver em n eonatos e pacientes im u n o c o m ­ prom etidos. Septos alveolares espessados e edem atosos, infiltrados com células m o n o n u cle are s e p lasm ó c ito s, são ap aren tes. Essa inflam ação pode se esten d er às paredes endoteliais. T aquizoítos e cistos co n ten d o bradizoítos têm sido observados d e n tro da m e m ­ b ra n a alveolar. B ro n c o p n eu m o n ia su p e rp o sta p o d e ser causada p o r o u tro s agentes m icrobianos. C istos e agregados de parasitas no tecido m uscular cardíaco são evidentes em pacientes com A ids que m o rrem de toxoplasm ose. N ecrose focal ro d e ad a p o r células inflam atórias está associada a necrose h ialin a e células m io cárd icas desintegradas. A pericardite está associada à toxoplasm ose em alguns pacientes.

Trato gastrintestinal

Doenças Infecciosas

Casos raros de infecção do trato gastrintestinal h um ano com T. gon­ dii têm se apresentado com ulcerações na m ucosa. A infecção aguda em certas cepas de cam undongos criados em laboratório (C57BL/6) resulta em ileíte fatal dentro de 7 a 9 dias. Essa doença intestinal in ­ flam atória tem sido reconhecida em várias outras espécies de m a ­ m íferos, inclusive porcos e prim atas não hum anos. E m bora a asso­ ciação entre doença intestinal inflam atória h um ana e infecção aguda ou recorrente p or Toxoplasma não tenha sido estabelecida, estudos têm dem onstrado reconhecim ento da infecção p o r células epiteliais intestinais hum anas, conform e evidenciado p o r fosforilação de p ro ­ teinoquinase ativada por m itógeno, translocação de fator B nuclear e secreção de interleucina 8 (IL-8).

Outros sítios As alterações patológicas d u ra n te a infecção dissem in ad a são se­ m elhantes às descritas para gânglios linfáticos, olhos e SNC. Em pacientes com Aids, os m úsculos esqueléticos, pâncreas, estôm ago e rins podem ser envolvidos, com necrose, invasão p o r células in ­ flam atórias, e (raram ente) taquizoítos detectáveis p o r coloração de rotina. G randes lesões necróticas podem causar destruição tecidual direta. Além disso, efeitos secundários da infecção aguda desses vá­ rios órgãos, inclusive pancreatite, m iosite e glom erulonefrite, têm sido relatados.

1724

■ RESPOSTA IMUNE DO HOSPEDEIRO A infecção aguda p o r Toxoplasma evoca um a cascata de respostas im unes protetoras no hospedeiro im u nocom petente. O Toxoplas­ ma entra no hospedeiro ao nível da m ucosa intestinal e causa um a resposta im une da m ucosa, que inclui a produção de IgA secretória antígeno-específica. T ítulos séricos de an ticorpo IgA direcionados para p30 (SAG-1) representam um m arcador útil para toxoplasm ose congênita e aguda. A IgA do soro do leite de m ães infectadas de for­ m a aguda contém um título alto de anticorpo a T. gondii, e pode blo­ quear a infecção de eritrócitos in vitro. Em cam undongos, secreções intestinais de IgA direcionadas ao parasita são abundantes, e estão associadas à indução de células T da m ucosa. D entro do hospedeiro, T. gondii rapidam ente induz níveis d e ­ tectáveis de antico rp o s séricos, tan to IgM com o IgG. G am opatia m onoclonal da classe IgG po d e o c o rre r em lactentes com infecção congênita. Níveis de IgM p odem estar aum entados em recém -nascidos com infecção congênita. O s anticorpos IgG policlonais evoca­ dos pela infecção são parasiticidas in vitro n a presença de com ple­ m ento sérico, e são a base para o teste de corante de Sabin-Feldm an. C ontudo, a im unidade m ediada p o r células é a prin cip al resposta protetora induzida pelo parasita du ran te a infecção do hospedeiro. M acrófagos são ativados depois da fagocitose de parasitas opsonizados p or anticorpos. Essa ativação pode levar à m orte do parasita, ou p o r um processo dependente, ou independente de oxigênio. Se o parasita não é fagocitado e entra no m acrófago p o r penetração ativa, ele continua a replicar, e essa replicação pode representar o m ecanis­ m o p ara transporte e dissem inação a órgãos distantes. O Toxoplasma estim ula um a resposta robusta de IL-12 pelas células dendríticas h u ­ m anas. O requisito para coestim ulação via C D 40/154 foi estabeleci­ do. As respostas de células T CD 4+ e C D 8+ são antígeno-específicas, e estim ulam ainda m ais a produção de u m a variedade de linfocinas im portantes que expandem o rep ertó rio de células T e células killer naturais. T. gondii é um potente in d u to r de um fenótipo T H1, com IL-12 e IF N -7 d esem penhando u m papel essencial no controle do crescim ento de parasitas no hospedeiro. A regulação da resposta inflam atória está, pelo m enos parcialm ente, sob o controle de um a resposta T H2 que inclui a p ro d u ção de IL-4 e IL-10 em indivíduos soropositivos. Tanto indivíduos assintom áticos com o aqueles com infecção ativa p odem ter u m a pro p o rção C D 4+ para C D 8+ d e p ri­ m ida. Esse desvio pode estar correlacionado com u m a síndrom e de doença, m as não necessariam ente com o desfecho da enferm idade. Clones de células T hum anas, tan to de fenótipo CD 4+ com o C D 8+, são citolíticos contra m acrófagos infectados p o r parasitas. Esses clo­ nes de células T produzem citocinas que são “m icrobiostáticas”. IL18, IL-7 e IL-15 regulam p ara cim a a p rodução de IFN -7 , e podem ser im portantes d urante infecção aguda e crônica. O efeito de IFN -7 pode ser paradoxal, tam bém com estim ulação de um a resposta regu­ ladora para baixo do hospedeiro. E m bora se acredite que em pacientes com Aids a infecção por T. gondii seja recrudescente, a determ inação de títulos de anticorpo geralm ente não é útil para estabelecer a reativação. Por causa da sé­ ria depleção de células T CD4-t-, é m uito freqüente que não seja ob­ servado aum ento do título de anticorpos d urante a exacerbação da infecção. As células T de pacientes com Aids em reativação da toxo­ plasm ose deixam de secretar tanto IFN -7 com o IL-2. Essa alteração na produção de tais citocinas im unes críticas contribui para a per­ sistência da infecção. A infecção p o r Toxoplasma frequentem ente se desenvolve tardiam ente no curso de Aids, quando a perda de m eca­ nism os protetores dependentes de células T, particularm ente células T C D 8+, se torna m ais pronunciada.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Em pessoas cujos sistem as im unes estão intactos, a toxoplasm ose aguda geralm ente é assintom ática e autolim itada. Essa condição pode passar desapercebida em 80 a 90% dos adultos e crianças com infec­ ção adquirida. A natureza assintom ática dessa infecção torna 0 diag­ nóstico difícil em mães infectadas d urante a gravidez. Em contraste, a

variedade am pla de m anifestações clínicas em crianças com infecção congênita inclui complicações neurológicas graves, tais com o h id ro ­ cefalia, m icrocefalia, deficiência m ental e coriorretinite. Se a infecção pré-natal é grave, pode ocorrer falência de m últiplos órgãos e m orte fetal intrauterina subsequente. Em crianças e adultos, a infecção crô­ nica pode persistir durante toda a vida, com poucas conseqüências para o hospedeiro im unocom petente.

Toxoplasmose em pacientes imunocompetentes A m anifestação m ais com um da toxoplasm ose aguda é linA denopatia cervical. Os gânglios podem ser solitários ou m últiplos, geralm ente são indolores, discretos e variam em firmeza. Linfadenopatia tam bém pode ser encontrada nas áreas suboccipital, supraclavicular, inguinal e m ediastinal. L infadenopatia generalizada ocorre em 20 a 30% dos pacientes sintom áticos. Entre 20 e 40% dos pacientes com lin fadenopatia tam bém têm cefaleia, m al-estar geral, fadiga e febre [geralm ente com um a tem peratura de < 40°C (<104°F)]. Um a proporção m en o r de indivíduos sintom áticos tem mialgia, dor de garganta, d o r abdom inal, exantem a m aculopa­ pular, m eningoencefalite e confusão. Com plicações raras associadas com infecção no h ospedeiro im unologicam ente n o rm al incluem p neum onia, m iocardite, encefalopatia, pericard ite e polim iosite. Os sinais e sintom as associados com infecção aguda geralm ente regridem dentro de várias sem anas, em bora a linfadenopatia possa persistir p o r alguns m eses. Em um a epidem ia, a toxoplasm ose foi diagnosticada corretam ente em apenas 3 dos 25 pacientes que co n ­ sultaram médicos. Se a toxoplasm ose for considerada no diagnóstico diferencial, a triagem laboratorial e sorológica de rotina deve prece­ der a biópsia de gânglio. É observado atualm ente que genótipos de T. gondii prevalentes na A m érica do Sul podem ser m ais virulentos que aqueles vistos na A m érica do N orte ou Europa. Esses genótipos podem estar associados à doença ocular aguda ou recorrente em in ­ divíduos im unocom petentes. Assim, um a história detalhada é crítica para o estabelecim ento de um diagnóstico. O s resu ltad o s de exam es la b o ra to ria is de ro tin a geralm en te não são notáveis, exceto p o r linfocitose m ín im a, velocidade de hem o ssed im en tação elevada e um a u m e n to irris ó rio dos níveis de a m in o tran sfe ra se s séricas. A avaliação do líq u id o c ere b ro sp in al (LCS) em casos com evidência de encefalopatia ou m e n in g o e n ­ cefalite m o stra um a elevação da pressão in tra cra n ian a , pleocitose m on o n u clear (10-50 células/m L ), um leve a u m e n to da c o n c e n tra ­ ção de proteína, e (ocasionalm ente) u m au m en to do nível de gam a globulina. A m plificação p o r PC R d a seqüência alvo de D N A do Toxoplasma no LCS p o d e ser benéfica. O LCS dos indiv íd u o s com infecção crônica é norm al. M

Infecção de pacientes imunocomprometidos

relacionada com a frequência da infecção, ela não tem correlação com a gravidade da doença em hospedeiros im unocom prom etidos. Indivíduos com Aids que são soropositivos para T. gondii estão em alto risco de encefalite. Antes do advento da terapia antirretroviral (TARV) com binada atual, cerca de um terço dos 15 a 40% pacientes adultos com Aids nos Estados U nidos com infecção latente p or T. gondii desenvolviam ET. ET ainda po d e ser um a infecção de apre­ sentação em indivíduos que não estão conscientes de seu estado de positividade para HIV. Os sinais e sintom as de toxoplasm ose aguda em pacientes im uno­ com prom etidos envolvem principalm ente o SNC (Fig. 214.2). Mais de 50% dos pacientes com m anifestações clínicas têm envolvim ento intracerebral. Os achados clínicos na apresentação variam de disfun­ ção não focal a focal. Os achados do SNC incluem encefalopatia, m e­ ningoencefalite e lesões tum orais. Os pacientes podem se apresentar com alteração do estado m ental (75%), febre (10-72%), convulsões (33%), cefaleias (56%) e achados neurológicos focais (60%), inclusi­ ve déficits m otores, paralisias de nervos cranianos, transtornos dos m ovim entos, dism etria, perda de cam po visual e afasia. Os pacientes que se apresentam com evidências de disfunção cortical difusa d e ­ senvolvem sinais de doença neurológica focal, à m edida que a infec­ ção progride. Essa condição alterada deve-se não apenas à encefalite necrosante causada p o r invasão d ireta do parasita, m as tam bém a efeitos secundários, inclusive vasculite, edem a e hem orragia. O in í­ cio da infecção pode variar desde um processo insidioso ao longo de várias sem anas até um estado agudo de confusão, com déficits focais fulm inantes, inclusive hem iparesia, hem iplegia, defeitos de cam po visual, cefaleia localizada e convulsões focais. E m bora lesões possam o c o rre r em qualq u er parte do SNC, as áreas m ais freq u en tem en te envolvidas p arecem ser o p e d ú n cu lo cerebral, os núcleos da base, a glândula hipófise e a junção corticom edular. O envolvim ento do p e d ú n cu lo cerebral dá origem a um a variedade de disfunções neurológicas, inclusive paralisia de nervo craniano, dism etria e ataxia. C om a infecção dos núcleos da base, os pacientes p odem desenvolver hidrocefalia, m ovim entos coreiform es e coreoatetose. Visto que o Toxoplasma geralm ente causa ence­ falite, o envolvim ento de m eninges é incom um , e assim os achados de LCS p odem não ser notáveis, ou po d em incluir um aum ento m o ­ desto da contagem de células e da concentração de p roteína - m as não da glicose. A toxoplasm ose cerebral precisa ser diferenciada de outras in ­ fecções o portunistas ou tum ores do SNC, em pacientes com Aids. O diagnóstico diferencial co m p reen d e encefalite p o r herpes sim ples, m eningite criptocócica, leucoencefalopatia m ultifocal progressiva, e linfom a p rim á rio do SNC. O envolvim ento da glândula h ip ó fi­ se p o d e d a r origem a p a n -h ip o p itu ita rism o e h ip o n atrem ia p o r secreção in ap ro p riad a de vasopressina (h o rm ô n io antidiurético). O tran sto rn o neurocognitivo associado ao H IV (H A N D [HlV-associated n eurocognitive diso rd er]) po d e se apresentar com o defi­

Os pacientes com Aids e aqueles recebendo terapia im unossupressora para distúrbios linfoproliferativos estão em risco m aior de desenvol­ ver toxoplasm ose aguda. Essa predileção pode ser devido à reativação de infecção latente, ou aquisição de parasitas de fon­ tes exógenas, tais com o sangue ou órgãos transplantados. Em indivíduos com Aids, acredita-se que > 95% dos casos de ET sejam ocasionados p or infecção recrudes­ cente. Na m aioria desses casos, a encefalite se desenvolve quando a contagem de célu­ las T CD4+ cai abaixo de 100/|xL. Em h o s­ pedeiros im unocom prom etidos, a doença pode ser rapidam ente fatal se não tratada. Assim, o diagnóstico acurado e o início de terapia a propriada são necessários para prevenir infecção fulm inante. A toxoplasm ose é a principal infecção Figura 214.2 Encefalite toxoplásmica em um paciente de 36 anos de idade com Aids. As múltiplas oportunista do SNC em pessoas com Aids. lesões são demonstradas por imagem de ressonância magnética (ponderada em T1 com enriquecimento de gadolíE m bora a origem geográfica possa estar nio). (Cortesia de Clifford Eskey, Dartmouth Hitchcock Medicai Center, Hanover, NH; com autorização.)

ciência cognitiva, p erda de atenção e m em ória alterada. A biópsia cerebral, em pacientes que ten h a m sido tratad o s para ET, m as que continuam a exibir disfunção neurológica, frequentem ente deixa de identificar m icrorganism os. Autópsias de pacientes infectados p or Toxoplasma têm d em ons­ trado o envolvim ento de m últiplos órgãos, inclusive os pulm ões, trato gastrintestinal, pâncreas, pele, olhos, coração e fígado. A pneum onia p o r Toxoplasma pode ser confundida com pneu m o n ia p o r P neu­ mocystis (PcP). O envolvim ento respiratório geralm ente se apresenta com o dispnéia, febre e um a tosse não produtiva, e pode progredir ra­ pidam ente para insuficiência respiratória aguda, com hem optise, aci­ dose m etabólica, hipotensão e (ocasionalm ente) coagulação intravas­ cular dissem inada. Os estudos histopatológicos d em onstram necrose e um infiltrado celular m isto. A presença de m icrorganism os é um indicador diagnóstico útil, m as eles tam bém podem ser encontrados em tecido sadio. A infecção do coração geralm ente é assintom ática, m as pode se associar ao tam ponam ento cardíaco ou a insuficiência biventricular. Infecções do trato gastrintestinal e do fígado têm sido docum entadas.

Toxoplasmose congênita Entre 400 e 4.000 lactentes nascidos todos os anos nos Estados U ni­ dos são afetados por toxoplasm ose congênita. A infecção aguda em m ães que adquirem T. gondii durante a gravidez geralm ente é assin­ tom ática; a m aioria de tais m ulheres é diagnosticada p o r m eio de triagem sorológica pré-natal. A infecção da placenta leva à infecção hem atogênica do feto. Q uando a gestação prossegue, a proporção de fetos infectados aum enta, m as a gravidade clínica da infecção declina. Em bora as crianças infectadas possam ser assintom áticas inicialm en­ te, a persistência de T. gondii pode resultar em reativação e doença clínica - mais frequentem ente coriorretinite - décadas m ais tarde. Fatores associados com incapacidades relativam ente graves incluem retardos no diagnóstico e com eço do tratam ento, hipoxia neonatal e hipoglicem ia, deficiência visual severa (ver “Infecção ocular, adian­ te), hidrocefalia não corrigida e pressão intracraniana aum entada. Se tratados apropriadam ente, m ais de 70% das crianças têm desenvol­ vim ento, achados neurológicos e oftalm ológicos norm ais nas avalia­ ções de seguimento. O tratam ento p or 1 ano com p irim etam ina, um a sulfonam ida e ácido folínico é tolerado com toxicidade m ínim a (ver “T ratam ento”, adiante).

retina frequentem ente são grandes, com necrose retiniana difusa, e incluem tanto taquizoítos livres, com o cistos contendo bradizoítos. A coriorretinite toxoplásm ica pode ser um p ró d ro m o do desenvol­ vim ento de encefalite.

■ DIAGNÓSTICO Tecidos e líquidos corporais O diagnóstico diferencial da toxoplasm ose aguda po d e ser feito p o r cu ltu ra apropriada, testes sorológicos e PCR (Q u a d ro 214.1). E m bora difícil e disponível apenas em laboratórios especializados, o isolam ento de T. gondii do sangue ou ou tro s líquidos corpóreos p o d e ser conseguido após subinoculação da a m o stra na cavidade peritoneal de cam undongos. Se n e n h u m parasita for e n contrado no líquido peritoneal do cam undongo 6-10 dias após a inoculação, seu títu lo sérico contra o Toxoplasma p o d e ser avaliado 4-6 sem anas depois. O isolam ento de T. gondii dos líquidos corporais do p acien ­ te reflete infecção aguda, ao passo que o isolam ento de tecido de biópsia é som ente u m a indicação da presença de cistos teciduais, e n ão deve ser m al in te rp reta d o com o evidência de toxoplasm ose aguda. Parasitem ia persistente em pacientes com infecção latente, assintom ática, é rara. O exam e histológico de gânglios linfáticos pode sugerir as alterações características descritas anteriorm ente. A

QUADRO 214.1 toxoplasmose Situação clínica Síndrome de mononucleose

Doenças Infecciosas 1726

Diagnóstico alternativo

Infecção congênita

Estim a-se que a infecção com T. gondii cause 35% de to ­ dos os casos de coriorretinite nos Estados U nidos e Europa. A credita-se que a m aior parte do envolvim ento ocular seja devido à infecção congênita, m as a infecção adquirida pode ser asso­ Coriorretinite ciada a surtos de doença ocular, m esm o em indivíduos im unocomem ­ indivíduo petentes (como visto em Victoria, British Colúm bia, e na A m érica do imunocompetente Sul). Um a variedade de m anifestações oculares é docum entada, in ­ Coriorretinite em clusive visão turva, escotom as, fotofobia e d or ocular. Envolvim ento paciente com Aids da m ácula ocorre, com perda de visão central e nistagm o secundário

•

Características distintivas

Vírus Epstein-Barr

Sorologia

Citomegalovírus

Sorologia/PCR ou cultura

HIV

Sorologia/carga viral

Bartonella (doença da

Biópsia (PCR ou cultura)/ sorologia

arranhadura de gato)

Infecção ocular

a m á fixação. O com prom etim ento dos m úsculos extraoculares pode levar a distúrbios de convergência e a estrabism o. O exam e oftalm ológico deve ser realizado em recém -nascidos com suspeita de infec­ ção congênita. Q uando a inflam ação regride a visão m elhora, m as exacerbações episódicas de coriorretinite, que destroem progressiva­ m ente o tecido retiniano e levam ao glaucom a, são com uns. O exam e oftalm ológico revela áreas branco-am areladas, sem e­ lhantes a algodão, com m argens indistintas de hiperem ia. Q u ando as lesões envelhecem , placas brancas com b ordas d istintas e m a n ­ chas negras d entro do pigm ento retiniano to rn am -se m ais a p aren ­ tes. As lesões geralm ente estão localizadas próxim o ao polo p o ste ­ rior da retina; elas p odem ser isoladas, m as, m ais com um ente, são m últiplas. As lesões congênitas p odem ser unilaterais ou bilaterais, e m ostram evidência de degeneração corio rretin ian a m assiva com fi­ brose extensa. C ircundando essas áreas de envolvim ento estão um a retin a e vasculatura norm ais. Em pacientes com A ids, as lesões da

Diagnóstico diferencial laboratorial de

Linfoma

Biópsia

Citomegalovírus

Cultura viral/PCR

Vírus do herpes simples

Cultura viral/PCR

Vírus da rubéola

Sorologia

Sífilis

Cultura bacteriana

Cultura viral/sorologia

Listeriose Tuberculose

Cultura bacteriana

Sífilis

Sorologia

Histoplasmose

Sorologia/cultura

Citomegalovírus

Cultura viral/PCR

Sífilis

Sorologia

Vírus do herpes simples

Cultura viral/PCR

Vírus varicela-zóster

Cultura

Cultura viral/PCR

Infecção fúngica Lesões de SNC em paciente com Aids

Linfoma ou tumor metastático

Biópsia de tecido

Abscesso cerebral

PCR para vírus JC

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

Biópsia e cultura

Infecção fúngica

Cultura bacteriana

Biópsia e cultura

Infecção micobacteriana Fonte: Adaptado de JD Schwartzman: Toxoplasmosis, in Principies and Practice of Clinical Parasitology. Hoboken, Wiley, 2001.

demonstração de taquizoítos em linfonodos estabelece o diagnósti­ co de toxoplasmose aguda. Do mesmo modo que a subinoculação em camundongos, a demonstração histológica de cistos contendo bradizoítos confirm a a infecção prévia com T. gondii, mas não é diagnóstica para infecção aguda.

Sorologia Os procedimentos mencionados antes têm grande valor diagnóstico, mas são limitados por dificuldades encontradas, ou no crescimento de parasitas in vivo, ou na identificação de taquizoítos por métodos histoquímicos. Os testes sorológicos se tornaram o método rotineiro de diagnóstico. O diagnóstico de infecção aguda com T. gondii pode ser estabe­ lecido por detecção da presença simultânea de anticorpos IgG e IgM a Toxoplasma no soro. A presença de IgA circulante favorece o diag­ nóstico de uma infecção aguda. O teste de corante de Sabin-Feldman, o teste de anticorpo fluorescente indireto e o ensaio imunoabsorvente ligado a enzima (ELISA) todos mensuram satisfatoriamente anticorpo IgG circulante ao Toxoplasma. Títulos de IgG positivos (> 1:10) podem ser detectados tão cedo como 2-3 semanas depois da infecção. Esses títulos geralmente alcançam o pico às 6-8 semanas, e declinam lentamente a um novo nível de linha de base que per­ siste por toda vida. A avidez por anticorpo aumenta com o tempo, e pode ser útil em casos difíceis durante a gravidez para estabelecer quando a infecção pode ter ocorrido. O título sérico de IgM deve ser mensurado em conjunto com o título de IgG, para estabelecer melhor o tempo de infecção; o duplo sanduíche IgM-ELISA, ou o en­ saio imunoabsorvente de IgM (IgM-ISAGA), deve ser usado. Ambos os ensaios são específicos e sensíveis, com menos resultados falsos positivos que outros testes comerciais. O duplo sanduíche IgA-ELISA é mais sensível que o IgM-ELISA para detectar infecção congênita no feto e no recém-nascido. Embora um resultado de IgM negativo com um título de IgG positivo indique infecção distante, a IgM pode persistir por > 1 ano, e não deve ser considerada necessariamente um reflexo de doença aguda. Se houver suspeita de toxoplasmose agu­ da, uma bateria mais extensa de testes sorológicos pode ser realizada no laboratório de referência para Toxoplasma na Paio A lto Medicai Foundation (http://www.pamf.org/serology/clinicianguide.html).

Diagnóstico molecular

0 adulto ou criança imunocompetente Para o paciente que se apresenta apenas com linfadenopatia, um tí­ tulo positivo de IgM é uma indicação de infecção aguda - e uma in ­ dicação para terapia, se clinicamente justificável (ver “ Tratamento”, adiante). O título sérico de IgM deve ser determinado novamente em 3 semanas. Uma elevação no título de IgG sem um aumento do título de IgM sugere que infecção está presente, mas não é aguda. Se houver aumento limítrofe em IgG ou IgM, os títulos devem ser reavaliados em 3-4 semanas. 0 hospedeiro imunocomprometido Um diagnóstico clínico presuntivo de ET em pacientes com Aids baseia-se na apresentação clínica, história de exposição (como evidenciada por sorologia positiva) e avaliação radiológica. Para

Infecções por Toxoplasma

Abordagens moleculares podem detectar diretamente T. gondii em amostras biológicas, independentemente da resposta sorológica. Re­ sultados obtidos com PCR têm sugerido alta sensibilidade, especifi­ cidade e utilidade clínica no diagnóstico de ET, em cenários pobres em recursos. A PCR em tempo real é uma técnica promissora que pode fo r­ necer resultados quantitativos. Isolados podem ser submetidos à t i­ pagem genética e seqüências polimórficas podem ser obtidas, com a conseqüente identificação da cepa precisa. Estudos epidemiológi­ cos moleculares com marcadores polim órficos têm sido úteis para se correlacionar sinais e sintomas clínicos da doença com diferentes genótipos de T. gondii.

detecção de infecção latente com T. gondii, as pessoas infectadas por H IV devem ser testadas para anticorpo IgG a Toxoplasma logo depois que a infecção com H IV for diagnosticada. Quando esses critérios são usados, o valor preditivo é tão alto quanto 80%. Mais de 97% dos pacientes com Aids e toxoplasmose têm anticorpo IgG a T. gondii no soro. A nticorpo IgM no soro geralmente não é de­ tectável. Embora títulos de IgG realmente se correlacionem com infecção ativa, a evidência sorológica de infecção praticamente sempre precede o desenvolvimento de ET. Portanto, é importante determinar o status de anticorpos para Toxoplasma de todos os pa­ cientes infectados com HIV. Os títulos de anticorpo podem variar de negativos a 1:1.024 em pacientes com Aids e ET. Menos de 3% dos pacientes não têm anticorpo a Toxoplasm a demonstrável ao diagnóstico de ET. Os pacientes com ET têm anormalidades focais ou multifocais demonstráveis por TC ou RM N. A avaliação neurorradiológica deve in clu ir TC do crânio com dose dupla de contraste. Por esse exame, lesões isoladas e, frequentemente, múltiplas (< 2 cm) podem ser identificadas com ampliação por contraste. A R M N geralmente demonstra lesões múltiplas localizadas em ambos os hemisférios, com os núcleos da base e a junção corticomedular mais comumente envolvidos; a R M N propicia uma avaliação mais sensível da eficácia da terapia do que a TC (Fig. 214.2). Esses achados não são patognomônicos de infecção por Toxoplasma, pois 40% dos linfomas do SNC são multifocais, e 50% são amplificadores em anel. Tanto para imagens de RM N como de TC, a taxa de resultados falsos negati­ vos é -10%. O achado de uma lesão isolada na imagem de RMN aumenta a probabilidade de linfom a prim ário do SNC (no qual as lesões solitárias são quatro vezes mais prováveis que na ET), e for­ talece a argumentação para a realização de uma biópsia do cérebro. Frequentemente, um teste terapêutico de medicamentos contra To­ xoplasm a é usado para avaliação diagnóstica. O tratamento de ET presuntiva com pirim etam ina mais sulfadiazina, ou clindamicina, resulta em melhora clínica quantificável em >50% dos pacientes, pelo 3° dia. Pelo 7o dia, > 90% dos pacientes tratados mostram evi­ dências de melhora. Em contraste, se os pacientes não respondem, ou têm linfoma, os sinais e sintomas clínicos pioram pelo 7o dia. Pacientes nessa categoria precisam de biópsia de cérebro, com ou sem uma mudança na terapia. Esse procedimento pode atualmente ser realizado por um método estereotáxico guiado por TC, que re­ duz o potencial para complicações. A biópsia cerebral para T. gondii identifica microrganismos em 50-75% dos casos. A amplificação por PCR do LCS também pode confirm ar toxoplasmose, ou sugerir diagnósticos alternativos, tais como leucoencefalopatia m ultifocal progressiva (positiva para vírus JC) ou linfom a prim ário do SNC (positiva para vírus Epstein-Barr). Tanto a tomografia por emissão de pósitrons (PET) como a TC por emissão de fóton único (SPECT) tem sido especulada como meio de detectar ou afastar infecção por T. gondii, quando se suspei­ ta de uma lesão do SNC. Entretanto, atualmente TC e RM N são os exames diagnósticos de imagem padrão para ET- Como em outras condições, a resposta radiológica pode ser retardada em relação à resposta clínica. A resolução das lesões pode levar de 3 semanas a 6 meses. Alguns pacientes mostram melhora clínica apesar de piora dos achados radiológicos.

Infecção congênita O tópico de preocupação quando uma mulher grávida tem evidên­ cia de infecção recente com T. gondii é se o feto está infectado. A análise por PCR do líquido amniótico para o gene B l de T. gondii tem substituído a amostra de sangue fetal. O diagnóstico sorológico baseia-se na persistência de anticorpo IgG, ou um título positivo de IgM, depois da primeira semana de vida (um período de tempo que exclui vazamento placentário). A determinação de IgG deve ser repe­ tida a cada 2 meses. Um aumento de IgM além da primeira semana de vida é indicativo de infecção aguda. Contudo, até 25% dos recém-nascidos infectados podem ser soronegativos e ter exames físicos

1727

de rotina normais. Assim, a avaliação ocular e cerebral, com exame oftalmológico, avaliação do LCS e estudos de imagem é importante para se estabelecer o diagnóstico.

Toxoplasmose ocular O título de anticorpo sérico pode não se correlacionar com a pre­ sença de lesões ativas no fundo de olho, particularmente em casos de toxoplasmose congênita. Em geral, um título positivo de IgG (mensurado em soro não diluído, se necessário), em conjunto com lesões típicas, estabelece o diagnóstico. A produção de anticorpos em fluidos oculares, expressa em termos do coeficiente de Goldmann-W itmer, também pode ser usada para diagnóstico de doença ocular. A confirmação da produção de anticorpo específico local no olho indica que o sítio da atividade inflam atória está localiza­ do nesse órgão. Entretanto, dois terços dos pacientes sem evidência de produção de anticorpo específico na apresentação clínica inicial desenvolvem um título detectável mais tarde. Se as lesões forem atípicas e o título estiver na faixa de baixa positividade, o diagnós­ tico é presumível. O ensaio de IgG policlonal antígeno-específica parasitária, assim como a PCR antígeno-específica do parasita, pode facilitar o diagnóstico. Em conformidade, o diagnóstico clí­ nico de toxoplasmose ocular pode ser confirm ado por exames de laboratório em 60-90% dos casos, a depender do tempo da punção de câmara anterior e da bateria de análises de anticorpo usada. Nos casos remanescentes, a possibilidade de um diagnóstico laboratorial falsamente negativo, ou de um diagnóstico clínico incorreto, não pode ser esclarecida além disso.

TRATAMENTO

Toxoplasmose

Doenças Infecciosas

INFECÇÃO CONGÊNITA Os neonatos com infecção congênita são tratados com pirimetamina oral (1 mg/kg) e sulfadiazina (100 mg/kg) diariamente, com ácido folínico, por 1 ano. A depender dos sinais e sintomas, prednisona (1 mg/kg por dia) pode ser usa­ da para infecção congênita. Alguns Estados dos EUA e alguns países fazem a triagem ro ti­ neira de mulheres grávidas (França, Áustria) e/ou recém-nascidos (Dinamarca, Massachusetts). Os regimes de manejo e tratamen­ to variam com o país e o centro de tratamento. A maioria dos especialistas usa espiramicina para tratar mulheres gestantes que têm toxoplasmose aguda no início da gravidez, e usa pirim etamina/sulfadiazina/ácido folínico para tratar mulheres que fazem soroconversão depois de 18 semanas de gestação, ou em casos de infecção fetal documentada. Esse tratamento é um tanto con­ trovertido: estudos clínicos, que incluíram poucas mulheres não tratadas, não comprovaram a eficácia de tal terapia para prevenir toxoplasmose congênita. Entretanto, os estudos sugerem real­ mente que o tratamento durante a gravidez d im inu i a gravida­ de da infecção. Muitas mulheres que são infectadas no primeiro trimestre optam pela interrupção da gravidez. Àquelas que não interrompem a gravidez, se oferece terapia antibiótica pré-natal para reduzir a frequência e a gravidade da infecção por Toxoplas­ ma no lactente.* INFECÇÃO EM PACIENTES IMUNOCOMPETENTES Adultos e crianças maiores imunologicamente competentes, que têm somente lin ­ fadenopatia, não necessitam de terapia específica, a menos que tenham sintomas intensos persistentes. Os pacientes com toxo­ plasmose ocular geralmente são tratados por 1 mês com pirim e­ tamina mais sulfadiazina ou clindamicina, e, algumas vezes, com prednisona. O tratamento deve ser supervisionado por um oftal­ mologista com experiência em doença por Toxoplasma. A doença ocular pode ser autolimitada sem tratamento, mas a terapia é considerada, em geral, para lesões que são graves, ou próximas da fóvea ou disco óptico. * N. de T.: A legislação brasileira não permite a interrupção da gravidez por motivo de infecção fetal.

1728

INFECÇÃO EM PACIENTES IMUNOCOMPROMETIDOS

Profilaxia primária Os pacientes com Aids devem ser tratados para toxoplasmose aguda; em pacientes imunocomprometidos, a toxoplasmose é rapidamente fatal se não tratada. Antes da in ­ trodução de TARV, o tempo mediano de sobrevida era de > 1 ano para os pacientes que podiam tolerar o tratamento para ET. Ape­ sar de sua toxicidade, os fármacos usados para tratar ET eram ne­ cessários para sobrevivência antes da TARV. A incidência de ET declinou, à medida que a sobrevida de pacientes com infecção por H IV aumentou por meio do uso de TARV. Na África, muitos pacientes só são diagnosticados com infec­ ção por H IV depois de desenvolver infecções oportunistas, tais como ET. Portanto, o tratamento ótim o dessas infecções oportu­ nistas é importante para que os benefícios da TARV subsequente sejam concretizados. Pacientes com Aids que são soropositivos para T. gondii e que têm uma contagem de linfócitos T CD4+ de < 100/|xL devem receber profilaxia contra ET. Dos agentes disponíveis atualmente, sulfametoxazol-trimeto­ prima (SMX-TMP) parece ser uma alternativa eficaz para o trata­ mento de ET em cenários pobres em recursos, onde a combinação preferida de pirimetamina mais sulfadiazina não esteja disponí­ vel. A dose diária de SM X-TM P recomendada como o regime preferido para profilaxia de PcP (um com prim ido de potência du­ pla) é efetiva contra ET. Se os pacientes não podem tolerar SMX-TMP, a alternativa recomendada é dapsona-pirimetamina, que também é eficaz contra PcP. Atovaquona, com ou sem pirim eta­ mina, também pode ser considerada. A monoterapia profilática com dapsona, pirimetamina, azitromicina, claritromicina ou pen­ tamidina em aerossol provavelmente é insuficiente. Os pacientes com Aids que são soronegativos para Toxoplasma, e que não estão recebendo profilaxia para PcP, devem ser reavaliados quanto a an­ ticorpo IgG para Toxoplasma, se sua contagem de células T CD4+ cair para < 100|jlL. Se a soroconversão acontecer, então o paciente deve receber profilaxia, conforme descrito antes. Suspensão da profilaxia primária

Estudos atuais indicam que a profilaxia contra ET pode ser suspensa em pacientes que tenham respondido à TARV, e cuja contagem de linfócitos T CD4+ tenha sido > 200/( jlL por 3 meses. Embora os pacientes com contagens de linfócitos T CD4+ de < 100/|xL estejam em risco m aior de desenvolver ET, o risco de que essa condição se desenvolva quan­ do a contagem tenha aumentado para 100-200/|xL ainda não foi estabelecido. Então, a profilaxia deve ser suspensa quando a contagem tenha aumentado para 200/|xL. A suspensão da tera­ pia reduz a carga de comprimidos; o potencial para toxicidade de fármacos, a interação medicamentosa, ou a seleção de patógenos resistentes a fármacos; e o custo. A profilaxia deve ser recome­ çada, se a contagem de linfócitos T CD4+ d im in u ir novamente para < 100-200/|jlL . Os indivíduos que tenham completado a terapia inicial para ET devem receber tratamento indefinidamente, a rfienos que a re­ constituição imune, com uma contagem de células T CD4+ de > 200/(xL, ocorra como uma conseqüência de TARV. A terapia de combinação com pirimetamina mais sulfadiazina mais ácido folí­ nico é efetiva para esse propósito. Uma alternativa à sulfadiazina nesse esquema é a clindamicina.

Suspensão da profilaxia secundária (terapia de manutenção de lon­ go prazo) Os pacientes recebendo profilaxia secundária para ET estão em baixo risco de recorrência, quando tenham concluído a terapia inicial para ET, permaneçam assintomáticos, e tenham uma contagem de linfócitos T CD4+ de > 200/( jlL por pelo me­ nos 6 meses depois de TARV. Essa recomendação baseia-se em observações recentes em uma coorte grande (381 pacientes), e é consistente com dados mais extensos que indicam a seguran­ ça de se suspender a profilaxia secundária para outras infecções oportunistas, durante a doença avançada por HIV. A interrupção da terapia de manutenção de longo prazo entre esses pacientes

parece razoável. Um exame de repetição de RMN do cérebro é recomendado. A profilaxia secundária deve ser reintroduzida, se a contagem de linfócitos T CD4+ dim inu ir para < 200/|xL.

■ PREVENÇÃO Todas as pessoas infectadas com HIV, inclusive aquelas que não tenham anticorpo IgG para Toxoplasma, devem ser aconselhadas com relação às fontes de infecção por Toxoplasma. As chances de infecção prim ária com Toxoplasma podem ser reduzidas pela não ingestão de carne mal cozida, e evitando materiais contaminados com oocistos (p. ex., a caixa de detritos de um gato). Especifica­ mente, a carne de ovinos, bovinos e suínos deve ser cozida a uma temperatura interna de 75o-80°C; de uma perspectiva mais prática, a carne cozinhada até que não esteja mais rósea por dentro geral­ mente satisfaz esse requisito. As mãos devem ser lavadas rigorosa­ mente após trabalho no jardim , e todas as frutas e hortaliças devem ser lavadas. A ingestão de moluscos crus é um fator de risco para toxoplasmose, pois o mecanismo alimentar por filtração de ostras e mexilhões concentra oocistos. Se o paciente possuir um gato, a caixa de dejetos deve ser limpa ou trocada diariamente, preferivelmente por uma pessoa negativa para H IV e não gestante; alternativamente, os pacientes devem lavar suas mãos rigorosamente após trocar a caixa de dejetos. Se possível, as caixas de dejetos devem ser trocadas diariamente, pois os oocistos excretados recentemente não terão esporulado e não serão infeccio­ sos. Os pacientes devem ser encorajados a manter seus gatos dentro de casa, e a não adotar ou manusear gatos de rua. Os gatos devem ser alimentados somente com alimentos comerciais enlatados ou resse­ cados, ou comida de mesa bem cozida, e não com carnes cruas ou mal cozidas. Os pacientes não precisam ser aconselhados a se separar

CAPÍTULO

215

Infecções Intestinais Causadas por Protozoários e Tricomoníase INFECÇÕES POR PROTOZOÁRIOS ■ GIARDÍASE A Giardia intestinalis (também conhecida como G. lamblia ou G. duodenalis) é um protozoário parasita cosmopolita, que habita o intestino delgado de seres humanos e outros mamíferos. A giardíase é uma das doenças parasitárias mais comuns m un­ dialmente, tanto em países desenvolvidos como em desenvolvi­ mento, causando doença intestinal e diarréia, tanto endêmica como epidêmica.

Ciclo vital e epidemiologia (Fig. 215.1) A infecção segue-se à ingestão de cistos resistentes ao meio ambiente, que se abrem no intestino delgado, liberando tro ­ fozoítos flagelados (Fig. 215.2) que se m ultiplicam por fissão biná­ ria. A Giardia permanece como um patógeno do intestino delgado proximal, e não se dissemina por via hematogênica. Os trofozoítos ficam livres no lume, ou se fixam ao epitélio da mucosa por meio de um disco ventral de sucção. Quando um trofozoíto encontra condições alteradas, ele forma um cisto morfologicamente distin ­

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M o n to y a

to, que é a fase do parasita encontrada nas fezes. Os trofozoítos podem estar presentes, e mesmo predominar, nas fezes soltas ou aquosas, mas é o cisto resistente que sobrevive fora do corpo e é responsável pela transmissão. Os cistos não toleram o aquecimen­ to, dessecação, ou exposição continuada a fezes, mas permanecem viáveis por meses em água doce fria. O núm ero de cistos excreta­ dos varia amplamente, mas pode se aproxim ar de 10' por grama de fezes. A ingestão de tão poucos como 10 cistos é suficiente para causar a infecção humana. Como os cistos são infecciosos quando excreta­ dos, a transmissão de pessoa a pessoa ocorre quando a higiene fecal é pobre. A giardíase (sintomática ou assintomática) é especialmente prevalente em creches; a disseminação de pessoa a pessoa também tem lugar em outros ambientes institucionais com má higiene, e du­ rante o contato anal-oral. Se a comida for contaminada com cistos de Giardia depois da cocção ou preparo, pode ocorrer a transmissão vei­ culada por alimento. A transmissão veiculada pela água é responsável por infecções episódicas (p. ex., em acampados e viajantes), e por grandes epidemias em áreas metropolitanas. A água de superfície, variando desde riachos de montanhas até grandes reservatórios m u­ nicipais, pode se tornar contaminada com cistos de Giardia de o ri­ gem fecal; sistemas de água obsoletos estão sujeitos à contaminação cruzada por vazamentos de tubulações de esgoto. A eficácia da água como um meio de transmissão é ampliada pelo pequeno inóculo in ­ feccioso da Giardia, pela sobrevida longa dos cistos em água fria, e pela resistência dos cistos à morte por métodos de cloração rotinei­ ros, que são adequados para controlar bactérias. Cistos viáveis po­ dem ser erradicados da água, ou por fervura, ou por filtração. Nos Estados Unidos, a Giardia (como o Cryptosporidium; ver adiante) é uma causa comum de epidemias de gastrenterite veiculadas pela água. Giardia é comum nos países em desenvolvimen­ to, e as infecções podem ser adquiridas por viajantes.

Infecções Intestinais Causadas por Protozoários...

Peter F. W eller

de seus gatos, ou a tê-los testados para toxoplasmose. O sangue des­ tinado para transfusão em indivíduos imunocomprometidos sorone­ gativos para Toxoplasma deve ser rastreado para anticorpos contra T. gondii. Embora essa triagem sorológica não seja realizada rotineira­ mente, as mulheres soronegativas devem ser rastreadas para evidên­ cia de infecção várias vezes durante a gravidez, se forem expostas a condições ambientais que as ponham em risco de infecção com T. gondii. Os indivíduos HlV-positivos devem aderir firmemente a es­ sas medidas preventivas.

1729

A eclosão do cisto segue-se à exposição ao ácido estom acal e às proteases intestinais, liberando form as trofozoíticas que se m ultiplicam por fissão binária e residem no intestino delgado superior, aderentes a enterócitos.

Parasitas Giardia, genotipicamente similares àqueles dos huma­ nos, são encontrados em muitos mamíferos, inclusive castores de re­ servatórios implicados em epidemias. A importância de cães e gatos como fontes de infecção humana não está clara. A giardíase, como a criptosporidiose, cria um ônus econômico significante, por causa dos custos envolvidos na instalação de sis­ temas de filtração de água necessários para prevenir epidemias de veiculação hídrica, no manejo de epidemias que envolvem grandes comunidades, e na avaliação e tratamento de infecções endêmicas. C ausa: Infecção a ssintom ática, diarréia aguda, ou diarréia crônica e m á absorção. O intestino delgado pode d e m o n strar a chatam ento de vilosidades, hipertrofia de criptas e inflam ação da m ucosa.

A eclosão do cisto ocorre sob co n d içõ e s de alterações da concentração de sais biliares e pH alcalino. O s cisto s de paredes lisas podem conter dois trofozoítos.

Os cistos são ingeridos (10-25 cistos) em água ou alimentos contam inados, ou por transm issão fecal-oral direta (como em creches).

O s cistos poaern sooreviver no am o ie n ie ^axe várias sem anas em água fria). Eles tam bém podem infectar espécies de m am íferos não hum anos.

O s cistos e trofozoítos são passados nas fezes ao am biente.

Ciclo vital da Giardia. (Reimpressa de RL Guerrant et al: Tropical Infectious Disease: Principies, Pathogens and Practice, 2nd ed, 2006, p 987, com autorização de Elsevier Science.)

Figura 215.1

Doenças Infecciosas Figura 215.2

1730

Trofozoítos de Giardia binucleados, flagelados.

Fisiopatologia Os motivos pelos quais alguns, mas não todos, pacientes infectados desenvolvem manifestações clínicas, e os mecanismos pelos quais a Giardia causa alterações na função do intestino delgado, são larga­ mente desconhecidos. Embora os trofozoítos adiram ao epitélio, eles não causam alterações invasivas ou localmente destrutivas. A intole­ rância à lactose e, em uma m inoria de adultos e crianças infectados, a má absorção significante que se desenvolve, são sinais clínicos da perda de atividades enzimáticas da borda em escova. Na maioria das infecções, a morfologia intestinal é inalterada; contudo, em poucos casos (geralmente em pacientes com infecção crônica, sintomáticos), os achados histopatológicos (inclusive vilosidades achatadas) e as manifestações clínicas assemelham-se àqueles do espru tropical e da enteropatia por sensibilidade ao glúten. A patogênese da diarréia na giardíase não é conhecida. A história natural da infecção por Giardia varia acentuadamen­ te. As infecções podem ser abortivas, transitórias, recorrentes, ou crônicas. Fatores do parasita, bem como do hospedeiro, podem ser importantes para determinar o curso da infecção e a doença. Tanto respostas celulares como humorais se desenvolvem nas infecções hu­ manas, mas seus papeis precisos no controle da infecção e/ou doença são desconhecidos. Visto que pacientes com hipogamaglobulinemia sofrem infecções prolongadas, graves, que respondem mal ao trata­ mento, as respostas imunes humorais parecem ser importantes. A maior susceptibilidade dos jovens que dos velhos, e de pessoas recen­ temente expostas que de populações expostas cronicamente, sugere que imunidade protetora, pelo menos parcial, possa se desenvolver. Os isolados de Giardia variam genotípica, bioquímica e biologica­ mente, e as variações entre isolados podem contribuir para evoluções diferentes da infecção.

Manifestações clínicas As manifestações mórbidas da giardíase variam desde o estado de portador assintomático até diarréia fulm inante e má absorção. A maioria das pessoas infectadas é assintomática, mas em epidemias a proporção de casos sintomáticos pode ser mais alta. Os sintomas podem se desenvolver de forma súbita ou gradual. Em pessoas com giardíase aguda, os sintomas se desenvolvem depois de um período de incubação que dura pelo menos 5-6 dias, e geralmente 1-3 sema­ nas. Os sintomas iniciais proeminentes incluem diarréia, dor abdo­ minal, empachamento, eructações, flatulência, n§usea e vômitos. Embora a diarréia seja comum, as manifestações intestinais altas, tais como náusea, vômitos, empachamento e dor abdominal, podem predominar. A duração da giardíase aguda geralmente é > 1 sema­ na, embora a diarréia frequentemente regrida. Os indivíduos com giardíase crônica podem se apresentar com ou sem antecedente de ter experimentado um episódio agudo sintomático. A diarréia não é necessariamente proeminente, mas aumento da flatulência, fezes sol­ tas, eructação sulfurosa e (em alguns casos) perda de peso ocorrem. Os sintomas podem ser contínuos ou episódicos, e podem persistir por anos. Algumas pessoas que têm sintomas relativamente leves por períodos longos só reconhecem a extensão de seu desconforto retrospectivamente. Febre, presença de sangue e/ou muco nas fezes, e outros sinais e sintomas de colite são incomuns, e sugerem um diag­ nóstico diferente ou uma doença concomitante. Os sintomas tendem a ser intermitentes, entretanto recorrentes e gradualmente debilitantes, em contraste com os sintomas agudos incapacitantes associados a muitas infecções entéricas bacterianas. Por causa do caráter menos grave da doença e da propensão para infecções crônicas, os pacientes

QUADRO 215.1

Diagnóstico de infecções intestinais por

protozoários Coloração fecal ácido-resistente

Parasita

P.de fezes3

Giardia

+

Cryptosporidium

-

Isospora

-

+

Cyclospora

-

+

Microsporídios

-

+

Imunoensaios de antígenos nas fezes

Outros

+ +

Prevenção Embora a giardíase seja extremamente infecciosa, a doença pode ser prevenida pelo consumo de alimentos e água não contamina­ dos, e por higiene pessoal ao cuidar de crianças infectadas. A fer­ vura ou filtração de água potencialmente contaminada previne a infecção.

+

Colorações fecais especiais, biópsias de tecidos

*P. de fezes, parasitológico de fezes.

podem buscar orientação médica tardiamente no curso da enfermi­ dade; contudo, a doença pode ser grave, resultando em má absorção, perda de peso, retardo do crescimento e desidratação. Numerosas manifestações extraintestinais têm sido descritas, tais como urticária, uveíte anterior e artrite; não está claro se essas são causadas por giar­ díase ou por processos concomitantes. A giardíase pode ser grave em pacientes com hipogamaglobu­ linemia, e pode complicar outras doenças intestinais preexistentes, tais como a que ocorre na fibrose cística. Em pacientes com Aids, a Giardia pode causar doença entérica refratária ao tratamento.

Diagnóstico

Giardíase

As taxas de cura com metronidazol (250 mg três vezes por dia por 5 dias) geralmente são de 90%. O tinidazol (2 g lx , via oral) é rela­ tado como mais efetivo que o metronidazol. A nitazoxanida (500 mg 2x/dia por 3 dias) é um agente alternativo para o tratamento de giardíase. A paromomicina, um aminoglicosídio oral que não é bem absorvido, pode ser dado a pacientes grávidas sintomáticas, embora as informações sejam limitadas sobre a efetividade desse agente para erradicar a infecção. Quase todos os pacientes respondem à terapia e se curam, embora alguns com giardíase crônica apresentem resolução re­ tardada dos sintomas após a erradicação da Giardia. Para muitos desses últimos pacientes, os sintomas residuais provavelmente re­ fletem regeneração retardada das enzimas da borda em escova in ­ testinal. A infecção continuada deve ser documentada por exames de fezes, antes que o tratamento seja repetido. Os pacientes que permanecem infectados depois de tratamentos repetidos devem ser avaliados para reinfecção por meio de membros da família, contatos íntimos pessoais e fontes ambientais, assim como para

■ CRIPTOSPORIDIOSE O parasita coccidiano Cryptosporidium causa doença diarreica que é autolimitada em hospedeiros humanos imunocompetentes, mas pode ser grave em pessoas com Aids ou outras formas de imunode­ ficiência. Duas espécies de Cryptosporidium, C. hominis e C. parvum , causam a maioria das infecções humanas.

Ciclo vital e epidemiologia As espécies de Cryptosporidium são largamente distribuí­ das no mundo. A criptosporidiose é adquirida pelo consu­ mo de oocistos (50% da dose infecciosa: -132 oocistos em indivíduos não imunes), que eclodem para liberar esporozoítos, os quais por sua vez penetram e infectam células epiteliais intestinais. O desenvolvimento ulterior do parasita envolve tanto ciclos asse­ xuados como sexuados, que produzem formas capazes de infectar outras células epiteliais e de gerar oocistos que são eliminados nas fezes. As espécies de Cryptosporidium infectam numerosos animais, e o C. parvum pode se disseminar de animais infectados para seres hu­ manos. Visto que os oocistos são imediatamente infecciosos quando eliminados nas fezes, a transmissão de pessoa a pessoa tem lugar em creches e entre contatos domiciliares e prestadores de assistência mé­ dica. A transmissão hídrica (especialmente aquela de C. hominis) é responsável por infecções em viajantes e epidemias de fonte comum. Os oocistos são bastante resistentes e resistem à morte por cloração de rotina. Tanto a água de beber como a recreativa (p. ex., piscinas, escorregadores de água) tem sido crescentemente reconhecida como fonte de infecção.

•

Fisiopatologia Embora as células epiteliais intestinais alberguem criptosporídios em um vacúolo intracelular, o meio pelo qual a diarréia secretória é provocada permanece incerto. Nenhuma alteração patológica característica é encontrada na biópsia. A distribuição da infecção pode ser esparsa dentro do seu sítio principal, o intestino delgado. Os criptosporídios são encontrados na faringe, estômago e intes­ tino grosso de alguns pacientes, e, às vezes, no trato respiratório. Especialmente em pacientes com Aids, o envolvimento do trato bilia r pode causar estenose de papila, colangite esclerosante, ou colecistite.

Manifestações clínicas Infecções assintomáticas podem ocorrer, tanto em hospedeiros imunocompetentes como imunocomprometidos. Em pessoas im u­ nocompetentes, os sintomas se desenvolvem depois de um período de incubação de -1 semana, e consistem principalmente em diar­ réia aquosa não sanguinolenta, algumas vezes acompanhada de dor abdominal, náusea, anorexia, febre e/ou perda de peso. Nesses hos­ pedeiros, a enfermidade geralmente regride depois de 1-2 semanas. Em contraste, em hospedeiros imunocomprometidos (especialmente aqueles com Aids e contagens de células T CD4+ < 100/fxL), a diar­ réia pode ser crônica, persistente e notavelmente profusa, causando depleção de líquidos e eletrólitos clinicamente significante. Os volu­ mes fecais podem variar de 1 a 25 L/dia. Perda de peso, consumpção e dor abdominal podem ser intensas. O envolvimento do trato biliar pode se manifestar como dor no meio do epigastro ou no quadrante superior direito.

Infecções Intestinais Causadas por Protozoários...

(Quadro 215.1) A giardíase é diagnosticada pela detecção de antíge­ nos do parasita nas fezes, ou por identificação de cistos nas fezes, ou de trofozoítos nas fezes ou no intestino delgado. Os cistos são ovais, medem 8-12 |jim X 7-10 |Jim, e, caracteristicamente, contêm quatro núcleos. Os trofozoítos são parasitos achatados, em forma de pera, dorsalmente convexos, com dois núcleos e quatro pares de flagelos (Fig. 215.2). O diagnóstico às vezes é difícil de estabelecer. O exame direto de fezes recentes ou adequadamente preservadas, bem como métodos de concentração, deve ser usado. Como a excreção de cistos é variável, e às vezes pode ser não detectável, exames de fezes repeti­ dos, amostra de líquido duodenal e biópsia do intestino delgado po­ dem ser necessários para detectar o parasita. Os testes para antígenos parasitários nas fezes são pelo menos tão sensíveis e específicos como bons exames microscópicos, e são mais fáceis de realizar. Todos esses métodos, ocasionalmente, geram resultados falsos negativos.

TRATAMENTO

hipogamaglobulinemia. Em casos refratários a séries múltiplas de tratamento, a terapia prolongada com metronidazol (750 mg 3x/ dia por 21 dias) tem sido bem-sucedida.

1731

Diagnóstico

■ CICL0SP0RÍASE

(Quadro 215.1) A avaliação começa com exame das fezes para oocistos pequenos, que são menores (4-5 (xm em diâm etro) do que os estágios fecais da m aioria dos outros parasitas. Visto que o exame parasitológico de fezes convencional não detecta C ryp­ tosporidium , testes específicos devem ser requisitados. A detecção é aumentada pela avaliação das fezes (obtidas em vários dias) por várias técnicas, inclusive colorações ácido-resistentes modificadas e imunofluorescentes diretas, e imunoensaios enzimáticos. Os criptosporídios também podem ser identificados por microscopia óptica e eletrônica nas superfícies apicais do epitélio intestinal em espécimes de biópsia do intestino delgado e, menos frequentemen­ te, do intestino grosso.

Cyclospora cayetanensis, uma causa de doença diarreica, é distribuída globalmente: doença devido a C. cayetanensis tem sido relatada nos Estados Unidos, Ásia, África, Amé­ rica Latina e Europa. A epidemiologia desse parasita ainda não foi totalmente definida, mas tem sido reconhecida a transmissão veicu­ lada por água e a transmissão por alimentos - temperos e framboesas importados. O espectro completo da enfermidade atribuível a Cyclos­ pora ainda não foi delineado. Alguns pacientes podem portar a infec­ ção sem sintomas, mas muitos têm diarréia, sintomas gripais, e flatu­ lência e eructação. A doença pode ser autolimitada, pode aumentar e dim inuir, ou, em muitos casos, pode envolver diarréia prolongada, anorexia e sintomas gastrintestinais altos, com fadiga mantida e per­ da de peso em alguns pacientes. A doença diarreica pode persistir por > 1 mês. Cyclospora pode causar doença entérica em pacientes infectados com HIV. O parasita é detectável em células epiteliais de amostras de bióp­ sia de intestino delgado, e provoca diarréia secretória por meios des­ conhecidos. A ausência de sangue e leucócitos nas fezes indica que a doença causada por Cyclospora não provoca destruição da mucosa do intestino delgado. O diagnóstico (Quadro 215.1) pode ser feito pela detecção de oocistos esféricos de 8 a 10 |j,m nas fezes, embora exa­ mes parasitológicos de fezes rotineiros não sejam suficientes. Exames fecais específicos devem ser solicitados para a detecção de oocistos, os quais são variavelmente ácido-resistentes, e fluorescentes quando vistos com microscopia de luz ultravioleta. A ciclosporíase deve ser considerada no diagnóstico diferencial de diarréia prolongada, com ou sem história de viagem do paciente a outros países.

TRATAMENTO

Criptosporidiose

A nitazoxanida é aprovada pela U.S. Food and Drug Adm inistra­ tion para o tratamento da criptosporidiose, e está disponível em forma de comprimidos para adultos (500 mg 2x/dia por 3 dias) e como um elixir para crianças. Até o presente, entretanto, esse agente não tem sido efetivo para o tratamento de pacientes infec­ tados com HIV, nos quais a melhora do estado imune devido à terapia antirretroviral pode levar à melhora da criptosporidiose. Afora isso, o tratamento inclui assistência de suporte com reposi­ ção de líquidos e eletrólitos, e administração de agentes antidiarreicos. A obstrução do trato biliar pode requerer papilotomia, ou colocação de sonda em T. A prevenção demanda minimização da exposição a oocistos infecciosos em fezes humanas ou de animais. O uso de filtros de água submicrônicos pode tornar m ínim a a aquisição de infecção pela água de beber.

■ IS0SP0RÍASE

Doenças Infecciosas

O parasita coccidiano Isospora belli causa doença intestinal humana. A infecção é adquirida pelo consumo de oocistos, depois do que o parasita invade células epiteliais intestinais e passa por ciclos de de­ senvolvimento tanto sexuados como assexuados. Os oocistos excre­ tados nas fezes não são imediatamente infecciosos, mas devem sofrer maturação adicional. Embora I. belli infecte muitos animais, pouco se sabe sobre a epidemiologia ou prevalência do parasita em seres humanos. Ele parece ser mais comum em países tropicais e subtropicais. As infecções agudas podem começar abruptamen­ te, com febre, dor abdominal e diarréia aquosa não sanguinolenta, e podem durar semanas ou meses. Em pacientes que têm Aids, ou são imunocomprometidos por outras razões, as infecções frequen­ temente não são autolimitadas, mas antes se assemelham à criptos­ poridiose, com diarréia aquosa profusa, crônica. Eosinofilia, que não é encontrada em outras infecções entéricas por protozoários, pode ser detectável. O diagnóstico (Quadro 215.1) geralmente é feito pela detecção dos oocistos grandes (-25 |xm) nas fezes, por coloração áci­ do-resistente modificada. A excreção de oocistos pode ser de baixo nível e intermitente; se exames de fezes repetidos não forem revela­ dores, a amostra de conteúdo duodenal por aspiração, ou a biópsia de intestino delgado (frequentemente com exame de microscopia eletrônica) pode ser necessária.

TRATAMENTO

Isosporíase

Sulfametoxazol-trimetoprima (SMX-TMP, 160/800 mg 4x/dia durante 10 dias; e para pacientes infectados com HIV, então 3x/dia por 3 semanas) é efetivo. Para pacientes intolerantes a sulfonamidas, pode ser usada a pirim etam ina (50-75 mg/dia). Recaídas podem ocorrer em pessoas com Aids, e necessitam de terapia de manutenção com SM X-TM P (160/800 mg 3 vezes por semana).

1732

TRATAMENTO

Ciclosporíase

A ciclosporíase é tratada com SMX-TMP (160/800 mg 2x/dia por 7 dias). Os pacientes infectados com H IV podem experimentar recaídas depois de tal tratamento, e assim precisar de terapia de manutenção supressora de duração mais longa.

■ MICR0SP0RIDI0SE Os microsporídios são protozoários intracelulares obrigatórios for­ madores de esporos, que infectam muitos animais e causam doença em humanos, especialmente como patógenos oportunistas na Aids. Os microsporídios são membros de um filo distinto, Microspora, que contém dúzias de gêneros e centenas de espécies. Os vários m i­ crosporídios são diferenciados pelos seus ciclos vitais de desenvolvi­ mento, aspectos ultraestruturais, e taxonomia molecular baseada no RNA ribossômico. Os ciclos de vida complexos dos microrganismos resultam na produção de esporos infecciosos (Fig. 215.3). Atualmente, oito gêneros de microsporídios - Encephalitozoon, Pleistophora, Nosema, Vittaforma, Trachipleistophora, Brachiola, M icrosporidium e Enlerocytozoon - são reconhecidos como causas de doença humana. Embora alguns microsporídios provavelmente sejam causas prevalen­ tes de infecções autolimitadas ou assintomáticas em pacientes imuno­ competentes, pouco se sabe sobre como a microsporidiose é adquirida. A microsporidiose é mais comum em pacientes com Aids, me­ nos comum entre pacientes com outros tipos de imunodeficiência, e rara em hospedeiros imunocompetentes. Em pacientes com Aids, infecções intestinais com Enterocytozoon bieneusi e Encephalolitozoon (antes Septata) intestinalis são reconhecidas como contribuindo para diarréia crônica e consumpção; essas infecções são encontradas em 10-40% dos pacientes com diarréia crônica. Ambos os microrga­ nismos têm sido encontrados nos tratos biliares de pacientes com co­ lecistite. E. intestinalis também pode se disseminar para causar febre, diarréia, sinusite, colangite e bronquiolite. Em pacientes com Aids, Encephalolitozoon hellem tem causado ceratoconjuntivite superficial, bem como sinusite, doença do trato respiratório e infecção dissemi­ nada. Miosite causada por Pleistophora tem sido documentada. Nosema, Vittaforma e M icrosporidium têm causado ceratite do estroma associada a trauma, em pacientes imunocompetentes.

Microsporídios Enterocytozoon bieneusi, Encephalitozoon sp., et a i

Encephalitozoon intestinalis

em células epiteliais, células endoteliais, ou macrófagos

Ingestão presumida ou aquisição respiratória de esporos

no trato gastrintestinal, outras espécies podem invadir o pulmão, ou o olho, ou se disseminar, para causar:

Transmissão de pessoa a pessoa, zoonótica, ou veiculada por alimentos?

Diarréia crônica Colangite Sinusite Bronquite Nefrite Cistite/prostatite Ceratoconjuntivite Encefalite

Células epiteliais do hospedeiro cheias de esporos descarnam para o lume do trato gastrintestinal, respiratório, ou geniturinário

Células descarnadas degeneram; esporos vazam para líquidos corporais

Esporos diagnósticos presentes nas fezes, urina, fluidos respiratórios, líquido cerebrospinal, ou espécimes de vários tecidos Figura 215.3 Ciclo vital dos m icrosporídios. (Reimpressa de RL Guerrant et al: Tropical Infectious Disease: Principies Pathogens and Practice, 2nd ed, 2006, p 1128, com autorização de Elsevier Science.) derivados de fezes de porco em associação com o abate, com o uso de fezes suínas para fertilizante, ou com a contaminação de suprimentos de água por fezes de porco. Os cistos ingeridos liberam trofozoítos, que residem e replicam no intestino grosso. Muitos pacientes permanecem assintomáticos, mas alguns têm diarréia intermitente persistente, e^uns poucos desenvol­ vem disenteria mais fulminante. Em indivíduos sintomáticos, os acha­ dos patológicos no intestino - tanto macroscópicos como microscó­ picos - são semelhantes aos vistos na amebíase, com graus variáveis de invasão da mucosa, necrose focal e ulceração. A balantidíase, ao contrário da amebíase, não se espalha para outros órgãos por via he­ matogênica. O diagnóstico é feito pela detecção da fase de trofozoíto nas fezes ou em amostra de tecido do colo. A tetraciclina (500 mg qua­ tro vezes por dia durante 10 dias) é um agente terapêutico efetivo.

■ OUTROS PROTOZOÁRIOS INTESTINAIS

Infecção por Blastocystis hominis

Balantidíase

Conquanto alguns acreditem que B. h o m in is seja um protozoário ca­ paz de causar doença intestinal, ele permanece um microrganismo de patogenicidade incerta. Alguns pacientes que eliminam B. h o m i­ nis nas fezes são assintomáticos, ao passo que outros têm diarréia e sintomas intestinais associados. A avaliação diligente revela outras causas potenciais de diarréia, bacterianas, virais ou por protozoários, em alguns pacientes mas não todos. Como a patogenicidade de B. h o m in is é incerta, e a terapia para infecção por Blastocystis nem é

B alantidium coli é um protozoário parasita ciliado gran^ m ^ e’ ^ ue P°de Produzir um espectro de doença do intestino grosso análogo à amebíase. O parasita é largamente distribuído no mundo. Como ele infecta porcos, os casos humanos são mais comuns onde há criação de suí­ nos. Os cistos infecciosos podem ser transmitidos de pessoa a pessoa e através da água, mas muitos casos se devem à ingestão de cistos

Infecções Intestinais Causadas por Protozoários...

Os microsporídios são microrganismos Gram-positivos peque­ nos, com esporos maduros medindo 0,5-2 (jim X 1-4 |xm. O diagnós­ tico de infecções por microsporídios em tecidos requer microscopia eletrônica, embora esporos intracelulares possam ser visualizados por microscopia óptica com hematoxilina e eosina, Giemsa, ou coloração de Gram para tecido. Para o diagnóstico de microsporidiose intesti­ nal, coloração tricrômica modificada ou cromotropo 2R, e Uvitex 2B ou coloração fluorescente calcoflúor, revela esporos em esfregaços de fezes ou aspirados duodenais. Terapias definitivas para infecções por microsporídios ainda precisam ser estabelecidas. Para ceratoconjun­ tivite superficial causada por E. hellem , o tratamento tópico com sus­ pensão de fumagilina tem sido promissor (Cap. 208). Para infecções entéricas com E. bieneusi e E. intestinalis em pacientes infectados por HIV, a terapia com albendazol pode ser eficaz (Cap. 208).

1733

específica nem uniformemente efetiva, os pacientes com sintomas intestinais proeminentes devem ser completamente avaliados para outras causas infecciosas de diarréia. Se os sintomas diarreicos asso­ ciados a Blatocystis forem marcantes, ou metronidazol (750 mg 3x/ dia por 10 dias), ou SMX-TMP (160 mg/800 mg 2x/dia por 7 dias), pode ser usado.

Infecção por Dientamoeba fragilis D. fragilis é peculiar entre os protozoários intestinais, em que ela tem uma fase de trofozoíto, mas não de cisto. Não se sabe como os tro ­ fozoítos sobrevivem para transm itir infecção. Quando os sintomas se desenvolvem em pacientes com infecção por D. fragilis, eles ge­ ralmente são leves e incluem diarréia intermitente, dor abdominal e anorexia. O diagnóstico é feito pela detecção de trofozoítos nas fe­ zes; a labilidade dessas formas explica porque a positividade é maior quando as amostras fecais são preservadas imediatamente após a co­ leta. Visto que as taxas de excreção fecal variam, o exame de várias amostras obtidas em dias alternados aumenta a chance de detecção. Iodoquinol (650 mg três vezes por dia por 20 dias), paromomicina (25-35 mg/kg por dia em três doses por 7 dias), metronidazol (500750 mg 3x/dia por 10 dias), ou tetraciclina (500 mg 4x/dia por 10 dias) é apropriado para tratamento.

estrutura para cultura geralmente não está disponível, e a detecção do microrganismo dura de 3-7 dias.

TRATAMENTO

Tricomoníase

O metronidazol, dado ou como uma dose única de 2 g, ou em doses de 500 mg 2x/dia por 7 dias, geralmente é efetivo. O tin i­ dazol (uma dose única de 2 g) também é eficaz. Todos os parcei­ ros sexuais devem ser tratados concomitantemente para prevenir a reinfecção, especialmente pelos homens assintomáticos. Em homens com uretrite sintomática persistente após terapia para uretrite não gonocócica, o tratamento com metronidazol deve ser considerado para possível tricomoníase. Alternativas ao me­ tronidazol para tratamento durante a gravidez não são facilmente disponíveis, embora o uso de supositórios vaginais de 100 mg de clotrimazol à noite por 2 semanas possa curar algumas infecções em mulheres grávidas. A reinfecção frequentemente é responsá­ vel por aparentes falhas de tratamento, mas têm sido encontradas cepas de T. vaginalis exibindo alto nível de resistência ao m etroni­ dazol. O tratamento dessas infecções resistentes com doses orais mais altas, doses parenterais, ou doses orais e vaginais concomi­ tantes, ou com tinidazol, tem sido bem-sucedido.

TRICOMONÍASE Várias espécies de tricomonas podem ser encontradas na boca (em associação com periodontite) e, ocasionalmente, no trato gastrintes­ tinal. Trichomonas vaginalis - um dos protozoários parasitas mais prevalentes nos Estados Unidos - é um patógeno do trato genituriná­ rio, e uma causa importante de vaginite sintomática.

Ciclo vital e epidemiologia T. vaginalis é um microrganismo em forma de pera, ativamente m ó­ vel, que mede cerca de 10 X 7 |xm, replica por fissão binária, e habita o trato genital inferior das mulheres e a uretra e próstata dos homens. Nos Estados Unidos, ela é responsável por ~3 milhões de infecções por ano nas mulheres. Conquanto o microrganismo possa sobrevi­ ver por poucas horas em ambientes úmidos e ser adquirido por con­ tato direto, a transmissão venérea de pessoa a pessoa é responsável por praticamente todos os casos de tricomoníase. Sua prevalência é maior entre pessoas com parceiros sexuais múltiplos, e entre aquelas com outras doenças sexualmente transmitidas (Cap. 130).

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Manifestações clínicas

Doenças Infecciosas

Muitos homens infectados com T. vaginalis são assintomáticos, em­ bora alguns desenvolvam uretrite e uns poucos tenham epididim i­ te ou prostatite. Em contraste, a infecção em mulheres, que tem um período de incubação de 5-28 dias, geralmente é sintomática e se manifesta por secreção vaginal mal cheirosa (frequentemente ama­ relo), eritema e prurido vulvar, disúria ou polaciúria (em 30-50% das pacientes), e dispareunia. Essas manifestações, entretanto, não distinguem claramente a tricomoníase de outros tipos de vaginite infecciosa.

Diagnóstico A detecção de tricomonas móveis por exame microscópico de mon­ tagens úmidas de lâminas de secreções vaginais ou prostáticas tem sido o meio convencional de diagnóstico. Embora essa abordagem propicie um diagnóstico imediato, sua sensibilidade para a detecção de T. vaginalis é de apenas -50-60% em avaliações rotineiras de se­ creções vaginais. A coloração de anticorpo fluorescente direto é mais sensível (70-90%) do que os exames de montagens úmidas. T. vagina­ lis pode ser recuperada da uretra tanto de homens como de mulheres, e é detectável no sexo masculino depois de massagem prostática. A cultura do parasita é o meio de detecção mais sensível; contudo, a

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SEÇÃ019

Infecções Causadas por Helmintos

CAPÍ T ULO 2 1 6 ^

Triquinelose e Outras Infecções Teciduais por Nematódeos Peter F. W eller Os nematódeos são vermes cilíndricos alongados, simétricos. Os nematódeos parasitas de significância médica podem ser classifi­ cados amplamente como predominantemente intestinais ou te­ ciduais. Este capítulo cobre os nematódeos teciduais que causam triquinelose, larva migrans visceral e ocular, larva migrans cutânea, angiostrongilíase e gnatostomíase. Todas essas infecções zoonóticas resultam de exposição incidental a nematódeos infecciosos. Os sintomas clínicos dessas infecções se devem largamente a estágios larvares invasivos que (exceto no caso da Trichinella) não atingem a maturidade em humanos.

transformação radical na arquitetura da célula muscular. Embora as respostas imunes do hospedeiro possam ajudar a expelir vermes adultos do intestino, elas têm pouco efeito sobre as larvas habitantes de músculos. A triquinelose humana frequentemente é causada pela inges­ tão de produtos suínos infectados, e, assim, pode ocorrer em qua­ se qualquer lugar onde a carne de porcos domésticos ou selvagens seja comida. A triquinelose humana também pode ser adquirida por meio da carne de outros animais, inclusive cães (em partes da Ásia e África), cavalos (na Itália e França), e ursos e morsas (em regiões setentrionais). Embora o gado (sendo herbívoro) não seja hospedeiro natural de Trichinella, a carne bovina tem sido implicada em surtos, quando contaminada ou adulterada com carne de porco triquinosa. Leis que proíbem a alimentação de porcos com lixo não cozido têm reduzido bastante a transmissão de triquinelose nos Estados Unidos. Cerca de 12 casos de triquinelose são relatados anualmente nesse país, mas a maioria dos casos leves fica sem diagnóstico. Surtos re­ centes nos EUA e Canadá têm sido atribuídos ao consumo de carne de caças (especialmente carne de urso) e, menos frequentemente, de carne de porco.

Patogênese e manifestações clínicas TRIQUINELOSE A triquinelose se desenvolve depois da ingestão de carne contendo cistos de Trichinella (p. ex., carne de porco ou outra carne de um car­ nívoro). Embora a maioria das infecções seja leve e assintomática, as infecções maciças podem causar enterite grave, edema periorbitário, miosite e (de modo pouco freqüente) morte.

Os sintomas clínicos da triquinelose surgem das fases sucessivas de invasão entérica pelo parasita, migração larvária e encistamento em músculos (Fig. 216.1). A maioria das infecções leves (aquelas com < 10 larvas por grama de músculo) é assintomática, ao passo que as in ­ fecções maciças (que podem envolver > 50 larvas por grama de mús­ culo) são potencialmente fatais. A invasão do intestino por grande número de parasitas ocasionalmente provoca diarréia durante a pri-

Ciclo vital e epidemiologia O ito espécies de Trichinella são reconhecidas como cau­ sas de infecção em seres hu­ manos. Duas espécies são distribuídas mundialmente: T. spiralis, que é en­ contrada em uma grande variedade de animais carnívoros e onívoros, e T. pseudospiralis, que é encontrada em mamíferos e aves. T. nativa está presente em regiões do Á rtico e infecta ursos; T. nelsoni é encontrada na África Oriental equato­ rial, onde é comum entre felinos pre­ dadores e em comedores de carniça, tais como hienas e porcos do mato; e T. britovi é encontrada na Europa, África Ocidental e Ásia Ocidental entre carní­ voros, mas não em suínos domésticos. T. murrelli está presente em animais de caça da América do Norte. Depois do consumo humano de carne contaminada com Trichinella, as larvas encistadas são liberadas por áci­ do digestivo e proteases (Fig. 216.1). As larvas invadem a mucosa do intes­ tino delgado e amadurecem em vermes adultos. Depois de ~1 semana, os ver­ mes fêmeas liberam larvas recém-nas­ cidas que migram através da circulação para músculos estriados. As larvas de todas as espécies, exceto T. pseudospi­ ralis, T. papuae e T. zimbabwensis, en­ tão se encistam pela indução de uma

As larvas migram, penetram músculos estriados, residem em “células-berçário”, e encistam,* causando:

As larvas são liberadas no estômago e amadurecem em adultos ao longo de 1-2 semanas no intestino delgado, causando:

\

Dor muscular, febre, edema periorbitário, eosinofilia, dano ocasional do SNC ou cardíaco

Irritação e cólicas abdominais leves, ou mesmo diarréia

Ciclo semelhante (como nos humanos) em suínos ou outros carnívoros (ratos, ursos, raposas, cães, ou cavalos) * T. papuae, T. zimbabwensis e T. pseudospiralis não encistam

ingeridas na carne mal cozida de porco, javali, cavalo, ou urso

Figura 216.1 Ciclo v ita l de Trichinella s p ira lis (cosmopolita); nelsoni (África equatorial); britovi (Europa, África Oriental, Ásia Oriental); nativa (Ártico); murrelli (América do Norte); papuae (Papua-Nova Guiné); zimbabwensis (Tan­ zânia); e pseudospiralis (cosmopolita). SNC, sistema nervoso central. [Reimpressa de Guerrant RL et al (eds): Tropical Infectious Diseases: Principies, Pathogens and Practice, 2nd ed,p 12 18 .© 2006, com autorização de Elsevier Science.]

CD

co r-+OQ_ CD O CO

1735

meira semana após a infecção. Dor abdominal, obstipação, náusea, ou vômitos também podem ser proeminentes. Os sintomas devidos à migração larvária e invasão muscular começam a aparecer na segunda semana depois da infecção. A m i­ gração das larvas de Trichinella provocam uma reação acentuada de hipersensibilidade local e sistêmica, com febre e hipereosinofilia. Edema periorbitário e facial é comum, assim como hemorragias subconjuntivais, na retina e leitos ungueais (hemorragias em “esti­ lhaço” ). Um exantema maculopapular, cefaleia, tosse, dispnéia, ou disfagia às vezes se desenvolvem. Miocardite com taquiarritmias ou insuficiência cardíaca - e, menos comumente, encefalite ou pneumo­ nite - podem surgir, e são responsáveis pela maioria das mortes de pacientes com triquinelose. Com o encistamento das larvas em músculos 2-3 semanas de­ pois da infecção, desenvolvem-se sintomas de miosite com mialgias, edema muscular e fraqueza, geralmente se superpondo a reações inflamatórias às larvas migrantes. Os grupos musculares mais co­ mumente envolvidos envolvem os músculos extraoculares; o bíceps; e os músculos da mandíbula, pescoço, região lombar e diafragma. Atingindo o pico ~3 semanas depois da infecção, os sintomas só regridem gradualmente durante uma convalescença prolongada. Infecções incomuns com T. pseudospiralis, cujas larvas não se encapsulam em músculos, provocam uma enfermidade prolongada semelhante à polimiosite.

QUADRO 216.1 nematódeos

Terapia das infecções teciduais por

Infecção

Gravidade

Triquinelose

Tratamento

Leve

De suporte

Moderada

Albendazol (400 mg 2x/dia x 8-14 dias) ou Mebendazol (200-400 mg 3x/dia x 3 dias, então 400 mg 3x/dia x 8-14 dias)

Larva migrans visceral

Grave

Acrescentar glicocorticoides (p. ex., prednisona, 1 mg/kg/dia x 5 dias

Leve a moderada

De suporte

Grave

Glicocorticoides (como acima)

Ocular

Não totalmente definido; albendazol (800 mg 2x/dia para adultos, 400 mg 2x/dia para crianças) com glicocorticoides x 5-20 dias tem sido efetivo

Larva migrans cutânea

Ivermectina (dose única, 200 (xg/ kg) ou Albendazol (200 mg 2x/dia x 3 dias)

Achados laboratoriais e diagnóstico Eosinofilia sanguínea se desenvolve em > 90% dos pacientes com triquinelose prolongada, e pode atingir o auge em um nível de > 50% 2-4 semanas após a infecção. Níveis séricos de enzimas mus­ culares, inclusive creatina fosfoquinase, estão elevados na maioria dos pacientes sintomáticos. Os pacientes devem ser interrogados m i­ nuciosamente sobre seu consumo de carne de porco ou de animais selvagens, e sobre doença em outros indivíduos que comeram da mesma carne. Um diagnóstico clínico presuntivo pode ser baseado em febre, eosinofilia, edema periorbitário e mialgias depois de uma refeição suspeita. Um aumento do título de anticorpo específico ao parasita, que geralmente não ocorre até depois da terceira semana de infecção, confirma o diagnóstico. Alternativamente, um diagnóstico definitivo requer biópsia cirúrgica de pelo menos 1 g de músculo envolvido; os resultados positivos são mais altos perto das inserções de tendões. O tecido muscular fresco deve ser com prim ido entre lâ­ minas de vidro e examinado ao microscópio (Fig. 216.2), porque as larvas podem não ser vistas pelo exame apenas de cortes histopato­ lógicos de rotina.

Angiostrongilíase

Leve a moderada

De suporte

Grave

Glicocorticoides (como acima)

Gnatostomíase

Ivermectina (200 mg/kg por dia x 2 dias) ou Albendazol (400 mg 2x/dia x 21 dias)

TRATAMENTO

Triquinelose

A maioria dos pacientes com infecções leves se recupera sem problemas com repouso ao leito, antitérmicos e analgésicos. G li­ cocorticoides, como a prednisona (Quadro 216.1), são benéficos para miosite grave e miocardite. O mebendazol e o albendazol são ativos contra as fases entéricas do parasita, mas sua eficácia contra larvas encistadas não tem sido demonstrada conclusivamente.

Prevenção As larvas podem ser mortas pela cocção da carne de porco até que não esteja mais rósea, ou pelo congelamento da mesma a -15°C por 3 semanas. Entretanto, no Á rtico as larvas de T. nativa na carne de morsa ou urso são relativamente resistentes e podem permanecer v i­ áveis a despeito do congelamento. ^

LARVA MIGRANS VISCERAL E OCULAR

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Figura 216.2

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Larva de Trichinella encistada em uma cápsula hialinizada ca­

racterística em tecido muscular estriado. (Foto/Wadsworth Center, New York State Department of Health. Reimpressa de MMWR 53:606,2004; domínio público.)

A larva migrans visceral é uma síndrome causada por nematódeos que normalmente são parasitas de espécies de hospedeiros não hu­ manos. Em seres humanos, as larvas desses nematódeos não se de­ senvolvem em vermes adultos, mas em vez disso migram por meio dos tecidos do hospedeiro e provocam inflamação eosinofílica. A forma mais comum de larva migrans visceral é a toxocaríase, causada por larvas do ascarídeo canino, Toxocara canis; a síndrome deve-se menos comumente ao ascarídeo felino, T. cati, e menos comumente ainda ao ascarídeo de porcos, Ascaris suum . Casos raros com menin­ goencefalite eosinofílica têm sido causados pelo ascarídeo do guaxinim, Baylisascaris procyonis.

Ciclo vital e epidemiologia O nematelminto canino T. canis é distribuído mundialmen­ te entre cães. A ingestão de ovos infecciosos por cães é se­

guida pela liberação de larvas de Toxocara, que penetram a parede intestinal e migram por via intravascular para os tecidos caninos, onde a maioria permanece em um estado de parada do desenvolvi­ mento. Durante a gravidez, algumas larvas retomam a migração em cadelas, e infectam os cãezinhos no período pré-natal (por meio de transmissão transplacentária), ou depois do nascimento (através da amamentação). Assim, nas cadelas lactantes e nos cãezinhos, as lar­ vas retornam ao trato intestinal e se desenvolvem em vermes adultos, os quais produzem ovos que são liberados nas fezes. Os ovos devem embrionar durante várias semanas para se tornar infecciosos. Os se­ res humanos adquirem toxocaríase principalmente pela ingestão de solo contaminado com fezes de cãezinhos que contêm ovos infeccio­ sos de T. canis. A larva migrans visceral é mais comum entre crianças que habitualmente comem sujeiras.

Patogênese e manifestações clínicas A doença clínica aflige mais comumente crianças pré-escolares. De­ pois que seres humanos ingerem ovos de Toxocara, as larvas incubam e penetram a mucosa intestinal, da qual são carreadas pela circulação a uma ampla variedade de órgãos e tecidos. As larvas invadem o fí­ gado, pulmões, sistema nervoso central (SNC) e outros sítios, provo­ cando respostas granulomatosas eosinofílicas locais intensas. O grau de doença clínica depende do número de larvas e da distribuição nos tecidos, de reinfecção e das respostas imunes do hospedeiro. A maioria das infecções leves é assintomática, e pode se manifestar so­ mente por eosinofilia no sangue. Os sintomas característicos de lar­ va migrans visceral incluem febre, mal-estar geral, anorexia e perda de peso, tosse, sibilos e erupções cutâneas. Hepatoesplenomegalia é comum. Essas manifestações frequentemente são acompanhadas de eosinofilia periférica extraordinária, que pode se aproximar de 90%. De modo incomum, convulsões ou transtornos comportamentais se desenvolvem. Os raros óbitos se devem a envolvimento grave neuro­ lógico, pneumônico, ou miocárdico. A forma ocular da síndrome de larva migrans ocorre quando larvas de Toxocara invadem o olho. Uma massa granulomatosa eosi­ nofílica, mais comumente no polo posterior da retina, se desenvolve em volta da larva aprisionada. A lesão retiniana pode simular um re­ tinoblastoma no aspecto, e o diagnóstico errôneo da últim a condição pode levar a enucleação desnecessária. O espectro do envolvimento ocular também inclui endoftalmite, uveíte e coriorretinite. Distúrbios visuais unilaterais, estrabismo e dor ocular são os sintomas de apre­ sentação mais comuns. Em contraste com a larva migrans visceral, a toxocaríase ocular geralmente se desenvolve em crianças maiores ou adultos jovens, sem história de perversão do apetite; esses pacientes raramente têm eosinofilia ou manifestações viscerais.

TRATAMENTO

Larva migrans visceral e ocular

A grande m aioria das infecções por Toxocara é autolimitada, e resolve sem terapia específica. Em pacientes com envolvimen­ to miocárdico, do SNC, ou pulm onar grave, glicocorticoides podem ser empregados para reduzir as complicações in fla ­ matórias. Não tem sido demonstrado conclusivamente que os fármacos anti-helmínticos disponíveis, inclusive mebendazol e albendazol, alterem a evolução da larva migrans. As medidas de controle incluem a proibição de excrementos de cães em par­ ques públicos e playgrounds, vermifugação de cães e prevenção

LARVA MIGRANS CUTANEA A larva migrans cutânea (“bicho geográfico” ) é uma erupção cutânea serpiginosa causada pelas larvas cavadoras de túneis de ancilostomídeos de animais, geralmente o verme do cão e do gato, Ancylostoma braziliense. As larvas eclodem de ovos eliminados nas fezes de cães e gatos, e amadurecem no solo. Os seres humanos se tornam infecta­ dos depois do contato da pele com o solo em áreas freqüentadas por cachorros e gatos, tais como sob os pórticos de casas. A larva migrans cutânea é prevalente entre crianças e viajantes em regiões com climas úmidos e quentes, inclusive o Sudeste dos Estados Unidos.* Depois que as larvas penetram a pele, formam-se lesões e ri­ tematosas ao longo dos tratos tortuosos de sua migração através da junção derme-epiderme; as larvas avançam vários centímetros em um dia. As lesões intensamente pruriginosas podem ocorrer em qualquer parte do corpo, e podem ser numerosas se o paciente houver se deitado no chão. Vesículas e bolhas podem se form ar mais tarde. As larvas dos ancilostomídeos de animais não amadu­ recem nos seres humanos, e, sem tratamento, morrerão depois de um intervalo que varia de semanas a um par de meses, com re­ solução das lesões cutâneas. O diagnóstico é feito clinicamente. Biópsias de pele só raramente detectam larvas para o diagnóstico. Os sintomas podem ser aliviados por ivermectina ou albendazol (Quadro 216.1).

ANGIOSTRONGILIASE Angiostrongylus cantonensis, o verme pulmonar do rato, é a causa mais comum de meningite eosinofílica humana (Fig. 216.3).

Ciclo vital e epidemiologia Essa infecção ocorre principalmente no Sudeste Asiático e na Bacia do Pacífico, mas tem se espalhado a outras áreas do mundo. As larvas de A. cantonensis produzidas por ver­ mes adultos no pulmão do rato migram para o trato gastrintestinal e são expelidas com as fezes. Elas se desenvolvem em larvas infectantes dentro de caramujos terrestres e lesmas. Os seres humanos adquirem a infecção ingerindo moluscos infectados crus; hortaliças contamina­ das por secreção de molusco; ou caranguejos, camarões de água doce e certos peixes marinhos que tenham comido moluscos infectados. Então, as larvas migram para o cérebro.

•

Patogênese e manifestações clínicas Os parasitas acabam morrendo no SNC, mas não antes de iniciar conseqüências patológicas que, em infecções maciças, podem resul­ tar em seqüelas neurológicas permanentes ou morte. As larvas m i­ grantes causam inflamação eosinofílica local acentuada e hemorra­ gia, com necrose subsequente e formação de granulomas em volta dos vermes moribundos. Os sintomas clínicos se desenvolvem 2-35 dias depois da ingestão das larvas. Os pacientes geralmente se apre­ sentam com uma cefaleia insidiosa ou abrupta excruciante, frontal, occipital, ou bitemporal. Rigidez de nuca, náusea e vômitos e pares­ tesias também são comuns. Febre, paralisias de nervos cranianos e extraoculares, convulsões, paralisia e letargia são incomuns.

Achados laboratoriais O exame do líquido cerebrospinal (LCS) é mandatório em casos suspeitos, e geralmente revela uma pressão de abertura elevada, uma contagem de leucócitos de 150-2.000/p.L, e uma pleocitose eosinofílica de > 20%. A concentração de proteína geralmente está aumentada, e o nível de glicose é normal. As larvas de A. cantonen­ sis só são vistas no LCS raramente. Eosinofilia no sangue periférico

Triquinelose e Outras Infecções Teciduais por Nematódeos

Diagnóstico Além da eosinofilia, leucocitose e hipergamaglobulinemia podem ser evidentes. Infiltrados pulmonares transitórios são aparentes nas radiografias de tórax de cerca de metade dos pacientes com sintomas de pneumonite. O diagnóstico clínico pode ser confirmado por um ensaio imunoabsorvente ligado a enzima para anticorpos a Toxocara. O exame parasitológico de fezes, embora importante na avaliação de eosinofilia não explicada, não tem valor na toxocaríase, pois as larvas não se desenvolvem em vermes adultos produtores de ovos nos seres humanos.

dos distúrbios do apetite em crianças. O tratamento da doença ocular não está completamente definido, mas a administração de albendazol em conjunto com glicocorticoides tem sido efeti­ va (Quadro 216.1).

N. de T.: No Brasil, a transmissão é mais comum em praias e gramados.

1737

V peixes, rãs, enguias, serpentes, galinhas e patos) que tenham ingerido Cyclops infectado, ou outro hos­ pedeiro intermediário secundário infectado. Os se­ res humanos adquirem a infecção comendo peixes ou aves domésticas, crus ou mal cozidos. Pratos de peixe cru, tais como so m fa k , na Tailândia, e sashimi, no Japão, são responsáveis por muitos casos de gnatostomíase humana. Alguns casos na Tailândia resultam da prática local de aplicar carne de rã ou serpente como um emplastro.

| M eningite eosinofílica [

A dulto na artéria pulm onar produz ovos férteis; larvas eclodem , penetram arteríolas, migram brônquios acima, e são tossidas para a boca, deglutidas e elim inadas nas fezes.

Patogênese e manifestações clínicas

Os sintomas clínicos se devem à migração aberrante de uma larva única para dentro de tecidos cutâ­ neos, viscerais, neurais, ou oculares. Depois da in ­ vasão, a migração larvária pode causar inflamação local, com dor, tosse, ou hematúria, acompanhada de febre e eosinofilia. Edemas migratórios doloro­ sos, pruriginosos, podem se desenvolver na pele, particularmente nas extremidades distais ou área Larvas de 3o estágio (consumidas periorbitária. Os edemas cutâneos geralmente du­ em caram ujos ou secreção) Larvas consum idas por caram ujo penetram intestino, vão para SNC ram ~ 1 semana, mas frequentemente recorrem, de terrestre/lesm a (Achatina fulica) (então pulm ão no rato) forma intermitente, ao longo de muitos anos. A in ­ vasão larvária do olho pode provocar uma resposta Figura 216.3 Ciclo vital de Angiostrongylus cantonensis (verme pulmonar do rato), encontra­ inflamatória que ameaça a visão. A invasão do SNC do no Sudeste Asiático, Ilhas do Pacífico, Cuba, Austrália, Japão, China, Maurícia, e portos dos EUA. SNC, resulta em meningite eosinofílica com mieloencesistema nervoso central. [Reimpressa de Guerrant RL et al (eds): Tropical Infectious Diseases: Principies, falite, uma complicação séria devido a migração Pathogens and Practice, 2nd ed, p 1225. © 2006, com autorização de Elsevier Science.] larvária ascendente ao longo de um grande feixe nervoso. Caracteristicamente, os pacientes se apre­ sentam com dor radicular agonizante e parestesias pode ser leve. O diagnóstico geralmente baseia-se na apresentação no tronco ou em um membro, que são seguidas em tempo curto por clínica de meningite eosinofílica, juntamente com uma história epi­ paraplegia. O envolvimento cerebral, com hemorragias focais e des­ demiológica compatível. truição tecidual, frequentemente é fatal.

Diagnóstico e tratamento TRATAMENTO

Angiostrongilíase

Doenças Infecciosas

A quimioterapia específica não é benéfica na angiostrongilíase; agentes larvicidas podem exacerbar as lesões inflamatórias cere­ brais. O manejo consiste em medidas de suporte, inclusive ad­ ministração de analgésicos, sedativos e - em casos graves - g li­ cocorticoides (Quadro 216.1). Punções lombares repetidas com remoção de LCS podem aliviar os sintomas. Na maioria dos pa­ cientes, a angiostrongilíase cerebral tem um curso autolimitado, e a recuperação é completa. A infecção pode ser prevenida pela cocção adequada de caramujos, caranguejos e pitus, e pela inspe­ ção de hortaliças quanto à infestação por moluscos. Outras causas parasitárias ou fúngicas de meningite eosinofílica em áreas endê­ micas podem incluir gnatostomíase (ver adiante), paragonimíase (Cap. 219), esquistossomose (Cap. 219), neurocisticercose (Cap. 220) e coccidioidomicose (Cap. 200).

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GNATOSTOMÍASE A infecção de tecidos humanos com larvas de Gnathostoma spinigerum pode causar meningoencefalite eosinofílica, edemas cutâneos migratórios, ou tumorações invasivas do olho e órgãos viscerais.

Ciclo vital e epidemiologia A gnatostomíase humana ocorre em muitos países, e é en­ dêmica notavelmente no Sudeste Asiático e partes da China e Japão. Na natureza, os vermes adultos maduros parasitam o trato gastrintestinal de cães e gatos. Larvas de prim eiro estágio eclodem de ovos eliminados dentro de água e são ingeridas por espé­ cies de Cyclops (pulgas d’ água). As larvas infecciosas de terceiro está­ gio se desenvolvem na carne de muitas espécies de animais (inclusive

1738

Os edemas migratórios cutâneos com acentuada eosinofilia peri­ férica, apoiados por uma história geográfica e dietética apropria­ da, constituem uma base adequada para um diagnóstico clínico de gnatostomíase. Entretanto, os pacientes podem se apresentar com envolvimento ocular ou cerebrospinal sem edemas cutâneos prece­ dentes. No últim o caso, a pleocitose eosinofílica é demonstrável (ge­ ralmente com LCS hemorrágico ou xantocrômico), mas os vermes quase nunca são recuperados de LCS. A remoção cirúrgica do para­ sita do tecido subcutâneo ou ocular, embora raramente factível, tanto é diagnostica como terapêutica. Albendazol ou ivermectina podem ser úteis ( Q u a d r o 2 1 6 .1 ). No presente, o envolvimento cerebrospi­ nal é tratado com medidas de suporte e, geralmente, com um curso de glicocorticoides. A gnatostomíase pode ser prevenida pela cocção adequada de peixes e aves domésticas em áreas endêmicas.

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CAPÍ T ULO

217

assintomática. A doença clínica origina-se da migração de larvas nos pulmões, ou dos efeitos dos vermes adultos nos intestinos.

Ciclo vital

Infecções por Nematódeos Intestinais Peter F. W eller Thomas B. Nutman

ASCAR1DIASE O A. lumbricoides é o maior parasita nematódeo intestinal dos seres humanos, alcançando até 40 cm de comprimento. A maioria dos in ­ divíduos infectados apresenta cargas baixas de vermes e se mostra

Epidemiologia O Ascaris encontra-se amplamente distribuído nas regiões tropicais e subtropicais, bem como em outras áreas úmidas, como o Sudeste rural dos EUA. Em geral, a transmissão ocorre por meio do solo contaminado por fezes e se deve à falta de instalações sanitárias, ou ao uso de esterco humano como fertilizante. Com sua propensão à transmissão fecal da mão para a boca, as crian­ ças menores são mais afetadas. A infecção fora de áreas endêmicas, embora incomum, pode ocorrer quando ovos em hortaliças trans­ portadas são ingeridos.

•

Manifestações clínicas Durante a fase pulmonar de migração das larvas, cerca de 9 a 12 dias depois da ingestão dos ovos, os pacientes podem desenvolver tosse seca irrita tiva e desconforto subesternal em queimação, agravado pela tosse ou inspiração profunda. Dispnéia e escarro tinto de sangue são menos comuns. Em geral, há febre. A eosinofilia surge durante essa fase sintomática e dim inu i lentamente durante semanas. A ra­ diografia de tórax pode revelar evidências de pneumonite eosinofíli­ ca (síndrome de Lõffler), com infiltrados arredondados que medem alguns milímetros a vários centímetros. Esses infiltrados podem ser transitórios e intermitentes, desaparecendo depois de várias semanas. Onde ocorre a transmissão sazonal do parasita, a pneumonite sazo­ nal com eosinofilia pode acometer hospedeiros previamente infecta­ dos e sensibilizados. Nas infecções estabelecidas, os vermes'adultos no intestino del­ gado geralmente não causam sintomas. Nas infecções maciças, p rin ­ cipalmente em crianças, um grande bolo de vermes emaranhados pode provocar dor e obstrução do intestino delgado, às vezes com­ plicada por perfuração, invaginação, ou vólvulo. Vermes isolados po­ dem causar doença quando migram para dentro de locais aberrantes. Um grande verme pode penetrar e ocluir a árvore biliar, provocando cólica biliar, colecistite, colangite, pancreatite ou (raramente) absces­ sos intra-hepáticos. A migração de um verme adulto para cima, até o esôfago, pode provocar tosse e a expulsão oral do verme. Em áreas altamente endêmicas, a ascaridíase intestinal e a biliar podem rivali­ zar com a apendicite aguda e com os cálculos biliares como causas de abdome agudo cirúrgico.

Infecções por Nematódeos Intestinais

Mais de um bilhão de pessoas no mundo inteiro se infecta com uma ou mais espécies de nematódeos intestinais. O Quadro 210.1 resu­ me os aspectos biológicos e clínicos das infecções decorrentes dos principais nematódeos parasitários intestinais. Esses parasitas são mais comuns em regiões com saneamento fecal precário, particu­ larmente em países pobres em recursos nos trópicos e subtrópicos, mas também têm sido verificados com frequência cada vez maior entre imigrantes e refugiados em países ricos. Embora as infecções por nematódeos não costumem ser fatais, elas contribuem para a desnutrição e redução da capacidade de trabalho. Um aspecto in ­ teressante é que essas infecções helmínticas podem proteger alguns indivíduos contra doenças alérgicas. Os seres humanos às vezes são infectados por parasitas nematódeos que ordinariamente infectam animais; tais infecções zoonóticas causam doenças como a tricos­ trongilíase, anisaquíase, capilaríase e angiostrongilíase abdominal. Os nematódeos intestinais são vermes cilíndricos, cujo com pri­ mento varia de 1 mm a muitos centímetros quando adultos ( Q u a ­ d r o 2 1 7 .1 ) . Seus ciclos vitais são complexos e altamente variados; algumas espécies, como Strongyloides stercoralis e Enterobius vermicularis, podem ser transmitidas diretamente de uma pessoa para outra, enquanto outras, como Ascaris lumbricoides, Necator americanus e A ncylostom a duodenale, necessitam de uma fase no solo para seu desenvolvimento. Como a m aioria dos parasitos helmínticos não se autorreplica, a aquisição de uma carga intensa de ver­ mes adultos exige a exposição repetida ao parasita em seu estágio infeccioso, quer como larva, quer como ovo. Daí, a doença clínica, ao contrário da infecção assintomática, geralmente se desenvolve apenas com a residência prolongada em uma área endêmica, e, está relacionada com a intensidade da infecção. Nas pessoas com n u tri­ ção marginal, as infecções intestinais por helmintos podem com­ prometer o crescimento e desenvolvimento. A eosinofilia e os níveis séricos elevados de IgE são aspectos de muitas infecções por hel­ mintos e, quando não explicados, sempre devem levar a uma pes­ quisa imediata por helmintos intestinais. Uma imunidade protetora significativa contra os nematódeos intestinais parece não se desen­ volver em seres humanos, embora os mecanismos de evasão imune do parasita e as respostas imunes dos hospedeiros a essas infecções não tenham sido elucidados em detalhes.

Os vermes adultos vivem na luz do intestino delgado. As fêmeas maduras de Ascaris são extraordinariamente férteis, cada qual pro­ duzindo até 240.000 ovos por dia, eliminados nas fezes. Os ovos de Ascaris, notavelmente resistentes aos estresses ambientais, tornam-se infecciosos depois de várias semanas de maturação no solo e podem permanecer infecciosos por anos. Depois que os ovos infecciosos são deglutidos, as larvas liberadas no intestino invadem a mucosa, m i­ gram por meio da circulação até os pulmões, penetram os alvéolos, ascendem pela árvore brônquica e retornam - por deglutição - ao intestino delgado, onde se desenvolvem em vermes adultos. Passam-se cerca de 2 a 3 meses entre a infecção inicial e a produção de ovos. Os vermes adultos vivem por 1 a 2 anos.

1739

QUADRO 217.1

Principais nematódeos humanos que parasitam o intestino Nematódeo parasita Trichuris trichiura

Enterobius vermicularis

Strongyloides stercoralis

(verme-chicote)

(oxiúros)

576

100

604

209

Mundial

Regiões quentes e úmidas

Regiões quentes e úmidas

Mundial

Mundial

Ovo

Larva filariforme

Larva filariforme

Ovo

Ovo

Oral

Oral

Ascaris lumbricoides

Necator americanus, Ancylostoma duodenale

Característica

(lombriga)

(ancilóstomos)

Prevalência global em humanos (milhões)

807

Áreas endêmicas Estágio infectante Via de infecção

Oral

Percutânea

Percutânea ou autoinfecção

Localização gastrintestinal dos vermes

Luz do jejuno

Mucosa do jejuno

Mucosa do intestino delgado

Ceco, mucosa do colo

Ceco, apêndice

Tamanho do verme adulto

15 a 40 cm

7 a 12 mm

2 mm

30 a 50 mm

8a13mm (fêmea)

Passagem pulmonar de larvas

Sim

Sim

Sim

Não

Não

Período de incubação3 (dias)

60 a 75

40 a 100

17 a 28

70 a 90

35 a 45

Longevidade

1 ano

N. americanus. 2 a 5 anos; A. duodenale. 6 a 8 anos

Décadas (devido à autoinfecção)

5 anos

2 meses

Fecundidade (ovos/dia/ vermes)

240.000

N. americanus. 4.000 a 10.000; A. duodenale: 10.000 a 25.000

5.000 a 10.000

3.000 a 7.000

2.000

Principais sintomas

Raramente obstrução gastrintestinal ou biliar

Anemia ferropriva nas infecções maciças

Sintomas gastrintestinais; má absorção ou sepse na hiperinfecção

Sintomas gastrintestinais, anemia

Prurido perianal

Estágio diagnóstico

Ovos nas fezes

Ovos em fezes frescas, larvas em fezes antigas

Larvas nas fezes ou no aspirado duodenal; escarro na hiperinfecção

Ovos nas fezes

Ovos da pele perianal em fita adesiva

Mebendazol

Mebendazol

1. Ivermectina

Mebendazol

Mebendazol

Albendazol

Pamoato de pirantel

2. Albendazol

Albendazol

Pamoato de pirantel

Tratamento

Pamoato de pirantel

Ivermectina

Albendazol

Albendazol

Ivermectina Nitazoxanida sTempo decorrido desde a infecção pelo ovo até a produção da fêmea adulta.

Achados laboratoriais A maioria dos casos de ascaridíase pode ser diagnosticada pela detec­ ção microscópica dos ovos característicos de Ascaris (65 por 45 |xm) nas amostras fecais. Ocasionalmente, pacientes se consultam após terem eliminado um verme adulto - identificável por seu tamanho grande e superfície lisa de cor creme - nas fezes ou por meio da boca ou do nariz. Durante a fase migratória transpulmonar inicial, quando ocorre a pneumonite eosinofílica, as larvas podem ser encontradas no escarro ou em aspirados gástricos antes que os ovos que confir­ mam o diagnóstico surjam nas fezes. A eosinofilia, proeminente du­ rante esse estágio inicial, geralmente dim inu i para níveis mínimos na infecção estabelecida. Os vermes adultos podem ser visualizados, ocasionalmente de maneira acidental, em exames contrastados do trato gastrintestinal. Uma radiografia simples de abdome pode reve­ lar massas de vermes nas alças intestinais cheias de gás, em pacientes com obstrução intestinal. Os vermes pancreatobiliares podem ser de­ tectados por ultrassonografia e colangiopancreatografia retrógrada endoscópica; o últim o método também foi empregado para extrair vermes do tipo Ascaris do trato biliar.

TRATAMENTO

mg em dose única) ou a ivermectina (150 a 200 |xg/kg em dose única) são eficazes. Contudo, essas medicações são contraindicadas na gravidez. O pamoato de pirantel (11 mg/kg em dose única; máximo de 1 g) é seguro na gestação. A nitazoxanida (7,5 mg/ kg em dose única; máximo, 500 mg) também tem sido usada na ascaridíase. Diarréia leve e dor abdominal são efeitos colaterais incomuns desses agentes. A obstrução intestinal parcial deve ser tratada com aspiração nasogástrica, hidratação intravenosa e instilação de piperazina por sonda nasogástrica, mas^ a obstrução completa e suas graves complicações exigem intervenção cirú r­ gica imediata.

ANCIL0ST0M0SE Duas espécies de ancilóstomos (A. duodenale e N. americanus) são responsáveis pelas infecções humanas. A maioria dos indivíduos in ­ fectados é assintomática. A ancilostomose desenvolve-se a partir de uma combinação de fatores - uma carga maciça de vermes, duração prolongada da infecção e ingestão inadequada de ferro -, e resulta em anemia ferropriva bem como, às vezes, hipoproteinemia.

Ascaridíase Ciclo vital

A ascaridíase sempre deve ser tratada para evitar as complicações potencialmente graves. O albendazol (400 mg em dose única), o mebendazol (100 mg duas vezes por dia durante 3 dias, ou 500

Os ancilóstomos adultos, com aproximadamente 1 cm de com pri­ mento, utilizam os dentes bucais (Ancylostom a) ou placas cortantes (Necator) para se fixar na mucosa do intestino delgado e sugar sangue

(0,2 mL/dia durante a fase de Ancylostoma adulto) e líquido inters­ ticial. Os ancilóstomos adultos produzem milhares de ovos diaria­ mente, depositados com as fezes no solo, dos quais as larvas rabditiformes eclodem e se desenvolvem durante um período de 1 semana em larvas filariformes infecciosas, que penetram a pele e alcançam os pulmões por meio da corrente sanguínea. Aí, as larvas invadem os alvéolos e ascendem pelas vias respiratórias antes de serem deglutidas e atingir o intestino delgado. O período evolutivo desde a invasão cutânea até o aparecimento dos ovos nas fezes é de 6 a 8 semanas, po­ rém pode ser mais demorado no caso do A. duodenale, cujas larvas, quando deglutidas, podem sobreviver e se desenvolver diretamente na mucosa intestinal. Os ancilóstomos adultos podem sobreviver du­ rante uma década, mas em geral vivem cerca de 6 a 8 anos, no caso do A. duodenale, e 2 a 5 anos, no do N. americanus.

Ancylostom a caninum e A ncylostom a braziliense O A. caninum , ancilostomídeo do cão, foi identificado como uma causa de enterite eosinofílica humana, especialmente no Nordes­ te da Austrália. Nessa infecção zoonótica, os ancilóstomos adul­ tos fixam-se no intestino delgado (onde podem ser visualizados à endoscopia) e provocam dor abdom inal, bem como intensa eosinofilia local. O tratamento com mebendazol (100 mg 2x/dia durante 3 dias) ou albendazol (400 mg em dose única), ou a remo­ ção endoscópica, é eficaz. Essas duas espécies de ancilóstomos de animais podem causar larva m igrans cutânea (“ bicho geográfico” ; Cap. 216).

ESTR0NGIL0IDÍASE

O S. stercoralis distingue-se por sua capacidade - peculiar entre os helmintos (exceto Capillaria, ver adiante) - , de se replicar no hos­ Epidemiologia pedeiro humano. Tal capacidade permite ciclos contínuos de autoinO A. duodenale é prevalente no sul da Europa, no norte da fecção, quando as larvas infecciosas são produzidas em nível interno. África e da Ásia, sendo o N. americanus a espécie predo­ Assim, a estrongiloidíase pode persistir por décadas sem exposição minante no hemisfério ocidental e na África equatorial. As adicional do hospedeiro a larvas infecciosas exógenas. Nos hospe­ duas espécies se sobrepõem em muitas regiões tropicais, principal­ deiros imunocomprometidos, grande número de larvas invasivas de mente no Sudeste Asiático. Na maioria das áreas, as crianças maio­ Strongyloides podem ocasionar disseminação difusa e morte. res apresentam incidência e intensidade mais altas de infecção por ancilóstomos. Nas áreas rurais onde os campos são fertilizados pelos Ciclo vital dejetos humanos, trabalhadores adultos mais velhos também podem Além de um ciclo parasitário de desenvolvimento, o Strongyloides ser intensamente infectados. pode sofrer um ciclo de desenvolvimento de vida livre no solo (Fig. 217.1). Essa capacidade de adaptação facilita a sobrevida do parasita Manifestações clínicas na ausência de hospedeiros mamíferos. As larvas rabditiformes eli­ A maioria das infecções por ancilóstomos é assintomática. As larvas minadas nas fezes podem transformar-se em larvas filariformes in ­ infecciosas podem provocar dermatite maculopapulosa pruriginofecciosas, quer diretamente, quer depois de uma fase de desenvolvi­ sa (“coceira da terra” ) no local da penetração cutânea, bem como mento em vida livre. Os seres humanos adquirem a estrongiloidíase trajetos serpiginosos de migração subcutânea (sim ilar aos da larva quando as larvas filariform es no solo contaminado por fezes pene­ migrans cutânea; Cap. 216) em hospedeiros previamente sensibili­ tram a pele ou membranas mucosas. Em seguida, as larvas seguem zados. As larvas que migram através dos pulmões às vezes causam através da corrente sanguínea até os pulmões, onde rompem os es­ pneumonite transitória discreta, mas essa condição se desenvolve paços alveolares, ascendem pela árvore brônquica, são deglutidas e, com menor frequência na ancilostomose do que na ascaridíase. Na assim, alcançam o intestino delgado, onde amadurecem em vermes fase intestinal inicial, as pessoas infectadas podem ter dor epigástri­ adultos que penetram a mucosa do intestino delgado proximal. A ca (frequentemente com acentuação pós-prandial), diarréia inflama­ dim inuta fêmea adulta do parasita (com prim ento de 2 mm) reprotória, ou outros sintomas abdominais acompanhados de eosinofilia. duz-se por partenogênese; não existem parasitas adultos masculinos. A principal conseqüência da infecção crônica por ancilóstomos é a Os ovos eclodem localmente na mucosa intestinal, liberando larvas deficiência de ferro. Os sintomas são mínimos quando a ingestão de rabditiformes que migram para a luz intestinal e são eliminadas com ferro é adequada, mas os indivíduos com nutrição lim ítrofe apresen­ as fezes no solo. De modo alternativo, as larvas rabditiformes no in ­ tam sintomas de anemia ferropriva progressiva e hipoproteinemia, testino podem desenvolver-se diretamente em larvas filariformes, como fraqueza e falta de ar. que penetram a parede colônica ou pele perianal e entram na cir­ culação para repetir a migração que estabelece a reinfecção interna Achados laboratoriais contínua. Esse ciclo de autoinfecção permite que a estrongiloidíase O diagnóstico é estabelecido pelo achado nas fezes dos característi­ persista por décadas. cos ovos ovais de ancilóstomo, com 40 por 60 |xm. Procedimentos de concentração fecal podem ser necessários para detectar infecções Epidemiologia leves. Os ovos das duas espécies são indistinguíveis à microscopia óp­ O S. stercoralis é esparsamente distribuído nas áreas tropi­ tica. Em uma amostra fecal que não seja recente, os ovos podem ter cais e em outras regiões quentes e úmidas, sendo particular­ eclodido para liberar as larvas rabditiformes, as quais precisam ser mente comum no Sudeste Asiático, na ‘'África Subsaariana diferenciadas daquelas do S. stercoralis. Anemia microcitica hipocrôe no Brasil. Nos EUA, o parasita é endêmico em partes do sudeste e mica, às vezes com eosinofilia ou hipoalbuminemia, é característica encontrado em imigrantes, refugiados, viajantes e militares que vive­ da ancilostomose. ram em áreas endêmicas. . .

•

Ancilostomose

A infecção por ancilóstomos pode ser erradicada por vários anti-helmínticos seguros e altamente eficazes, como o albendazol (400 mg em dose única), mebendazol (500 mg em dose única) e pamoato de pirantel (11 mg/kg durante 3 dias). A anemia fer­ ropriva leve frequentemente pode ser tratada apenas com ferro oral. A ancilostomose grave com perda de proteína e má absor­ ção exige suporte nutricional e reposição de ferro oral juntamente com a vermifugação. Existe uma preocupação de que os benzimidazólicos (mebendazol e albendazol) estejam se tornando menos efetivos contra os ancilostomídeos humanos do que no passado.

Manifestações clínicas Na estrongiloidíase sem complicações, muitos pacientes mostram-se assintomáticos ou apresentam discretos sintomas cutâneos e/ou abdominais. Urticária recorrente, envolvendo com frequência as ná­ degas e punhos, é a manifestação cutânea mais comum. As larvas m i­ gratórias podem provocar uma erupção serpiginosa patognomônica, a larva currens (“ larva corredora” ). Essa lesão eritematosa, elevada e pruriginosa, avança tão rapidamente quanto 10 cm/h ao longo do trajeto da migração da larva. Os parasitas adultos penetram a mucosa duodenojejunal e podem causar dor abdominal (geralmente mesoepigástrica) semelhante à dor da úlcera péptica, exceto pelo fato de ser agravada pela ingestão de alimentos. Podem ocorrer náuseas, diar­ réia, sangramento gastrintestinal, colite crônica leve e perda ponde-

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Infecções por Nematódeos Intestinais

TRATAMENTO

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1741

A dultos 9 h e rm afrod itas com

2 m m penetram a m ucosa

Larvas m igram via corrente sa n g u ín ea ou linfáticos aos pulm ões, ascendem pela via respiratória para tra q u e ia e faringe, e são deglutidas.

do intestino delgado e liberam ovos, que eclodem em larvas rabditiform es. A fase pu lm o n ar ou intestinal pode causar: E osinofilia e dor epig á strica interm itente

A utoinfecção: Transform am -se de n tro do intestino em larvas filariform es, que penetram a pele p e rianal ou a m ucosa intestinal, causando:

Larvas fila rifo rm e s (450 |jm )

H iperinfecção: C om im unossupressão, núm eros m aiores de larvas fila rifo rm e s se desenvolvem , penetram o intestino e se dissem inam , causando: C olite, sepse polim icrobiana, p neum onite, ou m eningite

Larva rabditiform e (250 p.m)

Larvas d e rra m ad a s nas fezes

A dultos de vida livre de 1 mm no solo

D esenvolvim ento direto Larvas rabditiform es no solo

O vos no solo D esenvolvim ento direto (heterogônico) (pode m ultiplicar-se fora do h ospedeiro p o r várias gerações) no solo

Figura 217.1 Ciclo vital do Strongyloides stercoralis. [Reimpressa de Guerrant RL et al (eds): Tropical Infectious Diseases: Principies, Pathogens and Practice, 2nd ed, p 1276. © 2006, com autorização de Elsevier Science.]

Doenças Infecciosas

ral. Obstrução do intestino delgado pode acompanhar uma infecção maciça precoce. Os sintomas pulmonares são raros na estrongiloidíase sem complicações. Eosinofilia é comum, com contagens flutuantes ao longo do tempo. O ciclo contínuo de autoinfecção da estrongiloidíase é norm al­ mente restringido por fatores desconhecidos do sistema imune do hospedeiro. A abolição da imunidade do hospedeiro, p rincip al­ mente com a terapia com glicocorticoides e, de maneira m uito me­ nos comum, com outros medicamentos imunossupressores, leva à hiperinfecção, com a produção de grandes quantidades de larvas filariformes. Colite, enterite, ou má absorção podem desenvolver-se. Na estrongiloidíase disseminada, as larvas podem invadir não apenas os tecidos gastrintestinais e os pulmões como também o sistema nervoso central, peritônio, fígado e rins. Além disso, pode ocorrer bacteremia em virtude da passagem da flora entérica por meio das barreiras mucosas rompidas. Sepse por Gram-negativos, pneumonia ou meningite podem complicar ou dom inar a evolu­ ção clínica. Com frequência, não há eosinofilia nos pacientes com infecção grave. A estrongiloidíase disseminada pode ser fatal, p rin ­ cipalmente nos pacientes com infecção insuspeita que receberam glicocorticoides. A estrongiloidíase é uma complicação freqüente da infecção pelo vírus linfotrópico de células T humanas do tipo I, mas a estrongiloidíase disseminada não é comum entre os pacientes infectados pelo HIV-1.

Diagnóstico Na estrongiloidíase sem complicações, a descoberta de larvas rabdi­ tiformes nas fezes é diagnostica. As larvas rabditiformes têm cerca de 250 fxm de comprimento, com uma cavidade bucal curta, que as

1742

distingue das larvas de ancilóstomos. Nas infecções sem complica­ ções, poucas larvas são eliminadas, e exames de fezes simples detec­ tam apenas cerca de um terço dos casos. Os exames seriados e o uso do método de detecção em placa de ágar melhoram a sensibilidade do diagnóstico nas fezes. Na estrongiloidíase sem complicações (mas não na hiperinfecção), os exames de fezes podem ser repetidamente negativos. As larvas de Strongyloides também podem ser encontradas em amostras do conteúdo duodenojejunal, por aspiração ou bióp­ sia. Um ensaio de imunoadsorção ligada a enzima para os anticorpos séricos contra os antígenos do Strongyloides é um método sensível para o diagnóstico das infecções sem complicações. Tais testes soro­ lógicos devem ser feitos nos pacientes cujos antecedentes geográficos indiquem exposição potencial, em especial os com eosinofilia e/ou candidatos ao tratamento com glicocorticoides para outras condi­ ções. Na estrongiloidíase disseminada, devem ser procuradas larvas filariformes nas fezes, bem como em amostras obtidas de locais de migração potencial das larvas, como o escarro, lavado broncoalveolar, ou líquido de drenagem cirúrgica.

TRATAMENTO

Estrongiloidíase

Mesmo no estágio assintomático, a estrongiloidíase tem de ser tratada por causa do potencial de hiperinfecção fatal. A ivermec­ tina (200 |xg/kg/dia durante 2 dias) é mais eficaz que o albendazol (400 mg/dia durante 3 dias). Para a estrongiloidíase disseminada, deve-se estender o tratamento com ivermectina por um mínimo de 5 a 7 dias, ou até que os parasitas sejam erradicados.

TRICURIASE

Diagnóstico

Como os ovos de Enterobius não são liberados nas fezes, o diagnós­ A maioria das infecções pelo Trichuris trichiura é assinto­ tico não pode ser feito pelos exames parasitológicos de fezes conven­ mática, mas as infecções maciças podem provocar sintomas cionais. Em vez disso, os ovos são detectados pela aplicação de fita gastrintestinais. Como os outros helmintos transmitidos adesiva transparente na região perianal pela manhã. Depois que a pelo solo, o Trichuris distribui-se amplamente pelo mundo, nos tró ­ fita é transferida para uma lâmina, o exame microscópico revela os picos e subtrópicos, e é mais comum entre crianças das regiões do ovos de oxiúros, que são ovais, medem 55 por 25 |xm e são achatados mundo pobres em recursos. em um lado.

•

Ciclo vital Os vermes Trichuris adultos residem no colo e ceco, com as porções anteriores enfiadas na mucosa superficial. Milhares de ovos são pos­ tos diariamente pelas fêmeas adultas, eliminados nas fezes e amadu­ recem no solo. Depois da ingestão, as larvas eclodem dos ovos infec­ ciosos no duodeno e amadurecem antes de migrar para o intestino grosso. O ciclo inteiro leva cerca de 3 meses, sendo que os vermes adultos podem viver por vários anos.

Manifestações clínicas As reações teciduais ao Trichuris são leves. A maioria dos indivíduos infectados não apresenta sintomas ou eosinofilia. As infecções ma­ ciças podem resultar em dor abdominal, anorexia e diarréia sangui­ nolenta ou mucoide, assemelhando-se à doença inflamatória intesti­ nal. O prolapso retal pode resultar de infecções maciças em crianças, que muitas vezes sofrem de desnutrição e outras doenças diarreicas. Quantidades moderadamente intensas de Trichuris também contri­ buem para o atraso do crescimento.

Diagnóstico e tratamento Os ovos em forma de limão, com 50-20 p,m, característicos de Tri­ churis, são prontamente detectados no exame de fezes. Os vermes adultos, que têm 3 a 5 cm de comprimento, ocasionalmente podem ser observados à proctoscopia. O tratamento com mebendazol (500 mg em dose única) ou albendazol (3 doses de 400 mg/dia) é seguro e moderadamente eficaz, com taxas de cura de 70 a 90%. A ivermectina (3 doses de 200 (xg/kg/dia) também é segura, porém não tão eficaz quanto os benzimidazólicos.

ENTEROBÍASE (0XIURÍASE) O E. vermicularis é mais comum nos países temperados que nos trópicos. Nos EUA, cerca de 40 milhões de pessoas se infectam com Enterobius, sendo desproporcional o número de casos entre crianças.

Ciclo vital e epidemiologia

Manifestações clínicas A maioria das infecções por Enterobius é assintomática. O prurido perianal é o sintoma principal e muitas vezes piora à noite em de­ corrência da migração noturna das fêmeas, podendo resultar em escoriação e infecção bacteriana secundária. Alega-se que infecções maciças poderiam causar dor abdominal e perda ponderai. Em ra­ ras ocasiões, os oxiúros invadem o trato genital feminino, causando vulvovaginite e granulomas pélvicos ou peritoneais. Eosinofilia é incomum.

Enterobíase

As crianças e adultos infectados devem ser tratados com meben­ dazol (100 mg uma única vez), albendazol (400 mg uma única vez) ou pamoato de pirantel (11 mg/kg uma única vez; máximo de 1 g), repetindo o mesmo tratamento 2 semanas depois. O tra­ tamento de todas as pessoas do dom icílio também é defendido para eliminar os reservatórios assintomáticos contra a reinfecção em potencial.

TRICOSTRONGILÍASE As espécies de Trichostrongylus, normalmente parasitas de animais herbívoros, às vezes infectam seres humanos, principalm ente na Ásia e na África. Os seres humanos adquirem a infecção pela ingestão acidental de larvas de Trichos­ trongylus em hortaliças folhosas contaminadas, as quais não m i­ gram nos seres humanos, mas amadurecem diretamente em vermes adultos no intestino delgado. Esses vermes ingerem m uito menos sangue que os ancilóstomos; a m aioria das pessoas infectadas se mostra assintomática, porém as infecções intensas podem originar anemia leve e eosinofilia. Os ovos de Trichostrongylus encontrados no exame de fezes assemelham-se aos dos ancilóstomos, porém são maiores (85 por 115 |jim). O tratamento consiste em mebendazol ou albendazol (Cap. 208).

ANISAQUIASE A anisaquíase é uma infecção gastrintestinal causada pela ingestão acidental da larva do nematódeo de peixe de água salgada não cozido, pertencente à família Anisakidae. A incidência de anisaquíase nos EUA aumentou em conseqüência da crescente popularidade de pratos à base de peixe cru. Muitos casos ocorrem no Japão, na Holanda e no Chile, onde o peixe cru - sashirni, arenque em conserva e ceviche, respectivamente faz parte da culi­ nária nacional. Os nematódeos anisaquídeos parasitam os grandes mamíferos marinhos, como baleias, golfinhos e focas. Como parte de um complexo ciclo evolutivo parasitário que envolve as cadeias ali­ mentares marinhas, as larvas infecciosas migram até a musculatura de diversos peixes. O Anisakis simplex e o Pseudoterranova decipiens têm sido implicados na anisaquíase humana, mas uma síndrome gás­ trica idêntica pode ser causada pelas larvas vermelhas de parasitas estrongilídeos de aves que se alimentam de peixes. Quando seres humanos consomem peixe cru infectado, as larvas vivas podem ser expelidas pela tosse em 48 horas. De outro modo, podem penetrar imediatamente a mucosa gástrica. Em questão de horas, estabelece-se dor abdominal alta violenta, acompanhada de náuseas e, às vezes, vômitos, simulando abdome agudo. O diagnós­ tico pode ser feito por visualização direta à endoscopia alta, delineação do verme por exames radiográficos com contraste, ou exame histopatológico de tecido extraído. A extração das larvas escavadoras durante a endoscopia é curativa. Além disso, as larvas podem passar para o intestino delgado, onde penetram a mucosa e provocam uma vigorosa resposta granulomatosa eosinofílica. Os sintomas podem aparecer em 1 a 2 semanas depois da refeição infecciosa, com dor abM

Infecções por Nematódeos Intestinais

Os vermes Enterobius adultos têm cerca de 1 cm de comprimento e habitam o ceco. A fêmea grávida migra à noite para a região perianal e libera até 10.000 ovos imaturos, que se tornam infecciosos em questão de horas e são transmitidos pela via mão-boca. A partir dos ovos ingeridos, as larvas eclodem e amadurecem, tornando-se adul­ tos. Esse ciclo evolutivo leva aproximadamente 1 mês, e os vermes adultos sobrevivem por cerca de 2 meses. A autoinfecção resulta da coçadura perianal e do transporte de ovos infecciosos nas mãos, ou sob as unhas, até a boca. Devido à facilidade da propagação inter­ pessoal, as infecções por Enterobius são comuns entre membros da mesma família.

TRATAMENTO

1743

T dominai intermitente, diarréia, náuseas e febre, assemelhando-se às manifestações da doença de Crohn. O diagnóstico pode ser sugerido por exames baritados e confirmado pela ressecção cirúrgica curativa de um granuloma, no qual o verme se encontra embebido. Os ovos dos anisaquídeos não são encontrados nas fezes, pois as larvas não amadurecem nos seres humanos. Testes sorológicos têm sido desen­ volvidos, mas não estão largamente disponíveis. As larvas anisaquídeas em peixes de água salgada são mortas por cozimento a 60°C, congelamento a -20°C durante 3 dias, ou congela­ mento comercial por jato, mas em geral não por salgamento, marinada, ou defumação a frio. Nenhum tratamento clínico está disponível; deve-se realizar a ressecção endoscópica ou cirúrgica.

CAPILARÍASE A capilaríase intestinal é causada pela ingestão de peixe cru infectado pela Capillaria philippinensis. A autoinfec­ ção subsequente pode levar a uma grave síndrome de consumpção. A doença ocorre nas Filipinas e na Tailândia e, ocasional­ mente, em outras partes da Ásia. O ciclo natural da C. philippinensis envolve peixes de água doce e salobra. Quando os seres humanos se alimentam com peixe cru infectado, as larvas amadurecem no intestino, transformando-se em vermes adultos, os quais produzem larvas invasivas que provocam inflamação intestinal e perda de vilosidades. A capilaríase tem um início insidioso com dor abdominal inespecífica e diarréia aquosa. Quando não tratada, a autoinfecção progressiva pode acarretar enteropatia perdedora de proteína, má absorção grave e, por fim , a morte por caquexia, insuficiência car­ díaca, ou infecção secundária. O diagnóstico baseia-se na id en ti­ ficação dos típicos ovos em forma de amendoim (20 por 40 |xm) ao exame de fezes. Os pacientes gravemente enfermos necessitam de hospitalização e terapia de suporte, além do tratamento anti-helmíntico prolongado com albendazol (200 mg duas vezes por dia durante 10 dias; Cap. 208).

ANGIOSTRONGILÍASE ABDOMINAL A angiostrongilíase abdominal é encontrada na América Latina e África. O parasita zoonótico Angiostrongylus costaricensis provoca ileocolite eosinofílica depois da ingestão de vegetação contaminada; ele é, normalmente, um parasita do rato do algodão e de outros ro­ edores, com as lesmas e caramujos servindo de hospedeiros inter­ mediários. Os seres humanos tornam-se infectados pela ingestão

Doenças infecciosas 1744

acidental de larvas infecciosas no lim o dos moluscos depositado em frutas e hortaliças; as crianças correm maior risco. As larvas pene­ tram a parede intestinal e migram para a artéria mesentérica, onde se desenvolvem em vermes adultos. Os ovos depositados na parede intestinal provocam intensa reação granulomatosa eosinofílica, e os vermes adultos podem causar arterite mesentérica, trombose ou infarto intestinal franco. Os sintomas podem simular os da apendicite, como dor e hipersensibilidade abdominais, febre, vômitos e massa palpável na fossa ilíaca direita. A leucocitose e eosinofilia são proe­ minentes. Uma TC contrastada mostra o intestino inflamado, m ui­ tas vezes com obstrução concomitante, mas o diagnóstico definitivo costuma ser firm ado à cirurgia, com ressecção parcial do intestino. O exame patológico revela uma parede intestinal espessada, com gra­ nulomas eosinofílicos circundando os ovos de Angiostrongylus. Nos casos não cirúrgicos, o diagnóstico depende exclusivamente de crité­ rios clínicos, porque as larvas e os ovos não são detectáveis nas fezes. A terapia clínica da angiostrongilíase abdominal é de eficácia incerta. A observação cuidadosa e a ressecção cirúrgica, se houver sintomas graves, são a base do tratamento.

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ic h u a

T CAPÍTULO

218

to, essas infecções devem ser consideradas como induzindo doenças crônicas com possíveis efeitos debilitantes no longo prazo. Em termos da natureza, gravidade e cronologia das manifestações clínicas, os pa­ cientes com infecções por filárias que são nativos de áreas endêmicas e têm exposição vitalícia podem dife rir significativamente daqueles que são viajantes, ou que se mudaram recentemente para tais áreas. Caracteristicamente, a filaríase é mais aguda e intensa em indivíduos recentemente expostos do que em nativos de áreas endêmicas.

Fílaríase e Infecções Correlatas Thomas B. Nutman Peter F. W eller As filárias são vermes nematódeos que residem nos tecidos subcutâ­ neos e nos linfáticos. Oito espécies de fdárias infectam seres huma­ nos (Quadro 218.1); dessas, quatro - Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Onchocerca volvulus e Loa loa - são responsáveis pelas fo r­ mas mais graves de filaríase. As fdárias parasitas, que infectam es­ timadas 170 milhões de pessoas em todo mundo, são transmitidas por espécies específicas de mosquitos ou outros artrópodes e têm um ciclo vital complexo, incluindo fases larvárias infectantes carreadas por insetos, e vermes adultos que residem nos tecidos linfáticos ou subcutâneos de seres humanos. A prole dos adultos é representada por microfilárias, as quais, a depender de sua espécie, têm 200-250 |xm de comprimento e 5-7 |jim de largura, podem ou não estar en­ voltas em uma bainha frouxa e, ou circulam no sangue, ou migram por meio da pele (Quadro 218.1). Para completar o ciclo evolutivo, as microfilárias são ingeridas pelo artrópode vetor e se desenvolvem ao longo de 1-2 semanas em novas larvas infectantes. Os vermes adultos vivem por muitos anos, ao passo que as microfilárias sobrevivem por 3 a 36 meses. O endossimbionte Wolbachia, semelhante a riquétsias, tem sido encontrado dentro de células em todas as fases de Brugia, Wuchereria, Mansonella e Onchocerca, e tornou-se um alvo da qui­ mioterapia antifilária. Geralmente, a infecção só se estabelece com exposições prolon­ gadas, repetidas, a larvas infectantes. Como as manifestações clínicas das doenças por filárias se desenvolvem de modo relativamente len­

QUADRO 218.1

Características das filárias

Microrganismo

Periodicidade

Distribuição

Vetor

Wuchereria bancrofti

Noturna

Áreas cosmopolitas em todo mundo, inclusive América do Sul, África, sul da Ásia, Papua-Nova Guiné, China, Indonésia

Subperiódica Noturna Subperiódica

Brugia malayi

FILARÍASE LINFÁTICA A filaríase linfática é causada por W. bancrofti, B. malayi, ou B. timori. Os parasitas adultos semelhantes a fios residem nos vasos ou gânglios linfáticos, onde podem permanecer viáveis por mais de duas décadas.

■ EPIDEMIOLOGIA W. bancrofti, a filária parasita de seres humanos mais am­ plamente distribuída, afeta estimados 110 milhões de pes­ soas e é encontrada nos trópicos e subtrópicos, inclusive Ásia e Ilhas do Pacífico, áreas da América do Sul e bacia do Cari­ be. Os seres humanos são o único hospedeiro definitivo do parasita. De modo geral, a forma subperiódica só é encontrada nas Ilhas do Pacífico; em outros lugares, W. bancrofti é periódica noturna. (Nas formas periódicas de microfilárias são escassas no sangue periférico durante o dia e aumentam à noite, ao passo que nas formas subperiódicas estão presentes no sangue periférico o tempo todo, e atingem níveis máximos à tarde). Os vetores naturais para W. bancrofti são mosquitos Culexfatigans, em cenários urbanos, e mosquitos anofelinos ou Aedes, em áreas rurais. A filaríase brugiana devido a B. m alayi ocorre principalmente no leste da índia, Indonésia, Malásia e nas Filipinas. B. malayi tam ­ bém tem duas formas distinguidas pela periodicidade da m icrofilariemia. A forma noturna, mais comum, é transm itida em áreas

Localização do adulto

Localização das Microfilárias

Bainha

Culex, Anopheles (mosquitos)

Tecido linfático

Sangue

+

Pacífico Oriental

Aedes (mosquitos)

Tecido linfático

Sangue

+

Sudeste Asiático, Indonésia, índia

Mansonia, Anopheles (mosquitos)

Tecido linfático

Sangue

+

Indonésia, Sudeste Asiático

Coquillettidia. Mansonia (mosquitos)

Tecido linfático

Sangutf

+

B. timori

Noturna

Indonésia

Anopheles (mosquitos)

Tecido linfático

Sangue

+

Loa loa

Diurna

África Ocidental e Central

Chrysops (moscas do veado)

Tecido subcutâneo

Sangue

+

Onchocerca volvulus

Nenhuma

América do Sul e Central, África

Simulium (moscas negras)

Tecido subcutâneo

Pele, olho

-

Mansonella ozzardi

Nenhuma

América do Sul e Central

Cullicoides (mosquito-pólvora)

Sítio indeterminado

Sangue

Caribe

Simulium (moscas negras)

M. perstans

Nenhuma

América do Sul e Central, África

Cullicoides (mosquito-pólvora)

Cavidades corpóreas, mesentério, tecido perirrenal

Sangue

M. streptocerca

Nenhuma

África Ocidental e Central

Cullicoides (mosquito-pólvora)

Tecido subcutâneo

Pele

1745

adjacentes a campos de arroz, enquanto a forma subperiódica é encontrada em florestas. B. malayi infecta naturalmente gatos bem como seres humanos. A distribuição de B. tim ori é limitada às ilhas do sudeste da Indonésia.

■ PATOLOGIA As principais alterações patológicas resultam de dano inflamatório aos linfáticos, causado por vermes adultos, e não por microfilárias. Os vermes adultos vivem em linfáticos aferentes ou seios de gânglios linfáticos, e causam dilatação e espessamento das paredes dos vasos linfáticos. A infiltração de plasmócitos, eosinófilos e macrófagos dentro e em volta dos vasos infectados, juntamente com proliferação de tecido endotelial e conectivo, leva à tortuosidade dos linfáticos, com válvulas linfáticas danificadas ou incompetentes. Linfedema e alterações de estase crônica, com edema endurecido ou robusto, se desenvolvem na pele sobrejacente. Essas conseqüências da infecção por filárias devem-se tanto aos efeitos diretos dos vermes como à resposta inflamatória do hospedeiro ao parasita. Acredita-se que as respostas inflamatórias causem os processos granulomatosos e proliferativos que precedem a obstrução linfática total. Pensa-se que o vaso linfático permanece patente enquanto o verme continua viável, e que a morte do verme leva ao aumento da reação granulomatosa e da fibrose. O resultado é obstrução linfática e, a despeito dos lin fá ti­ cos colaterais, a função linfática é comprometida.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As apresentações mais comuns das filaríases linfáticas são m icrofilariemia assintomática (ou subclínica), hidrocele (Fig. 218.1), adenolinfangite aguda (ADL) e doença linfática crônica. Em áreas onde W. bancrofti ou B. m alayi é endêmica, a m aioria avassaladora de indivíduos infectados tem poucas manifestações clínicas francas de infecção por filária, apesar do grande número de microfilárias c ir­ culantes no sangue periférico. Embora elas possam ser clinicamente assintomáticas, praticamente todas as pessoas com m icrofilariem ia por W. bancrofti ou B. malayi têm algum grau de doença subclínica que inclui hematúria microscópica e/ou proteinúria, linfáticos d i­ latados e tortuosos (visualizados por estudos de imagem), e - em homens com infecção por W. bancrofti - linfangiectasia escrotal (detectável com ultrassonografia). Apesar desses achados, a maioria

_ Figura 218.1

dos indivíduos parece permanecer clinicamente assintomática por anos; em relativamente poucos, a infecção realmente progride para doença aguda ou crônica. A ADL caracteriza-se por febre alta, inflamação linfática (linfangite e linfadenite), e edema local transitório. A linfangite é retrógra­ da, estendendo-se perifericamente a pa rtir do gânglio linfático que drena a área onde os parasitas adultos residem. Os gânglios lin fá ti­ cos regionais frequentemente estão aumentados, e o canal linfático inteiro pode se tornar endurecido e inflamado. Tromboflebite local concomitante também pode ocorrer. Na filaríase brugiana, um abs­ cesso local isolado pode se formar ao longo do trato linfático envol­ vido, e se romper subsequentemente para a superfície. A linfadenite e linfangite podem envolver tanto as extremidades superiores como as inferiores, tanto na filaríase bancroftiana como na brugiana, mas o envolvimento dos linfáticos genitais ocorre quase que exclusivamente na infecção por W. bancrofti. Esse envolvimento genital pode se ma­ nifestar como funiculite, epididimite, e dor e hipersensibilidade na bolsa escrotal. Em áreas endêmicas, outro tipo de doença aguda - a dermatolinfangioadenite (DLA) - , é reconhecida como uma síndro­ me que inclui febre alta, calafrios, mialgias e cefaleia. Placas inflama­ tórias edematosas, claramente demarcadas da pele normal, são ob­ servadas. Vesículas, úlceras e hiperpigmentação também podem ser notadas. Frequentemente, há uma história de trauma, queimaduras, radiação, picadas de insetos, lesões puntiformes, ou lesão química. Lesões de entrada, especialmente na área interdigital, são comuns. A DLA frequentemente é diagnosticada como celulite. Se o dano linfático progride, o linfedema transitório pode se desenvolver em obstrução linfática e nas alterações permanentes associadas à elefantíase (Fig. 218.2). Edema rígido segue-se ao edema com cacifo, e ocorre espessamento dos tecidos subcutâne­ os e hiperceratose. Desenvolvem-se fissuras da pele, bem como alterações de hiperplasia. A infecção secundária desses tecidos pobremente vascularizados torna-se um problema. Na filaríase bancroftiana, em que o envolvimento genital é comum, hidroceles podem se desenvolver (Fig. 218.1); em fases avançadas, essa condi­ ção pode evoluir para linfedema e elefantíase escrotal. Além disso,

Figura 218.2 Elefantíase da extremidade inferior associada a infecção por Hidrocele associada a infecção por Wuchereria bancrofti. Wuchereria bancrofti.

se houver obstrução dos linfáticos retroperitoneais, o aumento da pressão linfática nos rins leva à ruptura dos linfáticos renais e ao desenvolvimento de quilúria, que geralmente é intermitente e mais proeminente pela manhã. As manifestações clínicas de infecções por filárias em viajantes, ou em imigrantes que entraram recentemente na área endêmica, são distintas. Dado um número suficiente de picadas por vetores infectados, geralmente ao longo de um período de 3 a 6 meses, os pacientes recentemente expostos podem desenvolver inflamação linfática ou escrotal aguda, com ou sem urticária e angioedema localizado. A linfadenite de gânglios linfáticos epitrocleares, axila­ res, femorais, ou inguinais, frequentemente é seguida de linfangite que evolui de maneira retrógrada. Os ataques agudos são de curta duração e, habitualmente, não são acompanhados de febre. Com a exposição prolongada a mosquitos infectados, esses ataques, se não tratados, tornam-se mais graves e levam à inflamação e obstrução linfática permanente.

■ DIAGNÓSTICO

TRATAMENTO

Filaríase linfática

Com as definições mais recentes de síndromes clínicas na filaríase linfática, e novas ferramentas para avaliar a situação clínica (p. ex„ ultrassonografia, linfocintilografia, ensaios de antígenos de filária circulantes, PCR), abordagens terapêuticas baseadas no estado da infecção podem ser consideradas. A dietilcarbamazina [(DEC), 6 mg/kg diariamente por 12 dias], que tem propriedades tanto ma­ cro como microfilaricidas, permanece o fármaco de escolha para o tratamento da filaríase linfática ativa (definida por microfilarie­ mia, positividade de antígeno, ou vermes adultos a ultrassonogra­ fia), embora o albendazol (400 mg2x/dia durante 21 dias) tam­ bém tenha demonstrado eficácia macrofilaricida. Um curso de 4 a 6 semanas de doxiciclina (tendo como alvo Wolbachia intrace­ lular) também tem atividade macrofilaricida significativa, assim como DEC/albendazol usado diariamente por 7 dias. A adição de DEC a um curso de 3 semanas de doxiciclina recentemente se de­ monstrou eficaz na filaríase linfática. Regimes que combinam dose única de albendazol (400 mg), ou com DEC (6 mg/kg), ou ivermectina (200 pg/kg) têm todos um efeito m icrofilaricida sustentado, e constituem a linha mes­ tra dos programas de erradicação da filaríase linfática na África (albendazol/ivermectina) e em outros lugares (albendazol/DEC) (ver “Prevenção e Controle,” adiante). Como já foi mencionado, um corpo crescente de evidências indica que, embora possam estar assintomáticas, praticamen­ te todas as pessoas com m icrofilariem ia por W. bancrofti ou B. malayi têm algum grau de doença subclínica (hematúria, protei­ núria, anormalidades à linfocintilografia). Assim, recomenda-se o tratamento precoce de pessoas assintomáticas para prevenir dano linfático posterior. Para A D L, o tratamento de suporte (inclusive a administração de antitérmicos e analgésicos) é reco­ mendado, bem como terapia antibiótica se infecção bacteriana secundária for provável. De modo semelhante, como a doença linfática está associada à presença de vermes adultos, o trata­ mento com DEC é recomendado para portadores de vermes adultos negativos para microfilárias. > Em pessoas com manifestações crônicas de filaríase linfática, o tratamento com regimes que dão ênfase a higiene, prevenção de infecções bacterianas secundárias e fisioterapia tem ganho aceita­ ção ampla para controle da morbidade. Esses esquemas são sim i­ lares àqueles recomendados para linfedema da maioria das causas que não filárias, e são conhecidos por uma variedade de nomes, inclusive fisioterapia descongestiva complexa e terapia complexa de linfedema. As hidroceles (Fig. 218.1) podem ser tratadas cirurgi­ camente. Nas manifestações crônicas de filaríase linfática, o tra­ tamento farmacológico deve ser reservado para indivíduos com evidência de infecção ativa. Os efeitos colaterais do tratamento com DEC incluem febre, calafrios, artralgias, cefaleia, náusea e vômitos. Tanto o desen­ volvimento, como a gravidade dessas reações estão diretamente relacionados com o número de m icrofilárias circulantes na cor-

Filaríase e Infecções Correlatas

Um diagnóstico definitivo só pode ser feito pela detecção dos para­ sitas e, portanto, pode ser difícil. Os vermes adultos localizados em vasos ou gânglios linfáticos são largamente inacessíveis. As m icro fi­ lárias podem ser encontradas no sangue, em líquido de hidrocele, ou (ocasionalmente) em outros fluidos corpóreos. Tais fluidos podem ser examinados com microscopia, ou diretamente, ou - para maior sensibilidade - após concentração dos parasitas pela passagem do líquido através de um filtro de policarbonato com poros cilíndricos (tamanho do poro, 3 pm ), ou pela centrifugação de fluido fixado em formalina a 2% (técnica de concentração de Knott). A cronolo­ gia da coleta de sangue é crítica, e deve basear-se na periodicidade das microfilárias na região endêmica envolvida. Muitos indivíduos infectados não têm m icrofilariem ia, e o diagnóstico definitivo em tais casos pode ser difícil. Ensaios para antígenos circulantes de W. bancrofti permitem o diagnóstico de infecção com m icrofilariem ia e críptica (sem microfilariemia). Dois testes estão disponíveis comer­ cialmente: um ensaio imunoabsorvente ligado a enzima (ELISA) e um teste de cartão imunocromatográfico de formato rápido. Ambos os ensaios têm sensibilidades de 93-100%, e especificidades pró xi­ mas de 100%. Atualmente, não há testes para antígenos circulantes na filaríase brugiana. Ensaios baseados na reação em cadeia da polimerase (PCR) para DN A de W. bancrofti e de B. m alayi no sangue já foram de­ senvolvidos. Numerosos estudos indicam que a sensibilidade desse método diagnóstico é equivalente ou maior que a dos métodos parasitológicos. Em casos de suspeita de filaríase linfática, o exame da bolsa escrotal, dos gânglios linfáticos, ou (em pacientes do sexo fem in i­ no) da mama, por meio de ultrassonografia de alta frequência em conjunto com técnicas de Doppler, pode resultar na identificação de vermes adultos móveis dentro de linfáticos dilatados. Os ver­ mes podem ser visualizados nos linfáticos do cordão espermático em até 80% dos homens infectados com W. bancrofti. Os vermes adultos vivos têm um padrão distinto de movimentação dentro dos vasos linfáticos (denominado sinal da dança das filá ria s). Imagens de linfocin tilo grafia dos membros com radionuclídios demons­ tram confiavelmente anormalidades linfáticas disseminadas, tanto em pessoas com m icrofilariem ia subclínica, como naquelas com manifestações clínicas de patologia linfática. Embora de utilidade potencial na delineação de alterações anatômicas associadas com a infecção, é improvável que a linfocintilografia assuma a primazia na avaliação diagnóstica de indivíduos com suspeita de infecção; ela é principalmente uma ferramenta de pesquisa, embora tenha sido usada mais largamente na avaliação de linfedema de qualquer causa. Eosinofilia e concentrações séricas elevadas de IgE, e anti­ corpos antifilária, dão suporte ao diagnóstico de filaríase linfática. Há, entretanto, uma reatividade cruzada extensa entre antígenos de filárias e de outros helmintos, inclusive os nematelmintos intestinais

comuns. Assim, as interpretações de achados sorológicos podem ser difíceis. Além disso, os residentes de áreas endêmicas podem se to r­ nar sensibilizados a antígenos de filárias (e, consequentemente, com sorologia positiva) por meio de exposição a mosquitos infectados, sem ter infecções evidentes por filárias. A A D L associada a filaríase linfática deve ser diferenciada de tromboflebite, infecção e trauma. A evolução retrógrada é um as­ pecto característico que ajuda a distinguir a linfangite por filária da linfangite bacteriana ascendente. O linfedema crônico por filaríase também deve ser distinguido do linfedema de doenças malignas, te­ cido cicatricial pós-operatório, trauma, estados edematosos crônicos e anomalias congênitas do sistema linfático.

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rente sanguínea. As reações adversas podem representar ou uma reação aguda de hipersensibilidade aos antígenos sendo liberados por parasitas mortos e moribundos, ou uma reação inflamatória induzida pelos endossimbiontes Wolbachia liberados de seu n i­ cho intracelular. A ivermectina tem um perfil de efeitos colate­ rais semelhante ao da DEC quando usada na filaríase linfática. Em pacientes infectados com Loa loa, que têm níveis altos de m icrofilariemia por Loa, a DEC - como a ivermectina (ver “ Loíase,” adiante) -, pode provocar complicações encefalopáticas graves. Quando usado em regimes de dose única para o tratamento de filaríase linfática, o albendazol está associado a relativamente poucos efeitos colaterais.

■ PREVENÇÃOECONTROLE Para proteger-se da infecção por filária, os indivíduos devem evitar contato com mosquitos infectados pelo uso de medidas pessoais pro­ tetoras, inclusive mosquiteiros, especialmente aqueles impregnados com inseticidas, tais como permetrina. A intervenção comunitária é a abordagem atual à eliminação da filaríase linfática como um pro­ blema de saúde pública. O dogma por trás dessa abordagem é que a distribuição maciça anual de quimioterapia antim icrofilária - alben­ dazol com DEC (para todas as áreas exceto aquelas onde oncocercose é coendêmica; ver secção sobre tratamento da oncocercose, adiante) ou ivermectina - suprimirá profundamente a microfilariemia. Se a supressão for mantida, então a transmissão pode ser interrompida. Criado pela Organização M undial da Saúde em 1997, o Global Programme to Eliminate Lymphatic Filariasis baseia-se na adminis­ tração em massa de doses únicas anuais de DEC mais albendazol, em regiões não africanas, e de albendazol mais ivermectina, na Á fr i­ ca. Informações disponíveis no final de 2008 indicavam que > 695 milhões de pessoas em 51 países já tinham participado até então. Não só a filaríase linfática foi eliminada em algumas áreas definidas, como benefícios colaterais - evitação de incapacidade e tratamen­ to de helmintíases intestinais e outras condições (p. ex., escabiose e infestação por piolhos) - também têm sido observados. A estra­ tégia do programa global está sendo refinada, e estão sendo feitas tentativas de integrar esse esforço a outras estratégias de tratamento em massa (p. ex., programas de vermifugação, controle da malária e controle do tracoma).

EOSINOFILIA PULMONAR TROPICAL A eosinofilia pulmonar tropical (EPT) é uma síndrome distinta que se desenvolve em alguns indivíduos infectados com as espécies de filária que residem em linfáticos. Essa síndrome afeta homens e mulheres em uma proporção de 4:1, fre­ quentemente durante a terceira década de vida. A maioria dos casos tem sido relatada na índia, Paquistão, Sri Lanka, Brasil, Guiana e Su­ deste Asiático.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Os aspectos principais incluem uma história de residência em regiões endêmicas para filária, tosse paroxística e sibilos (geralmente à noite e provavelmente relacionados com a periodicidade noturna das m i­ crofilárias), perda de peso, febre baixa, linfadenopatia e eosinofilia sanguínea pronunciada (> 3.000 eosinófilos/jxL). As radiografias de tórax e imagens de TC podem ser normais, mas geralmente mostram a trama broncovascular aumentada. Lesões miliares difusas, ou opacidades mosqueadas, podem estar presentes nos campos pulmona­ res médios e inferiores. As provas de função pulmonar demonstram anormalidades restritivas na maioria dos casos, e defeitos obstrutivos na metade. Caracteristicamente, os níveis séricos totais de IgE (10.000-100.000 ng/mL) e os títulos de anticorpos antifilária estão acentuadamente elevados.

■ PATOLOGIA Na EPT, as microfilárias e antígenos parasitários são rapidamente de­ purados da corrente sanguínea pelos pulmões. Os sintomas clínicos

resultam de reações alérgicas e inflamatórias provocadas pelos para­ sitas depurados. Em alguns pacientes, o aprisionamento de m icrofilá­ rias em outros órgãos reticuloendoteliais pode causar hepatomegalia, esplenomegalia, ou linfadenopatia. Um infiltrado intra-alveolar pro­ eminente, rico em eosinófilos, é relatado frequentemente, e com ele vem a liberação de proteínas de grânulos eosinofílicos pró-inflamatórios citotóxicos, que podem mediar parte da patologia vista na EPT. Na ausência de tratamento bem-sucedido, fibrose intersticial pode levar a dano pulmonar progressivo.

■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL A EPT deve ser diferenciada de asma, síndrome de Lõffler, aspergi­ lose broncopulmonar alérgica, granulomatose alérgica com angiite (síndrome de Churg-Strauss), vasculites sistêmicas [principalmente periarterite nodosa e granulomatose com poliangiite (granuloma­ tose de Wegener)], pneumonia eosinofílica e síndrome hipereosinofílica idiopática.

TRATAMENTO

Eosinofilia pulmonar tropical

A DEC é usada em uma dosagem diária de 4-6 mg/kg por 14 dias. Os sintomas geralmente regridem dentro de 3-7 dias após o início da terapia. A recaída, que ocorre em cerca de 12-25% dos casos (algumas vezes depois de um intervalo de anos), requer repetição do tratamento.

ONCOCERCOSE ■ EPIDEMIOLOGIA A oncocercose (“cegueira do rio” ) é causada pelo nemató­ deo filária O. volvulus, que infecta estimados 37 milhões de indivíduos em 35 países por todo mundo. A maioria dos indivíduos infectados com O. volvulus mora na região equatorial da África, estendendo-se da costa do Atlântico ao Mar Vermelho. Nas Américas, focos isolados têm sido identificados no México, Guate­ mala, Colômbia, Equador, Venezuela e Brasil. A infecção também é encontrada no Iêmen.

■ ETIOLOGIA A infecção em seres humanos começa com a deposição de larvas infectantes na pele pela picada de uma mosca negra infectada. As larvas se desenvolvem em adultos, que são encontrados, em nódulos subcutâneos. Cerca de 7 meses a 3 anos depois da infecção, a fêmea grávida libera microfilárias que migram para fora do nódulo e atra­ vés dos tecidos, concentrando-se na derme. A infecção é transmitida a outras pessoas quando uma mosca fêmea ingere microfilárias da pele do hospedeiro, e essas então se desenvolvem em larvas infectan­ tes. As fêmeas e machos adultos de O. volvulus têm 40-60 cm e 3-6 cm de comprimento, respectivamente. A duração d a i d a de adultos pode ser tão longa como 18 anos, com uma média de cerca de 9 anos. Como o vetor, a mosca negra, se reproduz ao longo de rios e riachos correntes (particularmente em corredeiras), e geralmente restringe seu voo a uma área dentro de vários quilômetros desses sítios de re­ produção, tanto a picada como a transmissão da doença são mais in ­ tensas nessas localizações.

■ PATOLOGIA A oncocercose afeta principalmente a pele, olhos e linfonodos. Em contraste com a patologia da filaríase linfática, as lesões na onco­ cercose são provocadas por microfilárias, e não por parasitas adul­ tos. Na pele, há alterações inflamatórias leves, porém crônicas, que podem resultar em perda de fibras elásticas, atrofia e fibrose. Os nódulos subcutâneos, ou oncocercomas, consistem primariamente em tecidos fibrosos circundando o verme adulto, frequentemente com um anel periférico de células inflam atórias (caracterizadas como de origem linfática) rodeadas por uma camada endotelial. No olho, neovascularização e fibrose cicatricial da córnea levam a opa-

T cidades cornianas e cegueira. A inflamação nas câmaras anterior e posterior resulta, frequentemente, em uveíte anterior, coriorretinite e atrofia óptica. Embora as opacidades puntiformes sejam oriundas de uma reação inflam atória circundando m icrofilárias mortas ou moribundas, a patogênese da m aioria das manifestações da onco­ cercose ainda é obscura.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Pele Prurido e exantema são as manifestações mais comuns da oncocer­ cose. O prurido pode ser incapacitante; o exantema é uma erupção papular (Fig. 218.3), que é generalizada em vez de localizada a uma região particular do corpo. A infecção de longa duração resulta em enrugamento exagerado e prematuro da pele, perda de fibras elásti­ cas e atrofia epidérmica, que pode levar a pele frouxa, redundante e hipo ou hiperpigmentação. A dermatite eczematoide localizada pode causar hiperceratose, descamação e alterações pigmentares. Em uma forma imunologicamente hiperreativa da oncodermatite (comumen­ te denominada sowdah, ou oncodermatite localizada), a pele afetada escurece, em conseqüência da inflamação profunda que ocorre quan­ do as microfilárias na pele são depuradas.

Oncocercomas Esses nódulos subcutâneos, que podem ser palpáveis e/ou visíveis, contêm o verme adulto. Em pacientes africanos, eles são comuns sobre o cóccix e sacro, trocânter do fêmur, crista anterior lateral e outras proeminências ósseas; em pacientes da América do Sul e Cen­ tral, os nódulos tendem a se desenvolver na parte superior do corpo, principalmente na cabeça, pescoço e ombros. Os nódulos variam de tamanho e, caracteristicamente, são firmes e não dolorosos à palpação. Tem sido estimado que para cada nódulo palpável haja quatro mais profundos, impalpáveis.

Tecido ocular A deficiência visual é a complicação mais séria da oncocercose, e geralmente afeta apenas aquelas pessoas com infecções moderadas ou intensas. Lesões podem se desenvolver em todas as partes do olho. O achado inicial mais comum é conjuntivite com fotofobia. Ceratite puntiform e - reações inflam atórias agudas circundando microfilárias moribundas e manifestadas como opacidades “em flo ­ co de neve” - é comum em pacientes mais jovens, e resolve sem complicações aparentes.

A ceratite esclerosante ocorre em 1-5% das pessoas infecta­ das e é a causa principal de cegueira por oncocerca na Á fri­ ca. Uveíte anterior e iridociclite desenvolvem-se em cerca de 5% das pessoas infectadas na África. Na América Latina, compli­ cações do trato uveal anterior (deformidade da pupila) podem causar glaucoma secundário. Lesões coriorretinianas características se de­ senvolvem como resultado de atrofia e hiperpigmentação do epitélio pigmentado retiniano. Constrição dos campos visuais e atrofia óptica franca podem ocorrer.

Gânglios linfáticos Linfadenopatia leve a moderada é comum, particularmente nas áreas inguinais e femorais, onde os gânglios aumentados podem pender em resposta à gravidade (“virilha pendurada” ), às vezes predispondo a hérnias inguinais e femorais.

Manifestações sistêmicas Alguns indivíduos intensamente infectados desenvolvem caquexia, com perda de tecido adiposo e massa muscular. Entre os adultos que ficam cegos, há um aumento de três a quatro vezes na taxa de letalidade.

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico definitivo depende da detecção de um verme adulto em um nódulo excisado, ou, mais comumente, de microfilárias em um fragmento de pele. Fragmentos de pele são obtidos com um punch esclero-corniano, que coleta uma amostra de biópsia de pele livre de sangue estendendo-se até logo abaixo da epiderme, ou pelo levantamento da pele com a ponta de uma agulha e excisão de um pedaço pequeno (1 a 3 m m ) com uma lâmina de bisturi estéril. O tecido de biópsia é incubado em meio de cultura de tecidos, ou em soro fisiológico sobre uma lâmina de vidro ou placa de m icrotítulo de fundo chato. Depois de incubação por 2-4 h (ou, ocasionalmente, durante a noite em infecções leves), as microfilárias emergentes da pele podem ser vistas por microscopia de pequeno aumento. Eosinofilia e níveis séricos elevados de IgE são comuns, mas, como ocorrem em muitas infecções parasitárias, não são diagnos­ ticas em si. Ensaios para detectar anticorpos específicos a Oncho­ cerca, e PCR para detectar D N A de oncocerca em fragmentos de pele, são usados em laboratórios especializados, e são altamente sensíveis e específicos.

■ TRATAMENTO

Figura 218.3

Filaríase e Infecções Correlatas

Os objetivos principais da terapia são prevenir o desenvolvimento de lesões irreversíveis e aliviar sintomas. A excisão cirúrgica é reco­ mendada quando nódulos estão localizados na cabeça (por causa da proximidade de vermes adultos produtores de m icrofilárias com o olho), mas a quim ioterapia é a viga mestra do tratamento. A iver­ mectina, uma lactona macrocíclica semissintética ativa contra m i­ crofilárias, é o agente de prim eira linha para o tratamento da onco­ cercose. Ela é dada por via oral em uma dose única de 150 jxg/kg, ou anualmente, ou semianualmente. Recentemente, a adm inistra­ ção mais freqüente de ivermectina (a cada 3 meses) tem sido suge­ rida para m elhorar o p ru rid o e a doença de pele. Além disso, a ad­ m inistração quadrienal de ivermectina- tem alguma atividade macrofilaricida. -w Depois do tratamento, a maioria dos indivíduos tem H Í pouca ou nenhuma reação. Prurido, edema cutâneo e/ou erupção maculopapular ocorre em cerca de 1-10% dos in ­ divíduos tratados. Em áreas da África coendêmicas para O. volvulus e L. loa, contu­ do, a ivermectina é contraindicada (como o é para mulheres grávidas ou lactantes) por causa da encefalopatia grave pós-tratamento vista em pacientes, especialmente crianças, que têm uma microfilariemia intensa por L. loa (> 2.000-5.000 microfilárias/mL). Embora o trata­ mento com ivermectina resulte em uma queda marcante da densida­ de de microfilárias, seu efeito pode ser de curta duração (< 3 meses, em alguns casos). Assim, ocasionalmente é necessário dar ivermecti­ na mais frequentemente para sintomas persistentes.

Erupção papular em conseqüência de oncocercose.

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Um curso de 6 semanas de doxiciclina é macrofilariostático, tor­ nando os vermes fêmeas adultos estéreis por longos períodos. Como esse agente tem como alvo o endossimbionte Wolbachia da filária parasita, novas abordagens para tratamento definitivo (isto é, cura) podem se tornar disponíveis.

■ PATOLOGIA A patogênese das manifestações da loíase é mal compreendida. Pen­ sa-se que os edemas de Calabar resultem de uma reação de hipersen­ sibilidade a antígenos do verme adulto.

■ DIAGNÓSTICO ■ PREVENÇÃO O controle de vetores tem sido benéfico em áreas altamente endê­ micas nas quais os sítios de reprodução são vulneráveis a sprays de inseticidas, mas a m aioria das áreas endêmicas de oncocercose não é adequada para esse tipo de controle. A administração comunitária de ivermectina a cada 6-12 meses está sendo usada para interrom ­ per a transmissão em áreas endêmicas. Essa medida, em conjunto com o controle de vetores, já tem ajudado a reduzir a prevalência da doença em focos endêmicos da Á frica e América Latina. Nenhum fármaco tem sido comprovado ú til para profilaxia da infecção por O. volvulus.

LOÍASE ■ ETIOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA

O diagnóstico definitivo de loíase requer a detecção de microfilárias do sangue periférico, ou o isolamento do verme adulto do olho (Fig. 218.4) ou de um espécime de biópsia de subcutâneo de um sítio de edema desenvolvendo-se após tratamento. Ensaios baseados em PCR para a detecção do DN A de L. loa no sangue estão disponíveis em laboratórios especializados e são altamente sensíveis e específicos, como o são técnicas sorológicas mais recentes baseadas em antíge­ no recombinante. Na prática, frequentemente o diagnóstico deve basear-se em uma história e apresentação clínica características, eo­ sinofilia no sangue e níveis elevados de anticorpos antifilária, pa rti­ cularmente em viajantes a uma área endêmica, que geralmente não têm filariemia. Outros achados clínicos nos viajantes compreendem hipergamaglobulinemia, níveis elevados de IgE sérica e elevação das contagens de leucócitos e eosinófilos.

Loíase é causada por L. loa (o verme ocular africano), que está presente nas florestas tropicais da África Ocidental e TRATAMENTO Loíase Central. Os parasitas adultos (fêmeas, 50-70 m m de com­ primento e 0,5 mm de largura; machos, 25-35 m m de comprimento A DEC (8-10 mg/kg por dia por 21 dias) é efetiva tanto contra e 0,25 m m de largura) residem em tecidos subcutâneos. As m icro fi­ as formas adultas como m icrofilárias de L. loa, mas, frequen­ lárias circulam no sangue com uma periodicidade diurna que atinge temente, são necessários cursos m últiplos antes que a loíase se o pico entre o meio-dia e 2 horas. resolva completamente. Em casos com m icrofilariem ia intensa,

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■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As manifestações de loíase em nativos de áreas endêmicas podem diferir daquelas entre residentes temporários ou visitantes. Entre a população indígena, a loíase, frequentemente, é uma infecção assin­ tomática com microfilariemia. A infecção pode ser reconhecida so­ mente depois da migração subconjuntival de um verme adulto (Fig. 218.4), ou se manifestar por edemas de Calabar episódicos - áreas localizadas evanescentes de angioedema e eritema que se desenvol­ vem nas extremidades e, menos frequentemente, em outros locais. Nefropatia, encefalopatia e miocardiopatia podem ocorrer, mas são raras. Em pacientes que não são residentes em áreas endêmicas, pre­ dominam os sintomas alérgicos, os episódios de edema de Calabar tendem a ser mais freqüentes e debilitantes, a m icrofilariemia é me­ nos comum, e a eosinofilia e níveis aumentados de anticorpos antifilária são característicos.

alergia ou outras reações inflamatórias podem aparecer durante o tratamento, inclusive envolvimento do sistema nervoso central com coma e encefalite. As infecções intensas podem ser tratadas inicialmente com aférese, para remover as microfilárias, e com glicocorticoides (40-60 mg de prednisona por dia), seguidos por doses de DEC (0,5 mg/kg por dia). Se o tratamento antifilária não tiver efeitos adversos, a dose de prednisona pode ser dim inuída de forma rápida, e a dose de DEC aumentada gradualmente para 8-10 mg/kg por dia. Albendazol ou ivermectina é efetivo na redução da carga de microfilárias, embora nenhum dos dois seja aprovado para esse propósito pela U.S. Food and Drug Administration. Além disso, a ivermectina é contraindicada em pacientes com > 5.000 m icrofilárias/mL, porque esse fármaco foi associado a > 1.200 mortes em pacientes intensamente infectados com loíase na África Ocidental e Central. DEC (300 mg semanalmente) é um regime profilático efetivo para loíase.

Doenças Infecciosas

INFECÇÃO POR MANSONELLA STREPTOCERCA A Mansonella streptocerca, encontrada principalmente no cinturão de florestas tropicais da África, de Gana à Repú­ blica Democrática do Congo, é transmitida pela picada de mosquitos-pólvora. As principais manifestações clínicas envolvem a pele, e compreendem prurido, erupções papulosas e alterações da pigmentação. Muitos indivíduos infectados têm adenopatia ingui­ nal, embora a maioria seja assintomática. O diagnóstico é feito pela detecção das m icrofilárias características em fragmentos de pele. A ivermectina, em uma dose única de 150 |xg/kg, leva a supressão mantida de microfilárias na pele e é, provavelmente, o tratamento de escolha para M. streptocerca.

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INFECÇÃO POR MANSONELLA PERSTANS

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A M. perstans, distribuída por meio do centro da África e no nordeste da América do Sul, é transmitida por mosquitos-pólvora. Os vermes adultos residem em cavidades seFigura 218.4 Loa loa adulto sendo removido cirurgicamente depois de sua migração subconjuntival.

rosas nos tecid

no sangue sem periodicidade. Os aspectos clínicos e patológicos da infecção são mal definidos. A maioria dos pacientes parece ser assin­ tomática, mas as manifestações podem incluir angioedema e prurido nos braços, face, ou outras partes do corpo (análogas aos edemas de Calabar da loíase); febre; cefaleia; artralgias; e dor no quadrante supe­ rio r direito. Ocasionalmente, ocorrem pericardite e hepatite. O diag­ nóstico baseia-se na demonstração de microfilárias no sangue ou em derrames serosos. A filaríase perstans frequentemente está associada a eosinofilia no sangue periférico e elevações de anticorpo antifilária. Com a identificação de um endossimbionte Wolbachia em M. perstans, a doxiciclina (200 mg 2x/dia) por 6 semanas foi estabelecida como o primeiro tratamento efetivo para essa infecção.

INFECÇÃO POR MANSONELLA OZZARDI A distribuição de M. ozzardi é restrita à América Central e do Sul, e a certas ilhas do Caribe. Os vermes adultos raramente são recuperados de seres humanos. As microfilárias circulam no sangue sem periodi­ cidade. Embora esse parasita frequentemente tenha sido considerado não patogênico, cefaleia, dor articular, febre, sintomas pulmonares, adenopatia, hepatomegalia, prurido e eosinofilia têm sido atribuídos à infecção por M. ozzardi. O diagnóstico é feito pela detecção de m i­ crofilárias no sangue periférico. A ivermectina (uma dose única de 6 mg) é eficaz no tratamento dessa infecção.

DRACUNCULÍASE (INFECÇÃO PELO VERME DA GUINÉ) ETIOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA A incidência de dracunculíase, causada por Dracunculus medinensis, tem declinado drasticamente por causa dos esforços para erradicação global. As estimativas atuais sugerem que há pouco mais de 3.000 casos em todo mundo; a infecção somente é endêmica na Etiópia, Gana, Mali, Niger, Nigéria e Sudão. A Ásia foi agora declarada livre de dracunculíase. Os seres humanos adquirem D. medinensis quando ingerem água contendo larvas infectantes derivadas de Cyclops, um crustáceo que é o hospedeiro intermediário. As larvas penetram o estômago ou a parede intestinal, copulam e amadurecem. O macho adulto prova­ velmente morre; o verme fêmea se desenvolve ao longo de um ano e migra para tecidos subcutâneos, geralmente na extremidade inferior. Quando o verme fêmea fino, variando em comprimento de 30 cm a 1 m, aproxima-se da pele, forma-se uma bolha que, ao longo de dias, rompe-se e forma uma úlcera. Quando a bolha se abre, grande número de larvas rabditoides móveis podem ser liberadas em água estagnada; a ingestão por Cyclops completa o ciclo vital.

■ TRATAMENTO A extração gradual do verme, puxando e enrolando poucos centíme­ tros por dia em uma varinha permanece a prática comum e efetiva. Os vermes podem ser excisados cirurgicamente. Nenhum fármaco é eficaz no tratamento da dracunculíase.

■ PREVENÇÃO A prevenção, que continua a única medida real de controle, depende da provisão de água de beber segura.

INFECÇÕES Z00NÓTICAS POR FILÁRIAS As dirofilárias, que afetam primariamente cães, gatos e guaxinins, ocasionalmente infectam seres humanos de forma incidental, como fazem os parasitas Brugia e Onchocerca que afetam mamíferos pe­ quenos. Como o ser humano representa um hospedeiro anormal, os parasitas nunca se desenvolvem completamente. A infecção pulm o­ nar por dirofilárias, causada pelo verme cardíaco canino Dirofilaria immitis, geralmente se apresenta em seres humanos como um nódulo pulmonar solitário. Dor torácica, hemoptise e tosse são incomuns. As infecções com D. repens (de cães) ou D. tenuis (de guaxinins) podem causar nódulos subcutâneos locais em seres humanos. A infecção zoonótica por Brugia pode produzir aumento de gânglio linfático isolado, ao passo que a infecção zoonótica por Onchocerca pode cau­ sar massas subconjuntivais. Os níveis de eosinofilia e os títulos de anticorpos antifilária não estão elevados, comumente. A biópsia por excisão tanto é diagnostica como curativa. Essas infecções geralmen­ te não respondem à quimioterapia.

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H

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Pouca ou nenhuma manifestação de dracunculíase é evidente até logo antes da formação da bolha, quando há início de febre e sinto­ mas alérgicos generalizados, inclusive edema periorbitário, sibilos e urticária. A saída do verme está associada a dor local e edema. Quan­ do a bolha se rompe (geralmente em conseqüência da imersão em água) e o verme adulto libera líquido rico em larvas, os sintomas são aliviados. A úlcera rasa circundando o verme emergente adulto ci­ catriza ao longo de semanas a meses. Entretanto, tais úlceras podem se tornar infectadas secundariamente, e o resultado é celulite, in fla­ mação local, formação de abscesso, ou (de modo incomum) tétano. Ocasionalmente, o verme adulto não emerge, mas se torna encapsulado e calcificado.

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C

■ DIAGNÓSTICO O diagnóstico baseia-se nos achados que se desenvolvem com a saída do verme adulto, como descrito anteriormente.

1751

T CA PÍ T UL O

219

±

Esquistossomose e Outras Infecções porTrematódeos Adel A.F. Mahmoud Os trematódeos, ou vermes planos, representam um grupo de hel­ mintos morfológica e biologicamente heterogêneos, que pertencem ao filo Platelmintos. A infecção humana com trematódeos ocorre em muitas áreas geográficas e pode causar considerável m orbida­ de e mortalidade. A dependência de um fármaco - praziquantel - , para a m aioria das infecções causadas por helmintos, inclusive trematódeos, levanta o espectro do desenvolvimento de resistência nesses vermes; vários exemplos de eficácia reduzida de fármacos já foram relatados.

AGENTES ETIOLOGICOS E SEUS CICLOS VITAIS Para propósitos clínicos, as infecções significantes de seres humanos por trematódeos podem ser divididas de acordo com os tecidos in ­ vadidos pelas fascíolas adultas: sangue, árvore biliar, intestinos e pul­ mões (Quadro 219.1). Os trematódeos compartilham alguns aspectos morfológicos, in ­ clusive tamanho macroscópico (de um a vários centímetros); corpos dorsoventrais achatados, bilateralmente simétricos (vermes adultos); e a proeminência de duas ventosas. Exceto pelos esquistossomos, to­ dos os trematódeos parasitas humanos são hermafroditas. Seu ciclo vital envolve um hospedeiro definitivo (mamífero/humano), no qual vermes adultos iniciam a reprodução sexuada, e um hospedeiro in ­ termediário (caramujos), em que ocorre a multiplicação assexuada de larvas. Mais de um hospedeiro intermediário pode ser necessário para algumas espécies de trematódeos. A infecção humana é iniciada,

QUADRO 219.1

ou por penetração direta de pele intacta, ou por ingestão. Subsequen­ temente à maturação dentro de seres humanos, as fascíolas adultas iniciam reprodução sexuada e produção de ovos. Os ovos dos hel­ mintos deixam o hospedeiro definitivo em excrementos ou escarro, e, ao alcançar condições ambientais adequadas, eles eclodem, libe­ rando miracídios de vida livre que buscam caramujos hospedeiros intermediários específicos. Após reprodução assexuada, cercárias são liberadas dos caramujos infectados. Em certas espécies, esses orga­ nismos infectam seres humanos; em outras, eles acham um segundo hospedeiro intermediário para possibilitar o encistamento em metacercárias - o estágio infectante. A relação hospedeiro-parasita nas infecções por trematódeos é um produto de certas características biológicas desses organismos: eles são multicelulares, sofrem várias alterações evolutivas dentro do hospedeiro e, geralmente, resultam em infecções crônicas. De um modo geral, a distribuição das infecções por vermes em populações humanas é superdispersa; isto é, ela segue uma relação matemática binom ial negativa, em que a maioria dos indivíduos infectados al­ berga baixas cargas de vermes, enquanto uma pequena percentagem é intensamente infectada. É a m inoria intensamente infectada que está particularmente predisposta a seqüelas de doença, e que cons­ titu i um reservatório epidemiologicamente significante de infecção em áreas endêmicas. Igualmente importante é uma apreciação de que os vermes não se m ultiplicam dentro do hospedeiro definitivo e que têm uma duração de vida relativamente longa, variando de poucos meses a poucos anos. A morbidade e mortalidade associadas a infecções por trematódeos refletem um processo m ultifatorial que resulta do desequilíbrio de um balanço delicado entre intensidade da infecção e reações do hospedeiro, que inicia e modula o desfecho imunológico e patológico. Além disso, a genética do parasita e do hospedeiro humano contribui para o resultado de infecção e doença. As infecções por trematódeos que migram através de tecidos do hos­ pedeiro ou neles residem estão associadas a um grau moderado a alto de eosinofilia no sangue periférico; essa associação tem signifi­ cado nas seqüelas protetoras e imunopatológicas, e é um indicador clínico ú til de infecção.

Principais infecções humanas por trematódeos Transmissão

Área(s) endêmicas

Schistosoma mansoni

Penetração da pele por cercárias liberadas de caramujos

África. América do Sul, Oriente Médio

S. japonicum

Penetração da pele por cercárias liberadas de caramujos

China, Filipinas, Indonésia

S. intercalatum

Penetração da pele por cercárias liberadas de caramujos

África Ocidental

S. mekongi

Penetração da pele por cercárias liberadas de caramujos

Sudeste Asiático

S. haematobium

Penetração da pele por cercárias liberadas de caramujos

África, Oriente Médio

I Trematódeo Fascíolas do sangue

Doenças Infecciosas

✓

Fascíolas biliares (hepáticas) Extremo Oriente

Clonorchis sinensis

Ingestão de metacercárias em peixes de água doce

Opisthorchis viverrini

Ingestão de metacercárias em peixes de água doce

Extremo Oriente, Tailândia

0. felineus

Ingestão de metacercárias em peixes de água doce

Extremo Oriente, Europa

Fasciola hepatica

Ingestão de metacercárias em plantas aquáticas ou água

Mundial

F. gigantica

Ingestão de metacercárias em plantas aquáticas ou água

Esporádica, África

Fasciolopsis buski

Ingestão de metacercárias em plantas aquáticas

Sudeste Asiático

Heterophyes heterop.hyes

Ingestão de metacercárias em peixes de água doce ou salobra

Extremo Oriente, Norte da África

Ingestão de metacercárias em pitus ou caranguejos

Global, exceto América do Norte e Europa

Fascíolas intestinais

Fascíolas pulmonares Paragonimus westermani

1752

Infecção por trematódeo A abordagem de indivíduos com suspeita de infecção por trema­ tódeo começa com uma questão: Onde você esteve? Detalhes de história geográfica, exposição a reservas de água doce e indulgên­ cia com os hábitos alimentares locais sem garantir a segurança de alimentos e bebidas são elementos essenciais na obtenção da história da doença atual. O plano de investigação diagnostica deve incluir um exame físico detalhado e testes apropriados para a in ­ fecção suspeita. O diagnóstico baseia-se ou na detecção da fase relevante do parasita em excreções, escarro ou (raramente) amos­ tras de tecidos, ou em testes sorológicos sensíveis e específicos. A consulta com médicos familiarizados com essas infecções, ou com o U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), é útil na orientação quanto ao diagnóstico e seleção da terapia.

FASCÍOLAS DO SANGUE: ESQUISTOSSOMOSE A esquistossomose humana é causada por cinco espécies de tremató­ deos parasitas do gênero Schistosoma: as espécies intestinais, S. mansoni, S. japonicum , S. mekongi e S. intercalatum, e a espécie urinária, S. haematobium. A infecção pode causar morbidade considerável nos intestinos, fígado e trato urinário, e uma proporção de indivíduos afetados falece. Outros esquistossomos (p. ex., espécies aviárias) po­ dem invadir a pele humana, mas então morrem no tecido subcutâ­ neo, produzindo apenas manifestações cutâneas autolimitadas.

■ ETIOLOGIA A infecção humana é iniciada pela penetração da pele intacta por cercárias infectantes. Esses organismos, que são liberados de caramu­ jos infectados em reservas de água doce, medem cerca de 2 mm de comprimento e possuem uma ventosa anterior e uma ventral que se fixam à pele e facilitam a penetração. Uma vez no tecido subcutâneo, as cercárias se transformam em esquistossômulos, com alterações morfológicas, da membrana e imunológicas. A membrana externa da cercária muda de uma estrutura trilam inar para heptalaminar, que se mantém através da duração da vida do organismo nos seres humanos. Pensa-se que essa transformação seja o principal mecanis­ mo adaptativo para sobrevivência em humanos. Os esquistossômulos começam sua migração dentro de 2-4 dias através de vasos venosos ou linfáticos, atingindo os pulmões e, finalmente, o parênquima he­

B

C

Figura 219.1 M orfologia dos ovos de Schistosom a, a fase diagnostica do ciclo vital do parasita. A. 0 ovo de S. haematobium (em uma amostra de urina) é grande (-1 4 0 |xm de comprimento), com um espinho terminal. B. 0 ovo de S. mansoni [em uma amostra fecal) é grande (-1 5 0 |xm de comprimento), com uma casca delgada e espinho lateral. C. 0 ovo de S. japonicum (fecal) é menor que o de S. mansoni (-9 0 |xm de comprimento), com um espinho pequeno ou uma estrutura

■ EPIDEMIOLOGIA A distribuição global da infecção por Schistosoma em po­ pulações humanas (Fig. 219.2) depende de fatores tanto do parasita como do hospedeiro. As informações sobre pre-

D

E

semelhante a um gancho. D. 0 ovo de S. mekongi (fecal) é semelhante ao de S. japo­ nicum, porém menor (-6 5 jxm de comprimento). £ 0 ovo de S. intercalatum (fecal) é maior que o de S. haematobium (-1 9 0 |xm de comprimento), com um espinho mais longo, de ponta aguda. [De LRAsh, TC Oríhel: Atlas of Human Parasitology, 3rd ed. Chicago, ASCP Press, 1990; com autorização.)

Esquistossomose e Outras Infecções por Trematódeos

A

pático. Os vermes sexualmente maduros descem pelo sistema venoso em localizações anatômicas específicas: veias intestinais (S. mansoni, S. japonicum, S. mekongi e S. intercalatum) e veias vesicais (S. haem a­ tobium). Após a cópula, as fêmeas adultas grávidas viajam no sentido contrário ao fluxo sanguíneo venoso para tributárias pequenas, onde elas depositam seus ovos dentro dos vasos. Os ovos de esquistosso­ mos (Fig. 219.1) têm aspectos morfológicos específicos que variam com a espécie. Ajudados por secreções enzimáticas através de m iniporos nas cascas dos ovos, estes se movem através da parede venosa, atravessando tecidos do hospedeiro para alcançar o lume do trato intestinal ou urinário, e são eliminados nas fezes ou na urina. Apro­ ximadamente 50% dos ovos ficam retidos localmente em tecidos do hospedeiro (intestinos ou trato urinário), ou são carreados pelo fluxo sanguíneo venoso ao fígado e outros órgãos. Os ovos de Schistosoma que atingem reservas de água doce eclodem, liberando miracídios de vida livre que procuram o caramujo hospedeiro intermediário e sofrem vários ciclos de multiplicação assexuada. Finalmente, as cer­ cárias infectantes se desprendem dos caramujos. Os esquistossomos adultos têm ~ l - 2 cm de comprimento. Os machos são um pouco mais curtos que as fêmeas, com corpos acha­ tados e bordas anteriores encurvadas formando o canal ginecóforo, no qual as fêmeas adultas maduras geralmente são seguras. As fêmeas são mais longas, esguias, e arredondadas no corte transversal. A natu­ reza precisa das trocas bioquímicas e reprodutivas entre os dois sexos é desconhecida, bem como os mecanismos regulatórios para o pareamento. Os esquistossomos maduros parasitam sítios específicos no sistema venoso do hospedeiro. Não se sabe o que guia os esquistos­ somos intestinais adultos a ramos das veias mesentéricas superiores ou inferiores, ou os vermes S. haem atobium adultos ao plexo vesical. Adicionalmente, os vermes adultos inibem a cascata da coagulação e evitam os segmentos efetores das respostas imunes do hospedeiro, por mecanismos ainda indeterminados. O genoma dos esquistosso­ mos é relativamente grande (-270 M b) e está arranjado em sete pares de autossomos e um par de cromossomos sexuais. O sequenciamento dos genomas de S. japonicum e S. mansoni propiciou a primeira per­ cepção dos aspectos genômicos e proteômicos dos vermes, oferecen­ do uma oportunidade para se descobrir novos alvos para fármacos e compreender a base molecular da patogênese.

1753

Figura 219.2

Distribuição global da esquistossomose. A. A infecção por S. mansoni (azul escuro) é endêmica na África, Oriente Médio, América do Sul, e pou­ cos países do Caribe. A infecção por S. intercalatum (verde) é endêmica em focos esporádicos na África Ocidental e Central. B. A infecção por S. haematobium {roxo)

é endêmica na África e Oriente Médio. Os principais países endêmicos para infecção por S. japonicum (verde) são a China, as Filipinas e a Indonésia. A infecção por S, mekongi (vermelho) é endêmica em focos esporádicos no Sudeste Asiático.

valência e distribuição global são inexatas. Estima-se que as cinco espécies de Schistosoma infectem 200-300 milhões de indivíduos na América do Sul, Caribe, África, Oriente Médio e Sudeste Asiático. A população total vivendo em condições que favorecem a transmissão se aproxima do dobro ou triplo daquele número - um fato que reflete o significado da esquistossomose na saúde pública. Em áreas endêmicas, a taxa anual de início de novas infecções, ou incidência, geralmente é baixa. A prevalência, por outro lado, começa a ser apreciável pela idade de 3-4 anos e se eleva a um m áxi­ mo que varia por região endêmica (até 100%) no grupo etário de 15 a 20 anos. A prevalência então se estabiliza, ou d im in u i levemente, em grupos etários mais velhos (> 40 anos). A intensidade da in ­ fecção (como medida por contagens fecais ou urinárias de ovos, que se correlaciona com a carga de vermes adultos na m aioria das circunstâncias) acompanha o aumento da prevalência até a idade de 15-20 anos, e então declina acentuadamente em grupos etários mais velhos. Esse declínio pode refle tir aquisição de resistência, ou pode ser devido a mudanças nos padrões de contato com água, pois as pessoas mais velhas têm exposição menor. A infecção com esquistossomos em populações humanas tem um padrão peculiar. A maioria dos indivíduos infectados alberga uma carga de vermes baixa, e somente uma pequena proporção sofre de infecção de alta intensidade. Esse padrão pode ser devido a diferenças na in fe ctivi­ dade do verme, ou a um espectro de susceptibilidades genéticas nas populações humanas. A doença causada pela infecção por Schistosoma é o resultado de fatores do parasita, do hospedeiro e de infecções virais associa­ das, ou nutricionais e ambientais. A m aioria das síndromes m ór­ bidas relata a presença de uma ou mais fases do parasita em seres humanos. As manifestações da doença nas populações de áreas en­ dêmicas correlacionam-se, em geral, com a intensidade e duração da infecção, assim como com a idade e susceptibilidade genética do hospedeiro. No geral, as manifestações da doença são clinicamente relevantes em apenas uma pequena proporção das pessoas infecta­ das com qualquer dos esquistossomos intestinais. Em contraste, a esquistossomose urinária manifesta-se clinicamente na maioria dos indivíduos infectados. Estimativas da morbidade total por esquistos­ somose crônica indicam um ônus significantemente m aior do que era previamente apreciado. Os pacientes com infecção concomitante por H IV e esquistos­ somose excretam bem menos ovos nas fezes do que aqueles infecta­ dos somente com S. mansoni; o mecanismo por trás dessa diferença

é desconhecido. O tratamento com praziquantel pode resultar em redução da replicação de HIV, e em aumento das contagens de lin ­ fócitos T CD4+.

■ PATOGÊNESE E IMUNIDADE A invasão por cercárias está associada a dermatite oriunda de res­ postas inflamatórias dérmicas e subdérmicas, tanto humorais como mediadas por células. Quando os parasitas se aproximam da matu­ ridade sexual no fígado de indivíduos infectados e começa a oviposição, pode ocorrer esquistossomose aguda ou febre de Katayama (uma enfermidade semelhante à doença do soro; ver “Manifesta­ ções Clínicas,” adiante). O excesso de antígeno associado resulta na formação de complexos imunes solúveis, que podem ser deposita­ dos em vários tecidos, iniciando m últiplos eventos patológicos. Na esquistossomose crônica, a maioria das manifestações da doença é causada por ovos retidos nos tecidos do hospedeiro. A resposta gra­ nulomatosa em volta desses ovos é mediada por células e regulada, tanto positiva como negativamente, por uma cascata de respostas de citocinas, celulares e humorais. A formação de granuloma começa com o recrutamento de células inflamatórias do hospedeiro em res­ posta a antígenos secretados pelos organismos vivos dentro dos ovos. As células recrutadas inicialmente compreendem fagócitos, células T antígeno-específicas e eosinófilos. Fibroblastos, células gigantes e lin ­ fócitos B predominam mais tarde. Essas lesões atingeín um tamanho muitas vezes aquele dos ovos do parasita, assim induzindo organo­ megalia e obstrução. As respostas de imunomodulação ou regulação para baixo do hospedeiro aos ovos de Schistosoma desempenham um papel significante em lim ita r a extensão das lesões granulomatosas - e consequentemente da doença - em animais experimentais ou se­ res humanos cronicamente infectados. Os mecanismos subjacentes envolvem outra cascata de citocinas reguladoras e anticorpos idiotípicos. Subsequentemente à resposta granulomatosa estabelece-se a fibrose, resultando em seqüelas mais permanentes da doença. Como a esquistossomose também é uma infecção crônica, o acúmulo de complexos antígeno-anticorpo resulta em depósitos nos glomérulos renais e pode causar doença renal significante. As seqüelas patológicas da esquistossomose melhor estudadas são aquelas observadas na doença hepática. Os ovos que são carrea­ dos pelo sangue portal embolizam no fígado. Por causa de seu tama­ nho (-150 X 60 (xm no caso de S. m ansoni), eles se alojam em sítios pré-sinusoidais, onde se formam os granulomas. Esses granulomas contribuem para a hepatomegalia observada em indivíduos infecta­

dos (Fig. 219.3). O aumento do fígado na esquistossomose também está associado a certos haplótipos de antígeno leucocitário humano (HLA) classe I e classe II e a marcadores; sua base genética parece ser multigênica. O bloqueio portal pré-sinusoidal causa várias alterações hemodinâmicas, inclusive hipertensão portal e desenvolvimento as­ sociado de colaterais portossistêmicas na junção gastresofágica e ou­ tros sítios. As varizes esofágicas têm muita probabilidade de romper e causar episódios repetidos de hematêmese. Como as mudanças no fluxo sanguíneo portal hepático ocorrem lentamente, estabelece-se arterialização compensatória do fluxo de sangue através do fígado. Conquanto esse mecanismo compensatório possa estar associado a certos efeitos metabólicos colaterais, a manutenção da perfusão de hepatócitos permite a persistência de função hepática normal duran­ te vários anos. A segunda mais significante alteração patológica do fígado relaciona-se com a fibrose. Caracteristicamente, ela é periportal (fibrose em haste de cachimbo de barro, de Symmers), mas pode ser difusa. A fibrose, quando difusa, pode ser vista em áreas de de­ posição de ovos e formação de granulomas, mas também é vista em localizações distantes, tais como tratos portais. A esquistosso­ mose resulta em lesões fibrosas puras no fígado; a cirrose acontece quando outros fatores nutricionais ou agentes infecciosos (p. ex., vírus da hepatite B ou C) estão envolvidos. A deposição de tecido fibroso na m atriz extracelular resulta da interação de linfócitos T com células da série dos fibroblastos; sabe-se que várias citocinas, tais como interleucina (IL) 2, IL-4, IL-1 e o fator transformador de crescimento (3 (TGF-P), estimulam a fibrogênese. O processo pode ser dependente da constituição genética do hospedeiro. Além disso, citocinas reguladoras que podem suprim ir a fibrogênese, tais como interferon y (IF N -y) ou IL-12, podem desempenhar um papel na modulação da resposta. Conquanto essa descrição enfoque a formação de granulomas e fibrose no fígado, processos similares ocorrem na esquistossomo­ se urinária. A formação de granulomas na extremidade inferior dos ureteres obstrui o fluxo urinário, com o desenvolvimento subse­ quente de hidroureter e hidronefrose. Lesões semelhantes na bexiga causam a protrusão de estruturas papilomatosas para dentro de sua cavidade; estas podem ulcerar e/ou sangrar. A fase crônica da in ­ fecção está associada a fibrose cicatricial e deposição de cálcio na parede vesical. Estudos sobre imunidade à esquistossomose, ou inata, ou adap­ tativa, têm expandido nosso conhecimento dos componentes des­ sas respostas e dos antígenos alvo. A questão crítica, contudo, é se os seres humanos adquirem imunidade aos esquistossomos. Dados epidemiológicos sugerem o início da imunidade adquirida durante

o curso da infecção em adultos jovens. O tratamento curativo de po­ pulações infectadas em áreas endêmicas é seguido por diferenciação no padrão de reinfecção. Alguns indivíduos (susceptíveis) adquirem reinfecção rapidamente, ao passo que outros (resistentes) são reinfectados de forma lenta. Essa diferença pode ser explicada por d i­ ferenças em transmissão, resposta imunológica, ou susceptibilidade genética. O mecanismo de imunidade adquirida envolve anticorpos, complemento e várias células efetoras, particularmente eosinófilos. Além disso, a intensidade da infecção por Schistosoma tem sido cor­ relacionada com uma região no cromossomo 5. Em vários estudos, uns poucos antígenos protetores de Schistosoma têm sido identifica­ dos como candidatos a vacina, mas nenhum foi avaliado em popula­ ções humanas até esta data.

■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Esquistossomose e Outras Infecções por Trematódeos

Em geral, as manifestações da doença da esquistossomose ocorrem em três fases, que variam não somente por espécie, mas também pela intensidade da infecção e outros fatores do hospedeiro, tais como idade e genética. Durante a fase da invasão por cercárias, pode ser observada uma forma de dermatite. Esta assim chamada coceira dos nadadores ocorre com maior frequência nas infecções por S. mansoni e S. japonicum , manifestando-se 2 ou 3 dias depois da invasão como uma erupção maculopapular pruriginosa em áreas afetadas da pele. A condição é particularmente intensa quando seres humanos são ex­ postos a esquistossomos de aves. Essa forma de dermatite por cercária também é vista em volta de lagos de água doce no norte dos Esta­ dos Unidos, especialmente na primavera. A dermatite por cercária é uma entidade clínica autolimitada. Durante a maturação dos vermes e no começo da oviposição (isto é, 4-8 semanas depois da invasão cutânea), a esquistossomose aguda ou febre de Katayama - uma sín­ drome semelhante à doença do soro, com febre, linfadenopatia gene­ ralizada e hepatoesplenomegalia - pode se desenvolver. Os in diví­ duos com esquistossomose aguda m ostram um alto grau de eosinofilia no sangue periférico. Anticorpos específicos ao parasita podem ser detectados antes que os ovos de Schistosoma sejam identi­ ficados em excreções. A esquistossomose aguda tem se tornado uma entida­ de clínica importante mundialmente, por causa do aumen­ to das viagens a áreas endêmicas. Os viajantes são expostos aos parasitas enquanto nadando ou passeando em reservas de água doce, e apresentam as manifestações agudas quando retornam. O curso da esquistossomose aguda geralmente é benigno, mas, ocasio­ nalmente, óbitos são relatados em associação com exposição maciça a esquistossomos. As principais manifestações clínicas da esquistossomose crônica são dependentes da espécie. As espécies intestinais (S. mansoni, S. japonicum , S. mekongi e S. intercalatum) causam doença intestinal e hepatoesplênica, bem como várias manifestações associadas à hiper­ tensão portal. Durant^ a fase intestinal, que pode começar poucos meses depois da infecção e durar anos, os pacientes sintomáticos caracteristicamente têm dor abdominal em cólica, diarréia sanguino­ lenta e anemia. Os pacientes também po­ dem relatar fadiga e uma incapacidade de realizar funções da rotina diária, e podem mostrar evidência de retardo do cresci­ mento. A morbidade da esquistossomose geralmente é subapreciada. A gravidade da esquistossomose intestinal frequentemen­ te está relacionada à intensidade da carga de vermes. A doença segue um curso crô­ nico e pode resultar em polipose do colo, que tem sido relatada em algumas áreas endêmicas, tais como o Egito. Figura 219.3 Hepatoesplenomegalia crônica causada por esquistossomose mansônica. Aumento A fase hepatoesplênica da doença made fígado e baço, ascite e definhamento são vistos, caracteristicamente, em pacientes com infecção crônica por nifesta-se cedo (durante o prim eiro ano S. mansoni.

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Doenças Infecciosas 1756

de infecção, particularmente em crianças) com aumento do fígado devido a lesões granulomatosas induzidas pelo parasita. A hepato­ megalia é vista em cerca de 15-20% dos indivíduos infectados; ela se correlaciona grosseiramente com a intensidade da infecção, ocorre com frequência maior em crianças, e pode estar relacionada com haplótipos H L A específicos. Em fases subsequentes da infecção, o bloqueio pré-sinusoidal do fluxo de sangue leva a hipertensão portal e esplenomegalia (Fig. 219.3). Além disso, a hipertensão portal pode levar a varizes na extremidade inferior do esôfago e em outros sítios. Os pacientes com doença hepática por esquistossomose podem ter uma dor “pesada” no quadrante superior direito durante a fase de hepatomegalia, e essa dor pode se mover para o quadrante superior esquerdo quando a esplenomegalia progride. O sangramento por va­ rizes esofágicas pode ser, entretanto, a primeira manifestação clínica dessa fase. Os pacientes podem experimentar sangramento repetido, mas parecem tolerar seu impacto, pois um fluxo sanguíneo hepático total adequado permite a função normal do fígado por uma duração considerável. Na doença em fase tardia, alterações típicas de fibrose ocorrem juntamente com deterioração da função hepática e o in í­ cio de ascite, hipoalbuminemia e defeitos da coagulação. Infecções virais intercorrentes do fígado (especialmente hepatite B e C), ou de­ ficiências nutricionais, podem acelerar ou exacerbar a deterioração da função hepática. A extensão e gravidade da doença intestinal e hepática na esquis­ tossomose mansônica e japônica têm sido bem descritas. Conquanto se pensasse originalmente que o S. japonicum pudesse induzir ma­ nifestações mórbidas mais graves, porque os vermes adultos podem produzir 10 vezes mais ovos que S. m ansoni, estudos de campo sub­ sequentes não deram suporte a essa alegação. Observações clínicas de indivíduos infectados com S. mekongi e S. intercalatum têm sido menos detalhadas, em parte por causa da distribuição geográfica l i ­ mitada desses organismos. As manifestações clínicas da infecção por S. haem atobium ocorrem relativamente cedo, e envolvem uma alta percentagem de indivíduos infectados. Até 80% das crianças infectadas com S. haem atobium têm disúria, polaciúria e hematúria, a qual pode ser terminal. O exame de urina revela sangue e albumina, bem como uma frequência incomumente alta de infecção bacteriana do trato urinário e metaplasia celular no sedimento urinário. Essas manifes­ tações correlacionam-se com a intensidade da infecção, a presença de granulomas na bexiga e ulceração subsequente. Juntamente com os efeitos locais da formação de granulomas na bexiga, a obstrução da extremidade inferior dos ureteres resulta em hidroureter e hidronefrose, que podem ser vistos em 25-50% das crianças infectadas. À medida que a infecção progride, os granulomas da bexiga sofrem fibrose, o que resulta em trechos com aspecto arenoso típico visí­ veis à cistoscopia. Em muitas áreas endêmicas, tem sido observada uma associação entre carcinoma de células escamosas da bexiga e infecção por S. haem atobium . Essa neoplasia maligna é detectada em um grupo etário mais jovem do que o carcinoma de células transicionais. De fato, S. haem atobium foi classificado agora como um carcinógeno humano. Doença significante pode ocorrer em outros órgãos durante a esquistossomose crônica. Doença pulmonar e do sistema nervoso central (SNC) tem sido documentada; outros sítios, tais como a pele e os órgãos genitais, são afetados m uito menos frequentemente. Na esquistossomose pulmonar, os ovos embólicos se alojam em arterí­ olas pequenas, produzindo arteriolite necrosante aguda e formação de granulomas. Durante a infecção por S. m ansoni e S. japonicum , os ovos de Schistosoma alcançam os pulmões depois do desenvolvimen­ to de circulação colateral portossistêmica; na infecção por S. haem a­ tobium, os ovos podem atingir os pulmões diretamente por meio de conexões entre a circulação vesical e a sistêmica. A deposição subse­ quente de tecido fibroso leva a endarterite obliterante, hipertensão pulmonar e cor pulmonale. Os sintomas mais comuns são tosse, febre e dispnéia. O cor pulmonale pode ser diagnosticado radiologicamente com base na proeminência do lado direito do coração e dilatação da artéria pulmonar. Evidências francas de insuficiência cardíaca do lado direito podem ser vistas em casos tardios.

Embora menos comum que as manifestações pulmonares, a es­ quistossomose do SNC é importante, ocorrendo caracteristicamente em associação à infecção com S. japonicum . Os vermes migratórios depositam ovos no cérebro e induzem uma resposta granulomatosa. A frequência dessa manifestação entre indivíduos infectados em al­ gumas áreas endêmicas (p. ex., as Filipinas) é calculada em 2-4%. A epilepsia jacksoniana devido à infecção por S. japonicum é a segun­ da causa mais comum de epilepsia nessas áreas. As infecções por 5. mansoni e S. haem atobium têm sido associadas a mielite transversa. Pensa-se que essa síndrome seja causada por ovos que viajam ao ple­ xo venoso em volta da medula espinal. Na esquistossomose mansô­ nica, a mielite transversa geralmente é vista na fase crônica, depois do desenvolvimento de hipertensão portal e desvios portossistêmicos, que permitem que os ovos viajem até as veias da medula espinal. Essa seqüência de eventos proposta tem sido contestada, por causa de uns poucos relatos de mielite transversa ocorrendo cedo na evolução da infecção por S. mansoni. Mais informações são necessárias, para confirmação dessas observações. Durante a esquistossomose hematóbica, os ovos podem viajar por meio da comunicação entre as veias vesicais e as sistêmicas, resultando em doença da medula espinal que pode ser detectada em qualquer fase da infecção. O estudo patológico de lesões na mielite transversa esquistossomótica pode revelar ovos juntamente com lesões necróticas ou granulomatosas. Os pacientes geralmente se apresentam com fraqueza na parte inferior das pernas, aguda ou rapidamente progressiva, acompanhada por disfunção esfincteriana.

■ DIAGNÓSTICO Os médicos em áreas não endêmicas para esquistossomose enfren­ tam desafios diagnósticos consideráveis. Na apresentação clínica mais comum, um viajante retorna com sintomas e sinais de síndro­ mes agudas de esquistossomose - ou seja, dermatite por cercárias ou febre de Katayama. Fundamental para um diagnóstico correto é um interrogatório minucioso sobre a história de viagem do paciente e sua exposição a reservas de água doce - ou parada, ou corrente - em uma área não endêmica. O diagnóstico diferencial de febre em viajantes em regresso inclui uma gama de infecções cujas etiologias são virais (p. ex., dengue), bacterianas (p. ex., febre entérica, leptospirose), r i­ quétsias, ou protozoários (p. ex., malária). Em casos de febre de Ka­ tayama, o diagnóstico pronto é essencial e se baseia na apresentação clínica, alto nível de eosinofilia no sangue periférico, e um ensaio so­ rológico positivo para anticorpos a esquistossomos. Dois testes estão disponíveis no CDC: o teste de triagem de Falcon/ensaio imunoabsorvente ligado a enzima (FAST-ELISA) e o teste confirmatório EITB (enzym e-linkeá immunoelectrotransfer blot). Ambos os testes são al­ tamente sensíveis e -96% específicos. Em alguns casos, o exame de fezes ou urina para ovos pode gerar resultados positivos. Os indivíduos com infecção estabelecida são diagnosticados por uma combinação de história geográfica, apresentação clínica carac­ terística e presença de ovos de Schistosoma em excreções. O diag­ nóstico também pode ser estabelecido com os ensaios sorológicos já mencionados, ou com aqueles que detectam antígenos circulantes de Schistosoma. Esses ensaios podem ser aplicados ao sangue, ou a ou­ tros fluidos corpóreos (p. ex., líquido cerebrospinal). Para suspeita de infecção por Schistosoma, o exame de fezes pelo esfregaço espesso de Kato, ou qualquer outro método de concentração, identifica todos os indivíduos exceto os mais levemente infectados. Para S. haem a­ tobium, a urina pode ser examinada por microscopia do sedimen­ to, ou por filtração de um volume conhecido por meio de filtros de Nuclepore. O esfregaço espesso de Kato e a filtração em Nuclepore propiciam dados quantitativos sobre a intensidade da infecção, o que tem valor na avaliação do grau de dano tecidual e na monitoração do efeito da quimioterapia. A infecção por Schistosoma também pode ser diagnosticada pelo exame de amostras de tecidos, em geral, bióp­ sias retais; outros procedimentos de biópsia (p. ex., biópsia de fígado) não são necessários, exceto em raras circunstâncias. O diagnóstico diferencial da hepatomegalia esquistossomótica deve incluir hepatite viral de todas as etiologias, tuberculose miliar, malária, leishmaniose visceral, abuso de etanol, e causas de obstrução

venosa hepática e portal. O diagnóstico diferencial de hematúria na infecção por S. haem atobium inclui cistite bacteriana, tuberculose, cálculos urinários e neoplasia maligna.

TRATAMENTO

como a fibrose, não retrocedem. Modalidades de tratamento adi­ cionais são necessárias para indivíduos com outras manifestações, tais como insuficiência hepatocelular ou hematêmese recorrente. O uso dessas intervenções é guiado por princípios médicos e ci­ rúrgicos gerais.

Esquistossomose

O tratamento da esquistossomose depende da fase da infecção e da apresentação clínica. Além de aplicações dermatológicas tópicas para alívio do prurido, nenhum tratamento específico está indicado para dermatite por cercária causada por esquistos­ somos de aves. A terapia para esquistossomose aguda, ou febre de Katayama, precisa ser ajustada apropriadamente a cada caso. Embora quimioterapia antiesquistossomose possa ser usada, ela não tem um impacto significante sobre vermes em maturação. Na esquistossomose aguda grave, é necessário o manejo em um cenário de cuidados agudos, com medidas de suporte e conside­ ração de tratamento com glicocorticoide. Uma vez passada a fase crítica, está indicada a quimioterapia específica para eliminação do parasita. Para todos os indivíduos com infecção estabelecida, deve ser administrado tratamento para erradicação do parasita. O fármaco de escolha é o praziquantel, o qual - a depender da espécie infectante (Quadro 219.2) - , é administrado VO como um total de 40 ou 60 mg/kg em duas ou três doses, em um só dia. O tratamento com praziquantel resulta em cura parasitológica em -85% dos casos, e reduz as contagens de ovos em > 90%. Poucos efeitos colaterais têm sido encontrados, e aqueles que se desen­ volvem geralmente não interferem com a conclusão do tratamen­ to. A dependência de um só agente terapêutico tem levantado a possibilidade do desenvolvimento de resistência pelos esquistos­ somos; até o presente, tal resistência não parece ser clinicamente significativa.* O efeito do tratamento antiesquistossomose sobre as manifestações da doença varia com a fase. Sabe-se que a hepatomegalia e as lesões da bexiga em fase inicial resolvem depois da quimioterapia; mas as manifestações tardias estabelecidas, tais

■ PREVENÇÃOECONTROLE ^ transmissão da esquistossomose é dependente do comM portamento humano. Visto que a distribuição geográfica das infecções em regiões endêmicas do mundo não é cla­ ramente demarcada, é prudente para os viajantes a áreas endêmicas evitar contato com todos as reservas de água doce independente­ mente da velocidade do fluxo de água, ou de alegações de segurança não substanciadas. Alguns agentes tópicos, quando aplicados à pele, podem in ib ir a penetração de cercárias, mas nenhum está disponível atualmente. Se ocorrer exposição, é fortemente recomendável uma consulta a um profissional de saúde. A prevenção da infecção em ha­ bitantes de áreas endêmicas é um desafio significante. Os residentes dessas regiões usam reservas de água doce para propósitos sanitá­ rios, domésticos, recreativos e agrícolas. Várias medidas de controle têm sido usadas, inclusive aplicação de moluscicidas, provisão de água potável e descarga de esgotos, quimioterapia e educação sani­ tária. As recomendações atuais a países endêmicos para esquistosso­ mose dão ênfase ao uso de múltiplas abordagens. Com o advento de um agente oral antiesquistossomose seguro e eficaz, a quimioterapia tem sido m uito bem-sucedida em reduzir a intensidade da infecção e reverter a doença. A duração desse impacto positivo depende da dinâmica de transmissão do parasita em qualquer região endêmica específica. O objetivo final da pesquisa sobre prevenção e controle é o desenvolvimento de uma vacina. Embora haja algumas direções promissoras, esse objetivo provavelmente não estará ao alcance du­ rante a próxima década. í ”

FASCIOLAS HEPÁTICAS (BILIARES) N. de T.: No Brasil, há uma segunda opção de tratamento - a oxamniquina, que tem eficácia e segurança equivalentes ao praziquantel; este último é o fármaco de primeira escolha em função do custo mais baixo.

QUADRO 219.2 Terapia medicamentosa para infecções humanas por trematódeos

S. mansoni, S. intercalatum, S. haematobium

Praziquantel

20 mg/kg, 2 doses em 1 dia

S. japonicum, S. mekongi

Praziquantel

20 mg/kg, 3 doses em 1 dia

Fascíolas do sangue

Fascíolas biliares (hepáticas) C. sinensis, 0. viverrini, 0 felineus

Praziquantel

25 mg/kg, 3 doses em 1 dia

F. hepatica, F. gigantica

Triclabendazol

10 mg/kg, dose única

Praziquantel

25 mg/kg, 3 doses em 1 dia

Praziquantel

25 mg/kg, 3 doses por dia por 2 dias

Fascíolas intestinais

Fascíolas pulmonares P westermani

A infecção com Clonorchis sinensis, a fasciola chinesa ou M oriental, é endêmica entre mamíferos comedores de peixe no Sudeste Asiático. Os seres humanos são um hospedeiro incidental; a prevalência da infecção humana é mais alta na China, Vietnã e Coreia. A infecção com Opisthorchis viverrini e O. felineus é zoonótica em cães e gatos. A transmissão a humanos ocorre ocasio­ nalmente, particularmente na Tailândia (O. viverrini) e no Sudeste Asiático e leste da Europa (O. felineus). Os dados sobre a distribuição geográfica exata desses agentes infecciosos em populações humanas são rudimentares. A infecção com qualquer dessas três espécies se estabelece pela ingestão de peixes de água doce que albergam metacercárias, crus ou inadequadamente cozidos. Esses organismos se excistam no duodeno, liberando larvas que viajam por meio da ampola de Vater e amadurecem em vermes adultos nos canalículos biliares. As fascíolas maduras são chatas e alongadas, medindo 1-2 cm de comprimento. Os vermes hermafroditas se reproduzem pela libera­ ção de ovos pequenos operculados, que passam com a bile para os intestinos e são eliminados com as fezes. O ciclo vital se completa no ambiente em caramujos de água doce específicos (o prim eiro hospedeiro intermediário) e com o encistamento de metacercárias em peixes de água doce. Exceto pelas seqüelas tardias, as síndromes clínicas exatas causa­ das por clonorquíase e opistorquíase não são bem definidas. Como a maioria dos indivíduos infectados porta uma carga de vermes baixa,

Esquistossomose e Outras Infecções por Trematódeos

Dose de adulto e duração

F. buski, H. heterophyes

■ CLONORQUÍASE E 0PIST0RQUÍASE í

Fármaco de escolha

Infecção

. Várias espécies de fascíolas biliares que infectam seres huM manos são particularmente comuns no Sudeste Asiático e na Rússia. Outras espécies são transmitidas na Europa, África e Américas. Com base em sua via migratória nos humanos, essas infecções podem ser divididas nos grupos Clonorchis e Fasciola (Quadro 219.1).

1757

muitos são assintomáticos. A infecção moderada a intensa pode estar associada a dor vaga no quadrante superior direito. Em contraste, a infecção crônica ou repetida está associada a manifestações tais como colangite, colangio-hepatite e obstrução biliar. O colangiocarcinoma está relacionado epidemiologicamente com infecção por C. sinensis, na China, e com infecção por O. viverrini, no nordeste da Tailândia. Essa associação tem resultado na classificação desses agentes infec­ ciosos como carcinógenos humanos.

■ FASCIOLÍASE As infecções com Fasciola hepatica e F. gigantica são zoonoses m un­ diais, que são particularmente endêmicas em países criadores de ovi­ nos. Casos humanos têm sido relatados na América do Sul, Europa, África, Austrália e Extremo Oriente. Estimativas recentes indicam uma prevalência mundial de 17 milhões de casos. Alta endemicidade tem sido relatada em certas áreas do Peru e da Bolívia. Na maioria das áreas endêmicas a espécie predominante é F. hepatica, mas na Ásia e África tem sido observado um grau variável de superposição com F. gigantica. Os seres humanos adquirem fasciolíase pela ingestão de metacer­ cárias presas a certas plantas aquáticas, tais como agrião. A infecção também pode ser adquirida pelo consumo de água contaminada, ou de alimentos lavados com tal água. A aquisição de infecção humana por meio do consumo de fígado cru contendo fascíolas imaturas tem sido relatada. A infecção se inicia quando as metacercárias se excistam, penetram a parede intestinal e viajam através da cavidade peri­ toneal para invadir a cápsula do fígado. Os vermes adultos finalmente atingem os dutos biliares, onde produzem grandes ovos operculados, que são eliminados na bile por meio do trato gastrintestinal para o ambiente externo. O ciclo vital das fascíolas se completa em caramu­ jos específicos (o primeiro hospedeiro intermediário) e encistamento sobre plantas aquáticas. As manifestações clínicas da fasciolíase relacionam-se com a fase e a intensidade da infecção. A doença aguda se desenvolve du­ rante a migração dos parasitas (1-2 semanas depois da infecção) e compreende febre, dor no quadrante superior direito, hepatomega­ lia e eosinofilia. A TC do fígado pode mostrar rastros migratórios. Os sintomas e sinais geralmente regridem quando os parasitas atin­ gem seu habitat final. Em indivíduos com infecção crônica, obstru­ ção de duto biliar e cirrose biliar aparecem pouco frequentemente. Nenhuma relação com neoplasia maligna do fígado tem sido a tri­ buída à fasciolíase.

■ DIAGNÓSTICO

Doenças Infecciosas

O diagnóstico de infecção com qualquer das fascíolas biliares depen­ de de um alto grau de suspeita, tomada de uma história geográfica apropriada, e exame de fezes para os ovos do parasita com formato característico. Evidências adicionais podem ser obtidas documentan­ do-se eosinofilia no sangue periférico, ou com exames de imagem do fígado. Testes sorológicos são úteis, particularmente em indivíduos com infecção leve.

TRATAMENTO

Fascíolas biliares

A terapia medicamentosa (praziquantel ou triclabendazol) está resumida no Quadro 219.2. Os pacientes com lesões anatômicas no trato biliar ou neoplasia maligna são tratados em conformida­ de com as diretrizes médicas gerais.

FASCÍOLAS INTESTINAIS Duas espécies de fascíolas intestinais causam infecção humana em áreas geográficas definidas em todo m un­ do (Quadro 219.1). A grande Fasciolopsis buski (adultos medem 2 X 7 cm) é endêmica no Sudeste Asiático, ao passo que

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Heterophyes heterophyes, menor, é encontrada no delta do N ilo no Egito, e no Extremo Oriente. A infecção é iniciada pela ingestão de metacercárias aderidas a plantas aquáticas (F. buski) ou encistadas em peixes de água doce ou salobra (H . heterophyes). As fascíolas amadurecem nos intestinos de seres humanos, e os ovos são e lim i­ nados com as fezes. A m aioria dos indivíduos infectados com fas­ cíolas intestinais é assintomática. Na infecção intensa com F. buski, diarréia, dor abdominal e má absorção podem ser encontradas. A infecção intensa com H. heterophyes pode estar associada com dor abdominal e diarréia mucosa. O diagnóstico é estabelecido pela detecção dos ovos com formatos característicos em amostras de fezes. O fármaco de escolha para o tratam ento é o praziquantel (Quadro 219.2).

FASCÍOLAS PULMONARES A infecção com a fasciola pulm onar P aragonim us westerm ani (Quadro 219.1) e espécies correlatas (p. ex., P. africanus) é endêmica em muitas partes do mundo, ex­ cluindo a Am érica do Norte e a Europa. A endemicidade é p a rti­ cularmente notável na Á frica Ocidental, Am érica Central e do Sul, e Ásia. Na natureza, os hospedeiros reservatórios de P. westerm ani são felinos selvagens e domésticos. Na África, P. africanus tem sido encontrada em outras espécies, tais como cães. As fascíolas p u l­ monares adultas, que têm 7-12 m m de comprimento, são encon­ tradas encapsuladas nos pulmões de pessoas infectadas. Em raras circunstâncias, encontram-se as fascíolas encistadas no SNC (para­ gonimíase cerebral) ou na cavidade abdominal. Os seres humanos adquirem a infecção por fasciola pulm onar pela ingestão de meta­ cercárias infectantes encistadas nos músculos e vísceras de pitus e caranguejos de água doce. Em áreas endêmicas, esses crustáceos são consumidos crus ou em conserva. Quando os organismos al­ cançam o duodeno, eles se encistam, penetram a parede intestinal e viajam através da cavidade peritoneal, diafragma e espaço pleural para atingir os pulmões. Fascíolas maduras são encontradas nos bronquíolos, rodeadas por lesões císticas. Os ovos de parasitas ou são expectorados com escarro, ou deglutidos e eliminados para o ambiente externo com as fezes. O ciclo vital é concluído em cara­ mujos e crustáceos de água doce. Quando as fascíolas em maturação se alojam nos tecidos pulm o­ nares, elas causam hemorragia e necrose, resultando na formação de cistos. O parênquima pulmonar adjacente mostra evidências de in ­ filtração inflamatória, predominantemente de eosinófilos. Os cistos geralmente medem 1-2 cm de diâmetro e podem conter um ou dois vermes cada. Com o início da oviposição, os cistos geralmente rom ­ pem para bronquíolos adjacentes - um evento que possibilita a saída dos ovos do hospedeiro humano. Os cistos mais velhos desenvolvem paredes espessadas, que podem sofrer calcificação. Durante a fase ativa da paragonimíase, os tecidos pulmonares circundando os cis­ tos de parasitas podem mostrar evidências de pneumonia, bronquite, bronquiectasia e fibrose. A paragonimíase pulmonar é particularmente sintomática em pessoas com infecção moderada a intensa. Tosse produtiva com es­ carro amarronzado ou hemoptise franca, associada a eosinofilia no sangue periférico, geralmente é a manifestação de apresentação. O exame do tórax pode revelar sinais de pleurisia. Nos casos crônicos, bronquite ou bronquiectasia pode predominar, mas essas condições raramente progridem para abscesso pulmonar. Os exames de ima­ gem dos pulmões demonstram aspectos característicos, inclusive densidades esparsas, cavernas, derrame pleural e sombras anulares. A paragonimíase cerebral se apresenta ou como lesões expansivas, ou como epilepsia.

■ DIAGNÓSTICO A paragonimíase pulmonar é diagnosticada pela detecção de ovos de parasitas no escarro e/ou fezes. A sorologia é de ajuda considerável nos casos negativos para ovos e na paragonimíase cerebral.

w TRATAMENTO

Fascíolas pulmonares

BIBLIOGRAFIA C

O fármaco de escolha para tratamento é o praziquantel (Quadro 219.2). Outros tratamentos clínicos ou cirúrgicos podem ser ne­ cessários para lesões pulmonares ou cerebrais.

CONTROLE E PREVENÇÃO DE FASCÍOLAS TECIDUAIS Para residentes de áreas não endêmicas que estão visitando uma re­ gião endêmica, a única medida preventiva efetiva é evitar a ingestão de plantas, peixes, ou crustáceos locais; se sua ingestão for necessária, esses itens devem ser lavados ou cozinhados rigorosamente. Instru­ ções sobre a água e preparo e consumo de alimentos devem ser in ­ cluídas na orientação dos médicos aos viajantes (Cap. 123). A inter­ rupção da transmissão entre residentes de áreas endêmicas depende do evitar a ingestão de fases infectantes e do descarte de fezes e es­ carro apropriadamente para prevenir a eclosão de ovos no ambiente. Essas duas abordagens dependem grandemente do desenvolvimento socioeconômico e da educação sanitária. Em países onde o progresso econômico tem resultado em melhorias financeiras e sociais, a trans­ missão tem diminuído. A terceira abordagem ao controle em comu­ nidades endêmicas implica no uso seletivo de quimioterapia para indivíduos representando o maior risco de transmissão (isto é, aque­ les com infecções intensas). A disponibilidade do praziquantel - um agente anti-helmíntico de amplo espectro, seguro e efetivo - propicia um meio para redução dos reservatórios de infecção em populações humanas. Contudo, a existência da maioria dessas infecções por helmintos como zoonoses em várias espécies de animais complica os esforços de controle.

CAPÍ T ULO

220^

Infecções por Cestódios A. Clinton White, Jr. Peter F. W eller

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http://www. cdc.gov/nci-

dod/dpd

tros de comprimento. As proglótides maduras são hermafroditas e produzem ovos, que são liberados subsequentemente. Como os ovos das diferentes espécies de Taenia são morfologicamente idênticos, d i­ ferenças na morfologia do escólex ou das proglótides fornecem a base para a identificação diagnostica em nível de espécie. A maioria das tênias humanas requer pelo menos um hospedeiro intermediário para o desenvolvimento larvário completo. Depois da ingestão dos ovos ou proglótides por um hospedeiro intermediário, as oncosferas larvárias são ativadas, escapam do ovo e penetram a mucosa intestinal. A oncosfera migra para tecidos e se desenvolve em uma forma encistada conhecida como um cisticerco (escólex ún i­ co), cenuro (escólices múltiplos), ou uma hidátide (cisto com “cistos filhos”, cada um contendo vários protoscólices). A ingestão pelo hos­ pedeiro definitivo de tecidos contendo um cisto possibilita que um escólex se desenvolva em uma tênia.

■ TENÍASE SAGINATA E TENÍASE ASIÁTICA A tênia da carne bovina, T. saginata, ocorre em todos os países onde carne crua ou mal cozida é comida. Ela é mais prevalente na África subsaariana e países do Oriente mé­ dio. A T. asiatica é proximamente relacionada com T. saginata e é en­ contrada na Ásia, com porcos como hospedeiros intermediários. As manifestações clínicas e a m orfologia dessas duas espécies são muito semelhantes e, por isso, elas são discutidas em conjunto.

Infecções por Cestódios

Os cestódios, ou tênias, são vermes segmentados. Os adultos resi­ dem no trato gastrintestinal, mas as larvas podem ser encontradas em quase qualquer órgão. As infecções humanas por tênias podem ser divididas em dois grupos clínicos principais. Em um grupo, os seres humanos são os hospedeiros definitivos, com as tênias adultas vivendo no trato gastrintestinal (Taenia saginata, Diphyllobothrium, Hymenolepis e Dipylidium caninum ). No outro, os seres humanos são hospedeiros intermediários, com os parasitas em fase larvária pre­ sentes nos tecidos; as doenças nessa categoria compreendem equinococose, esparganose e cenurose. Os seres humanos podem ser hos­ pedeiros definitivos ou intermediários para Taenia solium. Ambas as fases de Hymenolepis nana são encontradas simultaneamente nos intestinos humanos. A tênia em forma de fita fixa-se à mucosa intestinal por meio de ventosas ou de ganchos situados no escólex. Atrás do escólex está um pescoço estreito, curto, a partir do qual se formam as proglótides (segmentos). À medida que cada proglótide amadurece, ela é des­ locada mais para trás em relação ao pescoço pela formação de seg­ mentos novos, menos maduros. A cadeia progressivamente alongada de proglótides ligadas, chamadas de estróbilos, constitui o corpo da tênia. O comprimento varia entre as espécies. Em algumas, a tênia pode consistir em mais de 1.000 proglótides, e pode ter vários me­

F et al: Comprehensive prim ary health care, a viable strategy for the elim ination of schistosomiasis. Trans R Soc Trop Med Hyg 104:70,

urtale

Etiologia e patogênese Os humanos representam o único hospedeiro definitivo para a fase adulta de T. saginata e T. asiatica. As tênias, que podem alcançar 8 m de comprimento, com 1.000 a 2.000 proglótides, habitam a por­ ção superior do jejuno. O escólex de T. saginata tem quatro ventosas proeminentes, ao passo que T. asiatica tem um rostelo desarmado. Cada segmento grávido tem 15-30 ramos uterinos (em contraste

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com 8-12 para T. solium. Os ovos são indistinguíveis dos de T. solium; eles medem 30-40 fim , contêm a oncosfera, e têm uma casca espessa marrom estriada. Os ovos depositados em vegetação podem viver por meses ou anos, até que sejam ingeridos por gado ou outros herbívoros (T. saginata), ou porcos ( T. asiatica). O embrião libera­ do após ingestão invade a parede intestinal e é carreado ao músculo estriado ou víscera, onde se transforma em um cisticerco. Quando ingerido em carne crua ou mal cozida, essa forma pode infectar seres humanos. Depois que o cisticerco é ingerido, leva ~2 meses para o verme adulto maduro se desenvolver.

Manifestações clínicas O mais comum é que os pacientes se tornem cientes da infecção ao observar a passagem de proglótides em suas fezes. As proglótides fre­ quentemente são móveis, e os pacientes podem sentir desconforto perianal quando elas são eliminadas. D or abdominal leve ou descon­ forto, náusea, alteração do apetite, fraqueza e perda de peso podem ocorrer.

Diagnóstico O diagnóstico é feito pela detecção de ovos ou proglótides nas fezes. Os ovos também podem estar presentes na região perianal; assim, se proglótides ou ovos não forem encontrados nas fezes, a região perianal deve ser examinada com o uso de um suabe em fita de celofane (como na infecção por oxiúros; Cap. 217). D istingu ir T. saginata ou T. asiatica de T. solium requer o exame de proglótides maduras. Todas as três espécies podem ser diferenciadas pelo exa­ me do escólex. Os testes sorológicos disponíveis não são úteis para fins diagnósticos. Eosinofilia e níveis séricos elevados de IgE podem ser detectados.

TRATAMENTO

Teníase saginata e teníase asiática

Uma dose única de praziquantel (10 mg/kg) é altamente efetiva.

Prevenção

Doenças Infecciosas

O método principal de prevenir a infecção é a cocção adequada da carne bovina ou vísceras de porco; a exposição a temperaturas de pelo menos 56°C por 5 m in destruirá os cisticercos. A refrigeração ou salgamento por períodos longos, ou o congelamento a -10°C por 9 dias também mata os cisticercos na carne bovina. As medidas pre­ ventivas gerais incluem a inspeção da carne bovina e o descarte apro­ priado de fezes humanas.

Manifestações clínicas As infecções intestinais com T. solium podem ser assintomáticas. A passagem intestinal de proglótides pode ser notada pelos pacientes. Outros sintomas são incomuns. Na cisticercose, as manifestações clínicas são variáveis. Cisticer­ cos podem ser encontrados em qualquer parte do corpo, mas são de­ tectados mais comumente no cérebro, líquido cerebrospinal (LCS), músculos esqueléticos, tecido subcutâneo, ou olho. A apresentação clínica da cisticercose depende do número e localização dos cisticer­ cos, assim como da extensão das respostas inflamatórias associadas, ou da fibrose cicatricial. As manifestações neurológicas são as mais comuns (Fig. 220.1). As convulsões estão associadas à inflamação que circunda os cisticercos no parênquima cerebral. Essas convul­ sões podem ser generalizadas, focais, ou jacksonianas. Hidrocefalia resulta de obstrução do fluxo de LCS por cisticercos e pela inflama­ ção acompanhante, ou pela obstrução do fluxo de saída do LCS por aracnoidite. Sinais de aumento da pressão intracraniana, compreen­ dendo cefaleia, náusea, vômitos, alterações da visão, tontura, ataxia, ou confusão, frequentemente são evidentes. Os pacientes com hidro­ cefalia podem desenvolver papiledema, ou exibir alteração do estado mental. Quando cisticercos se desenvolvem na base do cérebro ou no espaço subaracnoidiano, eles podem causar meningite crônica ou aracnoidite, hidrocefalia comunicante, ou acidente vascular cerebral.

■ TENÍASE SOLIUM E CISTICERCOSE A tênia do porco, T. solium, pode causar duas formas distintas de in ­ fecção em seres humanos: as tênias adultas no intestino, ou as formas larvárias nos tecidos (cisticercose). Os humanos são os únicos hospe­ deiros definitivos para T. solium; os porcos são os hospedeiros interme­ diários usuais, embora outros ani­ mais possam albergar as formas larvárias. A T. solium existe em todo o mundo, mas é mais prevalente na Amé­ rica Latina, África subsaa­ Figura 220.1 A neurocisticercose é causada por Taenia solium . A infecção neurológica pode ser classificada com riana, China, índia e Sudeste Asiá­ base na localização e viabilidade dos parasitas. Quando os parasitas estão nos ventrículos, eles causam, frequentemente, tico. A cisticercose ocorre em hidrocefalia obstrutiva. Esquerda: RMN mostrando um cisticerco no ventrículo lateral. A seta aponta para o escólex dentro nações industrializadas largamente do parasita cístico. C en tm JC mostrando um cisticerco no parênquima, com realce da parede do cisto e um escólex interno em conseqüência da imigração de (seta). D ireita: Múltiplos cisticercos, incluindo lesões calcificadas de infecção prévia (pontas de setas), cisticercos viáveis nas pessoas infectadas vindas de áreas cisternas basilares (seta branca), e um grande cisticerco em degeneração na fissura de Sylvius (seta negra). (Com autoriza­ endêmicas. ção de JC Bandres etal: Clin Infect Dis 15:799,1992. © The University of Chicago Press.)

•

1760

Etiologia e patogênese A tênia adulta geralmente reside na parte superior do jejuno. O escó­ lex se fixa tanto por ventosas como por duas filas de ganchos peque­ nos. Frequentemente, apenas um verme adulto está presente, mas ele pode viver por anos. A tênia, geralmente com ~3 m de comprimento, pode ter tantas quanto 1.000 proglótides, cada uma das quais produz até 50.000 ovos. Grupos de 3-5 proglótides geralmente são liberados e excretados nas fezes, e os ovos nessas proglótides são infectantes tanto para humanos como animais. Os ovos podem sobreviver no ambiente por vários meses. Após a ingestão de ovos pelo porco hos­ pedeiro intermediário, as larvas são ativadas, escapam do ovo, pene­ tram a parede intestinal e são carreadas para muitos tecidos; elas são identificadas mais frequentemente nos músculos estriados do pes­ coço, língua e tronco. Dentro de 60-90 dias, a fase larvária encistada se desenvolve. Esses cisticercos podem sobreviver por meses a anos. Pela ingestão de carne de porco mal cozida contendo cisticercos, os seres humanos adquirem infecções que levam às tênias intestinais. As infecções que causam cisticercose humana seguem-se à ingestão de ovos de T. solium, geralmente por contato próximo com um portador de teníase. Autoinfecção pode ocorrer, se um indivíduo com uma tê­ nia produtora de ovos, ingerir ovos oriundos de suas próprias fezes.

Diagnóstico O diagnóstico de infecção intestinal por T. solium é feito pela detec­ ção dos ovos ou proglótides, como descrito para T. saginata. Métodos mais sensíveis, inclusive captura de antígeno por ELISA, PCR e soro­ logia para antígenos de tênia específicos por fase, estão disponíveis atualmente somente como técnicas de pesquisa. Na cisticercose, o diagnóstico pode ser difícil. Uma conferência de consenso delineou critérios absolutos, maiores, menores e epidemiológicos para o diag­ nóstico (Quadro 220.1). A certeza diagnostica só é possível com a demonstração definitiva do parasita (critérios absolutos). Essa tarefa pode ser realizada pela observação histológica do parasita em tecido excisado, por visualização fundoscópica do parasita no olho (na câ­ mara anterior, vítreo, ou espaços subretinianos), ou por estudos de neuroimagem demonstrando lesões císticas contendo um escólex característico. Com a melhoria da resolução dos estudos de neuroi­ magem, o escólex pode agora ser identificado em muitos casos. Em outros exemplos, um diagnóstico clínico é feito com base em uma combinação de apresentação clínica, estudos radiológicos, testes so­ rológicos e história de exposição. Achados de neuroimagem sugestivos de neurocisticercose cons­ tituem o principal critério diagnóstico maior. Esses achados incluem lesões císticas com ou sem realce (p. ex., realce anelar), uma ou mais calcificações nodulares (que também podem ter realce associado), ou lesões focais com realce. Os cisticercos no parênquima cerebral ge­ ralmente têm 45-20 m m de diâmetro, e são arredondados. As lesões císticas no espaço subaracnoidiano ou nas fissuras podem crescer até 6 cm de diâmetro, e podem ser lobuladas. Para cisticercos dentro do espaço subaracnoidiano ou dos ventrículos, as paredes podem ser muito finas, e o fluido do cisto frequentemente tem a mesma den-

QUADRO 220.1 humana

Critérios diagnósticos para cisticercose

1. Critérios absolutos a. Demonstração de cisticercos por exame histológico ou microscópico de material de biópsia b. Visualização do parasita no olho por fundoscopia c. Demonstração neurorradiológica de lesões císticas contendo um escólex característico 2. Critérios maiores a. Lesões neurorradiológicas sugestivas de neurocisticercose

c. Resolução de lesões císticas intracranianas espontaneamente, ou após terapia com albendazol ou praziquantel isoladamente 3. Critérios menores a. Lesões compatíveis com neurocisticercose detectadas por estudos de neuroimagem b. Manifestações clínicas sugestivas de neurocisticercose c. Demonstração de anticorpos a cisticercos ou de antígeno de cisticerco no líquido cerebrospinal por ELISA d. Evidência de cisticercose fora do sistema nervoso central (p. ex., calcificações em forma de charuto em partes moles)

Infecções por Cestódios

b. Demonstração de anticorpos aos cisticercos no soro por immunoelectrotransfer blot ligado a enzima

sidade do LCS. Assim, hidrocefalia obstrutiva ou realce das meninges basilares pode ser o único achado na TC, na neurocisticercose extraparenquimatosa. Cisticercos nos ventrículos ou no espaço su­ baracnoidiano geralmente são visíveis para um neurorradiologista experiente em RMN, ou em TC com injeção intraventricular de con­ traste. A TC é mais sensível que a RMN para identificação de lesões calcificadas, ao passo que a R M N é melhor para identificar lesões císticas, escólices e realce. O segundo critério diagnóstico m aior é a detecção de anticorpos específicos a cisticercos. Conquanto a maioria dos testes empregan­ do antígeno não fracionado tenham taxas altas de resultados falsos positivos e falsos negativos, esse problema pode ser superado pelo uso de um ensaio im unoblot mais específico. Um ensaio im unoblot usando glicoproteínas purificadas com lentil-lectina tem > 99% de especificidade e é altamente sensível. Contudo, pacientes com lesões intracranianas únicas, ou com calcificações, podem ser soronega­ tivos. Com esse ensaio, amostras de soro propiciam sensibilidade diagnóstica m aior que o LCS. Todos os antígenos diagnósticos já foram clonados, e ensaios usando antígenos recombinantes estão sendo desenvolvidos. Ensaios de detecção de antígeno usando anti­ corpos monoclonais para detectar antígeno parasitário no sangue ou LCS também podem facilitar o diagnóstico e o acompanhamento do paciente. Entretanto, esses ensaios não são amplamente disponíveis no presente. Estudos têm demonstrado que critérios clínicos podem ajudar no diagnóstico em casos selecionados. Em pacientes de áreas en­ dêmicas que tiveram lesões de realce isoladas se apresentando com convulsões, um exame físico normal e nenhuma evidência de doença sistêmica (p. ex., sem febre, adenopatia, nem anormalidades radiográficas do tórax) a constelação de lesões arredondadas à TC com 5-20 mm de diâmetro, sem desvio da linha média, foi quase sempre causada por neurocisticercose. Finalmente, a resolução espontânea, ou depois de terapia com albendazol isoladamente, é consistente com neurocisticercose. Os critérios diagnósticos menores incluem achados de neuroi­ magem compatíveis com neurocisticercose, mas menos caracterís­ ticos, manifestações clínicas sugestivas de neurocisticercose (p. ex., convulsões, hidrocefalia, ou estado mental alterado), evidência de cisticercose fora do sistema nervoso central (SNC) (p. ex., calcifica­ ções em partes moles com forma de charuto), ou detecção de anticor­ po no LCS por ELISA. Os critérios epidemiológicos incluem exposi­ ção a um portador de tênia ou membro do domicílio infectado com T. solium, residência atual ou prévia em uma área endêmica, e viagem freqüente a uma área endêmica. O diagnóstico é confirmado em pacientes ou com um critério absoluto, ou uma combinação de dois critérios maiores, um critério menor e um critério epidemiológico (Quadro 220.1). Um diagnósti­ co provável é apoiado pelo preenchimento de (1) um critério maior mais dois critérios menores; (2) um critério maior mais um critério menor e um critério epidemiológico; ou (3) três critérios menores mais um critério epidemiológico. Conquanto o J,CS geralmente seja anormal na neurocisticercose, as anormalidades do LCS não são patognomônicas. Os pacientes podem ter pleocitose do LCS com um predomínio de linfócitos, neutrófilos, ou eosinófilos. O nível de pro­ teína no LCS pode estar elevado; a concentração de glicose geralmen­ te é normal, mas pode estar diminuída.

4. Critérios epidemiológicos a. Residência em uma área endêmica de cisticercose

TRATAMENTO

T. solium e cisticercose

b. Viagem freqüente a uma área endêmica de cisticercose c. Contato domiciliar com um indivíduo infectado com Taenia solium ‘'Diagnóstico é confirmado por um critério absoluto ou uma combinação de dois critérios maio­ res, um critério menor e um critério epidemiológico. Um diagnóstico provável é considerado ao satisfazer (1) um critério maior mais dois critérios menores; (2) um critério maior mais um critério menor e um critério epidemiológico; ou (30) três critérios menores mais um critério epidemiológico. Abreviação: ELISA, ensaio imunoenzimático para detecção de anticorpos.

A infecção intestinal por T. solium é tratada com uma dose única de praziquantel (10 mg/kg). Entretanto, o praziquantel ocasional­ mente provoca uma resposta inflamatória no SNC, se cisticercose oculta concomitante estiver presente. A niclosamida (2 g) tam ­ bém é efetiva, mas não é largamente disponível. O manejo inicial da neurocisticercose deve se concentrar no tratamento sintomático das convulsões ou da hidrocefalia. As

Fonte: Modificado de Del Brutto et al., 2001.

1761

Doenças Infecciosas

convulsões geralmente podem ser controladas com tratamento antiepiléptico. Se as lesões do parênquima regredirem sem o desenvolvimento de calcificações e os pacientes permanecerem livres de convulsões, a terapia antiepiléptica geralmente pode ser suspensa depois de 1-2 anos. Experimentos controlados com placebo estão começando a esclarecer a vantagem clínica dos fármacos antiparasitários para a neurocisticercose parenquimatosa. Tendências para resolução mais rápida das anormalidades neurorradiológicas têm sido observadas na maioria dos estudos. Os benefícios clínicos são menos impressionantes, e consistem principalm ente no encurtamento do período durante o qual ocorrem convulsões recorrentes, e na dim inuição do número de pacientes que têm muitas convulsões recorrentes. Para o trata­ mento de pacientes com cisticercos no parênquima cerebral, a maioria das autoridades é a favor de medicamentos antiparasi­ tários, incluindo albendazol (15 mg/kg por dia por 8-28 dias) ou praziquantel (50-100 mg/kg diariamente em três doses fraciona­ das, por 15-30 dias). Cursos maiores frequentemente são neces­ sários em pacientes com cisticercos subaracnoidianos m últiplos. Ambos os agentes podem exacerbar a resposta inflam atória em volta do parasita moribundo, assim exacerbando as convulsões, bem como a hidrocefalia. Portanto, os pacientes recebendo es­ ses medicamentos devem ser monitorados cuidadosamente, e glicocorticoides em dose alta devem ser usados durante o tra­ tamento. Como os glicocorticoides induzem o metabolismo de prim eira passagem do praziquantel e podem reduzir seu efeito antiparasitário, a cimetidina deve ser coadministrada para in ib ir o metabolismo do praziquantel. Estudos piloto sugerem que os dois fármacos em combinação podem ser mais efetivos que os agentes individuais. Para pacientes com hidrocefalia, a redução de emergência da pressão intracraniana é a base da terapia. No caso de hidrocefa­ lia obstrutiva, a abordagem preferida é a remoção do cisticerco por meio de cirurgia endoscópica. Contudo, essa intervenção nem sempre é possível. Uma abordagem alternativa é realizar inicialmente um procedimento de desvio, tal como derivação ventriculoperitoneal. Historicamente, as derivações geralmen­ te têm falhado, mas taxas baixas de fracasso têm sido atingidas com a administração de medicamentos antiparasitários e glico­ corticoides. A craniotomia aberta para remoção de cisticercos atualmente só é necessária com pouca frequência. Para pacientes com cistos subaracnoidianos ou cisticercos gigantes, os glicocor­ ticoides são necessários para reduzir a aracnoidite e a vasculite associada. A maioria dos especialistas recomenda cursos prolon­ gados de fármacos antiparasitários e derivação, quando h id ro ­ cefalia está presente. O metotrexato pode ser usado como um agente poupador de esteroides, em pacientes requerendo terapia prolongada. Em pacientes com edema cerebral difuso e pressão intracraniana elevada devido a múltiplas lesões inflamadas, os glicocorticoides são o ponto-chave da terapia, e os medicamen­ tos antiparasitários devem ser evitados. Para lesões oculares e da medula espinal, a inflamação induzida por fármacos pode causar dano irreversível. A maioria dos pacientes deve ser tratada ciru r­ gicamente, embora relatos de casos tenham descrito curas com tratamento medicamentoso.

Prevenção As medidas para a prevenção da infecção intestinal por T. solium consistem na aplicação à carne de porco de precauções semelhan­ tes àquelas descritas anteriormente para a carne bovina, em relação à infecção com T. saginata. A prevenção da cisticercose envolve m in i­ mizar as oportunidades para a ingestão de ovos de origem fecal, por meio de boa higiene pessoal, descarte efetivo das fezes e tratamento e prevenção das infecções intestinais humanas. Quimioterapia de mas­ sa tem sido administrada a populações humanas e suínas, em esfor­ ços para erradicação da doença. Finalmente, vacinas para prevenção da cisticercose suína têm mostrado promessas em estudos, e estão em desenvolvimento.

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■ EQUIN0C0C0SE A equinococose é uma infecção causada em seres humanos pela fase larvária do complexo Echinococcus granulosus, E. multilocularis, ou E. vogeli. Os parasitas do complexo E. granulosus, que produzem le­ sões císticas uniloculares e são prevalentes em áreas onde animais de fazenda são criados em associação com cães, causam a doença do cisto hidático. Evidências moleculares sugerem que as cepas de E. granulosus podem, em verdade, pertencer a mais de uma espécie; especificamente, cepas de carneiros, gado bovino, porcos, cavalos e camelos provavelmente representam espécies separadas. Esses pa­ rasitas são encontrados em todos os continentes, com áreas de alta prevalência na China, Ásia Central, Oriente Médio, região do Medi­ terrâneo, África Oriental e partes da América do Sul. O E. multilocu­ laris, que causa lesões alveolares multiloculares localmente invasivas, é encontrado em regiões Alpinas, Subárticas, ou Árticas, inclusive Canadá, Estados Unidos e Europa Central e Setentrional; China; e Ásia Central. E. vogeli causa doença hidática policística, e é encontra­ da somente na América Central e do Sul. Como outros cestódios, as espécies de equinococos tanto têm hospedeiros intermediários como definitivos. Os hospedeiros defi­ nitivos são canídeos que eliminam ovos nas fezes. Depois da ingestão dos ovos, os cistos se desenvolvem nos hospedeiros intermediários carneiros, gado bovino, cabras, camelos e cavalos, para o complexo E. granulosus, e camundongos e outros roedores, para E. multilocularis. Quando um cão (E. granulosus) ou raposa (E. multilocularis) ingere carne infectada contendo cistos, o ciclo vital se completa.

Etiologia Os vermes adultos, pequenos (5 mm de comprimento), do comple­ xo E. granulosus, que vivem por 5-20 meses no jejuno de cães, têm apenas três proglótides: uma imatura, uma madura e uma grávida. O segmento grávido se rompe para liberar ovos que são m orfologicamente similares aos de Taenia, e são extremamente resistentes. Depois que os seres humanos ingerem os ovos, os embriões escapam dos mesmos, penetram a mucosa intestinal, entram na circulação portal e são carreados para vários órgãos, mais comumente o fígado e os pulmões. As larvas se desenvolvem em cistos hidáticos unilocu­ lares cheios de líquido, que consistem em uma membrana externa e uma camada germinativa interna. Os cistos “filhos” se desenvolvem a partir do aspecto interno da camada germinativa, da mesma forma que estruturas císticas germinantes chamadas de cápsulas prolígeras. Larvas novas, denominadas protoscólices, desenvolvem-se em grande número dentro da cápsula prolígera. Os cistos se expandem lenta­ mente ao longo de um período de anos. O ciclo vital de E. multilocularis é semelhante, exceto que caní­ deos selvagens, tais como as raposas, servem como os hospedeiros definitivos, e roedores pequenos servem como hospedeiros interme­ diários. A forma larvária de E. multilocularis, entretanto, é bastante diferente, em que ela permanece na fase proliferativa, o parasita é sempre multilocular, e vesículas sem cápsula prolígera nem protoscó­ lices progressivamente invadem o tecido do hospedeiro, por extensão periférica de processos da camada germinativa.

Manifestações clínicas Os cistos de equinococos em crescimento lento geralmente perma­ necem assintomáticos, até que seu tamanho crescente ou seu efeito expansivo em um órgão envolvido provoque sintomas. O fígado e os pulmões são os sítios mais comuns desses cistos. O fígado é en­ volvido em cerca de dois terços das infecções por E. granulosus, e em quase todas as infecções por E. multilocularis. Como um período de anos se passa antes que os cistos cresçam suficientemente para causar sintomas, eles podem ser descobertos incidentalmente em um estudo de raios X ou ultrassonografia de rotina. Os pacientes com equinococose hepática que são sintomáticos apresentam-se mais frequentemente com dor abdominal, ou uma tumoração palpável no quadrante superior direito. A compressão de um duto biliar, ou o vazamento de flu id o do cisto para dentro da árvore biliar, pode sim ular colelitíase recorrente, e a obstrução biliar pode resultar em icterícia. A ruptura ou o vazamento episó­

dico de um cisto hidático pode causar febre, prurido, urticária, eo­ sinofilia, ou anafilaxia. Os cistos hidáticos pulmonares podem se romper para a árvore brônquica ou cavidade peritoneal, e produzir tosse, catarro salgado, dispnéia, dor torácica, ou hemoptise. A rup­ tura de cistos hidáticos, que pode ocorrer espontaneamente ou du­ rante cirurgia, pode levar à disseminação m ultifocal de protoscólices, os quais podem formar cistos adicionais. Outras apresentações devem-se ao envolvimento de osso (invasão da cavidade medular com erosão óssea lenta produzindo fraturas patológicas), do SNC (lesões expansivas), do coração (defeitos de condução, pericardite) e da pelve (tumoração pélvica). As formas larvárias de E. multilocularis apresentam-se caracte­ risticamente como um tum or hepático de crescimento lento, com destruição progressiva do fígado e extensão para estruturas vitais. Os pacientes relatam comumente dor no quadrante superior direito e epigástrica. Aumento do fígado e icterícia obstrutiva podem apa­ recer. As lesões podem in filtra r órgãos adjacentes (p. ex., diafragma, rins, ou pulmões), ou podem dar metástases para o baço, pulmões, ou cérebro.

Diagnóstico Estudos radiográficos e de imagem correlatos são importantes na detecção e avaliação dos cistos de equinococos. As radiografias sim­ ples definirão cistos pulmonares de E. granulosus - geralmente como massas arredondadas de densidade uniform e - mas podem perder cistos em outros órgãos, a menos que haja calcificação da parede do cisto (como ocorre no fígado). RMN, TC e ultrassonografia revelam cistos bem definidos com paredes espessas ou finas. Quando cistos mais velhos contêm uma camada de areia hidática, que é rica em protoscólices acumulados, esses métodos de imagem podem detectar essa camada fluida de densidade diferente. Entretanto, o achado mais patognomônico, se demonstrável, é o de cistos “ filhos” dentro do cis­ to maior. Esse achado, como casca de ovo ou calcificação mural na TC, é indicativo de infecção por E. granulosus, e ajuda a distinguir o cisto de carcinomas, abscessos hepáticos bacterianos ou amebianos, ou hemangiomas. Em contraste, a ultrassonografia ou TC de cistos hidáticos alveolares revela tumorações sólidas indistintas com necro­ se central e calcificações semelhantes a placas. Um diagnóstico específico de infecção por E. granulosus pode ser feito pelo exame de líquidos aspirados em busca de protoscólices ou pequenos ganchos, mas a aspiração diagnóstica geralmente não é re­

comendada, por causa do risco do vazamento de líquido resultar ou em disseminação da infecção, ou em reações anafiláticas. Os ensaios de diagnóstico sorológico podem ser úteis, embora um teste negativo não afaste o diagnóstico de equinococose. Cistos no fígado provocam respostas de anticorpo positivas em -90% dos casos, ao passo que até 50% dos indivíduos com cistos pulmonares são soronegativos. A detecção de anticorpos a antígenos de equinococos específicos por imunoblot tem o grau mais alto de especificidade.

TRATAMENTO

Equinococose

A terapia da equinococose cística baseia-se em considerações so­ bre o tamanho, localização e manifestações dos cistos, e na saúde geral do paciente. Tradicionalmente, a cirurgia tem sido o p rin ­ cipal método definitivo de tratamento. Atualmente, o estadia­ mento por ultrassonografia é recomendado para infecções por E. granulosus (Fig. 220.2). Lesões pequenas C l, CE1 e C3 podem responder à terapia com albendazol. Para lesões CE1 e lesões CE3 não complicadas recomenda-se atualmente o tratamento PAIR (percutaneous aspiration, infusion o f scolicidal agents and reaspiration = aspiração percutânea, infusão de agentes escolicidas e reaspiração) em vez de cirurgia. O PAIR é contraindicado para cistos localizados superficialmente (por causa do risco de ruptura), para cistos com m últiplas divisões septadas internas espessas (padrão em favo de mel), e para cistos comunicantes com a árvore biliar. Para profilaxia da equinococose peritoneal secundária causada por derrame inadvertido de fluido durante o PAIR, a administração de albendazol (15 mg/kg diariamente em duas doses fracionadas) deve ser iniciada pelo menos 4 dias antes do procedimento, e mantida por pelo menos 4 semanas de­ pois. A aspiração guiada por ultrassonografia ou TC possibilita a confirmação do diagnóstico pela demonstração de protoscóli­ ces no aspirado. Após a aspiração, material de contraste deve ser injetado para detectar comunicações ocultas com o trato biliar. Alternativamente, o flu id o deve ser verificado para coloração por bile com teste de fita. Se nenhuma bile for encontrada, nem comunicação visualizada, o material de contraste é reaspirado, com infusão subsequente de agentes escolicidas (geralmente etanol a 95%; alternativamente, solução salina hipertônica). Essa

Cistos de equinococos

Lesão cística

Figura 220.2

CE1

CE2

A tiva

0 manejo da doença cística hidática causada por Echinococcus granulosus deve basear-se na viabilidade do parasita, que pode ser es­ timada pelo aspecto radiológico. 0 aspecto à ultrassonografia inclui lesões classifi­ cadas como ativas, transicionais e inativas. Os cistos ativos compreendem os tipos CL (com uma lesão cística e sem parede do cisto visível), CE1 [com uma parede do cisto visível e ecos internos (sinal do floco de neve)], e CE2 (com uma parede do

CE3

Transicional

CE4

C E5

Infecções por Cestódios

CL

Inativa

cisto visível e septação interna). Os cistos transicionais (CE3) podem ter membranas laminares destacadas, ou podem ser parcialmente colabados. Os cistos inativos in­ cluem os tipos CE4 (uma massa não homogênea) e CE5 (um cisto com uma parede calcificada espessa). [Adaptada de RL Guerrant et al (eds): Tropical Infectious Dise­ ases: Principies Pathogens and Practice, 2nd ed, p 1312. © 2005, com autorização de Elsevier Science.]

1763

Doenças Infecciosas

abordagem, quando efetuada por um médico treinado, gera ta­ xas de cura e recaída equivalentes àquelas subsequentes a c iru r­ gia, com morbidade perioperatória menor e hospitalização mais curta. Em mãos experientes, algumas lesões CE2 podem ser tra­ tadas por aspiração com um trocarte. Cistos “filhos” dentro do cisto prim ário podem precisar ser puncionados separadamente, e pode ser necessária a drenagem por cateter. A cirurgia permanece como tratamento de escolha para cistos de E. granulosus complicados (p. ex., aqueles comunicantes com o trato biliar), ou para áreas onde PAIR não é possível. Para E. granulosus, a abordagem cirúrgica preferida é a pericistectomia, na qual são removidos o cisto inteiro e o tecido fibroso circun­ dante. Os riscos representados pelo vazamento de líquido durante a cirurgia ou PAIR incluem anafilaxia e disseminação de protoscólices infecciosos. A última complicação tem sido minimizada pela atenção cuidadosa à prevenção de vazamento do cisto, e pelo encharcamento das compressas com solução salina hipertônica. A infusão de agentes escolicidas não é mais recomendada, por cau­ sa de problemas como hipernatremia, intoxicação, ou colangite esclerosante. O albendazol, que é ativo contra Echinococcus, deve ser administrado como adjunto, começando vários dias antes da ressecção e continuando por várias semanas para E. granulosus. O praziquantel (50 mg/kg diariamente por 2 semanas) pode apres­ sar a morte dos protoscólices. O tratamento médico com alben­ dazol isoladamente por 12 semanas a 6 meses resulta em cura em -30% dos casos, e em melhora em outros 50%. Em muitos exemplos de falha do tratamento, as infecções por E. granulosus são depois tratadas com sucesso com PAIR, ou cursos adicionais do terapia medicamentosa. A resposta ao tratamento é mais bem avaliada por estudos de imagem seriados, com atenção ao tama­ nho e consistência do cisto. Alguns cistos podem não demonstrar resolução radiológica completa, mesmo que nenhum protoscólice viável esteja presente. Alguns desses cistos com resolução radioló­ gica parcial (p. ex., CE4 ou CE5) podem ser manejados somente com observação. A ressecção cirúrgica permanece como tratamento de esco­ lha para infecção por E. multilocularis. A remoção completa do parasita continua a oferecer a melhor chance de cura. Recomen­ da-se terapia contínua com albendazol por pelo menos 2 anos depois da cirurgia presumivelmente curativa. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) pode ser usada para acompanhar a atividade da doença. A m aioria dos casos é diagnosticada em um estágio no qual a ressecção completa não é possível; nesses casos, o tratamento com albendazol deve ser m antido in d e fi­ nidamente, com monitoramento cuidadoso. Em alguns casos, o transplante de fígado tem sido usado por causa do tamanho da ressecção hepática necessária. Contudo, a imunossupressão contínua favorece a proliferação de larvas de E. multilocularis e a reinfecção do transplante. Assim, é necessário o tratamento in ­ definido com albendazol.

Manifestações clínicas A infecção por H. nana, mesmo com muitos vermes intestinais, ge­ ralmente é assintomática. Quando a infecção é intensa, anorexia, dor abdominal e diarréia se desenvolvem.

Diagnóstico A infecção é diagnosticada pelo achado de ovos nas fezes.

TRATAMENTO

Himenolepíase nana

Praziquantel (25 mg/kg dose única) é o tratamento de escolha, pois ele age tanto contra os vermes adultos como contra os cisticercoides nas vilosidades intestinais. A nitazoxanida (500 mg 2x/ dia, por 3 dias) pode ser usada como uma alternativa.

Prevenção Boa higiene pessoal e melhora do saneamento podem erradicar a doença. Epidemias têm sido controladas por quimioterapia em massa associada à melhora da higiene.

■ HIMENOLEPÍASE DIMINUTA Hymenolepis dim inuta, um cestódio de roedores, ocasionalmente infecta crianças pequenas, que ingerem as larvas em alimentos cere­ ais não cozidos contaminados por pulgas e outros insetos nos quais as larvas se desenvolvem. A infecção geralmente é assintomática, e é diagnosticada pela detecção de ovos nas fezes. O tratamento com praziquantel resulta em cura na maioria dos casos.

■ DIFIL0B0TRÍASE Diphyllobothrium latum e outras espécies de Diphyllobothrium são encontradas em lagos, rios e deltas do hemisfé­ rio norte, África Central e América do Sul. >

Prevenção

Etiologia e patogênese

Em áreas endêmicas, a equinococose pode ser prevenida pela admi­ nistração de praziquantel a cães infectados, impedindo-se o acesso de cães a animais infectados, ou pela vacinação de carneiros. A lim i­ tação do número de cães vadios ajuda na redução da prevalência de infecção entre humanos.

O verme adulto - a mais longa das tênias (até 25 m) - fixa-se na mu­ cosa do íleo, e ocasionalmente do jejuno, por suas ventosas, que estão localizadas em seu escólex alongado. O verme adulto tem 3.000-4.000 proglótides, que liberam -1 milhão de ovos diariamente nas fezes. Se um ovo alcança a água, ele eclode e libera um embrião que nada li ­ vremente, o qual pode ser comido por pequenos crustáceos de água doce (das espécies Cyclops ou Diaptomus). Depois que um crustáceo infectado contendo um procercoide desenvolvido é engolido por um peixe, a larva migra para dentro da carne do peixe e cresce em um plerocercoide, ou larva espargano. Os seres humanos adquirem a in ­ fecção ingerindo peixe cru ou defumado infectado. Dentro de 3-5 semanas, a tênia amadurece em um adulto no intestino humano.

■ HIMENOLEPÍASE NANA A infecção com H. nana, a tênia anã, é a mais comum de todas as infecções por cestódios. H. nana é endêmica tanto em regiões temperadas como tropicais do mundo. A in ­ fecção é disseminada por contaminação fecal-oral, e é comum entre crianças institucionalizadas.

1764

vital tem lugar no ser humano. A forma adulta - a menor tênia para­ sitando humanos - tem -2 cm de comprimento, e habita o íleo pro­ ximal. As proglótides, que são muito pequenas e raramente vistas nas fezes, liberam ovos esféricos de 30-44 |xm de diâmetro, cada um dos quais contém uma oncosfera com seis ganchos pequenos. Os ovos são infectantes imediatamente, e são incapazes de sobreviver por > 10 dias no ambiente externo. Quando o ovo é ingerido por um novo hospedeiro, a oncosfera é liberada e penetra as vilosidades intestinais, tornando-se uma larva cisticercoide. As larvas migram de volta ao lume intestinal, fixam-se à mucosa, e amadurecem em vermes adul­ tos ao longo de 10 a 12 dias. Os ovos também podem eclodir antes de ser eliminados nas fezes, causando autoinfecção interna com nú­ meros crescentes de vermes intestinais. Embora a duração da vida de vermes H. nana adultos seja de apenas -4 a 10 semanas, o ciclo de autoinfecção perpetua a infecção.

Etiologia e patogênese

Manifestações clínicas

H. nana é o único cestódio de humanos que não precisa de um hos­ pedeiro intermediário. Tanto a fase larvária como a adulta do ciclo

A maioria das infecções por D. latum é assintomática, embora as ma­ nifestações possam incluir desconforto abdominal transitório, diar-

reia, vômitos, fraqueza e perda de peso. Ocasionalmente, a infecção pode causar dor abdominal aguda e obstrução intestinal; em casos raros, colangite ou colecistite pode ser produzida por proglótides em migração. Como a tênia absorve grandes quantidades de vitamina B12 e interfere com a absorção dessa vitamina no íleo, pode se desenvol­ ver deficiência de vitamina B12, mas esse efeito só foi notado na Es­ candinávia, onde até 2% dos pacientes infectados, especialmente os idosos, têm anemia megaloblástica semelhante à anemia perniciosa e podem exibir seqüelas neurológicas de deficiência de Bl2.

Diagnóstico O diagnóstico é feito prontamente pela detecção dos ovos caracterís­ ticos nas fezes. Os ovos possuem uma casca única, com um opérculo em uma extremidade e uma saliência na outra. Eosinofilia leve a m o­ derada pode ser detectada.

pode ser adquirida pelo consumo de água contendo Cyclops infec­ tados; pela ingestão de serpentes, aves, ou mamíferos infectados; ou pela aplicação de carne infectada como emplastro. O verme migra lentamente nos tecidos, e a infecção se apresenta comumente como um edema subcutâneo. Tecidos periorbitários podem ser envolvidos, e a esparganose ocular pode destruir o olho. A excisão cirúrgica é usada para tratar esparganose localizada.

■ CENUROSE Essa infecção rara em seres humanos pela fase larvária (cenuro) da tênia do cão, Taenia multiceps ou T. serialis, resulta em uma lesão cística expansiva. Como na cisticercose, o envolvimento do SNC e de tecido subcutâneo é m uito comum. Tanto o diagnóstico definitivo como o tratamento requer excisão cirúrgica da lesão. Os agentes qui­ mioterápicos geralmente não são efetivos.

BIBLIOGRAFIA TRATAMENTO

Difilobotríase ■ ARTIGOS

O praziquantel (5-10 mg/kg em dose única) é altamente efetivo. Vitamina B12 parenteral deve ser administrada, se a carência de B,, for manifesta.

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Bru

Prevenção

--------et al: Meta-analysis: Cysticidal drugs for neurocysticercosis: Albenda-

A infecção pode ser prevenida aquecendo-se o peixe a 54°C por 5 min, ou congelando-o a -18°C por 24 h. Colocar o peixe em salmoura com uma alta concentração de sal por períodos longos mata os ovos.

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■ DIPILIDÍASE Dipylidium caninum, uma tênia comum de cães e gatos, pode infectar seres humanos acidentalmente. Cães, gatos e, ocasionalmente, hu­ manos tornam-se infectados ao ingerir pulgas que albergam os cisticercoides. As crianças têm maior probabilidade de se infectar que os adultos. A maioria das infecções é assintomática, mas dor abdominal, diarréia, prurido anal, urticária, eosinofilia, ou eliminação de seg­ mentos nas fezes podem ocorrer. O diagnóstico é feito pela detecção de proglótides ou de ovos nas fezes. Como na infecção por D. latum, a terapia consiste em praziquantel. A prevenção requer tratamento anti-helmíntico e controle de pulgas para cães ou gatos de estimação.

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Os humanos podem ser infectados pelo espargano, ou larva plerocercoide, de uma tênia difilobotrídia do gênero Spirometra. A infecção

Infecções por Cestódios 1765

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PARTE IX Terrorismo e Medicina Clínica

Bioterrorísmo Microbiano

1768

222

Bioterrorísmo Químico...

1779

223

Terrorismo Nuclear.........

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221

CAPÍ T ULO

221

Bioterrorísmo Microbiano H. Clifford Lane, Anthony S. Fauci

Terrorismo e Medicina Clínica 1768

As descrições do uso de patógenos microbianos como potenciais armas de guerra ou terrorismo datam de tempos antigos. Entre os episódios desse tipo mais citados estão os envenenamentos de supri­ mentos de água, no século V I a.C., com o fungo Claviceps purpurea (ergotina do centeio) pelos assírios, o arremesso dos cadáveres de vítimas da peste sobre os muros da cidade de Kaffa pelo exército tártaro em 1346 e as tentativas dos ingleses de disseminar a varíola na população indígena norte-americana leal à França por meio de cobertores contaminados em 1767. Embora o emprego de armas quí­ micas em tempos de guerra tenha começado num passado não muito distante (Cap. 222), os trágicos eventos de 11 de setembro de 2001, logo seguidos pelos ataques à mídia e aos escritórios do Congresso americano com esporos do antraz utilizando o sistema postal dos EUA, alteraram dramaticamente a opinião pública norte-americana acerca da vulnerabilidade aos ataques do bioterrorísmo e a seriedade e a intenção do governo federal de proteger seus cidadãos contra ata­ ques futuros. A ciência moderna descobriu métodos de disseminar ou ampliar deliberadamente doenças por meio de diversos mecanis­ mos que eram desconhecidos por nossos ancestrais. A combinação de pesquisa básica, boa prática médica e vigilância constante são ne­ cessárias à proteção contra esses ataques. Embora o impacto potencial de um ataque de bioterrorísmo pos­ sa ser enorme, acarretando milhares de mortes e índices elevados de morbidade, os maiores impactos esperados dessas ações de bioterrorismo seriam o medo e o terror que desencadeiam. Ao contrário da guerra biológica, na qual o principal objetivo é destruir o inimigo provocando mortes em grande número, um objetivo importante do bioterrorismo é abater o moral de uma sociedade por meio da incer­ teza e do medo. Embora o impacto biológico real de um único ato de bioterrorismo possa ser pequeno, o grau de perturbação criado pela compreensão de que os ataques são possíveis, pode ser elevadíssimo. Isto ficou evidente com o impacto no serviço postal norte-america­ no e a suspensão funcional das atividades do legislativo do governo dos EUA depois dos ataques de antraz citados anteriormente. Desse modo, o elemento fundamental à defesa contra esses ataques é um sistema altamente eficaz de vigilância e educação em saúde pública, de modo que os ataques possam ser rapidamente reconhecidos e efe­ tivamente contidos. Isto é complementado pela disponibilidade de medidas defensivas apropriadas sob a forma de exames diagnósticos, intervenções terapêuticas e vacinas, tanto em resposta como em an­ tecipação aos ataques de bioterrorismo. O W orking Group for Civilian Biodefense (Grupo de Trabalho de Biodefesa Civil) elaborou uma lista, descrevendo as características fundamentais dos agentes biológicos que os tornam, particularmen­ te, eficazes como armas (Quadro 221.1) inclusive a facilidade de dis­ seminação e a transmissão do agente, assim como a existência de um banco de dados apropriado para perm itir que os recém-chegados ao campo apliquem rapidamente a verdadeira ciência desenvolvida por outros para concretizar suas próprias intenções maléficas. Os agentes do bioterrorismo podem ser utilizados nas formas em que ocorrem naturalmente, ou podem ser deliberadamente modificados para pro­ duzir impacto máximo. Entre as abordagens usadas para maximizar os efeitos deletérios dos agentes biológicos estão as modificações ge­ néticas dos micróbios com o propósito de desenvolver sua resistência aos agentes antimicrobianos ou sua evasão do sistema imune; a pro­ dução de aerossóis com micropartículas; o tratamento químico para estabilizar e prolongar a infectividade e a alteração da capacidade de

QUADRO 221.1 Principais características dos agentes biológicos utilizados como armas biológicas 1. Taxas elevadas de morbidade e mortalidade 2. Potencial de disseminação de pessoa para pessoa 3. Agente infeccioso pequeno e de fácil contágio por aerossol 4. Inexistência de um exame diagnóstico rápido 5. Falta de vacinas eficazes disponíveis para toda a população 6. Potencial de gerar ansiedade 7. Disponibilidade do patógeno e facilidade de produção 8. Estabilidade ambiental 9. Banco de dados sobre pesquisa e desenvolvimento pregressos 10. Possibilidade de ser “transformado em arma” Fonte: De L Borio et al.: JAMA 287;2391,2002; com autorização.

resposta do hospedeiro por meio de modificações das proteínas de superfície. Algumas dessas abordagens são incluídas na categoria de “armamentização” (do inglês, weaponization, termo geralmente usa­ do para descrever o processamento de micróbios ou toxinas de forma a produzirem efeitos devastadores quando liberados). Por exemplo, a armamentização do antraz pelos soviéticos envolvia a produção de grandes quantidades de esporos em uma preparação que se mantinha suspensa em aerossol por longos períodos; os esporos tinham dimen­ sões apropriadas para chegar facilmente ao trato respiratório inferior e podiam ser liberados em grandes quantidades, por exemplo, por via de minúsculas bombas amplamente dispersas. O U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) classi­ fica os riscos biológicos potenciais em três categorias: A, B e C (Qua­ dro 221.2). Os agentes da categoria A são os patógenos que possuem prioridade máxima. Esses agentes acarretam maior risco à segurança nacional porque (1) podem ser disseminados ou transmitidos facil­ mente de pessoa para pessoa; (2) provocam taxas elevadas de m or­ talidade e têm potencial de causar impacto significativo na saúde pública; (3) podem gerar pânico público e comoção social; e (4) exi­ gem atenção especial para as ações de prontidão em saúde pública. Os agentes da categoria B correspondem aos patógenos de segundo nível de prioridade e incluem os que têm capacidade moderada de disseminação, provocam taxas de morbidade moderadas e baixas taxas de mortalidade e exigem recursos diagnósticos especialmente desenvolvidos. Os agentes da categoria C ocupam o terceiro nível de prioridade e incluem certos patógenos emergentes contra os quais a população geral não possui imunidade, que poderiam ser m odifica­ dos para facilitar a disseminação em massa no futuro, em razão de sua ampla disponibilidade, facilidade de produção ou disseminação, o impacto potencial significado na saúde pública e os índices poten­ cialmente altos de morbidade e mortalidade. Entretantó, é im portan­ te salientar que essas designações são empíricas e, dependendo das circunstâncias específicas (p. ex., avaliações do risco pelos serviços de inteligência), o nível de prioridade de determinado micróbio ou toxina poderia ser modificado. O sistema de classificação dos CDC também reflete em grande parte a gravidade da doença produzida por determinado agente, mais que sua acessibilidade aos terroristas em potencial.

AGENTES DA CATEGORIA A ■ ANTRAZ Ver também Capítulo 138.

0 B acillus anthracis como arma biológica O antraz pode ser o protótipo das doenças provocadas pelo bioter­ rorismo. Embora raramente ou nunca seja disseminado de pessoa para pessoa, a doença detém os outros requisitos principais de uma

QUADRO 221.2 Agentes das categorias A, B e C segundo o sistema de classificação dos CDC Categoria A Antraz (Bacillus anthracis) Botulismo (toxina do Clostridium botulinum) Peste (Yersiniapestis) Varíola ( Variola major) Tularemia (Francisella tularensis) Arenavírus: Lassa, Novo Mundo (Machupo, Junin, Guanarito e Sabia) Bunyaviridae: Crimeia, Congo, Vale do Rift Filoviridae: Ebola, Marburg

Categoria B Brucelose (espécies Brucella) Toxina épsilon do Clostridium perfringens Ameaças à segurança alimentar (p. ex., espécies Salmonella, Escherichia coli 0157;H7, Shigella) Mormo (Burkholderia mallei) Melioidose (B. pseudomallei) Psitacose (Chlamydophila psittaci) Febre Q (Coxiella burnetii) Toxina ricina da Ricinus communis (mamona) Enterotoxina B estafilocócica Tifo exantemático (Rickettsia prowazekii) Encefalites virais (alfavírus [p. ex., encefalites eqüinas venezuelana, oriental e ocidental]) Ameaças à segurança da água (p. ex., Vibrio cholerae, Cryptosporidium parvum)

Categoria C Doenças infecciosas emergentes como Nipah, hantavírus, coronavírus da SRAG e influenza pandêmica. Abreviação: SRAG, síndrome respiratória aguda grave. Fonte: Centers for Disease Control and Prevention and the National Institute of Allergy and In-

Bioterrorismo Microbiano

Febres hemorrágicas virais

timas foram expostas numa área de 4 km a favor do vento ao redor da fábrica e mortes causadas por antraz também ocorreram entre os animais domésticos que viviam até 50 km de distância a favor do ven­ to. Com base nos padrões dos ventos registrados, o intervalo entre o momento da exposição e o desenvolvimento da doença clínica variou de 2 a 43 dias. A maioria dos casos ocorreu nas primeiras duas se­ manas. Em geral, as mortes ocorreram dentro de 1 a 4 dias depois do início dos sintomas. É provável que a utilização generalizada da pro­ filaxia pós-exposição com penicilina tenha lim itado o número total de casos. O período longo entre a exposição e a doença de alguns pa­ cientes reforça os dados obtidos por estudos realizados com primatas não humanos, que sugerem que os esporos do antraz possam perma­ necer inativos no trato respiratório por pelo menos 4-6 semanas, sem desencadear qualquer resposta imune. Esse período longo de latência microbiológica posterior à exposição impõe desafios significativos ao tratamento das vítimas no período intercorrente. Em setembro de 2001, o povo norte-americano foi exposto aos esporos do antraz como arma biológica disseminada pelo serviço postal dos EUA por um funcionário do United States A rm y Rese­ arch Institute for Infectious Diseases (USAM RIID), que teve acesso a estes materiais e cometeu suicídio antes de ser indiciado por seu crime. O CDC registrou 22 casos confirmados ou suspeitos de antraz em conseqüência desse ataque. Isto incluiu 11 pacientes com antraz respiratório, dos quais 5 morreram, além de 11 casos de antraz cutâ­ neo (7 confirmados), dos quais todos sobreviveram (Fig. 221.1). Os casos ocorreram nos indivíduos que abriram cartas contaminadas e também nos funcionários dos correios envolvidos no processamento da correspondência. O m ínim o de cinco cartas postadas em Trenton, NJ, serviram como veículo desses ataques. De acordo com relatos, uma dessas cartas continha 2 g de material, equivalente a 100 bilhões a 1 trilhão de esporos mortíferos. Como os estudos realizados na dé­ cada de 1950, usando macacos expostos ao aerossol de antraz suge­ riram que cerca de 10.000 esporos seriam necessários para produzir doença letal em 50% dos animais expostos a esta dose (DL50), o con­ teúdo de uma carta tinha o potencial teórico, sob condições ideais, de causar doença em até 50 milhões de pessoas, quando se leva em consideração a DL50de 10.000 esporos. A cepa utilizada nesse ataque foi a cepa Ames. Embora estudos tenham demonstrado que essa cepa tinha betalactamase indutível e expressava constitucionalmente uma cefalosporinase, o microrganismo era sensível a todos os antibióticos padronizados para tratar o B. anthracis.

fections Diseases.

Microbiologia e manifestações clínicas doença introduzida por meio do bioterrorismo, conforme está des­ crito no Quadro 221.1. Os cientistas dos governos norteamericano e inglês começaram a estudar o antraz como arma biológica potencial aproximadamente no início da Segunda Guerra Mundial. As ativi­ dades com armas biológicas ofensivas, inclusive pesquisa de armas biológicas com micróbios e toxinas, foram interrompidas nos EUA, em 1969, em conseqüência de dois atos executivos do presidente Ri­ chard M. Nixon. Embora o Biological and Toxin Weapons Convention Treaty (Tratado da Convenção sobre Armas Biológicas e Toxi­ nas) de 1972 proibisse pesquisas desse tipo em todo o mundo, até o final da década de 1980, a União Soviética produzia e armazenava toneladas de esporos do antraz para serem utilizadas potencialmente como arma biológica. Hoje, existem suspeitas de que pesquisas com o antraz como agente de bioterrorismo ainda sejam realizadas por vários países e grupos extremistas. Um exemplo disso foi a dissemi­ nação dos esporos de antraz pelo culto Aum Shrinrikyo em Tóquio, em 1993. Felizmente, não houve mortes associadas a esse episódio em razão da utilização inadvertida de uma cepa não patogênica de antraz pelos terroristas. O impacto potencial dos esporos do antraz como arma biológica foi claramente demonstrado em 1979, depois da liberação acidental destes esporos na atmosfera de uma fábrica de armas biológicas da União Soviética localizada em Sverdlosk, Rússia. Embora os números oficiais sejam desconhecidos, pelo menos 77 casos de antraz foram diagnosticados com certeza, entre os quais 66 foram fatais. Essas ví­

O antraz é causado pelo B. anthracis, um bastonete Gram-positivo imóvel, formador de esporos, que se encontra no solo e causa doença predominantemente nos herbívoros como bovinos, caprinos e ovi­ nos. Os esporos do antraz podem permanecer viáveis por décadas. A notável estabilidade desses esporos torna esse microrganismo uma arma biológica ideal e sua destruição pelos processos de desconta­ minação pode ser difícil. Em geral, as infecções humanas naturais resultam do contato com animais infectados pelo antraz ou seus pro­ dutos (p. ex., pelos de cabra) nas indústrias têxteis ou pelas peles dos animais usadas na fabricação de instrumentos de percussão. Embora a D L50 de 10.000 esporos seja um número geralmente aceito, alguns estudos também sugeriram que apenas 1 a 3 esporos possam ser su­ ficientes para causar doença em algumas circunstâncias. Provavel­ mente, é necessário dispor de tecnologia avançada para gerar esporos com dimensões ideais (1-5 |xm) para chegar aos espaços alveolares e atuar como arma biológica. As três principais formas clínicas do antraz são gastrintestinal, cutânea e pulmonar. O antraz gastrintestinal geralmente resulta da ingestão de carne contaminada; esta apresentação é rara e provavel­ mente não provém de ações de bioterrorismo. A lesão do antraz cutâ­ neo geralmente começa como uma pápula que se desenvolve depois da introdução dos esporos por um orifício da pele. Em seguida, essa pápula transforma-se em vesícula indolor, que depois forma uma es­ cara necrótica cor de carvão (Fig. 221.2). O termo grego para carvão (anthrax) deu origem aos nomes do microrganismo e da doença. An-

1769

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Terrorismo e Medicina Clínica

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Datas de início dos sintom as, setem bro-novem bro de 2001 I Flórida ■ Cidade de New York ■ New Jersey ■ Dist. de C olúm bia* ■ C onnecticut

B

k = C asos de antraz respiratório * = Á rea do D istrito M etropolitano de C olum bia; os casos residiam em M aryland (3) e Virginia (2).

casos confirmados de antraz respiratório e 11 casos confirmados de antraz cutâneo.

B. Curva epidêmica de 18 casos confirmados de antraz respiratório e cutâneo e de 4 casos adicionais suspeitos de antraz cutâneo. (Segundo DBJernigan et al.: Emerg Infect Dis 8:1019,2002; com autorização.)

tes da disponibilidade dos antibióticos, o antraz cutâneo era fatal em cerca de 20% dos casos. O antraz respiratório é a forma mais comu­ mente responsável pelos óbitos associados aos ataques de bioterro­ rismo. Essa apresentação ocorre depois da inalação dos esporos, que são depositados nos espaços alveolares. Esses esporos são fagocitados pelos macrófagos e transportados até os linfonodos mediastinais e peribrônquicos, onde germinam e desencadeiam a proliferação bac­ teriana ativa e a elaboração dos produtos bacterianos como a toxina edematogênica e a toxina letal. A disseminação hematogênica subse­ quente das bactérias causa colapso cardiovascular e morte. Nos ca­ sos típicos, os sintomas iniciais são semelhantes aos pródromos de uma síndrome viral com febre, mal estar e queixas abdominais e/ou torácicas que progridem em alguns dias até o estágio terminal. Nas radiografias do tórax, os achados característicos são derrames pleu­ rais e alargamento do mediastino (Fig. 221.3). Embora inicialmente a doença fosse considerada fatal em todos os casos, as experiências de Sverdlosk em 1979 e dos EUA em 2001 (ver adiante) indicam que,

com o início imediato de antibioticoterapia, a sobrevivência seja pos­ sível. As características clínicas dos 11 casos de antraz respiratório diagnosticados em 2001 nos EUA depois da exposição às cartas con­ taminadas carimbadas com datas de 18 de setembro a 9 de outubro daquele ano refletiram o padrão clássico descrito para a doença; esses pacientes tiveram evolução rapidamente progressiva com febre, fadi­ ga ou mal-estar, náuseas ou vômitos, tosse e dificuldade respiratória. Por ocasião da apresentação, as contagens totais de leucócitos eram de aproximadamente 10.000 células/|jlL; as transaminases tendiam a estar elevadas e todos os 11 pacientes apresentaram anormalidades nos raios X do tórax e na TC. Os achados radiológicos incluíam in fil­ trados, alargamento mediastinal e derrames pleurais hemorrágicos. Nos casos em que as datas da exposição eram conhecidas, os sinais e sintomas apareceram dentro de 4 a 6 dias. As mortes ocorreram dentro de 7 dias depois do diagnóstico nos 5 casos fatais (taxa de mortalidade global de 55%). O diagnóstico rápido e o início imediato da antibioticoterapia foram fundamentais à sobrevivência.

Figura 221.1 Casos confirmados de antraz associados ao bioterrorismo: EUA, 2001 . A. Localização geográfica, manifestações clínicas e desfechos de 11

A

B

C

Figura 221.2 Manifestações clínicas de um caso pediátrico de antrazcedidas pela Dra. Mary Wu Chang, reproduzidas com autorização do New England cutâneo associado ao ataque de bioterrorismo de 2001. A lesão progrediu Journal of Medicine) da forma vesicular no 5o dia até uma cicatriz residual 2 meses depois. (Fotografias

1770

Figura 221.3 Progressão das anormalidades radiográficas de um pacien­ te com antraz respiratório. As anormalidades evoluíram da ampliação discreta

TRATAMENTO

Antraz

O antraz pode ser tratado de maneira eficaz se a doença for pronta­ mente reconhecida e o tratamento apropriado for iniciado imediata­ mente. Embora a penicilina, o ciprofloxacino e a doxiciclina sejam os antibióticos aprovados atualmente para essa indicação, a clindamici­ na e a rifampicina também mostram atividade in vitro contra este microrganismo e têm sido utilizadas como parte de alguns esquemas terapêuticos. Até que os resultados dos testes de sensibilidade sejam conhecidos, os casos suspeitos são tratados mais de maneira eficaz com uma combinação de antibióticos de amplo espectro (Quadro 221.3). Os pacientes com antraz respiratório não são contagiosos e não necessitam de procedimentos especiais de isolamento.

do hilo e do infiltrado peri-hilar direito ao alargamento progressivo do mediastino com infiltrados peri-hilares acentuados, afunilamento peribrônquico e aerobroncogramas. (Segundo L. Borío et al.: JAMA 286:2554,2001; com autorização.)

vacina adsorvida para antraz (VAA). Hoje, estão em andamento ex­ periências clínicas para avaliar a segurança nos seres humanos e a eficácia nos animais e investigar o papel do antígeno protetor recom­ binante (um dos principais componentes das toxinas do B. anthracis, além do fator letal e do fator edematogênico) como alternativa para a VAA. No contexto pós-exposição de primatas não humanos, estu­ dos mostraram que um ciclo de 2 semanas de ciprofloxacino com VAA foi mais eficaz que o uso isolado deste antibiótico para evitar o desenvolvimento da doença clínica e a morte. Embora a recomenda­ ção atual da profilaxia pós-exposição seja de 60 dias de antibióticos, seria recomendável in cluir a imunização com a vacina para antraz, caso esteja disponível. Em vista da possibilidade de que o B. anthra­ cis modificado expresse resistência à penicilina, o esquema empírico preferível nessa situação consiste em ciprofloxacino ou doxiciclina.

Vacinação e profilaxia

■ PESTE

A primeira vacina eficaz contra o antraz foi desenvolvida para ani­ mais por Louis Pasteur em 1881. Atualmente, a única vacina aprova­ da para uso humano é uma preparação produzida a partir do sobrenadante das culturas livres de células de uma cepa não encapsulada atenuada do B. anthracis (cepa de Stern), também conhecida como

Ver também o Capítulo 159.

A Yersinia pestis como arma biológica Embora não tenha a estabilidade ambiental do antraz, a natureza al­ tamente contagiosa e a taxa de mortalidade alta da peste fazem da Y.

"1 QUADRO 221.3

Síndromes clínicas, profilaxia e medidas terapêuticas para doenças causadas por agentes da categoria A

Agente

Síndrome clínica

Período de incubação

Bacillus anthracis (antraz)

Lesão cutânea:

1 a 12 dias

pápula ou escara Doença inalatória:

1 a 60 dias

febre, mal-estar e desconforto torácico e abdominal

Diagnóstico

Tratamento

Profilaxia

Cultura, coloração pelo Gram, PCR, coloração de esfregaço de sangue periférico pelo Wright

Pós-exposição:

Vacina adsorvida para antraz

Ciprofloxacino, 500 mg VO 2x/ dia durante 60 dias, ou Doxiciclina, 100 mg VO 2x/dia, também durante 60 dias

Vacinas de antígeno protetor recombinante estão em fase de estudo

A amoxicilina, 500 mgVOa cada 8 h, provavelmente é eficaz se a cepa for sensível à penicilina

Terrorismo e Medicina Clínica

Derrame pleural, alargamento do mediastino nos raios X de tórax

Doença em atividade: Ciprofloxacino, 400 mg IV a cada 12 h ou Doxiciclina, 100 mg IV a cada 12 h mais Clindamicina, 900 mg IV a cada 8 h e/ou rifampicina, 300 mg IV a cada 12 h; passar para VO quando o paciente estiver estabilizado, durante 60 dias no total Esquemas de antitoxinas: Anticorpos monoclonais e policlonais neutralizantes estão em fase de estudo

Yersinia pestis (peste pneumônica)

Febre, tosse, dispnéia, hemoptise

1 a 6 dias

Infiltrados e condensação nos raios X de tórax

Cultura, coloração pelo Gram, anticorpo fluorescente direto, PCR

Gentamicina, dose inicial de 2,0 mg/kg IV, depois 1,7 mg/kg a cada 8 h IV ou

Doxiciclina, 100 mg VO 2x/dia (o ciprofloxacino também pode ser eficaz)

Estreptomicina, 1,0 g a cada 12 h IM ou IV

Vacina fixada em formalina (aprovada pelo FDA; não está disponível)

As alternativas incluem doxiciclina, 100 mg 2x/dia V0 ou IV; cloranfenicol, 500 mg 4 vezes/ diaVO ou IV Varíola major (varíola)

Febre, mal estar, cefaleia, dor lombar, vômitos

7 a 17 dias

Cultura, PCR, microscopia eletrônica

Medidas de suporte; considerar cidofovir, imunoglobulina antivacínia

Imunização com vacínia

1 a 14 dias

Coloração pelo Gram, cultura, imuno-histoquímica, PCR

Estreptomicina, 1 g IM, 2x/dia, ou Gentamicina, 5 mg/kg/dia fracionados em doses a cada 8 h IV durante 14 dias ou

Doxiciclina, 100 mg VO 2x/dia durante 14 dias

Erupção cutânea maculopapulosa, depois vesiculosa e pustulosa Francisella tularensis (tularemia)

Febre, calafrios, mal-estar, mialgia, desconforto torácico, dispnéia, cefaleia, erupção cutânea, faringite, conjuntivite

Doxiciclina, 100 mg IV 2x/dia, ou

Linfadenopatia hilar nos raios X de tórax

Ciprofloxacino, 500 mg VO 2x/dia durante 14 dias

Cloranfenicol, 15 mg/kg (até 1 g) IV 4x/dia ou Ciprofloxacino, 400 mg IV 2x/dia

Febres hemorrágicas virais

Febre, mialgia, erupção, encefalite, prostração

2 a 21 dias

RT-PCR, testes sorológicos para antígeno ou anticorpo Isolamento viral pelo CDC oull.S.Arm y Medicai Institute of Infectious Diseases (USAMRIID)

Toxina botulínica (Clostridium botulinum)

Boca seca, turvação visual, ptose, fraqueza, disartria, disfagia, tontura, insuficiência respiratória, paralisia progressiva, pupilas dilatadas

12 a 72 h

Bioensaio com camundongos, imunoensaio para toxina

Medidas de suporte Ribavirina, 30 mg/kg, até 2 g durante 1 dia, seguida de 16 mg/ kg IV até 1 g a cada 6 h durante 4 dias; depois, 8 mg/kg IV até 0,5 g a cada 8 h durante 6 dias

Medidas de suporte, inclusive ventilação, Antitoxina equina HBAT fornecida pelo CDC Emergency Operations Center, 770-488-7100

Não há quimioprofilaxia conhecida Considerar ribavirina nas situações de alto risco

Administrar antitoxina

Abreviações: CDC, U.S. Centers for Disease Control and Prevention; FDA, U.S. Food and Drug Administration; HBAT, antitoxina botulínica heptavalente; PCR, reação em cadeia da polimerase; RT-PCR, reação da transcriptase reversa, seguida de PCR.

1772

Microbiologia e manifestações clínicas A peste é causada pela Y. pestis, um bacilo Gram-negativo imóvel que exibe configuração bipolar, ou semelhante a um “alfinete de segurança”, quando é corado por W right, Giemsa ou Wayson. Esse microrganismo produziu impacto significativo no curso da história, adicionando assim o fator medo quando é mencionado. A mais an­ tiga epidemia de peste conhecida ocorreu em 224 a.C., na China. A pandemia mais terrível começou na Europa no século X IV e, durante esse período, um terço à metade de toda a população europeia foi aniquilada. Durante um surto de peste na índia em 1994, ainda que o número de casos confirmados tenha sido relativamente pequeno, estima-se que 500.000 pessoas tenham abandonado suas casas por medo de contrair a doença. As síndromes clínicas da peste geralmente refletem o mecanismo de infecção. A peste bubônica é causada pela picada de um inseto; a peste pneum ônica prim ária origina-se da inalação das bactérias. A maioria dos casos de peste diagnosticados atualmente no mundo é de peste bubônica e resulta da picada de pulgas infectadas pelo m icror­ ganismo. Em parte como conseqüência das pandemias do passado, a peste dos roedores existe amplamente na natureza, inclusive no su­ doeste dos EUA; anualmente, ocorrem milhares de casos de peste em todo o mundo em razão do contato com animais ou pulgas infecta­ das. Depois da inoculação das bactérias regurgitadas na pele durante a picada de uma pulga, os microrganismos percorrem os canais lin ­

fáticos e chegam aos linfonodos regionais, onde são fagocitados, mas não destruídos. Dentro das células, eles multiplicam-se rapidamente e causam inflamação, linfadenopatia dolorosa com necrose, febre, bacteremia, septicemia e morte. Os linfonodos inflamados e aumen­ tados característicos (ou bubões) deram origem ao nome dessa forma de peste. Em alguns casos, os pacientes podem desenvolver bactere­ mia sem linfadenopatia depois da infecção, uma doença conhecida como peste septicêmica prim ária. O paciente pode desenvolver equi­ moses extensivas associadas à coagulação intravascular disseminada e a gangrena dos dedos das mãos e/ou do nariz pode ocorrer nos pa­ cientes com peste septicêmica avançada. É possível que esse aspecto observado em alguns pacientes tenha originado o termo Peste Negra em referência à epidemia de peste dos séculos X IV e XV. Alguns pa­ cientes podem desenvolver pneumonia (peste pneumônica secundá­ ria) como complicação da peste bubônica ou septicêmica. Esses pa­ cientes podem então transm itir o agente para outras pessoas por via respiratória, causando casos de peste pneumônica primária. A peste pneumônica primária é a apresentação clínica mais provável depois de um ataque de bioterrorismo, porque o aerossol com bactérias é espalhado numa área ampla ou num ambiente específico densamente povoado. Nessas condições, os pacientes poderiam desenvolver febre, tosse com hemoptise, dispnéia e sintomas gastrintestinais dentro de 1 a 6 dias depois da exposição. As manifestações clínicas da pneumonia poderiam acompanhar-se de infiltrados e condensação pulmonares nas radiografias do tórax. Quando os antibióticos não são usados, a mortalidade dessa doença fica em torno de 85% e a morte geralmente ocorre em 2 a 6 dias.

TRATAMENTO

Bioterrorismo Microbiano

pestis um microrganismo praticamente ideal ao bioterrorismo, p rin ­ cipalmente se for disperso por algum tipo de arma. Por seu papel singular na história, alguns autores afirmam que a peste era utilizada como arma biológica há séculos. O lançamento por catapulta de ca­ dáveres infectados pela peste para dentro das fortalezas sitiadas era uma prática corrente, que foi descrita pela prim eira vez em 1346, durante o ataque à cidade de Kaffa pelos tártaros. Embora não seja provável que isso tenha resultado na transmissão da doença, alguns acreditam que esse episódio possa ter desempenhado um papel im ­ portante no início da pandemia de peste negra na Europa ao lo n­ go dos séculos X IV e XV. Como a peste já estava se deslocando da Ásia para a Europa nessa época, ainda não está claro se a suposição está correta. Durante a Segunda Guerra Mundial, houve relatos de que a infame Unidade 731 do exército japonês teria, repetidamente, espalhado pulgas infectadas pela peste em algumas áreas da China, inclusive a Manchúria. Essas ações foram associadas aos surtos sub­ sequentes da doença nas áreas atingidas. Depois da Segunda Guerra Mundial, os EUA e a União Soviética lançaram programas de pesqui­ sa para desenvolver aerossóis de Y. pestis, que poderiam ser utilizados como arma biológica para causar peste pneumônica primária. Como mencionado, a peste parecia ser uma arma biológica excelente, em razão do fato que além de causar infecção nas pessoas que inalassem o aerossol, provavelmente, também ocorreria um número expressivo de casos secundários de peste pneumônica primária em razão da na­ tureza contagiosa da doença e da transmissão de pessoa para pessoa via aerossóis. Relatos secundários de pesquisas realizadas durante essa época sugerem que os microrganismos permanecessem viáveis por até 1 h e pudessem ser dispersos por distâncias de até 10 km. Embora o programa de armas biológicas ofensivas dos EUA tenha sido suspenso antes da produção de quantidades suficientes de m i­ crorganismos para utilização como arma, parece que os cientistas soviéticos fabricaram quantidades suficientes com o mesmo propó­ sito. Também existem relatos de que mais de 10 institutos soviéticos e mais de 1.000 cientistas estivessem trabalhando com a peste como arma biológica. Um fato preocupante foi que, em 1995, um m icrobiologista de Ohio foi preso por ter obtido Y. pestis pelo correio (da American Type Culture Collection), utilizando um cartão de crédito e um papel timbrado falso. Em vista desse incidente, o congresso nor­ te-americano promulgou em 1997 uma lei que exige que qualquer pessoa que pretenda enviar ou receber algum dos 42 agentes poten­ cialmente utilizáveis como armas biológicas deve primeiramente se registrar junto ao CDC.

Peste

O U.S. Food and Drug A dm inistration (FDA) aprovou a estrepto­ micina, a tetraciclina e a doxiciclina para o tratamento da peste. Vários outros antibióticos aprovados para outras infecções são comumente usados e provavelmente são eficazes. Entre eles es­ tão aminoglicosídios como a gentamicina, as cefalosporinas, o sulfametoxazol-trimetoprima, o cloranfenicol e o ciprofloxacino (Quadro 221.3). Em 1995, foi isolada uma cepa de Y. pestis resis­ tente a vários antibióticos em um paciente com peste bubônica em Madagascar. Embora esse microrganismo fosse resistente à estreptomicina, à ampicilina, ao cloranfenicol, às sulfonamidas e à tetraciclina, ele ainda era sensível a outros aminoglicosídios e às cefalosporinas. Em vista do isolamento subsequente de uma cepa semelhante em 1997 e do fato de que essa resistência era media­ da por plasmídios, parece provável a possibilidade de surgir uma cepa de Y. pestis geneticamente modificada e resistente a vários fármacos. Ao contrário dos pacientes com antraz respiratório (ver anteriormente), os pacientes com peste pneumônica devem ser tratados em condições de isolamento respiratório rigoroso, seme­ lhantes às usadas para a tuberculose multirresistente.

Vacinação e profilaxia O FDA aprovou uma vacina com microrganismos intactos fixados em formalina para a profilaxia da peste. Essa vacina não é mais fabri­ cada, mas sua utilidade potencial como contramedida atual contra o bioterrorismo seria provavelmente lim itada na melhor das hipóteses, porque esta vacina foi ineficaz em modelos animais de peste pneu­ mônica primária. Esforços estão sendo envidados para desenvolver uma segunda geração de vacinas capazes de proteger contra a expo­ sição respiratória. Entre os candidatos em teste estão as preparações recombinantes dos antígenos F l e V da Y. pestis. E provável que a doxiciclina ou a ciprofloxacino proporcionem cobertura como agen­ te quimioprofilático. Ao contrário do antraz, no qual a preocupação é a persistência de esporos não germinados no trato respiratório, a duração da profilaxia contra a peste deve ser mantida por apenas 7 dias depois da exposição.

1773

■ VARÍOLA Ver também o Capítulo 183.

0 vírus da varíola como arma biológica Como a maioria da população mundial estava vacinada contra a va­ ríola, o vírus causador dessa doença não era considerado um candi­ dato adequado para ser utilizado como arma biológica 30 anos atrás. Entretanto, com a suspensão dos programas de vacinação nos EUA em 1972 e nos demais países do mundo em 1980 em razão da erra­ dicação mundial eficaz da varíola, hoje cerca de 50% da população norteamericana são plenamente suscetíveis à doença. Em vista da sua natureza infecciosa e da taxa de mortalidade de 10 a 30% entre os indivíduos não imunizados, a disseminação intencional desse vírus poderia ter efeitos devastadores em nossa sociedade e difu nd ir uma doença mortal, que antes estava sob controle. Algumas estimativas sugerem que a infecção inicial de 50-100 pessoas da primeira geração de casos poderia expandir-se 10-20 vezes a cada geração subsequen­ te, caso não fossem adotadas quaisquer medidas de contenção eficaz. Embora a resposta eficaz provável dos órgãos de saúde pública torne esse cenário improvável, isto ilustra os danos potenciais e os proble­ mas que podem ser causados por um surto de varíola. Em 1980, a Organização Mundial de Saúde (OMS) recomendou que todos os programas de imunização fossem interrompidos; que as amostras representativas do vírus da varíola fossem transferidas para dois locais: um no CDC de Atlanta, GA, nos EUA, e outro no Insti­ tute o f Virus Preparations na União Soviética; e que todos os outros estoques de vírus da varíola fossem destruídos. Vários anos depois, recomendou-se que as duas coleções autorizadas fossem destruídas. Contudo, essas últimas recomendações foram colocadas em suspen­ so em vista das preocupações crescentes quanto à utilização do vírus da varíola como arma biológica; por esta razão, persiste a necessidade de manter um programa ativo de pesquisas defensivas. Muitas dessas preocupações estavam baseadas em alegações feitas por representan­ tes da antiga União Soviética de que programas extensivos haviam sido mantidos naquele país para a produção e armamentização de grandes quantidades do vírus da varíola. O desmantelamento desses programas com a dissolução da União Soviética e o enfraquecimento subsequente das medidas de segurança reativaram o temor de que estoques de m ajor possam ter sido transferidos para outros países ou organizações terroristas. Além disso, relatos de que haviam sido realizadas tentativas de produzir cepas recombinantes da varíola, que poderiam ser mais virulentas e contagiosas que o vírus natural, au­ mentaram a necessidade de manter a vigilância quanto ao ressurgi­ mento dessa doença infecciosa frequentemente fatal.

Microbiologia e manifestações clínicas A varíola é causada por uma das duas variantes deste vírus - V. major e V. minor. O agente etiológico da doença é um vírus de D N A de hélice dupla, que faz parte do gênero Ortopoxivírus e da família dos Poxvírus. Em geral, as infecções causadas pelo V. m inor são menos graves que as atribuídas ao V. major, com sintomas constitucionais mais brandos e taxas de mortalidade menores; por esta razão, o V. major é o único tipo considerado como arma biológica viável. A in ­ fecção pelo major geralmente ocorre depois do contato com um paciente infectado. Os pacientes são contagiosos entre o aparecimen­ to da erupção maculopapulosa na pele e na orofaringe e a regressão e a formação de escaras nas lesões pustulosas. A infecção ocorre p rin ­ cipalmente por contato direto, por meio da inalação de gotículas de saliva contendo os vírus originados do exantema orofaríngeo. O ma­ terial suspenso em aerossol das roupas de uso pessoal ou de roupas de cama contaminadas também pode disseminar a infecção. Vários dias depois da exposição, parece ocorrer uma viremia prim ária que provoca a disseminação do vírus para os tecidos linfoides. A viremia secundária ocorre cerca de 4 dias depois e resulta na localização da infecção na derme. Cerca de 12-14 dias depois da exposição inicial, o paciente apresenta febre alta, mal-estar, vômitos, cefaleia, dor lombar e erupção maculopapulosa, que começa na face e nas extremidades e

espalha-se para o tronco (centrípeta) com lesões no mesmo estágio de desenvolvimento em qualquer local determinado. Isto contrasta com a erupção da varicela (catapora), que começa no tronco e na face e espalha-se para as extremidades (centrífuga), com lesões em todos os estágios de desenvolvimento. As lesões são inicialmente ma­ culopapulosas e transformam-se em vesículas que, por fim, formam pústulas e escaras. A mucosa oral também desenvolve lesões maculo­ papulosas, que se transformam em úlceras. As lesões desenvolvem-se num período de 1-2 dias e evoluem com a mesma rapidez. Embora o vírus possa ser isolado a partir da descamação cutânea, o entendi­ mento geral é de que, quando as escaras estão formadas, o paciente já não seja contagioso. A varíola está associada à taxa de mortalidade de 10 a 30% e os pacientes com a doença sistêmica grave geralmente morrem durante a segunda semana de evolução. Historicamente, cer­ ca de 5 a 10% dos casos naturais de varíola apresentavam-se sob duas formas atípicas altamente virulentas classificadas como hemorrágica e maligna. Esses casos são difíceis de diagnosticar em razão de suas apresentações clínicas atípicas. A forma hemorrágica é sempre fatal e começa de forma relativamente súbita com prostração profunda e picos de febre alta, cefaleia grave e dores abdominal e lombar. Essa apresentação da doença é semelhante a uma síndrome inflamatória sistêmica grave e os pacientes têm viremia intensa, mas morrem sem desenvolver a erupção característica. O eritema cutâneo acompanha-se de petéquias e hemorragias na pele e nas mucosas. A morte ge­ ralmente ocorre dentro de 5 a 6 dias. A forma maligna (ou “plana” ) da varíola comumente é fatal e tem início semelhante ao da forma hemorrágica, embora com lesões cutâneas confluentes que se desen­ volvem mais lentamente e nunca chegam ao estágio pustuloso.

TRATAMENTO

Varíola

Em vista da natureza contagiosa da varíola e da suscetibilidade extrema da sociedade moderna, os pacientes sob suspeita devem ser manuseados com procedimentos de isolamento rigorosos. Embora a confirmação laboratorial de um caso suspeito por cul­ tura, PCR ou microscopia eletrônica seja essencial, é igualmente importante que sejam tomadas precauções apropriadas durante a obtenção das amostras para cultura e testes laboratoriais. Todos os profissionais de saúde e os membros das equipes dos labora­ tórios que entram em contato com os pacientes devem ter sido imunizados recentemente com o vírus da vacínia e todas as amos­ tras devem ser transportadas em recipientes duplamente vedados. Os pacientes devem ser tratados em quartos sob pressão negativa com precauções rigorosas de isolamento. Não existem tratamentos específicos aprovados para a varíola e, historicamente, os tratamentos consistiam apenas em medidas de suporte. Embora vários agentes antivirais (inclusive cidofovir) aprovados para outras doenças mostrem atividade in vitro con­ tra o V. major, eles nunca foram testados na doença humana. Por esta razão, é difícil prever se seriam ou não eficazes nõs casos de varíola e, em hipótese afirmativa, se seriam ou não úteis aos pa­ cientes com doença avançada. Existem atualmente programas de pesquisa que estudam a eficácia dos novos agentes antivirais (ST246 e outros) no tratamento da infecção por V. major.

Vacinação e profilaxia Em 1796, Edward Jenner demonstrou que a infecção intencional pelo vírus da varíola bovina conseguia evitar a doença depois da exposi­ ção subsequente ao vírus da varíola humana. Hoje, a varíola é uma doença evitável pela imunização com o vírus da vacínia. O dilema atual que nossa sociedade enfrenta com relação à avaliação do risco e/ou do benefício da vacinação contra varíola é que não se conhece o grau de risco de que alguém espalhe intencional e de maneira eficaz o vírus em nossa sociedade. Como prim eira medida de cautela em

r

■ TULAREMIA Ver também o Capítulo 158.

QUADRO 221.4 Com plicações de 4 3 8 .1 3 4 aplicações da vacínia durante a cam panha de im unização contra varíola do United States D epartm ent of D efense (D 0D ) iniciada em dezem bro de 20 02

Número de casos

índice do D0D por milhão de vacinados (intervalo de confiança de 95%)

índice histórico por milhão de vacinados

Vacínia generalizada. branda

35

67 (52,85)

45 a 212a

Autoinoculação acidental

62

119(98,142)

CO O co

Transferência de vacínia aos contatos

28

53 (40,69)

8 a 27a

Encefalite

1

2,2 (0,6,7,2)

2,6 a 8,7a

Miopericardite aguda

69

131 (110; 155)

100"

Eczema vacinai

0

0 (0; 3,7)

2 a 35a

Vacínia progressiva

0

0 (0; 3,7)

1 a 7a

Mortec

1

1,9 (0,2; 5,6)

1a r

Complicação Branda ou transitória:

Moderada a grave:

"Com base em vacinação contra varíola em adolescentes e adultos a partir de 1968, tanto pri­ meira vez com revacinação. "Com base na série de casos com recrutas militares (Finnish), vacinados contra varíola. ‘Potencialmente atribuível à vacinação; após lúpus.

A Francisella tularensis como arma biológica A tularemia tem sido estudada como agente de bioterrorismo desde a metade do século XX. Alguns pesquisadores especularam que o surto de tularemia entre os soldados alemães e soviéticos durante as bata­ lhas na frente oriental da Segunda Guerra M undial tenha ocorrido em conseqüência da disseminação intencional da doença. A Unidade 731 do exército japonês estudou a utilização da tularemia como arma biológica durante a Segunda Guerra Mundial. Grandes preparações foram realizadas para a produção em massa de F. tularensis pelos EUA, mas não houve armazenamento desses agentes biológicos. De acordo com alguns relatos, estoques de F. tularensis foram produzidos pela União Soviética em meados da década de 1950. Outros também sugeriram que o programa soviético tenha sido prolongado até a era da biologia molecular e que algumas cepas tenham sido modificadas para se tornarem resistentes aos antibióticos comuns. A F. tularensis é um microrganismo extremamente infeccioso e infecções humanas ocorreram depois de simplesmente examinar uma placa de Petri des­ tampada com colônias. Em vista desses fatos, é razoável concluir que o microrganismo poderia ser utilizado como arma biológica sob a for­ ma de aerossol ou por contaminação de alimentos ou da água potável.

Microbiologia e manifestações clínicas

Bioterrorismo Microbiano

antecipação a um possível ataque de varíola, quase todos os membros das forças armadas norteamericanas receberam imunização primária ou reforços com o vírus da vacínia. Além disso, dezenas de milhares de profissionais de saúde civis que fazem parte das equipes de respos­ ta à varíola dos serviços locais e estaduais de saúde pública também foram vacinados. Os temores iniciais acerca da imunização de uma parcela da população americana com o vírus da vacínia, quando existem mais pacientes tratados com imunossupressores e outros pacientes im u ­ nossuprimidos que em qualquer outra época, foram suplantados pelos dados gerados pelas campanhas de imunização dos militares e civis entre 2002 e 2004. Os índices de reações adversas ocorridas nas primeiras 450.000 imunizações foram semelhantes e, para alguns tipos de eventos adversos, ainda menores que os índices referentes aos dados históricos pregressos, nos quais as seqüelas mais graves da vacinação ocorriam nos lactentes pequenos (Quadro 221.4). Além disso, 11 pacientes com infecção pelo H IV em estágios iniciais foram imunizados inadvertidamente e não tiveram problemas. Entretanto, uma preocupação significativa durante essa campanha de vacinação foi a descrição de uma síndrome de miopericardite que não foi detec­ tada durante as campanhas de imunização anteriores com o vírus da vacínia. Na tentativa de fornecer uma vacina mais segura que proteja contra a varíola, a AC A M 2000 (um vírus clonado e propagado em cultura de tecidos) foi desenvolvida e tornou-se a prim eira vacina de segunda geração contra varíola aprovada. Hoje, essa vacina é usada pelos militares americanos e faz parte do estoque estratégico do go­ verno americano. As pesquisas continuam com as formas atenuadas do vírus da vacínia, inclusive a cepa Ankara modificada (M VA). A imunoglobulina contra vacínia está disponível para tratar os pacien­ tes que desenvolverem reações graves à imunização com o vírus.

Embora seja semelhante sob vários aspectos à peste e ao antraz, a tularemia, também conhecida como febre do coelho ou da pulga dos cervos, não é letal nem fulminante, como ocorre com estas duas p ri­ meiras infecções bacterianas da categoria A. Contudo, a tularemia é extremamente contagiosa e pouco mais de 10 microrganismos são suficientes para causar infecção. Apesar desse fato, o microrganismo não é disseminado de pessoa para pessoa. A tularemia é causada pela F. tularensis, um cocobacilo Gram-negativo pequeno e imóvel. Em­ bora não forme esporos, ela é uma bactéria resistente e pode sobrevi­ ver durante semanas no ambiente. Em geral, a infecção ocorre depois de picadas de insetos ou contato com os organismos presentes no ambiente. Existem relatos de infecção dos profissionais de laborató­ rio que estudavam o microrganismo. Foram descritos grandes surtos transmitidos pela água. E mais provável que o surto ocorrido durante a Segunda Guerra M undial entre soldados alemães e russos e entre civis russos tenha sido transm itido pela água numa área enzoótica para a F. tularensis e devastada pelo conflito armado. Os seres humanos podem ser infectados por meio de várias fontes ambientais. A infecção é mais comum nas áreas rurais, nas quais vários mamíferos pequenos podem funcionar como reservatórios. As infec­ ções humanas registradas no verão geralmente resultam das picadas de insetos como carrapatos, pulgas ou mosquitos que picaram animais in ­ fectados. Nos meses mais frios, as infecções quase certamente resultam do contato direto com mamíferos infectados e são mais comuns nos caçadores. Nessas condições, a infecção geralmente se apresenta sob a forma de uma doença sistêmica com áreas de inflamação e necrose no local de entrada dos microrganismos. A ingestão de água contaminada pode causar a forma orofaríngea da tularemia, que se caracteriza por faringite com linfadenopatia cervical e/ou retrofaríngea (Cap. 158). O mecanismo de disseminação mais provável da tularemia como arma biológica seria a dispersão em aerossol, conforme ocorreu em diver­ sos surtos naturais nas áreas rurais, inclusive em Marthas Vineyard nos EUA. Cerca de 1 a 14 dias depois da exposição por essa via, seria esperado encontrar inflamação das vias respiratórias com faringite, pleurite e broncopneumonia. Os sinais e sintomas típicos seriam febre de início súbito, fadiga, calafrios, cefaleia e mal estar (Quadro 221.3). Alguns pacientes poderiam ter conjuntivite com ulceração, faringite e/ ou erupções cutâneas. Também é possível detectar dissociação entre pulso e temperatura. Cerca de 50% dos pacientes podem apresentar in ­ filtrados pulmonares nos raios X de tórax. A linfadenopatia hilar tam­ bém pode estar presente e uma percentagem pequena dos pacientes pode ter linfadenopatia sem infiltrados. As apresentações altamente variáveis tornam muito difícil o reconhecimento imediato da tulare­ mia disseminada por aerossol. O diagnóstico provavelmente seria es­ tabelecido por imuno-histoquímica ou cultura dos tecidos infectados,

1775

ou por hemocultura. Quando a doença não é tratada, as taxas de mor­ talidade variam de 5 a 15% na forma cutânea da infecção e entre 30 e 60% na infecção por inalação. Desde o advento da antibioticoterapia, as taxas de mortalidade são < 2%.

TRATAMENTO

Tularem ia

A estreptomicina e a doxiciclina foram aprovadas para o trata­ mento da tularemia. Outros antibióticos provavelmente eficazes incluem a gentamicina, o cloranfenicol e o ciprofloxacino (Qua­ dro 221.3). Em vista da possibilidade de modificação genética desse microrganismo com o desenvolvimento de cepas resistentes aos antibióticos, sempre se deve utilizar cobertura de amplo es­ pectro, até que os resultados dos testes de sensibilidade estejam prontos. Como já foi mencionado, não são necessários procedi­ mentos especiais de isolamento.

Vacinação e profilaxia Atualmente, não existem vacinas aprovadas para a profilaxia da tu­ laremia. Embora uma cepa viva atenuada da F. tularensis tenha sido utilizada no passado com algum sucesso alegado, existem poucos dados para apoiar a utilização generalizada desta vacina hoje. O de­ senvolvimento de uma vacina contra essa bactéria é um componente importante da agenda atual de pesquisas de biodefesa. Como não há uma vacina eficaz, a quimioprofilaxia pós-exposição com doxiciclina ou ciprofloxacino parece ser uma alternativa razoável (Quadro 221.3).

■ FEBRES HEMORRÁGICAS VIRAIS Ver também Capítulos 196 e 197.

Vírus das febres hemorrágicas como armas biológicas De acordo com alguns relatos, vários vírus causadores de febres he­ morrágicas foram transformados em armas biológicas pela União Soviética e pelos EUA. Estudos realizados com primatas não huma­ nos indicaram que a infecção possa ser iniciada por quantidades m í­ nimas de virions e que preparações de aerossóis infecciosos possam ser produzidas. Sob a alegação de pretenderem ajudar as vítimas de um surto de infecção pelo vírus Ebola, os membros da seita japonesa Aum Shrinrikyo viajaram para a África Central em 1992 na tentativa de obter o vírus para utilização em um ataque terrorista. Desse modo, embora não haja provas de que esses agentes já tenham sido utiliza­ dos em algum ataque terrorista, há um interesse inequívoco quanto à sua aplicação potencial com essa finalidade.

As manifestações clínicas das febres hemorrágicas virais variam de acordo com o agente específico (Quadro 221.3). De modo geral, os primeiros sinais e sintomas são febre, mialgia, prostração e coagu­ lação intravascular disseminada com trombocitopenia e hemorragia capilar. Essas anormalidades são compatíveis com uma síndrome in ­ flamatória sistêmica mediada por citocinas. Várias erupções macu­ lopapulosas ou eritematosas diferentes podem ser constatadas. Leu­ copenia, dissociação entre temperatura e pulso, insuficiência renal e convulsões também podem fazer parte do quadro clínico. Os surtos da maioria dessas doenças são esporádicos e imprevisíveis. Como conseqüência, a maioria dos estudos patogenéticos foi realizada usan­ do animais de laboratório. O diagnóstico deve ser considerado em qualquer paciente com temperatura > 38,3°C há menos 3 semanas, que também apresente no m ínimo duas das seguintes anormalidades: erupção hemorrágica ou purpúrica, epistaxe, hematêmese, hemop­ tise ou hematoquesia sem qualquer outra causa identificável. Nessas condições, amostras de sangue devem ser enviadas depois da n o tifi­ cação aos CDC ou ao U.S. Arm y Medicai Research Institute o f Infectious Diseases (USAMRIID), para testes sorológicos para antígeno e anticorpo, bem como testes de reação em cadeia de polimerase para transcriptase reversa (RT-PCR) para os vírus das febres hemorrágicas. Todas as amostras devem ser colocadas em duas embalagens plásticas. Como pouco se sabe acerca da transmissão de pessoa para pessoa des­ ses vírus, as medidas de isolamento apropriadas devem incluir pre­ cauções de barreira com quartos sob pressão negativa e a utilização de máscaras N95 ou de respiradores motorizados com purificador de ar (RMPAs). O contato cutâneo desprotegido com cadáveres foi im p li­ cado na transmissão de alguns vírus de febres hemorrágicas, inclusive o Ebola, razão pela qual se recomenda que as necropsias sejam reali­ zadas com medidas rigorosas de proteção e que o sepultamento ou a cremação seja realizado imediatamente, sem embalsamento.

TRATAMENTO

Febres hem orrágicas virais

Não há tratamentos antivirais eficazes aprovados para esse grupo de vírus (Quadro 221.3). Embora existam relatos informais suge­ rindo a eficácia da ribavirina, do interferon-a e da imunoglobu­ lina hiperimune, não há dados conclusivos suficientes. Os dados mais convincentes a favor da ribavirina referem-se às infecções por arenavírus (Lassa e Novo Mundo). Em alguns sistemas in vi­ tro, estudos mostraram que a imunoglobulina específica aumenta a infectividade e, portanto, esses tratamentos potenciais devem ser utilizados com cautela.

Microbiologia e manifestações clínicas

Vacinação e profilaxia

As febres hemorrágicas virais constituem um grupo de doenças cau­ sadas por alguns vírus semelhantes (Quadro 221.2). Todos esses vírus são envelopados e constituídos de RNA de hélice simples e parecem depender de um roedor ou inseto como reservatório para sua sobre­ vivência a longo prazo. Embora os roedores ou os insetos tenham sido identificados como hospedeiros de alguns desses vírus, outros não têm hospedeiros conhecidos. Esses vírus tendem a ficar restri­ tos geograficamente, de acordo com os padrões migratórios dos seus hospedeiros. Os grandes macacos não são reservatórios naturais do vírus Ebola, mas grandes quantidades desses animais morreram na África Subsaariana na última década, em razão da infecção pelo vírus Ebola. Os seres humanos podem ser infectados pelos vírus causado­ res das febres hemorrágicas quando entram em contato com um hos­ pedeiro ou outros animais infectados. A transmissão de pessoa para pessoa, que ocorre predominantemente por contato direto com líq u i­ dos corporais contendo o vírus, foi documentada para os vírus Ebola, Marburg e Lassa e, raramente, para os arenavírus do Novo Mundo. Embora não haja provas de disseminação respiratória entre os seres humanos, estudos com modelos animais demonstraram que esses ví­ rus são altamente contagiosos sob a forma de aerossóis. Somado às taxas de mortalidade elevadas de até 90%, esses vírus são candidatos excelentes ao bioterrorismo.

Não existem vacinas eficazes aprovadas para esses vírus. Atualmente, existem estudos em andamento para avaliar a utilidade potencial do DNA, dos vírus recombinantes e dos vírus atenuados como vacinas para várias dessas infecções. Hoje, entre as mais promissoras estão as vacinas para os vírus Argentina, Ebola, Rift Valley e Kayasanur Forest.

■ TOXINA BOTULÍNICA (CLOSTRIDIUM BOTULINUM) Ver também Capítulo 141.

A toxina botulínica como arma biológica Em um ataque bioterrorista, a toxina botulínica poderia ser disper­ sa em aerossol ou por contaminação dos suprimentos de alimentos. Embora a contaminação dos reservatórios de água seja possível, é provável que qualquer toxina seja rapidamente inativada pelo cloro utilizado para purificar a água potável. Do mesmo modo, a toxina pode ser inativada pelo aquecimento de todos os alimentos às tem­ peraturas > 85°C por > 5 minutos. Sem facilitação externa, a taxa de decomposição ambiental foi estimada em 1% por m inuto e, deste modo, o intervalo entre a liberação da arma e a ingestão ou a ina­ lação precisaria ser m uito curto. Alguns relatos indicaram que o grupamento de combate biológico japonês, a Unidade 731, realizou experiências com intoxicação botulínica em prisioneiros na década

Microbiologia e manifestações clínicas Singular por sua classificação entre os agentes da categoria A, em­ bora não seja um microrganismo vivo, a toxina botulínica é uma das toxinas mais potentes descritas até agora e, na opinião de alguns es­ pecialistas, é a substância mais venenosa existente. Alguns estudos estimaram que 1 g de toxina botulínica seria suficiente para matar 1 milhão de pessoas, caso fosse dispersa adequadamente. A toxina botulínica é produzida pelo C. botulinum , uma bactéria anaeróbia Gram-positiva formadora de esporos (Cap. 141). Seu habitat natural é o solo. Existem sete formas antigenicamente diferentes de toxina botulínica, designadas pelas letras A a G. A maioria dos casos hu­ manos naturais é atribuída aos tipos A, B e E. A antitoxina dirigida a uma dessas toxinas tem pouca ou nenhuma atividade contra os demais tipos. A toxina é uma protease de 150 kDa contendo zinco, que impede a fusão intracelular das vesículas de acetilcolina com a membrana do neurônio m otor e, deste modo, evita a liberação deste neurotransmissor. Na ausência das deflagrações das fibras muscu­ lares dependentes da acetilcolina, desenvolve-se paralisia flácida. Embora o botulismo não seja transm itido de pessoa para pessoa, a facilidade de produção da toxina associada à sua morbidade alta e à sua mortalidade entre 60 e 100% fazem com que ela esteja perto de ser uma arma biológica ideal. O botulismo pode resultar da proliferação do C. botulinum numa ferida ou no intestino, pela ingestão de alimentos contaminados, ou pela inalação da toxina suspensa em aerossol. Esses dois últimos me­ canismos de aquisição da infecção são as vias mais provavelmente utilizadas pelo bioterrorismo. Depois da absorção para a corrente sanguínea, a toxina liga-se à membrana neuronal e, deste modo, en­ tra na célula e cliva uma das proteínas necessárias à ligação intracelu­ lar da vesícula sináptica à membrana celular e, deste modo, impede a liberação do neurotransmissor às membranas das células musculares adjacentes. Inicialmente, os pacientes desenvolvem paralisias m ú lti­ plas dos nervos cranianos e, em seguida, paralisia flácida descenden­ te. A extensão do comprometimento neuromuscular depende do ní­ vel de toxemia. A maioria dos pacientes apresenta diplopia, disfagia, disartria, boca seca, ptose, dilatação das pupilas, fadiga e fraqueza das extremidades. Há pouquíssimos efeitos reais no sistema nervoso central e os pacientes raramente mostram alterações significativas do estado mental. Os casos graves podem in cluir colapso muscular completo, supressão do reflexo de engasgo e insuficiência respiratória que requer semanas ou meses de suporte respiratório. A recuperação depende da regeneração de novas sinapses entre os neurônios m oto­ res e as células musculares, um processo que pode demorar semanas ou meses. Na ausência de infecções secundárias, que podem ser co­ muns durante a longa fase de recuperação dessa doença, os pacientes permanecem afebris. O diagnóstico deve ser considerado com base na apresentação clínica e confirmado por um bioensaio com camun­ dongos ou um imunoensaio para a toxina.

TRATAMENTO

Botulismo

O tratamento do botulismo consiste principalmente em medidas de suporte e pode in cluir intubação, ventilação mecânica e nu­ trição parenteral (Quadro 221.3). Quando é diagnosticado numa

fase precoce, a administração da antitoxina equina pode reduzir a extensão da lesão neural e atenuar a gravidade da doença. Atual­ mente, o CDC americano fornece uma antitoxina botulínica heptavalente (HBAT) como agente experimental para o tratamento dos casos naturais de botulismo, exceto nos lactentes. A HBAT contém fragmentos dos anticorpos derivados do soro equino contra todas as sete toxinas botulínicas conhecidas (A-G). Essa preparação é formada de < 2% de imunoglobulina intacta e > 90% de fragmentos Fab e F(ab’)2 dos anticorpos. Em geral, uma única dose da antitoxina é suficiente para neutralizar a toxina circulan­ te. A repetição da dose pode ser necessária quando a exposição à toxina continua. Tendo em vista que esse produto é derivado do soro equino, é importante estar atento às reações de hipersensi­ bilidade depois da sua administração, inclusive doença do soro e anafilaxia. Entretanto, quando já ocorreu lesão dos axônios dos nervos, há poucas chances de se conseguir um tratamento espe­ cífico. Nesse ponto, a prioridade máxima é manter a vigilância quanto a complicações secundárias, como as infecções que ocor­ rem durante a longa fase de recuperação. Devido à possibilidade de agravarem o bloqueio neuromuscular, os aminoglicosídios e a clindamicina devem ser evitados no tratamento dessas infecções.

Bioterrorísmo Microbiano

de 1930. Os EUA e a União Soviética reconheceram ter produzido toxina botulínica e existem alguns indícios de que a União Soviéti­ ca tenha tentado produzir bactérias recombinantes contendo o gene da toxina botulínica. Nos relatórios submetidos às Nações Unidas, o Iraque adm itiu ter produzido 19.000 L de toxina concentrada - to ­ xina suficiente para matar toda a população mundial três vezes. De acordo com alguns relatos, a toxina botulínica era o foco principal do programa iraquiano de armas biológicas até 1991. Além desses exemplos de pesquisas patrocinadas pelo estado para utilizar a toxi­ na botulínica como arma biológica, a seita Aum Shrinrikyo tentou sem sucesso, pelo menos em três ocasiões, dispersar a toxina botulí­ nica na população civil de Tóquio.

Vacinação e profilaxia Uma preparação do toxoide botulínico tem sido utilizada como vaci­ na para o pessoal de laboratório sob risco elevado de exposição e em certas situações militares; contudo, este toxoide não está disponível atualmente em quantidades que possam ser utilizadas pela população em geral. Hoje, o diagnóstico precoce da síndrome clínica e a admi­ nistração da antitoxina equina apropriada são as medidas fundamen­ tais à profilaxia da doença plenamente desenvolvida nos indivíduos expostos. O desenvolvimento de anticorpos monoclonais humanos em substituição às antitoxinas eqüinas é uma área de pesquisa ativa.

AGENTES DAS CATEGORIAS B E C Os agentes da categoria B incluem aqueles que podem ser dissemi­ nados facilmente ou com relativa facilidade e provocam morbidade moderada e taxas de mortalidade baixas. O Quadro 221.2 relaciona os agentes classificados atualmente na categoria B. Como se pode observar, essa lista inclui uma variedade ampla de microrganismos e seus produtos. Vários desses agentes foram utilizados em ataques de bioterrorismo, embora nunca com o impacto dos agentes da ca­ tegoria A descritos antes. Entre os casos mais notórios está a conta­ minação dos bufês de saladas no Oregon, em 1984 por Salmonella thyphim urium pela seita religiosa de Rajneeshee. Nesse surto, que muitos consideram ser o prim eiro ataque bioterrorista contra cida­ dãos norteamericanos, mais de 750 pessoas foram intoxicadas e 40 foram hospitalizadas na tentativa de influenciar uma eleição local. A natureza intencional desse surto não foi reconhecida por mais de uma década. Os agentes da categoria C estão na terceira ordem de prioridade da agenda de biodefesa. Esses agentes incluem patógenos emergentes contra os quais existe pouca ou nenhuma imunidade entre a popu­ lação geral, como o coronavírus causador da síndrome respiratória aguda grave (SRAG) ou as cepas potencialmente pandêmicas de in­ flu e n za , que poderiam ser obtidas na natureza e disseminadas deli­ beradamente. Esses agentes caracterizam-se por serem relativamen­ te fáceis de produzir e disseminar e por acarretarem taxas altas de morbidade e mortalidade, bem como impacto significativo na saúde pública. Atualmente, não existe uma relação vigente para os agentes da categoria C.

PREVENÇÃO E PRONTIDÃO Como foi salientado, uma lista ampla e diversa de agentes poderia ser usada nos ataques de bioterrorismo. Em contraste com o contexto m iliar no qual as armas biológicas são utilizadas, quando o objetivo principal é in flig ir baixas em massa entre militares saudáveis e prepa­ rados, os objetivos do bioterrorismo são causar danos aos civis, assim

1777

como gerar medo e perturbação entre a população civil. Enquanto os militares precisam apenas preparar suas tropas para lidar com o lim i­ tado número de agentes que representam ameaças reais como arma biológica, o sistema de saúde pública precisa preparar toda a popula­ ção civil para lidar com inúmeros agentes e condições que poderiam ser utilizadas num ataque de bioterrorismo. Isto inclui a antecipação dos problemas específicos das faixas etárias m uito das crianças pe­ queninas e dos idosos, das gestantes e dos pacientes imunossuprimi­ dos. Os desafios nesse sentido são enormes e imediatos. Enquanto a prontidão m ilitar enfatiza a utilização de vacinas para um número limitado de agentes, a prontidão civil depende basicamente do diag­ nóstico e do tratamento rápido de uma ampla série de condições. Os profissionais da área médica devem manter um grau eleva­ do de suspeita de que apresentações clínicas incomuns ou a concen­ tração de casos de uma doença rara possa não ser uma ocorrência aleatória, mas sim o primeiro sinal de um evento bioterrorista. Isto é particularmente verdadeiro quando essas doenças ocorrem em po­ pulações tradicionalmente saudáveis, quando surgem números ines­ peradamente altos de condições raras e quando doenças comumente encontradas nas áreas rurais aparecem nas populações urbanas. Em vista da importância do diagnóstico rápido e do tratamento imediato de muitas dessas condições, é essencial que a equipe médica comuni­ que imediatamente quaisquer casos suspeitos de bioterrorismo às au­ toridades de saúde locais e estaduais e/ou aos CDC (888-246-2675). Foram realizados aperfeiçoamentos na rede de vigilância à saúde pú­ blica com o objetivo de facilitar a dispersão rápida das informações entre os órgãos de saúde pública. Atualmente, estão sendo adotadas várias medidas para garantir a segurança biomédica da população civil dos EUA. O Public Health Service começa a progredir no sentido de um contingente mais nume­ roso, com treinamento mais aprimorado e organização elaborada. Os CDC criaram o Strategic National Stockpile (SNS, Estoque Nacional Estratégico) para assegurar o rápido acesso a grandes quantidades de fármacos, antídotos, vacinas e outros suprimentos médicos que pos­ sam ser úteis na eventualidade de um ataque de terrorismo biológico ou químico. O SNS tem dois componentes básicos. O primeiro deles consiste em “pacotes de emergência”, que podem ser distribuídos para qualquer lugar dos EUA dentro de 12 h. Esses pacotes de emergên­ cia consistem num conjunto pré-acondicionado de suprimentos, fár­ macos e equipamentos médicos prontos para imediata utilização em campo. Esses kits permitem o tratamento de várias condições, tendo em vista o fato de que uma ameaça real pode não ter sido precisamen­ te identificada no momento em que os pacotes foram despachados. O conteúdo desses pacotes é constantemente atualizado de modo a assegurar que atendam às necessidades atuais, conforme as avaliações de risco à segurança nacional; eles incluem antibióticos para o trata­ mento do antraz, da peste e da tularemia, assim como uma provisão de vacinas para enfrentar um surto de varíola. O segundo componen­ te do SNS inclui relações de itens fornecidos pelos vendedores e asse­ gura o fornecimento de mais fármacos, suprimentos e/ou produtos de acordo com o tipo específico de ataque. Hoje, o número de fármacos e vacinas aprovados e liberados pelo FDA para os agentes das categorias A e B é lim itado e não reflete as opções farmacêuticas modernas. Na tentativa de acelerar a libera­ ção de outros fármacos e vacinas para essas doenças, o FDA adotou uma nova regra para a aprovação dessas medidas defensivas contra

os agentes utilizados em bioterrorismo, quando experiências clín i­ cas de eficácia adequadas e bem-controladas com seres humanos não podem ser realizadas por motivos éticos. Essa medida geralmente é conhecida como “ Regra Anim al”. Desse modo, com as indicações nas quais as experiências de campo sobre profilaxia e tratamento das doenças que ocorrem naturalmente não são exeqüíveis, o FDA pro­ põe que a aprovação seja baseada apenas nas evidências fornecidas por estudos com animais de laboratório. Para que essa regra possa ser aplicada, deve ser demonstrado que (1) os mecanismos fisiopatológi­ cos da doença e seu tratamento estão relativamente bem esclarecidos; (2) o efeito da intervenção foi comprovado independentemente, no mínim o em duas espécies de animais, inclusive espécies das quais se espera que reajam com uma resposta compatível com a de humanos; (3) o objetivo final do estudo com animais está claramente relacio­ nado com o efeito benéfico desejado para os seres humanos; e (4) os dados dos estudos com animais possibilitam a escolha de uma dose eficaz para os seres humanos. Por fim , o Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) foi instituído no âmbito do U.S. Department of Health and Human Services para produzir uma abordagem sistemá­ tica e integrada ao desenvolvimento e à aquisição das vacinas, dos fármacos, dos tratamentos e dos recursos diagnósticos necessários às emergências médicas de saúde pública. O BARDA coordena o Project BioShield, uma adota para facilitar as pesquisas em biodefesa na esfera do governo federal, estabelecer uma fonte estável de recursos financei­ ros para a aquisição de medidas defensivas contra agentes de bioterro­ rismo e criar uma categoria de “autorização para uso em emergência”, para perm itir que o FDA aprove a utilização de contramedidas ainda não autorizados em períodos de necessidades extraordinárias desatendidas, como seria o caso de um ataque de bioterrorismo. Embora a possibilidade de um ataque deliberado aos civis com agentes patogênicos possa parecer um ato de incompreensível mal­ dade, a história demonstra que isto já foi feito no passado e prova­ velmente será perpetrado outras vezes no futuro. Os profissionais de saúde têm a responsabilidade de estar cientes dessa possibilidade; devem ser capazes de reconhecer os primeiros sinais de um potencial ataque bioterrorista e alertar o sistema de saúde pública; e devem res­ ponder imediatamente no sentido de cuidar de cada paciente aten­ dido. Entre os sites que dispõem de informações atualizadas sobre bioterrorismo microbiológico estão o www.bt.cdc.gov, o www.niaid. nih.gov e o www.cidrap.umn.edu.

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il k e n in g

CAPÍ T ULO

222

Bioterrorismo Químico Charles G. Hurst Jonathan New m ark Jam es A. Romano, Jr. A utilização das armas de guerra química (AGQ) nos conflitos bé­ licos recentes começou na Primeira Guerra Mundial. Mais recente­ mente, o gás mostarda e os agentes de ação neural foram utilizados pelo Iraque contra o exército iraniano e os civis curdos. Desde os ataques japoneses com sarin em 1994 e 1995 e os ataques terroristas de 11 de setembro de 2001, a concreta possibilidade de terrorismo químico ou biológico contra populações civis de qualquer parte do mundo tem atraído atenção crescente. Os planejadores militares consideram que o gás mostarda (agen­ te vesicante utilizado na Primeira Guerra M undial) e os tóxicos neurais organofosforados sejam os agentes com mais probabilidade de serem utilizados nos campos de batalha. No contexto terrorista ou civil, as opções aumentam consideravelmente. Por exemplo, muitos compostos químicos utilizados como arma, inclusive cloro, fosgênio e cianeto, são utilizados atualmente em grandes quantidades na in ­ dústria. Essas substâncias são produzidas nas indústrias químicas e armazenadas em tanques volumosos e trafegam livremente nas estra­ das e nas ferrovias em grandes caminhões tanques. O extravasamento de qualquer um desses agentes por acidente ou ações provocadas poderia causar muitas lesões e mortes. Inúmeros materiais perigosos (HAZMATs), que não são utilizados nos campos de batalha, pode­ riam ser usados como armas terroristas. Alguns deles, inclusive in ­ seticidas e amônia, poderiam causar tantos danos e lesões quanto os agentes químicos transformados em armas. Num exemplo recente, os insurgentes do Iraque utilizaram gás de cloro dispersado por aviões-tanques depois de explosões como uma versão grosseira de arma química. Utilizando esse gás, esses insurgentes mataram 12 pessoas e intoxicaram mais 140 em três ataques realizados em fevereiro de 2007. O Quadro 222.1 descreve o aspecto físico e os efeitos fisiológicos iniciais e o Quadro 222.2 fornece diretrizes para o tratamento imediato da intoxicação por cloro. No entanto, o foco deste capítulo são os agentes químicos vesicantes e de ação neural utiliza­ dos como armas químicas, que foram utilizados em conflitos armados e contra civis e produziram impacto significativo na saúde pública. Muitas pessoas acreditam equivocadamente que os ataques químicos sempre sejam tão graves que pouco possa ser feito, a não ser enterrar os mortos. A história prova o contrário. Mesmo na Primeira Guerra Mundial, quando ainda não havia líquidos IV, tubos endotraqueais e antibióticos, a taxa de mortalidade entre as forças norteamericanas expostas às armas químicas nos campos de batalha, principalmente o gás mostarda e tóxicos pulmonares, foi de apenas 1,9%. Esse índice é muito menor que a taxa de mortalidade de 7% associada aos ferimentos causados por armas tradicionais. Na ação terrorista do metrô de Tó­ quio em 1995 com gás sarin, dentre os 5.500 pacientes que buscaram atendimento médico nos hospitais (dos quais 80% realmente não t i­ nham sintomas no momento), apenas 12 morreram. As ações recentes não deveriam motivar uma atitude fatalista, mas um desejo realista de compreender a fisiopatologia das síndromes que esses agentes provo­ cam, com vistas a tratar rapidamente todos os pacientes que buscarem atendimento na expectativa de salvar a grande maioria. Na medida em que nos preparamos para defender nossa população civil dos efeitos do terrorismo químico, também precisamos considerar o fato de que o próprio terrorismo em si pode produzir seqüelas, inclusive efeitos fisio­ lógicos ou neurológicos, que podem ser semelhantes às conseqüências das exposições não letais às AGQs. Esses efeitos são atribuídos ao medo generalizado de substâncias químicas, ao medo da descontaminação, ao medo das vestimentas de proteção ou às outras reações fóbicas.

Muitos autores enfatizaram a dificuldade crescente de diferen­ ciar entre as reações de estresse e as síndromes cerebrais orgânicas induzidas pelos agentes de ação neural. O conhecimento dos efei­ tos comportamentais das AGQs e suas contramedidas médicas são fundamentais para que as organizações de saúde militares e civis e os órgãos de saúde mental possam lidar com potenciais incidentes envolvendo armas de destruição em massa. De forma a ajudar o leito, o Quadro 222.1 descreve os agentes utilizados como arma química, seus códigos da Organização do Tra­ tado do Atlântico Norte (OTAN) e seus efeitos iniciais.

■ AGENTES VESICANTES Gás mostarda O gás mostarda tem representado uma ameaça m ilitar desde que foi utilizado pela primeira vez no campo de batalha na Bélgica durante a Primeira Guerra Mundial. Nos tempos atuais, esse agente ainda é uma ameaça nos campos de batalha, bem como uma ameaça poten­ cial do bioterrorismo, em razão da simplicidade de sua fabricação e extrema eficácia. O gás mostarda foi responsável por 70% do 1,3 milhão de vítimas de armas químicas da Primeira Guerra Mundial.

Mecanismo de ação O gás mostarda, tanto na forma de vapor quan­ to na líquida, representa uma ameaça a todas as superfícies epiteliais expostas. Seus efeitos são tardios e começam algumas horas depois da exposição. Os órgãos mais comumente afetados são a pele (eritema e vesículas), os olhos (desde conjuntivite branda até lesões oculares gra­ ves) e as vias respiratórias (irritação branda das vias respiratórias até le­ sões bronquiolares graves). Depois da exposição a grandes quantidades de mostarda, as células precursoras da medula óssea são lesadas e isto causa pancitopenia e infecções secundárias. A mucosa gastrintestinal pode ser lesada e, em alguns casos, surgem sinais referidos ao siste­ ma nervoso central (SNC), cujos mecanismos são desconhecidos. Não existem antídotos específicos e o tratamento consiste unicamente em medidas de suporte. A descontaminação imediata do líquido é a única maneira de reduzir os danos causados. A descontaminação completa em 2 minutos detém a lesão clínica; a descontaminação em 5 minutos reduz as lesões cutâneas em cerca de 50%. O Quadro 222.2 descreve as técnicas de descontaminação para mostarda e outras AGQs. A mostarda dissolve-se lentamente nos meios aquosos como o suor, mas uma vez dissolvida forma rapidamente íons de etileno sulfônio cíclico altamente reativos, que reagem com as proteínas e as membranas celulares e especialmente com o DN A das células em divisão rápida. A capacidade de a mostarda reagir e alquilar o DNA é responsável pelos efeitos caracterizados como “ radiomiméticos”, ou seja, semelhantes aos causados pela radiação. Esse agente tem várias ações biológicas, mas seu mecanismo de ação propriamente dito é quase completamente desconhecido. Grande parte dos danos bioló­ gicos causados pela mostarda resulta da alquilação e da formação de ligações cruzadas no DN A das células em divisão rápida: epitélio da córnea, ceratinócitos basais, epitélio da mucosa brônquica, epitélio da mucosa gastrintestinal e células precursoras da medula óssea. Isso pode causar morte celular e reações inflamatórias. Na pele, a digestão proteolítica dos filamentos de ancoragem da junção dermoepidérmica pode ser o principal mecanismo de ação que leva à formação das bolhas. A mostarda também tem atividade colinérgica branda, que pode ser responsável pelos efeitos como sintomas gastrintestinais e neurológicos centrais iniciais. A mostarda reage com os tecidos dentro de alguns minutos de­ pois de entrar no organismo e sua meia-vida circulante é extrema­ mente curta em sua forma inalterada. Manifestações clínicas Os efeitos tópicos da mostarda ocorrem na pele, nas vias respiratórias e nos olhos, mas as estruturas oculares são mais sensíveis, seguidas pelas vias respiratórias. A mostarda absorvi­ da pode produzir efeitos na medula óssea, no trato gastrintestinal e no SNC. A lesão direta do trato gastrintestinal também pode ocorrer depois da ingestão do composto por meio da água ou dos alimentos contaminados.

QUADRO 222.1

D etecção e diagnóstico dos efeitos do terrorism o quím ico na saúde

Tipo de agente

Nome do agente

Ação neural

Sarin ciclo-hexílico (GF)a

Miose (pupilas puntiformes)

Miose (pupilas puntiformes)

Sarin (GB)

Secreções copiosas

Visão embaçada/reduzida

Soman (GD)

Tremores/fasciculações musculares

Cefaleia

Efeitos iniciais

Características singulares

Tabun (GA)

Náuseas, vômitos, diarréia

VX

Secreções copiosas/sudorese Tremores/fasciculações musculares

VB

Dificuldade de respirar Convulsões Asfixiante/ sanguíneo

Arsina

Pele possivelmente de cor vermelho-cereja

Confusão

Cloreto de cianogênio

Possível cianose

Náuseas

Cianeto de hidrogênio

Pode haver congelamentob

Os pacientes podem ter dispnéia semelhante à asfixia, mas com início mais repentino

Cloro

0 cloro é um gás amarelo-esverdeado com odor pungente

Irritação ocular e cutânea

Cloreto de hidrogênio

Irritação das vias respiratórias

Óxidos de nitrogênio

0 gás fosgênio tem odor semelhante ao do feno recém-armazenado ou da grama recém-aparada

Fosgênio

Pode haver congelamento*

Convulsões antes da morte Sufocante/lesão pulmonar

Dispnéia, tosse Dor de garganta Aperto no peito

Vesicante/ formação de bolhas

Mostarda/gás mostarda (HD, H)

A mostarda (HD) tem um odor pungente semelhante ao do alho ou rabanete

Irritação grave

Gás mostarda (H)

A lewisita tem um odor penetrante semelhante ao do gerânio

Lacrimejamento, conjuntivite, lesão da córnea

Mostarda nitrogenada (HN-1, HN-2, HN-3)

A oxima de fosgênio (CX) tem odor pungente ou picante

Lewisita (L)

Eritema e bolhas na pele Insuficiência respiratória branda causada por lesão acentuada das vias respiratórias Pode causar a morte

Oxima de fosgênio (CX) Incapacitantes/ alteração comportamental

Agente 15/BZ

Na intoxicação grave em massa, pode evidenciar-se por comportamentos erráticos, alucinações coletivas realistas e vividas, remoção das roupas e confusão Hipertermia Midríase (pupilas dilatadas)

Boca e pele secas Taquicardia inicial Consciência alterada, ilusões, negação da doença, agressividade Hipertermia Ataxia (perda da coordenação motora) Alucinações Midríase (pupilas dilatadas)

le tra s em parênteses indicam código NATO para agentes designados. "Congelamento pode ocorrer a partir do contato da pele com arsina, cloreto de cianogênio ou fosgênio.

Fonte: State of New York, Department of Health, modificado por Chemical Casualty Care Division, U.S. Army Medicai Research Institute of Chemical Defense.

Eritema é a forma mais branda e inicial da lesão cutânea causada pela mostarda. A lesão assemelha-se às queimaduras solares e está associada a prurido, ardência ou dor em pontadas. O eritema começa dentro de 2 horas a 2 dias depois da exposição ao vapor. O tempo decorrido até seu aparecimento depende da gravidade da exposição, da temperatura e da umidade ambientais e do tipo de pele. As regiões mais sensíveis são as áreas úmidas e quentes com pele fina e delicada, inclusive o períneo, a genitália externa, as axilas, as dobras dos ante­ braços e o pescoço. Nas áreas eritematosas, podem aparecer pequenas vesículas que depois coalescem para formar bolhas (Fig. 222.1). As bolhas carac­ terísticas são volumosas, cupuliformes, flácidas, com paredes finas e transparentes e circundadas por eritema. Seu líquido (transudato) é transparente ou amarelo-palha, mas depois se torna amarelado e tende a coagular. O líquido não contém mostarda e não provoca a formação de outras bolhas. As lesões causadas pela exposição às do­ ses altas do líquido podem desenvolver uma zona central de necrose de coagulação com formação de vesículas na periferia. Essas lesões demoram mais tempo para cicatrizar e são mais suscetíveis à infec­ ção secundária que as lesões sem complicações, que são observadas depois das exposições mais brandas. Algumas lesões graves podem necessitar de enxertos de pele.

A lesão predominante das vias respiratórias é necrose da mucosa com acometimento potencial da musculatura lisa subjacente. A lesão começa nas vias respiratórias superiores e desce até as vias respirató­ rias inferiores, dependendo da dose da exposição' Em geral, as vias respiratórias terminais e os alvéolos são afetados apenas nos estágios terminais. Na maior parte das vezes, os pacientes não têm edema pul­ monar, a menos que a lesão seja m uito grave e depois evolua com hemorragia. Os efeitos mais imediatos da mostarda e talvez os únicos cau­ sados pelas exposições brandas afetam o nariz, os seios paranasais e a faringe. Pode haver irritação ou ardência das narinas, epistaxe, dor nos seios da face e dor na faringe. À medida que a concentração aumenta, o paciente pode desenvolver laringite, alterações da voz e tosse seca. As lesões da traqueia e dos brônquios proximais causam tosse produtiva. O acometimento das vias respiratórias inferiores causa dispnéia, tosse grave e expectoração crescente. Nos estágios terminais, pode haver necrose das vias respiratórias mais finas, com edema hemorrágico em torno dos alvéolos adjacentes. E raro ocorrer edema pulmonar hemorrágico. A necrose da mucosa das vias respiratórias provoca a formação de “pseudomembranas”. Essas membranas podem causar obstrução dos brônquios. Durante a Primeira Guerra Mundial, a exposição às

r QUADRO 222.2

Nervoso

Descontam inação e tratam ento do terrorism o quím ico Descontaminação

Primeiros socorros

Outras considerações relativas ao paciente

Remover as roupas imediatamente

Atropina antes das outras medidas

Lavar suavemente a pele com água e sabão

Cloreto de pralidoxima (2-PAM)

0 início dos sintomas depois do contato da pele com as formas líquidas pode ser demorado Pode ser necessário administrar o antídoto repetidas vezes

Não provocar abrasões da pele Para os olhos, irrigar copiosamente com água ou soro fisiológico Remover as roupas imediatamente se não houver ulceração pelo frioa Lavar suavemente a pele com água e sabão

Tratamento rápido com oxigênio Para o cianeto, utilizar os antídotos específicos (nitrito de sódio e depois tiossulfato de sódio)

A arsina e o cloreto de cianogênio podem causar edema pulmonar de início tardio

Não provocar abrasões da pele Para os olhos, irrigar copiosamente com água ou soro fisiológico Sufocante/ lesões pulmonares

Vesicante/ formação de bolhas

Remover as roupas imediatamente se não houver ulceração pelo frio3

Ar fresco, repouso forçado

Lavar suavemente a pele com água e sabão Não provocar abrasões da pele

Se houver sinais de insuficiência respiratória, pode ser necessário administrar oxigênio com ou sem pressão positiva nas vias respiratórias

Para os olhos, irrigar copiosamente com água ou soro fisiológico

Outras medidas de suporte, conforme a necessidade

A descontaminação imediata é fundamental para atenuar a lesão

Descontaminar a pele imediatamente

Posição semiereta

Pode causar edema pulmonar de início tardio, mesmo depois de um período assintomático, cuja duração varia com a gravidade da exposição

A mostarda tem um período de latência assintomático

Remover as roupas imediatamente

Irrigar os olhos com água ou soro fisiológico por 10 a 15 minutos

Lavar suavemente a pele com água e sabão

Se houver dificuldade de respirar, administrar oxigênio

A lewisita provoca dor em queimação imediata, depois bolhas

Não provocar abrasões da pele

Medidas de suporte

0 antídoto específico British Anti-Lewisite (BAL) pode atenuar os efeitos sistêmicos da lewisita

Para os olhos, irrigar copiosamente com água ou soro fisiológico

Bioterrorismo Químico

Sufocante/ sanguíneo

Não há antídoto ou tratamento para a mostarda

A oxima de fosgênio causa dor imediata Pode haver edema pulmonar

Incapacitantes/ alteração comportamental

Remover as roupas imediatamente

Remover as roupas pesadas

Lavar suavemente a pele com água pura, ou água e sabão

Avaliar o estado mental

Não provocar abrasões na pele

Monitorar cuidadosamente a temperatura central

Utilizar contenções, caso sejam necessárias Medidas de suporte

Hipertermia e automutilação são os principais riscos É difícil de detectar, porque é uma substância inodora e não irritante Pode haver arritmias graves 0 antídoto específico (fisostigmina) pode estar disponível

í m áreas congeladas, NÃO REMOVA quaisquer roupas aderidas. Molhe a área com abundância de água morna para soltar as peças de roupa.

Fonte: State of New York, Department of Health.

Figura 222.1 Formação de bolhas volumosas causadas pela queimadura por mostarda em um paciente iraniano. Embora as bolhas da mão desse pa­ ciente envolvessem apenas 7% da superfície corporal, eie precisou ser hospitalizado numa unidade de terapia intensiva para queimados.

doses altas de mostarda causava morte imediata por esse mecanismo numa pequena porcentagem dos casos (Fig. 222.2). Os olhos são os órgãos mais sensíveis à lesão provocada pelo va­ por de mostarda. O período de latência é mais^curto para as lesões oculares que para as cutâneas e também é dependente da concen­ tração do agente. Depois da exposição a uma dose baixa do vapor, a irritação evidenciada por eritema ocular pode ser a única alteração. À medida que a dose aumenta, as lesões podem incluir conjuntivite progressivamente mais grave, fotofobia, blefarospasmo, dor e des­ truição da córnea (Fig. 222.3). Cerca de 90% das lesões oculares causadas pela mostarda cicatri­ zam dentro de 2 semanas a 2 meses, sem deixar seqüelas. A formação de retrações fibróticas entre a íris e o cristalino pode ocorrer com as exposições graves; esta fibrose pode lim ita r os movimentos pupilares e predispor as vítimas ao glaucoma. A lesão mais grave é causada pela mostarda líquida. Depois da exposição ocular extensiva, pode haver lesão grave da córnea com possível perfuração e perda do olho. Em alguns pacientes, foi descrita ceratite crônica latente, algumas vezes associada às úlceras de córnea, a mais precoce aos 8 meses e a mais tardia 20 anos depois da exposição inicial. A mucosa do trato gastrintestinal é sensível à lesão pela mostar­ da, seja por absorção sistêmica ou ingestão do agente. A exposição a

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Terrorismo e Medicina Clínica

Figura 222.3 Fotografia das tropas expostas ao vapor de gás mostarda durante a Primeira Guerra Mundial. A grande maioria desses soldados sobrevi­ Figura 222.2 Diagrama esquemático da formação das pseudomembra­ nas depois da exposição inalatória ao vapor de gás mostarda em doses altas. Na Primeira Guerra Mundial, a exposição inalatória grave frequentemente levava à morte por obstrução das vias respiratórias proximais.

pequenas quantidades de mostarda provoca náuseas e vômitos por até 24 horas. O mecanismo das náuseas e dos vômitos é desconheci­ do, mas a mostarda produz efeitos semelhantes aos colinérgicos. Os efeitos da mostarda no SNC ainda não estão bem esclarecidos. As exposições maciças podem causar convulsões nos animais. Os relatos da Primeira Guerra Mundial e da guerra Irã-Iraque descreveram pes­ soas expostas a doses pequenas de mostarda, que se tornaram lentas, apáticas e letárgicas. Esses relatos sugerem que distúrbios psicológi­ cos brandos possam persistir por 1 ano ou mais. Na maioria dos casos de envenenamento por mostarda, as m or­ tes ocorrem por sepse e insuficiência respiratória. A obstrução mecâ­ nica secundária à formação de pseudomembranas e o laringospasmo induzido pelo agente são importantes nas primeiras 24 horas, mas apenas nos casos de exposição grave. Entre o terceiro e o quinto dias depois da exposição, pode-se esperar pneumonia secundária à inva­ são bacteriana da mucosa necrótica descarnada. O terceiro pico de mortalidade é causado pela supressão da medula óssea induzida pela mostarda, que atinge intensidade máxima de 7-21 dias depois da ex­ posição e causa morte por sepse.

TRATAMENTO

Gás m ostarda

O paciente em estado grave causado pela intoxicação por gás mos­ tarda necessita de medidas gerais de suporte como qualquer ou­ tro paciente grave, além das medidas específicas para um paciente queimado. Nesses casos, o uso liberal de analgésicos, a manutenção do equilíbrio hidreletrolítico, a nutrição, os antibióticos apropria­ dos e outras medidas de suporte (Quadro 222.3) são necessários. O tratamento dos pacientes expostos à mostarda pode ser simples como os cuidados sintomáticos para o eritema semelhan­ te a uma queimadura solar, ou complexo como a manutenção geral para os casos graves com queimaduras, imunossupressão e acometimento de múltiplos órgãos. Antes do aparecimento des­ cobertas de pele, principalmente depois das exposições menos graves, os cremes ou as loções tópicas de cortisona podem ser eficazes. Os resultados de alguns estudos m uito básicos apontam para a utilização precoce das preparações anti-inflamatórias. As bolhas pequenas (< 1 a 2 cm) devem ser deixadas intactas. Como as bolhas volumosas finalmente rompem, elas devem ser cuidado­ samente desbridadas. As áreas desnudas devem ser irrigadas 3-4x/ dia com soro fisiológico, outras soluções estéreis, ou água com sa­ bão e, em seguida, cobertas liberalmente com o antibiótico tópico preferido, como sulfadiazina de prata ou acetato de mafenida com espessura de 1-2 mm. Alguns médicos recomendam a drenagem

1782

veu sem seqüelas oculares persistentes; contudo, eles ficaram praticamente cegos por dias ou semanas.

das bolhas volumosas com agulha estéril, colapsando a cobertura da bolha para formar um curativo estéril. O líquido da bolha de mostarda não contém gás mostarda, apenas líquido tecidual esté­ ril. A equipe de saúde não deve temer a possibilidade de contami­ nação. Se não houver um creme antibiótico disponível, pode-se utilizar vaselina estéril. A solução de Dakins modificada (hipoclorito de sódio a 0,5%) foi utilizada na Primeira Guerra M undial e nas vítimas iranianas (1984-1987) para irrigação e antissepsia imediata em campo. Os pacientes com áreas extensas de bolhas devem ser hospitalizados para receber terapia IV e irrigação em banheiras turbilhonadas. Os analgésicos sistêmicos devem ser administrados de forma liberal, principalmente antes da manipulação do paciente. A m o­ nitoração dos líquidos e dos eletrólitos é importante para qual­ quer paciente, mas é preciso ressaltar que a perda de líquidos não é da mesma magnitude observada nas queimaduras térmicas. A hidratação excessiva parece ter provocado edema pulmonar em algumas vítimas iranianas enviadas aos hospitais europeus. A irritação conjuntival causada pela exposição branda ao va­ por melhora com qualquer uma das várias soluções oftálmicas disponíveis, depois da irrigação cuidadosa dos olhos. A aplicação tópica de um antibiótico várias vezes ao dia dim inui a incidência e a gravidade da infecção. Dados obtidos em animais de laboratório demonstraram resultados notáveis com as pomadas oftálmicas de antibiótico/glicocorticoide tópicas disponíveis no comércio, desde que fossem aplicados imediatamente. Um oftalmologista deve ser consultado. Os glicocorticoides tópicos não têm u tili­ dade comprovada, mas sua aplicação durante as primeiras horas ou dias poderia reduzir expressivamente a inflamação e as lesões subsequentes. A utilização desses fármacos por mais tempo deve ser deixada a cargo do oftalmologista. Vaselina ou uma substância semelhante deye ser aplicada re­ gularmente nas bordas das pálpebras para evitar que fiquem co­ ladas. Os analgésicos tópicos podem ser inicialmente úteis, caso o blefarospasmo seja grave a ponto de im pedir o exame apropriado; contudo, os analgésicos tópicos têm pouca utilidade. Tosse produtiva e dispnéia acompanhadas de febre e leuco­ citose nas primeiras 12-24 horas sugerem pneumonite química. O médico deve resistir ao impulso de utilizar antibióticos pro fi­ láticos para esse processo. Em geral, as infecções começam entre o terceiro e o quinto dias e são assinaladas por agravamento da febre, infiltrados pulmonares e aumento da produção de escarro com alterações da cor. O tratamento antibiótico apropriado deve ser postergado até a confirmação da infecção pela coloração do escarro com Gram e, mais tarde, deve ser ajustado com base nos resultados da cultura e dos testes de sensibilidade.

QUADRO 222.3 Antídotos recomendados depois da exposição ao cianeto - 'iS Ê

paciente

Intoxicação leve (consciente)

Intoxicação grave (inconsciente)

Outros tratam entos

Criança

Se o paciente estiver consciente e não tiver outros sinais ou sintomas, os antídotos podem não ser necessários

Nitrito de sódio:3 0,12 a 0,33 mLVkg, no máximo 10 mL da solução a 3%b por via IV lenta, no mínimo 5 min, ou mais lenta se ocorrer hipotensão e

Suplementação de oxigênio por via nasal

Tiossulfato de sódio: 1,65 mL/kg da solução a 25% por via IV, em 10-20 min

Para a hipotensão ortostática induzida pelo nitrito de sódio, infundir soro fisiológico e manter o paciente na posição supina

l

Adulto

Se o paciente estiver consciente e não apresentar outros sinais ou sintomas, os antídotos podem não ser necessários

■

Nitrito de sódio:310-20 mL da solução a 3%b por via IV lenta, no mínimo 5 min ou mais lenta se houver hipotensão e Tiossulfato de sódio: 50 mL da solução a 25% por via IV em 10-20 minutos Alternativa: hidroxicobalamina, 5 gramas reconstituídos em solução IV, infundida em 15 minutos

Se for usado nitrito de amilo, o número de ampolas inaladas deve ser titulado de acordo com a necessidade, ou até que sejam iniciadas outras formas de tratamento IV

Bioterrorismo Químico

Se o paciente ainda estiver apneico depois da administração do antídoto, considerar o uso do bicarbonato de sódio para tratar a acidose grave

"Se nitrito de sódio não estiver disponível, o paciente deverá inalar nitrito de amilo em ampolas. ^Disponível como o kit antídoto de cianeto Lilly ou Pasadena.

Nota: Vítimas cujas roupas ou pele estão contaminadas com o líquido ou a solução de cianeto hidrogênio podem contaminar uma segunda pessoa, pelo contato direto ou pela liberação de gases. Evitar contato dérmico com vítimas contaminadas por cianeto ou com conteúdos gástricos de vítimas que possam ter ingerido algo contendo cianeto. Vítimas expostas somente ao gás cianeto de hidrogênio não apresentam risco de contaminar equipes de salvamento. Se o paciente é uma vítima de inalação de cigarro recente (pode ter altos níveis de carboxiemoglobina), administrar somente tiossulfato de sódio. Fonte: State of New York, Department of Health.

A intubação pode ser necessária se o espasmo ou o edema da laringe dificultar os procedimentos ou ameaçar a sobrevivência do paciente. A intubação possibilita ventilação mais eficaz e fa­ cilita a aspiração dos restos inflamatórios e necróticos. A utiliza­ ção imediata de pressão positiva no final da expiração (PEEP) ou pressão positiva contínua em vias respiratórias (CPAP) pode ser benéfica. A formação de pseudomembrana pode exigir a realiza­ ção de broncoscopia flexível para aspirar os detritos necróticos. Os broncodilatadores são eficazes quando há broncospasmo. Se for necessário alívio adicional do broncospasmo, devem ser ad­ ministrados glicocorticoides. Há poucas evidências de que a u tili­ zação rotineira dos glicocorticoides seja benéfica, exceto quando se necessita de melhora adicional do broncospasmo. A leucopenia começa em torno do 3o dia depois da absor­ ção sistêmica volumosa. A supressão da medula óssea atinge sua intensidade máxima entre 7 a 14 dias. Na guerra Irã-Iraque, os pacientes geralmente m orriam quando a leucometria era < 200/p,L. A esterilização intestinal com antibióticos inabsorvíveis deve ser considerada para reduzir a possibilidade de sepse por bactérias entéricas. A reposição celular (transplante de medula óssea ou transfusões) pode ser eficaz. O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) conseguiu reduzir em 50% o tempo de recuperação da medula óssea dos primatas não h u ­ manos expostos ao gás mostarda. Os fármacos para náusea e vômitos podem ser necessários para atenuar os efeitos colaterais gastrintestinais. A linfopenia precede a leucopenia generalizada em um dia ou mais e pode ser um indicador clínico ú til de leu­ copenia iminente. Nos últimos 15-20 anos, foram realizados excelentes estudos sobre as contribuições da alquilação do DNA, da inflamação, da ativação das enzimas proteolíticas ou da peroxidação lipídica para as lesões causadas pela mostarda. Alguns exemplos incluem (1) a demonstração de reduções de até 75% da inflamação e dos danos teciduais com compostos vaniloides aplicados no teste do edema das orelhas de camundongos; e (2) a demonstração de proteção de 50 a 60% com N-acetilcisteína na geração de radicais livres nos pulmões de cobaias expostas à mostarda. Em muitos casos, a demonstração de proteção depende da disponibilidade

de quantidades suficientes de fármacos com meias-vidas adequa­ das. As estratégias para aumentar a biodisponibilidade incluem a combinação do polietilenoglicol com um fármaco/enzima antioxidante e a administração do fármaco/enzima dentro de lipossomos (ou ambas).

■ AGENTES DE AÇÃO NEURAL Os organofosforados de ação neural são as AGQs mais letais. Essas substâncias atuam por inibição da acetilcolinesterase das sinapses dos tecidos, desencadeando uma crise colinérgica aguda. A morte é causada pela depressão respiratória e pode ocorrer dentro de segun­ dos a minutos. Os agentes de ação neural como o tabun e o sarin foram u tili­ zados inicialmente nos campos de batalha pelo Iraque contra o Irã durante a primeira Guerra do Golfo Pérsico (1984-1987). As estima­ tivas de baixas causadas por esses agentes variam de 20.000-100.000. Em 1994 e 1995, a seita japonesa Aum Shinrikyo utilizou o gás sarin em dois ataques terroristas em Matsumoto e Tóquio. Em 2004, dois soldados americanos foram expostos ao sarin quando desativavam um dispositivo explosivo improvisado no Iraque. Os agentes de ação neural “clássicos” incluem o tabun (GA), o sa­ rin (GB), o soman (GD), o ciclosarin (GF) e o VX. O VR, semelhante ao VX, era fabricado na antiga União Soviética (Quadro 222.1). Os códigos de duas letras foram criados por uma convenção internacio­ nal da OTAN e não têm implicações clínicas. Todos os agentes de ação neural são compostos organofosforados e são líquidos nas con­ dições habituais de temperatura e pressão. Os agentes “G” evaporam a uma taxa aproximada à da água (exceto pelo GF, que é oleoso) e, por esta razão, provavelmente evaporam evaporado dentro de 24 ho­ ras depois da deposição no solo. Deste modo, sua alta volatilidade faz com que a dispersão de qualquer volume constitua um risco grave de exposição ao vapor. No ataque ao metrô de Tóquio, no qual os terro­ ristas utilizaram gás sarin, todos os pacientes sintomáticos inalaram o vapor que emanou do piso das composições do metrô. A exceção é o VX, um líquido oleoso. Sua baixa pressão de vaporização reduz o risco de exposição ao vapor, mas ele pode ser um risco ambiental mais grave porque persiste no ambiente por mais tempo.

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AChE

v - v o<> o o C Ê 1o

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K v i?

^ íí= g = 5 V '

oJ â 0°00° ACh

Figura 222.4 Diagrama esquemático da fisiopatologia da exposição aos agentes de ação neural. 0 agente neural (<>) liga-se ao local ativo da ace-

Terrorismo e Medicina Clínica

tilcolinesterase (AChE), que é mostrado flutuando livremente no espaço, mas na realidade é uma enzima acoplada à membrana pós-sináptica. Como resultado, a acetilcolina (O), que é naturalmente liberada pela membrana pré-sináptica e nor­ malmente é degradada, acumula-se e provoca fj) estimulação excessiva do órgão e crise colinérgica.

Mecanismo de ação A inibição da acetilcolinesterase é responsá­ vel pelos principais efeitos potencialmente fatais da intoxicação por gases de ação neural. A reversão dessa inibição pelo antídoto apro­ priado é eficaz, provando que esta é a ação tóxica principal desses venenos. Nas sinapses colinérgicas, a acetilcolinesterase ligada à membrana pós-sináptica funciona como um comutador liga-desliga para regular a transmissão colinérgica. A inibição da acetilcolineste­ rase faz o neurotransmissor liberado, a acetilcolina, acumular-se em quantidades anormais. Dessa maneira, há estimulação exagerada dos órgãos-alvo, que se evidencia clinicamente por uma crise colinérgica (Fig. 222.4). Manifestações clínicas

Os efeitos clínicos da exposição aos agentes de ação neural são idênticos aos das exposições ao vapor e ao líquido, contanto que a dose seja suficientemente grande. A rapidez e a se­ qüência com que os sintomas ocorrem são diferentes (Quadro 222.2). A exposição do paciente ao vapor de um agente neural, que cer­ tamente é a via mais provável de exposição nos campos de batalha e nas ações terroristas, causa sinais e sintomas colinérgicos na ordem com que a toxina entra em contato com as sinapses colinérgicas. As sinapses mais expostas nos tecidos intersticiais humanos estão nos músculos pupilares. O vapor dos agentes neurais atravessa facilmente a córnea, interage com essas sinapses e produz miose, descrita pelas vítimas do metrô de Tóquio “como se o mundo estivesse ficando pre­ to”. Em casos raros, essa intoxicação também pode causar dor ocular e náuseas. As glândulas exócrinas do nariz, da boca e da faringe são expostas ao vapor e, nestas estruturas, a hiperatividade colinérgica aumenta as secreções e causa rinorreia, salivação excessiva e baba. A seguir, a toxina interage com as glândulas exócrinas das vias respira­ tórias superiores (broncorreia) e com a musculatura lisa brônquica (broncospasmo). Essa combinação de eventos causa hipoxia. Uma vez inalado pela vítima, o vapor pode atravessar passiva­ mente a membrana alveolocapilar, entrar na corrente sanguínea e, assim, inibir assintomaticamente as colinesterases circulantes, em es­ pecial a butirilcolinesterase livre e a acetilcolinesterase eritrocitária, ambas passíveis de determinação por ensaios específicos. Infelizmen­ te, o ensaio não pode ser facilmente interpretado sem uma avaliação basal, porque os níveis das colinesterases são extremamente variáveis entre os indivíduos e no mesmo paciente com o transcorrer do tempo. Em geral, o prim eiro sistema do organismo a apresentar sin­ tomas atribuídos à exposição ao agente neural transportado pelo sangue é o trato gastrintestinal, onde a sobrecarga colinérgica causa cólicas e dor abdominais, náuseas, vômitos e diarréia. Depois do aco­ metimento do trato gastrintestinal, os agentes neurais afetam o cora­ ção, as glândulas exócrinas distantes, os músculos e o cérebro. Como existem sinapses colinérgicas nos componentes vagai (parassimpático) e simpático da inervação autonômica do coração, não se pode prever como a frequência cardíaca e a pressão arterial serão alteradas depois da intoxicação. A hiperatividade das glândulas exócrinas dis­ tantes caracteriza-se por secreções excessivas das glândulas salivares, nasais, respiratórias e sudoríparas - o paciente fica “todo encharca­ do”. Os agentes neurais transportados pelo sangue estimulam exces­ sivamente as junções neuromusculares dos músculos esqueléticos e provocam fasciculações seguidas de abalos bem perceptíveis. Se o processo de intoxicação durar tempo suficiente, o ATP dos músculos finalmente será esgotado e o paciente terá paralisia flácida.

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No cérebro, como o sistema colinérgico está amplamente dis­ tribuído, os agentes neurais transportados pelo sangue em doses suficientes causam perda rápida da consciência, convulsões e apneia central com morte subsequente dentro de alguns minutos. Se a res­ piração for mantida por meios artificiais, o paciente pode desenvol­ ver estado epiléptico que não melhora com os anticonvulsivantes habituais (Cap. 369). Se o estado epiléptico persistir, poderá ocorrer morte neuronal e disfunção cerebral irreversível. Mesmo com as in ­ toxicações brandas pelos agentes de ação neural, os pacientes podem recuperar-se, mas apresentar irritabilidade, distúrbios do sono e alte­ rações neurocomportamentais inespecíficas por várias semanas. O intervalo decorrido entre a exposição e o desenvolvimento ple­ no da crise colinérgica causada pela inalação do vapor de um agente neural pode ser de minutos ou até de segundos, embora não haja um efeito cumulativo. Como os agentes neurais têm meias-vidas circu­ lantes curtas, se as funções do paciente forem mantidas e, de prefe­ rência, se ele for tratado com antídotos, a melhora deverá ser rápida, sem deterioração subsequente. A rapidez e a seqüência de desenvolvimento dos sintomas são d i­ ferentes depois da exposição às formas líquidas dos agentes neurais. Na pele intacta, o agente pode evaporar-se parcialmente e espalhar-se até certo ponto pela pele, causando sudorese localizada e, por fim, fasciculações localizadas quando atinge as junções neuromusculares. Quando chega ao músculo, ele entra na circulação e causa desconfor­ to gastrintestinal, insuficiência respiratória, alterações da frequência cardíaca, fasciculações e tremores generalizados, perda da consciên­ cia, convulsões e apneia central. A progressão é muito mais longa que depois da exposição ao vapor; mesmo um volume letal significati­ vo pode demorar até 30 minutos para produzir efeitos e uma dose subletal pequena pode continuar a causar sintomas por 18 horas. O agravamento clínico que ocorre horas depois do início do tratamento é muito mais provável com as exposições às formas líquidas que ao vapor. Além disso, a miose, que é praticamente inevitável com a ex­ posição ao vapor, nem sempre ocorre com as intoxicações pela forma líquida e pode ser o últim o sinal detectado nesses casos. Isto se deve ao isolamento relativo do músculo pupilar da circulação sistêmica. A menos que o tóxico seja removido por tratamento específico (oximas), a ligação do agente neural à colinesterase é praticamente irreversível. A atividade da acetilcolinesterase eritrocitária recupera-se a uma taxa aproximada de 1% ao dia. A recuperação da butirilco­ linesterase plasmática é mais rápida e esta enzima é mais conveniente para avaliar a recuperação da atividade das enzimas teciduais.

TRATAMENTO

Agentes de ação neural

A intoxicação com os agentes de ação neural é tratada por descon­ taminação, suporte respiratório e três antídotos - um anticolinér­ gico, uma oxima e um anticonvulsivante (Quadros 222.3 e 222.4). Nos casos agudos, todos esses fármacos podem ser administrados simultaneamente.

DESCONTAMINAÇÃO A descontaminação de um vapor não é ex­ pressamente necessária, mas no ataque ao metrô de Tóquio, o va­ por do gás sarin fixado às roupas dos pacientes causou miose em 10% da equipe de emergência. A remoção das roupas teria pratica­ mente evitado esse problema. A descontaminação depois da expo­ sição à forma líquida é realizada nas situações militares utilizando a Reactive Skin Descontamination Lotion (RSDL), que absorve o líquido da pele. Hoje, os órgãos civis mantêm suprimentos desse produto aprovado pelo FDA (Food and Drug Adm inistration). Nos hospitais, sabão e volumes copiosos de água devem ser su­ ficientes. A RSDL foi aprovada apenas para a descontaminação focal das áreas pequenas; a descontaminação do corpo inteiro re­ quer água com ou sem sabão. A remoção física do agente é melhor que todas as soluções e loções de descontaminação. De qualquer modo, a descontaminação deve ser realizada antes de o paciente chegar ao hospital para evitar a contaminação da unidade e da sua equipe. Nos pacientes com feridas contaminadas, as roupas poten-

QUADRO 222.4

Antídotos recomendados depois da exposição aos agentes de ação neural Antídotos Efeitos brandos/moderados3

Efeitos gravesb

Outro tratamento

Lactentes (0 a 2 anos)

Atropina: 0,05 mg/kg IM. ou 0,02 mg/kg IV

Atropina: 0,1 mg/kg IM, ou 0,02 mg/kg IV;

Suporte ventilatório depois da administração dos antídotos nos casos graves.

Cloreto de 2-PAM: 15 mg/kg IM ou IV, lentamente

Cloreto de 2-PAM: 25 mg/kg IM ou 15 mg/kg IV lentamente

Atropina: 1 mg IM ou 0,02 mg/ kg IV;

Atropina: 2 mg IM, ou 0,02 mg/kg IV;

Cloreto de 2-PAMc: 15 mg/kg IM ou IV, lentamente

Cloreto de 2-PAM0: 25 mg/kg IM ou 15 mg/kg IV lentamente

Atropina: 2 mg IM, ou 0,02 mg/kg IV

Atropina: 4 mg IM, ou 0,02 mg/kg IV;

Cloreto de 2-PAMc: 15 mg/kg IM ou IV, lentamente

Cloreto de 2-PAMc: 25 mg/kg IM ou 15 mg/kg IV, lentamente

Atropina: 2 a 4 mg IM ou IV;

Atropina: 6 mg IM;

Fentolamina para hipertensão induzida pela 2-PAM: (5 mg IV para adultos; 1 mg IV para crianças)

Cloreto de 2-PAM: 600 mg IM, ou 15 mg/kg IV. lentamente

Cloreto de 2-PAM: 1.800 mg IM, ou 15 mg/kg IV lentamente

Diazepam para convulsões: (0,2 a 0,5 mg IV para lactentes < 5 anos; 1 mg IV para crianças > 5 anos; 5 mg IV para adultos)

Atropina: 1 mg IM;

Atropina: 2 a 4 mg IM;

Cloreto de 2-PAM: 10 mg/ kg IM, ou 5 a 10 mg/kg IV lentamente

Cloreto de 2-PAM: 25 mg/ kg IM ou 5 a 10 mg/kg IV lentamente

Criança (2 a 10 anos)

Adolescente (> 10 anos)

Adulto

Idosos, pacientes debilitados

Repetir a atropina (2 mg IM, ou 1 mg IM para os lactentes) a intervalos de 5 a 10 min, até que as secreções diminuam e a respiração seja confortável ou que a resistência das vias respiratórias tenha normalizado

Bioterrorismo Químico

Idade do paciente

“Efeitos suaves/moderados incluem transpiração localizada, fasciculação muscular, náusea, vômito, fraqueza, dispnéia. "Efeitos graves incluem inconsciência, convulsão, apneia, paralisia flácida. cSe a dose calculada exceder a dose IM para adulto, ajustar conforme o caso.

Nota: Clorido 2-PAM é o clorido pralidoxima ou protopam. Fonte: State of New York, Department of Health.

cialmente contaminadas e outros objetos exteriores devem ser reti­ rados porque podem funcionar como depósitos do agente líquido.

SUPORTE RESPIRATÓRIO

A morte atribuída à intoxicação com os agentes de ação neural quase sempre tem causas respiratórias. A ventilação é dificultada pela resistência aumentada e pelas se­ creções excessivas. A atropina deve ser administrada antes ou ao mesmo tempo em que a ventilação é iniciada, porque ela facilita muito a administração de oxigênio.

TRATAMENTO COM ANTÍDOTOS Atropina

Teoricamente, qualquer anticolinérgico poderia ser u ti­ lizado para tratar a intoxicação pelos agentes de ação neural, mas mundialmente a escolha é invariavelmente a atropina em razão de sua ampla estabilidade térmica, da eficácia imediata por via IM ou IV e porque a administração acidental deste fármaco geral­ mente causa pouca disfunção do SNC (Quadro 222.4). A atropi­ na reverte rapidamente a hiperatividade colinérgica das sinapses muscarínicas, mas tem pouco efeito nas sinapses nicotínicas. Na prática, isso significa que a atropina pode tratar rapidamente os efeitos respiratórios potencialmente fatais dos agentes neurais, mas provavelmente não ajudará nos efeitos neuromusculares e, possivelmente, nos simpáticos. No campo de batalha, os militares recebem estojos M AR K I (Fig. 222.5A) contendo 2 mg de atro­ pina em auto-injetores para aplicação IM . Atualmente, os órgãos civis também mantêm estoques desse produto aprovado pelo FDA. O estojo M ARK 1 está sendo substituído em suas aplicações militares e civis por um auto-injetor combinado contendo 2,1 mg de atropina e oxima (2-PAM Cl), que foi aprovado pelo FDA com o nome comercial de Duodote™. Basta aplicar toda a dose dos auto-injetores, sem qualquer fracionamento. A dose de impreg­ nação em campo é de 2, 4 ou 6 mg, com repetição das injeções a cada 5 a 10 minutos até que a respiração e as secreções do paciente melhorem. Os iranianos utilizaram inicialmente doses mais altas

B

Figura 222.5

Antídotos para os agentes de ação neural. A. Estojo do auto-injetor MARK I contendo uma dose de 600 mg de cloreto de 2-pralidoxima e uma dose de 2 mg de atropina. Esses estojos são carregados por todos os militares norteamericanos que atuam em campos de batalha onde haja possibilidade de expo­ sição às armas químicas e, hoje, também são estocados pelos profissionais civis encarregados da resposta imediata às ações terroristas. B. Autoinjetor com 10 mg de diazepam. Esse estojo é levado por todos os militares dos EUA para campos de batalha onde possa haver exposição química e também são mantidos em estoque pelos civis envolvidos na ação imediata contra o terrorismo.

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Terrorismo e Medicina Clínica

durante a guerra Irã-Iraque porque os suprimentos de oximas eram escassos. Quando o paciente chega a uma unidade de aten­ dimento médico na qual os fármacos possam ser administrados por via IV, esta passa a ser a via preferida de administração; para as crianças pequenas, esta pode ser a forma inicial de administra­ ção da atropina. Contudo, auto-injetores pediátricos com 0,5 e 1,0 mg começaram a ser fabricados recentemente. Quando se utiliza a via IM ou IV, não há um lim ite superior para a dose de atropina; entretanto, a dose média total de adultos com intoxicações graves geralmente não deve passar de 20-30 mg. Nos casos brandos com miose e nenhum outro sintoma sistê­ mico, a atropina ou os colírios oftálmicos de homatropina podem ser suficientes como terapia. Isso produzirá midríase por cerca de 24 h. A miose intensa ou a acomodação imperfeita podem per­ sistir por semanas ou até meses depois da regressão de todos os outros sinais e sintomas.

Tratamento com oximas As oximas são nucleófilos que reativam a colinesterase, cujo local de ação foi ocupado e ligado por um agente de ação neural (Quadro 222.4). Por essa razão, o tratamento com oximas restaura a função enzimática normal. O tratamento com oxima é limitado por uma reação colateral secundária chamada “envelhecimento”, na qual uma cadeia lateral dos agentes neurais é desprendida do complexo a uma taxa predeterminada. Os comple­ xos “envelhecidos” têm cargas negativas e as oximas não conseguem reativar complexos negativamente carregados. O efeito prático dis­ to varia entre os diversos tipos de agentes neurais, porque cada um “envelhece” a uma velocidade específica. Para fins práticos, o VX nunca envelhece, o sarin envelhece em 3-5 horas e o tabun demora mais tempo para passar por essa reação. Todos esses intervalos são muito maiores que a expectativa de vida dos pacientes depois da in ­ toxicação aguda por agentes neurais, de forma que eles podem ser ignorados. Por outro lado, o tóxico soman envelhece em 2 minutos. Por essa razão, dentro de alguns minutos depois da exposição, as oximas tornam-se inúteis ao tratamento da intoxicação por soman. A oxima utilizada varia em cada país; os EUA aprovaram e distri­ buem o cloreto de 2-pralidoxima (2-PAM Cl). Os estojos MARK I (Fig. 222.5A) e Duodotes contêm auto-injetores com 600 mg de 2-PAM Cl. As doses de impregnação inicial em campo são de 600, 1.200 e 1.800 mg. Como pode haver elevação da pressão arterial depois da administração de 45 mg/kg em adultos, a utilização do cloreto de 2-PAM em campo é limitada a 1.800 mg/h por via IM. Durante o intervalo no qual não se pode administrar mais oxima, recomenda-se apenas atropina. Nos hospitais, estudos mostraram que 2,5 a 25 mg de 2-PAM Cl por hora IV conseguem reativar 50% da colinesterase inibida. A recomendação habitual é de 1.000 mg por infusão IV lenta durante 20 a 30 minutos, limitando a dose a < 2.500 mg em um período de 1 a 1,5 horas. Hoje, estão sendo reali­ zados estudos no sentido de desenvolver uma oxima mais eficaz e com espectro mais amplo que o cloreto de 2-PAM.

Anticonvulsivantes

As convulsões induzidas pelos agentes de ação neural não respondem aos anticonvulsivantes utilizados habitualmente para tratar o estado epiléptico, inclusive fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, ácido valproico e lamotrigina (Cap. 369). Os únicos anticonvulsivantes que comprovadamente supri­ mem esse estado epiléptico são os benzodiazepínicos. O diazepam é o único benzodiazepínico aprovado para o tratamento das convulsões dos seres humanos, embora outros benzodiazepínicos aprovados pelo FDA atuem satisfatoriamente nas convulsões in ­ duzidas por esses agentes neurais em modelos animais. Por essa razão, o diazepam é acondicionado em injetores de 10 mg para uso IM e fornecido às forças armadas norteamericanas para essa finalidade (Fig. 222.5B). Os órgãos civis mantêm estoques desse produto para uso em campo (“CANA”, convulsive antidotefor nerve agent, ou antídoto anticonvulsivante para agente neural), que geralmente não é utilizado na prática hospitalar. A extrapolação dos resultados dos estudos com animais indica que os adultos provavelmente necessitem de 30 a 40 mg de diazepam por via IM

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para sustar o estado epiléptico desencadeado pelo agente neural. No contexto hospitalar ou para as crianças pequenas que não con­ seguem usar o auto-injetor, pode-se administrar diazepam IV em doses semelhantes. O médico pode confundir as convulsões com os sinais neuromusculares da intoxicação pelo agente neural. No hospital, a eletroencefalografia (EEG) imediata é recomendável para diferenciar entre estado epiléptico não convulsivo, convul­ sões propriamente ditas e paralisia pós-ictal. Estudos realizados recentemente com animais demonstraram que o midazolam é o benzodiazepínico mais eficaz nessa situação, embora não tenha sido aprovado pelo FDA para o tratamento das convulsões. A neuropatia periférica e a chamada síndrome intermediária, que são efeitos tardios proeminentes nas intoxicações por inseti­ cidas, não foram descritas nos sobreviventes da intoxicação por agentes neurais. Estudos recentes avaliaram os mecanismos que levam à “ im u­ nidade” transitória, ou fármacos que poderiam conferir proteção contra os agentes neurais letais, embora sem causar efeitos colate­ rais. Uma abordagem recente é administrar enzimas para eliminar esses agentes neurais altamente tóxicos antes que eles atinjam seus alvos pretendidos. Os estudos acumulados até o momento de­ monstraram que, se um scavenger estiver presente no momento da exposição ao agente neural, os níveis do tóxico diminuirão rapida­ mente. De acordo com alguns estudos laboratoriais, essa redução é tão rápida e profunda que não há necessidade de administrar uma série de compostos farmacologicamente ativos como antídotos.

■ CIANETO O cianeto (C N ') tornou-se um agente particularmente interessante nos cenários terroristas em razão de sua aplicabilidade nos ambientes internos. Nos últimos anos, ocorreram alguns ataques com cianeto, inclusive contra os suprimentos de água da embaixada americana na Itália. Em 1993, o atentado terrorista ao W orld Trade Center de Nova Iorque também pode ter sido planejado para dispersar cianeto. As duas formas principais de cianeto (cianeto de hidrogênio e cloreto de cianogênio) são gases ou líquidos com temperaturas de ebulição muito próximas da temperatura ambiente. O gás de cianeto de hidrogênio é mais leve que o ar e não se concentra nos ambientes exteriores por muito tempo; isto faz não ser uma arma m ilitar ade­ quada, mas uma arma eficaz nos espaços fechados como estações de trem ou estádios de esportes. O cianeto também é hidrossolúvel e pode ameaçar os suprimentos de água e alimentos por acidente ou intenção maléfica. O cianeto é bem absorvido pelo trato GI, pela pele ou por inalação, que é a via preferida para os atos terroristas. O odor do cianeto é semelhante ao das amêndoas amargas, mas 50% das pes­ soas dizem que não conseguem sentir seu odor. Singular entre todas as armas químicas, o cianeto é um compo­ nente normal do ambiente e, na verdade, é necessário como cofator de muitos compostos importantes ao metabolismo, inclusive vitamina B12. O cianeto está presente em muitos vegetais e isto explica porque os fu­ mantes, por exemplo, têm níveis três vezes maiores de cianeto em suas correntes sanguíneas. Desse modo, os seres humanos desenvolveram um mecanismo de desintoxicação do cianeto. A intoxicação por cia­ neto ocorre quando grandes quantidades suplantam esse mecanismo, enquanto o tratamento das intoxicações baseia-se neste mecanismo.

Mecanismo de ação O cianeto bloqueia diretamente a última etapa da cadeia de transporte de elétrons mitocondriais (citocromo a3) e provoca a interrupção da produção de energia celular. Os tecidos são intoxicados em razão direta à sua taxa metabólica e os barorreceptores carotídeos e o encéfalo (te­ cidos metabolicamente mais ativos do corpo) são afetados mais rápida e gravemente. Isso é atribuído à afinidade alta do cianeto por determi­ nados metais, principalmente Co e FeT++. O citocromo a3 contém Fe+++, ao qual o CN" se liga. Os tecidos intoxicados com cianeto não con­ seguem extrair oxigênio do sangue; mesmo que as trocas de oxigênio pulmonares e a função cardíaca estejam preservadas, as células mor­ rem por hipoxia - um efeito histotóxico, em vez de cardiorrespiratório.

Manifestações clínicas

Diagnóstico diferencial Com as exposições coletivas a um agente químico, o diagnóstico diferencial principal da intoxicação por cianeto é o envenenamento com agentes de ação neural. Os pacientes intoxicados por cianeto não apresentam sinais colinérgicos marcantes, inclusive miose e aumento das secreções, que são observados com as intoxicações por agentes neurais. A coloração vermelho-cereja observada com a intoxicação por cianeto nunca ocorre com o envenenamento por agentes de ação neural. Um fato que dificulta o diagnóstico é que a cianose não é um sinal inicial marcante da intoxicação por cianeto.

TRATAMENTO

Cianeto

O tratamento da intoxicação por cianeto pode consistir simples­ mente em afastar o paciente da fonte de contaminação. Além da remoção das roupas para evitar o gás retido nas tramas dos teci­ dos, a descontaminação depois da exposição a um gás provavel­ mente não é uma medida importante. Estudos demonstraram que a administração de oxigênio por máscara, cateter nasal ou tubo endotraqueal é benéfica aos pa­ cientes, embora este efeito benéfico não seja explicado pelo meca­ nismo de ação conhecido do CN”.

TRATAMENTO COM ANTÍDOTO Os antídotos para o cianeto baseiam-se no mecanismo de desintoxicação natural do corpo, ou seja, a enzima hepática rodanese. Além disso, os antídotos exploram a afinidade do cianeto por alguns íons metálicos. O Quadro 222.3 resume os antídotos recomendados para a intoxicação por cianeto. O estojo típico para intoxicação por cianeto inclui duas solu­ ções para infusão IV: n itrito de sódio e tiossulfato de sódio, mas também pode incluir cápsulas de n itrito de amilo para inalação. Os nitritos formam metemoglobina. A administração de nitrito ao paciente converte parte da hemoglobina do corpo em metemo­ globina por conversão do ferro ligado ao heme de Fe++ em Fe+++. O CN” tem mais afinidade pelo Fe+++ da hemoglobina que pelo cito­ cromo a3. Por essa razão, a administração do nitrito produz um “es­ coadouro” para a cianometemoglobina; a formação da metemoglo­ bina remove o CN" ligado ao citocromo a3 mitocondrial e permite a normalização da respiração celular. Estudos recentes sugeriram que os nitritos também possam atuar por um mecanismo secundá­ rio, que envolve o neurotransmissor óxido nitroso; isto pode expli­ car porque os pacientes intoxicados com cianeto melhoram rapida­ mente depois da administração do nitrito, que seria esperado com base na taxa conhecida de formação da metemoglobina. A administração do n itrito pode salvar a vida do paciente em estado agudo, mas resulta na formação de um pool instável de cianometemoglobina, cuja eliminação requer um doador de enxofre (tiossulfato de sódio). O tiossulfato de sódio doa enxofre para a reação catalisada pela rodanese; isto converte o cianeto em tiocinanato, que é eliminado sem riscos pela urina. Às vítimas de

Bioterrorismo Químico

incêndio - cuja capacidade de transportar oxigênio já está com­ prometida e nos quais a administração de n itrito pode formar quantidades tão grandes de metemoglobina que o organismo não consegue transportar oxigênio algum - pode ser administrado apenas tiossulfato de sódio. Recentemente, a hidroxicobalamina (ou vitam ina B12a) foi aprovada como alternativa para o antídoto do cianeto. A hidro­ xicobalamina precisa ser reconstituída no local da exposição, ao contrário do nitrito de sódio ou do tiossulfato de sódio. A vitam i­ na B12a não tende a causar a mesma hipotensão dos nitritos, mas muitos casos nos quais produziu efeitos benéficos também preci­ saram usar tiossulfato de sódio. A hidroxicobalamina produz colo­ ração alaranjada na pele, mas isto não tem significado fisiológico. Todos esses antídotos precisam ser administrados por um acesso IV. Hoje, o nitrito de amilo é o único antídoto para cianeto que não requer infusão IV, embora nunca tenha sido aprovado ofi­ cialmente pelo FDA americano. O estojo de antídotos para intoxi­ cação por cianeto contém cápsulas de nitrito de amilo, que podem ser esmagadas e inaladas pelo paciente que ainda consegue respirar. O nitrito de amilo também pode ser administrado pelo respirador. Nenhum dos antídotos do cianeto foi aprovado especifica­ mente para uso pediátrico.

Cerca de 15 segundos depois da inalação do cianeto em concentra­ ções altas, o paciente tem hiperpneia transitória e, depois de 15 a 30 segundos, começam as convulsões e o estado epiléptico elétrico. A atividade respiratória é interrompida 2 a 3 minutos depois e a ativi­ dade cardíaca cessa alguns minutos depois. Principalmente quando há inalação, a exposição a uma concentração alta de CN pode levar à morte em apenas 8 minutos. As exposições mais brandas causam sinais e sintomas depois de um intervalo mais longo; as doses muito pequenas podem não causar efeitos, em vista da capacidade que o organismo tem de desintoxicar quantidades pequenas do tóxico. O cloreto de cianogênio também causa irritação das mucosas. Quase todos os pacientes adquirem uma coloração vermelho-cereja porque seu sangue continua oxigenado.

Prognóstico As vítimas da intoxicação por cianeto tendem a recuperar-se mais rapidamente, em comparação com os pacientes expostos aos outros compostos químicos. Muitos operários de indústrias voltaram ao tra­ balho no mesmo turno. Quando um paciente sofre exposição maciça e morre, o óbito geralmente ocorre nos primeiros minutos.

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CAPÍ T ULO

223

Terrorismo Nuclear ZeligA .Tochner Eli Glatstein Os ataques terroristas com utilização de dispositivos nucleares ou ra­ dioativos são uma ameaça inequívoca no século X X I e são capazes de produzir efeitos clínicos e psicológicos singulares. Neste capítulo, os autores enfatizam os cenários mais prováveis de ataques possíveis e os fundamentos clínicos para lidar com essas ameaças. Existem duas categorias principais de potenciais incidentes ter­ roristas com conseqüências radioativas generalizadas. O prim eiro consiste na utilização de dispositivos de dispersão radiológica. Isto poderia causar a disseminação intencional do material radioativo sem detonação nuclear por meio do uso de explosivos convencio­ nais com radionuclídios, ou pelo ataque às instalações nucleares fixas ou navios e submarinos equipados com energia nuclear. As ar­ mas nucleares com problemas de funcionamento que são detonadas sem emissão nuclear (bombas nucleares falhadas) e a dispersão dos radionuclídios nos alimentos ou na água também são mecanismos potenciais de um ataque terrorista. O segundo cenário e também o menos provável é a utilização efetiva das armas nucleares. Cada cenário tem seus aspectos médicos específicos, inclusive a explosão “convencional” ou lesão térmica, introdução de um campo radioa­ tivo e exposição à contaminação interna ou externa depois de uma explosão radioativa.

■ TIPOS DE RADIAÇÃO RADIOISOTÓPICA Os isótopos dos átomos com números ímpares de prótons e/ou nêu­ trons são muito instáveis; estes isótopos liberam partículas ou ener­ gia para a matéria, processo conhecido como radiação. Os principais tipos de radiação são alfa, beta, gama e nêutrons. A radiação alfa (a) consiste em partículas pesadas carregadas po­ sitivamente, contendo dois prótons e dois nêutrons. Em geral, as par­ tículas alfa são emitidas pelos isótopos com números atômicos > 82, inclusive urânio e plutônio. Em razão das suas dimensões grandes, as partículas alfa têm pouco poder de penetração. Obstáculos finos como as roupas e a pele humana geralmente podem im pedir sua pe­ netração no organismo e este tipo de radiação representa um peque­ no risco de exposição externa em razão de sua penetração limitada. Se forem interiorizadas de alguma maneira, as partículas a podem causar danos celulares significativos nas estruturas mais próximas. A radiação beta ((3) consiste em elétrons, que são partículas pe­ quenas e leves carregadas negativamente (cerca de 1/2.000 da massa de um nêutron ou um próton). Essas partículas podem percorrer somente uma distância curta e finita nos tecidos, dependendo da sua energia. A exposição às partículas beta é comum em alguns aci­ dentes com radiação. O iodo radioativo liberado nos acidentes em usinas nucleares é o membro mais conhecido desse grupo. Camadas de plástico e roupas podem deter a maior parte das partículas beta e sua penetração é de apenas alguns milímetros. Uma quantidade significativa de energia dispersa no estrato basal da pele pode causar lesões semelhantes a uma queimadura térmica, que são tratadas da mesma forma. Os raios gama (y) e os raios X (ambos fótons) são semelhantes. Os raios gama são radiação eletromagnética sem carga emitida por um núcleo na forma de uma onda ou de fótons de energia. Os raios X são produtos da desaceleração mecânica abrupta dos elétrons que se chocam com um alvo pesado como o tungstênio. Os raios gama e X têm propriedades semelhantes (isto é, não possuem carga e massa, apenas energia). Ambos atravessam facilmente a matéria (fato des­ crito algumas vezes como radiação penetrante) e são o principal tipo de radiação capaz de causar exposição completa do corpo. Quando as

energias dos raios gama e dos raios X são iguais, seus efeitos biológi­ cos também são semelhantes. Os nêutrons (t]) são partículas pesadas e sem carga, geralmente emitidas durante uma detonação nuclear. Eles possuem uma ampla gama de energia e sua capacidade de penetrar nos tecidos é variável, dependendo da energia. Os nêutrons são menos propensos a estarem presentes na maioria dos cenários de bioterrorismo por radiação. A ionização resultante dos prótons, dos elétrons e dos raios gama é um efeito direto ou indireto (isto é, mediado pela água) das par­ tículas ou dos fótons no DNA. A ionização do DN A resultante dos nêutrons é atribuída ao deslocamento dos elétrons para fora de suas órbitas atômicas e à formação de radicais livres, que também podem danificar diretamente o material genético. As unidades de radiação comumente utilizadas são o rad e 0 gray (Gy). O rad (dose de radiação absorvida) é a energia depositada na matéria viva e eqüivale a 100 ergs/g de tecido. A unidade tradicional de medida em rad foi substituída pela u n i­ dade gray do sistema Internacional (SI), onde 100 rad = 1 Gy.

■ TIPOS DE EXPOSIÇÃO A exposição de corpo inteiro consiste na deposição da energia da ra­ diação em todo o corpo. As partículas alfa e beta têm pouca capaci­ dade de penetração e não causam lesões extracutâneas significativas, a menos que a emissão resulte de uma fonte interiorizada. A exposi­ ção de corpo inteiro aos raios gama, aos raios X ou aos nêutrons que conseguem penetrar no corpo (dependendo de sua energia) pode causar danos a vários órgãos e tecidos. A lesão dos tecidos é propor­ cional à exposição deste tecido ou órgão específico à radiação. A contam inação externa resulta da precipitação de partículas radioativas depositadas na superfície do corpo, nas roupas, na pele e nos cabelos. Esse é o principal componente a ser considerado nas exposições em massa resultantes de um ataque de terrorismo por ra­ diação. Os contaminantes comuns emitem principalmente radiações alfa e beta. As partículas a não penetram além da pele e, deste modo, produzem efeitos sistêmicos mínimos. Os emissores de radiação (3 podem causar queimaduras cutâneas e retrações fibróticas significa­ tivas. Os emissores de radiação y podem causar não apenas danos locais, como também exposição de corpo inteiro à radiação e lesões generalizadas. O tratamento clínico consiste basicamente na descon­ taminação do corpo, inclusive das feridas e das queimaduras, para evitar que a contaminação seja interiorizada. A remoção das roupas contaminadas reduz expressivamente a contaminação e é o primeiro passo do processo de descontaminação. Em geral, os pacientes não constituem uma ameaça significativa de exposição dos profissionais de saúde à radiação e os procedimentos terapêuticos salvadores não devem ser postergados em razão do medo de haver contaminação secundária da equipe médica. Qualquer dano aos profissionais de saúde dependerá diretamente da duração da exposição e será inver­ samente proporcional ao quadrado da distância de qualquer fonte radioativa. Os aventais que possam ser facilmente removidos são es­ senciais à proteção dos profissionais de saúde. A contaminação interna ocorre quando 0 material radioativo é inalado, ingerido ou consegue penetrar no corpo por meio de feridas abertas ou queimaduras, ou por via de absorção cutânea. Em princí­ pio, todas as vítimas de contaminação externa devem ser avaliadas quanto à possibilidade de contaminação interna. Em razão de suas propriedades químicas, alguns isótopos podem produzir efeitos tó ­ xicos em órgãos-alvo específicos, além das lesões radiológicas. O sis­ tema respiratório é a principal porta de entrada para a contaminação interna e os pulmões são os órgãos sob maior risco. As partículas sus­ pensas em aerossol (< 5 |xm) podem chegar aos alvéolos, enquanto as partículas maiores ficam retidas nas vias respiratórias proximais. Partículas minúsculas podem ser absorvidas pelo sistema linfático ou pela corrente sanguínea. A lavagem brônquica geralmente é uma medida terapêutica útil nesses casos. O material radioativo que entra no trato gastrintestinal (GI) é absorvido de acordo com sua estrutu­ ra química e sua solubilidade. Os radionuclídios insolúveis podem afetar o trato GI inferior. A pele intacta normalmente constitui uma

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barreira eficaz para a m aioria dos radionuclídios. A penetração da pele geralm ente ocorre quando feridas ou queim aduras alteram essa barreira cutânea. Por esta razão, todas as erosões cutâneas devem ser lim pas e descontam inadas im ediatam ente. Os m ateriais radioativos absorvidos circulam p or todo o corpo. Fígado, rins, tecido adiposo, tireoide, ossos e m edula óssea tendem a ligar e a reter o m aterial radioativo m ais que outros tecidos. O trata ­ m ento m édico consiste em evitar a absorção, reduzir a incorporação e acelerar a elim inação (ver adiante). A expressão exposição localizada refere-se ao contato direto entre um a fonte altamente radioativa e um a parte do corpo, causando lesão bem delimitada da pele e dos tecidos mais profundos semelhante a um a queim adura térmica. Os sinais mais tardios incluem queda dos pêlos, eritema, descamação úm ida, ulceração, formação de bolhas e necrose, dependendo da gravidade da exposição. A alopecia transitória ou per­ m anente é dependente da dose e começa com doses cutâneas > 3 Gy. A lesão tecidual bem demarcada pode dem orar sem anas e até meses para se desenvolver e o processo de cicatrização tam bém pode ser m uito len­ to e estender-se por vários meses. As alterações cutâneas de longo p ra ­ zo, inclusive ceratose, fibrose e telangiectasias, podem aparecer vários anos depois da exposição. O tratam ento consiste em analgesia e pro ­ filaxia para infecção. No entanto, as queim aduras graves com um ente exigem enxertos de pele ou m esmo amputações. Os efeitos da radiação de longo prazo caracterizam-se por perdas e m orte celulares.

■ EVENTOS COM DISPERSÃO RADIOLÓGICA Em geral, os eventos com dispersão radiológica são de dois tipos e resultantes de: (1) fontes pequenas e geralm ente localizadas; ou (2) dispersões amplas em grandes áreas. Os m ateriais radioativos podem assum ir a form a de sólidos, aerossol, gás ou líquido. Esses m ateriais podem ser colocados na água ou nos alim entos, liberados p o r m eio de outros veículos ou dissem inados p o r explosão. Em geral, a p rin ­ cipal via de exposição é o contato direto entre a pele da vítim a e as partículas radioativas, em bora possa o co rrer contam inação interna se o m aterial for inalado ou ingerido. O cam po de radiação tam bém é um a fonte potencial de exposição do corpo inteiro. Os efeitos psicossociais associados a esses eventos são significativos e sua descrição estaria fora dos objetivos deste capítulo. O Q u a d ro 223.1 relaciona os m ateriais radioativos, incluindo inform ações sobre suas pro p ried a­ des principais e o tratam ento m édico das vítimas. Em um evento localizado, a quan tid ad e e a dissem inação dos m ateriais radioativos geralm ente são lim itadas e o acidente pode ser tratado com o um derram am ento de m aterial perigoso. As roupas de proteção im pedem ou reduzem a contam inação dos profissionais de em ergência. O uso de explosivos com binados com grandes quantidades de m ateriais radioativos pode provocar u m a dispersão am pla da rad ia­ ção, o que é m uito m ais preocupante. O utras fontes de radiação em potencial são os reatores nucleares, o com bustível nuclear consum ido e os veículos de transporte. M enos provável, em bora ainda possível, é a utilização de um a fonte expressiva de radiação pen etran te sem explosão. Nessa situação, espera-se que a m aioria das exposições seja branda e que os principais efeitos psicossociais e para a saúde sejam sem elhantes aos do cenário descrito anteriorm ente, em bora em um a escala m ais ampla. Sem pre que há um a explosão, as m edidas convencionais de sus­ tentação da vida devem receber p rioridade m áxim a. A penas depois da adoção dessas m edidas deve com eçar a descontam inação e o tr a ­ tam ento específico para a exposição à radiação. A expressão exposição silenciosa representa um cenário no qual um a fonte de radiação potente (tam bém conhecida com o dispositivo de exposição radiológica) poderia estar oculta em um local repleto de pessoas e espalhar materiais radioativos sem qualquer indício percep­ tível ou aviso. A detecção do evento e da fonte de exposição poderia dem orar m uito tempo. Um dos indícios principais dessa situação é a ocorrência de m anifestações clínicas incom uns em m uitas pessoas; as m anifestações clínicas geralm ente são inespecíficas e incluem sinais e sintom as da doença aguda por radiação (ver adiante), com o dor de ca­ beça, fadiga, m al-estar e infecções oportunistas. D istúrbios Gl como

I

diarréia, náuseas, vôm itos e anorexia tam bém podem ocorrer. Sinais e sintom as derm atológicos (queim aduras, úlceras, queda dos cabelos) e manifestações hematológicas (tendência hem orrágica, trom bocitope­ nia, púrpura, linfopenia e neutropenia) tam bém são possíveis e estão relacionados com a dose. Estudos epidem iológicos cuidadosos podem ser necessários para identificar a fonte dessa exposição.

■ ARMAS NUCLEARES O cenário m ais provável do terrorism o nuclear seria a detonação de um único dispositivo de baixa potência. A potência estim ada desse dispositivo varia entre 0,01 e 10 quilotons de TNT, em bora as fontes de baixa potência sejam m ais prováveis. Sem dúvida, é possível li­ dar com esse tipo de ocorrência. Os efeitos dessas explosões são um a com binação de vários com ponentes: choque no solo, deslocam ento de ar, radiação térm ica, radiação nuclear inicial, form ação de crateras e precipitação radioativa. A detonação nuclear, assim com o u m a explosão convencional, gera um a onda de choque capaz de danificar ainda mais as estruturas e causar m uitas vítim as. Além disso, a detonação pode produzir um a bola de fogo extrem am ente quente, capaz de incendiar m ateriais e causar queim aduras graves. A detonação tam bém libera um pulso in ­ tenso de radiação ionizante, principalm ente raios gam a e nêutrons. A radiação produzida no prim eiro m inuto é conhecida com o radiação inicial, enquanto a radiação contínua, devido à precipitação, é descri­ ta com o radiação residual. Os dois tipos de radiação podem causar doença aguda p or radiação. A DL50/30 (isto é, dose capaz de causar taxa de m ortalidade de 50% em 30 dias) é de cerca de 4 Gy para a ir­ radiação de corpo inteiro sem suporte m édico; com suporte médico, a DL50/30varia de 8 a 10 Gy. Os ventos p odem dispersar a precipitação e contam inar áreas extensas. Entre seus principais efeitos, um a explosão m aciça form a um a cratera no solo e geralm ente produz u m choque na terra que agrava as lesões e o núm ero de vítim as. A inalação de grandes quantidades de poeira radioativa causa pneum onite, que pode progredir para fibrose pulm onar. A utilização de m áscaras para cobrir a boca e o nariz pode ser m uito eficaz. O clarão intenso de luz infraverm elha e luz visível pode causar cegueira transitória ou perm anente. Alguns sobreviven­ tes podem desenvolver cataratas m eses ou anos depois do acidente.

o CD

03

■ SÍND0ME AGUDA CAUSADA PELA RADIAÇÃO (SAR) As interações da radiação com os átom os p odem causar ionização e form ação de radicais livres, que danificam os tecidos porque rom pe as ligações quím icas e as estruturas m oleculares das células, inclusive o DNA. Os danos provocados pela radiação podem levar a célula à m orte e as células que se recuperam p odem sofrer m utações com alto risco de câncer subsequente. A sensibilidade das células aum enta à m edida que a taxa de replicação é acelerada e a diferenciação celular dim inui. A m edula óssea e as superfícies m ucosas do trato Gl, que apresentam atividade m itótica acelerada, são significativam ente mais sensíveis à radiação que os tecidos que se reproduzem lentam ente, inclusive os ossos e m úsculos. D epois da exposição de todo o corpo ou de sua m aior parte à radiação ionizante, o paciente pode desenvol­ ver a síndrom e aguda da radiação (SAR). As m anifestações clínicas dessa doença dependem da dose e do tipo de radiação, assim com o da parte do corpo exposta. A SAR evidencia-se p o r três grupos principais de sinais e sin ­ tomas: hem atopoiéticos, gastrintestinais e neurovasculares. Os qu a­ tro estágios principais dessa doença são: pródrom o, fase de latência, doença e recuperação ou m orte. Q uanto m aiores as doses de radia­ ção, m ais curtos e m ais graves são esses estágios. O pródrom o com e­ ça em poucos m inutos até 4 dias depois da exposição, dura algumas horas ou dias e pode incluir náuseas, vôm itos, anorexia e diarréia. No final do pródrom o, a SAR progride para a fase de latência. D u­ rante essa fase, que geralm ente dura até 2 sem anas e meia, m as pode estender-se p o r até 6 sem anas, os sinais e sintom as são m ínim os. A duração dessa fase depende da dose de radiação, da saúde do pacien­ te e das doenças ou lesões coexistentes. D epois da fase de latência, o indivíduo exposto desenvolve a doença propriam ente dita, que pode resultar em recuperação ou levar à m orte.

1789

T QUADRO 223.1

Radionuclídios que causam contaminação interna: propriedades e tratamento Tipo de radiação, t 1/2radiológica e t ,/2 biológica em dias

Terrorismo e Medicina Clínica

Tipo de exposição

Via de contaminação

Acumulação focal no organismo

Tratamento

3 ,7 2,6 h 5,7

Externa, interna

N/D

Fígado

N/D

Equipamentos de radioterapia médica, irradiadores de alimentos comercializados

p, 7 5,26 anos, 9,5

Externa, interna

Pulmões

Fígado

Lavagem gástrica, purgantes; penicilamina para os casos graves

Sr-90

Produto da fissão do urânio

0 28 anos, 18.000

Interna

Trato GI (moderada)

Ossos semelhante ao cálcio

Estrôncio, cálcio, cloreto de amônio

Molibdênio

Mo-99

Hospitais - cintilografia

(3,7 66,7 horas 3

Externa, Interna

N/D

Rins

N/D

Tecnécio

Tc-99 m

Hospitais - cintilografia

(3,7 6,049 horas 1

Externa, interna

Administração IV

Rins, corpo inteiro

Perclorato de potássio para reduzir a exposição da tireoide

Césio

Cs-137

Equipamentos de radioterapia médica

(3,7 30 anos 70

Externa, interna

Pulmões, trato GI, feridas; acompanha 0 potássio

Excreção renal

Enzimas permutadoras de íons, azul da Prússia

Gadolínio

Gd-153

Hospitais

(3,7 242 dias 1.000

Externa, interna

N/D

N/D

N/D

Irídio

Ir-192

Radiografia comercial

(3,7 74 dias 50

Externa, interna

N/D

Baço

N/D

Rádio

Ra-226

Iluminação de instrumentos, aplicações industriais, equipamentos médicos antigos, equipamentos militares da antiga União Soviética

a,

(3, 7 1.602 anos, 16.400

Externa, interna

Trato GI

Osso

Lavagem com MgS04, cloreto de amônio, alginatos de cálcio

Trítio

H-3

Miras luminescentes de armas, detectores da velocidade de projéteis a laser, armas nucleares

(3 12,5 anos 12

Interna

Inalação, trato GI, feridas

Corpo inteiro

Diluição com ingestão controlada de água, diuréticos

lodo

1-131

Acidentes com reatores, equipamentos de ablação da tireoide

Interna

Inalação, trato GI, feridas

Tireoide

lodeto de potássio/sódio, propiltiouracila, metimazol

Interna

Trato GI

Rins, ossos

NaHC03, quelação com EDTA

Interna

Absorção pulmonar limitada, retenção acentuada

Pulmões, ossos, medula óssea, fígado, gônadas

Quelação com DTPA ou EDTA

Interna

Inalação, feridas da pele

Pulmões, fígado, ossos, medula óssea

Nome do isótopo

Símbolo

Usos comuns

Manganês

Mn-56

Reatores, laboratórios de pesquisa

Cobalto

Co-60

Estrôncio

Urânio

Plutônio

Amerício

Polônio

U-235

Pu-239

Am-241

Po-210

8,1 dias 138

Urânio depletado, urânio natural, bastões de combustível, material para a fabricação de armas

a ( a , (3 , 7)

Produzido a partir do urânio em reatores, armas nucleares

a

7,1 15

x

108 anos

2,2 x 104 anos 73.000

Detectores de fumaça, precipitação radioativa da detonação de armas nucleares

a

Equipamento de calibração

a

458 anos 73.000

*

Th-232

Equipamento de calibração

a 1,41 73.000

Fósforo

P-32

Laboratórios de pesquisa, instalações médicas

3

x

14,3 dias 1.155

1010 anos

Inalação, feridas

Baço, rins

Lavagem, dimercaprol

Interna

N/D

N/D

N/D

Interna

Inalação, trato GI, feridas

Ossos, medula óssea, células em replicação rápida

Lavagem, hidróxido de alumínio, fosfato

Abreviações: DTPA, ácido dietilenetriamina pentaacético; EDTA, ácido etilenediamina tetraacético; GI, gastrintestinal; h, horas; N/D, não disponível.

1790

.

Interna

138,4 dias 60 Tório

Quelação com DTPA ou EDTA

TRATAMENTO

Síndrome aguda causada pela radiação

O tratam e n to da SAR enfatiza a m an u te n çã o da h om eostasia para d ar aos órgãos lesados um a chance de recuperação. M edidas rigorosas de sustentação são dirigidas a todos os sistem as d a n i­ ficados. O tratam en to do sistem a h e m atopoiético inclui p rin ­ cipalm ente m edidas para reverter a n eu tro p e n ia e as infecções, transfusões e hem oco m p o n en tes (p. ex., sangue irrad iad o leucorreduzido) na m edida da necessidade e fatores de crescim ento hem atopoiéticos. O valor do transplante de m edula óssea nesses casos é questionável. N enhum dos transplantes realizados nas ví­ tim as do acidente com o reator nuclear de C hernobyl foi bem -su ­ cedido. O transplante de m edula óssea p o d eria ser considerado para as vítim as de exposição de corpo inteiro a 6-10 Gy quando a síndrom e hem atopoiética p redom ina e é provável que a m ed u ­ la óssea consiga recuperar-se com o tem po. O u tro com ponente im portante do tratam ento da SAR é a nutrição parenteral parcial ou total com vista a preservar o sistem a G l lesado. Para as lesões térm icas causadas pela explosão, deve-se a d m in istrar tratam ento convencional para pacientes traum atizados. O apoio psicológico é essencial em m uitos casos.

■ ABORDAGEM MÉDICA A0 BIOTERRORISMO COM RADIAÇÃO As vítim as do bioterrorism o com radiação po d em sofrer lesões co­ m uns p or queim aduras ou explosões, exposição à radiação e c onta­ m inação p or m ateriais radioativos. A lgum as apresentam com bina­ ções desses tipos de lesão, que podem ter efeitos sinérgicos e causar

taxas de m orbidade e m ortalidade m aiores que se ocorressem iso­ ladam ente. O núm ero de vítim as é um fator im portante para deter­ m inar a resposta do sistem a m édico a um ato de bioterrorism o com radiação. Se apenas algum as pessoas forem atingidas, então não serão necessárias alterações e adaptações significativas do sistem a m édi­ co para tratar as vítim as. C ontudo, se o ataque terrorista causar um grande n úm ero de vítim as (dúzias ou m ais), então será necessário adotar um plano organizado de ação em desastres nos níveis local e estadual para enfrentar adequadam ente suas conseqüências. O site http://w w w .rem m .nlm .gov/rem m _P replanning.htm contém d o c u ­ m entos úteis, inclusive m uitos conceitos de planejam ento aplicáveis a todos os casos. A equipe m édica deve ser designada previam ente e treinada para atuar em condições com as quais esteja fam iliariza­ da. Os estoques de equipam entos e fárm acos específicos devem estar pré-acondicionados (ver site dos C enters for Disease C ontrol and Prevention - http://www.bt.cdc.gov). Um dos objetivos dos terroris­ tas é sobrecarregar os recursos m édicos e m inim izar o núm ero de vítim as salvas. A abordagem terapêutica inicial consiste na triagem prim ária e no transporte dos feridos aos serviços m édicos de em ergência para tratam ento. O propósito da triagem é classificar os pacientes em gru­ pos baseados na gravidade das lesões com vistas a acelerar o trata­ m ento de em ergência e otim izar a utilização dos serviços e dos recur­ sos m édicos disponíveis. A triagem requer a determ inação do nível de cuidados de em ergência necessários. Q uanto m aior o núm ero e a diversidade das vítim as, m ais complexa e difícil torna-se a triagem . Os feridos com lesões brandas e as vítim as que sofreram apenas con­ tam inação podem ser encam inhados para rem oção, registro junto às equipes de atendim ento a desastres e enviados aos centros de des­ contam inação e tratam ento. A F igura 223.1 ilustra a evacuação das vítim as num erosas de um evento radioativo. Deste m odo, os próprios hospitais podem evitar a sobrecarga dos seus recursos e as vítim as com feridas mais graves podem receber tratam ento m ais apropriado. Inicialm ente, o tratam en to de em ergência é adm inistrado de acor­ do com a existência de lesões convencionais com o feridas, traum a e queim aduras térm icas ou quím icas. Os pacientes com essas lesões devem ser estabilizados, se isto for possível, e transportados im edia­ tam ente para um serviço médico. A rem oção das roupas das vítim as e seu envolvim ento em cobertores lim pos ou lençóis de náilon reduz a exposição do paciente e o risco de contam inação da equipe médica. Contudo, é im portante determ inar a possibilidade de contam inação. As vítim as com lesões m enos graves devem passar p or um a descon­ tam inação prelim inar antes ou durante a rem oção para o hospital. É im portante lem brar que a contam inação da pele p or radionuclídios geralm ente não é um a condição aguda potencialm ente fatal ao paciente ou à equipe encarregada do seu tratam ento. A penas os emissores potentes de raios gam a tendem a causar lesões efetivas atri­ buídas à contam inação. É im p o rtan te enfatizar que a exposição ao cam po de radiação isoladam ente não cria necessariam ente algum a contam inação. Se não estiver contam inada, a vítim a exposta não é radioativa e não emite diretam ente qualquer radiação. C om o objetivo de proteger a equipe, devem ser utilizadas roupas de proteção (aventais, luvas, m áscaras e gorros). As m áscaras proteto­ ras com filtros e as capas de proteção quím ica conferem proteção ex­ celente contra a contam inação. As coberturas à prova d agua para cal­ çados tam bém são im portantes. A perm anência na área contam inada e a realização de procedim entos salvadores devem ocorrer de acordo com o princípio “ALARA”: ou seja, pelo m enor tem po razoavelmente possível (do inglês, as low as reasonably achievable). É m elhor enviar m uitas pessoas por períodos curtos de exposição que utilizar poucos profissionais p o r períodos m ais longos na m esm a atividade. A descontaminação das vítim as deve ser realizada em cam po, antes da sua chegada aos serviços m édicos, m as a descontam inação radioativa nunca deve in terferir com os procedim entos médicos. A rem oção das roupas externas e dos calçados geralm ente reduz a con­ tam inação do paciente em 80-90%. As roupas contam inadas devem ser rem ovidas cuidadosam ente e em brulhadas em si próprias, colo­ cadas em sacos plásticos etiquetados e transferidas para um a área

Terrorismo Nuclear

C om a exposição a doses < 1 Gy, a SAR geralm ente é branda. Com essas doses, os sinais e sintom as podem ser m ínim os ou inexis­ tentes, m esm o depois da exposição do corpo inteiro à radiação p e ­ netrante. O quadro clínico caracteriza-se basicam ente por depressão transitória da m edula óssea (linfopenia), que persiste p or até 2 a 3 sem anas e depois m elhora. A SAR é significativam ente m ais aguda e grave depois das ex­ posições às doses m uito altas: > 30 Gy. C om essa dose, o pródrom o com eça em alguns m inutos e é seguido de um a fase de latência de 4 a 6 horas, antes que ocorra colapso cardiovascular secundário à lesão irreversível da m icrocirculação. O tipo e a dose de radiação e a parte do corpo exposta deter­ m inam não apenas a duração dos diferentes estágios da SAR, com o tam bém o quadro clínico predom inante. Com doses baixas de radia­ ção (0,7-4 Gy), a depressão hem atopoiética causada pela supressão da m edula óssea ocorre e predom ina no quadro clínico. O paciente pode desenvolver infecções e hem orragias secundárias às contagens baixas de leucócitos e plaquetas, respectivam ente. Por fim, a m edula óssea recupera-se em quase todos os pacientes, desde que eles sejam m an ­ tidos com transfusões e líquidos; os antibióticos geralm ente tam bém são necessários. C om exposições de 6 a 8 Gy, o quadro clínico é sig­ nificativam ente mais com plicado. C om essas doses, a m edula óssea nem sem pre se recupera e o paciente pode m orrer. A síndrom e Gl tam bém pode acom panhar as m anifestações hem atopoiéticas e agra­ var ainda m ais o estado do paciente. A destruição da cam ada absortiva do intestino altera a absorção de líquidos, eletrólitos e nutrientes. A lesão do trato Gl pode causar vôm itos, diarréia, sangram ento Gl, sepse e distúrbios hidreletrolíticos nos pacientes com contagens h e ­ m atológicas deprim idas há várias sem anas e isto frequentem ente leva à m orte. As exposições de corpo inteiro às doses > 9 a 10 Gy quase sem pre são fatais. Os elem entos cruciais da m edula óssea sim ples­ m ente não se recuperam . Além da síndrom e G l associada às exposi­ ções m uito grandes, os pacientes podem desenvolver um a síndrom e neurovascular, que predom ina com as doses corporais totais > 20 Gy. Colapso vascular, convulsões, confusão e m orte geralm ente ocorrem em alguns dias. Nessa variante, o p ródrom o e a fase de latência são reduzidos para algum as horas.

1791

EVACUAÇÃO DAS VÍTIMAS NUMEROSAS DO ACIDENTE RADIOATIVO E vacuação da população não contam inada

C o ntam inadas com lesões

A pe n a s contam inadas

* ©

«OP

▼ M oderada e grave

B randa

\ Triagem 4T9 . no local

C/W j U I |

U U | V ^ I [ J U | / \|

Area de descontam inação

Á rea de observação

Area de observação

Triagem no local

Area de atendim ento prim ário

A re a de observação

-------------------------- ,-------------------------

H ospital H

Liberação

Figura 223.1

Algoritmo para evacuação das vítimas numerosas de um acidente radioativo.

predefinida para roupas e equipam entos contam inados. Em seguida, deve-se utilizar um detector de radiação para verificar a existência de qualquer contam inação radioativa residual no corpo do paciente. C om o objetivo de evitar a interiorização dos m ateriais radioativos, as feridas abertas devem ser cobertas antes da descontam inação. É m uito im portante colocar o paciente debaixo de um chuveiro ou la­ var cuidadosam ente sua pele e seus cabelos. A pele deve ser seca e reexam inada para detectar contam inação residual até que não seja possível constatar qualquer radiação. Os agentes quím icos p ara a rem oção de contam inação são m ais que suficientes para rem over a contam inação radioativa. A descontam inação das feridas deve ser a m ais conservadora possível. O objetivo principal é evitar danos locais extensivos e co n ­ tam inação interna p or m eio da pele lacerada. As bandagens devem ser rem ovidas e as feridas irrigadas. Em seguida, as lesões são secas e avaliadas quanto à presença de radiação. Esse procedim ento pode ser repetido várias vezes, até que a contam inação seja indetectável. A excisão das feridas contam inadas deve ser tentada apenas quando é cirurgicam ente necessária. Os estilhaços radioativos capazes de p e ­ n etrar na pele devem ser removidos. No hospital, a equipe pode utilizar roupas hospitalares de p ro te­ ção com uns, incluindo dois pares de luvas, avental, coberturas p ara calçados, gorro e m áscara facial. A proteção ocular é recom endável. A descontam inação da equipe m édica é obrigatória depois do tra ta ­ m ento de em ergência e da descontam inação do paciente. D epois da sua utilização, todas as roupas protetoras devem ser colocadas em um recipiente predefinido para roupas contam inadas. A intensidade da radiação dim inui com o quadrado da distância da fonte e os princípios básicos de segurança radioativa são am pliar a distância da fonte e reduzir o tem po em que se perm anece nas suas proxim idades. C oberturas de chum bo podem ser utilizadas com o proteção para pequenas fontes de radiação gama. C ontadores G eiger podem detectar radiações gama e beta. Os dosím etros de câm era de bolso (canetas), os distintivos com película e os dosím etros de term olum inescência podem m edir a exposição cum ulativa à radiação gama. Todos esses detectores são com um ente utilizados nos serviços m édicos e devem ser usados para ajudar a definir o nível de c o n ta ­ m inação. A radiação alfa é m ais difícil de detectar porque tem pouca capacidade de penetração. O detector de cintilação capaz de detectar radiação alfa não é usado com frequência nos serviços médicos.

■ DIRETRIZES DO TRATAMENTO HOSPITALAR A Figura 223.2 ilustra um m odelo de organização hospitalar p ara a triagem . As pessoas contam inadas externa ou in ternam ente devem ser identificadas, descontam inadas externam ente e, se necessário, 1792

A

\

E vacuação e centro de registro

tratadas im ediata e especificam ente para contam inação interna. Em todos os outros casos, a necessidade de tratam ento das lesões provo­ cadas pela radiação não constitui em ergência m édica. As prim eiras m edidas, com o a obtenção de am ostras de sangue para avaliar a gra­ vidade da exposição, determ in ar o tipo sanguíneo e realizar prova cruzada em antecipação a um a possível transfusão, devem ser ad o ­ tadas im ediatam ente caso a SAR seja evidente ou haja suspeita de exposição. Na entrada do hospital, deve-se criar im ediatam ente um a área de descontam inação bem dem arcada. A separação entre as áreas lim ­ pa e contam inada é fundam ental. A equipe m édica dessa área deve utilizar roupas de proteção, conform e descrito anteriorm ente. Além disso, os profissionais devem ser alternados em suas atribuições a cada 1 a 2 horas para assegurar exposição m ín im a à radiação. Se os pacientes apresentarem lesões graves e necessitarem de cirurgia ou reanim ação, eles devem ser transferidos diretam ente para centros ci­ rúrgicos ou instalações de reanim ação “contam inados”, onde possam ser realizados os procedim entos salvadores. Q uando esses pacientes estiverem estabilizados, eles devem ser descontam inados. E im p o r­ tante obter detalhes sobre a exposição, investigar sinais prodrôm icos da doença aguda p or radiação e realizar um exam e físico. U m a das m elhores form as de estim ar clinicam ente a gravidade da exposição é calcular o tem po decorrido até o início dos pródrom os. Q uanto mais rapidam ente surgirem sinais e sintom as prodrôm icos, m aior a expo­ sição à radiação. A lguns exam es laboratoriais devem ser realizados rotineiram ente, inclusive hem ogram a com pleto e exam e sim ples de urina. Se houver suspeita de contam inação interna, o paciente deve receber tratam ento específico, conform e descrito adiante.

TRATAMENTO

Contaminação por radionuclídios

O tratam ento da contam inação interna p o r radionuclídios (des­ contam inação corporal) deve ser iniciado, o m ais rápido possível, depois da exposição suspeita ou com provada. O lim ite superior aproxim ado de contam inação radionuclídica que po d e ser ra ­ zoavelm ente ignorado sob o ponto de vista de segurança não está bem definido. Essa avaliação depende das circunstâncias do even­ to e dos recursos disponíveis. Um m étodo usado para determ inar o nível de contam inação in tern a com necessidade de desconta­ m inação corporal poderia ser o lim ite superior de contam inação radionuclídica anual perm issível aos profissionais que trabalham com radiação [níveis perm issíveis de exposição (NPEs)]. Os p ro ­ fissionais que trabalham com radiação p odem receber 50 vezes

Posto de re a n im a çã o e esta b iliza çã o

rS A

[§3 A H E nferm arias de observação

Terrorismo Nuclear

Á rea de detecção e descon ta m in a çã o

CC d e scon ta m in a d o

Q u a rto s de recuperação descon ta m in a d o s

A

D etecção de radioatividade Equipe m édica D escon ta m in a çã o

Area descontam inada

Figura 223.2

E nferm arias de in ternação

R adioativo

Fluxograma de triagem hospitalar. CC, centro cirúrgico.

mais radiação p o r ano que os m em bros da população em geral. Um novo conceito conhecido com o Clinicai D ecision G uide faz parte do Relatório 161 do National Council on Radiation Protection e Measurements (NCRP) e provavelm ente deverá substituir a utilização do NPE. O objetivo é deixar a m enor quantidade possível de radionuclídios no organism o. O tratam en to tem com o m etas reduzir a absorção e acelerar a elim inação e a excreção. A lguns dos agen­ tes utilizados na descontam inação corporal não foram aprovados pelo FDA (Food and D rug A dm inistration) am ericano para estas indicações e existem pouquíssim os dados clínicos que com pro­ vem sua eficácia. A depuração do trato G l pode ser conseguida p o r lavagem gástrica; em éticos (com o a apom orfina, 5-10 mg; ou ipeca em cápsulas de 1 ou 2 g, ou 15 mL do xarope); ou usando purgativos, laxantes, p erm utadores de íons e antiácidos. O azul da Prússia na dose de 1 g 3x/dia, no m ínim o p or 3 sem anas, é um perm utad o r iônico utilizado para tratar a contam inação in te rn a com césio-137. Os antiácidos que contêm alum ínio (inclusive gel de fosfato de alum ínio) podem reduzir a captação do estrôncio no intestino, desde que sejam adm inistrados logo depois da exposi­ ção. O hidróxido de alum ínio é m enos eficaz. A profilaxia ou a reversão da interação dos radionuclídios com os tecidos pode ser conseguida por agentes bloqueadores, diluentes, m obilizadores e quelantes. Os agentes bloqueadores im pe­ dem a entrada de m ateriais radioativos. U m bom exem plo é o iodeto de potássio (Kl), que bloqueia a captação do iodo radioativo (I131) pela tireoide. O Kl é mais eficaz quando é adm inistrado na prim eira hora depois da exposição, m as ainda é ativo até 6 horas depois da exposição. Em seguida, a eficácia declina até com pletar 24 horas desde a exposição; contudo, recom enda-se que o Kl seja adm inistrado até 48 horas depois da exposição. A dose do Kl é baseada na idade do paciente, na exposição prevista da tireoide

e no estado de gravidez e lactação. Adultos entre 18-40 anos d e ­ vem receber 130 m g/dia durante 7-14 dias caso a exposição tenha sido > 1 0 cGy de iodo radioativo. O u tro s agentes bloqueadores da tireoide são a propiltiouracila (100 m g 3x/dia, durante 8 dias) e o m etim azol (10 m g 3x/dia, durante 2 dias, depois 5 m g 3x/dia durante 6 dias), m as não são tão eficazes. Os agentes diluentes d im inuem a absorção do radionuclídio; p or exemplo, a água pode ser utilizada com o agente diluente no tratam ento da contam inação pelo trítio (3H). O volum e recom en­ dado é de 3 a 4 L/dia, p o r 3 sem anas no m ínim o. Os agentes mobilizadores são m ais eficazes q u ando adm inis­ trad o s im ediatam ente; con tu d o , sua eficácia po d e estender-se p o r até 2 sem anas depois da exposição. Esses agentes incluem fárm acos an titireóideos, extrato de paratireo id e, glicocorticoi­ des, cloreto de am ônio, diuréticos, expectoçantes e inalantes. Todos eles devem au m e n tar a liberação dos radionuclídios acu­ m ulados nos tecidos. Os agentes quelantes p o d e m ligar-se aos m ateriais ra d io a ­ tivos e, em seguida, os com plexos form ados são excretados do co rp o hu m an o . N esse sentido, o ácido d ietile n o tria m in o p e n tacético (DTPA ) em fo rm a de C a-D T PA ou Z n-D T PA é m ais eficaz que o ácido e tilen o d iam in o te trac ético (EDTA); este p ri­ m eiro agente quelante foi aprovado pelo FDA (F ood and D rug A dm inistration) am ericano para tra ta r a contam inação interna p or plutônio, am erício e cúrio, m as tam bém tem ação quelante contra berquélio, califórnio ou q u alq u er m aterial com núm ero atôm ico > 92. O C a-D T PA é m ais eficaz que o Z n-D T PA nas prim eiras 24 horas depois da contam inação interna, m as depois deste p e río d o am bos são igualm ente eficazes. Se as duas p re ­ parações estiverem disponíveis, a p rim e ira dose ad m in istrad a deve ser de Ca-D TPA . Se for necessário tratam e n to adicional, esse com posto deve ser sub stitu íd o pelo Zn-DTPA. A dose é de 1 g de Ca-D TPA ou Z n-D T P A dissolvido em 250 mL de soro

1793

■

fisiológico ou glicose a 5%, que é adm in istrad a diariam ente p or via IV em um a hora. A duração do tratam en to quelante depende do grau de contam inação in te rn a e da resposta do paciente. O DTPA tam bém pode ser adm in istrad o p o r nebulização e, neste caso, a dose é de 1 g diluído a 1:1 em água ou soro fisiológico e adm in istrad a em 15 a 20 m in. A nebulização com Z n-D T PA é recom endada se a contam inação in te rn a ocorreu apenas p o r inalação. A via IV é a preferida e deve ser utilizada se o m eca­ nism o da contam inação in tern a for desconhecido, ou se prova­

Terrorismo e Medicina Clínica

QUADRO 223.2

Fármacos comumente utilizados3 no tratamento da contaminação interna Administrado para os radionuclídios

Via de administração

Kl

1311

Zn-DTPA

Plutônio, trans-plutônio, ítrio, amerício, cúrio

Fármaco

Ca-DTPA

Bicarbonato

velm ente diversas vias de contam inação estiverem envolvidas. O tratam e n to da contam inação p o r u râ n io com DTPA está contraindicado em razão da lesão sinérgica dos rins. A lavagem pu lm o n ar pode reduzir a p n eu m o n ite induzida p or radiação e está indicada apenas quando grandes quantidades do radionuclídio entram nos pulm ões e podem causar lesão grave p o r radiação. Esse procedim ento deve ser realizado sob anestesia. O Q u ad ro 223.2 resum e os protocolos terapêuticos com uns para descontam inação interna dos radionuclídios.

Plutônio, trans-plutônio, ítrio, amerício, cúrio

Urânio

Doses

Duração

Mecanismo de ação

VO

130 mg/dia para adultos > 40 anos com exposição da tireoide > 500 cGy; 130 mg/dia para adultos de 18-40 anos,com exposição da tireoide > 10 cGy; 130 mg/dia para gestantes ou nutrizes com exposição da tireoide > 5 cGy; 65 mg/dia para crianças e adolescentes de 3-18 anos com exposição da tireoide > 5 cGy; 32,5 mg/dia para lactentes de 1 mês a 3 anos com exposição da tireoide > 5 cGy; 16 mg/dia para recém-nascidos e bebês até 1 mês com exposição da tireoide > 5 cGy

7 a 14 dias

Agente bloqueador

IV

1 g em 250 mL de SF ou glicose a 5%, administrados em 1 a 2 h, ou injeção em bolus em 3 a 4 minutos

Até 5 dias

Agente quelante

Inalação

1 g em diluição a 1:1 com água ou SF em 15 a 20 min

IM

1 g; não é recomendável em razão da dor

IV

1 g em 250 mL de SF ou glicose a 5%, administrado em 1 a 2 h, ou injeção em bolus em 3 a 4 minutos

Até 5 dias

Agente quelante

Inalação

1 g em diluição a 1:1 com água ou SF, em 15 a 20 minutos

IM

1 g; não é recomendável em razão da dor

IV

2 ampolas de bicarbonato de sódio (44,3 mEq cada, 7,5%) em 1.000 mL de SF, 125 mL/L, ou 1 ampola de bicarbonaío de sódio (44,3 mEq cada, 7,5%) em 500 mL de SF, 500 mlVh

Em geral, IV nas primeiras 24 h; V0 por mais 2 dias; a continuidade do tratamento por > 3 dias é rara e pode ser realizada de acordo com a titulação da quantidade de urânio no corpo

Excreção aumentada por via renal

VO

2 comprimidos a cada 4 h, até que o pH urinário = 7 a 8; ou 4 g (8 comprimidos) 3 vezes/dia

VO

1 g 3 vezes/dia com 100 a 200 mL de água, até 10 g/dia

= 3 semanas, titulado por bioensaios com urina e fezes e contagem de corpo inteiro

Permutador de íon

Azul da Prússia

Césio-137

Água

Trítio (H-3)

VO

> 3 a 4 L/dia

3 semanas

Excreção da água

Gel de fosfato de alumínio

Estrôncio

VO

100 mL logo depois da exposição

Uma vez

Reduz a absorção intestinal

VO

60 a 100 mL

Uma vez

Reduz a absorção intestinal

Hidróxido de alumínio

aCom exceção da Kl, estas substâncias não foram aprovadas com este propósito pelo U.S. Food and Drug Administration até a publicação desta obra. Abreviação: SF, soro fisiológico.

1794

r ■ AVALIAÇÃO CLÍNICA DO PACIENTE EXPOSTO À RADIAÇÃO

As contagens absolutas de linfócitos devem ser realizadas a cada 4 a 6 horas nos prim eiros 5-6 dias e são os indicadores iniciais m ais valiosos porque constituem um m arcad o r sensível dos danos cau­ sados pela radiação e correlacionam -se com a exposição e o p rog­ nóstico. Reduções de 50% na contagem absoluta de linfócitos nas prim eiras 24 horas indicam danos significativos. A determ inação do fenótipo HLA é necessária sem pre que h á suspeita de lesão irrever­ sível da m edula óssea. A análise crom ossôm ica dos linfócitos pode detectar exposição às doses de radiação de apenas 0,03 a 0,06 Gy e, logo que for possível, devem ser obtidos 15 mL de sangue em um tubo de coleta heparinizado m antido sob refrigeração. As aberrações crom ossôm icas dos linfócitos do sangue periférico induzidas pela radiação incluem crom ossom os dicêntricos e form as anulares que persistem por algum as sem anas. C om a calibração de um a curva de dose-resposta, é possível avaliar a dose de radiação. A quantificação de crom ossom os dicêntricos requer vários dias para ser concluída e está disponível apenas em alguns centros. O utro m étodo utilizado para estim ar a exposição é o ensaio cytokinesis-block micronucleus. O s m icronúcleos podem ser resul­ tantes dos fragm entos crom ossôm icos acêntricos, que se form am durante a exposição à radiação. Nos últim os anos, a técnica de qu an ­ tificação dos m icronúcleos dos linfócitos do sangue periférico foi padronizada e pode ser um recurso útil nas exposições de pequena escala, m as n ão é exeqüível nas exposições em massa. A F igura 223.3 ilustra um algoritm o para o tratam ento das vítim as da radiação.

Terrorismo Nuclear

Um a das principais dificuldades do tratam ento das vítim as expostas à radiação é determ inar a gravidade da exposição. A m elhor abor­ dagem é a avaliação clínica do paciente. Q uando é exeqüível, a biodosim etria pode p e rm itir um a avaliação m ais precisa do nível de exposição. A avaliação clínica baseia-se principalm ente no intervalo decorrido até o início dos pródrom os e na gravidade das m anifesta­ ções clínicas da SAR. O início precoce do p ródrom o indica exposi­ ção grave à radiação. As vítim as que chegam ao hospital referindo fraqueza profunda, náuseas, vôm itos, diarréia ou convulsões prova­ velm ente não sobrevivem, apesar das m edidas de suporte. A descon­ tam inação e a utilização de equipam entos de detecção da radiação são m uito im portantes. Existem poucos exam es capazes de estim ar a exposição à radiação e o grau de contam inação. O B iodosim etry Assessm ent Tool (BAT) é um recurso usado para facilitar as decisões terapêuticas durante os incidentes de exposição à radiação e foi d e ­ senvolvido pelo U.S. A rm ed Forces R adiobiology Research Institute (http://www.afrri.usuhs.m il). Os exames laboratoriais iniciais devem incluir hem ogram a com pleto com contagem diferencial e plaqueto­ m etria, provas de função renal e dosagem dos eletrólitos. Se houver suspeita de contam inação interna, devem ser obtidas am ostras de fezes e urina. Swabs nasais devem ser obtidos de cada n a rin a para averiguar se houve inalação de radionuclídios. Os swabs nasais são úteis quando são colhidos dentro de 1 a 2 horas depois da exposi­ ção. Depois da expiração, cada swab é rotulado, vedado em um saco plástico e enviado para análise em laboratórios apropriados. Os p a ­ cientes expostos a 0,7 a 4 Gy desenvolvem pancitopenia dentro de 10 dias a 8 sem anas depois da exposição. Os linfócitos sofrem declínios m ais rápidos, enquanto os outros leucócitos e as plaquetas d im inuem m enos rapidam ente. Os eritrócitos são os elem entos sanguíneos m e­ nos vulneráveis.

■ ACOMPANHAMENTO Em algum as situações, é recom endável acom panhar os pacientes expostos à radiação. Em geral, apenas os pacientes expostos a < 8 a 10 Gy por irradiação do corpo inteiro têm chances de sobreviver por períodos longos, em bora se encontrem sob risco de desenvolver cata­

ALGORITMO/DIRETRIZES GERAIS

Figura 223.3

Diretrizes gerais para o tratamento de vítimas de radiação. HC, hemograma completo.

1795

Terrorismo e Medicina Clínica

ratas, esterilidade e distúrbios pulm onares, renais e hem atopoiéticos. De acordo com a idade, o sexo e o tipo e gravidade da exposição, esses pacientes precisam ser acom panhados p o r m uitos anos. Um proble­ m a significativo de saúde pública é o risco de neoplasias secundárias nos indivíduos e nas populações expostos às doses baixas de radiação. Leucemia e cânceres de m am a, cérebro, tireoide e pulm ão são os m ais com uns, m as a população exposta tem risco elevado de desenvolver m uitos outros cânceres. É im portante criar protocolos de acom pa­ nham ento apropriados baseados no tipo de exposição e na população exposta. Nos casos de contam inação interna, o acom panham ento de longo prazo deve ser concentrado no órgão sob risco. Isto é exem ­ plificado pela contam inação p or urânio com suas ações nefrotóxicas.

BIBLIOGRAFIA N: Hematologic consequences of exposure to ionizing radiation. Exp Hematol 30:513,2002

D a in ia k

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M e ttle r

*

1796

ÍNDICE Os números em negrito indicam os locais de discussão principal de determinado assunto; os números seguidos por “f” ou “q” referem-se às figuras e quadros; os números precedidos de “e” referem-se às páginas dos capítulos “e” no DVD; “V” refere-se aos vídeos no DVD. para miocardiopatia/displasia VD arritmogênica, 1896 para síndrome de Wolff-ParkinsonWhite, 1890 para taquicardia atrial focal, 18871888 para taquicardia reentrante do nó AV, 1888 para taquicardia sinusal, 1880 para taquicardia ventricular, 1893 Ablação por radiofreqüência para carcinoma hepatocelular, 780, 78 lq, 782 para veias varicosas, 2074 Aborto espontâneo, 513, 514q, 3188 séptico, 1287,1335 ABPA. Ver aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) Abscesso abscesso dentário, 159 anorretal, 2508, 2509f cerebral, 3244f cerebral. Ver Abscesso cerebral dopsoas, 1082 epidural. Ver Abscesso epidural esplênico. Ver Abscesso esplênico formação do, 1023 hematogênico, 3429 hepático. Ver Abscesso hepático intra-abdominal. Ver Abscesso intraabdominal intraperitonial. Ver Abscesso intraperitonial penetração de antibiótico no, 1141 periapical, 268 perinefrético, 1081-1082 peritonsilar, 264, 265,1334 perivalvar, 1054 renal, 1081-1082 retrofaríngeo, 267 subperiósteo, 262 tubo-ovariano, 1328, 1329f, 1335 Abscesso anorretal, 2508, 2509f Abscesso cerebral, 3244f Abscesso cerebral, 3428 abordagem ao paciente, 3412f anaeróbio, 1334 definição de, 3428 diagnóstico diferencial do, 3430 diagnóstico do, 3429-3430, 3430f em paciente com câncer, 717, 717q epidemiologia do, 3428 etiologia do, 1026q, 3428-3429 histopatologia do, 3429 manifestações clínicas do, 1029, 3429 patogenia do, 3429 por Nocardia, 1323-1324,1324f, 1326 prognóstico, 3430 tratamento do, 1026q, 3430 Abscesso de nervos, na hanseníase, 1364 Abscesso do psoas, 1082 Abscesso epidural anaeróbio, 1334 craniano, 3433, 3433f espinal, 135,1026q, 1029, 3370, 3370f etiologia do, 1026q fraqueza no, 185 intracraniano, 1029 manifestações clínicas do, 1029 tratamento do, 1026q

Abscesso epidural craniano, 3433, 3433f Abscesso epidural espinal, 135,1026q, 1029, 3370, 3370f Abscesso esplênico dor abdominal no, 11 lq, 1081 etiologia do, 1081 manifestações clínicas do, 1081 na endocardite infecciosa, 1062 tratamento do, 1081 Abscesso frio, 482 Abscesso gengival, 268 Abscesso hepático, 1080 amebiano diagnóstico do, 1080,1685, 1685f, 1686, e25-3 patogenia do, 1684 ruptura do, 1685 tratamento do, 1686,1686q Candida, 1080 diagnóstico do, 1080 etiologia do, 1080 manifestações clínicas do, 1080 na actinomicose, 1328,1328f tratamento do, 1080-1081 Abscesso intra-abdominal anaeróbio, 1335 em receptor de transplante, 1130 febre no, 159 intraperitoneal. Ver Abscesso intraperitoneal Abscesso intraperitoneal, 1078 diagnóstico do, 1079 etiologia do, 1078-1079 manifestações clínicas do, 1079 patogenia do, 1079 tratamento do, 1079-1080, 1080f Abscesso paravertebral, 159 Abscesso pélvico, 1335 Abscesso periapical, 268,1333 Abscesso perinefrético, 1081-1082 Abscesso peritonsilar, 264,265,1334 Abscesso pulmonar anaeróbio, 1335, 1335f, 1338-1339 classificação do, 2145 definição do, 2144 diagnóstico do, 2145 etiologia do, 2145, 2145q hemoptise no, 285 manifestações clínicas da, 2145 tratamento do, 2146 Abscesso renal, 1081-1082 Abscesso retrofaríngeo, 267 Abscesso retroperitoneal, 2060q Abscesso subdíafragmático, 11 lq Abscesso tubo-ovariano, 1328,1329f, 1335 Abscessos hematogênicos, 3429 Absorção comprometida, 2403 de carboidratos, 2465-2466, 2465q de fármacos, 34-35 de lipídios, 2463-2465, 2463q, 2464f de nutrientes, 2461 de proteínas, 2466 distúrbios da, 2460. Ver tam bém Síndromes de má absorção Absorção de oxalato, na síndrome do intestino curto, 2472 Absorção de vitamina A e, 601

Absorciometria de raios-X de dupla energia (DEXA) na doença óssea, 2602 na mensuração da massa óssea, 3125 no hiperparatireoidismo, 3102 Abulia, 2247 Abuso de androgênios efeitos adversos do colestase, 329 de longo prazo, 3026-3027 edema, 293q hepatotoxicidade, 2565 hirsutismo, 434 por atletas e fisiculturistas amadores, 3026-3027 Abuso de opioides dependência, 3552 diagnóstico de, 3552 no paciente terminal, 73 prevenção de, 3556 tratamento do, 3554-3556 abstinência da medicação no, 3555 livre de drogas, 3555-3556 medicações antagonistas no, 3555 programa residencial no, 3555,3556 Abuso ou dependência de álcool (alcoolismo), 3549. Vér tam bém , Síndrome de abstinência do álcool anemia no, 455 comorbidade psiquiátrica com, 3548 comprometimento ocular no, 241 crônico, demência devida ao, 3313 deficiência de folato no, 870 deficiência de tiamina no, 597, 607 definição, 3549 diarréia no, 312 disfunção erétil no, 375 disfunção olfatória/do paladar no, 246 doença hepática no. Ver Doença hepática alcoólica efeitos adversos do, 218, 376qq, 379q em mulheres, 54-55 fatores genéticos no, 3549 fibrilação atrial no, 1881 hepatite no, 327 hipertensão e, 2054, hipotermia e, 165 história natural do, 3549-3550 insônia no, 217 insuficiência pancreática no, 314 interações medicamentosas no, 1147q intoxicação aguda, 194 miocardiopatia no, 1961-1962 miopatia no, 3508 náusea e vômitos no, 302 palpitações no, 295 pancreatite e, 2635, 2635q prevalência do, 2592 questionário CAGE, 2522, 2523q risco de câncer e, 656q risco vitalício para, 3549 sangramento gastrintestinal no, 321 tratamento do, 3550-3552, 3551q abstinência do álcool no, 3551 AUDIT no, 3550, 3550q identificação do alcoolista no, 3550, 3550q

INDICE

AAP (alanina aminopeptidase), na lesão renal aguda, 2304q Abacavir, efeitos adversos cutâneos, 435,436 fatores genéticos nos, 433, 2693q na infecção pelo HIV, 1555,1571q, 1578 estrutura molecular do, 1574f para a infecção pelo HIV, 1571q, 1578 resistência ao, 1576,1578 variações genéticas na resposta ao, 42q, 44 Abalo (jitter) neuromuscular, e45-6 Abandono do tabagismo, 3563 após diagnóstico de câncer de pulmão, 737-738 estágios do, 655 intervenção clínica no, 3563,3563q mundial, 17 na doença arterial periférica, 2068 na DPOC, 2157 na tromboangiite obliterante, 2069 no tratamento da cardiopatia isquêmica, 2007-2008 para prevenção de aterosclerore, 1991 pré-operatório, 6 6 taxas de sucesso do, 655 terapia farmacológica para, 738 Abatacepte, para artrite reumatoide, 2748q, 2749-2750 Abciximabe ação do, 989f, 991-992 dose, 992 efeitos adversos, 967, 967q, 992 farmacologia do, 992q indicações para, 992 na ICP, 2036 para AI/IMSEST, 2019q variações genéticas na resposta ao, 985q Abdome ausculta do, 330 inspeção do, 330,1822 palpação do, 331, 1822 Abelhas africanizadas, 3581 Abetalipoproteinemia, 3153 diarréia na, 314 fatores genéticos na, 3153 fisiopatologia da, 2464, 3153 biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468, 2468q tratamento da, 603, 3153 deficiência de vitamina E na, 603 manifestações clínicas, 3153, e41-4f esfregaço de sangue periférico na, el7-5f Abiotrophia spp., 789,1057, 1179-1180 Ablação cirúrgica, para fibrilação atrial, 1885 Ablação com laser de érbio-Yag, para remoção de espinhos de ouriço do mar, 3572 Ablação por cateter para arritmias cardíacas, 1865,1866f para complexos prematuros atriais, 1880 para fibrilação atrial, 1885 para flu tte r atrial, 1886

1-1

intervenções, 3550 intoxicação aguda, 3550 prevenção de recidiva, 3551 reabilitação, 3551-3552 triagem para, 30q Abuso sexual disfunção sexual na vida adulta após, 375, 379q infecções gonocócicas no, 1223,1225 Abuso/violência doméstica feridas por mordida humana na, e242

incidência da, 55 mandato para registro de, e5-l risco cumulativo durante toda a vida, 29q triagem para, 30q Acalasia, 2430 clássica, 243 lf com compressão esofágica, 243lf comprometimento do relaxamento do EEI na, 2430-2432, 2431 f crônica, câncer esofágico e, 764, 764q diagnóstico da, 2431, 243lf diagnóstico diferencial da, 2431 disfagia na, 299 manifestações clínicas da, 2430-2431 Subtipos de, 2431f tratamento da, 300, 2431-2432 Acalculia, 206 Acamprosato, no tratamento do alcoolismo, 3552 Acanthamoeba, 1687,1687f, e25-4q, e25-6q, e25-7q Acantócitos, el7-l Acantocitose, 2464, el7-5f Acantocitose, 326 Acantólise, 424 Acantose, 442 Acanthosis nigricans

ÍNDICE

distúrbios associados à, 412, el6-15 hiperpigmentação na, 412, el6-15f na obesidade, 629 na síndrome metabólica, 1995 no câncer gástrico, 766 no diabetes melito, 2988 Acarbose efeitos adversos, 2998 para diabetes melito, 2996q, 29972998 Ácaros na riquetsiose variceliforme. Ver Riquetsiose variceliforme picada, 3577 Ácaros de poeira da casa, na asma, 2 1 0 2 , 2107-2108 Acatisia, 3332, 3544 Accountability Act (HIPAA), e5-l Acebutolol dose, 1883q farmacologia do, 1883q indicações, 1883q overdose/intoxicação por, e50-10q para doença cardíaca isquêmica, 2009q Acentuação pré-sistólica, el3-7 Aceruloplasminemia, 604 Acesso à diálise, 2323-2324 Acetábulo, doença de Paget do, e41-3f Acetato, em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q Acetato de abiraterona, para câncer de próstata, 803 Acetato de ciproterona efeitos adversos do, 376q, 384 para hirsutismo, 384 Acetato de glatirâmer efeitos adversos do, 3405 para EM, 3404-3405, 3404q Acetato de mafenida efeitos adversos do, e23-3 para exposição ao gás mostarda, 1783 para feridas de queimaduras, e23-3 1-2

Acetato de noretindrona, na perimenopausa, 3040 Acetazolamida ação da, 2283 efeitos adversos da, 343,434 para acidose induzida por salicilatos, 367 para alcalose metabólica, 371 para cefaleia por pressão elevada do LCS, 126 para doença da altitude, 217, e51-2 para glaucoma agudo de ângulo fechado, 230 para hiperpotassemia, el5-3 para o edema pulmonar de grandes altitudes, e-51-4 para paralisia periódica hipopotassêmica, 3505 para pseudotumor cerebral, 233 Acetiladores lentos, 44 Acetiladores rápidos, 44 N-Acetil-benzoquinona-imina (NAPQI), 2561 N-Acetil-p-glicosaminidase (NAG), 2304q N-Acetilcisteína, 48 para exposição ao gás mostarda, 1783 para overdose de paracetamol (acetaminofeno), 2563 Acetilcolina aspectos anatômicos e clínicos da, 3227q deficiência de, no delirium, 1597 estrutura do, 3227q na deglutição, 298 no controle neural do sistema gastrintestinal, 308 Acetilcolinesterase na exposição a agentes de nervos, 1783-1784, 1784f teste, na miastenia grave, 3481 N-Acetilprocainamida (NAPA), 37-38 iV-Acetiltransferase, 36q Acetoacetato, 366 Achromobacter xylosoxidans, 1234 Aciclovir ação do, 721q, 1447-1448 efeitos adversos do, 1448,1460, 2298, 3257q farmacologia do, 1448 para a paralisia de Bell, 3363 para encefalite viral, 3424 para faringite, 264 para herpes zóster, 1070q, 1445q, 1448, 1465 para infecções por HSV, 72 lq como profilaxia no receptor de transplante, 962q, 1123,1127q, 1128,1129 esofagite, 1461q, 2436 genitais, 1070q, 1444q 1448, 1461q mucocutâneas, 264, 1448,1461q neonatais, 1461q oculares, 229 para leucoplaquia pilosa oral, 1471 para meningite viral, 3420 para prevenção da varicela, 1118 para profilaxia do VZV em receptor de transplante, 962,962q para tratamento da varicela, 1443q, 1448, 1465 resistência ao, 1460 Acidaminococcus, e2 2 -2 f Acidemia, 2636, 3214 Acidemia a-cetoadípica, 3216q Acidemia argininossuccínico, 3216q Acidemia glutárica, 3216q Acidemia isovalérica, 3217q Acidemia metilmalônica, 321q Acidemia piroglutâmica, 365q, 366 Acidemia propiônica, 3217q

Acidemia/acidúria metilmalônica, congênita, 868-869 Acidemias orgânicas, 3214 Acidente vascular encefálico, 3270. Ver tam bém Doença vascular cerebral afasia no, 204, 206 angiografia cerebral no, 3292-3293 após AIT, 3280, 3280q artéria basilar, 3289-3291, 3289-3292f artéria carótida comum, 3286 artéria carótida interna, 3285-3286, 3286f, 3287f artéria cerebral anterior, 3284-3285, 3284-3287f artéria cerebral média, 3284-3286, 3284-3287f artéria cerebral posterior, 3286, 3286f, 3287f artéria corióidea anterior, 3285,3287f arterite necrosante e, 3278 arterite temporal (de células gigantes) e, 3278 aterosclerose da carótida e, 32753276, 3278q cardioembólica, 3274-3275 com hemiplegia direita, mas com preservação da linguagem, 3292f cuidados dentários após, 275 de pequenos vasos, 3276-3278, 3277q, 3279f definição do, 3276 fisiopatologia do, 3276, 3297f manifestações clínicas do, 3276, 3278 definição do, 3270 delirium no, 199q, 200 dentro da circulação anterior, 32843286,3284-3287f dentro da circulação posterior, 32863291, 3286-329lf dermatite seborreica no, 398 disfagia no, 298 displasia fibromuscular e, 3278 distúrbios da marcha no, 193 distúrbios do paladar, 245 distúrbios hipercoaguláveis e, 3278 em altitudes elevadas, e51-4 embólico, artéria a artéria, 3275-3278 etiologia do, 327lf, 3274-3280, 3275f, 3276q, 3278q exames de imagem do, 3291 fármacos e, 3279 fatores de risco para, 3275, 3278q, 3280-3281 fibrilação atrial e, 1882, 1882q fraqueza no, 184 hemorragia intracraniana no. Ver Hemorragia intracraniana hipertensão e, 2045, 2059 hipopotassemia e progressão do, 354 hipotermia no, 165 isquêmico. Ver Acidente vascular encefálico isquêmico leucoaraiose, 3279 manifestações clínicas do, 3270 manifestações oculares do, 226, 234, 241 mediadores inflamatórios no, 2682q mortes por, 67q, 1815q na anemia falciforme, 857 na gravidez, 59 na infecção pelo HIV, 1562 não cardiogênico, prevenção do, 3282 no paciente em estado crítico, 22032204 perda auditiva no, 252 PET no, 3293 prevenção do, 990,3280-3282 ácido acetilsalicílico para, 1990 terapia hormonal pós-menopausa no, 3042q, 3043-3044 radiação da carótida e, 838 RM no, 3292, 3294f

TC no, 3291-3292, 3293f tratamento do, 1001-1002, 2058q, 2059, 3271, 327lf trombose do seio venoso e, 3278 ultrassonografia no, 3293 variações circadianas no, 223,2047 vasculite primária do SNC, 3278 Acidente vascular encefálico cardioembólico, 3274-3275, 3277q Acidente vascular encefálico de pequenos vasos, 3276-3278, 3277q, 3279f Acidente vascular encefálico do lobo occipital, 234 Acidente vascular encefálico embólico artério-arterial, 3275-3278 prevenção do, 3282 Acidente vascular encefálico embólico arterioarterial, 3275-3278 Acidente vascular encefálico isquêmico, 3271 etiologia do, 3267q, 327lf, 3274, 3275f fisiopatologia do, 3271, 3272f, 3274, 3275f tratamento do, 3271-3274, 327lf, 3273q agentes antitrombóticos no, 32733274, 3277q agentes neuroprotetores no, 3274 anticoagulantes no, 3274 centros de AVE no, 3274 reabilitação no, 3274 rtPA no, 3272-3273,3273q suporte médico no, 3271-3273 técnicas endovasculares no, 3273 trombólise intravenosa no, 32723273, 3273q Acidentes mortes por, 50q, 51q, 67q na indústria de assistência médica, 85,85f Acidentes com veículos automotores, 218 Acidez, 305, 2427 Ácido aminocaproico para coagulação intravascular disseminada, 980 para doença de von Willebrand, 972 para hemofilia, 976 para trombocitose,904 Ácido 5-aminolevulínico (ALA), 441 Ácido acetilsalicílico, 989-990 ação do, 989, 989f, 2019f alergia ao, 990 com anticoagulantes, 990 com clopidogrel, 990 como antitrombótico em condições cardíacas, 3277q dose, 989 efeitos adversos do, 460q cutâneos, 432 eosinofilia, 481 exacerbação da asma, 2115 fatores imunológicos no, 432 frequência dos, 47 irritação/sangramento gástrico, 97, 989-990, 2010 nefropatia, 2372 sangramento, 47,461, 990 síndrome de Reye, 1465, 1497 em dose baixa, 35, 320 em mulheres, 53 indicações para, 989 metabolismo do, 35 na ICP, 2012, 2035 para acidente vascular encefálico isquêmico, 3273-3274 para doença arterial periférica, 2068 para doença cardíaca isquêmica, 2010

para dor, 97, 98q para enxaqueca, 119

para febre, 146,147 para febre de origem obscura, 164 para febre reumática, 2754-2755 para infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2017-2019, 2019q IMEST, 2025, 2029 para insuficiência cardíaca, 911 para pericardite aguda, 1974 para pré-tratamento no cateterismo cardíaco, 1854 para prevenção da doença arterial coronariana, 1990 para prevenção de acidente vascular encefálico/AIT, 1990,3281,3282 para prevenção de câncer colorretal, 657,770 para prevenção do câncer de mama, 755 para procedimentos endoscópicos, 2425f, 2426f para rubor associada à niacina, 598 para síndrome de Behçet, 2802 para tireoidite subaguda, 2928 resistência ao, 1 0 0 0 variação genética na resposta ao, 985q, 986 Ácido acetoidroxâmico, 2387 Ácido algínico, para DRGE, 306 Ácido a-lipoico para disfunção olfatória, 247 para glossodinia, 274 Ácido all-írcms-retinoico (ATRA). Ver tam bém Ácido retinoico ação do, 677q, 678, 705, 705f dose, 700q efeitos adversos do, 700q, 705 para leucemia promielocítica aguda, 677q, 678,700q, 912 Ácido aminossalicílico, 967q Ácido aristolóquico, 2298, 2373 Ácido ascórbico. Ver Vitamina C Ácido azelaico, para acne vulgar, 404 Ácido clavulânico, 329, 1137 Ácido cólico, 2616 Ácido etacrínico efeitos adversos do, 250,370 para hipertensão, 2055q Ácido folínico para câncer pancreático, 787,789,789q para deficiência de folato, 871 para profilaxia da anemia megaloblástica, 3431 Ácido 'y-aminobutírico (GABA), efeitos do álcool, 3546 aspectos anatômicos e clínicos, 3227q estrutura do, 3227q metabolismo, distúrbios do, 3215q Ácido gástrico como barreira para patógenos, 1084 na secreção pancreática exócrina, 2634 secreção de, 2440, 244 lf Ácido 7 -hidroxibutírico (GHB) abuso do, 199, 199q, 3559-3560 overdoselintoxicação com, e50-12q para narcolepsia, 2 2 0 Ácido glicirretínico, 353 Ácido glicirrizínico, 353, 354, el5-9 Ácido homogentísico oxidase, 3219 Ácido iopanoico, 967q Ácido mefenâmico para dismenorreia, 388 Ácido micofenólico após transplante de fígado, 2610 Ácido nalidíxico ação do, 1137 efeitos adversos do, 445q, 967q resistência ao, 1279 Ácido nicotínico. Ver tam bém Niacina (vitamina B3) efeitos adversos do, 3159q, 3507, 3508q

para distúrbios das lipoproteinas, 3159q, 3160 para elevação das lipoproteinas de alta densidade, 1989 para síndrome metabólica, 1996, 1997 Ácido pantotênico (vitamina B5), 600 deficiência de, 600 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q funções do, 600 ingestão recomendada de, 590q Ácido para-aminosalicílico efeitos adversos do, 867q, 1377 para tuberculose, 1377 Ácido quenodesoxicólico (CDCA), 2616 Ácido retinoico, 600,601. Ver também Ácido all-trans-retinoico (ATRA) efeitos adversos do, 420 na gravidez, 602 para acne vulgar, 404 para carcinoma de células escamosas, 732 para leucemia promielocítica, 601 para prevenção do câncer de cabeça e pescoço, 733 Ácido ricinoleico, 312 Ácido salicílico para acne vulgar, 404 para escabiose, 3577 para psoríase, 399 para tinha versicolor, 402 para verrugas, 403 Ácido siálico, 1021 Ácido tolfenâmico, para enxaqueca, 118q Ácido tranexâmico para coagulação intravascular disseminada, 980 para doença de Willebrand, 972 para hemofilia, 976 Ácido úrico excreção diminuída de, 3183-3184, 3183q metabolismo do, 3181-3182,3181 f, 3182q produção aumentada de, 3182-3183, 3183f,3183q Ácido urocânico, 443 Ácido ursodesoxicólico (UDCA), 633, 2616, 2621 Ácido(s) graxo(s) livre(s) circulante(s), 1807-1808 miocárdico(s), 1807-1808 na resistência à insulina, 1993 tipos de, 2463, 2463q Ácido(s) orgânico(s), transporte tubular de, 2285 Ácidos biliares, 2616 circulação êntero-hepática dos, 24612463, 2462f, 2462q, 2463q, 2616 funções dos, 2462, 2462f, 2462q má absorção dos, 312,316 primária, 2461 reabsorção dos, 2462-2463, 2463q secreção dos, 2462 secundária, 2461 síntese de, 2462 Ácidos graxos Omega-3,461 efeitos adversos dos, 3159q para distúrbios das lipoproteinas, 3159q, 3160-3161 para síndrome metabólica, 1997 Acidose láctica abordagem ao paciente, 366 etiologia do, 366 na malária, 1693,1693q no câncer, 2273 tratamento da, 366, 370 Acidose metabólica, 365 aniongap alto, 365q, 366, el5-3 com nutrição parenteral, 619

hiato não aniônico, 368-369, 368q, el5-6,ae 15-7 hiperpotassemia na, 357, el5-2 a 15-3 induzida por fármacos ou toxinas, 367, el5-2, el5-10 manifestações clínicas da, 365 na abordagem ao paciente, 366-369 na doença renal crônica, 2292, 2312 na lesão renal aguda, 2303 nomograma acidobásico, 364f nos distúrbios acidobásicos mistos, 364, 364q respostas compensatórias na, 363q tratamento da, 365-366 Acidose respiratória, 371 distúrbios ácido-básicos mistos, 364 etiologia da, 371-372, 371 q induzida por fármacos, 371 manifestações clínicas da, 371 nomograma ácido-básico, 364f nos distúrbios ácido-básicos mistos, 364q respostas compensatórias na, 363q tratamento da, 372 Acidose tubular renal (ATR) distai (tipo I) acidose metabólica na, 369 diagnóstico da, 2364 fatores genéticos na, 2357q, 2364 fisiopatologia da, 2362f, 2364 hipopotassemia na, 353 manifestações clínicas da, 2364, 2385 na obstrução do trato urinário, 2397 na síndrome de Sjõgren, el5-6 a el5-7 nefrolitíase na, 369 tratamento da, 2364,2383 distúrbios herdados, 2284q proximal (tipo II), 368, 2284q, 2357q, 2362f, 2364-2365 tipo 4, 369, 2292 Acidose urêmica, 367-368 Acidúria, orótica, 3186f, 3187, 3187q Acidúria 3-hidroxi-3-metilglutárica, 3217q Acidúria 3-metilglutacônica, 3217q Acidúria 4-hidroxibutírica, 3215q Acidúria cinurênica, 3215q Acidúria formiminoglutâmica, 3215q Acidúria orótica, anemia megaloblástica e, 862q, 871 carcinoma hepatocelular e, 778 nos distúrbios do metabolismo das pirimidinas, 3186f, 3187, 3187q Acidúria urocânica, 3215q Acinetobacter spp., 529-530, 530f, 1258 ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices), 1032 Acitretina efeitos adversos, 400q, 407 para pitiríase rubra pilosa, 406q para psoríase, 399, 400q Áclase diafisária, 3143 Aclasia, da diáfise, 3143 Acloridria, 1009q, e37-l Acne, 433, 3054 Acne rosácea, 404 manifestações clínicas da, 39lq, 392f, 404,404f,el6-lf tratamento da, 404 Acne vulgar, 403 manifestações clínicas da, 391q, 392f, 403,403f, el 6 -lf tratamento da, 403-404 Ações judiciais por má prática, 6 ,22 Acoestimulação, para doença gastrintestinal, 2408 Acondrodisplasia, 495,3143 Aconselhamento genético, 523 algoritmo para, 522f

diretivo, 523 indicações para, 523,523q não diretivo, 523 nas doenças de DNA mitocondrial, el 8 -1 0 nas síndromes de câncer familiar, 668-670, 670f pré-teste, 521-52 Acoplamento excitação-contração, defeitos genéticos do, 1954q ACP lournal Club, 27q Acrilamida, efeitos adversos da, 3465q Acrocefalopolissindactilia, 498 Acrocianose, 638, 2072, 2226 Acrocórdons, 391q, 392f, 412 Acrodermatite crônica atrófica, 1403 Acrodermatite enteropática, 604 Acroleína, exposição à, 2127q Acromatopsia, 209, 226 Acromegalia, 2893 artropatia da, 2852 avaliação laboratorial da, 2895 cateterismo venoso petroso inferior na, 2898 diagnóstico da, 2894-2895,2894f etiologia da, 2893-2894, 2894q familiar, 2882 hipertensão na, 2048q, 2052 hirsutismo na, 380 manifestações cardíacas da, e31-lq, e31-3 manifestações clínicas da, 2894-2895, 2894f manifestações cutâneas da, 412 manifestações orais da, 268 osteoartrite na, 2852 paraneoplásica, 827q testes de triagem para, 2885q tratamento da, 2895-2896, 2895f Acropaquia, tireoidiana, 2858,2924, 2924f Acropatia tireoidiana, 2858, 2924, 2924f Acrosteólise, 2763, 2764f ActA, 1194 ACTH. Ver Hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) Actina, 1803,1804f, 1951 Actinomicetoma por Nocardia manifestações clínicas dó, 1322,1324, 1324f, 1325 patologia do, 1323 tratamento do, 1325q, 1326 Actinomicina D, 697q, 816 Actinomicose, 1326 abdominal, 1327-1328 abscesso hepático, 1328,1328f diagnóstico da, 1329, e22-2, e22-2f disseminada, 1329 DIU e, 1327,1328-1329 em ferida de mordedura de cão, e24-l em tecidos moles, 1329 epidemiologia da, 1326-1327 etiologia da, 1326-1327 manifestações clínicas da, 1326-1329 meningite crônica e, 3436q musculoesquelética, 1329 no paciente imunocomprometido, orocervicofacial, 271q, 274,1327, 1327f otite externa, 260 patogenia, 1327 pélvica, 1328-1329,1329f sistema nervoso central, 1329, 3463q torácica, 1327, 1328f tratamento da, 1329-1330,1330q Actinomyces pyogenes, 1193 Actinom yces spp., 1326-1327 Ver tam bém Actinomicose Activase. Ver Alteplase Acuidade visual, 179, 224, 225f Acuidade visual dinâmica, 179

ÍNDICE

Acupressão, 304, 2407-2408, e2-2q Acupuntura base de evidências para, e2-5 características da, e2 -2 q licenciatura para, e2-3 para dismenorreia, 388 para dor lombar, 138 Adalimumabe efeitos adversos do, 400q, 481,2748q monitoração durante o tratamento com, 2748q para artrite reumatoide, 2748q para DII, 2492 para espondilite ancilosante, 2777 para psoríase/artríte psoriática, 400q Adamantinoma, 818 ADAMTS13, 968, 2352, 2379, 3585q Adefovir ação do, 1450-1451 efeitos adversos do, 1451, 2572 para a profilaxia contra HBV em receptor de transplante, 1130 para doença hepática, 2614 para infecção crônica pelo HBV, 1445q, 1450-1451, 2571-2572,2574f, 2575f Adenina, 488 Adenocarcinoma de bexiga, 790. Ver tam bém Câncer de bexiga cervical, 813. Ver tam bém Câncer cervical de colo, 2409, 2410f. Ver tam bém Câncer colorretal de esôfago, 764. Ver tam bém Câncer esofágico de pulmão, 738, 738q, 739q, 740q. Ver tam bém Câncer de pulmão do intestino delgado, 775 endometrial, 814. Ver tam bém Câncer endometrial gástrico. Ver Adenocarcinoma gástrico Adenocarcinoma gástrico, 765 anemia ferropriva e, 766 diagnóstico do, 766 disseminação por extensão direta, 766 eosinofilia no, 481 epidemiologia do, 646q, 647f, 648649, 765 estadiamento do, 767q, 2413f etiologia do, 765-766, 766q fatores genéticos no, 669q, 1261 infecção por H. pylori e, 765-766, 1261, 1262f, 1264,1265 manifestações clínicas do, 766 metastático, 766 oncogenes no, 665q patologia do, 765 relacionado com cirurgia, 2454 tipo difuso, 765 tipo intestinal, 765 tratamento do, 767 úlceras e, 766 Adeno-hipófise, distúrbios da, 2876. Ver tam bém Hipófise Adenoidectomia, 261 Adenoma Adenoma brônquico, 753 Adenoma de glândula de Brunner, 774 Adenoma hipofisário secretor de hormônio tireoestimulante (TSH), 2927 Adenoma pleomórfico, 274 Adenoma sebáceo, 410,417 Adenoma sebáceo, 417q, 418 Adenoma tóxico, 2932-2933, 2933f Adenoma viloso colorretal, diarréia no, 313 hipopotassemia no, 352 Adenomas secretores de hormônio tireoestimulante (TSH), 2901-2902 Adenomiomatose, 2624 1-4

Adenomiose, 388 Adenopatia cervical, 734f Adenosina como vasoconstritor, 2282 dose, 1883q efeitos adversos da, 1868q, 1871q, 1884q indicações, 1883q no choque, 2216 para taquicardia mediada por via acessória, 1890 para taquicardia reentrante do nó AV, 1888 para taquicardia supraventricular na gravidez, 57 para taquicardia supraventricular reentrante, 37 para teste de reatividade vasodilatadora pulmonar, 2077 Adenosina desaminase, 332 Adenovírus características dos, 1491 entéricos, 1588q, 1589f, 1592 expressão gênica e regulação nos, 1435 fidelidade de replicação, 1436 identificação laboratorial dos, 1440 inibição da defesa do hospedeiro por, 1439 interações ligante-receptor dos, 1014q para administração de terapia gênica, 548q Adesão das plaquetas, 457,965,983-984, 989, 989f Adesão de superfície A pneumocócica, 1151 Adesinas, 1013 bacterianas, 1013-1015,1014q, 1015f, 1267 de protozoários, 1014q, 1015-1016 fúngicas, 1014q, 1015 virais, 1013,1014q Adesivo de Lidoderm, 3458q ADH (hormônio antidiurético). Ver Arginina vasopressina (AVP) Adicção de nicotina, 3560. Ver tam bém Tabagismo cigarros com baixos teores de alcatrão e nicotina, 3563 efeitos sistêmicos da, 3561,3561q fatores de risco relacionados com a, 3561q fatores genéticos na, 3561 Adipócitos, 624, 624f Adiponectina, 624,1995 Adipostato, 627 Adipsina, 624 Adolescência crises convulsivas na, 3256q espondilite anquilosante na, 2775 reposição de ferro na, 846, 846q Adrenalectomia laparoscópica, 2950q, 2951 Adrenoleucodistrofia, 525q, 549, 2955q, 3455-3456, 3456q Adrenomieloneuropatia, 3375 Adressina de linfonodos periféricos, 2679 Adressinas vasculares, 6 8 8 f Adventícia, 1798,1798f Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 1032 Aedes spp, mosquitos na dengue, 1621,1631-1632 na encefalite por arbovírus, 1622q, 1623 na febre amarela, 1631 na febre do Vale Rift, 1629 na filariose linfática, 1745q na infecção pelo vírus chikungunya, 1626 Aerofagia, 330

Aerofobia, 1613, 3424 Afagia, 297 Afasia, 202 anômica, 203q, 205 assistência ao paciente com, 2 1 1 - 2 1 2 cruzada, 203 de Broca, 203q, 204 de condução, 203q, 204 de isolamento, 203q, 205 de Wernicke, 203-204, 203q global, 203q, 204 jargão, 203-204 progressiva não fluente, 206 progressiva primária, 206-207,212 subcortical, 206 transcortical fluente, 203q, 205 transcortical não fluente, 203q, 204205 vídeo biblioteca, el 0 -l Afasia de Broca, 203q, 204 Afasia de Wernicke, 203-204, 203q Afasia progressiva primária, com variantes não fluentes e semântica, 3310 Afemia, 205 Aferente(s) primário(s), 93, 93f Aferentes sensoriais, 277 Aférese, 952 Affordable Care Act de 2010, 70 Afibrínogenemia, 463q Aflatoxina B,, 777, 777q África Sub-Saariana disponibilidade de assistência na, el-7 expectativa de vida na, el-3f força de trabalho na saúde e carga de doença na, el-4, el-4f Agamaglobulinemia biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468, 2468q fatores genéticos na, 2703 fisiopatologia da, 2702f, 2703 ligada ao X, manifestações clínicas da, 2720 Agamaglobulinemia de Bruton ligada ao X, 1009q Ageismo, e4-4 Agenesia mülleriana, 385 Agenesia pancreática, 49 lq Agenesia sacral, 58 Agenesia/disgenesia renal, 58 Agentes 5-ASA, para DII, 2489, 2480 Agentes alquilantes, 696, 697q, 701 ação dos, 696, 697q carcinogenicidade dos, 656q, 905 efeitos adversos dos, 696 anemia, 455, 8 8 8 q crises convulsivas, 3257q disfunção sexual feminina, 379q infertilidade, 841 na trombocitose essencial, 904 pulmonares, 839 queda dos cabelos, 434 tardios, 839, 839q, 895, 905 Agentes anticolinesterásicos. Ver Inibidores da colinesterase Agentes bloqueadores neuromuscular efeitos adversos dos, 3508q para paciente com ventilação mecânica, 2 2 0 1 Agentes ceratolíticos, para verrugas, 403 Agentes de contraste diurese, 340 efeitos adversos dos crise convulsiva, 3257q cutâneas, 432,435, 436-437, 2317 nefropatia, 1854, 2298, 2300q, 2318,3241 reações alérgicas, 1854 medidas de precaução para, 2318 Agentes de interação com o DNA, quimioterapia do câncer, 696,701 Agentes formadores de massa, 2499

Agentes neurais, 1783 ação dos, 1783-1784,1784f, e50-llq manifestações clínicas de exposição aos, 1784, e50-llq tratamento da exposição aos, 17841786, 1785f, 1785q, e50-llq Agentes neuroprotetores para acidente vascular encefálico isquêmico, 3274 para doença de Parkinson, 3324 Agentes procinéticos para indigestão, 307 para náusea e vômitos, 303q, 304 Agentes pró-mitocondriais, para doença de Huntington, 3330 Agentes simpaticolíticos overdose/intoxicação com, e50-10q para hipertensão, 2055q, 2056 Aggregatibacter actinomycetemcomitans, 1233, 1234q. Ver tam bém Endocardite

infecciosa, grupo HACEK Aggrenox, 991 Agitação, no paciente terminal, 83q Aglicosidade alfa, 3203 Aglutininas febris, 162 Agnosia para objetos, 209 Agonistas (3-adrenérgicos ações dos, 1801,1803,1806f, 2110 efeitos adversos dos, 310,351, 359, 2110 overdose! intoxicação com, e50-9q

para asma, 2110, 2110q> 2113 para dispnéia, 75 para DPOC, 2157, 2159 para edema pulmonar, 2237 para edema pulmonar de grandes altitudes, e51-3 para hiperpotassemia, 359 para tosse, 284 Agonistas da dopamina efeitos adversos dos,2890,3323 para acromegalia, 2896 para disfunção ovulatória, 3036 para doença de Parkinson, 3323, 3324q, 3326, 3327f para prolactinoma, 2889 Agonistas da motilina, para náusea e vômitos, 303q Agonistas da serotonina (5-HTJ para enxaqueca, 117,118q, 119-120 Agonistas da serotonina (5-HT4) para náusea e vômitos, 303q, 304 para síndrome do intestino irritável, 2500 Agonistas do ácido "y-aminobutírico (GABA), para indigestão, 307 Agonistas do hormônio de liberação do hormônio do crescimento (GHRH), 376, 376q, 379q Agonistas do hormônio de liberação do hormônio luteinizante (LHRH), 704 Agonistas do receptor de trombopoetina, para púrpura trombocitopênica imune, 969 Agonistas dos receptores de benzodiazepínicos, para insônia, 217 Agonistas PPAR-alfa, 1989 Agorafobia, 181, 3529-3530, 3530q Agrafestesia, 189 Agrafia, 203 Agramatismo, 206 Agranulocitose, 269 Agregação gênica, 495 Agregação plaquetária, 965, 984, 989f Agregados de fibrilina, 3205q, 32063207 Agregometria das plaquetas, 464 Agressão sexual, 55 Agripalma, 46 lq Agrobacterium spp, 716 Água distúrbios genéticos relacionados com, 3222f

necessidade de, 588 secreção pancreática de, 2634 transporte renal de, 2282-2286, 2282f Água corporal total, 2287, 2287f, el5-4 Água viva, sensação de ferroada, 35713572, 3573f AI/IMSEST. Ver Angina instável/ infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (AI/IMSEST) Aids. Ver tam bém Infecção pelo HIV definição da, 1506,1506q, 1507q incidência da, 1516-1517,1518f, 1519f morte por, 1517f, 1518f AIJIS (artrite idiopática juvenil de início sistêmico), 2675q AINEs. Ver Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) AIRE (regulador autoimune), 3114 AIT. Ver Ataque isquêmico transitório (AID AIVD (atividades instrumentais de vida diária), 571q, 578q Akt quinase, 680f ALA (ácido 5-aminolevulínico), 441 Alanina aminopeptidase (AAP), na lesão renal aguda, 2304q Alanina aminotransferase (ALT) na avaliação da função hepática, 2528-2529, 2530q na doença hepática alcoólica, 2590, 2590q no LES, 2730 Albendazol classe para gravidez, 1677q efeitos adversos do, 1677q, e26-1 farmacologia do, e26-l indicações para, 1677q interações medicamentosas do, 1677q para a ascaridíase, 1740 para ancilostomíase, 1741 para capilaríase, 1744 para cisticercose, 1762, 3431 para equinococose, 1763 para estrongiloidíase, 1743 para filaríase linfática, 1747 para gnatostomíase, 1736q para larva migrans cutânea, 1736q para larva migrans visceral, 1736q para triquinelose, 1736q Albinismo câncer de pele no, 731 ocular, 3215q oculocutâneo, 409, 3215q Albumina na urina, 338,2309,2375 sérica causas de valores anormais, 610q na avaliação da função hepática, 2528f, 2529 na avaliação nutricional, 610q, 611 na hipercalcemia, 361 no edema, 294 Albumina sérica. Ver Albumina, soro Alça de fluxo-volume, 2089f, 2092 Alça de Henle, 2281 distúrbios acometendo à, 2284q funções da, 2282f, 2285 na absorção/excreção de água, 341, 342f Alça de Meyer, 228 Alcaçuz, 353, 3 5 4 , el 5 - 9 Alcalóides da vinca. Ver tam bém fárm acos específicos

características dos, 699q, 703-704 efeitos adversos dos, 434,840,2463q para câncer de mama, 762 Alcalóides do Ergot (esporão do centeio) efeitos adversos dos, 2072 interações medicamentosas dos, 1147q overdose/intoxicação com, e50-9q

Alcalose metabólica, 369 com contração do VLEC, 369q, 370 com expansão do VLEC, 369q, 370 diagnóstico diferencial da, 369-370 distúrbios acidobásicos mistos, 364, 364q etiologia da, 368, 368q, 369, 369q hipopotassemia na, 354, el5-9 induzida por fármacos, 370 manifestações clínicas da, 369, 370 monograma acidobásico, 364f patogenia da, 368 respostas compensatórias na, 363q tratamento da, 371 Alcalose respiratória, 372 etiologia da, 37lq manifestações clínicas da, 342 na hipoxia, 288 nomograma ácido-básico, 364f nos distúrbios ácido-básicos mistos, 364, 364q respostas compensatórias na 363q tratamento da, 373 Alcaptonúria, 3215q, 3219 Alcatrão para dermatite atópica, 406q para psoríase, 399 Álcool, 3546. Ver tam bém Uso de álcool absorção de, 2592, 3546 ações iniciais do, 3527q consumo per capita, 2589 efeitos sobre o comportamento, 3547, 3547q farmacologia do, 3546-3547, 3546f metabolismo do, 3546, 3546f níveis sanguíneos de, na ausência de tolerância, 3547, 3547q tolerância ao, 3547, 3547q Aldeído desidrogenase (ALDH), 2592 Aldosterona ação da, 342, 351, 353, 2282f, 2286 aldosterona plasmática e atividade da renina plasmática, 2050 excesso de, remediável com glicocorticoides, 2050, 2051q, 2949 na esteroidogênese suprarrenal, 2943-2944, 2944f no choque, 2216 Aldosterona sintase, 496 Aldosteronismo remediável por glicocorticoides (ARG), 2050,205lq, 2949 Alefacepte, 400q Alelo tipo silvestre, 497 Alelo(s), 497 associação de, 505-506 exclusão, 502 frequência de, 507 heterogeneidade do, 492f, 497, 498q segregação, 500, 500f Alemtuzumabe ação do, 677q efeitos adversos do, 717,2277 para câncer de mama, 677q para câncer de pulmão, 677q para imunossupressão, 2331 para LLC, 677q, 928 para mielodisplasia, 897 para prevenção da doença de enxerto-versus-hospedeiro, 1124 Alendronato no tratamento/prevenção da osteoporose, 3131, 3135 para doença de Paget do osso, 3139q Alergia, 2707 atópica, 2707 eosinófilos na, 481 fatores na, 2707-2708, 2708f na asma, 2103,2107-2108 Alergia a fármacos Alergia ao níquel, el6-2f Alexia, 203, 203q, 205 Alexia pura sem agrafia, 203q, 205

Alfentanila, 2211 Alfimeprase, 1003 ALG. Ver Globulina antilinfócito (ALG) Alho, 46lq Aligraf, 553q Alilaninas, para dermatofitose, 401 Alimentação por sonda de gastrostomia, 300, 620q Alinhamento ocular, 226 Alloderm, 553q Almíscar, 444,445q Almotriptana, para enxaqueca, 118q, 119, 119q Aloanticorpos, 951-952, 952q Alodinia, 96, 186 Aloimunização, 951, 952, 955 Alopecia, 390q, 407 androgênica, 380,407, 407q, 408q cicatricial, 407,407q induzida por fármacos, 407,434,437, 709 na anorexia nervosa, 638 na tinha da cabeça, 401 não cicatricial, 407,407q tratamento da, 408q traumática, 407,407q, 408q Alopecia areata, 407,407q, 408q, el6-3f Alopurinol efeitos adversos do cutâneos, 153q, 406,414, 435, 436 fatores genéticos do, 433 vasculite, 435 interações medicamentosas do, 46, 46q, 698q para gota, 2838 para hiperuricemia em doenças mieloproliferativas, 900,902 Alorreatividade, 2691 Alorreatividade direta, 2691 Alorreatividade indireta, 2691 Alosetrona a-fetoproteína como marcador tumoral, 652q no câncer testicular, 805-806 no carcinoma com tumor primário desconhecido, 821, 822q no carcinoma hepatocelular, 779 produção ectópica de, 826 agonistas Tl-adrenérgicos agonistas T2-adrenérgicos antagonistas T-adrenérgicos efeitos adversos dos, 274,293q hipotensão ortostática, 174 cadeias t , 3206 efeitos sobre a razão aldosteronarenina, 2949q glicoproteína Tl-ácida, 37 no choque, 2215 overdose! intoxicação com, e50-10q para desintoxicação de opiáceos, 3555 para glaucoma de ângulo fechado agudo, 230 para hipertensão, 2055q, 2056 para hipertrofia prostática benigna, 804-805 para nefrolitíase, 2384 para síndrome do intestino irritável, 2500 polimorfismos genéticos nos, 1803q receptores T-adrenérgicos, 2043 Alphavirus

para administração de terapia gênica, 548q síndromes de doença de, 1617q Alprazolam farmacologia do, 3533q overdose/intoxicação com, e50-12q para depressão, 76 para transtorno de ansiedade generalizada, 3533q para transtorno do pânico, 3530

Alprostadil, para disfunção erétil, 378 ALT. Ver Alanina aminotransferase (ALT) Alteplase, 1002 ação da, 1003 estrutura de domínio da, 1002-1003, 1002f indicações para, 1003 para acidente vascular encefálico isquêmico, 3272-3273, 3273q para cateter ocluído, 618 Alterações pré-malignas, 672 Alternância elétrica, 1838-1839,1972 Altretamina, 697q, 701 Alucinações álcool e, 3548 hipnagógicas, ?! 6 q, 2 2 0 , 2 2 0 q hipnopômpicas, 2 2 0 na acidose respiratória, 371 na doença de Parkinson, 3325 quimiossensorial, 246 Alucinose, peduncular, 3287 Alucinose peduncular, 3287 Alvimopan, 99 Amamentação FAEe, 3269 transmissão do HIV pela, 61,1515, 1585 Amantadina ação da, 1447 efeitos adversos da, 1447, 1497-1498 farmacologia da, 1447 overdose/intoxicação com, e50-9q, e50-15q para disfunção sexual relacionada à ISRS, 3538 para doença de Parkinson, 3324 para faringite, 264 para infecções no paciente com câncer, 72 lq para profilaxia da influenza, 1443q, 1447, 1498q, 1499 para síndrome neuroléptica maligna, 147 para tratamento da influenza, 72lq, 1125, 1443q, 1497,1498q resistência à, 1446 Amaurose congênita. Ver Neuropatia óptica hereditária de Leber (amaurose congênita) Amaurose fugaz, 230-231 Ambliopia, 238 Ambrisentana, para hipertensão pulmonar, 2079 AME (atrofia muscular espinal), 3345, 3348q, 3350 Ameba, de vida livre. Ver Acantham oeba; Balam uthia; Naegleria Ver tam bém Entamoeba

Amebíase.

histolytica

abscesso hepático na diagnóstico do, 1685,1685f, 1686, e25-3 manifestações clínicas da, 16841685 patogenia do, 1684 ruptura do, 1685 tratamento do, 1686,1686q complicações da, 1685 cutânea, 423 diagnóstico da biópsia da mucosa, 1685 exame de fezes, 311,1685, e25-l, e25-l, e25-4q métodos alternativos, e25-5q testes sorológicos e moleculares, 1685, e25-7, e25-7q diagnóstico diferencial da, 1686 em viajantes, 1086q, 1686 epidemiologia da, 1 6 8 3 - 1 6 8 4 intestinal, 310, 21 lq, 1 6 8 4 prevenção da, 6 8 6 tratamento da, 1686, I6 8 6 q vs. DII, 2486

Amebomas, 1684 Amelogênese imperfeita, 268 Amenorreia diagnóstico da, 385, 386f eixo hipotálamo-hipófise-gonadal na, 385, 385f em distúrbios da ovulação, 386-387 em distúrbios do útero ou via de saída, 385 em síndromes de má absorção, 2476q na anorexia nervosa, 638, 638q primária, 384, 385 relacionada com quimioterapia, 709 secundária, 384, 385 Amicacina ação da, 1133,1135 efeitos adversos da, 1377 indicações para, 1144q para infecções por Acinetobacter, 1259q para infecções por Nocardia, 1326 para infecções por P. aeruginosa, 1269q para pneumonia associada a cuidados médicos, 2139q para tuberculose, 1377 resistência à, 1144q Amifostina, 839-840 Amigdalo-hipocampectomia, para epilepsia, 3267 Amil/butil nitrato, 378 Amilase avaliação na doença pancreática, 2629q, 2631-2632, 2632q líquido ascítico, 332 Amilina, no controle da glicose, 2995 Amiloide A sérico, 949 Amiloidose, 945 AA, 945, 945q, 946q, 949, 2349 AA, 945,945q, 946f, 949. Ver tam bém Am iloidose

ÍNDICE

AP2M, 950. Ver tam bém Amiloidose AF, 949 AH, 945q AH. Ver tam bém Amiloidose AL. 945q, 946, 2349 diagnóstico da, 947, 948f etiologia e incidência da, 946 manifestações clínicas da, 946-947, 947f tratamento da, 947-949 AL, 945q, 946. Ver tam bém Amiloidose diagnóstico da, 947,948f etiologia e incidência da, 946 manifestações clínicas da, 946-947, 947f tratamento da, 947-949 ATh2M, 945,945q, 950 ATTR, 949-950. Ver tam bém Amiloidose biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468, 2468q cardíaca classificação da, 945,945q comprometimento ocular na, 226 diagnóstico da, 945-946, 946f, 947, 948f diarréia na, 314 disfunção autônoma na, 3357 esplenomegalia na, 469 FA, 949. Ver tam bém Amiloidose familiar, 945q, 949-950 gastroparesia na, 302 liquenoide, 418 localizada, 945q macular, 418 manifestações clínicas da, 945-946, 946-947, 947f, 949-950 manifestações cutâneas da, 417q, 418, 421,947, 947f 1-6

manifestações da, e31-lq bloqueio de condução AV, 1871, 1871q disfunção do nó AS, 1868 miocardiopatia, 1964-1965,1965f, 1966f na doença hepática, 2606 na febre familiar do Mediterrâneo, 2814-2815 na gamopatia monoclonal de significado indeterminado, 947 na hanseníase lepromatosa, 1364 nausea e vômitos na, 301 neuropatia na, 3457 no mieloma múltiplo, 946 nodular, 418 patogenia da, 946 proteínas fibrilares amiloides na, 945, 945q proteinúria, 338 renal, 2349, el4-5f renal, 2349, el4-5f sangramento na, 460 senil, 1868 sistêmica, 945q sistêmica senil, 949 taquicardia ventricular na, 1896q transplante de fígado para, 950 tratamento da, 947-949, 950 TTRA, 945q, 949-950 Amilorida ação da, 2282f, 2286 efeitos adversos da, 357 interações medicamentosas da, 47 para a síndrome de, 354 para ascite, 332 para diabetes insípido associado ao lítio, 350,351 para hipertensão, 2054,2055q Aminas aromáticas,656q Aminoácido(s) análise do(s), 3214 em preparações para suporte nutricional especializado, 617 essenciais, 588, 3214 hiperpotassemia e, 356 metabolismo, distúrbios do, 3214, 3215-3217q tipos de, 3214 transporte renal dos, 2282f, 2285 Aminoacidopatia, 3214 Aminoacidúria dibásica, 3220, 322lq Aminoacidúria dicarboxílica, 322lq Aminoacidúria(s), 3220, 322lq Aminofilina efeitos adversos da, 295, 372 para anafilaxia, 2710 para asma, 2 1 1 1 Aminoglicosídios ação dos, 1133, 1134q, 1135 distribuição dos, 1139 dose monitoração, 39 no comprometimento renal, 1140q efeitos adversos dos clinicamente mais relevantes, 1146q hipopotassemia, 352 nefrotoxicidade, 2298 perda auditiva, 250 índices farmacodinâmicos dos, 1141q na gravidez, 1142q para endocardite infecciosa, 1057, 1059 para infecções anaeróbias, 1338q para infecções no paciente com câncer, 719 para infecções por VRE, 1183,11851186q para tuberculose, 1373q resistência aos, 1057,1134q, 1138, 1187

Aminoglutetimida para bloqueio suprarrenal, 705 para síndrome de Cushing, 2899 Aminotransferase(s) HCV e, 2578 na avaliação da função hepática, 2528-2529, 2530q no paciente ictérico, 327 Amiodarona ação da, 1865q alterações ECG causadas pela, 1839f dose de, 1883q efeitos adversos da cutâneos, 413, 433 fototoxicidade, 445q hepatotoxicidade, 2564 miopatia, 3508q, 3509 na doença pulmonar crônica, 38 não arritmicos, 1884q neuropatia, 3462, 3464q neuropatia óptica, 232 pró-arrítmicos, 1884q tireotoxicose, 2929-2930 trombocitopenia, 967q efeitos sobre a função da tireoide, 2929-2930 farmacologia da, 1883q indicações para, 1883q interações medicamentosas com digoxina, 35, 38, 46q com quinidina, 46q, 168lq com varfarina, 46q para arritmias na insuficiência cardíaca, 1911 para cardioversão farmacológica, 1886 para fibrilação atrial, 1882 para parada cardíaca, 2244 para taquicardia atrial, 1887 para taquicardia atrial multifocal, 1886 para taquicardia ventricular, 1893, 1895, 2032 Amiotrofia definição da, 3345, 3347f diabética, 3458, 3507 Amiotrofia diabética, 3458, 3507 Amiotrofia neurálgica hereditária, 3454q, 3455 Amitriptilina dose, 3531q efeitos adversos da, 121q, 247,1868q, 3531q overdose, intoxicação por, e50-9q a e50-10q, e50-llq para cefaleia crônica diária, 125 para cefaleia pós-traumática, 126 para cistite intersticial/síndrome da bexiga dolorosa, e35-3 para depressão, 651,3531q para disfunção olfatória, 247 para dor, 98q para insônia, 217 para intoxicação por ciguatera, 3574 para náusea e vômitos, 303q para prevenção da enxaqueca, 1 2 0 , 121q Amnésia, 209, e9-l anterógrada, 209, e9-2 assistência ao paciente com, 2 1 1 - 2 1 2 etiologia da, 210, e9-2 exame clínico na, 2 1 0 global transitória, 210, 3314 indução no paciente com ventilação mecânica, 2 2 0 1 psicogênica, demência por, 3315 retrógrada, 209, e9-2 vídeo biblioteca, el 0 -l Amnésia global transitória, 3314 Amnésia psicogênica, 3315 Amniocentese, 508 Amodiaquina para malária, 1699q, 170q

efeitos adversos da, 1675q, 1700q, 1705, e26-l farmacologia da, 1700q, e26-l Amônia/ amônio sérica, na avaliação da função hepática, 2527-2528 urinária, 368 Amoniogênese, 368, 2285, 2292, 2397 Amostra com viés de duração, 659 Amostra de endométrio, 663 Amostra de sangue fetal, 513 Amostra de vilosidade coriônica, 508, 511 Amoxapina para depressão, 353lq, 3538 Amoxicilina absorção da, 1139 efeitos adversos da, 432,2450 indicações para, 1144q para actinomicose, 1329,1330q para antraz, 1772q para artrite bacteriana gonocócica, 2845 para doença de Lyme, 1405, 1405f, 2845 para faringite, 264q para febre entérica, 1277q para infecção por C. trachomatis, 1426 para infecções por Salmonella , 1280q para leptospirose, 1396q para otite média, 260-261, 261q, 1158 para pneumonia, 1158,2135q para profilaxia da endocardite, 1063q para sinusite, 257, 258q profilática, 1148q resistência à, 1144q Amoxicilina/clavulanato para infecções de feridas por mordeduras, 1070q, e24-3, e24-3q para infecções por Nocardia,1325 para neutropenia febril, 707 para pneumonia, 2135q profilática, 1148q AmpC (3-lactamase, 1248,1255 Ampicilina efeitos adversos da cutâneos, 149q, 157,415, e7-2f hepatite colestática, 329 trombocitopenia, 967q indicações para, 1144q interações medicamentosas da, 1675q para endocardite infecciosa, 1058q, 1059,1184q para fasciite necrosante, 1070q para infecções enterocócicas, 1184q para infecções estreptocócicas na gravidez, 60 para infecções por clostrídios, 1205q para infecções por L. monocytogenes, 1196 para infecções por Salm onella, 1280q para infecções por VRE, 1185-1186q para leptospirose, 1396q para meningite, 1184q, 3414q, 3415 para profilaxia da endocardite infecciosa, 1063q resistência à, 1141q, 1187 Ampicilina-clavulanato para otite média, 26lq para sinusite 258q Ampicilina-sulbactam para angina de Ludwig, 265 para celulite, 1070q para epiglotite, 266 para infecções anaeróbias, 1338q para infecções de feridas por mordedura, 1070q, e24-3, e24-3q para infecções de pele de tecidos moles, 1069 para infecções profundas de garganta, 267

para pneumonia associada a cuidados médicos, 2139q resistência à, 1338 Amplificação baseada na seqüência de ácido nucleico (NASBA), 1540q, 1541, e22-9 Amplificação HER2, no câncer de mama, 757,759 Amplitude de distribuição dos eritrócitos (RDW), 450, el7-l Amplitude de movimento, 2822q Amprenavir, 1572q, 1572q, 1575f, 1579 Amputação para geladura, 169 ANA. Ver Anticorpos antinucleares (ANA) Anacinra ação da, 2684 efeitos adversos da, 2748q para artrite reumatoide, 2748q, 2749 Anafilaxia, 2709 acidose respiratória na, 372 diagnóstico de, 2710 etiologia da, 2709 fatores predisponentes para, 2709 fisiopatologia da, 2709-2710 induzida por exercício, 2711-2712 manifestações da, 2709-2710 prevenção da, 2710-2711 tratamento da, 2710, 3582 Anágeno, 380 Anagrelida para policitemia vera, 900 para trombocitose, 904 Analgesia (anormalidade sensorial), 186 Analgesia controlada pelo paciente, 99 Analgésicos cefaleia por uso excessivo de medicação e, 120,125 efeitos adversos dos, 302, 305, 2372, 2372f para função lombar, e46-1 Análise citogenética convencional, 509-510 indicações para, 512 molecular, 510-512 no diagnóstico pré-natal, 512-513 nos distúrbios cromossômicos, 509 para detecção de mutações, 508q Análise com pares de irmãos, 505q Análise da fase S, no câncer de mama, 759 Análise das fezes coleta e transporte da amostra para, e22-4q na diarréia crônica, 316 para detecção de parasitos intestinais, e25-l, e25-2q a 25-5q para sangue oculto. Ver Sangue oculto nas fezes valores de ferencia, 360lq Análise de coordenadas principais, 529 Análise de decisão, 2526, 26f Análise de irmãos e parentes afetados, 505q Análise de ligação, 503-505, 505q Análise de network de fármacos-alvos, el9-3 Análise do escarro coleta e amostra na espécime de transporte, 2098-2099, e22-4q coloração de Gram, 1324f, 2133 na avaliação de doença respiratória, 2086, 2098-2099 na febre de origem obscura, 163 na fibrose cística, 2148 na tosse, 283 na tuberculose, 1351 no câncer de pulmão, 743 Análise do líquido cerebrospinal (LCS) coleta da amostra e transporte, e2 2 5q em infecções parasitárias, e25-6q

na EM, 3399, 3400q na encefalite viral, 3421-3422 na infecção pelo HIV, 1558 na meningite bacteriana, 3414, 3414q na meningite crônica, 3438-3440, 3440f na meningite vital, 3418 no delirium, 2 0 0 valores de referência, 3600q valores normais, e46-3, e46-3q Análise do líquido sinovial interpretação da, 2826,2826f na artrite reumatoide, 2746 Análise do sêmen, 3014 Análise filogenética, 527,527q Análise genealógica, 500, 500f, 507 em doenças do DNA mitocondrial, el 8 -2 , el 8 -2 f no aconselhamento genético, 520, 520f Análise independente de cultura, 527529, 527q, 528f Análise UniFrac, 528f, 529 Análogos da somatostatina, efeitos adversos dos, 2896 para acromegalia, 2895-2896, 2895f para náusea e vômitos, 303q para sangramento varicoso, 321 Análogos das prostaglandinas efeitos adversos dos, 2449 para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2449 para glaucoma, 235 para glaucoma de ângulo fechado agudo, 230 Anandamida, 634 Anaplasmose granulocitotrópica humana, 1404, 1408q, 1413f, 1414 Anasarca, 290 Anastomose da veia porta-veia pulmonar, 289 Anastrozol, 704 ANCA. Ver Anticorpo anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) Ancilostomose diagnóstico da, 1741, e25-3q, e25-5q, e25-7q em viajantes, 1045 eosinofilia na, 481, e25-7q epidemiologia da, 1741 manifestações clínicas da, 1740q, 1741 manifestações cutâneas da, 1067 tratamento da, 1740q, 1741 vs. DII, 2486q, 2487 Ancylostom a braziliense, 1741, e25-3q. Ver tam bém Larva migrans, cutânea Ancylostom a caninum, 1741. Ver tam bém Larva migrans, cutânea Ancylostom a duodenale, 1740q, 1741, e25-3q. Ver tam bém Ancilostomíase Androgênio(s) abuso de. Ver Abuso de androgênio ação do(s) distúrbios de, 3051-3053, 3052q na regulação da função testicular, 3012, 3012f deficiência de abordagem ao paciente, 3021, 302 lf artrite reumatoide e, 2741 ginecomastia devido a, 3019 excesso de, 381-383 metabolismo dos, 3012,3012f na esteroidogênese suprarrenal, 2940f no crescimento dos pelos e diferenciação, 380 síntese dos, distúrbios da, 3051, 3052q, 3053 na regulação da função testicular, 3011-3012, 301 lf vias de, 3053f suprarrenais, para insuficiência suprarrenal, 2959 2959f

Andropausa, 3020 Androstenediona, no hirsutismo, 381 Anel B, 2429, 2429f Anel de Kayser-Fleischer, na doença de Wilson, 3188, e41-8f Anel de Schatzki, 299, 2420, 242 lf, 2429, 2435f Anel vaginal, mensalmente, 3038q, 3039 Anel(is) B, 2429, 2429f esofágicos, 2429,2429f Anemia. Ver tam bém tipos específicos abordagem ao paciente, 449-454 achados endoscópicos na, 2421, 242lf, 2422f acidose láctica na, 366 anamnese na, 449 após transplante renal, 2333 classificação da, 454-456,454f, 652 delirium na, 199 diagnóstico da, 449-454 contagem de reticulócitos na, 450, 452-453,452q, 453q esfregaço de sangue periférico, 450 exame de medula óssea, 453-454, 453q pesquisa inicial, 449-450, 450q suprimento e armazenamento de ferro, 453 dispnéia na, 278q, 279 distúrbios de maturação, 454f, 455 eritropoietina na, 449f exame físico na, 449 hemolítica. Ver Anemia hemolítica hipoproliferativa, 454f, 455, 633, 844. Ver tam bém Anemia ferropriva hipoxia na, 287 infecção pelo HIV, 1556-1557 LES e, 2730 macrocítica, el7-8f manifestações clínicas da, 449 na doença hepática, 851 na doença renal crônica, 455,456, 850, 850q, 2316,2319 na hipotermia, 167 na inanição de proteína, 850-851 na lesão renal aguda, 2307 na talassemia, 858 nas síndromes de má absorção, 2476q no câncer colorretal, 771 no mieloma múltiplo, 940 no paciente em estado crítico, 2203 no sangramento gastrintestinal, 320 normocítica, artrite reumatoide e, 273 nos estados de deficiência endócrina, 850 nos estados hipometabólicos, 850851, 850q nos estados inflamatórios, 847, 848q, 849-850, 849f por perda de sangue, 454f, 455-456, 885-886 por quimioterapia, 708 sangue oculto nas fezes e, 2421, 242 lf, 2422f sideroblástica, 455, 848q, 3340q transplante de fígado e, 261 lq, 2612 tratamento da, 456 Anemia aplásica, 887 adquirida, 887, 8 8 8 q anamnese, 890 classificação da, 8 8 8 q diagnóstico da, 890f, 891 epidemiologia da, 887 esfregação de sangue periférico na, 891 etiologia da, 887-888q exame físico na, 891 fisiopatologia da, 889-890 hemoglobinúria paroxística noturna e, 884, 889

hereditária, 888q-889 imunologicamente mediada, 890 induzida por fármacos, 8 8 8 q, 889890 induzida por radiação, 887-888 infecções precedentes, 889 manifestações clínicas da, 890-891 medula óssea na, 890f, 891, el7-7f monocitopenia na, 481 prognóstico da, 891 tratamento da, 891-893, 959, 962, 963q Anemia da inflamação, 847, 848q, 849850, 849f Anemia de Diamond-Blackfan, 893, 893q Anemia de Fanconi, 496, 889 Anemia falciforme, 854, 854f abscesso esplênico na, 1081 acidente vascular encefálico devido a, 3278 anormalidades musculoesqueléticas na, 2853-2854,2854q artropatia na, 2853-2854,2854q autoesplenectomia na, 471 comprometimento ocular na, 233 comprometimento renal na, 2352, 2372, 2381-2382 crise de seqüestro esplênico na, 855 crises dolorosas na, 855,856 diagnóstico da, 855q, 856, 856f esfregaço de sangue periférico na, 856f, el7-4f fatores genéticos na, 497, 501, el9-3 hiperpotassemia na, 356 hipertensão pulmonar na, 2082 icterícia na, 326 índice de reticulócitos na, 455 infecções na, 1009q manifestações clínicas da, 855-856, 855q resistência à malária e, 507,1691 síndrome mão-pé na, 855 síndrome torácica aguda na, 855, 856-857 terapia antibacteriana na, 1141 testes genéticos para, 507, 519 tratamento da, 856-857, 861,959, 962 viagem em altitudes elevadas e, e51-5 Anemia ferropriva, 846 câncer gastrintestinal e, 766,771 causas de, 846,846q considerações globais, 846 diagnóstico da, 847-848, 847q esfregaço de sangue periférico na, 451f, el7-2f, el7-3f estágios da, 846, 846f fisiopatologia da, 455 manifestações clínicas da, 846 na ancilostomose, 1741 por sangramento gatrintestinal, 323 relacionada com cirurgia, 2454 tratamento da, terapia com ferro oral, 848-849, 848q terapia com ferro parenteral, 849 transfusão de hemácias, 848 Anemia hemolíltica, 872 adquirida, 872, 872q, 881, 883q autoimune. Ver Anemia hemolítica autoimune doença da crioaglutinina, 882-883 em infecções, 881 hemoglobinúria paroxística a frio, 882 hemoglobinúria paroxística noturna. Ver Hemoglobinúria paroxística noturna por agentes tóxicos e fármacos, 881 por destruição mecânica dos eritrócitos, 881, 882f crise aplásica na, 861

diagnóstico da, 455-456, 872-873, 873q esfregaço de sangue periférico na, el7-4f exame de medula óssea na, el7-18 fisiopatologia da, 873-874, 873f hereditária, 872q anormalidades citoesqueléticas da membrana eritrocitária na, 874-875, 876q anormalidades do metabolismo redox na, 878-881, 878f. Ver tam bém Deficiência de glicose-6 fosfato desidrogenase (G6 PPD) anormalidades enzimáticas na, 876-878, 877q eliptocitose hereditária, 875f, 876, 876q esferocitose hereditária. Ver Esferocitose hereditária icterícia na, 326 induzida por fármacos, 44,48 manifestações clínicas da, 449, 455, 872-873, 873q microangiopática, 326, 881, 883q, 996f, 2378-2379, el7-5f. Ver tam bém Microangiopatia trombótica monocitose na, 480 na anemia falciforme, 855 não esferocítica crônica, 879 vs. hemólise compensada, 874 Anemia hemolítica autoimune, 881 diagnóstico da, 881 fisiopatologia da, 881 manifestações clínicas da, 881 na mononucleose infecciosa, 1468 tratamento da, 881-882 Anemia hemolítica microangiopática, 326, 881, 883q, 966f, 2378-2379, el7-5f. Ver tam bém Microangiopatia trombótica Anemia hemolítica não esferocítica crônica, 879, 880 Anemia hipoproliferativa, 844,849,887. Ver tam bém Anemia aplásica; Anemia ferropriva Anemia megaloblástica, 862 achados hematológicos na 8 6 6 , 8 6 6 f anormalidades cromossômicas na, 866

base bioquímica da, 864, 864f esfregaço de sangue periférico na, 866, 866f etiologia da, 862q hematopoiese ineficaz na, 8 6 6 induzida por fármacos, 862q, 870 infecções na, 1009q manifestações clínicas da, 865-866 na acidúria orótica, 862q, 871-872 responsiva à tiamina 862q, 872, 3222q tratamento da, 871-872 Anemia megaloblástica responsiva à tiamina, 3222q Anemia perniciosa absorção de cobalamina na, e37-l, e37-lq juvenil, 867 manifestações orais da, 269 Anemia refratária, 895q com excesso de blastos, 894,895q com sideroblastos em anel, 894, 895q Anemia sideroblástica, 455, 848q, 3340q Anestesia (anormalidade sensorial), 186 Anestesia epidural, 62 Anestesia espinal, 62 Anestésicos inalados, 62 neuraxiais, 62 para delirium, 77, 77q segurança dos, 62 Anestésicos inalados, 62,144

Anestésicos locais epinefrina, 275 Aneuploidia detecção de, 510-511, 51 lf Aneurima de Rasmussen, 1345 Aneurisma apical ventricular, e29-3f, e29-3V artéria poplítea, 2071 da aorta. Ver Aneurisma aórtico fusiforme, 2060 micótico, Ver Aneurisma micótico reparo de, 2264 sacular, 2060, 2282. Ver tam bém hemorragia subaracnóidea seio de Valsalva da aorta, 1924 verdadeiro, 2060 Aneurisma aórtico, 2060, 2060q abdominal, 2062-2063 dor lombar na, 136 edema abdominal no, 330 triagem para, 30q angiografia no ecocardiografía no, e29-l V etiologia do, 2060-2061, 2060q familiar, 2061 manifestações clínicas do, 2061-2062 micótico, 2061, 2065 monitoração da expansão do, 2061 na sífilis, 2061 nas espondiloartropatias, 2061 necrose mediai cística no, 2061 radiografia no, 2061-2062, 2061f, 2064 ruptura de, 109-110, lllq , 2061,2062 torácica, 104, 2061-2062, e40-4f tratamento do, 2062-2063 traumática, 2061 tuberculose, 2061 ultrassonografia no, 2062 Aneurisma cerebral, 128 Aneurisma da artéria poplítea, 2071 Aneurisma do círculo arterial do cérebro (de Willis), 1925 Aneurisma do seio de Valsalva, 1924 Aneurisma fusiforme, 2060 Aneurisma micótico, 2060q, 2061,2065 círculo de Willis, 2262 na endocardite infecciosa, 1062 Aneurisma sacular, 2060, 2062, 2262. Ver tam bém Hemorragia Subaracnóidea Aneurisma ventricular esquerdo apical, RM do, e29-3f, e29-3V no infarto do miocárdio, 2034 Anexina-2, 459 Anfetamina(s) ações iniciais das, 3527q efeitos adversos das alopecia, 407 hipertermia, 144,144q insônia, 218 miocardiopatia, 1962 palpitações, 295 overdose/intoxicação com, e50-15q Anfotericina B classe de gravidez, 1677q efeitos adversos da, 1638 freqüentes, 1676q, 1712 hipopotassemia, 352 nefrotoxicidade, 2298 ocasionais, 1676q raros, 1712 trombocitopenia, 967q formulações lipídicas de, 1638 interações medicamentosas da, 1676q na sepse/choque séptico, 2229q para infecções para pacientes com câncer, 720 para infecções por Aspergillus, 1659, 1659q para infecções por Blastomyces, 1647q, 1648

para infecções por Candida candidíase, 264 disseminadas, 1654q endocardite, 1060 esofagite, 2436 para infecções por coccidioides, 1645, 1645q para infecções por Cryptococcus, 1559, 1650, 3426 para infecções por Fusarium, 1668 para infecções por Histoplasma, 1642, 1642q, 3427 para infecções por Leishmania, 1712, 1713,1716 para infecções por Sporothrix, 1666q para mucormicose, 1663q para paracoccidioidomicose, 1666q para peniciliose, 1666q para sinusite, 258 Angiite alérgica. Ver Síndrome de ChurgStrauss granulomatosa isolada, meningite crônica devido a, 3439q leucocitoclástica cutânea (vasculite cutânea idiopática), 2798 Angiite alérgica e granulomatose. Ver Síndrome de Churg-Strauss Angiite leucocitoclástica cutânea, 2798 Angiite primária do sistema nervoso central (APSNC), 2799, e40-6f Angina, microvascular, 1998 Angina de decúbito, 2000 Angina de Ludwig, 264-265, 268,1334 Angina de peito, 102,103q, 2000. Ver tam bém Cardiopatia isquêmica anamnese na, 2 0 0 0 -2 0 0 1 aterosclerose e, 1986 atípica, 2 0 0 0 cardiologia nuclear na, 1845f, 1846f duração da, 103 estável, 2 0 0 0 estável de esforço, 2 0 0 0 exame físico na, 2 0 0 1 gravidade da, 2 0 0 0 , 2 0 0 0 q instável. Ver Angina instável/infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (AI/IMSEST) limiar para o desenvolvimento da, 2000

localização da, 102,103q na estenose aórtica, 1939 na hipotensão ortostática, 174 qualidade da, 103q tratamento da, 2006-2007, 2038 Angina de Vincent, 263, 264, 268, 270q Angina instável/infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (AI/ IMSEST), 2015 biomarcadores cardíacos na 2016 diagnóstico da, 2015,2016, 2017f dor torácica na, 102,103q, 105, 106q ECG na, 2016, e33-4f estratificação de risco na, 2016, 2017f fisiopatologia da, 2015-2016 manifestações clínicas da, 2016 prognóstico da, 2016 tratamento da, 990, 2016-2020 beta bloqueadores, 2017, 2018q, 2058q bloqueadores dos canais de cálcio, 2017, 2018q clopidogrel com ácido acetilsalicílico, 990 estatinas, 2017 estratégia invasiva vs. conservadora, 2 0 2 0 , 2 0 2 0 q ICP. Ver Intervenções coronarianas percutâneas (ICP) inibidores da enzima conversora de angiotensina, 2017 monitoração, 2016

nitratos, 2016-2017,2018q, 2058q sulfato de morfina, 2018q terapia antitrombótica, 2017-2020, 2019q tratamento de longo prazo, 2 0 2 0 Angina microvascular, 1998 Angina variante de Prinzmetal, 1999, 2010 , 2020-2021

Angioceratoma, 417q, 419, 3191, e41-7f Angiocoronariografia choque cardiogênico, 2234-2235 durante o cateter cardíaco, 1858, 1858f na angina variante de Prinzmetal, 2020

no IMEST, 2029 Angiodermatite, acral, 420 Angiodermatite acral, 420 Angioedema, 416,416q, 2711 classificação do, 2711, 271 lq definição do, 2711 diagnóstico do, 2713 etiologia do, 2711 -2712, 271 lq fatores predisponentes para, 27112712,2711q fisiopatologia do, 2712-2713 induzido por fármaco, 435, 439q manifestações clínicas do, 2712-2713 tratamento do, 435,2713 vibratório, 2712 Angioedema vibratório, 2712 Angiofibroma, 417, 417q, 669q Angiogênese, 1802, 2440 inibidores da, 687,688f. Ver tam bém Bevacizumabe terapêutico doença arterial periférica, 2068 terapia gênica para, 551 terapia gênica para inibição, 550 inibição da, 687, 6 8 8 f mecanismos de formação de vasos na, 684-687 vias de sinalização na, 685, 685f. 686f tumor, 673f, 682 Angiografia cerebral, no acidente vascular encefálico, 3292-3293 espinal, 3250 mesentérica, 303 na doença neurológica, 3249,3250 TC. Ver Angiorressonância magnética com tomografia computadorizada (TC). Ver Angiorressonância magnética (ARM) Angiografia cerebral, no acidente vascular encefálico, 3292-3293 Angiografia espinal, 3250 Angiografia pulmonar na avaliação da doença respiratória, 2098 na embolia pulmonar, 2098 Angioma aracneiforme, 330, 2523, 2593, 2593f cavernoso, 3298-3299 em morango, 391 q intestino delgado, 775 senil, 392f Angioma aracneiforme, 330, 2523, 2593, 2593f Angiomas cavernosos, 3298-3299 Angiomatose bacilar diagnóstico, 1319 epidemiologia da, 1318 etiologia da, 1318 manifestações clínicas da, 155q, 1318, 1319f manifestações cutâneas da, 155q, 417q, 419 na infecção pelo HIV, 1319f, 1563 patologia da, 1318-1319

2010

para fenômeno de Raynaud, 2072 para hipertensão pulmonar, 2079 Anoikis, 695 Anomalia de Ebstein, 1927 Anomalia de May-Hegglin, 969 Anomalia de Pelger-üt, 473, 474f, el7-7f Anomalias vasculares, 3298 Anomalias venosas, 3298 Anomia, 203, 206, 209 das cores, 205,226 digital, 206 Anomia das cores, 226

Anomia dos dedos, 206 Anorexia alimentação por sonda enteral na, 614 induzida por radiação, 692 na apendicite, 2516 no câncer gástrico, 766 no idoso, 581 no paciente terminal, 83q Anorexia nervosa, 636 anormalidades cardíacas na, 638 anormalidades endócrinas na, 638 características físicas da, 638 diagnóstico da, 637q, 638, 638q epidemiologia da, 636 etiologia da, 636-637 manifestações clínica da, 637-638, 637q náusea e vômitos na, 302 prognóstico da, 638-639 tratamento da, 639-640, 640f Anorexígenos efeitos adversos dos, 2048q hipertensão pulmonar e, 2080 para a síndrome metabólica, 1996 para perda ponderai, 634 Anormalidade regional na mobilidade da parede na cardiopatia isquêmica, 2005 no infarto do miocárdio, 2034 Anormalidades/distúrbios cromossômicos, 499, 509, 513. Ver tam bém Distúrbios genéticos; doenças específicas

em paciente exposto à radiação, 1795 estruturais, 516 incidência e tipos de, 514, 514q nos cromossomos sexuais, 3047q, 3048, 3048f numéricos, 514-516 origem dos, 515q, 516f síndromes cromossômicas, 514 síndromes de microdeleção, 516q, 517-518 Anorreto, 309f Anos de vida ajustados para incapacidade (DALY), 10-12, 1lq Anosmia. Ver Distúrbios olfatórios Anosognosia, 208, 3304 Anovulatório, 385 Ansiedade disfunção erétil e, 375 disfunção sexual feminina e, 379 na acidose respiratória, 371 vs. síncope, 176 Antagonistas (3-adrenérgicos (betabloqueadores) efeitos adversos dos, 1910,2010 alopecia, 407 bloqueio de condução AV, 1871q bradicardia, 1910 cutâneos, 398,405 disfunção do nó SA, 1868q, 1870 disfunção erétil, 375, 376q fenômeno de Raynaud, 2072 na asma, 2108 queda dos cabelos, 434 xerostomia, 274 efeitos sobre a razão aldosteronarenina, 2949q na doença arterial periférica, 2068, 2069 no perioperatório, 65 overdose/intoxicação com, e50-10q para alcalose respiratória, 373 para aneurisma da aorta, 2062, 2063 para cardiopatia isquêmica, 2009q, 2010

para complexos atriais prematuros, 1880 para complexos juncionais prematuros, 1880

para dissecção aórtica, 2064 para doença cardiovascular induzida por radiação, 839 para feocromocitoma, 2964 para fibrilação atrial, 1882 para flu tte r atrial, 1886 para glaucoma, 235 para glaucoma agudo de ângulo fechado, 230 para hipertensão, 2055q, 2056 para infarto do miocárdio, AI/IMSEST, 2017,2018q IMEST, 2025-2026, 2030 para insuficiência cardíaca, 1908q, 1909-1910, 1910f para miocardiopatia arritmogênica do VD/displasia, 1896 para palpitações, 296 para prevenção da enxaqueca, 121 para síncope, 173 para síndrome de vômitos cíclicos, 304 para taquicardia mediada por via acessória, 1890 para taquicardia por reentrada no nó AV, 1888 para taquicardia sinusal, 1880 para taquicardia ventricular, 1893, 1895 para taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, 1899 para varizes hemorrágicas, 321, 2599 receptores (3-adrenérgicos, 2043 no choque, 2215 polimorfismos nos, 39f, 44,1803q Antagonistas da aldosterona efeitos adversos, 1910 para hipertensão, 2055q, 2056 para insuficiência cardíaca, 1908q, 1910 Antagonistas da bomba ácida que competem com o potássio, para doença ulcerosa péptica, 2449 Antagonistas da dopamina para enxaqueca, 115, 118q, 119-120 para náusea e vômitos, 303-304, 303q Antagonistas da glicoproteína Ilb/IIIa, 991-992. Ver tam bém Abciximabe; Eptifibatida; Tirofibana na ICP, 2036 para AI/IMSEST, 2020 para IMEST, 2027, 2030 Antagonistas da quinase de múltiplos alvos, 706 Antagonistas da serotonina (5-HT3) para náusea e vômitos, 303q, 304, 709 por di-hidroergotamina, 125 para síndrome do intestino irritável, 2500 Antagonistas da vasopressina (vaptanas) para hiponatremia, 349, el5-5 para insuficiência cardíaca aguda, 1913 Antagonistas da vitamina K, 998. Ver tam bém Varfarina Antagonistas das endotelinas para hipertensão pulmonar, 2079 para hipertensão resistente, 2045 Antagonistas de receptor do hormônio do crescimento (GH), para acromegalia, 2896 Antagonistas do receptor de canabinoides, para perda de peso, 634-635 Antagonistas do receptor H2. Ver Antagonistas dos receptores H2 de histamina Antagonistas do receptor H2 de histamina efeitos adversos dos, 376q, 2448 interações medicamentosas dos, 46q para angioedema, 2713

para doença gastrintestinal, 2407 para doença ulcerosa péptica, 24472448, 2447q para DRGE, 306, 2435 para gastrite, 321 para pré-medicação na quimioterapia, 2277 para urticária, 2713 Antagonistas P2 Y12 reversíveis, 992 Antecipação, 503 Anterocolo, 3328 Antiácidos efeitos adversos dos, 310,313,370 interações medicamentosas dos, 46q, 1143, 1147q para contaminação interna por radionuclídios, 1793,1794q para doença gastrintestinal, 2407 para DRGE, 306-307 para úlcera péptica, 2447, 2447q Antiandrogênios efeitos adversos dos, 802 para câncer de próstata, 704, 802-803 uso intermitente de, 802-803 Antianfifisina, 833q Antiarrítmicos, Ver tam bém fárm acos específicos

ações dos, 1865,1865q classificação de Vaughan-Williams, 1865, 1865q dose oral/indicação primária, 1883q efeitos adversos dos, 302, 310,1868q, 1871q faixa posológica intravenosa/ indicação primária, 1883q na insuficiência cardíaca, 1911 overdose/intoxicação com, e50-15q para dor, 98q, 100 Antibacterianos, 1133. Ver tam bém fárm acos específicos

absorção de, 1139 ação dos, 1133,1134q, 1135f, 1141 administração intramuscular, 1139 administração intravenosa, 1139 administração oral, 1139 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q antibiograma, 1140, e22-10 antimetabólitos, 1134q, 1135f, 11361137 concentração na urina, 1141 distribuição dos, 1139 duração da terapia, 1147-1148,1149q efeitos adversos dos, 1143, 1146q clinicamente mais relevantes, 1146q deficiência de G6 PD, 879q eritema, 153q erupção exantematosa, 149q febre, 160 efeitos sobre amicrobiota, 530 em paciente imunocomprometido, 1141 escolha dos, 1011-1012,1143,1144q, 1148-1149 farmacocinética dos, 1139,1140f farmacodinâmica dos, 1140-1141, 1141q fracasso do tratamento, 1148 gerência de, 1119, 1148-1149, 1247 indicações para, 1144q inibidores da síntese da parede celular, 1133,1134q, 1135f inibidores da síntese de proteínas, 1133,1134q, 1135, 1135f inibidores da síntese/atividade do ácido nucleico, 1134q, 1135f, 1137 interações medicamentosas dos, 1143,1147q local de infecção e, 1141 metabolismo e eliminação dos, 11391140

ÍNDICE

prevenção, 1319 profilaxia da, 1545q tratamento da, 1070q, 1317q, 1319 Angiomiolipoma, renal, 669q Angiopatia amiloide, 3306 amiloide cerebral, 3309 Angiopatia amiloide, 3306 Angiopatia amiloide cerebral, 3296, 3309 Angioplastia por balão, 2036-2037, 2036f. Ver tam bém Intervenções coronárias percutâneas (ICP) Angiopoietinas, 540, 542, 684-685, 685f Angiorressonância magnética (ARM) cardíaca, 1847-1848,1848f contraste de fase, 3247 imagem em TOF, 3247 na cardiopatia congênita, 1847, 1848f, 1925f na doença arterial periférica, 2067f na doença neurológica, 3246, e44-16f na geladura, 169 renal, 2376q Angiossarcoma, 417q, 420, 818 Angiotensina II na doença renal crônica, 2290 na reabsorção de sódio, 342, 2282 na regulação da pressão arterial, 2044 na regulação da taxa de filtração glomerular, 2281f, 2282, 2294 no choque, 2216 Angiotensinogênio, 2044 Angiotomografia computadorizada (TC) coronária, com contraste, 1849-1850,1850f, e29-6f da artéria coronária direita normal, e29-6V na avaliação de sopro, el3-10 na coarctação da aorta, 1925f, e29-3f no aneurisma aórtico, 2062f para visualização de enxertos da veia safena, e29-6f neurológica, 3241, 3241f renal, 2376q Ângulo anorretal, Ver Ângulo retoanal Ângulo do esterno, 1823 Ângulo retoanal, 309, 309f, 318 Anidrase carbônica, 2282f, 2283 Anidrose, no botulismo, 1201 Anidulafungina indicações para, 1639 para infecções por Candida, 264, 1654 para mucormicose, 1663q Anion gap, 365 Ânion(s), distúrbios genéticos dos, 3221q Anisaquíase, 1743-1744 Anismo, 318 Anisocitose, 450,471,el7-l Anisocoria, 225-226 Anistreplase, 1002 Anlodipino efeitos adversos do, 2009q para cardiopatia isquêmica, 2009q,

1-9

para actinomicose, 1330q para bastonetes Gram-negativos anaeróbios, 1338q, 1339q para DII, 2490,2493f para febre reumática, 2754 para infecções em paciente com câncer, 719-720 para infecções por Nocardia, 1322q para meningite bacteriana, 34143417, 3414q, 3416q para sepse/choque séptico, 22282229, 2229q princípios de quimioterapia, 1140 profilática para paciente com câncer, 722 para neutropenia crônica, 482 para procedimentos dentários, 275 para receptor de transplante, 1127q, 1130 para feridas de mordedura de animais, e24-3q, e24-4 que alteram a permeabilidade da membrana celular, 1134q, 1135f, 1137 quimioterapia de combinação, 11411142 atividade sinérgica ou aditiva, 1142 para múltiplos patógenos potenciais, 1142 para prevenção de resistência a fármacos, 1142 resistência aos, 1137,1144q. Ver tam bém fárm acos específicos

adquirida, 1137 em bactérias Gram-negativas, 1247-1248,2134 em infecções associadas a cuidados médicos, 1119 em S. pneum oniae, 2134 intrínseca, 1137 mecanismos de, 1137 múltiplos antibióticos, 1138-1139 prevenção da, 1142 sensibilidade das bactérias in vitro, 1140 terapia de ciclo curto, 1149 terapia empírica com, 1143 para infecções adquiridas na comunidade, 1143 para infecções potencialmente fatais, 1143 para paciente febril agudamente enfermo, 1024, 1025-1026q uso inapropriado de, 1119, 1148-1149, 1247 uso profilático dos, 1145,1148q Antibióticos antitumorais, 697-698q, 701-702 Antibióticos P-lactâmicos ação dos, 1133,1134q, 1136q p-lactamase, 1136q, 1137,1247-1248, 1259 classificação dos, 1136q distribuição dos, 1139 efeitos adversos dos, 160,1146q para cistite, 2393q, 2394 para infecções anaeróbias, 1338 para infecções cutâneas, 400 para infecções pneumocócicas, 1157 resistência aos, 1134q, 1137,1187 vias de administração dos, 1136q Antibioticoterapia parenteral ambulatorial, 1139 Anticoagulante lúpico, 463q, 464,982, 1000, 2736 Anticoagulante(s), 992 hemorragia intracerebral devido a, 3296 interações medicamentosas de, 47 lúpus, 2736

na prevenção do acidente vascular encefálico embólico, 3282 na prevenção do acidente vascular encefálico não cardiogênico, 3282 na sepse/choque séptico, 2230 orais, 998, 1000-1001, lOOOq. Ver tam bém Varfarina para acidente vascular encefálico isquêmico, 3274 para embolia pulmonar, 2175-2176, 2175q para hipertensão arterial pulmonar, 2078 para oclusão arterial aguda, 2070 para tromboflebite supurativa, 3434 para trombose renal superficial, 2074 para TVP, 57-58, 2175q parenterais, 992. Ver tam bém Argatrobana; Bivalirudina; Fondaparinux; Heparina; Lepirudina; Heparina de baixo peso molecular procedimentos dentários e, 275 reversão dos, 980 Anticolinérgicos. Ver tam bém fárm acos específicos

efeitos adversos dos delirium, 197-198 disfunção erétil, 376q disfunção sexual feminina, 379q hipertermia, 144q incontinência urinária, 581 perda da memória, e9-3 xerostomia, 274 overdose/intoxicação com, e50-9q para asma, 2 1 1 0 para DPOC, 2157 para náusea e vômitos, 303, 303q Anticonvulsivantes. Ver Fármacos antiepilépticos (FAE) Anticorpo antiaChR, 833q Anticorpo anti-CV2, 833q Anticorpo anti-dsNDA, 2726q Anticorpo antieritrocitário, 2726q Anticorpo anti-GAD, 833q, 835 Anticorpo anti-histona, 2726q Anticorpo anti-Hu, 833q, 835 Anticorpo anti-La, 2726q Anticorpo antiplaquetário, 2726q Anticorpo anti-Ri, 833q, 836 Anticorpo anti-RNP, 2726q Anticorpo anti-Ro, 2726q Anticorpo antirribossômico P, 2726q Anticorpo anti-Sm, 2726q Anticorpo anti-Tr, 836 Anticorpo anti-Yo, 833q, 836 Anticorpo(s), 1010. Ver tam bém Imunoglobulina(s); anticorpos específicos

classes de, 1 0 1 0 definição, 2650 dependentes de fármacos, 967 funções dos, 1 0 1 0 grupo sanguíneo, 951 -952, 952q monoclonais. Ver Anticorpos monoclonais nas síndromes paraneoplásicas neurológicas, 832-833, 833q reações citotóxicas de, 2682-2683 resistência à insulina devido a, 3080 Anticorpo(s) antifosfolipídio, 464 classificação, 2736q no LES, 2726q nomenclatura, 2736q teste para, 464 3585q Anticorpos anticardiolipina, 230f, 231 Anticorpos anti-CCP, 2743-2745, 2744f Anticorpos anticélula bipolar, 833q Anticorpos anticélula parietal, 867 Anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) citoplasmáticos, 2786-2687 na policondrite recidivante, 2804

na vasculite, 2343, 2786-2787 perinucleares, 2786-2687 Anticorpos anti-GABA, 833q, 835 Anticorpos antigangliosídios, 239 Anticorpos antiglocolipídios em neuropatias imunes, 3474,3475f Anticorpos antimieloperoxidase, 2787 Anticorpos antimitocondriais, 2595 Anticorpos antineuronais, 832-833, 833q, 2726q Anticorpos antineutrófilos, 476 Anticorpos antinucleares(ANA) na doença musculoesquelética, 28252826, 2825q na esclerose sistêmica, 2767 na vasculite, 2791 no LES, 2726q, 2728q, 2731q Anticorpos antirreceptor AMPA, 833q, 835 Anticorpos antirreceptor-NMDA, 833q, 834f, 835 Anticorpos anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA), 2801 Anticorpos antitireóideos em infecções por Yersinia, 1312 hipotireoidismo e, 3080 Anticorpos anti-TNF-a. Ver Inibidores do fator de necrose tumoral- a (TNFa) Anticorpos anti-VGCC,833q, 836 Anticorpos de Donath-Landsteiner, 883, 952 Anticorpos dependentes de fármacos, 967 Anticorpos monoclonais anti-CD20, para síndrome do anticorpo antifosfolipídio, 2737 anti-CD3, efeitos adversos do, 232 contra células T e B, 2684 contra interleucinas para DII, 2492 dirigidos contra células tumorais, 710-711 efeitos adversos dos, 434, 437, 711 ligados a radioisótopos, 692 para terapia dirigida para alvo no câncer, 677q Anticorpos naturais polirreativos, 2651 Antidepressivos. Ver tam bém fárm acos específicos

controle dos efeitos adversos, 3532q dose, 353lq efeitos adversos dos, 310,433,434, 581,3531q para depressão, 3531q, 3538-3539, 3538f para dor, 98q, 100 para síndrome do intestino irritável, 2500 Antidepressivos tricíclicos (ATC) contraindicações para, 3538 efeitos adversos dos, 100, 3458q, 353 lq disfunção erétil, 376, 376q hipertensão, 2048q hipertermia, 144, 144q hipotensão ortostática, 174 hipotermia, 165 obesidade, 629 farmacologia dos, 3538 interações medicamentosas dos, 45, 46q metabolismo dos, 36q overdose/intoxicação com, e28-17f, e50-9qa e50-10q, e50-llq, e50-15q para cefaleia diária crônica, 125 para cefaleia pós-traumática, 126 para depressão, 353 lq, 3538-3539, 3538f para dor, 100, lOOq para indigestão, 307 para narcolepsia, 2 2 0 para náusea e vômitos, 303q, 304 para neuropatia, 3458q

para prevenção da enxaqueca, 1 2 1 q variações genéticas na resposta aos, 41, 42q Antídotos, e50-8 Antieméticos, 303-34, 303q Antiespasmódicos para síndrome do intestino irritável, 2499 Antiestrogênios, para câncer de mama, 761, 761q Antifibrinolíticos, 976 Antifúngicos. 1638-1639. Ver também fárm acos específicos

profiláticos em pacientes com câncer, 712 em receptores de transplante, 1123 teste de sensibilidade, e2 2 - 1 0 tópicos, 1639 Antifúngicos azóis. Ver tam bém fárm acos específicos

interações medicamentosas dos, 1143 visão geral dos, 1638-1639 Antígeno carcinoembrionário (CEA), 652q no câncer colorretal, 772, 773, 773q no colangiocarcinoma, 784 Antígeno comum leucocitário, 822q Antígeno de superfície, CD8 , 2652q Antígeno de superfície A pneumocócico, 1152f Antígeno de superfície CD14,10171019. 1018f, 2652q Antígeno de superfície CD4,1507, 151Of, 2652q Antígeno de superfície CD40,985 Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), 2538, 2539q, 2540 Antígeno do cerne da hepatite B (HBeAg), 2539-2540, 2539q Antígeno e da hepatite B (HBeAg), 2539-2540, 2539q Antígeno nuclear de células em proliferação, 650 Antígeno peptidico, na molécula HLA classe I, 2689-2690 Antígeno prostático específico (PSA) como marcador tumoral, 652q livre, 797 no câncer de próstata, 797,799-800, 801 no carcinoma de tumor primário desconhecido, 821, 822q, 824 para triagem do câncer de próstata, 6 6 lq, 662, 797 valores de referência, 3594q Antígeno x da hepatite B (HBxAg), 2538f, 2540 Antígeno(s) definição, 2650 detecção macroscópica, e22-2 a e22-3 eritrocitários, 951-952, 952q histocompatibilidade menor, 2691 polissacarídicos, deficiência seletiva de anticorpos contra, 2704 processamento dos, 2671 RCT para, 2651 receptor de células B para, 2650 superfície leucocitária humana, classificação CD dos, 2650, 26522635q Antígenos de superfície leucocitários humanos, 2652-2653q Antígenos e anticorpos de grupos sanguíneos, 951, 952q Antígenos menores de histocompatibilidade, 2691 Antígenos oncofetais, 652q Antígenos polissacarídicos, deficiência seletiva de anticorpos contra, 2704 Anti-histamínicos. Ver tam bém fárm acos específicos

efeitos adversos dos, 144q, 379q, 1862 overdose/intoxicação com, e50-15q

para angioedema, 2713 para dermatite atópica, 396,406q para dermatite de contato, 406q para envenenamento por escombrídeos, 3576 para insônia, 217 para liquen simples crônico, 396 para náusea e vômitos, 303,709 para otite média, 261 para picadas de insetos, 3581 para pitiríase rósea,400 para resfriado comum, 1487 para rinite alérgica, 2716-2718, 2717f para tosse, 284 para vertigem, 180q Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) efeitos adversos dos colite, vs. DII, 2486q, 2487 cutâneos, 413,414,432, 433,435, 436, 439 diarréia, 310 distúrbios ungueais, 434 edema, 293, 293q estenose ileal proximal, 2409, 241 lf fatores imunológicos nos, 432 hiperpotassemia, 357, el5-2 hipertensão, 2048q na cardiopatia isquêmica, 2 0 1 1 na osteoartrite, 2835 no infarto do miocárdio, 2027 no LES, 2731,2732q renais, 97, 335, 2295, 2295f, 2320, 2368 sangramento, 460q, 461 sangramento gastrintestinal, 320, 2835 úlceras gastrintestinais, 305. Ver tam bém Doença ulcerosa péptica, induzida por AINEs interações medicamentosas dos, 47, 2732q na doença de Alzheimer, 3308 na inibição da COX-2, 2440 para artrite reativa, 2780 para artrite reumatoide, 2747 para artropatia falciforme, 856 para diabetes insípido nefrogênico, 351 para dismenorreia, 388 para dor, 72, 97,98q para dor lombar, 137 para enxaqueca, 118q, 119 para episclerite e esclerite, 229 para espondilite ancilosante, 2777 para estenosa espinal, 134 para febre, 146,147 para febre de origem obscura, 164 para febre reumática, 2754-2755 para fototoxicidade, 445 para infecções respiratórias altas, 256 para LES, 2732q para osteoartrite, 2835-2836, 2835q para prevenção de câncer colorretal, 657, 770 para procedimentos endoscópios, 2425f, 2426f para queimadura solar, 442 para resfriado comum, 1487 para síndrome de Bartter, 2362 para síndromes de polipose, 770 tópicos, para conjuntivite, 228 Anti-Jo-1, 3511 Antimalárico. Ver tam bém fárm acos específicos

Efeitos adversos dos, 405, 413,17001701q crise convulsiva, 3257q cutâneos, 398, 400, 434,437 na deficiência de GP6 D, 879q, 880 interações medicamentosas dos, 1047 overdose/intoxicação com, e50-15q

para lúpus eritematoso cutâneo subagudo, 430 para lúpus eritematoso discoide, 430 para profilaxia da malária, 1704q para tratamento da malária, 1699q propriedades dos, 1700-1701q resistência aos, 15,1690f, 1702, 1702f, 1705 Antimetabólitos, 698-699q, 702-703, 1134q, 1135f, 1136-1137 Antimicobacterianos, 1371 Antimitóticos, 699-700q, 703-704 Antimoniais pentavalentes efeitos adversos dos, 1676q para infecções por Leishm ania , 1712, 1714-1715, 1716 resistência aos, e26-l Antimoniato de meglumina efeitos adversos do, 2676q farmacologia da, e26-l interações medicamentosas do, 1676q para infecções por Leishmania, 1712 Antinucleosídios, efeitos adversos dos, 3465q Antiparasitários, 1675, 1675-1682q, e26-l Antipiréticos, 146-147 Antiplaquetários, 988, 988f ação dos, 988-989 na prevenção de acidente vascular encefálico/AIT, 3281-3282 no desenvolvimento, 992 para acidente vascular encefálico, 3273-3274, 3277q para cardiopatia isquêmica, 2 0 1 0 2011

para doença arterial periférica, 2068 para ICP, 2037 para infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2019-2020. 2019q IMEST, 2029-2030 uso perioperatório, 65 a2 - Antiplasmina, 459f, 460, 1001, lOOlf deficiência de t2- antiplasmina, 463q Antiportador, 2283 Antipsicóticos efeitos adversos dos, 3543-3545, 3544q para esquizofrenia, 3543-3545, 3544q Antirretrovirais. Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) Antirreumáticos modificadores da doença (ARNT), 2747-2749, 27482749q Antitireoidianos efeitos adversos dos, 2925 para doença de Graves, 2925-2927 Antitoxina botulínica, 1202-1203 diftérica, 1190 Antitoxina botulínica, 1202-1203 Antitoxina diftérica, 1190 Antitoxina equina para tétano, 1199 ocl-Antitripsina na enteropatia perdedora de proteína, 2475 para DPOC, 2158 Antitrombina, 459, 459f, 462 ativação da, 992-993, 993f, 995-996 deficiência da, 231, 462f, 987 Antitrombóticos, 988 classificação dos, 988f para acidente vascular encefálico isquêmico, 3273-3274 para infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2017-2020, 2019q IMEST, 2029-2030 para procedimentos endoscópicos, 2425f, 2426 uso crônico em condições cardíacas, 3277f Antitussígenos, 284

Antiveneno efeitos adversos do, 3568 fontes de, 3573-3574 para envenenamento por animais marinhos, 3572 para ferroada de escorpião, 3581 para picada de serpentes, 3568,3569q Antraciclinas efeitos adversos das, 434,708, 838, 839q, 1962 para câncer de mama, 761 Antralina para alopecia areata, 408q para psoríase, 399 Antraz como agente de bioterrorismo, 17681769,1770f cutâneo, 156q, 158, 1067, 1769-1770, 1770f diagnóstico do, 1772q epidemiologia do, 1007f gastrintestinal, 1769 manifestações clínicas do, 103,17691770,1770f, 1772q por inalação, 1030,1770 prevenção do, 1771,1772q radiografia de tórax no, 1770, 1771f resposta do hospedeiro ao, 1 0 2 0 f tratamento do, 1771,1772q Antrectomia, para úlceras duodenais, 2452-2453, 2453f Antropometria, 608, 622, 629 Anúria, 338 AOA1 (ataxia com apraxia oculomotora), 3340q Aorta anomalias congênitas da, 2060 ascendente dilatada, e29-3V aterosclerose da, 2060q, 2061, 20642065 coarctação da. Ver Coarctação da aorta doenças da, 2060, 2060q estenose da, e40-4f ruptura da, 1982, 2060, 2062 Aortite, 2065 idiopática, 2065 infecciosa, 2065-2066 na arterite de células gigantes, 2065 na arterite de Takayasu, 2065 reumática, 2065 sifilítica, 2065-2066 Aortografia durante o cateterismo cardíaco, 1858 no aneurisma aórtico, 2062, 2062f AP. Ver Fosfatase alcalina (AP) AP24534, 917q Aparelho auditivo, 250, 254 Aparelho auditivo ancorado ao osso, 254 Aparelho justaglomerular, 2281f, 2282 Apendicectoma, 2516, 2518 Apendicectomia, após intervalo, 2518 Apêndices cutâneos perianais, na DII, 2487-2488 Apendicite, 2516 aguda, 2516 anorexia na, 2516 diagnóstico diferencial da, 1104, 2516, 2517q, 2518 distensão abdominal na, 2517 dor abdominal na, 1 1 1 ,1 1 1 q, 2516, 2517q epidemiologia da, 2516 etiologia da, 2516 exames radiográficos na, 2517, 2517f incidência da, 2516 infecções com, 2516 manifestações clínicas da, 2516-2518, 2517f, 2517q náusea e vômitos na, 301, 2516 no idoso, 2518 padrões atípicos de, 2517-2518 patogenia da, 2516

peritonite na, 1077 TC na, 2517, 2517 f tratamento da, 2518 Apetite, 592, 623, 624f Apixabana, 1000, lOOOq Aplasia cútis, 59 Aplasia eritroide pura, 893 adquirida, 893 associações clínicas da, 893 classificação da, 893q congênita (anemia de DiamondBlackfan), 6 6 8 , 6 6 8 q definição da, 893 diagnóstico da, 893 etiologia da, 893 induzida por fármacos, 48, 893q infecção por parvovírus B19 e, 893, 894f, 1479 timoma e, e20-2 a e20-3 tratamento da, 894 Aplasia leucocitária pura, 893 Apneia do sono. Ver Apneia do sono no paciente terminal, 83q Apneia do sono, 220. Ver tam bém Apneia obstrutiva do sono central, 220,2189-2190 diagnóstico da, 216q diferenças sexuais na, 54 disfunção do nó SA na, 1868, 1868q mista, 2 2 0 sonolência diurna e, 219 Apneia do sono central, 220, 2189-2190 Apneia obstrutiva do sono, 220 definição da, 2187 diagnóstico de, 216q, 2184, 2184q, 2185q, 2188-2189, 2188q diagnóstico diferencial da, 2187q, 2188 efeitos cardiovasculares da, 2188 epidemiologia da, 2187 fisiopatologia da, 219f, 2189 hipertensão e, 2048q, 2051, 2188 hipertensão pulmonar na, 2078q, 2081 manifestações clínicas da, 2187-2188, 2187q na síndrome metabólica, 1995 obesidade e, 628, 2187 polissonografia na, 219f, 2189 risco anestésico na, 2188 sonolência diurna na, 219 tratamento da, 216q, 2051, 2189 ApoB-100 baixos níveis de, 3153 deficiência familiar, 3149q, 3150 níveis elevados de, 3148-3153, 3149q, 3152q Apoferritina, 845 Apolipoproteína (a), 3146q, 3147 Apolipoproteína B. Ver tam bém Distúrbios das lipoproteinas Apolipoproteína E, 497,2351, 3146q Apomorfina efeitos adversos da, 3323 para contaminação interna por radionuclídios, 1793 para doença de Parkinson, 3323, 3324q Apoplexia hipofisária, 236, 2879 Apoplexia hipofisária, 2879 Apopolipoproteína(s), 3145, 3146q Apoptose celular, vias de, 2679f controle celular e molecular da, 2678, 2679f, 2680q de células cancerosas, 673q, 679, 680f, 695, 695f de células espumosas, 1985 definição da, 2650, 2657 dos eritrócitos, 448 envelhecimento e, 565 mitocôndrias na, 3231

ÍNDICE 1-1 2

na doença neurológica, 2255, 32303231 na infecção por H. pylori, 2443 nas células pulmonares, por tabagismo, 1527 no tabagismo, 2155 via extrínseca da, 679, 680f via intrínseca da, 679-680 Aporte de sal, hipertensão e, 2042 Apotransferrina, 844 Apraxia, 181, 205-206 bucofacial, 205 cinética dos membros, 206 construção, 208 construtiva, 208 da marcha, 193 do vestir, 208 dos membros, 205 ideatória, 206 ideomotora, 205 ocular, 239 oculomotora, 208 Apraxia de marcha, 193 Aprendizagem procedural, e9-2 Aprepitanto, para náusea e vômitos,303q, 304, 653, 709 Aprisionamento de artéria poplítea, 2071 Aprisionamento do metilfolato, 864 Aprosodia, 206 APSNC (anigiite primária do sistema nervoso central), 2799, e40-6f Aquaporinas, 341, 350,2287, 2397, 2903, 2903f 2-aracdonil glicerídio, 634 Aracnidismo micótico, 3579 Aracnidismo necrótico, 3579 Aracnoidite adesiva, lombar, 136 Aracnoidite lombar, 136, Aranha da banana, 3580 Aranha de saco amarelo, 3580 Aranha teia-de-funil, 3580 Área de Broca, 202, 207f Área de Wernicke, 202, 206, 207f Área postrema (zona de gatilho quimiorreceptora), 74, 301 Área sensorial, primária, 2 0 2 Área valvar, medição da, 1856-1857 Arenaviridae, 1028,1616-1617, 1617q, 1619q ARF (pl4ARf), no desenvolvimento de melanoma, 724 ARG (aldosteronismo remediável por glicocorticoides), 2050,205lq, 2949 Argatrobana ação da, 997 farmacologia da, 997q monitoração do tratamento com, 997 para trombocitopenia induzida por heparina, 968 Arginina vasopressina (AVP), 2902 ação da, 2282f, 2287f, 2903, 2903f deficiência de, 2904 efeito antidiurético da, 2903, 2903f estrutura da, 2902f metabolismo da, 2904 na insuficiência cardíaca, 1903f na regulação do equilíbrio hídrico, 341-342, 341f,342f,el5-6 na sede, 2904 no edema, 291 para choque, 2 2 2 1 ,2 2 2 2 para choque séptico, 2230 para insuficiência cardíaca aguda, 1912q para parada cardíaca, 2244 para sangramento varicoso, 2599 produção ectópica de. Ver Síndrome de antidiurese inapropriada (SLAD) secreção e ação excessiva da, 2908 síntese de, 341, 2902-2903, 2902f Argiria,413

Aripiprazol para esquizofrenia, 3543, 3544q Aristolochia, e2-4 ARM. Ver Angiografia por ressonância magnética (ARM) Armamento, de micróbios para bioterrorismo, 1768 Armas nucleares, 1788,1789 ARMD (antirreumáticos modificadores da doença), 2747-2749, 2748-2749 ARPE (artrite reativa pósestreptocócica), 2754 Arquejo/respiração agônicos, 2243 Arranjo de polimorfismo de nucleotídio único, 512, 512f Arritmia sinusal respiratória, e39-lf Arritmia supraventricular no infarto do miocárdio, 2032-2033 palpitações na, 295 Arritmias cardíacas. Ver tam bém arritm ias específicas

abordagem ao paciente, 1864-1865 arritmias de alerta, 2032 bradiarritmia. Ver Bradiarritmia eletrofisiológica cardíaca, 1860 exame físico nas, 1863 hipertensão e, 2046 mecanismos da, 1860,1863q alterações na iniciação do impulso, 1861-1862,1863q condução anormal do impulso, 1863-1864, 1863f, 1863q pós-despolarizações e disparo da automaticidade, 1862-1863, 1862f, 1863q na alcalose respiratória, 372 na anorexia nervosa, 627 na cardiopatia isquêmica, 1999 na hiperpotassemia, 357 na hipopotassemia, 353 na hipotermia, 168 na insuficiência cardíaca, 1911 no infarto do miocárdio, 2032-2033 síncope nas, 175 sinusal respiratória, e30-lf taquiarritmias. Ver Taquiarritmias tratamento das, 1865-1866,1865q, 1866f Arsina, 1780q Arte da medicina, 2, 6 Artemeter classe de gravidez, 1676q efeitos adversos do, 1676q, 1700q farmacologia do, 1700q, e26-2 para malária, 1699q, 1700q, 1701, 1702 resistência ao, 1702 Artemisina, derivados. Ver Artemeter, artesunato Artéria basilar isquemia no território da, 241 oclusão da, 250, 3289-3291, 32893292f Artéria carótida desenvolvimento embrionário da, 1810 estenose, 127,231 Artéria carótida interna, oclusão da, 3285-3286, 3286f, 3287f Artéria cerebral anterior lesão no território da, 185,205,210 oclusão da, 3284-3285, 3284-3287f Artéria cerebral média estenose da, e44-16f lesão no território da, 204, 205 oclusão da, 3284-3286, 3284-3287f, 3292f Artéria cerebral posterior fetal, 3285, 3286f, 3287f lesão no território da, 205,209,210 oclusão da, 228, 326, 3286f, 3287f Artéria cerebral posterior fetal, 3285, 3286-3287f

Artéria corióidea, oclusão da, 3285, 3287f Artéria corióidea anterior Artéria coronária esquerda, origem anômala a partir da artéria pulmonar, 1924 Artéria de Percheron, oclusão da, 3287, 3292f Artéria femoral intervenção percutânea para oclusão da, 2041 para acesso ICP, 2035 Artéria pulmonar, resposta à hipoxia, 287 Artéria radial, acesso para ICP, 2035 Artéria(s) cerebral(is) anterior, oclusão da, 3284-3285, 3284-3287f estenose, neuroimagem na, e44-16f média, oclusão da, 3284-3286, 32843287f oclusão, hemiparesia devido à, 3242f posterior fetal, 3285, 3286-3287f oclusão da, 3286, 3286f, 3287f vertebral e posterior inferior, oclusão da, 3287-3289, 3288f Artéria(s) coronária(s) calcificação da(s), 1849,1849f, 1991, 2005, e29-5f desenvolvimento embrionário da(s), 1810 fístula da(s), 1924, e29-6f normais, 1858, 1858f Artérias. Ver Vasos sanguíneos Artérias lenticulostriadas, 3284 Arteriografia na arterite de Takayasu, 2796, 2796q na febre de origem obscura, 163 Arteríola aferente, 2281, 228lf Arteríola eferente, 2281, 2281f Arterionefrosclerose, biópsia renal na, el4-8f Arteriopatia cerebral autossômica dominante com infartos subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL), 3279, 3309,e44-18f Arterite de células gigantes (temporal). Ver Arterite de células gigantes (arterite temporal) de Takayasu. Ver Arterite de Takayasu necrosante, acidente vascular encefálico devido a, 3278 Arterite craniana. Ver Arterite de células gigantes (arterite temporal) Arterite de células gigantes (arterite temporal), 2065, 2795 acidente vascular encefálico devido a, 3278 aneurisma aórtico na, 2060q, 2061, e40-4f arteriograma da, e40-3f biópsia da artéria temporal na, e40-5f cefaleia na, 114 comprometimento ocular na, 231, 23lf, 239 definição da, 2795 diagnóstico da, 2795-2796 dor oral na, 274 febre na, 160 incidência da, 2795 manifestações clínicas da, 114,2795 patogenia da, 2795 patologia da, 2795 prevalência da, 2795 tratamento da, 2796 velocidade de hemossedimentação na, 114 Arterite de Takayasu, 2065,2796 aneurisma aórtico na, 2060q, 2061 características laboratoriais da, 2797

comprometimento arterial na, 2796, 2796q dados de mortalidade, 2797 definição da, 2796 diagnóstico da, 2797 estenose da aorta abdominal na, e404f incidência da, 2796 manifestações clínicas da, 2797 oclusão da artéria carótida comum esquerda na, e40-4f patogenia da, 2796, 2796q prevalência da, 2796 tratamento da, 2797 Arterite necrosante, 3278 Arterite temporal. Ver Arterite de células gigantes (arterite temporal) Artesunato classe de gravidez do, 1677q efeitos adversos do, 1700q farmacologia do, 1700q, e26-2 interações medicamentosas do, 1676q para malária, 1699q, 1700q, 1701, 1702 resistência ao, 1702 Articulação de Charcot, 2855-2856, 2855f, 2856q Articulação esternoclavicular, artrite séptica aguda da, 2844, 2844f Articulação facetária, 129,135 Articulação interfalângica proximal (IFP), artrite reumatoide na, 2738, 2739f Articulação metacarpofalângica, artrite reumatoide na, 2378,2379f Articulação(ões) efeitos da síndrome de Ehlers-Danlos sobre, 3209 insuficiência da, 2829-2830, 2830f mecanismos protetores, 2829-2830, 2830f osteoartrite da(s). Ver Osteoartrite prótese, infecções na. Ver Infecções de prótese articular teste de posição, 187,189q Articulações de Clutton, 1384 Artrite. Ver tam bém tipos específicos associação do gene HLA à, 26932694, 2693q bacteriana. Ver Artrite infecciosa (infecciosa) com exantema, 1626-1627 costocondrite, 2858 doença articular neuropática e, 28552856, 2855f, 2856q dor nas costas na, 135 enteropática, 2783 gotosa, 2837, 2837f, 3184 hemocromatose, 2852-2853 induzida por cristais, 2837, 2837q infecciosa. Ver Artrite infecciosa (séptica) juvenil monoarticular, 2843q na acromegalia, 2852 na doença de Lyme, 1403,2845 na doença falciforme, 2853-2854, 2854q na febre familiar do Mediterrâneo, 2814 na hemofilia, 2853 na infecção pelo HIV, 1555 neoplasias e, 2859-2860 no LES, 2728q, 273lq ocronótica, 3219 osteoartropatia hipertrófica e, 28562858, 2856f, 2858q periférica, na DII, 2488 piogênica estéril, 481 poliarticular, 2832q pós-infecciosa, 2847 psoriática. Ver Artrite psoriática

reativa. Ver Artrite reativa relacionada com doença sistêmica, 2852 séptica. Ver Artrite infecciosa (séptica) síndrome de distrofia simpática reflexa e, 2858 síndrome de Tietze e, 2858 síndromes associadas à, 2843q Artrite enteropática, 2783 Artrite granulomatosa, 3572 Artrite idiopática de início juvenil sistêmica (AIIJS), 2657q Artrite infecciosa (séptica). Ver tam bém tipos específicos

abordagem ao paciente, 2842 bacteriana, 2842 anaeróbia, 1336 Brucella , 1297 gonocócica, 1223-1224,1224f, 2845 micobacteriana, 2846 microbiologia da, 2843 não gonocócica, 2843-2845, 2844f patogenia da, 2842-2843 S. aureus, 1164 de infecções de feridas por mordedura, e24-l em próteses articulares, 2847 etiologia da, 2842,2843q fúngica, 2846 na infecção pelo HIV, 1555 parasitária, 2847 por espiroquetas, 2845 pós-infecciosa, 2847 reativa, 2847 sifilítica, 2845-2846 viral, 2847 Artrite juvenil, associação do gene HLA à, 2693-2694, 2693q Artrite monoarticular, 2843q. Ver tam bém Artrite Artrite ocronótica, 3219 Artrite poliarticular. Ver tam bém Artrite Artrite pós-infecciosa, 2847 Artrite psoriática, 2780 achados laboratoriais na, 2781-2782 achados radiográficos na, 2781-2782 alterações ungueais na, 2781,2781f aneurisma aórtico na, 2061 antecedentes históricos da, 2780 aortite na, 2065, e31-3 a e31-4 artropatia na, 2781, 278lf critérios de CASPAR para, 2782, 2782q definição da, 2780 diagnóstico da, 2782, 2782q doença articular e, 2781, 2781f epidemiologia da, 2780 KIR com, 2666q manifestações clínicas da, 399,405, 2781, 2781 f patogenia na, 2780-2781 patologia da, 2780 tratamento da, 400q, 2782 Artrite reativa (Síndrome de Reiter), 2778, 2847 achados laboratoriais na, 2779 achados radiográficos na, 2779 aneurisma aórtico na, 2061 antecedente histórico da, 2778 aortite na, 2065, e31-3 a e31-4 após infecções por Salmonella, 1279 após infecções por Yersinia, 1312, 1313 associação do gene H LA à, 2693q C. trachomatis, 1423-1424, 1427q comprometimento ocular na, 229 diagnóstico da, 2779-2780 diarréia na, 310 epidemiologia da, 2778 etiologia da, 2778-2779 infecções estreptocócicas, 2754

manifestações clínicas da, 2779 manifestações cutâneas da, 405,405q manifestações orais da, 269 na infecção pelo HIV, 1555 patogenia da, 2778-2779 patologia da, 2778 tratamento da, 2780 vs. artrite de Lyme, 1404 vs. artrite gonocócica, 1224, 1224f vs. policondrite recidivante, 2805 Artrite reativa pós-estreptocócica (ARPE), 23q, 24, 24f Artrite reumatoide, 2738 abordagem ao paciente, 2750-2751, 275 lq análise do líquido sinovial na, 2746 anemia na, 449,456, 849f, 850 associação do gene H LA à, 2693q, 2694 avaliação radiográfica da, 2746f células B na, 2745 comprometimento ocular na, 229 condições associadas a, 2740-2741, 2740f considerações globais, 2751 diagnóstico da, 2745-2746, 2745q, 2746f doença cardiovascular e, 2739, 2740, e31-lq, e31-3 aneurisma aórtico, 2061 aortite, 2065 bloqueio de condução AV, 1871, 1871 q disfunção do nó SA, 1868 dor no pescoço na, 140 dor oral na, 274 EBV e, 2842 edema articular na, 2738,2739f em mulheres, 53 eosinofilia na, 471 epidemiologia da, 2741, 2741f evolução da, 2746-2747 exame de imagem das articulações na, 2746, 2746f fatores ambientais na, 2742 fatores genéticos na, 2741-2742 fenômeno de Raynaud na, 2072 hipoandrogenismo e, 2741 idade com fator na, 2738 inflamação na, 2743-2745, 2744f juvenil, 229 linfoma na, 2740 manifestações clínicas da, 2738-2741, 2739f, 2740f manifestações constitucionais da, 2739 manifestações cutâneas da, 417,417f, 2739,el6-15f manifestações extra-articulares da, 2739,2740f manifestações hematológicas da, 2739-2740 manifestações pulmonares da, 2167, 2739 mediadores inflamatórios na, 2682q na gravidez, 2751 neuropatia na, 3459 osteoporose e, 2740-2741 patogenia da, 2676q, 2743-2745, 2744f patologia da, 2742-2743 progressos na, 2738 remissão da, 2750, 275lq RM da, 2746 síndrome de Felty na, 2740 síndrome de Sjõgren e, 2739 tratamento da, 2747-2751 abatacepte, 2748q, 2749-2750 agentes biológicos, 2748-2749q, 2749 AINEs, 2747 anacinra, 2748q, 2749 cirurgia, 2750-2751

dispositivos de assistência, 2750 FARMD, 2747-2749, 2748-2749q fisioterapia, 2750 glicocorticoides, 2747 inibidores do TNF, 2748q, 2749 na gravidez, 2751 no idoso, 2751 rituximabe, 2748q, 2750 tocilizumabe, 2748q, 2750 vasculite na, 2739 vs. policondrite recidivante, 2805 Artrite séptica. Ver Artrite infecciosa (séptica) Artroconídios, 1643 Artropatia fisiopatologia da, 2855-2856 na acromegalia, 2852 na artrite psoriática, 2781, 2781f na doença falciforme, 2853-2854, 2854q na hemocromatose, 2852-2853, 3164 na hemofilia, 2853 na talassemia, 2854-2855 Artrostomia na síndrome miofascial artrite séptica, 2845 Árvore filogenética, 527q Asacol, para DII, 2489 Asbesto, 656q, 2122,2123q ASCA (anticorpo anti-Saccharomyces cerevisiae), 2801 Ascaris lumbricoides/ ascaridíase, 1740 ciclo de vida do parasito, 1739 diagnóstico da, 1740, e25-3q, e25-3q, e25 epidemiologia da, 1739 manifestações clínicas da, 1739-1740, 1740q tratamento do, 1740 1740q Ascaris suum , 1736 Ascite, 331 análise do líquido na, 332 avaliação da, 332, 332q, 2600 causas da, 332 com icterícia, 327 definição da, 2599 exame de imagem na, 331,331f maligna, 653 manifestações clínicas da, 2600 na cirrose, 293, 2597q, 2599, 2599 na doença hepática, 2523 na insuficiência cardíaca, 1905 no câncer de ovário, 810 no carcinoma hepatocelular, 779 pancreática, 2640f, 2643 patogenia da, 331, 331f, 2599-2600, 2600f peritonite e, 1076 quilosa, 332 refratária, 2600, 2601f tratamento da, 332-333, 2600, 260lf ASM. Ver Atrofia sistêmica múltipla (ASM) Asma acidose respiratória na, 372 aguda grave, 2113 alergias e, 2102, 2103 aspergilose broncopulmonar na, 2115 atopia e, 2 1 0 2 cardíaca, 1904 diagnóstico da, 2109 diagnóstico diferencial da, 2109 dispnéia na, 278, 278f etiologia da, 2102-2104, 2102q fatores ambientais na, 2103 fatores de risco para, 2 1 0 2 q fatores desencadeantes da, 2 1 0 2 q, 2107-2108 fatores dietéticos na, 2103 fatores genéticos na, 2103 fisiopatologia da, 2089 hiperresponsividade das vias respiratórias na, 2108, 2109 hipótese de higiene da, 2103

induzida por exercício, 2108 induzida por fármacos, 2108 infecções e, 2103,2108, 2114 interrupção do sono na, 218 intrínseca, 2103 lábil, 2114 manifestações clínicas da, 2109 mediadores inflamatórios na, 2682q na gravidez, 2115 não adesão aos medicamentos para, 2114 no idoso, 2115 no paciente cirúrgico, 2115 ocupacional, 2103 patogenia da, 2105f inflamação, 2104-2106,2104f mediadores inflamatórios, 21062107, 2106f, 2106q patologia, 2104, 2104f remodelamento das vias respiratórias, 2107 resposta das vias respiratórias à inflamação, 2107 poluição do ar e, 2103 prevalência da, 2 1 0 2 refratária, 2113-2114 resistente aos corticosteroides, 2114 sensível ao ácido acetilsalicílico, 2115 tabagismo e, 2102, 2115 tosse na, 282-283 tratamento da abordagem escalonada, 2113, 2113f aguda grave, 2113 anticolinérgicos, 2 1 1 0 antileucotrienos, 2 1 1 2 broncodilatadores, 2109-2111, 2110q corticosteroides inalados, 2 1 1 1 2 1 12f corticosteroides sistêmicos, 2 1 1 1 2112

cromonas, 2 1 1 2 doença refratária, 2114 educação do paciente, 2113 imunoterapia, 2 1 1 2 metas da, 2 1 1 0 q omalizumabe, 2 1 1 2 teofilina, 2 1 1 0 -2 1 1 1 , 2 1 1 1 q terapia poupadora de esteroides, 2112

terapias alternativas, 2 1 1 2 terapias futuras, 2112-2113 Th2-agonistas, 2110, 2110q valores de função pulmonar na, 2083f, 2094 variante com tosse, 283 viagem em grandes altitudes e, e51-5 Asma cardíaca, 1904 Asma da tempestade, 2108 Asma induzida por exercício, 2108 Asma sensível ao ácido acetilsalicílico, 2115 Asmalina, para síndrome de Brugada, 1899 Asparaginase, 699q, 703, 2277, 3394q Aspartato aminotransferase (AST) na avaliação da função hepática, 2528-2529, 2530q na doença hepática alcoólica, 2590, 2590q no LES, 2730 Aspartilglicosaminúria, 3194q Aspectos legais eutanásia e suicídio assistido pelo médico, 80-81 mandato de registro, e5-l paciente incompetente, e5-2 planejamento de cuidados antecipados, 70 Aspergillus

aflatoxina BI e, 777 ecologia do, 1655

ÍNDICE 1 -1 4

epidemiologia do, 1655 identificação laboratorial do, 1637, 1658-1659 teste de sensibilidade a antifúngicos, e2 2 - 1 0 Aspergiloma, 1658,1659q, 1660 Aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) bronquiectasia na, 2142 diagnóstico da 2115, 2119-2120, 2120q manifestações clínicas da, 1656q, 1658 radiografia de tórax na, 2 1 2 0 tratamento da, 1659q, 2115 vs. pneumonite de hipersensibilidade, 2119 Áspides que vivem em tocas, 3566 Aspiração,297 com alimentação enteral, 620-621 dispnéia na, 279 na disfagia, 300 tosse na, 283 Aspiração brônquica, coleta de amostra e transporte, e22-4q Aspiração nasogástrica alcalose metabólica na, 370 para doença gastrintestinal, 2408 Aspiração por agulha percutânea, na lesão pulmonar, 2099 Aspiração transbrônquica por agulha, 2099 Asplenia, 471,2696, e39-l Asplenia sindrômica, e39-l Assimultanagnosia, 3287 Assinaturas dos patógenos, 1008 Assistência ambulatória, 5-6 Assistência ao paciente internado, 5-6 Assistência domiciliar, 583, 583q Assistência fútil, 80, 2204, e5-1 Assistência médica em ambiente hospitalar, 5-6 em condições ambulatoriais, 5-6 direito do paciente de recusar, 79 Assistência paliativa, 6 8 , 82, 694 Assistência primária acesso mundial à, 17, el-1. Ver tam bém Países de baixa renda e de renda média definição de, el -1 revitalização da, el-4 a el - 6 Assistência temporária, 78 Assistência terminal, 67. Ver tam bém Paciente terminal assistência durante as últimas horas, 78, 78f, 83q assistência paliativa, 68 assistência útil, 80, e5-l avaliação contínua dos objetivos, 69-70 avaliação do paciente, 68-70 comunicação de más notícias ao paciente, 69,69q, e5-l epidemiologia, 67-68, 67f eutanásia, 80-81, 80q mensuração dos resultados, 82, 84 para paciente com câncer, 654 perspectivas futuras, 82, 84 planejamento antecipado da assistência, 70,71q, e5-2 princípios de assistência, 5 questões éticas, e5-3 suicídio assistido por médico, 80-81, 80q suspensão/retirada do tratamento de sustentação da vida, 79-80 Assistolia, 2244f Associação dos genes HLA, 2693q hiponatremia na, 344,345 hipotermia na, 165,168 fraqueza muscular na, 3507 náusea e vômitos na, 302 primária, 2954-2956, 2955q

secundária, 2956, 2956q choque na, 2 2 2 2 tratamento da, 2957-2959, 2959f hiperpotassemia na, 357, el5-2 associada a câncer (paraneoplásica), CMV, 1474,1474f de Purtscher, 2642 diabética. Ver Retinopatia diabética hipertensiva, 231,231 f, 2053 AST. Ver Aspartato aminotransferase (AST) Astasia-abasia, 194 Astenia, pós-influenza, 1496 Astereognosia, 189 Asterixe, 2250 Astigmatismo, 224 Astrocitoma, 3384-3386, 3385f, 3386f de alto grau, 3385-3386, 3386f de baixo grau, 3384-3385, 3385f intramedular, 3370,3370f Astrovírus, 1588q, 1589f, 1593 Ataque de pânico, 295 Ataque de Stokes-Adams, 175 Ataque isquêmico transitório (AIT), 3280 acidente vascular encefálico após, 3280, 3280q definição de, 3270 em altitudes elevadas, e51-4 fatores de risco para, 3280-3281 fraqueza no, 185q prevenção de, 3280-3283 sintomas visuais do, 234 tratamento do, 3271,327lf Ataques de queda, 195 Ataxia, 3395 abordagem ao paciente, 3335 autossômica dominante, 3336-3343, 3337q, 3340q autossômica recessiva, 3338-3339q, 3343 cerebelar, 193,194q com deficiência da coenzima Q10 muscular, 3340q etiologia da, 3335, 3336q de Friedreich. Ver Ataxia de Friedreich defeitos dos canais iônicos causando, 3225q episódica, 3339-3340q, 3342-3343 espinocerebelar. Ver Ataxia espinocerebelar focal, 3336 hereditária, 3336 induzida por quimioterapia, 3394q límbica, 835 manifestações clínicas da, 3335 mitocondrial, 3339q, 3344 na EM, 3398 ocular/óptica, 208-239 sensorial, 187,193,194q simétrica, 3335-3336 tratamento da, 3344 Ataxia com apraxia oculomotora (AOA1), 3340q Ataxia da marcha cerebelar, 193-194, 194q Ataxia de Friedreich, 3338-3339q, 3343 arritmia ventricular na, 1896q disfunção do nó SA na, 1868q fatores genéticos na, 503q, 3343 locus e fenótipo da, 3338-3339q manifestações clínicas da, 33383339q, 3343, 3343f tratamento da, 3344 Ataxia episódica, 3339-3340q, 33423343 Ataxia espástica autossômica recessiva de Charlevoix-Saguenay, 3339q Ataxia espinocerebelar AEC1, 503q, 3337q, 3341, 3341f AEC2, 503q, 3337q, 3341 AEC3, 503q, 3337q, 3341-3342

AEC6 , 503q, 3337q, 3342 AEC7, 503q, 3337q, 3342 AEC8 , 3337q, 3342 AEC12, 503q classificação da, 3336, 3337-3340q fatores genéticos na, 491q, 33373340q, 3341-3342 Ataxia espinocerebelar com neuropatia (AECN1), 3340q Ataxia sensorial, 187,193-194, 194q Ataxias mitocondriais, 3339q, 3344 Ataxia-telangiectasia (AT) diagnósticos da, 2701 fatores genéticos na, 669q defeitos no reparo do DNA, 488, 496, 3344, e39-l gene ATM, 3340q, 3344 locus, 3340q incidência da, 2701 infecções na, 101Oq manifestações clínicas da, 2701, 3340q, 3343-3344 neoplasias linfoides malignas na, 689q, 2701, e39-l risco de câncer pancreático na, 786 tratamento da, 3344 Atazanavir, 1572q efeitos adversos do, 1553,1572q, 1580 estrutura molecular do, 1575f interações medicamentosas do, 1580 para infecção pelo HIV, 1572q, 1580 resistência ao, 1577q, 1580 ATC. Ver Antidepressivos tricíclicos (ATC) Atelectasia, 287, 2200 Atenção operacional, e9-3 Atenolol dose, 1883q indicações para, 1883q overdose/intoxicação com, e50-10q para cardiopatia isquêmica, 2009q para hipertensão, 2055q Aterectomia, 2037 cateter de direção, 2037 rotacional, 2037 Aterectomia rotacional, 2037 Ateroembolia, nos membros, 2070,2070f renal, 2376-2377 Aterosclerose, 1983 aórtica, 2060q, 2061, 2064-2065 aumento compensatório na, 1986 claudicação intermitente e, 1986 coronariana. Ver Doença arterial coronariana (DAC) da carótida. Ver Aterosclerose da carótida endotélio na, 1799 evolução do ateroma, 1984-1985, 1984f fatores de risco para, 1987q, 1989q, 3280-3281 avaliação da, 1991 desregulação da coagulação e fibrinólise, 1990 diabetes melito, 1989 distúrbios dos lipídios, 1987-1989, 1988f estado pós-menopausa, 1989-1990 hipercolesterolemia, 1983 hiperomocisteinemia, 1990 hipertensão, 1987, 1989 inflamação, 1990-1991,1990f obesidade, 1991 sexo, 1989-1990 tabagismo, 1991 fatores genéticos na, 566, 567 hipertensão e, 2045 infarto do miocárdio e, 1986 iniciação da, 1983-1984,1984f intracraniana, 7, 3283 liproteínas e, 1983

locais de predileção de, 1984 mediadores inflamatórios na, 2682q patogenia da, 1983 periférica. Ver Doença arterial periférica placa na calcificação da, 1985, 2005 estabilização da, 1988 evolução da,1984-1985,1999f, e32-lV microvasos na, 1985 núcleo nefrótico de, 1985 ruptura da, 1986-1987, 1986f, 1999, 2019f, 2021-2022, e32-lV prevenção da, 1987,1991 remodelamento arterial na, 1986, 1986q renal, 2351, 2375-2376,2375f. Ver tam bém Estenose da artéria renal, resistência à insulina e, 1989 síndromes clínicas da, 1895-1987 tratamento da, 1987,1988q Aterosclerose coronária. Ver Doença arterial coronária (DAC) Aterosclerose da carótida acidente vascular encefálico devido à, 3275-3276, 3278q assintomática, tratamento cirúrgico da, 3283 tratamento da, 3282-3283 cirurgia de bypass extracraniana/ intracraniana na, 3282 cirúrgico, 2182-3283 stent percutâneo, 2040, 2040f terapia endovascular na, 3283 Aterosclerose intracraniana, 3283 Aterotrombose, 1985 ATG. Ver Globulina antitimócito (ATG) Ativação das plaquetas, 457, 965, 983, 984, 984f, 989f Ativador do plasminogênio, 1001, lOOlf Ativador do plasminogênio tecidual (tPA), 459-460, 459f doença trombótica arterial e, 987 para infarto do miocárdio, 2027 para oclusão arterial aguda, 2070 recombinante. Ver Alteplase Ativador do plasminogênio tecidual recombinante (rtPA). Ver Alteplase Ativador do plasminogênio tipo uroquinase (u-PA), 1001 Ativador do plasminogênio tipo uroquinase, 459,459f Ativadores dos canais de cloreto, para síndrome do intestino irritável, 2500 Atividade elétrica sem pulso parada cardíaca/morte súbita cardíaca na, 2239 tratamento da, 2244f, 2245 Atividade epileptiforme, 3260, e45-l a e45-2 Atividade física, energia necessária para, 588, 623. Ver tam bém Exercício Atividades básicas da vida diária (AVD), 571q Atividades da vida diária (AVD), 571q, 578q Atividades instrumentais de vida diária (AIVD), 57lq, 578q Atlas de Dartmouth, 8 8 Atlas de Genoma do Câncer, 671 Atleta(s) abuso de androgênios, 3026-3027 anormalidades cardiovasculares em, 1899,1900q concussão em, 3380, 338lq desempenho, fatores genéticos no, el8-9 Atopaxar, 992 Atopia, asma e, 2102 Atopobium vagiriae, 1100

AUDIT-C (teste de identificação de problemas relacionados com o uso de álcool-consumo) Aumento compensatório, 1986 Aura, 3252 Aura da enxaqueca, 115 Aura visual, 234 Ausculta cardíaca. Ver Bulhas cardíacas pulmonar,2085 Ausência congênita de vagina, 3055 Ausência de dentes, 275-276 Auto PEEP, 2202, 2202f Autoanticorpo(s) grupo sanguíneo, 951 induzido por fármacos, 48 nas miopatias inflamatórias, 3511 no LES, 2723,2724, 2726q, 2728q, 2730 patogenicidade, 2721, 2722q Autoestima/autoimagem do paciente com câncer, 646, 654 transtornos alimentares, 639 Autoexame das mamas, 660, 6 6 lq, 757 Autofagia, 695 Autoimunidade, 2719 doenças por imunodeficiência primária e, 2705 humoral na EM, 3397 na esclerose sistêmica, 2760,2760q manifestações da, 2722-2723, 2723q mecanismos da, 2675-2678, 27192721, 2719q prevenção da, 2719,2719q Autoimunidade humoral na EM, 3397 Autolisinas, 1133 Automaticidade, 1879 desencadeada, 1862-1863 do sistema de condução cardíaca, 1861-1862 Autonomia do paciente, e5-2 Autorrenovação, de células-tronco, 536 Autossoma, 509 Avaliação da dieta. Ver Avaliação nutricional Avaliação da função cognitiva de, 198 terapia hormonal pós-menopausa e, 52, 3042q, 3044 Avaliação de resultado, 4, 8 8 Avaliação de risco cardíaco, préoperatória, 63-64,63f, 63q, 64f Avaliação de risco pulmonar préoperatório, 65-66, 65q Avaliação do estado mental, 32353236. Ver tam bém miniexame do estado mental (Mini-Mental Status Examination, MMSE) Avaliação do ponto de sensibilidade, na fibromialgia, 2849, 2849f Avaliação nutricional, 592-593, 608 à beira do leito, 611 antropometria, 608 considerações globais, 593 de paciente com câncer, 653 em paciente de alto risco, 593, 608q exame físico, 608 exames laboratoriais na, 608-609, 610-61 lq, 611 história nutricional, 608 Na unidade de tratamento agudo, 592 no contexto ambulatorial, 592-593, 593q no idoso, 581 para suporte nutricional especializado, 612-616 AVD (atividades da vida diária), 571q, 578q AVP. Ver Arginina vasopressina (AVP) 5-Azacitidina ação da, 705f, 706 dose, 699q

efeitos adversos, 699q, 897 para anemia falciforme, 857 para mielodisplasia, 897 Azatioprina, ação da, 2330q dose, 698q efeitos adversos da, 698q, 2330q, 2732q aplasia eritroide pura, 893q carcinogenicidade, 656q neutropenia, 476 principal, na vasculite sistêmica, 2789q supressão da medula óssea, 2332 interações medicamentosas da, 698q, 2329 metabolismo da,36q, 698q para artrite reativa, 2780 para dermatite actínica, 445 para DII, 2490-2491, 2493f para doença da crioaglutinina, 883 para doenças pulmonares intersticiais, 2165 para EM, 3406 para epidermólise bolhosa adquirida, 428 para fotoalergia, 445 para hepatite autoimune, 2587-2588 para imunossupressão, 2329,2330q para LES, 2732q, 2733 para miastenia gravis, 3485 para miopatias inflamatórias, 3517 para pênfígo vulgar, 425 para penfigoide bolhoso, 427 para penfigoide cicatricial, 428 para sarcoidose, 2812, 2813q para síndrome de Behçet, 2802 para vasculite, 2788, 2789q variações genéticas na resposta à, 42q, 43 Azelastina, spray nasal, 2716, 2717f Azidotimidina. Ver Zidovudina (AZT), 1135, 1379 Azitromicina ação da, 1135, 1379 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q classe de gravidez da, 1679q efeitos adversos da,1679q indicações para, 1144q,1679q interações medicamentosas da, 1679q para artrite reativa, 2780 para cancroide, 1231 para cólera, 1293 para coqueluche, 1244q para diarréia do viajante, 1045,1088q para doença da arranhadura do gato, 1317q para donovanose, 1321q para febre entérica, 1277q para infecções gonocócicas, 1225, 1226q para infecções por Babesia, 1025q, 1707, 1707q para infecções por C. trachomatis, 1426, 1429 para infecções por Legionella, 1240q para infecções por micobactérias não tuberculosas, 1379 para infecções por P. aeruginosa na fibrose cística, 2150 para infecções por Shigella, 1284q para leptospirose, 1396q para otite média, 261q para pneumonia, 1158, 2135q para profilaxia da endocardite infecciosa, 1063q para profilaxia da infecção por Bartonella, 1545q para profilaxia da infecção por MAC, 1544q para sífilis, 1386 para tracoma,1429

para uretrite, 1097q resistência à, 1138,1144q, 1379,1386 Azotemia, 334. Ver tam bém Lesão renal aguda (LRA) abordagem ao paciente, 336-337, 336f com nutrição parenteral, 619q na síndrome de má absorção, 2476q taxa filtração glomerular e, 334-335 AZT. Ver Zidovudina (AZT) Aztreonam indicações para, 1144q índices farmacodínâmicos do, 1141q para infecções em paciente com câncer, 719 para sepse/choque séptico, 2229q resistência ao, 1144q Azul (pinta), 1389q, 1390-1391,1391f Azul de metileno, 858, 879q Azul-da-prússia, 1793,1794q, el7-8f

Babesia spp., 1026,1706, e25-4q, e27-4f Bacillus anthracis, 1769. Ver também

Anthraz Bacilo Calmette-Guérin de M ycobacterium bovis. Ver Vacina contra bacilo Calmette-Guérin M ycobacterium bovis (BCG)

Bacilo de Calmette-Guérin (BCG), para câncer de bexiga, 791 Bacitracina ação da, 1133, 1134q resistência à, 1134q Baclofeno overdose/intoxicação com, e50-12q para a síndrome da pessoa rígida, 836 para distonia, 3329 para dor, 73 para DRGE, 307 para espasticidade na doença neurológica, 3376, 3407 para neuralgia do trigêmeo, 3361 Baço acessório, 467 estrutura e função do, 467-468, 468f infarto do, 11 lq, 469 na sarcoidose, 2807q, 2809, 2809f palpável, 468 percussão do, 469 ruptura do, 11lq, 471 Bacteremia A. baum annii, 1259 anaeróbia, 1336 crônica por B. quintana, 1317q, 1318 definição da, 2223q Enterobacter, 1255 estreptocócica, 1176 Klebsiella, 1253 L. monocytogenes, 1195 P. aeruginosa, 1267-1268 por clostrídios, 1206 Proteus, 1255 Salmonella, 1279,1280q Bactérias aderência das, 1083 colônicas, 309 crescimento após entrada, 1016 detecção de antígeno macroscópica, e22-2 a e22-3 evitando as defesas do hospedeiro, 1016-1019, 1018f Gram-negativas. Ver bactérias Gramnegativas identificação laboratorial das, e2 2 - 1 interações receptor-ligante, 10131015, 1014q invasão tecidual por, 1019-1021,1022 microscópica, e2 2 -l algoritmo de processamento de amostra, e22-7f

ÍNDICE

Atorvastatina efeitos adversos da, 3159 interações medicamentosas da, 45 para hiperlipidemia, 3159q Atovaquona classe de gravidez da, 1677q efeitos adversos da,1676q, 1701q farmacologia da, 1701q, e26-2 interações medicamentosas da, 1676q para infecção por Babesia, 1025q, 1707,1707q para malária, 1701q para PPC, 1673q para profilaxia da malária, 1703, 1704q, 1705 para profilaxia da PPC, 1544q, 1673q para profilaxia da toxoplasmose, 1544q, 1545q Atovaquona-proguanil, para profilaxia da malária, 784q, ATP III (National Cholesterol Education Project Adult Tratment Panel III), 1987,1987q, e53-4q ATR. Ver Acidose tubular renal (ATR) ATRA. Ver Ácido all-írans-retinoico (ATRA) Atrax robustus, 3580 Atresia biliar, 2624 esofágica, 2430 Atresia biliar, 2624 Atresia esofágica, 2430 Atresia tricúspide, 1927 Atrite pericárdico na pericardite, 1830,1971 no infarto do miocárdio, 2022, 2033 Atrito de Means-Lerman, e31-2 a e31-3 Atrofia branca, 422 Atrofia branca em placas, 2073 Atrofia circinada, da coroide e retina, 3216q Atrofia de múltiplos sistemas (MAS) comprometimento ocular na, 226 disfunção autônoma na, 3356,3356f disfunção olfatória na, 244 distúrbios da marcha na, 193 193 hipotensão ortostática na, 174 neuroimagem na, e44-22f parkinsonismo e, 3318-3319, 3320q Atrofia dentatorrubropalidoluisiana, 3338q, 3342 muscular, 3490 músculo espinal, 3345, 3348q, 3350 Atrofia dentatorrubropalidoluisiana, 503q, 3338q, 3342 Atrofia inflamatória proliferativa, da próstata, 796 Atrofia muscular espinal (AME), 3345, 3348q, 3350 Atrofia muscular espinobulbar, 49lq, 496, 503, 3348q, 3349-3350 Atrofia muscular progressiva, 3345 Atrofia óptica, 232, 232f, 246 Atropina efeitos adversos da, 295, e9-3 efeitos oculares, 226 overdose/intoxicação com, e50-9q a e50-10q para bloqueio de condução AV, 1873, 1874 para disfunção do nó AS, 1870 para exposição a agente de nervos, 1785-1786,1785f, 1785q, e50-l 1 para intoxicação por ciguatera, 3574 para parada cardíaca, 2245 Audição, 248, 248f Audiograma, 253 Audiometria, 253 Audiometria da fala, 253 Audiometria de tons puros, 253 AUDIT (teste de identificação de problemas relacionados com o uso de álcool), 3550-3550q

1-1 5

antibiograma, e2 2 -1 0 coloração, e2 2 -l a e2 2 -2 , e2 2 -2 f no microbioma humano, 529-531, 530f produção de toxinas por, 1022,10831084 receptores do hospedeiro, 1016 Bactérias álcool ácido-resistentes, e22-2 Bactérias anaeróbias, 1331 antibiograma, 1337-1338 fatores de virulência das, 1332 na flora humana normal, 1331-1332, 1331q processamento da amostra, 1337 resistência a antibióticos nas, 13371338 Bactérias facultativas, 1331 Bactérias Gram-negativas. Ver tam bém Bactérias específicas diagnóstico das, 1247, e22-l, e22-2f epidemiologia das, 1246 estrutura e função das, 1246 infecções causadas por, 1247 interações com o hospedeiro, 12461247, 1246q resistência a antibióticos nas, 12471248,2134 Bactérias microaerofilicas, 1331 Bacteriúria. Ver Infecções do trato urinário (ITU) Bacteriúria assintomática, 2390, 2393, 2394 Bacteroides fragilis, 1079,1332 Bacteroidetes, no bioma humano, 529530, 530f Bagassose, 2117q Bainha de mielina, 3228f Bainha do reto, hematoma da, 109 Baixa estatura diagnóstico da, 2892 etiologia da, 2891 exames laboratoriais da, 2892 manifestações clínicas da, 2892 nutricional, 2892 psicossocial, 2892 tratamento da, 2892 Baixa estatura nutricional, 2892 Baixa estatura psicossocial, 2892 Baixo peso ao nascimento, 2293 Balamuthia, 1688, 3423, e25-4q, e25-7q Balanço energético, 588 avaliação do, 573q no envelhecimento, 574,574f regulação fisiológica do, 622-623, 625f Balanite, 1652 Balantidíase por Balantidium coli, 1733 Balão intra-aórtico, percutâneo, 20402041 Balsalazida, para DII, 2489, 2490q Balsas lipídicas, 1508 Banco de sêmen, 709, 809, 841 Banco Mundial, 9 Banda A, do sarcômero, 1802 Banda gástrica ajustada de silicone por laparoscopia, 635, 635f Banda I, do sarcômero, 1802 Bandagem linfo-oclusiva, para picada de serpentes, 3567 Bandas cromossômicas, 510 Bangladesh assistência médica em, el -6 a el-7 mortalidade infantil em, el-3f Banho de gelo, 147 Baqueteamento, dos dedos, 279,289 na doença respiratória, 2086 no câncer de pulmão, 743 osteoartropatia hipertrófica e, 28562858, 2856f, 2858q Barbitúricos efeitos adversos dos, cutâneos, 423,414,435 defeitos mitocondriais e, el 8 -1 1

deficiência de folato, 869q doença do soro, 158 hipotermia, 165 sensibilidade cruzada e, 439 interações medicamentosas dos, 46q overdose! intoxicação com, e50-12q para epilepsia, 3266 Barorreceptores, 171,172f, 2044, 2288 Barorreflexo, 2044 Barotrauma em mergulhadores, e52-7 na oxigenoterapia hiperbárica, e52-2 na ventilação mecânica, 2213 sinusite e, 256 Barra cricofaríngea, 298 Barreira hematencefálica, 36, 39f Barreiras à linguagem, e4-4 Barrete frígio, 2616 Barro biliar, 2618,2618q Bartonella spp., 419, 1314, 1314q BASDA1 (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), 2775 BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), 2775 Basiliximabe, 2331,2684 Basófilo(s) diferenciação hematopoiética, 541f mediadores liberados do(s), 2667q morfologia do(s), 474f na deflagração da imunidade adaptativa, 2656q na imunidade inata, 2664-2665, 2665f no esfregaço de sangue periférico, el7-l, el7-6f Bastonete de Auer, 908,908f, el7-9f Bastonete(s), 224 Bateria curta de desempenho físico, 578q Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), 2775 Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI), 2775 Batida pré-cordial, 2243 Batimento eco, 1889 Batimento pós-extra-sistólico, 295 Batimentos ventriculares prematuros na cardiopatia isquêmica, 1999 no infarto do miocárdio, 2032 Baylisascaris procyonis, 1736, 3423, 3437q p-caroteno câncer e, 601 excesso de, 609q para degeneração macular, 235 para prevenção do câncer colorretal, 770 para prevenção do câncer de pulmão, 657 para protoporfiria eritropoiética, 446 BCC. Ver Bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) BCNU. Ver Carmustina (BCNU) Becquerel (Bq), 3609q Bejel, Ver Sífilis endêmica Bendamustina, 696, 928,929 Beneficiência, e5-2 Benserazida/levodopa, para doença de Parkinson, 3324q Benzbromarona para gota, 2838 Benzfetamina, para perda de peso, 634 Benznidazol efeitos adversos do, 1678q farmacologia do, e26-2 para doença de Chagas, 1562,1818 Benzodiazepínico(s) abstinência dos, 199, 3532-3533 dose, 3533q efeitos adversos, amnésia, e9-3 delirium, 199 hipotermia, 165

insônia, 218 farmacologia dos, 3533q no tratamento da overdose de opiáceos, 3554-3555 overdose, intoxicação com, e50-12q para delirium, 2 0 1 para dispnéia, 75 para insônia, 78 para náusea e vômitos, 303q, 304 para síndrome das pernas inquietas, 218 para transtorno de ansiedade generalizada, 3532, 3533q Benzonatato, para tosse, 284 Benztropina para doença de Parkinson, 3324 para reações distônicas, 77 para sintomas extrapiramidais, 3544 Beribéri. Ver tam bém Deficiência de tiamina (vitamina Bt), manifestações cardíacas do, 293, 1963, e31-2 manifestações clínicas do 594q, 597 seco, 597, 3467 úmido, 597, 609q, 3467 Beriberi seco, 597, 3467 Beribéri úmido, 597, 609q, 3467 Berílio, 2123q, 2125 Beriliose, 420,2125-2126 Beta-catenina, no câncer gástrico, 766 Betametasona para dermatite seborreica, 398 Betanecol, para disfunção sexual relacionada com ISRS, 3538 Betaxolol, para cardiopatia isquêmica, 2009q Bevacizumabe ação do, 677q, 687, 6 8 8 f, 705f, 711 efeitos adversos do, 687, 705f, 2272, 2273 nefrotoxicidade, 2298 neurológicos, 3394q reação de hipersensibilidade, 2277 para câncer colorretal, 687,705f para câncer de mama, 687,759,760, 762 para câncer de ovário, 812 para câncer de pulmão, 687, 751 para carcinoma de local primário desconhecido, 825 para carcinoma hepatocelular, 783, 783q para degeneração macular, 235 resistência ao, 687 Bexaroteno, 700q, 705, 705f Bexiga distensão da, 330 disfunção da, na doença neurológica, 3376,3398 Bexiga hiperativa, e35-2 bFGF (fator de crescimento dos fibroblastos básico), 685,685f, 2881 Bicalutamida, para câncer de próstata, 704, 802, 803 Bicarbonato, transporte renal do, 2282f, 2283 Bicarbonato de potássio, para hipopotasssemia, 354 Bicarbonato de sódio efeitos adversos do, 2447 para acidose induzida por álcool, el5-10 para hiperpotassemia, 359 Bicarbonatúria, 352 Bicho-do-pé (Tungafenetrans ), 3582 Bicho-do-pé, 3582 Bifidobacterium spp., e22-2f 2,3-Bifosfoglicerato, 449, 852 Bifosfonato ação dos, 681, 3131 efeitos adversos dos, fraturas vertebrais, 3131,3132f

osteomielite maxilar actinomicótica, 1327,1327f osteonecrose da mandíbula, 275, 841 para câncer de mama metastático, 761 para doença de Paget do osso, 3139, 3139q para doença óssea metastática, 820 para dor óssea, 73, 820 para hipercalcemia, 361, 828, 3111 q, 3112 para mieloma múltiplo, 942 para tratamento/prevenção de osteoporose, 3130-3131, 3132f, 3133f, 3135 profiláticos, no câncer de mama, 761 no câncer de próstata, 802,804 risco de câncer esofágico e, 764 Bigeminismo, 1890 Biguanidas ação das, 2996q contraindicações das, 2996q efeitos adversos das, 366, 2995, 2996q para diabetes melito tipo 2,2995, 2996q para resistência à insulina, 1997 Bile composição da, 2615 efeitos sobre o epitélio esofágico, 2433 funções da, 2402 hepática, concentração na vesícula biliar, 2616 produção de, 2615 secreção de, 2625-2626 tipo leite de cálcio, colecistite e, 26222623 volume e conteúdo de eletrólitos, 616q Bile tipo leite de cálcio, colecistite, 2622-2623 Biliproteína, 325 Bilirrubina. Ver tam bém Icterícia captação hepatocelular da, 25312533, 2532f conjugação da defeitos hereditários na, 25332535, 2533q prejudicada, 2533 conjugada, 324, 2529, 2530q, 25312532, 2532f disposição extra-hepática da, 2532 excreção biliar de, 2532 fração delta, 325 metabolismo da, 324, 2531 não conjugada, 324, 2527,2530q no intestino, 2532 produção de, 324,2532-2533. Ver tam bém Hiperbilirrubinemia sérica, 324 elevação isolada da, 326,326q medição da, 324-325 na avaliação da função hepática, 327, 2527,2528f, 2530q valores normais, 324 transferência do sangue para a bile, 2531-2532, 2531f urinária, 325,2527, 2530q Bilirrubina sérica. Ver Bilirrubina, soro Bilirrubina UDP-glicuronosil transferase, 324, 326 Bilirrubina urinária, 2527, 2530q Bilirrubinúria, 325 Biliverdina, 324 Biliverdina redutase, 324 Biodisponibilidade alterada, implicações clínicas, 35 de fármacos antibacterianos, 1139 efeito de primeira passagem, 34-35, 35f princípios de, 34, 34f

Biofilme, 1016 crescimento microbiano em, 1016 em infecções de feridas por queimaduras, e23-l Bíoincompatibilidade, 2322 Bioinformática, 486 Biologia dos sistemas, el9-l aplicações patobiológicas da, el9-3 classificação das doenças humanas e, el9-3 a el9-4, el9-4f, el9-5f, el9-6f propriedades dos sistemas biológicos, el9-la el9-2, el9-2f Bioma, 527q Biomarcadores cardíacos no EVT, 2172 no infarto do miocário, AI/IMSEST, 2016 IMEST, 2023-2024, 2023f Biópsia. Ver tam bém tipos e locais específicos

na terapia com oxigênio hiperbárico, e52-3 náusea e vômitos, 708 neurológicos, 2272 pigmentação, 413 pulmonares, 718, 808, 839, 840, 2276 queda dos cabelos, 434 síndrome hemolítico-urêmica, 2275 para câncer testicular, 808 para derrame pericárdico, 653 para derrame pleural, 653 para doença trofoblástica gestacional, 816 para tumores de células germinativas do ovário, 813 Blessed Dementia Rating Scale, 198 Bloco haplótipo, 44 Bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) dissecção da aorta, 2062 efeitos adversos dos, 375-376 bloqueio de condução AV, 1871q disfunção do nó SA, 1868q, 1870 disfunção erétil, 376q disfunção sexual feminina, 379q edema, 293q edema periférico, 629 eritromelalgia, 2073 hiperplasia gengival, 268, el 2 -lf incontinência urinária, 581 indigestão, 305 xerostomia, 274 efeitos sobre a razão aldosteronarenina, 2949q interações medicamentosas dos, 46q metabolismo dos, 36q, 45 overdose!intoxicação com, e50-l lq para AI/IMSEST, 2017, 2018q para angina variante de Prizmetal, 2010 , 2020

para cardiopatia isquêmica, 2009q, 2010

para esclerose sistêmica, 2768 para fibrilação atrial, 1884 para hipertensão, 2055q, 2056, 2319 para hipertensão pulmonar, 2077, 2079 para taquicardia reentrante do nó AV, 1888 para taquicardia supraventricular na gravidez, 57 perioperatórios profiláticos, 65 Bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA) efeitos adversos dos, 1909,2056 cutâneos, 435 hipopotassemia, 357, el5-2 renais, 2295, 2295f,2312 efeitos sobre a razão aldosterona-renina, 2949q interrupção pré-operatória dos, 65 metabolismo dos, 38 para a síndrome de Marfan, 493 para estenose da artéria renal, 2049 para hipertensão, 2055q, 2056, 2057 na síndrome metabólica, 1989, 1996 para infarto do miocárdio, 2030 para insuficiência cardíaca, 1908q, 1909 para nefropatia diabética, 2983 Bloqueio AV paroxística, 1872, 1873f Bloqueio bifascicular, 1835, 1877,1877q. Ver tam bém Bloqueio de condução atrioventricular Bloqueio cardíaco. Ver Bloqueio de condução atrioventricular Bloqueio cardíaco completo, 1871-1872, e30-4f, e30-10f. Ver tam bém Bloqueio de condução atrioventricular (AV)

Bloqueio de androgênios. Ver antiandrogênios Bloqueio de condução atrioventricular (AV), 1870 completo, 1871 congênito, 1871-1872 de alto grau, 1872,1874f de primeiro grau, 1872,1872q, e2816f de segundo grau, 1872 tipo Mobitzl, 1872,1873f tipo Mobitz 2,1872 diagnóstico do, 1873 ECG no de primeiro grau, 1872,1872f, e28-16f de segundo grau, 1872,1873f, e30-2f, e30-3f, e30-4f eletrofisiologia do, 1872 epidemiologia do, 1867 etiologia do, 1871-1872, 1871q iatrogênico, 1872 mecanismo do, 1863q no infarto do miocárdio, 2033 paroxístico, 1872, 1873q progressivo familiar, 1872 sopro no, el3-7 tratamento do farmacológico, 1874-1875 implantação de marca-passo para, 1876, 1876q, 1877, 1877q Bloqueio de condução AV. Ver Bloqueio de condução atrioventricular (AV) Bloqueio de entrada, 862 Bloqueio de ramo direito, bulhas cardíacas no, 1827f condições associadas à, 1835 ECG no, 1835,1835f,e28 Bloqueio de ramo esquerdo bulhas cardíacas no, 1827q condições associadas ao, 1835 ECG no, 1835, 1835f, e28-16f, e30-9f Bloqueio de saída sinusal, 1869,1870q Bloqueio trifascicular, 1835,1877, 1877q. Ver tam bém Bloqueio de condução atrioventricular Boca da trincheira. Ver Angina de Vincent Boca seca. Ver Xerostomia Bocavírus humanos, 1481 Boceprevir, para infecções por HCV, 2585 Bochecha, lesão traumática no interior da, el2-3f Bócio, 2930 atóxico difuso (simples), 2931 atóxico multinodular, 2931-2932 coloide, 2931 esporádico, 2931 juvenil, 2931 subesternal, 2931 tóxico multinodular, 2932 Bócio coloide, 2931 Bócio esporádico, 2931 Bócio juvenil, 2931 Bócio multinodular tóxico, 2932 Bócio subesternal, 2931 Bociógenos, 2931 Bolhas. Ver tam bém Vesículas/bolhas características das, 148, 1064f descrição das, 389q, 390f etiologia das, 1065q, 1066 Bolhas do coma, 414q, 415 Bolores, 1637 Bomba com balão intra-aórtico, para choque cardiogênico, 2235-2236 Bomba de exportação de sais biliares, 2616 Bomba ventilatória, distúrbios da, 277, 277f “Bombas inteligentes" 8 6 Borda em escova, 2283

ÍNDICE

coleta de amostra e transporte, e2 2 5q de agulha, 690 excisional, 690 incisional, 690 na febre de origem obscura, 163 no diagnóstico de câncer, 649 Biópsia cerebral na demência, 3303 na encefalite viral, 3423 Biópsia de linfonodo, 467 Biópsia de linfonodo sentinela, 690,729 Biópsia de nervo na neuropatia periférica, 3452 Biópsia de pele, 393-394, 3452 Biópsia de pulmão na pneumonite por hipersensibilidade, 2188, 2188f nas doenças pulmonares intersticiais, 2164 Biópsia do fígado, 2525 atlas de, e38-l, e38-lfa e38-6f da EHNA, e38-5f na cirrose, e38-3f na cirrose biliar primária, e38-3f na cirrose secundária à hemocromatose com carcinoma hepatocelular, e38-4f na colangite esclerosante primária, e38-5f na deficiência de Tl-antitripsina, e38-4f na doença de Wilson, e38-6f na febre de origem obscura, 163 na hemocromatose, 3165-3166, e385f na hepatite aguda, e38-lf, e38-6f na hepatite autoimune, e38-2f a e383f na hepatotoxicidade por paracetamol e lesão hepática alcoólica, e38-4f na infecção crônica por HCV, e38-lf a e38-2f, e38-3f na infecção por CMV com aloenxerto hepático, e38-3f na infecção por HDV crônica, e38-2f na rejeição celular aguda em transplante de fígado ortotópico, e38-3f nas infecções por Brucella, 1298, 1298f percutânea, na avaliação da função hepática, 2528f, 2530-2531 Biópsia em punch, 394 Biópsia hepática percutânea, 2528f, 2530-2531 Biópsia meníngea, na meningite crônica, 3438, 3440, 3440f Biópsia muscular em doenças do DNA mitocondrial, el8-5f, el8-7 na distrofia muscular, 3491

Biópsia por aspiração com agulha fina, 467, 690 Biópsia renal na arterionefrosclerose, el4-8f na doença de Fabry, 2350, el4-6f na doença por lesão mínima, 2345, el4-lf na doença renal crônica, 2318 na glomerulonefrite, 2339, el4-lf a el4-5f na granulomatose com poliangiite, 2343, el4-5f na lesão renal aguda, 2302-2303, el4-9f na nefrite intersticial aguda, el4-8f na nefrite lúpica, el4-4f, el4-4f na nefropatia diabética, 2348, el4-7f na oxalose, el4-9f na pielonefrite, el4-9f na síndrome de Alport, 2351, el4-17f na síndrome hemolítico-urêmica, 2352,el4-8f nas doenças glomerulares, 2339, el4lfa el4-5f nas síndromes nefrites agudas, el4-lf a el4-5f no mieloma múltiplo, el4-6f Biópsia transbrônquica, 2099 Bioterrorismo, 1768 Agentes da Categoria A, 1768,1769, 1769q Agentes da Categoria B, 1768, 1769q, 1777 Agentes da Categoria C, 1768,1769q, 1777 armamento dos agentes, 1768 características dos agentes efetivos, 1768,1768q febre de origem obscura e, 160 preparação para, 1119 prevenção de e preparação para, 1777-1778 Biotina, 599 deficiência, 600 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q funções da, 599-600 ingestão recomendada de, 590q Bipolaris spp., 258, 720 Bisacodil para constipação, 74q, 319 Bisclorometil éter, 737 Bisoprolol para cardiopatia isquêmica, 2009q para insuficiência cardíaca, 19008q Bissinose, 2123q, 2126 Bitionol efeitos adversos do, 445q, 1678q farmacologia do, e26-2 Bivalirudina ação da, 997 farmacologia da, 997q nas ICP, 2035-2036 para AI/IMSEST, 2019-2020, 2019q para IMEST, 2030 para trombocitopenia induzida por heparina, 968 vs. heparina, 997 Blastocystis spp., no microbioma humano, 531 Blastomyces spp., 1014q, 1015,1646 Blecaute, 3547 Blefarite, 228 Blefaroptose, 237 Blefarospasmo, 3328 Bleomicina ação da, 702 dose de, 697q efeitos adversos, 697q, 702, 808 cutâneos, 433 fenômeno de Raynaud, 808, 841, 2072

1-1 7

Bordetella pertussis, 1014q, Ver tam bém Coqueluche Bordetella spp., 1241

1241-1243.

Boro, 595q Borrelia burgdorferi, 1015, 1401-1402. Ver tam bém Borreliose de Lyme

(doença de Lyme) Borrelia lonestari, 150q Borrelia spp., 1397,1397f, e22-l, e22-9. Ver tam bém Febre recidivante

Borreliose de Lyme (doença de Lyme) artrite na, 2676q, 2845 carrapatos na, 1401, 3577-3578 coinfecção por Babesia, 1404,1707 crônica, 1403, 1405 diagnóstico de, 1403-1404,1404q diagnóstico diferencial da, 150q, 157, 1404 epidemiologia da, 1401 manifestações clínicas da, 150q, 1401 artrite, 2845 bloqueio de condução AV, 1402, 1871,1871q, e30-4f comprometimento ocular, 229 disfunção do nó SA, 1868q eritema migratório, 157, 407, 1402, 1402f, e7-2f evolução da, 150q, 157,1402-1403 infecção disseminada, 1402-1403 infecção localizada, 1402 infecção persistente, 1403 meningite crônica, 3436q miocardite, 1960 neuropatia, 3460 patogenia da, 1401,1402 prevenção da, 1406, 3577-3578 profilaxia para, 1405 prognóstico da, 1405 reinfecção na, 1405 tratamento da, 1404-1405,1404q, 1405q Bortezomibe ação do, 676,677q, 705-706, 705f dose, 70 lq efeitos adversos do, 701q, 706, 3394q, 3463q para amiloidose, 949 para carcinoma hepatocelular, 783q para linfoma de células do manto, 929 para mieloma múltiplo, 676,677q, 942 Bosentana para hipertensão pulmonar, 2079 Bosutinibe, 917 Botão uretérico, 2280, 2280f, 2289 Botões gustativos, 242, 243f, 245 Botriomicose, 1325,1329 Botswana, assistência médica, el-7 Botulismo antitoxina, 1202-1203 diagnóstico do, 1202,1772q diplopia no, 238 disfunção autônoma no, 3357 do lactente, 1201 epidemiologia do, 1 2 0 0 -1 2 0 2 etiologia do, 1 2 0 0 ferida, 1201,1777 iatrogênico, 1 201 intestinal, 1201,1777 manifestações clínicas do, 1 2 0 1 -1 2 0 2 , 1772q, 1777, 3357, 3482-3483 notificação do, 1203 patogenia do, 1200, 3482 prevenção do, 1203, 1772q, 1777 transmitido por alimentos, 1 2 0 0 1 2 0 1 ,1 2 0 2

tratamento do, 1202-1203,1772q, 1777, 3483 vs. síndromes miastênicas congênitas, 2482-2483 Botulismo do lactente, 1201 Bouba. Ver Framboésia

BRA. Ver Bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA) Bradiarritmia, 1867 bradicardia juncional, e30-3f bradicardia relativa, 146 marca-passo para, 1865-1866 mecanismo da, 1867,1867f na condução AV. Ver Condução atrioventricular na disfunção do nó SA. Ver Doença/ disfunção do nó sinoatrial síncope na, 175 Bradicardia juncional, ECG na, e30-3f Bradicardia sinusal mecanismo da, 1863q no infarto do miocárdio, 2033 Bradicinesia, 181 Bradicinina, 94f Branhamella spp., identificação laboratorial de, e2 2 -2 f Braquiterapia, 691, 692 câncer de próstata, 800-801 para colangiocarcinoma, 784 para sarcoma de tecidos moles, 817-818 Brasil assistência médica, el -6 mortalidade infantil, el-7f Briostatina, 676f Brivanibe, para carcinoma hepatocelular, 783q Brometo de demecário, 226 Brometos, 419 Bromocriptina efeitos adversos da, 2073,2890 overdose/intoxicação com, e50-9q para diabetes melito tipo 2,2996q, 2998 para prolactinoma, 2890 para síndrome neuroléptica maligna, 147 para tumores secretores de prolactina, 705 Bromperidol, 144q Broncodilatadores. Ver Agonistas (3-adrenérgicos Broncoscopia autofluorescência, 2 1 0 0 avaliação na doença respiratória, 2086, 2099 de fibra óptica flexível, 2099 terapêutica, 2 1 0 0 virtual, 2095, 2097f, 2098 Broncoscopia de autofluorescência, 2100

Broncoscopia de fibra óptica, 2099 na hemoptise, 286 no câncer de pulmão, 743 Broncoscopia virtual, 2095, 2097f, 2098 Bronquiectasia abordagem ao paciente, 2143 baqueteamento/osteoartropatia hipertrófica na, 290 complicações da, 2144 definição de, 2142 diagnóstico da, 2142q, 2143, 2143f epidemiologia da, 2142-2143 etiologia da, 2142, 2142q exame de imagem na, 2143, 2143f, e34-llf, e34-12f fisiopatologia da, 2143 hemoptise na, 285 manifestações clínicas da, 2143 micobacteriana não tuberculosa, 1367, 1368,1379,2142,2144 patologia da, 2143 prevenção da, 2144 prognóstico da, 2144 radiografia de tórax na, e34-1lf sons respiratórios na, 2085 tração, 2143 tratamento da, 2144

Bronquiolite doença pulmonar intersticial associada à, 2167 HMPV, 1490 HRSV, 1489 viral, 1485,1486q vírus parainfluenza, 1490 Bronquiolite obliterante após transplante de pulmão, 2194 no pênfigo paraneoplásico, 426 Bronquite crônica, 284. Ver tam bém Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) viral, 1485, 1486q Bronquite crônica, 284. Ver tam bém Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) Bronzeamento, 441,443, 732 Bronzeamento, na hemocromatose, 3164 Brucella spp., 1296,1297 Brugia malayi, 1745q, 1746. Ver tam bém Filariose linfática Brugia timori, 1745q, 1746. Ver tam bém Filariose linfática Bruxismo, 221, 269 Bruxismo noturno, 221 Bubão, 1067, 1307, 1307f, 1773 Bucindolol, 44 Budesonida, para colite microscópica, 314 Bufadienolídeo, 356 Bufo marinus (sapo cururu), 356, e50-llq Bulbo olfatório, 244 avaliação dos, 246 distúrbios do paladar e, 244 distúrbios olfatórios, 241, 242f doenças e condições associadas à 244, 245q epidemiologia dos, 244,244f etiologia dos, 244 tratamento dos, 246-247 Bulhas cardíacas. Ver tam bém Sopros cardíacos diastólicas, 1927 em próteses valvares, 1830 na cardiopatia isquêmica, 2 0 0 1 na comunicação interatrial, 1826, 1827f, 1921-1922 na doença pericárdica, 1830 na estenose aórtica, 1939 na estenose mitral, 1930-1931 na estenose pulmonar, 1926 na estenose tricúspide, 1947 na hipertensão, 2053 na hipertensão pulmonar, 2076 na insuficiência aórtica, 1944 na insuficiência cardíaca, 1905 na insuficiência mitral, 1935 na insuficiência tricúspide, 1948 na pericardite crônica, 1976 no infarto do miocárdio, 2 0 2 2 no mixoma, 1979, el3-7 no prolapso da valva mitral, 1937 normais, 1826-1827,1827f segunda, desdobramento da, 1826, 1827, el3-8, el3-8f sistólicas, 1827 Bulimia nervosa, 636,640 alterações quimiossensoriais na, 246 diagnóstico da, 637, 640, 640q epidemiologia da, 640 hipopotassemia na, 354 manifestações clínicas, 637q, 640 manifestações orais da, 268,274 prognóstico da, 640 tratamento da, 640-641 Bumetanida efeitos adversos da, 370 para edema pulmonar, 2237 para insuficiência cardíaca, 1908q BUN. Ver Ureia sanguínea (BUN)

Bunyaviridae, 1028,1617-1618,1617q, 1619q Bupivacaína, para envenenamentos por animais marinhos, 3573 Buprenorfina no tratamento da overdose de opiáceos, 3554-3555 para desintoxicação de opiáceos, 3555 Bupropiona efeitos adversos da, 76,738,353lq para depressão, 76, 3531q, 3538 para disfunção sexual relacionada a ISRS, 3538 para terapia de abandono do tabagismo, 738 Buraco macular, 236 Burkholderia mallei, 1273 Burkholderia pseudomallei, 1269q, 1273 Bursite, 2860 de Aquiles, 2860 de olécrano, 2860 hanserina, 2824 iliopsoas, 2860 isquiática, 2860 pré-patelar, 2860 retrocalcânea, 2860 subacrominal, 2860 trocantérica, 2860 Bursite anserina, 2824 Bursite de Aquiles, 2860 Bursite do iliopsoas, 2860 Bursite do olécrano, 2860 Bursite isquiática, 2860 Bursite pré-patelar, 2860 Bursite retrocalcânea, 2860 Bursite subacromial, 2860 Bursite trocantérica, 2860 Buspirona para disfunção sexual relacionada com ISRS, 3538 para transtorno de ansiedade generalizada, 3533,3533q Bussulfano efeitos adversos do, 413,433, 918, 2276, 3394q para LMC, 918 variações genéticas da resposta ao, 42q Butirato, para estimulação da hemoglobina fetal, 861 Butorfanol outros opioides e, 101 para dor, 98q, 99 para enxaqueca, 118q, 1 2 0 Bypass cardiopulmonar disfunção plaquetária, 971 lesão cerebral após, e47-2f, e47-2 a e47-3 lesão renal aguda e, 2297 para hipertemia, 147 para reaquecimento, 168q Bypass gástrico em y de Roux, 635, 635f

c CA 19-9, 652q, 784, 787 CA-125 como marcador tumoral, 652q no câncer de ovário, 662, 810,811 no colangiocarcinoma, 784 Cabazitaxel, para câncer de próstata, 804 Cabeça caída, 3509 Cabeça de medusa, 330, 2523 Cabelos no lúpus, 407 Cabergolina efeitos adversos da, 2890 para acromegalia, 2896 para prolactinoma, 2889-2890 CABG. Ver Enxerto de desvio de artéria coronária, (CABG) CAD. Ver Cetoacidose diabética (CAD)

CADASIL (arteriopatia cerebral autossômica dominante com infartos subcorticais e leucoencefalopatia), 3279,3309, e44-18f Cadeia invariante, 2690 Cadeia leve da miosina, na contração do músculo liso vascular, 1801 Cadeias leves do mieloma, 2298,2370 Caderinas, 682f Ca-DTPA, para contaminação interna por radionuclídios, 1793-1794,1794q Cafeína ação da, 214 efeitos adversos da, 218, 295, 352, 2372 overdose/intoxicação com, e50-9q para cefaleia hípnica, 128 para distúrbio do trabalho em turnos, 222

Campylobacter pyloridis. Ver Helicobacter pylori

Campylobacter spp., 1286 Camundongos. Ver tam bém vírus transmitidos por roedores células-tronco embrionárias de, 536 feridas por mordedura, e24-2 gnotobiótico, 532 knock-out/knock-in, 491-492,493q na coriomeningite linfocítica, 1620 na riquetsiose variceliforme. Ver Riquetsiose variceliforme transgênicos, como modelos de doença genética, 490-492,493q Camundongos knock-out/knock-in, 491-492, 493q Canabinoide(s), 303q, 304, 634-635, 3557. Ver tam bém Maconha Canais de potássio distúrbios dos, 3506 na contração cardíaca, 1860-1861, 1861f, 1862f Canais iônicos cardíacos, 1860-1861, 1861f, 1862f distúrbios dos, 3225-3226, 3225q Canal de sódio, 1860,1862f Canal(is) de cálcio cardíaco(s), 1860,1862f distúrbios do(s), 3504-3505, 3504q no músculo liso, 1800-1801,1801f Canalopatia(s) em distúrbios hereditários de arritmia, 1897q muscular, 3504-3506, 3504q, 3505f na miocardiopatia, 1952,1955q neurológica, 3225-3226, 3225q Canamicina ação da, 1133 para tuberculose, 1377 Câncer abordagem ao paciente, 646 análise citogenética no, 511 anemia no, 850 anormalidades cromossômicas no, 518,650. Ver tam bém Genética do Câncer artrite e, 2859-2860 capacidade de autorrenovação do 542-543 carga global do, 16 complicações tardias do, 652,838 por sistema orgânico, 839q por tipo de câncer, 842q por tipo de tratamento, 839q curva de crescimento Gompertziana no, 674 depressão no, 3536 derrames no, 653 diagnóstico do, 649, 690 doença estável, 651 doença progressiva, 651 dor na, 652-653 durante a gravidez, e6 -l efeitos do álcool sobre, 3548 em mulheres, como problema de saúde percebido, 51f mortes por, 51f emergências oncológicas em acidose láctica, 2273 aumento da pressão intracraniana, 2271 cistite hemorrágica, 2277 compressão da medula espinal, 2269-2271, 2270f crise convulsiva, 2272 derrame/tamponamento pericárdico, 653, 2267-2268 enterocolite neutropênica, 22762277, 2277Í hemoptise, 2272-2273 hipoglicemia, 2273-2274 infiltrados pulmonares, 2275-2276 insuficiência suprarrenal, 2274

leucocitostase pulmonar e intracerebral, 2272 meningite neoplásica, 2271-2272 obstrução biliar, 2268-2269 obstrução das vias respiratórias, 2273, 2273f obstrução intestinal, 2268 obstrução urinária, 2268 pneumonia, 2276 pneumonite, 2276 reações à infusão de anticorpos humanos, 2274-2275 reações de hipersensibilidade a agentes antineoplásicos, 2277 síndrome da veia cava superior, 2266, 2267f síndrome de lise tumoral, 2274, 2275f síndrome hemolítico-urêmica, 2275 esclerose sistêmica e, 2766-2767 estadiamento do, 650,690 estado nutricional do paciente, 653 expressão gênica no, 677, 679f extensão da doença, 649-650 fatores de risco para, 646 fatores genéticos no. Ver Genética do Câncer febre no, 159-160,160q, 161q imunização no, 713q, 722 incidência do, 646, 646q, 649f, 649q infecções no, 712 cardiovascular, 718 de pele, 714-715, 714f, 715q, el 6 llf endócrino, 718 fatores predisponentes no, 712713, 712q, 718-719 musculoesquelético, 718 neutropenia febril e, 707, 719,719f prevenção, 722 profilaxia antibiótica para, 721, 722 pulmonar, 717-718, 717q, 2276 relacionado a cateter, 715-716, 715q renal-ureteral, 718 sistema nervoso central, 716-717, 717q terapia antibacteriana para, 719720 terapia antifúngica para, 720 terapia antiviral para, 720,72lq terapia com citocinas, 720-721 transfusões de granulócitos para, 720 trato gastrintestinal, 716,2277 invasão tecidual por, 673q, 681. Ver tam bém Doença metastática manejo do paciente na, 649 morte e questões de morte, 654 mortes por, de acordo com a idade, 647f de acordo com a raça, 649q de acordo com a raça e origem hispânica, e4-lf de acordo com o local, 646q, 647648f de acordo com o sexo, 50q, 646q, 647-648Í, 648q em mulheres, 50q, 51f, 646q, 648q mundiais, 649f nos EUA e na Inglaterra, 67q nas miopatias inflamatórias, 3511 neuropatias associadas ao, 3461-3462 nos países em desenvolvimento, 16 obesidade e, 628 origem clonal do, 663, 664f perda de peso involuntária no, 642 prognóstico de, 649-650 questões de sobrevida, 654, 838, 840, 842, 842q recorrente, 652,3472

ÍNDICE

para enxaqueca, 118q Cãibras musculares na distrofia muscular, 3489 na hemodiálise, 2324-2325 Cãibras nas pernas, noturnas, 221 Câimbras dos músculos intercostais, 104 Calazar, e25-4q, e25-5. Ver tam bém Infecções por Leishmania, visceral Calázio, 228 Calcificação das artérias coronárias, 1849,1849f, 1991,2005, e29-5f de nódulo pulmonar solitário, 748 distrófica, 416, 3143q, 3144 extraesquelética, 3143-3144, 3143q metastática, 3143, 3143q no ventrículo direito, e29-4f Calcificação distrófica, 3143q, 3144 Calcificação metastática, 3143, 3143q Calcifilaxia, 416, 2313, 2313f, 2314f Calcinose dermatomiosite e, 3517 tumoral, 3143q, 3144 Calcinose circunscrita, 3144 Calcinose cutânea manifestações clínicas da, 416,417q, 2764f metastática, 417q na esclerose sistêmica, 431,27632764,2764f Calcinose tumoral, 3143q, 3144 Calcinose universal, 3144 Cálcio, 360 aporte de, 3085 deficiência de, 595q, 609q, 1963, 3122-3123. Ver tam bém Hipocalcemia em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q excesso de. Ver Hipercalcemia extracelular, 360,360f homeostasia do, 3084, 3084f ingestão recomendada de, 59lq, 3127-3128, 3128q má absorção relacionada com cirurgia, 2454 metabolismo do, 2809, 3084, 3084f na contração cardíaca, 1803-1805, 1804f na doença renal crônica, 2292,23132314 na função das células musculares lisas vasculares, 1801,1801f nível superior tolerável de ingestão de, 595q suplementos, no idoso, 584 para hipocalcemia, 362 para prevenção do câncer colorretal, 657, 770 para tratamento/prevenção da osteoporose, 3127-3129, 3128q preparações orais, conteúdo de, 3128q

toxicidade do, 595q transporte renal de, 2282f, 2285-2286 Calcipotriol, para psoríase, 399 Calcitonina, 3099 ações da, 3099 atividade hipocalcêmica da, 3099 como marcador tumoral, 652q fontes de, 3099 modo de ação da, 3131 nível circulante de, 3099 no tratamento/prevenção da osteoporose, 3131 para doença de Paget do osso, 3139, 3139q para dor óssea, 73 para hipercalcemia, 828, 3111q, 3112, 3113 produção ectópica de, 827q Calcitriol para hiperparatireoidismo secundário, 2314, 3109 para hipocalcemia, 362,3119-3120 Calcoflúor branco, e22-l Calculadoras FRAX, na avaliação do risco de fratura, 3127, 3128f Cálculo, 268, el2-4f, el2-5f Cálculo salivar (sialolitíase), el2-5f Cálculo(s) biliar(es), 2616 cálculos de colesterol, 2472-2473, 2617-2618, 2617f, 2618q cálculos pigmentados, 2618-2619, 2618q complicações dos, 2620 dor torácica nos,102q, 103q, 104 epidemiologia dos, 2616-2617 fatores genéticos dos, 2617 icterícia nos, 326 manifestações clínicas dos, 26192620 na anemia hemolítica, 456 obesidade e, 628 patogenia dos, 2616, 2617 prevenção com ácido ursodesoxicólico, 633 “silencioso(s)”, 2620 tratamento do(s), 2620-2621 Cálculos biliares achados endoscópicos, 2411, 2412f tratamento endoscópico dos, e36-lV Cálculos coraliformes, 2383 Cálculos de ácido úrico, renais, 2382, 2383q, 2386 Cálculos de cálcio, 2382, 2383q, 23852386 Cálculos de cistina, 2382, 2383q. Ver tam bém Cistinúria Cálculos de colesterol na síndrome do intestino curto, 2472-2473 urinários, 2617-2618, 2617f, 2618q Cálculos de estruvita, 2382, 2383q, 2387 Cálculos pigmentados, 2618-2619, 2618q Calicivírus, humanos, 1588-1589, 1588q, 1589f Calor, 472f Calorimetria, indireta, 611 Calprotectina, 314 Calretinina, 822q, 823 Calsequestrina, 1805 Calstabina 2,1804 Caminhada de corredor de longa distância, 578q Camomila, 46lq Campanha Fazer Retroceder a Malária, 14 Campo ocular frontal, 239 Campos oculares, frontais, 207,207f Campos visuais, avaliação dos, 226-228, 227f Camptotecina, 702

1-1 9

reserva fisiológica do paciente, 650, 650q segunda neoplasia maligna, 692, 841 em receptor de transplante, 1131 por tipo de câncer, 842 relacionada com quimioterapia, 841,934 relacionada com radioterapia, 841, 934-935 relacionada com terapia hormonal, 841-842 relacionada com terapia imunossupressora, 842 sintomas recentes no, 651 tabagismo e, 3561-3562, 3561q teste genético no, 525, 668-670, 670f tratamento do, acompanhamento de longo prazo, 652, 842 avaliação da resposta ao, 651 células-tronco cancerosas como alvo do, 681-682 conseqüências tardias do, 842q cuidados de suporte, 652 curativo, 650-651 fatores genéticos no, 672 medicina complementar e alternativa, 651, e2-5 objetivo do, 689 paliativo, 651, 652, 689 planejamento do tratamento, 650651 plano de tratamento de resgate, 652 princípios do, 689 quimioterapia. Ver Quimioterapia do câncer radioterapia. Ver Radioterapia resposta completa ao, 651 resposta parcial ao, 651 suporte nutricional especializado, 615q suporte psicossocial, 653-654 terapia antiangiogênica, 687, 6 8 8 f terapia biológica, 694, 695f, 710711 terapia direcionada. Ver Terapia direcionada terapia gênica, 548f, 550, 550q, 711 terapia hormonal, 694, 704-705 terapia neoadjuvante, 650 vasos linfáticos do, 687 vírus e, 550,670 Câncer anal, 403, 776 Câncer cervical, 813 carcinoma com tumor primário desconhecido e, 822f considerações globais, 813 durante a gravidez, e6 -lq, e6 -l a e6 - 2 em receptor de transplante, 1131 epidemiologia do, 648, 649, 648q, 813 estadiamento do, 81 lq, 814, 814f etiologia do, 813 fatores de risco para, 29q, 813 fatores genéticos no, 813 HPV no, 403, 670, 673, 813,1482 incidência do, 813 KIR com, 2666q manifestações clínicas do, 813-814 na infecção pelo HIV, 1567 prevenção do, 658, 813 síndromes paraneoplásicas no, 827q tratamento do, 814 triagem para, 29, 30q, 584,660, 6 6 lq, 813 Câncer colorretal, 768 anemia ferropriva e, 771 bacteremia por Streptococcus bovis e, 770 carcinoma com tumor primário desconhecido e, 822f DII e, 770, 2494-2495, 2495f

disseminação do, 773 dor lombar no, 1136 envelhecimento e, 567-568 epidemiologia do, 646q, 647f, 648, 649q estadiamento do, 771-773, 772f etiologia do, 768-769, 769q excisão mesorretal total no, 773 fatores de risco para, 768-770,769q fatores genéticos no, anormalidades cromossômicas, 664f, 6 6 6 q, 6 6 8 , 768 oncogenes, 665q, 706,768 perfil amplo de genoma do, 671, 671f síndromes familiares do, 664f, 6 6 8 , 669q, 769-770, 769q febre no, 160 história familiar do, 2423q história pessoal de, 2423q incidência do, 768 infecções em paciente com, 714q manifestações clínicas do, 771, 771f, 772f marcadores tumorais no, 652q metástase de, 772-773, 785 patogenia do, 664f, 768 pólipos adenomatosos e, 768 prevenção do, 655, 657, 658, 770, 3042q, 3044 prognóstico do, 771-773, 772f, 773q quimioprevenção do, 657 recidiva do, 772-773 resistência à insulina e, 769 risco cumulativo no transcorrer da vida de, 29q silenciamento epigenético no, 678 tabagismo e, 714q, 770 tratamento do, 773-773 bevacizumabe, 677q, 687, 774 cetuximabe, 677q, 774 cirurgia, 773 conseqüências tardias do, 842q panitumumabe, 677q, 774 quimioterapia, 773-774 radioterapia, 773 terapia direcionada, 774 triagem de, benefícios da, 29 endoscópica, 2421-2422,2422f, 2423q, 2424f estratégias na, 2423q no idoso, 584 recomendações para adultos de risco normal, 30q, 661q, 662, 771 técnicas de, 770-771 Câncer da ampola de Vater, 785 Câncer da tuba uterina, 813 Câncer da vesícula biliar, 329,784 Câncer de bexiga, 790 adenocarcinoma, 790 carcinoma de neoplasia primária desconhecida e, 822f, 822q de células transicionais, 790 diagnóstico do, 791 epidemiologia do, 464q, 648q, 790 estadiamento do, 790, 790f, 791 fatores de risco para, 790 invasivo, 791-792, 792q manifestações clínicas do, 791 metastático, 792,792q patogenia do, 790-791 patologia do, 790 prognóstico do, 792q relacionado com quimioterapia, 790, 840 superficial, 791, 792q tratamento do, 791-792, 792q Câncer de cabeça e pescoço, 733 biologia do, 733 carcinoma com tumor primário desconhecido e, 822f, 824 diagnóstico do, 734, 734f

epidemiologia do, 733 estadiamento do, 734, 735q, 736q etiologia do, 733 fatores genéticos no, 733 histopatologia do, 733 incidência do, 733 infecções em paciente com, 712q lesões pré-malignas, 733,734 linfadenopatia no, 466 manifestações clínicas do, 734 segundas neoplasias malignas em sobreviventes do, 841 síndromes paraneoplásicas no, 827q tratamento do complicações do, 736 conseqüências tardias do, 841, 842q doença local ou regionalmente avançada, 734-735 doença localizada, 734 doença recorrente/metastática, 735 terapia gênica, 550 Câncer de colo sem polipose hereditária (CCSPH), 769q, 770 câncer endometrial no, 814 câncer ovariano no, 810 câncer pancreático no, 786 fatores genéticos no, 669q, 770 etapas de mutação somática, 663, 664f gene supressor tumoral APC, 6 6 8 heterogeneidade de locus, 521 reparo de combinação imprópria do DNA, 488, 496 silenciamento epigenético no, 678 testes genéticos para, 521, 524q, 525 tipo II, 810 tratamento do, 524q triagem para, 496, 521, 770 Câncer de fígado. Ver Carcinoma hepatocelular (CHC) Câncer de língua. Ver tam bém Câncer de cabeça e pescoço Câncer de mama, 754 acompanhamento da paciente, 763, 763q biologia do, 757 carcinoma de neoplasia primária desconhecida e, 822, 822f, 822q, 824 classificação histológica do, 759 como problema de saúde percebido, 51f contraceptivos orais e, 755 derrame pleural no, 653 diagnóstico do, 755-756, 756f dieta e, 655-656, 754-755 durante a gravidez ou a lactação, 756, e6 -lq, e6 -2 , e6 -2 q efeitos do álcool sobre, 3548 epidemiologia do, 646q, 647f, 648649, 648q, 649q, 754-755 estadiamento do, 757, 758q, 759, 759q estado dos receptores de estrogênio e progesterona no, 759 fatores genéticos no, 520, 520f, 669q hereditário, intervenções para, 522, 524q mutações gênicas no, 754 teste genético para, 524q induzido por radiação, 692, 755, 841 infecções em paciente com, 712q marcadores tumorais no, 652q, 757 metastático, diagnóstico do, 761 exame de medula óssea no, el7-7f linfadenopatia no, 466 lumpectomia no, 757 momento de ocorrência do, 760 para a medula espinal, 3369,3369f para o fígado, 785 para o olho, 236

para o osso, 820 prognóstico do, 760 tratamento do, 761-762 morte por, 50,51 f na mama contralateral, 762 não invasivo, 762-763 no homem, 754, 760 obesidade e, 592 oncogenes no, 665, 665q perfis de expressão gênica no, 706, 757, 759 prevenção cirúrgica do, 658-659,690 prevenção do, 655, 762 prognóstico do, 759, 759q quimioprevenção do, 657-658 recorrente, 705, 757 resultados do Womerís Health Initiative, 755 risco cumulativo ao longo da vida, 29q, 50, 754 segundas neoplasias malignas em sobreviventes do, 841-842 silenciamento epigenético no, 678 síndromes paraneoplásicas no endocrinológicas, 826, 827q, 830q, 833q neurológicas, 836 taxa de crescimento tumoral do, 759 terapia hormonal pós-menopausa e, 3042q, 3043 tratamento do, bevacizumabe, 675,677q conseqüências tardias do, 840, 842q em mulheres pós-menopausa, 759-760, 760q em mulheres pré-menopausa, 759, 760q estágio III, 762 linfedema após, 2075 lumpectomia, 757,759 mastectomia, 757 quimioterapia na doença metastática, 761-762 neoadjuvante, 760 radioterapia, 757, 761 tamoxifeno, 677 TCTH, 762, 964 trastuzumabe, 675, 677q triagem para benefícios da, 29, 30q, 660, 757 no indivíduo idoso, 584 recomendações para mulheres de alto risco, 660-757 recomendações para mulheres de risco normal, 30q, 661q, 757 Câncer de mama luminal A, 757 Câncer de mama luminal B, 757 Câncer de mama triplo-negativo, 757 Câncer de ovário, 810 carcinoma de tumor primário desconhecido e, 822f, 824 durante a gravidez, e6 -lq eosinofilia no, 481 epidemiologia do, 646q, 647f, 648q, 810 epitelial, 810-811 estadiamento do, 811 etiologia do, 810 fatores de risco para, 810 fatores protetores para, 810 hipótese da ovulação incessante para, 604 incidência do, 810 infecções em paciente com, 712q manifestações clínicas do, 810-811 marcadores tumorais no, 652q, 811 metastático, 466 oncogenes no, 665q patologia do, 810 prevenção cirúrgica do, 658-659 prognóstico do, 812 recorrente, 811-812

linfedema no, 2075 marcadores tumorais no, 652q metastático, 820 castrado, 803-804 não castrado, 801-803 oncogêne no, 665q patologia do, 797 prevenção do, 601, 658, 796, e25-5 recorrente,705 síndromes paraneoplásicas na, 827q, 830q, 837 sistema de graduação de Gleason para, 797 tratamento do, 659, 662, 788-804, 796 agentes hormonais, 704-705, 801803, 802f agentes que reduzem a testosterona, 802 análogos do GnRH, 802 antiandrogênios, 802-803 braquiterapia, 800-801 conseqüências tardias do, 841, 842q controle da dor, 803 doença localizada, 798-800 lesões ósseas, 804 orquiectomia, 803 prostatectomia, 800 radioterapia, 800-801 vigilância ativa, 801 triagem para, 30q, 31, 661q, 662, 796797 Câncer de pulmão, 737 adenocarcinoma, 738,738f, 739q, 740q baqueteamento no, 290,743 carcinoma com tumor primário desconhecido e, 822f, 822q célula escamosa, 738, 738f, 739q células-tronco no, 740 de células não pequenas estadiamento do, 745,745f, 746747q metastático, 750-751 tratamento do, 675, 677q, 744f, 748-752, 749q de grandes células, 738-739,739q, 740q de pequenas células estadiamento do, 747 fatores genéticos no, 740q hipopotassemia no, el5-8 imuno-histoquímica do, el5-8 patologia do, 738 pseudo-obstrução intestinal no, 301 S1AD no, 346, el5-4 a el5-5 síndrome de Cushing no, el5-8 a el5-9 síndromes paraneoplásicas no, 826, 827q, 834, 835 tratamento do, 746f, 752-753 derrame pleural no, 653, 742, 745, 750 diagnóstico do, 743, e34-15f disparidades raciais/étnicas no tratamento do, e4-l dor torácica no, 102q, 742, 742q eosinofilia no, 481 epidemiologia do, 646q, 647f, 648, 648q, 649q, 737 estadiamento do, 744-747, 745f, 746747q, 2095 exposição à radônio e, 737, 21282129 exposições ocupacionais e, 2128 fatores genéticos no, 665q, 706, 738, 739f, 740q genes supressores tumorais no, 750, 750q hemoptise no, 285,742, 742q imuno-histoquímica do, 739, 739q

linfadenopatia no, 466 manifestações clínicas do, 741-742, 742q marcadores tumorais no, 652q metastático, 236, 742, 742q, 750-751, 750q, 820 oculto, 748 operabilidade/ressecabilidade do, 748, 749-750 patogenia do, 739-740 patologia do, 738-739, 738f prevenção do, 655 prognóstico do, 747q relacionado com asbesto, 737,2123 segundas neoplasias malignas em sobreviventes do, 841 síndrome da veia cava superior no, 742, 742q, 2266 síndromes paraneoplásicas no, 742743, 826, 827q, 830q tabagismo e, 655,737-738 tomografia por emissão de pósitrons no, 2098 tratamento do agentes antiangiogênicos, 751 bevacizumabe, 677,687 crizotinibe, 675 erlotinibe, 675, 677q gefitinibe, 675, 677q inibidores do EGFR, 751 irradiação craniana profilática, 748-749,752 na doença metastática, 750-751, 750q quimioterapia, 749,749q, 750-751, 750q, 752 quimioterapia de manutenção, 752 radioterapia, 748-749, 752 ressecção cirúrgica, 748, 749-750, 752 terapia dirigida para alvos, 752-753 terapia gênica, 550 triagem para, 662, 740-741, 741f Câncer de suprarrenal aldosteronismo no, 2050 tratamento do, 705 Câncer de testículo, 805 classificação dos riscos no, 808,808q epidemiologia do, 805 estadiamento do, 806, 807f etiologia do, 805 fatores genéticos no, 805 incidência do, 805 manifestações clínicas do, 805-806 marcadores tumorais no, 806 metastático, 466 não seminoma, 806,808q patologia do, 806, 807q seminoma, 806, 808q síndromes paraneoplásicas no, 827q, 833q, 837 tratamento do, cirurgia pós-quimioerapia, 809 conseqüências tardias do, 841, 842q infertilidade após, 809 não seminoma de estágio 1,806, 807f não seminoma de estágio II, 806, 807f, 808 quimioterapia de salvamento, 809 quimioterapia direcionada para riscos, 808-809, 808q quimioterapia para a doença avançada, 808 seminoma de estágios I e II, 807f, 808 TCTH, 964 Câncer de timo, síndromes paraneoplásicas no, 827q

Câncer de tireoide, 2933 anaplásico, 2934q, 2938 bem diferenciado, 2933q, 2934q, 2936-2938, 2937f carcinoma de tumor primário desconhecido e, 822f, 822q cintilografia tireoidea corporal total para, 2937-2938, 2937f classificação do, 2933q, 2934, 2934q durante a gravidez, e6 -lq em pacientes com nódulo da tireoide, 2934, 2934q epidemiologia do, 646q fatores de risco para, 2934, 2934q fatores genéticos no, 2934-2936, 2035q folicular, 2933q, 2934q, 2936-2938, 2937f incidência do, 2934, 2934f manifestações clínicas do, 2934 medular, diarréia no, 313 estadiamento do, 2934q familiar, 2938 marcadores tumorais no, 652q na NEM 2 , 2938, 3076, 3078 prevalência do, 2933q síndromes paraneoplásicas no, 827q tratamento do, 314 oncogenes no, 6 6 6 q papilar, 2933q, 2934q, 2936-2938, 2937f patogenia do, 2934-2936 relacionado com radioterapia, 841 taxas de sobrevida, 2936, 2936f tireoglobulina para, 2937-2938,2937f tratamento do, 692 ablação da tireoide com 1131,692, 2937 cirurgia, 2936-2937 novas terapias, 2938 terapia com iodo radioativo, 29372938, 2937f terapia de supressão com TSH, 2937 triagem e avaliação do, 2875q Câncer de útero Endometrial. Ver Câncer endometrial sarcoma, 814,815 Câncer do sistema nervoso central (SNC) abordagem ao paciente, 3382-3383, 3382q epidemiologia do, 646q, 648q linfoma, 1566-1567,1567f, 33873388, 3887f manifestações clínicas do, 3382-3383, 3382q metastático, 2271-2272 primário e tumores metastáticos, 3382. Ver tam bém tipos e locais específicos Câncer dos seios paranasais. Ver Câncer de cabeça e pescoço Câncer endometrial, 814 Carcinoma com tumor primário desconhecido e, 822f como segunda neoplasia maligna em sobrevivente de câncer de mama, 841-842 dor lombar no, 136 eosinofilia no, 481 epidemiologia do, 646q, 647f, 814 estadiamento do, 81 lq, 815 fatores de risco para, 814 fatores genéticos no, 814 manifestações clínicas do, 815 patologia do, 814-815 prognóstico do, 815 terapia hormonal pós-menopausa e, 3041,4041q tratamento do, 815

ÍNDICE

síndrome de câncer de mama/ovário, 810 síndromes paraneoplásicas no endocrinológicas, 827q hematológicas, 830q, 831 neurológicas, 833q, 836 terapia hormonal pós-menopausa e, 3042q tratamento do, 811-812 triagem para, 662,811 Câncer de pâncreas, 786 carcinoma de tumor primário desconhecido e, 822f colestase extra-hepática no, 329 diagnóstico do, 786-787, 787f eosinofilia no, 481 epidemiologia do, 646q, 648q, 786 estadiamento do, 787, 788f etiologia do, 786 exames de imagem no, 786-787 fatores de risco para, 786 fatores genéticos no, 786 alterações epigenéticas, 678 CCDKN2A, 724 oncogenes, 665q gastroparesia no, 301 manifestações clínicas do, 786 marcadores tumorais no, 652q, 787 obstrução devido a, 2417, 2417f prognóstico do, 787,788f síndromes paraneoplásicas no, 827q, 830q, 837 tabagismo e, 786 tratamento do doença avançada localmente inoperável, 789 doença ressecável, 787 erlotinibe, 677q quimioterapia, 789,789q triagem para, 786 Câncer de pele, 723 autoexame para, 656 doença de Paget extramamária, 732 exposição ao sol e, 442-443, 656, 656q melanoma. Ver Melanoma no paciente imunocomprometido, 444 no receptor de transplante, 1131 oncogenes no, 665q prevenção do, 732 sem melanoma, 730, 732 carcinoma basocelular. Ver Carcinoma basocelular carcinoma de células de Merkel, 732, 822f, 1129 carcinoma de células escamosas. Ver Carcinoma de células escamosas, pele sarcoma de Kaposi. Ver Sarcoma de Kaposi síndromes paraneoplásicas no, 827q terapia com luz UV e, 399 triagem para, 31,661q, 663 Câncer de pênis, 403 Câncer de próstata, 796 antígeno prostático específico no, 797, 799-800,801 biópsia no, 797 carcinoma de tumor primário desconhecido e, 722q, 722f, 824 detectado na necropsia, 796 diagnóstico do, 796, 798f disfunção erétil após tratamento do, 375 doença localizada, 798-800 dor lombar no, 136 epidemiologia do, 646q, 647f, 648, 648q, 649q, 796 estadiamento do, 798, 799f, 799q estados clínicos do, 795, 795f, 796 fatores genéticos no, 669q, 796 lesões ósseas no, 798, 803, 804

1-21

ÍNDICE 1-2 2

triagem para, 662-663 tumor de células da granulosa e, 812 uso de tamoxifeno e, 762, 841-842 Câncer esofágico, 764 adenocarcinoma, 764 aspecto endoscópico do, 2413f, 2433f, 2434 célula escamosa, 764 consumo de álcool e, 764, 764q dados de morbidade, 2430 diagnóstico do, 764-65 DRGE e, 2433f, 2434, 2434f efeitos do álcool sobre, 3548 epidemiologia do, 646q, 638, 648q etiologia do, 764, 764q fatores de risco para, 305 fumo passivo e, 655 incidência do, 764 indigestão no, 305 manifestações clínicas do, 764,2430 prevalência do, 2430 prevenção do, 655 tabagismo e, 655, 764, 764f tratamento do, 550, 765 Câncer gastrintestinal, 764 anal, 403, 776 colorretal. Ver Câncer colorretal esofágico. Ver Câncer esofágico gástrico. Ver Adenocarcinoma gástrico intestino delgado, 774-776 linfoma gástrico, 767-768. Ver tam bém Linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT) sarcoma gástrico, 768 Câncer hipofaríngeo, 735q. Ver tam bém Câncer de cabeça e pescoço Câncer laríngeo, 734. Ver tam bém Câncer de cabeça e pescoço Câncer medular da tireoide. Ver Câncer da tireoide, medular Câncer nasofaríngeo. Ver tam bém câncer de cabeça e pescoço características sorológicas do, 1470q estadiamento do, 736 Câncer oral, 734 epidemiologia do, 646q fatores de risco para, 269 manifestações clínicas do, 734, el2-3f prevenção do, 655 tabagismo e, 655 Câncer renal. Ver tam bém Carcinoma de células renais (CCR) epidemiologia do, 646q, 649q infecções em paciente com 712q oncogenes no, 665q papilar hereditário, 668,669q síndromes paraneoplásicas no, 827q, 830q Câncer retal. Ver Câncer colorretal Câncer ureteral, 792 Câncer vulvar, 403 Cancro sifilítico, 270q, e7-4f, el6-9f tripanossômico, 1719, e7-12f Cancro oral, 716 Cancroide diagnóstico do, 1107-1108,1231 epidemiologia do, 1106,1230 etiologia do, 1230 na infecção pelo HIV, 1553 linfadenopatia no, 466 tratamento do, 1108, 1108q, 1231 manifestações clínicas do, 1106f, 1107q, 1231, 1231f, el 6 -1lf Candesartana para hipertensão, 2055q para insuficiência cardíaca, 1908q Candida spp. características de, 1651 epidemiologia de, 1651 identificação laboratorial de, 1637, e22-9

interações ligante-receptor de, 1014q, 1015 teste de sensibilidade a antifúngicos, Cangrelor, 992 Cantáridas, 3583 Cantaridina, 3583 Cão carrapatos, 1407 feridas por mordeduras, 1028, e24-l abordagem ao paciente, e24-2 celulite nas, 1068 infecções de, e24-l microbiologia das, e24-l terapia profilática, e24-4 tratamento das, 1070q, e24-3q, e24-3 a e24-4 infecções por filarias, 1751 pulgas, 3582 tênias, 1765 Caolin-pectina interações medicamentosas de, 45 Capacidade aeróbia, alterações relacionadas com a idade na, 574,574f Capacidade de cálculo, avaliação da, 3236 Capacidade de difusão do pulmão monóxido de carbono (DLCO), 2092, 2093f, 2164 Capacidade de transporte de oxigênio da hemoglobina, 852, 853f, 2222q Capacidade pulmonar total (CPT), 2087f, 2088, 2088f, 2093f Capacidade residual funcional (CRF), 2087f, 2088, 2088f, 2092, 2093f, 2202f Capacidade total de ligação do ferro causas de valores anormais, 610q na anemia ferropriva, 846f na anemia hipoproliferativa, 455, 850q na anemia microcítica, 848q na avaliação da anemia, 450 na avaliação nutricional, 609, 610q normal, 453, 847 Capacidade vital, 2088, 2088f Capacidade vital forçada (CVF), 2092, 2093f Capecitabina ação da, 703 dose de, 699q efeitos adversos da, 699q para câncer colorretal, 773 para câncer de mama, 762 para câncer pancreático, 789,789q variações genéticas na resposta à, 42q Capilares. Ver Vasos sanguíneos Capilares peritubulares, 2281, 228lf Capilarite, 421 Capillaria philippinensis/capü&ríase,

1744, e25-3q Capreomicina, 1377 Capsaicina para neuropatia, 3458q para osteoartrite, 2835q, 2836 Capsídio, viral, 1432 Cápsula de Bowman, 2280 Cápsula polissacarídica, pneumocócica, 1151,1152f Capsulite, adesiva, 2861-2862 Capsulite adesiva, 2861-2862 Captação, 22, e3-2 Captação de iodo radioativo, na avaliação da disfunção da tireoide, 2917 Captação de oxigênio, 2090, 2222q Captopril efeitos adversos do, 426,433, 434, 967q para emergências hipertensivas, 2059 para hipertensão, 2055q para insuficiência cardíaca, 1908q Captura híbrida, e22-9 Caquexia, 605-606, 606q, 1905 Caquexia cardíaca, 1905 Características zwiteriônicas, 1079

Caratê. Ver Pinta Carbamazepina dose de, 3263q, 3458q efeitos adversos da, comuns, 3540q cutâneos, 406, 414,435,437 disfunção hepática, 3458q distúrbios ungueais, 434 fatores genéticos nos, 433 neurológicos, 3263, 3458q obesidade, 629 queda dos cabelos, 434 raros, 3540q sensibilidade cruzada e, 439 sistêmicos, 3263q trombocitopenia, 967q farmacologia da, 3263q, 3540q interações medicamentosas da, 46q, 1147q, 3263q overdose/intoxicação com, e50-12q, e50-15q para crises focais, 3262 para dor, 73,98q, 100 para epilepsia, 3262, 3263q para neuralgia do trigêmeo, 3361 para neuromiotonia, 837 para neuropatia, 3458q para transtorno bipolar, 3540q, 3541 variações genéticas na resposta à, 42q, 44 Carbapenem(ns) ação de, 1133 índices farmacodinâmicos, 1141q para infecções anaeróbias, 1338 para infecções por bactérias Gramnegativas, 1247 resistência ao(s), 1137,1338 vias de administração, 1136q Carbapenemases, 1248 Carbenicilina efeitos adversos da, 352,370 Carbenoxolona Carbidopa/levodopa doença de Parkinson, 3322, 3324q Carbimazol efeitos do, 407,2915-2926 para doença de Graves, 2925 Carboidrato(s) digestão e absorção, 2465-2466, 2465q distúrbios do metabolismo de, distúrbios do metabolismo da frutose, 3198f, 3200q, 3203 distúrbios do metabolismo da galactose, 3198f, 3200q, 3203 doenças de armazenamento do glicogênio. Ver Doenças do armazenamento de glicogênio em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617 má absorção de, 313 metabolismo do(s), 3198, 3198f necessidades de, 588 Carboplatina como substituto da cisplatina, 840 dose de, 697q efeitos adversos da, 437,697q, 701, 708, 2298 para câncer de cabeça e pescoço, 735 para câncer de ovário, 811 para câncer de pulmão, 749,749 para câncer testicular, 809 para carcinoma de neoplasia primária desconhecida, 824 para melanoma, 729 Carboxiemoglobina, 457, 854q, 860 Carboxipeptidase E, 625q, 626 Carcinogênese, 655 de campo, 657 etapa inicial na, 656 modelo dos dois eventos de Knudson, 664 na pele, 442-443

natureza em múltiplas etapas da, 502, 663, 664f promoção, 657-658 radiação na, 692 Carcinógeno(s), 442, 657 Carcinoides apendiculares, 3058q, 3061 Carcinoides brônquicos, 313, 3058q, 3061-3062 Carcinoides gástricos, 3058q, 3062 Carcinoides retais, 3058q, 3061 Carcinoma, 672 Carcinoma adrenocortical, 2952-2954, 2953q, 2954f Carcinoma basocelular (CBC) epidemiologia do, 730 esclerodermiforme (fibrosante), 731 etiologia do, 730-731 exposição solar e, 442-443 fatores de risco para, 730 fatores genéticos no, 669q, 731 história natural do, 731 manifestações clínicas do, 731,731 f, el6-5f cor, 417q, 418, 724q distribuição, 39lq, 392f morfologia, 391q metastático, 731 micronodular, 731 nodular, 731 pigmentado, 724q, 731 prevenção do, 732 superficial, 731 tratamento do, 441, 732 triagem para, 663 Carcinoma bronquioloalveolar, 738 Carcinoma com tumor primário desconhecido, 734,821 análise imuno-histoquímica no, 822823, 822f, 922q biologia do, 821 citogenética no, 821 exame de imagens no, 821 fatores genéticos no, 821 histologia do, 822, 822q incidência do, 821 marcadores tumorais no, 821, 822f, 822q microanálise do DNA e análise por PCR no, 823 patologia do, 821-823 prognóstico do, 823 tratamento do, 823-825, 824f com local metastático solitário, 824 em homens com carcinoma pouco diferenciado com adenopatia de linha média, 824 em homens com metástases esqueléticas e PSA elevado, 824 em mulheres com adenopatia axilar isolada, 824 em mulheres com carcinomatose peritoneal, 824 na doença disseminada, 824-825 no carcinoma de células escamosas de linfonodos cervicais, 824 no carcinoma neuroendócrino, 824 Carcinoma de células de Merkel, 732, 822f, 1129 Carcinoma de células escamosas, el 6 -6 f bexiga, 790. Ver tam bém Câncer de bexiga carcinoma de tumor primário desconhecido e, 824 cervical. Ver Câncer cervical cutâneo distribuição do, 392f em receptor de transplante, 730 epidemiologia do, 730 etiologia do, 730-731 exposição ao sol e, 442-443,730

fatores de risco para, 730 formas pré-malignas, 731 história natural do, 731-732 infecções no paciente com, 712, 712q manifestações clínicas do, 39lq, 731,731f, el 6 -6 f metastático, 732 prevenção do, 732 tratamento do, 677q, 732 triagem para, 663 endométrio, 815. Ver tam bém Câncer do endometrial esôfago, 764. Ver tam bém Câncer de esôfago nasal e sinusal, 256 oral, 269, 272q pulmão, 738, 738q, 739q, 740q. Ver tam bém Câncer de pulmão região da cabeça e pescoço, 734. Ver tam bém Câncer de cabeça e pescoço Carcinoma de células renais (CCR), 793 carcinoma de tumor primário desconhecido, 822f colestase intra-hepática no, 329 cromofóbico, 793, 793q de células claras, 793, 793f doença avançada, 795 epidemiologia do, 793 esclerose tuberosa e, 793,2360 estadiamento do, 793,794f fatores genéticos no, 793 manifestações clínicas, 793 metastático, 795 oncocítico, 793, 793q papilar, 793, 793q patologia do, 793, 793q prognóstico do, 793, 794f, 795 proteínas-alvo no, 682 silenciamento epigenético no, 678 síndrome de von Hippel-Lindau e, 793,2360 síndromes para neoplásicas no, 793, 830q, 831 tratamento do, 677q, 687, 795 tumores do dueto coletor, 793, 793q tumores localizados, 795 Carcinoma de glândula meibomiana, 228 Carcinoma de linha média de histogêsene incerta, 809 Carcinoma ductal in situ , 762 Carcinoma embrionário de ovário, 812 testicular, 806 Carcinoma hepatocelular (CHC), 777 abordagem ao paciente, 779-780, 781f biópsia do, 780 carcinoma de tumor primário desconhecido e, 822f cirrose e, 777q, 778 diagnóstico do, 779-780, 2524q epidemiologia do, 646q, 648-649, 648f, 649q, 777 estadiamento do, 779, 779q etiologia da, 777-778,777q, 1438 exame de imagem no, 780 exame físico no, 779,783 fatores de risco para, 777-778, 777q fibrolamelar, 784 hepatite e, 656q, 670, 777q, 778,778q, 1438 história no, 779,783 incidência do, 777, 777q indigestão no, 305 manifestações clínicas do, 778-779, 778q, 783 marcadores tumorais, 652q na hemofilia, 977 síndromes paraneoplásicas no, 779, 827q

tratamento do, 780-784, 781f, 781q triagem para, 780 Carcinoma in situ colorretal, 768 de bexiga, 790 Carcinoma renal papilar, 6 6 8 , 669q Carcinoma sebáceo, 418 carcinoma seroso papilar peritoneal, 824 Carcinomatose peritoneal, 331,331f, 332, 824 Cardiobacterium hominis, 1233,1234q. Ver tam bém Endocardite infecciosa, grupo HACEK Cardiologia intervencionista, 2035 Cardiologia nuclear na cardiopatia isquêmica, 2003f, 2005 no infarto do miocárdio, 2024 princípios de, 1843-1844 Cardiomiócitos, 1802, 1804f regeneração dos 545 Cardiopatia congênita (doença cardíaca congênita/DCC). Ver tam bém defeitos específicos

abscesso cerebral e, 3429 assistência ao sobrevivente de cuidados cirúrgicos de, 1928 baqueteamento/osteoartropatia hipertrófica na, 290 complexa, 192 lq de complexidade intermediária, 1921q gravidez e, 57,1920,1923 incidência de, 513q, 1920 intervenções percutâneas para, 2039 policitemia na, 456 profilaxia da endocardite na, 1928 simples, 1921q Cardiopatia isquêmica, 1998 angina de peito na. Ver Angina de peito arritmia na, 1999 assintomática (silenciosa), 1999, 2013-2014 aterosclerose coronária na, 19981999. Ver tam bém Doença arterial coronária (DAC) cardiomegalia na, 1999 cateterismo cardíaco na, 2006 diabetes melito e, 2008 diagnóstico da, abordagem à, 2 0 0 2 f anamnese na, 2 0 0 0 -2 0 0 1 arteriografia coronária na, 20052006 cardiologia nuclear na, 1844-1846, 1845f, 1846f, 2003f, 2005 ECG na, 1836-1838, 1836f, 1827f, 1838q, 2001, 2002f ecocardiografia na, 2003f exame físico na, 2 0 0 1 exames laboratoriais na, 2 0 0 1 imagem de perfusão miocárdica na, 2003f, 2005 PET na, 1846f, 2003f, 2005 prova do esforço na, 2 0 0 1 , 2 0 0 2 f, 2003f, 2004-2005, 2004q RM na, 2003f, 2005 seleção de testes para, 1851q TC na, 2005 dislipidemia e, 2008 doença renal crônica e, 2314,2314f dor cervical na, 141 dor torácica na, 1 0 2 , 1 0 2 q em mulheres, 2008 epidemiologia da, 1998 fatores de risco para, 2008 fisiopatologia da, 1998. Ver tam bém Aterosclerose hipertensão e, 2008 história familiar na, 2007 insônia na, 218 insuficiência cardíaca na, 1999,2011 miocardiopatia e, 1999

obesidade e, 2007 prevalência da, em paciente com dor torácica no serviço de emergência, 106q prognóstico da, 2006 sintomática, 1999 tabagismo e, 2007-2008 tratamento da, 2006-2011 adaptação das atividades, 2007, 2007q algoritmo para o, 2 0 1 2 f beta-bloqueadores, 2009q, 2010 bloqueadores dos canais de cálcio, 2009q, 2010 CABG, 2012-2013. Ver tam bém Enxerto com bypass de artéria coronária condições de agravamento, 2006 contrapulsação externa aumentada, 2013 controle dos fatores de risco, 2007-2008 explicação e tranquilização, 2006 fármacos antiplaquetários, 2010-2011

inibidores da enzima conversora de angiotensina, 2 0 1 1 nicorandil, 2 0 1 1 nitratos, 2008, 2008q, 2 0 1 0 ranolazina, 2 0 1 1 terapia com células-tronco, 545 Cardiopatia reumática. Ver Febre reumática, complicações cardíacas da Cardiopatia valva. Ver tam bém condições específicas carga global da, 1949-1950 dispnéia na, 279 exames de imagem para, 1851q história natural da, 1819 induzida por radiação, 838 múltipla e mista, 1948-1949 na doença renal policística, 2356 na gravidez, 57 na policondrite recidivante, 2804 procedimentos de substituição e reparo para, 1933q, 1949 sopro na, el3-l Cardioversão coração artificial total CardioWest, 1918 farmacológica, 1886 para edema pulmonar, 2237 para fibrilação atrial, 1882 para flutter atrial, 1886 para parada cardíaca, 2244 para taquicardia atrial, 1887 para taquicardia mediada por via acessória, 1890 para taquicardia reentrante do nó AV, 1888 para taquicardia ventricular, 1893 Cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) endocardite associada a, 1052 para infarto do miocárdio, 2032, 2033f para insuficiência cardíaca, 1911 para miocardiopatia hipertrófica, 1970 para síndrome de Brugada, 1899 para síndrome do QT curto, 1898 para síndrome do QT longo, 1898 para taquicardia ventricular, 1866, 1893,1895 para TV polimórfica catecolaminérgica, 1899 Carga global da doença. Ver Saúde global Carga tumoral, 649 Carga viral, 1422, e22-9 Cargas financeiras, do paciente terminal, 78 Cáries, dentárias, 267-268,1333 Cariorrexe, 679

Cariotipagem espectral, 512 Cariótipo, 510f Carisoprodol, overdose!intoxicação com, e50-12q Carmustina (BCNU) dose de, 697q efeitos adversos da, 697q, 3394q para melanoma, 729 Carotenemia, 602 Carotenodermia, 324 Carotenoides, 600, 602 Carrapato do cervo, (Ixodes), 3577, 3578. 3578f Carrapato duro, 3577 Carrapato Estrela Solitária, 1413 Carrapato mole, 3577 Carrapato Ornithodoros, 1397,1397f Carrapato(s) características da picada de, 3577 características e ciclo de vida do(s), 1401 de cervo (Ixodes), 3577,3578f profilaxia da doença de Lyme após picada, 1405 remoção de, 3577-3578 Carrapatos Ixodes spp. Ver também Carrapato(s); Doença transmitida por carrapatos características e ciclo de vida de, 1401 na anaplasmose granulocitotrópica humana, 1414 na borreliose de Lyme, 1401,35773578. Ver tam bém Borreliose de Lyme (doença de Lyme) na encefalite por arbovírus, 1622q, 1624-1625 nas infecções por Babesia, 1706. Ver tam bém Infecções por Babesia Carta sobre o Profissionalismo Médico, 6

Cartão de Rosenbaum, 224, 225f Carticel, 553q Cartilagem displasias da, 3140 engenharia de tecido da, 553 insuficiência articular relacionada com, 2829-2830, 2830f regeneração da, para osteoartrite, 2836 Carvalho venenoso, 396 Carvão ativado para indigestão, 307 para intoxicação paralítica por mariscos, 3575 para intoxicação/overdose de fármacos, e50-6 a e50-7 Carvedilol metabolismo do, 36q overdose/intoxicação com, e50-10q para hipertensão, 2055q, 2056 para insuficiência cardíaca, 1908q variações genéticas na resposta ao, 42q Cáscara, 312 Cascata da coagulação destino dos eritrócitos na, 885f via extrínseca, 458,974f via intrínseca, 458,458f, 974f visão geral, 985f, 986-987 Cascata isquêmica, 2254 CASPAR (Critérios de Classificação da Artrite Psoriática), 2782, 2782q Caspase, 679, 680f, 681, 3231 Caspofungina indicações para, 1639 para infecções em paciente com câncer, 720, 912 para infecções por Candida candidíase oral, 264 disseminadas, 1654q endocardite, 1060 esofagite, 2436 para mucormicose, 1663q para sepse/choque séptico, 2229q

Castanha-da-índia, 461q Catágeno, 380 Catalase peroxissomal, 2592 Cataplexia, 176, 216q, 220,220q Catapora. Ver Varicela Catarata, 234 em girassol, na doença de Wilson, 3188 induzida por radiação, 692, 841 tratamento cirúrgico da, 234 uso de tamoxifeno e, 762 Cataratas em girassol, na doença de Wilson, 3188 Catárticos, e50-7 Catatonia, 2247 Catecolamina(s) como marcador tumoral, 652q na regulação cardiovascular, 20432044 Cateter acesso para hemodiálise, 2324 para nutrição parenteral, 614-615, 617-618 Cateter central inserido perifericamente, 614-615,617-618 Cateter de artéria pulmonar complicações do, 2 2 0 2 na monitoração do paciente em estado crítico, 2 2 0 2 no choque cardiogênico, 2234 no edema pulmonar, 2236 no paciente em choque, 2218-2219 no paciente em estado crítico, 2 2 0 2 Cateter de aterectomia direcional, 2037 Cateter de Mallenkot, 2509 Cateteres a laser de fibra óptica, para aterosclerose, 2037 Cateteres tunelizados, 2324 Cateterismo cardíaco acesso vascular para, 1854 angiografia coronária, 1858,1858f aortografia durante, 1857-1858 avaliação hemodinâmica no, 18541856 área valvar, 1856-1857 débito cardíaco, 1856 formas de ondas normais, 1855f resistência vascular, 1856 shunt cardíaco, 1857 valores normais, 1855f cuidados pós-procedimento, 1859 disparidades raciais/étnicas indicações para, 1853-1854, 1853q manejo pré-procedimento do, 1854 na cardiopatia isquêmica, 2006 na estenose aórtica, 1940 na estenose mitral, 1931 na hipertensão pulmonar, 2977f no choque cardiogênico, 2234-2235 no IMEST, 2029 reserva de fluxo coronário durante, 1859 reserva de fluxo fracional durante, 1859 riscos do, 1853-1854 técnica do, 1854 ultrassonografia intravascular durante, 1858-1859,1859f ventriculografia durante, 1857, 1857f Cateterismo da veia suprarrenal, 29502951,2950f Cátion(s), distúrbios genéticos de, 3221-3222q Causalgia, 96,110 Cava-cava, 47, 328, e2-4 Cavidade intraperitoneal, 1076,1076f Cavidade oral efeitos do tratamento do câncer na, 841 flora anaeróbia da, 1331-1332,1331f infecção por F. tularensis, 1303 infecções anaeróbias da, 1333-1334, 1338

infecções da, 264-265 infecções em pacientes com câncer, 716 Caxumba complicações da, 1608-1609 diagnóstico da, 1609 diagnóstico diferencial da, 1609 epidemiologia da, 1607-1608 etiologia da, 1607 imunidade à, 1610 manifestações clínicas da, 1608-1609, 1608f meningite na, 3420, 3438q patogenia da, 1608 prevenção da, 1609-1610. Ver tam bém Vacina contra sarampocaxumba-rubéola (MMR) transmissão da, 1608 tratamento da, 1610 CBC. Ver Carcinoma basocelular (CBC) CBM (concentração bactericida mínima), e2 2 - 1 0 CCI (incremento de contagem corrigida), 953 CCK (colecistocinina), 623, 2634 CCL2, 1533q CCL3L, 1533q, 1534q CCL4L, 1533q CCL5, 1533q CCNU. Ver Lomustina (CCNU) CCO (colecistografia oral), 2619 CCR. Ver carcinoma de células renais (CCR) CCSPH. Ver Câncer de colo sem polipose hereditário (CCSPH) CD25, como marcador tumoral, 652q CD30, como marcador tumoral, 652q CDC. Ver Centers for Disease Control and Prevention (CDC) CDCA (ácido quenodesoxicólico), 2616 CDI. Ver Cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) CDKDN2A, 724 CDX2, no carcinoma com tumor primário desconhecido, 822q CEA. Ver Antígeno carcinoembrionário (CEA) Cecite. Ver Enterocolite neutropênica Cefalalgia autonômica do trigêmeo, 113, 122,123q Cefaleia, 1 12 aguda, de início recente, 113,113q, 2262 anatomia e fisiologia da, 112-113 após punção lombar, e46-2 a e46-3, e46-3f com sintomas autônomos, 113 depressão e, 113 diária crônica, 124 classificação da, 124,124q diagnóstico da, 124-125, 125q por uso excessivo de medicação, 120,125 diária persistente nova, 125 cefaleia por baixo volume de LCS, 125-126,126f cefaleia por hipertensão liquórica, 126 diagnóstico da, 125q manifestações clínicas da, 125 pós-traumática, 1 1 2 q, 126 primária, 127 em salvas. Ver Cefaleia em salvas enxaqueca. Ver Enxaqueca hemicrania contínua, 123 hemicrania paroxística, 123q, 124, 124q hipertensiva, 2053 hípnica, 128 na acidose respiratória, 371 na doença aguda das montanhas, e51-2 na gravidez, 59

na hemorragia intracraniana, 113, 2262 na hemorragia subaracnóidea, 1 1 2 q, 113, 2262 na meningite, 113 no abscesso cerebral, 3429 no glaucoma, 114 no papiledema, 232 no traumatismo cranioencefálico, 1 1 2 q, 126 no tumor cerebral, 112q, 113-114 primária, 112, 112q, 114 primária aos esforços, 112q, 127 primária do coito, 127-128 primária em punhalada, 112q, 127 primária em raio, 128 secundária, 112,112q, 113 sintomas de distúrbio subjacente grave, 113q SUNCT/SUNA, 123q, 124, 124q tipo tensional. Ver Cefaleia tipo tensional tosse primária, 127 uso excessivo de medicamentos, 1 2 0 , 125 Cefaleia aos esforços, primária, 112q, 127 Cefaleia associada à atividade sexual, primária, 127-128 Cefaleia de tipo tensional, 112q, 120 diagnóstico da, 1 2 0 fisiopatologia da, 1 22 manifestações clínicas da, 1 2 0 ,1 2 2 tratamento da, 122 Cefaleia em punhalada, primária, 127 Cefaleia em raio, primária, 128 Cefaleia em salvas, 112q, 1 2 2 característica clínica da,123q insônia na, 218 neuroimagem na, 116f prevenção da, 122-123,123q tratamento da, 122,123q Cefaleia hípnica, 128 Cefaleia por tosse, primária, 127 Cefaleia por uso excessivo de medicação, 120,125 Cefaleia primária aos esforços, 127 Cefaleia primária do coito, 127-128 Cefaleia primária em punhalada, 127 Cefaleia primária por tosse, 127 Cefalexina para faringite, 264q para infecções estafilocócicas de pele/ tecidos moles, 396, 1169q para profilaxia da endocardite, 1063q Cefalosporinas ação das, 1133,1134q de primeira geração, 1136q de segunda geração, 1136q de terceira geração, 1136q efeitos adversos das, 426, 433, 481 índices farmacodinâmicos das, 1141q para artrite bacteriana não gonocócica, 2844 para infecções em paciente com câncer, 719 para osteomielite, 1074q para peste, 1773 resistência às, 1134,1137,1222,1247 vias de administração das, 1136q Cefazolina ajuste da dose no comprometimento renal, 1140 indicações para, 1144q para celulite, 259,1070q para osteomielite, 1074q para profilaxia da endocardite, 1063q profilática, 1145,1148q resistência à, 1144q Cefdinir para otite média, 26lq para sinusite, 258q

Cefepima ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q indicações para, 1144q para choque séptico, 1025q para infecções por P. aeruginosa, 1269q, 2135q para meningite, 3414q, 3415 para pneumonia associada a cuidados médicos, 2139q para sepse/choque séptico, 2229q resistência a, 1137,1144q Cefixima para infecções gonocócicas, 1226q para uretrite, 1097q Cefotaxima para artrite bacteriana não gonocócica, 2844 para doença de Lyme, 1405q para epiglotite, 266 para infecções gonocócicas, 1226q para infecções meningocócicas, 1216 para infecções pneumocócicas, 1158 para infecções por Nocardia, 1326 para leptospirose, 1396q para meningite, 1157,1230, 3414q para peritonite, 1076 para sepse/choque séptico, 2229q Cefotetana indicações para, 1144q para doença inflamatória pélvica, 1105q para infecções anaeróbias, 1338 profilática, 1148q resistência à, 1144q, 1338 Cefoxitina indicações para 1144q para doença inflamatória pélvica, 1105q para gangrena gasosa, 1070q, 1205q para infecções anaeróbias, 1338 para infecções de pele e tecidos moles, 1069 para infecções micobacterianas não tuberculosas, 1379 para infecções por feridas de mordedura, e24-3, e24-3q para peritonite, 1078 profilática, 1148q resistência à, 1144q, 1338 Cefpodoxima para pneumonia, 2135q para uretrite, 1097q Ceftazidima ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q indicações para, 1144q para infecções por feridas de queimaduras, e23-3 para infecções por P. aeruginosa, 1269q para melioidose, 1269q para meningite, 3414q para mormo, 1269q para neutropenia febril, 707,1269q para otite externa, 160 para pneumonia associada a cuidados médicos, 2139q resistência à, 1144q Ceftizoxima para actinomicose, 1330q para infecções gonocócicas, 1226q Ceftobiprol, 1247-1248 Ceftriaxona ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q indicações para, 1144q para abscesso epidural, 1026q para actinomicose, 1330q para artrite bacteriana não gonocócica, 2844 para cancroide, 1108q, 1231 para doença de Lyme, 1405f, 2845

volvulus/O ncocerdase

Cegueira noturna, 594q, 601, 2476q Cegueira para cores, 226 Celecoxibe efeitos adversos do, 97 interações medicamentosas do, 47 para dor, 97, 98q para osteoartrite, 2836 para síndromes de polipose, 770 variações genéticas na resposta ao, 42q Célula de Leydig, na regulação da função testicular, 3011-3012, 301 lf Célula oxíntica, 2438,2438f Célula parietal, 2438,2438f, 2440, 244lf Célula(s) B anticorpos monoclonais contra, 2684 deficiência de, 2696q, 2702f, 2703, e39-2 na agamaglobulinemia. Ver Agamaglobulinemia na deficiência de IgA, 310, 2704 na deficiência seletiva de anticorpos contra antígenos polissacarídios, 2704 na imunodeficiência variável comum, 2704 na síndrome de hiper-IgM, 1009q, 2702-2703, 2702f definição, 2650 diferenciação, 541f, 922, 922f, 936

na artrite reumatoide, 2745 na infecção pelo HIV, 1531 na resposta imune, 1 0 1 0 no sistema imune adaptativo, 2669f, 2672-2673, 2672f, 2675 Célula(s) das ilhotas adenoma de, 774 regeneração da(s), 545-546 Célula(s) dendrítica(s) folicular(es) na infecção pelo HIV, 1525 sarcoma, e2 1 - 6 Célula(s) espiculada(s), 452f Célula(s) germinativa(s) ovariana(s), 3029, 3029f primordial(is), 3028, 3028f Célula(s) T anticorpos monoclonais contra, para doenças autoimunes e inflamatórias, 2684 autóloga(s), manipulação da(s), 710 autorreativa(s), na EM, 3396-3397 auxiliar(es). Ver Células T CD4+ citotóxica(s). Ver Células T CD8 + defeitos funcionais da(s), 2699f, 2701 deficiência de, e39-l com defeitos de reparo do DNA, 2701, e39-l a e39-2. Ver tam bém Ataxia telangiectasia (AT) com hiper IgE. Ver Síndrome de hiper IgE defeitos funcionais, 2701 em defeitos do timo, 2700-2701 hipoplasía cartilagem-cabelo, 476, 2702 na imunodeficiência combinada grave. Ver Imunodeficiência combinada grave (IDCG). na síndrome de Omenn, 2701 na síndrome de Wiskott-Aldrich. Ver Síndrome de WiskottAldrich síndrome de hiper IgM, 1009q, 2072-2703 definição da(s), 2651 diferenciação da(s), 922, 923f, 26682670, 2669f hematopoética(s), 541f nas doenças por imunodeficiência primária, 2699, 2699f seleção negativa, 2670 seleção positiva, 2670 em doenças autoimunes, 2675, 2719q, 2720 em resposta a S. aureus, 1162 na asma, 2106 na vasculite, 2787 NK, Ver Células T natural killer (NK) no reconhecimento de antígeno por, 2670-2671, 2670f no sangue do cordão umbilical, 542 no sistema imune adaptativo, 1 0 1 0 , 2668-2672, 2669f priming contra peptídios associados a tumores, 710 reguladora(s), 2106 superantígenos, 2671-2672 Célula(s)-tronco autorrenovação da(s), 536, 54lf, 542 biologia da(s), 536 classificação da(s), 537q cultivada(s), 536 diferenciação dirigida da(s), 538 divisão celular na(s), 536, 539 envelhecimento e, 565 estabilidade do genótipo/fenótipo da(s), 536 estágio de desenvolvimento da(s), 538f funções da(s), 539, 539f genômica e proteômica da(s), 538 imagem da(s), 546 imortalidade da(s), 536 isolada(s), 536

mobilização da(s), 565 mutações do DNA mitocondria, el 8 10

na doença neurológica, 3228-3230 nicho, 540 para engenharia tecidual, 553 plasticidade da(s), 538 pluripotente(s), 472 potência da(s), 536,538f proliferação da(s), 536 quiescência da(s), 542 regulação gênica da(s), 538-539 relação com o câncer, 542 reprogramação nuclear, 538 residente(s), 536 totipotente(s), 536-537 transdiferenciação da(s), 538 unipotente(s), 537-538 Células amácrinas, da retina, 224 Células apresentadoras de antígenos, 010,710 Células natural killer (NK) definição das, 2651 diferenciação hematopoiética das, 541f encontros com, 1667f funções das, 1658 na asma, 2106 na imunidade inata e adaptativa, 2656q, 2664 na infecção pelo HIV, 1532,1538 neoplasias das, 921, 933, e21-3 a e214 sinalização das, 2664 Células de Kupffer, 2520 Células de Reed-Sternberg, 933f, el7-l lf Células de substituição, 453, 453f Células dendríticas definição de, 2650 diferenciação hematopoiética, 54lf, 2657-2658 funções das, 2657-2658, 2665 mieloides, 2656q, 2657 na asma, 2105 na infecção pelo HIV, 1531 neoplasias de, e2 1 - 6 plasmocitoide 1, 2656q, 2657 Células dendríticas 1 plasmocitoides Células dendríticas mieloides, 2656q Células do carcinoma embrionário, 537q Células efetoras, 2654 Células em cesto, 926 Células em forma de bolha, 879 Células em lágrimas, el7-5f Células em tufo, 241 Células endodérmicas extraembrionárias, 537q Células epiteliais/epitélio de alta resistência, 2286 encontro patogênico com, 10161017,1017f gástricas, 2438-2440, 2439f, 2440f intestinais, 532, 2461 na estimulação da imunidade adaptativa, 2656q permeabilidade das, 2283,2675, 2678f Células espumosas, 418,1984 Células estreladas pancreáticas, 2643 Células F, 852 Células ganglionares, da retina, 224 Células germinativas embrionárias, 536, 537q Células horizontais, da retina, 224 Células indicadoras, 1100,1101, llOlf Células intercaladas, 2282f, 2286 Células lacunares, el7-1lf Células marca-passo, 1860,1867 Células mesangiais, 2280 Células mitrais, 241 Células monopotentes, 537 Células mordidas, 879

Células neoplásicas adição de oncogenes nas, 676,678f, 682 alterações na estrutura da cromatina das, 677-679, 679f apoptose nas, 673, 679,679-681, 680f, 695, 695f ativação da telomerase nas, 674-675 biologia das, 673 características fenotípicas das, 673q ciclo celular nas, 673-674, 673q, 689, 696 evasão do sistema imune, 673q falha da diferenciação, 673q indução da diferenciação nas, 695 instabilidade genética nas, 673q letalidade de síntese nas, 678f, 682 mutações nas, 672 perda de senescência replicativa nas, 673q, 674-675 vias de transdução de sinais nas, 675677, 676f Células NK. Ver Células destruidoras naturais (N atural killer) (NK) Células planctônicas, 1016 Células polarizadas, 2282 Células precursoras, 537 Células principais, 2282f, 2286, el5-3f Células progenitoras, 537, 54lf Células reguladoras T (T-rgs), 15291530. Ver tam bém Células T CD4+ Células T auxiliares. Ver Células T CD4+ Células T CD4+ auxiliares, 1010, 2106, 2674 em resposta a infecções virais, 1439 infecção pelo HIV, disfunção e depleção, 1519,1524, 1529-1530,1530q efeitos precoces, 1520,1521f específicas contra o HIV, 1537 infectadas de forma latente, em repouso, 1522-1523,1523f invasão viral, 1507,1509f, 1522 para monitoração da competência imunológica, 1541,1541f na artrite reumatoide, 2743-2745, 2744f na imunidade a abscessos, 1079 na imunidade adaptativa, 1010,26742675 na infecção por Aí. tuberculosis, 1344 na infecção por T. gondii, 1724 na rejeição de transplante, 2329, 2330f Células T CD8 + citotóxicas, 1 0 1 0 em resposta a infecções virais, 1439 na DPOC, 2155 na imunidade adaptativa, 1 0 1 0 na infecção pelo HIV, 1530-1531, 1538 na infecção por L. monocytogenes, 1195 na infecção por M. tuberculosis, 1344 na rejeição de transplante, 2329, 2330f Células T CD84+ na infecção por T. gondii, 1724 Células tronco do cordão umbilical, 542, 545, 959 Células tronco somáticas irrestritas, 537q Células unipotentes, 537 Células-alvo, 451f, el7-l, el7-4f Células-fantasma, 926, 927f, eI7-2 Células-tronco a multipotentes, 538, 538f, 545 Células-tronco adiposas, 545 Células-tronco adultas multipotentes, 537q Células-tronco adultas multipotentes de linhagem germinativa, 537q

ÍNDICE

para doença inflamatória pélvica, 1105, 1105q para endocardite infecciosa, 1026q estreptocócica, 1058q profilaxia, 1063q para endocardite por Bartonella , 1317q para epididimite, 1098 para epiglotite, 266 para febre entérica, 1277q para infecções cervicais profundas, 267 para infecções enterocócicas, 1184q para infecções gonocócicas, 1226q, 2845 para infecções intracranianas, 10251026q para infecções meningocócicas, 1216 para infecções pneumocócicas, 1158 para infecções por Nocardia, 1326 para infecções por Salmonella, 1280q para infecções por Shigella, 1284q para leptospirose, 1396q para meningite, 1025q, 1157, 1230, 3414q para osteomielite, 1074q para otite média, 26lq para peritonite, 1076, 1078 para pneumonia, 2135q, 2139q para profilaxia meningocócica, 1219 para púrpura fulminante, 1025q para sepse pós-esplenectomia, 1025q para sepse/choque séptico, 2229q para uretrite, 1097q resistência à, 1137,1144q Cefuroxima para epiglotite, 266 para doença de Lyme, 1405f para otite média, 26lq para pneumonia, 2135q para sinusite, 258q para infecções de feridas por mordedura, e24-3 Cegueira ceratite por HSV e, 1457 cortical, 228 legal, 224 monocular transitória, 230-231 na retinopatia diabética, 235 retinite por CMV e, 1474 tracoma e, 1428 Cegueira do rio. Ver Onchocerca

1-25

Células-tronco de espermatogônias, 537q, 538 Células-tronco de linhagem germinativa, 537q, 3208 Células-tronco do adulto, 536 Células-tronco do sangue do cordão umbilical, 542, 545, 959 Células-tronco embrionárias, 536-538 específicas do paciente, 538 fontes de, 537q, 544 genes na regulação das, 538-539 potência das, 538f propriedades das, 537q questões éticas, 547 Células-tronco epidérmicas, 537q Células-tronco hematopoéticas, 448, 539,958 autorrenovação das, 54lf, 542 biologia de desenvolvimento das, 539-540 capacidade excessiva das, 540 diferenciação das, 540-542, 54lf divisão celular nas, 539 funções das, 539, 539f microambiente das, 540 mobilidade das, 540 na angiogênese tumoral, 687 na circulação, 540 quiescência das, 542 Células-tronco malignas, 681-682, 683f, 689 Células-tronco mesenquimais, 537q, 545, 552 Células-tronco neurais, 537q, 546 Células-tronco oligopotentes, 537, 538f Células-tronco pluripotentes, 536-537, 538f Células-tronco pluripotentes induzidas, 537q, 538, 544-545, 552 Células-tronco somáticas, 544 Células-tronco teciduais, 536 Células-tronco totipotentes, 536,538f Células-tronco trofoblástica, 536, 537q Celulite anaeróbia, 1209,1336 auricular, 259 E. coli, 1250 em paciente com câncer, 714-715 em paciente queimado, e23-2, e23-2f estreptocócica, 1067,1175-1176. Ver tam bém Erisipelas etiologia da, 1066q, 1067-1068 fisiopatologia da, 1064f, 1067-1068 Nocardia , 1324, 1325q periorbital, 237,1068 tratamento da, 1070q, 1173q Celulite auricular, 259 Celulite por Erysipelothrix rhusiopathiae, 1068 Centers for Disease Control and Prevention (CDC) orientação e supervisão de controle de infecções, 1 1 1 2 q, 1113 Vacinas e imunizações, site, 1038 Centro respiratório, 288 Centrômero, 510, 51Of, 513 Centros abrangentes de acidente vascular encefálico, 3293 Centros de acidente vascular encefálico amplos, 3293 no tratamento do acidente vascular isquêmico, 3274 Centros de Day-care diarréia nos, 310 para idoso, 583, 583q Cenurose, 1765 CEP (colangite esclerosante primária). Ver Colangite, esclerosante primária Cepas congênitas, 493q Cepas de príons, 3443, 3443q Ceratinócito(s), 441

Ceratite, 229 Acantham oeba , 1687 Aspegillus, 1658

HSV, 229,1450, 1455q, 1457,1461q Nocardia, 1324,1325q, 1326 Onchocerca, 1749 P. aeruginosa , 1269q, 1270

Ceratoacantoma, 731, 731f, el 6 -6 f Ceratocone, 237 Ceratoconjuntivite, 229,1491, 2771 Ceratoconjuntivite seca, 229 Ceratoderma blenorrágico na artrite reativa, 2779 Ceratomalacia, 601 Ceratose, sublingual, el2-3f Ceratose actínica degeneração maligna na, 731 progressão para carcinoma, 442 evitar a luz solar e, 656 tratamento da, 441 manifestações clínicas da, 391q, 392f, 73 lf, e-16-6f Ceratose pilar, 391 q, 392f Ceratose seborreica, 391q, 392f, 412, 724, el6-3f Cérebro aspecto inferior do, 3287f atrofia do, envelhecimento e, 575, 576f efeitos do álcool sobre, 3456-3547 metástases para, 2271 Cerimônia do “jaleco branco”, 6 f Certolizumabe efeitos adversos do, 481,2748q para artrite reumatoide, 2748q Cervicite, mucopurulenta C. trachomatis, 1424,1427q diagnóstico da, 1 1 0 2 ,1 2 2 2 etiologia da, 1096q, 1102, 1102f gonocócica, 1 2 2 2 tratamento da, 1103 Cesariana, 60 Cetamina para sedação durante a ventilação mecânica, 2 2 1 1 uso abusivo de, 199,199q, 3560 Cetoacidose alcoólica. Ver Cetoacidose alcoólica diabética, Ver Cetoacidose diabética halitose na, 275 náusea e vômitos na, 302 Cetoacidose alcoólica hiponatremia na, 345 manifestações clínicas da, 366 tratamento da, 366-367 Cetoacidose diabética (CAD), 2976 dados de mortalidade da, 2879 diagnóstico de, 2976q, 2977, el5-1 fisiopatologia da, 366, 2972f, 2976q, 2977 hiponatremia na, 345 hipopotassemia na, 351 manifestações clínicas da, 2976-2977, 2976q mucormicose rinocerebral na, 1661 tratamento da, 366, 2977-2979, 2978q, el5-l a el5-2 Cetoconazol classe de gravidez do, 1677q CYP3A e, 36q, 46q efeitos adversos do, 357,2207 interações medicamentosas do, 46q, 377, 1677q para bloqueio suprarrenal, 705 para câncer de próstata, 803 para candidíase, 402 para dermatite seborreica, 398 para hipercalcemia, 361 para infecção por Blastomyces, 1647q para infecções por Leishmania, 1715 para síndrome de Cushing, 28982899, 2949

para síndrome do ACTH ectópico, 829 para tinha versicolor, 402 xampu, para tinha, 408q Cetolídios, 1135,1138, 1143,1146q CETON (cirurgia endoscópica transluminal de orifícios naturais), 2411 Cetoprofeno, para dismenorreia, 388 Cetorolaco para conjuntivite, 228 para crise falciforme dolorosa, 856 para dor, 97, 98q para geladura, 169q CETP (proteína de transferência de éster de colesteril), 3148 Cetuximabe ação do, 677q, 705f,7U efeitos adversos do, 434,437, 774 para câncer colorretal, 677q, 774 para câncer de cabeça e pescoço, 735 para câncer de pulmão, 751 para carcinoma espinocelular, 677q reação de hipersensibilidade, 2277 variações genéticas na resposta ao, 42q, 44 Cevimelina para xerostomia, 274 Chá da Jamaica, 328 Chagoma, 1717 CHC. Ver Carcinoma hepatocelular (CHC) Chile, assistência à saúde no, el -6 Chimpanzé, como reservatório do HIV, 1509 China assistência à saúde na, el -6 a el -8 gastos com assistência à saúde na, el-7f CHIPS, 1162 Chlam ydia psittaci, 1429 Chlamydia spp., 1421-1422, 1421f Chlam ydia trachomatis, 1421-1422 Chlamydophila spp., 717, 717q, 1421, 1429 Choque abordagem ao paciente, 2198f acidose láctica no, 366 avaliação inicial do, 2196 cardiogênico. Ver Choque cardiogênico cianose no, 289 classificação do, 2215, 2215f definição do, 2215 efeitos sobre a concentração e resposta a fármaco, 40 hipotensão na, 2196,2198, 2215-2216 hipovolêmico. Ver Choque hipovolêmico hipoxia no, 288 insuficiência respiratória no, 2 2 0 0 microcirculação no, 2215-2216 monitoração do paciente com, 22182219, 2218q patogenia e resposta orgânica no, 2215-2218, 2215f perturbações metabólicas no, 2216 resposta cardiovascular na, 2216 resposta inflamatória no, 2217-2218, 2217f resposta neuroendócrina no, 2216 resposta pulmonar no, 2217 resposta renal no, 2217 respostas celulares no, 2216 séptico. Ver Sepse/Choque séptico síndrome de resposta inflamatória sistêmica no, 2198 tratamento do algoritmo para, 2 2 2 0 f reaquecimento, 2 2 2 2 terapias adjuvantes, 2 2 2 2 ventilação mecânica, 2198-2199

Choque cardiogênico, 2232 angiografia coronariana no, 22342235 azotemia no, 336 características fisiológicas do, 2219q cateterismo cardíaco no, 2234-2235 cateterismo da artéria pulmonar no, 2234 compressivo, 2 2 2 1 diagnóstico do, 2233-2235, 2234f ECG no, 223 eletrocardiografia no, 2234 etiologia do, 2232, 2233q fisiopatologia do, 2232-2233,2232f iatrogênico, 2237-2238 incidência do, 2232 manifestações clínicas do, 2233 momento de ocorrência do, 2233 na insuficiência mitral, 2236 na insuficiência ventricular direita, 2236 na miocardite, 2236 na ruptura da parede livre, 2236 na ruptura de septo ventricular, 2236 no infarto do miocárdio, 2031-2032 padrões hemodinâmicos no, 2235q perfil do paciente no, 2233 prognóstico do, 2236 radiografia de tórax no, 2234 reperfusão-revascularização para, 2236 tratamento de emergência, 2234f tratamento do, 2234f, 2235-2236 vasopressores para, 2235 Choque hipoadrenal, 2219q, 2222 Choque hipovolêmico, 2219 avaliação inicial do, 2198 características fisiológicas do, 2219q diagnóstico do, 2 2 2 0 manifestações clínicas do, 344,449, 2219, 2220q padrões hemodinâmicos no, 2235q preditores de responsividade do líquido no, 2198, 2199f tratamento do, 2 2 2 0 - 2 2 2 1 Choque neurogênico, 2216, 2219q, 2222 Choque traumático, 2219q, 2221 Chromobacterium violaceum, 1235 CIA. Ver Comunicação interatrial (CIA) Cianeto de hidrogênio, como agente de terrorismo químico. Ver Intoxicação por cianeto. Cianocobalamina, para deficiência de cobalamina, 871 Cianose, 288 abordagem ao paciente, 289 central, 288-289, 289q, 1821 diagnóstico diferencial da, 289 etiologia da, 289q fisiopatologia da, 288-289 grau de, 288 periférica, 289, 289q, 1821 Ciática, 139, 2824-2825, 2824f Ciclo celular movimento dos cromossomos no, 513, 514f nas células cancerosas, 673-674, 673q, 689, 696 replicação do DNA no, 488 segregação do DNA mitocondrial no, el8-3 Ciclo circadiano, 2872 Ciclo da marcha, 192 Ciclo da vitamina K, 978f, 998f Ciclo das pontes cruzadas, na contração cardíaca, 1803, 1804 Ciclo de metilação, 864f Ciclo de sono-vigília, 214-215, 214f Ciclo do ferro, 844-845, 844f Ciclo menstruai duração do, 2872 fase folicular do, 3032, 3032f fase lútea do, 3032

integração hormonal do, 3031, 303 lf relações entre gonadotropinas, desenvolvimento de folículos, secreção gonadal e alterações endometriais durante a, 3032, 3032f Ciclo planejar-fazer-verificar-agir, 8 8 , 88f Ciclobenzaprina overdose/intoxicação com, e50-9 a r50-10q, e50-12q para dor lombar, 137 Ciclofilina A, 1507 Ciclofosfamida ação da, 696 doença da aglutinina a frio, 883 dose de, 697q efeitos adversos da, 696, 697q, 2732q cardiovasculares, 838,1962 cistite, 840, 2277 cutâneos, 413, 433 disfunção erétil, 376q distúrbios ungueais, 434 infertilidade, 841 náusea e vômitos, 708 neurológicos, 2272 principais, na vasculite sistêmica, 2789q pulmonares, 839 interações medicamentosas da, 2732q na gravidez, e6 -2 para câncer de mama, 760, 761 para câncer de pulmão, 752 para câncer testicular, 809 para degeneração cerebelar, 836 para doença trofoblástica gestacional, 816, e6-4 para doenças pulmonares intersticiais, 2165 para EM, 3406 para esclerose sistêmica, 2767-2768 para fotoalergia, 445 para granulomatose com poliangiite, 2791-2792 para LES, 2732q, 2733 para linfoma gástrico, 768 para LLC, 928 para miopatias inflamatórias, 3517 para pênfigo vulgar, 425 para penfigoide bolhoso, 427 para penfigoide cicatricial, 428 para púrpura trombocitopênica trombótica, 970 para sarcoma de Ewing, 820 para síndrome de Behçet, 2082 para vasculite, 2788, 2789q Ciclo-oxigenase (COX), 146 COX-1, 2440, 2440f COX-2, 2440, 2440f na síntese de prostaglandinas, 2440, 2440f Ciclopirox para dermatite seborreica, 398 Ciclosarin, 1783. Ver tam bém Agentes neurais Ciclosporina ação da, 2330, 2330q após transplante de fígado, 2610 contraindicações para, 399 efeitos adversos da, 400q, 892, 2330q carcinogenicidade, 656q crise convulsiva, 3257q hiperplasia gengival, 268 hiperpotassemia, 357 hipertensão, 2048q hirsutismo, 381 neurológicos, 2272 renais, 2331, 2371 trombocitopenia, 969, 2379 glicoproteína P e, 35q interações medicamentosas da, agentes antibacterianos, 1147q, 1679q

bloqueadores dos canais de cálcio, 45 cloroquina, 1675q digoxina, 38,46q metabolismo da, 36q, 45 monitoração terapêutica da, 35963597q para anemia aplásica, 892 para angioedema, 2713 para dermatite atópica, 406q para DII, 2491, 2493f para epidermólise bolhosa adquirida, 428 para fotoalergia, 445 para hemoglobinúria paroxística noturna, 884 para imunossupressão, 2330, 2330q para m iastenia gravis, 3485 para miopatias inflamatórias, 3517 para psoríase, 399,400q, 406q para síndrome de Behçet, 2802 para urticária, 2713 Ciclosserina, 599, 1377 CID. Ver Coagulação intravascular disseminada (CID) Cidofovir ação do, 72 lq, 1448-1449, 3425 efeitos adversos do, 2298, 3425 farmacologia do, 1448-1449 para adenovírus, 1126,1492 para infecção por CMV, 1124,1443q, 1448-1449, 1475 profilaxia na infecção pelo HIV, 1545q para infecções por herpesvírus, 72lq para infecções por HHV-6,1124 para infecções por HSV, 1462 para varíola, 1774 Ciência da medicina, 2 Cifoplastia, 3135 Cifoscoliose, 278, 278q Cigarro(s), com baixos teores de alcatrão e nicotina, 3563 CIITA, 2687-2688 Cilansetrona, para síndrome do intestino irritável, 2500 Cilindro hialino, el4-10f Cilindro(s), urinário(s), 338, 339, 339, el4-10f a el4-1lf Cilindros céreos, urinários, 339 Cilindros granulosos, el4-10f Cilindros largos, urinários, 339 Cilostazol, para claudicação intermitente, 2068 CIM (concentração inibitórira mínima), 1140,e22-10 Cimetidina ação da, 2285 efeitos adversos da, disfunção do nó SA, 1868q disfunção erétil, 376q, 2447 disfunção sexual feminina, 379q hepatite colestática, 329 trombocitopenia, 967q interações medicamentosas da, 46q, 377, 2447 mebendazol, 1677q quinina, 1681q, e26-8 para doença ulcerosa péptica, 24472448, 2447q para DRGE, 306 CINCA (síndrome neurológica cutânea e articular infantil crônica), 2657q Cineangiocoronariografia indicações para, 2005-2006 na angina de peito, 2005-2006 na cardiopatia isquêmica, 2005-2006 Cinetose, 74 náusea vômitos na, 302 tratamento da, 303, 303q Cintilografia em tumores endócrinos pancreáticos, 3070, 3070f

na doença de vesícula biliar, 2619, 2619q na doença musculoesquelética, 28262827, 2827f, 2827q na febre de origem obscura, 163 no sangramento do gastrintestinal, 323 para medição do trânsito colônico, 318 Cintilografia na doença gastrintestinal, 2407 suprarrenal, 2050 Cintilografia com, 801 Cintilografia com [” mTC] difosfonato, 2827,2827f Cintilografia com eritrócitos, no sangramento gastrintestinal, 323 Cintilografia da tireoide, 2917 Cintilografia de tireoide corporal total, para câncer de tireoide, 2937-2938, 2937f Cintilografia de ventilação-perfusão, 2097-2098 Cintilografia gástrica, 306 Cintilografia óssea na doença de Paget do osso,3137 no câncer de próstata, 803 Cintilografia pulmonar de perfusão, na hipertensão pulmonar, 2077 Cintilografia pulmonar, na embolia pulmonar, 2173-2174 Ciproeptadina para angioedema, 2713 para prevenção da enxaqueca, 1 2 0 para síndrome de Cushing, 2899 para síndrome dos vômitos cíclicos, 304 para urticária, 2713 Ciprofloxacino ação do, 1134q, 1137 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q efeitos adversos do, 232, 1681q indicações para, 1145q, 1681q interações medicamentosas do, 1147q, 1681q para antraz, 1771,1772q para artrite bacteriana gonocócica, 2845 para artrite bacteriana não gonocócica, 2844 para cancroide, 1108q, 1231 para cólera, 1293 para diarréia infecciosa, 312,1088q para fasciite necrosante, 1070q para febre entérica, 1277q para febre maculosa transmitida por carrapatos, 144 para febre Q, 1416 para infecções de feridas por mordedura, 1070q, e24-3, e24-3q para infecções de feridas por queimaduras, e23-3 para infecções em paciente com câncer, 719, 720 para infecções por Aerom onas, 1235 para infecções por Bartonella, 1317q para infecções por Campylobacter, 1288 para infecções por clostrídios, 1205q para infecções por Legionella, 1240q para infecções por Nocardia, 1325 para infecções por P. aeruginosa, 1269q, 2135q para infecções por Salmonella, 1280q para infecções por Shigella, 1284, 1284q para neutropenia febril, 707 para osteomielite, 1074q para otite externa, 260 para pericondrite, 259 para peste, 1722q, 1773 para pielonefrite, 2394

para pneumonia associada a cuidados médicos, 2139q para profilaxia da infecção por Salmonella, na infecção pelo HIV, 1545q para profilaxia da peritonite, 1077 para sepse/choque séptico, 2229q para tularemia, 1772q, 1776 resistência ao, 1145q, 2134 CIRB (colestase intra-hepática recorrente benigna), 329,2536-2537, 2536q Circulação anterior, acidente vascular encefálico na, 3284-3286, 3284-3287f Circulação posterior, acidente vascular encefálico na, 3286-3291, 3286f-3291f Círculos de excisão do receptor de células T (TREC), 1528 Circuncisão, risco de infecção pelo HIV e, 1513, 1584 Circunferência da cintura, 629,631q durante a vida, 573f na síndrome metabólica, 1992q, 1993-1994 Circunferência da porção média do braço, 608 Cirrose alcoólica, 2592 avaliação laboratorial da, 2593 diagnóstico da, 2593 manifestações clínicas da, 2593, 2593f patogenia da, 2592-2593 transplante de fígado para, 2614 tratamento da, 2593-2594 após transplante de fígado, 2614 ascite na, 331, 331f atrofia testicular na, 3019 baqueteamento na, 290 biliar. Ver Cirrose biliar biópsia hepática da, e38-3f, e38-4f carcinoma hepatocelular e, 778,778q cardíaca, 2596 cianose na, 289 complicações da, 2592, 2597-2599, 2597q, 2598q, 2599f anormalidades hematológicas, 2602 ascite, 2597q, 2599 coagulopatia, 2602 desnutrição, 2602 doença óssea, 2602 encefalopatia hepática, 2601-2602 esplenomegalia, 2599 hiperesplenismo, 2599 hipertensão portal, 2597-2599, 2597q, 2598q, 2599f lesão renal aguda, 2295, 2306 peritonite bacteriana espontânea, 2600-2601 síndrome hepatorrenal, 22952296, 2306, 2601 criptogênica, vs. hepatite autoimune, 2587 de Laennec, 327 deficiência de al-AT e, 2597 definição da, 2597, 2592 derrame pleural na, 2179 diarréia na, 312 distúrbios da coagulação na, 979-980 doença de Wilson e, 2597 edema na, 292-293 EHNA e, 2594-2595 esplenomegalia na, 469 estadiamento da, 2526, 2526q esteato-hepatite não alcoólica e, 2594-2595 etiologia da, 2592, 2592q exame físico na, 327 fibrose cística e, 2597 ginecomastia na, 3019 hemocromatose e, 2597 hepatite autoimune e, 2594-2595

hiponatremia na, 345 icterícia na, 327 infecção por HBV e, 2569, 2594 infecção por HCV e, 2578-2579,2594 manifestações clínicas da, 2592 manifestações orais da, 274 marcadores tum orais na, 652q patogenia da, 331 patologia da, 2592 pós-necrose, w. hepatite autoimune, 2587 tipos de, 2597 transplante de fígado para, 2607, 2607q tratamento da, 2526 varizes esofágicas na, 320-321 Cirrose biliar, 2595 colangite esclerosante primária, 777, 777q, 2595 avaliação laboratorial da, 2595 biópsia hepática, e38-3f diagnóstico da, 329,2524q, 2595 distúrbios da coagulação na, 979980 manifestações clínicas da, 2595 patologia da, 2595 prevalência da, 2595 tratamento da, 2595-2596 vs. hepatite autoimune, 2587 manifestações cutâneas da, 413,418 secundária, coledocolitíase e, 2625 Cirrose de Laennec, 327 Cirurgia, não cardíaca, graduação de risco para, 62q Cirurgia antirrefluxo, 307 Cirurgia bariátrica banda gástrica ajustável, 635, 635f hiperoxalúria após, 2385 para obesidade, 633q, 635-636,635f para síndrome metabólica, 1996 Cirurgia com bisturi gama para carcinoma hepatocelular, 783q para metástases cerebrais, 2271 para neuralgia do trigêmeo, 3361 Cirurgia com preservação do membro para osteossarcoma, 819 para sarcoma de tecidos moles, 817 Cirurgia de câncer, 689 complicações tardias da, 838,839q curativa, 690-691 diagnóstica, 690 laparoscópica, 690 neoadjuvante, 690 paliativa, 691 para doença metastática, 690-691 para estadiamento, 690 preventiva, 658-659 profilática, 690 reabilitativa, 691 Cirurgia de citorredução para SZE, 2457 Cirurgia de derivação (bypass) gástrica. Ver Cirurgia bariátrica Cirurgia de redução do volume pulmonar, 2158 Cirurgia endoscópica subfascial com perfuração, 2075 Cirurgia endoscópica transluminal por orifícios naturais (CETON), 2411 Cirurgia micrográíka de Mohs, para câncer de pele, 732 Cirurgia torácica videoassistida, 2 1 0 0 2101

Cirurgia transesfenoidal para acromegalia, 2895, 2895f para síndrome de Cushing, 2898, 2899f para tumores hipofisários, 28852886, 2886f Cisaprida, interações medicamentosas da, 46q, 1147q Cisplatina ação da, 691, 701 dose de, 697

efeitos adversos da, 697q, 701, 808 cutâneos, 437 distúrbios eletrolíticos, 352, 701, el5-8 fenômeno de Raynaud, 701, 2072 hemólise, 659 náusea e vômitos, 301,304,653, 701,708,808 nefrotoxicidade, 2298 neurológicos, 840, 2272, 3393, 3463q perda auditiva, 250,840 síndrome hemolítico-urêmica, 2275 para câncer cervical, 814 para câncer de bexiga, 792 para câncer de cabeça e pescoço, 735 para câncer de pulmão, 749,749q, 750q, 751,752 para câncer esofágico, 765 para câncer gástrico, 767 para câncer testicular, 808, 809 para carcinoma com tumor primário desconhecido, 824-825 para carcinoma espinocelular, 732 para carcinoma hepatocelular, 78lq, 782 para colangiocarcinoma, 784 para doença trofoblástica gestacional, 816 para melanoma, 729 para osteossarcoma, 819 para tumor de glândulas salivares, 736 para tumores de células germinativas do ovário, 813 Cistatina B, 3254q Cistatina C como indicador da taxa de filtração glomerular, 335 na lesão renal aguda, 2304q Cistationina sintase, 864f, 865 Cistationinúria, 3216q Cistectomia, para câncer de bexiga, 791, 792q Cisternografia, TC, 3241 Cisternografia com tomografia computadorizada (TC), 3241 Cisticercose comprometimento ocular na, 229, 240 diagnóstico da, 1761,1761q, 3431, e25-7q eosinófilos na, 481 manifestações clínicas da, 1760-1761, 3431 meningite crônica devido à, 3437q neurológica, 1760-1761, 1760f, 1761q, 1762, 3431 tratamento da, 1762,3431 Cistinose, 2365 fatores genéticos na, 2358q, 3216q, 322 lq manifestações clínicas da, 2358q, 2365, 3216q, 3221q tratamento da, 2366 Cistinúria, 2365 diagnóstico da, 2386-2387 fatores genéticos na, 2284q, 2285, 2357q, 2365, 2386, 3221q fisiopatologia da, 2362f, 2386 manifestações clínicas da, 2357q, 2365, 3220, 3221q não tipo I, 2248q, 2386 tipo I, 2284q, 2386 tratamento da, 2365, 2387 Cistite. Ver tam bém Infecções do trato urinário (ITU) definição de, 2388 diagnóstico de, 2391, 2392f E. coli, 1249 em homens, 2392-2393 epidemiologia da, 2388

fatores de risco para, 2388 hematúria na, 339 hemorrágica, 1491,2277 incrustada alcalina, 1192 induzida por quimioterapia, 696 intersticial. Ver Cistite intersticial/ síndrome da bexiga dolorosa manifestações clínicas da, 2388 prognóstico da, 2395 recorrente, 1148q, 2395 sexualmente transmitida, 1096q tratamento da, 2393-2394, 2393q Cistite hemorrágica adenovírus, 1491 no câncer, 2277 Cistite intersticial/síndrome da bexiga dolorosa condições comórbidas, e35-l definição da, e35-l epidemiologia da, e35-l etiologia da, e35-l patologia da, e35-l manifestações clínicas da, e35-2 diagnóstico da, e35-2 a e35-3 tratamento da, e35-3 Cisto, 390q. Ver tam bém tipos e locais específicos

Cisto de duplicação,321 Cisto de inclusão, epidermoide, 392f, 416, 417q, 419 Cisto de Rathke, 2883 Cisto de retenção mucoso, oral, 272q Cisto do colédoco, 784, 2624 Cisto do corpo lúteo, ruptura de, 2518 Cisto epidermoide, 3389, el6-4f Cisto ovariano dor abdominal no, 111 ruptura de, 460 torcido, 111 tratamento do, 388 Cisto periapical, 268 Cistopatia, diabética, 2985 Cistos aracnoideos, 2883 Cistos coloides, 3389 Cistos da tireoide, 2933 Cistos dermoides, 812, 3389 Cistos gasosos, intestinais, 1206 Cistoscopia, na doença prostática, 804 Cistouretrografia mixonal, 2398 Citalopram dose de, 353lq efeitos adversos do, 3531q para depressão, 76, 353lq para síndrome do intestino irritável, 2500 Citarabina ação da, 910 efeitos adversos da, 437, 840, 911, 2272, 3394q, 3463q para LMA, 910-911,913 Citoaderência, 1691 Citoceratinas no câncer de pulmão, 739, 739q no carcinoma com tumor primário desconhecido, 822, 822f Citocina(s), 2659-2663q, 2666, 2680q atividade biológica da(s), 2659-2663q deficiência de sinalização, na IDCG, 2700 definição de, 2650 do sistema imune inato, 2651,2654q expressão da(s), 2707 famílias estruturais de, 2664q fontes e alvos das, 2659-2663q na asma, 2106 na aterosclerose, 1985 na oftalmopatia associada à tireoide, 2923 na resposta imune, 1 0 1 0 na sepse/choque séptico, 2225 na síntese de hormônios tireoidianos, 2914 pirogênica(s), 144-145,145f

produção no SNC, 145 pró-inflamatória(s), 1800 na anemia, 849-850, 849f na asma, 2106 na infecção pelo HIV, 1527-1528 na resposta do hospedeiro a patógenos, 1 0 2 2 na síndrome metabólica, 1995 vias de sinalização celular para, 1017-1019,1018f receptores de, 2659-2663q Citocromo c, 680 Citocromo(s), 844 Citoesqueleto, defeitos genéticos do, 1954 Citomegalovírus (CMV), 1440,1471, 1472 Citomocromo P450 mono-oxigenase, 35,41-43,42q Citopenia refratária com displasia de múltiplas linhagens, 895q Citosina, 488 Citosina arabinosídio ação da, 703 dose de, 699q efeitos adversos da, 699q, 703,708, 839q, 871 Citrato, em transfusões, 956 Citrato bismútico de ranitidina, na erradicação do H. pylori, 1264, 2449q, 2450 Citrato de clomifeno efeitos adversos do, 604 para disfunção ovulatória, 3036 para síndrome do ovário policístico, 387 Citrato de magnésio, para constipação, 74q Citrato de potássio para hipercalciúria, 2385 para hiperoxilúria, 2386 para hipopotassemia, 354 Citrulinemia, 777q, 778, 3216q CIV. Ver Comunicação interventricular (CIV) Cladophialophora, 1667 Cladribina para EM, 3404q para leucemia de células pilosas, 931 para macroglobulinemia de Waldenstrõm, 943 Claritromicina ação da, 1135,1378 indicações para, 1144q interações medicamentosas da, 36q, 46q, 1143,1147q, 1378 na gravidez, 1142q para coqueluche, 1244q para infecções micobacterianas não tuberculosas, 1378-1379 para infecções por Legionella, 1240q para pneumonia, 1158,2135q para profilaxia da endocardite, 1063q para profilaxia da infecção por Bartonella na infecção pelo HIV, 1545q para profilaxia da infecção por MAC na infecção pelo HIV, 1544q resistência à, 1144q, 1264 Classificação CD (grupo de diferenciação), antígenos de superfície leucocitários, 2652-2653q Classificação CD de antígenos de diferenciação linfocíticos humanos, 2650,2652-2653q Classificação CEAP, insuficiência venosa crônica, 2075, 2075q Classificação da demência clínica, 198 Classificação de Child-Pugh, de cirrose, 2526, 2526q Classificação de Frederickson, das hiperlipoproteinemias, 3148, 3148q

Classificação de grupo de diferenciação (CD), antígenos de superfície leucocitários, 2652-2653q Classificação de Hinchey, da diverticulite, 2503,2503f, 2504 Classificação de Vaughan-Williams, de fármacos antiarrítmicos, 1865 Classificação Internacional de Funcionalidade, Incapacidade e Saúde, 578-579 Classismo, e4-4 Claudicação intermitente aterosclerose e, 1986 hipertensão e, 2047 na doença arterial periférica. Ver Doença arterial periférica na oclusão aórtica, 2064-2065 na tromboangiite obliterante, 2069 neurogênica, 134 Claudina 16, 2363 Clidínio, overdose/intoxicação com, e50-9qae50-10q Clindamicina absorção da, 1139 ação da, 1134q, 1135 classe de gravidez da, 1678q efeitos adversos da mais relevantes clinicamente, 1146q ocasionais, 1678q raros, 1678q indicações para, 1144q, 1678q índices farmacodinâmicos da, 1141q para abscesso pulmonar, 1246 para acne vulgar, 404 para actinomicose, 1330q para angina de Vincent, 264 para antraz, 1771, 1772q para celulite, 1069,1070q para doença de Lemierre, 265 para estreptococo do grupo B, 60 para faringite, 265 para fasciite necrosante, 1025q, 1070q para gangrena gasosa, 1070q, 1205q para infecções anaeróbias, 1338 para infecções da pele e dos tecidos moles, 1069,1169q para infecções das estruturas profundas do pescoço, 267 para infecções de feridas por mordeduras, 1070q, e24-3, e24-3q para infecções por 396,1169q para infecções por Babesia, 1025q, 1707-1708,1707q para infecções por Capnocytophaga, 1235 para infecções por clostrídios, 1205q para infecções por M . hominis, 1129 para mionecrose por clostrídios, 1025q para osteomielite, 1074, 1074q para otite média, 16lq para pneumonia pneumocócica, 1158 para PPc, 1673q para profilaxia da endocardite, 1063q para profilaxia da toxoplasmose, 1545q para sepse/choque séptico, 2229q para síndrome do choque tóxico, 1025q, 1170,1173q para sinusite, 258q para tratamento da malária, 1699q para vaginose bacteriana, 1 101 profilática, 1148q resistência à, 1134q, 1144q, 1177, 1338 Clobetasol, para dermatite seborreica, 398 Clofazimina efeitos adversos da, 413 para hanseníase, 1364,1365

Clomipramina efeitos adversos da, 353lq para depressão, 3531q para narcolepsia, 2 2 0 para transtorno obsessivocompulsivo, 3535 Clonagem, 493q DNA, 490 posicionai, 504 transplante nuclear na, 538 Clonagem posicionai, 504 Clonalidade, das células-tronco, 536 Clonazepam efeitos adversos do, 3264q farmacologia do, 3533q overdose! intoxicação com, e50-12q para dispnéia, 75q para dor, 98q para epilepsia, 3264q para glossodinia, 274 para transtorno de ansiedade generalizada, 3533q para transtorno de comportamento no sono REM, 221 para transtorno do pânico, 3530 para vertigem, 180q Clonidina efeitos adversos da, 293q, 376q, 1868q interações medicamentosas da, 45 overdose! intoxicação com, e50-10q para diarréia diabética, 317 para dor, 73 para emergências hipetensivas, 2059 para hipertensão, 2055q para ondas de calor, 841 para síndrome de abstinência de opioides, 125 Clonorchis sinensis/clonorquíase, 17571758, e25-2q, e25-5q, e25-7q Clopidogrel ação do, 989f, 990, 2019f com ácido acetilsalicílico, 990 dose de, 990 efeitos adversos do, 461, 969, 990, 2379 indicações para, 990 interações medicamentosas com IBP, 2448 metabolismo do, 38 na doença arterial periférica, 2068 na ICP, 2035 para cardiopatia isquêmica, 2 0 1 1 para infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2017-2018, 2019q IMEST, 2030 para pré-tratamento com cateterismo cardíaco, 1854 para prevenção de acidente vascular encefálico/AIT, 3281 resistência ao, 990-991 variações genéticas na resposta ao, 42q, 43, 45, 985q, 986 Clorambucila ação da, 696 dose de, 697q efeitos adversos da, 696, 697q Cloranfenicol ação do, 1134q, 1136 efeitos adversos do, anemia aplásica, 8 8 8 q aplasia eritroide pura, 893q insuficiência da medula óssea, 905 neuropatia óptica, 232 monitoração terapêutica do, 3596q na gravidez, 1142q para bartonelose, 1317q para febre entérica, 1277q para febre recidivante, 1400f para febres maculosas transmitidas por carrapato, 1411 para infecções anaeróbias, 1339

para infecções por Campylobacter, 1288 para peste, 13lOq, 1772q, 1773 para tularemia, 1772q, 1776 resistência ao, 1134q, 1138 Cloranfenicol aciltransferase, 1138 Clordiazepóxido farmacologia do, 3533q overdose/intoxicação com, e50-12q para transtorno de ansiedade generalizada, 3553q Cloreto em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q transporte renal do, 2282f, 2283 Cloreto de 2 -pralidoxima (2-PAM Cl), para exposição a agentes neurais, 1785f, 1785q, 1786, e50-ll Cloreto de cianogênio, como agente de terrorismo químico, 1780q. Ver tam bém intoxicação por cianeto Cloreto de hidrogênio, como agente de terrorismo químico, 1780q Cloreto de potássio efeitos adversos do, 867q para cetoacidose diabética, el5-2 para hipopotassemia, 354, el5-7 a el5-8 Cloreto de vinila carcionogenicidade do, 656q lesão hepática por, 328 Cloridorreia, congênita, 313, 322lq Cloridrato de ciclopentolato, para olho vermelho ou dolorido, 228 Clornafazina, 790 . Cloro, como agente de terrorismo químico, 1779 2-Clorodesoxiadenosina ação da, 703 dose de, 698q efeitos adversos, 698q, 703 Cloroma, cutâneo (sarcoma granulocítico), 419 Cloroquina efeitos adversos da, comuns, 1700q cutâneos, 413, 435 farmacologia da, 1700q, e26-2 a e26-3 insuficiência da medula óssea, 888q interações medicamentosas na, 1675q,e26-5 miopatia, 3508q, 3509 neuropatia, 3462, 3464q ocasionais, 1675q oculares, 236,1705 overdose/intoxicação com, e5015q para hipercalcemia, 361 para malária, 1699q, 1700q, 1702 para porfiria cutânea tardia, 446 para profilaxia da malária, 1044, 1044q, 1704q, 1705 pigmentação dos cabelos, 434 raros, 1675q, 1700q resistência à, 1690f, 1702 variações genéticas na resposta à, 42q Clorproguanil, 1678q Clorpromazina efeitos adversos da, colestase crônica, 329 cutâneos, 433 fotoalergia, 445q hepatite colestática, 329 hepatotoxicidade, 2560q interações medicamentosas da, 46 overdose!intoxicação com, e50-9q a e50- lOq, e50-10q para cefaleia por uso excessivo de medicação, 125 para delirium, 77,77q

para dispnéia, 75 para enxaqueca, 118q, 1 20 Clorpropamida efeitos adversos da, 582, 967q Clortalidona, para hipertensão, 2055q Clostridium baratii, 1200 Clostridium botulinum , 1200, 1777. Ver tam bém Botulismo Clostridium butyricum , 1200 Clostridium difficile, 1090 Clostridium spp., 1204,1204f C lostridium tetani, 1197-1198. Ver tam bém Tétano Clotrimazol para anemia falciforme, 857 para infecções por Candida, 402 candidíase, 264 vulvovaginal, 1099q, 1102 Clozapina efeitos adversos da, 3544q overdose! intoxicação com, e50- lOq para doença de Huntington, 3330 para esquizofrenia, 3543,3544q Cluster-ic, 3361 Clusterina, 2304q CMI. (coriomeningite linfocítica), 1620, 3420, 3438q CMV (citomegalovírus), 1440,1471, 1472 Coagulação, 458,458f formação do coágulo de fibrina na, 458, 458f formação do tampão plaquetário na, 457, 965 no choque, 2218 Coagulação intravascular disseminada (CID), 978 crônica,979 diagnóstico da, 979 etiologia da, 978-979, 978q fisiopatologia da, 979, 979f manifestações clínicas da, 155q, 158, 421, 1027-1028 manifestações clínicas da, 979 na gravidez, 59 na leptospirose, 1394 na sepse/choque séptico, 2227,2230 testes de coagulação na, 463q tratamento da, 980 trombose na, 462q Coágulo de fibrina, formação do 458, 458f Coarctação da aorta angiografia por TC na, 1925 complicações da, 1925 hipertensão na, 2051-2052 RM na, 1925f, e29-3f sopro na, 2052 tratamento da, 1926, 2052 Coativador, 490 Cobalamina (vitamina BI2), 862 absorção de, 862, 867, e37-l deficiência de, 3374. Ver também Anemia megaloblástica achados hematológicos na, 8 6 6 , 866f anemia na, 455 biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468-2469 causas de, 866-869, 867q delirium na, 199 demência na, 3313 diagnóstico da, 870 disfunção olfatória na, 247 distúrbios da marcha na, 193-194 distúrbios sensoriais na, 189 em lactentes, 867 esfregaço de sangue periférico na, el7-3f fatores de risco para, 594q hipotensão ortostática, 174 manifestações clínicas da, 594q, 609q, 865-866

manifestações orais da, 274 na gravidez, 865 na infecção pelo HIV, 1556 neuropatia óptica na, 232 neuropatias na, 3374, 3467-3468 pós-gastrectomia, 8 6 8 síndrome do lobo frontal na, 2 11 tratamento da, 870-871 efeitos da cirurgia sobre os níveis de, 2454 estrutura da, 596f faixa de referência da, 3599q folato e, 864 fontes dietéticas de, 862, 866-867 funções da, 596f, 862 má absorção de, 247, 866-867 teste de Schilling na determinação da, e37-l,e37-lq nas fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q necessidade, ingestão recomendada de, 590q, 862 sérica, 870 transporte no sangue, 862 Cobra-tigre, 3567 Cobre, 604 deficiência de, 595q, 604, 3468 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 618q faixa de referência para o, 3599q funções do, 604 ingestão recomendada de, 59 lq nível superior de ingestão tolerável de, 595q toxicidade do, 595q, 604 Cobreiro. Ver herpes-zóster (cobreiro) Cocaína, 3556 ações iniciais da, 3527q efeitos adversos da, 3556 arritmia, 1891 disfunção erétil, 376q hipertensão, 2048q hipertermia, 144,144q insônia, 218 miopatia, 3508, 3508q palpitações, 295 efeitos de reforço da, 3556 efeitos sistêmicos da, 3556-3557 hemorragia intracerebral devido a, 3527q intoxicação aguda e crônica, 3556-3557 overdose/intoxicação com, e50-15q Coccidioides spp., 1637,1643,1644f Cochrane Database of Systematic Reviews, 26,27q Cóclea, 248, 248f Codeína metabolismo da, 36q, 38 para diarréia, 317 para dispnéia, 75q para dor, 72, 98q variações genéticas na resposta à, 41, 41q, 45 Código de barras dos medicamentos, 86

Código de histona, 678 Código genético, 487 Códon, 488 Cogumelos, venenosos, 310,328, e50-9q a e50-10q, e50-llq Cogumelos am anita, 310, 328, e50-9 a e50-10q Coiloniquia, 846 Colágeno em distúrbios do tecido conectivo, 3205q, 3206-3207 fibrilar, 3204-3206, 3206f Colágenos de defesa solúveis (colectinas), 1017 Colangiocarcinoma, 784 carcinoma com tumor primário desconhecido e, 822f

colestase extra-hepática no, 329 hilar, 2411, 2412f na colangite esclerosante, 2627 tratamento do, 784 Colangiografia hepática percutânea na avaliação dos duetos biliares, 2626q para doença gastrintestinal, 2408 Colangiografia por ressonância magnética, na colestase, 328 Colangiopancreatografia endoscópica. Ver Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) por ressonância magnética. Ver Colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM) Colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM) do dueto biliar, 2418, 2419f, 2626q na avaliação da doença pancreática, 2630q, 2633 na colangite esclerosante primária, 2488, 2596 na doença hepática, 2524 na pancreatite crônica, 2645-2646, 2645f no câncer pancreático, 787 Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE), 2411, 2412f na avaliação dos duetos biliares, 2626q na colangite esclerosante primária, 2488, 2596 na colestase, 328 na doença gastrintestinal, 2406, 2406q na doença hepática, 2524 na doença pancreática, 2630q, 2632 na obstrução biliar aguda, 2412f, 2418 na pancreatite, 2639, 2640f no câncer pancreático, 787, 787f no colangiocarcinoma, 784 pancreatite após, 2635,2635q riscos da, 2413 Colangite aguda, 2625 ascendente, 2418 coledocolitíase e, 2411,2412f, 26242625 destrutiva não supurativa crônica, 2595 dor abdominal na, 11 lq em receptor de transplante, 1126q, 1130 esclerosante primária, 2596 avaliação laboratorial da, 2596 biópsia hepática da, e38-5f colangiocarcinoma e, 784 diagnóstico da, 329, 2524q, 2596 duetos pequenos, 2627 manifestações clínicas da, 329, 2596, 2627 febre na, 159 icterícia na, 326 tratamento da, 2596 diagnóstico da, 2627 esclerosante, 2627 história natural da, 2627 manifestações clínicas da, 2627 transplante de fígado para, 2607, 2607q tratamento da, 2627 Colangite, esclerosante primária (CEP). Ver Colangite, esclerosante primária Colangite esclerosante. Ver Colangite, esclerosante Colapso alveolar, no paciente com ventilação mecânica, 2207-2208 Colapso cardiovascular, 2239,2239q Colar cervical, 142 Colar de Casal, 598

Colchicina efeitos adversos da, 2816 alopecia, 407 diarréia, 314 má absorção de cobalamina, 867q miopatia, 3508q, 3509 neuropatia, 3462, 3464q para febre familiar do Mediterrâneo, 164, 949,2816 para gota, 2839 para pericardite aguda idiopática, 1974 para síndrome de Behçet, 2802 Colecistectomia com esplenectomia, na esferocitose hereditária, 876 complicações da, 2623-2624 para cálculos biliares, 2620-2621 para colecistose hiperplásica, 2624 Colecistite, 2621 acalculosa, 2621-2622 aguda, 2621-2623 câncer da vesícula biliar, 785 complicações da, 2622-2623 crônica, 2622 diagnóstico da, 112,2621 dor abdominal na, 1 1 0 ,1 1 lq dor no ombro na, 105 dor torácica na, 103q enfisematosa, 2622 icterícia na, 327 induzida por jejum, 628 manifestações clínicas da, 327 náusea e vômitos na, 301, 302 tratamento da, 2621,2623-2624 Colecistite enfisematosa, 2622 Colecistocinína (CCK), 623, 2634 Colecistografia oral (CGO), 2619 Colecistopatia, acalculosa, 2622 Colecistose, hiperplásica, 2624 Colectinas (moléculas de reconhecimento de padrões), 1017 Colectinas, 1017,2651 Colectomia para constipação, 319 para polipose colônica, 770 para prevenção do câncer colorretal, 658 Coledocolitíase, 2624 complicações da, 2624-625 diagnóstico da, 328, 2625,2626q fisiopatologia da, 2624 manifestações clínicas da, 327,329, 2624 no colangiocarcinoma, 784 tratamento da, 2625 Cólera diagnóstico da, 1292 epidemiologia da, 1007f, 1289-1290, 1290f, 1291f manifestações clínicas, 31 lq, 1028, 1291-1292, 1292f pancreática, 313 patogenia do, 1290-1291. Ver tam bém Vibrio cholerae

prevenção do, 1293. Ver tam bém Vacina contra cólera tratamento do, 1292-1293, 1292q, 1293q Cólera pancreática, 313 Colesevelam efeitos adversos do, 2996q, 2998, 3159q para diabetes melito tipo 2,2996q, 2998 para hiperlipidemia, 3159q Colestase benigna pós-operatória, 329 benigna recorrente, 329 da gravidez, 329 exame de imagem na, 328 extra-hepática, 328, 328q icterícia na, 328-329, 328q

induzida por fármacos, 329,25602562q intra-hepática, 328-329, 328q intra-hepática benigna recorrente, 2536-2537, 2536q intra-hepática familiar progressiva, 329, 2536q, 2537 provas de função hepática na, 2529, 2530q ' Colestase intra-hepática da gravidez, 60 Colestase intra-hepática familiar progressiva, 329, 2536q, 2537 Colestase intra-hepática recorrente benigna (CIRB), 329, 2536-2537, 2536q Colesteatoma, 249, 262 Colesterol transporte reverso do, 1985,31473148, 3147q Colestipol efeitos adversos do, 3159q para hiperlipidemia, 3159q para síndrome metabólica, 1996 Colestiramina absorção de vitamina A e, 601 efeitos adversos da, 314,3159q interações medicamentosas da, 46q para hiperlipidemia, 3159q para má absorção de ácidos biliares, 316 para síndrome metabólica, 1996 Coleta percutânea de amostras de sangue umbilical, 509, 513 Cólica biliar dor abdominal na, 108,110 indigestão na, 305 na doença da vesícula, 2619-2620 náusea e vômitos na, 301 tratamento da, 306 Cólica renal. Ver tam bém Nefrolitíase Cólica saturnina, 110 Colina, 600 aporte adequado de, 600 deficiência de, 600 ingestão recomendada de, 590q toxicidade da, 600 Colina acetiltransferase, e9-3 Colinérgicos para glaucoma, 235 urticária colinérgica, 416, 416q Colistina. Ver Polimixina E (colistina) Colite, 1684,1686 amebiana, 1684 CMV, na infecção pelo HIV, 1551 colagenosa, 314, 2486q, 2487 colonoscopia na, 2409,2410f desvio, 2486q, 2487 diarréia na, 314 doenças por imunodeficiência primária e, 2705 etiologia da, 2410f isquêmica, 2410f linfocítica, 2486q, 2487 microscópica, 314 na doença de Crohn, 2483 pseudomembranosa, 1090,1090f, 1091, 2410f. Ver tam bém Doença associada a Clostridium difficile sangramento na, 321 sexualmente adquirida, 1109 síndrome granulomatosa de Hermansky-Pudlak e, 2477 vs. DII, 2486q, 2487 Colite colagenosa, 2486q, 2487 Colite granulomatosa, 2477 Colite isquêmica achados endoscópicos na, 2410f diarréia na, 310 vs. DII, 2486q, 2487 Colite linfocítica, 2486q, 2487 Colite por desvio, 2486q, 2487 Colite pseudomembranosa, 1090f, 1091, 2410, 2410f. Ver tam bém doença associada à Clostridium difficile

na doença gastrintestinal, 2406-2406q na febre de origem obscura, 163 na isquemia intestinal, 2511,2512 na náusea e vômitos, 303 no sangramento gastrintestinal, 3220323 para triagem de câncer colorretal, 30q, 31, 661q, 662, 771 remoção de pólipos durante a, e36-lV virtual, 771, 2422, 2424f Colonoscopia virtual, 771, 2422, 2424f Coloração, e2 2 -l Coloração com lactofenol azul-algodão, e2 2 -l Coloração de Giemsa, e25-5 Coloração de Gram, e2 2 -l, e22-2f Coloração de Wright, 481, e25-5 Colposcopia, durante a gravidez, e6 -l ae 6 - 2 Coltivirus, 1617q Coluna cervical comprometimento atlantoaxial na artrite reumatoide, 2738-2739 doença discai, 140,140q lesões da, 3367 traumatismo da, 139-140 Coluna de bambu, 135 Coluna respiratória ventral, 2182 arritmias. Ver Arritmias cardíacas Coluna vertebral anatomia da, 129-130,129f bambu, 135 cervical. Ver Coluna cervical estruturas sensíveis à dor na, 130 lombar anomalias congênitas da, 132 herniação de disco. Ver Disco intervertebral, herniação Colutório de clorexidina, 246 Coma abordagem ao paciente, exame físico, 2249-2250 exame neurológico, 2250 história, 2249 nível de despertar, 2250 reflexos do tronco encefálico, 2250-2251, 2250f anatomia do, 2247-2248 definição de, 2247 determinação da morte cerebral no, 2252-2253 devido a distúrbios metabólicos, 2248-2249 devido a lesão cerebral disseminada, 2249 devido a lesões cerebrais expansivas e herniações, 2248, 2248f diagnóstico diferencial do, 2252, 2252q EEG no, e45-2 a e45-3 epiléptico, 2249 exame de imagem no, 2251-2252 exames laboratoriais no, 2251-2252 induzido por substâncias tóxicas/ fármacos, 2249 prognóstico do, 2253 tratamento do, 2253 Coma mixedematoso, 2922 Comedão, 403 Commonwealth Serum Laboratories, 3574 Com m otio cordis, 1899,1981 Companhias farmacêuticas presentes de, e5-3 a e5-4 Competência cultural, e4-7 Complacência vascular, 2045 Complexo de demência da Aids (demência associada ao HIV), 1559-1560, 1559q, 1560f Complexo de esclerose lateral amiotrófica (ELA)/parkinsonismo/ demência de Guam, 3314-3315

Complexo de membrana/citoesqueleto do eritrócito anormalidades que causam anemia hemolítica, 874-875, 876q estrutura do, 874, 874f Complexo de piruvato desidrogenase (PDC), 2595, 2676q Complexo de Pre-Bõtzinger, 2182 Complexo do antígeno leucocitário humano (HLA) associações de doenças com, 497, 2680q, 2691-2694 desequilíbrio de ligação nos, 2688 genes H LA da classe I, 2685-2687, 2686f associação de doenças, 2680q, 2692,2693q, 2701 biossíntese dos, 2688-2689, 2689f estrutura dos, 2686f, 2688 funções dos, 2689-2690 infecção pelo HIV e, 1532,1533q reconhecimento de células NK e, 2690 genes HLA da classe II, 2686-2687, 2686f associações de doenças, 2680q, 2692-2694, 2693q,2701 biossíntese dos, 2689f, 2690-2691 estrutura dos, 2686f, 2690, 269lf funções dos, 2689f, 2690-2691 genes HLA da classe III, 2687-2688 mapa dos, 2686f no transplante, 958, 2328, 2329q, 2691 Complexo gênico UGT1, 2532, 2532f Complexo glicoproteína IB-IX-V, 983-984 Complexo H LA . Ver Complexo do antígeno leucocitário humano (HLA) Complexo motor migratório, 308q, 309 Complexo polissacarídico capsular (CPC), 1079 Complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Ver Complexo de antígeno leucocitário humano (HLA) Complexo QRS, 1831-1832, 1833-1834, 1833f, 1860,1864 Complexo seco, na esclerose sistêmica, 2766 Complexos atriais prematuros, 1879, 1880,1880f Complexos prematuros juncionais, 1880

Complexos ventriculares prematuros, 1878, 1879, 1880f, 1890-1891 Componente M em distúrbios de plasmócitos, 936 em doenças da cadeia pesada, 944 na macroglobulinemia de Waldenstrõm, 943 no mieloma múltiplo, 941 Componentes de superfície dos enterococos, 1181 Comportamento emergente, em sistemas biológicos, el9-2 Composição corporal avaliação da, 573q envelhecimento e, 571,573f Compostos antimoniais. Ver Antimoniato e meglumina; antimoniais pentavalentes Compreensão, avaliação da, 203 Compressão da medula espinal Compressão torácica, para parada cardíaca, 2243 Comprometimento cognitivo leve (CCL), 575, 576f, 3300 Comprometimento cognitivo leve (CCL), 575, 576f, 3300 Compulsão alimentar, 640 Comunicação, fatores raciais/étnicos na, e4-3 a e4-4, e4-4f

Comunicação de más notícias, 69,69q, e5-l Comunicação interatrial (CIA) bloqueio de condução AV na, 1872 bulhas cardíacas/sopro na, 1826, 1827f, 1921-1922, el3-l, el3-e, el37 ECG na, 1922,e28-llf ecocardiografia na, 1922,1922f, e29IV, e33-7f, e33-8f exame físico na, 1921-1922 fechamento percutâneo - FALTA manifestações clínicas da, 1921 ostium p rim u m , 1872,1921, el3-4 oslium secundum , 1921,1922f, el3-4 radiografia de tórax na, 1922 seio venoso, 1921, el3-4 tratamento da, 1922-1923, e33-7f, e33-7 a e33-9, e33-8f, e33-9V vs. estenose mitral, 1931 Comunicação ínterventricular (CIV), 57 bloqueio de condução AV na, 1872 eritrocitose na, 1923 história natural da, 1923 sopro na, 1828, el3-lf, el3-2, el3-2f, el3-2 a el3-6 Concentração bactericida mínima (CBM), e22-10 Concentração de hemoglobina corpuscular média, 449- 450,450q Concentração de Oz arterial, 2 2 2 2 q Concentração fungicida mínima, e22-10 Concentração inibitória mínima (CIM), 1140, e22-10 Concentração venosa de 0 2,2222q Concentrado de complexo protrombínico, 976, 981 Concentrado de fator de von Willebrand, 972 Concentrado de hemácias, 952,953q Concentrado de proteína C, para púrpura fulminante, 980 Concussão, 3377 definição de, 3377 em veteranos de guerra, e48-2 a e483, e48-3q, e48-6 mecânica da, 3377 relacionada com esportes, 3380, 3381q traumática cerebral, 3377,3377f Condiloma acuminado (verrugas anogenitais) câncer anal e, 776 diagnóstico do, 1483,1483q epidemiologia do, 1482 manifestações clínicas do, 1482, 1482f, el 6 -llf na infecção pelo HIV, 1558 patogenia do, 1482-1483 tratamento do, 1445q, 1483,1483q Condiloma plano, 1553, e7-5f, el6-10f Condrite auricular, 2803, 2803q, 2804f em paciente queimado, e23-3 Condrite auricular, 2803, 2803q, 2804f Condrocalcinose, 353, 2839 Condrócito(s) na osteoartrite, 2829-2830,2830f produtos do(s), 2829-2930, 2830f Condrodisplasia puntiforme, fetal, 58 Condrodisplasia(s), 3211 Condromatose sinovial, 2859 Condrossarcoma, 669q, 819 Condução decremental, 1871 Cone(s), 224, 226 Conexina 26, 251, 3226 Confabulação, 209 Confiança, entre paciente e profissional de saúde, e4-5, e4-7 Confidencialidade, na relação médicopaciente, 2, e5-l Conflitos de interesse, e5-3-4 Confusão, 196

ÍNDICE

Colite ulcerativa. Ver tam bém doença intestinal inflamatória (DII) câncer na, durante a gravidez, 24942495,2495f características laboratoriais, endoscópicas e radiográficas da, 2482, 2482f características macroscópicas da, 2480,2480f características microscópicas da, 2480,248 lf cirurgia, 2492, 2493q complicações da, 2482 comprometimento ocular na, 2488 crônica, 2410f diagnóstico diferencial da, 1288, 2485-2486,2486q diarréia na, 314 distúrbios associados a, 2477-2478 distúrbios ósseos metabólicos na, 2488 distúrbios tromboembólicos na, 2489 doença hepatobiliar na, 2488 doença reumatológica na, 2488 doença urológica na, 2488 doenças não infecciosas simulando, 2486q, 2487 efeitos do tabagismo na, 2477 epidemiologia da, 2477,2477q, 2478q etiologia da, 277, 2478 fatores exógenos na, 2480 fatores genéticos na, 2477-2478, 2478q, 2479q gravidez e, 2494 manifestações cardiopulmonares, 2489 manifestações clínicas da, 2481-2482, 2492f, 2482q manifestações cutâneas da, 422 marcadores sorológicos na, 2485 marcadores tumorais na, 652q na artrite enteropática, 2783-2784 patogenia da, 2477-2478 patologia da, 2480-2481, 2480q, 248 lf regulação imune na, 2478-2479 sigmoidoscopia na, 2482,2482f suporte nutricional especializado, 614 tratamento da, 2489-2494, 2490q, 2493f, 2493q Colo absorção e secreção no, 308-309 armazenamento e recuperação no, 309 catártico, 318 comprimento do, 2461 divertículos do. Ver Doença diverticular fisiologia normal do, 308 funções do, 2402 inervação do, 308 motilidade do, 308q, 309 obstrução do. Ver Obstrução colônica pólipos do, 662,2422,2422f, 2423f. Ver tam bém Câncer colorretal sangramento do, 321 tempo de trânsito, medida do, 318 tônus do, 309 Colo do útero, ectopia do, 1103 Colonização, 1013 Colonografia com tomografia computadorizada (TC), 661q, 662 Colonoscopia, 2409,2410f após remoção de pólipos, 768 na colite, 2409, 2410f na colite ulcerativa aguda, 2482, 2482f na constipação, 318 na diarréia, 311, 316

1-31

ÍNDICE 1 -3 2

Confusão direita-esquerda 206 Congestão nasal com cefaleia, 113 descongestionantes para, 2716,2717f Conivaptana para SIAD, 349, 828 Conjuntivite, 228 alérgica, 228 atópica, 228 gonocócica, 1223 hemorrágica aguda, 1596,1597f na tularemia, 1303 por C. trachomatis, 1425, 1427, 1427q, 1428-1429 CoNS (estafilococos coagulasenegativos), 1160,1160f, 1168, 1171. Ver tam bém Infecções estafilocócicas Consciência avaliação da, 3235 Consentimento informado, 5, 507,522, e5-l Conservação de calor, 143 Constipação, 317 abordagem ao paciente, 317-318, 317f avaliação da, 73-74 definição da, 317 epidemiologia da, 308 etiologia da, 73, 317, 317q fatores psicossociais na, 317 grave, 318-319 idiopática, 317 induzida por opioides, 73,99 na EM, 3398 na síndrome do intestino irritável, 2496 no paciente terminal, 73-74 prolapso retal e, 2505 tratamento da, 74, 74q, 99, 319, 585 Constrição torácica, 277,278q “Constrição torácica de ocorrência nas segundas-feiras”, 2126 Consumo. Ver Tuberculose (TB) Consumo máximo de oxigênio, 574, 574f Consumpção muscular. Ver Síndrome consumptiva Contagem absoluta de linfócitos, no paciente exposto à radiação, 1795 Contagem de neutrófilos, 476 Contagem de plaquetas, 965 na avaliação pré-operatória, 461 na coagulação intravascular disseminada, 979 normal, 481 Contagem de quadros do TIMI, 2027 Contagem dè reticulócitos, correção da, 453, 453f na anemia, 450,452-453 na anemia hemolítica, 873, 873q Contato com esponja tóxica, 3573 Contato com hidroide gym nangium , 3573 Contenção química, 201 Contenções físicas no delirium, 77, 197, 201 Contexto da prática, tomada de decisão clínica e, 2 2 Contração cardíaca, 1802, 1805 acoplamento excitação-contração na, 1806f ativação cardíaca na, 1804-1805, 1806f modelo de filamento deslizante para, 1802-1803 processo contrátil na, 1802-1804 ultraestrutura cardíaca e, 1802 Contracepção, 3037 DIU, 3037-3038, 3038q efeitos da obesidade sobre, 3039 eficiência da, 3037-3039, 3038q esterilização, 3037, 3038q FAE e, 3269

métodos de barreira, 3037,3038q métodos hormonais, 3038-3039, 3038q, 3039q contraceptivos orais. Ver Contraceptivos orais de longo prazo, 3038q, 3039 disco de aplicação semanal, 30383039, 3038q novos métodos, 3038-3039, 3038q pós-coito, 3039 Contraceptivos de barreira, 3037, 3038q Contraceptivos orais, contraindicações para, 384, 3038, 3039q efeitos adversos dos, 3038 colestase, 329 cutâneos, 155q, 403, 413, 419,433 hepatotoxicidade, 2560, 2560q, 2565 hipertensão, 53 hirsutismo, 434 náusea e vômitos, 302,302q pigmentação oral, 272q queda dos cabelos, 434 riscos de doença, 3039q trombose venosa, 987 interações medicamentosas dos, 46q, 1147q, 3269 para acne vulgar, 404 para amenorreia, 387 para dismenorreia, 388 para hirsutismo, 383-384 para síndrome do ovário policístico, 387 risco de câncer de mama e, 755 risco de infecção pelo HIV e, 1513 Contrações atriais prematuras, palpitações nas, 295 Contrações propagadas de alta amplitude, 309 Contrações ventriculares prematuras, contrações nas, 295 Contrapulsação externa aumentada, para cardiopatia isquêmica, 2013 Contrapulsação intra-aórtica, para edema pulmonar, 2237 Contrarregulação da glicose, 3003-3005, 3004f, 3004q Contraste de gadolínio, efeitos adversos do, 437,2317. Ver tam bém Agentes de contraste Contratura, 2822q, 3489 Controle, de doença, 1031 Controle glicêmico na gravidez, 58 na nefropatia diabética, 2983 na sepse/choque séptico, 2 2 1 0 na síndrome metabólica, 1989,1997 no diabetes melito, 2981,2982f, 2991-2992 no paciente em estado crítico, 2203 perioperatório, 6 6 Controle por retroalimentação negativa, 2871-2872 positiva, 2872 sistema regulador hormonal no, 2871, 2871 f Controle postural, 192, 194-195 Contusão, 3377-3378, 3377f Contusão miocárdica, 1981 Conversão gênica, 496 Conversão maligna, 442 Convulsão, 3379 Convulsão dependente de pirodoxina Convulsão febril, 147 Convulsões febris complexas, 3256 Convulsões neonatais familiares benignas, 3254q Convulsões psicogênicas, 3260q, 3261 Coordenação, avaliação da, 3238 Coordenação do cuidado, para idoso, 583, 584q

Coproporfiria, hereditária, 3168f, 3168q, 3170q, 3178 Coproporfiria hereditária, 3168f, 3168q, 3170q, 3178 Coqueluche complicações da, 1243 considerações globais, 1241,1242f diagnóstico de, 1243-1244 diagnóstico diferencial da, 1244 epidemiologia da, 1241-1242,1242f manifestações clínicas da, 1243 medidas de controle de infecção, 1244 patogenia da, 1242-1243 prevenção da, 1245 quimioprofilaxia da, 1245 resposta imune na, 1243 tratamento da, 1244,1244q Coqueluche. Ver Pertussis Cor pulm onale, 1913 diagnóstico de, 1915 ECG no, 1834 ecocardiografía no, 1915 etiologia do, 1913-1914,1914q fisiopatologia do, 1914 manifestações clínicas do, 1914 na policitemia, 456 tratamento do, 1915 vs. pericardite constritiva, 1976 Coração desenvolvimento fetal do, 1920-1921 eletrofisiologia do, 1860 embriogênese do, 1809-1811,1810f, 1920 metabolismo no, 1807-1808,1999 potencial regenerativo do, 1811 pressões normais no, 3604q Coração em tamanco, 1926 Corais-de-fogo, exposição a, 3573 Corante de Dappe, e22-2 Corante de ferro-hematoxilina, e25-l Corante para reticulina, el7-5f Corante tricromo, e25-l Corantes de anilina, 790 Corcova de búfalo, 1544,1544f Cordoma, 818, 2883 Cordomas da sela, 2883 Coreia de Sydenham, 59,2754,3331 Coreia gravídica, 59 Coreia(s), 3327q, 3329 de Sydenham, 59,2754, 3331 paraneoplásica(s), 833q tratamento da, 2756 Coreia-acantocitose, 3331 Coriocarcinoma. Ver tam bém Doença trofoblástica gestacional características do, 672 ovariano, 812 síndromes paraneoplásicas no, 827q testicular, 806 Coriomeningite linfocítica (CML), 1620, 3420, 3438q Coriorretinopatia, serosa central, 235 Coroide, atrofia girata da, 3216q Coronavírus, 1487 Corpo aórtico, 288 Corpo caloso, agenesia do, 165 Corpo carotídeo, 277, 288 Corpo estranho aspiração de, 2243 granuloma, 420 nas vias respiratórias, 285 no esôfago, 2437 no olho, 228 Corpo geniculado lateral, 224, 228 Corpo reticulado, 1421-1422, 1421f Corpos apoptóticos, 695 Corpúsculo de Negri, 1612,1613f Corpúsculo elementar, 1421-1422, 142 lf corpúsculos de Dõhle, 473,473f, el7-2, el7-7f Corpúsculos de Donovan, 1321,1321 f

Corpúsculos de Heinz após esplenectomia, 471 características dos, 467 identificação laboratorial dos, el7-l, el7-6f na deficiência de G6 PD, 879 na esplenomegalia, 467 nas síndromes falciformes, 857,857q variantes de hemoglobinas instáveis e, 858 Corpúsculos de Howell-Jolly, 451f, 467, 471, el7-l, el7-5f Corpúsculos de Lewy, demência com. Ver Demência com corpúsculos de Lewy Corpúsculos de Pick, 207 Correlação genótipo-fenótipo em tipos comuns de doenças, el9-4f na anemia falciforme, el9-3 no infarto do miocárdio, el9-5f Corrente de sódio, no potencial de ação cardíaco, 1861f Correpressor, 490 Córtex auditivo, 202f Córtex cingulado, 207 Córtex de associação, 202, 2 0 2 f Córtex do paladar secundário, 243-244 Córtex gustativo primário (CGP) Córtex motor, 202,202f Córtex olfatório primário, 241, 242f Córtex parietal, posterior, 207, 207f Córtex somatossensorial, 95,95f, 2 0 2 f Córtex suprarrenal distúrbios do, 2940. Ver tam bém tipos específicos hormônios produzidos pelo, 2930 Córtex visual, 202f Corticosteroides. Ver Glicocorticoide(s) Corticotropina, 434 Corticótropo, 2876q Cortina dupla, 3254q Cortisol na esteroidogênese suprarrenal, 2943, 2944f, 2945f no choque, 2216 C orynebacterium diphtheriae, 11881189, e22-2f. Ver tam bém Difteria Corynebacterium spp., 1190,1192-1193 Costelas, doença de Paget das, e41-3f Costocondrite, 2858 Cotovelo de tenista, 2862 neuropatia ulnar no, 3469 Cotovelo de tenista, 2862 Cotovelo do transplante, 1128 Cotransportador, 2283 Cotransportador de Na+-CI , sensível a tiazidas, 342, 2285 Cotransportador de Na+K+-2CI', 342, 353, 2285 COX. Ver Ciclo-oxigenase (COX) Coxiella burnetii, 1407,1414. Ver tam bém Febre Q Coxins hemorroidários, 2507 CPAP. Ver Pressão positiva contínua nas vias respiratórias (CPAP) CPC (complexo polissacarídio capsular), 1079 CPD (complexo piruvato desidrogenase), 2595,2676q CPIS (Escore de Infecção Pulmonar Clínica), 2139,2139q. Ver também Pneumonia associada ao respirador (PAR) CPRE. Ver Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) CPRM. Ver Colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM) CPT (capacidade pulmonar total), 2087f, 2088, 2088f, 2093f Crânio, doença de Paget do, e41-3f

10-11

transplante de fígado em, 2607,2607q tratamento da febre em, 147 Criocirurgia para câncer de pele, 732 para carcinoma hepatocelular, 780, 781q Criofibrinogenemia, 422 Crioglobulina(s), 2798 Crioglobulinemia, 2798 distúrbios da parede vascular na, 972 lesões da mão na, e40-4f mista essencial, 2798 monoclonal, 421 Crioglobulinemia mista essencial, 2798 Criomapeamento, 1865 Criopirina/inflamassoma NALP3,1020f Crioprecipitado, 952,953-954, 953q para coagulação intravascular disseminada, 980 para distúrbios da coagulação na doença hepática, 981 para distúrbios da coagulação na doença renal crônica, 2316 para hemofilia, 975 Crioterapia, para verrugas, 403 Criptococomas, 1649 Criptorquidia, 805, 3018 Crise (s) epiléptica(s), 3251. Ver tam bém Epilepsia abordagem ao paciente, 3258,3259f acidose láctica na(s), 366

anamnese e exame da(s), 3258, 3259f após traumatismo cranioencefálico, 3379 atônica, 325lq, 3253 ausência, 32551q, 3252 classificação das, 3251-3253, 3251f coma nas, 2249 comportamento interictal relacionado com, 3268 definição da(s), 3251 delirium e, 199q, 200 dependente(s) de piridoxina, 3216q diagnóstico diferencial da(s), 32603261, 3260q eletrográfica(s), e45-2, e45-2f estudos (EEG) na(s), 3259-3260, 3259f estudos eletrofisiológicos na(s), 32593260, 3259f etiologia da(s), 3254-3256, 3256q, 3257q exames laboratoriais, 3258, 3259f fatores relacionados com a idade na, 3255-3256, 3256q febril, 147 febril complexa, 3256 focal, 3251-3252, 325lq com características descognitivas, evolução para crises generalizadas, 3252 FAE para, 3262-3266, 3262q-3265q sem características descognitivas, 3251-3252 focal sensorial, 191 generalizada(s), 325lq, 3252-3253 crises atônicas, 325 lq, 3253 crises de ausência, 3251q, 3252 crises mioclônicas, 3251q, 3253 crises tônico-clônicas, 325lq, 3252-3253 evolução a partir de crises focais, 3252 FAE para, 3266 imagem do cérebro na, 3260 induzida por quimioterapia, 3394q lobo temporal, 2 1 0 magnetoencefalografia na(s), 3260, e45-3 mecanismos da(s), 3256 epileptogênese na(s), 3257 fase de iniciação, 3256-3257 fase de propagação, 3257 miotônica(s), 3251q, 3252 na gravidez, 59 na infecção pelo HIV, 1560,1560q na malária, 1692 não classificável(eis), 3251q, 3253 no abscesso cerebral, 3260 no câncer, 2272 no tétano, 1198, 1199 noturna(s), 2 2 1 pré-eclâmpsia, 56 psicogênica(s), 3260q, 3261 tônico-clônica(s). Ver Crises tônicoclônicas tratamento ds(s), 56,3261 evitando os fatores precipitantes na(s) FAE. Ver Fármacos antiepilépticos (FAE) relacionada(s) com condições subjacentes, 3261 vs. síncope, 176, 3260-3261, 3260q Crise adrenérgica, 2058q, 2059 Crise aplásica, 861 Crise blástica, na LMC, 915,918 Crise de seqüestro esplênico, na anemia falciforme, 855 Crise falciforme, 326 fisiopatologia da, 854, 854f infarto esplênico na, 469 Crise hipertensiva, 2058

Crise miastênica, 3485-3486 Crise renal da esclerodermia. Ver Esclerose sistêmica, comprometimento renal na Crise trombótica microvascular, 27342735 Crises atônicas, 325lq, 3253 Crises de ausência, 325lq, 3252 Crises mioclônicas, 3251q, 3253 Crises tônico-clônicas. Ver tam bém Crise(s) epiléptica(s) características das, 3251q, 3252-3253 vs. síncope, 3260-3261, 3260q Crisíase, 413 Cristais de ácido úrico, urina, el4-1lf Cristais de Charcot-Leyden, 314,481, 1658 Cristais de fosfato, na urina, el4-1lf Cristais de oxalato, urina, 366, 367 Cristais de oxalato de cálcio lesão renal por, el4-9f na intoxicação por etilenoglicol, el510

Cristal(is) artrite induzida por, 2837, 2837q obstrução tubular renal por, 2370 urinários, patogenia do(s), 2384 Cristalúria, na intoxicação por etilenoglicol, el5-10 Critérios CURB-65, para pneumoniae, 2134 Critérios de Amsel, para vaginose bacteriana, 1 1 0 0 -1 1 0 1 Critérios de Duke, para endocardite infecciosa, 1055-1056,1055q Critérios RECIST, 651 Crizotinibe, 675 CroFab (fab imune polivalente de Crotalidae), 3569q Cromatina em células cancerosas, 677679, 679f no DNA, 488, 488f Cromatografia líquido-gasosa, e22-8 Cromo, 604, 605 carcinogenecidade do, 604-605,737, e49-3 deficiência de, 595q em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 618q fontes dietética de, 604 funções do, 604 ingestão recomendada de, 59lq nível superior tolerável de ingestão de, 595q suplementos, 604 toxicidade do, 595q, 656q Cromoblastomicose, 1667 Cromóforos, 441 Cromoglicato dissódico, para asma, 2112

Cromogranina no carcinoma com tumor primário desconhecido, 822q, 824 no câncer de pulmão, 739,730q Cromossomo, 486-488, 488f cariótipo, 5 lOf estrutura do, 510, 510f na divisão celular, 513 replicação do, 513 segregação na meiose, 513, 514f visualização do, 509 Cromossomo em anel, 515 Cromossomo Filadélfia na LMA, 51.8, 6 6 6 , 666f,915 resposta farmacológica e, 42q, 44 Cromossomo X, 486, 501 anormalidades do, 515 inativação do, 489, 502, 515, 667 Cromossomo Y, 486, 501 Cromossomos em metáfase, 509 Cromossomos sexuais, 486, 509 monossomia, 514q, 515 trissomia, 514, 515q

Crossing-over, 489f, 495-496 Crosta (lesão cutânea), 390q, 1064f, 1065q, 1066 Crosta láctea, 398 CRP. Ver Proteína C-reativa (CRP) Crupe HMPV, 1490 viral, 265, 1485,1486q Cryptococcus spp., 1637,1648 C ryptosporidium /cnptosporidiose, 1731 ciclo de vida do parasito, 1731 diagnóstico da, 1731q, 1732, e25-l, e25-4q, e25-5q, e25-7q manifestações clínicas da, 310,311q, 1086q, 1731 na infecção pelo HIV, 1551 patogenia da, 1731 tratamento da, 1732 CTL (linfócitos T citolíticos CD8 +), na infecção pelo HIV, 1522, 1530-1531, 1538 Cubilina, 862 Cuidador(es) alterações demográficas no(s), 560561 de paciente terminal, 78-79 família, 78-79, 560-561 Cuidados extraordinários, e5-3 Cuidados ordinários, e5-3 Cuidados paliativos, 67 cobertura de seguro de saúde, 82 para câncer, 651, 652,694 para paciente que não se encontra em casa de apoio, 82 questões éticas da, e5-3 radioterapia na, 692 Cuidados/procedimentos odontológicos, em paciente clinicamente complexo, 275 antibióticos profiláticos para, 275, 1062-1063, 1063q preventivos, 268 Culicoides paraensis, 1620 Culpa do sobrevivente, 522 Cultura de fezes, 311 Cultura em frasco, e22-3 Cumarina, ervas que contêm, 46lq Curandeirismo, e2-2q Curare, para síndrome neuroléptica maligna, 147 Curativo com prata nanocristalina para ferida por queimaduras, e23-3 Curcuma, 461q Curva das características operatórias do receptor, 23,23f Curva de crescimento Gompertziana, 674, 689, 689f Curva de dissociação da hemoglobinaoxigênio, 287, 853, 853f Curva de dissociação de oxigêniohemoglobina, 449 Curva de função ventricular, 1805 Curva de pressão-volume da parede torácica, 2087f do pulmão, 2087, 2087f C urvularia spp., 258 Custo de vidas salvas por ano, 29-30 Custo-benefício dos testes de triagem, 31 Custos da assistência médica como questão de saúde global, 10 do paciente terminal, 78 financiamento, e3-l a e3-2 Cútis verticis gyrata, 2857 CXCL12, 540 Cyclops, 1751,1765 Cyclospora cayetanensis/c iclosporíase, 1732 diagnóstico da, 1731q, 1732, e25-3, e25-4q, e25-7q epidemiologia da, 1732 manifestações clínicas da, 310,1732 tratamento da, 1732

ÍNDICE

Craniofaringioma, 3389 manifestações clínicas do, 2883 obesidade no, 627 sinais oculares no, 228 Cravos plantares, 1390 Creatina fosfato, 1809 Creatinina sérica, 337q causas de valores anormais, 610q como substituto da taxa de filtração glomerular, 334, 2309, 2309q, e53-4, e53-4f na avaliação nutricional, 610q na doença renal crônica, 2293, 2299 na hipovolemia, 344 urina, 337q causas de valores anormais, 610q na avaliação nutricional, 610q Creatinoquinase, CK-MB no infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2016 IMEST, 2023f, 2024 valores de referência, 359lq Creme de eflornitina, para hirsutismo, 384 Crepitação, 2822q Crepitações erríVelcro”, 2764 Crescimento distúrbios do, 2891-2892. Ver tam bém Baixa estatura hormônios no, 2870-2871. Ver tam bém Hormônio do crescimento (GH) na doença de depósito de glicogênio tipo la, e41-5f somático, maturação esquelética e, 2891 Crescimento folicular, 3028f, 3029 Cretinismo, 268,2913 CRF (capacidade residual funcional), 2087f, 2088, 2088f, 2092, 2093f, 2202f Crianças convulsões em, 3256q deficiência de GH em, 2891-2892 doença de Graves em, 2927 ECG em, e28-14f febre reumática em, 2753f infecção pelo HIV em, 1519,1520f malária em, 1695 taxas de mortalidade mundiais de,

1 -3 3

CYP1A1, 738 CYP2C19 nas vias de metabolismo de fármacos» 36q respostas farmacológicas e, 42q, 43, 986 CYP2C9 doses necessárias de varfarina e, 998, 998f, 999q nas vias de metabolismo de fármacos, 36q respostas farmacológicas e, 42q, 43, 44,45 CYP2D6 nas vias de metabolismo do fármaco, 36q respostas farmacológicas e, 36q, 41, 42q, 46 CYP3A, 36q, 45, 986 CYP3A4,41,45 CYP3A5,41,42q

D

ÍNDICE 1-34

d4T (estavudina), 1570q, 1574f, 1576f, 1578 DAC, Ver Doença arterial coronariana (DAC) DAC. Ver Cardiopatia congênita Dacarbazina (DTIC) ação da, 701 dose de, 697q efeitos adversos da, 445q, 653, 697q, 701, 708, 3394q para melanoma, 729 para sarcoma de tecidos moles, 818 Daclizumabe para aplasia eritroide pura, 894 para imunossupressão, 2331 Dacriocistite, 228 Dacriócitos, el7-l Dactilite com formação de bolhas, 1066 Dactinomicina, para sarcoma de Ewing, 820 Dados observacionais, 27 da/2, 564 DAL. Ver Deficiência de adesão dos leucócitos (DAL) Dalteparina, para TVP, 2175, 2175q DALY (anos de vida perdidos ajustados por incapacidade), 1 0 - 1 2 , 1 lq DAM. Ver Doença aguda das montanhas (DAM) Danaparoide, 968 Danazol efeitos adversos do, 967q para paresia espástica tropical, 1505 Dança de São Vito, 3331 Dantroleno para espasticidade na doença neurológica, 3376,3407 para hipertermia maligna, 147 para síndrome neuroléptica maligna, 147 Dapsona efeitos adversos da, 659 cutâneos, 435 freqüentes, 1678q hemólise, 427 metemoglobinemia, 427,1705 na deficiência de G6 PD, 879q, 880,1364,1556 neuropatia, 3464q ocasional, 1678q interações medicamentosas da, 1678q overdose /intoxicação com, e50-13q para dermatite herpetiforme, 427 para doença IgA linear, 428 para epidermólise bolhosa adquirida, 428 para hanseníase, 1364,1365,1365q para penfigoide cicatricial, 428

para policondrite recidivante, 2805 para profilaxia da PPC, 1544q, 1673q para profilaxia da toxoplasmose, 1544q Daptomicina ação da, 1134q, 1137, 1168 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q efeitos adversos da, 1146q, 1187 indicações para, 1144q índices farmacodinâmicos da, 114lq para endocardite, 1059 para infecções enterocócicas, 1187 para infecções estafilocócicas, 1168, 1169q para infecções por MRSA, 1169q para osteomielite, 1074q resistência à, 1134q, 1138,1144q Darbepoetina alfa, para anemia, 851,2316 Darifenacina, para incontinência urinária, 581 Darmbrand, 1206 Darunavir, 1573, 1575f, 1577f, 1580 Dasatinibe ação do, 675,677q, 705, 705f dose, 700q efeitos adversos do, 700q, 917 para câncer de próstata, 804 para LMC, 917 variações genéticas em resposta ao, 42q Daunorrubicina ação da, 702 dose, 698q efeitos adversos da, 407, 433, 698q, 702 interações medicamentosas da, 698q lipossomal para sarcoma de Kaposi, 1565-1566 para LMA, 910-911 DAVE. Ver Dispositivos de assistência ventricular esquerda (DAVE) DCC-2036, 917q DC-CKl/PARC, 2662q DCP (des-*y-carboxi protrombina), 779 DC-SIGN, 1507 DDAVP. Ver Desmopressina (DDAVP) ddC. Ver Zalcitabina (ddC) DDE (diálise diária estendida) ddl. Ver Didanosina (ddl) DDP (demência da doença de Parkinson), 3312 DDS. Ver Distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS) DE. Ver Disfunção erétil (DE) DEA (desfibrilação externa automática), 2243-2244 Débito cardíaco cálculo e valores normais, 2218q, 3605q controle do, 1805 mensuração do, 1842,1856 na gravidez, 55 na sepse/choque séptico, 2227 no choque, 2196, 2198, 2216, 22182219,2219q Débito urinário, 588 Decitabina ação da, 706 efeitos adversos da, 897 para LMA, 911 para mielodisplasia, 897 Declaração de Alma Ata, el-1 Declínio do reflexo acústico, 253 Dedaleira, 356, e50-llq Dedo foca, e24-2 Dedo(s) baqueteamento dos, 2856,2856f gota dos, e41-2f Dedo(s) do pé gota do(s), e41-2f osteoartrite, 2832f

Defasamento {Jet lag) social, 2 2 2 Defecação, 309, 309f Defecografia, 318 Defeito do coxim endocárdico, 1872 Defeito no transporte de glicose, 3221 q Defeito pupilar, aferente, 225 Defeitos congênitos, 509 Defeitos da mielina, na doença neurológica, 3228, 3228f, 3229f Defeitos de ativação dos fagócitos, Defeitos de secreção, 970 Defeitos de sinalização do cálcio, 2701 Defeitos do ciclo da ureia, 3216q, 3219 Defeitos do tubo neural, 58, 865 Defeitos primários do timo, e39-l Defeitos tubulares renais, 335q Defensinas, 472 Deferasirox efeitos adversos do, 861 para hemocromatose, 3166 para hemossiderose transfusional, 861 para mucormicose, 1663q, 1664 Defesa da mucosa gastroduodenal, 2438-2440, 2439f, 2440f Deficiência carbamoil fosfato sintase-1, 3216q Deficiência da enzima desramificadora (glicogenose tipo III), 3199q, 3201, 3501, e41-6f Deficiência da enzima ramificadora (glicogenose tipo IV), 3299q, 3501 Deficiência da proteína associada a zeta 70 (ZAP70), 2701 Deficiência da proteína da membrana associada a lisossomo 2 (LAMP2), 3203 Deficiência de 1lp-hidroxiesteroide desidrogenase, 205lq, 2052, 2052f Deficiência de 1Ip-hidroxiesteroide desidrogenase-2,353, el 8 -8 a el5-9 Deficiência de lip-hidroxilase, 353 fatores genéticos na, 205lq fisiopatologia da, 2052f hipertensão na, 2048q manifestações clínicas da, 205lq, 2052, 2960q marcadores diagnósticos da, 2960q Deficiência de 17a-hidroxilase, 353, 387 fisiopatologia da, 2052f genética da, 205lq hipertensão na, 2048q, 2052 manifestações clínicas da, 2051q, 2052, 2960q marcadores diagnósticos da, 2960q Deficiência de 21-hidroxilase clássica. Ver Hiperplasia suprarrenal congênita (HSRC) diagnóstico da, 383 manifestações clínicas da, 2960q, 3053-3054, 3054q marcadores diagnósticos da, 2960q perdedora de sal, 3054 testes genéticos para, 525q tratamento da, 525q virilizante simples clássica, 3054 Deficiência de 2-Metil-3-hidroxibutirilCoA desidrogenase, 3217q Deficiência de 3P-hidroxiesteroide desidrogenase, 2960q Deficiência de 3-oxitiolase, 3217q Deficiência de 5ot-redutase tipo 2, 3051 Deficiência de al-antitripsina, 419 biópsia hepática na, e38-4f carcinoma hepatocelular e, 777q, 778 cirrose devido a, 2597 diagnóstico da, 2524q DPOC e, 2152-2153 fatores genéticos na, 497 na doença hepática, 2604 prevalência da, 2604 teste genético para, 524q tratamento da, 524q, 525, 2604

Deficiência de ABCA1. Ver Doença de Tangier (deficiência de ABCA1) Deficiência de adenilato quinase (AK), 877q Deficiência de adenilosuccinato liase, 3186, 3186q Deficiência de adenina fosforibosiltransferase (APRT), 31853186, 3186q Deficiência de adenosina desaminase, 549, 3186q, e39-l Deficiência de adesão dos leucócitos (DAL) defeitos celulares/moleculares na, 479, 48 lq, 2696 diagnóstico da, 478q, e39-l infecções na, 1009q manifestações clínicas da, 478q, e39-l subtipos de, 477, 479, 481q tratamento da, 2698 Deficiência de a-glicosidase. Ver Doença de Pompe Deficiência de AK (adenilato quinase), 877q Deficiência de aldolase, 877q Deficiência de apolipoproteína (a)-I, 3154 Deficiência de apolipoproteína A-V, 3149q, 3151 Deficiência de apolipoproteína C-II fatores genéticos na, 3149q, 3151 manifestações clínicas da, 3149q, 3151 pancreatite devido a, 2635, 635q Deficiência de APRT (adenina fosforribosiltransferase), 3185-3186, 3186q Deficiência de arginase, 3216q Deficiência de aromatase, 387 Deficiência de p-enolase, 3200q Deficiência de carbinolamina desidratase, 3215q Deficiência de carnitina, 3222q Deficiência de carnitina palmitoiltransferase, 3502 Deficiência de CD40,476, 2702, 2702f Deficiência de CETP (proteína de transferência de éster de colesteril), 3154 Deficiência de cininogênio de alto peso molecular, 974q Deficiência de citocromo b5 redutase, 877q Deficiência de citocromo c oxidase, doenças do DNA mitocondrial, el8-4, el8-5f, el8-7, el8-9 Deficiência de coronina A, e39-l Deficiência de corticosteroides relacionada com doença crítica, 2223q, 2227, 2230 Deficiência de creatina, 3222q Deficiência de DGM (disfosfoglicerato mutase), 877q Deficiência de difosfoglicerato mutase (DGM), 877q Deficiência de diidropirimidina desidrogenase, 525, 3186f, 3187, 3187q Deficiência de diidropirimidinase, 3187q Deficiência de dinucleotídio de nicotinamida adenina desidrogenase (NADH), 232 Deficiência de DOCK8 , 482 Deficiência de enteroquinase, 2466 Deficiência de fator VII, 461, 463q Deficiência de fator XII, 463q, 974q Deficiência de fator XIII, 463q, 974q, 977-978 Deficiência de fosfofrutoquinase (glicogenose tipo VII), 877q, 3199q, 3502

Deficiência de hormônio do crescimento (GH) em adultos, 2892-2893, 2892q, 2893f em crianças, 2891-2892 idiopática, 2892 Deficiência de HPRT (hipoxantina fosforribosiltransferase), 3182, 3185, 3186q Deficiência de imunoglobulina A (IgA), 310, 2704 Deficiência de inibidor de Cl (C1INH), 110,2712-2713 Deficiência de interleucina-12 (IL-12), 1323 Deficiência de isobutiril-CoA desidrogenase, 3217q Deficiência de lactase diagnóstico de, 316 diarréia na, 313 indigestão na, 305 primária, 2465, 2465q secundária, 2465 tratamento da, 306, 313,316 Deficiência de lactato desidrogenase, 3199q Deficiência de LAMP (proteína de membrana 2 associada a lisossomo), 3203 Deficiência de LCAT (lectina-colesterol aciltransferase), 3154 Deficiência de lectina-colesterol aciltransferase, 3154 Deficiência de lipase hepática, 3149q, 3151 Deficiência de lipoproteína lipase (LPL), 3151 Deficiência de LPL (lipoproteína lipase), 3151 Deficiência de maltase ácida. Ver Doença de Pompe Deficiência de metilmalonil CoA mutase, 868-869 Deficiência de mioadenilato desaminase, 3186, 3186q, 3502 Deficiência de miofosforilase (glicogene tipo V),3199q, 3202, 3502 Deficiência de N- acetilglutamato sintase, 3216q Deficiência de ornitina transcarbamilase, 3216q Deficiência de P450 oxidorredutase, 2960q Deficiência de PCSK9, 3153 Deficiência de pirimidina-5’nucleotidase (P5N), 877q, 880, 3186f, 3187, 3187q Deficiência de piruvatoquinase, 326, 873f, 877, 877q, 3199q Deficiência de pré-calicreína, 974q Deficiência de prolidase, 3215q Deficiência de proteína C anticoagulação com varfarina na, 434 coagulação intravascular disseminada na, 979 comprometimento ocular na, 231 na púrpura fulminante meningocócica, 1028 necrose cutânea induzida por varfarina na, 422,1000 risco de trombose na, 459, 987 trombose na, 462q Deficiência de proteína de transferência de éster de colesteril (CETP), 3154 Deficiência de proteína relacionada com fuquitina, 3496, 3497q Deficiência de proteína S comprometimento ocular na, 231 necrose cutânea induzida por varfarina na, 1 0 0 0 risco de trombose na, 987 trombose na, 460, 462q Deficiência de protrombina, 461,974q

Deficiência de purina nucleosídio fosforilase, 3186q Deficiência de quinase associada ao receptor de interleucina-1 (IRAK-4), 478q, 480,1009q Deficiência de S-adenosilomocisteína hidrolase, 3216q Deficiência de Sp 110,2703 Deficiência de STAT3. Ver Síndrome de hiper-IgE Deficiência de timidina fosforilase, 3187q Deficiência de tiopurina S-metiltransferase (TPMT), 509, 525 Deficiência de TPMT (tiopurina S-metiltransferase), 509, 525 Deficiência de transcobalamina II, 648 Deficiência de triose fosfato isomerase, 877q Deficiência de ureidopropionase, 3187q Deficiência de uridina 5’-monofosfato sintetase, 3187q Deficiência de uridina difosfato galactose 4-epimerase, 3198f, 3200q, 3203 Deficiência de xantina oxidase, 3186, 3186q Deficiência do hormônio do crescimento no adulto, 2892-2893, 2892q, 2893f Deficiência do transportador de glicose 2 (síndrome de Fanconi-Bickel), 2284q, 3199q, 322 lq Deficiência fosfoglicerato desidrogenase, 3215q Deficiência fosfogliceratomutase, 3199q Deficiência idiopática de hormônio do crescimento (DIGH), 2892 Deficiência múltipla de carboxilase/ biotinidase, 3217q Deficiência múltipla de sulfatase, 3194q Deficiência seletiva de IgA, lOlOq, 2704 Deficiências das vias dos receptores Tolllike (TLR), 2698 Déficit de água livre, el5-4 Déficit de atenção, 211 Déficit de denominação, 203 Deformidade, 2822q Deformidade em sela na granulomatose com poliangiite, 1822 na policondrite recidivante, 1822, 2803, 2803q, 2804f Degarelix, para câncer de próstata, 802 Degeneração combinada subaguda, 3374 Degeneração corticobasal, 193,206, 3311,3319 Degeneração do vítreo, 233 Degeneração lobar frontotemporal (DLFT), 3311 Degeneração macular, 235,235f prevenção da, 601 seca (não exsudativa), 235 tratamento da, 235, 550 úmida (exsudativa), 235 Degeneração olivopontocerebelar, 236, 239 Degeneração/atrofia cerebelar álcool e, 3547 distúrbios da marcha na, 192q, 193194 identificação da proteína modificadora de doença na, el9-3 paraneoplásica, 624, 832q, 833q, 835 quedas na, 176 Degenerações frontotemporais, 207 Deglutição dificuldade com a. Ver Disfagia fisiologia da, 297-298, 297f testes de, 300 Delavirdina, 1571q, 1574f, 1578 Deleção, de gene, 492f, 496

Delirium, 196

abordagem ao paciente, 198-200, 200q anamnese no, 198 avaliação do, 77 demência e, 197, 579 diagnóstico do, 2 0 0 , 2 0 0 q epidemiologia do, 197 etiologia do, 77,199-200, 199q exame físico no, 198-199 fatores de risco para, 197, 579 ferramentas de triagem para, 198-199 hiperativo, 196 hipoativo, 196 induzido por fármacos, 197-198, 199q manifestações clínicas do, 196-197 no idoso, 197, 579, 579f no paciente em estado crítico, 196, 201, 2203, 2259 no paciente terminal, 77, 83q patogenia do, 197-198 pós-operatório/UTI, 196, 201, 2203 prevenção, 2 0 1 reversibilidade do, 197 tratamento do, 77, 77q, 201 D elirium tremens, 197, 3551 Demanda induzida por médico, 22 Demeclociclina efeitos adversos da, 349, el5-5 para hiponatremia, 2910 para SIAD, 349. 743, 828, el5-5 Demência, 3330. Ver tam bém tipos específicos

abordagem ao paciente, 3301-3303, 3303q, 3304q, 3305f afasia na, 206-207 amnésia global transitória e, 3314 anatomia funcional da, 3300 assistência ao paciente com, 2 1 1 - 2 1 2 associada ao HIV, 1559-1560, 1559q, 1560f complexo de ELA/parkinsonismo/ demência de Guam e, 3314-3315 deficiência de ácido nicotínico, 33133314 definição da, 3300 degeneração corticobasal, 3311 degenerativa base molecular da, 33Ò2q tipos de, 3300-3301, 3302q delirium e, 197 diagnóstico diferencial da, 330lq Do tipo Alzheimer. Ver Doença de Alzheimer em distúrbios convulsivos, 3314 em doenças por príons, 3312 em doenças psiquiátricas, 3315 em neoplasias do SNC, 14 etiologia da, 3300-3301, 3301 q, 3312 exame cognitivo na, 3302-3303, 3304q exame físico na, 3302, 3303q exame neurológico na, 3302-3303q exames laboratoriais na, 3303,3303q, 3305f exposição a metais e, 3314 frontotemporal. Ver Demência frontotemporal história do paciente na, 3301-3302, 3303q insônia na, 218 manifestações clínicas da, 3304q múltiplos infartos, 3309 na deficiência de vitamina B,, 3313 na deficiência de vitamina B12, 3313 na doença de Creutzfeldt-Jakob, 3312 na doença de Huntington, 3312 na doença de Parkinson, 3312, 3325 na doença de Pick, 3311,331 lf na hidrocefalia com pressão normal, 3312-3313, 3313f

ÍNDICE

Deficiência de fosfogliceratoquinase, 877q,3199q Deficiência de fosforilase muscular (glicogenose tipo V) Deficiência de fosforilase quinase cardíaca, 3200q Deficiência de fosforilase quinase hepática (glicogenose tipo IX), 3199q, 3201 Deficiência de fosforilase quinase muscular, 3199q Deficiência de fosforilatoquinase (glicogenose tipo IX), 2284q, 3199q, 3201 Deficiência defrutose 1,6-difosfatase, 3198f, 3200q, 3203 Deficiência de frutose 1,6-difosfato aldolase, 3198f, 3200q, 3203 Deficiência de frutose 1,6-difosfato aldolase A, 3200q Deficiência de G6 PD. Ver Deficiência de glicose-6 -fosfato desidrogenase (G6 PD) Deficiência de galactoquinase, 3198f, 3200q, 3203 Deficiência de GAPD (gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase), 877q Deficiência de 7 -glutamilcisteína sintase, 87q Deficiência de gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPD), 877q Deficiência de glicina N - metiltransferase, 3216q Deficiência de glicogênio sintase (glicogenose tipo 0), 3199q, 3202 Deficiência de glicose-6 -fosfatase (glicogenose tipo I), 3199q, 3200-3201 Deficiência de glicose-6 -fosfato desidrogenase (G6 PD), 878 anemia hemolítica aguda na, 449,878-879 anemia hemolítica não esferocítica crônica na, 879 anormalidades das enzimas eritrocitárias na, 877q considerações globais na, 878, 879f contraindicações de fármacos na, 878, 879q dapsona, 1364,1556 furazolidona, e26-4 primaquina, 1699q, 1701q, 1702, 1705 diagnóstico de, 880, 3586q epidemiologia da, 878, 879f esfregaço de sangue periférico na, 878-879, 880f fatores genéticos na, 878 febre maculosa das Montanhas Rochosas, 1409 fisiopatologia da, 873f, 878,878f icterícia na, 326 manifestações clínicas da, 878-879 resistência à malária e, 878,1691 respostas farmacológicas na, 42q, 44 teste genético para, 524q tratamento da, 524q, 880 Deficiência de glicose-6 -fosfato isomerase (GPI), 873f, 877q Deficiência de glutamina sintase, 3217q Deficiência de glutationa peroxidase, 880 Deficiência de glutationa sintase, 877q Deficiência de GPI (glicose-6 -fosfato isomerase), 873f, 877q Deficiência de GPIHP1, 3151 Deficiência de grânulos específicos, 478q, 479 Deficiência de hexoquinase (HK), 877q Deficiência de hipoxantina fosforribosiltransferase (HPRT), 3182, 3185, 3I86q Deficiência de HK (hexoquinase), 877q

1-35

na paralisia supranuclear progressiva, 3311 na síndrome de Korsakoff, 3313 na vasculite isolada do SNC, 3314 nas infecções do SNC, 3304 no alcoolismo, 3313 perda da memória na, 2 1 2 prevalência da, 3300 prevenção da, 3042q, 3044 relacionada com traumatismo cranioencefálico, 3314 semântica, 209, e9-2 tipos de, 3300-3301,3302q tratamento da, 3315-3316 vascular, 3300, 3308, 3309q Demência com corpúsculos de Lewy, 3312 disfunção olfatória da, 244 hipotensão ortostática na, 174 manifestações clínicas da, 197,3312 neuropatia da, 3312 tratamento da, 3312 Demência da doença de Parkinson (DDP), 3312 Demência frontotemporal, 3309-3311, 3310f anatomia funcional da, 3300 disfunção olfatória na, 244 manifestações clínicas da, 3310 neuroimagem na, 3310,3310f variante comportamental, 2 1 1 Demência por múltiplos infartos, 3309 Demência pugilística, 3314 Demência vascular, 3300, 3308, 3309f Demetropia, 224 Denileucina diftitox, 700q, 706 Denosumabe ação do, 681, 3133 efeitos adversos do, 3133f para tratamento/prevenção da osteoporose, 3131, 3133, 3133f profilático, no câncer de próstata, 802 Densidade do antígeno prostático específico (PSA), 797 Densidade energética, do alimento, 633 Densitometria, 622 Dentaduras, 275-276, el2-2f Dentes. Ver tam bém Entradas para dental alterações relacionadas com a idade, 275-276 de Hutchinson, 268 descoloridos, 268 desenvolvimento dos, 267 doenças dos, 267, el2-l dor de, 257 estrutura dos, 267 extração dentária, 275 perda dos, 268, 275-276 Dentes de Hutchinson, 268,1384 Dentina, 267 Dependência de álcool. Ver Abuso ou dependência de álcool (alcoolismo) de substância, vs. abuso de substância, 3526. Ver tam bém Transtornos de uso de substâncias física, 3526 psicológica (motivacional), 3526 Dependência do oncogene, 6676,678f, 682 Dependência física, 3526 Dependência motivacional, 3526 Dependência psicológica (motivacional), 3526 Depilatório, 383 Depleção de volume, 2287f Depressão, 467 Depressão maior, 3536, 3537q, 3538f. Ver tam bém depressão/transtornos depressivos Depressão menor, 3536-3537

Depressão/transtornos depressivos, 3536 agitada, 3540 alterações quimiossensoriais na, 246 avaliação da, 76 cefaleia e, 113 circuidade neural da, 3525f depressão maior, 3536, 3537q, 3538f depressão menor, 3536-3537 disfunção sexual na, 375,379 dor e, 99-100 em mulheres, 54 em paciente com câncer, 651 em veteranos de guerra, e48-5 a e48-6 etiologia, 76, 3537 fisiopatologia da, 76, 3537 insônia e, 217 manifestações clínicas na, 3536-3537, 3537q na EM, 3398 na epilepsia, 3268 náusea e vômitos na, 302 no paciente terminal, 76 perda de peso involuntária na, 642 pós-parto, 54 relacionada com doença clínica, 3536 relacionada com fármacos, 3536 tontura na, 181 tratamento da algoritmo para, 3538f antidepressivos, 353lq, 3532q, 3537-3539 de suporte, 3537-3538 em distúrbios da função cerebral, 212

erva-de-são-João, e2-5 no paciente terminal, 76 triagem para, 30q unipolar, 3537 Depuração, de fármacos, 37 Depuração da creatinina, 334 na doença renal crônica, 40 na gravidez, 56 no idoso, 40 Depuração das vias respiratórias, na reanimação cardiopulmonar, 2243 Deriva antigênica, no vírus influenza , 1493q, 1494 Deriva epigenética, 568 Deriva genética, el8-3 Derivado proteido purificado (DPP)/ teste cutâneo de tuberculino (TCT) Derivados do ácido fibrico efeitos adversos dos, 3159q, 3508q para distúrbios das lipoproteínas, 3159q, 3160 para síndrome metabólica, 1996 Derivados do plasma, 952,954 Dermagen, 553q Dermagraft, 553q DermaMatrix, 553f Dermatite, 395 de contato. Ver Dermatite de contato em síndromes de má absorção, 2476q estase. Ver Dermatite de estase seborreica. Ver Dermatite seborreica Dermatite actínica, fotossensibilidade na, 445 Dermatite atópica, 395 asma e, 2 1 0 2 dermatite de contato alérgica e, 396 etiologia da, 395 imunologia da, 2676q manifestações clínicas da, 395q, 406q distribuição, 39lq, 392f, 395 em crianças, 395 em lactentes, 395 liquenificação e descamação, 395f, el 6 -lf morfologia, 391q prurido, 395

mediadores inflamatórios na, 2682q tratamento da, 395-396,406q Dermatite das fraldas, 1652 Dermatite de contato, 396 alérgica, 396,406q, el6-2f atividade do inflamassoma na, 2657q diagnóstico da, 394,406q induzida por fármacos, 48 irritante, 396,406q manifestações clínicas da, 406q distribuição, 390, 391, 392f fase aguda, 393f fase crônica, 393f morfologia, 39 lq vesículas/bolhas, 413,414q tratamento da, 396-397,406q Dermatite de contato alérgica. Ver Dermatite de contato, alérgica Dermatite de estase, 397 distribuição da, 392f tratamento da, 398,406q manifestações clínicas da, 39lq, 397f, 406q, el6-2f Dermatite herpetiforme, 427 associação do gene HLA à, 2693q diagnóstico da, 427 doença celíaca e, 2471 histologia da, 424q imunopatologia da, 424q manifestações clínicas da, 390,393f, 414q, 424q, 427,el6-4f tratamento da, 427-428 Dermatite por iodo, e26-4 Dermatite por miriápodes, 3583 Dermatite seborreica, 398 infecção por Malassezia na, 1669 manifestações clínicas da distribuição e morfologia, 39lq, 392f, 398 eritrodermia, 406q facial, 398f, el6-2f na infecção pelo HIV, 1557 tratamento da, 398, 406q Dermatofhagoidespteronyssinus , 2102, 21072108 Dermatofibroma, 39lq, 392f, 724q Dermatofibrose lenticular disseminada,3141 Dermatofibrossarcoma protuberante, 732 Dermatofitose, 401 características histológicas da, 399q diagnóstico da, 401, epidemiologia da, 1669 etiologia da, 401, 402q, 1669 manifestações clínicas da, 391q, 399q, 401, 402q, 1669-1670 patogenia da, 1669 tratamento da, 401-402, 402q, 1670, 1670q Dermatografismo, 2711,2712f, el6-3f Dermatomiosite, 428, 3509 calcinose na, 3517 diagnóstico da, 428, 3514-3516, 3515f, 3515q diagnóstico diferencial da, 3512-3514 doença pulmonar intersticial na, 21672168 fenômeno de Raynaud na, 72 fraqueza na, 186 imunopatogenia da, 2676q, 3511, 3512f induzida por fármacos, 3514 manifestações clínicas da, 3509-3510, 3510q manifestações cutâneas da, 428-429, 429f exantema, el6-13f nas mãos, el6-13f telangiectasias, 409,409q neoplasias malignas associadas à, 3511 paraneoplásica, 832q

prognóstico da, 3517 tratamento da, 3516-3517 Dermatomiosite sem miosite, 429, 3510 Dermátomos, 189q, 191f Dermatopatia fibrosante nefrogênica, 2317 Dermatose acantolítica transitória, 391q Dermatose bolhosa com IgA linear, 437 Dermatose bolhosa da hemodiálise, 414q, 415 Dermatose neutrofílica febril, ver Síndrome de Sweet Dermatose neutrofílica febril aguda. Ver Síndrome de Sweet Dermografismo, 416, 416q, 2712f Dermopatia, tireóidea, 2924, 2924q, 2927 Dermopatia tireoidiana, 2924, 2924f, 2927 Derrame parapneumônico, 2179 Derrame pericárdico crônica, 1974f, 1975-1976, 1978 ecocardiografía na, 1841,1841f, e29-lV exame físico no, 1830 maligno, 653, 2267-2268 na pericardite, 1971 na síndrome de Churg-Strauss, e40-3f radiografia de tórax no,1973f Derrame pleural diagnóstico de, 2178, 2178f, e34-14f diagnóstico diferencial do, 21802181, 2180q etiologia do, 2178 exsudativo, 2178 maligno, 653, 742, 745, 750, 2179 na cirrose, 2179 na embolia pulmonar, 2179 na infecção viral, 2179 na insuficiência cardíaca, 2178-2179 no hemotórax, 2180 no mesotelioma, 2179 no quilotórax, 2179-2180 pancreático, 2640f, 2643 parapneumônico, 2179 transudativo, 2178 tuberculoso, 1346-1347, 2179 DES. Ver Dietilestilbestrol (DES) Desabrigados, problemas de saúde mental em, 3545 Descida perineal, 309f, 318 Descolamento da placenta, 56,59 Descolamento do vítreo, 233 Descondicionamento, dispnéia no, 278q, 279 Desconfiança entre o paciente e o profissional de saúde, e4-5, e4-7 Desconforto/dor torácica, 1 0 2 . Ver tam bém Angina de peito abordagem ao paciente, 103q, 105107, 105q agudo, 103q, 105-107 com disfagia, 299-300 de esforço, 1817 diretrizes e vias críticas, 107 ECG no, 105-107 exame físico no, 105 história no, 105 na anemia falciforme, 855 na angina instável, 102,103q, 105, I06q na cardiopatia isquêmica, 1 0 2 , 1 0 2 q, 106q na dissecção aórtica, 103q, 104 na doença cardioavascular, 1817 na doença de disco cervical, 104 na doença musculoesquelética, 103q, 104 na doença respiratória, 2084,2085 na doença ulcerosa péptica, 1 0 2 q, 103q, 104

na DRGE, 102q, 103q, 104, 24332434 na embolia pulmonar, 102q, 103q, 104, 106 na estenose aórtica, 102,102q, 103q na hipertensão pulmonar, 103q na isquemia miocárdica, 102,105107 na miocardiopatia hipertrófica, 102 na pericardite, 102q, 104, 1971,2000, 2022, 2033 napleurite, 102q, 103q, 104 na pneumonia, 102q, 103q, 104 não agudo, 107 nas cãibras musculares intercostais, 104 nas síndromes da parede torácica, 102q no câncer de pulmão, 102q, 742, 742q no herpes-zóster, 102q, 103q, 104 no infarto do miocárdio. Ver Infarto do miocárdio, dor torácica no no pneumotórax, 103q, 104,105 nos cálculos biliares, 102q, 103q, 104 nos distúrbios esofágicos, 102q, 2427, 2432 nos transtornos psiquiátricos, 103q, 104-105 Descongelamento, para geladura, 169, 169q Descongestionantes efeitos adversos dos, 2048q overdose/intoxicação com, e50-9q para congestão nasal, 2716,2717f para infecções do trato respiratório superior, 256 para otite média, 261 para resfriado comum, 1487 para sinusite, 257 Desejo sexual hipoativo, feminino, 379 Desempenho cardíaco avaliação do, 1806 controle do, 1805 Desenvolvimento das gónadas, 30463048, 3048f Desenvolvimento embrionário de vasos sanguíneos, 1799 do coração, 1809-1811, 1810f, 1920 do rim, 2280, 2280f, 2289 Desenvolvimento sexual componentes do, 3046,3046f distúrbios do, 3046, 3047q. Ver também distúrbios específicos normal, 3046, 3049f regulação gênica do, 3048f Desequilíbrio, 194. Ver também Equilíbrio Desequilíbrio de ligação, 44, 505q, 506, 2688 Desequilíbrio/heterogeneidade de ventilação-perfusão, 2090-2091, 2091f na asma, 278 na DPOC, 278 na hipoxia, 287 na sepse/choque séptico, 2227 nas doenças pulmonares intersticiais, 2164 no edema pulmonar cardiogênico, 281 Desferroxamina efeitos adversos da, 860-861 para hemocromatose, 3166 para hemossiderose, 860 Desfibrilação para parada cardíaca, 2243-2244 para taquicardia/fibrilação ventricular, 1892-1893 Desfibrilação externa automática (DEA), 2243-2244 Desfibrilador acesso público a, 1047 externo automático, 2243-2244 viajantes com, 2822q

Desfibrilador cardíaco interno (DCI), 2245 Desfiladeiro torácico, 141 Des-"y-carboxi protrombina (DCP), 779 Desidratação, 2287 delirium na, 198 na diarréia, 312 na hipotermia, 167 no cólera,1292-1293,1292q, 1293q no paciente terminal, 83q Desidroepiandrosterona (DHEA) efeitos adversos da, 2732q no hirsutismo, 381 para LES, 2732q Desidrogenase málica, e26-4 Desiodinase(s), 291 lf, 2915 síndrome de Déjérine-Roussy, 190, 3292, 3295 Desipramina dose, 353lq efeitos adversos da, 353 lq para depressão, 651, 353lq para dor, 98q, 100, 101 para síndrome do intestino irritável, 2500 "Deslize” (erro), 85 Desmame da ventilação mecânica, 2214, 2214f Desmame terminal, 79-80 Desmina, mutações de, 1952 Desmogleinas, 425 Desmopressina (DDAVP) efeitos adversos da, 972 estrutura da, 2902f para diabetes central insípido, 350, 351 para diabetes insípido, 2906, 2907f para diabetes insípido gestacional, 350 para diabetes insípido nefrogênico, 350, 351, el5-3 para distúrbios da coagulação na doença renal crônica, 2316 para distúrbios da função plaquetária, 971 para doença de von Willebrand, 972 para enurese noturna, 2 2 1 para hemofilia, 976 para hipernatremia, 349, 350 para hiponatremia, el5-6 para hipotensão ortostática, 174 Desmossomo, defeitos genéticos dos, 1955q Desmoteplase, 1002q, 1003 Desnervação por radiofreqüência, 138 Desnudamento paradoxal, 166 Desnutrição, 605 considerações globais, 608 deficiência de gonadotropinas devido à, 3017-3018 doença hepática alcoólica e, 2589, 2589q hipotermia na, 165 índice de massa corporal na, 614q micronutriente, 607,608 na cirrose, 2602 na doença renal crônica, 2317 na lesão renal aguda, 2307 nas síndromes de má absorção, 2476q no idoso, 581 proteico-energética. Ver Kwashiorkor (desnutrição proteico-calórica); Marasmo risco de, 592 Desnutrição de micronutrientes, 607 Desnutrição proteico calórica. Ver Kwashiorkor Desnutrição proteico energética, 605. Ver tam bém Kwashiorkor; Marasmo Desoxicoformicina, 698q, 703 Desoxiemoglobina, 852, 853f

Despertar confusional, 2 2 1 níveis de, no coma, 2250 Dessensibilização para prevenção de reações medicamentosas cutâneas, 438,439 Destruição de “expectador”, 1537 Desvenlafaxina, para depressão, 3531q Desvio angiogênico, 683 Desvio antigênico no vírus influenza, 1493,1493q Desvio aortobifemoral, 2068 Desvio axilofemoral, 2068 Desvio biliopancreático, 635, 635f Desvio enviesado, 240 Desvio femoral-femoral, 2068 Detumescência, 374f, 375 DEVH. Ver Doença de enxerto versus hospedeiro (DEVH) DEXA. Ver Absorciometria de raios-X de dupla energia (DEXA) Dexametasona como pré-medicação para taxanos, 704 para aumento da pressão intracraniana, 2257q para choque hipossuprarrenal, 2 2 2 2 para doença da altitude, e51-2 a e51-3 para dor, 73 para edema pulmonar de grandes altitudes,e51-3 para fadiga, 75 para hiperplasia suprarrenal congênita, 384 para meningite, 1230, 3417 para meningite bacteriana, 3417 para metástases cerebrais, 2271 para mieloma múltiplo, 705 para náusea, 74 para náusea e vômitos, 653, 709 Dexlansoprazol, para DRGE, 306 Dextrinose limite (glicogenose tipo III), 3199, 3201 Dextroanfetamina para depressão, 76 para fadiga, 76 para narcolepsia, 2 2 0 para sonolência, 73 Dextrocardia, 1928, e28-16f Dextrometorfano overdose !intoxicação com, e50-15q para tosse, 256, 284 Dextrorrazoxano antídoto para extravasamento induzido por doxorrubicina, 702 para proteger o coração de antraciclinas, 838 Dextrose para hipernatremia, 351 para hipopotassemia, 359 para hipovolemia, 344 DGC. Ver Doenças granulomatosas crônicas (DGC) DHEA. Ver Desidroepiandrosterona (DHEA) DHF redutase. Ver Diidrofolato (DHF) redutase DHT (doença hepática terminal), transplante de fígado para, 2614, 3166 Diabetes do jovem com início na maturidade (MODY), 2968,2969q fatores genéticos no, 491q, 504q, 2976 manifestações clínicas do, 2976 testes genéticos para, 524q Diabetes gestacional, 53, 58, 2868, 2869q Diabetes insípido (Dl), 2904 adípsico, 349 central, hipovolemia no, 343 poliúria no, 340 tratamento do, 350, 341 deficiência de AVP e, 2904

diagnóstico diferencial do, 2905, 2906, 2906f etiologia do, 2904, 2905q fisiopatologia do, 2904-2905 gestacional, 350 nefrogênico, associado ao lítio, el5-3 a el5-4 diagnóstico do, 2364 etiologia do, 350, 2904, 2905q fatores genéticos no, 2284q, 2357q, 2363 manifestações clínicas do, 340, 343, 350, 2357q, 2363, el5-3 patogenia do, 2362f, 2363 testes genéticos para, 52.4q tipo 2, 3222q tratamento do, 350, 351, 524q, 2364,el5-4 neuro-hipofisário etiologia do, 2904,1905q fatores genéticos no, 497 teste genético para, 524q tratamento do, 524q tratamento do, 2906-2907,2907f Diabetes insípido gestacional, 350 Diabetes melito (DM), 2968 abordagem ao paciente, 2988-2989 acidose láctica no, 366 anemia no, 455 apneia do sono obstrutiva e, 2188 artropatia de Charcot associada ao, 2855, 2855f, 2856q classificação do, 2968, 2968f, 2969q complicações do. Ver também tipos específicos agudas, 2976 controle glicêmico e, 2981, 2982f crônicas, 2980, 2980q dos membros inferiores, 2987. Ver tam bém Pé diabético mecanismos de, 980 renais, 2982-2983, 2983f. Ver tam bém Nefropatia diabética retinopatia, 2981-2982, 2982f. Ver tam bém Retinopatia diabética aspectos psicossociais do, 3001 aterosclerose e, 1989 avaliação laboratorial do, 2970q, 2989 avaliação pré-operatória do, 6 6 biossíntese, secreção e ação da insulina, 2971-2972, 2971f, 2972f CAD devido ao, 2976 câncer pancreático e, 786 cardiopatia isquêmica no, 2008 carga global do, 16 cetoacidose no. Ver Cetoacidose diabética comprometimento ocular no cataratas, 234 degeneração do vítreo, 233 hemorragia retiniana, 230 membrana epirretiniana, 236 midríase, 226 miopia, 224 neuropatia óptica, 231 oclusão da veia retiniana, 231 paralisia do nervo abducente, 239 paralisia do nervo oculomotor, 238 pupila tônica, 226 retinopatia. Ver Retinopatia diabética considerações especiais no, 3001 considerações globais, 2969, 2970q definição do, 2968 depressão no, 3536 diagnóstico do, 2969-2970, 2979f, 2970q diarréia no, 314,317 disfunção autônoma no, 3357

ÍNDICE 1-38

disfunção erétil no, 375,2985 disfunção sexual feminina no, 379 dislipidemia no, 2986 distúrbios gustativos no, 245 doença cardiovascular no, e31-l, e31iq considerações globais, 1816 dados de morbidade e mortalidade, 2985-2986 fatores de risco para, 2986-2987 miocardiopatia, 1962 doença gastrintestinal no, 2985 doença geniturinária no, 2388,2985 dor abdominal no, 1 1 0 ,1 1 lq efeitos do metabolismo das lipoproteinas sobre, 3155 ejaculação retrógrada no, 2985 em mulheres, 51f, 53 em pacientes hospitalizados, 30013002 em viajantes, 787 epidemiologia do, 2969 etiologia do, 2969q exame físico no, 2989 fatores genéticos no, 49 lq, 503, 504q, 519, 2975. Ver tam bém Diabetes juvenil de início na maturidade (MODY) fragilidade e, 577,582 fulminante, 2968 gastroparesia no, 301 gestacional. Ver Diabetes gestacional hemocromatose no, 3164 hipertensão e, 2986-2987 hipoglicemia no, 3005-3006. Ver tam bém Hipoglicemia, no diabetes melito história no, 2988-2989 homeostasia da glicose, 2968, 2968f incidência de, 2969, 2970f infecções no, 2988 lipodistrófico, 3002 manifestações cutâneas do, 412,414415, 414q, 2988 manifestações orais do, 268,274 microbiota intestinal e, 532 miopatia no, 3507 mortes por, 67q na gravidez, 58 náusea e vômitos no, 301 neuropatia no. Ver Neuropatia diabética no idoso, 582 nos países em desenvolvimento, 16 nutrição parenteral no paciente com, 619, 3002 otite externa no, 259-260 pancreatite autoimune e, 2644 patogenia do, 2972 poliúria no,340 prevalência do, 2969, 2970f resistente à insulina, 3080 risco de meios de contraste no, 1854 SHH devido a, 2979 síndrome metabólica e, 1989,1993, 1995 tipo 1, 2972-2974, 2972f associação ao gene HLA, 2693, 2694 fatores ambientais no, 2972f, 2973 fatores genéticos no, 2973 fisiopatologia do, 2973 hipertensão no, 2983 KIR, com, 2666q marcadores imunológicos no, 2676q, 2973 mediadores inflamatórios no, 2682q prevenção do, 2973-2974 tratamento do, 2992-2995, 2993q, 2994f, 2996q agentes para controle da glicose, 2995

amilina, 2995 aspectos gerais do, 2990q, 2992 esquemas de insulina, 29932995, 2994f nível-alvo de controle glicêmico, 2992 pranlintida, 2995 preparações de insulina, 2993, 2993q tratamento intensivo, 29922993 tipo 2 anormalidades metabólicas no, 2972f, 2974-2975, 2974f anormalidades musculares no, 2974-2975, 2982f comprometimento da secreção de insulina no, 2974f, 2975 fatores de risco para, 2970-2971, 2971q fatores genéticos no, 2974, el 8 - 8 fisiopatologia do, 2974,2974f hipertensão no, 2983 metabolismo no, 2974-2975, 2982f na esquizofrenia, 3544 obesidade e, 528 patogenia do, 2974 prevenção do, 2975, 3042q, 3044 produção de lipídios no, 2975 produção hepática de glicose no, 2975 síndromes de resistência à insulina no, 2975 tratamento do, 2995-3000,2995f, 2996q, 2997q, 2999f agentes hipoglicemiantes iniciais, 2999, 2999f biguanidas, 2995,2996q bromocriptina, 2996q, 2998 hipoglicemiante, 2995-3000, 2995f, 2996q, 2997q, 2999f inibidores da T-glicosidase, 2996q, 2997-2998 insulinoterapia, 2996q, 29983000 resinas de ligação de ácidos biliares, 2996q, 2998 secretagogos da insulina, 29952997, 2996q, 2997q terapia de combinação, 29993000 tiazolidinedionas, 2996q, 2998 triagem e avaliação do, 2874q tipo(s) de, 2968, 2969q tratamento do, 2989 ambulatorial, melhora do, 89 aspectos continuados do, 30003001, 3000q complicações do, 3000 cuidados abrangentes no, 29892990 durante a terapia de nutrição parenteral, 3002 educação do paciente no, 2990 equipe multidisciplinar no, 2989 exercício no, 2991 glicocorticoides, 3002 metas para, 2989,2990q monitoração do controle glicêmico, 2991 monitoração do nível de glicemia, 2991-2992 no idoso, 582 princípios no, 2989-2990, 2990q problemas de reprodução, 3002 terapia com células-tronco, 545546 terapia de nutrição clínica no, 2990-2991,2990q terapias emergentes, 3000 triagem para, 30q, 584, 2970-2971, 297 lq viagem em grandes altitudes e, e51-5

Diabetes melito insulino-dependente (DMID). Ver Diabetes melito, tipo 1 Diabetes melito não insulino-dependente (DMNID). Ver Diabetes melito tipo2 Diabetes melito resistente à insulina, 3080 Diacetato de etinodiol, para hirsutismo, 383 Diagnóstico excessivo, 659 Diagnóstico pré-natal, 508, 513, e18-10 Diagnóstico pré-natal, 509 Dialisado, 2323 Dialisador, 2322-2323, 2325 Diálise. Ver Hemodiálise; Diálise peritoneal Diálise diária estendida (DDE), 2307 Diálise lenta de baixa eficiência (DLBE), 2307 Diálise peritoneal acesso para, 2325-2326 ambulatorial contínua, 359,1078, 2307,2325 cíclica contínua, 2325 complicações da, 2326 dose para, 2325-2326 princípios de, 2325 soluções para, 2325 Diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC). Ver tam bém Diálise peritoneal para doença renal crônica, 2325 para hiperpotassemia, 359 para lesão renal aguda, 2307 peritonite na, 1078,2326 Diapedese, 474, 475f Diarréia, 309. Ver tam bém Gastrenterite achados endoscópicos na, 2422, 2424f ácido biliar, 2462, 2463f ácido graxo, 2462,2463q acidose metabólica na, 344,368 adenovírus, 1491 aguda, 309-310 abordagem ao paciente, 311 etiologia da, 310 infecciosa, 310, 31 lq. Ver tam bém Diarréia infecciosa tratamento da, 312, 312f após colecistectomia, 2624 após vagotomia, 2454 associada a antibióticos, 310,1205, 2465. Ver tam bém Doença associada à Clostridium difficile azotemia na, 336 C. difficile. Ver Doença associada à Clostridium difficile

com alimentação enteral, 621 como sintoma, 2460 crônica, 309,312-313 abordagem ao paciente, 315-316, 315f avaliação laboratorial, da, 316 causas congênitas, 313 causas de dismotilidade, 313q, 314 causas de esteatorreia, 313-314, 313q causas factícias, 313q, 314-315 causas iatrogênicas, 313q causas inflamatórias, 313q, 314 causas osmóticas,313,313q causas secretórias, 312-313,313q exame físico na, 315, 316q tratamento da, 316-317 de Brainerd, 311 definição de, 309 diabética, 314, 317 diagnóstico diferencial da, 2460 distúrbios de absorção e, 2460. Ver tam bém Síndromes de má absorção do viajante. Ver Diarréia dos viajantes epidemiologia da, 308 hipernatremia na, 350 hiponatremia na, 344

hipopotassemia na, 352 hipovolemia na, 343 infecciosa, 310,1083. Ver tam bém infecções por Escherichia coli, intestinais; diarréia dos viajantes abordagem ao paciente, 10841086,1085f avaliação laboratorial da, 10871088 B.fragilis, 1335 Campylobacter. Ver Infecções por Campylobacter spp. com manifestações sistêmicas, 311 complicações da, 1086,1086q Cryptosporidia, 1731 Cyclospora, 1732 defesas do hospedeiro contra, 1084 diagnóstico da, 1252 em indivíduos imunodeficientes, 310 em pessoas em instituições, 310 epidemiologia da, 310,1086-1087 Giardia, 1730 inflamatória, 1083q Isospora, 1732 manifestações clínicas da, 310, 31 lq Microspodia, 1732 não inflamatória, 1083q patogenia da, 1083-1084, 1083q penetrante, 1083q prevenção da, 1089 relacionada com alimentação, 310, 1088, 1088q Salmonella. Ver Infecções por Salmonella spp. Shigella. Ver Infecções por Shigella spp. tratamento da, 1088-1089,1088q, 1252-1253 viral vs. bacteriana. Ver também Gastrenterite na colite ulcerativa, 2481,2482q na doença celíaca de, 2471 na doença de Whipple, 2474 na enteropatia perdedora de proteína, 2475 na infecção pelo HIV, 1551-1552 na jejunoileite, 2483 na síndrome de crescimento bacteriano excessivo, 2473 na síndrome do intestino curto, 2472 na síndrome do intestino irritável, 2496 na SZE, 2455 nas síndromes de má absorção, 2460, 2466, 2476q no espru tropical, 2471 osmótica, 350, 2460 paraneoplásica, 827q perda de água na,588 persistente, 309 por transbordamento, 310 relacionada com quimioterapia, 709 sanguinolenta, 310,31 lq secretora, 350,2460 Diarréia associada a antibióticos, 310 Diarréia de ácidos biliares, 2462, 2462q Diarréia de ácidos graxos, 2462,2463q Diarréia de Brainerd, 311 Diarréia de sódio, congênita, 313 Diarréia dos viajantes, 310,1045 após retorno, 1045 autotratamento da, 1045 etiologia da, 310,1045,1086,1086q na infecção pelo HIV, 1047 prevenção da, 312, 1045, 1089 tratamento da, 1088-1089,1088q Diarréia induzida por sais biliares, após colecistectomia, 2624

Diarréia osmótica. Ver tam bém Diarréia Diarréia secretora, 350,2460. Ver tam bém Diarréia Diascopia, 394 Diatrr/.oato demeglumina, 967q Diazepam dose de, 3533q farmacologia do, 3533q no tratamento de abuso da cocaína, 3557 overdose/intoxicação com, e50-12q para envenenamento por animais marinhos, 3572 para exposição a agentes neurais, 1785f, 1785q, 1786 para insônia para sedação após infarto do miocárdio, 2029 para síndrome da pessoa rígida, 836 para transtorno de ansiedade generalizada, 3533q para vertigem, 180q Diazóxido efeitos adversos do, 434 Dichuchwa. Ver Sífilis endêmica Diciclomina, overdose/intoxicação com, e50-9q a e50-10q Diclofenaco efeitos adversos do, 445q, 967q para osteoartrite, 2836q Dicloralfenazona, para enxaqueca, 118q, 120 Dicloxacilina efeitos adversos da, 329, 352 para celulite auricular, 259 para infecções estafilocócicas da pele/ tecidos moles, 396,1169q Dicromato, 226 Didanosina, (ddl) contraindicações para, 1574 efeitos adversos da, 1570q, 1574 estrutura molecular da, 1574f para infecção pelo HIV, 1570q, 1574 resistência à, 1576f Didesoxinucleosídios, efeitos adversos dos, 1562 Dientamoeba fragilis, 1734 Dieta asma e, 2103 baixo teor de bactérias, 722 câncer colorretal e, 768-769, 769q câncer de mama e, 754-755 câncer de pulmão e, 737 composição da, 591 densidade energética da, 633 doença cardiovascular e, 1815 doença ulcerosa péptica e, 2444 no idoso, 585 para distúrbios das lipoproteínas, 3158 para prevenção do câncer, 655-656 Dieta com teor muito baixo de calorias, 633 Dieta DASH, 2054, 2054q Dieta de Atkins, 633 Dieta de Sugar Busters, 633 Dieta isenta de glúten para dermatite herpetiforme, 427 para distúrbios atáxicos, 3344 para doença celíaca, 2471 Dieta líquida clara, 592 Dieta líquida total, 592 Dieta pobre em carboidratos, 633 Dieta pobre em gordura, 655 Dieta South Beach, 633 Dieta terapêutica, 592 Dieta vegetariana absorção de ferro e, 845 deficiência de cobalamina na, 8 6 6 , 867q Dieta Zone, 633 Dietary Supplements Health and Education Act (DSHEA), e2-3

Dietilamida do ácido lisérgico (LSD), 144, 144q, 3559 Dietilcarbamazina efeitos adversos da, 1680q, 1747-1748 farmacologia da, e26-3 para eosinofilia pulmonar tropical, 1748 para filariose linfática, 1747 para loíase, 1750 Dietilestilbestrol (DES) ação do, 704 efeitos adversos do, 656q, 704,802 para câncer de próstata, 704,802 Dietilpropiona, para perda de peso, 634 Difenidramina overdose/intoxicação com, e50-9q, e50-15q para anafilaxia, 2710 para diarréia, 316 para prevenção de reações distônicas Difeniltidantoína, efeitos adversos da, 465 Diferença arteriovenosa de 0 2,2222q Diferenças sexuais, 51. Ver tam bém Saúde das mulheres Diferenciação, nas células cancerosas, 695 Diferenciação hematopoiética, 54lf Difteria abordagem ao paciente, 1189 complicações da, 1190 considerações globais, 1188 cutânea, 1188,1190,1190f diagnóstico da, 1190 diagnóstico diferencial da, 1189 epidemiologia da, 1007f, 1188 etiologia da, 1188 faringite na, 263,1189,1189f incidência pré- e pós-vacina, nos Estados Unidos, 1032q, 1188 laringite na, 265 manifestações cardíacas da, 1871q, 1959-1960 manifestações clínicas da, 11891190,1189f neuropatia na, 3460 patogenia da, 1188-1189 patologia da, 1189 prevenção da, 1033f, 1191 profilaxia para contatos íntimos, 1191 prognóstico da, 1191 tratamento da, 1190-1191 Difteria cutânea, 1188, 1190, 1190f Difusão facilitada, 2283 DIGH (deficiência idiopática de hormônio do crescimento), 2892 Digitálicos ação dos, 1803 efeitos adversos dos, 48, 232,187 lq efeitos do ECG dos, 183 para disfunção do nó SA, 870 para doença cardiovascular induzida por radiação, 839 para edema pulmonar, 2237 para taquicardia de reentrada do nó AV, 1888 toxicidade dos, 1863q Digoxina dose de, 1883q efeitos adversos da, 967q hiperpotassemia, 356 hipopotassemia, 353 não arrítmicos, 1884q náusea e vômitos, 302, 302q, 581 pró-arrítmicos, 1884q farmacologia da, 1883q indicações para, 1883q interações medicamentosas da, 38, 46q, 1143, 1147q, 1679q metabolismo da, 35q, 38 overdose! intoxicação com, e50-l lq para arritmia supraventricular, 2032

para fibrilação atrial, 1884 para flu tte r atrial, 1886 para insuficiência cardíaca, 1908q, 1910-1911 toxicidade da, 38, 1867f, 1879, 1897 DII. Ver Doença intestinal inflamatória (DII) Diidroergotamina para cefaleia de esforço, 127 para cefaleia por uso excessivo de medicação, 125 para enxaqueca, 118q, 119-120, 119q spray nasal, 118q, 119 Diidrofolato (DHF) redutase inibição da, e26-7, e26-8 na resistência a antibióticos, 1135f, 1136, 1138 na síntese de DNA, 863, 863f Diidropirimidina desidrogenase, 42q Diidropteroato sintetase, 1134q, 1135f, 1138 Diidrotestosterona, 381 1,25-diidroxivitamina D, 442. Ver tam bém Vitamina D ação da, 360, 360f, 3092-3093, 3092f, 3093f produção excessiva de, 360,360q, 361, 827q, 828 Dilatação esofágica, 2436 Dilatação vaginal, 385 Diltiazem dose de, 1883q efeitos adversos do, 2009q cutâneos, 435 farmacologia do, 1883q indicações para, 1883q interações medicamentosas do, 1147q, 1681q, 2010 overdose/intoxicação com, e50-llq para AI/IMSEST, 2017 para arritmia supraventricular, 2033 para cardiopatia isquêmica, 2009q. 2010

para dissecção aórtica, 2064 para fenômeno de Raynaud, 2072 para fibrilação atrial, 1884 pata flu tte r atrial, 1886 para hipertensão, 2055q, 2056 para prevenção da cefaleia causada por relação sexual, 128 para taquicardia mediada por via acessória, 1890 Diluição de gás inerte, 2091-2092 Dimenidrinato para náusea e vômitos, 303,303q para vertigem, 1801 Dímeros de ciclobutano, 441 Dimetilsulfóxido, para cistite intersticial/síndrome da bexiga dolorida, e35-3 DIMIN (doença inflamatória multissistêmica de início neonatal, 2815q, 2816-2817 Dinitrato de isossorbída para cardiopatia isquêmica, 2008q para edema pulmonar, 2237 para insuficiência cardíaca, 2031 Dinoflagelados, no envenenamento paralítico por moluscos, 3574 Dinucleotídio de nicotinamida adenina (NAD), no envelhecimento, 569 Dinucleotídio fosfato de nicotinamida adenina (NADPH) oxidase, na fagocitose, 475 Dióxido de carbono gasometria arterial, 363 Dióxido de nitrogênio, exposição, 2127q Dióxido de titânio, 2125 DIP. Ver Doença inflamatória pélvica (DIP) Diphyllobothrium latum (tênia do peixe), 8 6 8 , 1764-1765, e25-2q

Dipiridamol, 991 ação do, 991, 991 f dose de, 991 efeitos adversos do, 991 indicações para, 991 para prevenção do acidente vascular encefálico/AIT, 3281 Dipirimidina, 496 Diploide, 486, 488 Diplopia, 235-236 D ipylidium caninum / dipyldipilidíase, 1765 Diretrizes da prática clínica, 3, 28 Diretrizes instrutivas, 70 Diretrizes para cuidados avançados, 70, 79, 654, e-5-2 Disartria, 203, 3188, 3339q Disbetalipoproteinemia, familiar, 3149q, 3151-3152 Discectomia com fusão, cervical, 142 Discenesias paroxísticas, 3331 Disceratose congênita, 413, 889, 2701, e39-2 Discerina, 889 Discinecia tardia, 193, 3332, 3544 Discinesia biliar, pós-colecistecomia, 2623 Discinesia não cinesigênica paroxística (DNCP), 3331 Discinesia(s) paroxística, 3331 tardia, 193, 3332, 3544 Disco intervertebral anatomia do, 129,129f herniação do, compressão nervosa na, 130f diagnóstico da, 133-134 exame de imagem na, 133-134, 134f exame físico na, 132q, 133 fraqueza na, 185 mecanismo da dor na, 133, 133q substituição, 138 Disco óptico, 227 edema, 232-233, 233f efeitos do álcool no, 227-233, 233f Disco Z, defeitos genéticos do, 1954q Discografia, 138, 3249 Discondroplasia, 3143 Discriminação, e4-5 Disenteria etiologia da, 1084 na amebíase. Ver Amebíase, nas infecções por Shigella. Ver Infecções por Shigella Disestesia, 186. Ver tam bém Sensação, anormalidades da Disfagia, 297 abordagem ao paciente, 299-300,299f achados endoscópicos na, 2420, 2420f, 242lf causas neurológicas, 3364, 3364q com sólidos vs. líquidos, 299 em paciente terminal, 83q esofágica, 298-299, 2427,2430 estrutural, 298 exame físico na, 300 fisiopatologia da, 298-299 história na, 299-300 motora, 298 na doença de Wilson, 3188 na DRGE, 2433-2434 no câncer esofágico, 764 no câncer gástrico, 766 orofaríngea, 298 perda de peso involuntária e, 642 procedimentos diagnósticos na, 300 relacionada com radioterapia, 736 suporte nutricional na, 614,615q transferência, 2420 tratamento da, 300 Disfagia de transferência, 297, 2420. Ver tam bém Disfagia

Disfibrinogenemia, 462q, 463q, 977, 980 Disfonia, 3364, 3364q Disfunção autônoma, 3351 abordagem ao paciente, 3354-3356, 3354q, 3355q anatomia da, 3351, 3352f, 3352q avaliação clínica da, 3351-3353, 3353q 3354q classificação da, 3351, 3353q efeitos de fármacos sobre, 3354, 3354q em distúrbios da junção neuromuscular, 3356-3357 em distúrbios hereditários, 3358 função sudomotora na, 3355-3356 hipotensão ortostática e, 3352-3353, 3354q lesões da medula espinal e, 3356 manifestações clínicas da, 3351-3353, 3354q na amiloidose, 3357 na atrofia sistêmica múltipla, 3356, 3356f na distrofia simpática reflexa, 33583359 na doença de Parkinson, 3326 na hiperidrose primária, 3358 na insuficiência autônoma pura, 3357 na neuropatia alcoólica, 3357 na neuropatia autônoma autoimune, 3357 na SCDR, 3358-3359 na síndrome de Guillain-Barré, 3357 na síndrome de taquicardia ortostática postural, 3357-3358 nas porfirias, 3357 no botulismo, 3357 no diabetes melito, 3357 registros de pressão arterial ortostática na, 3356 resposta de Valsalva na, 3355, 3355q síndromes agudas e, 3358 síndromes de, 3356 teste autônomo na, 3355-3356, 3355q teste de inclinação para síncope na, 3356 tratamento da, 3359-3360, 3359q variação da frequência cardíaca com respiração profunda na, 3355 Disfunção cognitiva álcool e, 3547-3548 assistência a pacientes com, 2 1 1 - 2 1 2 delirium e, 197 na EM, 3398 relacionada com hipertensão, 2046 Disfunção da tuba auditiva, 248-249 Disfunção das pregas vocais na asma, 2114 Disfunção de pré-disposição-infecçãoresposta orgânica, 2223q, 2230 Disfunção diastólica, 2046 Disfunção do assoalho pélvico, 318-319 Disfunção do hipocampo, e9-2 Disfunção erétil (DE), 375 abordagem ao paciente, 376-377, 376f, 2875q após cistectomia, 791 após prostatectomia, 800 após radioterapia, 800, 841 cocaína e, 3557 endocrinológica, 375 epidemiologia da, 375 exame físico na, 377 fisiopatologia da, 375 história na, 376-377 neurogênica, 375 no diabetes melito, 375, 2985 psicogêncica, 375 relacionada com fármacos, 375-376, 376q

tratamento da, 377-378, 377q agentes orais, 377-378 alprostadil, 378 dispositivos de constrição a vácuo, 378 orientação do paciente, 377 prótese peniana, 378 terapia com androgênios, 378 terapia sexual, 378 vasculogênica, 375 Disfunção ovulatória, 386-387,3036 Disfunção sexual, 374 álcool e, 3548-2549 cocaína e, 3557 feminina. Ver Disfunção sexual feminina masculina. Ver Disfunção erétil na BM, 3398 Disfunção sexual feminina, 378 abordagem à paciente, 379 epidemiologia da, 378 fatores de risco para, 379q fisiologia da, 378-379 tratamento da, 379-380 Disfunção ventricular esquerda aguda, tratamento da, 2058q choque cardiogênico na, 2232 diagnóstico de ecocardiografía na, 1844f, el9-lV exames de imagem para, 1851q ventriculografia na, 18857-1858, 1857f hipertensão venosa pulmonar e, 2080 na insuficiência cardíaca, 1902-1903, 1902f. Ver tam bém Insuficiência cardíaca (IC) Disfunção vestibular avaliação da, 179,180 distúrbios do equilíbrio na, 195 vertigem na, 179,179q Disgenesia gonadal, 812, 3051, 3052q Disgenesia gonadal mista, 3050 clínicas da, 3050, 3050q tratamento da, 3050-3051 Disgenesia reticular, 2700, Disgerminoma do cérebro, 2883 do ovário, 812, 813 Disglobulinemia, 1009q Disgrafia, 206 Dislexia Dislipidemia. Ver Distúrbios da lipoproteína Dismenorreia, 388 Disopiramida dose de, 1883q efeitos adversos da, 376q, 1884q farmacologia da, 1883q indicações para, 1883q Dispareunia, 379 Disparidades raciais/étnicas nos cuidados de saúde, e4-l causas básicas das, e4-2 a e4-5 comunicação prestador-paciente e, e4-3f, e4-3 a e4-4, e4-4f desconfiança e, e4-5 implicações para a prática clínica, e4-6 a e4-7 intervenções do paciente para, e4-6 intervenções do prestador para, e4-6 intervenções do sistema de saúde para, e4-5 a e4-6 natureza e extensão das, e4-l a e4-2 recomendações para abordagem das, e4-5 a e4-6 tomada de decisão clínica e, e4-6 a e4-7 Dispepsia, 301, 305. Ver tam bém Indigestão achados endoscópicos na, 2418-2419 essencial, 2445 funcional, 2445

início recente, tratamento da, 2451 não ulcerosa, 2420 Dispepsia essencial, 2445 Dispepsia funcional, 2445 Displasia caudal, 58 Displasia cleidocraniana, 3082 Displasia diafisária progressiva, 3140 Displasia fibromuscular, 2048-2049, 2069,3278 Displasia fibrosa, 3142, 3142f Displasia septo-optica, 2878 Displasia ventricular, arritmogênica, 1896,1896f, 1963,1964f Displasia ventricular arritmogênica, 1896, 1896f, 1963,1964f Displasia(s). Ver tam bém tipos específicos cleidocraniana, 3082 diafisária progressiva, 3140 do osso, 3140 esquelética, 3211 fibromuscular, 3278 fibrosa, 3142,3142f hipofisária, 2878 na DII, 2495 no esôfago de Barrett, 2434 Displasias esqueléticas, 3211 Dispnéia, 277 abordagem ao paciente, 279,280f ansiedade e, 277 aos esforços, 279 na hipertensão pulmonar, 2076 avaliação da, 7475, 277-278 desproporção na integração eferente, aferente, 277 diagnóstico diferencial da, 278-279 fisiopatologia da, 277, 277f intensidade e qualidade da, 277-278, 278q na acidose respiratória, 371 na doença cardiovascular, 1817,1904 na doença respiratória, 2084 na DPOC, 2156 na estenose aórtica, 939 na hipotensão ortostática, 174 no cor pulm onale, 1914 no paciente terminal, 74-75, 75q, e5-3 noturna, 279 paroxística noturna, 218 sistema cardiovascular, 278q, 279 sistema respiratório, 278-279,278q tratamento da, 75, 75q, 280 Dispnéia paroxística noturna, 218,1904 Disponibilidade heurística, 20 Disposição de fármacos. Ver Fármaco(s), metabolismo dos Disposição de genotipagem, 512f Dispositivo clitoridiano a vácuo, 380 Dispositivo de Auxílio da Tosse, para ELA, 3349 Dispositivo de compressão pneumática, para profilaxia de ETV, 6 6 Dispositivo de constrição a vácuo, para disfunção erétil, 378 Dispositivo de proteção embólica, 2037 Dispositivo Impelia, 2041 Dispositivo supercondutor de interferência quântica, 860 Dispositivos de assistência ventricular esquerda (LVAD) como ponte para transplante cardíaco, 1918 componentes dos, 1919f indicações para, 1918 para edema pulmonar, 2237 para insuficiência cardíaca, 1918 resultados dos, 1919 tipos de, 1918 Dispositivos intrauterinos (DIU) actinomicose e, 1327,1328-1329 características dos, 3037-3038, 3038q Disproteinemia, 231, 936

Disreflexia autônoma, 3356 Disreflexia autonômica, 3356 Dissecção da aorta, 2060q, 2063 aguda, 2063 classificação da, 2063, 2063f crônica, 2062 dor torácica na, 103q, 104,105 ecocardiografía na, 1842f, 2064 exame físico na, 105 fatores de risco para, 2063 hematoma intramural, 2063-2064 insuficiência aórtica na, 2064 manifestações clínicas da, 2063-2064 perfusão dos membros na, 105 sopro na, el3-7 tratamento da, 2058q, 2064 úlcera aterosclerótica penetrante, 2063-2064 Dissecção da íntima, 2036, 2036f Dissecção de linfonodos retroperitoneais, para câncer testicular, 806 Dissimulador do tinido, 254-155 Dissociação atrioventricular (AV), 1892 Dissociação sensorial, 189 Dissomia parental, 6 6 8 Dissomia uniparentral, 502 Dissulfiram efeitos adversos do, 232, 3464q interações medicamentosas do, 1680q no tratamento do alcoolismo, 3552 Distanciamento social, 1118 Distensão, pressão abdominal na, 330 Distensão, região lombar, 132 Distonia, 193, 3188, 3327q, 3328 cervical, 3328-3329 de membro, 3329 de Oppenheim, 3328 espasmódica, 3328 fisiopatologia da, 3329 focal, 3328-3329 manifestações clínicas da, 3328 oromandibular, 3328 primária, 3328 resposta a dopa, 3328 secundária, 3329 torção idiopática, 3328 tratamento da, 3329 variante Segawa, 3328 Distonia cervical, 3328 Distonia de Oppenheim, 3328 Distonia de torção idiopática, 3328 Distonia espasmódica, 3328 Distonia oromandibular, 3328 Distonia responsiva a DOPA, 3215q, 3328 Distonia variante de Segawa, 3328 Distribuição da lei de poder, el9-e, el9-2f Distribuição de Poisson, el9-2, el9-2f Distrofia miotônica, 3496 bloqueio de condução AV na, 1871, 1871q características laboratoriais da, 34973498 comprometimento ocular na, 234, 237 congênita, 3496 disfunção do nó SA na, 1868,1868q fatores genéticos na, 496, 503q manifestações clínicas da, 3492q, 3496-3497 taquicardia ventricular na, 1895 tratamento da, 3498 Distrofia miotônica. Ver Distrofia miotônica Distrofia miotônica congênita, 3496 Distrofia muscular, 3487 análise do DNA na, 3491 arritmia ventricular na, 1896q avaliação laboratorial da, 3490

biópsia muscular na, 3491 bloqueio de condução AV na, 1871, 1871q cãibras na, 3489 congênita, 3492q, 3496, 3497q de Becker. Ver Distrofia muscular de Becker de Duchenne. Ver Distrofia muscular de Duchenne de Emery-Dreifuss. Ver Distrofia muscular de Emery-Dreifuss diagnóstico da, 3487f, 3488f distrofia muscular do cíngulo dos membros, 3492-3493q, 3495 distúrbios da marcha na, 193 dor muscular na, 3489 enzimas séricas na, 3490 estudos eletrodiagnósticos na, 3491, 3491q fascioescapuloumeral, 3492q, 3498 fatores genéticos na, 498,498q, 521 fraqueza muscular na, 3487-3489, 3487f-3490f, 3488q, 3489q manifestações clínicas da, 3487-3490, 3488-3490f, 3488q-3490q miopatias congênitas, 3499 miopatias distais, 3499, 3500q miopatias hereditárias, 3491, 3492q miotônica. Ver Distrofia miotônica oculofaríngea, 237, 3492q, 3498-3499 progressiva, 3492q proteínas associadas à, 3494, 3494f, 3496q rigidez na, 3489 teste do exercício do antebraço na 3491 Distrofia muscular congênita de Fukuyama, 3496, 3497q Distrofia muscular da cintura dos membros (DMCM) autossômica dominante, 3493q autossômica recessiva, 3493q características laboratoriais da, 34923493q classificação da, 3495 manifestações clínicas da, 3493q, 3495 Distrofia muscular de Becker, 3494 características laboratoriais da, 3495 fatores genéticos na, 498, 3492q manifestações clínicas da, 3492q, 3495 teste genético para, 525q tratamento da, 525q, 3495 Distrofia muscular de Duchenne, 3491 características laboratoriais da, 3494, 3494f diagnóstico da, 3494 fatores genéticos na, 491, 498, 3492q incidência da, 3491 manifestações clínicas da, 3491, 3492q,3493-3494 patogenia da, 3494, 3494f teste genético para, 525q tratamento da, 525q, 3494 Distrofia muscular de Emery-Dreifus, 3495 características laboratoriais da, 3495, 3496f fatores genéticos na, 498, 498q, 3492q manifestações clínicas da, 3492q, 3495 tratamento da, 3495 Distrofia muscular facioescapuloumeral, 3488f, 3492q, 3498 Distrofia muscular tibial (miopatia distai de Udd), 3499, 3500q Distrofia oculofaríngea, 237, 3492q, 3498-3499 Distrofia simpática reflexa, 97,2858, 3358-3359

Distrofia(s) muscular(es) congênita(s) (DMC), 3492q, 3496, 3497q Distrofias musculares progressivas, 3492q Distrofina, 498, 1952, 3494, 3494f, 3495f Distúrbio ciclotímico, 3540 Distúrbio comportamental do sono com movimentos oculares rápidos idiopático. Ver Distúrbio comportamental do sono REM Distúrbio da marcha frontal, 193,194q Distúrbio de adiantamento da fase do sono, 233 Distúrbio de alteração do fuso horário, 221-222

Distúrbio de armazenamento, das plaquetas, 970 Distúrbio de atraso da fase do sono, 223 Distúrbio de dor sexual, 379 Distúrbio de espectro alcoolista fetal, 3549 Distúrbio de excitação sexual, feminino, 379 Distúrbio de movimento periódico dos membros, 218-219 Distúrbio do sono-vigília fora das 24 horas, 223 Distúrbio do trabalho em turnos, 222-223 Distúrbio multifatorial, 486, 503 Distúrbio poligênico, 486, 503, 504q Distúrbio temporomandibular, 269, 274 Distúrbio(s) do sono, 213 abordagem ao paciente, 215-216, 216q direitos de dirigir e, 219 distúrbio de movimentoes periódico dos membros, 218-219 em altitudes elevadas, e51-4 em mulheres, 54 em veteranos de guerra, e48-6 insônia. Ver Insônia na doença de Parkinson, 3326 narcolepsia. Ver Narcolepsia parassonia, 2 2 1 ritmo circadiano, 221-223 síndrome das pernas inquietas, 218 sonolência diurna, 219-220 Distúrbios 46,XX, 3053, 3054q, 3055 Distúrbios 46,XY, 3051-3053, 3052q, 3053f Distúrbios ácido-básicos, 363. Ver tam bém distúrbios específicos

abordagem ao paciente, 364-365, 365q na doença renal crônica, 2292 simples, 363-364 hiato aniônico nos, 365, el5-9 mistos, 364, 364q, el5-l, el5-9 Distúrbios anorretais, 2505 na infecção pelo HIV, 1552, 1552f proctite por C. trachomatis, 14251426 prolapso retal, 2505-2506,2505f, 2506f Distúrbios arteriais dos membros. Ver Doença arterial periférica oclusão arterial aguda, 2069-2070 Distúrbios articulares artrite psoriática precedendo, 2781, 278 lf infecções anaeróbias, 1336 na febre reumática, 2753-2754 na policondrite recidivante, 28032804 Distúrbios autossômicos, 491q, 500, 500f dominantes, 500-501, 500f recessivos, 3254q Distúrbios com expansão de repetição de nucleotídios, 503, 503f

Distúrbios cutâneos abordagem ao paciente, 389 anamnese nos, 390, 393 diagnóstico dos, 393-394 biópsia de pele, 393-394 diascopia, 394 esfregaço de Tzanck, 394 lâmpada de Wood, 394,41 lq preparação de hidróxido de potássio, 394 teste de contato, 394 exame físico nos, 390 imunologicamente mediados, 424, el 6 - 1 2 induzidos pela luz, 441 manifestações esofágicas dos, 2437 no indivíduo que retorna de viagem, 1048 reações medicamentosas, 432 relacionados com a idade, 564q distúrbios da agregação plaquetária, 460q Distúrbios da coagulação, 973 aterosclerose e, 1990 avaliação laboratorial das, 974f, 974q, 3585-3588q características genéticas das, 974q deficiências familiares múltiplas da coagulação, 978 hemofilia. Ver Hemofilia na cirrose, 2602 na doença renal crônica, 2316 na hipotermia, 167 na insuficiência hepática, 980-981, 981q Distúrbios da gustação associados com fármacos, 245-246 avaliação dos, 246 disfunção olfatória e, 244 doenças e condições associadas aos, 246 etiologia dos, 244-245 na deficiência de zinco, 604 tratamento dos, 246-247 Distúrbios da junção neuromuscular, 3480. Ver tam bém miastenia gravis disfunção autônoma na, 3356-3357 fraqueza nos, 185q, 186 manifestações clínicas dos, 3239q respostas reflexas nos, 182 Distúrbios da parede abdominal, 109, 305 Distúrbios da tireoide, 2911 avaliação laboratorial dos, 2917-2918 câncer. Ver Câncer de tireoide distúrbios musculares e, 3506 durante a gravidez, 59, e6-3, e6-3q efeitos do metabolismo das lipoproteinas nos, 3155 hipertensão nos, 2052 indigestão nos, 305 induzidos por radiação, 692,841 na anorexia nervosa, 627 na infecção pelo HIV, 1554 náusea e vômitos nos, 302 nodulares, 2930-2931 Distúrbios das células do corno anterior fraqueza, 184, 185 Distúrbios das lipoproteinas, 3148 aterosclerose e, 1983, 1987q classificação de Frederickson dos, 3148, 3148q com ApoB baixa abetalipoproteinemia. Ver abetalipoproteinemia familiar deficiência de PCSK9, 3153 hipobetalipoproteinemia, 3153 com elevação de LDL-C e triglicerídeos normais, 3148-3150, 3149q ApoB-100 defeituosa familiar, 3150

hipercolesterolemia autossômica dominante devido a mutações em PCSK9, 3150 hipercolesterolemia autossômica recessiva, 3150 hipercolesterolemia familiar, 3148-3150,e41-4f hipercolesterolemia poligênica, 3150 sitosterolemia, 3150 com HDL-C baixo deficiência de LCAT, 3154 deficiência genética de apoA-I, 3154 doença de Tangier, 3154 hipoalfalipoproteinemia familiar, 3154 com HDL-C elevado deficiência de CETP, 3154 hiperalfalipoproteinemia familiar, 3154-3155 com lipoproteína(a) elevada, 31503151 com triglicerídeos elevados, 3149q, 3151-3153 deficiência de ApoA-V, 3151 deficiência de GPIHBP1, 3151 deficiência de lipase hepática, disbetalipoproteinemia familiar, 3151-3152 hiperlipidemia combinada familiar, 3152 hipertrigliceridemia familiar, 3152 na pancreatite, 2635,2635q, 2637 na síndrome metabólica, 1994, 1996 síndrome de quilomicronemia familiar, 3151, 3152q diagnóstico dos, 3156 disfunção erétil nos, 375 distúrbios musculoesqueléticos associados à, 2855 formas secundárias, 3152q consumo de álcool e, 3155 diabetes melito e, 1989,2986, 3155. Ver tam bém Síndrome metabólica distúrbios hepáticos e, 3155 distúrbios renais e, 3155 doença da tireoide e, 3155 doença de depósito lisossômico e, 3156 estrogênio e, 3156 na obesidade, 3155 na síndrome de Cushing, 3156 relacionados com fármacos, 3152q, 3156 manifestações cutâneas dos, 418 risco de doença cardiovascular e, 1815,2008 tratamento dos, 3157-3161, 3159q ácidos graxos Ômega 3, 3159q, 3160-3161 aférese das LDL, 3161 agentes quelantes de ácidos biliares, 3159, 3160q alimentos e aditivos alimentares, 3158 controle da lipoproteína(a) elevada, 3161 controle dos baixos níveis de HDL-C, 1987, 1989,3161 derivados do ácido fíbrico, 1359q, 3160 estatinas, 1988-1989,3158-3159, 3159q ezetimibe para, 1988 farmacológico, 3158-3161, 3159q inibidores da absorção de colesterol, 3160, 3159q modificação da dieta, 3158

modificações do estilo de vida, 1988,3158 na síndrome metabólica, 1996 não farmacológico, 3158 para redução do risco de DAC, 3157 terapia farmacológica de combinação, 3161 tratamento modificador dos lipídios, 3157-3158 triagem para classificação dos resultados, 3600q, e53-4q faixas de referência, e53-4 no idoso, 584 pontos de corte para terapia, 1988q recomendações, 30q, 2875q, 3156 Distúrbios de adesão das plaquetas, 460q Distúrbios de estresse, 3534, 3534q Distúrbios de evacuação, 317 Distúrbios de motilidade esofágicos, 2430 Distúrbios de movimentos hipercinéticos, 3327,3327q. Ver tam bém distúrbios específicos

ÍNDICE 1-42

distúrbios que se manifestam com, 3333-3334 induzidos por fármacos, 3333 Distúrbios de plasmócitos, 936 amiloidose. Ver Amiloidose distúrbios do equilíbrio ácido-básico nos, 365 doença da cadeia pesada, 944 Macroglobulinemia de Waldenstrõm. Ver Macroglobulinemia de Waldenstrõm mieloma múltiplo. Ver Mieloma múltiplo paraproteinemia nos, 461 proteinúria nos, 338 Distúrbios de repetição de trinucleotídios, 496, 503, 503q Distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS), 3046. Ver tam bém distúrbios específicos

considerações globais, 3055 ovotesticulares, 3050q, 3051 Distúrbios do metabolismo da carnitina, 1963, 1966 Distúrbios do metabolismo da frutose, 3198f, 3200q, 3203 Distúrbios do metabolismo da galactose, 3198f, 3200q, 3203 Distúrbios do metabolismo da ornitina, 3216q, 3217q Distúrbios do movimento doença de Huntington. Ver Doença de Huntington doença de Parkinson. Ver Doença de Parkinson hipercinético, 3327, 3327q. Ver tam bém distúrbios específicos induzidos por fármacos, 3332,3332 na gravidez, 59 psicogênicos, 3334 síndrome de Tourete 3331-3332 tiques, 3327q, 3331-3332 Distúrbios do neurônio motor. Ver tam bém Esclerose lateral amiotrófica (ELA) esporádico, 3347q etiologia dos, 3346 genética, 3348-3349q inferior, 3346-3348q, 3349-3350 superior, 3346-3349q, 3350-3351 Distúrbios do olhar horizontal, 239-240, 240f olhar vertical, 240 supranuclear, 239

Distúrbios do sistema reprodutor masculino, 3010 avaliação das determinações das gonadotropinas e inibina, 3013 análise do sêmen, 3014 anamnese e exame físico, 3013 biópsia testicular, 3014 ensaios para testosterona, 30133014 infertilidade, 3013, 3037 na fibrose cística, 2149 no adulto, 3016 ginencomastia. Ver Ginecomastia hipogonadismo. Ver Hipogonadismo hipogonadismo hipogonadotrópico. Ver Hipogonadismo hipogonadotrópico síndromes de insensibilidade aos androgênios. Ver Síndrome de insensibilidade aos androgênios (SIA) relacionado com a idade, 3020 abordagem ao paciente, 3021, 3021 f tratamento do. Ver Terapia com testosterona tratamento da. Ver Terapia com testosterona Distúrbios do sono do ritmo circadiano, 221

Distúrbios do tecido conjuntivo, 3204. Ver tam bém tipos específicos

classificação dos, 3204-3207 exantema nos, 154q vs. Síndrome de Ehlers-Danlos, 3208 Distúrbios do túbulo contorcido distai envolvendo, 2284q funções do, 2282f, 2285-2286 Distúrbios dominantes autossômicos, 500,500f ligados ao X, 501 Distúrbios dos canais de cloreto, 3506 Distúrbios dos canais de sódio, do músculo, 3505 Distúrbios dos movimentos psicogênicos Distúrbios eletrolíticos. Ver tam bém condições específicas

complicações neurológicas dos, e47-3 delirium nos, 199, 199q fraqueza nos, 185q na hipotermia, 167 Distúrbios endócrinos abordagem ao paciente, 2873-2874, 2874-2875q etiologia dos, 2873q hipertermia nos, 144,144q hipotermia nos, 165,166q na anorexia nervosa, 627 na gravidez, 58 no câncer de pulmão, 743 paraneoplásicos, 826, 827q patologia dos, 2872 relacionados com a idade, 564q tipos de, 2872, 2873q triagem e avaliação dos, 2874, 2874q-2875q Distúrbios genéticos abordagem ao paciente, 507-508, 508f autossômicos dominantes, 500,500f autossômicos recessivos, 500-501, 500f banco de dadosIwebsites, 487q complexos, 503 diagnóstico de, 486 diagnóstico pré-natal, 508 distúrbios cromossômicos. Ver Anormalidades/distúrbios cromossômicos

distúrbios mendelianos monogênicos, 499-501 DNA mitocondrial. Ver Doenças de DNA mitocondrial expressão variável dos, 520 história familiar nos, 505 identificação do gene causador de doença nos, 505q, 507-509, 508q início no adulto, 519 história familiar nos, 519-520, 520f intervenções terapêuticas para, 523, 524-525q teste genético para, 521,522f ligados ao X. Ver Distúrbios ligados ao X ligados ao Y, 501 modelos animais, 490-492,493q multifatoriais, 486, 503, 519 penetrância dos, 520 poligênicos, 503, 504q transmissão dos, 495 Distúrbios hepatocelulares, 2520,2521 q, 2530q Distúrbios hipofisários adeno-hipófise, 2876 fraqueza muscular nos, 3507 neuro-hipófise, 2902 Distúrbios ligados ao X, 499, 500f, 501 agamaglobulinemia, 2720 atrofia muscular espinobulbar, 3348q, 3349-3350 cegueira para cores, 226 deficiência do modulador essencial NF-kappa-B (NliMO), 478q, 480, e39-l doença granulomatosa crônica, e39-l raquitismo hipofosfatêmico recessivo, 3221q Distúrbios ligados ao Y, 499, 501 Distúrbios mendelianos monogênicos, 499-501 suscetibilidade mendeliana a doença micobacteriana (SMDM), 2698 Distúrbios menstruais, 384 amenorreia. Ver amenorreia definição de, 384-385 diagnóstico de, 385, 386f dismenorreia, 388 dor sacral, 136 epidemiologia dos, 385 menorragia, 460,971 obesidade e, 628 Distúrbios mieloproliferativos, 898 classificação dos, 898, 898q esplenomegalia nos, 469 evolução na LMA, 905 inibidores da janus quinase para, 675 monocitose nos, 480 úlceras cutâneas nos, 422-423 Distúrbios miotônicos, 349lq Distúrbios musculares distrofia muscular. Ver Distrofia muscular distúrbio do metabolismo energético, 3199q, 3202, 3501. Ver tam bém Doenças de depósito de glicogênio distúrbios da excitabilidade da membrana, 3504,3504q distúrbios das fibras musculares. Ver Miopatia(s) Distúrbios neuropsiquiátricos autoimunes pediátricos associados a infecção estreptocócica (PANDAS), 2754 Distúrbios oculares, 228 em altitudes elevadas, e51-5 infecções. Ver tam bém Conjuntivite; Ceratite; Retinite C andida , 1653,1653f gonocócicas, 1223,1227 L. loa , 1750, a750f

P. aeruginosa, 1269q, T. Gondii, 1726 Toxocara, 1737

1270

LESe, 2730,2731q na DII, 2488 na doença da arranhadura do gato, 1315,1316f, 1317q na espondilite ancilosante, 2775 na hanseníase lepromatosa, 1364 na m iastenia gravis, 3481 na osteogênese imperfeita, 3208 na policondrite recidivante, 2803q, 2804 na sarcoidose, 2807q, 2808 na síndrome de Behçet, 2801 na síndrome de Marfan, 3212 na síndrome de Sjõgren, 2771 na tularemia, 1303 na vasculite, 2790, 2790q tracoma, 1428-1429 Distúrbios ovotesticulares do desenvolvimento sexual, 3050q, 3051 Distúrbios perdedores de sal poliúria nos, 340 pressão arterial nos, 2043 Distúrbios periarticulares, dos membros, 268 Distúrbios recessivos autossômicos, 500,501, 500f ligados ao X, 501 Distúrbios reprodutivos. Ver Distúrbios reprodutivos femininos; Distúrbios reprodutivos masculinos Distúrbios reprodutivos femininos infertilidade. Ver Infertilidade insuficiência ovariana primária, 386387,499 na fibrose cística, 2149 relacionados com a idade, 564q Distúrbios respiratórios. 2087 Ver tam bém Doença pulmonar Distúrbios semelhantes a linfomas, 935 Distúrbios venosos, dos membros, 2073 Insuficiência venosa crônica, 20742075,2075q trombose venosa. Ver Tromboembolismo venoso (TEV) veias varicosas, 2074 Distúrbios/lesões do tronco encefálico anormalidades sensoriais nos, 190 fraqueza nos, 184 manifestações clínicas, 3239q DIU. Ver Dispositivos intrauterinos (DIU) Diurese hídrica, 2903,2903f para hiperpotassemia, 311 lq, 3112 Diurese de solutos, 340 Diurese hídrica, 2903f, el5-3 a el5-4 Diurese osmótica, 343 Diuréticos ação dos, 343 efeitos adversos dos disfunção erétil, 376q disfunção sexual feminina, 379q distúrbios ácido-básicos, 370, 371 erupção exantematosa, 149q hiperpotassemia, 1908 hipertermia, 144q hiponatremia, 344-345 hipopotassemia, 354,1908 hipovolemia, 343 incontinência urinária, 581 perda auditiva, 250 renais, 336 xerostomia, 274 efeitos sobre a razão aldosteronarenina, 2949q para ascite, 332 para doença de Ménière, 250 para edema pulmonar, 2237

para emergências hipertensivas, 2058q para hiperpotassemia, 359 para hipertensão, 2054-2055, 2055q para hipertensão arterial pulmonar, 2078 para insuficiência cardíaca, 1907, 1908,1908q, 2031 para vertigem, 180q uso abusivo de, 354,640 Diuréticos de alça ação dos, 250, 352 efeitos adversos dos, 250, 352 para doença renal crônica, 2311 para hipercalcemia de processos malignos, 828 para hiperpotassemia, 359 para hiponatremia, 349 para insuficiência cardíaca, 1907 Diuréticos poupadores de potássio, 2286,2312 Diuréticos tiazídicos ação dos, 1907, 2286 efeitos adversos dos, 375 cutâneos, 400, 405,406,433 disfunção erétil, 376q fototoxicidade, 445q hipercalcemia, 3109 hiponatremia, 344-345, 348 hipopotassemia, 352 vasculite, 435 para diabetes insípido nefrogênico, 351, 2364 para doença renal crônica, 2311 para hipercalciúria, 2385 para hiperpotassemia, 359 para hipertensão, 2054 para insuficiência cardíaca, 1907 Divers Alert Network, 3571 Diversidade, 527q Diverticulite avaliação da, 2503, 2503q classificação de Hinchey da, 2503, 2503f, 2504 diarréia na, 310 dor abdominal na, 11 lq estadiamento da, 2503,2503f manifestações clínicas da, 2503, 2503q vs. DII, 2486q, 2487 Divertículo, 2502, 2502f colônico, achados endoscópicos no, 2416, 2417f de Zenker, 2429, 2429f esofágico, 2429-2430, 2429f, 2430f Divertículo de Meckel, 321,323 Divertículo de Zenker, 298, 302, 2429, 2429f DLBE (diálise lenta de baixa eficiência), 2307 DLC0 (Capacidade de difusão de monóxido de carbono do pulmão), 2092, 2093f, 2164 DLFT (degeneração lobar frontotemporal), 3311 DM. Ver Diabetes melito (DM) DMC (distrofias musculares congênitas), 3492q, 3496, 3497q DMCM. Ver Distrofia muscular da cintura dos membros (DMCM) DMID (diabetes melito insulinodependente). Ver Diabetes melito, tipo 1 DMNID (diabetes melito não insulinodependente). Ver Diabetes melito tipo 2 DMTC. Ver Doença de tecido conectivo mista (DMTC) DNA clonagem do, 490 estrutura do, 488, 488f humano, 488, 492-493

metilação do, 6 6 8 , 679 mitocondrial. Ver DNA mitocondrial modificações epigenéticas do, 489, 490f organização dos cromossomos, 486488 repetitivo, 488 replicação do, 488 sequenciamento do, 486,521 seqüências instáveis, 496 síntese nas bactérias, fármacos que inibem, 1137 DNA girase, 1137 DNA mitocondrial, e l 8 - l estrutura do, el 8 -l a el 8 -2 funções do, el 8 -lq, el 8 -l a e l 8 -2 , el 8 -2 q, haplogrupo, el8-3, el8-7 a el 8 -8 lesão oxidativa do, 564-565, el8-9f, el8-9 a el8-10 mutações/disfunção do, 567, 585, e!8-2 a el8-4, el8-4f, cl8-5f, el8-9f, el8-9 a el8-10 poliploidia no, el8-2 a el8-3 replicação do, e18-1 segregação mitótica do, el8-3 DNAse, humana recombinante, 2150 DNCP (Discinesia não cinesigênica paraxística), 331 Doação de ovócitos, el6-10, el 8 -ll Doador de transplante, avaliação prétransplante do, 1 1 2 0 ,1 1 2 lq Dobutamina para choque, 2 2 2 1 ,2 2 2 2 para choque cardiogênico, 2235 para edema pulmonar, 2237 para insuficiência cardíaca aguda, 1912q, 1913 para sepse/choque séptico, 2229 Docetaxel ação do, 704 dose de, 700q efeitos adversos do, 700q, 704, 751, 2276, 3463q para câncer de cabeça e pescoço, 735 para câncer de mama, 760 para câncer de próstata, 804 para câncer de pulmão, 750q, 752 para melanoma, 729 para sarcoma de tecidos moles, 818 Docosanol, para infecção por HSV, 1444q Docusato de cálcio, para constipação, 74q Docusato de sódio, para constipação, 74q Doença definição de, 1013 probabilidade, medidas de, 23-24, 23q classificação da, el9-3 relações de genótipo-fenótipo na, el9-3, el9-4f networks, el9-3 a el9-4, el9-5f, el9-6f Doença anti-MBG (antimembrana basal glomerular), 2342, el4-5f Doença antimembrana basal glomerular (anti-MBG), 2342, el4-5f Doença aortoilíaca, 2068. Ver também Doença arterial periférica Doença arterial coronária (DAC). Ver tam bém Aterosclerose; Cardiopatia isquêmica aloenxertos, 1917 angina de peito na. Ver Angina de peito associada à radiação, 838 bloqueio de condução AV na, 1872 diagnóstico da, 52 análise de probabilidade pré- e pós-teste, 24-25,24f exames de imagem para, 1581f

dieta e, 592 disfunção do nó SA na, 1868,1868q dispnéia na, 279 doença arterial periférica e, 2067 doença periodontal e, 268 dor oral na, 274 ECG na, e28-7f ecocardiografía de estresse na, e29IV em mulheres, 50q, 51f, 52-53 estrogenioterapia e, 1990 exame pré-operatório para, 64,64f fatores de risco para, 1987,1987q fisiopatologia da, 1998-1999 hipertensão e, 2046 ICP para. Ver Intervenções coronárias percutâneas (ICP), para revascularização insuficiência cardíaca na, 1901. Ver tam bém Insuficiência cardíaca (IC) lipoproteínas de baixa densidade e, 1987-1989 manifestações clínicas da, 1817 mortes por, 50q, 51f obesidade e, 631 palpitações na, 295 parada cardíaca/morte súbita cardíaca e, 2239 prevenção da, 1991 terapia hormonal pós-menopausa na, 3042q, 3043-3044 tratamento da dislipidemia na, 3157 proteína C-reativa na, 1990-1991, 1990f síndrome metabólica e, 1993 sintomas cardíacos na, 1817 triagem para, 30q viagem em altitude elevada e, e51-5 Doença arterial femoral-poplítea, 2068. Ver tam bém Doença arterial periférica Doença arterial periférica, 2066 ateroembolia, 2070,2070f avaliação do risco pré-operatório na, 2069 cianose na, 289 diagnóstico de, 2067,2067f doença arterial coronariana e, 2067 fisiopatologia da, 2066 hipertensão e, 2046-2047 manifestações clínicas da, 2066-2067 oclusão aguda, 2069-2070 prevenção de eventos cardiovasculares na, 990 prognóstico da, 2067 tratamento da, 2068-2069 farmacológica, 2068 intervenções percutâneas, 2040, 2040f, 204 lf, 2068 programa de exercícios, 2068 revascularização da, 2068-2069 terapia gênica, 551 Doença articular neuropática, diagnóstico de, 2856 distúrbios associados a, 2856q manifestações clínicas da, 2855 patologia da, 2855-2856 tratamento da, 2856 Doença associada a Clostridium difficile antibióticos associados a, 1090 associada a cuidados médicos, 1114, 1118 avaliação laboratorial da, 1088 com alimentação enteral, 621 considerações globais, 1091 diagnóstico da, 311,1091,1092q em indivíduos institucionalizados, 310 em paciente com câncer, 716, 2277 em receptor de transplante, 1 1 2 1 , 1 1 2 2 q, 1126q epidemiologia da, 1086-1087, 1090

etiologia da, 1090,2465 fatores de risco para, 1090 fulminante, 1092 IBP e, 1090, 2448 manifestações clínicas da, 31 lq, 1091 patogenia da, 1090-1091, 109lf, 2465 patologia da, 1090,1090f prevenção e controle da, 1093,1114 prognóstico da, 1092 recorrente, 1091, 1092 tratamento da, 1091-1093, 1093q “Doença associada a prédios”, 2129 Doença biliar dor nas costas na, 136 dor torácica na, 103q, 104 Doença cardíaca. Ver Doença cardiovascular Doença cardiovascular abordagem ao paciente, 1817 acidente vascular encefálico embólico na, 3274-3275, 3277q amiloidose, 947 arritmias na. Ver Arritmias cardíacas artéria coronária. Ver Doença arterial coronariana (DAC) artrite reumatoide e, 2739, 2740 avaliação do comprometimento funcional na, 1818 biologia da, 1798 carga global da, 1 lq, 12 q, 15-16 cianose na, 289 classificação da, 2 0 0 0 q classificação funcional da New York Heart Association, 1817, 1818q como conseqüência tardia de câncer/ terapia do câncer, 838 congênita. Ver Cardiopatia congênita (CC) considerações globais na, 1813-1814, 1814f depressão na, 3536 diabetes melito e, e31-l, e31-lq considerações globais, 1816 dados de morbidade e mortalidade, 2985-2986 fatores de risco para, 2986-2987 miocardiopatia, 1962 diagnóstico da, 1817-1818 dificuldades no, 1819 em mulheres vs. homens, 52 exames de imagem para. Ver Sistema cardiovascular, imagem de exame físico, dieta e, 1815 disfunção erétil na, 375 dispnéia na, 278q, 279 edema pulmonar na, 280-281 em mulheres, 51f, 51q, 52-53 em viajantes, 1047 embriogênese da, 1809-1811,1810f epidemiologia da, 1811 exercício e, 1815 fatores de risco para, 1987,1987q comportamentais, 1815 metabólicos, 1815-1816 tendências regionais nos, 1815 fatores genéticos na, 519,1991 hipercolesterolemia e, 1815 história familiar na, 1818 história natural da, 1818-1819 infarto do miocárdio. Ver Infarto do miocárdio (IM) infecções em paciente com câncer, 718 in su ficiên cia cardíaca. Ver In su ficiên cia cardíaca

(IC)

isq uêm ica. Ver Cardiopatia isq uêm ica

LES e, 2729-2730, 2731q mortes por, 67q, 646, 647 de acordo com o sexo, 50q em mulheres, 50q, 5 lf, 1815q

estimadas, 2010-2030,1815q mundial de acordo com a renda, 12q, 1813-1814, 1813f mundial por região, 1814,1814f por raça e origem hispânica, e4-lf vs. outras causas, 1813f na África, 16 na anemia megaloblástica, 865 na DII, 2489 na doença do Paget do osso, 3137 na esclerose sistêmica, 2762,2766 na gravidez, 57 na hemocromatose, 3165 na hipotermia, 166q na sarcoidose, 2807q, 2809-2810 na sífilis. Ver Sífilis, secundária na síndrome de Marfan, 3212 no choque, 2216 obesidade e, 628,1816 prevenção da, 1816, 1819-1820 relacionada com a idade, 564q reumática. Ver Febre reumática, complicações cardíacas da síncope na, 175-176 síndrome metabólica e, 1817,1995 sintomas cardíacos na, 1817 tabagismo e, 1815,3561,1561q tendências globais na, 1815 terapia com testosterona e, 3026 terapia gênica na, 548f, 550-551 transição epidemiológica da, 1811, 1812q tratamento da, 1819-1920, 2986 valvar. Ver Doença cardíaca valvar Doença celíaca (enteropatia induzida por glúten), 2468q, 2469, 2469f achados endoscópicos na, 2421, 242 lf biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468q, 2469, 2469f câncer de intestino delgado e, 775 complicações da, 2471 deficiência de vitamina A na, 601 deficiência de vitamina K na, 603 dermatite herpetiforme e, 2471 diagnóstico da, 2469f, 2470-2471 diarréia na, 314,2471 etiologia da, 2469-2470 fatores ambientais na, 2470 imunologia da, 2676q incidência da, 2469 indigestão na, 305 linfoma de células T tipo enteropatia e, e21-4 manifestações clínicas da, 2470 manifestações orais da, 269 neuropatia na, 3459 radiografia baritada na, 2467f refratária, 2471 tratamento da, 3-6, 316 Doença centronuclear, 3499 Doença colestática, 2520, 2521q Doença com depósitos densos, 2344, el4-4f Doença crônica da montanha, 288 Doença crônica da montanha, 288, e51-6 Doença crônica por berílio, 420, 2125-2126 Doença da altitude. Ver Doença das grandes altitudes Doença da arranhadura do gato abordagem ao paciente, 1316 comprometimento ocular na, 229, 1316f, 1317q diagnóstico da, 1315-1316 epidemiologia da, 1314 etiologia da, 1314 linfadenopatia na, 466 manifestações clínicas da, 1315, 1315f, 1316f

manifestações cutâneas da, 1067, 1315f, 1316f na infecção pelo HIV, 1563 patogenia da, 1314-1315 prevenção da, 1316 tratamento da, 1316,1317q Doença da cadeia pesada gama, 944 Doença da cadeia pesada Mu, 944 Doença da casca do ordo, 2117q Doença da face esbofeteada. Ver Eritema infeccioso Doença da Floresta de Kyasanur, 1632 Doença da hemoglobina C, esfregaço de sangue periférico na, el7-4f Doença da hemoglobina H, 859, 859q, 860 Doença da hemoglobina SC, 855-856, 855q Doença da mão-pé-boca etiologia da, 1596 manifestações cutâneas da, 151q, 157, 414q, 1064,1587f, 1596 manifestações orais da, 270q, 1596, 1597f,e7-6f,el6-8f Doença da membrana basal fina, 339, 2351 Doença da montanha aguda (DMA) fisiopatologia da, e51-1 a e51-2 manifestações clínicas da, e51-l tratamento da, e51-2q, e51-2 a e51-3 Doença da substância branca difusa, 3309, 3309f periventricular, acidente vascular encefálico devido a, 3279 Doença da urina em xarope de ordo, 3217q Doença da vesicular biliar, 2616 anomalias congênitas, 2616 cálculos biliares. Ver Cálculo(s) biliar(es) colecistite, Ver Colecistite colecistose hiperplásica, 2624 diagnóstico da, 2619,2619q, 2620f história natural da, 2620 manifestações clínicas da, 2619-2620 na gravidez, 60 terapia e, 3042q, 3043 Doença das paratireoides, 3096. Ver tam bém tipos específicos fraqueza muscular na, 3506 hipercalcemia na, 360 indigestão na, 305 náusea e vômitos, 302 Doença das pequenas vias respiratórias. Ver Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) Doença de Albers-Schonberg, 31393140 Doença de altitude elevada, e51-l comprometimento do sono, 217, e514 doença aguda das montanhas. Ver Doença aguda das montanhas (DAM) doença crônica das montanhas, 288, e51-6 edema cerebral. Ver Edema cerebral de altitude elevada (HACE) edema pulmonar. Ver Edema pulmonar de altitude elevada (HAPE) eventos neurológicos, e51-4 a e51-5 gastrintestinal, e51-4 hipoxia, 287 policitemia, 456 questões médicas preexistentes e, e51-5 a e51-6 tosse, e51-4 Doença de Alzheimer, 3304 afasia na, 205,207 custo dos cuidados par, 3304 de início precoce, 565, 3307

deficiência de colina acetiltransferase na, e9-3 diagnóstico diferencial da, 3301q, 3305-3306, 3305f disfunção olfatória na, 241, 244, 247 em mulheres, 51-52,51f epidemiologia da, 3306 fatores genéticos na, 3306-3307 DNA mitocondrial, el 8 -8 fenocópias, 499 gene APOE, 521, 566,3307 gene APP, 3306-3307, 3307f gene FE65, 566-567 pleiotropia antagonista, 566-567 presenilinas, 3307 manifestações clínicas da, 3304,3305, 3304f morte por, 50q, 67q níveis de noreprinefina na, e9-3 patologia da, 3306, 3306f perda da memória na, 210,212, e9-l, e9-2 perda de peso involuntária na, 642 presenilinas na, 3307 síndrome de Balint na, 209 síndromes do lobo frontal na, 21 1 212

tratamento da, 551,3308 trissomia do 21 e, 3306-3307,3307f variante com corpúsculos de Lewy, 3312 Doença de P larga (disbetalipoproteinemia familiar), 3149q, 3151-3152 Doença de Bassen-Kornzweig, 236 Doença de Batten, 546 Doença de Becker, 3506 Doença de Binswanger, 3309 Doença de Bornholm, 1596 Doença de Bourneville. Ver Esclerose tuberosa Doença de Bowen, 403, 405q, 731 Doença de Brill-Zinsser, 1412 Doença de Buerger (tromboangiite obliterante), 2069, 2072 Doença de Camurati-Engelmann, 3140 Doença de Carrión (bartonelose), 1317q, 1319 Doença de Castleman HHV-8 e, 921,1127,1476 multicêntrica, na infecção pelo HIV, 1567 pênfigo paraneoplásico e, 426 tratamento da, 935 vs. linfoma, 935 vs. síndrome POEMS, 949 Doença de Chagas acalasia na, 2431 associada a transfusão, 1717 diagnóstico da, 1718, e25-4q, e25-5, e25-7q em receptor de transplante, 1 1 2 1 q epidemiologia da, 1717 manifestações cardíacas da, 1717, 1717f, 1871,1871q, 1896q, 1958 manifestações clínicas da, 1717-1718, 1717f meningite crônica devido à, 3437q na infecção pelo HIV, 1561-1562 patologia da, 1716-1717, 1717f prevenção da, 1718-1719 tratamento da, 1718,1958 Doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) CMT, 516q, 517-518, 3452-3454, 3453q CMT1A, 3224, 3453q, 3454 CMT IX, 3453q, 3455 CMT2, 3453q, 3454-3454 CMT3, 3453q, 3455 CMT4, 3454q, 3455 diabetes melito e, 2855, 2855f, 2856q

fatores genéticos na, 491,496, 498, 498q, 3453-3454q neuropatia na, 3452-3457 Doença de CMT. Ver Doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) Doença de Coats, 3498 Doença de Cowden, 417q, 418, 669q, 3384q Doença de Creutzfeldt-Jakob após enxertos de dura-máter, 3444 após hormônio do crescimento humano, 3444 após terapia com gonadotropina hipofisária, 3444 como doença priônica, 3441 demência devido à, 3312 diagnóstico de, 3445 diagnóstico diferencial da, 3445-3446 em receptor de transplante, 1 1 2 lq evolução clínica da, 3445 exames laboratoriais na, 3446, 3446f iatrogênica, 3444 manifestações clínicas da, 3441, 3445 mioclonia na, 3445 neuropatologia da, 3445 prevenção da, 3447 príons associados à, 3446-3447 tratamento da, 3446-3447 variante, 3444-3445 Doença de crioaglutinina, 882-883 Doença de Crohn, 2410f. Ver também Doença intestinal inflamatória (DII) anemia ferropriva na, 846q avaliação laboratorial da, 2483-2484, 2484f, 2485f biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468, 2468q câncer de intestino delgado e, 775 características endoscópicas da, 2483-2484, 2484f, 2485f características macroscópica da, 2480-2481, 2481f características microscópicas da, 2481, 2481f características radiográficas da, 24832484, 2484f, 2485f colite na, 2483 complicações da, 2484-2485 comprometimento ocular na, 230f, 2488 deficiência de vitamina K na, 603 diagnóstico diferencial da, 1288, 2485-2486, 2486q diarréia na, 314 distúrbios associados à, 2477-2478 distúrbios ósseos metabólicos na, 2488 distúrbios tromboembólicos na, 2489 doença hepatobiliar na, 2488 doença perianal na, 2483 doença reumatologica na, 2488 doença urológica na, 2488 doenças não infecciosas simulando a, 2486q, 2487 efeitos do tabagismo sobre, 2477 epidemiologia da, 2477,2477q, 2478q etiologia da, 277, 2478 exames radiológicos do intestino delgado com contraste de bário na, 2467f fatores exógenos na, 2480 fatores genéticos na, 2477-2478, 2478q, 2479q febre na, 160 ileocolite na, 2483 jejunoileíte na, 2483 manifestações cardiopulmonares da, 2489 manifestações clínicas da, 1482-2485, 2484f, 2485f manifestações cutâneas da, 422 manifestações orais da, 269

edema na, 294 em crianças, 2927 epidemiologia da, 2922-2923 evolução clínica da,2924-2925 exames laboratoriais da, 2924,2925f hipertireoidismo da, 2925 manifestações clínicas da, 2923-2924, 2923q,2924f,el6-15f na gravidez, 2926-2927 oftalmopatia na. Ver Oftalmopatia de Graves patogenia da, 2676q, 2923 relacionada com radioterapia, 841 taxas de remissão, 2926 tratamento da, 2925-2926 triagem para avaliação de, 2875q Doença de Hand-Schíiller-Christian, 2883, e21-6 Doença de Flansen. Ver Hanseníase Doença de Hartnup, 2365 diagnóstico da, 3222 fatores genéticos na, 2365, 3221q prevalência da, 3222 tratamento da, 3222, 3265 Doença de Hodgkin, 934 abordagem ao paciente, 924 clássica, 934-935 classificação da, 920q com depleção de linfócitos, 934 com predomínio de linfócitos, 6 8 8 q de celularidade mista, 921, 933f, 934 derrame pericárdico na, 1974f diagnóstico da, 934 durante a gravidez, e6 -lq, e6-3 eosinofilia na, 481 epidemiologia da, 921 esfregaço de sangue periférico na, el7-1lf esplenomegalia na, 468 estadiamento da, 469, 924, 925q, 934 febre de Pel-Ebstein na, 934 febre na, 146 infecção por EBV e, 921,1439, 1469 infecções na, 712q, 714q, 718,1009q manifestações clínicas da, 934 manifestações cutâneas da, 419 marcadores tumorais na, 652q nodular com predomínio de linfócitos, 935 nodular esclerosante, 921,934, el7l lf radioterapia para câncer de mama após, 692, 755, 841 segundas neoplasias malignas em sobreviventes da, 841 síndromes paraneoplásicas na, 830q, 831, 836 tratamento da, 934 conseqüências tardias da, 841, 842q, 934-935 TCTH, 963q, 964 vs. linfoma de células B mediastinal, e21-2 a e21-3 Doença de Hunter, 3192q, 3197 Doença de Huntington, 3329 anatomia funcional da, 3300 comprometimento ocular na, 239 demência na, 3312 disfunção olfatória na, 244 distúrbios da marcha na, 193 etiologia da, 3330 fatores genéticos na, 491,496,499, 503, 503q, 565 insônia na, 218 manifestações clínicas da, 3329-3330 neuroimagem na, e44-23f neuropatologia da, 3330,3330f prevalência da, 3329 síndrome do lobo frontal na, 2 1 1 testes genéticos para, 519, 521, 523 tratamento da, 3330

Doença de Huntington-símile 1,33313332 Doença de Huntington-símile 2,3331 3332 Doença de Jansen, 3106-3107 Doença de Kawasaki exantema na, 152q, 415,415q, 416, e7-8f manifestações clínicas da, 416 vasculite na, 2800 Doença de Kennedy, 503, 3348q, 33493350 Doença de Keshan, 604,1963 Doença de Kikuchi, 1346 Doença de Krabbe, 3194q Doença de Lafora, 3254q Doença de Leigh, el 8 -6 , el 8 -6 q Doença de Lenégre, 187q Doença de Letterer-Siwe, e21-6 Doença de Lev, 1871q Doença de Machado-Joseph, 3337q, 3341-3342 Doença de Maroteaux-Lamy, 3192q, 3197 Doença de Master (Doença exantemática associada ao carrapato do sul, STARI), 150q, 157, 1404 Doença de Ménétrier câncer gástrico e 766 doença ulcerosa péptica e, 2459 indigestão na, 305 náusea e vômitos na, 302 tratamento da, 2459 Doença de Méniére diagnóstico da, 179,180 epidemiologia da, 250 fisiopatologia da, 250 manifestações clínicas da, 250 nistagmo na, 241 perda auditiva na, 250, 252,253 tontura na, 178 tratamento da, 180, 250 Doença de Milroy, 2075, 2075q Doença de Moyamoia, 3279 Doença de Naxos, 1896 Doença de Niemann-Pick, 3193q, 31963197, e41-7f Doença de Norrie, 252q Doença de Ollier, 812, 3143 Doença de Paget, extramamária, 732 Doença de Paget do osso, 3136 complicações da, 3137 da tíbia, e41-3f de múltiplos locais, e41-3f diagnóstico de, 3137-3138, 3138f doença cardiovascular e, 3137 doenças associadas a, 3137 dor lombar na, 136 epidemiologia do, 3136 etiologia do, 3136, 3137f fisiopatologia da, 3136-3137 fraturas e, 3137 HAP. Ver Hipertensão arterial pulmonar (HAP) juvenil, 3237f manifestações clínicas da, 3137 manifestações orais da, 268 tratamento da, 3138-3139, 3139q Doença de Paget extramamária, 732 Doença de Paget juvenil, 3136, 3137f Doença de Parkinson, 3317 características essenciais da, 3317, 3317q, 3318f características não dopaminérgicas da, 3325-3326 comprometimento ocular na, 239 constipação na, 319 delirium na, 197 demência na, 3325 dermatite seborreica na, 398 diagnóstico diferencial da, 33173319, 3318q, 3319f, 3320q

disfagia na, 298, 300 disfunção olfatória na, 241, 244 distúrbio comportamental do sono REM na, 221 distúrbio da marcha na, 193 distúrbios autônomos na, 3326 distúrbios do sono na, 218,3326 ECG na, e30-5f etiologia da, 3319-3321, 3320f, 3320q familiar, 3231 fatores genéticos na, 3320, 3320f, 3320q mutações do DNA mitocondrial, 567, el 8 -8 , el8-9 teste para, 525q fisiopatologia da, 3321-3322, 3321f fragilidade e, 577, 582 manifestações clínicas da, 3317, 3317q manifestações não motoras da, 33253326 mortes por, de acordo com o sexo, 40q paralisia supranuclear progressiva com, 3311 patogenia da, 3319-3321, 3320f, 3320q perda da memória na, e9-3 prevalência da, 3317 psicoses na, 3325 quedas na, 195-196 síndrome do lobo frontal na, 211 tratamento da, 525q, 3322-3326, 3322f, 3324q, 3327f agentes neuroprotetores, 3324 agonistas da dopamina, 3323, 3324q, 3326, 3327f amantidina, 3324 benztropina, 3324 características não motoras e não dopaminérgicas, 3325-3326 estimulação cerebral profunda, 3325, 3326 inibidores da COMT, 3324 inibidores da MAO-B, 3323, 3324q, 3326, 3327f levodopa, 3322-3323, 3322f, 3324q, 3326, 3327f métodos atuais, 3326, 3327f não farmacológico, 3326 terapia com células-tronco, 546 terapia gênica, 551 triexifenidil, 3324 tremor na, 3327-3328 Doença de Pick, 3311, 331 lf Doença de Pompe (deficiência de maltase ácida; glicogenose tipo II) deficiência enzimática na, 3195q diagnóstico da, 3202, 3501 fatores genéticos na, 3195q, 3501 manifestações clínicas da, 3195q, 3197, 3200q, 3202, 3501 patogenia da, 3202 tratamento da, 3197, 3202-3203, 3501 Doença de Pott, 135,1082,1347,1347f Doença de Raynaud, 279, 2071-2072 Doença de Recklinghausen. Ver Neurofibromatose tipo 1 (NF1) Doença de Refsum, 236, 3456, 3456q Doença de Roger, el3-6 Doença de Rosai-Dorfman (histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça), 935 Doença de Seligmann (doença da cadeia pesada alfa), 944 Doença de Sendoff, 3193q Doença de Still de início no adulto, 2657q febre na, 159,160q manifestações clínicas da, 162 manifestações cutâneas da, 151q, 427, e7-3f

ÍNDICE

marcadores sorológicos na, 2485 mediadores inflamatórios na, 2682q monicotise na, 480 na artrite enteropática, 2783-2784 na gravidez, 60,2494 náusea e vômitos na, 301 patogenia da, 2477-2478, 2676q patologia da, 2480-2481, 2480, 248lf regulação imune na, 2478-2479 RM ponderada em T-2 na, 2484, 2485f sangramento gastrintestinal na, 321 “sinal da corda” na, 2483, 2484 suporte nutricional especializado na, 614, 615q TCMD contrastada na, 2484, 2484f tratamento da, 2489-2494, 2490q, 2493f, 2493q úlcera gastroduodenal na, 305 vs. apendicite, 2518 vs. Proctite por C. trachomatis, 1425 Doença de Cushing definição de, 2945 testes de triagem para, 2885q tratamento da, 2948 vs. síndrome de Cushing, 2945 Doença de Danon, 3195q, 3203 Doença de Dent, 2365 fatores genéticos na, 2284q, 2285, 2357q, 3087, 3221q, 2285,2357q, 3087, 3221q fisiopatologia da, 2365 manifestações clínicas da, 2285, 2357q, 2365, 2385, 3087, 322lq tratamento da, 2365 Doença de depósito de éster de colesteril, 3195q Doença de descompressão, e52-4f, e524q, e52-7 a e52-8 Doença de enxerto versus hospedeiro (DEVH) associada a transfusão, 889,955 crônica, 961 diarréia na, 310, 314 graduação e estadiamento da, 961, 961q infecção por CMV e, 1124 má absorção de cobalamina na, 867q manifestações cutâneas da, 400, 405, 414,415,415q no TCTH, 958 prevenção da, 961 Doença de Fabry, 3191 arritmias ventriculares na, 1896q biópsia renal na, 2350, el4-6f fatores genéticos na, 2349, 3191 manifestações clínicas da, 2349,3191, 3193q, 3196 manifestações cutâneas da, 417q, 419, 3191, e41-7f miocardiopatia restritiva na, 1966, 1969f neuropatia na, 3455, 3456q patogenia da, 2349 portadores de, 499, 2349 tratamento da, 2350, 3191 Doença de Farber, 3195q Doença de Franklin (doença da cadeia pesada gama), 944 Doença de Gaucher, 3196 diagnóstico da, 3196 esplenomegalia na, 469 fatores genéticos na, 3196 manifestações clínicas da, 3193q, 3196 tratamento da, 3196 Doença de Gierke (deficiência de glicose-6 -fosfatase), 3199q, 3200-3201, e41-5f Doença de Graves, 2922. Ver tam bém Tireotoxicose anticorpos anti-Yersinia na, 1312 diagnóstico diferencial da, 2924

1-45

Doença de Tangier (deficiência de ABCA1) fatores genéticos na, 1984 manifestações clínicas da, 3154 manifestações orais da, 1822 neuropatia na, 3456,3456q patogenia da, 3154 Doença de Tarui (deficiência de fosfofrutoquinase), 3199q, 3502 Doença de Tay-Sachs do adulto, 3191, 3193q, 3348q, 3350 fatores genéticos na, 3193q juvenil, 3191 mancha “vermelho cereja” no olho na, e41-7f triagem genética para, 507, 519, 3191 Doença de Tay-Sachs do adulto, 3348q, 3350 Doença de Thomsen, 3506 Doença de Unverricht-Lundborg, 3254q Doença de van Buchem, 3140-3141 Doença de von Hippel-Lindau carcinoma de células renais na, 793, 2360 fatores genéticos na locus e fenótipo, 669q, 3339q mutações do fator de transcrição, 491q mutações do gene supressor tumoral VHL, 205lq, 2356q, 2360, 3078 feocromocitoma na, 2965,2966f, 3078 manifestações clínicas da, 2051 q, 2356q, 2966f, 3073q tratamento da, 2360 tumores cerebrais na, 3384q vs. MEN 1 ou MEN 2, 3078 Doença de von Willebrand, 971 adquirida, 904,971 diagnóstico da, 971f, 971q fisiopatologia da, 460, 460q manifestações clínicas da, 971-972 padrões de herança na, 971-972,97lf sangramento na, 460-461 subtipos da, 971, 971f tratamento da, 972 Doença de Weil. Ver Leptospira/ leptospirose Doença de Whipple, 2474,2784 biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468, 2468q, 2469f comprometimento ocular na, 229, 239,2784 diagnóstico da, 2474,2784 diarréia na, 314 etiologia da, 2474 manifestações cardíacas da, 1053, 1960 manifestações clínicas da, 2474,2784 manifestações cutâneas da, 413 meningite crônica devido a, 3436q tratamento da, 2474, 2784 Doença de Wilson, 3188 anel de Kayser-Fleischer na, e41-8f anemia na, 604 carcinoma hepatocelular e, 777q, 778 deficiência de zinco na, 604 diagnóstico da, 328,2524q, 3188, 3189f, 3189q, e38-6f distúrbios do movimento na, 3333 doença hepática e, 2523, 2597, 2604 icterícia na, 327 índice prognóstico de Nazer na, 3189, 3190q manifestações clínicas da, 2604, 3188 patogenia da, 604,3188,3191 prevalência da, 3188 saúde global, 3190 testes genéticos para, 525q

tratamento da 525q, 2604, 3188-3190, 3189q vs. hepatite autoimune, 2587 Doença de Wolman, 3195q Doença de Woodman, 2117q Doença dentária abscesso, 159 cáries, 267-268,1333 gengivite. Ver Gengivite linfadenopatia na, 466 na bulimia nervosa, 640 perda de peso involuntária na, 642 placa, 267,1333 el2-4f Doença difusa com corpúsculos de Lewy, 3312 Doença difusa da substância branca, 3309, 3309f Doença diverticular, 2502 abscesso anorretal, 2508,2509f achados endoscópicos na, 2416, 2417f anatomia da, 2502,2502f complicada, 2503, 2503q diagnóstico da, 2503 doença hemorroidária, 2507-2507, 2508q epidemiologia da, 2502 fisiopatologia da, 2502, 2502f fissura anal, 2509 fístula anal, 2509 incidência de, 2502 incontinência fecal, 2506-2507, 2507q jejunal, 2467f recorrente, 2504 sangramento na, 321,2502-2503 tratamento da, 2503-2504, 2504q, 2505f,e36-lV Doença do olho de peixe, 3154 Doença do sono (tripanossomíase africana humana), diagnóstico da, 1720, e25-4q, e25-5, e25-6q epidemiologia da, 1719-1720 manifestações cardíacas da, 1958 manifestações clínicas da, 1719,1720 manifestações cutâneas da, 15lq, 1720, e7-12f parasitos causadores de, 1719,1719f, 1719q,e25-4q patogenia da, 1719 prevenção da, 1721 tratamento da, 1720-1721, 1721q Doença do soro com antiveneno, 3568,3571 com tratamento com ATG, 892 eosinofilia na, 481 erupções urticariformes na, 154q, 158 manifestações clínicas da, 439q, 3571 mecanismos imunológicos da, 48 patogenia da, 433 tratamento da, 892, 3571 urticária na, 416, 416q vasculite na, 2800 Doença do telhado de sapé, 2117q Doença do trabalhador da indústria de alimentos de peixe, 2117q Doença do trabalhador da indústria de detergentes, 2117q Doença do trabalhador da indústria de fumo, 2117q Doença do World, Trade Center, 21272128 Doença dos corpúsculos de Lewy, difusa, 3312 Doença dos duetos biliares, 2624 anomalias congênitas, 2624 coledocolitíase, 2624 compressão extrínseca, 2627 estenoses, 2625 hemobilia, 2625

parasitismo hepatobiliar, 2627 relacionada a traumatismo, 2625 Doença dos legionários. Ver Infecções por Legionella Doença dos podadores de árvore, 2117q Doença dos vagabundos, 3578 Doença esofágica, 2427 achados manométricos, 2432-2433 anéis, 2429, 2429f anomalias congênitas, 2430 atresia, 2430 azia na, 2427 disfagia na, 298-300, 2427,2430 distúrbios de motilidade, 102q, 2430 distúrbios dermatológicos e, 2437 distúrbios estruturais, 2428-2430, 2429f, 2430Í divertículos, 2429-2430, 2429f, 2430f dor torácica na, 2427 DRGE. Ver Doença por refluxo gastresofágico (DRGE) esofagite. Ver Esofagite espasmo esofágico difuso, 2432, 2432f exames complementares 2427-2428, 2428f hérnia de hiato, 2428-2430. V er tam bém hérnia de hiato indigestão na, 305 lesão iatrogênica, 2436-2437 membranas, 2429,2429f odinofagia na, 2427 pirose na, 2427 regurgitação na, 2427 sensação de globo na, 2427 sintomas de, 2427 trauma mecânico, 2426-2427 tumores, 2430. Ver tam bém Câncer esofágico Doença exantematosa associada ao carrapato do sul (STARI, doença de Master), 150q, 157,1404 Doença febril aguda, 1023 abordagem ao paciente, 1023-1024 anamnese, 1023-1024 exame físico, 1024 manifestações clínicas de infecções focais, 1026q, 1029-1030 infecções neurológicas, 10251026q, 1029 sepse com achados cutâneos, 1025q, 1027-1028 sepse com achados nos tecidos moles, 1025q, 1028-1029 sepse sem foco definido, 10241027, 1025q pesquisa diagnostica, 1024 tratamento da, 1024, 1025-1026q Doença fibrocística, da mama, 756-757 Doença gastrintestinal abordagem ao paciente, 2402 alteração dos hábitos intestinais na, 2404, 2404q anamnese na, 2405 anormalidades na, 2403 alteração da função imune intestinal, 2403 alteração do trânsito intestinal, 2403 comprometimento do fluxo sanguíneo, 2403 degeneração neoplásica, 2403 secreção alterada, 2403 ascite na, 331 avaliação laboratorial da, 2405-2406 classificação da, 2403-2404 conteúdo luminal na, 2406 dor abdominal na, 2404,2404q em altitudes elevadas, e51-4 endoscopia na, 2406, 2406q etiologia da, 2402 exame físico na, 2405

exposição a agentes neurais, 1784 fatores genéticos na, 2403-2404 histopatologia da, 2407 icterícia na, 642 infecções em pacientes com câncer, 716 LES e, 2730, 273lq manifestações clínicas, 2404-2405, 2404q medicina nuclear na, 2406-2407 na esclerose sistêmica, 2761,27652766, 2768 na exposição a gás mostarda na, 1783 na gravidez, 60 na sepse/choque séptico, 2227 náusea e vômitos na, 301,2404, 2404q no diabetes melito, 2985 perda de peso involuntária na, 642 pirose na, 2404,2404q radiografia na, 2406-2407 relacionada com a idade, 564q sangramento gastrintestinal na, 2404, 2404q sem anormalidades orgânicas óbvias, 2403 teste funcional na, 2407 tratamento da, 2407-2408 cirurgia, 2408 dirigida para influências externas, 2408 endoscopia e radiologia intervencionistas, 2408 farmacoterapia, 2407-2408 manipulação nutricional, 2407 suporte nutricional especializado, 614, 615q terapias alternativas, 2407-2408 terapias entéricas, 2408 viajantes. Ver Diarréia do viajante Doença hematológica LES e, 2728q, 2730, 2731q manifestações orais da, 269 na artrite reumatoide, 2739-2740 na cirrose, 2602 na gravidez, 59 paraneoplásica, 830 relacionada com a idade, 564q valores de referência, 3585-3588q Doença hemorroidária, 2507 anatomia da, 2507-2508, 2508q avaliação da, 2508 classificação da, 2507 epidemiologia da, 2507 estadiamento da, 2508, 2508q etiologia da, 318 fisiopatologia da, 2507-2508 incidência de, 2507 interna, achados endoscópicos na, 2422, 2424f manifestações clínicas da, 2508 tratamento da, 2508, 2508q Doença hepática alcoólica, 2589 anamnese, 2522, 2523q avaliação laboratorial da, 2590, 2590q cirrose, 2592, Ver tam bém Cirrose, alcoólica etiologia da, 2589 fatores de risco para, 2522,2523q, 2589, 2589q fisiopatologia, 259 lf hepatotoxicidade do paracetamol e, e38-4f infecção crônica pelo HCV e, 2589, 2589q lesões envolvidas na, 2589 manifestações clínicas da, 2590 patogenia da, 2589 patologia da, 2589-2590 prognóstico da, 2590-2591 transplante de fígado e, 2607,2614

tratamento da, 2526 valores do ferro na, 3165q Doença hepática terminal (DHT), transplante de fígado para, 2614, 3166 Doença hidática. Ver Equinococose (doença hidatidose) Doença hipotalâmica efeitos metabólicos da, 2883 hipopituitarismo devido à, 2879 obesidade na, 627, 629 temperatura corporal na, 143 Doença imunoproliferativa do intestino delgado, 775,944 Doença induzida por fármaco. Ver tam bém Reações adversas a fármaco; intoxicaçãoIoverdose de fármaco acidose, 367 condições musculoesqueléticas, 2820q cutânea, 153q, 157,432 alterações na pigmentação, 433 dependente de imunocomplexos, 433 diagnóstico de, 438, 438q distúrbios dos cabelos, 434 distúrbios ungueais, 434 erupção exantematosa, e7-2f erupção medicamentosa fixa, 435 erupções maculopapulares, 434435 erupções por fotossensibilidade, 433 erupções pustulosas, 435 exacerbação ou indução de doença dermatológica, 433 exantemas, 415,415q fármacos de interesse especial, 436-437 fatores genéticos na, 433 hiperpigmentação, 412q, 413 hipersensibilidade tardia, 433 imediata, 432 incidência da, 432 necrose por varfarina, 433-434f patogenia da, 432-433 prurido, 434 relato de, 439 seleção de fármaco após, 438 sensibilidade cruzada na, 438-439 síndrome de hipersensibilidade. Ver Síndrome de hipersensibilidade induzida por fármacos/reação a fármacos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (SHIF/RFESS)

“tratamento” de uma erupção, 438 tratamento da, 437-438 urticária/angioedema, 435 vasculite, 435 vesículas/bolhas, 414. Ver também Síndrome de Stevens-Johnson; necrólise epidérmica tóxica febre, 160 imunodeficiências primárias, e39-2 LES, 2735 pustulose eruptiva generalizada aguda, 154q, 157, e7-12f síndrome de Stevens-Johnson. Ver Síndrome de Stevens-Johnson vasculite, 2820q Doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (DIMIN), 2815q, 1816-2817 Doença inflamatória pélvica (DIP) anaeróbia, 1335-1336 C. trachomatis , 1424 diagnóstico da, 1104-1105 dor abdominal na, 108,111 dor pélvica na, 387-388, 387q epidemiologia da, 1103

etiologia da, 1096q, 1103 1419 manifestações clínicas da, 1103-1104 prevenção da, 1106 prognóstico da, 1106 tratamento da, 1105-1106, 1105q vs. apendicite, 2518 Doença intestinal inflamatória (DII), 2477. Ver tam bém Doença de Crohn, Colite ulcerativa aortite na, 2065 após diarréia infecciosa, 1086q câncer na, 770, 2494-2495, 2495f cascata inflamatória na, 2479-2480 colites atípicas simulando. 2486q, 2487 comprometimento ocular na, 229, 230f, 2488 diagnóstico diferencial da, 1288, 2485-2486, 2486q diarréia na, 310, 314 displasia na, 2495 distúrbios associados a, 2477 distúrbios ósseos metabólicos na, 2488 distúrbios tromboembólicos na, 2489 doença hepatobiliar na, 2488 doença reumatológica na, 2488 doença urológica na, 2488 doenças infecciosas simulando, 24852486, 2486q doenças não infecciosas simulando, 2486q, 2487 dor abdominal na, 11 lq epidemiologia da, 2477, 2477q, 2478q etiologia da, 277, 2478 fatores exógenos na, 2480 fatores genéticos na, 2477-2478, 2478q, 2479q gravidez e, 2494 manifestações cardiopulmonar da, 2489 manifestações clínicas da, 2481-2485, 2482f, 2482q, 2484f, 2485f manifestações cutâneas da, 422 manifestações extraintestinais da, 2487-2488 marcadores sorológicos na, 2485 marcadores tumorais na, 652q microbiota intestinal e, 532 na artrite enteropática, 2783-2784 neuropatia na, 3459 patogenia da, 2477,2478 patologia da, 2480-2481, 2480q, 248 lf probióticos para, 533 regulação imune na, 2478-2479 sangramento gastrintestinal na, 321 tabagismo e, 2477 tratamento da, 2489, 2494, 2490q, 2493f, 2493q adalimumabe, 2492 agentes de 5-AAS, 2489, 2490, 2493f antibióticos, 2490, 2493f azatioprina, ciclosporina, 2491,2493f cirurgia, 2492-2494, 2493q durante a gravidez, 2494 glicocorticoides, 316, 2489-2490, 2493f infliximabe, 2491-2492, 2493f metotrexato, 2491 6 -MP, 2490-2491, 2493f natalizumabe, 2492, 2493f suporte nutricional especializado para, 614 tacrolimo, 2491, 2493f terapia com anti-TNF, 2491-2492, 2493f M . hominis,

terapias biológicas, 249-12492, 2493f terapias em desenvolvimento, 2493 terapias nutricionais, 2492, 2493f Doença Iinfocutânea, por Nocardia, 1324,1325q Doença linfoproliferativa anemia na, 449 autoimune, 669q célula B, infecção por EBV e, 11241125,1439 Doença m aculatum , 1408q Doença metabólica. Ver tam bém doenças específicas

classificação da, e41-l coma devido a, 2248-2249 etiologia da, e41-l febre na, 161q manifestações clínicas da, e41-l, e41-lf a e41-8f na sepse/choque séptico, 2227 Doença metastática, 681, 682f característica da, 673q cirurgia para, 690-691 esplenomegalia na, 469 exame de medula óssea na, el7-7f linfadenopatia na, 466 melanoma, 729-730 no câncer colorretal, 773 no câncer de bexiga, 792 no câncer de pulmão, 742, 742q no carcinoma de células renais, 795 para a coluna, 135 para a pele, 410, 417q, 421, 731f, el 6 -f para o cérebro. Ver Tumor cerebral, metastático para o coração, 1981 para o fígado, 773, 785 para o olho, 236, 237 para o osso, 681, 820 para o pericárdio, 2267-2268 para o pulmão, 285, 815, 2275-2276 tratamento da, 550 Doença mista do tecido conectivo (DMTC) bloqueio de condução AV 1871, 1871q disfunção do nó AS na, 1868 linfadenopatia da, 466 manifestações clínicas da, 2769 neuropatia na, 3459 Doença músculo oculocerebral, 3497f Doença musculoesquelética, 2818 agregação familiar na, 2820 ANA na, 2825-2826, 2825q articular vs. não articular, 2818 artrite induzida por cristais, 2837, 2837q dor torácica na, 103q, 104 em pacientes hospitalizados, 2821 esclerose sistêmica na, 2766 eventos precipitantes na, 2820-2821, 2820q hiperlipidemia, 2855 induzida por fármaco, 2820q infecção actinomicótica, 1329 infecções em pacientes com câncer, 718 inflamatória vs. não inflamatória, 2818-2819, 2819f LES e, 2728, 2728q na doença falciforme, 2853-2854, 2854q na sarcoidose, 2810,2810f no idoso, 2821 prevalência da, 2818 reumática regional, 2822-2824f, 2822-2825 terminologia relacionada com a, 2822q

Doença neurológica, 3223.

Ver também

doenças específicas

abordagem ao paciente. Ver Exame/ parecer neurológico agregação de proteína na, 3231-3232 angiografia na, 3249 apoptose na, 3231 arritmia na 1895-1896 biologia da, 3224 canalopatias, 3225-3226, 3225q como conseqüência tardia do câncer/ terapia do câncer, 840 defeitos na via de sinalização, 32263227 depressão na, 3536 disfunção testicular devido a, 3019 distúrbios da mielina, 3228,3228f distúrbios de neurotransmissores/ receptores de neurotransmissores, 3226, 3227q distúrbios de transcrição gênica, 3226-3227 distúrbios dos canais iônicos, 32253226, 3225q em paciente em estado crítico. Ver Paciente em estado crítico, distúrbios neurológicos estudos de associação ampla de genoma, 3224 exames de imagem. Ver Neuroimagem fatores neurotróficos na,3228, 3229q hipoventilação, 2183, 2183f insônia na, 218 localização da, 3238-3239, 3239q mecanismos da, 3224 morte celular na, 3230-3231 na anemia megaloblástica, 865-866 na doença de Wilson, 3188 na gravidez, 59-60 na hipotermia, 166q na infecção pelo HIV, 1534-1535 na sarcoidose, 2807q, 2809 na sífilis. Ver Neurossífilis, no LES, 2728q, 2731q paraneoplásica, 832,832q perda de peso involuntária na, 642 prevalência da, 3233, 3233q relacionada com a idade, 564q relacionada com células-tronco, 3228-3230 síndrome de Behçt, 2801 terapia com células-tronco na, 546 terapia gênica, 548q Doença ocupacional. Ver tam bém Profissionais de saúde asma, 2103, 2108 dermatite de contato, 396 distúrbio do trabalho em turnos, 2 2 2 223 doença pulmonar, 2085 anamnese e exame físico na, 2 1 2 1 2122

avaliação da exposição na, 2 1 2 2 avaliação da incapacidade na, 2128 categorias de, 2123q doença crônica por berílio, 420, 2125-2126 DPOC, 2152 em salva-vidas do World Trade Center, 2127-2128 exposição a substâncias químicas tóxicas, 2126-2128, 2127q imagem do tórax na, 2 1 2 2 pneumoconiose dos mineiros de carvão, 2125 pneumonite por hipersensibilidade. Ver Pneumonite por hipersensibilidade poeiras inorgânicas, 2123q, 2126

poeiras orgânicas, 2123q, 2126, provas de função pulmonar na, 2122

ÍNDICE 1-48

relacionada com asbestos. Ver Doença relacionada com asbestos silicose, 2124-2125 eczema das mãos, 397 feridas por mordeduras de animais, e24-l ae24-2 perda da audição, 255 triagem genética para, 519 Doença orofaríngea câncer, 734,73 5q. Ver tam bém câncer de cabeça e pescoço disfagia na, 298-299 Doença óssea associada à infecção por HCV, 3141 doença de Paget, 3136. Ver tam bém Doença de Paget do osso dor no pescoço, 141 esclerosante, 3139 displasia diafisária progressiva, 3140 hiperostose cortical generalizada, 3140-3141 melorreostose, 3141 osteopetrose, 3139-3140 osteopoiquilose, 3141 picnodisostose, 3140 imunodeficiências primárias com, e39-2 infecções anaeróbias, 1336 marmórea, 3139-3140 metástases de outros locais, 681, 820 na cirrose, 2602 na DII, 2488 na doença de Gaucher, 3198 na doença renal crônica, 2313 na tuberculose, 1347-1348 no mieloma múltiplo, 938-939, 938q, 939f, 942 sarcoma. Ver Sarcoma ósseo Doença óssea esclerosante, 3139. Ver tam bém distúrbios específicos Doença óssea marmórea, Doença pancreática aguda, 2969. Ver tam bém Pancreatite aguda abordagem ao paciente, 2629 L ascite na, 331 câncer. Ver Câncer de pâncreas crônica. Ver Pancreatite crônica diagnóstico de, 2629-2630q, 26292633,263lf, 2632q, 2633q dor lombar na, 136 etiologia da, 2629 indigestão na, 305 manifestações cutâneas da, 420 tumores endócrinos. Ver Tumores endócrinos pancreáticos Doença pelo vírus Punta Toro, 1621 Doença pelo vírus Toscana, 1621 doença perianal, na doença de Crohn, 2483 Doença periapical, 268 Doença periodontal (periodontite), 268, el2-5f abscesso, 1333 fatores de risco para, 268 infecções anaeróbias, 1333 juvenil localizada, no idoso, 275-276 prevenção da, 268,482 relacionada com Aids, 268 Doença pleuropulmonar, infecções anaeróbias, 1334-1335 Doença por deposição de apatita e cálcio, 2840 condições associadas à, 2840, 2840q diagnóstico da, 2841,2841f diagnóstico diferencial da, 2841, 2841f manifestações clínicas da, 1840

patogenia da, 2840 tratamento da, 2841 Doença por deposição de cadeia leve, 2349, 2370,2370f,el4-6f Doença por deposição de CPPD. Ver Doença por deposição de pirofosfato de cálcio diidratado (CPPD) Doença por deposição de oxalato de cálcio, 2841 diagnóstico da, 2841-2842, 2841f manifestações clínicas da, 2370, 2841-2842 patogenia da, 2841 tratamento da, 2842 Doença por deposição de pirofosfato de cálcio diidratado (CPPD), 2839 condições associadas à, 2839q episódios agudos de, 2839 manifestações clínicas da, 2839-2840, 2840f patogenia da, 2839, 2839q tratamento da, 1840 Doença por IgA linear, 424q, 428 Doença por lesão mínima biópsia renal na, 2345, el4-lf manifestações clínicas da, 2345 patogenia da, 2345, 2345f proteinúria na, 339, 2301, 2345 tratamento da, 2345 Doença por refluxo gastresofágico (DRGE), 2433 abordagem ao paciente, 305-306 achados endoscópicos na, 2410f, 2419-2420, 2420f asma e, 2108 câncer esofágico e, 764q, 2433f, 2434 complicações da, 2433f, 2434, 2434f diagnóstico da, 305-306, 2428 diagnóstico diferencial da, 2434 disfagia na, 299 dor abdominal na, 111 q dor torácica na, 102q, 103q, 104 epidemiologia da, 305,2433 esofagite e, 2433 esofagite eosinofílica e, 2435 esôfago de Barrett na, 2410f, 24192420 fisiopatologia da, 2433 H. pylori e, 1262 manifestações clínicas da, 2433-2435 manifestações extraesofágicas da, 2434 manifestações orais da, 268 mecanismos da, 304,305 na esclerose sistêmica, 2765 náusea e vômitos na, 301 pirose na, 2427, 2433-2435 sintomas de alarme na, 306q tosse na, 283 tratamento da, 306-307, 2434-2435 Doença por vírus Toscana, 1621 Doença prevenível por vacinas considerações globais, 1031,1032 controle, eliminação e erradicação de, 1031 declínio nos EUA, 1032q detecção e controle de surtos de, 1031-1032 notificação à saúde pública, 1032 Doença pulmonar. Ver tam bém Distúrbios respiratórios; distúrbios específicos acidose respiratória na, 372 adenoma brônquico, 753 cianose na, 289 considerações globais, 2129 em conseqüência de exposições ambientais, 2128-2129 em conseqüência tardia do câncer/ terapia do câncer, 839-840 exposições em lugares fechados e, 2128-2129

hamartoma, 753 hemoptise na, 285 hipertensão pulmonar na, 2078q hipertensão venosa pulmonar na, 2080 induzida por fumaça da biomassa, 2129,2129f infecções em paciente com câncer, 717-718 LES e, 2729, 2731q mortes por, 67q na artrite reumatoide, 2739 na esclerose sistêmica, 2761,276lf, 2764-2765, 2765f na leptospirose, 1394,1395f na sarcoidose, 2807-2808, 2807f, 2808q na tularemia, 1303 neoplasias benignas, 753 obesidade e, 628 ocupacional. Ver Doença ocupacional, doença pulmonar poluição do ar e, 2128 relacionada com barotrauma, e52-7 viagem em altitude elevada e, e51-5 Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) achados físicos na, 2156 achados laboratoriais na, 2156-2157, 2156q, 2157f anamnese na, 2156 cor pulm onale na, 1914. Ver tam bém Cor pulm onale

definição da, 2151 dispnéia na, 278, 278q, 279 distúrbios do sono na, 218 ECG na, e28-12f, e30-5f em viajantes, 1047 exacerbações da, avaliação das, 2159 causas precipitantes, 2158, 2159 infecção por H. influenzae, 1229 infecções por M. catarrhalis, 1232, 1232f tratamento das, 2159-2160 fatores de risco para, deficiência de al -antitripsina, 2152-2153 exposição ocupacional, 2152 exposição passiva à fumaça de cigarro, 2152 hiperresponsividade das vias respiratórias, 2152 infecções respiratórias, 2152 poluição do ar, 2152 tabagismo, 2151-2152, 2151f fatores genéticos na, 2152-2153 fisiopatologia da, hiperinsuflação, 2153-2154 obstrução ao fluxo de ar, 2153 troca gasosa, 2154 gravidade da, critérios GOLD para, 2156q hipertensão pulmonar na, 2078,2081 história natural da, 2153,2153f patogenia da, 2154-2155, 2155f hipótese de elastase: antielastase, 2155 inflamação e proteólise da matriz extracelular, 2155 patologia da, parênquima pulmonar, 2154 vias respiratórias de grande calibre, 2154 vias respiratórias de pequeno calibre, 2154 TC na, 2157, 2157f tratamento da, abandono do tabagismo, 2157 cirurgia de redução do volume pulmonar, 2158 farmacoterapia, 2157-2158

reabilitação pulmonar, 2158 transplante de pulmão, 2158, 2191 q vs. asma, 2109 Doença relacionada a asbesto asbestose, 2123, 2124f câncer de pulmão, 737, 2123. Ver tam bém Câncer de pulmão mesotelioma, 2123-2124. Ver também Mesotelioma radiografia de tórax na, 2123-2123 risco de, 2 1 2 2 sarcoma de tecidos moles, 816 TC na, e34-14f Doença relacionada com alimentos bacteriana, 1087, 1087q C. botulinum , 1200-1201 C. perfringens, 1205-1206 Campylobacter, 1286 L. monocytogenes, 1195 S. aureus, 1165-1166 Salmonella, 1278 diagnóstico diferencial da, 310, 31 lq diarréia na, 310, 31 lq. Ver tam bém Diarréia, infecciosa intoxicação por ácido domoico, 3575 intoxicação por ciguatera, 3574 intoxicação por escombrídios, 35753576 intoxicação por mariscos paralíticos, 3574-3575 vira, 31 lq, 1086-1087 Doença renal cística medular, 2356q, 2359 Doença renal crônica (DRC), 2308 abordagem ao paciente, anamnese e exame físico, 23172318 biópsia renal, 2318 estabelecimento do diagnóstico e da etiologia, 2318-2319 estadiamento, 2309-2310 exames laboratoriais, 2309, 2309q, 2318, 3601-3603q agentes antibacterianos na, ajuste da dose para, 1140q anormalidades gastrintestinais e nutricionais na, 275,2317 anormalidades hematológicas na, anemia, 455, 456, 850, 850q, 2316 hemostasia anormal, 2316 sangramento, 461 classificação dos, 2308, 2308q concentração e resposta a fármacos e, 40 considerações globais, 2321, 2322, 2326 diagnóstico da, 335q distúrbios cardiovasculares na, doença pericárdica, 1975, 2315 doença vascular isquêmica, 2314 epidemiologia dos, 2314,2314f fatores de risco para, 2325 hipertensão, 2043, 2046, 2048, 2048q, 2315 hipertrofia ventricular esquerda, 2315 insuficiência cardíaca, 2314 tratamento dos, 2315 distúrbios do metabolismo do cálcio e do fosfato na calcifilaxia, 2313, 2313f fisiopatologia da, 2292, 2312f manifestações cardiovasculares dos, 2313 tratamento da, 2314, 3116 distúrbios endócrinos metabólicos na, 2317 distúrbios hidreletrolíticos e ácidobásicos na acidose láctica, 366

Transplante renal; Diálise peritoneal para retardar a progressão da doença, 2319 suporte nutricional especializado, 614,615 terapia anti-hipertensiva, 2319 tuberculosa, 1347,1347f, 1356 uso de meios de contraste, 1854 viagem em altitude elevada e, e51-5 a e51-6 Doença renal policística autossômica dominante diagnóstico da, 2356, 2358 exame físico na, 524q fatores genéticos na, 498q, 205lq, 2355, 2356q manifestações clínicas, 205lq, 2355-2356, 2355f testes genéticos para, 524q tratamento da, 524q, 2358 autossômica recessiva diagnóstico da, 2359 fatores genéticos na, 2356q, 2358 manifestações clínicas da, 2359 doença de von Hippel-Lindau. Ver Doença de von Hippel-Lindau doença renal cística medular, 2356q, 2359 esclerose tuberosa. Ver Esclerose tuberosa nefronoftise, 2356q, 2359 rim esponjoso medular, 2356q, 2360, 2360f Doença renal terminal (DRT). Ver Doença renal crônica (DRC), estágio 5 Doença semelhante à doença do soro, 416,433,2800 Doença sistêmica relacionada com imunoglobulina G4 (IgG4), 2369 Doença transmitida por carrapatos borreliose de Lyme. Ver Borreliose de Lyme (doença de Lyme) encefalite, 1622q, 1624-1625 febre do carrapato do Colorado, 1621 febre hemorrágica da CrimeiaCongo, 1629 febre maculosa das Montanhas Rochosas, 1407-1408. Ver tam bém Febre maculosa das Montanhas Rochosas (FMMR) febre recidivante. Ver Febre recidivante febres maculosas, 1410-1411 granuloma dos carrapatos, 3577 infecções por Babesia. Ver Infecções por Babesia spp. linfadenopatia, 1408q paralisia do carrapato, 1202,3577 riquetsiose, 1407,1408q. Ver tam bém doenças específicas Doença transmitida por insetos, prevenção de, 1044 Doença trofoblástica gestacional, 815, e6-3 a e6-4 atividade do inflamassoma na, 2657q considerações globais, 815 fatores de risco para, 815 manifestações clínicas da, 815, e6-4 marcadores tumorais na, 652q síndromes paraneoplásicas na, 827q tratamento da, 816, e6-4 Doença tromboembólica hipertensão pulmonar na, 2078q, 2081 na DII, 2489 no infarto do miocárdio, 2033-2034 oclusão arterial aguda nos membros, 2069,-2070 renal, 2377, 2378f Doença tubária, 3036

Doença tubulointersticial alérgica, 2299 hiperpotassemia na, 357 Doença ulcerosa péptica, 2438 achados endoscópicos na, 2409, 2420 benigna, 2409f, 2446, 2446f hemorragia, 2414,2415f maligna, 2409f anamnese na, 2444-2445 avaliação diagnóstica da, 2445-2447, 2446f câncer gástrico e, 6 6 condições relacionadas com, 2454 dados de mortalidade, 2438 diagnóstico diferencial da, 2445 dispepsia na, 2451 doença de Ménétrier, 2459 dor abdominal na, 11 lq, 2444-2445 dor torácica na, 102q, 103q, 104 epidemiologia da, 2441 etiologia da, 2441-2444, 2445q exame físico na, 2445 fatores genéticos na, 2444 fisiologia gástrica e, 2438-2441, 2438-2441f fisiopatologia da, 2441-2443, 2442f, 2443f gastrite e, 2457 indigestão na, 305 induzida por AINEs, 2441 epidemiologia da, 2444 fisiopatologia da, 2444, 2444f tratamento da, 2450-2451, 2450q, 245 lq lesão da mucosa relacionada com estresse, 2457 manifestações clínicas da, 2438, 2444-2445 perfuração na, 2445 prevalência da, 2438 prevenção de sangramento recorrente na, 320 radiografia com bário na, 2409, 2446, 2446f recidiva da, 2453 relacionada com H. pylori, 320,1262, 1262f, 2441. Ver tam bém Infecção por Helicobacter pylori sangramento gastrintestinal na,320, 320q, 2414, 2415f, 2445 SZE e, 2454-2457. Ver também Síndrome de Zollinger-Ellison (SZE) tabagismo e, 2444 tratamento da, 2447-2454 abordagem ao paciente, 24512452, 245lf análogos das prostaglandinas, 2447q, 2449 antagonistas do receptor H2, 2447-2448, 2447q antiácidos, 2447, 2447q cirurgia, 2452-2454, 2453f erradicação do H. pylori, 2449-2450, 2449q IBP, 2447q, 2449 preparações contendo bismuto, 2447q, 2449 sucralfato, 2447q, 2449 úlceras duodenais. Ver Ülceras duodenais Doença vascular na anemia megaloblástica, 865 terapia gênica na, 550-551 Doença vascular do colágeno disfunção do nó SA na, 1868q dispnéia na, 279 eosinofilia na, 481 febre na, 160q hipertensão pulmonar na, 2078q, 2080 manifestações esofágicas da, 2437 monocitose na, 480

Doença vascular encefálica, 3270. Ver Acidente vascular encefálico abordagem ao paciente, 3270-3271, 3271f carga global da, 1 lq definição da, 3270 demência associada à, 3308 disfagia na, 298-299 em mulheres, 5lf epilepsia devido à, 3256 exames de imagem da, 3291 incidência da, 3270 mortes por, 12q, 50q tipos de, 3270 Doença veno-oclusiva com síndrome de imunodeficiência (VODI), e39-2 Doença veno-oclusiva pulmonar, 2078q, 2080-2081 Doença(s) priônica(s), 3441. Ver tam bém Doença de Creutzfeldt-Jakob barreira de espécies na(s), 3443-3444 cepas de príons na(s) 3443, 3443q demência devido à, 3312 diagnóstico de, 3445 diagnóstico diferencial da(s), 3445-3446 epidemiologia da(s), 3442, 3442q espectro da(s), 3441-3442, 3442f esporádica(s), 3444 exames laboratoriais na(s), 3446, 3446f herdada, 3444 infecciosa(s), 3444-3447, 3446f manifestações clínicas da(s), 3445 neuropatologia da(s), 3445 patogenia da(s), 3442-3444, 3443f, 3443q poliformismos do gene PRNP humano na(s), 3444 prevenção da(s), 3447 tratamento da(s), 3447 Doença/disfunção do nó sinoatrial (SA), 1867 ECG na, 1869,1869f, 1870f epidemiologia da, 1867 etiologia da, 1868, 1868q exame complementar na, 1869-1870 extrínseca, 1868 formas herdadas de, 1868 intrínseca, 1868 manifestações clínicas da, 1867, 1868-1869 marca-passo para, 1875,1876q tratamento da, 1870 Doença/encefalopatia de Wernicke manifestações clínicas da, 239, 597, 2260 no paciente em estado crítico, 2260, 2260f patogenia da, 2260 patologia da, 2260 tratamento da, 2260 Doença/insuficiência hepática aguda, 2523, 2525 abordagem ao paciente, 2520,2525f abuso de álcool, 2522, 2523q, 2589. Ver tam bém Doença hepática alcoólica acidose láctica na, 366 alcalose respiratória na, 372 anemia na, 851 ascite na, 331, 331f, 2523 avançada, 2523-2524 candidíase, 716 cirrose. Ver Cirrose colestática, 328-329, 2520, 2521q crônica, 2523, 2525 deficiência de folato na, 870 definição de, 2523 delirium na, 199,199q

ÍNDICE

acidose metabólica, 367-368, 2292, 2312 edema, 290-291, 294 hipercalcemia, 2313, 3109-3110 hiperfosfatemia, 2313, 3116 hiperpotassemia, 357, 2311, el5-2 hipocalcemia, 3116 hiponatremia, 345,2311 hipopotassemia, 354,2312 regulação acidobásica, 2292 regulação da água, 2311 regulação do potássio, 2291-2292, 2311-2312 regulação do sódio, 2291, 2311 tratamento de, 368,2312,3116 distúrbios neuromusculares na, coma, 2249 delirium, 199,199q dor lombar, 136 neuropatia, 2317, 3459 efeitos do metabolismo das lipoproteínas sobre, 3155 epidemiologia dos, 2310 estágio 5 (doença renal terminal) doença cardiovascular e, 2325 LES e, 2727q, 2728, 273lq síndrome urêmica na, 2310 tratamento da, 2322. Ver também Hemodiálise; Transplante Renal; Diálise peritoneal etiologia dos, 2309q, 2310 diabetes melito, 2982-2983, 2983f. Ver tam bém Nefropatia diabética glomerulonefrite, 2310. Ver tam bém Glomerulonefrite fatores de risco para, 2309 fatores genéticos na, 2284q, 2309 fisiopatologia da, 2308, 2312f diluição e concentração urinárias, 2291 função tubular, 2291 hiperfunção do néfron, 2289, 2308f síndrome urêmica, 2310 hiperuricemia e, 3184 manifestações clínicas dos, 335q, 2310, 231 lq manifestações cutâneas da, 414,416, 2317 mortes por, 50q, 67q na amiloidose, 945,947. Ver tam bém Amiloidose na esclerose sistêmica, 2761 na gravidez, 56-57, 2317 na síndrome de Sjógren, el5-7 no LES. Ver Nefrite do lúpus no mieloma múltiplo, 938-939, 938q progressão da, 2289 ativação do transição epitelial/ endotelial-mesenquimal e, 2291 lesão renal e, 2289-2290, 2289f mecanismos da, 2289-2291, 2290f modificadores que influenciam, 2292-2293, 2292q proteinúria glomerular e, 2290 resposta à perda de néfrons e, 2291, 2309f relacionada com a idade, 564q, 567 restrição dietética e, 2293 taxa de filtração glomerular na, 334, 2309-2310, 2309q tratamento da ajuste da dose de medicamentos, 1140q, 2320 educação do paciente, 2321 eritropoietina, 851 nefropatia diabética. Ver Nefropatia diabética plano de ação clínica, 2319,2319q preparação para terapia renal substitutiva, 2320-2321. Ver tam bém Hemodiálise;

1 -4 9

diagnóstico de algoritmo para, 2525f biópsia na, 2525. Ver tam bém Biópsia do fígado componentes na, 2521-2522 em paciente ictérico, 327-328 exame de imagem na, 2524-2525 exame físico na, 2523-2524 exames laboratoriais na, 2524, 25524q história clínica na, 2522-2523, 2523q história familiar na, 2523 provas de função hepática na. Ver Provas de função hepática vs. coagulação intravascular disseminada, 979 distúrbios da coagulação na, 980-981, 981f, 98lq dor na, 2522 efeito sobre a concentração e resposta à fármaco, 40 efeitos do metabolismo das lipoproteinas na, 3155 em mulheres, 50q em paciente com câncer associada a quimioterapia, 840 associada a radiação, 840 infecções, 716 enfisema e, 2523 esfregaço de sangue periférico na, el7-5f esplenomegalia na, 2523 estadiamento da, 2522, 2525-2526 etiologia da, 2589,2597 exame físico na, 327 fadiga na, 2522 fatores de risco para, 2522 genética, 2603 graduação da, 2522,2525-2526 halitose na, 2575 hepatomegalia na, 2523 icterícia na, 2523 icterícia na, 326, 327-328, 2522 induzida por fármaco, 2524q, 2526, 2558, 2559f, 2560q, 2561-2566 induzida por substâncias químicas, 2558-2560, 2561q infiltrativa, 2606 manifestações clínicas da, 330, 2521-2522 manifestações cutâneas da, 2524 manifestações orais da, 268 metabólica, 2604 mortes por, de acordo com o sexo, 50q mutações HFE na, 3167 na DII, 2488 na doença de Wilson, 2523, 3188 na gravidez, 60 na hepatite. Ver Hepatite hepatocelular, 2520, 252lf na leptospirose, 1394 na sarcoidose, 2807q, 2808-2809 náusea e vômitos na, 302,2522 neuropatia na, 3459-3460 obesidade e, 628 padrões de, 2520, 252lq prurido na, 2522 sangramento na, 461,463 suporte nutricional especializada na, 614,615 terminal, transplante de fígado para, 2614 testes de triagem para coagulação na, 463 tipos de, 2520, 252lq tratamento da terapia com células-tronco, 546 transplante de fígado. Ver Transplante de fígado

tromboembolia na, 981-982, 98lf tumores. Ver Tumores hepáticos Doença/insuficiência renal aguda. Ver Lesão renal aguda (LRA) ateroembólica, 2376-2377 crônica. Ver Doença renal crônica (DRC) distúrbios tubulares herdados. Ver também distúrbios específicos canais, transportadores e enzimas na, 2362f fatores genéticos na, 2284q, 2357-2358q manifestações clínicas da, 2357-2358q doença renal policística. Ver Doença renal policística doenças glomerulares. Ver Doenças glomerulares doenças tubulointersticiais, 2367, 2367q. Ver tam bém doenças específicas considerações globais, 2374 crônica, 2367, 2367q, 2370-2371 metabólica, 2367q, 2373-2374 nefrite intersticial aguda. Ver Nefrite intersticial aguda (NIA) tromboembólica, 2377,2378f trombótica microangiopática. Ver Microangiopatia trombótica, renal Doença/insuficiência renal. Ver Doença/ insuficiência renal Doença/lesão da medula espinal, 3366 abordagem ao paciente, 3366-3368, 3366q, 3368f aguda, 3368 anatomia relacionada com, 33663367, 3366q, 3368f anormalidades sensoriais na, 189-190 choque neurogênico na, 2 2 2 2 constipação na, 319 disfunção autônoma na, 3356 disfunção erétil na, 375 disfunção vesical na, 3376 induzida por radiação, 692, 840 infarto, 185, e44-25f medula cervical, 139-140, 3367 medula lombar, 3367 medula sacral/cone medular, 3367 medula torácica, 3367 meningite, 3435 mielopatia compressiva vs. não compressiva, 3368 mielopatias compressivas. Ver Compressão de medula espinal mielopatias crônicas, 3373 adrenomieloneuropatia, 3375 associada a retrovírus, 3373 causas tóxicas de, 3375 em malformações vasculares da coluna e dura-máter, 3373, 3373f esclerose lateral primária, 3347q, 3350, 3375 hipocúprica, 3375-3376 mielopatia espondilítica, 3373 na deficiência de vitamina B12, 3374, 3467-3468 na esclerose múltipla, 3374 paraplegia espástica familiar, 3347q, 3350-3351, 3375 síndrome da medula ancorada, 132, 3375 siringomelia, 140, 3373-3374, 3374f tabes dorsalis, 1383-1384, 3375 mielopatias não compressivas, 3371 avaliação das, 3371q infarto da coluna espinal, 3371, e44-25f mielites. Ver Mielite

na infecção pelo HIV, 1562 nível da lesão na, 3239q, 3366-3367 padrões de, 3367, 3368f reabilitação da, 3375 remielinização após, 546 síndromes extramedulares, 3367 síndromes intramedulares, 3367 síndromes paraneoplásicas, 836 subaguda, 3368 terapia com células-tronco para, 546 Doença/síndrome de Caroli, 784,2358, 2607, 2607q Doença/síndrome de Meige, 812, 2075 Doençada substância branca periventricular, 3279 Doenças autoimunes, 2719 autoantígenos associados a, 2675, 2676-2677q câncer e paraneoplásicas, 2377q cutâneas, 424 defeitos das citocinas e, 2680q defeitos das proteínas de apoptose e, 2680q defeitos moleculares do sistema imune e, 2680q defeitos na depuração do material apoptótico, 2720 defeitos nas moléculas de HLA e, 2680q definição, 2650 em mulheres, 53 específicas de células ou órgãos, 2676q específicas de órgãos vs. sistêmicas, 2723, 2723q fatores genéticos nas, 2721 febre nas, 146 imunopatogenia das, 2721-2723, 2722q, 2723q imunoterapia para, 2683-2684 lesão tecidual nas, 2721, 2722q manifestações clínicas das, 27222723, 2723q mecanismos das, 2719-2721, 2719q na infecção pelo HIV, 1527 proteína e citocinas plasmáticas, 2377q relacionadas com a idade, 564q síndrome de Sjõgren associada às, 2770, 2770q sistêmicas, 428, 2676-2677q tipos de, 2723q tratamento das, 2724 Doenças autoinflamatórias, 146,146q, 480, 2650, 2654, 2657q Doenças da cadeia pesada, 944 Doenças da raiz da aorta, 1943, el3-7 Doenças de depósito de glicogênio, 3198,3501 com cirrose hepática, 3199q com comprometimento energético muscular, 3199-3200q, 3202 com hepatomegalia e hipoglicemia, 3199q, 3202-3203 com intolerância ao exercício, 3502 com miocardiopatia, 1966, 3200q com miopatia esquelética/fraqueza progressiva, 3200q, 3203-320 considerações globais, 3203 manifestações clínicas das, 31983200,3199-3200q simulando miocardiopatia hipertrófica, 3203 vias metabólicas relacionadas com, 3198,3198f tipo I (deficiência de glicose-6 -fosfatase), 3199q, 3200-3201, e41-5f tipo II. Ver Doença de Pompe (deficiência de maltase ácida; Glicogenose tipo II)

tipo III (deficiência de enzima desramificadora), 3199q, 3201, 3501, e41-6f tipo IV (deficiência de enzima ramificadora), 3199q, 3501 tipo V (deficiência de miofosforilase), 3199q, 3202, 3502 tipo VII (deficiência de fosfofrutoquinase), 877q, 3199q, 3502 tipo IX (deficiência de fosforilase quinase), 2284q, 3199q, 3201 tipo XI (deficiência do transportador de glicose 2), 2284q, 3199q, 3202 Doenças de depósito lisossômico, 3191 distúrbios do glicogênio, 3195q. Ver tam bém Doença de Pompe (deficiência de maltase ácida; glicogenose tipo 2 ) distúrbios dos lipídios neutros efeitos do metabolismo das lopoproteínas nas, 3156 gangliosidoses GM2, 3193q. Ver tam bém Doença de Tay-Sachs glicoesfingolipidoses neutras. Ver Doença de Fabry; Doença de Gaucher; Doença de Niemann-Pick glicoproteinoses, 3193-3194q leucodistrofias, 3194q mucolipidose, 3194q mucopolissacaridoses, 3192-3193q, 3197, e41-5f neutropenia nas, 477 patogenia das, 3191 Doenças do DNA mitocondrial, 501-502 aconselhamento genético nas, el 8 -1 0 associadas a idade, 567, el 8 -8 com mutações pontuais, cl 8 -6 q com recombinações de DNA em larga escala, el 8 -6 q controle genético das, el 8 -2 f diabetes melito tipo 2 , el 8 - 8 diagnóstico das, el8-7, el8-7f esporádicas, el 8 -1 0 exemplo de, 501q, el8-5 a 18-7, el 8 6q herança materna, el 8 -2 , el 8 -2 f heterogeneidades fenotípica das, el 8 4 a el8-5 heteroplasmia, el8-3, el8-3f, el8-4 homoplasmia, el8-3 a el8-4 manifestações clínicas das, el8-4 a el8-7, el8-5q manifestações orgânicas das, el 8 -2 f mutações genéticas causando, 501502, el8-4, el8-4f, el 8 - 6 a el8-7 neurodegenerativas, el 8 -8 padrão de herança nas, 500f, 501 prevenção das, el 8 - 1 0 , el 8 - 1 lf síndrome metabólica, el 8 -8 síndromes de depleção, 3504 tratamento das, el 8 - 1 0 a el 8 -l 1 variação de seqüência homoplasmica nas, 18-7 a el8-9 Doenças glomerulares. Ver tam bém doenças específicas

abordagem ao paciente, 2337-2239, 2337q biópsia renal nas, 2339, el4-lf a el45f hematúria nas, 2337 patogenia das, 2335,2336f progressão das, 2335-2337 proteinúria nas, 2337, 2337q síndromes associadas a doença infecciosa, 2337, 2339q, 2353-2354 microalbuminúria nas, 2337q síndromes clínicas, 2337, 2338-2339q síndromes de membrana basal, 2337, 2338q, 2350-2351

síndromes glomerulares-vasculares, 2337, 2338-2339q, 2351-2353 síndromes nefríticas agudas, 2337 síndromes nefróticas, 2337, 2338, 2345. Ver tam bém Síndromes nefróticas síndromes pulmonares-renais, 2337, 2338q, 2350 Doenças granulomatosas, crônicas. Ver Doenças granulomatosas crônicas Doenças granulomatosas crônicas (DGC) complicações das, 478q defeitos celulares/moleculares nas, 478q, 479-480, 952,1698 diarréia nas, 310 fatores genéticos nas, 479 infecções nas, 698 ligadas ao X, 2698, e39-l manifestações clínicas das, 478q, 480, 2698 tratamento das, 482, 698 Doenças infecciosas. Ver tam bém doenças e agentes específicos

abordagem ao paciente 1011. Ver tam bém Doença febril aguda algoritmo para processamento da amostra, e2 2 -2 f avaliação laboratorial das, 1 0 1 1 , e2 2 -l cromatografia líquido-gasosa, e2 2 -8 detecção de microrganismos no sangue, automatização de, e22-3 detecção direta, e22-l a e22-3 fenotipagem, e22-7 isolamento de agentes virais, e22-3 métodos de detecção, e2 2 -l por cultura, e22-3 testes com ácidos nucleicos, e2 2 8 f, e22-8 a e22-9 coleta e transporte da amostra, e22-3, e22-4q a e22-6q emergentes em indivíduos que retornam de viagem, 1048 epidemiologia das, 1007,1007f implicações para a saúde pública, 1012

medidas de controle de infecções, 1117 epidemiologia das, 1007-1008 fatores do hospedeiro nas, 1008, 1009-1010q interações hospedeiro-patógeno nas, 1008 mortalidade nos EUA, 1007 patogênese microbiana nas. Ver Patogênese microbiana perspectivas, 1 0 1 2 preveníveis com vacinas. Ver Doença prevenível com vacina sexualmente transmissíveis. Ver Infecções sexualmente transmissíveis (IST) terapia gênica para, 548q tratamento das, 1 0 1 1 -1 0 1 2 Doenças infecciosas emergentes. Ver Doenças infecciosas, emergentes Doenças não contagiosas carga global das, lOf, 11-12-15 mortalidade devido a, 15 Doenças nutricionais. Ver tam bém doenças específicas edema nas, 293-294 manifestações orais das, 269 neuropatias nas, 3467-3468 Doenças por depósito (armazenamento) de lipídios, na doença hepática,

Doenças por imunodeficiência, primárias. Ver Imunodeficiências primárias Doenças pulmonares intersticiais (DPI) anamnese nas, 2161-2162 associadas a tabagismo, DPI associada a bronquiolite respiratória, 2167 histiocitose de células de Langerhans pulmonar, 2167 pneumonia intersticial descamativa, 2167 avaliação laboratorial da, 2163 biópsia pulmonar na, 2164 broncoscopia de fibra óptica nas, 2164 classificação das, 2160,216lq com hemorragia alveolar difusa, 2169 com resposta granulomatosa, 2160, 2161q, 2169 com resposta linfocítica, 2169 considerações globais, 2169 dispnéia nas, 278q, 279 distúrbios hereditários associados a, 2169 exame de imagem na, 2163, 2164f, e34-7fae34-8f exame físico nas, 2162 fibrose pulmonar idiopática, achados histológicos na, 21652166 exame de imagem na, e34-7f manifestações clínicas da, 2165 patogenia da, 2162f transplante de pulmão para, 219q tratamento da, 2166 frequência das, 2162q hipertensão pulmonar nas, 2078q, 2081 induzidas por fármacos, 2168 lavado broncoalveolar nas, 2164, 2165q linfangioleiomiomatose pulmonar, 2168 na síndrome de Goodpasture, 2169, 2721 nos distúrbios do tecido conectivo, artrite reumatoide, 2167, 2739 esclerose sistêmica, 2167, 27642765, 2765f LES, 2167 polimiosite e dermatomiosite, 2167-2168 síndrome de Sjõgren, 2168 patogenia das, 2160, 2162f, 2163f pneumonia em organização criptogênica, 2166-2177 pneumonia eosinofílica. Ver Pneumonia eosinofílica pneumonia intersticial aguda, 2166 pneumonia intersticial inespecífica, 2166,2166f pneumonite por hipersensibilidade. Ver Pneumonite por hipersensibilidade sarcoidose. Ver Sarcoidose proteinose alveolar pulmonar, 2168 prova do esforço nas, 2164 provas de função pulmonar nas, 2163-2164 tratamento das, 2164-2165 Doenças reumatológicas em pacientes hospitalizados, 2821 na DII, 2488 no idoso, 2821 Dofetilida ação da, 1865q dose de, 1883q dose na doença renal, 40 farmacologia da, 1883q indicações para, 1883q

interações medicamentosas da, 4 7 monitoração da dose, 39 para fibrilação atrial, 1882 Dolasetrona, para náusea e vômitos, 74, 709 Domínio letal associado a Fas (FADD), 679, 680f, 681 Domínios da vida, 527q Domínios TIR, 1018f Domperidona efeitos adversos da, 144q, 304 para disfunção gastrintestinal/ geniturinário no diabetes melito, 2985 para DRGE, 307 para náusea, 125 para náusea e vômitos, 303q, 304 Donepezila para doença de Alzheimer, 247, 3308 para sonolência, 73 Dong quai, 461q Donovanose considerações globais, 1320 diagnóstico de, 1321,1321f epidemiologia da, 1106,1320 etiologia da, 1320 manifestações clínicas da, 1107q, 1320-1321, 1320f prevenção e controle da, 1321 tratamento da, 1321,1321 q L-Dopa. Ver Levodopa Dopamina aspectos anatômicos e clínicos da, 3227q estrutura da, 3227q na enxaqueca, 114 na regulação cardiovascular, 20432044 para choque, 2 2 2 1 ,2 2 2 2 para choque cardiogênico, 2235 para edema pulmonar, 2237 para hipotermia, 167 para insuficiência cardíaca aguda, 1912q Dor aguda, tratamento da, 97 ácido acetilsalicílico para. Ver Ácido acetilsalicílico anti-inflamatórios não esteroides para. Ver Anti-inflamatórios não esteroides para opioides para. Ver Opioide(s) paracetamol para. Ver Paracetamol avaliação da, 72 câncer, 652-653 crônica, 99 acupuntura para, e2-5 no idoso, 580 tratamento da, 1 0 0 anticonvulsivantes e antiarrítmicos para, 100 antidepressivos para, 100, lOOq opioides para, 101. Ver tam bém Opioide(s) depressão e, 99-100 disparidades raciais/étnicas no tratamento da, e4-1 etiologia da, 72 fisiopatologia da, 93 mecanismos centrais, 94-95,95f mecanismos periféricos, 11-3-4, 93f, 94f sistema sensorial da dor, 93 vias ascendentes, 95-95f mantida por vias simpáticas, 96-97 modulação em diferentes situações/ indivíduos, 95-96 na EM, 3407 na fibromialgia, 2849-2850, 2849f na osteoartrite, 2833

neuropática, 96, 100,101. Ver tam bém Neuropatia(s) no paciente terminal, 72-73, e5-3 nociceptiva, 72 percepção da, 112-113 referida. Ver Dor referida testando a sensação da, 187-189f variáveis psicológicas, 96-97 visceral, 72 Dor, 472f Dor abdominal, 108 abordagem ao paciente com, 1 1 0 -1 1 2 anamnese, 1 1 0 -1 1 1 diagnóstico diferencial, por localização, 11 lq em síndromes de má absorção, 2476q exames de imagem na, 1 1 2 mecanismos distúrbios vasculares, 108-109, 109q dos distúrbios da parede abdominal, 109, 109q inflamação do peritônio parietal, 108, 109q metabólica, 109q, 110 neurogênica, 109q, 110 obstrução de vísceras ocas, 108, 109q tóxica, 109q na apendicite, 2516, 2517q na doença gastrintestinal, 2404, 2404q na doença inflamatória pélvica, 1104 na doença ulcerosa péptica, 24442445 na gravidez, 60 na isquemia intestinal, 2511-2513 na obstrução intestinal, 2514 na pancreatite, 2636 na peritonite, 1076 na síndrome do intestino irritável, 2496 referida, 109-110, 109q Dor facial, 3360 Dor fantasma, oral, 274 Dor hepática, 2522 Dor mastigatória, 269 Dor muscular fármacos que causam, 3489, 3490q fraqueza devido à, 3514 na distrofia muscular, 3489 Dor nas costas, 129 abordagem ao paciente, 129-130 causas, 133q causas metabólicas, 133q, 136 com espasmo muscular, 132 crônica, 137-139 custos da, 129 de origem espinal, 131 diagnóstico, 131 dor referida, 130,136 educação do paciente na, 137 eletromiografia na, 131 em anomalias congênitas da coluna lombar, 132, 133q em condições degenerativas, 133q, 134-135, 134f, 135f. Ver tam bém Estenose espinal em paciente com câncer, 135,2269, 2270f estudos de condução nervosa na, 131 exame físico na, 131,132q exames de imagem na, 131 fatores de risco para, causa grave, 130q fraqueza de escape na, 131 idiopática, 137 local, 130 na artrite, 135 na doença discai lombar. Ver Disco intervertebral, herniação do

na doença psiquiátrica, 137 na espondilite ancilosante, 135 na fratura vertebral, 132-133, 136 na hemólise, 449 na infecção/inflamação, 133q, 135136 na síndrome da cauda equina, 134 nas entorses e distensões, 132 no câncer testicular, 805 postural, 137 radicular, 131 relacionada com traumatismo, 132133,133q tipos de, 130-131 tratamento da, 137-139 dor aguda sem radiculopatia, 137 dor com radiculopatia, 139 dor crônica sem radiculopatia, 137-139 Dor neuropática, 72,96,100,101 Dor no pescoço, 139 exame físico na, 140q na artrite reumatoide, 140 na doença discai cervical, 140,140q na espondilite ancilosante, 140 na espondilose cervical, 140 na hipotensão ortostática, 174 na lesão do plexo braqueal, 141 na síndrome do desfiladeiro torácico, 141 na síndrome do túnel do carpo, 141 no câncer, 140-141 no herpes zóster, 140 no traumatismo da coluna cervical, 139-140 nos distúrbios de nervos periféricos, 141 tratamento da, 141-142 Dor no quadril, 131, 2824-2825, 2824f Dor nociceptiva, 72 Dor oral, não dentária, 269 Dor óssea, 73, 820 na anemia falciforme, 855,856 nas síndromes de má absorção, 2476q Dor pélvica aguda, 387-388, 387q crônica, 388 na doença inflamatória pélvica. Ver Doença inflamatória pélvica (DIP) na síndrome de cistite intersticial/ bexiga dolorosa, e35-2 no câncer cervical, 814 Dor referida, 95 hipótese de convergência-projeção da, 95f nas doenças abdominais, 109-110 para as costas, 130,136 Dor sacral, 136 Dor visceral, 72 Doripenem, para infecções por P. aeruginosa, 1269q Dormência, 186 Dormência facial, 3360 Dornase, 2144 Dosagem do fármaco concentração plasmática como guia para o tratamento, 37 dose de ataque, 36-37,37f dose de manutenção, 39-40 intervalo entre as doses, 35 na doença hepática, 40 na doença renal, 40 na insuficiência cardíaca e choque, 40 no idoso, 40 seleção da, 38-39 Dose de ataque, 36-37, 37f Dose de manutenção, determinação da, 39-40 Dose de radiação, 691, 3609q Dose máxima tolerada, 694 Dose mínima de eritema, 445

Dotiepina, para prevenção da enxaqueca, 1 2 1 q Doxazosina para fenômeno de Raynaud, 2072 para hipertensão, 2055q Doxepina dose de, 353lq efeitos adversos da, 353lq overdose/intoxicação com, e50-9 a e50-10, e501 lq para angioedema, 2713 para cefaleia crônica diária, 125 para depressão, 3531q para dor, 98q para insônia, 217 para líquen simples crônico, 396 para urticária, 2713 Doxiciclina absorção da, 1139 ação da, 1136 efeitos adversos da, 414,1146q indicações para, 1144q para acne rosácea, 404 para acne vulgar, 404 para actinomicose, 1330q para anaplasmose granulocitotrópica humana, 1414 para angiomatose bacilar, 1070q, 1317q para antraz, 1771, 1772q para cólera, 1293 para derrame pericárdico, 653 para derrame pleural, 653 para doença da arranhadura do gato, 1317q para doença de Lyme, 1405f, 2845 para doença inflamatória pélvica, 1105, 1105q para donovanose, 132 lq para erliquioses, 1414 para febre maculosa das montanhas rochosas, 1025q, 1027, 1410 para febre Q, 1416 para febre recidivante, 1400f para febres maculosas transmitidas por carrapatos, 144 para filariose linfática, 1747 para infecção por Brucella, 1299 para infecção por C. trachomatis, 1426 para infecções de feridas por mordedura, 1070q, e24-3q para infecções estafilocócicas de pele/ tecido mole, 1169q para infecções gonocócicas, 1226q para infecções por Bartonella, 1317q para infecções por Legionella, 1240q para infecções por MRSA, 396,1169q para leptospirose, 1396 para malária, 1699q, 1700q para peste, 1309, 1772q para pneumonia, 2135q para profilaxia da infecção por Bartonella na infecção pelo HIV, 1545q para profilaxia da malária, 1044q, 1704q, 1705 para sífilis, 1387q para tifo epidêmico, 1412 para tularemia, 1772q, 1776 para uretrite, 1097q profilática, 1148q resistência à, 1144q Doxorrubicina ação da, 702 dose de, 698q efeitos adversos da, 437, 698q, 702 cardiotoxicidade, 1962, 1967 neurológicos, 2272 tardios, 838, 839, 839q interações medicamentosas da, 698q

na gravidez, e6 -2 para câncer de bexiga, 792 para câncer de mama, 760 para câncer de próstata, 804 para câncer de pulmão, 752 para câncer ovariano, 812 para carcinoma hepatocelular, 78lq, 782 para linfoma gástrico, 768 para mieloma múltiplo, 705 para osteossarcoma, 819 para sarcoma de Ewing, 820 para sarcoma de tecido mole, 818 para tumores de glândula salivar, 736 DPAC. Ver Diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC) DPI. Ver Doenças pulmonares intersticiais (DPI) DPI associada à bronquiolite respiratória DPI, 2167 DPOC. Ver Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) DPR Ver Derivado proteico purificado (DPP)/teste cutâneo da tuberculina (TCT) D racunculus medinensis (verme da Guiné)/dracunculíase, 1067, 1751, e25-3q DRC. Ver Doença renal crônica (DRC) Drenagem cerebral, 17-18 Drenagem de sonda torácica, para derrame pleural, 653 Drenagem venosa, obstruída, 292 DRGE. Ver Doença por refluxo gastroesofágico (DRGE) Drogas sintéticas, 199 Dronabinol anorexia, 581 Dronedarona, efeitos adversos da, 1884q Drospirenona, 357,383 Drotrecogina alfa (proteína C ativada recombinante), 459 ação da, 1 0 1 2 para peritonite, 1078 para púrpura fulminante, 1028 para sepse/choque séptico, 1 0 1 2 , 1025q, 1026, 2231 resistência à, 57, 459,462q DRPAD (doença renal policística autossômica dominante). Ver Doença renal policística, autossômica dominante DRT (Doença renal terminal). Ver Doença renal crônica (DRC), estágio 5 Drusa, 233 disco do nervo óptico, 233,233f na degeneração macular, 235,235f DSHEA (Dietary Supplements Health and Education Act), e2-3 DTaP. Ver Vacina contra difteria, tétano, coqueluche (DTaP) DTI (imagem tensora de difusão), 3248 DTIC. Ver Dacarbazina (DTIC) DTPA, para contaminação interna de radionuclídio, 1793-1794, 1794q Dueto colédoco, 2615 exame de imagem do, 2418,2419f ressecção para colangiocarcinoma, 784 Dueto colédoco, 2615 Dueto coletor distúrbios envolvendo, 2284q funções do, 2282f, 2286 Dueto de Luschka, extravasamento de bile do, 2412f Ductopenia biliar do adulto, 329 Duloxetina efeitos adversos da,3458q para dor, 98q, 100, 101 para neuropatia, 3458q

Duodenite, 321 Dupla tarefa na deambulação, 192, 575 Dura-máter, malformações vasculares da,3299, 3373, 3373f Durasis, 553q Dutasterida, para prevenção do câncer de próstata, 658, 796

entero-hemorrágica (EHEC), 1083,1249q, 1251. Ver tam bém Infecções por Escherichia coli intestinais E. coli enteroinvasiva (EIEC), 1249q, 1252. Ver tam bém Infecções por Escherichia coli intestinais E. coli enteropatogênica (EPEC), 1083, 1249q, 1252. Ver tam bém Infecções por E. coli intestinais E. coli enterotoxigênica (ETEC), 1083, 1084,1249q. Ver tam bém Infecções por Escherichia coli intestinais E. coli produtora de toxina Shiga (STEC), 1249q, 1251. Ver tam bém infecções por Escherichia coli EAP (proteína de aderência extracelular), 1162 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) avaliação da fadiga, 75 escala de desempenho, 650, 650q, 693 EBV (vírus Epstein-Barr), 1014q, 1434 ECA. Ver Enzima conversora de angiotensina (ECA) E-caderina, no câncer gástrico, 765,766 ECG. Ver Eletrocardiograma (ECG) Echinococcus granulosus, 1762, e252q. Ver tam bém Equinococose (hidatidose)

E. coli

Echinococcus multilocularis, 1762, e25-2q. Ver tam bém Equinococose

(hidatidose) Eclâmpsia, 58, 2058q Ecocardiografía, 1840 bidimensional, 1840-1842, 1840f, e29-lV Com Doppler. Ver Ecocardiografía com Doppler limites normais de referência e valores de partição, 3605-3606q na avaliação da função miocárdica, 1807 por estresse, 1843, 1844f, 2005 transesofágica. Ver Ecocardiografía transesofágica usos clínicos da, 1840q. Ver tam bém distúrbios específicos Ecocardiografía de esforço, 1840q, 1843, 1844f, 2005, e29-lV Ecocardiografía transesofágica (ETE), 1843 na avaliação de sopro, el3-10 na comunicação interatrial, 1922f na endocardite infecciosa, 1056, 1056f na fibrilação atrial, 1882 usos clínicos para, 1840q Ecocardiografía transtorácica (transtraqueal) na endocardite infecciosa, 1056 Ecocardiograma com Doppler gradientes valvares no, 1842,1842f insuficiência valvar no, 1842,1843f limites de referências normais e valores de partição, 3605-3606q medida da pressão intracardíaca no, 1842, 1843f medida do débito cardíaco no, 1842 medida do enchimento diastólico no, 1842-1843 na cardiopatia congênita, 1843

no infarto do miocárdio, 2024 princípios de, 1842 usos clínicos do, 1840q ECOG. Ver Eastern Cooperative Oncology Group Ecolalia, 203q, 205 Econazol, para candidíase, 402 Economia normativa, e3-3 Economia positiva, e3-3 ECP. Ver Estimulação cerebral profunda (ECP), 2036, 917q Ecstasy (MDMA), 199, 199q, 347 Ectasia ânulo-aórtica, el3-7 patogenia da, 13 Ectasia biliar, congênita, 2624 Ectasia vascular antral gástrica, na esclerose sistêmica, 2765 Ectasia vascular jejunal achados endoscópicos na, 2421, 2422f endoscopia capsular da, 2409,241 lf Ectasias, vasculares. Ver Ectasias vasculares Ectasias vasculares achados endoscópicos nas, 2416, 2416f jejunais, 2421-2422f sangramento nas, 321 Ectima, 400 Ectima gangrenoso epidemiologia do, 154q, 157 etiologia do, 154q, 1028, 1267 exantema no, 154q, e7-9f manifestações clínicas do, 154q, 157, 1267,1268f, el 6 -llf manifestações cutâneas do, 422,1028 na sepse/choque séptico, 2227 no paciente com câncer, 714 no paciente queimado, e23-2 Ectopia, cervical, 1103 Ectrópio, 228, 2508 Eculizumabe, para hemoglobinúria paroxística noturna, 884, 885f, 8 8 6 f Eczema, 395. Ver tam bém Dermatite atópica asteatótico, 392f, 397 disidrótico, 39lq, 392f, 397, 397f, el6 -2 f eosinofilia no, 481 mão, 392f, 397, 397f numular, 397 Eczema asteatósico, 392f, 397 Eczema disidrótico. Ver Eczema, disidrótico Eczema herpético, 1456 Eczema xerótico (eczema asteatótico), 392q, 397 Edema, 290, 2287f abordagem ao paciente, 295 arginina vasopressina no, 291 cerebral, 2254 citotóxico, 2254 de origem nutricional, 293-294 depressível (cacifo), 290 dermatite de estase e, 397 diagnóstico do, 293-294, 294q distribuição do, 294 dos membros inferiores, 1822 etiologia do, 292-293, 293q, 294q exame físico no, 294q fatores renais no, 290-291 hipoalbuminemia e, 339 hipoxia localizada e, 288 história no, 294q induzido por fármacos, 293,293q inflamatório, 291 localizado, 293 na cirrose, 293 na doença cardiovascular, 817 na doença renal, 293 na glomerulonefrite aguda, 293

na insuficiência cardíaca, 292, 293, 1905 na síndrome nefrótica, 293 patogenia do, 290-292, 291f peptídios natriuréticos, 292 por lesão capilar, 291 por redução do volume arterial efetivo, 291 realimentação, 294 sistema de renina-angiotensinaaldosterona no, 291-292 vasogênico, 2254 Edema cerebral da altitude elevada. Ver Edema cerebral da altitude elevada (HACE) na hiponatremia, 346 Edema cerebral, 2254 Edema cerebral de altitude elevada (HACE) fatores de risco para, e51-l fisiopatologia do, r51-1 f, e51-1 a e512

manifestações clínicas do, 287, r51-1 prevenção do, e51-2 tratamento do, e51-2, e51-2q Edema de realimentação, 294 Edema depressível, 290. Ver tam bém Edema Edema pedal, 2086 Edema pré-sacral, 1905 Edema pulmonar, 280 cardiogênico, 280-281, 2236 cateter de artéria pulmonar no, 2236 cianose no, 289 complicações do, 2237-2238 diagnóstico diferencial do, 281 diagnóstico do, 2236 dispnéia no, 278q, 279 ecocardiografia no, 2236 em altitude elevada. Ver Edema pulmonar das altitudes elevadas (EDAE), 1639, etiologia do, 28lq exame físico no, 281 fisiopatologia do, 280-281, 2089 manifestações clínicas do, 2236 na malária, 1639, 1639q na obstrução das vias respiratórias superiores, 2238 não cardiogênico, 281, 281q, 2236 padrões hemodinâmicos no, 2235q radiografia de tórax no, 281, e34-7f re-expansão, 2238 tratamento do, 2234f, 2236-2237 Edema pulmonar de altitude elevada (HAPE), 281, 287, 2238 manifestações clinicas do, e51-3, e513f fisiopatologia do, e51-3 fatores de risco para, e51-3 fatores genéticos no, e51-4 prevenção do, e51-4 tratamento do, e51-4 Edema/distensão abdominal, 330. Ver tam bém Ascite anamnese, 330 causas de, 330 exame físico no, 330-331 exames de imagem, 331,33lf na obstrução intestinal, 2514 Edrofônio, para picada de cobras, 3570 Educação continuada, 8 Educação médica aprendizagem de habilidades clínicas na, e5-4 pressões sobre, 8 Educação transcultural, e4-6 EEG. Ver Eletroencefalografia (EEG) EEI. Ver Esfíncter esofágica inferior (EEI) Efalizumabe, 2684

Efavirenz, 1571q contraindicações para, 1568 efeitos adversos do, 1571q, 1578-1579 estrutura molecular do, 1574f para infecção pelo HIV, 1571q, 1579 resistência ao, 1576f, 1578 Efedrina, efeitos adversos da, 352 Efeito abscopal, 471 Efeito Bohr, 372, 449, 852, 853f, 857 Efeito de Bernoulli, 2089 Efeito de Gallavardin, el3-l, el3-4 Efeito de Jod-Basedow, 2930, 2932 Efeito do fundador, 497 Efeito do halo azul, 378 Efeito do voluntário saudável, 659 Efeito enxerto versus tumor, 958 Efeito gargalo, el8-3, el8-3f Efeito lusitrópico, 1806f Efeito Nocebo, 95 Efeito Pasteur, 287 Efeito placebo, 96, 96f Efeito Wolff-Chaikoff, 2914, 2927, 2930 Efeitos adversos de fármacos, 8 6 Efeitos perversos, 18 Efélide, 412 Eferentes motores, 277 Eflornitina classe de gravidez da, 1678f efeitos adversos da, 1678q farmacologia da, e26-3 para doença do sono, 1721q Eflúvio anágeno, 407,434 Eflúvio telógeno, 407,407q, 408q, 434 Efrinas, 684, 685f EGF. Ver Fator de crescimento epidérmico (EGF) EGFR. Ver Receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) Egofonia, 2085 EHEC (E. coli entero-hemorrágico), 1083,1249q, 1251. Ver tam bém infecções por Escherichia coli, intestinais EHH (estado hiperosmolar hiperglicêmico), 2976q, 2979 EHNA. Ver Esteatose hepática não alcoólica (EHNA) Ehrlichia chaffeensis, 150q, 1413-1414, 3415 Ehrlichia ewingii, 1408q, 1414 Ehrlichia spp., 1413, e22-9 EIA (imunoensaio enzimático), 1538, e22-2a e22-3 EIEC (E. coli enteroinvasiva), 1249q, 1252. Ver tam bém Infecções por Escherichia coli, intestinais Eikenella corrodens, 1233,1234q, e241 , e24-2. Ver tam bém Endocardite infecciosa, grupo HACEK Eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal, 3085f Eixohipotalâmico-hipofisário-testicular, 3011, 301 lf Eixos hipofisários, 2877f Ejaculação, 374-375 Ejaculação prematura, 375 Ejaculação retrógrada, 375, 2985 ELA. Ver tam bém Esclerose lateral amiotrófica (ELA) ELAD, 553q Elapídeos, 3566 Elastina, 3205q, 3206-3207 distúrbios associados à, 3213 no enfisema, 2155 Elastografia por ressonância magnética, na doença hepática, 2525 Elastose solar, 441,442 ELC/MIP-3P, 2662q Elemento de restrição, 2689 Elementos de resposta dos hormônios tireoidianos (TRE), 2916, 2916f

Eletriptana, para enxaqueca, 118q, 119, 119q Eletrocardiografia de esforço farmacológica, 2005 na avaliação de arritmias, 1864 na cardiopatia isquêmica, 2 0 0 2 f, 2003f, 2004-2005, 2004q no infarto do miocárdio, 2016 Eletrocardiograma (ECG). Ver também distúrbios específicos

ambulatorial, 1864 complexo QRS, 1832,1833-1834, 1833f, 1860,1864 computadorizado, 1839 de estresse. Ver Eletrocardiograma de estresse derivações do, 1832, 1832f, 1833f eletrofisiologia no, 1831, 1831 f, 1860 em mulheres, 52 formas de ondas do, 1831-1832, 1831f interpretação clínica do, 1818,1839 intervalos do, 1831f, 1832 médias de sinais, 1864 na arritmia sinusal respiratória, e30lf normal, 1832-1834, 1833f, e28-14f, e28-15f onda P, 1832-1833 onda T, 1834, 1860,1864 onda U, 1834 sensibilidade e especificidade do, 1831 Eletrocautério, para hemoptise, 286 Eletrococleografia, 253 Eletrodissecação e curetagem, para câncer de pele, 732 Eletroencefalografia (EEG), e45-l, e45-lf monitoração contínua, e45-3 na doença critica neurológica, 2256 na epilepsia, e45-l a e45-2, e45-2f na morte cerebral,2253 nas convulsões, 3259-3260, 3259f no coma, 2251-2252, e45-2 ae45-3 no delirium , 197 Eletroforese, das proteínas séricas, 936,937f Eletroforese em gel de campo pulsado, e22-9 Eletrograma do feixe de His, 1872f, 1873, 1874f Eletrólise, para remoção de pelos, 383 Eletrólito(s) em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 616, 617q nas fezes, medida dos, 2461 nas secreções entéricas, 616q para diarréia, 312 secreção pancreática dos, 2634 toxicidade dos, nas transfusões, 956 Eletromiografia (EMG) de fibra única, e45-6 na dor lombar, 131 na incontinência fecal, 319 na neuropatia periférica, 3449-3450, 3452q princípios de, e45-4f, e45-4 a e45-5 Eletromiográfia de fibra única, e45-6 Eleutero, lq Elevação das pernas para dermatite de estase/ulceração, 398,406q Elevador mucociliar, 1154 Eliminação, de doença, 1031 Eliminação de primeira passagem, 34-35, 35f Eliminação pré-sistêmica, 34,35f Eliptócitos, el7-l, el7-4f Eliptocitose, 875f, 876, 876q, el7-4f Eliptocitose hereditária, 875f, 876, 876q

ELISA (ensaio imunoabsorvente ligado à enzima), 1440 Eltrombopag, para púrpura trombocitopênica, 969 EM. Ver Esclerose múltipla (EM) Emaranhados neurofibrilares,575 Embaçamento visual, na EM, 3398 Embolectomia na isquemia intestinal, 2512, 2512q Embolia arterial, 2512, 2512q cutânea, 414, 414q gasometria arterial cerebral, e52-7, e52-8 na endocardite infecciosa, 1054, 1054f, 1062 séptica, 1054,1054f, el6-12f Embolia cerebral por gases arteriais, e52-7, e52-8 Embolia gordurosa, 422 Embolia por colesterol no rim, 2352, 2376-2377, el4-8f manifestações cutâneas da, 422 Embolia por líquido amniótico, 58, 2172 Embolia pulmonar (EP) após hemorragia subaracnóidea, 2265 derrame pleural na, 2179 diagnóstico da algoritmos por imagem, 2171f, 2174f angiografia pulmonar, 2098,2174 avaliação clínica, 2171 biomarcadores cardíacos, 2016, 2172 cintilografia pulmonar, 2173-2174 ECG, 2172, e28-llf ecocardiografia, 2174 exames sanguíneos, 2172 radiografia de tórax, 2173 regras para decisão clínica, 2172q RM, 2174 síndromes clínicas, 2171-2172 TC do tórax, 2173,2173f disfunção ventricular direita na, 2171 dispnéia na, 2q, 279,2172 dor torácica na, 102q, 103q, 104,106 epidemiologia da, 983, 986 febre na, 160,163 fisiopatologia da, 2170-2171 hemoptise na, 285 heterogeneidade de ventilaçãoperfusão na, 2090-2091 na gravidez, 57-58 na infecção pelo HIV, 1557 não trombótica, 2172 no paciente queimado, e23-3 paraneoplásica, 831-832 TC na, 2095, e34-a6f tratamento da anticoagulantes, 2175-2176, 2175q duração da anticoagulação, 2176 duração da hospitalização, 2176 embolectomia pulmonar, 2177 fibrinólise, 2176-2177 filtro na veia cava superior, 2176 suporte circulatório, 2176 suporte emocional, 2177 tromboendarectomia pulmonar, 2177 Embolização da artéria brônquica, para hemoptise, 286 Êmbolos cutâneos, 414,414q Embosferas, 781q, 782 Embriopatia por rubéola, 1926 EMDA. Ver Encefalomielite disseminada aguda (EMDA) Emergência hipertensiva, 2058-2059, 2058q Emergências oncológicas. Ver Câncer, emergências oncológicas no

Êmese, 301, 708-709. Ver tam bém Náusea e vômitos Eméticos, para contaminação interna por radionuclídios, 1793 Emetina classe de gravidez da, 1678q efeitos adversos da, 232,1678q farmacologia da, e26-3 EMG. Ver Eletromiografia (EMG) Emissão otoacústicas, 253 Emoção, memória e, e9-2 Emolientes para dermatite atópica, 395 para dermatite de estase/ulceração, 398 Emolientes fecais, 74,74q Empiema actinomicótico, 1327,1328f anaeróbio, 1334 colecistite e, 2622 dor abdominal no, 11 lq na pneumonia pneumocócica, 1156 subdural. Ver Empiema subdural tuberculoso, 1347 Empiema subdural, 1029,3431 abordagem ao paciente, 3410, 3411 3412f definição do, 3431, 343lf diagnóstico diferencial do, 3432 diagnóstico do, 3432, 3432f epidemiologia do, 3431-3432 etiologia do, 3432 fisiopatologia do, 3432 manifestações clínicas do, 3432 prognóstico do, 3433 tratamento do, 3432 Enalapril efeitos adversos do, 426 para insuficiência cardíaca, 1908q Enalaprilate para dissecção aórtica, 2064 para emergências hipertensivas, 2058q Encefalite abordagem ao paciente, 3410, 34113412f amebiana granulomatosa, 1687, 1687f amnésia na, 2 1 0 associada à caxumba, 1608,1609 associada a sarampo, 1602-1603 cortical, 834 crônica, 3427 leucoencefalopatia multifocal progressiva. Ver Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) panencefalite esclerosante subaguda, 1602-1603,3428 panencefalite progressiva da rubéola, 3428 delirium na, 199,199q do tronco encefálico, 833q, 834 em paciente com câncer, 717,717q focal, 834 hiponatremia na, 345 L. monocytogenes, 1195-1196 límbica, 833-834, 834f, 3314, e44-lf M . pneum oniae, 1418 na febre maculosa das montanhas rochosas, 1409 na influenza, 1497 na raiva, 1613 paraneoplásica, 832q, 833-835, 833q, 8341, 835f toxoplasmática, 1725-1726, 1725f transmitida por carrapato, 1624-1625 viral, 3421 abordagem ao paciente, 3410, 3411-3412Í CMV, 1474 definição de, 3421

diagnóstico de, 3421-3423, 3422f, 3423q análise do LCS na, 3421-3422 biópsia cerebral na, 3423 exames sorológicos e detecção de antígenos na, 3422 RM na, 3422-3423, 3422f, 3423q TC na, 3422 diagnóstico diferencial da, 34233424 enteroviral, 1595-1596, 1595q, 3419 etiologia da, 3418q, 3421 HHV-6,1475 HSV alteração do estado mental da, 3245f complicações da, 1458 diagnóstico diferencial da, 3415 fatores genéticos na, 1457 manifestações clínicas da, 1457-1458,1457f patogenia da, 1457 perda da memória na, 2 1 0 , e9-2 tratamento da, 1443q, 1458, 1460,1461q manifestações clínicas da, 3421 por arbovírus, 1621-1626, 1622q seqüelas da, 3425-3426 tratamento da, 3424-3425 Encefalite amebiana granulomatosa, 1687,1687f. Ver tam bém Acanthamoeba

Encefalite da Europa Central transmitida por carrapato, 1622q,16241625 Encefalite da primavera-verão russa, 1622q, 1624-1625 Encefalite equina do leste, 1622q, 1625 Encefalite equina ocidental, 1622q, 1625 Encefalite equina venezuelana, 1622q, 1625-1626 Encefalite japonesa, 1622q, 1624 Encefalite límbica, 3314, e44-lf Encefalite pelo vírus Jamestown Canyon, 1623 Encefalite por vírus da Califórnia, 1623 Encefalite por vírus La Crosse, 1622q, 1623 Encefalite viral. Ver Encefalite, viral Encefalite viral de São Louis, 1622q, 1623-1624 Encefalomielite alérgica experimental, 3228, 3229f com rigidez, 836 disseminada aguda. Ver Encefalomielite disseminada aguda (EMDA) paraneoplásica, 832q, 833q, 834 pós-sarampo, 1602 Encefalomielite disseminada aguda (EMDA), 3408 diagnóstico da, 3409 etiologia da, 3408 manifestações clínicas da, 3408-3409 neuroimagem na, e44-26f tratamento da, 3409 Encefalopatia. 196. Ver tam bém Delirium

altitude elevada. Ver Edema cerebral de altitude elevada (ECAE) anóxica, 2245 associada à sepse, 2259 de Hashimoto, 3445-3446, e44-29f hepática. Ver Encefalopatia hepática hipertensiva, 2046, 2058q, 2059, 3296 hiponatrêmica, 347 hipóxica-isquêmica, 2257-2259, 2258f, 3270

HIV, 1534-1535,1558-1560, 1559q, 1560f induzida por quimioterapia, 3394q metabólica, 205,211, 2259 na doença de Lyme, 1403 na malária. Ver Malária cerebral Encefalopatia de Hashimoto, 3445-3446, e44-29f Encefalopatia hepática, 2523 coma na, 2249 delirium na, 199q diagnóstico da, 2601 manifestações clínicas da, 2601 medidas da, 2523 relacionada com cirrose, 2602-2602 tratamento da, 2602 Encefalopatia hipertensiva, 199q, 3296 Encefalopatia hipóxica-isquêmica, 22572259, 2258f, 3270 Encefalopatia metabólica, 205, 211, 2259 Encefalopatia necrosante, 840 Encefalopatia por glicina, 3215q Encephalitozoon spp., 1732 Enchimento ventricular, avaliação do, 1807 Encondromatose, 3143 Encoscopia capsular, 2409,241 lf na doença de Crohn, 2484,2484f na doença gastrintestinal, 2406, 2406f na ectasia vascular jejunal, 2409, 241 lf no doença celíaca, 2421,2121f no sangramento gastrintestinal, 323 Endarterectomia aortoilíaca, 2068 Endocanabinoides, 634-635 Endocardite aguda, 1052 infecciosa. Ver Endocardite infecciosa marântica, 422,1053 subaguda, 1052 trombótica não bacteriana, 1053 Endocardite bacteriana. Ver Endocardite infecciosa Endocardite de Lõffler, 1967 Endocardite infecciosa, 1052 Abitrophia, 1057 abscessos na, 1054 aguda, 1052 amostragem de sangue venoso do seio petroso inferior, na síndrome de Cushing, 2898 aneurisma micótico na, 1055,1062 Aspergillus, 1657 associada a desfibrilador implantado, 1052 associada a marca-passo, 1052 associada a tratamento médico, 1055, 1165 bacteriana anaeróbia, 1337 baqueteamento/osteoartropatia hipertrófica na, 290 Bartonella, 1060, 1317q, 1318 bloqueio de condução AV na, 1871q Candida, 1053q, 1060,1654 com cultura negativa, 1053q complicações da, 1062 considerações globais, 1052 C orynebacterium , 1060 desfecho da, 1062 diagnóstico de, 1054q, 1055-1056, 1055q ecocardiografia na, 1056, 1056, 1057f em paciente com câncer, 718 em usuários de drogas injetáveis, 1052,1053q, 1054,1165 êmbolos sépticos na, 1054,1054f, e7-6f, el6-12f

enterocócica, incidência de, 1053q tratamento da, 1057,1058q, 1059, 1184q, 1185q esplenomegalia na, 469 estafilocócica, diagnóstico da, 1165 ecocardiografía na, 1056f embolia na, 1054,1054f epidemiologia da, 1165 fisiopatologia da, 1053 incidência da, 1053q manifestações clínicas da, 1054, 1165 tratamento da, 1058q, 1059-1060, 1062, 1170 estreptocócica grupo C ou D, 1177 grupo D, 1179 incidência da, 1053q tratamento da, 1058q, 1060 etiologia da, 1026q, 1030, 1052-1053, 1053q eventos embólicos na, 1054-1055, 1054f, 1062 febre na, 159 Gemella morbillorum, 1057, 1058q glomerulonefrite associada a, 23402341 Granulicatella, 1057 grupo HACEK, etiologia de, 1233-1234 incidência de, 1053 manifestações clínicas de, 1054, 1233 patogenia de, 1233-1234 tratamento de, 1059q, 1060, 1234, 1234q hemocultura na, 1056 hemorragia retiniana na, 230 insuficiência cardíaca na, 1054,1061 manifestações clínicas da, 1030, 1054-1055,1054f, 1054q manifestações clínicas da, 118 manifestações cutâneas da, 152q, 157, 1030 monocitose na, 480 na febre Q, 1415-1416 no paciente queimado, e23-3 Nocardia, 1323 P. aeruginosa, 1269-1270, 1269q patogenia da, 1053-1054 pneumocócica, 1053,1060 polimicrobiana, 1053q prevenção da, 1062-1063,1063q profilaxia na cardiopatia congênita, 1928 profilaxia no paciente cirúrgico, 66

profilaxia para cárie dentária, 275, 1063q, 1148q prótese valvar. Ver Prótese de valva cardíaca, endocardite na Salmonella, 1279 sopro na, el3-2 subaguda, 1052, 2340-2341 tratamento, antibióticos após cirurgia cardíaca, 1062 cirurgia, 1060-1062,1061q empírico, 1060 monitoração, 1060 prevenção de êmbolos sistêmicos, 1062 terapia antimicrobiana, 1026q, 1057-1060,1058-1059q, 1141, 1184q, 1185q vegetações na, el6-12f, e29-lV Endocardite marântica, 422,1053 Endocardite trombótica não bacteriana (ETNB), 1053 Endocrinologia, 2865

Endoftalmite, 230 Candida, 1653,1653f, 1654 Nocardia, 1324 P. aeruginosa, 1269q, 1270 tratamento da, 1141 Endometriose definição da, 3036 dor lombar na, 136 dor pélvica na, 388 infertilidade devido a, 3036 pulmonar, 285 tratamento da, 3036-3037 Endometrite, anaeróbia, 1335 C. trachomatis, 1424 dor pélvica na, 388 isolada vs. com salpingite, 1103 por clostrídios, 125q, 1209 Endomiometrite, pós-parto, 60 pi-endorfina, 441 Endoscopia. Ver também tipos específicos, p. ex., Endoscopia da cápsula do intestino delgado, 2409, 241 lf na diarréia, 311 na disfagia, 300 na doença esofágica, 2427 na doença gastrintestinal, 2406, 2406q. Ver também Endoscopia gastrintestinal na doença péptica ulcerosa, 2446, 2446f na náusea e vômitos, 303 trato superior, na indigestão, 306 Endoscopia capsular por vídeo, 323 Endoscopia com duplo balão de ectasias vasculares jejunais, 2421, 2422f na doença gastrintestinal, 2406, 2406q Endoscopia de acesso aberto, 2424, 2425f, 2426f Endoscopia gastrintestinal, 2409. Ver também procedimentos específicos, p. ex., Colonoscopia acesso aberto, 2424, 2425f, 2426f agentes antitrombóticos para, 2425f, 2426f de úlceras duodenais, 2409,2409f de úlceras gástricas, 2409,2409f eletiva, 2418 endoscopia alta, 2409, 2409f, 2410f indicações para, 2406,2406q na anemia, 2421, 242lf, 2422f na diarréia, 2422, 2424f na disfagia, 2420, 2420f, 242lf na dispepsia, 2418-2419 na dispepsia não ulcerosa, 2420 na doença celíaca. Ver Doença Celíaca (enteropatia induzida por glúten) na DRGE, 2410f, 2419-2420, 2420f na hematoquezia, 2422, 2424, 2424f na obstrução biliar, 2412f, 2418 na obstrução gastrintestinal, 24162418, 2417-2419f na pancreatite, 2424 na pseudo-obstrução colônica, 24172418, 2418f, 2419f na síndrome do piloro, 2417, 2417f na triagem de câncer colorretal, 2421-2422, 2422f, 2423q, 2424f nas úlceras pépticas, 2420 no esôfago de Barrett, 2409,2410f, 2419-2420 no estadiamento do câncer, 2413f» 2424 no refluxo, 2418-2419 no sangramento gastrintestinal, 2413-2416, 2415-2417f. Ver também Sangramento gastrintestinal procedimentos, 2409

profilaxia antibiótica para, 2412, 2414q riscos da, 2411-2413, 2414q urgente, 2413 Endoscopia push, 2409, 241 lf Endosporos, 1643,1644f Endossomos, 2690 Endostatina, 688f Endotélio avaliação clínica do, 1799-1800, 1800f biologia do, 1799 efeitos antitrombóticos do, 458-459 funções do, 1799, 1799q interações dos linfócitos com, 2678-2681 lesão na sepse/choque séptico, 2226 na angiogênese tumoral, 683-686, 684f, 685f, 686f na modulação do tônus vascular, 2045 Endoteliopatia, retinopatia, nefropatia hereditárias e acidente vascular encefálico (HERNs), 3279 Endotoxina, 144,1022, 2224 Endurecimento da pele semelhante à esclerodermia, 2757, 2758q Enema de bário. Ver Radiografia com bário na doença gastrintestinal, 2408 para constipação, 7 4 ,74q Enema contrastado. Ver Radiografia baritada Enfermidade factícia características da, 3542 febre, 160, 160q perda visual, 234 úlceras cutâneas na, 423 Enfisema. Ver também Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) centriacinar, 2154 cianose no, 289 diagnóstico de, 2095f dispnéia no, 279 doença hepática e, 2523 fisiopatologia do, 2089 panacinar, 2154 radiografia de tórax no, e34-5f TC no, e34-5f valores de função pulmonar no, 2093f, 2094 Enfuvirtida, 1573q ação da, 1435,1580 efeitos adversos da, 1573q, 1580 estrutura molecular da, 1575f para infecção pelo HIV, 1573q, 1589 resistência à, 1577f, 1580 Engano, e5-l, e5-4 Engenharia tecidual, 552 aplicações clínicas da, 553, 553q arcabouços para, 552 biorreatores para, 553 células alogênicas para, 553 células autólogas para, 552 células xenogênicas para, 553 células-tronco para, 553 componentes celulares da, 552 desafios à, 553 materiais para, 552 princípios de, 552, 552f produtos aprovados pela FDA, 553q produtos em estudos clínicos, 553q Enoftalmia, 236 Enolase, 1152f Enolase específica de neurônio como marcador tumoral, 652q no carcinoma de tumor primário desconhecido, 822q eNOS. Ver Óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) Enoxaparina na ICP, 2035

para ETV, 2175, 2175q para infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2019, 2019q IMEST, 2030 Ensaio Bethesda, 976,982 Ensaio de aglutinação do látex, e22-2 Ensaio de captura do antígeno p24, 1539-1540, 1540q Ensaio de formação de vesículas na pele, in vivo, 482 Ensaio imunoabsorvente ligado a enzima (ELISA), 1440 Ensaio para antifator Xa, 464, 994,996 Ensaio para liberação de serotonina, 995 Ensaio QuantiFERON-TB Gold In-Tube (QFT-GIT), 162-163,1315 Ensaio T-SPOT para TB, 162,1351 Ensaios clínicos, 27, 47, e2-5 Ensaios de liberação de interferon-^ (IFN-7) (IGRA), 162-163,1351,1370 Ensino, médico engajado no, 8 Entacapona para doença de Parkinson, 3324, 3324q Entamoeba díspar, 1683 Entamoeba histolytica. Ver também Amebíase ciclo evolutivo da, 1683, 1683f, e244q entrada no hospedeiro, 1021 identificação laboratorial de, 1685, e25-4q, e25-5q interação dos fagócitos com, 1019 interações receptor-ligante da, 1014q, 1015 invasão tecidual por, 1021,1684, 1684f resposta imune à, 1684 transmissão de, 1683,1683f Entamoeba moshkovskii, 1683 Entecavir ação do, 1541 farmacologia do, 1451 para infecção crônica por HBV, 1445q, 1451,2573, 2574q, 2575f para profilaxia do HBV em receptor de transplante, 1130 resistência ao, 1451 Enterite induzida por fármacos, 2468q, 2469 radiação, 692,2468q, 2469 sexualmente adquirira, 1109 Enterite necrosante, 1206 Enterite necrosante endêmica, 1206 (Pigbel), 1206 Enterite por radiação biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468q, 2469 microbiota intestinal no desenvolvimento da, 2468q, 2469 suporte nutricional especializado na, 615q Enterite regional. Ver Doença de C rohn Enterobacter spp., 1255 Enterobius vermicularislentcrobia.se, 1740q, 1743, e25-3q, e25-5q Enterocele, 318 Enteróclise, no sangramento gastrintestinal Enterococcus faecalis, 1181,1187. Ver também Infecções enterocócicas Enterococcus faecium, 1181,1187. Ver também Infecções enterocócicas Enterococos. Ver também Infecções enterocócicas características dos, 1181 genoma dos, 1181 identificação laboratorial dos, 1180, 1181,1180f fatores de virulência dos, 1181 resistência a antimicrobianos, 1187, e22-10

E n te ro c o c o s re siste n te s à v a n c o m ic in a

(VRE) considerações globais, 1182 em infecções associadas aos serviços de saúde, 1182 epidemiologia dos, 1182 identificação laboratorial dos, e22-10 mecanismo dos, 1137-1138,1187 tratamento dos, 1185-1186q Enterocolite necrosante, 1206 neutropênica. Ver Enterocolite neutropênica radiação, 314 sexualmente adquirida, 1109 Enterocolite necrosante, 1206 Enterocolite neutropênica anaeróbia, 1335 dor abdominal na, 11 lq em paciente com câncer, 716,22762277, 2277f Enterocytozoon bieneusi, 1551 Enterografia, CT, 2484, 2484f Enterografia com tomografia computadorizada (TC), na doença de Crohn, 2484, 2484f Enteropatia HIV, 1551 induzida por glúten. Ver Doença celíaca (enteropatia induzida por glúten) perdedora de proteína. Ver Enteropatia perdeodra de proteína Enteropatia induzida por glúten. Ver Doença celíaca (enteropatia induzida por glúten) Enteropatia perdedora de proteína, 2474

diagnóstico da, 2463q, 2469f, 2474-2475 diarréia na, 2475 esteatorreia na, 2463q, 2469f etiologia da, 2474-2475 manifestações clínicas da, 2474 tratamento da, 2475 Enteroquinase, na secreção pancreática exócrina, 2634 Enteroscopia com balão único, 2409 com duplo balão, 2409,241 lf espiral, 2409, 241 lf métodos, e36-lV Enteroscopia com duplo balão, 323, 2409, 241 lf Enteroscopia de balão único, 2409 Enteroscopia espiral, 2409, 241 lf Enteroscopia por propulsão, 323 Enterotoxina termoestável, E. coli, 1084 Enterotoxina termolábil, E. coli, 1084 Enterovírus, 1593. Ver também Infecções por vírus Coxsackie conjutivite hemorrágica aguda, 1596, 1597f d ia g n ó s tic o das, 1596-1598 d o e n ç a feb ril in e sp e c ífic a (g rip e d o v e rã o ), 1595

doença generalizada do recémnascido, 1595,1595q doença mão-pé-boca. Ver Doença mão-pé-boca doença paralítica, 1596 encefalite, 1595, 1595q epidemiologia das, 594 exantema petequial nas, 156q exatemas, 1596 imunidade às, 1594 meningite, 1595, 1595q, 3419 otite média, 260 patogenia das, 1593-1594 poliovírus. Ver Infecção por poliovírus respiratórias, 1486q

respiratórias superiores, 256 tratamento das, 1589 Entesite, 2822q Entorse, dor lombar, 132 Entotelina(s) na doença renal crônica, 2291 na função cardiovascular, 1799, 1802 na função da tireoide, 2914 na função sexual masculina, 374, 374f no choque, 2216 Entrada de pedido médico computadorizado (CPOE), 86 Entricitabina (FTC), 1571q, 1574f, 1576f, 1578 Entrópio, 228 Entubação endotraqueal. Ver também Ventilação mecânica na parada cardíaca, 2244 para epiglotite, 266 para hemoptise, 286 Entubação nasotraqueal, complicações da, 256 Enurese, noturna, 221 Envelhecimento com. Ver também Idoso biologia do, 562 mobilização de células-tronco, 565 teorias do, 562-564 vias de transdução de sinais no, 568-569 demografia mundial do, 556 expectativa de vida aos 60 anos de idade, 557q implicações econômicas, 560 números e porcentagens acima de 60 anos de idade, 556-558, 557q, 558f números e porcentagens acima de 80 anos de idade, 558, 559q, 570, 570f projeções para o tamanho da população, 558 razão entre dependência e cuidadores e, 557q, 560-561, 560f tendências de aquisição educacional, 559 tendências de envelhecimento para a população, 570, 570f tendências de expectativa de vida, 558-560, 559f tendências históricas no, 556 efeitos sistêmicos de. Ver também Fragilidade composição corporal, 571, 573q energia, 573q, 574f interação do, 572f, 575-576 neurodegeneração, 573q, 575 níveis hormonais, 575q regulação homeostática, 573q, 574-575, 574f fatores genéticos no, 564 deriva epigenética, 568 deslocamentos epigenéticos na expressão gênica, 567-568, 568f expressão adaptativa, 568 genes de seguro de longevidade, 564-565, 565q jogo epigenético, 568 mutações constitucionais idiossincráticas, 565-565 mutações mitocondriais, 567, el810 mutações somáticas, 567 perda epigenética não adaptativa da expressão, 568 perda não adaptativa de fenótipos senescentes, 562, 564q pleiotropia antagonista, 566-567 pleiotropia antagonista baseada no sexo, 568 pleiotropia antagonista paradoxal, 566

silenciamento, 568 silenciamento adaptativo, 567-568 síndromes progeroides segmentares, 566 fotoenvelhecimento da pele e, 442 função olfatória e, 244,244f, 247 função reprodutora masculina e. Ver Distúrbios reprodutivos masculinos, síndrome metabólica relacionada com envelhecimento e, 1993 padrões do sono e, 213,213f regulação do peso e, 641-642 saúde oral e, 275-276 Envenenamento por anêmona do mar, 3571, 3573f Envenenamento por animais marinhos, 3571 abordagem ao paciente, 3573 invertebrados, 3571-3572 manifestações clínicas do, 3571, 357 lf tratamento dos, 3573 vertebrados, 3572-3573 Envenenamento por caravela, 3571 Envenenamento por Cnidae (cnidocisto), 3571-3572 Envenenamento por escombrídeos, 310, 3575-3576 Envenenamento por ouriço-do-mar negro, 3572 Envenenamento por polvo, 3572 Envenenamento por polvo de anéis azuis australiano, 3572 Envenenamento pseudoalérgico por peixes, 3575 Enxaqueca, U2q, 114 acefálica, 116 crônica, 116 defeitos dos canais iônicos causando, 3225q diagnóstico de, 115-116, 117q distúrbios do paladar na, 245 fenômeno de Rayaud e, 2072 gatilhos, 114 hemiplégica familiar, 115 insônia na, 218 manifestações clínicas, 114,114q, 115-116 manifestações oculares da, 234 na gravidez, 59 neuroimagem na, 115,116f patogenia e fisiopatologia da, 96,114115,115f perda da memória na, 210 prevenção da, 119q, 120,121q retiniana, 230 sintomas autônomos na, 113 tratamento da, 116-120 agonistas da 5H T 1,118q, 119-120 antagonistas da dopamina, 118q, 120 anti-inflamatórios não esteroides, 118q, 119 não farmacológico, 117 tratamentos para crises agudas, 117-119,118q, 119q vertigem na, 178,180 vômitos cíclicos na, 302 Enxerto de Bypass de veia safena, 2068 Enxertos de dura-máter, doença de Creutzfeldt-Jakob após, 3444 Enzimaimunoensaio (ELISA), 1538, e22-2ae22-3 Enzima conversora de angiotensina (ECA) na absorção de sódio, 2288 na regulação da taxa de filtração glomerular, 228lf, 2282 na sarcoidose, 162, 2810 polimorfismos genéticos na, 1803q Enzima transcriptase reversa, HIV, 1507,1509

Enzima(s) secreção pancreática de, 2634 séricas na avaliação da função hepática, 2528-2529 na distrofia muscular, 3490 Enzimas amilolíticas, na secreção pancreática exócrina, 2634 Enzimas lipolíticas, 2634 Enzimas pancreáticas ativação das, na pancreatite, 2636 no diagnóstico das doenças pancreáticas, 2629q, 2631-2632, 2632q reposição de, 314, 2150, 2408 Enzimas proteolíticas, 2634 Eosinofilia, 481 induzida por fármacos, 481 paraneoplásica, 830q, 831 parasitos associados à, e25-5, e25-7q pulmonar tropical, 481 Eosinofilia pulmonar tropical, 481, 1748,2120 Eosinoilo(s), 481 diferenciação hematopoiética da(s), 541f distúrbios dos, 481 em infecções parasitárias, 481, e25-7q funções dos, 481 morfologia dos, 474f na asma, 2105 na estimulação da imunidade adaptativa, 2656q na inflamação, 2664 no esfregaço de sangue periférico, el7-6f Eosinopenia, 482 Eotaxina fonte, alvo e atividade biológica da, 2660q na asma, 2106,2106f ER Ver Embolia pulmonar (EP) EPAE. Ver Edema pulmonar de altitude elevada (EPAE) EPEC (E. coli enteropatogênica), 1083, 1249q, 1252. Ver também Infecções por E. coli intestinais Ependimoma, 3387 Epfibatida ação da, 898f, 991-992 dose de, 992 efeitos adversos da, 967f, 992 farmacologia da, 992q indicações para, 992 para AI/IMSEST, 2019q para ICP, 2036 variações genéticas na resposta à, 985q Ephedra sínica (ma Huang), 3257q, e2-4 Epicel, 553q Epicondilite lateral, 2862 Epicondilite mediai, 2862 Epiderme, 798 Epidermodisplasia verruciforme, 1482 Epidermólise bolhosa, 496, 3213 Epidermólise bolhosa adquirida, 414q, 415, 424q, 428 Epididimite, 1096q, 1097-1098, 1423, 1427q Epididimorquite, na caxumba, 1608 Epidondilite, 2822q, 2862 Epigenética, 3225 Epigenômica, 7 Epiglote, 265-266, 266f, 1230,1491 Epilatório, 383 Epilepsia, 3251. Ver também Convulsão (ões) autônoma, 176 catamenial, 3269 coma na, 2249 dados de mortalidade, 3269

defeitos dos canais iônicos causando, 3225q definição de, 3251 distúrbios do paladar na, 245 EEG na, e45-l a e45-2, e45-2f efeitos adversos da, 3268 em mulheres, 3269 emprego e, 3269 etiologia da, 3254-3256 genética, 3254q, 3258 relacionada com a idade, 32553256, 3256q relacionada com fármacos, 3257q gravidez e, 59, 3269 incidência da, 3251 insônia na, 218 perda dos privilégios de dirigir na, 3269 prevalência da, 3251 questões psicossociais na, 3269 refratária, 3266-3267 transtornos psiquiátricos associados à, 3268 tratamento da, 3261 cirúrgica, 3267 fármacos antiepilépticos, 32623265q, 3262-3267 prevenção de fatores precipitantes na, 3261-3262 relacionada a condições subjacentes, 3261 Epilepsia catamenial, 3269 Epilepsia do lobo frontal noturna autossômica dominante, 3254q Epilepsia do lobo temporal mesial, 32533254, 3155f, 3255q Epilepsia generalizada com convulsões febris, 3254q Epilepsia mioclônica progressiva, 3254q Epilepsia miotônica juvenil, 3253 Epilepsia neonatal familiar benigna, 3222q Epilepsia parcial autossômica dominante com características auditivas, 3254q Epilepsia parcial contínua, 834, 3252 Epileptogênese, 3257 Epinefrina em anestésicos locais, 275 interações medicamentosas da, 435 na regulação cardiovascular, 20432044 nas células musculares lisas vasculares, 1802 no choque, 2216 para anafilaxia, 2710 para envenenamento por escombrídeos, 3576 para infecção pelo vírus parainfluenza, 1491 para insuficiência cardíaca aguda, 1912q para parada cardíaca, 2244 para urticária/angioedema induzidos por fármacos, 435 Epirrubicina dose de, 698q efeitos adversos da, 698q na gravidez, e6-2 para câncer gástrico, 767 Episclerite, 229, 2488 Epistase, 503 Epistaxe, 460 na doença de Osler-Weber-Rendu, 973 na doença de von Willebrand, 971 no câncer nasofaríngeo, 734 Epitélio gástrico, 2438-2440, 2439f, 2440f Epitélio mülleriano, 810 Epítopo, 2720, 2741 Epítopo compartilhado, 2741

Eplerenona efeitos adversos da, 1910, el5-2 para hipertensão, 2055q, 2056 para insuficiência cardíaca, 1908q, 1910 Epoprostenol efeitos adversos do, 2079 para hipertensão pulmonar, 2079 para teste de reatividade pulmonar a vasodilatadores, 2077 Epotilonas para câncer de mama, 762 para tumores resistentes à taxanos, 704 Eprodisato, para amiloidose, 949 Epsilômemtro (teste E), e22-10 Epúlide (hipertrofia gengival), el2-2f Epúlide fissurada, el2-2f Equação de Cockcroft-Gault, 334, 2309q Equação de Henderson-Hasselbalch, 363 Equação de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD), 2309q, e53-4, e53-4f Equação do gás alveolar, 200 Equação MDRD, 334-335 Equações de Harris-Benedict, 611 Equidade da saúde global, 9,18, e 1-5 a el-6 Equilíbrio anatomia e fisiologia do, 192 distúrbios do, 192,194-195 na posição ortostática, 192 Equilíbrio da glicose, 3003-3005, 3004f, 3004q Equilíbrio do potássio, 351, 2291-2292, 2311-2312 Equilíbrio do sódio na doença renal crônica, 2291, 2311 regulação hormonal do, 2287f, 2288 Equilíbrio glomerulotubular, 2283, 2289,2291 Equilíbrio hídrico, 341-342 na doença renal crônica, 2311 regulação hormonal do, 2286, 2287q Equilíbrio osmótico, 341 Equilíbrio proteico, 611,617 Equimoses, 148, 460, 947, 947f Equinocandinas ação das, 1639 indicações para, 1639 para infecções por Candida, 1654q, 2436 para mucormicose, 1663q, 1664 Equinócitos, e l7 -l Equinococose (hidatidose) diagnóstico da, 1763, e25-2q, e25-7q eosinofilia na, 481, e25-7q epidemiologia da, 1762 estadiamento da, 1763f manifestações clínicas da, 1762-1763 prevenção da, 1764 tratamento da, 1763-1764 Equipamento de mergulho, e52-6-52-7 Equivalentes anginosos, 2000 Ereção, 374, 374f, 376 Ergotamina interações medicamentosas da, 1147q overdose/intoxicação com, e50-9q para cefaleia em esforço, 127 para enxaqueca, 118q, 119,119q para prevenção da cefaleia em salvas, 123 para prevenção da cefaleia por atividade sexual, 128 Ergotismo, 123 Erisipela etiologia da, 1066q, 1175 fisiopatologia da, 1064f, 1067 manifestações cutâneas da, 417q, 1067,1175,1175f,e7-4f,el6-8f tratamento da, 1067,1173q, 1175

Eritema na queimadura solar, 441 Eritema acral, induzido por fármaco, 437 Eritema anular centrífugo, 407,408q Eritema crônico migratório, el6-9f Eritema elevado diutino, 417,420q Eritema figurado súbito, 407, 408 Eritema gengival, linear, 269 Eritema indurado, 419 Eritema infeccioso diagnóstico do, 1480q epidemiologia do, 148,149q etiologia do, 149q manifestações clínicas do, 149q, 1748 manifestações cutâneas do facial, 1480f progressão do, 148,149q,415 nádegas, e7-l, el6-8f Eritema marginado. Ver Febre reumática Eritema migratório, 157, 407,1402, 1402f, e7-2f. Ver também Borreliose de Lyme (doença de Lyme) Eritema multiforme classificação, 414 diagnóstico diferencial do, 152q em paciente com câncer, 715 epidemiologia do, 152q etiologia do, 414 infecção pelo HSV e, 1456, 1461q manifestações clínicas do, 390,393f, 414, 414q manifestações cutâneas do, 152q, 157, e7-6f, el6-13f manifestações orais do, 27lq Eritema nodoso epidemiologia do, 155q etiologia do, 155q manifestações clínicas do, 155q, 419, el6-14f manifestações cutâneas do, 155q, e7-10f na DII, 2487 Eritema nodoso hansênico, 1363,1363f, 1366 Eritema palmar, 2523, 2593, 2593f Eritrasma, 394, 1192 Eritroblastose fetal, 268 Eritrócito(s) aglutinação de, el7-2, el7-4f antígenos e anticorpos, 951-952, 952q ativação do complemento e, ciclo de vida do(s), 845 cilindros urinários, el4-10f conteúdo de ferro do(s), 845 destruição mecânica do(s) 881, 882f diferenciação hematopoiética do(s), 541f folato no(s), 870 fragilidade osmótica do(s), 875 fragmentado(s), el7-4f glicólise no(s), 873, 873f metabolismo redox no(s) 878f na anemia, 448 níveis de protoporfirina no (s), 846f, 847 no esfregaço de sangue periférico, e l7 -l a el7-2, el7-2f a el7-7f nucleado(s), el7-5f para anemia relacionada com quimioterapia, 708 policitemia, 457 tempo de sobrevida do(s), 873-874 transfusões. Ver Transfusão (ões) Eritrocitose, 456. Ver também Policitemia absoluta, 899q de estresse (espúria), 899 etiologia da, 899f na cardiopatia congênita cianótica, 1923

na hemoglobinopatia, 858 paraneoplásica, 830-831, 830q relativa, 899q Eritrodermia, 405 etiologia do, 405q, 406, 406q induzida por fármacos, 406 na síndrome do choque tóxico, 1025q, 1028. Ver também Síndrome do choque tóxico (SCT) Eritrofagocitose, no linfoma agressivo, e l7 - llf Eritroleucemia, 860, el7-9f Eritromelalgia (eritermalgia), 899,900, 904, 2073 Eritromicina absorção da, 1139 ação da, 1134q, 1135 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q efeitos adversos da, 302,329,2565 indicações para, 1144q interações medicamentosas da, 1147q antifúngicos azólicos, 1143 ciclosporina, 46q cisaprida, 46q digoxina, 38, 46q, 1143 estatinas, 46q inibidores de PDE-5, 377 na gravidez, 1142q para acne vulgar, 404 para actinomicose, 1330q para angiomatose bacilar, 1070q, 1317q para blefarite, 228 para cancroide, 1231 para celulite, 1070q para cólera, 1293 para coqueluche, 1244q para difteria, 1191 para disfunção gastrintestinal/ genitourinária no diabetes melito, 2985 para doença de Lyme, 1405f para donovanose, 1321q para DRGE, 307 para faringite, 263-264, 264q para febre recidivante, 1400f para infecção por C. trachomatis, 1426 para infecções de feridas por mordedura, e24-3q para infecções por C. pneumoniae, 1430 para infecções por Campylobacter, 1288 para náusea e vômitos, 303q, 304 para P-glicoproteina e, 35q para psitacose, 1429 profilática, 1148q resistência à, 1134q, 1144q, 1173 Éritron, 448 Eritroplaquia, 269,273q, 733, 734 Eritropoiese, 448-449 ferropriva, 846, 846f, 849, 849f ineficaz, 326, 454, 2532-2533 megaloblástica, el7-8f Eritropoiese deficiente em ferro, 846, 846f, 849, 849f Eritropoietina ação da, 448 deficiência de, 455 elevada, 457 na anemia, 449f, 849 na diferenciação hematopoiética, 541f plasmática, 448 produção ectópica de, 456, 830 regulação da produção de, 448-449, 448f Erliquiose monocitotrópica humana, 150q, 1408q, 1413

Rí

ÍNDICE 1-58

Erlotinibe ação do, 675, 677q, 705f, 706, el9-4 dose de, 700q efeitos adversos do, 700q, 751, 2276 para câncer de cabeça e pescoço, 735 para câncer de pulmão, 675, 677q, 706, 751,752 para câncer pancreático, 677q, 789 para carcinoma com tumor primário desconhecido, 825 para carcinoma hepatocelular, 783q Erosão (lesão cutânea), 390q Erradicação, de doença, 1031 ERRO. Ver Espécies reativas de oxigênio (ERRO) “Erro”, 85 Erros, na assistência médica. Ver Segurança na assistência médica Erros de medicação, 86 Erros médicos, 4-5, e5-4 ERT (elementos de resposta dos hormônios tireoidianos), 2916,2916f Ertapenem na gravidez, 1142q para pneumonia, 2135q, 2139q resistência ao, 1248 Erupção do banhista marinho, 3573, 3573f Erupção medicamentosa fixa, 435 Erupção polimórfica à luz, 417q, 419, 444 Erupção serpiginosa. Ver Larva migrans, cutânea Erupções acneiformes, 409-409,408q Erupções escarlatinoformes, 415,415q Erupções fototóxicas, 414 Erupções morbiliformes definição, 390q etiologia das, 415,415q induzidas por fármacos, 432,433, 434-435,435q Erva-de-São João efeitos adversos da, 46q, 445q evidências de, e2-5 interações medicamentosas da, 46q, 48, e2-4 Escabicidas, 3577 Escabiose, 3576 epidemiologia da, 3576 manifestações clinicas da, 391q, 3576-3577, el6-10f tratamento da, 3577 Escabiose norueguesa, 1557,3576 Escala da Síndrome Cerebral Orgânica, 198 Escala da World Federation of Neurosurgical Societies, para hemorragia subaracnoidea, 2262q Escala de classificação do delirium, 77, 198 Escala de Coma de Glasgow, 2197q, 3381-3382, 3381q Escala de Desempenho de Karnofsky, 650, 650q Escala de Equilíbrio de Berg, 578q Escala de Ferriman e Gallwey para hirsutismo, 381, 382f Escala de Hunt-Hess, para hemorragia subaracnoidea, 2262q Escala de sonolência de Epworth, 2185q, 2188q Escala multidimensional não métrica, 529 Escape da aldosterona, 2288 Escara antraz cutâneo, 1769,1770f características da, 148,1064f na febre por mordedura de rato, 150q na riquetsiose variceliforme, 154q, 157, 158 nas febres maculosas por riquétsia, 150q

no antraz, 156q, 158 no ectima gangrenoso, 154q queimadura, e23-l, e23-2f tifo rural, 150q, 158 Escara, 390q Escavação óptica, 234, 234f Escherichia coli aderência da, 1083, 2389 cepas comensais, 1248 cepas patogênicas extraintestinais, 1248-1249 enteroaderente, 1249q, 1252 entero-hemorrágica, 1083,1249q, 1251 enteroinvasiva, 1249q, 1252 enteropatogênica, 1083,1249q, 1252 enterotoxigênica, 1083,104, 1249q epidemiologia da, 1246 estrutura e função da, 1246 fatores de virulência da, 1247, 2389 interações com o hospedeiro, 12461247,1246q interações ligante-receptor, 1014, 1014q pili da, 1014, 2389 produção de toxina por, 1084 produtora de toxina Shiga, 1083, 1249q, 1251 resistência a antibióticos na, 1137, 1143,1247-1248,2134 Escitalopram para depressão, 353lq Escleredema diabético, 2988 Esclerite, 229 Esclerodactilia, 430, 2072, 2763, 2763f Esclerodermia. Ver também Esclerose sistêmica (esclerodermia) Escleromixedema (mucinose papular), 417q, 418 Esclerosa da valva aórtica, sopro na, el3-5 Esclerose concêntrica de Balo, e44-27f, e44-28f "Esclerose do cardioesqueleto esquerdo”, 1871 Esclerose lateral, 3345, 3375 Esclerose lateral amiotrófica (ELA), 3345 “definida”, critérios para, 3345-3346 diagnóstico da, 140, 3345-3346 diagnóstico diferencial da, 33463447, 3346 disfagia na, 298, 300 epidemiologia da, 3346 familiar, 499, 3346, 3348f manifestações clínicas da, 3345-3346 patologia da, 3345, 3346q, 3347f, 3347q tratamento da, 546, 3349 Esclerose lateral amiotrófica familiar, 3346, 3348f Esclerose lateral primária, 3347q, 3350, 3375 Esclerose múltipla (EM), 3395 anatomia da, 3395 associação do gene HLA à, 2693q comprometimento ocular na, 229, 232, 241 constipação na, 319 diagnóstico da, 140, 3399, 3400q diagnóstico diferencial da, 33993400, 3402q disfunção erétil na, 375 disfunção olfatória na, 244 distúrbios da marcha na, 193 distúrbios do paladar na, 245 em mulheres, 53 epidemiologia do, 3395-3396 evolução da, 3397-3399, 3397f fatores de risco para, 3396, 3396q

fatores genéticos na, 2693q, 33963397, 3396q fisiologia da, 3395, 3395f fraqueza na, 184,185q gatilhos da, 3397 gravidez e, 59,3402 imunologia da, 2676q, 3396-3397 insuficiência cerebrospinal crônica na, 3407 manifestações clínicas da, 3397-3398, 3397q mediadores inflamatórios na, 2682q mielite aguda na, 3372 mielite na, 3372 mielopatia crônica na, 3374 neurodegeneração na, 3397 neuroimagem na, e44-27f a e44-28f patogenia da, 3395-3396, 3395f perda da audição na, 250 prognóstico da, 3400-3402 progressiva primária, 3397f, 3399 progressiva secundária, 3397f, 3399 progressiva/recidivante, 3397f, 3399 recidivante/remitente, 3397f, 33983399 síndrome do lobo frontal na, 211 sistemas de pontuação para, 3402, 3403q tipos de, 3397f, 3398-3399 tratamento acetato de glatirâmer no, 34043405 cloridrato de mitoxantrona na, 3405 crises agudas, 3402 episódios desmielizantes inicias na, 3402 fingolimode na, 3405 glicocorticoides no, 3402 INF-Th na, 3402, 3404 início da, 3405-3406 leustatina na, 3405 mudança de, 3405-3406, 3406f natalizumabe na, 3405 opções não indicadas em bula na, 3406 terapia sintomática na, 3407 terapias dietéticas na, 602, 3407 terapias experimentais na, 3407 terapias modificadoras da doença na, 3402, 3404-3406, 3404q, 3406f variantes clínicas da, 3407-3408 Esclerose sistêmica (esclerodermia), 2757 bloqueio de condução AV na, 1871, 1871q câncer associado a, 2766-2767 características laboratoriais da, 2767 complicações musculoesqueléticas da, 2766 comprometimento cardíaco na, 1967, 2762, 2766 comprometimento esofágico/disfagia na, 298, 299,2437 comprometimento gastrintestinal na, 301, 2761, 2765-2766 comprometimento ocular na, 2766 comprometimento orgânico na, 2762 comprometimento pulmonar na, 2167, 2761,2761f, 2764-2765, 2765f comprometimento renal na, 23802381, 2761, 2766, el4-8f definição da, 2757 diagnóstico da, 2767 DMTC na, 2769 epidemiologia na, 2757-2758 evolução da, 2769 fasciite eosinofílica na, 2769 fatores ambientais na, 2758-2759 fatores de risco ocupacionais para, 2758-2759

fatores genéticos na, 2758 fenômeno de Raynaud na, 2072, 2759, 2762-2763, 2763f fibrose na, 2760-2761 HAP na, 2765 imunidade celular na, 2760 inflamação na, 2760 KIR com, 2666q linear, 431 manifestações clínicas da, 2762, 2762q manifestações cutâneas da, 430, 2761, 2761f, 2763-2764 facial, 43 lf, el 6-13f hiperpigmentação, 413 hipopigmentação, 410 nas mãos, 2763f, 2764f, el6-13f telangiectasias, 409,409q, 2764f vs. dermatomiosite, 429 modelos animais de, 2759 náusea e vômitos na, 301 neuropatia na, 3459 patogenia da, 2677q, 2759, 2759f patologia da, 2761-2762, 2761f prognóstico da, 2769 Sem ES, 2757 tratamento da, 2767-2769 agentes imunossupressores, 27672768 relacionado com a doença renal, 2381 relacionado com complicações gastrintestinais, 2768 relacionado com crise renal de esclerodermia, 2768 relacionado com cuidados cutâneos, 2769 relacionado com HAP, 2768 terapia antifibrótica, 2768 terapia vascular, 2768 vasculopatia da, 2759-2760 VEGF na, 2759-2760 Esclerose tuberosa carcinoma de células renais e, 793, 2360 crises convulsivas na, 3390 fatores genéticos na, 669q, 2356q, 2360 manifestações clínicas da, 2356q, 2360, 3390 manifestações cutâneas da, 394,410, 417 patogenia da, 2360, 3390 tumores cerebrais e, 3384q, 3390 Escleroterapia para veias varicosas, 2074 Escoliose, na síndrome de Danios, 3209 Escopalamina efeitos adversos da, e9-3 efeitos oculares, 226 no desmame terminal, 80 overdose!intoxicação por, e50-9q a e50-10q para excesso de secreções, 75,80 para náusea e vômitos, 74,303,303q para vertigem, 180q Escorbuto distúrbios da parede vascular no, 972 etiologia do, 599 manifestações clínicas do, 594q, 599, 607 manifestações cutâneas do, 422, 609q, e41-1 f manifestações orais do, 269 tratamento do, 599 Escore CHADS2, 3274, 3277q Escore CTP (Child-Turcotte-Pugh), 2609 Escore de Child-Turcotte-Pugh (CTP), 2609 Escore de detecção do delirium, 198

Escore de Infecção Pulmonar Clínica (CPIS), 2139, 2139q. Ver também Pneumonia associada ao ventilador (PAV) Escore de Lod, 505 Escore de risco de TIMI, 2016, 2017f Escore do Modelo para Doença Hepática de Estágio Terminal (MELD) na seleção de doadores cadavéricos para transplante de fígado, 2609, 2609q no transplante de fígado, 2526, 2527 Escore e Lille, 2591 Escore MELD. Ver Modelo para escore de doença hepática terminal (MELD) Escore para Avaliação de Incapacidade por Enxaqueca, 116,117f Escores T, 3106, 3120, 3125, 3125f Escores Z, 3106, 3125, 3125f Escoriação, 390q Escorpião da casca de árvore, 3580 Escotoma, 227, 227f, 234 Escrita, avaliação da, 203 Escudo de glicano, 1536 Esferocitose, 326, el7-3f Esferocitose hereditária, 8 7 5 ,876q anemia na, 456 diagnóstico da, 875 esfregaço de sangue periférico na, 875f esplenomegalia na, 469 fatores genéticos na, 875,876q manifestações clínicas da, 875 tratamento da, 875-876 Esférulas, 1643, 1644f Esfmcter anal, 309f Esfincter de Oddi espasmo do, após colecistectomia, 2623 no fluxo biliar, 2616 Esfíncter esofágico inferior (EEI), 297-298 disfunção do, 304 relaxamento do na acalasia, 2430-2432, 243lf na DRGE, 2433 Esfíncter esofágico superior, 297-298 Esfincteroplastia, para incontinência fecal, 2507 Esfincteroplastia com superposição, para incontinência fecal, 2507 Esfincterotomia endoscópica, 2411, 2412f Esfincterotomia endoscópica, 2411, 2412f Esfingomielinase D, 3580 Esfoliatina, 1066 Esfregaço de Papanicolaou benefícios do, 30q para triagem de câncer cervical, 660, 661q, 813-814 recomendações em adultos com riscos normais, 30q Esfregaço de sangue periférico, e l7 -l. Ver também distúrbios específicos acantócitos no, 452f células em alvo no, 45 lf corpúsculos de Howel-Jolly, 45lf, el7-5f defeitos eritrocitários no, 450 fragmentação de eritrócitos no, 452f na febre de origem obscura, 162 normal, 45lf, 966f reticulócitos no, 452q Esfregaço de Tzanck, 394 Esmalte, mosqueado, 268 Esmolol dose de, 1883q indicações para, 1883q overdose/intoxicação com, e50-10f para cardiopatia isquêmica, 2009q

para dissecção aórtica, 2064 para emergências hipertensivas, 2058q Esofagectomia, para câncer esofágico, 765 Esofagite alcalina, 306 Candida, 1550, 1551f, 2419, 2420f, 2435f, 2436 corrosiva, 2437 disfagia na, 299-300 dor abdominal na, 11 lq DRGE e, 2433 em paciente com câncer, 716 eosinofílica. Ver Esofagite eosinofílica etiologia da, 2429, 2420f HSV, 1458, 1461q, 2419,2420f, 2435 indigestão na, 305 induzida por pílulas, 300, 2437 infecciosa, 2436 na infecção pelo HIV, 1550,1551f péptica, aspecto endoscópico da, 2433f, 2434 radiação, 2437 sangramento com, 320 SZE com, 2434 tratamento da, 306 Esofagite corrosiva, 2437 Esofagite eosinofílica, 2435-2436, 2435f achados endoscópicos na, 2420, 242 lf características endoscópicas da, 2435, 2435f diagnóstico da, 2435 disfagia na, 299 DRGE e, 2435 etiologia da, 2435 histopatologia da, 2435-2436, 2435f indigestão na, 305 manifestações clínicas da, 2435, 2435f prevalência da, 2435 tratamento da, 300, 2436 Esofagite por pílula, 2437 Esofagite por radiação, 2437 Esôfago anatomia do, 298 corpos estranhos no, 2437 de Barret. Esôfago de Barret/ metaplasia efeitos da doença sistêmica no, 2437 efeitos do álcool sobre, 3548 efeitos do sulco gástrico no, 2433 em “quebra-nozes”, 2432, 2432f esclerodermia, 2437 estrutura do, 2427 felino, 2420, 242 lf funções do, 2427 Esôfago “em saca-rolhas”, 2432, 2432f Esôfago da esclerodermia, 2437 Esôfago de Barrett/metaplasia achados endoscópicos no, 2409, 2410f, 2419-2420, 2433f, 2434 câncer esofágico e, 305,764,764q, 2433f, 2434 displasia no, 2434 DRGE e, 305, 2410f, 2419-2420 Histopatologia do, 2434, 2434f tratamento endoscópico do, e36-lV Esôfago felino, 2420, 242 lf Esofagogastroduodenoscopia, 2409, 2409f, 2410f, 2427 Esofagogastroscópica, na disfagia, 300 Esofagoscopia, 765 Esomeprazol para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2448 para DRGE, 306 Espaço extracelular, 290 Espaço extravascular, 341 Espaço intersticial, 341 Espaço intravascular, 341

Espaço morto anatômico, 2090 Espaço semilunar de Traube, percussão do, 469 Esparganose, 1765 Esparto, 2121 Espasmo de artéria coronária, 102. Ver também Angina variante de Prinzmetal Espasmo esofágico difuso, 299, 2432, 2432f dor abdominal no, 103q, 104 espástico em “quebra-nozes”, 2432, 2432f Espasmo esofágico difuso, 299,2432, 2432f Espasmo hemifacial, 3362, 3363 Espasmos hemifaciais, 3362, 3363 musculares, 3489 na EM, 3398, 3407 Espasticidade, 182,193,3375 Espécies reativas de oxigênio (ERO) geração de, 441 lesão cutânea causada por, 441 lesão do DNA mitocondrial por, el8-9f, el8-09 a el8-10 na terapia com oxigênio hiperbárico, e 5 2 -la e52-2, e52-2f no endotélio, 1799 no envelhecimento, el8-10 Especificidade na resposta imune, 2651 de testes, 22-23, 23q, 659,659q analítica, e53-2 Espectinomicina ação da, 1135 para infecções gonocócicas, 1226q resistência à, 1222 Espectro de absorção, 440 Espectro de ação, 440 Espectros de fortificação, 234, 3234 Espermatogênese anormalidades na, fatores genéticos na, 49, 501 efeitos induzidos pela radiação na, 841 na regulação da função testicular, 301 lf, 3012-3013 Espermatozoides, mutações nos, 495 Espessura da prega cutânea, 622 Espessura da prega do tríceps, 608 Espessura de Breslow, 726 Espículas ósseas, 235, 236f Espinha bífida oculta, 132 Espiramicina efeitos adversos da, 1679q, e26-8 farmacologia da, e26-8 Espiritualidade do paciente em estado terminal, 69 Espirometria na asma, 2109 na avaliação da doença respiratória, 2086, 2088f, 2091-2092 pré-operatória, 66, 66q valores de referência para, 3607q Espironolactona ação da, 2286 efeitos adversos da, 1910,2056 disfunção erétil, 376, 376q disfunção sexual feminina, 379q hiperpotassemia, 384, el5-2 hipotensão, 384 para ascite, 332, 2600, 2601f para hipertensão, 2048, 2055q, 2056 para hirsutismo, 384 para insuficiência cardíaca, 1908q, 1910 para síndrome de excesso aparente de mineralocorticoides, 354 para síndrome do ovário policístico, 387

Esplenectomia, 469 efeitos de longo prazo da, 471 imunizações após, 856,876,1033f, 1132 infecções após, 713, 876,1025q, 1026 para abscesso esplênico, 1081 para anemia falciforme, 856 para anemia hemolítica autoimune, 882 para esferocitose hereditária, 876 para estadiamento da doença de Hodgkin, 469-470 para hemoglobinopatias, 858 para LMC, 918 para mielofibrose, 902 para policitemia vera, 900 para púrpura trombocitopênica imune, 969 para púrpura trombocitopênica trombótica, 970 para talassemia, 859 para tratamento de leucemia, 470471 para tratamento de linfoma, 470-471 Esplenomegalia, 467 abordagem ao paciente, 468-469 aumento abdominal na, 330 com linfadenopatia, maciça, 469, 47lq, 899-900 congestiva, 469 diagnóstico da, 469 distúrbios da coagulação na, 980 doenças associadas a, 449,470q manifestações clínicas da, 468 na anemia hemolítica, 456 na cirrose, 2599 na doença hepática, 2523 na mielodisplasia, 896 na mielofibrose, 902 na policitemia vera, 456, 899 nas infecções por Leishmania, 1711, 1712f neutropenia e, 477 no carcinoma hepatocelular, 779 tropical, 1695 Esplenomegalia hiperreativa da malária, 1695 Esplenomegalia tropical, 1695 Esplenose, 471 Espondilite, ancilosante. Ver Espondilite ancilosante Espondilite ancilosante, 2774 achados laboratoriais na, 2775-2776 achados radiográficos na, 2776, 2776f aneurisma aórtico na, 2061 aortite na, 2065, e31-3 a e31-4 Associação do gene HLA à, 2693q complicações da, 2775 comprometimento ocular na, 229, 2775 diagnóstico da, 135, 2776-2777, 2777q dor cervical na, 140 epidemiologia da, 2774 espondilodiscite na, 2776, 2776f evolução da, 2775 inflamação axial na, 2774 inflamação espinal na, 2774-2776, 2776f KIR com, 2666q lombalgia na, 135 manifestações clínicas da, 2774-2775 na adolescência, 2775 na DII, 2488, 2783-2784 patologia da, 2774 pseudoartrose na, 2775 sacroileite na, 2776, 2776f sinovite periférica na, 2774 sopro na, el3-7 tratamento da, 135,2777-2778 Espondilite psoriática, 2693q

Espondiloartrite achados radiográficos no, 2784 axial, 2776, 2777q critérios para, 2782, 2783q de início juvenil, 2782 indiferenciada, 2782 Espondiloartrite de início juvenil, 2782. Ver também Espondiloartrite Espondiloartrites, 2666q. 2774 Ver também distúrbios específicos Espondilodiscite, na espondilite ancilosante, 2776, 2776f Espondilólise cervical, 140 vertebral, 132 Espondilolistese, dor lombar na, 132 Espondilose cervical, 140,193 dor lombar na, 135 Esponja (animal), tóxica, 3572 Esponja do mar, 3572 Esporão ósseo, 3125 Esporo, antraz, 1769-1770 Esporogonia, 1691 Esporozoítas, Plasmodium, 1688,1689f Esportes. Ver Atleta(s) Espru não tropical. Ver Doença celíaca (enteropatia induzida por glúten) Espru tropical, 2471 biópsia da mucosa do intestino delgado no, 2468q, 2469, 2469f deficiência de cobalamina no, 648, 867q, 868 diagnóstico do, 2472 diarréia no, 314,2471 etiologia do, 2471-2472 manifestações clínicas do, 2474 padrão clínico do, 2472 tratamento do, 2472 Esquecimento benigno do idoso, 3300 Esquema BEP para câncer testicular, 808 para tumores de células germinativas do ovário, 813 Esquema de Stanford V para doença de Hodgkin, 934 Esquema EMA-CO, para neoplasia trofoblástica gestacional, 16 Esquema FOLFIRI, para câncer colorretal, 774 Esquema FOLFIRI NOX, para câncer pancreático, 789 Esquema FOLFOX, para câncer colorretal, 774 Esquema GC, para câncer de bexiga, 792 Esquema GTC, para câncer de bexiga, 792 Esquema hiperC-VAD, para linfoma de células do manto, 929 Esquema M-VAC, para câncer de bexiga, 792 Esquema VelP, para câncer testicular, 809 Esquemas de “trabalhar com mais força”, 138 Esquinência. Ver Abscesso periamigdalar Esquistossomose câncer de bexiga e, 656q, 790, 1756 diagnóstico da, 1756-1757, e25-2q, e25-5, e25-6q, e25-7q epidemiologia da, 1754,1754f etiologia da, Ver Schistosoma spp. imunidade na, 1755 manifestações clínicas da, 1755-1756 cutânea, 1067,1755 eosinofilia, 481, e25-7q hepatosplênica, 1755-1756,1756f intestinal, 1755 mielite, 3372 pulmonar, 1755,1756, 2078q, 2082

renal, 2354 SNC, 1756 nos viajantes, 1045 patogenia da, 1754-1755 prevenção e controle da, 1757 tratamento da, 1757,1757q Esquizócitos, 966f, 970, 979, eI7-l Esquizofrenia, 3523, 3542 alterações quimiossensoriais na, 246 diabetes melito tipo 2 na, 3544 diagnóstico diferencial da, 3543 epidemiologia da, 3523, 3543 estudo CATIE da, 3544-3545 fatores genéticos na, 3524 fisiopatologia da, 3543 insônia na, 217 manifestações clínicas da, 3542-3543 neuroimagem da, 3523-3524 neuropatologia da, 3523-3524 patogenia da, 3524 tipo catatônico, 3543 tipo desorganizado, 3543 tipo paranoide, 3543 tipo residual, 3543 tipos de, 3543 tratamento da, 3543-3545, 3544q Esquizogoia, 1688 Esquizonte, Plasmodium, 1688 Estabilizadores do humor, 3540q Estadiamento CLIP, do carcinoma hepatocelular, 779, 779q Estadiamento de Massaoka, de timoma, e20-21 Estadiamento de Okuda do carcinoma hepatocelular, 779, 779q Estadiamento TNM, 650 do câncer colorretal, 771-772, 773f do câncer de bexiga, 790,790f do câncer de cabeça e pescoço, 734, 735q, 736q do câncer de mama, 757, 758q do câncer de pâncreas, 787,788f do câncer de próstata, 798, 799f, 799q do câncer de pulmão, 745, 746-747q do carcinoma hepatocelular, 779 do sarcoma de tecidos moles, 817, 818q do sarcoma ósseo, 819, 819q Estado amnésico, 209 Estado confusional agudo. Ver Delirium Estado de bloqueio, 2247 Estado de equilíbrio dinâmico, 35, 37d Estado de mal-epiléptico, 3267 convulsivo generalizado, 3267-3268 definição do, 3267-3268 delirium no, 199q, 200 hipertermia no, 144q na exposição à agentes neurais, 1786 não convulsivo, 3268 no paciente em estado crítico, 2204, 2258 parcial complexo, 3314 subtipos de, 3267-3268 tônico-clônico generalizado, 3268, 3268f Estado de refração, 224 Estado de vigília, 213 Estado epiléptico convulsivo generalizado, 3267-3268 Estado epiléptico parcial complexo, 3314 Estado epiléptico tônico-clônico generalizado, 3268, 3268f Estado funcional, 63q Estado hipercoagulável acidente vascular encefálico devido a, 3278 trombose venosa no, 2074 Estado hipermetabólico, 606-607,607q Estado hiperosniolar hiperglicêmica (EHH), 2976q, 2979 Estado hipometabólico, 606-607,607q, 850, 850q

Estado lítico sistêmico, 1001 Estado minimamente consciente, 2247 estado pós-ictal, 2249 Estado vegetativo, 2247 Estado vegetativo persistente, 2247 Estados de hiperperfusão diagnóstico dos, e47-l a e47-2, e47-2f etiologia dos, e47-l, e47-lq parecer neurológico do paciente hospitalizado, e47-lq, e47-l a e47-2, e47-2f tratamento dos, e47-2 Estafilocócica, coagulase-negativa, 1160, 1160f, 1167,1168 Estafilococos coagul ase-negativos (CoNS), 1160,1160f, 1168, 1171 Estapedectomia, 249,254 Estatinas efeito de redução das LDL das efeitos adversos das, 3159q hepatotoxicidade, 2565, 3159 miopatia, 3159, 3507-3508, 3508q efeitos anti-inflamatórios das, 19901991,1991f interações medicamentosas das, 1147q metabolismo das, 36q para AI/IMSEST, 2017, 2020 para claudicação intermitente, 2068 para distúrbios das lipoproteinas, 3158-3159, 3159q para doença de Alzheimer, 3308 para prevenção do câncer colorretal, 657 para prevenção do câncer de próstata, 796 para síndrome metabólica, 1989, 1996 profiláticas perioperatórias, 65 variações genéticas na resposta às, 44 Estavudina (deT), 1570q, 1574f, 1576f, 1578 Esteato-hepatite, não alcoólica, 777q biópsia hepática da, e38-5f cirrose devido à, 2594-2595 diagnóstico de, 2524q Esteatorreia, 313-314, 317, 2460 avaliação da função do pâncreas exócreno na, 2469 defeitos na digestão e absorção dos lipídios na, 2463q detecção da, 2466-2467 etiologia da, 2463, 2466-2467, 2470q na doença de Whipple, 2474 na enteropatia perdedora de proteína, 2463q, 24691', 2475 na síndrome de sobrecrescimento bacteriano, 2473 na síndrome do intestino curto, 2472 Esteatose hepática, na DII, 2488 macrovesicular, na EHNA, 2604, 2605q Esteatose hepática da gravidez, 60 induzida por fármaco, 2562q Esteatose hepática, na DII, 2488 Esteatose hepática não alcoólica (EHNA), 2604 cirrose devido a, 2594-2595 diagnóstico da, 2605 esteatose macrovesicular na, 2604, 2605q manifestações clínicas da, 2605 na síndrome metabólica, 1995 obesidade e, 628 prevalência da, 2604 tratamento da, 2605 Estenose aórtica bulhas cardíacas/sopro na características, 1827-1828, 1827q, 1939

duração, e l3 -l intensidade e irradiação, el3-2f, el3-4 resistência vascular sistêmica e, el3-8 cateterismo cardíaco na, 1940 classificação da gravidade, 3606q congênita, 1924, 1938 dispnéia na, 279 dor torácica na, 102,102q, 103q, 1939 ECG na, 1939 ecocardiografia na, 1841,1841f, 1940, 3606q, e29-lV,e33-6f etiologia da, 1930q, 1938 fisiopatologia da, 1938-1939 história natural, 1940 isquemia do miocárdio na, 1998 manifestações clínicas da, 1939 medidas hemodinâmicas, 1856f na gravidez, 57 na valva aórtica bicúspide, 1938 palpitações na, 295 patogenia da, 1938, 1938f profilaxia antitrombótica para, 3277q pulso carotídeo na, 1824,1825f radiografia de tórax, 1940 reumática, 1938 subaórtica, 1925 supravalvar, 1925 tratamento da estratégia para, 1940f substituição de valva. Ver Substituição da valva aórtica Estenose cervical, 388 Estenose da artéria renal azotemia na, 337 diagnóstico da, 2049 epidemiologia da, 2375 exame imagem, 2376q fisiopatologia da, 2375-2376, 2375f macrovascular, 2375-2376 microvascular, 2375,2375f policitemia na, 456 tratamento da, 2049, 2376, 2377q Estenose da coluna lombar. Ver também Estenose da coluna vertebral Estenose esofágica, Estenose mitral bulhas cardíacas/sopro na, 1829, 1930-1931, e l3 -l, el3-lf, el3-6f, el3-7 cateterismo cardíaco na,1931 classificação da gravidade, 3606q débito cardíaco, 1929 diagnóstico diferencial da, 1931 ECG na, 1931, e28-8f, e28-9f ecocardiografia Doppler na, 1842, 1845f ecocardiografia na, 1931,3606q, e29IV embolização na, 1930 etiologia da, 1929, 1930f fisiopatologia da, 1929 hipertensão pulmonar na, 1929,2080 lesões associadas, 1931 manifestações clínicas da, 1929-1930 medidas hemodinâmicas na, 1856f, 1929 na gravidez, 57,1933 naTEE, 1932-1933 patologia da, 1929 radiografia de tórax na, 1931 reumática, 1929, 2753, el3-7 tratamento da, estratégia para, 1932f substituição valvar, 1933-1934, 1933f tratamento clínico, 1932,1932q valvotomia, 1932-1933,1933f, 1933q valvuloplastia, 1933, 1933f, 1933q tratamento percutâneo da, 2039-2040

funções do, 2402 volume de líquido e conteúdo eletrolítico do, 616q Estômago em melancia, 321 Estomatite aftosa, 392f induzida por fármacos, 437 nas síndromes de má absorção Estomatócitos, e l7 -l Estomatocitose, 876, e l7-4f Estrabismo, 238 Estramônio, e50-9q a e50-10q Estramustina ação da, 527, 704 dose de, 700q efeitos adversos da, 700q, 704 Estratégia DOTS/DOTS-Plus para tuberculose, 13,1358 Estratégia Stop TB, 1358-1359 Estreitamento de forames neurais com radiculopatia, 135,135f Estreptocercose Mansonella streptocerca, 1750, e25-6q Estreptococos anaeróbios, 1180. Ver também Bactérias anaeróbias características dos, 1171,1171q classificação dos, 1171,1171q nutricionalmente variantes, 1180 viridans, 1171,1171q, 1179 Estreptococos a-hemolíticos, 1171, 1171q, 1179. Ver também Streptococcus pneumoniae Estreptococos viridans, 1179 Estreptograminas, 1135,1138 Estreptolisina 0 , 1019 Estreptomicina ação da, 1133,1376 dose de, 1376 efeitos adversos da, 232, 1376 farmacologia da, 1376 para bartonelose, 1317q para infecções por Brucella, 1299 para peste, 1310, 1772q para tuberculose, 1372q, 1376 para tularemia, 1304, 1772q, 1776 resistência à, 1376 Estreptoquinase, 1001 ação da, 1001-1002,1002f efeitos adversos da, 1002,2028 indicações para, 1002 para infarto do miocárdio, 2027 Estreptozotocina efeitos adversos da, 653, 708 Estresse, deficiência de gonadotropinas devido ao, 3017, 3018 Estria gordurosa, 1984f Estrias de Wickham, 399 Estribo, 248,248f Estridor, 2085 Estrogênio(s) ação cardioprotetora dos, 52-53 ação dos, 3130 ação neuroprotetora dos, 52 câncer de mama e, 754 carcinogenicidade dos, 656f deficiência de, 54, 3123-3124, 3123f dose de, 3129 efeitos sobre o metabolismo das lipoproteínas, 3156 excesso de, 3019 na perimenopausa, 3040 produção dos, 3030, 3031f tipos de, 3129, 3130 Estroma ovariano, 827q, 2927 Estrutura (teoria de qualidade), 88 Estrutura familiar, alterações na, 560561 Estudo de associação em todo o genoma, 505q Estudo de caso-controle, 505q Estudo de Oslo, 1381-1382

Estudo de sobrevida dos eritrócitos, 874 Estudos clínicos de triagem, 660 Estudos de associação, 505, 505q Estudos de mistura, na avaliação da coagulação, 463 Estudos de onda F, e45-6 Estudos de reflexo H, e45-6 Estudos de suprimento de ferro, 453 Estudos eletrodiagnósticos, e 4 5 - l eletroencefalografia. Ver Eletroencefalografia (EEG) estudos eletrofisiológicos. Ver Estudos eletrofisiológicos magnetoencefalografia, 3260, e45-3 na distrofia muscular, 3491, 349lq na miastenia gravis, 3481 na neuropatia periférica, 3449-3450, 3452q potenciais evocados. Ver Potenciais evocados Estudos eletrofisiológicos, e 4 5 -4 cardíacos, 1860 eletromiografia. Ver Eletromiografia (EMG) estudos de condução nervosa. Ver Estudos de condução nervosa nas crises convulsivas, 3259-3260, 3259f do músculo e nervo, e45-4, e45-4f, e45-5 estudos de onda F, e45-6 estudos de reflexo H, e45-6 resposta muscular à estimulação nervosa repetitiva, e45-6 reflexos do piscar, e45-7 Estupor, 2247 Esvaziamento gástrico tardio. Ver Gastroparesia Eszopiclona, 217,246 Etambutol ação do, 1375 dose de, 1375 efeitos adversos do, 1375 neuropatia, 3465q neuropatia óptica, 232,1375 trombocitopenia, 967q farmacologia do, 1375 para infecções micobacterianas não tuberculose, 1375 para meningite tuberculosa, 3425 para profilaxia de infecção por MAC para tuberculose, 1352q, 1372q, 1373q, 1375 resistência ao, 1375 Etanercepte ação do, 2684 efeitos adversos do, 400q, 482, 2748q monitoração durante o tratamento com, 2748q para artrite reumatoide, 2748q para espondilite ancilosante, 2777 para psoríase/artrite psoriática, 400q Etanol. Ver também Álcool absorção do, 2592 injeção, para carcinoma hepatocelular, 78lq, 782 para intoxicação por etilenoglicol, 367, el5-10 Etclorvinol, 232, e50-12q ETE. Ver Ecocardiografía transesofágica (ETE) ETEC (E. coli enterotoxigênica), 1083, 1084,1249q. Ver também Infecções por Escherichia coli, intestinais Etexilato de dabigatrana, 1000-1001, lOOOq, 2176 Etidronato para doença de Paget do osso, 3139, 3139q para hipercalcemia, 361,804 para tratamento/prevenção da osteoporose, 3131

Etinüestradiol, para hirsutismo, 383 Etionamida, 1377 “Etiqueta da tosse e higiene respiratória”, 1118 ETNB (endocardite trombótica não bacteriana), 1053 Etomidato efeitos adversos do, 2207 overdose!intoxicação com, e50-12q para sedação durante a ventilação mecânica, 2211 para síndrome de Cushing, 2949 Etoposídeo ação do, 702 dose de, 698q efeitos adversos do, 698q, 702, 808 leucemia aguda, 702 náusea e vômitos, 708 neurológicos, 2272, 3463q interações medicamentosas do, 2272 para câncer de mama, 762 para câncer de pulmão, 752 para câncer testicular, 808, 809 para carcinoma com tum or primário desconhecido, 824 para doença trofoblástica gestacional, 816, e6-4 para sarcoma de Ewing, 820 para sarcoma de tecidos moles, 818 para tumores de células germinativas do ovário, 813 Etossuximida efeitos adversos da, 3263q overdose/intoxicação com, e50-12q para crises generalizadas, 3266 para epilepsia, 3263q Etravirina, 1571q, 1574f, 1576f, 15781579 Euforia, 3526 Eumicetoma, 1667,1668 Eurística como fator de simplicidade, 20 Eutanásia, 80-81, 80q, e5-3 Eutanásia ativa involuntária, 80q Eutanásia ativa voluntária, 80q Eutanásia passiva, 80q Eventos adversos, 85, 1039-1040 Eventos epigenéticos envelhecimento e, 567-568, 568f expressão gênica e, 489, 490f, 495, 502, 667 nas células cancerosas, 677-679, 679f Everolimo, 701q, 706, 795 Evidência clínica (manual), 27q Evolução humana, el8-3 a el8-4 Ewingii ehrlichiosis, 1408q, 1414 Exame clínico de mama, 660,661q, 755 Exame com lâmpada de fenda, 226, 229 Exame com lâmpada de Wood, 394, 41 lq Exame de fundo de olho, 230 Exame de nervos cranianos, 3236-3237 Exame de ovos e parasitos, 311,316 Exame de toque retal no câncer de próstata, 796-797 para triagem de câncer colorretal, 771 para triagem do câncer de próstata, 66lq, 662 Exame de urina, 338 atlas de, el4-10f a el4 -l lf coleta e transporte da amostra, e22-

ÍNDICE

Estenose papilar após colecistectomia, 2623 Estenose pulmonar congênita, 1926 etiologia da, 1930q, 1948 sopro no, 1926, el3-lf, el3-2f, el3-4, el3-5f Estenose subaórtica, 1925 Estenose tricúspide bulhas cardíacas/sopro na, 1947, el3lf ECG na, 1947 ecocardiografía na, 1947 etiologia da, 1930q, 1947 fisiopatologia da, 1947 manifestações clínicas da, 1947 tratamento da, 1947-1948 vs. pericardite constritiva, 1976 Estenose vertebral adquirida, 134 congênita, 134 dor lombar na, 134 lombar, 134,134f tratamento da, 134 Estereognosia, 189 Estereopsia, 226 Estereotipagem, e4-4 a e4-5, e4-7 Esteres de ácido aminobenzoico, 445q Esterilização (controle da natalidade), 3037, 3038f Esteroide(s) androgênicosanabolizantes. Ver Uso abusivo de androgênio ovariano(s), 3030-3031, 3031f para geladura, 169 Esteroides anabolizantes. Ver Abuso de androgênios Esteroides ovarianos, 3030-3031, 303lf Esteroidogênese controle regulador da, 2941-2942, 2941f, 2942f modelo de duas células para, 3030, 303 lf suprarrenal. Ver Esteroidogênese suprarrenal Esteroidogênese suprarrenal, 2930, 2940f controle regulador da, 2941-2942, 2941f, 2942f efeitos do ACTH sobre a, 2941, 2942f estimulação do ACTH na, 2942, 2943f regulação do sistema RAA na, 2943, 2944f síntese, metabolismo e ação na, 29422945, 2943f, 2944f Estertores, 2085, 2764 Estertores da morte, 81, 83q Estesioneuroblastoma, 820 Estibogliconato de sódio farmacologia do, e26-l para infecções por Leishmania, 1272, 1715 Estilóstomo, 3577 Estimulação cerebral profunda (ECP) para cefaleia, 123,124 para distonia, 3329 para doença de Parkinson, 3325, 3326 Estimulação do nervo occipital para cefaleia em salvas, 123 para hemicrania contínua, 127 para prevenção de SUNC/SUNA, 124 Estimulação magnética transcraniana, para depressão, 3539 Estimulação vasovagal, na disfunção do nó SA, 1868q Estojo médico, do viajante, 1045-1046 Estômago biópsia na deficiência de cobalamina, 867 efeitos do álcool sobre, 3548

sq na dor abdominal, 112 na lesão renal aguda, 2301-2302, 2301f parasitos no, e25-6q valores de referência, 3601-3603q Exame físico de rotina, 31 habilidades clínicas, 2-3 testes de triagem, 29, 30q Exame motor, 3237-3238

1-61

Exame sensorial, 323 8 Exame/parecer neurológico, 3 2 3 5 , e 4 7 - l após bypass cardíaco, e47-2f, e47-2 a e47-3 após transplante de órgão sólido, e474 disfunção olfatória/do paladar, 246 exame da marcha, 3238 exame de coordenação, 3238 exame do estado mental, 3235-3236 exame dos nervos cranianos, 32363237 exame motor, 3237-3238 Exame sensorial, 3238 exames de imagem. Ver Neuroimagem história neurológica no, 3234 localização dos achados no sistema nervoso, 3238, 3239q método neurológico no, 3233 na cefaleia, 113 na disfunção do sistema nervoso periférico, e47-4 na disfunção do SNC, e47-lq, a e473 ,e47-2f na dor lombar, 131 na tontura e vertigem, 178-179 no delirium, 198-199 nos distúrbios eletrolíticos, e47-3 videobiblioteca, e42-l, e43-l Exames complementares. Ver Exames laboratoriais clínicos Exames de condução nervosa na dor lombar, 131 na neuropatia periférica, 3449-3450, 3452q princípios de, e45-5, e45-5f Exames laboratoriais clínicos, e 5 3 - l acurácia dos, 22-23,23q avaliação e uso pelo médico, 3 baterias de, 3 curvas de característica operativa do receptor, 23, 23f domiciliares, e53-5 especificidade analítica dos, e53-2 especificidade dos, 22-23,23q, 659, 659q exame no local de cuidados do paciente, e53-5 faixas de referência para, e53-3f, e533 a e53-4 aspirados de medula óssea, 360lq bioquímica clínica e imunologia, 3588-3596q colesterol, 3600q, e53-4, e53-4f exame de fezes, 360lq exame de urina e função renal, 3601-3603q,e53-4, e53-4q exames gastrintestinais, 3608q fisiologia pulmonar, 3607q função circulatória, 3605q hematologia e coagulação, 35853588q limites de referência ecocardiográficos e valores de partição, 3605-3606q líquido cerebrospinal, 3600q líquidos orgânicos, 3609q pressões normais no coração e vasos de grande calibre, 3604q toxicologia e monitoração de agentes terapêuticos, 3596-3598q unidades derivadas de radiação, 3609q vitaminas e oligoelementos, 3599q fontes de erro nos, e53-5, e53-5q genéticos. Ver Teste genético para avaliação de risco, e53-l para diagnóstico de doença, e53-l para monitoração de doença e tratamento, e53-l a e53-2 para triagem de doença, e53-l

pedidos imediatos de, e53-2 princípios diagnósticos de, e53-2 a e53-3 regulação dos laboratórios, e53-6 a e53-7 sensibilidade analítica dos, e53-2 sensibilidade dos, 22-23, 23q, 659, 659q valor preditivo dos, 22,659,659q valores críticos, e53-2, e53-2q Exantema. Ver também Lesões cutâneas; doenças específicas configuração do, 148 disposição das lesões, 148 distribuição do, 148 eritemas descamativos confluentes, 152-153q, 157 erupções máculopapilares de distribuição central, 148-149,151q, 157 erupções nodulares, 155q erupções periféricas, 151-152q, 157 erupções purpúricas, 155-156q, 158, 1215q erupções pustulosas, 153-154q, 157 erupções urticariformes, 154-155q, 158 erupções vesiculobolhosas, 153-154q, 157 febre e, 148, e 7 - l abordagem ao paciente, 148 doenças associadas à, 149- 156q, 423, 1619-1621 induzido por fármacos, 434-435, 435f, e7-2f. Ver também Doença induzida por fármaco, cutânea úlceras e escaras, 156q, 158 Exantema de Boston, 1596 Exantema discoide, no LES, 2728q, 2731 Exantema súbito, 148, 149q, 1475, e7-2f Exantemas, 4 1 5 , 415q enterovirais, 1596 etiologia dos, 415, 415q excesso de mineralocorticoides, 2949 diagnóstico de, 2950, 2950f diagnóstico diferencial do, 29502951,2950f epidemiologia do, 2949 etiologia do, 2949, 2949q, 295lq hipovolemia no, 343 manifestações clínicas de, 2949-2950 tratamento do, 2950-2951,2950f Excitotoxicidade, 3230-3231 Excreção fracional de sódio (FeNa), 2302 Exemestano, 704 Exenatida ação da, 2997 efeitos adversos da, 2996q, 2997 farmacologia da, 2997q para diabetes melito, 2996q, 2997, 2997q Exercício anafilaxia devido à, 2711-2712 deficiência de gonadotropinas devido à, 3017-3018 doença cardiovascular e, 1815 necessidades energéticas para atividades comuns, 2007, 2007q necessidades teciduais de oxigênio no, 288 para claudicação intermitente, 2068 para diabetes melito, 2991 para dismenorreia, 388 para distúrbios das lipoproteinas, 3158 para dor lombar, 137-138 para estenose do canal vertebral, 134 para hipertensão, 2054, 2054q para manutenção/prevenção da osteoporose, 3129 para o idoso, 594-585

para osteoartrite, 2834 para perda de peso, 633q, 634 para prevenção de aterosclerose, 1991 para prevenção de quedas, 196 para prevenção do câncer, 655 para síndrome metabólica, 1996 resposta cardíaca ao, 1806 Exercícios da musculatura pélvica (exercícios de Kegel), 581 Exercícios de Kegel (exercícios da musculatura pélvica), 581 Exercícios de respiração profunda, préoperatórios, 66 Exoftalmia, 236 Exoftalmômetro de Hertel, 236 Exon, 490 Exostoses, múltiplas, 669q, 3143 Exotoxina A, 1266q, 1267 Expectativa de vida ao nascimento, 556, 557q, 558 aos 60 anos de idade, 557q carga global da doença e, 10-12, lOf, 1lq, 12q diferenças globais na, 557q, 558, el-1, el-2, el-3 f em mulheres, 50 fatores genéticos na, el8-8 procedimentos de triagem e aumento da, 30q tendências na, 558-560, 559f Exposição a amerício, 1790q, 1793, 1794q Exposição à amônia, 2127q Exposição a anidrido ácido, 2127q Exposição a carbeto de tungstênio, 2125 Exposição à dióxido de enxofre, 2127q Exposição a fosgênio, 2127q Exposição a haletos, 2127q Exposição a óxido de chumbo, e49-3 Exposição à poeira de algodão, 2123q, 2126 Exposição a poeira de grãos, 2123q, 2126 Exposição a radionuclídios, 1792-1794, 1794q, 1795f Exposição a vapores ácidos, 2127q Exposição ao arsênico/intoxicação carcinogenicidade da, 656q, 737, e49-

1 ceratoses na, 739 considerações globais, e49-3 diagnóstico da, e49-2q diarréia na, 310, 312 faixa de referência para, 3599q fisiopatologia da, e49-2q fontes de, e49-2q hiperpigmentação na, 413 manifestações clínicas, e49-2q neuropatia óptica na, 232 neuropatias na, 3466q, 3467 tratamento da, e49-2q Exposição ao benzeno, 88q, 656q, 888, 905 Exposição ao berquélio, 1793 Exposição ao califórnio, 1793 Exposição ao césio, 1790q, 1793,1794q Exposição ao cobalto, 1790, 2125, e49-3 Exposição ao cúrio, 1793,1794q Exposição ao estanho, e49-4 Exposição ao estrondo90, 1790q, 1794q Exposição ao Fenol, 324 Exposição ao frio, cianose na, 289 Exposição ao gadolínio, 1790q Exposição ao irídio, 1790q Exposição ao isocianato, 2127q Exposição ao ítrio, 1794q Exposição ao manganês-56,1790q Exposição ao mercúrio/intoxicação neuropatia devido à, 3466q, valores de referência para, 3599q manifestações cutâneas da, 272q na gravidez, e49-l

manifestações clínicas da, e49-3q diagnóstico de, e49-3q considerações globais, e49-3 tratamento da, e49-3q Exposição ao níquel, 535q, 733, 737, e49-4 Exposição ao ozônio, 2127q Exposição ao plutônio, 1790q, 1793, 1794q Exposição ao polônio-210,1790q Exposição ao rádio, 1790q Exposição ao radônio, câncer de pulmão e, 737,2128-2129 Exposição ao sol, 4 4 0 câncer de pele não melanoma, 442443, 656, 656q, 730, 732 efeitos agudos da, 441-442 efeitos crônicos da, 442-443 efeitos imunológicos da, 443 efeitos imunossupressores da, 441, 443 melanoma e, 443, 656, 656q, 723, 725 Exposição ao tecnécio-99m, 1790q Exposição ao trítio, 1790q, 1793,1794q Exposição ao urânio 2 3 5 ,1790q, 1794q Exposição/intoxicação por cádmio, 2127q, 3599q, e49-l, e49-2q Exposição/intoxicação por sulfeto de hidrogênio, 2127q, e50-13q Expressão de C-met, câncer gástrico e, 766 Expressão ERCC1, no câncer de pulmão, 753 Expressão gênica, 487 ativação e repressão da, 489,490f desvios epigenéticos na, 567-568 em células cancerosas, 671 regulação da, 4 8 9 - 4 9 0 , 489f Expressividade, variável, 499 Expressividade variável, 499 Exsanguineotransfusão para anemia falciforme, 857 para infecção por Babesia, 1707q, 1708 Extinção (fenômeno sensorial), 189, 207 Extravasamento de bile, do dueto de Luschka, 2412f Extubação, do paciente terminal, 79-80 Extubação terminal, 79-80 Ezetimibe ação da, 1988 efeitos adversos do, 3159q, 3507, 3508q para hiperlipidemia, 3159q para síndrome metabólica, 1996

F FA. Ver Fibrilação atrial (FA) Facomatose(s), 3 3 8 9 FADD (domínio letal associado ao fas), 679, 680f, 681 Fadiga avaliação da, 75 definição de, 3488 em infecções crônicas por HBV, 2569 erros de tratamento médico e, 85 etiologia da, 75 fatigabilidade aumentada, 181 induzida por radiação, 692 miastênica, 3480 na doença hepática, 2522 na EM, 3398 na insuficiência cardíaca, 1904 no paciente terminal, 75-76, 83q tratamento da, 75-76 vs. sonolência, 219 Fadiga miastênica, 3480 FAE. Ver Fármacos antiepilépticos (FAE) Faeohifomicose, 1667

Fagócito(s). Ver também Neutrófilo(s) em doenças por imunodeficiências primárias, 2695-2696, 2697f encontros de patógenos com, 10171019, 1018f mononuclear(es), 480. Ver também monócito(s) sobrevida microbiana dentro do(s), 1019 testes in vitro dos, 482 fagócitos mononucleares, 480 Fagocitose, como defesa do hospedeiro, 1017 deM . tuberculosis, 1342-1343 Fagofobia, 297 Fagossomo, 1019 Faixa(s) no esfregaço de sangue periférico, el7-2 Fala avaliação da, 3236 espontânea, 203 Falência múltipla de órgãos, 2201 Falha de Market, e3-l Falha do regulamento, e3-l Família Bcl-2, 680-681, 680f Família de receptores de membranas, 2867q família de receptores nucleares, 2867 Família GPCR que atravessam sete vezes a membrana, 2668, 2869,2869f Família polycomb, 542 Famotidina efeitos adversos da, 967q para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2448 para DRGE, 306 Fanciclovir ação do, 721q efeitos adversos do, 1450 farmacologia do, 1449 para herpes-zóster, 1070q, 1445q, 1450, 1465 para infecções por herpesvírus, 721q para infecções por HSV, 1070q, 1444q, 1450, 1461q para meningite viral, 3420 para profilaxia do HSV na infecção pelo HIV, 1546q para varicela, 1465 resistência ao, 1449 Faringite, 262 arcanobacteriana, 151q, 1193 C. imitans, 1192 C. ulcerans, 1192 diagnóstico de, 263, 1189 estreptocócica complicações da, 264, 1173-1174 diagnóstico da, 263,264q, 11721173 epidemiologia da, 1172 etiologia da, 262-263 manifestações clínicas, 263,1172 etiologia da, 262-263,1173q na infecção pelo HIV, 262 na monucleose infecciosa, 1467 necrosante, 1333-1334 peste, 1308 viral, 1173q, 1486q etiologia da, 262 manifestações clínicas da, 263 tratamento da, 264 vírus Coxsackie, 1596 Faringotonsilite, 1486q Fármaco(s) administração intravenosa de, 37 biodisponibilidade de, 34 concentração plasmática da, 34-38, 34f, 39-40, 39f depuração de, 37 desenvolvimento de, sistemas biológicos e, el9-3

determinantes genéticos da resposta a, 41 distribuição dos, 35-36 efeitos das horas dos dias sobre, 223 efeitos sobre a função autônoma, 3354, 3354q eliminação dos, 35 erros de medicação, 4 efeito de primeira passagem, 3435, 35f metabolismo dos metabólitos ativos, 37-38 microbiota intestinal e, 532,533 variações genéticas nos, 41-45, 42q, 43f interações medicamentosas. Ver Interações medicamentosas ligação às proteínas plasmáticas, 37 meia-vida dos, 35, 371 monitoração terapêutica, valores de referência, 3596-3598q overdose de. Ver Intoxicação/overdose de fármacos prescrição, uso nos Estados Unidos, EUA, 432 princípios de seleção de dose, 38 reações adversas a. Ver Reações medicamentosas adversas vieses na pesquisa de, el-4 Farmacocinética, 33 absorção de fármacos, 34-35 alto risco, 38 de agentes antibacterianos, 11391140, IleOf depuração de fármacos, 37 distribuição e eliminação dos fármacos, 35-37 ligação das proteínas plasmáticas a fármacos, 3738 metábolitos dos fármacos, 37 princípios de, 34 Farmacodinâmica, 33 de agentes antibacterianos, 11401141,1141q princípios de, 38 Farmacogenética, 33, 44-45 de inibidores plaquetários, 985-986, 985q vascular, 1802, 1803q Farmacogenômica, 22,492, 509, 525 Farmacologia clínica, 33 determinantes genéticos da resposta a fármacos, 4 0 doenças que afetam a concentração do fármaco e a respostas, 4 0 seleção da dose, 38 Fármacos antiepilépticos (FAE), 3262-3265q, 3262-3267. Ver também fármacos específicos amamentação e, 3269 contraceptivos orais e, 3269 efeitos adversos dos cutâneo, 436, 437 deficiência de vitamina D, 3114 disfunção erétil, 376q eritema, 153q erupção exantematosa, 149q incidência de, 432 má absorção de cobalamina, 867q neurológicos, 3263-3265q osteoporose, 3124 queda dos cabelos, 434 sistêmicos, 3263-3265q escolha dos, 3262-3265q, 3262-3266 farmacologia dos, 3263-3265q início dos, 3262, 3266 interações medicamentosas dos, 2272, 3263-3265q, 3269 interrupção dos, 3266 mecanismo de ação dos, 3258 monitoração dos, 3266

overdose/intoxicação com, e50-12q para abscesso cerebral, 3430 para crises epilépticas focais, 32623266, 3263-3265q para crises epilépticas generalizadas, 3263-3265q, 3266 para dor, 98q, 100 para epilepsia refratária, 3266-3267 Fármacos bactericidas, 1133. Ver também Antibacterianos Fármacos bacteriostáticos, 1133. Ver também Antibacterianos Fármacos que reduzem a testosterona, para câncer de próstata, 802 Fasciculações na exposição a agentes neurais, 1784 na fraqueza do neurônio motor inferior, 182, I82q Fasciite eosinofílica, 481,2769 plantar, 2862 Fasciite eosinofílica, 431, 481, 889, 2769 Fasciite necrosante anaeróbia, 1336 etiologia da, 1025q, 1028, 1066q, 1068, 1176 fisiopatologia da, 1068,1176 imagens da, 1069f manifestações clínicas da, 1028,1068, 1176 na mucormicose, 1662 tratamento da, 1025q, 1068, 1069, 1070q, 1173q, 1176 vs. polimiosite, 3514 Fasciite plantar, 2862 Pflscio/fl/fasciolíase, 1757q, 1758, e25-2q, e25-5q, e25-7q Fasciolopsis buski, 1757q, 1758, e25-2q Fator la induzível por hipoxia, 448 Fator ativador das células B, na síndrome de Sjógren, 2770-2771 Fator ativador das plaquetas, no choque, 2218 Fator ativador dos osteoclastos, 938, 3107 Fator CAMP, 1178 Fator de células-tronco (SCF), 2661f Fator de crescimento derivado da placenta, 687 Fator de crescimento derivado das plaquetas, PDGF), 685, 685f, 2668, 2759 Fator de crescimento do fibroblasto (FGF), 2439-2440 Fator de crescimento do hepatócito/via c-Met, 682f Fator de crescimento dos fibroblastos básico (bFGF), 685, 685,2881 Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) na doença de altitudes elevadas, e51-l a 51-2 na esclerose sistêmica, 2759-2760 na pré-eclampsia, 56 na restituição, 2440 Fator de crescimento endotelial vasoativo na angiogênese tumoral, 684687,684f, 685f, 686f na terapia de células-tronco, 546 na terapia gênica, 551 Fator de crescimento epidérmico (EGF) na restituição, 2439 na síntese dos hormônios tireoidianos, 2914 Fator de crescimento insulino-símile (IGF), no envelhecimento, 563,569, 585 Fator de crescimento insulino-símile I (IGF-I) estrutura do, 2867 fisiologia do, 2891

na síntese de hormônio tireoidiano, 2914 Fator de crescimento insulino-símile II (IGF-II) na sarcoma, 817 produção ectópica de, 827q, 829 Fator de crescimento neural, 94 Fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF) ação do, 472f fonte, alvo e atividade biológica do, 2660f Fator de estimulação de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) ação do, 472f, 475 fonte, alvo e atividade biológica do, 2660f Fator de liberação da colecistocinina (CCK), 2635 Fator de necrose tumoral (TNF), 2225 na anemia da inflamação, 849,849f na indução de febre, 144-145,145f no choque, 2218 Fator de necrose tum oral-a (TNF-a) fonte, alvo e atividade biológica do, 2660q funções do, 480 na angiogênese tumoral, 685 na infecção pelo HIV, 1528 Fator de necrose tum oral-^ (TNF-3), 2660q Fator de transcrição tireoidiano-1 no câncer de pulmão, 739, 739q, 823 no carcinoma de tum or primário desconhecido, 822-823 Fator de von Willebrand, 457, 969, 970f, 971,983-984, 984f Fator derivado das células do estroma (SDF), 1528,2662q Fator H do complemento, na degeneração macular, 235 Fator hiperpolarizante derivado do endotélio, 1799,1802 Fator II deficiência de, 463q elevado, 462q Fator inibitório da leucemia (LIF), 2660q Fator intrínseco (FI), 862, 868, 2676q Fator IX deficiência de, 460,461,463q. Ver também Hemofilia elevado, 462q inibidores, 976, 982 na gravidez, 977 reposição, para hemofilia, 975 Fator nuclear -kB (NF_kB) ativador do receptor de (RANK), 681, 3122, 3123f, 3136 defeitos na ativação do, 479q em sistemas de análise biológica, el9-3 inibição do, 676, 680f modulador essencial. Ver NEMO (modulador essencial do NF-kB) na asma, 2107 translocação nuclear do, 1018f, 1019 Fator plaquetário 4 (PF-4), 967,993, 2662q Fator quimiotático de eosinófilos da anafilaxia, 481 Fator reumatoide, na hepatite autoimune, 2586 Fator tecidual, 458,458f, 989 Fator transformador do crescimento a (TGF-a) na angiogênese tumoral, 685 na restituição, 2439 Fator transformador do crescimento (3 (TGF-p), el9-3 correlações genótipo-fenótipo, el9-3 fonte, alvo e atividade biológica do, 2661f

na doença renal crônica, 2308 na fibrose induzida por radiação, 840 na hipertensão arterial pulmonar familiar, el9-3 na mobilização de células tronco, 565 na pré-eclâmpsía, 56 na síntese de hormônios tireoidianos, 2914 na via de sinalização de oncogenes, 682f no desenvolvimento cardíaco, 1810 Fator V deficiência de, 461, 463q, 974q, 978 inibidores, 973, 982 testes de triagem, 462, 463f, 3586q Fator V de Leiden (fator Va) fatores genéticos no, 525 na formação do coágulo de fibrina, 458 resistência à proteína C e, 459 risco de trombose no, 462,462f, 462q, 525, 987 testes genéticos para, 524q tratamento do, 524q Fator VII deficiência de, 461, 463q, 977 na cascata da coagulação, 986 testes de triagem, 462, 463f, 3586q Fator VIII deficiência de, 460,461,463q, 978. Ver também Hemofilia elevado, 462q inibidores, 976, 982 na doença de Willebrand, 971 na gravidez, 977 reposição, para hemofilia, 975 testes de triagem, 462,463f, 3586q Fator X deficiência de, 460, 461, 463q, 974q, 977-978 inibidores, 982 testes de triagem, 462,463f Fator Xa, 458, 987, 996 Fator XI deficiência, 463q, 974q, 977 elevado, 462q inibidores, 977,982 Fator(es) da coagulação deficiências múltiplas de, 978 dependente de vitamina K, 978, 978f na avaliação da função hepática, 2530 na sepse/choque séptico, 2225 Fatores ambientais disfunção testicular devido à, 3019 na artrite reumatoide, 2742 na asma, 2103 na diabetes melito tipo 1, 2972f, 2973 na doença celíaca, 2470 na doença pulmonar, 2128-2129 na esclerose sistêmica, 2758-2749 na estrutura genética e função, 526 na neuropatia, 3466-3467, 3466q na obesidade, 624 no LES, 2725-2726, 2725f no sarcoma de tecido mole, 816 Fatores da coagulação, 458,458f deficientes, 421 ensaios de fatores específicos, 463464 hemostasia normal, 457 Fatores de colonização, 1014 Fatores de estimulação de colônias, 472 Fatores de STAT, 676f, 1019, 1668 Fatores de transcrição, 489 defeitos dos, doenças causadas por, 491q em células tronco, 538,542 na transdução de sinais em células cancerosas, 675-677 NF-kB. Ver Fator nuclear kB (NF-kB) Fatores neurotróficos, na doença neurológica, 3228, 3229q

Fatores secretados por enterococos, 1181 Favismo, 878-879, 880f, 883q FC. Ver Fibrose cística (FC) FCAS (síndrome autoinflamatória a frio familiar), 2657q, 2815q Febre, 143. Ver também Doença febril aguda, febre de origem obscura (FOO) abordagem ao paciente, 145-146 avaliação laboratorial da, 145 central, 2249 de Pel-Ebstein, 146 exame físico na, 145 exantema e, 148,148, 149-156q, 157158,423, 1215 factícia, 160,160q hipertermia vs., 143-144 hipotalâmica, 143 hipoxia e, 288 induzida por fármacos, 160 mialgia e, em infecções virais transmitidas por artrópodes e roedores, 1619-1621 na febre reumática, 2754 na gravidez, 60 no coma, 2249 no idoso, 160 no indivíduo que retorna de viagem, 1048,1051q nos pacientes submetidos à terapia anticitocina, 145-146 padrão da, 1011 padrão temporal da, 146 patogenia da, 144-145,145f perda de água na, 588 recidivante, 146 recorrente, 146 relacionada com transfusões, 955 síndromes associadas à, 2815q tetraplégica, 3376 tratamento da, antipiréticos para, 1460147 decisão de tratar, 146 esquemas para, 146-147 Febre amarela, 9, 1007f, 1628q, 1631 Febre botonosa (febre maculosa do Mediterrâneo), 150q, 1027, 1408q, 1410-1411 Febre central, 2249 Febre da coccidioidomicose primária. Ver Infecções por Coccidioides spp. Febre da dengue diagnóstico da, 1621 epidemiologia da, 1007f, 1028,1621 exantema na, 150q, 157q, 415 manifestações clínicas da, 1625 no viajante em retorno de viagem, 1048,1051q Febre da mosca do cervo. Ver Tularemia Febre da picada do carrapato africano, 1408q, 1410 Febre das trincheiras diagnóstico da, 1317 epidemiologia da, 1317 manifestações clínicas da, 1317 tratamento da, 1317q, 1318 Febre de 5 dias. Ver Febre das trincheiras Febre de Haverhill (febre por mordedura de rato), 152q, e24-2 Febre de Izumi, 1312 Febre de Katayama, 1754,1755 Febre de Lassa epidemiologia da, 1007f, 1028, 1627, 1628q manifestações clínicas da, 1028,1628, 1628q tratamento da, 1447 Febre de Mayaro, 1626 Febre de origem obscura (FOO), 158. Ver também Doença febril aguda “afebril”, 16 lq

clássica, 158,159q abordagem ao paciente, 162f etiologia da, 159-160, 160q, 161q procedimentos diagnósticos na, 162-164 classificação da, 158-159 com duração de mais de seis meses, 160q, 164 considerações geográficas na, 160 de etiologia suspeita, 160 em imigrantes, 160 em viajantes, 160 na infecção pelo HIV, 159,164 neutropênica, 159, 163-164 nosocomial, 163-164 tratamento da, 164 Febre de Oropouche, 1620 Febre de Oroya, 1317q, 1319 Febre de Pel-Ebstein, 146,934 Febre de Pontiac, 1236,1237 Febre de Sennetsu, 1413 Febre do carrapato do Colorado, 1621 Febre do feno, 481 Febre do mediterrâneo, familiar. Ver Febre familiar do mediterrâneo Febre do mosquito-pólvora, 1620 febre do vale de Rift, 1007f, 1028,1628q, 1629 Febre do vapor de metais, 2127 Febre do vapor de polímeros, 2127 Febre entérica (tifoide) diagnóstico da, 1276 epidemiologia da, 157,1275,1275f etiologia da, 1275 manifestações clínicas da, 1084, 1275-1276,1276f manifestações cutâneas da, 150q exantemas, 415,415f manchas rosas, 1276f, e7-3f patogenia da, 1084,1274 prevenção e controle da, 1277-1278 resistência à, na fibrose cística, 1016 resistente à múltiplos fármacos, 1277, 1277q tratamento da, 1276-1277,1277q vs. infecção por Brucella, 1297-1298 Febre escarlatina diagnóstico diferencial da, 1174 epidemiologia da, 152q etiologia da, 152q, 1174 exantema na, 152q, 157,415,415q, 1174f,e7-7f manifestações clínicas da, 152q, 263, 1174 Febre familiar do Mediterrâneo, 2814, 2815q amiloidose na, 949, 2349, 2814-2815 antecedente histórico da, 2814 artrite na, 2814 ascite na, 332 ataques agudos de, 2814 atividade do inflamassomo na, 2657q diagnóstico de, 2815-2816 dor abdominal na, 110,11 lq, 2814 fisiopatologia da, 2814 interleucina 1 na, 480 manifestações clínicas da, 2814 padrão/duração da febre na, 146, 160, 160q testes genéticos para, 524q tratamento da, 524q, 949,2816 Febre faringoconjutival, 263,1491 Febre hemorrágica, viral. Ver Febres hemorrágicas virais Febre hemorrágica argentina, 1629 Febre hemorrágica com síndrome renal, 1028, 1628q, 1629-1630 Febre hemorrágica da Crimeia-Congo, 1629 Febre hemorrágica de Omsk, 1632 Febre hemorrágica sul americana, 16281629,1628q

Febre maculosa da Ilha Flinders, 1410 Febre maculosa das Montanhas rochosas (FMMR) diagnóstico da, 1409-1410 diagnóstico diferencial da, 1410, 3415 epidemiologia da, 1407-1408,1408q etiologia da, 1025q, 1027 fulminante, 1409 manifestações clínicas da, 1027, 1408q, 1409, 2227 manifestações cutâneas da características das, 151q evolução das, 157,1027,1409 exantema petequial, 148,1027, 1409, 1409f, e7-4f, el6-9f púrpura, 422 monocitose na, 480 prevenção da, 1410 transmissão da, 1408-1409, 1408q tratamento da, 1025q, 1027, 1410 vs. meningite bacteriana, 3415 Febre maculosa de Astracã, 1410 Febre maculosa de Israel, 1410 Febre maculosa do mediterrâneo, 150q, 1027, I408q, 1410-1411 Febre maculosa japonesa, 1410 Febre maculosa transmitida por pulgas, 144, 1408q Febre medicamentosa, 423 Febre ondulante. Ver Infecções por Brucella spp. Febre por mordedura de rato (febre de sodoku, Haverhill,), 150q, 152q, e24-2 Febre Q aguda, 1408q, 1415 considerações globais, 1415 crônica, 1415-1516 diagnóstico da, 1416 epidemiologia da, 1408q, 1415 etiologia da, 1408q, 1414-1415 prevenção da, 1416 síndrome de fadiga após, 1415 tratamento da, 1416 Febre quadriplégica, 3376 Febre quebra-ossos. Ver Dengue Febre quintã. Ver Febre das trincheiras Febre recidivante abordagem ao paciente, 1398 características globais da, 1397,1397, 1398 complicações da, 1399 diagnóstico da, 1399 epidemiologia da, 1399 manifestações clinicas da, 146,150q, 1398-1399, 1398q patogenia da, 1397, 1397f prevenção da, 1399-1400 prognóstico da, 1399 tratamento da, 1399,1400f Febre recidivante transmitida por piolhos. Ver Febre recidivante Febre reumática, 2752 complicações cardíacas da, da valva mitral. Ver Estenose mitral diagnóstico da, 2755q disfunção do nó SA na, 1868, 1868q doença da valva aórtica, 1938 epidemiologia da, 1172f estenose mitral, 1929, 2753, el3-7. Ver também Estenos mitral insuficiência cardíaca, 2755-2756 nos países em desenvolvimento, 15-16 patogenia da, 2753f pericardite, 1975 profilaxia antitrombótica para, 3277q comprometimento articular na, 2753-2754 considerações globais, 2752,2753f

coreia e, 2754 diagnóstico da, 2755q, 2756q diagnóstico diferencial da, 2754 em crianças, 2753f epidemiologia da, 2752, 2753f etiologia da, 151q fatores do hospedeiro na, 2752-2753 fatores do organismo na, 2752 febre na, 2754 infecção estreptocócica do grupo A e, 264, 2754 manifestações clínicas da, 15lq, 2753-2754 patogenia da, 2752-2753, 2753f prevenção da, 2756, 2757q prognóstico da, 2756 manifestações cutâneas do eritema marginado, 151q, 157, 408, 2754 nódulos, 417 resposta imune na, 2753, 2753f tratamento da, 2754-2756 AINEs, 2754-2755 antibióticos, 2754 IgIV, 2756 repouso ao leito, 2756 salicilatos, 2754-2755 vs. PANDAS, 2743 Febre reumática aguda. Ver Febre reumática Febre tifoide. Ver Febre entérica (tifoide) Febres hemorrágicas virais, 1627. Ver também doenças específicas com síndrome renal como agente de bioterrorismo, 1776 diagnóstico das, 1772q epidemiologia das, 156q, 1028 etiologia das, 1028 manifestações clínicas das, 156q, 1028,1627,1772q, 1776 patogenia das, 1627 prevenção das, 1772q, 1776 síndromes de, 1627-1632, 1628q tratamento das, 1447,1627, 1772q, 1776 Febuxostate para gota, 2838 Fecalito, no apêndice, 2517, 2517f Fecalito apendicular, 2517, 2517f Fechamento prematuro, no raciocínio clínico, 20 Fecundabilidade, 3034-3035 Fedor urêmico, 2317 Feedback, na qualidade do desempenho, 88

Feixe atrioventricular (AV), 1870 Feixe de His, 1860,1870 Feixe de His, 1860,1870 Felbamato efeitos adversos do, 3264q overdose/intoxicação com, r50-12q para epilepsia, 3264q Felodipino efeitos adversos do, 2009q para cardiopatia isquêmica, 2009q, 2010

para fenômeno de Raynaud, 2072 Feminização masculina, paraneoplásica, 827q Femur doença de Paget da, e41-3f pigmentação ocronótica da, e41-7f Fenacetina, 656q, 790, 792, 2372 Fenazopiridina, 2394 Fendimetrazina, para perda de peso, 634 Fenelzina efeitos adversos da, 120, 353lq overdose!intoxicação com, para cefaleia pós-traumática, 126 para depressão, 353lq para prevenção da enxaqueca, 120

Fenformina, 36q, 40, 867q Feniciclina (PCP), 3559 ações iniciais da, 3527q efeitos adversos da, 144, 144q, 199q Fenilbutazonas efeitos adversos das, 413,905 interações medicamentosas das, 46q Fenilcetonúria, 3215q fatores ambientais na, 409 materna, 3218 prevalência da, 3217 tratamento da, 3217-3218 Fenilefrina para choque neurogênico, 2222 para insuficiência cardíaca aguda, 1912q Fenilpropanolamina, 47,1143, e50-9q Fenitoína dose de, 39, 3263q, 3266 efeitos adversos da, 3266 aplasia eritroide pura, 668q cutâneos, 403, 406, 413-415,435, 437 de longo prazo, 3266 deficiência de folato, 869q, 870 febre, 160 hepatotoxicidade, 2564, 3458q hiperplasia gengival, 268 hipertricose, 434 hirsutismo, 381 na doença renal, 40 neurológicos, 3263q, 3458q, 3465q sistêmicos, 3263q trombocitopenia, 967q farmacologia da, 3263q interações medicamentosas de agentes antibacterianos, 1147q ciclosporina, 46q contraceptivos orais, 46q fluoxetina, 3263q isoniazida, 3263q losartana, 45, 46q metadona, 46q metronidazol, 1680q quinidina, 46q, 1681q sulfonamidas, 1678q, 3263q varfarina, 46q metabolismo da, 36q, 43, 45 monitoração terapêutica da, 3598q overdose/intoxicação com, e50-12q para dor, 98q, 100 para epilepsia, 3263q para estado epiléptico, 2204 para neuromiotonia, 837 para neuropatia, 3458q Fenobarbital efeitos adversos do, 403,437, 3264q interações medicamentosas do, 1680q, 1681q, 3264q para epilepsia, 3264q Fenocópia, 41,499 Fenofibrato para hiperlipidemia, 3159q para síndrome metabólica, 1996 Feno-grego, 461q Fenolftaleína efeitos adversos da, 435 Fenômeno da prozona, 1385 Fenômeno de Bell, 3362 Fenômeno de Kanagawa, 1294 Fenômeno de Koebner (isomórfico), 398,1564 Fenômeno de Lucio, 1067,1363, 1366 Fenômeno de natriurese de pressão, 2043 Fenômeno de Raynaud, 2071 causas secundárias do, 2072, 2072f cianose no, 289 fisiopatologia do, 2071 geladura no, 169 hipoxia localizada no, 287 manifestações clínicas no, 2071

na esclerose sistêmica, 431,2759, 2762-2763, 2763f na síndrome de Sjõgren, 2771, 2771q relacionado com quimioterapia, 808, 841 tratamento do, 2072 Fenômeno de Tullio, 249 Fenômeno do canivete, 182 Fenômeno isomórfico (de Koebner), 398 Fenoprofeno, para dor, 98q Fenotiazinas efeitos adversos das cardíacos, 1682,1868q cutâneos, 400, 406, 433, 434, 445q disfunção erétil, 376q hipertermia, 144q hipotensão ortostática, 174 hipotermia, 165 ocular, 236 sensibilidade cruzada e, 439 síndrome neuroléptica maligna, 144 para dispnéia, 75 Fenotipagem de bactérias, e22-7 Fenótipo, 497, 499 Fenótipo Bombay, 951 Fenótipo de Mcl.eod, 952, e39-l Fenótipo de mutação, 664 Fenótipo de resistência à múltiplos fármacos (M DRl), 681 Fenótipo MDRl (resistência a múltiplos fármacos), 681 Fenótipo secretor associado à senescência (FSAS), 565 Fenótipos senescentes, 562,564q Fenotoxicidade, 549q Fenoxibenzamina para feocromocitoma, 2963-2964 para geladura, 169q para hipertensão, 2055q Fentanila para dor, 98q, 99 para sedação durante a ventilação mecânica, 2211 transdérmica, 99 Fentermina para perda de peso, 634 para síndrome metabólica, 1996 Fentolamina para crise adrenérgica, 2059 para edema pulmonar de altitude elevada, e51-3 para emergências hipertensivas, 2058q para exposição a agentes neurais, 1785q Feocromocitoma, 2962 carcinoma de células renais, 793 cefaleia no, 128 definição do, 2962 diagnóstico diferencial do, 2963 diagnóstico do, 2963, 2963q durante a gravidez, 2964 epidemiologia do, 2962 etiologia do, 2962 exame de imagem no, 2963,2963q fatores genéticos no, 2962 hipertensão no, 2044, 2048q, 20502051 hipertermia no, 144,144q locais topográficos, 2962, 2962f maligno, 2964 manifestações cardíacas no, 295, 1962, e31-lq, e31-3 manifestações clínicas do, 2043,2051, 205lq, 2962, 2963q marcadores tumorais, 652q na neurofibromatose, 2964, 2964f na síndrome de paraganglioma, 2965, 2966f

na síndrome de von Hippel-Lindau, 2965, 2966f nas síndromes de NEM, 2964-2965, 2965f, 3076, 3078 patogenia do, 2962,2962f síndromes associadas ao, 2964-2965, 2964f-2966 síndromes paraneoplásicas no, 829 teste bioquímico no, 2963, 2963q tratamento do, 2963-2964 triagem genética para, 2965,2967, 2967f Feocromocitoma maligno, 2964 Ferida por mordedura de foca, e24-2 Ferida por mordedura de gerbo, e24-2 Ferida por mordedura de jacaré, e24-1 Ferida por mordedura de morsa, e24-2 Ferida por mordedura de piranha, e24-l Ferida por mordedura de rato, e24-2 Ferida por mordedura de roedor, 1773 Ferida por mordedura de urso polar, e24-2 Feridas por mordeduras, e24-l abordagem ao paciente, e24-2 de cão, e24-l de gato, e24-1 epidemiologia das, e24-1 humanas. Ver Feridas por mordidas humana infecções de, e24-3q, e24-3 a e24-4 outros animais, e24-2 a e24-3 profilaxia, e24-4 profilaxia contra raiva e tétano, e24-4 tratamento de, 1070q, e24-3 Feridas por mordeduras de animais. Ver Feridas por Mordedura Feridas por mordida humana, e24-2 abordagem ao paciente, e24-2 celulite nas, 168 lesão com punho fechado, e24-2, e243q lesão por oclusão, e24-2, e24-3q tratamento das, e24-3q, e24-3 a e24-4 Ferramenta de Avaliação de Biodosimetria, 1795 Ferrão da medusa “Bluebottle” (Physalia utriculus), 3571 Ferrão de Chironexfleckeri, el6-10f Ferrão de cubomedusa Box-jellyfish, 3571,3572, 3573f Ferrão de medusa australiana, 3571 Ferrão do anelídio “verme de fogo”, 3572 Ferritina formação da, 845 sérica, 450 fatores que afetam, 453 na anemia hipoproliferativa, 455, 850q na anemia microcítica, 848q na hemocrotose, 3164f, 3165 normal, 453, 847, 847f, 847q nos estados de deficiência de ferro, 846f, 850q reservas de ferro e, 847q Ferritina sérica. Ver Ferritina, soro Ferro absorção do, 844f, 845 deficiência de, 595q, 608, 609q. Ver também Anemia ferropriva; eritropoiese com deficiência de ferro distribuição no corpo, 844, 844q equilíbrio nutricional do, 845 homeostasia, vias de, 3163f ingestão média de, 845 ingestão recomendada de, 591q, 845 metabolismo do, 844-845, 844f na medula óssea, el7-8f parenquimatoso, no fígado, 3164 reservas de, 844f, 844q, 845, 846q, 847q, 3165q

sérico, 450,453 na anemia hipoproliferativa, 455, 849, 850q níveis de acordo com o sexo e a idade, 847, 847f nos estados de deficiência de ferro, 846f suplementos, efeitos adversos dos, 848 interações medicamentosas dos, 1143, 1147q orais, 848-849, 848q para anemia ferropriva, 848-849, 848q parenterais, 849 toxicidade do. Ver Sobrecarga de ferro Ferro sacarose, 849 Ferroada de bagre, 3573 Ferroada de escorpião, 3580 Ferroada de peixe leão, 3572-3573 Ferroada de vespas, 3581 Ferroada do peixe-escorpião, 3572-3573 Ferroada por peixe-pedra, 3572-3573, 3574 Ferrodextrana, 849 Ferroportina, 845 Fertilidade, 556 Fesoterodina, para incontinência urinária, 581 Fetuína-A exossomal, 2305q Fezes concentrações de ânions nas, 2461 efeitos do jejum sobre, 2460 eletrólitos nas, 2461 microbioma das, 529, 530f, 531-532 na avaliação da doença pancreática, 2630q osmolalidade das, 2461 retidas, distensão abdominal e, 330 vômitos, 302 Fezes em água de arroz, 1291,1291f FGF (fator de crescimento do fibroblasto), 2439-2440 Fibra, dietética. Ver Fibra dietética Fibra dietética câncer colorretal e, 768 câncer e, 655-656 para constipação, 319 para síndrome do intestino irritável, 2499 Fibras A-beta (Ap), 93 Fibras A-delta (A8), 93, 94 Fibras C, 93, 94 Fibras de Mahaim, 1889 Fibras de Purkinje, 1811,1860 Fibras vermelhas anfractuosas, 237 Fibratos. Ver Derivados do ácido fíbrico Fibrilação atrial (FA), 1881 acidente vascular encefálico, 1882, 1882q, 3274-3275, 3277q de rápida condução, 1889, 1889f ECG na após a terapia antiarrítmica, 1885f atividade atrial na, 188 lf, 1882 com bloqueio atrioventricular completo, e30-10f com desvio do eixo direito e HVE, e30-10f com taquicardia ventricular, 1893f durante a terapia antiarrítmica, 1885f na síndrome de Wolff-ParkinsonWhite, 1889f,e30-llf para monitoração, 1884 registro em alça, 1878,1878f ecocardiografia na, 1882 grosseira vs.flutter atrial, 1886f início precoce, 98q manifestações clínicas da, 1881 mecanismo da, 1862,1863q, 1881 na disfunção do nó SA, 1868

na insuficiência cardíaca, 1911 palpitações na, 295 taquicardia ventricular na, 1893q tratamento da, 1882-1885 cateter e ablação cirúrgica, 1885 controle da taxa, 1882-1885 Fibrilação ventricular, 1891 cuidados pós-reanimação, 2245 mecanismo da, 1864 na cardiopatia isquêmica, 1999 na hipotermia, 166,168 no infarto do miocárdio, 2024,2032 parada cardíaca/morte súbita cardíaca na, 2239 tratamento da, 1892-1893, 2244, 2244f Fibrilação ventricular reentrante dos ramos, 1895,1895f Fibrina, 459,965, 989,989f Fibrinogênio deficiência de, 461,974q funções do, 459,989f Fibrinólise aterosclerose e, 1990 na coagulação intravascular disseminada, 979,979f regulação da, 459,459f Fibrinolíticos, fármacos, 463q, 988f, 1001. Ver também Alteplase; Reteplase; Estreptoquinase; Tenecteplase; Uroquinase ação dos, 1001, lOOlf contraindicações para, 2028 efeitos adversos dos, 2028-2029 indicações para, 1001 no desenvolvimento, 1003 para infarto do miocárdio, 2026f, 2027-2029 para prevenção de embolia pulmonar, 2176-2177 Fibrocistina (poliductina), 2358 Fibrodisplasia ossificante progressiva, 3143q, 3144 Fibroelastoma, papilar, 1980 Fibroelastoma papilar, 1980 Fibrogênese óssea imperfeita, 3141-3142 Fibroides, uterinos, 388 Fibroma cardíaco, 1980 ovariano, 812 síndromes paraneoplásicas no, 827q Fibromatose gengival, idiopática familiar, 268 Fibromialgia, 2849 abordagem ao paciente, 2851 avaliação dos pontos sensíveis, 2849, 2849f comprometimento funcional na, 2850 condições comórbidas, 2850 considerações psicossociais, 2850 definição da, 2849 diagnóstico diferencial da, 2850, 285lq, 3489 epidemiologia da, 2849 exames laboratoriais na, 2850, 285lq exames radiográficos na, 2850, 285lq fatores genéticos na, 2850-2851 fisiologia da, 2850-2851 manifestações clínicas da, 2849-2850, 2849f na infecção pelo HIV, 1555 síndromes de superposição, 2850 sintomas neuropsicológicos na, 2850 tratamento da, 2851-2852, 2852q Fibronectina, 1015 Fibrose na esclerose sistêmica, 2760-2761 osteíte, após paratireoidectomia, 3119 pulmonar. Ver Fibrose pulm onar vias respiratórias, na asma, 2107

Fibrose cística (FC) cirrose devido à, 2597 complicações da, 2149, 2150 deficiência de vitamina E na, 603 diagnóstico de, 2149-2150 diarréia na, 314 epidemiologia da, 2147 fatores genéticos na, gene CFTR, 494f, 497, 1017, 2147 proteína CFTR, 2147 vantagem heterozigota, 501 fisiopatologia da, 2089 função pulmonar na, 2149 hemoptise na, 285 infecções na, 1009q micobacteriana não tuberculosa, 1367 P. aeruginosa, 1017, 1017f, 1267, 2148,2150 S. aureus, 2148 tratamento da, 2150 manifestações clínicas da, íleo meconial, 2148 sistema genitourinário, 2149 trato gastrintestinal, 2149 trato respiratório, 2148-2149 na doença hepática, 2604 patogenia da, autoantígenos, 2676q disfunção epitelial, 2147 glândula sudorípara, 2148 pulmão, 2147-2148, 2149f trato gastrintestinal, 2148 radiografia de tórax na, 2149, e 3 4 -llf resistência à febre tifoide na, 1016 risco de câncer pancreático na, 786 sinusite na, 256, 258 teste genético para, 507,519 tratamento da, doença gastrintestinal, 2150 doença pulmonar, 2150 outras complicações, 2150 suporte nutricional especializado, 615q, 2150 suporte psicossocial, 2150 transplante de pulmão, 2191q Fibrose endomiocárdica, 1967 Fibrose miocárdica associada a radiação, 838 miocardiopatia na, 1956 Fibrose pulmonar associada com quimioterapia, 702 bronquiectasia na, 2142 como conseqüência tardia do câncer/ terapia do câncer, 839 dispnéia na, 278q, 279 fisiopatologia da, 2089,2162f idiopática. Ver Fibrose pulmonar idiopática induzida por radiação, 692 na esclerose sistêmica, 2761 na pneumonite por hipersensibilidade, 2116 relacionada com bleomicina, 839 valores das provas de função pulmonar na, 2093, 2093f Fibrose pulmonar idiopática achados histológicos na, 2165-2166 exame de imagem, e34-7f manifestações clínicas da, 2165 patogenia da, 2162f transplante de pulmão para, 2191q tratamento da, 2166 Fibrose retroperitoneal, 2060q Fígado efeitos do álcool sobre, 3548. Ver também Doença hepática alcoólica estrutura do, 2520 ferro parenquimatoso no, 3164 funções do, 2520, 2527, 2529-2530. Ver também Provas de função hepática

metabolismo dos fármacos no, na hemocromatose, 3264-3165, 3164f tumores metastáticos para, 773, 785 Fígado X receptor, 2616 FIL (fator inibitório da leucemia), 2660q Fila, 241 Filariose Linfática. Ver Filariose linfática Filariose linfática diagnóstico da, 25-3q, e25-6, e25-7q diagnóstico diferencial da, 1747 eosinofilia na, 481,2120 epidemiologia da, 1745-1746, 1745q interações medicamentosas da, 1747 linfedema na, 2075,2075q manifestações clínicas da, 1746-1747, 1746f patogenia da, 1746 prevenção e controle da, 1748 tratamento da, 1747-1748 Filogenética molecular, 527 Filoquinona. Ver também Vitamina K Filotipo, 527, 527q Filoviridae, 1028, 1617q, 1633, 1633f. Ver também Vírus Ebola, vírus Marburg Filtro na veia cava inferior para prevenção de TVP, 2176 para tromboflebite, 832 Filtro(s) solar(es) a prova de águas-vivas, 3572 componentes no(s), 447q FPS do(s), 446 no LES, 2732q para erupções solares polimórficas, 444 para prevenção do câncer de pele, 656 para prevenção do melanoma, 732 resistência à água, 446 Finasterida para alopecia androgênica, 408q para hipertrofia prostática benigna, 804-805 para hirsutismo, 384 para prevenção do câncer de próstata, 658,796 Fingolimode (FTY720) ação do, 917q, 3405 para EM, 3404q, 3405 Firmicutes, no bioma humano, 529530, 530f FISH. Ver Hibridização in situ por fluorescência (FISH) Fisiologia, e l9 -l Fisioterapia para dor lombar, 137-138 para vertigem, 180q Fisostigmina para overdose de antidepressivo tricíclico, 147 para overdose de anticolinérgico, 2253, e50-9q overdose para intoxicação com, e50-

i iq Fissura(s), anal(is), 2509 Fístula anal, 1348, 2509 Fístula aortocólica, sangramento gastrintestinal na, 321 Fístula aortoentérica, 1924,194 sangramento na, 321 Fístula arteriovenosa, 420,2071 adquirida, 2071 cianose na, 289 congênita, 71 coronariana, 1924 diagnóstico da, 71 durai, 3299 fraqueza na, 185 para acesso para diálise, 2324 tratamento da, 2071

Fístula arteriovenosa coronária, 1924 Fistula cavernosa da carótida, 237 Fístula enterocócica, 312 Fístula pancreaticopleural, 2639f Fístula perilinfática, 250 Fístula traqueoesofágica, 764 Fístula(s). Ver também Fístula arteriovenosa artéria coronária, 1924, e29-6f arteriovenosa durai, 3299 hepatobrônquica, 1685 pancreaticopleural, 2640f Fístulas arteriovenosas durais, 3299 Fita de Schirmer, 229 Fita reagente para urina nas infecções do trato urinário, 2391 para bilirrubinúria, 325 Fitoterápicos/suplementos adulteração dos, e2-4 como causa de sangramento aumentado, 461,461q efeitos adversos dos, 47 hepatotoxicidade dos, 2566 interações medicamentosas dos, e2-4, e2-4q nefrotoxicidade dos, 2372-2373 regulamentação dos, e2-3 toxicidade dos, e2-4 Flacidez, 182 Flagelos, 1014-1015, 1015f, 1019, 1266q, 1267 FLAIR. Ver Recuperação de inversão com atenuação de líquido (FLAIR) Flato/flatulência na distensão abdominal, 330 na síndrome do intestino irritável, 2496-2497 nas síndromes de má absorção, 2476 Flaviridae, 1617q, 1618, 1619q Flavoenzimas, 598 Flavonoides, 600 Flavopiridol, 676f Flebotomia anemia ferrocriva e, 846 para DAC cianótica, 1933 para eritrocitose, 831 para hemocromatose, 3166 para hemoglobinopatias, 858 para policitemia, 457, 900 paraporfiria cutânea tardia, 446 Flecainida ação da, 1865q dose de, 39, 1883q efeitos adversos da, 1884q farmacologia da, 1883q indicações para, 1883q metabolismo da, 36q para fibrilação atrial, 1882 para síndrome de Brugada, 1899 para taquicardia atrial multifocal, 1886 FlexHD, 553q Flora intestinal anormalidades da, 2498 modulação da, 2500 Flucitosina ação da, 1639 efeitos adversos da, 476,1639 indicações para, 1639 para meningite criptocócica, 1559, 1639,1650 teste de sensibilidade para, e22-10 Fluconazol classe de gravidez do, 1677q efeitos adversos, 967q, 1638, 1677q indicações para, 1638 interações medicamentosas do, 36q, 1677q para criptococose, 1559,1650 para infecção por Blastomyces, 1647q para infecções em paciente com câncer, 720

para infecções por Candida, 402 abscesso hepático, 1081 afta, 264, 716 disseminadas, 1654q esofagite, 1653q, 2436 na infecção pelo HIV, profilaxia, 1545q trato urinário, 2395 para infecções por Coccidioides, 1645 para infecções por Leishmania, 1715 para tinha versicolor, 402 teste de sensibilidade para, e22-10 uso profilático em receptores de transplante, 962, 962q para criptococose, 1651 para infecção pelo HIV, 1545q para infecções fúngicas, 1638 vantagens do, 1638 vulvovaginal, 1099q, 1102,1653q Fludarabina ação da, 703 dose de, 699q efeitos adversos da, 699q, 703, 717, 3394q para LLC, 928 para macroglobulinemia de Waldenstrõm, 943 preparação para TCTH, 959 Fludrocortisona para hiponatremia, 2910 para hipotensão ortostática, 174 para síncope, 173 Flufenazina, 3544q Fluido extracelular, 341 Flumazenil, no tratamento da overdose de opiáceos, 3554-3555 Flunarizina efeitos adversos da, 12lq para cefaleia diária crônica, 125 para cefaleia hípnica, 128 para prevenção da enxaqueca, 120, 121q Flunitrazepam overdose/intoxicação com, e50-12q uso abusivo do, 3559 Fluoretação, 268 Fluoreto, 605 deficiência de, 595q funções do, 605 ingestão recomendada de, 59lq nível superior de ingestão tolerável de, 595q para otoesclerose, 249 para tratamento/prevenção da osteoporose,3134 toxicidade do, 356, 595q, 605 Fluorocitosina, 3187 Fluorocromo, coloração, e22-2 Fluorodesoxiuridina, 3187 Fluorodopa-PET, 3319f Fluoroquinolonas absorção das, 1139,1377 clinicamente mais relevantes, 1146q distribuição das, 1139 efeitos adversos das, 414,433,434, 445q, 1377 índices farmacodinâmicos das, 1141 q interações medicamentosas das, 1143,1145, 147q na gravidez, 1142q para cistite, 2393q para febre de origem obscura, 164 para infecções de feridas por mordedura, e24-3 para pielonefrite, 2394 para tuberculose, 1377 profiláticas, 1148q resistência às, 1143, 1248, 1284, 1377, 2134 Fluoroscopia, na disfagia, 298

Fluorose, 605 5-Fluoruracila (5-FU) ação da, 703 dose de, 699q efeitos adversos da, 445q, 699q, 703 cutâneos, 413,437 diarréia, 709 distúrbios ungueais, 434 náusea e vômitos, 708 neurológicos, 2272, 3394q efeitos sobre o metabolismo das pirimidinas, 3187 interações medicamentosas da, 699q, 1147q na gravidez, e6-2 para câncer colorretal, 773-774 para câncer de cabeça e pescoço, 735 para câncer de mama, 61 para câncer gástrico, 767 para câncer pancreático, 787, 789q para carcinoma basocelular, 732 variações genéticas na resposta à, 42q Fluoxetina dose de, 353lq efeitos adversos da, 144q, 3531q farmacologia da, 3538 interações medicamentosas da, 41, 46, 46q metabolismo da, 36q, 41 para bulimia nervosa, 641 para depressão, 76, 651, 3531q, 3538 para dor, 100 para narcolepsia, 220 para transtorno do pânico, 3530 para transtorno obsessivocompulsivo, 3535 Fluoximesterona, 704 Flurazepam farmacologia do, 3533q overdose!intoxicação com, e50-12q para transtorno de ansiedade generalizada, 3533q Flutamida para câncer de próstata, 704, 802 para hirsutismo, 384 Flutter atrial, 1878,1885 ECG no, 1881f, 1885,1886f, e30-8f, e30-9f lento, 1885f tratamento do, 1886 vs. artefato de tremor, e30-5f Flutter ocular, 241 Flutter ventricular, 1891 Fluvastatina, para hiperlipidemia, 3159q Fluvoxamina para depressão, 353lq para transtorno obsessivocompulsivo, 3535 Fluxo biliar esfíncter de Oddi no, 2616 regulação do, 2615 Fluxo de ar, no pulmão, 2088-2089, 2088f, 2089f, 2092 Fluxo sanguíneo cerebral, autorregulação do, 2046, 2059, 2255, 2255f Fluxo sanguíneo coronário autorregulação do, 1998 regulação metabólica do, 1998 FMMR. Ver Febre Maculosa das Montanhas rochosas (FMMR) Fobia de insônia, 217 Fogo selvagem, 425 Folato, 863 absorção do, 863 análise sistemática dos efeitos do, el9-3 cobalamina e, 864 deficiência de. Ver também Anemia megaloblástica achados hematológicos na, 866 anemia na, 455

biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468q, 2469 causas de, 869-870 defeitos do tubo neural e, 865 diagnóstico de, 870 em lactentes prematuros, 869 esfregaço de sangue periférico na, el7-3f manifestações clínicas da, 594q, 607, 865-866 manifestações cutâneas da, 413 na gravidez, 865, 869,1810 neuropatia óptica na, 232 segmentação dos neutrófilos na, 473 transtorno psiquiátrico na, 866 tratamento da, 871 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q eritrocitário, 870 estrutura do, 596f fontes dietéticas de, 863 funções do, 596f, 863, 863q, 864f necessidades/ingestão recomendada de, 590q, 863, 871 para acidose induzida por álcool, el5-10 sérico, 870 síntese em bactérias, 1136 suplementos em lactentes e crianças, 871 na gravidez, 58, 865, 871 para deficiência de piruvato quinase, 877 para espru tropical, 2472 para hemoglobinúria paroxística noturna, 884 para prevenção do câncer colorretal, 770 para talassemia, 859 profilático, 871 transporte no sangue, 863 valores de referência, 3599q Folha de Informações sobre Vacinas (VIS), 1038 Folheto flutuante, el3-5 Foliculite, 409 Candida, 1652 do banho quente, 153q, 157,409, 1067,1271 eosinofílica, 409 etiologia da, 1065q, 1066-1067 Malassezia, 1669 manifestações clínicas da, 391q, 392f na infecção pelo HIV, 1557 Foliculite decalvans, 407, 407q Foliculite em banheiras quentes, 153q, 157, 409,1067,1271 Foliculite pustulosa eosinofílica, 1557 Folículo de Graaf, 2518, 3029f Folículo(s) de Graaf, 3029f maduro(s), 3028, 3029 ovariano(s), 3029, 3029f Folículos ovarianos, 3029, 2029f Fome, 623 Fome de ar, 277, 278q Fomepizol para intoxicação por etilenoglicol, 367, el5-10 para intoxicação por metanol, 367 Fomivirseno ação do, 1449 para infecção por CMV, 1443q, 1449 para profilaxia da infecção por CMV na infecção pelo HIV, 1545q Fondaparinux, 996 ação do, 993f, 996-997 efeitos adversos do, 997 farmacologia do, 997 para AI/IMSEST, 2019, 2019q para IMEST, 2030

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ÍNDICE 1-68

para profilaxia de TEV, 66 ,2177q para síndrome do anticorpo antifosfolipídio, 2737 para tratamento da TVP/EP, 2175q para trombocitopenia induzida por heparina, 968 vs. heparina de baixo peso molecular, 996q Fonsecaea, 1667 FOO. Ver Febre de origem obscura (FOO) Forame interatrial do tipo primum, 1872,el3-4 Forame interatrial do tipo secundum, 1920, el3-4 Forame oval, 1920 Forame oval persistente, 2039, 3277 Força muscular, envelhecimento e, 571, 573f Força Tarefa dos Serviços de Prevenção dos Estados Unidos, 29-31,30q Forças de Starling, 290 Formação de cruz de malta, e l4 - llf Formação de imunocomplexos, 2681, 2683q Formação de Roleaux, el7-2, el7-3f Formação micelar, 3463-2464 Formaldeído, exposição ao, 2127q Formiga(s), ferroada, 3582 Formigamento, 186 Formigas picadoras, 3582 Formigas-ceifeiras, 3582 Formigas-de-fogo, 3582 lO-Formil(CHO) tetraidrofolato, 863q Fórmula de Gorlin, medida da área valvar, 1856 Fórmula de Hakki, medida da área da valva aórtica, 1857 Formulação dos fármacos de liberação lenta, 34 de liberação prolongada, 34 Fosamprenavir, 1572q, 1577f, 1579 Foscarnet ação do, 72lq, 1450, 3425 efeitos adversos do distúrbios eletrolíticos, 352,1450, 1475 nefrotoxicidade, 1450, 1475, 2298, 3425 para encefalite viral, 3425 para infecção por CMV, 1124,1443q, 1450, 1475 para infecções por herpesvírus, 72lq, 1450 para infecções por H H V -6,1124 para infecções por HSV, 1450,1461q, 1462 para profilaxia por CMV na infecção pelo HIV, 1545q Fosfatase alcalina (AP) na avaliação da função hepática, 2528, 2529, 2530q na lesão renal aguda, 2304q no abscesso hepático, 1080 no paciente ictérico, 327 Fosfatidilinositol-3-quinase, 675 Fosfato de potássio para cetoacidose diabética, el5-2 Fosfato de sódio enema, para constipação, 74q Fosfato/fósforo deficiência de, 595q, 609q definição de, 3085 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q exposição ao fósforo-32,790q ingestão recomenda de, 59lq metabolismo do, 3085 nível de ingestão superior tolerável, 595q para cetoacidose diabética, 15-2 para hipercalcemia, 828,311 lq-3113

toxicidade do, 595q transporte tubular renal do, 2282f, 2283 Fosfatonina, produção ectópica de, 827q, 830 Fosfenitoína, para estado epiléptico, 2204 Fosfolambano, 1802,1805,1806f Fosfolipase A2 inibição da, 146 no eritema por queimadura solar, 442 Fosfomicina, para infecções do trato urinário, 1184q, 2393, 2393q Fosforiboribosil pirofosfato (PRPP) sintetase, 3182, 3185, 3186q Fosforilação oxidativa, 3502 Fosgênio, 1779,1780q Fotoalergia, 44 5 ,445q Fotoenvelhecimento, 442 Fóton, 691 Fotopigmentos, 226 Fotoprodutos, 441 Fotoproteção, 446 Fotoquimioterapia, 447 Fotoquimioterapia com PUVA, 447 efeitos adversos da, 399 para dermatite atópica, 406q para linfoma cutâneo de células T, 447 para psoríase, 399, 406q, 447 para vitiligo, 41 lq, 447 Fotoreapia, 447 ação da, 447 efeitos adversos da, 447 para distúrbio do trabalho em turnos, 222 para transtornos do ritmo circadiano do sono, 222-223 Fotorreceptores, 224 Fotossensibilidade, 440 abordagem a, 446f classificação da, 444q conduta para a, 445 induzida por fármacos, 433 no LES, 2728q, 2731q Fotossensibilizador, 445 Fototestagem, 445 Fototoxicidade, 444, 444q Fóvea, 224 Foveação, 224 Fração de ejeção ventricular esquerda, 1087 Fração indireta, 2527 Fractalquina, 2662q Fragilidade avaliação da, 578-579, 578q comorbidade na, 577 conseqüências da, 577-579 definição de, 576 gravidade da, 576-577 modelo de, 572f polifarmácia e, 577 Framboesia, 1389q, 1390,1391, 1391 f Framboesia. Ver Bouba Framework Convention on Tobacco Control (OMS), 17 Framingham Heart Study, 1987 Francisella spp., 1301, e22-2f Francisella tularensis, 1301-1302,1777. Ver também Tularemia Fraqueza, 181 abordagem ao paciente, 184f, 34873489, 3487f, 3488f, 3488q, 3489q definição de, 181 distai, 185-186 facial, 3362, 3398 generalizada (quadriparesia), 185, 185q hemiparesia, 184 miopática, 182-184,182q monoparesia, 185 na distribuição restrita, 186

na EM, 3407 na hipopotassemia, 352, el5-7, el5-9 na neuropatia periférica, 3448, 3449f, 3450q nas síndromes de má absorção, 2476q neurônio motor inferior (neuropática), 182,182q neurônio motor superior, 182,182q no paciente em estado crítico, 2203 paraparesia, 184-185 proximal, 186 quedas e,195 Fraqueza do neurônio motor inferior (neuropático), 182,182q Fraqueza do neurônio motor superior, 182,182q Fraqueza do pescoço, 3364-3365, 3364q Fraqueza facial, 3362 considerações anatômicas na, 3362, 3362f espasmo hemifacial, 3363 hemiatrofia facial, 3363-3364 mioquimia facial, 3363 na EM, 3398 Fraqueza muscular aguda vs. polimiosite, 3513 na distrofia muscular, 3487-3489, 3487-3490f, 3488q, 3489q nos distúrbios das paratireoides, 3506 subaguda ou crônica progressiva, vs. polimiosite, 3513 Fraqueza neuropática (neurônio motor inferior) 182, 182q Fratura de Colles, 3120-3121, 3120f Fratura de faceta, e44-31f Fratura de Jefferson, e44-32f Fratura de quadril em mulheres idosas, 54 epidemiologia da, 3120-3121, 3120f IBP e, 2448 risco cumulativo durante a vida, 29q triagem de risco para, 29 Fratura do punho, 3121 Fratura em lágrima, e44-34f Fratura odontoide, e44-33f Fratura por compressão, e44-3 Fratura por insuficiência sacral, e44-33f Fratura(s). Ver tipos e locais específicos de Lisfranc, 2856 de quadril. Ver Fratura de quadril doença de Paget do osso e, 3137 epidemiologia da, 3120-3121,3120f fatores de risco para, 3121,3121q fatores que levam a, 3121, 3121f hiponatremia e, 347 osteoporótica(s), 29, 54 prevenção de, terapia hormonal pós-menopausa na(s), 3041, 3042q tratamento, prevenção de osteoporose, 3127 relacionada com DII, 2488 Fratura-luxação de Lisfranc, 2856 Fraturas de crânio, 3378 Fraturas vertebrais dor nas, 132-133,136 efeitos da teriparatida sobre, 31333134, 3134f efeitos do denosumabe sobre, 3133f efeitos do raloxifeno sobre, 3133f efeitos dos bifosfonatos sobre, 3131, 3132f epidemiologia das, 3120-3121,3120f fratura por esmagamento, 3121, 3121f na osteoporose, 136 Frêmito tátil, 2086 Frequência cardíaca durante o sono, 215 em repouso, 1869 intrínseca, 1869 na gravidez, 55

no choque, 2197q resposta à respiração profunda, 3355q, 3355 Frieira, 169, 2073 Frovatriptana, para enxaqueca, 118q, 119, 119q Frutosúria, 3200q Frutosúria essencial, 3200q FSAS. (fenótipo secretor associado à senescência), 565 FSH. Ver Hormônio folículoestimulante (FSH) FTC (entricitabina), 1571q, 1574f, 1576f, 1578 Ftiríase palpebral, 3578 FTY720. Ver Fingolimode (FTY720) Fucosidose, 3193q Fumaça da biomassa doença induzida por, 2129, 2129f Fumaça de tabaco ambiental. Ver Tabagismo, exposição passiva ao Fumagilina efeitos adversos da, 1679q, e26-3 farmacologia da, e26-3 Fumarato redutase, e26-2, e26-8 Fumo de charuto, 655 Fumo de cigarros, Ver Tabagismo Fumo de segunda mão. Ver Fumo, exposição passiva ao Função ovariana avaliação clínica da, 3032 regulação da, 3030 estereoides ovarianos na, 30303031, 303lf peptídios ovarianos na, 3031 secreção hipofisária na, 3030, 3030f secreção hipotalâmica na, 3030, 3030f Função respiratória adequação ventilatória, 2090 distúrbios da. Ver Distúrbios respiratórios durante o sono, 215 heterogeneidade de ventilaçãoperfusão, 2090-2091, 209lf propriedades relacionadas com o volume, 2087-2088, 2087f propriedades relacionados com o fluxo, 2088-2089, 2088f, 2089f trabalho da respiração, 2089-2090 troca gasosa, 2090 Função sudomotora, na disfunção autônoma, 3355-3356 Função ventilatória adequação da, 2090 distúrbios da. Ver Hiperventilação; Hipoventilação; Distúrbios respiratórios fisiologia da, 2182-2183, 2183f medição da, 2091-2092 propriedades relacionadas com o fluxo, 2088-2089, 2088f, 2089f propriedades relacionadas com o volume, 2087-2088, 2087f trabalho da respiração, 2089-2090 Função ventricular, avaliação da, 1846 Função visual, avaliação da acuidade visual, 224, 225f campos visuais, 226-228,227f estado de refração, 224 estereopsia, 226 movimentos e alinhamentos oculares, 226 pupilas, 225-226, 225f visão em cor, 226 Funcionários dos correios, exposição ao antraz, 1769 Funções executivas, 210 Fundação Bill & Melinda Gates, 9,10 Fundo Global de Combate à Aids, Tuberculose e Malária, 9

GABA. Ver Ácido -aminobutírico (GABA) Gabapentina efeitos adversos da, 73,12lq, 629, 3263q, 3458q farmacologia da, 3263q overdose/intoxicação com, e50-12q para cefaleia diária crônica, 125 para cefaleia pós-traumática, 126 para dor, 98q, 100, 101 para epilepsia, 3263q para neuropatia 73, 3458q para prevenção da cefaleia em salvas, 123q para prevenção da enxaqueca, 120, 121 q para prevenção de SUNCT/SUNA, 123q, 124 para síndrome das pernas inquietas, 218 Galactorreia, 2887q, 2888 Galactosemia comprometimento ocular nos, 234 em recém-nascido, 3203 incidência da, 3203 insuficiência ovariana prematura nos, 387 manifestações clínicas da, 3200q, 3203 Galantamina para doença de Alzheimer, 3308 Gama-carboxilase, 978

Gamopatia monoclonal, 936,1724 maligna. Ver também Leucemia linfoide crônica (LLC) de células B/linfoma de pequenos linfócitos; Mieloma múltiplo; macroglobulinemia de Waldenstrõm Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI), 3478 amiloidose na, 947 diagnóstico de, 940, 940q doença de Von Willebrand na, 972 marcadores tumorais na, 652q na infecção pelo HIV, 1556 neuropatia na, 3462, 3463q Ganciclovir ação do, 721 q, 1449, 3425 efeitos adversos do, 1449,3257q, 3425 farmacologia do, 1449 para encefalite viral, 3425 para infecção pelo CMV, 1443q, 1449, 1474-1475 em receptor de transplante, 962q, 1124,1129 profilaxia na infecção pelo HIV, 1545q para infecções por herpesvírus, 72lq resistência ao, 1449 Gangliocitomas, 2883 Gangliogliomas, 3387 Ganglionopatia, raiz dorsal, 836 Gânglios da raiz dorsal, 93, 93f, 95 Gangliosidoses, GM2,3193q Gangosa, 1390 Gangrena anaeróbia, 1336 colecistite e, 2622 de Fournier, 1068 estreptocócica hemolítica. Ver Fasciite necrosante gasosa. Ver Gangrena gasosa Gangrena de Fournier, 1068,1336 Gangrena de Meleney, 1336 Gangrena estreptocócica. Ver Fasciite necrosante Gangrena gasosa, 1206 achados histológicos na, 1208,1208f diagnóstico da, 1208 do intestino, 1206 etiologia da, 1069,1206-1207 manifestações clínicas da, 1207, 1207f não traumática (espontânea), 1207, 1207f patogenia da, 1207-1208, 1208f prevenção da, 1209 prognóstico da, 1209 tratamento da, 1069-1070,1070q, 1205q, 1208-1209 traumática, 1206-1207 Gangrena pulmonar, 2144 Ganho de peso, 330. Ver também Obesidade fisiologia do, 623-624 no edema, 290 Gardnerella vaginalis, e22-9. Ver também Vaginose bacteriana Garganta, swab coleta e transporte de amostra, e224q cultura, 263 Gás intestinal. Ver Flato/flatulência nos tecidos, 1336 Gás mostarda ação da, 1780-1781 características e efeitos sobre a saúde, 1780q, 1781-1782,1782f como agente no terrorismo químico, 1779 descontaminação e tratamento da exposição à, 1781q, 1783

Gases no sangue. Ver Gasometria arterial Gasometria arterial anormal, abordagem na, 364 na avaliação da doença respiratória, 2086, 2092 na hipotermia, 167 valores de referência, 3589q Gasterofilose dos eqüinos, 3579 Gasto energético, 588, 623, 627 Gasto energético basal, 611 Gasto energético em repouso, 588,616 Gastrectomia deficiência de cobalamina após, 868 para adenocarcinoma gástrico, 767 para linfoma gástrico, 768 Gastrenterite. Ver também Diarréia, infecciosa dor abdominal na, 11 lq eosinofílica. Ver Gastrenterite eosinofílica relacionada com alimento. Ver Doença relacionada com alimento viral, 1588 adenovírus, 1588q, 1589f, 1592 agentes da, 1589f astrovírus, 1588q, 1589f, 1593 calicivírus, 1588q, 1589f. Ver também Infecções por norovírus (vírus Norwalk) diagnóstico da, 1589q manifestações clínicas da, 1589q picobirnavírus, 1593 rotavírus. Ver Infecções por rotavírus torovírus, 1589f, 1593 tratamento da, 1589q vs. apendicite, 2518 vs. bacteriana, 1589q Gastrenterite eosinofílica biópsia s da mucosa do intestino delgado na, 2468, 2468q diarréia na, 314 indigestão na, 305 Gastrinoma diagnóstico do, 3065-3066 diarréia no, 313 manifestações clinicas do, 3065 na NEM1, 2455, 3073, 3073f na SZE, 3065 tratamento do, 316,3066 Gastrite aguda, 2457, 2457q após colecistectomia, 2624 atrófica multifocal, 2458 classificação da, 2457, 2457q crônica, 2458-2459 doença ulcerosa péptica e, 2457 dor abdominal, 11 lq eosinofílica, 2459 granulomatosa, 2459 halitose na, 275 linfocítica, 2459 tipo A, 2458 tipo B, 2458-2459, 2458f varioliforme, 2459 Gastrite eosinofílica, 2459 Gastrite granulomatosa, 2459 Gastrite linfocítica, 2459 Gastrite varioliforme, 2459 Gastrojejunostomia, 620q Gastroparesia indigestão e, 304 na pancreatite crônica, 2646 náusea e vômitos na, 301,302 no diabetes melito, 2985 tratamento da, 304 Gastropatia hemorrágica e sangramento erosivo na, 321 prolapso, 321 sangramento gastrintestinal com, 321

Gastropatia por refluxo de bile, relacionada a cirurgia, 2454 Gastroplastia, vertical em faixa, 635 Gates Foundation. Ver Bill & Melinda Gates Foundation Gatilho(s), da enxaqueca, 114 Gato(s) doença da arranhadura do gato. Ver Doença da arranhadura do gato feridas por mordedura, e24-l celulite em, 1068 infecções por, e24-l microbiologia das, e24-l abordagem ao paciente, e24-2 tratamento das, 1070q, e24-2 a e24-3, e24-3q terapia profilática, e24-4 no ciclo de vida do T. gondii, 1722, 1722f pulgas, 1314, 3582 tênias, 1765 Gefitinibe ação do, 677q, 705f, 706 dose de, 700q efeitos adversos do, 434, 700q, 2276 interações medicamentosas do, 2272 para câncer de cabeça e pescoço, 735 para câncer de pulmão, 675, 677q, 750q, 751,752 para carcinoma hepatocelular, 783q Gegenhalten, 182 Gel de testosterona, 3022-3024, 3023q Geladura, 168, 2073 clássica, 168 fisiopatologia da, 169 manifestações clínicas da, 168f, 169, 2073, el6-4f, el6-5f tratamento da, 169, 169q, 2073 Geleia cardíaca, 1809 Gemella morbillorum, 1057, 1058q, 1179 Gemifloxacino para infecções por Nocardia, 1325 para pneumonia, 2135q Gencitabina ação da, 703 dose de, 699q efeitos adversos da, 699q, 703, 839, 2275, 2276, 2379 para câncer de bexiga, 791,792 para câncer de mama, 762 para câncer de ovário, 812 para câncer de pulmão, 750q, 751, 753 para câncer pancreático, 787,789, 789q para carcinoma com tumor primário desconhecido, 824-825 para carcinoma hepatocelular fibrolamelar, 784 para colangiocarcinoma, 784 para sarcoma de tecidos moles, 818 Gene agr, 1161 Gene AIRE, 1652 Gene ANK, 876q Gene APBB1, 566 Gene APC,668, 670f, 768, 769 Gene Apobec-3G, 566. 1534q, 3307 Gene APOLI, 2309 Gene atenuado, 442 Gene ATM, 3344 Gene BCR-ABLl, 44, 916-917 Gene Bmi-1, 542 Gene C, do HBV, 2538f, 2539-2540 Gene candidato, 503 Gene carD, 1343 Gene CHRNA4,3254q Gene CLCN5, 2285 Gene CLDCN16, 2363 Gene c-myc, 931 Gene CSTB, 3254q Gene da 21-hidroxilase, 496,497 Gene da aducina, 44

ÍNDICE

Fundo Monetário Internacional (FMI), 9 Fundoplicatura, 307 Fundoplicatura de Nissen, 307, 2435 Fundoplicatura de Toupet, 307 Fungos aderência dos, 1014q, 1015 avaliação laboratorial dos algoritmo para processamento da amostra, e22-7f coleta e transporte da amostra, e22-5q coloração, e22-2 teste de sensibilidade, e22-10 crescimento após a entrada, 1016 entrada no hospedeiro, 1013 invasão tecidual por, 1021,1022 Fungos dimórficos,1637 Furazolidona interações medicamentosas da, 1679q classe de gravidez da, 1679q efeitos adversos da, 1679, e26-4, farmacologia da, e26-3 a e26-4 Furoato de diloxanida, classe de gravidez do, 1678q efeitos adversos do, 1679q farmacologia do, e26-3 Furosemida efeitos adversos da, 250,370,433, 445q, 967q para ascite, 332, 2600, 2601f para dispnéia, 280 para edema pulmonar, 75,2237 para hipercalcemia de processos malignos, 828 para hipertensão, 2055q para insuficiência cardíaca, 1908, 1908q, 2031 para lesão renal aguda, 2307 para sepse/choque séptico, 2229 para SIAD, 349, 828, el5-5 Furunculosa, 259,400 Fusão espinal, 138 Fusão lombar, 138 Fusarium spp., 1667 Fuso muscular, 183f

1-69

Gene da calcitonina, 3099 Gene da proteína C de ligação da miosina, 499 Gene da timidina-quinase, 550 Gene DCC, 768 Gene DKCl, 889 Gene DMD, 498 Gene do citocromo b, mutações somáticas do, 501q Gene do fator de crescimento insulinosímile II, 502, 829 Gene do hormônio do crescimento (GH), 495 Gene do retinoblastoma (RB), 491 no câncer de bexiga, 791 no sarcoma de tecidos moles, 817 Gene env, 1501,1502f, 1511 Gene EPB41, 876q Gene EPB42, 876q Gene EPM2A, 3254q Gene Fat, 625q, 626 Gene FE65, 566-567 Gene gag, 1501,1502f, 1508, 151 lf Gene GH, 495 Gene HCP5, Infecção pelo HIV e, 1533q Gene HER2, 665 Gene HFE em doenças hepáticas, 3167 na hemocromatose, 3162 Gene IGT1A1, 878 Gene iprl, 1343 Gene JAK2, 898 Gene kat G, 1343 Gene KCNQ2, 3254q Gene KIR, 1532,1534q Gene LGI1, 3254q Gene LMNA, 566 Gene LMO-2, 549 Gene LMYC, 865 Gene MBL, 1533q doença de (deficiência de miofosforilase), 3199q, 3202, 3502 Gene MCIR na resposta da pele aos raios solares e, 441 no melanoma, 724 Gene Meca, 2134 Gene MLL, 923 Gene MYH9, 2292, 2346, 2378 Gene Nanog, 538 Gene nef, 1502f, 151 lf Gene NMY, 665 Gene NO TC H 1,1938 Gene ob, 624-625 Gene p l6, no câncer pancreático, 786 Gene p53 expressão mediada por adenovírus, para tratamento de câncer, 550 mutações no, 673 na síndrome de Li-Fraumeni, 816 no câncer de cabeça e pescoço, 733 no câncer de mama, 754 no câncer de pele, 443 no câncer de pulmão, 738 no câncer esofágico, 764 no câncer pancreático, 786 Gene PALB2,786 Gene PHEX, 830 Gene PhoPIPhoQ, 1019 Gene PIG-A, 889 Gene PKD-1, 2355 Gene PKD-2,2355 Gene PKHD1,2358 GenePML, 906-907 Gene PMP22,496 Gene pol, 1501,1502f, 1508,151 lf Gene Pout5fl (Oct4), 534 Gene PRNP, 3444 Gene RARA, 906-907 Gene RAS, 664-665 Gene RB. Ver Gene do retinoblastoma (RB)

Gene remendado, 443 Gene rev, 1502f, 151 lf Gene RHAG, 876q Gene sar, 1161 Gene SCN1B, 3254q Gene SLC01B1,42q Gene SLC3A1, 2285 Gene SLC4A1, 876, 876q Gene SLC7A9, 2285 Gene SMAD4, no câncer de pâncreas, 786 Gene Sox2, 538 Gene SPTA1, 876q Gene SPTB, 876q Gene SRY, 491, 499, 501 Gene tat, 1502f, 151 lf Gene TNFRSF11A, 3136,3137f Gene TNFRSF11B, 3136,3137f Gene TrkB, 625q Gene tub, 625-626, 625q Gene UMOD, 2359 Gene VHL, 682, 793, 2360 Gene vif, 1502f, 151 lf Gene vpr, 1502f, 151f Gene vpu, 1502f, 151 lf Gene ZNRD l, infecção pelo HIV e, 1533q Gene(s). Ver também genes específicos, no envelhecimento. Ver Envelhecimento, fatores genéticos no definição de, 487 distribuição e segregação durante a meiose, 488-489 estrutura do(s), 490 fluxo de informação genética, 487, 489f Gene-1 do tum or de Wilms, 739 Genes controladores, 668 Genes de globina, 852,852f a-globina, 852f, 853 (3-globina, 492f, 497, 852f, 853, 854 Genes de manutenção, 664, 668 Genes de subunidade pequena do rRNA (SSU rRNA), 527-529 Genes do SSU rRNA (subunidade pequena do rRNA), 527-529 Genes Hox, 542 Genes pré-S, do HBV, 2538f, 2539 Genes S do HBV, 2538-2539,2538f Genes supressores de matástase, 681 Genes supressores tumorais definição dos, 664, 667 epigeneticamente silenciados no câncer, 677-679, 679f genes de manutenção (caretaker), 664, 668 inativação dos, 664, 667-668 nas vias de tratamento do câncer, 682 no câncer colorretal, 768 no câncer de pulmão, 740, 740q no câncer de tireoide, 2934-2936, 2935q no câncer gástrico, 766 Genes TAP, 1532 Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA), 494, 522, 668, e53-6 Genética, 486. Ver também distúrbios específicos direta, 493q impacto na prática clínica, 486 implicações para a medicina interna, 519 população, 506-507 Genética direta, 493q Genética do câncer, 486, 663. Ver também cânceres específicos análise citogenética, 511 classes de genes de câncer, 663-664. Ver também Oncogene(s); Genes supressores tumorais detecção de mutações na, 509 expressão gênica e, 671,671 f

futuro da, 672 ilhas de CpG na, 502 influências epigenéticas sobre a transcrição gênica, 677-679, 678f instabilidade cromossômica nos tumores sólidos, 666-667 mecanismos de controle epigenético, 667-668 metilação do DNA na, 489 micro RNA na, 670 mutações somáticas na, 502-503 origem clonal e natureza do câncer em múltiplas etapas, 663,664f perfil mutacional amplo de genoma, 671, 67lf perspectiva histórica, 663 pleiotropia antagonista, 566 síndromes familiares de câncer, 668670, 669q, 6701' tratamento baseado em perfis moleculares personalizados, 672 vírus na, 670 Genética populacional, 506 Genfibrozila efeitos adversos da, 3159q interações medicamentosas da, 46q para hiperlipidemia, 3159q para síndrome metabólica, 196,1997 Gengibre, 304, 46lq, 2407-2408 Gengiva em morango, 269 Gengivas em framboesa, 269 Gengivite, 268, el2-4f anaeróbia, 1333 distúrbios do paladar na, 244 prevenção da, 482 ulcerativa necrosante aguda (angina de Vincent), 264, 268, 270q Gengivoestomatite herpética, 270q viral, 1486q Genisteína, 796 Genoma acessório, 1181 Genoma de fita negativa, 1432 Genoma de fita positiva, 1432 Genoma humano, 486,509 Genômica, 6-7 célula-tronco, 538 comparativa, 493 farmacogenômica, 33 funcional, 489, 493 saúde global e, 495 Genômica comparativa, 493,512 Genômica funcional, 489,493 Genotipagem, 41 Genótipo, 497 Genotoxicidade, 549q Gentamicina ação da, 1133,1134f efeitos adversos da, 1059 indicações para, 1144q intratimpânica, para doença de Ménière, 250 para choque séptico, 1025q para doença inflamatória pélvica, 1105q para endocardite infecciosa, 1057, 1058q, 1059, 1170 para endocardite por Bartonella, 1317q para fasciite necrosante, 1025q para febre das trincheiras, 1317q para infecções de pele e tecidos moles, 1069 para infecções por Brucella, 1299 para infecções por Campylobacter, 1288 para infecções por L. monocytogenes, 1196 para infecções por VRE, 1186q para meningite, 3414q, 3416 para osteomielite, 1074q para peste, 1310q, 1772q, 1773

para pneumonia associada a cuidados médicos, 2139q para tularemia, 1304, 1772q, 1776 profilática, 1148q resistência à, 1057,1134q, 1144q Gentuzumabe efeitos adversos do, 2274, 2275, 2277 para LMA, 912-913, 914 Geração de mediador lipídico, 2707, 2708f gerência de antibióticos, 1119 Gerência de antimicrobianos, 1119, 1148-1149, 1247 Germinação (angiogênese), 684 Germinoma, síndromes paraneoplásicas no, 827q GGTR Ver [lcj-v-Glutamil transpeptidase (GGTP) GH. Ver Hormônio do crescimento (GH) GHB. Ver Ácido 7-hidroxibutírico (GHB) GHRH. Ver Hormônio de liberação do hormônio do crescimento (GHRH) Giardia spp. ciclo de vida e epidemiologia da, 1729-1730, 1730f,e25-4q distribuição geográfica, e25-4q Giba de Hampton, 2173 Gibbus, 1348 Gigantismo. Ver Acromegalia GINA (Genetic Information Nondiscrimination Act), 494,522, 668,e53-6 Ginecomastia, 3019 avaliação da, 2875q, 3020, 3020f cocaína e, 3557 etiologia da, 3019-3020 na cirrose, 3019 na doença hepática, 330 na síndrome de Klinefelter, 3019, 3048-3049 no câncer testicular, 805 obesidade e, 628 patológica, 3019-3020, 3020f prevalência da, 3019 risco de câncer de mama e, 763 tratamento da, 3020, 3048-3049 Gingko biloba, 46lq, 3257q, e2-4, e2-5 Ginseng, 461q GIST. Ver Tumor de estruturas gastrintestinais (GIST), 2533-2535 “Glândula mestre”, 2876 Glândula oxíntica, 2438, 2438f, 2440, 244 lf Glândula salivar sublingual, tumores de, 733. Ver também Câncer de cabeça e pescoço Glândula salivar submandibular, tumores de, 733. Ver também Câncer de cabeça e pescoço Glândula suprarrenal, 2941 Glândula tireoide anatomia da, 2911-2912, 2911 f desenvolvimento da, 2911-2912 dor na, diagnóstico diferencial, 29272928 exame físico da, 2916 exames laboratoriais da, 2916-2918 função da, 2929-2930 hormônios da, 2911,2911 f regulação da, 2912 Glândula(s) salivar(es) aumentada(s) na anorexia nervosa, 638 carcinoma, 274,822f doenças da(s), 274 hipertrofia, na bulimia nervosa, 640 tumores, 733, 736 Glândulas endócrinas, 286 Glândulas gástricas, 2438, 2438f

para febre, 146,164 para febre reumática, 2755-2756 para granulomatose com poliangiíte, 2791 para hepatite alcoólica, 2591, 2591f para hepatite autoimune, 2587-2588 para hipercalcemia, 3111 q, 3113 de processos malignos, 828 para HSRC, 2960 para imunossupressão, 2330, 2330q para infecção pelo vírus influenza, 1491 para insuficiência suprarrenal, 29572958,2959f para miastenia gravis, 3484-3485 para miopatias inflamatórias, 35163517 para náusea e vômitos, 74, 303q para neurite óptica, 232 para neuropatia óptica isquêmica anterior, 231 para osteoartrite, 2836 para otite externa, 259 para pancreatite autoimune, 26442645 para PDCI, 3478 para prevenção da cefaleia em salvas, 122-123 para pseudotumor orbitário, 237 para púrpura de Henoch-Schõnlein, 2797-2798 para púrpura trombocitopênica imune, 969 para púrpura trombocitopênica trombótica, 970 para sarcoidose, 2812-2813, 2812f, 2813q para síndrome de ACTH ectópico, 829 para síndrome de Behçet, 2802 para síndrome de Cushing, 2899 para síndrome de Sweet, 715 para síndrome hipereosinofílica, 481 para urticária, 2713 para vasculite, 2788,2789q para vasculite cutânea idiopática, 2798 retirada de, 704 síntese de, 2941, 2941f, 3053f sistêmico(s), para asma, 2111-2112 para dermatite atópica, 396 para doença de Ménière, 250 para doenças pulmonares intersticiais, 2165 para epidermólise bolhosa adquirida, 428 para exacerbação da DPOC, 2159 para fototoxicidade, 445 para hipercalcemia, 361 para lúpus eritematoso cutâneo subagudo, 430 para pênfigo foliáceo, 426 para pênfigo vulgar, 425 para penfigoide bolhoso, 427 para penfigoide gestacional, 427 para síndrome de hipersensibilidade, 436 para síndrome de StevensJohnson/necrólise epidérmica tóxica, 436 para sinusite, 244 para urticária/angioedema induzidos por fármacos, 435 tópico(s), dermatite atópica, 395 efeitos adversos dos, 2732q para candidíase, 402 para ceratite por herpes simples, 229 para dermatite, 396,406q para dermatite seborreica, 398

para dermatomiosite, 429 para eczema da mão, 397 para erupção morbiliforme medicamentosa, 435 para exposição ao gás mostarda, 1783 para fototoxicidade, 445 para LES, 2732q para líquen plano, 400 para líquen simples crônico, 396 para pênfigo foliáceo, 426 para penfigoide bolhoso, 427 para penfigoide cicatricial, 428 para penfigoide gestacional, 427 para pitiríase rósea, 400 para psoríase, 399,406 para síndrome de hipersensibilidade, 436 para uveíte, 229 para vitiligo, 41 lq Glicoesfingolipidoses, neutras, 3193q Glicogênio componentes do, 3198 distúrbios do, 3195q Glicogenólise, miocárdica, 1807 Glicólise anormalidades da, 873f, 876-876, 3502 no músculo cardíaco, 807,1808 Gliconato de cálcio para hiperpotassemia, 359 para hipocalcemia, 362 Gliconato de ferro, 849 Gliconato férrico de sódio, para anemia ferropriva, 849 Gliconeogênese, 588, 607, 3003 Glicopeptídios, 1133 Glicoproteína, g p l2 0 ,1435 Glicoproteína Ilb/IIIa, 457, 989, 989f, 991 Glicoproteinose(s), 3193q-3194q Glicose em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 616-617, 618-619 no líquido ascítico, 332 para hiperpotassemia, 359 secreção de insulina na, 2971, 2971f transporte renal da, 2282f, 2283, 2285 Glicose-galactose, má absorção de, 3221q Glicosúria hiponatremia na, 345 renal isolada, 2284q Glicosúria renal, 2358q, 2366 Glimepirida, para diabetes melito, 2997q Glioblastoma multiforme, 550 Glioblastoma(s), 3383, 3385-3386, 3385f, 3386f Glioma cerebral, 3247f hipotalâmico, 2883 oncogenes no, 665q óptico, 2883 sinais oculares no, 228 Glioma cerebral, 3247f Gliomas hipotalâmicos, 2883 Gliomas ópticos, 2883 Gliomatose cerebral, 199q, 3386 Gliossarcoma(s), 3387 Glipizida farmacologia da, 2997q metabolismo da, 36q, 43 Globos, 1362 Globulina antilinfócito (ALG) para anemia aplásica, 892 para hemoglobinemia paroxística noturna, 884 para imunossupressão, 2331 Globulina antitimócito, (ATG) para anemia aplásica, 892

para hemoglobinúria paroxística noturna, 884 para mielodisplasia, 897 Globulina de ligação da tiroxina (TBG), 2915q Globulina de ligação dos hormônios sexuais, 383 Glomérulo(s) anatomia do(s), 2309f, 2334, 2334f desenvolvimento embriológico do(s), 2280 histologia do(s), 2312f Glomerulonefrite aguda, 2300q, 2339 anormalidades tubulointersticiais com, 2371 associada a endocardite, 2340-2341 biópsia renal na, 2339, e l4 -lf a el45f classificação da, 2339 crônica, 2339 hematúria na, 339, 2337 membranoproliferativa, 2344-2345, 2344f, 2344q, el4-3f, el4-4f membranosa, 2347, 2347f, 2347q, el4-3f mesangioproliferativa, 2345 na policondrite recidivante, 2804 na síndrome de Sjõgren, 2771 no LES. Ver Nefrite do lúpus pós-estreptocócica, 264, 2340, 2340f, el4-2f Glomerulonefrite membranoproliferativa, 2344-2345, 2344f, 2344q, el4-3f, el4-4f Glomerulonefrite membranosa, 2347, 2347f, 2347q, el4-3f Glomerulonefrite mesangioproliferativa, 2345 Glomerulonefrite pós-estreptocócica, 264, 2340,2340f, el4-2f Glomerulopatia fibrilar-imunotactoide, 2349 Glomerulopatia lipoproteica, 2351 Glomerulosderose relacionada com a idade, 2339 segmentar focal, 2346-2347,2346f, 2346q, 2352, el4-lf, el4-2f Glomerulosderose segmentar focal, 2346-2347,2346f, 2346q, 2352, el4-lf, el4-2f Glossite, 273q, 2476q Glossodinia (síndrome da boca em queimação), 247,274 Glucagon no choque, 2216 para desalojamento de impactação de alimento, 2437 Glucagonoma, 3067 diagnóstico do, 3067 manifestações clínicas do, 3057q manifestações cutâneas do, 408q na NEM 1,3073-3074 tratamento do, 3067 Glutamato aspectos anatômicos e clínicos do, 3227q como neurotransmissor, 94 estrutura do, 3227q Glutamato monossódico, 246 7-Glutamil transpeptidase (GGTP) na avaliação da função hepática, 2528f, 2529 na doença hepática alcoólica, 2590, 2590q •y-Glutamilcarboxilase, 978, 978f a-Glutationa-S-transferase, na lesão renal aguda, 2304q Glutetimida efeitos adversos da, 46q interações medicamentosas da, 45 overdose/intoxicação com, e50-12q

ÍNDICE

Glaucoma, 234,234f agudo de ângulo fechado, 230,235 avaliação do campo visual no, 226227 baixa tensão, 234 cefaleia no, 114 tratamento do, 235 Gliburida efeitos adversos da, 967q farmacologia da, 2997q para diabetes gestacional, 58 Glicilciclinas, 1136,1146q Glicina, 3227q Glicocorticoide(s), 2436 ações do(s), 2330q, 2940 efeitos adversos do(s), 376q, 2732q carcinogenicidade, 656q cataratas, 234 cutâneos, 403,409, 433,437,972 depressão, 76 edema, 293q eosinopenia, 482 hipertricose, 434 maiores, na vasculite sistêmica, 2789q miopatia, 3508, 3508q na gravidez, 427 no infarto do miocárdio, 2027 osteoporose, 3124,3124q, 3 1 3 5 proteção dos, 839 tardios, 839q epidural, esteroidogênese suprarrenal devido a, 2940f imunização durante a terapia com, 1037 inalado(s) efeitos adversos do(s), 2111 para asma, 2111,2112f para DPOC, 2157-2158 para tosse, 284 interações medicamentosas do(s), 1147q, 2732q intra-articular(es), para osteoartrite, 2835q, 2836 intralesional(is), para alopecia areata, 408q para pênfigo foliáceo, 426 para penfigoide cicatricial, 428 intranasal(is), para rinite alérgica, 2716-2718, 2717f para sinusite, 247, 257,258 para abscesso cerebral, 3430 para anafilaxia, 2710 para anemia hemolítica autoimune, 882 para angioedema, 2713 para arterite de células gigantes, 2796 para arterite de Takayasu, 2797 para artrite reumatoide, 2747 para câncer, 704 para choque séptico, 1025q para cirrose alcoólica, 2593-2594 para conjuntivite alérgica, 228 para deficiência de ACTH, 2897 para degeneração cerebelar, 836 para dermatite de contato, 406q para diabetes melito, 3002 para DII, 2489-2490, 2493f para dispnéia, 75 para doença do soro, 3571 para doença granulomatosa crônica, 482 para dor, 73 para dor lombar, 137,138, 139 para dor no pescoço, 142 para EM, 3402 para eosinofilia, 831 para episclerite e esclerite, 229 para esclerose sistêmica, 2767-2768 para fadiga, 75

1-71

GM-CSF. Ver Terapia com fator de estimulação de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) GMP cíclico, na função sexual masculina, 374, 374f GMSI. Ver Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI) Gnathostoma spinigerum/gnatostomíase, 1736q, 1738, 3437q, e25-7q Gnotobióticos, 527q GnRH. Ver Hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH) GOBI, 17 Golden Rice, 601 Golimumabe para artrite reumatoide, 2748q para espondilote ancilosante, 2777 Gonadectomia, 386 Gonadotropina coriônica humana (hCG) como marcador tumoral, 652q na doença trofoblástica gestacional, 815, e6-4 no câncer testicular, 806 no carcinoma com tumor primário desconhecido, 821, 822q produção ectópica de, 826, 827q, 830 valores de referência, 3592q Gonadotropina(s), 2899 ação da(s), 2899 deficiência de, 2899 distúrbios congênitos associados a, 3015q, 3017 tratamento dos, 2900 na função reprodutiva masculina, 3013 para disfunção ovulatória, 3036 para disfunção reprodutiva relacionada com a idade, 3022 síntese de, 2898 tumores hipofisários devidos a, 29002901, 290 lf Gonadotropo, 2876q Gonorreia. Ver Infecções gonocócicas Gordura corporal. Ver também Obesidade abdominal subcutânea, 622,628 distribuição da, 54,622, 629 intra-abdominal, 628 medida da, 608, 622, 629 parte superior do corpo, 622 Gordura(s) dietética, câncer e, 655, 769, 796 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 616-617 má absorção de, 313-314 metabolismo da(s), no diabetes melito tipo 2, 2974-2975, 2982f necessidade de, 588 Gosserrelina, pra câncer de próstata, 704, 802 Gota, 2837 atividade do inflamassoma na, 2657q diagnóstico da, 2837-2838, 2837f obesidade e, 629 tofácea, 418, e41-2f tratamento da, 2838-2839 Gotejamento pós-nasal, 283 GOVI-FFF, 17 gpl20, 1507,1522,1530,1535 g p l6 0 ,1530 gp 41,1522, 1537 GPCR. Ver Receptores acoplados à proteína G (GPCR) Gradiente de albumina soro-ascite Gradiente de concentração, 2283 Gradiente de concentração de K+ transtubular (TTKG), 354, 358, el5-7 Gradientes osmóticos, 2283 Grafestesia, 189 Gramicidina, 1134q, 1137

Grandes linfócitos granulares, 2651, 2658, 2664, 2666q, el7-2 Granisetrona para náusea e vômitos, 74,125,303q, 304, 653, 709 Granulações tóxicas, neutrófilos, 473 Granulicatella spp., 1057,1179-1180 Granulócito(s). Ver também Eosinófilo(s); Neutrófilo(s) diferenciação hematopoiética do(s), 54 lf no esfregaço de sangue periférico, el7-6f Granulocitopenia, no paciente com câncer, 714,714q, 715q Granulocitose na anemia falciforme, 855 paraneoplásica, 830q, 831 Granuloma anular, 407, 408q, 2988 Granuloma de linha média, 269 Granuloma de linha média letal. Ver Linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal Granuloma de Majocchi, 409 Granuloma inguinal. Ver Donovanose Granuloma periapical, 268 Granuloma piogênico, 268 Granuloma(s) C.andida, 1652 diagnóstico de, 394 formação de, 1022-1023 na doença hepática, 2606 na esquistossomose, 1755 na vasculite, 2787 Granulomatose broncocêntrica, 2169 com angiite alérgica. Ver Síndrome de Churg-Strauss linfomatoide, 2169 Granulomatose alérgica, 420 Granulomatose broncocêntrica, 2169 Granulomatose com poliangiite (de Wegener), 2789 definição da, 2789 diagnóstico da, 2791, e40-l ANCA, 2786-2787 biópsia renal, 2343, el4-5f biópsia renal, e40-5f histologia pulmonar, 2789,2789f, e40-5f TC, e40-lf, e40-2f diagnóstico diferencial da, 2791 incidência da, 2789 manifestações clínicas da, 2790, 2790q lesões imunoproliferativas angiocêntricas, 2791 meningite crônica, 3439q hemoptise, 284 manifestações orais, 269, 274 renal, 2343 manifestações cutâneas, 420 infiltrados nodulares bilaterais, e40-lf hemorragia alveolar de capilarite pulmonar na, e40-2f pneumonia bacteriana, e40-2f doença ocular, 229, e40-2f sinusite na, 256, e40-3f patogenia da 2789-2790, 2789f, 2790f patologia da, 2789-2790, 2789f, 2790f prevalência da, 2789 tratamento da, 2788, 2791-2792 Granulomatose linfomatoide, e21-3 Grânulos alfa, 983 d o e n ç a d a s c a d e i a s p e s a d a s t , 775, 944 Grânulos azurófilos, 472 Grânulos de Birbeck, e21-6 Grânulos de enxofre, 1326,1329 Grânulos densos, 983

Grânulos dos neutrófilos distúrbios dos, 478q, 479 granulações tóxicas, 473 primários (azurófilos), 472 secundários (específicos), 472 Grânulos eosinofílicos, 481 Grão(s) de actinomicetos, 1326 Grau de perfusão do miocárdio na TIMI, 2027 Gravidez, 55 acidente vascular encefálico n l, 59 ácido retinoico na, 602 agentes antibacterianos na, 16751682q agentes antiparasitários na, 16751682q alcalose respiratória na, 372 anemia aplásica na, 889 artrite reumatoide na, 2751 asma NBA, 2115 aumento abdominal na, 330 bacteriúria assintomática na, 60,2388 câncer de colo do útero na, e6-lq, e6-l a e6-2 câncer de mama na, e6-lq, e6-2, e62q câncer de tireoide na, e6-3 cardiopatia congênita e, 57,1920, 1923 cefaleia na, 59 coagulação intravascular disseminada, 979 colestase na, 329, 2618 consumo de álcool na, 3548-3549 consumo de mercúrio na, e49-1 coriomeningite linfocítica, 1620 deficiência de cobalamina na, 865 diabetes insípido na, 350 diabetes melito na, 58 DII na, 60, 2494-2495, 2495f distúrbios de nervos periféricos na, 59-60 doença cardíaca na, 57 doença da vesícula biliar na, 60 doença de Graves na, 2926-2927 doença de Hodgkin na, e6-3 doença gastrintestinal na, 60 doença hematológica na, 59 doença hepática na, 60 doença neurológica na, 59-60 doença renal crônica na, 56-57,2317 ectópica. Ver Gravidez ectópica edema na, 294 efeitos do tabagismo na, 356 lq, 3562 em portadoras de hemofilia, 977 embolia pulmonar na, 57-58 enxaqueca na, 59 epilepsia na, 59, 3269 eritema infeccioso na, 148 esteatose hepática aguda da, 60 estenose aórtica na, 57 estenose mitral na, 57,1933 febre Q na, 1415 feocromocitoma na, 2964 formação de lama biliar na, 2618 função da tireoide durante, 59,2930, e6-3, e6-3q hemoglobina/hematócrito na, 450q hemoglobinopatia na, 59 herpes genital na, 61 herpes vírus na, 61 hipertensão na, 55-56, 2051q, 2052 hipertensão pulmonar na, 57 hipertireoidismo na, 50 hipotireoidismo na, 59 idade da primeira gestação à termo, risco de câncer de mama e, 754 imunização durante, 1033f, 1034f, 1035, 1037 infecção pelo HIV na, 61, 1515, 1585 infecção por C. trachomatis na, 1425, 1426

infecção por CMV na, 1473 infecção por GBS na, 117, 1178-1179 infecção por HBV na, 60 infecção por T. gondii na, 1723 infecções bacterianas na, 60 infecções gonocócicas na, 60,1223, 1225 infecções por L. monocytogenes na, 1194, 1196 infecções virais na, 60-61 influenza na, 1496 insuficiência aórtica na, 57 insuficiência mitral na, 57 intoxicação por chumbo na, e49-1 ITU na, 2394 LES na, 2734 linfoma não Hodgkin na, e6-3 malária na, 1694-1695 manifestações orais da, 268 marcadores tumorais na, 652q massa mamária na, 756, e6-2 melanoma durante, e6-3-4 miocardiopatia na, 1961 molar. Ver Doença trofoblástica gestacional mortalidade materna, 61 na esclerose múltipla, 59, 3402 náusea e vômitos na, 60,302, 304 necessidade de água na, 588 necessidade de ferro na, 846,846q necessidade de folato na, 58,865,869, 871,1810 obesidade e, 59 parvovírus B19 na, 61 penfigoide gestacional na, 424q, 427 prevenção da malária na, 1703 prolactinoma na, 2890 psoríase na, 398 quimioterapia do câncer na, 709-710 risco de ETV na, 987 rubéola na, 61, 148, 1606. Ver também Rubéola (sarampo alemão), congênita sífilis na, 1384,1387,1387q síndrome de Marfan na, 57 síndromes HELLP na, 2381 sopros cardíacos, el3-8 trombocitopenia na, 59 tuberculose na, 1356 TVP na, 57-58 vafarina na, 1000, 2176 varicela na, 1464 viagem durante, 1046 viagem para altitude elevada durante a, e51-5 vitamina A na, 602 Gravidez e, 1923 hipertensão pulmonar e, 1923 obstrução da via de saída do VD na, 1923 tratamento da, 1923 Gravidez ectópica dorna, l l l q dor pélvica na, 388 vs. apendicite, 2518 Gravidez Molar. Ver Doença trofoblástica gestacional Gravidez tubária. Ver Gravidez ectópica Gray (unidade de radiação), 691,1788, 3609q Grelina, 623 GRFomas (tumores de fator de liberação do hormônio do crescimento), 3057q, 3068 Gripe de verão, 1595 Griseofulvina efeitos adversos da, 401 para dermatofitose, 401,402q para micose, 1639 para tinha, 408q GRO-ot/MGSA, 2662q

Grupo HACEK, 1233 infecções pelo grupo HACEK, 162, 1233. Ver também Endocardite infecciosa, grupo HACEK Grupo respiratório dorsal, 2182 Grupo respiratório parafacial, 2182 Grupo sanguíneo de McLeod, el7-5f Grupos étnicos. Ver também Disparidades raciais/étnicas na assistência médica respostas a fármacos nos, base genética, 41 valores da circunferência da cintura nos, 63 lq Guanetidina, efeitos adversos da, 293q, 376q Guanfacina para hipertensão, 2055q Guanina, 488 Guia de alimentos, 592

H

manifestações clínicas do, 724q retiniano, carcinoma de células renais e, 793 Hemangioma senil, 39lq Hemangiomatose capilar pulmonar, 2078q, 2080 Hemangiopericitoma, 827q Hemartrose, 460, 975, 2853 Hematêmese, 302,320. Ver também Sangramento gastrintestinal Hematócrito alterações relacionadas com a idade, 450q elevado, 450, 456, 462 na anemia, 453q na gravidez, 450q normal, 448, 450q, 3586q Hematoma epidural, 3379, 3379f, e44-32f espinal, 3370-3371 muscular, 461 na hemofilia, 975 subdural, 3379-3380, 3379f, 3380f, e44-34f Hematoma epidural espinal, 3370-3371 fraqueza no, 185 manifestações clínicas do, 3379 neuroimagem no, 3379f, e44-32f tratamento do, 3379 Hematoma epidural espinal, 3370-3371 Hematoma subdural agudo, 3379, 3379f coma no, 2248 crônico, 3379-3380, 3380f exame de imagem no, 2248f fraqueza no, 184 neuroimagem no, e44-34f Hematoma subungueal, 724q Hematomielia, 3371 Hematopoiese, 448, 448f esfregaço de sangue periférico na, el7-5f extramedular, 468, 674, 674f Hematoporfirinas, na terapia fotodinâmica, 692 Hematoquezia, 320. Ver também Sangramento gastrintestinal Hematúria, 338, 339 abordagem ao paciente, 338f isolada, 339 macroscópica, 339 microscópica, 339 na doença glomerular, 2337 na doença renal policística, 2356 na hemofilia, 975 no câncer de bexiga, 791 nos distúrbios hemorrágicos, 461 Heme biossíntese do, 845, 3167,3169-3170, 3169q, 3171f características do, 445,852 Heme oxigenase, 324 Hemiacidrina, 2387 Hemianopsia, 227f bitemporal, 227 homônima, 227f, 228 Hemiatrofia, facial, 3363-3364 Hemiatrofia facial, 3363-3364 Hemibalismo, 218,3331 Hemicrania contínua, 124q, 127 Hemicrania paroxística, 113,123q, 124, 124q Hemüaminectomia, na doença de disco lombar, 139 Hemiparesia, 184 aguda ou episódica, 184 crônica, 184 oclusão da artéria cerebral e, 3242f subaguda, 184 Hemisferectomia, para epilepsia refratária, 3267

Hemisférios cerebrais, anatomia dos, 202f, 3284f, 3285f, 3286f Hemitransportador ABCG5/G8, 2616 Hemizigoto, 497 Hemobilia, 321,2625 Hemocomponentes, contaminação de bacteriana, 956-957 HIV, 954q, 956, 976-977, 1513-1514, 1584-1585 Infecciosa, 954q, 956-957 Malária, 1695 T. cruzi, 1717 vírus da hepatite, 954q, 956, 976-977 Yersinia, 1312 Hemocromatose, 3162 abordagem ao paciente, 3166 arritmia ventricular na, 1896q artropatia na, 2852-2853, 3164 associada a HFE, 3162-3163, 3163f biópsia hepática na, e38-5f cirrose devido à, 2597 diagnóstico da, 2524q, 3165-3166, 3165q,3166f,e38-5f fatores ambientais na, 499 fatores genéticos na, 3162-3163, 3163f, 3164f fisiopatologia da, 3163-3164, 3164f hereditária, 2603, 2603q, 3162, 3162q hipogonadismo e, 3018, 3165 infecção por V. vulnificus na, 1295 manifestações cárdicas da, 1871, 1963,1963f, 3165, e31-lq manifestações clínicas da, 3164-3165, 3165q manifestações cutâneas da, 413 no carcinoma hepatocelular, 778, 778q, e38-5f no diabetes melito, 3164 no sexo feminino vs. masculino, 499 pré-cirrótica, 3162 precoce, 3162 prevalência da, 3162 prognóstico da, 3166 sobrecarga de ferro na, 3162 taxas de sobrevida, 3166 testes genéticos para, 519, 523, 524q tratamento da, 524q triagem para, 3166 valores do ferro na, 3165q Hemocromatose hereditária, 2603, 2603q, 3162, 3162q Hemocultura na endocardite infecciosa, 1056, 1060 na febre de origem obscura, 162 Hemocultura com lise-centrifugação, 162 Hemodiálise dermatose bolhosa da, 414q, 415 para acidose induzida por fármacos e toxinas, 367, el5-10 para alcalose metabólica, 371 para doença renal crônica acesso para, 2323-2324 complicações da, 2324-2325 componentes da, 2322-2323, 2323f dose de, 2324 metas da, 2324 princípios da, 2322 para hipercalcemia, 3111 q, 3113 de processos malignos, 828 para hipermagnesemia, 3092 para hiperpotassemia, 359 para hipertermia, 147 para intoxicação/overdose de fármacos, e50-8 para lesão renal aguda, 2307 para reaquecimento, 167,168q pericardite na, 1975

ÍNDICE

H\K*-ATPase, 2441 Habilidade para dirigir/privilégios distúrbios do sono e, 219 epilepsia e, 3269 Habilidades clínicas, 2-3 anmanese, 2 exame físico, 2-3 exames diagnósticos, 3 HACE. Ver Edema cerebral de altitude elevada (HACE) Haemophilus aphrophilus, 1233. Ver também Endocardite infecciosa, grupo HACEK Haemophilus ducreyi, 1230. Ver também Cancroide Haemophilus influenzae cepas não tipáveis, 1228,1228q identificação laboratorial do, 1229, e22-2f resistência a antibióticos, 1230 resposta do hospedeiro ao, 1228-1229 tipo b, 1228,1228q Haemophilus parainfluenzae, 265, 1233. Ver também Endocardite infecciosa, grupo HACEK Hálito hepático, 2523 Halitofobia, 275 Halitose, 275 na angina de Vincent, 264 na sinusite, 257 Halofantrina classe de gravidez da, 1677q efeitos adversos da, 1676q, 1700q farmacologia da, 1700q, e26-4 interações medicamentosas da, 1047, 1676q, 1679q para malária, 1700q Haloperidol efeitos adversos do, 144,144q, 3544q interações medicamentosas do, 46 overdose/intoxicação com, e50- lOq para delirium, 77, 77q, 579 para esquizofrenia, 3544q para náusea, 74 para náusea e vômitos, 709 Halotano efeitos adversos do, 144,2560q, 2563 Halzoun, 3579 Hamartina, 2360, 3390 Hamartoma colônico, 769q hipotalâmico, 2883 pulmonar, 753 Hamartomas hipotalâmicos, 2883 Hanseníase abscesso nervoso na, 1364 amiloidose na, 1364 complicações da, 229, 259, 1363-1364 comprometimento nasal na, 1364

comprometimento ocular na, 229, 1364 comprometimento renal na, 23542355 comprometimento testicular na, 1364 diagnóstico da, 1364 diagnóstico diferencial da, 1364 epidemiologia da, 1360,1360f estados de reação na, 1363,1363f, 1366 lepromatosa, 1009q, 1067,1361q, 1362,1 3 6 2 f,el6 -llf limítrofe, 1361q manifestações cutâneas da, 412,1067, 1361q, 1362f, 1363f, e l6 - llf multibacilar, 1365 neuropatia na, 1363-1364, 3460 otite externa na, 259 paucibacilar, 1365 período de encubação da, 1361 prevenção e controle da, 1366 transmissão da, 1360-1361 tratamento da, agentes antimicrobianos, 13641365,1365q esquemas, 1365-1366 reações ao, 1366 tuberculoide, 4 1 2 ,1361q, 1362,1362f Haploide, 486, 488 Haploinsuficiência, 497 Haplótipo, 489, 494f, 497 Haptocorrinas, 862 HAV. Ver Vírus da hepatite A (HAV) Hawkinsinúria, 3215q Haxixe, 3557 HAZMAT, 1779 HBeAg (antígeno do cerne da hepatite B), 2539-2540, 2539q HBeAg (antígeno e da hepatite B), 25392540, 2539q HBPM. Ver heparina de baixo peso molecular (HBPM) HBsAg (antígeno de superfície da hepatite B), 2538, 2539q, 2540 HBV. Ver Vírus da hepatite B (HBV) HBxAG (antígeno x da hepatite B), 2538f, 2540 HC (hemograma completo), 449-450, 450q hCG. Ver Gonadotropina coriônica humana (hCG) HCV (vírus da hepatite C), 2537f, 2539q, 2542-2543, 2543. Ver também Infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) HDF (hipertiroxinemia disalbuminêmica familiar), 2915, 2915q HDL. Ver Lipoproteína de alta densidade (HDL) HDV (vírus da hepatite D), 2537f, 2539q, 2542. Ver também Infecção pelo vírus da hepatite D (HDV) HeartMate IILVAS, 1918,1919f HeartMate XVE LVAD, 1918 Hefaestina, 845 HEID (hiperostose esquelética idiopática difusa), 2777 Helicasos semelhantes a RIG (RLH), 2653-2654, 2654q Helicobacter pylori, 1261-1262, 2442 Hemangioblastoma medula espinal, carcinoma de células renais e, 793 síndromes paraneoplásicas no, 830q Hemangioendotelioma, 784, 818 Hemangioendotelioma epitelioide, 784 Hemangioma cardíaco, 1980 do intestino delgado, 775 em cereja, 417q, 419, el6-4f hepático, 785

1-73

Hemofilia, 974 artropatia na, 2853 autossômica, 972. Ver também Doença de von Willebrand complicações da em pacientes idosos, 976-977 formação de inibidores, 976, na infecção pelo HCV, 975, 976977 na infecção pelo HIV, 975, 976977 diagnóstico da, 974q fatores genéticos na, 974-975, 074q manifestações clínicas da, 974-975 patogenia da, 974-975 portadores de, 977 sangramento na, 460 tratamento da, 974q terapia gênica para, 549 terapia não transfusional, 976 terapia transfusional, 975-976 Hemofilia A, 974. Ver também Hemofilia portadores de, 460,499 testes genéticos para, 524q tratamento da, 425q Hemofilia B, 974. Ver também Hemofilia testes genéticos para, 524q tratamento da, 524q Hemoglobina alterações da, relacionadas com a idade, 450q baixa afinidade, 857 biologia do desenvolvimento da, 852853 biossíntese de, 853 capacidade de transporte do oxigênio, 2222q conteúdo de ferro da, 844q de alta afinidade, 857 distúrbios da. Ver Hemoglobinopatia eletroforese da, 854,855q elevada, 456 estrutura da, 852, 852f funções da, 852 genética da, 853 interação heme-heme, 852 na anemia microcítica, 848q na gravidez, 450q no metabolismo do ferro, 844-845, 844f normal, 448, 3586-3587q reduzida, na cianose, 288 Hemoglobina A, 852, 854 Hemoglobina Alc metas no diabetes, 2989, 2990q, 2992 metas no idoso, 582 Hemoglobina A2, 852 Hemoglobina C, 855, 857q Hemoglobina Constant Spring, 854q Hemoglobina corpuscular média, 449, 450q Hemoglobina E, 857q, 860 Hemoglobina fetal biologia de desenvolvimento da, 852, 854 manipulação da, para hemoglobinopatia, 861 persistência hereditária da, 853,854q, 860 Hemoglobina H, 854q Hemoglobina Kansas, 857,857q Hemoglobina Kõln, 857q Hemoglobina Lepore, 854q, 860 Hemoglobina M. Iwata, 857q Hemoglobina S, 857q. Ver também Anemia falciforme Hemoglobina Yakima, 857,857q Hemoglobinemia, coloração do plasma na, e l7 -l lf

Hemoglobinopatia, 853 adquirida, 853, 854q, 860 a-globina, 854 artropatias associadas à, 2853-2854, 2854q p-globina, 864 classificação da, 853 com hemoglobina com afinidade alterada pelo oxigênio, 857, 857q, 858 com hemoglobinas instáveis, 854q, 857, 857q, 858 considerações globais, 853 crise aplásica na, 861 detecção e caracterização da, 854, 858 epidemiologia da, 853-854 estrutural, 854, 854q, 855q. Ver também Anemia falciforme fatores genéticos na, 854 índices eritrocitários na, 455 na gravidez, 59 TCTH para, 962 Hemoglobinúria de marcha, 881, 883q paroxística a frio, 882,883q paroxística noturna. Ver Hemoglobinúria paroxística noturna Hemoglobinúria de marcha, 881,883q Hemoglobinúria paroxística a frio, 882, 883q Hemoglobinúria paroxística noturna, 883 anemia aplásica na, 889 anemia na, 455 diagnóstico da, 883f, 883q, 884 fisiopatologia da, 884, 885f história natural da, 883 icterícia na, 326 manifestações clínicas da, 883,883q pancitopenia na, 884 tratamento da, 884, 886f trombose na, 426q Hemograma completo (HC), 449-450, 450q Hemólise aguda imunologicamente mediada, 954 compensada, 874 hiperbilirrubinemias e, 2532 intravascular, 881, 883q Hemolisinas, 1019 Hemoptise, 284 avaliação da, 285-286, 286f broncoscopia na, 286 etiologia da, 284-285 exame físico na, 285 fibrose cística, 2150 maciça, 285 na doença respiratória, 2085 na tuberculose, 1345 no câncer, 742, 742q, 2272-2273 tratamento da, 286 Hemorragia anemia da, 885-886 cerebral, 3377-3378, 3377f classificação da, 3294 espinal epidural, 3296 gastrintestinal. Ver Sangramento gastrintestinal hipovolemia na, 343 intracraniana. Ver Hemorragia intracraniana intraparenquimatosa, 3294-3298 intraventricular primária, 3296 lobar, 3295-3296 Hemorragia alveolar difusa, 284 Hemorragia cerebral, 3377-3378, 3377f Hemorragia cerebral, hipertemia e, 144q Hemorragia do vítreo, 233 Hemorragia espinal epidural, 3296

Hemorragia gastrintestinal. Ver Sangramento gastrintestinal Hemorragia intracraniana, 3294 afasia na, 204 avaliação laboratorial/exame de imagem da, 3297 cefaleia na, 113 intraparenquimatosa, 3294-3298 lobar, 3295-3296 prevenção da, 3298 prognóstico da, 3297q resultados clínicos da, 3297q tratamento da, 3294, 3297-3298, 3297q Hemorragia intraparenquimatosa, 3294-3298 fisiopatologia da, 3294-3295 manifestações clínicas da, 3295, 3296f Hemorragia intraventricular primária, 3296 Hemorragia lobar, 3295-3296 Hemorragia retroperitoneal, 136,975 Hemorragia subaracnoidea aneurismas saculares na, 2262 avaliação laboratorial da, 2263-2264 cefaleia na, 112q, 113, 2262 déficits neurológicos tardios após, 2263 ECG na, 1838,1839f,2264 em altitudes elevadas, e51-4 etiologia da, 2261-2262 exame de fundo na, 2249-2250 exame de imagem na, 2264, 2264f fisiopatologia da, 2262 graduação da, 2262q hiponatremia na, 345, 2263 hipotermia na, 165 manifestações clínicas da, 2262-2263 na doença renal policística, 2354 no paciente em estado crítico, 2204, 2261 profilaxia da TVP após, 2265 tratamento da, 2264-2265 Hemorragia subconjuntival, 228 Hemorroidectomia, 2508, 2508q Hemossiderina, 397, 454, 3162 Hemossiderose, 860-861,3162 Hemossuco pancreático, 321 Hemostasia, 457 distúrbios da, 460, 460q, 463q endotélio na, 1799 formação de coágulo de fibrina, 458, 458f formação do tampão plaquetário, 457 mecanismos antitrombóticos, 458459,459f sistema fibrinolítico na, 458f, 459460 testes de 973, 974f Hemotórax, 2180 Heparanos proteoglicanos, 458 Heparina, 992 ação da, 992-993, 993f anormalidades dos testes da coagulação e, 463q, 464 dose de, 994 efeitos adversos da alopecia, 407 elevação da transaminase, 995 necrose cutânea, 434 osteoporose, 995 sangramento, 994 trombocitopenia. Ver Trombocitopenia induzida por heparina em fórmulas parenterais, 618 farmacologia da, 993, 994q interações medicamentosas da, 47 limitações da, 994, 994q monitoração do tratamento com, 993-994, 3585q

na ICP, 2035 para coagulação intravascular disseminada, 980 para infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2019, 2019q IMEST, 2030 para necrose por varfarina, 434 para oclusão arterial aguda, 2070 para profilaxia de TEV, 2177q para síndrome do anticorpo antifosfolipídio, 2737 para tromboflebite, 832 para TVP/EP. 57-58, 2175, 2175q vs. heparina de baixo peso molecular, 995q. Ver também Heparina de baixo peso molecular (HBPM) Heparina de baixo peso molecular (HBPM), 995 ação da, 993f, 995-996 avaliação da, 464 dosagem da, 996 efeitos adversos da, 996 farmacologia da, 996 monitoração do tratamento com, 996 para infarto do miocárdio, 2030 para profilaxia da TEV, 2177q para tratamento da TVP/EP, 57-58, 2175, 2175q para tromboflebite, 832 trombocitopenia induzida por. Ver Trombocitopenia induzida por heparina vs. fondaparinux, 996q vs. heparina, 995q Heparina não fracionada. Ver Heparina Hepatite alcoólica, 327, 2590-2591, 2590q anemia aplásica e, 889 associada a niacina, 598 autoimune, 327, 2585 avaliação laboratorial da, 2586 biópsia hepática da, e38-2f a e383f cirrose devido à, 2594-2595 diagnóstico da, 2524q, 2587 diagnóstico diferencial da, 2587 fator reumatoide na, 2586 hipergamaglobulinemia na, 2586 imunopatogenia da, 2585-2587 manifestações clínicas da, 2586 taxas de sobrevida, 2585 tipo I, 2586 tipo II, 2586 tipo III, 2586-2587 tratamento da, 2587-2588 biópsia hepática da, e38-lf, e38-6f colestática fibrosante, 329, 2544, 2613 crônica, 2553, 2567. Ver também Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV), crônica; Infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), crônica avaliação laboratorial da, 2567q classificação da, 2567, 2567q, 2568q estadiamento da, 2567, 2568q graduação da, 2567, 2568q manifestações clínicas da, 2567q diarréia na, 310 distúrbios da coagulação na, 980-981 dor abdominal na, 11 lq em receptor de transplante, 1130 exame físico na, 327 fulminante, 2552,2554 granulomatosa, 160,16üq HSV, 1458 icterícia na, 327 induzida por fármacos, 2558 amiodarona, 2564 antirretrovirais, 2566 contraceptivos orais, 2560,2560q, 2565 eritromicina, 2565

esteroides anabólicos 17a-alquil, substituídos, 2565 fenitoína, 2564 fitoterápicos, 2566 halotano, 2560q, 2563 inibidores da HMG-CoA redutase, 2565 isoniazida, 2560q, 2564 manifestações clínicas da, 2558, 2560q metildopa, 2563-2564 metodologias de avaliação de causalidade na, 2560-2561 na tuberculose, 1354 paracetamol, 2560q, 2561-2563, 2563f sulfametoxazol-trimetoprim, 2565 tratamento da, 2561 valproato de sódio, 2564 interface, 2545, 2567, 2587 marcadores tumorais na, 652q mediadores inflamatórios na, 2682q neuropatia na, 3461 radiação, 783 viral aguda, 2537. Ver também vírus específicos características globais da, 25452549,2546q complicações e seqüelas da, 25522553 diagnóstico da, 328, 2549-2552, 2550q,2551q diagnóstico diferencial da, 2553 epidemiologia da, 2545-2549 etiologia da 2545-2549 fatores de risco para, 2522 fulminante, 2552 icterícia na, 327-328, 2549 infecção pelo HIV e, 1552 manifestações clínicas da, 2539q, 2546q, 2549 manifestações extra-hepáticas da, 2545 patologia da, 2545 profilaxia para, 2554-2557 prognóstico da, 2552 tratamento da, 2554 vs. hepatite autoimune, 2587 Hepatite autoimune, 2585. Ver também Hepatite, autoimune Hepatite de interface, 2545,2567, 2587 Hepatite viral. Ver Hepatite Hepatócitos, 2520, 2528-2529, 2530q Hepatomegalia aumento abdominal com, 330 na doença hepática, 2523 na insuficiência cardíaca, 1905 no carcinoma hepatocelular, 779 nos distúrbios de depósito de glicogênio, 3199q, 3200-3201 Hepcidina, 455, 849 Hepsina, 2286 Hera venenosa, 396 Herança materna, el8-2, e 18-f. Ver também Doenças do DNA mitocondrial; distúrbios ligados ao X Herança multifatorial, 519 Hermafroditismo, 3051 Hermafroditismo verdadeiro, 3051 Hérnia de hiato, 2428-2429 deslizante, 2428, 2429f reflexo gastroesofágico e, 304 tipos de, 2428 Hérnia diafragmática, 2221 Hérnia inguinal, 11 lq Hérnia paraesofágica, 2428-2429 Hérnia(s). Ver também tipos específicos de hiato. Ver Hérnia de hiato na síndrome de Ehlers-Danlos, 3209 paraesofágica, 2428-2429 Herniação, cerebral, 2248, 2248f Herniação transfalcial, 2248, 2248f

Herniação transtentorial, 2248 Herniação transtentorial central, 2248, 2248f Herniação transtentorial uncal, 2248, 2248f HERNS (endoteliopatia, retinopatia, nefropatia hereditárias e acidente vascular encefálico), 3279 Heroína efeitos adversos da, 226, 3508, 3508q efeitos sistêmicos da, 3554 Herpangina, 263, 270q, 1596,1597f Herpes do gladiador, 1064,1457 Herpes gestacional (penfigoide gestacional), 424q, 427 Herpes labial, 270q, 392f, 1064,1448, 1450 Herpes simples, 264 Herpesvírus. Ver também vírus específicos estrutura dos, 1432, 1432f expressão gênica e regulação nos, 1435 funções das proteínas nos, 1437 inibição da defesa do hospedeiro pelos, 1439 microRNA nos, 1437 montagem e saída do vírus, 1436 Herpesvírus humano-6 (HHV-6), 1014q, 1475 Herpesvírus simples (HSV) estrutura do, 1432f, 1453 expressão gênica e regulação no, 1435 genoma do, 1453 identificação laboratorial do, 1440, 1459 interações ligante-receptor do, 1013, 1014q, 1453 mecanismos de reativação do, 1453 para administração de terapia gênica, 548q resposta do hospedeiro ao, 1454-1455 Herpes-zóster diagnóstico diferencial do, 1465 em receptor de transplante, 1122q, 1123, 1123q, 1128,1464-1465 epidemiologia do, 1464 manifestações clínicas do, 391q, 1464 dor abdominal, 110 dor no pescoço, 140 dor torácica, 102q, 103q, 104 manifestações cutâneas, 1064, 1464,1464f, e7-8f, el6-8f manifestações orais, 270q, 274 neuralgia pós-herpética, 274, 1464, 1465-1466, 3458q, 3461 neuropatia, 3461 na infecção pelo HIV, 1464,1464f, 1557-1558 patogenia do, 96, 1463 prevenção do, 713q, 1132,1466, 1545q tratamento do, 1070q, 1445q, 1448, 1450,1465 Herpes-zóster oftálmico, 2 2 9 ,1445q, 1464 Heterogeneidade de locus, 498,498q, 521 Heterogeneidade fenotípica, 497-498, 498q Heterogeneidade não alélica, 498 Heterophyes heterophyes, 1757q, 1758, e25-2q Heteroplasmia, el803, el8-3f, el8-4 Heterotropia, 226 Heterozigoto, 497 Heterozigoto composto, 497 Heurística, 20-21 Heurística de ancoragem, 20 Heurística representativa, 20 HEV (vírus da hepatite E), 2537f, 2539q, 2543

Hexacarbonos, neuropatias devido a, 3465q, 3466 Hexoses, distúrbios genéticos das, 322 lq HHS. Ver Homens homossexuais (HHS) Hialuronanos, para osteoartrite, 2835q, 2836 Hialuronato liase 1152f Hiato osmolar, 367 Hibridização in situ por fluorescência (FISH) análise de interfase, 510-512 aplicações da, 510-512, 51 lf em testes genéticos, 521 fibra, 512 hibridização genômica comparativa, 512 multicolorida, 51 lf para análises mutações, 507 para detecção de mutações, 508q tipos de “pinturas” específicas de cromossomos, 510 sondas de cópia única, 510 sondas repetitivas, 510 hic (inibidor H pneumocócico), 1151 Hidradenite, neutrofílica écrina, 420 Hidradenite supurativa, 1336 Hidralazina efeitos adversos da, 44, 293q, 2057 metabolismo da, 36q para emergências hipertensivas, 2058q para hipertensão, 2055q, 2057 para pré-eclâmpsia, 56 variações genéticas na resposta à, 42q Hidralazina/dinitrato de isossorbida, para insuficiência cardíaca, 1908q, 1910 Hidratantes, para dermatite atópica, 395 Hidrato de cloral, overdose/intoxicação com, e50-12q Hidrocarbonetos policíclicos, 656q, 816 Hidrocefalia após hemorragia subaracnoidea, 2263 coma na, 2252 diabetes insípido adípsico na, 349 distúrbios da marcha na, 192q, 193 distúrbios do equilíbrio na, 195 fraqueza na, 185 obstrutiva, comprometimento ocular na, 225, 240 na cisticercose, 1760-1761,1760f, 1762 pressão normal, demência devido a, 3312-3313, 3313f Hidrocefalia com pressão normal, 33123313, 3313f Hidrocele, na filariose linfática, 1746, 1746f Hidroclorotiazida efeitos adversos da, 967q para hipertensão, 2054, 2055q para insuficiência cardíaca, 1908q Hidrocodona, para dispnéia, 75q Hidrocortisona para choque hipoadrenal, 2222 para choque séptico, 2230 para deficiência de ACTH, 2897 para hipercalcemia, 361 para HSRC, 2960, 3054 Hidrofobia, na raiva, 1613,1613q, 3424 Hidroides, 3571 Hidromorfona para dispnéia, 75q para dor, 98q Hidronefrose, 2396 Hidropsia, colecistite e, 2622 Hidropsia endolinfática, Ver Doença de Ménière

Hidropsia fetal anticorpos IgG na, 951 diagnóstico da, 1480q manifestações clínicas da, 859,1479 níveis de hemoglobina na, 859,859q Hidrotórax, 290, 333,2179 Hidrotórax hepático, 333 Hidroureter, 2396 P-Hidroxibutirato, 366 Hidroxicinureninúria, 3215q Hidroxicloroquina efeitos adversos da, 2732q comuns, 2748q cutâneos, 413,435 graves, 2748q miopatia, 3508q, 3509 neuropatia, 3462, 3464q ocular, 236 monitoração durante o tratamento com, 2748q overdose/intoxicação com, e50-15q para artrite reumatoide, 2747,2748q para febre Q, 1416 para hipercalcemia, 361 para LES, 2732q para porfiria cutânea tardia, 446 para profilaxia da malária, 1704q para sarcoidose, 2812, 2813q Hidróxido de alumínio, 2447 Hidróxido de magnésio efeitos adversos do, 2447 para constipação, 74q para doença ulcerosa péptica, 2447 1 l(}-Hidroxiesteroide desidrogenase-2, 829, el5-8, el5-8f 1lfi-Hidroxilase, 496 7oc-Hidroxilase, 2462 17-Hidroxiprogesterona, para HSRC, 2960 Hidroxiureia ação da, 691,703,853 dose de, 698q efeitos adversos da, 433, 437, 698q, 871 para anemia falciforme, 857 para LMC, 918 para síndrome hipereosinofllica, 481 Hidroxizina para angioedema, 2713 para intoxicação por ciguatera, 3574 para líquen simples crônico, 396 para urticária, 2713 Hidroxocobalamina (vitamina Bl2A) como antídoto do cianeto, 1787 para deficiência de cobalamina, 871 HIDS (hiperimunoglobulinemia D com síndrome de febre periódica), 2815q, 2816 H IF -la, 682, 684 Flifas, 1637 Higiene das mãos efeitos sobre a microbiota, 530 no programa de controle de infecções, 1114,1117 Higiene do sono, 78, 216 Higroma cístico, 513 Hímen, imperfurado, 385 Hiosciamina overdose/intoxicação com, e50-9q a e50-10q HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act), e5-l Hipalgesia, 186 Hiperaldosteronismo acidose metabólica, 369 diagnóstico de, 354, 204 familiar, 353 fatores genéticos no, 354 fraqueza no, 3507 hiperreninêmico, secundário, 370 hipertensão no, 2045, 2048q, 20492050

ÍNDICE 1-76

hipopotassemia no, 353 idiopático, 353 primário, 353, 354, 2045, 2049-2050 remediável por glicocorticoides, 496, 2050, 205lq secundário, 353, 1990, 2045 Hiperalfalipoproteinemia, familiar, 3154-3155 Hiperalgesia, 94,186 Hiperamilasemia, 2632q Hiperamilasúria, 2632q Hiperamonemia, 3216q Hiperandrogenismo, ovariano, 383 Hiperapobetalipoproteinemia, 3153 Hiperbilirrubinemia, 2531 abordagem ao paciente, 325-329, 325f conjugada, 326 defeitos familiares na função excretora hepática, 2535-2536, 2536q distúrbios do metabolismo da bilirrubina, 2535 na colestase intra-hepática familiar progressiva, 2536q, 2537 na colestase intra-hepática recorrente benigna, 2536-2537, 2536q na sepse/choque séptico, 2228 na síndrome de Dubin-Johnson, 2535-2536,2536q na síndrome de Rotor, 2536, 2536q eritropoiese ineficaz e, 2532-2533 fisiopatologia da, 324 na doença hepática alcoólica, 2590 na pancreatite, 2637 não conjugada, 326 defeitos hereditários na, 25332535, 2533q distúrbios do metabolismo da bilirrubina e, 2532 na depuração hepática diminuída de bilirrubina, 2533 na produção aumentada de bilirrubina, 2532-2533 na síndrome de Crigler-Najjar, 2533q, 2534 na síndrome de Gilbert, 2533q, 2534-2535 Hipercalcemia, 360,3099 intoxicação por alumínio e, 3110 assintomática, 3110 associada a renovação óssea, 31083109 crônica, 2374, 3110,31 lOf na doença renal crônica, 3109-3110 classificação da, 3112q manifestações clínicas da, 361,30993100 diagnóstico da, 361, 3099, 3110-3111, 31 lOf diagnóstico diferencial da, 3099, 3110-3111,3110f ECG na, 1838, 1839f, e28-13f, e2814f etiologia da, 360, 360q, 3099, 3099q, 3106,3112 familiar benigna, 3106 hipocalciúrica familiar, 360,3106 hipertensão na, 2048q hipertireiodismo e, 3108 imobilização e, 3108-3109 parecer neurológico do paciente internado, e47-4 após transplante renal, 2333 lítio e, 3106 associada a neoplasia maligna, 826, 827q, 3099q, 3107-3108 diagnóstico da, 828,3107 etiologia da, 826-827 manifestações clínicas da, 827

mecanismos da, 3107 síndromes clínicas relacionadas com, 3107 tratamento da, 828,3108 na doença óssea metastática, 820 na síndrome de leite-álcali e, 3110 no mieloma múltiplo, 938, 938q diabetes insípido nefrogênico na, 350 doença de Paget do osso, 3138 com nutrição parenteral, 619q hiperparatireoidismo primário e, 3099q, 3100-3106. Ver também Hiperparatireoidismo, primário efeitos renais da, 2374 na sarcoidose, 3108 tiazidas e, 3109 tratamento da, 361, 3100, 3111-3113, 311 lq aumento do aporte de sal, 311 lq, 3112 diálise, 3111 q, 3113 diurese, 311 lq, 3112 glicocorticoides, 3111 q, 3113 hidratação, 3111, 3111q nitrato de gálio, 3112 plicamicina, 3112 terapia com fosfato, 3111 q, 3113 intoxicação pela vitamina A e, 3109 relacionada com vitamina D, 3108 Hipercalcemia humoral de neoplasia maligna, 3107 Hipercalcemia idiopática da lactância, 3108 Hipercalciúria, 339 hipocalcêmica, 3115 na doença de Paget do osso, 3138 nefrolitíase, 2383q, 2385 tratamento da, 2383q, 2385 Hipercapnia, 363 alcalose metabólica após, 370 na acidose respiratória, 372 permissiva, 371-372, 2211 Hipercarbia delirium na, 199 Hipercarotenemia, 638 Hipercifose, 131 Hipercolesterolemia. Ver Distúrbios das lipoproteínas Hipercolesterolemia familiar, 31483150, e41-4f Hipercolesterolemia poligênica, 3150 Hiperdespertar, 216 Hiperêmese gravídica manifestações clínicas da, 302,2930 suporte nutricional especializado para, 614, 615 vs. hipertireoidismo na gravidez, 60, 2930 Hiperemia reativa, 2071 Hiperesplenismo, 469,2599 Hiperestesia, 186 Hiperexpressão de BAALC, 907, 907q Hiperexpressão de c-Src no câncer pancreático, 786 Hiperexpressão de ERG, 907, 907q Hiperexpressão de EV1, 907,907q Hiperexpressão de Her2/neu, resposta a fármacos e, 42q Hiperexpressão de M N 1,907, 952q Hiperfenilalaninemias, 3215q, 3217 Hiperfiltração, glomerular, 2289-2290, 2290f Hiperfosfatemia, 3088 aguda, 3119 com nutrição parenteral, 619q etiologia da, 3088-3089, 3089q hipocalcemia e, 3119 manifestações clínicas da, 3089 na doença renal crônica, 2313,3116 na lesão renal aguda, 2303 na síndrome de lise tumoral, 2274 tratamento da, 3089

Hipergamaglobulinemia, 2586 Hipergastrinemia, na SZE, 2455 Hiperglicemia com nutrição parenteral, 618-619 com suporte nutricional especializado, 616 hipernatremia na, 350 hiponatremia na, 348 miopia na, 224 na cetoacidose diabética. Ver Cetoacidose diabética na pancreatite, 2637 na sepse/choque séptico, 2228 na síndrome de resposta inflamatória sistêmica, 616 perioperatória, 66 Hiperglobulinemia, na síndrome de Sjõgren, el5-6 Hiper-hidroxiprolinemia, 3215q H iper-homocisteinemia aterosclerose e, 1990 manifestações cardíacas da, e31-lq, e31-2 risco de trombose venosa na, 987 tratamento da, 3219 trombose na, 462q Hiper-homocistinúrias, 3218 Hiperidrose, primária, 3358 Hiperimunoglobulinemia D com síndrome de febre periódica (HIDS), 2815q, 2816 Hiperinsuflação, 277 Hiperinsulinemia com nutrição parenteral, 618-619 hipoglicemia na, 322lq no hirsutismo, 381 obesidade e, 628 Hiperinsulinismo, endógeno, 3003q, 3007-3008 Hiperlipidemia. Ver Distúrbios das lipoproteínas Hiperlipoproteinemia. Ver Distúrbios das lipoproteínas Hiperlisinemia, 3216q Hiperlordose, 131 Hipermagnesemia, 3091 achados laboratoriais na, 3091 bloqueio de condução AV na, 1871q etologia da, 3091, 3091q manifestações clínicas da, 3091 parecer neurológico no paciente hospitalizado, e47-4 tratamento da, 3092 Hipermetioninemia, 3216q Hipernatremia, 349 adipsíca, 2907-2908, 2907f com nutrição parenteral, 619q déficit de água livre na, el5-4 diagnóstico da, 349f, 350 etiologia da, 349-350, el5-3 a el5-4 manifestações clínicas da, 350 parecer neurológico no paciente hospitalizado, e47-3 tratamento da, 348q, 350-351 Hipernatremia adípsica, 2907 diagnóstico diferencial da, 2908 etiologia da, 2907 fisiopatologia da, 2907-2908, 2907f manifestações clínicas da, 2907 tratamento da, 2908 Hiperopia, 224 Hiperornitinemia, 3216q Hiperostose cortical generalizada, 3140-3141 Hiperostose esquelética idiopática difusa (HEID), 2777 Hiperoxalúria, 2383q, 2385-2386, 2472, 3215q Hiperoxalúria entérica, 2472 Hiperparatireoidismo anemia no, 850 assintomático, 3100-3102

delirium no, 199q fraqueza muscular no, 3506-3507 hereditário, 3100 osteíte fibrosa cística no, 3102 primário, 3100 adenomas secundários, 3100 deficiência de magnésio no, 3105 diagnóstico do, 3103, 3103q, 3104f, 31 lOf etiologia do, 3099, 3100 fatores genéticos no, 3101-3102, 3101f história natural do, 3100 manifestações clínicas do, 31023103 nas síndromes de NEM, 3072, 3076, 3078,3100 nefrolitíase no, 2383q, 2385 patologia do, 3100-3101 tratamento do, cirúrgico, 3103-3105, 3103q nas síndromes de NEM, 3075, 3078 secundário etiologia do, 362q hipocalcemia e, 362q manifestações clínicas do, 3109 na doença renal crônica, 2292, 2313-2314,3109-3110 níveis de PTH, patogenia do, 3109 tratamento do, 3109-3110 terciário, 3109-3110 triagem e avaliação do, 2875q Hiperpatia, 96,186 Hiperpigmentação, 412 difusa, 413 etiologia da, 412q induzida por fármacos, 413,433 Hiperpirexia, 143,147 Hiperplasia, no envelhecimento, 564q, 565 Hiperplasia do linfonodo gigante. Ver Doença de Castleman Hiperplasia eritroide, 453,454f, 845, 858 Hiperplasia gengival, 268 Hiperplasia linfoide atípica, 935 cutânea (pseudolinfoma), 406,417q, 419 Hiperplasia linfoide cutânea (pseudolinfoma), 406, 417q, 419 Hiperplasia nodular focal, do fígado, 785 Hiperplasia sebácea, 418 Hiperplasia suprarrenal, 2050 hipopotassemia na, 353 macronodular, 827q primária, 353 Hiperplasia suprarrenal congênita (HSRC), 2959 androgênios e, 3053-3054, 3054q associação do gene HLA à, 2693q etiologia da, 2959-2960, 3053 exame de imagem na, 2960, 2961f fatores genéticos na, 496, 499,2959, 2960q, 3053, 3054q hipopotassemia na, 353 hirsutismo na, 380, 383 manifestações clínicas, 499,2960, 3053-3054 masculina, 3015 tratamento da, 384, 2960, 3054-3055 variantes de, 2959, 2960q Hiperplasia suprarrenal lipoide congênita (HSRLC), 2955q Hiperpotassemia, 355 acidose metabólica na, el5-2 a cl5-3 bloqueio de condução AV na, 1871q com nutrição parenteral, 619q diagnóstico da, 357-358, 358f ECG na, 357, 1838, I838f etiologia da, 351, 355-357, 356q

induzida por fármacos, 356q, 357, el5-2 manifestações clínicas da, 357 na infecção pelo HIV, 356q, 357 na lesão renal aguda, 2303 na síndrome de lise tumoral, 2274 parecer neurológico no paciente hospitalizado, e47-4 relacionada com transfusão, 956 tratamento da, 358-359, el5-3 Hiperprolactinemia, 2887-2888, 2887q cocaína e, 3557 diagnóstico de, 377, 2888 disfunção erétil na, 375 etiologia da, 2887-2888, 2887q exames laboratoriais da, 2888 galactorreia e, 2887q, 2888 hipogonadismo hipogonadotrópico e, 3018 hirsutismo na, 381 manifestações clínicas da, 2888 tratamento da, 2888 triagem e avaliação da, 2875q Hiperprolinemia, 3215q Hiperresponsividade das vias respiratórias na asma, 2104 na DPOC, 2152 Hipersensibilidade de rebote, 111 Hipersensibilidade do seio carótico bloqueio de condução AV na, 1871q disfunção do nó SA na, 1868q, 1870 marca-passo para, 1875 Hipertensão, 2042 abordagem ao paciente, 2053-2054 acidente vascular encefálico e, 2046, 2059 anamnese na, 2053,2053q apneia do sono e, 2051 aporte de sódio e, 2042 após transplante renal, 2333 arterial pulmonar. Ver Hipertensão arterial pulmonar (HAP) aterosclerose e, 1987,1989 avaliação laboratorial da, 2053-2054, 2053q bulhas cardíacas na, 2053 cardiopatia isquêmica e, 2008 causas secundárias de, 2048q cefaleia na, 2053 claudicação intermitente e, 2047 conseqüências patológicas da, 20462047 definição da, 2047, 2047q dependente de renina, 2044-2045 diagnóstico de, 2053-2054, 2053q dieta e, 592 diferenças raciais nas complicações da, 2042 disfunção erétil e, 375 dispnéia na, 279 distúrbios clínicos da, 2047 do jaleco branco, 2047 doença arterial periférica e, 20462047 doença cardiovascular e, 1816 doença renal crônica e nefrosclerose, 2351-2352, 2378,el4-8f doença parenquimatosa renal, 2048-2049 exame físico, 2053 hipertensão renovascular, 2048 progressão da, 2315 sistema renina-angiotensinaaldosterona na, 2044-2045 em mulheres, 50q, 53 encefalopatia da, 2058q, 2059 encefalopatia na, 2046 epidemiologia da, 2042 essencial, 56, 2047-2048 exame físico na, 2053 fatores de risco para, 2042

fatores genéticos na, 2042-2043, 205 lq função cognitiva e, 2046 hipertrofia ventricular esquerda e, 2046 hipopotassemia e, 354, 2049-2050, el5-8 induzida por fármacos, 2048q insuficiência cardíaca e, 1901, 2046, 2057. Ver também Insuficiência cardíaca (IC) intraglomerular, 2292, 2293 maligna. Ver Hipertensão maligna manifestações clínicas da, 335q mecanismos da, 2043-2046 sistema nervoso autônomo, 20432044 sistema renina-angiotensinaaldosterona, 2044-2045, 2044f vascular, 2045-2046 volume intravascular, 2043 mediada por mineralocorticoides, 2045, el5-8 monogênica, 2051q, 2052, 2052f mortes por, de acordo com o sexo, 50q na acromegalia, 2052 na coarctação da aorta, 2051-2052 na doença da tireoide, 2052 na gravidez, 55-56, 205lq, 2052 na síndrome de Cushing, 2050 na síndrome metabólica, 1989,1995, 1997, 2048 no aldosteronismo, 2045, 2049-2050 no diabetes melito, 2983, 2986-2987 no feocromocitoma, 2044, 2050-2051 no paraganglioma, 2051 obesidade e, 628,2042 paraneoplásica, 827q portal. Ver Hipertensão portal pós-operatória, 2058q resistente, 2058 retinopatia na, 231, 231f, 2053 sistólica com pressão de pulso larga, 2047, 2047q sistólica isolada, 2047, 2047q supina, 174 tratamento da, antagonistas da aldosterona, 2055q, 2056 beta-bloqueadores, 2055q, 2056 bloqueadores alfa, 2055q, 2056 bloqueadores dos canais de cálcio, 205 5q, 2056 bloqueadores dos receptores de angiotensina, 2055q, 2056, 2057 comparações de antihipertensivos, 2057 diuréticos, 2054-2055, 2055q, 2057 inibidores da enzima conversora de angiotensina, 2055q, 2056, 2057 metas de pressão arterial na, 20572058 modificações do estilo de vida, 2054, 2054q na doença renal crônica, 2315 simpaticolíticos, 2055q, 2056 vasodilatadores, 2055q, 2056-2057 viagem em altitude elevada e, e51-5 Hipertensão arterial pulmonar (HAP) condições associadas à, 2078q, 2080 familiar, 2077, el9-3 hipertensão portal e, 2080 história natural da, 2078 idiopática (primária), 2077-2078, 2078q na doença vascular do colágeno, 2080 na esclerose sistêmica, 2765,2768 na infecção pelo HIV, 1549 no shunt sistêmico-pulmonar, 2080

patobiologia da, 2077, 2078f radiografia de tórax na, e35-16f tratamento da, 2078-2080, 2079q antagonistas do receptor de endotelina, 2079 bloqueadores dos canais de cálcio, 2079 inibidores da fosfodiesterase-5, 2079 prostaciclinas, 2079 transplante de pulmão, 2079-2080, 2191q Hipertensão do jaleco branco, 1824, 2047 Hipertensão gestacional, 56 Hipertensão maligna considerações globais, 2378 efeitos cerebrais, 2046 efeitos renais, 2046, 2052 fisiopatologia da 2377-2378 tratamento da, 2058, 2058q, 2378 Hipertensão portal ascite na, 332 classificação da, 2598q definição da, 2597 diagnóstico da, 2598 etiologia da, 321 hipertensão pulmonar e, 2078q, 2080 manifestações clínicas da, 2598 na cirrose, 2597-2599, 2597q, 2598q neutropenia na, 477 no carcinoma hepatocelular, 779 tratamento da, 2598-2599, 2599f varizes esofágicas na, 2598 Hipertensão pulmonar, 2076 arterial. Ver Hipertensão arterial pulmonar bulhas cardíacas na, 1827q, 2076 cateterismo cardíaco na, 2077 cintigrafia pulmonar de perfusão, 2077 classificação clínica da, 2078q com doença pulmonar e hipoxemia, 2081 de altitude elevada, e51-6 diagnóstico da, 2076-2077, e28-l lf dispnéia na, 279,280 dor torácica na, 103q ECG na, 2077, e 2 8 -llf ecocardiografia na, 2077 etiologia da, 2076 fenômeno de Raynaud na, 2072 fisiopatologia da, 2076 induzida por anorexígenos, 2080 insuficiência tricúspide na, 2076 na alteração da respiração com o sono, 2081 na doença falciforme, 2082 na doença pulmonar intersticial, 2081 na doença pulmonar obstrutiva crônica, 2081 na esquistossomose, 2082 na gravidez, 57 na hemangiomatose capilar pulmonar, 2080 na hipoventilação alveolar, 2081 na infecção pelo HIV, 2082 na sarcoidose, 2081 primária, 524q provas de função pulmonar na, 2077 radiografia de tórax na, 2077 tromboembólica, 2081 venosa. Ver Hipertensão venosa pulmonar Hipertensão renovascular, 2044-2045, 2048-2049, 2048q, 2053 Hipertensão supina, 174 Hipertensão venosa manifestações cutâneas da, 420 telangectasias na, 409

Hipertensão venosa pulmonar, 2078q disfunção ventricular esquerda e, 2080 na doença da valva mitral, 2080 na doença veno-odusiva pulmonar, 2080-2081 Hipertermia, 143 abordagem ao paciente, 147 causas de, 144q delirium na, 199q diagnóstico da, 143-144 exame físico na, 147 febre vs., 143-144 habitual, 16 lq induzida por fármacos, 144,144q tratamento da, 147 Hipertermia maligna causas de, 144,144q fatores genéticos na, 44 manifestações clínicas da, 144 teste genético para, 525q tratamento da, 147, 525q Hipertireoidismo alopecia no, 407 associação do gene HLA ao, 2693q definição do, 2922 delirium no, 199,199q diarréia na, 314 edema no, 294 hipercalcemia e, 3108 hipertensão no, 2048q, 2052 hipopotassemia no, 351,352, el5-7 a el5-8 manifestações cardíacas do, e31-lq, e31-2 a e31-3 fibrilação atrial, 1881 insuficiência cardíaca, 1962 manifestações cutâneas do, 413,416 mixedema pré-tibial no, 2076 na doença trofoblástica gestacional, 815 na gravidez, 59 na infecção pelo HIV, 1554 paraneoplásico, 827q primário, 2922q secundário, 291 lq tireotoxicose sem, 2922q Hipertiroxinemia disalbuminêmica familiar, 2915, 2915q eutireoidea, 2915, 2915q Hipertiroxinemia disalbuminêmica familiar (HDF), 2915, 2915q Hipertiroxinemia eutireoidea, 2915, 2915q Hipertonicídade, 2287f Hipertricose, 381,434 Hipertrigliceridemia. Ver Distúrbios das lipoproteinas, com triglicerídios elevados Hipertrofia prostática benigna, 797, 804-805, 804q Hipertrofia renal, compensatória, 2289 Hipertrofia ventricular direita, ECG na, e28-8f Hipertrofia ventricular esquerda com isquemia do miocárdio, 1998 ECG na, 1834f, 1835, e28-15f hipertensão e, 2046, e28-15f na doença renal crônica, 2315 Hiperuricemia, 3182 avaliação da, 3184 complicações da, 3184 efeitos renais da, 2373-2374 etiologia da, 3182-3184, 3183f, 3183q na LMA, 909 na síndrome de lise tumoral, 2274 síndrome metabólica e, 1995,3184 sintomática, 3185 tratamento da, 3184-3185 Hiperuricosúria, 339, 2383q, 2385

Hiperventilação diagnóstico da, 2186 manifestações clínicas da, 2186 na alcalose respiratória, 372 na sepse/choque séptico, 2228 tratamento da, 2186 Hiperviscosidade fenômeno de Raynaud na, 2072 na policitemia, 456 Hipestesia, 186 Hipnose, 117, e2-2q Hipnozoítos, Plasmodium, 1688 Hipoalbuminemia, 292, 339, 343, 2529 Hipoaldosteronismo hiperpotassemia no, 357 hiponatremia no, 344 hiporreninêmico distúrbios do equilíbrio ácidobásico no, 369 etiologia do, 356q hiperpotassemia no, 357, el5-2 Hipoalfalipoproteinemia, 3154 Hipobetalipoproteinemia familiar, 3153 Hipocalcemia, 3113 anormalidades genéticas e, 3112q, 3114-3115 classificação da, 3112q, 3114 com nutrição parenteral, 619q crônica, 3113,3114 deficiência de vitamina D devido à, 3112q, 3116-3117 diagnóstico da, 362 diagnóstico diferencial da, 3119 distúrbios hereditários, 2284q, 2285 ECG na, 1838,1839f, e28-14f etiologia da, 361-362, 362q, 31133114 fisiopatologia da, 3113 hipercalciúrica, familiar, 524q hiperfosfatemia e, 3119 hipomagnesemia e, 3115-3116 hipoparatireoidismo e, 3112q, 3114-3116. Ver também Hipoparatireoidismo manifestações clínicas da, 362,1963, 3114 na doença renal crônica, 3112q, 3116 na lesão renal aguda, 2303 na pancreatite, 2637, 3113 na PHP, 3112q, 3117 padrões genéticos na, 3117-3118, 3118f parecer neurológico do paciente hospitalizado, e47-4 PTH ausente, 3112q, 3114-3116 PTH ineficaz, 3112q, 3116-3118, 3117q, 3118f PTH sobrepujado, 3U2q, 3118-3119 relacionada com transfusão, 956 transitória, 3113 tratamento da, 362,3119-3120 Hipocampo, na memória, e9-l a e9-2 Hipocapnia, 363, 372 Hipoceruloplasminemia, 3340q Hipocitratúria, 2386 Hipoclorito de sódio para exposição ao gás mostarda, 1783 para infecções cutâneas estafilocócias, 396 Hipocondria, 467 Hipocondríase, 3542 Hipocretina. Ver Orexina Hipocromia, 450, e l7 -l Hipoesplenismo, 471. Ver também Esplenectomia Hipoestesia, 186 Hipófise anatomia da, 2876-2877,2877f desenvolvimento da, 2876q, 2877 displasia, 2878 hormônios produzidos pela, 2876

insuficiência da. Ver Hipopituitarismo provas de função da, 288lq Hipofisectomia, para câncer de mama, 761q Hipofisite, 386, 2879 Hipofisite linfocítica, 2879 Hipofosfatasia, 268, 3136, 3141 Hipofosfatemia, 3086 achados laboratoriais na, 3087-3088 com nutrição parenteral, 619q crônica, 3086 em pacientes hospitalizados, 608 etiologia da, 3086-3087, 3087q hipopotassemia e, el5-7 manifestações clínicas da, 1963, 3087-3088 mecanismos da, 3086 na síndrome de realimentação, 639 osteomalacia e, 3094 tratamento da, 3088, 3089q Hipogamaglobulinemia bronquiectasia na, 2142,2142q diarréia infecciosa na, 1087 na LLC, 713, 714q no mieloma múltiplo, 714q, 722,938 no timoma, e20-2 reposição de imunoglobulina para, 722 variável comum, 310,314, lOlOq Hipogeusia. Ver Distúrbios do paladar Hipoglicemia, 3003 abordagem ao paciente, 3008-3009 acidental, 3008 deficiências hormonais e, 3003q, 3007 diagnóstico de, 3009 etiologia da, 3003, 300q, 3004-3008 factícia, 3008 fisiopatologia da, 3005-3006 hiperinsulinêmica, 322lq hiperinsulismo endógeno e, 3003q, 3007-3008 hipotermia na, 165 induzida por fármacos, 3003q, 3007 induzida por tumor, 827q, 829-830 manifestações clínicas da, 3005, 3200-3201 na doença crítica, 3003q, 3007 na malária, 1692, 1693 na síndrome de insulina autoimune, 3080 não diabética, 3003q, 3006-3008 no câncer, 2273-2274 no diabetes melito, 3005-3006, 3006f contrarregulação defeituosa da glicose e, 3005 falência autônoma associada à, FALTA fatores de risco para, 3005,3006 impacto e frequência da, 3005 perda da percepção da, 3005-3006 no idoso, 582 perioperatória, 66 reconhecimento e documentação da, 3008-3009 recorrente, prevenção da, 3009 síncope e, 176 síndrome de Balint, 209 tratamento da, 3009 tum or não de células das ilhotas, 3003q, 3007 tumores de células não beta e, 3003q, 3007 Hipoglicemiantes orais, 302, 2247q Hipogonadismo avaliação do, 3021, 3021f causas testiculares de, 3018-3019 criptorquidia e, 3018 disfunção erétil no, 375 hemocromatose e, 3165 hipergonadotrópico, 386-387

hipogonadotrópico. Ver Hipogonadismo hipogonadotrópico na infecção pelo HIV, 1554 obesidade e, 628 síndrome de Klinefelter e, 3018 Hipogonadismo hipogonadotrópico, 386, 3 0 1 6 adquirido, 3017-3018 amenorreia no, 386 congênito, 3015q, 3017 diagnóstico do, 2899-2900 etiologia do, 3017-3019 hemocromatose e, 3018 hiperprolactinemia e, 3018 isolado, 386, 2899 lesões expansivas selares e, 3018 manifestações clínicas do, 2899-2900 obesidade e, 625, 3018 tratamento do, 2900 tumores hipofisários devidos ao, 2900-2901, 2901f Hipomagnesemia, 3 0 9 0 , 3115, 3116 achados laboratoriais na, 3090-3091 arritmia na, 1862 com hipercalciúria e nefrocalcinose, 2357q, 2363 com hipocalcemia secundária, 2357q, 2363 com nutrição parenteral, 619q deficiência de vitamina D e, 3091 etiologia da, 3090, 3090q hereditária, 2357q, 2363 hipocalcemia e, 2284q, 2285 hipopotassemia e, 351,353, 354, el5-

8 manifestações clínicas da, 1963, 3090-3091 na síndrome de realimentação, 639 parecer neurológico do paciente hospitalizado, e47-4 primária, 2284q tratamento da, 354, 3091, 3116, el5-9 Hipomania, 217 Hipomelanose gutata idiopática, 410, 41 lq localizada, 410 Hipomelanose de Ito, 410 Hiponatremia, 3 4 4 , 2287f, 2908 após hemorragia subaracnóidea, 345, 2263 associada a exercício, 347 avaliação do VLEC e, 2909, 2909q com nutrição parenteral, 619q considerações globais, 2911 crônica, el5-5 a el5-6 diagnóstico da, 345f, 347-348 diagnóstico diferencial da, 2909, 2909q,2910 etiologia da, 347q, 2908-2909, 2908q euvolêmica. Ver também Síndrome de antidiurese inapropriada (SIAD) fisiopatologia da, 2909-2910 hipervolêmica, 345 hipovolêmica, 344-345, el5-5 a el5-6 manifestações clínicas da, 346—347, 2908 paraneoplásica, 828 parecer neurológico do paciente hospitalizado, e47-4 tratamento da, 348-349, 2910-2911, el5-6 Hipoparatireoidismo adquirido, 3112q, 3115 crônico, 3112q, 3115 etiologia do, 362q fatores genéticos no, 3112q, 31143115 fraqueza muscular no, 3507 hiperfosfatemia devido ao, 3089, 3089q hipocalcemia e, 361-362,362q, 3112q, 3114

manifestações clínicas do, 3114 transitório, 3115 Hipopigmentação, 4 0 9 difusa, 409 etiologia da, 410, 410q, 41 lq localizada, 410 pós-inflamatória, 41 lq, 412 Hipopigmentação nevoide linear, 410 Hipopituitarismo, 2877 adquirido, 2879-2880 diagnóstico do, 2880, 2881q etiologia do, 2878-2879, 2878q hipotermia no, 165 insuficiência da neuro-hipófise e, 2877, 2878q, 2880 manifestações clínicas do, 2880 manifestações orais do, 268 tratamento do, 2880, 2882q Hipoplasia biliar, 2624 Hipoplasia do esmalte, 268 Hipoplasia suprarrenal congênita, Hipopotassemia, 351 arritmia na, 1862 com nutrição parenteral, 6I9q deficiência de magnésio na, 353, el59 diagnóstico de, 354, 355f ECG na, 47,353, 1838,1839f, e28-13f efeitos renais da, 2374 etiologia da, 351-353, 352q manifestações clínicas da, 353-354 na doença renal crônica, 2312 no aldosteronismo, 2049-2050 no hipertireoidismo, el5-7 parecer neurológico no paciente hospitalizado, e47-4 tratamento da, 354, el5-9 Hipoproteinemia, 294 Hiposmia. Ver Distúrbios olfatórios Hipospadia, isolada, 3053 Hipossensibilização. Ver Imunoterapia Hipotálamo alterações relacionadas com a idade no, 576 disfunção de desenvolvimento do, 2878-2879 na regulação da função ovariana, 3030,3030f no início do sono, 214 Hipotálamo pré-optico netrolateral, 214 Hipotensão na hemodiálise, 2324 na hipovolemia, 344 na sepse/choque séptico, 2227 nas síndromes de má absorção, 2476q no choque, 2196, 2198, 2199f, 22152216 no coma, 2249 no paciente com ventilação mecânica, 2213-2214 no sangramento gastrintestinal, 321 ortostática. Ver Hipotensão ortostática relacionada com transfusão, 956 Hipotensão ortostática abordagem ao paciente, 3354-3356, 3354q, 3355q causas da, 175q definição da, 1824 fisiopatologia da, 171, 174,174f, 1824 manifestações clínicas da, 174 na hipovolemia, 344 neurogênica, 174 no feocromocitoma, 2043 quedas e, 195 tontura na, 178 tratamento da, 174, 3359-3360, 3359q Hipotermia, 165 acidental primária, 165 alterações fisiológicas na, 166q arritmia na, 1868 coma e, 2249

delirium na, 199q diagnóstico da, 166-167 disfunção do nó SA na, 1868q ECG na, 1838,1839Í etiologia da, 165 fatores de risco para, 165q induzida por fármaco, 165,165q manifestações clínicas da, 166,166q no choque, 2222 no idoso, 165,165q, 168 secundária, 165 tratamento da, 167-168 Hipótese Cocoon, de envelhecimento, 563 Hipótese da acomodação, 2289 Hipótese da avó, de envelhecimento, 564 Hipótese da elastase: antilastase, enfisema, 2155 Hipótese de convergência-projeção, da dor referida, 95f Hipótese de higiene, 530,2103 Hipótese de hiperfiltração, 2289-2292, 2290f Hipótese diagnostica, 20 Hipótese do estresse oxidativo, 574, 1993,2106 Hipótese do evento sentinela da pancreatite aguda (ESPA), 2643 Hipótese do néfron intacto, 2289 Hipótese dos dois eventos de Knudson, 664 Hipótese SAPE (evento pancreático agudo sentinela, 2643 Hipotireoidismo, 2911, 2918 alopecia no, 407 anemia no, 850 anticorpos antitiroxina e, 3080 asciite no, 332 autoimune, 2918-2921, 2918q, 2919q, 292 lf avaliação do, 2875q, 2925f carotenemia no, 602 classificação do, 2918 clínico, 2918,2918q, 2921 congênito, 2912, 2912q, 2918 depressão no, 3536 diagnóstico diferencial do, 2921 diagnóstico do, 2920-2921, 2920f doenças associadas ao, 2920 edema no, 294 etiologia do, 2918q, 2921 franco, 2918, 2918q hipertensão no, 2048q, 2052 hiponatremia no, 345, 348 hipotermia no, 165,168 hirsutismo no, 381 iatrogênico, 2921 manifestações cardiovasculares do, e31-lq,e31-3 bloqueio de condução AV, 1871q disfunção do nó SA, 1868,1868q insuficiência cardíaca, 1962 manifestações clínicas do, 2919-2920, 2919q, 2920f manifestações cutâneas do, 416 na gravidez, 59 na infecção pelo HIV, 1554 neuropatia no, 3458 obesidade no, 627, 629 patogenia do, 2919 prevalência do, 2918-2919 relacionado com radioterapia, 736, 841 sangramento no, 461 secundário, 2921 subclínico, 2918, 2918q, 2921-2922 tratamento do, 2921 -2922 Hipotireoidismo autoimune, 2918-2921, 2918q, 2919q, 292lf Hipotireoidismo congênito, 2912, 2912q, 2918 Hipotonicidade, 2287f

Hipouricemia, 2284q, 3185, 3221q Hipoventilação. Ver também Apneia do sono obstrutiva acidose respiratória na, 371 diagnóstico da, 2183-2184, 2184q, 2185q fisiopatologia da, 2183f hipoxia na, 287 manifestações clínicas da, 2183, 2184q síndrome de hipoventilação central, 2186 síndrome de obesidade com hipoventilação, 628, 2185-2186 tratamento da, 2185 Hipoventilação alveolar, 2078q, 2081, 2200 Hipovolemia, 343,449 diagnóstico da, 343-344 etiologia da, 343 manifestações clínicas da, 343-344 na lesão renal aguda, 2303 no infarto do miocárdio, 2031 resposta endógena à, 2216 tratamento da, 344 Hipoxemia, 448 hipertensão pulmonar na, 2078q na pancreatite, 2637 na sepse/choque séptico, 2227 no edema pulmonar, 281 Hipoxia, 287 adaptações à, 12 delirium na, 199,199q disfunção do nó SA, 1868, 1868q efeitos da, 287 etiologia da, 287-288 hipertensão pulmonar na, 2081 histotóxica, 288 na angiogênese, 684, 686f Hipoxia histotóxica, 288 Hipurato de sódio, 1178 Hirsutismo, 380 abordagem ao paciente, 380-381, 383f, 2875q após menopausa, 381 avaliação hormonal no, 381-383 escala de pontuação de Ferriman e Gallwey, 381, 382f etiologia do, 38lq induzido por fármacos, 381, 381q, 434 na deficiência de 21-hidroxilase, 3054 tratamento do, 383-384 Histamina, dor e, 94f Histerectomia para câncer de ovário, 811 para câncer endometrial, 815 Histidinemia, 3215q Histidinúria, 3221q Histiocitoma fibroso, maligno, 817 Histiocitoma fibroso maligno, 817. Ver também Sarcoma de tecidos moles Histiocitose célula de Langerhans, 268,2167, e216 hipertensão pulmonar na, 2078q manifestações orais da, 268 neuroimagem na, e44- 16f Histiocitose de células de Langerhans, 268, e21-6 Histiocitose de células de Langerhans pulmonar, 2167 Histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça, 935 Histiocitose X, 2883 Histona desacetilase, 678 Histona(s), 488, 488f, 490f, 678 Histoplasma capsulatum características do, 1640,1640f identificação laboratorial do, 1637, 1640,1640f, 1641f interações ligante-receptor do, 1015

História de viagem na doença respiratória e, 2085 na febre de origem obscura, 160 no paciente com icterícia, 327 História dietética, 592 História familiar, 2 História medicamentosa, 45, 48 História neurológica, 3235 História social, 2 HIV alvos celulares do, 1529 anticorpos contra, 1536-1537,1536f árvore filogenética, 1508f, 151 lf ciclo de replicação do, 1507-1508, 1510f distribuição geográfica do, 1512f estrutura do, 1501-1502,1502f, 1506, 1509f expressão gênica e regulação no, 1436 gama de hospedeiros do, 1437 genoma do, 1508, 151 lf heterogeneidade molecular do, 1506, 1508-1510 infecções persistentes, mecanismos das, 1438 interações da membrana celular, 1435 interações ligante-receptor do, 1013, 1014q, 1434 ligação e fusão com célula-alvo, 1507, 1510f mutações no, 1436 receptores e correceptores do, 15281529,1529f resistência ao, 1016 HIV-1. Ver também HIV; Infecção pelo HIV distrubuição geográfica do, 1512f genoma do, 1508f heterogeneidade do, 1508-1510 sub subtipos de, 1510, 151 lf subtipos de, 1506,1509,151 lf H IV -2,1506, 1508f HNPP (neuropatia hereditária com suscetibilidade à paralisia por pressão), 3453q, 3455 Homens homossexuais (HHS) infecções intestinais em, 1108 proctite sexualmente adquirida em, 1108-1109 Homeopatia, e2-2q, e2-3, e2-4 Homeostasia, 2871 Homeostasia ácido-básica, 363 homeostasia da glicose, 2968,2968f, 2972 Homeostasia proliferativa, 564q, 565, 565q Homicídio, mortes por, 50q Homocisteína, 599, 870 Homocistinúria(s), 3218 clássica(s), 3218, 3218f defeitos enzimáticos na(s), 3216q deficiência de folato na(s), 865,869870 doença cardiovascular na(s), 865 fatores genéticos na(s), 521 manifestações clínicas da(s), 3216q vias, enzimas e coenzimas envolvidas nas, 3218, 3218f Homocitrulinúria, 3216q Homoplasmia, el8-3, el8-7 a el8-9 Homozigoto, 497 Homozigotos C282Y, 3164 Hordéolo, 228 Hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), 2896 ação do, 2896 deficiência do, 2897 excesso de. Ver Síndrome de Cushing no choque, 2216 no controle da esteroidogênese suprarrenal, 2941-2942, 2942f

produção ectópico do, 826, 827q, 828 diagnóstico da, 829, 2898q etiologia da, 828-829 manifestações clínicas da, 829 manifestações cutâneas da, 413 no câncer de pulmão, 743 tratamento da, 829 secreção de, 2896 síntese de, 2896 teste de estimulação, 2222 Hormônio a-melanócito estimulante (MSH) controle do apetite e, 623,625,625q, 626f produção de ACTH ectópico e, 829 resposta da pele aos raios solares e, 441 Hormônio antidiurético (ADH). Ver Arginina vasopressina (AVP) H ormônio de concentração de melanina, 623 H ormônio de liberação da corticotropina produção ectópica do, 817q, 829 Hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH) hipotalâmico, 2876, 2877f na regulação da fimção ovariana, 3030,3030f para câncer de próstata, 802 Hormônio de liberação do hormônio do crescimento (GHRH) mutações do receptor, 2892 produção ectópica do, 827q Hormônio do crescimento (GH), 2890 doença de Creutzfeldt-Jakob após, 3444 insensibilidade, 2892 no tratamento/prevenção da osteoporose, 3134 produção ectópica de, 827q secreção do, 2890-2891 síntese de, 2890 Hormônio do crescimento humano. Ver Hormônio do crescimento (GH) Hormônio folículoestimulante (FSH), 2899 ação do, 2899 durante o período neonatal, 3030, 3030f secreção do, 2899 síntese do, 2899 valores de referência, 3592q Hormônio luteinizante (LH), 2899 ação do, 2899 durante o período neonatal, 3030, 3030f produção ectópica de, 827q secreção do, 2899 síntese do, 2899 Hormônio tireoestimulante (TSH), 2901 ação do, 2901 câncer de tireoide devido ao, 2934 deficiência do, 2901 na função da glândula tireoide, 2914 produção ectópica de, 827q secreção do, 2901 síntese do, 2901 terapia de supressão, 2937 Hormônio(s). Ver também tipos específicos classes de, 2866 controle autócrino, 2872 controle parácrino, 2872 degradação de, 2868-2869 determinações do(s), 2874 efeitos do álcool sobre, 3549 funções do(s), 2870-2871 meia-vida do(s), 2868 natureza do(s), 2866 papel do(s), 2866 produção ectópica de, 826-830, 827q

ÍNDICE

produção eutópica de, 826 secreção de, 2868 síntese e processamento do(s), 28672868 sistemas de regulação por retroalimentação, 2871,2871f transporte de, 2868-2869 Hormônio(s) tireoidiano(s) ação do(s), 2915-2916 determinação do(s), 2916-2917 estrutura do(s), 291 lf resistência ao(s), 497, 2915q, 2916 síntese do(s), 2913-2914, 2913f Ação do TSH, 2914 fatores no(s), 2914 metabolismo e transporte do iodo, 2913-2914,2913f organificação, acoplamento, armazenamento, liberação, 2914 regulação do(s), 2912,2912f transporte e metabolismo do, 29142915, 2915q Hormônios esteroides ações dos, 3031 efeitos adversos dos, 629 síntese, metabolismo e ação dos, 2942-2945,2943f, 2944f Hormônios glicoproteicos, 2866-2867 Hormônios hipofisários, 2886 Ver também tipos específicos expressão e regulação dos, 2876q na regulação da função ovariana, 3030, 3030f secreção de, 2876, 2877f Hospital Compare (website), 89 Hospital Quality Initiative, 89 Hospital(is) assistência médica em 5-6 disparidades raciais/étnicas na assistência por, e4-2f HoxB4, 542 hs-CRP (proteína C-reativa de alta sensibilidade), na infecção pelo HIV, 1542q HSRC. Ver Hiperplasia suprarrenal congênita (HSRC) HSRLC (hiperplasia suprarrenal lipoide congênita), 2955q HSV. Ver Herpesvírus simples (HSV) 5-HT. Ver Serotonina HTLV-1. Ver Vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-I) HuCNS-SC, 553q Hymenolepiasis diminuta, 1764 Hymenolepiasis nana (tênia anã), 1764, e25-2q

I I-309/TCA-3, 2662q IAP (inibidor de proteínas da apoptose), 680,680f Ibandronato, para tratamento/prevenção da osteoporose, 3131 IBMPFD (miopatia por corpúsculos de inclusão com doença de Paget e demência frontotemporal), 3136 IBP. Ver Inibidores da bomba de prótons (IBP) Ibritumomabe tiuxetana, 711 Ibuprofeno efeitos adversos do, 433, 967q, 2835q para dismenorreia, 388 para dor, 72, 98q para enxaqueca, 118q para febre, 146,147 para geladura, 169q para osteoartrite, 2835q para pericardite aguda idiopática, 1974 Ibutilida ação da, 1865q dose de, 1883q

1-80

efeitos adversos da, 1884q indicações para, 1883q para cardioversão farmacológica, 1886 para fibrilação atrial, 1882 IC. Ver Insuficiência cardíaca (IC) ICAM-1 (molécula de adesão intercelular 1), 1011,1534 ICC (insuficiência cardíaca congestiva). Ver Insuficiência cardíaca (IC) Iceberg da doença, 2470 Icodextrina, 2325 ICP. Ver Intervenções coronárias percutâneas (ICP) Icterícia, 324 abordagem ao paciente, 325-329, 325f anamnese na, 327 avaliação laboratorial da, 327 com ascite, 327 condições hepatocelulares que produzem, 327-328, 327q determinação da bilirrubina sérica, 324-325 determinação da bilirrubina urinária, 325 diagnóstico de, 326-327 exame físico na, 327 fisiopatologia da, 324 induzida por fármacos, 327, 327q, 328q, 329 leite materno, 2533 na anemia hemolítica, 873 na colecistite aguda, 2621 na colestase, 328-329, 328q na doença gastrintestinal, 2404, 2404q na doença hepática, 326,327-328, 327q, 2522 na hepatite viral, 2549 neonatal, 878,2533 no câncer pancreático, 786 obstrutiva, coledocolitíase e, 2625 Icterícia, na doença hepática, 2523 Icterícia da esclera, 324 Icterícia do leite materno, 2533 Ictiose, na infecção pelo HIV, 1557 Ictotest, 325 Idade materna, trissomia e, 514, 515516, 517f Idade paterna, síndrome de Marfan e, 500 Idarrubicina, 698q, 702, 910 IDCG. Ver Imunodeficiência combinada grave (IDCG) IDL (lipoproteínas de densidade intermediária), 3145, 3145f, 3146q Idoso. Ver também envelhecimento abscesso hepático no, 1080 apendicite no, 2518 artrite reumatoide no, 2751 asma no, 2115 avaliação funcional do, 578-579, 578q comorbidade de doenças crônicas no, 571, 571q, 577 controle da dor no, 580 convulsões no, 3256q coordenação dos cuidados para, 583, 584q cuidados preventivos para, 584 deficiência de vitamina D no, 3093 Delirium no, 197, 579, 579f. Ver também Delirium diabetes melito no, 582. Ver também Diabetes melito diretrizes dietéticas para, 585 disfunção olfatória no, 244, 244f, 247 doença de Parkinson no, 582. Ver também Doença de Parkinson doença musculoesquelética no, 2821 doenças induzidas por fármacos, 40 esquecimento benigno do, 3300

exercício no, 584-585 febre no, 160 fragilidade no, Ver Fragilidade hemoglobina/hematócrito no, 450q hipernatremia no, 349 hipotermia no, 165,169 impactação de cerume no, 252 incapacidade no, 560, 560f, 571, 572f incontinência urinária no, 580-581, 581 f maus tratos no idoso, e5-l necessidade de água do, 588 perda auditiva no, 250 perda involuntária de peso no, 581, 641-642 polifarmácia no, 577 postos de saúde para, 582-583,583q princípios de cuidados para, 4 quedas no, 192,195, 575, 579-580, 580f. Ver também Queda(s) regulação do peso no, 641 -642 saúde oral, 275-276 subnutrição e anorexia no, 581 testes de triagem no, 31q, 32q, 583584 uso de fármacos no, 40 vacinas para, 584 IDVC (imunodeficiência variável comum), 2704 IFN-a. Ver Interferon-a (IFN-a) IFN-a2a. Ver lnterferon-a2a (IFN-a2a) IFN-a2b. Ver Interferon-a2b (IFN-a2b) Ifosfamida ação da, 696 dose de, 697q efeitos adversos da, 696,697q, 708 cardiotoxicidade, 838, 1962 cistite, 840, 2277 diabetes insípido nefrogênico, 350 hipopotassemia, 352 nefrotoxicidade, 2298 neurológico, 2272, 3394q pulmonar, 839, 2276 para câncer testicular, 809 para osteossarcoma, 819 para sarcoma de Ewing, 820 para sarcoma de tecidos moles, 818 Ig. Ver Imunoglobulina(s) IGF. Ver Fator de crescimento insulinosímile (IGF) IgIV. Ver Imunoglobulina intravenosa (IgIV) IGP (índice de gravidade da pneumonia), 2133-2134 IGRA (ensaios de liberação de interferon-"y), 162-163, 1352, 1370 IGVZ. Ver Imunoglobulina para varicela-zóster (IGVZ) IIE (índice de inoculação entomológico), 1691 iKNR (receptores de células NK inibitórios), na infecção pelo HIV, 1532 íleo adinâmico, 2513-2516 cálculos biliares, colecistite e, 2622 distensão abdominal no, 330 hipopotassemia e, 353 pós-operatório, 99 íleo adinâmico, 2513-2516 íleo biliar, 2622 íleo meconial, 2418, 2419 Ileocolite, na doença de Crohn, 2483 Ileorretostomia, 319 Ilha de CpG, 567, 678, 679, 679f Ilhota-1, 1809 Iloperidona, 3544q Iloprosta, para hipertensão pulmonar, 2079 IM. Ver Infarto do miocárdio (IM) Imagem cintilográfica, na doença respiratória, 2097-2098

Imagem corporal, nos transtornos alimentares, 637,640 Imagem de tempo de voo (TOF), 3247 Imagem guiada, e2-2q Imagem TOF (tempo de voo), 3247 Imagens de perfusão miocárdica na cardiopatia isquêmica, 1845f, 1846f, 2003f, 2005 no infarto do miocárdio, 2024 nucleares, 1844-1846,1845f, 1846d Imagens ecoplanares em ressonância magnética, 3248 Imagens flutuantes, 233 Imagens tensoras de difusão (DTI), 3248 Imatinibe ação do, alvos do, 677q, 705, 705f, 706 contra BCR-ABL, 666 inibição da quinase, 675 na LMC, 915 dose de, 700q efeitos adversos do cardíacos, 705, 838 hepáticos, 705 mais comuns, 916 mielossupressão, 700q, 916 pulmonares, 2276 interações medicamentosas do, 2272 para leiomiossarcoma do intestino delgado, 776 para LMC, 666, 675, 677q, 705, 915917, 916q para sarcoma de tecido mole, 818 para síndrome hipereosinofílica, 481 para tumores do estroma gastrintestinal, 675,677q, 768 resistência ao, 675, 916-917 variações genéticas na resposta ao, 42q, 44 IMC. Ver índice de massa corporal (IMC) IMEST. Ver Infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (IMEST) IMF (International Monetary Fund), 9 Iminoglicinúria, 322lq Imipenem indicações para, 1144q para infecções anaeróbias, 1339q para infecções de feridas por mordedura, e24-3q para infecções por Campylobacter, 1288 para infecções por Nocardia, 1326 para infecções por P. aeruginosa, 1269q, 2135q para melioidose, 1269q para mormo, 1269q para peritonite, 1078 para pneumonia associada a tratamento médico, 2139q resistência ao, 1144q Imipenem-cilastatina efeitos adversos do, 967q na gravidez, 1142q para actinomicose, 1330q para sepse/choque séptico, 2229q Imipramina dose de, 353lq, 3538 efeitos adversos da, 353lq, 3538 overdose!intoxicação com, e509q a e5010q, e50-l lq para depressão, 353lq, 3538 para dor, 98q para enurese noturna, 221 para espasticidade do detrusor, 376 Imiquimode para carcinoma basocelular, 732 para verrugas genitais, 403 Imortalidade, das células-tronco, 536 Impactação de alimento no esôfago, 2416-2417, 2417f, 2437 Impactação de cerume, 252

Impactação fecal, 310 Impetigo, 400 bolhoso, 400, 414, 414q, 1066,1175 diagnóstico diferencial do, 1175 estreptocócico, 1174-1175, 1175f etiologia do, 400, 402q, 1174 manifestações clínicas do, 39lq, 400, 402q, 1174-1175 tratamento do, 400, 402q, 1173q, 1175 Impetigo contagioso, 1066, e7-4f, el6-8f I m p l a n t e c o c le a r , 250,254 Implante de Matriz de Hepatócito, 553q Implante de valva aórtica transcateter (IVAT), 1941, 1942f, 2040, e33-6f a e33-7f, e33-7, e33-7V Impressão genômica. Ver Impressão Imprinting definição de, 3225 distúrbios causados por, 489, 502, 518 penetrância e, 499 Imprinting parental, 668 Impulso respiratório, 277 IMSEST. Ver Angina instável/infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (AI/IMSEST) Imunidade adaptativa, 1009q, 10101011,2650,2651. Ver também Resposta imune/sistema imune Imunidade celular destruição das células tumorais por, 710 na esclerose sistêmica, 2760 na tuberculose, 1343-1344 Imunidade inata, 1008-1010,100910i0q, 2650. Ver também Resposta imune/sistema imune Imunidade inespecífica, 1009q Imunização. Ver também Vacina(s) acesso do consumidor à e demanda de, 1037f, 1039-1040 ambientes não clínicos, 1041 documentação de, 1040 monitoramento do desempenho, 1041 na gravidez, 1 0 3 3 f, I034f, 1035,1037 na infecção pelo HIV, 1033f, 1034f, 1046-1047 para adultos, 30q, 1032 administração de, 1038-1039, 1039f calendários para, 30q, 1032,1033I035f contraindicações para, 1035-1037,

1036-1037q determinação da necessidade de, 1035 momento apropriado de, 1035 recomendação do fabricante para, 1040 sistema de suporte para, 1040 para crianças, 2555-2556, 2:>55q para paciente com câncer, 713q, 722 para profissionais de saúde, 10401041,1119 para receptor de transplante, 11311132,1132q para viajantes, 1042-1044, 1043q Imunodeficiência combinada grave (IDCG) diagnóstico da, 2699-2700 diferenciação das células 1 e, 2700 etiologia da, 2700 fatores genéticos na, 2668 infecções na, lOlOq manifestações clínicas da, 2699, e39-

1 TCTH na, 959,963,963q terapia gênica para, 548-549 Imunodeficiência variável comum (IDVC), 2704

Imunodeficiências primárias, 2695 células fagocíticas nas, 2695-2696, 2697f classificação das, 2696q colite e, 2705 conseqüências das, 2695 defeitos reguladores e, 2696q, 2704 linfo-histiocitose hemofagocítica, 2704, 2705 síndrome de imunodesregulação, poliendocrinopatia ligada ao X, 2705 síndrome de poliendocrinopatia autoimune-candidíase-displasia ectodérmica, 1652, 2705, 3079, 3079q síndrome linfoproliferativa autoimune, 2705 definição das, 2695 diagnóstico das, 2695, 2697q diferenciação das células B nas, 2702f, 2703 diferenciação das células T nas, 2699, 2699f, 2700f do sistema imune adaptativo, 2696q, 2699 deficiências de linfócitos B. Ver Célula(s) B, deficiência de deficiências de linfócitos T. Ver célula(s) T, deficiência de do sistema imune inato, 2695 asplenia, 471, 2696, e39-l deficiência de adesão dos leucócitos. Ver deficiência de adesão dos leucócitos (DAL) deficiência do complemento, 1009q, 2681, 2683q, 2698-2699 deficiências da via do receptor Toll-like, 2698 doenças associadas à, e39-1 doenças granulomatosas crônicas. Ver Doenças granulomatosas crônicas (DGC) neutropenia congênita grave, 2695-2696, 2697f,e39-l suscetibilidade mendeliana a doença micobacteriana, 2698 doenças associadas à, e39-1 a e 39-2 infecções associadas a defeitos específicos, 1009-1010q TCTH para, 962 terapia gênica para, 548-549 vias efetoras nas, 2699, 2699f Imunoglobulina A (IgA), 1010, 26732674, 2674q Imunoglobulina antirrábica, 1615, e24-3q Imunoglobulina antitetânica (TIG), 1199, e24-4 Imunoglobulina antivírus sincicial respiratório hum ano (HRSV), 1489 Imunoglobulina D (IgD), 2674,2674q Imunoglobulina E (IgE), 1010, 2674q alergias e, 2102, 2707 anticorpo contra, 2112 Imunoglobulina G (IgG), 951,1010, 2673, 2674q, 2704 Imunoglobulina intravenosa (IglV) efeitos adversos da, 356 para doenças autoimunes e inflamatórias, 2684 para EM, 3406 para epidermólise bolhosa adquirida, 428 para febre reumática, 2756 para infecção pelo parvovírus B19, 894 para infecções por C. difficile, 1093q para miastenia gravis, 3485 para pênfigo vulgar, 425 para penfigoide cicatricial, 428 para pneum onia por CMV, 1124

para púrpura trombocitopênica imune, 969 para síndrome de Stevens-Johnson/ necrólise epidérmica tóxica, 436 para síndrome do choque tóxico estreptocócico, 1173q, 1177 para síndrome do homem rígido, 836 terapia de reposição para paciente com câncer, 722 Imunoglobulina M (IgM), 951,1010, 2673, 2674q Imunoglobulina monoclonal como marcador tumoral, 652q Imunoglobulina para varicela-zóster (IGVZ) para profilaxia do VZV na infecção pelo HIV para profilaxia pós-exposição ao, 1118, 1466, 1466q Imunoglobulina Rho (D), para púrpura trombocitopênica imune, 969 Imunoglobulina(s), 1010. Ver também Anticorpo(s) alótipos de, 936 estrutura da(s), 936, 2673 hiperimune, para febre hemorrágica viral, 1772q idiótipos de, 936 isótipos de, 936 propriedade da(s), 2674q reposição de, 2704 valores de referência, 3593q Imunomoduladores para doenças infecciosas, 1012 para miopatias inflamatórias, 3517 relacionados com transfusão, 956 Imunossupressão em infecções de feridas por queimadura, e23-2 a e23-3 induzida por UV, 443 Imunoterapia, 2683-2684 para asma, 2112 para rinite alérgica, 2717f, 2718 Imunotolerância, 976, 2675 Imunotoxicidade, 549q Inalação de fumaça,2126 Inanição, 605-606 Inanição de THF, 864 Inativação do X, 489, 502, 515, 667 Incapacidade avaliação da, 2128 fraqueza e, 577-579 prevalência, na população idosa, 560, 560f relacionada com osteoartrite, 2828 Incentivos, para desempenho de alta qualidade, 88 Incentivos financeiros, e5-3 Incerteza clínica, e4-4 Incompetência cronotrópica, 1869 Incontinência fecal. Ver Incontinência fecal urinária. Ver Incontinência urinária Incontinência de urgência, 581 Incontinência fecal, 309,2506 anatomia da, 2507 epidemiologia da, 2506 fisiopatologia da, 2507 incidência da, 2506 manifestações clínicas da, 2507, 2507q PNTML na, 2507 prolapso retal e, 2505 tratamento da, 2507 Incontinência pigmentar, 413 Incontinência por esforço, 580-581 Incontinência por transbordamento, 581 Incontinência urinária após prostatectomia, 800 no idoso, 580-581, 58lf no paciente terminal, 83q tratamento da, 581

Incremento corrigido da contagem (ICC), 953 Incretinas para diabetes melito tipo 2,2997 Incubação extrínseca, 1618 índice cardíaco cálculo e valores normais, 2218q no choque cardiogênico, 2232 índice de Barthel, 578q Índice de captação de oxigênio, 2222q índice de creatinina-altura, 606 índice de Dispnéia Basal, 278 índice de independência nas atividades da vida diária, 578q índice de inoculação entomológico (IIE), 1691 índice de liberação de oxigênio, 2222q índice de massa corporal (IMC) cálculo do, 608, 622, 629 nomograma para, 623f tabela para, 630q estado nutricional e, 614q na anorexia nervosa, 638 índice de micronúcleos, 1795 índice de produção de reticulócitos cálculo do, 452-453, 452q na anemia, 453,453f, 453q índice de risco cardíaco, revisado, 63, 63f, 63q índice de Risco Cardíaco Revisado, 63, 63f, 63q índice de Sensibilidade Internacional (ISI), 462, 999, 2530 índice de Sokal para LMC, 915 índice prognóstico de, para doença de Wilson, 3189, 3190q índice Prognóstico Internacional, para linfoma não Hodgkin, 924-925,925f, 925q índice terapêutico, 34, 34f, 694 índice tornozelo-braquial, 2047,2067 índices eritrocitários, 450, 450q Indigestão, 304. Ver também Doença por refluxo gastroesofágico (DRGE) abordagem ao paciente, 305-306 anamnese na, 305 definição de, 301 diagnóstico diferencial de, 305 exame físico na, 305 induzida por fármacos, 305 mecanismos da, 304-305 na disfunção motora gástrica, 304 na doença ulcerosa péptica, 304-305 na hipersensibilidade aferente visceral, 304 relacionada com câncer, 305 tratamento da, 306-307 Indinavir, 1572q efeitos adversos no, 4 3 4 ,1572q, 1579 estrutura molecular do, 1575f interações medicamentosas do, 46q, 1579, e2-4 metabolismo do, 36q, 1579 para infecção pelo HIV, 1572q, 1579 resistência ao, 1577f Indometacina interações medicamentosas da, 47 para artrite reativa, 2780 para câncer m edular da tireoide, 314 para cefaleia aos esforços, 127 para cefaleia causada por relação sexual, 128 para cefaleia em punhalada, 127 para cefaleia por tosse, 127 para dor, 98q para hemicrania contínua, 127 para hemicrania paroxística, 123q, 124 para pericardite aguda idiopática, 1974 Infarto do labirinto, 250

Infarto do miocárdio (IM) análise baseada em sistemas, el9-4, el9-5f anormalidades da onda Q no, 18361837, 1837f, e28-4f, e28-8f após tratamento dentário, 275 arritmias no bloqueio de condução AV, 1872 bloqueio de condução AV no, 1871q disfunção do nó AS, 1868,1868q ritmo idioventricular acelerado, 1891 associado a radiação, 692, 838 aterosclerose e, 1986 choque cardiogênico no. Ver Choque cardiogênico contraindicações para cirurgias torácicas, 557 diagnóstico de, ECG no, 283-f a 28-7f RM no, 1848f, 1849f disfunção erétil e, 377 dor abdominal no, 109,11 lq dor torácica no achados no exame físico, 102 AI/IMSEST, 2016 anamnese, 105 características do, 106f duração, 103q IMEST, 2022, 2033 início da, 102 localização, 103q qualidade, 103q durante ICP, 2037 elevação do segmento ST. Ver Infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (IMEST) em mulheres, 52, 52f hipopotassemia no, el5-7 hipotermia no, 165 história natural do, 1818-1819 mediadores inflamatórios no, 2682q na infecção pelo HIV, 1549 náusea e vômitos no, 302 padrões hemodinâmicos no, 2235q prevalência do, em pacientes com dor torácica no serviço de emergência, 106q prevenção do, 584,990,1991 sem elevação do segmento ST. Ver Angina instável/infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (AI/IMSEST) sopros após, 2022, el3-2 tratamento do, disparidades raciais/étnicas no, e4-3f marca-passo, 1876-1877, 1877q terapia fibrinolítica, 1001-1002 variações circadianas no, 223,2047 vs. pericardite aguda, 1971, 1975 Infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (IMEST), 2021 aneurisma ventricular esquerda no, 2034 aneurisma ventricular no, 2034 arritmia no, 2023, 2032-2033 arritmias supraventriculares no, 2032, 2033 avaliação hemodinâmica no, 2031 batimentos ventriculares prematuros no, 2032 biomarcador no, 2023-2024,2023f bloqueio atrioventricular no, 2033 bradicardia sinusal no, 2033 bulhas cardíacas no, 2022 características da dor no, 2022 cardiologia nuclear no, 2024 choque cardiogênico no, 2031-2032 complicações do, 2024, 2031-2034 disfunção ventricular no, 203 lf dor torácica no, 2022,2023

ECG no, 1837-1838,1838q, 2023, e28-3f, e28-4f, e33-2f ecocardiografía no, 2024 epidemiologia do, 2021 exame físico no, 2022 fatores de risco para, 2022 fibrilação ventricular no, 2024,2032 fisiopatologia do, 2021-2022 hipovolemia no, 2031 imagem de perfusão do miocárdio no, 2024 indolor, 2022 infarto ventricular direito no, 2034 insuficiência cardíaca e, 2031 manifestações clínicas do, 2022 pericardite no, 2023 reação inespecífica ao, 2024 ritmo idioventricular acelerado no, 2032 ritmo juncional acelerado no, 2033 RM no, 2024 sistema de graduação TIMI, 2027 sopro no, 2022 taquicardia ventricular no, 2032 tratamento do, 2058q abordagem integrada ao, 2028, 2028f agentes antiplaquetários, 2025, 2030 betabloqueadores, 2025-2026, 2030 bloqueadores dos receptores de angiotensina, 2030 cardioversor-desfibrilador implantável, 2031, 2033f controle da dor, 2025 cuidado pré-hospitalar, 2024, 2026f estratégias de tratamento, 1986, 2026f fase hospitalar, 2029 ICP. Ver Intervenções coronarianas percutâneas inibidores da enzima conversora de angiotensina, 2030 limitação do tamanho do infarto, 2026-2027 manejo da função intestinal, 2029 marca-passo, 2033 morfina, 2025 nitrato, 2025, 2030 no serviço de emergência, 20242025 oxigenoterapia, 2025 restrição de atividades, 2029 sedação, 2029 terapia antitrombótica, 2029-2030 terapia de reperfusão, 2026,2026f terapia dietética, 2029 terapia fibrinolítica, 2026f, 2027 variações circadianas no, 2022 Infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST. Ver Angina instável/ infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (AI/IMSEST) Infarto lacunar, 3276, e44-17f Infarto pulmonar, 109,2172 Infecção amniótica, 60 Infecção intrauterina, 60 Infecção latente por tuberculose (ILTB). Ver Tuberculose (TB), infecção latente Infecção pela Taenia solium (tênia do porco) diagnóstico da, 1761, 1761q, e25-2q, e25-5q, e25-6q distribuição geográfica da, 1760, e252q hospedeiros no ciclo de vida da, 1759, e25-2q manifestações clínicas da, 1760-1761, 1760f. Ver também Cisticercose patogenia da, 1760

prevenção da, 1762 tratamento da, 1762 Infecção pelo herpesvírus humano-6 (HHV-6) agentes antivirais para, 72lq em paciente com câncer, 720 em receptor de transplante locais de, 112lq manifestações clínicas das, 1123q, 1475 momento de ocorrência da, 1122q, 1124 tratamento da, 1124 epidemiologia da, 1475 exantema súbito, 148,149q, 1475, e7-2f manifestações clínicas da, 1475 reativação na síndrome de hipersensibilidade, 436 Infecção pelo herpesvírus humano-7 (HHV-7) em paciente com câncer, 720 em receptor de transplante, 1122q, 1123q, 1124, 1130 epidemiologia da, 1475 manifestações clínicas da, 1475 Infecção pelo herpesvírus humano-8 (HHV-8) em paciente com câncer, 720 em receptor de transplante, 1123q, 1125, 1130 epidemiologia da, 1476,1535 linfoma primário com derrame e, 1439, 1476, e21-3 manifestações clínicas da, 1476 neoplasias malignas linfoides e, 921, 92 lq, 1439, 1476 sarcoma de Kaposi e, 816,1439,1476, 1535 tratamento do, 1476 Infecção pelo HIV alergias medicamentosas na, 437, 1555 classificação da, 1506, 1506q, 1507q como doença crônica, 13-14 debilitação generalizada na, 1564 deficiência de cobalamina na, 868 depressão na, 3536 diagnóstico da, 1538, e22-9 algoritmo para, 1538-1539,1539f ensaio de captura do antígeno p24, 1539-1540,1540q ensaio do bDNA, 1540f, 1540q, 1541 imunoensaio enzimático, 1538 NABSA, 1540q, 1541 RT-PCR, 1540-1541,1540f, 1540q testes point-of-care (testes laboratoriais à beira do leito), 1539 Western-blot, 1538,1539f distúrbios endócrinos e metabólicos na distúrbios da tireoide, 1554 hipogonadismo, 1554 lipodistrofia, 1993 osteonecrose, 1554 osteoporose, 1554 SIADH, 1554 síndrome metabólica, 1554 doença cardiovascular na, 1549, 1957,1974, e31- lq doença do sistema hematopoiético na, anemia, 1556-1557 distúrbios dos monócitos na, 480 gamopatia monoclonal de importância indeterminada, 1556 linfadenopatia, 466, 1524-1525, 1566 neutropenia, 1557 supressão da medula óssea, 1556, 1556q

TEV, 1557 trombocitopenia, 967, 968, 1557 doença gastrintestinal na, 1550 diarréia, 310, 1551-1552, 1552f enteropatia por HIV, 1551 esofagite, 1550,155 lf infecções, 1550-1553,1553f, 1732 doença hepatobiliar na, 1552-1553 colangiopatia, 329 pancreatite, 1553, 2642-2643 doença imunológica e reumatológica na, 1555-1556 doença neoplásica na, câncer anal, 776,1567 câncer cervical invasivo, 1567 doença de Castleman multicêntrica, 1567 linfoma primário com derrame, e21-3 linfomas, 1566-1567, 1566f, 1567f sarcoma de Kaposi. Ver Sarcoma de Kaposi doença renal na, 1553, 2353,2380, e 14-l f em hemofílicos, 975, 976-977 em lactentes e crianças, 1519,1520f, 1585 epidemiologia da disparidades raciais/étnicas na, 1518, 1520f em lactentes e crianças, 1519, 1520f global, 12-13, 1516-1517, 1516f, 1517f nos EUA, 12, 1007f, 1517-1519, 1518f, 1519f estágio assintomático (latência clínica), 1524, 1543 febre na, 159,164 hiperpotassemia na, 357, el5-2 imunizações na, 1033f, 1034f, 10461047,1545-1546q infecções do trato geniturinário na, 1552 cancroide, 1230, 1231 candidíase, 402 gonocócica, 1224-1225 sífilis, 1386,1386q interações medicamentosas na, 1047 KIR com, 2666q linfocitopenia de células T CD4+ idiopática na, 1567-1568 manifestações neurológicas da, 1558, 1558q déficits neurológicos focais, 15601561 demência associada ao HIV (complexo de demência da Aids), 1559-1560,1559q, 1560f doença de Chagas, 1561-1562 leucoencefalopatia multifocal progressiva, 1561 meningite, 3420 meningite asséptica, 1558-1559 meningite criptocócica, 1559, 1650 meningite crônica, 3438q, 3441 mielopatia, 1562 miopatia, 1562 neuropatia periférica, 1562,34603461 patogenia da, 1534-1535, 1558 polineuropatia sensorial distai, 1562 polirradiculopatia, 1562 monitoração laboratorial das contagens de células T CD4+, 1541, 1541f determinações do RNA do HIV, 1541-1542 dímero-D, 1542q ensaios de tropismo de correceptor, 1542

dermatite seborreica, 398,1557 ictiose, 1557 molusco contagioso, 14761477,1477-1478 na infecção primária, 149q, 415, 415q, e7-2f onicomicose, 401 perirretais, 1552, 1552f, 1558 profilaxia das, 1546q psoríase, 1557 tratamento das, 1460,1461q, 1558 reações cutâneas a fármacos, 432, 436,1558 na gravidez, 61,1515,1585 patogenia da, 1519 alvos celulares, 1529 apoptose na, 1527 ativação imune, inflamação e, 1525-1527,1526q defeitos das célula T CD8+ na, 1530-1531 defeitos das células B na, 1531 defeitos das células NK na, 1532 defeitos das células T CD4+ na, 1529-1530,1530q defeitos de células dendríticas na, 1531 defeitos dos macrófagos na, 1531 defeitos dos monócitos na, 1531 doença avançada, 1524 em não progressores de longo prazo, 1524 em sobreviventes de longo prazo, 1524 evolução clínica no paciente não tratado, 1521f fatores genéticos na, 1532-1534, 1533q fenômeno autoimune na, 1527 infecção crônica, dinâmica viral 1523-1524, 1523f evasão do sistema imune, 1522 latência clínica vs. latência microbiológica, 1524 replicação viral persistente, 1521-1522 reservatórios de células infectadas pelo HIV, 15221523,1523f infecção primária, 1520-1521, 1521 f, 1522f no SNC, 1534-1535 órgãos linfoides e, 1524-1525, 1525f, 1526f receptores e correceptores virais na, 1528-1529,1529f rede de citocinas na, 1527-1528 renovação dos linfócitos na, 1528 prevenção da, 1584-1585 profilaxia pós-exposição, 1119,1583 sepse/choque séptico na, 2229q toxoplasmose, 1561,1561 f, 17251726, 1725f, 1727,1728 transmissão da, materno-fetal/lactente, 1585 na saliva, 1515-1516 no sangue e hemocomponentes, 954q, 956, 976-977,1513-1514 padrões, 1518,1519f por amamentação materna, 61, 1515-1516, 1585 prevenção da, 1585-1586 sexual, 1510-1513,1513f tratamento da, abordagem ao paciente, 15681569 avaliação inicial, 1568-1569, 1569q na gravidez, 61 princípios de, 1580-1582,1581q recursos da internet para, 1569q

suporte nutricional especializado, 615q terapia antirretroviral de combinação. Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) triagem para, 26, 26f, 568,1110, 1538, 1584 viajante com, 1046-1047 Infecção pelo vírus Chikungunya epidemiologia da, 151q, 1048,1626 manifestações clínicas da, 15 lq, 157, 159,1626 transmissão da, 1626 Infecção pelo vírus da hepatite A (HAV) avaliação laboratorial da, 2538, 2538f, 2549-2552, 2550q,2551q características globais da, 2545-2546 complicações e seqüelas da, 25522553 diagnóstico da, 2524q, 2550, 2551 epidemiologia da, 1032q, 2545-2456, 2546q etiologia da, 2537 fatores de risco para, 2522 manifestações clínicas da, 2538, 2538f, 2546q, 2549 patogenia da, 2545-2546, 2546q profilaxia da, 2554-2555 recidiva da, após transplante de fígado, 2613 transmissão da, 2545-2546 tratamento da, 2554 Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) administração recomendada da em adultos, 1033f, 1035f, 1110, 2556q em lactentes e crianças, 2556q em pacientes com câncer, 713q em pacientes submetidos a hemodiálise, 2556q em receptores de transplante, 1033f, 1131, 1132q em viajantes, 1043,1043q na doença hepática, 2526 na infecção pelo HIV, 1033f, 1545q avaliação laboratorial da, 2540-2541, 2540f, 2541f, 2549-2552, 2550q, 2551q características globais da, 2546-2547 carcinoma hepatocelular e, 772q, 777q, 778,1438 colestase na, 328 complicações e seqüelas da, 25522553 contraindicações para, 1037q crônica, 2568 após transplante renal, 2333 avaliação laboratorial da, 2569 biópsia hepática da, e38-2f cirrose devido à, 2594 comprometimento renal na, 2353 fase não replicativa, 2568-2569 fase replicativa da, 2568-2569 HBeAg-negativa, 2568-2569, 2575, 2576q HBeAg-reativa, 2568, 2575, 2576q histologia da, 2568 infecção pelo HDV com, 2547, 2577 manifestações clínicas da, 2569 taxas de sobrevida, 2568 tratamento da, 2569-2577,2574q, 2575f, 2576q, 2577q adefovir, 1445q, 1450-1451 entecavir, 1445q, 1451, 2573, 2574q, 2575f IFN PEG, 1445q, 1451, 25722573, 2574q, 2575f, 2576, 2577q IFN-a, 2570

IFN-b2b, 1445q, 1451 lamivudina, 1445q, 1450,25702571, 2574q, 2575f novos antivirais e estratégias, 2575 recomendações para, 25752577,2576q, 2577q telbivudina, 1445q, 1451, 2573, 2574q, 2575f tenofovir, 1445q, 1451, 2573, 2574q, 2575f terapia de combinação, 2573, 2575 diagnóstico da, 2524q, 2550, 2550q, 255lq, e22-9 epidemiologia da, 1032q, 2546-2547, 2546q exantema na, 154q, 158 fatores de risco para, 2522-2547q incidência pré e pós-vacina, EUA, 1032q infecção pelo HIV e, 1522,1569 manifestações clínicas da, 2539q, 2540f, 2546q, 2549 manifestações extra-hepáticas da, 2545 mutantes de escape na, 2542 na gravidez, 60 padrões sorológicos da, 2550 para profilaxia pós-exposição, 2556 patogenia da, 2544-2545 profilaxia para, 2555-2556, 2556q prognóstico da, 2552 proteínas e partículas de, 2538-2540, 2538f, 2539f receptor de transplante, 112lq recidiva da, após transplante de fígado, 2613-2614 risco de câncer hepático e, 658 transmissão da, 2546-2547 transmitida por transfusão, 956 transplante de fígado para, 2607-2608 tratamento da, 2554 triagem para, 1110, 2547, 2547q vasculite urticariforme na, 416,416q Infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) avaliação laboratorial da, 2549-2552, 2550q, 2551q características globais da, 2547-2548, 2549q carcinoma hepatocelular e, 777q, 778, 779q, 1438 colestase na, 328 complicações e seqüelas da, 25522553 crônica, 2578 atividade da aminotransferase na, 2578 avaliação laboratorial da, 2579 biópsia hepática da, e38-lf a e382f, e38-3f cirrose devido à, 2578-2579, 2594 comprometimento renal na, 2353 dados de mortalidade, 2578-2579 doença hepática alcoólica associada à, 2589, 2589q manifestações clínicas da, 2579 prognóstico da, 2578-2579 progressão da doença hepática na, 2578-2579 tratamento da, 2579-2585, 2579f, 2581q, 2582f, 2583q-2584q IFN PEG, 1446q IFN PEG e ribavirina, 1446, 1447, 2579-2585 IFN-o;, 1446q IFN-alfacon, 1446q telaprevir, 1452 terapia antiviral, 1446q, 25822585, 2583-2584q diagnóstico da, 2524q, 2551, 2551q, e22-9 em hemofílicos, 975, 976-977

ÍNDICE

hs-CRP, 1542q IL-6,1542q teste de resistência do HIV, 1542 não progressor de longo prazo, 1543 não progressores de elite, 1543 perda auditiva na, 250 profissional de saúde e, 1119,15141515, 1582-1583 resposta imune à, humoral, 1535q, 1536-1537, 1536f, 1527f mediada por células, 1535q, 15371538 síndrome aguda, 270q, 1521, 15421543,1542q, 1543f síndrome inflamatória de reconstituição imune na, 1349-1350, 1372,1548, 1556, 1556q sobrevivente de longo prazo, 1524 Infecção pelo HIV, manifestações neurológicas da (Cont.): acidente vascular encefálico, 1562 crises convulsivas, 1560,1560q desenvolvimento de vacina para, 1583-1584 disfunção olfatória na, 244 doença oftálmica na, 1562 lesões da coroide, 1563 necrose retiniana externa progressiva, 1563 retinite por CMV, 1473-1474, 1474f, 1563 doença orofaríngea na, 274, 274q, 1549 candidíase, 1549,1550f disfagia, 300 durante infecção primária, 270q faringite, 263 leucoplaquia pilosa, 1469,1469f, 1549,1550q úlceras aftosas, 269, 1550,1550f doença respiratória na, 1546 hipertensão pulmonar, 1549, 2078q, 2082 infecção por R. equi, 1548 infecções fúngicas, 1548-1549 infecções por MAC, 1370, 1544q, 1548 pneumonia bacteriana, 1547 PPc, 1547,1671, 1672,1673q tuberculose. Ver Tuberculose (TB), na infecção pelo HIV doença sintomática, 1543 em mulheres, 51f, 53-54 fraqueza na, 184 hipotensão ortostática na, 174 infecções oportunistas/disseminadas na B. dermatitidis, 1647 Bartonella, 419,1318, 1319f, 1563 Cryptococcus, 1559,1648,1650 Histoplasma, 1549, 1563 incidência das, 1543, 1546,1546f Leishmania, 1047, 1564, 1709, 1713 malária, 1047,1564, 1694 Nocardia, 1322-1323 P. aeruginosa, 1271-1272 P. marneffei, 1563-1564, 1666, 1666q profilaxia das, 1544-1546q T. cruzi, 1561-1562 T. gondii, 1561, 1561f, 1725-1726, 1725f, 1727,1728 vírus JC, 1561 manifestações cutâneas da, 1557 condiloma acuminado, 1558 foliculite, 1557 herpes-zóster, 1464, 1464f, 15571558 infecções por HSV, 1558 câncer de pele, 731

1-83

ÍNDICE 1-84

em receptor de transplante, 112 lq, 1130 epidemiologia da, 2546q, 2547-2548, 2549q fatores de risco para, 2522, 2549q infecção pelo HIV e, 1522 KIR com, 2666q líquen plano e, 400 manifestações clínicas da, 2539q, 2546q,2549 manifestações cutâneas da líquen plano, 400,405 vasculite urticariforme, 416,416q miocandiopatia na, 1957 neoplasias malignas linfoides e, 921, 921q osteosclerose e, 3141 patogenia da, 2544-2545 porfiria cutânea tardia e, 446 profilaxia para, 2556-2557 recidiva da, após transplante de fígado, 2614 transmissão da, 2546q, 2547-2548, 2549q transmitida por transfusão, 956 transplante de fígado para, 2607 tratamento da, 2554 triagem para, 2548, 2549q vasculite crioglobulinêmica e, 27982799 Infecção pelo vírus da hepatite D (HDV) avaliação laboratorial da, 2549-2552, 2550q, 255lq características globais, 2547 complicações e seqüelas da, 2553 crônica, 2577 infecção pelo HBV com, 2547, 2577 tratamento da, 2578 diagnóstico da, 2524q, 2551 epidemiologia da, 2546q, 2547 genoma da, 2537f, 2539q, 2542 manifestações clínicas da, 2539q, 2546q, 2549 patologia da, 2545 profilaxia da, 2556 prognóstico da, 2552 transmissão da, 2546q, 2547 tratamento da, 2554 Infecção pelo vírus da hepatite E (HEV) avaliação laboratorial da, 2549-2552, 2550q, 255 lq características globais da, 2548-2549 diagnóstico da, 2524q epidemiologia da, 2546q, 2548-2549 fatores de risco para, 2522 manifestações clínicas da, 2539q, 2546q, 2549 patologia da, 2545 profilaxia para, 2557 transmissão da, 2546q, 2548-2549 tratamento da, 2554 Infecção pelo vírus do rio Ross (poliartrite epidêmica), 1626-1627 Infecção pelo vírus Marburg, 1633 avaliação laboratorial da, 1635 diagnóstico da, 1635 epidemiologia da, 1007f, 1028, 1633, 1634f manifestações clínicas da, 1028,1635 patogenia da, 1635 prevenção da, 1635 tratamento da, 1636 Infecção pelo vírus 0 ’nyong-nyong, 1626 Infecção pelo vírus Sindbis, 1626 Infecção pelo vírus Tahyna, 1620 Infecção por Blastocystis hominis, 1733-1734 Infecção por HBV Ver Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) Infecção por Helicobacter cinaedi, 1286, 1287q

Infecção por Helicobacterfennelliae, 1286, 1287q Infecção por Helicobacter pylori câncer gástrico e, 765-766,1264 diagnóstico da, 306, 1263, 1263q, 2446, 2447q doença ulcerosa péptica e, 320,2441, 2444, 2442f, 2443f epidemiologia da, 1261, 2442 fatores do hospedeiro na, 2442f, 2443 fisiopatologia da, 1261-1262,1261f, 2442-2443, 2442f, 2443f história natural da, 2443,2443f indigestão e, 304-305 linfoma MALT e, 921, 921q, 928 manifestações clínicas da, 1262-1263 prevenção da, 1265 púrpura trombocitopênica e, 968 tratamento da abordagem ao, 1264, 1264f, 24512452 abordagem de “testar e tratar”, 306 efeitos adversos do, 1264, 2450 esquemas, 1265q, 2449q, 2450 fracasso do, 1264-1265, 2450 no linfoma gástrico, 768 reinfecções após, 2450 resistência a antibióticos na, 12641265 terapia com quádrupla, 1265q, 2449q, 2450 terapia tríplice, 1265q, 2449q, 2450 Infecção por herpesvírus associada ao sarcoma de Kaposi (KSHV). Ver Infecção por herpesvírus humano-8 (HHV-8) Infecção por HHV-6. Ver Infecção por herpesvírus-6 humano (HHV-6) Infecção por HHV-7. Ver Infecção por herpesvírus-7 humano (HHV-7) Infecção por HHV-8. Ver Infecção por herpesvírus-8 humano (HHV-8) Infecção por KSHV (herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi. Ver Infecção por herpesvírus humano-8 (HHV-8) Infecção por Naegleria avaliação laboratorial da, 1687f, e256q, e25-7 epidemiologia da, 1686 manifestações clínicas da, 1686-1687 patogenia da, 1686, 3423 Infecção por Penicillium marneffei (peniciliose), 1545q Infecção por Prototheca wickerhamii, em receptor de transplante, 1128 Infecção por Spirillum, e24-2 Infecção por Taenia saginata (tênia do boi) diagnóstico da, 1760, e25-l, e25-2q, e25-5q, e25-7q distribuição geográfica da, 1759, e252q hospedeiros no ciclo de vida da, 1759, e25-2q manifestações clínicas da, 1760 patogenia da, 1759-1760 prevenção da, 1760 tratamento da, 1760 Infecção por Toxoplasma gondii assintomática, 1725 congênita, 1722, 1723,1726,1728 diagnóstico da, 1726-1728, e25-4q, e25-6q,e25-7q diagnóstico diferencial da, 1726q em paciente com câncer, 717, 717q em receptor de transplante, 1122q, 1123,1127q, 1128 epidemiologia da, 1722 etiologia da, 1722,1722f manifestações clínicas da cardíaca, 1724, 1871q, 1959

do SNC, 1561,1561q, 1725-1726, 1725f, 3431 fraqueza, 184 gastrintestinal, 1724 linfadenopatia, 466, 1724, 1725 meningite crônica, 3437q no paciente imunocompetente, 1725 no paciente imunocomprometido, 1725-1726,1725f ocular, 229,1724,1726 pulmonar, 1724 na gravidez, 1723,1725 na infecção pelo HIV, 1544-1545q, 1561,1561f, 1725-1728, 1725f patogenia da, 1723 patologia da, 1723-1724 prevenção da, 1729 profilaxia para, 1127q, 1544-1545q, 1728 resposta imune à, 1725 transmissão da, 1723 tratamento da, 1728 Infecção por vírus BK em paciente com câncer, 718 em receptor de transplante, 1122q, 1126q, 1128, 1129, 2332 Infecção por vírus Bunyamwera, 1620 Infecção por vírus do grupo C, 1620 Infecção por vírus ebola, 1633 avaliação laboratorial da, 1635 diagnóstico da, 1635 epidemiologia da, 1007f, 1633-1635, 1634f manifestações clínicas da, 1028, 1635 patogenia da, 1635 prevenção da, 1636 tratamento da, 1636 Infecção por vírus JC em paciente com câncer, 717q em receptor de transplante, 1126, 1128 na infecção pelo HIV, 1561 Infecções associadas ao tratamento médico, 1112 A. baumannii, 1258-1259 C. difficile, 1090, 1114. Ver também Doença associada a Clostridium difficile cobertura do Medicare, 1113q diarréia, 1086-1087 em paciente com câncer, 722 endocardite, 1055 enterocócica, 1181-1182 epidemiologia das, 1114 febre nas, 163-164 HIV, 1514-1515 HRSV, 1488 infecções de incisões cirúrgicas. Ver Infecções de incisões cirúrgicas infecções do trato urinário, 11141115, 1114q infecções fúngicas, 1118 Klebsiella spp., 1253 legionelose, 1114 pneumonia, 1115-1116,1164,2130, 2130q. Ver também Pneumonia associada ao respirador prevenção das, 89, 722,1114, 1114q, 1117 relacionadas com cateter venoso central. Ver Infecções da corrente sanguínea relacionadas com cateter resistentes a antibióticos, 1119 S. aureus, 1160-1161 sarampo, 1600 sinusite, 256-, 257 varicela, 1114 vigilância, 1113-1114,1113f Infecções bacterianas anaeróbias, mistas. Ver Infecções bacterianas anaeróbias, mistas

febre nas, 159,161q. Ver também Doença febril aguda na gravidez, 60 no receptor de transplante, 11211122,1122q transmitidas por transfusão, 956-957 transplante de fígado e, 2611 q, 1612 Infecções bacterianas anaeróbias, mistas, 331 abordagem ao paciente, 1333 bacteremia, 1336 boca, cabeça e pescoço,1333-1334, 1338-1339 de pele, 1336 de tecidos moles, 1336 definições, 1331-1332 diagnóstico das, 1337, e22-6q em feridas por mordedura de cães, e24-l em feridas por mordedura humana, e24-2 endocardite, 1337 envolvendo clostrídios, 1205,1205q epidemiologia das, 1333 etiologia das, 1332 ferida de queimaduras, e23-l intra-abdominais, 1335,1339 manifestações clínicas das, 1333-1337 medidas de suporte, 1339 osso e articulações, 1071q, 1336 patogenia das, 1332-1333 pélvicas, 1335-1336 pericardite, 1337 pleuropulmonares, 1334-1335 SNC, 1334 tratamento, 1337-1339,1338q Infecções cervicais profundas, 266-267 Infecções congênitas. Ver RecémNascido, infecções no Infecções da corrente sanguínea relacionadas com cateter bactérias Gram-negativas nas, 1235 Candida, 620,116 com nutrição parenteral, 619-620 diagnóstico das, 1117 em paciente com câncer, 715-716, 716q, 718 em receptor de transplante, 1121, 1131 enterocócicas, 1182 fisiopatologia das, 1116 Infecções do trato urinário relacionadas com cateter, 11141115,1114q, 2394-2395 no local de saída, 715, 716 no local do túnel, 715-716, 715q prevenção das, 86, 1114q, 1116-1117 tratamento das, 1117 Infecções da pele, 1064. Ver também infecções específicas anaeróbia, 1336 diagnóstico das, 1069 em paciente com câncer, 713 fisiopatologia das, 1064,1064f tratamento das, 1069-1070, 1070q Infecções de cateter venoso central relacionadas com. Ver Infecções da corrente sanguínea relacionadas com cateter para nutrição parenteral, 618 síndrome da veia cava superior e, 2267 Sopro venoso central, 1829 Infecções de feridas. Ver também Infecções de locais cirúrgicos anaeróbias, 1336 botulismo, 1201 coleta e transporte da amostra, e22-

5q Infecções de feridas de queimaduras, e23-l classificação das, e23-2 epidemiologia das, e23-l

fisiopatologia das, e23-l imunossupressão causada por, e23-2 ae23-3 manifestações clínicas das, e23-l a e23-3 í! aeruginosa, 1266 tratamento das, e23-3 Infecções de próteses articulares, 2847 bactérias Gram-negativas nas, 1235 procedimentos odontológicos e, 275 Sulfato de protamina, 994 Infecções de tecidos moles. Ver também Celulite anaeróbias, 1336 antimicóticas, 1329 enterocócica, 1183 profundas. Ver Miosite; Fasciite necrosante tratamento das, 1069-1070, 1070q Infecções do espaço faríngeo lateral, 266-267 Infecções do espaço parafaríngeo, 266-267 Infecções do espaço perifaríngeo, 1334 Infecções do espaço retrofaríngeo, 266-267 Infecções do espaço sublingual, 266, 267 Infecções do espaço submandibular, 266-267 Infecções do local cirúrgico diagnóstico das, 1116 estreptocócicas, 1176 fatores de risco das, 1116 prevenção das, 1114q, 1116,1145, 1147,1148q tratamento das, 1116 Infecções do sistema nervoso central (SNC) abscesso cerebral. Ver Abscesso cerebral abscesso epidural craniano, 3433, 3433f actinomicose, 1329 causas não bacterianas de, 3431 demência devido a, 3314 em paciente com câncer, 716-717 empiema. Ver Empiema Subdial encefalite. Ver Encefalite infecções anaeróbias, 1334 intracraniano, 1026q, 1029 L. monocytogenes, 1195-1196 M. tuberculosis, 1348 Meningite, Ver Meningite Nocardia, 1323-1324 P. aeruginosa, 1269q, 1270 raiva. Ver Raiva Salmonella, 1279 sarcoidose, 3439q tratamento das, 341 l-3412f VZV, 1463 Infecções do trato genital abscessos, 1079 anaeróbias, 1335-1336 HSV. Ver Infecções por herpesvírus simples (HSV), genitais tuberculose, 1347 verrugas, 403 Infecções do trato respiratório, abordagem ao paciente, 2091-2093 agentes inalados associados na, 2085 anamnese nos, 2084-2085 baqueteamento nas, 2086 categorias de, 2084q diagnóstico de, 2094 análise do escarro. Ver Análise do escarro angiografia pulmonar, 2098 aspiração com agulha percutânea, 2009 aspiração com agulha transbrônquica, 2099 broncoscopia, 2086, 2099

broncoscopia com autofluorescência, 2100 broncoscopia virtual, 2098 cirurgia torácica videoassistida, 2100-2101 mediastinoscopia, 2100 mediastinotomia, 2100 medição da função ventilatória, 2091-2092 medição da troca gasosa, 20922093 PET, 2098 pneumologia intervencionista, 2099-2100 radiografia de tórax, 2086, 20942095,2095f RM, 2097 TC, 2086, 2095-2097, 2095f técnicas de medicina nuclear, 2097-2098 toracocentese, 2099 toracotomia, 2101 toras coscopia, 2100 ultrassonografia endobrônquica, 2099 dispnéia nos, 278-279, 278q, 2084 dor torácica nas, 2084, 2085 em mulheres, 51f exame físico nos, 2085-2086 fatores de risco para, 2085 hemoptise nos, 2085 manifestações clínicas da, 2084-2085 mortes por.de acordo com o sexo, 50q obesidade e, 628 padrões obstrutivos, 2094, 2094f padrões restritivos, 2093-2094, 2093f relacionadas com a idade, 564q tabagismo e, 2085, 356lq, 3562 tosse nas, 2085 valores de função pulmonar nos, 2086, 2093-2094, 2093f Infecções do trato respiratório por adenovírus. Ver Infecções por adenovírus cavidade oral, 264-265 crônicas por P. aeruginosa, 1268-1269 distúrbios olfatórios nas, 244 enterovírus, 1486q epiglotites, 265-266, 266f, 1230, 1491 exacerbações da asma e, 2108 faringite. Ver Faringite hemoptise nas, 284-285 inespecíficas, 255-256 laringite, 265 linfadenopatia nas. 466 mastoidite, 239, 262, 262q, 3429 Nocardia, 1323, 1323f, 1324f, 1325q pelo vírus influenza. Ver Influenza pneumonia. Ver Pneumonia por C. pneumoniae, 1430 por coronavírus. Ver Infecções por coronavírus porHMPV, 1486q, 1490 por HRSV. Ver Infecções pelo vírus sincicial respiratório humano (HRSV) por IiSV, 1486q por M. pneumoniae, 1417-1418, 1418q por vírus parainfluenza. Ver Infecções por vírus parainfluenza rinovírus. Ver Infecções por rinovírus sinusite. Ver Sinusite Infecções do trato respiratório superior. Ver Infecções do trato respiratório Infecções do trato urinário (ITU) A. baumannii, 1259 abordagem ao paciente, 2390-2391, 2390f abscesso renal e, 1081 associadas a serviços de saúde, 11141115, 1114q, 2394-2395

complicações das, 2394 complicadas, 2388, 2391 definições nas, 2387-2388 delirium nas, 199, 199q diagnóstico das, algoritmo para, 2392f anamnese nas, 2397 avaliação laboratorial nas, 2397 nas mulheres, 2391 nos homens, 2392-2393 diagnóstico diferencial das, 2391 E. coli, 1249, 2388 em paciente com câncer, 718 em receptor de transplante, 1127 enterocócicas, 1182,1184q, 1186q epidemiologia das, 2388 etiologia das, 2388 fatores de risco para, 2388 fatores genéticos nas, 2389 K. pneumoniae, 1253,2388 manifestações clínicas das, 23902391,2390q na gravidez, 60 no paciente queimado, e23-3 P. aeruginosa, 1269q, 1271 patogenia das, 2389, 2389f prevenção das, 1114q, 1115, 2395 prognóstico das, 2395 Proteus, 1254-2155 Recorrentes, 2388 S. aureus, 1115, 1165 S. saprophyticus, 1167,2388 Salmonella, 1279 tratamento de associada a cateter, 1115,23942395 bacteriúria assintomática, 2394 cistite aguda em mulheres, 23932394,2393q infecção complicada, 2394 infecção por Candida, 2395 na gravidez, 2394 nos homens, 2394 pielonefrite, 2394 resistência a fármacos e, 1141, 2388 tuberculosa, 1347 Infecções do túnel, 2326 Infecções enterocócicas associadas a cuidados médicos, 11811182 bacteremia, 1182,1184q, 1185q considerações globais, 1182 de tecidos moles, 1183 em paciente com câncer, 715q em receptor de transplante, 1121, 1126,1130 endocardite, 1053q, 1057-1059, 1058q, 1182-1183,1184q epidemiologia das, 1181 -1182 etiologia das, 1180-1181, 1180f intra-abdominais, 1183 meningite. Ver Meningite, bacteriana neonatais, 1183 osso e articulação, 1183 osteomielites, 1074q patogenia das, 1181 resistentes à vancomicina. Ver Enterococos resistentes a vancomicina (VRE) tratamento das, 1183-1187,11841186q trato urinário, 1182,1184q, 1186q Infecções estafilocócicas aortite, 2065 celulite, 1067-1068 da corrente sanguínea relacionadas com cateter, 1116 de local cirúrgico, 1116 de próteses, 1162 diagnóstico das, 1163,1167, e22-2f em ferida por mordedura de cão, e24-l

em paciente com câncer, 712q, 714, 715q em receptor de transplante, 1121, 1129 endocardite. Ver Endocardite infecciosa, estafilocócica osteomielite, 1071, 1071q, 1074q patogenia das, 1167 S. aureus. Ver Infecções por Staphylococcus aureus síndrome de choque tóxico. Ver Síndrome do choque tóxico (SCT), estafilocócica síndromes clínicas, 1167 transmitida por alimento, 1087, 1087q, 1162,1165-1166 tratamento das, 1167-1168, 1169q Infecções estreptocócicas. Ver também Infecções por Streptococcus do grupo A (GAS); Infecções por Streptococcus do grupo B (GBS) aortite, 2065 após glomerulonefrite, 2340, 2340f cervicais profundas, 266-267 diagnóstico das, e22-2f, e22-9 em ferida por mordedura de cão, e24-l em ferida por mordida humana, e242

em feridas de queimaduras, e23-l em pacientes com câncer, 712q, 713, 715q endocardite. Ver Endocardite infecciosa, estreptocócica infecções cutâneas, 1066 no receptor de transplante, 1121, 1122q osteomielite, 1071, 1071q, 1074q síndrome do choque tóxico. Ver Síndrome do choque tóxico (STC), estreptocócica (SCT) Infecções fúngicas. Ver também doenças específicas artrite, 2846 classificação das, 1637 de órgãos profundos, 1637 diagnóstico de, 1637-1368 em feridas de queimaduras, e23-3 em receptor de transplante, 1122, 1129,1130, 2332 endêmicas, 1637 epidemiologia das, 1637 febre nas, 159-160,161q medidas de controle de infecção, 1118 mucocutâneas, 1637,1669-1670 oportunistas, 1667-1669, 1670q osteomielite, 1071,1071 q terminologia das, 1637 transplante de fígado e, 261 lq, 2612 visão geral do tratamento, 1638-1639. Ver também fármacos específicos Infecções gonocócicas anorretais, 1223 considerações globais, 1220 de resistência intermediária/ resistentes às cefalosporinas, 1222 diagnóstico de, 1225, e22-9 disseminadas, complicações das, 1224 comprometimento articular nas, 1224, 1224f, 2845 epidemiologia das, 156q, 1224 fatores de risco para, 1224 manifestações clínicas das, 156q, 1224,1224f manifestações cutâneas das, 156q, 158, 4 2 2 ,1224f, e7-llf, el6-12f tratamento das, 1226q, 1227 doença inflamatória pélvica. Ver Doença inflamatória pélvica (DIP) em crianças, 1223,1225 em homens, 1095-1097,1222,1222f

em mulheres, 1098,1222-1223 em recém-nascidos, 1223,1226q epidemiologia das, 1095,1220 epididimite, 1098 faríngea, 263,1223 manifestações orais das, 271q na gravidez, 60, 1223, 1225 na infecção pelo HIV, 1224-1225 oculares, 1223, 1227 patogenia das, 1220-1221. Ver também Neisseria gonorrhoeae prevenção e controle das, 1227 resistentes à espectinomicina, 1222 resistentes às quinolonas, 1222 tratamento das, 1097, 1097q, 1098q, 1225-1227,1226q triagem para, 1109-1110 Infecções intra-abdominais anaeróbios, 1335,1339 C. septicum, 1335 enterocócicas, 1183 Salmonella, 1279 Infecções intracranianas, 1026q, 1029 Infecções Legionella spp. associadas a tratamento médico, 1114, 1236, 1237, 1240 diagnóstico de coleta e transporte de amostras, e22-6q coloração de Gram, e22-2f cultura, 1239 exames laboratoriais, 1239q indícios clínicos, 1238q radiografia de tórax, 1238f teste com antígeno, 1238-1239 testes de ácido nucleico, e22-9 diarréia nas, 310 em paciente com câncer, 717, 717q epidemiologia das, 1007f, 1237 extrapulmonares, 1238 fatores de risco para, 1239-1240, 1240q manifestações clínicas das, 1237-1238 patogenia das, 1237 prevenção das, 1118-1119, 1240 prognóstico das, 1240 Infecções meningocócias colonização nas, 1214 complicações das, 1217 diagnóstico das, 1215-1216 doença reativa pósmeningocócica, 1215 epidemiologia das, 1212-1214,1212f, 1213f etiologia das. Ver Neisseria spp. (meningococos); Neisseria meningitidis fatores genéticos nas, 1213 manifestações clínicas das, 1214-1215 manifestações cutâneas das, 764, 1025q, 1214-1215,1215q meningite. Ver Meningite meningococemia. Ver Meningococemia no paciente com câncer, 712q, 713, 714q, 716 patogenia das, 1214 prevenção da. Ver Vacina meningocócica profilaxia para contatos, prognóstico das, 1217 sepse pós-esplenectomia, 1025q, 1026 septicemia, 1215,1216. Ver também Meningococemia tratamento das, 1216 Infecções micobacterianas não tuberculosas (MNT) complexo M. avium. Ver Infecções pelo complexo Mycobacterium avium (MAC) diagnóstico de, 1369-1370

doença disseminada, 1368 doença pulmonar, 1368-1369,2142 em crianças, 1369 epidemiologia das, 1367 linfadenopatia, 1369 M. marinum. Ver Infecções por Mycobacterium marinum osteomielite, 1071, 1071 q patobiologia das, 1367368 pele e tecidos moles, 1369 prevenção das, 1370 tratamento das, 1370-1371, 13741375, 1378-1379 Infecções MNT. Ver Infecções micobacterianas não tuberculosas (MNT) Infecções nosocomiais. Ver Infecções associadas a tratamento médico Infecções parasitárias. Ver também Infecções específicas artrite, 2847 em receptor de transplante, 1123 eosinófilos nas, 481 febre nas, 161q hepatobiliares, 2627 transmitidas por transfusão, 957 tratamento das, 1675,1675-1682, e26-l Infecções pelo complexo Mycobacterium africanum (MAC) bronquiectasia, 2144 diagnóstico das, 1370 diarréia nas, 314 disseminadas, 1368 linfadenopatia, 1369 na infecção pelo HIV, 1370,1544q, 1548 profilaxia para, 1544q tratamento das, 1370-1371, 13781379 vs. DII, 2486 Infecções pelo HRSV. Ver Infecções pelo vírus sincicial respiratório humano (HRSV) Infecções pelo HTLV-II (vírus linfotrópico de células T humanas II), 1505 Infecções pelo vírus do Nilo Ocidental em receptor de transplante, 1121q, 1126, 1624 epidemiologia das, 1007, 1007f, 1012, 1624 exantema nas, 415,1624 fraqueza nas, 185 manifestações clínicas das, 1622q, 1624 meningoencefalite, 3419 transmitidas por transfusão, 956, 1624 Infecções pelo vírus Epstein-Barr (EBV) artrite reumatoide e, 2842 câncer e, 656q câncer nasofaríngeo e, 733, 734,1439, 1469 diagnóstico das, 1467-1468,14691470, 1470q, e22-7 doença de Hodgkin, 921, 1439, 1469 doenças linfoproliferativas de células Be, 842,1124-1125, 1439, 14681469 em paciente com câncer, 717 em receptor de transplante diagnóstico das, 1125 fisiopatologia das, 1130 incidência das, 1125 locais das, U21q, 1126q manifestações clínicas das, 1123q, 1128 momento de ocorrência das, 1122q, 1129 tratamento das, 1125,1129 epidemiologia das, 467

faringite, 262 LES e, 2725, 2726 leucoplaquia pilosa oral, 1469,1469f linfadenopatia nas, 466 linfoma de Burkitt e, 656q, 670, 919, 921,1469, 1695 manifestação cutâneas das, 415, 415q manifestações clínicas das, 14671468,1469-1470, 1470q, e22-7 meningite, 3420 mononucleose infecciosa e. Ver Mononucleose infecciosa na síndrome da fadiga crônica e, 1469 neoplasias linfoides e, 921,92lq, 1469, e21-3, e21-4 neuropatia nas, 3461 patogenia das, 1467 timoma e, e20-2 tratamento das, 1471 Infecções pelo vírus linfotrópico de células T humanas II (HTLV-II), 1505 Infecções pelo vírus linfotrópico de células T hum anas-1 (HTLV-I) epidemiologia das, 1502,1503f linfoma/leucemia de células T do adulto, 921, 92lq, 932, 1439, 15031504 mielopatia, 921, 932,1504,1505, 3373 neoplasias malignas linfoides, 921, 921q prevenção das, 1504 transmitidas por transfusão, 956 tratamento das, 1504-1505 Infecções pelo vírus sincicial respiratório humano (HRSV), 1488 associada a tratamento médico, 1488-1489 bronquiolite, 1489 diagnóstico das, 1489 em paciente com câncer, 718,720 em paciente imunocomprometido, 1488 em receptor de transplante, 1125 epidemiologia da, 1488-1489 laringite, 265 manifestações clínicas das, 1489 otite média, 260 patogenia das, 1489 pneumonia, 1489 prevenção das, 1489 resfriado comum, 1489 respiratórias, 1486q, 1488-1489 respiratórias superiores, 256 traqueobronquite, 1489 tratamento das, 1443q, 1489 Infecções pelo vírus varicela-zóster (VZV). Ver também Herpes-zóster; Varicela (catapora) agentes antivirais para, 721q disseminadas, 154q em paciente com câncer, 717, 720 em receptor de transplante, profilaxia para, 962 encefalite, 717 etiologia das, 1462 infecções das vias respiratórias superiores nas, 256 meningite, 3419 neuropatia nas, 3461 patogenia das, 1462-1463 prevenção das, 1466 tratamento das, 1465-1466 Infecções pélvicas, anaeróbias, 13351336 Infecções pneumocócicas abordagem ao paciente, 1155 abscesso cerebral, 3428, 3430f em paciente com câncer, 712q, 713, 714q

endocardite, 1053q, 1060. Ver também Endocardite infecciosa epidemiologia da, 1152-1154,1153f epiglotite, 265-266 etiologia das, 1151. Ver também Streptococcus pneumoniae fatores de risco para, 1154,1154q incidência pré e pós-vacina, EUA, 1032q, 1159,1159f mastoidite, 262 mecanismos de defesa do hospedeiro, 1155 meningite. Ver Meningite na infecção pelo HIV, 1547 na pneumonia associada à respirador, 1115 otite média. Ver Otite média patogenia das, 1154-1155 pneumonia. Ver Pneumonia, bacteriana pós-esplenectomia, 471 prevenção de, 1158-1159. Ver também Vacina pneumocócica púrpura fulminante, 764 razões de caso-fatalidade para, 1154 sinusite, 257,1157 tratamento das, 1157-1158 variações sazonais nas, 1154 Infecções por Angiostrongilus spp. abdominais, 1744 ciclo de vida do parasito, 1737, 1738f diagnóstico das, 1737-1738, e25-3q, e25-7q manifestações clínicas das, 1737 meningite crônica, 3437q patogenia das, 1737 tratamento das, 1736q, 1738 Infecções por Acinetobacter spp. abordagem ao paciente, 1259 complicações das, 1260 diagnóstico das, 1259 em paciente com câncer, 715q, 716 epidemiologia das, 1258 etiologia das, 1258 manifestações clínicas das, 1259 patogenia das, 1258-1259 pneumonia associada a cuidados médicos, 2130q pneumonia associada ao ventilador, 1115,1116 prevenção das, 1260 prognóstico das, 1260 resistência a antibióticos nas, 12591260 tratamento das, 1259-1260,1259q Infecções por adenovírus, 1491 ceratoconjuntivite, 1491 cistite hemorrágica, 1491 conjuntivite, 228 diagnóstico das, 1492 diarréia, 310, 1491,1592 em receptor de transplante, 1122q, 1128,1491-1492 epidemiologia, 1491 exantema nas, 415,415q faringite, 263 febre faringoconjuntival, 1491 laringite, 265 manifestações clínicas das, 1491-1492 no paciente imunocomprometido, 1491-1492 pneumonia, 1491 prevenção das, 1492 resfriado comum, 1491 respiratórias, 256, 1486q, 1491-1492 tratamento das, 1492 Infecções por Aeromonas spp. características clínicas das, 31 lq, 1234-1235 celulite, 1068

diagnóstico das, 316, e22-2f em ferida de mordidas de animais, e24-l nas infestações de sanguessuga, 3579 tratamento das, 1068,1235 Infecções por Anaplasma spp., 14131414,1413f, 3415 Infecções por Arcanobacterium haemolyticum, 151q, 1193 Infecções por Arcobacter spp., 1287q Infecções por Aspergillus aspergiloma, 1658 broncopulmonares alérgicas. Ver Aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) ceratite, 1658 cerebral, 1656-1657, 1656q, e44-9 a e44-10f diagnóstico das, 1658-1659 disseminadas, 1656, e7-10f em feridas de queimaduras, e23-l em paciente com câncer, 715q, 717718,717q, 722 em receptor de transplante, 1123, 1128, 1129,2194 endocardite, 1657 epidemiologia das, 1655 fatores de risco para, 1655-1656, 1657f fatores genéticos nas, 1656 manifestações cutâneas da, 157, 1656q, 1657, e7-10f, el6 -l lf meningite crônica, 3437q na asma, 1658 na infecção pelo HIV, 1549 otite externa, 260, 1658 patogenia das, 1655-1656 prevenção em hospitais, 722,1655 profilaxia para, 1659q, 1660 prognóstico das, 1660 pulmonares, 1656-1658,1656q, 1657f, 1658f, 1659q, 2272-2273 sinonasal, 258,1656,1656q, 1658, e44-10fae44-llf superficiais, 1658 traqueobronquite, 1656 tratamento das, 1659-1660, 1659q vs. DII, 2486q, 2487 Infecções por Babesia spp. coinfecção com doença de Lyme, 1404,1707 complicações das, 1026 considerações globais, 1708 diagnóstico das, 1706-1707, e22-9, e25-4q, e25-7q, e27-4f em paciente esplenectomizado, 471 em paciente imunocomprometido, 1707 em pacientes com câncer, 712q, 713 epidemiologia das, 1706 etiologia das, 1025q, 1026 febre nas, 159 manifestações clínicas das, 1706 prevenção das, 1708 transmissão das, 1706 tratamento das, 1025q, 1707-1708, 1707q Infecções por Bacillus cereus diarréia nas, 310, 31 lq em receptor de transplante, 1121 manifestações clínicas das, 311 q náusea e vômitos nas, 301,1084 transmitidas por alimentos, 1087, 1087q Infecções por Bacteroides fragilis. Ver também Infecções bacterianas anaeróbias, mistas abscesso hepático, 1080 abscesso intraperitoneal, 1079 peritonite, 1077 trato genital feminino, 1079

Infecções por Bartonella spp. angiomatose bacilar. Ver Angiomatose bacilar bartonelose (doença de Carrión), 1317q, 1319 doença da arranhadura do gato. Ver Doença da arranhadura do gato endocardite, 1060, 1317q, 1318 febre das trincheiras. Ver Febre das trincheiras febre e Oroya, 1317q peliose bacilar, 1317q, 1318-1319 verruga peruana, 1067,1317q, 1319 Infecções por Blastomyces spp. abordagem ao paciente, 1647 diagnóstico das, 1647 em paciente imunocomprometido, 1127q epidemiologia das, 1646 manifestações clínicas das, 1647 manifestações cutâneas das, 10661647 meningite crônica devido a, 3437q patogenia das, 1646-1647 prognóstico das, 1648 tratamento das, 1647-1648,1647q Infecções por Brucella spp. comprometimento ocular nas, 229 considerações globais, 1296 diagnóstico das, 1298-1299,1298q, e22-2f epidemiologia das, 1296 manifestações clínicas das, 1297-1298 manifestações cutâneas das, 419 meningite crônica devido a, 3436q monocitose nas, 480 patogenia das, 1297 prevenção das, 1300 prognóstico das, 1300 tratamento das, 1299-1300 vs. tuberculose, 1297, 1298q Infecções por Burkholderia cepacia na fibrose cística, 1272,2148 patogenia das, 1272 relacionadas com cateter, 716,1266 tratamento das, 1269q, 1272 Infecções por Campylobacter spp. colite vs. DII, 2485, 2486q complicações das, 1287-1288 diagnóstico das, 1288, e22-2f, e22-9 diagnóstico diferencial das, 1288 diarréia, 310, 31 lq, 1086q epidemiologia das, 1286 manifestações clínicas das, 31 lq, 1287, 1287q na infecção pelo HIV, 1551 patogenia da, 1286 prognóstico da, 1288 relacionadas com alimentos, 310, 1286 síndrome de Guillain-Barré e, 3474, 3475f tratamento da, 1089,1288 Infecções por Candida spp. cirurgia para artrite e, 2846-2847 diagnóstico das, 394,1653 disseminadas/profundamente invasivas, 1652-1653, 1652f, 1653f abscesso renal, 1081 endocardite, 1053q, 1060 gastrintestinais, 716, 1080, 2486q, 2487 manifestações cutâneas das, 155q, 158,1652f, 1653, e7-10f meningite crônica, 3437q oculares, 1653,1653f, 1654 osteomielite, 1071,1071q tratamento das, 1653-1654,1654q trato urinário, 1115 em feridas de queimaduras, e23-l em paciente com câncer, 714,715q, 716,718, 722

em paciente imunocomprometido, 402 em recém-nascido, e44-8f em receptor de transplante, 1121q, 1122 esofagite. Ver Esofagite, por Candida etiologia da, 402q mucocutânea, 402 crônica, 1652, 2703 manifestações clínicas das, 39 lq, 402q, 1652 perianal, 1652 prevenção, 482 tratamento, 402, 402q, 1653q na corrente sanguínea relacionadas com cateter, 620,1116,1638 na infecção pelo HIV, 1546q orofaríngea. Ver Candidíase oral patogenia das, 1652-1652 profilaxia das, 722, 1546q, 1654-1655 urinárias, 2395 vulvovaginais. Ver Infecções vulvovaginais Infecções por Capnocytophaga spp. complicações das, 1028 em ferida por mordedura de cão, 1235, e24-l em paciente com câncer, 712q, 713 etiologia das, 1028 manifestações clínicas das, 1028, 1235 tratamento das, 1235 Infecções por cestódeos, 1759 cenurose, 1765 Diphyllobothrium latum (tênia do peixe), 868, 1764-1765, e25-2q Dipylidium caninuml dipilidíase, 1765 Echinococcus. Ver Equinococose (doença hidática) esparganose, 1765 Hymenolepiasis diminuta, 1764 Hymenolepiasis nana (tênia anã), 1764, e25-2q Taenia. Ver Infecção por Taenia saginata (tênia da carne); Infecção por Taenia solium (tênia do porco) Infecções por Chlamydia trachomatis epidemiologia das, 1095 genitais, 1422 cervicite mucopurulenta, 1424 epidemiologia das, 1422 epididimite, 1098,1423 espectro de, 1422-1422 síndrome uretral em mulheres, 1425 terapia para o parceiro, 1427-1428 tratamento das, 1097, 1097q, 1426-1428,1427q triagem para, 30q, 1109, 1422, 1428 uretrite, 1096, 1098, 1423 linfogranuloma venéreo. Ver Linfogranuloma venéreo em recém-nascidos, 1425,1428 inflamação pélvica. Ver Inflamação pélvica peri-hepatite, 1424-1425 na gravidez, 1425 prevenção das, 1428 proctite, 1424,1425 artrite reativa, 1423-1424 tracoma, 229,1428 diagnóstico das,1426-e22-9 Infecções por Chlamydophila pneumoniae, 257,1429 Infecções por Chryseobacterium spp., 1235 Infecções por citomegalovírus (CMV) congênitas, 60,1472, 1472q, 1473 diagnóstico das, 1474, 2486, e22-3, e22-9

diagnóstico diferencial das, 1470q diarréia nas, 310 doença de enxerto versus hospedeiro e, 1124 em paciente com câncer, 717q, 718, 720, 912 em receptor de transplante, fisiopatologia das, 1124 herpesvírus e, 1130 locais das, 1121q, 1126q manifestações clínicas das, 1123q, 1124, 1127-1128, 1129, 1472q, 1473-1474 momento de ocorrência das, 1122q, 1123-1124,1129 prevenção das, 1472q profilaxia das, 962, 962q, 2332 tratamento das, 1124, 1128-1130, 1472q, 2194,2332 epidemiologia das, 1471-1472 esofagite, 2419, 2420f, 2436 faringite, 262 linfadenopatia nas, 466 manifestações clínicas das, 2486 manifestações cutâneas da, 415,415q mononucleose, 1470q, 1472 na gravidez, 60 na infecção pelo HIV, 1472q, 14731474, 1551,1563 náusea e vômitos nas, 301 neuropatia nas, 3461 no aloenxerto de fígado, e38-3f no aloenxerto de pulmão, 2194 patogenia das, 1472 patologia das, 1472 perinatais, 1472 pneumonia, 1473 retinite, na infecção pelo HIV, 1563 tratamento da, 1448-1449,1475 transmitidas por transfusão, 956 tratamento das, 721q, 1443q, 14481449, 1474-1475 vs. DII, 2486, 2486q Infecções por Citrobacter spp., 715q, 1256 Infecções por Clostridium perfringens bacteremia, 1206 em paciente com câncer, 718 entéricas, 1205-1206 fasciite necrosante, 1028. Ver também Fasciite necrosante gangrena gasosa. Ver Gangrena gasosa manifestações clínicas das, 31 lq mionecrose, 1025q transmitidas por alimentos, 1087, 1087q, 1205-1206 Infecções por Clostridium septicum bacteremia, 1206 gangrena gasosa. Ver Gangrena gasosa intra-abdominais, 1335 mionecrose nas, 1029 toxinas nas, 1208 Infecções por Clostridium sordellii, 1069,1209 Infecções por Clostridium spp. vs. DII, 2485-2486, 2486q miocardite, 1960 infecções polimicrobianas envolvendo, 1205,1205q local cirúrgico, 1116 tratamento das, 1205q diagnóstico das, e22-2f Infecções por Clostridium tertium, 1206, 1208 Infecções por CMV. Ver Infecções por citomegalovírus (CMV) Infecções por Coccidioides spp. complicações das, 1644 comprometimento ocular nas, 229

diagnóstico das, 1644-1645 disseminadas, 155q, 1644 epidemiologia das, 1643 febre nas, 160 manifestações clínicas da, 1643-1644, 1645q manifestações cutâneas das, 1066, 1643-1644 meningite crônica, 3437q, e44-7f meningite subaguda, 3426 na infecção pelo HIV, 1545q, 1549 patogenia das, 1643 prevenção das, 1545q, 1646 resposta imune às, 1643 tratamento das, 1645-1646 Infecções por coronavírus, 1486 diagnóstico das, 1488 diarréia na, 310 em receptor de transplante, 1125 epidemiologia da, 1487 faringite, 262 laringite, 265 manifestações clínicas das, 1487-1488 patogenia das, 1487 prevenção das, 1488 respiratórias superiores, 256, 1486q, 1487-1488 tratamento das, 1488 Infecções por Cryptococcus spp., 1648 complicações das, 1651 diagnóstico das, 1650, e22-l disseminadas, 155q, 157, e7-10f em paciente com câncer, 717,717q, 720 em receptor de transplante, 1121 q, 1126q, 1128 epidemiologia das, 1648-1649 manifestações clínicas das, 1649-1650 manifestações cutâneas das, 16491650,1650f,e7-10f meningite crônica, 3437q meningite subaguda, 3426 patogenia das, 1649,1649f prevenção das, 1651 prognóstico das, 1651 tratamento das, 1650-1651 Infecções por Diroftlaria, 1751 Infecções por EBV. Ver Infecções pelo vírus Epstein-Barr (EBV) Infecções por echovírus doença mão-pé-boca, 1596 exantema nas, 149q, 156q, 158,415, 415q, 1596 meningite crônica devido a, 3438q Infecções por echovírus 16,1596 Infecções por echovírus 71,1596 Infecções por echovírus 9,1596 Infecções por Edwardsieüa tarda, 1257 Infecções por Enterobacter spp., bacteremia, 1244 em paciente com câncer, 715q endocardite, 1060 pneumonia associada a cuidados médicos, 2130q pneumonia associada ao respirador, 1155 resistência a antibióticos nas, 1137, 1255 sepse e choque séptico, 2224 síndromes das, 1255 sinusite, 257 tratamento das, 1255 Infecções por Escherichia coli em paciente com câncer, 714f, 715, 715q epidemiologia das, 1086-1087 extraintestinais abdominais/pélvicas, 1249 bacteremia, 1250 celulite, 1250 ectima gangrenoso, 422 endovascular, 1250 intrauterinas, 60

meningite, 1250 osteomielite, 1071, 1071q, 1074q peritonite, 333,1076,1249 pneumonia, 1249-1250 tratamento das, 1250-1251 trato urinário, 1249, 2388 intestinais. Ver também Diarréia, infecciosa diagnóstico das, 311, 1252 enteroagregativa, 1252 entero-hemorágica: cepa Ol57:H7 complicações das, 310 epidemiologia das, 1007f, 1251 identificação laboratorial das, 1088 relacionadas com alimentação síndrome hemolítica-urêmica e, 156q, 9 7 0 ,1086q, 1251, 2379 entero-hemorrágica, 1249q, 1251 enteroinvasiva, 1249q, 1252 enteropatogênica, 1249q, 1252 enterotoxigênica, 1249q, 12511252. Ver também Diarréia dos viajantes etiologia das, 1251 manifestações clínicas das, 31 lq produtora de toxina shiga, 1249q, 1251,2379 transmissão das, 1251 tratamento das, 1252-1253 vs. DII, 2485-2486, 2486f na sepse e choque séptico, 2224 no receptor de transplante, 1121, 1127 Infecções por Estafilococos coagulasenegativos. Ver Infecções estafilocócicas Infecções por estreptococos (3-hemolítícos. Ver Infecções por Streptococcus do Grupo A (GAS); infecções por Streptococcus do Grupo B (GBS); infecções por Streptococcus do Grupo G Infecções por Fusarium diagnóstico da, 1668 em paciente com câncer, 720 em receptor de transplante, 1122 epidemiologia da, 1667-1668 manifestações clínicas da, 1668 tratamento da, 1668 Infecções por Fusobacterium spp. Ver também Infecções bacterianas anaeróbias, mistas abscesso peritonsilar, 264 diagnóstico das, e22-2f doença de Lemierre, 265 em ferida por mordedura de cão, e24-l em feridas por mordida humana, e24-2 em paciente com câncer, 716 faringite, 263 Infecções por GAS. Ver Infecções por Streptococcus do grupo A (GAS) Infecções por GBS. Ver Infecções por Streptococcus do grupo B (GBS) Infecções por Giardia spp. diagnóstico das análise das fezes, 1731,1731q análise do conteúdo duodenal, e25-l biópsias da mucosa do intestino delgado, 2468, 2469f exames laboratoriais, e25-4q procedimentos alternativos, e255q sangue e tecidos, e25-4q testes sorológicos e moleculares, 311,316, e25-7q epidemiologia das, 1086, 1729-1730 manifestações clínicas das, 310, 31 lq, 1045, 1086q, 1730-1731 patogenia das, 1730

prevenção das, 1731 tratamento das, 312,1731 Infecções por Haemophilus influenzae celulite, 1068, 1229 diagnóstico das, 1229 em paciente com câncer, 712q, 713, 714q, 716 em receptor de transplante, 1122q epidemiologia das, 1228 epiglotite, 265-266,1229,1491 ferida por mordida humana, e24-2 incidência pré e pós-vacina, EUA, 1032q manifestações clínicas das, 1228q, 1229 mastoidite, 262 meningite, 1229. Ver também Meningite na fibrose cística, 2148 na sepse pós-esplenectomia, 471, 1026 otite média, 260-261, 1229 patogenia das, 1228 pneumonia, 1115,1229,1496 prevenção das. Ver Vacina contra Haemophilus influenzae quimioprofilaxia das, 1230 sinusite, 256 tratamento da, 1230 Infecções por Hantavírus epidemiologia das, 1007f, 1028 febre hemorrágica com síndrome renal, 1028,1629-1630 síndrome pulmonar, 1030,1628q, 1630-1631 Infecções por HAV. Ver Infecção pelo vírus da hepatite A (HAV) Infecções por helmintos. Ver organismos específicos Infecções por herpesvírus. Ver também vírus específicos agentes antivirais contra, 72 lq em paciente com câncer, 712q, 720 na gravidez, 61 neonatais, 61 Infecções por herpesvírus simples (HSV) actinomicodose e, 1327 “assintomáticas”, 1455 ceratite, 229, 1445q, 1450, 1457, 1461q diagnóstico das, 394, 1459-1460 diarréia nas, 310 disseminadas em pacientes imunossuprimidos, 1454,1458 exantema nas, 154q manifestações clínicas das, 157 tratamento das, 1461q em feridas de queimaduras, e23-l em paciente com câncer, 715,716 em pacientes imunocomprometidos, 1454 em receptor de transplante, locais de, 1121 q manifestações clínicas das, 1123q momento de ocorrência das, 1122q profilaxia das, 962q, 1123, 1130 encefalite complicações da, 1458 fatores genéticos na, 1457 manifestações clínicas da, 14571458, I457f patogenia da, 1457 perda da memória na, 210, e9-2 RM na, 3245f tratamento da, 1443q, 1458, 1460, 1461q epidemiologia das, 1455 esofagite, 1458, 2419, 2420f, 2436 faringite, 263,1456

genitais, 39lq, 799 diagnóstico das, 1107-1108 epidemiologia das, 1095,1455 linfadenopatia nas, 466 manifestações clínicas das, 1106f, 1107q, 1456-1457, 1456f na gravidez, 61 taxas de recidiva das, 1456 tratamento das, 1070q, 1444q, 1448, 1461q hepáticas, 1458 herpes do gladiador, 1064,1457 latentes, 1454 manifestações cutâneas das distribuição, 391q, 392f morfologia, 39lq vesículas/bolhas, 270q, 414, 414q, 1064 meningite, 1458, 3419, 3438q na gravidez, 1459 na infecção pelo HIV perirretal, 1552,1552f, 1558 profilaxia da, 1546q tratamento da, 1460, 1461q, 1558 neonatais, 144q, 1458-1459,1461q orofaciais evolução das, 270q manifestações clínicas das, 270q,1455-1456 patogenia das, 264, 1064,14551456 tratamento das, 264,1444q, 1461q panarício herpético, 1457,1461q, 1558 patogenia das, 1454 pneumonite, 1458 prevenção das, 1462 proctite, manifestações clínicas da, 1457 vs. DII, 2486, 2486q reativação das, 1454-1455 respiratórias, 1486q tratamento das, 1460-1462, 1461q uveíte, 229 viscerais, 1458 Infecções por Histoplasma spp. cavitárias, 1641 complicações das, 1641 comprometimento ocular nas, 229 da ponte, RM nas, e44-6f diagnóstico das, 1640f, 1641-1642, 1641f disseminadas evolução clínica das, 1641 na infecção pelo HIV, 1545q, 1549,1563 vs. DII, 2487 em receptor de transplante, 1121q, 1127q epidemiologia das, 1640 febre nas, 159 laringite nas, 265 linfadenopatia nas, 466,1641 manifestações clínicas das, 1641 manifestações cutâneas das, 155q, 419 manifestações orais das, 27lq meningite crônica, 3437q meningite subaguda, 3426 patogenia das, 1640-1641 profilaxia das, 1545q tratamento das, 1642, 1642q Infecções por HMPV (metapneumovírus humano), 1125, 1486q,1490 Infecções por HSV. Ver Infecções por herpesvírus simples (HSV) Infecções por Klebsiella spp. abdominais, 333,1253, 1254f abscesso pulmonar, 2145,2145q, 2146 associada a assistência médica, 1253 bacteremia, 1253

na DPOC, 1232,1232f otite média, 260-261, 1232 patogenia dos, 1231 pneumonia, 1232 sinusite, 1232 tratamento dos, 1232 infecções por Morganella, 1256-1257 Infecções por MRSA. Ver Infecções por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) Infecções por Mycobacterium chelonae, 1066 Infecções por Mycobacterium intracellulare. Ver Infecções pelo complexo avium (MAC) Infecções por Mycobacterium kansasii, 1369,1371,1378 Infecções por Mycobacterium marinum celulite, 1068 cutâneas, 419,1067,1369 em receptor de transplante, 1128 tratamento das, 1068,1371,13781379 Infecções por Mycobacterium spp., 1066 artrite, 1846 diagnóstico das, e22-2, e22-2f, e225q, e22-9 hanseníase. Ver Hanseníase meningite crônica, 3436q meningite subaguda, 1348, 3426 não tuberculosas. Ver Infecções micobacterianas não tuberculosas suscetibilidade herdada às, 479q, 480, 481f tuberculose. Ver Tuberculose (TB) Infecções por Mycoplasma genitalium tratamento das, 1097, 1097q, 1103, 1419q urogenitais, 1096-1097,1102, 1103, 1419-1420 Infecções por Mycoplasma hominis diagnóstico do, e22-9 em receptor de transplante, 1129 na mediastinite, 1129 não urogenitais, 1420 pós-parto/pós-aborto, 1420 tratamento das, 1419q, 1420 urogenitais, 1419-1420 Infecções por Mycoplasma pneumoniae, diagnóstico das, 1418-1419, I418q epidemiologia das, 1417-1418 extrapulmonares, 1418 faringite, 263 pneumonia, 1418,1496 sinusite, 257 tratamento das, 1419, 1419q Infecções por nematódeos intestinais, 1739,1740q ancilostomose. Ver Ancilostomose anisaquíase, 1743-1744 ascaridíase. Ver Ascaris lumbricoide/ascaridíase capilaríase, 1744, e25-3q Enterobius vermicularisl enterobíase, 1740q, 1743, e25-3q, e25-5q estrongiloidíase. Ver stercoralis/ estronglioidíase tricostrongilíase, 1743 tricuríase. Ver Trichuris trichiurall tricuríase teciduais, 1735 angiotrongilíase. Ver Infecções por Angiostrongylus spp. gnatostomíase, 1738, e25-7q larva migrans. Ver Larva migrans triquinelose. Ver Trichinella/ triquinelose Infecções por Nocardia spp., 1322 abscesso cerebral, 1323-1324,1324f, 1326 actinomicetoma. Ver Actinomicetoma, por Nocardia

celulite, 1324,1325q ceratite, 1324-1325q diagnóstico da, 1324-1325, 1324f, e22-2, e22-2f doença linfocutânea, 1324,1324f, 1325q doença respiratória, 1323,1323f, 1324f, 1325q em paciente com câncer, 717, 717q em receptor de transplante, 1128 endocardite, 1323 endoftalmite, 1324 epidemiologia das, 1322-1323 extrapulmonares, 1323-1324 meningite crônica devido à, 3436q microbiologia das, 1322 na infecção pelo HIV, 13220150-1323 osteomielite, 1325q patogenia das, 1323 pneumonia, 1323-1324, 1323f, 1324f, 1325,e34-6f resistência antimicrobiana, 1322q sinusite, 1325q tratamento das, 1325-1326,1325q Infecções por norovírus (vírus de Norwalk) associadas à tratamento médico, 1118 diarréia, 310, 31 lq, 1086q epidemiologia das, 1588 imunidade às, 1590 manifestações clínicas do, 31 lq, 1588q, 1590 patogenia das, 1589-1590 prevenção das, 1118,1590 tratamento das, 1590 Infecções por papilomavírus humano (HPV) câncer anal e, 776 câncer cervical e, 403 fatores de risco para, 813 mecanismos das, 670,673,1438 tipos associados a, 813,1482 câncer de cabeça e pescoço e, 733, 1482 câncer orofaríngeo e, 657 considerações globais, 813 diagnóstico das, 1483, e22-9 em receptor de transplante, 1128 epidemiologia das, 1481-1482 manifestações clínicas das, 1482, 1482f na gravidez, e6-1 na infecção pelo HIV, 1567 patogenia da, 1482-1483 prevenção das, 1483-1484 tratamento das, 1483,1483q verrugas, 402-403, 1067 Infecções por parvovírus B19 anemia aplásica e, 889 aplasia eritroide pura, 893, 894f, 1479, 1480q crise aplásica transitória, 1479,1480 diagnóstico das, 1480f durante a gravidez, 61 em receptor de transplante, 1125 epidemiologia das, 1478 eritema infeccioso. Ver Eritema infeccioso hidropsia fetal, 1479, 1480 manifestações clínicas das, 14781480,1479f miocardite, 1957 patogenia das, 1478,1479f síndrome de poliartropatia, 14781479,1480q transmitidas por transfusão, 956 tratamento das, 889 Infecções por Pasteurella spp. celulite, 1068,1235 diagnóstico das, e22-f em ferida por mordedura de cão, 1235, e24-l

em ferida por mordedura de gato, 1068,1235, e24-l manifestações clínicas das, 1235 tratamento das, 1068,1235 Infecções por Peptostreptococcus spp., 1332, e24-2. Ver também Infecções bacterianas anaeróbias, mistas Infecções por platelmintos. Ver Infecções por trematódeos Infecções por Prevotella spp. Ver também infecções bacterianas anaeróbias mistas da cabeça, pescoço e boca, 1333 diagnóstico das, e22-2f em ferida por mordedura de cão, e24-l em ferida por mordida humana, e24-2 Infecções por Proteus spp. bacteremia, 1255 diagnóstico das, 1255 do trato urinário, 1254-1255, 2387 manifestações clínicas da, 1254-1255 tratamento das, 1255 Infecções por Providencia, 1256-1257 Infecções por Pseudomonas aeruginosa bacteremia, 1267-1268, 1269q bronquiectasia, 2143 celulite, 1028 da orelha, 259,1269q, 1270-1271 diagnóstico das, 394, 1266, e22-2f do SNC, 1269q, 1270 do trato urinário, 1269q, 1271 ectima gangrenoso, 157,422,1068, e l6 -1lf em paciente com câncer, 715q, 716, 722 em receptor de transplante, 1129, 1130 endovasculares, 1269-1270, 1269q epidemiologia das, 1266 feridas por queimaduras, 1266, e23-l, e23-2f foliculite, 153q, 157, 409, 1067, 1271 mastoidite, 262 na fibrose cística, 1017, 1017f, 1267, 2148 na infecção pelo HIV, 1271-1272 na neutropenia febril, 1269q, 1271 oculares, 1269q, 1270 osso e articulações, 1269q, 1270 patogenia das, 1266-1267,1266q pericondrite, 259 pneumonia, 1268, I269q, 2130 pneumonia associada a respirador, 1115, 116 prevenção das, 722 resistentes a múltiplos fármacos, 1269q, 1272 respiratórias crônicas, 1267,1268-1269 sinusite, 257 tratamento das, 1068, 1269q, 2135q ungueais, 1271 Infecções por Rhodococcus spp., 1127, 1193, 1548,2145 Infecções por rinovírus, 1485 complicações das, 1486 diagnóstico das, 1485 faringite, 263 laringite nas, 265 manifestações clínicas das, 1486 na otite média, 260 no receptor de transplante, 1125 patogenia das, 1016,1486 prevenção das, 1487 resfriado comum, 1485-1486 respiratórias, 1485-1487, 1486q respiratórias superiores, 256 sinusite, 256 tratamento das, 1487 Infecções por rotavírus considerações globais, 1592,1592f diagnóstico das, 311,1588,1591 -1592

ÍNDICE

celulite, 1253 diagnóstico das, 1253 diarréia, 31 lq, 1086 donovanose. Ver Donovanose ectima gangrenoso, 422 em paciente com câncer, 715q em receptor de transplante, 1121 manifestações clínicas das, 31 lq, 1253 na sepse e choque séptico, 2224 osteomielite, 1071q, 1074q pneumonia, 1115,1253 rinoscleroma, 1662 sinusite, 257 tratamento das, 1254 trato urinário, 1253 Infecções por Leishmania spp. cutâneas diagnóstico das, 1714, e25-4f diagnóstico diferencial das, 1714 epidemiologia das, 1710q, 1711 f, 1713-1714 imunopatogenia das, 1714 manifestações clínicas das, 1714 tratamento das, 1714-1715 cutâneas difusas, 1710q, 1715 da mucosa, 1710q, 1715-1716, 1715f epidemiologia das, 1709,171 lf prevenção das, 1716 viscerais diagnóstico das, 1711,1711f,e254q, e25-6q, e25-7q epidemiologia das, 1709,1710q, 171 lf imunopatogenia das, 1709 lesões cutâneas após, 1713,1713q, 1714f manifestações clínicas das, 1709, 1711,1712f monocitose nas, 480 na infecção pelo HIV, 1047, 1564, 1709, 1713 prognóstico das, 1713 tratamento das, 1712-1713 Infecções por Listeria monocytogenes bacteremia, 1195 complicações das, 1196 diagnóstico das, 1195, e22-2f em paciente com câncer, 712q, 714q em receptor de transplante, 1126q, 1128 epidemiologia das, 1195 meningite. Ver Meningite neonatais, 1196 patogenia das, 1194,1196 prevenção das, 1196 prognóstico das, 1196 relacionadas com alimentos, 310, 1195 SNC, 1195-1196 tratamento das, 1196 Infecções por MAC. Ver infecções pelo complexo Mycobacterium avium (MAC) Infecções por Malassezia spp. diagnóstico das, 1669 em receptor de transplante, 1123 epidemiologia das, 1669 foliculite, 409, 1669 manifestações clínicas das, 1669 tinha versicolor. Ver Tinha versicolor tratamento da, 1669, 1670q Infecções por metapneumovírus. Ver Infecções por metapneumovírus humano (HMPV) Infecções por metapneumovírus humano (HMPV), 1125,1486q, 149 0 Infecções por Moraxella catarrhalis diagnóstico das, 1232 epidemiologia das, 1231 laringite, 265 manifestações clínicas das, 1231-1232 mastoidite, 262

1-89

em receptor de transplante, 1125-1126 epidemiologia das, 1086-1087,1588q, 1590-1591,1591 f, 1592f imunidade às, 1591 manifestações clínicas das, 31 lq, 1086q, 1589q, 1591 patogenia das, 1591 prevenção das, 1592 tratamento das, 1592 Infecções por RSV (vírus sincicial respiratório). Ver Infecções pelo vírus sincicial respiratório humano Infecções por Salmonella spp. Ver também Febre Entérica (tifoide) abscesso esplênico, 1081 aortite, 2065 bacteremia, 1279 diagnóstico das, 1279, e22-2 em paciente com câncer, 714q endovasculares, 1279 epidemiologia das, 1278-1279 gastrinterite manifestações clínicas da, 310, 31 lq, 1279 patogenia da, 1274 tratamento da, 1086q, 1279-1280, 1280q vs. apendicite, 2518 vs. DII, 2485, 2486 genitais, 1279 intra-abdominais, 1279 manifestações clínicas das, 311q, 1279 na infecção pelo HIV, 1545q, 1550-1551 no indivíduo que retorna de viagem, 1051q no receptor de transplante, 1128 osso e articulações, 1279 prevenção e controle das, 1280-1281 pulmonares, 1279 relacionadas com alimentos, 310, 1278 resistência a antibióticos, 1278-1279 SNC, 1279 tratamento das, 1089,1278-1280, 1280q trato urinário, 1279 Infecções por Scedosporium spp., 1668 Infecções por Serratia spp. diagnóstico das, 1256 ectima gangrenoso, 422 epidemiologia das, 1256 no paciente com câncer, 715q síndromes de, 1256 sinusite, 257 tratamento das, 1256 Infecções por Shewanella spp., 1235 Infecções por Shigella spp. complicações das, 310,1283,1285 considerações globais, 1281-1282 diagnóstico das, 1283-1284, e22-2 epidemiologia das, 1281-1282,1282f manifestações clínicas das, 31 lq, 1086q, 1283 na infecção pelo HIV, 1551 patogenia das, 1282-1283,1282f prevenção das, 1285 tratamento das, 1284-1285,1284q vs. DII, 1283, 2485, 2486q infecções por Sporothrix, 1665 diagnóstico das, 1665 disseminadas, 155q etiologia das, 1665 manifestações clínicas das, 1665 manifestações cutâneas das, 417q, 419 meningite crônica, 3437q patogenia das, 1665 tratamento das, 1665,1666q Infecções por Staphyiococcus aureus abscesso do psoas, 1082 abscesso esplênico, 1081

cervicais profundas, 267 da corrente sanguínea relacionadas com cateter, 1116 diagnóstico das, e22-9 diarréia na, 310, 31 lq do local cirúrgico, 1116 do trato respiratório abscesso pulmonar, 2145, 2145q, 2126 adquiridas na comunidade, 1164, 1164f após influenza, 1496 associadas à serviços de saúde, 1164 em ferida por mordida humana, e24-2 em paciente com câncer, 714,715q em receptor de TCTH, 121 endocardite. Ver Endocardite infecciosa, estafilocócica epidemiologia da, 1007f, 1160-1161 epiglotite, 265 fatores de risco para, 1160-1161 mastoidite, 262 musculoesqueléticas, 1163-1164 artrite séptica, 1164 osteomielite, 1071-1072,1071q, 1163-1164,1164f piomiosite, 1068-1069, 1164 na deficiência de adesão dos leucócitos, 479 na dermatite atópica, 395,396 na fibrose cística, 2148 náusea e vômitos na, 301 otite externa, 260 parotidite, 274 patogenia das na doença invasiva, 1161-1163 na doença mediada por toxinas, 1162-1163 pele e tecidos moles, 1163 celulite, 1067-1068 foliculite, 409, 1066, 1163 furúnculos, 400,1163 impetigo, 400, 402q, 1175 mastite, 1163 síndrome da pele escaldada estafilocócica. Ver Síndrome da pele escaldada estafilocócica pericondrite, 259 peritonite com DPAC, 1078 pneumonia associada ao respirador, 1115 prevenção das, 1166-1167 relacionadas com prótese, 1165 resistente a meticilina. Ver Staphyiococcus aureus resistente a meticilina resistentes à daptomicina, 1138 resistentes a vancomicina, 1138 resistentes às fluoroquinolonas, 1143 resposta do hospedeiro às, 1162 síndrome do choque tóxico. Ver Síndrome do choque tóxico estafilocócica síndromes clínicas, 1163q sinusite, 256 transm itidas por alimentos, 310, 31 lq, 1087, 1087q, 1162, 1165-1166 tratamento das duração da terapia, 1167 empírico, 1170 endocardite, 1170 osteomielite/artrite séptica, 1170 princípios, 1167 seleção dos agentes antimicrobianos, 1167-1170, 1169q síndrome do choque tóxico, 1170 trato urinário, 1115,1165

Infecções por Staphyiococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) adquiridas na comunidade, 1161, 1162, 1164,1164f, 2134, 2135q celulite, 1067 diagnóstico das, e22-10 em feridas de queimadura, e23-3 emergência das, 1119 endocardite, 1058q, 1059-1060 na dermatite atópica, 396 osteomielite, 1072,1074q pneumonia associada à tratamento médico, 2130q prevalência das, 1168 sinusite, 256 tratamento das, 396, 1070q, 2069, 2135q Infecções por Staphyiococcus epidemidis de próteses, 1167 otite externa, 260 relacionadas com cateter, 619-620 resistentes à vancomicina, 1138 Infecções por Staphyiococcus lugdunensis, 1054,1167 Infecções por Staphyiococcus saprophyticus, trato urinário, 1167, 2388 Infecções por Staphyiococcus schleiferi, 1167 Infecções por Streptococcus bovis. Ver Infecções por Streptococcus do grupo D Infecções por Streptococcus do grupo A (GAS). Ver também Streptococcus pyogenes associada a cuidados médicos, 1114 celulite, 1067,1175-1176 complicações das, 1173-1174. Ver também Glomerulonefrite pósestreptocócica; Frebe reumática considerações globais, 1173 diagnóstico de, e22-3, e22-9 em local cirúrgico, 1115,1176 em paciente com câncer, 714 endocardite. Ver Endocardite infecciosa epidemiologia das, 1171,1172f epiglotite, 265 erisipela. Ver Erisipelas escarlatina. Ver Escarlatina faringite, 262-264, 264q, 1172-1174, 1172q fasciite necrosante. Ver Fasciite necrosante febre reumática e, 2754. Ver também Febre reumática impetigo, 400-402q, 1066 laringite, 265 medidas de controle de infecção, 1118 miosite, 1069,1176 patogenia das, 1171-1172 piomiosite, 1069 pneumonia, 1176 portador assintomático de, 1174 prevenção das, 1177 síndrome do choque tóxico. Ver Síndrome do choque tóxico (SCT), estreptocócica tratamento das, 1173q Infecções por Streptococcus do grupo B (GBS) celulite, 1068,1179 diagnóstico das, 1178, e22-9 endocardite. Ver Endocardite infecciosa epidemiologia das, 1178 faringite, 263 miocardite, 1960 na gravidez, 60,1178-1179 neonatal, 1178-1179 prevenção das, 1178-1179 síndromes clínicas, 1179 tratamento das, 60

Infecções por Streptococcus do grupo C, 1177-1178 Infecções por Streptococcus do grupo D câncer colorretal e, 770,1179 em paciente com câncer, 714q, 718 endocardite, 1179 tratamento das, 1179 Infecções por Streptococcus do grupo G, 263,1177-1178 Infecções por tênias. Ver infecções por Cestódeos Infecções por trematódeos, 1752 abordagem ao paciente, 1753 prevenção e controle das, 1759 tratamento das, 1757q trematódeos intestinais, 1752q, 1758, e25-2q trematódeos pulmonares, 285,1752q, 1758, e25-2q, e25-5q trematódeos sanguíneos. Ver Esquistossomose treumatódeos biliares (hepáticos). Ver Trematódeos biliares (hepáticos) Infecções por Trichomonas vaginalis diagnóstico das, 1099q, 1734, e22-9 manifestações clínicas das, 1734 tratamento das, 1097,1734 vaginais, 1099q, 1100 Infecções por Ureaplasma tratamento das, 1419q, 1420 urogenitais, 1097, 1419-1420 Infecções por Vibrio alginolyticus, 1294q, 1295 Infecções por Vibrio parahaemolyticus, 1087q, 1294,1294q Infecções por Vibrio vulnificus, 154q, 157, 1028, 1294-1295, 1294q Infecções por vírus Coxsackie conjuntivite hemorrágica aguda, 1596, 1597f diagnóstico das, 1596-1598 faringite, 262 herpangina, 263, 270q, 1596, 1597f laringite, 265 manifestações cutâneas das erupções periféricas. Ver Doença mão-pé-e-boca exantema, 149q, 415, 415q exantema petequial, 156q manifestações orais das, 270q meningite, 3419 miocardite, 159 pericardite, 1596 pleurodinia (doença de Bornholm), 1596 tratamento das, 1589 Infecções por vírus parainfluenza, 1490 bronquiolite, 1490 diagnóstico das, 1491 em paciente com câncer, 718 em receptor de transplante, 1125 epidemiologia das, 1490 faringite, 262 laringite, 265 manifestações clínicas das, 1490-1491 patogenia das, 1490 pneumonia, 1490 prevenção das, 1491 resfriado comum, 1490 respiratórias, 1490-1491 respiratórias superiores, 256 sinusite, 256 traqueobronquite, 1490-1491 tratamento das, 1491 Infecções por Xylohypha, meningite crônica devido a, 3437q Infecções por Yersinia spp. (iersiniose) anticorpos antitireoideo nas, 1312 complicações das, 310 considerações globais, 1311 diagnóstico das, 311,1312-1313 diarréia, 310, 31 lq, 1312 epidemiologia das, 1311

aspectos psicológicos da, 3035 avaliação da, 2875q, 3035 definição de, 3034 etiologia da, 3035, 3035f feminina, 3035-3036 IST como causa de, 1096q masculina, 3013, 3036, 3037 prevalência da, 3034-3035 relacionada com quimioterapia, 709710, 841 tratamento da, 3036-3037 Infestações fictícias, 3583 Infestações por ectoparasitos, 3576 Infestações por sanguessugas, 3579 Infiltrados pulmonares com eosinofilia (IPE). Ver Pneumonia eosinofílica Inflamação anemia e, 455, 847, 848q aterosclerose e, 1983, 1990-1991, 1990f, 1991f ativação dos fagócitos e, 1017 avaliação in vivo da, 482 células imunes em locais de, 268 lf crônica, 1022 endotélio na, 1799 envelhecimento e, 574-575, 575f, 576 induzida por nociceptores, 94 na asma, 2104-2106, 2104f na colecistite aguda, 2621 sinais cardinais da, 472f Inflamação do peritônio parietal, 108 Inflamação induzida por nociceptores, 94 Inflamassoma AIM2,1020f Inflamassomo(s) característica do, 2650,2654 doenças associadas a, 2349, 2657q, 2817 em resposta à infecção, 1010,1019, 1020f Inflamossomo IPAF, 1020f Infliximabe efeitos adversos do, actinomicose, 1327 graves, 400q infecções, 481, 2748q monitoração durante o tratamento com, 2748q para artrite psoriática, 400q para artrite reumatoide, 2748q para DII, 2491-2492, 2493f para espondilite ancilosante, 2777 para sarcoidose, 2813q Influenza, 1493 astenia após, 1496 complicações da, 1495q, 1496-1497 complicações extrapulmonares da, 1497 controle da, 1117-1118 definição de, 1493 diagnóstico da, 1497 disfunção dos monócitos na, 480 disfunção olfatória e, 244 em paciente com câncer, 718 em receptor de transplante, 1125 epidemiologia da, 1493-1495 faringite na, 262 H1N1. Ver Influenza H1N1 (suína) H5N1. Ver Influenza H5N1 (aviária) laringite na, 265 manifestações clínicas da, 256,1496 miocardite e, 1957 morbidade e mortalidade causadas pela, 1493-1495 mortes por, 67q na gravidez, 1496 otite média na, 260 padrões e características da doença pandêmica e interpandêmica, 14931494,1493q patogenia da, 1495-1496 pneumonia e, 1496

prevenção da, 1442q, 1498-1499, 1498q síndrome de Reye e, 1497 síndromes respiratórias, 1486q sinusite na, 256 tratamento da, 1442, 1443q, 1446, 1497-1498, 1498q Influenza H1N1 (suína). Ver também Influenza controle da, 1118 epidemiologia da, 1007, 1007f, 1030 tratamento da, 1125 Influenza H5N1 (aviária), 1494. Ver também Influenza controle da, 1118 epidemiologia da, 1007, 1007f, 1030 manifestações clínicas da, 1030 Infusado, contaminado, 1116 Ingestão adequada, 589 Ingestão alimentar na obesidade, 627 Ingestão de L-Triptofano, 431, 481-482 Ingestões alimentares recomendadas, 589 Inibição deglutiva, 297 Inibidor da fibrinólise ativada pela trombina (TAEI), 462q, 987 Inibidor da protease leucocitária secretor (SLPI), 1516 Inibidor da serina protease, 992 Inibidor da via do fator tecidual ações antitrombóticas do, 459, 459f, 993 para sepse/choque séptico, 2230, 2230f Inibidor das proteínas da apoptose (IAP), 680, 680f Inibidor do ativador do plaminogênio I (PAI-1), 1799, 1800 deficiência, 463q Doença trombótica arterial e, 987 na aterosclerose, 1990 na fibrinólise, 1001,1001 f na síndrome metabólica, 987 níveis elevados de, 566 Inibidor pneumocócico H (hic), 1151 Inibidores da, MAO-B. Ver Inibidores da amonoamina oxidase tipo B (MAO-B), IIMAO. Ver Inibidores da monoamina oxidase (IMAO) Inibidores da 5a-redutase efeitos adversos dos, 376q para hipertrofia prostáltica benigna, 804-805 Inibidores da absorção do colesterol, 3159-3160, 3159q Inibidores da acetilcolinesterase overdose/intoxicação por, e50-l lq para picada de serpentes, 3570, 3570q Inibidores da a-glicosidase, para diabetes melito tipo 2, 2996q, 29972998 Inibidores da aminoamina oxidase (IMAO) efeitos adversos dos, 353 lq, 3539 disfunção erétil, 376q hipertensão, 2048q obesidade, 629 síndrome serotoninérgica, 144, 144q interações medicamentosas dos, overdose/intoxicação com, e50-9q, e50-15q para depressão, 3539 para transtorno do pânico, 3530 Inibidores da anidrase carbônica para glaucoma, 235 para hiperpotassemia, el5-3 Inibidores da aromatase, 677, 704 efeitos adversos dos, 704,3125 para câncer de mama, 759-760, 760q, 761q

para câncer de ovário, 606 para disfunção ovulatória, 303 Inibidores da aurora quinase, 705 Inibidores da bomba de prótons (IBP) efeitos adversos dos, 306, 867q, 2368, 2448 farmacologia dos, 2448 interações medicamentosas dos, 46q, 2448 para alcalose metabólica, 371 para diarréia, 316 para doença ulcerosa péptica, 320, 2447q, 2448-2449 para DRGE, 306, 2435 para profilaxia da úlcera induzida por AINEs, 2450 para SZE, 2456 Inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT), 3324 Inibidores da ciclo-oxigenase (COX), 146. Ver também Ácido acetilsalicílico AINEs, 2440 combinações de opioides, 99 para febre, 146 Inibidores da ciclo-oxigenase 2 (COX-2) efeitos adversos dos hiperpotassemia, 357 hipertensão, 47 urticária/angioedema, 436 interações medicamentosas dos, 47 na doença ulcerosapéptica, 320 na prevenção de ulceração induzida por AINEs, 2450-2451 nos efeitos benéficos dos AINEs, 2440 para dor, 97 para febre, 146 para osteoartrite, 2835q, 2836 para prevenção do câncer colorretal, 657 Inibidores da ciclo-oxigenase 3 (COX3), 146 Inibidores da colinesterase para demência, 3316 para demência com corpúsculos de Lewy, 3312 para doença de Alzheimer, e9-3 para miastenia gravis, 3484 Inibidores da COMT (catecol-Ometiltransferase), 3324, 3324q Inibidores da COX. Ver Inibidores da ciclo-oxigenase (COX) Inibidores da dipeptidil peptidase-4, 2996q, 2997q Inibidores da DNA metiltransferase, 706 Inibidores da ECA. Ver Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) Inibidores da entrada. Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) efeitos adversos dos, 1909,2056 angioderma, 1909,2056 cutâneos, 405,433, 435,439 disfunção erétil, 375 distúrbios do equilíbrio acidobásico, 369 hiperpotassemia, 357,1909, el5-2 hipotensão relacionada à hipotensão, 956 renais, 337, 2056, 2295, 2295f, 2312 tosse, 283, 1909, 2056 interrupção pré-operatória dos, 65 metabolismo dos, 38 na doença arterial periférica, 2068 para cardiopatia isquêmica, 2011 para dissecção aórtica, 2064 para doença cardiovascular induzida por radiação, 839 para edema pulmonar, 2237 para esclerose sistêmica, 2381

ÍNDICE

etiologia das, 1311 faringite, 263 febre entérica, 1083q, 1084 fenômenos pós-infecciosos das, 1312, 1313 manifestações clínicas das, 31 lq, 1312 patogenia das, 1311-1312 prevenção e controle das, 1313 tratamento das, 1313 vs. apendicite, 2518 vs. DII, 2485, 2486q Infecções pós-esplenectomia. Ver Esplenectomia, infecções após Infecções relacionadas com acesso vascular. Ver Infecções da corrente sanguínea relacionadas com cateteres Infecções relacionadas com dispositivos. Ver Infecções associadas à assistência de saúde Infecções relacionadas com dispositivos intravasculares. Ver Infecções da corrente sanguínea relacionadas com cateteres Infecções sexualmente transmissíveis (IST). Ver também infecções específicas avaliação do risco de, 1095,1096q câncer cervical e, 813 classificação das, 1094-1095 considerações globais, 1094-1095 em viajantes, 1045 epidemiologia das, 1094-1095, 1094q etiologia das, 1094q, 1096q na gravidez, 60 notificação do parceiro nas, 1110 prevenção e controle das 1109-1110, 1109f triagem para, 1109-1110 Infecções virais. Ver também Doenças específicas desenvolvimento de câncer e, 550, 670,1438-1439 diagnóstico das, 1440-1441. Ver também Vírus, identificação laboratorial de febre nas, 161f imunização para prevenção das, 1441 na gravidez, 60-61 no receptor de transplante após TCTH, 1123-1126 após transplante de fígado, 261 lq, 2612 momento de, 1122q persistentes e latentes, 1438 primárias, 1438 produção de interferon nas, 1440 reações adversas à agentes antibacterianos nas, 1141 resistência à, 1439-1440 transmissão das, 1437-1438 transmitidas por artrópodes. Ver Vírus transmitidos por artrópodes tratamento das, 1441 Infecções vulvovaginais Candida diagnóstico de, 1099q, 1102 manifestações clínicas de, 1099q, 1101,1652 na doença sistêmica, 1098-1099 na infecção pelo HIV, 1553 tratamento da, 1099q, 1102, 1653q etiologia das, 1096q gonocócicas, 1222-1223 manifestações clínicas das, 10981100,1099q, 1101-1102 Trichomonas vaginalis. Ver Infecções por Trichomonas vaginalis vaginose bacteriana. Ver Vaginose bacteriana Infertilidade, 3034 abordagem à paciente, 3035-3036 após câncer testicular, 809 após doença de Hodgkin, 935

1-91

para estenose da artéria renal, 2049 para hipertensão, 2055q, 2056, 2057 na doença renal crônica, 2319 na síndrome metabólica, 1989, 1997 para hiponatremia, 348 para infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2017, 2020 para insuficiência cardíaca, 19081909, 1908f, 1908q para nefropatia diabética, 2983 Inibidores da farnesil transferase, 676f Inibidores da fosfodiesterase tipo 5 ação dos, 374, 374f efeitos adversos dos, 377-378 interação com nitratos, 47, 377, 2017, 2025 para disfunção erétil, 377-378 para disfunção sexual feminina, 380 para edema pulmonar de altitude elevada, e51-3 para hipertensão pulmonar, 2079 Inibidores da histona desacetilase, 706 Inibidores da HMG-CoA redutase. Ver Estatinas Inibidores da integrase. Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) Inibidores da Janus quinase, 675 Inibidores da metaloproteinase da matriz, 681 Inibidores da monoamina oxidase tipo B (MAO-B) ação dos, 3323 efeitos adversos dos, 3323 para doença de Parkinson, 3323, 3324q, 3326, 3327f Inibidores da protease. Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) Inibidores da protrombina, 982 Inibidores da quinase dependente de ciclina, 673 Inibidores da Raf quinase, 676f, 687 Inibidores da recaptação de serotonina norepinefrina, para TEPT, e48-5 a e48-6 Inibidores da recaptação de serotoninanoradrenalina para depressão, 76 Inibidores da tirosinoquinase ação dos, 675-676, 676f, 705f, 706 efeitos adversos dos, 434,735, 1962 para câncer de cabeça e pescoço, 735 para LMC,917,917q Inibidores da topoisomerase, 697-698q, 701-702, 841,895, 905 Inibidores da transcriptase reversa. Ver terapia antiretroviral de combinação (TARc) Inibidores das HDAC, 678-679 Inibidores de JAK2, 900 Inibidores de MEK, 676f Inibidores de pequenas moléculas, 687 Inibidores diretos da trombina, parenteral, 997, 997q. Ver também Argatrobana; Bivalirrudina; Lepirudina Inibidores do ativador do plasminogênio, 459f, 460 Inibidores do BRAF, 675, 730 Inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), 235, 550. Ver também Bevacizumabe Inibidores do fator de necrose tumoral (TNF) efeitos adversos dos, 160 para artrite psoriática, 2782 para hepatite alcoólica, 2591,259lf para sarcoidose, 2813 Inibidores do fator de necrose tumoral a (TNF-a) contraindicações para, 399,27772778 efeitos adversos dos, 399,433,481, 2748q, 2749, 2777

monitoração durante o tratamento com, 2748q, 2749 para artrite reumatoide, 2748q, 2749 para cirrose alcoólica, 2594 para DII, 2491-2492, 2493f para espondilite ancilosante, 27772778 para psoríase, 399,2684 Inibidores do fuso mitótico, 699-700q, 703-704 Inibidores do proteassomo, 676,680f Inibidores do receptor de ativação da protease 1 (PARI), 992 Inibidores do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR). Ver também Erlotinibe; Gefitinibe ação dos, 706, el9-4 efeitos adversos dos, 409,434, 437 para câncer de pulmão, 751 para carcinoma hepatocelular, 783q Inibidores dos fatores da coagulação, 973, 976, 982 Inibidores Hedgehog, 731 Inibidores mTOR, 682, 706, 2360 Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa. Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) Inibidores nucleosídios da transcriptase reversa. Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) Inibidores nucleotídios da transcriptase reversa. Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) Inibidores plaquetários. Ver Agentes antiplaquetários Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) efeitos adversos dos, 144q, 353lq, 3538-3539 disfunção sexual, 376, 376q, 3538 SADI, 346 síndrome serotoninérgica, 144, 3538, e50-15q farmacologia dos, 3538-3539 interações medicamentosas dos, 41, 3532q overdose/intoxicação com, e50-15q para depressão, 353lq, 3538-3539, 3538f no paciente terminal, 76 para dor crônica, 100 para síndrome do intestino irritável, 2500 para TEPT, e48-5 a e48-6 para vertigem, 180q, 181 variações genéticas na resposta aos, 41 Inibina, na função reprodutiva masculina, 3013 Iniciativa de Saúde Global, el-8 Injeção intramuscular, de vacinas, 1038, 1039f Injeção subcutânea, de vacinas, 1038, 1039f Injeções intra-articulares, para osteoartrite, 2835q, 2836 Injeções nos pontos de gatilho, 138 Inotrópicos para insuficiência cardíaca aguda, 1912q, 1913 Inquietação terminal, 200 INR (Razão Normalizada Internacional), 462, 999 Insegurança alimentar, 608 Inserção, gene, 496 Inseticidas interações medicamentosas dos, 45 overdose/intoxicação com, e50-l lq Insônia ajuste (aguda), 217 altitude, 217 avaliação da, 78, 216, 216q

compensação do sono, 216 de curto prazo, 216 de longo prazo (crônica), 216 de rebote, 217, 218 em distúrbios clínicos, 218 em transtornos mentais, 217 etiologia da, 78 familiar fatal, 218 induzida por fármaco, 218 início do sono, 216 manutenção do sono, 216 na doença neurológica, 218 no paciente terminal, 78 paradoxal, 216 primária, 216-217 psicofisiológica, 217 transitória, 217 tratamento da, 78, 216-217, 216q Insônia familiar fatal, 218 Instabilidade cromossômica em tumores sólidos, 666-667. Ver também Genética do câncer no câncer de colo, 668 Instabilidade microssatélite, 664f, 668 Insuficiência aórtica anamnese, 1943 bulhas cardíacas/sopro na, 1828, 1944, e l3 -l, 3el3-lf, el3-7 a el3 -8 cateterismo cardíaco na, 1944 classificação da gravidade, 3606q ECG na, 1944 ecocardiografía na, 1842f, 1944, 3606q etiologia da, 1930q, 1942-1943 fisiopatologia da, 1943 manifestações clínicas na, 1943-1944 na aortite, 2065 na dissecção aórtica, 2064 na gravidez, 57 palpação na, 1944 palpitações na, 295 pulso arterial na, 1943-1944 pulso carotídeo na, 1824,1825f radiografia de tórax na, 1944 tratamento da cirúrgico, 1946-1947,1946f estratégia para, 1945f na doença aguda, 1945 na doença crônica, 1945-1946 Insuficiência autônoma pura disfunção autônoma na, 3357 hipotensão ortostática na, 174 Insuficiência autonômica associada à hipoglicemia, 3005-3006, 3006f pura, 3357 Insuficiência cardíaca (IC) biomarcadores na, 1906 choque cardiogênico. Ver Choque cardiogênico classificação da New York Heart Association da, 1902,1902q, 2000q considerações globais, 15,1902 definição da, 1901 diagnóstico da, 1906-1907, e34-7f diagnóstico diferencial da, 1907 disfunção diastólica na, 292,1904 disfunção sistólica na, 292,19031904 disparidades raciais/étnicas no tratamento da, e4-l ECG na, 1906 efeito sobre a concentração e a resposta a fármacos, 40 epidemiologia da, 15,1901 estudo de viabilidade da PET na, 1847f etiologia da, 1901-1902, 1901q exame abdominal na, 1905 exame físico na, 1905 exame pulmonar na, 1905

fatores de risco para descompensação aguda na, 1907q fatores genéticos na, 564-565, 567 hipertensão e, 2046, 2056, 2057 infarto do miocárdio, 2031 manifestações clínicas da bulhas cardíacas, 1905 derrame pleural, 2178-2179 dispnéia, 278q, 279, 1904 dispnéia paroxística noturna, 1904 edema, 290, 292, 293, 294 esplenomegalia, 469 fadiga, 1904 hemoptise, 285 hiponatremia, 345 hipopotassemia, 354 hipoxia, 288 indigestão, 305, 1905 náusea e vômitos, 302 ortopneia, 1904 respiração de Cheyne-Stokes, 1904-905 sintomas cerebrais, 199q, 200, 1905 na cardiopatia isquêmica, 1999-2011 na doença renal crônica, 2314 na endocardite infecciosa, 1054,1061 patogenia da, 1093f, 1902-1903, 1902f planejamento de alta, 1913 pressão venosa jugular na, 1905 prognóstico da, 1902 radiografia de tórax na, 1906, e34-7f remodelagem do ventrículo esquerdo na, 1903, 1903q, 1904 tratamento da, 2031 abordagem da, 1906-1907, 1909f antagonistas da aldosterona, 1910 beta-bloqueadores, 1908q, 19091910,19 lOf BRA, 1908q, 1909 com preservação da fração de ejeção, 1911 descompensada aguda, 19111913,1912f, 1912q desfibrilador cardíaco implantável, 1911 diuréticos, 1907-1908, I908q em afro-americanos, 191,0 farmacológico, 1908q inibidores da ECA, 1908-1909, 1908f, 1908q medidas preventivas, 1907,1907q modificação da dieta, 1907 na doença progressiva, 1910-1911 programa de exercícios, 1907 ressincronização cardíaca, 1911 suporte nutricional especializado, 615-616 transplante de coração. Ver Transplante de coração tratamento das arritmias, 1911 Insuficiência cardíaca congestiva. Ver Insuficiência cardíaca (IC) Insuficiência cerebral aguda. Ver Delirium Insuficiência da valva pulmonar etiologia da, 1930q, 1948 manifestações clínicas da, 1948 sopro na, 1828-1829, 1948, el3-7 tratamento da, 1948 Insuficiência exócrina pancreática, 2643 etiologia da, 2643-2644, 2543q fisiopatologia da 2643, 2643q na fibrosa cística, 2148, 2149 Insuficiência medular, 461, 884, 887, 887q, 894f Insuficiência mitral associada a radiação, 838 bulhas cardíacas/sopro na, 1827, 1828, 1935, el3-f, e l3 -l a el3-8, el3-2f

para diabetes melito tipo 1, 29932995, 2993q, 2994f de múltiplos componentes, 2994, 2994f infusão subcutânea contínua, 2994-2995, 2994f injeções duas vezes ao dia, 2994, 2994f para diabetes melito tipo 2 ,2996q, 2998-3000 para hiperpotassemia, 359 produção ectópica de, 827q secreção da, 2971, 2971f, 2974f, 2975 via de transdução de sinal para, 2972, 2972f Insulinoma, 3066 definição de, 3066 diagnóstico do, 3066-3067 hiperinsulinismo endógeno devido a, 3008 incidência de, 3008, 3057q manifestações clínicas do, 3057q, 3066 na NEM l,3073,3073f obesidade no, 627 tratamento do, 3067 Integrase, 1507 Integridade circulatória, manutenção da, 342-343, 343f Integrina a 4 P 7 ,1528-1529 Integrina(s) célula-tronco, 540, 958 do sistema imune inato, 2654q na adesão dos neutrófilos, 474 na angiogênese tumoral, 684f, 685-687, 686f Intensificação por anticorpos, 1537 Intensivistas, 2196 Interação fármaco-receptor, 38 Interações fármaco-alvo, variações genéticas nas, 44 Interações medicamentosas, 38, 4 5 ,46q com fitoterápicos/suplementos dietéticos, e2-4, e2-4q na infecção pelo HIV, 1047 não mediadas por alterações na disposição do fármaco,47 no idoso, 577 que causam aumento dos efeitos farmacológicos, 45-47 que causam redução dos efeitos farmacológicos, 45 Interferon spray, 1487 Interferon(s) nas infecções virais, 1440 para infecções em paciente com câncer, 72lq variações genéticas na resposta a, 42q Interferon-a (IFN-ct) efeitos adversos da, 75, 434,437, 711, 1962, 2570 fonte, alvos e atividade biológica da, 2660q para carcinoma de células escamosas, 732 para carcinoma de células renais, 795 para febre hemorrágica viral, 1776 para infecção por HBV crônica, 2570 para infecção por HCV crônica, 2579 para infecção por HDV crônica, 1452, 2578 para linfoma folicular, 930 para LMC, 916, 918 para policitemia vera, 900 para sarcoma de Kaposi, 1565, 1566q para síndrome hipereosinofílica, 481 Interferon-a2a (IFN-a2a) para infecção por HCV crônica, 1446q, 1452

para infecção por HDV crônica, 1446q peguilada. Ver Interferon-a2a peguilada (PEG IFN-a2a) Interferon-a2b (IFN-a2b) para condiloma acuminado, 1445q para infecção por HBV crônica, 1445q, 1451 para infecção por HCV crônica, 1446q para infecção por HDV crônica, 1446q peguilada. Ver Interferon-a2b peguilada (PEG IFN-a2b) Interferon-a2b peguilada (IFN-a2b) efeitos adversos da, 729 para infecção crônica por HBV, 25722573, 2574q, 2575f, 2576, 2577q para infecção crônica por HCV, 1446q, 2581, 2581f, 2583q, 2585 para infecção crônica por HDV, 1452 para melanoma, 729 ribavirina e, 1446q, 1452, 2579-2585 Interferon-alfacon, para infecção por HCV crônica, 1446q Interferon-an3 (IFN-an3), para condiloma acuminado, I445q Interferon-3 (IFN-fi) fonte, alvos e atividade biológica da, 2660q para EM, 3402, 3404, 3404q Interferon-pia (IFN -pia) para EM, 3404, 3404q para neurite óptica, 232 Interferon-pib (Il;N -pib), para EM, 3404, 3404q Interferon-7 (IFN-7) fonte, alvos e atividade biológica da, 2660q indicações para, 482 na infecção pelo HIV, 480 na pneumonite por hipersensibilidade, 2116 nas infecções micobacterianas não tuberculosas, 1368-1369,1369f no linfoma de células T, 480 para doença granulomatosa crônica, 482 para febre Q, 1416 supressão da produção de eritropoietina pela, 849,849f Interleucina(s), 472, 2659-2660q Interleucina-1 (IL-1) fonte, alvos e atividade biológica da, 2659q na anemia da inflamação, 849-850 na febre familiar do Mediterrâneo, 480 na indução da febre, 145, 145f na osteoartrite, 2830, 2830f Interleucina-10 (IL-10), 1533q, 2659q Interleucina-11 (IL-11), 708, 2659q Interleucina-12 (IL-12) anticorpos monoclonais contra, para DII, 2492 fonte, alvos e atividade biológica da, 2659q na pneumonite por hipersensibilidade, 2116 nas micobactérias não tuberculosas, 1367-1368, 1368f Interleucina-13 (IL-13) anticorpos monoclonais contra, para DII, 2492 Interleucina-14 (IL-14), 2659q Interleucina-15 (IL-15) fonte, alvos e atividade biológica da, 2660q Terapia da leucemia infantil, resposta e, 42q Interleucina-16 (IL-16), 2660q Interleucina-17 (IL-17), 2660q

Interleucina-18 (IL-18) fonte, alvos e atividade biológica da, 2660q na lesão renal aguda, 2305q na pneumonite por hipersensibilidade, 2116 Interleucina-ip (IL-ip) na infecção pelo HIV, 1528 Interleucina-2 (IL-2) anticorpos contra, 2331 fonte, alvos e atividade biológica da, 2659q Interleucina-21 (IL-21), 2660q Interleucina-23 (IL-23) anticorpos monoclonais contra, para DII, 2492 fonte, alvos e atividade biológica da, 2660q Interleucina-28B (IL-28B), 42q Interleucina-3 (IL-3), 2659q Interleucina-4 (IL-4), 2659q Interleucina-5 (IL-5), 481 anticorpos contra, na asma, 2105 fonte, alvos e atividade biológica da, 2659q Interleucina-6 (IL-6) alterações dos níveis relacionadas com a idade, 574, 575f anticorpos monoclonais contra, para DII, 2492 excesso de, 831 fonte, alvos e atividade biológica da, 2659q na infecção pelo HIV, 1522q, 1542q na redução da febre, 144-145,145f Interleucina-7 (IL-7) fonte, alvos e atividade biológica da, 2659q na infecção pelo HIV, 1530 Interleucina-8 (IL-8), 475 fonte, alvos e atividade biológica da, 2659q na DPOC, 2155 Interleucina-9 (IL-9), 2659q Intermação, 144,144q Internet, recursos para informação médica, 7 sobre doença pelo HIV, 1569q sobre genômica e distúrbio genético, 487q sobre interações entre medicamentos e suplementos dietéticos, e2-4q sobre medicina complementar e alternativa, 2-5q Interstício medular, hipertônico, 2285 Intertrigo, Candida, 1652 Intervalo AH, 1873 Intervalo excitável, 1864 Intervalo HV, 1873 Intervalo QT prolongado, 47, 362 variabilidade, 1864 Intervalo RP, 1860 Intervenções coronarianas percutâneas (ICP), 2035 angioplastia com balão, 2036, 2036f angioplastia coronária transluminal, 2035 aterectomia, 2037 balão intra-aórtico para suporte circulatório nas, 2040-2041 complicações das, 2037-2038 dispositivo de proteção distai para, 2037, e33-3, e33-3f, e33-3V dispositivo de proteção embólica para, 2037 dispositivo Impelia para, 2041 dissecção da íntima nas, 2036, 2036f e colocação de stent, 2036-2037, 2036f fio-guia orientado nas, 2035

ÍNDICE

choque cardiogênico na, 2232, 2236 classificação da gravidade, 3606q complacência atrial esquerda na, 1934 ECG na, 1935, e28-9f ecocardiografia na, 1935, 3606q, e29IV ETEna, 1843f, 1935, e29-IV etiologia da, 1930q, 1934 fisiopatologia da, 1934 hemoptise na, 285 hipertensão venosa pulmonar na, 2080 manifestações clínicas da, 1934-1935 na gravidez, 57 na miocardiopatia dilatada, 1953 padrões hemodinâmicos na, 2235q radiografia de tórax na, 1935 tratamento da, 1843f, 1935, e29-IV cirúrgico, 1936 clínico, 1932q, 1935-1936 estratégia para, 1935f substituição valvar percutânea, 1936,1936f Insuficiência ovariana primária, 386-387, 499 Insuficiência ovariana, primária, 386387 Insuficiência ovariana prematura, 386387, 499 Insuficiência ovariana primária, 386-387 Insuficiência renal aguda, Ver Lesão renal aguda (LRA) Insuficiência respiratória na SDRA. Ver Síndrome de angustia respiratória aguda hipercárbica, 2210 hipoxêmica, 2210 hipoxia na, 287 manifestações clínicas da, 2199 na hiponatremia, 347 no choque, 2199 no paciente em estado crítico, 2198, 2199 perioperatória, 2200 subtipos de, 2199-2200 Insuficiência suprarrenal, 2954 aguda, 2957 bloqueio de condução AV na, 1871q câncer, 2274 crônica, 2956 delirium na, 199 diagnóstico da, 2957, 2959f epidemiologia da, 2954 etiologia da, 2954-2956, manifestações clínicas da, 2956-2957, 2957f Insuficiência tricúspide ECG na, 1948 ecocardiografia na, 1743f, 1948 etiologia da, 1930q, 1948 manifestações clínicas da, 1948 na hipertensão pulmonar, 2076 sopro na, el3-lf, el3-2, el3-5 tratamento da, 1948 Insuficiência vascular mesentérica, 2510. Ver também Isquemia intestinal Insuficiência vertebrobasilar, 127 Insuficiência/infarto ventricular direito, choque cardiogênico no(a), 2232, 2236 no IMEST, 2032 Insulina ação da, 2971-2972, 2972f biossíntese da, 2971 com nutrição parenteral, 618-619 efeitos adversos, 48,629 estrutura da, 2867 hipopotassemia e, 351, el5-7 na gravidez, 58 para cetoacidose diabética, el5-2

1-9 3

t

ÍNDICE 1-94

indicações e seleção dos pacientes para, 2038-2039 para cardiopatia congênita do adulto, 2039 para cardiopatia valvar, 2039-2040 para choque cardiogênico, 2236 para infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2020 de múltiplos vasos, e33-4 a e33-5, e33-5V de salvamento, 2029 facilitado, 2028 IMEST, 2026f, 2027 com trombectomia manual, e33-f, e33-2 a e33-3, e33-2V principal esquerdo, e33-3 a e33-4, e33-3V, e33-4f seleção dos pacientes, 2039,2039f para revascularização, 2011 de oclusão total crônica, e33-I, e33-N eficácia da, 2012 enxerto de veia safena com proteção distai, e33-3, e33-3f, e33-3V indicações e seleção de pacientes para, 2011 reestenose depois de, 2013 riscos das, 2011-2013 trombose no stent na lesão proximal da DAE após, e33-5f, e33-5 a e33-6, e33-5v, e33-6f vs. CABG, 2013, 2014f perioperatória, 64-65, 64f reparo de comunicação interatrial, e33-7f, e33-7 a e33-9, e33-8f, e33-9f, e33-9V reparo de valva mitral, 1936,1936f substituição da valva aórtica, 1941, 1942f, 2040, e33-6f sucesso das, 2037,2038f técnicas para, 2035-2037 valvotomia mitral por balão, 1932, 1933,1933f valvuloplastia aórtica, 1941 vs. CABG, 2013, 2014f, 2038-2039, 2039f Intervenções percutâneas coronárias. Ver Intervenções coronárias percutâneas (ICP) angioplastia renal transluminal, 2049 artéria periférica, 2040, 2040f, 204lf, 2068 nefrolitotomia, 2384, 2387 Intestino, suprimento sanguíneo para o, 2510, 251 lf, 2511q Intestino delgado absorção e secreção no, 308-309, 845 biópsia da mucosa do, 2468-2460, 2468q,2469f comprimento do, 2461 endoscopia do, 2409,241 lf enteroscopia de duplo balão do, 2409, 241 lf fisiologia normal do, 308 funções do, 2402 inervações do, 308 motilidade do, 308q, 309 obstrução do, 301, 2515-2516. Ver também Obstrução intestinal pólipos no, 769q ressecção do, 603 sangramento do, 321 tumores benignos do, 774-775 tumores carcinoide do, 3058q, 3061, 3061q tumores malignos do, 775-776 volume de líquido e conteúdo eletrolítico do, 616q Intima, 1798 Intolerância à frutose, hereditária, 3200q Intolerância a lactose. Ver Deficiência de lactase

Intolerância a proteína lisinúrica, 2284q, 3220 Intoxicação amnésica por moluscos (intoxicação por ácido domoico), 3575 Intoxicação hídrica, 2287, 2287f Intoxicação por ácido domoico, 3257, 3575 intoxicação por álcool isopropílico, 367 Intoxicação por animais marinhos, 3574 ciguatera, 3573 escombroide, 3575-3576 intoxicação por ácido domoico, 3575 molusco paralítico, 3573-3574 Intoxicação por bismuto, 272q Intoxicação por chumbo anemia hemolítica na, 881 diagnóstico da, e49-2q esfregaço de sangue periférico na, el7-5f fontes de, e49-2q hipertensão e, e49-l manifestações clínicas da, e49-2q manifestações orais da, 272q metabolismo da, e49-2q nefropatia na, 2373 neuropatia na, 3466, 3466q neuropatia óptica na, 232 riscos associados à gravidez, e49-1 taxa de referência para, 3599q tratamento da, e49-2q Intoxicação por cianeto complicações da, 2259 diagnóstico diferencial da, 1787 manifestações clínicas da, 1786, e5013q mecanismos da, 288, 1786, e50-13q no terrorismo químico, 1779,1786 prognóstico da, 1787 tratamento da, 1779q, 1787, e50-13q Intoxicação por ciguatera, 310, 3574 Intoxicação por dietileno glicol, el5-10 Intoxicação por digitoxina, 1891 Intoxicação por etilenoglicol acidose na, 365q, 367, el5-10 delirium na, 199q diagnóstico da, 2302, el5-10 lesão renal aguda na, 2298 manifestações clínicas da, 2127q mecanismo da, 2127q neuropatia óptica na, 232 tratamento da, 367, 2127q, el5-10 Intoxicação por ferro, e50- 14q Intoxicação por metais pesados, 2373, e49-l. Ver também metais específicos Intoxicação por metanol, acidose na, 365q, 367 mecanismo da, e50-14q neuropatia óptica na, 232 tratamento da, 367, el5-10 Intoxicação por moluscos paralíticos, 3573-3574 Intoxicação por monóxido de carbono acidose láctica na, 366 afasia na, 205 complicações da, 2259 epidemiologia da, e52-6 fisiopatologia da, 860, e52-6 hipoxia na, 287, 2257 neuropatia óptica na, 232 policitemia na, 456 tratamento da, 2259, e52-6 Intoxicação por tálio, 232, 3466q, 3467, e49-4 Intoxicação/overáose de fármacos ou drogas. Ver também Substâncias específicas anamnese na, e50-l avaliação da gravidade na, e50-l, e50-3q avaliação laboratorial na, 35963598q, e50-3 a e50-4 diagnóstico de, e50-l a e50-4

ECG na, e40-4 epidemiologia da, e50-1 exame físico na, e50-l fases da, e50-4 a e50-5 por animais marinhos, 3574-3576 reconhecimento de padrões na, e50-l a e50-3, e50-2q tratamento da, e50-8 aceleração da eliminação do veneno, e50-7 a e50-8 administração de antídoto, e50-6 cuidados respiratórios, e50-5, e505q descontaminação em outros locais, e50-7 descontaminação gastrintestinal, e50-6 a e50-7 medidas de sustentação, e50-5 prevenção de reexposição, e50-8 princípios gerais, e50-4 a e50-5, e50-8 terapia cardiovascular, e50-6 terapia do SNC, e50-6 Intrapulmonar, 287 íntron, 490 Intubação traqueal para acidose respiratória, 372 Intumescimento do clitóris, 379 Intussuscepção diagnóstico da, 318 obstrução intestinal na, 301 sangramento gastrintestinal na, 321 Inundação alveolar, 2199-2200 Invasão tecidual, por patógenos, 10191021

Invasina, 1311 Inventário de Depressão de Beck, 99 Invertebrados, marinhos, envenenamentos por, 3571-3572 Investindo na Saúde, 10 Invólucro, 803 Iodeto de potássio efeitos adversos do, 1665 para exposição ao iodo radiativo, 1793, 1794q para infecções por Sporothrix, 1665, 1666q Iodetos, efeitos adversos dos, 274,419, 481 Iodo, 605 deficiência de, manifestações clínicas da, 595q, 2913-2914 questões globais, 608, 2913-2914, 2913Í em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 618q ingestão recomendada de, 59lq, 2914 metabolismo e transporte do, 29132914,2913f nível de ingestão superior tolerável de, 595q toxicidade do, 595q Iodou '-etiodol exposição, 1790q, 1793,1794q para carcinoma hepatocelular, 78lq, 782 Iodoquinol classe de gravidez do, 1679q contraindicações, e26-4 efeitos adversos do, 1679q, e26-4 para amebíase, 1686q para infecção por D. fragilis, 1734 Ioga, 388, e2-2q Ioga, para enxaqueca, 117 Ioimbina, para hipotensão ortostática, 174 Ionização, 691 IP-10, 2662q Ipilimumabe, 730 IRAK-4. Ver Quinase associada ao receptor de interleucina-1 (IRAK-4)

Irbesartana para insuficiência cardíaca, 1908q Iridectomia, a laser, 230 Iridectomia a laser, 230 Irinotecana ação da, 702 dose de, 698q efeitos adversos da, 4 5 ,698q, 702, 709, 774 interações medicamentosas da, 2272 metabolismo da, 36q, 38 para câncer colorretal, 773-774 para câncer de pulmão, 705q para câncer gástrico, 767 para câncer pancreático, 789 para carcinoma de tum or primário desconhecido, 824 para sarcoma de Ewing, 820 variações genéticas na resposta a, 42q Irmã da p-glicoproteína, 2537 Irrigação calórica, 239,2251 Irrigação intestinal total, e50-7 ISI. Ver índice de Sensibilidade Internacional (ISI) Isoaglutininas, 951 Isocarboxazida para depressão, 353 lq Isocromossomo X, 515 Isoflavonas, 600 Isoforma do trocador de sódio/ hidrogênio, 2305q Isolamento reverso, 722 Isoleucina tRNA sintetase, 1134q, 1136 Isometepteno, para enxaqueca, 118q, 120

Isoniazida ação da, 1373-1374 dose de, 1374 efeitos adversos da, 1374 aplasia eritroide pura, 893q crise convulsiva, 3257q cutâneos, 405, 413 distúrbios do equilíbrio ácidobásico, 366 hepatotoxicidade, 44, 1357,1374, 2560q, 2564 neuropatia, 1374, 3463, 3465q neuropatia óptica, 232 piridoxina e, 599,1374 síndrome do lúpus, 44 farmacologia da, 36q, 1374 interações medicamentosas da, 1374 overdose!intoxicação com, e50-14q para meningite tuberculosa, 3426 para TB, 1352q, 1372q, 1373, 1373q infecção latente, 1357,1358q, 1372q, 1373q profilaxia na infecção pelo HIV, 1544q resistência à, 1355,1374 variações genéticas na resposta à, 42q Isoproterenol para bloqueio de condução AV, 1873, 1874 para disfunção do nó SA, 1870 para síndrome de Brugada, 1899 para síndrome do QT longo, 1898 Isospora be/Zz/isosporíase, 1732 diagnóstico da, 173lq, 1732, e25-4q, e25-5q epidemiologia da, 1732 manifestações clínicas da, 310,1732 na infecção pelo HIV, 1551, 1732 tratamento da, 1732 vs. DII, 2486 Isostenúria, 336 Isotretinoína efeitos adversos da, 404,407 para acne vulgar, 404 para leucoplaquia oral, 657 para pitiríase rubra pilar, 406q Isquem ia bilateral do tronco encefálico, 3290 cardíaca. Ver Cardiopatia isquêmica

para infecções por Sporothrix, 1665, 1666q para onicomicose, 401,1670,1670q para paracoccidioidomicose, 1666q para peniciliose, 1666q para profilaxia do Aspergillus, 1659q, 1660 para tinha versicolor, 402 teste de sensibilidade para, e22-10 uso profilático, na infecção pelo HIV, 1545q ítrio90, para carcinoma hepatocelular, 78lq, 783, 783q ITU. Ver Infecções do trato urinário (ITU) Ivermectina classe de gravidez da, 1679q efeitos adversos da, 1679q, 1748, e26-4 farmacologia da, e26-4 para ascaridíase, 1740 para escabiose, 3577 para estrongiloidíase, 1743 para filariose linfática, 1747 para gnatostomíase, 1736q para larva migrans cutânea, 1736q para larva migrans visceral, 1736q para oncocercose, 1749 resistência à, e26-4 Ixabepilona, 700q, 704

J Jactatio capitis nocturna, 221 JAK quinases, 2668 Janela terapêutica, 34, 34f Jejunoileíte, na doença de Crohn, 2483 Jiboia africana, 3579 Joelho da dona-de-casa, 2860 Joelho do saltador, 2861 Joelho valgo, 2824, 2831f Joelho varo, 2824, 2831f Joelho(s) da dona de casa, 2860 do saltador, 2861 dor no(s), 2824 gota do(s), e41-2f osteartrite do(s), 2828, 2829f Jogo epigenético, 568 Josamicina, para febres maculosas transmitidas por carrapatos, 1411 Julgamento substituído, e5-2 Junção firme, 2282 Junção gastroesofágica, 2429, 2429f Justiça, e5-2 Justiça social, 5

K Kernicterus, 2534 KIM-1 (molécula de lesão renal-1), 2303, 2304q Kingella kingae, 1234,1234q. Ver também Endocardite infecciosa, grupo HACEK Kit MARK I (antídoto de agentes neurais), 1785,1785f, 1786 Klebsiella spp., 1137,1143,1253,1320 Klotho, 565 Kraits (Bungarfus), 3566 Kwashiorkor (desnutrição proteico calórica), 606 biópsias da mucosa do intestino delgado no, 2468q, 2469 características fisiológicas do, 607q diagnóstico do, 606q infecções no, 1009q manifestações cardíacas do, e31-lq, e31-2 manifestações clínicas do, 606q prognóstico do, 606q questões globais, 608

L Labetalol overdose!intoxicação com, e50-10q para cardiopatia isquêmica, 2009q para dissecção aórtica, 2064 para emergências hipertensivas, 2058q, 2059 para hipertensão, 2055q, 2056 na gravidez, 56 para pré-eclampsia, 56 Labirintectomia, para doença de Ménière, 250 Labirintite, 74, 302, 303, 303q Laboratório. Ver Exames laboratoriais clínicos; Doenças infecciosas, avaliação laboratorial das Laboratório de microbiologia clínica, e22-l. Ver também Doenças infecciosas, avaüação laboratorial de Lacerações de Mallory-Weiss dor torácica nas, 104 náusea e vômitos nas, 302 sangramento gastrintestinal nas, 320, 320q, 2416, 2416f, 2436-2437 tratamento das, 320, 2437 Lacosamida, 3265q Lacrimejamento, com cefaleia, 113 Lactação massa mamária na, 756 necessidade de água durante, 588 P-lactamase de espectro ampliado, 1137, 1247-1248 Lactase, 2465 Lactato de Ringer para choque, 2221 Lactato desidrogenase como marcador tumoral, 652q no câncer testicular, 806 no líquido ascítico, 332 Lactentes. Ver também Recémnascido(s) convulsões nos, 3256q microbioma nos, 529 necessidades de água nos, 588 Lactobavillus spp. identificação laboratorial de coloração de Gram para, e22-2f na microbiota vaginal, 531, 1100 para vaginose bacteriana, 1100 Lactoferrina, 475 Lactose, 2465 Lactotrópo, expressão e regulação do, 2876q Lactulose para constipação, 74q, 319 Lacunas de Howship, 3083, 3102 Laetrila, e2-5 Laforina, 3254q Lago venoso, 417q, 420 Lágrimas artificiais, 229 Laminectomia para dor no pescoço, 142 Laminopatia, 497-498 Lamivudina (3TC) efeitos adversos da, 4 3 4 ,1570q, 1578, 2571 estrutura molecular da, 1574f para doença hepática, 2614 para infecção crônica por HBV, 1445q, 1450, 2570-2571, 2574q, 2575f para infecção pelo HIV, 1570q, 1578 para profilaxia do HBV em receptor de transplante, 1130 resistência à, 1450, 1576f, 1578, 2572 Lamotrigina dose de, 3263q, 3540q efeitos adversos da, 435, 437, 3263q, 3540q farmacologia da, 3263q, 3540q overdose!intoxicação com, e50-12q para crises focais, 3262-3263

para crises generalizadas, 3266 para dor, 73 para epilepsia, 3263q para neuralgia do trigêmeo, 3361 para prevenção de SUNCT/SUNA, 123q, 124 Lancinações, 186 Lanreotida para acromegalia, 2896 Lansoprazol para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2448 para DRGE, 306 Lanugem, na anorexia nervosa, 638 Laparoscopia, na avaliação da doença inflamatória pélvica, 1104 Laparotomia na isquemia intestinal, 2511-2512, 2512q Lapatinibe ação do, 705f, 706 efeito adversos do, 838 na gravidez, e6-2 para câncer de mama, 760 variações genéticas na resposta ao, 42q LA-PTT, 464 LARC/MIP-3a/Exodus-1,2662q Laringite, 265 Laropiprante, para rubor associado à niacina, 598 Larva currens, 1742 Larva de gasterófilo, 3579 Larva migrans cutânea diagnóstico da, e25-3q, e25-5q manifestações clínicas da, 1067, 1736, e25-5q patogenia da, 1737 tratamento da, 1736q de pentastomídeos, 3579 ocular, 229,1737 visceral diagnóstico da, 1737, e25-3q, e25-7q epidemiologia da, 1736 manifestações clínicas de, 481, 1737, e25-7q patogenia da, 1736,1737 tratamento da, 1736q, 1737 Larva migrans cutânea. Ver Larva migrans, cutânea Larva migrans visceral. Ver Larva migrans visceral Larvas de moscas, 3579 LASIK, 224 Lasofoxifeno, para prevenção de câncer de mama, 762 Latência, 1438,1453 Latência m otora term inal do nervo pudendo, na incontinência fecal, 2507 a-Latrotoxina, 3580 Lavado broncoalveolar em doenças pulmonares intersticiais, 2164, 2165q na pneumonite por hipersensibilidade, 2118 procedimento, 2099 Lavagem gástrica para acidose induzida por salicilato, 367 para hipertermia, 147 para intoxicação/overdose de fármacos, e50-7 Lavagem peritoneal como estratégia de reaquecimento, 167 para hipertermia, 147 Lavagem pulmonar, para contaminação por radionuclídios Lavagem torácica, como estratégia de reaquecimento, 167

ÍNDICE

cerebral, 3270, 3272f. Ver também Acidente vascular encefálico isquêmico intestinal. Ver Isquemia intestinal Isquemia cerebral, 3270, 3272f Isquemia de membro na doença arterial periférica. Ver Doença arterial periférica terapia gênica para, 551 Isquemia do tronco encefálico, bilateral 3290 Isquemia intestinal, 2510 aguda, 2510, 2512, 2512q anatomia da, 2510-2511,251 lq arterioclusiva, 2510,2511q crônica, 2510, 2513 diagnóstico da, 2511-2513 dor abdominal na, 2511-2513 epidemiologia da, 2510 fisiopatologia da, 2510-2511, 251 lq incidência da, 2510 manifestações clínicas da, 2511 não oclusiva, 2510-2511, 251 lq náusea e vômitos na, 301 tratamento da, 2512q, 2513 trombose venosa mesentérica, 25102511, 251 lq Isquemia mesentérica dor abdominal na, 11 lq indigestão na, 305 náusea e vômitos na, 301 Isquemia mesentérica arterioclusiva, 2510,251 lq Isquemia mesentérica não oclusiva, 2510-2511, 2511q Isquemia miocárdica. Ver também Cardiopatia isquêmica arritmia na, 1862 com hipertrofia ventricular esquerda, 1998 diagnóstico da, 1818 dispnéia na, 278q, 279 dor torácica na, 102,105-107 ECG no, 1836-1837, 1836f, 1837f, 1999, e28-lf a e28-3f efeitos da, 1999 fisiopatologia da, 1998 lateral, e28-2f manifestações clínicas da, 1817 na estenose aórtica, 1998 parede anterior, 1836, 1836f, e28-lf parede anterolateral, e28-2f silenciosa, 1999, 2013-2014, 2020 transmural, 1836, 1836f Isradipino efeitos adversos do, 2009q para cardiopatia isquêmica, 2009q, 2010 para fenômeno de Raynaud, 2072 ISRS. Ver Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) IST. Ver Infecções sexualmente transmissíveis (IST) ITBL (infecção da tuberculose latente). Ver Tuberculose (TB), infecção latente Itraconazol classe de gravidez do, 1677q efeitos adversos do, 1639,1677q indicações para, 1639-1640 interações medicamentosas do, 36q, 38,46q, 377, 1147q, 1677q para candidíase, 402 para candidíase oral, 264 para infecção por Aspergillus, 1659q, 1660 para infecção por Blastomyces, 1647q, 1648 para infecções por Coccoides, 1645 para infecções por dermatófitos, 1670,1670q para infecções por Histoplasma, 1642,1642q

1-9 5

Laxativos efeitos adversos do, 310, 313, 354 para constipação, 74, 74q, 318, 319 para contaminação interna por radionuclídios, 1793 para doença gastrintestinal, 2407 uso abusivo de, 312, 352, 354,640 Laxativos osmóticos. Ver Laxativos LCAT (lectina-colesterol aciltransferase), 3147f LCS. Ver Líquido cerebrospinal (LCS) LCT (lesão cerebral traumática). Ver Traumatismo cranioencefálico LDL. Ver Lipoproteína de baixa densidade (LDL) LDM (leucodistrofia metacromática, 3194q, 3315 Lectina-colesterol aciltransferase (LCAT), 3147f Lectinas tipo C, 2654q Lectinas tipo C, 2654q Leflunomida afeitos adversos da, 2784q, 3187, 3464q monitoração durante o tratamento com, 2748q para artrite reumatoide, 2748q para infecção por CMV, 1124 Legionella spp. características de, 1236 ecologia de, 1236-1237 genoma de, 1237 identificação laboratorial da, 12381239, 1239q, e22-2f, e22-6f, e22-9 interações ligante-receptor, 1014f resposta do hospedeiro à, 1020f, 1237 sorogrupos de, 1236 transmissão de, 1236-1237 virulência de, 1237 Lei de Laplace, 1805, 1806 Leiomioma do intestino delgado, 775 esofágico, 764 fatores genéticos no, 817 uterino, 610 Leiomiossarcoma. Ver também Sarcoma de tecidos moles do intestino delgado, 775-776 gástrico, 768 patologia do, 817 tratamento do, 818 Leishmania aethiopica, 1710q, 1715 Leishmania braziliensis, 1710q, e25-4q, e26-6q Leishmania donovani, 1710q, e25-4q. Ver também Infecções por Leishmania spp., visceral Leishmania infantum, 1709,1710q Leishmania major, 1710q, 1714,1715 Leishmania mexicana, 1710q, 1714 Leishmania spp. características de, 1709,171 Oq ciclo de vida da, 1709, 1710q, e25-4q distribuição geográfica da, 1710q entrada no hospedeiro, 1013,2675 epidemiologia da, 1710q identificação laboratorial da, e25-4q, e25-5, e25-6q, e25-7q interações ligante-receptor da, 1015 Leishmania tropica, 1710q, 1714, e25-41 Leite de Magnésia, para constipação, 74q Leitura, avaliação da, 203 “Leitura de volta”, 86 Leitura dos lábios, 255 lenalidomida efeitos adversos da, 897 para amiloidose, 948-949 para mielodisplasia, 897 para mieloma múltiplo, 942 Lêndea(s), 3578 Lentes de contato, 229,1687 Lentigo, 412 Lentivírus, 1506. Ver também HIV

Lepirudina ação da, 997 efeitos adversos da, 997 farmacologia da, 997q monitoração do tratamento com, 997 para trombocitopenia induzida por heparina, 968 Leptina ações da, 623,625f genética da, 624-625, 625q mutações, hipopituitarismo devido a, 2879 na anorexia nervosa, 638 na obesidade, 625q, 627 no hipogonadismo hipogonadotrópico, 386 Leptina(s) de ligação da manose, 2224 Leptospiralleptospimse agente etiológico da, 1392-1393, 1392f características globais da, 1393 diagnóstico da, 1393, 1395-1396, e22-l diagnóstico diferencial da, 1396 epidemiologia da, 157, 1393 manifestações clínicas da, 150q, 1394-1395,1394f, 1395f meningite crônica devido a, 3463q patogenia da, 1393-1394 prevenção da, 1396 prognóstico da, 1396 tratamento da, 1396,1396q LES. Ver Lúpus eritematoso sistêmico (LES) LESe, 2729, 273lq Lesão axônica difusa, 3378 Lesão cerebral. Ver também Traumatismo cranioencefálico assistência ao paciente com, 211-212 pós-revascularização cardíaca, e472f, e47-2 a e47-3 pós-transplante de órgãos sólidos, e47-3 terapia com células-tronco na, 546 Lesão cerebral anóxica, no paciente em estado crítico, 2203 Lesão cerebral traumática (LCT). Ver Traumatismo cranioencefálico Lesão cutânea anular, 390q Lesão de Dieulafoy sangramento gastrintestinal na, 321, 2415-2416, 2416f tratamento endoscópico da, e36-l V Lesão do lobo temporal, e9-l Lesão em “baforada de fumaça”, 3279 Lesão em chicotada, 139-140 Lesão nula. Ver Doença por lesão mínima Lesão osteoblástica, 820 Lesão osteolítica, 820 Lesão por arraia-lixa Lesão por choque elétrico, 2072 Lesão por coral-de-fogo, 3573 Lesão por estrela do mar, 3573 Lesão por punho fechado, e24-2, e24-3q Lesão por vibração, 2072 Lesão pulmonar, aguda. Ver Lesão pulmonar aguda Lesão pulmonar aguda (LPA) diagnóstico da, 2205q etiologia da, 2205 fisiopatologia da, 2206f no choque, 2217 relacionada a transfusões, 955 Lesão pulmonar aguda relacionada com transfusão (LPART), 955 Lesão renal aguda (LRA) abordagem ao paciente, 336f associada a isquemia, 337, 2297, 2297f, 2300q associada a nefrotoxinas, 337,22972299, 2300q

azotemia pré-renal, 336-337,22942295, 2294f-2295f, 2300q complicações da, 2303 considerações globais, 2294 diagnóstico da achados laboratoriais no exame de sangue, 337q, 2300q, 2302 achados urinários, 337q, 2300q, 2301-2302, 2301f anamnese e exame físico, 2299, 2301 biomarcadores, 2303, 2304-2305q biópsia renal, 2302-2303, el4-9f exame de imagem, 2302 índices de insuficiência renal, 2302 distúrbios do volume de líquido na, 2303 epidemiologia da, 2293-2294 hiperfosfatemia na, 2302, 2303 hiperpotassemia na, 357,2303 hipocalcemia na, 2303 hiponatremia na, 345 hipovolemia na, 343 intrínseca, 337,2296,2296f manifestações clínicas da, 335q, 2300q, 2301 na leptospirose, 1394,1395 na malária, 1693,1693q, 1702, 2354 na sarcoidose, 2809 na sepse/choque séptico, 2227, 2296, 2300q no choque, 2217 no paciente em estado crítico, 2203 pós-renal, 337-338, 2299, 2299f, 2300q prevenção da, 2305 prognóstico da, 2308 tratamento da azotemia pré-renal, 2305-2306 indicações para diálise e modalidades, 2307-2308 intrínseca, 2306,2306q medidas de suporte, 2307 na cirrose e síndrome hepatorrenal, 2306 pós-renal, 2306-2307 uremia na, 2303 Lesão tipo “casca de cebola”, 2380 Lesões cutâneas. Ver também Exantema como manifestações de doença interna/sistêmica, 405, e l6 -l. Ver também doenças específicas alopecia, 407, 407q. Ver também Alopecia eritrodermia, 405-406, 405q erupções acneiformes, 408-409, 408q exantemas, 415-416,415q. Ver também Exantema hiperpigmentação, 412-413,412q hipopigmentação, 409-412, 409q, 41 lq lesões figuradas, 407-408, 408q lesões papuloescamosas lesões papulonodulares. Ver Lesões cutâneas papulonodulares lesões pustulosas, 409 púrpura, 421-422, 42 lq. Ver também Púrpura telangiectasias, 409,409q. Ver também Telangiectasia(s) urticária, 416,416q vesículas/bolhas. Ver Vesículas/ bolhas crostas, 1064f, 1065q, 1066 descrições das, 389q distribuições das, 391q, 392f escaras, 1066q, 1067 induzidas por fármacos, 406 morfologia das, 390 morfologia das, 39lq nódulos, 1065q, 1067

pápulas, 1065q, 1077 por escavação, 1067 semelhantes à esclerodermia, 2757, 2758q úlceras. Ver Úlceras cutâneas vacinação contra varíola e, 404 Lesões cutâneas figuradas, 407-408, 408q Lesões cutâneas numulares, 390q Lesões cutâneas papulonodulares, 416, 417f amareladas, 417q, 418 azuis, 417q, 420 brancas, 416,417q da cor da pele, 416-417,417q etiologia das, 1065q, 1067 purpúreas, 417q, 420 róseas, 417q, 418 vermelhas, 417q, 419-420 vermelho-acastanhadas, 417q, 420 violáceas, 417q, 420 Lesões de Janeway, 1030,1822 Lesões de nervos cranianos, 3378-3379 Lesões em campo de batalha, infecções por A. baumannii, 1259 Lesões herpéticas, 390q Lesões liquenoides, 390q Lesões papuloescamosas, 405 Lesões parietais, 239 Lesões pustulosas, 389q, 409, 433,435 Lesões selares expansivas, 227, 3018 Letalidade sintética, 678f, 682 Letrozol, 704, 2274 Leucaférese, para LMC, 918 Leucemia anormalidades cromossômicas na, 518,678 associada a quimioterapia, 702 azotemia na, 337 células precursoras B, 925-926 células precursoras T, 926,935 conseqüências tardias do tratamento, crônica, eosinofílica, 481, 898, 898f, e21-5, e21-5q de células NK agressiva, e21-3 a e214 de células pilosas. Ver Leucemia de células pilosas de células T do adulto. Ver Leucemia/ linfoma de células T do adulto de mastócitos, 2714, 2714q, e21-7 definição da, 672 epidemiologia da, 646q, 648f, 648q esplenomegalia na, 469 infecções em paciente com, 714 invasão ocular pela, 236 linfocítica granular grande de células T,e21-3 linfoide aguda. Ver Leucemia linfoide aguda (LLA) linfoide crônica. Ver Leucemia linfoide crônica (LLC) de células B/ linfoma de pequenos linfócitos manifestações orais da, 268,269 mieloide aguda. Ver Leucemia mieloide aguda (LMA) mieloide crônica. Ver Leucemia mieloide crônica (LMC) monocitose na, 480 neutrofílica crônica, 898, 898q, e21-5 neutropenia na, 476 policitemia vera e, 900 prolinfocítica de células T, e21-3 promielocítica aguda. Ver Leucemia promielocítica aguda (LPA) síndromes paraneoplásicas na, 830q vírus e, 670 Leucemia cutânea, 417q, 419 Leucemia de células pilosas esplenomegalia na, 469 infecções em paciente com, 712q, 714q, 931 manifestações clínicas da, 931, e21-2

manifestações cutâneas da, 423 marcadores tumorais na, 652q, e21-2, e21-2q monocitopenia na, 481 tratamento da, 470, 931, e21-2 Leucemia de linhagem mista (LLM), translocações, 865 Leucemia de mastócitos, 2714,2714q, e21-7 Leucemia de plasmócitos, 941 Leucemia eosinofílica, crônica. Ver Leucemia eosinofílica crônica Leucemia eosinofílica crônica, 481,898, 898q, e21-5, e21-5q Leucemia linfocítica granular de grandes células T, e21-3 Leucemia linfoide aguda (LLA) abordagem ao paciente, 924 anormalidades cromossômicas na, 923q célula B precursora, 925-926, 926f célula T precursora, 926q, 932 classificação da, 919,919q conseqüências tardias da, 840, 842q epidemiologia da, 919,920f esfregaço de sangue periférico na, el7-9f etiologia da, 921 hiperleucocitose na, 2272 imunologia da, 922f infecções em pacientes com, 712qq, 713, 714f, 714q, 716, 717 linfadenopatia na, 466 oncogenes na, 665q, 666q, 923q prevenção da, 865 prognóstico da, 924 tratamento da, 963, 963q Leucemia linfoide crônica (LLC) de células B/linfoma de pequenos linfócitos, 926 abordagem ao paciente, 924 anemia na, 449 anormalidades cromossômicas na, 923, 923q aplasia eritroide pura na, 893 comprometimento renal na, 2370 diagnóstico, 919q, 926-927 distúrbios linfoides que podem se manifestar como, 919q doença da cadeia pesada um na, 944 epidemiologia, 929,920f esfregaço de sangue periférico na, 927f, el7-10f esplenomegalia na, 469 estadiamento, 924q hipogamaglobulinemia na, 722 imunologia, 922f, 923 infecções na, 712q, 713, 714q, 716, 1009q linfadenopatia na, 466 manifestações clínicas, 926q manifestações cutâneas, 426 marcadores tumorais na, e21-2q oncogenes na, 923q prognóstico, 924 síndromes paraneoplásicas na, 837 terapia antibacteriana, 1141 tratamento, 677q, 718, 927-928, 963q, 964 Leucemia linfoide crônica. Ver Leucemia linfoide crônica (LLC) de células B/ linfoma de pequenos linfócitos Leucemia mieloide aguda (LMA), 905 avaliação pré-tratamento da, 908-910 células-tronco cancerosas na, 681 classificação da, 905-907, 908q com mutação da nuclefosmina, 907 com mutação de CEBPA, 907 como segunda neoplasia maligna em sobreviventes de câncer, 841, 905 doenças associadas a, 905 esfregaço de sangue periférico na, 908, 908f, e!7-9f

etiologia da, 905 fatores genéticos na, 905-907, 907q hiperleucocitose na, 2272 incidência da, 905 induzida por fármacos, 905 infecções no paciente com, 712q, 714q, 716, 912 manifestações clínicas da, 907-910, 909q manifestações cutâneas da, 423 monocitopenia na, 481 oncogenes na, 665q prognóstico da, 907,907q, 910 tratamento da conseqüências tardias da, 842q novos agentes, 913q quimioterapia, 910-911, 91 lf recidiva, 914 TCTH, 911, 912-913, 963, 963q terapia pós-remissão, 913-914 tratamento de suporte, 912 Leucemia mieloide crônica (LMC), 9 1 4 anormalidades cromossômicas na, 915 amplificações, 665q região de ponto de quebra (bcr), 511 translocações, 666, 666f, 666q, 898,914 células-tronco cancerosas na, 681 crise blástica na, 915, 918 diagnóstico da, 914 eosinofilia na, 481 esfregaço de sangue periférico na, el7-9f esplenomegalia na, 469 etiologia da, 914 exame de medula óssea na, 915 fisiopatologia da, 914 incidência da, 914 infecções na, 1009q manifestações clínicas da, 914-915 manifestações cutâneas da, 423 prognóstico da, 915 tratamento da, 915-918 crise blástica, 918 dasatinibe, 917 doença residual mínima, 918 esplenectomia, 470, 918 imatinibe, 675, 677q, 915-917, 916q inibidores da tirosino quinase, 917, 917q interferon, 916,918 leucoferese, 918 novos agentes, 917, 917q pós-TCTH, 917-918 quimioterapia, 918 TCTH, 917, 918, 963, 963q Leucemia mielomonocítica aguda, manifestações orais da, 269, 272q Leucemia mielomonocítica crônica, 675, 894 Leucemia neutrofilica crônica, 898, 898q, e21-5 Leucemia pró-linfocítica, 470 Leucemia prolinfocítica de células B, e21-l, e21-2q Leucemia pró-linfocítica de células T, e21-3 Leucemia promielocítica. Ver Leucemia promielocítica aguda Leucemia promielocítica aguda (LPA) anormalidades cromossômicas na, 49 lq, 678,905-906 associada à quimioterapia, 702 esfregaço de sangue periférico na, el7-9f tratamento da, 677q, 678, 912-913 Leucemia/linfoma de células T do adulto, 9 3 2 aguda, 1504 crônica, 1504

diagnóstico da, 932, 932f, el7-10f HTLV-I e, 921, 921q, 932,1439 indolente, 932-933, 1504 infecções por Strongyloides e, 1504 linfomatosa, 1504 manifestações clínicas da,932933,1504 manifestações cutâneas da, 419,933 marcadores tumorais na, 652q oncogenes na, 666 síndromes paraneoplásicas na, 827 tratamento da, 933,1504-1505 Leucemia/linfoma linfoblástico de células B precursoras, 925-926 Leucemia/linfoma linfoblástico de células T precursoras, 926q, 932 Leucoaraiose, 3279 Leucocidina de Panton-Valentine (PVL), toxina, 1068 Leucócito(s). Ver também Basófilo(s); Eosinófilo(s); Linfócito(s); Monócito(s); Neutrófilo(s) classificação CD dos antígenos de superfície, 2652-2653q contagens normais, 472 produção de, 472 Leucócitos cilindros urinários, e l4 -1lf no esfregaço de sangue periférico, el7-2 Leucócitos polimorfonucleares (PMN) coloração de Gram dos, e22-1 na resposta imune, 10,1011 no IMEST, 2024 Leucocitose, na pancreatite, 2636-2637 Leucodermia, 410,41 lq Leucodistrofia metcromática (LDM), 3194q, 3315 Leucodistrofia(s), 3194q, 3315 Leucoencefalopatia multifocal progressiva. Ver Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) posterior reversível, 3279 3296 Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), 3427 anticorpos monoclonais e, 2684, 2750 diagnóstico da, 3427 em paciente com câncer, 717,717q manifestações clínicas da, 3427 na infecção pelo HIV, 1561 patologia da, 3427 tratamento da, 3427-3428 Leucoencefalopatia posterior reversível, 2272, 3279, 3296 Leucoeritroblastose, 897. Ver também Mielofibrose primária Leucopenia. Ver Leucopenia Leucoplaquia, 392f, 733, 734 oral, 269, 273q, 392f, 657, el6-9f pilosa, 273q, el6-9f sublingual, el2-2f Leucoplaquia pilosa oral, 1469,1469f, 1471,1549, 1550f Leucostase, 2272 Leucotrienos dor e, 94 no choque, 2218 Leucovorina, 703 para câncer colorretal, 774 para câncer gástrico, 767 para doença trofoblástica gestacional, 816 para osteossarcoma, 819 para profilaxia da PPc, 1544q para profilaxia da toxoplasmose, 1544q, 1545q Leuprolida, para câncer de próstata, 704, 705, 802 Leustatin, para EM, 3405 Levamisol classe de gravidez do, 1679q efeitos adversos do, 967q, 1679q

interações medicamentosas do, 1679q Levantamento STOP-Bang, 2185 Leveduras, 1637 Levetiracetam efeitos adversos do, 3265q overdose!intoxicação com, e50-12q para epilepsia, 3265q para síndrome do vômitos cíclicos, 304 Levocardia, isolada, 1928 Levodopa ação da, 3322 efeitos adversos da, 599, 3322-3323, 3322f, 3326 para distonia, 3329 para doença de Parkinson, 33223323, 3322f, 3324q, 3326, 3327f para síndrome neuroléptica maligna, 147 Levofloxacino ação do, 1137 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q indicações para, 1145q na erradicação do H. pylori, 1265q no estojo médico do viajante, 10451046 para artrite bacteriana não gonocócica, 2844 para diarréia infecciosa, 1088q para doença inflamatória pélvica, 1105 para epididimite, 1098 para infecção por C. trachomatis, 1426 para infecções em paciente com câncer, 720 para infecções por Legionella, 1240q para infecções por P. aeruginosa, 1269q, 2135q para periotonite, 1078 para pneumonia, 1158,2135q, 2139q para pneumonia associada a tratamento médico, 2139q para profilaxia de infecção em receptor de transplante, 916q para sepse/choque séptico, 2229q para sinusite, 258q resistência ao, 1145q, 2134 Levonorgestrel, para hirsutismo, 383 Levorfanol, para dor, 98q, 101 Levosimendana, para insuficiência cardíaca aguda, 1912q Levotiroxina efeitos adversos da, 2921 na hipotermia, 168 para hipotiroidismo, 2921, 2922 para tireoidite subaguda, 2929 Lewisita, 1780q LGV. Ver Linfogranuloma venéreo (LGV) LH. Ver Hormônio luteinizante (LH) Liberação de oxigênio, 2202, 2222q Libido diminuída, nas síndromes de má absorção, 2476q na mulher, 378 no homem, 374, 376 I.icopeno, 601 Licoperdonose, 2117q Lidocaína dose de, 3 7 ,1883q efeitos adversos da, 1884q indicações para, 1883q metabolismo da, 36q para envenenamento por animais marinhos, 3573 para neuropatia, 101, 3458q para parada cardíaca, 2244 para SUNCT/SUNA, 124 para taquicardia ventricular, 1893 Ligação das proteínas plasmáticas, 37

ÍNDICE 1-98

Ligação genética, 504-505 Ligação tubária, 3037, 3038q Ligamento uterossacral, distúrbios acometendo, 136 Ligamento(s) efeitos da síndrome de Ehlers-Danlos sobre, 3209 lesão de, e44-33f Ligante CD40, 985, 2702 Ligante Fas, 679 Ligante kit, 540 Ligantes Notch, 540, 542 Ligantes Wnt, 540, 542 Limaprosta, para geladura, 169 Limiar de condução do ar, 253 Limiar de condução do osso, 253 Limiar de recepção da fala, 253 Limite Hayflick, 565 Limites de decisão, e53-4 Limpeza das mãos com álcool, 1114 Lincomicina, 1135 Lincosamidas, 1134q, 1135,1138 Lindano, para pediculose, 3578 Linezolida absorção da, 1139 ação da, 1134q, 1136,1168,1378 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q efeitos adversos da clinicamente mais relevante, 1146q síndrome serotoninérgica, 1378 trombocitopenia, 967q, 1168, 1187 indicações para, 1145q interações medicamentosas da, 1143, 1378 na gravidez, 1142q para infecções estafilocócicas, 1070q, 1169q para infecções por MRSA, 1169q para infecções por Nocardia, 1325 para infecções por VRE, 1187 para osteomielite, 1074,1074q para pneumonia associada a tratamento médico, 2139q para síndrome do choque tóxico, 1170 para tuberculose, 1378 resistência à, 1134q, 1138, 1145q, 1168 Linfadenectomia, no melanoma, 729 Linfadenite manifestações orais da, 274 mesentérica vs. apendicite, 2518 tuberculosa, 1346 Linfadenite mesentérica, 11 lq, 2518 Linfadenopatia, 465 abordagem ao paciente, 465-467 anamnese na, 465-466 angioimunoblástica, 465q avaliação laboratorial da, 466,467 benigna, 465 com esplenomegalia, 466 doenças associadas à, 465q doenças imunológicas associadas à 465q exame físico na, 466 infecções associadas à, 465q infecção pelo HIV, 1524-1525, 1556. Ver também Infecção pelo HIV micobactérias não tuberculosas, 1369 tularemia, 1302,1302f intra-abdominal/retroperitonial, 466 localizada/regional, 466 na doença da arranhadura do gato, 1315,1316f neoplasias malignas associadas à, 465q torácica/abdominal, 466

Linfagiectasia intestinal biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468, 2468q, 2469f manifestações clínicas da, 314,2075, 2475 Linfangiectasia intestinal, 2468, 2468q, 2469f, 2475 intestinal congênita, 314 Linfangiografia, 2076 Linfangioleiomiomatose, pulmonar, 2168, e34-5f Linfangioleiomiomatose pulmonar, 2168 Linfangiomatose, hipertensão pulmonar na, 2078q Linfangite, 293,1176, 2075, 2075q Linfedema, 293, 2075-2076, 2075q Linfedema precoce, 2075,2075q Linfedema tardio, 2075, 2075q Linfocintilografia, 2076 Linfócito(s) B. Ver Célula(s) B granuloso grande, 2651, 2658,2664, 2666q, el7-2 interações com células endoteliais, 2678-2681, 268lf, 2682 no esfregaço de sangue periférico, el7-2 reativo, el7-2 saída deficiente do(s), 2700 T. Ver Célula(s) T Linfocitoma cutâneo, 417q, 419 Linfocitopenia de células T CD4+ idiopática, 1567-1568 Linfocitopenia T CD4+, idiopática, 1567-1568 Linfócitos granulares, el7-2 Linfócitos reativos, el7-2 Linfócitos T citolíticos CD8+ (LTC), na infecção pelo HIV, 1522,1530-1531, 1538 Linfogranuloma venéreo (LGV) complicações do, 1426 epidemiologia do, 1106,1425 linfadenopatia no, 466 manifestações clínicas do, 1107f, 1107q, 1425-1426 tratamento do, 1427q Linfo-histiocitose, hemofagocítica, 2704-2705, e39-2 Linfoistiocitose hemofagocítica, 27042705, e39-2 Linfoma anaplásico de grandes células T/células nulas, 923q, 926q, 933 Linfoma angiocêntrico, 921, 933 Linfoma angioimunoblástico de células T, 933, e21-4 a e21-5 Linfoma cutâneo, 417q, 419,420 Linfoma cutâneo primário de células T CD30+, e21-4 Linfoma da tireoide, 2938 Linfoma de Burkitt, 931 anormalidades cromossômicas no, 922, 923q, 931 características sorológicas do, 1470q diagnóstico do 931, 931f, el7-9f, el7lOf durante a gravidez, e6-3 endêmico, 931 esporádico, 931 fatores genéticos no, 518,666, 666q imunologia do, 922,922f infecção pelo EBV e, 656, 670, 92lq, 931 malária e, 1695 manifestações orais do, 268 na infecção pelo HIV, 931,1566 oncogenes no, 923q síndrome de lise tumoral no, 2274 tratamento do, 931 Linfoma de células B da zona marginal nodal, 7932, e21-2

Linfoma de células do manto, 928 anormalidades cromossômicas no, 666q, 923, 923q, 928 diagnóstico do, 928 estadiamento do, 927q, 929 manifestações clínicas do, 926q, 929 marcadores tumorais no, e21-2q oncogenes no, 923q tratamento do, 929 Linfoma de células NK blástico, e21-4 Linfoma de células T CD30+ cutâneo, e21-4 Linfoma de células T cutâneo. Ver Micose fungoide Linfoma de células T do tipo enteropatia, 934, e21-4 Linfoma de células T 78 hepatoesplênico, 934, e21-4 Linfoma de células T periférico, 933 Linfoma de células T subcutâneo semelhante à paniculite, 934, e21-4 Linfoma de derrame primário, 1476, 1566, e21-3 Linfoma de pequenas células não clivadas. Ver Linfoma de Burkitt Linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT), 928 anormalidades cromossômicas no, 923q, 928 diagnóstico do, 928 H. pylori e, 768, 921, 921q, 928,1262 manifestações clínicas do, 767-768, 926f oncogenes no, 923q timoma no, e20-1 tratamento do, 728, 928 Linfoma difuso de grandes células B, 930 anormalidades cromossômicas no, 923, 923q, 930 diagnóstico do, 930, 930f exame dos linfonodos no, el7-10f manifestações clínicas do,926q 930 mediastinal primário, 930 na infecção pelo HIV, 1566 oncogenes no, 923q tratamento do, 930-931 Linfoma do mediterrâneo, 775,944 Linfoma esplênico de zona marginal, 931-932, e21-l a e21-2, e21-2q Linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal, 921, 933, e21-4 Linfoma folicular, 929 anormalidades cromossômicas no, 666q, 923q, 929 epidemiologia do, 929 exame dos linfonodos no, 929f, el7lOf imunologia do, 922, 922f manifestações clínicas do, 926q, 929 marcadores tumorais no, e21-2q oncogenes no, 923q transformação em linfoma difuso de células B, 930 tratamento do, 929-930 Linfoma gástrico, 767-768. Ver também Linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT) Linfoma intravascular de grandes células B, e21-3 Linfoma linfoplasmocítico, 932 Linfoma MALT. Ver linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT) Linfoma mediastinal (tímico) de grandes células B, e21-2 a e21-3 Linfoma monocitoide de células B, 932 Linfoma não Flodgkin. Ver também Neoplasias malignas linfoides abordagem ao paciente, 924-925 anormalidades cromossômicas no, 666q classificação do, 919,920q comprometimento renal no, 2370

conseqüências tardias do tratamento do, 841, 842q epidemiologia, 921 esplenomegalia no, 469 estadiamento do, 924q, 927q etiologia do, 921, 921 q gástrico, 767 HTLV-1 e, 921,932 Índice Prognóstico Internacional para, 924-0925, 925f, 925q infecções em pacientes com, 712q, 713, 714q intestino delgado, 775 manifestações clínicas do, 927q manifestações cutâneas do, 419,426, 731f, el6-5f TCTH para, 963q, 964 Linfoma plasmocítico da cavidade oral, 1566 Linfoma prolinfocítico de células B, 931 Linfomas imunoblásticos, na infecção pelo HIV, 1566. Ver também Linfoma difuso de grandes células B Linfopenia, na hepatite viral, 2549 Língua calva, 273q pilosa preta, 272q fissurada (escrotal), 273q de framboesa, 273q de morango, 273q geográfica, 273q, 392f, el2-3f alterações da, 273q, el2-4f fissurada, el2-5f Língua em morango, 415,1174 Língua pilosa negra, 272q Linguagem avaliação da, 203, 3236 rede perissilviana para, 202 Linha de Beau, 434 Linha de vida, 553q Linhas B de Kerley, 1931 Linhas de Pastia, 1174, e7-7f Linhas Z, do sarcômero, 1802 Linifanibe, para carcinoma hepatocelular, 783q Linite plástica, 765 Lionização, 977 Lipase endotelial, 3148 Lipidema, 2076 Lipídio A, 2224 Lipídio poiieno, para mucormicose, 1663q Lipídio transferase, 2654q Lipídio(s) como fonte de energia, 3502 defeitos no metabolismo do(s), 3502 depósitos de, na hipercolesterolemia familiar, e41-4f dietético(s), transporte de, 3145, 3146, 3147f digestão e absorção de, 2463-2465, 2463q, 2464f hepático(s), transporte de, 31463147, 3147f neutros, distúrbios dos, 3195q produção de, 2975 Lipoarabinomano, 1343 Lipoatrofia diabética, 2988 na síndrome metabólica, 1995 Lipocaína associada à gelatinase de neutrófilo (NGAL), 2303,2305q Lipodermatosclerose, 419 Lipodistrofia diabetes melito associado à, 3002 familiar, 498, 498q formas de, e41-8f inibidores da protease e, 3002 na infecção pelo HIV, 1553-1554, 1554f, 1993 resistência à insulina e, 3155 síndrome metabólica e, 1993 Lipodistrofia congênita de BerardinelliSeip, 1993

manifestações clínicas do, 399q alopecia, 407,407q distribuição, 39lq, 392f, 399 lesões papuloescamosas, 405,405q manifestações orais, 269,27lq, e l2 -lf morfologia, 39lq pápulas e placas, 399,401f, el6-2f relacionado com fármacos, 400 tratamento do, 400 Líquen simples crônico, 392f, 396 Liquenificação, 390q, 395f, 395q Líquido cerebrospinal (LCS) baixo volume, cefaleia com, 125-126 extravasamento de, 125-126,126f pressão elevada. Ver Pressão intracraniana, aumentada Líquido intersticial, 290 Líquido intracelular, 341 Líquidos corporais coleta de amostra e transporte, e224q a e22-5q composição dos, 341-343 detecção de parasitos nos, e25-5, e256q valores de referência para, 3609q Liraglutida ação da, 2997 efeitos adversos da, 2996q, 2997 farmacologia da, 2997q para diabetes melito, 2996q, 2997, 2997q Lise celular, na hipotermia, 166 Lisinopril para hipertensão, 2055q para insuficiência cardíaca, 1908q lisossomo(s), 3191 Lissavírus do morcego australiano, 1616 Lissavírus do morcego europeu, 1616 Lista de permutas alimentares, 592 Listeria monocytogenes, 1019 Listeriolisina O (LLO), 1194 Lítio dose de, 3540-3541, 3540q, 3541q efeitos adversos do alopecia, 407 bloqueio de condução AV, comuns, 3540, 3540q crises convulsivas, 3257q cutâneos, 403, 405,409,433 diabetes insípido nefrogênico, 350,el5-3 a el5-4 disfunção do nó SA, 1868q disfunção erétil, 376q distúrbios do equilíbrio ácido-básico, 365 distúrbios ungueais, 434 hipercalcemia, 3206 hipertermia, 144q nefropatia, 2373 nistagmo, 241 obesidade, 629 psoríase, 398 raros, 3540q farmacologia clínica do, 3540q interações medicamentosas do, 1680q overdose!intoxicação com, e50-l 5q para cefaleia hípnica, 128 para prevenção da cefaleia em salvas, 123,123q para transtorno bipolar, 3540-3541, 3540q, 3541q Litotripsia extracorpórea, 2384 Litotripsia para doença gastrintestinal, 2408 Livedo reticular, 81, 422, 2073 LLA. Ver Leucemia linfoide aguda (LLA) LLC. Ver Leucemia linfoide crônica (LLC) de células B/linfoma de pequenos linfócitos LLO (listeriolisina), 1194

LMA. Ver Leucemia mieloide aguda (LMA) LMC. Ver Leucemia mieloide crônica (LMC) LMP. Ver Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) Loa loa (verme do olho africano)/ loiase, 1745q, 1750,1750f, e25-3f, e25-6f Lobectomia, para câncer de pulmão, 748 Lobectomia, temporal,3267 Lobectomia temporal, para epilepsia refratária, 3267 Loção lipossomal T4N5, para carcinoma basocelular, 732 Loci menores de histocompatibilidade, 2691 Locus coeruleus, ação dos opiáceos no, 3527, 3527q, 3528f Lomustina (CCNU) ação da, 696 dose de, 697q efeitos adversos da, 696,6987 Longevidade. Ver Expectativa de vida Loperamida para colite microscópica, 314 para diarréia, 312, 316,709 para síndrome do intestino irritável, 2500 párea diarréia de viajantes, 1045, 1088q Lopinavir, 1575f, 1577f, 1579 Lopinavir/ritonavir, 1572q, 1579 Lorazepam durante o desmame terminal, 80 farmacologia do, 3533q overdose!intoxicação por, e50-12q para comportamento agitado, 77 para dispnéia, 75q para estado epiléptico, 2204 para insônia, 78,217 para náusea, 74 para náusea e vômitos, 303q, 304, 709 para sedação após infarto do miocárdio, 2029 para transtorno de ansiedade generalizada, 3533q Losartana metabolismo da, 36q, 45 para hipertensão, 2055q para insuficiência cardíaca, 1908q variações genéticas na resposta à, 42q, 43 Lovastatina efeitos adversos da, 3159q interações medicamentosas da, 45, 1147q para hiperlipidemia, 3159q Loxapina efeitos adversos da, 144q, 3544q para esquizofrenia, 3544q LPA. Ver Lesão pulmonar aguda (LPA) LPA. Ver Leucemia promielocítica aguda (LPA) LPART (lesão pulmonar aguda relacionada com transfusão), 955 LPL (lipoproteína lpase), 1993, 3146, 3147f LRA, Ver Lesão renal aguda (LRA) LSD (dietilamida do ácido lisérgico), 144,144q, 3559 LT-p,2660q Lubiprostona para constipação, 318, 319 para síndrome do intestino irritável, 2500 Lubrificantes oculares, 229 Lumefantrina efeitos adversos da, 1676q farmacologia da, e26-4 interações medicamentosas da, 1047, 1676q

L u m p e c to m ia

para câncer de mama, 757 para carcinoma ductal in situ, 762 Lúpus eritematoso agudo e7-3f comprometimento ocular no, 229, 231 cutâneo, 409, 417q, 419, 420 cutâneo agudo, 429, 430f cutâneo subagudo, 408, 429-430 delirium no, 199q discoide (cutâneo crônico), 407,409, 430, 430f,e7-3f, el6-13f induzido por fármacos, 44,48 sistêmico. Ver Lúpus eritematoso sistêmico (LES) Lúpus eritematoso sistêmico (LES) alopecia no, 407,407q associação do gene HLA ao, 2693q autoanticorpos no, 2723,2724, 2726q, 2728q, 2730 definição do, 2724 diagnóstico do, 2727, 2728q, 2729f EBV e, 2725f, 2726 esplenomegalia no, 469 etiologia do, 2724-2726 evolução do, 2730,273lq exames laboratoriais no, 2726q, 2728q, 2730-2731 fatores ambientais no, 2725-2726, 2725f fatores genéticos no, 2693q, 27242725, 2725f fenômeno de Raynaud no, 2072 hemoptise no, 284 induzido por fármacos, 2735 infecções no, 1009q linfadenopatia no, 466 manifestações cardíacas do, 1868, 1871, 1871q, 1975, e31-lq, e31-4 manifestações clínicas do, 2723, 2727-2730, 2731q manifestações cutâneas do, 419,2728 características do, 151q, 157 distribuição das, 419 eritema malar, 2728q, 273lq, e73f,el6-12f erupção discoide, 2728q, 273lq lesões papuloescamosas, 405q, el6-12f lesões vermelhas papulonodulares, 419 paniculite, 419 telangiectasias, 409,409q tratamento do, 2735 vasculite urticariforme, 416 manifestações gastrintestinais do, 2730,2731q manifestações hematológicas do, 2730,273lq manifestações musculoesqueléticas do, 2728, 2728q, 273lq manifestações neurológicas do, 27282729, 2731q, 3372, 3439q, 3459 manifestações oculares do, 2730, 273 lq manifestações orais do, 269 manifestações pulmonares do, 2167, 2729, 273lq manifestações pulmonares do, 2167, 2729, 273lq manifestações renais do. Ver Nefrite do lúpus manifestações sistêmicas do, 27272728, 2728q, 2729f, 2741 q mediadores inflamatórios no, 2682q oclusões vasculares no, 2729, 273lq patogenia do, 2676q, 2724-2726, 2725f, 2726q patologia do, 2726-2727, 2727q patologia do, 2726-2727, 2727q prognóstico do, 2735 prognóstico do, 2735

ÍNDICE

Lipodistrofia generalizada congênita, e41-8f Lipodistrofia parcial familiar de Dunnigan, 1993 Lipo-hipertrofia diabética, 2988 Lipólise, 2463-2464 Lipoma cardíaco, 1980 fatores genéticos no, 817 intestino delgado, 775 manifestações clínicas do, 416-417, 417q Lipo-oligossacarídio (LOS), N. gonorrhoeae, 1221 Lipopolissacarídio (LPS) A. baumannii, 1259 Brucella, 1297 na resposta imune, 1008 na resposta inflamatória, 1017-1019, 1018f, 2224 no choque séptico, 1247 P. aeruginosa, 1266q, 1267 Lipoproteína de alta densidade (HDL) aterosclerose e, 1985,1989 baixa isolada, 3154 baixos níveis de, 3154. Ver também Distúrbios das lipoproteinas composição da, 3145, e3145f em mulheres, 1989-1990 metabolismo da, 3147-3148, 3147f, 3153-3154 na síndrome metabólica, 1994 níveis elevados de, 3154-3155 terapia para aumentar os níveis de, 1989,1997,3161 Lipoproteína de baixa densidade (LDL) aterosclerose e, 1987-1989 composição da, 3145, 3145f doença arterial coronariana e, 1987 elevada, distúrbios com, 3148-3150, 3149q. Ver também Distúrbios das lipoproteinas, estimativa da, 3156 metas para, 1987-1988, 1988q, 1996 na síndrome metabólica, 1994 oxidada, 1983 redução dos níveis de, 1988-1989, 1988q. Ver também Distúrbios das lipoproteinas, tratamento Lipoproteína de baixa densidade (LDL), aférese, 3161 Lipoproteína lipase (LPL), 1993, 3146, 3147f Lipoproteína(a), 3146q, 3147, 31503151,3161 Lipoproteína(s) classificação das, 3145, 3145f, 3146q composição das, 3145, 3146q metabolismo das, e32-lV distúrbios das. Ver Distúrbios das lipoproteinas HDL e transporte do colesterol reverso, 3147-3148, 3147f via endógena (lipídios hepáticos), 3146-3147, 3147f via exógena (lipídios dietéticos), 3145-3146, 3147f oxidadas, 1983 proteínas associadas a, 3145, 3146 Lipoproteinas de densidade intermediária (IDL), 3145, 3145f, 3146q Lipoproteinas de densidade muito baixa (VLDL), 3145, 3145f, 3146q, 3147 Lipossarcoma, 817 5-lipoxigenase, 44 Líquen mixedematoso generalizado (mucinose papular) 417q, 418 Líquen plano, 399 características histológicas do, 399q erosivo, e l2 -lf infecção por HCV e, 400, 405

1-99

taxas de sobrevida, 2735 tendenciosidade sexual no, 48, 2725, 2725f terapias experimentais, 2684 condições especiais, 2734-2735 doença que comporta risco de vida, 2732q, 2733-2734 doença que não comporta risco de vida, 2731,2732q, 2733 durante a gravidez, 2734 farmacológico, 2731-2735, 2732q resultados, 2735 terapias preventivas, 2735 tratamento do, 2729f, 2731 Lúpus pérnio, 417q, 420 Lúpus profundo, 419 Lúpus vulgar, 417q, 420 I.uteína, 601 Luxação, 2822q Luxação anterior do dente do áxis, e44-31f Luz azul, para ceratose actínica, 441 Luz solar, deficiência de vitamina D devido à falta de, 3112q, 3116-3117 Luz ultravioleta, 440 efeitos cutâneos da, 441, 656q UV-A, 440-443 UV-B, 440-443 Luz vermelha para carcinoma basocelular, 441 LVAD Thoratec, 1918 Lyn,2707

M Má absorção da mucosa, 314 Má absorção de lactose, 2465 Má absorção relacionada com cirurgia, 2454 Má digestão intraluminal, 314 Ma Huang (Ephedra sinica), 3257q, e2-4 Macaco, feridas por mordedura de, e24-2, e24-3q Maconha, 3557 ações iniciais da, 3527q dependência de, 3558 sinais de abstinência, 3558 THC na, 3557 tolerância à, 3558 Macroalbuminúria, 2046 Macroamilasemia, 2648 Macrocitose, 450,451f, el7-3f Macrófago(s), 480 em fumantes, 2154, 2155 funções do(s), 480 na asma, 2105 na imunidade adaptativa, 2656q, 2658f na imunidade inata, 2654,2656, 2656q na infecção pelo HIV, 1531 na pneumonia, 2130-2131 na tuberculose, 1344 no choque, 2218 Macroglobulinemia de Waldesnstrõm, 943 doença de von Willebrand na, 972 fenômeno de Raynauld na, 2072 imunologia da, 922f manifestações clínicas da, 943 manifestações cutâneas da, 425 púrpura na, 421 púrpura vascular na, 972 síndromes oaraneoplásicas na, 837 tratamento da, 943 Macroglossia, 273q, 947, 947f Macrolídios ação dos, 1134q, 1135 distribuição dos, 1139 efeitos adversos do, 1146q índices farmacodinâmicos dos, 1141q interações medicamentosas dos, 1143 resistência aos, 1134q, 1138, 1186, 2134

1 -1 0 0

Macro-ovalócitos, el7-3q Macrorre-entrada com pré-excitação, 1889 Macrotrombocitopenia, 966f Mácula, 224, 226 Mácula densa, 2281, 228lf, 2287f Maculae ceruleae, 3578 Máculas, 148, 272q, 389q, 390f Máculas azuis, 413 Máculas café com leite, 413 Máculas discrômicas, 1391 Madurella, 1667 Má-formação venosa, manifestações cutâneas da, 417q, 420 Magnésio deficiência de, 370, 609q, 3105 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q ingestão recomendada de, 59 lq metabolismo do, 3089 para anemia falciforme, 857 para tratamento/prevenção da osteoporose, 3129 suplementos, para enxaqueca, 247 transporte renal do, 2285 transporte tubular renal do, 2282f Magnetoencefalografia, (MEG), 3260, e45-3 MAL (metil aminolevulinato), 441 Mal Del pinto. Ver Pinta Malacoplaquia, renal, 159 Malária, 1688 alterações eritrocitárias na, 1691 complicações da, 1694, 1694q, 17021703 considerações globais, 14,1689-1691, 1690f crônica espelomegalia c, 1695 infecção pelo EDV e, 1695 linfoma de Burkitt e, 1695 nefropatia e, 1695 diagnóstico da, e25-4q achados laboratoriais, 1697-1698 esfregaços sanguíneos dos parasitos, 1695-1696, 1696f, 1697f, 1697q, e2 7 -lfe2 7-4f procedimentos alternativos, 1698q, e25-5 testes sorológicos e moleculares, 1696, 1698q, e25-7q vs. infecção por Brucella, 1297 em crianças, 1695 em receptor de transplante, 112lq epidemiologia para, 1689-1691, 1690f,e25-4q etiologia da. Ver Plasmodium spp. manifestações clínicas da, 1692-1694, 1693q acidose, 366,1693, 1693q anormalidades hematológicas, 1693q, 1694 cerebral, 1026q, 1029, 1692, 1693q, 1694f disfunção hepática, 1693q, 1694 dor abdominal, 111 q edema pulmonar, 1693,1693q, 1702-1703 febre, 160,1692 hemorragia retiniana, 1692,1694f hipoglicemia, 1692-1693,1703 insuficiência renal, 1693,1693q, 1702,2354 monocitose, 480 mecanismos de defesa do hospedeiro na, 1691-1692 Medicamentos para risco de malária, e-4 na gravidez, 1694-1695 na infecção pelo HIV, 1047, 1564, 1694 nos viajantes em retorno de viagem, 1408, 1051q

patogenia da, 1688-1689,1689f pesquisa de fármacos para, el-4 prevenção da, em crianças, 1704q em viajantes, 1044, 1044q, 17031705, 1704q esforços organizacionais, 14-15, 1703 na gravidez, 1703 proteção pessoal, 1703 pulverização residual em recintos fechados, 15 quimioprofilaxia, 1703-1705, 1704q. Ver também fármacos específicos telas para mosquitos em camas, tratadas com inseticidas, 14-15 prognóstico da, 1694,1694q resistência à anemia falciforme e, 507,1691 deficiência de G6PD e, 878, 1691 hemoglobinopatias e, 853 ovalocitose e, 1691 talassemias e, 1691 transmissão da, 1689-1691,1689f transmitida por transfusão, 1695 tratamento da agentes antimaláricos, 1700170lq. Ver também fármacos específicos esquemas para, 15,1698-1699, 1699q, 1702 na doença grave, 1699q, 17011702 na doença não complicada, 1699q, 1702 resistência a fármacos e, 15,1702, 1702f Malária cerebral, 1026q, 1029, 1692, 1693q, 1694f “Malária em macaco”, 1044 Malassezia spp., 1669 Malation, 1lq Maldição de Ondina, 2186, 2189 Malformação arteriovenosa (MAV) cerebral, 3298 durai, 237 hemoptise na, 285 medula espinal, 3373, 3373f na síndrome de Osler-Weber-Rendu, 973 pulmonar, 2098, e34-16f, e34-17f Malformação de Chiari, 241 cefaleia na, 127 siringomielia associada a, 3374, 3374q Malformações vasculares congênitas, 3298 MALT. Ver Tecido linfático associado à mucosa (MALT) Mamografia anormalidades detectadas na, 756, 756f diagnósticas, 756 triagem, 30q, 660, 66lq, 756. Ver também Câncer de mama, triagem Mancha “vermelho-cereja”, e41-7f Mancha em folha de freixo, 394,410 Manchas algodonosas, 233f “Manchas cutâneas diabéticas”, 2988 Manchas de Bitot, 601 Manchas de Forchheimer, 148 Manchas de Fordyce, 148, 272q Manchas de Koplik, 148,415,1601, e7lf. Ver também Sarampo Manchas de Roth, 230 “Manchas quentes”, 3212 Manchas róseas, 1276f, e7-3f Mandíbula, osteonecrose da, 275, 3131 Manganês, 605 deficiência de, 595q, 605 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 618q

ingestão recomendada de, 59lq nível superior tolerável de ingestão de, 595q toxicidade do, 595q, e49-3 Mania aguda, tratamento da, 3541q insônia na, 217 mista, 3540 Mania mista, 3540 Manifestações orais da doença, 267, e l2 -0 1

Manipulação da coluna vertebral. Ver Quiroprática Manitol efeitos adversos do diurese de solutos, 340 diurese osmótica, 343,350 hiperpotassemia, 356 para aumento da pressão intracraniana, para intoxicação por ciguatera, 3574 Manobra costoclavicular, 2071 Manobra de Dix-Hallpike, 178-179 m anobra de Epley, 180 Manobra de Heimlich, 2243 Manobra de hiperabdução, 2071 Manobra de Middleton, 468 Manobra de Osler, 2058 Manobra de Romberg, 3238 Manobra de Valsalva para taquicardia mediada vor pia acessória, 1890 sopros cardíacos e, 1830,1830q, el3-8 a el3-9 Manobra do escaleno, 2071 Manometria anorretal, 318 esofágica, 300, 306 intestinal, 303 Manometria anorretal, 318 Manometria do intestino delgado, 303 Manometria esofágica, 2428, 2428f, 2432-2433 a-M anosidose, 3193q (3-Manosidose, 3194q Mansonella ozzardi, 1745q, 1751 Mansonella stretocerca/estreptocercose, 1745q, 1750, e25-6q Manta resfriadora, 147 Mão(s) dor na(s) mão(s), 2822-2823, 2822f eczema da(s), 392f, 397, 397f lesão, feridas por mordedura, e24-2, e24-4 lesões da(s), crioglobulinemia e, e40-4f mecânica, 3510 osteoartrite da(s), 2828, 2829f Má-oclusão, 268 Mãos de mecânico, 3510 MAP. Ver Meningoencefalite amebiana primária (MAP) Mapa físico, genoma humano, 492-493 Mapa genético, genoma humano, 493 Marasmo anemia no, 850-851 características fisiológicas do, 606q considerações globais, 608 diagnóstico do, 605-606 manifestações cardíacas do, e31-2 manifestações clínicas do, 605-606 vs. kwashiorkor, 606q Maraviroc, 1573q ação do, 1435 efeitos adversos do, 1573q estrutura molecular do, 1575f para infecção pelo HIV, 1573q, 1580 resistência ao, 1577f variações genéticas na resposta ao, 42q, 1577f Marcadores microssatélites polimórficos, 505

hamartoma, 753 solitário avaliação de, 741, 741f, 748, 748q, 2098 calcificação de, 748 Massagem do seio carótico, 177 massas de fungo, 718,1658, 1659q, 1660 Mastadenovírus, 1491. Ver também Infecções por adenovírus Mastectomia complicações da, 713 masculina, 763 para câncer de mama, 690, 757 profilática, 658-659 radical modificada, 757, 763 Mastite, 1163,1149 Mastócito(s) alergia relacionada, 2707-2709, 2708f ativação do(s), 2708, 2708f diferenciação hematopoiética do(s), 541f mediadores lipídicos derivados da membrana do(s), 2707, 2708q na asma, 2104 na estimulação da imunidade adaptativa, 2656q proliferação do(s). Ver Mastocitose Mastocitoma, e21-6, e21-7 Mastocitose biópsias da mucosa do intestino delgado na, 2468, 2468q cutânea, 409, 416,420, e21-6 sistêmica, 2714 agressiva, 2714, 2714q classificação da, 2714, 2714q definição da, 2714 diagnóstico da, 2714-2715,2714q diarréia na, 313 fisiopatologia da, 2714, 2714q indolente, 2714, 2714q manifestações clínicas da, 2714, e21-6 palpitações na, 295 prognóstico da, e21-6 a e21-7 tratamento da, 2715, e21-7 Mastocitose sistêmica. Ver Mastocitose, sistêmica Mastocitose sistêmica associada à doença hematológica clonal não da linhagem de mastócitos (SMAHNMD), 2714, 2714q Mastoidectomia, 261 Mastoidite, 239, 262, 262f, 3429 Matricária, 461q Maturação esquelética, crescimento somático e, 2891 Maus tratos na infância feridas por mordedura nos, e24-2 registro de mandato, e5-l MAV. Ver Malformação arteriovenosa (MAV) Mazindol, para perda de peso, 634 MCP (proteínas quimiotáticas dos monócitos), 1535, 2660q M-CSF, 2660q MD-2,1018f, 1019 MDC, 2660q MDMA (ecstasy), 199, 199q, 347 MDV3100, para câncer de próstata, 803 Meato acústico externo, atresia do, 254 Mebendazol classe de gravidez do, 1677q efeitos adversos do, 1677q farmacologia do, e26-5 indicações para, 1677q interações medicamentosas do, 1677q para ancilostomíase, 1741 para ascaridíase, 1740 para triquinelose, 1736q Mecanismos antitrombóticos, 458-459, 459f

Meclizina, para náuseas e vômitos, 74, 303, 303q Meclofenamato, efeitos adversos do, 967q Mecloretamina (mostarda nitrogenada) ação da, 696 carcinogenicidade da, 656q como agente de terrorismo, 1780q dose de, 697q efeitos adversos da, 653, 696, 697q, 708, 709, 3394q Mediadores inflamatórios, na sensibilidade, 94 Mediastinite actinomicótica, 1327 aguda, 2182 anaeróbia, 1334 crônica, 2182 em receptor de transplante, 1129 fibrosante, 1641, 1642 por nocárdia, 1323 Mediastino, 2181 Mediastinoscopia, 2100 Mediastinotomia, 2100 Medicaid, serviços cobertos por, 582583, 583q Medicare benefícios dos cuidados paliativos, 82 condições adquiridas na assistência médica não elegíveis para cobertura pelo, 1113q honorários, e3-3 serviço coberto pelo, 582, 583q Medicina, 2 arte da, 2 baseada em evidências. Ver Medicina baseada em evidências ciência da, 2 prática da. Ver Prática clínica Medicina antroposófica, e2-2q Medicina ayurvédica, e2-2q Medicina baseada em evidências, 3,19 diretrizes para a prática clínica, 28 ensaios clínicos e registros, 26-27 etapas importante da, 26 metanálise, 27-28 tomada de decisão clínica e, 26-28 Medicina complementar e alternativa, e2-l base de evidências para, e2-4 a e2-5 campos de prática e licenciatura, e2-l a e2-3 definição de, e2-l fitoterápicos. Ver Fitoterápicos/ suplementos fontes de informação, e2-5, e2-5q padrões de uso de, e2-1 segurança dos, e2-3 a e2-4 suplementos de vitaminas e minerais. Ver Suplementos dietéticos tratamento do câncer, 651 Medicina da família, e.1-1 Medicina de cuidados críticos, 2196. Ver também Paciente em estado crítico Medicina defensiva, 22 Medicina do mergulho, e52-6 barotrauma, e52-7 doença por descompressão, e52-4q, e52-7 ae52-8, e52-8f Medicina genômica, 507 Medicina hiperbárica, e52-l, e52-lf Medicina integrativa, e2-l. Ver também Medicina complementar e alternativa Medicina nuclear, 692, 2406-2407 Medicina osteopática, e2-2q, e2-2 a e2-4 Medicina regenerativa, 535 Medicina Siddha, e2-2q Medicina tibetana, e2-2q Medicina tradicional chinesa, e2-2q, e2-3 Medicina Unani, e2-2q Médico como cidadão, 8 como estudante, 8

comprometido, e5-4 drenagem cerebral, 17-18 educação continuada para, 8 erros do, 4, 85, e5-4 horas de trabalho do, 8 pesquisa e ensino por, 8 qualidades humanistas do, 6 riscos ocupacionais, e5-4 semana de oitenta horas de trabalho, 85 Médico deficiente, e5-4 Médicos residentes, horas de trabalho dos, 8 Medida de Independência Funcional (MIF), 578q Meditação, e2-2q Meditação transcendental, para enxaqueca, 117 MEDLINF,, 26, 27q Medroxiprogesterona para câncer de mama, 704 para síndrome de ovário policístico, 387 Medula espinal alterações relacionadas com a idade na, 575 corte transverso, 3368f distúrbios da. Ver Doença/lesão da medula espinal malformações vasculares da, 3373, 3373f mecanismos de dor da, 94-95, 95f Medula óssea/exame de medula óssea celularidade na, 887q, el7-7f coleta para transplante, 959-960 diagnóstico diferencial de “punção seca”, e21-2q hiperplasia eritroide na, 454f, el7-8f hiperplasia mieloide na, 454f, el7-8f hipocelular, 887q locais de nichos de células-tronco na, 540 na anemia, 453-454, 453q na anemia aplásica, 890f, 891, el7-7f na anemia megaloblástica, 866,866f na mielofibrose, 901,901f. Ver também Mielofibrose primária na sarcoidose, 2809, 2809f nas síndromes mielodisplásicas, 894f, 896 no linfoma, el7-6f normal, 453f, 3601q, el7-7f reservas de ferro, 847, 847q, el7-8f Meduloblastoma, 3388 Mefenitoina, 36q Mefloquina classe de gravidez da, 1679q contraindicações para a, 1705 efeitos adversos da, 1679q, 1700q, 1702,1705, e26-5 farmacologia da, 1700q, e26-5 interações medicamentosas da, 1047, 1676q, 1679q, e26-5 na gravidez, 1703, e26-5 para malária, 1699, 1700q para profilaxia da malária, 1044q, 1703, 1704qq resistência à 1702f MEG (magnetoencefalografia), 3260, e45-3 Megacariócitos, 903 Megacolo. Ver também Megacolo tóxico diagnóstico da, 318 na doença de Chagas, 1718 tratamento do, 319 Megacolo tóxico nas infecções por Shigella, 1283 tratamento do, 1285 Megalina, 2868-2869 Megarreto, 319 Megasphaera spp., e22-2f efeitos adversos do, 357, 2207,2274 para anorexia, 581

ÍNDICE

Marcadores tumorais, 651,652q no câncer de ovário, 810 no câncer de pâncreas, 786,787 no câncer testicular, 806 no carcinoma de tumor primário desconhecido, 821, 822q Marca-passo, 1875 códigos de cinco letras para, 1875 complicações do, 1052,1875 indicações para, 1865-1866 modo de estimulação, 1875, 1877 nomenclatura do, 1875 para bloqueio de condução AV, 1876, 1876q, 1877,1877q parabradiarritmia, 1865-1866, 1867 para disfunção do nó SA, 1867,1875, 1876q, 1877 para edema pulmonar, 2237 para hipersensibilidade do seio carótico, 1875 para infarto do miocárdio, 18761877,1877q, 2033 para síncope vasovagal, 1875 viajantes com, 1047 Marca-passo circadiano, 223 Marcas epigenéticas, 538 Marcha anatomia e fisiologia da, 192 cerebelar, 835 distúrbios, 192, 192q abordagem ao paciente, 194 ataxia cerebelar da marcha, 193, 194q ataxia sensorial, 193-194, 194q espástica, 193 espástica-atáxica, 193 frontal, 193,194q lentamente progressiva, 194 marcha cautelosa, 193 marcha congelada, 193,195196. Ver também Doença de Parkinson na doença neuromuscular, 194 no idoso, 579-580, 580f psicogênica, 194 rígida, 193 vídeo biblioteca, e8-l exame da, 3238 Marcha Jacksoniana, 3252 Maré vermelha, 3575 MarkII, 553q Marrara, 3579 Maruins “no-seen-um”, 3582 Massa anexial, 811,813 Massa de tecido mole retrofaríngea, e44-32f Massa gordurosa, envelhecimento e, 571 Massa mamária avaliação de, 755-757, 755f, 756f benigna, 756-757 biópsia de, 755, 756f cisto, 755, 756f em mulher grávida ou durante a lactação, 756, e6-2 em mulheres pós-menopausa, 755 em mulheres pré-menopausa, 755 palpável, 755, 755f Massa mediastinal diagnóstico de, 2181 etiologia da, e20-l TC na, 2095, 2096f,2181 timoma. Ver Timoma Massa muscular, 182 Massa suprarrenal incidentalmente descoberta, 2951-2952, 2952q, 2953f Massa testicular, 805 Massa/força óssea envelhecimento e, 571 medida da, 3125-3126, 3125f, 3125q na DII, 2488 Massa/nódulo pulmonar. Ver também câncer de pulmão adenoma brônquico, 753

1-101

ÍNDICE 1 -1 0 2

Meias de compressão para dermatite de estase/ulceração, 398,406q para insuficiência venosa crônica, 2075 para linfedema, 2076 para veias varicosas, 2074 Meia-vida de fármacos, 3 5 ,37f hormônio circulante, 2868 Meibomite, 228 Meimendro, e50-9q a e50-10q Meimendro negro, e50-9q a e50- lOq Meios de contraste radiológicos. Ver Agentes de Contraste Meiose, 488-489, 513-514, 514f erros na, 515-516 Melamina, 2298 Melanoma, 723, el6-6 acral lentiginoso, 723f, 724-725, 725q, e 16-7f amelanótico, 725 biópsia de linfonodo sentinela no, 729 biópsia do, 726,727 bloqueio de condução AV no, 1871q carcinoma de tumor primário desconhecido e, 822q classificação clínica do, 724-725, 725q classificação molecular do, 725-726, 726f desenvolvimento de vacina para, 729 desmoplástico, 725 diagnóstico do, 724q, 726-727, el6-6 disseminação superficial, 389f, 724, 725q, el6-7f do olho, 236, 236f durante a gravidez, e6-lq, e6-2 a e6-3 epidemiologia do, 443,646q, 723 estadiamento do, 727-728, 728q exposição solar e, 443, 656, 656q, 723 familiar, 524q, 669q fatores de risco para, 723-714, 724q fatores genéticos no, 669q, 724, 726 hiperpigmentação no, 413 KIR com, 2666q lentigo maligno, 723f, 724-725, 725q, el6-7f lesões precursoras, 724q, 725 leucodermia no, 410 linfadenopatia no, 466 manifestações clínicas do, 723f, 724725 metastático, 729-730, 785 nevos displásicos e, 723f nodular, 724, 725q,el6-7f oncogenes no, 665q oral, 272q patogenia do, 725 prevenção do, 730 prognóstico do, 727,727f retinopatia no, 833q, 837 tratamento do, 524q acompanhamento, 730 doença clinicamente localizada, 728-729 doença metastática, 729-730 doença regionalmente metastática, 729 terapia direcionada para alvo, 730 triagem para, 663 Melanoma de partes moles, 667q Melanopsina, 224 Melanose, 413 Melanose coli, 318 Melanossomos, 441 Melarsoprol efeitos adversos do, 1679q, 1721, e265 farmacologia do, e26-5 para doença do sono, 1721,1721q

Melasma, 39lq, 413,433 diagnóstico do, el8-7 hipoparatireoidismo no, 3114 locus e fenótipo do, 3339q manifestações clínicas do, 50lq, 3503-3504, el8 -6 ,el8 -q mutação do DNA mitocondrial no, 50lq, 3504, el8-6, el8-q, el8-9 perda auditiva no, 252 Melatonina para distúrbios circadianos, 222-223 para prevenção da cefaleia em salvas, 123q secreção de, 215 Melena, 320 Melfalano ação da, 696 dose de, 697q efeitos adversos da, 696, 697q, 839 para mieloma múltiplo, 942 perfusão de membro para melanoma, 729 Melioidose, 1269q, 1273 Melorreostose, 3141 Memantina para doença de Alzheimer, 3308 Membrana epirretiniana, 236 Membrana esofágica, 764, 764q Membrana nuclear, defeitos hereditários da, 1954q Membrana timpânica, 248, 248f avaliação da, 252 perfuração da, 249, 254 Membrana(s), esofágica(s), 2429, 2429f Membro(s) distonia de, 3329 estranho, 3311 Membros distúrbios arteriais dos displasia fibromuscular, 2069 doença arterial periférica. Ver Doença arterial periférica oclusão arterial aguda, 2069-2070 tromboangiite obliterante, 2069 distúrbios linfáticos dos, 2075 distúrbios periarticulares dos, 2860 distúrbios venosos dos, 2073 no exame cardiovascular, 1822,1825, 1826f Memória avaliação da, 210,3236, e9-4 base molecular da, e9-3 comprometimento da, taxas por grupo etário, 572f consolidação da, e9-l de curto prazo, e9-3 de longo prazo, e9-l, e9 -lf de retenção, 211 de trabalho, 211, e9-3 a e9-4 declarativa, e9-l, e 9 -lf episódica, e9-lf, e9-l a e9-2 implícita, 209 imune, 2651 imunológica, 2668 não declarativa, e9-lf, e9-2 perda da. Ver Amnésia procedural, e9-2 a e9-3 rede límbica para, 209 semântica, e9-lf, e9-2 a e9-3 “vivida”, e9-2 Memória imune, 2651 Memória imunológica, 2668 Menaquinona, 603. Ver também Vitamina K Menarca, idade na, 385, 754 Meningioma, fisiopatologia do, 3388 imagem no, 254, 3388, 3388f manifestações clínicas do, 3388 parassagital, 185 selar, 2883 sinais oculares no, 228

torácico, 3369, 3369f tratamento do, 3388 Meningite abordagem ao paciente, 3410, 34113412f bacteriana, 3410 A. baumannii, 1259 complicações da, 1157 crônica, 3436q dados de mortalidade, 3417 definição da, 3410 diagnóstico da, 1157, 1216, 34143415, 3414f diagnóstico diferencial da, 3415 E. coli, 1250 enterocócica, 1183,1184q, 11851186q epidemiologia da, 3410 estafilocóccica, 3411, 3416, 3416q etiologia da, 1025q, 1029, 34103411 fatores de risco para, 1029 fisiopatologia da, 3411-3413, 3413f H. influenzae, 1229,1230, 3411 incidência da, 3410-3411 L. monocytogenes, 1195,3411, 3416, 3416q M. tuberculosis, 1348, 3426 manifestações clínicas da, 1029, 1215, 3413 meningocócica, 1025q, 12151216, 3410, 3416, 3416q peste, 1308 pneumocócica, 1025q por Gram-negativos, 3416q, 3417 prognóstico da, 3477, 3420 Salmonella, 1279,1280q TIC elevada na, 3417 tratamento da algoritmo para, 341 l-3412f dexametasona, 3417 relacionada com PIC, 3417 terapia adjuvante na, 3417 terapia antimicrobiana baseada no patógeno, 1184q, 11851186q, 1230, 3416-3417, 3416q terapia antimicrobiana empírica, 1025q, 1141,1216, 3414q, 3415-3416 basal, 3435 cefaleia na, 113 Coccidioides, 1644,1646, 3437q, e447f complicações da, 1183 crônica, 3435 abordagem ao paciente, 34363440,3436q-3438q análise do LCR na, 3438-3440, 3440f biópsia meníngea na, 3438, 3440, 3440f causas infecciosas de, 3436-3438, 3436-3438q causas não infecciosas de, 3439 em pacientes imunossuprimidos, 3441 epidemiologia da, 3436, 3438 exames laboratoriais na, 3438, 3440,3440f fisiopatologia da, 3435, 3435q imagem da, 3438 manifestações clínicas da, 3435, 3435q manifestações sistêmicas da, 3435 na infecção pelo HIV, 3441 tratamento da, 3440 Cryptococcus, 1559, 1648, 1649, 1650, 3426, 3437q de Mollaret, 1458, 3439q delirium na, 199, 199q eosinofílica, 1737,1738

espinal, 3435 fisiopatologia da, 1021 fraqueza na, 184 fúngica, 3426 hiponatremia na, 345 intracraniana, 3435 na neurossífilis, 1383-1384, 3427 neoplásica, 2271-2272 no paciente com câncer, 716 perda da audição na, 250 subaguda, 3426 viral, 3417 arbovírus, 3419 coriomeningite linfocítica, 1620, 3420 diagnóstico diferencial da, 3419 diagnóstico laboratorial da, 34183419 EBV, 3420 enteroviral, 1595, 1595q, 3419 epidemiologia da, 3417 etiologia da, 3417, 3418q, 34193420 HSV, 1458,1461q, 3419, 3438q manifestações clínicas da, 3417 na caxumba, 1606-1609, 3420 na infecção pelo HIV, 1558-1559, 3420, 3450 prevenção da, 3420 tratamento da, 3420 VZV, 3419 Meningite bacteriana. Ver Meningite, bacteriana Meningite basal, 3435 Meningite de Mollaret, 1458, 3439q Meningite intracraniana, 3435 Meningite linfocítica, 3439q Meningite viral. Ver Meningite, viral Meningococemia aguda, 155q, 158 choque na, 1214 complicações da, 1027,1216 crônica diagnóstico diferencial da, 1215 epidemiologia da, 155q manifestações clínicas da, 155q, 1215 manifestações cutâneas da, 155q, 158,e 7 -llf epidemiologia da, 1027 etiologia da, 1025q, 1027 fulminante, 2226, 2227, e 7 -llf manifestações clínicas da, 1027, 1215 manifestações cutâneas da exantemas, 415,415q lesões papulares, e7-l lf petéquias, 1027, 1215 púrpura, 155q, 392f, 422, 1215, e7 -llf, el6-9f patogenia da, 1214 prognóstico da, 1217 tratamento da, 1025q, 1216 Meningoencefalite amebiana primária, 1686-1687,1687f Balamuthia, 1688 Crytococcus, 1649, 1649f L. monocytogenes, 1195-1196 Meningoencefalite amebiana primária (MAP) diagnóstico da, 1686-1687,1687f, e25-4q, e25-6q, e25-7q manifestações clínicas da, 1687 patogenia da, 1686 Menopausa, 3040 da perimenopausa até a, 3041 função ovariana durante a, 3124 hirsutismo após, 381 idade na, risco de câncer de mama e, 754 prematura, após tratamento de câncer, 709, 841 risco de doença cardiovascular e, 52

terapia hormonal na. Ver Terapia hormonal pós-menopausa triagem e avaliação, 2875q Menopausa prematura, 386-387, 499 Menorragia, 460, 971 Mentir para o paciente, e5-l, e5-4 MEOS (sistema de oxidação do etanol microssomal), 2592 Mepacrina, 437 Meperidina dose na doença hepática, 40 dose na doença renal, 40 efeitos adversos da, 3257q, 3508 overdose/intoxicação com, e50-15q para crise dolorosa falciforme, 856 para dor, 98q para enxaqueca, 120 Mepolizumabe, 481 Meprobamato, overdose/intoxicação com, e50-12q Meralgia parestética, 60,3469 6-Mercaptopurina (6-MP) ação da, 703 dose de, 698q efeitos adversos da, 476, 698q, 703, 871 interações medicamentosas da, 46, 698q metabolismo da, 36q,46 para DII, 2490-2491 variações genéticas na resposta à, 42q “Mergulho ocular”, 2251 Merogonia, 1688 Meropenem deficiência de merosina, 3496, 3497q indicações para, 1144q na gravidez, 1142q para infecção por B. cepacia, 1269q para infecções anaeróbias, 1338, 1339q para infecções por Acinetobacter, 1259q para infecções por P. aeruginosa, 1269q, 2135q para melioidose, 1269q para meningite, 3414q, 3415 para mormo, 1269q para pneumonia associada a tratamento médico, 2139q para sepse/choque séptico, 2229q resistência ao 1144q Merozoítas, Plasmodium, 1688 Mesalamina, para DII, 2489, 2490q MESNA, para cistite química, 896, 840, 2277 Mesocardia, 1928 Mesotelina, no carcinoma com tumor primário desconhecido, 822q, 823 Mesotelioma relacionado com asbestos, 2123-2124 bloqueio de condução AV no, 187 lq, 1980 carcinoma de tumor primário desconhecido e, 822q derrame pleural no, 2179 diagnóstico diferencial do, 2124 imuno-histoquímica do, 739 intracardíaco, 1980 manifestações clínicas do, 1978,2124 Metabolisma S-Sulfo-L cisteína, distúrbios do, 3216q Metabolismo celular, defeitos genéticos do, 1955q Metabolismo da arginina, distúrbios do, 3217q Metabolismo da cistationina, distúrbios do, 3216q Metabolismo da cistina, distúrbios do, 3216q Metabolismo da Fenilalanina, distúrbios do, 3215q Metabolismo da glicina, distúrbios do, 3215q

Metabolismo da glutamina, distúrbios do, 3217q Metabolismo da histidina, distúrbios do, 3215q Metabolismo da isoleucina, distúrbios do, 3217q Metabolismo da leucina, distúrbios do, 2654q Metabolismo da lisina, distúrbios do, 3216q Metabolismo da prolina, distúrbios do, 3215q, 3217q metabohsmo da serina, distúrbios da, 3215q Metabolismo da tirosina, distúrbios dos, 3215q Metabolismo da treonina, distúrbios do, 3217q Metabolismo da valina, distúrbios do, 3217q Metabolismo das pirimidinas distúrbios do, 3186 efeitos de medicações sobre o, 3187 erros inatos do, 3186-3187, 3187q esquema do, 3186f Metabolismo das purinas distúrbios do, 3185 inato, 3185-3186, 3186q na IDCG, 2700 Metabolismo do triptofano, distúrbios do, 3215q Metabolizadores fracos, 41,43,43f Metabolizadores intermediários, 41 Metabolizadores ultrarrápidos, 41,43f Metabolizadores ultrarrápidos, 41, 43f Metabolômica, 7, 487, e41-l Metabotipo, 532 Metadona efeitos adversos da, 1868q interações medicamentosas da, 1147q para destoxificação de opiáceos, 3555 para dor, 73, 98q, 101 Metagenoma 527q, 533 Metagenômica, 7, 526, 527q análise independente de cultura na, 527-529, 528f antropologia cultural e, 533 impacto na medicina clínica, 533 Metagonimus yokogawai, e25-2q. Ver também trematódeos intestinais Metaloproteinase da matriz, 442, 687, 688f Metaloproteinase da matriz 12,2155 Metaloproteinase da matriz 9, 1343 Metamielócitos, 473,473f Metamorfopsia, 235, 236 Metanálise, 27-28 Metanfetamina, 3558 ações iniciais da, 3527q hemorragia intracerebral devido à, 3296 Metaplasia mieloide. Ver Mielofibrose primária Metaplasia mieloide agnogênica. Ver Mielofibrose primária Metapneumovírus humano (HMPV), 1490 Metaqualona, overdose/intoxicação com, e50-12 Metástases epidurais, 3392-3393, 3392f Metástases leptomeníngeas, 3391-3392, 3392f Metaxalona, overdose/intoxicação com, e50-12q Metemoglobina, 288, 857, 858 Metemoglobinemia, 857-858 Metformina efeitos adversos da, 867q, 2295 no idoso, 582 para diabetes melito tipo 2,2995, 2996q, 2999

para síndrome do ovário policístico, 387 para síndrome metabólica, 1997 Meticilina efeitos adversos da, 967q resistência à, 1168,2134 Metil aminolevulinato (MAL), 441 Metilação, do DNA, 668, 679 2-Metilbutiri -glicinúria, 3217q 3-Metilcrotonil glicinúria, 3217q 6-Metilcumarina, 445q a-M etildopa efeitos adversos da, disfunção erétil, 376q edema, 293q hepatotoxicidade, 2563-2564 trombocitopenia, 967q para hipertensão, 2055q para hipertensão na gravidez, 56 5.10-metileno tetra-hidrofolato, 863, 863q Metileno tetra-hidrofolato redutase, 987 5.10-metileno tetra-hidrofolato redutase, 863q, 864f, 865 Metilenodioximetanfetamina (ecslasy), 144,144q Metilfenidato para depressão, 76 para fadiga, 76 para narcolepsia, 216q para sonolência, 73 Metilmalonato, soro, 870 Metilnaltrexona, 99,101 Metilnaltrexona na constipação induzida por opioide, 73 Metilprednisolona efeitos adversos da, 2732q para arterite de células gigantes, 2796 para doença do soro, 892 para EM, 3402, 3406 para LES, 2732q, 2733 para náusea e vômitos, 303q para neurite óptica, 232 para rejeição de transplante, 2330 para vertigem, 180q Metilprilona overdose/intoxicação com, e50-12q 5-Metiltetra-hidrofolato, 863, 863q Metilxantinas efeitos adversos das, 372 overdose/intoxicação com, e50-9q Metimazol efeitos adversos do, 2925-2926 para doença de Graves, 2925 para exposição ao iodo radioativo, 1793 para hipertireoidismo na gestação, 59 Metionina distúrbios do metabolismo da, 3216q-3217q má absorção de, 322lq Metionina aminopeptidase, e26-3 Metionina sintase, 864f, 865 Metirapona para síndrome de ACTH ectópico, 829 para síndrome de Cushing, 2899, 2949 Metisergida efeitos adversos da, 120,121q, 2072 overdose/intoxicação com, e50-9q para cefaleia aos esforços, 127 para cefaleia diária crônica, 125 para cefaleia em salvas, 122 para prevenção da cefaleia em salvas, 123q para prevenção da enxaqueca, 120, 121 q Metocarbamol, overdose/intoxicação com, e50,12q Metoclopramida efeitos adversos da, 7 6,144,144q, 304 para constipação, 74

para disfunção gastrintestinal/ geniturinária no diabetes melito, 2985 para doença por refluxo gastrintestinal, 307 para enxaqueca, 118q, 120 para náusea e vômitos, 73, 303q, 304, 709 Método de Avaliação da Confusão, 198, 2203 Método de Castell, percussão esplênica, 469 Método de difusão em disco/Ágar, e22-10 Método de Fick, medida do débito cardíaco, 1856 Método de Kirby-Bauer, e22-10 Método de Nixon, percussão esplênica, 469 Método do ponto de quebra, e22-10 Métodos de compartilhamento de alelos, 505q Metolazona oncogene, MET, 665q, 668 para insuficiência cardíaca, 1908q Metoprolol dose de, 1883q farmacologia do, 1883q indicações para, 1883q overdose!intoxicação com, e50-10q para cardiopatia isquêmica, 2009q para dissecção aórtica, 2064 para hipertensão, 2055q para infarto do miocárdio, 2026 para insuficiência cardíaca, 1908q para metabolismo, 36q variações genéticas na resposta ao, 41, 42q Metotrexato ação do, 703, 863 anemia, 455,870 cutâneos, 433, 437 disfunção erétil, 376q dose de, 699q efeitos adversos do comuns, 2447f crises convulsivas, 2272,3394q graves, 400q, 699q, 703, 2732q, 2748q hepatotoxicidade, 699q mielopatia, 3394q pulmonares, 2276 hepático, 840 interações medicamentosas do, 46q, 47, 699q, 703,2732q monitoração durante o tratamento com, 2748q monitoração terapêutica da, 3597q neurológicos, 840 para arterite de células gigantes, 2796 para arterite de Takayasu, 2797 para artrite psoriatica, 2782 para artrite reativa, 2780 para artrite reumatoide, 2748q para câncer de bexiga, 792 para câncer de cabeça e pescoço, 735 para câncer de mama, 761 para dermatite atópica, 406q para DII, 2491 para doença trofoblástica gestacional, 816, e6-4 para EM, 3406 para esclerose sistêmica, 2768 para granulomatosa com poliangiite, 2792 para gravidez ectópica, 388 para LES, 2732q para miopatias inflamatórias, 3517 para morféia, 431 para osteossarcoma, 819 para psoríase, 399, 400q, 406q para psotiríase rubra pilar, 406q para sarcoidose, 2812-2813,2812f, 2813q

para vasculite, 2788, 2789q principais, na vasculite sistêmica, 2789q renal, 703 tardios, 839q, 840 2-Metoxiestradiol, 688f 8-Metoxipsoraleno, 447, 905 Metrifonato classe de gravidez do, 1679q efeitos adversos do, 1679q farmacologia do, e26-5 Metronidazol absorção do, 1139 ação do, 1134q, 1137 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q classe de gravidez do, 1680q distribuição do, 1139 efeitos adversos do, 405 clinicamente mais relevantes, 1146q freqüentes, 1680q neuropatia, 3464q ocasionais, 1680q raros, 1680q indicações para, 1145q, 1680q interações medicamentosas do, 11443,1147q, 1680q na erradicação do, H. pylori, 1265q, 2449q, 2450 na gravidez, 1142q para acne rosácea, 404 para amebíase, 1686,1686q para angina de Ludwig, 265 para angina de Vincent, 264 para diarréia, 312 para doença inflamatória pélvica, 1105q para encefalopatia hepática, 2602 para fasciite necrosante, 1070q para infecção por, T. vaginalis, 1097, 1099q, 1100, 1734 para infecção por C. difficile, 1092, 1093q para infecção por D.fragillis, 1734 para infecção por Giardia, 1731 para infecções anaeróbias, 1138, 1139q para infecções intracranianas, 1026q para infecções por clostrídios, 1205q para meningite, 3414q, 3415 para peritonite, 1078 para tétano, 1199 para vaginose bacteriana, 1099q, 1101 resistência ao, 1134q, 1145q, 1264, 1338 Mexiletina dose de, 1883q efeitos adversos da, 1884q, 3458q farmacologia da, 1883q indicações para, 1883q metabolismo do, 36q para dor, 101 para neuropatia, 3458q Mexilhões contaminados, 3575 Mezlocilina para artrite bacteriana não gonocócica, 2844 MHC (complexo principal de histocompatibilidade). Ver Complexo do antígeno leucocitário humano (HLA) Miastenia gravis, 3480 Mibefradil, interações medicamentosas do, 377 Micafungina Micelas, 2616 Micetoma, 258, 1329, e34-16f Micofenolato de mofetila ação do, 2330q efeitos adversos do, 2330q, 2732q interações medicamentosas do, 2732q

para esclerose sistêmica, 2768 para fotoalergia, 445 para imunossupressão, 2330,2330q para LES, 2732q, 2733 para miastenia gravis, 3485 para miopatias inflamatórias, 3517 para pênfigo vulgar, 425 para penfigoide bolhoso, 427 para penfigoide cicatricial, 428 Miconazol para infecções por Candida, 402, 1099q, 1102 Micose fungoide, 932 eosinofilia na, 481 esfregaço de sangue periférico na, el7-10f manifestações cutâneas da, 405, 405q, 9 3 2 ,16-5f tratamento da, 932 Micotoxicose pulmonar, 2119 Micotoxinas, carcinoma hepatocelular e, 777, 777q Microalbuminúria na doença glomerular, 2337q na doença renal crônica, 2309 na hipertensão, 2046 na infecção por HIV, 1553 na lesão renal aguda, 2304q na nefropatia diabética, 2320,2348, 2983, 2983f Microangiopatia trombótica, renal, 2378-2379 associada a transplante, 2380,2380q na doença falciforme, 2381-2382 na esclerose sistêmica, 2380-2381. Ver também Esclerose sistêmica (esclerodermia) na púrpura trombocitopênica trombótica. Ver Púrpura trombocitopênica trombótica na síndrome do anticorpo antifosfolipídio, 2381 na síndrome HELLP, 2381 na síndrome hemolítico-urêmica. Ver Síndrome hemolítico-urêmica (HSU) nefropatia por radiação, 2380 relacionada com HIV, 2380 Micróbio(s) Microbioma, 526, 527q. Ver também Microbioma humano Microbioma humano, 488, 526, 527q atlas baseado em rRNA 16S bacteriano do, 529-531, 530f desenvolvimento do, 526 espécies não bacterianas no, 531 estados mórbidos e, 532-533 Microbiômica, 7 Microbiota, 526, 527q Microcitose, 450,455 Micrococcus ssp., e22-2f Microdomínio lipídico da membrana (balsa lipídica), 2671 Microfilária, e25-l, e25-6f a,-Microglobulina, 2340q P2-Microglobulina na amiloidose, 945, 945q, 950 na lesão renal aguda, 2340q no mieloma múltiplo, 941, 941q urinária, 338 Microlitíase, pancreatite devido à, 2424 Microrganismos metanogênicos, no microbioma humano, 531 Microrganismos semelhantes à Actinomyces, 1328-1329 MicroRNA (Mirna), 538-539, 670 em vírus, 1437 na LM A, 907 silenciamento da expressão gênica por, 679 Microscopia, no diagnóstico de doença infecciosa, e22-l Microscopia auramina fluorescente, e25-l

Microsporídios/microsporidiose, 1732 ciclo de vida do parasito, 1732, 1733f diagnóstico de, 1733, e25-4q, e25-5q, 25-7q manifestações clínicas da, 310,17321733 na infecção pelo vírus HIV, 1551, 1732 tratamento da, 1733 Micuins, 3577 Midazolam dose na doença hepática, 40 durante o desmame terminal, 80 interações medicamentosas da, 1147q overdose/intoxicação com, e50-12q para delirium, 77, 77q para dispnéia, 75q para sedação consciente, 37 Midodrina para hipotensão ortostática, 174 Midríase, 226 Mielinólise pontina central, 347,2259, 2260f Mielite, 3371-3372. Ver também Esclerose múltipla (EM) infecciosa agudas, 3372 neuromielite óptica, 3372, 3407-3408 pós-infecções, 3372 síndromes paraneoplásicas, 835, 836 transversa aguda fraqueza na, 185 na influenza, 1497 na RM, e44-25f Mielite pós-infecciosa, 3372 Mieloblastos, 472, 473f Mielócitos, 472, 473f Mielodisplasia, 473,894 classificação da, 894, 895f como segunda neoplasia maligna em sobreviventes de câncer, 841 diagnóstico de, 669f, 894, 896 diagnóstico diferencial da, 848 epidemiologia da, 894-895 etiologia da, 895 fatores genéticos na, 895 fisiopatologia da, 895 hemoglobinopatia na, 860 manifestações clínicas da, 895-896 prognóstico da, 896,896f tratamento da, 896-897, 964 Mielofibrose primária. Ver Mielofibrose primária secundária, 897 Mielofibrose primária anormalidades cromossômicas na, 898,900-el7-5f complicações da, 902,902q diagnóstico da, 901 -902 esfregaço de sangue periférico na, 451f,901f,el7-5f esplenomegalia na, 469 estratificação de risco para, 902q etiologia da, 900-901, 901q exame de medula óssea na, 454f, 90lf, el7-5f manifestações clínicas da, 901 manifestações cutâneas da 423 tratamento da, 902 Mieloftísica, 897 Mielografia, 3241, 3249 Mielografia com tomografia computadorizada (TC), 3241, 3249 Mieloma esclerótico, 837 múltiplo. Ver Mieloma múltiplo Mieloma múltiplo, 937 alterações epigenéticas no, 678 amiloidose no, 946 anormalidades cromossômicas no, 937, 941 biópsia renal no, el4-6f com gamopatia monoclonal, 3478

como segunda neoplasia maligna no câncer de mama, 761 complicações renais da lesão tubular, 938-939 nefropatia por cilindros de cadeias leves, 2370, 2370f, el4-6f nefropatia por contraste, 2298, 2300q patogenia da, 938q componente M no, 941 considerações globais, 937-938 crioglobulinemia no, e40-4f deficiência de eritropoietina no, 455 diagnóstico do, 937f, 940-941, 940q, e l7 - llf doença de Von Willebrand no, 972 estadiamento do, 941, 941q etiologia do, 937 hipercalcemia no, 828 hipogamaglobulinemia no, 714q, 722, 938 imunologia do, 922f incidência e prevalência do, 937 indolente, 940q infecções em paciente com, 712q, 714q, e l6 -1lf manifestações clínicas do, 938-940, 938f manifestações cutâneas do, 421,972 manifestações ósseas do, 681, 938, 938q, 939f, 942 marcadores tumorais na, 652q não secretor, 940q neuropatia no, 3462 patogenia do, 681, 938, 939f prognóstico do, 942 proteinúria no, 338 síndromes paraneoplásicas no, 828, 837 terapia antibacteriana no, 1141 tratamento do bortezomibe, 676,677q, 942 denosumabe, 681 quimioterapia, 696, 941-942 recidiva da doença, 942 TCTH, 941-942,963q, 964 tratamento de suporte, 942 Mielopatia associada à radiação, 840 compressiva. Ver Compressão da medula espinal crônica, 3373 adrenomieloneuropatia, 3375 associada a retrovírus, 3373f causas tóxicas de, 3375 em más formações vasculares da medula espinal e dura-máter, 3373, 3373f esclerose lateral primária, 3347q, 3350, 3375 espondilítica, 3373 hipocúprica, 3375-3376 na deficiência de vitamina B]2, 3374, 3467-3468 na esclerose múltipla, 3347q, 3350, 3375 na tabes dorsalis, 1383,1384, 3375 paraplegia espástica familiar, síndrome da medula ancorada, 132, 3375 siringomielia, 140, 3373-3374, 3374f distúrbios da marcha na, 192q imune, 3371-3372 induzida por quimioterapia, 3394q inflamatória, 3371-3372 na infecção pelo HIV, 1562 não compressiva, 3371 avaliação da, 3371q infarto da medula espinal, 3371, e44-25f mielite. Ver Mielite

paraneoplásica, 836 transversa aguda, 3371q Mielopatia espondilítica, 3373 Mielopatia hipocúprica, 3374-3375 Mielopatia necrosante, paraneoplásica, 823q Mielopatia necrosante subaguda, paraneoplásica, 832q Mielopatias compressivas. Ver Compressão da medula espinal Mielopatias imunes, 3371-3372 Mielopatias inflamatórias, 3371-3372 Mielopatias não compressivas, 3368, 3371 Mieloperoxidase, 897 deficiência de mieloperoxidase, 478q, 479 Mielossupressão, induzida por quimioterapia, 707-708. Ver também Neutropenia MIF (Medida de Independência Funcional), 578q MIG, 2662q Miglitol efeitos adversos do, 2998 para diabetes melito, 2996q, 2998 Miíase, 3578 Miíase furuncular, 3579 Milios, 390q Militares infecções por adenovírus em, 1485, 1491 Milrinona para edema pulmonar, 2237 para insuficiência cardíaca aguda, 1912q, 1913 Miltefosina efeitos adversos da, 1680q, 1712-1713 farmacologia da, e266-6 para infecções por Leishmania, 17121713, 1715 Mimetismo vascular, 683 Mineral(is), 603 absorção da, 2461 avaliação do estado nutricional, 611 deficiências de, 595q em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617, 618q ingestão recomendada de, 59lq níveis superiores de ingestão toleráveis de, 595q reservas corporais de, 594 toxicidades de, 595q valores de referência para, 3599q Mineralização, deficiente, 3141-3142 Mineralocorticoide(s) ações dos, 2940 na esteroidogênese suprarrenal, 2940f na produção de, 2941-2942, 2942f para insuficiência suprarrenal, 29582959,2959f Miniavaliação Nutricional 581 Miniexame do Estado Mental (MMSE) na avaliação de delirium, 77,198-199 na demência, 3302-3303, 3304q no exame neurológico, 3235 para avaliação da memória, e9-4 Minitransplante, 710, 857 Minociclina ação da, 1136 efeitos adversos da, 272q, 413, 433, 435 indicações para, 1144q para acne rosácea, 404 para acne vulgar, 404 para actinomicose, 1330q para hanseníase, 1365 para infecções estafilocócicas da pele/ tecidos moles, 1169q para infecções por Legionella, 1240q para infecções por MRSA, 396,1168, 1169q para infecções por Nocardia, 1325

para sarcoidose, 2812 resistência à, 1144q Minoxidil desenvolvimento de, 47 efeitos adversos do, 293q, 381,434, 2057 para alopecia androgenética, 408q para hipertensão, 2055q Miocárdio avaliação de viabilidade do, 1846 potencial regenerativo do, 1811 ruptura do, choque cardiogênico no, 2236 suprimento e demanda de oxigênio, 1998 Miocardiopatia artrite reumatoide e, 2739 associada ao HIV, 1549,1957 avaliação inicial da, 1953q choque cardiogênico na. Ver Choque cardiogênico classificação da, 1951,1952q de tako-tsubo, 1964 definição da, 1951 dilatada. Ver Miocardiopatia dilatada dispnéia na, 279 fatores genéticos na, 1951-1953, 1953f, 1954-1955q hipertrófica. Ver Miocardiopatia hipertrófica idiopática, 1964 manifestações clínicas da, 1951, 1952q na África, 16 periparto, 57,1961 relacionada com radiação, 1967 restritiva. Ver Miocardiopatia restritiva síncope na, 176 superposição entre tipos de, 1964 Miocardiopatia de Tako-tsubo, 1964 Miocardiopatia dilatada causas metabólicas de, 1959q, 19621963 diagnóstico de, 1956 dispnéia na, 279 ecocardiograma na, 1958q familiar, 1959q, 1963-1964 fatores genéticos na, 498q fisiopatologia da, 1953,1960f, 2676q história natural da, 1819 insuficiência cardíaca na, 1901-1902. Ver também Insuficiência cardíaca (IC) manifestações clínicas, 1952q na doença renal crônica, 2315 na hemocromatose, 1963,1963f na miocardite, 1959q. Ver também Miocardite parasitária, 1958-1959 viral, 1956 patologia da, 1857f, 1958f relacionada com álcool, 1961-1962 relacionada com quimioterapia, 1962 taquicardia ventricular na, 1895 tóxica, 1959q, 1961-1962 Miocardiopatia hipertrófica apical, 1969 diagnóstico da, 1968-1969 diagnóstico diferencial da, 1969, 3203 dispnéia na, 279 dor torácica na, 102 ECG na, 1968,e28-10f ecocardiografía na, 1968-1969,1968, e29-lV fatores genéticos na, 498q, 499,1968, el8-5f, el8-8 fisiopatologia da, 1967-1968 história natural da, 1819 manifestações clínicas da, 1952q, 1968 morte súbita na, 1970, 1970q palpitações na, 295

patologia da, 1967f, 1968f RM na, 1848f síncope na, 176 sopro na, 1828, el3-2f, el3-4, el3-8 a el3-9 taquicardia ventricular na, 1895-1896 testes genéticos para, 524q tratamento da, 524q, 525,1969-1970, 1969f Miocardiopatia restritiva diagnóstico diferencial da, 1977q, 1978 distúrbios metabólicos e, 1965-1967, 1965q, 1966f endomiocárdica, 1967 fibrótica, 1967 infiltrativa, 1695f, 1695q, 1964-1965, 1966f manifestações clínicas da, 1952f, 1977q na amiloidose, 1964-1965,1965f, 1966f Miocardite aguda fulminante, 1955-1956, 2236 bacteriana, 1959-1960 choque cardiogênico na. Ver Choque cardiogênico de células gigantes, 1961 disfunção do nó SA na, 1868, 18681 eosinofílica, 481 fúngica, 1960 granulomatosa, 1960-1961 hipersensibilidade, 1961 linfocítica, 1961 na difteria, 1190 na infecção pelo HIV, 1957 na influenza, 1497 na sarcoidose, 1960-1961, 1961f parasitária, 1858-1859 por espiroquetas, 1960 por riquétsias, 1960 ritmo idioventricular acelerado na, 1891 tempestade TC, 1893 viral diagnóstico de, 1956 fisiopatologia da, 1953-1951 manifestações clínicas da, 19551956 miocardiopatia na, 1956 tratamento da, 1956-1957 vírus causadores de, 1596, 1957 Miocardite de células gigantes, 1961 Miocardite por hipersensibilidade, 1961 Miócitos, 1802 Mioclonia, 3327q, 3332 Báltica, manifestações clínicas da, 3332 na doença de Creutzfeldt-Jakob, 3445 noturna (distúrbio de movimento periódico dos membros), 218-219 pós-hipóxica, 2259 tratamento da, 3332 Mioclonia báltica, 3339q Miofasciite, vs. polimiosite, 3513-3514 Mioglobina, 844, 844q, 2298 Mioglobinúria, na influenza, 1497 Mionecrose anaeróbia sinérgica não causada por clostrídio, etiologia da, 1066q por clostrídios. Ver Gangrena gasosa por fasciite necrozante, 1069 Miopatia alcoólica, 3549 Miopatia caquética, 2261 Miopatia centronuclear (miotubular), 3501 Miopatia de doença crítica, 2261 Miopatia de Miyoshi, 3499, 3500q Miopatia distai de Laing, 3499, 3500q Miopatia distai de Markesbery-Griggs 3499, 3500q Miopatia distai de Nonaka, 3499, 3500q

Miopatia distai de Udd (distrofia muscular tibial), 3499,3500q Miopatia distai de Welander, 3499, 3500q Miopatia miotônica proximal (MMPRO), 3490 Miopatia miotubular, 3501 Miopatia necrosante aguda, paraneoplásica, 832q, 836, 837 Miopatia nemalínica, 3499 Miopatia progressiva, e41-6f Miopatia séptica, 2261 Miopatia(s) alcoólica, 3508, 3549 autoimune, 3508-3509 avaliação da, 3487f, 3488f, 3490-3491 centronuclear (miotubular), 3501 congênita, 3499 distai, 3499, 3500q distúrbios da marcha na, 193 endócrina, 3506-3507 fraqueza na, 182-184,186, 34873489, 3487f, 3488f hereditariedade, 3491. Ver também Distrofia muscular induzida por fármacos, 3490q, 35073508, 3508q, 3514 inflamatória. Ver Miopatias inflamatórias manifestações clínicas da, 3487-3490, 3488q, 3489f, 3489q metabólica, 3507 miotônica proximal, 3490 mitocondrial. Ver Miopatia(s) mitocondrial(is) na doença crítica/sistêmica, 2261, 3507 na infecção pelo HIV, 1562 nemalina, 3499 paraneoplásica, 837 progressiva, na doença de depósito de glicogênio tipo Illa, e41-6f relacionada com glicocorticoides, 3508 tetraplégica aguda, 2261 uso abusivo de drogas e, 3508, 3508q Miopatia(s) mitocondrial(is), 3502 faotores genéticos nas, 3502-3503 induzidas por fármacos, 3508 patogenia das, 3502 síndromes de miopatia pura, 3504 síndromes de musculoesquelético-

SNC síndrome MELAS. Ver Síndrome MELAS (miopatia mitocondrial, miocardiopatia, acidose láctica e acidente vascular encefálico) síndrome MERRF. Ver síndrome MERRF (epilepsia mioclônica com fibras vermelhas anfractuosas) síndromes de oftalmoplegia externa progressiva. Ver também Síndrome de Kearns-Sayre Miopatias congênitas, 3499, 3501 Miopatias distais, 3499, 3500q Miopatias endócrinas, 3506 Miopatias hereditárias, 3491,3492q Miopatias inflamatórias autoanticorpos nas, 3511 diagnóstico das, 3514-1516, 3515f, 35l5q, 3516f diagnóstico diferencial das, 35123514 imunogenética nas, 3511 induzidas por fármacos, 3514 infecções virais associadas a, 3512 manifestações clínicas das, 35093510, 3510q mecanismos imunopatológicos nas, 3511-3512, 3513f neoplasias malignas associadas a, 3511

ÍNDICE 1-106

patogenia das, 3511-3512 prevalência das, 3509 prognóstico das, 3517 síndrome de superposição, 3511 tratamento das, 3516-3517 Miopatias metabólicas, 3506 Miopatias miofibrilares, 3499, 3500q Miopericardite, vacina contra vacínia e, Miopia, 224 Mioquimia, facial, 3363 Mioquimia facial, 3363 Miosina defeitos da, 1951 na contração cardíaca, 1803,1804f Miosite estreptocócica, 1069,1176 etiologia da, 1066q, 1068 manifestações clínicas da, 1068 na influenza, 1497 necrozante vs. polimiosite, 3514 por cosrpúsculo de inclusão. Ver Miosite por corpúsculo de inclusão tratamento da, 1069-1070 triquinelose, 1736 Miosite necrosante, polimiosite, 3514 Miosite ossificante, 3143q, 3144 Miosite ossificante progressiva, 3143q, 3144 Miosite por corpúsculos de inclusão, 3509 diagnóstico de, 3514-3516, 3515q, 3516f fatores não imunes na, 3512 induzida por fármacos, 3514 manifestações clínicas da, 3509-3510, 3510q prognóstico da, 3517 tratamento da, 3516-3517 Miotomia de Heller, para acalasia, 2432 Miotonia agravada pelo potássio, 3505 defeitos dos canais iônicos que causam, 3225q não distrófica, 3504q Miotonia congênita, 3490 MLP-lot, 2660q M IP-lp, 2660q Miringoplastia, 261 Miringotomia, 261 miRNA. Ver MicroRNA (miRNA) Mirtazapina efeitos adversos da, 629,3531q para depressão, 76, 3522, 3539 para insônia, 78 Mirtilo, 46 lq Misonidazol efeitos adversos do, 3464q Misoprostol para profilaxia de úlceras induzidas por AINEs, 2450 Mitocôndrias, el8 -l defeitos genéticos das, 1995q funções das, el8 -l na apoptose, 3231 Mitomicina C efeitos adversos da, 839,969,2275, 2276, 2379 para câncer de bexiga, 791 para carcinoma hepatocelular, 782 Mitose, 487, 488-489, el8-3 Mitotano na quimioterapia do câncer, 705 para síndrome de ACTH ectópico, 829 para síndrome de Cushing, 2899, 2949 Mitoxan trona ação da, 702, 3405 dose de, 698q efeitos adversos da, 698q, 702, 838, 3405 interações medicamentosas da, 698q para câncer de próstata, 804 para EM, 3404q, 3405

Mittelschmerz, 388,2518 Mixedema, características do, derrame pericárdico no, 1975 edema no, 294 hipotermia no, 168 no hipotireoidismo, 627, 2919-2920 pretibial, 2076, el6-15f Mixofibrossarcoma, 817 Mixoma bulhas cardíacas/sopro no, 1979, el3-7 dispnéia no, 279 ecocardiografia no, 1841f, 1979, 1980f,e29-lV epidemiologia do, 1979,1979q manifestações clínicas do, 1979 manifestações cutâneas do, 422 palpitações no, 295 patologia do, 1979 RM no, 1980f, e29-3f síncope no, 176 tratamento do, 1980 vs. estenose mitral, 1931 MMPRO (miopatia miotônica proximal), 3490 MMR. Ver Vacina contra sarampocoqueluxe-rubéola (MMR) MMSE. Ver Miniexame do estado mental (MMSE) Mobilização do cálcio (calcium sparks), 1801 Modafinila para depressão, 76 para distúrbio de trabalho em turnos, 222

para fadiga, 76 para narcolepsia, 216q para sonolência, 73 Modelagem, óssea, 3121 Modelo de Cuidado Crônico, 89,89f Modelo de duas células para esteroidogênese, 3030, 303lf Modelo de filamento deslizante, para contração muscular, 1802,1803 Modelo dos dois eventos de Knudson, 49lq, 502 Modelos de predição, 25 Modelos estatísticos multivariáveis, 4 Modificação do comportamento/terapia comportamental para disfunção sexual feminina, 379 para enurese noturna, 221 para insônia, 217 Modificações do estilo de vida para diabetes melito, 582 para DRGE, 2434-2435 para hipertensão, 2054, 2054q para obesidade, 633 para prevenção da aterosclerose, 1991 para síndrome metabólica, 1996 Modulador essencial do NF kB. Ver NEMO (modulador essencial de NF.kB) Moduladores seletivos da resposta aos estrogênios (MSRE) ação dos, 676f, 677, 3130 no tratamento/prevenção da osteoporose, 3130 módulo, e48-4, e48-5q Mola, atípica, 723, 724q Mola hidatiforme, 502, 2657q, e6-3 a e6-4. Ver também Doença trofoblástica gestacional Molares em amora, 1384 Molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM-1), 540,1534 Molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1), 1011,1534 Molécula de lesão renal-1 (KIM-1), 2303, 2304q Moléculas coestimuladoras, 2650,2671 Moléculas de reconhecimento de padrões (colectinas), 1017

Molibdênio, 605 deficiência de, 595q, 605, 764 em formulas de suporte nutricional especializadas, 618q funções do, 605 ingestão recomendada de, 59lq nível superior de ingestão tolerável de, 595q toxicidade do, 595q, 1790q Molindona, 3544q Molusco contagioso diagnóstico de, 1477 epidemiologia do, 1477,1477q infecções persistentes, mecanismos das, 1438 manifestações cutâneas do, 1476, 1477f, el6-9f na infecção pelo HIV, 1477-1478, 1558 tratamento do, 1477 Momentos de “más notícias”, comunicação em, 68,69, 69q, e5-l Monitor de eventos, ativado pelo paciente, 1878 Monitor Holter, 1864 Monitoração nutricional, 592 Monobactâmicos, 1133,1136q Monoblastos, 480 Monócito(s), 480 diferenciação hematopoiética do(s), 54 lf distúrbios de, 480-481 na infecção pelo HIV, 1531 na tuberculose, 1344 no esfregaço de sangue periférico, el7-2, el7-6f Monocitopenia, 481 Monocitose, 480 5’-monofosfato de adenosina cíclico (AMP cíclico), 145,145f Mononeuropatia diabética, 2984, 3458 múltipla, relacionada com HIV, 3461 Mononeuropatias diabéticas, 2982-2983, 2983f M ononitrato de isossorbida, para cardiopatia isquêmica, 2008q Mononucleose infecciosa anemia aplásica e, 889 CMV, 1473 complicações da, 1468 diagnóstico da, 1467-1468,1468f, 1469-1470, 1470q diagnóstico diferencial da, 1470q em indivíduos que retornam de viagem, 1051q esplenomegalia na, 469 exantema na, 148, 149q, 4 1 5 ,1468f faringite na, 263 linfadenopatia na, 466 manifestações clínicas da, 1467, 1468q manifestações orais da, 280q tratamento da, 1471 Monoparesia, 185 Monossomia, 515, 515q Montelucaste para angioedema, 2713 para asma, 2112 para rinite alérgica, 2716,2717f para urticária, 2713 Moraxella catarrhalis, 1231, 1232 Morféia alopecia na, 2407, 2407q generalizada, 431 localizada, 431 manifestações cutâneas da, 431 Morfemas ligados, 204 Morfina de liberação prolongada, 98q, 101 dose na doença hepática, 40 efeitos adversos da, 226,2025 para AI/IMSEST

para crise dolorosa falciforme, 856 para dispnéia, 75q para dor, 72, 98q, 99 para edema pulmonar, 2237 para IMEST, 2025 para sedação durante a ventilação mecânica, 2211 Moricizina, 1883q, 1884q Mormo, 1269q, 1273 Mortalidade. Ver Morte Mortalidade infantil diferenças globais na, e l-3 f no Brasil, e l-7 f tendências históricas na, 556 Mortalidade materna, 61 Morte após reanimação de parada cardíaca, 2243 do cônjuge, 82 entre viajantes internacionais, 1042 infantil, 10-11 local de, 67-68, 67f natural súbita, 2239 por câncer, 646, 646q, 647-648f, 647f, 648q principais causas de, 50 doença cardiovascular, 1811 em mulheres, 50q, 51f específica da idade, 32q mundial, 10-12,1 lq, 12q nos Estados Unidos e Inglaterra, 67q sexo, 50 q transição epidemiológica, 1811 sinais cardinais de, 81-82 Morte celular programada. Ver Apoptose Morte cerebral critérios para, 2253-2254 em paciente em estado crítico, 2204 Morte súbita cardíaca, 1878, 2238, 2239f causas estruturais da, 2239, 2240f em jovens atletas, 2241 epidemiologia da, 2239, 2240f etiologia da, 2239, 2240q fatores contribuintes funcionais na, 2239,2240q fatores genéticos na, 2239 patologia da, 2241 predição da, 2241-2242, 2242f prevenção da, 2241-2242, 2242f, 2245 variações circadianas na, 223 Mortes de pacientes internados, 67,67f Mosaicismo, 495, 502, 515, 3208 Mosaicismo cromossômico, 502 Mosaicismo gonadal, 495 Mosaicismo pigmentar, 410 Mosaicismo somático, 502,3208 Mosca do berne, 3578-3579 Mosca do berne, 3579 Mosca Tumbu, 3579 Mosca varejeira, 3579 Moscas tsé-tsé, na doença do sono, 1719 Mosquito(s) Aedes. Ver Mosquitos aedes, Culex. Ver Mosquitos culex na encefalite por arbovírus, 1622q, 1623-1626 na infecção por vírus chikungunya, 1626 na transmissão da malária, 16881689,1689f, 1691 picada, 3582 Mosquito-pólvora em infecções por Leishmania, 1709, 1710q na bartonelose, 1319 na doença pelo vírus Punta Toro, 1621 Mosquitos Anopheles na filaríase linfática, 1745q na transmissão da malária, 16881689, 1689f, 1691

Mosquitos Culex na encefalite por arbovírus, 1622q, 1623-1624 na filaríase linfática, 1745q Mosquitos Culiseta, na encefalite equina do leste, 1622q, 1625 Mostarda nitrogenada (mecloretamina). Ver Mecloretamina (mostarda hidrogenada) Motivos de ativação baseados na tirosina imunorreceptora, 2671 Movimento ocular conjugado, 2251 Movimentos em massa, intestinais, 309 Movimentos periódicos dos membros no sono, 218,219f Moxifloxacino ação do, 1137 indicações para, 1145q para infecções anaeróbias, 1338 para infecções por Legionella, 1240q para infecções por Nocardia, 1325 para neutropenia febril, 707 para pneumonia, 1158, 2135q, 2139q resistência ao, 1145qq, 1338 6-MP. Ver 6-mercaptopurina (6MP) MSCRAMM (componentes de superfície microbiana que reconhecem moléculas da matriz adesivas), 1053, 1161-1162,1181 MSH. Ver Hormônio a-melanócito estimulante (MSH) MSRE. Ver Moduladores seletivos da resposta aos estrogênios (MSRE) Mucilose psyllium, com orlistate, 634 Mucinose papular. 417q, 418 Mucolipidoses, 3194q Mucopolissacaridoses, 3192-3193q, 3197, e41-5f Mucorales. Ver também Mucormicose Mucormicose diagnóstico da, 1662, 1662f diagnóstico diferencial da, 1662-1663 em receptor de transplante, 1128 epidemiologia da, 1661 etiologia da, 1661 gastrintestinal, 1662 manifestações clínicas da, 1661-1662 manifestações cutâneas da, 157, 1661-1662 na infecção pelo HIV, 1546 no paciente imunocomprometido, 717, 717q, e l6 -l lf patogenia da, 1661 pulmonar, 1661 rinocerebral, 257,1030,1661 tratamento da, 1663-1664,1663q Mucosa gástrica heterotópica, 2430 Mucosa oral alterações relacionadas com a idade na, 275-276 doenças da, 269 lesões brancas, 273q lesões pigmentadas, 272q lesões vesiculares, bolhosas ou ulcerativas, 270-272 Mucosite em paciente com câncer, 709,716 em receptor de transplante, 960 relacionada com quimioterapia, 709 relacionada com radioterapia, 735 ulcerativa necrosante aguda, 1333 Mudança de classe, 936 Mudança de isótopo de anticorpos, 2675 Multiplicação por contracorrente, 2285 Mundo em desenvolvimento. Ver Países de baixa renda e renda média Mupirocina ação da, 1134q, 1136 indicações para, 1145q nasal, em infecções estafilocócicas cutâneas, 396 profilática, 1148q resistência à, 1134q, 1138,1145q

Músculo de “Popeye”, 2861 Músculo Uso vascular, 2045 cálcio no, 1801,1801 f contração do, 1801, 1801f controle do tônus celular, 1802 estrutura do, 1798f funções do, 1800-1802 na aterosclerose, 1985 Músculo puborretal, 309f Músculo(s) atrofia de, 3490 aumento do(s), 3490 contratura do(s), 3489 distúrbios do canal de sódio do(s), 3505 distúrbios dos canais de cálcio do(s), 3504 estudos eletrofisiológicos do(s), e454, e45-4f, e45-5f resposta à estimulação nervosa repetitiva, e45-6 Músculos respiratórios avaliação da força dos, 2092 fadiga/fraqueza dos, 2093-2094, hipoperfusão dos, 2200 Músculos ventilatórios, 1277 Musk (tirosina quinase específica de músculo), na miastenia gravis, 3481 Mutação, 492f com ganho de função, 496-497 com perda de função, 497 definição de, 495 detecção de, 507-509, 508q dinâmica, 496 em células cancerosas, 672 no DNA mitocôndria. Ver Doenças do DNA mitocondrial, origem e tipos de, 495-496 pontos quentes para, 497 Mutação CEBPA, 907, 907q Mutação de fase de leitura, 490,495 Mutação de PCSK9, 3153 Mutação de sentido incorreto, 492f, 495 Mutação de WT1, 907, 907q Mutação H/T3-ITD, 907, 907q, 913 Mutação G20210A, 987-988 Mutação KIT, 907, 907q Mutação K-ras câncer de pâncreas e, 786 câncer gástrico e, 766 resistência a fármacos e, 42q Mutação NPM l, 907, 907q Mutação pontual, 490, 492f, 495, 664665, 667 Mutação sem sentido, 492f, 495 Mutação silenciosa, 492f Mutações de CYP2A2, HSRC devido à, 2959, 2960q Mutações do BRAF, no melanoma, 726 Mutações do gene BRCA expressão variável das, 520 no câncer de mama, 754 no câncer de ovário, 810 no câncer pancreático, 786 redução de risco em pacientes com, 522 teste genético para, 660,669,754 Mutações do gene CFTR em infecções por Aspergillus, 1656 na fibrose cística, 494f, 497,1017, 2147, 2148f resistência à febre tifoide e, 1016 teste genético para, e53-6 Mutações do gene da protrombina, 57, 462, 462q, 987-988 Mutações do gene da tirosinase, 409 Mutações do gene da treonina quinase, 412 Mutações do gene PTEN, 542, 754 Mutações do receptor do hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH), 3017

Mutações no gene PSTI na pancreatite hereditária, 2648 Mutações somáticas, 495, 502 desenvolvimento de câncer e, 664, 665f envelhecimento e, 567 no DNA mitocondrial, 567, el8-2 a el8-3, el8-9f, el8-9 a el8-10 Mutantes de escape, no HBV, 2542 Mutismo, 202, 205 Mutismo acinético, 2247 Mycobacterium africanum, 1340 Mycobacterium bovis, 1340 Mycobacterium Canetti, 1340 Mycobacterium leprae. Ver também Hanseníase Mycobacterium marinum, 1343 Mycobacterium pinnpedii, 1340 Mycobacterium tuberculosis. Ver também Tliberculose (TB) fagossomo do, 1342-1343 genoma do, 1340 interações ligante-receptor do, 1014q microbiologia da, 1340,1340f resistência inata ao, 1343 resposta do hospedeiro ao, 1343-1344 transmissão do, 1342 virulência do, 1343 Mycobacterium ulcerans, 1067,1369 oncogene, MYC, 740 Mycoplasma pneumoniae, 1417 Mycoplasma spp., 1447 MyD88, 1018f, 1019 Myocell, 553q

N Na hematomielia, 3371 neoplásica diagnóstico da, 2269-2270, 2270f, 3369, 3369f em lesões expansivas intradurais, 3369-3370, 3369f em tumores intramedulares primários, 3370, 3370f manifestações clínicas da, 2269, 3369-3370 metastática, 2269-2270, 2270f, 3368-3369 no câncer de pulmão, 745 patogenia da, 3368 tratamento da, 2270-2271, 2270f, 3369-3370 no abscesso epidural espinal, 135, 1026q, 1029, 3370, 3370f no hematoma epidural espinal, 33703371 NaTC-ATPase, 342, 2285 Nab-paclitaxel dose de, 700q efeitos adversos do, 700q para câncer pancreático, 789 vs. paclitaxel, 704 N-acetil-p-glicosaminidase (NAG), 2304q N- acetil-p -benzo quinona -imina (NAPQI), 2561 iV-acetilprocainamida (NAPA), 37, 38 NAD. Ver Dinucleotídio de nicotinamida adenina (NAD) Nadolol dose de, 188q farmacologia do, 1883q indicações para, 1883q overdose!intoxicação com, e50-10q para cardiopatia isquêmica, 20091 Nafamostate, efeitos adversos do, 357 Nafcilina ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q efeitos adversos da, 352 indicações para, 1144q para celulite, 2 5 9 ,1070q para endocardite infecciosa, 1058q

para infecções estafilocócicas, 1169q para meningite, 3414q para osteomielite, 1074q para pericondrite, 259 resistência à, 1144q Naftaleno, 878, 879q NAG (N-acetil-P-glicosaminidase), 2304q Nairovírus, 1617,1617q Najas, 3566, 3571 NALPlb inflamassoma, 1020f Naltrexona no tratamento do alcoolismo, 3552 Nanismo de Laron, e39-2 Não adesão, 39,44 Não compactação ventricular esquerda, 1963-1964 Não disjunção, 515 Não divulgação da informação, e5-l Não oligúria, 338 Não seminoma mediastinal, 809 testicular. Ver Câncer testicular NAP (proteína de ativação de neutrófilos), 2662q NAPA (N-acetilprocainamida), 37-38 NAPQI (N-acetil-benzoquinona-imina), 2561 Naproxeno efeitos adversos do, 43 3,967q, 2835q para dismenorreia, 388 para dor, 98q para enxaqueca, 118q, 119 para osteoartrite, 2835q Naratriptana, para enxaqueca, 118q, 119,119q Narcolepsia, 220 associação ao gene HLA, 2693q diagnóstico de, 220 disfunção olfatória na, 244 fatores genéticos na, 220,2693q manifestações clínicas da, 214, 220q, 2187q tratamento da, 220 Narcóticos. Ver Opioide(s) Nariz na hanseníase lepromatosa, 1364 na policondrite recidivante, 2803, 2803q, 2804f swab, coleta de amostra e transporte, NASBA (amplificação baseada na seqüência de aminoácidos), 1540q, 1541, e22-9 NAT2,42q Natalizumabe efeitos adversos do, 2684,3405 para DII, 2492, e493f para EM, 3404q, 3405 Nateglinida, para diabetes melito, 2997q Natimorto, 513, 514q National Childhood Vaccine Injury Act (NCVIA), 1038 National Cholesterol Education Project Adult Treatment Panei III (ATP III), 1987, 1987q, e53-4q National Family Caregivers Associaton, 79 National Healthcare Safety Network, 1113 National Quality Forum, 86,87q Native American medicine, e2-2f Naturopatia, e2-2q, e2-3 Náusea. Ver também Náusea e vômitos definição de, 301 idiopática crônica, 301 Náusea e vômitos, 301 abordagem ao paciente, 302-303 anamnese, 302 etiologia dos, 74, 301-302, 302q exame físico nos, 302-303 exames complementares nos, 303 induzidos por fármacos, 302, 302q

ÍNDICE 1-108

induzidos por quimioterapia, 653, 708-709 antecipatórios, 74, 653,709 êmese aguda, 653 êmese tardia, 653 tratamento de, 709 induzidos por radiação, 692 mecanismos dos, 301 na apendicite, 2516 na doença endócrina/metabólica, 302, 302q na doença gastrintestinal, 2404, 2404q na doença hepática, 2522 na gravidez, 60, 302,304 no câncer gástrico, 766 no paciente terminal, 74 nos distúrbios extraperitoneais, 302, 302q nos distúrbios intraperitoneais, 301302, 302q tratamento dos, 74, 303-304, 303q antieméticos, 303-304, 303q estimulantes da motilidade gastrintestinal, 304 Navalha de Occam, 20 Navelbina, para câncer de mama, 762 Naxolona como antagonista de opiáceos, 97 para overdose de opioides, 3554 NCG (neutropenia congênita grave), 2695-2696, 2697f,e39-l NCR (receptores de citotoxicidade natural), 1532 NCVIA (National Childhood Vacine Injury Act), 1038 Necator americanus, 1740. Ver também ancilostomose Necessidade de oxigênio, cardíaca, 1807 Necessidade energética, 588,607, 611, 616-617 Necessidade média estimada, 589 Necessidades calóricas, 588,611 Necessidades de líquido, 588,616 Necessidades de nutrientes, 588 aportes recomendados, 589 fatores que alteram a composição dietética, 591 doença, 592 fatores fisiológicos, 589 via de administração, 591 no paciente em estado crítico, 2203 Necessidades existenciais, do paciente terminal, 79 Necrobiose lipoídica diabética, 2988, e41-2f Necrólise epidérmica tóxica (NET) epidemiologia da, 153q etiologia da, 153q fármacos que causam, 414 manifestações clínicas da, 414,414q, 436, 438,439 manifestações cutâneas da, 153q, e7-7f patogenia da, 433 tratamento da, 436 vs. pustulose exantematosa generalizada aguda, 435 vs. síndrome da pele escaldada estafilocócica, 157, 414, 1066 Necrose, 695 Necrose caseosa, 1344 Necrose celular, 2650 Necrose confluente, 2545 Necrose cutânea, induzida por varfarina, 433-434, 434f, 1000,el6-16f Necrose digital na esclerose sistêmica, 2763, 2763f Necrose em ponte, 2545, 2554 Necrose em saca-bocado, 2567,2587 Necrose encapsulada, pancreática, 2641, 2642q Necrose gordurosa, 419

Necrose hepática induzida por fármacos, 48 Necrose mediai cística, 2060q, 2061 Necrose pancreática infectada, 2641-2643, 2642q Necrose papilar, 2372, 2372q Necrose periporta, 2567 Necrose subaguda, 2545 Necrose tubular aguda (NTA). Ver Lesão renal aguda (LRA), intrínseca Nedocromila dissódica, para asma, 2112 Nefadozona, para depressão, 353lq Nefrectomia para carcinoma de células renais, 793, 794 Nefrite. Ver Nefrite intersticial aguda (NIA); Lesão renal aguda (LRA); Glomerulonefrite; Nefrite lúpica; Pielonefrite Nefrite intersticial. Ver Nefrite intersticial aguda (NIA) Nefrite intersticial aguda (NIA), 2367 alérgica, 2367q, 2368,2368f associada à infecção, 2369 azotemia na, 337 biópsia renal na, el4-8f corticosteroides para a, 2368q diagnóstico da, 335q etiologia da, 2367q granulomatosa, 2369 hipovolemia na, 343 idiopática, 2369 imunologicamente mediada, 2368, 2368f manifestações clínicas da, 335q, 2367, 2368,el4-8f mecanismos, 2289 na infiltração linfomatosa do rim, 2370 na nefrite tubulointersticial com uveíte, 2369,2369f na nefropatia por cilindros de cadeia leve, 2370, 2370f,el4-6f na síndrome de Sjõgren, 2368-2369 nas tubulopatias obstrutivas, 2370 no LES, 2369. Ver também Nefrite do lúpus nos distúrbios de depósito de cristais, 2369-2370 relacionada a IgG4, 2369 Nefrite intersticial granulomatosa, 2369 Nefrite lúpica biópsia renal na, el4-4f classificação da, 2341-2342, 2341q, 2726, 2727q diagnóstico da, 2728q em mulheres, 48 fisiopatologia da, 2341 manifestações clínicas da, 2341,2369, 273 lq tratamento da, 2341-2342, 2728, 2729f, 2732, 2734 Nefrite tubulointersticial com uveíte (NTIU), 2369, 2369f Nefrocalcinose, 2383, 3221q Nefrogênese, renal, 2280-2281, 2280f Nefrolitíase cálculos de ácido úrico na, 2382, 2383q, 2386 cálculos de cálcio na, 2382, 2383q, 2385-2386 cálculos de cistina na, 2387q. Ver também Cistinúria cálculos de estrovita na, 2383q, 2387 diagnóstico de, 335q, 2382-2383, 2383q dor abdominal na, 11 lq dor lombar na, 136 hereditária, 2284q hiperuricemia e, 3184 manifestações clínicas da, 335q, 2382-2384 na acidose tubular renal, 2383q, 2385

na doença de Wilson, 3188 na hipercalciúria, 2383q, 2385 na hiperoxalúria, 2383q, 2385-2386 na hiperuricosúria, 2383q, 2385 na hipocitratúria, 2383q, 2386 no hiperparatireoidismo, 2383q, 2385 patogenia da, 2384 tipos de cálculos na, 2382,2383q tratamento da, 2383q, 2384, 3185 Néfron(s) corticais, 2281 distúrbios hereditários envolvendo o(s), 2284q funções do(s), 2282 na alça de Henle, 2282f, 2285 no dueto coletor, 2282f, 2287 no túbulo contornado distai, 2282f, 2285-2286 no túbulo proximal, 2282f, 2283, 2285 transporte celular, 2282 transporte de membrana, 2282f, 2283 transporte epitelial de solutos, 2282-2283, 2282f transporte paracelular, 2283 hiperfunção na doença renal crônica, 2289 justamedular(es), 2281 perda de, resposta à, 2291 Nefronoftise, 2356q, 2359 Nefropatia aguda por fosfato, 2370 aguda por urato, 2370 associada ao HIV, 1553,2353, e l4 -lf associada ao lítio, 2373 aterosclerótica, 2351 cilindros de cadeias leves, 2370, 2370f, el4-6f da malária quartã, 1695 de refluxo, 2371-2372, 2381-2382 diabética. Ver Nefropatia diabética dos Bálcãs, 792, 2373 falciforme, 2372, 2381-2382 hipercalcêmica, 2374 hipopotassêmica, 2374 induzida por meio de contraste, 1854, 2298, 2300q, 2318, 3241 induzida por radiação, 2380 inibidor da calcineurina, 2331,2373 por ácido úrico. Ver Nefropatia por ácido úrico por analgésicos, 2372, 2372f por ervas chinesas, 2372-2373 por fosfato, el4-10f por IgA, 339, 2342-2343, 2343f, el43f por metais pesados, 2373 Nefropatia da malária quartã, 1695 Nefropatia de refluxo, 2371-2372,2371f Nefropatia diabética, 2982-2983, 2983f biópsia renal na, 2348, el4-7f controle glicêmico e, 2983 epidemiologia das, 2348 história natural da, 2348, 2982, 2983f microalbuminúria na, 2348,2983, 2983f no diabetes melito tipol vs. tipo 2, 2348, 2982-2983 patogenia da, 2310, 2348,2982 progressão da, 2289f, 2348, 2982, 2983f tratamento da, 2320,2348-2349, 2983-2984, 2983f Nefropatia dos Bálcãs, 792, 2373 Nefropatia epidêmica, 1630 Nefropatia por ácido úrico fisiopatologia da, 2373-2374 hiperuricemia e, 2373,3184 na LMA, 909 tratamento da, 2374, 3185 Nefropatia por erva chinesa, 2372-2373

Nefropatia por imunoglobulina A (IgA), 339, 2342-2343, 2343f, el4-3f Nefropatia por urato, hiperuricemia e, 3184 Nefropatia por urato aguda, 2370 Nefrosclerose, 2048, 2351-2352, 2378 Nefrosclerose hipertensiva, 2351-2342, 2378 Nefrose, por urato, 3184 Nefrose por urato, 3184 Nefroureterectomia, 792 Negligência (fenômeno sensorial), 189, 207 assistência ao paciente com, 211-212 hemiespacial, 168f, 207-208, 208f Neisseria gonorrhoeae. Ver também Infecções gonocócicas identificação laboratorial das, 1225, e22-9 lipo-oligossacarídio de, 1221 microbiologia de, 1220 proteínas de membrana externa de, 1220-1221 resistência a antibióticos, 1098f, 1143, 122 resposta do hospedeiro a, 1221 tropismos teciduais de, 1021 Neisseria meningitidis. Ver também Infecções meningocócicas colonização por, 1214 estrutura de, 1211-1212,121 lf, 1212f portador assintomático de, 1214 resposta do hospedeiro à, 1214 tropismos teciduais de, 1021,1022 vesícula de membrana externa, 1218, 1219f Neisseria spp. (meningococos). Ver também Infecções meningocócicas identificação laboratorial, e22-2f interações ligante-receptor das, 1014, 1014q sorogrupo das, 1211-1212,121 lq tropismos teciduais das, 1021 Nelfnavir dose de, 1572q efeitos adversos do, 1572Q estrutura do, 1575 resistência ao, 1577, 15579 Nematelmintos. Ver Infecções nematódeos NEMO (modulador essencial de NF-kB) deficiência de, 478q, 480, e39-1 infecções micobacterianas não tuberculosas, 1368,1368f na via de sinalização celular, 1018f Neobexiga, 553q Neobexiga, ortotópica, 791 Neocarzinostatina, para carcinoma hepatocelular, 782 Neomicina ação da, 1133 efeitos adversos da, 314, 867q para encefalopatia hepática, 2602 para otite externa, 259 profilática, 1148q Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM 1), 3072 doenças associadas à, 3073q epidemiologia da, 3072 fatores genéticos na, 499, 505, 506f, 669q, 3072, 3074, 3074f gastrinomas na, 2455, 3073, 3073f glucagonomas na, 3073-3074 hiperparatireoidismo na, 3072-3073, 3075 idade no início da expressão dos tumores endócrinos na, 3072, 3073f insulinomas na, 3073,3073f manifestações clínicas da, 2882q, 3072-3074, 3073f, 3073q manifestações cutâneas da, 417 manifestações incomuns da, 3074 patogenia da, 2872-2873

prevalência da, 3072 síndrome de Verner-Morrison (diarréia aquosa) na, 3074 SZE e, 3066 testes genéticos para, 519 tratamento da, 3075 tumores carcinoides na, 3074 tumores cerebrais na, 3384q tumores do córtex suprarrenal na, 3074 tumores enteropancreáticos na, 3073 tumores hipofisários na, 2882 tumores pancreáticos na, 3074, 3075 Neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2), 3075 carcinoma medular na, 2695f, 3078 doenças associadas à, 3073q fatores genéticos na, 5525q feocromocitoma na, 2695f, 3078 hiperparatireoidismo na, 3078 manifestações clínicas da, 3073q, 3075-3076 patogenia da, 2872-2873 testes genéticos para, 525q tipo 2A fatores genéticos no, 669q, 3076f, 3077 feocromocitoma no, 205 lq, 29642965, 3076, 3078 hiperparatireoidismo no, 3100 manifestações clínicas do, 3073q, 3075-3076,3100 manifestações cutâneas do, 418 triagem para, 3077 tipo 2B fatores genéticos no, 3076f, 3077 hiperparatireoidismo no, 3100 feocromocitoma no, 2051 q, 2964-2965 triagem para, 3077 manifestações cutâneas do, 417 manifestações clínicas do, 3073q, 3076, 3100, e41-3f tratamento da, 525q, 3078 triagem para, 3077-3078 Neoplasia intraepitelial da próstata, 7996, 797 Neoplasia lobular, 763 Neoplasias linfoides, 919. Ver também Leucemia abordagem ao paciente, 924-925 anormalidades cromossômicas nas, 518, 922-923, 923q azotemia nas, 337 bloqueio de condução AV nas, 1871q carcinoma de tumor primário desconhecido e, 822q célula B granulomatose linfomatoide, e213 leucemia de células pilosas. Ver Leucemia de células pilosas leucemia linfoide crônica. Ver Leucemia linfoide crônica (LLC) de células B/ linfoma de pequenos linfócitos linfoblástico de células B precursoras, 925-926 linfoma de Burkitt. Ver Linfoma de Burkitt linfoma de células do manto. Ver Linfoma de células do manto linfoma de derrame primário, 1476, 1566, e21-3 linfoma difuso de grandes células B. Ver Linfoma difuso de grandes células B linfoma esplênico da zona marginal, 931-932, e21-l a e21-2, e21-2q linfoma folicular. Ver Linfoma folicular

linfoma intravascular de grandes células B, e21-3 linfoma MALT. Ver linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT) linfoma mediastinal de grandes células B (tímico), e21-2 a 21-3 linfoma nodal de células B da zona marginal, 932, e21-2 linfoma prolinfocítico de células B, 931, e21-2q pequena célula não clivada. Ver Linfoma de Burkit célula T do adulto. Ver Leucemia/linfoma de células T do adulto linfoma anaplásico de grandes células T/células nulas, 923q, 933 linfoma angioimunoblástico de células T, 933, e21-4 a e21-5 linfoma cutâneo primário de células T CD30+, e21-4 linfoma extranodal de células T/ NK, tipo nasal, 921,933, e21-4 linfoma hepatoesplênico de células T T^h, 934, e21-4 linfoma linfoblástico/leucemia de células T precursoras, 926q, 932 linfoma subcutâneo de células T semelhante a paniculite, 934, e21-4 linfoma tipo enteropatia, 934, e214 micose fungoide. Ver Micose fungoide células NK linfoma de células NK blásticas, e21-4 linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal, 921, 933, e21-4 classificação das, 919, 919q, 920q, e21-lq definição das, 672 derrame pleural, 653 do intestino delgado, 775 do SNC, primárias, 3387-3388, 3387q doença de Hodgkin. Ver Doença de Hodgkin doenças ou exposições associadas à, 922q epidemiologia das, 646q, 648q, 919921, 920f eritrofagocitose nas, e l7 -1lf esplenomegalia nas, 469 etiologia das, 919-921, 921q, 922q, 1469 febre nas, 146 foliculares, nodulares, exame de medula óssea nas, el7-8f fraqueza nas, 185 imunologia das, 922-924,922f infecção por EBV e, 921, 92 lq, 1469, e21-3,e21-4 infecções em paciente com, 716 linfadenopatia nas, 466 manifestações cutâneas das, 405q, 421, el6-5f manifestações orais das, 268, 272q, 1566f marcadores tumorais nas, 652q metastática, 236 na artrite reumatoide, 2740 na doença hepática, 2606 na infecção pelo HIV, 1566-1567, 1566f, 1567 na síndrome de Sjõgren, 2771,277lq na tireoide, 2938 neuropatia nas, 3462 no timo, e20-l. Ver também Timoma oncogenes nas, 665q, 666q, 923q perfil gênico nas, 923-924

proteinúria nas, 339 síndromes paraneoplásicas nas, 827, 827q, 830q, 837 tratamento das, 675, 677q Neorickettsia, 1413 Neostigmina overdose!intoxicação com, e50-11 q para íleo adinâmico, 2516 para picada de serpentes, 3570 Nervo abducente, exame do, 3236 Nervo acessório espinal, 3237 Nervo coclear, 248 Nervo corda do tímpano, 243,243f Nervo facial anatomia do, 243f, 3362f comprometimento na otite externa, 260 exame do, 3236 lesão do, 250 na sensação do paladar, 243 Nervo glossofaríngeo anatomia do, 243f exame do, 3236 sensação do paladar, 243 Nervo hipoglosso, 3237 Nervo lingual Nervo oculomotor, 3236 Nervo olfatório, 3236 Nervo óptico, 224 distúrbios do, defeitos de campo visual nos, 226-227 exame do, 3236 Nervo petroso maior, 243 Nervo trigêmeo distúrbios do, 336 lq divisões sensitivas do, 3360f exame do, 3236 Nervo troclear, 3236 Nervo ulnar, estudos de condução motora do, e45-5, e45-5f Nervo vago anatomia do, 243f estimulação, para depressão, 3539 exame do, 3236 na sensação do paladar, 243 Nervo vestibulococlear, 3236 Nervo(s) periférico(s) campos cutâneos do(s), 190f componentes, 93f mecanismos da dor, 93-94 Nesiritida para edema pulmonar, 2237 para insuficiência cardíaca aguda, 1912q, 1913 NET. Ver Necrólise epidérmica tóxica (NET) Neuralgia da enxaqueca, 269 Neuralgia do trigêmeo, 3360 avaliação laboratorial da, 3361 com hemicrania paroxística, 124 diagnóstico da, 124 diagnóstico diferencial da, 3361 dor oral na, 274 fisiopatologia da, 3360 incidência da, 3360 manifestações clínicas da, 3360 tratamento da, 100, 3361 Neuralgia glossofaríngea, 269, 3364, 3364q Neuralgia pós-herpética, 274,1464, 1465-1466 Neuralgia(s) do trigêmeo. Ver Neuralgia do trigêmeo glossofaríngea, 269, 3364, 3364q Neuraminidase, 1152f, 1436 Neurastenia, 3483 Neurite, óptica. Ver Neurite óptica Neurite óptica, 225, 232 defeitos do campo visual na, 227 dessaturação da cor na, 226 na EM, 232, 3398 paraneoplásica, 833q, 837

relacionada com etambutol, 1375 retrobulbar, 225, 232, 232f Neurite vestibular, 179,179q Neuroacantocitose, 3331 Neuroblastoma fatores genéticos no, 817 marcadores tumorais no, 652q oncogenes no, 665, 665q síndromes paraneoplásicas no, Neurociência dos sistemas, 3232,3232f Neurocisticercose. Ver Cisticercose Neurodegeneração agregação proteica e, 3231-3232 na EM, 3397 Neuroepitelioma, periférico, 820 Neurofibroma, 417, 816 Neurofibromatose tipo 1 (NF1) fatores genéticos na, 669q, 816-817, 205lq, 3078, 3389 feocromocitoma na, 2964, 2964f manifestações clínicas da, 2051 q, 3389 manifestações cutâneas da, 413,417, 3389,el5-15f tumores cerebrais e, 3384q Neurofibromatose tipo 2 (NF2) comprometimento ocular na, 234 fatores genéticos na, 669q, 3389 manifestações clínicas da, 3389-3390 perda da audição na, 252 tumores cerebrais e, 3384q Neurogenética, 3224 Neurografia por ressonância magnética, 3248 Neuro-hipófise, distúrbios da, 2902 Neuroimagens, 3240. Ver também distúrbios específicos ARM, 3246 atlas de, e44- lf a e44-34f imagem de RM ecoplanar, 3248 intervenções da coluna, 3249 mielografia, 3249 neurografia por ressonância magnética, 3248 neurorradiologia intervencionista, 3250 PET, 3248 RM, 3243 agentes de contraste, 3244-3245, 3244f complicações das, 3245-3246 contraindicações para, 3245-3246, 3248q diretrizes para, 3240q recuperação de inversão atenuada com líquido, 3244. Ver também Recuperação de inversão atenuada com líquido (FLAIR) técnica, 3243-3243q, 3244f-3247f tempo de relaxamento, 3243-3244, 3243q, 3244f-3247f TC, 3240 complicações da, 3241-3243, 3243q diretrizes de pré-medicação para pacientes com alergia prévia a meios de contraste, 3243q diretrizes para, 3240q indicações para, 3240q, 3241 técnica, 3240-3241, 3241f Neurolépticos. Ver também Antipsicóticos efeitos adversos dos, 77,144, 375 para delirium, 7 7 ,77q para distonia, 3329 Neuroma, 417,417q. Ver também Schwannoma vestibular (neuroma acústico) Neuroma acústico. Ver Schwannoma vestibular (neuroma acústico) Neuromielite óptica, 3372, 3407-3408 Neuromiotonia, 837, 3490 Neurônio pós-ganglionar simpático, 93f

Neurônios motores, alterações relacionadas com a idade, 575 neurônios motores a, 183f Neurônios motores 7 , 183f Neuropatia alcoólica, 3357 Neuropatia autônoma diabética, 2984, 2985,457 paraneoplásica, 832q, 835, 837 Neuropatia autônoma diabética, 3457 Neuropatia ciática, 3470 Neuropatia cutânea lateral femoral, 3469, e47-5f, e47-6 Neuropatia diabética, 2984 autônoma, 2984, 2985, 3547 constipação na, 319 fatores de risco para, 2984 fisiopatologia da, 96 mononeuropatia, 2984, 3548 neuropatia radiculoplexo, 3458 polineuropatia, 2984, 3457 prevalência da, 2984 risco de osteomielite e, 1072 tratamento da, 100,2984-2985, 3458q Neuropatia do cheirador de cola, 3466 Neuropatia do plexo braquial imunologicamente mediada (NPBI), 3470 Neuropatia do trigêmeo, 3361,3361f Neuropatia femoral, 3469-3470 Neuropatia femoral proximal, e47-5f, e47-6 Neuropatia fibular, 3470, e47-5, e47-5f Neuropatia hereditária com suscetibilidade à paralisia por pressão (NHPP), 3453q, 3455 Neuropatia mediana, 3469 Neuropatia motora multifocal, 3478 subaguda, paraneoplásica, 836 Neuropatia motora multifatorial, 3478 com bloqueio de condução, 3347, 3347q, 3350 Neuropatia óptica compressiva, 227 de Leber. Ver Neuropatia óptica hereditária de Leber induzida por fármaco, 232 isquêmica anterior, 231, 231f isquêmica posterior, 227,232 nutricional, 227 tóxica, 227, 232 Neuropatia óptica hereditária de Leber (amaurose congênita) aconselhamento genético na, el8-10 campos visuais na, 227 diagnóstico da, el8-7 fatores genéticos na, 232 manifestações clínicas da, 232, el8-5 a el8-6, el8-6q mutação do DNA mitocondrial na, 501q, el8-5 a el8-6, el8-6q, el8-9 terapia gênica para, 550 Neuropatia óptica isquêmica anterior, 231,23 lf Neuropatia paraneoplásica, anti-Hu, 3479 Neuropatia periférica, 3448. Ver também distúrbios específicos abordagem à, 3448-3452, 3449f, 3450q-3452q comprometimento do neurônio motor superior, 3448-3449, 3449f comprometimento sensorial, 3448, 3449f, 3450q, 3452q condições clínicas, 3449, 3449f, 3450q distribuição da fraqueza, 3448, 3449f, 3450q evolução temporal, 3449, 3449f, 3450q neuropatia hereditária, 3449, 3449f, 3450q

reconhecimento de padrões, 3449, 3451q sistema envolvidos, 3448, 3449f, 3450q adquirida, 3457-3461 álcool e, 3547 biópsia de nervos na, 3452 biópsias cutâneas na, 3452 causas tóxicas de, 3462-3467,34643466q distúrbios da marcha na, 194 EMG na, 3449-3450, 3452q estudos de condução nervosa na, 3449-3450, 3452q exames eletrodiagnósticos na, 34493450,3452q exames laboratoriais na, 3450,3452q fraqueza na, 184, 185, 3448, 3449f, 3450q hereditária, 3452-3457 induzida por fármacos, 3494q, 34623467, 3464q-3466q na doença renal crônica, 2317 na gravidez, 59-60 na infecção pelo HIV, 1562 nas deficiências vitamínicas, 865 nas síndromes de má absorção, 2476q nutricional, 3467-3468 paraneoplásica, 832q, 836-837 por toxinas ambientais, 3466-3467, 3466q relacionada com neoplasia maligna, 3461-3462 sensorial dolorosa, 3458q Neuropatia por encarceramento na gravidez, 59 parecer neurológico do paciente internado, e47-4 Neuropatia radial, 3469, e47-4 a e47-5, e47-5f Neuropatia radiculoplexo diabética, 3458 Neuropatia sensorial dolorosa, 3458 paraneoplásica 832q, 833q, 836 relacionada com HIV, 3461 subaguda autoimune, 195 Neuropatia sensorial e autonômica hereditária (NSAH) disfunção autonômica na, 3358 fatores genéticos na, 2454q hipotensão ortostática na, 174 manifestações clínicas da, 3455 Neuropatia sensorial e oftalmoparesia (SANDO), 3339q Neuropatia sensorimotora paraneoplásica, 832q, 836 Neuropatia supraescapular, 141 Neuropatia ulnar, 3469, e47-5, e47-5f Neuropatia vasculítica, 3479 Neuropatia(s). Ver também Tipos e distúrbios específicos alcoólica, 3357 autoimune autonômica, 3357 autonômica, 3457 ciática, 3470 com gamopatia monoclonal, 3478 como conseqüência tardia de quimioterapia, 840 deficiência de cobalamina, 865 déficits sensorial na(s), 189 diabética. Ver Neuropatia diabética diftérica, 3460 do trigêmeo, 3361,3361f femoral, 3469, 3470 femoral lateral cutânea, 3469 femoral proximal, e47-5, e47-6 fibular, 3470, e47-5, e47-5f hereditária, 3449, 3449f, 3450q, 34523457 imune, 3474, 3475f mediana, 3469 motora multifocal, 3478

na difteria, 1190 na hanseníase, 1363 na infecção pelo HIV, 1562 obstétrica, e47-6 óptica. Ver Neuropatia óptica paraneoplásica anti-Hu, 3479 periférica. Ver Neuropatia periférica por encarceramento, e47-4 radial, 3469, e47-4 a e47-5 relacionada com cirurgia gástrica, 3468 sensorial, 3458 síndromes paraneoplásicas, 836-837 ulnar, 3469, e47-5, e47-5f urêmica, 3459 vasculítica, 3479 Neuropatia(s) hereditária(s), 3449, 3449f, 3450q, 3452-3457. Ver também distúrbios específicos, p. ex., doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT), neuropatia na, Neuropatias imunes, 3474, 3475f Neuropatias obstétricas, e47-6 Neuropeptídio, Y, 623 Neurossarcoide, e 4 4 -llf a e44-15f Neurossífilis diagnóstico da, 1385-1386,1386q manifestações clínicas da, 193, 13831384 na infecção pelo HIV, 1553 neuroimagem na, e44-3f a e44-5f tratamento da, 1387,1387q vs. meningite viral, 3419 Neurotransmissor(es) defeitos na doença neurológica, 3226, 3227q nas células do músculo liso vascular, 1802 Neutrofilia, 472,477,477q Neutrófilo em bastão, 473,473f Neutrófilo(s), 472 anormalidades do(s), 478q, 479 distúrbios de adesão dos leucócitos,477, 478q, 479 distúrbios de ativação dos fagócitos, 478q, 480 distúrbios dos grânulos, 478q distúrbios hereditários, 478-479q neutropenia. Ver Neutropenia apoptose do(s), 475 desvio para a esquerda, 472 hipersegmentado(s), el7-3f liberação pela medula óssea, 473-475 marginado(s), 473,474f maturação do(s), 472-473, 473f morfologia do(s) 473f na asma, 2106 na imunidade adaptativa, 2656q na imunidade inata, 2656q, 26642665, 2665f, 2667q no choque, 2218 no esfregaço de sangue periférico, el7-2 reservatórios circulantes de, 473-475, 474f senescente(s), 475 trajeto através dos capilares pulmonares, 475f Neutropenia, 472, 475-476 aguda, 475-476 autoimune, 476,476q cíclica, 146,268, 476,476q congênita grave, 2695-2696, 2697f crônica, 476,482 diagnóstico de, 482 em pacientes com câncer infecções e. Ver Câncer, infecções tratamento de, 707-708, 708q em receptor de TCTH. Ver Transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), complicações do, 2228, 2229, 2229q etiologia da, 476,476q

febre na, 159,163-164 febril, 707, 719, 719f, 1271 hereditária, 476-477 induzida por fármacos, 476,476q manifestações cutâneas da, e l6 -1l f na hepatite viral, 2549 na infecção pelo HIV, 1557 na sepse/choque séptico, 2228, 2229, 2229q no LES, 2730, 273 lq tratamento da, 482 Neutropenia cíclica, 269,476 Neutropenia congênita grave (NCG), 2695-2696, 2697f,e39-l Neutropenia refratária, 895q Nevirapina ação da, 1578 efeitos adversos da, 415, 436,1533, 1571q, 1578 estrutura molecular da, 1574f para infecção pelo HIV, 1571q, 1578 resistência à, 2576f, 1578 Nevo atípico, melanoma e, 723 displásico, 723f, 724-725, 730, e 16-7f manifestações clínicas do, 724q nevomelanocítico, 389f, el6-6f oral, 273q tipos de, 724q Nevo azul, 417q, 420, 724q Nevo composto, 724q Nevo despigmentado, 410 Nevo displásico, 732f, 724-725, 730, el6-7f Nevo esponjoso branco, 273q Nevo juncional, 724q Nevo melanocítico, 412, 723 Nevo melanocítico gigante, 723 Nevomelanocítico, 389f New York Heart Association (NYHA), classificação da doença cardiovascular, 1817, 1818q, 1902q, 2000q NF1. Ver Neurofibromatose tipo 1 (NF1) NF2. Ver Neurofibromatose tipo 2 (NF2) NF.kB. Ver Fator nuclear kB (NF kB) NGAL (lipocalina associada à gelatinase de neutrófilo), 2303, 2305q NLA. Ver Nefrite intersticial aguda (NIA) Niacina (vitamina B3), 598. Ver também ácido nicotínico deficiência de. Ver Pelagra em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q estrutura da, 596f funções da, 596f, 598 iongestão recomendade de, 590q metabolismo da, 598 toxicidade da, 598 Nicardipino efeitos adversos do, 2009f para cardiopatia isquêmica, 2009q, 2010

para emergências hipertensivas, 2058q, 2059 Nicho de células-tronco, 540 Niclosamida efeitos adversos da, 1680q farmacologia da, e26-6 Nicorandil, 2011 Nicotina, 3527q, e50-llq. Ver também Tabagismo, 180 Nifedipino dosagem na doença hepática, 40 efeitos adversos do, 268, 294,2009q interações medicamentosas do, 1681q overdose!intoxicação com, e50-1lq para cardiopatia isquêmica, 2009q, 2010 para edema pulmonar de altitude elevada, e51-4 para fenômeno de Raynaud, 2072

para geladura, 169 para hipertensão, 2055q, 2056 para hipertensão na gravidez, 56 para hipertensão pulmonar, 2079 para intoxicação por ciguatera, 3574 para síndrome neuroléptica maligna, 147 Nifurtimos efeitos adversos do, 1680q, 1718, e266 farmacologia do, e26-6 para doença de Chagas, 1562,1718 Nilotinibe ação do, 675, 677q, 705, 705f efeitos adversos do, 917 para LMC, 917 variações genéticas na resposta ao, 42q Nilutamida, para câncer de próstata, 802, 803 Nimesulida, para dismenorreia, 388 Nimodipio, após hemorragia subaracnóidea, 2264 Nisoldipino para cardiopatia isquêmica, 2009q Nistagmo, 178 Nistagmo espasmódico, 240 Nistagmo vestibular, 241 Nistatina para candidíase oral (sapinho), 264 para ferida por queimaduras para infecções por Candida, 402, 402q, 1653q Nitazoxanida classe de gravidez da, 1680q efeitos adversos da, 1680q farmacologia da, e26-6 para ascaridíase, 1740 para infecção por C. difficile, 1093q para infecção por Cryptosporidium, 1732 para infecção por Giardia, 1731 Nitisinona, para alcaptonúria, 3219 Nitrato de gálio efeitos adversos do, 3394q para hipercalcemia, 3112 Nitrato de prata para ferida por queimaduras, e23-3 Nitrato de sódio, como antídoto de cianeto, 1779q, 1787 Nitratos de ação longa, 2010 dietéticos câncer esofágico e, 764, 764q câncer gastrintestinal e,765-766, 766q efeitos adversos dos, 174, 305, 858, 2025 interação com inibidores da fosfodiesterase tipo 5, 47,377, 2027, 2025 overdose/intoxicação com, e50-13q para angina variante de Prinzmetal, 2020

para cardiopatia isquêmica, 2008, 2008q para edema pulmonar, 2237 para infarto do miocárdio, AI/IMSEST, 2016-2017, 2017q IMEST, 1990, 2025 para insuficiência cardíaca, 2031 tolerância aos, 2010 Nitrito de amila, para intoxicação por cianeto, 1787 Nitrofurantoína ação da, 1137 efeitos adversos da deficiência de folato, 869q eosinofilia, 481 na deficiência de G6PD, 879q neuropatia, 2393q na gravidez, 1142q para cistite, 2393, 2393q

para infecções do trato urinário, 1141, 1184q, 1185q profilática, 1148q Nitroglicerina efeitos adversos da, 1912,2010 interações medicamentosas da, 44 intravenosa, 2030 metabolismo da, 35 para angina de peito, 12-1,206 para angina variante de Prinzmetal, 2020

para cardiopatia isquêmica, 2008q, 2010 para edema pulmonar, 2237 para emergências hipertensivas, 2058q para hipotermia, 167 para infarto do miocárdio, 1990, 2025 para insuficiência cardíaca, 1912, 1912q, 2031 Nitroprussiato monitoração terapêutica do, 3598q para crise adrenérgica, 2059 para dissecção aórtica, 2064 para edema pulmonar, 2237 para emergências hipertensivas, 2058q, 2059 para insuficiência cardíaca aguda, 1912-1913, 1912q Nitrosureias, 696, 697q, 839, 2276 Nizatidina para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2448 para DRGE, 306 Njovera. Ver Sífilis Endêmica NLR. Ver receptores semelhantes a NOD (NLR) Nó atrioventricular (AV), 1860,1867, 1870-1871 Nó SA. Ver Nó sinoatrial (SA) Nó sinoatrial (SA), 1860, 1867-1868 Nó sinusal, 1869-1870,1869f NO-1, e24-2 Nocardia spp., 1322,1322q, 1324-1325 Nocíceptor(es), aferente(s) primário(s), 93, 93f, 94f, 95f Nociceptores aferentes primários, 93, 93f, 94f, 95f Nociceptores silenciosos, 94 Noctúria na doença renal crônica, 2291 na obstrução do trato urinário, 2397 Nódulo, 148, 389q, 390f. Ver também Lesões cutâneas papulonodulares Nódulo da Irmã Maria José, 327,766, 786 Nódulo da tireoide abordagem ao paciente, 2938-2939, 2939f benigno, 2933, 2933q câncer de tireoide em pacientes com, 2934, 2934q. Ver também Câncer de tireoide solitário, hiperfuncionante, 29322933,2933f triagem e avaliação do, 2875 Nódulo de Virchow, 327, 330,466, 786 Nódulos de Babes, 1612 Nódulos de Kimmelstiel-Wilson, 2348, el4-7f Nódulos de Osler, 1822 Noma, 716 Nomograma ácido-básico, 364, 364f Nonoxinol 9,1227, 2389 Norepinefrina aspectos anatômicos e clínicos da, 3227q estrutura da, 3227q na contração cardíaca, 1803-1804 na regulação cardiovascular, 20432044 nas células musculares lisas vasculares, 1802

para choque, 2222 para choque cardiogênico, 2235 para choque neurogênico, 2222 Norfloxacino para diarréia infecciosa, 1088q para peritonite bacteriana, 333 para profilaxia da peritonite, 1077 Norgestimato, 383 Norgestrel, para hirsutismo, 383 Normeperidina, 97 Normocromia, e l7 -l Nortriptilina dose de, 3531q efeitos adversos da, 3531q para depressão, 353lq para dor, 98q, 100,101 para dor neuropática, 73 para náusea e vômitos, 303q para prevenção da enxaqueca, 120, 121 Nosema, spp. 1733 Notificação do(a) parceiro(a), 1110 Novacor, LVAD1,918 Novobiocina, 1134q, 1137 NPB1 (neuropatia do plexo braquial imunologicamente mediada), 3470 NPT (nutrição parenteral total). Ver Nutrição parenteral NRAM P1,1343 NSAH. Ver Neuropatia sensorial e autônoma hereditária (NSAH) NT-501, 553f NTA (necrose tubular aguda). Ver Lesão renal aguda (LRA) intrínseca NTIU (nefrite tubulointersticial com uveíte), 2369,2369f NTS (núcleo do trato solitário), 243, 243f Núcleo do trato solitário (NTS), 243, 243f Núcleo do trato solitário, 243, 243f Núcleo pré-óptico mediano, do hipotálamo, 214 Núcleo pulposo herniado, 110 Núcleo supraquiasmático, 224 Núcleocapsídio viral, 1432 Núcleos da base, 3319f Núcleos de Edinger-Westphal, 224 Nucleossomo, 488f 5’-Nucleotidase, na avaliação da função hepática, 2528f, 2529 Número necessário para tratar, 28 Número variável de repetições em tandem, 505 Nutrição enteral colocação da sonda para, 612,620 combinada com a alimentação parenteral, 614, 615f complicações da, 620-621 definição da, 612 domiciliar, 614, 615q fórmulas para, 62lq monitoração do paciente na, 620 no câncer esofágico, 765 para DII, 2492, 2493f para sepse/choque séptico, 2230 Nutrição parental. Ver também Suporte nutricional especializado adição de eletrólitos à, 617, 617q alcalose metabólica na, 370 colestase extra-hepática na, 329 colocação de cateter para, 614-615, 617-618 combinada com alimentação enteral, 614 complicações da, 618-620,615q, 619q composição de nutrientes da, 591 considerações globais, 621 definição de, 612 diabetes melito e, 617, 617q domiciliar, 615, 615q hepatotoxicidade da, 2565-2566

hipercalcemia na, 360 monitoração da, 617-618, 618q necessidades de vitamina na, 617, 617q para DII, 2492, 2493f Nutrição parenteral total. Ver Nutrição parenteral Nutriente(s), 588 digestão e absorção de, 2461 microbiota intestinal e absorção de, 532,2402 NYHA (New York Heart Asssociation), classificação da doença cardiovascular, 1817, 1818q, 1902q, 2000q

0 O b e s id a d e

adiposidade central na, 54,1993 anamnese voltada para, 629 apneia do sono e, 628 avaliação da, 622, 629 cálculos biliares na, 628 câncer e, 628-629 cardiopatia isquêmica e, 2007 carga global da, 16 condicionamento físico e, 631 condições comórbidas, 1992q, 1993, 1996 contraceptivos orais e, 3039 definição da, 614q, 622 diabetes melito e, 582, 628, 63lq disfunção erétil na, 375 dispnéia na, 279 distúrbios gastrintestinais e, 63 lq distúrbios genitourinários e, 631q distúrbios neurológicos e, 631q distúrbios ósseos e articulares e, 629, 631q distúrbios reprodutivos e, 628, 3036 distúrbios respiratórios e, 628,63lq doença cardiovascular e, 628, 63 lq, 1816,1962-1963, e31-lq, e31-2 doença coronal arterial e, 1991 doença hepática e, 628 doença renal e, 2293 efeitos do metabolismo das lipoproteínas na, 3155 em mulheres, 51f, 54 etiologia da, 624-627 consumo de alimentos na, 627 craniofaringioma na, 627 distúrbios hipotalâmicos na, 627 fatores genéticos vs. ambientais na, 627 gasto energético na, 627 hipotireoidismo na, 627 insulinoma na, 627 leptina na, 626f, 627 síndrome de Cushing na, 627 síndromes genéticas, 627 gravidez e, 59 hipertensão e, 628, 631q, 2042 hipogonadismo hipogonadotrópico e, 3018 índice de massa corporal na, 614q induzida por fármacos, 629 manifestações cutâneas da, 629, 63 lq na síndrome metabólica, 1992q, 1993,1996 osteoartrite e, 2832 parte superior do corpo, 54 prevalência da, 622 síndromes genéticas, 486 tratamento da, 632 cirurgia bariátrica, 635-636,635f disposição do paciente para m udar e, 631-632 farmacoterapia, 634-635 mela do, 632-633 modificação do estilo de vida, 633 programa de exercícios, 634 seleção e, 632f, 633q

ÍNDICE 1 -1 1 2

terapia comportamental, 634 tratamento dietético, 633 triagem e avaliação da, 2874q trombose na, 462q valores de fimção pulmonar na, 2093, 2093f viajem em altitude elevada e, e51-5 Obrigações fiduciárias, e5-2 Obstrução biliar CPRE na, 2412f, 2418 deficiência de vitamina K na, 603 maligna, 2268-2269 Obstrução colônica achados endoscópicos na, 2417-2418, 2418f, 2419f dados de mortalidade, 2515 diagnóstico de, 112 dor abdominal na, 108, 11 lq náusea e vômitos na, 301. Ver também Obstrução intestinal tratamento da, 2515 Obstrução da saída para defecação, 317 Obstrução da tuba auditiva, 253 Obstrução da veia cava superior, 294 Obstrução da via de saída do ventrículo direito na comunicação interventricular, 1923 na estenose pulmonar, 1926 na tetralogia de Fallot, 1926 Obstrução das vias respiratórias dispnéia na, 278q em infecções profundas da garganta, 266-267 no câncer, 2273, 2273f Obstrução do colo da bexiga, 2299 Obstrução do dueto pancreático, 314 Obstrução do trato urinário diagnóstico da, 335q, 2398, 2398f diurese após, 2399 etiologia da, 2396, 2396q fisiopatologia da, 2396-2397, 2397q hiperpotassemia na, 357 hipovolemia na, 343 lesão renal aguda e, 337,2299, 2299f manifestações clínicas da, 335q, 2396-2397 no câncer, 2268 prognóstico da, 2399 TC na, 2398 tratamento da, 2398 Obstrução dos duetos salivares, 274 Obstrução exofágica, 2416-2417, 24q7f Obstrução gastrintestinal. Ver Obstrução intestinal Obstrução intestinal, 2513 achados endoscópicos na, 2416-2418, 2417-2419f achados físicos na, 2514 acidose láctica na, 366 aguda, 2513 “alça fechada”, 2514 avaliação laboratorial da, 366 classificação da, 2513-2514 dados de mortalidade, 2515 diagnóstico diferencial, 108,110 do intestino delgado, 2515-2516 dor abdominal na, 2514 etiologia da, 2513-2514 exames radiográficos na, 2514-2515, 2515f fisiopatologia da, 2514 íleo adinâmico, 2515-2516 manifestações clínicas da, 2514 mecânica, 2514 na fibrose cística, 2149 náusea e vômitos na, 301,302 no câncer, 2268 obstrução colônica, 2516 tratamento da, 2515-2516 tumefação abdominal na, 330, 2514 vômitos na, 2514

Obstrução linfática adquirida, 314 edema e, 292 pós-mucosa, 314 Obstrução pilórica, 2445 Oca sadia, el2-3f seca. Ver Xerostomia Ochrobactrum anthropi, 1235 Ocitocina, 2902f, 2904 Oclusão aórtica, 2064-2065 Oclusão da artéria mesentérica superior, 108, 301 Oclusão da artéria retiniana, 230f, 231 Oclusão da artéria retiniana central, 230-231, 230f Oclusão da veia retiniana, 231,231 f Oclusão da veia retiniana central, 230f, 231 Oclusão de ramo da veia retiniana, 231 Octreotida na assistência terminal, 74 para acromegalia, 2895 para diarréia relacionada com quimioterapia, 709 para náusea e vômitos, 303q, 304 para osteomalacia oncogene, 830 para sangramento varicoso, 320-321, 2599 para síndrome carcinoide, 316 para SZE, 2456 Óculos de Frenzel, 179 Odinofagia, 297, 300, 305, 764, 2427, 2436 Office of Research on Womeris Health (NIH), 50 Ofloxacino, para doença inflamatória pélvica, 1105 para hanseníase, 1365 para infecção por C. trachomatis, 1426 Oftalmia dos neonatos, 1223,1226q Oftalmomiíase, 3579 Oftalmopatia associada a tireoide, citocinas na, 2923 de Graves, 236,2923, 2924f, 2927, 3506 diabética. Ver Retinopatia Diabética Oftalmopatia de Graves, 236, 2923, 2924f, 2927, 3506 Oftalmoplegia causas neuromusculares de, 3487, 3488q externa progressiva. Ver Oftalmoplegia externa progressiva internuclear, 239-240, 240f Oftalmoplegia externa progressiva, 3503 com fibras vermelhas anfractuosas, 3503 diagnóstico diferencial da, 3483 fatores genéticos na, 501q, 3503 manifestações clínicas da, 3503 perda da audição na, 252 Oftalmoplegia externa progressiva crônica, 237 manifestações clínicas da, el8-6, el86q mutação do DNA mitocondrial na, el8-6q Oka. Ver Vacina contra varicela Olanzapina, efeitos adversos da, 3544q overdose!intoxicação com, e50-9q a 50-10q para delirium, 77, 77q para esquizofrenia, 3543, 3544q para náusea, 73 Oleandro amarelo, 356 Óleo de rícino (ácido ricinoleico), 312 Óleo mineral, absorção de vitamina A e, 601

Olfato. Ver Distúrbios do olfato; sistema olfatório Olho seco (ceratoconjuntivite seca), 229, 2766 Olho(s). Ver também Distúrbios oculares alinhamento dos, 226 dolorosos, 228-230 lesão dos na exposição à agentes neurais, 1784 na exposição ao gás mostarda, 1781-1782,1782f mancha “vermelho cereja” nos, e417f melanoma do, 236,236f movimentos dos, 224 na avaliação da tontura, 178 no coma, 2250f, 2251 seca. (ceratoconjuntivite seca), 229, 2766 secos. Ver Olho seco (ceratoconjuntivite seca), tumores do, 236 vermelhos, 228-230 Olhos “na direção errada”, 2251 “Olhos de boneca”, 2251 Oligodendroglioma, 3386-3387 Oligomenorreia, 384, 3054 Oligômero(s), 3231-3232 Oligúria definição da, 338 na sepse/choque séptico, 2227 no choque, 2196 Olsalazina, para DII, 2489,2490q Omacetaxina, 917q Omalizumabe efeitos adversos, 2684 para asma, 212, 2114 para rinite alérgica, 2684 Ombro “congelado”, 2861-2862 dor no, 105, 141,2823-2824,2823f Ombro congelado, 2861-2862 Omentectomia, no câncer ovariano, 811 Omeprazol ação do, 2448 formulações 2448 metabolismo do, 36q, 43,45 na erradicação do H. pylori, 1265, 2449q, 2450 para doença ulcerosa péptica, 320, 2447q, 2448 para DRGE, 306 variações genéticas na reposta ao, 42q Onchocerca volvulus!oncocercose características do parasito, 1745q, 1748 diagnóstico de, 1749, e25-3q, e25-5, e25-6q etiologia da, 1748 manifestações clínicas da cutâneas, 410,1067, 1749, 1749f linfonodos, 1749 oculares, 229 oncocercomas, 1749 sistêmicas, 1749 prevenção da, 1750 Oncogene AKT1, 665q Oncogene AKT2, 665q Oncogene BRAF, 665q, 672, 676 Oncogene C-MYC, 665q Oncogene CTNNB1, 665q Oncogene erb2, 542, 665, 665q, 759 Oncogene FOS, 665q Oncogene HRAS, 665q Oncogene JUN, 665q Oncogene K-ras, 665q, 672 Oncogene L-MYC, 665q Oncogene MYB, 665q Oncogene N-MYC, 665q Oncogene NRAS, 665q Oncogene REL, 665q

Oncogene WNT1, 665q Oncogene(s) ativação de, 664-666, 670f definição de, 664-665, 672 em cânceres humanos, 664-665 em neoplasias malignas linfoides, 923q no câncer de pulmão, 740, 740q no câncer de tireoide, 2934-2936 vias de sinalização, 628f Oncologia, 689, 692 Onda c-vel3-5 Onda delta, 1889 Onda Q características da, 1832 no infarto do miocárdio, 1836-1837, 1837f, e28-4f, e28-8f Onda R, 1832 Onda S, 1832 Onda T, 1834,1860, 1864 O ndaT alternante, 1891f Onda U, 1834 Ondansetrona para náusea, 74,125 para náusea e vômitos, 303q, 304, 653, 709 Onfalocele, 513q Onicólise, 403, 434 Onicomadese, 434 Onicomicose, 401, 1652, 1670, 1670q Online Mendelian Inheritance in Man, 486, 487q Ooforectomia para câncer de mama, 761q profilática, 658-659, 757 Oogonias, 3028, 3028f Opacidade em vidro moído na pneumonite de hipersensibilidade, 2118,2118f na SDRA, e34-10f no câncer de pulmão, 738,748 relacionada com bleomicina, 839 OPC-67683, 1378 Opioide(s). Ver também Uso abusivo/ dependência de opioides abstinência dos, 3555 ação dos, 97 ações iniciais dos, 3572q, 3528f administração de, controlada pelo paciente, 99 intratecal, 99 intravenoso, 97 combinações de inibidores da COX, 75 efeitos adversos dos, 73, 2835q, 3552 delirium, 199,199q depressão respiratória, 97 náusea e vômitos, 302 tratamento dos, 99 efeitos sistêmicos tos, 3554 endógenos, 96 farmacologia dos, 3553-3554 mais comumente usados de modo abusivo, 3552-3553 neurobiologia dos, 3553, 3553q overdose/intoxicação com, 35543555, e50-15q para dispnéia, 75 para dor, 72-73, 97-98, 98q para dor lombar, 137 para envenenamentos por animais marinhos, 3572 para enxaqueca, 118q, 120 para geladura, 169 para osteoartrite, 2835q, 2836 síndrome das pernas inquietas, 218 toxicidade dos, 3554 Opisthorchis! opistorquíase, 1757-1758, 1757q Oprelvequina (IL-11), 709 Opsoclono, 241 Opsonização, 1010 Órbita, 236-237

Orbivirus, 1617q, 1621 OrCel, 553q Orelha. Ver também Perda auditiva anatomia da, 248f fisiologia das, 248 infecções de, aurícula vs. policondrite recidivante, 2805 celulite auricular, 258 otite externa, 258-259,1269, 1270q, 1658 otite média. Ver Otite média pericondrite, 258 Orelha de nadador (otite externa), 2592 6 0 ,1269q, 1270-1271 Orexina, 214, 220, 244 Orf, 1064 Orfenadrina, overdose!intoxicação com, e50-9q a 50-10q, e50-12q Organização Mundial da Saúde, 9,89 Organofosforados, 310, 3465q, e5 0 -llq Órgão de Corti, 248,248f Orgasmo cefaleias associadas ao, 127 distúrbio orgásmico feminino, 379 Orientação e supervisão sobre o controle de infecções da, 1112-1113 Orientação espacial, 207-208, 207f Orientação genética, 523 Orientia tsutsugamushi, 1413. Ver também Tifo rural Oritavancina, 1187 Orlistate efeitos adversos do, 634 interações medicamentosas do, 603 para perda de peso, 634 O rnitina descarboxilase, e26-3 Orquiectomia para câncer de próstata, 704, 802-803 para câncer testicular, 806 profilática, 659 Orquite na infecção da caxumba, 1608 Orthomyxoviridae, 1493. Ver também Vírus influenza Ortodeoxia, na síndrome hepatopulmonar, 2524 Ortopneia, 279, 1904 “Oscilações oculares”, 2251 Oscilopsia, 178, 240 Oseltamivir ação do, 1442 efeitos adversos do, 1442,1497 farmacologia da, 1443 para faringite, 264 para infecções em paciente com câncer, 72lq para profilaxia da influenza, 1443q, 1498q, 1499 para tratamento da influenza, 72lq, 1125,1143, 1143q, 1498q resistência ao, 1446 OSM, 266lf Osmois efetivos, 2287 Osmolalidade, 341 Osmoles ineficazes, 341 Osmólitos, 347 Osmorreceptores, 341, 2287, 2287f Osmorregulação, 2287, 2287f, 2907f OspA, 1401 OspC, 1401 Osquiopexia, 805 Ossificação ectópica, 3143q, 3144 extraesquelética, 3143-3144,3143q Ossificação ectópica, 3143q, 3144 Osso componentes extracelulares do, 3082 displasia do, 3140 estrutura do, 3082 fase mineral do, 3082 lamelar, 3083 metabolismo do, 3082

microarquitetura do, 3134,4134f mineralização inadequada do, 3094 novo, 3083 osteoblastos no, 3082, 3083f, 3084f osteoclastos no, 3082-3083, 3083f, 3084f reabsorção do, 3122, 3123f remodelamento do, 3084,3084f, 3121-3122, 3122f renovação do, 3108-3109 reticular, 3083 Osso lamelar, 3083 Osso reticulado, 3083 Osso temporal fratura do, 250 TC do, 254 Osteíte fibrosa, após paratireoidectomia, 3119 Osteíte fibrose cística, 2313,3102 Osteoartrite, 2828 articulações afetadas pela, 2829-2830 condrócitos na, 2829-2830, 2830f considerações globais, 2831 da mão, 2828, 2829f definição da, 2829 diagnóstico da, 2828, 2833-2834, 2833f do dedo do pé, 2832f do joelho, 2832 dor cervical na, 140 dor lombar na, 135 dor na, 2833 dor oral na, 269 falha dos mecanismos protetores articulares na, 2829-2830, 2830f fatores de risco para, 2828-2829 fatores genéticos na, 2831 IL-1 na, 2830, 2830f incapacidade associada à, 2828 manifestações clínicas da, 2833 na acromegalia, 2852 obesidade e, 629,2832 patologia da, 2832-2833, 2832f prevalência da, 2828-2829 tratamento da, 283-2836, 2835q AINEs, 2835-2836, 2835q cirurgia, 2836 correção do desalinhamento, exercício, 3824 farmacoterapia, 2835-2836,2835q inibidores da COX-2, 2835q, 2836 injeções intra-articulares, 2835q, 2836 paracetamol, 2835, 2835q regeneração da cartilagem, 2836 sem farmacoterapia, 2834 uso das articulações e, 2828, 2829f Osteoartropatia, hipertrófica. Ver Osteoartopatia hipertrófica Osteoartropatia hipertrófica da, 290, 2856 baqueteamento e, 2856-2858, 2856f, 2858q diagnóstico da, 2858 distúrbios associados à, 2857-2858, 2858q fisiopatologia da, 2857 manifestações clínicas da, 2857-2858, 2858q tratamento da, 2858 Osteoblasto(s), 3082, 3083f, 3084f, 3137f Osteoblastoma, 827q Osteocarcinoma, 665q Osteocito(s), 3082 Osteoclasto(s), 3082-3083, 3083f, 3084f, 3137f Osteocondrodisplasias, 3143 Osteocondroma, 819 Osteocondromatose, 3143 Osteodistrofia, renal, 3109 Osteodistrofia hereditária de Albright, 489, 499 Osteodistrofia renal, 336, 3109

Osteogênese, 820 Osteogênese imperfeita, 3207 classificação da, 3207, 3207q defeitos moleculares na, 3208 dentinogênese na, 3208 diagnóstico da, 3208-3209 efeitos esqueléticos da, 3207-3208 fatores genéticos na, 497,498 incidência da, 3207 manifestações oculares da, 3208 otosclerose na, 249 perda da audição na, 3208 tratamento da, 599, 3209 Osteomalacia, axial, 3141 deficiência de vitamina D e, 3094 diagnóstico da, 3094-3095 hiperparatireoidismo secundário e, 3109 hipofosfatemia e, 3094 na doença renal crônica, 2313 oncogênica (induzida por tumor), 827q, 830 Osteomalacia axial, 3141 Osteomielite, 1071 abordagem ao paciente, 1072-1073 abscesso do psoas na, 1082 actinomicótica, 1327, 1327f anaeróbia, 107 lq, 1336, 1339 B. dermatitidis, 1647 Brucella, 1297 classificação da, 1071 complicações da, 1075 da base do crânio, 260 diagnóstico da, 1073 enterocócica, 1183 epidemiologia da, 1072 etiologia da, 1071-1072,1071q exame de imagem na, 1073 febre na, 159 manifestações clínicas da, 1073 Nocardia, 1325q P. aeruginosa, 1269q, 1270 patogenia da, 1072 por infecções de feridas por mordedura, e24-1 prevenção da, 1075 prognóstico da, 1075 aureus, 1071-1072,1071q S. Salmonella, 1279 tratamento da, 1073-1075,1141, 1170, 2987 vertebral, 135,1072,1163-1164, 1164f, 1270 Osteonecrose da mandíbula, 275, 841, 3131 na DII, 2488 na infecção pelo HIV, 1554 oral, el24-4f Osteopenia, 3121f Osteopetrose, 3139-3140 achados laboratoriais na, 3140 etiologia da, 3139-3140 fatores genéticos na, 3139-3140 manifestações clínicas da, 3140 radiografia da, 3140 tipos de, 3139 tratamento da, 3140 Osteopoiquilose, 3141 Osteopontina, 540, 2305q Osteoporose, 3120 abordagem ao paciente, 3126-3217, 3216q artrite reumatoide e, 2740-2741 biópsia óssea na, 3126 definição da, 3120 dieta e, 592 doenças associadas a, 3124, 3124q dor lombar na, 136 em mulheres, 54 epidemiologia da, 3120-3121,3120f, 3121 f, 3121q exames laboratoriais da, 3126

fisiopatologia da, 3121-3125,3122f, 3123f, 3124q atividade física na, 3124 cálcio nutricional na, 3122-3123 deficiência de vitamina D na, 3122 doença crônica na, 3124, 3124q estado estrogênico na, 3123-3124, 3123f medicações na, 3124-3125, 3124q remodelamento da, 3121-3122, 3122f tabagismo na, 3125 fratura vertebral na, 136 fraturas associadas a, 3120. Ver também Fraturas e locais específicos induzida por glicocorticoides, 3135 induzida por heparina, 995 marcadores bioquímicos na, 31263127, 3126q medida da massa óssea na, 31253126, 3125f, 3125q na infecção pelo HIV, 1554 prednisona e, 2747 prevenção da, 584, 3041,3042q prevenção de fraturas na, 3129-3130, 3130f tratamento da, 136, 3127 ácido zoledrônico, 3131 alendronato, 3131 bifosfonatos, 3130-3131, 3132f, 3133f calcitonina, 3131 denosumabe, 3131, 3133, 3133f estrogênios, 3129-3130, 3130f etidronato, 3131 exercício, 3129 fluoreto, 3134 GH, 3134 ibrandonato, 3131 magnésio, 3129 manejo das fraturas, 3127 monitoração do, 3135 MSRE, 3130 não farmacológico, 3134-3135 progestinas, 3130 PTH, 3133-3134, 3134f recomendações nutricionais, 3127-3129, 3128q redução dos fatores de risco, 3127, 3128f risedronato, 3131 suplementação de cálcio, 31273129, 3128q vitamina D, 3129 vitamina K, 3129 triagem para, 29, 30q, 585, 2875q Osteoprotegerina, 681, 901, 3122, 3123f Osteosclerose, 136,901, 3141 Osteossarcoma, 268,665q, 819 Otite externa, 259, 1269q, 1270,1658 Otite média, 260 abscesso cerebral associado a, 3429 aguda, 260-261q, 1157 anaeróbia, 1334 C. auris, 1192 crônica, 262 H. influenzae, 260-261, 1229 manifestações clínicas da, 260,1157 na influenza, 1497 no câncer nasofaríngeo, 734 perda da audição na, 248-249 recorrente, 261 serosa, 261-262 tratamento da, 260-261, 261q, 1158 Otosclerose, 249, 252 Otoscopia, 249 Ouriço do mar, 3572 Ovalocitose, resistência à malária e, 1691 Ovalocitose do sudeste da Ásia, 876, 876q

Ovário. Ver também Câncer de ovário desenvolvimento do, 3 0 2 8 , 3028f, 3029f doença metastática para, 811 teratoma do, 502, 812, 834f, 835 tumores de cordões sexuais do, 812 Oxacilina efeitos adversos da, 352 indicações para, 1144q para celulite, 1070q para endocardite infecciosa, 1058q para infecções de feridas por queimaduras, para infecções estafilocócicas, 1169q para osteomielite, 1074q resistência à, 1144q Oxaliplatina açâo da, 701 dose de, 697q efeitos adversos da, 697q, 701, 774, 2272 para câncer colorretal, 774 para câncer pancreático, 789 Oxalose biópsia renal na, el4-9f primária, 2841 secundária, 2841 Oxalose primária, 2841 Oxalose secundária, 2841 Oxamniquina classe de gravidez da, 1689q efeitos adversos da, 1680q, e26-6 farmacologia da, e26-6 Oxazepam farmacologia do, 3533q overdose!intoxicação com, e50-12q para sedação após infarto do miocárdio, 2029 para transtorno de ansiedade generalizada, 3533q Oxibutinina para enurese noturna, 221 para espasticidade do detrusor, 3376 Oxicarbazepina, efeitos adversos da, 3265q, 3540q farmacologia da, 3265q, 3540q overdose!intoxicação com, e50-12q para crises focais, 3262 para dor, 73, 98q para epilepsia, 3265q para neuralgia do trigêmeo, 3361 para transtorno bipolar, 3540q, 3541 Oxicodona para dispnéia, 75q para dor, 98q Óxido de etileno, efeitos adversos do, 3465q Óxido nítrico na asma, 2160,2109 na deglutição, 298 na integridade da mucosa gástrica, 2440 no choque, 2216, 2218 no ingurgitamento do clitóris, 379 nos vasos sanguíneos, 1799,1802 para teste de reatividade a vasos dilatadores pulmonares, 2077 Óxido nítrico sintase. Ver Óxido nítrico sintase endotelial Óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) na cirrose, 331 na função vascular, 1830q, 1984 Óxido nitroso efeitos adversos do, 856 inalação do, deficiência de cobalamina na, 869 para crise falciforme dolorosa, 859 Óxidos de nitrogênio, como agentes de terrorismo químico, 1780q Oxifembutazona, 967q

Oxigenação por membrana extracorpórea, 2208, 2208q, 2213 Oxigênio concentração arterial, 222q concentração plasmática, 222q concentração venosa, 2222q para edema pulmonar de altitude elevada, e51-4 transporte no sangue, 852 Oxigenoterapia hiperbárico. Ver Terapia por oxigênio hiperbárico para acidose respiratória, 372 para anemia falciforme, 856 para choque hipovolêmico, 2221 para dispnéia, 75, 280 para DPOC, 2158, 2159 para edema pulmonar, 2237 para hiponatremia, 349 para hipotermia, 167 para infarto do miocárdio, 2025 para infecção por vírus parainfluenza, 1491 Oxi-hemoglobina, 852,853f Oximetria de pulso na avaliação da doença respiratória, 2093 na monitoração do paciente em estado critico, 2201-2202 Oxiúros. Ver Enterobius vermicularis! Enterobíase

P pl6INK4a, 542 p70S6K, 676f, 682 PA 824, 1378 PACE (Program for Ali Inclusive Care of the Elderly), 583 Paciente expectativas do, 7-8 experiência hospitalar do, 6 princípios de assistência ao paciente, 3-5 uso da internet pelo, 7 Paciente cirúrgico asma no, 2115 avaliação pré-operatória do, 62 avaliação do risco cardíaco, 63-64, 63f, 63q, 64f avaliação do risco pulmonar, 65-66, 65q estado funcional, 63q paciente de risco intermediário a alto, 62-66 para anestesia, 62-63 questionário pré-operatório, 62q diabetes melito no, 66 estratégias de modificação dos riscos perioperatórios, agentes antiplaquetários orais, 65 antagonistas b-adrenérgicos, 65 bloqueadores dos canais de cálcio, 65 estatinas, 65 inibidores da ECA, 65 pulmonar, 65-66,66q revascularizaçâo coronariana, 64-65 perda de sangue no, 886 profilaxia contra TEV, 66 profilaxia da endocardite infecciosa no, 66 Paciente de UTI. Ver Paciente em estado crítico Paciente em estado crítico anemia no, 2203 avaliação da gravidade da doença, 2196, 2197q choque no, 2196 colestase no, 329 controle glicêmico no, 2203

distúrbios neurológicos no, 2203-2204, 2254q abordagem ao paciente, 2255-2257 exames complementares, 22552256 insultos cerebrais secundários, 2257 monitoração da PIC, 2256, 2256f tratamento da PIC elevada, 2256-2257, 2257q acidente vascular encefálico. Ver Acidente vascular encefálico avaliação respiratória no, 22602261 coma. VêrComa delirium, 196, 201, 2203,2259 distúrbios de transmissão neuromuscular, 2261 doença de Wernicke, 2260, 2260f encefalopalia associada a sepse, 2259 encefalopatia hipóxica-isquêmica, 2203, 2257-2259, 2258f encefalopatias metabólicas, 2259 estado epiléptico, 2204, 2259 fisiopatologia dos, 2254-2254 cascata isquêmica e lesão celular, 2254-2255 edema cerebral, 2254 LCS e pressão intracraniana, 2255,2255f perfusão cerebral e autorregulação, 2255,2255f hemorragia subaracnóidea. Ver Hemorragia subaracnóidea mielinólise pontina cerebral, 347, 2259, 2260f miopatia, 2261 morte cerebral, 2204 neuropatia, 2228, 2261, 3460 sistema nervoso periférico, 2254q, 2260-2261 estado nutricional do, 2203 falência múltipla de órgãos no, 2201 fraqueza no, 2203 hipoglicemia no, 3003q, 3007 insuficiência respiratória no, 2198, 2199 lesão renal aguda no, 2203 monitoração do, 2201-2202 cateter de artéria pulmonar, 2202 estado circulatório, 2202 mecânica do sistema respiratório, 2201-2202, 2202f oximetria de pulso, 2201 prevenção das complicações, 22022203 recusa/retirada de cuidados do, 2204 sepse no, 2202-2203 suporte nutricional especializado, 614 TVP no, 2203. Ver também Trombose venosa profunda (TVP) úlceras de estresse no, 2203 Paciente imunocomprometido. Ver também Receptor de transplante actinomicose no, 1329 adenovírus no, 1491-1492 câncer de pele no, 443 diarréia no, 310,314,1087 imunização no, 1037-1038 infecção de feridas por mordedura no, e24-l infecção por HRSV, 1488 infecção por rinovírus, 1486 infecções por Candida no, 402 práticas sexuais do, 722 sinusite no, 257 uso de antibióticos no, 1141

Paciente incompetente assistência terminal do, 79 capacidade de avaliação para a tomada de decisões médicas, e5-2 escolha e papel de procuradores, e5-2 questões legais, e5-2 Paciente queimado acidose respiratória no, 372 azotemia no, 336 complicações no, e23-l. Ver também Infecções de feridas por queimaduras hipocalcemia no, 362 hipotermia no, 165 hipovolemia no, 343 lesão renal aguda no, 2297 Paciente terminal, 67 assistência durante as últimas horas, 81-82, 83q assistência fútil, 80, e5-l avaliação contínua de metas, 69-70 avaliação do, 68-70 cargas financeiras, 78 com câncer, 654 comunicação de más notícias ao, 6869, 69q, e5-l controle dos estágios finais, 79-80 delirium no, 199q, 200 depressão no, 76 dispnéia no, e5-3 dor no, e5-3 eutanásia e suicídio assistido pelo médico, 80-81, 80q evolução clínica, 82f necessidades existenciais e seu manejo, 79 necessidades sociais e seu controle, 78-79 planejamento de cuidados avançados, 70, 71q questões éticas, e5-3 questões pessoais do, 78 sintomas físicos e seu tratamento, 71, 72q anorexia, 83q apneia, 83q constipação, 73-74, 74q delirium, 83q desidratação, 83q disfagia, 83q dispnéia, 74-75, 75q dor, 72-73 fadiga, 75-76, 83q incontinência, 83q náusea e vômitos, 74 sintomas psicológicos e seu tratamento, 72q, 76 delirium, 7 7 ,77q depressão, 76-77 insônia, 78 suspensão/retirada das intervenções médicas, 79-80 Paclitex ação do, 704 dose de, 700q efeitos adversos do, 700q, 704 cutâneos, 437 distúrbios ungueais, 434 neurológicos, 2272, 3463q reação hipersensibilidade, 2277 em stents com liberação de fármaco, 2037 para câncer de bexiga, 792 para câncer de cabeça e pescoço, 735 para câncer de mama, 760,762 para câncer de ovário, 811 para câncer de pulmão, 749q, 750q para câncer testicular, 809 para carcinoma de tumor primário desconhecido, 824 para melanoma, 729 pré-medicação para, 704

Pacotes de emergência, 1778 Padrão “Crazypaving\ 2124, 2124f Padrão de "árvore em botão”, 2143, e34-12f Padrões de prática, tomada de decisão clínica e, 21-22 Padrões moleculares associados à patógenos (PMAP), 1017, 2651 pág. 486 PAI-1. Ver Inibidor do ativador do plasminogênio Países de baixa renda e de renda média demografia dos expectativa de vida, 557q indicadores de envelhecimento da população, 557q população com + 60 anos de idade, 558, 558f população com + 80 anos de idade, 558, 559q desafios de saúde nos carga da doença, 10-12, lOf, 1 lq, 12q, 561-562, 561f, 561q, el-2, el-2f desempenho do sistema de saúde, e l-4 ,e l-4 f estratificação social, el-4 HIV/Aids, 12-13,1516-1517, 1516f mortalidade infantil, el-2 a el-3, e l-3f vieses na pesquisa, el-4 tratamento primário nos, el-1 experiências com, el-6 a el-8 oportunidades a desenvolver, el-8 revitalização dos, el-5 a el-6 viagem para problemas de saúde depois, 1048, 1049-1050f, 1501q problemas de saúde durante, 1042, 1042f Palato, inflamado, e l2 -lf Palifermina para mucosite, 709 Palilalia, 203 Palinopia, 3287 Paliperidona, 3543, 3544f Palivizumabe para HRSV, 1125,1489 Palonosetrona, para náusea e vômitos, 709 Palpação do abdome, 111 do baço, 468 Pálpebras distúrbios das, 228, 237 Palpitações, 295 abordagem ao paciente, 295-296 etiologia das, 295 na arritmia, 1864 na fibrilação atrial, 1881 na taquiarritmia, 1878 tratamento das, 296 2-PAM CI(cloreto de 2-pralidoxima), para exposição a agentes neurais, 1785f, 1785q, 1786 Pamidronato para doença de Page do osso, 3139, 3139q para doença óssea metastática, 820 para dor óssea, 73 para hipercalcemia, 361,828, 3111 q, 3112 para mieloma múltiplo, 942 Pamoato de pirantel efeitos adversos do, 1681q farmacologia do, e26-7 indicações para, 168 lq para ancilostomíase, 1741 para ascaridíase, 1740 Pan American Sanitary Bureau, 9 Panarício herpético, 1457, 1461q, 1558

Pancitopenia diagnóstico diferencial da, 887, 887q Pâncreas anular, 2648 autoproteção do, 2364 biópsia do, 2630q, 2633 efeitos do álcool sobre, 3548 volume de líquido e conteúdo de eletrólitos do, 616q Pâncreas anular, 2648 Pâncreas bífido, 2648 Pancreatectomia, para pancreatite crônica, 2646 Pancreaticoduodenectomia para câncer da ampola de Vater, 785 para câncer pancreático, 787 para colangiocarcinoma, 784 Pancreatite. Ver também Pancreatite aguda; Pancreatite crônica achados endoscópicos na, 2424 ascite na, 332, 333, 2639f, 2643 autoimune, 2644-2646, 2644q, 2645f, 2646q azotemia na, 336 cálculo biliar, 2418 coledocolidíase e, 2625 derrames pleurais na, 2640f, 2643 diagnóstico da, 112 diagnóstico diferencial da, 2637-2639 hereditária, 2646 hipocalcemia na, 362 intersticial, 2635 má absorção de cobalamina na, 867q, 868 marcadores tumorais na, 652q na caxumba, 1609 náusea e vômitos na, 301,302 pós-CPRE, 2635, 2635q suporte nutricional especializado na, 614, 615q Pancreatite aguda, 2634 abordagem ao paciente, 2629 acidemia na, 2636 ativação das enzimas pancreáticas na, 2636 avaliação laboratorial da, 2636-2637, 2637q complicações da, 2637q, 2639-2643, 2638, 2639f, 2642q CPRE na, 2639f, 2640 diagnóstico da, 2629-2630q, 26372639, 2637q, 2639f, 2640f dor abdominal na, 110,11 lq, 2636 em alcoolistas, 2635, 2635q etiologia da, 2635-2636, 2635q evolução da, 2369 exames de imagem na, 2638f, 26402641,2639f fatores genéticos na, 2636 grave, 2638f, 2639, 2640 hiperbilirrubinemia na, 2637 hiperglicemia na, 2637 hipertrigliceridemia na, 2637 hipocalcemia na, 2637, 3113 hipovolemia na, 343 hipoxemia na, 2637 incidência da, 2635 lesão renal aguda na, 2297 leucocitose na, 2636-2637 leve, 2639 na infecção pelo HIV, 1553, 26422643 necrosante, 1079, 2635, 2638f, e36-lV patogenia da, 2635-2636,2635q recorrente, 2641 relacionada a fármacos, 1574,26352636, 2635q tratamento da, 2640-2641, 2638f Pancreatite crônica, 2643 abordagem ao paciente, 2629,263lf absorção de cobalamina na, e37-l, e37-lq

complicações da, 2646, 2646q diagnóstico da, 2629-2630q, 2645 diarréia na, 314 etiologia da, 2643-2644, 2643q exame de imagem da, 2645-2646, 2645f fisiopatologia da, 2643, 2643q icterícia na, 329 incidência da, 2629 manifestações clínicas da, 2645-2646, 2656f tratamento da, 2646, 2647q USE da, 2630q, 2632-2633, 2633q Pancreatite por cálculos biliares, 2418 Pancurônio efeitos adversos do, 2261 para síndrome neuroléptica maligna, 147 PANDAS (distúrbios neropsiquiátricos autoimunes pediátricos associados a infecção estreptocócica), 2754 Pan-encefalite esclerosante subaguda, 3428 rubéola progressiva, 3428 Panencefalite esclerosante subaguda (PEES), 1602-1603, 3428 Panencefalite progressiva da rubéola, 3428 Pangenoma, 527q Paniculite, 417q, 419 Paniculite septal. Ver Eritema nodoso Panitumumabe ação da, 677q, 705f, 711 efeitos adversos do, 774 para câncer colorretal, 677q, 774 variações genéticas na resposta ao, 42 q, 44 Pantoprazol para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2448 para DRGE, 306 Pan-uveite, 229 PAP (proteinose alveolar pulmonar), 2168 Papaína, para envenenamentos por animais marinhos, 3571 Papilas dérmicas, 798,1064f Papilas em “calçada de paralelepípedos, 228 Papiledema 232-233, 233f, 246 Papilomavírus humano (HPV) estrutura do, 1481 expressão gênica e regulação no, 1435,1481 tipos de, 813,1481 transformação neoplásica do, 673 Pápula, 148, 389q Pápula, 148, 389q, 390f. Ver também Lesões cutâneas papulonodulares Pápulas pré-tibiais pigmentadas, no diabetes melito, 2988 Papulose linfomatoide, 935 Paquidermoperiostite, 2857 Paquidermoperiostose, 3142-3143 PAR. Ver Pneumonia associada ao respirador (PAR) PARI (receptor de ativação da protease 1), 984 para encefalite viral, 3425, PDIC. Ver Polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC) para infecções por Candida, 2 6 4 ,1654q indicações para, 1639 para mucormicose, 1663q Para obstrução de “alça fechada”, 2514 Parabacteroides distasonis, 1332 Paracentese, 332, 333, 653 Paracetamol (acetaminofeno) efeitos adversos do acidose láctica, 366 hepatotoxicidade, 48, 328, 2560q, 2561-2563, 2563f

nefrotoxicidade, 97 trombocitopenia, 967q interações medicamentosas do, 2835q metabolismo do, 532,2561 overdose/intoxicação por, 2563, 2563f para dor, 72, 97, 98q para dor lombar, 136,137 para enxaqueca, 118q, 119 para estenose da coluna, 134 para febre, 146,147 para influenza, 1498 para osteoartrite, 2835, 2835q Paracetamol-ácido acetilsalicílicocafeína, para enxaqueca, 118q, 119 Paracoccidioidomicose, 160,1665-1666, 1666q Parada cardíaca, 2238,2239q ambulatorial, 2243 causas estruturais da, 2239, 2240q fatores contribuintes funcionais na, 2239, 2240q hipotérmica, 166-167 inicio da transição clínica, 2242 manifestações clínicas da, 2242 mecanismos elétricos da, 2239 morte após reanimação bemsucedida, 2243 no hospital, 2243 prevenção da, 2241-2242, 2242f previsão da, 2241-2242, 2242f primária, 2243 probabilidade de reanimação bemsucedida, 2242-2243 prognóstico da, 2242-2243 progressão para morte biológica,2243 queixas prodrômicas, 2242 secundária, 2243 tratamento da, 2243-2245, 2244f cuidados pós-reanimação, 2245 desfibrilação externa automatizada, 2243-2244 resposta inicial, 2243 suporte avançado de vida, 22442245 suporte básico de vida, 2243 tratamento de longo prazo dos sobreviventes, 2245 Parada pré-sináptica, 3480 Parada sinusal, 1869 Parafasia, 203 Paraganglioma definição do, 2962 fatores genéticos no, 827 feocromocitoma e, 2965, 2966f hipertensão na, 2051 locais topográficos, 2962, 2962f triagem genética para o, 2965, 2967, 2967f Paragonimus spp. (trematódeos pulmonares), 285, 1757q, 1758, e25-2q, e25-5q Paralisia, 181 de Todd, 3252 do sono, 216q, 220 edema na, 294 língua, 3365 na exposição à agentes neurais, 1786 na raiva, 1614 periódica. Ver Paralisia periódica Paralisia cerebral, 193 Paralisia da língua, 3365 Paralisia de Bell, 3362 avaliação laboratorial da, 3363, 3363f diagnóstico diferencial, 3362-3363 distúrbios do paladar na, 245 dor oral na, 274 etiologia da, 1456 fisiopatologia da, 3362 incidência da, 3362 manifestações clínicas da, 3362

Ovário. Ver também Câncer £ desenvolvimento do, 303029f £• doença metastátir » 2. o teratoma do, 5fo 2 ”vo ^8 tumores de g o5 Oxacilina ^ 2 ^ efeitos £ o" ind^

manifestações clínicas, 3504q Paralisia periódica hiperpotassêmica (PPHiperp), 357, 3504q, 3505-3506 Paralisia periódica hipopotassêmica (PPHipoP), 352, 3504-3505, 3505f, 3505q Paralisia periódica tireotóxica, 352, el5-7 Paralisia pseudobulbar, 182 Paralisia supranuclear progressiva, 3311 distúrbios da marcha na, 193 distúrbios do equilíbrio na, 195 doença de Parkinson e, 3311 parkinsonismo e, 3319 quedas na, 195 Paralisia(s) de Bell. Ver Paralisia de Bell de nervo craniano. Ver Paralisias de nervos cranianos Paralisias de nervos cranianos múltiplas, 3365, 3365f no botulismo, 1201 Paramiotonia congênita, 3490, 3504q, 3506 Paramyxoviridae caxumba. Ver Caxumba metapneumovírus humano, 1490. Ver também Infecções pelo metapneumovírus humano (HMPV) sarampo. Ver Sarampo Paraparesia, 184-185 Paraparesia espástica tropical. Ver Infecções pelo vírus linfotrópico de células T humanas I (HTLV-I) Paraplegia espástica, familiar, 193, 3374q, 3350-3351, 3375 Paraplegia espástica familiar, 3347q, 3350-3351,3375 Paraplegia(s), espástica familiar, 3347q, 3350-3351, 3375 Parapoxivírus, 1477q, 1478 1477q, 1478 Paraproteinemia, 461. Ver também Distúrbios de plasmócitos Parapsoríase, 405, 405q Parasitismo hepatobiliar, 2627 Parasito(s) aderência do(s), 1014q, 1015-1016 entrada do hospedeiro, 1013 identificação laboratorial dos, e25-l, e25-2f métodos moleculares, e25-7-8, e25-7q parasitos intestinais, e25-l, e25-2q a e25-5q parasitos sanguíneos e teciduais, e25-3, e25-5, e25-6q testes inespecíficos, e25-5 invasão tecidual por, 1021 no microbioma humano, 531 Parasitos intracelulares, 481f Parassonia, 221 Paratireoidectomia, 3119 Paratonia, 182 Paratormônio (PTH), 3096 ação do, 360, 360f, 3096 ação do PTHrP e, 3098, 3098f

1-116

deficiência do, 361-362 estrutura do, 3096, 3098f excesso de, 360 fisiologia do, 3096 imunorreativo no hiperparatireoidismo primário, 3103,3104f metabolismo do, 3097 modo de ação do, 3134, 3134f no tratamento/prevenção da osteoporose, 3133-3134, 3134f jrodução ectópica do, 361, 826, 827q ecreção do, 3097 íntese do, 3096-3097 opa, para doença de Parkinson, 3324q Parede celular, bacteriana, fármacos que inibem a síntese de, 1133, 1134q, 1135f Parede torácica anormalidade da, restrição ventilatória devido a, 2093,2184, 2184f complacência da, 2088,2202 curvas de pressão-volume da, 2087f distúrbios da, 102q, 278 traumatismo da, el3-2 Parede vascular, 965 distúrbios herdados da, 973 distúrbios metabólicos e inflamatórios da, 972-973 Paresia, 181,1383 Paresia do músculo oblíquo superior, 186 Paresia do nervo abducente, 238 Paresia do nervo oculomotor, 225 Parestesia, 186,2476q Parkinsonismo atípico, 3318-3319, 3320q da parte inferior do corpo, 193 distúrbios da marcha no, 192q, 193 distúrbios que apresentam, 33333334 induzidos por fármacos, 3333 secundário, 3318-3319,3320 Paromomicina classe de gravidez da, 1680q efeitos adversos da, 1676q, 1680q, 1712, e26-6 farmacologia da, e26-6 indicações para, 1676q, 1680q, para amebíase, 1686,1686q para infecções por D. fragilis, 1734 para infecções por Giardia, 1731 para infecções por Leishmania, 1712, 1715 Paroníquia, 402 Candida, 1652 induzida por fármacos, 434 P. aeruginosa, 1271 Paroníquia, herpética, 1064 Parotidite bacteriana aguda, 274 diagnóstico diferencial da, 1609 na infecção da caxumba, 1608,1608f Paroxetina dose de, 353lq efeitos adversos da, 629,353lq interações medicamentosas da, 41 metabolismo da, 36q para depressão, 7 6 ,651,3531q para ondas de calor, 841 para síndrome do intestino irritável, 2500 para transtorno do pânico, 3530 Pars Planite, 229 Partícula(s) semelhante(s) a vírus, 531 Partículas de nêutron (n), 1788 Parúlia, 268 Parvovírus, 1435-1436,1478 Passageiro de cruzeiro, 310 Pastilhas de gliconato de zinco, 604 Patient Health Questionnaire-2, em veteranos de guerra, e48-4, e48-5q

Patiente Self-Determination Act, e5-2 Patogênese microbiana, 1013,2678 crescimento após a entrada, 1016 entrada e aderência, 1013-1016 esquiva das defesas do hospedeiro, 1016-1019, 1017f, 1018f invasão tecidual, 1019,1020 lesão tecidual e doença, 1021-1023 receptores do hospedeiro, 1015q, 1016 resposta do hospedeiro, 1022-1023, 2678 transmissão a novos hospedeiros, 1023 tropismo tecidual, 1021 Patologia anexial, dor pélvica na, 388 Pausa sinusal, 1869, 1869f Pavilhão da orelha. Ver Orelha Pavor noturno, 221 PCP. Ver Fenciclidina (PCP) PCR. Ver Reação em cadeia da polimerase (PCR) /;-cresol, 532 PDGF. Ver Fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) PDIA (polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda), 3473,3474 Pé caído, na hanseníase, 1363 Pé da trincheira (pé de imersão), 169 Pé de imersão (da trincheira), 169 Pé diabético, 2987 fatores de risco para, 2987 infecções no, 2988 prevalência do, 2987 prevenção do, 2987 tratamento do, 2987-2988, e52-4q, e52-6 Pé plano, na síndrome de Ehlers-Danlos, 3209 PEAT (potenciais evocados auditivos de tronco encefálico), 253-254, e45-3 Pectorilóquia sussurrada, 2085 Pediculicidas, 3578 Pediculose, 3578 Pediculus humanus (piolho do corpo), 3578. Ver também tifo epidêmico (transmitido por piolho) Pedidos de não reanimação (DNR), 80,e5-3 Pedômetro, 634 PEEP (pressão expiratória final positiva) na SDRA, 2207-2208 PEES (panencefalite esclerosante subaguda), 1602-1603, 3428 Pefloxacino, efeitos adversos do, 433 PEG IFN-a2a. Ver interferon-a2a peguilada (PEG IFN-a2a) PEG IFN-a2b. Ver interferon-ot2b peguilada (PEG IFN-a2b) para infecção crônica por HBV, 1445q, 1451-1452 para infecção crônica por HCV Pegfilgrastim, 707, 708q Peixe, intoxicação não bacteriana por, 3574-3576 Pelagra considerações globais, 3468 “em luva”, e41-lf fatores de risco para, 598 manifestações clínicas da, 594q, 598, 609q, 3313-3314 manifestações cutâneas da, 413 tratamento da, 598, 3468 Pele alterações relacionadas com a idade na, 442 bronzeamento da, 441 classificação de Fitzpatrick, 441, 442q com lesão actínica, 409 componentes estruturais na, 1064, 1064f cor da, 441 exame completo da, 661q, 663

na cianose, 288 no exame do sistema cardiovascular óptica cutânea e cromóforos, 441 reações à radiação ultravioleta, 440 Pele em casca de laranja, 1175 Peliose bacilar, 1317q, 1318-1319 Pelo ciclo de crescimento do, 380 distúrbios induzidos por fármacos, 434 terminal, 380 velo, 380 Pelve, doença de Paget da, e41 -3f Pelve renal, carcinoma de, 792 Pemetrexede ação do, 703 dose de, 699q efeitos adversos do, 699q, 703 para câncer de pulmão, 750q, 751, 752, 753 Pemolina, para depressão, 76 Penalidades, por mal desempenho, 88 Penciclovir ação do, 1449 farmacologia do, 1449-1450 para infecções por HSV, 2 6 4 ,1444q, 1450,1461q Penetrância, 520 Penetrância incompleta, 499 Pênfigo, 414q bolhoso, 414, 414q eosinofilia no, 481 induzido por fármacos, 433 paraneoplásico, 414,414q, 424q, 426 Pênfigo foliáceo, 425 histologia do, 424q imunopatologia do, 424q, 426, 2676q induzido por fármaco, 426 manifestações clínicas do, 424q, 425426 Pênfigo vulgar, 424 associação ao gene HLA, 2693, 2693q diagnóstico do, 425 histologia do, 424q imunopatologia do, 424q, 425,2676q manifestações clínicas do, 424-425, 424q, 425f, el6-14f manifestações orais do, 269, 27lq tratamento do, 425 Penfigoide, bolhoso, 426 histologia do, 424q, 426 imunopatologia do, 424q, 426-427 manifestações clínicas do, 424q, 426, 426f, el6-14f tratamento do, 427 cicatricial, 414q, 424q, 428 da membrana mucosa, 269, 27lq, gestacional, 414q Penfigoide gestacional, 424q, 427 a-Penicilamina, para esclerose sistêmica, 2768 D-Penicilamina efeitos adversos da cutâneos, 400,418, 426, 433 deficiência de zinco, 604 miopatia, 3508-3509, 3508q neuropatia óptica, 232 pirodoxina e, 599 para cistinúria, 3220 para doença de Wilson, 3289, 3189q, 3190 Penicilina benzatina para faringite, 264, 264q, 1173q para treponematoses endêmicas, 1391 Penicilina G, para difteria, 1191 para doença de Lemierre, 265 para faringite, 2 6 4 ,1173q para febre recidivante, 1400f para infecções estafilocócicas, 1196q

farmacologia da, e26-7 para doença do sono, 1721,1721q para PPc, 1673q Pentastomíase, 3579 Pentazocina, 101 Pentoxifilina para cirrose alcoólica, 2594 para claudicação intermitente, 2068 para hepatite alcoólica, 2591, 2591f Pentraxinas, 2654q Penumbra, 2255 Penumbra isquêmica, 3271 Peptídio atrial natriurético (PNA) ação do, 2282f, 2286, 2287f no câncer de pulmão, 743 no edema, 292 no hipoaldosteronismo hiporrerrinêmico, 357 Peptídio infundibular tubular de 39 resíduos (TIP39), 3098 Peptídio inibitório gástrico, produção ectópica de, 827q, 829 Peptídio intestinal vasoativo (VIP) na deglutição, 298 na secreção de prolactina, 2887 produção ectópica do, 827q Peptídio natriurético cerebral na amiloidose, 946 na insuficiência cardíaca, 332 no choque, 2216 no edema, 292 no exame físico em, 2236 Peptídio natriurético tipo B, 106, 1906 Peptídio relacionado ao gene da calcitonina, 94 Peptídio relacionado ao paratormônio (PTHrP), 2867 Peptídio relacionado com aguti, 623, 625q, 626f Peptídio relacionado com o PTH, 360 Peptídio YY, 623 Peptídio(s) antimicrobiano(s), 2650, 2651, 2654q ovariano(s), 3031 Peptídios antimicrobianos, 2650,2651, 2654q Peptídios ovarianos, 3031 Peptidomas intestinais vasoativos (VIPomas). Ver VIPomas (peptidomas intestinais vasoativos) Pequeno duplo, 665 Peramivir, para influenza, 1125,1446, 1497 Percepção do Quorum, 1290 Percevejos, 3582 Percevejos reduviídeos, 1958,3582 Percussão do baço, 469 do tórax, 2085-2086 Perda alélica, 768 Perda auditiva, 248 abordagem ao paciente, 249f, 252 avaliação audiológica da, 30q, 253 causas genéticas da, 251-252, de condução, 248-250 defeitos dos canais iônicos como causa de, 3225q exames de imagem na, 254 induzida por fármaco, 250 induzida por ruído, 253,255 mista, 250 na caxumba, 1309 na osteogênese imperfeita, 3208 neurossensorial, 250 por barotrauma, e52-7 prevenção da, 255 respostas evocadas na, 253-254 tratamento da, 254-255 Perda da heterozigosidade no DNA tumoral, 667, 667f Perda de água, 588 insensível, 343 renal, 340

Perda de calor, 143,165 Perda de peso formação de cálculos de colesterol relacionada com, 2618 formação de lama biliar relacionada com, 2618 involuntária. Ver Perda de peso involuntária pancreatite autoimune e, 2644 para distúrbios das lipoproteínas, 3158 para hipertensão, 2054q para síndrome metabólica, 1996 para tratamento da obesidade. Ver Obesidade, tratamento da Perda de peso involuntária, 641 avaliação da, 642-643,643q etiologia da, 642, 642q infecção pelo HIV, 1564 nas síndromes de má absorção, 2476q no câncer, 653 no idoso, 581, 641 significado da, 641 tratamento da, 643 Perda de sal cerebral, 345 Perda óssea prevenção da, 3127. Ver também Osteoporose, tratamento transplante e, 3124 Perda renal de fosfato, 2366 Perda visual crônica, 234-236 factícia, 234 induzida por quimioterapia, 3394q transitória ou súbita, 230-234 Perfenazina, 354q Perfil lipídico, 1987 Perfringolisina, 1207 Perfuração esofágica, 2436 Pergolida efeitos adversos da, 2073 overdose/intoxicação com, e50-9q Periapendicite, 1104 Periarterite nodosa, 481 Pericárdio calcificação do, 1849, 1849f, e29-5f cistos do, 1978 estrutura e função do, 1971 metástases para, 2267-2268 tumores do, 1978 Pericardiocentese, 1974 Pericardite aguda ECG na, 1971,1973f, 28-7f, e28-8f ecocardiografía na, 1971,1973f manifestações clínicas da, 1971, 2000, 2022, 2033 radiografia de tórax na, 1973f RM na, e29-3f viral/idiopática, 1974-1975 anaeróbia, 1337 após lesão cardíaca, 1975 atrito pericárdico no, 1830, 1971 classificação da, 1972q constritiva bulhas cardíacas na, 1976 calcificada, e29-5f diagnóstico diferencial da, 19761978,1977q dispnéia na, 279 ECG na, 1799q, 1976 ecocardiografía na, 1976,1977q fisiopatologia da, 1976 fluxo mitral e tricúspide na, 1974f manifestações clínicas da, 1976, 1977q pressão do pulso na, 1976 RM na, 1977f TC na, e29-5f tratamento da, 1978 derrame pericárdico na, 1793f, 1971 diagnóstico diferencial da, 1975 disfunção do nó SA na, 1868,1868q

dor abdominal na, 109, 11 lq dor torácica na, 102q, 104,1971 enteroviral, 1596 induzida por radiação, 692, 838, 1975, 2267 LES e, 1975, 2729-2730, 2731q na doença neoplásica, 1975 na doença renal crônica, 1975, 2315 na doença vascular do colágeno, 1975 na influenza, 1497 no infarto do miocárdio, 2033 piogênica (purulenta), 1975 porNocárdia, 1323 Subaguda, efusivo-constritiva, 1978 tamponamento cardíaco na. Ver Tamponamento cardíaco tuberculosa, 1348-1349 Pericitos, 1798,1798f Pericondrite, 259 Peri-hepatite (síndrome de Fitz-HughCurtis), 1104,1424-1425 Perimenopausa, 3040 definição da, 3040 diagnóstico de, 3040, 3040f fisiologia da, 3040, 3040f manifestações clínicas da, 3040 transição para a menopausa, 3041 tratamento da, 3040-3041 Perímetro, direcionado pelo computador, 226,227f, 234 Período pós-operatório lesão nasal aguda no, 2297 suporte nutricional especializado, 614 Período pós-parto depressão no, 54 hemorragia no, 460 infecções no, 60 tireoidite no, 2929 TVP no, 58 Periodonto, 267 Periostite, no câncer de pulmão 743 Peristalse, 297-298 Peritonite, 1076, 2518 aguda, 2518 anaeróbia, 1335 ascite na, 1335 asséptica, 2519 azotemia na, 336 bacteriana, 333, 1076-1078,26002601 diagnóstico da, 1077,1077f dor abdominal na, 108,111,11 lq, 1076 em receptor de transplante, 1126q, 1130 etiologia da, 1076, 2518-2519, 2519q fisiopatologia da, 1076 hipovolemia na, 343 manifestações clínicas da, 1076-1078, 2519 marcadores tumorais na, 652q na diálise peritoneal, 1078,2326 prevenção da, 1077 primária, 1076-1077, 2518 prognóstico da, 2519 recidiva da, 1077 secundária, 1077-1078,2518 tratamento da, 1077,1078, 2519 tuberculosa, 1348 Perlèche, 392f, 402 Permetrina para escabiose, 3577 para pediculose, 3578 Permutador de calor de contracorrente acoplado em linha, 167 Pernas arqueadas, 2824 Perniose (frieira), 169, 2073 Peróxido de benzoíla, para acne vulgar, 404 Peróxido de hidrogênio (H20 2), no endotélio, 1799

ÍNDICE

para infecções pneumocócicas, 1157, 1158 para infecções por Streptococcus do grupo B, 60,1178 para meningite, 3414q, 3416 para neurossífilis, 1387, 1387q para sífilis, 1386, 1387q Penicilina V, para difteria, 1191 Penicilina(s) absorção da(s), 1139 açãoda(s), 1133,1134q ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q classificação da(s), 1136q efeitos adversos anemia hemolítica, 48 crise convulsiva, 3257q cutâneos, imunológicos, 432,435, 436 dessensibilização, 438 disfunção plaquetária, 971 distúrbios do equilíbrio acidobásico, 370 eosinofilia, 481 eritema multiforme, 152q eritema nodoso, 155q, 419 eritrodermia, 406 exantemas 415 hipopotassemia, 352 necrólise epidérmica, 414 neutropenia, 476 pênfigo, 426 urticária, 158 indicações para, 1144q índices farmacodinâmicos da(s), 1141q interações medicamentosas da(s), 47 para actinomicose, 1329,1330q para angina de Ludwig, 265 para angina de Vincent, 264 para antraz, 1771 para colonização assintomática da faringe por GAS, 1174 para doença de Lemierre, 265 para endocardite infecciosa, 1058q, 1059-1060 para erisipela, 1173q para faringite, 264, 264q, 1173q para fasciite necrosante, 1025q, 1173q para febre reumática, 2754 para gangrena gasosa, 1070q para infecções anaeróbias, 1338 para infecções de feridas por mordedura, e24-3, e24-3q para infecções enterocócicas, 1184q para infecções por GAS, 1173q para laringite, 265 para leptospirose, 1396q para meningococemia, 1025q, 1173q para mionecrose por clostrídios, 1025q para osteomielite, 1074q para pneumonia, 1173q para síndrome do choque tóxico, 1173qq para tétano, 1199 resistência a, 1137, 1144q, 1221,2134 resistente(s) à Th-lactamase, 1136q sensível(is) à Th-lactamase, 1136q vias de administração da(s), 1136q Pensamento abstrato, avaliação do, 3236 Pentamidina aerossolizada, para profilaxia da PPc, 1144q, 1673q classe de gravidez da, 1680q efeitos adversos da, 1673q, 1680q, 1721 disfunção do nó SA, 1868q distúrbios do equilíbrio ácidobásico, 369 hiperpotassemia, 357, sl5-2 hipovolemia, 343 nefrotoxicidade, 2298

1 -1 1 7

PERRLA (pupilas iguais, redondas e reativas à luz e acomodação), 225 Persistência do dueto arterioso fisiopatologia da, 1924 manifestações clínicas da, 1924 sopro na, 1829, el3-2f tratamento da, 1924 Persistência hereditária da hemoglobina fetal, 853, 854q, 860 Pertactina, 1241,1242 Perturbação, do sistema biológico, el9 Pesadelos, 221 Pesagem sob a água, 622 Peso, 608 durante a vida, 573f ponto de ajuste do, 627 regulação do, 622-623, 641-642 risco de doença e, 631 q Pesquisa médico engajado em, 8 tendências na, efeitos globais, el-4 PESS (potenciais evocados somatosensoriais), e45-3 a e45-4 Peste. Ver também Yersinia pestis bubônica, 1307,1307f, 1773 características globais da, 1305-1306, 1306f definições de casos de, 1309f diagnóstico da, 1308-1309,1309f, 1772q, e22-9 epidemiologia da, 1305 faringite, 1308 manifestações clínicas da, 1772q, 1773 meníngea, 1308 patogenia da, 1306-1307 pneumônica, 1307-1308, 1308f, 1772q prevenção da, 1310-1311,1310q, 1772q, 1773 resistente a múltiplos fármacos, 1773 septicêmica, 1027,1307,1773 tratamento da, 1309-1310, 13lOq, 1772q, 1773q PET. Ver Tomografia por emissão de pósitrons (PET) Petéquias. Ver também Púrpura etiologia da, 1215q na anemia, 449 na meningococemia, 1027 patogenia das, 421 Petidoglicano, 1018f, 1019, 1133, 2224 PEV (potenciais evocados visuais) PF-4 (fator plaquetário 4), 967, 993, 2662q PFA-100,462, 464 P-glicoproteína, 34-35, 36q, 38, 39f, 681 pH arterial, 363 esofágico, 306 PH-739358, 917q Phlebotomus papatasi, 1620 Phlebovirus, 1617, 1617q, 1621 PHP. Ver Pseudo-hipoparatireoidismo (PHP) PBP, 1343 PIA. Ver Porfiria intermitente aguda (PIA) PIC. Ver Pressão intracraniana (PIC) Picada de abelha, 3581 Picada de abelhas, 3581 Picada de Agkistrodon piscivorus, 3569q. Ver também Picadas de serpentes Picada de aranha, 419, 3579 Picada de aranha marrom, 3579 Picada de aranha viúva-negra, 3580 Picada de aranha-reclusa, 3579 Picada de Arilus cristatus, 3582 Picada de barbeiro, 3582 Picada de cascavel, 3566, 3566f, 3569q, 3571. Ver também Picadas de serpentes Picada de cobra venenosa, 3569q, 3571. Ver também Picadas de serpentes

Picada de himenópteros, 3581 Picada de mosca, 3582 Picada de percevejo assassino, 3582 Picada de serpente coral, 3569-3570q, 3571. Ver também Picadas de serpentes Picada de víbora de Russell, 3567, 3567f, 3571. Ver também picadas de serpentes Picadas de artrópodes, 3576 Picadas de centopeia, 3582 Picadas de dípteros, 3582 Picadas de hemípteros, 3582 Picadas de répteis. Ver Picadas de serpentes Picadas de serpentes infecções de feridas, e24-2, e24-3q venenosas, 3566 conduta de campo nas, 3567 epidemiologia das, 3566 fontes de informações, 3573-3574 identificação da serpente, 3566 manifestações clínicas das, 35663567, 3566f, 3567f morbidade e mortalidade das, 3571 questões globais, 3571 tratamento hospitalar das, 35673570,3569-35570f Picadas de serpentes venenosas, 3566, 3569q Picadas/dermatite por lagartas, 3583 Picadas/ferroadas de insetos, 39lq, 417q, 419, 425-426, 3582 Picnodisostose, 3140 Picobirnavírus, 1589f, 1593 Picornaviridae rinovírus, 1485. Ver também Infecções por rinovírus vírus sincicial respiratório humano. Ver também Infecções pelo vírus sincicial respiratório humano (HRSV) Piebaldismo, 410, 41 lq Pielonefrite. Ver também Infecções do trato urinário (ITU) actinomicótica, 1328 biópsia renal na, el4-9f definição da, 2388 enfisematosa, 2390, 2390f epidemiologia da, 2388 fatores de risco para, 2388 Aí. hominis, 1419 manifestações clínicas da, 2390, 2390f na gravidez, 60 prognóstico da, 2395 tratamento da, 2394 xantogranulomatosa, 2390,2390f Pigmentação ocronótica, e41-7f Pigmentação por metais pesados, 272q Pili bacteriano, 1013,1014q de E. coli, 1014,1015f de enterococos, 1181 de N. gonorrhoeae, 1220 de P. aeruginosa, 1266q, 1267 de S. pneumoniae, 1151,1152f tipo IV, 1014, 1021 Pilocarpina efeitos adversos da, 226 no diagnóstico de pupila tônica, 226 overdose/intoxicação com, e50-l 1 para glaucoma de ângulo fechado agudo, 230 para xerostomia, 274 Pimozida, para infestações fictícias, 3583 Pindolol para cardiopatia isquêmica, 2009q para overdose/intoxicação com, e50lOq Pinecrolimo para dermatite atópica, 395-396, 406q Pinguécula, 228 Pinta (azul), 1389q, 1390-1391f

Pioderma gangrenoso diagnóstico diferencial do, 420 manifestações clínicas do, 422, el616f na DII, 2487 Piodermite vegetante, na DII, 2487 Pioglitazona ação da, 2998 efeitos adversos da, 2998 para diabetes melito, 2996q, 2998 Piolho. Ver Piolhos Piolho do corpo, 3578 Piolho púbico, 3578 Piolhos infestação de, 3578 na febre recidivante. Ver Febre recidivante no tifo epidêmico. Ver Tifo epidêmico (transmitido por piolho) Piolhos da cabeça, 3578, 3578f Piolhos púbicos, 3578 Piomiosite, 1068-1069,1164 Piostomatite vegetante, na DII, 2487 Piperacilina ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q efeitos adversos da trombocitopenia, 967q para febre de origem obscura, 164 para infecções de feridas por queimaduras, e23-3 para otite externa, 260 resistência à, 1137 vias de administração, 1136q Piperacilina-sulbactam, para choque séptico, 1025q Piperacilina-tazobactam indicações para, 1144q para actinomicose, 1330q para infecções anaeróbias, 1339q para infecções por P. aeruginosa, 1269q, 2135q para peritonite, 1076 para pneumonia associada a tratamento médico, 2139q para sepse/choque séptico, 2229q resistência à, 1144q, 1338 Piperazina classe de gravidez da, 1680q efeitos adversos da, 1680q farmacologia da, e26-7 Pirâmide alimentar, 592, 633 Pirâmide de Guia de Alimentos, 589 Pirâmide do guia alimentar, 592, 593, 593q, 633 Pirazinamida ação da, 1375 dose de, 1375 efeitos adversos da, 1354, 1375-1376 farmacologia da, 1375 para infecção da tuberculose latente, 1358q para meningite tuberculosa, 3426 para tuberculose, 1352q, 1372q, 1373q, 1375 resistência à, 1376 variações genéticas na resposta à, 42q Piretrinas, para infestação por piolhos, 3578 Piridostigmina para hipotensão ortostática, 174 para miastenia gravis, 3484 para náusea e vômitos, 303q, 304 Piridoxina (vitamina Bs), 598 deficiência de aterosclerose na, e31-2 manifestações clínicas da, 594q neuropatia na, 3468 nível dietético associado à, 594q, 599, 609q em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q estrutura da, 596f

fontes dietéticas de, 598-599 funções da, 596f, 598 ingestão recomendada de, 590q interações medicamentosas da, 1374 para acidose induzida por álcool, 367, el5-10 para doença gastrintestinal, 2408 para eritema acral, 437 para hiperoxalúria, 2386 para intoxicação por isoniazida, e5014q para meningite tuberculosa, 3426 para náusea e vômitos na gravidez, 304 para profilaxia da TB na infecção pelo HIV toxicidade da, 599, 609q, 3462-3463, 3465q valores de referência para, 3599q Pirimetamina classe de gravidez da, 1678q efeitos adversos da, 403,1678q, 1700q, 1705, e26-8 farmacologia da, 1700q, e26-7 a e268

interações medicamentosas, 1678q para infecção por I. belli, 1732 para malária, 1699q, 1700q para profilaxia da PPc, 1544q, 1673q para profilaxia da toxoplasmose, 1544q, 1545q, 1728 para toxoplasmose, 1728, 3431 resistência à, 1705 PIRO (disfunção orgânica de prédisposição-resposta à infecção), 2223q, 2230 Pirógenos, 144 Pirose, 305. Ver também Doença por refluxo gastroesofágico (DRGE) na doença esofágica, 2427 na doença gastrintestinal, 2404, 2404q Pirose. Ver Deficiência de A-Pirrolina-5carboxilato sintase Piroxicam efeitos adversos do, 426,433, 445q interações medicamentosas do, 47 para hemicrania paroxística, 124 para prevenção do câncer colorretal, 657 Piruvato ferredoxina oxidorredutase, e26-6 Piúria, 339 Pivmecilinam para cistite, 2393q para infecções por Shigella, 1284q Pizotifeno, para prevenção da enxaqueca, 121q Placa (lesão cutânea), 148, 389q Placa aterosclerótica. Ver Aterosclerose, placa na dentária, 267-268, 1333, el2-4f neurítica, na doença de Alzheimer, 3306, 3306f Placa de crescimento, mineralização inadequada da, 3094 promotor do gene GSTP2, 796 Placa de Hollenhorst, 230, 230f Placa de metáfase, 513 Placa na entrada do esôfago, 2430 Placa neurítica, na doença de Alzheimer, 3306, 3306f Placas amarelas, 3378 Placas amiloides, 575 Placas de Peyer, 1274 Planejamento antecipado da assistência, 70, 71q, 654 Plano de Ação Global contra a Malária, 14-15 Plano de ação para prevenção das infecções associadas a cuidados médicos, 1113 Plano de compensação salarial, 22

Plasmodium falciparum

alterações eritrocitárias causadas pelo, 1691 características do, 1688,1689q, e27iq

distribuição geográfica do, 1689 identificação laboratorial do, 1696, 1696f, 1697f, 1698q, e27-2f, e27-3f interações ligante-receptor do, 1014q, 1691 sensibilidade à temperatura do, 1691 Plasmodium knowlesi

característica do, 1688 distribuição geográfica do, 1690 identificação laboratorial do, e25-f Plasmodium malariae

característica do, 1688,1689q, e27-lq distribuição geográfica do, 1689 identificação laboratorial do, e27-3f, e27-4f Plasmodium ovale

características do, 1689q, e27-lq distribuição geográfica do, 1690 identificação laboratorial do, 1697f, e27-3f, e27-4f Plasmodium spp. Ver também Malária características de, 1690f, e27-l, e37iq

entrada do hospedeiro, 1013

identificação laboratorial de achados sanguíneos, 1696,1698q ciclo de transmissão, 1023,1689f demonstração do parasito, 16951696,1696f, 1697f, 1698q, e254q, e25-6q, e27-lf a e27-4f resistência a fármacos, 1690f, 1702, 1702f, 1705 resposta do hospedeiro para, 1691 1692 Plasmodium vivax

características do, 1689q, e27-lq distribuição geográfica do, 1689 identificação laboratorial do, 1696, 1697f, e27-2f, e27-3f interações ligante-receptor do, 1014q, 1015 receptores do hospedeiro para, 952, 1688 sensibilidade à temperatura do, 1691 Plasticidade do desenvolvimento, 2293 Platibasia, 3137 Platipneia, 259, 2524 Pleconaria para enterovírus, 721q, 1125 para infecções em paciente com câncer, 72lq para meningite viral, 3420 Pleistophora spp., 1732 Plerixafor, 959 Pletismografia corporal, 2091 “Pletóricos azulados”, 2156 Pleurite dor abdominal na, 110 dor torácica na, 102q, 103q, 104 Pleurodinia (doença de Bornhom), 1596 Plexo braquial anatomia do, 3470-3471f lesão do, dor no pescoço, 141 Plexo mioentérico, 308 Plexo submucoso, 308 Plexopatia, 3470-3472, 3472f, 3472q avaliação e tratamento da, 3472 braquial, 3470-3471, 3471f, e44-30f a 44-31f induzida por radiação, 3472 perioperatória, 3471 Plexopatia braquial imunologicamente mediada, 141, 3470 neoplásica, 837, 3470-3741 neuroimagem na, e44-30f a e44-31f Plexopatia lombossacral, 3471, 347lf, 3472f, 3472q Plicamicina para hipercalcemia, 3112 PLTP (preoteína de transferência de fosfolipídios), 3148 PLX4032, para melanoma, 730 PMAP (padrões moleculares associados à patógenos), 1017, 2651 PML-RARA, 913 PMN. Ver Leucócitos polimorfonucleares (PMN) PNA. Ver Peptídio natriurético atrial (PNA) Pneumatose intestinal, 227 Pneumoconiose dos mineiros de carvão, 2125 Pneumocytisjiroveci, 1671. Ver também Pneumonia por pneumocytis (PPc) Pneumolisina, 1151,1152f Pneumomediastino, 2182 Pneumonectomia, para câncer de pulmão, 747, 748 Pneumonia actinomicótica, 1327 adquirida na comunidade acompanhamento, 2136 complicações da, 2136 diagnóstico de, 2132-2133 epidemiologia da, 2132, 2132q etiologia da, 2131,213lq, 2133

fatores de risco para, 2132, 2132q IBP e, 2448 manifestações clínicas da, 2132 prevenção da, 2136 prognóstico da, 2136 radiografia de tórax na, 21322133 tratamento da antibióticos empíricos, 2134 ausência de melhora, 2136 considerações gerais, 2136 local de atendimento, 2133, 2134 adquirida no hospital, 2141 associada aos serviços de saúde, 1114-1115, 2130, 2130q, 2136-2137. Ver também pneumonia associada ao respirador bacteriana. Ver também Pneumonia, adquirida na comunidade A. baumanii, 1253 após influenza, 1164,1496 associada aos serviços de saúde, 1164, 2130, 2130q complicações da, 1156,1176 derrame parapneumônico na, 2179 diagnóstico de, 1156, 1156f, e34lOf F. tularensis, 1303 H. influenzae, 1229, 1496 incidência pré e pós-vacina, EUA, 1032q, K. pneumoniae, 1253 Legionella. Ver Infecções por Legionella spp. manifestações clínicas de, 11551156, 1176 na granulomatose com poliangiite, e40-2f na infecção pelo HIV, 1547. Ver também Pneumonia por Pneumocytis (PPc) Nocardia, 1323-1324,1323f, 1324f, 1325,e34-6f P. aeruginosa, 1268, 1268q, 1271 1272 razões de caso-fatalidade para, 1154 Salmonella, 1279 tratamento da, 1158, 1173q C. pneumoniae, 1430 C. psittaci, 1429 cianose na, 289 Coccidioides, 1644 definição de, 2130 delirium na, 199, 199q disfunção olfatória e, 244 dor abdominal na, 109, 110, 11 lq dor torácica na, 102q, 103q, 104 em organização criptogênica, 21662167 em paciente com câncer, 717-718, 717q, 2276 em paciente queimado, e23-3 em receptor de transplante, 1125, 1129 eosinofílica. Ver Pneumonia eosinofílica febre Q, 1415 fisiopatologia da, 2089, 2130-2131 hemoptise na, 285 intersticial. Ver Pneumonia Intersticial lactente, 1427q, 1428 M. pneumoniae, 1418 mortes por, 50q, 67q necrosante, 2144 patologia da, 2131 Pneumocystis. Ver Pneumonia Pneumocystis (PPc) por aspiração, anaeróbia, 1334 R. equi, 1193

tratamento da antibióticos empíricos, 2134-2135, 2135q d is p a rid a d e s r a c ia is /é tn ic a s na, e 4 - l , e 4 -2 f

local de assistência, 2133-2134 pneumocócica, 1158,1173q viral, 1485, 1486q adenovírus, 1491 CMV, 1473 HMPV, 1490 HRSV, 1489 parainfluenza, 1490-1491 viral e bacteriana mista, 1496 Pneumonia associada ao respirador (PAR) A. baumannii, 1259 acompanhamento, 2140 ausência de melhora, 2140 complicações da, 2140 diagnóstico da, 115-116, 2138-2139, 2139q epidemiologia da, 1114,2137 etiologia da, 2137, 2137q fatores de risco para, 1115 fisiopatologia da, 1115-1116,21372138,2213 manifestações clínicas da, 2138 MRSA, 2139, 2140 P. aeruginosa, 1268, 2139, 2140 prevenção da, 86, 1114q, 1115, 21402141 prognóstico da, 2140 tratamento da antibióticos empíricos, 2139-2140, 2139q esquemas específicos, 2140 resistência a antibióticos na, 2139 Pneumonia em organização criptogênica, 2166-2177 Pneumonia eosinofílica aguda, 2120 C. pseudotuberculosis, 1192 considerações globais, 2120-2121 crônica, 2120 etiologia da, 2119-2120, 2119q induzida por fármacos, 2120 síndrome de Loeffler, 481, 2120 síndrome hipereosinofílica na, 2120 Pneumonia intersticial aguda, 2166 descamativa, 2167 inespecífica, 1549, 2166, 2166f linfoide, 1549 na infecção pelo HIV, 1549 Pneumonia intersticial, linfocítica, 2169 Pneumonia intersticial descamativa, 2167 Pneumonia por Pneumocytis (PPc) coleta de escarro na, 2099 diagnóstico da, 1671, 1672f em paciente com câncer, 713,717, 717q, 718,722 em receptor de transplante, 962, 962q, 1123, 1126q, 1128,1130,1671, 2332 epidemiologia da, 1671 manifestações clínicas da, 1671, 1672f na infecção pelo HIV, 1544q, 1547, 1671,1672 patogenia da, 1671 prevenção da, 722 produção de ACTH ectópico e, 829 profilaxia para, 482, 892, 962q, 1544q, 1672-1673, 1673q prognóstico da, 1672 tratamento de, 1672,1673q Pneumonia redonda, 1156 Pneumonite de hipersensibilidade do trabalhador de laboratório, 2117q Pneumonite de hipersensibilidade por Streptoyces albus, 2227q

ÍNDICE

Plano de Emergência do Presidente dos Estados Unidos para Alívio da Aids, 1113 Plano de Emergência do Presidente para Alívio do Aids, 9 Plaqueta(s), 965 características da(s), 983 diferenciação hematopoiética da(s), 541f distúrbios da(s), 460q, 965, 970 função anormal da, 422 gigante(s), el7-l, el7-6f na hemostasia, 457 na inflamação, 984-985 na LMA, 908, 912 na trombose arterial, 983-984 níveis elevados de, 904 no choque, 2218 no esfregaço de sangue periférico, el7-l para trombocitopenia associada a quimioterapia, 708-709 transfusão de. Ver Transfusão de plaquetas valores de referência para, 3587q Plasma concentração de 0 2, 2222q fresco congelado. Ver Plasma fresco congelado rico em plaquetas, 952 Plasma fresco congelado, 952, 953q para coagulação intravascular disseminada, 980 para deficiência de fator XI, 977 para distúrbios da coagulação na doença hepática, 981 Plasma rico em plaquetas, 952 Plasmacitoma, 940-941, 940q Plasmaferése para miastenia gravis, 3485 para mieloma múltiplo, 942 para pênfigos vulgar, 425 para síndrome de Guillain-Barré, 3477 Plasmaférese para degeneração cerebelar, 836 para neuromiotonia, 837 para púrpura trombocitopênica trombótica, 970, 2380 para síndrome hemolítico-urêmica, 2380 Plasmina, 459,459f, 1001, lOOlf Plasminogênio, 459, 459f, 1001, lOOlf Plasmócito(s), el7-11f

1-119

Pneumonite do trabalhador da indústria de transformação da cortiça (suberose), 2117q, 2121 Pneumonite por hipersensibilidade, 2116 biópsia pulmonar na, 2118,2118f considerações globais, 2120-2121 diagnóstico da, 2118-2119, 2118f diagnóstico diferencial da, 2119 etiologia da, 2116,2117q manifestações clínicas da, 2116 patogenia da, 2116 radiografia de tórax na, 2118 TC na, 2118 tratamento da, 21109 Pneumonite por hipersensibilidade causada por Cephalosporium, 2117q Pneumonite por hipersensibilidade tipo verão japonês, 2117q Pneumonite por ventilação, 2117q Pneumopatia associada à citólise leucêmica, 2272 Pneumoperitôneo, 1077,1077f Pneumotórax dor torácica no, 103q, 104 espontâneo, 2181, 3212 exame de imagem do, e34-13f exame físico no, 105 hipertensivo, 2181,2221 no paciente com ventilação mecânica, 2213 secundário, 3212 traumático, 3212 Pneumotórax espontâneo, na síndrome de Marfan, 3212 PNSC (neuropatia sensorial e sensorimotora criptogênica), 3459 PNSD (polineuropatia sensorial e sensoriomotora simétrica distai diabética), 3457, 3458q Pobreza carga global da, 11 doença crônica e, 14 Podagra, com inflamação gotosa, e41-2f PODCRER, para a comunicação de más notícias, 68-69, 69q Podofilina efeitos adversos da, 3464q para verrugas, 403,1483q Podofilox, para verrugas, 1483q Podoviridae, no microbioma humano, 531 Poeira de carvão, 2123q Poeira de talco, 2125 Poeiras inorgânicas, 2123q, 2126 Poeiras orgânicas, 2123q, 2126 Poiquilcitose, 450, 471, 858, 880, el7-l Poiquilócitos, 846, el7-l Poiquilocitose infantil, 880 Poiquilodermia, 390q, 408, 409q, 429 Poiquilodermia atrófica vascular, 409q Poiquilotermia, 167 Poliangiite com granulomatose. Ver Granulomatose com poliangiite (de Wegener) microscópica. Ver Poliangiite microscópica Poliangiite microscópica, 2344, 2792. ANCA na, 2786 definição da, 2792 diagnóstico de, 2344,2793 histologia pulmonar na, e40-5f incidência da, 2792 manifestações clínicas da, 2793 patogenia da, 2792-2793 prevalência da, 2792 taxa de sobrevida, 2793 tratamento da, 2793 Poliarterite nodosa, 2794 arteriografia da, e40-3f biópsia de nervo sural na, e40-5f clássica, 2795

comprometimento ocular, 229 cutânea, 417q, 420 definição de, 2794 diagnóstico da, 2794 incidência de, 2794 manifestações clínicas da, 2794 manifestações cutâneas da, 422 patogenia da, 2794 prevalência da, 2794 taxa de sobrevida, 2794 tratamento da, 2794-2795 Poliartrite epidêmica (infecção pelo vírus Ross River), 1626-1627 Policistina-2, 2355 Policitemia, 456 como adaptação à hipoxia, 457f conduta para, 457f do fumante, 457 eritromelalgia na, 2073 espúria, 456 manifestações clínicas da, 456 secundária, 289 Policitemia vera, 456, 898, 898q anormalidades cromossômicas na, 898-899 complicações da, 899-900 diagnóstico da, 899 doença ulcerosa péptica e, 899 epidemiologia da, 898 eritrocitose na, 788 esplenomegalia na, 469, 899-900 etiologia da, 898-899 manifestações clínicas da, 899 prurido na, 899-900 tratamento da, 900 trombocitose na, 675q trombose na, 462q vs. cianose, 288 Policondrite, recidivante. Ver Policondrite recidivante Policondrite recidivante achados laboratoriais na, 2804 ANCA na, 2804 aneurisma aórtico na, 2061 aortite na, 2065 comprometimento articular na, 2803-2804 comprometimento laringotraqueobrônquico na, 2803q, 2804 comprometimento nasal na, 2803, 2803q, 2804f comprometimento ocular na, 229, 2803q, 2804 condrite auricular na, 1822, 2803, 2803q, 2804f diagnóstico da, 2804 diagnóstico diferencial da, 2804-2805 distúrbios associados à, 2802q doença renal na, 2804 evolução da, 2805 HLA-DR4 na, 2802 incidência da, 2802 lesões cutâneas na, 2804 manifestações clínicas da, 2803-2804, 2803q, 2804f nariz em cela na, 2803,2803q, 2803f patogenia da, 2802-2803 patologia da, 2802-2803 prognóstico da, 2805 regurgitação valvular cardíaca da, 2804 taxa de sobrevida, 2805 tratamento da, 2805 vasculite na, 2803q, 2804 Policromasia, el7-l, el7-3f Policromatofilia, el7-1, el7-3f Policronotropismo, 790 Polidipsia, 340 hiponatremia na, 348 iatrogênica, 2904 primária, 2904 psicogênica, 2904

Polidipsia primária, 2904 Polidipsia psicogênica, 2904 Poliestireno sulfonato de sódio efeitos adversos do, 359 para hiperpotassemia, 359 Polifarmácia, no idoso, 577 Polimialgia reumática, 231,2795 definição da, 2795 diagnóstico da, 2795-2796 incidência da, 2795 manifestações clínicas da, 2795, 3489 patogenia da, 2795 patologia da, 2795 prevalência de, 2795 tratamento da, 2796 Polimiosite, 3509 diagnóstico da, 3514-3516, 3515f, 3515q diagnóstico diferencial da, 3512,3514 disfagia na, 300 doença pulmonar intersticial na, 2617-2618 fenômeno de Raynaud na, 2072 fraqueza na, 186 imunologia da, 2676q induzida por fármacos, 3514 lesão muscular na, 3512, 3513f manifestações clínicas da, 3509-3516, 3515f, 3515q para neoplásica, 832q, 834 prognóstico da, 3517 tratamento da, 3516-3517 Polimixina B ação da, 1134q, 1137 efeitos adversos da, 1260 para infecções por Acinetobacter, 1259q para otite externa, 259 resistência à, 1134q Polimixina E (colistina) ação da, 1137 indicações para, 1145q para infecção por P. aeruginosa, 1269q, 1272 para infecções por Acinetobacter, 1259q resistência à 1145q Polimixina-bacitracina, para conjuntivite 228 Polimorfismo definição de, 495, 2685 não sinônimos, 494f, 495 sinônimos, 494f, 495 Polimorfismo(s) de nucleotídio único (PNU), 486, 492, 494f, 505, 506 Polimorfismos do citocromo P450,433 Polimorfismos VK0RC1, necessidades de dose de varfarina e, 42q, 44,998999, 999q Polineuropatia amiloide familiar, 3456q, 3457 de fibras grandes, 189 de fibras pequenas, 189 déficits sensoriais na, 189 desmielinizante inflamatória aguda, 3473q, 3474 desmielinizante inflamatória crônica. Ver Polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC) diabética, 2964. Ver também Neuropatia diabética doença crítica, 3460 fraqueza na, 186 sensorial criptogênica e sensorimotora simétrica distai, relacionada com HIV, 3460-3461 tóxica aguda, 186 Polineuropatia amiloide, familiar, 3456q, 3457 Polineuropatia amiloide familiar, 3456q, 3457

Polineuropatia de doença crítica, 2228, 2261, 3460 Polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda (PDIA), 3473q, 3474 Polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC), 3477 diagnóstico da, 3477 manifestações clínicas da, 3477 patogenia da 3477-3478 tratamento da, 3478 vs. síndrome de Guillain-Barré, 3477 Polineuropatia sensorial e sensorimotora criptogênica (PNSC), 3469 Polineuropatia sensorial e sensorimotora simétrica distai diabética (PNSD), 3457, 3458q Poliomavírus. Ver também infecção pelo vírus BK; infecção pelo vírus JC células de Merkel, 1129 em receptor de transplante, 1128 expressão gênica e replicação no, 1435-1436 Poliomielite. Ver Infecção por poliovírus associada a vacina, 1594 considerações globais, 1032,15981599,1598q eliminação e erradicação da, 1031 epidemiologia da, 1594 fraqueza na, 185 incidência pré e pós-vacina, EUA, 1032q manifestações clínicas da, 1594-1595 patogenia da, 1593-1594 poliomielite paralítica, 1595 prevenção e erradicação da, 15981599,1598q síndrome pós-pólio, 1595 Poliomielite paralítica. Ver também Infecção pelo polivírus Polipectomia, 321 Polipeptídio vasointestinal, na resposta sexual feminina, 379 Polipílula, 1816 Poliploidia, do DNA mitocondrial, el8-2 a el8-3 Pólipo cutâneo (acrocórdon), 391q, 392f, 412, 2487-2488 Pólipo hiperplásico, 768 Pólipo(s) colorretal(is), achados endoscópicos no(s), 2409, 2410f,e36-lV estratégias de triagem para, 2423q na polipose adenomatosa familiar, 2422, 2422f. Ver também polipose adenomatosa familiar patogenia do câncer no(s), 768 sangramento de, 321 Pólipos juvenis, 768, 769q, 774 Polipose, juvenil, 669q, 769q Polipose adenomatosa familiar, 769770, 769q fatores genéticos na, 668, 669q, 670f, 769 pólipos colônicos na, 2422f risco de câncer pancreático na, 786 testes genéticos para, 522, 524q tratamento da, 524q, 769-700 triagem para câncer colorretal na, 2422, 2423q Polipose do colo. Ver Polipose adenomatosa familiar Poli rradiculopatia na infecção pelo HIV, 1562, 3461 Polirradiculopatia diabética, 2984 Polirradiculopatia progressiva relacionada com HIV, 3461 Polissacarídio A, na formação de abscesso, 1079 Polissacarídio ferro, anemia ferropriva, 848q

manifestações clínicas da, 3173, 3176-3177 tratamento da, 2606, 3176 Porfiria variegada manifestações clínicas da, 414q, 415 vs. porfiria cutânea tardia, 415 Porfiria variegada, 3168f, 3168q, 3170q, 3178-3179 Porfiria(s), 3167 achados laboratoriais da(s), 3167, 3168q aguda, 3170-3172, 3170q, 3171f classificação da(s), 3167,3168q, 3169q, 3170-3171 coproporfiria hereditária, 3168f, 3168q, 3170q, 3178 cutânea, 3170, 3170q, 3172 deficiência da ELA-desidratase, 3168f, 3168q, 3170q, 3172-3173 diagnóstico da(s), 3167, 3170q, 31713172, 3171f disfunção autônoma na(s), 3357 dor abdominal na, 110 eritropoiética, 3167, 3168f, 3168q, 3170, 3179-3181, 3180f eritropoiética congênita, 3167, 3168q, 3179 fármacos não seguros na, 3173, 31743176q fotossensibilidade na(s), 441, 445-446 hepática, 3167, 3168q, 3170,3172-3179 intermitente aguda. Ver Porfiria intermitente aguda (PIA) manifestações clínicas da(s), 3167, 3168q manifestações cutâneas da(s), 414 manifestações orais da(s), 268 na doença hepática, 2605-2606 neuropatia na(s), 3457-3456q porfiria cutânea tardia. Ver Porfiria cutânea tardia tratamento da(s), 2606 variegada, 3168f, 3168q, 3170q, 31783179 Porfirinas, 445 Porfirinogênios, 3169 Porinas, 1137,1220-1221 Poro de transição de permeabilidade, 3231 Poro gustativo, 242, 243f Porphtromonas spp., 1332. Ver também Infecções bacterianas anaeróbias, mistas em ferida por mordedura de cão, e24-l em ferida por mordida humana, e242

Portabilidade de Planos de Saúde Portador, 2283 Posaconazol indicações para, 1639 para infecção por Fusarium, 1668 para infecções em paciente com câncer, 720 para profilaxia de Aspergillus, 1659q Pós-carga, 1805-1806, 1808q, 1809f Pós-contração ventricular prematura, el3-9 Pós-despolarização, 1862,1863 precoce, 1862-1863, 1863f, 1879 tardio, 1862-1863,1863f, 1870 Pós-gastrectomia, anemia ferropriva no, 846q Posição de Moffett, 247 Potássio, 351 depleção da, 352-353, 370. Ver também Hipopotassemia em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q, 618 ingestão excessiva de, 356 na contração cardíaca, 1804

transporte e reabsorção do, 342-343, 343f, 351 transporte renal do, 2282f, 2285-2286 Potência, de células-tronco, 536 Potenciais de ação, cardíacos diferenças regionais nos, 1867, 1867f eletrofisiologia dos, 1860-1861, 1861f fases dos, 1804 Potenciais evocados, e45-3 a e45-4 cognitivos, e45-4 motores, e45-4 na EM, 3399, 3400q somatossensoriais, e45-3 Potenciais evocados auditivos de tronco encefálico (PEAT), 253-254, e45-3 Potenciais evocados cognitivos, e45-4 Potenciais evocados motores, e45-4 Potenciais evocados somatosensoriais (PESS), e45-3 a e45-4 Potenciais visuais evocados (PEV), e45-3 Potencial de fibrilação, 182 Potencial eletroquímico, 2283 Potencial metastático, 681, 682f Potencial tardio, 1864 Potencialização de longo prazo, e9-3 Potencialização pós-extrassistólica, 295 Potomania de cerveja, 346, 348 Poxivírus expressão gênica e replicação nos, 1436 funções proteicas dos, 1437 infecções humanas causadas por, 1477-1478, 1477q inibição DNA defesa do hospedeiro nos, 1439 PPA. Ver Proteína precursora amiloide PPc. Ver Pneumonia por Pneumocystis (PPc) PPE. Ver Profilaxia pós-exposição (PPE) PPHP (pseudo-pseudohipoparatireoidismo), 3117, 3117q Pramipexol efeitos adversos do, 3323 para doença de Parkinson, 3323, 3324f para síndrome das pernas inquietas, 216q, 218 Pranchas coloridas de Ishihara, 226 Pranlintida para diabetes melito, 2995, 2996q Prasugrel ação do, 990 dose de, 990 efeitos adversos do, 461 para AI/IMSEST, 2019, 2019q para cardiopatia isquêmica, 2011 para IMEST, 2030 variação genética na resposta ao, 985q vs. clopidogrel 990 Prata, depósitos cutâneos, 413 Prateleira de blumer, 766 Prática clínica, 2 avaliação de desfechos, 4 diretrizes práticas, 3 expansão de fronteiras da, 6-8 expectativas do público, 7-8 genômica e, 6-7 globalização da, 7. Ver também Aspectos globais da saúde humana,

6 habilidades clínicas e, 2-3 internet e, 7 pesquisa e, 8 questões éticas na. Ver Questões éticas questões legais na. Ver Questões legais responsabilidade na, 7-8 tendências na prestação de assistência médica, 5-6 Pravastatina, para hiperlipidemia, 3159q

Praziquantel classe de gravidez do, 168 lq efeitos adversos do, 1681q farmacologia do, e26-7 indicações para, 1681q para cisticercose, 1762, 3431 para difilobotríase, 1765 para equinococose, 1764 para esquistossomose, 1757,1757q para infecção por T. asiática, 1760 para infecção por T. saginata, 1760 para infecção por T. solium, 1762 para trematódeos biliares, 1757q para trematódeos sanguíneos, 1757q trematódeos intestinais, 1757q trematódeos pulmonares, 1757q Prazosina para fenômeno de Raynaud, 2072 para hipertensão, 2055q Pré-albumina. Ver Transtiretina (TTR) Pré-albumina de ligação da tiroxina, na avaliação nutricional, 609 Pré-carga, 1805, 1808q, 1809f Precauções universas, 1117 Precipitados ceráticos, 229 Precocidade heterossexual, 3014,3015,3034 isossexual, 3014 Precocidade heterossexual, 3014, 3015, 3034 Precocidade isossexual, 3014 Preconceito, e4-5 Pré-condicionamento hiperóxico, e52-2 Precursores endoteliais circulantes, 684f, 685f, 687 Prednisolona para asma, 2111 para exacerbação da DPOC, 2159 para neurite óptica, 232 Prednisona efeitos adversos da, 2747. Ver também glicocorticoide(s) efeitos adversos dos para anemia hemolítica autoimune, 882 para arterite de células gigantes, 2796 para arterite de Takayasu, 2797 para artrite reumatoide, 2747 para asma, 2111 para deficiência de ACTH, 2897 para dermatite de contato, 396 para distrofia muscular de Duchenne, 3494 para doença do soro, 3571 para doenças pulmonares intersticiais, 2165 para fasciite eosinofílica, 431 para febre Q, 1416 para hepatite alcoólica, 2591,259lf para hepatite autoimune, 2644-2645 para hipercalcemia, 361 de processos malignos, 828 para hiperplasia suprarrenal congênita, 384 para imunossupressão, 2330 para linfoma gástrico, 768 para loíase, 1750 para mieloma múltiplo, 942 para neuralgia pós-herpética, 1465 para oftalmopatia de Graves, 236 para pancreatite autoimune, 26442645 para paralisia de Bell, 3363 para penficoide bolhoso, 427 para pênfigo vulgar, 425 para penfigoide cicatricial, 428 para penfigoidie gestacional, 427 para pericardite agudo idiopática, 1974 para pneumonite induzida por tratamento para câncer, 839 para pneumonite por hipersensibilidade, 2119

ÍNDICE

Polissonografia definição, 213 na apneia obstrutiva do sono, 219f na avaliação de distúrbios do sono, 216, 216q na epilepsia, 218 no movimento periódico dos membros no sono, 219f Polisulfato de pentosan, para cistite intersticial/síndrome da bexiga dolorosa, e35-3 Poliúria abordagem ao paciente, 340, 340f fisiopatologia da, 340 na diurese aquosa, el5-3 na obstrução do trato urinário, 2397 tratamento da, 351 Polpa, dentária, 267-268 Polpa branca, do baço, 467,468f Polpa vermelha, do baço, 467,468f POLST (Prescrições Médicas para Tratamento de Sustentação da Vida), 70 Poluição do ar asma e, 2103, 2108 doença pulmonar e, 2128 POMC. Ver Pró-opiomelanocortina (PMOC) Ponte histoplasmose da, e44-6f inferior, 3289f média, 3290f superior, 329lf Pontilhado basofílico, 880, 881, e 17-1 Ponto branco, 403 Ponto cego, 227 Ponto de checagem dos oncogenes, 673, 674f Ponto de Griffiths, 2510, 251 lf Ponto de McBurney, 2517 Ponto de quebra, 1140,1140f Ponto de Sudeck, 2510, 251 lf Ponto de verificação do fuso celular, 674-675 Pontos de verificação do ciclo celular, 666, 673-674, 696 População de judeus asquenases deficiência de fator XI na, 977 doença de Gaucher na, 3196. Ver também Doença de Gaucher doença de Tay-Sachs na, 3191. Ver também Doença de Tay-Sachs perda auditiva na, 251 teste para gene BRCA na, 669 População judaica iraquiana, deficiência de fator XI na, 977 Porfiria cOm deficiência de ácido 5-aminolevulínico (ALA)-desidrase, 3168f, 3168q, 3170q, 3172-3173 Porfiria com deficiência de ALA (ácido 5-aminolevulínico)-desidratase, 3168f, 3168q,3170q, 3172-3173 Porfiria cutânea tardia, 3171 características laboratoriais da, 3168q carcinoma hepatocelular e, 777q, 778 diagnóstico da, 3170q, 3177-3178 diagnóstico diferencial da, 415 fatores genéticos na, 3177 fotossensibilidade na, 444 infecção por Hcv e, 2605 manifestações clínicas da, 3168q, 3170, 3177f, e41-5f manifestações cutâneas da, 413,414q, 415, 446, 2605, 3170f, e41-5f patogenia da, 3168q tratamento da, 446, 2606, 3178 Porfiria eritropoiética congênita, 3167, 3168q, 3179 Porfiria intermitente aguda (PIA) características laboratoriais da, 3168q,3170q diagnóstico da, 3173, 3176 fisiopatologia da, 3168f

1-121

para policondrite recidivante, 2805 para polimialgia reumática, 2796 para PPc, 1673q para prevenção da cefaleia em salvas, 123, 123q para púrpura trombocitopênica imune, 969 para rejeição de transplante, 2330 para sarcoidose, 2812, 2813q para síndrome de Behçet, 2802 para síndrome de hipersensibilidade, 436 para sinusite com hiposmia, 246-247 para tireoidite subaguda, 2928 para vasculite cutânea idiopática, 2798 Pré-eclampsia KIR com, 2666q na doença trofoblástica gestacional, 815 tratamento da, 56-2058q Prega palmar na anemia, 449 xantoma, 1821 Pregabalina efeitos adversos da, 3458q para dor, 73, 98q, 100, 101 para neuropatia, 3458q para ondas de calor, 841 Pregas de Dennie-Morgan, 395 Pregnenolona, na esteroidogênese suprarrenal, 2940f, 2943 Pré-hipertensão, 1997,2047,2047q, 2054 Premonição, 1691 Pré-mutação do X frágil, 193 Preparação a fresco, e22-l, e25-l Preparação a fresco de KOH (hidróxido de potássio), 394, e22-1 Preparação a fresco para hidróxido de potássio (KOH), 394, e22-l Preparação imunológica, 2668 Preparações contendo bismuto efeitos adversos das, 2249,2450 para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2449 Preparativos para “sublevações”, 1119 Presbiacusia, 250 Presbiopia, 224 Prescrições Médicas para Tratamento de Sustentação da Vida (POLST), 70 Pré-senilina, na doença de Alzheimer, 3307 Preservativo para prevenção do HIV, 1584 para proteção contra IST, 1227 Pré-síncope, 171 Pressão arterial. Ver também Hipertensão controle da, 1800 durante o sono, 215 medida da, 1824, 2047, 2053 metas para, 2057-2058 mudanças relacionadas com a idade, 2042 na gravidez, 55 regulação da, 2043-2046, 2043f mecanismos vasculares, 20452046 sistema de renina-angiotensinaaldosterona na, 2044-2045, 2044f sistema nervoso autônomo na, 2043-2044 volume intravascular na, 2043 triagem, 30q Pressão arterial diastólica, 2042 2047q Pressão arterial média, no choque, 2196, 2215 Pressão arterial pulmonar em cunha, 1824 Pressão arterial sistólica, 2042, 2047q, 2053 Pressão atrial direita, no choque, 2198, 2199f

Pressão capilar intraglomerular, 2289 Pressão capilar pulmonar em cunha na sepse/choque séptico, 2227 no choque, 2218, 2218q no choque cardiogênico, 2232,2233 Pressão de perfusão cerebral, 2255, 2255f Pressão de pulso, 2042, 2198, 2199f, e32-lV Pressão diastólica final ventricular, 1805 Pressão do seio carótico, para taquicardia mediada por via acessória, 1890 Pressão expiratória final positiva (PEEP), na SDRA, 2207-2208 Pressão intracraniana (PIC) baixa, manifestações oculares da, 239 elevada, cefaleia com, 126 disfunção do nó SA na, 1868, 1868q fisiopatologia da, 2255, 2255f manifestações oculares da, 232233, 233f, 239 meningite bacteriana na, 3413, 3417 monitoração da, 2256, 2256f náusea e vômitos na, 302 por metástases cerebrais, 2271 sinais da, 2257 tratamento da, 2256-2257,2257q Pressão intraocular, elevada, 230,235 Pressão platô, 2201 Pressão positiva contínua nas vias respiratórias (CPAP), 2212 para apneia do sono, 2051,2189, 2190 para edema pulmonar, 2237 para síndrome de hipoventilação e obesidade, 2186 Pressão venosa, edema e, 292,294 Pressão venosa central no choque, 2218q pulso venoso jugular e, 1823 Pressão venosa jugular medida da, 1822-1824, 1823f na hipovolemia, 344 na insuficiência cardíaca, 330 no choque, 2198 Pressão-imobilização para picada de serpentes, 3567 Prevenção clínica aconselhamento na, 31-33,31 q, 32q em distúrbios genéticos de inicio no adulto, 523, 524-525q testes de triagem na, 29,30q Prevenção do câncer, 655 abandono do tabagismo, 655 atividade física, 655 educação e hábitos saudáveis, 655 evitando a exposição ao sol, 656 métodos cirúrgicos, 658, 690 modificação da dieta, 655-656 quimioprevenção, 656 vacinas e, 658 Prevotella spp., 1336 Priapismo, 375, 855 Primaquina contraindicações das, 1681q, 1699q, 1702,1705 efeitos adversos da, 44,1675q, 1701q, 1705, e26-7 farmacologia da, 1701q, e26-7 overdoselintoxicação com, e50-13q para malária, 1699q, 1701q, 1702 para PPc, 1673q para profilaxia da malária, 1704q, 1705 variações genéticas na resposta à, 42q, 44 Primatas não humanos feridas por mordedura de, e24 Primeira doença. Ver Sarampo

Primidona efeitos adversos da, 403, 869, 3264q para epilepsia, 3264q Priming (primeira exposição ao antígeno), células T, 710 Princípio ALARA, 1791 Príon(s) características do(s), 1432 definição de, 3441 descontaminação de, 3446-3447 doenças causadas por. Ver Doença(s) priônica(s) terminologia relacionada com, 3442q transmissibilidade do(s), 3441,3442 Prioridades no controle de doenças nos países em desenvolvimento, 12

Privação, 77, 82, 642 Privação de água, para hiponatremia, 340, el5-3 a el5-4 Privação do sono, 624 Pró-arritmia, 2241 Probabilidade de doença-teste, 23q, 24, 24f Probabilidade pré-exame da doença, 23-24, 23q Probenecida ação da, 2285 efeitos adversos da, 326 interações medicamentosas da, 46q, 1681q para gota, 2838 para neurossífilis, 1387q Probióticos para doença gastrintestinal, 2408 para doença intestinal inflamatória, 533 para indigestão, 307 pro-BNP, iV-terminal na insuficiência cardíaca, 1906 Procainamida ação da, 1865q dose de, 1883q efeitos adversos da aplasia eritroide pura, 893q não arrítmicos, 1884q pró-arrítmicos, 1884q síndrome do lúpus, 44 trombocitopenia, 967q farmacologia da, 1883q indicações para, 1883q metabolismo da, 36q, 37-38 para cardioversão farmacológica, 1886 para fibrilação atrial, 1882 para hipertermia maligna, 147 para parada cardíaca, 2244 para síndrome de Brugada, 1899 para taquicardia atrial, 1887 para taquicardia mediada por vias acessórias, 1890 para taquicardia ventricular, 1893, 2032 variações genéticas na resposta da, 42q Procarbazina ação da, 701 dose de, 697q efeitos adversos da, 697q, 701,707, 709, 3394q interações medicamentosas da, 697q Procaspase-9,680 Procedência. Ver Prolapso retal Procedimento de Altmeier, para prolapso do reto, 2506, 2506f Procedimento de Delorme, para prolapso retal, 2506,2506f Procedimento de Hartmann, 2504q, 2515 Procedimento de Kviem-Siltzbach, 2811 Procedimento de reabilitação cognitiva, 212

Procedimento de Whipple para câncer de pâncreas, 787 para pancreatite crônica, 2646

Procedimentos de Billroth, 2452-2453, 2453f Procedimentos de fototestagem, 445 Processamento pós-tradução, 489f processo (teoria da qualidade), 88 Proclorperazina efeitos adversos da, 76, 144, 329 para enxaqueca, 118q, 120 para intoxicação por escombroide, 3576 para náusea e vômitos, 74, 303q, 304, 653, 709 Procord, 553q Proctite C. trachomatis, 1424,1425,1427q, colite ulcerativa e, 2481-2482, 2482q gonocócica, 1223 HSV manifestações clínicas da, 14561457 tratamento da, 146lq vs. DII, 2486, 2486q sexualmente adquirida, 1096q, 11081109,1223, 1424,1427q Proctocolite, sexualmente adquirida, 1108-1109 Proctografia, 319 Proctossigmoidoscopia. Ver Sigmoidoscopia Procuração para tratamento médico, 80, e5-2 Procurador permanente para assistência médica, 70 Procuradores, tomada de decisão nas intervenções, e5-2 Produção de calor, 143 Produto cálcio-fosfato elevado, 416 produtor de ACTH. Ver Síndrome de Cushing brônquico, 753 do intestino delgado, 769q, 774 hepático, 785 polipoide, 769q, 774 produtor de aldosterona, 353 Produtos contendo DEET, 1044 Produtos de degradação da fibrina, 979 Produtos de degradação do fibrinogênio, 459,459f, 464 Pró-fármacos, 38 Profilaxia pós-exposição (PPE) HAV, 2554-2555 HBV, 2556 HIV, 1119, 1583 raiva, 1614-1615,1615f sarampo, 1603 VZV, 1118,1466, 1466q Profissionais de saúde carga global da doença e, el-4, el-4f drenagem cerebral, 17-18 erros dos, 85 imunizações nos, 1033f, 1119 minoria, e4-6 práticas de higiene das mãos dos, 1114 riscos de saúde dos, e5-4 distúrbio do trabalho em turnos, 222

exposição/transmissão do HIV, 1119,1514-1515, 1582-1583 feridas por mordida humana, e242

questões dos funcionários dos serviços de saúde e, 1119 Progeria, 498, 498q, 566 Progesterona efeitos adversos da, 305, 372, 376q Progestinas efeitos adversos da, 293q na perimenopausa, 3040 na tratamento/prevenção da osteoporose, 3130 para síndrome do ovário policístico, 387

Progestogênio, para câncer de mama, 761q Prognatismo, 268 Programa Conjunto das Nações Unidas sobre HIV/Aids (UNAIDS), 9 Programa de “Coloque a prevenção em prática”, 31 Programa de Atenção Inclusiva do Idoso (PACE), 583 Programação fetal, 2293 Programas de controle de infecções fontes de diretrizes e supervisão para, 1112q ligadas ao serviço de saúde para os funcionários, 1119 na unidade de terapia intensiva, 2202-2203 organização, responsabilidades e meticulosidade dos, 1112-1113 para diarréia, 1118 para infecções fúngicas, 1118 para influenza, 1117-1118 para legionelose, 1118-1119 para Streptococcus do grupo A, 1118 para tuberculose, 1118 para varicela, 1118 técnicas de isolamento nos, 1117 vigilância pelos, 1113-1114 Progranulina, na demência frontotemporal, 3310 Proguanil classe de gravidez do, 1678q efeitos adversos do, 1678q, 1700q farmacologia do, 1700q, e26-7 para malária, 1700q para profilaxia da malária, 1703, 1704q, 1705 Pró-hormônio convertase 1,625q Project BioShield, 1778 Projeto do Genoma Humano, 486,492 mapa físico, 492-493 questões éticas, 493-495 Projeto do Genoma Pessoal, 492,493 Projeto do microbioma humano, 526 análise independente de cultura, 527529, 527f antropologia cultural e, 533 ferramentas computacionais para, 526 impacto sobre a medicina clínica, 533 sequenciamento em ''shotgun” no, 531-532 Projeto HapMap, 486, 492, 494f, 497, 506 Prolactina, 2886 ação da, 2887 secreção da, 2887 síntese da, 2886-2887 Prolactinoma, 2888 ação do, 2891 diagnóstico do, 2889 durante a gravidez, 2890 etiologia do, 2888 manifestações clínicas do, 2889 prevalência do, 2888 testes de triagem para, 2885q tratamento do, 2889-2890, 2889f Prolapso da valva mitral bulhas cardíacas/sopro no, 1828, 1829f, 1937, el3-l a 13-5, el3-4f, el3-8 a el3-9 ECG no, 1937 ecocardiografía no, e28-lV etiologia do, 1937 fisiopatologia do, 1937 imagem no, 1937 manifestações clínicas do, 1937 na síndrome de Ehlers-Danlos, 3209 palpitações no, 295 profilaxia antirombótica para, 3277q tratamento do, 1937 Prolapso retal, 2505 anatomia do, 2505 avaliação do, 2505-2506, 2505f

epidemiologia do, 2505 fisiopatologia do 2505 grau de, 2505f incidência do, 2505 manifestações clínicas do, 2505, 2506, 2505f tratamento do, 2506, 2506f Prometazina efeitos adversos da, 445q Prométrio, para síndrome do ovário policístico, 387 Promielócitos, 472,473f Promonócitos, 480 Promotor (carcinogênese), 656 Pronormoblastos, gigantes 448 Prontuário de controle, 88 prontuários médicos, eletrônicos, 4,31 Pró-opiomelanocortina (POMC) na obesidade, 625, 625q, 626f produção de ACTH ectópico e, 829 Propafenona ação da, 1865q dose de, 1883q efeitos adversos da, 1884q farmacologia do, 1883q indicações para, 1883q metabolismo da, 36q para fibrilação atrial, 1882 para taquicardia atrial multifocal, 1886 para taquicardia ventricular, 1893 variações genéticas na resposta à, 41, 42q Propanolol efeitos adversos do, 121q overdose!intoxicação com, e50-10q para cardiopatia isquêmica, 2009q para dissecção aórtica, 2064 para doença de Graves, 2926 para feocromocitoma, 2964 para hipertensão, 2055q para paralisia hipopotassêmica, 352, 354 para prevenção da cefaleia associada à atividade sexual, 124 para prevenção da enxaqueca, 120, 121q Propilenoglicol, intoxicação por, 365q, 366, el5-10 Propiltiouracila efeitos adversos do, 274,407,435 para doença de Graves, 2925,2926 para exposição ao iodo radioativo, 1793 para hipertireoidismo na gravidez, 59 Propionibacterium acnes, 403, 800,1332. Ver também Acne vulgar Proplaquetas, 983 Propofol efeitos adversos do, el8-11 overdose!intoxicação com, e50-12q para delirium, 77, 77q para sedação durante ventilação mecânica, 2211 Proporções eunucoides, 3013 Propriocepção, 187 Proproteína convertase subtilisina/ quexina tipo 9 (PCSK9), 3149q, 3150 Proptose, 236, e40-2f Prosódia, 206 Prosopagnosia, 209,226 Prostaciclina funções da, 988,989,1799,1802 no choque, 2216 síntese de, 2440f Prostagladina(s) dor e, 94, 94f na dismenorreia, 388 no choque, 216, 2218 Prostaglandina E2, 144-145 no eritema por queimadura solar, 442 produção ectópica de, 827q síntese de, 2440f

Próstata, anatomia da, 795-796 diagnóstico da, 804, 802-5 doença proliferativa benigna da, 797, 804 manifestações clínicas da, 804, 804q tratamento da, 805 Prostatectomia efeitos adversos da, 800 para câncer de próstata, 800 para hipertrofia prostática benigna, 05 Prostatite. Ver também Infecções do trato urinário (ITU) C. glucuronolyticum, 1192 crônica, 1141 dor lombar na, 136 enterocócica, 1182 febre na, 159 manifestações clínicas da, 2391 marcadores tumorais na, 652q tratamento da, 1141 Proteassomo, 2671 Proteína APAF-1, 680, 680f, 681 Proteína associada à resistência a múltiplos fármacos 2 (MRP2), 2532 Proteína C como anticoagulante, 459, 459f elevada, 464 valores de referência da, 3587q Proteína C ativada, recombinante. Ver Drotrecogina alfa Proteína CagA, 1261 Proteína CFTR função na fibrose cística, 2147,2148f P. aeruginosa e, 1017,1017f, 1267 Proteína C-reativa alta sensibilidade, 1542q, 3590q alterações dos níveis relacionadas com a idade, 574, 575f na avaliação da febre, 145,162 na colite ulcerativa, 2482 na doença arterial coronária, 1990-1991, 1990f na doença renal crônica, 2314 na osteomielite, 1073 na resposta imune a pneumococos, 1155 na sepse/choque séptico, 2224 no infarto do miocárdio, 2016 valores de referência, 3590q Proteína C-reativa de alta sensibilidade, na infecção pelo HIV, 1541q Proteína CREB, e9-3 Proteína CTLA-4, 2684 Proteína de adesão extracelular (PAE), 1162 Proteína de ativação dos neutrófilos (NAP), 2662q Proteína de desacoplamento, mitocondrial, 623 Proteína de desacoplamento mitocondrial, 623 Proteína de ligação da fibronectina, 1053 Proteína de ligação de ácido graxos, 2305q Proteína de ligação de TATÁ, 491q Proteína de ligação do retinol na avaliação nutricional, 609 na lesão renal aguda, 2304q Proteína de ligação Duffy, 1015 Proteína de superfície A pneumocócica, 1152f Proteína de superfície C pneumocócica, 1151,1152f Proteína de Tamm-Horsfall, 338, 2298 Proteína de transferência de éster de colesteril (CETP), 3148 proteína de transferência de fosfolipídios (PLTP), 3148 Proteína do envelope, HIV, 1507,1509 Proteína excretora de sais biliares, 2537

Proteína fibrosa da doença cística macroscópica, 822q, 823 Proteína G, 2869,2869f Proteína gag, 1436 Proteína inflamatória dos macrófagos, 475 Proteína M, 1171-1172 Proteína nef, 1522,1527 Proteína OmpA, 1258 Proteína Opa, 1220 Proteína pl6, 653,724 Proteína p21, 673 Proteína p27, 673 Proteína p53 ativação da, 673, 674f inibição da, 686f, 687 no melanoma, 724 Proteína precursora amiloide (APP) na amiloidose, 945 na doença de Alzheimer, 566,3306, 3306f Proteína receptora de transferrina, 847 Proteína relacionada ao paratormônio (PTHrP), 3097 ações do, 3098, 3098f estrutura da, 3097-3098, 3098f produção ectópica da, 826-827, 827q PTH e, 3098, 3098f Proteína rica em cisteína (CYR-61), 2305q Proteína Rmp, 1221 Proteína S como anticoagulante, 459,459f elevada, 464 valores de referência para, 3587q Proteína supressora tumoral do retinoblastoma (RB) inativação no melanoma, 724 mutações no câncer de pulmão, 740 Proteína supressora tumoral RB. Ver proteína supressora tumoral do retinoblastoma Proteína Tat, 1501 Proteína TRIM5-a, 1507 Proteína vif, 1501 Proteína Vpr, 1501 Proteína Vpu, 1501 Proteína Vpx, 1501 Proteína WRN, 566 Proteína(s) agregação da(s) na doença neurológica, 3231-3232 apoptose, 2680q associada(s) a distrofia muscular, 3494, 3494f, 3496q associada(s) a lipoproteína, 3145, 3146 catabolismo da, 607 deficiência de, 609q digestão e absorção da, 2466 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617 ligação com hormônio tireoidiano, 2914-2915 ligação sérica, 2914 no HBV, 2538-2539,2538f precursor amiloide. Ver Proteína precursora amiloide (PPA) priônica(s), 3441, 3441f relacionada(s) com PTH, 3097 rica(s) em leucina, 2654q semelhante(s) a príons, 3447 sinalização, 2680q síntese em bactérias, fármacos que inibem, 1133,1134q, 1135-1136, 1135f TAP, 2671 Proteína(s) G, 2043, 2869, 2869f Proteínas anti-Ma, 833q, 835, 835f Proteínas associadas a tumores, 652q Proteínas de apoptose, 2680q Proteínas de Bence Jones, 338, 941 Proteínas de fusão, ALK, 753

Proteínas de fusão EML4-ALK, 753 Proteínas de glutationa-S-transferase, 324 Proteínas de ligação da heparina, 993 Proteínas de ligação da penicilina, 1133, 1137,1152 Proteínas de ligação da transferrina, 1221

ÍNDICE 1-124

Proteínas de ligação dos hormônios tireoidianos, anormalidades das, 2914-2915 Proteínas de sinalização, 2680q Proteínas emerina, 1952 Proteínas laminas, 1952 Proteínas não histona, 488f Proteínas NOD, 1019, 2224, 2655q Proteínas priônicas, 3441, 3441f Proteínas quimiotáticas de monócitos (MCP), 1535, 2660q Proteínas relacionadas a anti-VGKC, 833q,835 Proteínas Rex, 1439 Proteínas ricas em leucina, 2654q Proteínas semelhantes à príons, 3447 Proteínas séricas, eletroforese das, 936, 937f Proteínas TAP (transportadores associados a processamento de antígeno), 2671 Proteínas TAP, 2671 Proteínas Tax, 1439,1501 Proteinoquinase A, 1801 Proteinoquinase G, 1801 Proteinose alveolar pulmonar (PAP), 2168 Proteinotirosina fosfatase, 675 Proteinúria, 294, 338 abordagem ao paciente, 338-339, 339f avaliação laboratorial da, 2337q fisiopatologia da, 338,2337 na doença renal crônica, 2301 na nefropatia diabética, 2348 na pré-eclampsia, 56 na progressão da doença renal, 2290 na sepse/choque séptico, 2227 tubular, 338 Proteobactérias, no bioma humano, 529-530, 530f Proteoglicanos, 3205q, 3207 Proteômica, 7, 487, 493, 538 Prótese de valva cardíaca endocardite na de início tardio, 1055 estafilocócica, 1165,1167 etiologia da, 1052, 1053q tratamento da, 1058q, 1060, 1061 sopros na, 1830 Proteus spp., 1254 Proto-oncogene RET análise do, 3077-3078 na MEN 2, 3076-3077, 3076f Proto-oncogenes, 664, 3076f, 3077-3078 Protoporfiria eritropoiética, 3168f, 3168q, 31793180,3180f fisiopatologia da, 446 manifestações clínicas da, 446 manifestações cutâneas da, 416 tratamento da, 446 Protoporfirina eritrocitária livre, 3172 Protoporfirinas, 446 eritrocitárias livres, 3172 Protozoários aderência dos, 1015-1016 avaliação laboratorial dos, e25-4q, e25-7q entrada no hospedeiro, 1013 interações ligante-receptor dos, 1014q intestinais, e25-4q invasão tecidual por, 1021,1022 sanguíneos e teciduais, e25-4q

Protriptilina, para narcolepsia, 216q, 220 Protrombina, 459f Prova cruzada, 952 Prova de esforço em doenças pulmonares intersticiais, 2164 na dispnéia, 279 na dor torácica aguda, 107 na insuficiência cardíaca, 1906 Prova de esforço. Ver Ecocardiografia de estresse; Eletrocardiograma de estresse Provas de função hepática, 2527 anormais, avaliação das, 2525, 2525f, 2527, 2528f baseadas na destoxificação e funções excretoras, 2527-2528, 2528f deficiências das, 2527 fatores da coagulação, 2530 medida da função de biossíntese do fígado, 2529-2530 ultrassonografia, 2528f, 2531 usos das, 2530q, 2531 Provas de função plaquetária, 464 Provas de função pulmonar na asma, 2109 na fibrose cística, 2148 Provas de função pulmonar anormalidades comuns nas, 2093f na avaliação da doença respiratória, 2086 na doença pulmonar ocupacional, 2122

na DPOC, 2156, 2156q na hipertensão pulmonar, 2077 na pneumonite por hipersensibilidade, 2118 nas doenças pulmonares intersticiais, 2163-2164 valores de referência para, 3607q Provírus, 1500 PRPP (fosforibosil pirufosfato) sintetase, 3182, 3185, 3186q PRR. Ver Receptores de reconhecimento de padrão (PRR) Prurido definição de, 390q induzido por fármacos, 434 na dermatite atópica, 396 na doença hepática, 2522 Prurido do nadador, 1067, 1755 PSA. Ver Antígeno prostático específico (PSA) P-selectina, 985 Pseudoacalasia, 2431 Pseudoalitose, 275 Pseudoanemia, 857 Pseudoaneurisma(s) aórtico, 2060 pancreático, 2642, 2642q Pseudoartrose, na espondilite ancilosante, 2775 Pseudoatetose, 187 Pseudocisto(s), pancreático(s), 2641-2642 Pseudocolinesterase, 36q Pseudodemência(s), 3315 Pseudodiarreia, 309 Pseudodistrofia muscular hipertrófica. Ver Distrofia muscular de Duchenne Pseudodiverticulose, esofágica intramural, 2429-2430, 2430f Pseudodiverticulose esofágica, 24292430, 2430f Pseudodiverticulose esofágica intramural, 2429-2430, 2430f Pseudodominância, 501 Pseudoefedrina, efeitos adversos da, 352, 435 para hipotensão ortostática, 174 para rinite alérgica, 2716,2717f Pseudogota, 2657q, 2839 Pseudo-hermafroditismo feminino, 3047q, 3053-3055, 3054q masculino, 3051

Pseudo-hermafroditismo feminino, 3047q, 3053-3055, 3054q Pseudo-hermafroditismo masculino, 3051 Pseudo-hiperpotassemia, 355-356, 356q, 876 Pseudo-hipertensão, 2058 Pseudo-hipoaldosteronismo tipo I, 2357q, 2362-2363, 2362f Pseudo-hipoaldosteronismo tipo II (síndrome de Gordon) fatores genéticos no, 205lq, 2284q, 2285, 2357q, 2363 manifestações clínicas do, 205 lq, 2357q, 2363 Pseudo-hiponatremia, 347 Pseudo-hipoparatireoidismo (PHP) classificação do, 3117, 3117q hipocalcemia e, 3112q, 3117 tipos de, 3117-3118, 3118f tratamento do, 3118 Pseudo-hipopotassemia, 351 Pseudolinfoma (hiperplasia linfoide cutânea), 406,417q, 419 Pseudomembrana(s) na difteria, 1189,1189f na exposição a gás mostarda, 1782, 1782f na tularemia, 1303 Pseudomonas aeruginosa

crescimento após entrada, 1016 epidemiologia do, 1266 escape das defesas do hospedeiro por, 1017f, 1267 estruturas de superfície do, 1267 fatores de virulência do, 1266-1267, 1266q identificação laboratorial do, 1266 interações ligante-receptor do, 1014q, 1015 lesão tecidual por, 1267 motilidade do, 1267 proteína CTFRe, 1017, 1017f, 1267 resistência à antibióticos, 1138,1143, 1272,2139 resposta inflamatória ao, 1020f, 1267 Pseudo-obstrução colônica, 2514 intestinal primária, 2513-2514 Pseudo-obstrução colônica, 2514 Pseudo-obstrução gastrintestinal. Ver Pseudo-obstrução intestinal Pseudo-obstrução intestinal achados endoscópicos na, 2418-2419, 2418f, 2419f náusea e vômitos na, 301 tratamento da, 303q Pseudopolidistrofia de Hurler, 3194q Pseudoporfiria, 414q, 415 Pseudopseudo-hipoparatireoidismo (PPHP), 3117, 3117q Pseudossarcoma de Kaposi, 420 Pseudoterranova decipiens, 1743 Pseudotrombocitopenia, 965,966f Pseudotumor orbital, 236-237 Pseudotumor cerebral, 59,123,126, 233,233f Pseudoxantoma elástico, 417q, 418, 973,1821 Psicoestimulantes ações iniciais dos, 3527q efeitos adversos dos, 76 para depressão, 76 Psicose da UTI. Ver Delirium Psicose de Korsakoff, 2260 Psicose(s) Ver também Esquizofrenia na doença de Parkinson, 3325 pós-ictal, na epilepsia, 3268 Psicoterapia encaminhamento para, 3529 para anorexia nervosa, 639 para depressão, 3537

para transtorno de ansiedade generalizada, 3532-3533 para transtorno do pânico, 3530 para transtornos de estresse, 3535 parta transtornos fóbicos, 3534 Psitacose, 1429 Psoralenos, 414, 434,445q, 447 Psoríase, 398 associação do gene HLA à, 2693q características histológicas da, 399q comprometimento ocular na, 229 em gotas, 398 etiologia da, 399 exacerbação por fármacos, 433 hipotermia na, 165 inversa, 398 KIR com, 2666q manifestações clínicas da distribuição, 390, 39lq, 392f, 399q, 406q morfologia,391q pápulas e placas, 393f, 399q, 405q, el6-lf mediadores inflamatórios na, 2682q na infecção pelo HIV, 1557 pustulosa manifestações clínicas da, 398, 406, 409 vs. pustulose exantomatosa generalizada, aguda, 435 tipo em placas, 398 tratamento da, 399,406q, 602 agentes biológicos, 399,400q agentes sistêmico, 399 fotoquimioterapia com PUVA, 447 luz ultravioleta, 399 Psoríase em gotas, 398. Ver também Psoríase Psoríase inversa, 398. Ver também Psoríase Psoríase pustulosa, 398. Ver também Psoríase Psudopapiledema, 233 Pterígio, 228, 238 PTH. Ver Paratormônio PTHrP. Ver Proteína relacionada com o paratormônio (PTHrP) Ptiríase rósea, 400 características histológicas da, 399q manifestações clínicas da, 399q características das lesões, 400 distribuição, 39lq, 392f, 399q eritrodermia, 405q lesões pápuloescamosas, 405 morfologia, 39lq placas no tronco, el6-3f tratamento da, 400 Ptiríase rubra pilar, 406q Ptose, 237, 3487, 3488q Ptose aponeurótica, 237 PTT. Ver Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) Puberdade definição da, 3010 estágios da, 3010, 3010f feminina, 3033 distúrbios da, 3033-3034, 3034q, 3035q normal, 3033, 3033q masculina desenvolvimento normal durante a 3101, 301 Of distúrbios da, 3014 precoce. Ver Puberdade precoce tardia feminina, 3034, 3035q masculina, 3014q, 3016 Puberdade precoce abordagem ao paciente, 3015-3016 central, 3014 dependente de gonadotropinas, 3014

familiar limitada ao sexo masculino, 3015 fatores genéticos na, 499 feminina, 3033-3034, 3034q independente de gonadotropinas, 3015 masculina, 3014-3016, 3014q, 3015q tratamento da, 3016 tumores de células germinativas do ovário e, 812 Puberdade precoce central, 3014 Puberdade tardia anosmia na, 246 feminina, 3034, 3035q masculina, 3014q, 3016 Pulga de rato, 3582 Pulga(s) na peste, 1773 no tifo murino. Ver Tifo murino picada, 3582 Pulga-do-mar, 3582 Pulmão capacidade de difusão do, 2092 complacência do, 2087-2088, 2202 fluxo sanguíneo do, 2087 pressão de retração elástica do, 2087 propriedades relacionadas com o fluxo, 2087, 2088-2089, 2088f, 2089f, 2092 propriedades relacionadas com o volume, 2087-2088, 2087f, 2088f resistência das vias respiratórias no, 2092 shunt, 2090-2091, 2091 f Pulmão da água de torneira, 2117q Pulmão de fazendeiro, 2116,2117q, 2120,2126 Pulmão de Furrier, 2117q Pulmão do adubo composto, 2117q Pulmão do ar condicionado, 2117q Pulmão do criador de aves, 2116, 2117q, 2120

Pulmão do cultivador de cogumelos, 2116, 2117q Pulmão do lavador de queijos, 2117q Pulmão do manipulador de peixe, 2117q Pulmão do marceneiro, 2117q Pulmão do moleiro, 2117q Pulmão do paciente que aspira extrato de hipófise 2117q Pulmão do peneirador de batatas, 2117q Pulmão do trabalhador da indústria de lingüiças, 2117q Pulmão do trabalhador da indústria do malte, 2117q Pulmão do trabalhador de café, 2117q Pulmão do trabalhador químico, 2116, 2117q Pulmão do umidificador, 2117q Pulmão do usuário de água quente, 1368, 2116, 2117q Pulmão do usuário de sauna, 2117q Pulmão do vitivinicultor, 2117q Pulmão dos efluentes da indústria de metais, 2117q Pulmonologia intervencionista, 20992100

Pulpite, 268,1333 Pulsações de Quinke do leito ungueal, el3-7 Pulso avaliação do, 1824-1825,1825f, 1826f na doença arterial periférica, 1825, 1826f, 2067 na taquiarritmia, 1878 no tamponamento cardíaco, 1972 Pulso alternante, 1825 Pulso bífido, 1824 Pulso da artéria carótida alterações de configuração no, 1824, 1825f medida do, 1824 Pulso da artéria poplítea, 1826f

Pulso de Corrigan, 1824, el3-7 Pulso em martelo d’água (de Corrigan), 1824,el3-7 Pulso paradoxal, 1972 Pulso paradoxal, 279 Pulso pequeno e tardio, 1824,1939 Pulso pequeno e tardio, el3-4 Pulso tibial posterior, medida do, 1826f Pulverização residual interna, 15 Punção lombar, e46-1 agulhas para, e46-3, e46-3f analgesia para, e46-l cefaleia após, 125, e46-2 a e46-3, e463f coleta e transporte da amostra, e224q exames de imagem e laboratoriais antes da, e46-l na doença crítica neurológica, 2256 no coma, 2252 posicionamento do paciente para, e46-l, e46-lf técnica, e46-1 a e46-2 valores normais, e46-3, e46-3q “Punção seca”, no aspirado de medula óssea, e21-2q Pupila de Argyll Robertson, 225,1384 Pupila(s), 225-226 de Argyll Robertson, 225 de Marcus Gunn, 225,225f desigualdade no tamanho da(s), 225 no coma, 2250-2251 tônica, 225, 226 Pupilia de Marcus Gunn, 225 Purgativos, para contaminação por radionuclídio interno, 1793 Púrpura, 148,158,421,421q não palpável, 148, 421 palpável, 148, 417q, 421-422 pós-transfusão, 955 senil, 460 úmida, 966,968 Púrpura anafilactoide. Ver Púrpura de Henoch- Schõnlein Púrpura de Henoch-Schõnlein, 2797 características laboratoriais da, 2797 dados de mortalidade, 2797 diagnóstico da, 2797 incidência da, 2797 manifestações clínicas da, 422, 972973, 2797 patogenia da, 972-973, 2797 patologia da, 2797 prevalência da, 2797 tratamento da, 2797-2798 vs. nefropatia por IgA, 2342 Púrpura do beliscão, 418 Púrpura fulminante epidemiologia da, 155q etiologia da, 421, 979, 987,1025q, 1027-1028, 1215 manifestações clínicas da, 155q tratamento da, 980, 1025q, 1028 Púrpura hipergamaglobulinêmica de Waldesnstrõm, 422 Púrpura secundária a esteroides, 422 Púrpura senil, 972 Púrpura solar, 421 Púrpura trombocitopênica idiopática em mulheres, 53 infecção por H. pylori e, 1263 infecções em paciente com, 712q Púrpura trombocitopênica imune, 469, 968-969 Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), 969 comprometimento renal na, 337, 2352 diagnóstico da, 969-970 epidemiologia da, 156q esfregaço de sangue periférico na, 970

fatores de risco para, 2352 fatores genéticos na, 2352 herdada, 969 idiopática, 969, 2379 induzida por fármacos, 2379 manifestações cutâneas da, 156q, 158, 421 na infecção pelo HIV, 1557 patologia e patogenia da, 969,970f, 1799, 2352, 2379 tratamento da, 969-970, 2352-2353, 2380, 2734-2735 trombose na, 462q vs. síndrome hemolítico-urêmica, 2379 Purupuru. Ver Pinta Pus, 475 Pustulose eruptiva generalizada aguda, 154q, 157, e7-12f Pustulose exantematosa generalizada aguda, 409,433, 435, 439q PYRIN , 480

Q Quadrantanopia, 227f Quadriparesia, 185 Quadro de Snellen, 224, 225f Qualidade nos cuidados de saúde, 88 dados sobre o estado atual, 88 disparidades raciais/étnicas e, e4-1 estado de medição nacional da, 89 estratégia para melhora da, 88-89 fatores relacionados com, 88 pagamento por desempenho e, 89 relato público, 89 teoria da qualidade, 88 Quebra-nozes espástico, 2432, 2432f Queda dos cabelos. Ver Alopecia Queda(s), 195 ataques de, 195 colapsante(s), 195 congelamento da marcha e, 195-196 déficits sensoriais e, 196 epidemiologia da(s), 192,195 fatores de risco para, 195, 195q, 575 fraqueza e fragilidade e, 195 hiponatremia e, 347 mecânica, 195 no idoso, 192,195, 575, 579-580, 580f por escorregões e tropeços, 195 prevenção de, 196 recorrente(s), 195 redução do risco de lesão na(s), 196 tombos, 195 Queilite, 731, el2-2f Queilose, 269, 846, 2476q Queimadura química, oral, 272q Queimadura solar, 441,442q, 656 Queixas musculoesqueléticas, 2818 anamnese nas, 2820-2821, 2820f avaliação das, 2818, 2818q, 2829f avaliação reumatológica dos sistemas nas, 2821 cintilografia com 9?1TTC disfosfonato nas, 2827, 2827f cintilografia com radionuclídios nas 2826-2827, 2827f, 2827q comuns, 2820f dor na mão, 2822-2823, 2822f dor no joelho, 2824 dor no ombro, 2823-2824, 2823f dor no quadril, 2824-2825, 2824f exame físico nas, 2821-2822, 2822q exames laboratoriais nas, 2825-2826, 2825q, 2826Í imagem nas, 2826-2827, 2827f, 2827q,2827f relacionadas com a idade, 564q RM nas, 2827, 2827q, 2828,f TC nas, 2827, 2827q Queloide, 391q, el6-4f Quérion, 401,408q Questionário CAGE, 2522, 2523q

Questionário de Berlin, 2184q, 2185q Questionário de fadiga abreviado, 3520, 3521 f Questionário de frequência alimentar, 592 Questionário de mobilidade, 578q Questionário pré-operatório, 62,63, 63q Questionário sobre Doença Respiratória Crônica, 278 Questões de “qualidade de vida”, 6 Questões econômicas na população idosa, 560 na assistência médica, e3-l estruturas de preços, e3-3 seguro de saúde e uso de serviços, e3-2 a e3-3 seleção, e3-l a e3-2 tomada de decisão clínica e, 22, e3-3 saúde e, 11-12 Questões éticas, e5-l alocação de recursos de maneira justa, e5-4 assistência com, e5-4 assistência de emergência, e5-l assistência fútil, 80, e5-l atuando nos melhores interesses do paciente, e5-2 autonomia do paciente, e5-l confidencialidade, e5-l confidencialidade da informação, e5-l conflitos de interesse, e5-3 a e5-4 conflitos entre beneficência e autonomia; e5-2 conflitos para estagiários, e5-4 consentimento informado, e5-l em teste genético, 493-495 eutanásia, e5-3 intervenções para manutenção da vida, e5-3 justiça, e5-2 na terapia com células-tronco, 547 novas tecnologias e, 8 paciente que carece da capacidade de tomada de decisão, e5-2 para evitar decepção, e5-l pedidos de não reanimação, e5-3 suicídio assistido pelo médico, e5-3 Questões psicossociais no diabetes melito, 3001 para o paciente com câncer, 653-654 Quetiapina efeitos adversos da, 3544q overdoselintoxicação com, e50-0q a e50-10q para demência, 3315-3316 para doença de Huntington, 3330 para esquizofrenia, 3543, 3544q Quiasma óptico, 226 Quiasmas, 488 Quilomícron(s), 2464 Quilotórax, 2179-2180 Quimio cérebro, 840 Quimiocina(s) conexões com doença, 2663q definição das, 2650 funções das, 475 na asma, 2106, 2106q na infecção pelo HIV, 1533q receptores, 2663q tipos celulares, 2663q Quimioembolização arterial transhepática, para carcinoma hepatocelular, 780, 781q, 782-783 Quimioprevenção do câncer, 656 Quimioterapia para o câncer, 689, 692. Ver também fármacos e cânceres específicos

ação da, 695-696, 695f agentes alquilantes, 696,697q, 701 agentes antimitóticos, 699-700q agentes convencionais, 694

ÍNDICE 1-126

agentes interativos do DNA, 696, 701 antibióticos antitumorais, 697-698q, 701-702 antimetabólitos, 698-699q, 702-703 complicações da, 651, 707, 718 alopecia, 709 diarréia, 709 disfunção gonadal, 709-710 mielossupressão, 707-708, 708q mucosite, 709 náusea e vômitos. Ver Náusea e vômitos induzidos por quimioterapia neurológicas, 3393-3394, 3394q neuropatias tóxicas, 3462, 3463q complicações tardias da, 839q cardiovasculares, 838,1962 fenômeno de Raynaud, 841 hematológicas, 905 hepáticas, 840 neurológicas, 840 oculares, 841 pulmonares, 839 renais/urinárias, 840 reprodutivas/endócrinas, 841, 3019 curabilidade dos cânceres com, 693, 693q de combinação, 696 desenvolvimento da, 694, 694f direcionada. Ver Terapia direcionada dose máxima tolerada, 694 durante a gravidez, 709-710, e6-l, e6-2 esquemas de altas doses, 693,693q inibidores do fuso mitótico, 703-704 intraperitoneal, 811 momento apropriado da, 223 náusea e vômitos na, 302, 653 antecipatórios, 302 tardios, 302 tratamento dos, 304 neoadjuvante, 650 paliativa, 693,693q pontos finais de ação dos fármacos, 692-694 princípios para uso, 694-696 resistência à, 696 resposta à, 694-696 resposta completa à, 693 resposta parcial à, 693 terapia gênica para aumentar, 550 toxicidade limitada à dose, 694 Quinacrina classe de gravidez da, 168lq efeitos adversos da, 324, 437, 1681q farmacologia da, e26-8 interações medicamentosas da, 1681q Quinase associada ao receptor de interleucina-1 (IRAK-4), 1018f, 1019, 1155 Quinase(s) dependente(s) de ciclina, 673 Quinidina ação da, 1865q efeitos adversos da comuns/frequentes, 1681q, 1700q, 1701 cutâneos, 405 febre, 160 não arrítmicos, 1884q ocasionais, 1681q pró-arritmicos, 1701, 1884q raros, 1700q trombocitopenia, 48,967q para síndrome de Brugada, 1899 dose de, 1883q interações medicamentosas da, 38, 46q, 168 lq indicações para, 1883q para malária, 1699q, 1700q, 1701 metabolismo da, 36q farmacologia da, 1700q, 1883q, e26-8 classe de gravidez da, 1681q

para síndrome QT curto, 1898 para taquicardia ventricular, 1893 Quinina classe de gravidez da, 1681q efeitos adversos da, cardíaco, e26-8 comuns/frequentes, 1681q, 1700q ocasionais, 1681q perda da audição, 272q pigmentação oral, 272q raros, 1700q renais, e26-8 trombocitopenia, 48, 967q, 969, 2379 farmacologia da, e26-8 interações medicamentosas da, 1681q, e26-8 overdose/intoxicação com, e50-15q para infecção por Babesia, 1025q, 1707-1708, 1707q para malária, 1026q, 1700q Quinolonas ação das, 1134q, 1137 para diarréia do viajante, 1045 resistência às, 1138,1168,1222 Quinta doença. Ver Eritema infeccioso Quinupristina-dalfopristina ação da, 1134q, 1135-1136,1168 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q efeitos adversos da, 1187 indicações para, 1145q índices farmacodinâmicos da, 1141q interações medicamentosas da, 1143, 1147q na gravidez, 1142q para infecções por MRSA, 1168, 1169q para infecções por VRE, 1187 resistência á, 1134q, 1145q Quiropraxia, 137-138, e2-2q, e2-3 Quociente respiratório, 2090

Rabdomiólise aguda hipernatrêmica, 350 hiperpotassemia na, 356 hipocalcemia na, 362 hipopotassemia e, 353 lesão renal na, 336,2298, 2300q na influenza, 1497 tratamento da, 2306 Rabdomioma, cardíaco, 1980 Rabdomiossarcoma. Ver também Sarcoma de tecido mole alveolar, 666q patologia do, 817 tratamento do, 818 Rabdoviridae distribuição geográfica dos, 1619q lissavírus, 1610,1616 raiva. Ver Raiva vírus da estomatite vesicular, 1610, 1616,1617q, 1619q Rabeprazol efeitos adversos do, 2448 para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2448 para DRGE, 306 Raciocínio, 88 Raciocínio clínico, 19 atalhos cognitivos no, 20 estilo de prática e, 21-22 experiência clínica no, 19 incentivos econômicos e, 22 influências sobre, 21-22 instrumentos de apoio às decisões, 25-26 interpretação dos exames diagnósticos e, 22-25. Ver também Exames laboratoriais clínicos intuitivo vs. analítico, 19-21

medicina baseada em evidências, 26-28 modelo hipotético-dedutivo do, 21 reconhecimento de padrões no, 19-20 situação prática e, 22 Racismo, e4-4 a e4-5 Rad, 691,1788, 3609q Radiação, 1788. Ver também Radiação ionizante Radiação alfa (a), 1788 Radiação beta (p), 1788 Radiação gama (y), 1788 Radiação ionizante anemia aplásica e, 887-888 câncer de mama e, 755 câncer de pulmão e, 737 lesão cutânea por, 409 LMA e, 905 Radiação penetrante, 1788 Radiação solar, 440 Radicais hidroxila, 691 Radiculopatia, 129, 3470, 3470q Radiculopatia cervical, 140q Radiculopatia lombossacral, 132q Radiografia na displasia fibrosa, 3142, 3142f na doença de Paget do osso, 3137, 3138f na osteoporose, 3140 na síndrome de McCune-Albright, 3142, 3142f Radiografia baritada na colite ulcerativa, 2482 na constipação, 318 na disfagia, 300 na doença ulcerosa péptica, 2446, 2446f na náusea e vômitos, 303 nas síndromes de má absorção, 2467, 2467f no câncer colorretal, 771f, 772f para triagem de câncer colorretal, 771 Radiografia de abdome na avaliação da doença pancreática, 2630q, 2632 na doença da vesícula biliar, 2619, 2619q, 2620f no aneurisma aórtico, 2062 Radiografia de tórax na avaliação de doença respiratória, 2086, 2094-2095, 2095f, 2096f na dispnéia, 279 na febre de origem obscura, 163 na hemoptise, 285 na hipertensão pulmonar, 2077 na infecção por HRSV, 1489 na linfadenopatia, 466 na SDRA, 2200f, 2206f na SRAG, 1487 na tosse, 283 no aneurisma da aorta, 2061, 206lq, 2064 no antraz, 1770,1771q no choque cardiogênico, 2234 no edema pulmonar, 281 normal, e34-lf Radioimunoterapia, 692 Radionuclídio, Radioterapia, 689-691 craniana, profilática no câncer de pulmão, 752 curativa, 692 curva de dose-resposta na, 691 efeitos adversos da, 692 câncer de tireoide, 2934 cardiovasculares, 838-839,1967, 1975 catarata, 234 complicações intestinais, 800 da cabeça e pescoço, 736 deficiência de cobalamina, 648 disfagia, 298

disfunção testicular, 3018-3019 gastrointestinais, 2486q, 2487 hepático, 840 hipofisários, 2879, 2886 linfedema, 2075, 2075q mielofibroma, 897 na infecção pelo HIV, 1565 neurológicos, 840, 3393 ocular, 841 pericardite, 692, 838,1975, 2267 plexopatia, 3472 pulmonares, 839,2276 sarcoma de tecidos moles, 816 tardios, 838-841, 839q terapia com oxigênio hiperbárico para, e52-3, e52-5, e52-4q efeitos biológicos da, 691 modalidades de, 691,692 paliativa, 692, 767 para acromegalia, 2896 para câncer, 650 para câncer anal, 776 para câncer colorretal, 773 para câncer de bexiga, 791 para câncer de cabeça e pescoço, 734735 para câncer de mama, 757, 761 para câncer de pele, 732 para câncer de próstata, 800-801 para câncer de pulmão, 748-749, 752 para câncer esofágico, 765 para câncer gástrico, 767 para câncer pancreático, 789 para câncer testicular, 808 para carcinoma ductal in situ, 762 para carcinoma hepatocelular, 78lq, 783, 783q para colangiocarcinoma, 784 para doença de Hodgkin, 934 para dor óssea, 73 para melanoma, 729 para sarcoma de tecidos moles, 817818 para tumor de Pancoast, 750 para tumores cerebrais metastáticos, 3391 para tumores hipofisários, 2886 propriedades físicas da, 691-692 quantificação da, 691 segunda neoplasia maligna e, 75, 841, 934-935 Radioterapia com feixe externo, para câncer de próstata, 800 Raios X, 1788 Raiva considerações globais, 1615-1616 diagnóstico da, 1614, 3424 diagnóstico diferencial da, 1614, 3424 em receptor de transplante, 1121q epidemiologia da, 1611, 161 lf identificação laboratorial da, 1614 manifestações clínicas da, 1612-1624, 1613f, 1613q, 3424 patogenia da, 1013, 1611-1612, 1612f profilaxia, e24-3q, e24-4 profilaxia pós-exposição para a, 1614-1615,1615f prognóstico da, 1614 tratamento da, 1614 vacinação pré-exposição para, 1615 Raloxifeno efeitos adversos do, 3133f para prevenção do câncer de mama, 658, 762 Raltegravir ação do, 1580 efeitos adversos do, 1573q estruturado, 1575f para infecção pelo HIV, 1573q, 1580 resistência ao, 1577f, 1850 Ramipril para hipertensão, 2055q para insuficiência cardíaca, 1908q

Ramo direito, 1870 Ramo esquerdo, 1870 RAND Health Insurance Experiment, e3-2 Ranibizumabe, para degeneração macular, 235 Ranitidina efeitos adversos da, 376q para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2448 para DRGE, 306 RANK (ativador do receptor de NPtB), 681, 3122, 3123f, 3136 RANKL, 3122, 3123f Ranolazina, para cardiopatia isquêmica, 2011

RANTES, 2662q Rapamicina ação da, 676f após transplante de fígado, 2611 aumento da sobrevida e, 569, 585 para prevenção de EBV-doença linfoproliferativa de células B, 1125 para sarcoma de Kaposi, 1128 sinalização e, 569 Raquitismo deficiência de vitamina D e, 594f, 3094 dependente de vitamina D, tipo I, 2358q, 2366, 3112q, 3117 tipo II, 2366, 3112q diagnóstico do, 3094-3095 hipofosfatêmico, 2284q hipofosfatêmico recessivo ligado ao X, 2358q, 2366, 3221q manifestações clínicas do, 594q RAR (razão aldosterona-renina), 2949q Rarefação, 527q RAS (sistema de ativação reticular), 2247 Rasburicase efeitos adversos da, 2274 para nefropatia por ácido úrico, 909 para tratamento/profilaxia de lise tumoral, 2274 variações genéticas na resposta a, 42q Rascunho visuespacial, e9-3 Razão aldosterona-renina (RAR), 2949q Razão cintura-quadril, 628, 629 Razão de extração do oxigênio, 2222q Razão de ligação dos hormônios tireoidianos (THBR), 2917 Razão de probabilidade, 24,24f Razão mieloide/eritroide, 454 Razão Normalizada Internacional (INR), 462,999 Razão terapêutica, 34,34f Razões de dependência, 560-561 RDW. Ver amplitude de distribuição dos eritrócitos, 450, e-17-1 Reabilitação de alcoolistas, 3551-3552 de distúrbios da medula espinal 3374, 3375q no tratamento do acidente vascular encefálico isquêmico, 4274 pulmonar, 280,2158 Reabilitação pulmonar para dispnéia, 280 para DPOC, 2158 Reação de hipersensibilidade de tipo tardio clássica, 2683 em reações farmacológicas cutâneas, 433 na tuberculose, 1344 Reação de Jaffe, e53-2 Reação de Jarisch-Herxheimer na doença de Lyme, 1405 na febre Q, 1416 na febre recidivante, 1399,1400f na leptospirose, 1396 na sífilis, 1388

Reação de Mazzotti, e26-3 Reação de Prausnik-Küstner, 2710 Reação de van den Bergh, 324 Reação do nitroprussiato para cetonas, 366 Reação em cadeia da polimerase (PCR), 486 análises mutacionais, 507 na febre de origem obscura, 162 párea detecção de mutações, 508q, 521 transcriptase reversa, 508q Reação em cadeia da polimerase da transcriptase reversa (RT-PCR), 508q, 1540-1541,1540f, 1540q Reação leucemoide, 477 Reação persistente a luz, 445 Reação transfusional não hemolítica febril, 955 Reações adversas a fármacos, 47. Ver também fármacos específicos

a agentes antibacterianos, 1146q citotóxicas, 48 classificação, 47,1143 idiossincrática, hepatite e, 2558 imprevisíveis, 1143 incidência das, 47-48 mecanismos imunológicos das, 48 no idoso, 577 relacionadas com a dose, 1143 Reações alérgicas. Ver Reações de hipersensibilidade Reações anafiláticas. Ver também Reações de hipersensibilidade à dialisador, 2325 à picadas de insetos, 3581 à transfusão, 955 Reações de hipersensibilidade. Ver também Reações anafiláticas a fármacos antineoplásicos, 2277 a picadas de insetos, 3581-3582 a transfusões, 955 de tipo imediato, 2681-2682 de tipo tardio, 433, 1344, 2683 relacionada com fármacos, meningite crônica devido a, 3439q Reanimação, ABC da, 2221 Reanimação boca a boca, 2243 Reanimação cardiopulmonar elementos da, 2243 para paciente terminal, 79 para parada cardíaca, 166-167,2243 prognóstico após, 2258, 2258f Reaquecimento para choque, 2222 para geladura, 169,169q para hipotermia, 167,168q Reaquecimento arteriovenoso contínuo, 68q Reaquecimento sanguíneo extracorpóreo, 167,168q Reatividade vasodilatadora pulmonar, 2077 Recém-nascido(s) convulsões em, 3256q deficiência de vitamina K em, 603 epilepsia familiar benigna, 3222q infecções em, C. trachomatis, 1425,1427q, 1428 Candida, e44-8f CMV, 60, 1472,1472q, 1473 enterocócicas, 1183 gonocócicas, 1223,1226q icterícia em, 1464 L. monocytogenes, 1196 pelo HIV, 1519,1520f por enterovírus (doença generalizada do recém-nascido), 1595,1595q por herpes-vírus, 61 por HSV, 1444q, 1458-1459 rubéola. Ver rubéola, congênita sífilis. Ver Sífilis, congênita

Streptococcus do grupo B, 1178-

1179 T. gondii, 1723,1727,1728 tétano, 1197,1198 varicela, 1464 níveis de FSH em, 3030, 3030f níveis de LH em, 3030, 3030f Recém-nascido(s). Ver Recémnascido(s) Receptor CX3CR1,1533q, 2663q Receptor CXCRl, 2389, 2663q Receptor CXCR2,2663q Receptor CXCR3-A, 2663q Receptor CXCR3-B, 2663q Receptor CXCR4, 540,1507,1528, 1529f, 2663q Receptor CXCR5,2663q Receptor CXCR6, 2663q Receptor de acetilcolina na miastenia grave, 3481 Receptor de ativação da protease 1 (PARI), 984 Receptor de CCR1,2663q Receptor de CCR 10, 2663q Receptor de CCR2, 1533q, 2663q Receptor de CCR3, 2106, 2106f, 2663q Receptor de CCR4, 2106, 2106f, 2663q Receptor de CCR5,1016 ensaios para, 1542 ligantes, tipos celulares, e conexão com a doença, 2663q na infecção pelo HIV aquisição e progressão da doença, 1533q, 1534, 1534q ciclo de replicação viral, 1507, 1510f patogenia, 1528-1529, 1529f, 1532 resposta ao maraviroque e, 42q Receptor de CCR6,2663q Receptor de CCR7, 2663q Receptor de CCR8, 2663q Receptor de CCR9, 2663q Receptor de manose, 2655q Receptor de rianodina, 44 Receptor de transplante. Ver também paciente imunocomprometido avaliação pré-transplante do, 1120 câncer de pele no, 730 imunização do, 1131-1132, 1132q infecções no, 1120 adenovírus, 1492 após TCTH, 962, 962q, 11201126,1122q, 1123q, 1464-1465 após transplante de órgãos sólidos, 1126-1131,1126q após transplante renal, 2332-2333, 2333q CMV, 1473-1474 HRSC, 1489 parainfluenza, 1491 rinovírus, 1486 viagem do, 1132 Receptor de XCR1, 2663q Receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) hiperexpressão no câncer de cabeça e pescoço, 733 mutação do, no câncer de pulmão, 706, 740, 740q, 751, 752-753 resposta farmacológica e, 42q, 44 sistemas de abordagem à responsividade do, el9-4 Receptor do fator de crescimento hematopoiético (tipo 1), 2667, 2668 Receptor do hormônio foliculoestimulante (FSH), 499 Receptor do hormônio luteinizante (LH) distúrbios do, 3051, 3052q, 3053 mutações no, 499 Receptor do hormônio tireoestimulante (TSH-R), 2932, 2933f Receptor do paratormônio, (PTH)/ PTHrP, 3098, 3098f

Receptor gama ativado por proliferador peroxissômico, para DII, 2489 Receptor X farnesoide, 2616 Receptor(es) ativado(s) por proliferador peroxissômico, 601,624 Receptor(es) de angiotensina, 1803q Receptor(es) de canabinoides, 634-635 Receptor(es) de membranas, 2869-2870, 2869f Receptor(es) do fator de necrose tumoral, 679 Receptor(es) nuclear(es), 2870,2870f ação hormonal através do(s), 2869 sinalização, 2870,2870f Receptor-p de ácido retinoico, 657 Receptores, 1984,1984f, 2654q Receptores acoplados à proteína G (GPCR), 2866 mutações, sinalização do receptor na, 2873 na sensação do paladar, 243 Receptores ancorados a GPI, 1019 Receptores ativadores ou inibidores semelhantes a imunoglobulina das células killer (KIR), 2658, 2666q Receptores da enzima conversora de angiotensina (ECA), na SRAG, 1487 Receptores DARC, 1533q Receptores de ácido retinoico, 601 Receptores de adenosina, 984 Receptores de androgênio, 677 Receptores de bradicinina, 1803q Receptores de células B para antígeno, 2650 recombinações defeituosos dos, 2700 Receptores de células NK inibitórios (iNKR), na infecção pelo HIV, 1532 Receptores de células T (TCR) complexo trimolecular de, 2686f para antígeno, 2651 recombinações defeituosas dos, 2700 sinalização, 2670f Receptores de citocinas, 2668,28692870,2869f Receptores de citoxicidade natural (NCR), 1532 Receptores de estrogênio, 677 no câncer de mama, 757,759 no carcinoma com tumor primário desconhecido, 822q Receptores de glicoproteína Ilb/IIIa, 965,984 Receptores de hormônio tireoidiano, 2915-2916,2916f Receptores de hormônios caracterização dos, 2866 famílias de, 2866-2867, 2867q receptores de membrana, 2869-2870, 2869f receptores nucleares, 2870, 2870f Receptores de hormônios tireoidianos (TR) ação dos, 2915,2916f nucleares, 2915-2916, 2916f Receptores de leptina, 625,625q, 626f Receptores de lipoproteína de baixa densidade (LDL), 1984 Receptores de neurotransmissores, defeitos na doença neurológica, 3228, 3229q Receptores de opioides, 97,3553, 3553q Receptores de progesterona no câncer de mama, 759 no carcinoma de tumor primário desconhecida, 822q Receptores de reconhecimento de padrões (PRR) definição de, 2651 do sistema imune inato, 2651, 26532654, 2654-2655q, 2655f na modulação da resposta imune adaptativa, 2655q

• serinaquinase, 2869f, tirosinoquinase, 2969, üe tirosinoquinase receptora, 680f Receptores de transferrina, 844 Receptores do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), 685, 685f Receptores indutores de morte, 679, 680f, 681 Receptores ionotrópicos, 3226 Receptores metabotrópicos, 3226 Receptores NMDA, 834f anticorpos contra, 833q, 834f, 835 na memória, e9-3 Receptores semelhantes a NOD (NLR) na inflamação, 1010,1019,1020f no sistema imune inato, 2653-2654, 2654q Receptores sensores de cálcio, 360,2360, 2385, 2676q Receptores Toll-like (TLR) defeitos dos, 1009q febre e, 145 ligantes e funções dos, 2654q na resposta imune, 1008,1155,2653, 2655q na resposta inflamatória, 1017-1019, 1018f na sepse e choque séptico, 2224 nas plaquetas,985 vias de sinalização dos, 2655f Recessão gengival, el2-4f Recombinação, genética, 489,489f, 504 Reconhecimento da face, 209 Reconhecimento de padrões, 19-20 Reconhecimento do objeto, 209 Recoverina, 833q Recuperação de inversão com atenuação do líquido (FLAIR), 3244 de tumores cerebrais, 3383 na encefalite límbica, e44- lf na encefalite viral, 3422-3423, 3422f, 3423q nas crises convulsivas, 3260 Recusa de tratamento, 79, e5-2 Recusa em deglutir, 297 Rede de trabalho livre de escala, el9-2, el9-2f Rede gênica, el9-3, el9-6f Rede límbica, da memória, 209 Rede occipitotemporal, 209 Rede parietofrontal, 207, 207f Rede perissilviana, 202 Rede pré-frontal, 210 Rede vascular hipotalâmico-hipofisária, 2877f Redes doença, 488, el9-3 a el9-4, el9-4f, el9-5f gene, el9-3, el9-6f organização de, el9-2, el9-2f Redes neurais, em larga escala, 202 Redes nodulares, 488. Ver também Redes Redução de risco absoluto, 3281, 3283 relativo, 3281, 3283 Redução do risco absoluto, 28,3281, 3283 Redução do risco relativo, 3281, 3283 Reducionismo, el9-l, el9-3 5a-redutase, 381 Reembolso pelo serviço, 22, e5-3 Reentrada, 1863, 1863f, 1879 círculo dominante, 1864 funcional, 1864 intervalo de excitação, 1863f, 1864 Reentrada atrioventricular (AV), 1864, 1889 Reentrada AV antidrômica, 1889 Reentrada AV ortrodômica, 1889

Reentrada dos ramos, 1864 Reestenose, 2012,2035 incidência da, 2037 manifestações clínicas da, 2037-2038 mecanismo da, 2036f, 2038 Reflexo acústico, 253 Reflexo corneano à luz, 228 Reflexo da ânsia de vômito, 3236 Reflexo de estabilização do olhar, 224 Reflexo de piscar, e45-7 Reflexo do piscar corneano, 2250f, 225lf Reflexo miogênico, 2281, 2294 Reflexo óptocinético, 224 Reflexo vestíbulo-ocular, 178 Reflexo(s), testes, 3237-3238. Ver também reflexos específicos Reflexologia, e2-2q Reflexos cutâneos, 182, 3237-3238 reflexos de estiramento muscular (do tendão) 182, 182q, 183f, 3237 Reflexos do tronco encefálico, exame no coma, 2250-2251, 2250f Reflexos oculocefálicos, 2251 Reflexos primitivos, 3238 Refluxo vesicoureteral, 2371-2372, 237 lq Reforço da vacina contra tétano, para feridas por mordedura, e24-4 Reforma dos sistemas de saúde cobertura universal e el-5 a el-6 liderança e, el-6 política pública e, el-6 Região da cabeça e pescoço infecções anaeróbias da, 1333-1334, 1338 no exame cardiovascular, 1822 Região de coloração homogênea, 665 Região de controle de locus, 490 Regiões neocorticais, e9-l Registros, 27 Regra ABCD, e16-6 Regulação autócrina, 2872 Regulação do sódio, na diálise, 2323 Regulação parácrina, 2872 Regulador acessório estafilocócico (sar), 1161 Regulador autoimune (AIRE), 3114 Regulador gênico acessório (agr), 1161 Regulamento Internacional da Saúde, 9 Regulamentos de privacidade, e5-l Regurgitação, 301 na acalasia, 2431 na doença esofágica, 2427 na DRGE, 2433-2435 nasal, 298 Rejeição mediadores inflamatórios na, 2682q no transplante de fígado, 2612-2613, e38-3f no transplante renal, 2329 Rejeição hiperaguda, 2329 Relação médico-paciente, 2, 5, 6 confiança na, e4-5 fatores raciais/étnicos na comunicação, e4-3f, e4-3 a e4-4, e4-4f Relação volume-pressão ventricular esquerda sistólica final, 1807-1809f Relações de cuidadores, 560-561 Relatos de casos, 26-27 Relaxantes musculares efeitos adversos dos, 432,2261 overdose/intoxicação com, e50-9q a 50-10q, e50-12q Religião, do paciente terminal, Rem, 3609q Remoção de pelos, 383 Remodelamento elétrico, 863 Remodelamento vascular, 2045 Remodelamento ventricular, 2031 Remodelamento ventricular esquerdo, 1903q, 1904, 2031. Ver também insuficiência cardíaca (IC)

Renina aldosterona plasmática e atividade da renina plasmática, 2050 no choque, 2216 produção ectópica da, 827q razão de renina da veia renal, 2049 síntese e secreção de, 2044-2045 Renografia com captopril, 2376, 2376q Reoviridae, 1588q, 1599,1617q. Ver também Rotavírus Repaglinida, para diabetes melito, 2997q Reparo do DNA após lesão solar, 441 erros/defeitos no, 496, 2701, e39-l a e39-2 Repetição, avaliação da, 203 Repetições terminais longas (RTL), 1501,1508, 151 lf Reposição de imunoglobulina para deficiência de anticorpo IgG, 2704 Repouso ao leito para dor nas costas, 137 para febre reumática, 2756 para infarto do miocárdio, 2029 Reprogramação nuclear, 538 Reserpina efeitos adversos da, 376q para hipertensão, 2055q Reservatório de ácidos biliares, 2616 Resfriado comum, 255-256,1485, 1486q adenovírus,1491 coronavírus, 1487-1488 disfunção olfatória e, 244 HMPV, 1490 HRSV, 1488 rinovírus, 1485-1486 tratamento do, 1487 vírus parainfluenza, 1490 vitamina C para, e2-5 Resgate da trissomia, 518 Resiliência, 527q Resina ambergard, 1784 Resina de ligação de potássio, para hiperpotassemia, 2312, el5-3 Resina de troca catiônica para hiperpotassemia, 359 Resistência, a fármacos antibacterianos. Ver Fármacos antibacterianos, resistência à Resistência à insulina ácidos graxos livres no, 1993 anticorpos e, 3080 aterosclerose e, 1989 autoimune, 3080 câncer colorretal e, 769 lipodistrofia e, 3155 na gravidez, 58 na síndrome metabólica. Ver Síndrome metabólica obesidade e, 624, 628 suporte nutricional especializado e, 616 tratamento do, 1997 Resistência ao ácido acetilsalicílico, 2017 Resistência ao hormônio da tireoide (RTH), 2915q, 2916 Resistência ao paratormônio (PTH), 3118, 3118f Resistência das vias respiratórias (Raw) aumentada, dispnéia na, 278 determinação da, 2092 nos distúrbios respiratórios obstrutivos, 2093f nos distúrbios respiratórios restritivos, 2093f Resistência vascular, medida da, 1856 Resistência vascular pulmonar cálculo e valores normais, 2218q no choque, 2218

Resistência vascular sistêmica, 2196, 2198 cálculo e valores normais, 2218q efeito sobre sopros, el3-8 na gravidez, 55 na sepse/choque séptico, 2227 no choque, 2215, 2219q Respiração frequência respiratória, 279 na hipotermia, 166q no choque, 2197q, 2217 Respiração de Cheyne-Stokes, 81,83q na insuficiência cardíaca, 1904-1905 no coma, 2251 Respiração de Kussmaul, 365,2251 Respiração pesada, 278q Resposta completa, à quimioterapia, 693 Resposta de ativação dos macrófagos, na tuberculose, 1343-1344 Resposta de Cushing, 1868,2249 Resposta de fase aguda, 2225 Resposta de Valsalva, na disfunção autônoma, 3355, 3355q resposta imune/sistema imune, 1008. Ver também Imunidade celular adaptativa, 2651, 2668 definição de, 2650 imunodeficiências primárias da, 2696q, 2699 deficiências de linfócitos B. Ver Deficiências de células B deficiências de linfócitos T. Ver Deficiências de células T interações intercelulares da, 2658f mediadores humorais d, 26732674, 2674q PRR na modulação da, 2665q resposta a microrganismos, 1009q, 2678 vs. sistema imune inato, 2653, 2654q, 2655f, 2655q avaliação clínica da, 1683 células T na, 2668-2672, 2669f componentes da, 2695 defeitos moleculares da, 2680q disfunção relacionada com o intestino da, 2403 efeitos antitumorais, 710 em mulheres, 53 endotélio na, 1799 inata, 2651 células efetoras da, 2654 células que deflagram a imunidade adaptativa, 2656q componentes da, 2651, 2654q definição de, 2650 imunodeficiências primárias da. Ver Imunodeficiências primárias, do sistema imune inato PRR da, 2653-2654, 2654q resposta à infecção, 1008,1009lOlOq, 1010 vs. sistema imune adaptativo, 2653, 2654q, 2655f, 2655q interações celulares na regulação da, 2674-2675 introdução à, 2650 macrófagos na, 480 na DII, 2478-2479 na doença celíaca, 2470 na febre reumática, 2753, 2753f na síndrome do intestino irritável, 2498 na superfície mucosa, 2675, 2677-2678, 2678f perturbações endógenas da, 2719q, 2720 perturbações exógenas da, 2719-2720,2719q reconhecimento de padrões na, 2651,2653-2654, 2654q-2657q, 2655f. Ver também Receptores de

reconhecimento de padrões (PPR), do sistema imune inato terminologia relacionada com, 2650 valores de referência para exames laboratoriais, 3588-3596q Resposta inflamatória, 480 defeitos na, 1009q na DII, 2479-2480 no choque, 2217-2218, 2217f Resposta parcial à quimioterapia, 693 Resposta plantar extensora, 3237 Resposta sexual, fisiologia da feminina, 378-379 masculina, 374-375, 374f Resposta vasoconstritora, paradoxal, 1800 Respostas do tronco encefálico auditivas, 253-254 Ressecção ileal, deficiência de cobalamina após, 868 Ressecção intestinal diarréia na, 312 indicações para, 2472 Ressonância magnética (RM) cardíaca, 1846-1848,1848f, 1980f, 2005,el3-10 em tumores endócrinos pancreáticos, 3070 em tumores hipofisários, 2884-2885, 2884f funcional, na doença neurológica, 3248 na artrite reumatoide, 2746 na avaliação da doença respiratória, 2097 na doença de Crohn, 2484, 2485 na doença hepática, 2524 na doença musculoesquelética, 2827, 2827q, 2828f na doença neurológica, 3243 complicações da, 3245-3246 contraindicações para, 3245-3246, 3248q diretrizes para, 3240q FLAIR. Ver recuperação de inversão com atenuação do líquido (FLAIR) meios de contraste, 3244-3245, 3244f técnica, 3243-3245, 3243q, 3244f-3247f tempos de relaxamento, 32433244, 3243q, 3244f-3247f na EM, 3399, 3400q,3401f na encefalite viral, 3422-3423, 3422f, 3423q na encefalopatia hipóxica-isquêmica, 2258f na espondilite anciolosante, 2776, 2776f na febre de origem obscura, 163 no acidente vascular encefálico, 3292, 3294f para triagem do câncer de mama, 660, 661q perfusão, 3248 tempos de relaxamento em Tl e T2, 3243-3244, 3243q, 3244f-3247f tensor de difusão, 3248 Ressonância magnética de perfusão, 3248 Restituição, 2439 Restrição calórica, efeitos do envelhecimento e, 562,563f, 585 Restrição de sódio para ascite, 332 para hipertensão, 2054, 2054q para insuficiência cardíaca, 1907 Restrição hídrica, 616,1907 Resveratrol, 569, 585 Retalho de pele, e25-5 Retardo do crescimento intrauterino, distúrbios testiculares e, 3053

Retenção de líquido com nutrição parenteral, 618 na síndrome de realimentação, 639 no paciente em estado crítico, 616 relacionada com transfusão, 955 Retenção de sódio edema e, 291, 29 lf Reteplase, 1003 ação da, 1003 estrutura de domínio da, 1002f, 1003 indicações para, 1003 para infarto do miocárdio, 2027 para oclusão arterial aguda, 2070 Retículo sarcoplasmático, 1804,1807f Reticulócito(s), 452f Retículo-histiocitose multicêntrico, 418 Retina, 224 atrofia convoluta da, 3216q descolada, 226, 233-234, 233f hemorragia, na doença de altitudes elevadas, e51-l na malária, 1692, 1694f infarto da, 230 lesão da, 226 na hipertensão, 2053 na lesão induzida por radiação, 692 Retinaldeído, 600 Retinite, CMV, manifestações clínicas da, 1474, 1474f na infecção pelo HIV, 1563 tratamento da, 1448-1449,1475 na infecção por T. gondii, 1726 necrosante bilateral, 1563 Retinite pigmentosa, 235-236, 236f, 49lq, 521,2359 Retinoblastoma anormalidades cromossômicas no, 516q esporádico, 502 hereditário (familiar), 502-503, 667f, 668, 669q, 817 oncogenes no, 665q Retinoide, 600 efeitos adversos dos, 434 para disfunção olfatória, 247 para psoríase, 399 Retinol, para prevenção do câncer de pulmão, 657 Retinopatia Retinopatia de Purtscher, 2642 Retinopatia diabética, 57 avançada, 235 controle glicêmico e, 2981, 2982f tratamento da, 235,2982 Retocele, 318 Retopexia, para prolapso retal, 2506, 2506f Retorno venoso, el3-8 a el3-9 Retreinamento do assoalho pélvico, 319 Retroalimentação tubuloglomerular, 2281, 2287f, 2289, 2291, 2294 Retrocolite, 3329 Retrovírus ciclo de vida da, 1500-1502, 1501f classificação dos, 1500,1500q como vetores da terapia gênica, 1502 desenvolvimento de câncer e, 664, 670 estrutura, 1500, 1502f expressão gênica e replicação nos, 1436, 1501f HIV. Ver HIV HLTV-I. Ver Vírus linfotrópico de células T humanas miopatias associadas à, 3373,3512 para administração de terapia gênica, 548q Retrovírus delta. Ver Vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-I)

Revascularização coronária na cardiopatia isquêmica, 2011. Ver também Revascularização do miocárdio com bypass coronário (CABG); Intervenções coronárias percutâneas (ICP) perioperatória, 64-65 profilática, 64-65 Revascularização de lesão-alvo, 2038 Revascularização de vaso-alvo, 2038 Revascularização do miocárdio com bypass coronário (CABG) encaminhamento para, e4-l, e4-2 para cardiopatia isquêmica, 2012 indicações para, 2012-2013 minimamente invasiva, 2013 vs. ICP, 2013, 2014f para choque cardiogênico, 2236 para infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2020 perioperatório, 64-65 reconstrução por angiografia TC de, e29-6f vs. ICP, 2038-2039, 2039f Reversão sexual, 491,497 Revisão de prontuário, 27 Revisões de Medicina Baseada em Evidências, 27q Revisões sistemáticas, 27-28 Rhizobium radiobacter, 1235 Rhizopus spp. 1661. Ver também Mucormicoses Rho quinase, 374 Ribavirina ação da, 1447 efeitos adversos da, 437,1447 para adenovírus, 1492 para encefalite viral, 3425 para febres hemorrágicas virais, 1028, 1447,1628,1772q, 1776 para infecção crônica por HCV, 1130, 1446q, 1447, 1452, 2579-2585 para infecção por HMPV, 1490 para infecção por HRSV, 1125, 1443q, 1447,1489 para infecções em paciente com câncer, 72lq para influenza, 1498 para SDRA, 1488 para vírus parainfluenza, 1491 Riboflavina (vitamina Bz), 598 deficiência de, 594q, 598,609q em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q estrutura da, 596f funções da, 596f, 598 ingestão recomendada de, 590q suplementos, para enxaqueca, 247 valores de referência para, 3599q Ribonucleotídio redutase Ml, no câncer de pulmão, 753 Rickettsia africae, 1410 Rickettsia akari: Ver Riquetsiose variceliforme Rickettsia australis, 150q, 1410 Rickettsia conorii. Ver Febre maculosa do mediterrâneo Rickettsia felis, 1411 Rickettsia honei, 1410 Rickettsia japônica, 1410 Rickettsia prowazekii. Ver Tifo epidêmico (transmitido pelo piolho) Rickettsia rickettsii. Ver Febre Maculosa das Montanhas Rochosas (FMMR) Rickettsia sibirica, 150q. Ver Tifo murino Rifabutina ação da, 1376 efeitos adversos da, 1376 farmacologia da, 1376 para profilaxia da infecção por MAC para profilaxia da TB na infecção pelo HIV, 1544q

Rifampicina

ação da, 1134q, 1137, 1374 distribuição da, 1139 dose de, 1375 efeitos adversos da, 326, 967q, 1146q, 1375 farmacologia da, 1374-1375 indicações para, 1145q interações medicamentosas da, 46q, 1145, 1147q, 1374-1375, 1681q paraanthraz, 1771, 1772q para artrite reativa, 2780 para bastolenose, 1317q para colonização assintomática da faringe por GAS, 1174 para doença da arranhadura do gato, 1317q para endocardite infecciosa, 1058q, 1170 para febre Q, 1416 para hanseníase, 1364,1365,1365q para infecção da tuberculose latente, para infecções por Brucella, 1299 para infecções por Legionella, 1240q para meningite, 1157-1158 para meningite tuberculosa, 3426 para osteomielite, 1074 para profilaxia da TB na infecção pelo HIV, 1544q para TB, 1352q, 1372q, 1373q, 1374 profilática, 1148q, 3416 resistência à, 1134q, 1138,1145q, 1375 variações genéticas na resposta à, 42q, 45 Rifapentina, para TB latente, 1372q, Rifaximina para diarréia, 312 para diarréia do viajante, 1045,1088q para encefalopatia hepática, 2602 Rigidez, 182 Rigidez de decorticação, no coma, 2250 Rigidez de descerebração, 2250 Riluzol, para ELA, 3349 Rim. Ver também Néfron(s) absorção/excreção de água pelo, 341342, 342f, 2282-2286,2282f, e 15-3f absorção/excreção de potássio pelo, 351, 2282f, 2285-2286, el5-3f absorção/excreção de sódio pelo, 342-343, 343f, 2282f, 2285-2286, el5-3f desenvolvimento embriológico do, 2280, 2280f, 2289 doença/insuficiência. Ver Doença/ insuficiência renal mecanismo de concentração do, 342f

na hipotermia, 166q rede vascular do, 2281,2281f, 23752376, 2375f, 2376q tumores secretores de renina do, 2044 Rim do mieloma, 2370,2370f, el4-6f Rim esponjoso medular, 2356q, 2360, 2361f, 2383 Rimantadina ação da, 1447 efeitos adversos da, 1447 farmacologia da, 1447 para faringite, 264 para infecções em paciente com câncer, 72 lq para profilaxia da influenza, 1443q, 14 4 7 ,1498q, 1499 para tratam ento da influenza, 72lq , 1 1 2 5 ,1443q, 1497-1498, 1498q resistência à, 1446 Rim onabanto, 634-635 Rinite

alérgica. Ver Rinite alérgica, 2716 não alérgica perene, 2716 vasomotora, 2716

ÍNDICE 1-130

Rinite alérgica, 256,2715 definição da, 2715 diagnóstico da, 2716,2717f etiologia da, 2715 fatores predisponentes para, 2715 fisiopatologia da, 2715-2716 manifestações clinicas da, 2715-2716 prevenção da, 2716 tratamento da, 2716-2718,2717f Rinite vasomotora Rinoescleroma, 256,1253 Rinofima, 404 Rinossinusite. Ver Rinossinusite Rinovírus, 1485 Riquetsiose variceliforme diagnóstico da, 1411 epidemiologia da, 154q, 1408q, 1411 etiologia das, 154q exantema na, 154q, 157,158,1064, 141 lf, e7-9f manifestações clínicas das, I54q, 1408q, 1411 transmissão da, 1408q tratamento da, 1411 vs. varicela, 157,1465 Riquetsioses, 1407,1408q. Ver também doenças específicas considerações globais, 1027 diagnóstico das, e22-9 em viajantes, 1051q manifestações clínicas das, 149q, 157, 161q Risco moral, e3-2 a e3-3 Riscos ambientais, e4-l Risedronato efeitos adversos do, 3131 no tratamento/prevenção da osteoporose, 3131,3135 para doença de Paget do osso, 3139q Risperidona efeitos adversos da, 3544q overdose!intoxicação com, e50-10q para delirium, 77q para doença de Huntington, 3330 para esquizofrenia, 3543,3544q Ritmicidade circadiana cortisol na, 2942f fisiologia da, 214-215, 215f implicações médicas da, 223 Ritmo circadiano do cortisol, 2942f Ritmo idioventricular acelerado, 1891, 2032, e30-12f Ritmo juncional acelerado, 1888, 2033 Ritodrina, efeitos adversos da, 351 Ritonavir, 1572q ação do, 1579 efeitos adversos do, 1572q, 1579 estrutura molecular do, 1575f interações medicamentosas do, 46q, 1047,1579 metabolismo do, 36q, 45 para infecção pelo HIV, 1572q, 1579 resistência ao, 1577f Rituximabe ação do, 677q, 710-711, 2750 durante a gravidez, e6-3 efeitos adversos do, 2732q, graves, 2749q infecções, 714, 2732q, 2749q leucoencefalopatia multifocal progressiva, 2684,2750 reação de hipersensibilidade, 2277 síndrome de liberação de citocinas, 2274,2275 síndrome de lise tumoral, 2274 monitoração durante o tratamento com, 2749q para anemia hemolítica autoimune, 882 para artrite reumatoide, 2749q, 2750 para degeneração cerebelar, 836 para doença por crioaglutinina, 883 para infecção pelo EBV, 1125

para inibidores dos fatores da coagulação, 976 para LES, 2732q, 2734 para leucemia, 677q para linfoma, 675, 677q para linfoma de células do manto, 929 para linfoma difuso de grandes células B, 930-931 para linfoma folicular, 930 para linfoma gástrico, 768 para LLC, 928 para miopatias inflamatórias 3517 para pênfigo vulgar, 425 para púrpura trombocitopenia imune para púrpura trombocitopênica trombótica, 970 para rejeição de transplante renal, 2332, 2684 para síndrome de Sjõgren, el5-7 para síndrome hemolítica-urêmica, 2275 pênfigo paraneoplásico e, 426 Rivaroxaban, 1000-1001,1000q,2176 Rivastgmina para doença de Alzheimer, 3308 Rizatriptana, para enxaqueca, 118q, 119,119q Rizotomia térmica por radiofreqüência, para neuralgia do trigêmeo, 3361 RLH (helicases semelhantes a RIG), 2653-2654,2654q RM. Ver Ressonância magnética (RM) RNA polimerase, DNA dependente, 1137 RNA ribossômico, metilação do, 1138 Roedor(es), na peste, 1773 Rofecoxibe, efeitos adversos do, 47 Roferon-A, 276q Rolfing/integração estrutural, e2-2q Romidepsina, 701q, 706 Romiplostin, para púrpura, 969 Ronco, 216q Roncos, 2085 Ropinirol efeitos adversos do, 3323 para doença de Parkinson, 3323, 3324q para síndrome das pernas inquietas, 216q, 218 Rosácea. Ver Acne rosácea Roséola (exantema súbito), 148,149q, e7-2f Rosiglitazona ação da, 601, 2998 efeitos adversos da, 2996q, 2998 para diabetes melito tipo 2, 2996q, 2998 Rosuvastatina, para hiperlipidemia, 3159q Rotavírus, 1588q, 1589f, 1590 Rotigotina efeitos adversos da, 3324q para doença de Parkinson, 3323, 3324q Roupas, fotoproteção com, 446, 732 Rouquidão, 265, 299, 734 rT3(T3reversa), 291 lf RTH (resistência ao hormônio da tireoide), 2915q, 2916 rtPA (ativador do plasminogênio tecidual recombinante). Ver Alteplase RT-PCR (reação em cadeia da polimerase transcriptase reversa), 508q, 1540-1541, 1540f, 1540q Rubéola (sarampo alemão) congênita, 61,1032q, 1605-1606, 1605q, 1926, 3428 considerações globais, 1604,16061607,1606f diagnóstico de, 1605-1606 epidemiologia da, 1032q, 1604 infecções do trato respiratório superior na, 256

manifestações clínicas da, 1605 cutânea, 148,149q, 415, 415q, 1605f,e7-lf oral, 268 na gravidez, 61,148,1606 patogenia da, 1604 prevenção da, 1606-1607 tratamento da, 1606 Rubor, 472f Rubor facial, 404, 598 Rufinamida, 3265f Ruminação, 301 na doença esofágica, 2427 Runx2, 3082 Ruptura da parede livre, choque cardiogênico na, 2236 Ruptura do septo ventricular, 2232, 2235q, 2236 Ruptura miocárdica choque cardiogênico na, 2236 traumática, 1981 Rvr. Ver Resistência das vias respiratórias (Rvr)

s Sabor, intensificadores, 246 Sacadomania, 241 Sacaropinúria, 3216q Saccharomyces boulardii, para infecções por C. difficile, 1092, 1093q Saccharomyces cerevisiae, 1015 Sacroiliite na DII, 2488 na espondilite ancilosante, 2776, 2776f SADI. Ver Síndrome de antidiurese inapropriada (SADI) Safe Sea, 3572 Sais de metenamina, para infecções do trato urinário, 1141 Sais ferrosos, para anemia ferropriva, 848-849, 848q Salbutamol (Albuterol) overdose/intoxicação pelo, e50-9q para hiperpotassemia, 359 Salgueiro, 46lq Salicilatos efeitos adversos dos, 2732q cutâneos, 158 distúrbios ácido-básicos, 365q, 367,372 hipertermia, 144q ototoxicidade, 250, 2732q interações medicamentosas dos, 46q overdose!intoxicação com, e50-14q para febre reumática, 2754-2755 para LES, 2732q Saliva artificial, 246 características da, 274 transmissão do HIV pela, 1515-1516 volume e conteúdo de eletrólitos da, 616q Saliva artificial, 246 Salmonella spp. resistência à antibióticos, 1278 resposta inflamatória à, 1020f sobrevida intercelular, 1019 subespécies/sorotipos, 1274 Salmonella typhi. Ver também Febre entérica (tifoide) como agente de bioterrorismo, 1777 patogenia da, 1274 receptores do hospedeiro para, 1016 resistência a múltiplos fármacos, 1275 Salpingite C. trachomatis, 1424, 1427q diagnóstico da, 1104 dor abdominal na, 11lq, 112,1104 manifestações clínicas da, 1104 Salpingoforectomia, bilateral no câncer de ovário, 811

no câncer endometrial, 815 para tumores de células germinativas do ovário, 813 Salsalato, para osteoartrite, 2835q SANDO (neuropatia atáxica sensorial e oftalmoparesia), 3339q Sandostatina LAR para acromegalia, 2896 Sangramento, 457 abordagem ao paciente, 460-464 anamnese no, 460-461 de varizes. Ver Varizes hemorrágicas diagnóstico de, 462-464 diverticular, 2502-2503 doenças sistêmicas que causam/ exacerbam, 461 gastrintestinal. Ver Sangramento gastrintestinal induzido por fármacos, 461,461 q fondaparinux, 997 heparina, 994 heparina de baixo peso molecular, 996 varfarina, 999-1000 manifestações clínicas do, 460-461 na coagulação intravascular disseminada, 979 na doença hepática, 98lq na doença renal crônica, 2316 na hemofilia, 974-975 Sangramento da mucosa, 461 Sangramento gastrintestinal, 320 abordagem ao paciente, 321-323, 322f achados endoscópicos na, 2413-2416, 2415-2417f avaliação inicial do, 2411-2412 azotemia no, 336 diagnóstico do, 322-323, 2411-2412 diverticular, 2502-2503 divertículos colônicos e, 2416,2416f, 2417f ectasias vasculares e, 2416,2416f em distúrbios hemorrágicos, 461 em síndromes de má absorção, 2476q fontes de, intestino delgado, 321 obscuro, 323 oculto, 320, 323,2421,2421f, 2422f trato gastrintestinal inferior, 321. Ver também Sangramento retal trato gastrintestinal superior, 320321 hemorroidária. Ver Doença hemorroidária induzido por ácido acetilsalicílico, 989-990 lacerações de Mallory-Weiss e, 2416, 2416f lesão de Dieulafoy e, 2415-2416, 2416f menor, achados endoscópicos no, 2422, 2424, 2424f na doença de Crohn, 2483 na doença gastrintestinal, 2404, 2404q na doença ulcerosa péptica, 320, 320q, 2414, 2415f,2445 tratamento endoscópico do, e36-lV varicoso, 2414-2415, 2415f Sangramento retal câncer colorretal. Ver Câncer colorretal na colite ulcerativa, 2481-2482,2482q na doença hemorroidária. Ver Doença Hemorroidária no prolapso retal, 2505 Sangramento sentinela, na hemorragia subaracnóidea, 2262 Sangramento uterino disfuncional, 385 Sangramento varicoso achados endoscópicos no, 2414-2415, 2415f

imunopatogenia da, 2806, 2806f incidência da, 2806, 2807, 2807q manifestações clínicas da, 2806-2810, 2807-28 lOf, 2807q alopecia, 407, 407q azotemia, 337 baço, 2807q, 2809, 2809f cardíaca, 2809-2810, e31-lq arritmia ventricular, 1896q bloqueio de condução AV, 1871,1871 q miocardite, 1960-1961, 196 lf colestase extra-hepática, 329 comprometimento da medula óssea, 2809, 2809f cutânea descrição, 155q, 420 lesões figuradas, 408,408q lesões máculopapulares, 417q, 420 lesões papulonodulares, 417q, 420 lúpus pérnio, 2808, 2808f febre, 162 fraqueza, 184 hepática, 2807q, 2808-2809 hipercalcemia e, 3108 hipercalcemia na, 360 hipertensão pulmonar, 2078q, 2081 hipocalcemia na, 361 indigestão, 305 linfadenopatia, 466 monocitose, 480 muscoloesquelética, 2810, 2810f neurológica frequência da, 2807q manifestações clínicas da, 2809 meningite crônica, 3439q mielopatia, 3372 neuropatia periférica, 3459 RM na, e44- 11a e44-15 ocular, 229, 2807q, 2808 oral, 274 pulmonar, 2807-2808, 2807f, 2808q, e34-8f, e34-9f renal, 2809 tosse, 283 metabolismo do cálcio na, 2809 prevalência da, 2806 prognóstico da, 2811 tratamento da, 2811-2813, 2812f, 2813q Sarcoma, 816 cardíaco, 1981 célula de Langerhans, e21-6 célula dendrítica folicular, e21-6 célula dendrítica interdigitada, e21-6 de tecido mole. Ver Sarcoma de tecido mole definição de, 672 epidemiologia do, 648q gástrico, 768 granulocítico, 419 mastócito, e21-7 oncogene no, 665 ósseo. Ver Sarcoma ósseo síndromes paraneoplásicas no, 827q sinovial, 2859-2860 uterino, 814, 815 Sarcoma de células de Langerhans, e21-6 Sarcoma de células dendríticas interdigitadas, e21-6 Sarcoma de Ewing, 819 diagnóstico de, 820 fatores genéticos no, 820 incidência do, 819-820 manifestações orais do, 268 marcadores tumorais no, 652q oncogenes no, 666q tratamento do, 820 Sarcoma de Kaposi diagnóstico do, 1565

em receptor de transplante, 1121q, 1127,1128 epidemiologia do, 1535 estadiamento do, 1565,1565q etiologia do, 732, 1535 infecção por HHV-8 e, 816, 1439, 1476 manifestações clínicas do, 417q, 420, 1564-1565, 1564f, 1565f,el6-5f na infecção pelo HIV, 1564-1565, 1564f, 1565q, 1566q orofaríngeo, 272q patogenia do, 1535 pericárdico, 1549 tratamento do, 1565-1566,1566q Sarcoma de mastócitos, e21-7 Sarcoma de tecidos mole, 816 classificação do, 817 diagnóstico do, 817 epidemiologia do, 816, 648q estadiamento do, 817, 818q fatores ambientais no, 816 fatores genéticos no, 816-817 incidência do, 816 induzido por radioterapia, 816 infecção por HHV-8 e, 816 metastático, 818 prognóstico do, 817 tratamento do, 817-818 Sarcoma granulocítico (cloroma cutâneo), 419 Sarcoma ósseo, 818 classificação do, 818 condrossarcoma, 669q, 819 epidemiologia do, 818 estadiamento do, 818-819, 819q incidência do, 818 osteossarcoma, 268, 665q, 819 sarcoma de Ewing. Ver Sarcoma de Ewing Sarcoma pleomórfico indiferenciado, 817 Sarcoma sinovial, 817, 2859-2860. Ver também Sarcoma de tecido mole Sarcômero, 1802, 1954q Sarcopenia fatores genéticos na, 567 na doença de Parkinson, 582 Sarcoptes scabei, 3579. Ver também Escabiose Sarcosinemia, 3215q Sardas (efélides), 412 Sarin, 1779, 1780q, 1783, e50-llq. Ver também Agentes neurais Sarna crostosa, 3576 Satisfação do paciente, e4-4 Saturação da transferrina, 453, 455, 844f Saturação da transferrina, percentual, 847, 847f, 850q Saturação de oxigênio venoso misto, 2202 Saúde ambiental, global, 17 Saúde da mulher, 50 aterosclerose, 1989-1990 câncer, 51f câncer de mama, 51f cardiopatia isquêmica, 2008 diabetes melito, 53 distúrbios autoimunes, 53 distúrbios do sono, 54 doença cardiovascular, 52-53,52f doença de Alzheimer, 51-52, 51f epilepsia, 3269 expectativa de vida, 50 farmacologia, 54 hipertensão, 53 hirsutismo, 381 infecção pelo HIV, 53-54 maiores problemas de saúde percebidos, por ano, 51f obesidade, 54 osteoporose, 54 principais causas de morte, 50, 50q, 51f

princípios de assistência, 4 risco de doença, 50 transtornos psicológicos, 54 uso abusivo de substâncias, 54-55 uso de tabaco, 55 variações na temperatura corporal, 143 violência doméstica, 55 Saúde global, 9-18. Ver também Países de renda baixa e média anemia aplásica, 887 anemia ferropriva, 846 artrite reumatoide, 2741f, 2751 avaliação nutricional, 593 câncer, 16,648-649, 649f câncer cervical, 813 cantárida, 3583 carcinoma hepatocelular, 777-778, 777q cardiopatia valvar, 1949-1950 carga da doença força de trabalha saudável e, el-4f mortalidade e, 10-12,12q por região, lOf, 561f, 561q por renda, 1lq, 561f, 561q, el-2f caxumba, 1607 cólera, 1289-1290, 1290f, 1291f coqueluche, 1241,1242f cuidados primários e, 17 deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, 878, 879f deficiência de selênio, 604 deficiência de vitamina A, 601 deficiência de zinco, 604 diabetes melito, 16, 2969, 2970f difteria, 188,1190 distúrbios sexuais de desenvolvimento, 3055 doença cardiovascular, 15-16,18131814, 1814f doença de Wilson, 3190 doença do sono, 1719-1720 doença induzida por fumaça da biomassa, 2129, 2129f doença meningocócica, 1212-1213, 1213f doença prevenível com vacina, 1031, 1032 doença renal crônica, 2321, 2322, 2326 doenças de armazenamento do glicogênio, 3203 doenças não contagiosas, 15-17 donovanose, 1320 drenagem cerebral, 17-18 economia da, 10 endocardite, 1052 erradicação de doença, 1031 estratégias de saúde pública, 18 febre Q, 415 febre recidivante, 1397,1398 febre reumática, 2752, 2753f genômica e, 495 hanseníase, 1360, 1360f hiponatremia, 2911 infecção pelo HIV, 12-13, 13f, 15161517,1517f infecções enterocócicas, 1182 infecções gonocócicas, 1220 infecções por Acinetobacter, 1258 infecções por Babesia, 1708 infecções por Brucella, 1296 infecções por C. difficile, 1091 infecções por C. jejuni, 1286 infecções por C. trachomatis, 14221423 infecções por pneumococos, 1152 infecções por rotavírus, 1592, 1592f infecções por Shigella, 1281 infecções por Spirillum, e24-2 infecções por Yersinia, 1311 infecções sexualmente transmitidas, 1094-1095

ÍNDICE

esofágico, 320-321 recorrente, 2599-2599f relacionado com cirrose, 2597-2599 tratamento do, 2598-2599, 2599f Sangue avaliação laboratorial de detecção automática de microrganismos, e22-3 coleta de amostra e transporte, e22-4q esfregaço de sangue periférico. Ver Esfregaço de sangue periférico para detecção de parasitos, e25-5, e25-6q valores de referência para, 35853588q doação, dirigida/designada, 957 transfusões. Ver Transfusão(ões) Sangue oculto nas fezes achados endoscópicos, 2421,2421f, 2422f testes para, na triagem para câncer colorretal, 29, 30q, 323, 66lq, 662, 771 Sangue total, 953 Sanguessuga medicinal, 3579 Sapinho (candidíase oral) em paciente com câncer, 716 etiologia do, 264 manifestações clínicas do, 264,273q, 274,402,1652, el2-5f na infecção pelo HIV, 1549, 1550f tratamento do, 264, 273q, 1653q Sapo cururu, 356 Sapovírus, 1588q Saquinavir, 1571-1572q, 1575f, 1577f, 1579 sar (regulador acessório estafilocócico), 1161 Sarampo. Ver Sarampo Sarampo. Ver também Rubéola (Sarampo alemão) abordagem ao paciente, 1601 atípico, 415, e7-6f complicações do, 1602-1603, 3428 considerações globais, 1032,1600 deficiência de vitamina A no, 601 diagnóstico diferencial do, 1602 diagnóstico do, 1602 epidemiologia do, 1032q, 1600-1601 erradicação do, 1603-1604 etiologia do, 1600 manifestações clínicas do, 1601 exantema atípico, e7-6f características do, 149q, 1601, e7-lf estágios do, 148, 415, 1601 exantemas, 415, 415q manchas de, Koplik, 415, e7-lf no comprometimento da imunidade, 1601 patogenia do, 1601 prevenção do, 1603. Ver também vacina contra sarampo-caxumbarubéola (MMR) profilaxia pós-exposição, 1603 prognóstico do, 1603 resposta imune ao, 1601 transmissão do, 1601 tratamento do, 1602 Sarampo alemão. Ver Rubéola (Sarampo alemão) Sarcoidose, 2805 aguda, 2812f complicações da, 2810 crônica, 2812f definição da, 2805 diagnóstico da, 2810-2811,281 lf, el4-10f, e34-8f, e34-9f diagnóstico diferencial da, 420, 2119 etiologia da, 2805 fisiopatologia da, 2806, 2806f

1-131

instituições para, 9-10 intoxicação por metais pesados, e49-3 leptospirose, 1393 lesão renal aguda, 2294 malária, 14-15,1689-1691,1690f medicina de viagem, 1042 mieloma múltiplo, 937-938 mortalidade materna, 61 nefrite intersticial aguda e crônica, 2374 nutrição parenteral, 621 obesidade, 16 osteartrite, 2831 pentastomíase, 3579 pneumonia eosinofílica, 2120-2121 pneumonite de hipersensibilidade, 2120-2121 poliomielite, 1598-1599, 1598q questões nutricionais, 608 resistência a antibióticos, 1173 riquetsioses, 1027 rubéola, 1604,1606-1607,1606f sarampo, 1600 saúde ambiental, 17 saúde mental, 17 sífilis, 1381,1381f taxa de resistência à vancomicina, 1182 tétano, 1197 tifo epidêmico, 1412 tracoma, 1428 transição epidemiológica, 1813-1814 transtornos alimentares, 641 tratamento das picadas de serpentes, 3571 treponematoses, 1389,1390f tuberculose, 13-14,13f, 1340-1341, 1341f tungíase, 3582 uso de tabaco, 17 Saúde Mental Mundial: Problemas e Prioridades nos Países de Baixa Renda,

17 Saxagliptina, para diabetes melito, 2996q, 2997q Saxitoxina, 3575 SCAN 1 (ataxia espinocerebelar com neuropatia), 3340q Scedosporium spp., 1667,1668 SCF (fator de células-tronco), 2661f Schistosoma spp. Ver também Esquistossomose ciclo de vida do, 1753,1753f, e25-2q distribuição geográfica do, 1752q, 1754f identificação laboratorial do, e25-2q, e25-5q, q25-6q interações ligante-receptor do, 10151016 transmissão do, 1752q, 1754 Schwannoma, 417q, 3388-3389, 3389f Schwannoma vestibular (neuroma acústico) comprometimento do nervo facial no, 3363 diagnóstico do, 179,180, 3388-3389, 3389f exame de imagem no, 254 perda auditiva no, 179, 180,250, 252, 253 Schwanomatose, familiar, 3384q SCT. Ver Síndrome do choque tóxico (SCT) SDF (fator derivado de células do estroma), 1528,2662q SDRA. Ver Síndrome de angústia respiratória aguda (SDRA) SDRC. Ver Síndrome de dor regional complexa (SDRC) Sebopsoríase, 398 Secção do nervo vestibular, para doença de Ménière, 250

Secreção exócrina pancreática, 2634 conteúdo de água e eletrólitos da, 2402, 2634 eixo anteropancreático e inibição por retroalimentação na, 2634-2635 na autoproteção do pâncreas, 2634 na esteatorreia, 2649 regulação da, 2634 relações exócrinas-endócrinas da, 2634 secreção enzimática na, 2634 Secreção gástrica, fisiologia da, 24402441, 244lf Secreção vaginal, 1098-1100,1099q, 1102. Ver também Infecções vulvovaginais Secreções urogenitais, coleta e transporte da amostra, e22-5q Secretagogos da insulina efeitos adversos dos, 2997 para diabetes melito tipo 2,29952997, 2996q, 2997q propriedades dos, 2995, 2997, 2997q Sedação do paciente com ventilação mecânica, 2201, 2210-2211,2213 para infarto do miocárdio, 2029 Sedativos-hipnóticos efeitos adversos dos, 379q overdose!intoxicação com, e50-12q Sede ativação da, 341 mecanismo da, 2287,2287f, 2904 no idoso, 349 Segunda doença. Ver Febre escarlatina Segurança na assistência médica, 85 fatores que aumentam a probabilidade de erros, 85 frequência de eventos adversos, 85-86 medicina complementar e alternativa, e2-3 e e2-4 medida da, 86 nos países em desenvolvimento, 86 práticas para, 87q prevenção de eventos adversos, 86 quadro nacional (EUA), 86 teoria da segurança, 85,85f Seguro de saúde questões de seleção, e3-l a e3-2 preços administrados, e3-3 uso da assistência médica e, e3-2 a e3-3 Seio venoso, 1920,1921 Seios venosos cerebrais, 3433-3434, 3434f Sela vazia, hipopituitarismo devido a, 2879-2880 Selantes hemostáticos, 982 Selectinas, 473-474,475f, 757, 958 Selegilina efeitos adversos da, 3323 para depressão, 353lq para doença de Parkindon, 3323, 3324q Selênio, 604 deficiência de, 595q, 603, 604, 764, 1963 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 618q fontes nutricionais de, 604 ingestão recomendada de, 591q nível de ingestão superior tolerável de, 595q para prevenção do câncer de próstata, 658 suplementos, para prevenção do câncer de próstata, e2-5 toxicidade do, 595q, 604 valores de referencia para, 3599q Selenocisteína, 604 Selenose, 604 SEM. Ver Síndrome de eosinofiliamialgia (SEM)

Sem âmnio, 862 Seminoma. Ver Câncer testicular Sena, 74, 74q, 312 Senescência, 679 Senescência celular, 679 Senescência replicativa, 673q, 674-675 Sensação anatomia da, 187,189f anormalidades da, 186 crises focais, 191 em lesões corticais, 190-191 em lesões da medula espinal, 189190 em lesões de nervos e raízes, 189, 190f, 191 f em lesões do tronco encefálico, 190 em lesões talâmicas, 190 localização das, 189, 190f, 19 lf quedas e, 196 exame da, 187, 189f cortical, 188-189 primário, 187 sensorial quantitativo, 187-188 fenômenos positivos e negativos, 186 terminologia na, 186-187 Sensação de globo, 297, 2427 Sensação de toque, teste da, 187,189q Sensação do sabor amargo, 243 Sensação do sabor salgado, 243 Sensação térmica teste de, 187,189q Sensibilidade analítica, e53-2 de testes, 22-23, 23q, 659, 659q Sensibilidade a mutágenos, 553 Sensibilidade cruzada, 438-439 Sensibilização, 11-2, ll-4f,2707 Sensibilização à radiação, 691 Sensibilização central, 94 Sensibilização periférica, 94 Sentido de vibração, 187,189q Sepse/choque séptico, 2223 anormalidades metabólicas na, 2227 bacteremia anaeróbia e, 1336 características fisiológicas da, 2219q citocinas na, 2225 clostrídios, 1205q, 1209 coagulopatia na, 2225, 2227-2228 com achados nos tecidos moles, 1025q, 1028-1029 com manifestações cutâneas, 1025f, 1027-1026 complicações cardiopulmonares da, 2227 complicações neurológicas na, 2228 complicações renais da, 2227 definição da, 2223q delirium na, 199,199q diagnóstico da, 2228 em usuário de drogas IV, 2229q encefalopatia na, 2259 epidemiologia da, 2223,2224q, 2228 etiologia da, 1025q, 1026, 2223, 2224q, 2228 fisiopatologia da, 2224-2226 grave, 2223 hipotermia na, 165 hipovolemia na, 343 lesão endotelial na, 2226 lesão renal aguda na, 2227,2296, 2300q manifestações clínicas da, 2226 manifestações gastrintestinais da, 2227 mecanismos de controle na, 2225 na infecção pelo HIV, 2229q no paciente em estado crítico, 22022203 padrões hemodinâmicos na, 2235q pós-esplenectomia, 713,2229q prevenção da, 2231 prognóstico da, 2231, 223lf

refratária, 2223q resposta cardiovascular a, 2216 sem foco claro, 1024,1025f tratamento da, 1025q, 2228-2231 agentes antimicrobianos, 22282229, 2229q empírico, 1025q remoção da fonte de infecção, 2229 suporte hemodinâmico, respiratório e metabólico, 22292230 Septicemia alcalose respiratória na, 372 definição de, 2223q hemólise na, 883q mortes por, 50q, 67q Yersinia, 1312 Septicemia pós-anginosa. Ver Síndrome de Lemierre Septo primum, 1920 Septo secundum, 1920 Septo vaginal, 385 Sequenciamento do DNA células-tronco, 538 de alta produtividade, 527-529, 528f para detecção de mutações, 508q Seqüências de CpG, 496, 502 Seqüências virais PARV4/r, 1480-1481 Seqüestradores de ácidos biliares efeitos adversos dos, 1996,2996q, 2998 interações medicamentosas dos, 46q para diabetes melito tipo 2,2996q, 2998 para distúrbios das lipoproteinas, 3159q, 3160 para síndrome metabólica, 1996 Sequoiose, 2117q Serosite no LES, 2728q, 273lq Serotonina (5-HT) aspectos anatômicos e clínicos da, 3227q dor e, 94f estrutura da, 3227q na enxaqueca, 115 síntese, secreção e metabolismo da, 3058, 3058f Serpente do mar, 3574 Sertralina dose de, 353lq efeitos adversos da, 353lq para depressão, 76, 651, 3531q para transtorno do pânico, 3530 para transtorno obsessivocompulsivo, 3535 Serviço de emergência infarto do miocárdio, 2024-2026, 2026f preparativos para bioterrorismo, 1777-1778 questões éticas, e5-l Serviço de saúde para funcionário, 1119 Serviços abrangentes, 14 Sexo cromossômico, 3046-3046f fenotípico, 3048, 3049f gonádico, 3046-3048,3046f, 3048f Sexo cromossômico, 3046-3047,3046f Sexo fenotípico definição de, 3048 distúrbios de, 3051 Sexo gonadal, 3046-3048, 3046f, 3047q, 3048f Sexta doença. Ver Exantema súbito SHIF/RMESS. Ver Síndrome de hipersensibilidade induzida por fármacos/reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (SHIF/RMESS) Shigella spp. assinaturas genômicas de, 1281 características de, 1281

Identificação laboratorial da, 12831284 infectividade de, 1016,1020f, 12811283-1284 resistência a antibióticos, 1284 SHU. Ver Síndrome hemolítico-urêmica (SHU) Shunt, pulmonar, 2090-2091,2091 f Shunt da direita para a esquerda, 287 Shunt peritônio venoso para ascite, 653 Shunt portossistêmico intra-hepático transjugular (TIPS) para ascite, 333, 2600, 2601f para sangramento varicoso, 321, 2599, 2599q Shunt sistêmico-pulmonar, congênito, 2078q, 2080 Shunts cardíacos da raiz da aorta para a direita, 1924 SIA. Ver Síndrome de insensibilidade aos androgênios (SIA) Sialadenite bacteriana crônica, 274 distúrbios do paladar na, 245 Sialadenose, na bulimia nervosa, 640 Sialidose, 3194q Sialolitíase, 274, el2-5f Sibilo, 2085 Sibutramina efeitos adversos da, 634 para perda de peso, 634 para síndrome metabólica, 1996 Sideroblasto(s), 454 em anel, 455, 847, 894f, el7-8f medular(es), 846f Sievert (Sv), 3609q Sífilis congênita, epidemiologia da, 1380,1384 manifestações clínicas da, 1384 manifestações orais da, 268,270q, 1384 tratamento da, 1387-1388 considerações globais, 1381,1381f diagnóstico da, identificação dos microrganismos, 1384 na infecção pelo HIV, 1386,1386q neurossífilis, 1385-1386,1386q testes sorológicos, 1384-1385, 1384f dor abdominal na, 110 endêmica, 1389q, 1390,1391,1391f epidemiologia da, 1106, 1380-1381, 1381f etiologia da, 1380 imunidade à, 1388 latente, 1383 na infecção pelo HIV, 1553 não tratada, evolução natural da, 1381-1382 patogenia da, 1381-1382 prevenção da, 1386 primária, diagnóstico diferencial da, 1382 evolução natural da, 1381 manifestações clínicas da, 1380 manifestações cutâneas da, 1107, 1107q, 1382,1382f, e7-4f, el6-9f secundária, alopecia na, 407,407q comprometimento ocular na, 229, 1382 comprometimento renal na, 2353 evolução natural da, 1381-1382 hepatite na, 1382 linfadenopatia na, 466 manifestações cardiovasculares da, aneurisma aórtico na, 2060q, 2061 aortite na, 1384, 2065-2066 bloqueio de condução AV na, 1871,1871q

manifestações clínicas da, 1384 patogenia da, 1384 manifestações cutâneas da, 151q, 157, 405, 1382 condilomas planos, e7-5f erupção papuloescamosa, 1383f,e7-5f,el6-10f histopatologia da, 1381 na língua, e7-5f nas palmas das mãos e plantas dos pés, 1383f, e7-5f, el6-10f placa mucosa, 1382 vs. pitiríase rósea, 157,399, 399q manifestações neurológicas da, 183,1383-1384 meningite crônica, 3436q meningite subaguda, 3426, 3427 manifestações orais na, 269,270271q otite externa na, 259 transmissão da, 1380 tratamento da, abordagem geral, 1386,1387q avaliação da resposta ao, 1388 em pacientes alérgicos à penicilina, 1387,1387q em pacientes com sífilis precoce e seus contatos, 1386,1386q na gravidez, 1387, 1387q na neurossífilis, 1387,1387q na sífilis congênita, 1387-1388 na sífilis tardia e latente tardia, 1386,1387q reação de Jarisch-Herxheimer, 1388 Sífilis endêmica, 1389q, 1390, 1391, 1391f Sífilis maligna, 1553 Sífilis meníngea, 1383 Sigmoidoscopia flexível, 30q, 31, 2409 na colite ulcerativa, 2482, 2482f na constipação, 318 na diarréia, 311 na doença gastrintestinal, 2406, 2406q na triagem do câncer colorretal eficiência da, 770-771 recomendações em adultos de risco normal, 30q, 31, 66 lq, 662 no sangramento gastrintestinal, 323 Sigmoidoscopia flexível. Ver Sigmoidoscopia Sildenafil ação da, 47, 374, 374f efeitos adversos da, 378, 2079 interação com nitratos, 44, 2017, 2025, 2079 para disfunção erétil, 377-378 para hipertensão pulmonar, 2079 Silenciamento gênico, 549q, 567-568, 667 Silica, 2123q, 2124 Silicose, 2124-2125, 2124f, 2125f Simbiose, 526 Simeticona para indigestão, 307 Simpatectomia, para fenômeno de Raynaud, 2072 Simpaticomiméticos efeitos adversos dos, 144q efeitos sobre RAR, 2949q overdose/intoxicação com, e50-9q Simportador, 2283 Simulação, 234, 3542 Simultanagnosia, 208-209, 208f, 239 Sinal biológico, e22-l Sinal d eHoover, 2156 “Sinal da corda”, na doença de Crohn, 2483, 2484 Sinal da dança das filárias, 1747

Sinal da raiz quadrada, 1976 “Sinal da silueta”, e34-10f Sinal de Babinski, 182, 182q, 2248, 3237 Sinal de Beevor, 3367 Sinal de Broadbent, 1976 Sinal de Brudzinski, 3410 Sinal de Carvallo, 1914, 1931, el3-2 Sinal de Chvostek, 362 Sinal de Collier, 240 Sinal de Courvoisier, 786 Sinal de Darier, 420, 2714 Sinal de elevação da perna estendida, 131,132q Sinal de elevação da perna estendida cruzado, 131 Sinal de elevação da perna estendida inverso, 131 Sinal de Gottron, 429, 429f, 3510 Sinal de Gower, 3488, 3489f Sinal de Hutchinson, 229 Sinal de Kernig, 3410 Sinal de Kernohan-Woltman, 2248 Sinal de Kussmaul, 330, 1823,1964 Sinal de Leser-Trelat, 412 Sinal de Leser-Trelat, 412, 766 Sinal de Levine, 2000 Sinal de McConnell, 2174 Sinal de Murphy, 327 Sinal de Nicoladoni-Branham, 2071 Sinal de Nikolsky 157, 424 Sinal de Palia, 2173 Sinal de Panda, 2811 Sinal de Patrick, 130 Sinal de Pemberton, 2931 Sinal de Phalen, 2823 Sinal de Romana, 1717 Sinal de Romberg, 187,195 Sinal de Shawl, 3510 Sinal de spurling, 140 Sinal de supinação de Yergason, 2861 Sinal de Tinel, 2823 Sinal de Trousseau, 362 Sinal de Werstermark, 2173 Sinal de Wintcrbottom, 1720 Sinal do “anel de sinete”, 2143 Sinal do “olho da coruja”, 2269 Sinal do disco de hóquei, 1232 Sinal do Halo, 1659 “Sinal do pãozinho em cruz quente”, 3356, 3356f “Sinal do polegar”, 266,266f Sinal do sol poente, 240 Sinal dos “trilhos de bonde” na bronquiectasia, 2143 na glomerulonefrite membranoproliferativa, 2344, el4-3f Sinal dos olhos de guaxinim, 947, 947f Sinal Lambda, 2811 Sinal V, 3510 Sinal/sintoma de Lhermite, 139,190, 840, 935, 3234 Sinapse imunológica, 2671 Sinapses hebbianas, e9-2 Sinaptofisina no câncer de pulmão, 739q, 739qq no carcinoma de tumor primário desconhecido, 822q Sincinese, 3362 Síncope, 171 abordagem ao paciente, 176-177 após vacinação, 1039 características de alto risco da, 173q definição da, 171 diagnóstico da, 176-177 ECG na, 177 epidemiologia da, 171 fisiopatologia da, 171 hipoglicemia e, 176 história natural da, 171 mediada neuralmente causas de, 175q classificação da, 172-173 fisiopatologia da, 172,173f

manifestações clínicas da, 173 tratamento da, 173 micção, 1871 na doença cardiovascular, 175-176, 175q, 1817 na estenose aórtica, 1939 na hipersensibilidade do seio carótico, 176 na hipotensão ortostática. Ver Hipotensão ortostática nas arritmias, 175-176,175q, 1864, 1865 nos transtornos psiquiátricos, 176 taquiarritmias, 1878 teste da mesa inclinada para, 3356 tosse, 1871 tratamento da, 173 vasovagal bloqueio de condução AV na, 1871 causas de, 172,175q marca-passo para, 1875 vs. crises convulsivas, 176,32603261, 3260q vs. quedas na doença neurológica, 176 Síncope cardíaca, 175-176,175q Síncope reflexa, 171. Ver também Síncope Sincronismo paciente-respirador, 2213 Síndrome “aturdida”, 3314 Síndrome “das construções fechadas”, 2129 Síndrome “sicca”, LES e, 2730, 2731q Síndrome 5q-mielodisplásica, 895q Síndrome abúlica frontal, 210,211 Síndrome ADMIMY, 501q Síndrome alcoólica fetal, 3549 Síndrome APECED (poliendocrinopatia autoimune-candidíase-displasia ectodérmica), 1652, 2705, 3079, 3079q Síndrome associada ao receptor de fator de necrose tumoral 1,2657q Síndrome autoimune de poliendocrinopatia-candidíasedisplasia ectodérmica (APECDE), 1652, 2705, 3079, 3079q Síndrome autoimunes poliglandulares (APG) diagnóstico das, 3079-3080 disfunção testicular devido à, 3019 efeitos sobre múltiplos órgãos endócrinos, 3078-3079, 3079q manifestações clínicas das, 3079, 3079q tipo 1,3079, 3079q, 3114 tipo II, 3079, 3079q tratamento das, 3080 Síndrome autoinflamatória a frio familiar (FCAS), 2657q, 2815q Síndrome autoinflamatória induzida por frio, familiar, 480 Síndrome blue rubber bleb, 417q, 420 Síndrome bulbar lateral, 3288-3289, 3288f Síndrome carcinoide, 3062 biopatologia da, 3057q, 3058f, 3063 diagnóstico da, 3058f, 3063-3064 diarréia na, 313, 314 estenose/regurgitação pulmonar na, 1948 Localização dos tumores na, 3057 manifestações clínicas da, 313,3057q, 306lq, 3062 manifestações cutâneas da, 409,413 tratamento da, 314, 3064-3065, 3064f tumores carcinoides associados à, 3058, 3058q, 3061-3062 Síndrome cardiofasciocutânea, 498q Síndrome CHARGE (coloboma do olho, anomalia cardíaca, atresia coanal, retardo, anomalias genitais e da orelha), 2700-2701

Síndrome condrosternal, 104 Síndrome consumptiva na DPOC, 2156 na infecção pelo HIV, 1564 no idoso, 581 Síndrome costocondral, 104 Síndrome CRF.ST, 409,431, 2757 Síndrome da alça aferente, 2453 Síndrome da alça cega, 2473 Síndrome da alça estagnante intestinal, 868

Síndrome da artéria espinal anterior, 3367 Síndrome da banda iliotibial, 2861 Síndrome da boca ardente (glossodinia), 247,274 Síndrome da cauda equina diagnóstico da, 134 fraqueza na, 184,185 manifestações clínicas da, 134,2269 tratamento da, 134 Síndrome da cúspide mitral encapelada. Ver Prolapso da valva mitral Síndrome da embreagem deslizante, 193 Síndrome da mão (membro) alheia, 206,3311 Síndrome da medula ancorada, 132, 3375 Síndrome da medula espinal central, 3367 Síndrome da pele escaldada estafilocócica epidemiologia da, 1166 manifestações clínicas das, 152q, 1166 manifestações cutâneas da descamação generalizada, 1166, e7-7f erupção cutânea, 152q, 157 evolução, 414 exantemas, 415q sinal de Nikolsky, 157,1166,1166f vesículas/bolhas, 414,414q patogenia da, 1162-1163 vs. febre escarlatina, 157 vs. necrólise epidérmica tóxica, 157, 414,1066 Síndrome da radiação, aguda, 1789-1791 Síndrome da serotonina com ISRS, 3538 com linezolida, 1143 etiologia da, e50-15q hipertermia na, 144,144q manifestações clínicas da, e50-15q mecanismo da, e50-15q tratamento da, e50-15q Síndrome da unha verde, 1271 Síndrome da unha-patela, 2351 Síndrome da valva flácida. Ver Prolapso da valva mitral Síndrome da veia cava superior cateteres venosos centrais e, 2267 diagnóstico da, 2266, 2267f etiologia da, 2266 manifestações clínicas da, 2266 no câncer de pulmão, 742, 742q por Nocardia, 1323 tratamento da, 2266 Síndrome das pernas inquietas, 216q, 218, 2317,3333 Síndrome das unhas amarelas, 2075 Síndrome de “exaustão”, assistência médica para paciente com câncer, 654 Síndrome de abstinência do álcool delirium na 196,199 hipopotassemia na, 351, el5-7 Síndrome de ACTH ectópico. Ver Hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), produção ectópica de Síndrome de Addison anemia na, 850 diarréia na, 313 hiperpotassemia na, 357

hipoglicemia na, 3007 manifestações clínicas da, 2956, 2958f manifestações cutâneas da, 412,413 manifestações orais da, 272q Síndrome de Adie, 226 Síndrome de Ahlstrom, 626q Síndrome de Alport, 3213 biópsia renal na, 2351, el4-7f defeitos moleculares na, 3213 diagnóstico da, 2351, 3213-3214 fatores genéticos na, 2351, 3206 formas de, 3213 incidência, 3213 manifestações clínicas da, 2351 perda auditiva na, 252,252q tratamento da, 2351, 3214 Síndrome de Andersen (glicogenose tipo IV), 3199q, 3501 Síndrome de Andersen-Tawil, 3504q, 3506 Síndrome de Angelman, fatores genéticos na, 502,516q, 518 impressão na, 3225 manifestações clínicas da, 516q, 518 Síndrome de angina cervical, 141 Síndrome de angústia respiratória aguda (SDRA), 2205 evolução clínica da, 2205-2207, 2205f fase exsudativa, 2205-2207, 2206f fase fibrótica, 2207, 2207f fase proliferativa, 2207 manifestações clinicas da, 2205, 2205q diagnóstico da, 2205q distúrbios associados à, 2205,2205q etiologia da, 2205 infecção pelo HSV e,1458 incidência da, 2205 ativação das enzimas pancreáticas e, 2636 fisiopatologia da, 2205-2207, 2206f relações de pressão-volume na, 2200f prognóstico da, 2209 na sepse/choque séptico, 2227 no choque, 2217 tratamento da, 2207-2209 algoritmo para, 2209f glicocorticoides, 2208 óxido nítrico, 2208 oxigenação por membrana extracorpórea, 2208 recomendações baseadas em evidências, 2208q terapia de reposição com surfactante, 2208 tratamento hídrico, 2208 ventilação de alta frequência, 208 ventilação líquida parcial, 2208 ventilação mecânica, 2198-2199, 2207-2208 radiografia de tórax na, 2200f, 2206f, e34-10f TC na, 2207,2207f, e34-10f Síndrome de antidiurese inapropriada (SIAD) associada a tumor, 817q, 828 diagnóstico da, 828 etiologia da, 828, el5-5 manifestações clínicas da, 828 tratamento da, 828 disfunção osmorreguladora na, 2907f etiologia da, 346, 346q, 2908q hiponatremia na, 345-346, el5-4 a el5-5 na infecção pelo HIV, 1554 nefrogênica, 2357q, 2364 no câncer de pulmão, 743 subtipos de, 345-346 tratamento da, e 15-5 vs. perda de sal cerebral, 345 Síndrome de Anton, 3287

Síndrome de APPA (artrite piogênica, piodermia gangrenosa e acne), 480481,2657q Síndrome de artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne (APPA), 480-481, 2675q Síndrome de Asherman, 385 Síndrome de Balint, 208-209,239, 3287 Síndrome de Bannwarth, 1402, 3436q Síndrome de Bardet-Biedl, 626,2879 Síndrome de Barlow. Ver Prolapso da valva mitral Síndrome de Bartter alcalose na, 370 clássica, 353 com surdez neurossensorial, 2284q diagnóstico da, 2361 diagnóstico diferencial da, 370 fatores genéticos na, 2284q, 2285, 2357q, 2360 hipocalcemia e, 3115 hipopotassemia na, 353, 370 manifestações clínicas da, 353,2285, 2357q, 2361 patogenia da, 2360,2362f poliúria na, 340 pré-natal, 353 subtipos, 2284q, 2357q, 2360 tratamento da, 2362 Síndrome de Bazex-Dupré-Christol, 731 Síndrome de Beckwith-Wiedeman fatores genéticos na, 502,516q, 518 manifestações clínicas da, 516q, 518 Síndrome de Behçet, 2801 aneurisma aórtico na, 2060q, 2061 ASCAna, 2801 associação do gene HLA à, 2693q atividade do inflamassoma na, 2645q comprometimento neurológico na, 2801, e44-llf comprometimento ocular na, 229, 2801 definição da, 2801 diagnóstico da, 2801, 2801q diarréia na, 314 etiologia, 2801 fatores genéticos na, 2801 incidência da, 2801 KIR com, 2666q manifestações clínicas da, 2801 manifestações cutâneas da, 2801 manifestações orais da, 269,271 q meningite crônica na, 3439q patogenia da, 2801 prevalência da, 2801 tratamento da, 2802 vasculite na, 2799 Síndrome de Benedikt, 238 Síndrome de Bernard-Soulier, 460q, 969, 970 Síndrome de Bloom, 488, 699q, e39-2 Síndrome de Boerhaave, 2436 Síndrome de BOR, 252q Síndrome de Brown-Séquard, 184,190, 3367 Síndrome de Brugada, 1898 canalopatia na, 1897q ECG na, 1864,1878, 1899 em atletas, 1900q fatores genéticos na, 175, 1897q, 1898 síncope na, 175 tratamento da, 1899 Síndrome de Bruns-Garland, 3458 Síndrome de Budd-Chiari ascite na, 332 dor abdominal na, 11 lq esplenomegalia na, 469 na hemoglobinúria paroxística noturna, 883 na policitemia, 456 no carcinoma hepatocelular, 779 transplante de fígado para, 2607 Síndrome de Buschke-Ollendorf, 3141

Síndrome de Caplan, 2125 Síndrome de Carney doença suprarrenal nodular na, 2945 fatores genéticos na, 3078 manifestações clínicas da, 3078 manifestações cutâneas da, 412,1822 mixoma na, 1979 tumores hipofisários na, 2882,2882q Síndrome de Carpenter, 626q Síndrome de Chédiak-Higashi defeitos celulares/moleculares na, 478q, 479 diagnóstico da, 478q, 479f esfregaço de sangue periférico na, el7-2, el7-7f hiporresponsividade das células NK, 2658 manifestações clínicas da, 478q, 479, e39-2 manifestações orais da, 268 tratamento da, 599 Síndrome de Churg-Strauss, 2793, e40-l ANCA na, 2786 características laboratoriais da, 2793 comprometimento renal na, 2344 derrame pericárdico na, e40-3f diagnóstico da, 2344, 2793 diagnóstico diferencial da, 2120 incidência da, 2793 manifestações clínicas da, 2120,2344, 2793 patologia e patogenia da, 2793 prevalência da, 2793 taxa de sobrevida, 2793 tratamento da, 2793 Síndrome de Claude, 238, 3286-3287 Síndrome de Cogan, 2060q, 2061 vasculite na, 2799-2800 vs. policondrite recidivante, 2805 Síndrome de Cohen, 626q Síndrome de compressão do desfiladeiro torácico, 141,2070-2071 Síndrome de Conn, 2949 Síndrome de Cori (glicogenose tipo Illa), 3199q Síndrome de Crigler-Najjar, 2527, 2528f icterícia na, 326 manifestações clínicas da, 2533-2535, 2533q subtipos de, 326, 2533q, 2534 Síndrome de Cronkite-Canada, 314 Síndrome de Crouzon, 498 Síndrome de Crow-Fukase (síndrome POEMS), 413, 837, 943, 3080-3081 Síndrome de Cushing, 2897, 2945 causada pela produção ectópica de ACTH, 827q, 828 diagnóstico da, 829, 2898, 2898q etiologia da, 829-830 manifestações clínicas da, 829 tratamento da, 829 diagnóstico de, 2897-2898, 29462947, 2947f diagnóstico diferencial da, 2898q, 2947-2948, 2947f, 2948f distúrbios da parede vascular na, 972 efeitos do metabolismo das lipoproteinas sobre, 3156 epidemiologia da, 2945 etiologia da, 2897, 2945, 2945q hipertensão na, 2048q, 2050 hipopotassemia na, 353, el5-8 a el59 hirsutismo na, 381, 383 manifestações clínicas da, 2897-2898, 2897q, 2945-2946, 2946f, 2946q, e41-2f manifestações cutâneas da, 412,422, e41-2f no câncer de pulmão, 743 obesidade/gordura abdominal na, 330, 627, 629 prevalência da, 2897

retirada de glicocorticoides e, 704 sangramento na, 460 tratamento da, 2898-2899, 2899f, 2947f, 2948-2949, el5-9 a el5-10 tumores endócrinos pancreáticos e, 3069 vs. doença de Cushing, 2945 Síndrome de Damocles, 654 Síndrome de depleção de androgênios, 802 Síndrome de desinibição frontal, 210, 211

Síndrome de desmielinização osmótica, 347, el 5-6 Síndrome de Devic, 3407-3408 Síndrome de DiGeorge, 516q, 517, 3114, e39-l Síndrome de disfunção de múltiplos órgãos, 2223q Síndrome de distúrbio respiratório do sono, 2078q, 2081 Síndrome de dor mio miofascial, 100, 269, 2858 Síndrome de dor regional complexa (SDRC), 96-97, 2858, 3358-3359 Síndrome de Down (trissomia do 21) anormalidades cromossômicas na, 514, 515q, 517 detecção da, 511,51 lf doença de Alzheimer e, 3306-3307, 3307f frequência da, 514, 514q LMA na, 905 manifestações orais da, 268 mielodisplasia na, 895 Síndrome de Dubin-Johnson, 326, 25352536, 2536q Síndrome de Ehlers-Danlos, 3209 alterações dos ligamentos e articulações na, 3209 classificação da, 3209 defeitos moleculares na, 3209-3210, 3210q diagnóstico da, 3210 distúrbios vasculares na, 973 escoliose na, 3209 fatores genéticos na, 973 formas de, 3210q hérnias na, 3209 incidência da, 3209 manifestações cardíacas da, e31-lq aneurisma aórtico, 2060q, 2061, 2063 dissecção da aorta, 104 prolapso da valva mitral, 3209 manifestações cutâneas da, 421, 3209 pé plano na, 3209 sangramento na, 460 tratamento da, 3211 vs. osteogênese imperfeita, 3208 Síndrome de Eisenmenger hipoxia na, 287 manifestações clínicas da, 456,1923, 1924 na gravidez, 57 Síndrome de Ekiri, 1283 Síndrome de eosinofilia-míalgia (SEM) fisiopatologia da, 481-482 ingestão de L-triptotano e, 2759, e2-4 manifestações clínicas da, 431,481, 2758-2759 Síndrome de epilepsia mioclônica e fibras vermelhas anfractuosas. Ver MERRF Síndrome de Epstein, 969 Síndrome de eritrodermia esfoliativa, 153q, 157, e7-7f Síndrome de esvaziamento rápido, 2453-2454 Síndrome de excesso mineralocorticoide aparente (SEMA), 353, 354, el5-8 a el5-9, el5-9f

Síndrome de extravasamento capilar, 56, 1799 Síndrome de fadiga crônica, 3519 definição da, 3519 diagnóstico da, 3519q, 3520 epidemiologia da, 3519 etiologia da, 3519-3520, 3519q fisiopatologia da, 3520 infecção por EBV e, 1469 prognóstico da, 3521 tratamento da, 3520-3521, 352lf Síndrome de Fanconi distúrbios de depósito de glicogênio na, 3202 manifestações clínicas da, 368 na doença de Wilson, 3188 Síndrome de Fanconi-Bickel (glicogenose tipo XI), 2284q, 3199q, 3221q Síndrome de Fazio-Londe, 3350 Síndrome de febre hemorrágica da dengue/choque, 1028,1628q,1631-1632 Síndrome de Fechtner, 969 Síndrome de Felty, 469, 476, 2740 Síndrome de feminização testicular, 3051-3053, 3052q Síndrome de Fisher, 239 Síndrome de Fitz-Hugh-Curtis (pcrihepatite), 1104, 1424-1425 Síndrome de Forbes (glicogenose tipo Illa), 3199q Síndrome de Foster Kennedy, 246 Síndrome de Foville, 239 Síndrome de Gaisbock, 456, 899 Síndrome de Gardner manifestações cutâneas da, 417, 417q pólipos colônicos na, 769,769q, 774 tumores cerebrais e, 3384q Síndrome de Gardner-Diamond, 422 Síndrome de genes contíguos, 495, 499,517 Síndrome de Gerstmann, 206 Síndrome de Gilbert bilirrubina não conjugada na, 325 defeitos genéticos na, 326 icterícia na, 326 padrões de provas hepáticas na, 2530q, 2531 polimorfismos genéticos na 44 sensibilidade a fármacos na, 706 Síndrome de Gitelman diagnóstico da, 353, 2361 diagnóstico diferencial da, 370 fatores genéticos na, 2284q, 2285, 2357q, 2361 manifestações clínicas da, 353, 2357q, 2361 patogenia da, 2361, 2352f tratamento da, 2362 Síndrome de Goodpasture associação do gene HLA com, 2693q diagnóstico da, 2342 fisiopatologia da, 2169 hemoptise na, 284 manifestações clínicas da, 2169,2342, 2721 prognóstico da, 2342 tratamento da, 2342 Síndrome de Gordon (pseudohiperaldosteronismo tipo II), 205lq, 2284q, 2285, 2363 Síndrome de Gorlin (síndrome de carcinoma basocelular nevoide), 417q, 669q, 812, 3384q Síndrome de Gradenigo, 239,3434 Síndrome de Guillain-Barré, 3363, 3473 após diarréia infecciosa, 1086q características laboratoriais da, 3476 diagnóstico da, 3476, 3476q disfunção autônoma na, 3357 dispnéia na, 278 eventos antecedentes, 3474 fisiopatologia da, 3474, 3476

fraqueza na, 185,186 imunopatogenia da, 2676q, 3474, 3475f, 3475q, 3476f manifestações clínicas da, 3473-3474, 3473q na influenza, 1497 paraneoplásica, 832q, 837 prevalência da, 3473 prognóstico da, 3477 recuperação da, 3477 subtipos de, 3473-3474, 3473q tratamento da, 3476-3477 vacina contra influenza e, 1499 variante de Miller Fisher, 1202 vs. botulismo, 1202 vs. neuropatia da difteria, 1190 vs. PDIC, 3477 Síndrome de hamartomas múltiplos (doença de Cowden), 417q, 418, 669q, 3384q Síndrome de Hamman-Rich (pneumonia intersticial aguda), 2166 Síndrome de Hermansky-Pudlak, 970, 2477, e39-2 Síndrome de Heyde, 972 Síndrome de hiper-IgD, 146,160 Síndrome de hiper-IgE, 482 autossômica dominante, 2702, e39-2 autossômica recessiva, 2701-2702 defeitos celulares/moleculares na, 478q, 482 diagnóstico da, 478q, 2702 manifestações clínicas da, 478f, 482, 2701-2702, e39-2 monocitose na, 480 Síndrome de hiper-IgM, 1009q, 27022703, 2702f Síndrome de hiperparatireoidismo com tumor de mandíbula, 3100 Síndrome de hipersensibilidade induzida por fármacos/reação a fármacos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (SHIF/RFESS), 257 diagnóstico da, 438,439q etiologia da, 153q, 406,435-436 fatores genéticos na, 433 manifestações clínicas da, 153q, 435 manifestações cutâneas da, 153q, 157, e7-12f momento de início, 438 tratamento da, 436 Síndrome de hipoplasia cartilagemcabelo, 476, 2702, e39-2 Síndrome de hipotermia periódica, 2883 Síndrome de hipoventilação central, 2186 Síndrome de hipoventilação central congênita, 2186 Síndrome de hipoventilação da obesidade Síndrome de Holt-Oram, 49lq, 1822 Síndrome de Horner manifestações oculares da, 225, 237 no câncer de pulmão, 742 Síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson (disceratose congênita), 413,889,2701, e39-2 Síndrome de Hurler, 3192q, e41-5f Síndrome de Hurler-Scheie, 3192 Síndrome de Hutchinson-Gilford, 498q, 566 Síndrome de lmerslund-Grãsbcck, 868 Síndrome de impacto, 2860 Síndrome de imprinting, parentais, 668 Síndrome de imunodeficiência, instabilidade do centrômero e anomalias faciais (ICF), 2701, e39-2 Síndrome de insensibilidade ao hormônio do crescimento (GH), e39-2 Síndrome de insensibilidade aos androgênios (SAI) amenorreia na, 385 completa, 3051

disfunção testicular devido à, 3019 fatores genéticos na, 49lq, 3051 ginecomastia devido a, 3019 manifestações clínicas da, 3052q, 3053 parcial, 3053 Síndrome de insulina autoimune com hipoglicemia, 3080 Síndrome de Irukandji, 3571, 3572 Síndrome de Isaacs, 837, 3490 Síndrome de Jervell e Lange-Nielsen, 252, 252q Síndrome de Job. Ver Síndrome de hiper-IgE Síndrome de Joubert, 3340q Síndrome de Kallmann disfunção olfatória na, 246 etiologia da, 2878 hipopituitarismo devido a, 2878 testes genéticos para, 524q tratamento da, 524q Síndrome de Kearns-Sayre arritmia ventricular na, 1896q bloqueio de condução AV na, 1871, 1871q diagnóstico da, 3503 disfunção do nó SA na, 1868,1868q fatores genéticos na, 2955q, 3503 hipocalcemia e, 3114 locus e fenótipo da, 3339q manifestações clínicas da, 501q, 1868, 2955q, 3503, el8-6, el8-6q manifestações oculares da, 236, 237 mutação do DNA mitocondrial na, 50lq, 3503, el8-6, el8-6q tratamento da, 3503 Síndrome de Kenney-Caffey, 3114 Síndrome de Kindler, 409 Síndrome de Klinefelter, 3048 anormalidades cromossômicas na, 515 fisiopatologia da, 3048 ginecomastia na, 3019, 3048-3049 hipogonadismo devido a, 3018 linfedema na, 2075 manifestações clínicas da, 3048, 3050q tratamento da, 3048-3049 triagem e avaliação da, 2875q tumor de células germinativas mediastinal na, 805 Síndrome de Korsakoff, 3313, 3547, e9-2 Síndrome de Kostmann, 476,905 Síndrome de Lady Windermere, 1369 Síndrome de LAMB, 412, 1979 Síndrome de Langer-Giedion, 516q Síndrome de Laugier-Hunziker, 412 Síndrome de Laurence-Moon-Biedl, 626q Síndrome de Lemierre, 263,265,266, 1334 Síndrome de Lennox-Gastaut, 3253 Síndrome de LEOPARD, 412 Síndrome de Leriche, 2065 Síndrome de Lesch-Nyhan, 491, 2383q, 2386 Síndrome de Lewis-Sumner, 3477 Síndrome de Liddle diagnóstico da, 354 fatores genéticos na, 205lq, 2284q, 2357q fisiopatologia da, 2052,2286 hipopotassemia na, 353 manifestações clínicas da, 370,205lq, 2286, 2357q tratamento da, 354 Síndrome de Li-Fraumeni fatores genéticos na, 491q, 669q, 673, 816 manifestações clínicas da, 754 risco de câncer pancreático na, 786 tumores cerebrais e, 3384q

ÍNDICE 1-136

Síndrome de linfocitose infiltrativo (SLID), 1555 Síndrome de lise tumoral hiperpotassemia na, 356 hipocalcemia na, 362 lesão renal aguda na, 2298, 2300q manifestações clínicas da, 2274,2298 tratamento da, 2274, 2275f Síndrome de Loeys-Díetz, 1822, 2060q, 2061,3212 Síndrome de Loffler, 481, 2120 Síndrome de Lõfgren, 2806, 2808 Síndrome de Lynch. Ver câncer de colo hereditário sem polipose Síndrome de Maffucci. 420, 812, 3143 Síndrome de Marfan, 3206, 3212 classificação da, 3212 diagnóstico da, 3213 fatores genéticos na 493, 3212 testes genéticos para, 524q deformidades da mão na, 1822 incidência da, 3212 defeitos moleculares na, 3212-3213 manifestações oculares na, 3212 idade parental e, 495,500 na gravidez, 7 pneumotórax espontâneo na, 3212 tratamento da, 493, 524q, 525, 3213 distúrbios da parede vascular na, 973 manifestações esqueléticas da, 3212, e41-6f manifestações cardíacas da, 3212, e31-lq aneurisma aórtico, 2060q, 2061, 2062, 2063 dissecção da aorta, 104,2064 sopro na, el3-7 Síndrome de Marinesco-Sjõgren, 3339q Síndrome de Mayer-Rokitansky-KusterHauser, 385, 3055 Síndrome de McCune-Albright, 3142 achados laboratoriais na, 3142 achados radiográficos na, 3142,3142f fatores genéticos na, 502, 2945, 3015 manifestações clínicas da, 502,2945, 3015,3142 manifestações cutâneas da, 413 síndrome de Cushing na, 2945 tratamento da, 3142 tumores hipofisários e, 2882 Síndrome de Meige, 2181 Síndrome de Melkersson-Rosenthal, 3363 Síndrome de Mendelson, 1334 Síndrome de Millard-Gubler, 239 Síndrome de Miller-Dieker, 516q, 517 Síndrome de miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica e acidente vascular encefálico (MELAS). Ver Síndrome MELAS (miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica e acidente vascular encefálico Síndrome de Mírizzí, 2621 Síndrome de Monge (doença crônica das montanhas), 288, e51-6 Síndrome de Morvan, 835 Síndrome de Muckle-Wells, 2349, 2657q, 2815q, 2816-2817 Síndrome de Munchausen, 314,3542 Síndrome de narcolepsia-cataplexia, 216q Síndrome de Nelson, 413, 2899 Síndrome de Nothnagel, 238 Síndrome de obstrução intestinal distai (SOID), 2149 Síndrome de Omenn, 2701 Síndrome de opsoclono-mioclonia paraneoplásica, 832q, 833q, 836 Síndrome de Osler-Weber-Rendu (telangiectasia hemorrágica hereditária) angioma do intestino delgado, 775 distúrbios vasculares na, 973,3298

manifestações cutâneas da, 409,409q, 1821 sangramento na, 321,460 Síndrome de Paget-Schroetter, 2070 Síndrome de Pallister-Hall, 2883 Síndrome de Papillon-Lefevre, 268 Síndrome de Pargonage-Turner, 3470 Síndrome de Paterson-Kelly, 764,764q Síndrome de Pearson manifestações clínicas da, 50lq, el86, el8-6q mutação do DNA mitocondrial na, 501q, el8-6 Síndrome de Pendred, 252,252q, 2913 Síndrome de perda de magnésio, 3090, 3090q Síndrome de Peutz-Jeghers câncer de pâncreas na, 786 distribuição dos póplipos na, 769q, 774 lesões associadas com, 769q manifestações cutâneas da, 412 manifestações orais da, 272q tumores de cordões sexuais ovarianos na, 812 Síndrome de Pfeiffer, 498 Síndrome de Plummer-Vinson, 269, 764, 764q Síndrome de POEMS (síndrome de Crow-Fukase), 413, 837,943, 30803081 Síndrome de Prader-Willi fatores genéticos na efeitos imprinting, 489, 502 imprinting, 3017, 3225 localizações citogênicas, 516q, 518, 626 padrão de herança, 502, 516f hipopituitarismo devido à, 2879 manifestações clínicas da, 502, 516q, 626, 626q, 3017 obesidade na, 626, 626q Síndrome de pseudotumor, 975 Síndrome de quebra de Nijmegen, 2701, e39-la e39-2 Síndrome de quilomicronemia, familiar, 3151 Síndrome de Ramsay Hunt, 179, 274, 1464, 3362-3363 Síndrome de realimentação, 606, 639 Síndrome de Reifenstein, 3053 Síndrome de Reiter. Ver Artrite reativa (síndrome de Reiter) Síndrome de resistência à insulina. Ver Síndrome metabólica Síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SRIS) ativação das enzimas pancreáticas na, 2636 definição da, 2223q graduação da, 613 hiperglicemia na, 616 manifestações clínicas da, 2223, 2223q, 2228 no choque, 2198 suporte nutricional especializado na, 613-614,616 Síndrome de Reye, 147,1463, 1465,1497 Síndrome de Rombo, 731 Síndrome de Rotor, 327, 2536, 2536q Síndrome de rubéola congênita. Ver Rubéola, congênita Síndrome de Rubinstein-Taybi, 49 lq Síndrome de Sanjad-Sakati, 3114 Síndrome de SAPHO, 2784 Síndrome de Scheie, 3192q Síndrome de Schnitzler, 2657q Síndrome de Scimitar, 1848f Síndrome de Scott, 460q Síndrome de Sebastian, 969 Síndrome de Senior-Loken, 2359 Síndrome de Sézary, 407, 447, 932, el7-10f

Síndrome de Shah-Waardenburg, 410 Síndrome de Shapiro, 165 Síndrome de Sheehan, 386 Síndrome de Shwachman-Diamond, 476, 889 Síndrome de Shy-Drager. Ver Atrofia múltipla de sistemas (AMS) Síndrome de Sjõgren, 2770 artrite reumatoide e, 2739 associação do gene HLA à, 2693q classificação da, 2772q comprometimento ocular na, 229, 2771 comprometimento pulmonar na, 2169 definição da, 2770 diagnóstico da, 2772,2772q diagnóstico diferencial da, 2772, 2772q doenças autoimunes associadas à, 2770, 2770q epidemiologia da, 2770 incidência da, 2770, 277lq LES e, 2730, 2731q linfoma na, 2771, 2771q manifestações clínicas da, 2771, 277lq manifestações cutâneas da, 416 manifestações extraglandulares da, 2771,2771q manifestações renais da, 2368-2369, el5-6 a el5-7 na infecção pelo HIV, 1555 neuropatia na, 3458-3459 patogenia da, 2676q, 2770-2771 prevalência da, 2770, 277 lq síndromes secas na, 2772, 2772q tratamento da, 2772-2773, 2773f vasculite na, 2771,277lq xerostomia na, 274, 2771 Síndrome de Smith-Lemli-Opitz, 2955q Síndrome de Smith-Magenis, 516q, 517 Síndrome de sobrecrescimento bacteriano, 2473 absorção de cobalamina na, e37-l, e37-lq diagnóstico da, 316, 2473 diarréia na, 314,2472 do intestino delgado, 306,2468q, 2469 esteatorreia na, 2473 etiologia da, 2467f, 2473 patogenia da, 2473 tratamento da, 2473-2474 Síndrome de Stauffer, 329, 793 "Síndrome de Steakhouse”, 2429 Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) em paciente com câncer, 715 epidemiologia do, 153q etiologia do, 153q, 414 manifestações cutâneas da, 153q, 414, 414q, 436,438, 439q manifestações orais do, 271q, el2-lf na infecção pelo HIV, 1558 na infecção pelo M. pneumoniae, 1418 patogenia da, 433 tratamento da, 436 Síndrome de superposição, 3511 Síndrome de Sweet diagnóstico diferencial da, 420 distúrbios associados à, 420 em paciente com câncer, 714 epidemiologia da, 155q etiologia da, 155q manifestações clínicas da, 155q, 158, 420, 715 manifestações cutâneas da, 155q, 157, 158 lesões papulonodulares, 417q, 420 placa, e7-llf, el6-15f mielodisplasia e, 896 na DII, 2487

Síndrome de Swyer, 3051, 3052q Síndrome de talassemia falciforme, 855,855q Síndrome de taquicardia ortostática postural, 126, 3357-3358 Síndrome de Tietze, 2858 Síndrome de Tolosa-Hunt, 237, 1662-1663 Síndrome de Torre, 417q, 418 Síndrome de Touraine-Solente-Golé, 2857 Síndrome de Tourette, 218 Síndrome de Tourette, 3331-3332 etiologia da, 3331-3332 fisiopatologia da, 3331-3332 prevalência da, 3331 tratamento da, 3332 Síndrome de Treacher Collíns, 252q Síndrome de tremor/ataxia do X frágil, 3340q Síndrome de Trousseau, 743,831 Síndrome de Turcot, 769, 769q, 3384q Síndrome de Turner, 3049 anormalidades cromossômicas na, 515 coarctação da aorta na, 2052 doença de Crohn e, 2477 fatores genéticos na, 502 fisiopatologia da, 3049 insuficiência ovariana primária na, 387 linfedema na, 2075 manifestações clínicas da, 515, 3049, 3050q tratamento da, 3049-3051 triagem e avaliação da, 2875q Síndrome de Twiddler, 1875 Síndrome de úlcera retal solitária, 321, 2486q, 2487 Síndrome de Upshaw-Schulman, 969, 2379 Síndrome de Usher, 252q Síndrome de Verner-Morrison, 3074 Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, 229, 410, 2439q Síndrome de Waardenburg, 410 fatores genético na, 49lq perda auditiva na, 252,252q Síndrome de Walker-Warburg, 3497q Síndrome de Wallenberg, 3288-3289, 3288f Síndrome de Weber, 238, 3287, 3292f Síndrome de Wegener. Ver Granulomatose com poliangiite (de Wegener) Síndrome de Wermer. Ver Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM 1) Síndrome de Werner, 498q, 566 Síndrome de Wernicke-Korsakoff, 210, 597 Síndrome de Wiliiam, 517 Síndrome de Williams-Beuren, 1925 Síndrome de Wiskott-Aldrich, 2702 fatores genéticos na, 2702 incidência da, 2702-2703 infecções na, 10lq manifestações clínicas da, 2702-2703 neutropenia na, 476 tratamento da, 2703 trombocitopenia na, 969,2703 Síndrome de Wolff-Parkinson-White assintomática, em atletas, 1900q defeitos de desenvolvimento na, 1811 ECG na, 1864, 1878, 1889f,e30-llf fibrilação atrial na, 1889, 1889f mecanismo da, 1879 taquicardias na, 1889, 1889f tratamento da, 1890 Síndrome de Wolf-Hírchhorn, 517 Síndrome de Yamaguchi, ECG na, e28-10f

Síndrome do glucagonoma, 3073-3074 Síndrome do HIV aguda, 1521,15421543, 1543f, 1543q. Ver também Infecção pelo HIV Síndrome do homem rígido distúrbios da marcha na, 193 manifestações clínicas da, 3490 paraneoplásica, 832q, 833q, 836 patogenia da, 2676q, 3490 Síndrome do homem vermelho, 437 Síndrome do intestino curto, 2472 acidose láctica na, 366 deficiência de vitamina A na, 601 manifestações clínicas da, 2472 tratamento da, 2473 Síndrome do intestino irritável, 2496 abordagem ao paciente, 2498-2499 alteração dos hábitos intestinais na, 314, 317q, 2496 anormalidades da flora intestinal na, 2498 anormalidades motoras gastrintestinais na, 2427 anormalidades psicológicas na, 2497, 2498f após diarréia infecciosa,1086q ativação imune e inflamação da mucosa na, 2498 critérios diagnósticos para a, 2496, 2496q desregulação neural central na, 2497 dor abdominal na, 110,11 lq, 2496 fisiopatologia da, 2497-2499, 2497q, 2498f gás e flatulência na, 2496-2496q gravidade da, espectro de, 2501q manifestações clínicas da, 2496 náusea e vômitos na, 301 pós-infecciosa, 1045,2498 pressão abdominal na, 330 sintomas gastrintestinais superiores, 2497 tratamento da, 2499-2501, 2501q aconselhamento do paciente, 2499 agentes antidiarreicos, 2499-2500 agentes formadores de volume, 2499 agonistas dos receptores de serotonina, 2500 alterações dietéticas na, 2499 antagonistas dos receptores de serotonina, 2500 antidepressivos, 2500 antiespasmódicos, 2499 ativadores dos canais de cloreto, 2500 fármacos relacionados com sintomas, 250 lq modulação da flora intestinal, 2500 terapia antiflatulência, 2500 vias serotonínérgícas anormais na, 2498 Síndrome do leite-álcali, 360,3110 Síndrome do marca-passo, 1875 Síndrome do miado de gato (Cri-duchat), 517 Síndrome do nevo de células basais, 524q, 731,3384q Síndrome do odor de peixe (trimetilaminúria), 600 Síndrome do óleo tóxico, 2758 Síndrome do ovário policístico (SOP), 53 acne vulgar e, 403 distúrbios menstruais na, 387 hirsutismo na, 380, 382-383 manifestações cutâneas da, 412 na síndrome metabólica, 1995 obesidade e, 628 tratamento da, 387 triagem e avaliação da, 2875q

Síndrome do períneo descendente, 318 Síndrome do piloro, 2417, 2417f Síndrome do QT curto, 1878,1897q, 1898 Síndrome do QT longo, 44,1897 adquirida, 1898 arritmias na, 1862 congênita, 175,1683,1897,1897q, e30-12f ECG na, 1864,1878,1891f, e30-12f em atletas, 1900q fatores genéticos na, 521 mecanismo da, 1879 síncope na, 175 testes genéticos para, 519, 524q tratamento da, 524q, 525,1863,1898 Síndrome do Rio Haw, 3342 Síndrome do segundo impacto, 3380 Síndrome do seio cavernoso, 3365,3365f Síndrome do seio enfermo disfunção do nó SA na, 1868,1868q ECG na, e30-3f Síndrome do sopro-estalido sistólico. Ver Prolapso da valva mitral Síndrome do túnel do carpo dor cervical na, 141 na amiloidose, 950 na esclerose sistêmica, 2766 na gravidez, 59-60 suscetibilidade genética à, 519 Síndrome do X frágil, 387,496, 503q Síndrome dos dedos dos pés azuis, 2070, 2070f Síndrome dos duetos biliares evanescentes, 329 Síndrome dos testículos ausentes (desaparecidos), 3051 Síndrome dos vômitos cíclicos, 301302, 304 Síndrome HELI.P, 56,60, 2381 Síndrome hemolítico-urêmica (SHU), 970 após diarréia infecciosa, 1086q, 2379 biópsia renal na, 2352, el4-8f epidemiologia da, 156q etiologia da, 156q, 310 exantema na, 156q, 158 familiar (atípica), 880-881, 2379 fatores genéticos na, 2352 icterícia na, 326 infecções por E. coli e, 156q, 970, 1251,1257, 2352,2379 infecções por Shigella e, 1283 lesão renal aguda na, 338,2300q manifestações clinicas da, 156q, 1283, 2275,2379 não associada a diarréia, 970 no câncer, 2275 patogenia da, 1799, 2275, 2352, 2379 tratamento da, 970, 2275, 2352-2353, 2380,2734,2735 variantes de, 2379 vs. púrpura trombocitopênica trombótica, 969,2379 Síndrome hemolítico-urêmica atípica (SHUa), 880-881 Síndrome hepatopulmonar, 279,2524 Síndrome hepatorrenal, na cirrose, 2601 Síndrome Hers (glicogenose tipo 6), 3199q Síndrome hipereosinofílica, 481,3459, e21-e, e21-5q Síndrome ICF (imunodeficiência, instabilidade do centrômero e anomalias faciais), 2701, e39-2 Síndrome ileocecal. Ver Enterocolite neutropênica Síndrome IMAGe, 2955q Síndrome inflamatória de reconstituição imune (SIRI) na infecção pelo HIV, 1349-1350, 1372,1548,1556,1556q patogenia da, 1527,1556

Síndrome inguinal, 1425 Síndrome intestinal estagnante, 2473 Síndrome IPEX (imunodesregulação poliendocrinopatia enteropatia ligada ao X), 2705 Síndrome ligada a imunodesregulação, poliendocrinopatia, enteropatia (IPEX), 2705 Síndrome linfoproliferativa autoimune (SLPA), 2705 Síndrome mão-pé na anemia falciforme, 855 Síndrome MELAS (miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica e acidente vascular encefálico) Síndrome MERRF (epilepsia miocrônica e fibras vermelhas anfractuosas) diagnóstico da, 3503, el8-7 locus e fenótipo da, 3339q manifestações clínicas da, 50lq, 3503, el8-6, el8-6q mutação do DNA mitocondrial na, 501q, 3503, el8-6, el8-9 Síndrome mesencefálica dorsal (síndrome de Parinaud), 240 Síndrome metabólica, 1992 adiponectina na, 1995 apneia do sono e, 1995 cardiovascular e, 1993 circunferência da cintura e, 19931994 cítosinas na, 1995 diabetes melito e, 1993,1995,1997, 2975 diagnóstico da, 1992q, 1995-1996 dislipidemia na, 1989, 1994 doença cardiovascular e, 1817,1995 epidemiologia da, 1992-1993,1993f esteatose hepática e, 1995 estilo de vida sedentário e, 1993 fatores de risco para, 1993 fatores genéticos na, el8-8 fisiopatologia da, 1993-1995, 1994f, e32-lV hipertensão na, 1995,1997, 2048 hiperuricemia/cálculos de ácido úrico na, 1995,2383q, 2386, 3184 idade e, 1993 lipodistrofia e, 1993 manifestações clínicas da, 1989q, 1995 na infecção pelo HIV, 1554 obesidade e, 1996 resistência à insulina na, 1993,1997 risco de trombose na, 987 síndrome do ovário policístico e, 1995 tolerância à glicose na, 1994-1995 tratamento da, 1989,1996-1997 Síndrome miastênica de Lambert-Eston (SMLE) diagnóstico da, 3482 fraqueza na, 185q imunopatogenia da, 2677q no câncer de pulmão, 743, 834 paralisia de nervo craniano na, 239, 3482 paraneoplásica, 625, 832q, 834 respostas reflexas na, 182 tratamento da, 3482 vs. botulismo, 1202 Síndrome NAME, 412,1979 Síndrome NARP manifestações clínicas da, 501q, e186, el8-6q mutação do DNA mitocondrial na, 501q, el8-6, el8-6q Síndrome nefrogênica da diurese inapropriada, 2357q, 2364 Síndrome neuroléptica malignas (SNM) causas de, 144,144q manifestações clínicas da, 3333,3358 tratamento da, 147,3333

ÍNDICE

Síndrome de Zollinger-Ellison (SZE), 2454,3065 biópsias da mucosa do intestino delgado, 2468q, 2469 com esofagite, 2434 deficiência de cobalamina na, 648 diagnóstico da, 2455-2456, 2455q, 3065-3066 distribuição de tumores na, 2455, 3057q doença ulcerosa péptica e, 2454 epidemiologia da, 2454-2455, 3057q exames de imagem na, 2456, 2456q fisiopatologia da, 2455, 3057q localização dos tumores na, 2456, 2456q má absorção de cobalamina na, 867q manifestações clínicas da, 2455, 3057q NEM 1 e, 3066 tratamento da, 2456-2457, 3066 úlcera gastroduodenal na, 305 Síndrome disematopoiética, 969 Síndrome do “Homem de borracha”, 3209 Síndrome do ácido retinoico, 682 Síndrome do anticorpo antifosfolipídio, 462q, 2736 achados laboratoriais na, 2736-2737 catastrófica, 2736 definição da, 2736 diagnóstico da, 2737 diagnóstico diferencial da, 2737 epidemiologia da, 2735 LES e, 2734 manifestações clínicas da, 2381, 2736-2737,2737q manifestações cutâneas da, 422 manifestações renais da, 2381 no câncer, 831 patogenia da, 2381, 2736 tratamento da, 2381, 2737 Síndrome do arco aórtico. Ver Arterite de Takayasu Síndrome do cabelo enroscado do Menkes, 604 Síndrome do carcinoma basocelular nevoide, 417q, 418,669q Síndrome do choque tóxico (SCT) diarréia e, 310 estafilocócica associada a uso de tampão, 1166 diagnóstico da, 1166 exantema na, 152q, 157 manifestações clínicas da, 1028, 1166,1166q patogenia da, 144,1161,1162, 2672 síndrome clínica, 152q tratamento da, 1170 estreptocócica, 416 diagnóstico da, 1176-1177 epidemiologia da, 152q etiologia da, 152q, 1177 exantema na, 152q, 157 manifestações clínicas da, 152q, 177q, 1028,1176 taxa de mortalidade na, 1177 tratamento da, 1173q, 1177 etiologia da, 1028 infecções focais e, 1029-1030 manifestações cutâneas da, 415-416, 415q, 1028 por clostrídios, 1205q, 1209 Síndrome do compartimento muscular, 3570 Síndrome do coto do dueto cístico, 2623 Síndrome do DNA mitocondrial do musculoesquelético-sistema nervoso central, 3503 Síndrome do enfermo eutireoidiano, 168, 2915q, 2929 Síndrome do forame magno, 3367

1-137

Síndrome neurológica, cutânea e articular infantil crônica (CINCA), 2657q Síndrome Parinaud, 240,1315,1316f Síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral-a (TRAPS), 160, 480,2815q, 2816 Síndrome poliglandular autoimune (SPA), 387, 2676q, 2955q Síndrome pós-concussão, 3382 Síndrome pós-flebítica, 2170, 2177 Síndrome pós-paralítíca, 2201 Síndrome pós-poliomielite, 1595 Síndrome respiratória aguda grave (SRAG), 1486 como agente de bioterrorismo, 1777 diagnóstico da, 1488 epidemiologia da, 1007,1007f, 1117, 1487 etiologia da, 1487 manifestações clínicas da, 1487-1488 patogenia da, 1487 prevenção da, 1488 superpropagadores, 1487 tratamento da, 1488 Síndrome Stickler, 3211 Síndrome talâmica de Déjérine-Roussy, 3292 Síndrome taquicardia-bradicardia, 175, 1868-1869 Síndrome torácica aguda, na anemia falciforme, 855, 856-857 Síndrome tóxica da poeira orgânica, 2119 Síndrome um-e-meio, 240 Síndrome urêmica, 2308, 2310, 231 lq. Ver também Doença renal crônica (DRC) Síndrome velocardiofacial, hipocalcemia e, 3114 Síndrome VOID (doença veno-oclusiva com imunodeficiência), e39-2 Síndrome WAGR, 49lq, 516q, 517 Síndrome WHIM, 473 Síndrome X. Ver Síndrome metabólica Síndrome X cardíaca, 102 Síndromes APG. Ver Síndromes autoimunes poliglandulares (APG) Síndromes coronarianas agudas angina instável. Ver Angina instável/ infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST diagnóstico, 2021, 202lf edema pulmonar nas, 2238 infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST. Ver Angina instável/ infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (AI/IMSEST) elevação do segmento ST. Ver Infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (IMEST) ICP para, 2039. Ver também Intervenções coronárias percutâneas (ICP) Síndromes da membrana basal, 2337, 2338q, 2350 doença da membrana basal fina, 339, 2351 doença por anticorpo antimembrana basal glomerular, 2342 síndrome de Alport. Ver Síndrome de Alport síndrome de Goodpasture. Ver Síndrome de Goodpasture síndrome de unha-patela, 2351 Síndromes de “topo da basilar”, 3289 Síndromes de acidentes vasculares encefálicos, 3283 Síndromes de demência parkinsonianas, 3312 Síndromes de distonia plus, 3329

Síndromes de epilepsia, 3251,3253 epilepsia do lobo temporal mesial, 3253-3254, 3255f, 3255q epilepsia mioclônica juvenil, 3253 genética, 3254q relacionadas com a idade, 3256 síndrome de Lennox-Gastaut, 3253 Síndromes de febre recorrente hereditária, 2815q Síndromes de má absorção, 2460. Ver também distúrbios específicos

abordagem ao paciente, 2466-2469, 2467f, 2468q, 2469f, 2470q ataxia devido a, 3344 avaliação laboratorial da, 2466-2467 biópsia da mucosa do intestino delgado nas, 2468-2469, 2468q, 2469q classificação da, 2475q doença celíaca. Ver Doença celíaca doença de Whipple. Ver Doença de Wipple enteropatia perdedora de proteína. Ver Enteropatia perdedora de proteína espru tropical. Ver espru tropical exame radiológico nas, 2467-2468, 2467f fatores genéticos na, 2470 fisiopatologia da, 2476q manifestações clínicas da, 2466 manifestações cutâneas das, 413 síndrome de crescimento bacteriano excessivo, 2473 síndrome do intestino curto. Ver Síndrome do intestino curto teste de D-xilose urinária nas, 2467 teste de Schilling nas, 2467, e37-l, e37-lq Síndromes de microduplicação, 516q, 517 Síndromes de miopatias puras, 3504 Síndromes de Morquio, 3192q Síndromes de neoplasia endócrina múltipla (NEM) definição das, 3072 síndromes mistas. Ver também Síndrome de Carney; Neurofibromatose; doença de Von Hippel-Lindau tipo 1. Ver Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM 1) tipo 2. Ver Neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2) Síndromes de nervos cranianos, 3364-3365, 3364q Síndromes de Noonan, 498q, 2075 Síndromes de resistência a hormônios, 2873 Síndromes de Sanfilippo, 3192q Síndromes de superposição de poliangiite, vasculite nas, 2800 Síndromes de suscetibilidade a infecções, 480,48 lf Síndromes de talassemia, 853,858 artropatia na, 2854-2855 a-talassemia, 516q, 853, 853q, 859, 859q 3-talassemia, 854q artropatia na, 2854-2855 fatores genéticos na, 492f, 497,854 manifestações clínicas da, 858-851 3-talassemia intermédia, 858f, 859 3-talassemia major, 859 diagnóstico diferencial da, 847,848q diagnóstico e tratamento da, 859-860 esfregaço de sangue periférico na, el7-l, el7-4f esplenomegalia na, 469 fatores genéticos na, 501,853,854 icterícia na, 326 índice de reticulócitos, 455 prevenção, 860

resistência à malária e, 853,1691 silenciosa, 859q TCTH para, 959, 962, 963q traço de a-talassemia-1,859,859q traço de a-talassemia-2, 859, 859q traço de 3-talassemia, 850-851 tratamento da, 859-860 Síndromes do câncer familiar, 525, 668-670, 669q, 670f Síndromes geriátricas, 572f, 576, 579. Ver também Envelhecimento; Idoso Síndromes hiperparatireoides-símiles, 3106-3107 Síndromes lacunares, 3276 Síndromes miastênicas congênitas (SMC), 3481-3482, 3482q Síndromes mielodisplásicas, 895q Síndromes nefríticas agudas, 2337, 2338q, 2340 biópsia renal nas, el4-lf a el4-5f doença antimembrana basal glomerular, 2342, el4-51 glomerulonefrite associada à endocardite, 2340-2341 glomerulonefrite pós-estreptocócica, 264, 2340, 2340f, el4-2f nefrite do lúpus. Ver glomerulonefrite membranoproliferativa da nefrite do lúpus, 2344-2345, 2344f, 2344q, el4-3f, el4-4f síndrome de Goodpasture. Ver Nefropatia por imunoglobulina A (IgA) da síndrome de Goodpasture, 339, 2342-2343, 2343f, e!4-3f vasculite de pequenos vasos por ANCA, 2343-2344. Ver também Síndrome de Churg-Strauss; Granulomatose com poliangiite (de Wegener) Síndromes nefróticas, 2345 ascite nas, 332 diagnóstico de, 335q distúrbios ácido-básicos nas, 365 doença por alteração mínima. Ver Doença por alteração mínima doenças de depósito glomerular, 2349 edema nas, 292, 293 glomerulonefrite membranosa, 2347, 2347f> 2347q glomerulosclerose segmentar focal, 2346-2347,2346f, 2346q, el4- lf, el4-2f hiponatremia nas, 345 infecções nas, 1009q manifestações clínicas das, 335q, 338, 339,2345 na doença de Fabry. Ver Doença de Fabry nefropatia diabética. Ver Nefropatia diabética proteinúria nas, 339 Síndromes NEM. Ver Síndromes de neoplasia endócrina múltipla (NEM) Síndromes neurocutâneas, 3389 Síndromes neurológicas-miopáticas, no câncer de pulmão, 743 Síndromes Pl, 3286, 3287f, 3292f Síndromes P2,3286f, 3287, 3287f Síndromes paraneoplásicas colestase extrapancreática nas, 329 defeitos dos canais iônicos causando, 3225q definição das, 826 endócrinas, 826, 827q hematológicas, 830, 830q imunologia das, 2677q neurológicas, 832, 832q no câncer de pulmão, 742-743 no carcinoma de células renais, 793 no carcinoma hepatocelular, 779 pênfigo, 424q, 426 Síndromes periódicas associadas a criopirina (SPAC), 2815q, 2816-2817

Síndromes tardias, 3332-3333 Sinergia, dos agentes antibacterianos, 1142 Singulto (soluço), 2514 Sinostose craniofacial, 498 Sinovite vilonodular pigmentada, 2859 Sinovite periférica, na espondilite ancilosante, 2774 Sinovite vilonodular pigmentada (SVNP), 2859 Sintomas pós-guerra. Ver Veteranos de guerra Sinusite, 256 abscesso cerebral e, 3429 actinomicótica, 1327 aguda diagnóstico da, 257 etiologia da, 256-257 manifestações clínicas da, 257 tratamento da, 257-258, 258q anaeróbia, 1334 crônica, 258-259,1334 disfunção olfatória na, 244, 246-247 febre na, 159 fúngica, 257, 258 fúngica alérgica, 1658 H. influenzae, 1229 hospitalar, 256, 257 M. cataffhalis, 1232 maxilar, 274 na infecção pelo HIV, 1546 na influenza, 1497 no acidente vascular encefálico, 1029 no paciente imunocomprometido, 257 Nocardia, 1325q pneumocócica, 257,1157 por Aspergillus, 1656,1656q por rinovírus, 1486 Sinvastatina efeitos adversos da, 967q, 3159q interações medicamentosas da, 1147q para hiperlipidemia, 3159q variações genéticas na resposta à, 42q, 44 Sipuleucel-t, para câncer de próstata, 804 Siringomielia diagnóstico da, 140 mal formação de Chiari e, 3374,3374f manifestações clínicas da, 3373-3374 tratamento da, 3374 Sirolimo ação do, 2330q, 2331 efeitos adversos do, 2330q em stents com liberação de fármacos, 2037,2038f monitoração terapêutica do, 3598q para carcinoma hepatocelular, 783f para imunossupressão, 2330q, 2331 SIRTl, 569 Sirtuínas, 569 Sistema anterolateral, 187 Sistema cardiovascular cabeça e pescoço, 1822 durante o sono, 215 efeitos do álcool sobre, 3548 exame de imagem do, 1850-1852, 1851f, 1851q cardiologia nuclear. Ver Cardiologia nuclear ecocardiografia. Ver Ecocardiografia RM, 1846-1848,1848f, 1980f, 2005,el3-10 TC, 1848-1850 exame físico de, abdome, 1822 ausculta cardíaca bulhas cardíacas, 1826-1827, 1826f. Ver também Bulhas cardíacas

efeitos do LES sobre, 2728-2729, 273 lq exames eletrodiagnósticos do, e45-l. Ver também técnica específica e Exames eletrodiagnósticos na hipotermia, 166q na hipoxia, 287 produção de citocinas no, 145 vasculite do, 2799, 2799f, 3314, e403f, e44-19f Sistema nervoso entérico, 308 Sistema olfatório, 241-242, 242f Sistema óptico acessório do tronco encefálico, 224 Sistema paraganglial, 2962, 2962f Sistema PELD, no transplante de fígado, 2526 Sistema piramidal (corticospinal), 183f Sistema RAA. Ver Sistema Reninaangiotensina-aldosterona (RAA) Sistema renina-angiotensinaaldosterona (RAA) na doença renal crônica, 2291 na patogenia da insuficiência cardíaca, 1902, 1902f, 1903f na regulação da pressão arterial, 2044-2045, 2044f na regulação da taxa de filtração glomerular, 2281f, 2282 na regulação do sódio, 2288 no edema, 290-291 regulação do, 2943, 2944f Sistema reticular ativador (SRA) Sistema reticuloendotelial, 845,1010 Sistema trigeminovascular, 113 Sistemas biológicos, el9-l a el9-2, el92f. Ver também Sistemas biológicos Sistemas complexos, el9-l Sistemas de assistência gerenciada, 6, e5-3 Sistemas de captação de sais biliares, 2615-2616 Sistemas de Harvers, 3082, 3084 Sistemas de lembrete, 31 Sistemas de medicina alternativa, e2-l. Ver também Medicina complementar e alternativa Sistemas de neurônios-espelho, 3232, 3232f Sistemas de pontuação da gravidade de doenças (GDD), 2196, 2197q Sistemas de pontuação de GDD (gravidade de doença), 2196, 2197q Sistemas simples, el9-l Sitagliptina, para diabetes melito, 2996q, 2997q Siti. Ver Sífilis endêmica, 3149 Sitosterolemia, 3149q, 3250 SIV (vírus da imunodeficiência dos símios), 1507, 1508f Skerljevo. Ver Sífilis endêmica SLC/TCA-4/Exodus 2, 2662q SLID (síndrome de linfocitose infiltrativa difusa), 1555 SLPA (síndrome linfoproliferativa autoimune), 2705 SLPI (inibidor secretor da protease leucocitária), 1516 SMAC, 680 SM-AHNMD (mastocitose sistêmica associada a doença de linhagem não mastócita hematológica clonal), 2714, 2714q SMC (síndromes miastênicas congênitas), 3481-3482, 2482q SMDM (Suscetibilidade mendeliana à doença micobacteriana), 2698 SMLE. Ver Síndrome miastênica de Lamber-Eaton (SMLE) SMW (síndrome de Muckle-Wells), 2349, 2657q, 2815q, 2816-2817 SMZ-TMP. Ver Sulfametoxazoltrimetoprima (SMZ-TMP)

SNC. Ver Sistema nervoso central (SNC) SNM. Ver Síndrome neuroléptica maligna (SNM) SnNout negativo, 25 SNP (polimorfismos de único nucleotídio), 486, 492, 494f, 505, 506 SNP Tag, 506 Sobrecarga atrial direita, ECG na, 1834f Sobrecarga de ferro adquirida, 3162q aguda, 845 classificação da, 2603q, 3162q crônica, 874 manifestações clínicas da, 595q na doença de Wilson. Ver Doença de Wilson na hemocromatose, 3162 na hemocromatose hereditária, 2603, 2603q relacionada com transfusão, 851,860, 893, 956 secundária, na hemocromatose, 3162 nos distúrbios eritropoiéticos, 3163-3164, 3164f tratamento da, 860-861 vitamina C na, efeitos adversos, e2-5 Sobrepeso, 614q, 622,63lq. Ver também Obesidade Sobreviventes da bomba atômica, 683, 905 Sociedade Cardiovascular Canadense, classificação da doença cardiovascular, 2000q Sódio aporte, hipertensão e, 2042 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q, 618 excreção do, 342-343 excreção fracionada de, 337q na contração cardíaca, 1804 níveis urinários, na lesão renal aguda, 337, 337q regulação da pressão sanguínea e, 2043 transporte e reabsorção do, 342-343, 343f, el5-3f transporte renal do, 2043,2282f, 2285-2286 Sodoku (febre por mordedura de rato), 150q, e24-2 Solução de Burow para otite externa, 259 Solução de citrato de sódio. Ver Solução de Shohi Solução de Dakins, para exposição à gás mostarda, 1783 Solução de reidratação oral (SRO) composição da, 1088,1285,1292, 1293q para cólera, 1292-1293, 1292q, 1293q para diarréia infecciosa, 1088,1088q para infecções por Shigella, 1285 Solução de Shoh para acidose metabólica, 365, el5-7 para acidose urêmica, 368 Solução salina para hiponatremia, 348 para hipovolemia, 344 para SIAD, 828 Solução salina a 0,45%, para hipernatremia, 351 Solução salina a 0,45%, para hipovolemia, 344 Solução salina hipertônica inalada, para fibrose cística, 2150 para aumento da pressão intracraniana, 2257q para hiponatremia, 349 Solução salina isotônica para choque, 2221 para hiponatremia, 348 para hipovolemia, 344

Solução saturada de iodeto de potássio (SSKI), 1665,1666q Soluços, 2514 Soman, 1780q, 1783, e50-llq Somatização, 295 Somatostatina estrutura da, 3064, 3064f síntese de, 2890 Somatostatinoma, 314, 3067 diagnóstico do, 3068 etiologia do, 3067-3068 localização do tumor no, 3057q manifestações clínicas do, 3057f tratamento do, 3068 Somatotropo, expressão e regulação do, 2876q Sonambulismo, 221 Sonambulismo, 221 Sonda alimentar na jejunostomia, 620q Sonda nasoduodenal, 620q Sonda nasogástrica, 300, 620q Sondas para alimentação enteral, 620, 620q Sono alterações comportamentais no, 215 alterações relacionadas com a idade no, 213, 213f estados e estágios do, 213,215 fisiologia do, 213-215 não restaurador, 216 neuroanatomia do, 214 neuroquímica do, 214 NREM, 213 organização do, 213 REM, 213, 213f Sono NREM, 213,213f Sono REM, 213, 213f Sonolência, 73, 2247 Sonolência diurna, 216q, 219-220, 223, 2188 Sons de Korotkoff, 2053 Sons peristálticos, 111 Sons respiratórios, 2085 SOP. Ver Síndrome do ovário policístico (SOP) “Sopradores rosados”, 2156 Sopro de Austin, 1829,1931, el3-7 Sopro de Carey-Coombs, el3-7 Sopro de Graham Steell, 1931,1948, el3-7 Sopro de Still, el3-5 Sopro de vai e vem, el3-8, el3-8f Sopro diastólico. Ver Sopros cardíacos Sopro mamário, 1829, el3-8 Sopro venoso umbilical, 330 Sopros cardíacos abordagem ao paciente, el3-l ausculta dos, 1827-1829,1828f, el38q, el3-8 a el3-9, el3-9f avaliação dinâmica dos, 1829-1830, 1830q, el3-8 a 13-10, el3-10f benignos, 1829 configuração dos, el3-l contexto clínico dos el3-9 contínuos, 1829, el3-lf, el3-3, el3-7 a el3-8, el3-8f diastólicos, 1828-1829, el3-lf, el3-3q mesodiastólicos, el3-7 precoces, el3-6f, cl3-6 a el3-7 duração dos, el3-l ecocardiografia nos, 1818,1819f, el3-9 a el3-10 em próteses valvares, 1830 etiologia dos, el3-l, el3-3q intensidade dos, 1829-1830,1830q, el3-l ael3-2 localização e radiação dos, el3-2, el3-2f na comunicação interatrial, 1826, 1827f, 1921-1922, el3-l, el3-4, el3-7 na comunicação interventricular, 1828, el3-lf, el3-2, el3-2f, el3-2 a el3-6

ÍNDICE

de próteses valvares, 1830 na doença pericárdica, 1820 sopros cardíacos, 1827-1829, 1828f, 1829f. Ver também Sopros cardíacos pressão arterial, 1824 pulsos arteriais, 1824-1825,1824f, 1825f inspeção e palpação do coração, 1825-1826 membros, 1822 pele, 1821-1822 pressão venosa jugular e forma de onda, 1822-1824,1823f tórax, 1822 Sistema complemento, 1010-1011, 2665-2666 ativação da, via alternativa, 1011 via clássica, 1011 deficiências do, 1009q, 2681, 2683q, 2698-2699 definição de, 2650 no choque, 2218 sistema imune inato e, 2651. 2654q Sistema de condução cardíaca, 1860 automaticidade do, 1861-1862 componentes do, 1831,1831f desenvolvimento embrionário do, 1810-1811 Sistema de estadiamento de Binet, para neoplasias linfoides malignas, 924q Sistema de estadiamento RAI, para neoplasias malignas linfoides, 924q Sistema de graduação de Gleason, para câncer de próstata, 797 Sistema de graduação para TIMI, 2027 Sistema de grupo sanguíneo, (MNSsU), 952,952q Sistema de grupo sanguíneo ABO, 951 Sistema de grupo sanguíneo de Lewis, 951, 952q Sistema de grupo sanguíneo Duffy, 952,952q Sistema de grupo sanguíneo 1,952,952q Sistema de grupo sanguíneo Kell, 952, 952q Sistema de grupo sanguíneo Kidd, 952, 952q Sistema de grupo sanguíneo P, 952 Sistema de grupo sanguíneo RH, 951, 952q Sistema de Hasford, para LMC, 915 Sistema de inteligência artificial, 36 Sistema de oxidação de etanol microssomal (MEOS), 2592 Sistema de pagamento por desempenho, 89 Sistema de pontuação APACHE II, 2196q, 2198f Sistema de pontuação SAPS, 2196 Sistema de Relato de Eventos Adversos das Vacinas (VARS), 1039-1040 Sistema de resgate de emergência, 2243 Sistema gustatório, 242-244 Sistema lacrimal obstrução do, 229 Sistema linfoide em paciente com câncer, 718-719 na infecção pelo HIV, 1520, 1521f, 1524-1525, 1525f Sistema nervoso autônomo ativação normal do, 3352q distúrbios do. Ver Disfunção autônoma na regulação da pressão arterial, 2043-2044 Sistema nervoso central (SNC) angiite granulomatosa primária do, e40-6f distúrbios paraneoplásicos do, 832, 832q, 833q efeitos do álcool sobre, 3547-3548

1 -1 3 9

ÍNDICE 1-140

na endocardite infecciosa, 1054 na estenose aórtica, 1827-1828, 1828f, 1939, el3-l, el3-2f, el3-4, el3-8 na estenose mitral, 1829,1930-1931, el3-l, el3-lf, el3-6f, el3-7 na estenose pulmonar, 1926, el3-lf, el3-2f, el3-4, el3-5f na estenose tricúspide, 1947, el3-lf na insuficiência aórtica, 1828,1944, el3-l, el3-lf, el3-7 a el3-8 na insuficiência mitral, 1827,1828, 1935, el3-lf, el3-l ael3-8, el3-2f na insuficiência pulmonar, 18281829, 1948, el3-7 na miocardiopatia hipertrófica, 1828, 1969 na persistência do dueto arterioso, 1829, el3-2f no prolapso da valva mitral, 1828, 1829f, 1937, el3-l a el3-2, el3-4, el3-4f, el3-5, el3-8 a el3-9 nos shunts entre a raiz da aorta e o coração direito, 1924 sistólicos, 1827, el3-lf, el3-2 a el3-6, el3-3q mesossistólicos, el3-4f, el3-4 a el3-5 precoces, el3-2 holossistólicos, el3-lf, el3-5 a el3-6, el3-6f tardios, el3-5 Sopros sistólicos. Ver Sopros cardíacos. Sorafenibe ação do, 675,677q, 687,705f, 706 dose do, 700q efeitos adversos do, 437,700q, 706 para carcinoma de células renais, 675, 677q, 687, 795 para carcinoma hepatocelular, 675, 78lq, 783, 783q para LMC, 917q Sorbitol para envenenamento paralítico por moluscos, 3575 Sotalol ação do, 1865q dose de, 1883q dose na doença renal, 40 efeitos adversos do, 1884q farmacologia do, 1883q indicações para, 1883q monitoração da dosagem, 39 overdose/intoxicação com, e50-10f para fibrilação atrial, 1882 para taquicardia ventricular, 1893, 1894,1895 Southern blot, 521 SPA (síndrome poliglandular autoimune), 387, 2676q, 2955q SPAC (síndromes periódicas associadas a criopirina), 2815q, 2816-2817 SPECT (tomografia computadorizada por emissão fotônica única) 1844-1846, 1845f, 1846f, 1847q, e29-2f Spirillum minus, 150q Spirometra, 1765 SPIT. Ver Shunt portossistêmico intrahepático transjugular (SPIT) Splint de reposicionamento mandibular, para apneia obstrutiva do sono, 2189 SpPin positiva, 25 SRAG. Ver Síndrome respiratória aguda grave (SRAG) SRIS. Ver Síndrome de reposta inflamatória sistêmica (SRIS) SRO. Ver Solução de reidratação oral (SRO) SSc sem esclerodermia, 2757 SSJ. Ver Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) SSKI (solução saturada de iodeto de potássio), 1665,1666f

Staphyiococcus aureus

aderência do, 1015 antibiograma, e22-10 evasão das defesas do hospedeiro, 1162 genoma do, 1161 identificação laboratorial do, 1160, 1160f, 1163 regulação da virulência no, 1161 resposta patológica ao, 1160 Staphyiococcus epidemidis, 1167 Staphyiococcus suis, 1180 STARI (doença exantematosa associada a carrapato do sul, doença de Master), 150q, 157,1404 STARR (ressecção do reto por grampeamento), para prolapso retal, 2506,2506f STAT5,542 STEC (E. coli produtora de toxina Shiga), 1249q, 1251. Ver também infecções por Escherichia coli, intestinais Stenotrophomonas maltophilia., 716, 1266,1269q, 1272,2139 Stent(s)

artéria coronária. Ver também Intervenções coronarianas percutâneas (ICP) características das, 2036-2037, 2036f com liberação de fármaco, 990, 2012, 2036 reestenose no(s), 2012,2037, e335f, e33-5 a e33-6, e33-5V, e33-6f para obstrução relacionada com câncer de pâncreas, 2417, 2417f vascular para dissecção aórtica, 2064 para doença arterial periférica, 2068 para estenose da artéria renal, 2049 Strategic National Stockpile, 1778 Strattice, 553q Streptobacillus moniliformis, 152q, e24-2 Streptococcus agalactiae, 1171,1171 q, 1178. Ver também Infecções por Streptococcus do grupo B (GBS) Streptococcus mutans, 267 Streptococcus pneumoniae. Ver também Infecções por Pneumocócicas

distribuição dos sorotipos, 1152, 1153f fatores de virulência no, 1151,1151f identificação laboratorial do, 1151, 1151f portador nasofaríngeo do, 11521153, 1153f resistência a antibióticos, 1138,2243, 1154, 1157,2134 resposta imune ao, 1154-1155 tipagem molecular do, 1151 -1152 Streptococcus pyogenes

componentes de superfície celular, 1171-1172, 1178 interação dos fagócitos com interações ligante-receptor do, 1014q produtos extracelulares do, 1172 tipos de proteína M do, 1171 -1172 Streptococcus pyogenes. Ver infecções por Streptococcus do grupo A Strongyoides síercorafo/estrongiloidíase ciclo de vida do parasito, 1740q, 1741,1742f diagnóstico da, 1742, e25-l, e25-3q, e25-5q, e25-7q em receptor de transplante, 1121q em viajante, 1045,2120 eosinofilia na, 481, 2120, e25-7q epidemiologia da, 1741 leucemia/linfoma de células D do adulto e, 1503

manifestações clínicas do, 1740q, 1742 tratamento da, 1740q, 1742 vs. DII, 2486q, 2487 Subandrogenização do feto 46,XY, 3051 Suberose, 2117q, 2121 Subluxação, 2822q Subpeso, 63lq Subsaciliato de bismuto efeitos adversos do, 312 para colite microscópica, 314 para diarréia, 312 para diarréia do viajante, 1045, 1088q para profilaxia da diarréia do viajante, 1089 Substancia inibidora mulleriana, 812 Substância P, 308 dor e, 94,94f na deglutição, 298 Substâncias promotoras do sono, 214 Substituição da valva aórtica cirúrgica, 1924,1941 percutânea, 1941,1942f, 2040, e33-6f a e33-7f, e33-7V Substituição da valva mitral, 1933-1934 Substituição total de joelho disparidades raciais/étnicas nas taxas de, e4-2, e4-3f para osteartrite, 2836 profilaxia da TEV para, 2177q Substitutos da pele, 553, 553q Substitutos da saliva, 274 Substitutos do sangue, 886 Sucção endotraqueal colonização bacteriana e, 2138 disfunção do nó SA na, 1868,1868q Succinilcolina efeitos adversos da, 144,144q, 356 metabolismo da, 36q sensibilidade à, 525 Suco de ameixas, 74q Suco de pomelo, 45,2011, e26-4 Suco gástrico, 2433-3608q Sucralfato ação do, 2449 efeitos adversos do, 2449 interações medicamentosas do, 1147q para doença ulcerosa péptica, 2447q, 2449 para DRGE, 306-307 Sufentanila, para sedação durante a ventilação mecânica, 2211 Suicídio assistido por médico, 80-81, 80q, e5-3 mortes por, de acordo com o sexo, 50q mundial, 17 Suicídio assistido por médico Sulbactam para infecções por Acinetobacter, 1259q, 1260 resistência ao, 1137 Sulfacetamida, para conjuntivite, 228 Sulfacetamida sódica para acne rosácea, 404 Sulfadiazina ação da, 1136 classe de gravidez da, 1678q efeitos adversos da, 1678q interações medicamentosas da, 1678q para profilaxia da toxoplasmose, 1545q para toxoplasmose do SNC, 3431 Sulfadiazina de prata para exposição ao gás mostarda, 1773 para ferida por queimadura, e23-3 Sulfadoxina efeitos adversos da, 1699q, 1705 interações medicamentosas da, 1699q para malária, 1678q, 1699q

Sulfametoxazol ação do, 1136 classe de gravidez do, 869q, 2747q efeitos adversos do, 432,437, 879q, 1678q interações medicamentosas do, 1678q para infecções por Nocardia, 1325 Sulfametoxazol-trimetoprima (SMZTMP) absorção de, 1139 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q distribuição do, 1139 efeitos adversos do, 1673q hepatite colestática, 329 hepatotoxicidade, 2565 na deficiência de G6PD, 879q na infecção pelo HIV, 437,1555 neutropenia, 476 trombocitopenia, 967q indicações para, 1145q interações medicamentosas do, 1143, 1147q para cistite, 2393, 2393q para coqueluche, 1244q para doença de Whipple, 2474 para doença granulomatosa crônica, 482 para donovanose, 1321q para febre entérica, 1277q para granulomatose com poliangiite, 2792 para infecções de feridas por mordedura, e24-3, e24-3q para infecções por Acinetobacter, 1259q para infecções por B. cepacia, 1269q para infecções por Cyclospora, 1732 para infecções por 1. belli, 1732 para infecções por L. monocytogenes, 1196 para infecções por Legionella, 1240q para infecções por MRSA, 396,1168 para infecções por Nocardia, 1325, 1326 para infecções por S. maltophilia, 1269q para infecções por Salmonella, 1280q para melioidose, 1269q para mormo, 1269q para otite média, 261 para paracoccidioidomicose, 1666q para peste, 1773 para pielonefrite, 2394 para profilaxia da peritonite, 1077 para profilaxia da toxoplasmose, 1544q, 1728 para sinusite, 258q para tratamento da PPc, 1544q, 1547, 1672,1673q para vasculite, 2788 profilático, 1148q em receptor de transplante, 962q, 1123, 1127,1127q na neutropenia crônica, 482 na PPc, 1544q, 1673q para peste, 1310q resistência ao, 1145q Sulfassalazina efeitos adversos da, 869q, 2747q monitoração durante o tratamento com, 2747q para artrite psoriática, 2782 para artrite reumatoide, 2748q para espondilite ancilosante, 2778 Sulfato de heparano, glicosaminoglicanos, 1799 Sulfato de magnésio para crises convulsivas pré-eclâmpticas, 56 Sulfemoglobina, 288, 854q

Sunsowing, 198, 201, 218

Suor na fibrose cística, 2148, 2149 perda de água no, 588 perda de potássio no, 352 perda de sódio no, 343, 344 Superalimentação, 623 Superantígenos, 144,1022, 2671-2672 Superatividade da pirimidina-5’nucleotidase (P5N), 3187q Superdosagem. Ver Intoxicação/overdose Superóxido dismutase, 1984 Superposição de síndrome de StevensJohnson/necrólise epidérmica tóxica, 436 Supersaturação, 2384 Suplementos de óleo de peixe efeitos antiplaquetários dos, 461 em fórmulas de nutrição enteral, 617

para distúrbios das lipoproteinas, 3159q, 3160-3161 Suplementos dietéticos adulteração dos, e2-4 interações medicamentosas dos, e2-4, e2-4q regulamentação dos, e2-3 toxicidade dos, e2-4 Suplementos nutricionais, 589 Suporte básico de vida, para parada cardíaca, 2243 Suporte cardíaco avançado de vida, para parada cardíaca, 2217 Suporte nutricional especializado, 612 abordagem ao paciente, 612-616, 613f benefícios do, 614-615 domiciliar, 615, 615q eficácia do, 614 específico de doença, 615-616 hiperglicemia e, 616 indicações para, 612-614,613f planos dos esquemas aminoácidos, 617 fórmulas monoméricas, 617 minerais e vitaminas, 617,617q, 618q necessidades de líquido, 616, 616q necessidades energéticas, 616-617 proteínas, 617 riscos do, 614-615 Suporte/terapia nutricional após cirurgia bariátrica, 636 para anorexia nervosa, 639 para diabetes melito, 2990-2991, 2990q para DII, 2492, 2493f para distúrbios das lipoproteinas, 3158 para doença gastrintestinal, 2407 para doença renal crônica, 2293 para EM, 3407 para hipertensão, 2054,2054q para infarto do miocárdio, 2029 para obesidade, 632f, 633,633q para síndrome do intestino irritável, 2499 para síndrome metabólica, 1996 Supraglote. Ver Epiglote Suprarrenalectomia para a síndrome de Cushing, 2899, 2899q para a síndrome do ACTH ectópico, 829 para adenoma, 2050 para câncer de mama, 761q para excesso de mineralocorticoides, 2950q, 2951 Supressores do apetite. Ver Anorexígenos Suramina efeitos adversos da, 1681q, 1720, 3394q, 3463q farmacologia da, e26-8 para doença do sono, 1720,1721q Surdez. Ver Perda auditiva Surdez pura para palavras, 203q Surgisis, 553q Survivina, hiperexpressão no câncer de pâncreas, 786 Suscetibilidade hereditária à paralisia por pressão, 496 Suspensão/não fornecimento de intervenções, e5-3 aspectos legais da, 79 do paciente em estado crítico, 2204 do paciente terminal, 79-80 nutrição enteral/parenteral, 612-613 Sutama. Ver Tifo epidêmico (transmitido por piolhos) SV40 (vírus símio 40), 491 SVNP (sinovite vilonodular pigmentada), 2859

Syntax, 202 SZE. Ver Síndrome de Zollinger-Ellison (SZE)

T T3. Ver Triiodotironina (T3) T3reversa (rT3), 291 lf T4.VerTiroxina (TJ TAB1/2, 1018f Tabaco mastigável, 655 Tabaco sem fumaça, 269, 655, 733 Tabagismo adicção de nicotina no. Ver Adicção de nicotina asma e, 2102, 2115 aterosclerose e, 1991 cabeça e pescoço e, 733 câncer cervical e, 813 câncer colorretal e, 714q câncer de bexiga e, 790 câncer de pâncreas e, 786 câncer de pele e, 730 câncer de pulmão e, 655,737-738 câncer e, 3561-3562, 356lq câncer esofágico e, 764, 764q câncer oral e, 269 carcinoma de células renais e, 793 cardiopatia isquêmica e, 2007-2008 carga global de doença causada por, 17 cigarros com baixo teor de alcatrão e nicotina, 3563 contagem de neutrófilos e, 477 DII e, 2477 disfunção erétil e, 375 doença arterial periférica e, 2068 doença cardiovascular e, 1815,3561, 3561q doença renal e, 2292 doença respiratória e, 2085, 3561q, 3562 doença ulcerosa péptica e, 2444 doenças pulmonares intersticiais e, 2167 DPOC e, 2151-2152, 2151f elevação da hemoglobina e, 450 em crianças, 3562 de pulmão e, 655, 737, 3562 doença respiratória e, 2085 DPOC e, 2152 em mulheres, 55 exposição passiva ao infecções meningocócicas e, 1214 insônia e, 218 interações medicamentosas por, 3562, 3562q leucoplaquia e, 273q manifestações de doença no, 3561, 3561q na gravidez, 3561q, 3562 na neuropatia óptica hereditária de Leber, el8-10 nos países em desenvolvimento, 17 osteoporose e, 3125 policitemia na, 457 prevenção do, 3564 segunda neoplasia maligna e, 657 Tabes dorsalis, 1383-1384, 3375 Tabun, 1780q, 1783, e50-llq. Ver também Agentes neurais Tache noire, 1410 Tacrina overdose/intoxicação com, e50-1lq para doença de Alzheimer, 3308 Tacrolimo ação do, 2330q após transplante de fígado, 2610 efeitos adversos do, 2330q, 2331 crises convulsivas, 2272, 3257q hiperpotassemia, 357 púrpura trombocitopênica, 969, 2379 renais, 2373

interações medicamentosas do, 1147q metabolismo do, 36q monitoração terapêutica do, 3598q para dermatite atópica, 395-396,406q para DII, 2491, 2493f para imunossupressão, 2330q, 2331 para miastenia gravis, 3485 Tadalafila ação da, 374, 374q efeitos adversos da, 378 interações medicamentosas da, 2079 para disfunção erétil, 377-378 para edema pulmonar de altitude elevada, e51-3 para hipertensão pulmonar, 2079 Taenia asiatica, 1759-1760 Taenia multiceps, 1765 Taenia serialis, 1765 Tafenoquina, 1675q, e26-8 TAFI (inibidor da fibrinólise ativado por trombina), 462q, 987 Tai chi, e2-2q TAK-1,1018f TAL (transcritos associados a latência), do HSV, 1453 Tálamo lesões do, distúrbios sensitivos, 190 na olfação, 241 Talco, intrapleural, para derrame pleural, 653 Talidomida efeitos adversos da, na gravidez, 1366 neuropatia, 3462,3464q para eritema nodoso hansênico, 1366 para espondilite ancilosante, 2778 para mielofibrose primária, 902 para mieloma múltiplo, 941-942 Tamoxifeno ação do, 676f, 677, 704, 705 efeitos adversos do, câncer uterino, 704, 762, 814, 841 cataratas, 762, 841 depressão, 76 perda visual, 3394q síndrome de lise tumoral, 2274 trombocitopenia, 967q tromboembolia, 704 interações medicamentosas do, 41 metabolismo do, 38 para câncer de mama, 677,759-760, 760q, 76lq para carcinoma ductal in situ, 762 para ginecomastia, 802,3020 para prevenção do câncer de mama, 657-658, 762 variações genéticas na resposta ao, 41,42q Tampão plaquetário, 457, 965 Tamponamento cardíaco choque cardiogênico no. Ver Choque cardiogênico diagnóstico diferencial do, 1977q diagnóstico do, 1973 fisiopatologia do, 1972 manifestações clínicas do, 1972, 1977q padrões hemodinâmicos no, 2235q pressão baixa, 1972-1973 pulso paradoxal no, 1972 tratamento do, 1973-1974 Tamponamento pericárdico exame físico no, 1830 manifestações clínicas do, 2221 Tamponamento por balão, para varizes hemorrágicas, 2599 Taquiarritmia paroxística supraventricular, 1878 Taquiarritmias, 1878 assintomáticas, 1878 definição das, 1878 ECG nas, 1878

ÍNDICE

Sulfeto de selênio para tinha, 408q para tinha versicolor, 402, 402q, 41 lq Sulfisoxazol, 1136 Sulfocisteinúria, 3216q Sulfonamidas ação das, 1134q, 1136 efeitos adversos das clinicamente mais relevantes, 1146q cutâneas, 406,413-415,419, 433, 435-437 dessensibilização às, 438 eosinofilia, 481 eritema, 153q fatores genéticos nos, 433 fotoxicidade, 445q na deficiência de G6PD, 879q neuropatia óptica, 232 sensibilidade cruzada e, 439 trombocitopenia, 967, 967q urticária, 158 vasculite, 435 indicações para, 1145q interações medicamentosas das, 1143 metabolismo das, 36q na gravidez, 1142q overdose/intoxicação com, e50-13q para infecções por Nocardia, 1325 resistência às, 1134q, 1138,1145q Sulfonilureias efeitos adversos das, 406, 445q, 629, 2997 interações medicamentosas das, 2997 propriedades das, 2997q Sulforafano, 796 Sulindaco efeitos adversos do, 329 para prevenção do câncer colorretal, 657 para síndromes de polipose, 770 Sumagre venenoso, 396 Sumatriptana para cefaleia em salvas, 122 para enxaqueca, 118q, 119-120, 119q para profilaxia da doença aguda das montanhas, e51-2 para síndrome dos vômitos cíclicos, 304 spray nasal, 118q, 119 SUNCT/SUNA, 123q, 124,124q Sunitinibe ação do, 675,677q, 687, 705f, 706 dose de, 700q efeitos adversos do, 700q, 709, 795, 838 para carcinoma de células renais, 675, 677q, 687, 795 para carcinoma hepatocelular, 675, 783, 783q para leiomiossarcoma do intestino delgado, 776 para tumor do estroma gastrintestinal, 675, 677q, 687, 768

1-141

em atletas, 1899, 1900q manifestações clínicas das, 1878 mecanismo das, 1879, 1879f na hipovolemia, 344 síncope nas, 175 supraventriculares. Ver Taquiarritmias supraventriculares testes diagnósticos nas, 1878-1879, 1878f tratamento das, 1883q, 1884q ventriculares. Ver Taquiarritmias ventriculares; Taquicardia ventricular Taquiarritmias supraventriculares complexos prematuros atriais, 1879, 1880,1880f complexos prematuros juncionais, 1880 fibrilação atrial. Ver Fibrilação atrial flutter atrial. Ver Flutter atrial mecanismo das, 1879 na gravidez, 57 taquicardia atrial. Ver Taquicardia atrial taquicardia sinusal. Ver Taquicardia sinusal taquicardias mediadas por via acessórias, 1889-1890,189f taquicardias nodais atrioventriculares, 1888 Taquiarritmias ventriculares complexos ventriculares prematuros, 1878, 1879,1880f, 1890-1891 ritmo idioventricular acelerado, 1891 síndrome de Brugada. Ver Síndrome de Brugada síndrome do QT curto. Ver Síndrome do QT curto, 1878, 1897q, 1898 síndrome do QT longo. Ver Síndrome do QT longo taquicardia ventricular. Ver Taquiarritmias ventriculares Taquicardia atrial automática, 1886 ECG na, 1881f, 1886, 1887f, e30-5f, e30-6f, e30-7f focal, 1878,1886 macrorreentrante, 1878, 1885,1887 mecanismo da, 1862,1879 microrreentrante, 1887 multifocal, 188lf, 1886, e30-5f tratamento da, 1886-1887 Taquicardia com RP longo, 1889 Taquicardia fascicular, 1897,1897f Taquicardia juncional atrioventricular (AV), 1888 Taquicardia mediada por via acessória, 1889-1890,1889f Taquicardia ortostática, na hipovolemia, 344 Taquicardia por reentrada no nó atrioventricular (AV), 1881, 1886, 1887f, 1888 ECG na, e30-7f Taquicardia sinusal, 1880 ECG na, 1880, 1887f, e28-3f, e30-2f fisiológica, 1880 inapropriada, 1881 mecanismo da, 1862,1863q tratamento da, 1880 Taquicardia ventricular após reparo de tetralogia de Fallot, 1897 cardioversor-desfibrilador implantável para, 1866 com cardiomiopatia dilatada do VE, 1895-1896 com distúrbios infiltrativos/ inflamatórios e neuromusculares, 1895-1896, 1896q com fibrilação atrial, 1893f com miocardiopatia hipertrófica, 1895

ECG na, 1878, 1891, 1891f, 1892f, 1892q, 1893f,e30-13f idiopática do trato de saída, 1894, 1895,1894f idiopática fascicular do septo do VE lenta, 1891 mecanismo da, 1862,1863q, 1864, 1879 monomórfica, 1891, e30-13f na cardiopatia isquêmica, 1999 não sustentada, 1878, 1891,1900q no infarto do miocárdio, 2032 parada cardíaca/morte súbita aguda na, 2239 polimórfica, 1862,1879,1891 polimórfica catecolaminérgica, 1899, 1899f, 1900q prevenção da, 1893 reentrante de ramo, 1895,1895f síncope na, 175 sustentada, 1891 tratamento da, 1892-1894 Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, 175-176,1879, 1899,1899f, 1900q Taquipneía, no choque, 2217 TAR. Ver Terapia antiretroviral de combinação (TARc) TARAA (terapia antirretroviral altamente ativa). Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) Tarântula rosa-chilena, 3580 Tarântulas, 3580 TARc. Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) TARV fonte, alvo e atividade biológica, 2660q na asma, 2106,2106f Tatuagem, 724q Tatuagem de amálgama, 272q TAVT (implante de valva aórtica transcateter), 1941,1942f, 2040, e33-6f a e33-7f, e33-7, e33-7V Taxa de filtração glomerular (TFG) avaliação da, 334-335, 2309, 2309q creatinina sérica e, 334,2309, 2309q de um único néfron, 2289 na doença renal, 334,2309 na gravidez, 56 reduzida, 334-335 regulação da, 2281,2294-2295, 2295f Taxa de mutação, 495 Taxa de relaxamento, 3243 Taxa metabólica, 607 Taxa metabólica em repouso (basal), 574, 574f, 623 Taxanos. Ver também fármacos específicos características dos, 700q, 704 efeitos adversos dos, 839q, 2277, 3463q interações medicamentosas dos, 2272 para câncer de mama, 760 para câncer de ovário, 811 para melanoma, 729 para sarcoma de tecidos moles, 818 resistência aos, 704 Taxas de mortalidade, tendências históricas nas, 556 Taxas de referência da dieta, 589 Tazaroteno, para psoríase, 399 Tazobactam, 1137 TB. Ver Tuberculose (TB) TBG (globulina de ligação da tiroxina), 2915q TC. Ver Tomografia computadorizada (TC) TCC. Ver Terapia cognitivocomportamental (TCC) TCMD. Ver Tomografia computadorizada com multidetectores (TCMD)

TCTH. Ver Transplante de célulastronco hematopoiéticas (TCTH) TE. Ver Trombocitose essencial (TE) Tecido adiposo, 624 Tecido adiposo marrom, 623 Tecido linfoide, associado à mucosa. Ver Linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT). Ver Neoplasias linfoides Tecido linfoide associado à mucosa (MALT), 2675, 2677-2678, 2678f Tecido linfoide associado ao intestino (GALT), na infecção pelo HIV, 1520, 1525 Tecido mole, componentes estruturais do, 1064Í Tecido(s) conectivo biossíntese de, 3204-3206, 3206f composição do(s), 3204, 3205q renovação do(s), 3204-3206, 3206f TECK, 2662q Técnica de Alexander, e2-2q Técnica do anticorpo imunofluorescente, e22-2 Técnicas com xenônio, no acidente vascular encefálico, 33293 Técnicas de isolamento, 1117 Tecnologia de informação, 4 Tecnologia do microarranjo (microarray)

análise mutacional, 507 no carcinoma de tumor primário desconhecido, 823 para detecção de mutação, 508q para expressão gênica no câncer, 671, 671f perfil gênico no mieloma múltiplo, 704-705 Tecnologia transgênica, 490-492 Tecnologias de reprodução assistida, 3017 Tecoma, do ovário, 812 Teicoplanina ação da, 1133 Telangiectasia hemorrágica hereditária. Ver Síndrome de OslerWeber-Rendu Telangiectasia hemorrágica hereditária. Ver Síndrome de Osler-Weber-Rendu Telangiectasia macular eruptiva perstans, 409 Telangiectasia(s), 409. Ver também Ataxia telangiectasia (AT) capilar(es), 3298 causas de, 409q definição de, 389q hemorrágica hereditária. Ver Síndrome de Osler-Weber-Rendu intestinal, 775 na doença cardiovascular, 1821 na doença de Fabry, e41-7f na esclerose sistêmica, 2763 tipos de, 409 Telangiectasias capilares, 3298 Telaprevir efeitos adversos do, 1452 para infecção por HCV, 1452, 2585 Telas mosquiteiras tratadas com inseticida, 14-15,1044 Telas para camas tratadas com inseticidas, 14-15 Telavancina ação da, 1133,1168 efeitos adversos da, 1146q na gravidez, 1142q para infecções enterocócicas, 1187 para infecções estafilocócicas, 1168 Telbivudina ação da, 1451 efeitos adversos da, 2573 farmacologia da, 1451 para infecção crônica por HBV, 1445q, 1451, 2573, 2574q, 2575f resistência à, 1451

Teleterapia, 691,692 Telitromicina ação da, 1135 interações medicamentosas da, 1143, 1147 para infecções por Legionella, 1240q para S. pneumoniae, 1138 Telógeno, 380 Telomerase, 502 nas células cancerosas, 674-675 no envelhecimento, 565 Telômero, 510, 510f, 674 Tematódeos. Ver Infecções por trematódeos Temazepam farmacologia do, 3533q overdose!intoxicação com, r50-12q para insônia, 217 para transtorno de ansiedade generalizada, 3533q Temozolomida ação da, 701 dose de, 697q efeitos adversos da, 697q para melanoma, 729 Temperatura corporal, 143 Temperaturas retais, 143 Tempestade autônoma, 3358 Tempestade de citocinas, 1162 Tempestade de taquicardia ventricular, 1893-1894 Tempestade tireoidiana (crise tireoidiana) na gravidez, 59 tratamento da, 2927 Tempo de condução sinoatrial, 1870 Tempo de protrombina, 973, 974f causas de valores anormais, 610q fatores da coagulação medidos no, 462, 463f na avaliação nutricional, 610q nos distúrbios da coagulação, 974q para monitoração da terapia com varfarina, 999 prolongado, 327,463q sensibilidade do, 462 Tempo de recuperação do nó sinusal, 1870 Tempo de reptilase, 464 Tempo de sangramento, 462 Tempo de trombina, 463q, 464, 974f, 974q Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) nos distúrbios da coagulação, 973, 974q, 976 composição do reagente do, 463 em teste pré-operatório, 462 fatores da coagulação testados no, 463,463f LA-PTT, 464 para monitoração da heparinoterapia, 993-994 prolongado, 463q Tenatoprazol para doença ulcerosa péptica, 2449 Tendências de gênero, 50 Tendenciosidade, em testes de triagem, 659 Tendenciosidade de gênero, e4-5 Tendinite calcificada, 2861 do manguito rotador, 2823-2824, 2860 patelar, 2861 Tendinite bicipital e ruptura, 2861 Tendinite calcificada, 2861 Tendinite do manguito rotador, 28232824, 2860 Tendinite patelar, 2861 Tenecteplase, 1003 ação da, 1003 estrutura de domínios da, 1002f, 1003

indicações para, 1003 para infarto do miocárdio, 2027 para oclusão arterial aguda, 2070 Tênia anã (Hymenolepis nana), 1764, e25-2q Tênia da carne de vaca. Ver Taenia saginata

específicos

antagonista CCR5,1580 efeitos adversos da, 1570-1573q, 1993,2566, 3002, 3466 formulações da, 1578q indicações para iniciação da, 1581, 1581q indicações para mudança, 1582, 1582q inibidores da integrase, 1573q, 1575f, 1577f, 1580

fármacos específicos e doenças

Terapia biológica. Ver também Terapia com citocinas; Terapia gênica efeitos adversos da, 437 mediadores imunes dos efeitos antitumorais, 710-711 para artrite reumatoide, 2748-2749q, 2749 para câncer, 694, 695f, 710 para granulomatose com poliangiite, 2792 para imunossupressão, 2331 Terapia chaperone farmacológica, 3196 Terapia cognitivo-comportamental (TCC) para bulimia nervosa, 640-641 para doença nas costas, 138 para glossodinia, 274 para obesidade, 634 para síndrome da fadiga crônica, 3520-3521 para TEPT, e48-5 a e48-6 Terapia com ácido clorídrico, para alcalose metabólica, 371 Terapia com álcalis. Ver também Terapia com bicarbonato efeitos adversos da, 370 para acidose urêmica, 368 Terapia com androgênios contraindicações, 3025,3026q efeitos adversos da, 403,433,434 carcinogenicidade, 656q monitoração da, 3025,3025q esquemas recomendados, para anemia aplásica, 892 para câncer de mama, 761q para disfunção sexual feminina, 380 para hirsutismo, 384 usos farmacológicos da, 3024 Terapia com bicarbonato para acidose láctica, 366 para acidose metabólica, 366 para acidose tubular renal, 2364, 2365 para acidose urêmica, 368 para contaminação interna por radionuclídios, 1794q para hiperoxalúria, 2386 para hiperpotassemia, 359 para hipovolemia, 344 para intoxicação por salicilatos, 367

para litíase de ácido úrico, 2386 para sepse/choque séptico, 2230 Terapia com calor, para dismenorreia, 388 Terapia com células-tronco, 543 estratégias da, 543-544, 544f fontes de células para, 544-545 para cardiopatia isquêmica, 545 para diabetes melito, 545-546 para distúrbios neurológicos, 546 para doença de Parkinson, 3325 para doença hepática, 546 questões éticas na, 547 Terapia com citocinas agentes antitumorais, 711 efeitos adversos da, 437,715 para carcinoma de células renais, 795 para infecções em paciente com câncer, 720-721 Terapia com eritropoietina demanda de ferro e, 849 efeitos adversos da, 708, 893q formulações de depósito, 708 para anemia, 456 para anemia ferropriva na, 846q para anemia hipoproliferativa, 851 para anemia induzida por quimioterapia, 708 para anemia na doença renal crônica, 2316 para hipotensão ortostática, 174 terapia com estrogênios. Ver também Terapia hormonal pós-menopausa câncer colorretal e, 657,770 câncer endometrial e, 814 doença arterial coronariana e,1990 efeitos adversos da disfunção erétil, 376, 376q edema, 293q, 294 hipertensão, 2048q para amenorreia, 387 para disfunção sexual feminina, 380 para doença de Alzheimer, 3308 para hirsutismo, 383 para prevenção da enxaqueca, 1019q Terapia com estrondo'3, 692 para câncer de mama metastático, 761 para doença óssea metastática, 804, 820 para dor óssea, 73 Terapia com etiodol, para carcinoma hepatocelular, 781q Terapia com fator de crescimento dos ceratinócitos, para mucosite, 709 Terapia com fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF) efeitos adversos da, 437 indicações para, 708-709, 708q no TCTH, 959 para anemia aplásica, 892 para exposição a gás mostarda, 1783 para LMA, 912 para mielodisplasia, 897 para neutropenia, 482 Terapia com G-CSF. Ver Terapia com fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF) Terapia com interleucina-2 (IL-2) ação da, 711 efeitos adversos da, 75, 293q, 711, 838 para carcinoma de células renais, 795 para melanoma, 729 Terapia com iodo radioativo, 692 para câncer de tireoide, 2937-2938, 2937f para doença de Graves, 2926 para hipertireoidismo, 59 Terapia com laser para carcinoma basocelular, 732 para dor no pescoço, 141 para hemoptise, 286

para remoção de pelos, 383 para veias varicosas, 2074 Terapia com L-carnitina para cistinose, 2366 para fadiga, 76 Terapia com luz ultravioleta para dermatite atópica, 406q para morféia, 431 para pitiríase rósea, 400 para psoríase, 399,406q para vitiligo, 41 lq Terapia com massagem, e2-2q, e2-3 Terapia com nitrogênio líquido, para verrugas, 403 Terapia com OKT3 efeitos adversos da, 293q para imunossupressão, 2331,2684 Terapia com ouro, efeitos adversos da, 400, 406, 413, 967q, 3466q Terapia com óxido nítrico, para insuficiência respiratória, 2208, 2208q, 2213 Terapia com oxigênio hiperbárico, e52-l contraindicações para, e52-3 efeitos adversos da, e52-2 a e52-3 indicações para, e52-3, e52-3q mecanismos da, e52-l a e52-e, e52-2f para doença de descompressão, e524q, e52-8 para edema pulmonar de altitude elevada, e51-4 para feridas crônicas, e52-4q, e52-5f, e52-5a e52-6 para gangrena gasosa, 1069,12081209 para infecções de tecidos moles, 1339 para intensificação da radioterapia, e52-4q para intoxicação por monóxido de carbono, e52-6 para lesão tecidual tardia por radiação, e52-3 a e52-5,e52-4q para perda auditiva neurossensorial súbita idiopática, e52-4q para síndrome coronária aguda, e524q para traumatismo cranioencefálico, e52-4q Terapia com oxima, para exposição a agentes neurais, 1785f, 1785q, 1786 Terapia com prostaciclina, 2079 Terapia com radionuclídios,692 Terapia com sal para alcalose metabólica, 370 para síncope, 173 Terapia com samário1’3, 73,692, 804, 820 Terapia com testosterona adesivo bucal, 3023q, 3024 adesivo transdérmico, 378, 3022, 3023q contracepção hormonal masculina e, 3024 contraindicações para, 3025, 3025q derivados orais, 3022, 3023q disfunção reprodutiva relacionada com a idade, 3022-3036 efeitos adversos da, 434,3025, 3025q eficácia da, 3025 farmacologia da, 3023q formas injetáveis de, 3022, 3023q formulações não disponíveis nos EUA, 3024 gel de testosterona, 3022-3024, 3023q inibidores das gonadotropinas, 3024 monitoração da, 3025-3026, 3026q novas formulações de androgênios, 3024 para disfunção erétil, 378 uso abusivo por atletas e halterofilistas amadores, 3026-3027

ÍNDICE

Tênia do peixe (Diphyllobothrium latum ), 868,1764-1765, e25-2q Tênia do porco Ver Taenia solium. Tenofovir ação do, 1451, 1578 efeitos adversos do, 1571q, 1578 estrutura molecular do, 1574f interações medicamentosas do, 1578 para doença hepática, 2614 para infecção crônica por HBV, 1445q, 1451, 2573, 2574q, 2575f para infecção pelo HIV, 1571q, 1578 resistência ao, 1576f tópico, para prevenção da infecção pelo HIV, 1584 Tenossinovite de Quervain, 2861 Tenossinuvite, 2861 Tensirolimo ação do, 675, 706 dose de, 70lq efeitos adversos do, 701q, 706, 2276 para carcinoma de células renais, 675, 795 para carcinoma hepatocelular, 783q para linfoma de células do manto, 929 Teofilina dose de, 40 efeitos adversos da, 2111 crises convulsivas, 3257q distúrbios ácido-básicos, 372 hipopotassemia, 352 indigestão, 305,2158 insônia, 216q, 218 interações medicamentosas da, 46q, 1147q, 1677q, 1681q,e26-8 metabolismo da, 2111,211 lq monitoração terapêutica da, 3598q overdose/intoxicação com, e50-9q para asma, 2110-2111, 2111 q para disfunção do nó SA, 1870 para DPOC, 2158 Teorema de Bayes, 4, 22-23, 23q, 24f Teoria da lesão oxidativa, do envelhecimento, 564, 565q Teoria da pleiotopria antagonista, do idoso, 563, 566-567, 568 Teoria da qualidade, 88 Teoria de acúmulo de função, envelhecimento, 563 Teoria do soma descartável, do envelhecimento, 563 Teoria dos sistemas, 85, 85f Teoria evolutiva, do envelhecimento, 562, 563 Teoria evolutiva clássica, do envelhecimento, 562-563 TEPT. Ver Transtorno de estresse póstraumático (TEPT) Terapia antirretroviral altamente ativa (TARAA). Ver Terapia antirretroviral de combinação (TARc) Terapia antirretroviral de combinação (TARc). Ver também fármacos

inibidores da protease, 1571-1573q ação da, 1452,1579-1580 efeitos adversos da, 1579-1580 estrutura molecular da, 1575f interações medicamentosas da, 45, 1047, 1147q, 1579-1580 para infecção pelo HIV, 1571 1573q, 1579-1580 resistência à, 1577f, 1579-1580 inibidores da transcriptase reversa, 1570-1571q ação da, 1569, 1573-1574, 15781579 efeitos adversos da, 366,1569, 1573-1474, 1578-1579 estrutura molecular da, 1574f interações medicamentosas da, 1047, 1147q para infecção pelo HIV, 15701571q, 1573-1574,1578-1579 resistência à, 1576f inibidores de entrada, 1573q, 1575f, 1577f, 1580 na infecção pelo vírus HBV, 1569 nos países em desenvolvimento, 1213 princípios de, 1569, 1580-1582, 1581q seleção dos fármacos iniciais, 1581 1582 Terapia antiviral. Ver também Terapia antirretroviral de combinação (TARc);

1-143

Terapia com tiroxina efeitos adversos da, 295 para hipotireoidismo na gravidez, 59 Terapia com trombopoetina para mielossupressão induzida por quimioterapia, 707 Terapia de entonação melódica, 204 Terapia de estimulação de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) indicações para, 708-709, 708q no TCTH, 959 para LMA, 912 Terapia de neuroestimulação para cefaleia em salvas, 123,123q para SUNCT/SUNA, 124 Terapia de quelação para cistinúria, 2365 para contaminação interna por radionuclídios, 1793-1794,1794q para intoxicação por metais pesados, e49-l Terapia de reabilitação vestibular, 181 Terapia de reposição com surfactante, para síndrome de angústia respiratória aguda, 2208, 2208q Terapia de reposição hormonal para hipopituitarismo, 2880, 2882q pós-menopausa. Ver Terapia hormonal pós-menopausa Terapia de ressincronização cardíaca, 1866,1911 Terapia de substituição renal contínua, para lesão renal aguda, 2307 Terapia dietética. Ver Suporte/terapia nutricional Terapia direcionada para alvos, 70070lq, 705 ação da, 695f, 696, 705f baseada no perfil molecular, 672 desenvolvimento da, 695,705 inibidores da tirosinoquinase, 675676, 700q para câncer colorretal,774 para câncer de próstata, 804 para carcinoma hepatocelular, 783, 783q para neoplasias hematopoéticas, 705706 para tumores sólidos, 706 personalidade, 706 princípios da, 694 Terapia eletroconvulsiva para depressão, 3539 Terapia farmacológica benefícios da, 33-34 indicações para, 33-34 relações de dose-resposta, 33-34, 34f riscos da, 33-34 Terapia fotodinâmica ação da, 441, 692 para carcinoma basocelular, 732 para colangiocarcinoma, 874 Terapia gênica, 547 complicações da, 549, 549q estratégias para, 547 obtenção da anamnese de indivíduos em ensaios clínicos, 550,550q para a adrenoleucodistrofia, 549 para amaurose congênita de Leber, 550 para anemia falciforme, 857, 861 para angiogênese terapêutica, 551 para câncer, 548f, 550, 550q, 711 para deficiência de adenosina desaminase, 549 para degeneração macular, 550 para distúrbios de imunodeficiência, 482, 548-549 para distúrbios genéticos, 547-550 para doença cardiovascular, 548f, 550-551 para doença de Alzheimer, 551 para doença de Parkinson, 551,3325

para doença vascular, 550-551 para hemofilia, 549 para talassemia, 861 veículos de administração para, 548q vetores virais para, 548q, 1502 Terapia hídrica para cetoacidose alcoólica, 366-367 para cetoacidose diabética, 366 para choque hipovolêmico, 22202221

para choque/choque séptico, 2229 para constipação, 74 para diarréia, 312 para hipercalcemia, 361 para hipovolemia, 344 para prevenção da nefropatia induzida por meios de contraste, 1854 para SDRA, 2208 Terapia hormonal pós-menopausa, 3040 abordagem à paciente, 3044-3045, 3045f benefícios da, 3041, 3042 câncer endometrial e, 814 candidatas para, 3044, 3045f doença arterial coronariana e, 52, 53, 1990 efeitos adversos da, 987 função cognitiva e, 52 interrupção da, alterações do estado de saúde após, 3044 redução das fraturas devido à, 31293130, 3130f risco de câncer de mama e, 755 riscos associados à, 3041-3043, 3042q riscos e benefícios prováveis ou incertos da, 3042f, 3043-3044 Terapia imunossupressora após transplante cardíaco, 1917 após transplante de fígado, 26102611 imunização durante, 1037-1038 meningite crônica associada a, 3441 osteoporose associada a, 3124 para doenças autoimunes e inflamatórias, 2683-2684 para esclerose sistêmica, 2767-2768 para miastenia gravis, 3484 Terapia intravesical, para câncer de bexiga, 791 Terapia sexual, 378 Terapia trombolítica para acidente vascular encefálico isquêmico, 3272-3273, 3273q para oclusão arterial aguda, 2070 Terapia/procedimentos endoscópicos para doença ulcerosa péptica, 320 para hipertensão portal, 2598-2599, 2599f para lacerações de Mallory-Weiss, 320, e36-lV para pancreatite crônica, 246 para sangramento gastrintestinal, 320, 322f para varizes esofágicas, 320-321, 2414-2415, 2415f, e36-lV Teratoma ovariano, 502, 812, 834f, 835 testicular, 806,809 Terazosina para discinergia urinária, 3376 para fenômeno de Raynaud, 2072 para hipertensão, 205 5q para hipertrofia prostática benigna, 805 Terbinafina efeitos adversos da, 246,435 para infecções por Sporothrix, 1666q para onicomicose, 401-402,1639, 1670,1670q para tinha, 408q, 1639* 1670,1670q Terbutalina, e50-9q Terceira doença. Ver Rubéola

Terceira janela, orelha interna, 249 Terceiro espaço, 343,611 Terfenadina, 46q Teriparatida, efeitos adversos da, 31333134, 3134f Terlipressina, para sangramento varicoso, 321 Termogênese, 623, 627 Termogênese da atividade fora do exercício, 627 Termômetro da membrana timpânica, 143 Termorregulação, 143,161q, 165,215 Terror noturno, 221 Terrorismo microbiano/biológico. Ver Bioterrorismo químico. Ver Terrorismo químico radiação. Ver Terrorismo por radiação Terrorismo com a radiação, 1788 acompanhamento do paciente exposto, 1795-1796 armas nucleares, 1789 ensaio clínico do paciente exposto à radiação, eventos de dispersão radiológicas, 1789 propriedades dos radionuclídios e tratamento, 1790q síndrome aguda da radiação, 17891791 tipos de exposição, 1788,1789 tratamento hospitalar no, 1792-1794, 1793f tratamento inicial do, 1791-1792, 1792f, 1794q Terrorismo químico, 1779 agentes de nervos. Ver Agentes de nervos características e efeitos do, 1780q descontaminação e tratamento do, 1781q vesicantes, 1780,1780q Testamento em vida, 70, e5-2 Teste Affirm, 1100 Teste com agonista do hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH), 383 Teste cutâneo com tuberculina (TST), 157,1344,1351,1357, 1370 Teste da abdução e rotação externa, 2071 Teste da antiglobulina direta (Coombs direto), 954 teste da esterase leucocitária, 2391 Teste da janela cutânea de Rebuck, 482 Teste da lanterna oscilante, 225,225f Teste da mesa com inclinação (tilt teste), 1864-1865, 3355q, 3356 Teste da mesa inclinada, 177, 3356 Teste da mesa inclinada, 238 Teste da ureia no ar exalado, 1263,1263q teste de ACh na, 3481 anticorpos antiaChR ou anti-MuSK, 3481 associação ao gene HLA, 2693q diagnóstico de, 3481-3483, 34813483q diagnóstico diferencial da, 3482-3483 diplopia na, 238 disfagia na, 300 dispnéia na, 278 distúrbios associados com, 3483, 3483q exames eletrodiagnósticos na, 3481 fármacos a evitar na, 3486 fármacos que afetam a, 3484, 3484f fisiopatologia da, 2676q, 3480, 3480f fraqueza na, 184,185q, 186 manifestações clínicas da, 3480-3481 nistagmo na, 240 ocular, 3481 paraneoplásica, 833q

pênfigo e, 426 ptose na, 237 respostas reflexas na, 182 timoma e, e20-2 tratamento da, 3484-3486, 3484f, 3496f ACh, 3484 avaliação do paciente na, 3486, 3486f azatioprina, 3485 ciclosporina, 3485 fármacos a evitar na, 3486 forma de avaliação de intervalo, glicocorticoides, 3484-3485 IgIV, 3485 imunossupressão, 3484 micofenolato de mofetila, 385 piridostigmina, 3484 plasmaferese, 3485 tacrolimo, 3485 timectomia, e20-2 tireoidectomia, 3484 valores de função pulmonar na, 2093-2094, 2093f vs. botulsimo, 1202 Teste de aglutinação de partículas de Treponema pallidum (TPPA), 1385 Teste de Bernstein, 306 Teste de (3-glicano, 1637 Teste de caminhada de seis minutos, 578q, 2164 Teste de cancelamento de alvos visuais, 207 Teste de contato, 394 Teste de Coombs, 881 Teste de Cover, 226, 238 Teste de desequilíbrio de transmissão, 505q Teste de Dick, 1174 Teste de discriminação de dois pontos, 188 Teste de DNA, 521 Teste de DNA fecal, 661q Teste de D-xilose, nas síndromes de má absorção, 2467 Teste de D-xilose na urina, em síndromes de má absorção, 2467 Teste de equilíbrio peritoneal, 2325 Teste de estabilidade ao calor, hemoglobina, 858 Teste de estimulação bilateral simultânea, 207 Teste de estimulação com esteroides, 482 Teste de estimulação com gonadotropina coriônica humana (hCG), 3014 Teste de estimulação com hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH), 3013-3014 Teste de estimulação simultânea bilateral, 188 Teste de expulsão do balão, 318 Teste de fosfolipídios de fase hexagonal, 982 Teste de galactomanana, 1637 Teste de geração de trombnina, 464 Teste de gravidez, 388 Teste de identificação de distúrbios do uso de álcool-consumo (AUDIT-C), módulo, e48-4, e48-5q Teste de identificação dos distúrbios do uso de álcool (AUDIT), 3550,3550T disfunção testicular Teste de impulso da cabeça, 178 Teste de inibição da tromboplastina tecidual, 464 Teste de localização por toque, 188 Teste de microimunoflorescência, 1426 Teste de motilidade gastrintestinal, 303 Teste de múltiplas latências do sono, 219 Teste de oxidação de diidrorrodamina, 482 Teste de pré-disposição, 521

Testes de repetição de dígitos, 198,211, e9-4 Testes de triagem, 3,29-21. Ver também doenças e testes específicos

Testes falso-negativos, 23,23q Testes falso-positivos, 23,23q Testes genéticos, 507 consentimento informado nos, 507, 522, e53-6 cuidados de acompanhamento após, 522-523 limitações, e53-6 metodologia, 521 no câncer, 525 para síndromes de câncer familiar, 668-670, 670f pré-sintomáticos, 521 programas de triagem, 507, 519 questões éticas nos, 493-495 relações familiares e, 522 teste de predisposição, 521 triagem populacional, 519 Testes verdadeiros negativos, 23,23q Testes verdadeiros positivos, 22, 23q Testículo(s), 3010 atrofia do(s), na cirrose, 3019 biópsia do(s), 3014 defeitos adquiridos do(s), 3018-3019 desenvolvimento do(s), 3010 disgenesia do(s), 3051, 3052q disgenético(s), 3051, 3052q distúrbios do(s), 3010 dor referida do(s), 110 estrutura do(s), 3010 na caxumba, 1608 na hanseníase lepromatosa, 1364 regulação da função de eixo hipotálamo-hipófisetestículos, 3011, 301 lf espermatogênese, 301 lf, 30123013 síntese de androgênios, 30113012, 301 lf Testosterona alterações dos níveis relacionadas com a idade, 574, 574f biodisponível, 3014 ensaios para, 3013-3014 não ligada, determinação da, 30133014 no hirsutismo, 381-383 total, teste da, 3013 transporte e metabolismo da, 3012, 3012f Testosterona adesiva bucal, 3023q, 3024 Testotoxicose, 3015 Tetania nas síndromes de má absorção, 2476q Tétano abordagem ao paciente, 1198 complicações do, 1199 definição do, 1197 diagnóstico do, 1198 epidemiologia do, 1197 etiologia do, 1197 incidência pré- e pós-vacina, EUA, 1032q, 1197 manifestações clínicas do, 1198, 1198f neonatal, 1197 prevenção do, 30q, 1033f, 1199-1200 profilaxia, para feridas por mordedura, e24-4 prognóstico do, 1199,1199q tratamento do, 1199 Tetanolisina, 1197 Tetanospasmina, 1197 Tetrabenazina distúrbios devido à, 3333 para distonia, 3329 Tetraciclina(s) ação da(s), 1134q, 1136 classe de gravidez da(s), 1682q

distribuição da(s), 1139 efeitos adversos da(s) clinicamente mais relevantes, 1146q cutâneos, 413, 433, 435,1682q deficiência de folato, 869q distúrbios ungueais, 434 fototoxicidade, 445q freqüentes, 1682q, 1700q insuficiência renal, 1700q pigmentação dos dentes, 268 raros, 1682q farmacologia da(s), 1141q, 1700q interações medicamentosas da(s), 46q, 1143, 1147q, 1682q na erradicação do H. pylori, 1265q, 2449q, 2450 na gravidez, 1142q para acne rosácea, 404 para acne vulgar, 404 para actinomicose, 1330q para balantidíase, 1733 para cólera, 1293 para donovanose, 132 lq para erliquioses, 1414 para espru tropical, 2472 para febre recidivante, 1400f para infecção por C. pneumoniae, 1430 para infecção por C. trachomatis, 1426 para infecção por D. fragilis, 1734 para infecção por Legionella, 1240q para infecção por M. hominis, 1129 para infecções parasitárias, 1682q para malária, 1699q, 1700q para meibomite, 228 para peste, 13 lOq para psitacose, 1429 para sífilis, 1387q resistência à(s), 1134q, 1138 Tetracloreto de carbono, hepatotoxicidade do, 2560q Tetraidrocanabinol (THC) na maconha, 3557 para náusea e vômitos, 303q, 304, 709 Tetraidrofolato, 863, 863q Tetralogia de Fallot exame de imagem da, 1926,1926f fisiopatologia da, 1926 hipoxia na, 287 manifestações clínicas da, 456, 1926 sopro na, el3-5f taquicardia ventricular após, 1897 tratamento da, 1927 Tetranitrato de pentaeritritol, para cardiopatia isquêmica, 2008q Tetraploidía, 514q Tetratiomolibdato, para doença de Wilson, 3189q, 3190 TEV. Ver Tromboembolismo venoso (TEV) TFG. Ver Taxa de filtração glomerular (TFG) TGF-a; Ver Fator transformador do crescimento a (TGF-a) TGF-p. Ver Fator transformador do crescimento P (TGF-P) THB (razão de ligação do hormônio da tireoide), 2917 THBR (razão de ligação do hormônio da tireoide), 2917 THC. Ver Tetraidrocanabinol (THC) Tiabendazol efeitos adversos do, 1677q farmacologia do, e26-8 indicações para, 1677q interações medicamentosas do, 1677q, e26-8 Tiagabina efeitos adversos da, 3264q overdose/intoxicação com, e50-12q para epilepsia,3264q para síndrome do homem rígido, 836

Tiamina (vitamina B,), 595 deficiência de. Ver também Beribéri características clínicas, 594q, 595597, 609q delirium, 199 demência na, 3313 distúrbios ácido-básicos na, 366 doença de Wernicke, 2260, 2260f fatores de risco para, 594q, 595596 manifestações cardíacas, e31-lq, e31-2 neuropatia óptica, 232 neuropatias na, 3467-3468 no alcoolismo, 597, 607 tratamento da, 597 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q estrutura da, 596f fontes alimentares de, 595 funções da, 595, 596f ingestão recomendada de, 590q para acidose induzida por álcool, el5-10 suplementos, 597 para acidose induzida por álcool, 367 para dismenorreia, 388 toxicidade da, 597 valores de referência para, 3599q Tiazolidinedionas ação das, 2996q, 2998 efeitos adversos das, 293q, 629, 2996q para diabetes melito tipo 2,2996q, 2998 para resistência à insulina na síndrome metabólica, 1997 Tíbia, doença de Paget da, e41-3f Ticagrelor, 992, 2019, 2030 Ticarcilina ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q efeitos adversos da, 352 Ticarcilina-clavulanato para infecção por S. maltophilia, 1269q para infecções anaeróbias, 1339q para infecções de feridas por mordedura, e24-3 para peritonite, 1078 resistência à, 1338 Ticlopidina ação da, 989f, 990 dose de, 990 efeitos adversos da, 969,990 indicações para, 990 prevenção de acidente vascular encefálico/AIT, 3281 Tie-2, 684f, 685 Tienopiridinas, 990-991. Ver também Clopidogrel; Prasugrel; Ticlopidina para procedimentos endoscópicos, 2425f, 2426f Tietilperazina, para náusea e vômitos, 303q, 709 Tiflite. Ver Enterocolite neutropênica Tifo epidêmico. Ver Tifo epidêmico (transmitido por piolhos) murino, 149q, 157,1412-1413 rural. Ver Tifo rural Tifo do carrapato da Sibéria, 150q Tifo do carrapato de Queensland, 1410 Tifo endêmico. Ver Tifo murino Tifo epidêmico (transmitido por piolhos) considerações globais, 1412 diagnóstico do, 1412 epidemiologia do, 149q, 157,1027, 1408q, 1412 manifestações clínicas do, 149q, 1027, 1408q, 1412 manifestações cutâneas do, 149q

ÍNDICE

Teste de privação de água, 340, el5-3 a el5-4 Teste de proliferação de linfócitos com berílio, 2125 Teste de reagina plasmática rápida (RPR) para sífilis, 1385,1385f Teste de reagir-não reagir, 211 Teste de Rinne, 252 Teste de RPR (reagina plasmática rápida) para sífilis, 1385,1385f Teste de Schilling, e37-l, e37-lq nas síndromes de má absorção, 2467, e47-l, e37-lq procedimento para, e37-l resultados do, e37-l, e37-lq Teste de Schober modificado, 2775 Teste de secretina-CCK endoscópico, 2630q Teste de secretina-pancreozimina (CCK), 2630q Teste de sensibilidade, e22-10 Teste de supressão da dexametasona, 383, 627 teste de tira imunocromatográfica (ICS), treponêmico, 1385 Teste de tolerância ao ferro, 849 Teste de TPPA (aglutinação de partículas de T. pallidum), 1385 Teste de truncagem das proteínas, 521 Teste de Weber, 252 Teste do anticorpo treponêmico fluorescente-absorvido (FTA-ABS), 1385 Teste do corante de nitroazul de tetrazólio, 482 Teste do dímero-D, 459-460,464 na coagulação intravascular disseminada, 979 na infecção pelo HIV, 1542q no ETV, 2172 Teste do edrofônio, no botulismo, 1202 Teste do potencial miogênico vestibular evocado, 254 Teste do veneno da víbora de Russell diluído, 464, 982 Teste E, e22-10 Teste FTA-ABS (anticorpo treponêmico fluorescente-absorvido), 1385 Teste Hemoccult. Ver Sangue oculto nas fezes Teste ICS (tira imunocromatográfica), treponêmico, 1385 Teste imunoquímico fecal, 661q, 662 Teste para apneia, 2253 Teste pré-sintomático, 521 Teste provocativo com endotoxina, 482 Teste provocativo com epinefrina, 482 Teste quantitativo do reflexo axonal sudomotor, 1695 Teste respiratório com lactose, 316 Teste VDRL (Venereal Disease Research Laboratory), 1385,1385f, 1553 Teste Venereal Disease Research Laboratory (VDRL), 1385,1385f, 1553 Testes de ácidos nucleicos amplificação de ácidos nucleicos, 1540q, 1541, e22-9 aplicação dos, e22-9 sondas para detecção direta de patógenos, e22-8 a e22-9 quantitativos, e22-9 Testes de bDNA (DNA de cadeia ramificada), 1540f, 1540q, 1541, e22-9 Testes de coagulação anormais, 463q ensaios de fatores específicos, 463-464 estudos mistos, 464 exames de triagem, 462-463 Testes de DNA de cadeia ramificada (bDNA), 1540f, 1540q, 1541, e22-9

1-145

ÍNDICE 1 -1 4 6

prevenção do, 1413 tratamento do, 1412 Tifo murino, 149q, 157,1408q, 14121413 Tifo rural diagnóstico do, 1413 epidemiologia do, 1408q, 1413 etiologia do, 1027, 1408q, 1413 exantema no, 150q, 158,1037 febre no, 159 manifestações clínicas do, 159,1408q, 1413 tratamento do, 1413 Tifo transmitido pelo carrapato do Quênia, 1410 Tifo transmitido pelo carrapato indiano, 1410 Tifo transmitido pelo piolho. Ver Tifo epidêmico (transmitido por piolho) TIG (imunoglobulina antitetânica), 1199, e24-4 Tigeciclina ação da, 1136,1248 ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q índices farmacodinâmicos da, 1141q na gravidez, 1142q para infecções anaeróbias, 1338 para infecções estafilocócicas, 1168 para infecções por Acinetobacter, 1259q, 1260 para infecções por Legionella, 1240q para infecções por Nocardia, 1325 resistência à, 1138,1248,1260 Tilose palmar e plantar, 764 Tiludronato para doença de Paget do osso, 3139q Timectomia para aplasia eritroide pura, e20-2 a e20-3 para miastenia gravis, e20-2 para timoma, e20-2 Timidilato sintase, no câncer de pulmão, 751, 753 Timidina, 488 Timo defeitos primários do, 2700-2701, e39-l na infecção pelo HIV, 1528, 1529 Timolol metabolismo do, 36q overdose/intoxicação com, e50-10q para cardiopatia isquêmica, 2009q para prevenção de enxaqueca, 120 variações genéticas na resposta ao, 41,42q Timoma, e20-l aplasia eritroide pura e, e20-2 a e20-3 diagnóstico do, e20-l estadiamento do, e20-l, e20-2q etiologia do, e20-l a e20-2 infecção por EBV e, e20-2 manifestações clínicas do, e20-l miastenia gravis e, e20-2 patologia do, e20-l a e20-2, e20-2q pênfigo e, 426 síndromes paraneoplásicas no, 833q, 837 tratamento do, e20-2 Timpanocentese, 26 lq Timpanograma, 253 Timpanometria, 253 Timpanoplastia, 249, 254, 261, 262 Tinha, 405, 405q, 1669, 1670q. Ver também Dermatofitose Tinha. Ver Dermatofitose Tinha de cabeça alopecia na, 407,407q diagnóstico da, 394 manifestações clínica da, 408q, 1669 Tinha do corpo, 401,1669-1670, el6-10f Tinha do pé, 392f,401, 1670 Tinha inguinal, 392f, 401

Tinha ungueal, 401 Tinha versicolor, 402 diagnóstico da, 394, 411q etiologia da, 402,402q manifestações clínicas da, 39lq, 402, 402q, 41 lq, 1669 tratamento da, 402, 402q, 41 lq, 1669 Tinidazol classe de gravidez do, 1680q efeitos adversos do, 1680q farmacologia do, e26-9 interações medicamentosas do, 1680q na erradicação do H. pylori, 1265q para amebíase, 1686,1686q para infecção por Giardia, 1731 para infecções por T. vaginalis, 1097, 1099q, 1734 para vaginose bacteriana, 1101 Tinido, 250, 254-255 Tinta nanquim, e22-l Tintura de ópio, para diarréia, 317 Tinzaparina, para TEV, 2175q 6-Tioguanina, 698q, 703 Tionamidas, para doença de Graves, 2925 Tiopronina para cistinúria, 3220 Tiopurina S-metiltransferase (TPMT), 36q, 42q, 43-44 Tioredoxina, 1984 Tioridazina efeitos adversos da, 3544q overdose!intoxicação com, e50-9q a e50-10q para delirium, 77q para esquizofrenia, 3544q Tiossulfato de sódio, como antídoto de cianeto, 1779q, 1787 Tiotepa, 701, 3394q Tiotixeno efeitos adversos do, 144q, 3544q para esquizofrenia, 3544q TIP39 (peptídio infundibular tubular de 39 resíduos), 3098 Tipagem direta, 952 Tipo de pele, classificação de Fitzpatrick, 442q “Tipo e triagem”, 952 “Tipo reverso”, 952 Tipos de pele pela classificação de Fitzpatrick, 441, 442q Tipranavir, 1573q, 1575f, 1580 Tique doloroso. Ver Neuralgia do trigêmeo Tique(s), 3331 definição de, 3327q niotor(es), 3331 na síndrome de Tourette, 3331-3332 vocal(is), 3331 Tiramina IMAO e, 3323 linezolida e, 1143 TIRAP, 1018f Tireoglobulina no carcinoma de tumor primário desconhecido, 823 para câncer da tireoide, 2937-2938, 2937f Tireoidectomia para doença de Graves, 2926 para miastenia gravis, 3484 Tireoidite, 2917 aguda, 2927-2928, 2928q após síndrome de hipersensibilidade, 436 atrófica, 2918, 2918q com bócio, 2918, 2918q crônica, 2928q, 2929 de Hashimoto. Ver Tireoidite de Hashimoto de Quervain, 2928 de Riedel, 2929

destrutiva, 2927 etiologia da, 2928q granulomatose, 2928 induzida por fármacos, 2929 pós-parto, 2929 relacionada com radioterapia, 841 silenciosa (indolor), 2929 subaguda, 2928, 2928f, 2928q viral, 2928 Tireoidite de Hashimoto, 2918, 2918q, 2929 tireoidite de Quervain, 2928 Tireoidite de Riedel, 2929 Tireoidite destrutiva, 2927 Tireoidite granulomatosa, 2928 Tireoidite indolor, 2929 Tireoidite viral, 2928 Tireotoxicose, 2911,2922. Ver também Doença de Graves apática, 2923 definição da, 2922 etiologia da, 2922q, 2927 hipertermia na, 144,144q hipertireoidismo primário e, 2922q hipoxia na, 288 induzida por amiodarona, 2929-2930 manifestações clínicas da, 2923-2924, 2923q, 2924f palpitações na, 295 sem hipertireoidismo, 2922q subclínica, 2931 Tireotoxicose apática, 2923 Tireotoxicose factícia, 2917,2927 Tireotropo, expressão e regulação do, 2876q Tirofibana ação da, 989f, 991-992 dose de, 992 efeitos adversos da, 967q, 992 farmacologia da, 992q indicações para, 992 na ICP, 2036 para AI/IMSEST, 2019q variação genética na resposta à, 985q Tirosinemia, 777q, 778, 3215q Tirosinoquinase específica de músculo (MuSK) na miastenia gravis, 3481 Tirosinoquinase receptora, 675, 676f Tiroxina (T4) características da, 2914q estruturada, 291 lf livre, 2917 Tísica. Ver Tuberculose (TB) Titina, 1803 Tizanidina overdose/intoxicação com, e50-12q para espasticidade na doença neurológica, 3376, 3407 TLAI (tecido linfoide associado ao intestino), na infecção pelo HIV, 1520 TLR (receptor Toll-like), deficiências das vias, 2698 TLR. Ver Receptores Toll-like (TLR) TMC207,1378 TNE. Ver Tumores neuroendócrinos (TNE) TNEP (tumor neuroectodérmico primitivo), 818, 820 TNF. Ver Fator de necrose tumoral (TNF) Tobramicina ação da, 113 indicações para, 1144q para sepse/choque séptico, 2229q resistência à, 1144q solução inalatória, para profilaxia da bronquiectasia, 2144 TOC (transtorno obsessivocompulsivo), 3535 Tocilizumabe, para artrite reumatoide, 2749q, 2750

a-Tocoferol. Ver também Vitamina E para prevenção do câncer colorretal, 770 para prevenção do câncer de próstata, 658 para prevenção do câncer de pulmão, 657 Tofos, 417q, 418 Togaviridae, 1617q, 1619q Tolbutamida efeitos adversos da, 329 Tolcapona, para doença de Parkinson, 3324, 3324q Tolerância, definição da, 2651 Tolerância à glicose, reduzida, 19941995 Tolerância ao exercício fatores genéticos no, el8-9 na cardiopatia isquêmica, 2007 pré-operatória, 63,63q Tolterodina para incontinência urinária, 581 Tolvaptana, 349, el5-5 Tomada de decisão. Ver Raciocínio clínico Tomada de decisão clínica, 4, e4-4 a e4-5 Tomografia computadorizada (TC) artérias coronárias, 1849,1849f, 2005 cardíaca, 1848-1850 com multidetectores, 2095-2097 de alta resolução, 2095 de tórax, broncogramas aéreos, e34-1lf normais, e34-2f perda de volume, e34-3f a e34-4f perda do parênquima, e34-5 a 34-6f em tumores endócrinos do pâncreas, 3070, 3070f helicoidal, 741,2095, 2096f, 2097f imagens 3D volumétricas de, 2095, 2097f, 2098 na apendicite aguda, 2517,2517f na asbestose, e34-14f na avaliação da doença pancreática, 2630q, 2632 na avaliação de doenças respiratórias, 2086, 2095, 2095f, 2096f na avaliação dos duetos biliares, 2626q na bronquiectasia, e34-12f na doença crítica neurológica, 2256 na doença musculoesquelética, 2827, 2827q na doença neurológica, 3240 complicações da, 3241-3243, 3243q diretrizes de pré-medicação para pacientes com alergia prévia a meios de contraste, 3243q diretrizes para, 3240q indicações para, 3240q, 3241 técnica, 3240-3241, 324lf na embolia pulmonar, 2173, 2173f, e34-16f na encefalite viral, 3422 na febre de origem obscura, 163 na hemoptise, 285 na hemorragia subaracnóidea, 2263, 2263f na hipertensão pulmonar, 2077 na infecção por Aspergillus, 1659 na malformação arteriovenosa pulmonar, e34-16f, e34-17f na medição da massa óssea, 3125 na obstrução intestinal aguda, 25142515, 2515f na pancreatite, 2637-2638, 2637q, 2638f, 2640f na pancreatite crônica, 2645, 2645f na SDRA, 2207f, e34-10f na triagem de câncer de pulmão, 741

dose de, 698q efeitos adversos da, 698q, 702 para câncer de ovário, 812 para câncer de pulmão, 752 para sarcoma de Ewing, 820 Toque terapêutico, e2-2q Toracocentese na avaliação da doença respiratória, 2099 para derrame pleural, 653 Toracoscopia, médica, 2100 Toracotomia, na avaliação da doença respiratória, 2101 Torasemida efeitos adversos da, 370 para edema pulmonar, 2237 para insuficiência cardíaca, 1908q Torção ovariana, 388 Torção testicular disfunção testicular devido a, 3018 vs. epididimite, 1097-1098 Torcicolo, 3328 Tório, 232, no bioterrorismo por radiação, 1790q Torniquete para picada de serpente, 3567 Torovírus, 1589f, 1593 Torsades de pointes

ECG nas, 1891f induzidas por fármacos, 47 mecanismo das, 1863,1863q, 1879 na síndrome de QT longo, 175 na taquicardia ventricular, 1891 no infarto do miocárdio, 2032 Tosse, 282 aguda, 283 altitude elevada, e51-3, e51-4 avaliação da, 6f, 282 crônica, 282-283 duração da, 283 em infecções por Nocardia, 1323 etiologia da, 282-283 exame físico na, 283 mecanismo da, 282,282f na coqueluche, 1243,1243q. Ver também Coqueluche na doença respiratória, 2085 na fibrose cística, 2148 na tuberculose, 1345 no câncer de pulmão, 742, 742q noturna, 1904 prejudicada, 282, 282q radiografia de tórax na, 282 sintomática, 282-283 subaguda, 283 tratamento da, 284 “Toucas” para quimioterapia, 709 Toxicidade do alumínio hipercalcemia devido à, 3110 neurológica, e49-3 pulmonar, 2125 resposta da terapia com eritropoietina e, 851 toxicidade do oxigênio, e52-2 a e52-3 Toxicidade limitada à dose, 694 Toxídrome, e50-l Toxina a estafilocócica, 1162 Toxina botulínica como agente de bioterrorismo, 1201, 1776. Ver também Botulismo injeções pilóricas de, 304 interações na miastenia gravis, 3483q para distonia, 3329 para espasmo hemifascial, 3363 para hiperidrose, 3358 para síndrome de Tourette, 3332 Toxina da coqueluche, 1241,1243 Toxina LPV (leucocidina de PantonValentine), 1068, 1162 Toxinas bacterianas, 1022 efeitos pulmonares das, 2126-2128, 2127q

hepatite devido a, 2558 neuropatias devido a, 3466-3467, 3466q Toxocara canis, 1736, 1737, e25-3q. Ver também Larva migrans, visceral Toxocara cati, 1736, e25-3q. Ver também Larva migrans, visceral Toxoide botulínico, 1777 Toxoplasma gondii, 1722,1722f, e25-4q, e25-6q tPA. Ver Ativador do plasminogênio tecidual (tPA) TPMT (tiopurina S-metiltransferase), 36q, 42q, 43-44 TR. Ver Receptores de hormônios tireoidianos (TR) Trabalho noturno, 222 Trabalho sistólico ventricular direito, 2218q Trabalho sistólico ventricular esquerdo, 2218q Traço falciforme, 855q,856 Traço influenciado pelo sexo, 499 Traço limitado pelo sexo, 499 Tracoma, 229,1428 Tradução, 489f TRAF6, 1018f TRAIL (ligante de indução de apoptose relacionado com TNF), 679, 680f, 681 TRAM, 1019 Tramadol efeitos adversos do, 3257q, 3458q para dor, 98q para neuropatia, 3458q Trandolapril, para insuficiência cardíaca, 1908q Tranilcipromina, para depressão, 3531q Tranquilizantes, efeitos adversos dos, 3767q Transaminases elevadas, com terapia com heparina, 995 na avaliação da função hepática, 2528-2529, 2530q Transcobalamina I, 862 Transcobalamina II, 862 Transcrição, 489, 489f, 678 Transcrição reversa, 1436 Transcriptoma, 489 Transcriptômica, 489 Transcritos associados à latência (TAL), do HSV, 1453 Transdiferenciação, de células tronco, 538 Transdução, 547 Transferência nuclear, el8-10, el8-llf Transferrina conteúdo de ferro da, 844q diférrica, 844 monoférrica, 844 na avaliação nutricional, 609 no metabolismo do ferro, 844-845, 844f Transformação maligna, 809 Transfusão de plaquetas, 952, 953, 953q aférese de doador único para, 952 incremento da contagem corrigida, 953 para anemia aplásica, 892 para coagulação intravascular disseminada, 980 para distúrbios da coagulação da doença hepática, 981 para trombocitopenia, 708-709 refratariedade à, 953 Transfusão(ões), 951 alcalose metabólica na(s), 370 alternativas da(s), 957 autóloga(s), 957 componentes sanguíneos para, 952, 953q concentrados de hemácias, 953, 953q para anemia aplásica, 893

para anemia ferropriva, 848 para LMA, 912 de plaquetas. Ver Transfusão de plaquetas de sangue total, 953 maciça, hiperpotassemia na(s), 356 para anemia, 456 para anemia aplásica, 892-893 para anemia falciforme, 857 para anemia ferropriva, 848 para anemia hipoproliferativa, 851 para choque hipovolêmic, 2221 para coagulação intravascular disseminada, 980 para hemofilia, 975-976 para hemoglobinopatias, 858 para LMA, 912 para sepse/choque séptico, 2230 para talassemia, 859 para trombocitopenia associada a quimioterapia, 708-709 reações adversas a, 954 alérgicas, 955 aloimunização, 955 anafiláticas, 955 doença de enxerto versus hospedeiro, 955 hemolíticas agudas, 984 hemolíticas e sorológicas tardias, 954 hemossiderose, 860-861 hipotensão, 956 hipotermia, 956 imunomodulação, 956 incidência das, 954q infecciosas, 954q, 956-957, 1312 lesão pulmonar, 955 não hemolíticas febris, 955 púrpura, 955 sobrecarga de ferro, 851, 860, 893, 956 sobrecarga hídrica, 955 toxicidade eletrolítica, 956 redução da necessidade de, 957 riscos da, 851 teste pré-transfusão, 952 Transição (mutação), 495 Transição demográfica, 556 Transição epidemiológica, 1811,1812q era das doenças degenerativas e produzidas pelo homem, 1811, 1812q era das doenças degenerativas tardias, 1811-1812, 1812q era de declínio das pandemias, 1811, 1812q era de inatividade e obesidade, 1812, 1812q era de pestilência e fome, 1811,1812q nos Estados Unidos, 1812-1813 variações mundiais na, 561-562, 561f, 56 lq, 1813-1814 Transição epitelial-mesenquimatosa, 682f, 2289, 2290f Transição nutricional, 608 Translocação (genética), 517 em células cancerosas, 665-666,666q recíproca, 517 robertsoniana, 517 Translocação Robertsoniana, 517 Translocações LLM (leucemia de linhagem mista), 865 Transmissibilidade, de patógenos, 1023 Transpeptidação, 1133 Transplante. Ver tipos específicos Transplante cardíaco complicações pós-transplante, doença de artéria coronária do aloenxerto, 1917 infecção, 1121q, 1126q, 1129,1918 neoplasia maligna, 1917 contraindicações para, 1916 imunossupressão para, 1917

ÍNDICE

nas doenças pulmonares intersticiais, 2163, 2164f, e34-7f a e34-9f no acidente vascular encefálico, 3291-3292, 3293f no coma, 2251 no diagnóstico de câncer pancreático, 786-787, 787f no estadiamento do câncer de pulmão, 744-745, e34-15f no pneumotórax, e34-13f sinal do halo na, 1659 suprarrenal, 2050 ultrarrápida/com feixes de elétrons, 2005 Xtreme, na medição da massa óssea, 3125 Tomografia computadorizada com multidetectores (TCMD) na avaliação da doença respiratória, 2095-2097, 2098 na doença de Crohn, 2484, 2484f na doença neurológica, 3241, 3241f Tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), 18441846, 1845f, 1846f, 1847q,e29-2f Tomografia computadorizada Xtreme, na medição da massa óssea, 3125 Tomografia por emissão de pósitrons (PET) cardíaca, 1844-1846,1845f, 1846f, 1847f, 1847q, 2003f, 2005, e29-2f na doença neurológica, 3248 na doença respiratória, 2098 na enxaqueca, 115,116f na febre de origem obscura, 163 na sarcoidose, 2810 no acidente vascular encefálico, 3293 no câncer de pulmão, 744-745, 2098 no câncer pancreático, 787 no nódulo pulmonar solitário, 2098 Tonicidade, 2286-2287, 2287f Tonsilas, e9-2 Tonsilectomia para otite média recorrente, 261 sangramento na, 460 Tonsilite, 265 Tontura, 178. Ver também Vertigem abordagem ao paciente, 178-179 anamnese na, 178 causas vestibulares, 178 exame físico na, 178-179 nos distúrbios vasculares, 178 psicossomática, 181 Tônus muscular, 182, 182q Tônus vascular, 1802, 2045 Topiramato efeitos adversos, 121q, 2385, 3264q, 3266 farmacologia do, 3264q overdose/intoxicação com, e50-12q para cefaleia crônica diária, 125 para cefaleia por pressão elevada do LCS, 126 para cefaleia pós-traumática, 126 para dor, 73 para epilepsia, 3264q para hemicrania contínua, 127 para prevenção da cefaleia em salvas, 123q para prevenção da enxaqueca, 120, 121q para prevenção de SUNCT/SUNA, 123q, 124 Topoisomerase I, 702 Topoisomerase II, 702 Topoisomerase IV, 1137 Topologia, do sistema biológico, el9-l a el9-2, el9-2f Topologia sem escala modular (MODY). Ver Diabetes do jovem com início na maturidade (MODY) Topotecana ação da, 702

1-147

ÍNDICE 1-148

indicações para, 1916 LVAD como ponte para, 1918-1919, 1919f resultados do, 1916,1917f sistema de alocação de doador para, 1916 técnica cirúrgica, 1916 Transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), 958 alogênico, 693, 710, 958,1121 autólogo, 693,958-959,1121 categorias de, 58-959 células-tronco do sangue periférico para, 959 coleta de medula óssea para, 959-960 complicações das quimiorradiotoxicidades diretas precoces, 960 cistite hemorrágica, 2277 complicações diretas tardias, 960961 doença de enxerto versus hospedeiro, 917, 961, 961q fracasso do enxerto, 961 infecções, 1120 bacterianas, 1122-1123,13221323 fontes e momento apropriado de, 962,1122q fúngicas, 1122 parasitárias, 1123 por CMV, 1472q profilaxia das, 962,962q risco de, por tipo de transplante, 1122q virais, 1123-1126,1123q, 14641465 lesão renal microangiopática, 2380,2380q neuropatia, 3461-3462 tardias, 842, 842q esquemas preparatórios, 959 hemorragia alveolar difusa após, 284 icterícia após, 329 imunização no receptor, 1037-1038, 1131-1132,1132q na doença neurológica, 3228-3230 para amiloidose, 947-948 para anemia aplásica, 891-892,959, 962, 963q para anemia falciforme, 857, 959, 962 para câncer de mama, 762,964 para câncer testicular, 964 para deficiência de piruvato quinase, 877 para distúrbios de imunodeficiência, 962 para distúrbios dos fagócitos, 482 para doença de Hodgkin, 963q, 964 para doenças autoimunes e inflamatórias, 2684 para doenças não malignas, 963 para hemoglobinopatias, 861, 962 para hemoglobinúria paroxística noturna, 884 para imunodeficiência combinada grave, 959, 963, 963q para linfoma difuso de grandes células B, 931 para linfoma não Hodgkin, 963q, 964 para LLA, 963, 963q para LLC, 928,963q, 964 para LMA, 911, 913-914, 963, 963q para LMC, 917, 918, 963,963q para mielodisplasia, 896, 963, 964 para mielofibrose primária, 902 para mieloma múltiplo, 941-942, 963q, 964 para osteopetrose, 3140 para talassemia, 959,962,963q pega do enxerto, 960 procedimento, 960-961 recidiva pós-transplante, 964

sangue do cordão umbilical, 959, 1121

taxas de sobrevida após, 963q tratamento pós-transplante, 917 Transplante de coração. Ver Transplante cardíaco Transplante de fígado, 2606 abordagens profiláticas o pacientes submetidos a, 2614 candidatos a, 2607 complicações do, 2611-2613,2611q, 2612q considerações técnicas, 2608 contraindicações para, 2608,2608q doador cadavérico, 2608-2609, 2609q doador vivo, 2609 em adultos, 2607-2608, 2607q em crianças, 2607,2507q escore MELD e, 2526, 2527 evolução pós-operatória, 2610-2611 história de, 2606 indicações para, 2607-2608, 2607q, 2614 infecções no receptor, 1121q, 1126q, 1130 na hemocromatose, 3166 ortotópico, 2606 para amiloidose, 950 para carcinoma hepatocelular, 782 para colangiocarcinoma, 784 para protoporfiria eritropoiética, 3180 para SZE, 2457 para TNE metastáticos, 3071 prevalência do, 2606-2607 qualidade de vida após, 2614 recidiva da doença primária após, 2613-1614 rejeição de enxerto no, 2612-2613, e38-3f resultado do, 2613-2614 sistema PELD, 2526 sobrevida após, 2613 técnica cirúrgica, 2609-2610 terapia imunossupressora no, 26102611 Transplante de medula óssea. Ver Transplante de células-tronco hematopoiéticas Transplante de órgãos. Ver Transplante de órgãos sólidos Transplante de órgãos sólidos. Ver também receptor de transplante coração. Ver transplante cardíaco fígado. Ver Transplante de fígado infecções no receptor, 1126-1131, 1126q, 1127q lesão cerebral após, e47-3 pulmão. Ver Transplante de pulmão renal. Ver Transplante renal sistemas de alocação de doadores para, 1916, 2609, 2609q Transplante de pâncreas infecções no receptor, 1130-1131 Transplante de pele, infecções no receptor, 1121q Transplante de pulmão alocação de órgãos para, 2191 aneurisma da anastomose após, 2096f complicações do, 2193-2194, 2193q indicações para, 2190 infecções no receptor, 1121q, 1126q, 1130 para DPOC, 2158 para hipertensão pulmonar, 20792080 procedimento, 2191 resultados do, 2192, 2192q seleção do receptor, 2190-2191, 2191q tratamento pós-transplante, 21912192

Transplante de sangue de cordão umbilical, 959, 1121 Transplante nuclear, 538, 544 Transplante renal anticorpos antilinfócitos, 2331 disparidades raciais/étnica no encaminhamento para, e4-l, e4-2f fármacos, 2329-2331, 2330q na anemia falciforme, 857 pré-sensibilização no, 2329 rejeição hiperaguda no, 2329 rejeição no, 2329,2330f resultados do, 2327, 2328q seleção de doador, após morte cardíaca, 2327q critérios expandidos para, 2327, 2327q voluntário vivo, 2328-2329 seleção do receptor, 2327-2327 taxas de, 2328 taxas de mortalidade após, 2327, 2328q taxas de sobrevida do enxerto após, 2327, 2328q tipagem HLA no, 2328,2329q tipagem tecidual e imunogenética no, 2328, 2329q, 2330f tratamento do receptor, algoritmo para, 2332f anemia, 2333 assistência pós-operatória, 2331 doença cardiovascular, 2333 episódio de rejeição, 2331-2332 hepatite, 2333 hipercalcemia, 2333 hipertensão, 2333 infecções, 1126q, 1127-1129, 2332-2333, 2333q lesões crônicas do enxerto, 2333 neoplasia maligna, 2333 tratamento imunossupressor para Transplante renal. Ver Transplante de rim Transportador de glicose 9, 3183-3184 Transportador de metal divalente, 845 Transportadores associados a proteínas de processamento de antígeno (TAP), 2671 Transportadores de oxigênio baseados na hemoglobina (HBOC), 886 Transportadores TAL, 2360 Transporte ativo, 2283, 2461 Transporte de membranas, defeitos do, 3220, 3221q-3222q Transporte eletrogênico, 2283 Transporte eletroneutro, 2283 Transporte passivo, 287 Transposição congenitamente corrigida, 1927-1928 Transposição das grandes artérias bloqueio de condução AV na, 1872 fisiopatologia da, 1927 hipoxia na, 287 manifestações clínicas da, 1927 tratamento da, 1927 Transtiretina (TTR) causas de valores anormais, 610q hipertiroxinemia eutireoidea e, 2915q na amiloidose, 945, 945q na avaliação nutricional, 609,610q Transtorno afetivo sazonal, 3537 Transtorno bipolar, 3539 diagnóstico diferencial do, 3540 diagnóstico do, 3539-3540, 3539q etiologia do, 3540 fisiopatologia do, 3540 manifestações clínicas do, 3539-3540, 3539q tratamento do, 3540-3541, 3540q, 3541q Transtorno bipolar II, 3540 Transtorno conversivo, 3542

Transtorno de ansiedade generalizada, 3530-3533, 3533q diagnóstico do, 3533q etiologia do, 3532 fisiopatologia do, 3532 manifestações clínicas do, 3530-3532, 3533q tratamento do, 3532-3533 Transtorno de comportamento no sono REM, 214, 221, 244 Transtorno de compulsão alimentar, 636, 637q, 641 Transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) correlações biológicos do, e48-2 definição do, e48-2 diagnóstico do, 3534-3535, 3534q em veteranos de guerra, e48-2, e48-5 a e48-6 fisiopatologia do, 3535 Transtorno distímico, 3536 Transtorno do espectro de autismo, 3522, 3523q Transtorno do pânico, 3529, 3529q, 3530q Transtorno esquizoafetivo, 3543 Transtorno esquizofreniforme, 3543 Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), 3535 Transtornos alimentares, 636 anorexia nervosa. Ver Anorexia nervosa bulimia nervosa. Ver Bulimia nervosa considerações globais, 641 constipação nos, 318 diarréia nos, 314-315 hipopotassemia nos, 354 relacionados com o sono, 221 transtorno de compulsão alimentar, 636, 637q, 641 Transtornos de ansiedade em mulheres, 54 insônia no, 217 palpitações no, 295 transtorno de ansiedade generalizada, 3530-3533, 3533q transtorno de pânico, 3529-3530, 3529q, 3530q transtornos de estresse, 3534-3535, 3534q transtornos fóbicos, 3533-3534 vertigem no, 181 Transtornos de personalidade, 3542 Transtornos de uso de substâncias, 3526 delirium nos, 199,199q em mulher, 54-55 epidemiologia dos, 3526 fatores genéticos nos, 3527 neuroimagem dos, 3526-3527 neuropatologia dos, 3526-3527 patogenia dos, 3527,3527q, 3528f prevalência dos, 3529 vs. dependência de substâncias, 3526 Transtornos depressivos unipolares, 3537 Transtornos do humor, 3524, 3535. Ver também transtornos específicos

epidemiologia dos, 3524-3525 esquizofrenia, 3542 fatores genéticos nos, 3525 neuroimagem nos, 3525, 3525f neuropatologia dos, 3525, 3525f nos sem-tetos, 3545 patogenia dos, 3525, 3526-3525f transtorno bipolar, 3539 transtornos de personalidade, 3542 transtornos somatoformes, 3541 violência, 3545 Transtornos fóbicos, 3533 Transtornos mentais. Ver Transtornos psiquiátricos/psicológicos Transtornos psicóticos induzidos por álcool, 3548

1110

Trato espinotalâmico, 95, 95f, 187,188f Trato gastrintestinal anatomia do, 2402 flora anaeróbia do, 1331-1332, 1331q funções do, 2402 microbiota na função do, 532 Trato genital, flora anaeróbia do, 1331q, 1332 Trato urinário malformações congênitas do, 2396, 2396q sangramento do, 339 Tratografía, de difusão, 3247f Tratografia de difusão, no glioma cerebral, 3247f Traumatismo aórtico, 1982,2060, 2061, 2062 associado a viagem, 1045 cardíaco. Ver Traumatismo cardíaco da coluna cervical, 139-140 da parede torácica, el3-2 disfunção testicular devido a, 3018 dor lombar após, 132-133, 133q hipotermia no, 165 relacionado com a cabeça. Ver Traumatismo cranioencefálico

relacionado com duetos biliares, 2625 torácico, disfunção do nó SA no, 1868q Traumatismo cardíaco contuso, 1899,1981-1982 contusões miocárdicas, 1981 não penetrante, 1981 penetrante, 1981,1982 pericardite após, 1975 ruptura aórtica no, 1982, 2060, 2062 tratamento do, 1982 Traumatismo cranioencefálico, 3377. Ver também tipos específicos

acidose respiratória no, 371 afasia no, 204 amnésia no, 210 cefaleia no, 112q, 126 choque neurogênico no, 2222 contusão, 3377-3378, 3377f convulsões, 3379 crises epilépticas e, 3379 de gravidade intermediária, 33803381 disfunção olfatória no, 244 em veteranos de guerra, e48-2 a e48-3, e48-3q, e48-6 epilepsia devido a, 3256 epilepsia e, 3256 fraturas de crânio, 3378 graduação do, 3381-3382, 338 lq hemorragia cerebral, 3377-3378, 3377f hemorragia intracerebral devido a, 3296 hiponatremia no, 345 hipopotassemia no, 351 lesão axônica difusa, 3378 lesões de nervos cranianos, 33783379 prevalência do, 3377 prognóstico do, 3381-3382 recorrente, demência devido a, 3314 síndrome pós-concussão, 3382 síndromes clínicas do, 3380 tipos de, 3377 tratamento do, 3380 traumatismo grave, 3381 traumatismo leve, 3380 Traumatismo torácico, disfunção do nó SA, no 1868q Trazodona efeitos adversos da, 76, 353lq para depressão, 76, 3531q para insônia, 78,217 para transtornos de estresse, 3535 TRC, 553q TREC (círculos de excisão do receptor de células T), 1528 Treinamento da bexiga, para enurese noturna, 221 Treinamento em biofeedback para constipação, 319 para enxaqueca, 117 Treinamento em força de resistência, 196 Treinamento no equilíbrio sensorial, 196 Trematódeos biliares (hepáticos) características clínicas dos, 17571758 ciclo de vida nos hospedeiros, e25-2q colangiocarcinoma e, 784 diagnóstico, 1758, e25-2q, e25-5q, e25-7q distribuição geográfica dos, 1752q transmissão dos, 1752q tratamento dos, 1757q Trematódeos hepáticos. Ver Trematódeos biliares (hepáticos) Trematódeos intestinais, 1752q, 1757q, 1758, e25-2q Trematódeos sanguíneos. Ver Schistosoma spp.

Trematóideos pulmonares (Paragonimus spp.), 285,1752q, 1757q, 1758, e25-2q, e25-5q Tremor, 143, 169 Tremor essencial, 3327-3328 Tremor(es), 3327 essencial, 3327-3328 etiologia do(s), 3328 fisiopatologia do(s), 3328 manifestações clínicas do(s), 33273328 na doença de Parkinson, 3327 na doença de Wilson, 3333 tratamento do(s), 3328 Tremores, 168 Treponema pallidum, 1380, 1384, 2026. Ver também Sífilis Treponema spp., 1380, 1389-1390, 1389q. Ver também Treponematoses Treponematoses, 1389,1389q controle das, 1391 diagnóstico das, 1391 epidemiologia das, 1389,1390f manifestações clínicas das, 13901391, 139lf tratamento das, 1391 Treprostinil para hipertensão pulmonar, 2079 3TC. Ver Lamivudina (3TC) Tretinoína. Ver Ácido all-frans-retinoico (ATRA) Trevo-vermelho, 46lq Tríade de Beck, 1972 Tríade de Charcot, 2418, 2624-2625 Tríade de Whipple, 3003 Triagem de aloanticorpos, 952 Triagem de PTSD Assistência Primária, e48-4, e48-5q Triagem para câncer, 29, 659. Ver também cânceres específicos

acurácia da, 659,659q avaliação de testes para, 660 desvantagens potenciais da, 660 recomendações para indivíduos assintomáticos de risco normal, 661 q tendenciosidade dos testes para, 659 Triângulo de Codman, 819 Triângulo de Killian, 2429, 2429f Triantereno ação do, 2286 interações medicamentosas do, 47 para hipertensão, 2054, 2055q Triazóis, para dermatofitose, 401 Triazolam farmacologia do, 3533q interações medicamentosas do, 1147q overdose/intoxicação com, e50-12q para insônia, 217 para transtorno de ansiedade generalizada, 3533q Trichinella!triquinelose ciclo de vida do parasito, 1735, 1735f diagnóstico da, 1736, 1736f, e25-3q, e25-6q, e25-7q eosinofilia na, 481, e25-7q epidemiologia da, 1735 manifestações clínicas da, 1735-1736, 1959 meningite crônica devido a, 3437q patogenia da, 1735-1736 prevenção da, 1736q tratamento da, 1736,1736q Trichomonas vaginalis, 1734 Trichophyton, 1669. Ver também Dermatofitose Trichosporon, 1668-1669 Trichostrongylus/tricostrongiliâse, 1743 Trichuris fric/izura/tricuríase ciclo de vida do parasito, 1740q, 1743 diagnóstico da, 1743, e25-3q, e25-5q

manifestações clínicas da, 1740q, 1743 tratamento da, 1740q, 1743 vs. DII, 2486q, 2487 Triclabendazol efeitos adversos do, 1678q farmacologia do, e26-9 Tricocéfalo. Ver Trichuris trichiura/ tricuríase Tricolemoma, 417q, 418 Tricotilomania, 408q Tricromato, 226 Trientina, para doença de Wilson, 3189, 3189q, 3190 Triexifenidil para doença de Parkinson, 3324 para sintomas extrapiramidais, 3544 TRIF, 1019 Trifluoperazina, 345qq Trifluridina ação da, 1450 para ceratite por HSV, 1445q, 1450 Trigeminia, 1890 Triglicerídeos de cadeia longa poliinsaturados, em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 616 Triglicerídeos de cadeia média, em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617 Triglicerídios aterosclerose e, 1988 de cadeia longa, 2463q, 2464-2465 de cadeia média, 2464-2465 de VLDL, 3147 elevados, distúrbios dos lipídios associados a, 3151-3153, 3152q em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617 LDL-C normal, elevado e, 3148-3150, 3149q redução dos níveis de, 1988,19961997 Triiodotironina (T3) características da, 2914q estrutura da, 291 lf livre, 2917 Trilostano para síndrome de Cushing, 2899 Trimetilaminúria (síndrome do odor de peixe), 600 Trimetoprima ação da, 863, 1134q, 1136, 2285, el5-

ÍNDICE

Transtornos psiquiátricos/psicológicos. Ver também Transtornos específicos biologia nos, 3522 carga global dos, 17 classificação dos, 3529 demência devido à, 3315 distúrbios da marcha nos, 194 dor abdominal nos, 11lq dor lombar nos, 137 dor torácica nos, 103q, 104 em mulheres, 54 em veteranos de guerra. Ver Veteranos de guerra, doenças neuropsiquiátricas em insônia nos, 217 na deficiência de cobalamina, 866 na deficiência de folato, 866 na doença de Wilson, 3188 nos desabrigados, 3545 palpitações nos, 295 prevalência dos, 3529 síncope nos, 176,177 síndrome do intestino irritável e, 2497,2498f transplante de fígado e, 261 lq, 2612 Transtornos somatoformes, 3541, 3541f Transversão (genética), 495 TRAPS (síndrome periódica associada a receptor do fator de necrose tumoral a), 160, 480, 2815q, 2816 Traqueíte viral, 1485,1486q Traqueobronquite Aspergillus, 1656 HRSV, 1489 vírus parainfluenza, 1486, 1490-1491 Traqueomalacia, 2089 Traqueostomia, 2214 Trastuzumabe ação do, 675, 677q, 705f, 711 efeitos adversos do cardiotoxicidade, 702, 838, 839q, 1962 reação de hipersensibilidade, 2274-2275, 2277 interações medicamentosas do, 702 para câncer de mama, 675,677q, 759, 760, 760q, 762 para câncer ovariano, 812 variações genéticas na resposta ao, 42q, 44 Tratamento de canal, 268 Tratamento de longo prazo 583, 583q Tratamento Desigual (relatório IOM), e4-2, e4-5 ae4-6 Tratamento expedido pelo paciente,

2

efeitos adversos da, 343, 357, 369, 1678q, el5-2 indicações para, 1678q interações medicamentosas da, 1678q resistência à, 1134q, 1138 Trimetoprima-polimixina, para conjuntivite, 228 Trimetrexato, para PPc, 1673q Trinitrato de glicerila, para fenômeno de Raynaud, 2072 Trióxido de arsênico, 701q, 912-913 Tripanossomíase africana humana. Ver Doença do sono (tripanossomíase africana humana) Tripanossomíase americana. Ver Doença de Chagas Tripanotiona redutase, e26-l, e26-5 Triploidia, frequência da, 514q Triptanos para enxaqueca, 115,118q, 119 L-Triptofano, 7, 3509, e2-4 Trismo, 1198 Trissomia detecção da, 511, 512f frequência da, 514q genitores e estágio de origem meiótíco/mitótico, 515q idade materna e, 514, 515-516, 517f incidência da, 514 Trissomia do 18, 513, 514q, 515q

1-149

Trissomia do 21. Ver Sindrome de Down (trissomia do 21) Troca gasosa difusão de oxigênio e dióxido de carbono, 2090 distúrbios da, 279 fisiologia da, 2090-2091 heterogeneidade ventilação-perfusão, 2090-2091, 2091f mensuração da, 2092-2093 na DPOC, 2154 valores de referência para, 3607q Trocadores de lons, para contaminação interna por radionuclídios, 1793 Trofozoítas, Plasmodium, 1688 Troglitazona ação da, 601 efeitos adversos da, 2560 Trombastenia de Glanzmann, 460q, 970 Trombectomia mecânica percutânea no IMEST, e33-2f, e33-2 a e33-3, e332V para oclusão arterial aguda, 2070 Trombina humana e bovina derivadas do plasma, como selantes hemostáticos, 982 inibidores, 973 na formação do coágulo de fibrina, 458,459, 989f produção de, 987 Tromboangiite obliterante, 2069,2072 Trombocitopemia hemorrágica. Ver Trombocitose essencial (TE) Trombocitopenia, 965 abordagem ao paciente, 965-966, 966f anamnese na, 965-966 esfregaço de sangue periférico na, 965, 966f exame físico na, 966 familiar, com propensão à LMA aguda, 49 lq herdada, 966, 969 induzida por fármacos, 967, 967q induzida por heparina, 48 induzida por infecção, 967 LES e, 2730, 273lq manifestações cutâneas da, 422 na gravidez, 59 na infecção pelo HIV, 967, 968,1557 na sepse/choque séptico, 2228 relacionada com quimioterapia, 707, 708-709 sangramento na, 461 tratamento da, 708-709 Trombocitopenia amegacariocítica, 968 Trombocitopenia com rádios ausentes, 969 Trombocitopenia induzida por heparina, 48, 967, 994-995 de início tardio, 967 diagnóstico da, 967-968, 995 evolução da, 967, 968f manifestações clínicas da, 994-995, 995q manifestações cutâneas da, 421 tratamento da, 968, 995, 995q trombose na, 462q Trombocitopenia refratária, 895q Trombocitose, 970 eritromelalgia na, 2073 essencial. Ver Trombocitose essencial (TE) etiologia da, 903q, 970 paraneoplásica, 830q, 831 trombose na, 462q Trombocitose essencial (TE), 898q, 902 anormalidades cromossômicas na, 898 complicações da, 904 diagnóstico da, 903-904

epidemiologia da, 902 etiologia da, 903 manifestações clínicas da, 903 tratamento da, 904 Trombocitose idiopática. Ver Trombocitose essencial (TE) Trombocitose primária. Ver Trombocitose essencial (TE) Tromboembolectomia, para oclusão arterial aguda, 2070 Tromboembolismo venoso (TEV), 986, 2073. Ver também Trombose venosa profunda (TVP); Embolia pulmonar (EP) anamnse na, 461-462 anticoagulante lúpico na, 982 cascata da coagulação na, 986-987 cerebral, 128 cianose na, 289 edema na, 293 epidemiologia da, 983,986,2170 estados pós-trombóticos e, 2170 etiologia da, 986-987, 986q, 987q fatores de risco para, 461,462f, 462q, 2170 adquirida, 987, 987q, 2073, 2074q herdada, 986q, 987 fatores genéticos na, 986q, 987 fisiopatologia da, 2170-2171 intracraniana supurativa, 3433 anatomia da, 3433-3434, 3434f definição da, 3433 diagnóstico da, 3434 fisiopatologia da, 3433-3434, 3434f manifestações clínicas da, 3434 tratamento da, 3434 mesentérica, 2510-2511 mortes por, 2170 na doença hepática, 981-982, 98lf, 981q na infecção pelo HIV, 1557 no paciente com ventilação mecânica, 2213 no paciente queimado, e23-3 paraneoplásica, 830q, 831-832 prevenção da, 997, 2177, 2177q séptica, 1336 síndrome pós-flebítica, 2177 superficial, 2074 terapia hormonal pós-menopausa e, 3041-3043, 3042q tratamento da, 2074, 2512, 2512q vs. trombose arterial, 987-988 Tromboendarterectomia, 2068, 2081 Trombofilia, 464 Tromboflebite. Ver Tromboembolismo venoso (TEV) Tromboflebite pélvica, séptica, 60 Tromboflebite supurativa. Ver Tromboembolia venosa (TEV), supurativa Trombogênese, 989, 989f Trombomodulina, 459,1799 Tromboplastina, 466 Trombopoetina na diferenciação hematopoética, 54 lf na produção de plaquetas, 965, 983 plasma, 676 Trombose, 457 abordagem ao paciente, 461-464 anamnese na, 461-462 arterial. Ver Trombose arterial de seio durai, 3283 de seio venoso, 3278 diagnóstico de, 462-464 endotélio na, 1799 epidemiologia da, 983 fatores de risco para, 461, 462f, 462q fisiopatologia da, 983, 984f na doença hepática, 981-982, 98lf, 981q

na inflamação, 984-985 na policitemia, 456 na trombocitopenia induzida por heparina, 967 no cateter venoso central, 618 venosa. Ver Tromboembolismo venoso (TEV) Trombose arterial, 983 anticoagulante do lúpus na, 982 doença vascular e, 983 fatores de risco para, 461,462q, 88 fatores genéticos na, 985-986, 985q, 986q plaquetas na, 983-984, 984f, 988-989 renal, 2377,2378q tratamento da, 2512, 2512q vs. trombose venosa, 987-988 Trombose da artéria renal, 337 Trombose da veia hepática na policitemia vera, 899 Trombose da veia renal, 2382 Trombose de seio durai, 3283 Trombose de seio transverso, 3434 Trombose do seio cavernoso, séptica, 1029 Trombose do seio sagital, síndrome de Bálint na, 209 Trombose do seio sagital superior, 185 manifestações clínicas da, 3434 neuroimagem na, e44-20f a e44-22f séptica, 1029 Trombose do seio venoso, acidente vascular encefálico devido a, 3278 Trombose séptica, do seio sagital superior, 1029, 3434 Trombose séptica do seio cavernoso, 1029, 3434 Trombose sinusal sagital superior, e4420f a e44-22f Trombose venosa, obesidade e, 629 Trombose venosa cortical, 185 Trombose venosa mesentérica, 25102511, 251 lq Trombose venosa profunda (TVP) anamnese na, 461-462 diagnóstico de algoritmo para exame de imagem, 2171f, 2174f avaliação clínica, 2171 exames laboratoriais para, 2172 regras para decisões clínicas, 2172q RM, 2174 síndromes clínicas, 2171-2172 ultrassonografia venosa, 21722173, 2173f, 2173q diagnóstico diferencial da, 2172q em paciente em estado crítico, 2203 epidemiologia da, 986 estratificação de risco na, 2174 fatores de risco para, 461-462,462f na gravidez, 57-58 paraneoplásica, 830q, 831-832 pela infecção pelo HIV, 1557 pós-parto, 587 prevenção da, 2174, 2177, 2177q profilaxia perioperatória da, 66 tratamento da, 57-58,2174, 2174f anticoagulação, 2175-2176q duração da anticoagulação, 2176 duração da hospitalização, 2176 filtro na veia cava inferior, 2176 Tromboxano A2,989f, 990 no choque, 2216,2218 no infarto do miocárdio, 2022 Tropheryma whippelii. Ver também

Doença de Whipple Tropismo tecidual, de patógenos, 1021 Tropomiosina, 1803 Troponinas, 106 defeitos das, 1951 na contração cardíaca, 1803,1804f

na doença renal crônica, 2314 na insuficiência cardíaca, 1906 no infarto do miocárdio AI/IMSEST, 2016 IMEST, 2023-2024, 2023f Troponinas cardíacas específicas. Ver Troponinas Trypanosoma brucei gambiense, 1719, 1719q, e25-4q, e25-6q. Ver também Doença do sono (tripanossomíase africana humana) Trypanosoma brucei rhodesiense,

1719, 1719f, 1719q, e25-4q, e256q. Ver também Doença do sono (tripanossomíase africana humana) Trypanosoma cruzi, 1719, e25-4q, e256q. Ver também Doença de Chagas Trypanosoma spp., entrada no hospedeiro, 1013 TSH. Ver Hormônio tireoestimulante (TSH) TSH-R (receptor do hormônio tireoestimulante), 2932,2933f TTKG (gradiente de concentração de K+ transtubular), 354, 358, el5-7 TTPa. Ver Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) TTR. Ver Transtiretina (TTR) Tuberculoma, 1348 Tuberculose (TB), 1340 anemia na, 850 aneurisma aórtico na, 2060q, 2061 bloqueio de condução AV na, 1871q bronquiectasia na, 2143 carga global da, 13-14, 1340-1341, 1341f cervical profunda, 266 como doença crônica, 13-14 diagnóstico da amplificação do ácido nucleico, 1350, e22-9 cultura, 1350 ensaios de liberação de IFN-g, 162 exame de imagem, 1350, e34-3f exame do escarro, 1351 microscopia, 1350 procedimentos invasivos, 1351 teste cutâneo com tuberculina, 1344,1351 teste de sensibilidade a fármacos, 1350 testes sorológicos, 1351 em crianças, 1345, 1345f, 1356 em paciente com câncer, 712q, 714, 714q endotélio na, 1799 epidemiologia da, 1340-1341,1341f extensamente resistente a fármacos, 13,1355,1355q extrapulmonar congênita, 1349 espinal/esquelética doença de Pott, 1347, 1347f manifestações clínicas da, 1347-1348 osteomielite, 1071,1071q RM, e44-2f vs. infecção por Brucella, 1297, 1298q gastrintestinal, 305, 331, 332, 333, 1348 genitourinária, 1347,1347f infecção pelo HIV, 1349 linfadenite, 466, 1346 linfedema, 2075, 2075q manifestações cutâneas, 419,1067, 1349 manifestações oculares, 229,1349 manifestações orais, 269,27lq, 274 mastite, 1349 meningite, 1348, 3436q

Tuberculose miliar não reativa, 1349 Tubos de timpanostomia, 254,261 Tubulina, 2360 Túbulo proximal distúrbios acomentendo o, 2284f funções do, 2282f, 2283,2285 Túbulos seminíferos, 301 lf, 3012-3013 Tularemia choque séptico na, 1027 como agente de bioterrorismo, 1775 diagnóstico da, 1303-1304,1772q diagnóstico diferencial da, 1303, 1304q epidemiologia da, 156q, 1301 etiologia da, 156q, 1301 manifestações clínicas da, 156q, 1302, 1302q, 1772q, 1775-1776 manifestações cutâneas, 156q, e7-llf, e7-12f oculoglandular, 1303 orofaríngea/gastrintestinal, 1303, 1304q pulmonar, 1303,1304q tifoide, 1301,1303,1304q patogenia da, 1301-1302 prevenção da, 1305,1772q, 1776 prognóstico da, 1305 relacionada com mordedura de animais, e24-1 tratamento da, 1304, 1772q, 1776 úlceroglandular/glandular, 1067, 1302, 1302f, 1304q Tularemia. Ver Tularemia Tularemia tifoide, 1301, 1303, 1304q TULIP, para hipertrofia prostática benigna, 805 Tumescência do pênis, 374 Tumor (lesão cutantea), 389q Tumor (sinal de inflamação), 472f Tumor. Ver tipos e locais específicos Tumor anexial, 417q, 418 Tumor cerebral, 3382 abordagem ao paciente, 3382-3383, 3382q amnésia no, 210 cefaleia no, 112q, 113-114 extrínseco “benigno”, 3388 craniofaringioma. Ver Craniofaringioma meningioma. Ver Meningioma schwannoma, 417q, 3388-3389, 3389f tumores hipofisários. Ver Tlimores hipofisários (adenomas) hemorragia no, 3296 maligno intrínseco, 3384 astrocitoma. Ver Astrocitoma ependimoma, 3387 linfoma primário, 3387-3388, 3387f meduloblastoma, 3388 oligodendroglioma, 3386-3387 tumores da região pineal, 225, 240, 3388 manifestações clínicas do, 3382-3383, 3382q metastático, 2271, 3390, 3390q diagnóstico do, 3390-3391, 3390f epidural. Ver Compressão da medula espinal, neoplásica leptomeníngeo, 3391-3392, 3392f tratamento do, 3391 neuroimagem do, 3383 primário, 3383 patogenia do, 3383-3384, 3384q, 3385f síndromes genéticas associadas ao, 3384q tratamento do, 3383 Tumor cerebral da fossa posterior, 114 Tumor da parótida, 733 Tumor de Askin, 820

Tumor de bainha de nervo periférico, 816 Tumor de Brenner, 810 Tumor de células da granulosa, de ovário, 812 Tumor de células fusiformes, 426 Tumor de células germinativas carcinoma com tumor primário desconhecido e, 822q, 824 extragonadal, 809 marcadores tumorais no, 652q ovariano, 812-813 testicular. Ver Câncer testicular Tumor de células gigantes maligno, 818 síndromes paraneoplásicas no, 827q Tumor de Klatskin, 784 Tumor de Krukenberg, 766, 810 Tumor de Pancosat dor cervical no, 742 no câncer de pulmão, 742 tratamento do, 750 Tumor de pequenas células redondas, desmoplásico, 666q Tumor de Sertoli-Leydig, 812 Tumor de Wilms, 669q Tumor desmoide, 817 Tumor do estroma gastrintestinal (GIST) fatores genéticos no, 675 patologia do, 817 tratamento do, 677q, 687, 768, 818 Tumor do saco vitelino, do ovário, 812 Tumor do seio endodérmico, testicular, 806 Tumor edematoso de Pott, 257 Tumor embrionário, síndromes paraneoplásicas no, 827q Tumor epidural, 185, 2269 Tumor lipomatoso atípico, 817 Tumor marrom, 2313 Tumor mesenquimal, síndromes paraneoplásicas no, 827q Tumor neuroectodérmico primitivo (TNEP), 818, 820 Tumor quiasmal, 236 Tumor retrobulbar, 236 Tumor suprarrenal, 2050 Tumores (adenomas hipofisários) 228, 236, 2880, 3389 acromegalia familiar e, 2882 classificação dos, 2880, 2882q diagnóstico dos, 2883 avaliação histológica nos, 2885 avaliação oftalmológica nos, 2885 efeitos expansivos locais, 2883 exames laboratoriais nos, 2885, 2885q RM nos, 2884-2885, 2884f testes de triagem nos, 2885q efeitos expansivos locais dos, 28832884, 2884q efeitos metabólicos dos, 2883 etiologia dos, 2880-2881 lesões expansivas selares, 2883, 2884q metastáticos, 2883 na NEM 1,2882, 2882q, 3073q, 3074, 3075 não funcionantes, 2883 patogenia dos, 2880-2881 produtores de gonadotropinas, 29002901, 2901f secretores de TSH, 2901-2902 tireotoxicose devido a, 2927 síndrome de Carney e, 2882, 2882q síndrome de McCune-Albright e, 2882 síndromes de excesso hormonal devido à, 2876 síndromes genéticas associadas a, 2881-2882, 2882q tratamento dos, 2883,2885-2886, 2886f

Tumores carcinoides, 3061 brônquico(s), 753, 3058q, 3061-3062 características gerais do(s), 3056q, 3061-3062 classificação do(s), 3058, 3059 com síndrome carcinoide, 3058, 3058q, 3061-3062 com sintomas sistêmicos devido a produtos secretados, 3062 de apêndice, 3058q, 3061 de estômago, 3058q, 3062 de intestino delgado, 775, 3058q, 3061, 3061q diagnóstico de, 3058f, 3063-3064 hemoptise no(s), 285 incidência do(s), 3057q, 3060 locais do(s), 3058, 3058q manifestações cardíacas de, 1967, e31-lq,e31-3 metastático(s), diarréia no(s), 313 prevalência do(s), 3058, 3058q na NEM 1,3074 não metastático(s), tratamento de, 3065 retal, 3058q, 3061 sem síndrome carcinoide, 3062 síndromes genéticas associadas, 3060, 3060q síndromes paraneoplásicas no(s), 827q, 829, 837 Tumores cardíacos benignos, 1980. Ver também Mixoma ecocardiograma nos, 1841,1841f, 1980f exames de imagem para, 1851q, 1852 manifestações clínicas dos, 1979 metastáticos, 1981 RM nos, 1980f sarcoma, 1981 Tumores com fator de liberação do hormônio do crescimento (GRFomas), 3057q, 3068 Tumores da região pineal, 225, 240, 3388 Tumores de células germinativas do cérebro, 2883 Tumores de cordões sexuais, do ovário, 812 Tumores de estroma, ovariano, 812 Tumores do dueto de Bellini, 793, 793q Tumores endócrinos do pâncreas. Ver Tumores endócrinos do pâncreas do trato gastrintestinal. Ver Tumores gastrintestinais neuroendócrinos gastrintestinais, 3056, 3056q. Ver também Tumores carcinoides Tumores endócrinos pancreáticos, 3065 avançado, 3070-3073, 3071f características geral da, 3056q classificação dos, 3057f, 3058, 3059 designação incorreta dos, 3059 GRFomas 3069 insulinoma. Ver Insulinoma localização dos, 3069-3071, 3070f manifestações clínicas dos, 3057q, 3065 não funcionais, 3068 definição dos, 3068-3069 diagnóstico dos, 3069 manifestações clínicas dos, 3069 tratamento dos, 3069 prevalência dos, 3057q, 3060 Síndrome de Cushing e, 3069 síndromes genéticas associadas aos, 3060, 3060q glucagonoma. Ver Glucagonoma síndromes paraneoplásicas nos, 827q síndromes raras, 3069 somatostatinoma. Ver Somatostatinoma tratamento dos, 3065

ÍNDICE

miliar, 1348-1349 miocardite, 1960 otite, 259, 1349 pericárdica, 1348-1349,1974, 1978 pleural, 1346-1347 suprarrenal, 1349 tratamento da, 1356 tuberculoma, 1348 vias respiratórias superiores, 265, 1347 fatores de risco para, 1342,1342q história natural da, 1342 infecção latente, 1356-1357, 1357q, 1359q, 1372q medidas de controle de infecção, 1118 monocitose na, 480 na infecção pelo HIV epidemiologia da, 1340-1341, 1548 infecção latente, 1357q, 1358q interação da, 1526 manifestações clínicas da, 13491350, 1548 mortes por, 1340 nos países em desenvolvimento, 13, 13f, 1340-1341, 1349, 1359 profilaxia para, 1544q risco de, 1342,1342q síndrome inflamatória de reconstituição imune na, 13491350,1372,1548 terapia antirretroviral e, 13491350,1372 tratamento da, 1356,1376 no receptor de transplante, 1122, 1127q, 1131 patogenia da, 1342-1344 prevenção e controle da, 13,13561359 na infecção pelo HIV, 1544q pulmonar, doença primária, 1342,1345, 1345f hemoptise, 284,1345 pleurite, 2179 pós-doença primária, 1342,13451346,1346f tosse na, 1345 resistência inata à, 1343 resistente a múltiplos fármacos, 13, 1354-1355, 1355f, 1355q, 1373 transmissão da, 1342 tratamento da, abordagem simplificada, 1372q DOTS/DOTS mais estratégia, 13, 1372 efeitos adversos do, 1354,1372 esquemas, 1352-1354, 1353q, 1372q fármacos antituberculose de primeira linha, 1352,1352q, 1372q, 1373-1376, 1373q fármacos antituberculose de segunda linha, 1376-1377 fármacos suplementares de primeira linha, 1376 fracasso e recidiva, 1354 infecção latente, 1356-1357, 1357q, 1359q, 1372q monitoração da resposta ao, 1354, 1373q na gravidez, 1356 novos fármacos, 1377-1378 para cepas resistentes a fármacos, 1355,1355q, 1372-1373 princípios de, 1371-1373,1372q teste de sensibilidade a fármacos, 1350 Tuberculose miliar, 1345q, 1349,1366 Tuberculose miliar críptica, 1349

1-151

ÍNDICE

Tumores gástricos adenocarcinoma. Ver Adenocarcinoma gástrico linfoma, 767-768 sarcoma, 768. Ver também Tumor de estroma gastrintestinal Tumores hepáticos, 777 benigno, 785 carcinoma hepatocelular. Ver Carcinoma hepatocelular colangiocarcinoma. Ver Colangiocarcinoma hemangioendotelioma epitelioide, 784 metastático a partir de outros locais, 785 Tumores neuroendócrinos (TNE). Ver também Tumores carcinoides bem diferenciados, 3059 biologia do, 3056-3061, 3056q carcinoma de tumor primário desconhecido c, 822q, 824 classificação dos, 3056-3061, 3056q fatores prognósticos nos, 3059q gastrinomas, 3065 gastrintestinais, 3056, 3056q metastáticos, 3071 pancreáticos. Ver Tumores endócrinos pancreáticos patologia dos, 3056-3061, 3056q síndromes genéticas associadas a, 3060, 3060q tratamento dos, 3070-3072, 307lf Tumores neuroendócrinos gastrintestinais, 3056, 3056q, 3057q. Ver também Tumores carcinoides; Tumores pancreáticos endócrinos Tumores neuroepiteliais disembrioplásicos, 3389 Tumstatina, 688f Tunga penetram, 3582 Tungíase, 3582 Túnica média, 1798,1798f Turismo médico, 1048 TURP, para hipertrofia prostática benigna, 805 Tuskegee Study, 1382 TVP. Ver Trombose venosa profunda (TVP)

UDCA (ácido ursodesoxicólico), 633, 2616, 2621 UDP glicuronosiltransferases, 25312532,2532f Úlcera aftosa, 269,271q, 475 na infecção pelo HIV, 1550,1550f prevenção de, 482 Úlcera de Curling, 2457 Úlcera de estase, 392f, 397, 397f, 398 Úlcera de Hunner, e35-l Úlcera de Meleney, 423 Úlcera(s). Ver também tipos específicos cutâneas. Ver Úlceras cutâneas de pé, no diabetes melito, 2987-2988 de pressão. Ver Úlceras de pressão definição de, 2438, 2441 genital(is). Ver Úlcera(s) genital(is) oral(is), 269, 271q, 2728q, 2731q, el2-4f Úlcera(s) genital(is) cancroide. Ver Cancroide donovanose. Ver Donovanose etiologia da(s), 1096 HSV. Ver Infecções por herpesvírus simples (HSV), genitais linfogranuloma venéreo. Ver Linfogranuloma venéreo manifestações clínicas da(s), 1107q Transmissão do HIV e, 1512

1-152

Úlceras cutâneas, 422 com febre, 148, 156q, 158 crônicas, fisiopatologia das, e52-5 terapia com oxigênio hiperbárico para, e52-4q, e52-5f, e52-5 a e52-6 descrição das, 390q etiologia das, 423q, 1066q, 1067 Úlceras de decúbito. Ver Úlceras de pressão Úlceras de pressão etiologia das, 1067 prevenção das, 2213, 3375 Úlceras do pé, no diabetes melito, 2987-2988 Úlceras duodenais achados endoscópicos nas, 2409, 2409f avaliação diagnóstica das, 2445-2447, 2446f epidemiologia das, 2441 exame físico nas, 2445 fisiopatologia das, 2441 H. pylori e. Ver Infecção por Helicobacter pylori

história de, 2444-2445 induzidas por AINEs, tratamento das, 24502451, 2450q, 245lq manifestações clínicas das, 2444-2445 patologia das, 2441 perfuração nas, 2445 recidiva das, 2453 tratamento cirurgia, 2452-2454, 2453f endoscópico, e36-lV Úlceras gástricas. Ver Doença ulcerosa péptica Úlceras orais. Ver Úlcera(s) oral(is), 236-237 Úlceras por estresse no paciente com ventilação mecânica, 2213 no paciente em estado crítico, 2203 Ulmária, 46 lq Ultrafiltração, 2323 Ultraoligoelementos, 605 Ultrassonografia artéria coronária, 1858-1859, 1859f das veias profundas da perna, 21722173, 2173f, 2173q endobrônquica, 2099 endoscópica, 2411,2413f na artrite reumatoide, 2746 na avaliação da doença pancreática, 2630q, 2632 na avaliação da função hepática, 2528f, 2531 na avaliação de disfunção da tireoide, 2918 na avaliação dos duetos biliares, 2626q na doença da vesícula biliar, 2619, 2619q, 2620f na doença hepática, 2524-2525 na doença neurológica, 3240q na medição da massa óssea, 3125 no acidente vascular encefálico, 3293 Ultrassonografia com compressão, das veias das pernas, 831 Ultrassonografia endoscópica (USE), 2411, 2413f do dueto biliar, 2418,2419f na avaliação da doença pancreática, 2630q, 2632-2633,2633q na avaliação do dueto biliar, 2626q na doença esofágica, 2426 na pancreatite crônica, 2645-2646, 2645f no câncer pancreático, 786 nos tumores endócrinos pancreáticos, 3069

Ultrassonografia transrretal, no câncer de próstata, 798 Ultrassonografia transvaginal no câncer ovariano, 811 para triagem de câncer endometrial, 662-663 para triagem de câncer ovariano, 662 Umami, 243 UNAIDS (Joint United Nations Program on HIV/Aids), 9 Unha(s) distúrbios induzidos por fármacos, 434, 437 na amiloidose, 947,947f na artrite psoriática, 2781, 2781f na esclerose sistêmica, 431 na psoríase, 398 no líquen plano, 399,40lf, el6-2f onicomicose, 401 telangiectasia periungueal, 409,409q Unidade coronariana, 2029 Unidade de dor torácica, 2016 Unidade pilocebácea, 380 Unidades derivadas de radiação, 3609q Unidades taxonômicas operacionais (UTO), 529 United Network of Organ Sharing (UNOS) na seleção de doadores cadavéricos para transplante cardíaco, 1916 na seleção de doadores cadavéricos para transplante de fígado, 2609, 2609q Unitransportador, 2283 University of Pennsylvania Smell Identification Test (Teste de Identificação de Odores da Universidade de Pensilvânia), 244f, 246 Urato(s), distúrbios genéticos do, 322 lq Ureia sanguínea causas de valores anormais, 61 lq na avaliação nutricional, 61 lq na azotemia pré-renal, 344 na hiponatremia, 347 na hipovolemia, 344 Ureia urinária, na avaliação nutricional, 610q, 611 Uremia delirium na, 199q dor abdominal na, 110 esfregaço de sangue periférico na, 452f, el7-5f na lesão renal aguda, 2303 náusea e vômitos na, 302 sangramento na, 460q Ureter infecções em paciente com câncer, 718 obstrução, 2488 Uretrite C. glucuronolyticum, 1192 em homens diagnóstico da, 1097 etiologia da, 1095-1097, 1096q, 1222

gonocócica, 1222,1222f manifestações clínicas da, 1095, 1222

não gonocócica, 1423 por clamídias, 1423,1427q pós-gonocócica, 1423,1427q tratamento da, 1097q em mulheres, 1098,1222,1425, 1427q hematúria na, 339 Mycoplasma, 1419 Ureaplasma, 1419 Urgência hipertensiva, 2058 Uridina difosfato glicuronosiltransferase (UGT1A1), 36q, 42q, 44, 706

Urina anormalidades da, 335q, 338. Ver também Exame de urina cilindros, el4-10fa el4-llf cristais, el411f colorida por chá/coca-cola, 324 concentrações de fármacos no, 1141 na doença renal crônica, 2291 osmolalidade, 337q, 340, 348 perda de sódio na, 344,348 volume, 338, 340 Urobilinogênio(s), 324,2532 Urocromos, 2317 Urofluxometria, 804 Uropatia anterógrada, 2398 Uropatia retrógrada, 2398 Uroplaquinas, 1014,1017 Uroquinase, 338,1002 ação da, 1002 indicações para, 1002 Urticária, 416,416q, 2711 aquagênicas, 2712 classificação da, 2711, 271 lq colinérgica, 416, 416q de contato, 2712 definição da, 2711 diagnóstico da, 394, 2713 etiologia da, 158, 2711-2712,271 lq fatores predisponentes para, 2711-2712, 2711q física, 416,416q fisiopatologia da, 2712-2713 induzida por fármacos, 432,435 manifestações clínicas da, 158, 391q, 2712-2713 distribuição, 39lq morfologia, 407 pápulas e placas, 394, 394f, e7-9f, el6-3f por calor local, 2712 por frio, 416, 4l6q, 480, 2712 por frio familiar, 160 por pressão, 2711 solar, 416, 416q, 2712 tratamento da, 435, 2713 Urticária aquagênica, 2712 Urticária de contato, 2712 Urticária pelo frio, 160, 416,416q, 2712 Urticária pigmentosa, 416,417q, 420 Urticária por calor local, 2712 Urticária por pressão, 2711 Urticária solar, 416,416q, 2712 Urushiol, 396 US. Departamento f Health and Human Services, Plano de Ação para a Prevenção das Infecções Associadas aos Serviços de Saúde, 1113 USE. Ver Ultrassonografia endoscópica (USE) Uso abusivo de várias drogas, 3560. Ver também Transtornos do uso de substâncias Uso de álcool câncer de cabeça e pescoço e, 733 câncer esofágico e, 764,764q carcinoma hepatocelular e, 777, 777q efeitos sistêmicos do, 3546-3549, 3546f efeitos sobre o metabolismo das lipoproteínas, 3155 impacto nutricional do 3546-3547 na gravidez, 3548-3549 prevalência do, 2592 transtornos do sono e, 217,218 Uso de tabaco. Ver também Tabagismo carga global da doença causada por, 17 em mulheres, 55 tipos de, 3562-3563 Uso/uso abusivo de maconha, 3557 aplicações terapêuticas, 303q, 304, 709, 3558

efeitos adversos do, 376q efeitos físicos do, 3558 efeitos sistêmicos do, 3557-3558 intoxicação aguda e crônica, 3557-3558 prevalência do, 3557 risco de câncer de cabeça e pescoço e, 733 Ustequinumabe para artrite psoriática, 2782 Usuários de drogas injetáveis botulismo de feridas em, 1201 endocardite em, 1052,1053q, 1055 infecção pelo HIV em, 1513,1584 infecções por clostrídios em, 1209 sepse/choque séptico em, 2229q tétano em, 1197 Útero. Distúrbios do amenorreia nos, 385, 386f dor pélvica nos, 388 gangrena gasosa, 1069 tratamento dos, 385-386 Uteroscopia, 2384 UTO (unidades taxonômicas operacionais), 529 Uveíte, 229, 230f, 234 anterior, 229, 2693q com nefrite tubulointersticial, 2369 intermediária, 229 na DII, 2488 paraneoplásica, 833q, 837 posterior, 229

V Vaccine Safety Datalink Project, 1040 vacina BCG. Ver de Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) Vacina contra a febre amarela contraindicações da, 1046 efeitos adversos da, 1043 para receptor de transplante, 1132 para viajantes, 1043,1043q Vacina contra adenovírus, 1492 Vacina contra antraz, 1771 Vacina contra antraz adsorvida, 1771 Vacina contra cólera de células integrais mortas, 1293 de vírus vivo atenuado, 1293 para viajantes, 1043q, 1044 Vacina contra coqueluche, 1243,1245. Ver também Vacina contra tétano, difteria, coqueluche acelular (Tdap) Vacina contra difteria, para viajantes, 1042 Vacina contra difteria, tétano, coqueluche (DTaP), Ver também Vacina contra tétano, difteria, coqueluche acelular (Tdap) para crianças, 1191 para receptor de transplante, 1131, 1132q vacina contra difteria, tétano. Ver Vacina contra tétano, difteria Vacina contra encefalite japonesa, 1043q, 1044 Vacina contra febre Q, 1416 Vacina contra febre tifoide de células integrais, 1277-1278 para receptor de transplante, 1132 para viajantes, 1043-1044,1043q, 1279 Vi CPS, 1277-1278 Vi-rEPA, 1278 Vacina contra Haemophilus inlfuenzae administração recomendada da, 1035f em crianças, 1230 em paciente com câncer, 713q, 722 em receptor de transplante, 1131, 1132q no paciente csplenectomizado, 471,858 considerações globais, 1230

Vacina contra herpes-zóster administração recomendada da, 584, 1033f, 1034f conservação e manipulação da, 1038 contraindicações, 1037-1038, 1037q Vacina contra influenza administração recomendada da em adultos, 30q, 584,1033f, 1499 em receptores de transplante, 1132q em viajantes, 1042-1043 na doença hepática, 2526 na infecção pelo HIV, 1046,1545q nos pacientes com câncer, 713q, 722 cobertura nos EUA, 1040, 1040f contraindicações para, 1036q de vírus vivos atenuados, 1036q, 1499 inativada, 1036q, 1499 precauções com, 1036q síndrome de Guillain-Barré e, 1499 Vacina contra Neisseria meningitidis. Ver Vacina meningocócica Vacina contra o vírus da hepatite A (HAV) administração recomendada em adultos, 1033f, 1034-1035f, 2555,2555q em crianças, 2555, 2555q em pacientes com câncer, 713q em receptores de transplante, 1033f, 1131,1132q em viajantes, 1043,1043q na doença hepática, 2526,2555 na infecção pelo HIV, 1545q para profilaxia pós-exposição, 25542555 precauções com, 1037q Vacina contra papilomavírus humano (HPV) administração recomendada da em adultos, 30q, 1033f, 1034f em meninas e mulheres jovens, 1110

em meninos e homens jovens, 1110

em receptor de transplante, 1132q na infecção pelo HIV, 1546q contraindicações para, 1036q eficiência da, 658,1483-1484 para câncer cervical, 813 para prevenção de verruga anogenital, 1483 partículas semelhantes a vírus na, 1483,1484f precauções com, 1036q tipos de, 1483 Vacina contra peste, 1310-1311,1773 Vacina contra poliomielite administração recomendada da em adultos, 1599q em paciente com câncer, 713q em receptor de transplante, 1132, 1132q em viajantes, 1042 eficiência da, 1599 poliomielite associada a, 1595 tipos de, 1595 Vacina contra raiva após feridas por mordedura, e24-4q para viajantes, 1044,1044q, 1615 pós-exposição, 1615 pré-exposição, 1615 Vacina contra rinovírus, 1487 Vacina contra rotavírus, 1592 Vacina contra rubéola. Ver também Vacina contra Sarampa-caxumbarubéola, 61, 1604, 1606-1607,16066f Vacina contra sarampo para viajantes, 1042 tipos de, 1603

Vacina contra sarampo-caxumbarubéola (MMR) administração recomendada de em adultos, 30q, 1033f, 1034f em crianças, 1603, 1604, 1607, 1609 em pacientes com câncer, 713q em receptor de transplante, 1131, 1132q na infecção pelo HIV, 1046 no profissional de saúde, 1034f, 1609 armazenamento e manuseio da, contraindicações para 1033f, 1036q efeitos adversos da, 1603,1610 precauções para, 1036q segurança da, 1603 Vacina contra tétano para paciente queimado, e23-3 para viajantes, 1042 Vacina contra tétano, difteria, pertússis acelular (Tdap) administração recomendada da em adultos, 1033f, 1191 em crianças, 1191 em viajantes, 1042 na gravidez, 1034f contraindicações para, 1036q precauções para, 1036q Vacina contra tétano-difteria (Td) administração recomendada da em adultos, 30q, 1191 em paciente com câncer, 713q contraindicações, 1036 Vacina contra varicela administração recomendada de em adultos, 30q, 1033f, 1034f em crianças, 1466 para exposição associada aos serviços de saúde, contraindicações para, 1033f, 1036f na gravidez, 1034f, 1036q precauções para, 1036q Vacina contra varíola, 404 Vacina contra vírus varicela-zóster (VZV), 713q, 1132, 1466 Vacina de bacilo de Calmette-Guérin (BCG) administração recomendada da, 1356 efeitos adversos da, 1356 para prevenção da tuberculose, 1356 Vacina de vacínia, 1774-1775,1775q Vacina meningocócica administração recomendada da, em adultos, 1033f, 1034f em paciente com câncer, 713q, 722,1033f em paciente esplenectomizado, 471,1033f em receptor de transplante, 1122q, 1131,1132q em viajantes, 1043q, 1044 armazenamento e manuseio da, 1038 baseada em antígenos subcapsulares, 1218-1219,1219f conjugada, 1217-1218 contraindicações para, 1037q polissacarídio, 1217, 1218f precauções para, 1037q Vacina pneumocócica administração recomendada da após esplenectomia, 471,858, 1033f em adultos, 30q, 1033q, 1034f em pacientes com câncer, 713q, 722 em receptores de transplante, 1132, 1132q em viajantes, 1043 na doença hepática, 2526

na infecção pelo HIV, 1046, 1046q no idoso, 584,1034f conjugado de polissacarídio-proteína, 1159, 1159f considerações globais, 1152 polissacarídio capsular, 1158-1159 revacinação com, 1034f Vacina Td. Ver Vacina contra tétanodifteria (Td) Vacina Tdap. Ver Vacina contra tétano, difteria, coqueluche acelular (Tdap) Vacina(s). Ver também Imunização; vacinas específicas

administração de, 1038-1039,1039f armazenamento e manuseio da(s), 1038 considerações globais, 1031 contraindicações para, 1035,10361037q de administração rotineira nos EUA, 1031q documentação de, 1040 hipersensibilidade à, 1035 impacto da(s), 1031-1032,1032q informações, 1038 para o idoso, 584 precauções com, 1036-1037 prevenção do câncer e, 658 relato de eventos adversos, 1039-1040 segurança na monitoração, 1039-1040 tendências futuras das, 1041 Vacinação. Ver Imunização Vacinas de partículas semelhantes a vírus, 1132 “Vagens” bacterianas, 1017 Vagina ausência congênita da, 3055 microbiota da, 530-531, 2389 Vagina, cega, 385 Vaginite por Haemophilus. Ver Vaginose bacteriana Vaginose bacteriana anaeróbia, 1336 complicações da, 1098 diagnóstico da, 1099q, 1100-1101, llOlf etiologia da, 1099q, 1100 manifestações clínicas da, 1099q tratamento da, 1099q, 1101 Vagotomia, para úlceras duodenais, 2452-2453, 2453f Valaciclovir ação do, 72lq, 1447 efeitos adversos do, 1448 farmacologia do, 1447 para encefalite viral, 3425 para herpes-zóster, 1070q, 1445q, 1448,1465 para infecções por CMV, 2332 para infecções por herpesvírus, 721q esofagite, 2436 para infecções por HSV, 1070q, 1444q, 1448, 1460, 1461q para meningite viral, 3420 para paralisia de Bell, 3363 para profilaxia do HSV, 1460,1546q para varicela, 1465 Valdecoxibe, 98q Valganciclovir ação do, 721q farmacologia do, 1449 na infecção por herpesvírus, 721q para infecção por CMV, 1443q, 1475 para profilaxia do CMV, 1128,1149 Valor preditivo negativo, 659, 659q Valor preditivo positivo (VPP), 659, 659q Valores críticos, dos exames laboratoriais, e53-2, e53-2q

ÍNDICE 1-154

Valores hemodinâmicos cálculo e valores normais, 2218q, 2235q na insuficiência cardíaca aguda, 1911-1912,1912q no choque, 2235q no infarto do miocárdio, 2235q Valores preditivos de um teste, 24 Valproato de sódio. Ver Valproato/ácido valproico Valproato/ácido valproico dose de, 3263q, 3540q efeitos adversos do, 121q, 3540q comuns, 3540q cutâneos, 437 defeitos mitocondriais e, el8-ll hepatotoxicidade, 2564, 3266 neurológicos, 3263q obesidade, 629 queda dos cabelos, 434 raros, 3540q sistêmicos, 3263q supressão da medula óssea, 3266 trombocitopenia, 967q farmacologia do, 3263q, 3540q interações medicamentosas do, 1447q, 3263q monitoração terapêutica do, 3598q overdose/intoxicação com, e50-12q para cefaleia diária crônica, 125 para cefaleia pós-traumática, 126 para crises convulsivas generalizadas, 3266 para epilepsia, 3263q para prevenção da enxaqueca, 120, 121q para síndrome do homem rígido, 836 para transtorno bipolar, 3540q, 3541 Valrubicina, para câncer de bexiga, 791 Valsartana para hipertensão, 2055q para insuficiência cardíaca, 1908q Valva aórtica bicúspide, 1938, 2060q, 2062 medição da área, 1856-1857 Valva tricúspide, anomalia de Ebstein, 1927 Valvoplastia aórtica, 1941 Valvoplastia por balão, 2039-2040 Valvotomia mitral, 1932-1933, 1933f Valvuloplastia mitral, 1933, 1933f, 1936 VAMP2,1197-1198 Vancomicina ação da, 1133,1134q ajuste da dose no comprometimento renal, 1140q distribuição da, 1139 efeitos adversos da, 967q clinicamente mais relevantes, 1146q cutâneos, 437 nefrotoxicidade, 2298 indicações para, 1144q índices farmacodinâmicos da, 1141q monitoração terapêutico da, 3598q na gravidez, 1142q para abscesso epidural, 1026q para abscesso pulmonar, 2146 para artrite bacteriana não gonocócica, 2844 para choque séptico, 1025q para colonização faríngea assintomática por, 1174 para endocardite infecciosa, 1026q, 1059-1060,1170,1184q para fasciite necrosante, 1070q para infecções da corrente sanguínea relacionada com cateteres, 715q, 716 para infecções de feridas por queimadura, e23-3 para infecções enterocócicas, 1184q para infecções estafilocócicas, 1169q para infecções intracranianas, 1026q

para infecções por C. difficile, 1092, 1093q para infecções por clostrídios, 1205q para infecções por MRSA, 1070q, 1168,1169q, 1170 para meningite, 1025q, 1157,1184q, 3414q para neutropenia febril, 707 para osteomielite, 1074q para pneumonia associada aos serviços de saúde, 2139q para púrpura fulminante, 1025q para sepse pós-esplenectomia, 1025q para sepse/choque séptico, 2229q para síndrome do choque tóxico, 1025q profilática, 1148q resistência à, 1134q, 1137-1138, 1144q, 1168, 1187. Ver também Enterococos resistentes à Vancomicina (VRE) Vaniloides, para exposição a gás mostarda, 1783 Vantagem do heterozigoto, 501,507 Vardenafila, 374, 374f, 377-378 Varfarina, 998 ação da, 998, 998f efeitos adversos da, alopecia, 407 para oclusão arterial aguda, 2070 Variabilidade da frequência cardíaca, 1864, 3355 Variação genética, 41 em alvos moleculares de fármacos, 44 na distribuição dos fármacos, 41-43, 42q variantes de transferase, 43-44 variações c-kit em tumores de células germinativas do ovário, 812 no melanoma, 730 no timoma, e20-2 resposta ao imatinibe e, 42q, 768 Variante da doença de Alzheimer com corpúsculos de Lewy, 3312 Variante Miller Fisher, síndrome de Guillain-Barré, 1202 Variantes de transferase, 43-44 Variantes estruturais talassêmicas, 853, 854q, 860 Varicela (catapora) associada aos serviços de saúde, 1114 complicações da, 1463-1464 congênita, 1464 diagnóstico diferencial da, 157,1465 epidemiologia da, 1032q, 1463 manifestações clínicas da, 391q, 1463 cutânea características da, 153q, 157 evolução da, 1463,1463f, e7-8f exantemas, 414q, 415 vesículas, 1064 extracutânea, 1463 oral, 270q medidas de controle de infecção, 1118 patogenia da, 1462-1463 perinatal, 1454 prevenção da, 1466 tratamento da, 1448,1465 Varíola como agente de bioterrorismo, 1774 diagnóstico da, 1465,1772q erradicação da, 9,1031 erupção da, 153q, 157 hemorrágica, 1774 incidência pré e pós-vacina, EUA, 1032q maligna, 1774 manifestações clínicas da, 1772q, 1774 manifestações cutâneas, 1064,1774

prevenção da, 1772q, 1774-1775, 1775q tratamento da, 1772q, 1774 Varíola bovina, 1477,1477q Varíola de búfalos, 1477,1477q Varíola dos macacos, 1477,1477q Variz(es). Ver também Sangramento varicoso esofágicas achados endoscópicos nas, 2414, 2415f na hipertensão portal, 2598, 2599f fundo gástrico, 2415, 2415f Varizes do fundo gástrico, 2415,2415f Varizes esofágicas. Ver também Sangramento varicoso achados endoscópicos nas, 2424, 2415f na hipertensão portal, 2598, 2599f na síndrome da veia cava superior, 2266 sangramento gastrintestinal nas, 320321, 320q Vasculite, 2785. Ver também tipos específicos

abordagem ao paciente, 2787-2788, 2787f anemia na, 849f classificação da, 2785 condições que simulam à, 2787, 2787q crioglobulinêmica, 2798 cutânea idiopática, 2798 necrosante, 435 de pequenos vasos, 156q, 158, el6-14f biópsia, e40-5f da doença de Kawasaki, 2800 da doença do soro, 2880 da síndrome de Cogan, 2799-2800 das síndromes de superposição de poliangiite, 2800 de nervos e músculos, 837 de reações semelhantes a doença do soro, 2800 defmição da, 2785 diagnóstico da, 2787-2788, 2787f doenças subjacentes associadas à, 2800 fisiopatologia da, 2785, 2786q formação de granulomas na, 2787 induzida por fármacos, 433, 435, 2820q isolada, demência devido à, 3314 lesão vascular na, 2785-2786, 2786q manifestações cutâneas da, 417q, 420, el6-14f mediada por imunocomplexos, 2786 na ANCA, 2791 na policondrite recidivante, 2803q, 2804 na síndrome de Behçet, 2799 na síndrome de Sjõgren, 2771, 2771q necrosante, 392f paraneoplásica, 832q, 837 patogenia da, 2785-2786,2786q respostas dos linfócitos T na, 2787 reumatoide, 2666q, 2739 secundária, 2800 síndromes, 2786q, e40-l, e40-lf a e40-6f SNC acidente vascular encefálico devido à, 3278 angiografia na, e44-19f arteriograma na, e40-3f isolada, 2799,2799f TC na, e44-19f tratamento da, 2788-2789, 2788f, 2789q urticariforme, 154q, 158

Vasculite alérgica, 481 Vasculite crioglobulinêmica, 2798 Vasculite cutânea. Ver Vasculite Vasculite cutânea idiopática, 2798 Vasculite leucocitoclástica, 156q, 417q, 422 Vasculite necrosante, 390, 392f, 394, 423 Vasculite nodular, 419 Vasculite por hipersensibilidade, 2798 Vasculite reumatoide, 2666q, 2739 Vasculite urticariforme, 154q, 157,416, 416q Vasculogênese, 685 Vasculopatia. Ver tipos específicos Vasculopatia livedoide, 422 Vasectomia, 3037, 3038q Vasoconstrição, 965 cianose na, 165 conservação de calor pela, 143 hipoxia localizada e, 288 induzida pelo frio, 165 Vasoconstritores, para insuficiência cardíaca aguda, 1912q, 1913 Vasodilatação, 965 como adaptação á hipoxia, 288 dependente do endotélio, 2045 no músculo em atividade, 1806 perda de calos pela, 143 Vasodilatadores circulantes, no choque, 2216 efeitos adversos dos, 294 hipertensão para insuficiência cardíaca aguda, 1912-1913,1912q Vasopressina. Ver também Arginina vasopressina (AVP) no choque, 2216 produção ectópica de. Ver Síndrome de antidiurese inapropriada (SIAD) Vasopressina plasmática, no diabetes insípido, 340 Vasopressores, para choque cardiogênico, 2235 Vasos retos, 2281 Vasos sanguíneos biologia das células vasculares dos, 1799-1802 biologia dos, 1798 farmacogenética dos, 1802,1803q lesão, edema dos, 291 musculatura lisa dos, 1798, 1800-1802 na angiogênese tumoral, 684-687, 684, 685f, 686f origem das células vasculares, 1798 regeneração dos, 1802 Vasospasmo após hemorragia subaracnóidea, 2263 fibrilação atrial, 2264 VCAM-1 (molécula de adesão celular vascular 1), 540,1534 VEA (vênulas endoteliais altas), 2679 Vegetações características das, 1052 terapia antibacteriana e, 1141 valva mitral, 1052f, el6-12f (VEGF). Ver Fator de crescimento endotelial valcular (VEGF) Veia renal, razão de renina, 2049 Veias. Ver vasos sanguíneos Veias pulmonares, drenagem anômala das, e29-4f Veias varicosas, 2074 Veillonella spp., e22-2f Velocidade de hemossedimentação, na arterite íemporal, 114 na avaliação da febre, 145,162 na oesteomielite, 1073 Velocidade de marcha, 578q

suporte geral, 2200-2201,2213 tentativa de respiração espontânea, 2200-2201,2214 volutrauma na, 2199-2200 Ventilação não invasiva (VNI) contraindicações para, 2210q para DPOC, 2159, 2210 para hipoventilação, 2185 vantagens e desvantagens da, 2212q variáveis no, 2212q Ventilação oscilatória de alta frequência, 2213 Ventrículo único, 1927 Ventriculostomia para monitoração da PIC e tecido cerebral, 2256, 2256f Vênulas endoteliais altas (VEA), 2679 Verapamil dose de, 1883q efeitos adversos do, 123,2009q farmacologia do, 1883q indicações para, 1883q interações medicamentosas do, betabloqueadores, 2010 digoxina, 46q fármacos antibacterianos, 1147q inibidores da HIV protease, 36q quinidina, 128lq metabolismo do, 36q overdose!intoxicação com, e50-llq para AI/IMSEST, 2017 para arritmia supraventricular, 2033 para cardiopatia isquêmica, 2009q para cardiopatia ventricular idiopática do septo VE, 1893 para cefaleia hípnica, 128 para dissecção aórtica, 2064 para fibrilação atrial, 1884 para flutter atrial, 1886 para hipertensão, 2055q, 2056 para prevenção da cefaleia em salvas, 123,123q para taquicardia atrial multifocal, 1886 para taquicardia mediada por via acessório, 1890 Vereniclina, para terapia de abandono do tabagismo, 738 Verme de Guiné (Dracunculus mecíinensísj/dracunculíase, 1067,1751, e25-3q Verme do olho africano, (loa loa)/loiase, 1745q, 1750, 1750q, e25-3q, e25-6q Verme pulmonar do rato. Ver Infecções por Angiostrongylus spp. Vermes anelídeos, 3572 Vermes de língua, 3579 Verruga peruana, 1067, 1317q, 1319 Verruga plana, 392f, 1482 Verruga vulgar, 392f, 402,1482 Verruga(s), 273q, 402, 1481 anogenital(is). Ver Condiloma acuminado plantar(es), 402, 1482 Verrugas anogenitais. Ver Condiloma acuminado (verrugas anogenitais) Verrugas filiformes, 402 Verrugas planas, 402 Verrugas plantares, 402,1482 “Vértebra de marfim”, 3137 Vertebrados, envenenamentos por animais marinhos, 3572, 3573 Vértebras anatomia das, 129,129f de “marfim”, 3137 Vertebroplastia, 3135 Vertigem, 178. Ver também Tontura abordagem ao paciente, 178-179 central, 179q evocada por sons altos, 249 na disfunção vestibular, 179q, 180 na EM, 3398

na enxaqueca, 178, 180 periférica, 179q posicionai paroxística benigna, 178180, 179q prevenção da, 181 prolongada aguda, 179 psicossomática, 181 tratamento da, 180q, 181 Vertigem posicionai paroxística benigna, 178-180,179q Vertigem visual, 181 Vesicação causada por besouros, 3583 Vesicantes, 1780,1780q Vesícula biliar concentração de bile na, 2616 de porcelana, 2622-2623 hipomotilidade da, 2618 Vesícula biliar de porcelana, 2622, 2623 Vesículas da membrana externa (VME), 1218,1218f Vesículas/bolhas, 389q, 413 com febre, 157 descrição das, 148, 389q, 390f etiologia das, 414q, 1064, 1065q induzidas por fármacos, 413-414 infecções associadas à, 1064,1065q manifestações clínicas das, 39lq na foliculite do “banho quente”, 153q, 157 na varicela. Ver Varicela (catapora) na varíola. Ver Varíola nas infecções por herpesvírus simples. Ver Infecções por herpesvírus simples (HSV) Vestibulopatia, periférica aguda, 178 Veteranos. Ver Veteranos de guerra Veteranos de combate. Ver Veteranos de guerra Veteranos de guerra concussão em, e48-2 a e48-3, e48-3q distúrbio do sono em, e48-6 doenças neuropsiquiátricas em, e48-l avaliação dos, e48-3 a e48-4, e484q, e48-5q epidemiologia dos, e48-l a e48-3, e48-3q estigmas e barreiras à assistência, e48-3 manifestações clínicas dos, e48-l tratamento dos, e48-4 a e48-6 estigmas e barreiras à assistência, e48-3 sintomas pós-guerra nos, e48-l TEPT nos, e48-2, e48-5 a e48-6 Via acessória atriofascicular, 1889 Via AKT, no melanoma, 726 Via ATRX, 853, 859 avaliação da, 198 Via bulbospinal, 183f Via corticospinal, 183f Via da coluna posterior-lemnisco mediai, 187,188f Via da MAP quinase no melanoma, 726, 726f Via de Ca2+/calmodulina, 1343 Via de Embden-Meyerhof, defeitos da, 455 Via de sinalização mTOR, no envelhecimento, 569 Via extrínseca, da coagulação, 458 Via intrínseca, da coagulação, 458 Via Notch, 565 Via PI3K/Akt, 681 Via RANK, 3137f Via reticulospinal, 183f Via rubrospinal, 183f Via septo-hipocampla, e9-2 Via vestibulospinal, 183f Via Wnt, 565

Viagem aptidão para viajar, 1042 conselhos sobre saúde para, 1042 doenças sexualmente transmissível e, 1045 durante a gravidez, 1046 estojo médico para, 1045-1046 imunizações para, 1042,1043q de rotina, 1042-1043 necessárias, 1043 recomendadas, 1043-1044 lesão durante, 1045 para altitudes elevadas, e51-l. Ver também Doença das altitudes elevadas para fins de cuidados de saúde, 1048 para países em desenvolvimento, problemas de saúde durante, 1042, 1042f por paciente cardíaco, 1047 por paciente com doença pulmonar, 1047 por paciente diabético, 1047 por pessoa incapacitada, 1047 por pessoa infectada pelo HIV, 1046-1047 por receptor de transplante, 1132 precauções com alimentos e água durante, 1045 prevenção da malária durante, 1044, 1044q, 1703-1705, 1704q prevenção de doença gastrintestinal durante, 1044-1045 problemas após retorno, 1048,10491050f, 1051q Viagem aérea condicionamento para, 1042,1047 na gravidez, 1046 risco de trombose venosa na, 987 Vias das enzimas ssteroidogêneses, distúrbios das, 3051, 3052q, 3053 Vias de transdução de sinais defeitos na doença neurológica, 3226-3227 família de receptores de membrana e, 2867q modulação da sobrevida e, 568-569 nas células cancerosas, 675-677, 676f, 680f Vias do neurônio motor inferior, 183f Vias do neurônio motor superior, 183f Vias lineares, 488 Vias respiratórias, reaquecimento, 167 Vias somatosensoriais, 188f Víbora-da-morte, 3566 Víboras, 3566, 3571. Ver também picadas de serpentes Vibrio cholera. Ver também Cólera aderência d, 1014,1083 epidemiologia do, 1289-1290, 1290f genoma do, 1291 identificação laboratorial do, 1292, e22-2f microbiologia do, 1289 não 01/0139,1294,1294q produção de toxina pelo, 1290-1291 Vida assistida, 583, 583q Vidarabina ação da, 1450 efeitos adversos da, 476 para ceratite por HSV, 1445q, 1450 Viés de avanço, 659 Viés de seleção, 659 Vigabatrina, para síndrome do homem rígido, 836 Vildagliptina, para diabetes melito, 2996q, 2997q Vimblastina ação da, 703-704 dose de, 699q

ÍNDICE

Venlafaxina dose de, 353lq efeitos adversos da, 3458q, 353lq farmacologia da, 3539 para depressão, 76, 353lq, 3539 para dor, 98q, 100,101 para neuropatia, 3458q para transtorno do pânico, 3530 Ventilação assistida proporcional, 2213 Ventilação com assistência ventilatória ajustada neuralmente, 2213 Ventilação com controle assistido (VMCA). 2211. Ver também Ventilação mecânica Ventilação com liberação de pressão das vias respiratórias, 2213 Ventilação com pressão positiva, para edema pulmonar, 2237 Ventilação com suporte de pressão, 2212. Ver também ventilação mecânica Ventilação de alta frequência, para SDRA, 2208, 2208q Ventilação de pressão controlada, 2212. Ver também Ventilação mecânica Ventilação de relação inversa (VRI), 2212. Ver também Ventilação mecânica Ventilação líquida parcial, 2208, 2213 Ventilação mandatória intermitente (VMI), 2211, 2212q. Ver também Ventilação mecânica Ventilação mandatória intermitente sincronizada (VMIS), 2211. Ver também Ventilação mecânica Ventilação mecânica, 2210 acidose respiratória na, 371-372 colapso alveolar na, 2207-208 complicações da,2213-2214. Ver também Pneumonia associada ao respirador (PAR) desmame da, 2214, 2214f para paciente terminal, 79-80 estratégias não convencionais, 2213 estratégias protetoras na, 2213 fisiologia da, 2211,221 lf indicações para, 2210 lesões pulmonar na, 2199-2200, 2207 modos de assistido controlado, 2211, 2212q controle de pressão, 2212 mandatória intermitente, 2211, 2212q razão inversa, 2212 suporte de pressão, 2212 não invasiva, 2210, 2212q no choque, 2198-2199 no coma, 2253 para acidose respiratória, 372 para DPOC, 2159-2160 para edema pulmonar, 2237 para hemoptise, 286 para insuficiência respiratória em pacientes críticos, 2198-2199 para SDRA, 2198-2199, 2207-2208, 2208q para sepse/choque séptico, 2230 posicionamento em decúbito ventral durante, 2213 pressão positiva contínua nas vias respiratórias. Ver pressão positiva contínua nas vias respiratórias princípios da, 2210-2211, 221 lf traqueostomia na, 2214 tratamento do paciente durante bloqueio neuromuscular, 2201 controle da dor, 2201 indução de anamnese, 2201 profilaxia da trombose venosa, 2213 sedação, 2201,2210-2211

1-155

ÍNDICE 1-156

efeitos adversos da, 699q alopecia, 434 disfunção gonadal, 709 fenômeno de Raynaud, 2072 fototoxicidade, 445q mielotoxicidade, 704 neurológicos, 2272 interações medicamentosas da, 699q para câncer de bexiga, 792 para câncer testicular, 809 para doença trofoblástica gestacional, 816 Vimentina, 682f Vincristina ação da, 703 dose de, 699q efeitos adversos da, 699q, 703-704 depressão, 75 distúrbios ungueais, 434 neurológicos, 2272, 3393, 3394f neuropatia, 704, 840 tardios, 839q interações medicamentosas da, 1147q para câncer de pulmão, 752 para doença trofoblástica gestacional, 816, e6-4 para linfoma gástrico, 768 para púrpura trombocitopênica trombótica, 970 para sarcoma de Ewing, 820 para sarcoma de tecido mole, 818 Vinorelbina dose de, 699q efeitos adversos da, 699q, 2276 para câncer de pulmão, 749, 749q, 750q resistência à, 704 Violência avaliação da, 3545 doméstica. Ver Maus-tratos/violência doméstica Violeta de metila, 879 VIR Ver Peptídio intestinal vasoativo (VIP) VIPomas (peptidomas intestinais vasoativos), 3068 diagnóstico dos, 3068 diarréia nos, 313 localização dos tumores nos, 3057q manifestações clínicas dos, 3057q, 3068 tratamento dos, 3068 Virilização, 380 Viroides, 1432 Virulência, 1013 Vírus atividade proteica dos, 1437 como ferramentas ou agentes terapêuticos, 548q, 1441 crescimento após a entrada, 1016, 1436 definição de, 1432 efeitos citopáticos e inibição da apoptose, estrutura dos, 1432, 1432f expressão gênica e replicação, 14351436 gama de hospedeiros dos, 1437 identificação laboratorial dos, algoritmo para processamento da amostra, e22-7f amplificação de ácido nucleico, 1440 coleta e transporte da amostra, e22-6 cultura tecidual, 1440 detecção macroscópica de antígeno, e22-2 a e22-3 ELISA, 1440 Western blot, 1440

interações ligante-receptor dos, 1013, 1014q, 1432-1435 invasão celular/tecidual por, 1019, 1434-1435 mecanismos de virulência dos, 1021 1022 mutações dos, 1436-1437 no microbioma humano, 531 receptores no hospedeiro, 1016 saída após entrada, 1436 taxonomia dos, 1432, 1433-1434, 1434f Vírus adenoassociado expressão gênica e replicação FALTA para administração de terapia gênica, 548q, 549 Vírus Coxsackie, 1014q Vírus da estomatite vesicular, 1610, 1616,1617q, 1619q Vírus da hepatite A (HAV), 2537-2538, 2537f, 2539q Vírus da hepatite B (HBV) estrutura genômica do, 2538, 2538f expressão gênica e replicação no, 1436 locais extra-hepáticos do, 2542 marcadores sorológicos e virais do, 2540-2541, 2540, 2541f proteínas e partículas do, 2538-2540, 2539q variantes moleculares do, 2541-2542 Vírus da hepatite C (HCV), 2537f, 2539q, 2542-2543, 2543f Vírus da hepatite D (HDV), 2537f, 2539q, 2542 Vírus da hepatite E (HEV), 2537f, 2539q, 2543 Vírus da imunodeficiência de primatas, 1506, 1508f, 1509. Ver também HIV Vírus da imunodeficiência dos símios (SIV), 1507,1508f Vírus da influenza A aviária H5N1, H7N7,1494 H9N2,1494 Vírus da influenza H5N1 (aviária), 1016 Vírus da raiva, 1610 Vírus da rubéola, 1604 Vírus da vacínia. Ver também Varíola inibição das defesas do hospedeiro pelo, 1439 resposta inflamatória ao, 1020f Vírus da varíola, 1774. Ver também Varíola Vírus de DNA, 1433-1434q, 1434f. Ver também vírus específico

Vírus de imunodeficiência, 1506,1057f, 1509. Ver também HIV Vírus de RNA, 1433q, 1434f. Ver também vírus específico. Vírus do sarampo, 1013, 1014q, 1600. Ver também Sarampo Vírus do sarcoma, para administração de terapia gênica, 548q Vírus do sarcoma de Rous, 664 Vírus Duvenbage, 1616 Vírus ebola, 1007f, 1633,1633f, 1634f, 1776 Vírus Ebola Reston, 1633,1634-1635 Vírus Epstein-Barr (EBV), 1014q, 1434 Vírus espumoso humano, para administração de terapia gênica, 548q Vírus influenza como agente de bioterrorismo, 1777 interações ligante-receptor do, 1014q, 1435 montagem e saída do vírus, 1436 subtipos de, 1493q virologia do, 1493

Vírus influenza A, 1493-1494,1493f, 1493q Vírus influenza B, 1493,1495 Vírus influenza C, 1495 Vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-I) biologia molecular do, 1502-1503 estrutura do, 1501-1502,1502f Vírus Marburg, 1633,1633f, 1634f Vírus Mokola, 1616 Vírus Nipah, 1007f Vírus oncolítico, 550 Vírus parainfluenza, 1490 Vírus Powassan, encefalite, 1622q, 1625 Vírus R5,1528 Vírus R5X4,1528 Vírus símio 40 (SV40), 491 Vírus Sin Nombre, 1630 Vírus sincicial respiratório humano (HRSV), 1488 Vírus transmitido por roedores, 1616 distribuição geográfica dos, 1619q epidemiologia dos, 1618 identificação laboratorial dos, 1618-1619 principais famílias de, 1617q síndromes mórbidas de, artrite e exantema, 1626-1627 encefalite, 1621-1626,1622q febre e mialgia, 1619-1621 febres hemorrágicas. Ver Febres hemorrágicas virais transmissão dos, 1618 Vírus transmitidos por artrópodes, 1616 distribuição geográfica, 1619q epidemiologia, 1618 principais famílias de, 1617q síndromes clínicas de, 1618 artrite e exantema, 1626-1627 encefalite, 1621-1626,1622q febre e mialgia, 1619-1621 febres hemorrágicas. Ver Febres hemorrágicas virais transmissão dos, 1618 Vírus varicela-zóster (VZV) estrutura do, 1462 identificação laboratorial do, 394, 1465, e22-3 Vírus X4, 1528 Virusoides, 1432 Visão em cores avaliação da, 226 Vitamina A, 600 deficiência de ceratite na, 229 considerações globais, 601,608 fatores de risco para, 594q manifestações clínicas da, 594q, 601, 609q manifestações orais da, 268 risco de câncer esofágico e, 764 deficiência materna da, 1810 efeitos adversos da, 407 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q estrutura da, 597f fontes nutricionais de, 601 funções da, 597f, 600 ingestão recomendada de, 590q metabolismo da, 600-601 na gravidez, 602 para retinite pigmentosa, 236 suplementos, 602 para disfunção olfatória, 247 para prevenção de bradicardia, 790 para tratamento do sarampo, 1602 toxicidade à, 3109 toxicidade da, 602, 609q valores de referência para, 3599q

Vitamina Br Ver Tiamina Vitamina B12. Ver Cobalamina Vitamina B2. Ver Riboflavina Vitamina B3. Ver Niacina Vitamina Bs. Ver Ácido pantotênico e Vitamina B6. Ver Piridoxina Vitamina C, 599 absorção da, 599 deficiência de, 268, 594q, 599, 607, 608, 609q. Ver também Escorbuto em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q estrutura da, 597f fontes nutricionais de, 599 funções da, 597f, 599 ingestão recomendada de, 590q para degeneração macular, 235 suplementos, 599 efeitos adversos dos, e2-5 para prevenção do câncer colorretal, 770 para resfriado comum, e2-5 toxicidade da, 599 valores de referência para, 3599q Vitamina D, 602, 3092 ativação da, 3092, 3092f deficiência de, 602, 3093-3094, 3094q anticonvulsivantes e, 3112q, 3114 asma devido à, 2103 diagnóstico da, 362, 3094-3095 dieta e/ou luz solar inadequadas e, 3112q, 3116-3117 doença ileal terminal e, 3093 doença não esquelética e, 602 em mulheres, 54 em residentes de clínicas geriátricas, 3093 etiologia da, 3093-3094, 3094q fatores de risco para, 594q, 602 hipomagnesemia e, 3091 hipopocalcemia e, 361 manifestações clínicas da, 594q, 609q, 3094 manifestações orais da, 268 miopatia na, 3507 no idoso, 575, 3093 osteomalacia devido à, 3094 osteoporose associada à, 3122 prevalência da, 3093 raquitismo devido à, 3094,3112q, 3117 tratamento da, 362, 602, 3091, 3095 triagem e avaliação da, 2875q efeitos benéficos da, 442 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q estrutura da, 597f fontes de, 602 fotoquímica da, 442 funções da, 597q, 602 ingestão recomendada de, 590q má absorção de, relacionada com cirurgia, 2454 metabolismo da,3092, 3092f, 3093f metabolismo deficiente da, 3112q, 3117 no tratamento/prevenção da osteoporose, 3129 para hipoparatiroidismo, 3115 para hipopocalcemia, 3119-3120 resistência, 361 síntese da, 442, 3092, 3092f, 3093f suplementos, 602 no idoso, 575, 580, 584 para hipocalcemia, 362 para psoríase, 406q toxicidade da, 602, 3108 valores de referência para, 3599q

distúrbios associados ao, 410 fisiopatologia do, 41 lq manifestações clínicas do, 39lq, 394f, 41 lq, el6-3f tratamento do, 41 lq, 447 Vittaforma spp, 1733 VLA-4, 540 VLDL (lipoproteinas de densidade muito baixa), 3145, 3145f, 3146q, 3147 VMIS (ventilação mandatória intermitente sincronizada), 2211. Ver também Ventilação mecânica VMO (vesículas da membrana externa), 1218,1218f VNI. Ver Ventilação não invasiva (VNI) Volume alvo, na radioterapia, 691 Volume arterial efetivo, redução do, 291 Volume corpuscular médio, 449,450, 450q Volume de distribuição, 36 Volume de reserva expiratório, 2088f Volume de trânsito, na radioterapia, 691 Volume diastólico final ventricular, 1807,1808f Volume expiratório forçado em 1 s (VEFj), 2092, 2093f Volume intravascular, efeito sobre a pressão arterial, 2043 Volume residual (VR), 2087f, 2088, 2088f, 2093f Volume sanguíneo, regulação do, 2287f, 2288 Volume sistólico cálculo e valores normais, 2218q determinantes do, 1806, 1808f, 1808q, 1809f no choque, 2216 Volume vascular, efeito sobre a pressão arterial, 2043 Volume(s) pulmonar(es) fisiologia do(s), 2087-2088, 2088f medida do(s), 2091-2092 valores de referência, 3607q Volutrauma, induzida por respirador, 2199 Vólvulo sigmoide, 2417, 2418f Vômitos. Ver também Náusea e vômitos alcalose metabólica nos, 370 após laceração de Mallory-Weiss, 2436-2437 ativadores dos, 301 autoinduzido, 640 coordenação dos, 301 definição de, 301 funcionais, 301 hiponatremia nos, 344 hipopotassemia nos, 354 hipovolemia nos, 343 na colecistite aguda, 2621 na gastrenterite. Ver Gastrenterite na obstrução intestinal aguda, 2514 perda de água nos, 588 Vorapaxar, 992 Voriconazol antibiograma para, e22-10 contraindicações para, 1638 efeitos adversos do, 414,433,1638 indicações para, 1638 para candidíase oral, 264 para infecção por Aspergillus, 1659q para infecção por Blastomyces, 1648 para infecção por Fusarium, 1668 para infecções no paciente com câncer, 720 para infecções por Candida, 716, 1654f variações genéticas na resposta ao, 42q,1638

Vorinostate ação do, 679, 705f, 706 dose do, 70 lq efeitos adversos do, 70 lq Voz de “batata quente”, 265 VPP (valor positivo preditivo), 659, 659q VR (volume residual), 2087f, 2088, 2088f, 2093f VRE. Ver Enterococos resistentes à vancomicina v-src, 664 VX, 1780q, 1783. Ver também agentes neurais VZV. Ver Vírus Varicela-zóster (VZV)

w Western blot, 1440, 1538, 1539f Wolbachia, 1413

World Alliance for Patient Safety, 89 Wuchereria bancrofti, 1745q, e25-3q. Ver também Filariose linfática

X Xampu anticaspa, 398 Xampu contendo enxofre, para tinha versicolor, 402 Xantelasma, 392f, 418 Xantina oxidase, 46, 46q Xantinúria, 3186, 3186q Xantinúria hereditária, 3186,3186q Xantoastrocitoma(s), pleomórfico(s), 3387 Xantoastrocitomas plemórficos, 3387 Xantoma, 417q, 418 do tendão, 418 dobra palmar, 1821 em hemizigotos para hipercolesterolemia familiar, e41-4f eruptivo papular, e41-4f na hiperlipoproteinemia tipo III, e41-4f plano, 418 planos normolipêmicos, 418 tendíneo, e41-3f tuberoso, 418 Xantomas eruptivos papilares, e41-f Xantomas tendíneos, e41-3f Xarope de ipeca para contaminação interna por radionuclídios, 1793 para intoxicação/overdose de drogas, e50-7 Xerocitose, 876 Xeroderma pigmentoso câncer de pele no, 731 efeitos induzidos pela luz ultravioleta no, 441 fatores genéticos no, 488,496 Xeroftalmina, 601, 2476q Xerose, 39 lq Xerostomia doença dentária e, 268 etiologia da, 274 induzida por fármacos, 274 na esclerose sistêmica, 2766 na síndrome de Sjõgren, 2771 relacionada com radioterapia, 736 XL228, 917q

Y Yersinia enterocolitica, 1311,1313. Ver também Infecções por Yersinia spp.

(iersiniose) Yersinia pseudotuberculosis, 1311,1313. Ver também Infecções por Yersinia spp

(iersiniose)

Yersinia spp.

fenótipos da, 1305 identificação laboratorial de, 13081309 interações ligante-receptor da, 1014q, 1015 invasão tecidual por, 1021,1311-1312 Yersiniabactin, 1312 Yersinina pestis, 1773. Ver também Peste como agente de bioterrorismo, 1305, 1308,1771,1773 identificação laboratorial da, 13081309,1309f patogenia da, 1306-1307

Zafirlucaste para angioedema, 2713 para asma, 2112 para urticária, 2713 Zalcitabina (ddC) efeitos adversos da, 433,1570q, 3466q estrutura da, 1574f para infecção pelo HIV, 1570,1574 Zaleplona, para insônia, 217 Zaloplona, overdose/intoxicação com, r50-12q Zanamivir ação do, 1442 efeitos adversos do, 1497 farmacologia do, 1442 para faringite, 264 para infecções em pacientes com câncer, 72lq para profilaxia da influenza, 1443q, 1498q, 1499 para tratamento da influenza, 72 lq, 1125, 1443, 1443q, 1497,1498q resistência ao, 1446 Zeaxantina, 601 ZGQ (zona de gatilho quimiorreceptora), 74, 301 Zicam, e2-3 Zidovudina (AZT) ação da, 1573-1574 efeitos adversos da, 1570q, 1574 anemia, 1556 cutânea, 433 distúrbios ungueais, 434,1558 hipertricose, 434 miopatia, 1562, 3508, 3508q neutropenia, 476 pigmentação oral, 272q estrutura molecular da, 1574f interações medicamentosas da, 1047, 1676q para infecção pelo HIV, 61,1515, 1570q, 1573-1574 para infecção por EBV, 1125 resistência à, 1574,1576f Zigomicose. Ver Mucormicose Zileutona, 44 Zimbábue, fornecimento de assistência médica, el-7 Zinco, 603 absorção do, 604 deficiência de, com deficiência de vitamina A, 601 considerações globais, 604,608 manifestações clínicas da, 595q, 604,607 risco de câncer esofágico e, 764 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 618q funções do, 603-604 ingestão recomendada de, 59lq

ÍNDICE

Vitamina E, 602 absorção de, 602 deficiência de distúrbios atáxicos na, 3344 familiar, 603 fatores de risco para, 594q, 603 manifestações clínicas da, 594q, 602 neuropatias na, 3468 tratamento da, 603 em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q estrutura da, 597f fontes nutricionais de, 603 funções da, 597f ingestão recomendada de, 590q, 603 metabolismo da, 602 para degeneração macular, 235 suplementos efeitos adversos dos, 461 para dismenorreia, 388 para prevenção do câncer de próstata, e2-5 para prevenção do câncer de pulmão, 561 toxicidade da, 603 valores de referencia para, 3599q Vitamina K, 603 deficiência de, 603, 980 etiologia da, 980 fatores de risco para, 494q, 603 manifestações clínicas da, 594q, 603, 609q sangramento na, 461 testes de coagulação na, 463q tratamento da, 980 em altas doses, para carcinoma hepatocelular, 783, 783q em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617q, 618 estrutura da, 597f fontes nutricionais de, 603 funções da, 597f, 603,980 metabolismo da, 978, 978f para necrose causada por varfarina, 434 suplementos, 603 para carcinoma hepatocelular, 585 para distúrbios de coagulação na doença hepática, 981 para recém-nascidos, 980 para sangramento induzido por varfarina, 999-1000 para tratamento/prevenção da osteoporose, 3129 toxicidade da, 603 valores de referência para, 3599q Vitamina K epóxido redutase (VVKOR), 44, 978, 998 Vitamina(s), 595 absorção de, 2461 após cirurgia bariátrica, 636 avaliação do estado nutricional, 611 deficiências de, 594 distúrbios genéticos relacionados com, 3222q em fórmulas de suporte nutricional especializadas, 617,617q estrutura da(s), 596-597f funções da(s), 596-597 ingestão recomendada de, 590q reservas corporais de, 594 valores de referência para, 3599q Vitiligo atividade do inflamossomo no, 2657f diagnóstico do, 394,41 lq

1-157

nível de ingestão superior tolerável de, 595q para degeneração macular, 235 para doença de Wilson, 3189-3190, 3189q suplementos, efeitos adversos dos, 246 para deficiência de zinco, 604 para disfunção olfatória, 247 para encefalopatia hepática, 2602 toxicidade do, 595q, 604 Ziprasidona efeitos adversos da, 3544q para esquizofrenia, 3543, 3544q

Zircónio, 420 Zn-DTPA, para contaminação por radionuclídios internos, 1794,1794q Zoledronato (ácido zoledrônico) para doença de Paget do osso, 3139, 3139q para hipercalcemia, 361, 828, 3111q, 3112 para mieloma múltiplo, 942 para prevenção da perda óssea no câncer de próstata, 804 para tratamento/prevenção da osteoporose, 3131

Zolmitriptana para cefaleia em salvas, 122 para enxaqueca, 118q, 119,119q spray nasal, 118q, 119 Zolpidem overdose/intoxicação com, e50-12q para insônia, 78,216q, 217 Zona de gatilho quimiorreceptora (ZGQ), 74, 301 Zonisamida efeitos adversos da, 3265q para epilepsia, 3265q

para overdose/intoxicação com, e5012q para síndrome dos vômitos cíclicos, 304 Zóster. Ver Herpes-zóster Zóster oftálmico. Ver Herpes-zóster oftálmico Zóster sem herpes, 1464 Zumbido venoso, el3-8